(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004141258.tif 000019
〔式中のＱ1およびＴ1はどちらか一方が一般式
【化２】
0004141258.tif 000020
（式中のＰは水素原子またはプロドラッグを構成する基である）で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基、プロドラッグを構成する基または一般式Ｐ1−Ｏ−Ａ1−（式中のＰ1は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａ1は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ12は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ2−Ｏ−Ａ2−（式中のＰ2は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａ2は低級アルキレン基である）で表される基であり、プロドラッグを構成する基は、Ｐ、Ｐ1およびＰ2においては、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基であり、またＲ11においては、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルオキシメチル基、低級アルコキシカルボニルオキシメチル基であり、但し、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2およびＲ11のうち少なくとも一つが、プロドラッグを構成する基であり、Ｒ11が水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ12は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ12が低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ2−Ｏ−Ａ2−（式中のＰ2は水素原子、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基であり、Ａ2は低級アルキレン基である）で表される基である、請求項１記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ11が低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルオキシメチル基、低級アルコキシカルボニルオキシメチル基または一般式Ｐ1−Ｏ−Ａ1−（式中のＰ1は水素原子、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基であり、Ａ1は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ12が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子である、請求項１記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式
【化３】
0004141258.tif 000021
〔式中のＱおよびＴはどちらか一方が一般式
【化４】
0004141258.tif 000022
で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ1−（式中のＡ1は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式ＨＯ−Ａ2−（式中のＡ2は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｒ1が水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2が低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式ＨＯ−Ａ2−（式中のＡ2は低級アルキレン基である）で表される基である、請求項４記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ1−（式中のＡ1は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ2が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子である、請求項４記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項８】
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項７又は８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜６記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
（Ａ）請求項１〜６記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬。
【請求項１６】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン製剤からなる群より選択される薬剤である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１６記載の医薬。
【請求項２１】
（Ｂ）成分が、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１６記載の医薬。
【請求項２３】
（Ｂ）成分が、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬およびオレキシン受容体アンタゴニストよりなる群から選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１〜６記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項２６】
一般式
【化５】
0004141258.tif 000023
〔式中のＱ2およびＴ2はどちらか一方が２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式Ｐ10−Ｏ−Ａ1−（式中のＰ10は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ1は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ0は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ20−Ｏ−Ａ2−（式中のＰ20は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ2は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｒが水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ0は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項２７】
一般式
【化６】
0004141258.tif 000024
〔Ｒ00は低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ20−Ｏ−Ａ2−（式中のＰ20は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ2は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ3は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基である（但し、Ｒ00が一般式Ｐ20−Ｏ−Ａ2−で表される基である場合は、Ｒ3はハロ低級アルキル基ではない）〕で表されるベンジルピラゾール誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、及びその製造中間体並びにその医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の予防又は治療剤として有用な、一般式
0004141258.tif 000002
〔式中のＱおよびＴはどちらか一方が一般式
0004141258.tif 000003
で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ１−（式中のＡ１は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式ＨＯ−Ａ２−（式中のＡ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｒ１が水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、及びその製造中間体並びにその医薬用途に関するものである。
背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。現在、抗糖尿病薬としては、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬やインスリン感受性増強薬などが使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。そのため、このような問題を解消すべく新しい作用機序による抗糖尿病薬の開発が嘱望されている。
近年、腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの抗糖尿病薬の研究開発が推進されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．１５１０−１５１５（１９８７））。また、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース輸送体２）が存在し、このＳＧＬＴ２が糸球体ろ過された糖の再吸収に主として関与していることが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．３９７−４０４（１９９４））。それ故、ヒトＳＧＬＴ２を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、尿から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。従って、強力なヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を有し、新しい作用機序による抗糖尿病薬の早期開発が待望される。また、このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
ピラゾール骨格を有する化合物として、ＷＡＹ−１２３７８３が正常マウスにおいて尿糖排泄量を増加させたことが記載されているが、ヒトにおける作用効果については何ら記載されていない（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．３９２０−３９２８（１９９６））。
発明の開示
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたヒトＳＧＬＴ２阻害活性を発現するという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発揮し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発現する、下記のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩、そのプロドラッグ、及びその製造中間体並びにその医薬用途を提供するものである。
即ち、本発明は、一般式
0004141258.tif 000004
〔式中のＱおよびＴはどちらか一方が一般式
0004141258.tif 000005
で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ１−（式中のＡ１は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式ＨＯ−Ａ２−（式中のＡ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｒ１が水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグに関するものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害薬および高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用に関するものである。
更に、本発明は、一般式
0004141258.tif 000006
〔式中のＱ２およびＴ２はどちらか一方が２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式Ｐ１０−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ１０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ１は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ０は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ２０−Ｏ−Ａ２−（式中のＰ２０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｒが水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ０は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその塩、並びに一般式
0004141258.tif 000007
〔Ｒ００は低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ２０−Ｏ−Ａ２−（式中のＰ２０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ３は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基である〕で表されるベンジルピラゾール誘導体またはその塩に関するものである。
上記グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体のプロドラッグとしては、例えば、一般式
0004141258.tif 000008
〔式中のＱ１およびＴ１はどちらか一方が一般式
0004141258.tif 000009
（式中のＰは水素原子またはプロドラッグを構成する基である）で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基、プロドラッグを構成する基または一般式Ｐ１−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基あり、Ａ１は低級アルキレン基である）で表される基であり、Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ２−Ｏ−Ａ２−（式中のＰ２は水素原子またはプロドラッグを構成する基あり、Ａ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｐ、Ｒ１１およびＲ１２のうち少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有しており、Ｒ１１が水素原子または低級アルキル基の場合、Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子ではない〕で表される化合物を挙げることができる。
本発明において、プロドラッグとは、生体内において活性本体である前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体に変換される化合物をいう。プロドラッグを構成する基としては、その基が水酸基に位置する場合は、例えば、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基を挙げることができ、その基が窒素原子に位置する場合は、例えば、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルオキシメチル基、低級アルコキシカルボニルオキシメチル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができるアミノ基の保護基を挙げることができる。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。低級アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。低級アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、２−メチル−１−プロペニル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。環状低級アルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の３〜７員環の環状アルキル基をいう。環状低級アルコキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等の３〜７員環の環状アルコキシ基をいう。環状低級アルキリデンメチル基とは、シクロプロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペンチリデンメチル基、シクロヘキシリデンメチル基等の３〜６員環の環状アルキリデンメチル基をいう。環状低級アルキル低級アルキル基とは、上記環状低級アルキル基で置換された上記低級アルキル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ低級アルキル基とは、異種または同種の１〜３個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状、枝分かれ状または環状のアシル基をいう。低級アルコキシ低級アシル基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アシル基をいう。低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状、枝分かれ状または環状のアルコキシカルボニル基をいう。低級アルコキシカルボニル低級アシル基とは、３−（エトキシカルボニル）プロピオニル基等の上記低級アルコキシカルボニル基で置換された上記低級アシル基をいい、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基とは、２−メトキシエトキシカルボニル基等の上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシカルボニル基をいう。低級アシルオキシメチル基とは、上記アシル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいう。低級アルコキシカルボニルオキシメチル基とは、上記アルコキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいう。酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基とは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラザン、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の芳香族複素環から誘導される１価の基をいう。水酸基の保護基とは、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びそのプロドラッグは、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
0004141258.tif 000010
〔式中のＸおよびＹはハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ３は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ４はメチル基またはエチル基であり、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基または一般式Ｐ１０−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ１０およびＡ１は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ〕
工程１
前記一般式（Ｖ）で表されるベンジル化合物を前記一般式（ＶＩ）で表されるケト酢酸エステルと、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程２
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物をヒドラジン又はその一水和物と不活性溶媒中で縮合させることにより本発明の前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。尚、得られた前記一般式（ＩＶ）で表されるピラゾロン誘導体は常法に従いその塩に変換した後、工程３において使用することもできる。
工程３
（１）前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＲ３が低級アルキル基である場合、相当する前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸銀などの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
（２）前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＲ３がハロ低級アルキル基である場合、相当する前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
尚、出発原料である本発明の前記一般式（ＩＶ）で表される化合物には、以下に示す３種類の互変異性体が存在し、反応条件の相違により状態が変化する。本発明の前記一般式（ＩＶ）で表される化合物には、下記の何れの状態の化合物も包含される。
0004141258.tif 000011
（式中のＲ０およびＲ３は前記と同じ意味をもつ）
工程４−１
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い水酸基の保護基を除去することにより、前記一般式（ＩＸ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
工程４−２
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い水酸基の保護基を除去することにより、前記一般式（Ｉ）で表される本発明のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
工程５−１
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、必要に応じて前記一般式（Ｘ）で表されるＮ−アルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にＮ−アルキル化させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物を製造することができる。Ｎ−アルキル化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。また、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は常法に従いその塩に変換した後、工程４−２において使用することもできる。
工程５−２
前記一般式（ＩＸ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、必要に応じて前記一般式（Ｘ）で表されるＮ−アルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、必要に応じ触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を製造することができる。Ｎ−アルキル化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程６
前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の水酸基又は／及び窒素原子に、常法に従い通常プロドラッグにおいて使用可能な水酸基又は／及び窒素原子の保護基を導入することにより前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体のプロドラッグ（前記一般式（ＩＩ）のプロドラッグを含む）を製造することができる。
前記工程６におけるプロドラッグ化反応は、例えば、以下の方法又はそれに準じた方法に従い実施することができる。
0004141258.tif 000012
〔式中のＰ０は低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水酸基の保護基であり、Ｐ６は低級アシル基であり、Ｐ７は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｐ８は低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ６は低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ７は低級アシルオキシメチル基または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基であり、Ｒ８は低級アルキル基、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルキル低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、一般式Ｐ２１−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ２１は水素原子、又は低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水酸基の保護基であり、Ａ１は低級アルキレン基である）で表される基等であり、Ｘ１およびＸ２は臭素原子、塩素原子等の脱離基であり、Ｑ３およびＴ３はどちらか一方が一般式
0004141258.tif 000013
（式中のＰ２０は水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基である）で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ３２水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ２２−Ｏ−Ａ２−（式中のＰ２２は水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ａ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｐ２０およびＰ２２のうち少なくとも一つは低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｑ４およびＴ４はどちらか一方が一般式
0004141258.tif 000014
（式中のＰ３０は水素原子、又は低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水酸基の保護基である）で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ４２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、環状低級アルキル基、環状低級アルコキシ基、環状低級アルキリデンメチル基、またはハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基または一般式Ｐ３２−Ｏ−Ａ２−（式中のＰ３２は水素原子、又は低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水酸基の保護基であり、Ａ２は低級アルキレン基である）で表される基であり、但し、Ｐ２１、Ｐ３０およびＰ３２のうち少なくとも一つは低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水酸基の保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＴは前記と同じ意味をもつ〕
工程７
１）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の窒素原子を前記一般式（ＸＩ）で表される脂肪酸無水物を用いて、酢酸等の脂肪酸中、通常０℃〜還流温度で、通常３０分間〜１日間反応させて保護するか、２）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の窒素原子を前記一般式（ＸＩＩ）で表されるスクシンイミド誘導体を用いて、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、通常１時間〜１日間反応させて保護することにより前記一般式（ＩＩａ）で表されるプロドラッグを製造することができる。尚、これらの反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などに応じて適宜加減することができる。
工程８
前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の窒素原子に、ホルムアルデヒドを用いて、各種溶媒中、ヒドロキシメチル基を導入することにより前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程９
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のヒドロキシメチル基を、前記一般式（ＸＩＶ）で表される保護化試薬を用いて、不活性溶媒中又は無溶媒下、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キヌクリジン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等の塩基の存在下に保護することにより前記一般式（ＩＩｂ）で表されるプロドラッグを製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はそれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−４０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
工程１０
前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の窒素原子及び／又は水酸基を、前記一般式（ＸＶ）で表される保護化試薬を用いて、不活性溶媒中又は無溶媒下、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キヌクリジン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等の塩基の存在下に保護することにより前記一般式（ＩＩｃ）で表されるプロドラッグ又はその類縁体を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はそれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−４０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
工程１１
前記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の弱塩基の存在下に脱アシル化することにより前記一般式（ＩＩｄ）で表されるプロドラッグ又はその類縁体を製造することができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分間〜１日間である。
工程１２
前記一般式（ＩＩｄ）で表される化合物の窒素原子を、１）前記一般式（ＸＩ）で表される脂肪酸無水物を用いて、酢酸等の脂肪酸中、通常０℃〜還流温度で、通常３０分間〜１日間反応させて保護するか、２）前記一般式（ＸＩＩ）で表されるスクシンイミド誘導体を用いて、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、通常室温〜還流温度で、通常１時間〜１日間反応させて保護するか、又は３）前記一般式（ＸＩＶ）で表される保護化試薬を用いて、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はそれらの混合溶媒の不活性溶媒中又は無溶媒下、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キヌクリジン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等の塩基の存在下に通常−４０℃〜還流温度で、通常３０分間〜２日間反応させて保護することにより前記一般式（ＩＩｅ）で表されるプロドラッグ又はその類縁体を製造することができる。尚、これらの反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などに応じて適宜加減することができる。
工程１３
前記一般式（ＩＩｄ）で表される化合物の窒素原子に、ホルムアルデヒドを用いて、各種溶媒中、ヒドロキシメチル基を導入することにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１４
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のヒドロキシメチル基を、前記一般式（ＸＩＶ）で表される保護化試薬を用いて、不活性溶媒中又は無溶媒下、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キヌクリジン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等の塩基の存在下に保護することにより前記一般式（ＩＩｆ）で表されるプロドラッグ又はその類縁体を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はそれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−４０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
工程１５
前記一般式（ＩＩｆ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウムカーボン粉末等のパラジウム系触媒の存在下に脱保護化することにより前記一般式（ＩＩｇ）で表されるプロドラッグを製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の内、Ｒ０がハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基である下記化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
0004141258.tif 000015
（式中のＲ１０はハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基であり、Ｙ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基であり、Ｒ、Ｑ２およびＴ２は前記と同じ意味をもつ）
工程１６
前記工程１〜３及び５−１と同様の方法により相当する原料物質を用いて製造することができる前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を、各種溶媒中、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの金属触媒の存在下、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるホウ酸化合物を用いて鈴木カップリング反応を行うことにより、前記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びそのプロドラッグは、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。また、単離精製操作は、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びそのプロドラッグの製造過程において適宜実施してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、乳酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、２−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機アミンとの塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグには、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現することができる。一方、ＷＡＹ−１２３７８３はヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用が極めて弱く、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤として満足な効果は期待できるものではない。このように、本発明のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用するＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬等が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン製剤としては、ヒトインスリン、ヒトインスリン類縁体、動物由来のインスリンが挙げられる。インスリン製剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル、等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン製剤からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ブロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
実施例
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
４−（シクロプロピリデンメチル）安息香酸メチル
水素化ナトリウム（６０％、０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液にシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．６ｇ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物にテレフタルアルデヒド酸メチル（１．０ｇ）を加え、７０℃で７日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製し、４−（シクロプロピリデンメチル）安息香酸メチル（０．８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）
参考例２
４−（シクロプロピリデンメチル）ベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に４−（シクロプロピリデンメチル）安息香酸メチル（０．８０ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水（０．４ｍＬ）を加え、３日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、４−（シクロプロピリデンメチル）ベンジルアルコール（０．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）
実施例１
５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−（シクロプロピリデンメチル）ベンジルアルコール（０．２１ｇ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸４−（シクロプロピリデンメチル）ベンジルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（６０％、０．０５２ｇ）及びアセト酢酸メチル（０．１４ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン懸濁液に加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン溶液に無水ヒドラジン（０．１２ｍＬ）を加え、９５℃で１０分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
実施例２
５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０２６ｇ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．０４９ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液に炭酸銀（０．０３６ｇ）を加え、反応容器を遮光し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
参考例３
４−シクロプロピルベンズアルデヒド
４−ブロモスチレン（１．８３ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，３０ｍＬ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。クロロヨードメタン（４．３ｍＬ）を加え、室温に昇温して９日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、４−シクロプロピルブロモベンゼンを得た。得られた４−シクロプロピルブロモベンゼンをテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、９．４ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を加えた。０℃に昇温して１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（０．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．６０−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｓ）
参考例４
４−シクロプロピルベンジルアルコール
４−シクロプロピルベンズアルデヒド（０．７１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．７ｍＬ）を加え、室温に昇温して３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−シクロプロピルベンジルアルコール（０．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．６０−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）
実施例３
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−シクロプロピルベンジルアルコール（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸４−シクロプロピルベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナトリウム（６０％，０．３４ｇ）及びアセト酢酸メチル（０．９１ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２６ｍＬ）懸濁液に加え、８０℃にて１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をトルエン（２３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ）を加え、１００℃にて１０時間撹拌した。室温に冷却した後、生じた不溶物をろ取し、水次いでヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥することにより５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．５０−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．１０（４Ｈ，ｍ）
実施例４
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．２３ｇ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に炭酸銀（０．３３ｇ）を加え、反応容器を遮光し、４０℃にて３６時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．５５−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．８５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０５（４Ｈ，ｍ）
参考例５
（Ｅ）−４−（ブタ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル
水素化ナトリウム（６０％、０．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）懸濁液に０℃で４−（ジエチルホスホリルメチル）安息香酸メチル（５．８ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にプロピオンアルデヒド（１．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、（Ｅ）−４−（ブタ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．３５−６．４５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ）
参考例６
（Ｅ）−４−（ブタ−１−エン−１−イル）ベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム（１．２ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で４−（ブタ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（２．５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１．２ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、（Ｅ）−４−（ブタ−１−エン−１−イル）ベンジルアルコール（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ）
実施例５
（Ｅ）−４−｛〔４−（ブタ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−シクロプロピルベンジルアルコールの代わりに４−（ブタ−１−エン−１−イル）ベンジルアルコールを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）
実施例６
（Ｅ）−４−｛〔４−（ブタ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに（Ｅ）−４−｛〔４−（ブタ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、実施例４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．３Ｈｚ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
参考例７
１−ブロモ−４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕ベンゼン
４−ブロモベンジルアルコール（２．８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でクロロメチルメチルエーテル（１．３ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、１−ブロモ−４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕ベンゼン（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．４０（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ）
参考例８
４−（チアゾール−２−イル）ベンジルアルコール
１−ブロモ−４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕ベンゼン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、９．３ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピルエステル（２．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕フェニルホウ酸（２．５ｇ）を得た。４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕フェニルホウ酸（２．５ｇ）、２−ブロモチアゾール（１．２ｇ）、フッ化セシウム（２．２ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１６ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合物を８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−｛４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕フェニル｝チアゾール（０．８０ｇ）を得た。２−｛４−〔（メトキシメチルオキシ）メチル〕フェニル｝チアゾール（０．８０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。さらに濃塩酸（０．１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、４−（チアゾール−２−イル）ベンジルアルコール（０．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ）
実施例７
５−メチル−４−｛〔４−（チアゾール−２イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−シクロプロピルベンジルアルコールの代わりに４−（チアゾール−２イル）ベンジルアルコールを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
２．０３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
実施例８
５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（チアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに５−メチル−４−｛〔４−（チアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、実施例４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．２Ｈｚ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８０−７．９０（３Ｈ，ｍ）
参考例９
４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕ベンジルアルコール
ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（４．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、０．８８ｇ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にテレフタルアルデヒドモノジエチルアセタール（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、４−（ジエトキシメチル）ケイ皮酸エチル（５．８ｇ）を得た。得られた４−（ジエトキシメチル）ケイ皮酸エチル（５．８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に５％白金カーボン粉末（０．５８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、４０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアルデヒドジエチルアセタール（４．７ｇ）を得た。得られた４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアルデヒドジエチルアセタール（４．７ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、１．２ｇ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド（２．５ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕ベンズアルデヒドジエチルアセタール（６．４ｇ）を得た。得られた４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕ベンズアルデヒドジエチルアセタール（６．４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら１４時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し、４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕ベンジルアルコール（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１５−７．４０（９Ｈ，ｍ）
実施例９
４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕フェニル｝メチル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕ベンジルアルコール（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（１．１ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．６０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕ベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナトリウム（６０％、０．３１ｇ）及び４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１．１ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２６ｍＬ）懸濁液に加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（０．７４ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕フェニル｝メチル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
実施例１０
４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕フェニル｝メチル）−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕フェニル｝メチル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．８３ｇ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（１．５ｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５５ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕フェニル｝メチル）−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．６４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８０−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，２．２，１２．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，４．５，１２．７Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．３５−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
実施例１１
４−｛〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕メチル｝−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシ）プロピル〕フェニル｝メチル）−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．６４ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン粉末（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、４−｛〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕メチル｝−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
参考例１０
４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンジルアルコール
ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（９．５ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）懸濁液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物にテレフタルアルデヒド酸メチル（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（３．４ｇ）を得た。水素化リチウムアルミニウム（０．６８ｇ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）懸濁液に０℃で４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（３．４ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５０分間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．６９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６９ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製し、４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンジルアルコール（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ）
実施例１２
５−メチル−４−｛〔４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンジルアルコール（０．６０ｇ）及び四臭化炭素（１．２ｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（０．９７ｇ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）で精製し、４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンジルブロミドを得た。アセト酢酸メチル（０．４４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、０．１８ｇ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンジルブロミドのテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、３．５時間加熱還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．５４ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することにより５−メチル−４−｛〔４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例１３
５−メチル−４−｛〔４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに５−メチル−４−｛〔４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、実施例４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８３（３Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．６Ｈｚ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
参考例１１
４−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
アセト酢酸メチル（３．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、１．３ｇ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物に４−ブロモベンジルブロミド（７．５ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４．４ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することにより４−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
２．００（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
参考例１２
４−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール  ５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、実施例４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ），５．１０−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）
実施例１４
４−｛〔４−（４−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９９ｇ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．０４６ｇ）、フッ化セシウム（０．０５０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．００３８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．３ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜１／５）で精製し、４−｛〔４−（４−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．５Ｈｚ），５．１５−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（４Ｈ，ｍ）
参考例１３
４−シクロブチルオキシベンジルアルコール
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２ｇ）及び炭酸セシウム（０．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液にシクロブチルブロミド（０．１５ｇ）を加え、６５℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、４−シクロブチルオキシベンズアルデヒド（０．１３ｇ）を得た。得られた４−シクロブチルオキシベンズアルデヒド（０．１３ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、４−シクロブチルオキシベンジルアルコール（０．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）
実施例１５
４−｛〔４−（シクロブチルオキシ）フェニル〕メチル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−シクロプロピルベンジルアルコールの代わりに４−シクロブチルオキシベンジルアルコールを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ）
実施例１６
４−｛〔４−（シクロブチルオキシ）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−｛〔４−（シクロブチルオキシ）フェニル〕メチル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、実施例４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．５５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．３Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．３Ｈｚ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）参考例１４
４−（｛４−〔４−（ベンジルオキシ）フェニル〕フェニル｝メチル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−フルオロフェニルホウ酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸を用いて、実施例１４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．５５（１３Ｈ，ｍ）
実施例１７
４−｛〔４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（｛４−〔４−（ベンジルオキシ）フェニル〕フェニル｝メチル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン粉末（０．０３０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／５〜塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して、４−｛〔４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（４Ｈ，ｍ）
実施例１８
４−｛〔４−（３−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−フルオロフェニルホウ酸の代わりに３−フルオロフェニルホウ酸を用いて、実施例１４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．５０（７Ｈ，ｍ）
参考例１５
４−（ピリジン−２−イル）ベンジルクロリド
２−（ｐ−トリル）ピリジン（１．７ｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．５ｇ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にα，α−アゾビスイソブチロニトリル（０．０３３ｇ）を加え、５時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製し、４−（ピリジン−２−イル）ベンジルクロリド（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
４．６５（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）
実施例１９
５−メチル−４−｛〔４−（ピリジン−２−イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−ブロモベンジルブロミドの代わりに４−（ピリジン−２−イル）ベンジルクロリドを用いて、参考例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
２．０３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７，７．３Ｈｚ），７．８０−８．００（４Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，１．６，４．７Ｈｚ）
実施例２０
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．００２０ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製し、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−｛〔４−（シクロプロピリデンメチル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（０．００７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ）
実施例２１
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ）のエタノール（８．４ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製することにより３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．０８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．５５−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例２２
（Ｅ）−４−｛〔４−（ブタ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに（Ｅ）−４−｛〔４−（ブタ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）
実施例２３
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−｛〔４−（チアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（チアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８０−７．９０（３Ｈ，ｍ）
実施例２４
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕メチル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−｛〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕メチル｝−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４５ｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０６８ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製し、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕メチル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．２Ｈｚ），３，７５−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例２５
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−｛〔４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−メチル−４−｛〔４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ）
実施例２６
４−｛〔４−（４−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−｛〔４−（４−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（２Ｈ，ｍ）
実施例２７
４−｛〔４−（シクロブチルオキシ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−｛〔４−（シクロブチルオキシ）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例２８
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１−イソプロピル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（５６ｍｇ）及び炭酸セシウム（２３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）懸濁液に、８０℃にて２−ヨードプロパン（０．０４３ｍＬ）を加え、３５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水，溶出溶媒：メタノール）により精製した。得られた粗精製物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７／１）により精製して３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１−イソプロピル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．５０−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１０（４Ｈ，ｍ）
実施例２９
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−｛〔４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．０９（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（４Ｈ，ｍ）
実施例３０
４−｛〔４−（３−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−｛〔４−（３−フルオロフェニル）フェニル〕メチル｝−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ）
実施例３１
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−｛〔４−（ピリジン−２−イル）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに５−メチル−４−｛〔４−（ピリジン−２−イル）フェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、実施例４と同様の方法で５−メチル−４−｛〔４−（ピリジン−２−イル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを合成した。ついで５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−メチル−４−｛〔４−（ピリジン−２−イル）フェニル〕メチル｝−３−（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．５０−８．６０（１Ｈ，ｍ）
実施例３２
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１−（シクロプロピルメチル）−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール  ２−ヨードプロパンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて、実施例２８と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．２５−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．６５（４Ｈ，ｍ），０．８０−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９０（６Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１０（４Ｈ，ｍ）
実施例３３
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、４０℃にて酢酸（２−ブロモエチル）エステル（０．０３５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水，溶出溶媒：メタノール）により精製した。得られた粗精製物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０４ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／水＝３／２）により精製して３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．４５−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）
実施例３４
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１−シクロペンチル−４−〔（４−シクロプロピルフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
２−ヨードプロパンの代わりにブロモシクロペンタンを用いて、実施例２８と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．５５−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．８０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．１０（７Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１０（４Ｈ，ｍ）
参考例１６
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−エチルベンジルアルコール（２．５ｇ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸−４−エチルベンジルエステルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（６０％、０．７２ｇ）及びアセト酢酸メチル（１．９ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）懸濁液に加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２．７ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを加え析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し、４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
参考例１７
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール  ４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．６５ｇ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に炭酸銀（０．８３ｇ）を加え、反応容器を遮光し６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．５Ｈｚ），５．１０−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例１８
１−（２−ベンジルオキシエチル）−４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３０ｇ）及び炭酸セシウム（０．０９１ｇ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）懸濁液にベンジル（２−ブロモエチル）エーテル（０．０３５ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、さらに一晩撹拌した。反応混合物にメタノール（０．４ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えＣＢＡ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、１−（２−ベンジルオキシエチル）−４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．３０（９Ｈ，ｍ）
参考例１９
５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−エチルベンジルアルコールの代わりに４−メチルチオベンジルアルコールを用いて、参考例１６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．９９（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ）
参考例２０
５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、参考例１７と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ），５．１５−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．５５−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．６５−８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例２１
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４２ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０４２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精製し、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ）
参考例２２
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−イソプロポキシベンジルアルコール（０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌し、不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸４−イソプロポキシベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナトリウム（６０％、８１ｍｇ）およびアセト酢酸メチル（０．２０ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）懸濁液に加え、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（０．１９ｍＬ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製して４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ）
参考例２３
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４６ｍｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（９９ｍｇ）および４Ａモレキュラシーブスのテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に炭酸銀（６６ｍｇ）を加え、６５℃遮光下一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。さらにシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）にて精製し、４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２５−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ），４．４０−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）
参考例２４
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（６１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）により精製して３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例３５
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−（２−ベンジルオキシエチル）−４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１２ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に触媒量の１０％パラジウムカーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下留去し、４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９５（６Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例３６
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．０２０ｇ）及び炭酸セシウム（０．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）懸濁液に３−ブロモプロパノール（０．０２２ｍＬ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精製し、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．０１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．２Ｈｚ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ）
実施例３７
１−アリル−４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３０ｇ）及び炭酸セシウム（０．０３６ｇ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）懸濁液にアリルヨージド（０．０１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．４ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、１−アリル−４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．８５−６．００（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例３８
１−（シクロプロピルメチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．０８１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．４０ｇ）、ブロモメチルシクロプロパン（０．０９９ｍＬ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で７日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜８／１）で精製し、１−（シクロプロピルメチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メチル−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．０４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．２５−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２５（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９０（６Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２５（４Ｈ，ｍ）
実施例３９
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３０ｇ）及び炭酸セシウム（０．０９１ｇ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）懸濁液にベンジル（３−ブロモプロピル）エーテル（０．０３９ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．４ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。溶出液に触媒量の１０％パラジウムカーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温で３日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をＯＤＳ液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／水＝４０／６０）で精製し、４−〔（４−エチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．００８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例４０
１−（シクロプロピルメチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０５０ｇ）、炭酸セシウム（０．２０ｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、５０℃でブロモメチルシクロプロパン（０．０５０ｇ）を加え、３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製し、１−（シクロプロピルメチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．２５−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例４１
１−シクロペンチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０５０ｇ）及び炭酸セシウム（０．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、８０℃でシクロペンチルブロミド（０．０５５ｇ）を加え、３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製し、１−シクロペンチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（３Ｈ，ｍ），３，６０−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．０Ｈｚ），４．４０−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例４２
１−（シクロプロピルメチル）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（６−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−（シクロプロピルメチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ）の２，４，６−トリメチルピリジン（１．５ｍＬ）溶液に０℃でプロピオニルクロリド（０．００８８ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物にクエン酸一水和物（３．３ｇ）及び水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、１−（シクロプロピルメチル）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（６−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．２５−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例４３
１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−（シクロプロピルメチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０５０ｇ）の２，４，６−トリメチルピリジン（１ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（０．０３５ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にクエン酸一水和物（３．３ｇ）及び水を加え、ＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．２５−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．７Ｈｚ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
試験例１
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ２発現プラスミドベクターの作製
ＳＵＰＥＲＳＣＲＩＰＴ  Ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）を用いて、ヒト腎臓由来のｔｏｔａｌ  ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）をオリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作製した。上記ヒト腎ｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、配列番号１及び２で示される下記のオリゴヌクレオチド０７０２Ｆ及び０７１２Ｒをプライマーに用い、ＰＣＲ反応によりヒトＳＧＬＴ２をコードするＤＮＡ断片を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にこのキットの標準法に従いライゲーションした。常法により大腸菌ＨＢ１０１株に導入した後、形質転換株をカナマイシン５０μｇ／ｍＬを含むＬＢ寒天培地で選択した。この形質転換株の１つからプラスミドＤＮＡを抽出精製し、配列番号３及び４で示される下記のオリゴヌクレオチド、０７１４Ｆおよび０７１５Ｒをプライマーとして用い、ＰＣＲ反応によりヒトＳＧＬＴ２をコードするＤＮＡ断片を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片を制限酵素ＸｈｏＩ及びＨｉｎｄＩＩＩで消化した後、Ｗｉｚａｒｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により精製した。この精製したＤＮＡ断片を融合化蛋白質発現用ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）Ｍｙｃ／Ｈｉｓ−Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の対応する制限酵素部位に組み込んだ。常法により大腸菌ＨＢ１０１株に導入した後、形質転換株をアンピシリン１００μｇ／ｍＬを含むＬＢ寒天培地で選択した。この形質転換株からプラスミドＤＮＡを抽出精製し、ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）Ｍｙｃ／Ｈｉｓ−Ｂのマルチクローニング部位に挿入されたＤＮＡ断片の塩基配列を調べた。Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ．２６３，ｐｐ．４５９−４６５（１９９２））に対し、このクローンは１塩基の置換（４３３番目のイソロイシンをコードするＡＴＣがＧＴＣに置換）を有していた。この結果４３３番目の残基のイソロイシンがバリンに置換したクローンを得た。このカルボキシ末端側最終残基のアラニンの次から配列番号５で示されるペプチドを融合化したヒトＳＧＬＴ２を発現するプラスミドベクターをＫＬ２９とした。
配列番号１  ＡＴＧＧＡＧＧＡＧＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣ
配列番号２  ＧＧＣＡＴＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＧＧＡ
配列番号３  ＡＡＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＡＧＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣ
配列番号４  ＡＡＣＡＡＧＣＴＴＧＧＣＡＴＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＧＧＡ
配列番号５  ＫＬＧＰＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＮＳＡＶＤＨＨＨＨＨＨ
２）ヒトＳＧＬＴ２一過性発現細胞の調製
ヒトＳＧＬＴ２発現プラスミドＫＬ２９を電気穿孔法によりＣＯＳ−７細胞（ＲＩＫＥＮ  ＣＥＬＬ  ＢＡＮＫ  ＲＣＢ０５３９）に導入した。電気穿孔法はジーンパルサーＩＩ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用い、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）５００μＬに対しＣＯＳ−７細胞２×１０６個とＫＬ２９  ２０μｇを含む０．４ｃｍキュベット内で０．２９０ｋＶ、９７５μＦの条件下行った。遺伝子導入後、細胞を遠心分離により回収し細胞１キュベット分に対し１ｍＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ培地を加え懸濁した。この細胞懸濁液を９６ウェルプレートの１ウェルあたり１２５μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下一晩培養した後、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬（株））、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリンＧナトリウム（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）を１ウェルあたり１２５μＬずつ加えた。翌日まで培養しメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）で希釈し、阻害活性測定用の検体とした。ヒトＳＧＬＴ２一過性発現ＣＯＳ−７細胞の培地を除去し、１ウェルあたり前処置用緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再度同一緩衝液を２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。作製した検体５２５μＬに７μＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−１４Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を加え混合し、測定用緩衝液とした。対照群用に試験化合物を含まない測定用緩衝液を調製した。また試験化合物非存在下並びにナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を同様に調製した。前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液を１ウェルあたり７５μＬずつ加え３７℃で２時間静置した。測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウェルあたり２００μＬずつ加えすぐに除去した。この洗浄操作をさらに２回行い、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを１ウェルあたり７５μＬずつ加え細胞を可溶化した。可溶化液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移し、１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えマイクロプレートシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を濃度−阻害曲線から最小二乗法により算出した。その結果は以下の表１の通りである。
0004141258.tif 000016
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそのプロドラッグは、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発揮する。本発明により、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬を提供することができる。また、前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物及びそれらの塩は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそのプロドラッグを製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより、前記一般式（Ｉ）で表される本発明のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそのプロドラッグを容易に製造することができる。
「配列表フリーテキスト」
配列番号１：合成ＤＮＡプライマー
配列番号２：合成ＤＮＡプライマー
配列番号３：合成ＤＮＡプライマー
配列番号４：合成ＤＮＡプライマー
配列番号５：ヒトＳＧＬＴ２のカルボキシル末端アラニン残基に融合したペプチド
【配列表】
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