(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１活性成分の所定量が徐放される経口投与用の薬学的錠剤であって、前記錠剤が、アミロース１００グラム当たり０．１から１０グラムの架橋化剤で架橋したアミロースを含む少なくとも４０重量％の担体と混合され且つ圧縮された、６０重量％以下の前記活性成分を含有し、前記担体が以下を含有することを特徴とする薬学的錠剤：
前記架橋されたアミロースを３０から９０％；および
４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を１０から３０％：
［なお、前記パーセンテージは、該錠剤の総重量に対する重量によって示されている］。
【請求項２】
請求項１に記載の錠剤であって、該担体が、薬学的に許容される充填剤、潤滑剤、結合剤、滑沢剤、抗付着剤および崩壊剤からなる群から選択された少なくとも１の追加成分をも含有することを特徴とする錠剤。
【請求項３】
請求項２に記載の錠剤であって、該錠剤は、前記活性成分の粉末と架橋されたアミロースを含有する前記担体の粉末を混合し、圧縮することによって得られ、前記担体中に含まれる架橋されたアミロースが、アミロース１００グラム当たり１から６グラムの架橋化剤を用いて製造されたものであることとを特徴とする錠剤。
【請求項４】
請求項１から３の何れか１項に記載の錠剤であって、前記錠剤がマトリックス型であり、且つ該担体に含有されたＨＰＭＣが４０００ｃｐｓよりも高い粘度を有することを特徴とする錠剤。
【請求項５】
請求項４に記載の錠剤であって、該担体に含有されるＨＰＭＣがＨＰＭＣ２２０８であることを特徴とする錠剤。
【請求項６】
請求項５に記載の錠剤であって、該担体に含有されるＨＰＭＣがＨＰＭＣ２２０８であり、且つ１０００００ｃｐｓに等しい粘度を有することを特徴とする錠剤。
【請求項７】
請求項６に記載の錠剤であって、１０００００ｃｐｓと等しい粘度を有するＨＰＭＣ２２０８が２０重量％で具備されることを特徴とする錠剤。
【請求項８】
請求項７に記載の錠剤であって、前記活性成分が１０重量％で含有され、および前記担体に含有される架橋されたアミロースが、アミロース１００グラム当たり３．５グラムの前記架橋化剤であるエピクロロヒドリンを用いて製造されたことを特徴とする錠剤。
【請求項９】
請求項４に記載の錠剤であって、該担体に含有されるＨＰＭＣがＨＰＭＣ２９１０であることを特徴とする錠剤。
【請求項１０】
請求項１から３の何れか１項に記載の錠剤であって、前記錠剤が乾燥コーティングされることを特徴とする錠剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載の錠剤であって、前記活性成分の所定量を含有するコアと、前記架橋されたアミロースおよびＨＰＭＣを含有する前記担体と共に混合され、圧縮された、別量の同じ活性成分または別の活性成分を含有する外側コーティングとを具備することを特徴とする錠剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載の錠剤であって、該コアも、前記架橋されたアミロースを含有する担体を含有することを特徴とする錠剤。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の錠剤であって、前記担体に含有されるＨＰＭＣがＨＰＭＣ２２０８およびＨＰＭＣ２９１０からなる群から選択されることを特徴とする錠剤。
【請求項１４】
放出が制御された経口投与のための薬学的錠剤の調製方法であって、前記錠剤が少なくとも１活性成分を６０重量％まで、及び、アミロース１００グラムあたり０．１から１０グラムの架橋化剤で架橋されたアミロースを含む担体を少なくとも４０重量％を含み、該方法が、前記担体への酵素の影響を制御するための補助剤としての４０００ｃｐｓ以上の粘度を有したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を前記担体に添加する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、該錠剤がマトリックス型であり、且つ該担体に添加されたＨＰＭＣが４０００ｃｐｓよりも高い粘度を有することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、該担体に添加されたＨＰＭＣがＨＰＭＣ２２０８であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、該担体に添加されたＨＰＭＣ２２０８が１０００００ｃｐｓに等しい粘度を有することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、１０００００ｃｐｓに等しい粘度を有するＨＰＭＣ２２０８を該錠剤の総重量を基にして２０重量％の量で前記担体に添加することを特徴とした方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の方法であって、該担体に添加されたＨＰＭＣがＨＰＭＣ２９１０であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１４に記載の方法であって、前記錠剤が、所定量の前記活性成分を含有するコアと、前記架橋されたアミロースを含有しＨＰＭＣが添加された前記担体と共に混合され、圧縮された、所定量の同じ活性成分または第２の活性成分を含有する外側コーティングとを具備することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、該担体に添加されたＨＰＭＣがＨＰＭＣ２２０８およびＨＰＭＣ２９１０からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
放出が制御された経口投与用の薬学的錠剤であって、前記錠剤が、以下を含有することを特徴とする薬学的錠剤：
３０から９０％の架橋されたアミロース、ここにおいて、該アミロースは、アミロース１００グラム当たり０．１から１０グラムの架橋化剤で架橋される、及び、
１０から３０％の４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
［前記パーセンテージは、該錠剤の総重量に対する重量によって示されている］。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、１９９４年４月１９日に発行されたカナダ特許第２，０４１，７７４号および１９９５年１０月１０日に発行された米国特許第５，４５６，９２１号において、本願出願人の名により記載され、権利主張された発明についての改良に関する。
更に正確には、本発明は、補助剤として４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースを添加した担体（アミロースが基になる）と組合わせて、活性成分を含有する薬学的徐放錠剤に関する。
本発明はまた、架橋されたアミロースに対する酵素の効果、より詳しくは腸内環境に存在するアルファ−アミラーゼの効果を制御することと、それによる、放出速度の該環境に存在する酵素濃度への依存性を低下することとを目的として、４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するＨＰＭＣを、上述した種類の錠剤中において補助剤として使用することに関する。
従来技術の簡単な説明
上述したカナダ特許第２，０４１，７７４号および米国特許第５，４５６，９２１号は共に、１以上の活性成分の投与量を、所定の時間に亘ってデリバリーまたは放出することを目的として、前記投与量の１以上の活性成分を経口投与用の薬学的な圧縮錠剤について記述している。そのような錠剤は、１以上の活性成分（どのような性質のものであってもよい）を６０重量％まで含有すると記述されている。また、そのような錠剤は、１００グラムのアミロース当たり０．１から１０グラム、好ましくは０．５から７．５グラム、より好ましくは１から６グラムに対応する量の、適切な架橋化剤で架橋されたアミロースからなる「媒体」または担体を、少なくとも４０重量％で含有する。そのような架橋されたアミロース［以下コントラミド▲Ｒ▼（Ｃｏｎｔｒａｍｉｄ▲Ｒ▼）と呼ぶ］は、好ましくは（必然性はない）、エピクロロヒドリンまたは２，３−ジブロモプロプロパノールを架橋化剤として用いて得ることができる。このような、これらの２つの試薬で架橋されたアミロースは、米国食品医薬品局を含む殆どの食品および医薬品管理機関により、数年に亘り認可されている。
コントラミド▲Ｒ▼の主な利点は、一定の放出速度（ゼロ次速度）を維持することにあり、現在使用されている圧縮錠剤を徐放化にするために用いる大抵の担体とは異なる［これらにおいて活性成分は、フィックの速度論（放出された累積的な画分は、時間の平方根に比例する）に従う拡散によって放出される］。
実用的な観点から見ると、水性の環境おいて、コントラミド▲Ｒ▼は、活性成分のための担体として機能する有孔ハイドロゲルを形成し、経口投与の後に続く放出を制御する。腸内環境において、このハイドロゲルは、消化管における錠剤の崩壊を導く消化酵素の作用（アミロース鎖を攻撃し、錠剤を侵食する）に対する感受性を有する。活性成分の該錠剤からの放出を促進することにおいて、アルファ−アミラーゼ酵素が特に効果を示すことから、錠剤の製造における補助剤としてのその使用は、本願出願人の名によって１９９４年２月３日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／０２１２１の目的である発明を形成している。
このように製造された錠剤は、大抵の患者において有効であり、且つ十分な徐放を提供する。しかし、酵素活性が、食物吸収の機能と同様に、個体間でかなりの多様性を生じるという事実のために、ある患者と別の患者との間にはある程度の格差が依然として生じている。コントラミド▲Ｒ▼が膵アミラーゼに対する感受性を有するため、少なくとも幾つかの活性成分に関しては、この多様性が、そのような錠剤のマーケティングの潜在的な障害となる。
そのため、産業的な規模で、ユニークな性質を有するコントラミド▲Ｒ▼の使用を十分に生かしたいと考える者にとっては、酵素の効果を制御できる補助剤の添加が、有力な強みであると指摘できるであろう。
発明の概要
本発明は、本発明者らによる非常に驚くべき発見、即ち、非常に特異的な補助剤を非常に特異的な量でコントラミド▲Ｒ▼に添加することが、腸内環境の該酵素によるコントラミド▲Ｒ▼の減少を原因とする、薬物放出速度の大きな変化の何れのものにも対して、得られた薬学的錠剤を保護できるという発見から得られた。
前記補助剤は、一般的に製薬分野において使用されている周知のハイドロゲル（即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ）である。しかしながら、この補助剤は、その粘度が４０００センチポイズ（ｃｐｓ）以上である場合と、更に、錠剤に添加された量が、該錠剤の総重量に対して１０から３０重量％の間の範囲にある場合とであるときにのみ有効である。錠剤に添加したＨＰＭＣの量が１０％よりも低い場合では、所望する結果を得るには十分ではない。ＨＰＭＣの量が３０％より高い場合は、ＨＰＭＣが多すぎて該担体に影響し（もはやコントラミド▲Ｒ▼が主要部分を形成してはいない）、それによりフィックの速度論による放出が導かれる。
本発明に従って、４０００ｃｐｓ以上の粘度のＨＰＭＣをコントラミド▲Ｒ▼に添加することにより、ユニークで且つ意外性を有する一定した性質が得られることと、この製品について従来知られていたことからは推論できなかったことと（即ち、添加により酵素の存在する環境に対する抵抗性が高くなり、更に該環境中における酵素濃度に対する放出速度の依存性が低くなるということ）が発見された。
薬学的分野において使用され、ＨＰＭＣに代わって使用することが可能であると見なされていた他の種類のポリマー（エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカーボマー等）を添加することにより実施した同様の試験が、以下に示す通りにネガティブな結果を示しているのであるから、この発見は驚くべきものである。
従って、本発明の第１の目的は、権利請求したように、一様な徐放性が得られることを目的とした、少なくとも１活性成分の所定量を経口投与するための薬学的錠剤を提供することであって、前記錠剤は、アミロースの１００グラム当たり０．１から10グラム、好ましくは１から6グラムの架橋化剤で架橋されたアミロースを基にした少なくとも40重量％の担体と混合され、圧縮された活性成分を６０重量％までで含有する薬学的錠剤である。この錠剤は、その担体が以下を含有することで特徴づけられる：
架橋されたアミロースを３０から９０％；および
４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を１０から３０％：
［なお、上記のパーセンテージは、該錠剤の総重量に対する重量によって示されている］。
また、本発明の第２の目的は、経口投与のための薬学的徐放錠剤（該錠剤は、活性成分を６０重量％まで含有する）において、アミロース１００グラム当たり０．１から１０グラムの架橋化剤で架橋したアミロースを基にした担体への酵素の影響を制御するために、４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を補助剤として使用することにある。
その様に得られた錠剤は、酵素の存在する環境に対して優れた抵抗性を示し、従って、該環境における酵素の濃度に対する依存性は非常に低い。それらはまた、使用におけるよりよい機械的抵抗を示し、これは商業的観点からも長所となる。
本発明およびその種々の長所は、本発明者らにより実施された幾つかの試験の結果を含む以下の記述を読むことにより、更に深く理解されるであろう。しかし、これにより本発明が制限されるものではない。
発明の総合的な説明
前述したように、本発明は、所定時間に亘る活性成分の徐放性を得ることを目的とし、１以上の活性成分を経口投与用の薬学的圧縮錠剤に製造する方法に関する。その様な圧縮した錠剤は、アミロースの１００グラム当たり０．１から１０グラムの架橋化剤に相当する量の適切な架橋化剤で架橋されたアミロースで製作された少なくとも４０重量％担体と混合され、圧縮された１以上の活性成分を６０重量％までで含む。
「制御された放出（徐放）」は、２０時間よりも長時間にまで及ぶ期間に亘り成される、ある程度一定した（直線的な）速度での放出を意味する。
該錠剤で使用される活性成分は、経口で投与することが可能である如何なる種類のものも可能である。制限しようとするものではないが、その例は、鎮静剤、制酸剤、抗炎症剤、血管拡張剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、血管収縮剤、抗凝固剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、アンスノリック剤（ansnolic agents）、高血糖剤または低血糖剤、利尿剤、抗喘息剤、解熱剤、制吐剤、鎮痙剤等である。
使用される架橋されたアミロースまたはコントラミド▲Ｒ▼は、上述したカナダ特許第２，０４１，７７４号に詳細に記述される種類のものである。この製品は、好ましくは、アミロース１００グラム当たり１から６グラムの架橋化剤で製造される。該架橋化剤は、好ましくはエピクロロヒドリンである。しかしながら、その代わりとして、２，３−ジブロモプロパノールのような、他の何れの架橋化剤も使用できる。コントラミド▲Ｒ▼は粒子の形態で存在する。好ましくは、これらの粒子の少なくとも５０％は、２５から７００ミクロンの間のサイズを有する。
好ましくは粉末の形態にある該活性成分を、コントラミド▲Ｒ▼で形成した担体と混合し、続いて、このように得られた混合物を圧縮して、所望する錠剤を得る。該圧縮は、好ましくは０．１５トン／ｃｍ2の圧力で行う。
本発明の本質は、圧縮した錠剤を製造するための架橋されたアミロースに基づく担体が、３０から９０％のコントラミド▲Ｒ▼と１０から３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：４０００ｃｐ以上の粘度を持つ）とを実際に含有することにある（なお、該パーセンテージは錠剤の総重量に対する重量によって示されている）。
使用されるＨＰＭＣは、好ましくは米国薬局方第２３版の番号２２０８および２９１０により識別されるＨＰＭＣの中から選択される。
ＨＰＭＣ２２０８は、１９から２４％の範囲の含有量でメトキシ基を有し、且つ４から１２％の範囲の含有量でヒドロキシプロポキシル基を有する。例として、この製品は、１００、４０００、１５０００および１０００００ｃｐｓの粘度を持った登録商標メトセル▲Ｒ▼（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ▲Ｒ▼）Ｋ−１００、４Ｍ、１５Ｍおよび１００Ｍとして、ドウ・ケミカル・ＣＯ．（ＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ．）により市場に出されている。
ＨＰＭＣ２９１０は、２８から３０％の範囲の含有量でメトキシル基を有し、７から１２％の範囲の含有量でヒドロキシプロポキシル基を有する。例として、この製品は、４０００および１０００００ｃｐｓの粘度を有する登録商標メトセル▲Ｒ▼Ｅ−４Ｍおよび１００Ｍとして、ドウ・ケミカル・ＣＯ．により市場に出されている。
また、架橋されたアミロースの担体は、薬学的圧縮錠剤の製造で一般的に使用される１以上の他の成分も含有でき、そのような成分には以下のようなものが含まれる：
−  乳糖や蔗糖等の充填剤、４０重量％以下の量；
−  二酸化珪素等の潤滑剤（glidant）、１０重量％以下の量；
−  結合剤、１０重量％以下の量；
−  ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤および抗付着剤、５重量％以下の量；および
−  崩壊剤、５重量％以下の量。
該圧縮錠剤は、マトリックスまたはダブルコア型とすることが可能である。
第１の場合、使用されるＨＰＭＣは、４０００ｃｐｓよりも高い粘度を有するＨＰＭＣ２２０８および２９１０の中から好ましく選択される。
また、該錠剤が乾燥コーティング型である場合、使用されるＨＰＭＣは、４０００ｃｐｓ以上の粘度を有するＨＰＭＣ２２０８および２９１０の中から好ましく選択される。これらの乾燥コーティング圧縮錠剤は、所定量の活性成分を含有する内側コアと、別量の同じ活性成分または別の活性成分を含有する外側コーティング（架橋されたアミロースとＨＰＭＣとを含む担体と混合され、圧縮されている）を具備する。また、該コアは、架橋されたアミロースとＨＰＭＣとを含有する担体を含んでいてもよい。
ダブルコア錠剤は、それらのコーティングで、放出速度における融通性をより高く得られることから、特に有用である。これは、より高い活性の成分を添加している場合であり、特に前記の成分が高水溶性である場合に、最初は放出を遅くし、逆に最後の方ではより早く放出することを可能にするものである。多くの場合、そのような錠剤は、２段階の放出速度が保証されている。
前述したように、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やカーボマー［Ｂ．Ｆ．グッドリッチによりカーボポール▲Ｒ▼（Ｃａｒｂｏｐｏｌ▲Ｒ▼）の登録商標で商取引されるようなカーボマー等］等の幾つかの他のポリマーのように、ＨＰＭＣは、活性成分の放出を制御することを望む場合に、錠剤を製造するために既に一般的に使用されている。この点については、限定的するものではないが、例として、１９６２年に発行された米国特許第３，０６５，１４３号および１９８５年に発行されたカナダ特許第１，１８８，６１４号で言及されている。
米国特許第３，０６５，１４３号は、ＨＰＭＣを３０重量％よりも多量に使用するならば、ＨＰＭＣは徐放性圧縮錠剤を製造するために使用することが可能であることを教示している。また、この特許は、ＨＰＭＣが水の作用の下で粘性膨張による粘性バリアーを形成し、それが胃腸管で進行性に侵食されることを利用して所望する徐放性を提供することも教示している（インビトロにおける崩壊時間を示す例１を参照されたい）。この特許は、４時間よりも長期間に亘る活性成分の二次的な放出を伴なう、圧縮錠剤の緩慢な崩壊に言及している。これは、該圧縮錠剤が、インビトロの酵素の存在する環境において、２０時間よりも長い期間に亘って殆ど膨張せず、且つ崩壊しないという本発明とは異なる。加えて、本発明の圧縮錠剤の場合の放出時間は、米国特許第３，０６５，１４３号よりも実質的に長いものである。
カナダ特許第１，１８８，６１４号は、活性成分を７０から９５％で含有し、同時にインビトロで緩慢な放出を得られる圧縮錠剤を製造するために、副次的な賦形剤として、ＨＰＭＣを使用することが可能であると教示している。米国特許第３，０６５，１４３号で言及されるような該システムは、フィックの速度論（累積的に放出された画分は、時間の平方根に比例する）に従った拡散により活性成分を放出する「柔軟性粘性ゲルバリアー」を形成する。この特許は、架橋アミロースで形成した錠剤に、腸管内流体に存在するアルファ−アミラーゼの酵素活性に対する抵抗性を与えるために、ＨＰＭＣを使用することについては示唆していない。
対照的に、本発明に従う架橋アミロースとＨＰＭＣとの錠剤は、水性環境に置いた場合、少なくとも２４時間に亘りその本来の形態を維持する（活性成分を放出するためにはこの時間は必要不可欠である）。粘性物質は形成されず、その放出は、通常、一定の速度（ゼロ次速度論）で起こり、カナダ特許第１，１８８，６１４号の実施例の場合よりも長時間に亘り維持される。
従って、それらは本願と同様の技術ではない。
前述した主張および報告の正当性を証明するために、本発明者らは試験を実施した。
錠剤の製造
担体としてコントラミド▲Ｒ▼を含有するマトリックスおよびダブルコア型の薬学的錠剤を試験するために、カナダ特許第２，０４１，７７４号に詳細に記述された技術を用いて、ＨＰＭＣを添加した条件とＨＰＭＣ無添加の条件とで、各錠剤を製造した。また、他のゲル化ポリマーについても比較するために試験した。
全てのマトリックス型の圧縮錠剤は、５００ｍｇの重量を有し、５０ｍｇのアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を活性成分の１例として含有する。０から３０重量％の範囲の濃度のＨＰＭＣ、および６０から９０重量％の範囲の濃度のコントラミド▲Ｒ▼を、抗付着剤である０．２５％のステアリン酸マグネシウムと共に使用した。該圧縮錠剤は、直径が１２．７ｍｍの両凸平面円筒型とした。
該圧縮錠剤の製造に用いたコントラミド▲Ｒ▼は、アミロース１００グラム当たり３．５グラムのエピクロロヒドリンを架橋化剤として使用し、カナダ特許第２，０４１，７７４号に詳細に記述される方法に従って製造した。
乾燥コーティング圧縮錠剤は、活性成分の１例として１２８ｍｇの塩酸シュードエフェドリンを含有し、且つ担体として用いた４４ｍｇのコントラミド▲Ｒ▼と混合されたコアを具備していた。該コアを、７２ｍｇの塩酸シュードエフェドリン、４０６ｍｇのコントラミド▲Ｒ▼および１２０ｍｇ（２０％）のＨＰＭＣ２２０８／１０００００を含有するコーティングにより被覆した。これらの錠剤を製造するために使用したコントラミド▲Ｒ▼は、アミロース１００グラム当たり２グラムのエピクロロヒドリンを架橋化剤として使用することにより製造した。
ＨＰＭＣは、異なる粘度のものが見出されているので、それらの種類を以下のように省略する：
１００ｃｐｓのＨＰＭＣ２２０８＝ＨＰＭＣ２２０８／１００
４０００ｃｐｓのＨＰＭＣ２２０８＝ＨＰＭＣ２２０８／４０００
１０００００ｃｐｓのＨＰＭＣ２２０８＝ＨＰＭＣ２２０８／１０００００
４０００ｃｐｓのＨＰＭＣ２９１０＝ＨＰＭＣ２９１０／４０００。
インビトロ試験
上述の通り製造した圧縮錠剤からの活性成分の溶出を、３７℃、攪拌下で決定した。全ての試験は少なくとも２例ずつで行い、以下の通りの条件で溶出試験を行った：
装置：  ＵＳＰ溶出試験器３型
攪拌：  １０ｄｉｐｓ／ｍｉｎ
溶解試験液：  酸性条件（ｐＨ１．２）で２時間；
酵素（０から７３２I.U./mlの範囲内の濃度での桿菌由来アルファ−アミラーゼ）存在、または不在でのリン酸緩衝液（ｐH７．０）中で１２時間；および
リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中で１０時間。
【図面の簡単な説明】
これらの試験を用いて得られた結果を、添付した図中に示す：
図１は、１８Ｉ．Ｕ．／ｍｌの酵素が存在するリン酸緩衝液中における、５０ｍｇのＡＳＡ、コントラミド▲Ｒ▼および異なる濃度のＨＰＭＣ２２０８／１０００００を含有する５００ｇの錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である；
図２は、異なる濃度の酵素が存在するリン酸緩衝液中における、５０ｍｇのＡＳＡ、コントラミド▲Ｒ▼および２０％のＨＰＭＣ２２０８／１０００００を含有する５００ｍｇの錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である；
図３は、異なる濃度の酵素が存在するリン酸緩衝液中における、５０ｍｇのＡＳＡ、コントラミド▲Ｒ▼を含有し、ＨＰＭＣは含有しない５００ｍｇの錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である；
図４は、異なる濃度の酵素が存在するリン酸緩衝液中における、５０ｍｇのＡＳＡ，コントラミド▲Ｒ▼および２０％のＨＰＭＣ２２０８／１００を含有する５００ｍｇの錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である；
図５は、１８Ｉ．Ｕ．／ｍｌの酵素が存在するリン酸緩衝液中における、５０ｍｇのＡＳＡ、コントラミド▲Ｒ▼および２０％のゲル化ポリマーを含有する５００ｍｇの錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である；
図６は、異なる量の酵素が存在するリン酸緩衝液中における、シュードエフェドリン、コントラミド▲Ｒ▼および２０％のＨＰＭＣ２２０８／１００００００を含有する乾燥コーティング錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である；
図７は、１８Ｉ．Ｕ．／ｍｌの酵素が存在するリン酸緩衝液中における、塩酸シュードエフェドリン、コントラミド▲Ｒ▼および２０％の異なる種類のＨＰＭＣを含有する乾燥コーティング錠剤についての溶出プロフィールを示す曲線である。
マトリックス型の錠剤
（ａ）  ＨＰＭＣの濃度の効果
１８Ｉ．Ｕ．／ｍｌで酵素が存在する環境において、ＨＰＭＣの濃度は、該酵素に対する該錠剤の抵抗性と、該活性成分の放出プロフィールとに対して直接的な効果を示した。低濃度（＜１０％）において、該錠剤は、再現性が不安定且つ不完全な放出を有し、１０％以上になって初めてその曲線は直線になる。放出時間は、２０から３０％で大いに延長されていた。
これは、該マトリックスの性質が、ＨＰＭＣ濃度の増加した場合、劇的に変化するということを証明している。最低限でも１０％のＨＰＭＣを用いることで、該錠剤は、より直線的且つより限定された放出を得られ、より優れた酵素抵抗性を有する。２０％よりも多く用いた場合、該錠剤は、非常に優れた酵素抵抗性を有する。
（ｂ）酵素の存在する環境に対する防御
図２および図３は、ＨＰＭＣ２２０８／１０００００が該錠剤の酵素抵抗性において直接的な効果を有することを示す。２０％のＨＰＭＣ２２０８／１０００００をコントラミド▲Ｒ▼担体に添加した場合、該プロフィールにおける酵素濃度の影響は非常に制限されており、酵素の全く存在しない場合にあっては低放出速度は顕著であった。しかしながら、ＨＰＭＣ２２０８／１０００００を含有しない錠剤は、低濃度の酵素に対してさえも感受性が非常に高くなり、それに対して酵素の存在しない環境では、該放出は２０％のＨＰＭＣ２２０８／１０００００の錠剤の放出に殆ど等しいものであった。この最後の観察により、ＨＰＭＣはコントラミド▲Ｒ▼の放出特性の制御に直接的に影響するのではなく、寧ろ該酵素に対する該錠剤の感受性に対して影響することを証明している。
比較の目的で、ＨＰＭＣ２２０８／１００を同様の条件で試験した。図４は、ＨＰＭＣが１０００００の粘度を有する場合に比較して、１００の粘度を有する場合の方が、該酵素の影響がより明らかになることを示している。これにより、ＨＰＭＣの分子量は、酵素による崩壊に対する抵抗性に関する重要な因子であることが認知された。
ｃ）  ポリマーの種類による影響
水性環境においてハイドロゲルの形成が可能な幾つかのポリマーを用いて行った試験は、ＨＰＭＣ２２０８／１０００００の独特な性質を明らかにした。図５は、４０００ｃｐｓに等しいだけの粘性を有するＨＰＭＣを含む他のポリマーが、全て、該活性成分の迅速な放出を導いたことを示している。しかしながら、最良の保護効果が高粘度のＨＰＭＣで得られることは注目にあたいすべきことである。
ダブルコア錠剤
以下
で分析された結果は、ダブルコア錠剤で得られたものである。
図６は、ＨＰＭＣ２２０８／１０００００を含有している場合、乾燥コーティング錠剤が酵素環境に対する優れた抵抗性を有していることを示す。
図７は、更に、使用している第３番目のＨＰＭＣが、使用している４０００ｃｐｓのＨＰＭＣと同様の粘度を有する場合であれば、この保護効果は等しく得られるということを明白に示している。
添付した特許請求の範囲に制限された本発明の範囲から逸脱しない限り、一般的な方法を用いて、上述した事柄を変更することは可能であることは明白なことである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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