(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に有効な成分およびポリマーを含む有機相を調製する工程と、
水相を調製する工程と、
第１のスタティックミキサーにおいて前記有機相および前記水相を組み合わせてエマルジョンを形成させる工程であって、該エマルジョンは第１のスタティックミキサーのエマルジョン流出を形成する工程と、
第１のスタティックミキサーのエマルジョン流出を分割して少なくとも２つのエマルジョン流体流を形成させる工程と、
該エマルジョン流体流と同数の第２のスタティックミキサーが並列に存在し、それぞれの流体流が対応する個別の第２のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つのエマルジョン流体流の各々を流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴がマイクロ粒子の粒子サイズを制御する工程と、
前記第２のスタティックミキサーのエマルジョン流出と急冷液を組み合わせて、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、
を含む、生物学的に有効な成分をカプセル化するマイクロ粒子の調製方法。
【請求項２】
前記第１のスタティックミキサーの直径は各々個別の第２のスタティックミキサーの直径より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機相を調製する工程は、生物学的に有効な成分を第１の溶媒に溶解して有効成分溶液を形成させる工程と、 ポリマーを第２の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成させる工程と、 前記有効成分溶液および前記ポリマー溶液を混和する工程と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物学的に有効な成分は、リスペリドン、９−ヒドロキシリスペリドン、およびその薬学的に受容可能な塩から成る群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の溶媒はベンジルアルコールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマーは、８５：１５〜５０：５０の範囲のラクチド対グリコリドのモル比を有するポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の溶媒は酢酸エチルである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも２つのエマルジョン流体流は実質的に等しい流速を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法によって調製された、マイクロカプセル化された生物学的に有効な成分。
【請求項１０】
前記生物学的に有効な成分がリスペリドンである、請求項４に記載の方法によって調製された、マイクロカプセル化された生物学的に有効な成分。
【請求項１１】
前記ポリマーは、８５：１５〜５０：５０の範囲のラクチド対グリコリドのモル比を有するポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１０に記載のマイクロカプセル化された生物学的に有効な成分。
【請求項１２】
請求項３に記載の方法によって調製された、マイクロカプセル化された生物学的に有効な成分。
【請求項１３】
前記第１の溶媒はベンジルアルコールであり、前記第２の溶媒は酢酸エチルである、請求項１２に記載のマイクロカプセル化された生物学的に有効な成分。
【請求項１４】
生物学的に有効な成分をカプセル化するマイクロ粒子を調製するためのシステムであって、 第１のポンプと、 第２のポンプと、 前記第１のポンプおよび前記第２のポンプに液体連絡する第１のスタティックミキサーであって、第１のポンプは第１のスタティックミキサーに、生物学的に有効な成分およびポリマーを含む有機相を汲み上げるように構成され、前記第２のポンプは第１のスタティックミキサーに水相を汲み上げるように構成されて、第１のスタティックミキサーのエマルジョン流出を形成する、第１のスタティックミキサーと、前記第１のスタティックミキサーに液体連絡するマニホルドであって、前記マニホルドは第１のスタティックミキサーのエマルジョン流出を分割して複数のエマルジョン流体流へ導入し、それぞれは前記マニホルドにおいて複数のスタティックミキサーの少なくとも一つを介して流動し、それによって前記エマルジョンの小滴の粒子サイズを制御するように複数のスタティックミキサーを備える、マニホルドと、 前記マニホルドに液体連絡する急冷液を含む抽出容器であって、前記複数のエマルジョン流体流は、前記マニホルドから前記抽出容器に流動し、前記エマルジョンの小滴は急冷されてマイクロ粒子を形成する、抽出容器と、を備える、マイクロ粒子を調製するためのシステム。
【請求項１５】
前記第１のポンプは第１の流速で作動するように構成され、前記２のポンプは第１の流速より大きい第２の流速で作動するように構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第２の流速対前記第１の流速の比は４：１〜５：１である、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記第１のスタティックミキサーの直径はマニホルド内の前記複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１８】
前記マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーが２つである、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１９】
前記マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーが２つである、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記第１のポンプに液体連絡する第１の容器と、 前記第２のポンプに液体連絡する第２の容器と、をさらに備える、請求項１４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
関連出願の相互参照
本出願は、同日出願された同時係属出願（第０９／４３８，６５６号、発明の名称「インライン溶媒抽出を使用するマイクロ粒子を調製するための装置および方法」）に関連し、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明はマイクロ粒子の調製に関する。より詳細には、本発明は、より制御されたかつ対称的な粒子サイズ分布を有するマイクロ粒子を調節するための方法および装置に関する。
【０００３】
関連技術
マイクロ粒子の形態で化合物をカプセル化する様々な方法が知られている。生物学的に有効または薬学的に有効な成分を生体適合性、生体分解性の壁形成材料（例えば、ポリマー）内にカプセル化して、薬物もしくは他の有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の徐放性または遅延解除性を提供することは特に有利である。これらの方法では、カプセル化しようとする材料（薬物もしくは他の有効成分）は、壁形成材料を含有する溶媒中で撹拌器、アジテーター、あるいは他の力学的混合技術を使用して、一般に溶解されるか、分散されるかまたは乳化される。次いで、マイクロ粒子から溶媒が除去され、その後、マイクロ粒子生成物が得られる。
【０００４】
商業規模の生産に適切なマイクロカプセル化プロセスの開発には、典型的に、多くの因子、研究規模のプロセスおよび／または中規模プロセスによる大規模化が必要である。大規模化プロセスには、ほとんど常に、特に、規模倍率が極めて大きい場合、またはより小さな規模プロセスに類似のプロセス転換回数を保持することが所望もしくは必要である場合、より大きな配管およびより速い流速が必要である。新たなより大きな装置への大規模化は、しばしば予測不能であり、試行錯誤で大きな寸法が達成される。しかし、大規模化試作のための実験の費用は非常に高くあり得る。
【０００５】
大規模化プロセスを援助する１つのアプローチは、米国特許第５，６５４，００８号に開示されたように、スタティックミキサーを使用してエマルジョンを形成させる。米国特許第５，６５４，００８号において開示された方法では、有効成分およびポリマーを含む第１の相、ならびに第２の相を、スタティックミキサーによって急冷液へ汲み上げ、該有効成分を含有するマイクロ粒子を形成させる。エマルジョンを形成させるためにスタティックミキサーを使用すると、大規模化がより予測可能であり、マイクロ粒子を作製するための他の力学的混合プロセスの大規模化よりも信頼できる傾向がある。しかし、商業規模または２０倍以上などの完全かつ正確な大規模化には、米国特許第５，６５４，００８号に開示されたプロセスなどのプロセスで多くの試験および実験がなお必要である。
【０００６】
商業規模プロセスには、収量の減損を最小にするためにマイクロ粒子のサイズの分布を制御することが特に重要である。例えば、マイクロ粒子、特に有効成分または放出させようとする他のタイプの物質を含有するマイクロ粒子は、直径約２５μｍ〜約２５０μｍの範囲にあり得る。特に商業製品では、有用または所望されるマイクロ粒子のサイズは、例えば、２５〜１５０μｍの範囲であり得る。効率的な商業製造プロセスでも、製造されたマイクロ粒子の何％かは、サイズの上限より大きく、製造されたマイクロ粒子の何％かはサイズの下限より小さく、収量の減損が生じる。典型的に、所望するマイクロ粒子のサイズ範囲が狭いかまたは緊密であるほど、得られる収量の減損が大きくなる。これらの収量の減損は、より狭いマイクロ粒子サイズの分布が達成され得る場合に回避または最小にすることができる。マイクロ粒子のサイズ分布を狭くすると、所望されるマイクロ粒子サイズの範囲外にあるマイクロ粒子から得られる減損が排除または有意に減少される。
【０００７】
従って、当該分野では、マイクロ粒子を調製するための改良された方法および装置が必要がある。特に、当該分野では、粒子サイズ分布を制御し、より狭い粒子サイズ分布を達成することができる改良されたプロセスが必要である。当該分野では、より迅速、信頼性が高く、および正確に研究室または中規模から商業規模へ大規模化することができる改良されたプロセスがさらに必要である。本発明（その説明は以下に十分に記載されている）は、当該分野における上述のような方法および装置の必要性を解決する。
【０００８】
発明の概要
本発明はマイクロ粒子を調製するための装置および方法に関する。本発明の１つの態様では、マイクロ粒子の調製方法が提供される。本方法は、
有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、
第２の相を調製する工程、
急冷液を調製する工程、
第１のスタティクミキサーにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げてエマルジョンを形成させる工程、ならびに
複数のスタティクミキサーを含むマニホルドにより前記エマルジョンを前記急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴がマイクロ粒子を形成する工程、を含む。
【０００９】
本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子のもう１つの調製方法が提供される。本方法は、
有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、
第２の相を調製する工程、
急冷液を調製する工程、
第１のスタティクミキサーにおいて前記第１の相および前記第２の相を組み合わせてエマルジョンを形成させる工程であって、前記エマルジョンは第１のスタティックミキサーの流出を形成する工程、
第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成させる工程、
第2のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの流体流の各々を流動させる工程、ならびに
少なくとも２つの流体流を前記急冷液と組み合わせて、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、を含む。
【００１０】
本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子の粒子サイズを制御するための方法が提供される。本方法は、
有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、
第２の相を調製する工程、
急冷液を調製する工程、
静的混合アセンブリにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げてエマルジョンを形成させる工程、
前記エマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、ならびに
静的混合アセンブリにおけるエマルジョンの滞留時間を調整して、えられるマイクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得る工程であって、ここで、滞留時間は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度によって分割される静的混合アセンブリの長さに等しい工程、を含む。
【００１１】
本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子の調製方法によって調製されるマイクロカプセル化された有効成分が提供される。上記方法は、
有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、
第２の相を調製する工程、
急冷液を調製する工程、
第１のスタティクミキサーにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げてエマルジョンを形成させる工程、ならびに
複数のスタティクミキサーを含むマニホルドにより前記エマルジョンを前記急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、を含む。
【００１２】
本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子のもう１つの調製方法によって調製されるマイクロカプセル化された有効成分が提供される。上記方法は、
有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、
第２の相を調製する工程、
急冷液を調製する工程、
第１のスタティクミキサーにおいて前記第１の相および前記第２の相を組み合わせてエマルジョンを形成させる工程であって、前記エマルジョンは第１のスタティックミキサーの流出を形成する工程、
第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの実施的に同一な流動流を形成させる工程、
第2のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの実質的に同一な流体流の各々を流動させる工程、ならびに、
少なくとも２つの実質的に同一な流体流を前記急冷液と組み合わせて、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、を含む。
【００１３】
本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子を調製するためのシステムが提供される。該システムは、第１および第２のポンプ、ならびに各々のポンプに液体連絡する第１のスタティックミキサーを含む。該ポンプの１つは、有機相を第１のスタティックミキサーに汲み上げるように構成される。該ポンプの１つは、連続相を第１のスタティックミキサーに汲み上げるように構成される。複数のスタティックミキサーを含むマニホルドは、第１のスタティックミキサーに液体連絡する。抽出容器は該マニホルドに液体連絡する。第１のスタティックミキサーの流出は、該マニホルドを介して該抽出容器に流動する。マニホルド内の複数のスタティックミキサーは並列または直列に構成され得る。
【００１４】
特徴および利点
本発明の特徴は、有効成分を含有するマイクロ粒子を含むマイクロ粒子を調製するために本発明を使用することができる点にある。
【００１５】
本発明の顕著な利点は、本発明が粒子サイズ分布の制御方法を提供することである。粒子サイズ分布を制御することによって、所望されるマイクロ粒子サイズの範囲外にあるマイクロ粒子から生じる収量の減損を、実質的に減少または排除することができる。このため、本発明は商業製品に特に有用である。
【００１６】
本発明ではまた、従来のプロセスよりも狭いかまたは緊密な標的マイクロ粒子サイズ範囲を有利に使用することが可能である。マイクロ粒子サイズの限界を狭くすると、典型的に収量の減損が大きくなる。これらの収量の減損は、本発明のプロセスでより狭いマイクロ粒子サイズの分布を達成することによって回避または最小にすることができる。
【００１７】
本発明は、大規模化に特に有利である方法および装置を提供する。本発明の並列経路マニホルドは、新規および異なる装置における大規模での試行錯誤を伴うことなく、確立された（単一経路）システムからの能力の増大を可能にする。総流速は、マニホルド内の流体流の数に基づく単一の経路システムから増加させることができる。
【００１８】
本発明を添付の図面を参考にして説明する。図中、同じ参照番号は、同一または機能的に類似のエレメントを示す。
【００１９】
好適な実施態様の詳細な説明
概観
本発明はマイクロ粒子を調製するための改良された方法および装置を提供する。所望されるマイクロ粒子サイズの範囲内の最大収量は、マイクロ粒子を調製するための任意のプロセスまたは方法の重要な態様である。得られるマイクロ粒子のサイズは、本発明のプロセスの乳化工程中に主に制御される。以下に詳細に説明するが、乳化工程では、インライン静止またはスタティックミキサーを使用して、ポリマーおよび薬物または他の有効成分を含む第１の相、ならびに第２の相、好ましくは水溶液からエマルジョンを形成する。本発明者らは、意外にも、マイクロ粒子サイズの分散性を制御する最も多く影響を及ぼす特徴は、エマルジョンを急冷または溶媒抽出液に導入する前のスタティックミキサー内のエマルジョンの滞留時間であることを見出した。エマルジョン形成スタティックミキサー内の滞留時間を増加させると、多分散性が減少し、より対称的な粒子サイズ分布が生じる。
【００２０】
本発明の方法は、スタティックミキサーを使用して、有効成分およびポリマーを含む第１の相と、第２の相とを組み合わせてエマルジョンを形成させる。エマルジョンを形成するために第１および第２の相が組み合わされるスタティックミキサーを、本明細書では、「前混和スタティックミキサー」と呼ぶことがある。スタティックミキサーを使用してエマルジョンを形成するためのプロセスは、例えば、米国特許第５，６５４，００８号に記載されており、該明細書の全体は本明細書において参考として援用される。有効成分およびポリマーを含む相を、本明細書では「有機相」と呼ぶことがある。他の相を、本明細書では「連続相」と呼ぶことがある。
【００２１】
複数のスタティックミキサーを含有するマニホルドを介して、エマルジョンを前混和スタティックミキサーから急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。あるいは、前混和スタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成させる。次いで、各々の流動流はもう１つの個別のスタティックミキサーを介して流動する。流動流を下流で再度組み合わせ、急冷液と組み合わせて、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。
【００２２】
特に好適な実施態様では、前混和スタティックミキサーの直径は、マニホルド内のスタティックミキサーの直径より大きく、即ち、分割された流動流が流動するスタティックミキサーの直径より大きい。エマルジョンを形成させるためにスタティックミキサーを使用する場合、様々な因子がエマルジョン小滴のサイズを決定する。エマルジョン小滴のサイズは、得られるマイクロ粒子のサイズを決定する。これらの因子は、混合しようとする様々な溶液または相の密度および粘度、相の容積比、相間の界面張力、スタティックミキサーのパラメータ（導管の直径、混合エレメントの長さ、混合エレメントの個数）、およびスタティックミキサーを介する液体速度を含む。主な制御変数は液体速度である。液体速度が上昇すると小滴のサイズは減少する。同様に、液体速度（圧低下）が減少すると小滴のサイズは増大する。従って、前混和スタティックミキサーは、マニホルド内のより小さな直径のスタティックミキサーより低い速度で供給流（有機相および連続相）からの総流動を扱うためには、好ましくは、マニホルド内のスタティックミキサーよりも直径が大きい。
【００２３】
本発明では、前混和スタティックミキサーを使用して、有機相と水相が組み合わされ、エマルジョンが形成される。１つの実施態様では、マニホルドを介する流動のために、エマルジョンは複数の流動流に分割される。有機相および水相は直ぐには混和または均質化せず、組み合わされた流動流の問題となっているため、マニホルドの前に前混和スタティックミキサーを使用することは特に有利である。多相（例えば、油／水）流では、混和スタティックミキサーを伴わずにマニホルドを使用すると、マニホルド内の各スタティックミキサー内に異なる組成が生じ得る。組み合わされた有機および水相は均質ではないため、従来の配管では該相は等しく分割しない。
【００２４】
本発明のマニホルドの形状構成は、大規模化に特に有利である。より小さな直径のスタティックミキサーの並列経路マニホルドは、新規および異なる装置における大規模での試行錯誤を伴うことなく、確立された（単一経路）システムからの能力の増大を可能にする。総流速は、マニホルド内の流体流の数に基づく単一の経路システムから増加させることができる。
【００２５】
本発明は、マイクロ粒子の粒子サイズ分布を制御するための方法を有利に提供する。静的混合アセンブリにより、有効成分およびポリマーを含む前記第１の相および前記第２の相を汲み上げてエマルジョンを形成させる。前記エマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。前記エマルジョンの静的混合アセンブリ内の滞留時間を調整することによって、得られるマイクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得ることができる。滞留時間は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度によって分割される静的混合アセンブリの長さに等しい。粒子サイズ分布は、滞留時間を増加させることによって狭くすることができる。粒子サイズ分布は、滞留時間を減少させることによって広くすることができる。滞留時間は、好ましくは静的混合アセンブリの長さを変更することによって調整される。
【００２６】
以後の説明を分かりやすくするために、以下のような定義を提供する。「マイクロ粒子」または「マイクロスフェア」とは、粒子のマトリックスあるいはバインダーとして作用するポリマー内に分散または溶解された有効成分もしくは他の物質を含有する中実粒子を意味する。ポリマーは、好ましくは生分解性および生体適合性である。「生分解性」とは、身体のプロセスによって、身体により容易に廃棄可能な生成物に分解すべきであり、身体に蓄積すべきでない材料を意味する。生分解の生成物もまた、身体に生体適合性であるべきである。「生体適合性」とは、身体に毒性を示さず、薬学的に受容可能であり、発ガン性がなく、身体組織に有意に炎症を誘発しないことを意味する。本明細書に使用されるように、好ましくは、「身体」はヒトの身体を指すが、身体はまた非ヒト動物の身体をも指すことは言うまでもない。「重量％」または「重量による％」とは、マイクロ粒子の総重量あたりの重量部を意味する。例えば、１０重量％の有効成分は、１０重量部の有効成分および９０重量部のポリマーを意味し得る。対照的に他に示さない限り、本明細書で報告される百分率（％）は重量による。「制御放出性マイクロ粒子」または「徐放性マイクロ粒子」は、有効成分または他のタイプの物質が時間の関数として放出されるマイクロ粒子を意味する。「質量中央径」とは、分布（容量％）の半分はより大きな直径を有し、半分はより小さな直径を有する直径を意味する。
【００２７】
方法および実施例
本発明を説明し、本発明の実施に使用される材料および方法について記載するために以下の実施例を提供する。該実施例は、いかなる方法においても本発明を制限することを意図しない。
【００２８】
実施例１
スタティックミキサー試験
様々なスタティックミキサーを使用して試験プログラムを実施した。スタティックまたは静止ミキサーは、多くの静的混合エレメントが収容される導管または管から成る。スタティックミキサーは、相対的に短い長さの導管および相対的に短い期間に均一な混合を提供する。スタティックミキサーにより、液体は、羽根などのミキサーのいくらかの部以外のミキサーを介して移動すし、液体を介して移動する。１つのタイプのスタティックミキサーを介する流動は、図１に例示されている。ポンプ（示さず）は、１で一般に示されるスタティックミキサー１０に１以上の液体の流れを導入する。流れは一般に２で示されるように漏出し、対向外壁に強制流出される。３で一般に示されるように、スタティックミキサー１０の中心線に対する軸線上にボルテックスが作製される。渦は剪断され、プロセスが繰り返して起こるが、４で一般に示されるように反対の回転で生じる。時計回転／半時計回転の運動は、均質な生成物を確実にする。
【００２９】
スタティックミキサーの１例を図２に示す。スタティックミキサー１０は、導管またはパイプ１２内で直列に配列された多くの定常または静的混合エレメント１４を含む。静的混合エレメントの数は、４〜３２以上の範囲であり得る。導管１２の断面は環状であり、液体を導入および退出させるために対向末端部１８および２０で開口する。混合エレメント１４はセグメント１４２を含む。各セグメント１４２は、複数の概ね平坦な平板または羽根１４４から成る。２つの実質的に同一なセグメント１４２は、好ましくは、軸上で相互に食違いに配置される。図２に示されるスタティックミキサーについては、米国特許第４，５１１，２５８号により十分に記載されており、その全体は本明細書において参考として援用される。
【００３０】
試験した各々のスタティックミキサーは、設計、長さ、直径、および長さあたりのエレメント数に特徴的な差異を示した。スタティックミキサーの設計に重要な態様は、静的混合エレメントの幾何学である。試験した８つのスタティックミキサーでは、異なるタイプの静的混合エレメント：はさみ状エレメント、螺旋形エレメント、および層状エレメントを使用した。図３Ａに示されるはさみ状混合エレメントは、相互に垂直に固定されたじゃま板の２つの列を有し、１対の開いたはさみの圧痕を作製する。図３Ｂに示される螺旋形混合エレメントは、９０°のオフセットおよび交互方向の連続エレメントを有する１８０°の螺旋平板を使用する。図３Ｃに示す層状エレメントは、共に溶接された波形シートを使用する。
【００３１】
試験した８つのスタティックミキサーの特徴を以下の表１に示す。ミキサーは、長さ２１／２インチ（５混合エレメント）〜長さ９３／４インチ（２４混合エレメント）の範囲であった。同一のスタティックミキサーを直列に配列することによって、混合エレメントの長さおよび数は増加したが、単位長さあたりの混合エレメントの数は一定を保持した。試験したスタティックミキサーの直径は、１／４インチ〜１／２インチの範囲であった。
【００３２】
【表１】
0004146639.tif 000002
【００３３】
１００グラムの４０％理論的に充填されたリスペリドンマイクロ粒子を使用して、スタティックミキサーを試験した。６０グラムのＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．  ７５２５  ＤＬポリマー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｌｕｅ  Ａｓｈ，  Ｏｈｉｏ）を酢酸エチルに溶解することによって、１６．７％ポリマー溶液を調製した。４０グラムのリスペリドン基剤（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，  Ｂｅｅｒｓｅ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）をベンジルアルコールに溶解することによって、２８．６％薬物溶液を調製した。薬物溶液をポリマー溶液に混合することによって、有機相を調製した。連続または水相は、６．５％酢酸エチルを含有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液であった。有機および水相の温度は２５℃であった。水相対有機の比は５：１であった。急冷液または抽出溶液は、２５℃で２．５％酢酸エチルを含有する水溶液であった。抽出溶液の容積対バッチサイズの比は０．２５リットル／グラムであった。
【００３４】
１００グラムバッチは、水中油型エマルジョンを形成させ、次いで、エマルジョン小滴から溶媒を抽出して硬化されたポリマー／薬物マイクロ粒子を形成させることによって生成した。２つの較正されたマイクロポンプは試験下でスタティックミキサーに供給し、１つのマイクロポンプは有機相、１つのマイクロポンプは水相を供給した。マイクロポンプは、バッチが作動する前の期間の間に汲み上げられる総容量を監視することによって、較正した。試験下のスタティックミキサーの上流にある「Ｙ」字接続部を使用して、有機層を水相に導入した。
【００３５】
試験下のスタティックミキサーは、得られるエマルジョンを撹拌された抽出溶液に直接放流した。エマルジョンは、マイクロ粒子に硬化されるために、１５分間抽出溶液中で保持された。Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌｅ粒子サイズ分析機を使用して、得られるマイクロ粒子のサンプルを試験し、粒子サイズ分布を決定した。流速を調整して、約３０μｍ〜９０μｍの間の質量中央径を標的化した。試験した８つのスタティックミキサーの実験結果を以下の表２に示す。
【００３６】
【表２】
0004146639.tif 000003
【００３７】
スタティックミキサーへの流速からスタティックミキサーを介する平均エマルジョン速度および滞留時間を算出することができ、スタティックミキサーの長さおよび直径は以下のようにして求められる。
（１）平均速度＝流速／空のスタティックミキサーの断面積
（２）滞留時間＝スタティックミキサーの長さ／平均速度
【００３８】
粒子サイズ分布を特徴付けるために、これらのパラメータ：中央値、中央値の変動係数および歪度を測定した。中央値の変動係数（ＣｏＶｍ）を使用して、分布の範囲を特徴付けた。
【数１】
0004146639.tif 000004
【００３９】
ＣｏＶｍが０に近づいたら、分散はさらに単分散になった。分布の対称性は、歪度係数を使用して決定した。歪度を決定するためのＣｏｕｌｔｅｒ解析方法は以下の通りである。
【数２】
0004146639.tif 000005
【００４０】
分布がさらに対称になったら、歪度は０に近づいた。右側に歪んだ分布（モードの粒子サイズが平均よりも小さい）では、係数は正であり、左側に歪んだ分布では係数は負である。
【００４１】
図４は、試験下の様々なスタティックミキサーに関するサイズ分布の質量中央径（ＭＭＤ、ミクロン）に対する平均エマルジョン速度の効果を示す。図４に示されるように、プラスチック螺旋設計ミキサーのＭＭＤデータは、ミキサーの直径、長さ、および長さあたりのエレメント数に依存しないに一貫して良好に挙動した反比例関係を示した。層状ステンレス（ＳＳ）ミキサーおよびぷらチックはさみ状ミキサーもまた、ＭＭＤと平均速度との間に反比例関係を示した。
図４は、１００グラムスケールについて先に説明した方法に類似の方法で１キログラムスケールでマイクロ粒子を生成するために使用した螺旋形ステンレス（ＳＳ）ミキサーのＭＭＤデータを示す。ＭＭＤと平均速度との間の反比例関係は、１キログラムスケールでのステンレス螺旋形ミキサー荷より得られた実験データからはそれ程明らかではなかった。特に、このスタティックミキサーは、試験したすべてのスタティックミキサーの中でも長さあたりもっと少ないエレメント（１インチあたり１．３３エレメント）を有した。
【００４２】
図５は、試験下の様々なスタティックミキサーを使用するマイクロ粒子サイズ分布（ＣｏＶｍ）の幅に対するエマルジョン滞留時間（秒）の効果を示す。スタティックミキサーを介して流動するエマルジョンの滞留時間が増加すると、最小値に到達するまで、マイクロ粒子サイズ分布の幅が減少する。極端に短い滞留時間（１秒未満）でのデータはばらつきが大きいが、一貫して、滞留時間が１秒未満に減少すると粒子サイズ分布の幅の上昇を示す。
【００４３】
図６は、マイクロ粒子サイズ分布の歪度にスタティックミキサー内のエマルジョン滞留時間（秒）の効果を示す。図６に示すように、滞留時間が増加すると粒子サイズ分布の歪度は減少した。すべての分布は右側に歪んでいた。
【００４４】
実験はまた、上述の１００キログラムスケールでの実験に類似であるように１キログラムスケールにおいて実施された。しかし、１キログラムでの実験では、直列に配列された１、２、４、および８個のスタティックミキサーを使用してスタティックミキサーの個数は変動させた。１キログラムスケール実験の結果を以下の表３に示す。
【００４５】
【表３】
0004146639.tif 000006
【００４６】
１００グラムスケールの実験と一致して、表３の結果は、マイクロ粒子サイズの分布幅が、スタティックミキサーの直列でのエマルジョンの滞留時間の増加と共に減少することを示す。表３に示されるように、１つのスタティックミキサーに対する平均滞留時間は０．３２１秒であり、１．４４のＣｏＶｍが得られた。８つのミキサーを使用して平均滞留時間を３．４８９秒まで増加させると、ＣｏＶｍは１．０７まで減少した。平均滞留時間を長くするとまた、２５〜１２５μｍの所望されるマイクロ粒子サイズ範囲での平均収率は２８．７１％まで増加し、２５〜１５０μｍの所望されるマイクロ粒子サイズ範囲での平均収率は２０．２２％まで増加した。
【００４７】
上述の実験およびデータは、マイクロ粒子の質量中央径が、スタティックミキサーを介して平均エマルジョン速度に反比例していることを示す。該実験およびデータはまた、マイクロ粒子サイズ分布（ＣｏＶｍ）の幅、およびその対称性が、スタティックミキサーまたは一連のスタティックミキサーにおけるエマルジョンの滞留時間によって制御され得ることを示す。螺旋形設計スタティックミキサー、はさみ状設計スタティックミキサー、および層状設計スタティックミキサーはすべて、速度または滞留時間の変化について同様に挙動するようである。
【００４８】
実施例２−マニホルドを使用するリスペリドンの調製
リスペリドンを含むマイクロ粒子を２０キログラムスケールで調製した。２０Ｋｇプロセス（８Ｋｇの有効成分および１２  Ｋｇのポリマー）は、４０％のマイクロ粒子の理論的薬物充填率（８Ｋｇ／２０  Ｋｇ×１００％）を提供する。
【００４９】
１２．０ＫｇのＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．  ７５２５  ＤＬポリマー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｌｕｅ  Ａｓｈ，  Ｏｈｉｏ）を６０Ｋｇの酢酸エチルに溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマーを、ステンレス反応容器中２５℃で溶媒に添加した。タンクの温度を３７℃まで上昇させて、溶解を容易にした。容器を少なくとも１６時間撹拌して、ポリマーを溶解した。一旦溶解したら、溶液の温度を２５℃まで低下した。
【００５０】
ステンレス反応容器中８．０  Ｋｇのリスペリドン基剤（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，  Ｂｅｅｒｓｅ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）を２５，３Ｋｇのベンジルアルコール（Ｍｅｒｃｋ）に２５℃で溶解することによって、薬物溶液を調製した。薬物溶液を、ステンレス容器中のポリマー溶液に２５℃で添加し、少なくとも１５分間混合することによって有機相を調製した。
【００５１】
ステンレス容器中５９４．０Ｋｇ熱（＞６０℃）注射用水（ＷＦＩ）に６．０Ｋｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ＤｕＰｏｎｔ）を添加して１％溶液を形成させることによって、連続または水相を調製した。容器を少なくとも６時間撹拌して、ＰＶＡを溶解した。一旦、ＰＶＡが溶解したら、温度を２５℃まで低下させ、４２．０Ｋｇの酢酸エチル（Ｍｅｒｃｋ）を添加し、少なくとも３０分間混合して、酢酸エチルを溶解した。
【００５２】
容量型ポンプを使用して、静的混合アセンブリにより有機および水相を汲み上げて水中油型エマルジョンを形成させた。このプロセスを行うための好適なシステムを図７に示す。有機相７１０（ポリマー／薬物溶液）をポンプ７１２で汲み上げる。連続相７２０（ＰＶＡ溶液）をポンプ７２２で汲み上げる。有機および連続相を静的混合アセンブリ７３０に汲み上げる。好ましくは、静的混合アセンブリ７３０は、前混和スタティックミキサー７３２およびマニホルド７３４を含む。マニホルド７３４は、好ましくは、複数の並列流動流７３８を提供するように構成された複数の個々のスタティックミキサー７３６を含む。図７は、マニホルド７３４中の２つの並列流動流を示しているが、本発明は２つの流動流の使用に限定されるわけではなく、より多いかまたは少ない流動流をマニホルド７３４において使用し得、このことは、当業者に容易に明らかであろう。同様に、図７は、流動流７３８を形成するために直列に配列された３つの個々のスタティックミキサー７３６を示す。流動流７３８を形成させるために他の個数（多くても少なくてもよい）のスタティックミキサー７３６を使用し得ることは、当業者に容易に明らかであるべきである。
【００５３】
エマルジョン小滴サイズおよび得られるマイクロ粒子サイズは、主に、静的混合アセンブリを介する流速ならびに滞留時間によって制御される。２０Ｋｇリスペリドンプロセスにおいて使用される静的混合アセンブリは、２つの流動流マニホルドの上流の２インチ直径前混和スタティックミキサーから成った。マニホルド内の各流動流は、直列に配列された３つの１８インチ長、１インチ直径スタティックミキサーによって形成された。より大きな直径の前混和スタティックミキサーは、マニホルド内のより小さな直径スタティックミキサーよりも低い速度で有機および水相供給流から総流動を適合する。
【００５４】
流速は通常ポンプ速度設定で設定する。総流速は約２０〜２２Ｋｇ／分であり、マニホルド内の２つの流動流の間で分割された。総流速は、マニホルド内の各流動流について２分の１に、または当業者に容易に明らかとなる他の方法で分割することができる。
【００５５】
７つの２０Ｋｇバッチのマイクロ粒子についての流速を以下の表４に示す。
バッチ０３０９８、０３１６８、および０３２３８では、薬物（リスペリドン）は存在せず、「プラセボ」マイクロ粒子の生成である。
【００５６】
【表４】
0004146639.tif 000007
【００５７】
静的混合アセンブリから流出した後、水中油型エマルジョンを溶媒抽出または急冷のための大型アジテーター付タンク（図７の抽出容器）に移す。水性急冷は、６℃での４８７５  ＫｇのＷＦＩおよび１２５  Ｋｇの酢酸エチルから成る。エマルジョン小滴から溶媒を抽出し、それによってマイクロ粒子に硬化させる。抽出容器からマイクロ粒子をサンプリングし、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＱ１００粒子サイズ分析器を使用して分析した。これらの実験の粒子サイズの結果を以下の表５に示す。
【００５８】
【表５】
0004146639.tif 000008
【００５９】
表５から明らかなように、１５０μｍ未満の所望されるマイクロ粒子サイズ内のマイクロ粒子の百分率は、９４．５％〜９９％の範囲であり、平均は９７．１％であった。静的混合アセンブリを使用することにより、粒子サイズの特徴を制御して、所望されるマイクロ粒子サイズの範囲を提供することが可能である。
【００６０】
本発明が、図中の個々のスタティックミキサーとして示される任意のエレメントについての個々のスタティックミキサーの使用に限定されないことは当業者に理解されるべきである。直列に配列された複数の個々のスタティックミキサーを使用してもよく、または直列に配列されたかもしくは複数の並列の流動流を提供するために並列に配列された複数の個々のスタティックミキサーを含有するマニホルドを使用してもよい。
【００６１】
実施例３−マイクロ粒子の調製方法
上記の実施例で例示された本発明のマイクロ粒子の調製方法について詳細に説明する。本発明の１つの実施態様では、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する。本発明の１つの実施態様では、有効成分を第１の溶媒に溶解して有効成分溶液を形成させることによって、第１の相を調製する。ポリマーを第２の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成させる。有効成分溶液およびポリマー溶液を混和して、第１の相を形成させる。特に好適な実施態様では、前記有効成分は、リスペリドン、９−ヒドロキシリスペリドン、およびその薬学的に受容可能な塩から成る群より選択される。そのような実施態様では、好適な第１の溶媒はベンジルアルコールであり、好適な第２の溶媒は酢酸エチルである。
【００６２】
本発明のもう１つの実施態様では、有効成分およびポリマーを溶媒に溶解することによって、第１の相を調製する。特に好適な実施態様では、有効成分はブピバカインであり、溶媒は酢酸エチルである。本発明は、第１の相が調製される任意の特定の方法またはプロセスに限定されず、他の適切なプロセスも当業者に容易に明らかであることも理解されるべきである。
【００６３】
第２の相を調製し、第１のスタティクミキサー中の第１の相と組み合わせてエマルジョンを形成させる。好適な実施態様では、２つの相がスタティックミキサーに汲み上げられ、第２の相は第１の相の流速より大きな流速で汲み上げられる。１つの好適な実施態様では、第２の相の流速対第１の相の流速の比は約４：１〜約５：１である。しかし、本発明が、そのような流速比に限定されず、他の適切な流速比が当業者に容易に明らかであることは当業者に理解されるべきである。
【００６４】
複数のスタティクミキサーを含むマニホルドによりエマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。急冷液は、当業者に周知の方法で調製される。急冷液は、ＷＦＩなどの水でもよく、または１以上の溶媒を含む水溶液であってもよい。
【００６５】
好ましくは、第１のスタティックミキサーの直径はマニホルド内の複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい。１つの実施態様では、複数のスタティックミキサーが、複数の並列流動流を提供するように構成される。特に好適な実施態様では、マニホルド内の複数のスタティックミキサーは２である。しかし、本発明が、そのような形状構成における２つのスタティックミキサーの使用に限定されず、他の適切な個数のスタティックミキサーが当業者に容易に明らかであることは当業者に理解されるべきである。あるいは、複数のスタティックミキサーは、複数の連続流動流を提供するように直列で構成することができる。
【００６６】
マニホルドを介してエマルジョンを流動させる工程は、マニホルド内のスタティックミキサーの各々によって総流速の部分を流動させることによって実施され、総流速は第１の相の流速および第２の相の流速の合計である。例えば、２つのスタティックミキサーで構成されるマニホルドでは、総流速の部分は２つのスタティックミキサーの各々を介して流動する。２つのスタティックミキサーの各々を介して流動する部分は、当業者に容易に明らかであるように、２分の１かまたは他の部分であり得る。
【００６７】
本発明のマイクロ粒子を調製するための代替的方法について説明する。有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する。第２の相を調製し、第１のスタティクミキサーにおいて第１の相と組み合わせてエマルジョンを形成させ、前記エマルジョンは第１のスタティックミキサーの流出を形成する。第１および第２の相を調製し、第１のスタティックミキサーにおいて組み合わせるための適切な方法およびプロセスについては、先に説明しており、簡単のためここでは再度説明はしない。
【００６８】
第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成させる。個別の第２のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの流体流の各々を流動させる。個別の第２のスタティックミキサーは個々のスタティックミキサーであり得、複数の個々のスタティックミキサーのうちの１つは直列に配列されるか、または複数の個々のスタティックミキサーの１つは複数の並列流動流を提供するように構成される。好ましくは、第１のスタティックミキサーの直径は各々個別の第２のスタティックミキサーの直径より大きい。少なくとも２つの流動流は、実質的に等しい流動流か、または当業者に明らかなそのような他の流動流を有し得る。
【００６９】
少なくとも２つの流体流を急冷液と組み合わせて、それによってエマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。急冷液は第２の相と同じであっても、または異なっていてもよい。
【００７０】
本発明のマイクロ粒子の粒子サイズ分布を制御するための方法について説明する。上記の方法では、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する。第２の相を調製し、静的混合アセンブリ中の第１の相と組み合わせてエマルジョンを形成させる。前記エマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。前記エマルジョンの静的混合アセンブリ内の滞留時間を調整して、得られるマイクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得る。滞留時間は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度によって分割される静的混合アセンブリの長さに等しい。静的混合アセンブリ内のエマルジョンの滞留時間を増加させると、粒子サイズ分布が狭くなる。同様に、静的混合アセンブリ内のエマルジョンの滞留時間を減少させると、粒子サイズ分布が広くなる。滞留時間は、静的混合アセンブリの長さを変更することによって調整される。１つの実施態様では、滞留時間は約３秒間〜約４秒間である。しかし、本発明が、そのような滞留時間に限定されないことは当業者に理解されるべきであり、他の滞留時間を使用してもよい。
【００７１】
本発明の１つの実施態様では、静的混合アセンブリは、エマルジョンが実質的に複数の個々のスタティックミキサーを介して流動するように構成された複数の個々のスタティックミキサーを含む。代替的実施態様では、静的混合アセンブリは、第１のスタティックミキサーおよび第１のスタティックミキサーに液体連絡する複数のスタティックミキサーを含むマニホルドを含む。そのような代替的実施態様では、第１のスタティックミキサーの直径は、好ましくは、マニホルド内の複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい。
【００７２】
本発明のマイクロ粒子
本発明のプロセスによって調製されるマイクロ粒子はポリマーバインダーを含むが、本発明はポリマーバインダーを含むマイクロ粒子の調製に限定されないことが当業者に理解されるべきである。適切なポリマーバインダー材料としては、ポリ（グリコール酸）、ポリ−ｄ，ｌ−乳酸、ポリ−ｌ−乳酸、上記のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリシュウ酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ（オルト炭酸）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリホスファジン、アルブミン、カゼイン、およびろうが挙げられる。ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−グリコール酸）はＡｌｋｅｒｍｅｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｂｌｕｅ  Ａｓｈ，  Ｏｈｉｏ）より市販されている。Ａｌｋｅｒｍｅｓ，  Ｉｎｃ．より市販されている適切な製品は、ＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．  ５０５０  ＤＬとして公知の５０：５０ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−グリコール酸）である。本製品は５０％ラクチドおよび５０％グリコリドのモル％組成を有する。他の適切な市販品は、ＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．  ６５３５  ＤＬ、７５２５  ＤＬ、８５１５  ＤＬおよびポリ（ｄ，ｌ−乳酸）（１００  ＤＬ）である。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）もＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）、例えば、ＰＬＧＡ  ５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）  ＲＧ  ５０２）、ＰＬＧＡ  ７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ７５２）およびｄ，ｌ−ＰＬＡ（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標ＲＧ  ２０６）でＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  （Ｇｅｒｍａｎｙ）よりならびにＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  （Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，  Ａｌａ．）より市販されている。これらのコポリマーは広範な範囲の分子量および乳酸対グリコール酸の比で利用可能である。
【００７３】
本発明による調製に適切なマイクロ粒子の１つのタイプは、生分解性である徐放性マイクロ粒子である。しかし、本発明が、生分解性または他のタイプの徐放性マイクロ粒子に限定されないことは当業者に理解されるべきである。当業者に明らかなように、生分解性マイクロ粒子のためのポリマー材料の分子量は、いくらか重要である。分子量は、十分なポリマー被覆物の形成を可能にするように高くあるべきであり、即ち、ポリマーは、良好なフィルム被覆物であるべきである。通常、十分な分子量とは、５，０００〜５００，０００ダルトンの範囲、好ましくは約１５０，０００ダルトンである。しかし、フィルムの特性はまた、使用される特定のポリマーバインダー材料に一部依存しており、すべてのポリマーについて適切な分子量を詳細に記載するのは極めて困難である。ポリマーの分子量はまた、ポリマーの生分解に対する影響の見地からも重要である。薬物放出の分散機構のために、すべての薬物がマイクロ粒子から放出され、次いで、マイクロ流が分解されるまで、ポリマーはインタクトを保持するべきである。薬物はまた、ポリマーバインダー生腐食物としてのバイオ粒子から放出させることもできる。ポリマー材料を適切に選択すれば、得れるマイクロ粒子が分散放出および生分解性放出特性の両方を示すマイクロ粒子処方を作製することができる。これは、多相放出パターンに従う場合に有用である。
【００７４】
本発明に従って調製されるマイクロ粒子は、マイクロ粒子から宿主へ放出される有効成分または他のタイプの物質を含み得る。そのような有効成分には、１，２−ゼンゾアゾール、より詳細には、３−ピペリジニル置換１，２−ベンゾイソキサゾールおよび１，２−ベンゾイソチアゾールが含まれ得る。この種の最も好適な有効成分は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−−ａ］ピリミジン−４−オン（「リスペリドン」）および３−［２−［４−（６−フルオロ−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−−ａ］ピリミジン−４−オン（９−ヒドロキシリスペリドン）およびその薬学的に受容可能な塩である。リスペリドン（本明細書では、該用語は薬学的に受容可能な塩を含むことを意図する）が最も好ましい。リスペリドンは、米国特許第４，８０４，６６３号の教示内容にしたがって調製することができ、該文献の全体は本明細書において参考として援用される。９−ヒドロキシリスペリドンは、米国特許第５，１５８，９５２号の教示内容にしたがって調製することができ、該文献の全体は本明細書において参考として援用される。
【００７５】
他の生物学的有効成分としては、非ステロイド避妊薬；副交感神経作用薬；精神治療薬；クロロプロマジンＨＣｌ、クロザピン、メソリダジン、メチアピン、レセルピン、チオリダジンなどの強トランキライザー；クロロジアゼポキシド、ジアゼパム、メプロバメート、テマゼパムなどの弱トランキライザー；鼻粘膜充血除去剤；コデイン、フェノバルビタール、フェントバルビタールナトリウム、セコバルビタールなトリウムなどの鎮静剤；テストステロンおよびプロピオン酸テストステロンなどのステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用薬；ワクチン；ビタミンならびに必須アミノ酸などの栄養物；必須脂肪など；４−アミノキノリン、８−アミノキノリン、ピリメタミンなどの抗マラリア薬；マジンドール、フェンテルミンなどの抗偏頭痛薬；Ｌ−ドーパなどの抗パーキンソン病薬；アトロピン、臭化メトスコポラミンなどの抗痙攣薬；胆汁療法、消化薬、酵素などの抗痙攣薬および抗コリン薬；デキストロメトルファン、ノスカピンなどの鎮咳薬；気管支拡張薬；降圧化合物、ラウオルフィアアルカロイド、冠拡張薬、ニトログリセリン、有機硝酸、テトラ酢酸ペンタエリスリトールなどの心血管作動薬；塩化カリウムなどの電解質置換物；カフェインを含むおよび含まないエルゴタミン、水素化麦角アルカロイド、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴクリスチン、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴコルニン、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴクリプチンおよびそれらの組み合わせなどの麦角アルカロイド；硫酸アトロピン、ベラドンナ、ヒヨスチン臭化水素酸塩などのアルカロイド；コデイン、ジヒドロコデイン、メペリジン、モルヒネなどの鎮痛剤、麻酔剤；サリチル酸塩、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなどの非麻薬性鎮痛薬；サリチル酸塩、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなどの抗生物質；セファロスポリン系薬剤、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｎｐｅｎｉｃａｌ）、ゲンタマイシン、カナマイシンＡ、カナマイシンＢ、ペニシリン系薬剤、アンピシリン、ストレプトマイシンＡ、アンチマイシンＡ、クロロパンセニオール（ｃｈｌｏｒｏｐａｍｔｈｅｎｉｏｌ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、オキシテトラサイクリン、ペニシリンＧ、テトラサイクリンなどの抗生物質；抗ガン剤；メフェニトイン、トリメタジオンなどの抗痙攣薬；チエチルペラジンなどの制吐薬；クロロフィナジン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｉｎａｚｉｎｅ）、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ペルフェナジン、トリペレナミンなどの抗ヒスタミン剤；ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、非ホルモン剤、アロプリノール、アスピリン、インドメタシン、フェニルブタゾンなどの抗炎症剤；プロスタグランジン；チオテパなどの細胞障害剤；クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、メトトレキセートなど；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、単純ヘルペスウイルス（ｈｏｍｏｎｉｓ１および２型）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ��Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｒｏｕｐ  Ｂ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｃｏｌｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ｉｎｇｕｉｎａｌｅ、Ｌｙｍｐｈｏｐａｔｈｉａ  ｖｅｎｅｒｅｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｐｏｍｏｎａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｏｖｉｓ、Ｅｑｕｉｎｅ  ｈｅｒｐｅｓウイルス１、Ｅｑｕｉｎｅ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓウイルス、ＩＢＲ−ＩＢＰウイルス、ＢＶＤ−ＭＢウイルス、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｆｏｅｔｕｓ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｅｑｕｕｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｏｖｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｅｑｕｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｑｕｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｅｍｉｎｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｂｓｉｄｉａ  ｒａｍｏｓａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｃａｂａｌｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉなどの微生物の抗原；上記微生物を中和する抗体；ならびにリボヌクレアーゼ、ノイラミニダーゼ、トリプシン、グリコーゲンホスホリラーゼ、精子乳酸デヒドロゲナーゼ、精子ヒアルロニダーゼ、アデノシントリホスファターゼ、アルカリホスファターゼ、アルカリホスファターゼエステラーゼ、アミノペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、アミラーゼ、ムラミダーゼ、先体プロテイナーゼ、ジエステラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ、β−グリコホスファターゼ、リパーゼ、ＡＴＰａｓｅ、α−ペプテート（ｐｅｐｔａｔｅ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ｇｌｕｔａｍｙｌｏｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ステロール−３−β−オール−デヒドロゲナーゼ、およびＤＰＮ−ジ−アプロラーゼ（ａｐｒｏｒａｓｓｅ）などの酵素が挙げられる。
【００７６】
他の適切な有効成分としては、ジエチルスチルベストロール、１７−β−エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノールなどのエストロゲン；ノルエチンドロン、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｙｌ）、エチノジオールジアセテート、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルエチステロン、エチステロン、メレンゲストロール、ノルエチノドレルなどのプロゲスチン；およびノニルフェノキシポリオキシエチレングリコール、塩化ベンゼトニウム、クロリンダノールなどの殺精子化合物が挙げられる。
【００７７】
さらに他の適切な有効成分としては、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、ホルモン、ビタミンおよびミネラル、心血管作動薬、ペプチドおよびタンパク質、核酸、免疫学的薬剤、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉなどの細菌の抗原、天然痘、インフルエンザＡおよびＢ、呼吸器性シンシチアル、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、，水疱瘡、単純ヘルペス１および２、サイトメガロウイルス、エプシュタイン−バール、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、おたふく風邪、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉなどの菌原生物および寄生生物の抗原が挙げられる。これらの抗原は、死滅された生物全体の形態、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００７８】
さらに、取り入れのために選択される他の高分子生体活性成分としては、血液凝集因子、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成長因子、ならびにそれらの類似体およびフラグメントが挙げられる。
【００７９】
マイクロ粒子はサイズまたはタイプによって混合することができる。しかし、本発明が、生分解性または有効成分を含有する他のタイプのマイクロ粒子の使用に限定されないことは当業者に理解されるべきである。１つの実施態様では、有効成分を患者に送達を提供する方法、多相法および／または異なる有効成分を異なる時間にもしくは有効成分の混合物を同じ時間に患者に提供する方法でマイクロ粒子が混合される。例えば、二次抗生物質、ワクチン、または任意の所望される有効成分は、マイクロカプセルの形かまたはカプセル化されていない従来の形のいずれかで一次有効成分と混和されて、患者に提供される。
【００８０】
結論
本発明の様々な実施態様について説明してきたが、それらは実施例によって例示されているに過ぎず、限定的なものではないことを理解すべきである。本発明は、制御放出マイクロ粒子の調製に限定されず、また特定の有効成分、ポリマーまたは溶媒に限定されず、また特定のスケールまたはバッチサイズに限定されない。本発明は任意のタイプまたは設計のスタティックミキサーに限定されない。従って、本発明の範囲は、添付の請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  スタティックミキサーを介する流動を示す図である。
【図２】  本発明での使用に適切なスタティックミキサーを示す図である。
【図３】  様々なタイプまたは設計の静的混合エレメントを示す図である。
【図４】  平均エマルジョン速度（ｃｍ／分）の関数としてのマイクロ粒子サイズ分布の質量中央径（ミクロン）のグラフである。
【図５】  スタティックミキサー内のエマルジョン滞留時間（秒）の関数として、様々なスタティックミキサーに関するマイクロ粒子サイズ分布幅（ＣｏＶｍで表される）のグラフである。
【図６】  スタティックミキサー内のエマルジョン滞留時間（秒）の関数として、様々なスタティックミキサーに関するマイクロ粒子サイズ分布の歪度のグラフである。
【図７】  本発明のマイクロ粒子を調製するための装置の形状構成の例示的実施態様を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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