(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜がハウジングに収納されており、血液側流路が中空糸の内部であり透析液側流路が中空糸の外部である中空糸膜型血液透析器の製造方法であって、前記透析液側流路にスペーサー繊維を設けることによって該透析液側流路の湿潤時における水力相当直径を１６５μｍ以下とする中空糸膜型血液透析器の製造方法。
【請求項２】
前記スペーサー繊維の湿潤時の外径が５μｍから２５μｍである請求項１に記載の中空糸膜型血液透析器の製造方法。
【請求項３】
前記水力相当直径が５５〜１２０μｍである請求項１または２に記載の中空糸膜型血液透析器の製造方法。
【請求項４】
前記水力相当直径が６０〜８０μｍである請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜型血液透析器の製造方法。
【請求項５】
前記中空糸膜が合成高分子膜である請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸膜型血液透析器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液透析療法および血液透析濾過療法において利用される中空糸膜型血液透析器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子量１１，８００ダルトンのβ２−ミクログロブリンが尿毒素物質といわれてから、従来の小分子物質および中分子物質のみならず分子量約２０，０００〜４０，０００ダルトンの低分子蛋白の除去をも目的として、血液透析膜の大孔径化および活性層の薄膜化という血液透析膜のハイパフォーマンス化が推進されてきた。これにより膜の物質移動抵抗が減り、血液透析器全体の物質の移動抵抗に占める透析液側の物質移動抵抗の割合が相対的に増加した。
従来、中空糸膜本数とハウジング内径は経験的に中空糸充填率から定められてきたが、近年はハイパフォーマンス膜に適した透析液側流路設計が必要とされている（人工臓器、２２〔１〕（１９９３）、金森敏幸他、ｐ．６４−６９）。特に、合成高分子膜はセルロース系膜に比べてハウジング内での分散性が悪く、分散状態によっては透析液の偏流が生じて、物質除去性能が低下することがしばしばあるため、そのような欠点を改善した合成高分子膜を利用する血液透析器が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、透析液の流動状態が良好で、物質移動性能が優れる中空糸膜型血液透析器を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、中空糸膜がハウジングに収納されており、血液側流路が中空糸の内部であり透析液側流路が中空糸の外部である中空糸膜型血液透析器の製造方法であって、前記透析液側流路にスペーサー繊維を設けることによって該透析液側流路の湿潤時における水力相当直径を１６５μｍ以下とする中空糸膜型血液透析器の製造方法を提供する。
【０００５】
前記水力相当直径が１２０μｍ以下であるのが好ましく、５５〜１２０μｍであるのがより好ましく、 さらには６０〜８０μｍ、また７０μｍ以下であるのがより好ましい。
【０００６】
前記中空糸膜が、例えばポリスルフォン系膜などの合成高分子膜であるのが好ましく、前記中空糸膜の活性層の孔直径が３．５〜８．５ｎｍであるのが好ましく、前記中空糸膜が少なくとも２種類の外径の異なる膜であるのが好ましく、 前記透析液流路にスペーサー繊維が設けられているのが好ましい。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明は、中空糸膜がハウジングに収納されており、血液側流路が中空糸の内部であり透析液側流路が中空糸の外部である中空糸膜型血液透析器において、該透析液側流路の湿潤時における水力相当直径が１６５μｍ以下である中空糸膜型血液透析器である。
透析液側流路の湿潤時における水力相当直径は、従来の中空糸膜型血液透析器では約１８０〜３５０μｍであるが、本発明では１６５μｍ以下であり、従来より小さい。
【０００８】
中空糸充填率（ハウジング内部空間の断面積に対する中空糸膜と中空糸内部空間の断面積の和の割合）を等しく保ったまま透析液側流路の水力相当直径を従来より小さくする方法は、特に限定されないが、例えば、▲１▼膜厚（特に支持層部分）の薄い中空糸膜を用い、かつハウジング内径を小さくする方法、▲２▼膜厚の厚い中空糸膜と薄い中空糸膜を組み合わせて用い、かつハウジング内径を小さくする方法、▲３▼透析液側流路にスペーサーを設ける方法が挙げられる。
ここで、物質移動性能には影響を与えずに中空糸の膜厚（支持層）を薄くできることが、本発明者による実験により明らかになっているが、これについては後述する。
【０００９】
透析液側流路の水力相当直径ｄｅ［ｍ］は、（１）式で定義される。
ｄｅ＝４×（透析液側流路断面積）／（透析液浸辺長）＝４×π×｛（Ｄｈ／２）2 −Ｎ1 ×（ｄｏ1 ／２）2 ｝／｛π×（Ｄｈ＋Ｎ1 ×ｄｏ1 ）｝  （１）
ここで、Ｄｈ：ハウジング内径［ｍ］、ｄｏ1 ：中空糸膜１の外径［ｍ］、Ｎ1 ：中空糸膜１の本数である。
中空糸膜１の膜厚を小さくすると外径ｄｏ1 が小さくなり、中空糸充填率を一定に保つためにはハウジング内径Ｄｈも小さくする必要があるが、上記式（１）から算出される水力相当直径ｄｅは小さくなる。従って、上記▲１▼の方法が水力相当直径を従来より小さくするために有効であることが分かる。
【００１０】
また、外径の異なる２種類の中空糸膜を用いた中空糸膜型血液透析器における透析液側流路の水力相当直径ｄｅ［ｍ］は、（２）式で定義される。
ｄｅ＝４×（透析液側流路断面積）／（透析液浸辺長）＝４×π×｛（Ｄｈ／２）2 −Ｎ1 ×（ｄｏ1 ／２）2 −Ｎ2 ×（ｄｏ2 ／２）2 ｝／｛π×（Ｄｈ＋Ｎ1 ×ｄｏ1 ＋Ｎ2 ×ｄｏ2 ）｝    （２）
ここで、Ｄｈ：ハウジング内径［ｍ］、ｄｏ1 ：中空糸膜１の外径［ｍ］、ｄｏ2 ：中空糸膜２の外径［ｍ］、Ｎ1 ：中空糸膜１の本数、Ｎ2 ：中空糸膜２の本数である。
中空糸膜１と２の内径を等しくし、中空糸膜２の膜厚を中空糸膜１の膜厚より薄くすると、ｄｏ2 がｄｏ1 より小さくなり、中空糸充填率を一定に保つためにはハウジング内径Ｄｈも小さくする必要があるが、上記式（２）から算出される水力相当直径ｄｅは小さくなる。従って、上記▲２▼の方法が水力相当直径を従来より小さくするために有効であることが分かる。
一般に中空糸膜の外径を大きくとれれば、活性層、支持層を厚くすることが出来、 中空糸の内径も大きく出来る。血液透析器の中空糸膜の外径を大きくして、中空糸充填率を一定に保つためには、ハウジング内径Ｄｈが大きくなり、水力相当直径ｄｅも大きくなる。しかし、全ての中空糸膜の外径を大きくしないで、 多数の中空糸膜の一部を外径の大きい中空糸膜とすれば、ハウジング内径Ｄｈをあまり大きくしないで、水力相当直径ｄｅを165 μm 以下とし血液透析器の効率を上げることが出来る。
【００１１】
また、上記▲３▼の方法が水力相当直径を従来より小さくするために有効であることを以下に示す。
透析液側流路（中空糸膜の外側）にスペーサー繊維を設ける場合の水力相当直径ｄｅ［ｍ］は、（３）式で定義される。
ｄｅ＝４×（透析液側流路断面積）／（透析液浸辺長）＝４×π×｛（Ｄｈ／２）2 −Ｎ1 ×（ｄｏ1 ／２）2 −Ｎ3 ×（ｄｏ3 ／２）2 ｝／｛π×（Ｄｈ＋Ｎ1 ×ｄｏ1 ＋Ｎ3 ×ｄｏ3 ）｝    （３）
ここで、Ｄｈ：ハウジング内径［ｍ］、ｄｏ1 ：中空糸膜１の外径［ｍ］、ｄｏ3 ：スペーサー繊維３の外径［ｍ］、Ｎ1 ：中空糸膜１の本数、Ｎ3 ：スペーサー繊維３の本数である。
スペーサー繊維３を設けても、中空糸充填率を一定に保つためにハウジング内径Ｄｈの大きさを変更する必要はなく、上記式（３）から算出される水力相当直径ｄｅは小さくなる。従って、上記▲３▼の方法が水力相当直径を従来より小さくするために有効であることが分かる。スペーサー繊維の湿潤時の外径は、５μｍから２５μｍが好ましい。
【００１２】
上述したスペーサーを設ける方法において、スペーサー繊維が中空糸に編み込んであるために、流路断面に対してスペーサー繊維が直角に交差しておらず流路断面に対してスペーサー繊維断面が楕円形状をしている場合、および中空糸膜に直角にスペーサー繊維が編み込まれている場合などは、水力相当直径ｄｅ［ｍ］は（４）式で定義される。
ｄｅ＝４×（透析液側流路体積）／（透析液浸辺表面積）＝４×π×｛Ｌ×（Ｄｈ／２）2 −Ｌ×Ｎ1 ×（ｄｏ1 ／２）2 −ｌ×Ｎ3 ×（ｄｏ3 ／２）2 ｝／｛π×（Ｌ×Ｄｈ＋Ｌ×Ｎ1 ×ｄｏ1 ＋ｌ×Ｎ3 ×ｄｏ3 ）｝    （４）
ここで、Ｄｈ：ハウジング内径［ｍ］、ｄｏ1 ：中空糸膜１の外径［ｍ］、ｄｏ3 ：スペーサー繊維３の外径［ｍ］、Ｌ：透析液側流路有効長［ｍ］、Ｎ1 ：中空糸膜１の本数、Ｎ3 ：スペーサー繊維３の本数、ｌ：透析液側流路内にあるスペーサー繊維の有効長［ｍ］である。
【００１３】
透析液側流路の湿潤時における水力相当直径は、物質移動性能を優れたものとするには１６５μｍ以下であることを要するが、１２０μｍ以下であることが好ましく、７０μｍ以下であることがより好ましい。また、水力相当直径が小さすぎる場合に、 中空糸膜の折損、内腔の潰れなどが発生しないよう、また、組立てる際に作業が煩雑となるので、透析液側流路の湿潤時における水力相当直径は、５０μｍから１６５μｍが好ましく、５５から１２０μｍがより好ましく、６０μｍから８０μｍがさらに好ましい。
【００１４】
本発明に用いられる透析膜は、特に限定されず、セルロース系膜および合成高分子膜のいずれも用いることができる。セルロース系膜の素材は、セルロース、二酢酸セルロース、 三酢酸セルロース等のセルロース系誘導体が挙げられる。合成高分子膜の素材は、ポリスルフォン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンビニルアルコール、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、カーボネート・エチレンオキシド共重合体、ポリエステル系ポリマーアロイ等が挙げられる。
【００１５】
なかでも、合成高分子膜が好ましい。合成高分子膜の中空糸膜は、一般に強度が弱く分散性が悪いという短所がある。中空糸膜束の中空糸膜の分散性が悪いと透析液の流れが不均一となり、各中空糸膜が有効に利用されず透析効率が低下することは良く知られていることである。 このような合成高分子膜を用いた血液透析器において、透析液側流路の湿潤時における水力相当直径を１６５μｍ以下とするこのような構成を採用することにより、合成高分子膜でより高い効果を有する。 なかでも、スペーサーを設ける方法を用いる場合には、スペーサーによる強度の増加と分散性の向上を図ることができ、透析液の流動状態を良好にすることができるので有用である。
中空糸膜の構造は特に限定されないが、 中空糸内部空間に近い内側に膜の透過性を律速する孔からなる活性層（分離層）を有し、 その外側に大きめの孔からなる支持層を有する構造であるのが好ましく、活性層の孔直径は３．５〜８．５ｎｍであるのが好ましい。
合成高分子膜の中でもポリスルホン膜は、 物質の分画特性に優れ、より好ましい。
【００１６】
本発明の中空糸膜型血液透析器の中空糸膜充填率は、６０から８０％が好ましい。より好ましくは、６０から７０％である。 さらに、 必要に応じて下記のスペーサーを用いて、水力相当直径を所定の範囲に設定することが出来る。 中空糸膜充填率が下限値よりも小さい場合、水力相当直径を所定値とするために多くのスペーサーが必要となり、治療に必要とされる中空糸膜の処理面積を得るためには、モジュールが大型化する。 また、中空糸膜充填率が、 上限値よりも多き場合、中空糸膜束をハウジングへ挿入することが困難となり、透析液側の圧損も高くなる。
本発明の中空糸膜型血液透析器において、外径の異なる少なくとも２種類の中空糸膜を用いる場合、 最も厚い膜厚を有するものと、 最も薄い膜厚を有するものとの差が１０μｍ以上有することが好ましい。さらに好ましくは、１０μｍから２５μｍ差が好ましい。 膜厚の差が１０μｍより少ない場合、 膜厚に差異を設けることによって比較的低い充填率で水力相当直径を小さくできるという効果が小さく、２５μｍより大きい場合、膜厚の厚い中空糸膜の膜厚が大きすぎて無駄なスペースを占有し、 あるいは膜厚の薄い中空糸膜の膜厚が小さくなりすぎて中空糸膜の強度が低下する。
【００１７】
また、本発明の中空糸膜型血液透析器のデキストランの分画分子量曲線から求めた細孔径分布に基づく中空糸膜活性層の孔直径は、３．５ｎｍから８．５ｎｍが好ましい。 さらに好ましくは４．０〜７．５ｎｍである。 下限値よりも小さい場合、 物質の透過性が低く水力相当直径を小さくする効果が少ない。上限値よりも大きい場合、アルブミン等の血液中の有効成分の漏出が多くなる。
中空糸膜活性層の孔直径の測定方法は、 文献（人工臓器、２１［３］（１９９２）、猿橋誠、 他ｐ1015からｐ1020）によった。
【００１８】
本発明に用いられるハウジングの素材は、特に限定されず、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、スチレンブタジエンブロック共重合樹脂、スチレン樹脂等を用いることができる。
【００１９】
本発明に用いられるスペーサーの形状は、繊維状、シート状、スポンジ状等にすることができる。
スペーサーの素材は、特に限定されず、ポリエステル、テトロン、ガラス繊維、レーヨン、キュプラ、アセテート、酢化アセテート、ビニロン、ナイロン、ビニリデン、アクリル、ポリウレタン（スパンデックス）、綿、羊毛、絹、ポリ塩化ビニル、ポリ尿素、ポリエチレン、ポリプロピレン等を用いることができる。
【００２０】
本発明の中空糸膜型血液透析器は、透析液側流路の湿潤時における水力相当直径が、従来より小さい。
血液透析および血液透析濾過においては、一般に単位時間当たりの透析液の流量は一定であるから、水力相当直径が小さくなると、透析液の線流速が大きくなる。これにより、血液側に存在する物質の透析液側と血液側との濃度勾配が大きくなるので、物質移動が多く起こるようになる。即ち、物質移動性能が優れたものになる。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１〜５および比較例１においては、以下の材料を用いて中空糸膜型血液透析器を製造した。
（１）中空糸膜（Ａ、Ｂとも、ポリスルフォン製、内径２００μｍ）
▲１▼中空糸膜Ａ：膜厚３０μｍ、活性層の孔直径５．５ｎｍ
▲２▼中空糸膜Ｂ：膜厚４５μｍ、活性層の孔直径５．５ｎｍ
中空糸膜ＡとＢは、活性層の厚みは同一であるが、支持層の厚みが異なる。
中空糸膜ＡとＢについて、光ファイバを用いてビタミンＢ12（ＶＢ12）の溶質透過係数（ＰｍＶＢ12）を測定した。測定は、吉田文武、酒井清孝「化学工学と人工臓器」第２版（１９９７）共立出版ｐ．２０８を参考にしてｎ＝１０で行った。中空糸膜ＡとＢの溶質透過係数（ＰｍＶＢ12）は、それぞれ４．４１±０．３１μｍ／ｓ、４．３３±０．３８μｍ／ｓと、ほぼ同じであった。
これにより、物質移動性能には影響を与えずに中空糸の膜厚（支持層）を薄くできることが明らかになった。
（２）ハウジング（ａ、ｂ、ｃのいずれも、筒状、透析液流入口および流出口付き、ポリカーボネート製、有効長０．２３５ｍ）
▲１▼ハウジングａ：内径０．０３３０ｍ
▲２▼ハウジングｂ：内径０．０３４６ｍ
▲３▼ハウジングｃ：内径０．０３６８ｍ
【００２２】
実施例１
中空糸膜Ａの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングａに挿入した。
次にハウジング内に挿入された各中空糸膜の両端部にポリウレタンポッティング剤を注入し、硬化させて各中空糸膜を固定し、その両端をスライスして各中空糸膜を開口させた。ハウジングの両端部に、それぞれ、血液流入口ポート付きカバーおよび血液流出口ポート付きカバーを融着することにより、液密に固定して、中空糸膜型血液透析器を得た。
【００２３】
実施例２
中空糸膜Ａの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングａに挿入したものの代わりに、中空糸膜Ａの６０００本と中空糸膜Ｂの４０００本をよく混ぜた中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングｂに挿入したものを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、中空糸膜型血液透析器を得た。
【００２４】
実施例３
中空糸膜Ｂの１０，０００本の中空糸膜束に、中空糸膜Ｂの１本に対して湿潤時外径７μｍのスペーサー繊維５本を混糸させたスペーサー繊維混合中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）を調製した。
中空糸膜Ａの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングａに挿入したものの代わりに、前記スペーサー繊維混合中空糸膜束をハウジングｃに挿入したものを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、中空糸膜型血液透析器を得た。
【００２５】
実施例４
中空糸膜Ｂの１０，０００本の中空糸膜束に、中空糸膜Ｂの１本に対して湿潤時外径１２μｍのスペーサー繊維１２本を混糸させたスペーサー繊維混合中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）を調製した。
中空糸膜Ａの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングａに挿入したものの代わりに、前記スペーサー繊維混合中空糸膜束をハウジングｃに挿入したものを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、中空糸膜型血液透析器を得た。
【００２６】
実施例５
中空糸膜Ｂの１０，０００本の中空糸膜束に、中空糸膜Ｂの１本に対して湿潤時外径２１μｍのスペーサー繊維１６本を混糸させたスペーサー繊維混合中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）を調製した。
中空糸膜Ａの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングａに挿入したものの代わりに、前記スペーサー繊維混合中空糸膜束をハウジングｃに挿入したものを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、中空糸膜型血液透析器を得た。
【００２７】
比較例１
中空糸膜Ａの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングａに挿入したものの代わりに、中空糸膜Ｂの１０，０００本の中空糸膜束（有効膜面積１．５ｍ2 相当）をハウジングｃに挿入したものを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、中空糸膜型血液透析器を得た。
【００２８】
これらの中空糸膜型血液透析器の透析液側流路の水力相当直径その他のデータを第１表に示す。
なお、透析液側流路の水力相当直径は、実施例１および比較例１については（１）式、実施例２については（２）式、実施例３〜５については（３）式を用いて計算した。
【００２９】
【表１】
0004115626.tif 000002
【００３０】
物質移動性能試験
実施例１〜５および比較例１の透析器を日本人工臓器学会で定める人工腎臓性能評価基準をもとにして、ＶＢ12による透析実験を行った。血液側の溶液には、ＶＢ12の濃度が２ｍｇ／ｄｌになるように調整された透析液を用いた。濾過流量は、１５ｍｌ／ｍｉｎとした。
クリアランスＣＬ［ｍｌ／ｍｉｎ］の算出式を（５）式に示す。
ＣＬ＝（ＱBi×ＣBi−ＱBo×ＣBo）／ＣBi    （５）
ここで、Ｃ：ＶＢ12濃度［ｍｇ／ｄｌ］、Ｑ：流量［ｍｌ／ｍｉｎ］、添字Ｂ：血液側、ｉ：入口側、ｏ：出口側である。
結果を第２表に示す。実施例１〜５と比較例１において、クリアランスに大きな差があることが分かる。
【００３１】
【表２】
0004115626.tif 000003
【００３２】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の中空糸膜型血液透析器は、物質移動性能が優れるので、血液透析療法および血液透析濾過療法に好適に用いることができ、有用である。