(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004031156.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を、反応温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式（３）
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））
の範囲で反応させた後にアルカリ水溶液と混合して水層のｐＨが７以上になるように処理することを特徴とする一般式（２）
0004031156.tif 000007
（式中、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アミノチアゾール誘導体のＺ体の優先的製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等の中間体、具体的には、例えば特許第２６１８１１９号公報に記載の抗生物質の側鎖部分の中間体として有用な（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体の優先的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノチアゾール誘導体の従来の製造方法としては特許第２６１８１１９号公報に４−ブロモアセト酢酸メチルとチオ尿素を反応させる方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
２−アミノチアゾール誘導体は、上記特許に記載されているようにＺ体が有用な化合物であるが、上記特許に記載の方法では、収率的には必ずしも満足し得るものではなく、さらなる改良が望まれていた。
そこで本発明者らは、本反応について詳細な検討を行った結果、２−アミノチアゾール環への環化反応と（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体からＥ体への異性化反応が並行しておきていること、および反応温度と収率が最大となる反応時間の関係を見出した。さらには、反応混合物をアルカリ水で処理することで異性化反応を停止させることをも見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
0004031156.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を、反応温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式（３）
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））
の範囲で反応させた後にアルカリ水溶液と混合して水層のｐＨが７以上になるように処理することを特徴とする一般式（２）
0004031156.tif 000003
（式中、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アミノチアゾール誘導体のＺ体の優先的製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の原料の一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類は、例えば、特許第２６１８１１９号公報に記載の方法に準じて４−クロロアセト酢酸エステルから誘導することができるが、この方法に限定されるわけではなく、他の方法により得られたものでも使用することができる。
【０００６】
一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類におけるＲ1およびＲ2で示される炭素数１〜５の低級アルキル基としては、具体的にはそれぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示される。
【０００７】
かかる一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類として具体的には、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル等があげられる。
【０００８】
チオ尿素の使用量は、一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して通常、０．５〜１０モル倍、好ましくは０．９〜５モル倍の範囲である。
【０００９】
反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒として具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、水等があげられる。これらの溶媒は単独もしくは２種類以上を混合して用いられ、その使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して０．５〜１００重量倍程度、好ましくは１〜３０重量倍程度の範囲である。
【００１０】
反応は、通常、一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液とチオ尿素の溶液を一挙に混合して行われる。一方の原料溶液を他方の原料溶液に滴下する方法では、副反応による収率低下をまねき好ましくない。
【００１１】
本反応は、発熱反応であるため、反応スケールが小さい場合には、通常のバッチ型の反応でも実施可能であるが、反応スケールが大きくなった場合には、通常のバッチ反応では反応温度の制御が困難となる。そのような場合には、連続型の反応、例えば所定の反応温度に調整された反応混合物または溶媒中に、２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に注入する一方で連続的に反応混合物を抜き出して後処理する方法、あるいは２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に反応管中に注入、混合して、得られる反応混合物を直ちに後処理する方法等により実施することができる。
【００１２】
反応温度は、通常、−１０〜４５℃の範囲であり、特に好ましくは０〜３５℃の範囲である。反応時間は、反応温度により最適時間が異なり、下記式（３）で定義される範囲であることが好ましい。
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））     （３）
反応時間が、式（３）の範囲より短い場合には、原料の一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類あるいは反応中間体の目的とする一般式（２）で表される２−アミノチアゾール誘導体への転化が不十分で収率低下を招き、また、式（３）の範囲より反応時間が長い場合には、２−アミノチアゾールへの環化反応がほぼ終了しており、（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体からＥ体への異性化反応のみが進行する状態となり、２−アミノチアゾール誘導体のＥ／Ｚ比が不要なＥ体側に片寄り好ましくない。
【００１３】
かかる反応後、即座に反応混合物をアルカリ水溶液で処理することで目的物の（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体のＥ体への異性化反応を停止させることができる。ただし、アルカリの使用量が少なすぎると異性化反応を完全に抑制することができないため、水層のｐＨが７以上となるようにアルカリを使用するのが好ましい。
【００１４】
アルカリの種類として具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等があげられる。
アルカリ処理後、分液し、有機層を水あるいは食塩水等で適宜洗浄した後に、濃縮することで一般式（２）で表される２−アミノチアゾール誘導体を得ることができる。また、分液水層に一部の生成物が溶解していることがあるので、これを抽出して有機層に合わせて処理しても良い。
【００１５】
さらに上記で得られた２−アミノチアゾール誘導体からＺ体を単離したい場合には、特許第２６１８１１９号公報に記載の方法に準じて、アセトン等の溶媒中で塩酸と反応させれば良い。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬等の中間体として有用な２−アミノチアゾール誘導体のＺ体をＥ体に優先して製造することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
製造例１
４−クロロアセト酢酸メチル７５．０１ｇ、プロピオンアルデヒド４３．４１ｇおよび酢酸２．９９ｇをメチルイソブチルケトン１０５．７６ｇに溶解し、−３０℃まで冷却後、ピペリジン２．５４ｇとメチルイソブチルケトン３．４４ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。同温で２時間保温後、反応混合物に０．３５％塩酸水２９５．５ｇおよびメチルイソブチルケトン１０．６ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液２９５．５ｇ、水２９５．５ｇの順で洗浄して２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチルの溶液１９２．０３ｇを得た
この溶液１９１．６８ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０３．４９ｇを加え、１０℃に冷却した。この混合物に臭化ナトリウム１２２．８０ｇを加え、２２℃まで昇温し３時間激しく攪拌した。得られた反応液を５℃まで冷却後、水３５６ｇを加えて洗浄した後に分液し、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルのメチルイソブチルケトン溶液２０２．２７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル８０．８３ｇを含む）を得た。
【００１９】
製造例２
４−ブロモアセト酢酸メチル５．０ｇ（純度９５．６％）、プロピオンアルデヒド２．２３ｇおよび酢酸０．１５ｇをジクロロメタン３４ｇに溶解し、−３０℃まで冷却後、ピペリジン０．２６ｇとジクロロメタン１．１８ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。同温で３．５時間保温後、反応混合物に０．７％塩酸水１５ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｇ、水１５ｇの順で洗浄後、１５℃以下で減圧濃縮して２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの濃縮液８．５７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル５．３１ｇを含む）を得た。
【００２０】
実施例１
製造例１で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルのメチルイソブチルケトン溶液８．１１ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分３．２４ｇ）にチオ尿素１．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．１９ｇに溶かした溶液を一気に注入し、２０℃で５分間攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した２．７％水酸化ナトリウム水溶液２９．１５ｇとメチルイソブチルケトン７．９５ｇの混合物中に上記反応混合物を注入し、さらにメチルイソブチルケトン４．６５ｇを加えて分液し、有機層２２．５ｇと水層３８．４ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、有機層には（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル１．５２ｇと（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．６８ｇが、水層には（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．０９ｇと（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．０９ｇが含まれており、有機層および水層に含まれる（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの合計収率は５６．４％であった。また、Ｅ／Ｚ比は３２．４／６７．６であった。
【００２１】
実施例２〜１２
反応温度と反応時間を表１に記載の値とする以外は、実施例１と同様にして反応および後処理を行い、表１の結果を得た。
【表１】
0004031156.tif 000004
【００２２】
比較例１〜４
反応温度と反応時間を表２に記載の値とする以外は、実施例１と同様にして反応および後処理を行い、表２の結果を得た。
【表２】
0004031156.tif 000005
【００２３】
実施例１３
製造例２で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルのジクロロメタン溶液８．５７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分５．３１ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．１６ｇ、ジクロロメタン７．９７ｇを加えた。この混合物にチオ尿素１．８７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．４９ｇに溶解した溶液を一気に加え、１５℃で１０分攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した２．７％水酸化ナトリウム水溶液３６．４ｇとジクロロメタン１３．３ｇの混合物中に上記反応混合物を注入し、分液した。得られた有機層を０〜５℃で３％食塩水４７．７ｇで２回洗浄し、水層はジクロロメタン１３．３ｇで抽出した。得られた有機層を合わせて１５℃以下で減圧濃縮して ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの濃縮液６．８５ｇを得た。この中に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが２．３３ｇ（収率５１．７％）および（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル１．１０ｇが含まれていた。
Ｅ／Ｚ比＝２８／７２。
【００２４】
参考例１
実施例１３で得た２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの濃縮液６．８０ｇをアセトン８．７５ｇに溶解し、−１０℃まで冷却した。この混合物に−７±３℃で３５％塩酸２．０３ｇを滴下し、滴下後、同温で１．５時間保温し、濾過した。濾過物を−１０℃に冷却したアセトン１１．３ｇで洗浄した後、２０℃で真空乾燥して（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩・一水和物２．４０ｇ（原料中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルに対する収率８３．９％）を白色固体として得た。