(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
0004181219.tif 000044
［式中、
R1は、（C1−C8）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであるか、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールであってその（C6−C12）−アリール部分は（C1−C6）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、（C1−C6）−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になって、メチレンジオキシである］
で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
R1が（C1−C6）−アルキル、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールである請求項１記載の式の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
治療剤として使用するための請求項１記載の式の化合物。
【請求項４】
下記式
0004181219.tif 000045
［式中、
R1は、（C1−C8）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであるか、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールであってその（C6−C12）−アリール部分は（C1−C6）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、（C1−C6）−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になって、メチレンジオキシである］
で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
R1が（C1−C6）−アルキル、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールである請求項４記載の式の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】
治療剤として使用するための請求項４記載の式の化合物。
【請求項７】
下記式
0004181219.tif 000046
［式中、
R1は、（C1−C8）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであるか、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールであってその（C6−C12）−アリール部分は（C1−C6）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、（C1−C6）−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になって、メチレンジオキシであり；
R2が水素または（C1−C6）−アルキルであり；
R3が−Ｘ−Ｒ4であり；
Ｘが-O-、-NR5-または-S-であり；
R4が（C1−C6）−アルキル｛ここでこれは１個または２個の、OH基およびN（R5）2からなる群より選択される基で場合により置換されている｝、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C3−C6）−シクロアルキルまたは（C1−C6）−アルカノイルであり、
そしてR4はR2と一緒になって、架橋基-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-を形成することができ；
R5が水素または（C1−C6）−アルキルである］
で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
R1が（C1−C6−アルキル、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールである請求項７記載の式の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】
治療剤として使用するための請求項７記載の式の化合物。
【請求項１０】
下記式
0004181219.tif 000047
［式中、
R1は、（C1−C8）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであるか、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールであってその（C6−C12）−アリール部分は（C1−C6）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、（C1−C6）−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になって、メチレンジオキシである］
で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
R1が（C1−C6）−アルキル、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールである請求項10記載の式の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
治療剤として使用するための請求項10記載の式の化合物。
【請求項１３】
下記式
0004181219.tif 000048
［式中、
R1は、（C1−C8）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであるか、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールであってその（C6−C12）−アリール部分は（C1−C6）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、（C1−C6）−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になって、メチレンジオキシである］
で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
R1が（C1−C6）−アルキル、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールである請求項13記載の式の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
治療剤として使用するための請求項13記載の式の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は式Ｉ
0004181219.tif 000002
［式中、
R1は、１．（C1−C14）−アルキル、
２．（C2−C6）−アルケニル、
３．（C0−C6）−アルキル−（C3−C10）−シクロアルキル−（C0−C6）−アルキル（ここでアルキル部分は場合により１個以上のOH基により置換されている）、
４．（C0−C6）−アルキル−（C6−C14）−アリール、
５．（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリール、
６．（C2−C6）−アルケニル−（C6−C14）−アリール、
７．（C2−C6）−アルケニル−（C3−C9）−ヘテロアリール、
８．（C1−C6）−アルカノイル、
９．４、５、６または７に定義した基であって、ここでその（C6−C14）−アリールまたは（C3−C9）−ヘテロアリールの部分は、（C1−C10）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（C1−C4）−アルコキシ（ここで１個から全部の水素原子はフッ素原子により置き換えることができる）、（C6−C12）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（C1−C4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび（C1−C4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキシ好ましくはメチレンジオキシであり；
R2は水素、（C1−C10）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールまたは（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであって、ここでその（C6−C12）−アリールまたは（C3−C9）−ヘテロアリールの部分は、カルボキシル、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（C1−C4）−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（C1−C4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび（C1−C4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により場合により置換されており；
R3は-X-R4であり；
Ｘは-O-、-NR5-または-S-であり；
R4はR1と同じ定義を有し；
ここでR4はR2と一緒になって、架橋基-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-を形成することができ；
R5は水素または（C1−C6）−アルキルであり；
Ａは縮合環式環系であり、それは
ａ）１、２または３個、好ましくは１または２個のオキソまたはヒドロキシル官能基により置換されており、ここで１個のヒドロキシルまたはオキソ官能基はジヒドロピラン環に近接する位置にあり、そして
ｂ）（C1−C10）−アルキル基またはカルボキシル基によりモノ、ジまたはポリ置換、好ましくはモノ−またはジ置換されており、ここで少なくとも１個のアルキル置換基は１個の官能基例えばヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を有する］
で表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関する。
縮合環式環系Ａの例は、芳香族または非芳香族で、かつその環構造中に酸素または窒素を有しうる５−または６−員の環構造である。シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピペラジン、ジオキサンおよびピリミジンが特に適当である。（C6−C14）−アリールは例えばフェニル、ナフチル、アントラセニルまたはビフェニルを意味するものと解される。
アルキルおよびそれより誘導される基例えばアルコキシは、直鎖または分枝状であることができる。ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であるのが好ましい。本発明の意味でのヘテロアリール基は、単環式または二環式の（C3−C9）−ヘテロ芳香族基であって、それはその環系中に１または２個のＮ原子および／または１個のＳ原子または１個のＯ原子を含有する。“ヘテロ芳香族”の用語に関しては、
0004181219.tif 000003
を参照されたい。適当なヘテロアリール基の例としては、チオフェン、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノリン、イソキノリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソベンゾフラン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリンおよびフラザンの基を挙げることができる。
アリール、アルキル、ヘテロアリールおよびそれらより誘導される基はモノ置換されることができるか、または化学的に可能ならば、前述のようにポリ置換されることも可能である。
例えばヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基のような官能基はまた、化学での慣用の保護基を有して提供され得る。
キラル中心は、特記しない限り、ＲまたはＳ配置で存在することができる。本発明は光学的に純粋な化合物並びに立体異性体混合物例えばエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の双方に関する。
縮合環系Ａにあるヒドロキシルまたはオキソ基は、全ての互変異性体で存在することができる。
可能な塩は、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、生理学的に許容され得るアミンとの塩、および無機酸または有機酸例えばHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸またはフマル酸との塩である。
前記式Ｉの化合物はジヒドロピランの誘導体であって、それはコンビナトリアル方法により固形支持体物質上で、自動的手法かつ良好な収量で迅速に合成（固相合成）することができる。
前記化合物は種々の形態の疾患、例えば代謝疾患例えば糖尿病および動脈硬化症、心臓血管系および中枢神経系の疾患、並びに骨代謝疾患に対して薬理作用を有する。それらは免疫調節の性質を有し、ガンおよび自己免疫疾患の治療に適している。さらに抗感染作用も観察され得る。
式Ｉの好ましい化合物は式中、
R1が（C1−C8）−アルキル、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール、（C0−C6）−アルキル−（C3−C9）−ヘテロアリールであるか、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリールであってその（C6−C12）−アリール部分は（C1−C6）−アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、（C1−C6）−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されているか、または（C6−C12）−アリール環上の２個の隣接基は一緒になって、メチレンジオキシであるものであり；
R2が水素または（C1−C6）−アルキル、好ましくは水素であり；
R3が−Ｘ−Ｒ4であり；
Ｘが-O-、-NR5-または-S-であり；
R4が（C1−C8）−アルキル｛ここでこれは１個または２個のOH基およびNR5からなる群より選択される基で場合により置換されている｝、（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール好ましくはフェニルまたはベンジル、（C3−C6）−シクロアルキルまたは（C1−C6）−アルカノイルであり、
そしてR4はR2と一緒になって、架橋基-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-を形成することができ；
R5が水素または（C1−C6）−アルキルである
化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
R1が（C1−C6）−アルキル、または（C0−C6）−アルキル−（C6−C12）−アリール例えばフェニルまたはベンジルである式Ｉの化合物は、さらに好ましい。R2が水素または（C1−C6）−アルキルである式Ｉの化合物もまたより好ましいし、さらにまたＸが-O-である式Ｉの化合物もより好ましい。縮合環式環系Ａが1,3−ピリミジン、ベンゼン、ジオキサンまたはシクロヘキサンである式Ｉの化合物はさらに好ましい。
一般に、その合成は当業者に知られた手法で、化学的リンカーを介してポリマーマトリックスに環式1,3−ジカルボニル化合物を適当に結合させる方法で実施される。適当なポリマーマトリックスは、例えばポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリルアミドであるが、これらは場合により膨潤性改善のためにポリエチレン鎖（スペーサー）で鎖延長させることができる。適当なリンカー単位は、合成された化合物を酸、塩基、還元、酸化により、光によりまたはフッ素化物イオンで特異的に放出する構造物であり、そのリンカー単位はポリマーマトリックス上に残留する（固相合成でのリンカー基の一般的概説については
0004181219.tif 000004
を参照されたい）。
適当な官能基例えば-COOH-、OH-、NH2を介するような方法でポリマーに結合した1,3−ジカルボニル化合物は、さらに慣用の有機化学反応に付すことができる。この場合の固相合成は、各試薬および各反応成分を大過剰に使用することができ、溶媒を広範囲に変えることができ、精製を樹脂粒子の簡単な洗浄により行うことができるという利点を有する。各合成工程を逐次実施後に、新しく合成された化合物の除去をリンカーの選択にしたがって、特定の試薬を用いて行う（固相合成の記述については、
0004181219.tif 000005
を参照されたい）。
環縮合したジヒドロピラン構造の固相合成は、タンデムクネーフェナゲル−ディールズアルダー（Knoevenagel-Dieles-Alder）反応により実施することができる（L.F. Tietze et al, J. Heterocyclic Chemistry 1990, 27, 47f）（スキーム１：Li＝リンカー、Ｐ＝ポリマーマトリックス）。
0004181219.tif 000006
製造方法：
Ａ．ポリマに結合された1,3−ジオキソシクロヘキサン−５−カルボン酸の合成
0004181219.tif 000007
１．（３）の合成
文献で知られているジケトン（２）60ｇを無水ジオキサン300ml中に溶解し、濃硫酸１mlを加える。２−トリメチルシリルエタノール54mlを加え、その混合物を室温で24時間反応させる。シリカゲルでのクロマトグラフィーの後に、38ｇの（３）が得られる。
２．（５）の合成
２％ジビニルベンゼンで架橋されている商業的に入手し得る２−クロロトリチルポリスチレン樹脂（Novabiochem）50ｇをDMF 300ml中に懸濁し、10分かけて膨潤させる。11.0ｇの（３）とＮ−エチルモルホリン14.4mlを加える。室温で18時間経過後に、その溶液をフリットを介して樹脂から分離し、その樹脂をDMFおよびメチレンクロリドで完全に洗浄する。その樹脂を10分かけてメタノールとともにインキュベートし、DMFおよびメチレンクロリドで再び、完全に洗浄する。60ｇの（５）が得られる。
３．（４）の合成
50ｇの（５）をフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）16.5ｇおよび無水DMF 300mlで処理し、室温で14時間震盪する。溶液をフリットを介して吸引ろ去し、その樹脂をＤＭＦおよびメチレンクロリドで完全に洗浄する。真空乾燥後に57ｇの（４）が得られる。１つの試料を酢酸で取り除くと（２）が95％純度（HPLC，MS）で得られる。この樹脂の負荷は0.5ミリモル／ｇと測定される。
Ｂ．シクロヘキサン−およびベンゼン−縮合ジヒドロピランの合成（スキーム２）ここで例として：R1＝ｎ−ヘキシル、R2＝Ｈ、R3＝-O-tert−ブチル
0004181219.tif 000008
１．（３）の合成
300mgの（１）をメチレンクロリド0.2ml中であらかじめ膨潤し、１−ヘプタナール60μｌおよびメタノール２mlで処理する。ジ酢酸エチレンジアンモニウム10mlを加え、その混合物を室温で２時間反応させる。次いでtert−ブチルビニルエーテル0.5mlを加え、その懸濁液を室温でさらに６４時間震盪する。その溶液をフリットを介して除去後に樹脂をメチレンクロリドで完全に洗浄する。乾燥後に約330mgの（３）が残留する。酢酸／メチレンクロリドでの処理によりポリマーを除去し、溶媒を蒸発させた後に遊離ジヒドロピラン（３、Li-P=Ｈ）3.4mgがジアステレオマー混合物（HPLC／MS）として得られる。
２．（４）の合成
アルゴン下、１ｇの（３）を無水DMF ６mlおよび無水THF ４ml中において−70℃に冷却する。ホスファゼンP4 2.5mlを加えた後に、その混合物を−70℃で３時間反応させる。次いで無水DMF ２ml中に溶解したフェニルセレニルクロリド191mgの溶液を加え、その後その混合物を−70℃で30分間そして室温で２時間反応させる。次にそれをDMFを用いて吸引ろ去し、バッファー、pH６，CH3OHおよびMTB＋トルエンで洗浄する。樹脂を９：１のCH2Cl2／酢酸を用いて室温で一夜かけて取り除く。118mgの（４）が得られる。
Ｃ．1,3−ジオキサン−縮合ジヒドロピランの合成（スキーム３）
ここで例として：R1＝ヘキシル
0004181219.tif 000009
１．樹脂に結合されたメルドラムの酸誘導体（３）の合成
樹脂に結合された２−オキソペンタンカルボン酸（１）の50mgを酢酸200ml中で膨潤し、マロン酸（２）の20ｇで処理する。無水酢酸アンモニウム10ｇを加え、その混合物を50℃に加熱する。慎重に３時間撹拌した後に、樹脂を溶液から外し、DMFおよびメチレンクロリドで完全に洗浄し、乾燥する。53ｇの（３）が得られる。無水TFAを用いて１つの試料を取り除くと遊離メルドラムの酸誘導体（３、Li-P＝Ｈ）（HPLC、MS）が得られる。
２．（５）の合成
１ｇの（３）、EDDA、CH2Cl2 ３ml、無水CH3OH 20mlおよびｎ−ヘプタナール300μｌを室温で２分間反応させる。tert−ブチルビニルエーテル３mlを加えた後に、その混合物を室温で２４時間反応させる。樹脂を吸引ろ去し、DMFおよびMTBエーテル（５）で洗浄する。樹脂を９：１のCH2Cl2／酢酸を用いて室温で24時間かけて取り除き、その混合物をろ過し、ろ液を蒸発させる。
Ｄ．1,3−ピリミジン−２−オン−縮合されたジヒドロピランは例えば下記のスキーム（スキーム４）により合成することができる。
0004181219.tif 000010
１．（４）の合成
ポリマーに結合した保護されたアミノヘキサンカルボン酸（Novabiochem社製）約200mgを溶媒（例えばDMF）中で膨潤し、ピペリジン約0.5mlで処理する。その混合物を室温で約30分撹拌し、樹脂を溶液から除去し、溶媒（例えばDMF）で完全に洗浄する。それを再び溶媒（例えばDMF ２ml）中に取り入れ、イソシアナート約１ミリモルおよびトリエチルアミン約0.3mlを加える。その混合物を室温で約８時間撹拌する。次いで樹脂を溶液から除去し、溶媒（例えばＤＭＦおよびメチレンクロリド）で完全に洗浄する。乾燥後に（４）が得られる。リンカーの除去後に遊離尿素誘導体（４、Li-P＝Ｈ）が得られる。
２．（３）の合成
約200mgの（４）を冷中溶媒中で（例えばDMF中０℃で）膨潤し、モノメチルクロロマロネート約１ミリモルで処理する。トリエチルアミン約0.5mlを加え、その混合物を０℃で約２時間次いで低加熱（例えば50℃）で１時間撹拌する。洗浄後、樹脂（３）を単離する。次いでリンカーの除去によりN,N′−ジアルキルバルビツール酸の遊離誘導体（３、Li-P＝Ｈ）が得られる。
３．（６）および（７）の合成
約300mgの（３）をアルデヒド約0.5ミリモルで処理し、DMF中で膨潤させる。ジ酢酸エチレンジアンモニウム約10mgおよびメタノール約１mlおよびさらにそのエノールエーテル１mlを加え、その混合物を低加熱（例えば40℃）で約８時間撹拌する。樹脂を溶媒（例えばDMFおよびメチレンクロリド）で完全に洗浄後、それを乾燥する。トリチルリンカーの除去を酢酸およびメチレンクロリドで行う。真空中で溶媒を濃縮後に、位置異性体およびジアステレオマー（６）および（７）が得られる。
本発明はさらに、１種以上の本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬理学的に許容し得る塩を含有する医薬に関する。
医薬は当業者がよく知っているそれ自体知られた方法により製造される。医薬として、本発明による薬理学的に活性な化合物（＝活性化合物）はそのままで、または好ましくは適当な製薬補助剤と組み合わせて、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、坐薬、乳液、懸濁液、顆粒、粉末、溶液、または活性化合物の徐放性を有する製剤の形態で用いられる。活性化合物の含量は0.1〜95％であるのが有利である。
当業者ならば専門的知識に基づいて、所望の製剤に適当な補助剤をよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助剤およびその他の活性化合物担体の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー矯正剤、保存剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
活性化合物は局所的に、経口的に、非経口的にまたは静脈内に投与することができるが、好ましい投与形態は治療すべき疾患による。経口投与が好ましい。
経口投与形態では、活性化合物をこれに適当な添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法で適当な投与形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液、または水性、アルコール性もしくは油性の溶液にする。使用することができる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチである。この場合、調製は乾燥顆粒および湿潤顆粒の双方として実施され得る。適当な油性賦形剤または溶媒は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
皮下または静脈内投与では、活性化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩は、所望によりこれに慣用の物質例えば安定剤、乳化剤または他の補助剤と一緒にして、溶液、懸濁液または乳液になる。可能な溶媒としては例えば水、生理食塩水またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロールおよびさらにまた糖溶液例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液、あるいは種々の溶媒の混合物がある。
適当な局所用医薬製剤は、水性または油性溶液状態で活性化合物を含有する点眼剤である。鼻に適用させるには、鼻孔を介する迅速吸入により投与されるエアロゾルおよびスプレーおよびまた粗粉末剤、および特には水性または油性溶液状態で活性化合物を含有する点鼻剤が適当である。
投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量および投与頻度は使用する本発明化合物の効能および作用期間、さらにまた治療すべき疾患の性質および重度、治療すべき哺乳類の性、年齢、重量および個々人の反応性による。平均して、約７５ｋｇの哺乳類、主としてヒトの場合には本発明化合物の推奨すべき１日当たりの投与量は、約10〜500mg、好ましくは25〜250mgであり、その場合、必要ならば１日当たり数回の投与量に分けて投与することが可能である。
前記方法により下記の表１〜５に記載の化合物を製造することができる。
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