(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］、［２］または［３］で表されるホスホリルコリン構造を有するジオールを少なくともジオール成分の一部として用い、かつ下記（Ｂ）から選択される第１のジイソシアネートと、下記（Ｃ）から選択される第２のジイソシアネートを併用して得られることを特徴とする抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア。
（Ｂ）エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル
（Ｃ）４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイソシアナート
【化１】
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【化２】
0004143878.tif 000007
【化３】
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［上記式［１］〜［３］において、Ｒ1は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ7−（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ7は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても良い。）である。Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ4、Ｒ5は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および［３］におけるＲ6は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基である。］
【請求項２】
請求項１に記載の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアが少なくとも成分として含まれて成ることを特徴とする抗血栓性組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の抗血栓性組成物が、少なくとも表面に導入されて成ることを特徴とする抗血栓性医療用具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体または生体成分に直接接触する医療材料に関するものであり、特に抗血栓性の良好な抗血栓性ポリウレタンおよびポリウレタンウレアに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
加工性、弾性、可撓性に優れた高分子材料は、近年医療用材料として広く利用されるようになってきており、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテル等のディスポ−ザブル製品として今後益々利用が拡大する事が予想される。これらの医用材料としては、十分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全性、特に血液と接触した場合に凝固しない性質、すなわち抗血栓性が要求される。
【０００３】
従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手段としては、（１）材料表面にへパリン等の抗血栓活性を有するムコ多糖類やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与したもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに大別される。このうち（１）の方法（以下、表面へパリン化法と略する）は、さらに（Ａ）ポリマーとへパリンのブレンド法、（Ｂ）有機溶媒に可溶化したへパリンの有機溶液で材料表面を被覆する方法、（Ｃ）材料中のカチオン性基にへパリンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とへパリンを共有結合させる方法に細分類される。
【０００４】
これに対して、（１）は導入初期段階には表面上のへパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、または生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期の使用によって一般的に性能が低下する傾向にある。すなわち（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では、通常生理活性条件下での長期使用によってへパリン類が脱離し易く、長期間生体内に埋込して用いる医療用材料としては充分な性能が得られにくい。一方、（Ｄ）で得られる材料では、へパリンが共有結合されているために脱離しにくいという利点を有するが、従来の結合方法では往々にして、へパリン構成成分であるＤ−グルコースやＤ−グルコン酸のコンホーメーションに変化を与え、抗凝血効果を低下させてしまうという欠点がある。
【０００５】
また（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、へパリンの固定化に利用できる官能基を含む材料を選択するか、あるいは新たに導入する必要がある。このため材料の選択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料の機械的強度が低下する可能性がある。また、操作の煩雑化によって医療用材料を得る工程数が増加するという問題もある。
【０００６】
このような問題点を解決する手段として、特開平２−２７０８２３号公報、特開平９−１８７５０１号公報、特開平９−１８５０２号公報には、へパリンの脂溶化法についての技術が開示されている。この方法は、天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複合体を形成させることを特徴としており、へパリンと生体内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好ましい例として挙げられている。しかしながら、上記の方法によっても長期にわたって使用した場合のへパリンの溶出による抗血栓性の低下が完全に解決されたとは言い難い。この特許に開示された方法は、へパリンの溶出に伴って放出される脂溶化剤が生体に悪影響を及ぼしにくいという点においてのみ有用であると言える。
【０００７】
一方、材料に抗血栓性を付与する方法として、上記（２）、（３）の方法のように、生体適合性を有する官能基を導入する方法が挙げられる。これらの方法によって、生体適合性を有する官能基を導入した材料は生体と接触後も抗血栓性を長期間にわたって維持できる。
【０００８】
近年、生体適合性の官能基として活発に研究されているものの１つにホスホリルコリン構造がある。このホスホリルコリン構造は生体膜を形成しているリン脂質、つまりホスファチジルコリンと類似構造である。このためホスホリルコリン構造を分子内に有する高分子材料は、生体との親和性が高く、抗血栓性材料として有用である。
【０００９】
例えば、特開昭５４−６３０２５号公報、特開昭６３−９６２００号公報などにおいて、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む重合体は、細胞膜外壁の構成成分の一つであるホスファチジルコリンと類似の構造を有し、生体由来のリン脂質を積極的に吸着させることによって生体膜類似表面を形成し、優れた血液適合性が得られることが報告されている。
【００１０】
また、特開昭６２−５００７２６号公報、特開平８−１３４０８５号公報、特開平８−２５９５４号公報、ＷＯ８６／０２９３３号公報には、ポリウレタンの主鎖にホスホリルコリン基を導入することにより同様に優れた血液適合性が得られることが報告されている。しかしながら、これらの材料においても、医療材料として十分満足できる抗血栓性および機械的性質を有するとは言えない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術の欠点を解決し、長期使用した場合にも安定して優れた抗血栓性を発揮することが可能な抗血栓性ポリウレタンまたはポリウレタンウレア（以下、ポリウレタン類と略記する）および該抗血栓性組成物を含んで成る医療材料を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、下記式［１］〜［３］で示されるホスホリルコリン残基の存在および２種以上のジイソシアネートを用いて得られるポリウレタン類は安定でかつ優れた抗血栓性を有することを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、以下のような構成からなる。
【００１３】
（１）一般式［１］、［２］または［３］で表されるホスホリルコリン構造を有するジオールを少なくともジオール成分の一部として用い、かつ２種類以上のジイソシアネートを用いて得られることを特徴とする抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア。
【００１４】
【化４】
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【００１５】
【化５】
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【００１６】
【化６】
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【００１７】
［上記式［１］〜［３］において、Ｒ1 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ7 −（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ7 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても良い。）である。Ｒ2 、Ｒ3 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ4 、Ｒ5 は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および［３］におけるＲ6 は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基である。］
【００１８】
（２）２種以上の脂肪族系ジイソシアネートを用い、かつ一般式［１］、［２］または［３］で示されるホスホリルコリン含有ジオールを少なくともジオール成分の１部として用いて得られることを特徴とする（１）の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア
（３）（１）または（２）の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアが少なくとも成分として含まれて成ることを特徴とする抗血栓性組成物
（４）（３）の抗血栓性組成物が、少なくとも表面に導入されて成ることを特徴とする抗血栓性医療用具
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の抗血栓性ポリウレタン類は、生体膜を形成するホスファチジルコリン類似構造を持つホスホリルコリン類似基（以下、ホスホリルコリンと略記する）が導入されている事に加え、２種以上のジイソシアネートを用いることによりハードセグメント部とソフトセグメント部が適度に形成されることにより、ミクロ相分離構造が形成され、これらの相乗効果により著しく抗血栓性が改善される。このポリマーを表面に導入したチューブやカテーテルを血管中に埋入した場合に、埋入初期から長期にわたり抗血栓性を維持できる。
【００２０】
上記式［１］〜［３］において、Ｒ1 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ7 −（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ7 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても良い。）である。
【００２１】
Ｒ2 、Ｒ3 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ4 、Ｒ5 は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および［３］におけるＲ6 は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基である。
【００２２】
本発明のポリウレタン類は、活性水素含有化合物と２種以上のジイソシアナート化合物とを反応させることによって得ることができる。活性水素化合物としては一般式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン基含有ジオールを必須成分とし、その他に活性水素含有化合物としてジオール及び／またはジアミンを併用することができる。これらの活性水素含有化合物については、特に限定的ではなく、イソシアナートに対して反応性を有する活性水素含有化合物を適宜選択して用いることができる。
【００２３】
本発明のポリウレタン類を得るためには、以下の▲１▼〜▲３▼の活性水素含有化合物を用いることができる。
▲１▼前記一般式［１］〜［３］で表される少なくともいずれか１つのホスホルルコリン基含有ジオール
▲２▼ポリマージオール
▲３▼鎖伸長剤
【００２４】
前記一般式［１］〜［３］で表される化合物の中で好ましい化合物の例を以下に列挙するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
一般式［１］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ6 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝メチレン、ｍ＝１であるとき、Ｒ1 ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。
【００２６】
一般式［１］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ6 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝メチレン、ｍ＝１であるとき、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ7 ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎは３〜２０）などの化合物。
【００２７】
一般式［２］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−、ｍ＝３であるとき、Ｒ1 ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。
【００２８】
一般式［２］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−、ｍ＝３であるとき、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ4 ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎは３〜２０が好ましい）などの化合物。
【００２９】
一般式［３］において、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝エチレン、Ｒ6 ＝メチル、Ｒ1 ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。
【００３０】
一般式［３］において、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝エチレン、Ｒ6 ＝メチルであるとき、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ7 ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎは３〜２０が好ましい）などの化合物。
【００３１】
前記一般式［１］〜［３］の化合物の内で、Ｒ1 が基Ｒ7 −（Ａ）ｎ−であるものは、側鎖末端に親水性基であるポリオキシアルキレン基が存在することによりポリウレタン類の親水性が向上し、より生体適合性に優れたものになる。そして、この様な親水性基の存在による効果が、ホスホリルコリン基が側鎖に存在することによってホスホリルコリン基の運動性が向上することと相乗的に作用して、血液凝固因子活性抑制および血小板粘着抑制効果がより有効に発揮される。
【００３２】
本発明で用いるポリウレタン類１ｇに対して一般式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン構造に由来するリンを０．０３〜１．３０ｍｍｏｌ含むことが好ましい。ホスホリルコリン構造に由来するリンの含有量が０．０３ｍｍｏｌより少ないと、十分な抗血栓性が得られないことがあり、１．３０ｍｍｏｌを超えるとポリウレタン類の機械的物性が低下し、硬く、脆弱な材料になるため好ましくない。
【００３３】
ポリウレタンを合成する上で必要とされるジイソシアネートは、従来ポリウレタンの製造に用いられるジイソシアネート、並びに今後開発されるであろうジイソシアネートの全てが利用可能であり、これらの中から２種以上を選択して重合に用いる。
【００３４】
上記ジイソシアネートとしては、例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、ウンデカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイソシアナートなどのアルキレンジイソシアナート類、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネートと２，６−トリレンジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、４−イソシアナトベンシルイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、ナフタレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート等が例示される。
【００３５】
上記ジイソシアネート類の中で、２種以上の選択の組合せについては特に制限されない。なかでも、以下のような組合せが効果的にミクロ相分離構造を発現するためか、抗血栓性を著しく向上せしめることができる。
【００３６】
すなわち、（１）エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート等の脂肪族系ジイソシアネート類、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネートと２，６−トリレンジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、４−イソシアナトベンシルイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、ナフタレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート等の芳香族系ジイソシアネート類と、（２）ウンデカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイソシアナートなどのアルキレンジイソシアナート類の２つの群に分類され、これら（１）（２）群それぞれより１種以上ずつを選択して本発明のポリウレタン類の重合に用いる。
【００３７】
さらに効果的に抗血栓性を発揮させる組合せとしては、上記（２）の群の中から４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）（以下、ＨＭＤＩと略記する）を選択し、（１）の群のうち、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート等の脂肪族系ジイソシアネート類から１種以上を選択し、ポリウレタン類の重合に用いることが好ましい。
【００３８】
本発明のポリウレタン類は医療用ポリマーとして用いる事を目的としているため、生体内で起こるであろう分解反応において生成する分解物の毒性が低いことが好ましくなる。この毒性は脂肪族系ジイソシアネートを用いた場合に生成する脂肪族系アミンが芳香族ジイソシアネートを用いた場合に生成する芳香族性アミンより低いことが知られていることから、これらの脂肪族系ジイソシアネートを用いることがより好ましい。
【００３９】
選択した２種以上のジイソシアネートの混合割合はいかなる混合比でもよいが、好ましい２種以上のジイソシアネートの組合せとその組成比は、例えば、前記（１）の群からヘキサメチレンジイソシアネート（以下、ＨＤＩと略記する）をまた（２）の群よりＨＭＤＩを選択し、その混合比はＨＤＩ／ＨＭＤＩ＝１０／９０〜９０／１０、好ましくは４０／６０〜８０／２０、より好ましくは、３０／７０〜５０／５０である。
【００４０】
ポリマージオールとしては、ポリオキシアルキレングリコール（エチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数２〜８、好ましくは２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基がエーテル結合で結合したポリオキシアルキレンの末端に水酸基が結合したもの）、ポリカーボネートジオール、ポリエステルジオール、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオール、水添ポリイソプレンジオール等を用いることができる。
【００４１】
本発明では、ポリマージオールにおけるモノマーの繰り返し単位数が４〜２００程度のものを用いることが好ましく、モノマーの繰り返し単位数が１０〜１５０程度のものを用いることがより好ましい。また、ポリマージオールの添加量は重合開始時の重合成分の全重量のうちポリマージオール成分は、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％である。この様なポリマージオールを用いることによって、得られるポリウレタン類に適度な柔軟性を付与することができる。
【００４２】
また、鎖伸長剤としては、アルキレンジオールおよびアルキレンジアミンから選ばれた少なくとも１種を用いればよい。
【００４３】
アルキレンジオールとしては、炭素数２〜８、好ましくは２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基の両末端に水酸基を有するアルキレンジオールを用いることが好ましい。本発明での使用に適するアルキレンジオールの具体例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、１，６−ヘキサメチレングリコール、ネオペンチルグリコールなどのアルキレングリコール等を例示することができる。
【００４４】
また、アルキレンジアミンとしては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等の直鎖状アルキレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノペンタン等の分岐状アルキレンジアミン、１，２−シクロヘキサジアミン、１，３−シクロヘキサジアミン、１，４−シクロヘキサジアミン等の環状アルキレンジアミン等を用いることができる。この中で鎖伸長剤としては、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびブチレンジアミンが特に好ましい。鎖伸長剤としては、上記したアルキレンジオール及びアルキレンジアミンから選ばれた成分を１種単独または２種以上混合して用いることができる。鎖伸長剤を用いることにより得られるポリウレタン類に適度な硬度を付与することができる。
【００４５】
本発明において用いるポリウレタン類の製造法は特に制限されるものではなく、常法に従って有機溶媒中で前記した活性水素含有化合物と２種以上のジイソシアネート化合物とを反応させればよい。該有機溶媒としては、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジオキサン等が用いることができる。これらの有機溶媒は混合して用いてもよい。活性水素含有化合物とジイソシアネート化合物の反応割合は、通常、ジイソシアネート化合物１当量に対して、活性水素含有化合物を０．７〜１．５当量程度とするのが好ましく、０．８〜１．２当量程度とすることがより好ましい。
【００４６】
具体的な反応条件については、使用するジイソシアネートやジオールの構造により異なるが、例えば、窒素雰囲気下２０〜１５０℃程度で、１〜５０時間程度攪拌しながら▲１▼式［１］〜［３］で表される少なくともいずれか１つのホスホリルコリン基含有ジオールおよび▲２▼ポリマージオールと過剰の２種以上のジイソシアネートと反応させて、両末端にイソシアネート基を有するプレポリマーを形成させた後残存するイソシアネート基と当量相当の鎖伸長剤を添加し、鎖伸長剤がジアミンの場合は０〜２０℃、ジオールの場合は２０〜１２０℃で０．１〜２０時間反応させればよい。この様にして得られたポリウレタンまたはポリウレタンウレアは、再沈殿法等により精製を行うことが可能である。
【００４７】
また、前記式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン構造部分を含むジオール、ポリマージオール、アルキレンジオール等のジオール成分とジイソシアネート化合物とを、前記した方法と同様にして反応させることにより両末端にイソシアネート基を有するプレポリマーを得、このプレポリマーをＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ等の有機溶媒に溶解した後冷却し、アルキレンジアミンを添加して鎖延長することによってポリウレタンウレアを得る方法等によって製造することもできる。
【００４８】
ポリウレタン類の重合時、重合を効率的に進行できるように特に制限されないが、ジブチルジラウリル酸錫、テトラブトキシチタン等の重合触媒を添加してもよい。重合触媒の添加量は、通常、反応溶液全体を基準として、１〜５００ｐｐｍ程度とするのが好ましい。
【００４９】
本発明において用いるポリウレタン類は、重量平均分子量が３０００〜８００００００程度であり、好ましくは５０００〜５００００００程度である。本明細書中に記載した分子量はゲルパーミネーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した値である。測定に用いるゲルカラムは、Shodex AD-803/S 、AD-804/S、AD-806/S、KD-802の４本を直列に連結したものであり、移動相としては０．１％臭化リチウムを溶解させたＤＭＦを用い、検量線を分子量が既知のポリスチレンを用いて作製し、５０℃で測定することによって分子量を求めた。
【００５０】
上記のようにして、２種以上のジイソシアネートからホスホリルコリン残基を有する抗血栓性付与ポリウレタン類が得られる。本発明の抗血栓性ポリウレタン類では、生体成分との接触が長期にわたっても、血液適合性に優れたホスホリルコリン残基の効果に加えて、１種類のジイソシアネートのみを反応させて得たポリウレタンと比較するとさらに良好な抗血栓性が獲得でき、長時間良好な抗血栓性が維持できる。すなわち、生体成分との接触初期から長期間接触後に至るまで、安定して良好な抗血栓性を発揮する材料が得られる。
【００５１】
本発明の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアをコ−ティング剤もしくはブレンド剤として使用する場合の基材としては、特に限定されるものではなく、ポリエ−テルウレタン、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等、従来より使用されている材質、また将来使用されるであろう材質が広く適用できる。また、既存および新規の材質からなる血液透析膜、血漿分離膜、吸着剤等の血液処理剤に抗血栓性を付与する目的でコ−ティングすることも可能である。コ−ティング方法についても、塗布法、スプレ−法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。
【００５２】
本発明の抗血栓性組成物は、上述したような抗血栓性ポリウレタン類を必須成分とするものであり、各種の医療用器具あるいは機器類に抗血栓性を付与する材料として広く適用することが可能である。該抗血栓性組成物の好ましい態様としては、上記ポリウレタン類に、例えば、上記以外のポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル等の他のポリマー、あるいは安定化剤等を含有せしめたものが挙げられる。該抗血栓性組成物は、例えば、血液透析膜や血漿分離膜およびこれらのコーティング剤、血液中老廃物の吸着材用のコーティング剤として使用できる。また、人工肺用の膜素材（血液と酸素の隔壁）や人工心肺におけるシート肺のシート材料、大動脈バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路やステント等広範な分野に用いられ得る。
【００５３】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明を説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００５４】
〈実施例１〉
上記式［１］においてＲ2 ＝Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝メチレン、ｍ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−であり、Ｒ7 ＝メチル、Ａ＝オキシエチレン、ｎ＝３．２５であるジオール（以下、ＣＤＯ１と略記する）５０．００ｇ、ポリテトラメチレングリコール（平均分子量１３２０；以下、ＰＴＭＧと略記する）５６．２３ｇをＤＭＡｃ１０００ｍｌに溶解させ、オイルバス上で１００℃に加熱した。この溶液に４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（以下、ＨＭＤＩと略記する）１２３．２８ｇをアルゴンガスによって反応器内を充分に置換した後でゆっくり加えた。
【００５５】
添加後、１００℃で５時間攪拌し、ヘキサメチレンジイソシアネート（以下、ＨＤＩと略記する）３３．８７ｇをゆっくり加え、添加後、１００℃で１０時間撹拌した。ブタンジオール（以下ＢＤと略記する）３８．２６ｇをゆっくり添加し、さらに１００℃で５時間撹拌した。反応後、この反応混合物を水５０００ｍｌに注ぎ込んだ。得られた沈澱物を濾別し、ＴＨＦに溶解し、再びメタノールに注ぎ込んで生じた沈澱物を回収して減圧乾燥し、重合体Ａを得た。得られた重合体Ａの重量平均分子量は１１２０００であった。
【００５６】
上記重合体ＡをＴＨＦに溶解して５％溶液とした。この溶液２０ｇを水平に保った１２ｃｍ×１２ｃｍのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚さ約６０μｍのフイルムＡ１を得た。
【００５７】
このフイルム上での血漿相対凝固時間について以下の方法で評価を行った。フイルムＡ１を直径約３ｃｍの円形に切り抜き、直径１０ｃｍの時計皿の中央にはりつけた。このフイルム上にウサギ（日本白色種）のクエン酸加血漿２００μｌを取り、０．０２５ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加え、時計皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和するように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表した。
【００５８】
重合体Ａ溶液をＴＨＦで希釈して１％とし、この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３０分浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下４０℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガラスビーズ表面に重合体Ａをコートした。ヒト血清のＰＢＳ（−）２倍希釈液１ｍｌにこのコーティングビーズ１００ｍｇを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分間インキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙｅｒ法（Mayer,M.M.，”Complement and Complement fixation  ”Experimental Immunochemistry  第２版、第１３３〜２４０頁，C.C.Thomas Publisher，１９６１）により溶血補体価（ＣＨ５０）を測定した。結果は、ビーズを加えない上記希釈血清１ｍｌにおける補体価を１００％とし、百分率によって表１に示した。
【００５９】
フイルムＡ１をＰＢＳ（−）に浸漬し、３７℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。ＰＢＳ（−）は毎日交換した。以下、溶出後のフイルムをフイルムＡ２と呼ぶ。フイルムＡ１と同様の方法でフイルムＡ２での血漿相対凝固時間について評価を行った。結果は表１に示した。
【００６０】
重合体ＡのＴＨＦ２％溶液を調製し、これに既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥することによってコーティングを行ったホローファイバーＡを得た。
【００６１】
上記ホローファイバーを使用しｉｎ  ｖｉｖｏで抗血栓性を評価した。実験方法は次の通りである。
【００６２】
ペントバルビタール麻酔下でウサギ（日本白色種、♂、２．５〜３．０ｋｇ）の大腿静脈を剥離して、末梢側を糸で結紮し、糸から２〜３ｃｍのところを血管鉗子でクランプした。結紮部分の中枢側を眼下剪刀で血管径の１／４〜１／３切り、そこから試料であるホローファイバーを１０ｃｍ、中枢側に向かって挿入した。挿入位置から１ｃｍほどのところで、血管外に出ているホローファイバーの端部を縫いつけ、ホローファイバーが流されるのを防止した。切開部分を縫合し、抗生物質を投与して、以後試料を取り出すまで１ヶ月間にわたって飼育した。１ヶ月間後、ヘパリン化ペントバルビタールで麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈より適当なチューブを用いて脱血してウサギを犠死させた後、ホローファイバーを挿入した部分の血管を切断した。血管を切開してホローファイバーと血管内部を写真に撮るとともに、目視で観察し５段階評価を行った。結果は表１に示した。
【００６３】
【表１】
0004143878.tif 000005
【００６４】
表１におけるｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓性の５段階評価とは次の通りである。
ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観察されない
ｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見られるが血栓生成は観察されない
ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成がわずかに観察される
ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成がかなり観察される
ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血栓生成が観察される
【００６５】
〈実施例２〉
ＣＤＯ１  ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ６４．２３ｇ、ＢＤ３８．４４ｇ、ＨＭＤＩ８８．０６ｇ、ＨＤＩ５６．４６ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｂを得た。得られた重合体Ｂの重量平均分子量は１２３０００であった。
【００６６】
実施例１と同様の方法で重合体ＢからフイルムＢ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。さらに、フイルムＢ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＢ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００６７】
〈実施例３〉
ＣＤＯ１  ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ１１８．８１ｇ、ＢＤ３３．９８ｇ、ＨＭＤＩ１２３．２８ｇ、ＨＤＩ３３．８７ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｃを得た。得られた重合体Ｃの重量平均分子量は１０３０００であった。
【００６８】
実施例１と同様の方法で重合体ＣからフイルムＣ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。さらに、フイルムＣ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＣ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００６９】
〈実施例４〉
ＣＤＯ１  ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ１１３．１０ｇ、ＢＤ３４．３７ｇ、ＨＭＤＩ８８．０６ｇ、ＨＤＩ５６．４６ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｄを得た。得られた重合体Ｄの重量平均分子量は１１２０００であった。
【００７０】
実施例１と同様の方法で重合体ＤからフイルムＤ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。また、フイルムＤ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＤ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００７１】
〈比較例１〉
ＣＤＯ１  ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ１２７．３７ｇ、ＢＤ３３．４０ｇ、ＨＭＤＩ１７６．１２ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｅを得た。得られた重合体Ｅの重量平均分子量は９８０００であった。
【００７２】
実施例１と同様の方法で重合体ＥからフイルムＥ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。また、フイルムＥ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＥ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００７３】
〈比較例２〉
実施例１と同様の方法により医療用ポリウレタンとして広く使用されている市販のTecoflex（Thermedics社製）のフイルムＦを得た。また、実施例１と同様の方法でフイルムＦについて血漿相対凝固時間を測定した。
【００７４】
実施例１と同様の方法で重合体ＦからフイルムＦ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した
【００７５】
表１に示した結果から分かるように、本発明の抗血栓性組成物を利用した材料は優れた抗血栓性を示しており、血漿溶出後も性能が維持されている。材料中にホスホリルコリンを含有する実施例１〜４及び比較例１とホスホリルコリンを含有しない比較例２との抗血栓能を比較するとカルシウム再加牛血漿の相対凝固時間が長く、つまり優れた抗血栓性が発揮されている。この結果は、ホスホリルコリンが抗血栓能に関与していることを裏付けるものである。
【００７６】
また、実施例１〜４と比較例１の抗血栓性を比較すると、何れの材料においてホスホリルコリンを含有しているにもかかわらず実施例１〜４の方が抗血栓性が優れている。このことは、実施例１〜４において２種のジイソシアネートを用いて得られた材料であるために、材料中のミクロ相分離構造が形成されたことによる性能の差であることが示唆される。
【００７７】
したがって、２種以上のジイソシアネートを用いて重合すること、及びホスホリルコリンを材料に付与することによる相乗効果により性能が向上するものである。安定した抗血栓性を発揮するホスホリルコリンの効果によって、本発明の材料がＰＢＳ（−）溶出の前後でいずれも良好な性能を発揮しているものと考えられる。以上の結果から、本発明のホスホリルコリンの付与と２種以上のジイソシアネートを重合に用いることによるこれらの相乗効果が、優れた抗血栓性を発揮させる要因であるといえる。
【００７８】
【発明の効果】
上述したように、本発明における抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアは、生体成分と接触初期から長期接触後に至るまで優れた抗血栓性能を安定して発揮することができるものである。そして、血液適合性医療材料の素材として、あるいは血液適合性向上のためのコーティング剤やブレンド剤としての優れた適正を有している。