(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、およびそれらの水和物。
0004094061.tif 000031
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
ｎは、１から３の整数を表わし、
Ｑは、次の式で表される部分構造である。
0004094061.tif 000032
［式中、Ｒ3は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ4と上記のＲ3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、ここで形成される環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ5は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｘ1は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、
Ａは、窒素原子、または式（ＩＩ）
0004094061.tif 000033
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
さらにこのＸ2と上記のＲ3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
そして、シクロプロパン環上に存在する次の２個の置換基、
0004094061.tif 000034
とはシス配置である。｝
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｑが、式
0004094061.tif 000035
（上記式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｘ1、Ｘ2およびＹは先に定義したものと同じである。）
で表わされる構造を有する化合物である請求の範囲第１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）においてＱが、６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）においてＱが、８−アミノ−６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項６】
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項７】
式（Ｉ）においてＱが、３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項８】
ｎが２である請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項９】
置換基Ｒ1及びＲ2が、いずれも水素原子である請求の範囲第１項から第８項のいずれか１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１０】
置換基Ｒ3が、ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第１項、第２項、第８項又は第９項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１１】
置換基Ｒ3が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第１項、第２項、第８項又は第９項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１２】
置換基Ｒ3が、立体化学的に単一な置換基である請求の範囲第１項、第２項、第８項、第９項、第１０項又は第１１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１３】
置換基Ｒ3が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第１項、第２項、第８項又は第９項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１４】
置換基Ｒ3が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求の範囲第１項、第２項、第８項、第９項、第１０項又は第１１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１５】
置換基Ｘ1が、ハロゲン原子である請求の範囲第１項、第２項、第８項、第９項、第１０項、第１１項、第１２項、第１３項又は第１４項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１６】
置換基Ｘ1が、フッ素原子である請求の範囲第１項、第２項、第８項、第９項、第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、第１４項又は第１５項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１８】
５−アミノ−７−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロビル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項１９】
請求の範囲第１項〜第１８項のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求の範囲第１項〜第１８項のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する抗菌薬。
【請求項２１】
次の式（VI）で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物。
0004094061.tif 000036
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらに、Ｒ1およびＲ2の一方は、アミノ基の保護基であってもよい。
ｎは、１から３の整数を表わし、
Ｑ’は、アミノ基の保護基、または水素原子を意味する。
そして、シクロプロパン環上に存在する置換基
0004094061.tif 000037
とはシス配置である。）
【請求項２２】
アミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基類、アラルキルオキシカルボニル基類、アシル基類、アルキル基類、アラルキル基類および置換シリル基類からなる群の基から選ばれる基である請求の範囲第２１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項２３】
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である請求の範囲第２１項または第２２項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項２４】
Ｒ1およびＲ2の一方、およびＱ’がアミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない請求の範囲第２１項〜第２３項のいずれか１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項２５】
式（VI）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求の範囲第２１項から第２４項のいずれか１項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。
【請求項２６】
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン、その塩、およびそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌剤、抗菌性製剤に関する。
背景技術
キノロン系合成抗菌薬は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に共されている。
近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。また、例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如く、キノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であってさらにキノロン系合成抗菌剤に低感受性となった菌が増加している。したがって、臨床の場では有効性がさらに高い薬剤が望まれていた。
また、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が誘発される副作用や、あるいは光毒性といった副作用等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌剤の開発も求められている。
発明の開示
かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した結果、次に述べる式（Ｉ）で表わされるシス置換アミノシクロプロパン誘導体およびその塩が幅広い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備えていることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、およびそれらの水和物に関するものである。
0004094061.tif 000002
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
ｎは、１から３の整数を表わし、
Ｑは、次の式で表される部分構造である。
0004094061.tif 000003
［式中、Ｒ3は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ4と上記のＲ3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、ここで形成される環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ5は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｘ1は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、
Ａは、窒素原子、または式（ＩＩ）
0004094061.tif 000004
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
さらにこのＸ2と上記のＲ3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
そして、シクロプロパン環上に存在する次の２個の置換基、
0004094061.tif 000005
とはシス配置である。｝
そして本発明はさらに、式（Ｉ）において、Ｑが、式
0004094061.tif 000006
（上記式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｘ1、Ｘ2およびＹは先に定義したものと同じである。）
で表わされる構造を有する化合物である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３＿ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基（次式）：
0004094061.tif 000007
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、８−アミノ−６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基（次式）：
0004094061.tif 000008
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基（次式）：
0004094061.tif 000009
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基（次式）：
0004094061.tif 000010
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基（次式）：
0004094061.tif 000011
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
ｎが２である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ1およびＲ2が、いずれも水素原子である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ3が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ3が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ3が、立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ3が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ3が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｘ1が、ハロゲン原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｘ1が、フッ素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
５−アミノ−７−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；
上記の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する医薬；
上記の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する抗菌薬；
等にも関している。
さらに本発明は、次の式（VI）で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物にも関するものである。
0004094061.tif 000012
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらに、Ｒ1およびＲ2の一方は、アミノ基の保護基であってもよい。
ｎは、１から３の整数を表わし、
Ｑ’は、アミノ基の保護基、または水素原子を意味する。
そして、シクロプロパン環上に存在する置換基
0004094061.tif 000013
とはシス配置である。）
そして本発明は、さらに、アミノ基の保護基が、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類および置換シリル基類からなる群の基から選ばれる基である上記式（VI）で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物；
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である、上記式（VI）で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物；
Ｒ1およびＲ2の一方、およびＱ’がアミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、上記式（VI）で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（VI）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である、上記式（VI）で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物；
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン、その塩、およびそれらの水和物；
等にも関するものである。
本願発明の式（Ｉ）
0004094061.tif 000014
で表される化合物、すなわち式
0004094061.tif 000015
で表される化合物の各置換基について述べる。
置換基Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基は、直鎖状、または分枝状のものでよく、好ましいものはヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
炭素数１から６のアルキルチオ基としては、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。炭素数１から６のアルキルオキシ基としては、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。
置換基Ｒ3は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わす。
ここで、炭素数１から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、または１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては２−フルオロエチル基が好ましい。環状アルキル基としてはシクロプロピル基が特に好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
置換基を有してもよいアリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシル基等からなる群の置換基から選ばれる１から３の置換基によって置換されてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基および２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基が好ましい。
ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である、ピリジル基やピリミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。
炭素数１から６のアルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好ましい。
置換基Ｒ3としてはシクロアルキル基、またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基、または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
置換基Ｒ4は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはＲ3とＲ4とが母核の一部を含んで（すなわち、Ｒ3が結合している窒素原子とＲ4が結合している炭素原子とを含むように）環状構造を形成するように一体化してもよい。このように形成された環は、硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環には炭素素１から６のアルキル基が置換してもよい。ここで形成される環は４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。炭素数１から６のアルキルチオ基としては、好ましく層はメチルチオ基、エチルチオ基である。
このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。
0004094061.tif 000016
Ｘ1は、ハロゲン原子、または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子、または水素原子が置換基として好ましい。
Ａが、式（ＩＩ）
0004094061.tif 000017
の部分構造である場合、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
さらにこのＲ3とＸ2とは、母核の一部を含んで（すなわち、Ｒ3が結合している窒素原子及びＸ2が結合している炭素原子とを含むように）環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。
0004094061.tif 000018
これらのうちでは特に、６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イルの環構造が好ましい。
置換基Ｒ5は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
アミノ基に置換してもよい炭素数２から５のアシル基としては、好ましくはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基である。
置換基Ｘ2またはＲ5が、アミノ基、水酸基、またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。このような保護基の例としては、例えば、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類、アルキル基あるいはアラルキル基（これらは、同一でも異なっていてもよい）によって置換された置換シリル基類である〔本願明細書において、「（置換）」とは、「置換基を有していてもよい」との意味である。〕。
具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロペンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は特に製造中間体として好ましいものである。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。
炭素数１から６のアルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三級ブチル基である。炭素数２から７のアルコキシメチル基としては、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基である。炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基としては、好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
Ａが、式（ＩＩ）で表わされる部分構造の場合、式（Ｉ）のＲ5とＸ2の好ましい組み合わせとしては、Ｒ5が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ2が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基、または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ5が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、Ｘ2が、メチル基、メトキシル基、ジフルオロメトキシル基、または水素原子の場合である。
これらのＲ5およびＸ2に対して、Ｘ1は、フッ素原子であるものが好ましい。置換基Ｘ1およびＸ2が、各々ハロゲン原子の場合は、Ｘ1はフッ素原子が特に好ましく、Ｘ2は、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
本願発明化合物の特徴は、キノロン母核の７位あるいはそれに相当する位置に、式
0004094061.tif 000019
で表わされる置換基を有していることである。すなわち、置換基（アルキル基）を有していてもよいアミノ基部分
0004094061.tif 000020
と、４員環（ｎ＝が１の場合）から６員環の（ｎが３の場合）大きさの含窒素飽和複素環置換基部分
0004094061.tif 000021
とが、シクロプロピル基上に結合した構造を有することがこの置換基の特徴である。
このシクロプロピル基における（すなわち、シクロプロパン環に対して）、アミノ基部分と含窒素飽和複素環置換基部分との結合様式は、シス、またはトランスの２形式があるが、次に示すシス配置のものが好ましい。
0004094061.tif 000022
また、ｎが２、または３の場合には、含窒素飽和複素環置換基部分とシクロプロパン環との結合の様式に２種類のものが生ずる。これを、ｎが２の場合について次に示すが、同様の異性体がｎが３の場合においても生ずる。本願発明にはこれらのいずれのものも包含される。
0004094061.tif 000023
なお、シクロプロピル基部分にはさらに置換基が存在してもよい。例えば、フッ素原子や、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等である。
次にＲ3のハロゲノシクロプロピル基について述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。
このＲ3のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位置換基の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアスチレオマーが含まれていてもよいと解釈されるのである。
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は、遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩そしてカルボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（ＩＩＩ）
0004094061.tif 000024
［式中、Ｘ3は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数が１から３のアリキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する置換基であり、Ｙは、式（Ｉ）で定義したＹと同義であるか、または式（ＩＶ）
0004094061.tif 000025
（式中、Ｒ6およびＲ7は、フッ素原子であるか低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）
で表されるホウ素含有基であり、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2およびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。］
で表される化合物を、
式（Ｖ）
0004094061.tif 000026
［式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1が窒素原子の保護基Ｒxとなってもよい以外は式（Ｉ）で定義した通りである。
保護基Ｒxは、この分野で通常使用されている保護基であればよく、これらの保護基の例として例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類を挙げることができる。］
で表わされる化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。
Ｙが、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基のとき、相当するカルボン酸への変換は、カルボン酸エステルの加水分解に一般的な酸性、または塩基性条件下で行い、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙが式（ＩＶ）で表される化合物の場合には、式（Ｖ）の化合物と置換反応を行った後に酸性、または塩基性化合物で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物と置換反応は、溶媒を用いてまたは用いずに行うことができる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性なものであればいずれのものでもよい。適した溶媒としては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールを挙げることができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用してもよい。
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間で、通常は３０分から２時間程度で完結する。
反応は、無機塩基、または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。
式（Ｖ）の化合物は、種々の方法により製造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法で合成できるが、これに限定されるものではない。式（Ｖ）の化合物は、この化合物の窒素原子が保護基Ｑ’によって保護されている、次に示す構造の化合物（ＶＩ）から保護基を除去することによって製造するのが最も一般的である。
0004094061.tif 000027
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにＲ1およびＲ2の一方は、アミノ基の保護基であってもよい。
ｎは、１から３の整数を表わし、
Ｑ’はアミノ基の保護基である。
アミノ基の保護基は、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類および（同一でも異なっていてもよい、アルキル基又はアラルキル基によって置換された）置換シリル基類からなる群から選ばれるものでよい。
そして、シクロプロパン環上に存在する置換基
0004094061.tif 000028
とはシス配置である。］
この式（VI）で示される化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる。
Ｒ1またはＲ2、そしてＱ’がいずれもアミノ基の保護基であるときに、これら同一でも異なっていてもよいが、各々が異なる反応条件によって切断されるものである方が化合物（Ｉ）を製造するためには好都合である。
アミノ基の保護基であるＲ1、またはＲ2、およびＱ’としては、以下のものを挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類、置換シリル基類である。
具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。
単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成に好ましい、単一の異性体からなるシス−２−フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法によって実施することができる。
本発明化合物は、強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として挙げることができる。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
本発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
次に製剤処方例を示す。
0004094061.tif 000029
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。また、目的化合物の抗菌活性の測定方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
［実施例１］
５−アミノ−７−［３−（１，２−シス−２−アミノシクロプロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ）
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３１６．１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；３４３．６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、１３０℃にて４日間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を５Ｎおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をエタノールおよびジエチルエーテルより再結晶し、５−アミノ−７−［３−（１，２−シス−２−アミノシクロプロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ；１２２．８ｍｇ、２９．０％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．００−０．１０（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．００−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．６０−５．００（１Ｈ，ｍ），８．１８，８．２０（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝２，９，２．４Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ21Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ3として：
計算値：Ｃ，  ６０．２８；Ｈ，  ５．７８；Ｎ，  １３．３９．
分析値：Ｃ，  ６０．０９；Ｈ，  ５．９６；Ｎ，  １３．０６．
［実施例２］
５−アミノ−７−［３−（１，２−シス−２−アミノシクロプロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ）
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１９５．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；２１３．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（４ｍｌ）にトリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、１３０℃にて４５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を５Ｎおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽出した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および１Ｎ塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をエタノールおよびジエチルエーテルより再結晶し、５−アミノ−７−［３−（１，２−シス−２−アミノシクロプロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ；６５．９ｍｇ、２５．１％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．００−０．１０（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９５（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１４（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝２，９，２．０Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ21Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏとして：
計算値：Ｃ，  ５９．０１；Ｈ，  ５．９０；Ｎ，  １３．１１．
実測値：Ｃ，  ５９．１０；Ｈ，  ５．６６；Ｎ，  １３．０６．
［実施例３］
５−アミノ−７−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ1）
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５２６．３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ；５７２．２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）にトリエチルアミン（４ｍｌ）を加え、１３０℃にて９０時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、保護体（５５１．４ｍｇ）および保護体と副生成物との混合物（１４１．４ｍｇ）を茶褐色カルメラ状物として得た。
得られた保護体（５５１．４ｍｇ）に、氷冷下濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出し、水層を５Ｎおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を留去後、水および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および１Ｎ塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。さらに最初の水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および１Ｎ塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗カルボン酸（２８６．１ｍｇ）を得た。
同様にして保護体と副生成物との混合物（１４１．４ｍｇ）より粗カルボン酸（６２．３ｍｇ）を得た。
得られた粗カルボン酸をエタノールより再結晶し、５−アミノ−７−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ1；２０４．４ｍｇ、２９．０％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：−０．０５−０．０５（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．９５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ3として：
計算値：Ｃ，  ６０．２８；Ｈ，  ５．７８；Ｎ，  １３．３９．
実測値：Ｃ，  ６０．２１；Ｈ，  ５．７２；Ｎ，  １３．１５．
融点：１９３−１９６℃
［参考例Ａ］
シス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸
ジメチル  シス−１、２−シクロプロパンジカルボキシレート（１４．６８ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）に、氷冷下水酸化カリウム（７．５２ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）の水溶液（６７ｍｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてｐＨ２とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してシス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（１２．３８ｇ，９２．５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｂ］
第三級ブチル  シス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレート
シス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（６．８３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に、室温にてジメチルアミノピリジン（１．１６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１３．４５ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して第三級ブチル  シス２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレート（９．４９ｇ，定量）を褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ）．
［参考例Ｃ］
シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸
第三級ブチル  シス２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレート（９．４９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下水酸化カリウム（４．０６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてｐＨ２−３とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してシス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（７．５６ｇ、８５．７％）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｄ］
エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−オキソプロピオネート
シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（７．５６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下１．１−カルボニルジイミダゾール（７．５７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、あらかじめ調製したマロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩（１０１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−オキソプロピオネート（６．６７ｇ、６４．１％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
［参考例Ｅ］
エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）アクリレート
エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパピル）−３−オキソプロピオネート（６．６７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７０ｍｌ）に−１０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４９２．２ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（６．５２ｇ、９７．０％）を無色油状物として得た。
粗アルコール（６．５２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（７．０４ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルフォニルクロリド（２．５４ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間３０分撹拌後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（８．３０ｍｌ、５５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、０．１Ｎ塩酸および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してエチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）アクリレート（６．０７ｇ，定量）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．８，１．５Ｈｚ）．
［参考例Ｆ］
エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−ニトロエチルプロピオネート
エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）アクリレート（６．０７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（６０ｍｌ）に、室温にてテトラメチルグアニジン（３．４８ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え６時間撹拌した。さらにテトラメチルグアニジン（０．３２ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製し、エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−ニトロエチルプロピオネート（６．５３６ｇ、８５．９％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．４６，１．４８（９Ｈ，各ｓ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５，４．６０−４．７５（２Ｈ，各ｍ）．
［参考例Ｇ］
３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン
エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−ニトロエチルプロピオネート（６．５３６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に、室温にて１０％パラジウム炭素（５ｇ）およびギ酸アンモニウム（１３．６８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アミンを得た。
得られた粗アミンのトルエン溶液（１５０ｍｌ）を１１０−１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を減圧留去して３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（４．８９ｇ，定量）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０，３．２０−３．３０（１Ｈ，各ｍ），３．３５−３．４５，３．５５−３．６５（１Ｈ，各ｍ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例Ｈ］
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン
３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（２．２８８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下水素化ナトリウム（４０６．２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間３０分撹拌した。次いでベンジルクロリド（１．８１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間３０分撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジル−３−（２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（異性体Ａ：シクロプロピル基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合するが、この炭素原子上の立体配置に由来する異性体である。；１．１２１ｇ、３５．０％）を無色固形物として得た。次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒にて溶出し、１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ：シクロプロピル基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合するが、この炭素原子上の立体配置に由来する異性体である。；６７０．９ｍｇ，２０．９％）を無色固形物として得た。
異性体Ａ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
異性体Ｂ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｉ］
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ａ）
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（異性体Ａ；１．９９０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍｌ）にローソン試薬（１．３７８ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ａ；１．７０７ｇ，８１．６％）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｊ］
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ）
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ａ；１．７０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）にラネーニッケル（１４ｍｌ）を加え、室温にて１時間３０分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；１．４７９ｇ，９５．７％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｋ］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ）
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；１．４６６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）に、室温にてベンジル  クロロホルメート（１．３９ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）を加え同温にて１５時間３０分撹拌後、１時間加熱還流した。さらにベンジル  クロロホルメート（０．７０ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え１時間３０分加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；１．２６１ｇ，７５．１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｌ］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；１．２５２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にトルエンを加えて留去し、粗カルボン酸を得た。
得られた粗カルボン酸の２−メチル−２−プロパノール溶液（３０ｍｌ）に、ジフェニルリン酸アジド（０．７８１ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５８ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後３１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、エチル  ３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−オキソプロピオネート（６．６７ｇ、６４．１％）を黄色油状物として得た。１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；５７５．２ｍｇ、４４．０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｍ］
３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；５４７．３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に５％パラジウム炭素（５５０ｍｇ）を加え、水素気流下（４ｋｇ／ｃｍ2）１時間３０分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去して１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；３４３．６ｍｇ，定量）を褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例Ｎ］
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ）
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ；１．５３４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）にローソン試薬（１．０６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ；１．１９８ｇ、７４．３％）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．１，６．３Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｏ］
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ）
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ；１．１９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）にラネーニッケル（１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；９２９．０ｍｇ，８５．８％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｐ］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ）
１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；９２２．６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に、室温にてベンジル  クロロホルメート（０．８７４ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え同温にて一晩撹拌後、さらにベンジル  クロロホルメート（０．５０２ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え２日間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；６８５．５ｍｇ、６４．８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．４３，１．４６（９Ｈ，各ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｑ］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；６８５．５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にトルエンを加えて留去し、粗カルボン酸を得た。
得られた粗カルボン酸の２−メチル−２−プロパノール溶液（２０ｍｌ）に、ジフェニルリン酸アジド（０．４１１ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９９ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間３０分撹拌後１６時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；３４５．２ｍｇ、４８．３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．３５（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｒ］
３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；３４０．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム炭素（３５０ｍｇ）を加え、水素気流下（３．５ｋｇ／ｃｍ2）１時間３０分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去して３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；２１３．０ｍｇ、９９．７％）を無色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．７５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｓ］
（１Ｓ，２Ｒ）−第三級ブチル  シス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレート
（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（１１．３８ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍｌ）に、室温にてジメチルアミノピリジン（１．９３ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２２．４１ｇ、１０２．６７ｍｍｏｌ）を加え，同温にて１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して（１Ｓ，２Ｒ）−第三級ブチル  ２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレート（１５．８１ｇ，定量）を褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
［参考例Ｔ］
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ，２Ｒ）−第三級ブチル  ２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレート（１５．８１ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）に、氷冷下水酸化カリウム（６．７７ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてｐＨ２−３とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（１４．７１ｇ，定量）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｕ］
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−３−オキソプロピオネート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（１４．７１ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１７０ｍｌ）に、氷冷下１，１−カルボニルジイミダゾール（１６．４９ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間３０分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に、あらかじめ調製したマロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩（１９７．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）を加え、３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−３−オキソプロピオネート（１８．５３ｇ、９１．８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｖ］
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−アクリレート
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパピル］−３−オキソプロピオネート（１８．４８ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に−１０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（１８．６２ｇ，定量）を無色油状物として得た。
粗アルコール（１８．６２ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（２０．１０ｍｌ、１４４．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルフォニルクロリド（７．２５ｍｌ、９３．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間３０分撹拌後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２３．７２ｍｌ、１５８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、０．１Ｎ塩酸、水、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してエチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］アクリレート（１７．３３ｇ，定量）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．８，１．５Ｈｚ）．
［参考例Ｗ］
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−３−ニトロエチルプロピオネート
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）アクリレート（１７．３３ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、室温にてテトラメチルグアニジン（１４．４７ｍｌ、１１５．４ｍｍｏｌ）を加え７０℃にて３時間３０分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製し、エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−３−ニトロエチルプロピオネート（１８．９５ｇ、８７．２％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４６，１．４８（９Ｈ，各ｓ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５，４．６０−４．７５（２Ｈ，各ｍ）．
［参考例Ｘ］
３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−３−ニトロエチルプロピオネート（１８．９９ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６００ｍｌ）に、室温にて１０％パラジウム炭素（約５ｇ）、５％パラジウム炭素（７ｇ）およびギ酸アンモニウム（５１．６７ｇ、８１９ｍｍｏｌ）を加え、同温にて４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して粗アミン（１４．６７ｇ、８５．８％）を得た。
得られた粗アミン（１４．６７ｇ）のトルエン溶液（５００ｍｌ）を１１０−１２０℃にて１時間３０分加熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オンおよび３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキシピロリジン−２−オンの混合物（１０．３８ｇ）および３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２．０８ｇ）を無色結晶として得た。
得られた３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．８５ｇ）のメタノール−水混合溶液（１００ｍｌ、３：１）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて反応液を中性に保ちつつ三塩化チタン溶液（４．４５ｍｌ）を室温にて加え、同温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン（１．５３ｇ，８８．４％）を得た。
同様にして３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オンおよび３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキシピロリジン−２−オンの混合物（９．４９ｇ）より３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン（７．３０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０，３．２０−３．３０（１Ｈ，各ｍ），３．３５−３．４５，３．５５−３．６５（１Ｈ，各ｍ），５．９０−６．１０（１Ｈ，ｍ）．
［参考例Ｙ］
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン
水素化ナトリウム（１．７２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（２０ｍｌ）に、氷冷下３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン（８．８１６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド混合溶液（１００ｍｌ、３：２）を滴下し、室温にて１時間３０分撹拌した。次いでベンジルクロリド（６．７６ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を反応液に滴下し、３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下に留去した。残留物に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン（異性体Ａ1；５．７１０ｇ，４４．８％）を無色固形物として得た。次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒にて溶出し、１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ1；３．９５９ｇ、３１．１％）を淡黄色油状物として得た。
異性体Ａ1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
異性体Ｂ1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．００−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［α］D22＋７５．９８０（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ3）．
［参考例Ｚ］
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ1）
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ1；３．９９９ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８０ｍｌ）にローソン試薬（２．７６９ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃にて１時間４０分撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ1；４．０４４ｇ，９６．２％）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．４Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例ＡＡ］
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1）
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ1；４．０４０ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）にラネーニッケル（２０ｍｌ）を加え、室温にて４０分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；２．９８８ｇ，８１．３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ），２．５０−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例ＢＢ］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1）
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；２．９８４ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、室温にてベンジル  クロロホルメート（２．８３ｍｌ，１９．８２ｍｍｏｌ）を加え同温にて１４時間撹拌後、さらにベンジル  クロロホルメート（１．９８ｍｌ，１３．８６ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；２．１８８ｇ，６４．０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．４３，１．４６（９Ｈ，各ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例ＣＣ］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；２．１８３ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加え室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に減圧下に留去して得られた残留物にトルエンを加えて減圧下に留去し、粗カルボン酸を得た。
得られた粗カルボン酸の２−メチル−２−プロパノール溶液（６０ｍｌ）に、ジフェニルリン酸アジド（１．３６ｍｌ，６．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍｌ，９．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間３０分撹拌後３５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；９５０．３ｍｇ，４１．７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．３５（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［α］D23＋３６．８２０（ｃ＝１．９５０，ＣＨＣｌ3）．
［参考例ＤＤ］
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；９１１．３ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍｌ）に５％パラジウム炭素（９００ｍｇ）を加え、水素気流下（４．５ｋｇ／ｃｍ2）１時間３０分振とうした。
さらに５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素気流下（４．０ｋｇ／ｃｍ2）１時間振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧下に留去して１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ1；５７２．２ｍｇ，定量）を無色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．８０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９５（１Ｈ，ｍ）．
0004094061.tif 000030
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、優れた活性および安全性を示し抗菌薬として有用である。