(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを有効成分として含む、膵臓機能改善のための医薬。
【請求項２】
膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを含む組成物を有効成分として含有する、膵臓機能改善のための医薬。
【請求項５】
膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
前記植物が、イネ科又はユリ科の植物である、請求項４又は５に記載の医薬。
【請求項７】
前記ユリ科の植物がアロエベラ（Aloe barbadensis Miller）である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを有効成分として配合することを特徴とする、膵臓機能改善のための医薬の製造方法。
【請求項９】
膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを含む組成物を有効成分として配合することを特徴とする、膵
臓機能改善のための医薬の製造方法。
【請求項１１】
膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全に摂取でき、尚且つ膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善効果を有する化合物を含む、膵臓機能改善用の医薬又は飲食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓は、膵島（ランゲルハンス島（ラ氏島））と呼ばれる内分泌腺組織と、消化酵素の分泌を行う外分泌腺組織によって構成される器官である。ランゲルハンス島にはβ細胞、α細胞、δ細胞、パンクレアティックポリペプチド細胞などが存在し、血糖や代謝の制御に大きな影響を及ぼしている。この中でもβ細胞は、インスリンを産生する細胞として特に重要な役割を担っている。【０００３】
糖尿病は日本の成人の１０％に認められる高頻度の代謝異常であるが、原因の一つとされる膵臓のβ細胞障害の疫学において、境界型高血糖の個体ではもちろんβ細胞障害があるが、耐糖能が正常な個体のなかにも明らかにβ細胞機能が低下した個体が３０％混在している。また現代の日本で平均的な社会生活を送る成人は程度の差こそあれ、高頻度にインスリン抵抗性を生ずるといわれているが、インスリン抵抗性を生じている場合、β細胞機能障害を起こさない人は血糖値が上昇せず、β細胞機能障害を起こす人は血糖値が正常耐糖能から境界型高血糖へと上昇すると考えられている（非特許文献１）。【０００４】
現在のところ、膵臓機能障害に対しては原因となる病態あるいは因子を取り除くことで、膵機能の自然回復を促す治療法が用いられているが、いったん低下した膵臓の機能を積極的に回復させる治療方法や薬剤はいまだ用いられておらず、膵臓細胞保護剤もしくは障害を受けた膵臓細胞の改善剤が医療現場で求められている。【０００５】
膵臓機能障害は、膵臓の内分泌腺あるいは外分泌腺機能が低下あるいは異常に亢進した病態を意味する。
膵臓機能障害の治療剤の先行技術には、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子を有効成分とするもの（特許文献１）、グリセリン誘導体を有効成分とするもの（特許文献２）、ベーターセルリン酸蛋白質またはそのムテインを含有してなる膵臓機能改善剤（特許文献３）などがあるが、これまでＢＤＮＦは炎症時や神経障害時に他の伝達物質とともに小型ＤＲＧニューロンの中枢端より放出され、後角細胞上でＮＭＤＡ受容体をチロシンリン酸化することで疼痛情報伝達の促進に関与していると考えられており（非特許文献２）、実際の使用には制限があると考えられる。【０００６】
また、特許文献２に開示されているグリセリン誘導体は、特許文献４に記載されている化合物であって、抗血小板活性化因子（ＰＡＦ）作用を有するＤＩＣ、ショック、アレルギー、急性膵炎、くも膜下出血時の脳攣縮等の予防・治療剤であり、虚血状態での臓器保存、移植後血液再潅流あるいは手術による血流障害等の過程で生じる臓器障害を予防・治療・改善する、臓器障害予防・治療・改善効果をも有していることが見い出されたものであるが、この薬剤はこれら症状を伴わない慢性的な膵臓疾患に適しているとは言いがたい。【０００７】
また、特許文献３で開示されているベーターセルリン酸蛋白質またはそのムテインを含有してなる膵臓機能改善剤は、未分化膵臓幹細胞に作用して、インシュリンを産生する膵臓β細胞への分化を促進する作用および、未分化幹細胞を膵臓の他の細胞、例えば、パンクレアティックポリペプチドを産生するＦ細胞へと分化誘導させる作用も有するものであり、未熟な細胞が枯渇した状態では効果が期待できるものではない。加えてこの蛋白質のｍＲＮＡは、脳以外の各種臓器、例えば肝臓、腎臓、膵臓などで検出されているが、その機能の詳細はほとんど明らかにされていないことから、臨床で直ちに使用できるものとは言いがたい。【０００８】
また特許文献５においては、ラノスタン骨格または３，４−セコラノスタン骨格を有する化合物に、インスリン作用増強活性があることが開示されているが、その効果は、脂肪細胞の分化調節におけるインスリンの作用を増強させるものであり、膵臓における疾患に対する効果については不明であった。【０００９】
一方、シクロラノスタン骨格を持つ化合物に関する先行技術文献としては、シクロブラノール又はシクロブラノールフェルラ酸エステルの製造法（特許文献６）、２４−メチレンシクロアルタノールを主成分とする精神安定剤（特許文献７）、抗脂血剤（特許文献８）、インターフェロン誘起剤（特許文献９）、排卵誘発剤（特許文献１０）、発癌予防剤（特許文献１１）が開示されている。また、今回のシクロラノスタン骨格を有する化合物が、これまでに膵臓機能保護あるいは、膵臓組織保護作用を有することはこれまでに報告されていない。【００１０】
ユリ科アロエ属は、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller）やキダチアロエ（Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger）等を含む植物群で、様々な効能があることが経験的に知られており、アロエ属植物の用途に関する先行技術文献には、免疫修飾性多糖類（特許文献１２）、アロエ抽出物のブタノール画分又はアロインを含有することを特徴とする免疫抑制改善剤（特許文献１３）、ＨＳＰ６０ファミリーに属するタンパク質のアロイン誘導体含有合成抑制剤（特許文献１４〜１６）、アロエ葉皮由来のレクチン活性蛋白質（特許文献１７）、及び血糖値改善に関するもの（非特許文献３〜５、特許文献１８〜２１）等が開示されている。
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ００／６２７９６
【特許文献２】特開平０７−２８５８６６号公報
【特許文献３】特開平０９−１８８６３０号公報
【特許文献４】特開平１０−０４５６０４号公報
【特許文献５】特開平１０−３３０２６６号公報
【特許文献６】特開昭５０−１６０２６２号公報
【特許文献７】特開昭５５−１５３７１９号公報
【特許文献８】特開昭５９−２７８２４号公報
【特許文献９】特開昭５９−３６６２３号公報
【特許文献１０】特開昭５９−７３６００号公報
【特許文献１１】特開２００３−２７７２６９号公報
【特許文献１２】特表２００１−５２００１９号公報
【特許文献１３】特開平０８−２０８４９５号公報
【特許文献１４】特開平１０−１２０５７６号公報
【特許文献１５】特開平１０−０４５６０４号公報
【特許文献１６】特開平１０−０３６２７１号公報
【特許文献１７】特開平０９−０５９２９８号公報
【特許文献１８】特開昭６０−２１４７４１号公報
【特許文献１９】特開２００３−２８６１８５号公報
【特許文献２０】米国特許第４５９８０６９号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００３／０２０７８１８号明細書
【非特許文献１】日本臨床、通巻第７４８号、第１巻、第６１５〜６１７ページ、１９９９年
【非特許文献２】日本臨床、通巻第８０８号、第２巻、第４０５〜４０９ページ、２００２年
【非特許文献３】フィトメディシン（Phytomedicine）、第３巻、第２４５〜２４８ページ、１９９６年
【非特許文献４】フィトセラピー・リサーチ（Phytotherapy Research）、第１５巻、第１５７〜１６１ページ、２００１年
【非特許文献５】フィトセラピー・リサーチ（Phytotherapy Research）、第７巻、第３７〜４２ページ、１９９３年
【発明の開示】
【００１１】
本発明の課題は、食経験上安全に摂取でき、かつ、入手容易な原料から、医薬又は飲食品として好ましくない成分を含まず、かつ、膵臓機能改善に適した医薬又は飲食品を提供することである。
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、シクロラノスタン骨格を持つ化合物が、安全に摂取でき、かつ、膵臓機能改善作用、特に膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善作用を有することを見出した。本発明は、上記の知見に基づき完成されたものである。
すなわち、本発明はシクロラノスタン骨格を持つ化合物を有効成分として含む、膵臓機能改善のための医薬または飲食品を提供するものである。
より具体的には、下記の一般式（１）で示す化合物を有効成分として含む、膵臓機能改善のための医薬又は飲食品を提供する。
【００１３】
【化１】
0004065018.tif 000002
式中、Ｒ１は、炭素原子数６〜８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、または、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基およびカルボニル基を全く含まないか、または、１つもしくは２つ含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又はメチル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は、下記式のいずれかである。
【００１４】
【化２】
0004065018.tif 000003
【００１５】
本発明の医薬又は飲食品は、膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善であることを好ましい態様としている。
前記医薬又は飲食品は、前記化合物のＲ２及びＲ３がいずれもメチル基であり、かつ、前記Ｒ４がヒドロキシル基であることを好ましい態様としている。また、前記医薬又は飲食品は、前記化合物のＲ１が、下記式のいずれかで表されることを好ましい態様としている。
【００１６】
【化３】
0004065018.tif 000004
【００１７】
また、前記医薬又は飲食品は、前記化合物が、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、または２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールであることを特に好ましい態様としている。
【００１８】
また、前記医薬は、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含むことを好ましい態様としている。
【００１９】
また、前記飲食品は、前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含むことを好ましい態様としている。
【００２０】
また、本発明はさらに、前記一般式（１）で表される化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、植物の有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分として含有する膵臓機能改善のための医薬、或いは前記一般式（１）で表される化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む、植物の有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分として含有する膵臓機能改善のための飲食品を提供するものであって、膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善である事が好ましい。また、本発明の医薬又は飲食品は、前記植物がイネ科又はユリ科の植物であることが好ましく、前記ユリ科の植物がアロエ属に分類される植物であることを特に好ましい態様としている。
【００２１】
本発明はさらに、膵臓機能改善のために用いられるものである旨の表示を付した上記飲食品を提供する。
以下、上記医薬又は飲食品を、総称して「本発明の医薬又は飲食品」ということがある。
【００２２】
本発明はまた、膵臓機能改善用の医薬の製造における、前記一般式（１）で表される化合物又はそれを含む組成物の使用を提供する。本発明の使用は、膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善であることを好ましい態様としている。また、本発明の使用は、前記化合物又はそれを含む組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含むことを好ましい態様としている。
【００２３】
本発明はまた、膵臓内分泌腺細胞を保護し、または機能を改善する方法であって、前記化学式（１）で表される化合物又はそれを含む組成物を、膵臓内分泌腺細胞を保護し、または機能を改善しようとする対象に投与することを特徴とする方法を提供する。本発明の方法は、膵臓機能改善が、膵臓内分泌腺細胞の保護又は膵臓内分泌腺細胞の機能改善であることを好ましい態様としている。本発明の方法は、前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含むことを好ましい態様としている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。【００２５】
本発明の医薬又は飲食品の一つの形態は、シクロラノスタン骨格を持つ化合物であって、膵臓機能改善作用、特に膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善作用を持つ化合物（以下、「本発明の化合物」ということがある）を有効成分として含むものである。シクロラノスタン骨格とは、下記一般式（２）で表される化合物をいう。【００２６】
【化４】
0004065018.tif 000005
【００２７】
シクロラノスタン骨格を持つ化合物として具体的には、前記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。シクロラノスタン骨格を持つ化合物に存在する二重結合の数は特に限定されない。また、環内に存在する二重結合の数も限定されず、２個以上の二重結合が存在する場合にはそれらは共役していてもよい。なお、本発明の医薬又は飲食品は、本発明の化合物を２種類以上含むものであってもよい。
本発明の化合物は、前記一般式（１）において、Ｒ１は炭素原子数６〜８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、または、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基およびカルボニル基を全く含まないか、または、１つもしくは２つ含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又はメチル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は、下記式のいずれかである。【００２８】
【化５】
0004065018.tif 000006
【００２９】
前記一般式（１）において、Ｒ１は、下記式で表される基のいずれかであることが好ましい。
【化６】
0004065018.tif 000007
【００３０】
また、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がいずれもメチル基であり、かつ、前記Ｒ４がヒドロキシル基であることが好ましい。
前記化合物として最も好ましい化合物は、下記式で表される９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（３））、または２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（４））である。【００３１】
【化７】
0004065018.tif 000008
【００３２】
【化８】
0004065018.tif 000009
【００３３】
すなわち、９，１９−シクロラノスタン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ４がヒドロキシル基であって、Ｒ１が前記式（i）で表される基である。２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ４がヒドロキシル基であって、Ｒ１が前記式（vi）で表される基である。【００３４】
本発明の化合物は、シクロアルテノール（式（５））、または２４−メチルシクロアルタノール（式（７））であってもよい。これらの化合物はいずれも前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ４がヒドロキシル基であるが、Ｒ１については、シクロアルテノールが前記式（vii）で表される基であり、２４−メチルシクロアルタノールは前記式（ii）（Ｒａ＝ＣＨ３、Ｒｂ＝Ｈ）で表される基である。【００３５】
本発明の化合物は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。たとえば、シクロアルテノール（式（５））および２４−メチレンシクロアルタノール（２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの慣用名である）（式４）の製造法については特開昭５７−０１８６１７号公報にて開示され、ガンマ−オリザノールからのシクロアルテノールフェルレート（式６）の製造法およびこの加水分解物を出発物質とした化合物の合成法について、特開２００３−２７７２６９号公報に開示されている。また、さらに一般式（１）のＲ１部分に二重結合を含むものは、二重結合部分をオゾン分解反応でアルデヒドにして、それにフォスフォン塩を結合させる手法また、二重結合物に水素添加する手法あるいは、二重結合部分をオゾン酸化を行い、アルデヒドもしくは酸に転換する手法を用いた場合、様々な誘導体化合物の製造が可能になる。また、製造方法は化学的な合成方法に限定されるものでなく、微生物等を利用して生物学的に製造してもよい。あるいは、微生物由来の酵素を用いて製造しても良い。【００３６】
【化９】
0004065018.tif 000010
【００３７】
【化１０】
0004065018.tif 000011
【００３８】
【化１１】
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【００３９】
本発明の医薬又は飲食品は、前記化合物の一種を単独で含んでいてもよく、任意の２種以上を含んでいてもよい。【００４０】
シクロラノスタン骨格を持つ化合物は、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科およびバショウ科などの植物に含まれていることが知られている（〔フィトケミストリー（Phytochemistry）、米国、１９７７年、第１６巻、第１４０〜１４１ページ〕、〔ハンドブック・オブ・フィトケミカル・コンスティチュエンツ・オブ・ＧＲＡＳ・ハーブ・アンド・アザー・エコノミック・プランツ（Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants）、１９９２年、米国、シーアールシープレス〕、又は〔ハーゲルズ・ハントブーフ・デア・ファルマツォイティシェン・プラクシス（Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis）、第２〜６巻、１９６９〜１９７９年、ドイツ、シュプリンガー・フェアラークベルリン〕参照）。よって、これらの植物より、有機溶媒抽出法または熱水抽出法などの方法を用いて抽出することも可能である。
本発明において、本発明の化合物は、前記等の方法で精製されたものであってもよいが、同化合物を有効量含む限り、植物の抽出物又はその分画物等の組成物であってもよい。【００４１】
具体的には、ユリ科に属する植物としては、アロエ属又はアリウム属に属する植物が挙げられる。また、アロエ属植物としては、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller）、アロエフェロックスミラー（Aloe ferox Miller）、アロエアフリカーナミラー（Aloe africana Miller）、キダチアロエ（Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger）、アロエスピカータベイカー（Aloe spicata Baker）等が挙げられる。【００４２】
本発明の化合物又はそれを含む組成物の製造は、前記植物の全体を用いてもよいが、葉肉（透明ゲル部分）を用いることが好ましい。このような植物又はその一部をホモジナイザー等を用いて破砕して液状化し、有機溶媒又は熱水で抽出する。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジエチルエーテル、石油エーテル等のエーテル；ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロホルム等のハロゲン化炭化水素；ピリジン等の複素環化合物、エチレングリコール等のグリコール；ポリエチレングリコール等のポリアルコール；アセトニトリル等のニトリル溶媒、及びこれらの溶媒の混合液等が挙げられる。また、これらの溶媒は無水であってもよく、含水状態であってもよい。これらの溶媒の中では、特に、酢酸エチル／ブタノール混合液（３：１）、若しくはクロロホルム／メタノール混合液（２：１）が好ましい。 【００４３】
抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる。通常、新鮮な植物又は乾燥植物１質量部に対し、有機溶媒１〜３００質量部を用いて、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。【００４４】
抽出物は、各種クロマトグラフィー、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製することができる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてクロロホルム／メタノール混合液のグラジエントを用いると、クロロホルム：メタノール＝２５：１程度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてヘキサン：酢酸エチル混合液（４：１）を用いると、本発明の化合物は最初の方のフラクションとして溶出される。
得られたフラクションは、さらにＨＰＬＣ等により精製することができる。【００４５】
また、本発明に用いる化合物は、化学的な合成法、又は、微生物又は酵素等を利用した生物学的方法又は酵素的方法によって製造してもよい。【００４６】
本発明の化合物の構造は、例えば、マススペクトル法（ＭＳ）及び核磁気共鳴スペクトル法（ＮＭＲ）等によって確認することができる。【００４７】
本発明の化合物は、膵臓機能改善作用、特に膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善の作用を有する。したがって、膵臓機能改善作用、特に膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善のための医薬または飲食品の有効成分として使用することができる。尚、本発明において、膵臓内分泌腺細胞の保護とは、膵臓内分泌腺細胞を種々の原因による変性から保護すること、又は、膵臓内分泌腺細胞のインスリン産生能が低下することを防止することを意味する。また、膵臓内分泌腺細胞の機能改善とは、インスリン産生能が低下した膵臓内分泌腺細胞のインスリン産生能を高めることを意味する。膵臓内分泌腺細胞の変性、又は膵臓内分泌腺細胞の保護もしくは膵臓内分泌腺細胞の機能改善は、動物の膵臓組織切片の顕微鏡観察もしくは血清中のインスリン量測定により評価が可能である。
本発明の化合物は、上記作用を有する結果、膵臓内分泌腺細胞のインスリン産生能の低下を防止し、又はインスリン産生能が低下した膵臓内分泌腺細胞のインスリン産生能を高めることができる。【００４８】
後記実施例で使用したｄｂ／ｄｂマウスは、週齢が進むと共に膵臓の障害が見られることが知られている（Science, 153, 1127-1128, 1966）。このマウスに、抗酸化作用化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−システイン、ビタミンＣ及びビタミンＥを併用投与した場合、膵臓中のβ細胞数の減少を一部予防できるとの報告があるが（Diabetes, 48, 2398-2406, 1999）、投与量はＮ−アセチル−Ｌ−システインだけでも１００ｇ／６０ｋｇであり、非常に大量の投与が必要となると予想される。それに対し、本願発明では、低用量で膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善の作用を発揮することが期待できる。【００４９】
本発明の医薬は、膵臓内分泌腺細胞の機能低下により引き起される疾患、例えば、急性膵炎、慢性膵炎、I型糖尿病、II型糖尿病における膵臓機能障害、老人性のインスリン分泌低下に伴う膵臓機能低下症等の疾患の治療剤又は予防剤の有効成分として使用することができる。また、本発明の化合物は、低毒性であることから、膵臓癌治療において、抗腫瘍剤と併用することもできる。本発明の医薬は、好ましくは、インスリン産生能の低下に伴う疾患のうち、高血糖改善用として用いるものは除かれる。【００５０】
尚、アロエベラの葉皮には、緩下作用を持つバルバロインやアロエエモジンが含まれており、緩下作用を期待しない医薬又は飲食品としては、好ましくないと考えられている。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、これらの成分が含まれていないことが好ましい。また、アロエベラの葉肉又はその破砕物も、膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善用の医薬の有効成分として用いることができる。【００５１】
本発明の化合物は、そのまま本発明の医薬または飲食品の有効成分として利用することが可能である。また、本発明の化合物を含む、植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物（以下、「抽出物等」と呼ぶ）を医薬または飲食品の有効成分として利用してもよい。この場合、医薬に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で０．００１〜１０質量％含んでいることが好ましく、０．０１〜１質量％含んでいることがより好ましく、０．０５〜１質量％含んでいることが特に好ましい。また、飲食品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で０．０００１〜１質量％含んでいることが好ましく、０．００１〜１質量％含んでいることがより好ましく、０．００５〜１質量％含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発明の化合物を２種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であってもよく、常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存ないし使用することもできる。【００５２】
本発明の医薬は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の組成物をそのまま、若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明の医薬において、本発明の化合物は医薬に許容される塩にすることもできる。医薬に許容可能な塩として、金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第１７版、第１４１８ページ、１９８５年」に掲載されているものが例示される。具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。【００５３】
本発明の医薬の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。製剤化にあたっては製剤担体として通常の膵臓等の内臓疾患の治療又は予防用の医薬に汎用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。また、本発明の効果を損わない限り、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等と、他の膵臓疾患の治療又は予防作用を有する医薬とを併用してもよい。【００５４】
本発明の医薬中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、製剤中に０．００１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜１質量％、特に好ましくは０．０５〜１質量％とするのがよい。【００５５】
本発明の医薬は、膵臓内分泌腺細胞の機能低下に起因する種々の疾病・合併症等の予防、並びにこれら疾病・合併症等のリスクを低減することが可能である。【００５６】
かかる膵臓内分泌腺細胞の機能低下に起因する種々の疾病・合併症としては、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、糖尿病等を例示することができる。【００５７】
本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。【００５８】
本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日での範囲となる量を目安とするのが良い。また、本発明の化合物を含む抽出物等を用いる場合は、抽出物等の乾燥質量として好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるような量を目安とするのが良い。いずれの場合も、１日１回又は複数回に分けて投与することができる。【００５９】
本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、飲食品（飲料又は食品）に含有させることもできる。飲食品としては、前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば形態や性状は特に制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。【００６０】
本発明の飲食品中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食品中に０．０００１〜１質量％、好ましくは０．００１〜１質量％、特に好ましくは０．００５〜１質量％とするのがよい。【００６１】
本発明の飲食品における用途としては、膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善効果を利用するような種々の用途をとることが可能である。例えば、「インスリン産生が低めの方」、「インスリンの働きが低めの方」、又は「膵臓の働きが気になる方」に適した飲食品、膵臓機能低下により引き起こされる糖尿病、及び過度のアルコール摂取やストレスにより引き起こされる膵炎等の生活習慣病の危険要因の低減・除去に役立つ飲食品等の用途を例示することができる。【００６２】
尚、本発明の飲食品において、「膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善」とは、膵臓内分泌腺細胞の機能低下に起因して導かれる種々の健康への害を改善又は予防する事を意味しており、「ラ氏島機能保護」、「ラ氏島機能改善」、「β細胞機能保護」、「β細胞機能改善」、「インスリン産生増強」、「インスリン産生低下予防」、「インスリン作用増強」、「インスリン作用低下予防」等も、前記「膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善」と同様の意味として、本発明において例示することができる。【００６３】
また、本発明の飲食品は、膵臓内分泌腺細胞の機能低下により引き起こされる疾患、例えば急性膵炎、慢性膵炎、I型糖尿病、II型糖尿病における膵臓機能障害、老人性のインスリン分泌低下に伴う膵臓機能低下症等の疾患の予防に有用である。さらに、本発明の飲食品は、膵臓内分泌腺細胞の機能低下に起因する種々の疾病・合併症等の予防、並びにこれら疾病・合併症等のリスクを低減することが可能である。また、本発明の化合物は、低毒性であることから、本発明の飲食品は、膵臓癌治療において抗腫瘍剤を投与されている患者にも有用である。【００６４】
かかる膵臓内分泌腺細胞の機能低下に起因する種々の疾病・合併症としては、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、糖尿病等を例示することができる。【００６５】
本発明の飲食品は、膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品、例えば「膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善用と表示された、膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善効果を有する化合物を含有する飲食品」、あるいは「膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善用と表示された、植物抽出物を含有する飲食品」、「膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善用と記載された、アロエベラ抽出物を含有する飲食品」、等として販売することが好ましい。【００６６】
尚、以上のような表示を行うために使用する文言は、「膵臓内分泌腺細胞の保護または膵臓内分泌腺細胞の機能改善用」という文言のみに限られるわけではなく、それ以外の文言であっても、膵臓内分泌腺細胞を保護し、または機能低下を改善する効果を表す文言であれば、本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。そのような文言としては、例えば、需要者に対して、膵臓内分泌腺細胞を保護し、または機能低下を改善する効果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。例えば、「インスリン産生が低めの方に適した」、又は「インスリンの働きが低めの方に適した」、「インスリン作用又はインスリン産生の低下により引き起こされる糖尿病、及び過度のアルコール摂取やストレスにより引き起こされる膵炎等の生活習慣病の危険要因（リスク）の低減・除去に役立つ」等の表示を例示することができる。【００６７】
前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為、等が例示できる。【００６８】
一方、表示としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましく、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。【００６９】
また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。
【実施例】
【００７０】
次に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 
以下、シクロラノスタン骨格を持つ化合物の製造例を示す。【００７１】
[製造例１]
９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（３））および２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（４））、シクロアルテノール（式（５））、２４−メチルシクロアルタノール（式（７））は、以下の方法によって製造した。【００７２】
【化１２】
0004065018.tif 000013
【００７３】
【化１３】
0004065018.tif 000014
【００７４】
【化１４】
0004065018.tif 000015
【００７５】
【化１５】
0004065018.tif 000016
【００７６】
γ−オリザノール（オリザ油化社製）８．０ｇに蒸留水２５０ｍｌ、水酸化ナトリウム５０ｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌ、メタノール１５０ｍｌを加え、マントルヒーターを用いて２時間加熱還流を行った。反応後、反応液を１３００ｍｌの水に注ぎ、生じた白色の析出物を吸引ろ過でろ取した。残存するアルカリを洗浄するために、ろ取した残渣を１０００ｍｌの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を２回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物５．９１ｇを得た。当該加水分解物はＨＰＬＣにて精製を行い、２４３５ｍｇのシクロアルテノール、及び１５４３ｍｇの２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを得た。【００７７】
得られたシクロアルテノールを用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの合成を行った。シクロアルテノール３０２ｍｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、および粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉し、窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら過熱していき、５０℃になったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら６時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、９，１９−シクロラノスタン−３−オール２７５ｍｇを得た。２４−メチルシクロアルタノールの合成は、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを出発物質として行った。２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール７８ｍｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、および粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これをオートクレーブ内に密閉し、窒素ガスにて置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し、５０℃となったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を５ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら６時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、２４−メチルシクロアルタノール６９ｍｇを得た。【００７８】
アロエベラ（Aloe barbadensis Miller）を出発原料とした、シクロラノスタン骨格化合物の抽出組成物の製造例を以下示す。【００７９】
［製造例２］
１００ｋｇのアロエベラ（Aloe barbadensis Miller）の外皮を取り除いた後、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００リットルの酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液（３：１）を添加して攪拌した。一晩放置した後、酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液を回収した。酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた、シクロラノスタン骨格を有する化合物を含む抽出組成物の重量は、１３．５ｇであった。この組成物をＬＣ−ＭＳにて測定した結果、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は１０ｍｇ、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は７０ｍｇであった。【００８０】
［製造例３］
１ｋｇのアロエベラ粉末にクロロホルム／メタノール混合液（２：１）１０リットルを添加し、室温にて一晩浸漬を行った後、クロロホルム／メタノール混合液を回収した。この混合液を２８℃にて有機溶媒を完全に除去して、シクロラノスタン骨格を有する化合物を含む組成物８３ｇを得た。この組成物をＬＣ−ＭＳにて測定した結果、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は２５．８ｍｇ、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は２４ｍｇであった。【００８１】
〔試験例１〕
本試験は、膵臓機能低下また膵臓組織障害のモデル動物として知られているｄｂ／ｄｂマウスを用いて、シクロラノスタン骨格を持つ化合物の膵臓内分泌細胞の機能（インスリン産生能）保護作用を評価するために行った。【００８２】
（１）試料の調製
前記製造例で製造した９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料１、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料２とした。【００８３】
（２）試験方法
本試験においてマウスは６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。前記マウスを１群７匹に群分けした。各試験試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、０．１または１μｇ／ｍｌに調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。該膵臓障害モデルマウスに各々１ｍlずつ、１日１回、ゾンデを用いて経口投与を４２日間連続で行った。連続投与４３日目に血清中のインスリン量を、レビスインスリンマウスＥＬＩＳＡキット（シバヤギ社製）を用いて測定した。【００８４】
（３）試験結果
試料連続投与４３日目の血清中インスリン量を表１に示す。試験試料１または試験試料２を１μｇ／匹の濃度で投与した場合、血清中インスリン量は、それぞれ陰性試験の１６０％および１７０％と高く、膵臓障害保護による膵臓機能（インスリン産生能）の保護効果が見られた。一方、０．１μｇ／匹の濃度で投与した場合、有意な膵臓機能の保護効果は見られなかった。また、投与期間中、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。【００８５】
【表１】
0004065018.tif 000017
【００８６】
〔試験例２〕
本試験は、膵臓機能低下また膵臓組織障害のモデル動物として知られているｄｂ／ｄｂマウスを用いて、シクロラノスタン骨格を持つ化合物の膵臓組織保護作用について検討した。【００８７】
（１）試料の調製
前記製造例で製造した９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料１、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料２とした。【００８８】
（２）試験方法
本試験においてマウスは６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。前記マウスを１群７匹に群分けした。各試験試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、１μｇ／ｍｌに調整した。最終DMSO濃度は、０．２％に調整した。モデルマウスに各々１ｍlずつ、１日１回、ゾンデを用いて経口投与を４２日間連続で行った。連続投与４３日目に膵臓を摘出し、十二指腸側から上流、中流、下流の３部分に分け、ホルマリン液にて固定した後、常法に従いパラフィンブロックを作製した。パラフィンブロックより切片スライドを作成し、へマトキシリン―エオジン染色を行った。膵臓３箇所の切片上に存在するラ氏島の数及び、切片中の最大面積を有するラ氏島の面積を、顕微鏡（ニコン社製「ECLIPSE E600」）の接眼マイクロメーターを用いて測定した。【００８９】
（３）試験結果
試料連続投与４３日目における、膵臓切片中のラ氏島数を表２に、ラ氏島の最大面積を表３に示す。試験試料１または試験試料２を投与したマウスにおいて、膵臓でのラ氏島の数は、それぞれ陰性試験投与マウスにおけるラ氏島数の１４９％および１４８％となり、明らかに多いことがわかった。同様に、試験試料１または試験試料２を投与したマウスにおいて、ラ氏島の面積は、氏島の最大面積は、それぞれ陰性試験の１．８倍および３．１倍の大きさを保っており、膵臓障害によるラ氏島の縮小を予防していることがわかった。これらの結果より、９，１９−シクロラノスタン−３−オールおよび、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールには、膵臓組織、特に内分泌細胞の保護作用を有することが明らかになった。【００９０】
【表２】
0004065018.tif 000018
【００９１】
【表３】
0004065018.tif 000019
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の医薬及び飲食品は、安全に投与又は摂取でき、かつ、膵臓内分泌腺細胞を保護し、機能を改善する作用を持つ。また、本発明の医薬及び飲食品の有効成分は、食経験上安全に摂取でき、入手容易である植物、例えばアロエベラ（Aloe barbadensis Miller）等のユリ科植物、又はイネ科植物から製造することができる。