(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠心転動装置により、結晶乳糖及び／又は乳糖造粒物に対して粉末乳糖を散布しながら水を噴霧して造粒された乳糖球形粒を、流動層装置で該乳糖球形粒の表面を平滑化するため、得られた乳糖球形粒を流動層装置で乳糖水溶液を噴霧しながら乾燥して表面を平滑化する固定化処理をして製造されている、  乳糖を９５重量％以上含有し、長径／短径比が１．２以下であり、集合体として、カサ密度０．７ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下、摩損度１．０％以下であることを特徴とする乳糖球形粒。
【請求項２】
結晶乳糖及び／又は乳糖造粒物を遠心転動装置の処理容器内の回転円板上に仕込み、容器内にスリットエアを供給しながら回転円板を回転させつつ、結晶乳糖及び／又は乳糖造粒物に対して粉末乳糖を散布しながら水を噴霧して乳糖球形粒を製造する工程と、得られた球形粒を流動層装置で乳糖水溶液を噴霧しながら乾燥して表面を平滑化する固定化処理工程とからなることを特徴とする、乳糖を９５重量％以上含有し、長径／短径比が１．２以下であり、集合体として、カサ密度０．７ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下、摩損度１．０％以下である乳糖球形粒の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は表面平滑性が高く、摩損度の低い乳糖の球形粒及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬用の原料として使用される球形粒は、主に徐放性製剤や腸溶性製剤のシード（seeds)として利用されている。この種の製剤用球形粒としては、例えば「ＮＦ」（National Formulary) には白糖／トウモロコシデンプンを主な原料としている「Suger spheres 」が収載されているし、また「医薬品添加物規格」（薬添規  １９９３）には、精製白糖（フロイント産業株式会社製、商品名、ノンパレル−１０３）、精製白糖・トウモロコシデンプン混合物（フロイント産業株式会社製、商品名、ノンパレル−１０１）、結晶セルロース粒（旭化成工業株式会社製、商品名、セルフィア）等が球形粒として収載されている。
【０００３】
これらの球形粒の原料となっている物質はいずれも球形化に適した物理化学的性質を有しており、例えば、前記商品名「ノンパレル」の一群の球形粒の核（core) はグラニュー糖で、単斜晶系の８〜１２面体ではあるが、その水溶液はバインダー（結合剤）としても有効に作用することから球形化に適しているし、また前記商品名「セルフィア」は核を持たない球形粒であるが、原料成分である結晶セルロースが短い繊維であることから球形化が容易な物質である。
【０００４】
従来、例えば前記商品名「ノンパレル−１０３」の場合は、遠心転動装置（フロイント産業株式会社製、ＣＦグラニュレーター、以下「ＣＦ装置」と略す）にグラニュー糖を仕込み、蔗糖の水溶液をバインダーとして噴霧しつつ、蔗糖の微粉末を散布して核であるグラニュー糖の上にコーティングして球形に造粒することによって製造できることが知られている。また同様に、前記商品名「ノンパレル−１０１」の場合は、ＣＦ装置にグラニュー糖を仕込み、蔗糖と澱粉（スターチ）との混合水溶液をバインダーとして噴霧しつつ、蔗糖と澱粉（スターチ）との混合物の微粉末を散布して、核であるグラニュー糖の上にコーティングして球形に造粒することによって製造できることが知られている。
【０００５】
また、同様に核から造粒するものとしては、特開平５−２２９９６１号公報に乳糖などの水溶性物質とセルロースなどの水不溶性物質との混合物からなる直径０．１〜１ｍｍの球形粒子とその製造方法が開示されている。
【０００６】
これらの球形粒は、いずれも製剤用の球形粒として使用できるものであるが、薬剤の中にはかかる球形粒の原料物質との間でメイラード反応を起すものも少なくなく、したがって、そのような薬剤に対する使用に際しては、使用可能性を確認するために煩雑なテストを行うことが必要である。
【０００７】
一方、乳糖は各種薬剤との間でメイラード反応を起すことがきわめて少ない反応性の低い物質であることから製剤用球形粒の製造原料として注目されており、例えば、特開平６−２０５９５９号公報には、乳糖を９５％以上含有し、長径と短径との比が１．２以下であり、集合体として、カサ密度０．７ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下である球形粒とその製造方法が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、薬物との反応性の少ない乳糖球形粒の場合、乳糖自体にバインダーとしての機能がないことに起因して、従来、球形度が高く、摩損性の低い乳糖単味の球形粒を産業ベースで造ることには成功していない。
例えば、前記特開平５−２２９９６１号公報に開示される製造方法についてみると、乳糖と結晶セルロースとの混合比率で乳糖を９５％以上含有させると、巨視的には球形粒ではあるが、微視的に表面をみるために走査型電子顕微鏡を用いてみると、乳糖の粉末が表面に貼り付いた凹凸状になっており、この凹凸があるために球形粒にさらに薬剤をコーティングして徐放性製剤を製造しようとすると、摩損し易く、したがって歩留り（コーティング効率、造粒効率）の低下はまぬがれないものであった。
【０００９】
同様に、特開平６−２０５９５９号公報に開示されている製造方法の場合にも、乳糖含有率を９５％以上にすると微視的に球形粒の表面が粗になる現象が生起することが本発明者らによって見出されている。
本発明の目的は、蔗糖（又は蔗糖と澱粉との混合物）、結晶セルロース、乳糖と結晶セルロースとの混合物などを原料とした従来の球形粒における問題点を解消した、反応性の低い実質的に乳糖のみからなる新規な球形粒及びその製造方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは実質的に乳糖からなる球形粒の表面平滑性を高く、摩損性を低くするために、更に研究を行った結果、前記ＣＦ装置で製造した球形粒に対して流動層で乳糖水溶液を噴霧し、乾燥して球形粒の表面を平滑化する固定化処理を施すという製造方法を確立し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、乳糖を９５重量％以上含有し、長径／短径比が１．２以下であり、集合体として、カサ密度０．７ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下、摩損度１．０％以下であることを特徴とする球形粒に関するものである。
【００１２】
また、本発明は、核として結晶乳糖及び／又は乳糖造粒物を採用し、該核を遠心転動装置の処理容器内の回転円板上に仕込み、容器内にスリットエアを供給しながら回転円板を回転させつつ、結晶乳糖及び／又は乳糖造粒物に対して粉末乳糖を散布しながら水を噴霧する球形粒製造工程と、得られた球形粒を流動層造粒装置で乳糖水溶液を噴霧しながら乾燥する固定化工程とよりなる前記特性を備えた乳糖球形粒の製造方法に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明において使用される乳糖は、例えば医薬品に用いる場合は日本薬局方（以下局方と略す）の乳糖の規格（例えば第１２改正局方第二追補）に適合したものが好ましいが、これに限定されるものでない。例えば、α乳糖だけでなく、β乳糖やこれらの混合物も使用される。
【００１４】
本発明で使用される粉末乳糖は７５μｍパスの乳糖粉末であり、好ましくは核となる結晶乳糖又は乳糖造粒物の平均粒径に対して１０分の１以下のものである。粉末乳糖は、その粒径が小さい程良好であり、微細な結晶乳糖を用いることができる。
本発明において使用される核となる結晶乳糖とは、少なくとも５００μｍパスの粒径の結晶乳糖であり、特にその粒径が３００μｍパス、１５０μｍオンの結晶乳糖が好ましく用いられる。結晶乳糖の粒径が大きくなると、得られる球形粒の径も大きくなる。
【００１５】
本発明の乳糖造粒物とは粉末乳糖を造粒して得られたものである。
【００１６】
本発明の乳糖球形粒における長径／短径比とは、球形粒の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となる。長軸、短軸の比は、球形粒をスライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、５０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、５０個の平均値で示したものである。
【００１７】
本発明の乳糖球形粒におけるカサ密度は、１００ｍｌのメスシリンダー（重量Ｗ）に球形粒を軽く山盛りに入れた後、摺り切り秤量した重量Ｗｂを秤量し、（Ｗｂ−Ｗ）／１００より求めた値であり、５回測定の平均値である。
【００１８】
本発明の乳糖球形粒における安息角の測定法は特開平６−２０５９５９号公報に記載されている野上・杉原法に依り求め、５回の測定の平均値で示したものである。測定器は図２に示されているように４枚のガラス板から貼り合わせて作成した図に示したサイズの装置であり、該装置による安息角の測定は、Ａ壁に沿って試料約２００ｍｌをガラス床となっているＢ面上にロートを使って静かに流し込み、Ｂ面の前方開口端から試料が流れ出しが始まるまで流し込みを続け、試料の流れ出しが起った時点におけるＢ面上の試料層の傾斜上面がＢ面（水平面）となす角度を分度器Ｃで読み取って安息角を求めることによって行われる。
【００１９】
本発明の乳糖球形粒における摩損度とは、粒子同士、あるいは粒子と器壁とが触れ合うときの衝撃によって、粒子は破壊されないが、粒子表面が摩耗する度合を数値化したものである。その測定は、容器に一定量の粒子を入れ、回転ないしは振動を与え、一定時間後に取り出して、摩耗し剥離した粉末を、ふるいで取り除き元の重量との比を求め、パーセンテージで表すことによって行う。
【００２０】
具体的な摩損度の測定の一例を示すと、球形粒重量Ｗｔ（約１０ｇ）を精密に量りとり、内径３２ｍｍ×深さ６５ｍｍのステンレス製円筒容器に入れ、ＳＰＥＸ社製ミキサーミルを用い、１１００ｒｐｍで正確に１０分間振とうした後、５０号（３００μｍ）ふるいに移して、篩分け操作を行い、その残留量Ｗｓ（ｇ）を精密に量りとって次式により摩損度を求める。
【００２１】
【数１】
（Ｗｔ−Ｗｓ）／Ｗｔ×１００＝    ％
この摩損度は、通常１．０％以下であることが好ましく、より好ましくは０．５％以下である。
【００２２】
本発明の乳糖球形粒の製造工程で採用される固定化処理とは、球形粒の表面を平滑にするための処理を示す。
【００２３】
参考までに、水溶性高分子の場合は希薄水溶液として使用される。水溶性高分子の希薄水溶液の濃度は各種の水溶性高分子のバインダーとしての結合力が弱くなるように、水溶性高分子ごとに実験的に定められる。（参考例１と参考例２参照）
【００２４】
本発明の乳糖球形粒に含まれることができる薬剤とは、薬効を有する種々の物質を意味している。水溶性ビタミン類、解熱鎮痛剤等の種々の薬剤から適宜選ばれる。
【００２５】
本発明の乳糖球形粒の製造に使用される遠心転動装置は、処理容器底部にほぼ水平に回転する平滑な回転円板と、前記回転円板を回転させる回転軸と、処理容器の内壁部と前記回転円板の円周部に位置する縁部との間に形成される環状の空隙であるスリットと、前記スリットより処理容器内にスリットエアを供給するためのスリットエア供給装置と処理容器内の被処理物（結晶乳糖又は乳糖造粒物）へ水を噴霧するためのスプレーノズルと被処理物へ粉末を散布する粉末散布装置とを有するものである。この装置の例としては図１に示されるフロイント産業株式会社製のＣＦグラニュレータ（以下ＣＦ装置と略す）がある。（但し、スリットエア供給装置は図示せず）。
【００２６】
上記のＣＦ装置は造粒コーティング装置と呼ばれる範ちゅうに入るものであり、上記特定のＣＦ装置に限定されず、前記基本的な構成を有する装置であれば各種の造粒コーティング装置が使用できる。ＣＦ装置を種々変形可能にする例としては、回転円板の上に立設される回転軸や、回転円板の縁部が上方に反っているタイプだけでなく水平なタイプでもよく、また、回転円板の上面は少なくとも粉体に接している部分が平滑である必要があるが、円板の中心部には突起物があってもよく、種々変形が可能なのはいうまでもない。
【００２７】
本発明の流動層装置は遠心転動装置で製造された球形粒を入れるための収納容器と、前記球形粒を流動させる流動エアを供給する流動エア供給装置と、前記球形粒に乳糖水溶液及び／又は水溶性高分子溶液の希薄水溶液を噴霧するためのスプレーノズルとを有するものであり、例えば、フロイント産業株式会社製、商品名、「フローコーター」（以下「ＦＬ装置」と略す）が使用可能である。この装置は流動層造粒コーティング装置の範ちゅうに入り、本発明では前記の基本的な構成を有する装置であれば前記の特定のＦＬ装置に限定されず、通気部を有する回転円板を備えた流動層装置（例えばフロイント産業株式会社製のローターコンテナを備えたＦＬ装置や遠心流動造粒コーティング装置、商品名「スパイラフロー」）など種々のものを用いることができる。
【００２８】
本発明の乳糖球形粒の製造に使用される遠心転動装置において噴霧する液は、水単独でもよいが、所望により少量の水溶性高分子を溶解させてもよいし、乳糖水溶液、又はこれらに着色剤等を少量添加したものであってもよい。しかし、通常は水単独の使用が好ましい。
【００２９】
次に本発明の乳糖球形粒製造方法を図１に示したＣＦ装置を参照しながら説明する。
図中、符号１は造粒容器、２は回転円板、２ａは円板縁部、３は回転軸、４はスリット、４ａはスリットエア、５はエアチャンバー、６は除湿装置、７は熱交換器、８は粉末、９は散布装置、１０は噴霧用液、１１はタンク、１２は定流量ポンプ、１３はスプレーノズル、１４は噴霧用エアー、１５は製品排出装置、１６はステーターカバー、１７はスリットエア用空気を表す。
【００３０】
図１のＣＦ装置では、図示しないモーター等の駆動機構によって回転軸３を回転し、回転円板２を回転させながら、除湿装置６、熱交換器７を通った空気７がエアチャンバー５を通ってスリットエア４ａとしてスリット４から造粒容器１に供給され、結晶乳糖が回転円板上に仕込まれる。
【００３１】
同時に粉末乳糖８が散布装置９よりスリットエア４ａの吹き出し縁部２ａ付近に散布され、一方、水１０がタンク１１よりスプレーノズル１３を経てスリット４近傍の粉末乳糖層に噴霧される。このようにして造粒が行われて浸潤乳糖球形粒が製造される。
【００３２】
このようにして製造された湿潤乳糖球形粒は、ついで図示していないＦＬ装置に送られ、そこで流動用エアーによって流動化された状態で乳糖水溶液等の液体の噴霧条件下にコーティングと乾燥が行われる固定化処理が施されて最終製品である前記物性を備えた乳糖球形粒が製造される。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
図１の遠心転動造粒装置（フロイント産業株式会社製、「ＣＦ−３６０型」）を使用し、スリットエアを供給しながら、２１２〜４２５μｍの結晶乳糖５００ｇを仕込み、２００ｒｐｍで回転円板を回転させた。
ついで、平均粒径１２．５μｍの粉末乳糖２０００ｇを６０ｇ／ｍｉｎの供給速度で散布しつつ、水３７５ｍｌを０．８ｋｇ／ｃｍ2 の圧力下に４６分間かけて噴霧造粒して湿潤状態の乳糖球形粒を得た。
【００３４】
得られた湿潤球形粒を流動層造粒装置（フロイント産業株式会社製、商品名
ＦＬＯ−５型）に入れ６０℃で乾燥しながら、２０重量％乳糖水溶液６２５ｇを４０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧（コーティング）した。５００〜７１０μｍの球形粒が７９．５％の収率で得られた。この球形粒の長径／短径比は１．０９であり、カサ密度は０．７５ｇ／ｍｌ、安息角は３２°であった。得られた球形粒の表面は走査型電子顕微鏡による写真である図５に示されるように、良好な表面平滑性を有していた。摩損度は０．３０％であった。
【００３５】
本実施例で得られた核として結晶乳糖をもつ乳糖球形粒の断面は走査型電子顕微鏡による写真である図３に示すように、粒径約７１５μｍの球形粒の中心に「槍の先」の形状を持った結晶乳糖を有し、その周囲に粉末乳糖が付着固定化されて真球状の乳糖球形粒が形成されている状態が示されている。
また、この球形粒をＮＦ１８の「 Lactose Monohydrate」の規格に従い、その物性を測定したところ、乾燥減量（Loss on drying) ０．２％、水分（Water)５．０％であり、この規格に適合しているものであった。
【００３６】
実施例２
実施例１と同様にして、スリットエアを入れてから、１８０〜３００μｍの結晶乳糖５００ｇをＣＦ−３６０型に仕込み、２００ｒｐｍで回転円板を回転した。次いで平均粒径１２．５μｍの粉末乳糖１５００ｇを６０ｇ／ｍｉｎの速度で散布しつつ、０．８ｋｇ／ｃｍ2 の圧力で水を１０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒した。粉末乳糖の散布が終了した時点で２０重量％乳糖水溶液５０ｍｌを１０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧した。
【００３７】
得られた湿潤球形粒をＦＬＯ−５型（フロイント産業株式会社製、流動層造粒装置）に入れ６０℃で流動乾燥した。乾燥終了後、同一の流動条件下に２０重量％乳糖水溶液４５０ｇを４０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧・乾燥してコーティングした。この方法により３５５〜５００μｍの実質的に乳糖のみからなる球形粒が７１．５％の収率が得られた。この球形粒の長径／短径比は１．１であり、カサ密度は０．７７ｇ／ｍｌ、安息角は３３°であった。その表面は図５に示されたものと同様に良好な表面平滑性を有していた。摩損度は０．３２％であった。
【００３８】
参考例１
実施例２で得られた湿潤球形粒を流動層造粒装置ＦＬＯ−５型に入れ６０℃で乾燥した。乾燥終了後、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名、ＨＰＣ−Ｌ）の２．５重量％水溶液４００ｇを２０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧・乾燥してコーティングした。この方法により、３５５〜５００μｍの球形粒が７３．４％の収率で得られた。この球形粒の長径／短径比は１．１であり、カサ密度は０．７６ｇ／ｍｌ、安息角は３３°であった。
その表面は図５に示されたものと同様に良好な表面平滑性を有していた。摩損度は０．２８％であった。
【００３９】
比較例１
実施例１で得られた湿潤球形粒を流動層造粒装置ＦＬＯ−５型に入れ、６０℃で乾燥した。この方法により５００〜７１０μｍの球形粒が８２．５％の収率で得られた。この球形粒の長径／短径比は１．１０であり、カサ密度は０．７４ｇ／ｍｌ、安息角はそれぞれ３３°であった。
その表面状態は図４に示されているように粒径７２０μｍの球形粒の表面に、長径が数１０μｍオーダーの粉末乳糖が付着した状態である。この球形粒の上記カサ密度、安息角の数値は一応満足できるものであるが、その表面平滑性に乏しいことに由来して、摩損度が大きい。摩損度は８．１％であった。
【００４０】
比較例２
平均粒径約２００μｍの結晶乳糖２５０ｇを遠心転動造粒装置（フロイント産業株式会社製、商品名、ＣＦ−３６０型）に仕込み、２２０ｒｐｍで回転円板を回転した。次いで平均粒径４０μｍの粉末乳糖６００ｇを散布しつつ、４０重量％乳糖水溶液１ｋｇを１時間かけて噴霧した。４２０μｍ〜３００μｍの球形粒が８２．４％の収率で得られた。この球形粒の長径／短径比は１．１１であり、カサ密度は０．７９ｇ／ｍｌ、安息角は３１．７°であった。
その表面状態は図４に示されたものと同様に表面平滑性に乏しく、粒径数１０μｍの粉末乳糖が多数表面に貼りついていた。摩損度は８．５％であった。
【００４１】
参考例２
参考例１で使用したＨＰＣ−Ｌ  ２．５重量％水溶液に代えて５重量％水溶液を使用した以外は実施例２と同様の方法と条件で造粒とコーティングを行った。出来上がった造粒物は核に付着しなかった微粉末が多く、また粒子の長径／短径比は１．２以上であり、目的とする球形粒は形成されなかった。
参考例１と参考例２とを比べてわかるように、ＨＰＣ−Ｌなどの水溶性高分子の水溶液の濃度を上げて結合力を強くすると、結合力の高さが障害となって球形粒が形成されない結果となった。
更に、実施例１を加え、３つの例での比較からわかるように、水溶性高分子を用いる場合には、水溶性高分子の水溶液濃度を下げ、結合力を弱くすることにより球形粒が形成される結果となった。
【００４２】
実施例３
７５μｍのふるいを通過した１ｋｇの粉末乳糖に１０重量％のＨＰＣ−Ｌ水溶液を１００ｍｌ加え、練り合わせ、この練り合わせ物を０．５ｍｍのスクリーンで押し出し造粒し、乳糖造粒物を得た。
次にこの乳糖造粒物を乾燥し、整粒し、ふるいを用いて粒径５００〜７１０μｍの乳糖造粒物を篩別した。
次に、実施例１の結晶乳糖のかわりに乳糖造粒物を用い、粉末乳糖２０００ｇのかわりに粉末乳糖１８００ｇを用いたほかは、実施例１と同様に操作したところ、７１０〜１０００μｍの球形粒が７８．０％収率で得られた。この球形粒の長径／短径比は１．１１であり、カサ密度は０．７６ｇ／ｍｌ、安息角は３３°であった。得られた球形粒の表面は走査型電子顕微鏡による写真である図５に示されるように、良好な表面平滑性を有していた。摩損度は０．３５％であった。
また、この球形粒をＮＦ１８の「Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ」の規格に従い、その物性を測定したところ、乾燥減量（Ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）０．２％、水分（Ｗａｔｅｒ）５．２％であり、この規格に適合しているものであった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の球形粒は、乳糖を主成分としているので、従来の蔗糖（又は蔗糖と澱粉との混合物）を用いた球形粒に比べて溶解が遅く、型崩れし難いという長所があり、しかも低カロリーであるという利点もある。また、水に溶け難い結晶セルロースを主成分とする球形粒のように崩壊が全く起こらないという難点もなく、適度の崩壊性も有することから、溶出制御医薬の核として理想的な特性を具備する球形粒である。
【００４４】
また、本発明の乳糖球形粒は、その表面を固定化処理していることにより、表面平滑度にすぐれ、摩損しにくい球形粒となったため、徐放性製剤等を製造する際、造粒効率あるいはコーティング効率が上がり、生産性の向上と原価低減が見込まれるという長所をもっている。
【００４５】
また、固定化処理による表面平滑化により、球形粒の上にコーティングする薬剤や溶出制御層のコーティング厚さの均一化がはかられ、従って厚さによって溶出速度が変化する溶出制御層の厚さのコントロールや有効血中濃度を担保する薬剤量のコントロールが可能となり、徐放性製剤として最適な設計ができるようになった。
【００４６】
本発明の球形粒は乳糖単独あるいは乳糖の比率がきわめて高いため、薬物との反応が少なく、球形粒中に薬物を入れられる長所をもっている。特に乳糖単独の構成で表面が平滑な球形粒は従来製造できず、本発明により初めて医薬業界へ提供できるものである。
【００４７】
また、球形粒中に薬剤を入れられるようになったため、球形粒の上にコーティングする薬剤層及び溶出制御層をそれぞれ２層にすれば合わせて、薬剤として３層の徐放性剤となり、溶解性のｐＨ依存性を何段階に変えた制御層を設けることにより、今までにない徐放性剤ができるようになった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で使用できる造粒コーティング装置の一例を示す図である。
【図２】乳糖球形粒の安息角の測定法を説明する図である。
【図３】電子顕微鏡で観察した本発明の乳糖球形粒の断面を示す写真である。
【図４】固定化処理を行わない乳糖球形粒の表面状態を示す写真である。
【図５】電子顕微鏡で観察した本発明の乳糖球形粒の表面状態を示す写真である。
【符号の説明】
１：造粒容器、２：回転円板、３：回転軸、４：スリット、５：エアチャンバー、６：除湿装置、７：熱交換器、８：粉末、９：散布装置、１０：噴霧用液、１１：タンク、１２：定流量ポンプ、１３：スプレーノズル、１４：噴霧用エアー、１５：製品排出装置、１６：ステーターカバー、１７：スリットエア用空気
【図１】
0004090529.tif 000002
【図２】
0004090529.tif 000003
【図３】
0004090529.tif 000004
【図４】
0004090529.tif 000005
【図５】
0004090529.tif 000006