(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004111431.tif 000114
［式中、
ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1はＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3‐アルキル、シクロプロピルまたは場合によりハロゲンによりモノ
置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1は一緒
になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すことができ、
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキルを表し、
Ｂは式
【化２】
0004111431.tif 000115
の基を表し、ここで
ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3はＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ３、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′
、
【化３】
0004111431.tif 000116
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す］
のキノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体、あるいはそれらの薬学的に有用な水和物または酸付加塩、あるいは基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀またはグアニジニウム塩。
【請求項２】
Ｂが式
【化４】
0004111431.tif 000117
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ4がＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【化５】
0004111431.tif 000118
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′が水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す
請求項１に記載のキノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体、あるいはそれらの薬学的に有用な水和物または酸付加塩、あるいは基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀またはグアニジニウム塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なキノロン−およびナフチリドンカルボン酸誘導体類、それらの製造方法、並びにそれらを含有している抗バクテリア剤および飼料添加物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
７−位置で二環式アミン基により置換されているキノロン−およびナフチリドンカルボン酸類はすでにヨーロッパ特許出願０,３５０,７３３中に開示されている。
【０００３】
【発明の開示】
本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化６】
0004111431.tif 000002
【０００５】
〔式中、
ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1はＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3‐アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2はＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもしくはアミノにより置換されて いてもよいＣ1−Ｃ3‐アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、
Ｂは式
【０００６】
【化７】
0004111431.tif 000003
【０００７】
の基を表し、ここで
ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０００８】
【化８】
0004111431.tif 000004
【０００９】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示し、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、Ｃ2−Ｃ5‐オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【００１０】
【化９】
0004111431.tif 000005
【００１１】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す〕
の新規な化合物類、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となる（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ）カルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類に関する。本発明に従うこれらの化合物類はそれらが休眠性（ｄｏｒｍａｎｔ）および抵抗性の微生物に対する高い活性を有することにより特徴づけられる。
【００１２】
好適な式（Ｉ）の化合物類は、
ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ2Ｈ5、シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、
Ｂが式
【００１３】
【化１０】
0004111431.tif 000006
【００１４】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3がＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【００１５】
【化１１】
0004111431.tif 000007
【００１６】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′がＣ1−Ｃ2‐アルキルを示し、
Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【００１７】
【化１２】
0004111431.tif 000008
【００１８】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′がＣ1−Ｃ2‐アルキルを示す、
ものである。
【００１９】
特に好適な式（Ｉ）の化合物類は、
ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ2Ｈ5、シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5を表し、
Ｂが式
【００２０】
【化１３】
0004111431.tif 000009
【００２１】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【００２２】
【化１４】
0004111431.tif 000010
【００２３】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′がＣ1−Ｃ2‐アルキルを示す、
ものである。
【００２４】
Ａ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2が上記の意味を有しており、そして
Ｂが式
【００２５】
【化１５】
0004111431.tif 000011
【００２６】
の基を表し、ここで
Ｒ3およびＹが上記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物類は、式（II）
【００２７】
【化１６】
0004111431.tif 000012
【００２８】
〔式中、
Ａ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕
の化合物を、適宜酸結合剤の存在下で、式（III）
Ｒ3−Ｘ3                                （III）
〔式中、
Ｒ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示し、そして
Ｘ3はハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表す〕
の化合物と反応させることにより得られる〔方法Ａ〕。
【００２９】
Ａ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2が上記の意味を有しており、そして
Ｂが式
【００３０】
【化１７】
0004111431.tif 000013
【００３１】
の基を表し、ここで
Ｙが上記の意味を有しており、そして
Ｒ3がＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ′、
【００３２】
【化１８】
0004111431.tif 000014
【００３３】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′が水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す、
本発明に従う式（Ｉ）の化合物類は、式（II）
【００３４】
【化１９】
0004111431.tif 000015
【００３５】
の化合物を、ミハエル受容体（Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｃｃｅｐｔｏｒ）、例えばアセチレンジカルボン酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（IＶ）
ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5                        （IＶ）
〔式中、
Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表す〕
の化合物と反応させることにより得られる〔方法Ｂ〕。
【００３６】
式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物類を製造するためには、式（Ｖ）
【００３７】
【化２０】
0004111431.tif 000016
【００３８】
〔式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は上記の意味を有し、そして
Ｘ2はハロゲン、特に弗素または塩素を表す〕
の化合物を、適宜酸捕獲剤の存在下で、式（ＶI）
【００３９】
【化２１】
0004111431.tif 000017
【００４０】
〔式中、
ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキルを表す〕
のエナンチオマー的に純粋な化合物と反応させ、そして反応生成物を場合によりさらに式（IIIａ）
Ｒ4−Ｘ3                                （IIIａ）
〔式中、
Ｘ3は上記の意味を有しており、そして
Ｒ4はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す〕
の化合物と或いはミハエル受容体、例えばアセチレンジカルボン酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（IＶ）
ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5                        （IＶ）
〔式中、
Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表す〕
の化合物と反応させることにより、得られる〔方法Ｃ〕。
【００４１】
例えば、８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを出発化合物類として使用するなら、反応工程は下記の反応式により表すことができる：
【００４２】
【化２２】
0004111431.tif 000018
【００４３】
例えば、６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−７−（〔１Ｓ,６Ｒ）−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびアセチレンジカルボン酸ジエチルを出発物質類として使用するなら、反応工程は下記の反応式により表すことができる：
【００４４】
【化２３】
0004111431.tif 000019
【００４５】
出発物質として使用される式（II）のラセミ体化合物類は主に既知である。式（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物類は新規でありそして種々の方法で得られる。
【００４６】
１．式（II）のラセミ体中間生成物をエナンチオマー的に純粋な補助試薬と反応させ、生成したジアステレオマー類を例えばクロマトグラフィーにより分離し、そして偏光補助基を再び希望するジアステレオマーから分離する。下記の反応が例として示される：
【００４７】
【化２４】
0004111431.tif 000020
【００４８】
２．エナンチオマー的に純粋な化合物状の二環式アミン類（ＶI）は新規である。それらは下記の方法により製造することができる。
【００４９】
２．１. ラセミ体二環式アミン類（ａ）
【００５０】
【化２５】
0004111431.tif 000021
【００５１】
〔式中、
Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキルを表す〕
をエナンチオマー的に純粋な酸類、例えばカルボン酸類またはスルホン酸類、例えばＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン、３−ブロモ樟脳−９−スルホン酸、樟脳−３−カルボン酸、シス−樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、Ｏ,Ｏ′−ジベンゾイル−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、１−フェニル−エタンスルホン酸またはα−フェニル−琥珀酸、と反応させてジアステレオマー塩類の混合物を与え、それを分別結晶化により分離してジアステレオマー的に純粋な塩類を与えることができる（Ｐ．ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ）、化学化合物類の光学的分割工程（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、１巻参照）。アミンとエナンチオマー的に純粋な酸との間のモル比は比較的広い範囲内で変えることができる。これらの塩類をアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物類で処理することにより、エナンチオマー的に純粋なアミン類を遊離させることができる。
【００５２】
２．２．２．１．に記されているのと同様な方法で、ラセミ体二環式アミン類の製造中に生じる塩基性中間生成物の分割を上記のエナンチオマー的に純粋な酸類を用いて行うことができる。この型の塩基性中間生成物の例は、
【００５３】
【化２６】
0004111431.tif 000022
【００５４】
である。
【００５５】
下記の反応式では、８−ベンジル−シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンから酒石酸塩を介してのエナンチオマー類への分離およびそれらからのエナンチオマー的に純粋なシス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン類への転化が分割の例として示されている：
【００５６】
【化２７】
0004111431.tif 000023
【００５７】
２．３．ラセミ体アミン類（ａ）および塩基性中間生成物類（ｂ）−（ｅ）の両者を、適宜アシル化後に、クロマトグラフィーにより、偏光担体物質を用いることにより、分離することができる（例えば、Ｇ．ブラシュケ（Ｂｌａｓｃｈｋｅ）、アンゲヴァンドテ・ヘミイ（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．）、９２、１４〔１９８０〕参照）。
【００５８】
２．４．ラセミ体アミン類（ａ）および塩基性中間生成物類（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）の両者を偏光性アシル基との化学的結合によりジアステレオマー混合物に転化することができ、それらを蒸留、結晶化またはクロマトグラフィーによりジアステレオマー的に純粋なアミン類に分離することができ、そこからエナンチオマー的に純粋なアミン類を加水分解により単離することができる。偏光性アシル基に対する結合用の試薬例は、塩化α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、イソシアン酸メンチル、イソシアン酸Ｄ−もしくはＬ−α−フェニル−エチル、クロロ蟻酸メンチルまたは塩化樟脳−１０−スルホニルである。
【００５９】
２．５．二環式アミン類（ａ）の合成工程では、非偏光性保護基の代わりに偏光性保護基を加えることもできる。この方法で、ジアステレオマー類が得られ、それらを分離することができる。例えば、シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの合成では、ベンジル基をＲ−もしくはＳ−α−フェニルエチル基により置換することができる：
【００６０】
【化２８】
0004111431.tif 000024
【００６１】
２．６．エナンチオマー的に純粋なアミン類（ＶI）は、窒素上で保護基により保護されていなければならないエナンチオマー的に純粋な先駆体、例えば〔Ｒ,Ｒ〕−または〔Ｓ,Ｓ〕−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン、から合成することもできる。
【００６２】
エナンチオマー的に純粋な１−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジンから出発するエナンチオマー的に純粋なアミンの合成例として挙げられるものは下記の反応式である：
【００６３】
【化２９】
0004111431.tif 000025
【００６４】
Ｒ＝例えば、(ＣＨ3)3Ｃ−Ｏ
ａ：Ｈ2、Ｐｄ／Ａ−炭素
ｂ：アシル化
ｃ：ＮａＨ、ＢｒＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5または
ｃ：ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2Ｂｒ、ＮａＨ
ｄ：ＬｉＢＨ4                    ｄ：Ｏ3、ＮａＢＨ4
ｅ：塩化トシル、ＮＥｔ3
ｆ：ベンジルアミン、キシレン、還流
ｇ：加水分解
ｈ：Ｈ2、Ｐｄ／Ａ−炭素
例として挙げられる式（ＶI）の化合物類は、
シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
トランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
Ｓ,Ｓ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
ＩＲ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
ＩＳ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
ＩＲ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
ＩＳ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン。
【００６５】
化合物（VI）を例えば塩酸塩の如きそれらの塩類の形状で使用することもできるような（Ｖ）と（VI）の反応は好適には、希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐アミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジン、の中で実施される。これらの希釈剤の混合物を使用することもできる。
【００６６】
使用できる酸結合剤は全ての一般的な無機および有機酸結合剤である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、有機アミン類およびアミジン類が包含される。特に適しているとして個々に挙げられるものは、トリエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ−〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ−〔５.４.０〕ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＶI）である。
【００６７】
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般的には、反応は約２０−２００℃の間で、好適には８０−１８０℃の間で、実施される。
【００６８】
反応は常圧において実施することができるが、加圧下で実施することもできる。一般的には、それは約１−１００バールの間の、好適には１−１０バールの間の、圧力で実施される。
【００６９】
この方法を実施する時には、１モルの化合物（Ｖ）当たり１−１５モルの、好適には１−６モルの、化合物（ＶI）が使用される。
【００７０】
ラセミ体類としてそしてエナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物類として使用することができる式（II）の化合物類の例として挙げられものは以下のものである：
【００７１】
【表１】
0004111431.tif 000026
【００７２】
【表２】
0004111431.tif 000027
【００７３】
【表３】
0004111431.tif 000028
【００７４】
【表４】
0004111431.tif 000029
【００７５】
【表５】
0004111431.tif 000030
【００７６】
構造式（III）および（IＶ）の出発化合物類は既知である。例として挙げられるものは、クロロアセトン、４−クロロ−２−ブタノン、５−クロロ−２−ペンタノン、１−ブロモ−２−ブタノン、塩化フェナシル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、アセチレンジカルボン酸ジメチル、アセチレンジカルボン酸ジエチル、プロピオン酸メチルおよびプロピオン酸エチルである。
【００７７】
（II）および（III）の反応は好適には、希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐アミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジン、の中で酸結合剤の存在下で実施される。これらの化合物類の混合物を使用することもできる。
【００７８】
使用できる酸結合剤は全ての一般的な無機および有機酸結合剤である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、有機アミン類およびアミジン類が包含される。特に適しているとして個々に挙げられるものは、トリエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ−〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ−〔５.４.０〕ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＶI）である。
【００７９】
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般的には、反応は約２０−２００℃の間で、好適には６０−１３０℃の間で、実施される。
【００８０】
反応は常圧において実施することができるが、加圧下で実施することもできる。一般的には、それは約１−１００バールの間の、好適には１−１０バールの間の、圧力で実施される。
【００８１】
この方法を実施する時には、１モルの化合物（II）当たり１−１５モルの、好適には１−６モルの、化合物（III）が使用される。
【００８２】
方法Ｂに従う（II）とミハエル受容体（IＶ）の反応は好適には、希釈剤、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、またはグリコールモノメチルエーテル、の中で実施される。
【００８３】
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般的には、反応は約２０−１５０℃の間で、好適には４０−１００℃の間で、実施される。
【００８４】
反応は常圧において実施することができるが、加圧下で実施することもできる。一般的には、それは約１−１００バールの間の、好適には１−１０バールの間の、圧力で実施される。
【００８５】
この方法を実施する時には、１モルの化合物（II）当たり１−５モルの、好適には１−２モルの、化合物（IＶ）が使用される。
【００８６】
本発明に従う化合物類の酸付加塩類の製造は一般的方法で、例えばベタインを水性酸の中に溶解させそして例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルの如き水−混和性有機溶媒を用いて塩を沈澱させることにより、実施される。等量のベタインおよび酸を水中または例えばグリコールモノメチルエーテルの如きアルコール中で加熱し、そして次に蒸発乾固するか、または沈澱した塩を吸引濾別することができる。薬学的に有用な塩類とは、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパルチン酸の塩類を意味すると理解される。
【００８７】
本発明に従うカルボン酸類のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類は、例えばベタインを過剰のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液の中に溶解させ、未溶解のベタインを濾別しそして濾液を蒸発乾固することにより、得られる。薬学的に適している塩類は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩類である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を例えば硝酸銀の如き適当な銀塩と反応させることにより、対応する銀塩類が得られる。
【００８８】
実施例中に挙げられている活性物質は別として、例えば、下表に挙げられている化合物類（任意にシス−またはトランス−形）も上記の方法により製造することができる：
【００８９】
【表６】
0004111431.tif 000031
【００９０】
【表７】
0004111431.tif 000032
【００９１】
【表８】
0004111431.tif 000033
【００９２】
【表９】
0004111431.tif 000034
【００９３】
本発明に従う化合物類は有効な抗生物質活性を有しており、そして低い毒性と共に、グラム−陽性およびグラム−陰性微生物に対する、特にエンテロバクテリアに対する、特に例えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類およびテトラサイクリン類の如き種々の抗生物質に抵抗性であるものに対する、広い抗バクテリア性質を示す。
【００９４】
これらの有用な性質により、薬品中の化学療法活性物質として並びに無機および有機物質の、特に例えば重合体、潤滑剤、染料、繊維、皮革、紙および木材の如き全ての型の有機物質の、食品の、並びに水の、防腐用物質として、それらを使用することができる。
【００９５】
本発明に従う化合物類は非常に広い範囲の微生物に対して活性である。それらにより、グラム−陰性およびグラム−陽性バクテリア並びにバクテリア様微生物を抑制することができ、そしてこれらの病原体により生じる疾病を予防、軽減および／または治療することができる。
【００９６】
本発明に従う化合物類は潜伏性および抵抗性の微生物に対する増加した活性により特徴づけられている。潜伏性バクテリア、例えば検出可能な成長を示さないバクテリア、の場合には、該化合物はこれまでに知られている物質のものよりはるかに低い濃度において作用する。このことは使用量にだけでなく死滅速度にも関連している。グラム−陽性およびグラム−陰性バクテリア、特に黄色葡萄球菌、緑膿菌、エンテロコッカス・フェカーリスおよび大腸菌ではこの型の結果を観察することができた。
【００９７】
本発明に従う化合物類は匹敵する物質と比べて、敏感性が小さいと類別されるバクテリア、特に抵抗性の黄色葡萄球菌、大腸菌、緑膿菌およびエンテロコッカス・フェカーリス、に対して驚異的に増加した活性も示す。
【００９８】
本発明に従う化合物類はバクテリアおよびバクテリア様微生物に対して特に活性である。従ってそれらはこれらの病原体により引き起こされる人間および動物の局部的および全身的感染症の予防および化学療法に特に非常に適している。
【００９９】
該化合物類は原虫症および寄生虫症の抑制用にも適している。
【０１００】
本発明に従う化合物類は種々の薬学的調合物中で使用することができる。好適な薬学的調合物として挙げられるものは、錠剤、コーテイング錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、坐薬、溶液、懸濁液および乳化液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末および噴霧液である。
【０１０１】
下表は、黄色葡萄球菌に感染したハツカネズミモデル中でのシプロフロキサシンと比べての本発明に従う化合物類の驚異的な利点を確認するものである。
表：ハツカネズミ中での黄色葡萄球菌感染における活性（ｍｇ／ｋｇ）
【０１０２】
【表１０】
0004111431.tif 000035
【０１０３】
本発明に従う化合物類は、既知の構造的に同様な化合物類と比べて、特に嫌気性微生物で改良された抗バクテリア活性を示す。
【０１０４】
【化３０】
0004111431.tif 000036
【０１０５】
実施例２Ｂ中の如き本発明に従う成分：                      Ａ
Ｒ＝
【０１０６】
【化３１】
0004111431.tif 000037
【０１０７】
、ヨーロッパ特許出願０,３５０,７３３    Ｂ
シプロフロキサシン                                        Ｃ
【０１０８】
【表１１】
0004111431.tif 000038
【０１０９】
【実施例】
先駆体の製造
実施例Ａ
〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１１０】
【化３２】
0004111431.tif 000039
【０１１１】
１）〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
方法Ｉ：
ａ）ジアステレオマー塩類の分離
３.０ｇ（２０ミリモル）のＤ−(−)−酒石酸を１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に８０℃に加熱することにより溶解させ、そして溶液を２.１６ｇ（１０ミリモル）のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの３ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液で処理した。混合物を０℃において１時間撹拌し、生成物を吸引濾別し、そしてジメチルホルムアミドおよびメトキシエタノールで洗浄した。
収量：１.９３ｇ、
融点：１４６−１５１℃、
〔α〕D23＝−１９.３°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０１１２】
ジアステレオマー的に純粋な〔Ｓ,Ｓ〕−Ｄ−酒石酸８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが、メトキシエタノールからの１回の再結晶化により得られた。
〔α〕D23＝−２２.７°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）、
融点：１４８−１５４℃。
ｂ）塩基の遊離
４０ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−Ｄ−酒石酸８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナンを２５０ｍｌの水中に溶解させ、そして３２ｇの４５％強度水酸化ナトリウム溶液で処理した。沈澱した油を１５０ｍｌのターシャリー−ブチルメチルエーテル中に加え、水相を１５０ｍｌのターシャリー−ブチルメチルエーテルで再び抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上での乾燥後に濃縮した。残渣を次に真空中で蒸留した。
収量：１８.５ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
沸点：１０７−１０９℃／０.１ミリバール
〔α〕D24＝１７.３°（未希釈）。
方法II：
７５.０ｇ（０.５モル）のＬ−(＋)−酒石酸を２５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に８０℃において溶解させ、そして５４.１ｇ（０.２５モル）のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナンを７５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液状で滴々添加した。混合物をゆっくり２０℃に冷却し、そして結晶懸濁液を１時間撹拌した。結晶（〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン）を吸引濾別し、そして濾液を回転蒸発器上で濃縮した。残渣を５００ｍｌの水中に溶解させ、そして方法Ｉに記されている如くして６３ｇの４５％強度水酸化ナトリウム溶液を用いて処理した。
収量：２５.２ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナン。
該生成物は３.６ｇのＲ,Ｒ−エナンチオマーを含有していた（クロロ蟻酸メチルを用いる誘導化後にガスクロマトグラフィーにより測定された）。
【０１１３】
該化合物を方法Ｉに従いＤ−(−)−酒石酸と反応させてジアステレオマー的に純粋な〔Ｓ,Ｓ〕−Ｄ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナンを与えた。この場合には再結晶化は必要なかった。
方法III：
７３.６ｇ（０.３４モル）のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを８０−９０℃において１１１ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液状で、１０２.９ｇ（０.６８５モル）のＬ(＋)−酒石酸の３４３ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に滴々添加した。混合物に〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを種結晶として加え、そして１８℃の内部温度にゆっくり冷却した。結晶を吸引濾別し、そして濾液に〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを種結晶として加え、そしてそれが完全に結晶化するまで撹拌した。（方法Ｉに記されている如き濃縮および遊離後に、〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンがＤ−酒石酸を用いる精製により母液から得られた）。生成物を次に吸引濾別し、ジメチルホルムアミドおよびイソプロパノールで洗浄し、そして空気中で乾燥した。結晶を８８％強度エタノールから再結晶化させた。５２ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン三水塩が得られた。
融点：２０１−２０４℃、
〔α〕D23＝＋５.２°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０１１４】
塩を方法Ｉに記されている如く処理（塩基の遊離）してエナンチオマー的に純しな〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えることができた。
方法IＶ：
ａ）〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えるための、シス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンのエナンチオマー類の分離。
【０１１５】
工程は偏光性補助試薬としてＤ−(−)−酒石酸を用いる実施例Ｂ（方法II／ａ）と同様であるか、または工程は下記の如くであった：
（実施例Ｂ、方法II／ａからの）〔１Ｓ,６Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンからの母液および洗浄液を一緒に濃縮し、残渣を水中に加え、そして溶液をトルエンで３回抽出した。トルエン相を廃棄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で７−８のｐＨが得られるまで処理し、次に塩化メチレンで４回抽出した。一緒にした塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
収量：１４.４ｇ（最初に使用したラセミ体シス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの理論値の６０％）。
〔α〕D23＝−４.５°（ｃ＝５、エタノール）。
【０１１６】
実施例Ｂ（方法II／ａ）と同様にして、８.６ｇ（５７ミリモル）のＤ−(−)−酒石酸を用いて１４.４ｇ（５９ミリモル）のこれらを１２０ｍｌのエタノールから結晶化させた。
収量：８.９ｇ（理論値の７７％）の〔１Ｓ,６Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン。
〔α〕D23＝−４６.２°（ｃ＝０.５、１Ｎ ＨＣｌ）。
エタノール／グリコールモノメチルエーテル混合物からの再結晶化後に、さらに精製が行われた。
〔α〕D23＝−５９.３°（ｃ＝０.５、１Ｎ ＨＣｌ）。
【０１１７】
５.０ｇ（１２.７ミリモル）のこの方法で得られたジアステレオマー的に純粋な酒石酸を実施例Ｂ、方法II／ａ、に記されている如くして遊離アミンに転化させた。
収量：３.０ｇ（理論値の９６％）の〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
融点：６０−６１℃、
〔α〕D23＝−２２.２°（ｃ＝５、エタノール）。
【０１１８】
クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後に、ガスクロマトグラフィーにより９６.６％ｅｅのエナンチオマー過剰量が測定された。
ｂ）〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンから〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンへの還元
工程は実施例Ｂ（方法II、ｂ）と同様であったが、出発物質として〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを使用した。
【０１１９】
処理後に得られた粗製生成物はクロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後に〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンであることが証明された。このようにして還元中にラセミ化が観察された。
２）〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
２８.４ｇ（０.１３１モル）の〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを９０℃および９０バールにおいて５時間わたり５.８ｇの活性炭（５％）上で１９０ｍｌのメタノール中で水素化した。次に触媒を吸引濾別し、メタノールで洗浄し、そして濾液を回転蒸発器上で濃縮した。残渣を分別により蒸留した。
収量：１５.０ｇ（理論値の９０.５％）の〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
沸点：４４−５９℃／０.１８ミリバール、
〔α〕D22＝−２.２９°（未希釈）。
ｅｅ＞９９％（モッシャー試薬を用いる誘導化後にガスクロマトグラフィーにより測定された）。
方法Ｖ：
３.７５ｇ（２５ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸を最初に５０ミルのジメチルホルムアミド中に８０℃において加え、そして１０.８２ｇ（５０ミリモル）のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液状で滴々添加した。混合物に〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの種結晶を加え、そして約７２℃において１時間撹拌して種結晶生成を完了させた。次にこれを１５℃に冷却し、結晶を吸引濾別し、そして各回毎に１３ｍｌのジメチルホルムアミドで２回洗浄した。一緒にした濾液を８０℃に加熱し、そしてさらに３.７５ｇ（２５ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸で処理した。透明溶液が生成するまで混合物をさらに１１９℃に加熱し、そして〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの種結晶を加えながら再び室温にゆっくり冷却した。結晶を吸引濾別し、ジメチルホルムアミド、２−メトキシ−エタノールおよびエタノールで連続的に洗浄し、そして空気中で乾燥した。
収量：９.５９ｇ、
融点：１８８−１９２℃。
【０１２０】
結晶を９５ｍｌの８０％強度エタノールから再結晶化させた。８.００ｇの１１２−１１８℃において発泡を伴って融解する〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン三水塩が得られ、次にそれは再び固化し、そして再び１９９−２０１℃において融解した。
〔α〕D23＝４.５°（ｃ＝１、水）。
ｅｅ：９８.０％（クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後にガスクロマトグラフィーにより測定された）。
実施例Ｂ
〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１２１】
【化３３】
0004111431.tif 000040
【０１２２】
１）〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
方法Ｉ：
実施例Ａ、方法IIに従い得られた〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（４９.２ｇ）をジメチルホルムアミドおよびメトキシエタノールで洗浄し、そして３００ｍｌのメトキシエタノールから結晶化させた。４５.６ｇのエナンチオマー的に純粋な〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが得られた（クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後にガスクロマトグラフィーにより測定されてエナンチオマー純度）。融点：１２１−１２４℃、
〔α〕D23＝＋２２.３°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）、
塩（４４.５ｇ）を実施例Ａ、方法Ｉｂに記されている如くして遊離塩基に転化させた。２０.２ｇの〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが得られた。
沸点：１０７−１１１℃／０.０４ミリバール
〔α〕D24＝−１７.５°（未希釈）。
方法II：
ａ）〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えるためのシス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの分離
三首フラスコ中で２４.１ｇ（９８.８ミリモル）のシス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを４１０ｍｌのエタノールおよび２５ｍｌのアセトニトリルの混合物の中で撹拌しながら加熱還流した。１４.８ｇ（９８.８ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸を次に一度に加えた。全ての酒石酸が完全に溶解した後に初めて加熱を停止したが、フラスコは油浴中に置かれていた。溶液がもはや沸騰しなくなるまで系を冷却した時に、撹拌器を停止した。結晶化および種結晶の添加を５０℃の温度において行った。一夜撹拌しそして室温に冷却した後に、沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のエタノール／石油エーテル（１：１）で洗浄し、そして８０℃で２時間乾燥した。
収量：９.８ｇ（理論値の５０％）の〔１Ｒ,６Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
〔α〕D23＝＋４７.７°（ｃ＝０.５、１Ｎ ＨＣｌ）。
【０１２３】
該化合物をエタノールおよびグリコールモノメチルエーテルの混合物から２回再結晶化させることによりさらに精製することができた。
〔α〕D23＝＋５８.６°（ｃ＝０.５、１Ｎ ＨＣｌ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７.２２−７.３５（２ｍ,２Ｈ,アリール−Ｈ）；
４.５５（ｓ,２Ｈ,ベンジル−ＣＨ2）；４.２８（ｓ,２Ｈ,酒石酸−ＣＨ）；
３.９１（ｄ,１Ｈ,１−ＣＨ）；２.９７（ｄｄ,１Ｈ,６−ＣＨ）；
２.５３−２.６６（ｍ,２Ｈ,３−ＣＨ2）；１.７８および１.６８（２ｍ,２Ｈ,５−ＣＨ2）；１.４２および１.２８ｐｐｍ（２ｍ,２Ｈ,４−ＣＨ2）。
Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ8（３９４）
計算値：Ｃ５４.４、Ｈ５.６、Ｎ７.１、Ｏ３２.５
実測値：Ｃ５４.７、Ｈ５.８、Ｎ７.１、Ｏ３２.４
無水構造の測定はＸ−線構造分析により行われた。
【０１２４】
【化３４】
0004111431.tif 000041
【０１２５】
３.６ｇ（９.１ミリモル）のこの方法で得られたジアステレオマー的に純粋な酒石酸塩を水中に溶解させて塩基を遊離させ、そして７−８のｐＨが得られるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水溶液を各回毎に２０ｍｌの塩化メチレンで４回抽出した。一緒にした塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
収量：２.２ｇ（理論値の９９％）の〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
融点：６０−６１℃、
〔α〕D23＝＋２１.８°（ｃ＝５、エタノール）。
【０１２６】
クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後にガスクロマトグラフィーにより、９３.８％ｅｅのエナンチオマー過剰量が測定された。
ｂ）〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキサ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンから〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキサ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンへの還元
加熱されたフラスコ中で、０.３４ｇ（９ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムをＮ2下で１８ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に加え、そして０.７３ｇ（３ミリモル）の〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキサ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中溶液状で滴々添加した。混合物を次に還流縮合を伴いながら１６時間にわたり沸騰させた。１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０.３４ｍｌの水、０.３４ｍｌの１０％強度水酸化ナトリウム溶液および１.０２ｍｌの水の滴々添加により処理を行った。沈澱を吸引濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして濾液を濃縮した。０.７ｇの粗製〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが残った（ＧＣ純度：９９％）。
【０１２７】
クロロ蟻酸メンチルを用いるエナンチオマー純度のガスクロマトグラフィー測定中にラセミ化を測定することはできなかった。
２）〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
１９.４ｇ（０.０９モル）の〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを実施例Ａ、２の工程に従い水素化した。
収量：９.６１ｇ（８５％）の〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
沸点：４５−５８℃／０.０８ミリバール、
〔α〕D23＝＋２.３０°（未希釈）。
実施例Ｃ
〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
１）〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１２８】
【化３５】
0004111431.tif 000042
【０１２９】
４３.２ｇ（０.２ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを２０ｍｌの３７％ホルムアルデヒド溶液、４０ｍｌの水および２４ｇの酢酸で処理し、そして混合物を２ｇの活性炭上のパラジウム（５％）上で２０℃および２０バールにおいて１０時間にわたり水素化した。次に触媒を吸引濾別し、濾液を炭酸カリウムを用いてアルカリ性とし、そして生成物をターシャリー−ブチルメチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、混合物を濃縮しそして残渣を真空中で蒸留した。
収量：１４.８ｇ、
沸点：１１４−１２４℃／０.１４ミリバール。
２）〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
１２.９ｇ（５６ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１.１ｇの活性炭上のパラジウム（５％）の上で９０℃および９０バールにおいて９０ｍｌのメタノール中で水素化した。次に混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮し、そして残渣を真空中で蒸留した。
収量：５.５ｇのエナンチオマー的に純粋な〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（モッシャー試薬を用いる誘導化により測定）、
沸点：７８−８１℃／１４ミリバール。
実施例Ｄ
〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１３０】
【化３６】
0004111431.tif 000043
【０１３１】
該化合物は、４３.２ｇ（０.２モル）の〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンから出発して実施例Ｃに記されている操作指示により、製造された。
収量：４.９ｇの〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（モッシャー試薬を用いる誘導化により測定）、
沸点：３０−３３℃／０.１２ミリバール。
実施例Ｅ
シス−７,９−ジオキソ−８−(〔１Ｓ〕−１−フェニル−エチル)−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１３２】
【化３７】
0004111431.tif 000044
【０１３３】
１）Ｎ−（〔１Ｓ〕−１−フェニル−エチル）ピリジン−２,３−ジカルボキシイミド
７４.５ｇ（０.５モル）の無水ピリジン−２,３−ジカルボン酸を最初に２０℃において５００ｍｌのジオキサン中溶液に加え、そして６０.５ｇ（０.５モル）のＳ−(−)−１−フェニル−エチルアミンを滴々添加すると、温度が３３℃に上昇した。混合物をさらに１時間撹拌し、次に回転蒸発器上で濃縮し、そして残存溶媒を４０℃／０.１ミリバールにおいて除去した。残渣を２４５ｇ（２.４モル）の無水酢酸中に加え、溶液を４.９ｇ（０.０６モル）の無水酢酸ナトリウムで処理し、そして１００℃で１時間撹拌した。冷却後に、混合物を良く撹拌しながら１ｇの氷水上に注ぎ、沈澱を吸引濾別し、冷水およびヘキサンで洗浄しそして空気中で乾燥した。粗製生成物（１１４ｇ、融点：１１２−１１４℃）を２８５ｍｌのメタノールから再結晶化させた。
収量：９６.３ｇ（７６％）、
融点：１１５−１１７℃、
〔α〕D22＝−４６.９°（ｃ＝２、エタノール）。
２）シス−７,９−ジオキソ−８−（〔１Ｓ〕−１−フェニル−エチル）−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
７９.７ｇ（０.３１６モル）のＮ−（〔１Ｓ〕−１−フェニルエチル）ピリジン−２,３−ジカルボキシイミドを１０ｇの活性炭上のパラジウム（５％強度）の上で９０℃／１００バールにおいて６００ｍｌのテトラヒドロフラン中で水素化した。水素吸収の完了後に触媒を濾別し、そして濾液を完全に濃縮した。８３.７ｇの粘着性残渣が得られた。
純度：９５％強度、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：１.４−１.７（ｍ,３Ｈ）；
１.８２および１.８３（２ｄ,３Ｈ）；１.９−２.０５（ｍ,１Ｈ）；
２.２８（広いｓ,１Ｈ）；２.５４−２.８６（ｍ,３Ｈ）；３.７７（ｄ,１Ｈ）；５.３９（ｑ,１Ｈ）；７.２４−７.４８ｐｐｍ（ｍ,５Ｈ）。
実施例Ｆ
シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１３４】
【化３８】
0004111431.tif 000045
【０１３５】
１）トランス−１−ベンゾイル−３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン
９５ｇ（０.５５モル）の１−ベンゾイル−３−ピロリンを３８０ｇのエチレングリコール中に溶解させ、そして１０１ｇ（０.５７モル）のＮ−ブロモ琥珀酸イミドを５ｇずつ２時間にわたり加えた。次に混合物を室温で一夜撹拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残渣（１８８ｇ）をシリカゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけた。
収量：１３６.５ｇ（理論値の７８％）、
ＧＣによる純度：９９％。
２）トランス−１−ベンゾイル−３−ブロモ−４−（２−トシルオキシエトキシ）ピロリジン
９２ｇ（０.２３９モル）のトランス−１−ベンゾイル−３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン、３２ｇ（０.３１６モル）のトリエチルアミンおよび１ｇの４−ジメチルアミノピリジンを７５０ｍｌのトルエン中に溶解させ、そして４５０ｍｌのトルエン中の６０ｇ（０.３１モル）の塩化トシルを滴々添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、水を加え、水相を分離し、そしてトルエンで抽出した。トルエン溶液を１０％強度塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして溶液をシリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮した。
収量：１２５ｇ（理論値の９１％）。
【０１３６】
薄層クロマトグラフィーは均質な化合物を示した。
３）シス−８−ベンゾイル−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
１２４ｇ（０.２６５モル）のトランス−１−ベンゾイル−３−ブロモ−４−(２−トシルオキシエトキシ)ピロリジンを還流下で８６ｇ（０.８モル）のベンジルアミンと共に１.５リットルのキシレン中で一夜加熱し、ベンジルアミンの塩類を吸引濾別し、そして濾液を濃縮した。
粗収量：９１.２ｇ。
４）シス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
９１ｇ（０.２６５モル）のシス−８−ベンゾイル−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを還流下で２００ｍｌの濃塩酸および１４０ｍｌの水と共に一夜加熱した。冷却後に、安息香酸を吸引濾別し、濾液を濃縮して量を半分とし、溶液を炭酸カリウムを用いてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、そして残渣を蒸留した。
収量：３０.７ｇ（理論値の４８.８％）、
沸点：１３４−１４２℃／０.６ミリバール、
ＧＣによる純度：９２％。
５）シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩
１８０ｍｌのエタノール中の２６ｇ（０.１１モル、９２％強度）のシス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンおよび１９ｍｌの濃塩酸を３ｇのパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）の中で１００℃および１００バールにおいて水素化した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして分離した結晶を乾燥器中で五酸化燐の上で乾燥した。
収量：１７.１ｇ（理論値の７７％）、
融点：２４４−２５０℃。
実施例Ｇ
シス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンのエナンチオマー類の分離
１５０.１ｇ（１モル）のＤ−(−)−酒石酸を７００ｍｌのメタノール中に６０−６５℃において加え、そして２１８.３ｇ（１モル）のシス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを３００ｍｌのメタノール中溶液状で滴々添加した。溶液が曇り始めるまで混合物を次にゆっくりと約４９℃まで冷却し、そして前記の実験で得られた１Ｒ,６Ｓ−Ｄ−酒石酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの結晶を種結晶として加え、種結晶を生成させるためにこの温度において３０分間撹拌し、そして次に０−３℃にゆっくりと冷却した。吸引濾別後に、固体を０℃に冷却されている２００ｍｌのエタノールおよび１００ｍｌのメタノールの混合物で洗浄し、次に各回毎に３００ｍｌのエタノールで３回洗浄し、そして次に生成物を空気中で乾燥した。
収量：１６０.３ｇの１Ｒ,６Ｓ−酒石酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（理論値の８７％）、
融点：１７４.５−１７６.５℃、
ｅｅ＞９７％（１−フェニル−エチル−イソシアネートを用いる誘導化およびＨＰＬＣ分析後）、
〔α〕D23＝＋２４.０°（ｃ＝１、メタノール）。
１５６.９ｇの１回目の結晶を１,５００ｍｌのメタノールから再結晶化させた。
収量：１４０.０ｇ（回収率８９％）、
融点：１７６−１７７℃、
〔α〕D23＝＋２５.２°（ｃ＝１、メタノール）。
【０１３７】
１回目の結晶化からのメタノール性母液を回転蒸発器上で濃縮した。シロップ状残渣（２３６ｇ）を５００ｍｌの水中に溶解させ、２５０ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２−１３に調節し、各回毎に３５０ｍｌのトルエンで３回抽出し、抽出物を炭酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ガスクロマトグラフィー検査によると９７％のシス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを含有している１１３.１ｇの褐色油である残渣を精製せずに１Ｓ,６Ｒ−エナンチオマーの製造用に使用した。
【０１３８】
１１３.１ｇ（０.５１８モル）の粗濃縮された１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１５５ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして７７.８ｇ（０.５１８モル）のＬ−(＋)−酒石酸の３６３ｍｌのメタノール中沸騰溶液に滴々添加した。滴々添加中に結晶マグマが徐々に生成した。混合物を６０℃において１時間撹拌し、そして次に２時間にわたり０℃にゆっくり冷却した。結晶を吸引濾別し、０℃に冷却されているエタノールおよびメタノールの２：１混合物で洗浄し、そして次にエタノールで３回洗浄した。次に生成物を空気中で乾燥した。
収量：１４５.５ｇの１Ｓ,６Ｒ−Ｌ−酒石酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（理論値の７９％）、
融点：１７４.５−１７６.５℃、
ｅｅ＞９７％（１−フェニル−エチルを用いる誘導化およびＨＰＬＣ分析後）、
〔α〕D23＝−２４.０°（ｃ＝１、メタノール）。
エナンチオマー的に純粋な塩基類の分離：
１４４ｇ（０.３９モル）の１Ｓ,６Ｒ−酒石酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを２５０ｍｌの水中に溶解させ、そして１７５ｍｌ（１.０５モル）の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。沈澱した油を５００ｍｌのトルエン中に加え、有機相を分離し、そして水相を各回毎に２５０ｍｌのトルエンを用いてさらに３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発器上で濃縮した。残渣を２０ｃｍビグルーカラムを通して高真空下で蒸留した。
収量：８１.６ｇ（理論値の９６％）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
沸点：１２０−１３９℃／０.０４−０.０７ミリバール、
純度：ガスクロマトグラフィーにより測定されて１００％、
密度：δ＝１.１１３ｇ／ｍｌ、
〔α〕D23＝−６０.９°（未希釈）。
蒸留残渣：０.１２ｇ。
【０１３９】
同じ方法で、７６.０ｇ（理論値の９３％）の１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが１３９.２ｇ（０.３７６モル）の１Ｒ,６Ｓ−酒石酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンから得られた。
〔α〕D23＝＋６１.２°（未希釈）。
【０１４０】
シス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンに関して記されているエナンチオマー類の分離をトランス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて同様にして実施して、Ｒ,Ｒ−およびＳ,Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えることもできた。
実施例Ｈ
１）３Ｓ,４Ｓ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル
１６.５ｇ（０.５５モル）の８０％強度ＮａＨを最初に５００ｍｌの無水ジオキサン中に加え、そして無水ジオキサン中に熱時に溶解されている１０７.５ｇ（０.５３モル）のＳ,Ｓ−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル（ドイツ公告明細書３,４０３,１９４）の溶液を６０℃において滴々添加した。混合物を６０℃において１時間撹拌し、そして次に６４ｇ（０.５３モル）の臭化アリルを滴々添加した。次に混合物を６０℃において３時間撹拌した。それを濃縮し、そして残渣を２００ｍｌの水および６００ｍｌのメタノールの中に溶解させた。溶液を各回毎に２００ｍｌのペンタンで３回抽出し、メタノールを回転蒸発器上でストリッピングさせ、残渣を２００ｍｌの水で希釈し、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、そして残渣をターシャリー−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶解させた。９ｇの出発物質（４４ミリモル）が一夜で結晶化した。エーテル溶液を濃縮し、そして蒸留した。
収量：８３ｇ（回収された出発物質およびジアリルエーテルに関して理論値の８０％）、
沸点：１４９℃／０.７ミリバール−１５９℃／０.９ミリバール。
蒸留物は５％の出発物質および４％のジアリルエーテルを含有していた。
ペンタン抽出物は１７ｇの１５％の希望する生成物および８４％のジアリルエーテルの混合物を生成した。
〔α〕D23＝−１０.５°（ｃ＝１、メタノール）。
２）３Ｓ,４Ｓ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル
６４ｇ（０.２４モル、９１％強度）の８０％強度３Ｓ,４Ｓ−４−アリルオキシ−３−ジドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを２５０ｍｌのメタノール中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてヨウ化カリウム溶液を含有している連結されている洗浄瓶がオゾンの発生を示すまでオゾンを溶液中に通し、そしてこのようにして反応が完了した。オゾンの残渣を窒素流を用いて処理し、次に生じたオゾニドを０℃において１ｇずつ加えられた１８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いて０℃において還元した。次に混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮し、残渣を水で希釈し、混合物を２０ｇの炭酸カリウムで処理し、そして各回毎に１００ｍｌの塩化メチレンで５回抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
収量：６５.８ｇ（理論値の１００％）。
生成物はガスクロマトグラフィーによると９１％強度であった。
〔α〕D20＝−１５.２°（ｃ＝０.９７、メタノール）。
３）３Ｓ,４Ｓ−１−ターシャリー−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジン
２.７ｇ（１０ミリモル、９１％強度）の３Ｓ,４Ｓ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを最初に３０ｍｌの塩化メチレン中に加え、６ｍｌの４５％強度水酸化ナトリウム溶液および０.１ｇの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを加え、そして２.８６ｇ（２０ミリモル）のエチルトシルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を次に冷却しながら滴々添加した。次に混合物を室温でさらに１時間撹拌し、２０ｍｌの水中に注ぎ、有機相を分離し、そして水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
収量：５ｇ（理論値の９０％）。
生成物は薄層クロマトグラフィーによると均質であった。
４）１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ−〔４.３.０〕ノナン−８−カルボン酸ターシャリー−ブチル
８７ｇ（１５６ミリモル）の３Ｓ,４Ｓ−１−ターシャリー−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジンを還流下で５８ｇ（０.５４モル）のベンジルアミンと共に１リットルのキシレン中で一夜加熱した。混合物を冷却し、沈澱したベンジルアミンの塩類を吸引濾別し、そして残渣を濃縮した。
収量：４３ｇ（理論値の５８％）。
生成物は薄層クロマトグラフィーによると均質であった。
５）１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ−〔４.３.０〕ノナン
４３ｇ（９０ミリモル）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ−〔４.３.０〕ノナン−８−カルボン酸ターシャリー−ブチルを還流下で３５ｍｌの濃塩酸および３５ｍｌの水の中で二酸化炭素の発生が完了するまで加熱した。混合物を炭酸カリウムを用いてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、そして残渣を２０ｃｍビグルーカラムを通して２回蒸留した。
収量：１１.１ｇ（理論値の５５％）、
沸点：１０８−１１５℃／０.０７ミリバール、
〔α〕D26＝−５８.３°（未希釈）。
実施例Ｉ
１）３Ｒ,４Ｒ−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル
反応を実施例Ｈ１）と同様にして、Ｒ,Ｒ−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを用いて行った。
沸点：１４５℃／０.１ミリバール、
〔α〕D23＝＋９.５°（ｃ＝１.０、メタノール）。
生成物はガスクロマトグラフィーによると９５％強度であった。
２）３Ｒ,４Ｒ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル
反応を実施例Ｈ２）と同様にして、３Ｒ,４Ｒ−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを用いて行った。
収量：理論値の９９％（０.１７５モルバッチ）、
〔α〕D20＝＋１６.５°（ｃ＝０.９４、メタノール）。
３）３Ｒ,４Ｒ−１−ターシャリー−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジン
反応を実施例Ｈ３）と同様にして、３Ｒ,４Ｒ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを用いて行った。
収量：定量的（０.１１モルバッチ）、
４）１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン−８−カルボン酸ターシャリー−ブチル
反応を実施例Ｈ４）と同様にして、３Ｒ,４Ｒ−１−ターシャリー−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジンを用いて行った。
収量：理論値の４０％（０.１モルバッチ）。
５）１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
反応を実施例Ｈ５）と同様にして、１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン−８−カルボン酸ターシャリー−ブチルを用いて行った。
収量：理論値の６３％（４０ミリモルバッチ）、
沸点：１２０℃／０.０６ミリバール。
生成物はガスクロマトグラフィーによると９５％強度であった。
〔α〕D23＝＋５８.５°（未希釈）。
実施例Ｊ
１）１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩
７.５ｇ（３４.４ミリモル）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１００℃および１００バールにおいて１ｇのパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）の上で２００ｍｌのエタノール中で７ｍｌの濃塩酸を添加しながら水素化した。触媒を吸引濾別し、水で５、６回洗浄した。水性濾液を濃縮すると、残渣が結晶化した。結晶をエタノールで充分飽和させ、吸引濾別し、そして空気中で乾燥した。
収量：４.６ｇ（理論値の６６.５％）、
融点：２３３−２３５℃。
２）１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
５９ｇ（０.２７モル）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１２０℃および１２０バールにおいてパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）の上で５００ｍｌのエタノール中で水素化した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣を蒸留した。
収量：３２.９ｇ（理論値の９５％）、
沸点：６５℃／０.０３ミリバール、
回転：〔α〕D28＝＋８.２°（未希釈）、
ｅｅ値：≧９９.５％（モッシャー試薬を用いる誘導化後）。
実施例Ｋ
１）１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩
反応を実施例Ｊ１）と同様にして、１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて行った。
収量：理論値の７７％（２３.８ミリモルバッチ）、
融点：２３０−２３２℃。
２）１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
反応を実施例Ｊ２）と同様にして、１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて行った。
収量：理論値の９３.３％（１.５８モルバッチ）、
沸点：６３−６５℃／０.０３ミリバール、
回転：〔α〕D23＝−８.４°（未希釈）、
ｅｅ値：≧９９.５％（モッシャー試薬を用いる誘導化後）。
【０１４１】
同様にして、１Ｒ,６Ｒ−または１Ｓ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが得られた。
実施例Ｌ
１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン二臭化水素酸塩
１）１Ｒ,６Ｓ−５−（１Ｒ−フェニルエチル）−８−トシル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
１０１.８ｇ（０.１９６モル）のトランス−３−ブロモ−１−トシル−４−(２−トシルオキシエトキシ)−ピロリジンおよび７２ｇ（０.５８４モル）のＲ−(＋)−１−フェニルエチルアミンを９００ｍｌのキシレン中で還流下で一夜加熱した。冷却された溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、乾燥剤を除去し、そして溶媒を濃縮した。冷却すると、結晶が残渣から沈澱し、それを吸引濾別し、そして７５０ｍｌの石油エーテルおよび２００ｍｌのｎ−ブタノールの混合物から再結晶化させた。
収量：１５ｇ（理論値の３９.６％の光学的に純粋な物質）、
融点：１８８℃、
回転：〔α〕D28＝＋１０３.７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）。
２）１Ｒ,６Ｓ−８−トシル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
１３ｇ（３３.６ミリモル）の１Ｒ,６Ｓ−５−（１Ｒ−フェニルエチル）−８−トシル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１００℃および１００バールにおいて２.５ｇのパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）の上で２００ｍｌのエタノール中で水素化した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣を３０ｍｌのトルエンから再結晶化させた。
収量：７.５ｇ（理論値の７９％）、
融点：１６０−１６１℃、
回転：〔α〕D23＝＋１７.５°（ｃ＝１.２１、ＣＨＣｌ3）。
３）１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン二臭化水素酸塩
７ｇ（２４.８ミリモル）の１Ｒ,６Ｓ−８−トシル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを２５ｍｌの氷酢酸中３３％強度臭化水素溶液に溶解させ、５ｇのフェノールを加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。それをジイソプロピルエーテルで希釈し、結晶化した塩を吸引濾別し、そして空気中で乾燥した。
収量：５.５ｇ。
【０１４２】
モッシャー試薬を用いる誘導化およびガスクロマトグラフィー分析は、１種の検出可能なエナンチオマーだけを示した（ｅｅ≧９９.５％）。
実施例Ｍ
５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１４３】
【化３９】
0004111431.tif 000046
【０１４４】
１）塩化２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル
３６５ｇ（１.３３モル）の２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸〔テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２３、４７１９（１９６７）〕を２リットルの塩化チオニル中に加え、そして混合物を還流下で１１時間にわたり気体の発生が停止するまで加熱した。過剰の塩化チオニルを真空中でストリッピングさせ、そして残渣を蒸留した。
収量：３３０ｇ（理論値の８５％）、
沸点：８１−８５℃／３−５ミリバール。
２）（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）マロン酸ジエチル
１５．９ｇ（０．１６７モル）の塩化マグネシウムを１５０ｍｌの無水アセトニトリル（ゼオライト上で乾燥された）中に加え、そして２６.９ｇ（０.１６７モル）のマロン酸ジエチルを冷却しながら滴下した。混合物を０℃に冷却し、４６ｍｌ（３３.７ｇ＝０.３３モル）のトリエチルアミンを滴々添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。次に４８.９ｇ（０.１６８モル）の塩化２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイルを滴々添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、そして一夜にわたり室温にした。それを１００ｍｌの５Ｎ塩酸で処理し、塩化メチレンを用いて３回抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮した。
粗収量：６２.７ｇ。
３）（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−酢酸エチル６０ｇの粗製（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）マロン酸ジエチルを１５０ｍｌの水中に加え、０.６ｇの４−トルエンスルホン酸で処理し、そして混合物を還流下で６時間にわたり加熱した。それを塩化メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮した。
粗収量：４６ｇ、
沸点（バルブ管中で試料蒸留）：１５０−１６０℃（炉）／３ミリバール、
質量スペクトル：ｍ／ｅ３４２（Ｍ+）、２９７（Ｍ+−ＯＣ2Ｈ5）、２６３（Ｍ+−Ｂｒ）、２５７、２５５（Ｍ+−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5）、２３５（２６３−２８）。
４）２−（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル
４５ｇの粗製（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−酢酸エチルを３２.２ｇ（０.３１モル）の無水酢酸および２８.４ｇ（０.１９モル）のオルト蟻酸トリエチルの中に加え、そして混合物を還流下で２時間加熱した。過剰の試薬を最初に真空中でそして次に高真空中でストリッピングさせ、そして粗製生成物を次の段階で反応させた。
粗収量：５０.７ｇ。
５）２−（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル
氷冷しながら、５０．７ｇの段階４）からの粗製生成物を９０ｍｌのエタノール中で８.６ｇ（０.１５モル）のシクロプロピルアミンで滴々処理し、混合物を室温で撹拌し、一夜放置し、再び良く冷却し、結晶を吸引濾別し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥した。
収量：２９ｇ（４段階にわたり４２％）、
融点：１０３−１０５℃（エタノールから）。
６）５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
２８ｇ（６８ミリモル）の２−（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチルを６.９ｇ（１６４ミリモル）と共に８８ｍｌのＤＭＦ中で還流下で６時間にわたり加熱した。混合物を冷却後に水中に注ぎ、そして沈澱した沈澱（赤色）を吸引濾別し、大量の水で洗浄し、そして再循環空気炉中で８０℃で乾燥した。
粗収量：２７.３ｇ、
融点：１５０−１７５℃、
グリコールモノメチルエーテルからの再結晶化後、
融点：１８７−１９１℃。
７）５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
２６.７ｇ（６８ミリモル）の粗製５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを１６５ｍｌの酢酸、１１０ｍｌの水および１８ｍｌの濃硫酸の混合物中に加え、そして還流下で２時間加熱した。冷却した反応混合物を氷水中に注ぎ、沈澱した沈澱を吸引濾別し、大量の水で洗浄し、そして再循環空気炉中で８０℃において乾燥した。
収量：１９.７ｇ（理論値の８０％）、
融点：２０８−２１０℃（分解を伴う）、
グリコールモノメチルエーテルからの再結晶化後、
融点：２１２−２１４℃（分解を伴う）、
ＮＭＲ  1Ｈ（ＤＭＳＯ）：８.７３ｓ（Ｃ−２における１Ｈ）、４.１６ｍ（１Ｈ、シクロプロピル）、１.２ｍ（４Ｈ、シクロプロピル）〔ｐｐｍ〕。
質量スペクトル：ｍ／ｅ３６１（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）、３１７（Ｍ−ＣＯ2）、
４１（１００％、Ｃ3Ｈ5）。
最終的化合物の製造
実施例１
【０１４５】
【化４０】
0004111431.tif 000047
【０１４６】
Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１４１.５ｇ（０.５モル）の１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を６９.２５ｇ（０.５５モル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（ｅｅ９９.５％、ＧＣ９９.８％強度）と共に１５００ｍｌのアセトニトリルおよび７５０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で５５ｇ（０.５モル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンの存在下で還流下で１時間加熱した。懸濁液を冷却し、沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そして次に１リットルの水（ｐＨ７）と共にさらに撹拌した。生成物を吸引濾別し、そして再循環空気炉中で６０℃において乾燥した。
収量：１６３.４ｇ（理論値の８４％）、
融点：２４９−２５１℃（分解を伴う）。
Ｂ．（−）−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
６.０ｇ（１５.４ミリモル）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４０ｍｌの半−濃縮された塩酸中に６０℃において溶解させ、そして塩酸塩の溶液を濾過した。濾液を半分に濃縮し、氷中で冷却し、そして４０ｍｌのエタノールで処理した。黄色結晶を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、そして高真空中で６０℃において乾燥すると、色が薄くなった。５.５１ｇ（理論値の８４％）の塩酸塩が得られ、それはすでに非常に純粋であった。
【０１４７】
さらに精製するために、それを５０ｍｌの水中に熱の存在下で溶解させた。黄色溶液を５ｍｌの半−濃縮された塩酸で処理し、氷中で冷却し、沈澱した結晶を吸引濾別し、エタノールで良く洗浄し、最初に室温でそして次に高真空中で１００℃において乾燥した。
収量：４.６４ｇ（理論値の７０.８％）、
融点：３２４−３２５℃（分解を伴う）、
ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／１７％強度水性アンモニア＝３０：８：１）：均質、Ｒｆ値：０.３、
〔α〕D25＝−２５６°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）、
純度（ＨＰＬＣ）：９９.４％強度。
Ｃ20Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ（４２５.５）
計算値：Ｃ５６.４、Ｈ５.２、Ｎ９.９、Ｃｌ８.３
実測値：Ｃ５６.３、Ｈ５.４、Ｎ９.８、Ｃｌ８.３
実施例２
【０１４８】
【化４１】
0004111431.tif 000048
【０１４９】
Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
下記寸法の２バッチを平行に実験しそして一緒に処理した。
【０１５０】
１７０ｇ（０.６モル）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を８４ｇ（０.６７モル）の（＋）−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に１.８リットルのアセトニトリル／９００ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で９９ｇ（０.８８モル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で還流下で１時間加熱した（内部温度：９０.５℃）。黄色溶液を冷却し、そして種結晶（濃縮された５ｍｌの試料から得られた。残渣をアセトニトリルと共に撹拌した）で処理した。混合物を約３℃において２時間撹拌し、そして両方のバッチから沈澱した沈澱を急速に吸引濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして１.５リットルの氷水中に加えた。最初の薄い良く撹拌できる懸濁液は約１０分後にあまり撹拌できなくなり、それをさらに１５０ｍｌの水で希釈した。沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そして再循環空気炉中で８０℃において乾燥した。
収量：４０２ｇ（理論値の８２.７％）、薄黄色の生成物、
融点：１９３−１９６℃（分解を伴う）。
Ｒｆ値（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／１７％強度水性ＮＨ3＝
３０：８：１）：０.４。
Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
１３.１ｇ（３２ミリモル）の８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ，Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を５０ｍｌの水中に懸濁させ、そして５０ｍｌの半−濃縮された塩酸を添加しながら溶液状にした。混合物をガラスフリットを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を約３００ｍｌの無水エタノールと共に撹拌した。懸濁液を氷中で冷却し、沈澱を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、最初に室温でそして次に１００℃において真空中で乾燥した。
収量：１３．４ｇ（理論値の９３.８％）、
融点：３２８−３３０℃（分解を伴う）、
Ｒｆ値（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／１７％強度水性ＮＨ3＝
３０：８：１）：０.４、
純度（ＨＰＬＣ）：９９.９％強度、
〔α〕D24＝−１６４.４°（ｃ＝０.４５、Ｈ2Ｏ）、
Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3．ＨＣｌ（４４２.３）
計算値：Ｃ５４.３、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ６.０
実測値：Ｃ５４.３、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ６.０
Ｃ．同様にして、例えば下記の塩類を製造することもできた：
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸塩、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸トルエンスルホン酸塩、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸硫酸塩、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸酢酸塩、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸乳酸塩、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸クエン酸塩、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）。
実施例３
【０１５１】
【化４２】
0004111431.tif 000049
【０１５２】
実施例１と同様にして、１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いて下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２５６−２５８℃（分解を伴う）。
Ｂ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：＞３２０℃（分解を伴う）、
〔α〕D26＝−９０.６°（ｃ＝０.４８、Ｈ2Ｏ）。
実施例４
【０１５３】
【化４３】
0004111431.tif 000050
【０１５４】
Ａ．６ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプロピル−５,６,７,８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２.７ｇ（２１.４ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に４０ｍｌのアセトニトリル／２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中で２.２ｇ（２０ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔４.３.０〕オクタンの存在下で還流下で１時間加熱した。得られた懸濁液を冷却し、沈澱を吸引濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして１００℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
収量：６.７ｇ（理論値の８２.３％）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２５７−２５９℃（分解を伴う）、
グリコールモノメチルエーテルからの再結晶化後、
融点：２６０−２６５℃（分解を伴う）。
Ｂ．１.５ｇ（３.７ミリモル）の段階Ａからの生成物を６ｍｌの１Ｎ塩酸中に加えた。短時間後に、塩酸塩が沈澱し、吸引濾別し、各回毎に５ｍｌのエタノールで２回洗浄し、そして１００℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
収量：１.４ｇ（理論値の８５.７％）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：＞３１Ｏ℃（分解を伴う）、
〔α〕D26＝−２７２°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
実施例５
【０１５５】
【化４４】
0004111431.tif 000051
【０１５６】
オートクレーブ中で５.２ｇ（１３ミリモル）の実施例４Ａからの生成物を８０ｍｌのピリジン中の１５ｍｌの液体アンモニアで処理し、そして１３０℃に１２時間加熱した。次に混合物を冷却し、オートクレーブを自然に冷まし、混合物を濃縮し、そして残渣を超音波浴中でアセトニトリルで処理した。未溶解の沈澱を吸引濾別し、残渣を約１５０ｍｌの水中に熱の存在下で溶解させ、溶液を濾過し、１０ｍｌの半−濃縮された塩酸を用いて塩酸塩を沈澱させ、吸引濾別し、そして再循環空気炉中で１００℃において乾燥した。得られた生成物を１００ｍｌのグリコールモノメチルエーテル中に１１０−１１５℃において懸濁させ、そして３８ｍｌの半−濃縮された塩酸の添加により溶液状とした。溶液をガラスフリットを通して熱時に濾過し、冷却し、冷却された黄色結晶を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、そして１２０℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
収量：２.５ｇ（理論値の４４％）の５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：＞３３５℃（分解を伴う、濃い着色がすでに３３５℃以下で生じた）、
〔α〕D28＝−２８０.８°（ｃ＝０.５３、Ｈ2Ｏ）。
実施例６
【０１５７】
【化４５】
0004111431.tif 000052
【０１５８】
１.４ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を１.３ｇ（１０.３ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に水を除去しながら１５ｍｌのアセトニトリル中で室温において１時間撹拌した。一夜放置した後に、沈澱を吸引濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして精製するためにシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／１７％強度水性アンモニア３０：８：１、Ｒｆ値：０.４）にかけた。得られた１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ，Ｓ〕−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を１５ｍｌの半−濃縮された塩酸中に溶解させ、溶液を蒸発させ、そして残渣をエタノールと共に撹拌した。沈澱を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、そして１２０℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
収量：９６０ｍｇ（理論値の４７％）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩、
融点：３４５−３４６℃（分解を伴う）、
〔α〕D30＝＋５.４°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
実施例７
【０１５９】
【化４６】
0004111431.tif 000053
【０１６０】
実施例１と同様にして、(−)−〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２４７−２４９℃（分解を伴う）。
Ｂ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：３２２−３２６℃（分解を伴う）、
純度（ＨＰＬＣ）：９９.４％強度、ｅｅ：９８.６％、
〔α〕D24＝＋２５０°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
実施例８
【０１６１】
【化４７】
0004111431.tif 000054
【０１６２】
実施例２と同様にして、(−)−〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて下記のものが得られた。
Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１９２−１９５℃（分解を伴う）。
Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：３２３−３２４℃（分解を伴う）、
純度（ＨＰＬＣ）：９９.９％強度、
〔α〕D24＝＋１６４.５°（ｃ＝０.５３、Ｈ2Ｏ）。
Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3.ＨＣｌ（４４２.３）
計算値：Ｃ５４.３、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ１６.０
実測値：Ｃ５４.２、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ１６.１
実施例９
【０１６３】
【化４８】
0004111431.tif 000055
【０１６４】
実施例１と同様にして、１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および(−)−〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２５４−２５８℃（分解を伴う）。
Ｂ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：３２０℃以上で分解、
〔α〕D24＝＋９２.５°（ｃ＝０.５３、Ｈ2Ｏ）。
実施例１０
【０１６５】
【化４９】
0004111431.tif 000056
【０１６６】
Ａ．１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１.４３ｇ（５ミリモル）の１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を０.７４ｇ（５.４ミリモル）の９３％強度シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に０.６７ｇ（６ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンの存在下で１５ｍｌのアセトニトリル／７５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で還流下で１時間加熱した。懸濁液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、そして真空中で８０℃において乾燥した。
収量：１.６７ｇ（理論値の８５.４％）、
融点：２１０−２１２℃（分解を伴う）。
Ｂ．１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
１.６ｇ（４ミリモル）の段階Ａからの生成物を１２０ｍｌの半−濃縮された塩酸中に６０℃において溶解させ、溶液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、そして真空中で９０℃において乾燥した。
収量：１.５７ｇ、
融点：３００−３０３℃（分解を伴う）、
純度（ＨＰＬＣ）：９７％強度。
Ｃ．実施例１０Ａと同様にして、１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを使用して融点が２０４−２０６℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
Ｄ．実施例１０Ｂと同様にして実施例１０Ｃからのベタインを使用して融点が３２４−３２５℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩が得られた。
〔α〕D24＝−２４１°（ｃ＝０.５９、Ｈ2Ｏ）。
Ｅ．実施例１０Ａと同様にして、１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを使用して融点が２０４−２０６℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
〔α〕D25＝＋２４８°（ｃ＝０.５７、ＤＭＦ）。
Ｆ．実施例１０Ｂと同様にして、実施例１０Ｅからのベタインを使用して融点が３２３℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩が得られた。
〔α〕D26＝＋２３８°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
実施例１１
【０１６７】
【化５０】
0004111431.tif 000057
【０１６８】
実施例１０と同様にして、８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して下記のものが得られた。
Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８０−１８５℃（分解を伴う）。
Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：２２７−２３２℃（分解を伴う）。
Ｃ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８６−１８８℃（分解を伴う）、
〔α〕D26＝−２６９°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
Ｄ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：２７８−２８０℃（分解を伴う）、
〔α〕D24＝−２０８°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
Ｅ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８８−１９０℃（分解を伴う）、
〔α〕D25＝＋２７０°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
Ｆ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：２９２−２９４℃（分解を伴う）、
〔α〕D27＝＋１９３°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
実施例１２
【０１６９】
【化５１】
0004111431.tif 000058
【０１７０】
実施例１０Ａと同様にして、１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２４６−２４９℃（分解を伴う）（グリコールモノメチルエーテルから）。
Ｂ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２４３−２４５℃（分解を伴う）。
Ｃ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：３００℃（分解を伴う）、
〔α〕D23＝−９９°（ｃ＝０.５、Ｈ2Ｏ）。
実施例１３
【０１７１】
【化５２】
0004111431.tif 000059
【０１７２】
実施例１０Ａと同様にして、１−シクロプロピル−５,６,７,８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２１０−２１６℃（分解を伴う）。
Ｂ．１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２３４−２３７℃（分解を伴う）、
〔α〕D24＝−２８７°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
Ｃ．１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２３６−２３７℃（分解を伴う）、
〔α〕D24＝＋２８２°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
実施例１４
【０１７３】
【化５３】
0004111431.tif 000060
【０１７４】
Ａ．４.１ｇ（１０ミリモル）の実施例１３Ａからの生成物を４０ｍｌのピリジン中の５ｍｌの液体アンモニアで処理し、そしてオートクレーブ中で１３０℃に１０時間加熱した。冷却後に、沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そして再循環空気乾燥炉中で１００℃で乾燥した。粗製生成物（２ｇ）をグリコールモノメチルエーテルからの再結晶化により精製した：黄色結晶。
収量：１.３ｇ（理論値の３１％）の５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、
融点：２３３−２４０℃（分解を伴う）。
Ｂ．同様にして、実施例１３Ｃからの生成物を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
融点：２１２−２１４℃（分解を伴う）、
〔α〕D25＝−２６０°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
Ｃ．同様にして、実施例１３Ｃからの生成物を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
融点：２１３−２１５℃（分解を伴う）、
〔α〕D26＝＋２６１°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
質量スペクトル：m/e４０６（Ｍ+、９５％）、３４６、２４９、９８、４１、２８（１００％）。
実施例１５
【０１７５】
【化５４】
0004111431.tif 000061
【０１７６】
Ａ．７−（２−ターシャリー−ブトキシカルボニル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
７.８ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプロピル−７−（２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を６０ｍｌのジオキサン／水（２：１）および２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物中に溶解させ、そして混合物を氷冷および撹拌しながら５.２４ｇ（２４ミリモル）のピロ炭酸ジ−ターシャリー−ブチルで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、そして一夜放置した。沈澱した沈澱を吸引濾別し、２５０ｍｌの水で洗浄し、そして再循環空気乾燥炉中で５０℃において一夜乾燥した。
収量：９.３４ｇ（理論値の９５.５％）、
融点：２１６−２１９℃（分解を伴う）。
Ｂ．７−（２−ターシャリー−ブトキシカルボニル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２Ｓ−メチル−１−ブチル
２.１５ｇ（４.４ミリモル）の段階Ａからの生成物を６０ｍｌのテトラヒドロフラン／水（１：１）中に室温で懸濁させ、そして１.６５ｇ（５ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合物を超音波浴中で約４０℃において２０分間反応させ、約４０ｍｌの溶媒を４０℃／１２ミリバールにおいて蒸留除去し、そして残存している溶液を親液性化させると、微溶性の粗製セシウム塩が得られた。３.３ｇのこの粗製塩を４０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させ、１.４ｇのＳ(＋)−１−ブロモ−２−メチル−ブタンで処理し、そして超音波浴中で４０−５０℃において一夜反応させた。得られた懸濁液を濃縮し、残渣を水で処理し、そして塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に、溶液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノール９５：５）。
収量：９５０ｍｇ（理論値の３８％）、
融点：７２−８３℃（分解を伴う）。
Ｃ．１−シクロプロピル−７−（２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸２Ｓ−メチル−１−ブチルトリフルオロ酢酸塩
５７０ｍｇ（１ミリモル）の段階Ｂからの生成物を３ｍｌのトリフルオロ酢酸中に室温において溶解させ、そして溶液を６０℃／１２ミリバールにおいて濃縮した。得られた粘着性の油を５ｍｌのエーテルと共に撹拌すると、固体生成物が得られた。これを吸引濾別し、エーテルで洗浄し、そして高真空中で８０℃において乾燥した。
収量：４５０ｍｇ（理論値の７８％）、
融点：２１４−２１６℃（分解を伴う）、
〔α〕D25＝＋２.８°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
実施例１６
【０１７７】
【化５５】
0004111431.tif 000062
【０１７８】
超音波浴中で３９０ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−７−（２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステルを４０ｍｇの水酸化ナトリウムの３ｍｌの水中溶液に室温において溶解させ、そして溶液を氷冷しながら１６０ｍｇ（１.１ミリモル）のＲ−イソシアン酸(＋)−α−メチル−ベンジルの溶液で処理した。沈澱した沈澱を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄し、そして高真空中で１００℃において乾燥した。
収量：５３０ｍｇ（理論値の９９％）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−〔１Ｒ−フェニル−エチル−アミノ−カルボニル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸エステル、
融点：２０８−２１０℃（分解を伴う）、
〔α〕D25＝−２３.２°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
【０１７９】
反応生成物をクロマトグラフィーによりジアステレオマー類に分離することができ、そしてカルバモイル基を酸性加水分解により再び除去すると、実施例１および７の化合物類が得られた。
実施例１７
【０１８０】
【化５６】
0004111431.tif 000063
【０１８１】
１.５２ｇ（５ミリモル）の１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを３０ｍｌのアセトニトリル中で５５０ｍｇ（５ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよび７６０ｍｇ（６ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと５０℃において２時間そして６０℃において２時間反応させた。冷却後に、得られた懸濁液を吸引濾別し、沈澱を水で洗浄し、そして真空中で９０℃において乾燥した。
収量：０.９９ｇ（理論値の４７.５％）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
融点：１９４−１９５℃（アセトニトリルから）、
〔α〕D23＝−１８８.９°（ｃ＝０.５１、ＣＨＣｌ3）。
実施例１８
【０１８２】
【化５７】
0004111431.tif 000064
【０１８３】
実施例１と同様にして、１.４ｇ（５ミリモル）の９,１０−ジフルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕−ベンゾキサシン−６−カルボン酸を１５ｍｌのアセトニトリル／７.５ｍｌのジメチルホルムアミド中で０.８５ｇ（７.７ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよび０.７ｇ（５.６ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと反応させた。
収量：１.２４ｇ（理論値の６４％）の１０−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕−ベンゾキサシン−６−カルボン酸、
融点：２６５−２６８℃（分解を伴う）、
〔α〕D：−２３２.２°（ｃ＝０.５８、ＣＨＣｌ3）。
同様にして、３Ｓ−１０−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕−ベンゾキサシン−６−カルボン酸も得られた。
実施例１９
【０１８４】
【化５８】
0004111431.tif 000065
【０１８５】
実施例１と同様にして、１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を反応させ、そして反応生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノール／１７％強度水性アンモニア＝３０：８：１）により精製した。
【０１８６】
融点が２０３−２０８℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
〔α〕D23：−１９３°（ｃ＝０.４、ＣＨＣｌ3）。
実施例２０
【０１８７】
【化５９】
0004111431.tif 000066
【０１８８】
反応を実施例１Ａと同様にして、１−エチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いて実施すると、融点が２３６−２３９℃（分解を伴う）の１−エチル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた（グリコールモノメチルエーテルから再結晶化された）。
〔α〕D23：−１８６.３°（ｃ＝０.３、ＣＨＣｌ3）。
実施例２１
【０１８９】
【化６０】
0004111431.tif 000067
【０１９０】
Ａ．７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
１.９ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを６８０ｍｇ（５.４ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に５６０ｍｇ（５ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンの存在下で２０ｍｌのアセトニトリル中で１０℃において３時間撹拌した。懸濁液を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。０.３５ｇの生成物が得られた。母液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、未溶解の生成物を単離し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／１７％強度水性アンモニア）により精製することにより、さらに０.７ｇの生成物が単離された。
合計収量：１.０５ｇ（理論値の４４％）、
融点：１８４−１８５℃（分解を伴う）
〔α〕D23：＋６.８°（ｃ＝０.４６、ＣＨＣｌ3）。
Ｂ．７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
０.８ｇ（１.７ミリモル）の段階Ａからの生成物を還流下で１０ｍｌの酢酸および８ｍｌの半−希釈された塩酸の混合物中で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を少量の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、氷冷エタノールで洗浄し、そして乾燥した。
収量：０.６７ｇ（理論値の８３％）、
融点：３２４−３２６℃（分解を伴う）
〔α〕D25：＋１０.８°（ｃ＝０.３７、ＤＭＦ）。
実施例２２
【０１９１】
【化６１】
0004111431.tif 000068
【０１９２】
０.５６ｇ（２ミリモル）の１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステルを３.５ｍｌのジメチルスルホキシド中で０.３８ｇ（３ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンおよび０.４５ｇ（４ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンと共に１２０℃に２時間加熱した。冷却後に、溶媒を高真空中で除去した。残渣をアセトニトリルで抽出した。固体を分離し、アセトニトリルで洗浄し、そして６０−８０℃において乾燥した。
収量：０.５ｇ（理論値の６５％）の１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル、
融点：２１７−２１９℃（分解を伴う）、
〔α〕D：−１１９°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
実施例２３
【０１９３】
【化６２】
0004111431.tif 000069
【０１９４】
Ａ．８３７ｍｇ（３ミリモル）の１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を１.１ｇ（１０ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよび６６５ｍｇ（３.３ミリモル）の１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン−二塩酸塩と共に１０ｍｌのアセトニトリルおよび５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で還流下で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を３０ｍｌの水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、そして真空中で８０℃において乾燥した。
収量：４００ｍｇ（理論値の３４％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１    ,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２１３−２１４℃（分解を伴う）。
Ｂ．０.４ｇの段階Ａからのベタインを５ｍｌの半−濃縮された塩酸中に室温において溶解させ、溶液を濃縮し、そして残渣を約３ｍｌのエタノールと共に撹拌した。沈澱を吸引濾別し、そして８０℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
収量：２９０ｍｇ（理論値の６６％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１    ,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：３０５−３０８℃（分解を伴う）、
〔α〕D23：−７９°（ｃ＝０.５２、Ｈ2Ｏ）。
実施例２４
【０１９５】
【化６３】
0004111431.tif 000070
【０１９６】
３６２ｍｇ（１ミリモル）の５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２２０ｍｇ（２ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよび２２０ｍｇ（１.１ミリモル）の１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩と共に３ｍｌのアセトニトリルおよび１.５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で還流下で１.５時間加熱した。懸濁液を冷却し、沈澱を吸引濾別し、３０ｍｌの水と共に撹拌し、そして高真空中で９０℃において乾燥した。
収量：３２０ｍｇ（理論値の６８％）の５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２６３−２６４℃（分解を伴う）。
〔α〕D30＝＋２５１°（ｃ＝０.３、ＣＨ2Ｃｌ2）。
実施例２５
【０１９７】
【化６４】
0004111431.tif 000071
【０１９８】
実施例１と同様にして、〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２３０−２３３℃（分解を伴う）（グリコールモノメチルエーテルから再結晶化された）。
Ｂ．１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：２５８−２６０℃（分解を伴う）、
〔α〕D25＝−２１６.３°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
実施例２６
【０１９９】
【化６５】
0004111431.tif 000072
【０２００】
実施例１と同様にして、〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて下記のものが得られた。
Ａ．１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２２８−２３０℃（分解を伴う）（グリコールモノメチルエーテルから再結晶化された）。
Ｂ．１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、
融点：２５８−２６０℃（分解を伴う）、
〔α〕D25＝＋２１３.８°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
実施例２７
【０２０１】
【化６６】
0004111431.tif 000073
【０２０２】
１.９５ｇ（５ミリモル）の実施例１Ａからの生成物を２.１ｇ（３０ミリモル）のメチルビニルケトンと共に５０ｍｌのエタノール中で還流下で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱を濾別し、エタノールで洗浄し、そして１００℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
収量：２.１ｇ（理論値の９１.５％）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−オキソ−７−（．〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔３−オキソ−１−ブチル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８１−１８３℃（分解を伴う）（グリコールモノメチルエーテルから再結晶化された）、
〔α〕D24＝−１２０.７°（ｃ＝０.５７、ＣＨ2Ｃｌ2）。
実施例２８
【０２０３】
【化６７】
0004111431.tif 000074
【０２０４】
１.９５ｇ（５ミリモル）の実施例１Ａからの生成物を１.０ｇ（１０.８ミリモル）のクロロアセトンおよび１.３ｇ（１３ミリモル）のトリエチルアミンと共に３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で５０−８０℃に３時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を水（ｐＨ６）と共に撹拌し、そして未溶解の沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、再循環空気乾燥炉中で１００℃において乾燥し（粗収量：１.３ｇ）、そしてグリコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
収量：１.１２ｇ（理論値の５０％）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔２−オキソプロピル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８１−１８４℃（分解を伴う）、
〔α〕D23＝−７２°（ｃ＝０.５５、ＣＨＣｌ3）。
実施例２９
【０２０５】
【化６８】
0004111431.tif 000075
【０２０６】
Ａ．実施例２Ａからの生成物を実施例２７と同様にして反応させると、融点が１０７−１０９℃の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔３−オキソ−１−ブチル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸が得られた。
〔α〕D23＝−５３°（ｃ＝０.６７、ＣＨＣｌ3）。
純度：９９.２％強度（ＨＰＬＣ）。
Ｂ．同様にして、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して融点が１２４−１２５℃のラセミ体８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−シス−〔３−オキソ−１−ブチル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−３−キノリンカルボン酸が得られた。
実施例３０
【０２０７】
【化６９】
0004111431.tif 000076
【０２０８】
１.５６ｇ（４ミリモル）の実施例１０Ａからの生成物を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で０.８２ｇ（８.８モル）のクロロアセトンおよび１.０５ｇ（１０.４ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、そして混合物を５０−８０℃に３時間加熱した。得られた黄色溶液を８０℃／１５ミリバールにおいて濃縮し、そして油状残渣をそれが固化するまで水と共に撹拌した。固体生成物を吸引濾別し、水で洗浄し、そしてグリコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
収量：８３０ｍｇ（理論値の４７％）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（シス−５−〔２−オキソプロピル〕−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸、
融点：１９２−１９３℃（分解を伴う）。
実施例３１
【０２０９】
【化７０】
0004111431.tif 000077
【０２１０】
１.５６ｇ（４ミリモル）の実施例１０Ａからの生成物を５０ｍｌのエタノール中で１.８ｇ（２５.６モル）のメチルビニルケトンと共に還流下で３時間加熱した。懸濁液を７０℃／１２ミリバールにおいて濃縮し、そして残渣を水と共に撹拌し、そしてグリコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
収量：１.３３ｇ（理論値の７２％）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（シス−５−〔３−オキソ−１−ブチル〕−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８８−１８９℃（分解を伴う）。
実施例３２
【０２１１】
【化７１】
0004111431.tif 000078
【０２１２】
１.９５ｇ（４.８ミリモル）の実施例２Ａからの生成物を３０ｍｌのグリコールモノメチルエーテル中で３ｇ（３０モル）のアクリル酸エチルと共に還流下で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、乾燥し（粗収量：１.９ｇ）、そしてグリコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
収量：１.４５ｇ（理論値の６０％）の８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔２−エトキシ−カルボニル−エチル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１１７−１１８℃（分解を伴う）、
〔α〕D28＝−１０３.５°（ｃ＝０.４９、ＤＭＦ）。
純度：９９.６％強度（ＨＰＬＣ）。
実施例３３
【０２１３】
【化７２】
0004111431.tif 000079
【０２１４】
１.９５ｇ（４.８ミリモル）の実施例２Ａからの生成物を３０ｍｌのエタノール中で０.８ｇ（１５モル）のアクリロニトリルと共に還流下で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、乾燥し（粗収量：１.９ｇ）、そしてグリコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
収量：１.６ｇ（理論値の７３％）の８−クロロ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔２−シアノエチル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１５３−１５５℃（分解を伴う）、
〔α〕D27＝−９８.６°（ｃ＝０.５３、ＤＭＦ）。
純度：９６％強度（ＨＰＬＣ）。
質量スペクトル：m/e４５８（Ｍ+）、２５０、１４９（１００％、Ｃ9Ｈ13Ｎ2）、１１０、４９。
実施例３４
【０２１５】
【化７３】
0004111431.tif 000080
【０２１６】
１.９５ｇ（５ミリモル）の実施例１Ａからの生成物を６０ｍｌのエタノール中で１.２ｇ（８ミリモル）のアセチレンジカルボン酸ジメチルと共に還流下で２時間加熱した。懸濁液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、そして乾燥した。粗製生成物（２.３ｇ）をグリコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
収量：２ｇ（理論値の７４％）の１−シクロプロピル−７−〔２−（１,２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｓ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２６２−２６４℃（分解を伴う）、
〔α〕D24＝＋２８.８°（ｃ＝０.２４、ＣＨ2Ｃｌ2）。
実施例３５
【０２１７】
【化７４】
0004111431.tif 000081
【０２１８】
実施例３４と同様にして、実施例２Ａからの生成物をアセチレンジカルボン酸ジメチルと反応させた。融点が２１０−２１２℃（分解を伴う）の８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔２−（１,２−ビス−メトキシカルボニルビニル）−１Ｓ,６Ｓ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が８７％の収率で得られた。
〔α〕D24＝＋１６.６°（ｃ＝０.５、ＤＭＦ）。
実施例３６
【０２１９】
【化７５】
0004111431.tif 000082
【０２２０】
７８０ｍｇ（２ミリモル）の１−シクロプロピル−７−（シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−オキソ−３−キノリンカルボン酸を１５ｍｌのエタノール中で５００ｍｇ（５ミリモル）のプロピオン酸エチルと共に還流下で１時間加熱した。懸濁液を冷却し、沈澱を吸引濾別し、２５ｍｌのエタノールで洗浄し、そして高真空中で８０℃において乾燥した。
収量：８８０ｍｇ（理論値の９０％）の１−シクロプロピル−７−〔２−（トランス−２−エトキシカルボニルビニル）−シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２４４−２４６℃。
【０２２１】
実施例３６と同様にして、対応する出発物質を使用して下記のものが得られた。
【０２２２】
【化７６】
0004111431.tif 000083
【０２２３】
【表１２】
0004111431.tif 000084
【０２２４】
実施例１０と同様にして、対応する中間生成物を使用して下記のものが得られた。
【０２２５】
【化７７】
0004111431.tif 000085
【０２２６】
【表１３】
0004111431.tif 000086
【０２２７】
実施例４８
【０２２８】
【化７８】
0004111431.tif 000087
【０２２９】
実施例３６と同様にして、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をエタノールまたはメタノール中でプロピオン酸メチルと反応させると、融点が２２０−２２２℃（分解を伴う）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔２−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
〔α〕D24＝＋８.２°（ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ3）。
実施例４９
【０２３０】
【化７９】
0004111431.tif 000088
【０２３１】
４０７.５ｇ（１ミリモル）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例１１Ｅから）を１０ｍｌのメタノール中で２１０ｍｇ（２.５ミリモル）のプロピオン酸メチルと共に還流下で１時間加熱した。混合物を濃縮し、そして単離された粗製生成物（４５０ｍｇ）を４ｍｌのアセトニトリルから再結晶化させた。
収量：８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１５３−１５６℃（分解を伴う）、
〔α〕D28＝＋３６°（ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ3）。
実施例５０
【０２３２】
【化８０】
0004111431.tif 000089
【０２３３】
実施例１３Ａの化合物との反応を実施例４９と同様にして行うと、融点が１６９−１７０℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた（グリコールモノメチルエーテルから）。
実施例５１
【０２３４】
【化８１】
0004111431.tif 000090
【０２３５】
実施例１０Ｅからの化合物との反応を実施例４９と同様にして行うと、融点が２３０−２３４℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた（グリコールモノメチルエーテルから）、
〔α〕D28＝−２７°（ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ3）。
実施例５２
【０２３６】
【化８２】
0004111431.tif 000091
【０２３７】
実施例２４からの化合物との反応を実施例４９と同様にして行うと、融点が１５８−１６０℃（分解を伴う）の５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた（イソプロパノールから）、
〔α〕D28＝＋８°（ｃ＝０.２７、ＣＨＣｌ3）。
実施例５３
【０２３８】
【化８３】
0004111431.tif 000092
【０２３９】
実施例１７からの化合物との反応を実施例３６と同様にして行うと、融点が１６８−１６９℃の１−シクロプロピル−７−〔２−（トランス−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｓ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチルが得られた。
実施例５４
【０２４０】
【化８４】
0004111431.tif 000093
【０２４１】
８１８ｍｇ（２ミリモル）の１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−(１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例１３Ｂから）を１５ｍｌのエタノール中で６８０ｍｇ（４ミリモル）のアセチレン−ジカルボン酸ジエチルで処理し、そして混合物を超音波浴中で３０℃において１時間処理した。懸濁液を吸引濾別し、沈澱をエタノールで洗浄し、そして高真空中で７０℃において乾燥した。
収量：８９０ｍｇ（理論値の７７％）の１−シクロプロピル−７−〔５−（１,２−ビス−エトキシカルボニル−ビニル）−１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：２２０−２２２℃（分解を伴う）（グリコールモノメチルエーテルから）
、
〔α〕D25＝−５７°（ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ3）。
実施例５５
【０２４２】
【化８５】
0004111431.tif 000094
【０２４３】
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（トランス−２−オキサ−５,８−ジアザ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸との反応を実施例３６と同様にして行うと、１−シクロプロピル−７−〔５−（トランス−２−エトキシカルボニル−ビニル）−トランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
融点：２６６−２６８℃（分解を伴う）（グリコールモノメチルエーテルから）。
実施例５６
【０２４４】
【化８６】
0004111431.tif 000095
【０２４５】
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（トランス−２−オキサ−５,８−ジアザ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例３６と同様にしてプロピオン酸メチルと反応させると、１−シクロプロピル−７−〔５−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−トランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
融点：２７５−２７７℃（分解を伴う）。
【０２４６】
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０２４７】
１．式（Ｉ）
【０２４８】
【化８７】
0004111431.tif 000096
【０２４９】
〔式中、
ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1はＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3‐アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2はＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもしくはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、
Ｂは式
【０２５０】
【化８８】
0004111431.tif 000097
【０２５１】
の基を表し、ここで
ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０２５２】
【化８９】
0004111431.tif 000098
【０２５３】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示し、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、Ｃ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０２５４】
【化９０】
0004111431.tif 000099
【０２５５】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す〕
のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付加塩類、並びに上記のカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。
【０２５６】
２．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ2Ｈ5、シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、
Ｂが式
【０２５７】
【化９１】
0004111431.tif 000100
【０２５８】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3がＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０２５９】
【化９２】
0004111431.tif 000101
【０２６０】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′がＣ1−Ｃ2‐アルキルを示し、
Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０２６１】
【化９３】
0004111431.tif 000102
【０２６２】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′がＣ1−Ｃ2‐アルキルを示す、
上記１の式（Ｉ）のキノロンおよびナフチリドン−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。
【０２６３】
３．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ2Ｈ5、シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5を表し、
Ｂが式
【０２６４】
【化９４】
0004111431.tif 000103
【０２６５】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０２６６】
【化９５】
0004111431.tif 000104
【０２６７】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′がＣ1−Ｃ2‐アルキルを示す、
上記１の式（Ｉ）のキノロンおよびナフチリドン−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。
【０２６８】
４．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。
【０２６９】
５．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
およびそれらの塩類
からなる群のキノロンカルボン酸類。
【０２７０】
６．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ1−Ｃ3‐アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもしくはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、そして
Ｂが式
【０２７１】
【化９６】
0004111431.tif 000105
【０２７２】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3がＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′が水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す、
上記１−３の式（Ｉ）のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類の製造方法において、式（II）
【０２７３】
【化９７】
0004111431.tif 000106
【０２７４】
〔式中、
Ａ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕
の化合物を、適宜酸結合剤の存在下で、式（III）
Ｒ3−Ｘ3                                （III）
〔式中、
Ｒ3は上記の意味を有しており、そして
Ｘ3はハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素、を表す〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【０２７５】
７．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ1−Ｃ3‐アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもしくはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、そして
Ｂが式
【０２７６】
【化９８】
0004111431.tif 000107
【０２７７】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ3がＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ′、
【０２７８】
【化９９】
0004111431.tif 000108
【０２７９】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′が水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す、
上記１−３の式（Ｉ）のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類の製造方法において、式（II）
【０２８０】
【化１００】
0004111431.tif 000109
【０２８１】
〔式中、
Ａ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕
の化合物を、ミハエル受容体、例えばアセチレンジカルボン酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（IＶ）
ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5                        （IＶ）
〔式中、
Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表す〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【０２８２】
８．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、
Ｘ1がＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
Ｒ1がＣ1−Ｃ3‐アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、
Ｒ2がＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもしくはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、そして
Ｂが式
【０２８３】
【化１０１】
0004111431.tif 000110
【０２８４】
の基を表し、ここで
ＹがＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、Ｃ2−Ｃ5-オキソアルキル、
ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、
【０２８５】
【化１０２】
0004111431.tif 000111
【０２８６】
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表すか、或いは５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、ここで
Ｒ′が水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す、
上記１−３の式（Ｉ）のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類の製造方法において、式（Ｖ）
【０２８７】
【化１０３】
0004111431.tif 000112
【０２８８】
〔式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は上記の意味を有し、そして
Ｘ2はハロゲン、特に弗素または塩素を表す〕
の化合物を、適宜酸捕獲剤の存在下で、式（ＶI）
【０２８９】
【化１０４】
0004111431.tif 000113
【０２９０】
〔式中、
ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そして
Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキルを表す〕
のエナンチオマー的に純粋な化合物と反応させ、そして反応生成物を場合によりさらに式（IIIａ）
Ｒ4−Ｘ3                                （IIIａ）
〔式中、
Ｘ3は上記の意味を有しており、そして
Ｒ4はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す〕
の化合物と或いはミハエル受容体、例えばアセチレンジカルボン酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（IＶ）
ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5                        （IＶ）
〔式中、
Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表す〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【０２９１】
９．疾病を抑制するための、上記１−５のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類。
【０２９２】
１０．感染性疾病を抑制するための、上記１−５のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類。
【０２９３】
１１．上記１−５のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類を含有する薬剤。
【０２９４】
１２．上記１−５のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類を含有する抗バクテリア剤。
【０２９５】
１３．感染性疾病抑制用薬剤の製造における、上記１−５のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類の使用。