(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粗Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を含む水とジメチルアセトアミドの混合物の溶液を、強アニオン交換樹脂を充填したカラムに流し、水で溶出し、弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を当該カラムから分離し、次いで得られた粗生成物を弱アニオン交換樹脂によるクロマトグラフィーに付すことを特徴とする精製Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の製造方法。
【請求項２】
強アニオン交換樹脂が、重合性支持材料に結合した第４級アンモニウム基を含む樹脂である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
強アニオン交換樹脂が、スチレン−ジビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
弱酸の希釈水溶液が、希酢酸水溶液である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
弱アニオン交換樹脂が、重合性支持材料に結合したジアルキルアミノ基を含む樹脂である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
弱アニオン交換樹脂が、スチレン−ジビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ヨウ素化造影剤を製造する方法に関し、より詳細には、イオン交換樹脂を用いてＬ−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
化合物Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）〔以下、国際一般的名称であるイオパミドール（Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）と称する〕は、英国特許第１４７２０５０号（Ｓａｖａｃ  ＡＧ）に最初に記載された。
イオパミドールは非イオン性のＸ線造影剤として診断に用いられている。診断に使用するにあたり、イオパミドールおよび一般の全てのヨウ素化造影剤は高用量で投与されるため、極めて高純度であることが要求される。
【０００３】
英国特許第１４７２０５０号に記載されたイオパミドールの合成は、我々が知るかぎりでは当該化合物を工業的に合成するものであり、以下の工程からなるものである。
【０００４】
（１）５−アミノイソフタル酸をヨウ素化して５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を調製する；
（２）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを調製する；
（３）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドとＬ−２−アセトキシプロピオン酸クロライドを反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライド（化合物Ａ）を得る；
（４）化合物Ａを、非プロトン性溶媒、通常ジメチルアセトアミド中、塩基の存在下、２−アミノ−１，３−プロパンジオールと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）（化合物Ｂ）を得る；
（５）化合物Ｂを塩基で加水分解して粗イオパミドールを得る；
（６）粗イオパミドールを樹脂に通すことによって脱塩し、次いで結晶化を繰り返して精製する。
【０００５】
粗イオパミドールの精製工程（工程６）は特に長くて困難であり、これはすでに強調して述べたように、イオパミドールは極めて高い純度が要求されるのに対して、粗生成物中の不純物が分離し難いからである。
【０００６】
上記の精製工程で用いられる樹脂は、通常、弱アニオン性樹脂である。
実際、アニオン性樹脂を化合物の精製に用いることはよく知られている。例えば、グリセロリン脂質（ヨーロッパ特許出願第０５７５７１７  −  ＣｈｅｍｉＳ．ｐ．Ａ．）、メガロマイシンＡ  Ｏ−アシル誘導体（ダーウェント・アブストラクトＮｏ．６５４０９ｙ、協和醗酵工業の日本特許出願第４９／５６９８９に対応）およびアシル化糖類［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１５）、７６０−１、（１９８１）］が塩基性のイオン交換樹脂で脱アシル化されうることが文献に記載されている。
しかしながら、イオパミドールを製造および／または精製するために、強アニオン性樹脂を使用することは、我々が知るかぎりこれまでの文献には記載されていなかった。
【０００７】
さらに、Ｔｒｙｇｖｅ  Ｇｕｌｂｒａｎｄｓｅｎ（オスロ・シンポジウム１９８２年： "Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈ．Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｅｘｔｒ．”、Ｐａｐ．１９８２、Ｖ／３６−Ｖ／４３）］は、メトリザマイド（Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ）とイオヘキソール（Ｉｏｈｅｘｏｌ）という二つの異なるヨウ素化造影剤の精製において、強アニオン性樹脂を用いた場合の問題点について述べている。特にこの著者は、強アニオン性の樹脂であるアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−９００を用いると副生物の生成が顕著であり、イオヘキソールの精製過程においてこの樹脂を他のものと取り替えなければならない程である、と述べている。
【０００８】
従って、本発明の目的は、高純度のヨウ素化造影剤を効率良く製造する方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、中間体であるＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）（化合物Ｂ）から出発し、まず強アニオン交換樹脂（強アニオン性樹脂ともいう。）、次いで弱アニオン交換樹脂（強アニオン性樹脂ともいう。）を用いることにより、高純度のイオパミドールが効率良く得られること見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、粗Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を含む水とジメチルアセトアミドの混合物の溶液を、強アニオン交換樹脂を充填したカラムに流し、水で溶出し、弱酸の希釈水溶液で溶出して、粗Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を当該カラムから分離し、次いで得られた粗生成物を弱アニオン交換樹脂によるクロマトグラフィーに付すことを特徴とする精製Ｌ−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の製造方法するものである。
【００１１】
本発明方法によって得られるイオパミドールは、高純度であるという特徴を有し、特に診断用途に有用である。
【００１２】
本発明で用いられる粗Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）（化合物Ｂ）の溶液は、水と非プロトン性極性溶媒の混合物の溶液であるのが好ましい。実際的な見地からは、溶液中に通常存在する非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミドであるのが好ましく、この溶媒は化合物Ｂを製造する反応において用いられる溶媒である。
より好ましくは、上記溶液はＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドと２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの反応から得られ、適切に脱塩された混合物である。
【００１３】
本発明で用いられる強アニオン性樹脂としては、重合性の支持材料に結合した第４級アンモニウム基を含む樹脂であるのが好ましい。
本発明方法において用いることができる強アニオン性樹脂としては、商標名 "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ９００”または "ＩＭＡＣ  ＨＰ５５１”として市販されているスチレン−ジビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂等が挙げられる。
【００１４】
これらの強アニオン性樹脂は、化合物Ｂを固定し加水分解することが可能であり、化合物Ｂやイオパミドールより実質的に低い酸性度を有する不純物を全て反応混合物から除去することができる。実際には、イオパミドールの酸性度の１０倍までの低い酸性度を有する化合物が樹脂に固定化される（イオパミドールｐＫa ＝１０．７、 "Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”ｖｏｌ．１７、第１３８頁、クラウス・フローリー編、アカデミック・プレス社、１９８８年）。この特徴を有する主な不純物は、反応溶媒であり、通常の場合ジメチルアセトアミドである。
【００１５】
これに関し、ジメチルアセトアミドは水への溶解度が高く、かつ沸点が高い（約１６５℃）ため、非常に分離しにくい溶媒である点が強調される。
もちろん、どの様な場合においてもまたどの様に少量であっても、ジメチルアセトアミドや有機溶媒の存在は、Ｘ線診断で必要とされるような高用量で投与される化合物に対して要求される医薬としての安全性を考えると、絶対に許されるものではない。
【００１６】
本発明方法において用いられる弱酸の希釈水溶液としては、希酢酸水溶液が好ましい。
この酸溶液は、イオパミドールを強アニオン性樹脂から分離するのに有用である。その後、粗イオパミドールはカラムから溶出される。本発明方法による化合物Ｂの加水分解はラセミ化副生物が存在しないことを特徴とする。
【００１７】
また、強アニオン性樹脂を充填したカラムから溶出した後に得られる粗イオパミドールは、公知の工業的方法における合成のこの工程で通常存在する例えばジメチルアセトアミドなどの不純物を含まないため、すでに高純度のものである。本発明方法において得られる粗イオパミドールが高純度であることは、引き続く最終精製を容易にしかつ効率的にするということも強調されるべき点である。
【００１８】
本発明方法によるイオパミドールの最終精製は、弱アニオン性樹脂を充填したカラムを用いたクロマトグラフィーによって行うのが好ましい。ここで用いられる弱アニオン性樹脂としては、重合性の支持材料に結合したジアルキルアミノ基を含有する樹脂が好ましい。
本発明方法において用いることができる弱アニオン性樹脂の具体例としては、商標名 "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ９４  Ｓ”、 "ＩＭＡＣ  ＨＰ  ６６１”または "Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ９３  Ｓ”として市販されているスチレン−ジビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂を挙げることができる。
【００１９】
弱アニオン性樹脂を充填したこのカラムを通過した粗イオパミドール、好ましくは前工程の強アニオン性樹脂カラムを通過したばかりの溶出液としての粗イオパミドールは、クロマトグラフィーによって、まだ存在しているかもしれない不純物をすべて除去することができ、粗イオパミドールは精製される。
特に、本発明方法におけるクロマトグラフィー精製は、イオパミドール自身の溶解特性に非常に近似した溶解特性を有する反応副生物の存在によって、これとイオパミドールを結晶化によって分離することが非常に困難であったイオパミドールの精製過程を、非常に効率的なものとする。
【００２０】
本発明方法によって得られる精製イオパミドールは、厚生管轄庁（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）が要求する純度特性をすでに満たすものであるため、さらなる精製工程は必要としない。実際的な見地からは、生成物の物質特性を改善するという目的ではなく、調合により適切なものとするために、任意にさらなる結晶化工程を加えることができる。
【００２１】
本発明方法の実施態様を以下に記載する。
Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドと２−アミノ−１，３−プロパンジオールを、ジメチルアセトアミド中、塩基存在下で反応させた混合物を水で希釈し、得られるＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の溶液を、脱塩（塩酸塩として存在する任意の過剰の塩基の除去）し、次いで強アニオン性樹脂カラムに流し、ジメチルアセトアミドが溶出しなくなるまで水で溶出する。
水での溶出の後、加水分解を完了させるためにカラムを数時間放置し、次いで希酢酸水溶液、さらに水で溶出する。
得られた溶液は粗イオパミドールと過剰量の酢酸を含むが、これをそのまま弱アニオン性樹脂カラムに流す。クロマトグラフィーによる分離精製により、最高のＲｆ値を有する生成物として精製イオパミドールが得られる。
次に、得られた精製イオパミドールの水溶液から、常法によって結晶を単離する。
【００２２】
すでに強調したように、本発明の精製イオパミドールの製造方法の特徴であり革新的な点は、強アニオン性樹脂を使用することである。
実際、強アニオン性樹脂を使用することによって、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ビス（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を効率的に精製することができ、かつこれを同時に実際上定量的収率で加水分解してイオパミドールとすることができる。
【００２３】
得られた加水分解物（イオパミドール）は、すでになんらの塩や微量の不純物、特に微量の溶媒を含まないように精製されたものであるばかりでなく、イオパミドールのアセトキシ誘導体の加水分解として公知の方法において特徴となっていた不純物を実際上全く含んでいない。
これらの不純物の存在は、イオパミドールを診断用途に用いるには全く不適当なものとするばかりか、当該生成物の最終精製を骨の折れる困難なものとする。
【００２４】
本発明方法による強アニオン性樹脂の使用は、クロマトグラフィーによって最終生成物を精製させるものでもあるため、有機溶媒からの結晶化を繰り返す必要がない。
イオパミドール様のヨウ素化造影剤の精製において強アニオン性樹脂を使用すると多量の副生物が形成される、という文献の記述を考えると、本発明方法によって得られる生成物が高純度であることは、一層驚くべきことである。
【００２５】
本発明による精製イオパミドールの製造方法は、公知の方法に比べて数々の利点を有する。
まず、実際には精製と加水分解が単一工程で行われるため、プロセスがより単純である。
加水分解反応の収率は、実際上定量的であり、反応自体副生物の生成やラセミ化を引き起こさない。
プロセスの総合的収率は非常に高く、とりわけ、得られる生成物の純度特性は完全に厚生管轄庁の要請に適合したものである。
【００２６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
ジメチルアセトアミド（１８１５ｇ）を含有するフラスコに、塩基の存在下、攪拌下、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２６８ｇ；２．９４ｍｏｌ）を加えた。
約１５℃に冷却した後、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライド（５００ｇ；０．７ｍｏｌ）を加えた。
温度は自然に上昇して数分で約４０℃となり、この温度で約４時間保持した。
水（２５５０ｍｌ）を反応混合物に加え、得られた溶液をＩＲ １２０（１０００ｍｌ）、ＩＲＡ ９００（３３００ｍｌ）およびＩＲＡ ９４ Ｓ（１７５０ｍｌ）をそれぞれ充填した３本の連結されたカラムに順次、流した。
溶液をＩＲ １２０を充填した脱塩カラム、次いでＩＲＡ ９００を充填した強アニオン交換樹脂カラムに流した後、カラムを水で溶出し、約４．５リットルの水、並びに約１．５リットルのジメチルアセトアミドおよび他の不純物を含有する水溶液をＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口から回収した。
この時、ＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口はＩＲＡ ９４ Ｓ（７５０ｍｌ）を充填した弱アニオン交換樹脂カラムの入口に連結した。
５％酢酸水溶液（３８２５ｍｌ）をＩＲＡ ９００およびＩＲＡ ９４ Ｓを充填した二本のカラムに順次、流した。
酢酸で溶出した後、カラムを水で溶出し、ＩＲＡ ９４ Ｓを充填したカラムの出口から、イオパミドールを含有する溶出画分（約５リットル）を回収した。
チャコール（１５ｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物を５分間攪拌したのち、シーライトで濾過し、次いで約８０％の濃度の溶液が得られるまで濃縮した。
この濃縮された溶液を８５℃に加熱し、約２時間の間、混合物を還流下に、２−ブタノール（２．７５リットル）を添加した。
添加が半分終了した時点で、イオパミドールの結晶核（２ｇ）を添加した。添加終了後、得られた混合物を約３０分間還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。
得られた固体を２−ブタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で真空下、重量が一定となるまで乾燥した。４５０ｇ（収率８２．７％）の精製イオパミドールを得た。
【００２８】
実施例２
機械的攪拌器を備えた２リットルの反応容器に、窒素雰囲気下、塩基の存在下、ジメチルアセトアミド（９１６ｇ）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２７８ｇ）を加えた。
得られた懸濁液を５℃に冷却した後、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライド（５００ｇ）を少量づつ、温度を１５℃〜２０℃の間に保持しながら加えた。
添加後、反応混合物を２０〜２２℃で約１５時間攪拌した。
水（１７００ｇ）で希釈した後、得られた溶液をフィルターで浄化し、次いでＩＲ １２０（１０００ｍｌ）、ＩＲＡ ９００（３２５０ｍｌ）およびＩＲＡ ９４ Ｓ（１７５０ｍｌ）をそれぞれ充填した３本のカラムに順次、流した。
溶液をＩＲ １２０を充填した脱塩カラム、次いでＩＲＡ ９００を充填した強アニオン交換樹脂カラムに流した後、ＩＲＡ ９００を充填したカラムからジメチルアセトアミドが出てこなくなるまで、カラムを水で溶出した。
この時、ＩＲＡ ９００を充填したカラムの出口は、ＩＲＡ ９４ Ｓ（１５００ｍｌ）を充填した弱アニオン交換樹脂カラムの入口に連結した。
５％酢酸水溶液（３５００ｍｌ）をＩＲＡ ９００およびＩＲＡ ９４ Ｓを充填した二本のカラムに順次、流した。
酢酸で溶出した後、カラムを水で溶出し、ＩＲＡ ９４ Ｓを充填したカラムの出口から、イオパミドールを含有する溶出画分を回収した。
チャコール（１５ｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物を濾過し、約７５ｗ／ｗ％の濃度となるまで減圧濃縮した。
この濃縮された溶液を８５℃に加熱し、この温度に保持したまま２−ブタノール（１６００ｇ）を添加した。
得られた懸濁液を冷却して、濾過した。得られた固体を２−ブタノールで洗浄し、重量が一定となるまで減圧乾燥した。
４７０ｇ（収率８６％）の精製イオパミドールを得た。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、Ｘ線造影剤として診断に用いられるイオパミドールを、高純度で効率良く得ることができる。