(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0004071000.tif 000048
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場合、それらが結合している炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは不飽和環（場合により、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１若しくは２個を有し、場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は（Ｃ1-6）アルコキシで置換されている）を形成してもよく；
Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-3）アルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、或いはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を有している）を形成してもよく；
Ｒ4は、独立して（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、その他は−ＣＨ2−であり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義である）であり、
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは１〜６の整数である。
ここで、アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく； 
アリール基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルキルアルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、またアリール環の隣接する原子２個が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよく；
シクロアルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場合、それらが結合している炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは不飽和環（場合により、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１若しくは２個を有し、場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は（Ｃ1-6）アルコキシで置換されている）を形成してもよく；
Ｒ′及びＲ″が、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換（Ｃ1-6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、或いはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を有している）を形成してもよく；
Ｒ4が、独立して（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ5が、独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、その他が−ＣＨ2−であり；
Ｒ6が、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義である）であり、
ｍが、０〜３の整数であり；
ｎが１〜６の整数である、請求項１記載の化合物、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
ｎが３である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが＞Ｎ−Ｒ6である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）ピペラジン−２−オン；
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；及び
Ｎ−メチル−４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２である、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
１−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）アゼパン−２−オン；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン；及び
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛エチル〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニルエステル
からなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１つが＞ＮＲ6であり、その他が−ＣＨ2−である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが＞ＮＲ6である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが＞ＮＲ6である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；
１−（４−｛エチル〔（Ｓ）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；及び
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが＞ＮＲ6である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
４−（４−｛アリル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；
４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；
プロパン−２−スルホン酸４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（７−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）フェニルエステル；及び
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
からなる群より選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１つが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、その他が−ＣＨ2−である、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物１種以上の治療上有効な量を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１９】
化合物が、平滑筋障害を有する被検者への投与に適している、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
ａ）一般式II：
【化２】
0004071000.tif 000049
を有する化合物を一般式III：
【化３】
0004071000.tif 000050
の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【化４】
0004071000.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義である）の化合物を得る方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
ｂ）（ｉ）一般式IV：
【化５】
0004071000.tif 000052
（式中、Ｍは金属又はマグネシウムハロゲン化物である）を有するアリール金属化合物を式Ｖ：
【化６】
0004071000.tif 000053
（式中、Ｒは、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成する）の化合物と反応させて、式VI：
【化７】
0004071000.tif 000054
の化合物を得、
（ii）式VIの化合物を還元し、続いて環化し、式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理して式VII：
【化８】
0004071000.tif 000055
の化合物を得、そして
（iii）式VIIの化合物を還元し、一般式II:
【化９】
0004071000.tif 000056
の化合物で処理して、一般式Ｉ：
【化１０】
0004071000.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義である）の化合物を得る方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
ｃ）（ｉ）式VI:
【化１１】
0004071000.tif 000058
の化合物を還元し、続いて環化し、そして
（ii）式VIの化合物を式VIII：
【化１２】
0004071000.tif 000059
（式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理し、
（iii）生成物を還元して式IX：
【化１３】
0004071000.tif 000060
の化合物を得、そして
（iv）式IXの化合物を適切なアルデヒド又は式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基である）の化合物でアルキル化して、式Ｉ
【化１４】
0004071000.tif 000061
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である）の化合物を得る方法。
【請求項２３】
平滑筋障害を処置又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の１種以上の使用。
【請求項２４】
平滑筋障害が、尿生殖路若しくは胃腸管又は呼吸状態の疾患を含む平滑筋障害と関連する、請求項２３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１５】
0004071000.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場合、それらが結合している炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは不飽和環（場合により、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１若しくは２個を有し、場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシで置換されている）を形成してもよく；
Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ0-3）アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、或いはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を有している）を形成してもよく；
Ｒ4は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ5は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、その他が−ＣＨ2−であり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義である）であり、
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは１〜６の整数である〕を含む化合物、若しくはプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００４】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、Ｍ２／Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０００５】
アセチルコリン（Ach）は、副交感神経系の主要なトランスミッターである。Achの生理作用は、ニコチン又はムスカリン受容体のいずれかの活性化により仲介される。これら両方の種類の受容体は異質性のものであり、例えば、ムスカリン受容体ファミリーは、５個のサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4及びＭ5）を含み、それぞれ別個の遺伝子によりコードされ、独自の薬理及び分布を有する。
【０００６】
ほとんど全ての平滑筋組織は、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体の両方を発現し、その両方とも機能的な役割を持つ。Ｍ２受容体は、約４対１の比率でＭ３受容体の数を上回る。一般的にＭ３受容体は、大多数の平滑筋組織においてアセチルコリンの直接収縮作用を仲介する。一方、Ｍ２受容体は、交感神経系（βアドリナリン作動性受容体）仲介弛緩を阻害することにより、平滑筋を間接的に収縮させる。
【０００７】
ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、これらの化合物の大多数は、種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻脈のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こしてきた。これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン受容体遮断の結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及びＭ３受容体の同時遮断が、平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０００８】
Ｍ２／Ｍ３選択的アンタゴニストは、ほとんど開発されてこなかった。本発明は、平滑筋機能異常に関連する疾患状態の処置に有用なこの種のアンタゴニストを提供することにより、この必要性を満たす。
【０００９】
ムスカリン受容体サブタイプ及びそのアンタゴニストに関する更なる情報は、下記の文献から入手可能である。平滑筋におけるムスカリン受容体の特定のサブタイプが、Ehlertら、 Life Sciences 1997, 61, 1729-1740に記載されている。Hedgeら、Life Sciences 1999, 64, 419-428は、膀胱における平滑筋の収縮性を調節するムスカリン受容体サブタイプに言及している。Eglenら、Trends. Pharmacol. Sci, 1994., 15, 114-119及びEglenら、Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565は、特定のムスカリン受容体サブタイプ及び平滑筋機能に言及している。選択的ムスカリンアンタゴニストの臨床試験が、Nilvebrantら、Life Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayuら、Drug Res. 1994, 44, 1242-1249及びHommaら、Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346に記載されている。ムスカリン受容体サブタイプの選択的調節が、Eglen及びHegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79で報告されている。Eglenら、Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432は、ムスカリン受容体リガンド及びその治療上の潜在能力に言及している。ムスカリンアセチルコリン受容体の特定の分類が、Caulfieldら、Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290に記載されている。
【００１０】
下記の文献では、一般式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている。Astra AktiebolagのUS 5,693,630は、精神障害の処置のための特定のフェニルエチル−及びフェニルプロピルアミンに言及している。エーザイ株式会社のUS 5,382,595、US 5,177,089、US 5,047,417及びUS 5,607,953は、特定のブテン及びプロペン酸誘導体に言及している。中枢神経系の抑制物質の刺激剤として有用な特定のＮ−（４−アミノ−２−ブチニル）−Ｎ−アルキルカルボキサミドが、Sterling Drug Inc.のUS 3,354,178及びUS 4,065,471に記載されている。Boehringer Ingelheim GmbHのUS 4,087,541及びUS 4,038,407は、心拍数を遅らせるために有用な特定の２−（アラルキルアミノアルキル）フタルイミジンに言及している。Dr. Karl Thomae GmbHのUS 4,490,369は、特定のベンズアゼピン誘導体及び徐脈剤としてのその使用を記載している。US Vitamin & Pharmaceutical Co.のUS 3,054,794は、３−（アミノアルキル）オキサゾリジン−２，４−ジオンの調製方法に言及している。虚血性疾患を処置する特定のベンゼン誘導体が、中外製薬株式会社のUS 5,998,452に記載されている。アラルキル置換を有するベンゾチアゼピン血管拡張剤が、McNeilab Inc.のUS 4,729,994に記載されている。Dr. Karl Thomae GmbHのFR 2,302,733は、特定のアリールアルコイルアミンに言及し、Dr. Karl Thomae GmbHのEP 259,793は、特定のナフチル誘導体に言及している。 F. Hoffmann-La Roche AGのWO 9943657は、ムスカリン受容体アンタゴニストとしての特定の２−アリールエチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体に言及している。特定の１−エチル−３−（２−ジアルキルアミノエチル）ヘキサヒドロピリミジン−２−オンが、Singhら、Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531に記載されている。Glozmanら、Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14は、特定の置換１−（ジアルキルアミノアルキル）−４−フェニルピロリジン−２−オンに言及している。
【００１１】
上記であろうと下記であろうと本明細書において引用した全ての出版物、特許、特許出願は、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉのヘテロシクリルアルキルアミン誘導体、プロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物及び薬学的に許容されうるその塩又は溶媒和物である。本発明は、更に、式Ｉの化合物の少なくとも１種の治療上有効な量、又はプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、適切な担体の少なくとも１種と混合して含む医薬組成物に関する。更に好ましい実施態様では、医薬組成物は、ムスカリンＭ２／Ｍ３受容体アンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検者への投与に適している。
【００１３】
他の側面では、本発明は、ムスカリンＭ２／Ｍ３受容体アンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検者の処置におけるそれらの化合物の使用に関する。好ましい実施態様では、被検者は、平滑筋障害、好ましくは尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害、より好ましくは過活動膀胱又は排尿筋機能亢進のような尿生殖路障害、及び尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化のようなその症状、及び排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、排出口閉鎖症、排出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状を含む疾患状態を有する。他の好ましい実施態様では、疾患は、アレルギー及び喘息のような気道障害を含む。他の好ましい実施態様では、疾患状態は、胃腸障害を含む。
【００１４】
他の側面では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）一般式II：
【００１５】
【化１６】
0004071000.tif 000003
【００１６】
を有する化合物を、一般式III：
【００１７】
【化１７】
0004071000.tif 000004
【００１８】
の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【００１９】
【化１８】
0004071000.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義されたものと同義である）の化合物を得るか；
ｂ）（ｉ）一般式IV：
【００２１】
【化１９】
0004071000.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｍは金属又はマグネシウムハロゲン化物である）を有するアリール金属化合物を、式Ｖ：
【００２３】
【化２０】
0004071000.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成する）の化合物と反応させて、式VI：
【００２５】
【化２１】
0004071000.tif 000008
【００２６】
の化合物を得、
（ii）式VIの化合物を還元し、続いて環化し、式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理して式VII：
【００２７】
【化２２】
0004071000.tif 000009
【００２８】
の化合物を得、そして
（iii）式VIIの化合物を還元し、一般式II:
【００２９】
【化２３】
0004071000.tif 000010
【００３０】
の化合物で処理して、一般式Ｉ：
【００３１】
【化２４】
0004071000.tif 000011
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義されたものと同義である）の化合物を得るか；或いは
ｃ）（ｉ）式VI:
【００３３】
【化２５】
0004071000.tif 000012
【００３４】
の化合物を還元し、続いて環化し、そして
（ii）式VIの化合物を式VIII：
【００３５】
【化２６】
0004071000.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理し、
（iii）生成物を還元して式IX：
【００３７】
【化２７】
0004071000.tif 000014
【００３８】
の化合物を得、そして
（iv）式IXの化合物を適切なアルデヒド又は式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基である）の化合物でアルキル化して、式Ｉ
【００３９】
【化２８】
0004071000.tif 000015
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、本明細書で定義されたものと同義である）の化合物を得る方法に関する。
【００４１】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数対象を含むことに注意しなければならない。
【００４２】
「低級アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する一価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「置換低級アルキル」は、１〜３個、好ましくは１個の置換基（ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオールなど）を含む上記と同義の低級アルキルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合してよい。置換低級アルキル基の例としては、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルキレン」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する二価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アルケニル」は、特記のない限り、二重結合を含み、炭素原子２〜６個までを有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルキニル」は、特記のない限り、三重結合を含み、炭素原子２〜６個までを有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−ブチニル、プロパルギル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、低級アルキルアルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基の１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、個別の環１個又は少なくとも１個の環が芳香族性である縮合環１個以上よりなる一価芳香族炭素環式基を意味する。あるいはまた、アリール環の隣接する原子２個が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル、tert−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「アリールアルキル」（又は「アラルキル」）は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここで、Ｒ′は明細書中の定義と同義のアリール基であり、Ｒ″は明細書で定義されたアルキル基である。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「シクロアルキル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり炭素３〜８個の環１個以上、好ましくは１又は２個の環よりなる一価飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキル基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子４〜８個を有し、ヘテロ原子１個以上、好ましくは１又は２個（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を環内に組み込む環１個以上、好ましくは１〜３個の環よりなる一価芳香族環式基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゼンスルホニルチオフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」（又は「ヘテロアラルキル」）は、式：Ｒ′Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義されたヘテロアリール基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロアリールアルキル基の例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子３〜８個を有し、環ヘテロ原子１個以上（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される）を有する環１個以上、好ましくは１又は２個よりなる一価飽和環式基を意味する。複素環式基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」（又は「ヘテロシクリルアルキル」）は、式：Ｒ′Ｒ″の基を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された複素環式基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
【００５７】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義されたハロゲン原子１個以上により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基１個以上で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「アルキルチオ」は、基−ＳＲを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義された低級アルキル基であり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、（１−メチルプロピル）アミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシエチルエチルアミノ、メトキシエチルエチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アルコキシカルボニル」又は「アルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アリールオキシカルボニル」又は「アリールエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリール基である。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェニルエステル、ナフチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アリールアルコキシカルボニル」又は「アリールアルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＲ′を意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基であり、Ｒ′は本明細書で定義されたアリール基である。アリールアルコキシカルボニル基の例としては、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「アルキルカルボニル」（又は「アシル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルカルボニル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、sec−ブチリル、ｔ−ブチリル、イソプロピオニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「アリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリール基である。アリールカルボニル基の例としては、ベンゾイル、ナフトイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
「アリールアルキルカルボニル」（又は「アラルキルカルボニル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアラルキル基である。アラルキルカルボニル基の例としては、フェニルアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロアリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールカルボニル基の例としては、ピリジノイル、３−メチルイソオキサゾロイル、イソオキサゾロイル、チエノイル、フロイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「ヘテロシクリルカルボニル」（又は「ヘテロシクロカルボニル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルカルボニル基の例としては、ピペラジノイル、モルホリノイル、ピロリンジノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
「シクロアルキルカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルカルボニル基の例としては、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
「アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
「アリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたアリールである。アリールアミノカルボニルの例としては、フェニルアミノカルボニル、メトキシフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、ジメトキシフェニルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノカルボニルの例としては、ピリジニルアミノカルボニル、チエニルアミノカルボニル、フラニルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
「アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルカルボニルアミノの例としては、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
「アリールカルボニルアミノ」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールである。アリールカルボニルアミノの例としては、フェニルカルボニルアミノ、アニソイルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
「アルキルカルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「アリールカルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたアリールである。アリールカルバモイルの例としては、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「アリールアルキルカルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は本明細書で定義されたアリールである。アリールアルキルカルバモイルの例としては、ベンジルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
「アリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたアリールである。アリールアミノスルホニルの例としては、フェニルアミノスルホニル、メトキシフェニルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
「ヘテロアリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノスルホニルの例としては、チエニルアミノスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、フラニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
「アルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルスルホニルアミノの例としては、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アリールスルホニルアミノ」は、基−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルアミノの例としては、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、プロピルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルの例としては、フェニルスルホニル、トルエンスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、３，４，５−トリメトキシフェニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニルの例としては、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、Ｎ−メチルイミダゾリルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリルである。ヘテロシクリルスルホニルの例としては、ピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
「アルキルスルホニルオキシ」は、基−ＯＳ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起きるかもしれないが、必ずしも起きる必要があるわけではなく、記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在するか又はしなくてもよく、記載は一重、二重又は三重結合を含む。
【００９０】
「離脱基」は、合成有機化学において慣習的に関連する意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が他の保護されていない反応部位で選択的に実施されるように選択的に遮断する基を意味する。本発明のいくつかの方法は、反応体に存在する反応性酸素原子を遮断する保護基に依存する。連続的及び選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセタート、ハロゲンアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル又はアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護又は遮断基は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley、第２版1991)及びHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(J. Wiley and Sons 1971-1996)で見出すことができる。
【００９２】
「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、ＢＯＣの場合は弱酸、例としては酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸若しくは塩酸により、又はＣＢＺの場合は接触水素化により除去することが相対的に容易であるため、ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましい。
【００９３】
「ヒドロキシ保護基」は、そうしなければ特定の化学反応により改質されてしまうヒドロキシ基を保存する保護基を意味する。適切なヒドロキシ保護基には、他の全ての反応工程の完了後、容易に除去できるエーテル形成基が含まれ、例えば、場合によりそのフェニル環で置換されているベンジル又はトリチル基である。他の適切なヒドロキシ保護基には、アルキルエーテル基、テトラヒドロピラニル、シリル、トリアルキルシリルエーテル基及びアリル基が含まれる。
【００９４】
「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を意味する。特定の保護基が、その利便性又は除去の相対的容易さのため、他のものより好ましい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリウム若しくはナトリウム、アルコール性溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれる。
【００９５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、性質又は原子の結合序列若しくは空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間において原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と称されるか、又は時には光学異性体とも称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。
【００９６】
「キラル異性体」はキラル中心１個を有する化合物を意味する。それは対向するキラリティーの鏡像異性体２個の形態を有し、それぞれの鏡像異性体としてか、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在してよい。対向するキラリティーのそれぞれの鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。キラル中心２個以上を有する化合物は、鏡像異性体対２n-1個（ここで、ｎはキラル中心の数である）を有する。キラル中心２個以上を持つ化合物は、それぞれのジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してよい。キラル中心１個が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づけられてよい。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Cahn, Ingold及びPrelogの順位則(Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)に従って順位付けされる。
【００９７】
「幾何異性体」は、その存在を二重結合の周囲の束縛回転に依存するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シス及びトランス、又はＺ及びＥにより名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあるかを示す。
【００９８】
「アトロプ異性体」は、その存在を、中心結合の周囲の大きい基の回転の束縛により引き起こされる束縛回転に依存する異性体を意味する。
【００９９】
「実質的に純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％で存在することを意味する。
【０１００】
「薬学的に許容されうる」は、医薬組成物の調製に有用であり、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的に、それ以外にも望ましくないものでないものを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうるものを含む。
【０１０１】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は下記を含む：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸と形成される酸付加塩；或いは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【０１０２】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸及びリン酸から形成される塩である。
【０１０３】
薬学的に許容されうる塩についての全ての記載は、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形相）を含むことを理解するべきである。
【０１０４】
「結晶形」（又は多形相）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化され得、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密集硬度、結晶形状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度及びその他の要素により１種類の結晶形が優位になる。
【０１０５】
「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態に捕捉する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がその分子状態をＨ2Ｏとして維持する物質のうちの１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより水和物１個以上が形成されうる。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、被検者に投与した後、例えば、目的の薬理学的効果を生み出すため、生物学的液体又は酵素により、薬理学的に活性の形態の化合物にインビボで代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被検者の受容性を改善し、例えば静脈内使用などのために溶解度を変化させ、延長性又は持続性放出若しくは送達を提供し、処方の容易性を向上させ、又は化合物の部位特異的送達を提供するために使用することができる。プロドラッグは、The Organic Chemisty of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman著, Academic Press, San Diego, 1992.第８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977及びDrug Delivery Systems, R.L. Juliano編, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
【０１０７】
「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーと他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「治療上有効な量」は、疾患状態を処置するために被検者に投与された場合に、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量の化合物を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察している医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変化する。
【０１０９】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被検者に生ずる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検者における一次適応症の予防、緩和又は軽減をもたらすものである。他の好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症の障害又は症状が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置されている被検者における一次適応症の予防又は軽減をもたらすものである。
【０１１０】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【０１１１】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
（２）疾患状態の抑制、すなわち疾患状態又はその臨床症状の発症を制止すること、或いは
（３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に退行させること。
【０１１２】
「アンタゴニスト」は、他の分子又は受容体部位の作用を減退させるか若しくは防止する化合物、薬物、酵素抑制剤又はホルモンのような分子を意味する。
【０１１３】
「尿路の症状」と互換的に使用されている「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路の病理的変化を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られている）、出口閉鎖症、出口不完全症及び骨盤過敏症が含まれる。
【０１１４】
「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として尿力学的に発症する変化及び排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「出口閉鎖症」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）又は刺激性（尿意ひっ迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。
【０１１６】
「出口不完全症」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が含まれるが、これらに限定されない。通常、腹圧性尿失禁として症候的に発症する。
【０１１７】
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。疼痛、骨盤部の炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【０１１８】
命名法：本発明化合物の命名及び番号付けを下記に説明する。
【０１１９】
【化２９】
0004071000.tif 000016
【０１２０】
一般的に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）に基づく。例えば、Ｒ1がエタンスルホニルであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5がエチルであり、ｎが３であり、ｍが２であり、そしてＸ、Ｙ及びＺがＣＨ2である式Ｉの化合物は、１−（４−｛〔２−（４−エタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）アゼパン−２−オンと命名される。
【０１２１】
同様に、Ｒ1がクロロであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5がプロピルであり、ｎが２であり、ｍが１であり、ＸがＮであり、そしてＹ及びＺがＣＨ2である式Ｉの化合物は、１−〔３−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝プロピル〕テトラヒドロピリミジン−２−オンと命名される。
【０１２２】
同様に、Ｒ1がメタンスルホニルであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5がエチルであり、ｎが３であり、ｍが２であり、Ｘ及びＺがＣＨ2であり、そしてＹがＮ−メタンスルホニルである式Ｉの化合物は、１−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル〔１，４〕ジアゼパン−２−オンと命名される。
【０１２３】
発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物、或いはプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい。
【０１２４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルオキシであり、より好ましくは水素、メトキシ、メチルスルホニル又はメチルスルホニルオキシである。
【０１２５】
別の好ましい群には、Ｒ1及びＲ2が、隣接する場合、それらが結合している環と一緒になって、場合により窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される環ヘテロ原子０、１又は２個を含む、５員若しくは６員単環式飽和又は不飽和環を形成するか、より好ましくはＲ1及びＲ2が、隣接する場合、それらが結合している環と一緒になって、ナフタレン、インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、クロマン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、ベンゾ〔１，３〕オキサチオリル、ベンゾ〔１，３〕オキサチオールジオキシドを形成し、更により好ましくは２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシンを形成する化合物が含まれる。
【０１２６】
Ｒ4は、それぞれの場合に独立して、好ましくは（Ｃ1-6）アルキルであり、より好ましくはメチルである。
【０１２７】
Ｒ5は、それぞれの場合に独立して、好ましくは（Ｃ1-6）アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、より好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、アリル又はプロパルギルであり、更により好ましくはエチル又はプロピルである。
【０１２８】
ｍは、好ましくは０〜３であり、より好ましくは１又は２であり、更により好ましくは２であり、ｎは、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜３であり、更により好ましくは３である。
【０１２９】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、それぞれの場合に独立して、好ましくは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、より好ましくは−ＣＨ2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、更により好ましくは＞ＮＨである。
【０１３０】
特に好ましいものは、Ｒ4がメチルである式Ｉの化合物である。より好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは０である。
【０１３１】
他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは１である。そのような化合物の例は、１−（２−｛エチル〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）ピペリジン−２−オンである。より好ましい実施態様では、Ｒ4はメチルであり、ｍは１であり、そしてＹは＞Ｎ−Ｒ6である。
【０１３２】
以下は、そのような化合物の例である：
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）ピペラジン−２−オン；
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；又は
Ｎ−メチル−４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド。
【０１３３】
他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、より好ましくは、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そしてｎは３である。
【０１３４】
そのような化合物の例は、以下のものである：
１−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）アゼパン−２−オン；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン；又は
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛エチル〔４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニルエステル。
【０１３５】
特に好ましいのは、Ｒ4がメチルであり、ｍが２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ6であり、その他が−ＣＨ2-である式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そしてＸは＞Ｎ−Ｒ6である。他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そしてＹは＞Ｎ−Ｒ6であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そしてＺは＞Ｎ−Ｒ6である。
【０１３６】
更により好ましいのは、Ｒ4がメチルであり、ｍが２であり、そしてＹが＞Ｎ−Ｒ6である式Ｉの化合物である。
【０１３７】
以下は、そのような化合物の例である：
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；
１−（４−｛エチル〔（Ｓ）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；又は
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン。
【０１３８】
特に好ましいのは、Ｒ4がメチルであり、ｍが２であり、そしてＺが＞Ｎ−Ｒ6である式Ｉの化合物である。
【０１３９】
以下は、そのような化合物の例である：
４−（４−｛アリル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；
４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；
プロパン−２−スルホン酸４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（７−オキソ〔１，４〕ジアゼピン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）フェニルエステル；又は
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン。
【０１４０】
他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０１４１】
本発明の他の好ましい化合物には、本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩が含まれ、薬学的に許容されうる塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ナトリウム又はリン酸から形成され、より好ましくは、塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸又はリン酸から形成され、更により好ましくは、塩は、塩酸から形成される。
【０１４２】
本発明の化合物を、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製することができる。
【０１４３】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser (1991) Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York,, Volumes 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5 and Supplementals及び(1991) Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容を参考として当業者に示唆されることになる。
【０１４４】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けしてよい。
【０１４５】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧下で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１４６】
一般的に式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに記載の方法により調製できる。
【０１４７】
スキームＡ
スキームＡは、一般的に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１４８】
【化３０】
0004071000.tif 000017
【０１４９】
式Ｉの化合物は、一般的に、カルボキシアルデヒド１を、還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２とカップリングして調製できる。適切な還元条件には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素及び金属触媒、並びにシクロヘキセン、ギ酸及びその塩、亜鉛及び塩酸、ギ酸又はボランジメチルスルフィドのような水素移動剤、続いてギ酸による処理が含まれる。反応に適切な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アルコール類又は酢酸エチル等が含まれる。好ましくは、反応は、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて塩基条件下で実施される。
【０１５０】
還元アミノ化の手順は、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849及びTetrahedron Letters 1996, 37, 3977は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、アルデヒドを多種多様のアミン類で還元アミノ化する方法を記載している。例えば、J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897及びOrg. Synth. Coll, 1988, 6, 499は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、カルボニル化合物を還元アミノ化する方法を記載している
【０１５１】
スキームＡの従来の出発材料は、市販されているか若しくは既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。例えば、出発カルボキシアルデヒド１は、下記の反応スキーム（１）、（２）及び（３）に示されるように容易に合成できる。
【０１５２】
【化３１】
0004071000.tif 000018
【０１５３】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で定義されたカルボキシアルデヒド１は、化合物ａのアミド基を、塩基条件下、式：Ｌ（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌはハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、好ましくはクロロのような離脱基である）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｂを得ることにより調製できる。アルキル化反応に続いて、化合物ｂの末端アルケン基のアルデヒド基への酸化／開裂により、カルボキシアルデヒド１を得る。アルケンのアルデヒドへの酸化／開裂に使用される種々の酸化剤が、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem. 1956, 21, 478は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用した方法を記載し、 Syn. Comm. 1982, 12, 1063は、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用した方法を記載し、J. Org; Chem. 1987, 52, 3698は、過マンガン酸カリウム及びシリカゲルを使用した方法を記載し、 Chem. Rev. 1958, 58, 925は、オゾンを使用した方法を記載し、J. Org. Chem. 1986, 51, 3213は、過マンガン酸カリウムのみを使用した方法を記載し、J. Org. Chem. 1987, 52, 2875は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒ルテニウムを使用した方法を記載している。好ましくは、反応は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム又はオゾンを用いて実施される。
【０１５４】
【化３２】
0004071000.tif 000019
【０１５５】
あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたように定義されるカルボキシアルデヒド１は、化合物ａの遊離アミン基を、式：Ｌ（ＣＨ2）ｎＣ（ＯＲ）2（式中、Ｒは（Ｃ1-6）アルキルであり、Ｌはハロゲン、好ましくはブロモのような離脱基である）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｃを得ることにより調製できる。アルキル化反応に続いて、化合物ｃのアセタール基を酸性条件下で加水分解して、カルボキシアルデヒド１を得る。
【０１５６】
【化３３】
0004071000.tif 000020
【０１５７】
あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが発明の概要で記載されたカルボキシアルデヒド１は、アミノアセタールｄ（ここで、Ｒは（Ｃ1-6）アルキルである）を、適切なアシル化剤、例えば、式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＯＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＮ＝Ｃ＝Ｏ（式中、それぞれの場合、Ｌ′はハロゲン、好ましくはクロロのような離脱基である）のアシル化剤で処理して、化合物ｅを得ることにより調製できる。アシル化反応に続いて、化合物ｅの内部Ｎ−アルキル化を行い、その後、化合物ｆのアセタール基を加水分解して、カルボキシアルデヒド１を得る。
【０１５８】
例えば、出発フェニルアルキルアミン２も、下記の反応スキーム（４）、（５）及び（６）に示されるように容易に合成できる。
【０１５９】
【化３４】
0004071000.tif 000021
【０１６０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が本明細書で上記に記載されたように定義されるフェニルアルキルアミン２は、ベンズアルデヒドｇを、クナベナーゲル又はヘンリー反応条件下、ニトロアルカンと反応させて化合物ｈを得て、続いてニトロ基をアミノ基に還元し、化合物ｈのアルケン結合を還元して、化合物ｉを得ることにより調製してよい。フェニルアルキルアミン２は、その後、化合物ｉの遊離アミン基を、還元アミノ化条件下、アルデヒドＲＣＨＯと反応させるか又はアシル化剤ＲＣＯＬと反応させ、続いて還元〔Ｒは（Ｃ1-6）アルキル基（ここでＣＨ2ＲはＲ5である）である〕するか、又はアルキル化剤Ｒ5Ｌ（ここで、Ｌはハロゲンのような離脱基である）と反応させて得ることができる。
【０１６１】
【化３５】
0004071000.tif 000022
【０１６２】
あるいはまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が発明の概要で記載されているフェニルアルキルアミン２は、ブロモベンゼンｊをマグネシウム金属及びハロゲン化アルケニルと反応させて、化合物ｋを得て、続いて化合物ｋをオゾン分解して、化合物１を得ることにより調製してよい。フェニルアルキルアミン２は、その後、化合物１を、還元アミノ化条件下、式：Ｒ5ＮＨ2の第１級アミンで処理して得ることができる。フェニルアルキルアミン２の種々の合成方法が化学文献、例えばJ. Med. Chem. 1973, 6, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015及びJ. Med. Chem. 1991, 34, 1662-1669に記載されている。
【０１６３】
【化３６】
0004071000.tif 000023
【０１６４】
あるいはまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が本明細書で上記に記載されたように定義されるフェニルアルキルアミン２は、一般構造ｎ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり、より好ましくはＲはベンジルであり、Ｒa及びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、より好ましくは、Ｒa及びＲbはモルホリン環を形成する）の化合物を、アリール金属試薬、より好ましくは、一般構造ｍのアリールグリニャール試薬と反応させて、一般構造ｏ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり、より好ましくはＲはベンジルである）のカルバミン酸エステルを得ることにより調製してよい。水素化ホウ素ナトリウム若しくはリチウム又はボラン、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのような弱還元剤により還元し、続いて水酸化カリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基で処理して、オキサゾリジン−２−オンｐを得る。オキサゾリジノンｐを、離脱基で置換されているアルキル、好ましくはハロゲン化アルキルによりアルキル化して、Ｎ−アルキルオキサゾリジノンｑを得る。化合物ｐ又はｑのオキサゾリジノン環の水素化分解による開裂は、例えば、ギ酸塩、好ましくはギ酸アンモニウム及びパラジウム担持炭を用いて達成され、式２又は式２ａの対応するキラルアンフェタミンを得る。
【０１６５】
スキームＢ
スキームＢは、特に、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１６６】
【化３７】
0004071000.tif 000024
【０１６７】
式IAの化合物は、スキームＢに記載の手順により調製できる。好ましくは、式IAの化合物は、カルボキシアルデヒド１を、スキームＢに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２と反応させることにより調製できる。
【０１６８】
式IAの化合物の例示的な調製は、実施例１に示されている。
【０１６９】
スキームＣ
スキームＣは、特に、Ｘが＞Ｎ−Ｒ6、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本明細書で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１７０】
【化３８】
0004071000.tif 000025
【０１７１】
式IBの化合物は、スキームＣに記載の手順により調製できる。好ましくは、式IBの化合物は、カルボキシアルデヒド1bを、スキームＣに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２と反応させることにより調製できる。
【０１７２】
式IBの化合物の例示的な調製は、実施例２に示されている。
【０１７３】
スキームＤ
スキームＤは、特に、Ｘ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｙが＞Ｎ−Ｒ6、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎが本明細書で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１７４】
【化３９】
0004071000.tif 000026
【０１７５】
式ICa、ICb又はICcの化合物は、スキームＤに記載の手順により調製できる。
【０１７６】
好ましくは、式ICa（式中、Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カルボキシアルデヒド1cを、スキームＤに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２と反応させて調製できる。
【０１７７】
あるいはまた、式ICc（式中、Ｙは＞Ｎ−Ｒ6である）の化合物も、窒素保護カルボキシアルデヒド1d（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、スキームＡに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２とカップリングして調製できる。この反応に続いて、酸性条件下、化合物３の窒素保護基を除去して、式ICb（式中、Ｙは＞ＨＮである）の化合物を得る。次に式ICbの化合物を、適切なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反応させて、式ICc（式中、Ｒ6はＨ以外である）の化合物を得る。
【０１７８】
式ICa、ICb又はICcの化合物の例示的な調製が実施例３、４及び５に示されている。
【０１７９】
スキームＥ
スキームＥは、特に、Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｚが＞Ｎ−Ｒ6、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎが本明細書で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１８０】
【化４０】
0004071000.tif 000027
【０１８１】
式IDa、IDb又はIDcの化合物は、スキームＥに記載の手順により調製できる。
【０１８２】
好ましくは、式IDa（式中、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カルボキシアルデヒド1eを、スキームＥに記載の還元アミノ化条件下で反応させて調製できる。
【０１８３】
あるいはまた、式IDc（式中、Ｚは＞Ｎ−Ｒ6である）の化合物は、アミノ保護カルボキシアルデヒド1f（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、スキームＥに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２とカップリングして調製できる。あるいはまた、化合物４は、アミノ保護カルボキシアルデヒド1fを、フェニルアルキルアミン2aとカップリングし、続いて還元アルキル化して調製できる。
【０１８４】
酸性条件下、化合物４の窒素保護基を除去して、式IDb（式中、Ｚは＞ＮＨである）の化合物を得ることができる。場合により、次に式IDbの化合物を、適切なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反応させて、式IDc（式中、Ｒ6はＨ以外である）の化合物を得る。
【０１８５】
式IDa、IDｂ又はIDcの化合物の例示的な調製が実施例６、７及び８に示されている。
【０１８６】
スキームＦ
スキームＦは、特に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本明細書で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の代替的調製方法を記載している。
【０１８７】
【化４１】
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【０１８８】
式Ｉの化合物は、スキームＦに記載の手順により調製できる。あるいはまた、式Ｉの化合物は、適切に置換されているオキサゾリジノンｐを、一般式ｒ（式中、Ｌは離脱基、好ましくはハロゲン化物である）の化合物でアルキル化して、Ｎ−アルキル化オキサゾリジノン５を得ることにより調製できる。Ｘ、Ｙ又はＺがＮの場合、化合物ｒの第二級アミノ基を、上記のように当業者に既知の手順により保護することになる。反応に続いて、オキサゾリジノン環を水素化分解条件下、例えば水酸化パラジウムの存在下、ギ酸塩により開裂して、中間体アミン６を得る。式６の鎖状第二級アミンを、スキームＦに記載の還元アミノ化条件下、適切なアルデヒドによりアルキル化する又は適切なハロゲン化アルキルによりアルキル化して、式Ｉの目的生成物を得る。Ｘ、Ｙ又はＺがＮの場合、窒素保護基を酸性条件下で除去できる。
【０１８９】
スキームＦの方法による式Ｉの化合物の例示的な調製は、実施例９に示されている。
【０１９０】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、これらの化合物の大多数は種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻脈のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こし、これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン受容体遮断の結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及びＭ３受容体の同時遮断が、尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害及び平滑筋障害のような平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０１９１】
本発明の化合物で処置しうる尿生殖路障害には、特に、過活動膀胱又は排尿筋機能亢進及びその症状、例えば、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として尿力学的に発症する変化及び排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物で処置しうる胃腸管障害には、特に、過敏性腸管症候群、憩室疾患、痙攣、胃腸機能亢進障害及び下痢が含まれる。本発明の化合物で処置しうる気道障害には、特に、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び肺線維症が含まれる。
【０１９３】
これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman, (1996) The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版, McGraw-Hill, New York, 第２６章, 601-616及びColeman, R.A., (1994) Pharmacological Reviews, 46, 205-229に記載されている。
【０１９４】
試験化合物のムスカリン受容体親和性は、組換えヒトムスカリン受容体（Ｍ1〜Ｍ5）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞由来の細胞膜調製物を使用するインビトロ受容体結合アッセイにより測定することができ、それは実施例１７により詳細に記載されている。
【０１９５】
試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけるムスカリン受容体仲介唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１８の麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（OIS/PIS）モデルでより詳細に記載されている。
【０１９６】
試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけるムスカリン受容体仲介膀胱収縮に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１９の容量誘発収縮阻害アッセイでより詳細に記載されている。
【０１９７】
試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたイヌにおけるムスカリン受容体仲介膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例２０により詳細に記載されている。
【０１９８】
本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種又はプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１種、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１９９】
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤について許容されているあらゆる投与形態によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、典型的には、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術に通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【０２００】
一般的に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる従来の１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２０１】
本発明の化合物を、従来の添加剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位用量形態は、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う有効成分の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固剤、粉剤、持続放出製剤のような固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エキシキル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸若しくは膣投与用の座剤の形態、又は非経口使用の注射用無菌液剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり活性成分約１mg、より広義には約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【０２０２】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与剤形に処方化することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の混合物又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用する物質の１種以上であってよい。粉剤では、一般的に、担体は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに詰められる。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有する又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてカプセル化材料との活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であることができる。
【０２０３】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エキシキル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態製剤、又は使用の直前に液体形態製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０２０４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために処方化することができ、アンプル剤、予備充填注射器（pre-filled syringes）、保存剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量で存在してよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態であってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、無菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば無菌であり発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０２０５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために処方化することができる。例えば、軟膏及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて配合してよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合してよく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の１種以上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【０２０６】
本発明の化合物は座剤として投与するために処方化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ろうを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの金型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０２０７】
本発明の化合物は鼻腔投与するために処方化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供される。後者のドロッパー又はピペットの場合、これは、液剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者に投与することで達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成される。
【０２０８】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために処方化することができる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術に既知の方法、例えば超微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素或いは他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を含むのが好都合である。薬剤の用量は、計量弁により制御される。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供される。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末剤が投与される、例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジのような単位用量形態で存在してよい。
【０２０９】
本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達器具に処方化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。
【０２１０】
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分割されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、パッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の分離量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０２１１】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, E. W. Martin編、Mack Publishing Company、第１９版、Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例１０〜１６に記載されている。
【０２１２】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０２１３】
実施例
調製例１（式１の化合物の調製）
４−（２−オキソアゾカン−１−イル）ブチルアルデヒド
ジメチルホルムアミド（５０mL）中の水素化ナトリウム（０．９ｇ、３７．５mmol）の撹拌した懸濁液に、アゾカン−２−オン（３．８３ｇ、３０mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に５−ブロモ−１−ペンテン（５．０３ｇ、３３．７mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加えた。混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、１−ペント−４−エニルアゾカン−２−オン（５．５３ｇ）を油状物として得た。
【０２１４】
四酸化オスミウム（１７mg、０．０７mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）と水（５０mL）の混合物中の１−ペント−４−エニルアゾカン−２−オン（５．５２ｇ、２８．３mmol）に周囲を水浴冷却しながら加えた。混合物を５分間撹拌し、固体過ヨウ素酸ナトリウム（１５．１１ｇ、７０．６５mmol）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、固体塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソアゾカン−１−イル）ブチルアルデヒド（４．７２ｇ）を得た。
【０２１５】
同様に、場合によりアゾカン−２−オンを式ａの他の適切な化合物と代え、場合により５−ブロモ−１−ペンテンを式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌはハロゲンのような離脱基である）の他の適切なアルキル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は上記の手順に従って、下記の式１の追加の化合物を調製した：
４−（５−オキソ〔１，４〕オキソアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド；及び
５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０２１６】
調製例２（式Ｉの化合物の代替的調製）
５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．２ｇ、５mmol）の懸濁液に、５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．６７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で５分間、次に室温で１５分間温めた。得られた溶液に、４−ブロモブチルアルデヒドジメチルアセタール（０．９９ｇ、５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。クロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４，４−ジメトキシブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ）を濃厚なシロップ状物として得た。Nmr: (クロロホルム-d) δ (ppm) 1.49, s, (9H); 2.64, m, 3H; 3.32, s (3H); 4.37, m, (1H)
【０２１７】
水０．５mLを含有する氷酢酸（１０mL）中の４−（４，４−ジメトキシブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｇ、９．０８mmol）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下、３５℃で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ）、融点８６〜８７℃を得た。
【０２１８】
調製例３（式Ｉの化合物の代替的調製）
（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド
酢酸エチル（２０mL）と２M炭酸ナトリウム（２０mL）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．７４ｇ、７mmol）の撹拌した混合物に、５−クロロバレリルクロリド（１．５５ｇ、１０mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１％塩酸及び水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。油性残渣をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．３ｇ、７．５mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１．５時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、１−（２，２−ジメトキシエチル）ピペリジン−２−オン（１．０６ｇ）を淡い黄色の油状物として得た。
【０２１９】
５％テトラヒドロフラン水溶液（２０mL）中の１−（２，２−ジメトキシエチル）ピペリジン−２−オン（１．０６ｇ、５．６７mmol）の混合物を還流下、１時間加熱した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド（０．６９ｇ）を淡い黄色の油状物として得た。
【０２２０】
４−（２−オキソ−〔１，３〕オキサゾカン−３−イル）ブチルアルデヒド
トルエン中の１．９３Mホスゲン（３１mL、６０mmol）の氷冷溶液に、トルエン（４０mL）中の５−クロロ−１−ペンタノール（４．９ｇ、４０mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５．９７ｇ、４０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、濾過し、溶液を酢酸エチル（６０mL）中の４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（７．０９ｇ、４４mmol）及びトリエチルアミン（４．４５ｇ、４４mmol）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４，４−ジエトキシブチル）カルバミン酸５−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ）を油状物として得た。
【０２２１】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）に溶解した（４，４−ジエトキシブチル）カルバミン酸５−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ、４４mmol）の溶液に、脱油水素化ナトリウム（１．０１ｇ、４２．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間、次に７０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（４，４−ジエトキシブチル）−〔１，３〕オキサゾカン−２−オン（２．０３ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２２２】
３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の３−（４，４−ジエトキシブチル）−〔１，３〕オキサゾカン−２−オン（２ｇ、７．３mmol）及びDowex 50W2-200イオン交換樹脂１．５ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４−（２−オキソ−〔１，３〕オキサゾカン−３−イル）ブチルアルデヒド（１．４５ｇ）を粘性の油状物として得て、それを凝固させた。
【０２２３】
３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオンアルデヒド
ジエチルエーテル（３５mL）中の３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタール（５．８８ｇ、４０mmol）の撹拌した氷冷溶液に、３−クロロプロピルイソシアナート（４．７８ｇ、４０mmol）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）に溶解した。この溶液に、脱油水素化ナトリウム（０．９６ｇ、４０mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテル（４０mL）に取り、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（１０：９．７：０．３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（３，３−ジエトキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（９．０５ｇ）を油状物として得た。
【０２２４】
３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の１−（３，３−ジエトキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（１ｇ、４．３５mmol）及びDowex 50W2-200イオン交換樹脂１．０ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３−（２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４６ｇ）を得た。
【０２２５】
調製例４（式２の化合物の調製）
（Ｒ1及びＲ3＝Ｈ、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ4＝メチル、Ｒ5＝エチル）
（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルエチルアミン
工程１：
（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチル−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステル（ｏ）
テトラヒドロフラン２５mL中のマグネシウム削り屑０．８５ｇ（３４．６mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン２５mL中の１−ブロモ−４−tert−ブチルベンゼン５ｇ（２８．８mmol）の溶液５mLを加えた。ヨウ素結晶１個及び１，２−ジブロモエタン（０．３mL）を加え、混合物を還流するまで加熱して、反応を開始させた。次に残りの１−ブロモ−４−tert−ブチルベンゼン溶液を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。残りのマグネシウムを沈殿させ、上澄み液を、予め調製したテトラヒドロフラン３０mL中の（（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルエステルｎ８ｇ（２７．４mmol）とジエチルエーテル中の２Mイソプロピルマグネシウムクロリド３０mL（６０mmol）の冷却混合物に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物を、５％塩酸と粉砕氷の十分に撹拌した混合物１００mLに加えた。混合物を酢酸エチル各５０mLで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム２５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチル−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステルＯ  ９．２ｇ、融点１５６〜１５８℃を固体として単離した。
【０２２６】
工程２：
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｐ）
トルエン４０mLと２−プロパノール１０mL中の〔（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸ベンジルエステルｏ  ９ｇ（２６．５mmol）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム１滴を含有する水２mL中の水素化ホウ素ナトリウム０．７ｇ（１８．４２mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。層を分離し、有機相を１０％水酸化ナトリウム２５mLで洗浄した。２−プロパノールを減圧下で除去し、残留したトルエン溶液を還流下、１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンｐ  ３ｇ、融点１９９〜２００℃を得た。
【０２２７】
同様に、上記の手順に従って、下記の化合物を調製した：
（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン、融点１３８〜１３９℃；
（Ｓ）−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン、融点１５８〜１５９℃、ジエチルエーテル／ヘキサン；
（Ｓ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；Ｍ＋Ｈ＝２３５；及び
（Ｓ）−４−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）オキサゾリジン−２−オン、融点１１２〜１１４℃。
【０２２８】
工程３：
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチル−３−エチルオキサゾリジン−２−オン（ｑ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mL中の（４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンｐ  １ｇ（４．３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Mカリウムtert−ブトキシド５．２mL（５．２mmol）を加えた。得られたゲルにヨードエタン４mL（４．７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷水（２５mL）を加え、混合物を酢酸エチル３０mLで抽出した。有機相を水各１０mLで２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチル−３−エチルオキサゾリジン−２−オンｑ  １．０６ｇ、Ｍ＋Ｈ＝２６１を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶性固体として単離した。
【０２２９】
同様に、上記の手順に従って、下記の化合物を調製した：
（Ｓ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−４−メチル−３−プロピルオキサゾリジン−２−オン；Ｍ＋Ｈ＝２７７。
【０２３０】
工程４：
（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルエチルアミン
メタノール２０mL中の（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチル−３−エチルオキサゾリジン−２−オン１ｇ（３．８３mmol）、ギ酸アンモニウム２ｇ（３１．７４mmol）及び１０％パラジウム担持炭０．１ｇの混合物を還流下、２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル４０mLに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルエチルアミン０．９３ｇ、融点１６９．４〜１７１．０℃を、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離した。
【０２３１】
調製例５（式２の化合物の調製）
（Ｒ1、Ｒ3及びＲ5＝Ｈ、Ｒ4＝メチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル）
（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルアミン
メタノール２５mL中の（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンｐ（調製例４、工程２参照）１ｇ（４．３mmol）、ギ酸アンモニウム２ｇ（３１．７４mmol）及び１０％パラジウム担持炭０．１ｇの混合物を還流下、２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル２５mLに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。標記化合物０．９３ｇ（９５％）、融点２５９．５〜２６１．３℃を、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離した。
【０２３２】
実施例１
（スキームＢに記載した式IAの化合物の調製）
１−（２−｛エチル〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）アゼパン−２−オン
【０２３３】
【化４２】
0004071000.tif 000029
【０２３４】
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中の〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミン（０．５３ｇ、２．７５mmol）、（２−オキソアゼパン−１−イル）アセトアルデヒド（０．５ｇ、３．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、４．１mmol）の混合物を、室温で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）に分配した。有機溶液を５％塩酸（２０mL）で抽出し、酸性水相をジエチルエーテルで洗浄し、２５％水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、１−（２−｛エチル〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）アゼパン−２−オン１１（０．８４ｇ）を粘性の油状物として得て、それをジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩に変換した。分析：Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ10として計算：Ｃ,６６．０７；Ｈ,６．７１；Ｎ,４．０６％；実測Ｃ,６４．６９；Ｈ,６．４５；Ｎ,３．９０％
【０２３５】
同様に、場合により（２−オキソアゼパン−１−イル）アセトアルデヒドを式1aの他の適切な化合物に代え、場合により〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例１に記載の手順に従って、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−である下記の式Ｉの追加の化合物を調製した：
１−（２−｛エチル−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピロリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１２、分析：Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６５．２４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２３％；実測Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．０８；Ｎ，３．９７％；
１−（４−｛〔２−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１３、融点９７−９８℃、Ｍ＋Ｈ＝４５５；
１−（２−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１４、分析：Ｃ37Ｈ44Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６５．６７；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．１４％；実測Ｃ，６４．８６；Ｈ，６．２３；Ｎ，３．９２％；
１−（３−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝プロピル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１５、分析：Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ10・０．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６５．２２；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．００％；実測Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．４８；Ｎ，３．９４％；
１−（２−｛〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１６、分析：Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．０６％；実測Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．２９；Ｎ，３．７１％；
１−（２−｛エチル−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１７、融点９５−９６℃、Ｍ＋Ｈ＝３０７；
１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１８、Ｍ＋Ｈ＝３２３；
１−（２−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１９、分析：Ｃ37Ｈ41Ｆ3Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．６６；Ｎ，３．８３％；実測Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．５６％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２０、分析：Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．８４；Ｎ，３．９７％；実測Ｃ，６６．２９；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．０４％；
１−（２−｛エチル−〔２−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２１、分析：Ｃ40Ｈ50Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６６．８４；Ｈ，７．０１；Ｎ，３．９０％；実測Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．７４％；
１−（２−｛〔２−（３−フェノキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２２、分析：Ｃ43Ｈ48Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６８．６０；Ｈ，６．４３；Ｎ，３．７２％；実測Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．２３；Ｎ，３．４８％；
１−（２−｛イソブチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２３、Ｍ＋Ｈ＝３４７；
１−｛２−〔２−ナフタレン−２−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２４、分析：Ｃ41Ｈ46Ｎ2Ｏ9として計算Ｃ，６９．２８；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．９４％；
実測Ｃ，６７．５８；Ｈ，６．１６；Ｎ，３．４８％；
１−（２−｛〔２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、２５、分析：Ｃ24Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ9・０．４ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６７．６３；Ｈ，８．４７；Ｎ，６．６９％；実測Ｃ，６７．４２；Ｈ，８．３０；Ｎ，６．６３％；
１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２６、Ｍ＋Ｈ＝３７７；
１−（４−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２７、Ｍ＋Ｈ＝３６５；ジエチルカルバミン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル〕アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２８、Ｍ＋Ｈ＝４０４；
ジメチルカルバミン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル〕アミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２９、Ｍ＋Ｈ＝３２１；
プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル〕アミノ｝エチル）−フェニルエステル、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３０、Ｍ＋Ｈ＝４１１；
１−（２−｛エチル−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３１、Ｍ＋Ｈ＝３０５；
イソプロピルカルバミン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）エチル〕アミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３２、Ｍ＋Ｈ＝３９０；
１−（４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、３３、Ｍ＋Ｈ＝３９９；
１−（６−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ヘキシル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３４、Ｍ＋Ｈ＝３７５；
１−（４−｛〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３５、分析：Ｃ39Ｈ47ＣｌＮ2Ｏ9・０．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．７９％；実測Ｃ，６３．６４；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．７９％；
１−（４−｛〔２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３６、Ｍ＋Ｈ＝３４９；
１−（４−｛〔２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３７、Ｍ＋Ｈ＝３９５；
１−（５−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ペンチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、３８、Ｍ＋Ｈ＝３６１；
１−｛４−〔２−ナフタレン−２イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、３９、分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ・０．８Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６９．６０；Ｈ，９．０２；Ｎ，６．４９％；実測Ｃ，６９．６９；Ｈ，８．８０；Ｎ，６．７０％；
１−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４０、Ｍ＋Ｈ＝３８７；
１−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４１、Ｍ＋Ｈ＝３８９；
１−（４−｛イソプロピル−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４２、Ｍ＋Ｈ＝３７７；
１−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４３、Ｍ＋Ｈ＝３７３；
１−（４−｛〔１−（４−クロロベンジル）プロピル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４４、Ｍ＋Ｈ＝３７９；
１−（４−｛〔１−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）プロピル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４５、Ｍ＋Ｈ＝３８９；
Ｎ−〔３−（２−｛〔４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）フェニル〕−メタンスルホンアミド、塩酸塩、４６、Ｍ＋Ｈ＝４２４；
１−｛４−〔（２−１−ベンゾピラン−６−イル−１−メチルエチル）プロピルアミノ〕ブチル｝−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４７、Ｍ＋Ｈ＝３８７；
１−｛４−〔（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−メチルエチル）エチルアミノ〕ブチル｝−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４８、Ｍ＋Ｈ＝３６１；
１−（４−｛〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４９、Ｍ＋Ｈ＝３８３；
１−（４−｛〔２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５０、Ｍ＋Ｈ＝３７７；
１−（４−｛イソプロピル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５１、Ｍ＋Ｈ＝４０９；
１−（４−｛〔２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチルエチル〕イソプロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５２、Ｍ＋Ｈ＝３７０；
１−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕イソプロピルアミノ｝−ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５３、Ｍ＋Ｈ＝３８９；
１−（４−｛〔２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−メチルエチル〕プロピル−アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５４、分析：Ｃ25Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ2として計算Ｃ，６８．７０；Ｈ，９．４５；Ｎ，６．４１％；実測Ｃ，６３．９３；Ｈ，９．１６；Ｎ，６．３４％；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５５、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．９７；Ｈ，８．５４；Ｎ，５．９３％；実測Ｃ，５５．８３；Ｈ，８．２１；Ｎ，６．７０％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、５６、Ｍ＋Ｈ＝４４９；
１−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５７、分析：Ｃ24Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ・０．６５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６８．５１；Ｈ，２０．１３；Ｎ，６．６６％；実測Ｃ，６８．４８；Ｈ，９．９２；Ｎ，６．８５％；
プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−２−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、リン酸塩、５８、分析：Ｃ25Ｈ45Ｎ2Ｏ8ＰＳ・１．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．０５；Ｈ，７．４６；Ｎ，４．３９％；実測Ｃ，４６．９６；Ｈ，７．３５；Ｎ，４．４０％；
４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、５９、Ｍ＋Ｈ＝５７９；
ベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６０、Ｍ＋Ｈ＝５１０；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕−プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６１、Ｍ＋Ｈ＝６４７；
ブタン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６２、Ｍ＋Ｈ＝４８１；
４−クロロベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６３、Ｍ＋Ｈ＝５３５；
３，４−ジメトキシベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６４、Ｍ＋Ｈ＝５６１；
エタンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６５、Ｍ＋Ｈ＝４５３；
ジメチルスルファミン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６６、Ｍ＋Ｈ＝４６８；
メタンスルホン酸４−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６７、Ｍ＋Ｈ＝４３９；
４−メトキシベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６８、Ｍ＋Ｈ＝５３１；
ナフタレン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６９、Ｍ＋Ｈ＝５５１；
ナフタレン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７０、Ｍ＋Ｈ＝５５１；
４−ニトロベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７１、Ｍ＋Ｈ＝５４６；
プロパン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７２、Ｍ＋Ｈ＝４６７；チオフェン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７３、Ｍ＋Ｈ＝５０７；
フェニルメタンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７４、Ｍ＋Ｈ＝５１５；
４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕−プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７５、Ｍ＋Ｈ＝５８５；
４−シアノベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７６、Ｍ＋Ｈ＝５２６；
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７７、Ｍ＋Ｈ＝４９３；
プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）エチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、リン酸塩、７８、分析：Ｃ23Ｈ41Ｎ2Ｏ8ＰＳとして計算Ｃ，５１．４８；Ｈ，７．７０；Ｎ，５．２２％；実測Ｃ，４５．２３；Ｈ，７．１２；Ｎ，９．４５％；
４−メタンスルホニル−Ｎ−〔３−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）エチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、塩酸塩、７９、分析：Ｃ28Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ・０．７ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５９．７６；Ｈ，７．４１；Ｎ，７．４７％；実測Ｃ，５９．７１；Ｈ，７．２０；Ｎ，７．４４％；
４−メチル−Ｎ−〔３−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）エチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、塩酸塩、８０、分析：Ｃ28Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ2・０．７ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６７．４４；Ｈ，８．３７；Ｎ，８．４３％；実測Ｃ，６７．３２；Ｈ，８．１８；Ｎ，８．４３％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８１、融点７８−７９℃、Ｍ＋Ｈ＝４０９；
１−（４−｛〔２−（４−エタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８２、Ｍ＋Ｈ＝４２３；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−イソプロパンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８３、Ｍ＋Ｈ＝４３７；
４−tert−ブチル−Ｎ−〔３−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、８４、分析：Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ2として計算Ｃ，７６．２６；Ｈ，９．５０；Ｎ，８．０８％；実測Ｃ，７６．３２；Ｈ，９．３９；Ｎ，８．１９％；
１−（４−｛〔２−（３−ベンゼンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８５、Ｍ＋Ｈ＝４７１；
１−（４−｛〔２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−１−メチル−エチル〕イソプロピルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８６、分析：Ｃ26Ｈ437ＣｌＮ2Ｏ3Ｓとして計算Ｃ，６２．５６；Ｈ，８．６８；Ｎ，５．６１％；
実測Ｃ，５８．０９；Ｈ，８．１６；Ｎ，５．２６％；
１−（４−｛〔２−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８７、Ｍ＋Ｈ＝４７１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）フェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝−ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８８、Ｍ＋Ｈ＝４５１；
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸〔２−メタンスルホニル−５−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）フェニル〕−アミド、塩酸塩、８９、分析：Ｃ31Ｈ44ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ・１．９ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５６．７２；Ｈ，７．３４；Ｎ，６．４０％；実測Ｃ，５６．７９；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．４０％；
１−（４−｛〔２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，３〕オキサチオール−５−イル）−１−メチルエチル〕−エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９０、Ｍ＋Ｈ＝４２３；
１−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，３〕オキサチオール−５−イル）−１−メチルエチル〕イソプロピルアミノ｝−ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９１、Ｍ＋Ｈ＝４０５；
１−（４−｛エチル−〔２−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９２、Ｍ＋Ｈ＝４０９；
１−（４−｛〔２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，３〕オキサチオール−５−イル）−１−メチルエチル〕−イソプロピルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９３、Ｍ＋Ｈ＝４３７；
１−（４−｛イソプロピル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９４、Ｍ＋Ｈ＝４２３；
１−（４−｛（１−エチルプロピル）−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝−ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９５、Ｍ＋Ｈ＝４５１；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９６、Ｍ＋Ｈ＝４２３；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、９７、Ｍ＋Ｈ＝４３８；
１−（３−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９８、Ｍ＋Ｈ＝４０９；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝−アミノ）ブチル〕−アゼパン−２−オン、二塩酸塩、９９、Ｍ＋Ｈ＝４９３；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、１００、Ｍ＋Ｈ＝４２４；
１−｛４−〔エチル−（１−メチル−２−フェニルエチル）アミノ〕−ブチル｝−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０１、Ｍ＋Ｈ＝３３１；
１−（４−｛〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０２、分析：Ｃ22Ｈ56Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・１．４ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５２．３５；Ｈ，７．７５；Ｎ，５．５５％；実測Ｃ，５２．３４；Ｈ，７．３６；Ｎ，５．６５％；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、１０３、Ｍ＋Ｈ＝４１０；
Ｎ−ジメチルエチル−４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、１０４、Ｍ＋Ｈ＝４６６；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０５、Ｍ＋Ｈ＝４６３；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０６、Ｍ＋Ｈ＝４３１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０７、分析：Ｃ21Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3・０．７ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５９．４１；Ｈ，８．４０；Ｎ，９．９０％；実測Ｃ，５９．４８；Ｈ，８．２１；Ｎ，９．９２％；
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル  塩酸塩、１０８、Ｍ＋Ｈ＝４７９；
Ｎ−〔４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩、１０９、分析：Ｃ22Ｈ34Ｆ3Ｎ3ＮａＯ3Ｓとして計算Ｃ，５５．３３；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．８０％；実測Ｃ，５１．９６；Ｈ，６．７３；Ｎ，８．６２％；
１−（３−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝プロピル）−アゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１０、Ｍ＋Ｈ＝４４９；
１−（２−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−アゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１１、Ｍ＋Ｈ＝４３５；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１１２、分析：Ｃ24Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2・１ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．１７；Ｈ，７．２０；Ｎ，７．９０％；実測Ｃ，５４．０９；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．８６％；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１３、Ｍ＋Ｈ＝４５２；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１４、Ｍ＋Ｈ＝４５４；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１５、Ｍ＋Ｈ＝４６８；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−アゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１６、Ｍ＋Ｈ＝４８０；
４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１７、Ｍ＋Ｈ＝４９２；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１１８、分析：Ｃ25Ｈ43ＣｌＮ2Ｏ・０．４５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６９．６４；Ｈ，８．５３；Ｎ，５．５５％；実測Ｃ，５７．１２；Ｈ，８．４１；Ｎ，５．６１％；又は
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゾカン−２−オン、塩酸塩、１１９、分析：Ｃ23Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ．２ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．７５；Ｈ，８．１４；Ｎ，５．６５％；実測Ｃ，５５．６７；Ｈ，８．５２；Ｎ，５．４３％。
【０２３６】
実施例２
（スキームＣに記載した式IBの化合物の調製）
３−（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
【０２３７】
【化４３】
0004071000.tif 000030
【０２３８】
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中のエチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩（０．２５ｇ、１mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．２mL、１．５mmol）を加えた。この混合物に４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブチルアルデヒド（０．１８ｇ、１．０５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、１．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、残渣を５％水酸化ナトリウム（５mL）とジエチルエーテル（２０mL）に分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、３−（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン（０．３３ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２３９】
メタノール（１０mL）中の３−（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン（０．３３ｇ、０．９mmol）の氷冷溶液に、水（１０mL）中のペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone（登録商標））（１．２２ｇ、１．９８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に１．５M炭酸ナトリウム溶液（１０mL）を加え、混合物をジエチルエーテル（２０mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。クロロホルム中の１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン１２２（０．１７ｇ）を無色の油状物として得た。分析：Ｃ20Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ4Ｓとして計算：Ｃ,５５．４８；Ｈ,７．６８；Ｎ,６．４７％；実測Ｃ,５２．３２；Ｈ,７．４２；Ｎ,５．９７％
【０２４０】
同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブチルアルデヒドを式1bの他の適切な化合物に代え、場合によりエチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩を式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例２に記載の手順に従って、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−である下記の式Ｉの追加の化合物を調製した：
３−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩、１２３  分析：Ｃ21Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ4Ｓとして計算Ｃ，６０．７８；Ｈ，８．５０；Ｎ，６．７５％；実測Ｃ，５２．８２；Ｈ，７．８２；Ｎ，５．８４％；
３−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩、１２４、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・０．８５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．４７；Ｈ，８．１９；Ｎ，５．８８％；実測Ｃ，５５．４２；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．７５％；
３−（４−｛イソプロピル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩、１２５、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．１４；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．７４％；実測Ｃ，５４．１２；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．６４％；
３−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１２６、Ｍ＋Ｈ＝４６５；
３−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１２７、Ｍ＋Ｈ＝４５１；
３−〔４−（エチル−｛２−〔４−（プロパン−２−スルホニルメチル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩、１２８、分析：Ｃ24Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・０．８５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５７．１５；Ｈ，８．５３；Ｎ，５．５５％；実測Ｃ，５７．１２；Ｈ，８．４１；Ｎ，５．６１％；
３−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン、塩酸塩、１２９、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・０．９５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．２６；Ｈ，８．２０；Ｎ，５．８６％；実測Ｃ，５５．２６；Ｈ，７．９２；Ｎ，５．９９％：
３−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１３０、Ｍ＋Ｈ＝４７９；又は
３−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕チアジナン−２−オン、塩酸塩、１３１、Ｍ＋Ｈ＝４１３。
【０２４１】
同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブチルアルデヒドを式1bの他の適切な化合物に代え、場合によりエチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩を式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例２に記載の手順に従って、Ｘが＞Ｎ−Ｒ6である下記の式ＩBの追加の化合物を調製した：
１−〔４−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ）ブチル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１３４、分析：Ｃ38Ｈ47Ｎ3Ｏ10として計算Ｃ，６４．６７；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．９５％；実測Ｃ，６２．９６；Ｈ，６．２８；Ｎ，５．７６％；
１−〔４−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ）ブチル〕−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１３５、分析：Ｃ39Ｈ49Ｎ3Ｏ10・０．９ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６３．６４；Ｈ，６．９６；Ｎ，５．７１％；実測Ｃ，６３．６６；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．６２％；
３−〔４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ）ブチル〕−１−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１３６、分析：Ｃ40Ｈ48Ｆ3Ｎ3Ｏ9として計算Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．４４％；実測Ｃ，６０．６４；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．８１％；
１−〔４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ）ブチル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、塩酸塩、１３７、分析：Ｃ21Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ9・０．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５６．００；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．３３％；実測Ｃ，５６．００；Ｈ，７．４５；Ｎ，９．１１％；
３−〔４−｛〔２−ナフタレン−２−イル−１−メチルエチル〕プロピルアミノ）ブチル〕−１−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、塩酸塩、１３８、分析：Ｃ25Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ・１．４ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６５．６７；Ｈ，８．９９；Ｎ，９．１９％；実測Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．９９；Ｎ，９．１９％；
１−〔３−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ）プロピル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、塩酸塩、１３９、分析：Ｃ19Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・１．１５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．７８；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．２７％；実測Ｃ，５５．８１；Ｈ，７．９３；Ｎ，１０．２５％；
１−（４−｛エチル−〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−テトラヒドロピリミジン−２−オン、塩酸塩、１４０、Ｍ＋Ｈ＝３９６；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕アミノ｝ブチル）−３−メチル−〔１，３〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１４１、Ｍ＋Ｈ＝４２４；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，３〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１４２、Ｍ＋Ｈ＝４２４；
１−〔４−（｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）ブチル〕−テトラヒドロピリミジン−２−オン、塩酸塩、１４３、分析：Ｃ23Ｈ3５ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2．として計算Ｃ，５３．６３；Ｈ，６．８５；Ｎ，１０．８８％；実測Ｃ，４８．８６；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．８４％；又は
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−テトラヒドロピリミジン−２−オン、塩酸塩、１４４、分析：Ｃ22Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2として計算Ｃ，５２．７３；Ｈ，６．６４；Ｎ，２２．１８％；実測Ｃ，４８．７４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．３３％。
【０２４２】
実施例３
（スキームＤに記載した式ICaの化合物の調製）
４−〔４−（エチル｛（Ｓ）−２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン
【０２４３】
【化４４】
0004071000.tif 000031
【０２４４】
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中のエチル｛（Ｓ）−１−メチル−２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕エチル｝アミン（０．３２６ｇ、１．０２mmol）、４−（３−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（０．２２ｇ、１．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．４mmol）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５％塩酸とジエチルエーテルに分配した。水相を２５％水酸化ナトリウムでｐＨ１２にして、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛エチル〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン１４５を油状物として得た。分析：Ｃ23Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2・１Ｈ2Ｏとして計算：Ｃ,５１．７２；Ｈ,６．７９；Ｎ,７．８７％；実測Ｃ,５１．７１；Ｈ,６．４９；Ｎ,７．８２％
【０２４５】
同様に、場合により４−（３−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒドを式1cの他の適切な化合物に代え、場合によりエチル｛（Ｓ）−１−メチル−２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕エチル｝アミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例３に記載の手順に従って、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−である下記の式ICaの追加の化合物を調製した：
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン、塩酸塩、１４６、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．１４；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．７４％；実測Ｃ，５４．１９；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．８５％；又は
４−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１４７、Ｍ＋Ｈ＝４６５。
【０２４６】
実施例４
（スキームＤに記載した式ICbの化合物の調製）
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
【０２４７】
【化４５】
0004071000.tif 000032
【０２４８】
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中のプロピル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩（０．５０ｇ、１．７mmol）、３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．７６mmol）、トリエチルアミン（０．２４mL、１．７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ、２．６mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３０mL）と５％炭酸ナトリウム（２０mL）に分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８９ｇ）をシロップ状物として得た。Nmr (クロロホルム-d) δ (ppm): .82, t, 3H; .94, d, 3H; 1.46, s, 9H; 3.05, s, 3H; 7.36, d, 2H; 7.83, d, 2H
【０２４９】
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９ｇ、１．７５mmol）及び３N塩酸（４mL）の混合物を５０℃に温めた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを１０に調整した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（２mL）中の１M塩化水素を加えた。沈殿物を収集し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン二塩酸塩（０．４９ｇ）１４９、Ｍ＋Ｈ＝４２４を得た。
【０２５０】
同様に、場合により３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1dの他の適切な化合物に代え、場合によりプロピル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩を式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例４に記載の手順に従って、Ｙが＞ＮＨである下記の式ICbの追加の化合物を調製した：
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１５０、Ｍ＋Ｈ＝４６４；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１５１、分析：Ｃ23Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．２５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８．１２；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．７６％；実測Ｃ，４８．１０；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．８１％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１５２、Ｍ＋Ｈ＝４５０；
Ｎ−メチル−４−（２−｛〔４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、１５３、Ｍ＋Ｈ＝４２５；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１５４、Ｍ＋Ｈ＝４１０；
１−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１５５、分析：Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８．８１；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．４９％；実測Ｃ，４８．６９；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．６４％；
１−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１５６、分析：Ｃ24Ｈ36ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・０．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４９．７８；Ｈ，６．８８；Ｎ，９．６７％；実測Ｃ，４９．７４；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．６９％；
Ｎ−メチル−４−（２−｛〔４−（２−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、二塩酸塩、１５７、Ｍ＋Ｈ＝４３９；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１５８、Ｍ＋Ｈ＝５０２；
４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１５９、Ｍ＋Ｈ＝５３０；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕−ジアゼパン−２−オン、二塩酸塩半水和物塩、１６０、分析：Ｃ21Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ・０．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５２．３９；Ｈ，７．３３；Ｎ，８．７３％；実測Ｃ，５２．４４；Ｈ，７．３２；Ｎ，８．５８％；又は
１−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１６１、Ｍ＋Ｈ＝３７４。
【０２５１】
実施例５
（スキームＤに記載した式ICcの化合物の調製）
１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
【０２５２】
【化４６】
0004071000.tif 000033
【０２５３】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル−１，４−ジアゼピン−２−オン（０．０８ｇ、０．１９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３滴）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．３mmol）及び３７％ホルムアルデヒド（０．１mL、１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５％炭酸ナトリウムとクロロホルムに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、1−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル〔１，４〕ジアゼパン−２−オンを得て、それを、ジエチルエーテルから二塩酸塩（吸湿性）（０．０７ｇ）１６６、Ｍ＋Ｈ＝４３８として単離した。
【０２５４】
同様に、場合により１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル−１，４−ジアゼピン−２−オンを式ICbの他の遊離アミンと代え、場合によりホルムアルデヒドを他の適切なアシル化、アルキル化又はスルホニル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例５に記載の手順に従って、Ｙが＞Ｎ−Ｒ6である下記の式ICcの追加の化合物を調製した：
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１６７、Ｍ＋Ｈ＝４９６；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニルピペラジン−２−オン、塩酸塩、１６８、Ｍ＋Ｈ＝４７４；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１６９、Ｍ＋Ｈ＝５０９；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１７０、Ｍ＋Ｈ＝４８８；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル−４−エチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１７１、Ｍ＋Ｈ＝４３８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−アセチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７２、Ｍ＋Ｈ＝４６６；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−プロピオニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７３、Ｍ＋Ｈ＝４８０；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−ペンタノイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７４、Ｍ＋Ｈ＝５０８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（３−シクロペンチルプロパノイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７５、Ｍ＋Ｈ＝５４８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７６、Ｈ＝５３４；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸メチルエステル、１７７、Ｍ＋Ｈ＝４８２；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−ベンゼンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７８、Ｍ＋Ｈ＝５６４；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１７９、Ｍ＋Ｈ＝５７０；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、１８０、Ｍ＋Ｈ＝５０９；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸ブチルアミド、１８１、Ｍ＋Ｈ＝５２３；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−ベンゾイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８２、Ｍ＋Ｈ＝５２８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−フェニルアセチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８３、Ｍ＋Ｈ＝５４２；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（３−フェニルプロピオニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８４、Ｍ＋Ｈ＝５５６；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８５、Ｍ＋Ｈ＝５２９；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８６、Ｍ＋Ｈ＝５１９；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（フラン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８７、Ｍ＋Ｈ＝５１８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（プロパン−１−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８８、Ｍ＋Ｈ＝５３０；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８９、Ｍ＋Ｈ＝５６８；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸メチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９０、Ｍ＋Ｈ＝４８１；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸エチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９１、Ｍ＋Ｈ＝４９５；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９２、Ｍ＋Ｈ＝５４３；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９３、Ｍ＋Ｈ＝５０２；
１−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン、塩酸塩、１９４、分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８．２０；Ｈ，７．０１；Ｎ，９．３７％；実測Ｃ，４８．２５；Ｈ，６．６４；Ｎ，９．４１％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１９５、分析：Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ3・１．２５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４６．２５；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．９９％；実測Ｃ，４６．２６；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．９９％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１９６、分析：Ｃ28Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ2・１．０５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．２６；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．８４％；実測Ｃ，４７．２６；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．８１％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）ピペラジン−２−オン、塩酸塩一水和物、１９７、Ｍ＋Ｈ＝５１１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン、塩酸塩、１９８、Ｍ＋Ｈ＝４６４；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１９９、Ｍ＋Ｈ＝５５１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩一水和物塩、２００、Ｍ＋Ｈ＝５３７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０１、Ｍ＋Ｈ＝６０５；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−トリフルオロメタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０２、分析：Ｃ22Ｈ35ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４４．６６；Ｈ，６．２２；Ｎ，７．１０％；実測Ｃ，４４．６６；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．９６％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−チアゾール−２−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０３、分析：Ｃ25Ｈ39ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・０．８５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．５６；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．８７％；実測Ｃ，４７．５８；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．１２％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−チアゾール−２−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０４、Ｍ＋Ｈ＝５６１；
１−（４−｛エチル−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、２０５、Ｍ＋Ｈ＝５２７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、２０６、Ｍ＋Ｈ＝５９４；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０７、分析：Ｃ23Ｈ37ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4Ｓ・１．０５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４９．２５；Ｈ，６．６７；Ｎ，７．４９％；実測Ｃ，４８．９０；Ｈ，６．２７；Ｎ，７．４７％；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０８、Ｍ＋Ｈ＝６０８；
１−（４−｛エチル−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−オン，二塩酸塩、２０９、Ｍ＋Ｈ＝５３０；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、二塩酸塩、２１０、分析：Ｃ23Ｈ38Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ・１．２０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．１３；Ｈ，６．９５；Ｎ，７．１７％；実測Ｃ，４７．１７；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．２２％；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、二塩酸塩、２１１、Ｍ＋Ｈ＝５５９；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１２、Ｍ＋Ｈ＝５４４；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン、塩酸塩、２１３、Ｍ＋Ｈ＝４２４；
１−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１４、Ｍ＋Ｈ＝５３２；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１５、Ｍ＋Ｈ＝６０８；
１−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１６、Ｍ＋Ｈ＝５３２；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（２−イミダゾール−１−イルエタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１７、Ｍ＋Ｈ＝５８２；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３−メトキシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２１８、Ｍ＋Ｈ＝６６４；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（フラン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２１９、Ｍ＋Ｈ＝６２４；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２０、Ｍ＋Ｈ＝６４０；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３−ニトロベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２１、Ｍ＋Ｈ＝６７９；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（ピリジン−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２２、Ｍ＋Ｈ＝６３５；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（ピリジン−４−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２３、Ｍ＋Ｈ＝６３５；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２４、Ｍ＋Ｈ＝６２５；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−ベンゾイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２５、Ｍ＋Ｈ＝６３４；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２６、Ｍ＋Ｈ＝６６４；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（２−クロロピリジン−４−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２７、Ｍ＋Ｈ＝６７０；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２８、Ｍ＋Ｈ＝６９４；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２９、Ｍ＋Ｈ＝６３９；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３０、Ｍ＋Ｈ＝６７６；
４−〔４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホン酸ジメチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３１、Ｍ＋Ｈ＝６３７；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−ベンゼンスルホニル−１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３２、Ｍ＋Ｈ＝６７０；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３３、Ｍ＋Ｈ＝６０８；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３４、Ｍ＋Ｈ＝７１５；
１−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３５、Ｍ＋Ｈ＝６７４；
４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３６、Ｍ＋Ｈ＝６７９；
４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（３−メトキシフェニル）−アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３７、Ｍ＋Ｈ＝６７９；
４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（４−メトキシフェニル）−アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３８、Ｍ＋Ｈ＝６７９；
４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸メチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３９、Ｍ＋Ｈ＝５８７；
４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４０、Ｍ＋Ｈ＝７３９；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−４−（ピリジン−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４１、Ｍ＋Ｈ＝６０７；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−４−ベンゾイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４２、Ｍ＋Ｈ＝６０６；
１−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩、２４３、Ｍ＋Ｈ＝６４６；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕−ジアゼパン−２−オン，二塩酸塩、２４４、分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓ・１．０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．３２；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．０４％；実測Ｃ，４７．２４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．２１％；
１−（４−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕−ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２４５、Ｍ＋Ｈ＝５１０；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−クロロメタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２４６、Ｍ＋Ｈ＝５３６；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４７、Ｍ＋Ｈ＝５４５；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４８、Ｍ＋Ｈ＝５７１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピロール−１−イル−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４９、Ｍ＋Ｈ＝５６７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５０、Ｍ＋Ｈ＝５８６；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５１、Ｍ＋Ｈ＝６００；１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５２、Ｍ＋Ｈ＝５３１；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５３、Ｍ＋Ｈ＝５７３；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−イソプロピルアミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５４、Ｍ＋Ｈ＝５５９；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルアミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５５、Ｍ＋Ｈ＝６０７；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルメチルアミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５６、Ｍ＋Ｈ＝６２１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（２−メトキシエチルアミノ）−エタンスルホニル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５７、Ｍ＋Ｈ＝５７５；
｛２−〔４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝−ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホニルｌ〕エチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５８、Ｍ＋Ｈ＝５８９；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−アミノエタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５９、Ｍ＋Ｈ＝５１７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６０、Ｍ＋Ｈ＝５３１；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６１、Ｍ＋Ｈ＝５５９；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−イソプロピルアミノ−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６２、Ｍ＋Ｈ＝５４５；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６３、Ｍ＋Ｈ＝５５７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルアミノ−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６４、Ｍ＋Ｈ＝５９３；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルメチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６５、Ｍ＋Ｈ＝６０７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エタンスルホニル〕−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６６、Ｍ＋Ｈ＝５４７；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（２−メトキシエチルアミノ）−エタンスルホニル〕−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６７、Ｍ＋Ｈ＝５６１；
｛２−〔４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−３−オキソピペラジン−１−スルホニル〕エチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６８、Ｍ＋Ｈ＝５７５；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６９、Ｍ＋Ｈ＝５７２；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２７０、Ｍ＋Ｈ＝５８６；又は
１−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−アミノエタンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２７１、Ｍ＋Ｈ＝５０３。
【０２５５】
実施例６
（スキームＥに記載した式IDaの化合物の調製）
４−（４−｛〔（Ｓ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−５−オン
【０２５６】
【化４７】
0004071000.tif 000034
【０２５７】
１，２−ジクロロエタン（８mL）中の〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミン（０．２ｇ、０．７８mmol）及び４−（５−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（０．２２ｇ、１．２mmol）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、１．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−５−オンを得て、それを、ジエチルエーテル中に吸湿性塩酸塩（０．２３ｇ）、２７３として単離した。分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・１．４Ｈ2Ｏとして計算：Ｃ,５４．３４；Ｈ,８．２５；Ｎ,５．７６％；実測Ｃ,５４．３２；Ｈ,８．０３；Ｎ,５．９８％
【０２５８】
同様に、場合により４−（５−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒドを式1eの他の適切な化合物に代え、場合により〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例６に記載の手順に従って、Ｚが−Ｏ−又は−Ｓ−である下記の式IDaの追加の化合物を調製した：
４−tert−ブチル−Ｎ−〔３−（２−｛〔４−（５−オキソ−〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）−ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、２７４、分析：Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ3として計算Ｃ，７３．６７；Ｈ，９．０８；Ｎ，８．０５％；実測Ｃ，７３．７４；Ｈ，８．９９；Ｎ，８．２３％；又は
４−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２７５、Ｍ＋Ｈ＝４６５。
【０２５９】
実施例７
（スキームＥに記載した式IDbの化合物の調製）
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアザパン−５−オン
【０２６０】
【化４８】
0004071000.tif 000035
【０２６１】
１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、７．０３mmol）、トリエチルアミン（０．９８mL、７mmol）、５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、７．０３mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ、１０．５mmol）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウムに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６ｇ）、Ｍ＋Ｈ＝５２４を濃厚なシロップ状物として得た。塩酸塩を、アセトン／ジエチルエーテルから再結晶させた。融点１５６〜１５８℃。
【０２６２】
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．７ｇ、７．０６mmol）に６N塩酸（７mL）を加えた。反応混合物を５０℃で１分間温め、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ１０にして、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンを、ジエチルエーテルから二塩酸塩（吸湿性）（２．８６ｇ）、２７７、Ｍ＋Ｈ＝４２４として得た。
【０２６３】
同様に、場合により５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1fの他の適切な化合物に代え、場合により〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミン塩酸塩を式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例７に記載の手順に従って、Ｚが＞ＮＨである下記の式IDbの追加の化合物を調製した：
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２７８、Ｍ＋Ｈ＝４１０；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２７９、Ｍ＋Ｈ＝４６４；
４−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２８０、Ｍ＋Ｈ＝３９０；
４−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２８１、Ｍ＋Ｈ＝４０４；
４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８２、Ｍ＋Ｈ＝４０２；
４−（４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８３、Ｍ＋Ｈ＝４１４；
４−（４−｛〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８４、Ｍ＋Ｈ＝３７６；
４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８５、Ｍ＋Ｈ＝３８８；
４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕イソプロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８６、Ｍ＋Ｈ＝４０２；
４−（４−｛〔２−（４−プロパンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８７、分析：Ｃ24Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ・０．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５３．５７；Ｈ，８．３４；Ｎ，７．８１％；実測Ｃ，５３．５５；Ｈ，８．１９；Ｎ，７．９１％；
４−〔４−（｛２−〔４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８８、分析：Ｃ25Ｈ44ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ・０．９５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．０３；Ｈ，８．５１；Ｎ，７．５６％；実測Ｃ，５４．０５；Ｈ，８．３６；Ｎ，７．５５％；
４−（４−｛〔２−（４−エタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８９、分析：Ｃ23Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとして計算Ｃ，５４．１１；Ｈ，８．０９；Ｎ，８．２３％；実測Ｃ，５０．８８；Ｈ，７．８５；Ｎ，７．６７％；
４−（４−｛〔２−（４−ナフタレン−２−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９０、Ｍ＋Ｈ＝３９６；
４−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９１、分析：Ｃ25Ｈ373ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．３５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８．８６；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．９１％；実測Ｃ，４８．８９；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．４０％；
４−（４−｛アリル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９２、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ・０．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５１．９２；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．２６％；実測Ｃ，５１．８２；Ｈ，７．４８；Ｎ，８．２７％；
４−（４−｛〔２−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９３、Ｍ＋Ｈ＝４１８；
４−〔４−（｛２−〔４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９４、Ｍ＋Ｈ＝４５２；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９５、Ｍ＋Ｈ＝４１０；
４−（４−｛〔２−（４−アミノフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９６、Ｍ＋Ｈ＝３４７；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９７、Ｍ＋Ｈ＝３７７；
４−（４−｛〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９８、Ｍ＋Ｈ＝３６２；
４−〔４−（エチル−｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９９、分析：Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．８０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．３０；Ｈ，６．８３；Ｎ，９．５９％；実測Ｃ，４７．３１；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．４５％；
４−（２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕アミノ｝プロピル）−安息香酸メチルエステル、塩酸塩、３００、分析：Ｃ22Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3・０．８０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．４１；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．８１％；実測Ｃ，５５．３８；Ｈ，８．０４；Ｎ，８．８７％；Ｎ−〔４−（２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕−メタンスルホンアミド、塩酸塩、３０１、Ｍ＋Ｈ＝４２５；
Ｎ−エチル−４−２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕オキサアゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）ベンズアミド、３０２、分析：Ｃ23Ｈ39ＣｌＮ4Ｏ2として計算Ｃ，５８．１０；Ｈ，８．４８；Ｎ，１１．７８％；実測Ｃ，５２．７３；Ｈ，８．１０；Ｎ，１０．８０％；
４−〔４−（エチル−｛２−〔４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３０３、分析：Ｃ25Ｈ41ＣｌＮ4Ｏとして計算Ｃ，５９．８７；Ｈ，８．４４；Ｎ，１１．１７％；実測Ｃ，５０．７６；Ｈ，７．９５；Ｎ，９．５２％；
４−〔４−（エチル−｛２−〔４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３０４、Ｍ＋Ｈ＝４２９；
４−〔４−（｛２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩  ３０５、分析：Ｃ25Ｈ40ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ・０．３ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４９．６８；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．５９％；実測Ｃ，４９．６３；Ｈ，７．００；Ｎ，１１．６２％；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔４−２−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホニル〕アセトアミド、３０６、分析：Ｃ25Ｈ43ＣｌＮ4Ｏ4Ｓとして計算Ｃ，５２．９０；Ｈ，７．８１；Ｎ，９．８７％；実測Ｃ，５０．４３；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．３８％；
４−〔４−（｛２−〔４−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３０７、Ｍ＋Ｈ＝４４５；
プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、塩酸塩、３０８、Ｍ＋Ｈ＝４６８；
４−〔４−（｛２−〔４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）フェニル〕−１−メチルエチル｝エチルアミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３０９、Ｍ＋Ｈ＝４５１；又は
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロプ−２−イニルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３１０、分析：Ｃ22Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとして計算Ｃ，５３．６５；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．５３％；実測Ｃ，４９．５７；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．８４％。
【０２６４】
実施例８
（スキームＥに記載した式IDcの化合物の調製）
４−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
【０２６５】
【化４９】
0004071000.tif 000036
【０２６６】
トルエン（５mL）と飽和炭酸ナトリウム（２mL）中の４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（０．１５ｇ、０．３mmol）の混合物に、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（０．０４ｇ、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンを、酢酸エチル／ジエチルエーテル中に吸湿性塩酸塩（０．１４ｇ）、３１６、Ｍ＋Ｈ＝５０５として得た。
【０２６７】
同様に、場合により４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン二塩酸塩を式IDbの他の遊離アミンと代え、場合によりイソオキサゾール−５−カルボニルクロリドを他の適切なアシル化剤、アルキル化剤又はスルホニル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例８に記載の手順に従って、Ｚが＞Ｎ−Ｒ6である下記の式Ｉの追加の化合物を調製した：
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−ベンジル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３１７、Ｍ＋Ｈ＝５００；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３１８、Ｍ＋Ｈ＝４８８；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸アミド、塩酸塩、３１９、Ｍ＋Ｈ＝４５３；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸ジメチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２０、Ｍ＋Ｈ＝４８１；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２１、Ｍ＋Ｈ＝４８２；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（２−メトキシアセチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２２、Ｍ＋Ｈ＝４８２；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−プロピオニル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２３、Ｍ＋Ｈ＝４６６；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（フラン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２４、Ｍ＋Ｈ＝５０４；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−イソブチリル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２５、Ｍ＋Ｈ＝４８０；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−ベンゾイル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２６、Ｍ＋Ｈ＝５１４；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−シクロブタンカルボニル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２７、Ｍ＋Ｈ＝４９２；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２８、Ｍ＋Ｈ＝５２３；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（ピリジン−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２９、Ｍ＋Ｈ＝５１５；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−シクロヘキサンカルボニル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３０、Ｍ＋Ｈ＝５２０；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホン酸ジメチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３１、Ｍ＋Ｈ＝５２６；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３２、Ｍ＋Ｈ＝５０９；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３３、Ｍ＋Ｈ＝５２９；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（２−メトキシフェニル）アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３４、Ｍ＋Ｈ＝５５９；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−エチル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３５、Ｍ＋Ｈ＝４３８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３６、Ｍ＋Ｈ＝５１９；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−１−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３７、Ｍ＋Ｈ＝４３８；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３８、Ｍ＋Ｈ＝５２３；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−１−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３９、Ｍ＋Ｈ＝５５９；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸フェニルエステル、塩酸塩、３４０、分析：Ｃ29Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ5Ｓとして計算Ｃ，６０．０４；Ｈ，７．３０；Ｎ，７．２４％；実測Ｃ，５８．８０；Ｈ，７．８４；Ｎ，６．５７％；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、塩酸塩、３４１、融点１５６−１５８℃；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル、塩酸塩、３４２、Ｍ＋Ｈ＝５６０；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩、３４３、融点１３５−１３７℃；
酢酸２−〔４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピル−アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボニル〕−フェニルエステル、塩酸塩、３４４、Ｍ＋Ｈ＝５８６；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−１−（２−ヒドロキシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３４５、Ｍ＋Ｈ＝４６５；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸プロピルエステル、塩酸塩、３４６、融点１５２−１５４℃；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸イソブチルエステル、塩酸塩、３４７、分析：Ｃ27Ｈ46ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ・１．８０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５７．８９；Ｈ，８．２８；Ｎ，７．５０％；実測Ｃ，５７．５９；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．３９％；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピルエステル、塩酸塩、３４８、Ｍ＋Ｈ＝５３８；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸ブチルエステル、塩酸塩、３４９、Ｍ＋Ｈ＝５２４；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルバルデヒド、塩酸塩、３５０、Ｍ＋Ｈ＝４５２；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、塩酸塩、３５１、融点１４２−１４３℃；
１−アセチル−４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５２、Ｍ＋Ｈ＝４６６；
酢酸２−〔４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボニル〕−ベンジルエステル、塩酸塩、３５３、Ｍ＋Ｈ＝６００；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５４、Ｍ＋Ｈ＝５８２；
酢酸４−〔４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イルメチル〕−フェニルエステル、塩酸塩、３５５、Ｍ＋Ｈ＝５７２；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−１−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５６、Ｍ＋Ｈ＝５９６；
１−〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕−４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５７、Ｍ＋Ｈ＝５６２；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；３５８、Ｍ＋Ｈ＝４９６；
１−（２−イソプロポキシ−アセチル）４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン；３５９、Ｍ＋Ｈ＝５２４；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸ベンゾイルスルファニルメチルエステル；３６０、Ｍ＋Ｈ＝６１８；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸アセトキシメチルエステル；３６１、融点１４３−１４４℃；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル；３６２、融点１２９−１３０℃；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル；３６３、Ｍ＋Ｈ＝５８０；
４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸アセチルスルファニルメチルエステル；３６４、融点１４２−１４４℃。
【０２６８】
実施例９
（スキームＦに記載した式Ｉの化合物の代替調製）
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６９】
【化５０】
0004071000.tif 000037
【０２７０】
工程１：
４−｛４−〔５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕プロピル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン２．５ｇ及びＮ−メチルピロリドン７．５mlの冷却混合物に、トルエン溶液中の２５％カリウムtert−アミラート５ｇをゆっくりと加えた。混合物を撹拌し、次に冷却し、４−（４−ヨードブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．５ｇを加えた。混合物を周囲温度条件下で６時間撹拌した。水を加え、混合物を撹拌した。沈殿した生成物を回収し、乾燥させて、４−｛４−〔５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕プロピル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル約３．５ｇを得た。
【０２７１】
工程２：
４−｛４−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−｛４−〔５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０ｇ、２０％水酸化パラジウム担持炭１ｇ、水１０ml及びイソプロパノール９０mlの混合物を撹拌し、５０〜６０℃に加熱した。水５ml中のギ酸カリウム３．５ｇの溶液をゆっくりと加えた。混合物を３時間撹拌し、次に冷却し、濾過した。濾液をストリップして、４−｛４−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル約９ｇを得た。
【０２７２】
工程３：
４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ）及びテトラヒドロフラン（４０ml）の混合物を撹拌し、酢酸（２．６２ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合物を、温度が周囲温度より低く維持されるように冷却しながらゆっくりと加えた。混合物を数時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−｛４−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．０ｇ）及びプロピオンアルデヒド（０．８５ｇ）の溶液を調製した。溶液を、撹拌しながら水素化ホウ素混合物にゆっくりと加えた。混合物を数時間撹拌し、続いて２５％水酸化ナトリウム溶液（１４ｇ）をゆっくりと加えた。上側の有機層を真空下で蒸留した。残渣をトルエンに溶解し、水で洗浄した。真空蒸留した有機層から、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．５ｇを油状物として得た。
【０２７３】
実施例１０
経口投与用組成物
【０２７４】
【表１】
0004071000.tif 000038
【０２７５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセルは１日用量のほぼ全てとなる。
【０２７６】
実施例１１
経口投与用組成物
【０２７７】
【表２】
0004071000.tif 000039
【０２７８】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にした。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成した。
【０２７９】
実施例１２
経口投与用組成物
【０２８０】
【表３】
0004071000.tif 000040
【０２８１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２８２】
実施例１３
非経口配合物（IV)
【０２８３】
【表４】
0004071000.tif 000041
【０２８４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解させた。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μの膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０２８５】
実施例１４
座剤配合物
【０２８６】
【表５】
0004071000.tif 000042
【０２８７】
各成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有する金型に注いだ。
【０２８８】
実施例１５
局所用配合物
【０２８９】
【表６】
0004071000.tif 000043
【０２９０】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加えた。
【０２９１】
実施例１６
鼻腔スプレー配合物
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製した。配合物には、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含ませた。塩酸を加えてｐＨを調製してもよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達するものである。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２９２】
実施例１７
放射性リガンド結合試験
本発明の化合物のインビトロでの阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Br. J. Pharmacol, 1997, 120, 1409-1418に記載の変法を使用して測定した。
【０２９３】
組換え型ヒトムスカリン性受容体（ｍ1〜ｍ5）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞の細胞膜を使用した。アッセイは、Tris-Krebs緩衝液の最終容量０．２５mL中の放射能リガンド〔3Ｈ〕Ｎ−メチルスコポラミン（０．４nM、特異的活性８４Ci・mmol-1）を用いて実施した。非特異的結合は、１μMアトロピンにより同定した。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して実施した。競争置換曲線を、試験化合物の１０濃度を使用して作成し、ロジスティック等式の４個のパラメータに適合する反復曲線により分析した。ｐＩＣ50値（ＩＣ50の −ｌｏｇ）を、Cheng-Prusoff等式を使用してｐＫｉ値に変換した。
【０２９４】
本発明の幾つかの例示的な化合物のムスカリン阻害活性（ｐＫｉ値として表す）は、下記のとおりである：
【０２９５】
【表７】
0004071000.tif 000044
0004071000.tif 000045
0004071000.tif 000046
【０２９６】
実施例１８
麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（ＯＩＳ／ＰＩＳ）モデル
雌Sprague-Dawleyラット（Charles-River、２００〜３００ｇ）にウレタン（１．５ｇ/kg、皮下）により麻酔をかけ、気管を切開した。薬剤投与のために大腿静脈１本にカニューレ挿入を行った。１時間の安定化期間の後、Ｍ2受容体仲介徐脈に拮抗するメトクトラミン（ＯＩＳにのみ）でラットを前処理した。それぞれの動物にビヒクル又は参照化合物の単回用量を静脈内投与した。１０分後、予め計量したコットンパッドを動物の口腔内に置き、続いてビヒクル又はオキソトレモリン（０．１mg/kg、静脈内）／ピロカルピン（１mg/kg、静脈内）を投与した。新たなコットンパッドをオキソトレモリン／ピロカルピン投与の５分後に置き、更に５分間唾液を収集した。次にコットンパッド（５分間及び１０分間）を再計量して、１０分間に分泌された唾液の量を測定した。
【０２９７】
全てのオキソトレモリン／ピロカルピン処置群を、一元配置分散解析法を使用して比較した。Dunnett試験を使用して、一対法による比較を行った。ランク付けしたデータ（非パラメータ技術）又は実際水準のデータ（パラメータ技術）を、分散の均質度を試験するBartlett試験の結果に応じて適用した。ビヒクル／オキソトレモリン群及びビヒクル／ピロカルピンを、Wilcox順位和検定を使用してビヒクル／ビヒクル群と比較した。それぞれの動物の１０分間の総分泌量に対する各化合物のＩＤ50の推定値を得た。Ｓ字状モデルは、下記式：
反応＝min＋（max−min）/（１＋（用量/ＩＤ50）**Ｎ）
の形態であり、ここでＩＤ50は最大反応の半分を達成する用量であり、Ｎは曲率パラメータであり、そしてmaxは用量反応曲線の最大反応である。最小反応（min）はこのモデルでは０に固定された。
【０２９８】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて活性であった。
【０２９９】
実施例１９
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
本発明の化合物のインビボでのムスカリン受容体阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (August 27th - 30th), Abstract 126に記載の方法の変法を使用してラットにおいて測定した。
【０３００】
雌Sprague-Dawleyラットにウレタンにより麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を準備した。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱反射収縮は、膀胱を食塩水で充填して誘発した。試験化合物を、１０分間隔で累積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０３０１】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０３０２】
実施例２０
麻酔をかけたイヌにおける抗ムスカリン活性
本発明の化合物のインビボでのムスカリン受容体阻害活性を、Newgreen, D.T.ら, J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記載の方法の変法を使用してイヌにおいて測定した。
【０３０３】
雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, NY）を試験の１８時間前に絶食させ、水は適宜に与えた。試験の当日、イヌに麻酔をかけ、ペントバルビタール（最初に３６mg/kg、静脈内、次に維持するため５〜１０mg/kg、静脈内）で維持した。試験の残りの間、静脈内輸液もイヌに投与した。イヌを、Harvard人工呼吸機（Model 613）により気管内挿入管を介して人工的に換気した。両方の大腿静脈と１本の大腿動脈に薬剤投与のためにカニューレを挿入し、それぞれの血圧を測定した。血圧は、Gouldトランスデューサ（Model P23XL）で測定し、Gouldレコーダ（Model 3400）に記録した。舌下切開により左下顎管を露出させ、次にカニューレを挿入して、予め計量したバイアルに唾液を収集した。左唾液腺を舌下切開により露出させた。舌索神経（chorda-lingual nerve）を単離し、双極電極を刺激のためにその上に置いた。舌索神経の刺激に対する試験反応により、電極の適切な設置が確認された。
【０３０４】
手術の完了後、フィソスチグミン（１８０μg/kg/hr、静脈内）（コリンエステラーゼ阻害剤）を、試験の残りの間に注入した。１時間の安定期間に続いて、舌索神経の制御刺激を、１２Hz、１０V、０．５ミリ秒間（Grass S48）で２回実施した。舌索神経を、各刺激組の間に最低１０秒間の間隔を置いて２０秒間及び２分間それぞれ刺激した。２回の一致した制御反応が得られた後、ビヒクル又は参照化合物を、舌索神経の刺激のそれぞれ３分前に累積的に投与した。一致した唾液分泌反応が得られなかった試験は、分析に含まなかった。アトロピン（１．０mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０３０５】
平均動脈血圧を、拡張期動脈圧＋（収縮期動脈圧−拡張期動脈圧）／３として計算した。心拍数は脈圧から導き出した。唾液を予め計量したバイアルに収集し、それぞれの収集後に計量して唾液分泌量を測定した。唾液腺反応の阻害は、アトロピン（１mg/kg、静脈内）の効果のパーセンテージとして表した。
【０３０６】
ＥＤ50測定値
唾液分泌に対する最大阻害率のため、パラメータ推定を、非線形混合モデルを使用して実施した。最初にPROC NLINを使用し、そしてPROC MIXEDを反復使用する方法を適用した。この手順は、下記式：
【０３０７】
【数１】
0004071000.tif 000047
【０３０８】
ここで、反応＝ピークにおける膀胱収縮の阻害の最大値（％）であり、ｘはlog10処置用量であり、４個のパラメータは、log10ＥＤ50（μ）、最大及び最小反応（Max及びMin)、及び曲率（σ）である、Ｓ字状用量反応モデルである。最小は０％と想定した。この方法は共分散構造に対称の化合物を想定した。これは、同じ動物の多重測定間の依存性を評価し、被検動物の相関性を評価する計算の誤差を較正することにより、所望のパラメータ及びその信頼限界を見積もる反復曲線適合手順であった。
【０３０９】
ベースラインの比較
それぞれの用量を全ての変数によりベースライン対照と比較するため、被検動物及び処置に対する主要な効果による二方向ANOVAを実施し、続いてそれぞれの用量水準において、一対のｔ試験を実施した。ANOVAにおいて全体的な処置効果が有意ではない場合（ｐ値＞０．０５）、ｐ値のBonferroni調整を、それぞれの用量における一対のｔ試験のｐ値に使用した。
【０３１０】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて活性であった。
【０３１１】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。