(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004094710.tif 000011
（式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、
Ｒ2は、同一または異なって、０〜４個の炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基または水酸基、
Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基、置換もしくは無置換のフェニルアミノ基またはナフチルアミノ基、置換もしくは無置換のピペラジノ基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）
で表されるカンプトテシン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、水溶性で抗腫瘍活性に優れた新規なカンプトテシン誘導体に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
本発明者らは、抗腫瘍活性に優れた新規なカンプトテシン（以下、ＣＰＴと記す）誘導体の探索研究を行い、既に多くのＣＰＴ誘導体を提供してきたが、特に、全合成的手法を用いて製造したＢ環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群が優れた活性を有していることを見出した（特開平１−１８６８９２号公報参照）。また、本発明者らは投与上の問題点を解決する目的で、種々の手法で水溶性化する方法についても開発研究を行ってきたが、特に、７−エチルＣＰＴについて、そのＥ環ラクトン部分をジアミンを用いて、開環し、かつ、ヒドロキシメチル基を適当なアシル基で保護した誘導体が、従来知られたＥ環開環水溶性誘導体とは異なり、抗腫瘍活性を減じることなく、水溶性において優れたものとして得られることを見出した（特開平１−１３１１７９号公報参照）。
【０００３】
さらに、Ｂ環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群について、そのＥ環ラクトン部分をジアミンで開環し、一方でヒドロキシメチル基を適当なアシル基で保護した誘導体に導くことにより、水溶性で、かつ抗腫瘍活性に優れた新規誘導体群を製造し提供した（特開平８−７３４６１号公報参照）。しかし、これらの誘導体は水溶性の課題は解決したものの、塩基性水溶液中では不安定であり、経口投与剤等の製剤化には必ずしも適さない。
【０００４】
投与上有利な水溶性化を実現しつつ、さらに抗腫瘍活性に優れ、かつ、塩基性水溶液中での安定性に優れた新規なＣＰＴ誘導体の創成が求められている。
【０００５】
【発明の開示】
本発明者らは、抗腫瘍活性の点で非常に優れた特性を有する誘導体を得ることを目的として、Ｂ環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９〜１２位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群について、そのＥ環ラクトン部分をジアミンで開環し、一方でヒドロキシメチル基をカルバメート型またはカルボネート型の保護基で保護した誘導体に導くことにより、水溶性の問題を解決した、かつ塩基性水溶液中での安定性も向上した新規なＣＰＴ誘導体群を開発した。
【０００６】
本発明は、一般式（１）
【化２】
0004094710.tif 000002
（式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、
Ｒ2は、同一または異なって、０〜４個の炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基または水酸基、
Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基、置換もしくは無置換のフェニルアミノ基またはナフチルアミノ基、置換もしくは無置換のピペラジノ基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）
で表されるカンプトテシン誘導体またはその塩を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に係る新規なＣＰＴの誘導体は、７位に水素原子または低級アルキル基を有し、かつ、９〜１２位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体を出発原料として用い、これを、無溶媒下でＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理し、次いで、適当なアシル化試薬で１７位水酸基をカルボネート型またはアルバメート型にアシル化することにより製造することができる。出発原料となる各種誘導体群は、公知の天然由来のＣＰＴ誘導体（９−メトキシＣＰＴ、１０−ヒドロキシＣＰＴ、１０−メトキシＣＰＴ、１１−ヒドロキシＣＰＴ、１１−メトキシＣＰＴ等）であるか、公知の方法により、半合成法、または全合成法によって得られるものである（特開昭５８−３９６８４号公報、特開昭５８−１３４０９５号公報、特開昭５９−５１２８７号公報、特開昭５９−５１２８９号公報、特開平１−２７９８９１号公報、特開平１−１８６８９２号公報、特公表平４−５０３５０５号公報、特公表平５−５０２０１７号公報、国際公開ＷＯ−９１／０４２６０号公報、国際公開ＷＯ−９２／１１２６３号公報、米国特許５１２２６０６号明細書等参照）。
【０００８】
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによる処理、および、続けて行うアシル化試薬による１７位水酸基のアシル化の条件は、特開平１−１３１１７９号公報において、本発明者らが開示した方法と同様の方法によって行うことができる。
すなわち、まずＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによるＥ環ラクトン環の開環反応においては好ましくは、反応溶媒を使用せずに過剰量のＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンのみを用いて反応を行いＥ環開環中間体に変換する。ついで、所望のアシル化試薬で処理し、１７位水酸基をアシル化することにより、高収率で目的物を得ることができる。
【０００９】
上記アシル化反応に使用できるアシル化剤としては特定されないが、対応するアルキルイソシアナート、アリールイソシアナート類、または、対応するアルキルカルバモイルクロリド類、またはクロロ炭酸アルキルエステル類を挙げることができる。
【００１０】
このアシル化反応においては、ピリジンやＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を触媒として反応に共存させてもよい。また、開環反応以外の工程、すなわち、アシル化反応工程、あるいは、粉末化工程、精製工程、結晶化工程などの後処理工程においても、可及的に無水条件を維持することにより、目的物の収率をさらに向上させることが可能である。本発明に係る新規なＣＰＴ誘導体は、塩酸などの適当な酸との塩として、水に対する溶解性に優れ、また、塩基性水溶液中での安定性にも優れていた。また、抗腫瘍効果の試験結果からも、優れた性質を有するものであることが明らかになり、新しい抗腫瘍剤として極めて有用な化合物である。
次に、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
【００１１】
【実施例】
実施例１：７−エチル−１７−メチルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１）
７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド１.００ｇ（２.１６mmol）の塩化メチレン（５ml, ＭＳ４Ａ乾燥）溶液にアルゴン雰囲気下氷冷撹拌下メチルイソシアナート０.１１ml（１.８１mmol，１.２eq.）を加えた。０.５時間撹拌の後、室温（２５℃）にて６時間撹拌した。反応溶液を直接中圧シリカゲルクロマトグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ）淡黄色結晶として表題化合物５８２mg（５２％）を得た。
mp 188-190℃（decomp）
IR (KBr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.23-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.26 (s, 6H, N(CH3)2), 2.76 and 2.78 (s, 3H, NHCH3 two rotamors), 3.06-3.11 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.45 (m, 2H, CONHCH2), 5.05 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.12 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.35 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.61 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.48-7.50 (m, 1H, 10-H), 7.59 (s, 1H, 14-H), 7.67-7.69 (m, 1H, 11-H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 522 (M++1)
【００１２】
実施例２：７−エチル−１７−エチルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２）
エチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物２１２mg（１８％）を得た。
mp 168-170℃ (decomp)
IR (KBr) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.25-2.54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 3.02-3.11 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.16-3.23 (m, 2H, NHCH2CH3), 3.32-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 5.01 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.08 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.34 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.40-7.48 (m, 1H, 10-H), 7.58 (s, 1H, 14-H), 7.61-7.69 (m, 1H, 11-H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H,
9-H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 536 (M++1)
【００１３】
実施例３：７−エチル−１７−ｎ−プロピルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物３）
ｎ−プロピルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物２４０mg（２０％）を得た。
mp 170-171℃（decomp）
IR (KBr) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.47-1.53 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.25-2.50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.07-3.14 (m, 4H, 7-CH2CH3 and NHCH2CH2CH3), 3.36-3.47 (m, 2H, CONHCH2), 5.05 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.11 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.34 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.65 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.83 (brs, 1H, OH), 7.47-7.51 (m, 1H, 10-H), 7.56-7.61 (m, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, 14-H), 7.67-7.70 (m, 1H, 11-H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 550（M++1)
【００１４】
実施例４：７−エチル−１７−iso−プロピルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物４）
iso−プロピルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物９３８mg（７９％）を得た。
mp 179-180℃（decomp）
IR (KBr) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.51 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 3.73-3.82 (m, 1H, CH(CH3)2), 5.09 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.16 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.31 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.53-7.57 (m, 2H, 10-H and NH), 7.63 (s, 1H, 14-H), 7.69-7.73 (m, 1H, 11-H), 7.94-7.96 (m, 1H, 9-H), 8.11-8.13 (m, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 550（M++1）
【００１５】
実施例５：１７−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物５）
ｎ−ブチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物５９８mg（４９％）を得た。
mp 170-172℃（decomp）
IR (KBr) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.26-1.49 (m, 4H, CH2CH2CH2CH3), 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.53 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.17 (m, 4H, 7-CH2CH3 and NHCH2CH2CH2CH3), 3.35-3.46 (m, 2H, CONHCH2), 5.11 (d, J=18.5 Hz, 2H, 5-CH2), 5.14 (d, J=18.5 Hz, 2H, 5-CH2), 5.23 (brs, 1H, NH), 5.33 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.46 (brs, 1H, OH), 7.55-7.59 (m, 2H, 10-H and NH), 7.64 (s, 1H, 14-H), 7.70-7.74 (m, 1H, 11-H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H, 9-H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 564（M++1）
【００１６】
実施例６：７−エチル−１７−ｃ−ヘキシルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物６）
ｃ−ヘキシルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物８８８mg（７０％）を得た。
mp 176-179℃（decomp）
IR (KBr) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.37 (m, 3H, CH2)，1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.52-1.72 (m, 3H, CH2), 1.82-1.93 (m, 2H, CH2), 2.05-2.21 (m, 2H, CH2), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 2.32-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.49 (m, 3H, CONHCH2 and NHCH(CH2)2), 5.09 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.16 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.30 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 ( d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.52-7.60 (m, 2H, 10-H and NH), 7.64 (s, 1H, 14-H), 7.69-7.71 (m, 1H, 11-H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 590（M++1）
【００１７】
実施例７：７−エチル−１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物７）
フェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物６５０mg（５２％）を得た。
mp 140-146℃（decomp）
IR (KBr) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H, 18-CH3), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.13 (s, 6H, N(CH3)2), 2.13-2.53 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.89-3.05 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.30-3.45 (m, 2H, CONHCH2), 4.90 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 4.98 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.51 (d, J=11.5 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.54 (d, J=11.5 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.85 (brs, 1H, OH), 6.94-6.98 (m, 1H, C6H5-p), 7.19-7.23 (m, 2H, C6H5-m), 7.33-7.37 (m, 1H, 10-H), 7.42-7.44 (m, 2H, C6H5-o), 7.50 (s, 1H, 14-H), 7.56-7.60 (m, 1H, 11-H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 584（M++1）
【００１８】
実施例８：７−エチル−１７−（２−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物８）
２−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物７９３mg（６１％）を得た。
mp 120-125℃（decomp）
IR (KBr) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.27 (s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.57 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.05-3.12 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.52 (m, 2H, CONHCH2), 5.08 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.15 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.56 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.75 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.96-7.08 (m, 3H, C6H4-F), 7.31 (brs, 1H, NH), 7.50-7.54 (m, 2H, 10-H and C6H4-F), 7.62 (s, 1H, 14-H), 7.68-7.73 (m, 1H, 11-H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H, 9-H), 8.06-8.10 (m, 2H, 12-H and NH)
SI-MS m／e 602（M++1）
【００１９】
実施例９：７−エチル−１７−（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物９）
３−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１.２０ｇ（９２％）を得た。
mp 143-147℃（decomp）
IR (KBr) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.11-2.54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.14 (s, 6H, N(CH3)2), 2.85-2.98 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.23-3.28 (m, 1H, CONHCH2), 3.39-3.44 (m, 1H, CONHCH2), 4.82 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 4.90 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.43 (s, 2H, 17-OCH2), 6.47-6.49 (m, 1H, NH), 6.99-7.06 (m, 2H, C6H4-F), 7.28-7.32 (m, 2H, C6H4-F and 10-H), 7.45 (s, 1H, 14-H), 7.52-7.64 (m, 3H, 11-H and 9-H and C6H4-F), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H), 8.32 (brs, 1H, NH)
SI-MS m／e 602（M++1）
【００２０】
実施例１０：７−エチル−１７−（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１０）
４−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１.２０ｇ（９３％）を得た。
mp 138-143℃ (decomp)
IR (KBr) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.32 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.99-3.05 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.29-3.45 (m, 2H, CONHCH2), 4.94 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.02 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.46 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.54 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.87-6.91 (m, 2H, C6H4-m-F), 7.33-7.37 (m, 2H, C6H4-o-F), 7.38-7.42 (m, 1H, 10-H), 7.50 (s, 1H, 14-H), 7.59-7.62 (m, 2H, 11-H and NH), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 7.83 (brs, 1H, NH), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 602（M++1）
【００２１】
実施例１１：７−エチル−１７−（１−ナフチルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１１）
１−ナフチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１.０８ｇ（７９％）を得た。
mp 155-159℃（decomp）
IR (KBr) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.09 (s, 6H, N(CH3)2), 2.12-2.34 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.16-3.29 (m, 4H, 7-CH2CH3 and CONHCH2), 5.34 (s, 2H, 5-CH2), 5.43 (d, J=10.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=10.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.33 (s, 1H, OH), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H, 14-H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 3H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H, 9-H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 634（M++1）
【００２２】
実施例１２：７−エチル−１０−メチル−１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１２）
７−エチル−１０−メチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物８７２mg（７０％）を得た。
mp 155-157℃（decomp）
IR (KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H, 18-CH3), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.16 (s, 6H, N(CH3)2), 2.20-2.54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.48 (s, 3H, 10-CH3), 2.89-3.07 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.23-3.47 (m, 2H, CONHCH2), 4.94 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.03 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.49 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=11.7 Hz, 1H,17-OCH2), 5.73 (brs, 1H, OH), 6.96-7.02 (m, 1H, C6H5-p), 7.19-7.27 (m, 2H, C6H5-m), 7.38-7.56 (m, 7H, C6H5-o, 14-H, 11-H, 9-H, NH), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 598（M++1）
【００２３】
実施例１３：７−エチル−１１−フルオロ−１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１３）
７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１.２２ｇ（９８％）を得た。
mp 155-157℃ (decomp)
IR (KBr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440, 1310, 1210 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.55 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.01-3.12 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.27-3.47 (m, 2H, CONHCH2), 4.96 (d, J=18.6 Hz, 1H, 5-CH2), 5.04 (d, J=18.6 Hz, 1H, 5-CH2), 5.49 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.58 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.78 (brs, 1H, OH), 6.97-7.01 (m, 1H, C6H5-p), 7.17-7.25 (m, 1H, 10-H), 7.21-7.25 (m, 2H, C6H5-m), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 2H, C6H5-o), 7.49 (s, 1H, 14-H), 7.51 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H, 12-H), 7.58 (brt, J=5.2 Hz, 1H, CONH), 7.81 (dd, J=6.0, 9.4 Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m／e 602（M++1）
【００２４】
実施例１４：１７−ジメチルカルバモイルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１４）
７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド５００mg（１.０８mmol）とピリジン０.２５ml（３.１mmol, ２.９eq.）の塩化メチレン（５ml, ＭＳ４Ａ乾燥）溶液にアルゴン雰囲気下氷冷撹拌下ジメチルカルバモイルクロリド０.１５ml（１.６２mmol, １.５eq.）を加えた。０.５時間撹拌の後、室温（２５℃）にて１６時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水２mlを加え０.１時間撹拌の後クロロホルム５０mlを加え、有機層を水、飽和食塩水各１０mlにて洗浄し無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた黄色油状物質７１０mgをシリカゲルクロマトグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）淡黄色結晶として表題化合物２７３mg（４７％）を得た。
mp 195-200℃ ( decomp )
IR (KBr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2H, 19-CH2), 2.65 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.90 (s, 6H, CON(CH3)2), 2.92-3.01 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 3.15 (q, J=7.7 Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3.46-3.52 (m, 1H, CONHCH2), 3.73-3.78 (m, 1H, CONHCH2), 5.16 (d, J=18.9 Hz, 1H, 5-CH2), 5.22 (d, J=18.9 Hz, 1H, 5-CH2), 5.51 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.62 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.67 (brs, 1H, OH), 7.60-7.63 (m, 1H, 10-H), 7.63 (s, 1H, 14-H), 7.74-7.78 (m, 1H, 11-H), 7.94-7.95 (m, 1H, NH), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 536（M++1）
【００２５】
実施例１５：１７−ジエチルカルバモイルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１５）
ジエチルカルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例１４に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１３２mg（２２％）を得た。
mp 117-122℃（decomp）
IR (KBr) 3380, 1650, 1595, 1510, 1475, 1275 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3)，1.11 (t, J=7.1 Hz, 6H, CON(CH2CH3)2), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.34-2.45 (m, 2H, 19-CH2), 2.82 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 3.12-3.36 (m, 8H, CH2N(CH3)2 and 7-CH2CH3 and CON(CH2CH3)2), 3.52-3.57 (m, 1H, CONHCH2), 3.80-3.91 (m, 1H, CONHCH2), 5.17 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.22 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.59 (s, 2H, 17-OCH2), 6.77 (brs, 1H, OH), 7.61 (s, 1H, 14-H), 7.61-7.65 (m, 1H, 10-H), 7.75-7.78 (m, 1H, 11-H), 8.06 (brs, 1H, NH), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 564（M++1）
【００２６】
実施例１６：１７−（４−イソプロピルアミノカルボニルメチルピぺラジノ）カルバモイルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１６）
４−（イソプロピルアミノカルボニルメチルピぺラジノ）カルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例１４に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物４４８mg（４１％）を得た。
mp 122-123℃（decomp）
IR (KBr) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.38 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.37-2.75 (m, 8H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2 and CH2N×2), 2.48 (s, 6H, N(CH3)2), 2.96 (s, 2H, NCH2CO), 3.14-3.20 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.42-3.51 (m, 6H, CONHCH2 and OCONCH2×2), 4.05-4.11 (m, 1H, CONHCH(CH3)2), 5.17 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.23 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.47 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H, CONHCH(CH3)2), 7.61-7.65 (m, 1H, 10-H), 7.65 (s, 1H, 14-H), 7.76-7.79 (m, 2H, 11-H and NH), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 676（M++1）
【００２７】
実施例１７：１７−ジメチルカルバモイルオキシ−７−エチル−１１−フルオロ−１０−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１７）
７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びジメチルカルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例１４に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１６７mg（２７％）を得た。
mp 208-212℃（decomp）
IR (KBr) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.42 (m, 2H, 19-CH2), 2.50 (s, 3H, 10-CH3), 2.56 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.78-2.98 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.87 (s, 6H, CON(CH3)2), 3.10 (q, J=7.8 Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3.38-3.50 (m, 1H, CONHCH2), 3.60-3.74 (m, 1H, CONHCH2), 5.11 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.17 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.44 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.61 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.71 (brs, 1H, OH), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.71 (d, J=10.7 Hz, 1H, 12-H), 7.77-7.90 (br, 1H, NH), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m／e 568（M++1）
【００２８】
実施例１８：７−エチル−１７−メトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１８）
７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド２００mg（０.４３１mmol）とピリジン０.１ml（１.２４mmol, ２.９eq.）の塩化メチレン（２ml）溶液にアルゴン雰囲気下氷冷撹拌下クロロ炭酸メチル０.０４ml（０.５２１mmol, １.２eq.）を加えた。０.５時間撹拌の後、反応溶液に飽和重曹水２mlを加え０.１時間撹拌した。クロロホルム２０mlを加え、有機層を水、飽和食塩水各１０mlにて洗浄し無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた黄色油状物質２５０mgをシリカゲルクロマトグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）淡黄色結晶として表題化合物２２０mg（９８％）を得た。
mp 132-139℃（decomp）
IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.21 (s, 6H, N(CH3)2), 3.05-3.16 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.46 (m, 2H, CONHCH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.61 (s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42 (m, 1H, NH), 7.56 (s, 1H, 14-H), 7.56-7.59 (m, 1H, 10-H), 7.72-7.76 (m, 1H, 11-H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 523（M++1）
【００２９】
実施例１９：７−エチル−１７−エトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１９）
クロロ炭酸エチルを用いたほかは、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物１５３mg（６６％）を得た。
mp 95-98℃（decomp）
IR (KBr) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.20-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 3.06-3.16 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.53 (m, 2H, CONHCH2), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42 (m, 1H, NH), 7.56-7.60 (m, 1H, 10-H), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.72-7.76 (m, 1H, 11-H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 535（M+-1）
【００３０】
実施例２０：７−エチル−１７−ｎ−プロポキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２０）
クロロ炭酸ｎ−プロピルを用いたほかは、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物２４１mg（１００％）を得た。
mp 87-91℃（decomp）
IR (KBr) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.63-1.72 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2.17-2.50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 3.06-3.21 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.31-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 4.11 (t, J=6.8 Hz, 2H, OCH2), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.59 (s, 2H, 17-OCH2), 7.33-7.36 (m, 1H, NH), 7.56 (s, 1H, 14-H), 7.56-7.60 (m, 1H, 10-H), 7.72-7.76 (m, 1H, 11-H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.13 (d, J=7.8Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 551（M++1）
【００３１】
実施例２１：１７−ｎ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２１）
クロロ炭酸ｎ−ブチルを用いたほかは、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物２６１mg（１００％）を得た。
mp 83-86℃（decomp）
IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.37-1.43 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.59-1.67 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 2.21-2.51 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.26 (s, 6H, N(CH3)2), 3.07-3.17 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 4.15 (t, J=6.8 Hz, 2H, OCH2), 5.10 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.35-7.39 (m, 1H, NH), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.57-7.61 (m, 1H, 10-H), 7.73-7.77 (m, 1H, 11-H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 565（M++1）
【００３２】
実施例２２：７−エチル−１０−メチル−１７−メトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２２）
７−エチル−１７−ヒドロキシ−１０−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びクロロ炭酸メチルを用いたほかは、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物２７２mg（１００％）を得た。
mp 150-153℃（decomp）
IR (KBr) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.58 (s, 3H, ArCH3), 3.03-3.13 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.31-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.32 (brs, 1H, NH), 7.52 (s, 1H, 14-H), 7.57 (dd, J=1.7, 8.8 Hz, 1H, 11-H), 7.72 (s, 1H, 9-H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 537（M++1）
【００３３】
実施例２３：７−エチル−１１−フルオロ−１７−メトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２３）
７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びクロロ炭酸メチルを用いたほかは、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物７４mg（１７％）を得た。
mp 150-154℃（decomp）
IR (KBr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.32 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.41-2.48 (m, 2H,19-CH2), 2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.20 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.30-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 5.13 (s, 2H, 5-CH2), 5.58 (d, J=11.2 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.62 (d, J=11.2 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.26-7.29 (m, 1H,10-H), 7.37-7.41 (m, 1H, NH)，7.56 (s, 1H, 14-H), 7.75-7.78 (m, 1H, 12-H), 8.01-8.05 (m, 1H, 9-H)
SI-MS m／e 541（M++1）
【００３４】
実施例２４：塩酸塩の製造
相当するカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド誘導体（１００〜２００mg）に０.１Ｎ ＨＣｌ（１.０５eq.）水溶液を加え必要ならば精製水をさらに加え溶解させた。この溶液をＭＩＬＬＥＸ−ＧＶ（０.２２mm Filter Unit）にて濾過し、濾液を凍結乾燥し所望の塩酸塩を得た。
製造した各塩酸塩の精製水に対する溶解度を表１に示した。
【００３５】
【表１】
0004094710.tif 000003
【００３６】
実施例２５：抗腫瘍活性
（実験方法）
５×１０5個のマウス白血病Ｌ1210を７週齢（体重１７ｇ〜１９ｇ）の雌性ＣＤＦ1マウス（１群６匹）に腹腔内移植し、移植後１、５および９日目に被検物質を腹腔内に投与し、その延命効果を観察した。被検物質は酸付加塩として投与する場合には精製水に溶解させた。総投与量は１．５６ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇで行なった。抗腫瘍効果は上記の実験条件で薬物投与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非投与群の平均生存日数（Ｃ）との比を１００倍した値（Ｔ／Ｃ％）をもって表し、１２５％以上延命した場合を有効と判定し、最少有効量と最大耐薬量を調べ、それから療法係数を算出した。
【００３７】
（実験結果）
前掲実施例で得られた物質について抗腫瘍効果試験を行った結果を後掲の表２〜表６に示す。各表に示されるように、対照化合物としての７−エチルカンプトテシンＮａ塩に比べて、本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体は優れた活性を示した。
【００３８】
【表２】
0004094710.tif 000004
【００３９】
【表３】
0004094710.tif 000005
【００４０】
【表４】
0004094710.tif 000006
【００４１】
【表５】
0004094710.tif 000007
【００４２】
【表６】
0004094710.tif 000008
【００４３】
新規な水溶性カンプトテシン誘導体の水溶液中での安定性試験
１）  検量線の作成：
化合物１の１.０５mg及び化合物Ａ（注）の１.１０mgを量り、アセトニトリル１０mLを加えて溶解し、標準溶液とした。標準溶液の２０μLにつき、ＨＰＬＣ法（操作条件１）で試験を行った。標準溶液のクロマトグラフから得られる化合物１及び化合物Ａ（注）のピーク面積を自動積分法で測定し、得られた面積を２０μLあたりの化合物１及び化合物Ａの量（２.１μg及び２.２μg）に対してプロットし、検量線を作成した。
（注）化合物Ａ：７−エチル−１７−アセトキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）−エチルアミド塩酸塩
0004094710.tif 000009
〔ＨＰＬＣ法操作条件１〕
カラム：Inertsil ODS-3 (5-250), ４０ deg.
移動相：０.０１Ｍりん酸二水素カリウム−アセトニトリル（３：１）
流  量：１.０mL／min.
検  出：紫外吸光光度計（２５４nm）
【００４４】
２）  化合物１及び化合物Ａの各pHにおける安定性：
化合物１の約１mg（×３）を量り、pH １０.０、７.０及び５.４のりん酸緩衝液１０mLを各々加えて溶解し、室温（約２６℃付近）で撹拌し、試料溶液とした。溶解時、３時間後及び２４時間後に試料溶液の２０μLにつき、ＨＰＬＣ法（操作条件１）で試験を行った。得られた面積から化合物１の量を求めた。
化合物Ａについても同様に操作して、各pHにおける化合物Ａの量を求めた。
各pHにおける溶解時、３時間後及び２４時間後の化合物１及び化合物Ａの量（μg／mL）を表７に示した。
【００４５】
【表７】
0004094710.tif 000010
【００４６】
３）  結果：
化合物１は室温でpH７.０及びpH５.４の水溶液中では２４時間後でも安定に存在した。pH １０.０の水溶液中２４時間後でも８９％残存した。一方、化合物ＡはpH １０.０の水溶液中で２４時間後に８４％が加水分解された。
この結果、１７−カルバミド酸エステル誘導体は１７−エステル誘導体に比べアルカリ性水溶液中での安定性に優れていることが認められた。