(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004146641.tif 000024
［式中、
−  Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシアノ基；ＮＲaＲbアミノ基［ここで、ＲaおよびＲbは互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルもしくはＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを意味するか、またはさもなければＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒に、５−〜７員環ヘテロ環を構成する］；またはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを意味し、硫黄原子はモノ酸化またはジ酸化されることが可能である］を意味し；
−  Ｒ3は、水素を意味するか、またはＲ1について上記で定義したとおりであり；
−  Ｒ4は、水素；ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；またはＲc−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基［ここで、Ｒcは水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを意味し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を意味する］を意味し；
−  Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、３〜５の炭素原子を有するアルキニルまたは３〜５の炭素原子を有するアルケニル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を意味する］を意味し；
−  Ｒ6は、１以上のＺ基で置換されたフェニル基を意味し、そのうち少なくとも１つは２位にあり、Ｚはハロゲン；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシアノ基；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル［ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を意味する］；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；またはＣＯＲdもしくはＣＯＯＲd［ここで、Ｒdは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキルを意味する］を意味し；
−  またはさもなければＲ6は−ＣＨＲ7Ｒ8
［ここで、
−  Ｒ7は、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキルを意味するか；Ｒ7はフェニル基［３−、４−および５−位で１以上のＺ'基で置換されることができ、Ｚ'はハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル［ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を意味する］、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ＣＯＲdもしくはＣＯＯＲd［ここで、Ｒdは上記で定義したとおり］、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを意味する］を意味するか；またはさもなければＲ7は上記で定義したようなＮＲaＲbアミノ基で、または上記で定義したようなＺ'基で任意に置換されたピリジル基を意味し；
−  Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を意味する］；または（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］を意味する］
を意味する］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式中、
−  Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；トリフルオロメチルもしくはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを意味する］を意味し；
−  Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを意味し；
−  Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキルまたはＲa−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基［ここで、Ｒaは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを意味し、ＸはＯを意味する］を意味し；
−  Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは３〜５の炭素原子を有するアルキニルを意味し；
−  Ｒ6は、−ＣＨＲ7Ｒ8［ここで、
−  Ｒ7はフェニル基［３−、４−および５−位で１以上のＺ'基で置換されることができ、Ｚ'はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル［ここで、ＸはＯを意味する］、またはメチレンジオキシ基を意味する］を意味し；
−  Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯを意味する］を意味する］を意味する
請求項１による化合物、またはそれらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ5がプロピルまたはプロパルギル基を意味する請求項１および２のいずれかによる化合物。
【請求項４】
鏡像異性体の形態の請求項１〜３のいずれか１つによる化合物。
【請求項５】
・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  臭化水素酸塩、
・５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  臭化水素酸塩、
・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シクロプロピルエチル］−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シクロプロピルエチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［（４−メトキシメチル）フェニル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−［２−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩、
・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩
から選択される請求項１〜４のいずれか１つによる化合物、または対応する塩基、他の医薬的に許容される付加塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項６】
式：
【化２】
0004146641.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物を式Ｒ4ＣＯＸ（Ｘはハロゲンを意味する）の化合物と反応させて化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
0004146641.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物を、式Ｒ5Ｘ（Ｘはハロゲンを意味する）でのアルキル化反応に付し、化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項８】
式（ＶＩ）：
【化４】
0004146641.tif 000027
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
0004146641.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、（Ｉ）について定義したとおりである］の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらからなる医薬組成物である。
これらの新規なトリアゾール誘導体は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）に対して拮抗的活性を有し、従って医薬組成物の有効成分を構成することができる。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ペプチドであり、４１アミノ酸の配列が１９８１年にＷ．Ｖａｌｅら（Science, 1981, 213, 1394-1397）により特性化されたペプチドである。ＣＲＦは、視床下部−脳下垂体−副腎軸（副腎皮質刺激ホルモン：ＡＣＴＨの放出）およびその病理を調節すること、ならびにその機能不全から生じる鬱症候群に関連する主要な内因性因子である。ＣＲＦはまた、β−エンドルフィン、β−リポトロピンおよびコルチコステロンの分泌を引き起こす。ＣＲＦは、従って、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および副腎レベルでのＡＣＴＨの効果によるコルチゾールの分泌、より一般的には、プロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるペプチドの分泌の生理学的な調節因子である。視床下部におけるその所在のほかに、ＣＲＦはまた、中枢神経系ならびに腎上体および睾丸のような外部神経単位の組織中においても広く分布している。ＣＲＦの存在はまた、炎症性過程のうちにおいても示される。
【０００２】
多数の動物実験により、ＣＲＦの中枢性の投与により、一般に行動の変化：例えば、新奇恐怖症、性的感受性の減少、食物消費の減少およびラットでの遅延波睡眠の減少のような様々な不安生成効果を生じることが示されている。ＣＲＦの脳室内注射はまた、動物の不安状態にしばしば関連する青班のノルアドレナリン作用の神経単位の興奮状態を増加させる。ラットにおいて、ＣＲＦまたは類似のペプチド（例えばウロコルチン（urocortine）またはサウバジン（auvagine））の中枢投与または末梢投与は、意識の向上および周囲に対する感情的反応性のような中枢神経系効果に加えて、胃排液、酸刺激、腸通過および糞便排出における緩和ならびに緊張効果を誘導する。ＣＲＦはまた、一方で前免疫役割（ヒスタミン、プロスタグランジン等のような炎症性分子の放出を生じる肥満細胞の脱顆粒）としてある動物モデルで、他方で炎症後の血管透過性を増大させることにより誘導される効果の阻害剤として、炎症応答の複雑な調節に関与している。
【０００３】
ペプチドアンタゴニスト、α−ヘリックスのＣＲＦ（９−４１）（α−ＣＲＦ）または特定の抗体の使用により（Rivier Jら、Science, 1984, 224, 889-891）、これら効果の全てにおけるこのペプチドの役割が確認することができた。これらの実験によりまた、生理的、心理的および免疫的ストレスの間に観察される複雑な反応の調整における、同時に神経内分泌、内臓、および行動レベルでのヒトでのＣＲＦの重要な役割も確認された（Morley J.E.ら, Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A.ら, Horm. Res., 1989, 31, 66-71）。加えて、臨床データは、ストレス状態から生じる多くの障害において、ＣＲＦの効果的関連に賛成して立証している（Gulley L.R. ら、J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19）、例えば：
−  ヒトにおけるＣＲＦ試験の存在（ｉ．ｖ．投与）により、抑鬱性患者におけるＡＣＴＨ反応の変化を示すことが可能である（Breier A.ら, Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425）、
−  ある病理における内因性ＣＲＦの過分泌の発見、例えば、アルツハイマー病型の痴呆で弱められるか罹患した投薬していない患者の頭脊柱流体におけるＣＲＦの高いレベル（Nemeroff C.B.ら, Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130）、または自殺犠牲者の皮質におけるＣＲＦ受容体の低下した密度（Nemeroff C.B.ら, Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579）、
−  ＣＲＦ−依存神経単位の機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症のような重篤な病理を暗示する（De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59）。
【０００４】
多くの動物種におけるＣＲＦの中枢性投与は、ストレス状態下にあるヒトで得られるものと類似の行動効果を生じる。それらが何回も繰り返されると、これら効果は、疲労、高血圧症、心臓および緊張障害、胃廃液または糞便排出の緩和（大腸炎、過敏性腸）、酸分泌の緩和、高血糖症、遅延成長、無食欲症、新奇恐怖症、偏頭痛、生殖障害、免疫抑制（免疫過程、多重感染および癌腫）および様々な神経精神障害（うつ病、無食欲症、神経質（nervosa）および不安）のような様々な病理を生じうる。
【０００５】
参照ペプチドアンタゴニスト、αＨ−ＣＲＦ（９−４１）、の脳室内ルートによる注入により、外因性ＣＲＦ投与または、それ自体で内因性ＣＲＦのレベルの増加を誘導することができるストレス−誘導剤の使用（遠慮、騒音、感電、エタノール禁断症状または手術のいずれか）のいずれかにより得られる効果を防げる。これらの結果は、ＣＲＦに構造的に類似で、αＨ−ＣＲＦに関して作用の遅延された持続時間を有する多くのアンタゴニストペプチド分子の研究により確認されている（Rivier J.ら, J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. ら, J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867）。
【０００６】
そのようなＣＲＦ−アンタゴニストペプチド化合物が、例えば、米国特許第５１０９１１１号、第５１３２１１１号および第５２４５００９号に、ならびに特許出願第ＷＯ９２／２２５７６号および第ＷＯ９６／１９４９９号に記述されている。
加えて、三環式抗うつ薬が、ＣＲＦのレベルならびに脳中のＣＲＦ受容体の数を調節することができることが予備的研究により示されている（Grigoriadis D.E. ら, Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60）。同様に、これら物質の作用メカニズムは完全には解明されていないが、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、ＣＲＦの効果を阻害させることができる（Britton K.T.ら, Psychopharmacology, 1988, 94, 306）。これらの結果により、もし必要であれば、ＣＲＦ受容体用の非ペプチドアンタゴニスト分子に対する増大する必要性が確認される。
【０００７】
また、慢性的なストレスの状態、すなわち免疫減退、生殖力障害および糖尿病の進行の３つの可能性のある結果を指すことも重要である。
ＣＲＦは、多くの種の下垂体内および脳内（マウス、ラットおよびヒト）において、ならびに心臓内、骨格筋（ラットおよびマウス）内において、ならびに子宮筋層および妊娠中の胎盤内において特徴とする、特異的な膜受容体と相互作用することにより、そのような効果を発揮する。
【０００８】
３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール化合物は、大いに説明されてはいない。特に、フェニルを５位に有する化合物が、Ebenreth A. ら（Pharmazie, 1992, 47(7), 556-7）ならびにBozo E., Szilagil G.および抗炎症性−抗リウマチ性を請求しているJanaky J. （Arch. Pharm., 1989, 322(10), 583-7, 特許番号 HU44522, HU195791, 1986）に記載されているように、言及されている。２つの日本特許（JP 02091061およびJP 2729810, 1988）において、イナモリらは殺虫剤としての３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの製造を請求している。
【０００９】
番号ＷＯ９６／３９４００で公開されたニューロクリン（Neurocrine）特許出願において、３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール化合物がＣＲＦ受容体のアンタゴニストとして開示されている。
本発明によれば、本発明の主題である３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール誘導体のいくつかが、ＣＲＦ受容体に対して優れた親和性を有することがここに見出された。さらに、それらの構造のため、これらの分子が、治療で通常用いられる溶媒または溶液中で、良好な分散性および／または溶解性を有し、それにより薬理学的活性となり、また経口および非経口医薬剤型の製造が容易になる。
【００１０】
本発明の主題は、ラセミまたは鏡像異性体の形態の式：
【化６】
0004146641.tif 000002
［式中、
−  Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシアノ基；ＮＲaＲbアミノ基［ここで、ＲaおよびＲbは互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたはＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを意味し、またはさもなければＲaおよびＲbはそれらが結合する窒素原子と一緒に、５−〜７員環ヘテロ環を構成する］；またはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを意味し、硫黄原子はモノ酸化またはジ酸化されることが可能である］を意味し；
−  Ｒ3は、水素を意味するか、またはＲ1について上記で定義したとおりであり；
−  Ｒ4は、水素；ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；またはＲc−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基［ここで、Ｒcは水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを意味し、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］を意味し；
−  Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、３〜５の炭素原子を有するアルキニルもしくは３〜５の炭素原子を有するアルケニル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］を意味し；
−  Ｒ6は、１以上のＺ基で置換されたフェニル基を意味し、そのうち少なくとも１つは２位にあり、Ｚはハロゲン；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシアノ基；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；またはＣＯＲdもしくはＣＯＯＲd［ここで、Ｒdは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキルを意味する］を意味し；
−  またはさもなければ、Ｒ6は−ＣＨＲ7Ｒ8［ここで、
−  Ｒ7は、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基を意味するか；Ｒ7は３−、４−および５−位で１以上のＺ'基で置換されてもよいフェニル基［ここで、Ｚ'はハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ＣＯＲdもしくはＣＯＯＲd［ここで、Ｒdは上記で定義したとおり］、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを意味する］を意味するか；またはさもなければ、Ｒ7は上記で定義したとおりのＮＲaＲbアミノ基で、または上記で定義したとおりのＺ'基で任意に置換されたピリジル基を意味し；
−  Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］；または（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ2を意味する］を意味する］
を意味する］の化合物、および
それらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物である。
【００１１】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される。アルキル基またはアルコキシ基は、直鎖状または分岐状である。
別の観点によれば、本発明はラセミまたは鏡像異性体の形態の式（Ｉ）［式中、
−  Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；トリフルオロメチルまたはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを意味する］を意味し；
−  Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを意味し；
−  Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキルまたはＲa−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基［ここで、Ｒaは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを意味し、ＸはＯを意味する］を意味し；
−  Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは３〜５の炭素原子を有するアルキニルを意味し；
−  Ｒ6は、−ＣＨＲ7Ｒ8［ここで、
−  Ｒ7は、３−、４−および５−位で１以上のＺ'基で置換されてもよいフェニル基［ここで、Ｚ'はハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル［ここで、ＸはＯを意味する］、またはメチレンジオキシ基を意味する］を意味し；
−  Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−Ｘ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル［ここで、Ｘは、Ｏを意味する］を意味する］を意味する］
の化合物、およびそれらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物に関する。
【００１２】
別の観点によれば、本発明は、ラセミまたは鏡像異性体の形態の式（Ｉ）［式中、Ｒ5はプロピルまたはプロパルギル基を意味する］の化合物、それらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物に関する。
本発明は、より詳細には、鏡像異性体の形態の上記化合物に関する。
別の観点によれば、本発明は、以下の化合物：
・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例７）
・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例９）
・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例１０）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例１３）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例１４）
【００１３】
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例１５）
・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  臭化水素酸塩（実施例１８）
・５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例１９）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２０）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２２）
【００１４】
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩実施例  ２３）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２４）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  臭化水素酸塩（実施例２５）
・  ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２６）
・  ５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２７）
【００１５】
・５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２８）
・１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例２９）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３０）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３１）
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３２）
【００１６】
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３３）
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３４）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３５）
・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３６）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３７）
【００１７】
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３８）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例３９）
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４０）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４１）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４２）
【００１８】
・１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４３）
・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シクロプロピルエチル］−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４４）
・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シクロプロピルエチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４５）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［（４−メトキシメチル）フェニル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４６）
・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４７）
【００１９】
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４８）
・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例４９）
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例５０）
・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例５１）
・１−［２−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例５２）
【００２０】
・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  塩酸塩（実施例５３）、
対応する塩基、他の医薬的に許容される付加塩、それらの溶媒和物および／またはそれらの水和物に関する。
【００２１】
遊離の形態の本発明の化合物は、通常弱い塩基性を示す。
式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される酸との塩は、好ましい塩であり、それにより式（Ｉ）の化合物を単離することができ、特にそれらを精製するか、または純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を得ることができるものであり、本発明の主題でもある。
式（Ｉ）の化合物への付加塩の製造のための医薬的に許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルカン酸、コハク酸、スルホン酸またはヒドロキシプロパンスルホン酸が挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物は、２つの合成ルートＡおよびＢにより製造することができる。
合成ルートＡは、スキーム１に表した。
【００２３】
【化７】
0004146641.tif 000003
【００２４】
ルートＡにより、有機溶媒、好ましくはピリジン中、有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下に化合物（Ｉ）はＲ4−ＣＯ−Ｘ型の酸ハロゲン化物または酸無水物Ｒ4−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4とのアニリノグアニジン塩酸塩（ＩＩ）の縮合により製造される。
Ｒ4が水素を意味する場合、酸ハロゲン化物はギ酸で置き換えられる（Chem. Ber., 1965, 98, 1476-1486）。
アニリノグアニジン塩酸塩（ＩＩ）は、Erczi ら（Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 185-193）に記述の方法に従い、還流アルコール、好ましくはイソプロパノール中、シアナミド（ＩＶ）とのフェニルヒドラジン塩酸塩（ＩＩＩ）の反応により得られる。
【００２５】
フェニルヒドラジン塩酸塩（ＩＩＩ）は、市販で入手可能であるか、またはジアゾ化、次いで塩化スズ（ＩＩ）またはアルカリ硫酸塩による還元により、相当するアニリンから製造することができる。
シアナミド（ＩＶ）は、第二アミン（Ｖ）から、ジエチルエーテルまたはアセトニトリルのような有機溶媒中の臭化シアンとの反応により製造される。
この合成ルートＡは、Ｒ5がアルキル型の基であるとき、特に有効である。
合成ルートＢをスキーム２に表した。
【００２６】
【化８】
0004146641.tif 000004
【００２７】
出発アミンが２級であるとき選択肢の形態Ｂ１を用い、１級であるとき選択肢の形態Ｂ２を用いる。
ルートＢ１により、アミノトリアゾール（Ｉ）が、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で加熱することによるＮ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（ＶＩ）とのフェニルヒドラジン（ＩＩＩ）の縮合により製造される。フェニルヒドラジン（ＩＩＩ）が塩化されているとき、例えば塩酸塩の形態であるとき、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンまたは炭酸セシウムのような塩基を加える。
Ｎ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（ＶＩ）は、塩基、好ましくは水素化ナトリウムを作用させた後、またはさもなければジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン中炭酸セシウムの存在下に、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中ヨウ化メチルでのＳ−メチル化によりＮ−アシルチオ尿素（ＶＩＩ）から得られる。
【００２８】
Ｎ−アシルチオ尿素（ＶＩＩ）は第二アミン（Ｖ）をイソチオシアン酸アシルエステルＲ4ＣＯＮＣＳに付加させることにより得られる。操作条件、温度および溶媒は、アミンの反応性により、さまざまである。用いる溶媒は、例えば、アセトン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンまたはクロロホルムであってもよい。
イソチオシアン酸アシルエステルＲ4ＣＯＮＣＳは、通常アセトン中、ハロゲン化アシルＲ4ＣＯＣｌとチオシアン酸アルカリ塩（チオシアンアンモニウム塩、例えば）の反応により予め製造される。
ルートＢ２により、アミノトリアゾール（Ｉ）はアルキル化反応により、ＮＨアミノトリアゾール（ＶＩＩＩ）から製造される。操作条件は第二アミンおよびハロゲン化物の反応性により、さまざまである。用いる系は、水素化ナトリウム／ＤＭＦ、水素化カリウム／ベンゼン／クラウンエーテル、水素化カリウム／テトラヒドロフラン／クラウンエーテル、アルカリｔｅｒｔ−ブトキシド／ＤＭＳＯであってもよい。
【００２９】
第一アミン（ＸＩ）から中間体Ｎ−アシルチオ尿素（Ｘ）ついでＮ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（ＩＸ）を経るＮＨアミノトリアゾール（ＶＩＩＩ）の製造用合成条件は、ルートＢ１に記述したものと同様である。
式（Ｉ）の化合物は塩化されており、通常塩酸塩の形態である。これらの塩酸塩は、ペンタン、ジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルのような溶媒（または溶媒の混合物）から沈殿により得られる結晶性または非晶質固体の形態であってもよい。
用いる第一アミン（ＸＩ）および第二アミン（Ｖ）は、それらが不斉炭素（Ｒ6＝ＣＨ（Ｒ8）Ｒ7）を示すとき、ラセミまたは鏡像異性体の形態でありうる。
【００３０】
第一アミンの合成のための通常の方法の中で、２つの方法が特に用いられ、１つがアミノ酸からで他方が置換されたフェニルケトン（１）からである。後者において、合成は以下のスキーム３により行われる。置換されたフェニルケトン（１）は、オキシム（２）に変換され、その後ベンジルオキシム（３）に変換される。ベンジルオキシム（３）は、水素化アルミニウムリチウムにより還元されてラセミのアミンを得るか、またはキラル錯体、例えばキラルなオキサザボロリジン（oxazaborolidine）−ボラン錯体で還元されて鏡像異性体の形態のアミンを得る。
【００３１】
【化９】
0004146641.tif 000005
【００３２】
上記式（Ｉ）の化合物はまた、１以上の水素または炭素原子が、それらの放射性同位体、例えばトリチウムもしくは炭素−１４で置き換えられたものも含む。そのような放射性同位元素などを用いて区別された化合物は、研究、代謝もしくは薬物動態学研究において、または代わりに受容体リガンドとして生化学アッセイにおいて有用である。
本発明の化合物は、生化学および薬理学的研究がなされている。それらは、非常に有利な薬理学的性質を示している。E.B. De Souzaにより記述された方法（J.Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100）によれば、本発明の化合物は、１０μＭ未満の濃度で、ヨード化されたＣＲＦまたは関連するペプチド（ウロテンシン（urotensine）、サウバジン（sauvagine））、例えば125Ｉ−Tyr−ＣＲＦの結合を、脳膜または組織中の細胞上に存在する受容体に置き換える。
【００３３】
本発明の化合物のアンタゴニスト活性は、ＣＲＦと関連するある活性を阻害するそれらの能力として示された。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦにより誘導される副腎皮質刺激性ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を阻害することができる。ＣＲＦにより誘導されるＡＣＴＨの分泌に関する研究は、C. Rivierら, Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278を適応させた方法に従い、意識のあるラットに生体内で、行われた。
ＣＲＦは、視床下部−脳下垂体−副腎軸の活性を調整するニューロペプチドである。この因子は、ストレス関連性行動および内分泌応答の原因である。
【００３４】
特に、ＣＲＦが、行動およびまた、自律神経系のある機能を調節することができることが示されている（G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243）。より詳細には、ＣＲＦは、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、β−エンドルフィンおよびプロオピオメラノコルチン（proopiomelanocortin）から誘導される他のペプチドの分泌を誘導する（A. Taziら, Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brownら, Regul. Peptides, 1986, 16, 321; C.L. Williamsら, Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253）。
【００３５】
本発明の化合物は従って、これらの内因性物質の分泌を調節するのに用いられるであろう。それらは、より詳細にはストレス（行動、感情状態、胃腸管および心臓の血管障害、免疫系の障害）への応答を減少させるための医薬品の活性成分として、より一般的には、例えば精神医学障害、不安、うつ病、無食欲症、神経質、てんかん、性的活動障害および生殖力障害、アルツハイマー病等のようなＣＲＦに影響を与える病理において、より特別にそれらの適用を見出している。
本発明の化合物は非常に安定であり、従って医薬製品の活性成分を形成するのに特に適している。
本発明はまた、任意に１またはそれ以上の不活性で適当な賦形剤と組合せて、活性成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の一つを含む医薬組成物に拡張する。
【００３６】
各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、考えられた１日あたりの用量に適する量で存在する。各単位投与量は、考えられた投与量および投与のタイプ、単位投与量が１日あたり投与されうる０．５ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有するような、例えば錠剤、硬ゼラチンカプセル剤等、サシェット、アンプル、シロップ剤等、滴剤、経皮または粘膜吸収パッチに従い、適当に調節される。
本発明に従った化合物はまた、所望な治療に用いられる別の活性成分、例えば、抗不安薬、抗うつ薬または抗拒食症薬と組み合わせて用いることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、毒性が少ない；それらの毒性は、上記障害および疾患の治療における医薬製品としてそれらの使用と両立できる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば上記疾患の治療のために、哺乳動物、特にヒトへの投与のための医薬組成物に処方することができる。
【００３７】
そのようにして得た医薬組成物は、例えば、注射可能もしくは飲用可能な水剤、糖衣錠剤、錠剤または硬ゼラチンカプセル剤のような様々な形態であるのが有利である。活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩の一つを含む医薬組成物は、ストレス関連性状態の予防的または治療的な治療に特に有用であり、より一般的には、例えば：クッシング症候群、うつ病のような神経精神障害、不安、パニック攻撃、外傷後ストレス、肥満（obessive）強迫障害、気分障害、行動障害、攻撃性、無食欲症、大食症、高血糖症、早産、危険にさらされる（at-risk）妊娠、遅延成長、睡眠障害、てんかんならびにすべてのタイプのうつ病；消耗性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病；ハンチングトン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および大脳障害；性的活動障害および生殖力障害；早産、免疫減退、免疫抑制、免疫過程、多重感染、間質性膀胱炎、リウマチ様関節炎、骨関節症、ブドウ膜炎、乾癬および糖尿病；癌腫；胃腸管の機能障害およびそこから生じる炎症（過敏性腸および炎症性腸、下痢）；苦痛知覚障害、睡眠障害と関連していてもいなくてもよい繊維筋痛、疲労または偏頭痛；または（アルコール）依存性および薬物の禁断症状に関連する症状のようなＣＲＦに影響を与えるすべての病理の治療において有用である。
【００３８】
投与量は、患者の年齢、体重および健康状態、病気の性質および重篤さならびに投与ルートの関数として広く変化することができる。この投与量は、約０．５ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分の１以上の用量の１日あたりの投与からなる。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈、経皮、粘膜吸収、局所もしくは直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、通常の医薬支持体と混合して、動物およびヒトに投与の単位形態で投与することができる。投与の適当な単位形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口水剤または懸濁剤のような経口ルート形態、舌下および口腔粘膜投与形態、皮下、筋内、静脈、鼻腔内または眼内投与形態および直腸投与形態を含む。
【００３９】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、限定するものではない。
本発明の化合物を得るための種々の中間体を合成する方法は製造例に記述している。これらの中間体は、当該分野の当業者によく知られた方法に従い全て得られる。
融点はMicro-Kofler技術に従い測定し、セ氏で表した。
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで、明記のない限り重クロロホルム（CDCl3）中で記録した。化学シフトはｐｐｍで表し、カップリング定数はヘルツで表した。
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、キラル相ＨＰＬＣクロマトグラフィーまたは臨界超過の流体キラル（ＳＦＣ）クロマトグラフィーのいずれかにより得られるクロマトグラムから求められる。
光学活性な生成物の施光度は、それらの［α］t°D（分析された溶液の濃度ｃは１００ｍｌあたりのグラムで表される）で特徴づけられる。
【００４０】
以下で用いる略語は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット；ｍ＝マルチプレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル基；Ｐｈ＝フェニル基。
本発明の化合物は、理論値に従う元素分析を示す。
表１〜６に記述の本発明の化合物は、それらの構造に従うＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルも与える。
【００４１】
出発シントンの製造
１）  式ＩＩＩのフェニルヒドラジンの製造
・２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩  化合物ＩＩＩ．１
８．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルアニリンの７５ｍｌの５Ｎ塩酸中溶液を、−５℃で攪拌し、１２．５ｍｌの水中溶液中の３．５２ｇ（５１ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを加える。その混合物を０℃で１時間攪拌し、その後２２．５６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）２水和物の２０ｍｌの３５％塩酸中溶液を加える。その混合物を室温に少しずつ戻しながら２時間攪拌する。生成した沈殿物をろ過し、通常の塩酸、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。デシケーター中で乾燥した後、７．８ｇの化合物ＩＩＩ．１を得る。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。収率７０％。
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 2.09 (s, 3H, CH3); 3.73 (s, 3H, OCH3); 7.0 (s, 1H, Ph); 7.05 (s, 1H, Ph); 7.58 (s, 1H, NH); 10.13 (s, 3H, NH3+)
【００４２】
２）  式Ｖの第二アミンの製造
・［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］プロピルアミン  化合物Ｖ．１
８．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタノンの１００ｍｌのジクロロメタン中溶液と１６．４ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）のプロピルアミンを０℃で攪拌し、四塩化チタンのジクロロメタン中の通常の溶液３０ｍｌをゆっくり加える。その混合物を１５時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、１００ｍｌのメタノールを加える。２．１ｇ（５５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを滴下して加え、その混合物を２時間室温で攪拌する。その混合物を減圧下に濃縮して約１００ｍｌにし、その後１００ｍｌの水を加える。その懸濁液をろ過し、ろ液をジクロロメタン中にとり、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。９．４３ｇの油状生成物を得る。収率８５％。
1H NMR (CDCl3,δ ppm): -0.08-0.12 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.50-0.62 (m, 1H, c-Pr); 0.81-0.88 (m, 3H, CH3); 1.35-1.70 (m, 5H, CH2, CH2-c-Pr および NH); 2.30-2.45 (m, 2H, N-CH2); 3.62-3.68 (m, 1H, CH); 6.90- 7.05 (m, 2H, Ph); 7.21-7.31 (m, 2H, Ph).
【００４３】
３）  式ＸＩの第一アミンの製造
第１方法：  アミノ酸からの第一アミンの製造
ａ）  ・  （１Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液２４０ｍｌ（２４０ｍｍｏｌ）を還流して攪拌し、その後２０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシンを滴下して加える。６時間３０分還流して攪拌した後、反応混合物を０℃で攪拌し、その後９．５ｍｌの水、９．５ｍｌの１５％水酸化ナトリウム溶液、その後２８．５ｍｌの水をゆっくり加える。得られた懸濁液をセライトでろ過する。ろ液を濃縮し、１リットルのジクロロメタンにとる。その溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。イソプロピルエーテルからの結晶化により、１３．２２ｇ（８５．２ｍｍｏｌ）の結晶性生成物を得る。収率７２％。
Ｍ．ｐ．= 95℃。
1H NMR (d6-DMSO): 1.82 (s, 2H, NH2); 3.35-3.45 (m, 2H, CH2O); 3.84 (m, 1H, CH); 4.73 (s, 1H, OH); 7.01-7.13 (m, 2H, Ph); 7.30-7.41 (m, 2H, Ph).
【００４４】
ｂ）  ・  （１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミン  化合物ＸＩ．１
８．１ｇの油状懸濁液をペンタンで洗浄することにより得た３．６４ｇ（９１ｍｍｏｌ）の水素化カリウムを、７０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、１０℃で攪拌する。１３．２２ｇ（８５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノールの１７５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液をゆっくり加える。室温で１６時間攪拌した後、５．２ｍｌ（８３．５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルの１０５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を２時間にわたって加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後１リットルの氷冷塩水に注ぎいれる。その混合物を１リットルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を水で、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。１１．８７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の油状アミンを得る。収率８２％。
【００４５】
1H NMR (CDCl3): 1.66 (s, 2H, NH2); 3.29 (d, 1H, CH2); 3.36 (s, 3H, OCH3); 3.45 (dd, 1H, CH2); 4.16 (m, 1H, CH); 6.93-7.05 (m, 2H, Ph); 7.24-7.38 (m, 2H, Ph).
【００４６】
第２の方法: フェニルケトンからの第一アミンの製造
ａ）  置換フェニルケトン化合物１の合成
・  手順Ａ
・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン  化合物１．１
６１ｇ（３２３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フルオロトルエンの２８０ｍｌのジエチルエーテル中溶液を７．８ｇ（３２３ｍｍｏｌ）のマグネシウム削りくずにゆっくり加え、穏やかに還流させる。その混合物を次いで還流下に２時間加熱し、その後冷却させてガラスウールでろ過した。ろ液を０℃で攪拌し、２０ｍｌのジエチルエーテル中に希釈した２５ｇ（３０８ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアセトニトリルを加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、１Ｎ塩酸溶液をｐＨ１が得られるまでゆっくり加える。その混合物を３回酢酸エチルで抽出し、有機相をあわせて水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。５３ｇの粗生成物を得る。その生成物を、以下の工程でそのまま用いる。収率：約８５％。
【００４７】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.15-0.21 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.65 (m, 2H, c-Pr); 1.07-1.20 (m, 1H, c-Pr); 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 3H, CH3); 2.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7.22-7.30 (m, 1H, Ph); 7.54-7.64 (m, 2H, Ph).
【００４８】
以下のケトンを同じ方法により合成した。
・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン  化合物  １．２
・  手順  Ｂ
【００４９】
・２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン  化合物１．３
３２．５ｇ（１６２ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−メトキシメチルフェニルの３００ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−６０℃で攪拌し、１１２ｍｌ（１７９ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウム溶液をゆっくり加える。反応混合物を３０分間−６０℃で攪拌し、その後２７．６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液をゆっくり加える。反応混合物を温度をゆっくりと室温に戻しながら攪拌する。４時間攪拌した後、０℃に冷却し、５ｍｌのエタノールをゆっくり加える。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する（溶媒：シクロヘキサンその後２０／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。２１．８ｇのケトンを得る。収率６６％。
【００５０】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.13-0.21 (m, 2H, c-Pr); 0.53-0.62 (m, 2H, c-Pr); 0.84-0.93 (m, 1H, c-Pr); 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 3.40 (s, 3H, OCH3); 4.68 (s, 2H, OCH2); 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ph); 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ph).
【００５１】
以下のケトンを同じ方法により合成した：
＊  ２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタン−１−オン  化合物１．４。
【００５２】
ｂ）  置換オキシム化合物２の合成
・（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンオキシム化合物２．１
５３ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の化合物１．１の２００ｍｌのピリジン中溶液を、０℃で攪拌し、２８．５ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩をゆっくり加える。その混合物を１２時間室温で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルにとり、有機相を３回水で、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：２０／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。３０ｇのオキシムが得られる。収率５２％。
【００５３】
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0.10-0.20 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.40 (m, 2H, c-Pr); 0.78-0.95 (m, 1H, c-Pr); 2.21 (d, J = 1.7 Hz, 3H, CH3); 2.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7.20-7.56 (m, 3H, Ph); 11.16 (s, 1H, OH).
【００５４】
以下のオキシムを同じ方法により合成した：
・２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物２．２
・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物２．３
・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物２．４
・２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物２．５
・２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物２．６
・１−フェニルブタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物  ２．７
・１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン  （Ｅ）−オキシム  化合物２．８
【００５５】
ｃ）  置換Ｏ−ベンジルオキシム化合物３の合成
・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物３．１
３０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の化合物２．１の１４０ｍｌのジメチルホルムアミド溶液を０℃で攪拌し、油中８．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）の５５％水素化ナトリウムを滴下して加える。その混合物を３０分間０℃で攪拌し、その後２０．５ｍｌ（１７２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルをゆっくり加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後０℃まで冷却し、１０ｍｌのエタノールおよびその後５００ｍｌの水を加える。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９５／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／ジクロロメタン）。３０．２ｇのＥ−ベンジルオキシムを得る。収率７０％。
【００５６】
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0.10-0.17 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.40 (m, 2H, c-Pr); 0.78-0.90 (m, 1H, c-Pr); 2.22 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH3); 2.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 5.16 (s, 2H, O-CH2-Ph); 7.20-7.43 (m, 8H, Ph).
【００５７】
以下のベンジルオキシムを同じ方法により合成した：
・２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．２
・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．３
・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．４
・２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．５
・２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．６
・１−フェニルブタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．７
・１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン  （Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム  化合物  ３．８。
【００５８】
ｄ）  式ＸＩのラセミ第一アミンの合成
・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン化合物ＸＩ．２
１０．６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの５００ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液を室温で攪拌し、４０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン  Ｏ−ベンジルオキシムをゆっくり加える。その混合物を還流して４時間攪拌し、その後０℃に冷却し、１０．６ｍｌの水、１０．６ｍｌの１５％水酸化ナトリウム溶液およびその後３２ｍｌの水を滴下する。得られた懸濁液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機ろ液を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗抽出物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９５／５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノール）。１４．２ｇのアミンを油状形態で得る。収率５７％。
【００５９】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): -0.05-0.18 (m, 2H, c-Pr); 0.32-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.50-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.40-1.70 (m, 2H, CH2-c-Pr); 1.76 (s, 2H, NH2); 3.97-4.05 (m, 1H, CH); 6.92-7.04 (m, 2H, Ph); 7.24-7.34 (m, 2H, Ph).
【００６０】
以下のラセミアミンを同じ方法により合成した：
・２−シクロプロピル−１−フェニルエチルアミン  化合物  ＸＩ．３
・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチルアミン  化合物  ＸＩ．４。
【００６１】
ｅ）  式ＸＩのキラル第一アミンの合成
＊  （１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチルアミン  化合物ＸＩ．５
３７．１７ｇ（１４５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オールの１８０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−４０℃で攪拌し、２８５ｍｌの１Ｍ溶液のボラン−テトラヒドロフラン錯体（２８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。その混合物を−４０℃から室温で３時間攪拌し、その後−１０℃に冷却し、１７ｇ（５７ｍｍｏｌ）の化合物３．１の溶液を加える。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、その後−１０℃に冷却し、２８５ｍｌの２Ｎ塩酸を加える。その混合物を２０時間攪拌させ、その後テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させる。（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール塩酸塩沈殿物が生成し、ろ去し、１Ｎ塩酸ですすいた。合わせた酸性ろ液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、その後０℃に冷却し、３５％水酸化ナトリウム水溶液でゆっくり塩基性にする。３回ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９５／５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノール）。７．２ｇのアミンを油状形態で得る。収率４７％。ｅｅ  ＞  ９８％。
［α］22D＝＋５．４（ｃ＝１．１６，ジクロロメタン）。
【００６２】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): -0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.43-1.70 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.0 (s, 2H, NH2); 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H, CH3); 3.99-4.04 (m, 1H, CH); 6.99-7.17 (m, 3H, Ph).
【００６３】
以下のキラルアミンを同じ方法により合成した：
・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチルアミン  ｅｅ  ＝  ９６％  化合物  ＸＩ．６
・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン  ｅｅ  ＝  ９８％  化合物  ＸＩ．７
・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン  ｅｅ  ＝  ９７．２％  化合物  ＸＩ．８
・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）−エチルアミン  ｅｅ  ＝  ９７．８％  化合物  ＸＩ．９
・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−エチルアミン  ｅｅ  ＝  ９６．６％  化合物  ＸＩ．１０
・（１Ｓ）−１−フェニルブチルアミン  ｅｅ  ＞  ９９％  化合物  ＸＩ．１１
・（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチルアミン  ｅｅ  ＝  ９７．９％  化合物  ＸＩ．１２。
【００６４】
これらの化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、それらのアセトアミドまたはチオ尿素誘導体のキラル超臨界流体クロマトグラフィーで測定した。化合物ＸＩ．１１の鏡像異性体過剰率のみは、キラル相ＨＰＬＣで直接測定した。この化合物については、塩化およびその後のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンでの再結晶（Yamamoto Y. ら, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3247-3249）により、鏡像異性体過剰率を向上することができた。
【００６５】
ルートＡによる製造
１）  式ＩＶのシアナミドの製造
・（１−フェニルブチル）プロピルシアナミド化合物  ＩＶ．１
１．４ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の炭酸マグネシウムの２０ｍｌの９／１（ｖ／ｖ）ジエチルエーテル／水混合物中の懸濁液を０℃で攪拌し、５ｇ（４７ｍｍｏｌ）の臭化シアンを加える。９ｇ（４７ｍｍｏｌ）の（１−フェニルブチル）プロピルアミンをこの混合物にゆっくり加え、０℃で攪拌する。１時間室温で攪拌後、５０ｍｌの水およびその後１００ｍｌのジエチルエーテルを反応混合物に加える。
エーテル相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた油状残渣を１５０℃で０．３ｍｍＨｇでバルブオーブン中で蒸留する。７．６ｇの無色油状物が得られる。収率７４％。
【００６６】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.84-0.95 (m, 6H, 2CH3); 1.28-2.10 (m, 6H, 3CH2); 2.65-2.90 (m, 2H, NCH2); 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH); 7.25-7.39 (m, 5H, Ph).
【００６７】
以下の化合物を同じ方法により合成した：
・［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］プロピル−シアナミド  化合物ＩＶ．２
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0-0.2 (m, 2H, c-Pr); 0.37-0.55 (m, 2H, c-Pr); 0.60-0.75 (m, 1H, c-Pr); 0.85-0.93 (m, 3H, CH3); 1.55-1.75 (m, 3H, CH2およびHCH-c-Pr); 1.95-2.10 (m, 1H, HCH-c-Pr); 2.72-2.90 (m, 2H, NCH2); 3.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH); 6.98-7.09 (m, 2H, Ph); 7.25-7.35 (m, 2H, Ph)。
【００６８】
２）  式ＩＩのアニリノグアニジンの製造
・Ｎ−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ’−（１−フェニルブチル）−Ｎ’−プロピルグアニジン塩酸塩化合物ＩＩ．１
５．１３ｇ（２４ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩、６．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶ．１および１０ｍｌの無水ｎ−プロパノールからなる混合物を１３０℃で２４時間攪拌する。冷却した後、反応混合物を５０ｍｌのジエチルエーテル中に懸濁させる。沈殿物をろ過し、その後５０ｍｌのアセトンにとる。得られた懸濁液を３０分室温で攪拌し、その後沈殿物をろ去し、アセトンで洗浄する。次いで暖かい条件下で１０ｍｌのメタノール中に溶解させ、その後５０ｍｌのジエチルエーテルを加える。白色沈殿物が形成し、ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥する。６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の白色粉末を得る。収率５８％。
Ｍ．ｐ．＝２２５℃
【００６９】
以下の化合物を同じ方法により合成した：
・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ−プロピルグアニジン塩酸塩  化合物ＩＩ．２
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0.1-0.7 (m, 5H, c-Pr); 0.78 (m, 3H, CH3); 1.4-1.75 (m, 2H, CH2); 1.85-2.15 (m, 2H, CH2); 3.0-3.4 (m, 2H, NCH2); 5.41 (t, 7.3 Hz, 1H, CH); 7.73 (d, 1H, Ph); 7.1-7.6 (m, 6H, Ph); 8.1 (s, 2H, NH2); 8.23 (s, 1H, NH); 9.98 (s, 1H, NH).
【００７０】
３）ルートＡによる式Ｉのアミノトリアゾールの製造
実施例１  ・  ［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
１．２９ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ．１の１２ｍｌのピリジン中懸濁液を０℃で攪拌し、１．０７ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルをゆっくり加える。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、その後１００ｍｌの氷冷水に注ぎいれる。１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した後、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびその後塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。６４５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の無色ゴム状生成物を得る。収率５２％。
【００７１】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.71 (m, 3H, CH3); 0.94 (m, 3H, CH3); 1.35-1.55 (m, 4H, 2CH2); 1.96-2.02 (m, 2H, CH2); 2.23 (s, 3H, CH3); 2.97-3.07 (m, 2H, NCH2); 5.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH); 7.18-7.40 (m, 7H, Ph); 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ph).
【００７２】
この生成物を塩酸塩の形態に塩化する;M.p.=142℃(HCl)。
以下の表１中実施例2〜9は同じ方法により合成する。
【００７３】
【表１】
0004146641.tif 000006
【００７４】
【表１（つづき）】
0004146641.tif 000007
【００７５】
ルートＢ１による製造
１）  式ＶＩＩのＮ−アシルチオ尿素の製造
・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−プロピルチオ尿素化合物ＶＩＩ．１
２ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）のチオシアンアンモニウム塩の２７ｍｌのアセトン中溶液を室温で攪拌し、１．８２ｍｌ（２４．２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルをゆっくり加える。１０分間攪拌後、４．８７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の化合物Ｖ．１の４４ｍｌのジクロロメタン中溶液をゆっくり加える。３０分間室温で攪拌後、１００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を反応混合物に加える。有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ．１を得る。収率７７％。
【００７６】
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0.1-0.2 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.50-0.70 (m, 3H, CH3); 0.75-0.95 (m, 1H, c-Pr); 1.25-1.75 (m, 2H, CH2); 1.80-2.10 (m, 5H, CH2-c-Pr およびCOCH3); 3.10-3.60 (m, 2H, NCH2); 5.32 (m, 1H, CH); 7.15-7.24 (m, 2H, Ph); 7.55-7.62 (m, 2H, Ph); 10.33 (s, 1H, NH).
【００７７】
２）  式ＶＩのＮ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造
・  Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｓ−メチル−Ｎ’−プロピルイソチオ尿素化合物ＶＩ．１
５．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ．１の１７０ｍｌのジクロロメタン中溶液を０℃で攪拌し、７４０ｍｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の油中６０％水素化ナトリウムを加える。０℃で１０分間攪拌した後、２．１ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを反応混合物に加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、１０ｍｌのエタノールおよびその後１０ｍｌの水を加える。有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。無色油状残渣を以下の工程でそのまま用いる（定量的収率）。
【００７８】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.1-0.16 (m, 2H, c-Pr); 0.45-0.52 (m, 2H, c-Pr); 0.62-0.70 (m, 3H, CH3); 0.80-0.95 (m, 1H, CH, c-Pr); 1.0-1.2 および1.45-1.65 (2m, 2H, CH2); 1.8-2.05 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.18 (s, 3H, CH3CO); 2.41 (s, 3H, SCH3); 3.04-3.20 (m, 2H, NCH2); 5.80 (t, 7.6 Hz, 1H, CH); 6.96-7.08 (m, 2H, Ph); 7.30-7.38 (m, 2H, Ph).
【００７９】
３）  ルートＢ１による式（Ｉ）のアミノトリアゾールの製造
実施例１０
・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
１ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩ．１、１ｇ（４ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンおよび８ｍｌの無水ジメチルスルホキシドからなる混合物を攪拌し、出発イソチオ尿素が消失するまで、３０時間にわたって１００〜２００℃に徐々に加熱する。予め冷却した反応混合物を氷冷水に注入し、通常の塩酸で酸性化する。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、その後水、塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルカラムで精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸メチル）。６９０ｍｇのゴム状生成物を得る。収率４４％。
【００８０】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.08-0.18 (m, 2H, c-Pr); 0.37-0.41 (m, 2H, c-Pr); 0.67-0.75 (m, 3H, CH3および1H, c-Pr); 1.30-1.45および1.50-1.65 (2m, 2H, CH2); 1.84-2.03 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.94-3.02および3.10-3.18 (2m, 2H, NCH2); 5.43 (t, 7.5 Hz, 1H, CH); 6.93-7.0 (m, 2H, Ph); 7.36-7.41 (m, 2H, Ph); 7.71 (s, 2H, Ph).
その化合物を塩酸塩の形態に塩化する；Ｍ．ｐ．＝１３５℃（ＨＣｌ）。
【００８１】
ルートＢ２による製造
１）  式ＸのＮ−アシルチオ尿素の製造
・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］チオ尿素化合物Ｘ．１
３．３８ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）のチオシアンアンモニウム塩の４４ｍｌのアセトン中溶液を室温で攪拌し、３．０７ｍｌ（４０．７ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加える。５分間攪拌後、８８ｍｌのベンゼンを加え、反応混合物を６０℃に加熱する。６．６２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩ．２の２７ｍｌのベンゼン中溶液をその後加える。温度を６０℃で５分間維持し、その後その混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。その混合物を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣（１１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５．６ｇの化合物Ｘ．１を得る。収率５４％。
【００８２】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.10-0.25 (m, 2H, c-Pr); 0.45-0.60 (m, 2H, c-Pr); 0.60-0.75 (m, 1H, c-Pr); 1.75-1.85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.11 (s, 3H, CH3CO); 5.38-5.49 (m, 1H, CH); 6.95-7.06 (m, 2H, Ph); 7.22-7.32 (m, 2H, Ph); 8.73 (s, 1H, NH); 11.0 (d, 1H, NH).
【００８３】
以下を同じ方法で合成する：
・Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素化合物Ｘ．２
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.41-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.50-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.0-1.1 (m, 2H, c-Pr); 1.1-1.2 (m, 2H, c-Pr); 1.4-1.65 (m, 1H, c-Pr); 1.75-1.85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 5.40-5.50 (m, 1H, CH); 6.95-7.07 (m, 2H, Ph); 7.23-7.31 (m, 2H, Ph); 8.89 (s, 1H, NH); 11.05 (d, 1H, NH)
【００８４】
・Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）チオ尿素化合物Ｘ．３
Ｍ．ｐ．＝１５２℃。
以下の表２中の化合物も同じ方法で、またはベンゼンをクロロホルムに置き換えて製造する。
【００８５】
【表２】
0004146641.tif 000008
【００８６】
【表２（つづき）】
0004146641.tif 000009
【００８７】
【表２（つづき）】
0004146641.tif 000010
【００８８】
２）式ＩＸのＮ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造
第１の方法
・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｓ−メチルイソチオ尿素化合物ＩＸ．１
２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｘ．１の５０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を０℃で攪拌し、４４０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）の油中６０％水素化ナトリウムを滴下して加える。２０分間０℃で攪拌後、０．７５ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。反応混合物を４時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、５ｍｌのエタノールおよびその後５ｍｌの水をゆっくり加える。それを１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣（３．５ｇ）を以下の工程でそのまま用いる（定量的収率）。
【００８９】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.43-0.55 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.75 (m, 1H, c-Pr); 1.70-1.85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.15 (s, 3H, CH3CO); 2.42 (s, 3H, SCH3); 4.62-4.71 (m, 1H, CH); 6.92-7.06 (m, 2H, Ph); 7.19-7.33 (m, 2H, Ph); 11.57 (s, 1H, NH).
【００９０】
表３中の生成物を同じ方法で得る。
【００９１】
【表３】
0004146641.tif 000011
【００９２】
第２の方法
・Ｓ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ’−プロピオニルイソチオ尿素化合物ＩＸ．８
６．４ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の化合物Ｘ．８の１２０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を室温で攪拌し、７．９ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。次いで、３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルをゆっくり加える。その混合物を室温で２時間攪拌し、氷をその後加え、抽出を酢酸エチルで行う。有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５．１５ｇの化合物ＩＸ．８を得る。収率７２％。
【００９３】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.86-0.94 (m, 3H, CH3); 1.09-1.17 (m, 3H, CH3); 1.22-1.45 (m, 2H, CH2); 1.72-1.86 (m, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, SCH3); 2.35-2.50 (m, 2H, CH2); 4.57-4.63 (m, 1H, CH); 7.19-7.37 (m, 5H, Ph); 11.52 (s, 1H, NH).
【００９４】
表４中の生成物を同じ方法で得る。
【００９５】
【表４】
0004146641.tif 000012
【００９６】
【表４（つづき）】
0004146641.tif 000013
【００９７】
３）式ＶＩＩＩのＮＨ  アミノトリアゾールの製造
・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン化合物ＶＩＩＩ．１
３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（化合物ＩＩＩ．１）を３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物ＩＸ．１の２５ｍｌのトルエン中溶液に加え、次いで３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を緩やかに還流しながら一晩攪拌し、その後冷却する。モレキュラーシーブをろ去し、ろ液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：３／１その後２／１その後１／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。１．３５ｇの化合物ＶＩＩＩ．１を得る。収率３２％。
【００９８】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.02-0.12 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.45 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.60-1.82 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.17 (s, 6H, 2CH3); 3.83 (s, 3H, OCH3); 4.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH); 4.73-4.84 (m, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, Ph); 6.90-7.00 (m, 2H, Ph); 7.05 (s, 1H, Ph); 7.25-7.37 (m, 2H, Ph).
【００９９】
表５中の化合物VIIIを同じ方法で製造した。トルエンをキシレン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドで置き換えることができる。塩基が必要なときは、トリエチルアミンをN,N-ジエチルアニリンまたは炭酸セシウムで置き換えることができる。
【０１００】
【表５】
0004146641.tif 000014
【０１０１】
【表５（つづき）】
0004146641.tif 000015
【０１０２】
【表５（つづき）】
0004146641.tif 000016
【０１０３】
【表５（つづき）】
0004146641.tif 000017
【０１０４】
【表５（つづき）】
0004146641.tif 000018
【０１０５】
【表５（つづき）】
0004146641.tif 000019
【０１０６】
・１−［２−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン化合物ＶＩＩＩ．３６
４７０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を６００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−Ｓ−メチルイソチオ尿素の１０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に加え、その後８００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を４時間１４０℃で攪拌し、その後冷却する。モレキュラーシーブをろ去し、ろ液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水およびその後塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。３８５ｍｇのＮ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンおよび１１５ｍｇの化合物ＶＩＩＩ．３６を得る。収率１３％。
【０１０７】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.02-0.13 (m, 2H, c-Pr); 0.40-0.48 (m, 2H, c-Pr); 0.60-0.72 (m, 1H, c-Pr); 1.60-1.88 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.20 (s, 3H, CH3); 2.24 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH3); 2.52 (s, 3H, SCH3); 4.75-4.88 (m, 2H, CHおよびNH); 7.04-7.14 (m, 3H, Ph); 7.18 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H, Ph); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ph); 7.33 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph).
【０１０８】
4)  ルートＢ２による式（Ｉ）のアミノトリアゾールの製造
実施例１１
・［１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロプロピル−１（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
２４０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化カリウム（ペンタンで洗浄し、その後アルゴン下に乾燥して油状懸濁液から得る）を２ｍｌの無水ベンゼン中に懸濁させる。その混合物を５〜１０℃で攪拌し、６ｍｌのベンゼン中に溶解させた７８０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩ．１、および７５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２，３，１１，１２−シクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを連続して加える。
室温で１時間３０分間攪拌後、０．６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のヨードプロパンを加え、その混合物を３時間室温で攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、１ｍｌのエタノール、その後１ｍｌの水を加え、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５９０ｍｇのガム状生成物を得る。収率７５％。
【０１０９】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.1-0.17 (m, 2H, c-Pr); 0.39-0.45 (m, 2H, c-Pr); 0.69-0.76 (m, 4H, CH3 およびCH, c-Pr); 1.30-1.45および 1.50-1.65 (2m, 2H, CH2); 1.88-1.98 (m, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.22 (s, 3H, CH3); 2.94-3.02 および3.10-3.20 (2m, 2H, NCH2); 3.87 (s, 3H, CH3); 5.47 (t, 1H, CH); 6.92 (s, 1H, Ph); 6.94-7.02 (m, 2H, Ph); 7.19 (s, 1H, Ph); 7.38-7.44 (m, 2H, Ph).
この生成物を塩酸塩に塩化する；Ｍ．ｐ．＝３８℃（ＨＣｌ）。
【０１１０】
実施例１２
・［１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
２４０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化カリウム（ペンタンで洗浄し、その後アルゴン下に乾燥して油状懸濁液から得る）を２ｍｌの無水ベンゼン中に懸濁させる。その混合物を１０℃で攪拌し、８ｍｌのベンゼン中に溶解させた７３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩ．３を加える。７５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２，３，１１，１２−ジシクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを加え、その混合物を２時間室温で攪拌する。０．６６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）の臭化プロパルギルの８０％トルエン溶液を次いで加え、その混合物を１時間室温で攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、１ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水をその後順次加え、その後反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗抽出物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。６００ｍｇの生成物を得る。収率７５％。
【０１１１】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H, CH); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.28 (s, 3H, CH3); 3.78 (s, 3H, OCH3); 4.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H, CH2); 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ph); 7.01 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H, Ph); 7.23 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph); 7.29-7.39 (m, 2H, Ph); 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph).
M.p. = 116℃.
【０１１２】
以下の表６中の実施例13〜53は同じ方法 (ベンゼンをテトラヒドロフランで置き換えることが可能)で合成する。
【０１１３】
【表６】
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【０１１４】
【表６（つづき）】
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【０１１５】
【表６（つづき）】
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【０１１６】
【表６（つづき）】
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