(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004110347.tif 000009
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル基、テトラハイドロフリル基、テトラハイドロピラニル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシ低級アルキル基、テトラハイドロフリロキシ低級アルキル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、トリ置換シリル基、ジ置換リン酸基、ベンジル基又はベンゾイル基を示す。ここで、該トリ置換シリル基又はジ置換リン酸基における３個又は２個の置換基は、低級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる置換基であって、互いに同一でも異なっていても良い。Ｒ3は、水素原子、テトラハイドロフリル基又はベンゾイル基を示す。Ｒ1及びＲ2で示されるベンジル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるベンゾイル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。〕で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一種のトリフルリジン及びその誘導体を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項２】
（a）一般式
【化２】
0004110347.tif 000010
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル基、テトラハイドロフリル基、テトラハイドロピラニル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシ低級アルキル基、テトラハイドロフリロキシ低級アルキル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、トリ置換シリル基、ジ置換リン酸基、ベンジル基又はベンゾイル基を示す。ここで、該トリ置換シリル基又はジ置換リン酸基における３個又は２個の置換基は、低級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる置換基であって、互いに同一でも異なっていても良い。Ｒ3は、水素原子、テトラハイドロフリル基又はベンゾイル基を示す。Ｒ1及びＲ2で示されるベンジル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるベンゾイル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。〕で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一種
のトリフルリジン及びその誘導体、
及び
（b）（i）６−アミノ−５−ブロモウラシル、６−アミノチミン、６−アミノ−５−クロロウラシル、３−シアノ−２，６−ジヒドロキシピリジン、アシクロチミジン及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種
又は
（ii）一般式
【化３】
0004110347.tif 000011
〔式中、Ｒ4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示す。Ｒ5は、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていても良いグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基；基-CH2N(Ra)(Rb)（ここで、Ｒa及びＲbは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、又はＲa及びＲbはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成しても良い）；基-NH-(CH2)m-Z（ここで、Ｚは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基-NRc(CH2)n-OH（ここで、Ｒcは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは1〜４の自然数を示す）；基-X-Y（ここで、ＸはＳ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていても良い２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕で表わされるピリミジンジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種
のチミジンホスホリラーゼ阻害剤
を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項３】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、６−アミノ−５−ブロモウラシル、６−アミノチミン、６−アミノ−５−クロロウラシル、３−シアノ−２，６−ジヒドロキシピリジン、アシクロチミジン及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の抗ＨＩＶ剤。
【請求項４】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、
一般式
【化４】
0004110347.tif 000012
〔式中、Ｒ4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示す。Ｒ5は、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていても良いグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基；基-CH2N(Ra)(Rb)（ここで、Ｒa及びＲbは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、又はＲa及びＲbはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成しても良い）；基-NH-(CH2)m-Z（ここで、Ｚは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基-NRc(CH2)n-OH（ここで、Ｒcは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは1〜４の自然数を示す）；基-X-Y（ここで、ＸはＳ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていても良い２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕で表わされるピリミジンジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の抗ＨＩＶ剤。
【請求項５】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の抗ＨＩＶ剤。
【請求項６】
（a）のトリフルリジン及びその誘導体１モルに対して、（ｂ）のチミジンホスホリラーゼ阻害剤を０．０５〜２０モル配合してなる請求項２に記載の抗ＨＩＶ剤。
【請求項７】
（a）のトリフルリジン及びその誘導体１モルに対して、（ｂ）のチミジンホスホリラーゼ阻害剤を０．１〜５モル配合してなる請求項６に記載の抗ＨＩＶ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な抗ＨＩＶ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９８１年、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が、ヒト免疫系を著しく狂わせ、多くの場合に患者を死に至らしめる疾病として認定されて以来、全世界で４０００万人以上がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染し、１２００万人近くがＡＩＤＳにより死亡した。また、１９９７年１年間においては、約６００万人がＨＩＶに感染し、４６万人の子供たちを含むおよそ２３０万人がＡＩＤＳにより死亡している（J. M. Mann et al, Scientific American July 82, 1998）。
【０００３】
１９８５年、合成３’−デオキシヌクレオシド類である３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）がＨＩＶの感染を阻害することが報告された。以後、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン（ＦＬＴ）、及び２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ）等が、抗ＨＩＶ剤として有効であることが証明されている。
【０００４】
しかしながら、これらの抗ＨＩＶ剤には、多くの欠点がある。例えば、ＡＺＴに代表されるように、しばしば臨床での投与量を規制する重大な毒性を持ち、適用され得ないか、又は適用されたとしても多数の患者で投薬中止せざるを得ないケースがある。また、これらの抗ＨＩＶ剤には、単独治療の間に急速に薬剤耐性ウイルス株ができるのみならず、例えばＡＺＴとｄ４Ｔ、ＡＺＴとｄｄＣのように、交差耐性を示すことがある。さらには、ＡＩＤＳの発症により、種々の疾患を併発しやすくなる。
【０００５】
トリフルリジンは、ハイデルベルガー（Heiderberger）らによって初めて合成された化合物であり〔ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（Journal of American Chemical Society）, vol.84, 3597(1962)〕、インビトロ(in vitro)において強い抗腫瘍活性を有することが知られている〔キャンサー  リサーチ（Cancer Research）, vol.28, 2529(1968)〕。また、本化合物は、ＤＮＡウイルスである単純ヘルペスウイルスやワクシニアウイルス等に対して強い抗ウイルス活性を有することも知られている〔サイエンス（Science）, vol.145, 585(1964)、ペルガモンプレス（Pergamon Press）, New York 1990, 1182-1201〕。
【０００６】
しかしながら、本化合物は生体内では肝臓、小腸等に存在するチミジンホスホリラーゼによって速やかに分解され不活化されることが知られており〔キャンサー  リサーチ（Cancer Research）, vol.32, 247(1972)、癌と化学療法（Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy）, vol.8, 262(1981)及びvol.8, 1548(1981)〕、実際の臨床でのトリフルリジンの抗腫瘍効果は満足のいくものではなかった〔キャンサー  ケモセラピー  レポート（Cancer Chemotherapy Report）, vol.55, 205(1971)〕。
【０００７】
現在、トリフルリジンが、医薬品としては許可されているのは、チミジンホスホリラーゼによる分解の影響を受けない、眼科での局所的な治療である単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染によるヘルペス角膜炎に用いる点眼薬のみである〔ザ  ランセット（The Lancet）, vol.21, 1189(1987)；フィジシャンズ  デスクレファレンス（Physicians Desk Reference）, 50th Ed. 1204(1996)；アメリカン  ジャーナル  オブ  オフサルモロジー（American Journal of Ophthalmology）, vol.73, 932 (1972)；ジャーナル  オブ  アクワイアード  イムン  デフィシエンシィー  シンドロームス  アンド  ヒューマン  レトロバイロロジー(Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology）, vol.12, 147 (1996)〕。
【０００８】
従来、トリフルリジンが、ＡＩＤＳ発症の原因であるＨＩＶ感染症の治療に有用であることについては全く知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規な抗ＨＩＶ剤を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的及び特徴は、以下の記載から明らかにされるであろう。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記従来技術の実情に鑑み、合成２’−デオキシヌクレオシド類についてさまざまな観点から鋭意研究を行った結果、トリフルリジン又はその誘導体が強い抗ＨＩＶ活性を有することを見出した。また、トリフルリジン又はその誘導体にチミジンホスホリラーゼ阻害剤を併せて使用する事により、トリフルリジン又はその誘導体の副作用を軽減できると共にＨＩＶ感染症の治療に有効な体内濃度を長時間維持でき、トリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性を増強できることを見出した。本発明は、これらの新知見に基づいて、完成されたものである。
【００１２】
即ち、本発明は、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分とする抗ＨＩＶ剤に係る。
【００１３】
また、本発明は、（ａ）トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種、及び（ｂ）チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分とする抗ＨＩＶ剤にも係る。
【００１４】
更に、本発明は、チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分とするトリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性増強剤にも係る。
【００１５】
本発明の抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染症の治療に有用である。また、本発明の抗ＨＩＶ活性増強剤は、トリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性を顕著に増強する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明抗ＨＩＶ剤の有効成分であるトリフルリジン又はその誘導体としては、トリフルリジン又は生体内でトリフルリジンに変換され得る化合物であれば良い。
【００１７】
上記トリフルリジン及びその誘導体としては、例えば、一般式
【００１８】
【化４】
0004110347.tif 000002
【００１９】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル基、テトラハイドロフリル基、テトラハイドロピラニル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシ低級アルキル基、テトラハイドロフリロキシ低級アルキル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、トリ置換シリル基、ジ置換リン酸基、ベンジル基又はベンゾイル基を示す。ここで、該トリ置換シリル基又はジ置換リン酸基における３個又は２個の置換基は、低級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる置換基であって、互いに同一でも異なっていても良い。Ｒ3は、水素原子、テトラハイドロフリル基又はベンゾイル基を示す。Ｒ1及びＲ2で示されるベンジル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるベンゾイル基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。〕で表される化合物を、好適に使用できる。
【００２０】
上記一般式（１）の化合物において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子である化合物がトリフルリジンである。また、これ以外の一般式（１）の化合物は、生体内でトリフルリジンに変換され得る化合物であり、トリフルリジンのプロドラッグとして機能する。
【００２１】
また、トリフルリジン誘導体としては、特開昭５８−１５２８９８号公報、特開昭５９−３６６９６号公報、特開昭５９−２１６８９９号公報、特開昭６０−５６９９６号公報、特開平１−２６１３９６号公報、国際特許公開ＷＯ９０００５５７号公報等に、抗腫瘍活性を有する化合物として記載されている化合物がいずれも包含される。
【００２２】
上記一般式（１）の化合物において、Ｒ1及びＲ2で示されるアシル基としては、炭素数２〜２０、特に炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアシル基が好ましく、具体的には、アセチル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｔ−ブチル基、ヘキサノイル基、イソヘキサノイル基、デカノイル基等を例示できる。
【００２３】
Ｒ1及びＲ2で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル、イソヘキシル基等を例示できる。
【００２４】
Ｒ1及びＲ2で示されるアルコキシ低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が置換した炭素数１〜６、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この置換基であるアルコキシ基としては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。当該アルコキシ低級アルキル基としては、具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−エトキシエチル基等を例示できる。
【００２５】
Ｒ1及びＲ2で示されるベンジルオキシ低級アルキル基としては、ベンジルオキシ基が置換した炭素数１〜６、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシメチル基、１−ベンジルオキシエチル基等を例示できる。
【００２６】
Ｒ1及びＲ2で示されるテトラハイドロフリロキシ低級アルキル基としては、テトラハイドロフリロキシ基が置換した炭素数１〜６、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、テトラハイドロフリロキシメチル基等を例示できる。
【００２７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるテトラハイドロフリル基としては、具体的には、２−テトラハイドロフリル基を例示できる。
【００２８】
Ｒ1及びＲ2で示されるテトラハイドロピラニル基としては、具体的には、２−テトラハイドロピラニル基を例示できる。
【００２９】
Ｒ1及びＲ2で示される低級アルキルカルバモイル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が１〜２個置換したカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｉ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、イソヘキシルカルバモイル基等を例示できる。
【００３０】
Ｒ1及びＲ2で示される低級アルコキシカルボニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が結合したカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
【００３１】
Ｒ1及びＲ2で示されるトリ置換シリル基は、炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる、同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基であって、具体的には、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基等を例示できる。
【００３２】
Ｒ1及びＲ2で示されるジ置換リン酸基は、炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる、同一又は異なる２個の置換基を有するリン酸基であって、具体的には、ジエチルリン酸基、ジフェニルリン酸基、ジベンジルリン酸基等を例示できる。
【００３３】
また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるベンゾイル基並びにＲ1及びＲ2で示されるベンジル基は、それぞれ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を、１〜５個、好ましくは１〜２個有していても良い。置換基の低級アルキル基としては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を例示できる。置換基の低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等を例示できる。また、置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を例示できる。
【００３４】
上記置換ベンゾイル基としては、具体的には、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ブチルベンゾイル基を例示できる。
【００３５】
また、上記一般式（１）の化合物の内でも、Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、アセチル基又は２−テトラハイドロフリル基であり、Ｒ3が、２−テトラハイドロフリル基、ベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基又は４−ブチルベンゾイル基である化合物；Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、ヘキシル基、４−メチルベンゾイル基、２−テトラハイドロフリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ3が、水素原子である化合物；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が全て水素原子である化合物が好ましい。
【００３６】
また、本発明の抗ＨＩＶ剤においてトリフルリジン又はその誘導体と併用でき、又それ自体単独でトリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ活性増強剤として使用できる、チミジンホスホリラーゼ阻害剤としては、トリフルリジン又はその誘導体の副作用を抑え、トリフルリジン又はその誘導体の抗ＨＩＶ効果発現に必要な体内濃度を維持することができる化合物であれば良い。
【００３７】
例えば、６−アミノ−５−ブロモウラシル及び６−アミノチミン、６−アミノ−５−クロロウラシル、３−シアノ−２，６−ジヒドロキシピリジン、アシクロチミジン、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩を、本発明におけるチミジンホスホリラーゼ阻害剤として好適に使用できる。
【００３８】
また、一般式
【００３９】
【化５】
0004110347.tif 000003
【００４０】
〔式中、Ｒ4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示す。Ｒ5は、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていても良いグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基；基-CH2N(Ra)(Rb)（ここで、Ｒa及びＲbは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、又はＲa及びＲbはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成しても良い）；基-NH-(CH2)m-Z（ここで、Ｚは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基-NRc(CH2)n-OH（ここで、Ｒcは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは1〜４の自然数を示す）；基-X-Y（ここで、ＸはＳ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていても良い２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても良いウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕で表わされるピリミジンジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を、本発明におけるチミジンホスホリラーゼ阻害剤として好適に使用できる。
【００４１】
上記チミジンホスホリラーゼ阻害剤は、バイオケミカル  ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology）, vol.29, 1059(1980)、特開昭６３−２５０３２４号公報、特開平５−２１３７６１号公報、国際特許公開ＷＯ９６３０３４６号公報等に記載されている公知の化合物である。
【００４２】
上記一般式（２）のピリミジンジオン誘導体において、Ｒ4で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられるが、就中メチル基が特に好ましい。
【００４３】
Ｒ5で示される窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル及び１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。
【００４４】
また、この複素環基の環上には、１個又は２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基が挙げられる。置換基の低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられるが、就中メチル基が特に好ましい。
【００４５】
このような置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、２−イミノ−３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−メチルピラゾリジン−１−イル、４−イミノピラゾリジン−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−３−ピラゾリン−１−イル、５−イミノ−３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−４−ピラゾリン−１−イル、３−イミノ−４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル、１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられ、好ましくは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル基が挙げられる。
【００４６】
Ｒ5で示される窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基は、アミジノ基の窒素原子上の３個の水素原子のうち１〜３個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、特に、アミジノチオ基、Ｎ1−メチルアミジノチオ基及びＮ1，Ｎ2−ジメチルアミジノチオ基が好ましい。
【００４７】
Ｒ5で示される窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基としては、グアニジノ基の４個の水素原子のうちの１〜４個が上記低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいもので、特に１−グアニジノ基、１−メチルグアニジノ基、３−メチルグアニジノ基、２，３−ジメチルグアニジノ基及び２−シアノ−３−メチルグアニジノ基が好ましい。
【００４８】
Ｒ5で示される低級アルキルアミジノ基はアミジノ基に上記低級アルキル基が結合しているものであり、このうちアセトアミジノ基が好ましい。
【００４９】
Ｒ5で示される窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基の２個の水素原子のうち１個又は２個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいもので、就中アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基及びＮ−イソプロピルアミノ基が好ましい。
【００５０】
Ｒ5で示される基-CH2N(Ra)(Rb)としては、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基及び１−ピロリジニルメチル基が好ましい。
【００５１】
Ｒ5で示される基-NH-(CH2)m-Zとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ基、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ基、Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノエチル）アミノ基、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ基及びＮ−（２−シアノエチル）アミノ基が好ましい。
【００５２】
Ｒ5で示される基-NRc(CH2)n-OHとしては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ基及びＮ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ基が好ましい。
【００５３】
Ｒ5で示される基-X-Y-としては、２−イミダゾリン−２−チオ基、２−イミダゾリン−２−アミノ基、イミダゾール−２−チオ基、１−メチルイミダゾール−２−チオ基、１，２，４−トリアゾール−３−チオ基、ピリミジン−２−チオ基及びベンズイミダゾール−２−チオ基が好ましい。
【００５４】
Ｒ5で示される窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド基又はチオウレイド基としては、ウレイド基及び３−メチルチオウレイド基が好ましい。
【００５５】
一般式（２）中、Ｒ5で示される基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基が好ましい。
【００５６】
また、Ｒ5で示される基のうち、好ましいものの具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ1−メチルアミジノチオ、Ｎ1，Ｎ2−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ、アセトアミジノ基が挙げられる。
【００５７】
一般式（２）で表わされるピリミジンジオン誘導体としては、Ｒ4が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ5が１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基であるものが好ましい。
【００５８】
ピリミジンジオン誘導体の薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及び／又は塩基塩が好ましい。この酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示できるが、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。塩基塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミン類との塩が例示できる。
【００５９】
上記チミジンホスホリラーゼ阻害剤として使用できる化合物の内、好ましいものとしては、一般式（２）で表される５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、５−シアノ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、５−クロロ−６−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６０】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤として使用できる化合物の内、特に好ましいものとしては、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン  塩酸塩、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン  トシル酸塩等が挙げられる。
【００６１】
本発明において、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種、並びにチミジンホスホリラーゼ阻害剤は、それぞれ単独で各種の投与単位形態に製剤化し、それぞれ別個又は同時に投与することができる。別々に投与する時は、トリフルリジン又はその誘導体の投与前、投与後の任意の時期にチミジンホスホリラーゼ阻害剤を投与することができる。
【００６２】
また、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種とチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを含有する抗ＨＩＶ剤として、各種の投与単位形態に製剤した後投与することもできる。この場合、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種とチミジンホスホリラーゼ阻害剤との配合割合は、特に限定されないが、通常、前者１モルに対して、後者を、０．０５〜２０モル程度、好ましくは０．１〜５モル配合するのが、好適である。
【００６３】
例えば、チミジンホスホリラーゼ阻害剤として５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその薬学的に許容される塩を用いた場合は、通常、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種に対しモル比で、０．０５〜２０程度、好ましくは０．１〜５程度を目安とするのが良い。
【００６４】
尚、トリフルリジン誘導体を併用するときの該阻害剤の量は、トリフルリジン誘導体が生体内でトリフルリジンに１００％変換されたとして換算したトリフルリジン１モルに対する量である。
【００６５】
本発明のトリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する抗ＨＩＶ剤、トリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種及びチミジンホスホリラーゼ阻害剤を含有する抗ＨＩＶ剤、又は該阻害剤を含有する抗ＨＩＶ活性増強剤を、ヒトを含む哺乳動物のＨＩＶ感染症の治療薬又は予防薬として使用する際には、治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすることができる。
【００６６】
具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤とすることができる。これらの投与形態とする場合は、医薬的に許容される担体等を用い、この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により製剤化することができる。
【００６７】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００６８】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００６９】
カプセル剤は、常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００７０】
経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００７１】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００７２】
注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に製剤するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、又通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００７３】
更に、上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。
【００７４】
本発明の製剤中に含まれるトリフルリジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種、及びチミジンホスホリラーゼ阻害剤の量は、特に限定されず、適宜選択することができるが、いずれも通常製剤中１〜７０重量％程度とするのが好ましい。
【００７５】
本発明抗ＨＩＶ剤又は増強剤である製剤は、ヒトを含む哺乳動物に投与される。その投与方法は、特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜選択できる。例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は、単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。
【００７６】
本発明抗ＨＩＶ剤又は増強剤である製剤の各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常、成人の場合、トリフルリジン誘導体の投与量は０．０１〜５０mg／kg／日程度、好ましくは０．１〜２０mg／kg／日程度であり、チミジンホスホリラーゼ阻害剤の投与量は０．０１〜１００mg／kg／日程度、好ましくは０．０５〜５０mg／kg／日程度を目安とするのが良い。また、これら本発明の製剤は１日１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００７７】
【実施例】
以下、参考例、処方例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７８】
参考例１
（５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン  塩酸塩（化合物１）の合成）
６−クロロメチルウラシル（１６３ｇ）の酢酸（５００ml）懸濁液に塩化スルフリル（１２０ml）を室温下２０分間で滴下し、同温で３時間攪拌した。反応液を氷水（５００ml）に注ぎ、晶出物を濾取し、５−クロロ−６−クロロメチルウラシルを１８２．３ｇ（収率９２％）得た。この化合物の物性は、次の通りである。
【００７９】
融点：２２５℃以上（分解）
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），  １１．５７（１Ｈ，ｓ），  １１．７１（１Ｈ，ｓ）。
【００８０】
上記で得られた５−クロロ−６−クロロメチルウラシル５．０ｇ、２−イミノピロリジン６．１４ｇ及びナトリウムエトキシド５．２４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液を、室温下１４時間攪拌した。晶出物を濾取し、水３０mlに懸濁し、酢酸で中和、洗浄後、不溶物を濾取し１Ｎ塩酸６０mlに溶解後、活性炭を加え濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールで洗浄、濾取し、標記化合物を２．６８ｇ（収率３８％）得た。この化合物の物性は、次の通りである。
【００８１】
融点：２５５℃以上（分解）
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０４（２Ｈ，quintet，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、  ２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、  ３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、  ４．６９（２Ｈ，ｓ）、  ９．４０（１Ｈ，ｓ）、  １１．４６（１Ｈ，ｓ）、  １１．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】
参考例２
（５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン  トシル酸塩（化合物２）の合成）
参考例１と同様な方法で１Ｎ塩酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸を用いて反応を行い、標記化合物を収率２６％で得た。この化合物の物性は、次の通りである。
【００８３】
融点：２１０℃以上（分解）
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０５（２Ｈ，quintet，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、  ２．２９（３Ｈ，ｓ）、  ２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、  ３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、  ４．５６（２Ｈ，ｓ）、  ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、  ７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、  ９．５１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、  １１．０−１１．８（２Ｈ，very br）。
【００８４】
処方例１  （経口用単剤）
トリフルリジン                          ３０．０mg
乳  糖                                    ８．０mg
結晶セルロース                            ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １．０mg
タルク                                    １．０mg
コーンスターチ                            ３．５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２．５mg
１錠当り                                ５０．０mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
【００８５】
処方例２  （経口用単剤）
参考例１で得た化合物１                  １４．０mg
乳  糖                                    ４．０mg
結晶セルロース                            ２．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １．０mg
タルク                                    １．０mg
コーンスターチ                            ３．５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２．５mg
１錠当り                                ２８．０mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
【００８６】
処方例３  （経口用合剤）
トリフルリジン                          ５０．０mg
参考例１で得た化合物１                  ２４．０mg
乳  糖                                  ８３．０mg
コーンスターチ                        １００．０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース       ３．０mg
１包当り                              ２４０．０mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
【００８７】
処方例４  （経口用合剤）
トリフルリジン                          １０．０mg
参考例１で得た化合物１                １８０．０mg
乳  糖                                  ８３．０mg
コーンスターチ                        １００．０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース       ３．０mg
１包当り                              ３７６．０mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
【００８８】
処方例５  （経口用合剤）
トリフルリジン                          ３０．０mg
参考例２で得た化合物２                １４０．０mg
乳  糖                                  ２４．０mg
結晶セルロース                          １３．０mg
ステアリン酸マグネシウム       １．０mg
１カプセル当り                        ２０８．０mg
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
【００８９】
処方例６  （経口用合剤）
トリフルリジン                          ２０．０mg
参考例１で得た化合物１                    １．０mg
乳  糖                                    ４．０mg
結晶セルロース                            ２．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １．０mg
タルク                                    １．０mg
コーンスターチ                            ３．０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２．０mg
１錠当り                                ３４．０mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
【００９０】
処方例７ （注射用合剤）
トリフルリジン                             ５．０mg
参考例１で得た化合物１                     １．０mg
注射用蒸留水     適 量  
１アンプル当り                             ５．０ml
常法により１アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調製した。
【００９１】
処方例８  （坐剤形態の合剤）
トリフルリジン                            ５０．０mg
参考例１で得た化合物１                    ２４．０mg
「ウイテップゾールＷ−３５」          １４２６．０mg
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）              
１個当り                              １５００．０mg
常法により１個当り、上記配合割合で坐剤を調製した。
【００９２】
薬理試験
試験例１
ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞（Nature, vol.294, 770-771(1981)）を用いたＨＩＶ・ＧＵＮ１株（Jpn. J. Cancer Res., vol.78, 11-15(1987)）及びＨＩＶ・IIIＢ株（Science, vol.224, 497-500(1984)）に対する抗ウイルス活性試験
ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞のそれぞれを、２×１０5cells/ml培地（RPMI-1640＋10％FCS）となるよう調整し、その５００μｌに種々の濃度のトリフルリジン（以下ＦＴＤと略す）を含む又は含まない溶液を添加し、３７℃で培養した。１時間後にmoi（multiplicity of infection）＝０．０５の割合でＨＩＶを感染させ、３７℃で２日間培養した後、ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞のスミア（smear）を作り、ＨＩＶ抗原陽性細胞を蛍光抗体法（Science, vol.229, 563(1985)）により調べた。陽性対照として３’−アジド−３’−デオキシチミジン（以下、ＡＺＴと略す）を用いた。
【００９３】
薬剤を含まない溶液を添加した場合を対照群とし、被験薬物処理群のＨＩＶ感染細胞数との百分率を、次の計算式により、感染率（％）として求めた。
【００９４】
感染率（％）＝（Ｎ1／Ｎ2）×１００
ここで、Ｎ1は被験薬物処理群のＨＩＶ抗原陽性細胞数を、Ｎ2は対照群のＨＩＶ抗原陽性細胞数を、それぞれ示す。
【００９５】
ＨＩＶ・ＧＵＮ１株に対する活性として、対照群の感染率（１００％）及び被験薬物の各濃度における感染率（％）を、表１に示した。
【００９６】
【表１】
0004110347.tif 000004
【００９７】
ＨＩＶ・IIIＢ株に対する活性として、対照群の感染率（１００％）及び被験薬物の各濃度における感染率（％）を、表２に示した。
【００９８】
【表２】
0004110347.tif 000005
【００９９】
試験例２
ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞を用いた細胞毒性試験
ＭＴ−２細胞及びＭＴ−４細胞のそれぞれを、２×１０5cells/ml培地（RPMI-1640＋10％FCS）となるよう調整し、その５００μｌに種々の濃度のＦＴＤを含む又は含まない溶液を添加し、３７℃で培養した。２日後、トリパンブルー色素排除テストを行い、それぞれの生存細胞数をカウントした。
【０１００】
薬剤を含まない溶液を添加した場合を対照群とし、被験薬物処理群の生存細胞数との百分率を、次の計算式により、生存率（％）として求めた。
【０１０１】
生存率（％）＝（Ｎ3／Ｎ4）×１００
ここで、Ｎ3は被験薬物処理群の生存細胞数を、Ｎ4は対照群の生存細胞数を、それぞれ示す。
【０１０２】
対照群の生存率（１００％）及び被験薬物の各濃度における生存率（％）を、表３に示した。
【０１０３】
【表３】
0004110347.tif 000006
【０１０４】
試験例３
Ｃ８１６６細胞（Salahuddinnら, Virology, vol.129, 51-64(1983)）を用いたＨＩＶ・ＧＵＮ１株に対する抗ウイルス活性試験
Ｃ８１６６細胞を２×１０5cells/ml培地（RPMI-1640＋10%FCS）となるよう調整し、その１００μｌに種々の濃度のＦＴＤを含む又は含まない溶液を１０μｌ添加し、３７℃で培養した。１時間後にmoi＝０．２５の割合でＨＩＶ・ＧＵＮ１株を感染させ、３７℃で２日間培養した後、ＨＩＶ感染により誘導されるシンシチア数（Syncytia number）を計測した。
【０１０５】
薬剤を含まない溶液を添加した場合を対照群とし、被験薬物処理群のＨＩＶ感染細胞数との百分率を、次の計算式により、感染率（％）として求めた。
【０１０６】
感染率（％）＝（Ｎ5／Ｎ6）×１００
ここで、Ｎ5は被験薬物処理群のシンシチア数を、Ｎ6は対照群のシンシチア数を、それぞれ示す。
【０１０７】
対照群の感染率（１００％）及び被験薬物の各濃度における感染率（％）を、表４に示した。
【０１０８】
同時に、シンシチアの形成が抑制された濃度条件下での細胞の生存率をトリパンブルー色素排除テストにより測定した。細胞の生存率（％）は、次の計算式により求めた。
【０１０９】
生存率（％）＝（Ｎ7／Ｎ8）×１００
ここで、Ｎ7は被験薬物処理群の生存細胞数を、Ｎ8は被験薬物処理群の全細胞数を、それぞれ示す。
【０１１０】
表４に、被験薬物の各濃度における生存率（％）を併記した。
【０１１１】
【表４】
0004110347.tif 000007
【０１１２】
試験例４
トリフルリジン（ＦＴＤ）の毒性に対するチミジンホスホリラーゼ阻害剤の毒性軽減作用の動物試験
雄ＳＤラット（Sprague-Dawley rats）及び雄ビーグル犬に、ＦＴＤ単独で又はＦＴＤと参考例１で得た化合物１とをモル比１：０．５で併用して、１４日間反復経口投与し、ＦＴＤ投与における化合物１の毒性軽減作用について検討した。ＳＤラットでは、ＦＴＤ単独の場合、１５、５０、１５０又は４５０mg/kgをそれぞれ投与し（一群５匹）、ＦＴＤ＋化合物１の併用の場合は１５＋７、５０＋２４、１５０＋７１又は４５０＋２１２mg/kgをそれぞれ投与した（一群５匹）。
【０１１３】
また、ビーグル犬では、ＦＴＤ単独の場合、２、６又は１７mg/kgをそれぞれ投与し（一群３匹）、ＦＴＤ＋化合物１の併用の場合は１７＋８、５０＋２４又は１５０＋７１mg/kgをそれぞれ投与した（一群３匹）。
【０１１４】
死亡例が出ない最大量である最大耐薬量（ＦＴＤ投与量として表示）を、表５に示す。
【０１１５】
【表５】
0004110347.tif 000008
【０１１６】
表５に示される通り、チミジンホスホリラーゼ阻害剤（化合物１）の投与は、ＦＴＤの毒性を軽減し、ＳＤラット、ビーグル犬において、それぞれ最大耐薬量が約３倍となった。
【０１１７】
【発明の効果】
本発明抗ＨＩＶ剤によれば、トリフルリジン又はその誘導体が、高い抗ＨＩＶ活性を有し、又チミジンホスホリラーゼ阻害剤を併用することにより、トリフルリジン又はその誘導体の副作用を軽減するとともにＨＩＶ感染症の治療に有効なトリフルリジンの体内濃度を維持できるという利点を有する。
【０１１８】
従って、本発明の抗ＨＩＶ剤は、ヒト、サル等の哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の治療に極めて有効である。