(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004115518.tif 000026
［式中、Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フエニル（Ｃ1−Ｃ4アルキル）またはフエニル基を示し、このフェニル環は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される１種または２種以上の基により置換されていてもよく、
Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を示し、
ｎは２〜６の整数であることができ、
Ａは
・アリールピペラジノＩＩ
0004115518.tif 000027
（式中、Ａｒ基自体は、フエニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジルから選択される芳香族構造を示し、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される１種または２種以上の基により置換されていてもよい）、または
・ベンゾジオキサニルメチルアミノまたはピリドジオキサニルメチルアミノＩＩＩ
0004115518.tif 000028
（式中、Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を示し、Ｘは窒素または炭素原子を示す）
から選択される基を示す］
に相当する新規３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体、医薬剤として許容される酸との付加塩、または不斉炭素を有する化合物の場合におけるそれらの各種鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニル基を示し、このフェニル環は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲンから選択される１種または２種以上の基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡにおけるＡｒ基が（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲンから選択される１種または２種以上の基により置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
下記のものから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
・２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩、
・４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン塩酸塩、
・４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン塩酸塩、
・４−メチル−６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩、
・２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジンフマル塩酸、
・４−メチル−２−（４−（４−（２−メトキシフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・６−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４，６−ジメチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩、
・４−メチル−２−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩、
・４−メチル−２−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩、
・２−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・２−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）エチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン塩酸塩
・４−メチル−２−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン塩酸塩、
・４−メチル−２−（３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩、
・４−メチル−２−（４−（４−（３，４−ジクロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（２，３−ジクロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、
・４−メチル−２−（４−（４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン
・フマル酸塩、
・４−メチル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩。
【請求項５】
ａ）一般式ＩＶ
0004115518.tif 000029
［式中、Ｒ1は請求項１〜３のいずれかで定義したと同じ］
にて表される化合物を、式Ｖ
0004115518.tif 000030
［式中、ｎは請求項１で定義したと同じであり、ＨａｌおよびＨａｌ’はハロゲンを示す］にて表されるジハロゲン化誘導体で処理し；
ｂ）酸加水分解後、式ＶＩまたは式ＶＩＩ
0004115518.tif 000031
［式中、Ａｒ、ＸおよびＲは請求項１〜３のいずれかにおいて定義したと同じ］
で表される誘導体を縮合させ；
ｃ）誘導体Ｒ2Ｙ（式中、Ｒ2は請求項１〜３のいずれかにおいて定義したものと同じであり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素を示す）を用いてアルキル化を行う（Ｒ2は水素ではない）；ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の調製法。
【請求項６】
Ｈａｌが塩素であり、Ｈａｌ’が臭素である、請求項５に記載の調製法。
【請求項７】
ａ）式ＶＩＩＩ
0004115518.tif 000032
［式中、Ｒ1は請求項１〜３で定義したと同じ］
にて表される化合物をハロゲンアルキルＲ2Ｙ（式中Ｒ2およびＹは請求項５で定義したと同じ）を用いて処理し；
ｂ）次いで酸性媒体中で脱アセチル化し、
ｃ）ジハロゲン化化合物Ｖで、ついで誘導体ＶＩまたはＶＩＩ（化合物Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩは請求項５において定義したと同じ）で処理する；
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の調製法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬剤。
【請求項９】
不安、抑うつ、痛み、精神分裂症、アルツハイマー病、睡眠障害の治療、食物摂取の調節、胃分泌の調節、脈管、心臓血管および脳血管障害の治療のための、請求項８記載の医薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかで定義した化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかで定義した化合物を、適当な賦形剤との組み合わせで、含有することを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、２−位で官能化された新規３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体、それらの調製およびそれらの治療的使用である。
非ベンゾジアゼピン特性を有する新規抗不安薬の探索の枠組み内では、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）の発見および開発が多くの研究の引き金となっている。多数の観察から、セロトニン作動系の機能不全を不安または抑うつ等の、ある種の精神医学的病理学と結び付けて考えることを可能にする（Ｍ．Ｈａｍｏｎ，Ｈ．Ｇｏｚｌａｎ、Ｍｅｄｅｃｉｎｅ／Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９３、９、２１−３０）。かくして過去数年の間に、５ＨＴ1A受容体への親和性を有する多数の化合物が、人体治療におけるそれらの有利性および具体的に抗不安活性の場合のそれらの有利性を主張している（Ｊ．Ｐｅｅｒｇａａｒｄら、治療に関する特許中での最近の意見、１９９３年１月、１０１−１２８）。
３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体は人体治療におけるそれらの適用の場合について、本願出願人によりクレームされている（０６．０７．９３付フランス特許出願第９３，０８２５９号）。
本発明の化合物は、それらの新規構造、５ＨＴ1A受容体へのそれらの強力な親和性および薬理学的特性によって特徴付けられる。
本発明の化合物は式Ｉ：
0004115518.tif 000002
［式中、−Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4アルキル、フエニル（Ｃ1−Ｃ4アルキル）またはフエニル基を示し、このフエニル環は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基により任意に置換されてなり、
−Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を示し、
−ｎは２ないし６の整数であることができ、
−Ａは
・アリールピペラジノＩＩ
0004115518.tif 000003
（式中、Ａｒ基自体は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基により任意に置換された、フエニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジル等の芳香族構造を示す）、
・ベンゾジオキサニルメチルアミノまたはピリドジオキサニルメチルアミノＩＩＩ
0004115518.tif 000004
（式中、Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を示し、Ｘは窒素または炭素原子を示す）
の型の基を示す］
に相当する。
さらに、この発明は医薬剤として許容される酸と一般式Ｉの化合物との塩、並びに不斉炭素を有する化合物の場合には、それらの各種鏡像異性体も包含する。
特にｎは２、３または４の値を取ることができる。
この発明の化合物は２つの異なった合成経路に従って得られる。
・方法Ａ
この方法の特徴はつぎのようである：
１−一般式ＩＶ
0004115518.tif 000005
［式中、Ｒ1は式Ｉで定義したと同じ］
にて表される化合物を、式Ｖ
0004115518.tif 000006
［式中、ｎは式Ｉで定義したと同じであり、ＨａｌおよびＨａｌ’はハロゲン、好ましくはＨａｌの場合には塩素、Ｈａｌ’の場合には臭素をそれぞれ示す］
にて表されるジハロゲン化誘導体で処理する。この反応は水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中で実施する。
２−酸加水分解後、式ＶＩまたは式ＶＩＩ
0004115518.tif 000007
［式中、Ａｒ、ＲおよびＸは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて定義したと同じ］にて表される誘導体で処理する。この反応は、トリエチルアミンの存在下、トルエンまたはキシレンまたはブタノール中で加熱して遂行する。
３−誘導体Ｒ2Ｙ（式中、Ｒ2は式中Ｉにおいて定義したと同じ、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素を示す）を用いて水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中で処理を任意に行う。
・方法Ｂ
この方法の特徴はつぎのようである：
１−式ＶＩＩＩ
0004115518.tif 000008
［式中、Ｒ1は式Ｉで定義したと同じ］
にて表される化合物をハロゲン化アルキルＲ2Ｙを用いて水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中で処理する。
２−エタノール中のパラトルエンスルホン酸等の酸媒体中で脱アセチル化を行う。
３−上記で定義したジハロゲン化化合物Ｖを用いた処理を、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中で行い、ついで上記定義の誘導体ＶＩまたはＶＩＩを用いて処理する。
所望であれば、中間体または最終化合物を、抽出、濾過、シリカゲルクロマトグラフイーおよび結晶化した選択した１種または２種以上の精製手段に従って精製してもよい。
上記方法に使用する原材料は市販から入手可能か、または当業者には文献記載の方法により容易に得られる。
本発明をつぎの実施例により説明するが、この発明の制約を意図するものではない。
この発明にしたがって得られた化合物の構造は、元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより確認される。
実施例１：２−［４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  １（方法Ａ）
0004115518.tif 000009
ａ）２−（４−クロロブチル）−３−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン  １ａ
３−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（１１．４５ｇ；０．０８ｍｏＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（３．５２ｇ；０．０８８ｍｏＬ）パラフイン油懸濁物中に滴下する。室温で１時間撹拌後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（１１．４５ｇ；０．０８ｍｏＬ）を添加する。
室温で１時間撹拌後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１５ｇ；０．０８８ｍｏＬ）を添加し、一昼夜撹拌する。減圧下で濃縮・乾燥後、残渣を水（２０ｍＬ）中に摂取し、メチレンクロライド（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥すると上記化合物１ａが褐色油（１２．４ｇ）の形で得られる。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
トルエン−ジオキサン−トリエチルアミン  ８０−１５−５
Ｒｆ＝０．３３
ｂ）２−（４−クロロブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  １ｂ
上記化合物１ａ（１６ｇ）を２Ｎ塩化水素酸（８０ｍＬ）中、１００℃で３０分間加熱する。冷却後、この混合物をメチレンクロライド（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発・乾燥させ、ついで沸騰エチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解する。減圧下で濃縮しトルエンでペースト化後、濾過および減圧下６０℃での乾燥により、上記化合物１ｂ（２．６２ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝９３℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３５
ｃ）２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  １
上記化合物１ｂ（６．６７ｇ；０．０３３ｍｏＬ）および４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジン（１５．３ｇ；０．０６６ｍｏＬ）を１２０−１３０℃で７時間加熱して乾燥させる。キシレン（４０ｍＬ）を加えて還流下でさらに１時間、加熱する。冷却および減圧下での濃縮・乾燥後、残渣を水（３０ｍＬ）およびエチルエーテル（２×１００ｍＬ）中に溶解する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥させる。得られた油分をエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２０ｍＬ）中の塩酸を滴下して補給する。エタノール（５０ｍＬ）から結晶化される固形分を排液（drained）する。濾過後、エチルエーテルで洗浄し、減圧下８０℃で乾燥すると、上記化合物１（３．７７ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝２００℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．２７
実施例２：４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２
0004115518.tif 000010
上記化合物１（３．７７ｇ；０．００９ｍｏＬ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．７７ｇ；０．０１９ｍｏＬ）パラフイン油懸濁物中に滴下し、ついで室温に２時間撹拌後、ヨードメタン（１．４ｇ；０．０１ｍｏＬ）を添加する。室温で一夜放置後、この混合物を減圧下で濃縮・乾燥させ、残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた有機相を減圧下で濃縮・乾燥させると油分が得られ、このものは徐々に結晶化する。
２−プロパノールから再結晶し、減圧下６０℃で乾燥させると、化合物２（２ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝７７℃
ＴＬＣ:Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．５２
実施例３：４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン塩酸塩  ３
エチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解した上記化合物２（１．９ｇ）を塩化水素酸のエチルエーテル溶液を用いて補給する。得られる白色沈殿物を濾過後、エタノール（６０ｍＬ）から再結晶し、かつ減圧下８０℃で乾燥すると、化合物３（１．５ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝２２５℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．５２
実施例４：４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）−ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ４（方法Ｂ）
0004115518.tif 000011
ａ）２−アセチル−３，５−ジオキソ−（１Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ４ａ
アザウラシル（５０ｇ）を還流無水酢酸（３００ｍＬ）中、８０分間処理する。冷却および減圧下での濃縮・乾燥後、トルエン（３００ｍＬ）でペースト化すると化合物４ａ（６２．２ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝１４８℃
ＴＬＣ：６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．３８
ｂ）４−メチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ４ｂ
上記化合物４ａ（１．５５ｇ；０．０１ｍｏＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．４４ｇ；０．０１１ｍｏＬ）懸濁物中に滴下する。室温で１時間撹拌後、ヨードメタン（１．５６ｇ；０．０１１ｍｏＬ）を添加し、この混合物を一夜撹拌する。減圧下で濃縮・乾燥した後、残渣をエタノールおよびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）中に溶解し、ついで還流下で２時間加熱する。減圧下で濃縮・乾燥し、水（５ｍＬ）中に溶解後、この混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥する。トルエン（７ｍＬ）から再結晶し５０℃で乾燥すると、上記化合物４ｂ（０．７４ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝１７３℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４９
ｃ）４−メチル−２−（４−クロロブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ４ｃ
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の上記化合物４ｂ（７．１１ｇ；０．０５６ｍｏＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（２．４６ｇ；０．０６２ｍｏＬ）懸濁物中に添加する。室温で２時間撹拌後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１０．５５ｇ；０．０６２ｍｏＬ）を添加し、さらにこの混合物を一夜撹拌する。減圧下で濃縮・乾燥後、残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、さらに減圧下で濃縮・乾燥すると油状の化合物４ｃが得られる。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
トルエン−酢酸エチル  ７０−３０；Ｒｆ＝０．４７
ｄ）４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジノ）−ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ４
上記化合物４ｃ（５．５ｇ；０．０２５ｍｏＬ）および４−（３−クロロフエニル）ピペラジン（９．８３ｇ；０．０５ｍｏＬ）をトリエチルアミン（１０ｍＬ）の存在下で還流ブタノール（１５０ｍＬ）中、３時間加熱する。この混合物を濃縮・乾燥し水中に溶解し、ついでエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した有機相を減圧下で濃縮・乾燥すると油分が得られ、このものはイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化する。２−プロパノールからの再結晶および４０℃における減圧下での乾燥後、化合物４（４．２４ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝６０−６２℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４１
実施例５：４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  ５
上記化合物４（２．５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化水素酸／エタノール溶液で補給する。濾過後、沈殿を沸騰エタノール（５０ｍＬ）でペースト化し、液切り（drained）し、エチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下８０℃で乾燥すると化合物５（２．６８ｇ）を与える。
ｍ．ｐ．＝２３９℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４３
実施例６：６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  ６
0004115518.tif 000012
この化合物は、段階ａ）で３−メチルチオ−５−オキソ−６−フエニル−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジンを使用して実施例１記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１００℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４２
実施例７：４−メチル−６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−ピペラジノ）−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  ７
この化合物は実施例２および３に記載の方法に従って化合物６から調製される。
ｍ．ｐ．＝８９℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
トルエン−ジオキサン−トリエチルアミン  ８０−１５−５；Ｒｆ＝０．４９
実施例８：２−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジノ）−ブチル］−３−５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ８
0004115518.tif 000013
この化合物は、段階ｃ）で４−ピリミジン−２−イルピペラジンを使用して実施例１記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１３９℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．２９
実施例９：４−メチル−２−（４−（４−ピリミジニル−２）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ９
この化合物は実施例２記載の方法に従って化合物８から調製される。
ｍ．ｐ．＝９３℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４０
実施例１０：４−メチル−２−（４−（４−（７−メトキシナフタレン−１−イル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩  １０
0004115518.tif 000014
この化合物は段階ｄ）で４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジンを用い、かつフマル酸で塩形成させることにより実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１７２℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．６８
実施例１１：４−メチル−２−（４−（４−（２−メトキシフエニル）−ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  １１
0004115518.tif 000015
この化合物は段階ａ）で４−（２−メトキシフエニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝７２−７４℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３１
実施例１２：６−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  １２
0004115518.tif 000016
この化合物は段階ａ）で３−メチルチオ−６−メチル−５−オキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジンを用いて実施例１記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１２３℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３０
実施例１３：４，６−ジメチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  １３
この化合物は、実施例２および３記載の方法に従って誘導体１２から調製される。
ｍ．ｐ．＝２０８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．６６
実施例１４：４−メチル−２−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  １４
0004115518.tif 000017
この化合物は段階ｄ）で１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝７０−７２℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３１
実施例１５：４−メチル−２−（４−（Ｎ−メチル，１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩  １５
0004115518.tif 000018
ギ酸（４８ｍＬ）中の上記化合物１４（１．８ｇ）を３７％ホルムアルデヒド（５０ｍＬ）を用いて１００℃で１０時間処理する。減圧下で濃縮・乾燥後、残渣を水中に溶解し、ｐＨ１１にアルカリ化し、さらに酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した有機相を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ2Ｃｌ2ＭｅＯＨ  ９５−５）により精製する。フマル酸による塩形成により、上記化合物１５（０．１８ｇ）が得られる。
ｍ．ｐ．＝１３５℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３６
実施例１６：４−メチル−２−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩  １６
0004115518.tif 000019
この化合物は段階ｄ）で２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミンを用いて実施例４記載の方法に従って得られる。
ｍ．ｐ．＝１４７−１４８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ  ９０−９−１；Ｒｆ＝０．４０
実施例１７：２−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  １７
0004115518.tif 000020
この化合物は段階１ａ）で１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて実施例１記載の方法に従って得られる。
ｍ．ｐ．＝１４０℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．２１
実施例１８：２−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）エチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩  １８
0004115518.tif 000021
この化合物は段階１ａ）で１−ブロモ−２−クロロエタンを用いて実施例１に従って得られる。
ｍ．ｐ．＝２５０℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３２
実施例１９：４−メチル−２−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩
0004115518.tif 000022
この化合物は段階４ｃ）で１−ブロモ−３−クロロプロパンおよび段階４ｄ）で１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミンを用いて実施例４記載の方法に従って得られる。
ｍ．ｐ．＝１６１℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−２０；Ｒｆ＝０．６３
実施例２０：４−メチル−２−（３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩  ２０
0004115518.tif 000023
この化合物は段階４ｃ）で１−ブロモ−３−クロロプロパンおよび段階４ｄ）で２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチルアミンを用いて実施例４記載の方法に従って、得られる。
ｍ．ｐ．＝１５６℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．４５
実施例２１：４−メチル−２−（４−（４−（３，４−ジクロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２１
この化合物は段階ｄ）で４−（３，４−ジクロロフエニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝７４℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４５
実施例２２：４−メチル−２−（４−（４−（２，３−ジクロロフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２２
この化合物は段階ｄ）で４−（２，３−ジクロロフエニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１１６℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３０
実施例２３：４−メチル−２−（４−（４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２３
この化合物は段階ｄ）で４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１２８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３５
実施例２４：４−メチル−２−（４−（４−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２４
この化合物は段階ｄ）で４−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１０４℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．５５
実施例２５：４−メチル−２−（４−（４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２５
この化合物は段階ｄ）で４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１０１℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．５０
実施例２６：４−メチル−２−（４−（４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２６
この化合物は段階ｄ）で４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１２０℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．７０
実施例２７：４−メチル−２−（４−（４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２７
この化合物は段階ｄ）で４−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝９５℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．３６
実施例２８：４−メチル−２−（４−（４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン  ２８
この化合物は段階ｄ）で４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝８７℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  Ｒｆ＝０．４０
実施例２９：４−メチル−２−（４−（４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩２９
この化合物は段階ｄ）で（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジンを用い、ついでフマル酸で塩形成させて実施例４記載の方法に従って調製される。
ｍ．ｐ．＝１８２℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０−１０；Ｒｆ＝０．３３
実施例３０：４−メチル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩  ３０
この化合物は化合物２をフマル酸で塩形成させて得られる。
ｍ．ｐ．＝１３４℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカゲル
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９５−５；Ｒｆ＝０．４０
この発明の化合物を薬理学的テストしたところ、治療における活性物質としてのそれらの有益性が実証された。
このように、これらは５−ＨＴ1A型セロトニン作動受容体に対するそれらの親和性に関する研究の主題である。
５−ＨＴ1A受容体への結合の研究は、スレイトおよびペロウトカ（ＳｌｅｉｇｈｔおよびＰｅｒｏｕｔｋａ）による記載（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３４３，１０６−１１６、１９９１）のように実施する。これらの実験の場合、ラットの大脳皮質を使用する。上記脳を切開し、皮質を４℃に保持したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液２０容量［５０ｍＭ、ｐＨ７．４（２５℃）］中に均質化する。ホモジネートを３９，０００×ｇで１０分間、遠心分離し、遠心分離ペレットを同容量の緩衝液中に懸濁し、再度遠心分離する。同一条件下でさらに懸濁後、このホモジネートを３７℃で１０分間保温し、再度遠心分離する。最終ペレットを、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［５０ｍＭ、ｐＨ７．４（２５℃）］中にパルジリン（１０-5Ｍ）、ＣａＣｌ2（４ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．１％）を含む反応緩衝液８０容量中に懸濁する。保温媒体中の組織の最終濃度は１０ｍｇ／管である。
この飽和実験（saturation experiments）では、この反応管は０．１ｍＬの各種濃度（０．０６〜８ｎＭ）の［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、０．１ｍＬの反応緩衝液０．１ｍＬまたは５−ＨＴ（１０-5Ｍ、非特定結合の測定のため）および０．８ｍＬの組織を含有している。
置換実験（displacement expeiments）をスレイトおよびペロウトカ（ＳｌｅｉｇｈｔおよびＰｅｒｏｕｔｋａ）による記載（Ｎａｕｎｙｎ−ＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３４３，１０６−１１６、１９９１）のように実施する。検討すべき生成物の希釈物の全ては、この反応緩衝液中で行なう。これらの反応管は、０．１ｍＬの［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．２ｎＭ）、０．１ｍＬの試験生成物６〜７濃度（連続１／１０希釈）および０．８ｍＬの組織を含有している。もし生成物の推定親和性がナノモル範囲以内であるならば、テストされる最低濃度は１０-11Ｍであり、もし生成物が低い想定親和性を有するならば、テストされる最高濃度は１０-4Ｍである。これらの反応管は２３℃で３０分間保温し、ついでワットマンＧＦ／Ｂフイルター上で減圧下で急速濾過し、このチユーブをＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［５０ｍＭ、ｐＨ７．４（２５℃）］２×５ｍＬを用いて洗浄する。フイルター上に回収された放射能を液体シンチレーションにより４ｍＬのシンチレーション液（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅ、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加して分析する。これら全ての実験は３重に行い、少なくとも３回繰り返す。
解離定数（ＫD）および放射性リガンドに対する結合部位の最大数（Ｂmax）は、ＥＢＤＡ／リガンド非直線回帰プログラムを用いた飽和実験から見積もる。この方法では、Ｈｉｌｌ係数の値が単一性（unity）と異ならないことを受け入れる。
この置換実験の場合のデータは、１−サイトおよび２−サイトモデルでそれぞれ分析され、２−サイトモデルが１−サイトモデルよりも、得られるデータの一層代表的であるかどうかを、この計算されたＦが決定することを可能にする。このｐＫｉ値は３ないし５の実験の平均±ＳＥＭの形で与えられる。
例として表１には、バスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）との対比における、この発明のいくつかの誘導体についての５−ＨＴ1AｐＫｉ値を示す。
0004115518.tif 000024
この試験の結果は、一般式Ｉで表される化合物が５−ＨＴ1A型セロトニン作動受容体に対して高度の親和性を有することを示す。
この発明の化合物の中心的活性は、５−ＨＴ症候群を惹起するそれらの能力について評価されたものであり、この症候群は相互前足歩行（reciprocal forepawtreading）（ＦＰＴ）、下唇収縮（lower-lip retraction）（ＬＬＲ）、および平体体位（flat body posture）（ＦＢＰ）で特徴付けられる。
５−ＨＴ症候群の評価の場合の実験を、Ｆ．Ｃ．コルペエルト（ＣＯＬＰＡＥＲＴ）らの記載（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２６，２１−４８；１９９２）による方法に従って雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）で行う。
対照生成物（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）との比較における、この発明のいくつかの誘導体の場合の活性投与量（ＥＤ50）を例として表２に示す。
0004115518.tif 000025
上記テストの結果は、一般式Ｉの化合物が５−ＨＴ1A型セロトニン作動性受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの高い親和性を有することを示している。Ｉｎ  ｖｉｖｏでは、それらはこれらの受容体のレベルでアゴニスト活性を示す。
したがって、この発明の化合物は不安、抑うつ、痛み、精神分裂症、アルツハイマー病、睡眠障害の治療に有用であり、食物摂取の調節に有用であり、胃分泌調節に有用であり、かつ高血圧または偏頭痛等の、脈管、心臓血管および脳血管障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、Ｔリンパ球の増殖について活性であり、したがってＨＩＶウイルスの治療にも有用であり得る。
これらの活性成分を含有する医薬調製物は、経口、直腸または非経口投与用に処方でき、例えばカプセル、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、溶液、シロップまたは経口懸濁物の形態で処方でき、かつ適当な賦形剤を含有することができる。
他の胃薬剤的および治療的に許容される活性成分をこれらと併用することも、また可能である。