(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で示される４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール。
【化１】
0004075357.tif 000010
〔式中、Ｒ１はＣＯＯＲ３基（但し、Ｒ３は、水素原子、若しくは、低級アルキル基を表す。）、ＣＯＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して低級アルキル基を表す。）又はシアノ基を表わし、Ｒ２はハロゲン原子、低級アルキルチオ基、ＮＲ６Ｒ７基（但し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して低級アルキル基を表す。）、低級アルコキシ基、置換ピペリジル基、又は置換ピペラジニル基を表す。〕
【請求項２】
次式（２）
【化２】
0004075357.tif 000011
〔式中、Ｒ１は前記と同様であり、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ８は脱離基を表す。〕で示される３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体を脱水剤と反応させることを特徴とする次式（１ａ）
【化３】
0004075357.tif 000012
〔式中、Ｒ1及びＸは前記と同様である。〕で示される４，５−ジ置換−５−ハロアルキル−１，２，３−トリアゾールの製造法。
【請求項３】
次式（１ａ）
【化４】
0004075357.tif 000013
〔式中、Ｒ1及びＸは前記と同様である。〕で示される４−置換−５−ハロアルキル−１，２，３−トリアゾールと次式（３）
【化５】
0004075357.tif 000014
〔式中、Ｒ２'は低級アルキルチオ基、ＮＲ６Ｒ７基（但し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して低級アルキル基を表す。）、低級アルコキシ基、置換ピペリジル基、置換ピペラジニル基を表す。〕で示される求核剤を反応させることを特徴とする次式（１ｂ）
【化６】
0004075357.tif 000015
〔式中、Ｒ1及びＲ２'は前記と同様である。〕で示される４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造法。
【請求項４】
脱離基が、アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基、又は置換又は非置換のベンゼンスルフォニル基である請求項２記載の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造法。
【請求項５】
脱水剤が、酸無水物又はチオニルハライドである請求項２記載の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な新規な４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールは、医農薬などの中間体として重要である。例えば、米国特許４５９６５９７号公報では、類縁の４−エチル−５−イソプロポキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール及び５−エチル−４−カルボキシル−１，２，３−トリアゾールがトリアゾール系殺虫剤の中間体として使用されている。しかしながら、本発明の置換様式（前記式（１））の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールは、新規化合物であり、これまでにその製造法はまったく知られておらず、その応用面においてなんら開示されていなかった。
従来の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造法としては、例えば、前記、米国特許４５９６５９７号公報に、ケトアセテート化合物とアジド化合物を反応させて１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸化合物を合成する方法が記載されている。また、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１３，５８９頁（１９７６）に、テトロール酸メチルとトリメチルシリルアジドを反応させて５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成する方法が記載されている。さらにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，１，７頁（１９７４）には、α，β−不飽和ニトロカルボン酸エチルエステルおよびナトリウムアジドから５−置換−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを合成する方法が記載されている。
しかし、これらのアジ化物を用いる方法では、アジ化物が爆発性を持つため、安全性が問題であり、合成、分離、精製が複雑となる上、製造の管理は容易でなく、製造方法として好ましくない。このように従来技術では安全性等にも問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医農薬の中間体等として幅広い用途が期待される新規な４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール、及び同化合物の安全かつ簡便な製造法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、医農薬の中間体等として幅広い用途が期待される新規な４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法を見出し、本発明を完成した。
【０００５】
第１の発明は、次式（１）で示される４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールに関するものである。
【０００６】
【化７】
0004075357.tif 000002
〔式中、Ｒ1及びＲ２は前記と同様である。〕
【０００７】
第２の発明は、次式（２）で示される３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体を脱水剤と反応させることを特徴とする
【０００８】
【化８】
0004075357.tif 000003
〔式中、Ｒ1、Ｘ及びＲ８は前記と同様である。〕
次式（１ａ）で示される４−置換−５−ハロアルキル−１，２，３−トリアゾールの製造法。
【０００９】
【化９】
0004075357.tif 000004
〔式中、Ｒ1及びＸは前記と同様である。〕
【００１０】
第３の発明は、次式（１ａ）で示される４−置換−５−ハロアルキル−１，２，３−トリアゾールと
【００１１】
【化１０】
0004075357.tif 000005
〔式中、Ｒ1及びＸは前記と同様である。〕
次式（３）で示される求核剤を反応させることを特徴とする
【００１２】
【化１１】
0004075357.tif 000006
〔式中、Ｒ２'は前記と同様である。〕
次式（１ｂ）で示される４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造に関するものである。
【００１３】
【化１２】
0004075357.tif 000007
〔式中、Ｒ1及びＲ２'は前記と同様である。〕
【００１４】
【発明の実施形態】
本発明における化合物（１）、（１ａ）、（１ｂ）及び原料化合物である化合物(２)、（３）における置換基は以下の通りである。
【００１５】
Ｒ1としては、ＣＯＯＲ３基（但し、Ｒ３は、水素原子、又は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す。）、ＣＯＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４個の低級アルキル基を表す。）又はシアノ基が挙げられる。
ＣＯＯＲ３基のＲ３としては、水素原子、又はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素原子数１〜４個の低級アルキル基が挙げられるが、好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基である。
ＣＯＮＲ４Ｒ５基のＲ４及びＲ５としては、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素原子数１〜４個などの低級アルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
Ｒ1として特に好ましい置換基は、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＭｅ基、ＣＯＯＥｔ基、ＣＯＮＭｅ２又はシアノ基である。
【００１６】
Ｒ２はハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の低級アルキルチオ基、ＮＲ６Ｒ７基（但し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４個の低級アルキル基を表す。）、炭素原子数１〜４個の低級アルキコキシ基、置換ピペリジル基又は置換ピペラジニル基を表す。
【００１７】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を挙げる事が出来るが、塩素原子が好ましい。炭素原子数１〜４個の低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基が挙げられるが、特にメチルチオ基が好ましい。
ＮＲ６Ｒ７基のＲ６及びＲ７としては、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素原子数１〜４個の低級アルキル基が挙げられるが、特にメチル基が好ましい。
【００１８】
炭素原子数１〜４個の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられるが、特にメトキシ基が好ましい。
置換ピペリジル基の置換基としては特に限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられるが、２位置換が好ましく、特に２位エチル置換が好ましい。
【００１９】
置換ピペラジニル基の置換基としては特に限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基、又は置換フェニル基が挙げられる。この置換フェニル基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられるが、４位ハロゲン原子置換のフェニル基が好ましく、特に４位フッ素置換のフェニル基が好ましい。
【００２０】
Ｒ２'は炭素原子数１〜４個の低級アルキルチオ基、ＮＲ６Ｒ７基（但し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す。）、炭素原子数１〜４個の低級アルコキシ基、置換ピペリジル基、置換ピペラジニル基を表す。
Ｒ２'で表されるこれら置換基は、前記Ｒ２における同置換基と同様である。Ｘとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子が挙げられる。好ましくは塩素原子である。
【００２１】
Ｒ８は脱離基を表わす。脱離基としては、化合物（２）が閉環反応し化合物（１ａ）を生成する反応において脱離する基であれば特に限定されず、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基などの炭素原子数２〜５個のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの炭素原子数２〜５個の低級アルコキシカルボニル基、メタンスルフォニル、エタンスルフォニル、ｎ−プロパンスルフォニル基、イソプロパンスルフォニル基、ｎ−ブタンスルフォニル基、イソブタンスルフォニル基、ｔ−ブタンスルフォニル基などの炭素原子数１〜４個の低級アルキルスルフォニル基、ベンゼンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基などの置換又は非置換のベンゼンスルフォニル基などが挙げられるが、好ましくは炭素原子数２〜５個のアシル基であり、特にアセチル基が好ましい。
【００２２】
なお、本発明の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールは、１、２又は３位の窒素原子のいずれに水素原子が付くかよって、異性体が存在するが、これらの異性体も含まれる。
【００２３】
（化合物（１ａ）の製造法）
上記式（１）で示される４−置換−５−ハロアルキル−１，２，３−トリアゾールにおいてＲ２がハロゲン原子である化合物（１ａ）は、化合物（２）を溶媒中もしくは無溶媒で脱水剤と反応させることによって製造する事が出来る。
【００２４】
本反応で用いられる化合物（２）は、以下に示すように、３−ハロ−２−オキソ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体（化合物（４））と、ヒドラジン誘導体（化合物（５））を無溶媒もしくは溶媒中、必要により酸の存在下、反応させることによって製造することができる。
【化１３】
0004075357.tif 000008
〔式中、Ｒ1、Ｘ及びＲ８は前記と同様である。〕
【００２５】
化合物（４）は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，１１６（１９８２）に記載の方法等に準じて、対応するアセト酢酸誘導体をニトロソ化することによって製造することができる。
化合物（５）は、市販のものを使用できる。
【００２６】
化合物（２）の合成で用いる溶媒としては、この反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルなどの脂肪族エステル類、水及びそれらの混合溶媒などを挙げることができる。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調整するが、化合物（４）に対して０〜１００ｇ、好ましくは０〜５０ｇである。
【００２７】
化合物（２）の製造に用いる酸としては、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸類、パラトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸類、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸類であり、特に好ましくは酢酸である。
酸の使用量は化合物（４）１ｍｏｌに対し、０．００５〜２０ｍｏｌである。
【００２８】
反応温度は、使用する溶媒の沸点以下で行う限り特に限定されないが、通常−３０〜１１０℃であり、好ましくは−２０〜６０℃である。反応圧力は加圧又は減圧状態でも良く特に制限されないが、大気圧が好ましい。反応時間は、前記の溶媒の使用量、温度によって変化するが、通常０．５〜２４時間である。
生成した化合物（２）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して得ることができる。
【００２９】
化合物（１ａ）は、前記方法で得られた化合物（２）を脱水剤と反応させて製造することができる。
脱水剤としては特に限定されず、無水酢酸、無水プロピオン酸などの酸無水物、又は塩化チオニルなどのチオニルハライドなどを挙げる事ができるが、好ましくは塩化チオニルである。
脱水剤の使用量は、化合物（２）１ｍｏｌに対して、０．２〜５０ｍｏｌであり、好ましくは０．５〜１０ｍｏｌである。
【００３０】
本反応では無溶媒でも良いが、溶媒を使用しても良い。溶媒としては、本反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類、アセトン、メチルイソプロピルケトンなどの脂肪族ケトン類、酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロイオン酸エチルなどの脂肪族エステル類、水及びそれらの混合溶媒などを挙げることができるが、好ましくは塩素化炭化水素類であり、特に好ましくは１，２−ジクロロエタンである。
溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節されるが、３−ハロ−２−オキソ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｇ、特に好ましくは０〜５０ｇである。
【００３１】
反応温度は使用する溶媒の沸点以下で行う限り特に限定されないが、通常０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜１２０℃である。反応圧力は加圧又は減圧状態でも良く特に制限されないが、大気圧が好ましい。反応時間は、前記濃度、温度によって変化するが、通常０．５〜２４時間で行うことができる。
生成した化合物（１ａ）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して単離することができる。
【００３２】
単離後、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析及び赤外線吸収スペクトル分析にて化合物（２）のトリアゾール環の窒素原子上にアシル基などの脱離基Ｒ８が残っていることが確認された場合（以下、この化合物を化合物（６）と称する。）、低級脂肪族アルコールと反応させる事により、この脱離基Ｒ８を除く事が出来る。
【００３３】
【化１４】
0004075357.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ８及びＸは前記と同義である。〕
【００３４】
低級脂肪族アルコールとしては、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコールを挙げることができ、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール（各異性体を含む）であり、特に好ましくはメタノール、又はエタノールである。
【００３５】
低級脂肪族アルコールの使用量は、化合物（６）１ｇに対して、好ましくは０．０１〜１００ｍｌであり、特に好ましくは０．１〜５０ｍｌである。
【００３６】
反応温度は、通常、−２０〜１５０℃であり、好ましくは０〜８０℃である。本反応は発熱反応であるので、反応温度を調節しながら、低級脂肪族アルコールを滴下して反応を進行させることが好ましい。
【００３７】
反応時間は、通常０．５分〜８時間であり、好ましくは１分〜４時間である。
生成した化合物（１ａ）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して単離することができる。
【００３８】
（化合物（１ｂ）の製造法）
上記式（１）で示される４、５−ジ置換１，２，３−トリアゾールにおいてＲ２がハロゲン原子以外の置換基である化合物（１ｂ）は、化合物（１ａ）と上記式（３）で示される求核剤を溶媒中もしくは無溶媒で反応させることによって製造することが出来る。
【００３９】
求核剤としては、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオールなどの炭素原子数１〜４個のチオール類、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミンなどの炭素原子数１〜４個の低級アルキル基を有する第２アミン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの炭素原子数１〜４個のアルコール類、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素原子数１〜４個の低級アルキル基などを置換基として有するピペリジン、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基で置換された置換フェニル基などを置換基として有するピペラジンなどが挙げられる。求核剤の使用量は、化合物（１ａ）１ｍｏｌに対して、０．８〜５０ｍｏｌであり、好ましくは０．９〜１０ｍｏｌである。
【００４０】
溶媒としては、本反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類、アセトン、メチルイソプロピルケトンなどの脂肪族ケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロイオン酸エチルなどの脂肪族エステル類、水及びそれらの混合溶媒などを挙げることができるが、特に好ましくは水又はテトラヒドロフランである。
溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節されるが、化合物（１ａ）１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｇ、特に好ましくは０〜５０ｇである。
【００４１】
本反応を促進するために、塩基を加えても良い。
塩基としては、無機塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物類、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩類など、有機塩基としてはトリエチルアミンなどの第３アミンなどが挙げられる。好ましくはアルカリ金属の炭酸塩類であり、更に好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
これら塩基の使用量は化合物（１ａ）１ｍｏｌに対して、０〜１０ｍｏｌであり、好ましくは０〜３ｍｏｌである。
【００４２】
反応温度は使用する溶媒の沸点以下で行う限り特に限定されないが、通常−２０〜１１０℃で行うことができる。反応圧力は加圧又は減圧状態でも良く特に制限されないが、大気圧が好ましい。反応時間は、前記の溶媒の使用量、温度によって変化するが、通常０．１〜２４時間である。
生成した化合物（１ｂ）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して得ることができる。
【００４３】
【実施例】
実施例１    ５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
３−（アセチルヒドラゾノ）−４−クロロ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エチルエステル３ｇ（１２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５ｍｌに懸濁し、室温で攪拌しながら、塩化チオニル２．４５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間加熱還流した後、氷冷し、メタノール２ｍｌを加え、１０分攪拌した。
溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｐｈｅｒｅ  Ｇｅｌ  Ｄ−１５０−６０  Ａ、展開溶媒：トルエン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、オレンジ色固体である目的物２ｇ（収率８８％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．  ８１〜８３℃
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １９０（ＭＨ＋），１４４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｑ），４．９５（２Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４４】
実施例２    ５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリルの合成
３−（アセチルヒドラゾノ）−４−クロロ−２−ヒドロキシイミノブチロニトリル０．５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２．５ｍｌに懸濁し、室温で攪拌しながら、塩化チオニル０．５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分加熱還流した後、氷冷し、メタノール０．３ｍｌを加え、１０分攪拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｐｈｅｒｅ  Ｇｅｌ  Ｄ−１５０−６０  Ａ、展開溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）にて精製した。得られた淡褐色油状物にｎ−ヘキサンを注ぎ結晶化させ、ベージュ色粉末結晶である目的物０．２８ｇ（収率８０％）を濾取した。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．  ７５〜７８℃
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １４３（ＭＨ＋），１０９
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７６（２Ｈ，ｓ），１５．７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４５】
実施例４    ５−ジメチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／ｌ）４ｍｌに加え、３時間攪拌、さらにジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／ｌ）１ｍｌを加え、１時間３０分攪拌した。
反応液に炭酸水素ナトリウム０．２２ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。クロロホルムを減圧下で留去した後、得られた褐色油状物をカラムクロマトグラフィ（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｐｈｅｒｅ  Ｇｅｌ  Ｄ−１５０−６０  Ａ、展開溶媒：メタノール）にて精製し、白色粉末である目的物０．２９ｇ（５６％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．  １２８〜１３２℃
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １９９（ＭＨ＋），１６９
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．６０（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４６】
実施例５    ５−メチルチオメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、メチルメルカプタンナトリウム塩（１５重量％水溶液）２．５ｍｌを徐々に加えた。１時間攪拌した後、メチルメルカプタンナトリウム塩（１５重量％水溶液）０．５ｍｌを加え、３０分攪拌、さらにメチルメルカプタンナトリウム塩（１５重量％水溶液）２ｍｌを加え、３０分攪拌した。
２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、析出した固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、微黄色固体である目的物０．４ｇ（収率４７％）を濾取した。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．  １２２〜１２４℃
ｍ／ｚ（ＣＩ）  ２０２（ＭＨ＋），１５５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ），２．１１（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ）
【００４７】
実施例６    ５−ジメチルアミノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩の合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル０．３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）をジメチルアミン水溶液（５０％）４ｍｌに加え、５０分攪拌した。
この反応液にイソプロパノールを加え、水とイソプロパノールの共沸によって反応液中の水を留去し、褐色固溶体である粗目的物０．５６ｇを得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ／ｚ（ＥＩ）  １５１（Ｍ＋），１５０，１０８
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １５２（ＭＨ＋），１１７
【００４８】
実施例７  ５−（２−エチルピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解し、２−エチルピペリジン０．４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間室温攪拌した後、さらに、２−エチルピペリジン０．１５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、カラムクロマトグラフィ（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｐｈｅｒｅ  Ｇｅｌ  Ｄ−１５０−６０  Ａ、展開溶媒：酢酸エチル／エタノール＝１／４）にて精製し、黄土色固体である目的物０．０９ｇ（収率２１％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ／ｚ（ＣＩ）  ２６７（ＭＨ＋），２３７，８４
【００４９】
実施例８  ５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに懸濁し、氷冷下４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１２時間室温にて攪拌した後、２日間、室温にて放置した。
反応終了後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、カラムクロマトグラフィ（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｐｈｅｒｅ  Ｇｅｌ  Ｄ−１５０−６０  Ａ、展開溶媒：酢酸エチル／エタノール＝３０／１）にて精製し、目的物０．２８ｇ（収率３６％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ／ｚ（ＣＩ）  ３３４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ），２．７７（４Ｈ，ｔ），３．１６（４Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ），６．８８（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ）
【００５０】
実施例９    ５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を混酸（濃塩酸２ｍｌ＋濃硫酸２滴）に加え、３時間加熱還流を行った。
反応液を室温まで冷却し氷中に注入した。しばらく攪拌した後、酢酸エチルを加え分液した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で溶媒を留去し、得られた褐色油状物をカラムクロマトグラフィ（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｐｈｅｒｅ  Ｇｅｌ  Ｄ−１５０−６０  Ａ、展開溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製し、白色粉末である目的物０．４５ｇ（収率５３％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．  １９７〜１９８℃
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １６２（ＭＨ＋），１２６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），１５．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００５１】
実施例１０    ５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸０．２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、氷水にて冷却した。この溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、しばらく攪拌した後、ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／ｌ）１ｍｌを加え、２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、得られた濾液の溶媒を減圧下で留去し、白色固体である目的物０．１ｇ（収率５３％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １８９（ＭＨ＋），１５３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００５２】
実施例１１    ５−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの合成
５−クロロメチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド０．１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し、室温下、ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／ｌ）を数滴加え、２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下で留去した後、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（アルミナＢ  ＡｋｔＩ  、展開溶媒：酢酸エチル／エタノール＝１／１）にて精製し、目的物０．０２ｇ（収率１９％）を得た。
得られた目的物の物性は以下の通りであった。
ｍ／ｚ（ＣＩ）  １８５（ＭＨ＋），１６９，１５３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（３Ｈ，ｓ），３．４８（６Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００５３】
参考例１    ４−クロロ−３−アセチルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エチル（化合物（２））の合成
４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エチル０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド０．１９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）及び酢酸０．１ｍｌをトルエン５ｍｌに溶解し、４時間室温にて攪拌した。
析出した結晶を濾取した後、少量のトルエン及びｎ−ヘキサンで洗浄し、目的物０．４４ｇ（収率６８．２％）を得た。
【００５４】
【発明の効果】
本発明により、安全かつ簡便な製造方法で、医薬、農薬の中間体として幅広い用途が期待される新規４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールを提供することができる。