(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)ＨＬＢ１４以上のデカグリセリンステアリン酸エステル及びＨＬＢ１８以上のショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる１種又は２種、(2)ＨＬＢ１３以上のデカグリセリンミリスチン酸エステル及びＨＬＢ１４以上のデカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる１種又は２種、(3)脂溶性成分及び(4)水溶性多価アルコールを含有し、
前記水溶性多価アルコールが、水溶性多価アルコールと水との重量比が９５：５〜５０：５０の含水物であり、
(1)と(2)の重量比が１：０．５〜１：６であり、
(1)及び(2)の合計量と(3)脂溶性成分との重量比が１：０．１〜１：３であり、
(1)、(2)及び(3)の合計量と(4)水溶性多価アルコールとの重量比が１：０．０５〜１：１０であり、
粒子径が２００ｎｍ以下であり、
ｐＨが２．５〜５．０あるいはイオン性物質濃度が０．１〜５重量％の高イオン濃度水溶液中で安定であることを特徴とするマイクロエマルション。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、脂溶性成分含有マイクロエマルションに関し、更に詳しくは医薬品、食品、化粧品等の分野に利用され、微細な粒子径を有し、水溶液中で安定な脂溶性成分含有マイクロエマルションに関する。
背景技術
一般に、エマルションの粒子径が小さくなるほど、水溶液中での安定性は高くなるといわれている。これまで、油相と非イオン性界面活性剤とを溶解させたものに、多価アルコールを添加し乳化することにより、粒子径の小さいエマルションを得る方法が幾つか知られている（特開昭６２−２５０９４１号、特公昭６３−６１０５０号、特開昭６３−１０７７４０号）。しかし、これらの方法では、エマルションの粒子径が充分に小さいとはいえず、低粘度水溶液中での安定性を確保するのは難しかった。また、粒子径を小さくする方法として、高圧ホモジナイザーを用い、物理的に大きな力を強制的に乳化物に加える方法があるが、製造設備がかなり大がかりになり、かなりのコストアップの要因となっていた。更に、これらの方法により得られたエマルションは、中性付近やイオン性物質濃度の低い水溶液中では比較的安定であるが、医薬品のドリンク剤や食品の清涼飲料水等でよく用いられるｐＨ２．５〜５．０の水溶液中や、無機塩・有機酸塩等を多く含有しイオン性物質濃度が０．１〜５重量％と高い水溶液中では不安定であり、クリーミングや沈澱等を生じやすいという問題があった。
発明の開示
本発明の目的は、２００ｎｍ以下の微細な粒子径を有し、水溶液中で、特にｐＨが２．５〜５．０あるいはイオン性物質濃度が０．１〜５重量％の高イオン濃度水溶液中でも長期間安定な脂溶性成分含有マイクロエマルションを提供することにある。
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の非イオン性界面活性剤を特定の割合で組み合わせて用いることによって、粒子径が１０〜１５０ｎｍと非常に小さな脂溶性成分含有マイクロエマルションが得られること、このマイクロエマルションがｐＨ２．５〜５．０あるいはイオン性物質濃度が０．１〜５重量％の高イオン濃度水溶液中においても長期間にわたり非常に安定であることを見い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、(1)ＨＬＢ１４以上のデカグリセリンステアリン酸エステル及びＨＬＢ１８以上のショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる１種又は２種、(2)ＨＬＢ１３以上のデカグリセリンミリスチン酸エステル及びＨＬＢ１４以上のデカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる１種又は２種、(3)脂溶性成分及び(4)水溶性多価アルコールを含有し、かつ(1)と(2)の重量比が１：０．５〜１：６であることを特徴とするマイクロエマルションである。
本発明においては、特定の非イオン性界面活性剤を特定の割合で組み合わせることが特徴であり、これにより、粒子径が２００ｎｍ以下であり、ｐＨが２．５〜５．０あるいはイオン性物質濃度が０．１〜５重量％の高イオン濃度水溶液中であっても極めて長期間安定なマイクロエマルションとなる。
低粘度水溶液中でマイクロエマルション系の安定性を確保するには、粒子径を２００ｎｍ以下にする必要がある。特に、粒子径を１０〜１５０ｎｍにすることが好ましい。
本発明で用いる非イオン性界面活性剤であるデカグリセリンステアリン酸エステルのＨＬＢは１４以上で、好ましくは１５以上である。ＨＬＢ１４以上のデカグリセリンステアリン酸エステルとは、モノステアリン酸エステル含量が４５％以上デカグリセリンステアリン酸エステルを意味する。ショ糖ステアリン酸エステルはショ糖とステアリン酸とのエステルであり、ショ糖ステアリン酸エステルのＨＬＢは１８以上で、好ましくは１９以上である。ＨＬＢ１８以上のショ糖ステアリン酸エステルとは、モノステアリン酸エステル含量が９０％以上のショ糖ステアリン酸エステルを意味する。デカグリセリンミリスチン酸エステルのＨＬＢは１３以上で、好ましくは１４以上である。ＨＬＢ１３以上のデカグリセリンミリスチン酸エステルとは、モノミリスチン酸エステル含量が４５％以上のデカグリセリンミリスチン酸エステルを意味する。デカグリセリンラウリン酸エステルのＨＬＢは１４以上で、好ましくは１５以上である。ＨＬＢ１４以上のデカグリセリンラウリン酸エステルとは、モノラウリン酸エステル含量が４５％以上のデカグリセリンラウリン酸エステルを意味する。
即ち、本発明で用いるデカグリセリンステアリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、デカグリセリンミリスチン酸エステル及びデカグリセリンラウリン酸エステルは、モノエステル含量が一定以上のものであり、純度１００％のモノエステルを用いることもできる。
ＨＬＢ１４以上のデカグリセリンステアリン酸エステル及びＨＬＢ１８以上のショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる１種又は２種とＨＬＢ１３以上のデカグリセリンミリスチン酸エステル及びＨＬＢ１４以上のデカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる１種又は２種との重量比は、１：０．５〜１：６であり、好ましくは１：０．６〜１：５、更に好ましくは１：０．７〜１：４である。
ＨＬＢ１２以上の非イオン性界面活性剤であっても、前記の特定の組み合わせでなければ、粒子径が２００ｎｍ以下のマイクロエマルションを得ることはできず、あるいは、このようなマイクロエマルションを得ることができたとしても低温下（５℃）での安定性を確保することはできない。
本発明で用いる脂溶性成分としては、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ及びＵやカロチノイド等の脂溶性ビタミン類、及びそれらの誘導体やγ−オリザノール等の脂溶性薬物がある。これらのうち、ビタミンＤ類（例えば、ビタミンＤ2、ビタミンＤ3、活性型ビタミンＤ並びにこれらの代謝物及び誘導体）、ビタミンＥに対して特に有効である。
また、本発明における脂溶性成分に各種油性物質、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、大豆油、落花生油、カカオ脂、ラノリン等の植物、動物油、更にはトリカプリン酸グリセリド、トリカプリル酸グリセリド等の中鎖脂肪酸トリグリセリドのような油性物質を添加することができる。
非イオン性界面活性剤と脂溶性成分（又は脂溶性成分及び油性物質の合計量）との重量比は、通常１：０．１〜１：３、好ましくは１：０．４〜１：３、更に好ましくは１：０．２〜１：２の範囲である。非イオン性界面活性剤に対する脂溶性成分の重量比が３を超えると粒子径が２００ｎｍ以下のマイクロエマルションを得ることはできない。
水溶性多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、マンニトール、トレハロース、澱粉分解糖還元アルコール等が挙げられる。これらの水溶性多価アルコールの中で、特にグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトールが好ましい。本発明のエマルションを製造するにあたっては、通常これらの水溶性多価アルコールは含水物として用いられる。この場合の水溶性多価アルコールと水の重量比は、９５：５〜５０：５０が好ましく、９０：１０〜５５：４５の範囲が特に好ましい。
本発明で用いる脂溶性成分及び非イオン性界面活性剤の合計量と、水溶性多価アルコールの含水物（水溶性多価アルコール及び水の混合溶液）との重量比は、１：０．０５〜１：１０が好ましく、１：０．１〜１：８の範囲が特に好ましい。
水溶性多価アルコールとして８５％グリセリン水溶液を用いる場合、８５％グリセリン水溶液と非イオン性界面活性剤の合計量との重量比は、１：０．５〜１：１．４５が好ましく、８５％グリセリン水溶液と脂溶性成分（又は脂溶性成分及び油性物質の合計量）との重量比は、１：０．３７〜１：３．７が好ましい。
本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルションはエマルションを得るため通常用いられる方法によって得ることができる。即ち、前記デカグリセリンステアリン酸エステル及び前記ショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる１種又は２種、前記デカグリセリンミリスチン酸エステル及び前記デカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる１種又は２種及び脂溶性成分を場合により加熱して混合し、次いで、これに水溶性多価アルコールを撹拌下少量ずつ加えることによって、本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルションを得ることができる。
このようにして得られた脂溶性成分含有マイクロエマルションは水で任意に希釈され、医薬品、食品、化粧品等の用途に使用される。この場合の希釈倍率は、特に制限はないが、一般には１０〜１０００００倍である。
水で任意に希釈されたマイクロエマルションの粒子径は２００ｎｍ以下であり、ｐＨが２．５〜５．０あるいはイオン性物質濃度が０．１〜５重量％の高イオン濃度水溶液中であっても極めて長期間安定である。
ここでいうイオン性物質とは、水溶液中でイオンを形成する物質である。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩類、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスパラギン酸等の有機酸のアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）又はアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）等であり、これらを１種又は２種以上含んでもよい。
本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルションを医薬の用途に用いる場合、本発明に影響を及ぼさない他の成分を配合することができる。それらは、例えばビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、ビタミンＣ、パントテン酸、ナイアシン、ビオチン、葉酸、塩化カルニチン等の水溶性ビタミン類及びその塩類や誘導体、タウリン、イノシトール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カフェイン、生薬エキス等である。更には、薬学的に許容される、甘味剤、ｐＨ調整剤、保存剤、香料、着色剤、増粘剤、キレート剤、エタノール等を必要に応じて添加することができる。甘味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、果糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、グリセリン、ラクチトール、ステビア抽出物等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リン酸及びそれらの塩等が挙げられる。保存剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸又はその塩類を挙げることができる。香料としては、例えば、オレンジ、グレープフルーツ、アップル、レモン、ライム、タンジェリン、ユズ、ウンシュウミカン、ナツミカン、ブドウ、イチゴ、パイナップル、バナナ、モモ、メロン、スイカ、プラム、チェリー、ペア、アプリコット、カーラント、ウメ、マンゴ、マンゴスチン、グアバ、ラズベリー、ブルーベリー等の果実系フレーバー、紅茶、緑茶、ココア、チョコレート、コーヒー、アーモンド、メイプル、バニラ、ウィスキー、ブランデー、ラム、ワイン、リキュール、カクテル、ミント等のフレーバーが挙げられ、これらは単独あるいは２種類以上のミックスフレーバーにして用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例及び試験例によって、本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書に記載される粒子径は全て動的光散乱法により測定された平均粒子径であり、具体的には、ＮＩＣＯＭＰ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０（ＨＩＡＣ／ＲＯＹＣＯ社製）によって測定されたものである。
（実施例１）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    ２５ｇ
(3) ショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ１９）              ８ｇ
(4) ７０％グリセリン水溶液                              ５０ｇ
(1)、(2)及び(3)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(4)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で５０倍に希釈し、粒子径が９０ｎｍの均一なマイクロエマルションを得た。
（実施例２）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    １５ｇ
(3) デカグリセリンステアリン酸エステル（ＨＬＢ１５）    １５ｇ
(4) ８０％グリセリン水溶液                              ３０ｇ
(1)、(2)及び(3)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(4)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で５０倍に希釈し、粒子径が６０ｎｍの均一なマイクロエマルションを得た。
（実施例３）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) デカグリセリンラウリン酸エステル（ＨＬＢ１５．５）  １５ｇ
(3) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    １５ｇ
(4) デカグリセリンステアリン酸エステル（ＨＬＢ１５）    １５ｇ
(5) ショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ１９）              ８ｇ
(6) ７０％ソルビトール水溶液                            ７０ｇ
(1)、(2)、(3)、(4)及び(5)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(6)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で５０倍に希釈し、粒子径が１１０ｎｍの均一なマイクロエマルションを得た。
（実施例４）
(1) 酢酸レチノール                                        １ｇ
(2) トコフェロール                                        ５ｇ
(3) エルゴカルシフェロール                                １ｇ
(4) 大豆油                                              ２０ｇ
(5) トリカプリン酸グリセリド                            １０ｇ
(6) デカグリセリンラウリン酸エステル（ＨＬＢ１５．５）    ９ｇ
(7) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    ２１ｇ
(8) ショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ１９）              ８ｇ
(9) ８５％プロピレングリコール水溶液                  １００ｇ
(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)及び(8)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(9)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で５０倍に希釈し、粒子径が１３０ｎｍの均一なマイクロエマルションを得た。
（実施例５）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) γ−オリザノール                                      ５ｇ
(3) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    １２ｇ
(4) デカグリセリンステアリン酸エステル（ＨＬＢ１５）    １６ｇ
(5) ８０％グリセリン水溶液                              ４０ｇ
(1)、(2)、(3)及び(4)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(5)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で５０倍に希釈し、粒子径が８０ｎｍの均一なマイクロエマルションを得た。
（実施例６）
(1) β−カロチン                                          １ｇ
(2) トコフェロール                                        ５ｇ
(3) コレカルシフェロール                                  １ｇ
(4) オリーブ油                                          １０ｇ
(5) トリカプリル酸グリセリド                            １０ｇ
(6) デカグリセリンラウリン酸エステル（ＨＬＢ１５．５）    ３ｇ
(7) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    １０ｇ
(8) デカグリセリンステアリン酸エステル（ＨＬＢ１５）    １３ｇ
(9) ショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ１９）              ５ｇ
(10)６５％グリセリン水溶液                              ７５ｇ
(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)及び(9)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(10)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で５０倍に希釈し、粒子径が１０５ｎｍの均一なマイクロエマルションを得た。
（比較例１）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）    ５０ｇ
(3) ７０％グリセリン水溶液                              ５０ｇ
(1)及び(2)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(3)を少量ずつ加えていき、精製水で５０倍に希釈し、粒子径が２７０ｎｍのエマルションを得た。
（比較例２）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) デカグリセリンステアリン酸エステル（ＨＬＢ１２）    ５０ｇ
(3) ７０％グリセリン水溶液                              ５０ｇ
(1)及び(2)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(3)を少量ずつ加えていき、精製水で５０倍に希釈し、粒子径が３５０ｎｍのエマルションを得た。
（比較例３）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) ショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ１９）            ５０ｇ
(3) ７０％グリセリン水溶液                              ５０ｇ
(1)及び(2)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(3)を少量ずつ加えていき、精製水で５０倍に希釈し、粒子径が４００ｎｍのエマルションを得た。
（比較例４）
(1) 酢酸トコフェロール                                  ５０ｇ
(2) γ−オリザノール                                      ５ｇ
(3) デカグリセリンミリスチン酸エステル（ＨＬＢ１４）      ７ｇ
(4) ショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ１９）            ５０ｇ
(3) ７０％ソルビトール水溶液                            ８０ｇ
(1)、(2)、(3)及び(4)を６０〜７０℃で混合し、室温に戻した後、(5)を少量ずつ加えていき、精製水で５０倍に希釈し、粒子径が４１０ｎｍのエマルションを得た。
（試験例）
実施例のマイクロエマルション及び比較例のエマルションについて、比較実験を行った。ｐＨは、０．１％リンゴ酸水溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ２．５〜６．０の範囲に調整した。またイオン濃度は、ｐＨ６．０の０．１％リンゴ酸水溶液に塩化ナトリウムを添加し、食塩濃度として調整した。これらのサンプルを５ｍｌアンプルに充填密封し、５℃と４０℃における乳化物の性状を経時的に観察した。その結果を表１及び２に示した。
実施例１〜６の脂溶性成分含有マイクロエマルションは、比較例１〜４の乳化物に比較して、低ｐＨ下での安定性及び高イオン濃度下での安定性に優れていた。
0004142742.tif 000002
0004142742.tif 000003
産業上の利用の可能性
本発明のマイクロエマルションは、粒子径が２００ｎｍ以下と極めて微細で、水に希釈しても長期間安定である。更に、従来乳化安定性を確保することが困難とされていたｐＨが２．５〜５．０あるいはイオン性物質濃度が０．１〜５重量％の高イオン濃度水溶液中であっても極めて長期間安定である。このことから、本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルションは、医薬品を初め、食品や化粧品分野の各種製品への巾広い利用が可能である。