(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004031155.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素とを、反応温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式（３）
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］
≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））     （３）
の範囲で、配管内混合型装置を用いて連続的に反応させ、反応後、即座に反応混合物を−１０℃以下に冷却することを特徴とする一般式（２）
0004031155.tif 000005
（式中、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のＺ体の優先的製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の配管内混合型装置がスタティックミキサーであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の配管内混合型装置が内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含む攪拌混合装置であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等の中間体、具体的には、例えば特許第２６１８１１９号明細書に記載の抗生物質の側鎖部分の中間体として有用な（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩の優先的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノチアゾール誘導体の従来の製造方法として特許第２６１８１１９号明細書に２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を反応させる方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩は、上記特許に記載されているようにＺ体が有用な化合物であるが、上記の方法では、収率的には必ずしも満足し得るものではなく、さらなる改良が望まれていた。
そこで本発明者らは、本反応について詳細な検討を実施した結果、２−アミノチアゾール環への環化反応と（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩からＥ体への異性化反応が並行しておきていること、および収率が最大となる反応温度と反応時間の関係を見出した。
さらに、本反応は発熱反応であるため工業的に本反応を実施する場合、上記の収率が最大となる反応温度と時間を制御するためには、２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を反応槽に連続的に注入する一方で反応生生物を連続的に抜き出す方法が有効であることを見出した。
さらには、本連続反応においてすべての反応有効成分を上記の収率が最大となる反応温度と時間に制御するために、配管内混合型装置で実施すること、中でもスタティックミキサーあるいは内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含む攪拌混合装置で実施することが有効であることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
0004031155.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素とを、反応温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式（３）
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］
≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））     （３）
の範囲で、配管内混合型装置を用いて連続的に反応させ、反応後、即座に反応混合物を−１０℃以下に冷却することを特徴とする一般式（２）
0004031155.tif 000003
（式中、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のＺ体の優先的製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の原料の一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類は、例えば、特許第２６１８１１９号明細書に記載の方法に準じて得ることができるが、この方法に限定されるわけではなく、他の方法により得られたものでも使用することができる。
【０００６】
一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類におけるＲ1およびＲ2で示される炭素数１〜５の低級アルキル基としては、具体的にはそれぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基が例示される。
【０００７】
かかる一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類として具体的には、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【０００８】
チオ尿素の使用量は、一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して通常、０．５〜１０モル倍程度、好ましくは０．９〜５モル倍程度の範囲である。
【０００９】
反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒として具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、水等があげられる。これらの溶媒は単独もしくは２種類以上を混合して用いられ、その使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜３０重量倍程度の範囲である。
【００１０】
反応温度は、通常、−１０〜４５℃の範囲であり、好ましくは０〜３５℃の範囲である。反応時間は、反応温度により最適時間が異なり、下記式（３）で定義される範囲であることが好ましい。
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））     （３）
反応時間が、式（３）の範囲より短い場合には、原料の一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類あるいは反応中間体の目的とする一般式（２）で表される２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩への転化が不十分で収率低下を招き、また、式（３）の範囲より反応時間が長い場合には、２−アミノチアゾールへの環化反応がほぼ終了しており、（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩からＥ体への異性化反応のみが進行する状態となり、２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のＥ／Ｚ比が不要なＥ体側に片寄り好ましくない。
【００１１】
反応は、通常、一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液とチオ尿素の溶液を一挙に混合して行われる。一方の原料溶液を他方の原料溶液に滴下する方法では、副反応による収率低下がおき好ましくない。
【００１２】
本反応は、発熱反応であるため、反応スケールが小さい場合には、バッチ型の反応でも実施可能であるが、反応スケールが大きくなった場合には、反応温度の制御が困難となる。そのような場合には、連続型の反応、例えば所定の反応温度に調整された反応混合物または溶媒中に、２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に注入する一方で連続的に反応混合物を抜き出す方法、あるいは２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に配管内混合型装置に注入、混合する方法等により実施することができる。
これらの中でも、配管内混合型装置による連続反応が特に望ましい。
【００１３】
配管内混合型装置としてはたとえば、混合される液体が通液される配管内に各種形状の攪拌体を配置しこの攪拌体によって生じる乱流によって流体の混合を促進するスタティックミキサー（化学工学の進歩、２６  攪拌・混合  ｐ１５５〜１６５（１９９０年１０月）、化学工業会発行、槙書店を参照）、配管内に配置した攪拌体を回転させることにより混合を促進するもの、配管内部に固定された固定羽根と往復運動を行なう軸に取り付けられた攪拌体とが形成され両者を相対的に運動させることにより混合を促進するもの、内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含むものなどがあげられる。
中でもスタティックミキサーあるいは内部に流体が流通される流通路が設けられたケーシングと該ケーシング内に配置され振動源に接続された軸部と該軸部に取り付けられた螺旋羽根とからなる攪拌体とを含む攪拌混合装置（特開平４−２３５７２９号公報参照）が好ましく用いられる。上記攪拌混合装置のケーシング部分は、多段に接続される複数の配管と、その配管同士の接続部に介在させて流通路を多段に仕切るとともに流体を流通させる流通穴が形成された仕切り板を複数有していてもよい。
【００１４】
上記攪拌混合装置について、図１を用いて説明する。
図１に示されるように、ケーシング１０は、円筒状に形成されており、内部に流体を流通させる流通路１２が設けられ、１４が流体の流入口であり、１６が流出口である。ケーシング１０は、複数個の円筒状のパイプ１８と、各パイプ１８同士を接続する接合部に介在させる仕切り板２０とを有し、パイプ１８と仕切り板２０とを交互に積み重ねて多段に構成されている。ケーシング１０はシャフト２８とナット３０からなる固定具３２で上下端部が固定されている。
一方、ケーシング１０の内部には、攪拌体３４が挿入配置されており、この攪拌体３４は軸部３６とその周囲に取り付けられる短筒４２に固定されている螺旋羽根３８が形成された複数の攪拌体素子４０とで構成されている。振動源の振動は軸部３６に上下動として伝えられる。
【００１５】
かかる配管内混合型装置内に２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およびチオ尿素の溶液を注入、混合させて得られた反応混合液は、続いて通常の配管内を通過させ目的とする反応時間保持してもよい。
【００１６】
かかる反応後、即座に反応混合物を冷却することで目的物の（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のＥ体への異性化反応を停止させることができる。ただし、冷却が充分でないと異性化反応を完全に抑制することができないため、通常０℃以下、好ましくは−１０℃以下、さらに好ましくは−３０℃以下に冷却する。
冷却の方法としては、限定されるものではないが、例えば、得られた反応混合物を外部から冷媒を用いて冷却する方法、あらかじめ冷却された溶媒中に反応混合物を注加する方法、あらかじめ冷却された溶媒もしくはドライアイスなどの低温物質を反応混合物に加える方法などがあげられる。
【００１７】
かくして一般式（２）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩が得られるが、かかる（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩としては、例えば、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ペンチルなどの臭化水素付加塩が挙げられる。
【００１８】
上記で得られた２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩からフリー体を得て、さらにＺ体のみをを単離したい場合には、特許第２６１８１１９号明細書に記載の方法に準じて、アルカリ水溶液で処理した後、アセトン等の溶媒中で塩酸と反応させれば良い。
また、得られた２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩に塩酸を作用させることでＺ体のみを単離することもできる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬等の中間体として有用な２−アミノチアゾール誘導体・臭化水素付加塩のＺ体を優先的に、かつ工業的に有利に製造することができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
製造例１
酢酸３５．６ｇ（５９３ｍｍｏｌ）を１−クロロブタン３６９ｇに溶解させた溶液に、−２５〜−３０℃で４−ブロモアセト酢酸メチル２５３．５ｇ（１３００ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド１７２．２ｇ（２９６４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン１２．６ｇ（１４８ｍｍｏｌ）の３成分をそれぞれ独立に６時間かけて同時滴下した。同温度で２時間保温後、反応混合物を１．４％塩酸水３７８ｇ中に注加し、５℃まで昇温した後、分液した。得られた有機層を０〜５℃で亜硫酸水素ナトリウム水溶液４２６ｇ（亜硫酸ガスとして４０．７ｇ）で洗浄し、分液した油層はさらに水３６３ｇで洗浄して、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル２６７ｇ（１１３５ｍｍｏｌ、収率８７％）を含む１−クロロブタン溶液７３２ｇを得た。
【００２８】
実施例１
製造例１と同様の方法で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの１−クロロブタン溶液（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分含量３２．３重量％）に１−クロロブタン１．５６重量倍（対２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分）とアセトン１．５６重量倍（対２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分）を加えた溶液を９７．８ｇ／分と、チオ尿素をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液（チオ尿素含量１９．８重量％）を２９．６ｇ／分で、冷化工業株式会社製ＶＩＢＲＯ ＭＩＸＥＲ（登録商標）（内容積１９２ｍｌ）と続いて連結された配管（内容積１１１６ｍｌ）内に、反応混合溶液の温度を２５℃に保ちながら平均滞留時間１０分で同時に注入し、攪拌混合すると同時に、得られた反応混合溶液を配管出口から抜き出し、あらかじめ−１８〜−１５℃に冷却した１−クロロブタンに注加し（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩を収率５８．７％で得た。また（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩は収率２９．５％であった（Ｅ／Ｚ比＝３３／６７）。
【００２９】
実施例２
製造例１と同様の方法で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの１−クロロブタン溶液（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分含量３３．４重量％）に１−クロロブタン１．４重量倍（対２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分）とアセトン１．４重量倍（対２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分）を加えた溶液を２９７．５ｇ／分と、チオ尿素をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液（チオ尿素含量１９．５重量％）を８７．９ｇ／分で、スタティックミキサー（内容積３．９ｍｌ エレメント数２４）と続いて連結された配管（内容積４１６４ｍｌ）内に、反応混合溶液の温度を２５℃に保ちながら平均滞留時間１０分で同時に注入し、攪拌混合すると同時に、得られた反応混合溶液を配管出口から抜き出し、あらかじめ−２０〜−１５℃に冷却した１−クロロブタンに注加し（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩を収率６３．５％で得た。また（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩は収率２５．０％であった（Ｅ／Ｚ比＝２８／７２）。
【００３２】
参考例１
実施例１で得られた（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩８．６８Ｋｇ（２９．６ｍｏｌ）と（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩４．３６Ｋｇ（１４．９ｍｏｌ）を含む溶液１０８．１５Ｋｇ に−１８〜-１６℃で水８．３０Ｋｇを加え分液した。水層に−１３〜−７℃で３６％塩酸８．８８Ｋｇ（８５．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。同温度で２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−１０〜−５℃に冷却したアセトン９．１Ｋｇで４回洗浄後、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶７．００Ｋｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として５．９４Ｋｇ（２３．９ｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４７．３％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２Ｋｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．４／９９．６であった。
【００３３】
参考例２
実施例２で得られた（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩５．５４ｇ（１８．９１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素付加塩２．１８ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）を含む溶液６１．５７ｇ に−２０〜-１５℃で水４．９０ｇを加え分液した。水層にアセトン３．５０ｇを加えた後−１０〜−５℃で３５％塩酸５．５８ｇ（５３．６０ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。同温度で２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄後、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶４．２２ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．８３ｇ（１５．４１ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率５１．７％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０１５ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．４／９９．６であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に用いることができる一例である攪拌混合装置のケーシングの構成を示す断面図である。
【図１】
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