(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾病または炎症性膀胱疾病の体外フォトフェレーシス処置のための薬物の生成におけるソラレンまたはソラレン誘導体を含んだ光活性化可能化合物の使用であって、該処置は、１）白血球に富む軟膜を収集する工程、２）前記白血球に富む軟膜をチャンバー内で前記光活性化可能化合物の存在下において紫外Ａ光で照射する工程、３）処理された前記白血球に富む軟膜を再注入する工程から成り、工程１）から３）は１週間に１回から４週間に１回の間隔で行われる、使用。
【請求項２】
前記炎症性腸疾病は、クローン病または潰瘍性大腸炎である請求項１の使用。
【請求項３】
前記処置は、前記炎症性膀胱疾病の処置である請求項１の使用。
【請求項４】
前記炎症性膀胱疾病は、膀胱炎または慢性間質性膀胱炎である請求項３の使用。
【請求項５】
前記光活性化可能化合物は、８−メトキシソラレンである請求項１から４のいずれかの使用。
【請求項６】
前記軟膜は、２．５％乃至７％のヘマトクリット値を有する請求項１から５のいずれかの使用。
【請求項７】
前記軟膜は、全末梢血液単核細胞成分の２０％乃至２５％の見積もりを有する請求項１から５のいずれかの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【背景技術】
体外フォトフェレーシスでは、天然由来光感応性化合物である８−メトキシソラレン（８−ＭＯＰ）を処理２時間前に経口投与し、その後患者から血液を引き出し、抗凝固処理し、白血球を遠心分離して白血球に富むフラクションとして集める。次に、この８−ＭＯＰ含有白血球を紫外Ａ光（ＵＶＡ）で照射し、８−ＭＯＰをＤＮＡ中のピリミジン塩基及び細胞内外蛋白質と結合させる。この処理した白血球を患者に戻し、免疫調整を引き起こす。この免疫調整は多くの疾病で臨床的に効果的であることが見い出されている（Edelson RL. 、フォトフェレーシス：臨床関連免疫生物学的反応変性因子［レビュー］、Ann NY Acad. Sci. 191；636: 154-64）。
【０００２】
主にＴ細胞が関与又は介在すると考えられる多くの疾病がある。皮膚Ｔ細胞リンパ腫、移植後の臓器同種移植片拒絶、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、炎症性腸疾病（ＩＢＤ）、慢性関節リューマチ（ＲＡ）及び若年性糖尿病（ＪＯＤＭ）はＴ細胞介在であると考えられている。
【０００３】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は進行性の悪性疾病である。治療選択肢は限られている。Edelson 等はマルチセンター試験を実施し（Edelson R, Berger C, Gasparro F. 等、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の体外光化学療法による治療：予備結果、N Eng1 J Med １９８７年；316:297-303）、紅皮症患者２９人中２４人（８３％）が疾病が大きく改善した。このポジティブな反応は治療開始後平均２２．４週間で見られた。臨床的意義の観点から、これらの患者は疾病が前の治療に抵抗し予後が悪いと感じられる患者であった。さらに、末梢血液関与（セザリー細胞）量の低下が見られた。実際のデータは、過去の平均生存時間が３０ヶ月未満であるのに比較して、平均生存時間が処置の開始から６０ヶ月を超えるまで延びたことを示す。この患者のオリジナルグループでは、白血病の対象のうち８人に軽減が維持された。フォトフェレーシスに伴う悪い反応はほとんどなかった。
【０００４】
自己免疫疾患は免疫システムの調節不全により特徴付けられ、患者の特定の器官と組織の特有の細胞又は体液仲介破壊により特徴付けられる。このような疾患の例は慢性関節リューマチと進行性全身性硬化症である。
【０００５】
慢性関節リューマチ（Ｒ．Ａ．）は最終的に関節を破壊する炎症性疾患であり、多くの器官システムを含む全身性疾患である。Ｒ．Ａ．に使用する多くの薬剤があるが、この疾患が生涯に及ぶので疾患を調節する潜在能力を有する耐性の高い薬剤が必要とされている。特に、Ｒ．Ａ．に対し第二のラインの治療を開始した後、効力の消失と疾病の進行が多くの患者に見られる。第二のラインの薬剤の多くは免疫抑制剤であり、それら自体が感染等の主な副作用の原因となる。より特異的で、毒性のない免疫調節療法の開発が強く必要とされている（Malawista S, Trock D, Edelson R.、体外光化学療法による慢性関節リューマチの治療：パイロット研究、 Arthristis Rheum １９９１年;34:646-54）。
【０００６】
進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）は皮膚と内臓における炎症性及び繊維症性変化により特徴付けられる結合組織疾病である。治療は難しい。この病気の早い段階では抗炎症剤とコルチステロイドが有効であるが、病気の進行には影響を及ぼさないようである。Ｄ−ペニシラミン、メトトレキセート、シクロスポリン、カルシウムチャンネルブロック剤及びプロスタグランジンを用いた試験がなされているが、これらの薬剤は病気の進行全体に影響を及ぼさないようである。この病気もＴ細胞介在であると考えられるので、Rock等はＰＳＳ患者をフォトフェレーシスで治療した(Rook AH、Freundlich B、Jegasothy BV等、体外光化学療法による全身性硬化症の治療：マルチセンター試験結果、Arch Dermatol １９９２年；128:337-46）。この試験では、５６人の患者がランダム非ブラインド臨床試験に加わった。フォトフェレーシス処理グループでは、Ｄ−ペニシラミン（コントロール）グループ（３２％反応率）に比べ、大分高い反応率（６８％反応率）が見られた。
【０００７】
若年性糖尿病（ＪＯＤＭ）も免疫システムが介在していると考えられ、インシュリン生産を担う膵臓の細胞の破壊をもたらす。この病気の患者は血糖レベルの調節ができないだけでなく、血管障害により特徴付けられ、特定の器官が障害を受けかなりの罹病率と死亡率に至る。
【０００８】
ＩＢＤは結腸に限定されるか（潰瘍性大腸炎）、又は結腸と小腸に影響を及ぼす。さらに、この病気は、え疽性膿皮症、結節性紅斑、硬化性胆管炎、強直性脊椎炎、肝炎、関節炎及びぶどう膜炎等の腸以外の表示がある。ＩＢＤは免疫調節機構の機能不全を含み、これは病原体に対して特異的な免疫反応を起こす能力を維持しながら消化産生物に対する免疫反応の調節が低下する。紫外光により活性化されるメトキサレンに曝露すると免疫調節機能が調整され、粘膜Ｔ細胞は末梢Ｔ細胞より共通の微生物抗原に対する増殖反応が低くなる。
【０００９】
他のＴ細胞介在現象には宿主にとって異物である組織の拒絶反応がある。臓器同種移植片移植の場合、移植した臓器に対する拒絶は抑えるが、その他は生体が感染に抵抗し他の正常な身体防御が可能となるように免疫システムの能力を維持するのが望ましい。免疫抑制療法は全身の免疫を抑制する状態をもたらし、この治療の最も一般的な副作用である微生物又は日和見感染が生じるため、移植後の標準的な処置は限定される。幅広く免疫を抑制しない免疫調節がより望ましい。フォトフェレーシスが効果的であることが示され、ロヨラ大学の研究者は標準的免疫抑制剤に反応しない心臓拒絶１４例のうち１３例についてフォトフェレーシスで治療して成功することができた。この状態の変更例として、慢性移植血管宿主疾病の患者をフォトフェレーシスを用いて治療し成功している（Rossetti等、１９９５年、トランスプラント、59:1、第１４９頁乃至第１５１頁）。この異常は遺伝子導入誘発免疫不適格宿主により特徴付けられ、免疫適格細胞（骨髄又は末梢幹細胞）が種々の悪性腫瘍とリンパ腫の治療として患者に注入される。ここで、移植した免疫適格細胞は患者（「宿主」）を攻撃してしまい、課題は、これ以上の幅広い免疫抑制とそれによる副作用を生じることなく免疫適格細胞を調節することである。
【００１０】
フォトフェレーシスは、末梢血液白血球を紫外Ａ光で光活性化される８−メトキシソラレン（８−ＭＯＰ）に体外で曝露し、その後処理した白血球を再び注入することを含む。
【００１１】
血液中の８−メトキシソラレン分子は白血球細胞核に入り、ＤＮＡらせん二重鎖に入り込む。体外回路で、長波長紫外光をＵＶＡＲ（登録商標）フォトフェレーシスシステム内で白血球に富む血液フラクションに照射する。ＵＶＡエネルギーに反応した光活性薬物はＤＮＡへリックスのチミジン塩基と結合する。チミジン塩基との結合は転写の際にＤＮＡがほどけるのを妨げる。その後血漿と変性白血球を患者に再び注入する。フォトフェレーシスでダメージを受けた白血球を再注入するとこれらダメージを受けた白血球と同じ表面抗原を表示する非変性ＷＢＣに対する免疫攻撃が遅れる。
【００１２】
メトキサレンはAmmi majus（セリ科植物）の種にある天然由来光活性物質である。これはソラレン又はフロクマリンとして知られる化合物のクラスに属する。化学名は９−メトキシ−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［ｌ］−ベンゾピラン−７−オンである。この薬剤の製剤は１０ｍＬのバイアルに２０ｍｃｇ／ｍＬの濃度の滅菌液である。メトキサレンの薬力学活性は研究者のパンフレットに記載されている（慢性ＨＣＶ患者の治療でのアルファインターフェロンの併用の有無における体外化学療法（ＥＣＰ）の比較研究についての研究者のパンフレット、１９９６年６月）。ビーグル犬での体外光化学療法、ＵＶＡＤＥＸ（登録商標）と紫外光の様々な用量についての毒性研究も、この研究者のパンフレットに記載されている。
【００１３】
ＵＶＡＲシステム
処理は以下の３フェーズからなる、すなわち、１）軟膜フラクション（白血球に富む）の収集、２）収集した軟膜フラクションへの照射、３）処理した白血球の再注入である。収集フェーズは、血液の引き出し、遠心分離及び再注入工程の６サイクルを含む。各サイクルの間、全血は遠心分離して小児科成分除去ボウルに分ける。各収集サイクルで、この分離により、血漿（各サイクルの容積はＵＶＡＲ（登録商標）器機オペレーターが決定する）と４０ｍｌ軟膜を貯める。赤血球と全ての余った血漿は次の収集サイクルが始まる前に患者に再注入する。最終的に全部で２４０ｍｌの軟膜と３００ｍｌの血漿を分離してＵＶＡ照射のためにとっておく。
【００１４】
最初の収集サイクルの軟膜フラクション収集の間に、照射回路内で白血球に富む血液の照射が始まる。収集した血漿と軟膜を、２００ｍｌのヘパリン化通常塩水と２００ｍｃｇのＵＶＡＤＥＸ（登録商標）（水溶性８−メトキシソラレン）に混ぜる。この混合物を、２列のＰＨＯＴＯＳＥＴＴＥ（登録商標）のＵＶＡランプの間に挿入したＰＨＯＴＯＣＥＰＴＯＲ（登録商標）光活性化チャンバに、１．４ｍｍの厚さの層にして流す。ＰＨＯＴＯＳＥＴＴＥ（登録商標）ＵＶＡランプはＵＶＡ−透明ＰＨＯＴＯＣＥＰＴＯＲ（登録商標）チャンバーの両側を照射し、紫外Ａ光に１８０分曝露させリンパ球１個当たりの平均曝露は１Ｊ／ｃｍ2 乃至２Ｊ／ｃｍ2 となる。最終軟膜調整物は全末梢血液単核細胞成分の２０％乃至２５％を含むと見積もれられ、２．５％乃至７％のヘマトクリットを有する。光活性化期間の後、３０分間乃至４５分間かけて患者にこの容量を戻す。
【００１５】
患者の血液を体外で処理するこれらの技術を用いるシステムは知られている。例えば、Gossの米国特許第４，５７３，９６０号では、光活性化を必要とする薬剤に特許が付与され、患者の血液を引き出し成分に分離する。未処理の成分（赤血球、いくらかの血漿等）は患者に戻す。次に、患者を処理装置から外し、分離した成分、例えば白血球を紫外光に曝す。光活性化の後、処理した細胞を患者に戻す。
【００１６】
Edelson の米国特許第４，３２１，９１９号、同第４，３９８，９０６号及び同第４，４６４，１６６号では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のリンパ球が病理学的に増加する病気の外部治療方法について検討している。これらの方法では、化学物質又は抗体の存在下で患者の血液を紫外光で照射する。紫外光はリンパ球と化学物質又は抗体の間の結合に影響を及ぼし、その結果リンパ球の代謝プロセスを阻害する。
【００１７】
様々なヒトウィルスが感染して単核細胞内で増複し又は単核細胞内で感染ウィルス粒が留まる。単核細胞はウィルス複製及びウィルス拡散の源又は感染ウィルス粒の貯蔵場所となりうる。これを免疫システムで排除するのは困難である。このような感染ウィルス源を排除できないと慢性疾患へと移行する恐れがある。感染し、単核細胞内で増複又は留まることのできるウィルスには、限定はしないが、節足動物由来ウィルス、エンテロウィルス、パラミクソウィルス（ＲＳＶ）、ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウィルス（ＨＤＶ）、Ｇ型肝炎ウィルス（ＨＧＶ）及びレトロウィルス（ＨＩＶ等）がある。
【００１８】
様々なヒト非ウィルス病理因子が感染して単核細胞内で増複し又は単核細胞内で感染非ウィルス病理因子が留まる。単核細胞は非ウィルス病理因子複製及び非ウィルス病理因子拡散の源又は感染非ウィルス病理因子の貯蔵場所となりうる。これを免疫システムで排除するのは困難である。このような感染非ウィルス病理因子源を排除できないと慢性疾患へと移行する恐れがある。感染し、単核細胞内で増複又は留まることのできる非ウィルス病理因子には、限定はしないが、節足動物由来バクテリア、マイコプラズマ種及びマイコバクテリア種等のバクテリア、マライア原虫や他の節足動物由来寄生虫等の寄生虫がある。
【００１９】
体外フォトフェレーシス（ＥＣＰ）はＨＩＶ感染の治療に使用して成功し（米国特許第４，９６０，４０８号）、長波長紫外光のソラレン化合物はインビトロでＨＩＶ（Quinnan,G.V.等、１９８６年、トランスフィージョン、第２６巻、第４８１頁；Bisaccia,A.等、１９９０年、Am. Intern. Med., 第１１３巻、第２７０頁；Bisaccia, A.等、１９９１年、Ann. NY Acad. Sci., 第６３６巻、第３２１頁）、インフルエンザウィルスとヘルペスシンプレックスウィルス（Redfield,D.C.等、１９８１年；Infect. and Immun., 第３２巻、第１２１６頁）等の幾つかのウィルスを不活性化した。BisacciaはＡＩＤＳ関連コンプレックスの患者の治療としてパイロット試験でＥＣＰを研究した。理論的根拠は、ＵＶＡ活性化したソラレンはインビトロでＨＩＶにダメージを与え、ダメージを受けたウィルスを再注入すると免疫反応を開始するということであった。著者は、ＥＣＰがＨＩＶ−Ａｂ産生を増加させ、ＣＤ８（＋）リンパ球を増加させ、ｐ２４抗原力価を減らし、３人の患者でＨＩＶ培養を不能にしたことを見い出した。２０人の患者のうち１１人は皮膚テスト抗原反応性が改善した。
【００２０】
さらに、移殖手術の後に免疫を抑制するためにフォトフェレーシスを受けた患者では感染数が減ったことが報告された（Meiser,B.M.等、１９９４年、トランスプランティション、第５７巻、第５６３頁）。しかし、移殖した臓器の拒絶を抑えるために様々な処理を受けた患者を含めて全体として感染数を記録しているので、移殖手術の患者で観察した結果はフォトフェレーシス処理と相関しなかった。
【００２１】
【発明の開示】
本発明は、体外フォトフェレーシスを用いた、ＩＢＤ、クローン(Crohn）病及び潰瘍性大腸炎（限定はしない）等の炎症性腸疾病の処置方法に関する。さらに、本発明は、慢性間質性膀胱炎を含む膀胱炎（限定はしない）等の炎症性膀胱疾病の処置に関する。特に、ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎又は慢性間質性膀胱炎の患者を本発明の方法により処置する。また、本発明は、フォトフェレーシス方法を用いて、炎症性腸疾病又は炎症性膀胱疾病の患者において、単球機能を変える又は調節することに関する。本発明の処置方法は、患者の血液を光活性化可能（光活性）化合物又は光感応性化合物で処理する。光活性又は光感応性化合物は紫外光で活性化されると感染した有核細胞の核酸と結合できるようになる。光活性又は光感応性化合物は従来の投与技術を用いて患者の血液にインビボ又はインビトロで投与できる。
【００２２】
その後、患者の血液の一部は体外でフォトフェレーシスを用いて処理される。フォトフェレーシスは、血液を、紫外光、好ましくは一般にＵＶＡ光と呼ばれる波長範囲が３２０ｎｍ乃至４００ｎｍの長波長紫外光で照射することを含む。体外フォトフェレーシスの後、処理した血液又はそのフラクションを患者に返し、単球機能を調節し及び／又は患者の免疫システムにより免疫反応を刺激する。この処置により細胞遺伝子物質はダメージを受け、ここに開示するように単球機能の変化又は調節をもたらす可能性がある。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明は、ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎（これらに限定されない）等の炎症性腸疾病の患者又は慢性間質性膀胱炎を含む膀胱炎（これらに限定されない）等の炎症性膀胱疾病の患者を治療するためにフォトフェレーシスを使用することに関する。本発明の範囲を特定の操作理論により限定することは意図しないが、本発明によれば患者の炎症性腸疾病及び炎症性膀胱疾病をフォトフェレーシス処置を用いて治療できる。
【００２４】
メトキサレンを用いた体外光化学療法（フォトフェレーシス）は異常（ＣＴＣＬの場合は癌性）Ｔ細胞に対して免疫反応を引き起こすと考えられている。フォトフェレーシスの間、メトキサレンは白血球核に入りＤＮＡらせん二重鎖の中に入り込む。体外回路にあるとき、長波長紫外光を白血球に富む血液に照射する。紫外Ａ光（ＵＶＡ）エネルギーによりメトキサレンはＤＮＡらせんのチミジン塩基と結合する。チミジン塩基との結合は転写の際ＤＮＡがほどけるのを妨げる。ＵＶＡは異常Ｔ細胞に損傷を与え免疫反応をより誘発する。細胞を光活性化した後、これらの変性Ｔ細胞を再び戻すと、同じ表面抗原を有するＴ細胞をターゲットとする免疫反応が生じる（Edelson RL.、フォトフェレーシス：臨床関連免疫生物学的反応変性因子［レビュー］、Ann NY Acad Sci. 191；636:154-64）。この結果、異常細胞（癌クローン又は恐らく表面にウィルス抗原を表示するＴ細胞）に対する特異性の高い免疫反応が生じる。末梢血液単核細胞５区画の全ての約２５％乃至５０％が１回のフォトフェレーシス期間（連続して２日のスケジュール）で処理されると見積られる。
【００２５】
Vowelsの研究によれば（Vowels BR、Cassin M、Boufal MH等、体外光化学療法により誘発される単球からの腫瘍壊死因子−アルファの産生：皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び全身性硬化症の治療への示唆、J Invest Dermatol １９９２年;98:686-92）、８−メトキシソラレンを含む血漿を紫外−Ａ光で曝露する体外回路（フォトフェレーシス）で処理すると、単球は腫瘍壊死因子−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−６さらに恐らくＩＬ−８を放出することが示されている。フォトフェレーシスは末梢血液単球／マクロファージの活性を調節すると考えられる。
【００２６】
本発明の方法によれば、始めに、炎症性腸疾病又は炎症性膀胱疾病の患者の血液の一部に、光活性又は光感応性化合物を投与する。光活性又は光感応性化合物をインビボ（例えば、経口又は静脈注射）で投与してもよいし、従来の血液採取技術を用いて患者から取り出した血液の一部へインビトロで投与してもよい。
【００２７】
本発明によれば、光活性又は光感応性化合物は、規定するスペクトル（例えば、紫外光）の電磁照射により活性化されたなら、核酸と結合できなければならない。
【００２８】
次に、光活性化合物を投与した患者の血液の一部を、紫外光を用いたフォトフェレーシスにより処理する。好ましくは、フォトフェレーシス工程は体外フォトフェレーシス装置を用いてインビトロで実施する。本発明によるフォトフェレーシス工程はインビボで実施してもよい。本発明の方法に使用する好ましい体外フォトフェレーシス装置は、ＵＶＡＲ（登録商標）の名でTherakos社により製造されている。このような装置は米国特許第４，６８３，８８９号で説明されている。フォトフェレーシス装置を用いて血液を紫外光に曝露することは当業者の能力の範囲内である。
【００２９】
フォトフェレーシス工程をインビトロで実施するとき、処理した血液の少なくとも一部は患者に返す。好ましくは、ここで説明する処理方法は大体１週間に１回から４週間に１回の間隔で繰り返す。本発明に使用する好ましい光活性化合物は、ソラレン（又はフロクマリン）として知られている化合物及び米国特許第４，３２１，９１９号及び米国特許第５，３９９，７１９号に記載されているようなソラレン誘導体である。また、患者の血液を標準アフェレーシスタイプの装置で分離して別の装置で光活性化することもできる。
【００３０】
本発明に使用する好ましい光活性又は光感応性化合物は限定はしないが以下の通りである：ソラレン及びソラレン誘導体；８−メトキシソラレン；４，５’，８−トリメチルソラレン；５−メトキシソラレン；４−メチルソラレン；４，４−ジメチルソラレン；４，５’−ジメチルソラレン；４’−アミノメチル−４，５’，８−トリメチルソラレン；４’−ヒドロキシメチル−４，５’，８−トリメチルソラレン；４’，８−メトキシソラレン；及び、限定はしないが４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンを含む４’−（オメガ−アミノ−２−オキサ）アルキル−４，５’，８−トリメチルソラレン。本発明に使用する最も好ましい光活性化合物は８−メトキシソラレンである。
【００３１】
光感応性化合物をインビボで患者の血液に投与するとき、好ましくは経口投与するが、静脈注射及び／又は他の従来の投与ルートでも投与できる。光感応性化合物の好ましい経口用量は約０．３ｍｇ／ｋｇ乃至０．７ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは約０．６ｍｇ／ｋｇである。
【００３２】
経口投与するとき、好ましくは、光感応性化合物はフォトフェレーシス処理の少なくとも約１時間前であってフォトフェレーシス処理の３時間前以内に投与する。静脈内投与するときは時間はもっと短縮する。
【００３３】
また、光感応性化合物は、患者から血液を引き出した後で紫外光に曝す前又は同時に、患者の血液に投与してもよい。光感応性化合物は、ターゲットとなる血液細胞又は血液成分が光感応性化合物を受けることを条件に、全血液又はその一部に投与できる。
【００３４】
本発明による処置方法におけるフォトフェレーシス処理は、好ましくは、波長が３２０ｎｍ乃至４００ｎｍの長波長紫外光（ＵＶＡ）を用いて実施する。好ましくは、フォトフェレーシス処理において、約１Ｊ／ｃｍ2 乃至２Ｊ／ｃｍ2 を血液に伝えるのに十分な長さの時間紫外光に曝露する。
【００３５】
本発明によるフォトフェレーシス処理をインビボで実施するとき、患者に不必要な危害を与えないように、十分な注意を払って最大照射曝露をコントロールしなければならない。紫外光に対する最大照射曝露の計算方法はこの技術分野で知られている。
【００３６】
始めに、上記の光感応性化合物を血液を取り出す前経口又は静脈注射でドナーの血液の少なくとも一部へ投与する。インビトロで投与する場合は、患者から血液を取り出した後に投与する。任意に、始めに既知の方法を用いてドナーの血液の一部を処理して赤血球を実質的に除き、その後に得られた白血球に富むフラクションに光活性化合物を投与してもよい。
【００３７】
いずれの場合でも、光感応性化合物を投与した血液の一部（又はその白血球に富むフラクション）を、前述した方法で紫外光（好ましくは、ＵＶＡ）を用いてフォトフェレーシス処理する。その後、処理した血液又は処理した白血球に富むフラクション（場合によっては）をドナーに戻す。
【００３８】
現在の炎症性腸疾病の治療には、アミノサリチル酸塩又はエステル、コルチステロイド及び免疫抑制剤等の化学療法剤がある。これらの化学療法による治療では重大な副作用が生じる。多くの患者はアミノサリチル酸又はエステルの治療用量に達する前に副作用を生じる。吐き気、倦怠感、頭痛及び筋肉痛の副作用により患者は指示に従わなくなる。コルチステロイドの長期間服用による副作用（クッシング様症候、高血圧、白内障、骨粗鬆症、無菌性壊死）は文献に詳しく示されている。さらに、コルチステロイドは疾病再発の治療に有効な可能性があるが、この薬剤の再発を防ぐ能力は証明されたことがない。癌、好中球減少症及び骨髄機能低下の発生の危険が増すことは臓器移植を受けた人達について文献に詳しく示されている。
【００３９】
本発明の方法により治療する幾つかの炎症性腸疾病（限定はしない）について以下に概要を説明する。
【００４０】
１．潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎は結腸の粘膜疾病であり、罹病率と死亡率が高い。この疾病は、関節炎、強直性脊椎炎、肝炎、ぶどう膜炎、え疽性膿皮症、結節性紅斑及び硬化性胆管炎等の腸以外の表示を伴う。慢性炎症部位では癌が発生する恐れがある。潰瘍性大腸炎特有の症候は下痢、腸出血、体重低下、腹部の痛みと痙攣である。どの年齢の人間もこの疾病にかかる可能性がある。この疾病にかかった子供は正常に成長、発育できなくなる。
【００４１】
２．クローン病
クローン病は口から肛門まで延びる消化管の１以上のセグメントを含む病巣的、経壁的、非対称炎症により特徴付けられる。最も一般的な罹病部位は末端回腸と右結腸である。結腸以外の部位の罹病はクローン病にかかった患者の約２０％であり、小腸に限定されるのは１５％乃至２０％である。クローン病の潰瘍は線状に延びしばしば正常の粘膜のポケットを分離するので、この疾病は特徴的な玉石外観を有する。
【００４２】
本発明の方法により治療する幾つかの炎症性膀胱疾病（限定はしない）について以下に概要を説明する。
【００４３】
１．慢性間質性膀胱炎（ＩＣ）
慢性間質性膀胱炎（ＩＣ）は、自己免疫疾患である点でＩＢＤと同様の、腸壁でなく膀胱壁を攻撃する慢性で重い膀胱疾病である。ＩＢＤと同様に、ＩＣは組織学的に粘膜潰瘍と瘢痕を伴う膀胱壁の単一病巣又は多数病巣の炎症性浸潤として同定できる。これは、平滑筋の収縮、泌尿能力の減少、頻尿、血尿、切迫、夜間多尿、排尿の際の痛み及び恥骨上骨盤の痛みの徴候をもたらす。アミトリプチリン、ヒドロキシジン、ジメチルスルホキシド、クロルパクチン及びヘパリン等の治療は症状を改善することはあってもこの疾患の長期間の罹病を変えることはない。
【００４４】
ＩＢＤ、クローン病（限定はしない）等の炎症性腸疾病とＩＣを含む膀胱炎（限定はしない）等の炎症性膀胱疾病に対して本発明の処置方法を実施すると、この疾病の症状が取り除かれ、この疾病の活性インデックスの減少及び／又はステロイド用量の大幅な減少（特にステロイドに依存している人に対して）及び／又は手術の回避（罹病組織の除去）及び患者において症状のない間隔が長くなる。
【００４５】
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり限定するものではない。
【００４６】
【実施例】
実施例１
潰瘍性大腸炎の患者の治療における体外光化学療法
Ｉ．患者集団の説明
潰瘍性大腸炎が急性再発した患者がこの臨床研究の対象である。このプロトコールに含まれるためには以下の受入／除外基準を満たしていなければならない。
−患者は４０ｋｇでなければならない
−出産可能な女性はこの研究処置を開始する前２４時間以内に尿妊娠テストが陰性でなければならない。この研究処置の１ヶ月前からプロトコールの処置フェーズの終了まで有効な出産コントロールを実施しなければならない。女性は泌乳してはならない
−研究前のラボラトリー値：
・ＷＢＣが３．０ｃｍｍより大きい
・ヘモグロビンが６．５ｍｇ／ｄＬより多い
・血水板数＞７５，０００／ＵＬ
・プロスロンビン時間は正常範囲を３秒より長く超えない
−インフォームドコンセントが得られる
−適切に静脈にアクセスできる
−研究プロトコール及び投薬スケジュールに従うことができその意思がある
−潰瘍性大腸炎の診断は病歴及び身体検査、内視鏡及び組織学的評価により確認しなければならない。疾病の程度は肛門環から少なくとも１０ｃｍでなければならない
−研究を適切にするために：
・患者は急性の中程度から重度の潰瘍性大腸炎の再発を経験しなければならず、以下に列挙する７つの基準のうち少なくとも３つを満たすものとする
−下痢＞６／日
−便中の肉眼で見える血液
−熱＞３７．７
−心拍数＞９０／分
−正常の７５％より少ない貧血
−ＥＳＲ＞３０
−ステロイド依存、又は
・手術介入の候補者
【００４７】
ＩＩ．処理の頻度と効力パラメーターの説明
フォトフェレーシス処理は、４週間に連続して２日（８回のフォトフェレーシス処理）実施し、その後次の８週間に１週おきに連続して２日（追加して８回の処理）実施し、全部で１２週間に１６回フォトフェレーシス処理を実施した。（処置期間Ｉとして定義する。）処置期間Ｉの目的は主な効力パラメーターを評価することであった（疾病活性インデックス［ＤＡＩ］、手術介入の必要性の評価、ＵＣ症状をコントロールするために使用するステロイド又は他の免疫抑制剤から患者が離れることのできる能力の評価、内視鏡的／組織学的レベルでの処置に対する反応の評価）。このプロトコールの目的として、処置に対して成功した反応は以下のように定義した：
疾病活性インデックス（ＤＡＩ）の５０％の減少、手術の回避又ステロイドの減少／排除及び内視鏡検査段階と組織学における改善は全て臨床的に有意であると考える。
【００４８】
処置フェーズＩが終了した後、患者は９ヶ月不連続な処理を受ける。このフォローアップ期間の間、研究者の裁量で、再発（潰瘍性大腸炎の症状（下痢、出血、痛み）の増加により明らかとなる）はフォトフェレーシスで処理した。フォローアッププロトコールの目的は、（１）疾病のない間隔を計算すること、（２）疾病の再発をフォトフェレーシスでコントロールできるか否かを決定すること及び（３）フォトフェレーシス療法から離れるためのデータを提供することである。
【００４９】
ＩＩＩ．効力評価の説明
処置及びフォローアップ期間の間、患者は以下の効力評価を受ける：
Ａ．疾病活性インデックス：これはLichtiger等により示される変更したトルゥラブ・アンド・ウッツスケールである（表１）。このスケールは、血の付いた腸の動きの数、夜間の下痢の有無、失禁、腹部の痛み、全身的満足感及び腹部の圧痛を評価する。最小スコアは０である。最大スコアは２１である。１２以上のスコアは重症であると考える。有意な改善とはＤＡＩを５０％減少させることである。４より少ないスコアは臨床的軽減を示す。
【００５０】
0004166432.tif 000002
0004166432.tif 000003
【００５１】
Ｂ．内視鏡観察は、粘膜粒度、血管パターン、もろさ、潰瘍及び膿様粘液の程度を評価するBlackstone等による変更スケールに従いスコアした。内視鏡観察は症状評価スコア（表２）とは別に分析した。内視鏡的疾病の長さとその対応する粘膜症状の測定を内視鏡評価に含めた。
【００５２】
0004166432.tif 000004
【００５３】
Ｃ．組織学は１人の病理学者がスコアした。組織学段階スコアは疾病の活性と程度の両方を段階付けするシステムである。組織学インデックス（又はスコア）は５つの基準全ての値を加算したものであり、この総計は最大トータルスコア１５から総計したものとして表わされる。
【００５４】
１．活性インデックス
基準＃１：無傷固有層の好中球
方法：無傷粘膜の最も炎症が強い部位の１つのパイパワー（×４０）分野における好中球の数をカウントした。潰瘍残骸と粒状組織は排除した。
０＝好中球無
１＝１／ｈｐｆ乃至１０／ｈｐｆ
２＝１１／ｈｐｆ乃至２０／ｈｐｆ
３＝＞２１／ｈｐｆ
【００５５】
基準＃２：急性陰窩炎
方法：陰窩の好中球浸潤、陰窩膿瘍及び急性炎症による陰窩破壊を評価する。
０＝陰窩炎無
１＝陰窩好中球浸潤；陰窩膿瘍無；活性陰窩破壊無
２＝陰窩膿瘍＋；活性陰窩破壊無
３＝活性陰窩破壊
【００５６】
基準＃３：びらん／潰瘍
０＝びらん又は潰瘍無
１＝巣状の部分的に厚い粘膜びらんのみ
２＝急性炎症壊死組織有
粘膜の欠除（＝表面潰瘍）
３＝急性炎症粒状組織有
（＝深部潰瘍）
【００５７】
２．疾病慢性インデックス
基準＃４：陰窩構造
０＝正常
１＝少程度のゆがみ
２＝明らかな分枝を伴い中程度のゆがみ
３＝重程度のゆがみ
【００５８】
基準＃５：固有層の慢性炎症
方法：リンパ球、血漿細胞及び好酸球の数を評価する（主観的なもの、カウントしない）
０＝正常
１＝少程度の増加
２＝中程度の増加
３＝重程度の増加
【００５９】
悪い事項は以下のように評価した：
−装置、薬物及び疾病との関係によりクラス分けした悪い事項の頻度と程度
−異常なラボラトリーパラメーターの頻度と各処理で表われた新しい症状
【００６０】
ＩＶ．評価のサンプルスケジュール
Ａ．ベースライン評価（最初のフォトフェレーシス処理の４８時間以内）
−ＣＢＣ
−化学
−沈降速度
−疾病活性インデックス（ＤＡＩ）
−付随薬物リスト
−組織学的評価を伴う内視鏡検査
−生活の質質問表
【００６１】
Ｂ．各２日フォトフェレーシス前の評価
−ＣＢＣ
−付随薬物リスト
【００６２】
Ｃ．処置フェーズの間２週間毎
−化学パネル
−沈降速度
−疾病活性インデックス（ＤＡＩ）
【００６３】
Ｄ．Ｐｒｅ−ｔｘ＃５
−生活の質質問表
【００６４】
Ｅ．月毎
−尿妊娠テスト（適用可能な場合）
【００６５】
Ｆ．フォトフェレーシス処理の６週目と１２週目
−内視鏡及び組織学的評価
−生活の質質問表
−ＣＤ４／ＣＤ８（１２週のみ）
【００６６】
Ｇ．処置後の評価
期間Ｉの最後の処理の１ヶ月後：
−ＣＢＣ
−沈降速度
−化学
−疾病活性インデックス（ＤＡＩ）
−ＣＤ４／ＣＤ８
−生活の質質問表
−付随薬物リスト
３，６，９ヶ月：
−ＣＢＣ
−沈降速度
−化学
−疾病活性インデックス（ＤＡＩ）
−生活の質質問表
−付随薬物リスト
２，４，５，７，８ヶ月：
−疾病活性インデックス（ＤＡＩ）
【００６７】
Ｖ．結果
患者＃１／１
0004166432.tif 000005
【００６８】
患者ＵＣ１／１
概要：内視鏡的及び組織学的に潰瘍性大腸炎の診断が確認された２６歳の女性
【００６９】
ベースライン評価：１日に７回乃至９回より多い下痢、便失禁、便中の肉眼で見える血液、３７．７より高い熱を有することがプロトコールに含まれた。結腸内視鏡検査で２０ｃｍ乃至０ｃｍの粘膜変化が見い出された。紅斑外観、表面びらん、アフタ様びらん及び明らかな出血部位も見い出された。組織学的活性スコアは６であり、ＵＣ慢性スコアは３であり、内視鏡検査スコアは２であった。患者の疾病活性インデックスは２０のうち８であり、患者の生活の質質問表は可能な２２４ポイントのうちトータルで１５１であった。患者は患者日誌に「普通」に感じ「中程度」の痛みを経験したと報告した。
【００７０】
２週間評価：患者の疾病活性インデックスは２０のうち５となり、改善の主な部分は下痢の数が１日３回乃至４回まで減り便失禁のなくなったことにより示される。患者の生活の質質問表は可能な２２４ポイントのうち１６９まで上った。患者は患者日誌に痛みが「少程度」だけあるが「良好」と感じたと報告したが、まだ便中の血液も報告した。
【００７１】
６週間評価：患者の疾病活性インデックスは２０のうち２となり、改善の主な部分は下痢の数が１日０回乃至２回まで減り便失禁のなくなったことにより示される。患者の生活の質質問表は可能な２２４ポイントのうち２０８まで上った。患者は患者日誌に痛みがなく「非常に良好」と感じたと報告し、便中に血液がない日が多くなったと報告した。Ｓ状結腸鏡検査は紅斑と粒状変化と共に直腸の粘膜変化を示した。見えた結腸（３０ｃｍまで）は肉眼的には正常であった。ＵＣ組織学スコアは６から１に減り、ＵＣ慢性スコアは３から２に減り、内視鏡検査スコアは２から１に減った。
【００７２】
患者＃３ＲＪＫ
0004166432.tif 000006
【００７３】
患者ＵＣ１／３
概要：潰瘍性大腸炎症状をコントロールするために５＋年間ステロイド依存の病歴を有する４２歳の男性
【００７４】
ベースライン評価：プロトコールに血液の付いた便が入り、結腸内視鏡検査は０ｃｍ乃至４０ｃｍの粘膜変化を示した。内視鏡検査では、浮腫、紅斑でもろい外観、アフタ様びらん（紅斑の縁、イエローグレイの中央クレーター、隆起した縁は無し）、ぼんやりした／鈍い血管パターンが見い出された。ＤＡＩは３であり、患者は１日おきにプレドニゾン２０ｍｇ服用した。ベースライン生活の質は可能な２２４ポイントのうち１８８であった。
【００７５】
２週間評価：ＤＡＩは３のままであったが、患者はプレドニゾンの服用を１日おきに１０ｍｇまで減らしても症状は悪化しなかった。生活の質は１８８から２１２まで上った。
【００７６】
実施例２
クローン病の患者の治療における体外光化学療法
Ｉ．患者集団の説明
クローン病が急性再発した患者がこの臨床研究の対象である。このプロトコールに含まれるためには以下の受入／除外基準を満たしていなければならない。
【００７７】
Ａ．受入基準
−１８乃至６５の年齢
−Malchowの基準とクローン活性インデックス（ＣＤＡＩ）に従ったクローン病の診断
−この研究の開始前１２ヶ月以内の文書に記載された放射線学的及び／又は内視鏡的及び／又はソノグラフ的位置測定
−軽減（軽減は連続して２週間ＣＤＡＩ＜２００として定義される）を得るために、少なくとも最後の３ヶ月１日に少なくとも１０ｍｇのプレドニゾンを投与したことが文書に記載されているステロイド依存疾病経過。ステロイド依存はステロイド用量を＜１０ｍｇに減らそうとする試みにおいて少なくとも１回の再発（ＣＤＡＩ＞２００）の病歴により確認されなければならない
−主治医により十分に説明を受けた後の立合人の同席における患者の書面又は口頭の同意
−処置を開始する前、出産年齢の全ての女性は最初の処置の前２４時間以内に血清ベータ−ＨＣＧ妊娠テストで陰性であることを文書で記載されていなければならない。さらに、研究中に適当な形態の避妊をすることに同意しなければならない
−ヘパリン又は８−メトキシソラレンにアレルギーがなかったこと
【００７８】
Ｂ．除外基準
−スクリーニング又は処置手続に協力できない患者
−出血、膿瘍又は腹膜炎のため手術の介入の必要性が高い患者
−臨床的に関連する胃腸管狭窄のある患者
−腸ストーマのある患者
−シクロスポリン−Ａ治療の同時又は最後の３ヶ月以内の過去の曝露
−アザチオプリンに過去に曝露されていないこと（最後の３ヶ月以内）又は最後の３ヶ月以内のアザチオプリンの安定な用量
−病原体の同定が確認され、最後の３ヶ月以内に各々が１４日間にわたるシプロキシン又はメトロニザソールを用いた３以上の抗生物質治療フェーズ
−授乳又は妊娠中の女性
−重い病気を伴う患者
−フォトフェレーシスの間必要量の血液を取り出すことのできない心血管の不安定
−既知の光感応能力のある薬物を用いた治療
−静脈にアクセスしにくい患者
−ＨＩＶ、Ｈｂｓ抗原又はＨＣＶ陽性の患者
−以下のラボラトリー知見の患者：
・１０．５ｇ／ｄＬより少ないヘモグロビン
・１００×１０9 ／Ｌより少ない血小板
・ＷＢＣ＜４０００×１０9 ／l
・血清ビリルビン＞３ｍｇ／ｄＬ
・血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ
・ＰＴ＜６０％、ＰＴＴ＞５０秒
【００７９】
ＩＩ．処理の頻度と効力パラメーターの説明
Ａ．処理の頻度と効力評価
予備フェーズ０：
この研究の予備フェーズでは、受入基準を満たす患者又は将来の観察においてそれらを満たす可能性のある患者を選択した。患者の疾病のステロイド依存経過の過去の記録文書は保証されなければならない。
【００８０】
研究開始の６週間前に各患者のＣＤＡＩを測定した。次の６週間、患者は維持用量で安定化した。維持用量とはクローン症状を確実に不活性にする（連続して２週間ＣＤＡＩ＜２００として定義する）ステロイドの最小量である。この研究に参加した患者の維持用量は１日当りプレドニゾン＞１０ｍｇでなければならない。
【００８１】
さらに、研究開始前の最初の１週間は患者をモニターした（週−１）。
週−１の評価：
−人口統計
−クローン病の病歴
−クローン病の位置測定
−過去の手術歴
−過去のクローン病治療
−受入基準の定義に従ったステロイド依存の証拠の文書
−病歴と身体検査
−ラボラトリー評価（差を伴うＣＢＣ、ＥＳＲ、ＣＲＰ、１酸性糖蛋白質、血清電解質、クレアチニン、ＢＵＮ、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、ビリルビン、γ−ＧＴ、血清グルコース、ＰＴＴ、ＰＴ、尿分析）
−将来の研究のための凍結血清
−ＣＤＡＩ
−クローン病の腸以外の表れの記録
−付随する薬物リスト
−尿β−ＨＣＧテスト（適用可能なとき）
−従順チェック
−３透過性テスト：スクロース、ラクツロース、マニトール
−生活の質インデックス
【００８２】
予備フェーズ１：
受入基準を満足する患者は６ヶ月の予備フェーズの間研究に参加した。予備フェーズにおける疾病活性と累積ステロイド用量の将来の記録文書は保証されなければならない。
【００８３】
予備フェーズでは、固定ステロイド減量スケジュールに従いステロイド用量を減らすための試みがなされた。各々のスケジュールに従い用量を維持用量より低いレベルへ減らす試みが繰り返された。維持用量は実際の処置フェーズで永続的に減った。
【００８４】
ＣＤＡＩにより測定した患者の臨床活性を、ステロイド離脱スケジュールによりステロイドから離れたか否かを決定するための基準として使用した。
【００８５】
ステロイドの減量はフェーズ１の処置の第１日目から始まった。最初のステロイド用量と標準用量シリーズ（即ち、５０ｍｇ、３７．５ｍｇ、２５ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ）の次に低い用量レベルを２週間交互にすることにより用量を減らした。次の２週間は用量をこのレベルに減らすように試みた。臨床的軽減が維持されるなら（ＣＤＡＩは増加しない、２週間後最初のレベルより＞６０高い又は＞２００とならない）、ステロイド用量を上述したように４週間次の用量レベルに減少する。
【００８６】
主な疾患の回帰（ＣＤＡＩの増加、２週間に亘りスタート値より＞６０高い又は＞２００）は、ステロイド用量を再発前の２週間の用量シリーズの次に高い用量レベルに戻して処置する。この用量で臨床的軽減が得られないなら（２週間ＣＤＡＩ＜２００）、ステロイド用量を１週間１日当り５０ｍｇまで増やし、その後標準ステロイド離脱スケジュールに従い用量を減らす。しかし、用量を、臨床的軽減が最も最近観察された用量まで減少させただけであった。この用量は維持用量と異なる場合があり、「軽減安定化用量」と呼ぶ。この用量を再びステロイド離脱スケジュールに従い減らす。処置フェーズの最後の維持用量がこの研究の予備フェーズの維持用量と異なる可能性がある。
【００８７】
患者のクローン病の臨床経過はフォトフェレーシス処置フェーズが開始する前の最後の２週間安定であった。
【００８８】
フォトフェレーシス処置フェーズの開始する前の最後の２週間、患者はこの疾病に関連する症状を記録するためにクローン日誌が与えられた。
【００８９】
予備フェーズでは、差を伴うＣＢＣ、化学、ＣＲＰ及び１酸性糖蛋白質測定用の血液サンプルを４週間毎に採取した。
【００９０】
処置フェーズ：
フォトフェレーシス処理を、６ヶ月、毎月ベースで連続して２日実施した。
毎月の通院毎に処置の第１日目の前に、以下の評価を実施した：
−臨床状態の評価
−ＣＤＡＩ
−クローン病の腸以外の表れの記録
−ステロイド用量と他の付随する薬物の記録
−ラボラトリー評価：差を伴うＣＢＣ、化学、ＣＲＰ及び１酸性糖蛋白質用の血液サンプル
−悪い事項の評価
−生活の質インデックス
−透過性テスト（０ヶ月及び６ヶ月のみ）
−任意に生検を伴う結腸内視鏡
【００９１】
ステロイド減量は処置の第１日目から始めた。標準ステロイド離脱スケジュールに従い、用量を４週間でプレドニゾン５ｍｇまで減らした。ＣＤＡＩ値が４５０より大きいクローン病の再発によりこの研究は終了した。
【００９２】
ＩＩＩ．結果
５人のクローン病患者におけるフォトフェレーシスの効果：
（算術による平均標準偏差、中間値と範囲）
【表１】
0004166432.tif 000007
【００９３】
この処置フェーズの間、ステロイドを減らし、フォトフェレーシスしながらクローン病症状をコントロールした（ＣＤＡＩ＜２００）。
【００９４】
実施例３
慢性間質性膀胱炎の患者の治療における体外光化学療法
Ｉ．患者集団の説明
慢性間質性膀胱炎が急性再発した患者がこの臨床研究の対象である。このプロトコールに含まれるためには以下の受入／除外基準を満たしていなければならない。
【００９５】
Ａ．受入基準
−１８乃至６５の年齢
−主治医により十分に説明を受けた後の立会人の同席における患者の書面又は口頭の同意
−処置を開始する前、出産年齢の全ての女性は最初の処置の前２４時間以内に血清ベータ−ＨＣＧ妊娠テストで陰性であることを記録しなければならない。さらに、研究中に適当な形態の避妊をすることに同意しなければならない
−ヘパリン又は８−メトキシソラレンにアレルギーがなかったこと
−患者は満杯のとき膀胱に痛みを感じ膀胱が空のときに痛みがなくならなくてはいけない
−及び−
患者は恥骨上、骨盤、尿道、膣又は会陰に痛みがなければならない
−及び−
患者は排尿が昼間＞５回、夜尿が１晩＞２回の頻度でなければならない
−及び−
患者は膀胱鏡検査の水分膨張の後グロメルレーションでなければならない
−又は−
ハンナー潰瘍
【００９６】
Ｂ．除外基準
−スクリーニング又は処置手続に協力できない患者
−良性又は悪性の膀胱腫瘍のある患者
−放射線、バクテリア又はシクロホスファミド誘発の膀胱炎の患者
−膣炎の患者
−尿道憩室の徴候のある患者
−子宮、頚管、膣又は会陰癌の患者
−活性ヘルペスの患者
−膀胱又は下方尿道結石のある患者
−膀胱炎の症状が抗生物質、泌尿器殺菌剤、泌尿器鎮痛剤で軽くなる
−症状の期間が１２ヶ月より少ない
−患者は尿流体力学により不本意に膀胱が収縮する
−膀胱容量が４００ｍＬで、尿意がない
−授乳又は妊娠中の女性
−重い病気を付随している患者
−フォトフェレーシスの間必要量の血液を取り出すことができない心血管の不安定
−既知の光感応性の可能性のある薬物を用いた治療
−静脈にアクセスしにくい患者
−ＨＩＶ、Ｈｂｓ抗原又はＨＣＶ陽性の患者
−以下のラボラトリー知見を有する患者：
・１０．５ｇ／ｄＬより少ないヘモグロビン
・１００×１０9 ／Ｌより少ない血小板
・ＷＢＣ＜４０００×１０9 ／Ｌ
・血清ビリルビン＞３ｍｇ／ｄＬ
・血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ
・ＰＬ＜６０％、ＰＴＴ＞５０秒
【００９７】
ＩＩ．処理の頻度の効力の説明
フォトフェレーシス処理は４週間１週毎に連続して２日実施し（８回のフォトフェレーシス処理）、その後次の８週間１週おきに連続して２日実施し（追加の８回の処理）、１２週間に亘り全部で１６回フォトフェレーシス処理を実施する。１２週間の後は、患者の長期間の反応により、毎月及びそれ以上の頻度でフォトフェレーシスを減らす。疾病再発を治療するために処理を再び始めることができる。
【００９８】
痛み、血尿、排尿の頻度の大幅な減少は本発明の処置方法によるものと考えられる。患者がＩＣの治療のために必要とする付随薬物の種数と量が減り、全体として生活の質が高まり疾病が軽くなる。
本願発明の好適な実施態様は次の通りである。
１．ａ）患者の血液に光活性化合物を投与し、
ｂ）前記工程ａ）の患者の血液の少なくとも一部を前記光活性化合物を活性化する波長の光で処理し、
ｃ）前記工程ｂ）の患者の血液の少なくとも一部を前記患者に戻すことを含む炎症性腸疾病の処置方法。
２．前記炎症性腸疾病はＩＢＤ、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される上記１に記載の方法。
３．前記光活性化合物がソラレン又はソラレン誘導体である上記１に記載の方法。
４．前記ソラレン又はソラレン誘導体が８−メトキシソラレンである上記３に記載の方法。
５．ａ）患者の血液に光活性化合物を投与し、
ｂ）前記工程ａ）の患者の血液の少なくとも一部を前記光活性化合物を活性化する波長の光で処理し、
ｃ）前記工程ｂ）の患者の血液の少なくとも一部を前記患者に戻すことを含む炎症性膀胱疾病の処置方法。
６．前記炎症性膀胱疾病が膀胱炎である上記５に記載の方法。
７．前記炎症性膀胱疾病が慢性間質性膀胱炎である上記５に記載の方法。
８．前記光活性化合物がソラレン又はソラレン誘導体である上記５に記載の方法。
９．前記ソラレン又はソラレン誘導体が８−メトキシソラレンである上記８に記載の方法。