(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004146531.tif 000220
［式中、
Ａは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ３Ｒ４の基により最高５回、同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、
ここで
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示すか、あるいは式
【化２】
0004146531.tif 000221
の基を示し、
ここで
Ｒ５及びＲ６及びＲ９は互いに独立して炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が６〜１０のアリール又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高４個の複素原子を有する５−〜７−員の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい、飽和もしくは不飽和の１−、２−もしくは３環式複素環を示し、ここで環は、適宜、窒素−含有環の場合、またＮ官能基を介しても、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより、それぞれ炭素数が６〜１０のアリール−もしくはトリフルオロメチル−置換アリールにより、あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高３個の複素原子を有する、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい、芳香族５−〜７−員複素環により最高５回、同一に又は異なって置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基により置換されており、
ここで
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、それ自身がフェニル、ハロゲンにより、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が６〜１０のアリールを示し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なり、上記のＲ３及びＲ４の意味を有し、
あるいは
Ｒ５及び／又はＲ６は式
【化３】
0004146531.tif 000222
の基を示し、
Ｒ７は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ８は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ１５Ｒ１６の基を示し、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一又は異なり、上記のＲ３及びＲ４の意味を有し、
あるいは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ１７の基を形成し、
ここで
Ｒ１７は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は−ＮＲ１８基を示し、
ここで
Ｒ１８は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基により、及び／又は式
【化４】
0004146531.tif 000223
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ１９は水素、炭素数が３〜７のシクロアルキル、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ２２の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ２２は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ１９は炭素数が最高２０の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高８であり且つ最高９個のフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ２０及びＲ２１は一緒になって３〜６−員炭素環を形成し、
そして適宜、同一炭素原子においても、形成される炭素環は場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素数が３〜７のシクロアルキル又はシクロアルキルオキシにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル又はカルボキシルにより、及び／又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高５回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【化５】
0004146531.tif 000224
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ２３及びＲ２４は同一又は異なり、水素、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロにより最高２回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は場合により式
【化６】
0004146531.tif 000225
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ２５とＲ２６又はＲ２７とＲ２８はそれぞれ一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
あるいは
Ｒ２５とＲ２６又はＲ２７とＲ２８はそれぞれ一緒になって式
【化７】
0004146531.tif 000226
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
Ｒ３２及びＲ３３は一緒になって酸素もしくは硫黄原子又は式ＳＯ、ＳＯ２もしくは−ＮＲ３４の基を含有する３−〜７−員複素環を形成し、
ここで
Ｒ３４は水素、フェニル、ベンジル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
のシクロアルカノ−ピリジンまたはそれらの塩もしくはＮ−オキシド、ただし、５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルを除く。
【請求項２】
薬剤としての請求項１に記載のシクロアルカノ−ピリジン。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化８】
0004146531.tif 000227
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ、Ｗｉｔｔｉｇ又は有機リチウム反応の意味における有機金属試薬を用い、不活性溶媒中で置換基Ｄを合成することを特徴とする、Ｄ≠アリールの場合の請求項１に記載のシクロアルカノ−ピリジンの製造法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）
【化９】
0004146531.tif 000228
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を一般式（ＩＶ）
Ｒ９−Ｔ−Ｚ
［式中、
Ｒ９及びＴは請求項１に記載の意味を有し、
Ｚはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示す］
の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下において反応させることを特徴とする、Ｄが式Ｒ９−Ｔ−Ｖ−Ｘの基を示し、ここでＶが酸素原子を示す場合の請求項１に記載のシクロアルカノ−ピリジンの製造法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
0004146531.tif 000229
［式中、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を最初に一般式（Ｖ）
【化１１】
0004146531.tif 000230
［式中、
Ｒ３５は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
の化合物との反応により一般式（ＶＩ）
【化１２】
0004146531.tif 000231
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３５は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物に転化し、
いで一般式（ＶＩＩ）
Ｒ９−Ｔ−Ｖ−Ｈ              （ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ９、Ｔ及びＶは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させ、
そして適宜、保護基を除去することを特徴とする、Ｄが式Ｒ９−Ｔ−Ｖ−Ｘの基を示し、ここでＶが酸素原子を示す場合の請求項１に記載のシクロアルカノ−ピリジンの製造法。
【請求項６】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0004146531.tif 000232
［式中、
Ｒ６、Ｒ３６、Ｒ３７、Ａ及びＥは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を最初に酸化して一般式（ＩＸ）
【化１４】
0004146531.tif 000233
［式中、
Ｒ６、Ｒ３６、Ｒ３７、Ａ及びＥは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物とし、
これらを次の段階で不整還元により反応させ、一般式（Ｘ）
【化１５】
0004146531.tif 000234
［式中、
Ｒ６、Ｒ３６、Ｒ３７、Ａ及びＥは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を得、
次いでこれらをヒドロキシル保護基の導入により一般式（ＸＩ）
【化１６】
0004146531.tif 000235
［式中、
Ｒ６、Ｒ３６、Ｒ３７、Ａ及びＥは請求項１に記載の意味を有し、
Ｒ３８はヒドロキシル保護基、好ましくは式−ＳｉＲ３９Ｒ４０Ｒ４１の基を示し、
ここで
Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は同一又は異なり、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを示す］
の化合物に転化し、
続く段階においてジアステレオ選択的還元によりこれらから一般式（ＸＩＩ）
【化１７】
0004146531.tif 000236
［式中、
Ｒ６、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ａ及びＥは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いでフッ化剤ＳＦ４誘導体を用いるフッ素置換基の導入により一般式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
0004146531.tif 000237
［式中、
Ｒ６、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ａ及びＥは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いでヒドロキシル保護基を通常の方法に従って除去し、
そして適宜、Ｄ、Ｅ及び／又はＲ１及びＲ２として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする一般式（Ｉａ）
【化１９】
0004146531.tif 000238
［式中、
Ａ及びＲ６は請求項１に記載の意味を有し、
Ｒ３６及びＲ３７は同一又は異なり、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素数が３〜７のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシを示すか、又は
それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
それ自身が場合によりハロゲン、トリフオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができるフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルを示すか、又は
Ｒ３６及びＲ３７は上記の式
【化２０】
0004146531.tif 000239
のスピロ結合基の１つを示し、
ここで
Ｗ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、ｅ、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は請求項１に記載の意味を有する］
のシクロアルカノ−ピリジンの製造法。
【請求項７】
請求項１に記載のシクロアルカノ−ピリジンの少なくとも１種及び薬理学的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
【請求項８】
アテローム性動脈硬化症及び異脂質血症の処置のための請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
式
【化２１】
0004146531.tif 000240
の３−アミノ−３−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペノン。
【請求項１０】
式
【化２２】
0004146531.tif 000241
の２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン。
【請求項１１】
式
【化２３】
0004146531.tif 000242
の２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン。
【請求項１２】
式
【化２４】
0004146531.tif 000243
の［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン。
【請求項１３】
式
【化２５】
0004146531.tif 000244
の［５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン。
【請求項１４】
式
【化２６】
0004146531.tif 000245
の［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール。
【請求項１５】
式
【化２７】
0004146531.tif 000246
の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、シクロアルカノ−ピリジン類、その製造法及び中間体としてのその利用に関する。
【０００２】
ＵＳ  ５  ０６９  ８５７  Ａ２は、アテローム性動脈硬化症、リポタンパク質血症及び高リポタンパク血症の処置のための７−（多置換ピリジル）−６−ヘプテノエートを開示している。また、７−（４−アリール−３−ピリジル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエートの製造が公開ＥＰ  ３２５  １３０  Ａ２に記載されている。さらに、化合物、５（６Ｈ）キノロン、３−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニル−は刊行物、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９６７），（６），１１１８−１１２０から既知である。
【０００３】
本発明は、５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニル−を除く、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化２７】
0004146531.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ａは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高５回、同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示すか、あるいは式
【０００６】
【化２８】
0004146531.tif 000003
【０００７】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6及びＲ9は互いに独立して炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が６〜１０のアリール又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高４個の複素原子を有する５−〜７−員の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい、飽和もしくは不飽和の１−、２−もしくは３環式複素環を示し、ここで環は、適宜、窒素−含有環の場合、またＮ官能基を介しても、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより、それぞれ炭素数が６〜１０のアリール−もしくはトリフルオロメチル−置換アリールにより、あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高３個の複素原子を有する、場合によりベンゾ−縮合していてもよい、芳香族５−〜７−員複素環により最高５回、同一に又は異なって置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＲ10、−ＳＲ11、−ＳＯ2Ｒ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されており、
ここで
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は互いに独立して、それ自身がフェニル、ハロゲンにより、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が６〜１０のアリールを示し、
Ｒ13及びＲ14は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ5及び／又はＲ6は式
【０００８】
【化２９】
0004146531.tif 000004
【０００９】
の基を示し、
Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ15Ｒ16の基を示し、
ここで
Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで
Ｒ17は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は−ＮＲ18基を示し、
ここで
Ｒ18は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基により、及び／又は式
【００１０】
【化３０】
0004146531.tif 000005
【００１１】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ19は水素、炭素数が３〜７のシクロアルキル、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ22の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ22は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ19は炭素数が最高２０の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高８であり、最高９個のフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になって３〜６−員炭素環を形成し、
そして適宜、また同一炭素原子においても、形成される炭素環は、場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素数が３〜７のシクロアルキル又はシクロアルキルオキシにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル又はカルボキシルにより、及び／又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高５回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【００１２】
【化３１】
0004146531.tif 000006
【００１３】
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロにより最高２回、同一に、又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は場合により式
【００１４】
【化３２】
0004146531.tif 000007
【００１５】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって式
【００１６】
【化３３】
0004146531.tif 000008
【００１７】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
Ｒ32及びＲ33は一緒になって酸素もしくは硫黄原子又は式ＳＯ、ＳＯ2もしくは−ＮＲ34の基を含有する３−〜７−員複素環を形成し、
ここで
Ｒ34は水素、フェニル、ベンジル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
のシクロアルカノ−ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシドに関する。
【００１８】
本発明のアルカノピリジンは、その塩の形態で存在することもできる。一般に有機又は無機塩基又は酸との塩をここで挙げることができる。
【００１９】
本発明の範囲内において、生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。
【００２０】
生理学的に許容され得る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、ならびにアンモニウ又は有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００２１】
本発明の化合物は、像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することができる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー、あるいはそのそれぞれの混合物の両方に関する。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離されることができる。
【００２２】
一般に本発明の範囲内で、適宜ベンゾ−縮合していてもよい複素環は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯから成る系列からの最高３個の複素原子を含有することができる飽和又は不飽和の５−〜７−員、好ましくは５−〜６−員複素環を示す。挙げることができる例は：インドリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルである。キノリル、チエニル、ピリジル及びフリルが好ましい。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ａがそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより最高２回、同一に又は異なって置換されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
Ｄが場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは式
【００２４】
【化３４】
0004146531.tif 000009
【００２５】
の基を示し、
ここで
Ｒ5、Ｒ6及びＲ9は互いに独立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
フェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、インドリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサチイン−２−イル、ベンズオキサゾリル、フリル、キノリル又はプリン−８−イルを示し、
ここで環は、また、窒素−含有環の場合はＮ官能基を介して、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズオキサチアゾリル又はトリフルオロメチル−置換フェニルもしくはフェニルにより最高３回、同一に又は異なって置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＲ10、−ＳＲ11又は−ＳＯ2Ｒ12の基により置換されており、
ここで
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、それ自身がフェニル、フッ素、塩素により、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されているフェニルを示し、
あるいは
Ｒ5及び／又はＲ6は式
【００２６】
【化３５】
0004146531.tif 000010
【００２７】
の基を示し、
Ｒ7は水素、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ15Ｒ16の基を示し、
ここで
Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで
Ｒ17は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は式−ＮＲ18の基を示し、
ここで
Ｒ18は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチルにより、又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは場合によりフッ素、塩素又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基により、及び／又は式
【００２８】
【化３６】
0004146531.tif 000011
【００２９】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ19は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ22の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ22は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ19は炭素数が最高１８の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を形成し、
そして形成される炭素環は、場合によりまた同一炭素原子においても、場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、アジド、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシにより、それぞれ炭素数が最高約５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはオキシアシル、トリフルオロメチル、及び／又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高５回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高４回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【００３０】
【化３７】
0004146531.tif 000012
【００３１】
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭素、フェニル又はトリフルオロメチル置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は場合により式
【００３２】
【化３８】
0004146531.tif 000013
【００３３】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜５−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５又は６の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって式
【００３４】
【化３９】
0004146531.tif 000014
【００３５】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５又は６の数を示す、
５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニル−を除く化合物、ならびにそれらの塩及びＮ−オキシドである。
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより最高２回、同一に又は異なって置換されていることができるフェニルを示し、
Ｄが場合によりニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素又は臭素により置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは式
【００３７】
【化４０】
0004146531.tif 000015
【００３８】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6及びＲ9は互いに独立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
フェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、フェノキサチイン−２−イル、インドリル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、キノリル又はプリン−８−イルを示し、
ここで環は、窒素−含有環の場合はまたＮ官能基を介しても、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、トリフルオロメチル−置換フェニルもしくはフェニルにより最高３回、同一に又は異なって置換されてもおり、
ならびに／あるいは式−ＯＲ10、−ＳＲ11又は−ＳＯ2Ｒ12の基により置換されており、
ここで
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、それ自身がフェニル、フッ素、塩素により、又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されているフェニルを示し、
あるいは
Ｒ5及び／又はＲ6は式
【００３９】
【化４１】
0004146531.tif 000016
【００４０】
の基を示し、
Ｒ7は水素又はフッ素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ15Ｒ16の基を示し、
ここで
Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで
Ｒ17は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は式−ＮＲ18の基を示し、
ここで
Ｒ18は水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｅがシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル又は、場合によりフッ素又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、あるいは
場合によりヒドロキシルにより置換されていることができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基及び／又は式
【００４１】
【化４２】
0004146531.tif 000017
【００４２】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ19は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ22の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ22は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ19は炭素数が最高１５の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し、
そして形成される炭素環は、場合によりまた同一炭素原子においても、場合によりフッ素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトリル、カルボキシル、アジド、塩素、臭素、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシにより、それぞれ炭素数が最高約４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、メトキシ、オキシアセチル及び／又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高４回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高４回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりフッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【００４３】
【化４３】
0004146531.tif 000018
【００４４】
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭素により置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は場合により式
【００４５】
【化４４】
0004146531.tif 000019
【００４６】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４又は５の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって式
【００４７】
【化４５】
0004146531.tif 000020
【００４８】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す、
５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニル−を除く化合物ならびにそれらの塩及びＮ−オキシドである。
【００４９】
特別に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ａが４−フルオロ−フェニルを示す化合物である。
【００５０】
Ｅがイソプロピル又はシクロプロピルを示す
化合物も好ましい。
【００５１】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、それは
［Ａ］Ｄ≠アリールの場合、一般式（ＩＩ）
【００５２】
【化４６】
0004146531.tif 000021
【００５３】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ、Ｗｉｔｔｉｇ又は有機リチウム反応の意味における有機金属試薬を用い、不活性溶媒中で置換基Ｄを合成し、
あるいはＤが式Ｒ9−Ｔ−Ｖ−Ｘの基を示し、ここでＶが酸素原子を示す場合、
［Ｂ］一般式（ＩＩＩ）
【００５４】
【化４７】
0004146531.tif 000022
【００５５】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物を一般式（ＩＶ）
Ｒ9−Ｔ−Ｚ
［式中、
Ｒ9及びＴは上記の意味を有し、
Ｚはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示す］
の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下において反応させ、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＩＩ）の化合物を最初に一般式（Ｖ）
【００５６】
【化４８】
0004146531.tif 000023
【００５７】
［式中、
Ｒ35は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
の化合物との反応により一般式（ＶＩ）
【００５８】
【化４９】
0004146531.tif 000024
【００５９】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ35は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
次いで一般式（ＶＩＩ）
Ｒ9−Ｔ−Ｖ−Ｈ              （ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ9、Ｔ及びＶは上記の意味を有する］
の化合物と反応させ、
そして適宜、保護基を除去し、
あるいは
［Ｄ］一般式（Ｉａ）
【００６０】
【化５０】
0004146531.tif 000025
【００６１】
［式中、
Ａ及びＲ6は上記の意味を有し、
Ｒ36及びＲ37は同一又は異なり、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素数が３〜７のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシを示すか、又は
それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
それ自身が場合によりハロゲン、トリフオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができるフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルを示すか、又は
Ｒ36及びＲ37は上記の式
【００６２】
【化５１】
0004146531.tif 000026
【００６３】
のスピロ結合基の１つを示し、
ここで
Ｗ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、ｅ、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は上記の意味を有する］
の化合物の場合、
一般式（ＶＩＩＩ）
【００６４】
【化５２】
0004146531.tif 000027
【００６５】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を最初に酸化して一般式（ＩＸ）
【００６６】
【化５３】
0004146531.tif 000028
【００６７】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物とし、
これらを次の段階で不整還元を用いて反応させ、一般式（Ｘ）
【００６８】
【化５４】
0004146531.tif 000029
【００６９】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を得、
次いでこれらをヒドロキシル保護基の導入により一般式（ＸＩ）
【００７０】
【化５５】
0004146531.tif 000030
【００７１】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有し、
Ｒ38はヒドロキシル保護基、好ましくは式−ＳｉＲ39Ｒ40Ｒ41の基を示し、
ここで
Ｒ39、Ｒ40及びＲ41は同一又は異なり、Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示す］
の化合物に転化し、
続く段階においてジアステレオ選択的還元により、これらから一般式（ＸＩＩ）
【００７２】
【化５６】
0004146531.tif 000031
【００７３】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いで例えばフッ化剤ＳＦ4誘導体、ＤＡＳＴ、Ｍｏｒｐｈ−ＤＡＳＴなどを用いるフッ素置換基の導入により一般式（ＸＩＩＩ）
【００７４】
【化５７】
0004146531.tif 000032
【００７５】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いでヒドロキシル保護基を通常の方法に従って除去し、
そして適宜、Ｄ、Ｅ及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする。
【００７６】
本発明の方法は、例えば以下の反応式により例示することができる：
【００７７】
【化５８】
0004146531.tif 000033
【００７８】
【化５９】
0004146531.tif 000034
【００７９】
【化６０】
0004146531.tif 000035
【００８０】
すべての目的に適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。ジクロロメタンが好ましい。
【００８１】
各段階に用いることができる塩基は、通常の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチムウ、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドを用いるのが特に好ましい。
【００８２】
さらに通常の無機塩基が方法［Ｂ］及び［Ｃ］に適している。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水素化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
【００８３】
適した有機金属試薬は、例えばＭｇ／ブロモベンゾトリフルオリド及びｐ−トリフルオロメチルフェニルリチウムなどの系である。
【００８４】
還元は一般に還元剤を用いて、好ましくはケトンのヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を用いて行われる。これに関して特に適しているのは、不活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下で金属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元である。還元は錯体金属水素化物、例えばリチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアルキルボロハイドライド、あるいはリチウムアルミニウムハイドライド又はジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて行われるのが好ましい。還元はジイソブチルアルミニウムハイドライド及びナトリウムボロハイドライドを用いて行われるのが特別に好ましい。
【００８５】
還元剤は一般に、還元されるべき化合物の１モルに対して１モル〜６モル、好ましくは１モル〜４モルの量で用いられる。
【００８６】
還元は一般にそれぞれ還元剤及び溶媒の選択に依存して、ＤＩＢＡＨの場合は−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃、ＮａＢＨ4の場合は０℃〜室温の温度範囲内で、特に好ましくは−７８℃において行われる。
【００８７】
還元は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【００８８】
水素化は、通常の方法に従って水素を用いて、上記の溶媒の１つにおいて、好ましくは例えばメタノール、エタノール又はプロパノールなどのアルコール中で貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネイニッケルの存在下に、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、常圧又は加圧において行われる。
【００８９】
［Ａ］の場合の方法は最初に、炭素環Ｒ1／Ｒ2が−ＯＳｉＲIＲIIＲIIIによってのみ置換されており、ここでＲI、ＲII及びＲIIIは同一又は異なり、フェニル又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す一般式（ＩＩ）の化合物を用いて行われ、保護基の除去の後にＲ19／Ｒ20として上記で示した置換基を通常の方法に従って導入するのが好ましい。
【００９０】
保護基の除去は一般に上記のアルコールの１つ及びＴＨＦ、好ましくはメタノール／ＴＨＦ中で、塩酸の存在下に、０℃〜５０℃の温度範囲内、好ましくは室温において、及び常圧において行われる。特別な場合、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる保護基の除去が好ましい。
【００９１】
上記で示した定義の範囲内におけるヒドロキシル保護基は一般に：トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−ベンジル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシ−ベンジル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、メトキシエトキシメチル、［２−（トリ−メチルシリル）エトキシ］−メチル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロ−ベンゾイル、４−クロロ−ベンゾイル又は４−メトキシベンゾイルの系列からの保護基を示す。テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが特に好ましい。
【００９２】
各段階に適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼンである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
【００９３】
一般式（ＩＸ）の化合物の製造に適した酸化剤は、例えば硝酸、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、塩基性アルミナ担持ピリジニウムクロロクロメート、四酸化オスミウム及び二酸化マンガンである。二酸化マンガン及び硝酸が好ましい。
【００９４】
酸化は上記の塩素化炭化水素の１つ及び水中において行われる。ジクロロメタン及び水が好ましい。
【００９５】
酸化剤は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モルの量で用いられる。
【００９６】
酸化は一般に−５０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜室温の温度において行われる。
【００９７】
酸化は一般に常圧において行われる。しかし加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
【００９８】
一般式（Ｘ）の化合物を与える不整還元は一般に上記のエーテルの１つ又はトルエン中、好ましくはテトラヒドロフラン及びトルエン中で行われる。
【００９９】
還元は一般にエナンチオマー的に純粋な１Ｒ，２Ｓ−アミノインダノール及びボラン錯体、例えばＢＨ3ｘＴＨＦ、ＢＨ3ｘＤＭＳ及びＢＨ3ｘ（Ｃ2Ｈ5）2ＮＣ6Ｈ5を用いて行われる。ボラン  ジエチルアニリン／１Ｒ，２Ｓ−アミノインダノールの系が好ましい。
【０１００】
還元剤は一般に還元されるべき化合物の１モルに対して１モル〜６モル、好ましくは１モル〜４モルの量で用いられる。
【０１０１】
還元は一般に−７８℃〜＋５０℃、好ましくは０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０１０２】
還元は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【０１０３】
ヒドロキシル保護基の導入は、上記の炭化水素の１つ、ジメチルホルムアミド又はＴＨＦ中で、好ましくはトルエン中で、ルチジンの存在下に、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−５℃〜室温の温度範囲内で、常圧において行われる。
【０１０４】
シリル保護基の導入のための試薬は一般に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが好ましい。
【０１０５】
一般式（ＸＩ）の化合物への還元は、上記の炭化水素の１つ、好ましくはトルエン中で行われる。
【０１０６】
一般式（ＸＩＩ）の化合物の製造のための還元は一般に通常の還元剤を用いて、好ましくはケトンからヒドロキシ化合物の還元に適した還元剤を用いて行われる。この場合、適宜、トリアルキルボランの存在下において、不活性溶媒中の金属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元が特に適している。還元は錯体金属水素化物、例えばリチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアルキルボロハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミネート又はリチウムアルミニウムハイドライドを用いて行われるのが好ましい。還元はナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミネートを用いて行われるのが特別に好ましい。
【０１０７】
還元剤は一般に還元されるべき化合物の１モルに対して１モル〜６モル、好ましくは１モル〜３モルの量で用いられる。
【０１０８】
還元は一般に−２０℃〜＋１１０℃、好ましくは０℃〜室温の温度において行われる。
【０１０９】
還元は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【０１１０】
一般式（ＸＩＩ）の化合物の還元において、違うジアステレオマーの少量の残留物が母液に残る。これらの残留物を通常の酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）又は活性化二酸化マンガンを用いて、特に活性化二酸化マンガンを用いて再酸化して保護された（ＸＩ）とし、かくして収率の損失なしで合成サイクルに供することができる。
【０１１１】
フッ素置換基の導入は一般に上記の炭化水素の１つ又はメチレンクロリド中で、好ましくはトルエン中で、及び保護気体雰囲気下において行われる。
【０１１２】
ＳＦ4誘導体下で、一般にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又は２，２’−ビスフルオロ−置換アミン、例えばジエチル−１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンが製造される。
【０１１３】
反応は一般に−７８℃〜１００℃の温度において、好ましくはジメチルアミノ硫黄トリフルオリドの場合−７８℃〜ＲＴにおいて、ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンの場合、室温〜８０℃において行われる。
【０１１４】
保護基の除去は一般に上記のアルコールの１つ及びＴＨＦ中で、好ましくはメタノール／ＴＨＦ中で、塩酸の存在下に、０℃〜５０℃の温度範囲内、好ましくは室温において、及び常圧において行われる。特別な場合、室温においてＴＨＦ中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる保護基の除去が好ましい。
【０１１５】
例として挙げることができる誘導化は、以下の型の反応である：
酸化、還元、水素化、ハロゲン化、Ｗｉｔｔｉｇ／Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応及びアミド化／スルホアミド化。
【０１１６】
各段階に用いることができる塩基は、通常の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチムウ、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドを用いるのが特に好ましい。
【０１１７】
適した塩基はさらに通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水素化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
【０１１８】
各反応段階に適した溶媒はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールでもある。ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。
【０１１９】
いくつかの反応段階を保護気体雰囲気下で行うのが必要であり得る。
【０１２０】
ハロゲン化は一般に上記の塩素化炭化水素の１つにおいて行われ、メチレンクロリドが好ましい。
【０１２１】
適したハロゲン化剤は、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、モルホリノ−硫黄トリフルオリド又はＳＯＣｌ2である。
【０１２２】
ハロゲン化は一般に−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温度範囲内で行われ、それぞれの場合にハロゲン化剤及び溶媒の選択に依存する。
【０１２３】
ハロゲン化は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【０１２４】
一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、
一般式（ＸＩＶ）
【０１２５】
【化６１】
0004146531.tif 000036
【０１２６】
［式中、
Ｅは上記の意味を有し、
Ｒ42はＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル又はアリール（Ｄ＝アリール）を示す］の化合物の、一般式（ＸＶ）
Ａ−ＣＨＯ                （ＸＶ）
［式中、
Ａは上記の意味を有する］
のアルデヒド、及び一般式（ＸＶＩ）
【０１２７】
【化６２】
0004146531.tif 000037
【０１２８】
［式中、
Ｒ43及びＲ44はカルボニル基を含んで、上記のＲ1及びＲ2の意味の範囲を含む］との反応により、一般式（ＸＶＩＩ）
【０１２９】
【化６３】
0004146531.tif 000038
【０１３０】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ42、Ｒ43及びＲ44は上記の意味を有する］
の化合物を製造し、
一般式（ＩＩＩ）の化合物の場合は、上記の通りのヒドロキシメチル官能基への還元が続き、
最後の段階でアルコキシカルボニル基（Ｒ42）が還元／酸化反応順序によりアルデヒド基に転化される
方法により製造することができる。
【０１３１】
酸化のために適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。メチレンクロリドが好ましい。
【０１３２】
適した酸化剤は、例えば硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、塩基性アルミナ担持ピリジニウムクロロクロメート、四酸化オスミウム及び二酸化マンガンである。ＤＭＳＯ／メチレンクロリド中の三酸化硫黄−ピリジン錯体及び塩基性アルミナ担持ピリジニウムクロロクロメートが好ましい。
【０１３３】
酸化剤は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モルの量で用いられる。
【０１３４】
酸化は一般に−５０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜室温の温度において行われる。
【０１３５】
酸化は一般に常圧において行われる。しかし加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
【０１３６】
一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物はそれ自体既知であり、通常の方法に従って製造することができる。
【０１３７】
一般式（ＶＩ）及び（ＸＶ）の化合物はいくつかの場合には既知であるか、又は新規であり、その場合は上記の通りにして製造することができる。
【０１３８】
一般式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は化学種として新規であり、上記の通りにして製造することができる。
【０１３９】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規であり、
一般式（ＸＶａ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）
【０１４０】
【化６４】
0004146531.tif 000039
【０１４１】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ6、Ｒ36及びＲ37は上記の意味を有する］
の化合物を酸と反応させる
方法により製造することができる。
【０１４２】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造に適した溶媒は、上記のエーテル類又はアルコール類である。ジイソプロピルエーテルが好ましい。
【０１４３】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造に適した酸は一般に有機カルボン酸及び無機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、リン酸、フマル酸及び三フッ化酢酸である。三フッ化酢酸が好ましい。
【０１４４】
酸は一般に、一般式（ＸＩＸ）の化合物の１モルに対して０．１〜５モル、好ましくは１モルの量で用いられる。
【０１４５】
反応は一般に常圧において行われる。しかし加圧又は減圧において反応を行うこともできる。
【０１４６】
反応は一般に各溶媒の還流温度において行われる。
【０１４７】
一般式（ＸＶ）及び（ＸＩＸ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【０１４８】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は新規であり、最初に、一般式（ＸＸ）
Ｅ−ＣＯ2−Ｒ45                （ＸＸ）
［式中、
Ｅは上記の意味を有し、
Ｒ45はＣ1−Ｃ4−アルキルを示す］
の化合物を、一般式（ＸＸＩ）
【０１４９】
【化６５】
0004146531.tif 000040
【０１５０】
［式中、
Ｒ6は上記の意味を有する］
の化合物と、溶媒中で、１８−クラウン−６の存在下において反応させることにより一般式（ＸＸＩＩ）
【０１５１】
【化６６】
0004146531.tif 000041
【０１５２】
［式中、
Ｒ6及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いで不活性溶媒中で酢酸アンモニウムと反応させる
方法により製造することができる。
【０１５３】
方法の第１段階に適した溶媒は上記のエーテル類及び炭化水素であり、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１５４】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を用いる反応に適した溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールである。エタノールが好ましい。
【０１５５】
方法のすべての段階は、対応する溶媒のそれぞれの還流温度において、及び常圧において行われる。
【０１５６】
一般式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物はいくつかの場合には既知であるか、又は既知の方法に従って製造することができる。
【０１５７】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は化学種として部分的に新規であり、上記の通りにして製造することができる。
【０１５８】
本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は予期せぬ範囲の薬理学的作用を有する。
【０１５９】
本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、先行技術の性質と比較してそれより優れた有用な薬理学的性質を有する；特にそれらはコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の非常に有効な阻害剤であり、逆コレステロール輸送を刺激する。本発明の活性化合物は、ＨＤＬコレステロールレベルを同時に向上させながら、血液中のＬＤＬコレステロールレベルの低下をもたらす。従ってそれらを高リポタンパク質血症、異脂質血症(dyslipidaemias)、高トリグリセリド血症、高脂質血症又はアテローム性動脈硬化症の処置及び予防に用いることができる。
【０１６０】
本発明の物質の薬理学的作用を以下の試験において決定した：
ＣＥＴＰ阻害試験
ＣＥＴＰの入手
ＣＥＴＰはヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製された形態で得られ、試験に使用される。この目的で、ヒト血漿をＮａＢｒを用いて１ｍｌ当たり１．２１ｇの密度に調節し、４℃で、５０，０００ｒｐｍにおいて１８時間遠心する。底の画分（ｄ＞１．２１ｇ／ｍｌ）をＳｅｐｈａｄｅｘRフェニルセファロース  ４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適用し、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／０．００１Ｍ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４で洗浄し、次いで蒸留水で溶離する。ＣＥＴＰ−活性画分をプールし、５０ｍＭ  Ｎａアセテート  ｐＨ４．５に対して透析し、ＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅR（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適用する。次いでこのカラムを直線勾配（０−１Ｍ  ＮａＣｌ）を用いて溶離する。プールされたＣＥＴＰ画分を１０ｍＭ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４に対して再度透析し、次いでＭｏｎｏ  ＱRカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【０１６１】
放射標識ＨＤＬの入手
５０ｍｌの新しいヒトＥＤＴＡ血症をＮａＢｒを用いて１．１２の密度に調節し、Ｔｙ  ６５ローターにおいて４℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を用いて冷ＬＤＬを得る。下相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝液（１０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．１５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％  ＮａＮ3）に対して透析する。次いで１０ｍｌの保持物質体積当たりに２０μｌの3Ｈ−コレステロール（Ｄｕｐｏｎｔ  ＮＥＴ−７２５；１μＣ／μｌでエタノールに溶解）を加え、混合物をＮ2下に、３７℃において７２時間インキュベートする。
【０１６２】
次いで混合物をＮａＢｒを用いて１．２１の密度に調節し、Ｔｙ  ６５ローターにおいて２０℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を回収し、リポタンパク質画分を勾配遠心法により精製する。この目的で、単離され、標識されたリポタンパク質画分をＮａＢｒを用いて１．２６の密度に調節する。この溶液の各４ｍｌを遠心管（ＳＷ  ４０ローター）中で、４ｍｌの密度が１．２１の溶液及び４．５ｍｌの密度が１．０６３の溶液（ＰＤＢ緩衝液とＮａＢｒからの密度溶液（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の層で覆い、次いでＳＷ  ４０ローターにおいて２０℃で、３８，０００ｒｐｍにおいて２４時間遠心する。密度１．０６３と１．２１の間にあり、標識ＨＤＬを含有する中間層を４℃において３ｘ１００体積のＰＤＢ緩衝液に対して透析する。保持物質は放射標識3Ｈ−ＣＥ−ＨＤＬを含有し、それを１ｍｌ当たり約５ｘ１０6ｃｍｐに調節し、試験に用いる。
【０１６３】
ＣＥＴＰ試験
ＣＥＴＰ活性の試験のために、3Ｈ−コレステロールエステルの、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質への転移を測定する。反応をストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により完了させ、転移された放射活性を液体シンチレーションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物において、１０μｌのＨＤＬ−3Ｈ−コレステロールエステル（〜５０，０００ｃｐｍ）を３７℃において１８時間、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／０．１％ウシ血清アルブミン／０．０５％  ＮａＮ3  ｐＨ７．４中の１０μｌのビオチン−ＬＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に、ならびに１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）及び３μｌの試験されるべき物質の溶液（１０％  ＤＭＳＯ／１％  ＲＳＡ中に溶解）と共にインキュベートする。次いで２００μｌのＳＰＡ−ストレプタビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ  ７００５）を加え、混合物を震盪させながらさらに１時間インキュベートし、次いでシンチレーションカウンターにおいて測定する。標準として１０μｌの緩衝液、４℃における１０μｌのＣＥＴＰ及び３７℃における１０μｌのＣＥＴＰを用いた対応するインキュベーションを用いる。３７℃におけるＣＥＴＰを用いる標準混合物中に転移された活性を１００％転移として評価する。この転移が半分減少する物質濃度をＩＣ50値として示す。
【０１６４】
下記の表Ａにおいて、ＣＥＴＰ阻害剤に関するＩＣ50値（モル／ｌ）を示す。
【０１６５】
【表１】
0004146531.tif 000042
【０１６６】
本発明の化合物のｅｘ  ｖｉｖｏ活性
自家繁殖（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ）からのシリアゴールデンハムスターを２４時間の断食の後に麻酔する（０．８ｍｇ／ｋｇのアトロピン、０．８ｍｇ／ｋｇのＫｅｔａｖｅｔR  皮下、３０分後に５０ｍｇ／ｋｇのＮｅｍｂｕｔａｌ  腹腔内）。次いで頸静脈を露出し、カヌール挿入する。試験物質を適した溶媒に溶解し（一般にＡｄａｌａｔプラシーボ溶液：６０ｇのグリセロール、１００ｍｌのＨ2Ｏ、１０００ｍｌまでＰＥＧ−４００）、頸静脈に挿入されたＰＥカテーテルを介して動物に投与する。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。次いで静脈を結び、傷を閉じる。試験物質の投与は、ＤＭＳＯに溶解され、０．５％のＴｙｌｏｓｅ中に懸濁された物質を胃管を用いて経口的に投与することにより、経口的に行うこともできる。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。種々の時間の後に−投与後２４時間まで−眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液（約２５０μｌ）を採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正ＣＥＴＰ試験によりＣＥＴＰ活性を決定する。上記のＣＥＴＰ試験に関し、3Ｈ−コレステロールエステルのＨＤリポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質への転移を測定する。ストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により反応を完了させ、転移された放射活性を液体シンチレーションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物は「ＣＥＴＰ試験」において記載した通りに行う。血清の試験の場合、１０μｌのＣＥＴＰのみを１０μｌの対応する血清試料に置き換える。標準として、未処理動物の血清を用いた対応するインキュベーションを用いる。標準血清を用いる標準混合物において転移された活性を１００％転移として評価する。この転移が半分に減少する物質濃度をＥＤ50値として示す。
【０１６７】
【表２】
0004146531.tif 000043
【０１６８】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性
リポタンパク質及びトリグリセリドへの経口的作用を決定するための実験において、ＤＭＳＯに溶解され、０．５％のＴｙｌｏｓｅに懸濁された試験物質を胃管を用いて自家繁殖からのシリアゴールデンハムスターに経口的に投与する。ＣＥＴＰ活性の決定のために、実験の開始の前に眼窩後穿刺により血液（約２５０μｌ）を採取する。次いで試験物質を胃管を用いて経口的に投与する。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。次いで動物から飼料を取り上げ、種々の時間に−物質の投与後２４時間まで−、眼窩後静脈叢の穿刺により血液を採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正された商業的に利用可能な酵素試験を用いてコレステロール及びトリグリセリドの含有量を決定する（コレステロール酵素的１４３６６  Ｍｅｒｃｋ、トリグリセリド  １４３６４  Ｍｅｒｃｋ）。血清は生理食塩水を用いて適切に希釈する。１００μｌの血清希釈液を９６−穴プレートにおいて１００μｌの試験物質と混合し、室温で１０分間インキュベートする。次いで自動プレート読み取り装置を用い、４９２ｎｍの波長において光学濃度を決定する。試料中に含有されるトリグリセリド又はコレステロールの濃度を、平行して測定される標準曲線を用いて決定する。ＨＤＬコレステロールの含有量の決定は、試薬混合物（Ｓｉｇｍａ  ３５２−４  ＨＤＬコレステロール試薬）を用い、製造者の指示に従ってＡｐｏＢ−含有リポタンパク質の沈澱の後に行われる。
【０１６９】
【表３】
0004146531.tif 000044
【０１７０】
形質転換されたｈＣＥＴＰマウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性
自家繁殖からの形質転換されたマウス（Ｄｉｎｃｈｕｃｋ，Ｈａｒｔ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｋａｒｍａｎｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｗｉｒａｋ；ＢＢＡ（１９９５），１２９５，３０１）に、飼料中で、試験されるべき物質を投与した。実験の開始の前に、眼窩後によりマウスから血液を採取し、血清中のコレステロール及びトリグリセリドを決定した。血清はハムスターに関して上記で説明した通りに、４℃で終夜インキュベートし、続いて６０００ｘｇにおいて遠心することにより得た。１週間後、再度血液をマウスから採取し、リポタンパク質及びトリグリセリドを決定した。測定されたパラメーターにおける変化を、開始時の値と比較したパーセンテージ変化として表す。
【０１７１】
【表４】
0004146531.tif 000045
【０１７２】
本発明はさらに、家族性高脂質血症、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）（肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ））及び真性糖尿病の処置のための、一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）のシクロアルカノ−ピリジンとグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤の組み合わせに関する。本発明の範囲内におけるグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤は、例えばアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジマイシン−Ｑ及びサルボスタチンである。
【０１７３】
アカルボース、ミグリトール、エミグリテート又はボグリボースと上記の本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の１つの組み合わせが好ましい。
【０１７４】
本発明の化合物はさらに、異脂質血症、混合性（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）高脂質血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の処置のためにコレステロール−低下性バスタチン又はＡｐｏＢ−低下性成分との組み合わせにおいて用いることができる。
【０１７５】
上記の組み合わせは、冠動脈性心疾患（例えば心筋梗塞）の一次又は二次的予防のためにも用いることができる。
【０１７６】
本発明の範囲内におけるバスタチンは、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンである。ＡｐｏＢ−低下性薬は、例えばＭＴＰ阻害剤である。
【０１７７】
上記の本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の１つとのセリバスタチン又はＡｐｏＢ阻害剤の組み合わせが好ましい。
【０１７８】
新規な活性化合物は既知の方法で、不活性、無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤又は溶媒を用いて通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することができる。この場合、治療的に活性な化合物は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。
【０１７９】
調剤は、例えば適宜、乳化剤及び／又は分散剤を用いて活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸展することにより製造され、例えば水が希釈剤として用いられる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。
【０１８０】
投与は通常の方法で静脈内、非経口的、経舌的又は好ましくは経口的に行われる。
【０１８１】
非経口的投与の場合、適した液体賦形材料を用いる活性化合物の溶液を使用することができる。
【０１８２】
一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得るために体重１ｋｇ当たりに約０．００１〜１ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量を投与するのが有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇであることが証明された。
【０１８３】
これにかかわらず、主に体重又は投与経路の型、薬剤に関する患者の挙動、その調製の方法及び投与が行われる時間と間隔に依存して適宜、上記の量から変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量より少ない量で処置するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねばならない。比較的大量の投与の場合、これを１日に及ぶ数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【０１８４】
用いられる略字：
Ｃｙ＝シクロヘキサン
ＥＡ＝酢酸エチル
ＰＥ＝石油エーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ−硫黄トリフルオリド
ＰＴＳ＝パラ−トルエンスルホン酸
ＰＤＣ＝ビリジニウムジクロメート
ＰＥ／ＥＡ＝石油エーテル／酢酸エチル
Ｔｏｌ＝トルエン
【０１８５】
【実施例】
出発化合物
実施例Ｉ：
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル
【０１８６】
【化６７】
0004146531.tif 000046
【０１８７】
５０．１４ｇ（０．４０４モル）のｐ−フルオロベンズアルデヒド、４５．３ｇ（０．４０４モル）の１，３−シクロヘキサンジオン及び５７．８９ｇ（０．４０４モル）の３−アミノ−４−メチル−ペント−２−エン酸メチルを、１０００ｍｌのエタノール中で還流下に、６０時間煮沸する。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させる。残留物を熱時に５００ｍｌのトルエンに溶解し、溶液を冷却しながら１ｌの石油エーテルで処理し、結晶化する生成物を吸引濾過する。
【０１８８】
収量：１００．８ｇ（理論値の７２．６％）
Ｒf＝０．１５（トルエン／ＥＡ  ８：１）
実施例ＩＩ：
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル
【０１８９】
【化６８】
0004146531.tif 000047
【０１９０】
３０．４４ｇ（０．１３４１モル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を、６４５ｇのジクロロメタンｐ．ａ．中の４６．０４ｇ（０．１３４１モル）の実施例Ｉからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで固体を５００ｍｌのシリカゲル６０を通して吸引濾過し、７００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固させる。
【０１９１】
収量：２４．２ｇ（理論値の５２．８７％）
Ｒf＝０．５４（トルエン／ＥＡ  ８：２）
実施例ＩＩＩ：
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル
【０１９２】
【化６９】
0004146531.tif 000048
【０１９３】
７０．６４ｇ（０．２０７モル）の実施例ＩＩからの化合物をアルゴン下で７０６ｇのトルエンｐ．ａ．に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、２２８ｍｌ（０．２２８モル；１．１当量）のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ；トルエン中１．０モル）を２０分かけて滴下する。−７８℃で５分間撹拌した後、３５ｍｌ（０．１５当量）のＤＩＢＡＬ−Ｈを再度加え、混合物を１０分間撹拌する。次いで５００ｍｌの２０％濃度の酒石酸カリウムナトリウム溶液を−７８℃で滴下し、温度をゆっくり２０℃に上げる。１時間の撹拌の後、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を１０００ｍｌのシリカゲル６０上でトルエン、トルエン／ＥＡ混合物（９：１，８：２）を用いてクロマトグラフィーにより精製する。所望の化合物を含有する画分を集め、１００ｍｌに濃縮し、石油エーテルで処理する。沈澱する結晶を吸引濾過し、高真空中で終夜乾燥する。
【０１９４】
0004146531.tif 000049
Ｒf＝０．１４（トルエン／ＥＡ  ９：１）
Ｒf＝０．５４（トルエン／ＥＡ  ８：２）
実施例ＩＶ：
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル
【０１９５】
【化７０】
0004146531.tif 000050
【０１９６】
６８．０ｇ（０．１９８モル）の実施例ＩＩＩからの化合物を３４０ｇのＤＭＦ  ｐ．ａ．に溶解し、５９．６９ｇ（０．３９６モル；２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、４８．５４ｇ（０．７１３モル；３．６当量）のイミダゾール及び０．４８４ｇ（０．００３９６モル、０．０２当量）のＮ−ジメチルアミノピリジンで連続的に処理する。混合物を室温で終夜撹拌し、８００ｍｌの塩化アンモニウム溶液及び４００ｍｌの酢酸エチルに分配し、６モルの塩酸を用いて５〜６のｐＨに調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物−トルエンに溶解−を１８００ｍｌのシリカゲルに適用し、最初にトルエンを用いて、及び後にトルエン／ＥＡ（９：１）を用いて溶離する。溶離物の濃縮の後、白色の結晶性生成物が得られる。
【０１９７】
収量：８７．５ｇ（理論値の９６．７％）
Ｒf＝０．６８（トルエン／ＥＡ  ９：１）
実施例Ｖ：
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０１９８】
【化７１】
0004146531.tif 000051
【０１９９】
８７．４ｇ（０．１９１モル）の実施例ＩＶからの化合物を５００ｇのトルエンｐ．ａ．に溶解し、アルゴン下で−７８℃に冷却する。６９０ｍｌ（０．６９０モル；３．６１当量）のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０モル）を１時間内で滴下し、次いで混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌する。３０ｍｌの酒石酸カリウムナトリウム溶液を−７８℃に冷却された溶液に注意深く加え、それを−７８℃で３０分間撹拌する。次いで混合物を室温にさせ、４００ｍｌの酒石酸カリウムナトリウム溶液を注ぎ込み、混合物を酢酸エチルで希釈する。最後にさらに１．２ｌの酒石酸カリウムナトリウム溶液を加えると、２つのほとんど透明な溶液が徐々に形成される。有機相を分離し、水相を酢酸エチルを用いてさらに２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮する。半固体の残留物を４００ｍｌのトルエンに溶解し、溶液をあらかじめトルエンで状態調節された１１００ｍｌのシリカゲル６０に適用し、トルエン及びトルエン／ＥＡ（９：１）を用いて連続的に溶離する。所望の化合物を含有する画分を濃縮し、回収される油を石油エーテルで処理すると結晶マグマが沈澱する。
【０２００】
収量：７５．５２ｇ（理論値の９２．０％）
Ｒf＝０．２８（トルエン／ＥＡ  ９：１）
実施例ＶＩ：
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
【０２０１】
【化７２】
0004146531.tif 000052
【０２０２】
３１．８ｇ（０．３１２モル；２当量）の中性アルミナ及び６７．３ｇ（０．３１２モル；２当量）のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）を、６７１ｇのジクロロメタン中の６７．１ｇ（０．１５６モル）の実施例Ｖからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応溶液を１１００ｍｌのシリカゲル６０（乾燥）に適用し、次いで最初にトルエンで、後に酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶離する。所望の化合物を含有する画分を濃縮し、沈澱する材料を吸引濾過し、少量のトルエンで洗浄する。得られる材料を次いで１００ｍｌのトルエンに溶解し、溶液を２５０ｍｌのシリカゲル６０に適用し、トルエン及びトルエン／ＥＡ（９：１）を用いて溶離する。溶離物を濃縮し、得られる油を石油エーテルを用いて結晶化させる。
【０２０３】
0004146531.tif 000053
Ｒf＝０．７２（トルエン／ＥＡ  ９：１）
実施例ＶＩＩ：
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアＡ／ジアＢ混合物）
【０２０４】
【化７３】
0004146531.tif 000054
【０２０５】
３４１ｍｇ（１４．０３ミリモル；６当量）のマグネシウムリボンを最初に３０ｍｌのＴＨＦ  ｐ．ａ．中に導入し、混合物をアルゴン下で加熱還流させ、１．０５２ｇ（４．６７６ミリモル；２当量）の４−ブロモベンゾトリフルオリドをシリンジを用いて純粋な形態で滴下する。混合物を４５分間還流下で煮沸し、次いで室温に冷ます（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）。１．０ｇ（２．３３８ミリモル）の実施例ＶＩからの化合物を２０ｍｌのＴＨＦ  ｐ．ａ．に溶解し、アルゴン下で約−７８℃に冷却し、次いでＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を撹拌しながら加える。冷却浴を除去し、混合物を１時間撹拌する。反応溶液を２００ｍｌの濃塩化アンモニウム溶液及び２５０ｍｌの酢酸エチルに撹拌しながら分配し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を高真空中で終夜乾燥する。
【０２０６】
収量：１．１８ｇ（理論値の９７．５％；ジアＡ／ジアＢ混合物）
２対のジアステレオマー（ジアＡ及びジアＢ）の分離を、シクロヘキサンで状態調節された１００ｍｌのシリカゲル６０上のクロマトグラフィーにより行う。ジアステレオマー混合物−４ｍｌのシクロヘキサンに溶解−をシリカゲル６０上で、最初にシクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／ＴＨＦ（９：１）を用いて溶離する。画分の濃縮の後、２対のジアステレオマーが得られる。
【０２０７】
収量：ジアＡ：７８９ｍｇ（理論値の６５．２％）
Ｒf＝０．４２（Ｃｙ／ＴＨＦ  ９：１）
収量：ジアＢ：４１０ｍｇ（理論値の３３．９％）
Ｒf＝０．２４（Ｃｙ／ＴＨＦ  ９：１）
実施例ＶＩＩＩ
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアＡ／ジアＢ混合物）
【０２０８】
【化７４】
0004146531.tif 000055
【０２０９】
０．３０２ｍｌのジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を−７８℃においてアルゴン下で、７０ｍｌのジクロロメタンｐ．ａ．中の８７６ｍｇ（１．５２１ミリモル）の実施例ＶＩＩからのジアステレオマー混合物Ａ／Ｂの溶液にシリンジを用いて加え、次いで冷却浴を除去し、混合物を３０分間撹拌する。この後、反応溶液を酢酸エチル／塩化アンモニウム溶液中に撹拌しながら入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、有機抽出物全体を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を高真空中で乾燥する。
【０２１０】
収量：６９０ｍｇ（理論値の７８．５％）
Ｒf＝０．５７（トルエン／ＥＡ  ９：１）
実施例ＩＸ
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアＡ）
【０２１１】
【化７５】
0004146531.tif 000056
【０２１２】
実施例ＶＩＩＩと同様にして、１０ｍｌのジクロロメタンｐ．ａ．中の２５０ｍｇ（０．４３６ミリモル）の実施例ＶＩＩからの化合物ジアＡを−７８℃において０．０８６ｍｌ（０．６５４ミリモル；１．５当量）のＤＡＳＴと反応させる。
【０２１３】
収量：２３３ｍｇ（理論値の９２．８％）
Ｒf＝０．７６（Ｃｙ／ＴＨＦ  ９：１）
実施例Ｘ
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアＢ）
【０２１４】
【化７６】
0004146531.tif 000057
【０２１５】
実施例ＶＩＩＩと同様にして、１０ｍｌのジクロロメタンｐ．ａ．中の２５０ｍｇ（０．４３６ミリモル）の実施例ＶＩＩからの化合物ジアＢを−７８℃において０．０８６ｍｌ（０．６５４ミリモル；１．５当量）のＤＡＳＴと反応させる。
【０２１６】
収量：２４６ｍｇ（理論値の９８．４％）
Ｒf＝０．７６（Ｃｙ／ＴＨＦ  ９：１）
実施例ＸＩ
８−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２１７】
【化７７】
0004146531.tif 000058
【０２１８】
９．３ｇ（５２．０ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド及び５００ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルをアルゴン下で、５００ｍｌの四塩化炭素中の１８．７ｇ（３２．５ミリモル）の実施例Ｘからの化合物の溶液に加える。混合物を加熱還流すると１０分後に激しい反応が開始する。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、固体を吸引濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０上でＣｙ／ＥＡ  １５：１を用いて溶離し、画分を濃縮し、残留物を高真空中で乾燥する。
【０２１９】
収量：９．９ｇ（理論値の４７％）
Ｒf＝０．５８（Ｃｙ／ＥＡ  ９：１）
実施例ＸＩＩ
８−ブチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２２０】
【化７８】
0004146531.tif 000059
【０２２１】
１７９ｍｇのシアン化銅（Ｉ）（２ミリモル）を３ｍｌの無水トルエンにアルゴン下で懸濁させ、溶媒を真空中でとばす。次いで残留物を２．６ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、−６５℃に冷却する。２．５ｍｌの１．６モルＮ−ブチルリチウム溶液（４ミリモル）をこの温度で滴下し、混合物を１時間撹拌し、その間に温度は−３０℃に上昇する。２ｍｌの無水ＴＨＦ中の６５４ｍｇ（１ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物の溶液をこの溶液に−６５℃で滴下し、混合物を１時間撹拌する。仕上げのために、それを４．５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液及び０．５ｍｌの濃アンモニア溶液の混合物で処理し、３０ｍｌの水で希釈し、各回１５ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル（０．０４〜０．００６３ｍｍ）上でＣｙ：ＥＡ  ９８：２を用いて溶離する。
【０２２２】
収量：２００ｍｇ（理論値の３２％９
Ｒf＝０．３３（Ｃｙ：ＥＡ  ９８：２）
実施例ＸＩＩＩ
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６−ジヒドロキノリン−５−オール
【０２２３】
【化７９】
0004146531.tif 000060
【０２２４】
１０．９ｍｌの１．１モルのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を室温において、１３ｍｌのＴＨＦ中の１．３ｇ（２ミリモル）の８−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの溶液に滴下する。１時間後、１００ｍｌの水及び５０ｍｌのトルエンの混合物を撹拌して入れる。相を分離させ、水相をトルエンで再抽出する。合わせた有機相を中性となるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上でＣｙ／ＥＡ  ８：２を用いて溶離し、画分を濃縮し、生成物を結晶化させる。
【０２２５】
収量：６４０ｍｇ（理論値の７０％）
Ｒf＝０．１７（Ｃｙ／ＥＡ  ８：２）
実施例ＸＩＶ
１−シクロペンチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１，３−ジオン
【０２２６】
【化８０】
0004146531.tif 000061
【０２２７】
１．９７ｋｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、２．２６ｋｇのシクロペンタンカルボン酸メチル、１．６６ｋｇのｐ−トリフルオロメチルアセトフェノン及び３６ｇの１８−クラウン−６エーテルを１８リットルのテトラヒドロフラン中で４時間還流させた。室温で１６リットルの１０％濃度塩酸を用い、反応のクエンチを行った。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸留した後、残留物をオイルポンプ真空において１．５ミリバールで蒸留した。１．６６４ｋｇの１−シクロペンチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１，３−ジオンが油として得られ、それは放置すると完全に結晶化した。
【０２２８】
沸点：１３８〜１４５℃／１．５ミリバール
実施例ＸＶ
３−アミノ−３−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペノン
【０２２９】
【化８１】
0004146531.tif 000062
【０２３０】
１６２２．６ｇの１−シクロペンチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン及び７３０ｇの酢酸アンモニウムを４．９リットルのエタノール中で終夜還流させた。エタノールを真空中でとばし、残留物を４リットルのメチレンクロリドに取り上げた。溶液を水で１回、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。メチレンクロリドを蒸留した後、残留物を６リットルの熱シクロヘキサンから再結晶させた。乾燥後、ＨＰＬＣに従って９８．６％の純度を有する１０１８ｇの無色の結晶が得られた。
【０２３１】
融点：１０６℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（トルエン／酢酸エチル  ４：１）
実施例ＸＶＩ
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【０２３２】
【化８２】
0004146531.tif 000063
【０２３３】
９８４ｇの３−アミノ−３−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペノン、７１４ｇのジメドン、６４７．８ｇのｐ−フルオロベンズアルデヒド及び１３９．３ｍｌの三フッ化酢酸を１５リットルのジイソプロピルエーテル中で５時間還流させた。冷却後、沈澱する結晶を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＨＰＬＣに従って９８．９％の純度を有する８４３ｇが得られた。
【０２３４】
融点：１１７℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（トルエン／酢酸エチル  ４：１）
製造実施例
実施例１
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ジアＡ／ジアＢ混合物）
【０２３５】
【化８３】
0004146531.tif 000064
【０２３６】
１０ｍｌの３モル塩酸を、３０ｍｌのメタノール及び１５ｍｌのＴＨＦに溶解された６８０ｍｇ（１．１７７ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応溶液を１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に撹拌して入れ、それを１００ｍｌの酢酸エチルの層で覆う。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を５０ｇのシリカゲル６０上でトルエン及びトルエン／ＥＡ（８：２）を連続的に用いてクロマトグラフィーにかける。
【０２３７】
収量：２４０ｍｇ（理論値の４４．２％）
Ｒf＝０．１９（トルエン／ＥＡ  ９：１）
実施例２
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ジアＡ）
【０２３８】
【化８４】
0004146531.tif 000065
【０２３９】
実施例１と同様にして、９ｍｌのメタノール及び９ｍｌのＴＨＦ中の２２３ｍｇ（０．３８７ミリモル）の実施例ＩＸからの化合物を、３ｍｌの３モル塩酸と共に室温で終夜撹拌する。粗生成物のクロマトグラフィーを、あらかじめシクロヘキサンで平衡化された４０ｍｌのシリカゲル６０上で行い、次いでシクロヘキサンを用い、１０から２０％の勾配でＴＨＦを加えて溶離する。
【０２４０】
収量：１６７ｍｇ（理論値の９３．３％）
Ｒf＝０．４３（Ｃｙ／ＴＨＦ  ８：２）
実施例３
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ジアＢ）
【０２４１】
【化８５】
0004146531.tif 000066
【０２４２】
実施例１と同様にして、９ｍｌのメタノール及び９ｍｌのＴＨＦ中の２３６ｍｇ（０．４１０ミリモル）の実施例Ｘからの化合物を、３ｍｌの３モル塩酸と共に室温で終夜撹拌する。粗生成物のクロマトグラフィーを、あらかじめシクロヘキサンで平衡化された４０ｍｌのシリカゲル６０上で行い、次いでシクロヘキサンを用い、１０から２０％の勾配でＴＨＦを加えて溶離する。
【０２４３】
収量：１８２ｍｇ（理論値の９８．９％）
Ｒf＝０．４１（Ｃｙ／ＴＨＦ  ８：１）
実施例４及び実施例５
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（エナンチオマーＩ及びＩＩ）
【０２４４】
【化８６】
0004146531.tif 000067
【０２４５】
８２ｍｇの実施例３からの化合物ジアＢを８ｍｌのｎ−ヘプタン及び２−プロパノールの混合物（９：１）に溶解し、調製的ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ２０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを充填；２０μｍ）上で分離する。用いられる溶離剤はｎ−ヘプタン（ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ）及び２−プロパノールｐ．ａ．の混合物（９８：２）である。それぞれ０．４ｍｌの合計２０回の注入を４０℃の温度、３０分の実験時間及び７．０ｍｌ／分の流量で行う（２３０ｎｍにおいて検出）。９個の画分を得、それを分析的ＨＰＬＣ検査に従って前（エナンチオマーＩ；保持時間：６．１３分）及び後ピーク（エナンチオマーＩＩ；保持時間：８．１０分）に区別し、単離する。後画分（保持時間：８．１０分）をｎ−ヘプタン／２−プロパノールを用いてＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム上で再度クロマトグラフィーにかける。
【０２４６】
エナンチオマーＩの収量：３７ｍｇ（理論値の４５．１％）
エナンチオマーＩＩの収量：３２ｍｇ（理論値の３９．６％）
分析的ＨＰＬＣ：
カラム：２５０ｘ４．６ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ；５μｍ）
流量：１．０ｍｌ／分
溶離剤：９８％ｎ−ヘプタン（ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ）、２％２−プロパノールｐ．ａ．
温度：４０℃
負荷容積：１０μｌ
検出２２０ｎｍ。
【０２４７】
実施例６
８−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０２４８】
【化８７】
0004146531.tif 000068
【０２４９】
１８０ｍｇ（０．２８ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物を室温で１６時間、１６．８ｍｌのＴＨＦ及び２．８ｍｌの３モル塩酸の溶液中で撹拌する。次いで混合物を７０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に撹拌して入れ、２０ｍｌのトルエンで希釈する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１を用いて２５ｇのシリカゲル６０上で溶離する。
【０２５０】
収量：４４ｍｇ（理論値の３０％）
Ｒf＝０．２０（Ｃｙ／ＥＡ  ９：１）
実施例７
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
【０２５１】
【化８８】
0004146531.tif 000069
【０２５２】
１１．１６ｇ（１０９．２ミリモル）の中性アルミナ及び２３．５４ｇのピリジニウムクロロクロメートを６５５ｍｌのジクロロメタン中の１６ｇ（３６．４ミリモル）の実施例２からの化合物の溶液中に、激しく撹拌しながら分けて入れる。１時間後、１４０ｇのシリカゲル６０を加え、固体を吸引濾過する。溶離物を濃縮し、乾燥する。
【０２５３】
収量：１０．５ｇ（理論値の７０％）
Ｒf＝０．５５（Ｃｙ／ＥＡ  ６：４）
実施例８
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
【０２５４】
【化８９】
0004146531.tif 000070
【０２５５】
ｎ−ヘキサン中の１．６モルｎ−ブチルリチウム溶液の０．８８ｍｌ（１．４ミリモル）及び０．２０ｍｌのジイソプロピルアミンを−７０℃でアルゴン下に、４ｍｌの無水ＴＨＦ中に撹拌して入れ、混合物を−５０℃で１時間撹拌する。この溶液に実施例７からの化合物の溶液（４６０ｍｇ、１ミリモル）を−５０℃で滴下し、それをさらに１時間撹拌する。続いて１ｍｌの無水ＴＨＦ中の３３５ｍｇ（１．４ミリモル）のトリフルオロメチルベンジルブロミドの溶液を滴下し、−５０℃において１時間後、混合物を水で加水分解する。仕上げのために、５％濃度の塩化ナトリウム溶液及びトルエンの混合物を撹拌して入れ、相を分離させ、水相を再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１を用いて９０ｇのシリカゲル６０上で溶離する。
【０２５６】
収量：４４３ｍｇ（理論値の７２％）
Ｒf＝０．２３（Ｃｙ／ＥＡ  ９：１）
実施例９
４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０２５７】
【化９０】
0004146531.tif 000071
【０２５８】
トルエン中の１モルのジイソブチルアルミニウムハイドライド溶液（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の０．４８ｍｌを−７０℃において、１．６ｍｌのトルエン中の１００ｍｇ（０．３２ミリモル）の実施例８からの化合物の溶液に滴下する。２時間後、混合物を５ｍｌの２０％濃度の酒石酸ナトリウムカリウム溶液で処理し、室温で０．５時間撹拌する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５を用いてシリカゲル６０上で溶離する。
【０２５９】
収量：５８ｍｇ（理論値の５９％）
Ｒf＝０．２３（Ｃｙ／ＥＡ  ８５：１５）
【０２６０】
【表５】
0004146531.tif 000072
【０２６１】
【表６】
0004146531.tif 000073
【０２６２】
【表７】
0004146531.tif 000074
【０２６３】
【表８】
0004146531.tif 000075
【０２６４】
【表９】
0004146531.tif 000076
【０２６５】
【表１０】
0004146531.tif 000077
【０２６６】
【表１１】
0004146531.tif 000078
【０２６７】
【表１２】
0004146531.tif 000079
【０２６８】
【表１３】
0004146531.tif 000080
【０２６９】
【表１４】
0004146531.tif 000081
【０２７０】
【表１５】
0004146531.tif 000082
【０２７１】
【表１６】
0004146531.tif 000083
【０２７２】
【表１７】
0004146531.tif 000084
【０２７３】
【表１８】
0004146531.tif 000085
【０２７４】
【表１９】
0004146531.tif 000086
【０２７５】
【表２０】
0004146531.tif 000087
【０２７６】
【表２１】
0004146531.tif 000088
【０２７７】
【表２２】
0004146531.tif 000089
【０２７８】
【表２３】
0004146531.tif 000090
【０２７９】
【表２４】
0004146531.tif 000091
【０２８０】
【表２５】
0004146531.tif 000092
【０２８１】
【表２６】
0004146531.tif 000093
【０２８２】
【表２７】
0004146531.tif 000094
【０２８３】
【表２８】
0004146531.tif 000095
【０２８４】
【表２９】
0004146531.tif 000096
【０２８５】
【表３０】
0004146531.tif 000097
【０２８６】
【表３１】
0004146531.tif 000098
【０２８７】
【表３２】
0004146531.tif 000099
【０２８８】
【表３３】
0004146531.tif 000100
【０２８９】
【表３４】
0004146531.tif 000101
【０２９０】
【表３５】
0004146531.tif 000102
【０２９１】
【表３６】
0004146531.tif 000103
【０２９２】
【表３７】
0004146531.tif 000104
【０２９３】
【表３８】
0004146531.tif 000105
【０２９４】
【表３９】
0004146531.tif 000106
【０２９５】
【表４０】
0004146531.tif 000107
【０２９６】
【表４１】
0004146531.tif 000108
【０２９７】
【表４２】
0004146531.tif 000109
【０２９８】
【表４３】
0004146531.tif 000110
【０２９９】
【表４４】
0004146531.tif 000111
【０３００】
【表４５】
0004146531.tif 000112
【０３０１】
【表４６】
0004146531.tif 000113
【０３０２】
【表４７】
0004146531.tif 000114
【０３０３】
【表４８】
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【０３０４】
【表４９】
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【０３０５】
【表５０】
0004146531.tif 000117
【０３０６】
【表５１】
0004146531.tif 000118
【０３０７】
【表５２】
0004146531.tif 000119
【０３０８】
【表５３】
0004146531.tif 000120
【０３０９】
【表５４】
0004146531.tif 000121
【０３１０】
【表５５】
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【０３１１】
【表５６】
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【０３１２】
【表５７】
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【０３１３】
【表５８】
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【０３１４】
【表５９】
0004146531.tif 000126
【０３１５】
【表６０】
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【０３１６】
【表６１】
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【０３１７】
【表６２】
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【０３１８】
【表６３】
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【０３１９】
【表６４】
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【０３２０】
【表６５】
0004146531.tif 000132
【０３２１】
【表６６】
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【０３２２】
【表６７】
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【０３２３】
【表６８】
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【０３２４】
【表６９】
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【０３２５】
【表７０】
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【０３２６】
【表７１】
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【０３２７】
【表７２】
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【０３２８】
【表７３】
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【０３２９】
【表７４】
0004146531.tif 000141
【０３３０】
【表７５】
0004146531.tif 000142
【０３３１】
【表７６】
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【０３３２】
【表７７】
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【０３３３】
【表７８】
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【０３３４】
【表７９】
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【０３３５】
【表８０】
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【０３３６】
【表８１】
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【０３３７】
【表８２】
0004146531.tif 000149
【０３３８】
【表８３】
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【０３３９】
【表８４】
0004146531.tif 000151
【０３４０】
【表８５】
0004146531.tif 000152
【０３４１】
【表８６】
0004146531.tif 000153
【０３４２】
【表８７】
0004146531.tif 000154
【０３４３】
【表８８】
0004146531.tif 000155
【０３４４】
【表８９】
0004146531.tif 000156
【０３４５】
【表９０】
0004146531.tif 000157
【０３４６】
【表９１】
0004146531.tif 000158
【０３４７】
【表９２】
0004146531.tif 000159
【０３４８】
【表９３】
0004146531.tif 000160
【０３４９】
【表９４】
0004146531.tif 000161
【０３５０】
【表９５】
0004146531.tif 000162
【０３５１】
【表９６】
0004146531.tif 000163
【０３５２】
【表９７】
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【０３５３】
【表９８】
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【０３５４】
【表９９】
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【０３５５】
【表１００】
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【０３５６】
【表１０１】
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【０３５７】
【表１０２】
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【０３５８】
【表１０３】
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【０３５９】
【表１０４】
0004146531.tif 000171
【０３６０】
【表１０５】
0004146531.tif 000172
【０３６１】
【表１０６】
0004146531.tif 000173
【０３６２】
実施例３６７
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【０３６３】
【化９１】
0004146531.tif 000174
【０３６４】
８４３ｇの２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オンを、２８リットルのメチレンクロリド中の７０２１．３ｇの二酸化マンガン（活性化）を用いて１時間かけ、室温でピリジンに酸化した。二酸化マンガンを分離し、メチレンクロリドを蒸留した後、残留物を石油エーテルから再結晶した。ＨＰＬＣに従って９９．３％の純度を有する６１８ｇの結晶が得られる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、結晶化の母液から、トルエン／酢酸エチル  ４：１を用いてさらに１６８ｇの同じ質の生成物を得ることができた。
【０３６５】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．８（トルエン／酢酸エチル  ４：１）
融点：１８６℃
実施例３６８
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【０３６６】
【化９２】
0004146531.tif 000175
【０３６７】
６２５．３ｇの２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オンを６リットルのテトラヒドロフラン中で０〜−５℃おにいて、５６．４ｇの１Ｒ，２Ｓ−アミノインダノール及び８００ｇのボラン−ジエチルアニリン複合体を用いて還元した。約２０時間の後、５００ｍｌの１，２−エタンジオールを用いて反応のクエンチングを行った。テトラヒドロフランを蒸留し、得られる油を酢酸エチルに取り上げ、２Ｎの塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後に、乾燥し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンから熱時に再結晶した。ＨＰＬＣに従って９９．４％の純度（ｅ．ｅ．９７．４％）を有する合計５７４ｇの無色の結晶が得られた。
【０３６８】
融点：１１４℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）
実施例３６９
［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【０３６９】
【化９３】
0004146531.tif 000176
【０３７０】
ａ）５．４リットルのトルエンに溶解された５７４ｇの［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン及び５２２ｍｌのルチジンを−５℃〜室温において、５９３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート及び１リットルのトルエンの混合物と２．５時間かけて反応させた。１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液を用いて反応をクエンチし、有機相を０．１Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。真空中で溶媒を蒸留した後、残留物をエタノールから再結晶した。ＨＰＬＣに従って９９．２％の純度を有する（ｅ．ｅ．９８．７％）合計６３３ｇの無色の結晶が得られた。
【０３７１】
融点：１０８℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．８（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）
ｂ）３２０ｍｇの二酸化マンガン（Ｍｅｒｃｋ  Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．８０５９５８，９０％，沈降，活性）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解された５０ｍｇのｓｙｎ−及び５０ｍｇのａｎｔｉ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−メタノールに分けて加え、混合物を７時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムに直接適用した。石油エーテル／酢酸エチル  １５：１を用いるクロマトグラフィーは９３ｍｇの生成物を与えた。
【０３７２】
ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）
実施例３７０
［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール
【０３７３】
【化９４】
0004146531.tif 000177
【０３７４】
１６．５ｍｌのナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミネート溶液（トルエン中の６５％濃度）を６０ｍｌのトルエンに溶解された９ｇの［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノンに滴下した。３．５時間後にメタノールを用いて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を酒石酸カリウムナトリウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。真空中で溶媒を蒸留した後に、残留物を石油エーテルから再結晶した。ＨＰＬＣに従って９９．４％の純度（ｅ．ｅ．９９．０％）を有する合計４．８ｇの無色の結晶が得られた。結晶化の母液からシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル  ９：１を用い、さらに１．８ｇの同じ質の化合物を得ることができた。
【０３７５】
融点：１４２℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）
実施例３７１
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０３７６】
【化９５】
0004146531.tif 000178
【０３７７】
１０ｍｌのトルエンに溶解された１．４６ｇのジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを−５℃において、３７．８ｍｌのトルエンに溶解された３．８ｇの［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノールに滴下した。３０分後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応をクエンチし、有機相を再び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。真空中で溶媒を蒸留した後、残留物をエタノールから再結晶した。ＨＰＬＣに従って９９．４％の純度を有する合計３．３３ｇの無色の結晶が得られた。結晶化の母液からシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル  １０：１を用い、さらに０．２６ｇの同じ質の化合物を得ることができた。
【０３７８】
融点：１２８℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．８（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）
実施例３７２
［−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０３７９】
【化９６】
0004146531.tif 000179
【０３８０】
２ｇの［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール及び２．１４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンを２５ｍｌのトルエン中で、６０℃においてアルゴン下に１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、有機相を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮することにより仕上げを行った。残留物を熱エタノールから再結晶し、乾燥後に、ＨＰＬＣに従って９９．４％の純度を有する１．３ｇの無色の結晶を得た。結晶化の母液からシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル  １０：１を用い、さらに０．３ｇの同じ質の化合物を得ることができた。
【０３８１】
実施例３７３
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０３８２】
【化９７】
0004146531.tif 000180
【０３８３】
１１０ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを９１３ｍｌの５Ｎ塩酸、１３６４ｍｌのメタノール及び９０２ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中で４０℃において２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出することにより仕上げを行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後に有機相を乾燥した。真空中で溶媒を蒸留した後、残留物をシクロヘキサンから再結晶した。オイルポンプ真空中で乾燥した後、ＨＰＬＣに従って９９．４％の純度（ｅ．ｅ．９９．５％）を有する合計７１．１ｇの無色の結晶が得られた。結晶化の母液からシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル  ７：１を用い、さらに１０．８ｇの同じ質の化合物を得ることができた。
【０３８４】
融点：１４０℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０３８５】
１．
【０３８６】
【化９８】
0004146531.tif 000181
【０３８７】
［式中、
Ａは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高５回、同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示すか、あるいは式
【０３８８】
【化９９】
0004146531.tif 000182
【０３８９】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6及びＲ9は互いに独立して炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が６〜１０のアリール又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高４個の複素原子を有する５−〜７−員の、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい、飽和もしくは不飽和の１−、２−もしくは３環式複素環を示し、ここで環は、適宜、窒素−含有環の場合、またＮ官能基を介しても、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより、それぞれ炭素数が６〜１０のアリール−もしくはトリフルオロメチル−置換アリールにより、あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高３個の複素原子を有する、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい、芳香族５−〜７−員複素環により最高５回、同一に又は異なって置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＲ10、−ＳＲ11、−ＳＯ2Ｒ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されており、
ここで
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は互いに独立して、それ自身がフェニル、ハロゲンにより、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が６〜１０のアリールを示し、
Ｒ13及びＲ14は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ5及び／又はＲ6は式
【０３９０】
【化１００】
0004146531.tif 000183
【０３９１】
の基を示し、
Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ15Ｒ16の基を示し、
ここで
Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで
Ｒ17は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は−ＮＲ18基を示し、
ここで
Ｒ18は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基により、及び／又は式
【０３９２】
【化１０１】
0004146531.tif 000184
【０３９３】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ19は水素、炭素数が３〜７のシクロアルキル、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ22の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ22は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ19は炭素数が最高２０の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高８であり且つ最高９個のフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になって３〜６−員炭素環を形成し、
そして適宜、また同一炭素原子においても、形成される炭素環は、場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素数が３〜７のシクロアルキル又はシクロアルキルオキシにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル又はカルボキシルにより、及び／又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高５回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【０３９４】
【化１０２】
0004146531.tif 000185
【０３９５】
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロにより最高２回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は場合により式
【０３９６】
【化１０３】
0004146531.tif 000186
【０３９７】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって式
【０３９８】
【化１０４】
0004146531.tif 000187
【０３９９】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
Ｒ32及びＲ33は一緒になって酸素もしくは硫黄原子又は式ＳＯ、ＳＯ2もしくは−ＮＲ34の基を含有する３−〜７−員複素環を形成し、
ここで
Ｒ34は水素、フェニル、ベンジル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
のシクロアルカノ−ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシド、ただし、５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルを除く。
【０４００】
２．Ａがそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより最高２回、同一に又は異なって置換されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
Ｄが場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは式
【０４０１】
【化１０５】
0004146531.tif 000188
【０４０２】
の基を示し、
ここで
Ｒ5、Ｒ6及びＲ9は互いに独立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
フェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、インドリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサチイン−２−イル、ベンズオキサゾリル、フリル、キノリル又はプリン−８−イルを示し、
ここで環は、また、窒素−含有環の場合はＮ官能基を介して、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズオキサチアゾリル又はトリフルオロメチル−置換フェニルもしくはフェニルにより最高３回、同一に又は異なって置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＲ10、−ＳＲ11又は−ＳＯ2Ｒ12の基により置換されており、
ここで
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、それ自身がフェニル、フッ素、塩素により、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されているフェニルを示し、
あるいは
Ｒ5及び／又はＲ6は式
【０４０３】
【化１０６】
0004146531.tif 000189
【０４０４】
の基を示し、
Ｒ7は水素、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ15Ｒ16の基を示し、
ここで
Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで
Ｒ17は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は式−ＮＲ18の基を示し、
ここで
Ｒ18は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチルにより、又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは場合によりフッ素、塩素又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基により、及び／又は式
【０４０５】
【化１０７】
0004146531.tif 000190
【０４０６】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ19は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ22の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ22は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ19は炭素数が最高１８の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を形成し、
そして形成される炭素環は、場合によりまた同一炭素原子においても、場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、アジド、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシにより、それぞれ炭素数が最高約５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはオキシアシル、トリフルオロメチル、及び／又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高５回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高４回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【０４０７】
【化１０８】
0004146531.tif 000191
【０４０８】
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭素、フェニル又はトリフルオロメチル置換されていることができ、
ならびに／あるいは形成される炭素環は場合により式
【０４０９】
【化１０９】
0004146531.tif 000192
【０４１０】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜５−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５又は６の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって式
【０４１１】
【化１１０】
0004146531.tif 000193
【０４１２】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５又は６の数を示す、
５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルを除く上記１項に記載の式のシクロアルカノ−ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシド。
【０４１３】
３．Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいはそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより最高２回、同一に又は異なって置換されていることができるフェニルを示し、
Ｄが場合によりニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素又は臭素により置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは式
【０４１４】
【化１１１】
0004146531.tif 000194
【０４１５】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6及びＲ9は互いに独立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
フェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、フェノキサチイン−２−イル、インドリル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、キノリル又はプリン−８−イルを示し、
ここで環は、窒素−含有環の場合はまたＮ官能基を介しても、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、トリフルオロメチル−置換フェニルもしくはフェニルにより最高３回、同一に又は異なって置換されてもおり、
ならびに／あるいは式−ＯＲ10、−ＳＲ11又は−ＳＯ2Ｒ12の基により置換されており、
ここで
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、それ自身がフェニル、フッ素、塩素により、又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回、同一に又は異なって置換されているフェニルを示し、
あるいは
Ｒ5及び／又はＲ6は式
【０４１６】
【化１１２】
0004146531.tif 000195
【０４１７】
の基を示し、
Ｒ7は水素又はフッ素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルキル又は式−ＮＲ15Ｒ16の基を示し、
ここで
Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏ又は＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで
Ｒ17は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを示し、
Ｌはそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｔ及びＸは同一又は異なり、炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
あるいは
Ｔ又はＸは結合を示し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子又は式−ＮＲ18の基を示し、
ここで
Ｒ18は水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｅがシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル又は、場合によりフッ素又はトリフルオロメチルにより置換されていることができるフェニルを示し、あるいは
場合によりヒドロキシルにより置換されていることができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基及び／又は式
【０４１８】
【化１１３】
0004146531.tif 000196
【０４１９】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａ及びｂは同一又は異なり１、２又は３の数を示し、
Ｒ19は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状シリルアルキル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル−もしくはテトラゾール−置換フェニルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができ、
アルキルは場合により式−ＯＲ22の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ22は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はベンジルを示し、
あるいは
Ｒ19は炭素数が最高１５の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は、場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるベンゾイルを示し、あるいは
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアシルを示し、
Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し、
そして形成される炭素環は、場合によりまた同一炭素原子においても、場合によりフッ素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アジド、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシにより、それぞれ炭素数が最高約４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、メトキシ、オキシアセチル及び／又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニルにより最高２回、同一に又は異なって置換されている炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高４回、同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は、また同一炭素原子においても、場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルにより最高４回、同一に又は異なって置換されていることができ、それら自身は場合によりフッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【０４２０】
【化１１４】
0004146531.tif 000197
【０４２１】
の基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３又は４の数を示し、
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭素により置換されていることができ、
ならびに／あるいは、形成される炭素環は場合により式
【０４２２】
【化１１５】
0004146531.tif 000198
【０４２３】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４又は５の数を示し、
ｆは１又は２の数を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシを示し、
あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、あるいは
Ｒ25とＲ26又はＲ27とＲ28はそれぞれ一緒になって式
【０４２４】
【化１１６】
0004146531.tif 000199
【０４２５】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す、
５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルを除く上記１項に記載の式のシクロアルカノ−ピリジン、ならびにそれらの塩及びＮ−オキシド。
【０４２６】
４．薬剤としての上記１〜３項に記載のシクロアルカノ−ピリジン。
【０４２７】
５．［Ａ］Ｄ≠アリールの場合、一般式（ＩＩ）
【０４２８】
【化１１７】
0004146531.tif 000200
【０４２９】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ、Ｗｉｔｔｉｇ又は有機リチウム反応の意味における有機金属試薬を用い、不活性溶媒中で置換基Ｄを合成し、
あるいはＤが式Ｒ9−Ｔ−Ｖ−Ｘの基を示し、ここでＶが酸素原子を示す場合、［Ｂ］一般式（ＩＩＩ）
【０４３０】
【化１１８】
0004146531.tif 000201
【０４３１】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物を一般式（ＩＶ）
Ｒ9−Ｔ−Ｚ
［式中、
Ｒ9及びＴは上記の意味を有し、
Ｚはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示す］
の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下において反応させ、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＩＩ）の化合物を最初に一般式（Ｖ）
【０４３２】
【化１１９】
0004146531.tif 000202
【０４３３】
［式中、
Ｒ35は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
の化合物との反応により一般式（ＶＩ）
【０４３４】
【化１２０】
0004146531.tif 000203
【０４３５】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ35は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
次いで一般式（ＶＩＩ）
Ｒ9−Ｔ−Ｖ−Ｈ              （ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ9、Ｔ及びＶは上記の意味を有する］
の化合物と反応させ、
そして適宜、保護基を除去し、
あるいは
［Ｄ］一般式（Ｉａ）
【０４３６】
【化１２１】
0004146531.tif 000204
【０４３７】
［式中、
Ａ及びＲ6は上記の意味を有し、
Ｒ36及びＲ37は同一又は異なり、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素数が３〜７のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシを示すか、又は
それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
それ自身が場合によりハロゲン、トリフオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロにより置換されていることができるフェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルを示すか、又は
Ｒ36及びＲ37は上記の式
【０４３８】
【化１２２】
0004146531.tif 000205
【０４３９】
のスピロ結合基の１つを示し、
ここで
Ｗ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、ｅ、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は上記の意味を有する］
の化合物の場合、
一般式（ＶＩＩＩ）
【０４４０】
【化１２３】
0004146531.tif 000206
【０４４１】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を最初に酸化して一般式（ＩＸ）
【０４４２】
【化１２４】
0004146531.tif 000207
【０４４３】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物とし、
これらを次の段階で不整還元を用いて反応させ、一般式（Ｘ）
【０４４４】
【化１２５】
0004146531.tif 000208
【０４４５】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を得、
次いでこれらをヒドロキシル保護基の導入により一般式（ＸＩ）
【０４４６】
【化１２６】
0004146531.tif 000209
【０４４７】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上記の意味を有し、
Ｒ38はヒドロキシル保護基、好ましくは式−ＳｉＲ39Ｒ40Ｒ41の基を示し、
ここで
Ｒ39、Ｒ40及びＲ41は同一又は異なり、Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示す］
の化合物に転化し、
続く段階においてジアステレオ選択的還元によりこれらから一般式（ＸＩＩ）
【０４４８】
【化１２７】
0004146531.tif 000210
【０４４９】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いでフッ化剤ＳＦ4誘導体を用いるフッ素置換基の導入により一般式（ＸＩＩＩ）
【０４５０】
【化１２８】
0004146531.tif 000211
【０４５１】
［式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ａ及びＥは上記の意味を有する］
の化合物を製造し、
次いでヒドロキシル保護基を通常の方法に従って除去し、
そして適宜、Ｄ、Ｅ及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする上記１〜３項に記載のシクロアルカノ−ピリジンの製造法。
【０４５２】
６．上記１〜３項に記載のシクロアルカノ−ピリジンの少なくとも１種及び薬理学的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
【０４５３】
７．アテローム性動脈硬化症及び異脂質血症の処置のための上記６及び７項に記載の薬剤。
【０４５４】
８．薬剤の製造のための上記１〜３項に記載のシクロアルカノピリジンの利用。
【０４５５】
９．アテローム性動脈硬化症、特に異脂質血症の処置のための薬剤の製造のための上記８項に記載の利用。
【０４５６】
１０．ａ）式
【０４５７】
【化１２９】
0004146531.tif 000212
【０４５８】
の３−アミノ−３−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペノン、
ｂ）式
【０４５９】
【化１３０】
0004146531.tif 000213
【０４６０】
の２−シクロペンチル−４−（４−フルオフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン、
ｃ）式
【０４６１】
【化１３１】
0004146531.tif 000214
【０４６２】
の２−シクロペンチル−４−（４−フルオフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン、
ｄ）式
【０４６３】
【化１３２】
0004146531.tif 000215
【０４６４】
の［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオメチルフェニル）−メタノン、
ｅ）式
【０４６５】
【化１３３】
0004146531.tif 000216
【０４６６】
の［５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオメチルフェニル）−メタノン、
ｆ）式
【０４６７】
【化１３４】
0004146531.tif 000217
【０４６８】
の［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオメチルフェニル）−メタノール、
ｇ）式
【０４６９】
【化１３５】
0004146531.tif 000218
【０４７０】
の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン、
の系列の中間体。
【０４７１】
１１．式
【０４７２】
【化１３６】
0004146531.tif 000219
【０４７３】
の上記１項に記載の２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。