(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および／またはステアリドン酸（ＳＡ）を、含有全脂肪酸のうち７０重量％以上含有し、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および／またはステアリドン酸（ＳＡ）と含有ＤＨＡの重量比が４：１以上である油を用いる精神分裂病および／または遅発性運動障害治療用の薬剤。
【請求項２】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち２０重量％以上含有し、ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が４：１以上で、かつｎ−６必須脂肪酸を含有しない油を用いる精神分裂病および／または遅発性運動障害治療用の薬剤。
【請求項３】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち４０重量％以上含有する油を用いる請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち７０重量％以上含有する油を用いる請求項２に記載の薬剤。
【請求項５】
ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が５：１以上である油を用いる請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを含有全脂肪酸のうち７０重量％以上含有し、ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が４：１以上である油を有効成分として用いる精神分裂病および／または遅発性運動障害を治療するための薬剤を調製する方法。
【請求項７】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち７０重量％以上含有し、ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が４：１以上である油を用いるうつ病を治療するための薬剤。
【請求項８】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち２０重量％以上含有し、ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が４：１以上で、かつｎ−６必須脂肪酸を含有しない油を用いるうつ病を治療するための薬剤。
【請求項９】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち４０重量％以上含有する油を用いる請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを、含有全脂肪酸のうち７０重量％以上含有する油を用いる請求項８に記載の薬剤。
【請求項１１】
ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が５：１以上である油を用いる請求項７〜１０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
ＥＰＡおよび／またはＳＡを含有全脂肪酸のうち７０重量％以上含有し、ＥＰＡおよび／またはＳＡと含有ＤＨＡの重量比が４：１以上である油を有効成分として用いるうつ病を治療するための薬剤を調製する方法。
【請求項１３】
ＥＰＡおよび／またはＳＡの投与量が１０ｍｇから１００ｇ／日である請求項１〜５または７〜１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
ＥＰＡおよび／またはＳＡの投与量が１００ｍｇから２０ｇ／日である請求項１〜５または７〜１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
ＥＰＡおよび／またはＳＡの投与量が５００ｍｇから１０ｇ／日である請求項１〜５または７〜１１のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は精神分裂病の脂肪酸治療に関する。
背景技術
必須脂肪酸および体内におけるそれらの変換は下表に示す通りである。
0004151853.tif 000002
本質的に全シス型構造の酸はすべて、対応するオクタデカン酸、エイコサン酸またはドコサン酸の誘導体として体系的に、たとえば、LA z,z-オクタデカ-9,12-ジエン酸またはDHA z,z,z,z,z,z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸などと命名されるが、炭素原子の数、不飽和の中心の数ならびに不飽和が始まる鎖端からの炭素原子の数に基づいて、18：2 n-6または22：6 n-3のように数字によって命名するのも便利な方法である。EPAなどの略記や、エイコサペンタノン酸といった短縮形も慣用名として使用される場合もある。
われわれは先にEPA-0347856号およびEPA-0599576号において、各種必須脂肪酸（EFA）の精神分裂病に対する作用に着目し、これらの脂肪酸の上記疾病の治療薬としての用途に関し特許を出願した。われわれは特にアラキドン酸（AA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の低赤血球レベルに着目し、これら脂肪酸の利用を指摘した。
本発明の研究
われわれは意外にも、従来はあまり重要でない役割しか持たないとされていたある特定の必須脂肪酸が実際には治療に極めて効果的であることを発見した。この必須脂肪酸はエイコサペンタエン酸（EPA；20：5n-3）であり、これはAAおよびDHAに比べてごく少量しか脳中に存在しないものである。しかしながら、われわれは試験的な治療において、EPAが精神分裂病の治療に極めて効果的であることを見出した。特に効果的な処方は、含有全脂肪酸（好ましくは含有全不飽和脂肪酸）の20％以上、好ましくは40％以上、さらに好ましくは70％以上の量のEPAを含有するものである。
DHAとEPA混合物を用いたオメガ-3必須脂肪酸使用の治療における研究では、ある程度有用な効果があることがすでに示されている（メロール[Mellor]ら、Human Psychopharmacology 11：39-46、1996）。使用された調剤には18％のEPAと12％のDHAが含まれており、これに開示される限りでは、治療効果が生じるのは、このいずれかまたは両方の成分によるものとされている。脂肪酸の変化と精神分裂症状との関係の解析では、赤血球膜中の全オメガ-3含有量の上昇が精神分裂症状の軽減と関係があることが示されている。
そこでわれわれは、精神分裂病におけるEPAとDHAの相対的な重要性を確認することとした。研究は30人の精神分裂病患者について実施した。彼らのほとんどは陽性／陰性症状診断（PANSS：Positive and Negative Symptom Scale）において陽性および陰性の症状の両方を持っており、また異常不随意運動診断（AIMS：Abnormal Involuntary Movement Scale）により示される遅発性運動障害[tardive dyskinesia]の兆候を有していた。患者には二重盲検に基づいて無作為に、20mlのプラシーボ・エマルジョン、日量約2.0gのEPAと0.4gのDHAを含む8gの油の40％エマルジョン20ml（EPAグループ）、日量約2.3gのDHAと0.5gのEPAを含む8gの油の40％エマルジョン20ml（DHAグループ）を投与して治療した。患者は基底線と12週間の治療終了時点で評価した。プラシーボ・グループにおいては、PANSSおよびAIMSの評点で、９名の患者が不変または悪化しており、１名は改善された。DHAグループでは、７名の患者が不変または悪化し、３名の患者が改善された。対照的に、EPAグループでは1名の患者が不変であり、９名の患者が改善を示した。この改善は陰性および陽性症状の評点ならびにAIMS評点の両方で認められた。このことから精神分裂症候群のすべての点において幅広いスペクトルに改善があったことになる。DHAグループはプラシーボ・グループとは大きく異なることがなかったのに対し、EPAグループはDHAグループおよびプラシーボ・グループのいずれよりも顕著に良好な結果を示した（両方のケースでp＜0.02）。
したがって、必須脂肪酸による治療の主たる治療的効果はEPAの効果にあると結論づけることができる。他の必須脂肪酸もある程度は貢献するかもしれないが、EPAが基本的にオメガ-3必須脂肪酸処方による治療のプラス効果に関与していることに疑いの余地はない。われわれはさらにEPAがアルツハイマー疾患やうつ病などのその他の精神的疾患にも効果があるものと結論づけた。その理由ば、これらの疾患の患者の血液および/または脳の中のn-3脂肪酸類のレベルが低いことが示されているからである。そこで、通常の抗うつ剤には応答しない激しいうつ病を持つ２名の患者に対して、精神分裂病のテストで使用したものと同じEPA処方品を用いる治療を行なった。この２名の症状はともに４週間以内に著しく改善された。
EPAの作用メカニズムは不明であるが、１つの可能性はEPAがホスホリパーゼA2酵素を阻害することにあると考えられる。精神分裂病ではホスホリパーゼ（PL）A2活性が上昇するという多くの証拠がある（ホロビン[Horrobin]ら、Schizophrenia Research 1994、13：195-207）。したがって、PLA2を安全に阻害する化合物は治療効果を有するものと考えられる。PLA2活性に対する脂肪酸の効果に関するin vitro研究において、われわれはEPAが阻害剤としての可能性を持つのに対し、比較的類似した脂肪酸であるDHAは効果がないことを突きとめた。このことは、DHAが臨床研究においてなぜ効果を発揮しないかということを説明するものとなるであろう。
われわれはさらに別のn-3脂肪酸であるステアリドン酸（18:4 n-3）もまたEPAと同様にPLA2の阻害に有効であることを発見した。EPAおよびSAは炭素数20および18の脂肪酸であり、これらはホスホリパーゼA2の活性を実際に阻害することが示されている（フィネン[Finnen]、Biochem. Soc. Trans. 1991、19：915）。対照的に、DHAは炭素数22の脂肪酸であり、その他の炭素数22の酸と同様にホスホリパーゼを阻害しないものである。精神分裂病ではホスホリパーゼA2の過剰活性が認められることから、これがEPAとDHAの差を説明するものとなろう。したがってわれわれは、ステアリドン酸が精神分裂病ならびにその他の疾患の治療に有効であり、それらの治療用としてステアリドン酸を単独またはEPAと併用して使用することを提唱するものである。
リノール酸、ガンマリノレン酸（GLA）、ジホモガンマリノレン酸（DGLA）およびアラキドン酸（AA）などのn-6必須脂肪酸は脳構造に重要なものである。GLAは代謝されてDGLAとAAになる。そこでわれわれはリノール酸とGLAを含有する油の添加がEPAに応答を示す2名の患者に効果があるかどうかを試験した。彼らの状態は実際には、n-6必須脂肪酸類を添加しても良くなかった。したがってEPA処方品による治療の場合、n-6必須脂肪酸類がEPA濃度に比べて低レベルに保たれたものを使用して治療する方が良いことになる。n-6必須脂肪酸類を全く含まないか、あるいは存在する場合にはEPAに対する比率が１：３以下、好ましくは１：４以下のものとすべきである。
いずれの場合も、効果を確実に発揮させるためには、SA/EPAとDHAの重量比が少なくとも３：１以上、望ましくは４：１以上という点に反しないようなものとするのが好ましい。
発明の説明
本発明は本明細書の請求項に規定するが、なかでも本発明は特にエイコサペンタエン酸（EPA）および／またはステアリドン酸（SA）を全脂肪酸（好ましくは全不飽和脂肪酸）の20重量％以上、好ましくは40重量％以上、またさらに好ましくは70重量％以上を含有する油を用いて精神分裂病および／または遅発性運動障害を治療するための治療用薬剤を提供する。これに対応してそれらの油を使用してうつ病、アルツハイマー疾患またはその他の痴呆症を治療する方法、ならびにそれら薬剤の調製法も本発明の範疇に入る。
EPAは血中のEPAのレベルを上げるようにするいかなる方法でも与えることができる。EPAを供給するためには、モノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド類、モノ-またはジ-エステル類、塩類、コレステロールエステル類、アミド類、リン脂質類、遊離酸類、またはその他の適当な形状を利用することができる。EPAのモノ−またはジエステルは、本発明者が共同発明者になっている先の出願（PCT/GB96/01052号および01053号）に明記するように、EPAを投与するのに特に便利な形である。先の出願はそれぞれWO96/34855号およびWO96/34846号として公開されている。EPAは魚類または海洋ほ乳類の油や微生物油から取り出すことができ、または全化学合成によっても得られる。EPAの投与量は、10mgから100g／日、好ましくは100mgから20g／日、そしてさらに好ましくは500mgから10g/日の範囲とすることができる。経口、経腸、非経口、局所、またはその他適当な投与経路でも使用することができる。ステアリドン酸も、単独またはEPAとともに、同様の投与量と同様の方法により与えることができる。
実施例
上述の研究が本発明に基づく治療の説明となるが、好適な処方の例は以下の通りである：
1.  以下のいずれかの形で200mgのEPAを含む軟質ゼラチンカプセル：
（a）海洋生物または微生物由来のEPAを22％含有する油
（b）海洋生物または微生物由来のEPAを56％含有する油
（c）海洋生物または微生物由来のEPAを75％含有する油
（d）海洋生物、微生物または合成物由来のEPAを95％含有する油
（e）EPAの1-3プロパンジオールジエステル
2.実施例1aから1eの油を経口投与用にエマルジョン形状に処方したもの。このエマルジョンは、リン脂質およびガラクト脂質など、当分野で公知の天然、合成および半合成の乳化剤を用いて乳化させた5から50％の油を含むものとすることができる。後者のガラクト脂質は、たとえばWO95/20943号として公開されているPCT SE95/00115号に記述されている。
3.実施例2のエマルジョンで、静脈投与用に滅菌および適当に処方されたもの。
4.実施例1aから1eの油で、筋肉内または皮下注射用に滅菌および処方されたもの。
5.実施例1aから1eの油で、パッチまたはその他当分野で公知の技術を用いて局所投与用に処方されたもの。
6-10．実施例1-5で、EPAの代わりにステアリドン酸、またはステアリドン酸とEPAとの混合物、たとえば50：50混合物、を使用したもの。