(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物：
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（実施例１）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例３）；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例４）；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルウレア（実施例６）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−イソプロピルウレア（実施例７）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（実施例８）；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（実施例９）；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（実施例１０）；
Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例１１）；
Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルウレア（実施例１２）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア（実施例１４）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア（実施例１６）；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア（実施例１７）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４− ［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例１８）；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例１９）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウレア（実施例２１）；
Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例２２）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア（実施例２３）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝ウレア（実施例２４）；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル}−Ｎ−メチルウレア（実施例２６）；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルウレア（実施例２７）；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エチルウレア（実施例２９）；および
Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルウレア（実施例３０）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項３】
固形癌の転移の抑制に使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、病態部位における血管新生の抑制作用を有するキノリン誘導体に関し、更に詳細には、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
細胞の生存・維持にとって栄養や酸素の供給、代謝老廃物の処理等は必要不可欠であり、これらは一般に血液の機能として血管血流を介して行われる。このため新たに細胞の増殖が起こる部位では血管と血流の確保が重要な課題であり、生理的条件下では、子宮内膜などでは血管新生等が起こり新しい血管網の形成・発達による血流の増加が認められる。
異常な増殖性疾患においても血管網の発達、血流の増加が病態部位で認められ、疾患と密接に関与していることが指摘されている。また、固形腫瘍等の場合は血流の増加が転移などにも関与すると考えられている。
【０００３】
血管血流量の増加は主として病態部位における局所的な血管新生の亢進により生ずる。血管新生は正の調節因子（誘導因子）と負の調節因子（抑制因子）のバランスによって調節されているが、通常、成体では生殖の過程における子宮粘膜や黄体の形成や創傷治癒の過程以外、抑制因子が優位であるため血管新生は抑制されている。しかし、病的状態と結びついた血管新生は固形癌の増殖や転移、カポジ肉腫、糖尿病性網膜症の発症進展、動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ等の慢性炎症時などの様々な過程で認められ病態の悪化に関与していることが明らかになっている（Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31, 1995）。
【０００４】
これまでに、病態部位における血流量の制御のために血管新生誘導因子シグナル伝達阻害、基底膜分解酵素阻害、血管内皮細胞遊走または増殖阻害、管腔形成阻害、血管内皮細胞接着阻害などを作用メカニズムとするいくつかの血管新生阻害物質に関する報告はあるが (Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65, 1996)、細胞の異常な増殖性疾患に対する治療薬として実用に耐える有効な物質はいまだ見い出されていない。
【０００５】
一方、ＷＯ９７／１７３２９号公報には、血小板由来増殖因子阻害剤としてキノリン誘導体が記載されている。しかし、ＷＯ９７／１７３２９号公報には、本発明による化合物はもちろんのこと病態部位における血管血流量の抑制作用や、細胞形態変化への影響は開示されていない。
【０００６】
【発明の概要】
本発明者らは、ジフェニルウレア誘導体がキノリン骨格の４位に酸素を介して結合したある一群の化合物が、抗腫瘍効果および病態部位における血管血流量の抑制作用を有することを見い出した。
従って、本発明は、病態部位における血管血流量の抑制作用（すなわち、血管新生の抑制作用）および抗腫瘍活性を有し、好ましくは細胞形態変化への影響が低い化合物を提供することをその目的とする。この細胞形態の巨大化作用は組織障害誘発作用とも捉えられる。
【０００７】
本発明による化合物は、下記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０００８】
【化３】
0004194678.tif 000002
［上記式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、または式（II）で表される基:
【０００９】
【化４】
0004194678.tif 000003
（上記式中、Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または低級アルキル基であり、ｎは１〜５の整数であり、ｐは１〜４の整数である）であり、
ただし、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子を表すことはなく、
Ｒ４は、ハロゲン原子であり、
ｍは１〜３の整数である。］
本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形癌等の治療に有用である。
【００１０】
【発明の具体的説明】
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
【００１１】
また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいうものとする。
【００１２】
低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉ−ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシルなどが挙げられる。
【００１３】
低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１４】
化合物
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表し、更に好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、またはメトキシ基を表す。
【００１５】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、または式（II）を表す。
【００１６】
式（II）中、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲン原子（特に塩素原子）を表し、ｎは、好ましくは、１を表す。ｐは、好ましくは、１を表す。
【００１７】
Ｒ４は、好ましくは、フッ素原子を表し、ｍは、好ましくは、１または２である。ｍが１のときは、Ｒ４は４位に存在することが好ましく、ｍが２のときは、Ｒ４はベンゼン環の２位および４位、あるいは３位および４位に存在することが好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、
Ｒ１が、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、または式（II）（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子であり、ｎが１であり、ｐが１である。）であり、
Ｒ４がフッ素原子であり、
ｍが１または２である化合物が挙げられる。
【００１９】
本発明による化合物の好ましい列としては、下記の化合物が挙げられる：
Ｎ-ベンジル-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-（２-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-（４-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-イソプロピルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ′-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、
Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチル-Ｎ′-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝ウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-エチル-  Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)-ウレア、および
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニル｝-Ｎ-エチルウレア。
【００２０】
本発明による化合物の更に好ましい列としては、下記の化合物が挙げられる：Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、
Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、
Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、
Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐イソプロピルウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジメチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メトキシフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジエチルウレア、および
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニル｝-Ｎ-エチルウレア。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としてはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸のような有機酸塩、およびグリシン塩、フェニルアラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和物（例えば、水和物）とすることができる。
【００２３】
化合物の製造
本発明の化合物は、例えば下記スキームに従って製造できる。
【００２４】
【化５】
0004194678.tif 000004
本発明の化合物の必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造される。例えば、4-クロロキノリン誘導体は、Org. Synth. Col. Vol.3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983)などに記載されるように、慣用手段によって合成することができる。
【００２５】
上記の中間体であるキノロン誘導体は、非プロトン性溶媒中において適当な塩基の存在下、ｏ-アミノアセトフェノン誘導体にギ酸エステルを作用させた後、プロトン性溶媒を添加することによっても製造できる。
【００２６】
次に、適当な溶媒中または無溶媒中においてニトロフェノールに対し4-クロロキノリン誘導体を作用させ、4-(ニトロフェノキシ)キノリン誘導体を合成した後、適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)中、触媒(例えば水酸化パラジウム-炭素)存在下、水素雰囲気下において撹拌すると4-(アミノフェノキシ)キノリン誘導体が得られる。これらを公知の方法に従いイソシアナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン処理後にアニリン誘導体を作用することにより本発明化合物を製造できる。
【００２７】
ウレア部分に置換基を有する化合物は、例えば、下記スキームに従って製造できる。
【００２８】
【化６】
0004194678.tif 000005
適当なアニリン化合物に対し、塩基の存在下酸クロリドまたは酸無水物を作用させアミド誘導体に変換した後に還元（例えば、水素化リチウムアルミニウムなどを用いる）するか、あるいはアルデヒドまたはケトンを作用させイミン生成後に還元（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる）することによりＮ−モノ置換アニリン化合物を製造した後、公知の方法に従いイソシアナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン処理した別のＮ−無置換アニリン化合物を作用することにより本発明化合物を製造できる。また、ウレア誘導体に対して塩基存在下、適当なアルキル化剤を作用させても製造できる。
【００２９】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、病態部位、特に腫瘍塊、における血管血流量の抑制作用を有する（後記試験例参照）。ここで、病態部位における血管血流量の増加は、病態部位における血管新生の指標とされうることから、病態部位における血管血流量の抑制は血管新生の抑制として評価できる。従って、本発明による化合物は血管新生抑制作用を有する。
【００３０】
また、病態部位における血管新生は、主として、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、並びに固形癌の転移と深く結びついている(Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31(1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1996)）。
【００３１】
本発明による化合物は、また、インビボ投与により腫瘍増殖抑制作用を有する（後記試験例参照）。本発明による化合物は、更にまた、II型コラーゲンにより誘導された関節炎を抑制する作用およびＤＴＨ反応抑制作用を有する（後記試験例参照）。
【００３２】
従って、本発明による化合物は、血管血流量の抑制または血管新生の抑制が必要とされる疾患（例えば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等）の治療に有用である。
【００３３】
本発明のもう一つの面によれば、本発明による化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形癌等の治療に用いることができる。
【００３４】
本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
【００３５】
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、坐剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
【００３６】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
【００３７】
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【００３８】
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
【００３９】
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
【００４０】
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを1日1回または数回に分けて投与する。
【００４１】
【実施例】
以下本発明を下記例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
実施例１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（２.００ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（１.９７ｇ）を加えて７時間加熱還流した。反応液を吸引濾過し、表題の化合物を２.５２ｇ、収率８４％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
【００４３】
実施例２ Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル}−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（７８ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（７０ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を９７ｍｇ、収率８３％で得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋）
【００４５】
実施例３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（５００ｍｇ）をトルエン（５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２３７ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（２８４ｍｇ）を加えて、さらに８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４８０ｍｇ、収率６２％で得た。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３２（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
【００４７】
実施例４ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にN−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（４３ｍｇ）を加えて、さらに５．５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７４ｍｇ、収率６１％で得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
【００４９】
実施例５ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（４２ｍｇ）を加えて、さらに３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６３ｍｇ、収率５３％で得た。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００５１】
実施例６ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン（４７ｍｇ）を加えて、さらに２．５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８２ｍｇ、収率６６％で得た。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
【００５３】
実施例７ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−イソプロピルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン（４８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５７ｍｇ、収率４５％で得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１５（ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），４．８６−４．９７（ ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．２7（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４8（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋）
【００５５】
実施例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−ベンジル− Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（６２ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４２ｍｇ、収率３０％で得た。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ４．０４（ｓ，３Ｈ）,４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋）
【００５７】
実施例９ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
２，４−ジフルオロアニリン（５１６ｍｇ）、２−クロロベンズアルデヒド（５６２ｍｇ）を溶解したメタノール（１０ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９６３ｍｇ）と少量の酢酸を加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミンを２５２ｍｇ得た。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１２６ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（１３１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、上で得られたＮ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（１２２ｍｇ）を加えて、さらに１０時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率３２％で得た。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．９２（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３Ｈ），４．９５（ｓ, ２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋）
【００５９】
実施例１０ Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
２，４−ジフルオロアニリン（０．３９ｍｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（５４４ｍｇ）を溶解したメタノール（８ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９２９ｍｇ）と少量の酢酸を加え、室温で原料が消失するまで攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（１００／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミンを５００ｍｇ、収率５１％で得た。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に上で得られたＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（７６ｍｇ）を加えて、さらに４時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５８ｍｇ、収率３９％で得た。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．８６（ｂｒｓ, ２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ ，Ｊ＝５．１Ｈｚ， １Ｈ），６．８６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４７（ ｓ ， １Ｈ），７．４９（ ｓ ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋）
【００６１】
実施例１１ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（６４ｍｇ）をトルエン（６ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍｌ）を加えて８０分間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を９５ｍｇ、収率１００％で得た。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
【００６３】
実施例１２ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルアミン（８０ｍｇ）をトルエン（７ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍｌ）を加えて17時間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３６ｍｇ、収率３２％で得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
【００６５】
実施例１３ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（２８９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，２３ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０３８ｍｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１０１ｍｇ、収率７３％で得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ, ３Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００６７】
実施例１４ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（１９３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，３１ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０４８ｍｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率７８％で得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
【００６９】
実施例１５ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（３７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１３ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２０μｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３６ｍｇ、収率８８％で得た。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋）
【００７１】
実施例１６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１５ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（５１μｌ）を加えて、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６６ｍｇ、収率６０％で得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１２−１．１９（ｍ，６Ｈ）， ３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ, １Ｈ），６．６４−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋）
【００７３】
実施例１７ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（１１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，２５ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次にヨウ化エチル（６０μｌ）を加えて、さらに室温で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（１／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６０ｍｇ、収率４９％で得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．７４（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋）
【００７５】
実施例１８ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４− ［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２１１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（２７７ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２４７ｍｇ、収率８２％で得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００７７】
実施例１９ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８４ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、 Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（４０ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７８ｍｇ、収率６３％で得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ ２.０１（ｓ，３Ｈ）, ３.３６（ｓ，３Ｈ）,４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．０５（ｓ,１Ｈ），６．４８（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ，1Ｈ），６．９５（ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ，1Ｈ），７．０３（ｄｄ, Ｊ＝２．７， ８．５Ｈｚ，1Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００７９】
実施例２０ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（９３ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（９８ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（５０ｍｇ）を加えて、さらに８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を９９ｍｇ、収率６９％で得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）,２．０７（ｓ, ３Ｈ），３．６８（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋）
【００８１】
実施例２１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１０５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ −エチルアミン（６０ｍｇ）を加えて、さらに１３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ、収率４４％で得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ, ３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ, ３Ｈ），３．９８（ｓ, ３Ｈ），５．７９（ｓ, １Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．4Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋）
【００８３】
実施例２２ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（８０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（４０μｌ）を加えて５分間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１０７ｍｇ、収率９０％で得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００８５】
実施例２３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ウレア（５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１８ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２７μｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４６ｍｇ、収率７９％で得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．９２（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋）
【００８７】
実施例２４ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（４０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（３０μｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を２７ｍｇ、収率４７％で得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．８８（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ, ３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋）
【００８９】
実施例２５ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ −メチルアミン（３８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ、収率５９％で得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｓ, ３Ｈ），３．６５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ, １Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋）
【００９１】
実施例２６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル}−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（７５ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（６５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（６９ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８３ｍｇ、収率７３％で得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−7．３４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
【００９３】
実施例２７ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（４３ｍｇ）を加えて、さらに７時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８０ｍｇ、収率６５％で得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３６（ｓ, ３Ｈ），３．７０（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ, １Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．２6（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４6（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
【００９５】
実施例２８ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解した Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（５１ｍｇ）を加えて、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率６３％で得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋）
【００９７】
実施例２９ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解した Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン（５８ｍｇ）を加えて、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５０ｍｇ、収率４０％で得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）, ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋）
【００９９】
実施例３０ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルアミン（３５ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（３０μｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３７ｍｇ、収率６９％で得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，３Ｈ）, ３．８４（ｑ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，2Ｈ），４．０6（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【０１０１】
製造例１ ６，７−ジメトキシ−４−キノロン
２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシアセトフェノン（３００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え溶解し、ナトリウムメチラート（２５０ｍｇ）を加え６０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（０．５ｍｌ）を加えて１５０分間撹拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え３０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えると沈殿物が生成した。プフナーロートで沈殿物を濾取し、水（３ｍｌ×２）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を３１０ｍｇ、収率９８％で得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ, ３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋）
【０１０３】
製造例２  ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン
６，７−ジメトキシ−４−キノロン（４０．０ｇ）をトルエン（４００ｍｌ）に加え、ジーンスタークトラップを付けて１時間加熱環流した。室温まで放冷し、ジーンスタークトラップを外し、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）を加え、２．５時間加熱環流した。水浴で冷却し、１０％塩酸水を加え、撹拌した。分液ロートで分配し、水層を採った。有機層は１０％塩酸水で洗い、最初の水層と洗浄水層を合わせた。水層に冷水（１００ｍｌ）と氷（１００ｇ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、最終ｐＨ＝１０．０に調整した。クロロベンゼンで抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ，２００ｍｌ）で洗浄後、溶媒を減圧除去し、残渣を減圧乾燥して標題の化合物を３３．０７ｇ、収率８３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ５００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０４】
製造例３ ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１０．２３ｇ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１４．３７ｇ）をモノクロロベンゼン（１００ｍｌ）に懸濁し、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さをトルエンで洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥し、表題の化合物を１４．１９ｇ、収率９０％で得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ, ３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０６】
製造例４ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（４．５７ｇ）を、酢酸エチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（１００ｍｌ／１００ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（１．１４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を４．２７ｇ、定量的に得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０８】
製造例５ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（３．５０ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に加熱溶解し、炭酸カリウム（２．８１ｇ）を加え、余熱で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、酢酸エチル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２００ｍｌ／１０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．８８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さにクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を３．１０ｇ、収率９４％で得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】
製造例６ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．００ｇ）、４−ニトロ−３−メチルフェノール（６．８５ｇ）をモノクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁し、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチルで洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥した。この様にして得られた結晶（６．８９ｇ）の一部（１．３６ｇ）を酢酸エチル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２５ｍｌ／２５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を１．３１ｇ、収率９１％で得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ, ６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１２】
製造例７ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（０．１８ｍｌ）、ぎ酸（０．１０ｍｌ）を６０℃で１２０分間攪拌した。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（２００ｍｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８７ｍｇ、収率４１％で得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋）
【０１１４】
製造例８ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルアミン
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８１３ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（３０ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．３７ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．３９ｇ）を加え、１０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（２／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７６６ｍｇ、収率８６％で得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１６】
製造例９ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（０．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．１３ｍｌ）を６０℃で９０分間攪拌した。そこにジクロロメタン（１ｍｌ）に懸濁した４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（３００ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．１５ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２２７ｍｇ、収率７２％で得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．９ ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１８】
製造例１０ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルアミン
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（４００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．１９ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．２０ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２６３ｍｇ、収率６０％で得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７ ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２０】
製造例１１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（１１．０ｍｌ）、ぎ酸（５．８４ｍｌ）を６０℃で１２０分間攪拌した。そこに２，４−ジフルオロアニリン（３．９４ｍｌ）を加え、室温で２８０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（２．９４ｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（３０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．４８ｇ、収率６３％で得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．８６（ｓ，３Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１２２】
製造例１２ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン
２，４−ジフルオロアニリン（６４５ｍｇ）、アセトアルデヒド（０．２８ｍｌ）を溶解したメタノール（１０ｍｌ）に硫酸マグネシウム（１．２ｇ）と少量の酢酸を加え、氷冷下４５分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（２０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２０５ｍｇ、収率２６％で得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．８１（ｍ，３Ｈ）
【０１２４】
製造例１３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン
２，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに３Ｍ硫酸／アセトン／テトラヒドロフラン（７．８ｍｌ／５．１ｍｌ／４０ｍｌ）を滴下した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．２４ｇ、収率８１％で得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
製造例１４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン
２，４−ジフルオロアニリン（２．３７ｍｌ）、ベンズアルデヒド（２．３６ｍｌ）を溶解したメタノール（４６ｍｌ）に硫酸マグネシウム（５．５９ｇ）と少量の酢酸を加え、室温で４５分間攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（３０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．０４ｇ、収率６０％で得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ４．３４（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）
【０１２８】
製造例１５ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（４．３９ｍｌ）、ぎ酸（２．０８ｍｌ）を６０℃で９０分間攪拌した。そこに３，４−ジフルオロアニリン（１．５４ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（１．１８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１．３７ｇ、収率６２％で得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．８０（ｓ，３Ｈ），６．２５−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】
製造例１６ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン
３，４−ジフルオロアニリン（１．００ｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（１０ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、氷冷下塩化アセチル（１．１１ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．５９ｇ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を０．８７ｇ、収率７１％で得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）
【０１３２】
製造例１７ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（１．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．９１ｍｌ）を６０℃で９０分間攪拌した。そこに４−フルオロアニリン（０．４３ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（６８５ｍｇ）を加え、5分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３８０ｍｇ、収率６７％で得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
製造例１８ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン
４−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．３９ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．４１ｇ）を加え、１０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２３９ｍｇ、収率６４％で得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】
製造例１９ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１５０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に加熱溶解し、そこに４−フルオロフェニルイソシアナート（０．１１ｍｌ）を加え、１０分間加熱還流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し、表題の化合物を１６３ｍｇ、収率７５％で得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ）：δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
製造例２０ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（３００ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、 ３，４−ジフルオロアニリン（１４３ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２９０ｍｇ、収率６７％で得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ,４００ＭＨｚ）：δ ３.９４（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，1Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
【０１４０】
製造例２１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０．１５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し表題の化合物を１６５ｍｇ、収率５６％で得た。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）, ３．９４（ｓ, ３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１８（m，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋）
【０１４２】
製造例２２ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルアミン
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（６ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（５０μｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（５２ｍｇ）を加え、４．５時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ、収率４７％で得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ, ６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４４】
製造例２３ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．８４ｇ）と４−ニトロフェノール（３．４２ｇ）を混ぜ、１７０℃で５０分間攪拌した。室温まで放冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残さをクロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られた化合物（４．５４ｇ）の一部（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／酢酸エチル（３０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム−炭素（６９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１７時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を７９９ｍｇ、収率７８％で得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ, ５００ＭＨｚ）：δ４．００（ｓ, ３Ｈ），４．００（ｓ, ３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋）
実施例１〜３０の化合物の構造を示すと下記の通りである。
【０１４６】
【表１】
0004194678.tif 000006
【０１４７】
薬理試験例１ 腫瘍塊のエバンスブルー染色による腫瘍内血流量比の評価
ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群3匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を3日間毎日、1日1回経口投与した。最終投与後に1%エバンスブルーを250μl静脈内投与し、30分後に腫瘍塊を摘出した。摘出した腫瘍塊0.3g当たり０.1N KOHを350μl加え37℃で一晩インキュベーションし、組織を溶解した。この組織溶解液にアセトン-リン酸混合液を加えエバンスブルーを溶出し、3000rpm、5分間遠心分離し、遠心分離後の上清の620nmにおける吸光度を測定した。対照群の組織溶解液から溶出したエバンスブルーの吸光度をC、被験化合物投与群の吸光度をTとし、腫瘍内血流量比をT/C×100(%)で評価した。
【０１４８】
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍内血流量比の測定結果を表２にまとめて示す。
【０１４９】
【表２】
0004194678.tif 000007
【０１５０】
薬理試験例２ ヒトグリオーマ細胞（GL07）に対する抗腫瘍効果
ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群4匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を9日間毎日、1日1回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のx日目の腫瘍体積をCx、被験化合物投与群の腫瘍体積をTxとし、腫瘍増殖抑制率（TGIR）=（1−Tx/Cx）×100を求めた。
【０１５１】
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率の結果を表３に示す。
【０１５２】
【表３】
0004194678.tif 000008
【０１５３】
薬理試験例３ 細胞形態変化への影響
マウス白血病細胞P388（ＡＴＣＣから入手：ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−４６）は5%炭酸ガスインキュベーター内において10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地で培養し、対数増殖期の細胞を96ウェル平底プレートに各ウェル5000個で播種した。次にジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を最終濃度が0.01、0.1、1.0、10μMとなるように各ウェルに添加し37℃で48時間培養した。その後、位相差顕微鏡を用いて各ウェルのP388細胞の形態変化、すなわち、細胞の巨大化、を観察した。被験物質の細胞形態変化は、0.01μMで形態変化した細胞が認められる場合には（4+）、0.1μMで形態変化した細胞が認められる場合には（3+）、1.0μMで形態変化した細胞が認められる場合には（2+）、10μMで形態変化した細胞が認められる場合には（+）とした。また、10μMで形態変化した細胞が認められない場合には（−）とした。
本発明の化合物群の代表例に関して、細胞形態変化の評価結果を表４にまとめて示す。
【０１５４】
【表４】
0004194678.tif 000009
【０１５５】
薬理試験例４ II型コラーゲン誘導関節炎に対する実施例１の化合物の効果
雄性DBA/1Jseaマウス（７週齢）（セアテック吉富株式会社から入手）を用いた。５mlのウシ由来II型コラーゲン０．３％含有溶液（Ｋ−４１，コラーゲン技術研修会から入手）、２．５mlの生理食塩液および７．５mlの不完全フロインドアジュバント（Difco Labs.から入手）からエマルジョンを調製し、マウスの尾根部に約４週間の間隔で２回、１匹当たり０．１ml皮下投与し関節炎を誘導した。２回目のエマルジョン投与から１０日後に、関節炎を発症したマウスの臨床症状（四肢の腫脹）の程度をスコア化し、平均スコアが均等になるよう各群に１０匹ずつを割り当てた（群分け）。実施例１の化合物はクレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩液の媒体に、またメトトレキセート（ＭＴＸ）（シグマ社から入手）は、１％のカルボキシメチルセルロースを含む生理食塩液にそれぞれ懸濁し、群分け日から２６日間１日１回連日、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。実施例１の化合物の用量は１０mg/kg、ＭＴＸの用量は１mg/kgとした。
【０１５６】
投与開始から実験終了までの臨床スコアの平均値の推移を図１に示す。実施例１の化合物は関節リウマチの治療薬として用いられているＭＴＸと同程度の関節炎症状の抑制効果を示すことが判明した。
【０１５７】
薬理試験例５ 遅延型過敏症（DTH反応）に対する実施例１の化合物の効果
各群８匹の雄性Crj:BDF1マウス（９週齢）（日本チャールスリバー株式会社から入手）を用いた。抗原として１０μgのovalbumin（OVA）（生化学工業株式会社から入手）を１mgのalumと共に各マウスの皮下に投与して感作し、感作７日後に１０μgのOVAを５０μgのalumと共に各マウスの足蹠に皮内投与しDTH反応を惹起した。抗原惹起部位の厚さの測定を惹起前と抗原惹起２４時間後に行い、抗原惹起後における腫脹の割合（％）をDTH反応の程度とした。実施例１の化合物はクレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩液の媒体に、また酢酸プレドニゾロン（プレドニゾロン）（塩野義製薬株式会社から入手）は生理食塩液にそれぞれ懸濁し、何れも抗原惹起前日と惹起直前の２回胃ゾンデを用い強制経口投与した。実施例１の化合物とプレドニゾロンの用量は、１０mg/kgとした。
【０１５８】
結果を図２に示す。実施例１の化合物は有意（p<0.05, student′s 検定）なDTH反応抑制効果を示すことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  II型コラーゲン誘導関節炎に対する実施例１の化合物の効果を示した図である。●：媒体（クレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩水）を与えた群（ｎ＝１０）、△：実施例１の化合物を与えた群（ｎ＝１０）、□：ＭＴＸを与えた群（ｎ＝１０）。
【図２】遅延型過敏症（ＤＴＨ反応）に対する実施例１の化合物の効果を示した図である。
【図１】
0004194678.tif 000010
【図２】
0004194678.tif 000011