(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式が、（ＶｍＯｎ）ｐ−、ただし、Ｖはバナジウム原子、Ｏは酸素原子、ｍは１〜５０、ｎは４〜１００、ｐは陰イオンのイオン価を示し、３以上の負電荷を与えるバナジン酸陰イオンを含むことを特徴とする抗ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌）薬剤。
【請求項２】
一般式が、（ＸＶｍＯｎ）ｐ−、ただし、Ｘは、Ｃ、Ｓｉ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ａｓ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂr、Ｍｎ及びＮｉからなる群より選ばれた一種類の原子、Ｖはバナジウム原子、Ｏは酸素原子、ｍは１〜５０、ｎは４〜１００、ｐは陰イオンのイオン価を示し、３以上の負電荷を与えるバナジン酸陰イオンを含むことを特徴とする抗ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌）薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ＰＲＳＰ；Penicilline Resistant Streptococcus Pneumoniae）の増殖を抑制する抗ＰＲＳＰ薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肺炎連鎖球菌はグラム陽性菌に属し、小児科の化膿性髄膜炎、肺炎、中耳炎、咽頭炎等の起炎菌である。これらの感染症疾患の治療のために、従来はペニシリンをはじめとする抗生物質が、単独または複数の組合せで、種類を変えながら繰り返し大量に投与されてきた。それでも効果の無い場合は、副作用と耐性化を恐れつつ、最後の抗生物質であるバンコマイシンが使用されることがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ペニシリンの発明以来、抗生物質の進歩と大量使用が細菌やウィルスに勝利し、感染症を追放できるものと予想されたが、抗生物質の使用量に比例して細菌やウィルスは、抗生物質を不括化する耐性を獲得するようになり、抗生物質が人類を救うものでは無くなってきた。この抗生物質耐性能力は、抗生物質がプログラムとして遺伝子に組込まれた複雑な生合成の過程を狂わせようとするのに対して、生き残った一部の細菌やウィルスが別の生合成の過程をつくり、それを遺伝子の内部に新たなプログラムとしてつくり込むのである。そしてこの耐性能力は、その個体が増殖することによって広がるのはもちろんのこと、細菌やウィルスの間で伝染するという厄介な現象が知られている。また、この耐性能力は一種類の抗生物質に限られるものではなく、多くの抗生物質が効かないという多剤耐性化する。
【０００４】
深刻な社会問題となっているＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色葡萄球菌）による院内感染では、日本の病院の入院患者の７割が保菌者と推定されている。このＭＲＳＡの次に問題になりつつあるのがＰＲＳＰである。ＰＲＳＰは、当初のペニシリン系薬剤だけでなく、セフェム系薬剤、マクロライド系薬剤、テトラサイクリン系薬剤にも同時に耐性を示しており、典型的な多剤耐性菌となっている。
【０００５】
１９９３年秋から国内各地の肺炎連鎖球菌を調べている「ペニシリン耐性肺炎球菌研究会（代表：紺野昌利・帝京大名誉教授）」の調査では、１９９５年に集計した約千百株のうち約４割が多剤耐性だったが、１９９６年に集計した約千四百株では約５割が多剤耐性であり、年々耐性化が進んでいることが明らかになった。そして、ＭＲＳＡは入院患者の間で問題になったが、ＰＲＳＰでは、入院、外来患者での検出率がさほど変らないので、市中感染で問題になる点がＭＲＳＡと大きく異なることも分かっている。
【０００６】
これらの状況から、今後ますます耐性化が進み、現在は有効な抗生物質も効かなくなることが予想され、耐性菌により強力なダメージを与える薬剤の開発が望まれている。
本発明の目的は、ＰＲＳＰに起因する感染症に対して、従来の抗生物質とは異なる新しい抗ＰＲＳＰ薬剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明による抗ＰＲＳＰ薬剤は、一般式が、（ＶmＯn）p-、ただし、Ｖはバナジウム原子、Ｏは酸素原子、ｍは１〜５０、ｎは４〜１００、ｐは陰イオンのイオン価を示し、３以上の負電荷を与えるバナジン酸陰イオンを含むことを特徴とする。
【０００８】
また、本発明による抗ＰＲＳＰ薬剤は、一般式が、（ＸＶmＯn）p-、ただし、Ｘは、Ｃ、Ｓｉ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ａｓ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂr、Ｍｎ及びＮｉからなる群より選ばれた一種類の原子、Ｖはバナジウム原子、Ｏは酸素原子、ｍは１〜５０、ｎは４〜１００、ｐは陰イオンのイオン価を示し、３以上の負電荷を与えるバナジン酸陰イオンを含むことを特徴とする。
【０００９】
なお、抗ＰＲＳＰ薬剤の陽イオンは、アンモニウム塩、アルカリ金属等であることが望ましい。
バナジン酸をその一部として含むポリ酸化合物の或る種のものが、優れた抗ウィルス、抗腫瘍、抗ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色葡萄球菌）作用を示すことが既に知られている（例えば、特公平６−２９１９１、特願平６−２１３９３９、文献 Biol. Pharm. Bull. 19(3) 459-465 (1996), Pharmaceutical Society of Japan, Toshihiro Yamase etal,Synergetic Effect of Polyoxotungustates in Combination with β-Lactam Antibiotics on Activity against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）。
【００１０】
それらのうち、前記したバナジン酸は、特異選択的にＰＲＳＰに優れた抗菌作用を示す。バナジン酸がＰＲＳＰに対して有効であるのは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質の生合成を阻害するからであり、そのＭＩＣ（菌の成育を完全に阻止するのに必要な薬物濃度）は８〜３２μg/ml であり、３０分でほぼ完全に生合成を阻害する。阻害過程を走査型電子顕微鏡で観察したところ、ＭＩＣ以下のバナジン酸濃度下で培養したＰＲＳＰでは、分裂前の伸長したままの菌が認められた。このように、過剰のペニシリン存在下で認められる菌全体の膨脹は認められないので、バナジン酸の場合は細胞壁合成を疎外するものでは無いと考えられる。
【００１１】
【実施例】
アンモニウム塩のバナジン酸およびアルカリ金属塩のバナジン酸、タングステン系およびモリブデン系のポリ酸を合成し、６種類のＰＲＳＰ菌株についてテストを行った。テスト方法は、ミューラーヒントン寒天培地を使用する日本化学療法学会法に従った。
【００１２】
表１および表２は得られた結果のデータの一部で、表１はＭＩＣを重量濃度μg/mlで、表２はＭＩＣを分子量濃度μM/mlで表したものである。いずれの表においても、（ＶＯ4）3-、（Ｖ4Ｏ12）4-、（Ｖ10Ｏ28）6-、（ＮｉＶ13Ｏ38）7-、（ＭｎＶ13Ｏ38）7-、（Ｖ15Ｏ36（ＣＯ3））7-、（Ｖ18Ｏ42（Ｈ2Ｏ））12-はＭＩＣが８〜３２μg/mlであり、他のポリ酸化合物に較べて抗菌活性が顕著であることが示されている。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
【表２】
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【００１５】
図１乃至図６に、上述したバナジン酸陰イオンの構造を示す。Ｘ線解析とＥＳＲ(Electron Spin Resonance)解析とで明らかにされた構造である。
図３に示す構造では、八面体の中心にバナジウム原子が位置し、頂点の酸素を共有することにより集積される。また、図４に示す構造では、八面体の中心に金属原子（バナジウム原子、ニッケル原子、マンガン原子）が位置し、頂点の酸素を共有することにより集積される。
【００１６】
なお、大きいバナジン酸陰イオンの例として、（Ｖ34Ｏ82）10-のものも合成されている。
表１および表２に記載されている化合物は全て水溶性であるので、本テストはもちろんのこと、内服用、注入用、吸入用薬剤として適している。
【００１７】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明によれば、現在の抗生物質では治療困難なＰＲＳＰに起因する感染症に対して顕著な治療効果が期待される。バナジン酸の作用機構は、触媒活性による相手物質との単純な電子の受け渡しであるので、複雑なプロセスを得る抗生物質と異なって、耐性化を生じないものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】バナジン酸陰イオンの（ＶＯ4）3-の構造を示す図である。
【図２】バナジン酸陰イオンの（Ｖ4Ｏ12）4-の構造を示す図である。
【図３】バナジン酸陰イオンの（Ｖ10Ｏ28）6-の構造を示す図である。
【図４】バナジン酸陰イオンの（ＮｉＶ13Ｏ38）7-及び（ＭｎＶ13Ｏ38）7-の構造を示す図である。
【図５】バナジン酸陰イオンの（Ｖ15Ｏ36（ＣＯ3））7-の構造を示す図である。
【図６】バナジン酸陰イオンの（Ｖ18Ｏ42（Ｈ2Ｏ））12-の構造を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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