(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分として含有する、光増感剤による光アレルギー性皮膚炎の治療剤。
【請求項２】
１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分として含有する、光増感剤による光毒性皮膚炎の治療剤。
【請求項３】
剤形が外用剤、注射剤、経口剤、経鼻剤からなる群から選ばれるいずれかの剤形である請求項１または請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤またはテープ剤である請求項１または請求項２に記載の治療剤。
【請求項５】
（ａ）主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールと、（ｂ）１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを溶解する脂肪酸エステル類、高級アルコール類および炭酸プロプレンからなる群から選ばれる一種あるいは二種以上の混合物である疎水性・無水性の溶剤と、（ｃ）白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィンおよび流動パラフィンのポリエチレンゲルから選ばれる一種あるいは二種以上の混合物である親油性基剤とからなる軟膏剤であって、該疎水性・無水性の溶剤の量が、該軟膏剤の０．０１〜２５．０重量％であり、該脂肪酸エステル類が、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、トリカプロン酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン、トリカプリン酸グリセリン、トリラウリン酸グリセリン、トリリノール酸グリセリン、ジカプリル酸プロピリングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールからなる群から選ばれた一種または二種以上の混合物であり、該高級アルコール類がオクチルドデカノール、セチルアルコール、オレイルアルコールからなる群から選ばれた一種または二種以上の混合物である軟膏剤である請求項１または請求項２に記載の治療剤。
【請求項６】
（ａ）主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールと、（ｂ）（ア）５〜２０重量部の白色ワセリン、５〜１５重量部の高級アルコール類からなる固形油分、および（イ）３〜１０重量部のスクワランからなる液状油分とからなる油相成分と、（ｃ）水相成分、および（ｄ）２．５〜７．５重量部の２種以上からなる界面活性剤とからなる１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールクリーム剤であって、該固形油分と該液状油分との重量比（該固形油分／該液状油分）が約２以上であり、該高級アルコール類がステアリルアルコールおよびセチルアルコールとからなり、該ステアリルアルコールと該高級アルコール類との重量比（該ステアリルアルコール／該高級アルコール類）が０．６５〜０．９であるクリーム剤である請求項１または請求項２に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な光線過敏症群治療剤に関する。更に詳しくは、本発明は１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分として含有する新規な光線過敏症群治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
光線過敏症群は、健常皮膚では反応を起こしにくい量の（太陽）光線照射によって異常皮膚反応が引き起こされる状態の総称である。異常皮膚反応とは、炎症性皮膚症であり、表皮に海綿状態化、（表皮）肥厚不全角化、（表皮内および真皮内）炎症細胞の浸潤等が認められる。臨床的には、紅斑、腫脹、丘疹、水疱、色素沈着、慢性湿疹様変化等の多彩な皮疹が、（太陽）光線曝露部に一致した分布パターンで認められる。また、急性・亜急性・慢性の経過をとり、慢性化すると苔癬化を示すことが多い。
光線過敏症群の分類については、原因的分類が試みられているが、光接触皮膚炎やＤＮＡ修復異常光遺伝病を除くと、その光吸収物質および皮膚症状発症までの機序に関しては、ほとんど推論であり、今後解明されねばならぬ疾患の分類とされている、（市橋正光「光線過敏症改訂第２版」佐藤吉昭編、金原出版刊．１９９１年、４０頁〜）。市橋の分類に従うと、光線過敏症は非遺伝性光線過敏症と遺伝性光線過敏症とに大別され、さらに、非遺伝性光線過敏症は、特発性光線過敏症、光接触皮膚炎、薬剤性光線過敏症、ポルフィリン症およびペラグラとに分類されている。
特発性光線過敏症としては、多形日光疹、種痘様水疱症等があげられ、また、光接触皮膚炎としては、光毒性皮膚炎および光アレルギー性皮膚炎があげられる。さらに、薬剤性光過敏症としては、光毒性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎などがあげられる。
【０００３】
これらの疾患は、その共通な発症原因に、可視光線、長波長紫外線、中波長紫外線等の光線照射があるため、フロンガスによるオゾン層破壊等に伴う、紫外線量の増加により、近年増加しつつある。
これらの疾患の光線照射以外の発症原因は、多形日光疹、種痘様水痘症等の特発性光線過敏症に関しては、多くの物理的・化学的因子やアレルギー機序が考えられているものの明らかでない。しかし、光接触皮膚炎の発症原因に関しては、原因物質である光増感剤が外来性に直接皮膚に付着し、同時に作用波長の光が照射されることにより発症する。光増感剤の代表例は、皮膚疾患治療に用いられる外用剤、日焼け防止のためのサンスクリーンクリーム、香粧品、殺菌・消毒剤、石鹸、植物などがあげられる。また、薬剤性光線過敏症の発症原因は、外用、内服あるいは注射した薬剤そのもの、あるいは代謝産物が、光増感剤となり、同時に作用波長の光が照射されることにより発症する。
これらの疾患の薬物療法には炎症性疾患であるため従来抗炎症剤が使用されており、例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾンジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン等の副腎皮質ホルモン（ステロイド）剤や、イブプロフェンピコノール、ウフェナアート、グルチルレチン酸、クロタミトン、スピロフェン等の非ステロイド系薬剤が主に外用剤として使用されている。
【０００４】
しかし、これらの薬物療法が十分なものではないのが現状である。即ち、ステロイド系薬剤については、その対症療法的な有効性は認められているものの、副作用あるいは一時休止後の再発時の症状悪化など（リバウンド現象）が広く知られている。
上記の副作用としては皮膚の感染症、過敏症、下垂体・副腎皮質系機能の抑制、ステロイド褥瘡、眼瞼皮膚への使用による眼圧亢進、緑内障、後嚢白内障等があげられ、眼科については使用が禁じられているものが多い。叉、顔面、首等の疾患部位は該部位皮膚での薬物の吸収性が高いためステロイド系薬剤の全身的副作用が発症しやすく、該部位へのステロイド系薬剤の塗布は極力避けられている。
一方、ケトプロフェン、ピロキシカムおよびスプロフェンの非ステロイド系薬剤は、そのものが光増感剤であり、治療に使用できない。また、その他の非ステロイド系薬剤に関しても、ステロイド系薬剤と比較して有効性が低い、塗布部位にかぶれが生じやすい、眼科には使用できないものが多い等の欠点があり、治療薬としては不十分といえよう。
上記のような副作用、使用上の懸念等がある上に光線過敏症群疾患では、発症部位が顔面等の光線照射部位だけに特定されるため、このような薬剤を一層使用しにくくしている。従って、光線過敏症群患者に対し有効で安全であり、顔面などに使用しやすい薬剤が強く望まれている。
【０００５】
ところで、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールは活性型ビタミンＤ3 類に属する化合物である。１α−ヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールなどの活性型ビタミンＤ3 類は、生体内のカルシウムレベルを調節する作用を有し、骨粗鬆症、骨軟化症などのいわゆる骨減少症に有用であることが知られている〔ベイシック・リサーチ・アンド・イッツ・クリニカル・アプリケーション（Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１０９９〜１１０６（１９７９）〕。一方、近年において活性型ビタミンＤ3 類の新たな薬理作用、例えば増殖抑制作用、分化誘導作用等が見いだされ、骨減少症以外の他の患者の治療剤としての可能性が検討されている。例えば、関節リウマチ治療剤（特開昭５６−２６８２０号公報）、癌細胞の分化誘導剤（特開昭５７−１４９２２４号公報）等への活性型ビタミンＤ3 類の適用が検討されている。
光線過敏症群への活性型ビタミンＤ3 類の適用については従来報告はないが、湿疹・皮膚炎群への適応においては、唯一、ＥＰ−Ａ−０１２９００３号明細書で１α−ヒドロキシコレカルシフェロールあるいは１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを含有する外用剤が開示され、湿疹、乾癬、皮膚炎、乾皮症等への効果が示されている。
【０００６】
しかしながら、ＥＰ−Ａ−０１２９００３号に開示されている１α−ヒドロキシコレカルシフェロールは、活性型である１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの前駆体であり、そのためその活性型ビタミンＤ3 作用（分化誘導、増殖抑制作用等）は弱く、皮膚局所疾患の光線過敏症群の治療には実際には適当ではないと考えられるのである。即ち、１α−ヒドロキシコレカルシフェロールを疾患部位の皮膚局所に塗布しても、皮膚中には活性型ビタミンＤ3 である１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールへの転換酵素である２５−ヒドロキシラーゼが少なく、局所で薬効を呈する活性型ビタミンＤ3 への転換は望めない。また、経口投与等により１α−ヒドロキシコレカルシフェロールを全身的に投与し、肝臓で活性型である１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールに転換させることが出来るが、その場合疾患部位の皮膚局所に分布される１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール量は極めて少なく、その薬効は多くは期待出来ないと考えられる。
また、ＥＰ−Ａ−０１２９００３号に開示されている１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールは、その後の研究によって、その局所投与（外用）により高Ｃａ尿症が発生することが報告されている（例えば第７回ビタミンＤワークショッププロシーデイング、Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ社、ベルリン、ニューヨーク、１９８８年刊、Ａ．Ｌａｎｇｎｅｒ  らの報告）。すなわち、同剤の安全性に疑問が投げかけられているのが現状である。
【０００７】
すなわち本発明の目的は、新規な１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分として光線過敏症群治療剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、その有効性、安全性に優れた新規な光線過敏症群治療剤を提供することにある。
更に本発明の目的は、その有効性、安全性に優れ、かつ副作用またはリバウンド現象等の低減化された、新規な光線過敏症群治療剤を提供することにある。
また更に、本発明の目的は、その有効性、安全性に優れ、また副作用またはリバウンド現象等が低減化され、かつ、顔面等にも使用できる使用し易い剤形である、新規な光線過敏症群治療剤を提供することにある。
本発明者らはこのような従来技術および光線過敏症群への活性型ビタミンＤ3類の薬理効果および安全性を鋭意検討した結果、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールが光線過敏症群に対して優れた薬理作用を有することを初めて見い出して本発明に至った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分として含有する、光増感剤による光アレルギー性皮膚炎または光増感剤による光毒性皮膚炎の治療剤である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールは公知の化合物であり、例えばジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ），９５，２７４８（１９７３）；ケミカル・ファーマコロジカル・ブレテイン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、２１，２５６８（１９７８）；米国特許第４０２２８９１号明細書等に記載された方法により、より容易に合成し得るものである。また本発明の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールとして、安定性に優れている点でその結晶状態にあるもの、例えば特公平３−５９０６３号公報に記載されている１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの１水塩を用いることも好ましい。
本発明の光線過敏症群とは、例えば急性または慢性の、例えば光アレルギー性皮膚炎または光毒性皮膚炎等の光増感剤による光接触皮膚炎；例えば光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、または扁平苔癬型光線過敏症等の外用薬、内服薬および／または注射薬による薬剤性光線過敏症；または、例えば多形日光疹、光線性爪甲剥離症、または種痘様水疱症等からなる表皮に海綿状態化、（表皮）肥厚、不全角化、および／または（表皮内）炎症細胞の浸潤等が認められる炎症性皮膚症等をあげることができる。
これらのなかでも、本発明の光線過敏症群としては、急性または慢性の、例えば光アレルギー性皮膚炎または光毒性皮膚炎等の光増感剤による光接触皮膚炎；または、例えば光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、または扁平苔癬型光線過敏症等の外用薬、内服薬および／または注射薬による薬剤性光線過敏症を好ましいものとしてあげることができる。なかでも、光アレルギー性皮膚炎または光毒性皮膚炎等の光接触皮膚炎；光アレルギー性皮膚炎または光毒性皮膚炎等の薬剤性光線過敏症を特に好ましいものとして挙げることができる。
【００１０】
本発明の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを光線過敏症剤に利用する時は、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールは局所的あるいは全身的に投与される。局所的には外用剤として、軟膏・クリーム等の半固型剤、ローション等の液剤、あるいはテープ剤の剤型で皮膚の疾患部位に直接投与される。一方全身的には注射剤、経口剤、経鼻剤等として血管内、組織内、胃腸管、粘膜等へ水性注射剤、油性注射剤、錠剤、顆粒剤、液剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、経鼻液剤、経鼻粉剤等の剤型で投与される。
かかる全身投与の場合、これらの剤型への製剤化方法については、原則としては通常の方法に従うものであるが、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの投与量が少なく、且つ、物理化学的にも不安定であることから、水性注射剤としては特開平２−８０３１７号に開示した方法、錠剤としては特公昭６３−６０００７号に開示した方法、あるいは特開平２−２２９１１５号に開示した方法等により好適に製剤化される。
上記の如く全身的にも投与されるものであるが、疾患部位の局所濃度がより高い方がより有効であることから、皮膚疾患部位に局所的に投与した方が有利である。外用剤でもその処方によって、安全性、治療効果等が異なり得るのが、例えば乾癬治療軟膏剤として提案した（特公平３−６８００９号公報）軟膏剤、あるいは乳剤性組成物として別個提案した（ＷＯ９５／０６４８２号明細書）クリーム剤は、他の処方より治療効果等に優れており、有用である。
【００１１】
即ち、軟膏剤としては、（ａ）主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールと、（ｂ）１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを溶解する脂肪酸エステル類、高級アルコール類および炭酸プロピレンからなる群から選ばれる一種あるいは二種以上の混合物である疎水性・無水性の溶剤と、（ｃ）白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィンおよび流動パラフィンのポリエチレンゲルから選ばれる一種あるいは二種以上の混合物である親油性基剤とからなる軟膏剤であって、該疎水性・無水性の溶剤の量が、該軟膏剤の０．０１〜２５．０重量％であり、該脂肪酸エステル類が、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、トリカプロン酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン、トリカプリン酸グリセリン、トリラウリン酸グリセリン、トリリノール酸グリセリン、ジカプリル酸プロピリングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールからなる群から選ばれた一種叉は二種以上の混合物であり、該高級アルコール類がオクチルドデカノール、セチルアルコール、オレイルアルコールからなる群から選ばれた一種叉は二種以上の混合物である軟膏剤が有用である。
またクリーム剤としては、（ａ）主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールと、（ｂ）（ア）５〜２０重量部の白色ワセリンおよび５〜１５重量部の高級アルコール類からなる固形油分、および（イ）３〜１０重量部のスクワランからなる液状油分とからなる油相成分と、（Ｃ）水相成分と、および（ｄ）２．５〜７．５重量部の２種以上からなる界面活性剤とを含んでなる１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールクリーム剤であって、該固形油分と該液状油分との重量比（該固形油分／該液状油分）が約２以上であり該高級アルコール類がステアリルアルコールおよびセチルアルコールとからなり、該ステアリルアルコールと該高級アルコール類との重量比（該ステアリルアルコール／該高級アルコール類）が約０．６５〜約０．９であるクリーム剤が有用である。
【００１２】
本発明の光線過敏症治療剤の剤形が、例えば上記の軟膏剤であるとき、そのような軟膏剤は特公平３―６８００９号公報の記載に従って得ることができる。
具体的には、上記親油性基剤を単独で、あるいは２種以上を組み合わせ、これに疎水性・無水性の溶剤を添加した後処方して、あるいは基剤にあらかじめ主薬を溶解した疎水性・無水性の溶剤を添加した後処方して、軟膏剤とすることもできる。このような軟膏剤において、疎水性・無水性の溶剤の量は、より好ましくは、０．１〜１０．０重量％である。
また、本発明の光線過敏症群治療剤の剤形が上記クリーム剤であるとき、このようなクリーム剤としては、例えばＷＯ９５／０６４８２号明細書に記載されたものを好ましいものとして挙げることができる。
より具体的には、
（ａ）主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール
（ｂ）（ア）５〜２０重量部の白色ワセリンおよび５〜１５重量部の高級アルコール類からなる固形油分および
（イ）３〜１０重量部のスクワランからなる液状油分
とからなる油相成分、
（ｃ）水相成分、および
（ｄ）２．５〜７．５重量部の２種以上からなる界面活性剤
とを含んでなる１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールクリーム剤であって、該固形油分と該液状油分との重量比（該固形油分／該液状油分）が約２以上であり、該高級アルコール類がステアリルアルコールおよびセチルアルコールとからなり、該ステアリルアルコールと該高級アルコール類との重量比（該ステアリルアルコール／該高級アルコール類）が約０．６５〜約０．９であり、該界面活性剤の５０重量％以上がＨＬＢ値が約５以下の１種以上の界面活性剤であり、該界面活性剤全体のＨＬＢ値は約８〜約１８であるクリーム剤が好ましいものである。
【００１３】
かかるクリーム剤の白色ワセリンは石油から得られる炭化水素類の混合物を脱色して精製したものであり、その規格については例えば日本薬局方に定められるものが使用される。なかでも、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの安定性にとっては純度の高いものが望ましく、例えば過酸化物価が０．５以下のようなものが望ましい。また、高級アルコール類はセチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物であり、混合物中のステアリルアルコールの全体に占める重量比は約０．６５から約０．９である。なかでも好ましくは約０．７〜約０．９、特に好ましくは約０．７０〜約０．８５の範囲を挙げることができる。セチルアルコール単品からステアリルアルコールを徐々に増加させるに従って皮膚浸透性は増加傾向にあり、ステアリルアルコールの重量比が約０．７をこえると急激に皮膚浸透性が増大しステアリルアルコール単品で最大になるが、その比率が約０．９をこえるとエマルジョンとしての物理的安定性、特に加熱時の物理的安定性が劣化する傾向がある。
一般に市販されているセチルアルコールやステアリルアルコールはそれぞれ純品でないものもある。例えば、セチルアルコールと称されていてもセチルアルコール約０．７とステアリルアルコール約０．３の混合物もあり、さらにはセトステアリルアルコールといわれるもののようにセチルアルコール約０．６〜約０．３とステアリルアルコール約０．４〜約０．７の混合物もある。本発明のセチルアルコールとステアリルアルコールとはそれぞれ純粋なものを指し、それらの混合比率はそれらを基に計算される。
また、かかるクリーム剤におけるスクワランは、例えば深海にすむサメ類の肝油から得られる炭化水素を還元して得られる飽和炭化水素であり、その規格については、例えば化粧品原料基準に定められるものが使用される。
【００１４】
クリーム剤の油相成分には上述した白色ワセリン、高級アルコール類、スクワランの他に、他の固形油分、液状油分を添加しても良い。固形油分として固形パラフィンが挙げられ、その添加量は例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよく、例えば固形油分の１／１０重量部以下であることがクリーム剤として適度の硬度を維持できるので好ましい。液状油分としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、アシピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類が挙げられる。これら液状油分の添加量は例えば１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの皮膚浸透性が維持される範囲内であればよく、スクワランの３／１０重量部以下であることが１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの良好な皮膚浸透性を維持できるので好ましい。
上記クリーム剤の界面活性剤は２種以上の界面活性剤からなり、それらの合計はクリーム剤全体の２．５〜７．５重量部であるのが好ましい。更に好ましくは、この界面活性剤の５０重量％以上はＨＬＢ値が約５以下の１種以上の界面活性剤であり、この界面活性剤全体のＨＬＢ値は約８〜約１８である。より好ましくは約８〜約１２である。
このような５０重量％以上を構成するＨＬＢ値が約５以下の１種以上の界面活性剤としては、例えばソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、プロピレングリコールモノステアレート等からなる群から選ばれる１種以上の界面活性剤があげられる。残りの界面活性剤としては全体のＨＬＢ値が約８〜約１８、より好ましくは約８〜約１２となるようなものであれば特に限定されないが、例えばポリオキシエチレン（３０あるいは４０あるいは６０）ソルビットテトラオレート、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（１０）モノラウレート、ポリオキシエチレン（２３あるいは２５あるいは３０）セチルエーテル等からなる群から選ばれる１種以上の界面活性剤があげられる。
【００１５】
以上説明したようなクリーム剤は、例えば常法どおり主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの必要量を油相成分に界面活性剤とともに加熱溶解し、乳化機中で加熱された水相成分と混合し、ついで乳化し均一な乳化物とし、冷却して製造することができる。かくして得られたクリーム剤は、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの化学的安定性に優れ、しかも１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの皮膚浸透性が向上し、その結果十分な薬理効果を有し、同時に、物理的安定性および塗布時のべとつき、ギラギラ感がない等のその感触に優れるという効果も備えた製剤である。
本発明の光線過敏症群治療剤の剤形としては、上述のような局所用製剤または全身用製剤が挙げられるが、なかでも前述した各種の光線過敏症群治療剤において、その剤形が例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤またはテープ剤の組み合わせが好ましい。
なかでも本発明の光線過敏症群治療剤において光線過敏症群が、急性または慢性の、例えば光アレルギー性皮膚炎または光毒性皮膚炎等の光増感剤による光接触皮膚炎；例えば光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、または扁平苔癬型光線過敏症等の外用薬、内服薬および／または注射薬による薬剤性光線過敏症；または、例えば多形日光疹、光線性爪甲剥離症、または種痘様水疱症等である場合に、その剤形がそれぞれ、例えば軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤等の外用剤、なかでも前記のような特定の組成の軟膏剤またはクリーム剤である場合を、より好ましい組み合わせとしてあげることができる。
【００１６】
本発明の製剤中には、必要に応じて適当量の保存剤、酸化防止剤、吸収促進剤、保湿剤等を添加しても良い。保存剤としては例えばパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ホウ酸などが挙げられ、酸化防止剤としては例えばブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。吸収促進剤としては例えばアジピン酸ジイソプロピル、ジエチルセバケート、炭酸プロピレングリコール、ソルビトールなどが挙げられる。
また、クリーム剤の油相成分には酸化防止剤を添加することができる。酸化防止剤としてはブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄｌ−α−トコフェロール等が、より好適にはｄｌ−α−トコフェロールが添加され、その添加量は通常０．００１〜５．０重量部であり、より好適には０．０１〜３．０重量部である。一方、水相成分には保湿剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤等を添加することができる。保湿剤としてはプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等が挙げられ、その添加量は１〜２０重量部、より好適には２〜１５重量部である。防腐剤としてはメチルパラベン、プロピルパラベン、それらの混合物等のパラベン類；クロロブタノール；モノチオグリセロール；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム；ベンジルアルコール等が挙げられ、その添加量は０．００１〜１０．０重量部であり、より好適には０．０１〜５．０重量部である。キレート剤としてはクエン酸、クエン酸ナトリウム；エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は０．００１〜５．０重量部であり、より好適には０．０１〜３．０重量部である。緩衝剤としてはリン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム等が挙げられ、水相成分のｐＨを６．５〜８．０に調節するのに必要な量比で添加される。
本発明に必要な１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの量は治療有効必要量であり、投与法にもよるため一概には決められないが、通常１００μｇから０．０１μｇ，より好適には２０μｇ〜０．１μｇ／日であり、例えば錠剤の場合には１錠あたりにそれらの量を含有させれば良い。外用剤の場合、例えば、前記軟膏剤やクリーム剤における主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの量は、０．０１μｇ〜１００μｇ／ｇ量となるように含有させれば良い。外用剤の場合、より好ましくは１μｇ／ｇ〜２０μｇ／ｇである。例えば、クリーム剤の場合、通常、クリーム剤中の濃度として約０．００００５〜約０．０１重量％の範囲である。そして、このような外用剤を、疾患の程度により異なるが、単純塗布等により１日２回〜数回投与するかあるいは密封法により１日１回投与するのが好ましい。
かくして本発明により１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分とする新規な光線過敏症群治療剤が提供される。
前記の従来の同疾患治療剤の課題を考慮すると、本発明の治療剤の有効成分である１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールが、本発明の光線過敏症群に有効であることを示す耳介腫脹抑制効果が認められたこと（実施例１および実施例２）から、かかる治療剤が提供されたことによる治療上の意義は極めて大きい。
【００１７】
【実施例】
以下の実施例により、本発明の効果をより詳細に説明するが、本発明をこれにより限定するものではない。
なお、以下の実施例において１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを例えば１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 、１α，２４Ｄ3 等と略記することがある。
【００１８】
［実施例１］
１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の光アレルギー性炎症に対する抗炎症作用を示す薬理実験
（ＴＣＳＡにより惹起されるマウス耳介の光アレルギー性炎症を反映した耳介腫脹に対する作用）
マウス（BALB/c Cr，雄，８weeks old;Slc ）腹部皮膚にＴＣＳＡ（3,3,4,5-Tetrachlorosalicylanilide; ACROS）を塗布した後、長波長紫外線（ＵＶＡ、３２０〜４００ｎｍ）を照射する事で光感作し、この光感作されたマウスの耳介にＴＣＳＡを塗布し、長波長紫外線を照射する事で光アレルギー性炎症を惹起し、これに対する１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の作用を耳介腫脹量を指標として評価した。
▲１▼ＴＣＳＡによる光感作方法：
１Ｗ／Ｖ％のエタノール溶液としたＴＣＳＡを、剃毛したマウスの腹部皮膚２×３ｃｍ2 に、５０μL 塗布した。塗布後３０分以内に、２０Ｗのブラックライト（FL20S・BL、ピーク波長352nm、TOSHIBA）７本を使用し、光源からの距離約１５ｃｍ、平均光強度４．０ｍＷ／ｃｍ2、照射時間５０分の条件で下方より光照射した。光線は中波長紫外線（ＵＶＢ、２９０〜３２０ｎｍ）領域の光線の影響を除くために、厚さ３ｍｍの板ガラスを透過させた。この光感作は、１日１回、２日間連続して行った。
【００１９】
▲２▼ＴＣＳＡによる光惹起方法：
１Ｗ／Ｖ％のエタノール溶液としたＴＣＳＡを、最終光感作終了後５日目のマウスの左右耳介に、各２０μL 塗布した。塗布後３０分以内に、２０Ｗのブラックライト（FL20S・BL、ピーク波長352nm、TOSHIBA）７本を使用し、光源からの距離約１５ｃｍ、平均光強度４．０ｍＷ／ｃｍ2、照射時間５０分の条件で上方より光照射した。光線は中波長紫外線（ＵＶＢ、２９０〜３２０ｎｍ）領域の光線の影響を除くために、厚さ３ｍｍの板ガラスを透過させた。
▲３▼被験物質投与方法：
所定の濃度のエタノール溶液とした被験物質を、ＴＣＳＡにより光惹起したマウスの左右耳介に各２０μL 塗布した。被験物質の塗布は、光照射終了時点を０時間として、０、６および１２時間後の計３回塗布した。
【００２０】
▲４▼耳介厚の測定および耳介腫脹量の算出
Ｉ）群構成
１．ＴＣＳＡ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 （−）
２．ＴＣＳＡ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０１ｎｇ／ｅａｒ
３．ＴＣＳＡ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．１ｎｇ／ｅａｒ
４．ＴＣＳＡ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 １ｎｇ／ｅａｒ
５．ＴＣＳＡ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 １０ｎｇ／ｅａｒ
６．ＴＣＳＡ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 １００ｎｇ／ｅａｒ
各群４〜５例で実施した。
II）測定方法
１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3、および対照物質であるエタノールは、ＴＣＳＡ光惹起終了を０時間として、ＴＣＳＡ光惹起マウスの左右両耳介に０、６および１２時間後の合計３回塗布した。耳介厚は、ＴＣＳＡ光惹起終了を０時間として、０および２４時間後にdial thickness gauge (Peacock)を用いて、エーテル麻酔下で測定した。耳介腫脹量は、０時間の耳介厚を基準とし、２４時間後の耳介厚との差を耳介腫脹量として算出した。
【００２１】
▲５▼結果
ＴＣＳＡ光感作マウスをＴＣＳＡ光惹起することで誘導される耳介腫脹に対する１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の抗光アレルギー性炎症作用（図１）
図１から、ＴＣＳＡ誘発光アレルギー性炎症（皮膚炎）を反映した耳介腫脹量を、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、その塗布した用量に依存して耳介腫脹を抑制する傾向を示し、また塗布量１０ｎｇ／ｅａｒ以上では、有意に耳介腫脹を抑制したことが判る。塗布量１０および１００ｎｇ／ｅａｒの用量において、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、ＴＣＳＡ誘発光アレルギー性炎症を反映した耳介腫脹を対照群であるエタノール塗布群の６４％および５８％にそれぞれ抑制した。
以上１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ 3 は、最も強力な光アレルギー性炎症誘発物質であるＴＣＳＡにより光惹起された光アレルギー性皮膚炎、すなわち耳介腫脹を抑制することが明らかとなった。この結果は、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の抗光アレルギー性炎症作用を示唆するものであり、本発明の治療剤が、光線過敏症群の光アレルギー性皮膚炎に分類される各種皮膚炎に有効であることを薬理学的に支持するものである。
なお、本実施例における参考文献は以下のものである。
１）Brown,WR., et al., Dose response studies for UVA in contact photo-sensitivity to TCSA in the mouse, Photodermatology, 3, 334-339, (1986).
［実施例２］
１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の光毒性炎症に対する抗炎症作用を示す薬理実験
（８−ＭＯＰにより光惹起されるマウス耳介の光毒性炎症を反映した耳介腫脹に対する作用）
マウス（BALB/c Cr，雄，８weeks old;Slc ）の左右両耳介に８−ＭＰＯ（Methoxsalen; 和光純薬工業（株））を塗布した後、長波長紫外線（ＵＶＡ、３２０〜４００ｎｍ）を照射する事で光毒性炎症を惹起し、これに対する１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の作用を耳介腫脹量を指標として評価した。
▲１▼８−ＭＯＰによる光惹起方法：
０．０１Ｗ／Ｖ％のエタノール溶液とした８−ＭＯＰを、マウスの左右耳介に、各２０μL塗布した。塗布後６０分以内に、２０Ｗのブラックライト（FL20S・BL、ピーク波長352nm、TOSHIBA）７本を使用し、光源からの距離約１５ｃｍ、平均光強度４．０ｍＷ／ｃｍ2、照射時間５０分の条件で上方より光照射した。光線は中波長紫外線（ＵＶＢ、２９０〜３２０ｎｍ）領域の光線の影響を除くために、厚さ３ｍｍの板ガラスを透過させた。
▲２▼被験物質投与方法：
所定の濃度のエタノール溶液とした被験物質を、８−ＭＯＰにより光惹起したマウスの左右耳介に各２０μL 塗布した。被験物質の塗布は、光照射終了時点を０時間として、０、１２、２４、３６、４８および６０時間後の計６回塗布した。
【００２２】
▲３▼耳介厚の測定および耳介腫脹量の算出
Ｉ）群構成
１．８−ＭＯＰ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 （−）
２．８−ＭＯＰ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 １．０ｎｇ／ｅａｒ
３．８−ＭＯＰ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 １０ｎｇ／ｅａｒ
４．８−ＭＯＰ光惹起（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 １００ｎｇ／ｅａｒ
各群６例で実施した。
【００２３】
II）測定方法
１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3、および対照物質であるエタノールは、８−ＭＯＰ光惹起終了を０時間として、８−ＭＯＰ光惹起マウスの左右両耳介に０、１２、２４、３６、４８および６０時間後の合計６回塗布した。耳介厚は、８−ＭＯＰ光惹起終了を０時間として、０および７２時間後にdial thick-ness gauge (Peacock)を用いて、エーテル麻酔下で測定した。耳介腫脹量は、０時間の耳介厚を基準とし、７２時間後の耳介厚との差を耳介腫脹量として算出した。
【００２４】
▲４▼結果
８−ＭＯＰ光惹起することで誘導される耳介腫脹に対する１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の抗光毒性炎症作用（図２）
図２から、８−ＭＯＰ誘発光毒性炎症（皮膚炎）を反映した耳介腫脹量を、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、塗布量１００ｎｇ／ｅａｒの用量において、有意に抑制した事が判る。また、この塗布用量において、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、８−ＭＯＰ誘発光毒性炎症（皮膚炎）を反映した耳介腫脹を対照群であるエタノール塗布群の８６％に抑制した。
以上１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、最も強力な光毒性炎症誘発物質である８−ＭＯＰにより光惹起された光毒性炎症（皮膚炎）、すなわちを耳介腫脹を抑制することが明らかとなった。この結果は、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の抗光毒性炎症作用を示唆するものであり、本発明の治療剤が、光線過敏症群の光毒性性皮膚炎に分類される各種皮膚炎に有効であることを薬理学的に支持するものである。
なお、本実施例における参考文献は以下のものである。
１）Gerberrick,GF., et al., A predictive mouse ear-swelling model forinvestigating topical phototoxicity, Food-Chem-Toxicol, 27(12), 813-819,(1989).
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１における１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の光アレルギー性炎症反応抑制作用を耳介腫脹量を指標として測定した結果を示す。
【図２】実施例２における１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）2 Ｄ3 の光毒性炎症反応抑制作用を耳介腫脹量を指標として測定した結果を示す。
【図１】
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【図２】
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