(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
0004194715.tif 000018
［式［Ｉ］中、
Ｒ１及びＲ２は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
Ｙ１及びＹ２は共に水素原子、又は、同一若しくは異なって、Ｃ１−１０アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキルチオ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルコキシ基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ１−１０アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキルチオ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルコキシ基を示すか、或いはＹ１及びＹ２は一緒になって酸素原子、−Ｘ(ＣＨ２)ｎＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示す］
で表される６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項２】
式［Ｉ’］
【化２】
0004194715.tif 000019
［式［Ｉ’］中、Ｒ1及びＲ2、並びに、Ｙ1及びＹ2は前記式［Ｉ］の場合と同様である］で表される相対立体配置を有する請求項１記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項３】
（＋）又は（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−置換ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である請求項２記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項４】
式［ＩＩ’］
【化３】
0004194715.tif 000020
［式［ＩＩ’］中、Ｒ1及びＲ2は前記式［Ｉ］の場合と同様である］で表される相対立体配置を有する請求項１記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項５】
（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｒ*，６Ｒ*）−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である請求項４記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項６】
式［ＩＩＩ’］
【化４】
0004194715.tif 000021
［式［ＩＩＩ’］中、Ｒ1及びＲ2は前記式［Ｉ］の場合と同様である］で表される相対立体配置を有する請求項１記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項７】
（＋）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である請求項６記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項８】
式［ＩＶ’］
【化５】
0004194715.tif 000022
［式［ＩＶ’］中、Ｒ1及びＲ2は前記式［Ｉ］の場合と同様である］で表される相対立体配置を有する請求項１記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項９】
（＋）又は（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である請求項８記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項１０】
１つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされた請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬的製剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬。
【請求項１２】
グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体作用薬である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
精神疾患又は神経疾患の治療乃至予防剤である請求項１１又は１２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用な６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン誘導体に関し、更に詳しくは、例えば精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、更に薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有用な新規２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グルタミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造を持つ「イオノトロピック型」、及び、受容体がＧ−タンパク質と共役している「メタボトロピック型」の２つに大きく分類されている。更に、イオノトロピック受容体は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類され（Science, 258, 597-603, 1992）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類されている（J.Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995）。
【０００３】
また、メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的には３つのグループに分類される。この中で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmacol. Sci., 14, 13(1993)）ことから、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患及び神経学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。そして、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する物質としては、特開平８−１８８５６１号公報に(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が、また、ＥＰ８７８,４６３号公報に(１Ｓ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸及び(１Ｓ*,２Ｒ*,４Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−４−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が開示されている。
【０００４】
ところで、フッ素原子は強い電子吸引性と高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の導入された化合物は物性を大きく変える。このため、フッ素原子の導入は化合物の吸収性、代謝的安定性及び薬理作用に大きく影響を及ぼす可能性がある。しかし、フッ素原子の導入は決して容易なことではない。実際に、特開平８−１８８５６１号公報において、(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸へのフッ素原子の導入は全く検討されていない。更に、ＥＰ８７８,４６３号公報に開示される(１Ｓ*,２Ｒ*,４Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−４−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の水酸基を通常用いるフッ素化試薬を用いて単にフッ素原子で置換したにすぎない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記した背景技術の現状に鑑み、例えば、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有する薬物であって、特に経口投与でグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用することのできる薬物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、(１Ｓ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸及び(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の６位にフッ素原子を導入した２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体について鋭意検討した結果、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に経口投与で影響を及ぼすことのできる新規２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、式［Ｉ］
【化６】
0004194715.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
Ｙ１及びＹ２は共に水素原子、又は、同一若しくは異なって、Ｃ１−１０アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキルチオ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルコキシ基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ１−１０アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキルチオ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルコキシ基を示すか、或いはＹ１及びＹ２は一緒になって酸素原子若しくは−Ｘ(ＣＨ２)ｎＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示す。］
で表される６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【０００８】
本発明において、Ｃ1-10アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。Ｃ3-8シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキル基とは、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。Ｃ1-10アルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、１−エチルブチルチオ基、ヘプチルチオ基、イソヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシルチオ基などである。Ｃ3-8シクロアルキルチオ基とは、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基とは、例えばシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基などである。Ｃ1-5アルコキシ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、１−エチルプロポキシ基などである。Ｃ3-8シクロアルコキシ基とは、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基とは、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基などである。
【０００９】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などを挙げることができる。なお、本発明化合物は、各種の溶媒和物として存在し得るが、医薬としての適応性の面からは水和物が好ましい。
【００１０】
式［Ｉ］で示される化合物の中でＹ1及びＹ2が共に水素原子、一緒になって酸素原子若しくは−Ｘ(ＣＨ2)nＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示すか、又は共に同一のＣ1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示す場合、１、２、５及び６位に不斉炭素原子が存在する。したがって、この場合の本発明化合物は、光学活性体、そのエナンチオマー又はそのラセミ体として存在できる。
【００１１】
更に、Ｙ１及びＹ２が異なって、Ｃ１−１０アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキルチオ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルコキシ基を示すか、又はＹ１及びＹ２の一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ１−１０アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキルチオ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルコキシ基を示す場合、１、２、４、５及び６位に不斉炭素原子が存在する。したがって、この場合の本発明化合物は光学活性体、そのエナンチオマー、そのラセミ体、又は４位のＹ１とＹ２に基づくジアステレオマー混合物として存在できる。
【００１２】
式［Ｉ］に示す化合物は、式［Ｉ’］で示される下記の相対立体配置を有することが好ましい。
【化７】
0004194715.tif 000003
【００１３】
式［Ｉ’］において特に好ましい化合物としては、具体的には、（＋）又は（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−置換ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられる。
【００１４】
式［Ｉ］に示す化合物において好ましい別のＹ1及びＹ2の組合せは、共に水素原子、一緒になって酸素原子、又は一方が水素原子で他方が水酸基である場合であり、それぞれ、下記の式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］で示すことができる。
【化８】
0004194715.tif 000004
【００１５】
【化９】
0004194715.tif 000005
【００１６】
【化１０】
0004194715.tif 000006
【００１７】
なお、式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］に示す化合物は、それぞれ、式［ＩＩ’］、［ＩＩＩ’］及び［ＩＶ’］で示される下記の相対立体配置を有することが更に好ましい。
【化１１】
0004194715.tif 000007
【００１８】
【化１２】
0004194715.tif 000008
【００１９】
【化１３】
0004194715.tif 000009
【００２０】
式［ＩＩ’］、［ＩＩＩ’］及び［ＩＶ’］において特に好ましい化合物としては、それぞれ、光学活性体である、（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｒ*，６Ｒ*）−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、（＋）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、及び、（＋）又は（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられる。
【００２１】
式［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］（式［Ｉ’］、［ＩＩ’］、［ＩＩＩ’］及び［ＩＶ’］の場合を含む）においてＲ1とＲ2の片方又は両方が水素原子以外を示す場合、すなわちエステル体はグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル体は生体内で加水分解され、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。このように、本発明化合物に含まれるエステル体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
式［Ｉ］の化合物は、以下に示す反応に従って製造することができる。以下の反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2は前記と同様であり、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を除くＲ2とＲ1を示す。Ｘ’は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。Ｙ3及びＹ4は一緒になって−Ｘ(ＣＨ2)nＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３を示す)を示すか、或いは、同一又は異なってＣ1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示す。Ａｒはフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基等のアリール基を示す。Ｚ1は一般的な水酸基の保護基を示し、Ｚ2は一般的な水酸基の保護基又は水素原子を示し、Ｚ3は一般的なアミノ基の保護基を示す。水酸基及びアミノ基の一般的保護基については、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に詳細に記載されており、この文献の開示は本明細書に組み込まれる。
【００２３】
【化１４】
0004194715.tif 000010
まず、上記反応式に示されるように、フルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物のカルボン酸部位を活性体とし、ジアゾメタンと反応させた後、金属触媒の存在下、不活性溶媒中にて反応させることによってラセミのケトン体(３)、ラセミのケトン体(４)又は両者のジアステレオマー混合物を得ることができる。
【００２４】
ここで、カルボン酸部位の活性体とは、酸ハライド又は混合酸無水物を示す。酸ハライドは、例えばチオニルクロライド、オギザリルクロライド、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン等の、カルボン酸の水酸基の一般的なハロゲン化試薬をフルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物に反応させることによって得ることができる。混合酸無水物は、例えばクロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸エチル等のハロ炭酸エステル、又は例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機酸無水物を、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類又は例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類の存在下又は非存在下、フルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物に反応させることによって得ることができる。
【００２５】
また、金属触媒としては、例えばヨウ化銅(Ｉ)、硫酸銅(ＩＩ)、酢酸銅(ＩＩ)、ビス(アセチルアセトナート)銅(ＩＩ)、ビス(Ｎ−ｔ−ブチルサリチラルジイミダート)銅(ＩＩ)などの銅試薬、例えば酢酸ロジウム(ＩＩ)、トリフルオロ酢酸ロジウム(ＩＩ)などのロジウム試薬、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)などのパラジウム試薬等を使用することができる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えばトルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
【００２６】
ラセミのケトン体(３)又はラセミのケトン体(４)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。更に、ラセミのケトン体(３)又はラセミのケトン体(４)のエステル部位を通常の加水分解条件にてカルボン酸に導いた後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類との塩とすることによっても光学分割することができる。更に、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１級又は２級の光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試薬を用いてアミド体として分割することも可能である。
【００２７】
【化１５】
0004194715.tif 000011
上記反応式に示されるように、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体として存在するケトン体(３)は、例えば塩基の存在下シリル化剤と反応させてシリルエノールエーテル体とした後、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)と反応させることによって、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体であるエノン体(５)に導くことができる。エノン体(５)は、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸化物と反応させてエポキシ体(６)とした後、例えばチオール類の存在下ジフェニルジセレニド（J. Org.Chem. 59,5179-5183(1994)）にて還元し、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体であるケト−アルコール体(７)に導くことができる。
【００２８】
ここで、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド等のアミド塩基類、例えば水素化ナトリウム等の無機塩基類等を使用することができる。シリル化剤としては、例えば塩化トリメチルシラン、ヨウ化トリメチルシラン、塩化ｔ−ブチルジメチルシラン等のシラン化合物を使用することができる。反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の不活性溶媒が挙げられる。
【００２９】
光学活性体、エナンチオマー若しくはラセミ体であるケト−アルコール体(７)は、そのまま、あるいは必要に応じてケト−アルコール体（７）の水酸基を一般的な水酸基の保護基で保護して光学活性体、エナンチオマー若しくはラセミ体のケトン体（ケト−アルコール体（７）及びその水酸基保護タイプを併せて式(８)で示す）とした後に、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、例えばアルコール又はチオールと反応させて化合物(９)とすることができる。その後、Ｚ2が一般的な水酸基の保護基の場合は脱保護することによって、Ｚ2が水素原子である光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体のケタール又はチオケタール体(９)に導くことができる。Ｚ2が水素原子であるケタール又はチオケタール体(９)は、水酸基の酸化により光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体である化合物(１０)に導かれる。
【００３０】
ここで水酸基の保護及び脱保護、並びにカルボニル基のケタール化及びチオケタール化については、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に記載の方法を用いることができる。また、酸化とは、例えばＪｏｎｅｓ酸化やＣｏｌｌｉｎｓ酸化などに代表されるクロム系酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等のマンガン系酸化剤、例えばオギザリルクロライド、無水酢酸、五酸化二リン、スルファートリオキサイド−ピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化剤、例えば硝酸二アンモニウムセリウム、硫酸セリウム等のセリウム系酸化剤、例えば過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、酸化ルテニウム等のルテニウム系酸化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等（OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著  参照）による酸化、或いは、例えばパラジウム、白金等を触媒として用いる酸素酸化を挙げることができ、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えばトルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリジン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で行うことができる。
【００３１】
ラセミ体の(５)、(６)、(７)、(８)、(９)又は(１０)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。また、ラセミ体の(５)、(６)、(７)、(８)、(９)又は(１０)のエステル部位を一般的な塩基性条件下又は酸性条件下のエステル加水分解条件により加水分解してカルボン酸とした後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類との塩にすることによっても光学分割することができる。更に、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１級又は２級の光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試薬を用いてアミド体として光学分割することも可能である。
【００３２】
【化１６】
0004194715.tif 000012
化合物（３）、（７）及び（１０）を含むケトン体(１１)は本発明化合物の合成のための中間体として有用である。すなわち、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体のケトン体（１１）は、ストレッカーアミノ酸合成（Strecker Amino Acid Synthesis）（Ann.,75,27(1850);91,349(1850)）、ブッヘラー−ベルグス反応（Bucherer-Bergs Reaction）（J.Prakt.Chem.,140,69(1934)）又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体(１２)又はアミノシアニド誘導体(１３)とすることができる。
【００３３】
ヒダントイン誘導体(１２)及びアミノシアニド誘導体(１３)は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等を用いた塩基性条件下での加水分解によって、本発明化合物である、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体としての４−置換−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸(１４)に導くことができる。
【００３４】
すなわち、例えば、ヒダントイン誘導体(１２)又はアミノシアニド誘導体(１３)のＹ1とＹ2が−Ｓ(ＣＨ2)nＳ−基を示すか、同一又は異なってＣ1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基を示す場合は、化合物（１２）又は（１３）に対して水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等を用いた塩基性条件での加水分解を施すことによって、本発明化合物（１４）の一つである、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４,４−ジアルキルチオビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸に導くことができる。一方、ヒダントイン誘導体(１２)及びアミノシアニド誘導体(１３)は、例えば硫酸等を用いた酸性条件下での加水分解によって、本発明化合物（１４）の一つである、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体としての２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸に導くことができる。なお、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、例えば、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４,４−ジアルキルチオビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸からのジアルキルチオ基の除去（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著  参照）によっても得ることができる。また、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸は、例えば光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の水酸基の酸化（OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著  参照）によっても得ることができる。この際、化合物(１４)のカルボキシル基及びアミノ基は必要に応じ保護（ Protecting Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.）参照）することが好ましい。
【００３５】
【化１７】
0004194715.tif 000013
式(１５)のラセミ体は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。また、ラセミ体の(１５)は、一般的な塩基性条件下又は酸性条件下のエステル加水分解条件によりエステルを加水分解してカルボン酸(１６)とした後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類との塩にすることによっても光学分割することができる。更に、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１級又は２級の光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試薬を用いてアミド体として光学分割することも可能である。
【００３６】
【化１８】
0004194715.tif 000014
上記反応式に示されるように、本発明化合物である、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の４−置換−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（１４）は、Ｒ3−ＯＨ又はＲ4−ＯＨで示されるアルコールを用いた一般的な方法にてエステル化するか、若しくは、アミノ基をＺ3で示される保護基で保護して式（１８）の化合物とした後にＲ3−Ｘ’又はＲ4−Ｘ’で示されるアルキルハライド、もしくはＲ3−ＯＨ又はＲ4−ＯＨで示されるアルコールを用いた一般的な方法にてエステル化して式（１９）で示される化合物に変換し、ついでアミノ基の保護基Ｚ3を除去することによって、式(１７)で示される、本発明化合物である光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の４−置換−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸のエステル体に誘導される。
【００３７】
ここで、アミノ基の保護、エステル化及びアミノ基の脱保護は一般的方法（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M.WUTS著  参照）で実施することができる。
【００３８】
式(１７)の化合物がラセミ体である場合は、酸性キラル分割剤を用いた一般的な光学分割方法によって光学分割することができ、式(１８)の化合物がラセミ体の場合は塩基性キラル分割剤を用いた一般的な光学分割方法によって光学分割することができる。
【００３９】
ここで、酸性キラル分割剤としては、例えば(＋)又は(−)−ジ−ｐ−トルオルイル酒石酸、(＋)又は(−)−ジベンゾイル酒石酸、(＋)又は(−)−酒石酸、(＋)又は(−)−マンデル酸、(＋)又は(−)−しょうのう酸、又は(＋)又は(−)−しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類を使用することが可能であり、塩基性分割剤としは、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類を使用することができる。
【００４０】
【化１９】
0004194715.tif 000015
ところで、上記反応式に示されるように、フルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は式(２３)で示されるＺ体とＥ体の混合物は、γ−ブチロラクトール(２０)にホスホノ酢酸誘導体(２１)を反応させて式（２２）の化合物とし、更に、水酸基を直接又は水酸基を保護した後にカルボン酸に酸化することによって得ることができる。
【００４１】
ここで、水酸基の保護は、一般的な水酸基の保護方法（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著  参照）で実施することができる。また、酸化の具体的な形態として、例えば、Ｊｏｎｅｓ酸化、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）などのクロム系酸化剤や例えば過マンガン酸カリウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的なカルボン酸への酸化、あるいは例えばＳｗｅｒｎ酸化などのジメチルスルホキシド酸化などにより、アルデヒドとした後、例えば亜塩素酸ナトリウムなどによりカルボン酸へと酸化する段階的な酸化（OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著  参照）を挙げることができる。
【００４２】
また、Ｚ2が例えばｔ−ブチルジメチルシリル基やｔ−ブチルジフェニルシリル基等である場合の化合物（２２）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によりＺ体とＥ体の２つの異性体を分離することができる。
【００４３】
【化２０】
0004194715.tif 000016
また、上記反応式に示すように、フルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)は、式(２４)で示されるハライド体にスルホキシド誘導体(２５)を反応させて式（２６）の化合物とした後、水酸基の保護基Ｚ1を脱保護した後又は水酸基を保護したまま、酸化することによっても得ることができる。
【００４４】
ここで、保護基Ｚ1の脱保護は、一般的方法（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著  参照）で実施することができる。また、酸化の具体的な形態としては、例えばＪｏｎｅｓ酸化、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）などのクロム系酸化剤や例えば過マンガン酸カリウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的なカルボン酸への酸化、あるいは例えばＳｗｅｒｎ酸化などのジメチルスルホキシド酸化等により、アルデヒドとした後、例えば亜塩素酸ナトリウム等によりカルボン酸へと酸化する段階的な酸化を挙げることができる。
【００４５】
本発明化合物は１つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。前記担体、賦形剤及び希釈剤の例には、水、糖乳、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などが含まれる。
【００４６】
本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体作用薬、或いは、精神疾患又は神経疾患の治療乃至予防剤として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して０.０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の具体的な種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【００４７】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。ただし、それによって本発明がこれらの例のみに限定されるものではない。
【００４８】
実施例１
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４９】
（１）窒素気流下、ジエチルホスホノフルオロ酢酸エチル１８.９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶液に、氷冷下、１.００Ｍナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液７８.０ｍｌを４０分間かけて滴下し、更に４５分間撹拌した。この反応溶液に、予め調製したγ−ブチロラクトールの溶液（窒素気流下、−７８℃にて、γ−ブチロラクトン６.１ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶液に１.０１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液７０.３ｍｌを１.５時間かけて滴下し、この温度のまま、更に１.５時間撹拌した。）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後、氷浴を外した。反応液を室温にて２時間、更に３０℃にて３時間撹拌後、６規定塩酸１２０ｍｌにてクエンチした。反応液を酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、エチル  ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ヘキセノエートをＺ体とＥ体の約１：３の混合物として７.９ｇ得た。得られた化合物のプロトンＮＭＲのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H×1/4,t,J=7.1Hz),  1.36(3H×3/4,t,J=7.1Hz),  1.73(2H,quint.,J=6.6Hz),  2.01(1H,br.s),  2.30-2.41(2H×1/4,m),  2.56-2.68(2H×3/4,m),  3.63-3.73(2H,m),  4.30(2H×1/4,q,J=7.1Hz),  4.32(2H×3/4,q,J=7.1Hz),  5.94(1H×3/4,dt,J=21.3,8.7Hz),  6.16(1H×1/4,dt,J=33.2,8.1Hz)
【００５０】
（２）エチル  ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ヘキセノエートのＺ体とＥ体の約１：３の混合物７.８ｇとｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１４.６ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、氷冷下、イミダゾール４.５ｇを加えた。反応液を室温まで昇温後、酢酸エチルにて希釈した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を  カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭＳＧ  Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１）にて幾何異性体を分離・精製し、エチル  ２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート２.４ｇ、及び、エチル２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｅ)−ヘキセノエート７.１ｇをそれぞれ得た。
【００５１】
エチル  ２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.05(9H,s),  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  1.61-1.76(2H,m),  2.31-2.43(2H,m),  3.68(2H,t,J=6.2Hz),  4.27(2H,q,J=7.1Hz),  6.14(1H,dt,J=33.4,7.8Hz),  7.33-7.48(6H,m),  7.62-7.70(4H,m)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  415(M++1),  357(M+-57),  337(M+-77,100%)
【００５２】
エチル  ２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｅ)−ヘキセノエートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.05(9H,s),  1.32(3H,t,J=7.1Hz),  1.61-1.77(2H,m),  2.56-2.69(2H,m),  3.69(2H,t,J=6.3Hz),  4.28(2H,q,J=7.1Hz),  5.92(1H,dt,J=21.8,8.1Hz),  7.33-7.48(6H,m),  7.62-7.70(4H,m)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  415(M++1),  357(M+-57),  337(M+-77,100%)
【００５３】
（３）エチル  ２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート２.３ｇをアセトン１２ｍｌに溶解し、氷冷下、８規定Ｊｏｎｅｓ試薬９ｍｌを加えた。反応液を室温にて２.５時間撹拌後、氷冷下、反応液に２−プロパノールを加えて過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を併せて水２回及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、エチル  ２−フルオロ−５−カルボキシ−２(Ｚ)−ペンテノエート９７０ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.34(3H,t,J=7.1Hz),  2.46-2.60(4H,m),  4.29(2H,q,J=7.1Hz),  6.03-6.27(1H,m)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  191(M++1,100%)
【００５４】
同様にして、エチル  ２−フルオロ−５−カルボキシ−２(Ｅ)−ペンテノエートを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.36(3H,t,J=7.1Hz),  2.54(2H,t,J=7.3Hz),  2.78-2.90(2H,m),  4.32(2H,q,J=7.1Hz),  5.98(1H,dt,J=20.5,8.2Hz)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  191(M++1),  173(M+-17,100%)
【００５５】
（４）エチル  ２−フルオロ−５−カルボキシ−２(Ｚ)−ペンテノエート９２０ｍｇとオギザリルクロライド１.３ｍｌをヘキサン中３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、真空ポンプにて乾燥した。得られた残渣に、氷冷下、過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液を滴下後、室温にて１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をベンゼン１０ｍｌに溶解し、ビス(Ｎ−ｔ−ブチルサリチラルジイミダート)銅(ＩＩ)４０ｍｇのベンゼン１２０ｍｌ溶液に、加熱還流下、３０分かけて滴下した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−アセトン＝９：１）にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２６３ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  2.05-2.55(4H,m),  2.59(1H,d,J=6.6Hz),  2.70-2.77(1H,m),  4.30(2H,q,J=7.1Hz)
ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  187(M++1),  204(M++18),  209(M++23,100%)
【００５６】
同様にして、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.36(3H,t,J=7.1Hz),  2.00-2.80(6H,m),  4.32(2H,q,J=7.1Hz)
ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  187(M++1,100%)
【００５７】
実施例２
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００５８】
（１）６０％水素化ナトリウム（油性）３.７ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌに懸濁し、氷冷下、これにフェニルスルフィニルフルオロ酢酸エチル１９.６ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌ溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、氷冷のまま３０分間撹拌し、ついで室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、１−ブロモ−４−テトラヒドロピラニルオキシブタン２０.２ｇを一度に加えた後、室温にて４時間、９５−１１０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、氷中に注ぎ、１０％ヘキサン−酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）ついで（シリカゲル：ＭＳＧ  Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−アセトン＝２０：１）にて精製し、エチル  ２−フルオロ−６−テトラヒドロピラニルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート７.４ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  1.46-1.90(8H,m),  2.30-2.41(2H,m),  3.33-3.57(2H,m),  3.72-3.90(2H,m),  4.28(2H,q,J=7.1Hz),  4.57-4.60(1H,m),  6.17(1H,dt,J=33.3,7.8Hz)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  261(M++1),  85(M+-175,100%)
【００５９】
（２）実施例１の（３）と同様にして、エチル  ２−フルオロ−５−カルボキシ−２(Ｚ)−ペンテノエート４.７ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.34(3H,t,J=7.1Hz),  2.46-2.60(4H,m),  4.29(2H,q,J=7.1Hz),  6.03-6.27(1H,m)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  191(M++1,100%)
【００６０】
（３）実施例１の（４）と同様にして、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２.８ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  2.05-2.55(4H,m),  2.59(1H,d,J=6.6Hz),  2.70-2.77(1H,m),  4.30(2H,q,J=7.1Hz)
ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  187(M++1),  204(M++18),  209(M++23,100%)
【００６１】
実施例３
(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００６２】
実施例１の（４）と同様にして得た、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート９１９ｍｇをCHIRALPAK ＡＤ(ダイセル化学工業、２.０Ｘ２５ｃｍ、Eluent：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝３：１、Flow Rate：５.０ｍｌ／ｍｉｎ、Temp.：室温、Detect：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いたＨＰＬＣにより分割し、(＋)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート４２３ｍｇ及び(−)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート４０５ｍｇを得た。
【００６３】
(＋)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  2.05-2.55(4H,m),  2.59(1H,d,J=6.6Hz),  2.70-2.77(1H,m),  4.30(2H,q,J=7.1Hz)
ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  187(M++1),  204(M++18),  209(M++23,100%)
ｔR＝５.６５min(CHIRALPAK AD 0.46×25cm, Eluent:n-Hexane/2-Propanol=3:1, Flow rate:1.0mL/min, Temp.;rt., Detect:UV210nm)
[α]D27＝＋２７.９８(c=0.13、CHCl3)
【００６４】
(−)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  2.05-2.55(4H,m),  2.59(1H,d,J=6.6Hz),  2.70-2.77(1H,m),  4.30(2H,q,J=7.1Hz)
ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  187(M++1),  204(M++18),  209(M++23,100%)
ｔR＝９.１３minCHIRALPAK AD 0.46×25cm, Eluent:n-Hexane/2-Propanol=3:1, Flow rate:1.0mL/min, Temp.;rt., Detect:UV210nm)
[α]D27＝−３０.３３(c=0.16、CHCl3)
【００６５】
実施例４
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸の合成
【００６６】
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２５６ｍｇをエタノール２.５ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液１.４ｍｌを滴下し、この温度のまま１０分間撹拌した。反応液を１規定塩酸にて酸性（ｐＨ  １)とした後、酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。水層を酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水−エタノール（１：１）の混合溶液２ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム７９６ｍｇとシアン化カリウム２７７ｍｇを加え５５℃で８.５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸を加えて反応液を中和した。イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８  陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：水）で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸３２０ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；  1.49-1.70(1H,m),  1.93-2.40(5H,m),  8.08(1H,s),  10.71(1H,s)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  229(M++1,100%)
【００６７】
同様にして下記の化合物を得た。それぞれ、物性データを併せて示す。
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；  1.80-2.38(6H,m),  7.34(1H,s),  10.74(1H,s)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  229(M++1,100%)
【００６８】
(＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；  1.49-1.70(1H,m),  1.93-2.40(5H,m),  8.08(1H,s),  10.71(1H,s)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  229(M++1,100%)
[α]D25.5＝＋７７.８７(c=0.43、1N NaOH）
【００６９】
(−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；  1.49-1.70(1H,m),  1.93-2.40(5H,m),  8.08(1H,s),  10.71(1H,s)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  229(M++1,100%)
[α]D25.5＝−７７.３０(c=0.41、1N NaOH)
【００７０】
実施例５
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００７１】
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸２００ｍｇを６０％硫酸３.０ｍｌ中、１４０℃にて６日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８  陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：水−５０％ＴＨＦ／水−１０％ピリジン／水）で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を６１ｍｇ得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  2.15-2.28(1H,m),  2.57(1H,dd,J=13.5,8.6Hz),  2.67-2.94(4H,m)
ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ；  202(M+-1,100%)
【００７２】
同様にして下記の化合物を得た。それぞれ、物性データを併せて示す。
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  2.36-2.54(2H,m),  2.58-2.87(4H,m)
ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ；  202(M+-1,100%)
【００７３】
(−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.15-2.28(1H,m),  2.57(1H,dd,J=13.5,8.6Hz),  2.67-2.94(4H,m)
ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ；  202(M+-1,100%)
[α]D26＝−５８.８１(c=0.14、H２O)
【００７４】
(＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  2.15-2.28(1H,m),  2.57(1H,dd,J=13.5,8.6Hz),  2.67-2.94(4H,m)
ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ；  202(M+-1,100%)
[α]D26＝＋５７.４９(c=0.16、H２O)
【００７５】
実施例６
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボキシレートの合成
【００７６】
窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム７８ｍｌ(１.６１Ｍヘキサン溶液）と１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン２０.３ｇから調整したリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン２３０ｍｌ中に、−７８℃でテトラヒドロフラン２３０ｍｌに溶解した(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１９.５ｇを滴下した。この温度で１時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン１９.８ｍｌを加え、室温で１.５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に無水ヘキサンを加え、無機塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル２４０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム２５.９ｇを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル２４０ｍｌで希釈し、セライトを用いパラジウムを濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１〜５：１）にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート１７.１ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.34(3H,t,J=7.3Hz),  2.78(1H,dt,J=0.6,5.8Hz),  3.22(1H,dd,J=2.9,5.8Hz),  4.31(2H,q,J=7.3Hz),  6.07(1H,dd,J=0.6,5.6Hz),  7.42(1H,ddd,J=0.6,2.9,5.6Hz)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  185(M++1,100%)
【００７７】
実施例７
(１ＲＳ,３ＲＳ,４ＲＳ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ３,４−エポキシ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００７８】
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート１６.９ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、７０％ｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液３０.６ｍｌと１０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド／メタノール溶液１１.５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製し、(１ＲＳ,３ＲＳ,４ＲＳ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ３,４−エポキシ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１３.４ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.34(3H,t,J=7.3Hz),  2.50(1H,ddt,J=0.8,2.4,6.0Hz),  3.19(1H,dt,J=0.8,6.0Hz),  3.53(1H,dt,J=0.8,2.4Hz),  4.02(1H,tt,J=0.8,2.4Hz),  4.32(2H,q,J=7.3Hz)
ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  99(M+-101,100%),  200(M+)
【００７９】
実施例８
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００８０】
窒素雰囲気下、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン２３.２ｇ、四ほう酸ナトリウム十水和物５４.３ｇ及びジフェニルジセレニド０.７ｇを脱気した水−エタノール（１：１）混合溶液４５０ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン２２５ｍｌに溶解した(１ＲＳ,３ＲＳ,４ＲＳ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ３,４−エポキシ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート９.５ｇを加え、室温で一昼夜、３８℃で１２時間、８５℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート３.９ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.34(3H,t,J=7.1Hz),  2.05(1H,d,J=5.1Hz),  2.30(1H,dd,J=3.5,19.2Hz),  2.63(1H,dt,J=5.9,19.2Hz),  2.72(1H,d,J=5.9Hz),  2.85(1H,dd,J=2.1,5.9Hz),  4.31(2H,q,J=7.1Hz),  4.76(1H,t,J=5.1Hz)
ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  129(M+-73,100%),  202(M+)
【００８１】
実施例９
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００８２】
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２.８ｇとｔ−ブチルジメチルクロロシラン２.５ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍｌに溶解し、氷冷下、イミダゾール１.０ｇを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：９）で抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート３.８ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。  1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  0.11(3H,s),  0.13(3H,s),  0.90(9H,s),  1.33(3H,t,J=7.1Hz),  2.21(1H,dd,J=4.0,19.1Hz),  2.57(1H,dt,J=5.6,19.1Hz),  2.60-2.72(4H,m),  4.31(2H,q,J=7.1Hz),  4.66(1H,d,J=5.6Hz)
ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  259(M+-57,100%),  317(M++1)
【００８３】
実施例１０
(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００８４】
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート３.７ｇと１,２−エタンジチオール１.２ｍｌをクロロホルム３７ｍｌに溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート３.２ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.32(3H,t,J=7.1Hz),  2.07(1H,d,J=7.1Hz),  2.38-2.69(4H,m),  3.33-3.45(4H,m),  4.27(2H,q,J=7.1Hz),  4.50(1H,dd,J=5.5,7.1Hz)
ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  131(M+-147,100%),  278(M+)
【００８５】
実施例１１
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００８６】
(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート３.１ｇとジシクロヘキシルカルボジイミド９.０ｇをジメチルスルホキシド１１６ｍｌに溶解し、ピリジン１.２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０.６ｍｌを順次滴下し、室温で一昼夜撹拌した。生じた尿素を濾別し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で三回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２.６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；  1.35(3H,t,J=7.1Hz),  2.79(1H,d,J=6.3Hz),  2.86-3.08(2H,m),  3.18(1H,dd,J=1.9,6.3Hz),  3.38-3.53(4H,m),  4.31(2H,q,J=7.1Hz)
ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ；  131(M+-145,100%),  276(M+)
【００８７】
実施例１２
(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの合成
【００８８】
（１）(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１.３ｇをエタノール５.０ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液５.０ｍｌを滴下し、この温度のまま１５分間撹拌した。反応液を室温に昇温後、炭酸アンモニウム１.１ｇとシアン化カリウム３５０ｍｇを加え３７℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸を加えて反応液のｐＨを１に調整した後、エタノール５ｍｌを加え、この温度で１時間撹拌した。生じた結晶を濾別し、エタノール−水（２：１）混合溶液で洗浄後、８０℃で乾燥し(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸１.１ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；  2.37-2.50(2H,m),  2.68(1H,dd,J=1.9,6.9Hz),  2.76(1H,dd,J=4.2,15.4Hz),  3.28-3.50(4H,m),  8.10(1H,s),  10.78(1H,s)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  317(M+-1,100%)
【００８９】
（２）(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸５.７ｇと(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン２.６ｇをジメチルホルムアミド２４０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物３.４ｇと１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩４.１ｇを氷冷下加え、室温で一夜撹拌した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭＳＧ  Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化学社製）、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝５０：１）に付し、(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの低極性ジアステレオマー（Ｒｆ値０.７４（ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ254（メルク製）、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝９：１））３.５ｇと(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの極性ジアステレオマー（Ｒｆ値０.６９（ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ254（メルク製）、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝９：１））３.５ｇを得た。それぞれの化合物の融点及び比旋光度を示す。
【００９０】
低極性ジアステレオマー
ｍ.ｐ.  ２８８−２８９℃
[α]D26＝＋６２.５５(c=0.21、MeOH)
【００９１】
極性ジアステレオマー
ｍ.ｐ.  ３１５−３１６℃
[α]D26＝＋５２.５８(c=0.24、MeOH)
【００９２】
実施例１３
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００９３】
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５’−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸５００ｍｇを６０％硫酸（Ｗ／Ｖ％）１２ｍｌ中、１４５℃にて４日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８  陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ＋型、展開溶媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）で精製後、得られた結晶をテトラヒドロフラン−水混合溶液で洗浄し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を４１ｍｇ得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  3.16(1H,dd,J=4.6,19.5Hz),  3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz),  3.46(1H,d,J=6.6Hz),  3.67(1H,d,J=6.6Hz)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  216(M+-1)
【００９４】
同様にして、(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの低極性ジアステレオマー及び極性ジアステレオマーより下記化合物を得た。それぞれの化合物の物性データを示す。
【００９５】
(−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
ｍ.ｐ.  １７５℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  3.16(1H,dd,J=4.6,19.5Hz),  3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz),  3.46(1H,d,J=6.6Hz),  3.67(1H,d,J=6.6Hz)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  216(M+-1)
[α]D26＝−９７.０１(c=0.16、H２O)
【００９６】
(＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
ｍ.ｐ.  １７５℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  3.16(1H,dd,J=4.6,19.5Hz),  3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz),  3.46(1H,d,J=6.6Hz),  3.67(1H,d,J=6.6Hz)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  216(M+-1)
[α]D26＝＋９９.８４(c=0.13、H２O)
【００９７】
実施例１４
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)− ２−アミノ−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００９８】
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−  ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸１２０ｍｇを２規定水酸化ナトリウム１.４ｍｌ中、１.５日間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８  陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)− ２−アミノ−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を７５ｍｇ得た。物性データを示す。
ｍ.ｐ.  ２３０℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；  3.07(1H,dd,J=5.5,16.1Hz),  3.16(1H,d,J=5.5Hz),  3.25(1H,dd,J=2.7,7.1Hz),  3.38-3.51(5H,m)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  292(M+-1,100%)
【００９９】
実施例１５
(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【０１００】
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１.３ｇをエタノール３.７ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液３.７ｍｌを滴下し、この温度のまま１５分間撹拌した。反応液を室温に昇温後、炭酸アンモニウム８６０ｍｇとシアン化カリウム２６０ｍｇを加え３７℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸を加えて反応液のｐＨを１に調整した。この溶液を、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶媒：水）に付し粗の(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸４５０ｍｇを得た。この(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−スピロ−５’−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸４５０ｍｇ、エタノール９０ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇをジメチルホルムアミド３.９ｍｌに溶解し、氷冷下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３８０ｍｇを加え、一昼夜撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、クロロホルムで６回抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭＳＧ  Ｄ７５−６０Ａ（洞海化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１）にて精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１９８ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；  1.21(3H,t,J=7.2),  1.90-2.08(2H,m),  2.26(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),  2.45(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),  4.17(2H,q,J=7.2Hz),  4.33(1H,dd,J=5.6,8.8Hz),  4.75(1H,d,J=8.8Hz),  8.13(1H,s),  11.00(1H,s)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  271(M+-1,100%)
【０１０１】
実施例１６
(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)− ２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１０２】
(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１４０ｍｇを６０％硫酸（Ｗ／Ｖ％）４ｍｌ中、１４５℃にて２.５日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８  陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）で精製後、得られた結晶をアセトン−テトラヒドロフラン混合溶液で洗浄し、(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)− ２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を１７ｍｇ得た。物性データを示す。
ｍ.ｐ.  ２２０℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d6/D2O=1/1)δ(ppm)；  2.56-2.75(3H,m),  2.92(1H,dd,J=1.2,6.9),  4.56(1H,d,J=5.4Hz)
ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ；  218(M+-1,100%)
【０１０３】
試験例［被検薬のcＡＭＰ蓄積に及ぼす効果］
代謝型グルタメート受容体  ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析馬胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ Proline、５０ units／ｍｌ Penicillin、５０μｇ／ｍｌ Streptomycin、２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］を用いて１.２６×１０４cells／well／０.３２ｃｍ2／１５０μｌの割合で９６穴プレートに播種し,３７℃、５％ＣＯ2下で２日間培養を行った。その後、L-Glutamine free培地に交換し、４時間後に上清を吸引除去し、１５０μｌ  ＰＢＳ(＋)−ＩＢＭＸ（１０ｍＭ  ＰＢＳ(−),１ｍＭ  ＭｇＣｌ2,１ｍＭ  ＣａＣｌ2,１ｍＭ  ＩＢＭＸ）を添加して、２０分間、３７℃、５％  ＣＯ2存在下でインキュベーションを行った。再び上清を吸引除去し、６０μｌ  １０−５Ｍ Forskolin、１０−１０〜１０−４Ｍの被検体を含有したＰＢＳ(＋)−ＩＢＭＸを添加して１５分間、３７℃で５％ＣＯ2存在下インキュベーションを行い、Forskolin刺激ｃＡＭＰ蓄積量に対するアゴニストの抑制効果の検討を行った（コントロールは、Forskolinと化合物無添加の条件とした。（Tanabe et al,Neuron,8,169-179(1992)））。１００μｌの氷冷エタノールを添加して反応停止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレーターで常温乾固し、−２０℃で保存した。乾固したサンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いてｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロールの値を差し引いた。１０−５Ｍ Forskolinで刺激を行ったときのｃＡＭＰ蓄積を５０％抑制する被検薬の濃度をＥＤ５０値を求めた。結果を表１に示す。
【表１】
0004194715.tif 000017
Ｃｏｍｐ.１： (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−アミノ−６−フルオロビ  シクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
Ｃｏｍｐ.２： (−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−６−フルオロ  ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
Ｃｏｍｐ.３： (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フルオロ−  ４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
Ｃｏｍｐ.４： (＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−６−フルオロ  −４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン  酸
Ｃｏｍｐ.５： (１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−  ジカルボン酸  ＬＹ３５４７４０：(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.  ０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
ＤＣＧＩＶ： (２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ)−２−(２',３'−ジカルボキシシク ロプロピル)グリシン
(１Ｓ,３Ｒ)ＡＣＰＤ：(１Ｓ,３Ｒ)−１−アミノシクロペンタン−１,３−ジカ  ルボン酸
Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ：(２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ)−２−(カルボキシシクロプロピル)グリシン
【０１０４】
【発明の効果】
本発明の６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン誘導体は医薬として有用であり、特にメタボトロピックグルタミン酸受容体の作動薬として有用である。したがって、本発明は、例えば精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に使用することができる。