(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
0004060881.tif 000036
前記式中、Ｒ1は、
−水素又はヒドロキシ；
−式ＯＲ4（Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル又はＣＨ2Ｐｈであり、フェニル（Ｐｈ）環は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びＣＦ3の中から選択された１個、２個又は３個の置換基で置換されている）の基；又は
−式ＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5はＣ1−Ｃ6アルキル又は任意にＦ、ＣｌもしくはＢｒから選択されたハロゲン及びＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択された１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＰｈである）の基
を示し；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ又は先に定義したようなＯＲ4を示し；
Ｒ3は水素、メチル又は式ＹＣＨ2Ｒ6［ＹはＣＯ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ又は式：
【化２】
0004060881.tif 000037
（式中ｍは２又は３である）の基であり、Ｒ6は、
−水素又はヒドロキシ；
−式ＮＲ7Ｒ8｛Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して
ａ）水素、
ｂ）任意にヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ9Ｒ10（ｎは２〜４である）又はＮＲ9Ｒ10（Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル又は任意にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＲ2もしくはＣＮの中から選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルの中から選択される）で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ2−Ｃ6アルケニル基、
ｃ）任意にＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9又はＯＨ（Ｒ9は先に定義した通りである）で置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｄ）フェニル環が任意に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＮの中から選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルＣ1−Ｃ4アルキル又はフェニルＣ2−Ｃ4アルケニル、及び
ｅ）ＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9（Ｒ9及びＲ10は先に定義した通りである）
の中から選択されるか又はＲ7及びＲ8は窒素と一緒になって、
ｆ）任意にＣ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたモルホリノ環、
ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又は任意にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2もしくはＣＮの中から選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルで任意に置換されたピペラジノ環、
ｈ）ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9又はＣＯＮＲ9Ｒ10（Ｒ9及びＲ10は先に定義した通りである）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又は任意にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2もしくはＣＮの中から選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルで任意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はテトラヒドロピリジノ環
を形成する｝の基；
−式ＯＲ4又はＳＲ4（Ｒ4は先に定義した通りである）の基；
−式Ｏ−Ｐｈ（フェニル（Ｐｈ）環は任意にニトロ、アミノ又は先に定義したようなＮＲ7Ｒ8で置換されている）の基；又は
−式Ｂ又はＣ：
【化３】
0004060881.tif 000038
（式中、Ｄは式ＣＯＯＲ9又はＣＯＮＲ7Ｒ8の基であり、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ9は先に定義した通りである）の基
である］の基を示し；
Ｘは式Ｘ１又はＸ２：
【化４】
0004060881.tif 000039
［式中、
−Ｒ11及びＲ12は共に水素であるか又はＲ11及びＲ12の一方が水素で、他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
−Ｒ13は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＮＨＣＯＮＲ7Ｒ8又は式ＥもしくはＦ：
【化５】
0004060881.tif 000040
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は先に定義した通りであり、ｐは０又は１である）の基を示し；
−Ｒ14及びＲ15は水素を示すか又はＲ14及びＲ15の一方が水素で他方がＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5は先に定義した通りである）の基を示し；
−Ｒ16はＣＨ2ＯＨ又は先に定義したようなＲ13であり；
−Ｒ17はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5は先に定義した通りである）の基を示す］
の糖残基を示すが、
−Ｘ１は、Ｒ14とＲ15が共に水素原子である残基を示さず、
−Ｒ1がメトキシで、Ｒ2がヒドロキシで、Ｒ3がＣＯＣＨ2ＯＨを示すときに、Ｘ１はＲ11及びＲ12が共に水素原子でＲ14がヨウ素である残基を示さない
ことを特徴し、
但し式Ａの化合物は４′−ヨード−４′−デオキシドキソルビシンではない、
のアンスラサイクリンまたはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
既知のアンスラサイクリンを出発材料として、適切な化学修飾により又はアンスラサイクリノンと糖との結合によって式Ａのアンスラサイクリンを製造し、所望とあれば得られた式Ａのアンスラサイクリンをその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる請求項１に定義したような式Ａのアンスラサイクリン又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法。
【請求項３】
請求項１に定義したような式Ａ［式中、Ｒ3は式ＣＯＣＨ2ＮＲ7Ｒ8の基であり、ここでＲ7及びＲ8は請求項１に定義した通りであるが、但しＲ7及びＲ8は基ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9（Ｒ9及びＲ10は請求項１に定義した通りである）を示さないものとする］のアンスラサイクリンの製造方法であって、
１）式Ｇ：
【化６】
0004060881.tif 000041
（式中、Ｒ6は水素であり、Ｒ1、Ｒ2及びＸは先に定義した通りであり、但しＧ中にアルケニル残基は存在せず、糖残基ＸではＸの他の置換基の一つがヒドロキシのときにＲ13はヒドロキシを示さないものとする）の化合物を対応する１４−ブロモ誘導体に変換し、次いで
（２）得られた式Ｈ：
【化７】
0004060881.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは先に定義した通りである）のブロモ誘導体を式ＮＨＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は先に定義した通りであるが、但しＲ7及びＲ8は先に定義したような基ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9を示さないものとする）の適切なアミンと反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する
ことからなる前記方法。
【請求項４】
請求項３に定義したような式Ａ（Ｒ7及びＲ8の一方又は両方は水素原子を示す）の１４−アミノ誘導体を式ＨａｌＣＯＲ9又はＨａｌＳＯ2Ｒ9（ここでＨａｌはハロゲンであり、Ｒ9は請求項１に定義した通りである）のアシル誘導体と反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる請求項１に定義したような式Ａ（式中Ｒ7及びＲ8の一方又は両方は式ＣＯＲ9又はＳＯ2Ｒ9の基を示し、ここでＲ9は請求項１に定義した通りである）のアンスラサイクリンの製造方法。
【請求項５】
請求項１に定義したような式Ａ（式中Ｒ3は請求項１に定義したような式Ｂ又はＣの基であるが、但し糖残基ＸのＲ1置換基は第一ヒドロキシ基を示さないものとする）のアンスラサイクリンの製造方法であって、
１）式Ｇ（式中Ｒ6はヒドロキシであり、Ｒ1及びＸは請求項１に定義した通りである）で表される化合物を式Ｂ１又はＣ１：
【化８】
0004060881.tif 000043
（式中Ｄは請求項１に定義した通りである）の化合物と反応させ、所望とあれば保護したヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する
ことからなる前記方法。
【請求項６】
式Ａ（式中Ｒ3はＣＯＣＨ2Ｒ6を示し、ここでＲ6は請求項１に定義した通りであるが、但しＡには付加的なケトン基は存在しないものとする）の化合物を還元し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる請求項１に定義したような式Ａ（式中Ｒ3はＣＨＯＨＣＨ2Ｒ6である）のアンスラサイクリンの製造方法。
【請求項７】
（１）式Ａ（式中Ｒ3はＣＯＣＨ2Ｒ6であるが、但しＡには付加的なケトン基は存在しないものとする）の化合物を１３−（置換）ベンゼンスルホニルヒドラゾンに変換し、次いで
（２）これをグリコシド結合を保持し得る条件下で還元し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する
ことからなる請求項１に定義したような式Ａ（式中Ｒ3は式ＣＨ2ＣＨ2Ｒ6の基である）のアンスラサイクリンの製造方法。
【請求項８】
１３−（置換）ベンゼンスルホニルヒドラゾンが１３−（ｐ−フルオロ）ベンゼンスルホニルヒドラゾンである請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
１）式Ｋ：
【化９】
0004060881.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義した通りであるが、但しＲ1、Ｒ2及びＲ3は遊離した第一又は第二ヒドロキシ基を有する基を示さないものとする）のアグリコンを式Ｌ１又はＬ２：
【化１０】
0004060881.tif 000045
［式中、Ｒ18は適切な離脱基又は活性化エステル残基を示し、Ｒ19及びＲ20は水素原子であり、Ｒ21は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はエステル残基であり、Ｒ22及びＲ23は共に水素であるか又はＲ22及びＲ23の一方が水素で他方がエステル残基又はＮＨＣＯＣＦ3基であり、Ｒ24はＣＨ2ＯＣＯＣＦ3であるか又は先に定義したＲ21と同一の意味を有し、Ｒ25はＯＣＯＣＦ3又はＯＣＯ（ｐＮＯ2Ｃ6Ｈ5）を示す］の糖誘導体と縮合し、次いで
（ｖｉ）アミノ及びヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する
ことからなる請求項１に定義したような式Ａ（式中Ｒ11及びＲ12は共に水素原子である）のアンスラサイクリンの製造方法。
【請求項１０】
１）１個の第一アミノ基を有する式Ａのアンスラサイクリンを式Ｅ１又はＦ１：
【化１１】
0004060881.tif 000046
（式中、Ｒ7は請求項１に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ17はアルコキシ残基である）のハロ−アシル誘導体と反応させ、所望とあれば、
２）得られたモノ−アミノ−アシル誘導体を塩基で処理して式Ｅ又はＦの基を生成し、
３）所望とあれば得られた化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する
ことからなる請求項１に定義したような式Ａ（式中Ｒ13はＥ又はＦである）のアンスラサイクリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はアミロイド症の治療、該治療のための新規化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物に関する。
アミロイド症と細胞死滅と組織機能損失との関係は、神経変性疾患を含む様々な種類の疾患と関連するように思える。従って、アミロイド形成の予防及び／又はアミロイド分解の誘発は、アミロイド症に関連する全ての病的疾患（ＡＬアミロイド症及びアルツハイマー型神経変性疾患を含む）の重要な治療手段となり得る。
特に本発明は、アミロイド症の治療に使用する薬剤の製造における、式Ａ：
0004060881.tif 000002
のアンスラサイクリン及びその医薬的に許容可能な塩の使用を提供し、前記式中、Ｒ1は、
−水素又はヒドロキシ；
−式ＯＲ4（Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル又はＣＨ2Ｐｈであり、フェニル（Ｐｈ）環は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びＣＦ3の中から選択された１個、２個又は３個の置換基で置換されている）の基；又は
−式ＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5はＣ1−Ｃ6アルキル又は任意にＦ、ＣｌもしくはＢｒのようなハロゲン及びＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択された１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＰｈである）の基
を示し；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ又はＯＲ4（Ｒ4は先に定義した通りである）を示し；
Ｒ3は水素、メチル又は式ＹＣＨ2Ｒ6［ＹはＣＯ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ又は式：
0004060881.tif 000003
（式中ｍは２又は３である）の基であり、Ｒ6は、
−水素又はヒドロキシ；
−式ＮＲ7Ｒ8｛Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して
ａ）水素、
ｂ）任意にヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ9Ｒ10（ｎは２〜４である）又はＮＲ9Ｒ10（Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル又は任意にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2もしくはＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルの中から選択される）で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ2−Ｃ6アルケニル基、
ｃ）任意にＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9又はＯＨ（Ｒ9は先に定義した通りである）で置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｄ）フェニル環が任意に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニルＣ1−Ｃ4アルキル又はフェニルＣ2−Ｃ4アルケニル、及び
ｅ）ＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9（Ｒ9及びＲ10は先に定義した通りである）
の中から選択されるか又はＲ7及びＲ8は窒素と一緒になって、
ｆ）任意にＣ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたモルホリノ環、
ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又は任意にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2もしくはＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルで任意に置換されたピペラジノ環、
ｈ）ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9又はＣＯＮＲ9Ｒ10（Ｒ9及びＲ10は先に定義した通りである）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又は任意にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2もしくはＣＮの中から選択された１個以上、例えば１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルで任意に置換されたピロリジノ、ビペリジノ又はテトラヒドロピリジノ環
を形成する｝の基；
−式ＯＲ4又はＳＲ4（Ｒ4は先に定義した通りである）の基；
−式Ｏ−Ｐｈ（フェニル（Ｐｈ）環は任意にニトロ、アミノ又は先に定義したようなＮＲ7Ｒ8で置換されている）の基；又は
−式Ｂ又はＣ：
0004060881.tif 000004
（式中、Ｄは式ＣＯＯＲ9又はＣＯＮＲ7Ｒ8の基であり、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ9は先に定義した通りである）の基である］の基を示し；
Ｘは式Ｘ１又はＸ２：
0004060881.tif 000005
［式中、
−Ｒ11及びＲ12は共に水素であるか又はＲ11及びＲ12の一方が水素で、他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
−Ｒ13は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、ＮＨＣＯＣＦ3、Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＮ7Ｒ8又は式ＥもしくはＦ：
0004060881.tif 000006
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は先に定義した通りであり、ｐは０又は１である）の基を示し；
−Ｒ14及びＲ15は水素を示すか又はＲ14及びＲ15の一方が水素で他方がＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5は先に定義した通りである）の基を示し；
−Ｒ16はＣＨ2ＯＨ又は先に定義したようなＲ13であり；
−Ｒ17はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は式ＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5は先に定義した通りである）の基を示す］の糖残基を示すが、但し式Ａの化合物は４′−ヨード−４′−デオキシドキソルビシン（Ｒ1＝ＯＣＨ3、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ、Ｘ＝Ｘ1、Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ、Ｒ13＝ＮＨ2及びＲ14＝Ｉ）でないものとする。
本発明の別の態様で、先に定義したような式Ａ［式中、−Ｒ3が式ＹＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＮＲ′7Ｒ′8、ＣＯＣＨ2ＯＲ’4-又はＹＣＨ2ＯＨ（Ｙは先に定義した通りであり、Ｒ4はフェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ5−Ｃ6シクロアルキルであり、Ｒ′7Ｒ′8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ12アルカノイルであるか又は一緒になってモルホリノ、ピペラジノ又はピペリジノ残基を形成する）の基のときに、Ｘ１はＲ14及びＲ15が共に水素原子であるか又はＲ14及びＲ15の一方がヒドロキシでＲ13がアミノである残基を示さず；
−Ｒ1がメトキシで、Ｒ2がヒドロキシで、Ｒ3がＣＯＣＨ2ＯＨを示すときに、Ｘ１はＲ11及びＲ12が共に水素原子でＲ13がアミノでＲ14がヨウ素である残基を示さない］
で表される新規アンスラサイクリンを提供する。
各アルキル、アルコキシ又はアルケニル基は直鎖基であっても分枝鎖基であってもよい。
Ｃ1−Ｃ12アルキル基は好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ペンチルである。Ｃ1−Ｃ4アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル又はｓｅｃ−ブチルである。
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基は好ましくはＣ5−Ｃ6シクロアルキル基である。Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基は好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
ペプチジル残基は６個以下、例えば１〜４個のアミノ酸残基を含み得る。適切な残基はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙである。
本発明では、Ｒ1は好ましくは水素又はメトキシである。Ｒ2は好ましくはヒドロキシである。Ｒ3は好ましくは式ＹＣＨ2Ｒ6［ＹはＣＯ又は式：
0004060881.tif 000007
の基であり、
Ｒ6は
−水素又はヒドロキシ；
−式ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して
ａ′）水素、
ｂ′）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ′）フェニル環が任意に１個又は２個のメトキシ基で置換されたフェニルＣ1−Ｃ2アルキル、及び
ｄ′）ＣＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9及びＲ10はメチル基である）
の中から選択されるか又はＲ7とＲ8は一緒になって
ｅ′）モルホリノ環、又は
ｆ′）ピペラジノ環、
ｇ′）テトラヒドロピリジノ環
を形成する）の基；
−式Ｏ−Ｐｈ（フェニル（Ｐｈ）環は任意に先に定義したようなＮＲ7Ｒ8で置換されている）の基、又は
−式：
0004060881.tif 000008
（式中、Ｄは式ＣＯＮＲ7Ｒ8の基であり、ここでＮＲ7Ｒ8は先に定義した通りである）の基
である］の基であり、Ｘは式Ｘ１：
0004060881.tif 000009
（式中、
−Ｒ11及びＲ12は水素を示すか又はＲ11及びＲ12の一方が水素で、他方がＩであり；
−Ｒ13はアミノ、ＮＨＣＯＣＦ3、Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又は式：
0004060881.tif 000010
の基であり；
−Ｒ14及びＲ15は水素を示すか又はＲ14及びＲ15の一方が水素で、他方がＯＨ、Ｉ又はＯＳＯ2ＣＨ3である）の糖残基を示す。
本発明は、塩を形成する基を有する式Ａの化合物の塩、特にカルボン酸基、塩基性基（例えばアミノ基）を有する化合物の塩を提供する。
塩は特に生理学的に許容可能な塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、アンモニウム塩、適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えばアルギニン、プロカイン塩）、並びに適切な有機又は無機酸とで生成された付加塩［例えば塩酸、硫酸、カルボン酸及びスルホン有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）］である。
本発明は全ての可能な立体異性体及びそのラセミ体又は光学活性混合物を包含する。
本発明の好ましい化合物の特定例を以下に示す：
Ａ１：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000011
Ａ２：１４−Ｎ−（３，４−ジメトキベンジルアミノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000012
Ａ３：１４−Ｏ−［２−（１−ピペラジニル）カルボニルテトラヒドロピラン−６−イル］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000013
Ａ４：１４−［ｐ−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）−フェニルオキシ］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000014
Ａ５：１３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ−１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000015
Ａ６：１３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ−１４−［ｐ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）フェニルオキシ］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000016
Ａ７：１３−ジヒドロ−１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000017
Ａ８：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000018
Ａ９：１４−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000019
Ａ１０：１４−Ｏ−［２−（１−ビペラジニル）カルボニルテトラヒドロピラン−６−イル］−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000020
Ａ１１：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−メタンスルホネートダウノマイシン
0004060881.tif 000021
Ａ１２：１４−Ｏ−［２−（１−ピペラジニル）カルボニルテトラヒドロピラン−６−イル］−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−メタンスルホネートダウノマイシン
0004060881.tif 000022
Ａ１３：１４−［ｐ−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）フェニルオキシ−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−メタンスルホネートダウノマイシン
0004060881.tif 000023
Ａ１４：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−メタンスルホネートダウノマイシン
0004060881.tif 000024
Ａ１５：３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−エピダウノルビシン
0004060881.tif 000025
Ａ１６：３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨードドキソルビシン
0004060881.tif 000026
Ａ１７：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨードダウノマイシン
0004060881.tif 000027
Ａ１８：４−デメトキシ−２′−ヨードダウノルビシン
0004060881.tif 000028
式Ａの化合物は、置換基の種類によっては既知のアンスラサイクリンを出発材料として、分子のアグリコンもしくは糖部分又はこれら両方の部分を適切に化学修飾して、又はアンスラサイクリノンを糖と結合して製造することができる。
式Ａの化合物及びその医薬的に許容可能な塩の製造方法を以下に示す：
（ｉ）式Ａ［式中、Ｒ3は式ＣＯＣＨ2ＮＲ7Ｒ8の基であり、ここでＲ7及びＲ8は先に定義した通りであるが、但しＲ7及びＲ8は基ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9（Ｒ9及びＲ10は先に定義した通りである）を示さないものとする］の化合物の好ましい製造方法は、
１）式Ｇ：
0004060881.tif 000029
（式中、Ｒ6は水素であり、Ｒ1、Ｒ2及びＸは先に定義した通りであり、但しＧ中にアルケニル残基は存在せず、糖残基ＸではＸの他の置換基の一つがヒドロキシのときにＲ13はヒドロキシを示さないものとする）の化合物を対応する１４−ブロモ誘導体に変換し、次いで
（２）得られた式Ｈ：
0004060881.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは先に定義した通りである）のブロモ誘導体を式ＮＨＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は先に定義した通りであるが、但しＲ7及びＲ8は先に定義したような基ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9を示さないものとする）の適切なアミンと反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。
（ii）他の実施態様では、（ｉ）で定義したような式Ａ（式中Ｒ7及びＲ8の一方又は両方は水素原子を示す）の１４−アミノ誘導体を式ＨａｌＣＯＲ9又はＨａｌＳＯ2Ｒ9（ここでＨａｌはハロゲンであり、Ｒ9は先に定義した通りである）のアシル誘導体と反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することによって、上記（ｉ）で定義した式Ａの化合物を更に式Ａ（Ｒ7及びＲ8の一方又は両方は式ＣＯＲ9又はＳＯ2Ｒ9の基を示し、ここでＲ9は先に定義した通りである）の他のアンスラサイクリンに変換することができる。
（iii）他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ3は先に定義したような式Ｂ又はＣの基であるが、但し糖残基ＸのＲ1置換基は第一ヒドロキシ基を示さないものとする）の化合物の好ましい製造方法は、
（１）式Ｇ（式中Ｒ6はヒドロキシであり、Ｒ1及びＸは先に定義した通りである）で表される化合物を式Ｂ１又はＣ１：
0004060881.tif 000031
（式中Ｄは先に定義した通りである）の化合物と反応させ、所望とあれば保護したヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。
他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ3はＣＨＯＨＣＨ2Ｒ6である）の化合物の好ましい製造方法は、式Ａ（式中Ｒ3はＣＯＣＨ2Ｒ6を示し、ここでＲ6は先に定義した通りであるが、但しＡには付加的なケトン基は存在しないものとする）の化合物を還元し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。
（ｖ）他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ3は式ＣＨ2ＣＨ2Ｒ6の基である）の化合物の好ましい製造方法は、
（１）式Ａ（式中Ｒ3はＣＯＣＨ2Ｒ6であるが、但しＡには付加的なケトン基は存在しないものとする）の化合物を１３−（置換）ベンゼンスルホニルヒドラゾン、好ましくは１３−（ｐ−フルオロ）ベンゼンスルホニルヒドラゾンに変換し、次いで
（２）これをグリコシド結合を保持し得る条件下で還元し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換する
ことからなる。
（vi）他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ11及びＲ12は共に水素原子である）の化合物の製造方法は、
（１）式Ｋ：
0004060881.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義した通りであるが、但しＲ1、Ｒ2及びＲ3は遊離した第一又は第二ヒドロキシ基を有する基を示さないものとする）のアグリコンを式Ｌ１又はＬ２：
0004060881.tif 000033
［式中、Ｒ18はハロゲン原子（例えば塩素原子）のような適切な離脱基又は活性化エステル残基（例えばＯＣＯＣＦ3もしくはＯＣＯ（ｐＮＯ2Ｃ6Ｈ5）を示し、Ｒ19及びＲ20は水素原子であり、Ｒ21は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、エステル残基（例えばＯＣＯＣＦ3もしくはＯＣＯ（ｐＮＯ2Ｃ6Ｈ5））又はＮＨＣＯＣＦ3基であり、Ｒ22及びＲ23は共に水素であるか又はＲ22及びＲ23の一方が水素で他方がエステル残基（例えばＯＣＯＣＦ3もしくはＯＣＯ（ｐＮＯ2Ｃ6Ｈ5））又はＮＨＣＯＣＦ3基であり、Ｒ24はＣＨ2ＯＣＯＣＦ3であるか又は先に定義したＲ21と同一の意味を有し、Ｒ25はＯＣＯＣＦ3又はＯＣＯ（ｐ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ5）を示す］の糖誘導体と縮合し、次いで
（vi）アミノ基及びヒドロキシ基を脱保護し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。
（vii）他の実施態様では、式Ａ（式中Ｒ13はＥ又はＦである）の化合物の好ましい製造方法は、
（１）単一の第一アミノ基を有する先に定義したような式Ａのアンスラサイクリンを式Ｅ１又はＦ１：
0004060881.tif 000034
（式中、Ｒ7は先に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ17はアルコキシ残基、好ましくはエトキシである）のハロ−アシル誘導体と反応させ、所望とあれば、
（２）得られたモノ−アミノ−アシル誘導体を塩基で処理して式Ｅ又はＦの基を生成し、所望とあれば得られた式Ａの化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換することからなる。
（ｉ）で定義したような式Ａの化合物は、ドイツ特許出願公開第２，５５７，５３７号に記載の方法で、例えばドイツ特許出願公開第１，１９７，８７４号に記載の方法で化合物Ｇから製造した先に定義したような式Ｈの化合物を、アセトン又はジメチルホルムアミドのような乾燥極性溶媒中で、式ＮＨＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は先に定義した通りであるが、但しＲ7及びＲ8は先に定義したような式ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ9の基を示さないものとする）で表される１〜１．２当量の適切なアミンと約０〜３０℃の温度、好ましくは室温で４〜２４時間反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物をメタノール中無水塩化水素でその医薬的に許容可能な塩に変換することによって製造され得る。
（ii）で定義したような式Ａの化合物は、アセトン又はジメチルホルムアミドのような乾燥極性溶媒中で、（i）で定義した式Ａの化合物を式ＨａｌＣＯＲ9又はＨａｌＳＯ2Ｒ9（Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ9は先に定義した通りである）のアシル誘導体と約０〜３０℃の温度、好ましくは室温で４〜２４時間反応させることにより製造され得る。
（iii）で定義したような式Ａの化合物は、ＷＯ９２／１０２１２号及びＷＯ９２／０２２５５号に記載の方法で、例えば酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中で、（iii）（１）で定義したようなアンスラサイクリンを式Ｂ１又はＣ１の誘導体と１０〜３０℃の温度、好ましくは室温で３〜２４時間反応させ、所望とあれば得られた式Ａの化合物を好ましくはメタノール中無水塩化水素により又はエステル誘導体を希薄水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して医薬的に許容可能な塩に変換することにより製造され得る。
（iv）で定義したような式Ａの化合物は、（iv）で定義したような式Ａのアンスラサイクリンを化合物の種類によって水中もしくは１種以上の有機溶媒中で還元して又は微生物還元手段により製造され得る。例えば、Ｇａｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１１４，１８５（１９８４）に記載の方法で、水溶性アンスラサイクリンをホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下、ｐＨ８〜９、好ましくはｐＨ８．５の水中、０℃〜室温の温度で１〜１０分間還元する。水不溶性アンスラサイクリンを乾燥テトラヒドロフランのような無水非プロトン性有機溶媒に溶解し、−５０℃に冷却し、１．５当量のマグネシウムブロマイドエテレート及び１．５当量のホウ水素化ナトリウムで５〜３０分間処理し、次いでメタノールを滴下することが好ましい。塩化メチレンで抽出し、水洗して反応混合物から先に定義したような式Ａの１３−ジヒドロ誘導体を回収する。例えばＧａｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１１４，１８５（１９８４）に記載のようにＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓのブロックした突然変異体を使用して、（iv）で定義したようなアンスラサイクリンの微生物還元を実施してもよい。
（ｖ）で定義したような式Ａの化合物は、英国特許出願公開第２２３８５４０号に記載の方法で、例えば（ｖ）（１）で定義したような式Ａのアンスラサイクリンの１３−［（４−フルオロ）ベンゼンスルホニル］ヒドラゾン誘導体をトルエン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、シアノホウ水素化ナトリウムにより２５〜８０℃の温度で６〜２４時間還元することにより製造され得る。
（vi）で定義したような式Ａの化合物は、ドイツ特許出願公開第２，５２５，６３３号に記載のように、先に定義したような式Ｋのアンスラサイクリノンを、乾燥塩化メチレンのような乾燥非極性溶媒中、縮合剤、例えば酸化第二水銀、臭化第二水銀及びモレキュラーシーブの存在下で先に定義したような式Ｌ１又はＬ２のハロ糖誘導体とケーニング−クノール反応により縮合させることにより製造され得る。代替手順は、ベルギー特許出願公開第８４２，９３０号に記載のように、乾燥塩化メチレンのような乾燥非極性溶媒中、エチルエーテルに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いて、式Ｋのアンスラサイクリノンを先に定義したような式Ｌ１又はＬ２のハロ糖誘導体と０〜２５℃の温度で１〜６時間縮合させることからなる。
（vii）で定義したような式Ａの化合物は、単一の第一アミノ基を有するアンスラサイクリンを、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、先に定義したような式Ｅ１又はＦ１のハロ誘導体と０℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより製造され得る。モノ−アシル誘導体を更にテトラブチルアンモニウムフルオライドのような縮合剤で処理すると環式アシルアンスラサイクリンが得られる。
式Ａの他のアンスラサイクリンは、公知の化合物を出発材料として公知の手順により同様に製造され得る。
例えば、以下の化合物が公知であり、同じ式Ａ（Ｘは式Ｘ１の糖を示す）で表され得る：
ダウノルビシン（Ａ１９：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、ドキソルビシン（Ａ２０：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、４−デメトキシダウノルビシン（Ａ２１：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、４−デメトキシドキソルビシン（Ａ２２：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、４′−エピダウノルビシン（Ａ２３：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ15＝ＯＨ）、４′−エピドキソルビシン（Ａ２４：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ15＝ＯＨ）、４′−デオキシダウノルビシン（Ａ２５：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2）、４′−デオキシドキソルビシン（Ａ２６：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2）、４′−ヨードダウノルビシン（Ａ２７：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝Ｉ）、４′−ヨードドキソルビシン（Ａ２８：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝Ｉ）、９−デオキシダウノルビシン（Ａ２９：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、９−デオキシドキソルビシン（Ａ３０：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、９−デアセチルダウノルビシン（Ａ３１：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、９−デアセチル−９−デオキシダウノルビシン（Ａ３２：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、９−デアセチル−９−ヒドロキシメチレンダウノルビシン（Ａ３３：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ2ＯＨ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、１３−ジヒドロダウノルビシン（Ａ３４：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨＯＨＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、１３−ジヒドロドキソルビシン（Ａ３５：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４−デメトキシダウノルビシン（Ａ３６：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨＯＨＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４′−エピダウノルビシン（Ａ３７：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨＯＨＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ15＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４′−エピドキソルビシン（Ａ３８：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ15＝ＯＨ）、１３−ジヒドロ−４′−ヨードドキソルビシン（Ａ３９：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ134＝Ｉ）、１３−デオキソダウノルビシン（Ａ４０：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13��ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ａ４１：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ14＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチルドキソルビシン（Ａ４２：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ14＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシダウノルビシン（Ａ４３：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ14＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−エピダウノルビシン（Ａ４４：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ14＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ15＝ＯＨ）、Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノルビシン（Ａ４５：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ14＝Ｉ）（Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅ  「Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８１を参照されたい）、又は４′−デオキシ−４′−メタンスルホネートダウノルビシン（Ａ４６：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＳＯ2ＣＨ3）、４′−デオキシ−４′−メタンスルホネートドキソルビシン（Ａ４７：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ，Ｒ11＝Ｒ12＝Ｒ15＝Ｈ，Ｒ13＝ＮＨ2，Ｒ14＝ＯＳＯ2ＣＨ3）（ＷＯ９５／１６６９３号を参照されたい）。前述のアンスラサイクリンの数種、特に４′−エピドキソルビシンも本発明の範囲内の好ましい化合物である。
（vi）に記載したような式Ａのアンスラサイクリンの製造に使用される数種のアグリコンも公知であり、先に定義したような式Ｋで表すことができ、例えば
ダウノマイシノン（Ｋ１：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3）、アドリアマイシノン（Ｋ２：Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ）、４−デメトキシダウノマイシノン（Ｋ３：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ3＝ＣＯＣＨ3）が挙げられる。（vi）に記載したような式Ａのアンスラサイクリンの製造に使用される数種の糖も公知であり、式Ｍ：
0004060881.tif 000035
で表すことができ、例えばアミノ糖ダウノサミン、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソヘキソピラノース（Ｍ１：Ｒ18＝ＯＨ，Ｒ19＝Ｒ20＝Ｒ23＝Ｈ，Ｒ21＝ＮＨ2，Ｒ22＝ＯＨ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３３４，１９６４を参照されたい）又はアコサミン、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−アラビノヘキソピラノース（Ｍ２：Ｒ18＝ＯＨ，Ｒ19＝Ｒ20＝Ｒ22＝Ｈ，Ｒ21＝ＮＨ2，Ｒ23＝ＯＨ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８，７０３，１９７５を参照されたい）又は対応する１−クロロ−３，４−ジトリフルオロアセチルダウノサミニル誘導体（Ｍ３：Ｒ18＝Ｃｌ，Ｒ19＝Ｒ20＝Ｒ23＝Ｈ，Ｒ21＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ22＝ＯＣＯＣＦ3）又は１−クロロ−３，４−ジトリフルオロアセチルアコサミニル誘導体（Ｍ３：Ｒ18＝Ｃｌ，Ｒ19＝Ｒ20＝Ｒ22＝Ｈ，Ｒ21＝ＮＨＣＯＣＦ3，Ｒ23＝ＯＣＯＣＦ3）又はＬ−フコース（Ｍ４：Ｒ18＝Ｒ19＝Ｒ21＝Ｒ22＝ＯＨ，Ｒ20＝Ｒ23＝Ｈ）及びＬ−ラムノース（Ｍ５：Ｒ18＝Ｒ20＝Ｒ21＝Ｒ23＝ＯＨ，Ｒ19＝Ｒ22＝Ｈ）のようなデアミノ糖が挙げられる。
本発明の化合物は、アミロイド症に対する阻害活性が高いことを特徴とする。
アミロイド症という用語は、特定タンパク質が重合して、不溶性原線維として細胞外空間内に沈殿して器官や組織に構造的及び機能的損傷を生ずる傾向を共通の特徴とする種々の疾病を指す。アミロイドとアミロイド症との分類は最近Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ７１（１）：１０５（１９９３）で見直された。
あらゆる様々な種類のアミロイドは多様に異なるタンパク質サブユニットを含んでいるという事実にもかかわらず、逆平行βプリーツシートで同一の超構造機構を共有している［Ｇｌｅｎｎｅｒ  Ｇ．Ｇ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３０２（２３）：１２８３（１９８０）を参照されたい］。ＡＬアミロイド症は、アミロイド原線維を形成する特異モノクローナル免疫グロブリン軽鎖によって引き起こされる。これらのモノクローナル軽鎖は、分裂指数が低いために化学療法に対する感受性がないことがよく知られているモノクローナル血漿細胞によって産生される。これらの細胞の悪性度は細胞のタンパク質合成活性に依存する。
疾病の臨床過程は関与する器官の選択に依存する。予後は心臓浸潤の症例（平均余命は１２ヶ月未満）では極めて好ましくなく、腎疾患の症例（平均余命は約５年間）ではより良好であり得る。アミロイド形成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）デポジットのタンパク質分解消化に対する相対的な非感受性を考慮すると、アミロイドの形成を阻止又は遅延させて、既存のアミロイドデポジットの溶解度を増加させ得る分子がＡＬアミロイド症患者で唯一妥当に期待できるように思える。更には、アミロイド原線維の超分子機構は全ての種類のアミロイドと同一なので、アミロイド形成を妨げて、既存のデポジットの溶解度を増加させて正常機構によるクリアランスが可能となる薬剤が利用できれば、あらゆるタイプのアミロイド症、特にアルツハイマー病の治療に非常に有益となり得る。
実際、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、拳闘家痴呆及び大脳アミロイド血管症の主な病理学的特徴は大脳実質や血管壁へのアミロイド蓄積である。これらのマーカーは大脳皮質、縁部及び皮質下核でのニューロン細胞損失と関連する。幾かの研究で、種々のニューロン系への選択的損傷や前頭皮質のシナプス損失が認知機能低下と相関関係にあることが判明した。ＡＤの神経変性過程の病因や分子ベースは判明していないが、脳実質や血管壁に蓄積したβ−アミロイドの役割はｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ神経毒性活性に関する最近の報告で強調されている（Ｙａｎｋｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５：４１７，１９９０．Ｋｏｗａｌｌ等，ＰＮＡＳ，８８：７２４７，１９９１）。更には、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子の突然変異による家族性ＡＤの分離はＡＤでのβ−アミロイドの潜在的病因機能で関心を集めた［Ｍｕｌｌａｎ  Ｍ．等，ＴＩＮＳ，１６（１０）：３９２（１９９３）］。
β−アミロイドの神経毒性はタンパク質の原線維形成特性と関連していた。相同な合成ペプチドに関する研究は、海馬細胞を新しいβ１−２４溶液に２４時間暴露しても非感受性であるが、ニューロンを予め食塩水中に保存したβ１−４２に３７℃で２〜４日間暴露すると生存率が低下して、ペプチド凝集を助長することを示している。原線維と神経毒性との関係は、可溶性形態のβ−アミロイドが正常な細胞代謝中（Ｈａｓｓ等，Ｎａｔｕｒｅ，３５９，３２２，１９９３）及びコンゴレッド親和性（ｃｏｎｇｏｐｈｉｌｉｃ）形成での凝集物が異栄養症ｎｅｖｒｉｔｅｓと関連していたときにのみｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ生成されることを示す最近の証拠によって更に裏付けられている。他方では、単一のβ−アミロイド分子を含む非コンゴレッド親和性「プレアミロイド」形成はニューロン変性とは無関係であった（Ｔａｇｌｉａｖｉｎｉ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９３：１９１，１９８８）。
β−アミロイドの神経毒性は更に、完全β−アミロイドフラグメントβ１４２の自己凝集特性を保持するペプチド相同β−アミロイドフラグメント２５−３５（β２５−３５）を用いて立証された。
海馬ニューロンをμＭ濃度のβ２５−３５ニューロンに短期間ではなく長期間暴露すると、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）として公知のプログラミングされた細胞死滅のメカニズムの活性化によってニューロンが死滅した（Ｆｏｒｌｏｎｉ等，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，４：５２３，１９９３）。この場合も神経毒性はβ２５−３５の自己凝集特性と関連していた。
海綿様脳症（ＳＥ）のような他の神経変性疾患は、プリオン（ＰｒＰ）タンパク質を原因とするこの症例では、ニューロン死滅及びアミロイドの細胞外蓄積を特徴とする。β−アミロイドが神経毒性であるという観察から類推して，ＰｒＰの種々のセグメントと相同な合成ペプチドが一次ラット海馬ニューロンの生存率に及ぼす作用を調べた。ＰｒＰ１０６−１２６に対応するペプチドを長期間適用するとアポトーシスによってニューロンが死滅したが、同一条件下で、他の全ての被試験ペプチド及びＰｒＰ１０６−１２６のごちゃまぜになった（ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）配列では生存率は低下しなかった（Ｆｏｒｌｏｎｉ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：５４３）。ＰｒＰ  １０６−１２６ではｉｎｖｉｔｒｏ原線維形成度が高くなり、コンゴレッドで染色すると、ペプチド凝集物は、アミロイドに特徴的なβシートコンホーメンションを表す緑色複屈折（ｂｉｉｆｒａｎｇｅｎｃｅ）を示した。
本発明の化合物を使用して、アミロイドタンパク質によって引き起こされる疾病（例えばＡＬアミロイド症、アルツハイマー又はダウン症候群等）の進行を防止又は阻止するのに有用な医薬品を製造することができる。
本発明は更に、１種以上の式Ａの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として、必要とあれば医薬的に許容可能なキャリヤー、賦形剤又は他の添加剤と共に含んでなる医薬組成物を包含する。
式Ａの化合物又はその塩を含む医薬組成物は、慣用的な無毒医薬キャリヤー又は希釈剤を種々の剤形及び投与方法で用いて従来の方法により製造することができる。
特に式Ａの化合物は以下の形態で投与することができる：
Ａ）経口、例えば錠剤、トローチ剤、薬用錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤。経口用組成物は、医薬組成物の製造について当業界で公知の方法に従って製造され得る。このような組成物は、医薬的に優れた口に合う薬剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群の中から選択された１種以上の添加物を含み得る。
錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な無毒賦形剤と混合した活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン又はアカシア）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよいし、公知の技術でコーティングして分解や胃腸管への吸収を遅らせて、より長期間の持効作用をもたらしてもよい。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような遅効性物質を使用することができる。経口用処方物は更に、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよいし、活性成分を水又は油媒質（例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合した軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含んでいる。
このような賦形剤は懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム）である。分散剤又は湿潤剤は天然ホスファチド（例えばレシチン）又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記水性懸濁液は更に１種以上の保存料（例えばエチルもしくはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、又は１種以上の甘味剤（例えばスクロースもしくはサッカリン）を含み得る。油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えばみつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコール）を含み得る。前述したような甘味剤や着香剤を添加して、口に合う経口製剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような自動酸化剤を添加して保存することができる。水を添加して水性懸濁液を製造するのに適した分散性粉剤及び顆粒剤では、活性剤を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上述した。付加的な賦形剤（例えば甘味剤、着香剤及び添加剤）が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は植物油（例えばオリーブ油又はピーナツ油）であっても鉱油（例えば液体パラフィン）であってもこれらの混合物であってもよい。
適切な乳化剤は天然ゴム（例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば大豆、レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモオオレエート）並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンが更に甘味剤や着香剤を含んでいてもよい。シロップ剤やエリキシル剤を甘味剤（例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロース）と共に処方してもよい。このような処方物が更に粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤を含んでいてもよい。
Ｂ）非経口の場合、滅菌水性又は油性懸濁液注射剤の形態で皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内又は注入技術により投与する。医薬組成物は滅菌水性又は油性懸濁液注射剤の形態であり得る。
これらの懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射剤は更に非経口投与で許容可能な無毒希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の滅菌溶液又は懸濁液注射剤であってもよい。使用できる許容可能なベヒクルや溶媒としては水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更には、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒質として従来通り使用される。
この目的のために、任意の無刺激固定油（合成モノ及びジグリセリドを含む）が従来通り使用され得る。更には、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
本発明の別の目的は、治療を必要とするヒトに式Ａで表される１種以上の活性化合物を治療有効量投与することからなるアミロイド症疾患の抑制方法を提供することである。
１日用量は特定化合物の活性、治療すべき被験者の年齢、体重及び症状、疾病の種類及び重症度、並びに投与の頻度及び経路に応じて約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。１日用量は好ましくは５ｍｇ〜２ｇである。単一剤形を製造するためにキャリヤー材料と組み合わせることのできる活性成分の量は治療を施す宿主や特定の投与方法に応じて変動する。例えば経口用処方物は５ｍｇ〜２ｇの活性成分を、全組成物の約５〜約９５％に相当し得る適切で好都合な量のキャリヤー材料と共に含み得る。単位剤形は一般に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含んでいる。
以下の実施例で本発明を非制限的に説明する。
実施例１：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ１）の製造
４′−ヨードダウノルビシン塩酸塩（Ａ２７，１．３４ｇ，２ｍｍｏｌ）を米国特許第４，４３８，１０５号に記載のようにジオキサン（３０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合物に溶解して、クロロホルム（２ｍｌ）中１０％臭素溶液にて０℃で処理した。１時間後、この反応混合物をエチルエーテル（２００ｍｌ）と共に添加し、沈殿物を収集し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）で再度溶解し、モルホリン（０．２５ｍｌ）で室温にて一晩処理した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して容量を少なくし、塩化メチレンで希釈し、０℃で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液で処理した。３０分後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで水で２度洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）を溶離系として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて表題化合物Ａ１を得た。これに理論量の塩化水素を添加し、次いでエチルエーテルで沈殿させて対応する塩酸塩に変換した。収量：０．９ｇ。
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒf＝０．５。
ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ８１６［Ｍ］+
実施例２：１３−ジヒドロ−１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ７）の製造
実施例１に記載の方法で製造した遊離塩基形態の１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ１，０．４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で溶解し、マグネシウムブロマイドエーテレート（０．７ｇ）と共に添加した。窒素下、室温で１０分後、この混合物を−５０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）と共に添加し、次いで無水メタノール（２×２ｍｌ）で５分間処理した。その後、アセトン（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、０．１塩酸水溶液で抽出した。水相を０．１水酸化ナトリウムでｐＨ８．５にし、塩化メチレンで抽出すると表題化合物Ａ２が得られた。これに理論量の塩化水素を添加し、次いでエチルエーテルで沈殿させて対応する塩酸塩を得た。
収量：０．３ｇ。
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３。
ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ８１８［Ｍ］+
実施例３：１４−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ２）の製造
実施例１に記載した方法で１４−ブロモ−４′−ヨードダウノマイシン（０．６５ｇ，１ｍｍｏｌ）を３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と反応させて表題化合物Ａ２を製造した。収量０．３ｇ。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒf＝０．４５。
ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ７９７［Ｍ］+
実施例４：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−フタロイル−４′−ヨードダウノマイシン（Ａ８）の製造
実施例１に記載した方法で製造した１４−Ｎ−（モルホリノ）−４′−ヨードダウノマイシン（０．７ｇ，１ｍｍｏｌ）を塩化フタロイル（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と０℃で４時間反応させた。この混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、未精製材料を、塩化メチレンとアセトンの混合物（９５：５ｖ／ｖ）を溶離系として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグフィーにかけて表題化合物Ａ８（０．５ｇ）を得た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）Ｒf＝０．２５。
ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ８５１［Ｍ］+
実施例５：３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨードドキソルビシン（Ａ１６）の製造
ヨードドキソルビシン塩酸塩（Ａ２７，０．６５ｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ベンゾフェノンイミン（０．３６ｇ，２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩保持し、次いで溶媒を減圧下で除去し、未精製材料をシリカゲルのフラッシュクロマトグフィーにかけて表題化合物Ａ１６（０．６ｇ）を得た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／アセトン（９５：５ｖ／ｖ）Ｒf＝０．５５。
ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ８１６［Ｍ］+
実施例６：１４−Ｎ−（モルホリノ）−３′−Ｎ−ジフェニルメチレン−４′−ヨードダウノルビシン（Ａ１７）の製造
実施例１に記載した方法で製造した１４−Ｎ−（モルホリノ）−４′−ヨードダウノマイシン（０．７ｇ，１ｍｍｏｌ）を実施例５に記載のようにベンゾフェノンイミン（０．３６ｇ，２ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物Ａ１７（０．６５ｇ）を得た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）でのＴＬＣ、溶離系：塩化メチレン／アセトン（９５：５ｖ／ｖ）Ｒf＝０．４０。
ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ８８５［Ｍ］+
生物学的試験
光散乱分析を用いると、式Ａのアンスラサイクリン誘導体はβ−アミロイドフラグメント２５−３５及びＰｒＰフラグメント１０６−１２６の自己凝集活性を妨げる。
４３０Ａ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより固相化学法を用いてβ２５−３５（ＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＨ）及びＰｒＰ  １０６−１２６（ＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧ）を合成し、Ｆｏｒｌｏｎｉ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：５４３，１９９３に従って逆相ＨＰＬＣ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔ．  ｍｏｄ  ２４３）で精製した。
ペプチド溶液の光散乱を分光蛍光法（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬＳ  ５０Ｂ）で評価し、励起及び発光を６００ｎｍで監視した。β−アミロイドフラグメント２５−３５及びＰｒＰ  １０６−１２６を０．５〜１ｍｇ／ｍｌ（それぞれ０．４〜０．８ｍＭ及び０．２〜０．４ｍＭ）の濃度で１０ｍＭリン酸緩衝溶液（ｐＨ５）に溶解すると、１時間以内で自然に凝集した。
製造時のペプチド溶液に、トリス緩衝液５ｍＭ（ｐＨ７．４）に低濃度（０．２〜２ｍＭ）で溶解した１３−ジヒドロ−４′−ヨードドキソルビシン（Ａ３９）を添加して、原線維形成プロセスを評価した。
β−アミロイドフラグメント２５−３５及びＰｒＰ  １０６−１２６で化合物Ａ３９を等モル濃度で添加すると凝集が完全に妨げられた。