(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004151988.tif 000004
（式中、＊は不斉炭素原子を示す）
で示されるラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割する方法であって、
１）ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを鏡像異性形態の酒石酸と反応させる工程と、
２）形成した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を単離する工程と、
３）単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させることにより、２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を単離する工程と、
を含み、工程１および２を、水または水とイソプロパノールとの混合物中で実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
工程１および工程２における溶媒が水とイソプロパノールとの混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
水：イソプロパノールの比が１．５：１である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
水酸化ナトリウム水溶液をアルカリとして使用する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を塩酸塩に転換する方法であって、
１）請求項４記載の方法を用いてラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割すること、および
２）そのように得られた遊離異性体を塩酸と反応させること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノン（ケタミン）を分割するための、改良された方法に関する。
薬理的調査は、Ｒ−ケタミン鏡像異性体とＳ−ケタミン鏡像異性体との定性的および定量的な差を明確に示す。臨床前実験だけでなく、臨床実験においても、Ｓ−ケタミンは常にその対掌体またはラセミ化合物よりも良好な挙動を示す。これらの観点から、ラセミ化合物の分割に関して、鏡像異性体の排他的な治療用途が好まれるべきである。したがって、以下、Ｓ−鏡像異性体とは常に、塩としてＳ−（＋）−配置で存在するもの、および純粋な塩基としてＳ−（−）−配置で存在するものをいう。
ドイツ国公開特許公報第２０６２６２０号から、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割する方法であって、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを、水とアセトンとの溶媒混合物中、鏡像異性形態の酒石酸を用いて反応させ、形成した酒石酸塩をろ過およびついでアセトニトリルを使用する二重再結晶化によって単離した後、一方の異性体をアルカリとの反応によって酒石酸塩から生成させる方法が公知である。しかしながら、この方法は、不十分な収率、毒性溶媒の使用、不純な生成物、および多段階の工程を実施する必要性という問題を抱えている。
したがって、本発明の役割は、上記の難題を生じさせない、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割するための改良された方法を提供することである。
したがって、本発明の目的は、式
0004151988.tif 000002
（式中、＊は不斉炭素原子を示す）
で示されるラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割するための改良された方法であって、
１）ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを鏡像異性形態の酒石酸と反応させる工程と、
２）形成した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を単離する工程と、
３）単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させることにより、２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を単離する工程と、
を含み、工程１および２を、水中で、あるいは水とアルコールおよび／またはケトン、エーテルもしくはエステルとの混合物中で実施する方法である。
0004151988.tif 000003
本発明による方法の範囲においては、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを第一の工程で鏡像異性形態の酒石酸と反応させて、２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を形成する。この反応における溶媒としては、水あるいは水と、直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルコール類および／またはケトン類、エステル類もしくはエーテル類からなる群より選択される有機溶媒、好ましくはイソプロパノールおよび／またはアセトンとの混合物が使用される。水または水とイソプロパノールとの混合物もしくは水またはアセトンの混合物を使用することが好ましい。水とイソプロパノールとの混合物を使用する場合、水：イソプロパノールの比は１．５：１であることが好ましい。水とアセトンとの混合物を使用する場合、水：アセトンの比は、好ましくは１：０．３３〜５．０であり、特に１：３である。同じく考慮することができる他の有機溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、メチルエチルケトン、ジメチルケトン、プロピルメチルケトンおよび／または酢酸エチルがある。
第二の工程で、形成した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を単離する。これは、好ましくはろ過によって行われる。水とアセトンとの１：１０〜２０の比の混合物を使用する場合、形成した酒石酸塩を、好ましくは、工程で使用した溶媒混合物から、２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体の富化された酒石酸塩をさらに富化するために単離した後、水およびアセトンから再結晶させる。水または水とイソプロパノールとの混合物もしくは水とアセトンとの１：０．３３〜５．０の比の混合物を溶媒として使用する場合、単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩の再結晶を省くことができる。
第三の工程で、工程２で得られた２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させ、それによって結晶質の生成物を得る。これは、異性体的に純粋な２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンである。これは、たとえばろ過によって得ることができる。
続いて、異性体的に純粋なケタミンを、塩酸によって対応する塩酸塩に転換することができる。
以下、実施例に基づいて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲をどのようにも限定しないことを、理解されたい。
例１
Ｒ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）を、沸点温度のアセトン６１３mlに溶解し、ついでＬ−（＋）−酒石酸３１．５ｇ（０．２１mol）と混合した。明澄な溶液を得るため、水４０mlを沸点温度でそれに加え、ついでまだ熱いうちに、明澄な溶液をろ別した。小さな予備実験で得ておいた種結晶を添加した後、攪拌しながら全体を周囲温度まで冷ました。一夜放置した後、形成した結晶を吸引によってろ別し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）。
収量（酒石酸塩）：６４．８ｇ
融点：１６１℃
［α］D：＋２６．１°（ｃ＝２／Ｈ2Ｏ）
その後、アセトン１，２２６mlと水９０mlとの混合物中で、晶出物を再結晶させた。周囲温度まで冷まし、ついで４時間攪拌した後、結晶を吸引によってろ別し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）。酒石酸塩３８．８ｇ（理論値の９５．２９％）が得られた。
融点：１７５．３℃
［α］D：＋６８．９°（ｃ＝２／Ｈ2Ｏ）
酒石酸塩３８．８ｇを水酸化ナトリウム水溶液４２０ml中に取り、ジエチルエーテル５４０mlとともに攪拌することにより、塩基を遊離させた。エーテル相をまず水で洗浄し、ついで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、回転エバポレータ上で、溶液が乾燥状態になるまで溶媒を蒸発させたところ、結晶質で無色の生成物が残った。
収量（粗塩基）：２１．５ｇ＝理論値の８６．０％
融点：１１８．９℃（文献値：１２０〜１２２℃）
［α］D：−５５．８°（ｃ＝２／ＥｔＯＨ）（文献値：−５６．３５°）
さらなる精製を達成できるように、塩基をシクロヘキサンから再結晶させることができた。このために、粗塩基１０．７５ｇを沸点温度のシクロヘキサン４３mlに溶解した。攪拌しながら明澄な溶液を約１０℃まで徐冷し、さらに、この温度で約１時間攪拌した。沈殿した晶出物を吸引によってろ別し、恒量まで乾燥させた。
収量（塩基）：１０．３ｇ＝理論値の８２．４％
融点：１２０℃（文献値：１２０〜１２２℃）
［α］D：−５６．８°（ｃ＝２／ＥｔＯＨ）（文献値：−５６．３５°）
例２
水１２５mlを取り、ついでＬ−（＋）−酒石酸３１．５ｇ（０．２１mol）およびＲ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）をそれに加えた。この混合物を攪拌しながら５０〜６０℃まで加温すると、明澄な溶液が得られた。攪拌しながら周囲温度まで冷まし、ついで一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物をまず水（１〜６℃）で洗浄し、ついでいずれも２０mlのアセトンで２回洗浄した。空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）、酒石酸塩３１．７９ｇ（理論値の７８．２３％）が得られた。
例３
水１２５mlを取り、ついでＬ−（＋）−酒石酸３９．８ｇ（０．２７mol）およびＲ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）と混合した。この混合物を攪拌しながら５０〜６０℃まで加温すると、明澄な溶液が得られた。
攪拌しながら周囲温度まで冷まし、ついで一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物を水８ml（１〜６℃）で洗浄し、その後いずれも２０mlのアセトンで２回洗浄した。
空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）、酒石酸塩３２．５８ｇ（理論値の８０．０２％）が得られた。
例４
水１５０mlおよびイソプロパノール５０mlを取った。Ｌ−（＋）−酒石酸３９．８ｇ（０．２１mol）およびＲ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）を加えた後、この混合物を攪拌しながら、溶液が得られるまで還流温度に加熱した（すべてが溶解するまで水を加えてもよい）。
続いて、溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷まし、一夜攪拌した。結晶を吸引によってろ別し、ついで水／イソプロパノールの１：２混合物２０mlで洗浄し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）。酒石酸塩２４．４５ｇ（理論値の６２．６３％）が得られた。
例５
Ｒ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）を沸点温度でアセトン３００mlに溶解し、ついでＬ−（＋）−酒石酸３１．５ｇ（０．２１mol）および水１００mlと混合した。攪拌しながら全体を冷ます。そして種結晶を添加してもよい。
一夜放置した後、形成した結晶を吸引によってろ別し、さらに、いずれも２０mlのアセトンで２回洗浄し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）。酒石酸塩３０．３０ｇ（理論値の７４．５７％）が得られた。
例６
水７５mlとイソプロパノール５０mlを取り、ついでＬ−（＋）−酒石酸３９．８ｇ（０．２１mol）をそれに加えた。混合物を攪拌しながら還流温度まで加熱すると、明澄な溶液が得られた。溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷まし、一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物を水／イソプロパノールの１：２混合物２０mlで洗浄した。空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると（まず周囲温度、ついで５０〜６０℃）、酒石酸塩３４．８４ｇ（理論値の８５．７４％）が得られた。
例７
例４で得たＳ−（＋）−酒石酸塩２０ｇを、３０〜４０℃の水１００mlに溶解した。５０％水酸化ナトリウム溶液約７mlを用いて、Ｓ−（−）−ケタミン塩基をpH約１３まで沈殿させた。それを吸引によってろ別し、水でpHが７〜８の中性になるまで洗浄した。続いて、これを空気循環式乾燥キャビネット中、５０℃で約２４時間乾燥させた。Ｓ−（−）−ケタミン１１．９３ｇ（理論値の９７．７９％）が得られた。
例８
例７で得たＳ−（−）−ケタミン５ｇを、約５０℃のイソプロパノール５０mlに溶解した。けいそう土上で吸引によってろ別してもよい。続いて、０〜１のpH値に到達するまで、気体塩化水素を５０〜６０℃で通した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、吸引によってろ別し、約５mlのイソプロパノールで洗浄した。湿った生成物を空気循環式乾燥キャビネット中、約５０℃で一夜乾燥させた。Ｓ−（＋）−ケタミン塩酸塩５．０９ｇ（理論値の８８．０６％）が得られた。