(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）の化合物：
0004143122.tif 000016
｛式中、［Ｘ］は、下記の芳香族炭素環を表す：
0004143122.tif 000017
［式中、Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ6及びＲ7は、同じか又は異なって、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、又は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、４個以下の炭素原子を含むアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基（アルキルは１〜４炭素原子を含む）、酸又は塩基付加塩でもよい一般式−ＮＲAＲB基（ＲA及びＲBは、同じか又は異なって、水素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基を表し又はそれらが結合する窒素と共に５若しくは６員の飽和ヘテロ環（適宜、窒素、酸素及び硫黄から選択する第２のヘテロ原子を含む）を形成し、それらの−ＮＲAＲB基は適宜酸化型である）、酸又は塩基付加塩でもよい一般式−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲAＲBの基（式中、ｎは２〜７の整数であり、−ＮＲAＲBは上記の通りである）の群から選ばれた基により適宜メタ若しくはパラ位置が置換されたフェニル基を表し、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、又は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、４個以下の炭素原子を含むアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基（アルキルは１〜４炭素原子を含む）、酸又は塩基付加塩でもよい一般式−ＮＲAＲB基を形成し、それらの−ＮＲAＲB基は適宜酸化型である、酸又は塩基付加塩でもよい一般式−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲAＲBの基（式中、ｎは２〜７の整数であり、−ＮＲAＲBは上記の通りである）の群から選ばれた基により適宜メタ若しくはパラ位置が置換されたフェニル基を表し、但し、［Ｘ］が、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素原子であり又はＲ5及びＲ6が水素原子であり且つＲ7が１〜４炭素原子を含むアルキル基を表す基（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物を除く］｝。
【請求項２】
Ｒ6がハロゲン原子又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2基を表し且つＲ7が水素原子を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に規定する一般式（Ｉ）の下記の化合物：
−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−（４−ヒドロキシフェニル）２−ナフタレノール、
−１，５−ジクロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール、
−５−クロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物の製造方法であって、該方法は、下記式（ＩＩ）の生成物：
0004143122.tif 000018
｛式中、［Ｘ］は、請求項１に記載の通りであり、Ｐ’は、保護基を表し、そしてＧは、ハロゲン原子又はＯＳＯ2ＣＦ3基を表す｝を、触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の生成物：
0004143122.tif 000019
｛式中、Ｙは、ハロゲン原子、Ｂ（ＯＨ）2基又はＳｎ（Ｒ）3基（式中、Ｒは１〜８炭素原子を含むアルキル基を表す）を表し、Ｐは、保護基を表す｝の作用を受けさせて、下記式（ＩＶ）の生成物：
0004143122.tif 000020
｛式中、Ｐ、Ｐ’及び［Ｘ］は、前述と同じ意味を有する｝を得、式（ＩＶ）の生成物を、期待する式（Ｉ）の生成物を得るために少なくとも一の脱保護反応にかけ、その後適宜、得られた生成物の対応する塩を得るために酸又は塩基の作用を受けさせる、ことを特徴とする、上記の製造方法。
【請求項５】
医薬としての、請求項１〜３いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の生成物並びに、それらの製薬上許容し得る酸又は塩基付加塩。
【請求項６】
請求項５に記載の医薬の少なくとも１つを活性成分として含む製薬組成物。
【請求項７】
請求項４に記載の一般式（ＩＶ）の生成物である新規な工業製品であり、その生成物にはＰ及びＰ’がメチル又はアシル基であり且つＸが、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素原子であるＢ基を表す式（ＩＶ）の生成物、並びに［Ｘ］が、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素原子であり又はＲ5及びＲ6が水素原子であり且つＲ7が１〜４炭素原子を含むアルキル基を表す基（Ｂ）を表す式（ＩＶ）の生成物は含まれない工業製品。
【発明の詳細な説明】
この発明の主題は、新たなビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの医薬としての利用及びそれらを含む製薬組成物である。
この発明の主題は、下記の一般式（Ｉ）の化合物である：
0004143122.tif 000002
｛式中、［Ｘ］は、下記の芳香族炭素環を表す：
0004143122.tif 000003
［式中、Ｒ1は１〜４炭素原子を含むアルキル基又は水素原子を表し、Ｒ2は、１〜４炭素原子を含むアルキル基又は水素原子を表し、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基又は１〜４炭素原子を含むアルコキシ基を表し、Ｒ4（パラ又はメタ位置）は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、４個以下の炭素原子を含むアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基（アルキルは１〜４炭素原子を含む）、−ＮＲAＲB基（ＲA及びＲBは、同じか又は異なって、水素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基を表し又はそれらが結合する窒素と共に５若しくは６員の飽和ヘテロ環（適宜、窒素、酸素及び硫黄から選択する第２のヘテロ原子を含む）を形成し、それらの−ＮＲAＲB基は適宜酸化型である）、一般式−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲAＲBの基（式中、ｎは２〜７の整数であり、−ＮＲAＲBは上記の通りである）であり、Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ6及びＲ7は、同じか又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、又は上記のＲ4基により適宜メタ若しくはパラ位置が置換されたフェニル基並びに酸又は塩基付加塩を表し、但し、［Ｘ］が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が水素原子であり且つＲ4が水酸基を表す基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物及び［Ｘ］が、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素原子であり又はＲ5及びＲ6が水素原子であり且つＲ7が１〜４炭素原子を含むアルキル基を表す基（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物を除く］｝。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ＲA及びＲBが１〜４炭素原子を含むアルキル基を表す場合には、それは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基である。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がハロゲン原子である場合には、それは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。好ましくは、それは、塩素である。Ｒ4が４個以下の炭素原子を含むアルケニル基である場合には、好ましくは、それは、ビニル基又はプロペニル基である。Ｒ4が４個以下の炭素原子を含むアルキニル基である場合には、好ましくはそれは、エチニル又はプロピニル基である。Ｒ3又はＲ4が１〜４炭素原子を含むアルキルオキシ基を表す場合には、好ましくは、それは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ又はブチルオキシ基である。Ｒ4が１〜４炭素原子を含むアルキルチオ基である場合には、好ましくは、それは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオ基である。Ｒ4がＮＲAＲB基（式中、ＲA及びＲBは、同じか又は異なって、水素原子又は１〜４炭素原子を含むアルキル基を表す）である場合には、好ましくはそれは、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基である。Ｒ4が−ＮＲAＲB基（ＲA及びＲBは、窒素と共にヘテロ環を形成する）である場合には、好ましくは、それは、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基であり、これらのアミノ基の各々は、適宜、酸化型である。
自然に、この発明は、式（Ｉ）の化合物の塩に及ぶ（特に、式（Ｉ）の化合物がアミノ官能基を含む場合）。これらは、例えば、次の酸により形成される塩である：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸例えばメタン及びエタンスルホン酸誘導体、アレンスルホン酸誘導体例えばベンゼン及びパラトルエンスルホン酸誘導体並びにアリールカルボン酸誘導体。
これらは又、例えば、ナトリウム若しくはカリウムアルコラート等の誘導体又はカリウム若しくはナトリウムフェノラート等の誘導体を得るために、塩基又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の作用の下で形成される塩でもある。
この発明の一層特定した主題は、上述の一般式（Ｉ）の化合物（式中、［Ｘ］は、一般式（Ａ）の芳香族炭素環）である。
この発明の一層特定した主題は、上述の一般式（Ｉ）の生成物（式中、［Ｘ］は、一般式（Ｂ）の芳香族炭素環）である。
この発明の一層特定した主題は、下記の一般式（Ｉ’）に対応する上記の一般式（Ｉ）の生成物である：
0004143122.tif 000004
｛式中、Ｒ’1、Ｒ’2及びＲ’3は、水素原子又は１〜４炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ’4（メタ又はパラ位置）は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、−ＮＲAＲB基又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲAＲB基（ｎ、ＲA及びＲBは、前述の通りである）、並びにこれらの酸付加塩を表す。Ｒ’4が、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲAＲB基である場合には、それは、好ましくは、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＭｅ2基である｝。
この発明の一層特定の主題は、一般式（Ｉ’）（式中、Ｒ’1、Ｒ’2及びＲ’3は、水素原子である）に対応する前述の一般式（Ｉ）の生成物である。
この発明の全く特定の主題は、前述の一般式（Ｉ）の化合物である｛式中、Ｒ6は、ハロゲン原子又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2基を表し、Ｒ7は、水素原子を表す｝。
この発明の全く特定の主題は、前述の一般式（Ｉ）の化合物であり、それらの名称は、下記の通りである：
−  ５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−（４−ヒドロキシフェニル）２−ナフタレノール、
−  １，５−ジクロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール、
−  ５−クロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール。
この発明の主題は又、上述の式（Ｉ）の生成物の製造方法でもあり、該方法は、下記式（ＩＩ）の生成物：
0004143122.tif 000005
｛式中、［Ｘ］は、前述の通りであり、Ｐ’は、保護基を表し、そしてＧは、ハロゲン原子又はＯＳＯ2ＣＦ3基を表す｝を、触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の生成物：
0004143122.tif 000006
｛式中、Ｙは、ハロゲン原子、Ｂ（ＯＨ）2基又はＳｎ（Ｒ）3基（式中、Ｒは１〜８炭素原子を含むアルキル基を表す）を表し、Ｐは、Ｐ’と同じか又は異なる保護基を表す｝の作用を受けさせて、下記式（ＩＶ）の生成物：
0004143122.tif 000007
｛式中、Ｐ、Ｐ’及び［Ｘ］は、前述と同じ意味を有する｝を得、式（ＩＶ）の生成物を、前述の式（Ｉ）の生成物を得るために少なくとも一の脱保護反応にかける（適宜、対応する塩を得るために酸又は塩基の作用を受けさせる）ことを特徴とする。
式（ＩＩ）の芳香族化合物を式（ＩＩＩ）の芳香族化合物と結合させることによる式（ＩＶ）のビフェニルの形成は、パラジウム誘導体から選択する触媒の存在下で、又は銅の存在下で行ない（Ｙがヨウ素原子である場合）、それ故、下記の論文に記載された条件下で行なうことができる：
−  A. Huth, I. Beetz及びI. Schumann Tetrahedron（1989）45 6679: 条件：Ｎａ2ＣＯ3２Ｍ／Ｐｄ（ＰΦ3）4／トルエン／ＬｉＣｌ／ＥｔＯＨ／・）
−  J. K. Stille Ang. Chem. Int. Ed.（1986）25 508: 条件：Ｐｄ（ＰΦ3）4／ＬｉＣｌ／ジオキサン／・）
−  T. Oh-e, N. Migawa及びA. Suzuki J. Org. Chem.（1993）58 2201-2208:条件：Ｋ3ＰＯ4／ＫＢｒ／Ｐｄ（ＰΦ3）4／ジオキサン／・）
−  P. E. Fank Chem. Rev.（1964）38 139:条件：Ｃｕ／ＤＭＦ／１２０℃（Ｙがヨウ素原子である場合）
−  E. Erdik Tetrahedron（1992）48 9577:条件：ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−７８℃−２）ＺｎＣｌ2−３）ＡｒＢｒ／Ｐｄ（ＰΦ3）4／）・４）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ。
この発明の主題は又、式（Ｉ）の生成物の製造方法でもあり、該式中、［Ｘ］は、前述の式（Ａ）の芳香族炭素環であり、該方法は、式（Ｖ）の生成物：
0004143122.tif 000008
｛式中、Ｒ4及びＰは、前述の通りである｝を、一般式（ＶＩ）のメチルビニルケトン：
0004143122.tif 000009
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前述の通りである｝の作用を受けさせて、式（ＶＩＩ）の生成物：
0004143122.tif 000010
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰは、前述の通りである｝を得、これを、脱水及び芳香族化剤の作用を受けさせて、下記式（ＶＩＩＩ）の生成物：
0004143122.tif 000011
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰは、前述の通りである｝を得、これを、式（Ｉ）の生成物（式中、［Ｘ］は、式（Ａ）の芳香族炭素環である）を得るために脱保護試薬の作用を受けさせる（所望であれば、対応する塩を得るために、酸の作用を受けさせる）ことを特徴とする。
保護基Ｐ又はＰ’は、好ましくは、１〜４炭素原子を含むアルキル基、ベンジル基及びＲCＲDＲEＳｉ基（ここに、ＲC、ＲD及びＲEは、同じか又は異なって、１〜４炭素原子を含むアルキル基又はフェニル基を表す）より選択する。それは、全く特定すれば、メチル、フェニル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
一般式（ＩＩＩ）のメチルビニルケトンの式（ＩＩ）の生成物に対する作用は、好ましくは、塩基例えば灰汁の存在下でジオキサン／水混合物中で行なう。
脱水及び芳香族化反応を、例えば、無機酸例えばリン酸を用いて、１５０℃の温度で４時間にわたって行なう。
脱保護反応は、当業者に公知の標準的な脱保護方法である。かなり完全なリストが下記の仕事において見出される：Protective groups in organic synthesis T.W greene, John Wiley & sons（1981）。
例えば、Ｐ又はＰ’がメチル基を表す場合には、脱保護反応を、ジクロロメタン中のトリブロモボラン又はピリジン中の塩酸の作用によって行なうことができる。Ｐ又はＰ’がベンジル基を表す場合には、接触水素添加又は加水分解を、トリフルオロ酢酸を用いて行なうことができる。Ｐ又はＰ’がシリル基を表す場合には、脱保護を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いて行なうことができる。
酸又は塩基による塩形成を、標準条件下で行なう。この操作は、例えば、エーテル溶液中で塩酸を用いて行なう。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基を用いた付加塩は、薬理学的観点から特に有用な生成物である。
それらは、エストロゲンレセプターの元々のリガンドである。それ故、それらを、低フォリクリン症（hypofolliculinia）に関連した疾患例えば無月経、月経困難、反復する流産、月経前障害の治療において、ある種のエストロゲン依存性の病状例えば前立腺アデノーマ又は癌腫、乳癌腫及びそれらの転移の治療において、或は乳房の良性腫瘍の治療において用いることができる（閉経及び特に骨粗鬆症に関連した症状の抗向子宮性治療並びに置換治療の両者として）。
それ故、この発明の主題は、医薬としての、前述の式（Ｉ）の生成物並びにそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基での付加塩である。
この発明の一層特定の主題は、医薬としての、前述の式（Ｉ’）に対応する前述の式（Ｉ）の化合物並びに製薬上許容し得る酸又は塩基での付加塩である。
この発明の全く特定の主題は、医薬としての、下記の式（Ｉ）の生成物である：
５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−（４−ヒドロキシ−フェニル）２−ナフタレノール、
５−クロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）２−ナフタレノール、
１，５−ジクロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール。
この発明は、少なくとも一の上記の医薬を活性成分として含む製薬組成物に及ぶ。
式（Ｉ）の組成物は、消化管経路、非経口経路又は局所経路により（例えば、経皮的経路により）用いられる。それらを、常法に従って調製される単純錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、膣坐薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、ミクロスフェア、インプラント、絆創膏の形態にて処方することができる。
活性成分は、通常これらの製薬組成物において用いられる賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、マグネシウムステアレート、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散助剤又は乳化剤、防腐剤と共に取り込むことができる。
投与量は、治療される病気及び投与経路により変化する：それは、例えば、成人の場合、経口経路により、１日当り１〜１００ｍｇであってよい。
上記の一般式（Ｖ）の生成物は、下記の一般式（ＩＸ）の生成物：
0004143122.tif 000012
の、下記の一般式（Ｘ）の生成物：
0004143122.tif 000013
への、強塩基例えばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）の存在下での作用により得られる。
この反応は、S.HUNIG等Chem.Ber.（1980）113, 324-332に記載されている。
式（Ｘ）の生成物は、ルイス酸例えばＺｎＩ2の存在下で、トリメチルシリルシアニドの、一般式（ＸＩ）の対応するアルデヒド：
0004143122.tif 000014
への作用により得られる。
この反応は、Synthesis（1980）p.861-868に記載されている。式（ＩＸ）の保護された生成物は、パラヒドロキシベンズアルデヒドから、アルコールについて上述のT.W. Greeneによる仕事に記載された標準的な保護方法により得られる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の生成物は、市販品であり、或は、当業者に公知の芳香族化合物についての標準的官能化方法により容易に入手することができる。
式（ＶＩ）の生成物も又、当業者には、容易に入手することができるものである。
式（Ｖ）の生成物｛式中、Ｒ4は、パラ位置の１〜４炭素原子を含むアルコキシであり且つＰは、１〜４炭素原子を含むアルキルである｝は、公知であり、下記の参考文献に記載されている：
Chemical Abstract: 65-10442b, 112-148858n, 59-9865f。
最後に、この発明の主題は、新規な工業製品としての及び特にこの発明の実行に必要な新規な中間体生成物としての、上記の一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の生成物であるが、Ｒ4が１〜４炭素原子を含むアルキルオキシ又はハロゲン原子であり且つＰが１〜４炭素原子を含むアルキル基である式（Ｖ）の生成物及びＲ4がメトキシ基であり、Ｐがメチル基であり且つＲ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子である式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の生成物、並びにＰ及びＰ’がメチル又はアシル基であり、ＸがＲ5、Ｒ6及びＲ7が水素原子である基Ｂを表す式（ＩＶ）の生成物を除く。
下記の例は、この発明を説明するが、制限するものではない：
調製１：  ［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−ホウ酸（boronic acid）
ステージＡ：  １−ブロモ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
１５．２６ｇの水素化ナトリウム（油中５０％）を、０℃で、３２０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の５０ｇのパラブロモフェノールの溶液に不活性ガスの下で加え、攪拌を、３０分間、０℃で行ない、次いで、３７．７ｍｌのベンジルブロミドを加える。攪拌を２時間３０分にわたって行なう一方、温度を２０℃まで上昇させ、次いで、反応混合物を、氷冷した水中に注ぎ、沈殿を濾過して乾燥する。７３．３５ｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ：０．８５（薄層クロマトグラフィー、支持体：シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７／３）。
Ｉ．Ｒ．スペクトル：（ＣＨＣｌ3）
ＯＨの不在
芳香族  １５９２、１５８０及び１４８８ｃｍ-1
ステージＢ：  ［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−ホウ酸
１４３ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）の溶液を、３７５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の４７．０８ｇのステージＡで得られた生成物に、不活性ガスの下で、−７８℃で、滴下し、攪拌を１時間にわたって行ない、次いで、３６．５ｍｌのトリエチルボレートを加える。攪拌を１４時間にわたって行なう一方、温度を２０℃まで上昇させ、反応媒質を、４５ｍｌの濃硫酸を含む氷冷した水の溶液を用いて、１時間にわたって、２０℃で、加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎソーダで洗い、この水相を、ホウ酸を沈殿させるために、塩酸の１Ｎ溶液を用いて、ｐＨ＝１まで酸性にする。沈殿を濾過及び乾燥した後に、２８．５４ｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ：０．１６  シクロヘキサン／酢酸エチル  ７／３）
Ｉ．Ｒ．スペクトル：（Nujol）
一般的吸収      ３６５０、３６１５、３５１０及び３４２０ｃｍ-1
ＯＨ／ＮＨ領域
芳香族          １６０５、１５７０及び１５１０ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ          １４１０、１３４０ｃｍ-1
調製２：  ［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］−ホウ酸
ステージＡ：  １−ブロモ−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ベンゼン
４００ｍｌのジメチルホルムアミド、３１．１８ｇのイミダゾール及び１２５．８９ｇの１，１−ジメチル−エチル−ジフェニル−クロロシランを、８０．８９ｇのパラブロモフェノールに、不活性大気下で、周囲温度にて加え、次いで、得られた溶液を２時間にわたって攪拌する。反応媒質を２リットルの水に注ぎ、沈殿を観察し、その固形分を酢酸エチルで可溶化し、その水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、減圧下で、油が得られるまで、乾燥し、蒸発させる。ペンタンを加えて、結晶化を観察する。沈殿の濾過及び乾燥の後に、１７９．２４ｇの予想された生成物が得られる。Ｒｆ：  ０．５３（薄層クロマトグラフィー、支持体：シリカ、溶離剤  シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５）。
融点：５６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．０９ｓ          ＳｉｔＢｕ
６．６３ｍ          Ｈ3、Ｈ5
７．１７ｍ          Ｈ2、Ｈ6
７．６９ｄｄ        ＳｉΦ2につき４Ｈ
７．４              ＳｉΦ2につき６Ｈ
ステージＢ：  ［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］−ホウ酸
６０ｍｌのｎ−ブチル−リチウムの溶液を、１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の前記のステージの３０ｇの生成物の溶液に、−７８℃で、不活性ガスの下で滴下し、次いで、３０分間、−７８℃での攪拌の後に、９．９５ｍｌのトリメチルボレートを加える。２時間３０分にわたる攪拌の後に、水浴の温度は、１１．９℃に高められており、２０ｍｌの水を滴下して加え、攪拌を、周囲温度で７２時間にわたって行なう。減圧下でのテトラヒドロフランの蒸発の後に、水相をエーテルで抽出し、その後、油（２６．３５ｇ）が得られるまで、減圧下で乾燥して濃縮し、該油を、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１）を用いるシリカ上での濾過クロマトグラフィーにより精製して、２量体形態の７．７３ｇの予想された生成物を得る。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｏ−Ｓｉ            ９１５  及び  １２５５ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ              １３５０  及び  １３７０ｃｍ-1
芳香族              １５１５、１５７０及び１６０２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１１                                          ｔＢｕ
６．８１及び７．８８                              Ｐｈ−Ｏ
７．３〜７．５（６Ｈ）及び７．７２（４Ｈ）        ＰｈＳｉ
調製３：  （４−メトキシフェニル）−ホウ酸
無水ジエチルエーテル中の１０ｇのｐ−ブロモアニソールの１００ｍｌの溶液を、５ｍｌの無水ジエチルエーテル中の１．３ｇのマグネシウム削りくずの懸濁液に、還流下で、不活性ガス下で滴下し、混合物を還流下に２時間放置する。次いで、反応媒質を、−７０℃に冷却した６０ｍｌ中の無水エーテル中の９．０２ｍｌのトリエチルボレートの溶液中に注ぐ。−７０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で１時間攪拌した後に、溶液を、１１ｍｌの硫酸及び５０ｇの氷水を含む混合物中に注ぎ、攪拌を１時間行なう。有機相を１００ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出し、水相を合わせ、６Ｎ  塩酸で再酸性化し、エーテルで抽出し、減圧下で乾燥して蒸発させる。３．９ｇの予想した生成物が得られる。
Ｉ．Ｒ．スペクトル：（Nujol）
複合吸収  ＯＨ／ＮＨ領域、１６０９、１５７３及び１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
３．７６ｓ                    ＯＣＨ3
６．８８ｄ  Ｊ＝９Ｈｚ        Ｈ3及びＨ5
７．７８ｄ  Ｊ＝９Ｈｚ        Ｈ2及びＨ6
７．８６                      Ｂ（ＯＨ）2
調製４：  ４−（ジメチルアミノエトキシ）フェニルボロネート。
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．５ｇの特許ＲＯ８３１１８に記載された１−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）エトキシベンゼンを、−７８℃に冷却し、次いで、７．８６ｍｌのｎ−ブチルリチウムを５分間にわたって加える。攪拌を−７８℃で３０分間にわたって行ない、１．３５ｍｌのトリメチルボレートを１０分間にわたって加え、反応媒質を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで、周囲温度で３時間攪拌する。３ｍｌの水を滴下し、攪拌を、周囲温度で７２時間にわたって行なう。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離剤  ＴＨＦ）にかけ、次いで、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５）。８１０ｍｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５−５）。
実施例１：  ５−［−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−（４−ヒドロキシフェニル）２−ナフタレノール。
ステージＡ：  １−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−メトキシ２−ナフタレノール。
ａ）１−ブロモ６−メトキシ２−ナフタレノール。
１５ｍｌのエタノール中の実施例２のステージＡで調製した１．０５ｇの６−メトキシ２−ナフタレノール、０．８４ｇのＮ−ブロモアセタミドを加えて、攪拌を、周囲温度で１時間にわたって行なう。反応媒質を、８００ｍｌの水中に注ぎ、その後、塩化メチレンで抽出して、乾燥し、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン−ジクロロメタン  ５０−５０）。０．７５ｇの予想された生成物が集められる。
ｂ）２．５ｇのステージＡで得られた生成物と、１５０ｍｌのジオキサン中の２．４５ｇの調製４に示した４−（ジメチルアミノエトキシ）フェニルボロネートを、還流下で、３時間にわたって、０．８５ｇのパラジウムテトラキス及び３．８ｇのリン酸カリウム一水化物の存在下で攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール  ９５−５）、そして１．８ｇの予想された生成物を得る。
ステージＢ：  １−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−メトキシ２−ナフタレノールトリフルオロメタンスルホネート。
ステージＡで得られた１ｇの生成物を、３０ｍｌのピリジンと混ぜ、次いで、１．２５ｍｌのトリフリック無水物を加える。反応媒質を、３時間にわたって、８０〜９０℃に加熱し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。酢酸エチルによる抽出を行ない、その後、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル  ７−３、次いで、ジクロロメタン−メタノール  ９５−５）。０．７２ｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．３（溶離剤：  ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ  ９５−５）。
ステージＣ：  Ｎ，Ｎ−ジメチル２−［４−［６−メトキシ２−（４−メトキシフェニル）１−ナフタレニル］フェノキシ］エタンアミン。
ステージＢで得られた０．６４ｇのトリフラートを、３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の調製３で示したように調製した２７４ｍｇの４−メトキシフェニルホウ酸と共に、３２ｍｇのジパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、５０５ｍｇのリン酸カリウム一水和物、１７７ｍｇの臭化カリウム及び７３ｍｇのトリフェニルホスフィンの存在下で３時間１２０℃に加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール  ９５−５、次いで、酢酸エチル−アセトン−メタノール  ８０−１０−１０）。０．２８ｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．１６（ＡｃＯＥｔ−（ＣＨ3）2ＣＯ−ＣＨ3ＯＨ  ８０−１０−１０）。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3）
芳香族：  １６２５、１６１０、１６００、１５７２、１５１５、１４９９ｃｍ-1。
ステージＤ：  ５−［−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］６−（４−ヒドロキシフェニル）２−ナフタレノール。
ステージＣで得られた９５ｍｇの生成物を、１．２ｇのピリジニウム塩酸塩と共に、２００℃に１時間加熱し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に取り、酢酸エチルによる抽出を行ない、そして乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール  ９０−１０）、そして、３５ｍｇの予想された生成物を得る。
Ｒｆ＝０．０７（ＡｃＯＥｔ−（ＣＨ3）2−ＣＯ−ＣＨ3ＯＨ  ８０−１０−１０）。
ＩＲスペクトル（Nujol）
芳香族：  １６２０、１６０８、１５０８ｃｍ-1
実施例２：  ５−クロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール
ステージＡ：  ナフトール２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン
３．７５ｍｌの硫酸メチル及び０．８ｇのソーダを、２０ｍｌのメタノール中の３．２ｇの２，６−ジヒドロキシ−ナフタレン及び３ｍｌの水に、不活性大気下で加え、反応媒質を、１５時間、４０℃に加熱する。反応媒質を２００ｍｌの水中に注いだ後に、酢酸エチルによる抽出を行ない、その後、乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇの予想された生成物並びに１．６ｇの二重保護された同族体を得る。
Ｒｆ＝０．２４（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
３．９０（ｓ）                ＯＣＨ3
４．８９（ｗｓ）              ＯＨ
７．５８ｄ；７．６４ｄ        Ｈ4；Ｈ8
７．０３〜７．１５ｍ４Ｈ      Ｈ1、Ｈ3、Ｈ5、Ｈ7
ステージＢ：  塩素化
１−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン
前記のステージで調製した１７５ｍｇの生成物を、５ｍｌのクロロホルム中の塩化チオニルの溶液に、不活性大気下で、周囲温度で加え、攪拌を、１時間にわたって行なう。水で洗い、乾燥させ、減圧下での濾過及び蒸発の後に、２００ｍｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．２５（シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
３．９１ｓ            ＯＣＨ3
５．７１ｓ            ＯＨ
７．５９ｄ；  ７．９７ｄ      Ｈ4；Ｈ8
７．２３ｍ            Ｈ3
７．１１ｄ  Ｊ＝２、５Ｈｚ    Ｈ5
７．２３ｍ                    Ｈ7
ステージＣ：  トリフラートの形成
１−クロロ−２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン
０．７５ｍｌのトリフリック無水物を０℃で、５０ｍｌのピリジン中の前述のステージで得られた６００ｍｇのクロロナフトール溶液に、不活性大気下で加えて、撹拌を、周囲温度で、１．５時間にわたって行なう。次いで、反応媒質を、３００ｍｌの水中に注ぎ、その後、酢酸エチルによる抽出、乾燥、濾過、次いで減圧下での蒸発を行なう。１ｇの予想された生成物が得られ、それをそのまま、下記のステージで用いる。
Ｒｆ＝０．２８（シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０）
ステージＤ：  カップリング
１−クロロ−２−（４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン
前記のステージで調製した１ｇのトリフラート、調製２で得られた１．５ｇのホウ酸、４２０ｍｇの臭化カリウム、１．１ｇのリン酸カリウム一水化物、１００ｍｇのパラジウムテトラキス及び５０ｍｌのジオキサンよりなる混合物を８時間にわたって一緒に、不活性大気下で、還流下で混合する。水で洗い、乾燥、濾過、次いで、減圧下での蒸発を行なった後に、粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９７／３）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。１．４ｇの予想された生成物を得る。
Ｒｆ＝０．５５（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０／１０）
ステージＥ：  脱保護（脱シリル化）
１−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の７００ｍｇの前記のステージで得られた生成物及び１．５ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／ＴＨＦ）を３０分間、不活性大気下で且つ周囲温度で撹拌する。減圧下での蒸発の後に、粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０／１０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。３００ｍｇの予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
３．９５ｓ                            ＯＣＨ3
４．８４ｍｌ                          ＯＨ
７．１６ｄ                            Ｈ5
７．２９ｄｄ                          Ｈ7
７．４０ｄ、７．６８ｄｄ、８．２９ｄ  Ｈ3、Ｈ4、Ｈ8
６．９３；  ７．４０                  Ｐｈ−ＯＨのＨ
ステージＦ：  脱保護：  脱メチル化
５−クロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール
前記のステージで得られた３００ｍｇの生成物及び３ｇのピリジニウム塩酸塩を不活性大気下で一緒に混合し、反応媒質を２時間にわたって２００℃に加熱する。反応媒質を３０ｍｌの水中に注いだ後に、酢酸エチルによる抽出を行ない、その後、水で洗い、乾燥し、濾過し、そして減圧下での蒸発を行なう。粗生成物を、ジクロロメタン／エーテル混合物（９５／５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。１２０ｍｇの純粋な予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．２０（シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０）
融点＝２５４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
７．２０〜７．４０ｍ、
７．７１ｄｌ、８．１３ｄｌ    ナフチルのＨ
６．８７；７．３０            Ｐｈ−ＯＨのＨ
９．５７ｓ；１０．００ｓ      ＯＨ（Ｐｈ−ＯＨ、Naphth−ＯＨ）
実施例３：  １，５−ジクロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレノール
操作を、１００ｍｇの１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン（０．３５ｍｌの塩化スルフリルの２０ｍｌのジクロロメタン中の３５０ｍｇの実施例２のステージＡの生成物への作用により収率１００％で得られる）で開始し、調製１のホウ酸を用いることにより、実施例２と同様の方法で行ない、１５ｍｇの純粋な予想された生成物が得られる。
Ｒｆ＝０．６０（シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０／５０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
７．４０；７．５３ｄ；８．０４ｄ；８．３０ｄ      ナフチルのＨ
６．９４；７．４３０                        Ｐｈ−ＯＨのＨ
４．８５ｗｍ；５．９２ｗｍ                （ＰＨ−ＯＨ、Naphth−ＯＨ）
製薬組成物
下記の一般式に対応する錠剤を調製した：
−  実施例２の生成物                                          ５０ｍｇ
−  賦形剤（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
錠剤を１２０ｍｇにて完成するに足りる量
この発明の生成物の薬理学的研究
ヒトエストロゲンレセプター（ＨＯＲ）
組換えヒトエストロゲンレセプターを含むＳＦ９細胞のサイトゾル抽出物を、N.R.WEBB等（Journal of Method in Cell and Molecular Biology,（1990）Vol.2 No.4,173-188）により記載された一般的方法論に従って、昆虫−バキュロウイルス細胞系における過剰発現により得る。ヒトのホルモンレセプター例えばヒトの糖質コルチコイドレセプターの発現のためのその応用は記載されている（G.SRINIVASAN等、Molecular Endocrinology（1990）vol4 No.2 209-216）。
BaculoGoldトランスフェクションキット（PharMingen，照会番号21000K）を用いて、L.TORA等（The EMBO Journal（1989）vol.8 No.7 1981-1986）による発現ベクターＨＥＧＯ中に記載されたｃＤＮＡ断片（位置４００にグリシンを有する野生型ヒトエストロゲンレセプターをコードする領域を含む）を含む組換えバキュロウイルスを生成する。
こうして得られた組換えウイルスを用いて、ＳＦ９昆虫細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ１７１１）中でエストロゲンレセプターを、前に言及した公知の方法論により発現させる。
２×１０7のＳＦ９細胞を、１７５ｃｍ2の「Falcon」フラスコ中で、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び５０マイクログラム／ｍｌのゲンタマイシンを補ったＴＮＭ−ＦＨ「SIGMA」培地中で培養する。感染後２７℃で４０〜４２時間インキュベーションの後に、これらの細胞を、１ｍｌの溶解緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０％グリセロール、４００ｍＭ  ＫＣｌ）にて、凍結−溶解サイクルを更に２回繰り返して溶解させる。組換えヒトエストロゲンレセプターを含む上清を、０．５ｍｌ投与量ずつ、液体窒素中に保存する。
この上清を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、増大する濃度の未標識のエストラジオール（０〜１０００×１０-9Ｍ）又は未標識の試験すべき生成物（０〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在下で、０℃で２４時間インキュベートする。次いで、結合したトリチウム化エストラジオール（Ｂ）をカーボンデキストランを用いる吸着の技術により各インキュベートにて測定する。
相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算：
下記の２つの曲線を引く：未標識の基準ホルモンの濃度の対数の関数としての又は未標識の試験生成物の濃度の関数としての結合したトリチウム化ホルモンのパーセンテージ（１００×Ｂ／Ｂ０）。
方程式の直線
Ｉ50＝１００（Ｂ０／Ｂ０＋Ｂmin／Ｂ０）／２＝１００（１＋Ｂmin／Ｂ０）／２＝５０（１＋Ｂmin／Ｂ０）
を決定する。
Ｂ０＝任意の未標識生成物の不在時の結合したトリチウム化ホルモンの濃度。
Ｂ＝濃度Ｘの未標識生成物の存在時の結合したトリチウム化ホルモンの濃度。
Ｂmin＝ヒトレセプターに対する大過剰の未標識の基準ホルモン（１０００×１０-9Ｍ）の存在時の、ある濃度（Ｔ）のこのトリチウム化ホルモンのインキュベーションについての結合したトリチウム化ホルモンの濃度。
この直線Ｉ50と曲線との交差は、トリチウム化ホルモンのレセプターへの結合を５０％だけ阻害する未標識の基準ホルモンの濃度（ＣＨ）及び未標識の試験生成物の濃度（ＣＸ）の見積もりを与える。
試験生成物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は、方程式：
ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）
により計算される。
得られた結果は、下記の通りである：
0004143122.tif 000015
結論：
これらの生成物が、エストラジオールの親和性より２〜２０倍弱い親和性を有しているにもかかわらず、エストロゲンレセプターに適合することは、この生成物のファミリーについての新規な事実である。