(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、および
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸から選ばれる化合物。
【請求項２】
（ａ）式：
0004191263.tif 000047
［式中、Ｒ1はフルオロを表し、Ｒ2はＨを表すか、または
Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ（ｓｙｎまたはａｎｔｉ）、＝ＣＨＣＯ2Ｈ（Ｚ）、または＝ＣＨ2を表し、Ｒ11は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ12はカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表す］
で示される化合物またはその塩を加水分解するか、
（ｂ）式：
0004191263.tif 000048
［式中、Ｒ1はフルオロを表し、Ｒ2はＨを表すか、または
Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ（ｓｙｎまたはａｎｔｉ）、＝ＣＨＣＯ2Ｈ（Ｚ）、または＝ＣＨ2を表し、Ｒ13はカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表し、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して水素原子、（２−６Ｃ）アルカノイル基、（１−４Ｃ）アルキル基、（３−４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキル基（ここで、フェニルは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されている）］
で示される化合物またはその塩を加水分解するか、
（ｃ）式：
0004191263.tif 000049
［式中、Ｒ1はフルオロを表し、Ｒ2はＨを表すか、または
Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ（ｓｙｎまたはａｎｔｉ）、＝ＣＨＣＯ2Ｈ（Ｚ）、または＝ＣＨ2を表し、Ｒ18は水素原子または窒素保護基を表し、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して水素原子もしくはカルボキシル保護基を表す］
で示される化合物またはその塩を脱保護し、次いで、必要ならばそして／または所望により、
（ｉ）式Ｉ：
0004191263.tif 000050
［式中、Ｒ1はフルオロを表し、Ｒ2はＨを表すか、または
Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ（ｓｙｎまたはａｎｔｉ）、＝ＣＨＣＯ2Ｈ（Ｚ）、または＝ＣＨ2を表す］
で示される化合物を分割し、
（ii）該式Ｉの化合物を、無毒性の代謝により分解するそのエステルもしくはアミドに変換し、そして／または
（iii）該式Ｉの化合物もしくはその無毒性の代謝により分解するそのエステルもしくはアミドを、その医薬的に許容される塩に変換することを含む請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における神経の刺激（インパルス）伝達は、送信（sending）ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信（seceiving）ニューロンの興奮を引き起こす受信ニューロン上の表面レセプターの間の相互作用により制御されている。ＣＮＳの最も豊富なニューロトランスミッターであるＬ−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。グルタメートと反応するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と呼ばれている。Watkins & Evans,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165（1981）; Monaghan,Bridges,およびCotman,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365（1989）; Watkins,Krogsgaard-Larsen,およびHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25（1990）参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たしており、生理学的に非常に重要である。
興奮性アミノ酸レセプターは２つの一般的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口部と直接カップリングするレセプターは「イオノトロピック」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、さらに選択的アゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパータイト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される少なくとも３つのサブタイプに分けられる。レセプターの第二の一般的タイプはＧ−プロテイン、すなわちセカンドメッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性アミノ酸レセプターである。この第二のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増大、ホスホリパーゼＤまたはＣの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増大または減少、およびイオンチャンネル機能の変化をもたらす複合セカンドメッセンジャー系とカップリングする。SchoeppおよびConn,Trends in Pharmacol.Sci.,14,13（1993）。両タイプのレセプターは興奮性経路に沿った正常なシナプス性伝達に介在するだけでなく、発生時および一生を通してシナプスの接続の修飾にも関与するようである。Schoepp,Bockaert,およびSladeczek,Trends in Pharmacol.Sci.,11,508（1990）; McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41（1990）。
興奮性アミノ酸レセプターの過剰または不適切な刺激は、エキサイトトキシシティとして知られるメカニズムを介したニューロン細胞の損傷または損失を招く。このプロセスは種々の状態におけるニューロンの変性に関与することが示唆されている。そのようなニューロン変性の医学的結果により、これら変性性神経学的プロセスの減少は重要な治療的目標となる。
メタボトロピックグルタメートレセプターは複合セカンドメッセンジャー経路と連結するグルタメートレセプターの高度に異種性のファミリーである。該レセプターはグルタメートのシナプス前放出、およびグルタメート興奮に対するニューロン細胞のシナプス後感受性の調節（モジュレート）に作用する。これらレセプターの機能を調節する化合物、特にグルタメートのアゴニストおよびアンタゴニストは、急性および慢性の神経変性性病状の治療に、また、抗精神病薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗鬱薬、および制吐剤として有用である。
国際特許出願公開公報第WO96/05175号は、メタボトロピックグルタメートレセプターアゴニストとして化合物２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸とその塩およびエステルを開示している。
本発明は、式：
0004191263.tif 000002
［式中、（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＣＮ、またはＰＯ3Ｒ26を表し、Ｒ2が水素を表すか、
（ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、
（ｃ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ7、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか、または
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、その他がカルボキシルを表すか、
（ｅ）Ｒ1は、Ｎ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ3a、（ＣＨ2）mＰＯ3Ｒ6a2、ＮＨＣＯＮＨＲ3b、またはＮＨＳＯ2Ｒ3cを表し、Ｒ2は水素を表すか、または
（ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3Ｒ26b、または＝ＣＨＣＮであり、
Ｒ3は、水素原子、（１−６Ｃ）アルキル基、（３−６Ｃ）アルケニル基、（３−６Ｃ）アルキニル基、所望により置換された芳香族基、所望により置換された複素環式芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、１または２個の単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式炭素環式基、または所望により置換された芳香族基、所望により置換された複素環式芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、１または２個の単環式芳香族もしくは複素環式基、および１または２個の単環式芳香族もしくは複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式炭素環式基、および１または２個の単環式芳香族もしくは複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式複素環式基から独立して選ばれる１、２、もしくは３個の基で置換された（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケニル、もしくは（３−６Ｃ）アルキニル基を表し、
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cはＲ3の定義と同じであり、
Ｘは結合、ＣＨ2、もしくはＣＯを表し、
ｍは１〜３の整数を表し、
Ｒ4はＣＯＲ10を表すか、Ｒ3の定義と同じであり、
Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10はＲ3の定義と同じであり、
Ｒ6は水素もしくは（１−６Ｃ）アルキル基であり、
Ｒ6aはＲ6の定義と同意義である］
で示される化合物、またはその無毒性の代謝により分解されるエステルもしくはアミド、または医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物は、メタボトロピックグルタメートレセプターの機能のモジュレーター、特にメタボトロピックグルタメートレセプターにおけるグルタメートのアゴニストもしくはアンタゴニストである。
したがって、別の局面によれば、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその無毒性の、代謝により分解するエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物においてメタボトロピックグルタメートレセプター機能を調節する方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明はメタボトロピックグルタメートレセプターの機能を調節するのに用いる医薬を製造するための先に定義した式Ｉの化合物の使用方法を提供する。
式Ｉの化合物は、少なくとも４個の不斉炭素原子（３個はシクロプロパン環にあり、１または２個はシクロペンタン環にある）を含むと理解されよう。Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＮＯＲ7を表す式Ｉの化合物はｓｙｎまたはａｎｔｉ形であってよく、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＲ8Ｒ9、＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3Ｒ26a、または＝ＣＨＣＮを表す式Ｉの化合物は（Ｅ）または（Ｚ）形であってよいことも理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形およびその個々のエナンチオマーおよび混合物を含む。
本発明は、式Ｉの化合物のすべての物理形および結晶溶媒和物も含む。
好ましくは式Ｉの化合物は下記の配置ＩａまたはＩｂを有する。
0004191263.tif 000003
特記しない限り、本明細書で用いている用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。（１−６Ｃ）アルキル基の意義の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルのような（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
用語（３−６Ｃ）アルケニルにはアリルのような（３−４Ｃ）アルケニルが含まれる。
用語（３−６Ｃ）アルキニルにはプロピニルのような（３−４Ｃ）アルキニルが含まれる。
用語複素環式芳香族基には、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む芳香族５〜６員環、および酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員環、またはベンゼン環と融合した酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員環からなる二環式基を含む。複素環式芳香族基の例には、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾイル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびインドリルがある。
用語芳香族基には、フェニル、および１−ナフチルまたは２−ナフチルのような多環式芳香族炭素環式環が含まれる。
本明細書において用語「所望により置換された複素環式芳香族または芳香族基」で用いている用語「所望により置換された」は、式Ｉの化合物に存在するときに、式Ｉの化合物がメタボトロピックグルタメートレセプター機能のモジュレータとして機能するのを妨げない原子または基から選ばれる、１、２、またはそれ以上の置換基が存在してよいことを意味する。
所望により置換された複素環式芳香族または芳香族基に存在してよい原子および基の例には、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、および（１−６Ｃ）フルオロアルキルがある。特定の意義の例には、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ、カルボキシ、アセチルアミノ、メタンスルホニル、メタンスルホニルアミノ、アセチル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、およびトリフルオロメチルがある。
所望により置換された芳香族基の値の例には、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニル、および４−カルボキシフェニルがある。
用語「非芳香族炭素環式基」には、単環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、またはシクロデシルのような（３−１０Ｃ）シクロアルキル基、および１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−デカリル、２−デカリル、４ａ−デカリル、ビシクロ［３，３，０］オクタ−１−イル、−２−イル、もしくは−３−イル、ビシクロ［４，３，０］ｎｏｎ−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−７−イル、ビシクロ［５，３，０］ｄｅｃ−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−８−イル、もしくは−９−イル、およびビシクロ［３．３．１］ｎｏｎ−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは９−イルのような融合多環式基が含まれる。
用語「非芳香族複素環式基」には、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１または２個の異種原子を含む４〜７員環、例えば、アゼチジン−１−イル、もしくは−２−イル、ピロピジン−１−イル、−２−イル、−３−イル、ピペリジン−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、オクスエタン−２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、ヘキサヒドロオキセピン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、チエタン−２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、ヘキサヒドロチエピン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、ピペラジン−１−イル、もしくは−２−イル、モルホリン−１−イル、−２−イル、もしくは−３−イル、チオモルホリン−１−イル、−２−イル、もしくは−３−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、−２−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、イミダゾリン−１−イル、−２−イル、もしくは−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、−２−イル、もしくは−４−イル、オキサゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、オキサゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、チアゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、またはチアゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イルが含まれる。
用語「１または２個の単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香族炭素環式基」には、ベンゼン環、またはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イルもしくは−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル、−６−イル、−７−イル、または８−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、−６−イル、−７−イル、または８−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４−イル、−５−イル、−６−イル、または−７−イル、ジベンゾ［２，３，６，７］シクロペンタン−１−イル、または−４−イル、ジベンゾ［２，３，６，７］シクロヘプタ−４−エン−１−イル、または−４−イル、または９−フルオレニルのような酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む芳香族５〜６員環と融合した（３−１０Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。
用語「１または２個の単環式芳香族または複素環式芳香族基と融合した非芳香族単環式複素環式基には、ベンゼン環、または２，３−ジヒドロベンゾピラン−２−イル、−３−イル、または−４−イル、キサンテン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イルもしくは−１０−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオピラン−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、またはジベンゾチオピラン−４−イルのような、酸素、硫黄、もしくは窒素から選ばれる１〜４個の異種原子を含む芳香族５〜６員環と融合した、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１または２個の異種原子を含む４〜７員環が含まれる。
Ｒ3が（１−６Ｃ）アルキル基を表すときのＲ3の意義の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルがある。
Ｒ3が（３−６Ｃ）アルケニル基を表すときのＲ3の意義の例にはアリルがある。
Ｒ3が（３−６Ｃ）アルキニル基を表すときのＲ3の意義の例にはプロピニルがある。
Ｒ3が所望により置換された芳香族基を表すとき、Ｒ3は２−ナフチル基、または置換されていないか、もしくはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基によって置換されたフェニル基を表すことが好ましい。
Ｒ3が所望により置換された芳香族基を表すときのＲ3の意義の例には、２−ナフチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および４−トリフルオロメチルフェニルがある。
Ｒ3が置換された（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または（２−６Ｃ）アルキニル基を表すときのＲ3の意義の例には、置換されていないか、もしくは１または２個のハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシによってフェニルが置換されたフェニル（１−４Ｃ）アルキルおよびジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、および２−チオフェニルメチルがある。他の例には、シクロプロピルメチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル基がある。
Ｒ3が所望により置換された複素環式芳香族基を示すときのＲ3の意義の例には２−ピリミジルがある。
Ｒ3aの特定の意義の例には、水素、およびメチルやエチルのような（１−６Ｃ）アルキルがある。
Ｒ3bの特定の意義の例には、水素、およびメチルやエチルのような（１−６Ｃ）アルキルがある。
Ｒ3cの特定の意義の例には、メチルのような（１−６Ｃ）アルキルがある。
Ｒ4のより特定の意義の例には、水素、アセチル、ベンゾイルのような（１−６Ｃ）アルカノイル、メチルのような（１−６Ｃ）アルキル、およびシクロプロピルメチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルがある。
Ｒ5のより特定の意義の例には、水素、メチルのような（１−６Ｃ）アルキル、およびシクロプロピルメチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルがある。
Ｒ6の特定の意義の例には、水素、メチル、およびエチルがある。
Ｒ6aの特定の意義の例には、水素、メチル、およびエチルがある。
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10のより特定の意義の例には、水素、メチルのような（１−６Ｃ）アルキル、およびフェニルのような所望により置換された芳香族基がある。
本発明の特定の群の化合物は、
（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＣＮ、またはＰＯ3Ｒ26を表し、Ｒ2が水素を表すか、
（ｂ）Ｒ1およびＲ2がフッ素を表すか、
（ｃ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ7、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか、または
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表す化合物である。
Ｒ1とＲ2の特定の意義には以下のものがある。
（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＣＮ、もしくはＰＯ3Ｈ2を表し（ここで、Ｘは結合、ＣＯ、またはＣＨ2を表し、Ｒ3は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基、置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基、置換されていないかまたはフェニル基上でハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル（１−４Ｃ）アルキルまたはジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ4は水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ5は水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルキルを表す）、
Ｒ2が水素を表すか、
（ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、
（ｃ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか（ここで、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、（１−６Ｃ）アルキル基、もしくは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基を表す）、
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表すか、
（ｅ）Ｒ1がＮ3、ＣＨ2ＣＯＯＲ3a、ＣＨ2ＰＯ3Ｒ26a、ＮＨＣＯＮＨＲ3b、もしくはＮＨＳＯ2Ｒ3cを表し（ここで、Ｒ3aは水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ3bは（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ3cは（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ6aはそれぞれ独立して水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルを表す）、Ｒ2が水素を表すか、または
（ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＨ、＝ＣＨＰＯ3Ｈ2、＝ＣＨＰＯ3（Ｃ2Ｈ5）2、または＝ＣＨＣＮを表す。
この群の中で、Ｒ1およびＲ2の特定の意義には以下のものがある。
（ａ）Ｒ1がフルオロ、ＸＯＲ3、ＸＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＣＮ、もしくはＰＯ3Ｈ2を表し（ここで、Ｘは結合、ＣＯ、またはＣＨ2を表し、Ｒ3は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基、置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基、置換されていないかまたはフェニル基上でハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル（１−４Ｃ）アルキルまたはジフェニル（１−４Ｃ）アルキル基を表し、Ｒ4は水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、または（１−６Ｃ）アルキルを表し、Ｒ5は水素または（１−６Ｃ）アルキルを表す）、
Ｒ2が水素を表すか、
（ｂ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれフッ素を表すか、
（ｃ）Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＣＲ8Ｒ9を表すか（ここで、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で置換された（１−６Ｃ）アルキル基もしくはフェニル基を表す）、または
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の１つがアミノを表し、他方がカルボキシルを表す。
好ましくは、Ｒ1がフッ素、ヒドロキシル、ＰＯ3Ｈ2、メトキシ、アミノ、アジド、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル、カルボキシ、シアノ、またはカルボキシアミドを表し、Ｒ2が水素を表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＣＨＣＯ2Ｈ、＝ＣＨ2、＝ＣＨＰＯ3（Ｃ2Ｈ5）2、＝ＣＨＰＯ3Ｈ2、もしくは＝ＣＨＣＮを表す。
式Ｉの化合物の例には以下のものが含まれる。
２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４，４−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２，４−ジアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−アミノメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−アセチルアミノメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−ホスホノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−ベンゾイルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−メタンスルホニルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−メチルアミノカルボニルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−ホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−シアノホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
２−アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、および
２−アミノ−４−カルボクスアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。
式Ｉの特に好ましい化合物は、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、および
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である。これら化合物はメタボトロピックグルタメートレセプターモジュレーターとして特に高い有効性を有することがわかった。
本発明には式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。この塩は、該分子の酸性または塩基性部分に関連して存在することができ、酸付加、第１、第２、第３、もしくは第４アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩として存在し得る。一般的に、酸付加塩は式Ｉの化合物と酸を反応させて製造される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は、一般的に、式Ｉの化合物と所望の金属塩の水酸化物を反応させることによって製造される。
そのような塩を形成するのに普通に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸といった無機酸、およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐａｒａ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸のような有機酸、および関連無機酸および有機酸含まれる。すなわち、そのような医薬的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、ｍｅｔａ−リン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨード、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバケート、フマル酸塩、馬尿酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ａ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレエート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム塩、およびカルシウム塩などが含まれる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される代謝により分解されるエステルおよびアミドは、in vivoで加水分解されて式Ｉの該化合物および医薬的に許容されるアルコールまたはアミンが得られる式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体である。代謝により分解されるエステルの例には、（１−６Ｃ）アルカノール（ここで、アルカノール部分は所望により（１−８Ｃ）アルコキシ基、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、およびメトキシエタノールで置換されていてよい）を用いて形成されたエステルが含まれる。代謝的に分解されるアミドの例には、メチルアミンのようなアミンを用いて形成されたアミドが含まれる。
別の局面では、本発明は、
（ａ）式：
0004191263.tif 000004
［式中、Ｒ11は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ12はカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表す］
で示される化合物またはその塩を加水分解するか、
（ｂ）式：
0004191263.tif 000005
［式中、Ｒ13はカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基を表し、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して水素原子、（２−６Ｃ）アルカノイル基、（１−４Ｃ）アルキル基、（３−４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキル基（ここで、フェニルは置換されていないかまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されている）］
で示される化合物またはその塩を加水分解するか、
（ｃ）式：
0004191263.tif 000006
［式中、Ｒ18は水素原子または窒素保護基を表し、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して水素原子もしくはカルボキシル保護基を表す］
で示される化合物またはその塩を脱保護し、次いで、必要ならばそして／または所望により、
（ｉ）式Ｉの化合物を分割し、
（ii）式Ｉの化合物を、無毒性の代謝により分解するそのエステルもしくはアミドに変換し、そして／または
（iii）式Ｉの化合物もしくはその無毒性の代謝により分解するそのエステルもしくはアミドを、その医薬的に許容される塩に変換することを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
カルボン酸およびアミン基の保護は、一般的に、McOmie,Protecting Groups in Organic Chemistry,Plenum Press,NY,1973、およびGreeneとWuts,Pretecting Groups in Organic Synthesis,第２版（John Wiley & Sons,NY,1991）に記載されている。カルボキシ保護基の例には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびｔ−アミルのようなアルキル基、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、ベンズヒドリル、およびトリチルのようなアラルキル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基、ならびにアリルおよび１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イルのようなアリル基が含まれる。アミン保護基の例には、式：ＲaＣＯ（ここで、Ｒaは（１−６Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、ｔ−ブトキシ、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ、または（３−１０Ｃ）シクロアルコキシ（ここで、フェニル基は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニル−アミノ、および（１−６Ｃ）フルオロアルキルから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてよい）で示される基のようなアシル基を含む。
Ｒ11の好ましい意義は、水素、アセチルのような（２−６Ｃ）アルカノイル基、およびｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｒ12およびＲ13がエステル化カルボキシル基を表すときのそれらの好ましい意義は、エトキシカルボニルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である。
Ｒ14およびＲ15の好ましい意義は、独立して水素またはベンジルである。
Ｒ16およびＲ17の好ましい意義は、メチルおよびエチルである。
Ｒ18の好ましい意義はｔ−ブトキシカルボニルである。
式IIの化合物は、塩酸や硫酸のような酸、またはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に加水分解される。加水分解は、水のような水性溶媒中、５０〜２００℃の範囲の温度で好都合に行われる。
式IIIの化合物は、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物の存在下で好都合に加水分解される。適切な反応媒質には水が含まれる。温度は５０〜１５０℃の範囲が好都合である。
式ＩＶの化合物は通常の方法により脱保護されてよい。すなわち、アルキルカルボキシル保護基は加水分解によって除去することができよう。加水分解は、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または水酸化バリウムのようなアルカリ性金属水酸化物、または塩酸のような酸いずれかの存在下で式ＩＶの化合物を加熱することにより好都合に行うことができよう。加水分解は１０〜３００℃の範囲の温度で好都合に行われる。アラルキルカルボキシル保護基は水素化により好都合に除去することができよう。水素化はVIII群金属触媒、例えば、パラジウム／木炭のようなパラジウム触媒の存在下で、式ＩＶの化合物と水素を反応させることにより好都合に行うことができよう。反応に適した溶媒には、エタノールのようなアルコールが含まれる。反応は０〜１００℃の範囲の温度で好都合に行われる。アシル、アミン保護基も、例えばアルキルカルボキシル保護基を除去するために記載した加水分解により好都合に除去される。ｔ−ブトキシカルボニル基は酢酸エチルのような溶媒中無水塩酸を用いて好都合に除去される。
式IIの化合物は、式Ｖ：
0004191263.tif 000007
で示される化合物を、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、もしくはシアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、および塩化アンモニウムのようなハロゲン化アンモニウムと反応させることにより製造することができよう。超音波存在下で反応を行うことが有利であることがわかった。すなわち、アンモニウムハロゲン化物およびアルカリ金属シアン化物は、アセトニトリルのような適切な希釈剤の存在下でクロマトグラフィ級アルミナと好都合に混合される。次に、混合物に超音波をあて、次いで式Ｖの化合物を加え、混合物に再度超音波をあてる。
次に、得られたジアステレオ異性体アミノニトリルの混合物を、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンのようなアミンの存在下、およびジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で塩化アセチルのようなアシル化剤と反応させてジアステレオマーアシルアミノニトリルの混合物を得ることができよう。所望のジアステレオ異性体は、例えばクロマトグラフィによりこの混合物から好都合に分離することができよう。
式IIIの化合物は、式Ｖの化合物を、水性エタノールのような水性アルコール中のシアン化リチウム、シアン化ナトリウム、もしくはシアン化カリウムのようなシアン化アルカリ金属と反応させることにより製造することができよう。該反応は３５〜１５０℃の温度で好都合に行われる。次に、所望により、式IIIの化合物を、例えば式：Ｒ14ＣｌもしくはＢｒおよび／またはＲ15ＣｌもしくはＢｒを用いてアルキル化またはアシル化することができよう。
あるいはまた、当該分野でよく知られた方法と同様の方法により、式IIIの化合物を、式：
0004191263.tif 000008
で示される化合物から製造することができよう。
すなわち、例えばＲ1がα−ヒドロキシを表し、Ｒ2が水素を表す式IIIの化合物は式ＶＩの化合物をホウ素化水素ナトリウムのような還元剤と反応させることにより製造することができよう。
Ｒ1がヒドロキシ以外のＯＲ3を表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、塩化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、Ｒ1がヒドロキシを表す式II、III、またはＩＶの対応化合物を、式：Ｒ3Ｚ1（ここで、Ｚ1は、塩素、臭素、ヨウ素原子、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離原子または脱離基を表す）で示される化合物と反応させることにより製造される。該反応は０〜１００℃の範囲の温度で好都合に行われる。適切な溶媒にはジメチルホルムアミドのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、およびテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。あるいはまた、該化合物はBull.Chem.Soc.Japan,40,2380,1967に記載のMithunobu化学を用いて製造することができよう。
Ｒ1とＲ2がいずれもフッ素である式II、III、またはＩＶの化合物は、J.Org.Chem,50,1599,1985、およびTet.Lett.,34（31）,4917,1993に記載の方法に従って、Ｒ1とＲ2が一緒になってそれぞれ＝０を表す式II、III、もしくはＩＶの化合物を、３フッ化ジエチルアミノ硫黄または３フッ化ジメチルアミノ硫黄のようなフッ素化試薬と反応させることにより製造することができよう。該反応はジクロロメタンやテトラヒドロフランのような溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度で好都合に行われる。別のフッ素化剤はトリフルオロ酢酸中のフッ化水素および亜鉛末存在下のＣＦ2Ｂｒ2である（J.Chem.Soc.Perk.Trans.1,3,335,1993）。あるいはまた、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式II、III、またはＩＶの化合物を、Ｈ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＳＨとの反応、次いでＢＦ3−酢酸コンプレックスとの反応によりジチオランに変換することができよう（J.Org.Chem.,51,3508,1986）。
Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＮＯＲ6を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式II、III、またはＩＶの対応する化合物を式Ｈ2ＮＯＲ6またはその酸付加塩と反応させることにより製造することができよう。該反応は、エタノール、水性エタノール、またはジメチルスルホキシドのような極性溶媒の存在下で、０〜５０℃の範囲の温度で好都合に行われる。
Ｒ1がアミノを表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＮＯＨを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を還元することにより製造することができよう。あるいはまた、それらはＲ1がアジドを表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはIVの化合物を還元することにより製造することができよう。適切な還元剤には、パラジウム／木炭のような貴金属触媒、ラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、または酢酸中の亜鉛の存在下の水素が含まれる。還元は水性テトラヒドロフランの存在下、０〜１００℃の範囲の温度でトリフェニルホスフィンを用いて好都合に行われる。
Ｒ1がＮＨ2を表す式II、III、またはＩＶの化合物を、例えば、式：Ｒ4Ｚ2またはＲ5Ｚ3（ここで、Ｚ2およびＺ3は、塩素原子もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離原子もしくは基を表す）で示される化合物を用いるアルキル化、またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤およびアルデヒドもしくはケトンを用いる還元的アルキル化によるか、またはアシルハロゲン化物もしくは無水物を用いるアシル化によりアルキル化またはアシル化することによりＲ1がＮＲ4Ｒ5を表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を得ることができよう。
Ｒ1がＮＨＣＯＮＨＲ3bを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1がアミノを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を式：Ｒ36−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示されるイソシアネートと反応させることにより製造することができよう。好都合な溶媒にはジクロロメタンが含まれる。
Ｒ1がＮＨＳＯ2Ｒ3cを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1がアミノを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を、式：Ｒ3cＳＯ2Ｚ4（ここで、Ｚ4は例えば塩素もしくはホウ素である）で示されるスルホニルハロゲン化物と反応させることにより製造することができよう。該反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で好都合に行われる。Ｒ1がフッ素を表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Tet.Assym.,4（2）,161,1994に記載の方法に従って、Ｒ1がヒドロキシルを表し、Ｒ2が水素を表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を、３フッ化ジエチルアミノ硫黄または３フッ化ジメチルアミノ硫黄と反応させることにより製造することができよう。該反応は、塩化メチレン、トルエン、またはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、２０〜５０℃の範囲の温度で好都合に行われる。あるいはまた、Syn.,3,273,1994に記載の方法に従って、該アルコールを、トリエチルアミンのような塩基の存在下でフッ化セシウムおよびフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることができよう。別の好都合なフッ素化剤は、ポリ（４−ビニルピリジニウム）ポリハイドロゲンフロリドである（Syn.Lett.,5,267,1990）。
Ｒ1がＣＮまたはアジドを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Ｒ1がヒドロキシルを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物を、反応溶媒として例えばピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドやメタンスルホニルクロリドのようなヒドロカルボニルスルホニルハロゲン化物、次いで反応溶媒として例えばジメチルスルホキシド中のシアン化カリウムのようなシアン塩、またはアジ化ナトリウムのようなアジ化塩と反応させることにより製造することができよう。
Ｒ1がカルボキシを表す式II、III、またはＩＶの化合物は、対応するニトリルを加水分解することにより製造することができよう。次に、所望により、得られたカルボキシ化合物を、通常の方法によりエステル化するかまたは式：ＣＯＮＲ4Ｒ5のアミドに変換することができよう。
Ｒ1がＣＨ2ＮＲ4Ｒ5を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、対応するニトリルを、例えば、パラジウム／木炭もしくはラネーニッケルの存在下で水素化して還元し、次いで所望により上記のごとくアルキル化、還元的アルキル化、またはアシル化することにより製造することができよう。
Ｒ1がテトラゾリル基を表す式IIIまたはＩＶの化合物は、Ｒ1がＣＮを表す式IIIまたはＩＶの対応する化合物を３アジ化テトラブチルのようなアジド（アジ化物）と反応させることにより製造することができよう。
式ＶＩの化合物は、式：
0004191263.tif 000009
で示される化合物を酸化剤、例えばジョーンズ試薬（ＣｒＯ3、Ｈ2ＳＯ4）と反応させることにより製造することができよう。
式VIIの化合物は、式：
0004191263.tif 000010
で示される化合物を、シアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、および炭酸アンモニウムと反応させ、次いで所望により式：Ｒ14ＢｒまたはＲ15Ｂｒの化合物を用いてアルキル化またはアシル化することにより製造することができよう。Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＲ8Ｒ9を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、Witting反応、例えば、トリフェニルホスフィンとアルキルハロゲン化物と反応させることにより形成することができる式：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＲ8Ｒ9の化合物と反応させることにより、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物から製造することができよう。
Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ3b、＝ＣＨＰＯ3Ｒ6a2、または＝ＣＨＣＮである式II、III、またはＩＶの化合物は、Wadsworth-Emmons反応、例えば、ベンジルジエチルホスホノアセテートのナトリウム塩のようなジアルキルホスホノアセテートエステルのアルカリ金属塩、テトラアルキルメチレンジホスホネートのようなテトラアルキルメチレンジホスホネートのアルカリ金属塩、またはジエチルシアノメチルホスホネートのナトリウム塩のようなジアルキルシアノメチルホスホネートのアルカリ金属塩と反応させることによりＲ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物から製造することができよう。該反応は無水トルエンのような無水溶媒中で好都合に行われる。Ｒ6aで表されるアルキル基は、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸のような酸を用いる加水分解により除去することができよう。
Ｒ1とＲ2が一緒になって（ＣＨ2）mＰＯ3Ｒ6a2を表す式II、III、またはＩＶの化合物は、還元、例えば、パラジウム／木炭のようなVIII群金属触媒の存在下で触媒的に水素化することにより、Ｒ1とＲ2が一緒になって＝ＣＨＰＯ3Ｒ6a2を表す式II、III、またはＩＶの対応する化合物から製造することができよう。
式VIIIの化合物は、式：
0004191263.tif 000011
で示される化合物を、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのようなチオール、ホウ素酸ナトリウムのような塩基、ジフェニルジセレニドのようなジアリールジセレニドと反応させることにより製造することができよう。
式ＩＸの化合物は、式：
0004191263.tif 000012
で示される化合物をｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキシドと反応させることにより製造することができよう。
Ｒ1がＰＯ3Ｒ62を表し、Ｒ6がそれぞれ（１−６Ｃ）アルキルを表す式Ｖの化合物は、式Ｘの化合物を亜リン酸トリエチルのような亜リン酸トリアルキルとフェノールの存在下で反応させることにより製造することができる。
Ｒ1がＳＯ3Ｈを表し、Ｒ2が水素を表す式III、ＩＶ、またはＶの化合物は、Ｒ1がＳＨを表し、Ｒ2が水素を表す式III、ＩＶ、またはＶの対応する化合物を、例えば、過酸化水素と硫酸（Chem.Pharm.Bull.1971,19,2222）、硝酸（J.Org.Chem.,1961,26,82）、または過酸化水素と酢酸（Helv.Chem.Acta 1968,349,323）を用いて酸化することにより製造することができよう。
Ｒ1がＳＨを表す式III、ＩＶ、またはＶの化合物は、Ｒ1がベンジルチオを表す式III、ＩＶ、またはＶの対応する化合物を、液体アンモニア中のナトリウムと反応させて脱ベンジル化することにより製造することができよう（Angew.Chem.1967,6,698; Org.Syn.,1986,65,215）。
Ｒ1がベンジルチオを表す式Ｖの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｘの化合物をベンゼンチオールと反応させることにより製造することができよう。
式VIIIの化合物はＲ1がヒドロキシを表し、Ｒ2が水素を表す式Ｖの化合物に対応することは充分理解されよう。式Ｖの他の化合物は、ケト基を保護し、次いで得られた保護化合物を当該分野でよく知られた方法と類似の方法により式Ｖの化合物に変換することにより式VIIIの化合物から製造することができよう。
式Ｘの化合物は、式ＸＩ：
0004191263.tif 000013
で示される化合物を、トリエチルアミンの存在下でヨードトリメチルシランと反応させることによりシリルエノールエーテルを得、次いで、シリルエノールエーテルを酢酸パラジウムと反応させることにより製造することができよう。あるいはまた、該化合物は式ＸＩの化合物を、酢酸パラジウム（II）の存在下で炭酸アリルメチルと反応させることにより製造することができよう。反応は無水アセトニトリル中で好都合に行われる。
式ＸＩの化合物は知られており、２−シクロペンテン−１−オンをカルボキシ保護（ジメチルスルフラニルイデン）アセテートと反応させることにより製造することができよう。該反応に適した溶媒には、トルエンのような芳香族炭化水素が含まれる。所望のジアステレオマー生成物はクロマトグラフィにより単離することができよう。
式ＩＶの化合物は、塩化チオニルのような脱水剤の存在下で、エタノールのようなアルコールと反応させてカルボキシル基を保護することにより式Ｉの化合物を保護し、次いで得られたエステルをＢｏｃ2Ｏと反応させてアミノ基を保護することにより製造することができよう。Ｒ1とＲ2が一緒になって＝Ｏを表す式ＩＶの化合物を、当該分野でよく知られた方法と類似の方法により式ＩＶの対応する化合物に変換することができよう。
式Ｉの化合物は、通常の方法、例えば、光学的に活性な酸または塩基と結晶塩を形成することにより分割することができよう。あるいはまた、光学的に活性な出発物質を用いて光学的に純粋な式Ｉの化合物を製造することができよう。
式II、III、およびＩＶの化合物は新規であると考えられ、本発明のさらなる局面をもたらす。
本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、もちろん、投与する化合物、投与経路、治療する特定の病状、および同様の理由を含む症例をとりまく特定の環境により決定されよう。該化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、または鼻内経路を含む種々の経路により投与することができる。あるいはまた、該化合物は連続注入により投与することができよう。典型的な１日用量は、本発明化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含むであろう。好ましくは、１日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであろう。
種々の生理学的機能は、興奮性アミノ酸伝達の過剰または不適切な刺激により影響を受ける対象であることが知られている。本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物において、心臓バイパス外科手術や移植に続く脳欠損、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心臓停止、および低血糖性神経損傷といった急性神経学的障害を含む種々の神経学的障害を伴う哺乳動物の該病状を治療することができると考えられる。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ性痴呆、眼損傷、および網膜症、認識障害、および特発性および薬物性パーキンソン病といった種々の慢性神経学的障害を治療する能力があると考えられる。本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される代謝的に分解されるエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容される塩を、該障害の治療を要する患者に投与することを含む該障害の治療方法をも提供する。
本発明の式Ｉの化合物は、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン離脱、精神病、（精神分裂病のような）オピエート耐性および離脱、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛、および遅発性運動障害を含むグルタメート機能不全に伴う哺乳動物の種々の他の神経学的障害を治療する能力も有すると考えられる。式Ｉの化合物は、抗鬱薬や鎮痛剤としても有用である。したがって、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される代謝的に分解されるエステルもしくはアミドまたはその医薬的に許容される塩を該障害の治療を要する患者に登用することを含む該障害の治療方法も提供する。
メタボトロピックグルタメートレセプターの機能を調節する化合物の能力は、個々のヒトメタボトロピックグルタメートレセプター（ｍＧｌｕＲ）サブタイプを発現している細胞におけるｃＡＭＰ生成（ｍＧｌｕＲ ２、３、４、６、７、または８）またはホスホイノシチド加水分解（ｍＧｌｕＲ １または５）のいずれかに影響する能力を試験することにより証明することができよう（D.D.Schoeppら、Neuropharmacol.,1996,35,1661-1672および1997,36,1-11）。
本発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。したがって、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤はよく知られた容易に利用できる成分を用い、既知の方法により製造される。本発明の組成物を製造するには、活性成分は、通常、担体と混合されるか、担体により希釈されるか、またはカプセル、サシェー、紙、もしくは他の容器の形であってよい担体内に封入されよう。担体が希釈剤として用いられるときは、担体は活性成分のビークル、賦形剤、もしくは媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であってよい。組成物は、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、および無菌包装粉末剤の形であってよい。
適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれる。該製剤は、さらに潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または芳香剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該分野でよく知られた方法を用いて患者に投与した後に活性成分が急速にか、持続して、または遅れて放出されるように製剤化することができよう。
該組成物は、好ましくは、それぞれ活性成分を約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ含む単位投与剤形に製剤化される。用語「単位投与剤形」は、各単位が所望の治療効果が得られるように予め決められた量の活性物質を、適切な医薬的担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む、ヒト対象および他の哺乳動物にための単位用量として適した物理的に分離した単位を表す。以下の製剤例は、例示のみであって本発明の範囲を何ら限定するものではない。
製剤例１
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
0004191263.tif 000014
上記成分を混合し、４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２
それぞれ活性成分を６０ｍｇ含む錠剤を以下のごとく製造する。
0004191263.tif 000015
活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして作製した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通した。次に、予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒に加えて混合した後に、打錠器で圧縮して重量各１５０ｍｇの錠剤を得る。
さらに、以下の実施例において本発明の化合物とその合成方法を例示する。
下記の略語は以下のごとく用いる：
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ、ｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｏｃ2Ｏ、ｔ−ブトキシカルボン酸無水物；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ2Ｏ、ジエチルエーテル；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン；およびＦＤＭＳ、フィールドデソープション質量分析法。
製造例１
カルボエトキシメチルジメチルスルホニウムブロミド
アセトン（５００ｍＬ）中のエチルブロモアセテート（２６５ｇ）およびジメチルスルフィド（１１４ｇ）の溶液を室温で攪拌した。３日後、標記化合物を反応混合物をろ過して単離した。融点８８−９０℃。
製造例２
（１Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）エチル２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
トルエン（３５０ｍＬ）中のカルボエトキシメチルジメチルスルホニウムブロミド（４５．５ｇ、１９８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０．２ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を２−シクロペンテン−１−オン（１９．５７ｇ、２３８．４ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１８時間後、反応混合物を１Ｎ塩酸／塩化ナトリウム溶液に加えた。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。混合エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、標記化合物２２．８１ｇ（６８％）を得た。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋）。
Ｃ9Ｈ12Ｏ3の元素分析
理論値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，７．１９
実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，７．１１
実施例１
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000016
（ａ）（１Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル ２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン−６−カルボキシレート。
ヨードトリメチルシラン（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）中のエチル２−オキソビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−カルボキシレート（３７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加し、１時間攪拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮してシリルエノールエーテル（９７％）を得た。ＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）中のシリルエノールエーテルの０℃溶液にＰｄ（ＯＡｃ）2を一度に加えた。得られた反応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物を、シーライトでろ過したＥｔ2Ｏで希釈し、生成物を２５０ｇのＳｉＯ2に吸着させた。吸着したシリカをシリカパッドの上端に置き、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、得られたピンク色の固体をＥｔ2Ｏでトリチュレートして白色固体の標記化合物２９．４ｇ（８０％、１７７ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ＝７８−８０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＝１６６。
Ｃ9Ｈ10Ｏ3の元素分析
理論値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．０７
実測値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，６．１０
（ａ１）（１Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル ２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン−６−カルボキシレートの別の製造方法。
火炎乾燥した、Ｎ2インレットと還流凝縮器を取り付けた三首３Ｌ丸底フラスコに、４２５ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ、アリルメチルカーボネート（９９ｇ、８４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）2（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）中の製造例２から得られた生成物（１０２ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を、予め７０℃に温めた加熱浴中に沈めた。内部反応温度が４０℃に達すると、ガスが勢いよく放出し始め、３０分後に反応が終了すると放出が止まった。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ＳｉＯ2
0004191263.tif 000017
でろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物８０ｇを得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して工程（ａ）で得られたものとすべての点で同じ純粋な生成物を得た。
（ｂ）（１Ｓ★，３Ｒ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル ２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン−オキシド−６−カルボキシレート。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（１０．１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、連続的にＤＢＵ（２７．７５ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシドで処理した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで分配した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、得られた固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）中でトリチュレートして標記化合物９．８３ｇ（８９％、５４ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ＝１０２−１０４℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝１８２。
Ｃ9Ｈ10Ｏ4の元素分析
理論値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，５．５３。
実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．５３。
（ｃ）（１Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル ２−オキソ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。
水／ＥｔＯＨ（１：１）（５００ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン（２５．６４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ホウ酸ナトリウム・１０Ｈ2Ｏ（５９．８８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、およびジフェニル−ジセレニド（０．８２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の脱気攪拌懸濁液にＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物を加えた。加え終わったら、反応物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、Ｈ2Ｏで分配した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物７．９１ｇ（８２％、４３ｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝６０−６２℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＝１８４。
Ｃ9Ｈ12Ｏ4の元素分析
理論値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，６．５７。
実測値：Ｃ，５８。７０；Ｈ，６．３４。
（ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−エチル ２−５’−スピロヒダントイン−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−カルボキシレート。
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の工程（ｃ）の生成物（７．５０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（総量１００ｍＬ）に、ＮＨ2ＣＯ2ＮＨ4（９．５４ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、次いでＫＣＮ（３．９７ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わったら、反応混合物を一夜４０℃に温めた。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ３に酸性化し、得られた沈殿物を減圧ろ過して除去し、ジアステレオマーヒダントインの１：１混合物を得た。ＥｔＯＨ（３Ｘ）から再結晶して所望のジアステレオマー０．７９ｇ（３．１ｍｍｏｌ、８％）を得た。
ｍｐ＝２０１−２０３℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５５。
Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ5・０．６Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．５７。
実測値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．３８。
（ｅ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。
１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）中の工程（ｄ）の生成物（０．３５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を一夜還流温度に温めた。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ８に調整した。得られた固体をろ過して捨てた。次に、濾液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に再調整し、Bio-Rad（登録商標）AG1-X8陰イオン交換樹脂（アセテート形をヒドロキシド形に変換）に適用した。生成物を３Ｎ酢酸で溶出し、標記化合物０．２５ｇ（９０％、１．２ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２０２。
Ｃ8Ｈ11ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．８１。
実測値：Ｃ，４６．６８；Ｈ，５．７２；Ｎ，６．５９。
実施例２
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000018
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−エチル ２−（３’−ベンジル−５’−スピロヒダントイン）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の実施例１、工程（ｃ）の生成物（１４．５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（総量１５０ｍＬ）に、ＮＨ2ＣＯ2ＮＨ4（１８．４２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、次いでＫＣＮ（７．６８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わったら、反応混合物を２日間、４０℃に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で分配した。ヒダントインの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮した。粗ヒダントインをＤＭＦ（５０ｍＬ）中で再構成し、ＮａＨＣＯ3（１６．８５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（１２．６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を連続して加えながら室温で攪拌した。反応混合物を一夜１００℃に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで分配した。ヒダントインをＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物５．１４ｇ（１９％、１４．９ｍｍｏｌ）を得た。
ＦＤＭＳ：Ｍ+＝３４４。
Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5の元素分析
理論値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．１３。
実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．０６。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−エチル ２−（３’−ベンジル−５’−スピロヒダントイン）−４−オキソ−シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。
アセトン（２０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（１．０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ジョーンズ試薬（〜２Ｍ、７．５ｍＬ−ＣｒＯ3、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2Ｏ）で一度に処理し、室温で２時間攪拌した。２−プロパノール（２ｍＬ）を加えて酸化を止めた。次に、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、セライトおよびＳｉＯ2のパッドにフラッシュし、濃縮して標記化合物０．９０ｇ（８８％、２．６ｍｍｏｌ）を得た。
ＦＤＭＳ：Ｍ+＝３４２。
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ5の元素分析：
理論値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。
実測値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．２６。
（ｃ）実施例１（ｅ）の方法に従って、工程（ｂ）の生成物を加水分解して標記化合物を得た。
実施例３
（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシリック−４−リン酸・１塩酸・１水和物
0004191263.tif 000019
（ａ）（１Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−エチル ２−オキソ−４−（ジエチル）ホスホノ−シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。
フェノール４．２ｇ中の実施例１（ａ）の生成物（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を一夜１００℃に加熱した。得られた反応混合物をＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、標記化合物２．７ｇ（９２％、８．９ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ＝６７−７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３０５。
Ｃ13Ｈ21Ｏ6Ｐの元素分析：
理論値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，６．９６。
実測値：Ｃ，５１．１１；Ｈ，６．８９。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−エチル ２−アミノアセチル−２−シアノ−４−（ジエチル）ホスホノシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート。
ＣＨ3ＣＮ中のＫＣＮ（３．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）、およびＡｌ2Ｏ3（２５ｇ）の混合物をBranson 3200超音波処理浴中、Ｎ2下で１時間超音波処理した。次に、工程（ａ）の生成物（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で７２時間超音波処理した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、濾液を濃縮して乾燥した。そうして得られた中間体アミノニトリルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃に冷却し、塩化アセチル（０．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間反応を続け、次いで、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。これから、エチル−２−アミノアセチル−２−シアノ−４−ジエチルホスホネートビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（異性体Ａ）１．０ｇ（５５％）とエチル−２−アミノアセチル−２−シアノ−４−ジエチルホスホネートビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（異性体Ｂ）０．１０ｇ（５％）を得た。
（異性体Ａ）：ｍｐ＝１３５−１３８℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３７３。
Ｃ16Ｈ25Ｎ2Ｏ6Ｐの元素分析：
理論値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．５２。
実測値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，６．７８；Ｎ，７．７５。
（ｃ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−アミノシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシリック−４−リン酸・１塩酸・１水和物
工程（ｂ）の生成物（異性体Ａ）（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬ中で４８時間還流して標記化合物を製造した。粗生成物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで溶出する陰イオン交換カラムを用いて精製した。標記化合物０．０６ｇ（９９％、０．２ｍｍｏｌ）を回収した。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２６６。
Ｃ8Ｈ12ＮＯ7Ｐ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの元素分析：
理論値：Ｃ，３０．０６；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．３８。
実測値：Ｃ，２９．８７；Ｈ，４．３６；Ｎ，４．１３。
実施例４
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000020
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の実施例１（ｃ）からの生成物（２３．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（総量５００ｍＬ）に（ＮＨ4）2ＣＯ3（３０．４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）、次いで、ＫＣＮ（１２．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わったら、反応が完結するまで反応混合物を４０℃に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジアステレオマー５’−スピロヒダントイン混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。全ての有機物を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗ヒダントイン１：１混合物を得た。ＴＬＣで反応が完結したと判断されるまで、粗５’−スピロヒダントイン（２７．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５日間２Ｎ ＮａＯＨ（２７５ｍＬ）中で加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、減圧下で濃縮し乾燥した。得られた固体を１００％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で再構築し、０℃に冷却した。次に、ＳＯＣｌ2（１２０ｇ、１ｍｏｌ）を１０℃の反応温度を維持する速度で反応混合物に滴加した。加え終わったら、反応物を一夜加熱還流した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3：ＴＨＦの１：１混合物（総量５００ｍＬ）で再構成した。次に、Ｂｏｃ2Ｏ（１１８ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を一度に反応混合物に加え、室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で還元し、粗Ｎ−ＢｏｃジエチルエステルをＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機抽出物を混合し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濃縮して粗生成物１２０ｇを得た。２つのジアステレオマーを単離し、製造用ＨＰＬＣ（１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、泡沫状の所望の生成物１０．１２ｇ（２６％、２８ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３５８。
Ｃ17Ｈ27ＮＯ7の元素分析：
理論値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２。
実測値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，７．６４；Ｎ，３．９６。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＨ（０．０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に、次いでヨウ化メチル（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を、一夜攪拌しながら室温に温めた。反応物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望の生成物０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、２３％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３７２。
Ｃ18Ｈ29ＮＯ7の元素分析
理論値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，７．８７；Ｎ，３．７７。
実測値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，７．５２；Ｎ，４．８５。
（ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル ２−アミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物の０℃溶液に溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し乾燥した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）に溶解し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物０．０５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７１。
0004191263.tif 000021
Ｃ13Ｈ21ＮＯ5の元素分析
理論値：Ｃ，５７．５５；Ｈ，７．８０；Ｎ，５．１６。
実測値：Ｃ，５６．０４；Ｈ，７．７０；Ｎ，５．８１。
（ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
工程（ｃ）から得られる生成物（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ／ＴＨＦの１：１溶液（総量１０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、濃縮乾燥した。得られた固体をｐＨ２の水で再構成し、Dowex（登録商標）50X8-100陽イオン交換樹脂に適用し、１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出して所望の生成物０．０１２ｇ（３７％、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２１６。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＫＯＤ）：σ１．０８−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−２．０７（ｍ ３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）。
Ｃ9Ｈ13ＮＯ5の元素分析
理論値：Ｃ，４７．６４；Ｈ，５．７８；Ｎ，６．１７。
実測値：Ｃ，４７．７５；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．４９。
実施例５
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000022
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の実施例４（ａ）からの生成物（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムジクロメート（１．６０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を一度に加えながら室温で攪拌した。得られた反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過してクロミウム副産物を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状物０．４９ｇ（１．３８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３５６。
Ｃ17Ｈ25ＮＯ7の元素分析
理論値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，７．０９；Ｎ，３．９４。
実測値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．０３。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に飽和するまで無水ＣＨｌガスを吹き込んだ。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し乾燥した。得られた固体を１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで再構成し、一夜攪拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、Dowex（登録商標）50X8-100陽イオン交換樹脂に適用し、生成物を１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出した。生成物をＨ2Ｏから再結晶して得、所望の生成物０．０６ｇ（３１％、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２１０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２００。
Ｃ8Ｈ9ＮＯ5の元素分析
理論値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．０３。
実測値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，４．４６；Ｈ，７．１６。
実施例６
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸および（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000023
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）ジエチル ２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の実施例５（ａ）からの生成物（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に飽和するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して所望の中間体（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５６。
Ｃ12Ｈ17ＮＯ5・０．２Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，６．７８；Ｎ，５．４１。
実測値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．２４。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，６Ｒ★）ジエチル ２−アミノ−４−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
塩酸ヒドロキシルアミンを、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏの３：１混合物（総量２０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．２３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の室温溶液に加え、１時間８０℃に加熱した。水性ＮａＨＣＯ3を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＥおよびＺ異性体の２：１混合物を得た。ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、不純物のない生成物を得た。
ａｎｔｉ−異性体。０．１８ｇ（０．６７ｍｍｏｌ、５６％）。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７１。
Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．３５ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析
理論値：Ｃ，４９．４４；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．３４。
実測値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，５．８９；Ｎ，９．３９。
ｓｙｎ−異性体。０．０９ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、２８％）。ｍｐ＝１３５−１３７℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７１。
Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．１ヘキサンの元素分析
理論値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，７．０１；Ｎ，１０．０４
実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．１４。
（ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ａｎｔｉ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ｂ）からのａｎｔｉ−オキシム（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で室温にて４日間攪拌した。次に反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で洗浄し、有機物の不純物を除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１０に調整し、減圧下で濃縮した。固体をＨ2Ｏで再構成し、陰イオン交換クロマトグラフィ（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8：３Ｎ ＡｃＯＨで溶出）により精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶して生成物０．０７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２６０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２１５。
Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ5・０．１５Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，４４．３０；Ｈ，４．７９；Ｎ，１２．９１。
実測値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．５１。
（ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）２−アミノ−４−［ｓｙｎ］−ヒドロキシイミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ｂ）からのｓｙｎ−オキシム生成物０．０８５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を用い、反応条件、後処理、および単離は工程（ｃ）のものと同じであった。収量０．０４ｇ（０．１９ｍｍｏｌ、６０％）。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２５０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２１５。
Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ5・０．１５ＮａＣｌの元素分析
理論値：Ｃ，４３．１０；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．５７。
実測値：Ｃ，４３．４６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．７５。
実施例７
（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000024
（ａ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の実施例４（ａ）からの生成物（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を一度に加えた。得られた反応混合物を攪拌しながら一夜室温に温めた。反応物を１０％水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、ＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、透明無色油状の所望の生成物０．３８ｇ（１．０６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３６０。Ｃ17Ｈ26ＮＯ6の元素分析
理論値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，７．２９；Ｎ，３．９０。
実測値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１１。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に飽和するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機物を混合し、塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して所望の生成物０．２３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２６０。
Ｃ12Ｈ17ＦＮＯ4の元素分析
理論値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，７．００；Ｎ，５．４０。
実測値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，６．７９；Ｎ，５．２１。
（ｃ）（１Ｓ★，２Ｒ★，４Ｓ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中の工程（ｂ）からの生成物（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１２に調整し、陰イオン交換クロマトグラフィ（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8イオン交換樹脂、溶離剤３Ｎ酢酸）により精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し、所望の生成物０．０４ｇ（０．２０ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２６０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２０４。
Ｃ8Ｈ10ＦＮＯ4・０．４５ＮａＣｌの元素分析
理論値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，４．３９；Ｎ，６．１０。
実測値：Ｃ，４１．９１；Ｈ，４．００；Ｎ，５．７６。
実施例８
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２，４−ジアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000025
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｓ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）は、ピリジン（２５ｍＬ）中の実施例４（ａ）の生成物（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＣｕＳＯ4で洗浄してピリジンを除去した。有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＳｉＯ2クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状の所望の生成物６．５５ｇ（９１％、１２．８ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝５１２。
Ｃ24Ｈ33ＮＯ9Ｓの元素分析
理論値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，６．５０；Ｎ，２．７４。
実測値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．６０。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（６．３５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ3（２．４２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を３日間３５℃に温めた。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。全ての有機物を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して粗アジドを得、これをＳｉＯ2で減圧ろ過（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して精製し、ワックス状固体の所望の生成物４．６８ｇ（９８％、１２．２ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝５１２。
Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ6・０．１ヘキサンの元素分析
理論値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，７．０６；Ｎ，１４．３３。
実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，６．８８；Ｎ，１４．３０。
（ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５：１）中の工程（ｂ）の生成物（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２．９０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（３Ｘ）で洗浄した。有機物を混合し、Ｈ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮してＳｉＯ2クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：ＳｉＯ2、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して泡沫状の所望の生成物２．０３ｇ（６２％、５．７ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３５７。
Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ6の元素分析
理論値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，７．９２；Ｎ，７．８６。
実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，７．７３；Ｎ，７．７２。
（ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２，４−ジアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ｃ）からの生成物を１Ｎ ＨＣｌ中で一夜加熱還流した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏ）で精製した。得られた生成物を２−プロパノール／Ｈ2Ｏから再結晶し、白色固体の所望の生成物０．０９ｇ（４５％、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２０１。
Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，４５．９３；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．３９。
実測値：Ｃ，４５．６６；Ｈ，７．４５；Ｎ，１３．３２。
実施例９
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
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ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の実施例８（ｂ）からの生成物（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１２に調整し、陰イオン交換クロマトグラフィ（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8：アセテート形を水酸化物形に変換、３Ｎ酢酸で溶出）で精製して所望の生成物０．１０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２２７。
Ｃ8Ｈ10Ｎ4Ｏ4・０．２ＡｃＯＨの元素分析
理論値：Ｃ，４２．３６；Ｈ，４．５７；Ｎ，２３．５２。
実測値：Ｃ，４１．９６；Ｈ，４．５４；Ｎ，２３．５５。
実施例１０
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−アセトアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
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（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−アセトアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
塩化アセチル（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水性ＮａＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色固体の所望の生成物０．３５ｇ（８８％、０．８８ｍｍｍｏｌ）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ８５−９５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３９９。
Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ7の元素分析
理論値：Ｃ，５７．２７；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．０３。
実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，７．２８；Ｎ，６．９４。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−アセトアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望の生成物０．０９ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２４３。
Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ5・０．３ＮａＣｌの元素分析
理論値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．７８。
実測値：Ｃ，４５．９３；Ｈ，５．５０；Ｎ，１０．８８。
実施例１１
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−ベンゾイルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000028
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ベンゾイルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
塩化ベンゾイル（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水性ＮａＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色固体の所望の生成物０．３１ｇ（６７％、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４６１。
Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ7の元素分析
理論値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，７．００；Ｎ，６．０８。
実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．９９。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−ベンゾイルアミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望の生成物０．０９５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３０５。
Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ5・０．３２−プロパノールの元素分析
理論値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．６９。
実測値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．３２。
実施例１２
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−（メタンスルホニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000029
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（メタンスルホニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
塩化メタンスルホニル（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮してＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状の所望の生成物０．４４ｇ（９９％、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４３５。
Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ8Ｓの元素分析
理論値：Ｃ，４９．７６；Ｈ，６．９６；Ｎ，６．４５；Ｓ，７．３８。
実測値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．２１；Ｓ，７．３８。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（メタンスルホニルアミノ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望の生成物０．１３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７９。
Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ6Ｓの元素分析
理論値：Ｃ，３８．８４；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．０７。
実測値：Ｃ，３９．０１；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．０７。
実施例１３
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−（メチルアミノカルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000030
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルアミノカルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
メチルイソシアネート（０．０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られた反応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＳＯ4、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して粗メチル尿素を得、これをＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色泡沫状の所望の生成物０．３５ｇ（８５％、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４１４。
Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，７．６３；Ｎ，９．９５。
実測値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，７．５２；Ｎ，１０．６４。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（メチルアミノカルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望の生成物０．１２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ｍｐ＝＞２７５℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５８。
Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ5・０．１Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，４６．３７；Ｈ，５．９１；Ｎ，１６．２２。
実測値：Ｃ，４６．０３；Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．１２。
実施例１４
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000031
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル ２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
臭化シクロプロピルメチル（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の実施例８（ｃ）の生成物（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の室温溶液に滴加し、得られた反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをＰＣ−ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して淡黄色油状の所望の生成物０．３３ｇ（７８％、０．７０ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４６５。
Ｃ25Ｈ40Ｎ2Ｏ6の元素分析
理論値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，８．６８；Ｎ，６．０３。
実測値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，８．６０；Ｎ，５．９３。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、溶液が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、濃縮して乾燥し、得られた固体を室温で一夜１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex（登録商標）50X8-100：１０％ピリジン／Ｈ2Ｏで溶出）で精製した。Ｈ2Ｏ／２−プロパノール（１：１）から再結晶し所望の生成物０．１５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３０９。
Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，７．９６；Ｎ，８．７８。
実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，７．９９；Ｎ，８．９３。
実施例１５
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｅ−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000032
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニル）メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体ＡおよびＢ
０℃で、ベンジルジエチルホスホノアセテート（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（４．２ｍｍｏｌ）を加えてベンジルジエチルホスホノアセテートのナトリウム塩を作製した。０℃で、実施例５（ａ）の生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液にナトリウム塩を加え、１５分間攪拌した。反応物を室温に温め、反応が完結したことがＴＬＣにより確認されるまで攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２つの異性体の混合物１．３ｇ（９４％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+−１＝４８６。
Ｃ26Ｈ33Ｎ1Ｏ8の元素分析
理論値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．８７。
実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．８７；Ｎ，２．９６。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−アミノ−４−Ｅ−（ベンジルオキシカルボニル）メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体Ａ、および（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−アミノ−４−Ｚ−（ベンジルオキシカルボニル）メチレンビシクロ［３，１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体Ｂ
無水ＨＣｌ（ｇ）を、０℃で工程（ａ）の生成物（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液中に通気した。反応物を室温に温め、ＴＬＣにより反応が完結したと判断されるまで攪拌した。有機物を水性ＮａＨＣＯ3で分配し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、異性体Ａ ０．１５４ｇ（４８％）および異性体Ｂ ０．１３ｇ（４１％）を得た。
異性体Ａ：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３８８。
Ｃ21Ｈ25Ｎ1Ｏ6の元素分析
理論値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．５０；Ｎ，３．６２。
実測値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．４０；Ｎ，３．８３。
異性体Ｂ：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３８８。
Ｃ21Ｈ25Ｎ1Ｏ6＋０．５ｅｑ．ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析
理論値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，６．１０；Ｎ，３．２６。
実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，６．０５；Ｎ，３．４３。
（ｃ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｅ−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ｂ）の生成物、異性体Ａ（０．１３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ ２ｍＬ中で５時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、濃縮して乾燥した。得られた固体をｐＨ１０の水で再構成し、陰イオン交換樹脂（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8、２Ｎ酢酸で溶出）にかけて所望の生成物０．０３８ｇ（７５％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２４２。
Ｃ10Ｈ11ＮＯ6＋０．１４ｅｑ．ＮａＣｌの元素分析
理論値：Ｃ，４８．１６；Ｈ，４．４４；Ｎ，５．６２。
実測値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，４．２９；Ｎ，５．３６。
（ｄ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−カルボキシメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ｂ）の生成物、異性体Ｂ（０．１０７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ ２ｍＬ中で５時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、濃縮して乾燥した。得られた固体をｐＨ１０の水で再構成し、陰イオン交換樹脂（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8、２Ｎ酢酸で溶出）にかけて所望の生成物０．０５０ｇ（４５％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２４２。
Ｃ10Ｈ11ＮＯ6＋１．０ｅｑ．Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，４６．３４；Ｈ，５．０６；Ｎ，５．４０。
実測値：Ｃ，４６．４３；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．４５。
実施例１６
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000033
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に加えた。無水ＴＨＦ中の実施例５（ａ）の生成物の溶液を反応容器に加え、０℃で一夜攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機相を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望の生成物０．５２ｇ（７０％）を得た。
ＦＤＭＳ：Ｍ+＋＝１＝３５４。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ａ）の生成物（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ １ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮し、次いでＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３−１４に調整し、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１０に調整した。得られた物質を陰イオン交換樹脂（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8、１Ｎ酢酸で溶出）にかけて所望の生成物０．０６１ｇ（３１％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝１９８。
Ｃ9Ｈ11ＮＯ4＋０．２５ｅｑ．Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．９４。
実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．８５。
実施例１７
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｚ）−（ジエチルホスホノメチレン）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｅ）−ジエチルホスホノメチレン）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000034
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（ＥおよびＺ）−ジエチルホスホノメチレン）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体ＡおよびＢ。
０℃で、テトラエチルメチレン−ジホスホネート（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（２．１ｍｍｏｌ）を加えてテトラエチルメチレンジホスホネートのナトリウム塩を作製した。０℃で、実施例５（ａ）の生成物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液にナトリウム塩を急速に加え、１５分間攪拌した。反応物を室温に温め、反応が完結したことがＴＬＣにより確認されるまで攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して異性体Ａ ０．１９０ｇ（２８％）および異性体Ｂ ０．１１９（１７％）を得た。
異性体Ａ（Ｅ異性体）：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４９０。
Ｃ22Ｈ36ＮＯ9Ｐの正確な質量分析
理論値：４９０．２２０６。実測値：４９０．２２０２。
異性体Ｂ（Ｚ異性体）：ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝４９０。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−（Ｚ）−ジエチルホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。
工程（ａ）の生成物、異性体Ａ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ ２ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮してＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。次に、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ２ｍＬで５時間処理した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１０に調整した。得られた物質を１Ｎ ＨＣｌで溶出する陰イオン交換樹脂（Bio−Rad（登録商標）AG1-X8）にかけ、Ｈ2Ｏ中で再結晶し、所望の生成物０．０３ｇ（２７％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝３３４。
Ｃ13Ｈ20ＮＯ7Ｐ＋２．６ｅｑ．ＨＣｌの元素分析
理論値：Ｃ，３６．４８；Ｈ，５．３２；Ｎ，３．２７。
実測値：Ｃ，３６．３３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．７２。
他の２つの標記化合物は、それぞれ異性体Ｂまたは異性体Ｃから出発して同様に製造される。
実施例１８
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−ホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000035
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−ホスホノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
実施例１７（ａ）の生成物、異性体Ａ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ ２ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮した。得られた混合物質を一夜還流温度で６Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、得られた生成物をＨ2ＯおよびＩＰＡ中でトリチュレートし、所望の生成物０．００５ｇ（５％）を得た。
ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２７８。
実施例１９
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｚ−シアノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−Ｅ−シアノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000036
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−ジエチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−シアノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート、異性体ＡおよびＢ。
０℃で、ジエチルシアノメチルホスホネート（０．４５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（２．６ｍｍｏｌ）を加えてジエチルシアノメチルホスホネートのナトリウム塩を作製した。０℃で、実施例５（ａ）の生成物（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に該塩を急速に加え、１５分間攪拌した。反応物を室温に温め、反応が完結したことがＴＬＣにより確認されるまで攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２つの異性体の混合物０．５２５ｇ（８２％）を得た。ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて異性体Ａと異性体Ｂを分離した。
異性体Ａ：Ｍ+＋１＝３７９。
Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ6（＋Ｈ）の正確な質量分析
理論値：３７９．１８６９。実測値：３７９．１８７５。
異性体Ｂ：Ｍ+＝３７８。
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，５Ｒ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−シアノメチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸。
工程（ａ）の生成物、異性体Ａ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ ５ｍＬ中で１時間攪拌し、濃縮してＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。次に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬで５時間処理した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、濃縮乾燥した。得られた固体を水で再構成し、ｐＨ１０に調整し、２Ｎ 酢酸で溶出する陰イオン交換樹脂（Bio−Rad（登録商標）AG1-X8）にかけ、所望の生成物０．０３２ｇ（３６％）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２２３。
Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ4＋０．３ｅｑ．Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，４．６９；Ｎ，１２．３１。
実測値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，４．７６；Ｎ，１２．１７。
実施例２０
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４，６−トリカルボン酸。
0004191263.tif 000037
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−ジエチル ２（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート
乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の実施例８（ａ）の生成物（１．４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（７００ｍｇ、５ｅｑ）を加え、反応混合物を４０℃で４８時間攪拌した。
反応混合物を冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）中に注いだ。水性相を３回ジエチルエーテルで抽出し、混合エーテル性抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させて黄色泡沫状物（８８０ｍｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、ジエチルエーテル２５％ヘキサン）で精製して透明ゴム状の所望のニトリル（６７０ｍｇ）を得た。
0004191263.tif 000038
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４，６−トリカルボン酸
工程（ａ）の生成物（６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と２塩酸（２ｍＬ）の混合物を４８時間密閉容器中で９０℃に加熱した。
冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、白色固体（８０ｍｇ）を得、これを最小量の水に溶解して陽イオン交換クロマトグラフィで精製した（Dowex 50X8-100；カラムをＨ2Ｏ、Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ１：１、および再度Ｈ2Ｏで連続的に溶出）。アミノ酸は最終的にＨ2Ｏ：ピリジン９：１で溶出した。ピリジンを減圧下で除去し、残る固体を水に再溶解し、凍結乾燥して綿毛状白色固体の所望のアミノ酸（３８ｍｇ）を得た。Ｍｐｔ＞３００℃。
0004191263.tif 000039
実施例２１
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000040
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例２０（ａ）の生成物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。
反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて白色ガラス状物（１８０ｍｇ）を得た。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、酢酸エチル５％氷酢酸）で精製し、白色固体の所望のジカルボン酸（１２０ｍｇ）を得た。
0004191263.tif 000041
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
工程（ａ）の生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。
反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水に再溶解し、減圧下で共沸させて、白色固体（６２ｍｇ）を得た。粗固体を最小量の水に再溶解し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex 50X8-100、カラムをＨ2Ｏ、Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ １：１、および再度Ｈ2Ｏで連続的に溶出）により精製した。アミノ酸は最終的にＨ２Ｏ：ピリジン ９：１で溶出した。ピリジンを減圧下で除去し、残った固体を水に再溶解し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のアミノ酸（３５ｍｇ）を得た。Ｍｐｔ．２４０−２４２℃。
0004191263.tif 000042
実施例２２
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−カルボキシアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000043
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
０〜５℃の無水エタノール（１ｍＬ）中の実施例２０（ａ）の生成物（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１）３０％過酸化水素（０．１５７ｍＬ）および（２）６Ｍ水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに４時間攪拌し、さらに水（４ｍＬ）で希釈した。
７２時間後、反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて白色固体（８４ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、酢酸エチル５％氷酢酸）で精製し、白色固体の所望の酸（３４ｍｇ）を得た。
0004191263.tif 000044
（ｂ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｓ★，６Ｓ★）−２−アミノ−４−カルボキシアミドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。
次に、反応混合物を減圧下で蒸発させて乾燥し、これを水に再溶解し、次いで、７０℃、減圧下で共沸させた。粗固体を最小量の水に再溶解し、陽イオン交換クロマトグラフィ（Dowex 50X8-100、カラムをＨ2Ｏ、Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ １：１、および再度Ｈ2Ｏで連続的に溶出）により精製した。アミノ酸は最終的にＨ2Ｏ：ピリジン ９：１で溶出した。ピリジンを減圧下で除去し、綿毛状白色固体の所望のアミノ酸（１２ｍｇ）を得た。Ｍｐｔ．２６０−２６２℃。
0004191263.tif 000045
実施例２３
（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
0004191263.tif 000046
（ａ）（１Ｓ★，２Ｓ★，４Ｒ★，５Ｒ★，６Ｒ★）−ジエチル２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の実施例８ａからの生成物（１．９０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に過酸化カリウム（０．５２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。加え終わったら、冷浴を除去し、反応混合物を２時間攪拌しながら周囲温度に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗カルビノールを得、これをＰＣ−ＴＬＣ（４ｍｍ ＳｉＯ2ローター、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色泡沫状の所望の生成物０．２９ｇ（２２％、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２５８。
Ｃ17Ｈ27ＮＯ7，０．７５ Ｈ2Ｏの元素分析
理論値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，７．７４；Ｎ，３．７８。
実測値：Ｃ，５５．３９：Ｈ，７．６３；Ｎ，３．３８。
（ｂ）ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程（ａ）からの生成物（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、反応が飽和に達するまで無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。冷浴を除去し、反応混合物を２時間周囲温度で攪拌し、濃縮乾燥し、得られた固体を１Ｎ ＮａＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（総量２０ｍＬ）中、周囲温度で一夜攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＨ2Ｏに再構築し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、陰イオン交換クロマトグラフィ（Bio-Rad（登録商標）AG1-X8：アセテート形を水酸化形に変換、３Ｎ酢酸で溶出）で精製して所望の精製物０．１２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ｍｐ＝ｄｅｃ＞２７０℃。ＦＤＭＳ：Ｍ+＋１＝２０２。
Ｃ8Ｈ11ＮＯ5の元素分析：
理論値：Ｃ，４７．７６；Ｈ，５．５１、Ｎ，６．９６。
実測値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，５．８０、Ｎ，６．７２。