(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オーロン骨格を有する化合物が以下のいずれか１である、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤。
(1) ６−ヒドロキシ−２−（フェニルメチレン）−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(2) ２−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(3) ２−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(4) ２−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(5) ２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(6) ２−〔（４−ブロモフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(7) ２−〔（４−フルオロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(8) ２−〔（４−クロロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(9) ２−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(10)６−ヒドロキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(11)２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−アセトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(12)２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(13)２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(14)２−〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(15)６−メトキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(16)２−〔（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（一般名：スルフレチン）
(17)２−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
(18)２−〔（２，３−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、オーロン骨格を有する化合物を有効成分とする、ホルモン依存性疾患治療剤に関する。本発明薬剤は１７β−ＨＳＤ阻害活性を有し、その活性により男性及び女性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療剤、具体的には前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、乳癌、乳腺症、子宮癌、子宮内膜症、卵巣癌などの予防及び／又は治療剤として有用である。
背景技術
近年、わが国において、前立腺癌や前立腺肥大等の男性ホルモン依存性疾患及び乳癌、子宮内膜症等の女性ホルモン依存性疾患の罹患率の増加が問題となっている。例えば、前立腺癌の死亡率は１９８４年度の統計では人口１０万人あたり３．９人で、米国の非白人の約１／１０であったが、医療技術の向上等による平均余命の上昇ならびに食生活の欧米化等によって漸増しており、１９９３年には人口１０万人あたり６．７人と徐々に欧米のレベルに近づきつつある。因みに２０１５年に於ける前立腺癌死亡者数は１９９０年の死亡者数の約４倍になることが予想されているが、これは全癌中最悪の増加率である。
男性ホルモン依存性疾患は、血中男性ホルモンを低下させることで自覚的および他覚的症状の改善が見込まれることが、すでに多くの知見から明らかにされている。このため、これまでに去勢によって血中男性ホルモンを低下させたり、脳下垂体から分泌される性腺刺激ホルモン放出ホルモンＬＨ−ＲＨのアゴニストを投与し、脳下垂体の脱感作によってＬＨ分泌能を低下させて血中男性ホルモンを去勢レベルまで低めたり、男性ホルモン受容体に拮抗する抗男性ホルモン剤を投与して男性ホルモンの働きを抑えることによってこれらの疾患を治療することが試みられ、事実臨床的効果が広く認められている。しかしながら、去勢はＱＯＬの低下を招くことから、現在では非常に限定された症例で実施されているに過ぎない。またＬＨ−ＲＨのアゴニストはアゴニスト特有のフレアー現象（一時的な男性ホルモンの増加）による骨痛や排尿障害等の副作用や、副腎由来の男性ホルモンが存在し続けることによる再燃が問題となっている。さらに抗男性ホルモン剤は、投薬中に男性ホルモン受容体が変異することによって治療効果が低下することが指摘されている。このため、最近ではより効果的な内分泌療法を指向して「男性ホルモン完全遮断療法」が提唱されている。これは幾つかの内分泌療法を組み合わせることによって、血中の男性ホルモンを完全に遮断することを目指すもので、これまで以上の治療効果が期待されている。
男性ホルモン活性を有するＣ１９ステロイドの中で最も男性ホルモン活性が強いテストステロンは、１７β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（１７β−ＨＳＤ）によってアンドロステンジオンを基質に生合成される。従ってこの１７β−ＨＳＤを阻害することで、直接血中テストステロンを低下させることができるため、上記男性ホルモン依存性疾患に対する高い治療効果が期待できる。またこの酵素は、女性ホルモン活性を有するＣ１８ステロイドの中で最も女性ホルモン活性が強いエストラジオールの生合成酵素でもあるので、同様に乳癌や子宮内膜症等の女性ホルモン依存性疾患の治療効果も併せて期待される。
現在までに、１７β−ＨＳＤ阻害剤として、ステロイド化合物や非ステロイド化合物が提示されてきた。非ステロイド化合物としては、例えばバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ誌（２１５巻、１１３７−１１４４頁、１９９５年）に記載のフラボン類およびイソフラボン類や、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー誌（２３巻、３５７−３６３頁、１９８５年）に記載の脂肪酸が知られている。しかしながら、これらの化合物の活性は決して満足出来るものではなく、さらに活性の高い物質が期待されていた。
発明の開示
上述の状況に鑑み、本発明者らは鋭意探索の結果、オーロン骨格を有する化合物が、ホルモン依存性疾患の原因となる１７β−ＨＳＤを阻害する活性を有することを見出した。従って本発明は、オーロン骨格を有する化合物を有効成分とする、ホルモン依存性疾患治療剤を提供することを課題とする。
本発明は、オーロン骨格を有する化合物を有効成分とする、ホルモン依存性疾患治療剤に関する。オーロン骨格は次式で表される。
0004166433.tif 000002
本発明薬剤は１７β−ＨＳＤ阻害活性を有し、その活性により男性及び女性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療剤、具体的には前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、乳癌、乳腺症、子宮癌、子宮内股症、卵巣癌などの予防及び／又は治療剤として有用である。
本発明薬剤に用いる化合物は、オーロン骨格を有する化合物であり、特に以下の化合物が用いられる。
（１）６−ヒドロキシ−２−（フェニルメチレン）−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（２）２−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（３）２−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（４）２−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（５）２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（６）２−〔（４−ブロモフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（７）２−〔（４−フルオロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（８）２−〔（４−クロロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（９）２−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１０）６−ヒドロキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１１）２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−アセトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１２）２−〔（３，４−ジメトキシフェニル〕メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１３）２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１４）２−〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１５）６−メトキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１６）２−〔（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（一般名：スルフレチン）
（１７）２−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
（１８）２−〔（２，３−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン
これらの化合物はすべて公知の物質であり、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，５７，１６６（１９７１）（化合物（１）〜（５）、（１０）、（１７）及び（１８））、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３３０（１９９２）（化合物（６）〜（８））、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２１４（１９５７）（化合物（９））、Ｍａｇｙ．Ｋｅｍ．Ｆｏｌｙ，，７４，５８２（１９６８）（化合物（１１））、Ｏｒｉｅｎｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１１，１８９（１９９５）（化合物（１２）及び（１３））、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５４，６３５（１９８１）（化合物（１４））、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，４２，１４５６（１９９６）（化合物（１５））それぞれの文献に従った合成方法により得ることができる。又は、核置換ベンゾフラノンと核置換ベンズアルデヒドをメタノール、エタノール、又はプロパノールなどの溶媒に溶解し、濃塩酸を加え１〜２４時間加熱還流した後冷却し、析出した結晶を濾過することにより得ることができる。この時、結晶が析出しない場合には、水あるいは有機溶媒などを用い、常法により結晶として析出させ、析出した結晶を濾過することにより得ることができる。叉、（１６）の化合物は一般に市販されており入手可能であり、あるいは公知の方法に従って植物より抽出精製（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，１９００（１９５３））、又は化学的合成（Ｂｅｒ．，９２，２８４７（１９５９））により得ることができる。
本発明薬剤は、ヒト及び動物に対し、医薬として経口的及び非経口的に安全に投与される。非経口的投与には、例えば静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与、経膣投与等が挙げられ、これらの製剤が投与される。例えば注射剤、坐剤、エアゾール剤、経皮吸収テープなどが挙げられる。経口投与製剤として例えば錠剤（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠を含む）、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コーティングされたものも含む）、丸剤、トローチ剤、液剤、又はこれらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙げられる。経口投与用液剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤（ドライシロップを含む）、エリキシル剤などが挙げられる。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等と共に医薬組成物として投与される。これらの製剤に用いる担体や賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末など、結合剤としては例えばデンプン、トラガントゴム、ゼラチン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴールなど、着色剤としては医薬品に添加することが許容されているものを、それぞれ用いることができる。錠剤、顆粒剤は必要に応じ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、メタアクリル酸重合体などで被膜しても良く、又これらの２種以上を用いた層で被膜しても良い。さらにエチルセルロースやゼラチンのような物質のカプセルでも良い。又、注射剤を調製する場合は、主薬に、必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加して、常法により各注射剤とする。
本発明薬剤を患者に投与する場合、症状の程度、患者の年齢、健康状態、体重などの条件によって異なり特に限定はされないが、成人１日当たり約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇを経口或いは非経口的に１日１回若しくはそれ以上投与すれば良い。
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらは単に例示したのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
６−ヒドロキシ−２−（フェニルメチレン）−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、ベンズアルデヒド８４８ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム６ｇを水６ｍｌに溶解した溶液を加え、窒素気流下、１６時間撹拌後、水４００ｍｌを加え濃塩酸でｐＨ４とした。析出した結晶は、ロ別した後、６０℃のメタノール２５ｍｌに溶解し、５℃で４時間放置後、結晶をロ別し、五酸化リン上、６０℃で８時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１））４３２．６ｍｇ（ｍｐ１４１℃）を得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２３９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）
実施例２
２−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、４−ヒドロキシベンズアルデヒド０．８１３ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え２時間リフラックスした後、本溶液を室温まで冷却し、水を４００ｍｌ加え１時間放置した。析出した結晶をロ別し、五酸化リン上、６０℃で５時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（２））１．０８ｇ（ｍｐ２８７℃）（分解）を得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２５５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，１０．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈｔ，８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ）
実施例３
２−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１．０１ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え２時間リフラックスした後、本溶液を室温まで冷却し、水を４００ｍｌ加え２時間放置した。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で５時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（３））１．２７ｇ（ｍｐ２４０〜２４２℃）を得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２８５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，Ｈｚ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例４
２−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１．０１ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え２時間リフラックスした後、本溶液を室温まで冷却し、水を４００ｍｌ加え２時間放置した。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で５時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（４））０．８５１ｇ（ｍｐ２６２〜２６３℃）を得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２８５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
実施例５
２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、３、４−ジメトキシベンズアルデヒド１．２３ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした後、本溶液を室温まで冷却し、水４００ｍｌを加えた。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で７時間減圧下乾燥し目的化合物（化合物（５））０．８５ｇ（ｍｐ２２１℃）を得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２９９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ）７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例６
２−〔（４−ブロモフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、４−ブロモベンズアルデヒド１．３６ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした後、本溶液を室温まで冷却し、水４００ｍｌを加えた。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（６））１．１６ｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；３１８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），６．７２（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）
実施例７
２−〔（４−フルオロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、４−フルオロベンズアルデヒド０．７８ｍｌをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした。本溶液を室温まで冷却後、水４００ｍｌを加えた。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（７））０．７４ｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２５７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，Ｈｚ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）
実施例８
２−〔（４−クロロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、４−クロロベンズアルデヒド１．０３８ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした。本溶液を室温まで冷却し、水４００ｍｌを加えた。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で５時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（８））０．８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）
実施例９
２−（（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、４−メトキシベンズアルデヒド１．１２５ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした。本溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（９））０．９８３ｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２６９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．７９（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）
実施例１０
６−ヒドロキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン１ｇ、ピペロナール１．１１ｇをメタノール７５ｍｌに溶解した後、濃塩酸５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした。本溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をロ別後、五酸化リン上６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１０））１．３７ｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２８３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；６．０８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）
実施例１１
２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン］−６−アセトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ〕−ベンゾフラノン０．５ｇをピリジン５ｍｌに溶解後、塩化アセチル０．１７２ｍｌを加え２．５時間リフラックスした。本溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル４０ｍｌを加え２Ｎ−塩酸１５ｍｌで２回、飽和食塩水１５ｍｌで３回洗浄した。酢酸エチル溶液は、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた粉末を、シリカゲルカラムクロマログラフィー（シリカゲル１００ｇ，溶出溶媒ヘキサン；酢酸エチル＝１：１で５００ｍｌで溶出）で分画し、減圧下４０℃で濃縮乾固し、結晶を得た。結晶は、酢酸エチル１０ｍｌに溶解した後、室温に２時間放置後、析出した結晶をロ別し、五酸化リン上、６０℃で５時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１１））３５４．４ｍｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；３１１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１２
２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン０．５０３ｇ及び炭酸カリウム０．５８３ｇにジメチルホルムアミド５ｍｌを加えた溶液にメチル  ｐ−トルエンスルフォネート０．２５４ｇを加え６０℃、２時間撹拌後、水１００ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後硫酸マグネシウムで脱水ロ別し、４０℃で減圧濃縮し粗目的化合物を粉末で得た。得られた粉末は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で５００ｍｌで溶出）で分画し、減圧下４０℃で濃縮乾固し結晶を得た。本結晶は酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌに溶解し室温で２時間放置した。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１２））４３５．３ｍｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；３１３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例１３
２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
２−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン０．４５２ｇ及び炭酸カリウム０．５８３ｇにジメチルホルムアミド５ｍｌを加えた溶液にメチル  ｐ−トルエンスルフォネート０．２５４ｇを加え６０℃、２時間撹拌後、水１００ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後硫酸マグネシウムで脱水ロ別し、４０℃で減圧濃縮し粗目的化合物を粉末で得た。得られた粉末は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で５００ｍｌで溶出）で分画し、減圧下４０℃で濃縮乾固し結晶を得た。本結晶は酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌに溶解し室温で２時間放置した。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１３））３１５．０ｍｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２８３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１４
２−（（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
２−〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン０．５０３ｇ及び炭酸カリウム０．５８３ｇにジメチルホルムアミド５ｍｌを加えた溶液にメチル  ｐ−トルエンスルフォネート０．２５４ｇを加え６０℃、２時間撹拌後、水１００ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後硫酸マグネシウムで脱水ロ別し、４０℃で減圧濃縮し粗目的化合物を粉末で得た。得られた粉末は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で５００ｍｌで溶出）で分画し、減圧下４０℃で濃縮乾固し結晶を得た。本結晶は酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌに溶解し室温で２時間放置した。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃で４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１４））４１１．６ｍｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；３１３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；３．９３（６Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例１５
６−メトキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２−ピペロニリデン−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン０．５０３ｇ及び炭酸カリウム０．４７６ｇにジメチルホルムアミド５ｍｌを加えた溶液にメチル  ｐ−トルエンスルフォネート０．２５４ｍｌを加え６０℃、２時間撹拌後、水１００ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後硫酸マグネシウムで脱水ロ別し、４０℃で減圧濃縮し粗目的化合物を粉末で得た。得られた粉末は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で５００ｍｌで溶出）で分画し、減圧下４０℃で濃縮乾固し結晶を得た。本結晶は酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌに溶解し室温で２時間放置した。析出した結晶をロ別後、五酸化リン上、６０℃て４時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１５））３３６．７ｍｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２９７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例１６
２−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラノン−３−オン１７ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド２５ｇをメタノール２００ｍｌに溶解した後、濃塩酸２００ｍｌを加え１．５時間リフラックスした。本溶液を室温まで冷却後、析出した結晶はロ別後、五酸化リン上、６０℃で１８時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１７））３６．０ｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；３２９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５６〜７．５９（２Ｈ，ｍ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）
実施例１７
２−〔（２，３−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−ベンゾフラノンの製造
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラノン−３−オン２０ｇ及び２，３−ジメトキシベンズアルデヒド２５ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解した後、濃塩酸２５０ｍｌを加え１．５時間リフラックスした後、水２００ｍｌを加えた。本溶液を室温まで冷却後、析出した結晶はロ別後、五酸化リン上、６０℃で１８時間減圧下乾燥し、目的化合物（化合物（１８））３３．３ｇを得た。
ＦＡＢ  ＭＡＳＳ；２９９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．８０（３Ｈ，ｔ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）
実施例１８
0004166433.tif 000003
各成分を混合し、実施例で得られた化合物５０ｍｇを含む５００ｍｇの錠剤４００個を製造した。
実施例１９
0004166433.tif 000004
各成分を混合した後圧縮成形し、粉砕、整粒して２０〜５０メッシュの５％顆粒剤を製造した。
実施例２０
0004166433.tif 000005
上記の実施例で得られた化合物を生理食塩水に溶解し、バイアルに充填し加熱殺菌を行い、静注用注射剤とした。
実施例２１
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  １７β−ＨＳＤ阻害活性試験
実施例１〜１７で得られた化合物（化合物１〜１５、１７、１８）及びスルフレチン（フナコシ社、Ｃａｔ．Ｎｏ．８２−００００−８：化合物１６）（以下、被験物質）の１７β−ＨＳＤ阻害活性を試験した。即ち、被験物質をそれぞれエタノールに溶解し、最終濃度が２６０ｎＭとなるように試験管に入れ、窒素ガスにより乾固させた。これに１００ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸、０．５ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（全て和光純薬社）、１μＭ〔４−１４Ｃ〕エストロン（ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）５９０μｌ、及びＥ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２４９巻、５３６４〜５３７２頁、１９７４年）に準じてヒト胎盤より得られたミクロソーム画分１０μｌを加え、３７℃、３０分間振盪下で反応させた。反応終了後、直ちにジクロロメタン２ｍｌを加えて充分撹拌し、３０００ｒｐｍで５分間遠心処理を行い、得られた下層（ジクロロメタン層）を別の試験管に移し、窒素ガスにて乾固させた。これに２０μｇのエストロン及び２０μｇのエストラジオールを含むエタノール１００μｌを添加し、うち２０μｌをＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４、メルク社）にスポットした。このＴＬＣプレートをベンゼン：アセトン（４：１）にて展開した後、紫外線下でエストロン、エストラジオールに相当するスポットを切り出し、液体シンチレーションカクテル（フィルターカウント（登録商標）；ヒューレットパッカード社）を加え、液体シンチレーションカウンターにて残存している〔４−１４Ｃ〕エストロン量、及び１７β−ＨＳＤ酵素活性によって生成された〔４−１４Ｃ〕エストラジオール量を求めた。又、被験物質を加えないで同様の操作を行ったものを対照群とした。対照群の１７β−ＨＳＤ酵素活性を阻害率０％として、被験物質の１７β−ＨＳＤ酵素阻害率を百分率にて求めた。結果を図１及び２に示す。
実施例２２
ｉｎ  ｖｉｖｏ血清エストラジオール量測定試験
性腺刺激ホルモン処置幼若雌ラットを用いて、血清エストラジオール量を測定した。即ち、１４日齢のＳＤ系雌ラットを哺乳親とともに予備飼育し、２０日齢にて離乳させ、翌２１日齢に体重１ｋｇあたり生理食塩水に溶解させた妊馬血清性腺刺激ホルモンを６００国際単位皮下投与した。２４時間後に、生理食塩水に溶解させた０．５％カルボキシルメチルセルロースに被験物質を懸濁させたものを、体重１ｋｇあたり１００ｍｇ単回経口投与した。被験物質投与４及び２４時間後にエーテル麻酔下にて後大静脈より全採血を行い、３０００ｒｐｍ、３０分間の遠心処理にて血清を分離した。被験物質投与ラットの血清中に含まれるエストラジオール量の測定には、Ｅ２キット「第一」ＩＩ（第一ラジオアイソトープ研究所社）を用いた。被験物質投与ラットの血清または標準曲線用の既知濃度のエストラジオール（和光純薬社）を１００μｌずつ試験管に添加し、３ｍｌのジエチルエーテルを加え、充分に撹拌したのち暫く静置した。エーテル層と水層が明確に分離したらドライアイス−メタノールに底部を浸して水層のみを凍結させ、エーテル層を別の試験管に移し、３７℃にて窒素ガスで乾固させた。ここにキットに含まれる１００μｌ１２５Ｉ−エストラジオールと抗エストラジオール抗体を加え、室温で９０分反応させた。反応終了後二次抗体を１ｍｌ加え、室温でさらに１５分反応させたのち、３０００ｒｐｍで１５分間遠心処理を行い、上清をアスピレーターで完全に除去し、γカウンターにて沈渣に存在する１２５Ｉ−エストラジオールを測定した。既知濃度のエストラジオールによる１２５Ｉ−エストラジオール量から標準曲線を描き、被験物質投与ラットの血清中に含まれるエストラジオール量（Ｅ２量）を測定した。結果を図１及び２に示す。
産業上の利用可能性
以上の結果より、本発明によりオーロン骨格を有する化合物を有効成分とする、ホルモン依存性疾患治療剤が提供される。本発明薬剤は１７β−ＨＳＤ阻害活性を有し、その活性より男性及び女性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療剤、具体的には前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、乳癌、乳腺症、子宮癌、子宮内膜症、卵巣癌などの予防及び／又は治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例の結果を示す図。
図２は、実施例の結果を示す図。
【図１】
0004166433.tif 000006
【図２】
0004166433.tif 000007