(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程
１）少なくとも一部のＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸をその相応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩にする工程、
２）前記工程により得られたＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸及びその相応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に対して２〜１０重量％の無水酢酸を添加し、加熱してラセミ化する工程、および
３）前記加熱終了後に水中に入れてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−α−アミノカルボン酸−ラセミ体とする工程、
を含む、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸のラセミ化の方法。
【請求項２】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸及びその相応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を、固体混合物または固体混合物の溶融物の形で、加熱してラセミ化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸及びその相応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を、塩基を用いてｐＨ値２〜８に調節し、このようにして得られた溶液を、残留物を保持して乾燥固体または溶融物まで蒸発濃縮させることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ｐＨ値４〜８に調節する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ｐＨ値４．５〜５．５に調節する、請求項３記載の方法。
【請求項６】
ｐＨ値の調節のためにＮａＯＨを用いることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項７】
乾燥固体に無水酢酸を添加して、部分溶融物を形成させつつ加熱することを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項８】
溶融物または部分溶融物を十分に混合しながら、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸およびその相応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に対して２〜１０重量％の無水酢酸を添加することを特徴とする、請求項３から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸およびその相応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に対して２〜６重量％の無水酢酸を添加することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶融物をラセミ化のために、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸またはその塩それぞれの融点のいずれか高い方の温度より５〜１０℃高い温度に加熱することを特徴とする、請求項３から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
溶融物または部分溶融物を加熱の終了の後に水中に入れることを特徴とする、請求項３から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−フェニルアラニンまたはＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−ノルバリンをラセミ化することを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンをラセミ化することを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを含み、かつ苛性ソーダを用いて４〜８の間のｐＨ値に調節された溶液の蒸発濃縮により得られる溶融物を、１１０〜１８０℃で、十分に混合させながら、最低２重量％から最高６重量％までの無水酢酸を添加し、２〜３０分間の反応の後に水中に入れることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
１５０〜１６０℃で無水酢酸を添加する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
１０〜１５分間の反応の後に水中に入れることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを含む溶液が母液であり、かつ水中に収容したラセミ化溶融物が還流溶液であり、これらを光学活性Ｌ−メチオニンの取得のための方法に利用し、その際、Ｄ，Ｌ−メチオニン−ラセミ体を、まず、酢酸−無水酢酸を用いてＮ−アセチル化し、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン−ラセミ体を酵素的に分割し、Ｌ−メチオニンを母液を回収しつつ分離し、かつ母液の変換しなかったＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンをラセミ化の後に還流溶液として酵素ラセミ体分割のために再利用することを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、非水性状態において、室温より高い温度への加熱によるＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸のラセミ化の方法に関する。
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸は、その塩の形で、Ｌ−アミノ酸アシラーゼを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−α−アミノカルボン酸の塩を酵素加水分解する際に生成する。これは、主として、Ｎ−アセチル−Ｄ−α−アミノカルボン酸から成り、その外にも、さらに少量の相応するＮ−アセチル−Ｌ−α−アミノカルボン酸が含まれる場合もある。これは、一般に、加水分解により形成されるＬ−α−アミノカルボン酸の分離の後にラセミ化され、再び酵素分割に使用される。
特開昭５１−１３８６０３号公報中には、水溶液中のＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩に、ｐＨ６〜７で、少なくとも当量の無水酢酸を添加し、温度４０〜９０℃でラセミ化させることが開示されている。
この溶液中でのラセミ化の際に、少なからぬ量の副生成物を考慮しなければならないことが特に不利である。蒸発濃縮が完了した後に、Ｎ−アセチルアミノ酸塩は、鉱酸の添加によって遊離し、比較的難溶性のＮ−アセチルアミノ酸が析出し、単離されるが、これは全体としてかなりコストがかかると考えられる。
英国特許出願公開第１４１７０６０号明細書から、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の溶融物をより高い温度に加熱することによってラセミ化することはすでに公知となっている。しかし、完全にラセミ化するためには、比較的長い滞留時間が必要であり、これにより強い着色および大量の分解生成物を形成することになる。
さらに、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３４３５０９５号明細書からは、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の溶融物から出発する別の方法が公知であり、これによると、使用したＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸に対して０．１〜２重量％の無水酢酸を溶融物に添加し、次いでこれを滞留時間τ（分）の間、加熱して１１５〜２１０℃の温度にし、その際、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の溶融温度が、加熱温度Ｔ（℃）の下限であり、加熱温度および滞留時間は、方程式
0004031829.tif 000002
で示され、かつ溶融物は、滞留時間の経過の後に、アルカリ金属水酸化物水溶液またはアンモニア水溶液を用いて急冷される。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第３４３５０９５号明細書中に記載された方法によると、完全なラセミ化のためには比較的短い滞留時間を必要とするだけであり、これは殊に、無水酢酸が存在しない場合の溶融物の加熱の際に用いなければならない滞留時間を著しく下回っており、かつこれにより着色および分解生成物の形成が少なくなるけれども、この公知技術による方法では、常に副生成物、なかでもアセチルジペプチドが大量に形成されてしまう。
ドイツ連邦共和国特許出願公告第２０４４６８０号明細書中には、光学活性Ｎ−アセチル−α−アミノフェニル酢酸のアンモニウム塩を、水が存在または存在しない場合に、１０時間で１５０℃以上に加熱してラセミ化させる方法が記載されている。前記の条件下では、アンモニアが塩から遊離するので、反応は密閉した管の中で実施しなければならない。
従って、以上に記載した公知技術水準を考慮して、本発明の課題は、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸のラセミ化を高い収率で、できるだけ穏和な条件下で、さらに副生成物の形成をできるだけ防止するような、冒頭に記載した種類の別の方法を提供することである。
この課題および別の詳細には記載しない問題は、非水性状態において、室温より高い温度に加熱し、請求項１の特徴部分の特徴を有する、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸のラセミ化のための方法により解決される。有利な別の方法は、請求項１に従属する請求項の対象である。
有利に、温度処理の前またはその間に、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の少なくとも１部を相応するＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩に変えることにより、ラセミ化すべき原料のより長い滞留時間がより高い温度において可能となり、副生成物比率（殊にはアセチル化ジペプチド）の増加を懸念する必要がなくなる。
従って、従来の技術から公知の溶液中の塩のラセミ化とは異なり、より高い温度を使用することが可能であり、これにより、ラセミ化、殊に反応速度および収率を一般的に改善することになり、一方では、ラセミ化の前の少なくとも１部の原料の中和が、意外にも副生成物を減少させることになる。
従来の技術により、時間的にラセミ化の後（滞留時間経過後）で、アルカリ金属水酸化物水溶液またはアンモニア水溶液を用いる急冷によって中和を達成した後に、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の少なくとも一部が相応する塩へ変換するのと関連した、ラセミ化すべき混合物の組成の変化は、予想されなかったことだが、ラセミ化反応および副生成物形成の速度の割合を示すのに有用となる。
殊に、これが、遊離アセチルアミノ酸と比較して、著しく高められた塩の耐熱性の原因であろうと推測することができる。
本発明の範囲内では、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩またはこの塩と相応する遊離酸とを一緒に含む混合物のラセミ化が「非水性」条件下で実施される。以下、本発明ではラセミ化が水溶液中では実施されないものとする。しかし、絶対的な無水状態は、本発明による方法の成功した実施にとっての前提条件ではない。
少なくとも１部のＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸を、これに属するＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩に変えるというのは、本発明では、ラセミ化そのものの場合に、遊離酸および塩から成る混合物あるいはまた塩のみを装入するということである。
塩と酸から成る混合物がラセミ化のために使用される限り、ラセミ化混合物は、例えば、相応する純粋の物質の混合により得られる。
しかし、有利な本発明の実施態様において、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の水溶液を塩基（有利にはＮａＯＨ）と混合させる。その際、８を越えないｐＨ値に到達するかまたは調節される。
有利には、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の水溶液または該Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸を相応するＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩との混合物で含有する水溶液を、ｐＨ値２〜８、有利には４〜８、殊に有利には４．５〜５．５に調節する。
一定のｐＨ範囲またはｐＨ値への調節により、有利には、遊離酸の主要量がその属する塩に変わるだけでなく、同時にその際に調節された比率により、熱的ラセミ化に有利な関連反応速度の比率が達成される。本発明による方法により調節されたｐＨ値２〜８、有利には４〜８、殊に有利には４．５〜５．５は、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩の加水分解の危険を遊離Ｎ−アセチルアミノ酸と比較して著しく低下させ、これにより、副生成物形成（Ｎ−アセチルジペプチド）を低下させ、より長い滞留時間もしくはより高い温度であっても収率に不利な影響をほとんど及ぼさない。ｐＨ値は、有利には４．５〜５．５に調節されるが、それはこのｐＨ範囲内で混合物の緩衝作用が最大であるからである。
希望するｐＨ値の調節のためには、基本的にはいずれも専門家には通例で、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸と好適な塩を形成できる塩基を使用できる。有利には、アルカリ液である。殊に有利には、ＮａＯＨであるが、これは苛性ソーダを用いるｐＨ調節が工業規模で実質的に容易となるからである。
塩基を用いて本発明によるｐＨ範囲内に調節された溶液は、有用な変法において、残留物を保持して、乾燥物になるまで、すなわち固体の取得まで、または溶融するまで蒸発濃縮される。
その際、得られた残留物が溶融物としてかまたは乾燥固体としてのいずれであっても、この残留物に、加熱によるラセミ化のために無水酢酸を加えると有利である。
ラセミ化すべき物質が溶融物である場合には、ラセミ化の速度を著しく上昇させることができるので、無水酢酸の触媒量の添加が有利である。
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の溶融および該溶融物の加熱は、有利には窒素中で行われる。しかし、溶融および溶融物の加熱は、保護ガスを用いないかまたは真空中でも実施できる。
ラセミ化に溶融物を使用することは非常に有利ではあるけれども、さらに意外なことに、ラセミ化のための本発明による方法の実施には、アセチルアミノ酸塩の溶融物を得ることが必ずしも必要ではないことが分かった。塩の融点が著しく高い場合には、固体を必要量の無水酢酸と混合し、この混合物を加熱してアセチルアミノ酸塩の融点を下回る温度にすることも可能である。加えた無水酢酸により、ラセミ化に十分な部分的な溶融物を形成させることができる。
前記方法によれば、例えばアセチル−フェニルアラニン−ナトリウムおよびアセチル−バリン−ナトリウムを、温度１６０℃で早くもラセミ化させることができる。
加えるべき無水酢酸の量は、本発明の範囲内では、特に重要というものではない。有利には、溶融物または部分溶融物に、十分に混和させつつ、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸およびＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸塩の合計量に対して、無水酢酸２〜１０重量％、殊に有利には２〜６重量％を添加する。
ラセミ化に使用する温度は、その物質を過剰に損傷することがないかまたは副反応を表面に表すことなく、できるだけ高くなければならない。
前記の前提条件下で溶融物が得られるならば、溶融物を、ラセミ化のために加熱して、有利には、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸またはその塩のそれぞれの融点のいずれか高い方の温度またはこの温度より５〜１０℃高い温度にする。
随伴する物質の融点により、完全な溶融物が得られない場合には、ラセミ化の温度を１００〜２２０℃、有利には１３０〜１８０℃の範囲内に選定すると有利である。この範囲は、一般に適用される要求のすべてを充足する。
ラセミ体の後処理のためには、これについて専門家にとって慣用の方法を使用できる。有利には、溶融物または部分溶融物を加熱の終了後に水の中に入れ、次いでその後の処理に供給する。
本発明によるラセミ化方法は、基本的にα−アミノカルボン酸もしくはそのＮ−アセチル化された誘導体に適用できる。有効にラセミ化できる化合物には、なかでも式Ｉ
0004031829.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−またはシクロアルキルアルキルであり、その際、上記の基は、いずれもさらにそれ自体が置換されていてもよいか、および／またはヘテロ原子を有していてもよいか、
または
Ｒ1とＲ2は、これらが結合しているＣ−原子と一緒になって、３〜７員の飽和環を形成しており、
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか
または
Ｒ2とＲ3は、これらが結合しているＮ−原子およびＣ−原子と一緒になって４〜７員の飽和環を形成しており、これは場合によればヘテロ原子を有していてもよい〕
の化合物のＮ−アセチル誘導体が属する。
アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよく、有利には、直鎖の場合にはＣ1〜Ｃ12の鎖長、分枝鎖の場合にはＣ3〜Ｃ13の鎖長であり、殊に有利には、直鎖の場合にはＣ1〜Ｃ6の鎖長、分枝鎖の場合にはＣ3〜Ｃ6の鎖長であり、その例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソオクチル、ドデシルである。
これらのアルキル基は、有利には１〜３個のアミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、グアニジノ基、尿素基、カルボキシ基、カルボキシアミド基および／またはアルコキシカルボニル基で置換されている。
アリール基は、有利にはフェニル基または置換されたフェニル基であってもよい。
置換されたアリール基は、有利にはモノハロゲン化フェニル基、ジハロゲン化フェニル基またはトリハロゲン化フェニル基、モノヒドロキシ−フェニル基、ジヒドロキシ−フェニル基またはトリヒドロキシ−フェニル基、モノアルキル−フェニル基、ジアルキル−フェニル基またはトリアルキル−フェニル基であり、その際、ハロゲン原子は、フッ素、塩素または臭素であり、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチルまたはエチルである。
ヘテロアリール基は、有利には、環中に、Ｏ、ＮまたはＳであってもよいヘテロ原子１〜２個を有する５〜６員環系である。
アリールアルキルは、有利にはベンジルである。シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、有利にはＣ3〜Ｃ7−環系である。
有利には、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、シスチン、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ノルバリン並びに上記のアミノ酸の誘導体である。有利には、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−フェニルアラニンおよび／またはＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−ノルバリンである。
殊に有利に、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンがラセミ化される。この場合有利には、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを含み、かつ苛性ソーダを用いてｐＨ値４〜８に調節された溶液の蒸発濃縮により得られる溶融物に、１１０〜１８０℃、有利には１５０〜１６０℃で、十分に混和させつつ、最低２重量％から最高６重量％の無水酢酸を添加し、これを、２〜３０分間、有利には１０〜１５分間の反応時間の後に水の中に入れる。
本発明による方法は、基本的には、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸のラセミ化に好適であり、その原料物質には無関係である。しかしその際、ラセミ化は、特に光学活性α−アミノ酸の取得のためのプロセスに組み込むことができる。
その際例えば、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを含む溶液が母液であり、かつ水中に収容したラセミ化溶融物が還流溶液であるＬ−メチオニン取得のために組み込まれた方法は、これらを光学活性Ｌ−メチオニンの取得のための方法に利用し、その際、Ｄ，Ｌ−メチオニンを、まず、酢酸／無水酢酸を用いてＮ−アセチル化し、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン−ラセミ体を酵素的に分割し、母液を回収しつつＬ−メチオニンを分離し、かつ母液の変換しなかったＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを、ラセミ化の後に還流溶液として酵素ラセミ体分割のために再利用することによって際立っている。
その際、本発明による方法で使用されたＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニン−ナトリウム塩およびＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンは、有利には、酵素加水分解を完了したＬ−メチオニンの単離の後に生成する母液を、強酸性カチオン交換体上に送り、これが含まれているカチオンおよび残留Ｌ−α−アミノカルボン酸を吸着させることにより取得できる。これにより、イオン交換体から流出する溶液は、実際には水、酢酸およびＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンから成るにすぎない。これを、例えば温和な条件下、低温で、真空中、例えば、固体取出し口を有する流下膜蒸発器および薄膜蒸発器との組合せにより、酵素変換を抑制する酢酸の除去のために蒸発濃縮させ、ｐＨ４〜８、有利にはｐＨ４．５〜５．５で苛性ソーダ水溶液中に入れる。また、ＮａＯＨを酢酸の除去の前に加えてもよい。これにより、ｐＨ値を蒸発濃縮の前に高くし、こうして加水分解物、この例ではＮ−Ａｃ−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを減少させることができる。
また、Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸の溶融のために必要な滞留時間も、有利にはできるだけ短いままにしておかなければならない。加熱した押出機中で溶融を行う場合には、完全な溶融のために、一般に１分未満の滞留時間で十分である。この場合、押出機は、加熱した反応管の中に溶融物を供給し、その中で滞留区間の最初に、適当に配置されたポンプにより、連続的に必要量の無水酢酸が混合系を介して供給される。
本発明を下記の実施例で詳しく説明する。すべてのパーセントの記載は、特に断らない限り、重量％である。
使用したＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−α−アミノカルボン酸およびラセミ化した試料は、いずれもその比旋光度［α］20D（°・ｃｍ3/ｄｍ・ｇ）について試験する。
実施例１：溶融物中のＮ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニン−ナトリウムのラセミ化
実験１
Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニン１０ｇ（０．０５３モル）を８重量％の苛性ソーダ約２５ｍｌを用いてｐＨ値５に調節し、５０ミリバールの真空中で溶融物となるまで蒸発濃縮させた。引き続き、撹拌しながら、無水酢酸０．２ｇを温度１５５℃で加えた。次いで、この溶融物を３０分間、１５５℃で保持し、引き続き水中に入れた。
ラセミ化前の［α］20D：＋２１．３°（水中でｃ＝４）
ラセミ化後の［α］20D：±０°（水中でｃ＝４）、
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．３重量％。
実験２
実験１を繰り返したが、ただし、８重量％の苛性ソーダ約２０ｍｌの添加により、ｐＨ値４に調節した点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：±０．２°（水中でｃ＝４）
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．８重量％。
実験３
実験１を繰り返したが、ただし、８重量％の苛性ソーダ約２６ｍｌの添加により、ｐＨ値６に調節した点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：±０°（水中でｃ＝４）、
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．２重量％。
実験４
実験１を繰り返したが、ただし、溶融物を温度１１０〜１２０℃に調節し、無水酢酸０．３ｇを加えた点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：＋０．５°（水中でｃ＝４）
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．０５重量％。
実験５
実験１を繰り返したが、ただし、溶融温度を１８０℃に高め、かつ滞留時間を１０分間に調節した点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：０°（水中でｃ＝４）
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．１重量％。
実験６
実験５を繰り返したが、ただし、滞留時間を３０分間に延長した点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：±０°（水中でｃ＝４）、
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．８重量％。
実験７
実験１を繰り返したが、ただし、８重量％の苛性ソーダ約２７ｍｌの添加により、ｐＨ値８に調節し、かつ無水酢酸０．３ｇを加えた点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：±０°（水中でｃ＝４）、
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．４重量％。
実験８
実験１を繰り返したが、ただし、無水酢酸０．６ｇを加えた点が異なる。
ラセミ化後の［α］20D：±０°（水中でｃ＝４）、
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニンに対して０．５重量％。
比較例９
苛性ソーダを加えないで実験１を繰り返し（ｐＨ約１．６）、すなわち、無水酢酸添加が終了した後の溶融物の滞留時間を１５５℃で３０分間に調節して、遊離Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニンを熱的にラセミ化した。
ラセミ化後の［α］20D：±０°（水中でｃ＝４）、
ラセミ化終了後のジペプチドの含量：
Ｎ−アセチルメチオニルメチオニンに対して５．５重量％。
これらの実験の結果は、以下の表にまとめてある：
0004031829.tif 000004
実施例２：Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン−ナトリウム塩のラセミ化
１５０℃で、真空中で乾燥したＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン−ナトリウム塩の試料を無水酢酸と混合し、加熱した。ラセミ化の追跡のために、旋光度（［α］20D、１ＮのＨＣｌ中でｃ＝１）を測定した。ラセミ化の前では、この旋光度は＋２１．６°であった。結果は、下記の表にまとめてある：
0004031829.tif 000005
実施例３：Ｎ−アセチル−Ｌ−バリン−ナトリウム塩のラセミ化
１５０℃で、真空中で乾燥したＮ−アセチル−Ｌ−バリン−ナトリウム塩の試料を無水酢酸と混合し、加熱した。ラセミ化の追跡のために、旋光度（［α］20D、１ＮのＨＣｌ中でｃ＝１）を測定した。ラセミ化の前では、この旋光度は＋１１．９°であった。結果は、下記の表にまとめてある：
0004031829.tif 000006
実施例４：Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−メチオニン−ナトリウム塩−母液の再利用
Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン７１７ｇ（３．７５モル）および水酸化ナトリウム１４０ｇ（３．５０モル）を水中に溶かし、増量して１．５ｌとした。溶液のｐＨ値を、５０％苛性ソーダを用いて７に調節した。アシラーゼ（活性３１．０００Ｅ／ｇ）３．６ｇの添加の後、５日間、室温で撹拌した。この懸濁液を５℃に冷却し、沈殿を濾別し、氷水３００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥した。Ｌ−メチオニン１７４ｇ（１．１７モル）が得られた。Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン２１．８重量％の他にＬ−メチオニン２．８重量％を含む濾液（１８００ｇ）を６０℃に温め、無水酢酸６０ｇ（０．６０モル）と混合させた。３０分後に、溶液中にはメチオニンが検出されなくなった。Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン２２３ｇ（１．１７モル）を加え、真空中で１２００ｇまで濃縮した。この溶液をサンベイ（Ｓａｍｂａｙ）蒸発器を用いて１７０℃、１０ミリバールにおいて７５２ｇまで濃縮した。まだ温かい溶融物中に無水酢酸１５ｇを撹拌して混入し、１０分間、１４０℃に加熱し、次いで水中に溶かし、増量して１．５ｌとした。溶液の旋光度は０であった。Ｎ−アセチルジペプチドの含量は、Ｎ−アセチル−メチオニンに対して０．８重量％であった。ｐＨ値を苛性ソーダを用いて７に調節した後、この溶液を上記のようにして再びアシラーゼ分割に使用した。Ｌ−メチオニン１６６ｇ（１．１１モル）が得られた。
実施例５：Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−ノルバリン−ナトリウム塩−母液の再利用
Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ノルバリン５９７ｇ（３．７５モル）および水酸化ナトリウム１４０ｇ（３．５０モル）を水中に溶かし、増量して１．５ｌとした。溶液のｐＨ値を５０％苛性ソーダを用いて７に調節した。アシラーゼ（活性３１．０００Ｅ／ｇ）３．０ｇの添加の後、室温で５日間撹拌した。この懸濁液を５℃に冷却し、沈殿を濾別し、氷水３００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥した。Ｌ−ノルバリン１５７ｇ（１．３４モル）が得られた。Ｎ−アセチル−Ｄ（Ｌ）−ノルバリン２２．５重量％の他にＬ−ノルバリン３．１重量％を含む濾液（１３９３ｇ）を６０℃に温め、無水酢酸６４ｇ（０．６２モル）と混合させた。３０分後に溶液中にノルバリンが検出されなくなった。Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ノルバリン２１３ｇ（１．３４モル）を加え、真空中で９５０ｇまで濃縮した。この溶液をサンベイ蒸発器を用いて１７０℃、１０ミリバールにおいて６４４ｇまで濃縮した。まだ温かい溶融物中に無水酢酸１３ｇを撹拌して混入し、１０分間加熱して１４０℃にし、次いで水中に溶かし、増量して１．５ｌとした。クロマトグラフィーによるｅｅ（鏡像体過剰率）測定から比率Ｄ／Ｌは５１．３％対４８．７％となった。Ｎ−アセチルジペプチドの含量は、Ｎ−アセチル−ノルバリンに対して１．２重量％であった。ｐＨ値を苛性ソーダを用いて７に調節した後、この溶液を上記のようにして再びアシラーゼ分割に使用した。Ｌ−ノルバリン１１３ｇ（０．９７モル）が得られた。
その外の本発明の実施態様および利点は、請求項に記載してある。