(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ土類金属塩の濃度として１００〜６００ｍＭのアルカリ土類金属のイオン、およびエレクトロポレーション用担体を含有することを特徴とする、経皮吸収のためのエレクトロポレーション用の組成物。
【請求項２】
アルカリ土類金属のイオンがカルシウムイオン、バリウムイオン又はマグネシウムイオンであることを特徴とする、請求項１に記載のエレクトロポレーション用の組成物。
【請求項３】
アルカリ土類金属のイオンが塩化物の形態で含有され、少なくともその一部がイオンの状態で存在していることを特徴とする、請求項１又は２に記載のエレクトロポレーション用の組成物。
【請求項４】
医薬用であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載のエレクトロポレーション用の組成物。
【請求項５】
エレクトロポレーション用のデバイスと請求項４に記載のエレクトロポレーション用の組成物とを組合わせてなる、皮膚外用医薬エレクトロポレーション用の組成物投薬ユニット。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、薬物などの経皮吸収性を高めるのに有用なエレクトロポレーション用の組成物に関する。
背景技術
経皮吸収経路は、注射などに比して苦痛が少なく、しかも経口投与に比して投与忘れなどが少ないため、薬物の投与経路として有望視されているものの、皮膚が本来的に持っている防御機能に阻まれてなかなか経皮吸収させることに大きな困難が伴っており、ドラッグデリバリー手段としては未だ確立されていないのが現状であった。かかる現状の課題を打破するために考案された方法の１つとして、電圧をかけ皮膚構造にポアを作り、かかるポアを通して薬物を移送させる、いわゆるエレクトロポレーションが例示できる。この様なエレクトロポーレーションにおいては、薬物の挙動は通常の投与と異なることが最近明らかになりつつあり、この様なエレクトロポレーションに好適な経皮投与用の組成物の開発が望まれていた。即ち、エレクトロポレーションは薬物の経皮移送に有用な手段であるが、これのみでは薬剤の移送は充分ではない場合があり、この効果を高めるような製剤の登場が望まれていた。
一方、エレクトロポレーション用の組成物に於いて、カルシウムイオン等のアルカリ土類金属のイオンを含有するものは知られていないし、アルカリ土類金属のイオンの存在が、エレクトロポレーションによる薬物の経皮吸収を促進することも全く知られていない。
発明の開示
本発明は、エレクトロポレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、エレクトロポレーションに好適な経皮投与用の組成物を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、カルシウムイオン等のアルカリ土類金属のイオンをエレクトロポレーション用の組成物に含有せしめることにより、組成物中の有効成分の経皮吸収をエレクトロポレーション下、促進できることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）アルカリ土類金属のイオンおよびエレクトロポレーション用担体を含有することを特徴とする、エレクトロポレーション用の組成物。
（２）アルカリ土類金属のイオンがカルシウムイオン、バリウムイオン又はマグネシウムイオンであることを特徴とする、（１）に記載のエレクトロポレーション用の組成物。
（３）アルカリ土類金属のイオンが塩化物の形態で含有され、少なくともその一部がイオンの状態で存在していることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のエレクトロポレーション用の組成物。
（４）アルカリ土類金属のイオンを、アルカリ土類金属塩のモル濃度として、５０ｍＭ〜６００ｍＭ含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れかに記載のエレクトロポレーション用の組成物。
（５）医薬用であることを特徴とする、（１）〜（４）何れかに記載のエレクトロポレーション用の組成物。
（６）エレクトロポレーション用のデバイスと（５）に記載のエレクトロポレーション用の組成物とを組合わせてなる、皮膚外用医薬エレクトロポレーション用の組成物投薬ユニット。
以下、本発明について、実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
（１）本発明のエレクトロポレーション用の組成物に用いるアルカリ土類金属のイオン
本発明のエレクトロポレーション用の組成物は、カルシウムイオン等のアルカリ土類金属のイオンを必須成分として含有する。アルカリ土類金属イオンとしては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、ストロンチウムイオンなどが例示できるが、好ましいものはカルシウムイオンとバリウムイオンであり、カルシウムイオンが安全性と汎用性、効果の面から特に好ましい。本発明のエレクトロポレーション用の組成物においては、かかるカルシウムイオン等のアルカリ土類金属のイオンは、水可溶性のアルカリ土類金属塩の形で含有させることが好ましい。この様な水可溶性のアルカリ土類金属塩としては、例えば、塩化物、硝酸化物などが好ましく例示でき、この様な塩を唯一種含有させることもできるし、二種以上組み合わせて含有させることもできる。特に好ましい形態は塩化物塩の形態で含有することである。本発明のエレクトロポレーション用の組成物に含有されるアルカリ土類金属塩は、少なくともその一部が組成物中にイオンの状態で存在している。少なくとも一部とは、薬物の経皮吸収性を高めるのに十分な量のことである。本発明のエレクトロポレーション用の組成物において、この様なアルカリ土類金属イオンの好適な濃度としては、塩の形態に於ける、塩のモル濃度として、１０ｍＭ〜１０００ｍＭが好ましく、５０ｍＭ〜６００ｍＭがより好ましく、１００ｍＭ〜３００ｍＭが特に好ましい。これは、この様な濃度域に於いて組成物に含有されている有効成分の経皮吸収が特に促進されるからである。
（２）本発明のエレクトロポレーション用の組成物
本発明のエレクトロポレーション用の組成物は、通常エレクトロポーレーション用の組成物で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体、経皮吸収を促進する成分として、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、メントール、チモールなどのモノテルペン類、経皮吸収パターンを調整する成分として、レシチン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミンなどの燐脂質等を好ましく例示でき、この様な任意成分を唯一種含有させることもできるし、二種以上組み合わせて含有させることもできる。
又、エレクトロポレーションで経皮投与させる薬剤としては、通常医薬品として使用されているものであれば特段の限定を受けずに適用できるが、例えば、コデイン、モルヒネ、ハイドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、塩酸ブプレノルフィン、ペンタゾシン、塩酸トラマドール等の鎮痛解熱消炎剤、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、セレクチン、オキシトシン、アンジオテンシン、β−エンドルフィン、バソプレシン、グルカゴン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、（ＴＳＨ）、プロラクチン、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、デスモプレシン、ソマトメジン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）等の蛋白系薬物、インターロイキン、インターフェロン類、抗血小板薬、血管拡張薬、抗動脈硬化薬であるアルガトロパン、塩酸サルボグレラート、ベラプロストナロリウム、リマプロストアルファデクス、シロシタゾール、塩酸アゼラスチン等の抗アレルギー剤、ヒベンズ酸チペピジン等の鎮咳去痰薬などが好ましく例示できる。これらの中では塩酸ブプレノルフィンなどの鎮痛薬が特に好ましく例示できる。これらは、必要量を経時的に投与する必要があり、それが経皮投与の特性と合致するからである。なお、この様な薬剤は唯一種含有させることもできるし、二種以上組み合わせて含有させることもできる。
本発明のエレクトロポレーション用の組成物は、上記の必須成分、好ましい成分、任意成分及び有効成分を常法に従って処理して、有効成分の物性等に適合させた、溶液剤形、乳化剤形、半固形剤形、固形剤形などの剤形に加工し、エレクトロポレーション用のデバイスと共に有効成分の経皮投与に用いることができる。これらの内、好ましい製剤としては、水性製剤が例示でき、水性溶液製剤や水性ゲル製剤や乳化製剤などが特に好ましく例示できる。なお、本発明のエレクトロポレーション用の組成物は、アルカリ土類金属のイオンおよびエレクトロポレーション用担体を含有する組成物である。エレクトロポレーション用担体とは、上記のようなエレクトロポレーション用の製剤を形成させるための担体であって、水性溶媒、ゲル化剤、乳化剤などが特に好ましく例示できる。
本発明の組成物は、エレクトロポレーション用であることを特徴とするため、皮膚外用の組成物である。皮膚外用の組成物としては、化粧料組成物であっても、医薬組成物であっても良いが、経皮吸収を著しく促進せしめる特性から、医薬用の組成物がその効果を充分に発揮できるため特に好ましい。
（３）発明の皮膚外用医薬投薬ユニット
本発明の皮膚外用医薬投薬ユニットは、上記本発明のエレクトロポレーション用の医薬組成物とエレクトロポレーション用のデバイスとを組み合わせてなる。エレクトロポレーション用のデバイスとしては、通常この様な使用に用いられるもののであれば特段の限定は受けず、例えば、特表平１１−５０７３４１号、特表平１１−５０５４４５号、特表平１０−５０２８２７号、特表平１１−５０３３４９号、特表平０８−５１１６８０号、特表平０３−５０２４１６号などに記載のデバイスを用いればよい。又、この様なエレクトロポーレーション用のデバイスとして市販されているものとしては、指数関数減衰型パルス発生装置であるＢＴＸ社製のＥＣＭ−６００やＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲ等、スクウェア型パルス発生装置であるＢＴＸ社製のＥＣＭ−８３０等の装置が存在し、これらを使用することも可能である。エレクトロポレーションの条件は従来知られている条件に準じて行い、適宜条件を変えることも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
＜実施例１、２、３＞
次の表１に示す処方に従って、本発明のエレクトロポレーション用の組成物を作成した。モデル標識薬物としては、カルセインナトリウムを１ｍＭを用いた。これらを攪拌可溶化し本発明のエレクトロポレーション用の組成物（液剤）とした。これらのエレクトロポレーション用の組成物について、フランツセルを用いた経皮透過性試験により、その経皮吸収促進作用を測定した。即ち、フランツセルにはヘアレスラットの腹部より採取し、皮下脂肪を取り除いた皮膚標本を、角層をドナーサイドに向けて、隔壁として装着し、レシーバーサイドにはリン酸緩衝等張生理食塩水（ＰＢＳ）を満たし、ドナーサイドには上記本発明のエレクトロポレーション用の組成物を３ｍＬ充填した。レシーバーサイドはスターヘッド型攪拌子をもちいて１２００ｒｐｍで攪拌した。エレクトロポレーション後、経時的にレシーバーサイドの０．３ｍＬを採取し、同量のリン酸緩衝等張生理食塩水（ＰＢＳ）を加え経皮透過性を調べた。尚、対照例としては塩化カルシウムを含まないものを用い、比較例としては、塩化カルシウムを塩化ナトリウムに置換したものを用いた。カルセインナトリウム量は、蛍光光度計により測定した。又、エレクトロポレーションの条件は、ＢＴＸ社のＥＣＭ−８３０を装置として用い、３００Ｖで１０ミリ秒のパルスを薬物投与直後に１０パルス（１分間隔）を適用し、その後は電圧をオフした。塩化カルシウムの添加の結果を図１に、塩化ナトリウムの添加結果を図２に示す。これより、塩化カルシウムの存在が、カルセインの経皮吸収を著しく促進していること、及び、この様な経皮吸収促進作用はカルシウムイオンによる効果であることがわかる。
0004191998.tif 000002
＜実施例４〜７＞
下記の表２に示す処方に従って、エレクトロポレーション用の組成物を上記実施例と同様に作製し、上記実施例と同様に経皮透過性を調べた。結果を図３、図４に示す。これより、本発明の組成物として、カルシウムイオンを塩化カルシウムに換算して、１０ｍＭ〜１０００ｍＭ、より好ましくは５０ｍＭ〜６００ｍＭ、更に好ましくは３００ｍＭ〜５００ｍＭ含有することが適当であることがわかる。
0004191998.tif 000003
＜実施例８＞
実施例４のサンプルについて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の他の金属の塩化物と経皮吸収促進作用の比較を行った。これらの塩の添加量は何れも実施例４の塩化カルシウムの量と同じ１５０ｍＭであった。結果を図５、図６に示す。これより、金属イオンの添加は何れも経皮吸収を促進するものの、カルシウムイオンの添加はその中でも特に著しく、その特異性が確認された。
＜実施例９＞
各種金属塩化物を用いて、実施例１と同様の検討を行った。金属塩化物としては、塩化銅、塩化亜鉛、塩化バリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムであった。結果を図７に示す。これより、塩化バリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムにエレクトロポレーション下でのカルセインの吸収促進が認められた。
＜実施例１０＞
三価金属イオン塩化物を用いて、実施例１と同様の検討を行った。ただし、エレクトロポレーション条件は、３００Ｖで１０ミリ秒のパルスを薬物投与直後に１０パルス（１秒間隔）を適用した。三価金属イオン塩化物としては、塩化鉄、塩化アルミニウムであった。結果を図８に示す。これより、三価金属イオンの添加は何れも経皮吸収を有意に促進しなかった。これに対し、カルシウムイオンの添加は経皮吸収を有意に促進することが確認された。
＜実施例１１＞
モデル指標薬物として各種薬物を用いて、実施例１と同様の検討を行った。ただし、皮膚標本としてヘアレスラット背部の皮膚を用いた。また、エレクトロポレーション条件は、３００Ｖで１０ミリ秒のパルスを薬物投与直後に１０パルス（１秒間隔）を適用した。モデル指標薬物としては、デキサメタゾンリン酸Ｎａ（ＤＥＸ・Ｎａ）、塩酸リトドリン（ＲＩＴ）、リン酸ジメモルファン（ＤＩＭ）、カフェイン（ＣＡＦ）、塩酸アゼラスチン（ＡＺＲ）、ヒベンズ酸チペンジン（ＴＩＰ）、安息香酸（ＢＡ）、フェニトイン（ＰＥＮ）およびテストステロン（ＴＥＳ）であった。結果を図９に示す。これより、カルシウムイオンの添加は塩酸アゼラスチン（ＡＺＲ）およびヒベンズ酸チペンジン（ＴＩＰ）の経皮吸収を有意に促進することが確認された。
＜実施例１２＞
モデル指標薬物としてＦＩＴＣ−デキストランを用いて、実施例１と同様の検討を行った。ただし、エレクトロポレーション条件は、３００Ｖで１０ミリ秒のパルスを薬物投与直後に１０パルス（１秒間隔）を適用した。使用したＦＩＴＣ−デキストランとしては、ＦＤ４（分子量４３００）、ＦＤ１０（分子量９６００）、ＦＤ４０（分子量３５６００）であった。結果を図１０に示す。これより、カルシウムイオンの添加はいずれの分子量のＦＩＴＣ−デキストランにおいても経皮吸収を有意に促進することが確認された。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、エレクトロポレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１〜３の経皮吸収促進作用を示す図である。
図２は、実施例１〜３の比較例である塩化ナトリウムの添加効果を示す図である。
図３は、実施例４〜７の吸収の経時変化を示す図である。
図４は、実施例４〜７の吸収の経皮吸収の総量を示す図である。
図５は、実施例８の吸収の経時変化を示す図である。
図６は、実施例８の吸収の経皮吸収の総量を示す図である。
図７は、実施例９のＣａｌｃｅｉｎのＥＰ経皮吸収における２価イオンの影響を示す図である。
図８は、実施例１０のＥＰ経皮吸収における３価イオンの影響を示す図である。
図９は、実施例１１のＣａＣｌ２添加によるＥＰ促進効果を示す図である。
図１０は、実施例１２のＥＰによる経皮吸収促進効果のメカニズム解析を示す図である。Ａは、ＦＤ４（Ｍ．Ｗ．４３００）を用いた検討を示す。Ｂは、ＦＤ１０（Ｍ．Ｗ．９６００）を用いた検討を示す。Ｃは、ＦＤ４０（Ｍ．Ｗ．３５６００）を用いた検討を示す。
【図１】
0004191998.tif 000004
【図２】
0004191998.tif 000005
【図３】
0004191998.tif 000006
【図４】
0004191998.tif 000007
【図５】
0004191998.tif 000008
【図６】
0004191998.tif 000009
【図７】
0004191998.tif 000010
【図８】
0004191998.tif 000011
【図９】
0004191998.tif 000012
【図１０Ａ】
0004191998.tif 000013
【図１０Ｂ】
0004191998.tif 000014
【図１０Ｃ】
0004191998.tif 000015