(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004146894.tif 000034
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシを表すかまたはフッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すかまたは
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、かつこれらが結合している双方の炭素原子を含めて、酸素原子によって中断されていてよい５員、６員もしくは７員の炭化水素環を表し、
Ｒ4は、フェニル、ピリジルを表すかまたはＲ41、Ｒ42およびＲ43によって置換されたフェニルを表すかまたはＲ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47によって置換されたピリジルを表し、この場合、
Ｒ41は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノもしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノを表し、
Ｒ42は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ43は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ44は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはアミノを表し、
Ｒ45は、水素、ハロゲン原子、アミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ46は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ47は、水素またはハロゲン原子を表す〕で示される化合物、該化合物の塩、該化合物のピリジンのＮ−オキシド、および該ピリジンのＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシを表すか、フッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3が、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、かつこれらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、フェニル、ピリジルを表すか、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43によって置換されたフェニルを表すかまたはＲ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47によって置換されたピリジルを表し、この場合、
Ｒ41は、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ42は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ43は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ44は、ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ45は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ46は、水素またはハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ47は、水素またはハロゲン原子を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、該化合物の塩、該化合物のピリジンのＮ−オキシド、および該ピリジンのＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシを表すか、フッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3が、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、これらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、３，５−ジフルオロピリド−４−イル、２−クロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルまたは２，６−ジクロロピリド−３−イルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、該化合物の塩、該化合物のピリジンのＮ−オキシド、および該ピリジンのＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ2が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ3が、水素またはメチルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、これらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、３，５−ジフルオロピリド−４−イル、２−クロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルまたは２，６−ジクロロピリド−３−イルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、該化合物の塩、該化合物のピリジンのＮ−オキシド、および該ピリジンのＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ2が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ3が、水素またはメチルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、これらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、該化合物の塩、該化合物のピリジンのＮ−オキシド、および該ピリジンのＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法において、式ＩＩ
0004146894.tif 000035
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に記載された意味を有し、Ｘは、適当な脱離基を表す〕で示される化合物を、アミンＲ4−ＮＨ2と反応させること、式Ｉの得られた化合物をその塩に変換し、引き続き、式Ｉの化合物の得られた塩を遊離化合物に変換することによって特徴付けられる、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の塩を製造するための方法において、式ＩＩ
0004146894.tif 000036
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に記載された意味を有し、Ｘは、適当な脱離基を表す〕で示される化合物を、アミンＲ4−ＮＨ2と反応させることおよび引き続き、式Ｉの得られた化合物をその塩に変換することによって特徴付けられる、請求項１に記載の式Ｉの化合物の塩の製造法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物のピリジンのＮ−オキシドを製造するための方法において、式ＩＩ
0004146894.tif 000037
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に記載された意味を有し、Ｘは、適当な脱離基を表す〕で示される化合物を、アミンＲ4−ＮＨ2と反応させることおよび得られたピリジンをＮ−オキシドに変換することによって特徴付けられる、請求項１に記載の式Ｉの化合物のピリジンのＮ−オキシドの製造法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物のピリジンのＮ−オキシドの塩を製造するための方法において、式ＩＩ
0004146894.tif 000038
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に記載された意味を有し、Ｘは、適当な脱離基を表す〕で示される化合物を、アミンＲ4−ＮＨ2と反応させることおよび得られたピリジンをＮ−オキシドに変換し、かつ引き続き、その塩に変換することによって特徴付けられる、請求項１に記載の式Ｉの化合物のピリジンのＮ−オキシドの塩の製造法。
【請求項１０】
請求項１に記載の１つまたはそれ以上の化合物を、常用の製薬学的助剤および／または担持剤と一緒に含有する医薬品。
【請求項１１】
疾病の治療の際に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
気道の疾病の治療のための医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
皮膚病の治療のための医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明の使用分野
本発明は、製薬産業において医薬品の製造のために使用される新規化合物に関する。
公知技術の背景
国際公開番号ＷＯ９２／１２９６１中には、ＰＤＥ−抑制の性質を有するベンズアミドが記載されている。国際公開番号ＷＯ９３／２５５１７中には、選択的ＰＤＥ−ＩＶ−抑制剤としての三置換性フェニル誘導体が開示されている。国際公開番号ＷＯ９４／０２４６５中には、ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤およびＴＮＦの阻害剤が記載されている。
本発明の記載
ところで、ベンズアミドの２位および３位での全く別種の置換基によって以前に公開された化合物と異なるような、以下に詳細に記載されたベンズアミドが、驚異的にしてかつ特に有利な性質を有していることが見出された。
従って、本発明の対象は、式Ｉ
0004146894.tif 000002
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシを表すかまたはフッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すかまたは
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、かつこれらが結合している双方の炭素原子を含めて、望ましい場合には酸素原子によって中断されている５員、６員もしくは７員の炭化水素環を表し、
Ｒ4は、フェニル、ピリジルを表すかまたはＲ41、Ｒ42およびＲ43によって置換されたフェニルを表すかまたはＲ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47によって置換されたピリジルを表し、この場合、
Ｒ41は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノもしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノを表し、
Ｒ42は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ43は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ44は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはアミノを表し、
Ｒ45は、水素、ハロゲン原子、アミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ46は、水素またはハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ47は、水素またはハロゲン原子を表す〕で示される化合物、該化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシドおよびその塩である。
Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、酸素原子とともに、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有する基を表し、この場合、炭素原子１〜６個を有するアルキル基としては、例えばヘキシル基、イソヘキシル基（２−メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（２，２−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル基）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを表し、この場合、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが有利である。
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシを表し、この場合、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
フッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシとしては、例えば１，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基およびことに１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基およびジフルオロメトキシ基が挙げられる。
望ましい場合に酸素原子によって中断されている５員、６員もしくは７員の炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環およびテトラヒドロピラン環Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、かつこれらに結合している双方の炭素原子を含めて、５員、６員もしくは７員の環を形成する場合には、スピロ化合物が存在する。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。例えば、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。
本発明の範囲内でのハロゲン原子は、臭素、塩素およびフッ素である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子とともに前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有する基を表す。例えば、メトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合しているカルボニル基を表す。例えば、メトキシカルボニル基（ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−）が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基が結合しているカルボニル基を表す。例えば、アセチル基（ＣＨ3ＣＯ−）が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子とともに、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基を有している。例えば、アセトキシ基（ＣＨ3ＣＯ−Ｏ−）が挙げられる。
モノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ基としては、例えばアセチルアミド基（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3）が挙げられる。
Ｒ41、Ｒ42およびＲ43によって置換されたフェニル基の例としては、基２−アセチルフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−ブロム−２−トリフルオロメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル、２−ブロム−４−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−シアノフェニル、４−シアン−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルおよび２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルが挙げられる。
Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47によって置換されたピリジル基の例としては、基３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジアミノピリド−３−イル、４−アミノピリド−３−イル、３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリド−２−イル、５−ヒドロキシピリド−２−イル、４−クロロピリド−３−イル、３−クロロピリド−２−イル、３−クロロピリド−４−イル、２−クロロピリド−３−イル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、３，５−ジブロムピリド−４−イル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロピリド−３−イル、３，５−ジメチルピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イルおよび２，３，５−トリフルオロピリド−４−イルが挙げられる。
塩としては、式Ｉの化合物には、置換基に応じて、全ての酸付加塩が該当するが、殊に塩基を有する全ての塩が該当する。特に、製剤学において常法により使用される無機酸および有機酸および無機塩基および有機塩基の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。例えば、工業的な規模での本発明による化合物の製造の際に、処理生成物として、先ず生じることがある薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって、薬理学的に認容性の塩に変換される。この種のものとしては、一方では、酸との水溶性酸付加塩および水不溶性酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、オキサル酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸が適しており、この場合、酸は、塩製造の際に、一塩基酸もしくは多塩基酸であるか否かおよびいかなる塩が望ましいかにより、等モル量比かまたは等モル量比と異なる量比で使用される。
他方では、就中、塩基を有する塩が該当する。塩基性の塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジニウム塩が挙げられ、この場合、これらの塩も、塩製造の際に、塩基が、等モル量比かまたは等モル量比とは異なる量比で使用される。
式Ｉの卓越した化合物は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシを表すか、フッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3が、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、かつこれらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、フェニル、ピリジルを表すか、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43によって置換されたフェニルを表すかまたはＲ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47によって置換されたピリジルを表し、この場合、
Ｒ41は、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ42は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ43は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ44は、ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ45は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ46は、水素またはハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ47は、水素またはハロゲン原子を表すような化合物、該化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシドおよびその塩である。
式Ｉの特に卓越した化合物は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシを表すか、フッ素によって完全にかまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3が、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、これらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、３，５−ジフルオロピリド−４−イル、２−クロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルまたは２，６−ジクロロピリド−３−イルを表すような化合物、該化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシドおよびその塩である。
式Ｉの有利な化合物は、
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ2が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ3が、水素またはメチルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、これらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、３，５−ジフルオロピリド−４−イル、２−クロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルまたは２，６−ジクロロピリド−３−イルを表すような化合物、該化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシドおよびその塩である。
式Ｉの特に有利な化合物は、
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ2が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ3が、水素またはメチルを表すか
または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、これらが結合している双方の炭素原子を含めて、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
Ｒ4が、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルを表すような化合物、該化合物の塩並びにＮ−オキシドおよびその塩である。
例示的な本発明による化合物は、以下の表中に記載されている：
0004146894.tif 000003
で示される化合物：
0004146894.tif 000004
0004146894.tif 000005
0004146894.tif 000006
0004146894.tif 000007
で示される化合物：
0004146894.tif 000008
0004146894.tif 000009
0004146894.tif 000010
で示される化合物：
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0004146894.tif 000012
0004146894.tif 000013
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で示される化合物：
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0004146894.tif 000016
0004146894.tif 000017
で示される化合物：
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0004146894.tif 000019
0004146894.tif 000020
0004146894.tif 000021
で示される化合物：
0004146894.tif 000022
0004146894.tif 000023
0004146894.tif 000024
で示される化合物：
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0004146894.tif 000026
0004146894.tif 000027
で示される化合物：
0004146894.tif 000028
0004146894.tif 000029
並びに前記表中に挙げられた化合物の塩。
式Ｉの化合物とは、置換基−Ｒ2および−ＣＨ2Ｒ3が、同一でない限り、キラル化合物のことである。従って、本発明には、純粋なエナンチオマー並びにラセミ化合物を含めて、それぞれの混合比での該エナンチオマーの混合物が含まれている。
本発明の他の対象は、式Ｉの化合物およびその塩並びにピリジンのＮ−オキシドおよびその塩の製造法である。この方法は、式ＩＩ
0004146894.tif 000030
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有し、Ｘは、適当な脱離基を表す〕で示される化合物を、アミンＲ4−ＮＨ2と反応させ、望ましい場合には引き続き、得られた式Ｉの化合物を、その塩に変えおよび／または得られたピリジンをＮ−オキシドに変えおよび望ましい場合には引き続き、塩に変えるかまたは望ましい場合には引き続き、式Ｉの化合物の得られた塩を遊離化合物に変えることによって特徴付けられる。
いかなる脱離基Ｘが適しているかということは、当業者には、その専門知識により周知である。例えば式ＩＩ（Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）の適当な酸ハロゲン化物から出発される。その他の点では、この反応は、例えば以下の実施例中に記載されているようにしてかまたは当業者自身が習熟した方法（例えば、国際公開番号ＷＯ９２／１２９６１中に記載されているようにして）により行われる。
Ｎ−酸化は、当業者が同様に習熟した方法により、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、ジクロロメタン中で室温で行われる。この方法の実施のために個々の点でいかなる反応条件が必要とされているかということは、当業者には、その専門知識により周知である。
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法により、例えば、溶剤を真空中で留去し、得られた残分を適当な溶剤から再結晶させるかまたは常用の生成法の１つ、例えば適当な担体材料によりカラムクロマトグラフィー処理を施すようにして行われる。
塩は、適当な酸または塩基を含有しているかまたは望ましい酸もしくは塩基を引き続き添加される適当な溶剤中、例えば塩素化された炭化水素中、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムまたは低分子量の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中への遊離化合物の溶解によって得られる。塩は、濾別、再沈殿、付加塩のための非溶剤を用いる析出によってかまたは溶剤の蒸発によって取得される。得られた塩は、アルカリ化によってかもしくは酸性化によって、再度塩に変えることができるような遊離化合物に変えることができる。こうして、薬理学的に認容性でない塩を、薬理学的に認容性の塩に変えることができる。
式ＩＩの化合物は、式の表ＩＩ
0004146894.tif 000031
で示される一般的な反応式により製造することができる。例えば式ＩＩの化合物の製造は、以下の実施例中で、“出発化合物”と記載されている。式ＩＩの他の化合物の製造は、同様の方法により行うことができる。
アミンＲ4−ＮＨ2は、公知であるかまたは該アミンは、公知の方法により製造することができる。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するものであるが、しかし、本発明は、それによって制限されるものではない。
略符号ＲＴは、室温を表し、ｈは、時を表し、ｍｉｎは、分を表し、Ｆｐ．は、融点を表す。
実施例
最終生成物
１．  ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸−Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル−アミド
水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）０．２２ｇを、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中で懸濁させ、次に、撹拌しながら、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン０．５ｇの溶液を滴加する。３０分間撹拌し、次に、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸クロリドの溶液（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸０．８ｇから製造される、例Ａ１を見よ）を滴加する。１０分後に、水の上に注ぎ込み、２ＮのＨＣｌでｐＨ４に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濾過する。回転蒸発器による濃縮後に残留する油状残分を、シリカゲルカラムにより、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィーによる精製画分を合わせ、濃縮し、かつジエチルエーテルを用いて結晶化させる。融点１４０〜１４２℃を有する目的化合物０．７ｇが得られる。
２．  ２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸−Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル−アミド
例１と同様にして、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）０．５５ｇ、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１．５ｇおよび２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸クロリド２．５ｇから、融点１６８〜１７０℃を有する目的化合物１．４ｇが（ジエチルエーテルから）得られる。
３．  ７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸−Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル−アミド
例１と同様にして、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）０．１５ｇ、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン０．４１ｇおよび無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸−クロリド（７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸０．７ｇから製造される、例Ｃ１を見よ）の溶液から、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、展開剤：酢酸エチル／石油エーテル４：６）の後に、融点：１５２〜１５３℃を有する目的化合物０．１５ｇが（ジイソプロピルエーテルから）得られる。
４．  ２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸−Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジルアミド
例１と同様にして、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）０．４６ｇ、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１．２４ｇおよび無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸クロリド（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸２ｇから製造される、例Ｄ１を見よ）の溶液から、融点：１６９〜１７０℃を有する目的化合物２．９ｇが得られる。
５．  ２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸−Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジルアミド
例１と同様にして、無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の水素化ナトリウム０．２２ｇ、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン０．６２ｇおよび無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸クロリド（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸１ｇから製造される、例Ｅ１を見よ）の溶液から、融点：２０８〜２１０℃を有する目的化合物０．３ｇが得られる。
６．  ２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸−Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル−アミド
例１と同様にして、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）０．３ｇ、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン０．８ｇおよびＴＨＦ２０ｍｌ中の２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフランカルボン酸−クロリド８２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸１．２ｇから製造される、例Ｆ１を見よ）の溶液から、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール９８：２）後に、融点：１７１〜１７２℃を有する目的化合物０．９ｇが得られる。
７．  ２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸−２，６−ジクロロアニリド
ジオキサン２０ｍｌ中の２，６−ジクロロアニリン０．６５ｇおよびトリエチルアミン０．７ｍｌの溶液を、４０〜５０℃に昇温させ、次に、ジオキサン１０ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸クロリド（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸１ｇから製造される、例Ａ１を見よ）の溶液を滴加する。５０℃で１時間撹拌し、次に、水の上に注ぎ込み、かつ酢酸エチルで抽出する。有機抽出相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、かつ残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル４：６を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させる。融点：１７２〜１７４℃を有する目的化合物０．２ｇが得られる。
８．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸−２，６−ジフルオロアニリド
例７と同様にして、２，６−ジフルオロアニリン０．６５ｍｌ、トリエチルアミン０．９ｍｌおよび２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸クロリド（カルボン酸１．５ｇから製造される、例Ａ１を見よ）から、融点：１４２〜１４５℃を有する目的化合物１．２ｇが（ジイソプロピルエーテルから）得られる。
出発化合物
Ａ１：２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸クロリド
２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸０．８ｇを、無水トルオール５０ｍｌおよび塩化チオニル３ｍｌからなる混合物中で、１時間に亘って還流下に沸騰するまで加熱する。溶剤を、回転蒸発器により留去し、次に、更にトルオール（約３０ｍｌ）を２回滴加し、かつ再度濃縮する。残分を、高真空下で乾燥させ、かつ更に精製せずに例１で使用する。
Ａ２：２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル５．５ｇを、エタノール１５０ｍｌおよび２ＮのＮａＯＨ５０ｍｌからなる混合物中で、６０℃で２時間撹拌する。エタノールを留去し、残分を水の中に入れ、かつ２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に調節する。この場合に生じる生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させる。融点１４７〜１４９℃を有する目的化合物４．７ｇが得られる。
Ａ３：２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロペニル）安息香酸メチルエステル１５．６ｇを、無水ジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、かつこの溶液に濃硫酸３ｍｌを添加する。この混合物を、室温で１２時間撹拌し、次に、水を添加し、かつ水相２ＮのＮａＯＨの添加によってｐＨ５に調節する。有機相の分離後に、この水相を、更に２回、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を濃縮し、かつ油状残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてクロマトグラフィー処理する。Ｒf値−０．６を有するクロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、かつ濃縮する。融点６５〜６７℃を有する目的化合物６．６ｇが得られる。
Ａ４：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（２−メチル−２−プロペニル）−安息香酸メチルエステル
４−メトキシ−３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）安息香酸メチルエステル２０ｇを、キノリン６０ｍｌ中に溶解し、かつこの混合物を、１８０〜１９０℃で２時間加熱する。冷却後に、酢酸エチルを添加し、かつキノリンを２ＮのＨＣｌで抽出する。有機相を、更に２回、水で洗浄し、かつ濃縮する。油状残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物１５．６ｇが得られる。
Ａ５：４−メトキシ−３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル２２ｇを、無水ＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解し、次に、粉砕炭酸カリウム４１ｇおよび３−クロロ−２−メチルプロペン１４．７ｍｌを添加する。この混合物を、６０℃で５時間撹拌する。冷却後に、吸引濾過し、濾液に水を添加し、次に３回、酢酸エチルで抽出する。抽出液の濃縮後に残留する残分を、石油エーテルを用いて結晶化させる。融点６２〜６３℃を有する目的化合物２１ｇが得られる。
Ｂ１：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸クロリド
目的化合物を、出発化合物Ａ１と同様にして、無水トルオール５０ｍｌおよび塩化チオニル３ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸から製造し、かつ更に精製せずに更に反応させる。
Ｂ２：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸メチルエステル２．６ｇを、例Ａ２と同様にして、エタノール５０ｍｌおよび２ＮのＮａＯＨ１０ｍｌ中で鹸化させる。融点１６６〜１６８℃を有する目的化合物２．３ｇが得られる。
Ｂ３：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸−メチルエステル
２−シクロペンタン−１−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル１０．２ｇを、無水ｎ−ヘキサン５００ｍｌ中に溶解し、かつAmberlyst 15約５ｇを添加する。この混合物を、室温で３日間撹拌し、濾過し、かつ濃縮する。残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてクロマトグラフィー処理し、クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。黄色の油状物としての目的化合物７．２ｇが得られる。
Ｂ４：２−シクロペンテン−１−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
３−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル１２．７ｇに、キノリン５０ｍｌを添加し、かつこの混合物を１９０℃で１時間撹拌する。冷却後に、水を添加し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３に調節し、かつ酢酸エチルで抽出する。溶剤の濃縮後に残留する残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。黄色の油状物としての目的化合物１０．２ｇが得られる。
Ｂ５：３−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
メチル−トリフェニルホスホニウムブロミド２８．５ｇを、無水ＴＨＦ３００ｍｌ中に、窒素雰囲気下に懸濁させ、かつこの混合物を−４０℃に冷却する。次に、撹拌しながら、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）５０ｍｌを滴加する。−２０℃ないし−１０℃で３０分間の撹拌後に、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）安息香酸メチルエステル２０ｇの溶液を滴加する。この後、この混合物を室温に昇温させ、かつ更に１時間撹拌する。水の上に注ぎ込み、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相の濃縮後に残留する油状物を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。無色の油状物としての目的化合物１２．７ｇが得られる。
Ｂ６：４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル２３．８ｇを、無水ＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解し、かつこの溶液に、炭酸カリウム（粉砕された）３５ｇおよび２−クロロシクロペンタノン１３ｍｌを添加する。この混合物を、６０℃で３時間撹拌し、次に、固体から吸引濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮する。残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物２４．３ｇが得られる。
Ｃ１：７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸クロリド
例Ａ１と同様にして、７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸０．７ｇを、無水トルオール２０ｍｌおよび塩化チオニル２ｍｌからなる混合物中で反応させ、かつ更に精製せずに反応させる。
Ｃ２：７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸
例Ａ２と同様にして、７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸エチルエステル２．４ｇから、融点：１４３〜１４５℃を有する目的化合物２ｇが得られる。
Ｃ３：７−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸エチルエステル２．７ｇを、ジオキサン７０ｍｌ中に溶解し、５０％のＮａＯＨ溶液３ｍｌおよびベンジルトリメチルアンモニウムクロリド０．１ｇを添加し、次に、この混合物中に、撹拌しながら、７０〜７５℃で、ジフルオロクロロメタンを、反応が終了するまで（約１時間）導入する。冷却後に、水の上に注ぎ込み、かつ３回、酢酸エチル１００ｍｌで抽出する。硫酸ナトリウムによる乾燥後に濃縮し、かつ残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル４：６を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物２．４ｇが得られる。
Ｃ４：２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸エチルエステル
７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸エチルエステル４．１ｇ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．５ｇおよびシクロヘキサン２０ｍｌを、トルオール１００ｍｌ中で、還流下に４時間、沸騰するまで加熱する。冷却後に、濾過し、かつ濾液を濃縮して乾燥物にする。淡褐色の油状物としての目的化合物２．７ｇが得られる。
Ｃ５：７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボン酸エチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド−ナトリウムアミド混合物（FLUKA 69500）１０ｇを、Ｎ2雰囲気下で無水ＴＨＦ１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ室温で０．５時間撹拌する。次に、３０分間で、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）安息香酸エチルエステル７ｇの溶液を滴加する。室温で２時間撹拌し、次に、水の上に注ぎ込み、かつ３回、酢酸エチル１００ｍｌで抽出する。硫酸ナトリウムによる乾燥後に、濃縮して乾燥物にする。転位のために、油状残分を、１９０℃で１．５時間撹拌する。冷却後に、トルオール１００ｍｌを添加し、Amberlyst 15（無水）１０ｇを添加し、かつこの混合物を８０℃で３時間撹拌する。この後、濾過し、メタノールで後洗浄し、かつ濾液を濃縮して乾燥物にする。残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル４：６を用いてクロマトグラフィー処理する。主要生成物を有する画分（Ｒf−０．８）を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物４．１ｇが得られる。
Ｃ６：４−ベンジルオキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）安息香酸エチルエステル
例Ｂ６と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル３４ｇ、炭酸カリウム３５ｇおよび２−クロロシクロペンタノン１５ｍｌから、無色の油状物としての目的化合物３６ｇが得られる。
Ｄ１：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸クロリド
例Ａ１と同様にして、トルオール５０ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸２ｇを、塩化チオニル５ｍｌと反応させる。
Ｄ２：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸
例Ａ１と同様にして、２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸メチルエステル１０．３ｇから、融点：１７１〜１７３℃を有する目的化合物９ｇが得られる。
Ｄ３：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロヘキサン−４−カルボン酸メチルエステル
例Ｂ３と同様にして、ｎ−ヘキサン５００ｍｌ中の２−シクロヘキセン−１−イルメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１７ｇおよびAmberlyst 15 １５ｇから（６０℃で４時間で）、黄色の油状物としての目的化合物１０．３ｇが得られる。
Ｄ４：２−シクロヘキセン−１−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
例Ｂ４と同様にして、３−（２−メチレンシクロヘキシルオキシ）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル２１ｇから（１９０℃で２時間の反応）、黄色の油状物としての目的化合物１７ｇが得られる。
Ｄ５：３−（２−メチレンシクロヘキシルオキシ）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
無水ジメトキシエタン３００ｍｌ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド４３．８ｇに、窒素雰囲気下に、少量ずつ、水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）３．６ｇを添加する。この混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、４−メトキシ−３−（２−オキソ−シクロヘキシルオキシ）安息香酸メチルエステル３０ｇの溶液を緩徐に滴加する。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、例Ｂ５と同様にして後処理する。無色の油状物としての目的化合物２１ｇが得られる。
Ｄ６：４−メトキシ−３−（２−オキソシクロヘキシルオキシ）安息香酸メチルエステル
例Ｂ６と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル２５ｇ、炭酸カリウム４１ｇおよびＤＭＦ２００ｍｌ中の２−クロロ−シクロヘキサノン１７．５ｍｌから、淡黄色の油状物としての目的化合物３２．９ｇが得られる。
Ｅ１：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸クロリド
例Ａ１と同様にして、２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸１ｇを、トルオール５０ｍｌおよび塩化チオニル５ｍｌからなる混合物中で反応させ、かつ更に精製せずに更に後処理する。
Ｅ２：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸
例Ａ２と同様にして、２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸メチルエステル１．３ｇを、メタノール５０ｍｌおよび１Ｎの苛性ソーダ溶液１０ｍｌからなる混合物中で鹸化させる。融点：１９４〜１９６℃を有する目的化合物１ｇが得られる。
Ｅ３：２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−（４′−オキサシクロヘキサン）−４−カルボン酸メチルエステル
４−メトキシ−３−（４−メチレン−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）３．６ｇを、キノリン５０ｍｌ中に溶解し、かつ１９０〜２００℃で１時間撹拌する。冷却後に、水の上に注ぎ込み、２Ｎの塩酸でｐＨ３に調節し、かつ３回、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムによる乾燥後に、真空中で濃縮して乾燥物にし、かつ残分（２．９ｇ）をｎ−ヘキサン１５０ｍｌ中に溶解する。この溶液に、Amberlyst 15 ２．９ｇを添加し、かつ６０℃で４時間撹拌する。次に、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、かつ油状残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル４：６を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物１．３ｇが得られる。
Ｅ４：４−メトキシ−３−（４−メチレン−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
メチル−トリフェニルホスホニウムブロミド１８．２ｇを、窒素雰囲気下に、ジメトキシエタン２００ｍｌ中で懸濁させ、次に、少量ずつ、水素化ナトリウム（パラフィン中で８０％）１．５ｇを添加する。室温で３時間撹拌し、次に、３０分間で、４−メトキシ−３−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イルオキシ）安息香酸メチルエステル１３ｇの溶液を滴加する。一晩撹拌し、次に、水の上に注ぎ込み、かつ３回、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムによる乾燥後に、真空中で濃縮し、かつ残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル４：６を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物３．６ｇが得られる。
Ｅ５：４−メトキシ−３−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
例Ｂ６と同様にして、ＤＭＦ２００ｍｌ中の３−ヒドロキシｐ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル、炭酸カリウム５０ｇおよび３−クロロテトラヒドロピラン−４−オン２７ｇから、淡黄色の油状物としての目的化合物１１．５ｇが得られる。
Ｆ１：２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸クロリド
例Ａ１と同様にして、２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸１．２ｇを、トルオール１０ｍｌおよび塩化チオニル２ｍｌからなる混合物中で反応させる。
Ｆ２：２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸
２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル１．５ｇを、エタノール２０ｍｌおよび２Ｎの苛性ソーダ溶液５ｍｌからなる混合物中で、例Ａ２と同様にして鹸化させ、かつ後処理する。融点１５２〜１５４℃を有する目的化合物１．２ｇが得られる。
Ｆ３：２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド−ナトリウムアミド混合物（FLUKA 69500）１０ｇを、約１０℃で、保護ガス（窒素）下に、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中に入れ、室温に昇温させ、かつ約３０分間撹拌する。次に、４−メトキシ−３−（１−メチル−２−オキソブトキシ）安息香酸−メチルエステル５．３ｇの溶液を滴加する。室温で１時間撹拌し、次に、水の上に注ぎ込み、かつ３回、酢酸エチル約５０ｍｌで抽出する。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、かつ油状残分を高真空下で乾燥させる。得られた油状物（３．８ｇ）を、１９０〜２００℃で１時間撹拌し、冷却し、かつトルオール１００ｍｌ中に溶解する。この溶液に、Amberlyst 15 ５ｇを添加し、かつ８０℃で一晩強力に撹拌する。次に、濾別し、濃縮し、かつ残分を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル４：６を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー処理による純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ残分を高真空下で乾燥させる。淡黄色の油状物としての目的化合物１．５ｇが得られる。
Ｆ４：４−メトキシ−３−（１−メチル−２−オキソブトキシ）安息香酸メチルエステル
例Ｂ６と同様にして、ＤＭＦ２００ｍｌ中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル４８．５ｇ、炭酸カリウム８３ｇおよび２−ブロム−ペンタン−３−オン４３．９ｇから、融点６３〜６５℃を有する目的化合物６８ｇが得られる（石油エーテルと一緒に撹拌）。
産業上の使用可能性
本発明による化合物は、該化合物を産業的に使用可能にするような重要な薬理学的性質を有している。環式ヌクレオチド  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−抑制物質（ひいてはタイプＩＶのもの）として、該化合物は、一方では、気管支治療薬として（該化合物の拡張作用によるかあるいはまた呼吸数増大もしくは呼吸発動増大作用による気道閉塞の治療のために）、しかしながら他方では、就中、殊に化学伝達物質、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキンＩＬ−１ないしＩＬ−１２、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素遊離基およびプロテアーゼによって媒介されるような炎症性の性質の疾病、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸、眼および関節の疾病の治療に適している。この場合、本発明による化合物は、僅かな毒性、良好な腸内吸収（高い生物消化吸収率）、大きな治療学的範囲および本質的な副作用がないことによって顕著である。
本発明による化合物は、そのＰＤＥ−抑制の性質により、人間用医薬品および獣医学用医薬品において治療薬として使用することができ、この場合、該化合物は、例えば以下の患者の治療および予防のために使用することができる：種々の発生原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）の急性および慢性（殊に炎症性およびアレルゲン指示された）気道の疾病；皮膚病（就中、増殖性、炎症性およびアレルギー性のもの）、例えば乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、腸漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域のそう痒症、円形脱毛症、肥大性の瘢痕、円板状紅斑性狼瘡、毛包性膿皮症および平面状膿皮症、内因性アクネおよび外因性アクネ、酒土性座瘡並びに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰遊離に基づく疾病、従って例えば、関節炎の同形団からの疾病（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎の状態）、免疫系の疾病（AIDS）、ショックの現象形態［敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］並びに胃腸領域での全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；上部気道の領域（咽喉、鼻）および隣接部位（副鼻腔、眼）でのアレルギー性および／または慢性の免疫欠如反応に基づく疾病、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎並びに鼻ポリープ；あるいはまたＰＤＥ−抑制物質によって治療することができる心臓の疾患、例えば心不全；またはＰＤＥ−抑制物質の組織弛緩作用に基づき治療することができる疾患、例えば腎結石と関連する腎臓および尿管の疝痛；あるいはまたＺＮＳの疾患、例えば鬱病または動脈硬化性痴呆症。
本発明のもう１つの対象は、上記の疾病にかかっているヒトを含めた哺乳動物の治療のための方法である。この方法は、病気になった哺乳動物に、本発明による化合物の１つまたはそれ以上の治療学的に有効かつ薬理学的に認容性の量を投与することによって特徴付けられる。
本発明の他の対象は、記載された疾病の治療および／または予防の際の本発明による化合物の使用である。
同様に、本発明は、記載された疾病の治療および／または予防のために使用される医薬品の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
更に、本発明の対象は、記載された疾病の治療および／または予防のための本発明による化合物の１つまたはそれ以上を含有する医薬品である。
前記医薬品は、自体公知で当業者に普及している方法により製造される。医薬品としては、本発明による化合物（＝作用物質）は、それ自体並びに有利に適当な製薬学的助剤と組み合わせて、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、坐剤、硬膏剤、乳濁液、懸濁液、ゲル剤または溶液の形で使用され、この場合、作用物質含量は、有利には、０．１〜９５％である。
いかなる助剤が望ましい医薬品処方物に適するかについては、当業者には、その専門知識に基づいて周知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および別の作用物質担持剤とともに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶剤または浸透促進剤を使用することができる。
呼吸器官の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、有利に吸入によっても投与される。このためには、前記化合物は、粉末として（有利に微粉砕された形で）直接にかあるいは該化合物を含有している溶液または懸濁液の噴霧によって投与される。調製物および投与形に関連して、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書中の記載が指摘される。
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物は、殊に局所投与に適しているような医薬品の形で使用される。医薬品の製造のためには、本発明による化合物（＝作用物質）は、有利に、適当な製薬学的助剤と混合され、かつ適当な医薬品処方物に後加工される。適当な医薬品処方物としては、例えばパウダー、乳濁液、懸濁液、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または溶液が挙げられる。
本発明による医薬品は、自体公知の方法により製造される。作用物質は、ＰＤＥ−抑制物質に常用の大きさで供給される。こうして、皮膚病の治療のための局所投与形（例えば、軟膏剤）は、例えば０．１〜９９％の濃度で作用物質を含有している。吸入投与のための用量は、常法によれば、１ｋｇ当たり０．０１〜０．５ｍｇの間である。全身療法の際の常用の用量は、一日当たり、１ｋｇ当たり０．０５〜２ｍｇの間である。
生物学的試験
細胞レベルでのＰＤＥ  ＩＶ−抑制の試験の場合、炎症細胞の活性化は、特に重要となっている。例としては、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）に誘発された超酸化物生産と呼称され、これは、ルミノール増強された化学発光として測定することができる。（“Immunology Series”５７：４７〜７６、１９９２；Coffey RG（Marcel Decker，Inc．、New York-Basel-Hong Kong）中のMc Phail LC、Strum SL、Leone PAおよびSozzani S、The neutrophil respiratory burst mechanism．）
炎症細胞、殊に好中性顆粒球および好酸性顆粒球での化学発光並びにサイトカイン分泌および炎症を造作いさせる化学伝達物質の分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ  ＩＶを抑制するものである。ホスホジエステラーゼ族の前記の同位酵素は、特に顆粒球を代表している。前記の抑制は、細胞内環状ＡＭＰ濃度を増大させ、ひいては細胞活性を抑制する。これにより、本発明の物質によるＰＤＥ  ＩＶ−抑制は、炎症隆起の抑制のための中心的指標である。（Giembycz MA、Couldisoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 43:2941〜2051、１９９２年；Torphy TJ他、Phosphodieserase inhibitors：new opportunities for treatment of asthma．Thorax 46：512〜523、１９９１年；Schudt C他、Zardaverine：a cyclic AMP PED III/IV inhibitor．“New Drugs for Asthma Therapy”、379〜402、
0004146894.tif 000032
Schudt C他、Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai．Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344：682〜690、１９９１年；Nielson CP他、Effects of selective phophodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst．J Allergy Clin Immunol 86：801〜808、１９９０年；Schade他、The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosi factor by macrophages．European Journal of Pharmacology 230：9〜14、１９９３年）
１．ＰＤＥ  ＩＶ−活性の抑制
方法
活性試験を、微量定量プレート上に適応されたバウアー（Bauer）およびシュバーベ（Schwabe）の方法により実施した（Naunyn-Schmiedberg’s Arch．Pharmacol．311、193〜198、１９８０年）。この場合、第一段階で、はＰＤＥ−反応が行われる。第二段階では、生じた５′−ヌクレオチドを、オフィオファーグス・ハンナー（ophiophagus hannah）（キング・コブラ）の蛇毒の５′−ヌクレオチダーセによって、電荷のないヌクレオシドに分解する。第三段階では、前記のヌクレオシドを、イオン交換カラムにより残留している帯電した基質から分離する。カラムを、３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌを用いて、計測のためのシンチレータ液が更に２ｍｌ入れられている小瓶の中に直接溶離する。
本発明による化合物について測定された抑制値は、化合物の番号が実施例の番号に相応している以下の表Ａから明らかである。
0004146894.tif 000033