(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性アミノ酸類をルテニウム触媒の存在下で水素を用いて還元することを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は対応するアミノ酸類の還元による光学活性アミノアルコール類の製造法に関する。
【０００２】
光学活性アミノアルコール類を、エーテル中におけるＬｉＡｌＨ4を用いた対応するアミノ酸類の還元により製造できることは既知である（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ３１，１６１７（１９４８）を参照）。その危険な性質のためにＬｉＡｌＨ4は実験室バッチの場合に適しているのみで、工業的規模で用いるのに適していない。
【０００３】
危険のより低いＮａＢＨ4はアミノ酸エステル類のみを還元する（Ｃｈｅｍ．＆  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１３，９９５（１９６５）を参照）。これは追加の合成段階又はＮａＢＨ4の活性化のための特殊な手段を意味する（例えばＪＡＣＳ  ７８，２５８２（１９５６）を参照）。ＮａＢＨ4の取り扱いはやはり困難であり、従って工業的規模における作業に十分に適してはいない。
【０００４】
すでにカルボン酸類及びエステル類の接触水添の試みはなされている（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ，４ｇｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌｕｍｅ  ＶＩ／１ｂ，ｐ．１０３ｆｆを参照）。これらの方法は非常な高圧及び高温を必要とする。これらの反応条件下ではラセミ化及び分解反応が起こるので、これらの方法は光学活性アミノアルコール類の製造に適していない。
【０００５】
酸化ルテニウムを用いた接触還元は低温で行うことができるが、アミノ酸類が用いられるとＣＯＯＨ基の還元のみでなく水素化分解的脱アミノ化も起こる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４，１８４７（１９５９）の実施例３９及び４０を参照）。
【０００６】
最後に、触媒としてラネイニッケル（Ｒａｎｅｙ  ｎｉｃｋｅｌ）を用いた接触還元もアミノアルコール類の製造の場合に既知である（ＪＡＣＳ  ６９，３０４０（１９４７）及び７０，３１２２（１９４８）を参照）。しかしこの場合、追加の合成段階を意味するアミノカルボン酸エステル類を出発材料として用いなければならず、大量の触媒を必要とする。光学活性アミノアルコール類はこれまでこの方法で製造されたことはない。
【０００７】
今回、光学活性アミノアルコール類の製造法が見いだされ、それは光学活性アミノ酸類をルテニウム触媒の存在下において水素を用いて還元することを特徴とする。
【０００８】
本発明の方法において、例えば式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
0004146521.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル又はＣ6−Ｃ10−アリールを示し、
Ｒ1及びＲ2は互いに独立して水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ12−アルキル又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルを示すか、あるいは
ＮＲ1Ｒ2は式
【００１１】
【化２】
0004146521.tif 000003
【００１２】
の基を示し、ここで
ｍ＝２〜５の整数、あるいは
Ｒ及びＲ1は一緒になって
【００１３】
【化３】
0004146521.tif 000004
【００１４】
基を示し、ここで
ｏ＝２〜６の整数、
ｎは０又は１〜５の整数を示す］
の光学活性アミノ酸類を出発材料として用い、式（ＩＩ）
【００１５】
【化４】
0004146521.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは式（Ｉ）の場合に定義された通りである］
の光学活性アミノアルコール類を得ることができる。
【００１７】
本発明の方法において、Ｒが直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル又はベンジルを示し、Ｒ1及びＲ2が互いに独立して水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示すか、あるいはＮＲ1Ｒ2が式（ＩＩＩ）の基を示し、ここでｍ＝３又は４であるか、あるいはＲ及びＲ1が一緒になって
【００１８】
【化５】
0004146521.tif 000006
【００１９】
を示し、ｎが０、１又は２を示す式（Ｉ）の光学活性アミノ酸類を用い、それから対応する光学活性アミノアルコール類を得るのが好ましい。
【００２０】
適したルテニウム触媒は元素状ルテニウム及びルテニウム化合物であり、それらは両方共そのままで用いることができ、又は担持材料に適用することができる。適した触媒は：微粉砕ルテニウム元素、酸化ルテニウム、水酸化ルテニウム及び水素化ルテニウムである。適した担持材料は例えば炭素類、酸化アルミニウム類、二酸化ケイ素類、ケイ酸塩類、アルカリ土類金属炭酸塩類及びアルカリ土類金属硫酸塩類である。担持触媒は、例えば１〜２０重量％の元素状ルテニウム又は対応する量のルテニウム化合物を含むことができる。
【００２１】
用いられる１モルの光学活性アミノ酸類に基づいて、例えば０．１〜１０ｇの元素状ルテニウム又はルテニウム化合物、あるいは１〜５０ｇのルテニウム−含有担持触媒を用いることができる。
【００２２】
本発明の還元は光学活性アミノ酸類及び光学活性アミノアルコール類のための溶媒の存在下で行うのが好ましい。適した溶媒は、例えば水、水−混和性有機溶媒及びそれら２つの混合物である。挙げることができる水−混和性溶媒は、低級アルコール類及び水−混和性エーテル類である。好ましい溶媒は水、ならびに水及び低級アルコール類又はテトラヒドロフランを含む混合物である。
【００２３】
本発明の還元に適した反応条件は、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度及び５〜３００バールの範囲の圧力である。反応は７０〜１３０℃及び５０〜２００バールで行われるのが好ましい。必要なら、例えば５０〜１５０バールという比較的低圧で還元を開始し、例えば１５０〜３００バールという比較的高圧でそれを完了することにより行うこともできる。それ以上水素が吸収されない時に反応は完了し、それは一般に１０〜５０時間後である。
【００２４】
反応混合物は、例えば最初に冷却し、触媒を例えば濾過により分離し、存在する容易に揮発する成分を、場合によりわずかに減圧下において蒸留し（中でも反応のための溶媒及び水）、残留物を真空中で分別することにより仕上げることができる。分離された触媒は溶媒と同様に再利用することができる。
【００２５】
本発明の方法は連続的に、又はバッチ式で行うことができる。
【００２６】
本発明の方法の驚くべき利点は、本方法を用いて光学活性アミノアルコール類が簡単に、比較的低温で、安価に、及び高い選択性において（エナンチオマー過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）ｅｅは通常９０％以上）得られることである。
【００２７】
【実施例】
実施例１
１．３ｌのステンレススチールのオートクレーブに７００ｇの水中の４ｇのＲｕブラック及び８９ｇのＬ−アラニンを装填した。窒素を用いてフラッシした後、オートクレーブを閉じ、１００バールの水素で加圧した。２時間かけ、温度を１００℃に上げ、水素圧を２００バールに上げた。３０時間の反応の後、オートクレーブを室温に冷却し、排気し、触媒を濾過により反応混合物から分離し、濾液から水を蒸留した。得られた残留物を窒素下において１０ミリバールで分別蒸留した。これにより３１ｇの純粋なＬ−アラニノール（沸点７４℃）、［α］20D＝＋１６．９、ｅｅ＝９５％（本実施例及び他の実施例において、ガスクロマトグラィーにより決定）、が得られた。５０ｇのＬ−アラニンが残留物として残った。
【００２８】
実施例２〜７
実施例１を繰り返したが、他の触媒を用いた。詳細を表１に示す。
【００２９】
【表１】
0004146521.tif 000007
【００３０】
実施例８及び９
実施例１の方法を繰り返したが、５ｇのＲｕＯ2を触媒として用い、他の温度を用いた。
【００３１】
実施例８
８０℃において、得られたＬ−アラニノールのｅｅは９８％であった。
【００３２】
実施例９
１１０℃において、得られたＬ−アラニノールのｅｅは９３％であった。
【００３３】
実施例１０及び１１
連続的に作動する装置において、３０ｇ／時の１０重量％の濃度のＬ−アラニン水溶液を、５重量％の活性炭担持ルテニウムを含む２５ｇの触媒上に２００バールの水素圧において通過させた。Ｌ−アラニノールは１００℃において９２％のｅｅで、及び１２０℃において８９％のｅｅで得られた。
【００３４】
実施例１２
実施例３を５回繰り返し、各回に前バッチから分離された触媒を再利用した。得られたＬ−アラニノールのエナンチオマー過剰における変化は見いだされなかった。
【００３５】
実施例１３〜１５
実施例１２の後に分離された触媒を、実施例１に類似の方法を用いた還元に連続的に導入したが、対応する量の他の溶媒を用いた。
【００３６】
実施例１３
８０重量％のテトラヒドロフラン及び２０重量％の水の混合物を用い、得られたＬ−アラニノールのｅｅは９５％であった。
【００３７】
実施例１４
８０重量％のメタノール及び２０重量％の水の混合物を用い、得られたＬ−アラニノールのｅｅは９４％であった。
【００３８】
実施例１５
８０重量％のｉ−プロパノール及び２０重量％の水の混合物を用い、得られたＬ−アラニノールのｅｅは９５％であった。
【００３９】
実施例１６〜１８
実施例１の方法を繰り返したが、対応する量の他のアミノ酸類を用いた。詳細を表２に示す。
【００４０】
【表２】
0004146521.tif 000008
【００４１】
実施例１８（比較用）
実施例１の方法を繰り返したが、触媒として５ｇの銅クロマイトを用いた。反応は起こらなかった。
【００４２】
この実施例をもっと高い反応温度で繰り返すと、１５０℃まで反応は起こらず、１６０℃においてアラニノールの他に別の反応生成物が形成され、アラニノールは大部分がラセミ化した。
【００４３】
実施例１９（比較用）
実施例１の方法を繰り返したが、触媒として５ｇのラネイニッケルを用いた。
【００４４】
ニッケルが部分的に溶解したのが観察された。アラニノールは単離できなかった。
【００４５】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００４６】
１．光学活性アミノ酸類をルテニウム触媒の存在下で水素を用いて還元することを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造法。
【００４７】
２．式
【００４８】
【化６】
0004146521.tif 000009
【００４９】
［式中、
Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル又はＣ6−Ｃ10−アリールを示し、
Ｒ1及びＲ2は互いに独立して水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ12−アルキル又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルを示すか、あるいは
ＮＲ1Ｒ2は式
【００５０】
【化７】
0004146521.tif 000010
【００５１】
の基を示し、ここで
ｍ＝２〜５の整数、あるいは
Ｒ及びＲ1は一緒になって
【００５２】
【化８】
0004146521.tif 000011
【００５３】
基を示し、ここで
ｏ＝２〜６の整数、
ｎは０又は１〜５の整数を示す］
の光学活性アミノ酸類を出発材料として用い、式（ＩＩ）
【００５４】
【化９】
0004146521.tif 000012
【００５５】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは式（Ｉ）について定義した通りである］
の光学活性アミノアルコール類を得ることを特徴とする上記１項に記載の方法。
【００５６】
３．用いるルテニウム触媒が、そのままの、又は担持材料に適用された元素状ルテニウム又はルテニウム化合物であることを特徴とする上記１又は２項に記載の方法。
【００５７】
４．用いる光学活性アミノ酸類の１モル当たり０．１〜１０ｇの元素状ルテニウム又はルテニウム化合物、あるいは１〜５０ｇのルテニウム−含有担持触媒を用いることを特徴とする上記１〜３項のいずれかに記載の方法。
【００５８】
５．溶媒の存在下で行うことを特徴とする上記１〜４項のいずれかに記載の方法。
【００５９】
６．用いる溶媒が水、水−混和性有機溶媒又はそれらの２つの混合物であることを特徴とする上記５項に記載の方法。
【００６０】
７．５０〜１５０℃の範囲の温度で行うことを特徴とする上記１〜６項のいずれかに記載の方法。
【００６１】
８．５〜３００バールの範囲の圧力において行うことを特徴とする上記１〜７項のいずれかに記載の方法。
【００６２】
９．最初に冷却し、触媒を分離し、存在する容易に揮発する成分を留去し、残留物を真空中で分別することにより反応混合物を処理することを特徴とする上記１〜８項のいずれかに記載の方法。
【００６３】
１０．分離した触媒を再利用することを特徴とする上記９項に記載の方法。