(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水の結晶形態であり、かつ薬局方基準に従う化合物を与えるように、ヨーパミドールを、水から結晶化する方法であって、
−加熱により脱イオン水中にヨーパミドールを溶解する工程；
−活性炭素により
溶液を脱色する工程；
−６０℃で水溶液を真空−濃縮する工程；
−結晶化を開始させるための無水のヨーパミドールの結晶核を添加する工程；
−６０℃で結晶化させる工程；
−生成した沈殿を濾過する工程；及び
−湿潤生成物を真空−乾燥する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
水溶液中のヨーパミドールの濃度が、７８．６％（g/mLの溶液）を越える、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヨーパミドールの無水形態の結晶核が、原料ヨーパミドールの１〜１０％の量である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
濾過された結晶固体が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ4）アルコールで、更に洗浄される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該アルコールが、エチルアルコールである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
真空−乾燥された結晶固体が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ4）アルコールで更に洗浄される、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
該アルコールが、エチルアルコールである、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヨーパミドールとして最も知られ、非イオン性Ｘ線造影剤の分野で世界のトップ化合物の一つである（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法に関する。
文献に知られた、例えばＧＢ  １４７２０５０に記載されているヨーパミドールの合成は、この方法の終りに、イオン交換樹脂及び連続するエタノールからの再結晶を用いる最終精製を予測し、それは水−溶解性生成物（水１０mL中のヨーパミドール１０ｇの溶液から、４℃の冷蔵庫中での数日間で、２．３ｇの生成物が結晶する）を与えている。この良好な溶解性は、Felder E. et al, Boll. Chim. Farm., 1981, 120, 639，又はFelder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164及びThe monography on Iopamidol in Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 17, 115のような連続して出版された論文に、ＭｅＯＨに難溶、かつＥｔ2Ｏ、ベンゼン、クロロホルム及びＥｔＯＨに不溶であることと共に報告されている。
該論文は、ヨーパミドールの異なる結晶形態、すなわち無水の、１水和の及び５水和の、異なるＩＲスペクトル、Ｘ線粉末回折パターン及び異なるエンタルピー及び重量サーモグラムを有するそれぞれの形態を記載している。該結晶は、水溶液から非常に遅い動力学により得られる。
最近、特許出願、ＷＯ−Ａ−９５０４０３１は、ヨーパミドールがそれから結晶する異なる溶媒（ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＢｕＯＨ及び／又はｔ−ＢｕＯＨ）を記載している。更に、この出願は、薬局方基準（例えばアメリカ合衆国のそれ（ＵＳ薬局方XXII，７１２））に従い、生成物を得るために、水からヨーパミドールを結晶化する試みを記載しているが、低収率であるためと、１００℃より高い温度で長時間加熱することにより結晶水を除くことが必要であるために良い結果は得られていない。
我々は、今驚くべきことに、これは本発明の目的であるが、ヨーパミドールが工業的に許容しうる収率で水から容易に結晶化され得ること、したがって薬局方基準に適合する生成物を与えることを見い出した。
事実、本発明の方法に従い、薬局方基準に従う結晶性の無水ヨーパミドールを、得ることができる。
更に、本発明の方法に従い、ヨーパミドールの結晶化溶媒として水の使用は、それが有機溶媒の使用を回避するので、責任あるかつ現代の環境政策にとり特に重要である。
本発明の方法は、以下の工程を含む：
−加熱による脱イオン水中にヨーパミドールの溶解；
−活性炭素による溶液の脱色；
−６０℃での水溶液の真空−濃縮；
−結晶化を開始させるための無水ヨーパミドールの結晶核の添加；
−６０℃での結晶化；
−生成した沈殿の濾過；
−湿潤生成物の真空−乾燥。
特に好適なものは、水中のヨーパミドールの濃度が７８．６％（g/mLの溶液）より高く、結晶化の適切な核の種々な量の存在（１％−５％−１０％）下で溶液が飽和されている、結晶化条件である。
本発明の方法により得られた無水ヨーパミドールは、湿気を吸収しないが、一方単一濃度からヨーパミドールの水溶液の乾燥により得られる無定形生成物は、直ちに水を吸収して同じものに溶解してしまう。
驚くべきことに、本発明の別の目的であるが、本発明の方法により得られた生成物は、前の合成工程からの残留溶媒を含む場合にはいつも、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ4）アルコールの適切な量による結晶性固体の簡単な洗浄が、１０ppmより低い量に該残留溶媒の含量を減少させることを見い出した。
この洗浄は、例えばジメチルアセトアミド、特許ＧＢ  １４７２０５０に開示されたヨーパミドール合成の方法で用いられた溶媒、を除去するために特に有用である。
特に好適なものは、容易に入手可能であり、その知られた毒性面及び工業的処理の容易性のために、無水エチルアルコールの使用である。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最も優れた実施条件を説明するためのものである。
実施例１
ヨーパミドールの水からの結晶化
脱イオン水６００kg中のヨーパミドール５００kgの溶液を、Carbopuron（商標）５kgを用いて脱色した。この懸濁液を濾過し、水１００kgで洗浄した。この溶液を、約６０℃かつ１５０mmHgで３７０L（６２５kg）の容量まで濃縮し、無水の結晶核１kgで種つけした。温度を注意深く６０℃に維持した８時間の間に、この溶液は結晶化した。次いで、洗浄することなく６０℃で濾過し、水性液を集めた（２１０kg）。６０℃で濃縮（５−３０mmHg）乾固し、所望の生成物３５０kgを得た。
収率：６９．９％
この生成物の物理−化学特性は、薬局方基準に一致した。
実施例２
実施例１により得られた母液からヨーパミドールの回収
ヨーパミドール５００kgのバッチで３回の結晶化からの母液を一緒に集め、脱イオン化水２８５Lで希釈した。８０℃で、この溶液をCarbopuron（商標）５kgを用いて脱色し、濾過した。濾過器を水１００kgで洗浄した。６０℃かつ１５０mmHgで、この溶液を濃縮して３３３Lの残留物を得、次いで前の合成生成物１kgで種つけした。６０℃かつ８時間で、生成物は結晶化した。次いで、洗浄せずに濾過し、６０℃かつ真空下に湿潤生成物３５５kgを濃縮し、このようにしてヨーパミドール３１６kgを得た。
収率（乾燥生成物で）：６３％
実施例１から出発した結晶収率：９０．９％
この生成物の物理−化学特性は、薬局方基準に一致した。
実施例３
ジメチルアセトアミドの残渣が存在している場合での実施例１により得た結晶の精製
実施例１の方法で濾過した後に得た、ジメチルアセトアミド含量が、５０ppmに等しい結晶固体を、無水エチルアルコールで５回（ヨーパミドールに対して無水エタノールw/wの１２．５重量％に等しい）洗浄し、得られた固体を５０℃、真空下に乾燥した。
得られた生成物の分析は、ジメチルアセトアミドが１６ppmに等しいことを示した。