(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）に由来するアルカロイドと、
下記の化学式：
0004130473.tif 000016
で示されるチオリン酸トリアジリドとの反応生成物である、ユクレイン（ｕｋｒａｉｎ）、または薬剤学的に容認される酸と該ユクレインとの塩を、内分泌障害の治療のための医薬組成物の製造のため、有効成分として使用する方法。
【請求項２】
前記内分泌障害の治療のための医薬組成物は、骨粗鬆症の治療のための医薬組成物である
ことを特徴とする請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）に由来するアルカロイドと、
下記の化学式：
0004130473.tif 000017
で示されるチオリン酸トリアジリドとの反応生成物である、ユクレイン（ｕｋｒａｉｎ）、または薬剤学的に容認される酸と該ユクレインとの塩を、有効成分として含有してなる内分泌障害の治療のための医薬組成物。
【請求項４】
前記内分泌障害の治療のための医薬組成物は、骨粗鬆症の治療のための医薬組成物である
ことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、内分泌障害治療用医薬物の製造のためのアルカロイド燐誘導体の使用に関する。
内分泌障害とは、ホルモン異常が疾患の主原因および決定因子である症候群を意味する。そのような症候群の原因は、内分泌腺の疾患、例えばホルモン生成増加またはホルモン不足またはホルモンの完全欠如、調節プロセスによる内分泌腺機能障害、酵素系障害によって起きるホルモン生成異常または種々器官のホルモン応答変化などにあると考えられる。
骨粗鬆症もまた内分泌障害のひとつとみなされ、これは骨分解の増加および／または骨形成の減少による停留骨構造を伴う骨組織の量的減退であり、骨髄中のヘパリン含有肥満細胞の増加を伴う。この疾患の病因については多くは不明であるが、月経閉止によるエストロゲン欠乏によって少なくとも顕著に促進されることが強く示唆されている。
H. Reschら（Calcif. Tissue Int. 45, 209-213, 1989）は、骨粗鬆症の治療としてカルシトニン投与を反復ホルモン置換療法（cyclical hormone replacement therapy）の組み合わせを提唱している。同じくReschらは、Acta Endocrinologica 123, 14-18, 1990に骨粗鬆症治療のための反復エストロゲン／プロゲステロン置換療法を記述している。これらの研究結果は、骨粗鬆症の患者の治療にホルモン療法が有望であることを示している。
B.E.C. Nordinもまた、「骨粗鬆症」（Wilhelm Maudrich Publishers, Wien-Muenchen-Bern, 1989）中で、少なくとも女性では骨粗鬆症の骨再吸収の増加はおそらく卵巣の機能低下まで遡り、副腎皮質によって生成されるアンドロステンジオンは閉経後の唯一のエストロゲン源であり、これからまた微量のエストラジオールが生成されると述べている。少量のエストラジオールは周辺変換（peripheral conversion）によってテストステロンから生成され、これはまた一部は副腎皮質のアンドロステンジオンから生成され、一部は閉経後卵巣において生成される。このような複雑な機序を考えると、どのホルモン変化が閉経における骨再吸収の増加に関与しているかを特定することは難しい。後者がエストロゲン療法によって元に戻ることから、これは全有効エストロゲン活性（エストラジオールおよびエストロン）の減少によるものと考えられる。しかし、卵巣機能不全は必ずしも骨に直接に影響せず、カルシトニン分泌における変化を介して間接的に作用する。月経閉止後の直接的変化では、血清カルシウムおよび尿中カルシウムはカルシウム再吸収の増加なしに確実に増加し、この場合、３５ミリモル／日までのカルシウム要求の増加すら認められることがある。種々のホルモンおよびそれらの欠乏の骨粗鬆症への影響に関しては、上記B.E.C. Nordinの記述を参照する。
AT（オーストリア）PS 377 988およびAT PS 354 644は、新規のアルカロイド燐誘導体および新規のチオ燐酸アルカロイド誘導体塩の製造法をそれぞれ開示している。そのような化合物は、薬理学的活性を有し、細胞増殖阻止剤としての使用が考えられる。
驚いたことに、今、AT PS 377 988およびAT PS 354 644に開示されたアルカロイドの燐誘導体がそれぞれ内分泌障害、とくに骨粗鬆症の治療のための医薬物の製造に使用できることが見出された。
一般式（Ｉ）、すなわち
0004130473.tif 000002
（但し、式中の「−２Ｈ」の表記は、「アルカイド部分」と「リン含有化合物部分」が「共有結合」により連結される際、該共有結合の形成に与かる「結合手」の生成がなされたことを表示している。）
［式中、ｍおよびｎ＝１、２または３であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立してＨまたはメトキシであり、ここでＲ1とＲ2またはＲ2とＲ3は合一してまたメチレンジオキシ基でもよく、
Ｒ4とＲ5は合一して、それらが結合したＣ原子とともにできれば全体的または部分的に水素添加したフェニルまたはナフチル基を形成し、それはまたメトキシ、ヒドロキシまたはジオキシメチルによって置換されていてもよく、ここでＲ7はＨまたは＝Ｏまたは−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−鎖を介して結合した等環系（equal ring system）であり、Ｒ6は−ＣＨ3であり、二重結合は１、２および／または７、８位置に存在することができ、または
Ｒ6とＲ7は合一して、それらが結合したＣおよびＮ原子とともにできれば水素添加したベンゾまたはナフト環系を形成し、それはまたメトキシ、オキソ、メチルまたはジオキシメチル基によって置換されていてもよく、ここで１、２位置のＣ−Ｎ結合を欠いてもよく、Ｒ4およびＲ5はＨであり、
Ｒ10は２Ｈ、−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈまたは（or）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃｌであり、
Ｒ8＋Ｒ9およびＲ11＋Ｒ12は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ＝Ｓ、Ｘ＝Ｎおよびｎ＝２である場合は、Ｒ2およびＲ3は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｙ＝Ｓ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝２である場合は、Ｒ2および
0004130473.tif 000003
であり、
Ｙ＝Ｓ、Ｘ＝Ｏ、ｎ＝１である場合は、Ｒ3は
0004130473.tif 000004
であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１である場合は、Ｒ3は
0004130473.tif 000005
であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝２である場合は、Ｒ2とＲ3は
0004130473.tif 000006
であり、そして
Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ、ｎ＝１である場合は、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃｌであり、Ｒ10はＨであり、Ｒ11＋Ｒ12は−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ＝Ｓ、Ｘ＝Ｎである場合は、Ｒ3は−ＣＨ2−ＣＨ2−である］
のアルカロイドの燐誘導体および薬剤学的に容認し得る酸とのそれらの塩の製造法はAT PS 377 988から公知であり、
下記一般式、すなわち
0004130473.tif 000007
［式中、ｎは１、２または３であり、ｍは１、２または３であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはメトキシであり、ここでＲ1とＲ2またはＲ2とＲ3はまた合一してメチレンジオキシ基であってもよく、Ｒ4は水素、ヒドロキシまたはメチルであり、そして
Ｒ6が水素である場合は、Ｒ5とＲ7は合一して下記原子団、すなわち
0004130473.tif 000008
を形成するか、または
Ｒ7がメチル基である場合は、Ｒ5およびＲ6は下記原子団、すなわち
0004130473.tif 000009
であり、１、８および／または２、３位置において二重結合が存在してもよく、そしてＡは一価または多価アニオンの等価部分である］
のチオ燐酸アルカロイド誘導体の調製がAT PS 354 644に開示されている。
本発明のとくに好ましい実施態様によると、ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）のアルカロイドのチオ燐酸トリアジリジドとの反応生成物は、内分泌障害の治療とくに骨粗鬆症の治療のための医薬物の製造に使用される。以下、この反応生成物をユクレイン（ukrain）と略称する。
内分泌障害の治療におけるユクレインの驚異的な効果を動物試験モデルによって次に示す。
いくつかの生物化学的および生体力学的パラメーターへのユクレインの持続作用を卵巣切除ラットにおいて調べる。
卵巣切除は実験的骨粗鬆症のためのモデルとして認められている。試験動物に卵巣切除または非卵巣切除対応手術（手術ショックを施した対照群）を行った後２日目から、１日当たり２８ｍｇ／体重のユクレインを６ヶ月間腹腔内注射した。卵巣切除によって、ラットの血清ホルモン濃度および脳全体のカテコールアミン量のみならず、末梢血形態、アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴおよびＡＳＴ）活性および全血清タンパク質レベルに変化が起きた。変化の詳細を次表に示す。
0004130473.tif 000010
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表Ｉ〜IVから、卵巣切除ラットにおけるユクレインによって起きた変化は、卵巣切除後異常であった全てのパラメーターに関して有意であり、したがって、骨粗鬆症の場合も、改善されるであろうことが明らかである。
これに関して、処理後に殺した動物の大腿骨の機械的負荷強度は、卵巣切除対照群に較べてユクレイン投与群は有意に良好であったことはとくに注目される。
アルカロイド成分として、コプチシン、スチロピン、ベルベリン、プロトピン、アロクリプトピン、スパルテイン、コリサミン、ケリジメリン、オキシサングイナリン、サングイナリン、ジヒドロキシサングイナリン、ケリドニン、ホモケリドニン、メトキシケリドニン、ケレリスリン、ケリルチン、ウィンブラスチン、コルヒチン、コルヒセイン、デスアセチル−Ｎ−メチル−コルヒチンがとくに適していることが証明された。
反応のための燐化合物としては次の化合物がとくに適している。
0004130473.tif 000014
0004130473.tif 000015
本発明によって製造される医薬物は、好ましくは用いるアルカロイド燐誘導体またはそれらの塩の水性溶液から構成し、自体公知のさらなる補助剤と組み合わせてもよい。本発明による医薬物は、好ましくは注射によって、例えば腹腔内、筋肉内または静脈内注射によって投与され、投与量は対象疾患の軽重および患者の状態によってそれぞれ異なる。
各症例における適当用量は、一般医の裁量で決定され得る。