(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低溶解度薬物及び少なくとも一つのポリマーを含んでなる固体分散物を含んでなる組成物であって、ここにおいて
結晶形の薬物の量は１０％を越えることはなく、
前記ポリマーが、少なくとも１００℃の、５０％の相対湿度において測定されたガラス転移温度を有し、
上記分散物は噴霧乾燥により形成され、
前記分散物が、少なくとも３０℃の、５０％の相対湿度において測定されたガラス転移温度を有し、
前記組成物が、等量の非分散薬物を含んでなる対照のそれの、少なくとも１．５倍である前記薬物の使用環境における最大濃度を与え、そして
前記分散物が、均質である
前記組成物。
【請求項２】
前記ポリマーが、少なくとも１０５℃の、５０％の相対湿度において測定されたガラス転移温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマーが、少なくとも１１０℃の、５０％の相対湿度において測定されたガラス転移温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記分散物が、少なくとも５０℃の、５０％の相対湿度において測定されたガラス転移温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマーが、セルロース系誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリマーが、少なくとも一つのエステル結合芳香族置換基及び一つのエーテル結合芳香族置換基を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも一つの前記エステル結合芳香族置換基が、エステル結合カルボン酸官能性芳香族置換基であり、そして前記エーテル結合芳香族置換基が、エーテル結合カルボン酸官能性芳香族置換基である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリマーが、前記エステル結合カルボン酸官能性芳香族置換基及び前記エーテル結合カルボン酸官能性芳香族置換基に対して、少なくとも０．２の置換度を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも一つの前記エステル結合カルボン酸官能性芳香族置換基が、フタレート、トリメリテート及びピリジンジカルボン酸の各種の構造異性体並びにこれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択され、そして前記エーテル結合カルボン酸官能性芳香族置換基が、サリチル酸、エトキシ安息香酸、プロポキシ安息香酸、ブトキシ安息香酸、エトキシフタル酸、プロポキシフタル酸、ブトキシフタル酸、エトキシニコチン酸、プロポキシニコチン酸、ブトキシニコチン酸の各種の構造異性体及びこれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、サリチル酸セルロースアセテート、及びエチル安息香酸セルロースアセテートからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、及びセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬物及び前記ポリマーが、共通の非水性溶媒中に可溶である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
更に濃度向上ポリマーを含んでなり、前記濃度向上ポリマーが、使用の環境において、等量の非分散薬物を含んでなる対照組成物に対して最大薬物濃度を増加する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記濃度向上ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記濃度向上ポリマーが、他のポリマーと共分散される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記濃度向上ポリマーが、前記分散物の形成後に前記分散物と混合される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ポリマーの０％相対湿度において測定された前記ガラス転移温度が、少なくとも１４０℃である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ポリマーが、５０％相対湿度において１０重量％より少ない水を吸収する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記分散物が、単一のガラス転移温度を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、等量の非分散薬物を含んでなる対照のそれの、少なくとも１．２５倍である時間対溶解薬物濃度曲線下面積を与える、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
低い溶解度の薬剤は、低い生物利用性または不規則な吸収を示し、不規則性の度合いは、例えば、投与レベル、患者の栄養状態および薬剤の形のような因子によって影響を受ける。低い溶解度の薬剤の生物利用性を高めることは、多くの研究の主題である。生物利用性を高めることは、吸収を改善するために溶液中の薬剤の濃度を改良することにかかっている。
【０００２】
【従来の技術】
ポリマー中に低い溶解度の薬剤を含む固体の無定形分散物がインビトロ試験で水溶液に溶解するか、または、インビボ試験で、例えば、胃腸（ＧＩ）管内に存在するような体液に溶解するであろう薬剤の最大濃度を高めることができ、ひいては、薬剤の生物利用性を高めることは公知である。例えば、ポリマーのようなマトリックス内の薬剤の固体分散物は、例えば、マトリックス物質内に薬剤の均質な溶液または溶融物を形成し、続いて、溶剤を冷却するかまたは取り除くことによって混合物を凝固させることにより製造することができる。結晶質薬剤のこのような固体分散物は、２０年よりも長く公知であり、未分散結晶質薬剤を含む組成物と比較して、経口投与する時に、高い生物利用性を示すことが多い。
【０００３】
固体分散物を形成するための１つの方法は、薬剤とポリマーとの組成物を形成するための薬剤とポリマーとを一緒に噴霧乾燥することを含む。例えば、薬剤とポリマーとの噴霧乾燥した組成物は、Ｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ４４  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ５６８−５７１  （１９９６）；  Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ３５  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３８００−３８０６  （１９８７）；  Ｄａｎｇｐｒａｓｉｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２１  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：  ２３２３−２３３７  （１９９５）；  Ｂｅｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許Ｎｏ．５，７００，４８５；  Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １８  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ９９７−１０１１  （１９９２）；および、Ａｋａｇｉ，米国特許Ｎｏ．５，７２３，２６９により開示されている。
【０００４】
Ｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）またはカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）のような溶腸性ポリマーで；および、非溶腸性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で；噴霧乾燥することにより、固体分散システムを形成することを開示している。その薬剤は、無定形状態であると記載されている。Ｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．は、ポリマー分散物内での薬剤の結晶化が固体分散配合物の貯蔵の間に生じ、生物利用性の低下が生ずることは周知であると記載している。その分散物は、密閉したガラスボトル内で高温（６０℃）の乾燥させた貯蔵条件下で２ヶ月間安定であると報告しているが、これは、貯蔵が乾燥条件であることを意味している。
【０００５】
Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．は、溶腸性被覆ポリマー登録商標ＥＵＤＲＡＧＩＴおよびＨＰＭＣＰ中のトルブタアミドの無定形固体分散物を開示している。固体分散物は、噴霧乾燥によって製造されている。その薬剤は、水溶性が低いと記載されている。著者は、薬剤の無定形状態が乾燥条件下で十分に維持されると記載している。しかし、著者は、固体分散物内の薬剤の無定形状態が試料周りのまたは試料中の含水率に鋭敏であることを強調している。
【０００６】
米国特許Ｎｏｓ．４，３４３，７８９、４，４０４，１８３および４，６７３，５６４は、全て、微結晶質セルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンおよびセルロース系ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート内に薬剤の固体無定形分散物を含む血管拡張剤ニカルジピンの持続性組成物の類似した開示を有する。しかし、分散物を形成するその好ましい方法は、長くて時間のかかるボールミル粉砕により、薬剤分散物を形成するために、イオン化可能なセルロース系誘導体の濃度を高め、薬剤安定性とすることを全く認識していない。
【０００７】
その他の方法、例えば、微粉砕、粉砕または溶剤蒸発により、ポリマーを含有する固体分散物を形成することもまた公知である。例えば、Ｎａｋａｍｉｃｈｉの米国特許Ｎｏ．５，４５６，９２３は、２軸スクリュー押出機を使用して、固体分散物を形成するための方法を開示している。Ｎａｋａｍｉｃｈｉは、生成する組成物がＸ腺回折分析において結晶質薬剤を特性測定するピークの消失に気づくことにより固体分散物であることを確認している。Ｎａｋａｍｉｃｈｉは、分散物中の薬剤の安定性は考慮していない。
【０００８】
機械的プロセス、例えば、Ｎａｋａｍｉｃｈｉによって使用されたプロセスは、いくつかの欠点を有する。第１に、機械的なプロセスは、通常、分散物の均一な均質性を達成することができない。混合後、薬剤は、無定形状態にあってもよいが、分散物は、低い濃度のポリマーを有する薬剤に富む領域にによって構成される。第２に、機械的混合プロセスは、薬剤を分解させるかも知れない。これら２つの欠点は、分散物の均質性を高めるためには、長時間または熱および圧力の過酷な条件下で混合する必要があるので、相互に関連している。混合時間が長いかまたは条件が過酷であると、多量の分解した薬剤を生ずることが多い。
【０００９】
Ｙｕａｓａ  ｅｔ  ａｌ．、４２  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．３５４−３５８  （１９９９４）は、若干水溶性の薬剤の生物利用性を改良するために使用される固体分散物を開示している。ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。ＨＰＣ／薬剤分散物は、溶剤蒸発によって製造され、これは、ついで、粉砕され、篩にかけられる。著者は、薬剤が固体分散物内で無定形状態にあると報告している。
【００１０】
Ｎａｋａｎｏ  ｅｔ．ａｌ．の米国特許Ｎｏ．５，３４０，５９１は、わずかに可溶な薬剤とセルロース性ポリマー類との固体分散物を開示している。分散物は、加熱しつつ、薬剤とポリマーとを混合することによって形成される。発明者らは、その薬剤が無定形状態であると記載している。
【００１１】
Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，３３  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３８８−９１  （１９８５）は、ポリマーＨＰＭＣＰを使用する溶剤蒸発法から製造される固体分散物を開示している。
【００１２】
しかし、固体分散物は、概して、低い溶解度の薬剤の当与を生ずるるために、商業的に使用されないままである。Ｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｋｅｕｃｈｉｅｔ  ａｌ．，およびＦｏｒｄ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｈａｒｍ．  Ａｃｔａ．  Ｈｅｌｖ．７５，  （１９８６）によって認められているように、低い溶解度の薬剤の分散物で遭遇する問題は、これら分散物が貯蔵の間に変化を受けやすいことであり、かくして、経時的に安定でないことである。このコンテキストにおける安定性は、物理的安定性を言い、ポリマー内の薬剤の固体無定形分散物中に存在する薬剤が薬剤の豊富な領域内へ分離し、および／または、経時的に、少なくとも一部、結晶質状態へと変化しやすい傾向があることを示す。大部分の薬剤または薬剤配合物は、周囲温度；および、５０％を上回ることの多い相対湿度（大気水分）で貯蔵される。このような薬剤配合物は、このような環境中で、可能な限り物理的に安定である必要がある。安定性は、少なくとも１ヶ月間観測される必要あるが、変化することのない生物利用性を生ずるためには、理想的には、２年以下の期間観測される必要がある。さもなくば、このような薬剤配合物は、処方箋および患者による使用について具体的な取り扱いおよび制限を必要とする。
【００１３】
現在の薬剤の固体分散物での主要な問題は、調製後、短期間に投与される場合、その分散物は、低い溶解度の薬剤の高い生物利用性を示すことが可能であるものの、生物利用性は、典型的には、典型的な貯蔵環境中で、経時的に、低下する。このような固体分散物は、分散物中に存在する薬剤が、貯蔵、特に、高温および高湿での貯蔵の際に、結晶質形へと戻るように物理的に不安定性であることが多い。したがって、分散物は、薬剤の生物利用性が経時的に変化するので、薬剤の適切な投与を生ずるために使用することができない。
【００１４】
このような理由により、分散物の安定性を改良するために、数多くの研究者が探求した。安定な分散物は、薬剤が高度に可溶性であり、それによって、熱力学的に安定な固溶体を得ることのできるマトリックス物質を使用することによって最もよく達成されると広く考えることができる。例えば、Ｃｈｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ５８，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １５０５  （１９６９）；  Ｓｊｏｋｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ７９  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２０  （１９９２）；  Ｓｈｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １１８  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  ２２１（１９９５）；  および、Ｄｏｒｄｕｎｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １７，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  ＆  Ｉｎｄｕｓｔ．  Ｐｈａｒｍ．  １６８５  （１９９１）参照。遺憾ながら、このアプローチもまたいくつかの欠点を有する。第１に、当該薬剤の各々について、熱力学的に安定な固溶体を形成する個々のポリマーを見出すことが困難である。熱力学的安定性は、薬剤とポリマーとの間の相互作用に依存し、これは、十分には理解されておらず、経口剤形に使用することの許容可能なポリマーの数は、かなり制限がある。第２に、薬剤とポリマーとの熱力学的に安定な分散物は、典型的には、薬剤の分散物中での低い濃度でのみ可能である。これには、慣用的な剤形（例えば、ピル、錠剤またはカプセル）によって投与することのできることが多い薬剤とともに投与される多量のポリマーを必要とし、実際的ではない。
【００１５】
したがって、所望されるのは、薬剤がその平衡値よりも高い濃度で存在する、特に、分散物について、典型的な貯蔵環境中での分散物の安定性を改良するとともに、優れた生物利用性を提供する低い溶解度の薬剤のポリマー内での分散物を含む組成物である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
第１の態様において、本発明は、低い溶解度の薬剤と特定のポリマー類の少なくとも１種とを含む固体分散物を含む組成物を提供する。生成する分散物内の薬剤の少なくとも主要な部分は、無定形である。分散物は、溶剤処理法によって製造される。ポリマーは、相対湿度５０％で測定して少なくとも１００℃のガラス転移温度を有する。
【００１７】
薬剤という用語は、動物、特に、ヒトに投与する時に、有益な予防学的および／または治療学的特性を有する化合物を慣用的に示す。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、（１）分散物それ自体が相対湿度５０％で測定したガラス転移温度少なくとも５０℃と、（２）その分散物がいずれかの方法によって形成することができることによって特徴づけられる以外は、同組成物を含む。
【００１９】
本発明の第３の態様において、低い溶解度の薬剤と安定化ポリマーとを含む固体分散物を含む組成物が提供される。この組成物は、また、使用環境に晒される時に、薬剤の最大測定濃度を高める濃度増大ポリマーを含む。安定化ポリマーは、濃度を高めるポリマーのガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。
【００２０】
本発明の第４の態様において、低い溶解度の薬剤と、セルロース系ポリマーの個々の類の少なくとも１種を含む固体分散物を含む組成物が提供される。ポリマーは、相対的な湿度５０％で測定して少なくとも１００℃のガラス転移温度を有する。
【００２１】
本発明の第５の態様において、低い溶解度の薬剤と、少なくとも１種のポリマーとを含む固体分散物を含む組成物が提供される。薬剤の少なくとも主要部分は、分散物に一度分散させた時に、無定形である。ポリマーは、５０％相対湿度で測定して少なくとも１００℃のガラス転移温度を有する。分散物は、実質的に均質である。好ましくは。分散物は、１つのガラス転移温度を示す。
【００２２】
本発明の第６の態様において、患者に、薬剤を含有する分散物および濃度を高めるポリマーを投与することによって、病気を治療するための方法が提供される。分散物は、低い溶解度の薬剤と少なくとも１種の安定化ポリマーとを含み、安定化ポリマーは、濃度を高めるポリマーのガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。濃度を高めるポリマーは、当量の未分散薬剤を含む対照組成物に対し、使用環境内で最大薬剤濃度を高める。
【００２３】
本発明は、従来技術に優るいくつかの利点を有する。低い溶解度の薬剤とポリマーとの固体分散物は、使用水性環境中の薬剤の高濃度を生ずることによって、低い溶解度の薬剤の生物利用性を高めることができる。本発明は、他の固体分散物と比較して、典型的な貯蔵環境において驚くほど安定な組成物を提供する。したがって、本発明の組成物は、結晶質形態で、高い生物利用性を有しない低い溶解度の薬剤の使用を可能とし、また、薬剤の投薬を減らすために生物利用性を高めることもできる。さらに、本発明は、水性使用環境中での薬剤の優れた生物利用性を提供する。
【００２４】
本発明の前述およびその他の特性ならびに利点は、添付の図面を参考にして、本発明についての以下の詳細な記載を考慮するとさらに容易に理解されるであろう。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の態様は、低い溶解度の薬剤と、少なくとも１種のポリマーとを含む固体分散物を含む組成物を提供する。固体分散物および適したポリマーおよび薬剤を以下に詳細に考察する。
【００２６】
固体分散物
本発明の個体分散物は、低い溶解度の薬剤と、少なくとも１種のポリマーとを含む。分散物における少なくとも大半の部分は、結晶質状態というよりもむしろ無定形で存在する。“無定形”という用語によっては、単に、薬剤が非結晶質状態にあることを意味する。無定形薬剤は、純粋な薬剤相として、ポリマー全体に均質に分散された固溶体として、または、または、これらの状態のいずれかの組合わせまたはそれらの中間にあるものとして存在する。本明細書で使用する場合、薬剤の“大半の部分”という用語は、一度、分散物に分散させた時に、薬剤の少なくとも６０％が結晶質形よりもむしろ無定形形になることを意味する。好ましくは、分散物の薬剤は、実質的に、無定形である。本明細書で使用する場合、“実質的に無定形”という用語は、結晶質形の薬剤の量が２０％を上回らないことを意味する。さらに好ましくは、分散物中の薬剤が“ほとんど完全に無定形”であるということは、結晶質形の薬剤の量が粉末Ｘ線回折または示差走査熱量法（“ＤＳＣ”）またはいずれかの他の標準的な定量手段によって測定して１０％を上回らないことを意味する。
【００２７】
一般的にいえば、固体分散物は、物理的に安定ではなく、分散物に存在する無定形薬剤は、経時的に、再結晶する傾向がある。これは、ポリマー中の薬剤の濃度がその平衡値より高いか、または、過飽和である場合に、特に真である。このような分散物は、過飽和固溶体と考えることができる。このような過飽和固溶体は、熱力学的に安定ではない。経時的に、このような固体分散物は、２つ以上の相の混合物に分離し、１つの相は、薬剤に富み、他の相は、ポリマーに富む。薬剤に富む相は、概して、結晶質または無定形の薬剤を含有し、他の相は、概して、薬剤が（薬剤に富む層）よりも低い濃度であり、ポリマー中の平衡濃度またはそれに近い平衡濃度である薬剤とポリマーとの固溶体を含有する。薬剤に富む相内部の薬剤は、結晶質または無定形であってもよい。さらに、経時的に、ポリマーから分離した薬剤に富む相内部の無定形薬剤もまた結晶化する傾向がある。低い溶解度の薬剤の無定形形または結晶質形の生物利用性は、通常、ポリマー中の無定形薬剤分散物のその生物利用性よりもはるかに低いので、薬剤に富む相の分離は、概して、生物利用性における低下を生ずる。かくして、経時的に、固体分散物中の薬剤の生物利用性は、無定形または結晶質薬剤として分離する薬剤の量が多くなるにつれて減少する傾向がある。
【００２８】
しかし、比較的長い時間、すなわち、数ヶ月または数年ほども長い時間にわたって、物理的に安定な分散物が製造することができることが測定された。驚くべきことに、分散物の安定性が分散物のガラス転移温度（“Ｔg”）および分散物の均質化の度合いに関連することが見出された。本明細書で使用する場合、“安定性”における変化とは、分散された無定形状態から典型的な貯蔵環境中で経時的に薬剤に富む無定形または結晶質状態として薬剤が存在する状態へと薬剤の変化する速度を言う。このような変化は、概して、ひいては、哺乳動物に投与する時に、薬剤の生物利用性を低下させる。多くの場合に、分散された無定形状態から分散物における結晶質状態への薬剤の変化の速度は、分散物のＴgの上昇につれて低下することが見出された（例えば、分散物は、安定性の改良を示す。）。かくして、分散物内の無定形薬剤が結晶化する速度は、分散物のＴgを上昇させることによって低下させることができる。薬剤およびポリマー分散物を安定化させるための慣用的なアプローチは、熱力学的に安定な分散物を形成する特定の薬剤／ポリマー対を見出すことであったので、これは、予想だにし得なかったことである。
【００２９】
熱力学的に安定な分散物を見出す試みの慣用的なアプローチとはまさしく対照的に、それらが熱力学的に安定でなくとも、本質的に動力学的に安定な固体分散物を製造することができることが測定された。特定の理論と結び付けようとするのではないが、無定形物質のＴgは、その構成成分の移動度に関係すると考えられる。分散物のＴgが高くなると、したがって、分散物内での薬剤の移動度を抑制することができる。かくして、固体分散物のＴgの上昇により、薬剤の移動度は、低下し、したがって、相対的に純粋な領域を形成するその能力も低下し、それらが無定形または結晶質であっても、抑制することができる。無定形薬剤に富む領域形である場合、このような領域に存在する薬剤は、概して、本来の分散物におけるその結晶化の速度と比較して、迅速に、結晶化する。さらに、最初に、実質的に均質な分散物、すなわち、その薬剤が薬剤に富む領域に存在しない分散物を生ずることによって、薬剤は、ポリマーによって安定化される傾向があり、結晶化を受けやすい傾向にある相対的に純粋な薬剤領域においては存在しない。
【００３０】
本発明は、比較的安定な分散物にもまた適用可能であり、それらが速度論的または熱力学的に安定であるとすると、それらは、比較的純粋な無定形状状態において、それら自体不安定な薬剤を含有しないと考えられる。すなわち、本発明は、それらの純粋な無定形状態において、結晶化を受けやすい傾向のある薬剤に適用可能である。分散物のＴgを上昇させ、分散物が実質的に均質となるように、ポリマー全体に薬剤を均一に分散させることによって、比較的純粋な無定形薬剤領域の形成を防止することが可能である必要があり、それによって、無定形薬剤分散物を安定化させることができる。かくして、本発明は、熱力学的に安定である分散物にも熱力学的に不安定な分散物にも利用性を見出すことができる。
【００３１】
良好な安定性を達成するためには、本発明の分散物は、以下の特徴を有する必要がある。第１に、分散物は、好ましくは、無定形薬剤がポリマー全体にわたって可能な限り均質に分散されるように実質的に均質である。本明細書で使用する場合、“実質的に均質な”という用語は、固体分散物内の比較的純粋な無定形領域に存在する薬剤が比較的少なく、２０％未満のオーダー、好ましくは、１０％未満のオーダーである。分散物は、若干の薬剤に富む領域を有してもよいが、分散物それ自体は、分散物が実質的に均質であることを立証する１個のＴgを有することが好ましい。これは、純粋な無定形薬剤粒子と、概して、薬剤の１つのＴgとポリマーの１つのＴgとを示す２つの別個のＴgを示す純粋な無定形ポリマー粒子との物理的混合物と対照的である。それにもかかわらず、均質性の度合いは、薬剤を安定化する条件において考えられる唯一の因子であるので、実質的に均質でない分散物でさえも分散物のＴgを上昇させることによって安定化させることができる。
【００３２】
第２に、分散物のＴgは、比較的高い必要がある。最も実際的な貯蔵条件下では、水が存在するので、固体薬剤分散物は、中程度の湿度（５０％〜７０％のオーダーの相対湿度）の存在においてさえ安定である必要がある。ポリマーおよび薬剤含量（分散物を構成する薬剤の重量％）は、生ずる分散物のＴgが、相対湿度（“ＲＨ”）約５０％を有する湿潤空気と平衡である時に、少なくとも３０℃（すなわち、典型的な貯蔵環境）、好ましくは、５０℃より高くなるように選択する必要がある。本明細遺書で使用する場合、相対湿度は、貯蔵雰囲気（典型的には、大気）中の水の分圧を貯蔵温度時間１００％での純粋な水の分圧で割ったものとして与えられる。２つ（またはそれより多い）Ｔgが観測される場合には、ＲＨ約５０％で湿潤空気と平衡となった時に生ずる分散物の最も低いガラス転移温度が、少なくとも３０℃、好ましくは、５０℃である。ここで、物質の移動度は、温度、特に、物質のＴg近傍の温度の関数として大きく変化することに留意する必要がある（例えば、Ｃ．  Ｍ．  Ｒｏｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｌ．  Ｎｇａｌ  （１０４，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．  ２９６７−２９７０  （１９９６））およびＲ．  Ｂｏｈｍｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （９９  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．  ４２０１−４２０９  （１９９２）参照。これらは、ガラスの”もろさ（ｆｒａｇｉｌｉｔｙ）”を考察している。）。もろさは、本質的に、ガラス状物質の平均緩和時間のｌｏｇ勾配（ｔａｕ）対ガラスのＴg近傍の温度の尺度である。ここで考えるタイプのガラス類のもろさは、おおよそ移動度に比例するｔａｕが、温度の１０℃ごとの上昇について５倍〜２０倍増大することができるほど十分に高くともよい。かくして、例えば、それらのＴg直下の温度でのガラス状物質について、移動度は、１０°Ｋ上昇ごとに１０倍増大することができる。かくして、物質の５または１０℃のＴgの上昇は、実質的に、物質の安定性を増大させることができる。
【００３３】
本明細書で使用するＴgは、ガラス状物質が、徐々に加熱されると、ガラス状態からゴム状態へと比較的速い（例えば、１０から１００秒の）物理的変化を受ける特性温度である。ガラス転移領域は、緩和を便宜的な時間測定することができるような、概して、ガラス状態の物質の構造緩和時間が数秒から数十分の範囲内に入る温度領域である。特に、Ｍｏｙｎｉｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ．（２７９  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １５−３５  （１９７６））は、このＴgで物質について広く受け入れられる平均緩和時間（ｔａｕ）が、ほぼ１００秒であると記載している。以下に記載するように、科学者たちによって、この定義に見合うガラス物質のＴgを測定するためのいくつかの技術が開発された。ポリマーの場合、加熱の際に生ずるいくつかの物理的な変化が典型的には存在する。これら変化の各々は、ポリマーの移動度の増大に対応する。これら転移は、α、β、γによって表され、ここで、αは、最も高い温度事象であり、βは、次に高く、γは、その次である。本明細書で使用されるＴgは、α転移を称す。この温度領域では、いくつかの重要な物質の性質、例えば、比熱、機械的なモジュラス、緩和速度、長い範囲の分子移動度および温度に伴う体積変化における不連続な変化が存在する。
【００３４】
多くの因子がポリマーのＴgに影響を及ぼすが、そのうち最も重要なものは、化学的な構造および分子量である。概して、高レベルの水素結合、極性相互作用およびπ電子相互作用ならびにポリマー骨格および高分子量のいくつかの組合せをを有する有機物質は、Ｔg値をより高くする。
【００３５】
例えば、ポリマー、薬剤または分散物のような無定形物質のＴgは、いくつかの技術、例えば、動的機械的アナライザー（ＤＭＡ）、膨張計、誘電率アナライザーによる技術、および、示差走査熱量計（ＤＳＣ）による技術によって測定することができる。各技術によって測定される正確な値は、幾分変化するが、通常、相互に１０℃から３０℃内に入る。変化する理由は、測定の性質にある。例えば、ＤＭＡは、振動する機械的な応力に対する（弾性または非弾性の）機械的応答を測定する。対照的に、ＤＳＣは、試料に入ったり出たりする合計の熱流量を温度の関数として測定する。いずれの場合にも、ガラス転移が見られるが、原則的には、ＤＭＡ測定において見られるＴgがＤＳＣによって測定されるものと比較して、（典型的には、１０−２０℃）高い温度で生ずる。これは、ＤＳＣ実験が分子間の結合を破壊し、占めるコンホメーション状態の数を高める熱流量を測定し、他方、ＤＭＡが、大きな機械的性質が顕微鏡的な変化の結果として如何に変化するかを測定し、これは、高温では必ず生ずる。
【００３６】
２つの無定形物質の均質なブレンドについてのＴgは、多くの薬剤およびポリマーについておおよその場合であるように、２つの構成成分の密度が類似しているところで評価することができる。以下の数式は、ゴードン−テイラーの式と称され（Ｍ．  Ｇｏｒｄｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｓ．  Ｔａｙｌｏｒ，  ２  Ｊ．  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ４９３−５００  （１９５２））、２つの構成成分混合物のＴg,1,2を近似する：
Ｔg,1,2＝（ｗ1Ｔg1＋Ｋｗ2Ｔg2）／（ｗ1＋Ｋｗ2）
〔ここで、ｗ1およびｗ2は、構成成分１および２の重量分率であり；Ｔg1およびＴg2は、それぞれ、構成成分１および２のガラス転移温度（ケルビン温度）〕であり；Ｔg,1,2は、構成成分１および２の混合物のガラス転移温度であり；Ｋは、２つの化合物の自由体積に関する定数である。〕
対応する数式は、より多数の構成成分の混合物について書き表すことができる。それは、分散物のＴgが先に記載した（５０％ＲＨでのＴg＞３０℃；好ましくは、５０％ＲＨでのＴg＞５０℃）安定性判定基準に合致するように、これら数式（および多くの無定形薬剤のＴgがかなり低いという事実）に従い、第１に、分散物の有意な部分は、比較的高いＴgを有するポリマーを含む必要があり、第２に、平衡含水率（水は、約１３５−１３８°Ｋの無定形Ｔgを有する）が低い必要がある。第３に、分散物の薬剤含有率は、過度に高すぎてはならない。これは、無定形薬剤それ自体が湿潤空気の存在で低いＴgを有する場合に、特に真である。分散物の種々の構成成分の量は、したがって、分散物の生ずるガラス転移温度が５０％ＲＨで測定される３０℃よりも高く、好ましくは、５０％相対湿度で測定される５０℃より高くなるように選択されるであろう。
【００３７】
かくして、薬剤分散物のＴgは、高くすることができ、したがって、分散物の安定性は、薬剤含量を低く、ポリマー含量を高く保つことによって高くなる。相対的な意味において、これは、ポリマー類が本発明以外となる十分に低いＴgを有するポリマーからなる分散物でさえ然りである。かくして、例えば、５０％ＲＨでのＴg約９０℃を有するＨＰＭＣＰのようなポリマー中の薬剤の分散物は、薬剤含量が低い限り（例えば、約１０−２０重量％以下のオーダー）、５０℃より高いＴgを有することができる。安定な分散物は、公知の中程度のＴgを有するポリマーにおいて低い濃度で薬剤を均質に分散させることにより製造しうるという事実にもかかわらず、このような分散物は、大量の分散物を必要とするので、慣用的な剤形、例えば、錠剤に使用するのは実際的ではないことが多い。かくして、例えば、治療学的適用量１００ｍｇを有する薬剤は、単一経口剤形、例えば、錠剤に組込むのに非実際的とするのに１０重量％の薬剤分散物１０００ｍｇを必要とするであろう。これとは対照的に、同一薬剤の本発明の高いＴgポリマー内での分散物は、はるかに高い薬剤負荷（例えば、２０−３０％）を有し、なお、良好な安定性のために十分に高いＴg（Ｔg＞３０℃、または、好ましくは、Ｔg＞５０℃）を有する。
【００３８】
ガラス転移は、速度論的プロセスであるので、Ｔgを測定するためのタイムスケールは、また、測定されるＴgへの影響を有する。熱量計実験について、ガラス転移温度は、熱量計の走査速度に依存し、速い走査速度については、より高い温度で生ずる。本明細書で使用する場合、物質のＴgの数値をいう時、物質のＴgは、１０℃／分の走査速度でＤＳＣを使用すると、測定されるのは、最も高いα転移であり、それについては、物質は、特定のＲＨで予め平衡であった。また、ＤＳＣ実験の間に、吸収される水の損失を最小とするために、試料は、適当なＲＨの平衡に従い、気密試料ホルダー、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３０μｌ，２−気圧アルミニウム自動サンプラーＤＳＣパンにシールされる必要がある。
【００３９】
経時的な分散物の安定性は、種々の方法で測定することができる。第１に、分散物を適当なインビトロ試験溶液、例えば、Ｍｏｄｅｌ  Ｆａｓｔｅｄ  Ｄｕｏｄｅｎａｌ（“ＭＦＤ”）溶液に溶解した時に生ずる最大薬剤濃度（“ＭＤＣ”）における変化を測定することができる。インビトロで測定されるこのＭＤＣは、インビボでの分散物の生物利用性に相関することが示された。また、薬剤濃度対時間のプロットの積分である曲線下の面積の変化（“ＡＵＣ”）もまた測定することができる。ＡＵＣは、試験溶液中の薬剤濃度を経時的にプロットすることによってインビトロ溶解試験について測定することができ、あるいは、患者の血液中の薬剤濃度を経時的にプロットすることによってインビボ試験について測定することができる。ＡＵＣは、十分に理解され、薬学的技術においてツールとしてしばしば使用され、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ，  “Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，”ＡＣＳ  Ｍｏｎｇｒａｐｈ  １８５  （１９８６）に詳しく記載されている。また、安定性は、分散物内の薬剤の物理的状態（結晶質−無定形）における変化を評価することによって測定することができる。特に、分散物の結晶質状態の薬剤の分率は、いずれかの標準的な物理学的測定、例えば、Ｘ線回折または走査電子顕微鏡（“ＳＥＭ”）分析によって測定することができる。
【００４０】
好ましい実施態様において、固体分散物を含む組成物は、薬剤の高い生物利用性を提供する。分散物のＭＦＤ溶液へのインビトロ溶解は、インビボ特性および生物利用性のよいインジケータであることが測定された。特に、分散物は、それをＭＦＤ溶液に加え、溶解を促進するために攪拌することによって溶解試験することができる。好ましくは、本発明の分散物は、当量の未分散薬剤を含む対照組成物の平衡濃度と比較して、因子少なくとも１．５による薬剤のＭＤＣを生ずる。比較組成物は、便宜上、試験組成物のポリマーの重量に対して当量の未分散薬剤単独である（例えば、典型的には、の最も熱力学的に安定な結晶質形における単独の結晶質薬剤、または、薬剤の結晶質形が未知である場合、対照は、無定形薬剤単独）か、または、未分散薬剤プラス不活性希釈剤の重量である。さらに好ましくは、本発明の固体分散物によって達成される薬剤のＭＤＣは、因子少なくとも３、さらに好ましくは、因子少なくとも５、対照の平衡薬剤濃度上回る。
【００４１】
これとは別に、本発明の分散物は、0〜90ないし１２００分の溶解時間について、当量の未分散薬剤を含む対照組成物のそれよりも１．２５倍高いインビトロ溶解試験でのＡＵＣを提供する。
【００４２】
あるいは、本発明の分散物は、当量の未分散薬剤を含む対照組成物を投与する時に見られるそれよりも１．２５倍より高い血液中の薬剤濃度におけるＡＵＣを提供する。
【００４３】
高い生物利用性を評価するための典型的な試験は、（１）十分な量の対照組成物、典型的には、薬剤単独を、インビトロ試験媒体、典型的には、ＭＦＤ溶液に溶解して、薬剤の平衡濃度を達成し；（２）全ての薬剤が溶解した場合に、理論的な濃度が因子少なくとも２だけ未分散薬剤の平衡濃度を上回るように、当量の試験媒体中に分散物の十分な量を溶解させ；（３）試験媒体中の分散物の測定されるＭＤＣが未分散薬剤の平衡濃度のそれの少なくとも１．５倍であるか否かを測定することによって、行うことができる。溶解した薬剤の濃度は、典型的には、薬剤をサンプリングし、ＭＤＣを確かめることができるように、濃度対時間をプロットすることによって、時間の関数として測定される。測定誤差を生ずる薬剤粒状物を避けるために、試験溶液は、濾過するかまたは遠心分離される。“溶解させた薬剤”とは、典型的には、０．４５μｍのシリンジフィルターを通過する物質か、または、上澄み液に留まり、続いて、遠心分離される物質をさす。濾過は、Ｓｃｉｅｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓにより登録商標ＴＩＴＡＮの下に販売されている１３ｍｍ、０．４５μｍポリビニリドンジフルオライドシリンジフィルターを使用することによって行うことができる。遠心分離は、典型的には、ポリプロピレンミクロ遠心分離チューブ内で、１３，０００Ｇで６０秒間遠心分離することによって行うことができる。その他の同様の濾過または遠心分離法を使用することができ、有用な結果が得られる。例えば、その他のタイプのミクロフィルターを使用することにより、上記記載したフィルターにより得られる値よりも幾分高いかまたは低い（±１０−４０％）値を生ずるが、なお、好ましい分散物の特定が可能である。“溶解させた薬剤”のこの定義は、モノマーの溶媒和された薬剤分子のみならず、広い範囲の種、例えば、薬剤凝集体、ポリマーおよび薬剤の混合物の凝集体、ミセル、高分子ミセル、コロイド粒子のサブミクロンのような定義を有するポリマー／薬剤アセンブリ；ナノ結晶、ポリマー／薬剤複合体；および、上記した溶解試験において、濾液または上澄み液中に存在するようなその他の薬剤含有種を包含することが理解されるであろう。
【００４４】
本発明の分散物における薬剤の生物利用性は、また、動物またはヒトのインビボで、このような測定をなすための慣用的な方法を使用し、試験することができる。インビボ試験、例えば、組換研究を使用して、上記したような対照組成物を投与された試験対象が血液中の薬剤濃度対時間ＡＵＣと比較して、分散物を投与された試験対象について、分散物が、血液（血清または血漿）対曲線下の時間面積（ＡＵＣ）で高い薬剤濃度を生ずるか否かを測定することができる。インビボ組換研究において、“試験分散組成物”は、１２人以上のヒトの半数の群に投与され、適当なウオッシュアウト時間（例えば、一週間）後、同対象に、“試験分散組成物”として当量の未分散薬剤を含む“対照組成物”が投与される。群の他の半分には、最初に、対照組成物を投与し、続いて、試験分散組成物を投与する。生物利用性は、各群について測定した曲線下の面積（ＡＵＣ）として測定される。ＡＵＣのインビボ測定は、横軸（ｘ−軸）に沿う時間に対して座標軸（ｙ軸）に沿って薬剤の血清または血漿濃度をプロットすることによってなされる。概して、ＡＵＣについての値は、患者試験個体群における全ての対象から採取される値の数を表し、したがって、全体の試験個体群にわたって平均化された値を意味する。試験分散物組成物が投与された個体群についてのＡＵＣを測定し、それを対照組成物が投与された同個体群についてのＡＵＣと比較することによって、試験分散物組成物は、評価することができる。ＡＵＣの測定は、周知の処方であり、例えば、前述したＷｅｌｌｉｎｇ  ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに記載されている。
【００４５】
分散物ポリマー
本発明の分散物に使用するのに適したポリマーは、上記した分散物についてＴgを生ずるように選択される。ポリマーは、生理学的に適当なｐＨ（例えば、ｐＨ１−８）で、水溶液に少なくとも若干の溶解度を有する必要がある。不活性ないずれのこのようなポリマーも適している必要がある。“不活性”という用語は、望ましくないほど反応性であるか、または、生物活性であることを単に意味するのではなく、なおまた、薬剤の生物利用性に決定的に影響を及ぼすことができることを意味する。ポリマーは、また、それが哺乳動物、例えば、ヒトに経口投与許容可能な意味において、生物学的に不活性または非毒性である必要がある。分散物に存在するポリマーの量は、分散物の約２０重量％〜約９９重量％の範囲であってもよい。ポリマーの好ましい類は、セルロース系ポリマーおよびそれらのエステル類ならびにそれらのエーテル類；および、いわゆる、“溶腸性”および“非溶腸性”ポリマー類を含む混合エステル類およびエーテル類である。
【００４６】
上記考察したように、ポリマーのＴgは、生ずる分散物が比較的高い（５０％ＲＨにおいて３０℃より高い）Ｔgを有するに十分なほど高い必要がある。乾燥した時に（例えば、ＲＨ約１０％以下に等しい水分含量）、１４０℃より高いＴgを有するポリマーは、水分から保護される場合、固体分散物について良好な安定性を生ずるものの、それらは、周囲水分レベル（例えば、３０−９０％のＲＨ）に晒した時に不安定となることが多い。かくして、分散物は、５０％を上回る相対湿度に従う状態で貯蔵することができるので、高い相対湿度で比較的高いＴgを有するポリマーを選択することが必要である。若干のポリマーは、含水率が上昇すると、水の吸収の増大により、Ｔgの著しい低下を示す。図1は、6種のポリマーについて相対湿度の関数として測定したＴg値を示す。図1に示されているように、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のＴgは、その他のポリマーについてのＴgよりも、ＲＨが増大すると、はるかに速く低下する。これは、所定のＲＨでＰＶＰにより吸収される水の量が他のポリマーよりもはるかに多いことによる。好ましくは、ポリマーは、５０％ＲＨで１０重量％より多くは水を吸収しない。とにかく、ポリマーのＴgは、湿潤空気と平衡状態にある時（５０％ＲＨ）に、比較的高いままである。本発明の好ましい実施態様において、ポリマーは、５０％ＲＨで少なくとも１００℃のＴgを有し、好ましくは、５０％ＲＨで少なくとも１０５℃である必要があり、なおさらに好ましくは、５０％ＲＨで少なくとも１１０℃である必要がある。前述したように、安定性は、Ｔgを少しだけ、５℃〜１０℃だけ上昇させることにより、劇的に改良することができる。本発明の範囲内のポリマー類としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）およびセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）を挙げることができる。
【００４７】
ポリマー名、例えば、“セルロースアセテートフタレート”は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の有意な部分にエステル結合により結合したアセテートおよびフタレート基を有するセルロースポリマーのいずれかの属を称することに留意する必要がある。概して、各置換基の置換の度合いは、ポリマーのその他の判定基準が合致する限り、０．２〜２．８の範囲であることができる。“置換の度合い”とは、置換されたセルロース鎖上の糖繰り返し単位当たり平均数3個のヒドロキシルを言う。例えば、セルロース上のヒドロキシルの全てがフタレート置換されている場合、置換のフタレート度合いは、３である。実質的にポリマーの性質を変化させない比較的少量付加されるさらなる置換基を有するセルロース系ポリマーもまた各ポリマー属のタイプ内に含まれる。
【００４８】
さらに一般的には、本発明の要件に合致するポリマーの１つの類としては、ポリマーが置換の度合い少なくとも０．２を有するエステル−またはエーテル結合した芳香族置換基を有するセルロース系ポリマーが挙げられる。芳香族置換基の有意な部分を有するセルロース系誘導体は、本発明の利用性について望ましい高いＴg値および低い水吸収値を有する。例として芳香族置換基を挙げると、例えば、ベンゾエート、フェノキシおよびエトキシフェニルである。要求される水溶性もまた有するこのような芳香族置換ポリマーについては、十分に親水性の基、例えば、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基がポリマーに結合していることが望ましい。このようなカルボン酸基は、カルボキシエチル基についての場合のように、ポリマーにエーテル結合するか、または、それらは、スクシネートについてのように、エステル結合によって結合していてもよい。特に望ましい置換基の類としては、それらが、高いＴgを促進するための芳香族基と、水溶性を促進することのできるイオン化可能なカルボン酸基とを提供するようなカルボン酸官能性芳香族置換基を含むものである。カルボン酸置換芳香族基は、セルロース骨格のヒドロキシル基によるか、または、他の置換基、例えば、ヒドロキシプロポキシのヒドロキシ基を介してエステルまたはエーテル結合によってセルロース系ポリマーに結合していてもよい。エステル結合によって結合されていてもよいカルボン酸置換芳香族基の例としては、フタレート、トリメリレート、ピリジンジカルボン酸の種々の異性体、テレフタレート、イソフタレート、および、これら基のアルキル置換誘導体が挙げられる。エーテル結合により結合することのできるカルボン酸置換芳香族基の例としては、サリチル酸、アルコキシ安息香酸類、例えば、エトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸；アルコキシフタル酸の種々の異性体、例えば、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸；アルコキシニコチン酸の種々の異性体、例えば、エトキシニコチン酸；および、アルコキシピコリン酸の種々の異性体、例えば、エトキシピコリン酸を挙げることができる。
【００４９】
所望される物理的性質を得るために、ポリマーに他の置換基を付加させることもまた望ましい。エステル置換基の例としては、低級カルボン酸残基、例えば、アセテート、プロピオネートおよびブチレート；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ；および、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、例えば、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシおよびヒドロキシブトキシが挙げられる。
【００５０】
これらセルロース系ポリマーの特に望ましい部分集合としては、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキレート置換基を有するものが挙げられる。ポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、および、エチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。
【００５１】
エステル結合したフタレートまたはトリメリテート基と、アルキレート基とを有するセルロース系誘導体がなおさらに好ましい。この類のポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースプロピルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートである。
【００５２】
最も好ましいポリマーは、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートが挙げられる。
【００５３】
上記ポリマー命名法において、エーテル結合置換基は、エーテル基に結合した部分として、“セルロース”の前に挙げ（例えば、“エチル安息香酸セルロース”は、エトキシ安息香酸置換基を有する。）、エステル結合置換基は、カルボキシレートの後に挙げる（例えば、“セルロースフタレート”は、ポリマーおよびその他の未反応カルボン酸にエステル結合した各フタレート部分の１個のカルボン酸基を有する。）ことに留意する必要がある。しかし、上記列挙したポリマーの全てについて、置換基のタイプおよび置換の度合いは、生ずるポリマーのＴgが上記列挙した判定基準（例えば、５０％ＲＨにおけるＴg≧１００℃となるように）に合致するようにする必要がある。
【００５４】
対照的に、この判定基準に合致しないカルボン酸官能基置換されたセルロース系ポリマー誘導体は、一定の等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）である。特に、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５０、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５およびＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５Ｓは、５０％ＲＨにおける平衡の際に、全て、それらの各Ｔgが１００℃以下に低下するのに十分な水を吸収する。図1は、ポリマーＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）について、相対湿度の関数としてＴgを示し、単独で使用する時に、全て、本発明の範囲内に入らないポリマーである。図１は、また、ＣＡＰおよびＣＡＴのＴgを示し、いずれも、本発明に単独で使用するのに適したポリマーの好ましい実施態様である。図１が示すように、高いＲＨ（例えば、３０％から７５％）においては、ＣＡＰおよびＣＡＴのＴgは、その他の各ポリマーのＴgよりもはるかに高い。
【００５５】
個々のポリマーについて、本発明の分散物に単独で使用するのに適しているかを考察したが、ポリマーのブレンドもまた適していてよい。かくして、種々のポリマーのブレンドは、本発明の分散物を形成するために使用することができ、生ずる分散物が上記判定基準に合致する限り、より高いＴgを有するものもあれば、より低いＴgを有するものもある。概して、これは、５０％ＲＨにおいて１００℃を上回るＴgを有する十分な量のポリマーを含むことによって達成することができる。
【００５６】
上記したように、高いＴgを有する以外に、好ましいポリマーは、胃内でのｐＨ、ｐＨ約１−２で不溶性であるものであるが、腸のｐＨ、ｐＨ６−８で、可溶性のものである。これは、腸管の十二指腸に到達するまで、概して、溶解しない分散物を生ずる。
【００５７】
薬  剤
その純粋な状態における薬剤は、結晶質であっても、無定形であってもよいが、薬剤の少なくとも大半の部分は、固体分散物に分散させる時に、無定形である。好ましくは、薬剤は、上記したように、実質的に無定形または非結晶質状態である。分散物は、薬剤の適用量に依存し、約１〜約８０重量％の薬剤を含有してもよい。概して、生物利用性および物理的安定性は、低い薬剤負荷量（分散物において１０重量％未満）の薬剤で最大となる。しかし、剤形寸法の実際的な制限により、より高い薬剤負荷量が好ましく、十分に実施可能であることが多い。
【００５８】
分散物ポリマーとして本発明の高いＴgを有するポリマーを使用する特異な利点は、それらが、所定の標的分散Ｔgおよび標的レベルの安定性を達成しつつ、使用される分散物において、より高い薬剤負荷を可能とすることにある。前述したように、分散物のＴgは、概して、分散物を構成する構成成分のＴgおよび重量分率によって支配される。かくして、所定の薬剤および相対湿度について、分散物ポリマーのＴgがより高いほど、使用することができ、なお十分に高いＴg（例えば、５０％ＲＨでの５０℃）を有し、またなお、許容可能な安定性を有する薬剤の重量分率（薬剤負荷）は、より高くなる。例えば、ＨＰＭＣＰのような中程度のＴgを有するポリマーについては、分散物Ｔgは、上記約１０重量％のいずれの薬剤負荷においても５０％ＲＨで５０℃以下の値に低下するものの、ＣＡＰのように高いＴgポリマーについて、分散Ｔgは、３５重量％以上の薬剤負荷でのみ、５０％ＲＨで５０℃以下の値に低下させることが可能である。
【００５９】
薬剤は、その放出特性を改良するための剤形内におけるか、または、その濃度を改良する剤形の外で、その溶解度を増大させることが望ましいほど十分に低い水溶性を有する。したがって、常に、使用環境中で薬剤の濃度を上昇させることが望ましいことを見出すことができ、本発明は、有用性を見出しうるであろう。薬剤は、その薬剤が、“実質的に水不溶性”（これは、薬剤が、生理学的な当該ｐＨ（例えば、ｐＨ１−８）において、最小水溶性０．０１ｍｇ／ｍｌ未満を有することを意味する）であるか、“わずかに水溶性”を有する、すなわち、約１〜２ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有するか、または、なお中程度以下の水溶性であり、約２０〜４０ｍｇ／ｍｌ程度の高さの水溶性を有することを意味する“低溶解度の薬剤”である。概して、薬剤は、１００ｍｌより高い投与量対水溶性の比を有するということができ、薬剤溶解度は、いずれの当該生理学的水溶液（例えば、ｐＨ値１〜８を有するもの），例えば、ＵＳＰシミュレート胃および腸内緩衝液において観測される最小値である。場合によっては、剤形からの拡散または放出速度を増大させるためか、または、結腸における薬剤の吸収を改良するために、剤形内の薬剤の溶解度を高めることもまた望ましい。このような場合、本発明は、２０〜４０ｍｇ／ｍｌ程度の高さの溶解度を有する薬剤に適用することができる。これは、薬剤の溶液を供給することが望ましい時に、特に真である。このような場合、投与量対水溶性の比は、１〜１００ｍｌ程度の低さであってもよい。
【００６０】
溶解性判定基準に合致する実際上いずれの有益な治療学的薬剤も本発明における薬剤として使用することができる。また、薬剤は、その薬学的に許容可能な塩類の形；および、その無水および水和された形においても使用することができる。
【００６１】
薬剤の好ましい類としては、抗高血圧剤、抗不安症剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血中グルコース低下剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、せき止め、抗腫瘍剤、β−ブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、認識向上剤、コレステロール低下剤、抗肥満症剤、自己免疫疾患治療剤、抗不能症剤、抗細菌剤および抗真菌剤、睡眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗うつ病剤および抗ウイルス剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明によって供給可能な薬剤および治療剤の上記および他の類の特異な例を以下に記載するが、これは、単なる例であるに過ぎない。各薬剤の名称について含まれるものとしては、薬剤の中性形、薬学的に許容可能な塩類、および、プロドラッグ類が挙げられる。抗高血圧剤の特異な例としては、プラゾシン、ニフェジピン、トリマゾシンおよびドキサゾシンが挙げられ；抗不安症剤の特異な例としては、ヒドロキシジンがあり；血中グルコース低下剤の特異な例としては、グリピジドが挙げられ；抗不能症剤の特異な例としては、シルデナフィルシトレートが挙げられ；抗腫瘍剤の特異な例としては、クロルアンブシル、ロムスチンおよびエキノマイシンが挙げられ；イミダゾールタイプの抗腫瘍剤の特異な例としては、ツブラゾールが挙げられ；抗炎症剤の特異な例としては、β−メタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、フルルビプルフェンおよび（＋）−Ｎ−〔４−[３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ]−２−シクロペンテン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシウレアが挙げられ；バルビツレートの特異な例としては、フェノバルビタールが挙げられ；抗ウイルス剤の特異な例としては、アシクロビルおよびビラゾールが挙げられ；ビタミン類／栄養剤の特異な例としては、レチノールおよびビタミンＥが挙げられ；β−ブロッカーの特異な例としては、チモロールおよびナドロールが挙げられ；催吐剤の特異な例としては、アポモルフィネが挙げられ；利尿剤の特異な例としては、クロロタリドンおよびスピロノラクトンが挙げられ；抗凝血剤の特異な例としては、ジクマロールが挙げられ；強心剤の特異な例としては、ジゴキシンおよびジギトキシンが挙げられ；アンドロゲンの特異な例としては、１７−メチルテストステロンおよびテストステロンが挙げられ；無機コルチコイドの特異な例としては、デソキシコルチコステロンが挙げられ；ステロイド様の睡眠剤／麻酔薬の特異な例としては、アルファキサロンが挙げられ；同化促進剤の特異な例としては、フルオキシメステロンおよびメタンステノロンが挙げられ；抗うつ病剤の特異な例としては、サルピリド、〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシンおよびセルタラリンが挙げられ；抗生物質の特異な例としては、アンピシリンおよびペニシリンＧが挙げられ；抗感染症剤の特異な例としては、ベンズアルコニウムクロライドおよびクロルヘキシジンが挙げられ；冠状動脈血管拡張薬の特異な例としては、ニトログリセリンおよびミおフラジンが挙げられ；睡眠剤の特異な例としては、エトミデートが挙げられ；カルボニックアンヒドラーセ阻害剤の特異な例としては、アセタゾールアミドおよびクロルゾールアミドが挙げられ；抗真菌剤の特異な例としては、エコナゾール、テルコナゾールおよびグリセオフルビンが挙げられ；抗原生動物剤の特異な例としては，メトロニダゾールが挙げられ；駆虫剤の特異な例としては、チアベンダゾールおよびオキシフェンダゾールが挙げられ；抗ヒスタミン剤の特異な例としては、アステミゾール、レオカバスチン、セチリジンおよびシナリジンが挙げられ；抗精神病剤の特異な例としては、ジプラシドン、フルスピリレンおよびペンフリドールが挙げられ；胃腸病薬剤の特異な例としては、ロペルアミドおよびシサピリドが挙げられ；セロトニンアンタゴニストの特異な例としては、ケタンセリンおよびミアンセリンが挙げられ；麻酔薬の特異な例としては、リドケインが挙げられ；低血糖症剤の特異な例としては、アセトヘキサアミドが挙げられ；催吐剤の特異な例としては、ジメンヒドリネートが挙げられ；抗細菌剤の特異な例としては、コトリモキサゾールが挙げられ；ドーパミン作働剤の特異な例としては、Ｌ−ＤＯＰＡが挙げられ；抗アルツハイマー病剤の特異な例としては、ＴＨＡおよびドネペジルが挙げられ；抗潰瘍剤／Ｈ２アンタゴニストの特異な例としては、ファモチジンが挙げられ；鎮静剤／催眠剤の特異な例としては、クロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが挙げられ；血管拡張薬の特異な例としては、アルプロスタジルが挙げられ；血小板阻害剤の特異な例としては、プロスタサイクリンが挙げられ；ＡＣＥ阻害剤／抗高血圧症剤の特異な例としては、エナラプリル酸およびリシノプリルが挙げられ；テトラサイクリイン抗生物質の特異な例としては、オキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが挙げられ；マクロライド抗生物質の特異な例としては、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびスプリアマイシンが挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の特異な例としては、〔Ｒ−（Ｒ★Ｓ★）〕−５−クロロ−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−メトキシメチルアミノ〕−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサアミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル；−３（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル〕アミドが挙げられる。
【００６３】
本発明によって供給可能な薬剤のさらなる例としては、グルコース低下薬剤クロルプロプアミド、抗真菌剤、高コレステロール症剤アトバスタチンカルシウム、抗精神病剤チオチキセン塩酸塩、抗不安症剤ヒドロキシジン塩酸塩およびドキセピン塩酸塩、抗高血圧症剤アムロジピンベシレート、抗炎症剤ピロキシカムおよびセリコキシブ、および、抗生物質カルベニシリンインダニルナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、トロレアンドマイシンおよびドキシサイクリンハイクレートが挙げられる。
【００６４】
本発明によって供給可能な薬剤のさらなる例としては：抗うつ病剤、〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）アミン
【００６５】
【化１】
0004065640.tif 000002
【００６６】
および、〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）アミン塩酸塩
【００６７】
【化２】
0004065640.tif 000003
【００６８】
が挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル）アミド
【００６９】
【化３】
0004065640.tif 000004
【００７０】
が挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、〔Ｒ−（Ｒ★，Ｓ★）〕−５−クロロ−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔メトキシメチルアミノ）−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサアミド
【００７１】
【化４】
0004065640.tif 000005
【００７２】
；抗うつ病剤、３，６−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン
【００７３】
【化５】
0004065640.tif 000006
【００７４】
；および、抗炎症剤、（＋）−Ｎ−〔４−[３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ]−２−シクロペンテン−１−イル〕Ｎ−ヒドロキシウレア
【００７５】
【化６】
0004065640.tif 000007
【００７６】
が挙げられる。
分散物を製造する方法
本発明の分散物は、薬剤の少なくとも大半（少なくとも６０％）が無定形状態である分散物を生ずるいずれかの公知のプロセスに従い製造することができる。機械的なプロセスの例としては、微粉砕および押出しが挙げられ；溶融プロセスとしては、高温溶融および溶剤改質溶融が挙げられ；溶剤プロセスとしては、非溶剤沈殿、噴霧被覆および噴霧乾燥が挙げられる。本発明の分散物は、これらプロセスのいずれかによって製造することができるが、分散物は、薬剤をポリマーに、実質的に無定形であり、実質的にポリマー全体に分散されるようにポリマーに分散させる時に、概して、それらの最大生物利用性および安定性を有する。若干の場合には、このような実質的に無定形であり、実質的に均質な分散物は、これら方法のいずれによっても製造することができ、このような分散物は、好ましくは、一般的な溶剤中への薬剤の溶解および１種以上のポリマーの溶解からなる“溶剤処理”によって形成されることが見出された。ここで、“一般的な”とは、化合物の混合物であってもよい溶剤が薬剤とポリマーとを同時に溶解するであろうことを意味する。薬剤およびポリマーが溶解した後、溶剤は、蒸発によるか、または、非溶剤を混合することによって迅速に除去される。プロセスの例としては、噴霧乾燥、噴霧被覆（パンゴーチング、流動床被覆等）、および、ポリマーおよび薬剤のＣＯ2、水またはその他のいくつかの非溶剤との迅速な混合による沈殿が挙げられる。好ましくは、溶剤の除去は、ポリマーに分散された薬剤の固溶体である固体分散物を生ずる。生ずる分散物が薬剤のポリマーへの固溶体を構成する時、分散物は、熱力学的に安定であり、薬剤のポリマー中での濃度がその平衡値以下であるか、または、それが分散物ポリマー中の薬剤濃度がその平衡値より高くなる過飽和の固溶体であってもよいことを意味する。
【００７７】
溶剤は、噴霧乾燥のプロセスを介して除去することができる。噴霧乾燥という用語は、便宜上かつ広範に、液体混合物の小さな液滴への破壊（アトマイゼーション）および液滴からの溶剤の蒸発のための強力な推進力が存在するコンテナ（噴霧乾燥装置）内の混合物から溶剤を迅速に除去することを含むプロセスを言う。溶剤蒸発のための強力な推進力は、概して、噴霧乾燥装置の溶剤の分圧を乾燥液滴の温度で溶剤の蒸気圧よりも十分に低く維持することによって提供される。これは、（１）一部減圧（例えば、０．０１〜０．５０圧力）の噴霧乾燥装置において、その圧力を維持することによるか、または、（２）液体の液滴を暖かい乾燥空気のガスと混合するか、あるいは、（３）その両方によって達成される。
【００７８】
本質的には、噴霧乾燥に適した溶剤は、薬剤およびポリマーが相互に溶解可能ないずれの有機化合物であってもよい。好ましくは、溶剤は、また、沸点１５０℃以下で揮発性であってもい。また、溶剤は、比較的低い毒性を有し、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  （ＩＣＨ）  ガイドラインに従い許容可能なレベルまで分散物から除去される必要がある。溶剤のこのレベルまでの除去には、例えば、噴霧乾燥に続くトレー乾燥のような処理プロセスまたは噴霧被覆プロセスを必要とする。好ましい溶剤としては、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル類、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；および、種々のその他の溶剤、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。低い揮発性の溶剤、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドもまた使用することができる。溶剤の混合物、例えば、５０％メタノールおよび５０％アセトンもまた使用することができ、ポリマーおよび薬剤が噴霧乾燥プロセスを実施可能とするに十分なほど溶解性である限り、水との混合物であってもよい。概して、非水溶性溶剤は、溶剤が約４０重量％未満の水を含むことを意味することが好ましい。
【００７９】
概して、乾燥ガスの温度および流速は、ポリマー／薬剤溶液液滴がそれらが本質的に固体である装置の壁に到達する時間によって十分に乾燥され、かつ、それらが微細な粉末を形成し、装置の壁に粘着しないように選択される。乾燥のこのレベルを達成する時間の実際の長さは、液滴の寸法に依存する。液滴寸法は、概して、１μｍ〜５００μｍ径の範囲であり、５〜１００μｍがさらに典型的である。液滴の大きな表面−体積比および溶剤の蒸発のための推進力は、実際の乾燥時間数秒以下をもたらす。この迅速な乾燥は、粒子にとって、均一性を維持するために重要なことが多く、薬剤に富む相およびポリマーに富む相に分離するのではなく、均質な分散物を生ずる。凝固時間は、１００秒未満である必要があり、好ましくは、数秒未満であり、さらに好ましくは、１秒未満である。概して、薬剤／ポリマーのこの迅速な凝固を達成するためには、噴霧乾燥プロセスの間に形成される液滴の寸法が径１００μｍ未満であることが好ましく、好ましくは、径５０μｍ未満であり、さらに好ましくは、径２５μｍ未満である。かくして形成される生成固体粒子は、かくして、概して、径１００μｍ未満であり、好ましくは、径５０μｍ未満であり、さらに好ましくは、径２５μｍ未満である。典型的には、粒子は、径１〜２０μｍである。
【００８０】
凝固に続いて、固体粉末は、噴霧乾燥テャンバに５〜６０秒間留まり、さらに、固体粉末から溶剤を蒸発させる。固体分散物の最終溶剤含量は、それが乾燥機を出るに連れて、低くなる必要がある。何故ならば、これにより、分散物での薬剤分子の移動度が低下し、それによって、その安定性が改良されるためである。概して、分散物の残留溶剤含量は、１０重量％未満である必要があり、好ましくは、２重量％未満である。場合によっては、分散物が悪影響を受けない限り、溶剤またはポリマーまたは他の賦形剤の溶液を噴霧乾燥テャンバ内に噴霧して、分散粒子より大きな顆粒を生ずるように凝集させることが好ましい。
【００８１】
噴霧乾燥プロセスおよび乾燥装置は、概して、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．  Ｈ．  Ｐｅｒｒｙ，  Ｄ．  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，  Ｊ．  Ｏ．  Ｍａｌｏｎｅｙ，  ｅｄｓ．）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．  １９８４ｐａｇｅｓ  ２０−５４ないし２０−５７に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置についてのさらに詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌによって、“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，  ”  ５０  Ｃｈｅｍ  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ２  （１９５４）に概説されている。
【００８２】
安定化ポリマー及び濃度増強ポリマーを有する組成物
本発明の別の面では、ポリマーの混合物を含む組成物を提供する。当該組成物は、低溶解性薬物及び少なくとも「安定化ポリマー」を含む固体分散物を含む。薬物の少なくとも過半量は無定形である。また、組成物は、使用環境において薬物の最大測定濃度（ＭＤＣ）を増加させる「濃度増強ポリマー」も含む。濃度増強ポリマーは、例えば、水溶液からの薬物の沈殿速度又は結晶化速度を抑制又は遅延させることができる。濃度増強ポリマーは、分散物の一部であることができるか、又は固体分散物の形成後に組成物に加えることができる。「濃度増強ポリマー」という用語は、一般的に、既に説明した溶解試験において存在している場合は、「溶解される薬物の最大濃度」を増加させる任意のポリマーを意味している。既に説明したように、溶解される薬物は、溶解試験の上澄み液又は濾液中に存在する任意の薬物含有種であることができる。「安定化ポリマー」のガラス転移温度は、比較的高い相対湿度、例えば３０％ 〜 ７５％で、濃度増強ポリマーのガラス転移温度に比べて高い。この事実は、薬物及び濃度増強ポリマーのみを含む組成物に比べて、貯蔵中において薬物がより大きな安定性を有する組成物を得ることができることを示している。更に、２種類のポリマーを組合せると、当該ポリマーを別々に使用した場合よりも、生物学的利用率及び分散安定性が増加する。
【００８３】
ポリマーの安定化に使用される適当なポリマーとしては、例外的に高いガラス転移温度限界を有することを既に説明した、本発明の固体分散物で使用するのに適する全てのポリマーが挙げられる。安定化ポリマーは、不活性であるべきであり、また生理学的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１ 〜 ８）において、水中で少なくとも幾らかの溶解性を有しているべきである。
【００８４】
組成物の安定性を単に増加させたい場合は、安定化ポリマーは、相対湿度５０％において１００℃を超えるガラス転移温度を有するよりも、適切な相対湿度において濃度増強ポリマーのガラス転移温度に比べて高い当該温度を単に有するように選択しても良い。また、例えば、以下のポリマー：すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースを安定化ポリマーとして用いることもできる。もちろん、安定化ポリマーが、中程度の相対湿度で比較的高いガラス転移温度、すなわち相対湿度５０％で少なくとも１００℃を有するように選択される場合、より大きな安定性が得られる。
【００８５】
分散物に存在する安定化ポリマーの最適量は、薬物の物理的性質（例えば、その溶解性及び無定形ガラス転移温度）、薬物の投与量、及び投与される剤型のタイプにしたがって変化する。一般的に、得られる分散物が医薬品に関する最低限の安定性基準を満たす充分な安定性を有するように、充分な安定化ポリマーが加えられる。典型的には、典型的な含水率を有する分散物に関して、すなわち典型的な貯蔵環境に暴露された分散物に関して、ガラス転移温度は、３０℃以上、好ましくは５０℃以上である。また、生物学的利用率も重要な基準であるので、許容できる程度に高い in vitro 及び in vivo ＭＤＣ及びＡＵＣが得られるように、追加の濃度増強ポリマーのための余地を配合物中に開けておくために、安定化ポリマーの量を制限することが望ましいかもしれない。幾つかの場合では、安定性と生物学的利用率との最良の妥協点を得るために、薬物と安定化ポリマー（安定性を最小にするために）だけで分散物を製造し、次にその分散物と濃度増強ポリマーとを乾式混合若しくは湿式混合するか、又は剤型に対して加え、濃度増強ポリマーによって分散物のガラス転移温度を低下させずに、分散物の安定性を妥協する。
【００８６】
既に説明した溶解試験に暴露した場合、本発明の濃度増強ポリマーは、等量の薬物を含む対照組成物と比較して、溶液中における最大薬物濃度（ＭＤＣ）を増加させる。薬物は、溶媒和モノマー分子又は任意の他の薬物含有サブミクロン構造、アセンブリ、凝集物、コロイド、又はミセラの形態で溶かすことができる。本明細書で用いている「使用環境」という用語は、動物、特にヒトの胃腸管のin vivo環境か、又は例えばＭＦＤ溶液のような試験溶液のin vitro環境であることができる。濃度増強ポリマーは、in vivoで試験するか、又は 更に都合の良いことにはin vitroで試験して、本発明の範囲内にあるか否かを確認することができる。溶解試験及びin vivo生物学的利用率試験を、既に考察したようにして行うことができる。濃度増強ポリマーは、対照組成物における非分散薬物の平衡濃度を超えるＭＤＣを達成すべきである。好ましくは、濃度増強ポリマーは、使用環境において、等量の非分散薬物を含む対照によって提供されるＭＤＣの少なくとも１．５倍のＭＤＣを提供する。例えば、対照組成物が、１mg/mLの最大薬物濃度を提供する場合、濃度増強ポリマーを含む組成物は、好ましくは１．５mg/mLの最大薬物濃度を提供する。
【００８７】
安定化ポリマーと同様に、適当な濃度増強ポリマーは、不利な仕方で薬物と化学的に反応しないように不活性であるべきであり、また生理学的に適切なｐＨ（例えば１ 〜 ８）で、水溶液において少なくとも幾らかの溶解性を有しているべきである。１ 〜 ８のｐＨで水溶性である殆どの任意の中性ポリマー又はイオン化可能なポリマーは、特有な薬物にとって適することが分かるかもしれない。ポリマーの１つの好ましい組は、水溶性セルロースポリマーであり、別の好ましい組は、腸及びいわゆる腸以外の所（non-enterics）でイオン化可能なセルロースポリマーである。
【００８８】
例えば、ある種の薬物に関しては、ＰＶＰは、過飽和溶液からの薬物の沈殿又は結晶化を抑制するのに有効であることが知られている。高い相対湿度におけるＰＶＰの低いガラス転移温度により（図１参照）、薬物とＰＶＰとの無定形分散物は、しばしば、工業的に実用的である程に充分に物理的に安定ではない。しかしながら、ＰＶＰ及び安定化ポリマーの双方を用いることによって、薬物を安定させることができ、ＰＶＰの利益を実現させることができる。例えば、薬物、ＰＶＰ及び例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のような安定化ポリマーを全て混合して、薬物とＰＶＰ単独との分散物に比べて、相対湿度５０％において高いガラス転移温度を有し、その結果として改良された物理的安定性を有する単一分散物を生成させることができる。別法として、薬物及びＨＰＭＣＡＳを混合して分散物を作ることができ、そして例えば配合、混合、又は湿式顆粒化若しくは乾式顆粒化することによって、又は錠剤、ビーズ若しくはカプセル上に被覆することによって、剤型に対してＰＶＰを加えることができる。而して、薬物の溶解の程度を促進し、また薬物の沈殿又は結晶化を抑制するようにＰＶＰを存在させる任意の方法が適当である。第二の態様、すなわち薬物及びＨＰＭＣＡＳ単独から分散物を作る（更に、分散物の一部分ではないように当該処方に対してＰＶＰを加える）態様は好ましい。その理由は、等量の薬物及び各ポリマーに関して、薬物とＨＰＭＣＡＳとの分散物のガラス転移温度は、一般的に、相対湿度６０％において、薬物と、ＨＰＭＣＡＳと、ＰＶＰとの分散物に比べて高いので、改良された物理的安定性を有することが期待されるからである。
【００８９】
他の濃度増強ポリマーとしては：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンが挙げられる。
【００９０】
組成物は幾つもの形態を取ることできる。例えば、組成物は、薬物と、任意の適当な方法によって形成された、好ましくは共通の溶媒から溶媒加工によって形成された２種類のポリマーとの混合物を含む単一の固体無定形薬物分散物を含むことができる。この形態では、分散物は、例えば、共通の溶媒中において、薬物と、安定化ポリマー及び濃度増強ポリマーの双方とを溶かすことによって形成される。次に、溶媒を除去して、薬物及び２種類のポリマーを含む固体分散物を生成させる。
【００９１】
別法として、組成物は、薬物と、任意の適当な方法によって形成される、好ましくは溶媒加工によって形成される安定化ポリマー（濃度増強ポリマーではない）とを含む固体分散物を含むことができる。次に、その固体分散物を、濃度増強ポリマーと乾式混合又は湿式混合して、組成物を作る。混合プロセスは、物理的加工並びに湿式顆粒化プロセス及び被覆プロセスを含む。更に、組成物は、更なる追加のポリマーを含むことができ、当該ポリマーは、安定性を促進する高いガラス転移温度を有するか、又は溶解時に薬物の濃度を増加させるか、又はその両方が得られるように選択される。
【００９２】
別法として、固体無定形分散物において安定化ポリマーと一緒に分散される場合に低溶解性である薬物と、濃度増強ポリマーとを、使用環境に対して２種類の成分を同時投与することによって混合することもできる。同時投与とは、薬物と安定化ポリマーとを含む固体無定形分散物を、別々にではあるが、濃度増強ポリマーと同じ概略時間枠内で投与することを意味している。例えば、分散物は、別の剤型にしてある濃度増強ポリマーとほぼ同じ時間において、分散物独自の剤型で投与することができる。薬物含有分散物の投与と濃度増強ポリマーの投与との時間差は、その使用環境において、薬物含有分散物と濃度増強ポリマーとが物理的に接触する時間差である。それらが同じ時間に投与されない場合、分散物中薬物を投与する前に、濃度増強ポリマーを投与することが一般的に好ましい。
【００９３】
賦形剤及び剤型
本発明の組成物中に存在する重要な成分は、単純に、送達される薬物、及びポリマー（１種又は複数種）であるが、組成物中に賦形剤を含ませることは、固体分散物中に含有されるか、又は後で分散物と配合若しくは混合されるかにかかわらず、有用であるかもしれず、また好ましくさえもあるかもしれない。賦形剤のつの非常に有用な組は界面活性剤である。適当な界面活性剤としては、脂肪酸及びアルキルスルホネート；市販の界面活性剤、例えばベンズエタニウムクロリド（Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.から市販されているHYAMINE（登録商標）1622）；DOCUSATE SODIUM （Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MOから市販されている）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ICI. Americas Inc., Wilmington, DEから市販されているTWEEN（登録商標））；  LIPOSORB（登録商標）P-20（Lipochem Inc., Patterson NJから市販されている）；CAPMUL（登録商標）POE-0（Abitec Corp., Janesville, WIから市販されている）、及び天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、及び他のホスホリピド、及びモノグリセリド及びジグリセリドが挙げられる。前記材料は、例えば湿潤を促進することによって溶解速度を増加させるために、又は達成されるＭＤＣを増加させるために、有利に用いることができる。これらの界面活性剤は、許容不可能な物理的安定性を有する程度まで分散物のガラス転移温度に悪影響を及ぼさない限りにおいて、噴霧乾燥された分散物を１０重量％以下含むことができる。
【００９４】
例えば酸、塩基、又は緩衝剤のようなｐＨ調節剤を加えることも有利であり、分散物の溶解を遅延し（例えば、分散ポリマーがアニオンである場合には、クエン酸又は琥珀酸のような酸）、又は分散物の溶解速度を向上させる（例えば酢酸ナトリウム又はアミンのような塩基）ことができる。従来のマトリックス材料、界面活性剤、充填剤、崩壊剤（disintegrants）、又は結合剤を、分散物それ自体の一部として加えても良く、また湿式手段又は機械的手段又は他の手段を介して顆粒化することによって加えても良い。前記添加剤が分散物それ自体の一部として含有される場合、添加剤は、噴霧乾燥溶媒中で薬物及びポリマー（１種又は複数種）と一緒に混合しても良く、また噴霧乾燥によって分散物を生成させる前に、薬物及びポリマー（１種又は複数種）と一緒に溶解するか若しくは溶解しないかもしれない。これらの材料は、許容不可能な物理的安定性を有する程度まで分散物のガラス転移温度に悪影響を及ぼさない限りにおいて、薬物/ポリマー/添加ポリマーを５０重量％以下含むことができる。
【００９５】
噴霧乾燥された溶液及び得られた分散物は、分散物の安定性、溶解、成形（tabletting）又は加工を助ける様々な添加剤を含むこともできる。前記添加剤としては、例えば：界面活性剤、ｐＨ調節物質（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、充填剤、崩壊剤、又は結合剤が挙げられる。前記添加剤が溶解するか又はスラリーとして懸濁するように、添加剤は、噴霧乾燥溶液に直接加えることができる。別法として、前記添加剤を、噴霧プロセス後に加えて、最終剤型の形成を助けることができる。
【００９６】
当業において公知の（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvaniaに記載されている）賦形剤を含む他の従来の配合賦形剤を、本発明の組成物で用いることができる。一般的に、賦形剤、例えば充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、滑沢剤、香味料などを、組成物の特性に悪影響を及ぼさない典型的な量で、通常の目的のために用いることができる。これらの賦形剤は、薬物/ポリマー分散物が生成した後に用いて、当該分散物を、錠剤、カプセル、懸濁剤、懸濁剤用の粉末、クリーム、経皮吸収パッチなどへと処方することができる。
【００９７】
好ましくは、本発明の組成物は、薬物を経口投与するための広範な様々な形態で用いることができる。剤型としては、例えば、乾燥状態で経口投与できるか、又は水を加えて再構成してペースト、スラリー、懸濁液又は溶液を形成できる粉末又は顆粒；錠剤、カプセル、マルチ粒子（multiparticulate）、ピルである。様々な添加剤を本発明の組成物と一緒に混合、粗砕、又は顆粒化して、上記剤型に適する材料を作ることができる。潜在的に有益な添加剤は、一般的に、次の組：すなわち、他のマトリックス材料又は希釈剤、界面活性剤、薬物錯化剤（drug complexing agents）、充填剤、崩壊剤、結合剤、又は滑沢剤、及びｐＨ調節剤（例えば、酸、塩基、又は緩衝剤）に分類される。
【００９８】
他のマトリックス材料、充填剤、又は希釈剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶質セルロース、二リン酸カルシウム、澱粉、例えばポリエチレンオキシドのようなポリオキサマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００９９】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。
【０１００】
薬物錯化剤又は安定化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸及びシロデキストリンが挙げられる。
【０１０１】
崩壊剤としては、例えば、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）が挙げられる。
【０１０２】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、微結晶質セルロース、澱粉、及び例えばガーゴムのようなゴム、及びトラガカントが挙げられる。
【０１０３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。
【０１０４】
pH調節剤の例としては、、酸、例えばクエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸、アスパラギン酸、琥珀酸、燐酸など；塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、燐酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなど；及び酸と、当該酸の塩との混合物を一般的に含む緩衝剤が挙げられる。前記ｐＨ調節剤を含有させることの少なくとも１つの機能は、薬物、ポリマー、又はその双方の溶解速度を調節し、それによって溶解中に局所的な薬物濃度を調節することである。幾つかの場合では、固体分散物が比較的ゆっくりと、例えば６０分未満ではなく、６０ 〜 １８０分にわたって溶解するとき、幾つかの薬物に関するＭＤＣ値は、より高いことが測定された。
【０１０５】
幾つかの場合では、剤型が胃を出るまで、溶解を妨げるか又は遅延させるための腸溶性ポリマーで被覆されるならば、当該剤型は優れた性能を有する可能性がある。腸溶性被覆材料としては、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、及びカルボン酸官能化ポリアクリレートが挙げられる。
【０１０６】
本発明の組成物を経口投与するために、発明者によって有用であると見出された１つの剤型は、構造用の経口粉末（an oral powder for constitution （OPC））である。薬物含有組成物は、薬物と上記ポリマーとを混合することによって調製される。水中において、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート TWEEN 80（登録商標）（ICI Surfactants, Everberg, Belgium）を０．５重量％及び分子量３３５０ダルトンを有するポリエチレングリコールを９重量％含む第一溶液を調製し、水中において、ヒドロキシプロピルセルロースである METHOCEL（登録商標）（Dow Chemical Company)）を０．７５重量％含む第二溶液も調製する。ＯＰＣは、薬物含有組成物をフラスコに入れ、第一溶液１０mLを加えることによって調製する。フラスコは、２分間震盪する。次に、第二溶液２０mLをフラスコに入れ、その溶液をもう２分間震盪する。このＯＰＣは哺乳動物に対して経口投与することができる。
【０１０７】
上記添加剤又は賦形剤に加えて、処方のための任意の従来の材料及び手順の使用、及び当業者に公知の本発明組成物を用いる経口剤型の調製は、潜在的に有用である。
【０１０８】
【実施例】
以下、実施例を掲げて、本発明の他の特徴及び態様を説明するが、当該実施例は説明のためのものであって、意図される発明の範囲を限定するものではない。
【０１０９】
実施例１
ＨＰＬＣ等級アセトン（Aldrich）１５ｇ中に、薬物である［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン塩化水素（「薬物１」Pfizer, Inc.）を６７mgと、ＣＡＰ（Eastman, 製造番号＃６０６１６、フタロイル３５％、アセチル２４％、その場合アセトン中１５重量％溶液の粘度は５０ 〜 ９０センチポアズである）１１３mgとを溶かすことによって、薬物とポリマーとの溶液を調製した。次に、その薬物/ポリマー溶液を２０mLシリンジの中に入れ、そのシリンジをシリンジポンプ（Harvard Apparatus model 22）中に挿入した。
【０１１０】
番号１０で一般的に示した垂直に配向されたステンレス鋼パイプの上蓋のところにある噴霧器から成る図２に概略示した噴霧乾燥装置の中に上記溶液を噴霧することによって、溶液から溶媒を迅速に除去した。噴霧器は二流体ノズル（Spraying Systems Co. l650）であり、噴霧ガスは窒素であり、当該窒素は、ライン１２を通して１００℃及び流量１５ｇ/分でノズルへと送達され、溶液は、室温において、シリンジポンプを用いて１．０ｇ/分の流量でライン１４を通してノズルへと送達される。支持スクリーン（図示されていない）を有する濾紙１６をパイプの元口（bottom end）に固定して、固体噴霧乾燥材料を捕集し、窒素及び蒸発した溶媒を逃がすことができる。得られた材料は、乾燥した白色の実質的に無定形の粉末であった。
【０１１１】
実施例２ 〜 １３及び比較実施例Ｃ１ 〜 Ｃ８
実施例６及び７と、比較実施例Ｃ４及びＣ５は、薬物、すなわち［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（「薬物２」Pfizer, Inc.）を用いて、実施例８ 〜 １１及び比較実施例Ｃ６及びＣ７は、薬物、すなわち２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］ニコチンアミド（「薬物３」Pfizer, Inc.）を用いて、及び実施例１２及び１３と、比較実施例Ｃ８は、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（「薬物４」）を用いて調製した以外は、実施例２ 〜 １３及び比較実施例Ｃ１ 〜 Ｃ８を、実施例１のようにして調製した。他の変数は表１に掲げてある。
【０１１２】
【表１】
0004065640.tif 000008
【０１１３】
比較実施例Ｃ９及びＣ１０
比較実施例Ｃ９及びＣ１０では、それぞれ約１ 〜 ２０μm及び１ 〜 １０μmの結晶サイズを有するそれらの平衡結晶質状態にある薬物１及び薬物２は、それぞれ単純に５５６mg及び５００mgであった。
【０１１４】
実施例１４
より高い温度及び湿度に晒す前に、実施例１から得られた材料の溶解性能を、次のようにして測定した。３７℃に調節した温度ボックス（temperature box）において、実施例１の材料３．０mgを、ポリプロピレンマイクロ遠心管（microcentrifuge tube）（Sorenson Bioscienc Inc.）の中に入れた。溶液における理論的ＭＤＣ（すなわち、全ての薬物が溶解した場合）は４９０μg/mlであった［（３．０mg ｘ １０００μg/mg） ｘ（薬物０．３３ｇ/分散物ｇ）ｘ ０．９０塩因子 ｘ ０．９８薬物アッセイ/１．８ml ＝ ４９０μg/ml）］  （この値は、サンプルの実薬物アッセイ力価が少し異なるので、サンプル間でわずかに変化する）。タウロコール酸を１４．７mM及び１−パルミトイル−２−オレオイル−sn−グリセロ−３−ホスホコリンを２．８mM含む、燐酸塩で緩衝された塩水溶液（塩化ナトリウム８．２mM、燐酸ナトリウム１．１mM、燐酸カリウム４．７mM、ｐＨ６．５、２９０mOsm/kg）１．８mLのＭＦＤ溶液を、前記遠心管に加えた。その遠心管を閉じ、タイマーをスタートさせた。次に、遠心管の内容物を、６０秒間、ボルテックスミキサー（vortex mixer）（Fisher VortexGenie 2）によって最高速で連続して混合した。その遠心管を遠心分離機（Marathon, Model Micro A）に移し、６０秒間１３，０００Ｇで遠心分離した。タイマーをスタートさせた４分間後に、ピペットで、遠心管からサンプル５０μLを取出した。ボルテックスミキサーで３０秒間連続してサンプルを混合することによって、遠心管の中にある固体を再懸濁させた。その遠心管を遠心分離機に戻し、次のサンプルが採取されるまで、静置した。各サンプルを遠心分離し、サンプル化し、説明したように再懸濁させ、次に、ＨＰＬＣ等級のメタノール（Burdick & Jackson）２５０μLで希釈し、薬物の濃度をＨＰＬＣで測定した。サンプルは、４分、１０分、２０分、４０分後及び９０分後に採取し、分析し、各時点の薬物濃度を算出した。４分後の平均薬物濃度は３９３μg/mLであり、１０分後は４０９μg/mLであり、２０分後は３６５μg/mLであり、４０分後は３３４μg/mLであり、９０分後は３０７μg/mLであった。而して、より高い温度及び湿度で貯蔵する前のこのサンプルに関するＭＤＣは、４０９μg/mLであり、in vitro溶解試験中に観察された最高平均薬物濃度であった。
【０１１５】
更に、ＡＵＣ90値を実施例１に関して算出した。ＡＵＣ90値は、０ 〜 ９０分で算出されたＡＵＣである。曲線中の２つの各時点間のＡＵＣは、次のようにして決めた。まず最初に、データポイントｔ１，ｃ１及びｔ２，ｃ２つのセットの間に直線を引く。その場合、ｔ１及びｔ２は時点であり、ｃ１及びｃ２は薬物濃度であり、ｔ２＞ｔ１である。それによって、台形の幾何学的領域が規定される。この台形の面積は、ＡＵＣ ＝ ｃ１（ｔ２−ｔ１）＋１／２（（ｔ２−ｔ１））ｘ（ｃ２−ｃ１））である。ＡＵＣ90は、０及び４分、４及び１０分、１０及び２０分、２０及び４０分、及び４０及び９０分に相当するｔ1およびｔ2で観察された薬物濃度によって規定されるこれらの面積の合計を算出することによって決定される。
【０１１６】
比較するために、比較実施例Ｃ９における薬物の結晶質形態の溶解性能を、同量の結晶質薬物を同じ試験に暴露することによって測定した。
【０１１７】
同様な方法において、実施例２ 〜 ５のように処方された薬物１の他の分散物に関しても溶解試験を実施した。これらの試験の結果は、表２に要約してある。このデータから、薬物１の様々な分散物に関するＭＤＣ及びＡＵＣ90値は、結晶質薬物単独の場合に比べて、２．５倍 〜 ４倍高かったことが分かる。
【０１１８】
同様な方法において、実施例６及び７のように処方された薬物２の分散物、及び比較実施例Ｃ１０における薬物２の結晶質形態に関して溶解試験を実施した。これらの結果は、表３に要約してある。このデータから、薬物２の様々な分散物に関するＭＤＣ及びＡＵＣ90値は、結晶質薬物単独の場合に比べて、１８倍 〜 ２３倍高かったことが分かる。
【０１１９】
【表２】
0004065640.tif 000009
【０１２０】
【表３】
0004065640.tif 000010
【０１２１】
実施例１５
この実施例では、高Ｔg ポリマー を含む分散物の改良された安定性を証明する。実施例１及び２、及び比較実施例Ｃ１で調製されたサンプルを、高温及び高湿度条件下で貯蔵して、典型的な貯蔵環境における長期の貯蔵をシミュレートするために、材料中で起こる物理的変化の速度を増大させた。前記の貯蔵前及び貯蔵後に、in vitro 溶解試験による溶解性能の分析、及びＳＥＭによる結晶化度の評価を行って、分散物の安定性を評価した。
【０１２２】
より高い温度及び湿度に晒す前に、実施例１から得られた材料の溶解性能を、実施例１４で説明したようにして測定した。４分後の平均薬物濃度は３９３μg/mLであり、１０分後は４０９μg/mLであり、２０分後は３６５μg/mLであり、４０分後は３３４μg/mLであり、９０分後は３０７μg/mLであった。而して、より高い温度及び湿度で貯蔵する前のこのサンプルに関するＭＤＣは、４０９μg/mLであり、in vitro溶解試験中に観察された最高平均薬物濃度であった。
【０１２３】
次に、組成物の材料を制御環境で老化させた。２mLガラスバイアルの中へ、実施例１及び２、及び比較実施例Ｃ１で調製された材料を約１０mg入れ、そのバイアルを真空室の中に１６時間配置して、サンプルから残留溶媒を除去した。次に、そのバイアルを、キャップを外して、４０℃及び相対湿度４４％で温度／湿度が制御されているオーブン（Environmental Specialties Inc., Model ES2000）の中に入れ、１時間静置した。次に、サンプルをオーブンから取出して、真空デシケーターの中に１６時間入れて置き、サンプルから吸着水を除去した。そのサンプルを真空デシケーターから取出し、しっかりと栓をした。
【０１２４】
１ヶ月貯蔵した後、実施例１から得られた材料に関して溶解試験を行った。４分後に測定された平均薬物濃度は３９０μg/mLであり、１０分後は３７８μg/mLであり、２０分後は３３５μg/mLであり、４０分後は３１５μg/mLであり、９０分後は２８７μg/mLであった。而して、より高い温度及び湿度で貯蔵した後のこのサンプルに関するＭＤＣは３９０μg/mLであった。材料の溶解性能を決定するために、老化後の材料のＭＤＣを、老化前の材料のＭＤＣで割ると（３９０μg/mL／４０９μg/mL ＝ ０．９５）、老化した材料のＭＤＣは、新鮮な材料の９５％であった。
【０１２５】
同様の手順を用いて、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後に、実施例２及びＣ１から得られた材料の溶解性能を評価した。前記試験から得られた結果は表４に要約してある。注意すべきは、比較実施例Ｃ１から得られた材料のＭＤＣ（老化させた場合／新鮮な場合）は、実施例１の０．９５及び実施例２の１．１に比べてわずか０．８６であるという点であって、実施例２の測定値は、老化によってＭＤＣが実際に向上したことを証明している。
【０１２６】
同様に、実施例１及び２、及び比較実施例Ｃ１に関するＡＵＣ90値を測定した。材料の溶解性能を測定するために、老化後の材料のＡＵＣ90値を、老化前の材料のＡＵＣ90値で割った。その計算の結果は、実施例１のＡＵＣ90値（老化させた場合／新鮮な場合 の比）０．９３であり、実施例２に関しては１．１であり、実施例Ｃ１に関しては０．４６であった。
【０１２７】
このデ―タは、実施例１及び実施例２の分散物（高Ｔg ポリマー であるＣＡＰ及びＣＡＴからそれぞれ作られた分散物）は、（高い相対湿度において）低いガラス転移温度ポリマーであるＰＶＰから作られた比較実施例Ｃ１の分散物に比べて、より高い温度及び湿度に暴露された後に、更に安定であったことを証明している。
【０１２８】
【表４】
0004065640.tif 000011
【０１２９】
実施例１，２及びＣ１から得られた材料を、上記したＳＥＭ分析を用いて、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後に、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造（morphology）における変化に関して評価した。サンプル約０．５ｇを、両面カーボンテープでアルミニウムスタブ（aluminum stub）に取付けた。そのサンプルを、１５mVで１０分間、金／白金ステージでスパッター被覆し（Humther Sputtering System, Model 6.2, Anatech Ltd.）、ＳＥＭで研究した。老化前のサンプルは、一般的に、球体か、又は滑らかな及び丸い面及び表面を有する潰れた球体として見える。物理的不安定性を示す粒子外観の変化としては：各粒子の融合、表面組織の変化、全体的な粒子形状の変化、及び粒子におけるストレートエッジ（traight edges）の外観（潜在的な結晶化度を示している）が挙げられる。実施例１，２及び比較実施例Ｃ１から得られた材料に関するより高い温度及び湿度に晒す前と晒した後の走査型電子顕微鏡写真の説明を表５に要約してある。老化後において、実施例１及び２から得られた材料に関しては有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ１のサンプルに関するＳＥＭ分析では、融合粒子、粒子の粗さの非常な増加、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む、老化後の実質的な物理的変化が観察された。その事実から、実施例１及び２の分散物は、比較実施例Ｃ１の分散物に比べて、より安定であったことを示している。
【０１３０】
【表５】
0004065640.tif 000012
【０１３１】
更に、実施例１及び比較実施例Ｃ１のサンプルを、粉末Ｘ線回折を用いて分析した。実施例１の材料のサンプルは、老化前に、粉末Ｘ線回折を用いて試験した。薬物の結晶化度を示すピークは観察されなかった。４０℃／４４％で１ヶ月老化させた後の実施例１のサンプルに関しても、粉末Ｘ線回折で分析した。その場合も、薬物の結晶化度を示すピークは観察されなかった。老化前及び老化後のＸ線回折データの比較では、有意な差異は認められなかった。同様に、老化前の比較実施例Ｃ１の材料を、粉末Ｘ線回折で試験したが、薬物の結晶化度を示すピークは観察されなかった。４０℃／４４％で１ヶ月老化させた後の比較実施例Ｃ１のサンプルを、粉末Ｘ線回折で試験すると、薬物の結晶化を示している幾つもの強いピーク（９．５、１６及び２０．５度の回折角において）が観察された。而して、比較実施例Ｃ１の老化前及び老化後の粉末Ｘ線回折データを比較すると、比較実施例Ｃ１において薬物の結晶化が起こったことが分かる。また、粉末Ｘ線回折データは、実施例１及び２の分散物は、比較実施例Ｃ１の分散物と比較した場合、より安定であったことも示唆している。
【０１３２】
実施例１６
この実施例では、少ない薬物使用量における、高Ｔg ポリマー を有する分散物の改良安定性を証明する。実施例３及び比較実施例Ｃ２のサンプルを、実施例１５のサンプルに関して説明したのと同じ手順を用いて、１ヶ月間、４０℃／相対湿度４４％において貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験を、実施例１４で説明しているようにして行った。これらの結果は、表６に要約してある。注意すべきは、比較実施例Ｃ２の材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は、実施例３の０．９８と比較して、わずか０．９２であるという点である。更に、Ｃ２のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、実施例３の０．９８と比較して、わずか０．８０である。このデータは、実施例３の分散物（高Ｔg ポリマー で作られた分散物）は、比較実施例Ｃ２の分散物に比べて、より高い温度及び湿度に晒した後では、より安定である。
【０１３３】
【表６】
0004065640.tif 000013
【０１３４】
実施例３及び比較実施例Ｃ２の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後で、実施例１５で既に説明した走査型電子顕微鏡法分析によって、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。老化後の実施例３の材料に関して、有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ２のサンプルに関するＳＥＭ分析では、融合粒子、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む、老化後の実質的な物理的変化が観察された。これらの結果は表７に要約してある。それらのデータは、高Ｔg ポリマー ＣＡＰから作られた実施例３の分散物が、ポリマーＰＶＰから作られた比較実施例Ｃ２の分散物に比べて、より安定であることを示している。
【０１３５】
【表７】
0004065640.tif 000014
【０１３６】
実施例１７
この実施例では、濃度増強ポリマー及び高ガラス転移温度ポリマーの双方を有する分散物の安定性を証明する。実施例１と実施例４のサンプル、及び比較実施例Ｃ１のサンプルを、実施例１５のサンプルについて説明した同じ手順を用いて、４０℃／相対湿度４４％で１ヶ月貯蔵した。実施例４の分散物は、ＰＶＰ及びＣＡＰの双方を含み、実施例１はＣＡＰのみを含み、及び比較実施例Ｃ１はＰＶＰのみを含む。サンプルのin vitro溶解試験は、実施例１４で説明したようにして行った。これらの結果は表８に要約してある。注目すべきは、比較実施例Ｃ１から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は、実施例１の０．９５及び実施例４の１．０２と比較して、わずか０．８６であるという点である。同様に、比較実施例Ｃ１から得られた材料のＡＵＣ90（老化／新鮮）は、それぞれ実施例１及び実施例４の０．９３及び０．８０と比較して、０．４６である。このデータは、実施例４の分散物（濃度増強ポリマーＰＶＰと、安定化ポリマーＣＡＰとの混合物を用いて作られた分散物）は、比較実施例Ｃ１（ＰＶＰポリマー単独で作られた分散物）の分散物に比べて、より高い温度及び湿度に晒した後では、より安定であることを証明している。更に、実施例４の老化分散物のＭＤＣは、実施例１の老化分散物のＭＤＣに比べて高く、濃度増強ポリマー及び安定化ポリマーの双方を用いて作られた分散物は、改良された溶解性能を示す。
【０１３７】
【表８】
0004065640.tif 000015
【０１３８】
実施例１と実施例４、及び比較実施例Ｃ１の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。手順は、より高い温度及び湿度に３日晒した後に、ＳＥＭ分析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順であった。３日老化させた後、実施例１と実施例４から得られた材料に関しては有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ１から得られたサンプルをＳＥＭ分析すると、融合粒子、当該粒子の粗面、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む、３日老化させた後の実質的な物理的変化が認められた。これらの結果は、表９に要約してある。これらの結果は、比較実施例Ｃ１の分散物に比べて、実施例１及び実施例４の分散物が、優れた安定性を有することを示している。
【０１３９】
【表９】
0004065640.tif 000016
【０１４０】
実施例１８
この実施例では、高Ｔg ポリマー （ＣＡＰ）及び濃度増強ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）の双方を有する別の分散物（実施例５）の安定性を証明する。実施例１と実施例５、及び比較実施例Ｃ３からのサンプルを、高温及び高湿度に７５日間晒した以外は、実施例１５においてサンプルに関して説明したのと同じ手順を用いて、４０℃／相対湿度４４％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は、実施例１４で説明したようにして行った。これらの結果は表１０に要約してある。注意すべきは、実施例１の０．８７及び実施例５の０．８８と比較して、比較実施例Ｃ３の材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は、わずか０．４６であるという点である。同様に、実施例１の０．８０及び実施例５の０．５６に比べて、比較実施例Ｃ３の材料のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、わずか０．３１である。このデータは、実施例５の分散物（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマーとＣＡＰポリマーとの混合物で作られた分散物）は、より高い温度及び湿度に晒した後において、比較実施例Ｃ３の分散物（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマー単独で作られた材料）に比べて一層安定であることを証明している。この事実は、例えばＨＰＭＣＡＳのような濃度増強ポリマーに対して、例えばＣＡＰのような安定化ポリマーを添加すると、改良された安定性が得られることを示している。
【０１４１】
【表１０】
0004065640.tif 000017
【０１４２】
実施例１と実施例５、及び比較実施例Ｃ３の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。手順は、より高い温度及び湿度に３６日晒した後にＳＥＭ分析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順であった。３６日間老化させた実施例１と実施例５から得られた材料に関しては有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ３から得られたサンプルをＳＥＭ分析すると、融合粒子、当該粒子の粗面、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む実質的な物理的変化は、３６日間の老化後に認められる。これらの結果は、表１１に要約してある。それらの結果は、実施例１及び実施例５の分散物が、比較実施例Ｃ３の分散物に比べて、より安定であることを示している。
【０１４３】
【表１１】
0004065640.tif 000018
【０１４４】
実施例１９
この実施例では、高Ｔｇポリマー及び薬物２を用いて作られた分散物の安定性を証明する。実施例６、比較実施例Ｃ４及び比較実施例Ｃ５のサンプルを、２週間、高温高湿に曝露した以外は、実施例１５においてサンプルについて説明した同じ手順を用いて、４０℃／相対湿度４４％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は実施例１４で説明したようにして行った。これらの結果は表１２に要約してある。注意すべきは、実施例６の１．１と比較して、比較実施例Ｃ４及びＣ５の材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は、それぞれ０．４５及び０．５２であるという点である。実施例６の０．９０に比べて、比較実施例Ｃ４及びＣ５から得られた材料のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、それぞれ０．４０及び０．３７である。このデータは、実施例６の分散物（ＣＡＰポリマーで作られた分散物）は、より高い温度及び湿度に晒した後において、比較実施例Ｃ４及びＣ５の分散物（ＰＶＰ又はＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマーで作られた分散物）に比べて、より安定であることを証明している。
【０１４５】
【表１２】
0004065640.tif 000019
【０１４６】
実施例６と、比較実施例Ｃ４及びＣ５から得られた材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。その手順は、より高い温度及び湿度に２周間晒した後にＳＥＭ分析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順であった。２周間老化させた実施例６の材料に関しては有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ４及びＣ５から得られたサンプルをＳＥＭ分析すると、融合粒子、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む実質的な物理的変化が、２周間の老化後に認められる。これらの結果は表１３に要約してある。それらの結果は、実施例６の分散物が、比較実施例Ｃ４及びＣ５の分散物に比べて、より安定であることを示している。
【０１４７】
【表１３】
0004065640.tif 000020
【０１４８】
実施例２０
この実施例では、高Ｔｇポリマー（ＣＡＰ）及び濃度増強ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）を有する分散物の安定性を証明する。実施例６と実施例７、及び比較実施例Ｃ５のサンプルを、２週間、高温高湿に曝露した以外は、実施例１５においてサンプルについて説明した同じ手順を用いて、４０℃／相対湿度４４％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は実施例８で説明したようにして行った。これらの結果は表１４に要約してある。注意すべきは、実施例６の１．１及び実施例７の０．９５と比較して、比較実施例Ｃ５の材料のＭＤＣ（老化／新鮮）が０．５２であるという点である。比較実施例Ｃ５から得られた材料のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、実施例６の０．９０及び実施例７の０．６５に比べて、０．３７である。このデータは、実施例７の分散物（濃度増強ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＬＦと、安定化ポリマーＣＡＰとの１：１混合物で作られた分散物）は、より高い温度及び湿度に晒した後において、比較実施例Ｃ５（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマー単独によって作られた分散物）の分散物（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマー単独で作られた材料）に比べてより安定であることを証明している。
【０１４９】
【表１４】
0004065640.tif 000021
【０１５０】
実施例６、実施例７、及び比較実施例Ｃ５の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。その手順は、より高い温度及び湿度に２周間晒した後に、ＳＥＭ分析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順であった。２周間老化させた後、実施例６及び実施例７から得られた材料に関しては有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ５から得られたサンプルのＳＥＭ分析では、融合粒子、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む、２周間老化させた後の実質的な物理的変化が認められた。これらの結果は表１５に要約してある。当該結果は、比較実施例Ｃ５の分散物に比べて、実施例６及び実施例７の分散物は、より安定であることを示している。
【０１５１】
【表１５】
0004065640.tif 000022
【０１５２】
実施例２１
この実施例では、特定の相対湿度において、本発明の分散物を含むポリマー材料のガラス転移温度を測定するために用いた熱式方法（thermal method）を開示する。この方法では、サンプルを平衡させ、環境チャンバー（environmentalchamber）中に密封して、サンプル中に特定量の水分を取り入れさせた。次に、ＤＳＣを用いてガラス転移温度を測定した。
【０１５３】
実施例１から得られた材料のサンプルを、次のようにして、相対湿度０％で平衡させた。３０μＬのPerkin-Elmer気圧ロボットアルミニウム製パン（atmosphere robotic aluminum pans ）と蓋（パート ＃ Ｂ０１６−９３２０とのペア４つを、パンと蓋とを対にして、微量天秤（Sartorius Model MCS）で計量した。４つのパン・蓋ペアのそれぞれの重量を±１μgまで記録した。次に、実施例１の材料５ 〜 １０mgを、周囲温度及び相対湿度において、４つの空のパンのそれぞれの中に配置した。これらのサンプル（蓋付き）の全てを、液体窒素タンクからのボイルオフ（boil-off）でパージし、較正された湿度センサーの検出限界に比べて低い湿度のチャンバー中に配置した。次に、そのチャンバーの温度を、約２３℃の製造温度で平衡を維持した。実施例１のサンプルを、少なくとも２０時間、チャンバー中に配置して、サンプル中にある水分を完全に除去した。
【０１５４】
環境チャンバー中の相対湿度０％とサンプルを平衡させたら、各サンプルの蓋をその対応するサンプルのパン上に置き、Perkin-Elmer万能けん縮機プレス（パート ＃ Ｂ０１３−９００５）で圧着した。サンプルのそれぞれを圧着することによって、サンプルを密閉し、実験中にサンプルが水分を吸収しなようにする。微量天秤で各サンプルを計量し、サンプル重量を０．００１mgまで記録した。
【０１５５】
次に、ガラス転移温度を次のようにして測定した。全てのガラス転移温度を、Perkin-Elmer Pyris 1 示差走査熱量計で測定した。サンプルに関する熱流の出入りを、温度上昇の関数としてモニターした。サンプルをガラス転移領域を通して加熱すると（サンプルへのエネルギー注入）、サンプルの熱容量の変化に対応する熱流の段階的増加が認められた。熱流・温度曲線のこの領域を分析し、そのデータを以下の表１６に掲げた。
【０１５６】
実施例１の材料に関する全ての熱量測定実験は、以下の手順で行った。圧着されたサンプルを、バックグラウンドの分を引算するために用いられる空のパン（素手でアルミニウムのパンに触らないように注意せよ）と一緒に、ＤＳＣ自動サンプリングカルーセル上に配置した。独立した空の３０μＬアルミニウムパンを、ＤＳＣの基準炉中に配置して、サンプルパンの熱容量を補償した。
【０１５７】
空のパンをロードするようにＤＳＣをプログラムし、１０℃／分で０℃から２２０℃へとバックグランドスキャンを加熱した。このスキャンの終わりに、自動試料採取装置によって空のバックグランドパンを取出し、実施例１の４つのサンプルの内の一番目をサンプル炉の中に配置した。まず最初に、このサンプルを、１０℃／分で１００℃まで加熱して、ガラス転移を不明瞭にすることがあるサンプルの熱履歴（例えば、側鎖又はβ遷移）を取除いた。次に、そのサンプルを、約１００℃／分で０℃まで冷却し、最終熱スキャンを、１０℃／分で０℃から１７５℃まで行った。図３は、ガラス転移温度を測定するためのソフトウェアによって用いられる座標と共に、ガラス転移の領域における、得られた熱流・温度スキャンを示している。
【０１５８】
ガラス転移温度を測定するために、バックグランドスキャンを差し引いて、データから曲率を取除き、次に、傾きを０に調整して、ガラス転移温度を更に容易に確認できるようにする。Pyris 1 ソフトウェアを用いて、熱流の段階的変化を一括している領域（すなわち、ガラス転移温度）を選択し、接線を調整して、接線が、ガラス転移温度の前及び後で熱流と平行になるように、接線を（ガラス転移温度と、ガラス転移温度における熱容量の変化とを算出するソフトウェアを用いて）調整した。ガラス転移温度は、熱容量が総ΔＣｐの１／２である温度として測定された。図３は、相対湿度０％において実施例１に関して得られたスキャン及び測定されたガラス転移温度とΔＣｐを示している。幾つかの場合では、類似の方法を用いた。当該方法では、図３におけるような、交点附近で少量の曲率を有する２つの交線の外観を有するスキャンの総体（integral ）が得られた。ラインが交差している温度として、ガラス転移温度が得られた。この方法は、 Gert Strobl による The Physics of Polymers，p. 237-239, Springer-Verlug (1996) に記載されている。どちらの方法で測定された値も、１℃又は２℃の範囲内で一致する。
【０１５９】
湿らせたサンプルのガラス転移温度は、開放サンプルを湿度チャンバー中に配置して、設定した湿度で平衡させた以外は、同じ方法で測定した。実施例１のサンプルの全て（蓋付きアルミニウムパンの中に配置したポリマーサンプル）を、音波加湿器及び調節器によって相対湿度５０％ 〜 ５２％に保たれた環境チャンバー（Electra-tech Systems, Inc. , model ＃518）中に配置した。次に、これらのサンプルは、当該チャンバー内に圧着して、吸収水中に密封し、ガラス転移温度測定中の水の損失を最少にして、Pyris 1 ＤＳＣで測定した。得られた熱量計のデータを既に説明した同じ方法で分析して、各ガラス転移温度を決定した。その結果は表１６に要約してある。
【０１６０】
また、実施例１の分散物に関して説明した同じ方法で相対湿度０％（乾燥）及び相対湿度５０％で平衡させた後、実施例２ 〜 １１、比較実施例Ｃ１ 〜 Ｃ７及びＣＡＰポリマー、ＣＡＴポリマー、ＰＶＰポリマー、及びＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマーの分散物に関してもガラス転移温度を測定した。その結果は表１６に要約してある。
【０１６１】
【表１６】
0004065640.tif 000023
【０１６２】
実施例２２
この実施例では、別の薬物に関する本発明の有用性を開示する。実施例１５のサンプルに関して説明した同じ手順を用いて、実施例８ 〜 １１及び比較実施例Ｃ６及びＣ７のサンプルを、２周間、４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は、実施例１４で説明したように実施した。これらの結果は表１７に要約してある。比較実施例Ｃ６から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）はわずか０．８７であり、比較実施例Ｃ７から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）はわずか０．２７である。老化させた低Ｔｇポリマーで作られたこれらの２種類の分散物は、高Ｔｇポリマーで作られた実施例８ 〜 １１の材料に有意に匹敵する。実施例８から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は０．９０であり、実施例９から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は０．９４であり、及び実施例１０から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は０．９５である。同様に、Ｃ６及びＣ７のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、それぞれ０．６２及び０．３３であり、実施例８，９及び１０のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、０．９０、１．０１及び０．９５である。高ＴｇＣＡＰを低ＴｇＰＶＰとを配合すると（実施例１１）、ＰＶＰポリマー単独（Ｃ７）で作った分散物の安定性が向上する。
【０１６３】
【表１７】
0004065640.tif 000024
【０１６４】
実施例８ 〜 １１の材料、及び比較実施例Ｃ６と比較実施例Ｃ７の材料を、より高い温度及び湿度に晒した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。これらの結果は表１８に要約してある。
【０１６５】
【表１８】
0004065640.tif 000025
【０１６６】
実施例８及び９（ＣＡＴ及びＣＡＰ分散物）は、４０℃／相対湿度７５％で２周間老化させた効果は認められなかった。実施例１０（ＨＰＭＣＡＳ分散物）は、粒子の融合が認められたが、結晶は生成しなかった。しかしながら、実施例１１（ＣＡＰ／ＰＶＰ配合物）は、有意な形態学的変化を示したが、明らかな結晶は観察されなかった。（粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在は薬物の結晶化を示唆しているかもしれない）実施例１１は、多くの明瞭な結晶を示すＣ７（ＰＶＰ単独による薬物分散物）に匹敵することができる。この事実は、高Ｔｇポリマーを添加することによって安定性が向上することを証明している。また、比較実施例Ｃ６でも、より高い温度及び湿度に晒した後で、結晶が認められた。
【０１６７】
実施例２３
この実施例では、別の薬物に関する本発明の有用性を証明する。実施例１５のサンプルに関して説明した同じ手順を用いて、実施例１２と実施例１３、及び比較実施例Ｃ８のサンプルを、３ヶ月間、４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は、実施例１４で説明したように実施した。これらの結果は表１８に要約してある。比較実施例Ｃ８から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）はわずか０．８９である。老化させた低Ｔｇポリマーで作られたこの分散物は、高Ｔｇポリマーで作られた実施例１２及び１３の材料に有意に匹敵する。実施例１２から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は１．１０であり、実施例１３から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は１．１１である。同様に、Ｃ８のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は０．７６であり、実施例１２及び１３のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、１．０５及び１．１０である。
【０１６８】
【表１９】
0004065640.tif 000026
【０１６９】
上記明細で用いてきた用語及び表現は、本明細書では、説明のためのものであって、限定するためのものではなく、また当該用語及び表現を用いる場合、示され及び説明される特徴の等価物又はそれらの部分を排除することを意図しておらず、本発明の範囲は、上記特許請求の範囲によってのみ規定され限定されることが認識される。
【図面の簡単な説明】
【図１】相対湿度の関数としての数種のポリマーのガラス転移温度を示すグラフである。
【図２】本発明の個体分散物を製造するのに有用な例としての噴霧乾燥装置の概略図である。
【図３】相対湿度０％における実施例１についての示差走査熱量計のトレースのグラフであり、実施例１５に記載した測定されるガラス転移温度を示す。
【符号の説明】
１０  アトマイザー
１２，１４  導管
１６  濾紙
【図１】
0004065640.tif 000027
【図２】
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【図３】
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