(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004166987.tif 000012
（式中、Ｒ１は、シクロプロピル基であり、該シクロプロピル基は、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）
で表される化合物と、式（ＩＩ）
【化２】
0004166987.tif 000013
（式中、＊Ｒ２は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基からなる群の基から選ばれる置換基を表す。）
で表される化合物またはその塩と、シアノ化剤とを反応させて、得られる式（ＩＩＩ）
【化３】
0004166987.tif 000014
（式中、Ｒ１および＊Ｒ２は、先に定義された通りである。）
で表されるジアステレオマー混合物のうちの、一方のジアステレオマーまたはその塩を、固形の単一物としてとして析出させることを特徴とする、式（Ａ）
【化４】
0004166987.tif 000015
（式中、Ｒ１および＊Ｒ２は、先に定義された通りである。）
で表される化合物若しくはその塩、または、式（Ｂ）
【化５】
0004166987.tif 000016
（式中、Ｒ１および＊Ｒ２は、先に定義された通りである。）
で表される化合物若しくはその塩の製法。
【請求項２】
Ｒ１が１−（ジエトキシメチル）シクロプロピル基、又は１−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルである請求項１に記載の製法。
【請求項３】
Ｒ２が（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ基である請求項１又は請求項２に記載の製法。
【請求項４】
シアノ化剤が、アセトンシアンヒドリンである請求項１から３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項５】
塩が酸付加塩である請求項１から４のいずれか一項に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本願発明は、他のエナンチオマー（あるいはジアステレオマー）を含まない二置換のアミノ置換（あるいは置換アミノ置換）−置換アセトニトリル化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセトニトリルのメチル基上に、アミノ基とアミノ基以外の基を有する二置換のアセトニトリルは、このメチル炭素原子が不斉炭素となり対掌体関係の異性体が存在する（以下、本明細書においては２−置換−２−アミノエタンニトリルとも称する。）。この様なアセトニトリル化合物は生理活性物質の製造原料・中間体として有用である。しかしながら生理活性物質は光学活性な化合物であることが多く、製造中間体も光学活性体が必要とされるところ、は２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物が製造中間体として採用できても、従来の製造方法によって一方の対掌体化合物（あるいは単一のジアステレオマー）のみを選択的に、かつ簡便に得ることは困難であった（特表２０００−５１２２９０号公報；Ｔａｙｌｏｒ、Ｎｅｉｌ  Ｒ．  ＷＯ２００１０１６３００）。
【０００３】
例えば、２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物をキラルな化合物を使用して光学分割する方法では対掌体化合物は最大でも５０％の収率でしか得られない。残りの５０％の対掌体は対掌体的には不純物でしかなく、立体の変換を行わなくては製造中間体としては使用できない。
また、２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物はストレッカー反応によって製造できるものの、キラルアミンを補助基として使用したジアステレオ選択的なストレッカー反応では選択性が低く、単一の異性体を十分な収率で得ることは困難であった（Ｏｇｕｒａ  Ｋ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９９１，５６，１２７４−１２７９）。さらにキラルな触媒の存在下に不斉ストレッカー反応を実施することも行われたが、キラル触媒が高価であり工業的製法には不向きである（Ｌａｒｒｙ  Ｙ．  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．  ２００１，４０，８７５−８７７）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明の目的は、生理活性物質の製造中間体として有用である、光学活性な２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物に関し、対掌体的に純粋な対掌体化合物、あるいはジアステレオマー的に純粋なジアステレオマー、を簡便かつ高光学純度で製造する方法を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは鋭意研究した結果、単一のキラリティーの光学活性な置換基を有するアミン化合物を使用して（すなわち、単一の光学異性体からなるアミン化合物である。）ストレッカー反応を実施すると、生成物は２種のジアステレオマーの混合物からなる２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物となるが、この混合物から一方のジアステレオマーが析出して固形物として容易に得られることを見出した。また、ストレッカー反応の生成物が油状等であって固状ではない場合でも、酸を添加する等して酸付加塩を形成させることで固形物として析出させることができることを見出した。
さらに、一方のジアステレオマーが固形物として反応混合物から析出するためにジアステレオマー間の平衡がずれ、析出した方のジアステレオマーが生成する方向に平衡が変化し、その結果このジアステレオマーがさらに析出することも見出し、理論上、ほぼ定量的に一方のジアステレオマーを、純度よく得ることができることを見出した。そして、この方法を、単一の立体性を有する保護基を持ったアミン化合物を用いて実施することで無置換のアミノ基を有する２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物が簡便に光学純度よく得られることを見出した。本願発明はこれらの知見によって完成されたものである。
【０００６】
すなわち本願発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化７】
0004166987.tif 000002
（式中、Ｒ１は、炭素数１から８のアルキル基、炭素数３から８の環状アルキル基、炭素数６から１０のアリール基、または炭素数６から１０のアリール基と炭素数１から６のアルキル基とで構成されるアラルキル基を意味するが、
これらの基は、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）
で表される化合物と、式（ＩＩ）
【０００８】
【化８】
Ｈ２Ｎ−＊Ｒ２                                    （ＩＩ）
（式中、＊Ｒ２は、単一のキラリティーの光学活性な置換基を表す。）
で表される化合物またはその塩と、シアノ化剤とを反応させて、得られる式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化９】
0004166987.tif 000003
で表されるジアステレオマー混合物のうちの、一方のジアステレオマーまたはその塩を、固形の単一物としてとして析出させることを特徴とする、式（Ａ）
【化１０】
0004166987.tif 000004
（式中、Ｒ１および＊Ｒ２は、先に定義された通りである。）
で表される化合物若しくはその塩、または、式（Ｂ）
【化１１】
0004166987.tif 000005
（式中、Ｒ１および＊Ｒ２は、先に定義された通りである。）
で表される化合物若しくはその塩の製法。に関するものである。
【００１０】
さらに本願発明は、
＊Ｒ２が、単一のキラリティーの光学活性なアミノ基の保護基である上記の製法；
＊Ｒ２が、式
【００１１】
【化１２】
0004166987.tif 000006
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１から６のアルキル基（これらの基の芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１種類以上の基１個以上を置換基として有していてもよい。）、または水素原子を表す。］
で表される置換基である上記の製法；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、フェニル基、炭素数１から６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１種類以上の基１個以上を置換基として有していてもよい。）、または水素原子である上記の製法；
＊Ｒ２が、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基からなる群の基から選ばれる基である上記の製法；
＊Ｒ２が、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ基である上記の製法；
Ｒ１における炭素数６から１０のアリール基が、フェニル基またはナフチル基（これらは、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）である上記の製法；Ｒ１がフェニル基（これは、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）である上記の製法；
Ｒ１がナフチル基（これは、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）である上記の製法；
Ｒ１が、炭素数３から８の環状アルキル基（これは、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）である上記の製法；
Ｒ１がシクロヘキシル基（これは、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。）である上記の製法；
Ｒ１がシクロヘキシル基、フェニル基、またはナフチル基である上記の製法；
シアノ化剤が、アセトンシアンヒドリンである上記の製法；
塩が酸付加塩である上記の製法；
等の各々にも関するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
先ず、式（Ｉ）
【００１３】
【化１３】
0004166987.tif 000007
で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）と略す。またこの他の式の化合物も同様に省略する。］について述べる。
式中、Ｒ１は、炭素数１から８のアルキル基、炭素数３から８の環状アルキル基、炭素数６から１０のアリール基、または炭素数６から１０のアリール基と炭素数１から６のアルキル基とで構成されるアラルキル基を意味するが、
これらの基は、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等を挙げることができる。
環状アルキル基は、単環式または二環式の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル基等を挙げることができる。
アリール基は、芳香族炭化水素の芳香環から水素原子１個を除いた１価基を意味する。アリール基を構成する芳香環は単環または縮合環のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、アズレニル基等を挙げることができる。
アラルキル基は、アルキル基の水素原子が１個または２個以上前記のアリール基で置換されている基を意味する。例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等を挙げることができる。
【００１４】
上記のアルキル基、環状アルキル基、アリール基、そしてアラルキル基は、カルボアルデヒド基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数２から７のアルコキシカルボニル基からなる群の基から選ばれる１種以上の基を１以上有していてもよい。
このうち、カルボアルデヒド基は、アセタール構造となっていてもよく、ジアルコキシメチル構造であってもよい。このアルコキシ基や、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基において、アルキル部分は、炭素数以外は上記のアルキル基と同じに考えればよい。なお、置換基上の置換基として述べられた基の群から選ばれる基が複数のときは、全てが同一種であっても、あるいは複数種からなっていてもいずれであってもよい。
【００１５】
さらにＲ１は、複素環基であってもよい。複素環基は、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環化合物から導かれる基を意味し、単環式、二環式、スピロ構造のいずれでもよい。また、含まれる複素原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から選ばれればよく、１種以上、１個以上含まれていればよい。複素環基を与える複素環化合物としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、モルホリン、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、クロマン等を挙げることができる。
これらの複素環基は先に述べたアラルキル基のアリール部分と置き換わってもよい。また、複素環基に含まれる窒素原子、そしてアミノ基あるいは水酸基は保護基によって保護されていてもよい。この様な保護基は、この分野で汎用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、 第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基を挙げることができる。また、アミノ基がフタルイミドとなって保護されていてもよい。
【００１６】
化合物（ＩＩ）について述べる。この化合物は、式
【００１７】
【化１４】
Ｈ２−＊Ｒ２                                    （ＩＩ）
で表される構造を有しており、＊Ｒ２は、単一のキラリティーの光学活性な置換基であればよく、あるいは＊Ｒ２は単一の絶対配座を有する光学活性な置換基であればよい。この、『単一のキラリティーの光学活性な置換基』とは次のような置換基である。すなわち、１または１以上の不斉炭素を有する光学活性な化合物であって、他の光学活性な異性体（エナンチオマー、あるいはジアステレオマー等）を含まず、単一の異性体からなる化合物から導かれる基を意味する。ここで『他の光学活性な異性体を含まず』あるいは『単一な』との語は、他の光学活性をまったく含まない場合を意味することはいうまでもないが、化学的に純粋と認められる程度あれば微量の他の光学活性な異性体を含んでいてもよいと解釈される。これは、物性や生理活性に影響を与えない程度であればよいともいうことができる。
すなわち＊Ｒ２は、光学活性な化合物から導かれた置換基でよく、化合物（ＩＩ）は、天然物や、合成化合物いずれであってもよい。化合物（ＩＩ）は、単一の異性体のみからなる化合物であり、異性体としては、対掌体でも、ジアステレオマーでもいずれでもよいが、化合物（ＩＩ）としては単一の対掌体であるか、単一のジアステレオマーであるかのいずれかである。
化合物（ＩＩ）としては、例えば、アミノ酸のカルボキシル基を化学変換したアミノアルコールや、アミノ酸のカルボン酸基をアミド基に変換した化合物を例示することができる。また、アミノ酸のカルボキシル基がスルフィン基となったアミン化合物でもよい。さらに、グリコシルアミン、ガラクトシルアミンなどの糖アミン誘導体でも使用できる。この様な天然物関連のアミン化合物の他、合成に係るアミン化合物として、１−フェニルエチルアミン、２−フェニルグリシノール、１−フェニル−２−トリルエチルアミン、４−ブロモ−α−フェネチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１−アミノインダン、２−アミノヘプタン、１，２，３，４，−ヒドロナフチルアミン等の各（Ｒ）体あるいは（Ｓ）体を挙げることができる。また、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール等も使用できる。
上に述べたアミン化合物の場合、窒素原子に結合した構造部分（＊Ｒ２に対応）は、窒素原子から簡単には切断・除去できない構造となるものも含まれている。しかしながら、＊Ｒ２がアミノ基から容易に除去することができれば、無置換のアミノ基を有する２−置換−２−アミノエタンニトリル化合物を簡便に光学純度よく得ることができる。したがって、この＊Ｒ２は『単一のキラリティーの光学活性なアミノ基の保護基』であってもよい。この様な光学活性なアミノ基の保護基として、式
【００１８】
【化１５】
0004166987.tif 000008
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１から６のアルキル基（これらの基の芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１種類以上の基１個以上を置換基として有していてもよい。）、または水素原子を表す。］
で表される置換基を挙げることができる。この構造の基は加水素化分解反応によって切断することができる点から好ましい。
Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃがアルキル基であるとき、このアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等を挙げることができる。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの好ましい組み合わせとしては、フェニル基、炭素数１から６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１種類以上の基１個以上を置換基として有していてもよい。）、または水素原子の組み合わせである。さらに好ましくは、フェニル基、メチル基、そして水素原子の組み合わせを挙げることができる。
＊Ｒ２として好ましいものは、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基等である。これらのうちで特に好ましいものとしては、１−フェニルエチル基である。
【００１９】
化合物（ＩＩＩ）は、次式
【００２０】
【化１６】
0004166987.tif 000009
の構造を有するが、＊Ｒ２部分は単一の立体異性であり、シアノ基の結合する炭素原子が不斉炭素となるので、化合物（ＩＩＩ）としては
次式
【化１７】
0004166987.tif 000010
または、次式
【化１８】
0004166987.tif 000011
で表されるジアステレオマーの混合物として生成する。しかしながら、＊Ｒ２部分は単一の異性なので、これらの２種のジアステレオマーは対掌体関係とはならない。したがって、ストレッカー反応の生成物としては式（Ａ）と式（Ｂ）のジアステレオマーは物性の異なるジアステレオマーとなる。この物性値の違いによって一方のジアステレオマーの分離が可能なことを本願発明者は見出したのである。
さらにこれらのジアステレオマーは溶液中では平衡関係にあり、一方が析出することによって溶媒中での両者の存在比が変化すると、析出したジアステレオマーが生成する方向に平衡がずれ、析出によって一旦減少したジアステレオマーが生成することとなる。この溶液中の平衡のずれと、一方のジアステレオマーの析出とによって、理論上、一方のジアステレオマーのみが得られることとなる。
いずれのジアステレオマーが析出するかは置換基＊Ｒ２によって定まる。一方のジアステレオマーが析出するときに他方のジアステレオマーを析出させたいときは、反対の異性の＊Ｒ２を有する化合物（ＩＩ）を反応に使用すればよい。
【００２１】
化合物（ＩＩＩ）が遊離体では油状物であることもあるが、その際は酸を添加して酸付加塩とする等して固形物に変換すればよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（カルボン酸塩）等の有機酸塩を挙げることができる。さらに、遊離体や塩は水和物として存在することもある。
【００２２】
次に化合物（ＩＩＩ）の製造方法であるが、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを、シアノ化剤の存在下に反応させればよく、いわゆるストレッカー反応を実施すればよい。
化合物（ＩＩ）は塩（酸付加塩）であってもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩あるいは硝酸塩等の無機酸塩を例示することができる。化合物（ＩＩ）として（酸付加）塩を使用するときは、この塩を遊離の塩基にできる量の塩基を添加することが必要である。
【００２３】
シアノ化剤は、シアン化水素あるいはシアン化合物を使用すればよい。
シアン化水素を用いて反応を実施するとき、使用されるシアン化水素は、反応系外で発生させたものを系内に導入してもよいが、反応系内で直接発生させてもよい。反応系内で発生させるときはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化リチウム等のシアン化アルカリ類と、塩酸に代表される種々の酸性物質との水中での塩交換反応が利用できる。また、上記のシアン化アルカリ類に亜硫酸水素ナトリウム等の還元剤を加えて発生させてもよい。
【００２４】
シアン化水素の代りとして各種のシアン化合物を用いて反応を実施することができる。このようなシアン化合物としては、アセトンシアンヒドリン、シクロヘキサノンシアンヒドリン等のシアンヒドリン化合物、トリメチルシリルシアニド、ジエチルホスホリルシアニド等の有機シアン化合物、ジエチルアルミニウムシアニド、トリブチルスズシアニド等の有機金属シアン化合物を挙げることができる。これらのシアン化合物は反応混合物に加えることで反応が進行するので、簡便でありかつ安全性も高く工程としては有利である。
この反応は、反応を阻害することがなければいずれの溶媒も使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、必要に応じて含水溶媒として使用してもよい。溶媒としてはアルコール類あるいは含水アルコール類を使用するのがよい。
【００２５】
本工程をシアン化水素にて実施するときは、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、そしてシアン化水素の発生源となる化合物（上記のシアン化アルカリ類や有機シアン化合物、そして有機金属シアン化合物等）を溶媒中に混合しておき、ここへシアン化水素の発生剤を加える方法を採用するのがより簡便である。
アセトンシアンヒドリン等のシアン化合物の場合には、シアン化水素の発生剤を添加しなくとも反応混合物中に添加するだけ反応が進行するものがあり、さらに簡便に反応を実施することができる。
本反応は、いずれの場合も−２０℃から１００℃程度の範囲の温度で行えばよく、好ましくは室温から溶媒の沸点程度である。
【００２６】
目的としていない立体配置を持ったジアステレオマーは、極性溶媒中で処理してエピメリゼーションさせ、すなわちアミノ基およびシアノ基の結合した炭素原子の立体配置を転換させて、好ましい立体配置のジアステレオマーを含む混合物に容易に変換することができる。そして、この混合物から目的の立体配置を有する化合物を分離して得ることができる。
この立体配置の変換に用いる極性溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれの溶媒も使用できるが、好ましくはプロトン性溶媒であり、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げることができる。さらに、これらプロトン性溶媒と他の溶媒の混合溶媒を用いてもよい。他の溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等の含窒素系溶媒類等を挙げることができる。また、この処理は加熱して行ってもよい。
【００２７】
さらに本願発明者は、ストレッカー反応の終了後、使用した溶媒の溶解度を減少させるために反応混合物に水等を加えてから加熱処理することで、晶析とジアステレオマーの変換を、一気にそして連続的に実施できると考えた。そしてこの方法によって目的のジアステレオマーを収率よく得ることに成功したのである。すなわち、反応混合物の溶媒の溶解度を下げることで一方のジアステレオマーの析出が促進され、一方、反応液中には溶解度の高い他方のジアステレオマーが溶存しており、これが加熱によってもう一方のジアステレオマーへの変換がおき、生成したこのジアステレオマーは溶解度が小さいため析出し、この析出によって更なるジアスレテオマーへの転換が進行するものである。
したがってこの方法を実施するには、ストレッカー反応の終了後に、同反応において使用する溶媒の溶解度を減少させる物質を反応混合物に添加することが好ましい。このための物質としては、反応溶媒と混和し、かつ生成物に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定はない。例えばアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン等の、水と混和する溶媒については水を挙げることができ、水と混和しない溶媒については、ヘキサンやベンゼン等の炭化水素類を挙げることができる。溶解度を低下させるための溶媒の添加量は、不要のジアステレオマーが析出しない程度であればよい。
なお、ジアステレオマーの物性次第ではこの様な溶媒の溶解度を減少させなくとも一方のジアステレオマーが析出する場合もある。
この工程の加熱の温度は、析出した結晶が再溶解してしまわない程度で、より低い温度であればよい。例えば、３０から６０℃程度の加熱温度でよく、より好ましくは、４０から５０℃程度である。
【００２８】
化合物（ＩＩＩ）は接触的水素添加あるいは水素移動型還元によって置換基＊Ｒ２を除去することができる。
接触的水素添加反応では、その触媒としてパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル等が適用できるが、特にラネーニッケルが好ましい。また、水素移動型還元では、水素源としてギ酸、ギ酸アンモニウム、イソプロピルアルコールなどがあり、触媒としてはパラジウムー炭素、ロジウム、ルテニウムなどが適用できるが、特にギ酸アンモニウム、パラジウムー炭素の組み合わせが好ましい。
この反応の溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。またこれらの溶媒に水を添加して行ってもよい。
本反応は、−５０℃から１００℃の範囲の温度で行えばよいが、好ましくは０℃から室温の範囲である。また、接触水素添加の際には水素ガスの圧力は、１気圧から１００気圧の範囲で実施すればよい。
また、置換基＊Ｒ２の保護基としての除去法にしたがって除去反応（脱保護反応）を実施することができる。
【００２９】
化合物（ＩＩＩ）は、シアノ基を還元することによって光学活性なジアミン化合物に変換することができる。この還元は、触媒存在下、水素雰囲気中で接触水素添加反応によって実施すればよく、Ｒ1に対して不活性であって、シアノ基をアミノメチル基に還元できるものであれば如何なる反応も適用することができる。接触水素添加反応の触媒としては、パラジウム−炭素や、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等を挙げることができるが、特にラネーニッケルが好ましい。
【００３０】
さらに化合物（ＩＩＩ）は、文献記載の方法にしたがってシアノ基を加水分解することによって、光学活性なアミノカルボアミド化合物や、光学活性なアミノカルボン酸（アミノ酸）に変化することができる（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｅ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９９８，１２０  ５３１５−５３１６）。特にアミノ酸に関しては非天然型のアミノ酸をこの方法によって製造することができ有用である。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１：（Ｓ,Ｓ）−２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−２−[（１−ジエトキシメチル）シクロプロピル]エタンニトリル
１−（ジエトキシメチル）シクロプロパンカルボアルデヒド（３０．０ｇ，３０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２４０ｍｌ）に溶解し、０℃で３０分攪拌した。ここに（Ｓ）−フェニルエチルチルアミン（４３．５ｍｌ，３３６ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液を４０℃へと昇温した。４０℃で３０分攪拌した後、アセトンシアンヒドリン（３３．４ｍｌ，３６７ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４０℃で３０分攪拌した。反応終了後、４０℃で水（２４０ｍｌ）を滴下し、温度を４０℃に保持したまま３時間攪拌した。２０℃まで冷却し、水（３０ｍｌ）を加え２０℃で１４時間攪拌した。更に０℃に冷却し３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、標記化合物（８６．２ｇ，９３％）を無色針状晶として得た。得られた結晶の光学純度はＨＰＬＣ分析より９９％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ：０．１４−０．６０（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【００３３】
実施例２：（Ｓ,Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−シクロヘキシルエタンニトリル
シクロヘキシルアルデヒド（２８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．４ｍｌ）に溶解し、０℃で３０分攪拌した。この溶液に（Ｓ）−フェニルエチルチルアミン（３３９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下して４０℃へと昇温した。４０℃で３０分攪拌後、反応液にアセトンシアンヒドリン（３０６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で３０分攪拌した。反応終了後反応液に４０℃で水（２．４ｍｌ）を滴下し、温度を４０℃に保持したまま３時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、水（３０ｍｌ）を加え２０℃で１４時間攪拌した。更に０℃に冷却し３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、標記化合物６３０ｍｇ（７０％）を無色結晶として得た。得られた結晶のジアステレオ比は１Ｈ−ＮＭＲより９５．５：４．５であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．８８（ｍ，１１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）
【００３４】
実施例３：（Ｓ，Ｓ）−２−[（１−フェニルエチル）アミノ]−２−（２−ナフチル）エタンニトリル
２−ナフトアルデヒド（４６８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃で３０分攪拌した。この溶液に（Ｓ）−フェニルエチルチルアミン（３３９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下し，４０℃へと昇温した。４０℃で３０分攪拌後、アセトンシアンヒドリン（３０６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で３０分攪拌した。反応終了後放冷し、反応液を２０℃まで冷却し１４時間攪拌した。更に０℃に冷却し３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、標記化合物６１０．２ｍｇ（７１％）を無色結晶として得た。得られた結晶のジアステレオ比は１Ｈ−ＮＭＲより９８：２であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．５８（ｍ，９Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
【００３５】
実施例４：（Ｓ,Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−（フェニルプロピオン）エタンニトリル
３−フェニルプロピオンアルデヒド（１．３４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２４０ｍｌ）に溶解し、これを０℃で３０分攪拌した。ここに（Ｓ）−フェニルエチルチルアミン（４３．５ｍｌ，３３６ｍｍｏｌ）を滴下して４０℃へと昇温した。４０℃で３０分攪拌後、アセトンシアンヒドリン（３３．４ｍｌ，３６７ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に４０℃で水（２４０ｍｌ）を滴下し、温度を４０℃に保持したまま３時間攪拌した。２０℃まで冷却し、水（３０ｍｌ）を加え２０℃で１４時間攪拌した。更に０℃に冷却し３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、標記化合物２．３５ｇ（８９％）を無色針状晶として得た。得られた結晶のジアステレオ比は１Ｈ−ＮＭＲより９７：３であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００３６】
実施例５：（Ｓ，Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−［（１−エトキシカルボニル）シクロプロピル］エタンニトリル
ナス型フラスコにエチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１０ｇ）を加え、エタノール（１００ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１２．８ｇ）、水（４０ｍｌ）に溶解したシアン化カリウム（６．９ｇ）、さらに亜硫酸水素ナトリウム（２２ｇ）を０℃にて順に加えた。反応系を５０℃で２時間撹拌した後、反応の終了を確認し、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に付し、無色油状物のジアステレオマーの混合物（１５．７ｇ，８２％）を得た。
ナス型フラスコに上述で得た化合物（５００ｍｇ、４４％ｄｅ）、６Ｎ塩酸（０．３ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）を連続的に加え、１０分間室温で攪拌した。種晶を少量添加し、さらに３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（３２６ｍｇ，５９％）を白色結晶として得た。本結晶のジアステレオ比をＨＰＬＣ分析で測定したところ、＞９９％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１８−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）