(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）：
【化１】
0004166296.tif 000103
［式中、ＥはＣＨまたは窒素原子を示し；Ｘは直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにより置換されていている直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキルオキシを示し；
Ｙは式：
【化２】
0004166296.tif 000104
（式中、Ｒ５は
（ａ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ７〜Ｃ１２スピロアルキル、
（ｄ）Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキル、
（ｅ）アリール、
（ｆ）アラルキル、
（ｇ）ヘテロアリールアルキル、
（ｈ）フェニル基により置換されていてもよい非芳香性複素環基、もしくは、
（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル
を示し、その各々は、
ｉ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ｖｉ）カルボキシ、
ｖｉｉ）アルキルオキシカルボニル、
ｖｉｉｉ）アシル、
ｉｘ）ホルミル、または、
ｘ）ニトロ
よりなる群から選択される１または２以上の置換基によって置換されていてもよい；
ｎは１〜３の整数、ｐは１〜３の整数を示し、（ＣＨ２）ｎおよび（ＣＨ２）ｐは直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは
（ｅ）ハロゲンを示すか、または
（ｆ）Ｒ１とＲ２が一緒になって（ＣＨ２）ｍ鎖（式中、ｍは２から４の整数を表わす）である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（Ｖ）：
【化３】
0004166296.tif 000105
（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ２は請求項１と同意義である）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（ＶＩ）：
【化４】
0004166296.tif 000106
［式中、Ｅ、ＸおよびＹは請求項１と同意義であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは
（ｅ）ハロゲンを示すか、または
（ｆ）Ｒ３とＲ４が一緒になって（ＣＨ２）ｍ鎖（式中、ｍは２から４の整数を表わす）である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
一般式（ＶＩＩ）：
【化５】
0004166296.tif 000107
（式中、Ｅ、Ｘ、およびＹは請求項１と同意義であり、Ｒ３およびＲ４は請求項３と同意義である）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｘが直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルオキシを示し；
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；
Ｒ５は
（ａ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくは、
（ｂ）アラルキル、その各々は、
ｉ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、および、
ｉｖ）ハロゲン
から任意に選択される１または２以上の置換基によって置換されていてもよい基を示すか、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または、
（ｃ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルを示し；
ｎが１、ｐが２である請求項１または２に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｘが直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルオキシを示し；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；
Ｒ５は
（ａ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくは、
（ｂ）アラルキル、その各々は、
ｉ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、および、
ｉｖ）ハロゲン
から任意に選択される１または２以上の置換基によって置換されていてもよい基を示すか、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または、
（ｃ）直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルを示し；
ｎが１、ｐが２である請求項３または４に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するドーパミンＤ４受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ドーパミンＤ4（以下Ｄ4と略す。ドーパミンＤ1〜Ｄ3およびドーパミンＤ5についても同様）受容体拮抗剤として有用な縮合環誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
精神分裂病（以下、分裂病と略す）の患者は全人口の１〜２％を占めている。患者の大部分は、１０代後半から２０代前半に発病している。若い世代の慢性病であるという点、完治が困難であるという点から、患者の家族、強いては社会の経済的負担は大きい。
従来、ドーパミン受容体は薬理学的な見地から、Ｄ1様受容体とＤ2様受容体に分類されていた。このうちＤ2様受容体は、精神機能や運動機能と関係が深く、この受容体に作用する薬剤（例えば、ハロペリドール、スルプリド、ネモナプリド等）は、分裂病、うつ病、およびその他の精神性疾患の治療に利用されてきた（Ｓｙｎａｐｓｅ，１９７６，１９２，４８１）。これらの薬剤は、精神分裂病の陽性症状と呼ばれる精神運動興奮、幻覚、妄想といった症状には優れた効果を示す。しかしながら、陰性症状と呼ばれる自発性減退、関心の消失、感情鈍磨などを主体とする慢性分裂病患者に対しては、十分な効果を示さない。
また、これらの薬剤は、不随意運動の異常といった錐体外路症状や、高プロラクチン血症、無月経などの内分泌症を副作用として伴うことも知られている。
一般に、定型分裂病薬の主作用である抗精神分裂作用は前頭皮質や、辺縁系に存在するＤ2様受容体を介した作用であることが知られている。また、副作用の錐体外路症状は、線条体に存在するＤ2様受容体、内分泌症は下垂体前葉に存在するＤ2受容体を介した作用に基づくと考えられている（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０，３８３−４３５）。
【０００３】
近年、分子生物学の進歩により、新しいドーパミン受容体サブタイプが発見された。ドーパミン受容体は、構成アミノ酸配列の異なるＤ1〜Ｄ5受容体の５種類のサブタイプに再分類され、従来の薬理学的分類によるＤ2様受容体は、新たにＤ3、Ｄ4受容体が加えられた。これらＤ2、Ｄ3、Ｄ4受容体の分布には特徴的な差があることが明らかになった（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，１３，６１；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９１，５６４，２０３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，２１１，１８９；Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５０，６１０）。
Ｄ2受容体は、錐体外路系に深く関与していると考えられる線条体に特に多く分布している。側坐核、嗅結節、あるいは内分泌症状と関連する脳下垂体にも比較的多く分布している。精神機能と関連する大脳皮質への分布は比較的少ない。Ｄ3受容体は、大脳辺縁系に多く分布し、認知機能や情動に関連するとされている側坐核、嗅結節、海馬、内側乳頭核、中脳腹側被蓋野、あるいは小脳第１０葉に分布している。線条体には少なく、脳下垂体では検出されない。
Ｄ4受容体は、高次精神機能を調節し、分裂病と最も関連があるとされている前頭皮質や扁桃体に多く分布している。錐体外路系に深く関与していると考えられる線条体での分布は非常に少ない。
【０００４】
この様なＤ2様受容体の脳内分布の差異に基づき、錐体外路症状などの副作用を持たない薬剤の開発として、Ｄ3、Ｄ4受容体拮抗剤の研究が始まっている。
特に、Ｄ4受容体に関しては、精神分裂病患者のＤ4受容体発現率が健常人の６倍程度増加していることがわかっている（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，４４１）。
錐体外路症状などの副作用が少なく、通常の抗分裂病薬には抵抗性の陰性症状にも有効であるクロザピンは、Ｄ4受容体に対する親和性が、Ｄ2受容体に比べて高い。クロザピンの臨床容量における有効血中濃度がＤ2受容体親和性から導かれる値よりも、Ｄ4受容体親和性から導かれる値とよく一致する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，７，２６１）。以上の２点から、選択的Ｄ4受容体拮抗作用を有する化合物は、従来にはなかった、陰性症状にも有効で、副作用も少ない薬剤になる可能性がある。
Ｄ3受容体親和性を有する化合物は、ＥＰ０５３９２８１Ａに記載されている。
Ｄ3およびＤ4受容体親和性を有する化合物は、ＷＯ９５／０８５３３およびＷＯ９５／２９８９１に記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記に鑑み、本発明者らは錐体外路症状や内分泌症状などの副作用がなく、分裂病の陰性症状の改善作用を有する向精神病薬について研究を行ってきた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、錐体外路症状や内分泌症状に関連するＤ2受容体との親和性が低く、分裂病の陰性症状に関連するＤ4受容体との親和性が強い化合物を見出した。
【０００７】
すなわち本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：
【化１４】
0004166296.tif 000002
［式中、Ａは式：
【化１５】
0004166296.tif 000003
｛式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、もしくは
（ｅ）ハロゲンを示すか、または
（ｆ）Ｒ1とＲ2が一緒になってもしくはＲ3とＲ4が一緒になって（ＣＨ2）ｍ鎖（式中、ｍは２から４の整数を表わす）を形成する｝を示し；
ＥおよびＦは同一または異なって窒素原子またはＸもしくはＹで置換されていてもよいＣＨ；
Ｘは直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルオキシ、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルにより置換されている直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ3アルキルオキシ；
Ｙは式：
【化１６】
0004166296.tif 000004
（式中、Ｇは−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＯＣ（Ｏ）−；
Ｒ5は
（ａ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ7〜Ｃ12スピロアルキル、
（ｄ）Ｃ7〜Ｃ12ビシクロアルキル、
（ｅ）アリール、
（ｆ）アラルキル、
（ｇ）ヘテロアリールアルキル、もしくは、
（ｈ）フェニル基により置換されていてもよい非芳香性複素環基、もしくは、
（ｉ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル
を示す。その各々は、
ｉ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、
ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルオキシ、
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
ｖｉ）カルボキシ、
ｖｉｉ）アルキルオキシカルボニル、
ｖｉｉｉ）アシル、
ｉｘ）ホルミル、または、
ｘ）ニトロ
よりなる群から選択される１または２以上の置換基によって置換されていてもよい；
ｎは１〜３の整数、ｐは１〜３の整数を示し、（ＣＨ2）ｎおよび（ＣＨ2）ｐは直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルによって置換されていてもよい。ただし、−Ｅ＝Ｆ−は−Ｎ＝Ｎ−ではなく、ｎ＋ｐは５以下の整数である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【０００８】
ＩＩ）一般式（ＩＩ）：
【化１７】
0004166296.tif 000005
（式中、ＥはＣＨまたは窒素原子を示し、Ａ、Ｘ、およびＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＩＩＩ）一般式（ＩＩＩ）：
【化１８】
0004166296.tif 000006
（式中、Ａ、Ｅ、Ｘ、およびＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＩＶ）一般式（ＩＶ）：
【化１９】
0004166296.tif 000007
（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、およびＲ2は前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
Ｖ）一般式（Ｖ）：
【化２０】
0004166296.tif 000008
（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、およびＲ2は前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【０００９】
ＶＩ）一般式（ＶＩ）：
【化２１】
0004166296.tif 000009
（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、およびＲ4は前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＶＩＩ）一般式（ＶＩＩ）：
【化２２】
0004166296.tif 000010
（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、およびＲ4は前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＶＩＩＩ）Ｘが直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシを示し；
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルを示し；
Ｇは−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ5は
（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、もしくは、
（ｂ）アラルキル、その各々は、
ｉ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、
ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルオキシ、
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、および、
ｉｖ）ハロゲン
から任意に選択される１または２以上の置換基によって置換されていてもよい基を示すか、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルによって置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、
（ｃ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルを示し；
ｎが１、ｐが２であるＩ）〜Ｖ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１０】
ＩＸ）Ｘが直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシを示し；
Ｒ3およびＲ4は同一または異なって水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルを示し；
Ｇは−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ5は
（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、もしくは、
（ｂ）アラルキル、その各々は、
ｉ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、
ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルオキシ、
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、および、
ｉｖ）ハロゲン
から任意に選択される１または２以上の置換基によって置換されていてもよい基を示すか、
（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルによって置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、
（ｃ）直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルを示し；
ｎが１、ｐが２であるＩ）〜ＩＩＩ）およびＶＩ）〜ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
Ｘ）Ｇが−ＣＯＮＨ−であるＩ）〜ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＸＩ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＸＩＩ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するドーパミン受容体拮抗剤。
ＸＩＩＩ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するドーパミンＤ4受容体拮抗剤。
ＩＸ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するドーパミンＤ2およびＤ4受容体拮抗剤、に関する。
【００１１】
前記の化合物は、全て優れたＤ4受容体拮抗作用を有するが、特に以下に示す化合物が好ましい。
１）一般式（ＩＶ）において、ＥがＣＨである化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
２）一般式（ＩＶ）または（Ｖ）において、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＥがＣＨまたは窒素原子、Ｘがメチルオキシ、Ｇが−ＣＯＮＨ−、（ｎ，ｐ）が（１，２）または（２，２）、Ｒ5がＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲンもしくはＣ1〜Ｃ8アルキルオキシで置換されていてもよいベンジル、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルで置換されているメチルである化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
３）一般式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）において、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＥがＣＨまたは窒素原子、Ｘがメチルオキシ、Ｇが−ＣＯＮＨ−、（ｎ，ｐ）が（１，２）または（２，２）、Ｒ5がＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲンもしくはＣ1〜Ｃ8アルキルオキシで置換されていてもよいベンジル、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルで置換されているメチルである化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１２】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
本明細書中、「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル」とは、例えば、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、トリブロモエチル、ブロモプロピル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
本明細書中、「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ」とは、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルにより置換されている直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ3アルキルオキシ」とは、例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロプロピルプロピルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘプチルメチルオキシ、シクロオクチルメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル」とは、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ7〜Ｃ12スピロアルキル」とは、例えば、スピロ［２，４］ヘプチル、スピロ［３，３］ヘプチル、スピロ［２，５］オクチル、スピロ［３，４］オクチル、スピロ［２，６］ノナニル、スピロ［３，５］ノナニル、スピロ［４，４］ノナニル、スピロ［４，５］デカニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、スピロ［５，６］ドデカニル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ7〜Ｃ12ビシクロアルキル」とは、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル、ビシクロ［３，３，１］ノナニル、ビシクロ［４，２，１］ノナニル、ビシクロ［４，３，１］デカニル、ビシクロ［３，３，２］デカニル、ビシクロ［４，３，２］ウンデカニル、ビシクロ［４，４，２］ドデカニル等が挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」とは、アルキル部分が前記「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル」であるアルキルオキシカルボニルを意味し、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等を意味する。
本明細書中、「アシル」とは、アルキル部分が前記「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル」であるアルキルカルボニル、アリール部分がフェニルであり、さらに前記「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル」および前記「ハロゲン」等で置換されていてもよいアリールカルボニルを意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントリル、インデニル、フェナンスリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル」に、前記「アリール」が置換した基を意味する。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含み、かつ炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい５〜６員の芳香環を意味し、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、1−ピロリル）、インドリル（例えば、2−インドリル）、カルバゾリル（例えば、3−カルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、4−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1−ピラゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、2−ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、3−インダゾリル）、インドリジニル（例えば、6−インドリジニル）、ピリジル（例えば、4−ピリジル）、キノリル（例えば、5−キノリル）、イソキノリル（例えば、3−イソキノリル）、アクリジル（例えば、1−アクリジル）、フェナンスリジニル（例えば、2−フェナンスリジニル）、ピリダジニル（例えば、3−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、4−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、2−ピラジニル）、シンノリニル（例えば、3−シンノリニル）、フタラジニル（例えば、2−フタラジニル）、キナゾリニル（例えば、2−キナゾリニル）、イソキサゾリル（例えば、3−イソキサゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、3−ベンゾイソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、2−オキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、2−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、3−イソチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、2−ベンゾイソチアゾリル）、チアゾリル（例えば、2−チアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、2−ベンゾチアゾリル）、フリル（例えば、3−フリル）、ベンゾフリル（例えば、3−ベンゾフリル）、チエニル（例えば、2−チエニル）、ベンゾチエニル（例えば、2−ベンゾチエニル）、テトラゾリル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル」に前記「ヘテロアリール」が置換した基を意味する。例えば、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チエニルメチル等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香性複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む、非芳香性の５〜７員環を意味し、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ等を意味する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明化合物において、一般式（Ｉ）におけるＧが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−である化合物は、例えば、以下に示す方法で合成することができる。（Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である化合物については、同様に行うことができる。）
【００１６】
【化２３】
0004166296.tif 000011
（式中、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ5は前記と同意義）
【００１７】
上記Ａ法およびＢ法は、共にアミド結合形成反応である。アミド結合形成反応は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ」（ｖｏｌ．１）、「ペプチド合成」（泉屋信夫、丸善）等に記載されている、通常用いられるペプチド合成反応法に従って行うことができる。
通常用いられるアミド結合形成反応としては、Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の脱水縮合剤を用いる方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性エステル法等が挙げられる。出発原料が本ペプチド形成反応の障害となる置換基（アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法であらかじめ保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
化合物（Ｘ）等の反応に関与するカルボキシの活性化方法としては、１）Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルエステル、ｐ−ニトロフェノ−ルエステル等の活性エステルへと導く方法、２）オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等の塩素化剤を用いて酸クロリドへと導く方法、３）アジドへと導く方法、４）酸無水物へと導く方法等があげられる。これらの方法は、脱酸剤の存在下あるいは非存在下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の適当な溶媒中、−５０℃〜加熱還流下にて行う。
このように得られたカルボン酸の活性体は、一旦単離してから反応に関与するアミノ基を有する化合物と反応させることができる。また、カルボン酸の活性体を単離せずに上記反応系中に反応に関与するアミノ基を有する化合物を加えてもよい。また、より反応を促進させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを加えてもよい。
【００１８】
化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩ’）は、以下に示すａ）法〜ｈ）法およびそれらと類似の方法により合成することができる。
（ａ法）
【化２４】
0004166296.tif 000012
（式中、Ｒ6は直鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、またはＣ3〜Ｃ8アルキルにより置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ3アルキル、前記Ｈａｌはハロゲンを示す。Ｒ8およびＲ9は前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4と同意義）
【００１９】
ｉ）ベンゾチオフェンの２位にメチル基を有する化合物の合成［（ＸＩＩ）→（ＸＩＶ）］
第１工程は、市販の２−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼンカルボン酸から２工程（エステル化、還元）で導かれる化合物（ＸＩＩ）を出発原料として、Ｓ−アルキル化を行う工程である。
化合物（ＸＩＩ）をアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒に溶解する。−２０℃〜８０℃、好ましくは、２０℃〜４０℃で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基（１〜２当量、好ましくは１．１〜１．５当量）を加え攪拌する。さらに、２，３−ジハロプロペン（１〜１．５当量、好ましくは１．０１〜１．１当量）を加え、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間攪拌し、通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。第２工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を通常用いられるチオクライゼン反応(Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１，１（１９７６）)の条件下で閉環させた後、加水分解することにより目的の化合物（ＸＩＶ）へと導く工程である。
化合物（ＸＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリンに溶解し、１５０℃〜２５０℃、好ましくは、１８０℃〜２３０℃で、１５〜４０時間、好ましくは２０〜３０時間攪拌する。得られた化合物をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解する。氷冷下〜６０℃、好ましくは室温〜５０℃で、１〜４規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、１〜１０時間、好ましくは３〜７時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＩＶ）が得られる。
【００２０】
ｉｉ）ベンゾチオフェンの２位または３位に置換基を有する化合物の合成［（ＸＩＩ）→（ＸＶ）→（ＸＶＩ）］
第３工程は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、または（Ｄ）（シクロヘキサン環以外も可）を用いて化合物（ＸＩＩ）をＳ−アルキル化した後、フリーデル−クラフト（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応を用いて閉環する工程である。化合物（ＸＩＩ）をアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒に溶解する。化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、または（Ｄ）（シクロヘキサン環以外も可）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基（１〜２当量、好ましくは１．１〜１．５当量）を加えた後、室温〜溶媒還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度で攪拌する。反応をより促進させるためにヨウ化カリウムを加えてもよい。１〜１０時間、好ましくは２〜５時間攪拌した後、通常の後処理を行うことによりＳ−アルキル体を得ることができる。得られた化合物を、モノクロロベンゼンに溶解する。この溶液を、モノクロロベンゼン−ポリリン酸（ＰＰＡ）の混合溶液中に、１００℃〜１５０℃、好ましくは１２０℃〜１３０℃で１５分〜３時間、好ましくは２０分〜１時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＶ）を得ることができる。
第４工程は、エステルの加水分解を行う工程である。通常行われるエステルの加水分解反応により行うことができる。
化合物（ＸＶ）をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解する。氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温で、１〜４規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、１〜１０時間、好ましくは３〜７時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
【００２１】
ｉｉｉ）ベンゾチオフェンの２位および３位にハロゲン置換基を有する化合物の合成［（ＸＶ）→（ＸＶＩＩ）］
第４工程は、化合物（ＸＶ）のＲ8およびＲ9の少なくとも一方が水素原子の時にハロゲン化を行った後、加水分解を行う工程である。ハロゲン化は、芳香族環のハロゲン化に通常用いられる反応が、加水分解も通常用いられる加水分解反応により行うことができる。
化合物（ＸＶ）を塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等の溶媒に溶解する。塩素を飽和させた四塩化炭素溶液、臭素等を加え、氷冷下〜室温で１〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌する。通常の後処理を行うことによりハロゲン体を得ることができる。得られた化合物を、前記第４工程の加水分解と同様の条件で反応を行うことにより化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
【００２２】
（ｂ法）
【化２５】
0004166296.tif 000013
（式中、Ｒ6、Ｒ9、およびＨａｌは前記と同意義）
第１工程は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１７，８７（１９８０）に記載の方法と同様の方法で合成した化合物（ＸＶＩＩＩ）のカルボニルのα位をジハロゲン化する工程である。（ａ法）の第５工程と同様に行うこともできる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）を四塩化炭素−ジエチルエーテルの混合溶媒に溶解する。臭素を加え、氷冷下〜６０℃、好ましくは室温〜５０℃で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
【００２３】
第２工程は、縮合したシクロヘキサン環を芳香化させる工程である（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，４８，２２１５（１９７５））。
化合物（ＸＩＸ）をジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解する。炭酸リチウムおよび臭化リチウムを加え、５０℃〜溶媒還流温度で１５分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸ）を得ることができる。
【００２４】
第３工程は、水酸基のアルキル化を行う工程である。フェノールのアルキル化に通常用いられる反応により行うことができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７６９（１９６１）等）。
化合物（ＸＸ）をアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒に溶解する。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基、ジメチル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を加え攪拌する。室温〜溶媒還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度で３０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。
【００２５】
第４工程は、ベンゾチオフェン環５位をリチオ化した後、炭酸ガスを導入することでカルボキシル基を導入する工程である。
化合物（ＸＸＩ）を無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル、無水ジイソプロピルエーテル等の溶媒に溶解する。アルゴンまたは窒素雰囲気下、−１００℃〜−３０℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃でｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のリチオ化剤を加え、１０分〜１時間、好ましくは２０〜４０分攪拌する。炭酸ガスを通じ、３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。
【００２６】
（ｃ法）
【化２６】
0004166296.tif 000014
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＨａｌは前記と同意義）
第１工程は、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１，１（１９７６）に記載の方法と同様の方法で合成した化合物（ＸＸＩＩＩ）のハロゲン化を行う工程である。通常の芳香環上のハロゲン化反応を用いることができる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）を塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒に溶解する。−３０℃〜室温、好ましくは−１０℃〜１０℃でN−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤を加える。３０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
【００２７】
第２工程は、エーテル結合の切断を行った後、フリーデル−クラフト反応（ニトリル誘導体を用いたアシル化）に付して、カルボニル基を導入する工程である。
化合物（ＸＸＩＶ）を塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒に溶解する。−１００℃〜−３０℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃でトリブロモホウ素の塩化メチレン溶液を加え、１５分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間攪拌する（加える試薬はヨウ化トリメチルシリルでもよい）。反応温度を−２０℃〜５℃、好ましくは−５℃〜０℃に昇温し、トリクロロアセトニトリルの塩化メチレン溶液および塩化アルミニウムを加える。−２０℃〜５℃、好ましくは−５℃〜０℃で３０分〜３時間、好ましくは１〜２時間攪拌した後、１０℃〜５０℃、好ましくは室温に昇温し、５〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。
【００２８】
第３工程は、水酸基のメチル化およびトリクロロメチルカルボニル基のアルキルオキシカルボニル基への変換を行う工程である。
化合物（ＸＸＶ）をアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解する。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基、ジメチル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を加え攪拌する。室温〜溶媒還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度で１〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。
【００２９】
第４工程は、還元反応を行うことによる脱ハロゲン化の工程である。通常用いられる芳香環に置換したハロゲンの脱ハロゲン化に用いられる反応を用いることで行うことができる。
化合物（ＸＸＶＩ）を酢酸エチル、メタノール、エタノール、酢酸等の溶媒に溶解する。パラジウム炭素、パラジウム−硫酸バリウム、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ触媒（(Ph3P)3RHCl）等の接触水素化に用いる試薬、酸化マグネシウムを加え、０℃〜６０℃、好ましくは室温で５時間〜３日間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることができる。
【００３０】
第５工程は、エステルの加水分解を行う工程である。（ａ法）の第２工程および第４工程と同様に行うことができる。
【００３０】
（ｄ法）
【化２７】
0004166296.tif 000015
（式中、Ｒ6、Ｒ9、およびＨａｌは前記と同意義）
（ｃ法）の第２工程で得られた化合物（ＸＸＩＸ）を出発原料にして、（ｃ法）の第２工程〜第５工程と同様の反応を行い、化合物（ＸＸＸ）を得る。
【００３１】
（ｅ法）
【化２８】
0004166296.tif 000016
（式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、およびＨａｌは前記と同意義）
第１工程は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２５，１７３３（１９８８）に記載の方法と同様の方法で合成した化合物（ＸＸＸＩ）を、Ｓ−オキシド体へと変換する工程である。
化合物（ＸＸＸＩ）をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解する。−３０℃〜室温、好ましくは−２０℃〜１０℃で、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等の試薬を加えて３〜３０時間、好ましくは１０〜２５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。
【００３２】
第２工程は、ジヒドロチエノピリジン誘導体をチエノピリジン誘導体へと変換する工程である。
化合物（ＸＸＸＩＩ）を無水酢酸に溶解し、２４〜７２時間、好ましくは４０〜６０時間加熱還流する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
【００３３】
第３工程は、ハロゲン置換基をアルキルオキシ基に変換する置換反応を行う工程である。
金属ナトリウムと無水メタノール、無水エタノール等の溶媒から得られるナトリウムアルコキシド溶液に化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を加え、３〜２０時間、好ましくは５〜１０時間攪拌する（該化合物を前記溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の試薬を加え、同条件で反応させてもよい）。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。
【００３４】
第４工程は、エステルの加水分解を行う工程である。（ａ法）の第２工程および第４工程と同様に行うことができる。
第５工程は、チオフェン環をハロゲン化し、得られたハロゲン体をｎ−ブチルリチウム存在下でハロゲン化アルキルまたはジメチル硫酸と反応させアルキル側鎖を導入した後、エステルを加水分解する工程である。化合物（ＸＸＸＩＶ）を（ａ法）の第５工程と同様にハロゲン化する。得られたハロゲン体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解する。ｎ−ブチルリチウムを加えた後、ジメチル硫酸等を加え攪拌する。後処理を行った後、（ａ法）の第２工程および第４工程と同様に加水分解反応を行うことにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５４５（１９７２））。
また、チオフェン環をハロゲン化し、得られたハロゲン体を金属触媒を用いたカップリング反応に付し、アルキル側鎖を導入した後、エステルを加水分解することにより行うこともできる。化合物（ＸＸＸＩＶ）を（ａ法）の第５工程と同様にハロゲン化する。得られたハロゲン体をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解する。ニッケル触媒（例えば、Ni(Ph2PCH2CH2PPh2)2Cl2等）等を加え、アルキルグリニャール試薬を加え攪拌する。後処理を行った後、（ａ法）の第２工程および第４工程と同様に加水分解反応を行うことにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ，１６，６８９（１９８６））。
【００３５】
（ｆ法）
【化２９】
0004166296.tif 000017
（式中、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、特公昭５９−４７６７４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７１（１９８３）に記載の方法と同様に合成することができる。
【００３６】
（ｇ法）
【化３０】
0004166296.tif 000018
（式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、およびＨａｌは前記と同意義）
第１工程は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７１（１９８３）に記載の方法で合成された化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、（ｅ法）の第３〜第４工程と同様の反応を行うことにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることができる。
第２工程は、（ｅ法）の第５工程と同様の反応を行うことにより、化合物（ＸＬ）を得ることができる。
【００３７】
（ｈ法）
【化３１】
0004166296.tif 000019
（式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ7およびＲ9は前記と同意義）
第１工程は、（ａ法）で得られた化合物（ＸＶＩ）を出発原料にして、ホフマン分解（Ｈｏｆｍａｎｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）型の反応を用い、アミド誘導体に変換する工程である。
化合物（ＸＶＩ）をメタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系有機溶媒に溶解する。トリエチルアミン等の塩基、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を加え、５０℃〜溶媒還流温度で３〜３０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＬＩ）を得ることができる。
第２工程は、脱アルコキシカルボニル化を行う工程である。
化合物（ＸＬＩ）をトリフルオロ酢酸に溶解する。氷冷下〜５０℃、好ましくは室温で３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＬＩＩ）を得ることができる。
【００３８】
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００３９】
本発明化合物は、優れたＤ4受容体親和性を有し、Ｄ2受容体親和性との選択性を有することから、錐体外路症状などの副作用が少なく、陰性症状にも有効な分裂病薬として用いることができる。
【００４０】
本発明化合物を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
【００４１】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは０．５〜２０mg／kg／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
【００４２】
【実施例】
【化３２】
0004166296.tif 000020
実施例１−第１工程
４−メルカプト−２−メトキシ−ベンゼンカルボン酸  メチルエステル（２）の合成
化合物（１）（50.00 g, 0.252 mol）をメタノール（500 ml）に溶解し、濃硫酸（1 ml）を加え、９時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、析出した結晶を濾取して乾燥することにより２−メトキシ−４−メチルスルファニル安息香酸メチルエステル（52.93 g, 99%）を得た。
mp 36 - 37℃.
上記で得た化合物（13.96 g, 64.49 mmol）をメタノール（300 ml）に溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム（15.17 g, 70.92 mmol）の水（100 ml）懸濁液を加え、室温下２２時間攪拌した。反応の進行とともに生成した白色沈殿を濾過して除き、濾液を減圧下留去して得られた残渣にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。次いでこの油状物を塩化メチレン（150 ml）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（18.5 ml, 129.13 mmol）を加え、１時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に氷冷下メタノール（100 ml）とトリエチルアミン（100 ml）の混合液を加えて室温下更に１時間攪拌した。反応液はその後溶媒を留去した後、クロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣は更に無水酢酸（50 ml）とピリジン（50 ml）に溶解し、８０℃で１時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merk Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出し、４−アセチルスルファニル−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（12.30 g, 79%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.45 (3H, s), 3.93 (3H, s), .3.91 (3H, s), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.06 (1H, br s), 7.81 (1H, d, J = 8.2, Hz).
上記で得た化合物（11.89 g, 49.90 mmol）をメタノール（100 ml）に溶解し、氷冷下ナトリウムメトキシド（3.07 mM メタノール溶液、16.3 ml）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（２）（9.90 g, 99%）を得た。
mp 38 - 39℃
1H-NMR (CDCl3) 3.61 (1H, s), 3.86 (3H, s), .3.89 (3H, s), 6.80 - 6.87 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.6, Hz).
実施例１−第２工程
４−（２−クロロアリルスルファニル）−２−メトキシ−ベンゼンカルボン酸  メチルエステル（３）の合成
化合物（２）（1.17 g, 5.88 mmol）をアセトン（10 ml）に溶解し、炭酸カリウム（894 mg, 6.47 mmol）、２，３−ジクロロプロペン（0.55 ml, 5.97 mmol）を加え室温下３時間撹拌した後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去した。これを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：８の混合溶媒で溶出し、化合物（３）（1.08 g, 67%）を得た。
無色油状物
1H-NMR (CDCl3) 3.80 (2H, s),  3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.87 - 6.93 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz).
実施例１−第３工程
６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＩＶ−１）の合成
化合物（３）（498 mg, 1.83 mmol）をN,N−ジエチルアニリン（10 ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下２００℃で２４時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６の混合溶媒で溶出し、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルエステル（315 mg, 73%）を得た。
mp 60 - 62℃
1H-NMR (CDCl3) 2.55 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.90 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 8.08 (1H, s).
上記で得た化合物（2.03 g, 8.60 mmol）をメタノール（50 ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（10 ml）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＩＶ−１）（1.92 g, 100%）を得た。
mp 144 - 145℃
1H-NMR (CDCl3) 2.57 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.12 (3H, s), 6.98 (1H, m), 7.39 (1H, s), 8.48 (1H, s).
実施例１−第４工程
（３Ｓ）−６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ−１）の合成
化合物（ＸＩＶ−１）（597 mg, 2.68 mmol）を無水テトラヒドロフラン（20 ml）に溶解し、氷冷下カルボニルジイミダゾール（460 mg, 2.84 mmol）を加え２時間撹拌した。次いで反応液に（３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルピロリジン（ＷＯ９５／０８５３３に記載の方法で合成した）（545 mg, 3.24 mmol）、トリエチルアミン（820 mg, 8.11 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（5 ml）を加え、室温下２０時間撹拌した後、更に６０℃で２時間反応させた。反応液に氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Merck alminiumoxide 90, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、目的の化合物（Ｖ−１）（26.8 mg, 35%）を得た。
また化合物（Ｖ−１）の一部をメタノールに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて（３Ｓ）−６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド・１．０シュウ酸塩を得た。
同様の方法で実施例２〜４１を行い、化合物（Ｖ−２）〜（Ｖ−４１）を合成した。ただし、実施例３３−第４工程については以下のような条件で行った。
実施例３３−第４工程
６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ−３３）
６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（57.0 mg, 0.257 mmol）を塩化チオニル（2 ml）に溶解し３０分間還流撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。次いで得られた残査を塩化メチレン（2 ml）に溶解し、氷冷下にトリエチルアミン（39.0 mg, 0.284 mmol）の塩化メチレン溶液（1 ml）、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（50.0 mg, 0.284 mmol）の塩化メチレン溶液（1 ml）を加え、更に１時間撹拌した。以下実施例1−第４工程と同様の後処理を行い、目的化合物（Ｖ−３３）（64.4 mg, 66%）を得た。
物理恒数は表１〜表７に示した。
【００４３】
【化３３】
0004166296.tif 000021
実施例４２−第１工程
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸  メチルエステル（４）の合成
化合物（２）（5.57 g, 28.1 mmol）をアセトン（50 ml）に溶解し、炭酸カリウム（4.66 g, 33.7 mmol）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル（3.7 ml, 31.3 mmol）を加え２時間還流撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、溶媒を減圧下留去した。これを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査を精製することなくモノクロロベンゼン（50 ml）に溶解し、モノクロロベンゼン（250 ml）とポリリン酸（15 ml）の混合溶媒中に１５０℃で３０分間かけて滴下した。反応液を更に３０分間撹拌した後、氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：８の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＶ−１）（2.54 g, 44%）を得た。
黄色油状物
1H-NMR (CDCl3) 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, s), 8.26 (1H, s).
実施例４２−第２工程
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＶ−１）の合成
化合物（４）（45.7 mg, 0.21 mmol）をメタノール（3 ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（3 ml）を加え、室温下５時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＶ−１）（42.4 mg, 99%）を得た。
mp 162 - 163℃
1H-NMR (CDCl3) 3.87 (3H, s),  7.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.75 (1H, s), 8.16 (1H, s), 12.65 (1H, br s).
また同様の反応を行い、化合物（ＸＶ−２）〜（ＸＶ−６）を合成した。物理恒数を表７に示した。
実施例４２−第３工程
（３Ｓ）−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ−４２）の合成
実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物（Ｖ−４２）を得た。
同様の方法で実施例４３〜５４を行い、化合物（Ｖ−４２）〜（Ｖ−５４）を合成した。ただし、実施例４９−第３工程については以下の様な方法を用いて行った。
実施例４９−第３工程
（３Ｓ）−３−エチル−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ−４０）の合成
３−エチル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（46.9 mg, 0.198 mmol）を塩化メチレン（4 ml）に溶解し、氷冷下Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（27.6 mg, 0.240 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（49.6 mg, 0.241 mmol）を加え１時間撹拌した後、（３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルピロリジン（37.0 mg, 0.220 mmol）の塩化メチレン溶液（1 ml）を加え、更に室温下１８時間撹拌した。以下実施例１−第４工程と同様の後処理を行い、目的化合物（Ｖ−４９）（26.8 mg, 35%）を得た。
物理恒数は表８〜表１０に示した。
【００４４】
【化３４】
0004166296.tif 000022
実施例５５−第１工程
２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＶ−６）の合成
化合物（４）（598 mg, 2.69 mmol）を塩化メチレン（6 ml）に溶解し、氷冷下塩素を飽和させた四塩化炭素溶液（12 ml）を加え、１９時間撹拌した。反応液にハイポ水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン＝２：１の混合溶媒で溶出し、２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸  メチルエステル（337 mg, 56%）を得た。これをメタノール（15 ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（2 ml）を加え、５０℃で９時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し化合物（ＸＶ−６）（231 mg, 73%）を得た。
mp 240 - 242℃
1H-NMR (CDCl3) 4.15 (3H, s), 7.36 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.64 (1H, br s).
実施例５５−第２工程
（３Ｓ）−２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ−５３）の合成
実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物（Ｖ−５５）を得た。
同様の方法で実施例５６を行い、化合物（Ｖ−５６）を合成した。
物理恒数は表１０に示した。
【００４５】
【表１】
0004166296.tif 000023
【００４６】
【表２】
0004166296.tif 000024
【００４７】
【表３】
0004166296.tif 000025
【００４８】
【表４】
0004166296.tif 000026
【００４９】
【表５】
0004166296.tif 000027
【００５０】
【表６】
0004166296.tif 000028
【００５１】
【表７】
0004166296.tif 000029
【００５２】
【表８】
0004166296.tif 000030
【００５３】
【表９】
0004166296.tif 000031
【００５４】
【表１０】
0004166296.tif 000032
【００５５】
【化３５】
0004166296.tif 000033
実施例５７−第１工程
５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＸＸＩ−１）の合成
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（3.32 g, 20.00 mmol）をエーテル（120 ml）に溶解し、−１５℃で臭素（2.1 ml, 40.75 mmol）の四塩化炭素溶液（20 ml）を１時間かけて滴下し、室温に戻して更に１時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して５，５−ジブロモ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オンの粗生成物（6.60 g, 99%）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) 2.44 (3H, s), 3.03 - 3.20 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 1.2 Hz).
上記で得た化合物（6.60 g, 20.37 mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（100 ml）に溶解し、臭化リチウム（3.91 g, 45.00 mmol）、炭酸リチウム（2.96 g, 40.00 mmol）を加え１時間加熱還流した。反応液に氷冷下水を加え、2N-塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merk Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６の混合溶媒で溶出し、５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（2.68 g, 55%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.58 (3H, d, J = 1.4 Hz), 5.75 (1H, s), 7.12 - 7.15 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
上記で得た化合物（2.68 g, 11.02 mmol）をアセトン（50 ml）に溶解し、炭酸カリウム（4.57 mg, 33.09 mmol）、硫酸ジメチル（3.1 ml, 32.69 mmol）を加え１時間加熱還流した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merk Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、ヘキサンで溶出し、化合物（ＸＸＩ−１）（2.48 g, 88%）を得た。
mp 40 - 41℃
1H-NMR (CDCl3) 2.60 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.96 (3H, s), .7.09 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8, Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz)
実施例５７−第２工程
４−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＸＩＩ−１）の合成
化合物（ＸＸＩ−１）（2.56 g, 0.994 mmol）を無水テトラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.69 M, 0.7 ml, 1.18 mmol）を滴下し、３０分間撹拌した後、炭酸ガスを通じ室温下更に１時間撹拌した。反応液に水を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをエーテル−ヘキサンより再結晶して目的化合物（ＸＸＩＩ−１）（120.0 mg, 54%）を得た。
mp 172 - 173℃
1H-NMR (CDCl3) 2.64 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.17 (3H, s), 7.16 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz).
同様の方法で、２−エチル−４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＸＩＩ−２）を合成した。
mp 136 - 137℃
1H-NMR (CDCl3) 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 7.29 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例５７−第３工程
（３Ｓ）−４−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（ＩＶ−１）の合成
実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物（ＩＶ−１）を得た。
また同様の反応を行い、実施例５８〜６２において、化合物（ＩＶ−２）〜（ＩＶ−６）を合成した。物理恒数を表１１〜表１２に示した。
【００５６】
【表１１】
0004166296.tif 000034
【００５７】
【表１２】
0004166296.tif 000035
【００５８】
【化３６】
0004166296.tif 000036
実施例６３−第１工程
３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（７）、４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８）の合成
５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１（１９７６））（1.00 g, 5.61 mmol）を塩化メチレン（30 ml）に溶解し、氷冷下N-ブロモスクシンイミド（1.00 g, 5.62 mmol）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液にハイポ水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merk Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出し、溶出順に化合物（７）（768.7 mg, 53%）、化合物（８）（639.3 mg, 44%）を得た。
化合物（７）；1H-NMR (CDCl3) 2.55 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz).
化合物（８）；1H-NMR (CDCl3) 2.59 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.95 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz).
実施例６３−第２工程
３−ブロモ−６−トリクロロアセチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＸＸＶ−１）の合成
化合物（７）（297 mg, 1.16 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−78℃で、トリブロモホウ素の塩化メチレン溶液（1.6 M, 0.8 ml）を加え、１時間撹拌した。ついで反応温度を０℃とし、トリクロロアセトニトリル（186 mg, 1.29 mmol）の塩化メチレン溶液（1 ml）、塩化アルミニウム（80.0 mg, 0.60 mmol）を加え、０℃で１時間撹拌した後、室温下更に１８時間反応した。反応液を氷中に注ぎ、２Ｎ−塩酸（2 ml）を加え、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し化合物（ＸＸＶ−１）の粗生成物（364 mg, 98%）を得た。化合物（ＸＸＶ−１）はこのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) 2.60 (3H, s), 7.36 (1H, s), 8.72 (1H, s).
実施例６３−第３工程
３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩ−１）の合成
化合物（ＸＸＶ−１）（110 mg, 0.295 mmol）をアセトン（9 ml）に溶解し、炭酸カリウム（86.2 mg, 0.624 mmol）、硫酸ジメチル（80.3 mg, 0.637 mmol）のアセトン（1 ml）溶液を加え１８時間還流撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン＝１：２の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＸＶＩ−１）の粗生成物（83.5 mg, 90%）を得た。化合物（ＸＸＶＩ−１）はこのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) 2.57 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.26 (1H, s), 8.19 (1H, s).
実施例６３−第４工程
５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩＩ−１）の合成
化合物（ＸＸＶＩ−１）（33.7 mg, 0.107 mmol）を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（13.0 mg）、酸化マグネシウム（12.1 mg, 0.300 mmol）を加え、水素雰囲気下３日間室温で撹拌した。反応液を濾過し、濾液は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して１６の粗生成物（18.1 mg, 72%）を得た。１６はこのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) 2.59 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.93 (1H, br s), 7.18 (1H, s), 8.21 (1H, s).
実施例６３−第５工程
５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（ＸＸＶＩＩＩ−１）の合成
化合物（ＸＸＶＩＩ−１）（32.0 mg, 0.135 mmol）をメタノール（5 ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（1 ml）を加え、室温下２１時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＸＶＩＩＩ−１）の粗生成物（31.4 mg, 100%）を得た。化合物（ＸＸＶＩＩＩ−１）はこのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) 2.62 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.12 (3H, s), 6.98 (1H, br s), 7.24 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.91 (1H, br s).
実施例６３−第６工程
５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（ＶＩＩ−１）の合成
実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物（ＶＩＩ−１）を得た。
mp 104 - 107℃（oxalate）
1H-NMR (CDCl3) 1.1 - 1.4 (4H, m), 1.4 - 2.2 (8H, m), 2.2 - 2.6 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.7 - 3.1 (3H, m), 3.99 (3H, s), 4.6 -4.8 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.27 (1H, m), 8.56 (1H, s).
【００５９】
【化３７】
0004166296.tif 000037
実施例６４−第１工程
５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（ＸＸＸ−１）の合成
化合物（８）（491 mg, 1.91 mmol）を無水テトラヒドロフラン（10 ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.66 M, 1.2 ml, 1.99 mmol）を滴下し、３０分間撹拌した後、炭酸ガスを通じ室温下更に１時間撹拌した。反応液に水を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＸＸ−１）の粗生成物を得た。これをエーテル−ヘキサンより再結晶し化合物（ＸＸＸ−１）（319.2 mg, 75%）を得た。
mp 140 - 141℃
1H-NMR (CDCl3) 2.64 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.13 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, m).
実施例６４−第２工程
５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（ＶＬＩＩＩ−１）の合成
実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物（ＶＬＩＩＩ−１）を得た。
mp 161 - 162℃
1H-NMR (CDCl3) 1.1 - 1.4 (4H, m), 1.5- 2.2 (8H, m), 2.2 - 2.5 (2H, m), 2.57 (3H, d, 1.0 Hz), 2.7 - 3.0 (3H, m), 3.92 (3H, s), 4.6 -4.8 (1H, m), 6.94 (1H, d, 9.0 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.65 (1H, m), 7.70 (1H, d, 9.0 Hz).
【００６０】
【化３８】
0004166296.tif 000038
実施例６５−第１工程
５−エトキシカルボニル−６−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＸＩＩ−１）の合成
３−ブチン−１−オールを原料として文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２５  １７３３（１９８８）記載の方法で合成した、化合物（９）２ｇ（８．２６ミリモル）をメタノールに溶かし、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム２．２７ｇを加え、室温で２２時間攪拌した。反応液から析出物を除き、濾液を減圧留去した。残渣に、クロロホルム、水、飽和食塩水を加え、有機層を分離し、残液を更にクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトに付した。酢酸エチルーメタノール（３０：１）で溶出される留分から、化合物（ＸＸＸＩＩ−１）１．９ｇ（８９．２％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ3）１．４３（３Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），３．３３−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ， ７．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，  ｓ）
実施例６５−第２工程
５−エトキシカルボニル−６−クロル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＸＩＩＩ−１）の合成
化合物（ＸＸＸＩＩ−１）１．９ｇに無水酢酸３０ｍｌを加え、６０時間還流した。反応液から溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで溶かし、加水後炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性として有機層を分離した。更にクロロホルムで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し次いで、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトに付した。酢酸エチルーヘキサン（１：３）で溶出して化合物（ＸＸＸＩＩＩ−１）６３１ｍｇ（３８．５％）を結晶として得た。エーテルと石油エーテルの混合溶媒で再結晶した。
融点；６０．５−６１℃
元素分析：Ｃ10Ｈ8ＣｌＮＯ2Ｓとして
計算値：Ｃ，４９．７０；  Ｈ，３．３４；  Ｎ，５．８０
実験値：Ｃ，４９．５９；  Ｈ，３．４５；  Ｎ，６．０９
ＮＭＲ（ｄ−ＣＨＣｌ3）１．４４（３Ｈ，ｔ， ６．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ， ６．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ， ６．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ， ６．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
酢酸エチルーヘキサン（１：１）で溶出される留分として、中間体２−アセトキシ−５−エトキシカルボニル−６−クロル−２，３−ヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを８２０ｍｇ（３７．３％）得た。エーテルで再結晶した。
融点；１０５−１０６℃を
元素分析：Ｃ12Ｈ12ＣｌＮＯ4Ｓとして
計算値：Ｃ，４７．７７；Ｈ，４．０１；Ｎ，４．６４；Ｓ，１０．７２
実験値：Ｃ，４７．５４；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．６５；Ｓ，１０．７２
ＮＭＲ（ｄ−ＣＨＣｌ3）１．４０（３Ｈ，ｔ， ７．２Ｈｚ），３．４３−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ， ７．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ−ｄ， ６．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
実施例６５−第３工程
６−メトキシ−５−メトキシカルボニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸＸＩＶ−１）の合成
無水メタノール４０ｍｌに金属ナトリウム８６０ｍｇを溶かした溶液に化合物（ＸＸＸＩＩＩ−１）を１．３ｇ（５．３ミリモル）加え、９時間還流した。反応後、反応液に酢酸を加え酸性とした後、溶媒を留去した。残渣に水１０ｍｌを加え、氷冷後、析出結晶を濾取しその結晶を冷水で洗浄して、化合物（ＸＸＸＩＶ−１）を結晶として１．０５ｇ（８９．０％）得た。エーテルと石油エーテルの混合溶媒で再結晶した。
融点；５９−６０℃
元素分析  Ｃ10Ｈ9ＮＯ3Ｓとして
計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２７；Ｓ，１４．３６
実験値：Ｃ，５３．４５；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．３１；Ｓ，１４．２８
ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ3）３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ， ５．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ， ５．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
実施例６５−第４工程
６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＸＸＸＶ−１）の合成
１規定水酸化ナトリウム１０ｍｌとメタノール１０ｍｌに化合物（ＸＸＸＩＶ−１）８６０ｍｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を活性炭処理後、酢酸を加え酸性とした後濃縮した。残留液を、氷冷後析出結晶を濾取し、ついで６０℃で乾燥して化合物（ＸＸＸＶ−１）の結晶５９６ｍｇ（７３．９％）を得た。
融点２００−２０１．５℃
元素分析  Ｃ9Ｈ7ＮＯ3Ｓとして
計算値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，３．３７；Ｎ，６．６９；Ｓ，１５．３３
実験値：Ｃ，５１．５４；Ｈ，３．４９；Ｎ，６．９１；Ｓ，１５．３１
ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）３．９９（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ， ６．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ， ６．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ， ０．１５Ｈｚ）
実施例６５−第５工程
６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ’−１）の合成
実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物（Ｖ’−１）を得た。
上記と同様の方法で、実施例６６〜６８を行い、化合物（Ｖ’−２）〜（Ｖ’−４）を得た。物理恒数を表１３に示した。
【００６１】
【表１３】
0004166296.tif 000039
【００６２】
【化３９】
0004166296.tif 000040
実施例６９−第１工程
４−メトキシ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（ＩＶ’−１）の合成
特公昭５９−４７６７４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７１（１９８３）に記載の方法と同様に合成した化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を、実施例６５−第４工程〜第５工程と同様の反応を行い、目的の化合物（ＩＶ’−１）を得た。
上記と同様の方法で、実施例７０〜１０６を行い、化合物（ＩＶ’−２）〜（ＩＶ’−３８）を得た。物理恒数を表１４〜表２０に示した。
【００６３】
【表１４】
0004166296.tif 000041
【００６４】
【表１５】
0004166296.tif 000042
【００６５】
【表１６】
0004166296.tif 000043
【００６６】
【表１７】
0004166296.tif 000044
【００６７】
【表１８】
0004166296.tif 000045
【００６８】
【表１９】
0004166296.tif 000046
【００６９】
【表２０】
0004166296.tif 000047
【００７０】
【化４０】
0004166296.tif 000048
実施例１０７−第１工程
５−メトキシチエノ［２、３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＸＸＸＩＸ−１）の合成
無水メタノ−ル２５ｍｌに金属ナトリウム１３０ｍｇを溶かした溶液に,文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ：７７１（１９８３））記載の方法で合成した化合物（ＸＸＸＩＸ−１）（ＸＸＸＶＩＩ−１）を加え、６時間還流した。次いで、ナトリウムを３００ｍｇ追加した後、更に１００℃で１９時間封管で反応させた。反応後、酢酸で酸性とした後溶媒を留去した。残渣に、水、食塩水、クロロホルムを加え有機層を分離し、残液を更にクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して表記化合物の結晶を３４０ｍｇ（７７．３％）得た。
実施例１０７−第２工程
５−メトキシチエノ［２、３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド（ＶＩ’−１）の合成
融点１８０−１８２．５℃（ｄｅｃ）
元素分析  Ｃ9Ｈ7ＮＯ3Ｓとして
計算値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，３．３７；Ｎ，６．６９；Ｓ，１５．３３
実験値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，３．５６；Ｎ，６．９３；Ｓ，１５．２３
ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ， ５．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ， ５．６Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
上記と同様の方法で、実施例９８〜１００を行い、化合物（ＶＩ’−２）〜（ＶＩ’−４）を得た。物理恒数を表２１〜表２２に示した。
【００７１】
【表２１】
0004166296.tif 000049
【００７２】
【表２２】
0004166296.tif 000050
【００７３】
上記の方法を用いて、以下の表２３〜表７２に示す化合物を合成することがでる。
【００７４】
【表２３】
0004166296.tif 000051
【００７５】
【表２４】
0004166296.tif 000052
【００７６】
【表２５】
0004166296.tif 000053
【００７７】
【表２６】
0004166296.tif 000054
【００７８】
【表２７】
0004166296.tif 000055
【００７９】
【表２８】
0004166296.tif 000056
【００８０】
【表２９】
0004166296.tif 000057
【００８１】
【表３０】
0004166296.tif 000058
【００８２】
【表３１】
0004166296.tif 000059
【００８３】
【表３２】
0004166296.tif 000060
【００８４】
【表３３】
0004166296.tif 000061
【００８５】
【表３４】
0004166296.tif 000062
【００８６】
【表３５】
0004166296.tif 000063
【００８７】
【表３６】
0004166296.tif 000064
【００８８】
【表３７】
0004166296.tif 000065
【００８９】
【表３８】
0004166296.tif 000066
【００９０】
【表３９】
0004166296.tif 000067
【００９１】
【表４０】
0004166296.tif 000068
【００９２】
【表４１】
0004166296.tif 000069
【００９３】
【表４２】
0004166296.tif 000070
【００９４】
【表４３】
0004166296.tif 000071
【００９５】
【表４４】
0004166296.tif 000072
【００９６】
【表４５】
0004166296.tif 000073
【００９７】
【表４６】
0004166296.tif 000074
【００９８】
【表４７】
0004166296.tif 000075
【００９９】
【表４８】
0004166296.tif 000076
【０１００】
【表４９】
0004166296.tif 000077
【０１０１】
【表５０】
0004166296.tif 000078
【０１０２】
【表５１】
0004166296.tif 000079
【０１０３】
【表５２】
0004166296.tif 000080
【０１０４】
【表５３】
0004166296.tif 000081
【０１０５】
【表５４】
0004166296.tif 000082
【０１０６】
【表５５】
0004166296.tif 000083
【０１０７】
【表５６】
0004166296.tif 000084
【０１０８】
【表５７】
0004166296.tif 000085
【０１０９】
【表５８】
0004166296.tif 000086
【０１１０】
【表５９】
0004166296.tif 000087
【０１１１】
【表６０】
0004166296.tif 000088
【０１１２】
【表６１】
0004166296.tif 000089
【０１１３】
【表６２】
0004166296.tif 000090
【０１１４】
【表６３】
0004166296.tif 000091
【０１１５】
【表６４】
0004166296.tif 000092
【０１１６】
【表６５】
0004166296.tif 000093
【０１１７】
【表６６】
0004166296.tif 000094
【０１１８】
【表６７】
0004166296.tif 000095
【０１１９】
【表６８】
0004166296.tif 000096
【０１２０】
【表６９】
0004166296.tif 000097
【０１２１】
【表７０】
0004166296.tif 000098
【０１２２】
【表７１】
0004166296.tif 000099
【０１２３】
【化４１】
0004166296.tif 000100
実施例１４３４−第１工程
Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（ＸＬＩ−１）の合成
６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＶＩ−１）（532 mg, 2.39 mmol）を２−メチル−２−プロパノール（18 ml）に溶解し、アジ化 ジフェニルホスホリル（790 mg, 2.87 mol）の２−メチル−２−プロパノール（1 ml）溶液、トリエチルアミン（290 mg, 2.87 mmol）の２−メチル−２−プロパノール（1 ml）溶液を加え１７時間還流撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残査を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＬＩ−１）（331 mg, 47%）を得た。
mp 145 - 146℃
1H-NMR (CDCl3) 1.55 (9H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.91 (3H, s), 6.84 (1H, br s), 7.15 (1H, br s), 7.17 (1H, s), 8.35 (1H, br s).
実施例１４３４−第２工程
６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミン（ＸＬＩＩ−１）の合成
化合物（ＸＬＩ−１）（232 mg, 0.792 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 ml）に溶解し、室温下１時間攪拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残査を塩化メチレンに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Merck alminiumoxide 90, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：７の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＬＩＩ−１）（150 mg, 98%）を得た。
mp 94 - 96℃
1H-NMR (CDCl3) 2.51 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.80 (2H, br s), 3.89 (3H, s), 6.73 (1H, br s), 6.96 (1H, s), 7.11 (1H, s).
実施例１４３４−第３工程
１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸（６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミド（ＸＬＩＩＩ−１）の合成
１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸（107 mg, 0.521 mmol, J. Chem. Soc., 1959, 851.）を無水テトラヒドロフラン（4 ml）に懸濁させ、氷冷下カルボニルジイミダゾール（88.6 mg, 0.546 mmol）を加え２時間撹拌した。次いで反応液に化合物（ＸＬＩＩ−１）（100.5 mg, 0.520 mmol）、トリエチルアミン（158.1 mg, 1.56 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（1 ml）を加え、７日間還流攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Merck alminiumoxide 90, 70-230メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、目的の化合物（ＸＬＩＩＩ−１）（160 mg, 81%）を得た。また一部をメタノールに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて（１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸（６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミド・１．０シュウ酸塩を得た。
mp 198 - 200℃
1H-NMR (CDCl3) 2.0 - 2.4 (3H, m), 2.53 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.5 - 2.6 (1H, m), 2.9 - 3.2 (3H, m), 3.64 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.87 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.90 (3H, s), 6.87 (1H, br s), 7.21 (1H, s), 7.2 - 7.5 (5H, m), 8.65 (1H, s), 9.32 (1H, br s).
【０１２４】
【化４２】
0004166296.tif 000101
実施例１４３５−第１工程
イミダゾール−１−イル−（６―メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−メタノン（ＸＬＩＶ−１）の合成
６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＶＩ−１）（510 mg, 2.29 mmol）を塩化メチレン（15 ml）に溶解し、氷冷下カルボニルジイミダゾール（391 mg, 2.41 mmol）を加え３時間還流撹拌した。反応液に氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＬＩＶ−１）（572 mg, 92%）を得た。
mp 141 - 142℃
1H-NMR (CDCl3) 2.58 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.94 (1H, br s), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.48 (1H, br s), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, br s).
実施例１４３５−第２工程
６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸 １−ベンジルピロリジン−３−イル エステル（ＸＬＶ−１）の合成
１−ベンジル−３−ピロリジノール（74.0 mg, 0.418 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 ml）に溶解し、60% 水素化ナトリウム（20.0 mg, 0.500 mmol）を加え１０分間攪拌した後、氷冷下化合物（ＸＬＩＶ−１）（114 mg, 0.419 mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド溶液（1 ml）を加え、室温下２０時間反応させた。反応液に氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Merck alminiumoxide 90, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、目的の化合物（ＸＬＶ−１）（98.2 mg, 62%）を得た。また（ＸＬＶ−１）の一部をメタノールに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸 １−ベンジルピロリジン−３−イル エステル・１．０シュウ酸塩を得た。
mp 203 - 205℃
1H-NMR (CDCl3) 1.9 - 2.1 (1H, m), 2.3 - 2.6 (2H, m), 2.55 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.7 - 2.9 (2H, m), 2.9 - 3.1 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.92 (3H, s), 5.3 - 5.5 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.2 - 7.4 (6H, m), 8.06 (1H, s).
【０１２５】
製剤例
一般式（Ｉ）で表わされる化合物      １０ｍｇ
でんぷん                            ２４ｍｇ
乳糖                                １２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
【０１２６】
試験例１
ドパミンＤ2受容体結合試験
ヒトＤ4受容体（Van Tolら、Nature 350, 610-614, 1991）を発現させた細胞から得られた細胞膜標本と0.2 nMの[3H]spiperoneおよび数濃度の被験化合物の混合物をそれぞれ２５℃で１２０分間インキュベートした後、希釈しWhatmann GF/C濾紙で濾過する。濾紙上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、特異的[3H]spiperone結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度 (IC50値)を算出し、Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973) の式Ki = IC50/(1+[L]/Kd) からKi値を求めた。[L] は用いたラジオリガンドの濃度、Kdは解離常数を示す。
試験例２
ドパミンＤ2受容体結合試験
ラット線条体標本と0.2 nMの[3H]spiperoneおよび数濃度の被験化合物をそれぞれ３０℃で１０分間インキュベートした後、試験例１と同様にしてKi値を求めた。
【０１２７】
試験例１〜２で得られた結果を表７３に示す。
【０１２８】
【表７２】
0004166296.tif 000102
【０１２９】
【発明の効果】
錐体外路症状や内分泌症状などの副作用がなく、分裂病の陰性症状の改善作用を有する向精神病薬を提供する。