(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（II）
【化１】
0004031203.tif 000010
で表される(＋)−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンを、フェニルマグネシウムハロゲン化物又はフェニルアルカリ化合物と反応させ、必要であれば、反応生成物の加水分解を行い、及び、このようにして得られた構造式（III）
【化２】
0004031203.tif 000011
で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを、有機溶媒中、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミドの存在下で、(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンと反応させ、及び所望により、このようにして得られた構造式（Ｉ）
【化３】
0004031203.tif 000012
で表される塩基(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを塩に変換することによって、構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法において、構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールと、(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンとの反応を、溶媒として、ジオキサンを使用して行うことを特徴とする(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩の製法。
【請求項２】
フェニルマグネシウム臭化物を使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
フェニルマグネシウム塩化物を使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項４】
２−(２'−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンとして、２−(２'−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミンを使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項５】
アルカリ金属アミドとして、ナトリウムアミドを使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールと、２−(２'−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンとのアルキル化反応を、加熱しながら、反応混合物の沸点で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
【請求項７】
構造式（Ｉ）で表される塩基(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを塩に変換することによって、２−(Ｅ)−ブテンジオエート（１：１）塩を生成することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項８】
構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの、２−(Ｅ)−ブテンジオエート（１：１）塩への変換を、前者の化合物を単離することなく行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法に関する。
【０００２】
構造式（Ｉ）
【化４】
0004031203.tif 000002
で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの２−(Ｅ)−ブテンジオエート（１：１）塩（フマレート）は、INN「deramciclane fumarate」を有する公知の抗不安薬である。
【０００３】
構造式（Ｉ）で表される化合物は、ハンガリー国特許第179,164号の一般式（Ｉ）の範囲内に含まれるが、実際的かつ明確には、その特許明細書に開示されておらず、その調製も例示されていない。ハンガリー国特許第179,164号によれば、その一般式（Ｉ）で表されるアルカノールアミンシクロアルキルエーテルは、構造式（II）
【化５】
0004031203.tif 000003
で表される(＋)−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オン、すなわち、(＋)−カンフルを、相応する有機金属化合物と反応させ、得られた付加物を加水分解し、得られた生成物のヒドロキシ基に、エーテル化によって塩基性の側鎖を導入することによって調製される。有機金属化合物として、グリニャール化合物又は有機アルカリ金属化合物、好ましくは、リチウム又はナトリウム化合物が使用される。
【０００４】
構造式（Ｉ）で表される化合物の調製は、実際には、ハンガリー国特許第212,574号に開示されている。この方法の本質は、生成物の精製が合成の遅い段階で行われることである。この方法によれば、構造式（II）で表される(＋)−カンフルを、ジエチルエーテル中において、フェニルマグネシウム臭化物とグリニャール反応させることにより、構造式（III）
【化６】
0004031203.tif 000004
で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールが収率２８％（ＧＣによる）で得られる。構造式（III）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールは反応混合物中にあり、単離されない。錯体を分解し、精製することなく、ナトリウムアミド又はナトリウム水素化物との反応によって、反応混合物をナトリウム塩に変換し、得られたナトリウム塩を、媒体としてのトルエン中、無水の(２−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミンと反応させる。反応混合物は、構造式（Ｉ）で表される塩基(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン（２０〜３０％の量で存在する）以外に、かなりの量の不純物及び原料化合物、例えば、構造式（II）で表される未反応の(＋)−カンフル、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オール、１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オール及びビフェニル、トリフェニル不純物等を含有する。構造式（Ｉ）で表される塩基(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、酒石酸水溶液での抽出によって、これらの汚染物から分離され、これにより、塩基は遊離され、フマレート塩が形成される。構造式（II）で表される未反応の(＋)−カンフル及び構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールの全量が、酒石酸抽出工程の有機相中に残り、溶媒及び水を除去した後、グリニャール反応において再使用される（すなわち、反応に再循環される）。このようにして、使用した(＋)−カンフルは、より効果的に使用される。再循環なしでは、使用した(＋)−カンフルの約１６重量％しか使用されず、一方、１回及び３回再循環する場合には、この値は、それぞれ、２２重量％及び２５重量％に上昇する。このように、特に商業的可能性から見て、収率が低すぎる。
【０００５】
グリニャール反応において使用された構造式（II）で表される(＋)−カンフルのかなりの部分は反応せず、この原料物質は、(＋)−カンフルの物理特性により、及び構造式（III）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールは分解され易いため、生成された構造式（III）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールの不安定性により、所望の生成物から、技術的に除去され得ないことは極めて重要である。この理由により、ハンガリー国特許第212,574号に開示された方法によれば、アルカリ化工程は、常に、構造式（II）で表される(＋)−カンフルの存在下で行われる。
【０００６】
これは、ハンガリー国特許第212,574号に開示された方法の欠点となっている。アルカリ化反応の第１工程において使用されたアルカリ水素化物及びアミドは、構造式（III）で表されるアルコール(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールとだけでなく、構造式（II）で表される(＋)−カンフル及び反応混合物中に存在する活性水素原子を含有する他の化合物とも塩を形成する。このため、構造式（Ｉ）で表される所望の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン以外に、さらに、例えば、未反応(＋)−カンフルから形成されたアルキル化誘導体が得られ、構造式（Ｉ）で表される所望の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、このような不純物及び、それぞれ、構造式（II）及び構造式（III）で表される未反応(＋)−カンフル及び(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを含有する混合物から回収されなければならない。構造式（Ｉ）で表される粗製の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、不完全ではあるが、ジメチルホルムアミドからの再結晶によってのみ精製される。しかし、このような再結晶によっては、塩を形成しない非塩基性の汚染物のみが完全に除去される。
【０００７】
ジメチルホルムアミドからの再結晶の他の欠点は、微量の溶媒が、要求される程度までは、所望の薬学上活性な物質から除去され得ないことである。
【０００８】
(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンを使用して行われる構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールのアルキル化反応の場合、常に存在する構造式（II）で表される(＋)−カンフルは、かなりの量の副生物、例えば、構造式（Ｖ）
【化７】
0004031203.tif 000005
で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンの生成を生ずるとの知見を得ている。
【０００９】
構造式（Ｖ）で表される副生物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンは、次のようにして生成される。すなわち、エーテル化反応で使用された条件下において、構造式（II）で表される(＋)−カンフルは、３位においてアルカリ塩を生成し、これ自体、アルキル化剤として使用された（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンと反応して構造式（Ｖ）で表される化合物を生成する。構造式（Ｖ）で表される副生物の量は、１〜１０％である。構造式（Ｖ）で表される化合物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンのフマレート２−(Ｅ)−ブテンジオエート（１：１）の溶解度は、構造式（Ｉ）で表される所望の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンのフマレートのものとほぼ同一であり、従って、構造式（Ｉ）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンのフマレートと共に結晶化し、所望の最終生成物を汚染する。ハンガリー国特許第212,574号に開示されているように、エーテル化をトルエン中で行う場合、エタノール中での塩の生成後に得られる生成物は、かなりの量の構造式（Ｖ）で表される不純物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンを含有する。
【００１０】
塩は高度に不溶性の化合物であり、ジメチルホルムアミドからのみ再結晶されうる。しかし、ジメチルホルムアミドからの再結晶は、下記の理由のため、薬局方によって要求される純度で、構造式（Ｉ）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを提供することができない：
ａ）ジメチルホルムアミドからの再結晶後に得られる生成物は、薬局方によって許容された閾値を越える量で、構造式（Ｖ）で表される化合物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンをなお含有する（約０.５％）；
ｂ）ジメチルホルムアミドは高い沸点を有しており、このような高温では、生成物の分解が生ずるため、生成物から必要な程度で除去され得ない。
【００１１】
薬局方に従って医薬品として充分な純度を持つ生成物を生成するための精製は、通常の精製法、例えば、溶媒からの再結晶又は分別蒸留によっては達成されない。
【００１２】
薬局方の厳しい要求を考慮すると、あまりにも多い量で存在する不純物は、薬学上活性な物質の使用を不可能にする。従って、構造式（Ｖ）で表される不純物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンは、構造式（Ｉ）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンが活性物質として使用される際に問題点を生ずる原因となる。
【００１３】
要約すれば、公知の方法によって調製された構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを精製する際、使用可能な溶媒はジメチルホルムアミドのみであると言うことができる。しかし、この再結晶法は、ジメチルホルムアミドの沸点が高すぎて、微量のジメチルホルムアミドを生成物から充分な程度まで除去することができないため、薬局方の要求を満たす薬学上活性な成分の生成には適していない。要求されるような高温では、構造式（Ｉ）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは分解される。
【００１４】
既に述べたように、アルキル化反応の間、構造式（II）で表される(＋)−カンフルが存在する。(＋)−カンフルから、構造式（IV）
【化８】
0004031203.tif 000006
で表される他の汚染物(１Ｒ,４Ｒ)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンが生成される。塩基性塩生成剤としてアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミドが使用される際には、構造式（IV）で表される汚染物(１Ｒ,４Ｒ)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの量は１〜１０％である。構造式（IV）で表される化合物(１Ｒ,４Ｒ)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは従来技術から知られている（Yakugaku Zassi，75，1377，(1955)；Chem., Abstr.，9340，(1956)）。構造式（IV）で表される化合物(１Ｒ,４Ｒ)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、次のようにして生成される。すなわち、エーテル化反応工程においてナトリウム塩を生成するために使用されたアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミドは、構造式（II）で表される(＋)−カンフルの１〜１０％をボルネオールに還元し、このボルネオールは、使用された条件下で、アルカリ金属塩に変換され、このアルカリ金属塩が、(２−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミンと共に、アルキル化反応に関与する。しかし、構造式（IV）で表されるボルネオールエーテル(１Ｒ,４Ｒ)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、反応混合物を形成する途中で、構造式（Ｉ）で表される所望の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンから分離される。
【００１５】
本発明の課題は、不充分な精製にしかつながらず、収率を低下させるようなものであり、しかも、複雑な方法によっても、残留する溶媒を最終生成物から充分な程度には除去できないとの欠点を有するような再結晶精製工程を必要とすることなく、より高い純度を持つ構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法を提供することにある。
【００１６】
驚くべきことには、上記課題は、本発明によって解決される。
【００１７】
本発明は、構造式（III）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを含有する反応混合物と、(２−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミンとの間の反応を、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミドの存在下、溶媒として、環構成原子として酸素原子２個を含有する５員−又は６員−飽和複素環を有する１以上の化合物、特にジオキサンを含有する媒体を使用して行う場合には、反応は、主に、構造式（Ｉ）で表される所望の(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを生成するように進行し、構造式（Ｖ）で表される副生物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンは最少量でのみ生成されるとの驚くべき知見に基づくものである。このような知見により、構造式（Ｉ）で表される所望の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを、高い収率、かつ、構造式（Ｖ）で表される不純物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンに関して高い純度をもって生成することが可能である。これによって、純度及び残留溶媒の含量に関して薬局方の要求を直接的に満足できる構造式（Ｉ）で表される化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンが得られる。
【００１８】
この明細書において、構造式（Ｉ）〜構造式（Ｖ）で表される化合物及び他の化合物の含量に関する百分率は、ガスクロマトグラフィー分析の結果によるものであり、特定のピークの面積と全てのピークの総面積との比である。
【００１９】
この明細書において使用している用語「薬学上許容される酸付加塩」とは、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸、又は有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、又はフマル酸によって生成された塩を意味する。フマル酸によって生成された塩が特に有用な特性を有する。
【００２０】
構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、１位、２位及び４位に、３個の不斉中心を有する。
【００２１】
従って、本発明の目的は、構造式（II）
【化９】
0004031203.tif 000007
で表される(＋)−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オン（(＋)−カンフル）を有機金属化合物を反応させ、必要であれば、反応生成物の分解（好ましくは、加水分解）を行い、及び、このようにして得られた構造式（III）
【化１０】
0004031203.tif 000008
で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを、有機溶媒中、塩基性塩生成剤の存在下で、(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンと反応させ、及び所望により、このようにして得られた構造式（Ｉ）で表される塩基(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを塩に変換することによって、構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法において、構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールと、(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンとの反応を、溶媒として、環構成原子として酸素原子２個を含有する５員−又は６員−飽和複素環を有する１以上の化合物を含有する媒体を使用して行うことを特徴とする(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法にある。本発明は、環構成原子として酸素原子２個を含有する５員−又は６員−飽和複素環を有する１つ以上の化合物、例えば、単独溶媒としてのジオキサンの使用に限定されず、環構成原子として酸素原子２個を含有する５員−又は６員−飽和複素環を有する１つ以上の化合物、例えば、ジオキサンを少なくとも５０重量％、好ましくは７５重量％を含有する溶媒の使用も含む。
【００２２】
本発明の製法の本質的特徴は、アルキル化反応を、塩基性塩生成剤の存在下、構造式（II）で表される(＋)−カンフルの３位でのアルキル化反応促進しない溶媒中で行うことにある。この目的に関して、環構成原子として酸素原子２個を含有する５員−又は６員−飽和複素環を有する１以上の化合物、特にジオキサンが有利に使用されるとの知見を得ている。
【００２３】
特に好ましくは、溶媒としてジオキサンが使用される。他の例としては、ジオキソランがある。
【００２４】
グリニャールタイプの反応における有機金属化合物としては、フェニルマグネシウムハロゲン化物が有利に使用される。他の例は、フェニルアルカリ化合物、例えば、フェニルリチウムである。
【００２５】
好ましくは、フェニルマグネシウム臭化物が使用される。フェニルマグネシウム塩化物も使用できる。
【００２６】
好適には、本発明による方法は、次のようにして実施される。
【００２７】
本発明の製法の第１工程において、構造式（II）で表される(＋)−カンフルを、例えば、フェニルマグネシウム臭化物とグリニャール反応させる。反応は、公知の様式で行われる。反応媒体として、好ましくは、テトラヒドロフランが使用される。フェニルマグネシウム臭化物は、構造式（II）で表される(＋)−カンフル１モル当たり１〜３モル、好ましくは、約１.５モルの量で使用される。好ましくは、初めに、使用する溶媒中においてマグネシウム及びブロモベンゼンからグリニャール試薬を調製し、その後、反応混合物の沸点において、構造式（II）で表される(＋)−カンフルの有機溶媒溶液を添加することによって行われる。グリニャール試薬の調製用及び構造式（II）で表される（＋）−カンフルの溶解用に、同種の溶媒を使用することが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフランが有利に使用される。好ましくは、反応は、反応混合物の沸点において行われる。
【００２８】
ついで、反応混合物を冷却し、得られた付加物を加水分解する。加水分解は、好ましくは、酸性媒体中で、公知のようにして行われる。この目的のため、塩酸を使用することが好ましい。
【００２９】
グリニャール錯体の分解後に得られた構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを、この化合物を含有する反応混合物を精製するなく、アルキル化させる。この反応は、構造式（II）で表される未反応の(＋)−カンフルの存在下で行われる。しかし、本発明の製法によれば、構造式（Ｖ）で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンの生成が抑制されるため、アルキル化副生物の生成は少量のみである。
【００３０】
既に述べたように、アルキル化は、構造式（II）で表される(＋)−カンフルの３位におけるアルキル化反応を促進しない、すなわち、構造式（II）で表される(＋)−カンフルが極めて少量でのみ３位でアルキル化されるような溶媒中で行われる。ジオキサンを含有する媒体中では、構造式（II）で表される(＋)−カンフルのアルキル化は極めて少量でのみ行われ、その結果、構造式（Ｉ）で表される最終生成物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン中における構造式（Ｖ）で表される不要な(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンの量が少ないため、有機溶媒としてジオキサンを使用することが特に好ましい。
【００３１】
構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの１位及び４位の不斉中心は、構造式（II）で表される(＋)−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オン（(＋)−カンフル）に由来するものである。
【００３２】
アルキル化は、塩基性塩生成剤の存在下で行われる。用語「塩基性塩生成剤」は、ヒドロキシ基を塩に変換する塩基性化合物を意味する。この目的に関して、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムアミド、又はアルカリ金属水素化物、例えば、ナトリウム水素化物が有利に使用される。ナトリウムアミドを使用することが好ましい。
【００３３】
(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンとしては、好ましくは、(２−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミンが使用される。
好適には、塩基性塩生成剤は、構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オール１モル当たり１〜３モル、好ましくは、１.５〜２モルの量で使用される。アルキル化剤の量は、塩基性塩生成剤に関して１.０〜２.５モルが有利であり、好ましくは１〜１.１モルである。構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールの(２−｛ハロゲノ｝−エチル)−ジメチルアミンによるアルキル化反応は、加熱下、好ましくは、反応混合物の沸点で行われる。好適には、反応は約３〜５時間で進行する。有利な反応時間は約４時間である。
【００３４】
構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンは、必ずしも当該生成物を単離することなく、薬学上許容される塩、好ましくはフマレートに変換される。変換は、好ましくは、次のようにして行われる。すなわち、アルキル化後に得られた反応混合物から、０〜３０℃、好ましくは、２０℃における濾過によって無機塩を除去し、ついで、相応する薬学上許容される酸、好ましくはフマル酸を、濾液に、ほぼ等モル量（１.０〜１.５モル）で添加する。ジオキサン媒体の如き媒体から沈殿した結晶生成物を濾取する。
【００３５】
本発明による製法で得られた構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、特に(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンフマレート（１：１）は、それぞれ、本発明による製法の間に生成する構造式（Ｖ）で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オン又はその薬学上許容される酸付加塩を極めて少量しか含有していないため、本発明の製法によれば、公知の方法において使用されているジメチルホルムアミドからの再結晶（不充分な精製結果しかもたらさない）を行うことなく、そのため、所定の目的には不適切な方法による薬学上活性な物質からの微量ジメチルホルムアミドの除去を行うことなく操作できる。ジメチルホルムアミドの除去が不要である点は、ジメチルホルムアミドの沸点が非常に高く、該温度では、構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンが分解されるため、ジメチルホルムアミドを必要な程度まで除去することが不可能であることを考慮すれば、重要な進歩である。
【００３６】
本発明の製法の利点は、優秀な収率で実施され、高い純度の生成物が得られることである。実施例において示される約４６％の収率は、(＋)−カンフルが数回再循環される場合でも２５％を越えない従来技術に開示された収率よりもかなり高い。
【００３７】
下記の実施例によって本発明をさらに説明する。実施例に示した融点は、校正されていない値である。
【００３８】
【実施例１】
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンフマレート（１：１）[構造式（Ｉ）]
【００３９】
グリニャール反応
マグネシウム48.6ｇ（１.５ｇ原子）及び無水のテトラヒドロフラン600mlでなる懸濁液に、ブロモベンゼン236ｇ（１.５モル）及び無水のテトラヒドロフラン200mlでなる混合物の内の２０mlを沸点において添加した。グリニャール反応が開始したところで、ブロモベンゼン混合物の残りを、懸濁液に１時間で滴状添加した。マグネシウムが完全に溶解するまで、反応混合物を加熱、沸騰させた。グリニャール化合物に、構造式（II）で表される(＋)−カンフル152.2ｇ（１.０モル）及び無水のテトラヒドロフラン300mlでなる溶液を、絶えず加熱、沸騰させながら、約半時間で添加し、反応混合物をさらに５時間加熱、沸騰させた。
【００４０】
加水分解
反応混合物を２５℃に冷却し、０℃で攪拌しながら、ヘプタン500ml、氷400ｇ、塩化ナトリウム３０ｇ及び濃塩酸150mlでなる混合物に注加した。有機相を分離し、２５重量／容量％の水酸化アンモニウム水溶液を添加することによってｐＨ１０のアルカリ性とした。繰り返し分離した後、溶液を乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして、無色のオイル220ｇが得られた。
【００４１】
ＧＣによる分析
−Perkin Elmer Autosystemガスクロマトグラフにおいてテストを実施した。
−長さ１０ｍ（0.25mm）
−１４％シアノプロピル１４％メチルポリシロキサン固定相（CPSil-19CB，Chrompack［Handelsprodukt］）キャピラリーカラムを使用した。
−注入を200℃で行った。
−加熱速度１０℃／分
−キャリヤーガス：ヘリウム
−検出器：FID、注入温度200℃、最終温度250℃、ガス圧力４０kPa
【００４２】
分析結果
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールの含量：66.5％
(＋)−カンフルの含量：２５％
【００４３】
エーテル化
ナトリウムアミド45.5ｇ（1.05モル）及び無水のジオキサン500mlでなる懸濁液（ナトリウムアミド含量：９０重量／重量％）に、加水分解によって得られた(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを含有する無色のオイル220ｇ及び無水のジオキサン100mlでなる混合物を、沸点において半時間で添加した。混合物を２時間加熱、沸騰させ、その後、(２−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミン113.0ｇ（1.05モル）を添加し、反応混合物を、さらに４時間加熱、沸騰させた。
【００４４】
フマレート塩の生成
懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、得られた透明な濾液に、激しく攪拌しながら、フマル酸121.9ｇ（1.05モル）を添加した。反応混合物を１０分間加熱、沸騰させ、１５℃に冷却し、さらに１時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを、ジオキサン、水及びエタノールで洗浄し、溶媒が残留しなくなるまで８０℃において乾燥させた。このようにして、白色の結晶190.5ｇ（0.456モル）が得られた。
収率（(＋)−カンフルに基づく）：45.6％
白色結晶の融点：214〜216℃
化学式C20H31NO・C4H4O4（417.55）に関する元素分析
理論値：Ｃ％＝69.03；  Ｈ％＝8.45；  Ｎ％=3.35
測定値：Ｃ％＝69.06；  Ｈ％＝8.42；  Ｎ％=3.39
【数１】
0004031203.tif 000009
【００４５】
生成物は、汚染物(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オンフマレート（１：１）0.05％未満を含有していた。
【００４６】
【実施例２（比較例）】
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンフマレート（１：１）[構造式（Ｉ）]
【００４７】
ハンガリー国特許第212,574号に開示された製法の再現
【００４８】
グリニャール反応
無水のジエチルエーテル200ml中で、マグネシウム5.52ｇ（0.23ｇ原子）及びブロモベンゼン36.1ｇ（0.23モル）から調製したグリニャール化合物に、(＋)−カンフル30.4ｇ（0.20モル）及び無水のジエチルエーテル５０mlでなる溶液を添加した。反応混合物を５時間加熱、沸騰させた。グリニャール錯体を、氷で冷却した塩化アンモニウム２０ｇの水溶液を添加することによって分解させ、混合物を、各回３０mlの水で３回洗浄し、分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸留によって除去した。このようにして、無色のオイル40.5ｇが得られた。ＧＣによれば、このオイルは下記の物質を含有していた。
【００４９】
57.5％：構造式（II）で表される(＋)−カンフル；
５.８％：１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オール［ボルネオール］；
34.5％：構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オール；及び
２.２％：他の少量汚染物
【００５０】
エーテル化
ナトリウム水素化物３.４ｇ（６７ミリモル）及び無水のトルエン５０mlでなる懸濁液（47.5重量／重量％分散液）に、グリニャール反応において得られた構造式（III）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オールを含有するオイル40.0ｇ及び無水のトルエン３０mlでなる溶液を添加した。反応混合物を１時間加熱、沸騰させ、その後、(２−｛クロロ｝−エチル)−ジメチルアミン6.85ｇ（６７ミリモル）及びトルエン１０mlでなる溶液を沸点で添加した。反応混合物を、さらに４時間加熱、沸騰させた。
【００５１】
分離
反応混合物を、各回２５mlの水で３回洗浄した。生成物を、各回等しい量の酒石酸１８ｇ（0.12モル）及び水４０mlでなる溶液で３回抽出した。相を分離し、水相を合わせ、濃水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１０のアルカリ性とし、各回２０mlのジクロロエタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。このようにして、下記の物質を含有する無色のオイル14.5ｇが得られた（ＧＣ分析による）。
【００５２】
74.2％：構造式（Ｉ）で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン；
16.5％：構造式（IV）で表される(１Ｒ,４Ｒ)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン；
６.５％：構造式（Ｖ）で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オン；及び
数％：それぞれ１％以下の他の未同定汚染物
【００５３】
フマレート塩の生成
酒石酸を除去した構造式（Ｉ）で表される塩基(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン14.0ｇ及びエタノール150mlでなる溶液に、フマル酸5.07ｇ（43.6ミリモル）を７０℃で添加した。生成物を０℃において濾過し、ジメチルホルムアミド５０mlからの再結晶を行った。
【００５４】
このようにして、所望の(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−(−)−２−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ)]−２−[フェニル]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンフマレート（１：１）[構造式（Ｉ）]13.5ｇが、白色の結晶の形で得られた。
収率（(＋)−カンフルに基づく）：16.2％
【００５５】
ＧＣ分析によれば、生成物中で、(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−[(２'−｛Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル)]−１,７,７−トリ−[メチル]−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−オン０.５％が検出された。
融点：214〜216℃
化学式C20H31NO・C4H4O4（417.55）に関する元素分析
理論値：Ｃ％＝69.03；  Ｈ％＝8.45；  Ｎ％=3.35
測定値：Ｃ％＝69.16；  Ｈ％＝8.52；  Ｎ％=3.32