(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
0004090070.tif 000235
〔式中、R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、Ｃ1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく；
Xは、下記式（i）で表される基；
0004090070.tif 000236
（式中、Yは、−O−、−NR8O−、−ONR8−、−NR8CO−または−NR8SO2−を示し；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し；
R8は水素原子、アルキル基、−ORaまたは−COR9を示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
R9は水素原子、アルキル基、−ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
R8、R9はZ中のアルキレン鎖と結合するか、若しくはW中のRaまたはRbで表される置換基とお互い結合し、ヘテロ環を形成してもよい。）
または、Xは下記式（ii）で表される基を示し；
0004090070.tif 000237
（式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−O CO−、
−NRa−、または−SO2−を示し；
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示す）
上記式（i）または（ii）において、
WまたはW’は、同一または異なって、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を１〜３個有していてもよい。
ただし、Xが上記式（i）で表される基であり、かつＹが−O−以外の場合、Wは水素原子であってもよい。〕。
で表される、化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
前記Xが、式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、前記Zが、炭素原子１〜５個のアルキレン鎖（式中、該アルキレン鎖は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、オキソおよびハロゲン原子を除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、
該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaを置換基に有していてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基  を置換基に有していてもよい。）
で表される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
前記Xが、式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、Z中の該アルキレン鎖が、下記の式で表される基；
−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2 CH(Me) −、−CH2 C(Me)2−、−C(Me)2 CH2−、−(CH2) 2 CH(Me) −、−(CH2) 2 C(Me)2−、−C H(Me) (CH2) 2−、−C(Me)2 (CH2) 2−、−CH2 CH(Me) CH2−、−CH2 C(Me)2 CH2−、−CH2 C(CH2 CH2)CH2−、−CO−、−CH2CO−、−CO CH2−、−(CH2) 2 CO−、−CO (CH2) 2−、−CHOH−、−CH2 CH(OH) −、−CH(OH) CH2−、−CH2 CH(OH) CH2−、−CH(OH) CH2 CH2−、および−CH2 CH2 CH(OH) −のいずれかで示される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
前記Xが式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、前記R8が、水素原子、水酸基、C1-5アルキル基または−COR9を示し、
R9は水素原子、水酸基、C1-5アルキル基またはC1-5アルコキシ基を示し、
前記のR8またはR9における該アルキル基、該アルコキシ基中における炭化水素の任意位置に、１〜３個の水酸基を置換基に有していてもよい、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
前記Xが式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、前記R8が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i-ブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、ホルミル基、アセチル基、２−メトキシアセチル基、２−エトキシアセチル基、２−ヒドロキシアセチル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基、２−メトキシプロピオニル基、２−エトキシプロピオニル基、２−ヒドロキシプロピオニル基、３−メトキシプロピオニル基、３−エトキシプロピオニル基、３−ヒドロキシプロピオニル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、ヒドロキシメチル基、または２−ヒドロキシエチル基、で示される基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
前記Xが式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、Yが、−O−、−NHO−、−N(COCH3)O−、−N(COCH2OH)O−、−N(COCH2CH3)O−、−N(COCH(OH)CH3)O−、−N(COCH2CH2OH)O−、−N(COCH(OH)CH2OH)O−、−N(COCH2CH2CH3)O−、−N(COCH2CH2CH2OH)O−、−N(COCH(OH)CH2CH3)O−、−N(COCH2CH(OH)CH3)O−、−NHCO−および−NHSO2−のいずれかである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
請求項１記載のＸが、式（ii）で表される基であり、Ｘが下記式で表される基；
0004090070.tif 000238
（式中、
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示し；
W’は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。）のいずれかである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
前記Ｘが、式（ii）で表される基であって、W’が、下記式で表される基；
−Me、−Et、−n-Pr、−i-Pr、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(OH)CH3、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基である、請求項１または７に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
前記Ｘが、式（ii）で表される基であって、Z'中の該アルキレン鎖が、下記の式で表される基；
−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2 CH(Me) −、−CH2 C(Me)2−、−C(Me)2 CH2−、−(CH2) 2 CH(Me) −、−(CH2) 2 C(Me)2−、−C H(Me) (CH2) 2−、−C(Me)2 (CH2) 2−、−CH2 CH(Me) CH2−、−CH2 C(Me)2 CH2−、−CHOH−、−CH2 CH(OH) −、−CH(OH) CH2−、−CH2 CH(OH) CH2−、−CH(OH) CH2 CH2−、−CH2 CH2 CH(OH) −、−CO−、−CH2CO−、−CO CH2−、−(CH2) 2 CO−、−CO (CH2) 2−、および、−CH2 CH(OH) CH2−のいずれかで示される基である、請求項１、７および８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
前記Ｘが、式（ii）で表される基であって、さらに以下の式で表される基；
0004090070.tif 000239
（式中、アルキレン鎖に含まれる任意の位置で、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。）のいずれかである、請求項１、７〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｘが、下記式（iii）または(iv)；
0004090070.tif 000240
（式中、nは１〜５の整数を示し、n'は０〜５の整数を示し、上記式中、−(CH2)n−または−(CH2)n'−で表される繰り返し単位に含まれる炭化水素上の任意の位置で、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。）
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
前記Xが、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシ２−ジメチルプロポキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−メチルカルバモイルエトキシ基、２−メタンスルホニル−エトキシ基、２−アセチルアミノ−エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシアミノ基、３−ヒドロキシプロピオニルアミノ基、２−ヒドロキシエタンスルホンアミド基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ基、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ基、２−メチルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−アセチルアミノ−エトキシアミノ基、２−メタンスルホニル−エトキシアミノ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシアミノ基、３−ヒドロキシプロポキシアミノ基、2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ基、2-メチルアミノ-エトキシ基、2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシ基、2-モルホリン-4-イル-エトキシ基、または2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ基、２−メチルアミノ−エトキシアミノ基、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシアミノ基、
ホルミル-メトキシアミノ基、アセチル-メトキシアミノ基、メトキシ-プロピオニルアミノ基、イソブチリル-メトキシ-アミノ基、(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシアミノ基、メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ基、アセチル-エトキシ-アミノ基、エトキシ-プロピオニル-アミノ基、アセチル-イソプロポキシ-アミノ基、アセチル-ヒドロキシ-アミノ基、アセトキシ-アセチル-アミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ基、アセチル-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-プロピオニルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-イソブチリルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-アミノ基、
2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ基、
メチルカルバモイルメトキシアミノ基、エチルカルバモイルメトキシアミノ基、プロピルカルバモイルメトキシアミノ基、イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ基、ジメチルカルバモイルメトキシアミノ基、２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ基、３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ基、２−メトキシカルボニル−エトキシアミノ基、メトキシアミノ基、メトキシ-メチル-アミノ基、エトキシアミノ基、イソプロポキシアミノ基、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ基、2-メチルスルファニル-エトキシアミノ基、2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ基、3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ基、3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ基、2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ基、2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ基、
2-ヒドロキシ-アセチルアミノ基およびアセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)アミノ基からなる群から選ばれる１種の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
前記Xが、３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル基、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル基、４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル基、4-ヒドロキシ-３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル基、3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イル基、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソ-ピペリジン-1-イル基、2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル基、および2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イル基からなる群から選ばれる１種の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
前記R1が、ヨウ素原子、臭素原子、ビニル基またはエチニル基である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
前記R1が、ヨウ素原子またはエチニル基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
前記R2が、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
前記R2が、フッ素原子である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
前記R3が、フッ素原子である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
R4が、１〜３個の水酸基で置換された炭素原子１〜５個のアルキル基である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
R4が、下記で示される基
0004090070.tif 000241
からなる群から選択される基である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２１】
前記のRa、Rbは、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i-ブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、および、３−ヒドロキシプロピル基からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２２】
前記Xが、式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、このときのWまたはW’が、同一または異なって、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−COOH、−COOMe、−COOEt、−COOCOMe、−COCl、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)および−NHCO(i-Pr) からなる群から選択される基であって、かつＹが−O−以外の場合、Wは水素原子であってもよい請求項１〜６に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２３】
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｂ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（２）Ｂ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（３）Ｂ−３
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（４）Ｂ−４
2-(2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（５）Ｂ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ビニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（６）Ｂ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-ヒドロキシ-プロポキシメチル)-ベンズアミド
（７）Ｂ−７
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（８）Ｂ−８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシメチル)-ベンズアミド
（９）Ｂ−９
5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（１０）Ｂ−１０
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メチルカルバモイル-エトキシメチル)-ベンズアミド
（１１）Ｂ−１１
5-(2-アセチルアミノ-エトキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（１２）Ｂ−１２
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メタンスルホニル-エトキシメチル)-ベンズアミド、
（１３）Ｂ−１３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(1H-イミダゾール-2-イルメトキシメチル)-ベンズアミド、
（１４）Ｂ−１４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-ベンズアミド
（１５）Ｂ−１５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メチルアミノ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（１６）Ｂ−１６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシメチル]-ベンズアミド
（１７）Ｂ−１７
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシメチル)-ベンズアミド、
（１８）Ｂ−１８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシメチル]-ベンズアミド、および
（１９）Ｂ−１９
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド。
【請求項２４】
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｃ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（２）Ｃ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３）Ｃ−３
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（４）Ｃ−４
2-(2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（５）Ｃ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ビニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（６）Ｃ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（７）Ｃ−７
5-[(2-アセチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（８）Ｃ−８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（９）Ｃ−９
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(1H-イミダゾール-2-イルメトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１０）Ｃ−１０
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１１）Ｃ−１１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１２）Ｃ−１２
5-[(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１３）Ｃ−１３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド、
（１４）Ｃ−１４
5-(エチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１５）Ｃ−１５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド、
（１６）Ｃ−１６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１７）Ｃ−１７
5-(ジメチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１８）Ｃ−１８
５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１９）Ｃ−１９
５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２０）Ｃ−２０
５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２１）Ｃ−２１
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２２）Ｃ−２２
３−[Ｎ−［２，３−ジフルオロー４−（２−フルオロー４−ヨードーフェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシカルバモイル）ベンジル]アミノオキシ]プロピオン酸メチルエステル、
（２４）Ｃ−２４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド、
（２５）Ｃ−２５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（２６）Ｃ−２６
5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２７）Ｃ−２７
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシアミノ−メチル)−ベンズアミド、
（２８）Ｃ−２８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（２９）Ｃ−２９
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３０）Ｃ−３０
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３１）Ｃ−３１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３２）Ｃ−３２
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３３）Ｃ−３３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３４）Ｃ−３４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、および
（３５）Ｃ−３５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド。
【請求項２５】
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｅ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（２）Ｅ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（３）Ｅ−３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-エタンスルホニルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（４）Ｅ−４
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(2-ヒドロキシ-エタンスルホニルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（５）Ｅ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、および
（６）Ｅ−６
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド。
【請求項２６】
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｆ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(ホルミル-メトキシ-アミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２）Ｆ−２
5-[アセチル-メトキシ-アミノ-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（３）Ｆ−３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（４）Ｆ−４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（５）Ｆ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-{[(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシ-アミノ]-メチル}-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（６）Ｆ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド、
（７）Ｆ−７
5-[(アセチル-メトキシ-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（８）Ｆ−８
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（９）Ｆ−９
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１０）Ｆ−１０
5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１１）Ｆ−１１
5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１２）Ｆ−１２
5-[(アセチル-イソプロポキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１３）Ｆ−１３
5-[(アセチル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１４）Ｆ−１４
5-[(アセトキシ-アセチル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１５）Ｆ−１５
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１６）Ｆ−１６
5-{[アセチル-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１７）Ｆ−１７
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１８）Ｆ−１８
5-{[アセチル-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１９）Ｆ−１９
5-{[アセチル-(2-プロピオニルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２０）Ｆ−２０
5-{[アセチル-(2-イソブチリルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２１）Ｆ−２１
5-{[アセチル-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２２）Ｆ−２２
5-{[アセチル-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２３）Ｆ−２３
5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２４）Ｆ−２４
5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２５）Ｆ−２５
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、および
（２６）Ｆ−２６
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド。
【請求項２７】
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｇ−１
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
（２）Ｇ−２
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
（３）Ｇ−３
５−（４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（４）Ｇ−４
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（５）Ｇ−５
２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
（６）Ｇ−６
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（７）Ｇ−７
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-オキソ-イソオキサゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド、および
（８）Ｇ−８
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（4-ヒドロキシ-３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド。
【請求項２８】
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｈ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（２）Ｈ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（３）Ｈ−３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
（４）Ｈ−４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
（５）Ｈ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド、
（６）Ｈ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、および
（７）Ｈ−７
5-(2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イルメチル)-3.4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ）-ベンズアミド。
【請求項２９】
下記一般式（６）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｅ）；
0004090070.tif 000242
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
前記式（６）中、下記式（a）
0004090070.tif 000243
で表される基は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、Rdは、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく、
前記R1、R2、R3、およびUは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
【請求項３０】
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子であり；
前記Uが−O−である、請求項２９に記載の合成中間体（Ｅ）。
【請求項３１】
（a)で表されるヘテロ環式基が、水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい［１，３］ジオキソラン−２−イル基、または［１，３］ジオキサン−２−イル基である請求項２９記載の合成中間体（Ｅ）。
【請求項３２】
下記一般式（７）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｆ）；
0004090070.tif 000244
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記式（７）中、下記式（a）
0004090070.tif 000245
で表される基は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、Rdは水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく、
前記R1、R2、R3、およびUは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
【請求項３３】
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子であり；
前記R４がヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシ基は保護されていても良い；
前記Ｕが−Ｏ−である、請求項３２記載の合成中間体（Ｆ）。
【請求項３４】
（a)で表されるヘテロ環式基が、水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい［１，３］ジオキソラン−２−イル基、または［１，３］ジオキサン−２−イル基である請求項３２記載の合成中間体（Ｆ）。
【請求項３５】
下記一般式（１０）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｉ）；
0004090070.tif 000246
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、Ｚ、WおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
【請求項３６】
請求項３５における合成中間体（Ｉ）であって、下記一般式（１２）で表される合成中間体（Ｋ）；
0004090070.tif 000247
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖を示し；
W’が、下記式で表される基；
−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
Ｑが−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示し；
R1、R2、R3は前記のとおりであり、R1、R2、R3、Z’、ＱおよびW’は合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
【請求項３７】
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子である、請求項３５または３６記載の合成中間体。
【請求項３８】
下記一般式（１３）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｌ）；
0004090070.tif 000248
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖を示し；
W’が、下記式で表される基；
−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
Ｑは、−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示し；
前記R1、R2、R3、R4、Z’、ＱおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
【請求項３９】
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子である、
前記R４がヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていてもよい、請求項３８記載の合成中間体（Ｌ）。
【請求項４０】
下記一般式（６）で表される合成中間体（Ｅ）または下記一般式（７）で表される合成中間体（Ｆ）；
0004090070.tif 000249
〔式（６）、（７）において、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記式（６）および（７）中、下記式（a）
0004090070.tif 000250
で表される基は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、Rdは水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく、
前記R1、R2、R3、およびUは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下で、還元剤と反応させる工程を含む、それぞれ、下記一般式（１４）、（１５）、（１４’）または（１５’）で表される化合物（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｍ’）または（Ｎ’）の製造方法；
0004090070.tif 000251
〔式（１４）、（１５）、（１４’）、（１５’）中、R1、R2、R3、R4、Uは、それぞれ、式（６）、（７）のそれらと同義であり；
Ｚは、前記(a)中の環を形成したアルキレン鎖に対応し、該Ｚは1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
W'は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される置換基を示し、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。〕。
【請求項４１】
下記一般式（８）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｇ）；
0004090070.tif 000252
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、Z、WおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
または；
下記一般式（９）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｈ）；
0004090070.tif 000253
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し；
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、Z、WおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下、還元剤と反応させる工程を含む、それぞれ、下記一般式（１０）で表される化合物（Ｉ）、または、下記一般式（１１）で表される化合物（Ｊ）の製造方法；
0004090070.tif 000254
0004090070.tif 000255
〔式（１０）、（１１）中、R1、R2、R3、R4、Z、WまたはW’は、それぞれ、式（８）、（９）のそれらと同義である。〕。
【請求項４２】
下記一般式（１２）表される合成中間体（Ｋ）または下記一般式（１３）で表される合成中間体（Ｌ）；
0004090070.tif 000256
0004090070.tif 000257
〔式（１２）、（１３）において、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Z’は、1〜3個のＷ’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示し；
W’は、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、または、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
Ｑは、−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示し；
前記R1、R2、R3、R4、Z’、W’およびＱは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
を、溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらに溶媒にペプチド縮合剤を存在させてもよく、分子内で環化反応をさせる工程を含む、それぞれ、下記一般式（１６）または（１７）で表される化合物（Ｏ）あるいは（Ｐ）の製造方法；
0004090070.tif 000258
0004090070.tif 000259
〔式（１６）、（１７）において、R1、R2、R3、R4、Z’は、それぞれ、式（１２）、（１３）のそれらと同義である。〕。
【請求項４３】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物の、下記一般式（１０）で表される合成中間体（Ｉ）：
0004090070.tif 000260
または；
請求項１に記載の式（１）で表される化合物の、下記一般式（１１）で表される合成中間体（Ｊ）：
0004090070.tif 000261
〔式（１０）、（１１）中、R1、R2、R3、R4、ＺおよびＷはそれぞれ独立に、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Zは、1〜3個のＷ’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、R4、Ｚ、ＷおよびＷ'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕と、
下記式で表されるカルボン酸誘導体；
R9CO−Q
〔式中R9は、水素原子、アルキル基または−ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
Qは−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり；Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基を示し；
Ra、Rbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
R9およびQは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕と、
さらに縮合剤を存在させてもよい溶媒中、塩基存在下、酸存在下、又は中性条件下、反応させる工程を含む、下記一般式（１８）で表される化合物（Ｓ）または下記一般式（１９）で表される化合物（Ｔ）の製造方法；
0004090070.tif 000262
0004090070.tif 000263
〔式（１８）、（１９）において、R1、R2、R3、R4、ＺおよびＷは、それぞれ、前記式（１０）、（１１）のそれらと同義であり；R9は、前記カルボン酸誘導体のそれと同義である。〕。
【請求項４４】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、ＭＥＫ阻害剤。
【請求項４６】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
【請求項４７】
前記増殖性疾患が癌である、請求項４６に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
【請求項４８】
前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膵臓癌である請求項４７に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
【請求項４９】
ＭＥＫ阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項５０】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤。
【請求項５１】
炎症を伴う関節疾患が変形性関節症または関節リウマチである請求項５０に記載の予防剤または治療剤。
【請求項５２】
下記一般式（１６）で表される化合物（Ｏ）：
0004090070.tif 000264
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Z’は、1〜3個のＷ’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示し；
W’は、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NHEt、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、または、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
前記R1、R2、R3、Z’およびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
【請求項５３】
下記一般式で表される化合物（ＸＸＶ）を、溶媒中、ペプチド合成用縮合剤、および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ４で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させる、下記一般式で表される化合物（Ｉ−ｇ）の製造方法：
0004090070.tif 000265
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖を示し；
W’は、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
前記R1、R2、R3、R4、Z’およびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、MEK阻害活性を有する新規化合物、その医薬的に許容し得る塩、前記化合物の合成中間体、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はＭＥＫ阻害剤として有用である。前記化合物は、増殖性疾患、例えば癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症などの治療に、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Cell survival は種々の細胞外シグナル、例えば成長因子、サイトカイン、そして細胞外マトリックス（ECM）により、細胞表面の受容体を通して規制（regulate）される。
２つの主要なシグナル伝達経路が、この細胞表面から細胞核内へのシグナルの伝達プロセスを制御する。一つはRasシグナル伝達経路であり、一つはPI3K（Phosphatidylinositol 3 kinase）経路である。PI3K経路は細胞表面受容体によって、あるいは、間接的にRasにより活性化される。本発明はこのうちRasシグナル伝達経路に焦点をあてている。【０００３】
３つのキナーゼすなわちRaf、MEK (=MAPK or ERK kinase)、ERK(=extracellular stimulus regulated kinase)により構成される、MAPK（＝ mitogen-activated protein kinase）カスケードは、Rasシグナル伝達経路の鍵となるモジュールであり、Rasの活性化により開始され、細胞外シグナルに呼応して、細胞の増殖（proliferation）、分化(differentiation)、および形質転換(transformation)の調整に重要な役割をはたす。（非特許文献１〜７）【０００４】
Rasの活性化は、GTP exchange factors (GEFs)とGTPase activating proteins (GAPs)間の相互作用（interplay）により制御されている（非特許文献８）。GEFｓはRas-GTP複合体形成をおこなうことによりRasの活性化を、GAPsはRas-GDP複合体形成を行なうことによりRasの非活性化をもたらす。Rasの活性化は増殖因子などの細胞外シグナルが細胞表面の受容体に作用することにより、あるいはRas自身の突然変異（mutation）によりもたらされる。多くのヒトがん細胞においてRasのmutation が観察されており、RasのmutationはRasが常に活性化である状態（GTP複合体）を維持し、ヒトがん細胞増殖において重要な役割を果たしていることが知られている。【０００５】
活性化されたRasはセリン・トレオニンプロテインキナーゼであるRaf-１と相互作用しRaf-1を活性化する（非特許文献９、１０）。
活性化されたRaf-1は引き続き、MEK1およびMEK2をリン酸化し活性化する。そのリン酸化はMEK上の２つのセリン残基上（Ser218, Ser222）で起こる（非特許文献１１〜１５）。【０００６】
MEKは二重特異性（dual specificity）キナーゼであり、活性化されたMEKはERK1およびERK2をチロシン(185)およびトレオニン（183）残基上にてリン酸化する（非特許文献１６、１７）。
MEK によるERKのリン酸化はERKの活性化のみならず、ERKの細胞核内への転座（translocation to the nucleus）をもたらす。
活性化されたERK（MAPK）は結果的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たとえばtranscription factors などを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変化（増殖、分化、転換）をもたらす。【０００７】
MEKの基質特異性は高く、ERK1およびERK2以外にはMEKがリン酸化する基質は見つかっていない（非特許文献１８）。
このような、MEKが併せ持つ、高い基質特異性（ERK１、２のみが基質）および二重特異性（dual specificity）（チロシンとトレオニンをリン酸化）という他のキナーゼにはあまり見られないユニークな性質は、MEKがMAPKパスウェイにシグナルを統合していく上で中心的な役割を果たしていることを示している。【０００８】
MEK/MAPK経路（pathway）の構成性活性化（constitutive activation）が比較的多くのがん細胞の腫瘍性表現系（neoplastic phenotype）に関連していることが示されている（非特許文献１９〜２１）。
また、構成的なMEKの活性化が、結果的に細胞の変質（転換）（癌化）をもたらすことが知られている（非特許文献２２、２３）。【０００９】
さらに、MEK阻害剤（PD98059など）を用いた研究によって、MEKを阻害することにより、細胞増殖に欠陥(impaired proliferation)が起きるのみならず、細胞の分化（differentiation）、アポトーシス（apoptosis）、そして血管新生（angiogenesis）を含むさまざまな細胞の現象に対してインパクト（支障）を与えることが明らかになっている（非特許文献２４〜３１）。【００１０】
以上のことからMAPKカスケードの主要なメディエーターの一つであるMEKが、細胞増殖の異常性からもたらされる疾患の治療分野において潜在的に治療剤の標的となると考えられる。【００１１】
これまで、ＭＥＫ阻害のための化合物が数多く報告されている。例えば、２−フェニルアミノ−安息香酸、またはその誘導体を中心骨格として、種々の部位に多様な置換基を展開した化合物が知られている（特許文献１〜３１）。これらの中で、アミドの窒素原子にアルコキシ基を置換基に有するＮ−アルコキシ−２−フェニルアミノ−ベンズアミド誘導体も既に知られている。さらにこのベンズアミド環5位にハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基などの置換基を導入した化合物も知られている（特許文献４、６、１５、２３、２４）。【００１２】
一方、MEK阻害剤としての特徴を有する化合物の、癌に対する効果が注目され、報告されている。たとえば下記化合物CI-1040（特許文献６、実施例９５）が挙げられる。しかしながら、2002年American Society of Clinical Oncology Annual Meetingにおいて前記化合物の第一相臨床試験の結果が報告されたものの（非特許文献３２）、該化合物は、体内において速やかに加水分解を受け不活性化されること、脂溶性が高く水に対する溶解性が低いこと、薬物動態パラメータの患者間差が大きいこと等の問題が指摘されており、その後CI-1040の臨床試験は中止になっている。現在はPD0325901（WO02/06213）が、米国において第二相臨床試験の段階にある。
0004090070.tif 000002
【００１３】
一方で、MEK阻害剤としての特徴を有する化合物に関し、これを用いたリウマチ様関節炎または骨関節炎を予防または処置する方法も報告されている（特許文献８、２３、３１）。
【特許文献１】ＵＳ６２５１９４３
【特許文献２】ＵＳ６３１００６０
【特許文献３】ＵＳ６５０６７９８
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ９８／３７８８１
【特許文献５】国際公開公報ＷＯ９９／０１４２１
【特許文献６】国際公開公報ＷＯ９９／０１４２６
【特許文献７】国際公開公報WO００／３５４３５
【特許文献８】国際公開公報WO００／３５４３６
【特許文献９】国際公開公報WO００／３７１４１
【特許文献１０】国際公開公報WO００／４０２３５
【特許文献１１】国際公開公報WO００／４０２３７
【特許文献１２】国際公開公報WO００／４１５０５
【特許文献１３】国際公開公報WO００／４１９９４
【特許文献１４】国際公開公報WO００／４２００２
【特許文献１５】国際公開公報WO００／４２００３
【特許文献１６】国際公開公報WO００／４２０２２
【特許文献１７】国際公開公報WO００／４２０２９
【特許文献１８】国際公開公報WO００／６４８５６
【特許文献１９】国際公開公報WO０１／０５３９０
【特許文献２０】国際公開公報WO０１／０５３９１
【特許文献２１】国際公開公報WO０１／０５３９２
【特許文献２２】国際公開公報WO０１／０５３９３
【特許文献２３】国際公開公報WO０１／６８６１９
【特許文献２４】国際公開公報WO０２／０６２１３
【特許文献２５】国際公開公報WO０２／１８３１９
【特許文献２６】国際公開公報WO０３／０６２１８９
【特許文献２７】国際公開公報WO０３／０６２１９１
【特許文献２８】国際公開公報WO０３／０７７８５５
【特許文献２９】国際公開公報WO０３／０７７９１４
【特許文献３０】国際公開公報WO０４／０５６７８９
【特許文献３１】特開２００１−５５３７６号公報
【非特許文献１】Person, G., F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, and M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001)
【非特許文献２】Bryan A. Ballif and John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 397-408 (2001)
【非特許文献３】Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol., 71 479-500 (1999)
【非特許文献４】Lewis TS, Shapiro PS and Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139 (1998)
【非特許文献５】Kolch W, Biochem. J., 351, 289-305 (2000)
【非特許文献６】Judith S Sebolt-Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000)
【非特許文献７】Roman Herrera and Judith S.Sebolt-Leopold, Treds in Molecular Medicine, 8, S27-S31 (2002)
【非特許文献８】Giorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli Arianna Tocchetti, Metello Innocenti, Giuseppina Giardina and Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)
【非特許文献９】Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J and Rapp UR, Trends Biochem. Sci., 19, 474-480 (1994),
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【非特許文献１７】Seger R and Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)
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【非特許文献２０】Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93, 3893 (1999)
【非特許文献２１】Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001)
【非特許文献２２】Cowley S, Paterson H, Kemp P and Marshall CJ, Cell, 77, 841-852 (1994)
【非特許文献２３】Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasawa K, Vande Woude GF and Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)
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【非特許文献２５】Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT and Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995)
【非特許文献２６】Pages G, Lenorman D, L'Allemain G, Chambard JC, Meloche S and Puyssegur J, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90, 8319-8323 (1993)
【非特許文献２７】Pang L, Sawada T, Decker SJ and Saltiel AR., J. Biol. Chem., 270, 13585-13588 (1995)
【非特許文献２８】Finalay D, Healy V, Furlong F, O'Connell FC, Keon NK and Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000)
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【非特許文献３０】Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S and Cherexh DA, J. Cell Biol., 141, 1255-1263 (1998)
【非特許文献３１】Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J and Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)
【非特許文献３２】2002年 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting（２００２年５月１８日〜２１日、アブストラクトNo.３２０，３２１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、優れたＭＥＫ阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、鋭意種々研究を積み重ねた結果、N−アルコキシ−２−フェニルアミノ−ベンズアミド誘導体の環５位に置換基を導入した化合物が、予想外にも優れたＭＥＫ阻害効果を有し、しかも体内における安定性、水に対する溶解性にも優れることを見出した。その上、本発明化合物は腫瘍増殖抑制活性や関節炎発症抑制効果を有していることを見出し、癌の予防または治療剤や関節炎予防または治療剤として、生物学的有用性が改善された薬剤となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記を含む。【００１６】
〔１〕
下記一般式（１）
0004090070.tif 000003
〔式中、R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、Ｃ1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく；
Xは、下記式（i）で表される基；
0004090070.tif 000004
（式中、Yは、−O−、−NR8O−、−ONR8−、−NR8CO−または−NR8SO2−を示し；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し；
R8は水素原子、アルキル基、−ORaまたは−COR9を示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
R9は水素原子、アルキル基、−ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
R8、R9はZ中のアルキレン鎖と結合するか、若しくはW中のRaまたはRbで表される置換基とお互い結合し、ヘテロ環を形成してもよい。）
または、Xは下記式（ii）で表される基を示し；
0004090070.tif 000005
（式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−O CO−、
−NRa−、または−SO2−を示し；
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示す）
上記式（i）または（ii）において、
WまたはW’は、同一または異なって、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を１〜３個有していてもよい。
ただし、Xが上記式（i）で表される基であり、かつＹが−O−以外の場合、Wは水素原子であってもよい。〕。
で表される、化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
本明細書中、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)などにおいて「●」は、結合部位を示す。
〔２〕
前記Xが、式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、前記Zが、
−[炭素原子１〜５個のアルキレン鎖]−
（式中、該アルキレン鎖は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、オキソおよびハロゲン原子を除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、
該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaを置換基に有していてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基  を置換基に有していてもよい。）
で表される〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔３〕
前記Xが、式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、Z中の該アルキレン鎖が、下記の式で表される基；
−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2 CH(Me) −、−CH2 C(Me)2−、−C(Me)2 CH2−、−(CH2) 2 CH(Me) −、−(CH2) 2 C(Me)2−、−C H(Me) (CH2) 2−、−C(Me)2 (CH2) 2−、−CH2 CH(Me) CH2−、−CH2 C(Me)2 CH2−、−CH2 C(CH2 CH2)CH2−、−CO−、−CH2CO−、−CO CH2−、−(CH2) 2 CO−、−CO (CH2) 2−、−CHOH−、−CH2 CH(OH) −、−CH(OH) CH2−、−CH2 CH(OH) CH2−、−CH(OH) CH2 CH2−、および−CH2 CH2 CH(OH) −のいずれかで示される基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔４〕
前記Xが式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、前記R8が、水素原子、水酸基、C1-5アルキル基または−COR9を示し、
R9は水素原子、水酸基、C1-5アルキル基またはC1-5アルコキシ基を示し、
前記のR8またはR9における該アルキル基、該アルコキシ基中における炭化水素の任意位置に、１〜３個の水酸基を置換基に有していてもよい、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔５〕
前記Xが式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、前記R8が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i-ブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、ホルミル基、アセチル基、２−メトキシアセチル基、２−エトキシアセチル基、２−ヒドロキシアセチル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基、２−メトキシプロピオニル基、２−エトキシプロピオニル基、２−ヒドロキシプロピオニル基、３−メトキシプロピオニル基、３−エトキシプロピオニル基、３−ヒドロキシプロピオニル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、ヒドロキシメチル基、または２−ヒドロキシエチル基、で示される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔６〕
前記Xが式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、Yが、−O−、−NHO−、−N(COCH3)O−、−N(COCH2OH)O−、−N(COCH2CH3)O−、−N(COCH(OH)CH3)O−、−N(COCH2CH2OH)O−、−N(COCH(OH)CH2OH)O−、−N(COCH2CH2CH3)O−、−N(COCH2CH2CH2OH)O−、−N(COCH(OH)CH2CH3)O−、−N(COCH2CH(OH)CH3)O−、−NHCO−および−NHSO2−のいずれかである〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔７〕
〔１〕記載のＸが、式（ii）で表される基であり、Ｘが下記式で表される基；
0004090070.tif 000006
（式中、
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示し；
W’は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。）のいずれかである〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔８〕
前記Ｘが、式（ii）で表される基であって、W’が、下記式で表される基；
−Me、−Et、−n-Pr、−i-Pr、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(OH)CH3、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基である、〔１〕または〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔９〕
前記Ｘが、式（ii）で表される基であって、Z'中の該アルキレン鎖が、下記の式で表される基；
−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2 CH(Me) −、−CH2 C(Me)2−、
−C(Me)2 CH2−、−(CH2) 2 CH(Me) −、−(CH2) 2 C(Me)2−、−C H(Me) (CH2) 2−、
−C(Me)2 (CH2) 2−、−CH2 CH(Me) CH2−、−CH2 C(Me)2 CH2−、−CHOH−、−CH2 CH(OH) −、−CH(OH) CH2−、−CH2 CH(OH) CH2−、−CH(OH) CH2 CH2−、−CH2 CH2 CH(OH) −、−CO−、−CH2CO−、−CO CH2−、−(CH2) 2 CO−、−CO (CH2) 2−、および、−CH2 CH(OH) CH2−のいずれかで示される基である、〔１〕、〔７〕および〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔１０〕
前記Ｘが、式（ii）で表される基であって、さらに以下の式で表される基；
0004090070.tif 000007
（式中、アルキレン鎖に含まれる任意の位置で、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。）のいずれかである、〔１〕、〔７〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔１１〕
〔１〕におけるＸが、下記式（iii）または(iv)；
0004090070.tif 000008
（式中、nは１〜５の整数を示し、n'は０〜５の整数を示し、上記式中、−(CH2)n−または−(CH2)n'−で表される繰り返し単位に含まれる炭化水素上の任意の位置で、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。）
で示される〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔１２〕
前記Xが、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシ２−ジメチルプロポキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−メチルカルバモイルエトキシ基、２−メタンスルホニル−エトキシ基、２−アセチルアミノ−エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシアミノ基、３−ヒドロキシプロピオニルアミノ基、２−ヒドロキシエタンスルホンアミド基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ基、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ基、２−メチルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−アセチルアミノ−エトキシアミノ基、２−メタンスルホニル−エトキシアミノ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシアミノ基、３−ヒドロキシプロポキシアミノ基、2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ基、2-メチルアミノ-エトキシ基、2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシ基、2-モルホリン-4-イル-エトキシ基、または2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ基、２−メチルアミノ−エトキシアミノ基、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシアミノ基、
ホルミル-メトキシアミノ基、アセチル-メトキシアミノ基、メトキシ-プロピオニルアミノ基、イソブチリル-メトキシ-アミノ基、(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシアミノ基、メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ基、アセチル-エトキシ-アミノ基、エトキシ-プロピオニル-アミノ基、アセチル-イソプロポキシ-アミノ基、アセチル-ヒドロキシ-アミノ基、アセトキシ-アセチル-アミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ基、アセチル-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-プロピオニルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-イソブチリルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-アミノ基、
2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ基、
メチルカルバモイルメトキシアミノ基、エチルカルバモイルメトキシアミノ基、プロピルカルバモイルメトキシアミノ基、イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ基、ジメチルカルバモイルメトキシアミノ基、２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ基、３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ基、２−メトキシカルボニル−エトキシアミノ基、メトキシアミノ基、メトキシ-メチル-アミノ基、エトキシアミノ基、イソプロポキシアミノ基、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ基、2-メチルスルファニル-エトキシアミノ基、2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ基、3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ基、3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ基、2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ基、2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ基、
2-ヒドロキシ-アセチルアミノ基およびアセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)アミノ基からなる群から選ばれる１種の基である、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１３〕
前記Xが、３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル基、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル基、４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル基、4-ヒドロキシ-３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル基、3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イル基、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソ-ピペリジン-1-イル基、2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル基、および2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イル基からなる群から選ばれる１種の基である、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。  
〔１４〕
前記R1が、ヨウ素原子、臭素原子、ビニル基またはエチニル基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１５〕
前記R1が、ヨウ素原子またはエチニル基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１６〕
前記R2が、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基である、〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１７〕
前記R2が、フッ素原子である、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１８〕
前記R3が、フッ素原子である、〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１９〕
R4が、１〜３個の水酸基で置換された炭素原子１〜５個のアルキル基である、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２０〕
R4が、下記で示される基
0004090070.tif 000009
からなる群から選択される基である、〔１〕〜〔１９〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２１〕
前記のRa、Rbは、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i-ブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、および、３−ヒドロキシプロピル基からなる群から選択される基である、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２２〕
前記Xが、式（i）で表される−Y−Z−Wの場合であって、このときのWまたはW’が、同一または異なって、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−COOH、−COOMe、−COOEt、−COOCOMe、−COCl、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)および−NHCO(i-Pr) からなる群から選択される基であって、かつＹが−O−以外の場合、Wは水素原子であってもよい〔１〕〜〔６〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２３〕  
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｂ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（２）Ｂ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（３）Ｂ−３
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（４）Ｂ−４
2-(2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（５）Ｂ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ビニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（６）Ｂ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-ヒドロキシ-プロポキシメチル)-ベンズアミド
（７）Ｂ−７
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（８）Ｂ−８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシメチル)-ベンズアミド
（９）Ｂ−９
5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（１０）Ｂ−１０
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メチルカルバモイル-エトキシメチル)-ベンズアミド
（１１）Ｂ−１１
5-(2-アセチルアミノ-エトキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（１２）Ｂ−１２
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メタンスルホニル-エトキシメチル)-ベンズアミド、
（１３）Ｂ−１３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(1H-イミダゾール-2-イルメトキシメチル)-ベンズアミド、
（１４）Ｂ−１４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-ベンズアミド
（１５）Ｂ−１５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メチルアミノ-エトキシメチル)-ベンズアミド
（１６）Ｂ−１６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシメチル]-ベンズアミド
（１７）Ｂ−１７
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシメチル)-ベンズアミド、
（１８）Ｂ−１８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシメチル]-ベンズアミド、および
（１９）Ｂ−１９
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド。
〔２４〕  
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｃ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（２）Ｃ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３）Ｃ−３
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（４）Ｃ−４
2-(2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（５）Ｃ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ビニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（６）Ｃ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（７）Ｃ−７
5-[(2-アセチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
（８）Ｃ−８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（９）Ｃ−９
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(1H-イミダゾール-2-イルメトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１０）Ｃ−１０
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１１）Ｃ−１１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１２）Ｃ−１２
5-[(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１３）Ｃ−１３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド、
（１４）Ｃ−１４
5-(エチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１５）Ｃ−１５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド、
（１６）Ｃ−１６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１７）Ｃ−１７
5-(ジメチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１８）Ｃ−１８
５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１９）Ｃ−１９
５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２０）Ｃ−２０
５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２１）Ｃ−２１
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２２）Ｃ−２２
３−[Ｎ−［２，３−ジフルオロー４−（２−フルオロー４−ヨードーフェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシカルバモイル）ベンジル]アミノオキシ]プロピオン酸メチルエステル、
（２４）Ｃ−２４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド、
（２５）Ｃ−２５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（２６）Ｃ−２６
5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２７）Ｃ−２７
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシアミノ−メチル)−ベンズアミド、
（２８）Ｃ−２８
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（２９）Ｃ−２９
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３０）Ｃ−３０
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３１）Ｃ−３１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３２）Ｃ−３２
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３３）Ｃ−３３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（３４）Ｃ−３４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド、および
（３５）Ｃ−３５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド。
〔２５〕  
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｅ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（２）Ｅ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
（３）Ｅ−３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-エタンスルホニルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（４）Ｅ−４
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(2-ヒドロキシ-エタンスルホニルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（５）Ｅ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、および
（６）Ｅ−６
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド。
〔２６〕
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｆ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(ホルミル-メトキシ-アミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２）Ｆ−２
5-[アセチル-メトキシ-アミノ-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（３）Ｆ−３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（４）Ｆ−４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（５）Ｆ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-{[(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシ-アミノ]-メチル}-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（６）Ｆ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド、
（７）Ｆ−７
5-[(アセチル-メトキシ-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（８）Ｆ−８
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（９）Ｆ−９
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミド、
（１０）Ｆ−１０
5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１１）Ｆ−１１
5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１２）Ｆ−１２
5-[(アセチル-イソプロポキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１３）Ｆ−１３
5-[(アセチル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１４）Ｆ−１４
5-[(アセトキシ-アセチル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１５）Ｆ−１５
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１６）Ｆ−１６
5-{[アセチル-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１７）Ｆ−１７
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１８）Ｆ−１８
5-{[アセチル-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（１９）Ｆ−１９
5-{[アセチル-(2-プロピオニルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２０）Ｆ−２０
5-{[アセチル-(2-イソブチリルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２１）Ｆ−２１
5-{[アセチル-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２２）Ｆ−２２
5-{[アセチル-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２３）Ｆ−２３
5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２４）Ｆ−２４
5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
（２５）Ｆ−２５
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、および
（２６）Ｆ−２６
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド。
〔２７〕
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｇ−１
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
（２）Ｇ−２
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
（３）Ｇ−３
５−（４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（４）Ｇ−４
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（５）Ｇ−５
２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
（６）Ｇ−６
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（７）Ｇ−７
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-オキソ-イソオキサゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド、および
（８）Ｇ−８
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（4-ヒドロキシ-３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド。
〔２８〕
前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）Ｈ−１
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（２）Ｈ−２
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド、
（３）Ｈ−３
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
（４）Ｈ−４
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
（５）Ｈ−５
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド、
（６）Ｈ−６
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、および
（７）Ｈ−７
5-(2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イルメチル)-3.4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ）-ベンズアミド。
〔２９〕  
下記一般式（６）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｅ）；
0004090070.tif 000010
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
前記式（６）中、下記式（a）
0004090070.tif 000011
で表される基は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、Rdは、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく、
前記R1、R2、R3、およびUは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
〔３０〕
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子であり；
前記Uが−O−である、〔２９〕に記載の合成中間体（Ｅ）。
〔３１〕
（a)で表されるヘテロ環式基が、水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい［１，３］ジオキソラン−２−イル基、または［１，３］ジオキサン−２−イル基である〔２９〕記載の合成中間体（Ｅ）。
〔３２〕  
下記一般式（７）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｆ）；
0004090070.tif 000012
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記式（７）中、下記式（a）
0004090070.tif 000013
で表される基は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、Rdは水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく、
前記R1、R2、R3、およびUは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
〔３３〕
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子であり；
前記R４がヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシ基は保護されていても良い；
前記Ｕが−Ｏ−である、〔３２〕記載の合成中間体（Ｆ）。
〔３４〕
（a)で表されるヘテロ環式基が、水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい［１，３］ジオキソラン−２−イル基、または［１，３］ジオキサン−２−イル基である〔３２〕記載の合成中間体（Ｆ）。
〔３５〕
下記一般式（１０）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｉ）；
0004090070.tif 000014
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、Ｚ、WおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
〔３６〕
〔３５〕における合成中間体（Ｉ）であって、下記一般式（１２）で表される合成中間体（Ｋ）；
0004090070.tif 000015
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Z’は、  −[1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖]−  を示し；
W’が、下記式で表される基；
−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
Ｑが−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示し；
R1、R2、R3は前記のとおりであり、R1、R2、R3、Z’、ＱおよびW’は合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
〔３７〕
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子である、〔３５〕または〔３６〕記載の合成中間体。
〔３８〕
下記一般式（１３）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｌ）；
0004090070.tif 000016
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖を示し；
W’が、下記式で表される基；
−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
Ｑは、−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示し；
前記R1、R2、R3、R4、Z’、ＱおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕。
〔３９〕
前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり；
前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり；
前記R３がフッ素原子である、
前記R４がヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていてもよい、〔３８〕記載の合成中間体（Ｌ）。
〔４０〕
下記一般式（６）で表される合成中間体（Ｅ）または下記一般式（７）で表される合成中間体（Ｆ）；
0004090070.tif 000017
〔式（６）、（７）において、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記式（６）および（７）中、下記式（a）
0004090070.tif 000018
で表される基は、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、Rdは水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく、
前記R1、R2、R3、およびUは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下で、還元剤と反応させる工程を含む、それぞれ、下記一般式（１４）、（１５）、（１４’）または（１５’）で表される化合物（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｍ’）または（Ｎ’）の製造方法；
0004090070.tif 000019
〔式（１４）、（１５）、（１４’）、（１５’）中、R1、R2、R3、R4、Uは、それぞれ、式（６）、（７）のそれらと同義であり；
Ｚは、前記(a)中の環を形成したアルキレン鎖に対応し、該Ｚは1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
W'は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される置換基を示し、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。〕。
〔４１〕
下記一般式（８）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｇ）；
0004090070.tif 000020
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Zは、−[1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖]−を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、Z、WおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
または；
下記一般式（９）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｈ）；
0004090070.tif 000021
〔式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Zは、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し；
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、Z、WおよびW’は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下、還元剤と反応させる工程を含む、それぞれ、下記一般式（１０）で表される化合物（Ｉ）、または、下記一般式（１１）で表される化合物（Ｊ）の製造方法；
0004090070.tif 000022
0004090070.tif 000023
〔式（１０）、（１１）中、R1、R2、R3、R4、Z、WまたはW’は、それぞれ、式（８）、（９）のそれらと同義である。〕。
〔４２〕
下記一般式（１２）表される合成中間体（Ｋ）または下記一般式（１３）で表される合成中間体（Ｌ）；
0004090070.tif 000024
0004090070.tif 000025
〔式（１２）、（１３）において、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Z’は、1〜3個のＷ’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示し；
W’は、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、または、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基であり；
Ｑは、−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示し；
前記R1、R2、R3、R4、Z’、W’およびＱは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
を、溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらに溶媒にペプチド縮合剤を存在させてもよく、分子内で環化反応をさせる工程を含む、それぞれ、下記一般式（１６）または（１７）で表される化合物（Ｏ）あるいは（Ｐ）の製造方法；
0004090070.tif 000026
0004090070.tif 000027
〔式（１６）、（１７）において、R1、R2、R3、R4、Z’は、それぞれ、式（１２）、（１３）のそれらと同義である。〕。
〔４３〕
〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の、下記一般式（１０）で表される合成中間体（Ｉ）：
0004090070.tif 000028
または；
〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の、下記一般式（１１）で表される合成中間体（Ｊ）：
0004090070.tif 000029
〔式（１０）、（１１）中、R1、R2、R3、R4、ＺおよびＷはそれぞれ独立に、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
Zは、1〜3個のＷ’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
前記R1、R2、R3、R4、Ｚ、ＷおよびＷ'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕と、
下記式で表されるカルボン酸誘導体；
R9CO−Q
〔式中R9は、水素原子、アルキル基または−ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
Qは−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり；Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基を示し；
Ra、Rbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく；
R9およびQは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕と、
さらに縮合剤を存在させてもよい溶媒中、塩基存在下、酸存在下、又は中性条件下、反応させる工程を含む、下記一般式（１８）で表される化合物（Ｓ）または下記一般式（１９）で表される化合物（Ｔ）の製造方法；
0004090070.tif 000030
0004090070.tif 000031
〔式（１８）、（１９）において、R1、R2、R3、R4、ＺおよびＷは、それぞれ、前記式（１０）、（１１）のそれらと同義であり；R9は、前記カルボン酸誘導体のそれと同義である。〕。
〔４４〕  
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔４５〕  
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、ＭＥＫ阻害剤。
〔４６〕  
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
〔４７〕  
前記増殖性疾患が癌である、〔４６〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔４８〕  
前記癌が、Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存性の癌である、〔４７〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔４９〕
前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膵臓癌である〔４７〕または〔４８〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔５０〕
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、増殖性疾患の予防または治療方法。
〔５１〕
前記増殖性疾患が癌である、〔５０〕に記載の方法。
〔５２〕
前記癌が、Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存性の癌である、〔５０〕に記載の方法。
〔５３〕
前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膵臓癌である〔５１〕または〔５２〕に記載の方法。
〔５４〕
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物と、放射線療法、化学療法剤または血管新生阻害剤との併用による、〔５０〕〜〔５３〕のいずれかに記載の癌の予防または治療方法。
〔５５〕
ＭＥＫ阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
〔５６〕  
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤。
〔５７〕  
炎症を伴う関節疾患が変形性関節症または関節リウマチである〔５６〕に記載の予防剤または治療剤。
〔５８〕  
〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、変形性関節症または関節リウマチの予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、変形性関節症または関節リウマチの予防または治療方法。【００１７】
本発明者らは、前記N−アルコキシ−２−フェニルアミノ−ベンズアミド誘導体化合物を初めて合成した。そして該化合物は５位に置換基を有するにもかかわらず予想外にも優れたＭＥＫ阻害効果を有することを見出した。また、本発明の化合物は癌に対する腫瘍増殖抑制活性における優位な効果を有すること、さらに炎症を伴う関節疾患に対しても優位な効果を有していることを見出した。【００１８】
さらに驚くべきことにＭＥＫ阻害活性以外の観点からも、本発明の化合物には優位な効果を有していることを見出した。すなわち、肝ミクロソーム安定性において本発明の化合物は、他のN−アルコキシ−２−フェニルアミノ−ベンズアミド誘導体化合物に比べて、高い安定性を有していることを見出した。さらに、水に対する溶解性についても従来の化合物と比較すると高い効果を有することを見出した。【００１９】
このような本発明の化合物は、Cmax,、AUC値、半減期においても、従来の化合物よりも高い値を示すことが期待できる。
さらに、体内での吸収に優れ、患者間PKパラメータの差が小さいことが期待でき、活性体が血中で高い濃度を長時間保つことから、ターゲット分子（＝MEK）に対して、従来の化合物にくらべ十分な量の活性体が曝露し、そのことによる薬効の増大、および投与頻度低減による患者負担の軽減も期待できる。【００２０】
本明細書における「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有しない。水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数１〜８（以下「C1-8」とは炭素原子数が１〜８であることを意味する。）のアルキル基、さらに好ましくはC1-5アルキル基である。【００２１】
アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2，3−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、２，３−ジメチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。【００２２】
本明細書における「アルケニル基」は、少なくとも1個の二重結合（２個の隣接SP2炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（E）またはツザンメン（Z）、トランス配置またはシス配置をとることができる。アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、好ましくはC2-8アルケニル基、さらに好ましくはC2-5アルケニル基が挙げられる。
このようなアルケニル基は、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。【００２３】
本明細書における「アルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接SP炭素原子）を有する、１価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましくはC2-8アルキニル基、さらに好ましくはC2-5アルキニル基が挙げられる。
アルキニル基としては具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、３−（２'−フルオロフェニル）−２−プロピニル基、２−ヒドロキシ−２−プロピニル基、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル基、３−メチル−（５−フェニル）−４−ペンチニル基などが挙げられる。【００２４】
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ1個または2個以上の二重結合または三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる。【００２５】
本明細書における「シクロアルキル基」は、環状の脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくはC3-8シクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。【００２６】
本明細書における「アルキレン鎖」あるいは「アルキレン基」は、−（CH2）n−で表される、２価の基を意味し、アルキレン鎖としては好ましくはC1-8アルキレン鎖（ｎ＝１〜８）、さらに好ましくはC1-5アルキレン鎖（ｎ＝１〜５）、特に好ましくはC1-3アルキレン鎖（ｎ＝１〜３）が挙げられる。【００２７】
本明細書における「アリール基」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはC6-10アリール基が挙げられる。アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。【００２８】
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を意味する。【００２９】
本明細書における「ヘテロアリール基」は、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の基を意味し、部分的に飽和されていてもよい。環は単環、またはベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール基であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（C5-10ヘテロアリール基。）。
ヘテロアリール基としては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。【００３０】
本明細書における「ヘテロ環式基」は、環を構成する原子数が好ましくは３〜８（C3-8ヘテロ環式基）であり、環を構成する原子中に１〜３個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、非芳香族性の１価の環を意味する。
ヘテロ環式基としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−置換ピペラジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、［１，３］ジオキソラン−２−イル基、［１，３］ジオキサン−２−イル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−置換ピペラジン−１−イル基、［１，３］ジオキソラン−２−イル基、［１，３］ジオキサン−２−イル基を好ましく用いることができる。【００３１】
本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。【００３２】
本明細書における「アルコキシ基」とは前記定義の「アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはC1-8アルコキシ基、さらに好ましくはC1-5アルコキシ基である。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、１−メチル−シクロプロピルメトキシ基などがあげられる。【００３３】
本明細書における「アミノ基」とは、窒素原子上に２つの水素原子を有する一価の基（−NH2であらわされる基）を示す。【００３４】
本明細書における「シクロアルキルアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味し、シクロアルキルアルキル基としては好ましくは、C3-8シクロアルキルC1-4アルキル基が挙げられる。具体的にはたとえば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。【００３５】
本明細書における「シクロアルキルアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルケニル基としては好ましくは、C3-8シクロアルキルC2-4アルケニル基が挙げられる。【００３６】
本明細書における「シクロアルキルアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルキニル基としては好ましくは、C3-8シクロアルキルC2-4アルキニル基が挙げられる。【００３７】
本明細書における「アリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール基」で置換した基を意味する。アリールアルキル基としては、好ましくはC6-10アリールC1-4アルキル基が挙げられる。
具体的にはたとえば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などが挙げられる。【００３８】
本明細書における「アリールアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール基」で置換した基を意味し、アリールアルケニル基としては、好ましくはC6-10アリールC2-4アルケニル基が挙げられる。【００３９】
本明細書における「アリールアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール基」で置換した基を意味し、アリールアルキニル基としては、好ましくはC6-10アリールC2-4アルキニル基が挙げられる。【００４０】
本明細書における「ヘテロアリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、ヘテロアリールアルキル基としては、好ましくはC5-10ヘテロアリールC1-4アルキル基が挙げられる。具体的にはたとえば、ピリジル−４−イル−メチル基、オキサゾリル−２−イル−メチル基、２−（ピリジル−４−イル）エチル基、２−（オキサゾリル−２−イル）エチル基などが挙げられる。【００４１】
本明細書における「ヘテロアリールアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、ヘテロアリールアルケニル基としては、好ましくはC5-10ヘテロアリールC2-4アルケニル基が挙げられる。【００４２】
本明細書における「ヘテロアリールアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、ヘテロアリールアルキニル基としては、好ましくはC5-10ヘテロアリールC2-4アルキニル基が挙げられる。【００４３】
本明細書における「ヘテロ環式アルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルキル基としては、好ましくはC3-8ヘテロ環式C1-C4アルキル基が挙げられる。具体的にはたとえば、モルホリン−４−イル−メチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル基、２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル基、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル基、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−）エチル基などが挙げられる。【００４４】
本明細書における「ヘテロ環式アルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルケニル基としては、好ましくはC3-8ヘテロ環式C2-4アルケニル基が挙げられる。【００４５】
本明細書における「ヘテロ環式アルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルキニル基としては、好ましくはC3-8ヘテロ環式C2-4アルキニル基が挙げられる。【００４６】
本明細書における「ヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシC1-4アルキル基が挙げられる。【００４７】
本明細書における「ジヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の２個の水素原子を、２個の水酸基で置換した基を意味し、ジヒドロキシアルキル基としては、好ましくはジヒドロキシC1-4アルキル基が挙げられる。【００４８】
本明細書における「アルキルオキシアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシアルキル基」中の水酸基の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換した基を意味し、アルキルオキシアルキル基としては、好ましくはC1-8アルキルオキシC1-4アルキル基が挙げられる。【００４９】
本明細書における「ヒドロキシアルキルオキシアルキル基」は、前記定義「アルキルオキシアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシC1-8アルキルオキシC1-4アルキル基が挙げられる。【００５０】
本明細書における「アミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、アミノ基（Ｈ2Ｎ−）で置換した基を意味し、アミノアルキル基としては、好ましくはアミノC1-4アルキル基が挙げられる。【００５１】
本明細書における「アルキルアミノアルキル基」は、前記定義「アミノアルキル基」中のアミノ基中の任意の１個または２個の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換した基を意味し、アルキルアミノアルキル基としては、好ましくはC1-8アルキルアミノC1-4アルキル基が挙げられる。２個の水素原子がアルキル基で置換されている場合、２つのアルキル基は同一または異なっていてもよい。【００５２】
本明細書における「ヒドロキシアルキルアミノアルキル基」は、前記定義「アルキルアミノアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基としては、好ましくはヒドロキシC1-8アルキルアミノC1-4アルキル基が挙げられる。【００５３】
本明細書における「イミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、イミノ基（＝ＮＨ）で置換した基を意味し、イミノアルキル基としては、好ましくはイミノC1-4アルキル基が挙げられる。【００５４】
明細書における「ヒドロキシイミノアルキル基」は、前記定義「イミノアルキル基」中のイミノ基中の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシイミノアルキル基としては、好ましくはヒドロキシイミノC1-4アルキル基が挙げられる。【００５５】
本明細書における「アルコキシイミノアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシイノミノアルキル基」中の水酸基中の水素原子を、前記定義「アルキル基」置換した基を意味し、アルコキシイミノアルキル基としては、好ましくはC1-8アルキルオキシイミノC1-4アルキル基が挙げられる。【００５６】
本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式（１）で表される化合物（化合物Ｉということがある。）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物Ｉと、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。【００５７】
本発明の化合物Ｉの薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本発明の化合物Ｉと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。【００５８】
本発明の化合物Ｉの薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、本発明の化合物Ｉと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。【００５９】
また、本発明の化合物Ｉは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。【００６０】
さらに、本発明の化合物Ｉは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。【００６１】
本明細書において、「ＭＥＫ」（MAPK/ERK/Kinase：MAPKはmitogen-activated protein kinase（ミトゲン活性化蛋白キナーゼ）の略、ＥＲＫはextracellular signal-regulated kinaseの略である。）は、ＭＡＰキナーゼおよびＥＲＫキナーゼに関係する二重特異性キナーゼを意味し、「ＭＥＫ阻害」とは、ＭＥＫによるカスケードまたはそれに応じて産生されるタンパタ質の活性を拮抗、阻害または相殺することを意味する。したがって、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ、またはＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼをコードする遺伝子の活性を拮抗、阻害または相殺することを含む。また、本明細書において「Ras-MAPKシグナル伝達経路」とは、細胞膜上の様々な増殖因子受容体からの増殖シグナルを、細胞質を経由し核に伝達する経路のうち、Ras→Raf→MEK→ERKと続く一連の経路として定義される。「シグナル伝達経路に依存性の癌」とは、その増殖が主として上記Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存する癌を意味し、ここでいう依存とは、上記Ras-MAPKシグナル伝達経路を遮断もしくは阻害したとき、癌細胞の増殖能が低下するもしくは生存率が低下することを意味する。【００６２】
本明細書において、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、たとえば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症を含む。【００６３】
本明細書において、「炎症を伴う関節疾患」とは、具体的には、変形性関節症、関節リウマチ、反応性関節炎、ウイルス性関節炎、化膿性関節炎、結核性関節炎などの疾患を指し、さらに、これら疾患における関節痛（例えば、関節リウマチにおける膝関節痛など）をも包含する。また、「炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤」とは、前記関節疾患の治療に用いられる薬剤だけでなく、予防に用いられる薬剤、病態の進展抑制（悪化の防止や現状維持）等のために用いられる薬剤をも包含する。【００６４】
本発明中、「保護基」としては、一般にエチニル基の保護基として使用される基、水酸基の保護基として使用される基、およびアミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。
エチニル基の保護基としては、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ-t-ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基またはフェニルジイソプロピルシリル基などのシリル類が挙げられる。これらのうちでは、トリメチルシリル基などが好ましい。
また、水酸基の保護基としては、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ-t-ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基またはフェニルジイソプロピルシリル基などのアルキルシリル基；アセチル基、プロピオニル基などのC1-6アルキルカルボニル基；フェニルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのC1-6アルキル−オキシカルボニル基；ビニル基；テトラヒドロフラニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシ化アルコキシメチル基；１−エトキシエチル基などのアルコキシエチル基；ベンジルオキシメチル基；ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基などの置換ベンジル基；ホルミル基などが挙げられる。これらのうちでは、アルキルシリル基が好ましく、このうちではt-ブチルジメチルシリル基などがより好ましい。
アミノ基の保護基として使用される基としては、たとえば、メトキシカルボニル基；シクロプロピルメトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、2−メチルチオエトキシカルボニル基、2−メチルスルホニルエトキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）、などの置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−オキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、などのＣ１〜Ｃ６アルケニル−オキシカルボニル基；ベンジロキシカルボニル基（ＣＢＺ基）；ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジロキシカルボニル基、ｐ−シアノベンジロキシカルボニル基などの置換ベンジル−オキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、等の置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル基；フタルイミド基（保護後の官能基名として）；ベンジル基；３，４−ジメトキシベンジル基などの置換ベンジル基；などを挙げることができる。これらのうちではアルキル−オキシカルボニル基が好ましく、このうちではｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基などがより好ましい。【００６５】
本発明の前記式（１）で表される化合物Ｉとして、好適には、以下を含む化合物が挙げられる。【００６６】
（１）Ｒ1としては、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ビニル基またはエチニル基が挙げられ、より好ましくはヨウ素原子、エチニル基が挙げられる。【００６７】
（２）Ｒ2としては、好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基が挙げられ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられ、特に好ましくはフッ素原子である。【００６８】
（３）Ｒ3としては、好ましくは水素原子またはフッ素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。【００６９】
（４）Ｒ4として好ましくは−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有する、アルキル基である。
Ra、Rbは、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は好ましくは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００７０】
該ヘテロ環式基およびヘテロアリール基はアルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該アルキル基は水酸基、アルコキシ基またはアミノ基をを置換基に有していてもよい。置換基としては好ましくはアルキル基または−ORaであり、さらに好ましくはメチル基、ヒドロキシエチル基または-OH（水酸基）である。【００７１】
Ｒ4としてより好ましくは、−ORa、−NRaRb、および−NRaCORbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有するアルキル基である。【００７２】
Ｒ4としてさらに好ましくは１〜３個の−ORaを有するアルキル基であり、特に好ましくは１〜３個の−OH（水酸基）を有するアルキル基である。該アルキル基としては、好ましくはC1-C8アルキル基、さらに好ましくはC1-C5アルキル基、特に好ましくはC1-C3アルキル基である。
Ra、Rbはそれぞれ独立して、好ましくは水素原子またはC1-C5アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。【００７３】
このようなR4としては、たとえば、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、アシルアミノアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環式アルキル基、またはヒドロキシ基含有ヘテロ環式アルキル基が挙げられる。【００７４】
Ｒ4としては、より好ましくは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（2−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１―イル）エチル基、２−（4―ヒドロキシピペリジン―1―イル）エチル基、ピリジルメチル基、またはイミダゾール−２−イルメチル基、２−アセチルアミノエチル基、が挙げられる。【００７５】
さらに、Ｒ4としては、さらに好ましくは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基が挙げられる。このうち、下記で示される、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、または、2−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基が好ましい。
0004090070.tif 000032
【００７６】
これらのうち、特に好ましいＲ4として、２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基が挙げられる。【００７７】
前記R1、R2、R3、R4の態様はそれぞれ任意に組み合わせることができる。たとえば具体的な好ましい組合せとしては、下記のものが挙げられる。
R1が、ヨウ素原子、臭素原子、ビニル基、エチニル基であり、
R2が、塩素原子、フッ素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基であり、
R3が、フッ素原子であり、
R4が、１〜３つの水酸基で置換されたアルキル基である場合。【００７８】
R1が、ヨウ素原子、エチニル基であり、
R2が、フッ素原子であり、
R3が、フッ素原子であり、
R4が、下記の群から選択される基である場合。
0004090070.tif 000033
【００７９】
（５）前記Xは、下記式（i）で表される基または下記式（ii）で表される基を示す。
0004090070.tif 000034
【００８０】
式（ｉ）中、Yは、−O−、−NR8O−、−ONR8−、−NR8CO−または−NR8SO2−を示し（なお、これらの置換基は、特に記載のない限り右の結合手がＺと結合している状態であることを示す。）；
Zは、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し；
R8は水素原子、アルキル基、−ORa、または−COR9を示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
R9は水素原子、アルキル基、−ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよく；
R8、R9はZ中のアルキレン鎖と結合するか、若しくはW中のRaまたはRbで表される置換基とお互い結合し、ヘテロ環を形成してもよい。【００８１】
式（ｉｉ）中、Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−O CO−、−NRa−、または−SO2−を示し；
Z'は、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖、
を示す。【００８２】
前記（ｉ）式において、WまたはW'は、同一又は異なって、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００８３】
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよい。該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。【００８４】
Xが上記式（i）で表される基であり、かつＹが−O−以外の場合、Wは水素原子であってもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい。【００８５】
本発明中、前記のRa、Rbは、同一または異なって、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i-ブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、および、３−ヒドロキシプロピル基からなる群から選択される基である。【００８６】
さらに、前記（ｉ）式で表される基の好ましい態様は下記の通りである。
（ｉ−１）前記Xにおいて、Ｙ中のR8は、好ましくは、水素原子、水酸基、C1-5アルキル基または−ＣＯＲ9であり、更に好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、または−COR9である。
この場合、該R9は、好ましくは、水素原子、水酸基、C1-5アルキル基またはC1-5アルコキシ基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブトキシ基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、またはペンチルオキシ基を示す。
R8、R9における、アルキル基、アルコキシ基中における炭化水素の任意位置の水素原子は、１〜３個の水酸基で置換されていてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００８７】
（ｉ−２）さらに、Ｙ中のR8は、より好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i-ブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ペンチル基、ホルミル基、アセチル基、２−メトキシアセチル基、２−エトキシアセチル基、２−ヒドロキシアセチル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基、２−メトキシプロピオニル基、２−エトキシプロピオニル基、２−ヒドロキシプロピオニル基、３−メトキシプロピオニル基、３−エトキシプロピオニル基、３−ヒドロキシプロピオニル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、ヒドロキシメチル基、または、２−ヒドロキシエチル基で示される基である。【００８８】
（ｉ−３）前記X中のYは、より好ましくは−O−、−NHO−、−N(COCH3)O−、−N(COCH2OH)O−、−N(COCH2CH3)O−、−N(COCH(OH)CH3)O−、−N(COCH2CH2OH)O−、−N(COCH(OH)CH2OH)O−、−N(COCH2CH2CH3)O−、−N(COCH2CH2CH2OH)O−、−N(COCH(OH)CH2CH3)O−、−N(COCH2CH(OH)CH3)O−、−NHCO−または−NHSO2−である。
（ｉ−４）前記WまたはW'は、同一又は異なって、より好ましくは、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−COOH、−COOMe、−COOEt、−COOCOMe、−COCl、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、または、−NHCO(i-Pr)であり、Ｙが−Ｏ−以外の場合、Ｗは水素原子であってもよい。
（ｉ−５）前記（ｉ）式の場合、前記Xにおいて、Z中の該アルキレン鎖は、好ましくは、炭素原子１〜５個のアルキレン鎖である。
該アルキレン鎖は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、オキソおよびハロゲン原子を除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
（ｉ−６）また、前記WまたはW'において、好ましくは、それぞれのRa、それぞれのRbが、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、またはC1-5アルコキシ基を有していてもよい。
（ｉ−７）前記（ｉ）式の場合、前記Xにおいて、Z中の該アルキレン鎖は、より好ましくは下記のいずれかの式で表される基である。
−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2 CH(Me) −、−CH2 C(Me)2−、−C(Me)2 CH2−、−(CH2) 2 CH(Me) −、−(CH2) 2 C(Me)2−、−C H(Me) (CH2) 2−、−C(Me)2 (CH2) 2−、−CH2 CH(Me) CH2−、−CH2 C(Me)2 CH2−、−CH2 C(CH2 CH2)CH2−（ここで、C(CH2CH2)は２価のシクロプロパン環を意味する。）、−CO−、−CH2CO−、−CO CH2−、−(CH2) 2 CO−、−CO (CH2) 2−、−CHOH−、−CH2 CH(OH) −、−CH(OH) CH2−、−CH2 CH(OH) CH2−、−CH(OH) CH2 CH2−、−CH2 CH2 CH(OH) −。【００８９】
前記（ｉｉ）式で表される基の好ましい態様は下記の通りである。
（ｉｉ−１）前記Xが、好ましくは下記式で表される基である。
0004090070.tif 000035
式中、Z'は、好ましくは、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレン鎖を示し；
W'は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基またはヘテロ環式基は−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００９０】
（ｉｉ−２）さらに、前記Z'が、より好ましくは1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜３個のアルキレン鎖である。
W'は、C1-3アルキル基、オキソ、−ORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００９１】
（ｉｉ−３）さらに、前記Ｚ'中のアルキレン鎖の水素原子を置換していてもよいＷ'が、下記式で表される基；
−Me、−Et、−n-Pr、−i-Pr、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(OH)CH3、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−COOH、−COOMe、−COOEt、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、または、−NHCO(i-Pr)である。【００９２】
（ｉｉ−４）さらに前記Z’中のアルキレン鎖の水素原子を置換していてもよいＷ’が、下記式で表される基；
−Me、−Et、−n-Pr、−i-Pr、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(OH)CH3、−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、および、−NHCO(i-Pr) のいずれかで示される基。【００９３】
（ｉｉ−５）前記Ｚ'中のＷ'においては、好ましくは、それぞれのRa、それぞれのRbが、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、または炭素数１〜５のアルコキシ基を有していてもよい。【００９４】
（ｉｉ−６）上記において、前記Xにおいて、Z'中の該アルキレン鎖は、好ましくは下記の式で表される基である。
−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2 CH(Me) −、−CH2 C(Me)2−、
−C(Me)2 CH2−、−(CH2) 2 CH(Me) −、−(CH2) 2 C(Me)2−、−C H(Me) (CH2) 2−、
−C(Me)2 (CH2) 2−、−CH2 CH(Me) CH2−、−CH2 C(Me)2 CH2−、−CHOH−、−CH2 CH(OH) −、−CH(OH) CH2−、−CH2 CH(OH) CH2−、−CH(OH) CH2 CH2−、−CH2 CH2 CH(OH) −、−CO−、−CH2CO−、−CO CH2−、−(CH2) 2 CO−、−CO (CH2) 2−、−CH2 CH(OH) CH2−。【００９５】
前記（ｉ）または（ｉｉ）で表されるＸは、さらに好ましくはそれぞれ下記式（ｉｖ）または（ｉｉｉ）である。
0004090070.tif 000036
式中、nは１〜５の整数を示し、n'は０〜５の整数を示し、前記式中、−（CH2）n−または−（CH2）n'−で表される繰り返し単位中の任意の水素原子は、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００９６】
本発明の一般式（１）で表される化合物において、Ｘ−ＣＨ2−*の他の好ましい態様として、下記の構造を部分構造として含む化合物が挙げられる。式中＊は、母核（ベンズアミド環）の５位に結合していることを示す。
0004090070.tif 000037
【００９７】
前記（ｉ）あるいは（ｉｖ）で表されるＸとしては、より具体的には、下記の基が挙げられる。
２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシ−２−ジメチルプロポキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−メチルカルバモイルエトキシ基、２−メタンスルホニル−エトキシ基、２−アセチルアミノ−エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシアミノ基、３−ヒドロキシプロピオニルアミノ基、２−ヒドロキシエタンスルホンアミド基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ基、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ基、２−メチルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−アセチルアミノ−エトキシアミノ基、２−メタンスルホニル−エトキシアミノ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシアミノ基、３−ヒドロキシプロポキシアミノ基、2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ基、2-メチルアミノ-エトキシ基、2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシ基、2-モルホリン-4-イル-エトキシ基、または2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ基、２−メチルアミノ−エトキシアミノ基、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシアミノ基；
ホルミル-メトキシアミノ基、アセチル-メトキシアミノ基、メトキシ-プロピオニルアミノ基、イソブチリル-メトキシ-アミノ基、(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシアミノ基、メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ基、アセチル-エトキシ-アミノ基、エトキシ-プロピオニル-アミノ基、アセチル-イソプロポキシ-アミノ基、アセチル-ヒドロキシ-アミノ基、アセトキシ-アセチル-アミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ基、アセチル-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-プロピオニルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-イソブチリルアミノ-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-アミノ基、アセチル-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-アミノ基；
2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ基；
メチルカルバモイルメトキシアミノ基、エチルカルバモイルメトキシアミノ基、プロピルカルバモイルメトキシアミノ基、イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ基、ジメチルカルバモイルメトキシアミノ基、２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ基、２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ基、３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ基、２−メトキシカルボニル−エトキシアミノ基、メトキシアミノ基、メトキシ-メチル-アミノ基、エトキシアミノ基、イソプロポキシアミノ基、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ基、2-メチルスルファニル-エトキシアミノ基、2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ基、3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ基、3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ基、2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ基、2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ基；
2-ヒドロキシ-アセチルアミノ基、アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)アミノ基。【００９８】
前記（ｉｉ）あるいは（ｉｉｉ）で表されるＸとしては、より具体的には、好ましくは下記の基が挙げられる。
0004090070.tif 000038
式中、アルキレン鎖の任意の位置で、C1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。Raは、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【００９９】
さらに、前記（ｉｉ）あるいは（ｉｉｉ）で表されるＸとしては、より具体的には、下記の基が挙げられる。
３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル基、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル基、４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル基、4-ヒドロキシ-３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル基、3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イル基、2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソ-ピペリジン-1-イル基、2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル基、2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル基、2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イル基。【０１００】
前記の好ましい態様（１）〜（５）から、R1〜R4、Xについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせた化合物を挙げることができる。【０１０１】
本発明の一般式（１）
0004090070.tif 000039
で表される化合物Ｉとしてより具体的には、たとえば、以下に記載するものを挙げることができるが、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。
【表１】
0004090070.tif 000040
0004090070.tif 000041
0004090070.tif 000042
0004090070.tif 000043
0004090070.tif 000044
0004090070.tif 000045
0004090070.tif 000046
0004090070.tif 000047
0004090070.tif 000048
0004090070.tif 000049
0004090070.tif 000050
0004090070.tif 000051
【０１０２】
本発明に係る化合物Ｉとしては、好ましくは例示化合物番号Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１２、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−１０、Ｃ−１３、Ｃ−２４、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３１、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−７、Ｆ−８、Ｆ−９、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５を挙げることができ、さらに好ましくは例示化合物番号Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−９、Ｂ−１２、Ｃ−１、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−１０、Ｃ−１３、Ｃ−２４、Ｃ−２８、Ｃ−３１、Ｃ−３５、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−７、Ｆ−８、Ｆ−９、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５を挙げることができ、特に好ましくは例示化合物番号Ｂ−１、Ｃ−１、Ｃ−１０、Ｃ−１３、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−５、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５を挙げることができる。【０１０３】
化合物Ｉの製造に際し、その合成中間体として、たとえば、下記式（２）〜（１３）で表される合成中間体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌを好ましく用いることができるが、合成中間体は、これらに限定されない。【０１０４】
合成中間体（Ａ）
下記一般式（２）で表される、合成中間体（Ａ）。
0004090070.tif 000052
式（２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、前記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3とそれぞれ同意義を示す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１０５】
たとえば、好ましい態様として、Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、ビニル基、またはカルバモイル基であり、Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ３がフッ素原子である。【０１０６】
式（２）で表される化合物としては、たとえば、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ビニル-安息香酸  （Ｒ１＝Ｉ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｆ）などが挙げられる。【０１０７】
合成中間体（Ｂ）
下記一般式（３）で表される、合成中間体（Ｂ）。
0004090070.tif 000053
【０１０８】
式（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、前記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とそれぞれ同意義を示す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１０９】
たとえば、中間体Ｂの好ましい態様として、Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり、Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ３がフッ素原子であり、Ｒ４がヒドロキシアルキル基である。【０１１０】
式（３）で表される化合物としては、たとえば、N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ビニル-ベンズアミド  （Ｒ１＝Ｉ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝2−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシエチル）などが挙げられる。【０１１１】
合成中間体（Ｃ）
下記一般式（４）で表される、合成中間体（Ｃ）。
0004090070.tif 000054
式（４）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、前記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3とそれぞれ同意義を示す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１１２】
たとえば、好ましい態様として、Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり、Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ３がフッ素原子である。
式（４）で表される化合物としては、たとえば、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-安息香酸  （Ｒ１＝Ｉ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｆ）などが挙げられる。【０１１３】
合成中間体（Ｄ）
下記一般式（５）で表される、合成中間体（Ｄ）。
0004090070.tif 000055
式（５）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、前記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とそれぞれ同意義を示す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１１４】
たとえば、好ましい態様として、Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり、Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ３がフッ素原子であり、Ｒ４がヒドロキシアルキル基である。【０１１５】
式（５）で表される化合物としては、たとえば、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド  （Ｒ１＝Ｉ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝2−ヒドロキシエチル）などが挙げられる。【０１１６】
合成中間体（Ｅ）
下記一般式（６）で表される、合成中間体（Ｅ）。
0004090070.tif 000056
式（６）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、前記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3とそれぞれ同意義を示す。これらの好ましい態様も同様である。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｕは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１１７】
たとえば、Ｒ１は好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。Ｒ２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。Ｒ３は好ましくはフッ素原子である。【０１１８】
前記式（６）中、下記式（a）
0004090070.tif 000057
で表される基は、好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示す。【０１１９】
(a)中の該ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。【０１２０】
前記(a)で表される基は、さらに好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、より好ましくは、１〜３個の水酸基またはＣ1-5アルキル基で置換されていてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示す。前記オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【０１２１】
Uは、−O−、−CONRd−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示す。Rdは水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【０１２２】
前記Uとしては、好ましくは-O-、−CONRd-、−SO2-、−NRdCO-、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、-O-、−CONRd-、−SO2-、−NRdCO-またはヘテロアリール基である。Rdとしては、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基である。【０１２３】
前記Uとしては、より好ましくは-O-、−CONH-、−SO2-、−NHCO-、２価のイミダゾリル基であり、特に好ましくは−O−である。【０１２４】
また、(a)は、好ましくは、１〜３個の水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい５または６員環のヘテロ環であり、更に好ましくは、１〜３個の水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい[1,3]ジオキソラン-2-イル基または[1,3]ジオキサン-2-イル基である。【０１２５】
より具体的には、好ましい態様として、たとえば前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり、前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり、前記R３がフッ素原子であり、前記Uが−O−である場合が挙げられる。【０１２６】
式（６）で表される化合物としては、たとえば、5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸（Ｒ１＝Ｉ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｆ、U＝-O-（(a)が [1,3]ジオキソラン-2-イル基））などが挙げられる。
合成中間体（Ｆ）
下記一般式（７）で表される、合成中間体（Ｆ）。
0004090070.tif 000058
式（７）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、前記式（１）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とそれぞれ同意義を示す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１２７】
たとえば、好ましい態様として、Ｒ１は好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。Ｒ２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。Ｒ３は好ましくはフッ素原子である。Ｒ４は好ましくはヒドロキシアルキル基である。【０１２８】
前記式（７）中、下記式（a）
0004090070.tif 000059
で表される基は、好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示す。【０１２９】
(a)中の該ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。【０１３０】
前記(a)で表される基は、さらに好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示し、より好ましくは、１〜３個の水酸基またはＣ1-5アルキル基で置換されていてもよい３〜１０員環のヘテロ環式基を示す。前記オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【０１３１】
Uは、−O−、−CONRd−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdCO−、−NRdSO2−、−SO2NRd−、２価のヘテロ環式基または２価のヘテロアリール基を示し、RdおよびReは同一または異なって水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。前記Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１３２】
前記Uとしては、好ましくは-O-、−CONRd-、−SO2-、−NRdCO-、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、-O-、−CONRd-、−SO2-、−NRdCO-またはヘテロアリール基である。Rdとしては、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基である。【０１３３】
前記Uとしては、より好ましくは-O-、−CONH-、−SO2-、−NHCO-、２価のイミダゾリル基であり、特に好ましくは−O−である。【０１３４】
また、(a)は、好ましくは１〜３個の水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい５または６員環のヘテロ環式基である。【０１３５】
また、(a)は、より好ましくは１〜３個の水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい５または６員環であり、かつUが−O−である。更に好ましくは、１〜３個の水酸基またはC1-5アルキル基で置換されていてもよい[1,3]ジオキソラン-2-イル基または[1,3]ジオキサン-2-イル基である。【０１３６】
より具体的には、好ましい態様として、たとえば前記R１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基であり、前記R２が塩素原子またはフッ素原子であり、前記R３がフッ素原子であり、R4がヒドロキシアルキル基であり、前記Uが−O−である場合が挙げられる。【０１３７】
式（７）で表される化合物としては、たとえば、5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド  （Ｒ１＝Ｉ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝２−ヒドロキシエチル、U＝-O-、（(a)が [1,3]ジオキソラン-2-イル基））などが挙げられる。【０１３８】
合成中間体（Ｇ）
下記一般式（８）で表される、合成中間体（Ｇ）。
0004090070.tif 000060
式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示す。【０１３９】
Zは、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。
さらに、Ｗ、Ｗ'の好ましい態様は、前述と同様である。
また、前記R1、R2、R3、Ｚ、ＷおよびＷ'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１４０】
前記R１は、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。前記R２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記R３は好ましくはフッ素原子である。【０１４１】
合成中間体（Ｈ）
下記一般式（９）で表される、合成中間体（Ｈ）。
0004090070.tif 000061
式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【０１４２】
Zは、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。
さらに、Ｗ、Ｗ'の好ましい態様は、前述と同様である。
前記R1、R2、R3、Ｚ、ＷおよびＷ'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１４３】
前記R１は、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。前記R２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記R３は好ましくはフッ素原子である。前記R４は好ましくはヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていてもよい。【０１４４】
合成中間体（Ｉ）
下記一般式（１０）で表される、合成中間体（Ｉ）。
0004090070.tif 000062
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示す。【０１４５】
Zは、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。
さらに、Ｗ、Ｗ'の好ましい態様は、前述と同様である。
前記R1、R2、R3、Ｚ、ＷおよびＷ'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１４６】
前記R１は、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。前記R２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記R３は好ましくはフッ素原子である。【０１４７】
合成中間体（Ｊ）
下記一般式（１１）で表される、合成中間体（Ｊ）。
0004090070.tif 000063
式（１１）中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【０１４８】
Zは、1〜3個のW'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示し、
WまたはW’は、同一または異なって、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。
さらに、Ｗ、Ｗ'の好ましい態様は、前述と同様である。
前記R1、R2、R3、R4、Ｚ、ＷおよびＷ'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１４９】
前記R１は、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。前記R２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記R３は好ましくはフッ素原子である。前記R４は好ましくはヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていてもよい。【０１５０】
合成中間体（Ｋ）
下記一般式（１２）で表される、合成中間体（Ｋ）。
0004090070.tif 000064
【０１５１】
式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｑが−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはアルキル基を示す。【０１５２】
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖を示し；
W’は、好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示す。該ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。【０１５３】
W'は更に好ましくは、下記式で表される基である。
−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、−NHCO(i-Pr) 。【０１５４】
さらに、Ｗ'の好ましい態様は、前述と同様である。【０１５５】
前記R1、R2、R3、Z’、ＱおよびW’は合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１５６】
前記R１は、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。前記R２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記R３は好ましくはフッ素原子である。【０１５７】
合成中間体（Ｌ）
下記一般式（１３）で表される、合成中間体（Ｌ）。
0004090070.tif 000065
【０１５８】
式中、
R1は、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し；
R2は、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に有していてもよく；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該ヘテロ環式基、該ヘテロアリール基は、C1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。【０１５９】
Z’は、1〜3個のW’を置換基として有していてもよい炭素原子１〜５のアルキレン鎖を示し；
W’は、好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を示す。該ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。【０１６０】
W'は更に好ましくは、下記式で表される基である。
−OH、−OMe、−OEt、−OCH2OH、−O(CH2) 2OH、−O(i-Pr)、−O(n-Pr)、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONH(n-Pr)、−CONH(i-Pr)、−CONMe2、−CON(Et)Me、−SO2Me、−SOMe、−SMe、−NH2、−NHMe、−NH CH2OH、−NH (CH2) 2OH、−N(Me)CH2 CH 2OH、−NH Et、−NMe2、−N(Et)Me、−NHCOMe、−NMeCOMe、−NHCOEt、−NHCO(n-Pr)、−NHCO(i-Pr) 。【０１６１】
さらに、Ｗ'の好ましい態様は、前述と同様である。【０１６２】
Ｑは、−ORｃ、−OCORc、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示す。【０１６３】
前記R1、R2、R3、R4、Ｚ'、Ｗ'およびＱは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１６４】
前記R１は好ましくはヨウ素原子、臭素原子、エチニル基、またはビニル基である。前記R２は好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記R３は好ましくはフッ素原子である。前記R４は好ましくはヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていてもよい。【０１６５】
このような化合物（１）の合成中間体を用いる、本発明に係る化合物（１）の製造方法としては下記の（１）〜（４）の方法が挙げられる。
（１）Zが-Y-Z-Wのときの製法
前記一般式（６）で表される合成中間体（Ｅ）を、溶媒中、中性条件下または酸存在下で、還元剤と反応させることを含む、下記一般式（１４）または（１４'）で表される、それぞれ化合物（Ｍ）または（Ｍ'）を得る方法。
または前記一般式（７）で表される合成中間体（Ｆ）を、溶媒中、中性条件下または酸存在下で、還元剤と反応させて、下記一般式（１５）または（１５'）で表される、それぞれ化合物（Ｎ）または（Ｎ'）を得る方法。【０１６６】
0004090070.tif 000066
【０１６７】
式（１４）、（１４'）、（１５）、（１５'）においては、R1、R2、R3、R4、Uは、それぞれ、式（６）、（７）のそれらと同義である。また、式（１４）、（１４'）、（１５）、（１５'）において、Ｚは、前記(a)中の環を形成したアルキレン鎖に対応し、該Ｚは1〜3個のＷ'を置換基として有していてもよい炭素原子１〜８個のアルキレン鎖を示す。【０１６８】
Ｗ'としては、好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、ヘテロ環式基およびヘテロアリール基からなる群から選択される基が挙げられる。【０１６９】
(a)中の該ヘテロ環式基、ヘテロアリール基はC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良く、オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。【０１７０】
前記Ｗ'としては、さらに好ましくは、Ｃ1-5アルキル基、ハロゲン原子、−ORa、−NRaRbおよびオキソからなる群から選択される基が挙げられ、より好ましくは、水酸基またはＣ1-5アルキル基が挙げられる。前記オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはヘテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、−ORaで修飾されていてもよいC1-5アルキル基、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよい。  【０１７１】
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる基を置換基として１〜３個有していてもよい。【０１７２】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。【０１７３】
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛、ヨウ化サマリウム（II）、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシランを挙げることができる。【０１７４】
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、BiCl3、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、などを挙げることができる。【０１７５】
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約２日間かけて実施できる。【０１７６】
（２）Zが-Y-Z-Wのときの製法（２）
前記一般式（８）で表される合成中間体（Ｇ）を、溶媒中、中性条件下または酸存在下、還元剤と反応させて、前記一般式（１０）で表される化合物（Ｉ）を得ることができる。また、前記一般式（９）で表される合成中間体（Ｈ）を、溶媒中、中性条件下または酸存在下、還元剤と反応させて、前記一般式（１１）で表される化合物（Ｊ）を得ることができる。【０１７７】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、ボラン−ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約２日間かけて実施できる。【０１７８】
（３）Zがヘテロ環式基のときの製法
前記一般式（１２）表される合成中間体（Ｋ）を、溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらにたとえば、Ｑ＝ＯＨの場合等においては必要に応じペプチド縮合剤存在下にて、分子内で環化反応をさせて、下記一般式（１６）で表される化合物（Ｏ）を得ることができる。または、前記下記一般式（１３）で表される合成中間体（Ｌ）を、溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらにたとえば、Ｑ＝ＯＨの場合等においては必要に応じペプチド縮合剤存在下にて、分子内で環化反応をさせて、それぞれ、下記一般式（１７）で表される化合物（Ｐ）を得ることができる。【０１７９】
0004090070.tif 000067
0004090070.tif 000068
【０１８０】
前記式（１６）、（１７）において、R1、R2、R3、R4、Z'は、それぞれ、前記式（１２）、（１３）のそれらと同義である。【０１８１】
化合物（ＸＸＶ）の調製
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記酸としては、ＡｌＭｅ３、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、などを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、ＤＢＵ、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、などが挙げられる。
前記反応は、通常、室温〜約８０度にて、約１時間〜約１日間かけて実施できる。【０１８２】
また、Ｑ＝ＯＨの時には、化合物（１２）または（１３）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基で処理することにより、化合物（１６）または（１７）を得ることができる。この場合、前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
（４）Zが部分骨格「−N(OR)CO−R'」を有する鎖状置換基であるときの製法
前記一般式（１０）で表される合成中間体（Ｉ）と、R9CO-Qで表されるカルボン酸誘導体（カルボン酸を含む）とを、必要に応じ縮合剤の存在下で、溶媒中、塩基存在下、酸存在下または中性条件下で反応させて、下記一般式（１８）表される化合物（Ｓ）を得る方法。または、前記一般式（１１）で表される合成中間体（Ｊ）と、R9CO-Qで表されるカルボン酸誘導体（カルボン酸を含む）とを、必要に応じ縮合剤の存在下で、溶媒中、塩基存在下、酸存在下または中性条件下で反応させて、下記一般式（１９）で表される化合物（Ｔ）を得る方法。【０１８３】
前記R9は、水素原子、アルキル基または−ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、−ORaまたは−NRaRbを置換基に有していてもよい。【０１８４】
前記Qは−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり；Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、C1-5アルキル基を示す。【０１８５】
前記Ra、Rbは、同一または異なって、水素原子またはC1-5アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、C1-5アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
前記R9およびQは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。【０１８６】
0004090070.tif 000069
0004090070.tif 000070
式（１８）、（１９）において、R1、R2、R3、R4、ＺおよびＷは、それぞれ、前記式（１０）、（１１）のそれらと同義であり、R9は、前記カルボン酸誘導体のそれと同義である。【０１８７】
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。
前記反応は、通常、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０１８８】
本発明に係る式（１）で表される化合物Ｉは、たとえば、下記の方法に従って製造することができる。なお、以下の反応工程１〜４およびその説明において、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ'、Ｗ、Ｒa、Ｒb、化合物Ｉは、前記式（１）に記載のものと同意義である。
反応工程１
0004090070.tif 000071
【０１８９】
反応工程２
0004090070.tif 000072
【０１９０】
反応工程３
0004090070.tif 000073
反応工程４
0004090070.tif 000074
反応工程５
0004090070.tif 000075
反応工程６
0004090070.tif 000076
.
反応工程７  
0004090070.tif 000077
【０１９１】
反応工程１
前記反応工程１は、式（１）で表される化合物Ｉの製造方法を示すものである。反応工程１において、Ｌは脱離基、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、あるいは活性化された水酸基、例えば燐酸エステル、スルホン酸エステルを意味する。【０１９２】
式（ＩＩ）で示される化合物（５−ヨウ素化または５−臭素化安息香酸誘導体）は、たとえば、公知の文献（F. Mongin, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777 (2001)またはA. Groweiss, Organic Process Research & Development, 4, 30-33 (2000) ）に記載された方法あるいは類似の方法を用いることにより、容易に入手することができる。【０１９３】
５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）の調製
５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）は、たとえば、５−ヨウ素化、５−臭素化安息香酸誘導体（ＩＩ）を、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させることにより得ることができる。【０１９４】
前記溶媒としては、たとえば、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、イソプロパノール、メタノール、またはエタノールが挙げられ、好ましくはＴＨＦまたはイソプロパノールを用いる。【０１９５】
前記遷移金属触媒としては、例えばパラジウム錯体を好ましく用いることができる。パラジウム錯体としては具体的には、たとえば、Pd(PPh3)4、 (PhCN)2PdCl2、(MeCN)2PdCl2、(PPh3)2PdCl2などを用いることができる。【０１９６】
前記ビニル化有機金属試薬としては、たとえば、ビニル化有機マグネシウム、ビニル化有機アルミニウム、ビニル化有機珪素、ビニル化有機ホウ素、ビニル化有機亜鉛、ビニル化有機錫などが挙げられる。これらのうちでは、ビニル有機錫（Stille法）あるいはビニルボラート（Suzuki法）を好ましく用いることができる。必要に応じ、反応系に適当な塩基、例えばｔ−ブチルアミン、トリエチルアミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base）などを添加することができる。【０１９７】
反応は、通常、約１５℃〜約１３０℃、好ましくは約６０℃で、約４時間〜約４日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
該反応は、以下の文献を参照することにより容易に実施できる。
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49-97.【０１９８】
２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）の調製
２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）は、アニリン誘導体（ＩＶ）と５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）との反応により合成できる。この反応は、たとえば、特許文献（ＷＯ0064856）、文献（M. H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)）に記載された方法あるいは類似した方法を用いて実施することができる。【０１９９】
反応は、具体的には、５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）と等量または過剰量のアニリン誘導体（ＩＶ）とを、溶媒中、塩基存在下にて実施できる。
前記溶媒としては、例えばＴＨＦ、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦを挙げることができる。
前記塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられ、好ましくはリチウムイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドを挙げることができる。【０２００】
前記反応は、通常、約−７8℃〜約２５℃にて、約４時間から約４日間、好ましくは約１日にわたり実施できる。【０２０１】
ヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）の調製
ヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換は、２−フェニルアミノ−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ4で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより達成できる。【０２０２】
前記溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）などが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２０３】
前記ペプチド合成用縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２０４】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０２０５】
アルデヒド体（ＶＩＩＩ）の調製
アルデヒド体（ＶＩＩＩ）への変換は、前記ヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）を、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、クロロホルム、四塩化炭素、またはアセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジクロロメタンを挙げることができる。
前記酸化剤としては、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約２時間から約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施できる。【０２０６】
化合物（Ｉ）の調製【０２０７】
アルデヒド体（ＶＩＩＩ）から化合物Iへの変換は、アルデヒド体（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンなどを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボランなどを挙げることができる。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、BiCl3、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約２日間かけて実施できる。
当該反応は例えば以下の文献記載の方法あるいは類似の方法を用いることによって容易に実施することができる。【０２０８】
a) Daniel Dube and Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298
b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen-Chi Liu, Yasuo Suda, and Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, and Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, and Norikazu Miyoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 2405-2410【０２０９】
反応工程２
反応工程２は、反応工程１中の２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）から、反応工程１とは別工程にて化合物Ｉを調製する例である。【０２１０】
カルボニル体（ＸＩ）の調製
２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からカルボニル体（Ｘ）への変換は、前述したヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）からカルボニル体（ＶＩＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。【０２１１】
すなわち、２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）を適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。【０２１２】
適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、クロロホルム、四塩化炭素、またはアセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジクロロメタンを挙げることができる。前記酸化剤としては、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約２時間から約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施することができる。【０２１３】
化合物（ＸＩ）の調製
カルボニル体（Ｘ）から化合物（ＸＩ）への変換は、前述したアルデヒド体（ＶＩＩＩ）から化合物Ｉへの変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、カルボニル体（Ｘ）と化合物（ＩＸ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンなどを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボランなどを挙げることができる。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、BiCl3、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約２日間かけて実施できる。【０２１４】
当該反応は例えば以下の文献記載の方法あるいは類似の方法を用いることによって容易に実施することができる。
a) Daniel Dube and Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298
b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen-Chi Liu, Yasuo Suda, and Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, and Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, and Norikazu Miyoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 2405-2410【０２１５】
化合物Ｉの調製（１）
化合物（ＸＩ）から化合物Ｉへの変換は、前述した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。【０２１６】
すなわち、化合物（ＸＩ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ４で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより、化合物Ｉを得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２１７】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２１８】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０２１９】
反応工程３
反応工程３は、特に式（１）で示される化合物Ｉのうち、化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）を、化合物（ＸＩＩ）から調製する例を示したものである。【０２２０】
化合物（ＸＩＩ）は、化合物Ｉのうち、Ｒ1がハロゲン原子、例えばヨウ素原子、臭素原子、あるいは塩素原子、好ましくはヨウ素原子であるものである。【０２２１】
化合物（Ｉ−ａ）、および（Ｉ−ｂ）は、Ｒ1がアルキニル基、またはアルケニル基であり、その不飽和結合が、Ｒ2が存在しているベンゼン環に直接結合している炭素およびそれに隣接する炭素の間に存在する場合のものを意味する。また、Ｒｈ〜Ｒｋは不飽和結合の炭素原子上に存在する置換基を表す。Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋは、それぞれ独立に水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す。【０２２２】
化合物（Ｉ−ａ）の調製
化合物（ＸＩＩ）から化合物（Ｉ−ａ）への変換は、たとえば、園頭法(文献K. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 16, 4467-4470 (1975))を用いて行なうことができる。具体的には、化合物（ＸＩＩ）を適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、触媒量のパラジウム錯体、例えば(PPh3)2PdCl2、さらに、触媒量の銅試薬、例えばヨウ化銅、および適当な塩基、例えばトリエチルアミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base）の存在下、アルキンと作用させることにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。前記反応は、通常、約１０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜６０℃にて、約２時間〜約２日間かけて実施できる。【０２２３】
化合物（Ｉ−ｂ）の調製（１）
また、化合物（ＸＩＩ）から化合物（Ｉ−ｂ）への変換は、反応工程１で示した、５−ヨウ素化、５−臭素化安息香酸誘導体（ＩＩ）から５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。【０２２４】
すなわち、化合物（ＸＩＩ）を適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させることにより化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができる。前記溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、イソプロパノール、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、あるいはイソプロパノールなどが挙げられる。前記遷移金属触媒としては、例えばパラジウム錯体が挙げられ、具体的な例としてはPd(PPh3)4, (PhCN)2PdCl2, (MeCN)2PdCl2, あるいは(PPh3)2PdCl2などを挙げることができる。前記ビニル化金属試薬としては、たとえばビニル化有機マグネシウム、ビニル化有機アルミニウム、ビニル化有機珪素、ビニル化有機ホウ素、ビニル化有機亜鉛、あるいはビニル化有機錫などが挙げられ、好ましくはビニル有機錫（Stille法）あるいはビニルボラート（Suzuki法）が挙げられる。必要に応じ、反応系に適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、あるいはハニグ塩基（Hunig's base）を添加することができる。【０２２５】
前記反応は、通常、約１５℃〜約１３０℃、好ましくは約６０℃で、約４時間〜約４日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
当該反応は以下の文献を参照することにより容易に実施できる。
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49-97.【０２２６】
化合物（Ｉ−ｂ）の調製（２）
化合物（Ｉ−ｂ）は、前記化合物（Ｉ−ａ）を還元することによっても得られる。
還元方法としては、たとえば、溶媒中、リンドラー触媒存在下、水素添加を行なう方法が挙げられる。前記溶媒としてはエタノール、メタノール、ヘキサンなどが挙げられる。反応は、通常、約１０〜３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１０分〜約２日間かけて実施できる。【０２２７】
反応工程４
反応工程４は、特に式（１）で示される化合物Ｉのうち、特にY＝Ｏ（酸素原子）、Ｗ＝ＯＨである化合物（Ｉ−ｃ）を、化合物（Ｘ）または、化合物（ＶＩＩＩ）から調製する例を示したものである。【０２２８】
化合物（ＸＩＶ）の調製
アセタール化合物（ＸＩＶ）の調製は、カルボニル化合物（Ｘ）とジオール体（ＸＩＩＩ）とを適当な溶媒中、触媒量の酸の存在下反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、などを挙げることができる。
前記酸としては、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、塩酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
反応は、通常、約１０〜３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約1時間〜約２日間かけて実施できる。【０２２９】
化合物（ＸＶ）の調製
カルボン酸（ＸＩＶ）からヒドロキサム酸エステル（ＸＶ）への変換は、前述した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。【０２３０】
すなわち、化合物（ＸＩＶ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ４で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２３１】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２３２】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０２３３】
アルデヒド体（ＶＩＩＩ）から環状アセタール体（ＸＶ）への変換は、前述したアルデヒド体（Ｘ）から環状アセタール体（ＸＩＶ）への変換と同様の方法により達成できる。すなわちカルボニル化合物（ＶＩＩＩ）とジオール体（ＸＩＩＩ）とを適当な溶媒中、触媒量の酸の存在下反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、などを挙げることができる。
前記酸としては、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、塩酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
反応は、通常、約１０〜３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約1時間〜約２日間かけて実施できる。【０２３４】
化合物（Ｉ−ｃ）の調製
環状アセタール体（ＸＶ）から化合物（Ｉ−ｃ）への変換は、環状アセタール体（ＸＶ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、  および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛、ヨウ化サマリウム（II）、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシランを挙げることができる。【０２３５】
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、BiCl3、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約２日間かけて実施できる。【０２３６】
また前記反応は以下の文献記載の方法あるいはそれに類似の方法を用いることにより行なうことができる。
a) E. L. Eliel, V. G. Badding, and M. N. Rerick, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2371
b) A. R. Abdum-Nur, and C. H. Issidorides, J. Org. Chem., 1962, 27, 67
c) L. I. Zakharkin and I. M. Khorlina, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk. 1959, 2255; Chem. Abs. 1960, 54, 10837h.
d) W. L. Howard, and J. H. Jr. Brown, J. Org. Chem., 1961, 26, 1026
e) B. Fleming, and H. I. Bolker, Can. J. Chem. 1974, 52, 888.
f) L. I. Zakharkin, V. I. Stanko, Y. A. Chapovskii, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk. 1962, 1118; Chem. Abs. 1962, 981b.
g) D. A. Hove, and A. Jordan, Tetrahedron Lett., 1978, 19, 1357
h) T. Tsunoda, M. Suzuki, and R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4679.
i) D. N. Kursanov, Z. N. Parnes, N. M. Loim, Synthesis, 1974, 633.
j) H. Kotsuki, Y. Ushio, N. Yoshimura, and M. Ochi, J. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596
k) B．Bartels, and R. Hunter, J. Org. Chem., 1993, 58, 6756-6765.
l) G. Adam, and D. Seebach, Synthesis, 1988, 5, 373-375.
m) B-Z. Zheng, M. Yamauchi, H. Dei, S-I. Kusaka, K. Matusui, and O. Yonemitsu, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6441-6446.
n) T. Ohta, T. Michibata, K. Yamada, R. Omori, I. Furukawa, Chem. Commun., 2003, 10, 1192-1193.
o) Org. Prep. Proc. Int. 1985, 17, 11【０２３７】
反応工程５
反応工程５は、特に式（１）で示される化合物Ｉのうち、特にY＝−ＮＨＯ−である化合物（Ｉ−ｄ）を、化合物（Ｘ）または、化合物（ＶＩＩＩ）から調製する例を示したものである。【０２３８】
化合物（ＸＶＩＩ）の調製
アルデヒド体（Ｘ）からオキシムエーテル体（ＸＶＩＩ）への変換は、アルデヒド体（Ｘ）を、適当な溶媒中、O−アルキル‐ヒドロキシルアミン誘導体（ＸＶＩ）と共に攪拌することより達成できる。
前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロロホルム、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノールを挙げることができる。【０２３９】
化合物（ＸＶＩＩＩ）の調製
前記化合物（ＸＶＩＩ）からヒドロキサム酸エステル（ＸＶＩＩＩ）への変換は、前述した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。【０２４０】
すなわち、化合物（ＸＶＩＩ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ４で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより、ヒドロキサム酸エステル（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２４１】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２４２】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
また化合物（ＸＶＩＩＩ）はアルデヒド体（ＶＩＩＩ）からも調製することができる。すなわち、アルデヒド体（ＶＩＩＩ）を、適当な溶媒中、O−アルキル‐ヒドロキシルアミン誘導体（ＸＶＩ）と共に攪拌することより達成できる。【０２４３】
前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロロホルム、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノールを挙げることができる。【０２４４】
化合物（Ｉ−ｄ）の調製
オキシムエーテル（ＸＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ｄ）への変換は、オキシムエーテル（ＸＶＩＩＩ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、ボラン−ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約２日間かけて実施できる。【０２４５】
また前記反応は以下の文献記載の方法あるいはそれに類似の方法を用いることにより行なうことができる。
a) M. Kawase, and Y. Kikugawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 643-645.
b) B. Hegedues, and A. F. Krasso, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 959-963.
c) R. F. Borch, et al, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904
d) D D. Sternbach, W. C. L. Jamison, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3331-3334.
e) M. Ueda, H. Miyabe, M. Namba, T. Nakabayashi, and T. Naito, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4369-4372.
f) M. Gustafsson, R. Olsson, C-M. Andersson, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 133-136.
g) M. Fujita, H. Oishi, T. Hiyama, Chem. Lett., 1986, 837-838.
h) R. Camehn, K. Rehse, Arch. Pharma. (Weinheim Ger.), 2000, 333, 130-134.【０２４６】
反応工程６
反応工程６は、式（１）で示される化合物Ｉのうち、特にY＝−ＮＲ８Ｏ−であり、かつＲ＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９  である化合物（Ｉ−ｅ）を、化合物（Ｉ−ｄ）または、化合物（ＸＶＩＩ）から調製する例を示したものである。【０２４７】
化合物（Ｉ−ｄ）から化合物（Ｉ−ｅ）の調製
化合物（Ｉ−ｄ）から化合物（Ｉ−ｅ）の調製は、適当な溶媒中、Ｒ９−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸（ＸＸＩ）を適当なペプチド合成用縮合剤により活性エステルとし、適当な塩基存在下または塩基非存在下、化合物（Ｉ−ｄ）と反応させることにより調製することができる。【０２４８】
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２４９】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２５０】
前記反応は、通常、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
また、化合物（Ｉ−ｅ）は化合物（ＸＶＩＩ）からも調製可能である。【０２５１】
化合物（ＸＩＸ）の調製
オキシムエーテル体（ＸＶＩＩ）からその還元体（ＸＩＸ）への変換は、前述のオキシム体（ＸＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ｄ）への変換の方法に準じて行なうことができる。
すなわち、オキシムエーテル（ＸＶＩＩ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。【０２５２】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、ボラン−ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。【０２５３】
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約５日間かけて実施できる。【０２５４】
化合物（ＸＸ）の調製
アルコキシアミン体（ＸＩＸ）からアミド体（ＸＸ）への変換は、前述の化合物（Ｉ−ｄ）から化合物（Ｉ−ｅ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、適当な溶媒中、Ｒ９−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸（ＸＸＩ）を適当なペプチド合成用縮合剤により活性エステルとし、適当な塩基存在下または塩基非存在下、アミン（ＸＩＸ）と反応させることにより調製することができる。【０２５５】
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２５６】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２５７】
前記反応は、通常、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０２５８】
化合物（Ｉ−ｅ）の調製
カルボン酸体（ＸＸ）から目的物（Ｉ−ｅ）への変換は、前述した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、化合物（ＸＸ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ４で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−ｅ）を得ることができる。【０２５９】
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２６０】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２６１】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０２６２】
反応工程７
反応工程７は、式（１）で示される化合物Ｉのうち、特にＸが下記式
0004090070.tif 000078
であらわされる化合物（Ｉ−ｇ）の合成法を示したものである。
反応工程５中、（ＸＶＩＩ）あるいは、（ＸＶＩＩＩ）で示されたオキシムエーテル体のうち、特に、Ｗ  がＣ（＝Ｏ）Ｑで表される化合物（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）を用いることで調製できる。ここで、Ｑは−ORｃ、−OCORｃ、−NRｃRｄ、またはハロゲン原子であり、Rｃ、Rｄは、同一または異なって、水素原子、またはC1-5アルキル基を示す。【０２６３】
化合物（ＸＸＩＶ）の調製
カルボン酸−オキシム体（ＸＸＩＩ）からカルボン酸−アルコキシアミン（ＸＸＩＶ）への変換は、前述のオキシム体（ＸＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ｄ）への変換の方法に準じて行なうことができる。
すなわち、オキシムエーテル（ＸＶＩＩ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。【０２６４】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、ボラン−ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。【０２６５】
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。【０２６６】
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約５日間かけて実施できる。【０２６７】
化合物（ＸＸＶ）の調製
アルコキシアミン（ＸＸＩＶ）から環化体（ＸＸＶ）への変換は、適当な溶媒中、中性条件下、あるいは、適当な酸、あるいは適当な塩基の存在化、適当な温度で攪拌することにより達成できる。
場合によっては、上記アルコキシアミン（ＸＸＩＶ）を得る際に、そのまま、反応系を加熱するだけでも、環化を達成することができる。【０２６８】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記酸としては、ＡｌＭｅ３、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、ＤＢＵ、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、などが挙げられる。【０２６９】
前記反応は、通常、室温〜約８０度にて、約１時間〜約１日間かけて実施できる。【０２７０】
化合物（Ｉ−ｇ）の調製
化合物（ＸＸＶ）から化合物（Ｉ−ｇ）への変換は、前述した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、化合物（ＸＸＶ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基非存在下、ＮＨ２ＯＲ４で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−ｇ）を得ることができる。【０２７１】
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２７２】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２７３】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
化合物（Ｉ−ｇ）は、ヒドロキサム酸エステルがすでに導入されたオキシム体（ＸＸＩＩＩ）から同様に変換することによっても得ることができる。【０２７４】
化合物（ＸＸＶＩ）の調製
オキシム体（ＸＸＩＩＩ）の還元は、前述のオキシム体（ＸＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ｄ）への変換の方法に準じて行なうことができる。
すなわち、オキシムエーテル（ＸＶＩＩ）を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。【０２７５】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン‐ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン‐ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン‐THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、ボラン−ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。【０２７６】
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。【０２７７】
前記反応は、通常、約−７８℃〜約１２０℃にて、約１時間〜約５日間かけて実施できる。【０２７８】
化合物（Ｉ−ｇ）の調製
還元体（ＸＸＶＩ）から化合物（Ｉ−ｇ）への変換は、前述のアルコキシアミン（ＸＸＩＶ）から環化体（ＸＸＶ）への変換と同様の方法で行なうことができる。
すなわち、適当な溶媒中、中性条件下、あるいは、適当な酸、あるいは適当な塩基の存在化、適当な温度で攪拌することにより達成できる。
場合によっては、上記アルコキシアミン（ＸＸＶＩ）を得る際に、そのまま、反応系を加熱するだけでも、環化を達成することができる。また、上記アルコキシアミン（ＸＸＶＩ）においてQがOHの場合、縮合剤を添加しなくとも酸触媒下で環化を達成することもできる。【０２７９】
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、などを挙げることができる。
前記酸としては、ＡｌＭｅ３、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン‐ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、AlCl3、四塩化チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、ＤＢＵ、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、などが挙げられる。【０２８０】
前記反応は、通常、室温〜約８０度にて、約１時間〜約１日間かけて実施できる。【０２８１】
また、特に、Ｑ＝ＯＨの時には、化合物（ＸＸＶＩ）を、適当な溶媒中、塩基存在下または塩基非存在下、ペプチド合成用縮合剤で処理することにより、化合物（Ｉ−ｇ）を得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Hunig's base）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。【０２８２】
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBrOP）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。好ましくは、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせや、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDC）と3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）の組み合わせを挙げることができる。【０２８３】
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。【０２８４】
以上、本発明に係る化合物Ｉの製造方法の一例を示したが、前記反応工程１〜７に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。【０２８５】
本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（１）で表される化合物Ｉの全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。特に本発明において、化合物Ｉは立体異性体を含む。【０２８６】
また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。【０２８７】
さらに、本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分割できる式（１）で表される化合物Ｉを意味する。【０２８８】
これらの異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離することができる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸等の光学活性酸とのジアステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体的に純粋な異性体にすることができる。ジアステレオマーの混合物は分別結晶化、各種クロマトグラフィー（たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより分離できる。【０２８９】
本発明に係る化合物Ｉがフリー体として得られる場合、前記化合物Ｉが形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物Ｉが、化合物Ｉの塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物Ｉのフリー体に常法に従って変換することができる。【０２９０】
本発明に係る化合物Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩は、優れたＭＥＫ阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤として有用である。
また、本発明に係る化合物Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩は、特に、癌並びに炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤として有用である。【０２９１】
癌としては、たとえば、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、膵臓癌が挙げられる。
炎症を伴う関節疾患としては、たとえば、変形性関節症、関節リウマチ、反応性関節炎、ウイルス性関節炎、化膿性関節炎、結核性関節炎が挙げられる。
また、脳癌、急性白血病、胃癌および非−小細胞肺癌のような他の種々の癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、ＨＩＶ感染症などの疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）としても有用である。【０２９２】
特に、Ｒａｓ−ＭＡＲＫシグナル伝達経路に依存性の癌の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。【０２９３】
さらに、本発明は増殖性疾患、例えば癌または炎症を伴う関節疾患を予防又は治療する方法に関するものである。本発明の他の態様は、固形または造血性のMEK−関連（Ras関連を包含する）癌または炎症を伴う関節疾患の予防または治療する方法を包含する。癌の例は、前記と同様である。他の癌、疾患の例も前記と同様である。【０２９４】
これらの方法は、開示した化合物Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。【０２９５】
本発明の医薬組成物を、ＭＥＫ阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。【０２９６】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。【０２９７】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。【０２９８】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。【０２９９】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。【０３００】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【０３０１】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。【０３０２】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。【０３０３】
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。【０３０４】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。【０３０５】
本発明の医薬組成物を、ＭＥＫ阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（化合物Ｉ）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。【０３０６】
本発明の前記医薬組成物は、他の放射線療法、化学療法、血管新生阻害剤と併用して用いることができる。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【発明の効果】
【０３０７】
本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、ＭＥＫ阻害作用、細胞増殖阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患、たとえば、癌または炎症を伴う関節疾患の予防または治療剤として、有用である。
【図面の簡単な説明】
【０３０８】
【図１】関節炎スコア（Ｙ軸）とＬＰＳ投与後日数（Ｘ軸）との関係を示す関節炎発症抑制効果を示すグラフである。（試験例６）
【発明を実施するための最良の形態】
【０３０９】
以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、NMR解析はJEOL社製JNM-EX270(270MHz)あるいは同社製JNM-GSX400（400MHz）を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（parts per million）(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトルデータは、JEOL社製JMS-DX303あるいは同社製JMS-SX/SX102Aを用いて、または、Agilent Technologies社製Agilent 1100勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（Finnigan社製Navigator）を用いて得た。
比旋光度は、ナトリウムD線（589nm）を用いて室温で測定した。
市販の試薬を更に精製しないで用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲をいう。全ての非水性反応は窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮あるいは溶媒留去とは、ロータリーエバポレータを用いたことを意味する。【０３１０】
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"; （第2版、John Wiley & Sons 1991）」に記載の方法により実施した。【０３１１】
[実施例1]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（化合物Ｂ−１）
0004090070.tif 000079
【０３１２】
工程Ａ
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード−安息香酸の調製
0004090070.tif 000080
【０３１３】
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード−安息香酸を、文献（F. Mongin, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777 (2001) ）記載の方法にしたがって調製した。【０３１４】
工程Ｂ
２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル−安息香酸の調製
0004090070.tif 000081
【０３１５】
工程Ａで調製した２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード−安息香酸447mg(1.48mmol)に、テトラヒドロフラン10ｍLを加えて溶解し、アルゴン雰囲気下、これにトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム45mg(0.05mmol)（商品番号32877-4、アルドリッチ社製）、トリ-2-フリルフォスフィン23mg(0.01mmol)、ビニルトリブチルスズ865μL(3.0mmol)を加えて、４０℃で3時間攪拌した。【０３１６】
反応終了後、不溶物をセライトカラムで除去し、１mol/L水酸化ナトリウム溶液３０ｍLを加えた後、塩化メチレンを加えて分液操作を行った。再度、有機層に１mol/L水酸化ナトリウム溶液３０ｍLを加えて分配した。得られた水層へ１mol/L塩酸溶液６０ｍLを加えて水層を酸性にしたのち、塩化メチレン５０ｍLで2回抽出した。分配し得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去して得られた生成物を、ヘキサンで洗浄してろ過し、さらに乾燥し、淡黄色固体の２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル−安息香酸248.9mg（収率８３％）を得た。【０３１７】
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ(ppm)：5.54(1H, d, J=11.2Hz), 5.92(1H, d, J=17.8Hz), 6.78(1H, dd, J= 17.8, 11.2Hz), 7.95(1H, td, J=7.6, 2.6Hz)
EIMS m/z 202(M+H)【０３１８】
工程Ｃ
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸の調製
0004090070.tif 000082
【０３１９】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン5.056ｇ（21.336mmol）を、テトラヒドロフラン（脱水）30mLに溶解し、攪拌しながら2.0M リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン・テトラヒドロフラン・エチルベンゼン溶液)13mL（２６mmol）を−78℃、アルゴン雰囲気下で滴下した。
【０３２０】
５分後、工程Ｂで調製した２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル−安息香酸1.724ｇ（8.534 mmol）をテトラヒドロフラン（脱水）２０mLに溶解した溶液を、反応液中に滴下した。反応温度を徐々に室温に上げた。その後３日間攪拌し反応させた。【０３２１】
反応液に１mol/Lの塩酸を加えて、反応液がｐH３になるまで加えた。続いてこの溶液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の固体は塩化メチレンでトリチュレーションして、淡黄色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−ビニル−安息香酸を2.352g（収率６６％）得た。【０３２２】
1H-NMR(CD3OD, 270MHz) δ(ppm)：5.41(1H, d, J=11.5Hz), 5.86(1H, d, J=17.2Hz), 6.76(1H, td, J=8.6, 5.6Hz), 6.79(1H, dd, J=17.2, 11.5Hz), 7.41(1H, m), 7.48(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 8.05(1H, dd, 7.9, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 420 (M+H)【０３２３】
工程D
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000083
【０３２４】
工程Cで調製した３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸（6.2 g, 14.8 mmol）を塩化メチレン（100 ml）に溶解し、O−[２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル]−ヒドロキシルアミン（3.40 g, 17.8 mmol）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩（3.40 g, 17.8 mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(3.0 g, 22.1 mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.1 ml, 29.6 mmol)  を加え、室温にて20 時間攪拌した。【０３２５】
反応液を減圧濃縮し、水（300ｍｌ）を加え、酢酸エチル（500 ml）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（200 ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(500 g、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（20：１）)にて精製し、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（6.36 g, 73 %）を淡黄色固体として得た。【０３２６】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(ppm) 0.07 (6H, s), 0.86 (9H, s), 3.91 (2H, dd, J = 5.0, 4.0 Hz), 4.07 (2H, dd, J = 5.0, 4.0 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.57 (1H, td, J = 8.9, 5.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.8, 10.9 Hz), 7.32 (1H, br. d, J = 7.9 Hz), 7.37 - 7.42 (2H, m), 8.20 (1H, br. s), 9.38 (1H, br. s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 593 (M+H)【０３２７】
工程E
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000084
【０３２８】
工程Dで製造したＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（27.4 g, 46.27 mmol）を、テトラヒドロフラン（300 ml）および水（90ml）の混合溶媒に溶解し、0℃にて四酸化オスミウム水溶液（0.1 mM, 9.25 ml, 0.95 mmol）、およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(38.6 g, 0.180 mol)を加え、室温にて3時間攪拌した。【０３２９】
不溶物をセライト濾過により濾別、酢酸エチルにて洗浄した。濾液と洗液を合わせ、0.2 M チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドおよび脱シリル化が起きた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（次工程の生成物と同一の化合物）との混合物（37.1 g）を得た。（シリカゲルクロマトグラフィ（300g、n−ヘキサン／酢酸エチル（５：１））にて精製することにより、純粋なＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドを得ることが可能である。）【０３３０】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(ppm) 0.11 (6H, s), 0.78 (9H, s), 3.97 (2H, dd, J = 5.1, 4.3 Hz), 4.13 (2H, dd, J = 4.6, 4.3 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.30 - 7.38 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 9.64 (2H, br s), 10.15 (1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)【０３３１】
工程F
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000085
【０３３２】
工程Eで調製したＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミド（粗化合物  37.1 g、脱シリル体との混合物）をテトラヒドロフラン（200 ml）および水（16 ml）の混合溶媒に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物（1.76 g, 9.25 mmol）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルにてトリチュレーションを行ない黄色固体として3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（16.0 g, 2工程での収率72%）を得た。【０３３３】
1H-NMR(DMSOd6- 270MHz) δ(ppm) 3.17(1H, d, J=4.6Hz), 3.59(2H, t, J=4.6Hz), 3.85(2H, t, J=4.6Hz), 6.99(1H, td, J=8.9, 3.0), 7.48(1H, d=8.3Hz), 7.67(1H, d, J=10.9Hz), 7.86(1H, d, J=6.9Hz), 9.64(1H, br.s), 10.02(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 481 (M+H)【０３３４】
工程G
5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000086
【０３３５】
工程Fで調製した3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（15.99 g, 33.3 mmol）を無水THF（150 ml）に溶解し、エチレングリコール（70 ml）およびp‐トルエンスルホン酸一水和物（316.6 mg, 1.66 mmol）を室温にて加え１４時間攪拌した。反応液にエチレングリコール（100 ml）を追加し、さらに８時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物として5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（21.69g）を得た。【０３３６】
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 3.76 (1H, br. s, OH), 4.04~4.23 (8H, m), 6.00 (1H, s), 6.60 (1H, td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 6.9, 1.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.52 (1H, br. d, J = 6.9 Hz), 8.32 (1H, br. s), 9.09 (1H, br. s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 525 (M+H)【０３３７】
工程H
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000087
【０３３８】
工程Gで得られた5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（21.69 g）を無水THF（100 ml）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（4.21 g, 111.4 mmol）およびトリフルオロ酢酸（5.08 ml, 66.8 mmol）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（SiO2 600 g, 100% AcOEt  →  AcOEt/MeOH = 50:1 →  20:1）にて精製し、白色粉末として3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（13.9 g, 80%）を得た。【０３３９】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.51 (2H, dd, J = 3.9, 3.3 Hz), 3.60~3.63 (4H, m), 3.86 (2H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.50 (1H, td, J = 8.6, 4.6 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 8.6, 2.0, 1.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 6.9, 2.0 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 527(M+H)【０３４０】
［実施例2］
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（化合物Ｂ−２）
0004090070.tif 000088
【０３４１】
実施例１工程Hで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（46.1 mg, 87.6 μmol）をテトラヒドロフラン（脱水）（2.0 ml）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（48.5 μＬ, 0.350 mmol）、ヨウ化銅（3.3 mg, 17.5 μmol）、(PPh3)2PdCl2 (3.7 mg, 5.3 μmol)、およびHunig's base (ジイソプロピルエチルアミン)（149 μL, 0.876 mmol）を加え、5０℃にて2時間攪拌した。【０３４２】
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に、0.1N 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.1N 塩酸、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（和光純薬社製Presep Silica Gel Type S, 10g, CH2Cl2/MeOH = 10:1）にて精製し3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（37.6 mg, 86 %）を得た。【０３４３】
得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（37.6 mg）をテトラヒドロフラン（脱水）（1.0 ml）に溶解し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム（１M  THF溶液、113 μL, 113 μmol）を室温にて加え、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に0.1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を0.1 N 塩酸、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（和光純薬社製Presep Silica Gel Type S, 10g, CH2Cl2/MeOH = 10:1 ~ 5:1）にて精製し、黄色粉末として2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-ベンズアミド（21.9 mg, 68 %）を得た。【０３４４】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.03 (1H, s), 3.66 (2H, dd, J = 4.6, 3.6 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 4.6, 3.6 Hz), 4.58 (2H, s), 6.68 (1H, td, J = 8.3, 5.6 Hz), 7.14 (d, J = 8.6 Hz), 7.18 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 7.54 (d, J = 5.3 Hz), 8.50 (1H, br. s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 425 (M+H)【０３４５】
以下実施例３、４で示される化合物は、実施例１の工程Fで得られたアルデヒド体3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、実施例１工程Gに試薬として用いたエチレングリコールの代わりにそれぞれ１，３−プロパンジオール、あるいは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールを用いて得られる環状アセタール体を、実施例１の工程Hと同様の還元反応条件に付すことにより合成した。【０３４６】
［実施例３］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-ヒドロキシ-プロポキシメチル)-ベンズアミド（化合物Ｂ−６）
0004090070.tif 000089
【０３４７】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.83(2H, quin., J=6.3Hz), 3.64(4H, m), 3.68(2H, m), 3.95(2H, m), 4.57(2H, br.s), 6.59(1H, td, J=8.9, 4.6Hz), 7.34(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.43(1H, dd, J=10.9, 2.0Hz), 7.50(1H, m )
ESI(LC/MS positive mode) m/z 541(M+H)【０３４８】
［実施例４］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｂ−７）
0004090070.tif 000090
【０３４９】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 0.90(6H, s), 3.37(2H, s), 3.70(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.57(2H, s), 6.60(1H, td, J=8.9, 4.6Hz), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.47(1H, m )
ESI(LC/MS positive mode) m/z 569(M+H)【０３５０】
［実施例５］
5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
0004090070.tif 000091
【０３５１】
工程Ａ
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−安息香酸の調製
0004090070.tif 000092
【０３５２】
実施例１工程Cで調製した３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−5−ビニル−安息香酸200mg（0.477mmol）を、テトラヒドロフラン２０ｍL、水1mLに溶解した。この反応液に0.1M 四酸化オスミウム水溶液1.0mL、メタ過よう素酸ナトリウム510mg（2.39mmol）を室温下に加えて、2時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて除去した後、酢酸エチルで抽出した。【０３５３】
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の固体をメタノールでトリチュレーションして淡黄色固体の３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−５−ホルミル−安息香酸を133.6ｍg（収率６６％）得た。【０３５４】
1H-NMR( DMSO‐d6, 270MHz) δ(PPM) 7.11(1H, td, J=8.6, 3.6), 7.53(1H, m), 7.71(1H, dd, J=10.2, 1.7Hz), 8.27(1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 10.00(1H,s), 10.08(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 422 (M+H)【０３５５】
工程Ｂ
5-アリルオキシメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸の調製
0004090070.tif 000093
【０３５６】
減圧下、加熱乾燥した塩化ビスマス（III） 37mg（0.188mmol）にアルゴン気流下、塩化メチレン（脱水、3ml懸濁）を加えよく撹拌した  この懸濁した溶液に、室温下でアリルアルコール40μL（0.57mmol）、トリエチルシラン  107μL（0.671mmol）、および工程Ａで調製した3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-安息香酸  200mg（0.475mmol）を加えて、一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液は酢酸エチルで抽出した。【０３５７】
抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた暗褐色の固体は、Presep（和光純薬、１０ｇ）で精製した。１００％酢酸エチル溶出部より淡褐色固体の5-アリルオキシメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸140.7mg（収率64％）を得た。【０３５８】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 4.08(2H, m), 4.56(2H, s), 5.25(1H, d, J=10.2Hz), 5.32(1H, d, J=17.1Hz), 5.92(1H, m), 6.80(1H, m), 7.41(1H, d, J=10.2Hz), 7.48(1H, d, J=10.6Hz), 7.96(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 464 (M+H)【０３５９】
工程Ｃ
5-アリルオキシメチル-N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000094
【０３６０】
工程Ｂで調製した5-アリルオキシメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸140ｍg（0.302mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（脱水、4mL）に溶解し、この溶液に、N−ヒドロキシコハク酸イミド41mg（0.363mmol）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩70mg（0.363mmol）、を室温、アルゴン気流下で加えてよく攪拌した。続いて、O−[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ヒドロキシアミン86mg(0.453mmol)を加えて、2時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。【０３６１】
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。１０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部から、5-アリルオキシメチル-N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド35.5mg（収率18％）を淡黄色油状物質として得た。【０３６２】
1H-NMR( CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 0.04(6H, s), 0.79(9H, s), 3.83(2H, m), 4.03(2H, m), 4.44(2H, s), 5.18(1H, d, J=11.5Hz), 5.26(1H, m), 5.87(1H, m), 6.48(1H, td, J=8.6, 4.9Hz), 7.23(1H, d, J=8.9Hz), 7.31(1H, m), 7.32(1H, m), 8.30(1H, br.s), 9.25(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 637 (M+H)【０３６３】
工程Ｄ
5-アリルオキシメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000095
【０３６４】
工程Ｃで調製した5-アリルオキシメチル-N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド35.5mg（0.056ｍmol）をテトラヒドロフラン（脱水）４mLに溶解し、室温下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（1mol/L テトラヒドロフラン溶液）0.5mL（0.5mmol）滴下し4時間攪拌した。【０３６５】
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を分取ＴＬＣ（展開溶媒６０％酢酸エチル/へキサン）で精製し、5-アリルオキシメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを白色固体として1１mg（収率38％）を得た。【０３６６】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.70(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.09(2H, dt, J=5.6, 1.3Hz), 4.57(2H, s), 5.21(1H, ddd, J=10.2, 3.0, 1.3Hz), 5.33(1H, ddd, J=17.1, 4.9, 1.6Hz), 5.96(1H, m), 6.61(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.34(1H, dt, J=8.6, 1.0Hz), 7.45(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.46(1H, dd, J=6.9, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z523 (M+H)【０３６７】
工程Ｅ
d,l-5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000096
【０３６８】
工程Ｄで調製した5-アリルオキシメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 11mg(0.021mmol)をテトラヒドロフラン（脱水）4mL、水1ｍＬに溶解し、室温下、4％四塩化オスミウム溶液100μＬ、３０％過酸化水素水０．５ｍＬを加えて3時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。【０３６９】
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。１０％メタノール／塩化メチレン溶出部からｄ,ｌ-5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを6.8ｍｇ（５８％）白色固体として得た。【０３７０】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.51-3.64(4H, m), 3.70(2H, dd, J=5.3, 4.6Hz), 3.81(1H, quin. J=5.3Hz), 3.94(2H, t, J=4.9), 4.63(2H, s), 6.61(1H, td, J=8.6, 4.6Hz), 7.35(1H, m), 7.50(1H, br.d, J=5.9Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z557 (M+H)【０３７１】
［実施例６］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−１）
0004090070.tif 000097
工程Ａ
（Ｅ）−Ｎ−[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−５−{[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシイミノ]−メチル}−３，４−ジフオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000098
【０３７２】
実施例５工程Aで調製した３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−５−ホルミル−安息香酸130ｍg（0.309mmol）を、塩化メチレン（脱水）５ｍLに溶解し、この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール42mg（0.309mmol）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩177mg（0.926mmol）、N、N−ジイソプロピルエチルアミン161μL（0.926mmol）を室温、アルゴン気流下で加えてよく攪拌した。続いて、O−[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ヒドロキシアミン177mg(0.926mmol)を加えて、17時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。【０３７３】
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、１０ｇ）で精製した。１０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部から、（Ｅ）−Ｎ−[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−５−{[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシイミノ]−メチル}−３，４−ジフオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド137.1mg（収率58％）を淡黄色固体として得た。【０３７４】
1H-NMR( CDCl3, 270MHz) δ(PPM) : 0.08(6H,s), 0.09(6H, s), 0.87(9H,s), 0.91(9H,s), 3.92(4H,m), 4.12(2H,m), 4.26(2H,m), 6.64(1H, td, J=8.6, 5.3Hz), 7.35(1H,m), 7.41(1H, dd, J=10.3, 1.7Hz), 7.73(1H, br.s), 8.22(1H,s), 8.78(1H,br.s), 9.43(1H, br.s)
EIMS m/z 767(M+H)【０３７５】
工程Ｂ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000099
【０３７６】
工程Ａで調製した、（Ｅ）−Ｎ−[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−５−{[２−(t-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシイミノ]−メチル}−３，４−ジフオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド410mg (0.534mmol)を、テトラヒドロフラン（脱水）20mLに溶解し、室温下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（1mol/L テトラヒドロフラン溶液）1.4mL（1.4mmol）滴下し4時間攪拌した。【０３７７】
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。１００％酢酸エチル溶出部より得られた淡黄色固体を、酢酸エチルにてトリチュレーションし、白色固体の（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド134mg（収率47％）を得た。【０３７８】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) ： 3.72(2H, t, J=4.9Hz), 3.82(2H, t, J=4.9Hz), 3.95(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.26(2H, dd, J=4.9, 4.6), 6.72(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.6, 1.6Hz), 7.81(1H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 8.29(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 540 (M+H)【０３７９】
工程Ｃ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドの調製
0004090070.tif 000100
【０３８０】
工程Ｂで得られた（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（3.62 g, 6.70 mmol）をメタノール（100 ml）に溶解し、TLCで反応の進行状況を確認しながら、トリフルオロ酢酸（6.5 ml）および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（3.78 g, 60.2 mmol）を２日間に渡り数回に分けて加えた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2/MeOH = 15:1）にて精製し、得られた粗化合物を塩化メチレンから結晶化し、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド  を１次晶、二次晶合わせて（1.66 g, 46 %）を得た。 【０３８１】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) ： 3.63 - 3.70 (6H, m), 3.94 (2H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 4.08 (2H, s), 6.59 (1H, td, J=8.6, 4.3 Hz), 7.34(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.9, 2.0Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 542 (M+H)【０３８２】
工程Ｂ'
実施例６工程Ｂで得られたオキシム化合物（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドは、実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドから２−アミノオキシエタノールとTHF中室温で反応させることによっても容易に製造することができる。【０３８３】
すなわち、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド(1.37g)及びアミノオキシエタノール (262mg)をTHF中室温で12時間混合させた後、溶媒留去し３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドを得た。
0004090070.tif 000101
【０３８４】
工程Ｃ'
実施例６、工程Ｃで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドは別条件にても得ることができる。すなわち、実施例６、工程Ｂ（あるいは工程Ｂ'）で得られた３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド(1.76g, 3.27mmol)を塩化メチレンに懸濁させ、ボランピリジン錯体 (1.21g, 13.1mmol)とジクロロ酢酸 (1.69g, 13.1mmol)と室温にて加え、3時間攪拌した。溶媒留去後、CH2Cl2/MeOHを展開溶媒としたシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド  を1.40g得た。【０３８５】
［実施例７］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ハイドロキシ-エトキシ) 5-[(3-ハイドロキシ-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−１０）
0004090070.tif 000102
【０３８６】
工程Ａ
（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000103
【０３８７】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、３−アミノオキシn-プロパノールを用い、実施例６、工程Ｂ'と同様の方法にて得た。【０３８８】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.58(2H, m), 3.37(2H, t, J=6.4Hz), 3.55(4H, m), 3.81(2H, t, J=4.6Hz), 3.93(2H, d, J=5.9Hz), 4.38(1H, br), 4.71(1H, br), 6.59(1H, m), 6.77(1H, t, J=5.9Hz), 7.34(1H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=6.9Hz), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 2.0Hz), 8.63(1H, br), 11.72(1H, br)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 556 (M+H)【０３８９】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ハイドロキシ-エトキシ) 5-[(3-ハイドロキシ-プロポキシアミノ)-メチル]--ベンズアミド（化合物Ｃ−１０）
0004090070.tif 000104
【０３９０】
工程Ａで得られた、（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドから実施例６、工程Ｃ'と同様の方法にて得た。【０３９１】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.58(2H, m), 3.37(2H, t, J=6.4Hz), 3.55(4H, m), 3.81(2H, t, J=4.6Hz), 3.93(2H, d, J=5.9Hz), 4.38(1H, br), 4.71(1H, br), 6.59(1H, m), 6.77(1H, t, J=5.9Hz), 7.34(1H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=6.9Hz), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 2.0Hz), 8.63(1H, br), 11.72(1H, br)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 556 (M+H)【０３９２】
［実施例８］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-ハイドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]--ベンズアミド（化合物Ｃ−２８）【０３９３】
工程Ａ
１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩の調製
0004090070.tif 000105
【０３９４】
１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩の調製を、以下の文献記載の通り行った。
Monatsh  Chem  Verw  Teile  Andere  Wiss（１９６１）９２ｐ725-739【０３９５】
工程Ｂ
（Ｅ）−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル]−ベンズアミド
0004090070.tif 000106
【０３９６】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、工程Ａで得た１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を用い、実施例６、工程Ｂ'と同様の方法にて得た。【０３９７】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.30(6H, s), 3.72(2H, m), 3.94(2H, m), 4.08(2H, s), 6.72(1H, m), 7.38(1H, d=8.6Hz), 7.47(1H, d, J=10.9Hz), 7.80(1H, br.d, J=5.3Hz), 8.30(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 568 (M+H)【０３９８】
工程Ｃ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ハイドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]--ベンズアミド（化合物Ｃ−２８）
0004090070.tif 000107
【０３９９】
工程Ａで得られた（Ｅ）−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル]−ベンズアミドから実施例６、工程Ｃ'と同様の方法にて得た。【０４００】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.01(6H, s), 3.55(2H, t, J=4.4Hz), 3.82(2H, t, J=4.4Hz), 3.95(2H, d, J=4.9Hz), 4.40(1H, br), 4.70(1H, br), 6.58(1H, m), 6.96(1H, t, J=4.9Hz), 7.34(1H, d, J=8.3Hz), 7.49(1H, d, J=6.8Hz), 7.55(1H, d, J=10.8Hz), 8.56(1H, br), 11.72(1H, br). The peak of a methylene group is overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 570 (M+H)【０４０１】
［実施例９］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３０）
0004090070.tif 000108
【０４０２】
工程Ａ
O-(2-メチルスルファニル-エチル)-ヒドロキシルアミンの合成
0004090070.tif 000109
O-(2-メチルスルファニル-エチル)-ヒドロキシルアミン(CAS No. 101512-32-7) は以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Ref;  Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.); 1967; 1743-1745【０４０３】
工程Ｂ
(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000110
【０４０４】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、工程Ａで得られたO-(2-メチルスルファニル-エチル)-ヒドロキシルアミンを用い、実施例６、工程Ｂ'と同様の方法にて得た。すなわち、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 2.6g(5.415mmol)を塩化メチレン（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。
O-(2-メチルスルファニル-エチル)-ヒドロキシルアミン924mg(8.621mmol)を加えて室温下で3時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去して淡黄色の粗生成物を得た。これに酢酸エチル：へキサン(7:3)の溶液を適量加えてよくトリチュレーションして(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドを白色固体として1.1g得た。【０４０５】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.15(3H, s), 2.82(2H, dd, J=6.9, 6.6Hz), 3.72(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 3.95(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 4.34(2H, dd, J=6.9, 6.6Hz), 6.72(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.81(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz), 8.25(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 570(M+H)【０４０６】
工程Ｃ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３０）【０４０７】
工程Ｂで得られた(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドを原料とし、実施例６、工程Ｃ'と同様の方法にて得た。【０４０８】
すなわち、(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド 104.8mg(0.184mmol)を塩化メチレン（脱水）10mLに溶解した。反応容器を氷浴で冷却しながら窒素雰囲気下、ボラン・ピリジン錯体140マイクロＬ(1.38mmol)加え、続いて、ジクロロ酢酸115マイクロＬ(1.38mmol)を加えた。反応容器は氷浴をはずして室温でさらに17時間撹拌した。反応終了後、反応液は酢酸エチルにて抽出し、有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた黄色残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ(メガボンドエルート・バリアン社、溶出溶媒５％メタノール/塩化メチレン)にて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮した後、油状残渣を５％酢酸エチル/へキサンでトリチュレーションして、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドを白色固体（110ｍｇ）として得た。【０４０９】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM)  2.06(3H, s), 2.62(2H, t, J=6.6Hz), 3.70(2H, m), 3.77(2H, t, J=6.6Hz), 3.94(2H, m), 4.07(2H, s), 6.56(1H, td, J=8.7, 4.8Hz), 7.32(1H, m), 7.43(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz), 7.53(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 572(M+H)【０４１０】
［実施例１０］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３１）
0004090070.tif 000111
【０４１１】
実施例９工程Ｃで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド10mg(0.017mmol)をアセトン(1.8mL)、水（0.2mL）の混合溶液に溶解し、室温下で３０％過酸化水素水3microL(0.026mmol)を加えて、17時間撹拌した。【０４１２】
反応終了後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（Merck社、Ｎｏ５７４４,展開溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製し、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドをオフホワイトの固体として4.0mg(39%)で得た。【０４１３】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM)  2.62(3H, s), 2.88(1H, m), 2.92(1H, m), 3.70(2H, m), 3.93(2H, m), 4.00(2H, m), 4.08(2H, s), 6.60(1H, td, J=8.7, 4.6Hz), 7.34(1H, m), 7.44(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.48(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 588(M+H)【０４１４】
［実施例１１］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−８）
0004090070.tif 000112
【０４１５】
実施例１０で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルフィニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド10mg(0.017mmol)をメタノール(1.8mL)、水（0.2mL）の混合溶液に溶解し、室温下でメタ過ヨウ素酸ナトリウム6mg(0.026mmol)を加えて、17時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣を分取ＴＬＣ（Merck社、Ｎｏ５７４４,展開溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製し、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドをオフホワイトの固体として1.3mg(13%)で得た。【０４１６】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.94(3H, s), 3.26(2H, partial hidden), 3.71(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.04(2H, dd, J=5.7, 5.4Hz), 4.10(2H, s), 6.61(1H, td, J=8.7, 4.6Hz), 7.33(1H, m), 7.43(1H, dd, J=10.7, 1.8Hz), 7.50(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 604(M+H) 【０４１７】
［実施例１２］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３２）【０４１８】
工程Ａ
2-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-イソインドール-1,3-ジオンの調製
0004090070.tif 000113
【０４１９】
3-メチルスルファニル-プロパン-1-オール4.133g(38.92mmol)をＴＨＦ(脱水)100mLに溶解した。この溶液に撹拌しながら、トリフェニルフォスフィン10.2g(38.92mmol)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド6.4g(38.92mmol)を加えて溶解した。反応容器を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート8.5mL(42.812mmol)を滴下した。反応溶液は、室温に戻して、5時間撹拌した。反応終了後、減圧下反応液を濃縮し、ジエチルエーテル：へキサン(1:1)の混液（約１００ｍｌ）を加えてトリチュレーション操作をおこない、トリフェニルフォスフィンオキシドを白色固体として沈殿させ、濾別した。濾液は減圧下濃縮し、黄色油状残渣を得た。得られた黄色の油状物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（富士シリシア、BW300、溶出溶媒：20％酢酸エチル/へキサン）で精製し、2-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-イソインドール-1,3-ジオンを6.4g(65%)で得た。【０４２０】
1H-NMR( CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 2.04(2H, m), 2.15(3H, s), 2.78(2H, m), 4.33(2H, dd, J=6.3, 6.1Hz), 7.72-7.88(4H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 252(M+H) 【０４２１】
工程Ｂ
O-(3-メチルスルファニル-プロピル)-ヒドロキシルアミンの合成
0004090070.tif 000114
【０４２２】
工程Ａで得られた2-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-イソインドール-1,3-ジオンを6.4g(25.5mmol)を塩化メチレン（脱水）50mLに溶解した。この溶液にメチルヒドラジン1.5mL(28mmol)を滴下し、1時間撹拌した。析出した白色固体を濾別した後、減圧下濃縮した。黄色油状残渣は酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた黄色油状残渣は、減圧蒸留（1mmHg, 57℃）にて精製しO-(3-メチルスルファニル-プロピル)-ヒドロキシルアミンを3.15g(68％) 無色油状物質として得た。【０４２３】
1H-NMR( CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 1.88(2H, m), 2.11(3H, s), 2.55(2H, dd, J=7.6, 7.1Hz), 3.75(2H, dd, J=6.3, 6.1Hz), 5.37(2H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 122(M+H) 【０４２４】
工程Ｃ
（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000115
【０４２５】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、工程Ｂで得られたO-(3-メチルスルファニル-プロピル)-ヒドロキシルアミンを用い、実施例９、工程Ｂと同様の方法にて得た。すなわち、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 76mg  (0.158mmol)  を塩化メチレン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）の混合溶液に溶解した。O-(3-メチルスルファニル-プロピル)-ヒドロキシルアミンを100microLを加えて室温下で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去して淡黄色の粗生成物を得た。これに酢酸エチル：へキサン(1:9)の溶液を適量加えてよくトリチュレーションして（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドを白色固体として88.8mg(96%)得た。【０４２６】
1H-NMR( CDCl3, 270MHz) δ(PPM)  2.03(2H, m), 2.13(3H, s), 2.63(2H, dd, J=7.3, 7.1Hz), 3.79(2H, m), 4.30(2H, t, J=6.3Hz), 6.66(1H, td, J=8.6, 4.5Hz), 7.35(1H, m), 7.42(1H, dd, J=10.2, 1.8Hz), 7.77(1H, dd, J=6.8, 2.0Hz), 8.21(1H, s), 8.60(1H, br.s), 9.15(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z584(M+H) 【０４２７】
工程Ｄ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３２）の合成
0004090070.tif 000116
【０４２８】
実施例９、工程Ｃと同様の方法にて得た、すなわち、（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドをジクロロ酢酸存在下、ボラン・ピリジン錯体で還元して3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドを得た。26.54mg(79%)【０４２９】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM)  1.78(2H, m), 2.03(3H, s), 2.47(2H, dd, J=7.4, 7.1Hz), 3.70(2H, t, J=6.1Hz), 3.71(2H, m), 3.92(2H, m), 4.06(2H, s), 6.59(1H, td, J=8.7, 4.3Hz), 7.34(1H, dd, J=8.4, 1.1Hz), 7.44(1H, dd, J=10.7, 1.8Hz), 7.49(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z586(M+H)【０４３０】
［実施例１３］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３３）
0004090070.tif 000117
【０４３１】
実施例１２で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドを原料とし、実施例１０と同様の方法にて得た。すなわち、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルスルファニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドを水性アセトン中、30%過酸化水素水で処理して3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メタンスルフィニル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドを合成した。6.34mg(62%)【０４３２】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM)  1.96(2H, m), 2.64(3H, s), 2.83(2H, m), 3.71(2H, m), 3.75(2H, dd, J=6.1, 5.9Hz), 3.92(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 6.59(1H, td J=8.7, 4.3Hz), 7.34(1H, br,d, J=8.6Hz), 7.44(1H, dd, J=10.7, 2.0 Hz), 7.49(1H, dd, J=7.3, 1.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z602(M+H)【０４３３】
［実施例１４］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ヒドロキシアミノメチル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２３） 
工程Ａ
（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(ヒドロキシイミノ-メチル)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000118
【０４３４】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、Ｎ−ヒドロキシアミン塩酸塩（市販品）を用い、実施例９、工程Ｂと同様の方法にて得た。111.7mg(100%)【０４３５】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.71 (2H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 4.6, 4.3 Hz), 6.70 (1H, td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.80 (1H, br. d, J = 5.9 Hz), 8.21 (1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 496 (M+H)【０４３６】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ヒドロキシアミノメチル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２３）の合成
0004090070.tif 000119
【０４３７】
実施例９、工程Ｃと同様の方法にて得た。すなわち、（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(ヒドロキシイミノ-メチル)-ベンズアミドをジクロロ酢酸存在下、ボラン・ピリジン錯体で還元して3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ヒドロキシアミノメチル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを得た。28.14mg(81%)【０４３８】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.71(2H, dd, J=4.8, 4.4Hz), 3.94(2H, dd, J=4.8, 4.1Hz), 4.08(2H, s), 6.60(1H, td, J=8.7, 4.5Hz), 7.35(1H, br.d, J=8.6Hz), 7.44(1H, dd, J=10.6, 1.8Hz), 7.52(1H, br.d, J=7.4Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 498 (M+H)【０４３９】
［実施例１５］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２４）
工程Ａ
（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシイミノ-メチル)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000120
【０４４０】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（市販品）を用い、実施例９、工程Ｂと同様の方法にて得た。128mg(99%)【０４４１】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.72(2H, dd, J=4.8, 4.6Hz), 3.95(2H, dd, J=4.8, 4.6Hz), 3.98(3H, s), 6.71(1H, td, J=8.7, 4.5Hz), 7.41(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.81(1H, dd, J=7.4, 2.1Hz), 8.22(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 510(M+H)【０４４２】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２４）の合成
0004090070.tif 000121
【０４４３】
実施例９、工程Ｃと同様の方法にて得た。すなわち、（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシイミノ-メチル)-ベンズアミドをジクロロ酢酸存在下、ボラン・ピリジン錯体で還元して, 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミドを得た。28.14mg(81%)【０４４４】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.50(3H, s), 3.70(2H, m), 3.93(2H, m), 4.08(2H, s), 6.59(1H, td, J=8.9, 4.2Hz), 7.34(1H, m), 7.44(1H, dd, J=10.6, 1.8Hz), 7.48(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 512(M+H)【０４４５】
［実施例１６］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−２５）
0004090070.tif 000122
【０４４６】
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド56.2mg(0.117mmol)をテトラヒドロフラン(脱水)に溶解し、窒素雰囲気下、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩（市販品）34mg(0.351mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム34mg(0.541mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社、溶出溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製し、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミドを白色固体で9.72mg(17%)得た。【０４４７】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.63(3H, s), 3.37(3H, s), 3.71(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.85(2H, s), 3.94(2H, dd, J=4.8, 4.5Hz), 6.59(1H, td, J=8.9, 4.6Hz), 7.34(1H, m), 7.44(1H, dd, J=10.6, 1.8Hz), 7.47(1H, dd, J=8.7, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 526(M+H)【０４４８】
［実施例１７］
5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２６）
工程Ａ
（Ｅ）−5-(エトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000123
【０４４９】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、Ｎ−エトキシアミン塩酸塩（市販品）を用い、実施例９、工程Ｂと同様の方法にて得た。【０４５０】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 3.72(2H, m), 3.94(2H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 6.70(1H, m), 7.39(1H, br.d, J=8.4Hz), 7.47(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz), 7.80(1H, m), 8.22(1H, s) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 524(M+H)【０４５１】
工程Ｂ
5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２６）の合成
0004090070.tif 000124
【０４５２】
実施例９、工程Ｃと同様の方法にて得た。すなわち、（Ｅ）−5-(エトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドをジクロロ酢酸存在下、ボラン・ピリジン錯体で還元して, 5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを得た。97.7mg(80% in 2steps)【０４５３】
1H-NMR( DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.03(3H, t, J=6.9Hz), 3.55(2H, m), 3.57(2H, q, J=6.9Hz), 3.83(2H, m), 3.99(2H, m), 4.71(1H, br.s), 6.60(1H, m), 7.39(1H, d, J=8.7Hz), 7.47(1H, d, J=6.6Hz), 7.57(1H, dd, J=10.9, 1.8Hz), 8.50(1H, br.s), 11.80(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 526(M+H)【０４５４】
［実施例１８］
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシアミノ−メチル)−ベンズアミド（化合物Ｃ−２７）【０４５５】
工程Ａ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシイミノ−メチル)−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000125
【０４５６】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、試薬として、Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（市販品）を用い、実施例９、工程Ｂと同様の方法にて得た。【０４５７】
1H-NMR(DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.57 (2H, br. q, J = 4.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.44 (1H, qui, J = 6.3 Hz) 4.73 (1H, br. t, J = 5.6 Hz), 6.80 (1H, td, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.40 (1H, br. d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.69 (1H, br. d, J = 6.9 Hz), 8.22 (1H, s), 8.84 (1H, br. s, NH), 11.98 (1H, br. s, NH).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 538 (M+H)【０４５８】
工程Ｂ
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシアミノ−メチル)−ベンズアミド（化合物Ｃ−２７）の合成
0004090070.tif 000126
実施例９、工程Ｃと同様の方法にて得た。すなわち、（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシイミノ−メチル)−ベンズアミドをジクロロ酢酸存在下、ボラン・ピリジン錯体で還元して, ３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシアミノ−メチル)−ベンズアミドを得た。６５．０mg  (８９% in ２steps)【０４５９】
1H-NMR( DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.02 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.56 (2H, br. t, J = 4.9 Hz), 3.67 (1H, qui, J = 6.2 Hz), 3.83 (2H, br. t, J = 4.9 Hz), 3.92 (2H, br. d, J = ca 5 Hz), 4.72 (1H, br. s), 6.59 (1H, td, J = 8.9, 4.1 Hz), 7.36 (1H, br. d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, br. d, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 10.8, 1.9 Hz), 8.57 (1H, br. s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 540(M+H)【０４６０】
［実施例１９］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−１３）【０４６１】
工程Ａ
(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステルの合成
0004090070.tif 000127
【０４６２】
以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Ref; Sheppard, andrew et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans 1; 1990; 2519-2525【０４６３】
工程Ｂ
2-アミノオキシ-N-メチル-アセトアミドの合成
0004090070.tif 000128
【０４６４】
工程Ａで得られた(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル  (120.9 g, 0.51 mol) をメタノール (300 ml) に溶解し、室温にてメチルアミン（40％メタノール溶液、1.0L）を加え、60度にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1.4 kg, CH2Cl2/MeOH = 30:1 → 10:1) にて精製し、無色シロップとして2-アミノオキシ-N-メチル-アセトアミド（50.3 g, 94%）を得た。【０４６５】
1H-NMR  (CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 2.88 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.17 (2H, s), 5.69 (2H, br. s).【０４６６】
工程Ｃ
(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[メチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000129
【０４６７】
工程Ｂで得られた2-アミノオキシ-N-メチル-アセトアミド  (1.71 g, 16.4 mmol）を塩化メチレン (50 ml) とTHF (25 ml) の混合溶液に溶解し、室温にて、実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド (3.94 g, 8.20 mmol) を加え、15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン (40 ml) を加え、析出した固体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、白色固体として(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[メチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル]-ベンズアミド（3.57 g, 77%）を得た。【０４６８】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 2.63 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.57 (2H, s), 4.73 (1H, br. s), 6.82 (1H, td, J = 8.9, 4.0 Hz), 7.41 (1H, br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.69 (1H, br. d, J = 6.3 Hz), 7.87 (1H, br q, J = 4.6 Hz), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, br. s), 12.01 (1H, br. s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 567 (M+H)【０４６９】
工程Ｄ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−１３）
0004090070.tif 000130
【０４７０】
工程Ｃで得られた(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[メチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル]-ベンズアミド  (69.8 mg, 0.12 mmol）を塩化メチレン (15 ml) に溶解し、室温にてボラン-ピリジン(199 μl, 1.92 mmol) 及びジクロロ酢酸 (162 μl, 1.92 mmol) を加え、3.5日間攪拌した。さらにボラン-ピリジン(199 μl, 1.92 mmol) 及びジクロロ酢酸 (162 μl, 1.92 mmol) を加え、１日間攪拌した。反応液を塩化メチレン (20 ml) に希釈し、飽和食塩水 (20ml x 2) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC （EtOAc/MeOH = 9:1）にて精製し、無色オイルとして3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド (36.9 mg, 53%) を得た。【０４７１】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.77 (3H, s), 3.68-3.76 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 1.2, 1.9, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.9, 7.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 569 (M+H)【０４７２】
［実施例２０］
5-(エチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−１４）
工程Ａ
2-アミノオキシ-N-エチル-アセトアミドの合成
0004090070.tif 000131
【０４７３】
実施例１９、工程Ａで得られた (1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル  (996 mg, 4.23 mmol) をTHF (5 mL) に懸濁し、室温にてエチルアミン (2.0M THF溶液、25 ml) を加え、60度にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40 g, CH2Cl2/MeOH = 30:1 → 20:1) にて精製し、無色シロップとして2-アミノオキシ-N-エチル-アセトアミド (160 mg, 32%) を得た。【０４７４】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, s).【０４７５】
工程Ｂ
(E)-5-(エチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000132
【０４７６】
工程Ａで得られた2-アミノオキシ-N-エチル-アセトアミドを用いて、実施例１９、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行い、(E)-5-(エチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを得た。【０４７７】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, quint., J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, br), 3.83 (2H, br), 4.55 (2H, s), 4.72 (1H, br), 6.82 (1H, dt, J = 3.8, 8.9 Hz), 7.40 (1H, br. d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6, 10.8 Hz), 7.67 (1H, br. d, J = 5.1 Hz), 7.92 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, br), 11.98 (1H, br).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)【０４７８】
工程Ｃ
5-(エチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−１４）の合成
0004090070.tif 000133
【０４７９】
工程Ｂで得られた (E)-5-(エチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを用いて、実施例１９、工程Ｄ記載の方法に準じて合成を行ない、5-(エチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを得た。【０４８０】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68-3.76 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.9, 7.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)【０４８１】
［実施例２１］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−１５）【０４８２】
工程Ａ
2-アミノオキシ-N-プロピル-アセトアミドの合成
0004090070.tif 000134
【０４８３】
実施例１９、工程Ａで得られた (1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステルを用いて、アミンとしてn-プロピルアミンを用い、実施例２０、工程Ａ記載の方法に準じて合成を行ない、2-アミノオキシ-N-プロピル-アセトアミドを得た。【０４８４】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (2H, hextet, J = 7.3 Hz),3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, s).【０４８５】
工程Ｂ 
(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-ベンズアミド の合成
0004090070.tif 000135
【０４８６】
工程Ａで得られた2-アミノオキシ-N-プロピル-アセトアミドを用いて、実施例１９、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、 (E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-ベンズアミドを得た。【０４８７】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (2H, hextet, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.51-3.62 (2H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 4.56(2H, s), 4.72 (1H, br), 6.82 (1H, dt, J = 4.1, 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6, 10.8 Hz), 7.62-7.71 (1H, m), 7.90 (1H, br. t, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, br), 11.98 (1H, br).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)【０４８８】
工程Ｃ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−１５）の合成
0004090070.tif 000136
【０４８９】
工程Ｂで得られた(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-ベンズアミドを用いて、実施例１９、工程Ｄ記載の方法に準じて合成を行ない、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(プロピルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-ベンズアミドを得た。【０４９０】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (2H, hextet, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68-3.76 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.14 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.9, 7.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)【０４９１】
［実施例２２］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−１６）【０４９２】
工程Ａ
2-アミノオキシ-N-イソプロピル-アセトアミドの合成
0004090070.tif 000137
【０４９３】
実施例１９、工程Ａで得られた(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステルを用いて、アミンとしてイソプロピルアミンを用い、実施例２０、工程Ａ記載の方法に準じて合成を行ない、2-アミノオキシ-N-イソプロピル-アセトアミドを得た。【０４９４】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.17 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.98-4.12 (1H, m), 4.05 (2H, s).【０４９５】
工程Ｂ
(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド の合成
0004090070.tif 000138
【０４９６】
工程Ａで得られた2-アミノオキシ-N-イソプロピル-アセトアミドを用いて、実施例１９、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドを得た。【０４９７】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.08 (3H x 2, d, J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, br), 3.83 (2H, br), 3.85-4.02 (1H, m), 4.54(2H, s), 4.72 (1H, br), 6.82 (1H, dt, J = 4.1, 8.6 Hz), 7.41 (1H, br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6, 10.8 Hz), 7.62-7.76 (1H, m), 7.90 (1H, br. t, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.88 (1H, br), 11.98 (1H, br).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)【０４９８】
工程Ｃ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−１６）の合成
0004090070.tif 000139
【０４９９】
工程Ｂで得られた(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドを用いて、実施例１９、工程Ｄ記載の方法に準じて合成を行ない、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソプロピルカルバモイル-メトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミドを得た。【０５００】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.16 (3H x 2, d, J = 6.8 Hz), 3.72 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.96-4.12 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)【０５０１】
［実施例２３］
5-(ジメチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド （化合物Ｃ−１７）【０５０２】
工程Ａ
2-アミノオキシ-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成
0004090070.tif 000140
【０５０３】
実施例１９、工程Ａで得られた (1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (992 mg, 4.22 mmol) をメタノール (4 ml) に溶解し、ジメチルアミン (2.0 M メタノール溶液, 10 ml) を加え、６０℃にて１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール (7 ml) に溶解し、メチルヒドラジン (0.27 ml, 6.74 mmol) を加えて、６０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40 g, CH2Cl2/MeOH = 40:1 → 30:1) にて精製し、無色シロップとして2-アミノオキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド (125 mg, 25%) を得た。【０５０４】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.94 (3H, s), 2.97 (3H, s),4.37 (2H, s).【０５０５】
工程Ｂ
(E)-5-(ジメチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 
0004090070.tif 000141
【０５０６】
工程Ａで得られた2-アミノオキシ-N,N-ジメチル-アセトアミドを用いて、実施例１９、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、(E)-5-(ジメチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを得た。【０５０７】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, br), 3.83 (2H, br), 3.85-4.02 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.72 (1H, br), 6.81 (1H, dt, J = 4.1, 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.1, 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.63-7.76 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.88 (1H, br), 11.96 (1H, br).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)【０５０８】
工程Ｃ
5-(ジメチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド （化合物Ｃ−１７）の合成
0004090070.tif 000142
【０５０９】
工程Ｂで得られた (E)-5-(ジメチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを用いて、実施例１９、工程Ｄ記載の方法に準じて合成を行ない、5-(ジメチルカルバモイルメトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを得た。【０５１０】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.93 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.13 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.31-7.38 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.9, 10.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 7.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)【０５１１】
［実施例２４］
５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−１８）【０５１２】
工程Ａ
Ｎ−（２−エチルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成
0004090070.tif 000143
【０５１３】
既知化合物である３−（１−エトキシエチリデンアミノオキシ）−プロパン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号  ９７１６４−３０−２）３００ｍｇ（１．５８５ｍｍｏｌ）に２Ｍメチルアミンのメタノール溶液７ｍｌを加え、６０℃で１３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−エチルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステル１８２ｍｇ（収率５７％）を得た。【０５１４】
1H-NMR  (CDCl3, 400MHz) δ(PPM) 1.13(3H, t, J=7.1Hz), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.92(3H, s), 2.53(2H, t, J=5.9Hz), 3.26-3.33(2H, m), 4.00(2H, q, J=7.3Hz), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 5.93(1H, br.s)【０５１５】
工程Ｂ
（Ｅ）−５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000144
【０５１６】
工程Ａで得られたＮ−（２−エチルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステル１８０ｍｇ（０．８９０ｍｍｏｌ）に２Ｍ塩酸２ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し残渣として３−アミノオキシ−Ｎ−エチル−プロピオンアミド塩酸塩の粗生成物を得た。この残渣にテトラヒドロフラン／メタノール（３：１）の混合溶媒２０ｍｌおよび実施例１工程Ｆにおいて得られた３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−5−ホルミル−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド５００ｍｇ（１．０７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を精製水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）−５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド２００ｍｇ（収率３１％）を得た。【０５１７】
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)【０５１８】
工程Ｃ
５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000145
【０５１９】
工程Ｂで得られた（Ｅ）−５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド４０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン２ｍｌを加え、室温で撹拌させながらボランピリジン錯体４０μｌおよびジクロロ酢酸４０μｌを加えた。１時間撹拌後、反応液を精製水に注ぎ込み、得られた混合物をジクロロメタンにて抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［（２−エチルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（Ｃ−１８）２９ｍｇ（収率７５％）を得た。【０５２０】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.07(3H, t, J=7.2Hz), 2.37(2H, t, J=6.2Hz), 3.16(2H, q, J=7.2Hz), 3.71(2H, t, J=4.4Hz), 3.86(2H, t, J=6.2Hz), 3.95(2H, t, J=4.4Hz), 4.04(2H, s), 6.60(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 4.4Hz), 7.33(1H, br.d, J=8.3Hz), 7.42-7.45(2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)【０５２１】
［実施例２５］
５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−１９）【０５２２】
工程Ａ
Ｎ−（２−プロピルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成
0004090070.tif 000146
【０５２３】
既知化合物である３−（１−エトキシ−エチリデンアミノオキシ）−プロパン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号  ９７１６４−３０−２）３００ｍｇ（１．５８５ｍｍｏｌ）にメタノール３ｍｌおよびｎ−プロピルアミン１．３ｍｌを加え、５５℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−プロピルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステル２９６ｍｇ（収率８６％）を得た。【０５２４】
1H-NMR  (CDCl3, 400MHz) δ(PPM) 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=6.8Hz), 1.47-1.56(2H, m), 1.93(3H, s), 2.55(2H, t, J=6.0Hz), 3.22(2H, dt, J=6.8, 6.8Hz), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 4.16(2H, t, J=6.0Hz), 5.83(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 217 (M+H)【０５２５】
工程Ｂ
（Ｅ）−５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000147
【０５２６】
工程Ａで得られたＮ−（２−プロピルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを用いて、実施例２４、工程Ｂ記載の方法に準じて合成を行ない、（Ｅ）−５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドを得た。【０５２７】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.46-1.52(2H, m), 2.59(2H, t, J=6.4Hz), 3.13(2H, t, J=7.1Hz), 3.72(2H, t, J=4.6Hz), 3.95(2H, t, J=4.6Hz), 4.43(2H, t, J=6.4Hz), 6.71(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 4.4Hz), 7.37-7.39(1H, m), 7.46(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz), 7.81(1H, br.d, J=5.9Hz) , 8.22(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)【０５２８】
工程Ｃ
５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−１９）の合成
0004090070.tif 000148
【０５２９】
工程Ｂで得られた、（Ｅ）−５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドを用いて、実施例２４工程Ｃに記載の方法に準じて合成を行ない、５−［（２−プロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−１９）を得た。【０５３０】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 0.87(3H, t, J=7.6Hz), 1.39-1.50(2H, m), 2.38(2H, t, J=6.1Hz), 3.09(2H, t, J=7.0Hz), 3.71(2H, t, J=4.6Hz), 3.86(2H, t, J=6.1Hz), 3.95(2H, t, J=4.6Hz), 4.04(2H, s), 6.59(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 4.4Hz), 7.32-7.35(1H, m), 7.42-7.45(2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 611 (M+H)【０５３１】
［実施例２６］
５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−２０）【０５３２】
工程Ａ
Ｎ−（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成
0004090070.tif 000149
【０５３３】
既知化合物である３−（１−エトキシ−エチリデンアミノオキシ）−プロパン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号  ９７１６４−３０−２）３００ｍｇ（１．５８５ｍｍｏｌ）にメタノール３ｍｌおよびイソプロピルアミン１．４ｍｌを加え、５５℃で１４時間撹拌した。さらにイソプロピルアミン１．０ｍｌを加え、ＣＥＭ社製マイクロ波フォーカスド化学合成装置（ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭ）を用いて、１００ワットで３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステル４６ｍｇ（収率１３％）を得た。【０５３４】
1H-NMR  (CDCl3, 400MHz) δ(PPM) 1.12(6H, d, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.91(3H, s), 2.50(2H, t, J=5.9), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 4.06-4.11(1H, m), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 5.72(1H, br.s)【０５３５】
工程Ｂ
（Ｅ）−５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000150
【０５３６】
工程Ａで得られたＮ−（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを用いて、実施例２４、工程Ｂ記載の方法に準じて合成を行ない、（Ｅ）−５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドを得た。【０５３７】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.02(6H, d, J=6.4Hz), 2.47(2H, t, J=6.4Hz), 3.63(2H, t, J=4.6Hz), 3.84-3.89(3H, m), 4.34(2H, t, J=6.4Hz), 6.62(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 4.4Hz), 7.29(1H, br.d, J=8.8Hz), 7.37(1H, dd, J=10.3, 2.0Hz), 7.72(1H, br.d, J=6.8Hz) , 8.13(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)【０５３８】
工程Ｃ
５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−２０）の合成
0004090070.tif 000151
【０５３９】
工程Ｂで得られた（Ｅ）−５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドを用いて、実施例２４工程Ｃに記載の方法に準じて合成を行ない、５−［（２−イソプロピルカルバモイル−エトキシアミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｃ−２０）を得た。【０５４０】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 0.99(6H, d, J=6.4Hz), 2.27(2H, t, J=6.1Hz), 3.62(2H, t, J=4.6Hz), 3.76(2H, t, J=6.1Hz), 3.80-3.87(3H, m), 3.95(2H, s), 6.50(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 4.4Hz), 7.24(1H,br.d, J=8.8Hz), 7.33-7.36(2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 611 (M+H)【０５４１】
［実施例２７］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−６）【０５４２】
工程Ａ
Ｎ−（２−メチルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成
0004090070.tif 000152
【０５４３】
既知化合物である３−（１−エトキシエチリデンアミノオキシ）−プロパン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号  ９７１６４−３０−２）４１．３ｇ（０．２１８ｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、室温にてメチルアミン（40％メタノール溶液、２０0 ml）を加え、60度にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、Ｎ−（２−メチルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステル４１．０ｇ（１００％）を得た。【０５４４】
1H-NMR  (CDCl3, 400MHz) δ(PPM) 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.92(3H, ｓ), 2.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.81(3H, d, J=4.9Hz), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 6.00(1H, br.s)【０５４５】
工程Ｂ
３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成
0004090070.tif 000153
【０５４６】
工程Ａで得られたＮ−（２−メチルカルバモイル−エトキシ）−アセトイミド酸エチルエステル４１．０ｇ（０．２１８ｍｏｌ）をメタノール２１０ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に濃塩酸２８ｍＬを３０分間かけて滴下し室温で３０分間撹拌した。反応液を再び冷却し、２８％アンモニア水４２ｍＬを少しずつ加えた後、混合溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮後、３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド２５．８ｇ（９９％）を得た。【０５４７】
1H-NMR  (CDCl3, 400MHz) δ(PPM) 2.43(2H, t, J=6.4Hz), 2.70(3H, s), 3.85(2H, t, J=6.4Hz)【０５４８】
工程Ｃ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル]−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000154
【０５４９】
工程Ｂで得られた３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを用いて、実施例１９、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、白色固体の、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル]−ベンズアミドを得た。【０５５０】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.59(2H, t, J=5.9Hz), 2.72(3H, s), 3.72(2H, m), 3.95(2H, m), 4.43(2H, t, J=5.9Hz), 6.72(1H, dt, J=8.9, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.9, 2.0Hz), 7.80(1H, dd, J=6.9, 2.0Hz), 8.23(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)【０５５１】
工程Ｄ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−６）の合成
0004090070.tif 000155
【０５５２】
工程Ｃで得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル]−ベンズアミドを用いて、実施例２４工程Ｃに記載の方法に準じて合成を行ない、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−６）を得た。【０５５３】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.32-2.41(2H, m), 2.69(3H, s), 3.71(2H, t, J=4.6Hz), 3.85(2H, t, J=5.9Hz), 3.89-3.96(2H, m), 4.04(2H, s), 6.54-6.64(1H,m), 7.34(1H, br.d, J=9.9Hz), 7.43(2H, dd, J=10.6, 1.9Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)【０５５４】
［実施例２８］
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物Ｃ−２１）【０５５５】
工程A
4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酪酸 エチル エステルの合成
0004090070.tif 000156
【０５５６】
4-ブロモ-n-酪酸 エチル エステル (1.2 g, 6.13 mmol) をジメチルホルムアミド (9 ml)に溶解し、室温にてN-ヒドロキシフタルイミド (1.5 g, 9. 19 mmol) および Hunig base (N,N-ジイソプロピルエチルアミン)（2.13 mL）を加え、80℃にて一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチル（3 x 40 ml）にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水 (2 x 30 ml) にて洗浄、Na2SO4にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(100g, n-ヘキサン/酢酸エチル=2:1)にて精製し、4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酪酸 エチル エステル (1.47 g, 100%)を得た。
1H-NMR  (CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.72-7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m).【０５５７】
工程B
4-アミノオキシ-N-メチル-ブチルアミドの合成
0004090070.tif 000157
【０５５８】
工程Ａで得られた4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-酪酸 エチル エステル  （997.5 mg, 4.59 mmol）をメタノール(4 mL)に溶解し、室温にてメチルアミン（40％メタノール溶液、10 ml, 98.0 mmol）を加え、60度にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（30g, CH2Cl2/MeOH = 8:1）にて精製し、無色シロップとして4-アミノオキシ-N-メチル-ブチルアミド（467.3 mg, 77%）を得た。【０５５９】
1H-NMR  (CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 1.94 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.25 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.70 (t, J = 5.9 Hz).【０５６０】
工程Ｃ
(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルカルバモイル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000158
【０５６１】
工程Ｂで得られた4-アミノオキシ-N-メチル-ブチルアミド１．７９ｇ（１３．５４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン／メタノール（３：１）の混合溶媒１００ｍｌおよび実施例１工程Ｆにおいて得られた３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−5−ホルミル−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド５．００ｇ（１０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１３時間撹拌した。反応液をわずかに溶媒が残存する程度まで減圧濃縮した後、アセトニトリルを加えて沈殿物を生じさせた。この沈殿物をろ過、アセトニトリルで洗浄後、真空下乾燥させ(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルカルバモイル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド４．９３ｇ（収率７９％）を得た。【０５６２】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.88 (2H, qui, J = 7.6 Hz), 2.17 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.57 (2H, br. q, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.80 (1H, td, J = 8.9, 4.0 Hz), 7.40 (1H, br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.68 (1H, br. d, J = 5.6 Hz), 7.77 (1H, br q, J = 4.6 Hz, NH), 8.26 (1H, s), 8.87 (1H, br. s, NH), 11.99 (1H, br. s, NH).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)【０５６３】
工程Ｄ
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物Ｃ−２１）の合成
0004090070.tif 000159
【０５６４】
工程Ｃで得られた（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド５０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン６ｍｌを加え、室温で撹拌させながらボランピリジン錯体６７μｌ（０．６７３ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸５５μｌ（０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、精製水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物Ｃ−２１）３２ｍｇ（収率６５％）を得た。【０５６５】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.72-1.84(2H, m), 2.18(2H, t, J=7.3Hz), 2.67(3H, s), 3.63(2H, t, J=6.4Hz), 3.70(2H, t, J=4.4Hz), 3.94(2H, t, J=4.4Hz), 4.05(2H, s), 6.58(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 4.4Hz), 7.32-7.35(1H, m), 7.43(1H, dd, J=10.5, 1.7Hz), 6.84(1H, br.d, J=6.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)【０５６６】
［実施例２９］
5-[(2-アセチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−７）【０５６７】
工程Ａ
２−アミノオキシ−エチル−カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
0004090070.tif 000160
【０５６８】
J. Med. Chem., 1999, 42, 2007.およびWO02/06213記載の方法に準じて合成した。【０５６９】
工程Ｂ
(E)-{2-[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジリデンアミノオキシ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステルの合成
0004090070.tif 000161
【０５７０】
工程Ａで得られた２−アミノオキシ−エチル−カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて、実施例１９、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、(E)-{2-[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジリデンアミノオキシ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステルを得た。【０５７１】
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.38 (9H, s), 3.26 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.72 (1H, s), 6.79 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.27(1H, s), 8.86 (0.5H, br.s), 11.98 (0.5H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)【０５７２】
工程Ｃ
（Ｅ）−5-[(2-アミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000162
【０５７３】
工程Ｂにて調製した{2-[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジリデンアミノオキシ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル55 ｍg（0.31 mmol）を、酢酸エチル５ mlに溶解し、1N HCl 酢酸エチル溶液１ mlを加え室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液50 mlで中和し酢酸エチル(100 ml ３回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を、ジエチルエーテル 10 mlで洗浄した後メタノールから再結晶して（Ｅ）-5-[(2-アミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド17.31mg（収率37 ％）を淡黄色固体として得た。【０５７４】
1H-NMR( DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 3.05 (2H, t, J = 5.6), 3.56(2H, t, J = 4.6), 3.80 (2H, t, J = 4.6), 4.28 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.79 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 539 (M+H)【０５７５】
工程Ｄ
(E)-5-[(2-アセチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの製造
0004090070.tif 000163
【０５７６】
工程Ｃ記載の（Ｅ）-5-[(2-アミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド8.14 mg（0.02 mmol）を、ジメチルホルムアミド１ mlとメタノール５ｍｌの混合液に溶解し、Ｎ−メトキシジアセトアミド 100 mg (0.76 mmol)を加え室温で14時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。6 % メタノール/塩化メチレン溶出部より（Ｅ）-5-[(2-アセチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド8.10 mg（収率92 ％）を淡黄色固体として得た。【０５７７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.82 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.6), 3.57(2H, br.s), 3.84 (2H, br.s), 4.15 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.73 (1H, s), 6.81 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.71 (1H, br.s), 8.00 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.90 (0.5H, br.s), 11.98 (0.5H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)【０５７８】
工程Ｅ
5-[(2-アセチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−７）の合成
工程Ｄで得られた（Ｅ）-5-[(2-アセチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（57.6 mg, 99.3 μmol）にジクロロメタン(2.5 ml)を加え、室温で撹拌させながらボランピリジン錯体８０μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸６７μｌ（０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応液に水（10 ml）および飽和重曹水（2 ml）を加えた後、この混合物を塩化メチレン（15 ml and 8 ml x 2）で抽出した。有機層を合わせ、重曹水（8 ml）、飽和食塩水（8 ml）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール(10:1))にて精製し、5-[(2-アセチルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｃ−７）(44.0 mg, 76 %)を得た。【０５７９】
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.92 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.6), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.07 (2H, s), 6.59 (1H, td, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.34 (1H, br. d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 1H is overlapped with the dd peak at 7.44 ppm. 2H is overlapped with the peak of H2O around 3.3ppm.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)【０５８０】
［実施例３０］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３４）【０５８１】
工程Ａ
（Ｅ）-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000164
【０５８２】
プロピオン酸（84 μl, 1.13 mmol）を塩化メチレン（2 ml）に溶解し、室温にて、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（212.0 mg, 1.10 mmol）および、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（156.5 mg, 1.17 mmol）を加え、室温にて３０分攪拌し、プロピオン酸活性エステル塩化メチレン溶液（0.55M）を得た。実施例２９、工程Ｃで得られた5-[(2-アミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（101.9 mg, 0.189 mmol）をＤＭＦ（2.5 ml）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（54.0 mg, 0.442 mmol）および、上記で得られた活性エステルの塩化メチレン溶液（0.55M, 0.35 ml, 0.193 mmol）を加え、室温にて攪拌した。反応の進行を確認しながら４０分後および１３時間後に活性エステルをそれぞれ0.18 ml（0.10 mmol）、0.20 ml （0.11 mmol）を追加し、さらに８時間攪拌した。反応液に、水（10 ml）を加え、酢酸エチル（20 ml ＋10 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせ、重曹水（15 ml x 2）、0.2 N 塩酸（15 ml）、および飽和食塩水（15 ml）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル（3:1）にてトリチュレーションし、淡黄色固体として、オキシム体（Ｅ）-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド（９４．６ｍｇ、８４％）を得た。【０５８３】
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)【０５８４】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３４）の合成
0004090070.tif 000165
【０５８５】
工程Ａで得られたオキシム体（Ｅ）-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド（33.0 mg, 51.0 μmol）を塩化メチレン（1 ml）に懸濁させ、室温にて、ジクロロ酢酸（60 ml）およびボランピリジン錯体（70 ul）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水（6 ml）および重曹水（2 ml）を加えた後に、塩化メチレン（10 ml x 2）にて抽出した。有機層を合わせ、重曹水（飽和水溶液を５倍希釈したもの、8 ml）および飽和食塩水（8 ml）にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン/メタノール= 40:3）にて精製し、無色シロップとして3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-プロピオニルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３４）（21.6 mg, 71%）を得た。【０５８６】
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.09 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.17 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.67 (2H, dd (like t), J = 5.1, 5.7 Hz), 3.70( 2H, br. t, J = 5.1 Hz), 3.93 (2H, br. t, J = 4.1 Hz), 4.07 (2H, s), 6.58 (1H, td, J = 8.9, 4.3 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.4, 1.6, 1.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.5, 1.9 Hz), 1H is overlapped with the dd peak at 7.44 ppm. 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)【０５８７】
［実施例３１］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３５）【０５８８】
工程Ａ
（Ｅ）-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000166
【０５８９】
イソ酪酸（172 μl, 1.85 mmol）を塩化メチレン−ＤＭＦ混合溶媒（3 ml−1ml）に溶解し、室温にて、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（352.1 mg, 1.84 mmol）および、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（250.0 mg, 1.87 mmol）を加え、室温にて３０分攪拌し、イソ酪酸活性エステル（塩化メチレン−DMF）溶液（0.46 M）を得た。実施例２９、工程Ｃで得られた5-[(2-アミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（106.7 mg, 0.198 mmol）をＤＭＦ（2 ml）に懸濁させ、ジメチルアミノピリジン（51.2 mg, 0.419 mmol）および、上記で得られた活性エステルの塩化メチレン溶液（0.46 M, 0.50 ml, 0.23 mmol）を加え、室温にて攪拌した。反応の進行を確認しながら２０分後および１３時間後に活性エステルをそれぞれ0.20 ml（0.09 mmol）、0.20 ml （0.09 mmol）を追加し、さらに８時間攪拌した。反応液に、水（10 ml）を加え、酢酸エチル（20 ml ＋10 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせ、重曹水（10 ml x 2）、0.2 N 塩酸（15 ml）、および飽和食塩水（10 ml）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル（3:1）にてトリチュレーションし、淡黄色固体として、オキシム体（Ｅ）-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド（98.5 mg, 82 %）を得た。【０５９０】
ESI(LC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)【０５９１】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３５）の合成
0004090070.tif 000167
【０５９２】
工程Ａで得られたオキシム体（Ｅ）-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド（28.8 mg, 47.3 μmol）を塩化メチレン（1 ml）に懸濁させ、室温にて、ジクロロ酢酸（60 ml）およびボランピリジン錯体（70 ul）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水（6 ml）および重曹水（2 ml）を加えた後に、塩化メチレン（10 ml x 2）にて抽出した。有機層を合わせ、重曹水（飽和水溶液を５倍希釈したもの、8 ml）および飽和食塩水（8 ml）にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン/メタノール= 40:3）にて精製し、無色シロップとして3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-イソブチリルアミノ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−３５）（20.5 mg, 71%）を得た。【０５９３】
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.07 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40 (1H, quinted, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, br. t, J = 4.9 Hz), 3.93 (2H, br. t, J = 4.3 Hz), 4.07 (2H, s), 6.58 (1H, td, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.6, 1.9, 1.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.8, 1.9 Hz), 1H is overlapped with the dd peak at 7.44 ppm. 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 611 (M+H)【０５９４】
［実施例３２］
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) 5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]--ベンズアミド（化合物Ｃ−２９）【０５９５】
工程Ａ
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル]−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000168
【０５９６】
実施例８、工程Ｂで得られた（Ｅ）−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル]−ベンズアミド（200mg, 0.35mmol)、Pd(CH3CN)2Cl2 (4.5mg, 0.0176mmol), triphenylphosphine-3,3',3"-trisulfonic acid trisodium salt (25.0mg, 0.037mmol), N(iPr)2Et (48.0mg, 0.37mmol), トリメチルシリルアセチレン(172mg, 1.76mmol), およびCuI (3.4mg, 0.0176mmol)を、MeOH中で室温1時間攪拌させた後、溶媒留去した。これをフッ化テトラブチルアンモニウム (0.35mmol)を加えたTHF/H2O中で1時間攪拌させた後、EtOAcを加えた有機層を0.4N HCl水溶液で洗浄した。Na2SO4にて乾燥させた有機層を溶媒留去させた。シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒CH2Cl2/MeOH）にて精製して表題化合物を99mg得た。【０５９７】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.26(6H, s), 3.46(1H, s), 3.71(2H, m), 3.95(2H, m), 4.08(2H, s), 6.85(1H, m), 7.16(d, J=8.9Hz), 7.21(1H, dd, J=13.9, 1.6Hz), 7.82(1H, br.d, J=5.3Hz), 8.31(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 466 (M+H)【０５９８】
工程Ｂ
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) 5-[(2-ハイドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−２９）の合成
0004090070.tif 000169
【０５９９】
工程Ａで得られた（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル]−ベンズアミドを原料とし、実施例２４、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) 5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−２９）を得た。【０６００】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.00(6H, s), 3.53(2H,br), 3.81(2H, br), 3.96(2H, d, J=5.9Hz), 4.08(1H, s), 4.40(1H, br), 4.71(1H, br), 6.69(1H, m), 6.97(1H, t, J=5.9Hz), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d, J=11.6Hz), 7.49(1H, d, J=6.8Hz), 8.66(1H, br), 11.73(1H, br). The peak of a methylene group is overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 468 (M+H)【０６０１】
［実施例３３］
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−２）【０６０２】
工程Ａ
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000170
【０６０３】
実施例６、工程Ｂで得られた（Ｅ）３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドから、実施例３２、工程Ａ記載の方法に準じて合成を行ない、（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドを得た。【０６０４】
1H-NMR(CD3OD, 270MHz) δ(PPM)：3.45(1H, s), 3.72( 2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.82(2H, dd, J=5.3, 4.6Hz), 3.96(2H, dd, 4.9, 4.3Hz), 4.27(2H, t, J=4.9Hz), 6.85(1H, td, J=8.6, 4.6Hz), 7.18(2H, m), 7.83(1H, dd, J=7.0, 2.0Hz), 8.39(1H,s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 438 (M+H)【０６０５】
工程Ｂ
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) 5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−２）の合成
0004090070.tif 000171
【０６０６】
工程Ａで得られた（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドを用いて、実施例２４、工程Ｃ記載の方法に準じて合成を行ない、2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−２）を得た。【０６０７】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 3.46(2H, t, J=4.7Hz), 3.55(4H,m), 3.82(2H, t, J=4.7Hz), 3.96(2H, d, J=5.8Hz), 4.08(1H, s), 4.53(1H, br), 4.71(1H, br), 6.70(1H, m), 6.85(1H, t, J=5.8Hz), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 7.30(1H, dd, J=12.0Hz, 2.0Hz), 7.49(1H, d, J=6.3Hz), 8.66(1H, br), 11.72(1H, br). 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 440 (M+H)【０６０８】
［実施例３４］
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｂ−１９）【０６０９】
工程Ａ
2-メチル-プロパン-1,2-ジオールの合成
0004090070.tif 000172
【０６１０】
2-メチル-プロパン-1,2-ジオールは既知物質（CAS No 558-43-0）であり、下記文献等の記載の方法にて得られる。
Zh. Obshch. Khim. 7, 1319(1937),
Chem. Zentralbl. 109, 561 (1938),
Meml. Poudres, 28, 263 (1938),
Chem. Zentralbl. 110, 2398 (1939)【０６１１】
実際には下記の方法にて調整した。
水素化リチウムアルミニウム（321.3 mg, 8.47 mmol） をＴＨＦ(5 ml)に懸濁させ、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸 メチル エステル（市販品、1.0 g, 8.47 mmol）のＴＨＦ溶液（3 ml）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応系に水（0.70 ml）を加え、さらに１０分間攪拌した。得られた混合物をセライト粉末と硫酸ナトリウム粉末を混合したものを通過させながら濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＴＨＦで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、オイル状粗生成物として2-メチル-プロパン-1,2-ジオール（659.7 mg, 86%）を得た。【０６１２】
1H-NMR(DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.03 (6H, s), 3.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.10 (1H, s), 4.50 (1H, t, J = 5.9 Hz).【０６１３】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシメチル)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｂ−１９）
の合成
0004090070.tif 000173
【０６１４】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを原料とし、工程Ａで得られた2-メチル-プロパン-1,2-ジオールを、実施例１工程Gに試薬として用いたエチレングリコールの代わりに用い、実施例１工程Gと同様の反応を行なうことにより得られる環状アセタール体を、実施例１の工程Hと同様の還元反応条件に付すことにより合成した。【０６１５】
1H-NMR(DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.18 (6H, s), 3.35 (2H, overlapped with H2O peak in DMSO, addition of D2O → s), 3.37(2H, s), 3.56(2H, dd, J = 4.9, 4.6 Hz), 3.83 (2H, dd, J = 4.9, 4.6 Hz), 4.50 (2H, s), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, addition of D2O → 消失), 4.70 (1H, br. s, addition of D2O → 消失), 6.60(1H, td, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.36 (1H, br. d, J = 8.4 Hz),7.46 (1H, br. d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 8.61 (1H, br. s, addition of D2O → 消失), 11.80 (1H, br. s, addition of D2O → 消失).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 569(M+H)【０６１６】
[実施例３５]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メタンスルホニル-エトキシメチル)-ベンズアミド（化合物Ｂ−１２）の合成
0004090070.tif 000174
【０６１７】
実施例１、工程Fで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 52mg(0.108mmol)を塩化メチレン（脱水）5mLに懸濁させ、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銅20mg(0.005mmol)、メタンスルホニルエタノール200マイクロＬ、トリエチルシラン500マイクロＬ(3.13mmol)を加えて一昼夜よく撹拌した。反応終了後、反応液は酢酸エチルで抽出し、有機層を２％ＥＤＴＡ水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣は分取ＴＬＣ（Merck社、No.5744、展開溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製し3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メタンスルホニル-エトキシメチル)-ベンズアミド13.3mg(21%)を白色固体として得た。【０６１８】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.02(3H, s), 3.41(2H, dd, J=5.4, 5.1Hz), 3.71(2H, dd, J=4.8, 4.5Hz), 3.95(4H, m), 4.60(2H, s), 6.63(1H, td, J=8.9, 4.3Hz), 7.35(1H, br.d, J=8.4Hz), 7.45(1H, dd, J=10.9, 1.8Hz) , 7.50(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 589(M+H)【０６１９】
[実施例３６]
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−１）
0004090070.tif 000175
【０６２０】
実施例２８、工程Ｃで得られた(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メチルカルバモイル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド（８．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２４０ｍｌ）に懸濁させ、室温にてボラン−ピリジン錯体（５．４５ｍｌ，５３．８ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（６．６５ｍｌ，８０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１５時間攪拌した後ロータリーエバポレーターによりジクロロメタンを減圧除去した。残渣を１，２−ジクロロエタン（２４０ｍｌ）で希釈し、この混合液を６０℃で８時間撹拌した後、反応液を濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ），飽和重曹水（４００ｍｌ）、飽和食塩水（４００ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５：１）で精製し、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−１）（６．９３ｇ，収率９１％）を得た。【０６２１】
なお、同化合物は、実施例２８、化合物３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メチルカルバモイル−プロポキシアミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物Ｃ−２１）を得る際の副生成物として（１８ｍｇ、収率３５％）も得られる。【０６２２】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 2.10(2H, quinted, J=6.8Hz), 2.53(2H, t, J=6.8Hz), 3.72(2H, t, J=4.4Hz), 3.92(2H, t, J=4.4Hz), 4.04(2H, t, J=6.8Hz), 4.86(2H, s), 6.61 (1H,ddd, J=8.8, 8.8, 3.9Hz), 7.33-7.36(1H, m), 7.41(1H, dd, J=7.0, 1.7Hz), 7.45(1H, dd, J=10.3, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 566 (M+H)【０６２３】
[実施例３７]
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−２）
0004090070.tif 000176
【０６２４】
実施例２７、工程Ｃで得られた（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル]−ベンズアミド９．６０ｇ（１５．５４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン３００ｍｌおよび、ボランピリジン錯体１１．７０ｍｌ（１１５．８０ｍｍｏｌ）を順に加え懸濁液とした。これを室温で撹拌しながらジクロロ酢酸９．５１ｍｌ（１１５．８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。室温で１３時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターによりジクロロメタンを減圧除去し、得られた残渣を１，２−ジクロロエタン３００ｍｌで希釈した。この混合液を６０℃で６時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物８．２８ｇ（収率９０％）を得た。
なお、同化合物は、実施例２７、化合物3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｃ−６）を得る際の副生成物としても得られる。【０６２５】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 2.84(2H, t, J=8.3Hz), 3.70(2H, t, J=4.7Hz), 3.93(2H, t, J=4.7Hz), 4.36(2H, t, J=8.3Hz), 4.76(2H, s), 6.62(1H,ddd, J=8.8, 8.8, 3.9Hz), 7.34-7.36(1H, m), 7.39(1H, br.d, J=5.4Hz), 7.45(1H, dd, J=10.5, 1.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 552 (M+H)【０６２６】
[実施例３８]
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-イソオキサゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｇ−５）
0004090070.tif 000177
【０６２７】
窒素雰囲気下にて、実施例３７で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-イソオキサゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド (36.9 mg, 66.9 μmol) 、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II) (3.5 mg, 13.5 μmol) 、3,3',3''-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸) 三ナトリウム塩 (19.0 mg, 33.4 μmol) 、ヨウ化銅(I) (2.6 mg, 13.6 μmol) をメタノール (2.5 ml) に懸濁し、これに、室温にて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14.0 μl, 80.4 μmol) とトリメチルシリルアセチレン (47.3 μl, 334.7 μmol) を加えて、１時間攪拌した。反応液を塩化メチレン (30 ml) に希釈し、これを飽和食塩水 (15 ml x 2) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF (2 ml) に溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M THF溶液, 0.10 ml, 0.10 mmol) を室温にて加えて１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC （EtOAc/MeOH = 8:1）にて精製し、褐色オイルとして2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-イソオキサゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｇ−５） (11.1 mg, 37%) を得た。【０６２８】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.85 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3,43 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.93 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.36 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 6.75 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 11.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 450 (M+H)【０６２９】
[実施例３９]
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｇ−４）
0004090070.tif 000178
【０６３０】
実施例３６で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミドを用いて、実施例３８記載の方法に準じて合成を行い、2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｇ−４）を得た。【０６３１】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.11 (2H, quint., J = 6.9 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3,43 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.93 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.87 (2H, s), 6.75 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.10-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 1.9, 11.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 464 (M+H)【０６３２】
[実施例４０]
５−（４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｇ−３）【０６３３】
工程Ａ
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
0004090070.tif 000179
【０６３４】
ヒドロキシピバリン酸メチル１．３１ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン４０ｍｌ、ヒドロキシフタルイミド３．２３ｇ（１９．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン６．４８ｇ（２４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル４．８７ｍｌ（２４．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に昇温しながら１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物９２２ｍｇを得た。【０６３５】
1H-NMR  (CDCl3, 400MHz) δ(PPM) 1.35(6H, s), 3.74(3H, s), 4.26(2H, s), 7.27-7.76(2H, m), 7.81-7.85(2H, m)【０６３６】
工程Ｂ
３−アミノオキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミドの合成
0004090070.tif 000180
【０６３７】
工程Ａで得られた３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル８００ｍｇに４０％含有メチルアミンのメタノール溶液を６ｍｌ加え、６０℃で１３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジクロロメタンを加え不溶物をろ別した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２０２ｍｇを得た。【０６３８】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.14(6H, s), 2.71(3H, s), 3.64(2H, s)【０６３９】
工程Ｃ
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−［（２−メチル−２−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000181
【０６４０】
工程Ｂにおいて得られた３−アミノオキシ−２，２、Ｎ−トリメチル−プロピオンアミドと実施例１工程Ｆにおいて得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロー４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドから、実施例１９、工程Ｃ記載の方法を用いてＥ／Ｚ幾何異性体混合物として合成した。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)【０６４１】
工程Ｄ
５−（４，４−ジメチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルメチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物Ｇ−３）の合成
0004090070.tif 000182
【０６４２】
工程Ｃで得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−［（２−メチル−２−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドから実施例３６と同様の操作で表題化合物を得た。【０６４３】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.20(6H, s), 3.70(2H, t, J=3.7Hz), 3.92(2H, t, J=3.7Hz), 4.07-4.12(5H, m), 4.77(2H, s), 6.61-6.65(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, d, J=7.3Hz), 7.44(1H, br.d, J=10.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 580 (M+H)【０６４４】
[実施例４１]
5-{[アセチル-(2-ハイドロキシ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１５）
0004090070.tif 000183
【０６４５】
CH3CO2H (300mg)、EDC・HCl(958mg)、HODhbt (816mg)をCH2Cl2(5mL)で2時間混合させて得た活性エステルのうち溶液0.2mLを、実施例６で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド(80mg)とNEt3 (29uL)のTHF溶液に加えて12時間攪拌した。0.3N HCl水溶液、NaHCO3水溶液にて洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒CH2Cl2/MeOH）すると表題化合物を12.0mg得た。【０６４６】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 2.21(3H, s), 3.69(2H, t, J=4.5Hz), 3.73(2H, t, J=4.5Hz), 3.92(2H, t, J=4.5Hz), 4.03(2H, t, J=4.5Hz), 4.91(2H, s), 6.60(1H, m), 7.34(1H, d, J=8.3Hz), 7.43(2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 584 (M+H)【０６４７】
以下、実施例４２から実施例５３においては、原料となるアルコキシアミン体に対し、実施例４１と同様の方法でアセチル化を行なうことによって目的物を得た。
[実施例４２]【０６４８】
5-{[アセチル-(2-ハイドロキシ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ--N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−２５）
0004090070.tif 000184
【０６４９】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 2.23(3H, s), 3.42(1H, s), 3.69(2H, t, J=4.4Hz), 3.74(2H, t, J=4.4Hz), 3.93(2H, t, J=4.4Hz), 4.03(2H, t, J=4.4Hz), 4.93(2H, s), 6.74(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 7.18(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.35(1H, d, J=7.4)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 482 (M+H)【０６５０】
[実施例４３]
5-{[アセチル-(3-ハイドロキシ-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１６）
0004090070.tif 000185
【０６５１】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.83(2H, m), 2.21(3H, s), 3.61(2H, t, J=6.3Hz), 3.70(2H, t, J=4.4), 3.92(2H, br), 4.05(2H, t, J=6.3Hz), 4.90(2H, s), 6.61(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.8Hz), 7.40(1H, d, J=5.4Hz), 7.44(1H, dd, J=10.7Hz, 1.9Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 598 (M+H)【０６５２】
[実施例４４]
5-{[アセチル-(2-ハイドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１７）
0004090070.tif 000186
【０６５３】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.22(6H, s), 2.20(3H, s), 3.70(2H, t, J=4.4Hz), 3.78(2H, s), 3.92(2H, br), 4.91(2H, s), 6.61(1H, m), 7.34(1H, d, J=7.4Hz), 7.43(2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 612 (M+H)【０６５４】
[実施例４５]
5-{[アセチル-(2-ハイドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ--N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド （化合物Ｆ−２６）
0004090070.tif 000187
【０６５５】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 1.22(6H, s), 2.21(3H, s), 3.42(1H, s), 3.69(2H, t, J=4.6Hz), 3.79(2H, s), 3.92(2H, t, J=4.6Hz), 4.92(2H, s), 6.74(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, dd, J=11.7Hz, 2.0Hz), 7.44(2H, d, J=6.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 510 (M+H)【０６５６】
[実施例４６]
5-[アセチル-メトキシ-アミノ-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−２）
0004090070.tif 000188
【０６５７】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 2.10(3H, s), 3.55(2H, t, J=4.4Hz), 3.81(2H,br), 4.81(2H, s), 6.63(1H, m), 7.32(1H, br), 7.34(1H, m), 7.56(1H, dd, J=10.7Hz, 2.0Hz), 8.53(1H, br), 11.85(1H, br), The peak of CH3(methoxy) was overlapping with that of H2O in solvent. 
ESI(LC/MS positive mode) m/z554 (M+H)【０６５８】
[実施例４７]
5-[(アセチル-ハイドロキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１３）
0004090070.tif 000189
【０６５９】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 2.01(3H, s), 3.77(2H, br), 3.98(2H,br), 4.71(2H, s), 6.58(1H, m), 7.31(2H, m), 7.53(1H, d, J=10.8Hz), 8.50(1H, br), 9.96(1H, br), 11.81(1H, br), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z540 (M+H)【０６６０】
[実施例４８]
5-[(アセトキシ-アセチル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１４）
0004090070.tif 000190
【０６６１】
実施例４７（直上）で5-[(アセチル-ハイドロキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを調製した際に副生成物として得られた。【０６６２】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.22(3H, s), 2.17(3H, s), 3.54(2H, br), 3.80(2H,br), 4.85(2H, s), 6.62(1H, m), 7.37(2H, m), 7.56(1H, d, J=6.8Hz), 8.64(1H, br), 11.85(1H, br), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z582 (M+H)【０６６３】
[実施例４９]
5-{[アセチル-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−２１）
0004090070.tif 000191
【０６６４】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 2.04(3H, s), 2.12(3H, s), 2.66(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(1H, br), 4.02(2H, m), 4.82(2H, s), 6.62(1H, m), 7.34(2H, d,br, J=8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 1.7Hz), 8.52(1H, s), 11.8(1H, s). The peaks of two methylene groups are overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 614 (M+H)【０６６５】
[実施例５０]
5-{[アセチル-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド
0004090070.tif 000192
【０６６６】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.75(2H, m), 2.04(3H, s), 2.12(3H, s), 2.66(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(2H, br), 4.02(2H, m), 4.82(2H, s), 6.62(1H, m), 7.34(2H, d,br, J=8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 1.7Hz), 8.52(1H, s), 11.8(1H, s). A peak of methylene group is overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 628 (M+H)【０６６７】
[実施例５１]
5-{[アセチル-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１８）
0004090070.tif 000193
【０６６８】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.76(3H, s), 2.07(3H, s), 3.23(2H, m), 3.80(2H, br), 3.89(2H, t, J=5.0Hz), 4.79(2H, s), 6.64(1H, m), 7.33(2H, m), 7.56(1H, dd, J=10.7Hz, 2.0Hz), 8.00(1H, t, J=5.6Hz), 8.53(1H, br), 11.8(1H, br). A peak of methylene group is overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 625 (M+H)【０６６９】
[実施例５２]
5-{[アセチル-(2-プロピオニルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１９）
0004090070.tif 000194
【０６７０】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 0.94(3H, t, J=7.7Hz), 2.04(2H, d, J=7.7Hz), 2.07(3H, s), 3.24(2H, m), 3.80(2H, br), 3.89(2H, t, J=5.0Hz), 4.79(2H, s), 6.64(1H, m), 7.33(2H, m), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 2.0Hz), 7.94(1H, t, J=5.1Hz), 8.53(1H, br), 11.85(1H, br). A peak of methylene group is overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)【０６７１】
[実施例５３]
5-{[アセチル-(2-イソブチリルアミノ-エトキシ)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−２０）
0004090070.tif 000195
【０６７２】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 0.92(6H, d, J=6.8Hz), 2.07(3H, s), 2.30(1H, hepta, J=6.8Hz), 3.24(2H, m), 3.80(2H, br), 3.90(2H, t, J=5.0Hz), 4.79(2H, s), 6.63(1H, m), 7.33(2H, m), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 1.5Hz), 7.91(1H, t, J=5.6Hz), 8.53(1H, br), 11.84(1H, br). The peak of a methylene group is overlapping with that of H2O peak.
ESI(LC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)【０６７３】
[実施例５４]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)--ベンズアミド（化合物Ｈ−１）
0004090070.tif 000196
【０６７４】
実施例６で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシアミノ)-メチル]-ベンズアミド(100mg, 0.185mmol)、N,N'-Disuccinimidyl carbonate (59mg, 0.231mmol)とNEt3 (113mg, 1.12mmol)をCH2Cl2/THF(1mL/1mL) 溶媒中室温で10時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒CH2Cl2/MeOH）によって精製すると表題化合物が12.5mg得られた。【０６７５】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 3.54(2H, br), 3.82(2H, br), 4.16(2H, t, J=4.4), 4.42(2H, t, J=4.4Hz), 4.76(2H+1H, s+br), 6.65(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.40(1H, d, J=6.3Hz), 7.56(1H, d, J=10.8Hz), 8.68(1H, br), 11.88(1H, br)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 568 (M+H)【０６７６】
[実施例５５]
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ) -3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−２）
0004090070.tif 000197
【０６７７】
実施例３８と同様な方法により、実施例５４で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-オキソ-[1,4,2]ジオキサジナン-2-イルメチル)--ベンズアミドから合成した。【０６７８】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 3.54(2H, br), 3.83(2H, br), 4.09(1H, br), 4.17(2H, br), 4.42(2H, br), 4.72(1H, br), 4.78(2H, br), 6.77(1H, br), 7.14(1H, d, J=6.8Hz), 7.31(1H, d, J=11.8Hz), 7.42(1H, d, J=6.4Hz), 8.78(1H, br), 11.87(1H, br)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 466 (M+H)【０６７９】
[実施例５６]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド（化合物Ｆ−６）
0004090070.tif 000198
【０６８０】
メトキシ酢酸 (9.0 μl, 0.12 mmol) を塩化メチレン (1 ml) に溶解し、これに3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン (18.9 mg, 0.12 mmol) および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (22.5 mg, 0.12 mmol) を加え、３時間攪拌した。この溶液を、実施例１５で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド (50.0 mg, 0.10 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に滴下し、トリエチルアミン (40.9 μl, 0.29 mmol) を加えて、１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (45 ml) にて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 ml) ついで、飽和食塩水 (20 ml x 2) にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC （CH2Cl2/MeOH = 10:1）にて精製し、無色オイルとして3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[メトキシ-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド （化合物Ｆ−６）(19.1 mg, 34%) を得た。【０６８１】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.44 (3H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89-3.95 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 8.6 Hz), 7.37-7.43 (1H, m),7.44 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 584 (M+H)【０６８２】
[実施例５７] 
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-{[(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシ-アミノ]-メチル}-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−５
0004090070.tif 000199
【０６８３】
アセトキシ酢酸 (13.9 mg, 0.12 mmol) を塩化メチレン (1 ml) に溶解し、これに3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン (18.9 mg, 0.12 mmol) および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (22.5 mg, 0.12 mmol) を加え、３時間攪拌した。この溶液を、実施例１５で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド (50.0 mg, 0.10 mmol) のTHF (2 ml) 溶液に滴下し、トリエチルアミン (40.9 μl, 0.29 mmol) を加えて、24時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (45 ml) にて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 ml) ついで、飽和食塩水 (20 ml x 2) にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC （CH2Cl2/MeOH = 10:1）にて粗精製し、無色オイルとして酢酸 {[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジル]-メトキシ-カルバモイル}-メチル エステル (14.0 mg, 不純物含む) を得た。得られた酢酸 {[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジル]-メトキシ-カルバモイル}-メチル エステル (14.0 mg, 不純物含む) をメタノール (1 ml) に溶解し、これにナトリウムメトキシド (3.0 mg, 0.06 mmol) を加え、２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムに希釈し、塩化メチレン (30 ml and 15 ml) にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC （CH2Cl2/MeOH = 10:1）にて精製し、無色オイルとして3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-{[(2-ヒドロキシ-アセチル)-メトキシ-アミノ]-メチル}-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（Ｆ−５）  (5.8 mg, 12% for 2 steps) を得た。【０６８４】
1H-NMR  (CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.70 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.36 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.9 Hz), 7.31-7.37 (1H, m),7.37-7.43 (1H, m),7.44 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 570 (M+H)【０６８５】
[実施例５８]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｆ−４）
0004090070.tif 000200
【０６８６】
実施例４１と同様な方法にて調製した。すなわち、実施例１５で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミドに、イソ酪酸から調製したイソ酪酸4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3-イル エステルを反応させて3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミドを合成した。88.9mg(77%)【０６８７】
1H-NMR( DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.04(6H, d, J=6.8Hz), 2.95(1H, m), 3.00(3H, s), 3.54(2H, m), 3.80(2H, m), 4.75(1H, br.s), 4.85(2H, s), 6.63(1H, td, J=8.6, 3.8Hz), 7.30(1H, br.d, J=6.8Hz), 7.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, dd, J=10.9, 1.8Hz), 8.53(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 582(M+H)【０６８８】
[実施例５９]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｆ−３）
0004090070.tif 000201
【０６８９】
実施例４１と同様な方法にて調製した。すなわち、実施例１５で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミドに、プロピオン酸から調製したプロピオン酸 4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3-イル エステルを反応させて3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミドを合成した。35.0mg(31%)【０６９０】
1H-NMR( DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.02(3H, t, J=7.5Hz), 2.45(2H, q, J=7.5Hz), 3.31(3H, s), 3.54(2H, t, J=4.8Hz), 3.81(2H, t, J=4.8Hz), 4.83(2H, s), 6.64(1H, td, J=8.7, 4.3Hz), 7.32(1H, br.s), 7.36(1H, br.d, J=8.4Hz), 7.57(1H, dd, J=10.9, 1.8Hz), 8.62(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 568(M+H)【０６９１】
[実施例６０]
5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１０）
0004090070.tif 000202
【０６９２】
実施例４１と同様な方法にて調製した。すなわち、実施例１７で得られた5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドに、酢酸から調製した酢酸 4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3-イル エステルを反応させて5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを合成した。19.3mg(71%)【０６９３】
1H-NMR( DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 1.15(3H, t, J=6.9Hz), 2.10(3H, s), 3.31(3H, s), 3.55(2H, m), 3.82(2H, m), 3.94(2H, q, J=6.9Hz), 4.71(1H, br.s), 4.81(2H, s), 6.64(1H, m), 7.34(1H, m), 7.36(1H, m) , 7.58(1H, d, J=9.7Hz), 8.53(1H, br.s), 11.84(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 568(M+H)【０６９４】
[実施例６１]
5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１１）
0004090070.tif 000203
【０６９５】
実施例４１と同様な方法にて調製した。すなわち、実施例１７で得られた5-(エトキシアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドに、プロピオン酸から調製したプロピオン酸 4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3-イル エステルを反応させて5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドを合成した。17.0mg(61%)【０６９６】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.12(3H, t, J=7.4Hz), 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.53(2H, q, J=7.4Hz), 3.67(2H, m), 3.92(2H, m), 3.99(2H, q, J=7.1Hz), 4.89(2H, s), 6.61(1H, td, J=8.7, 4.3Hz), 7.34(1H, m), 7.38(1H, m) , 7.44(1H, dd, J=10.7, 2.0 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 582(M+H)【０６９７】
[実施例６２]
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(イソブチリル-メトキシ-アミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｆ−９）
0004090070.tif 000204
【０６９８】
実施例５８で得られた5-[(アセチル-メトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド67.78ｍｇ（0.117mmol）をテトラヒドロフラン（脱水）2.0mLに溶解し、窒素雰囲気下、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(aldrich社製)4mg(0.006mmol), ヨウ化銅2.2mg(0.012mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン30マイクロＬ(0.175mmol)を加えてよく撹拌した。均一の溶液になったところで、トリメチルシリルアセチレン65マイクロL(0.466mmol)を加えて室温で一昼夜、撹拌した。【０６９９】
反応終了後、減圧下溶媒留去、黄褐色油状残渣を酢酸エチルで抽出して、有機層を２％ＥＤＴＡ水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製した。得られた5-[(アセチル-メトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドをテトラヒドロフラン（脱水）2.0mLに溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド（1mol/Lテトラヒドロフラン溶液）150マイクロＬ(0.150mmol)を加えて1日撹拌。反応終了後、減圧下溶媒留去、黄褐色油状残渣を酢酸エチルで抽出して、有機層を希塩酸(1%)、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。  得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社、溶出溶媒:酢酸エチル）で精製し、黄色固体として得た。続いて、10%酢酸エチル/へキサンでトリチュレーションして、淡黄色固体として得た23.6mg(42% in 2steps)【０７００】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.12(6H, d, J=6.8Hz), 3.06(1H, quin., J=6.8Hz), 3.42(1H, s), 3.68(2H, m), 3.78(3H, s), 3.91(2H, m), 4.91(2H, s), 6.73(1H, td, J=8.7, 4.5Hz), 7.14(1H, br.d, J=9.2Hz), 7.19(1H, dd, J=11.9, 1.8Hz), 7.39(1H, m) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 480(M+H)【０７０１】
[実施例６３]
2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド（化合物Ｆ−８）
0004090070.tif 000205
【０７０２】
実施例５９で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(メトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-ベンズアミドから、実施例６２と同様の方法により2工程で合成した。6.9mg(35% in 2 steps)【０７０３】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.12(3H, t, J=7.4Hz), 2.54(1H, q, J=7.4Hz), 3.42(1H, s), 3.70(2H, m), 3.76(3H, s), 3.91(2H, m), 4.90(2H, s), 6.73(1H, td, J=8.6, 4.6Hz), 7.14(1H, br.d, J=9.1Hz), 7.19(1H, dd, J=11.9, 1.8Hz), 7.39(1H, br.d, J=5.4Hz) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 466(M+H)【０７０４】
[実施例６４] 
5-[(アセチル-メトキシ-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−７）
0004090070.tif 000206
【０７０５】
実施例４６で得られた5-[(アセチル-メトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドから、実施例６２と同様の方法により2工程で合成した。191.67mg(79% in 2teps)【０７０６】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.18(3H, s), 3.42(1H, s), 3.68(2H, m), 3.77(3H, s), 3.92(2H, m), 4.90(2H, s), 6.74(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.13(1H, br.d, J=9.1Hz), 7.19(1H, dd, J=11.9, 1.8Hz), 7.40(1H, br.d, J=6.4Hz) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 452(M+H)【０７０７】
[実施例６５]
5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−２４）
0004090070.tif 000207
【０７０８】
実施例６１で得られた5-[(エトキシ-プロピオニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドから、実施例６２と同様の方法により2工程で合成した。3.5mg(45% in  2steps)【０７０９】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.11(3H, t, J=7.4Hz), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 2.53(2H, q, J=7.4Hz), 3.39(1H, s), 3.69(2H, m), 3.94(2H, m), 3.97(2H, q, J=7.4Hz), 4.90(2H, s), 6.69(1H, td, J=8.6, 5.4Hz), 7.12(1H, br.d, J=8.7Hz), 7.17(1H, dd, J=12.0, 1.8Hz) , 7.50(1H, br.d, J=5.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 480(M+H)【０７１０】
[実施例６６]
5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−２３）
0004090070.tif 000208
【０７１１】
実施例６０で得られた 5-[(アセチル-エトキシ-アミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドから、実施例６２と同様の方法により2工程で合成した。1.8mg(22%)【０７１２】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 2.18(3H, s), 3.43(1H, s), 3.63(2H, m), 3.68(2H, m), 4.01(2H, q, J=7.1Hz), 4.90(2H, s), 6.74(1H, td, J=8.6, 4.5Hz), 7.14(1H, br.d, J=8.2Hz), 7.20(1H, dd, J=11.9, 1.8Hz) , 7.40(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 466(M+H)【０７１３】
[実施例６７]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(ホルミル-メトキシ-アミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１）
0004090070.tif 000209
【０７１４】
実施例１５で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メトキシアミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物Ｃ−２４）50mg(0.0978mmol)にギ酸エチルエステル0.2mLを加えて、１時間８０℃で加熱還流した。
反応終了後、減圧下濃縮し、得られた白色固体は、ＴＬＣ(Merck社  No.5715,展開溶媒5%メタノール/塩化メチレン)にて分取し、得られた白色固体はさらに、10%塩化メチレン/へキサンでトリチュレーションし、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(ホルミル-メトキシ-アミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｆ−１）18.2mg(35%)を白色固体として得た。【０７１５】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz, at 80℃) δ(PPM) 3.55(2H, dd, J=5.4, 4.9Hz), 3.69(3H, s), 3.84(2H, dd, J=5.4, 4.9Hz), 4.77(2H, s), 6.65(1H, td, J=8.9, 3.9Hz), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, d, J=7.3Hz), 7.51(1H, dd, J=11.0, 2.0Hz), 8.35(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 540(M+H)【０７１６】
[実施例６８]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−３）
0004090070.tif 000210
【０７１７】
実施例１、工程Ｆで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 50mg(0.104mmol)をメタノール2.0mLに溶解し、4-アミノ-酪酸 メチル エステル塩酸塩（市販品）48mg(0.312mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム20mg(0.312mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。ついで反応容器に還流装置をつけて80℃で2時間、加熱した。反応終了後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製し3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−３）26.8mg(47%)を白色固体として得た【０７１８】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 2.06(2H, m), 2.43(2H, dd, J=8.4, 7.7Hz), 3.44(2H, dd, J=7.1, 6.9Hz), 3.70(2H, dd, J=4.8, 4.5Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9, 4.0Hz), 4.53(2H, s), 6.62(1H, td, J=8.7, 4.3Hz), 7.32(1H, m), 7.35(1H, m) , 7.45(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 550(M+H)【０７１９】
[実施例６９]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−４）
0004090070.tif 000211
【０７２０】
実施例１、工程Ｆで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド 115mg(0.239mmol)をテトラヒドロフラン(脱水)4.0mLに溶解し、5-アミノ-ペンタン酸 メチル エステル塩酸塩{J. Org. Chem. (1968)1581参照}128mg(0.178mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム45mg(0.718mmol)を加えて、室温で1.5時間撹拌した。ついで反応容器に還流装置をつけて60℃で2日間、加熱した。反応終了後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒4%メタノール/塩化メチレン）で精製し3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−４）を42.7mg(37%)の白色固体として得た。【０７２１】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 1.85(4H, m), 2.42(2H, m), 3.40(2H, m) 3.70(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.92(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.65(2H, s), 6.56(1H, td, J=8.9, 4.3Hz), 7.34(1H, m), 7.35(1H, m) , 7.45(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 564(M+H)【０７２２】
[実施例７０]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｅ−５）【０７２３】
工程Ａ
5-アミノメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の合成
0004090070.tif 000212
【０７２４】
実施例５、工程Ａにて得られた、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-安息香酸225mg(0.534mmol)をアセトニトリル（脱水）20mLに懸濁させ、カルバミン酸 tert-ブチル エステル(市販品)187mg(1.602mmol)、トリフルオロ酢酸123マイクロＬ(1.602mmol)、トリエチルシラン255マイクロＬ(1.602mmol)の順で加えて、室温下、5日間撹拌した。反応終了後反応液は減圧下溶媒留去して、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒5%メタノール/塩化メチレン）で精製し5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸を得た。[LC/MS m/z 523(M+1)]続いて得られた生成物を塩化メチレン20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを加えて室温下、14時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣はジエチルエーテル：へキサン(1:1)の混合溶媒から再結晶して5-アミノメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸・トリフルオロ酢酸塩を285mg(99% in 2steps)白色結晶として得た。【０７２５】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 4.19(2H, s), 6.84(1H, td, J=8.6, 4.8Hz), 7.44(1H, br.d, J=10.1Hz), 7.51(1H, dd, J=10.4, 2.0Hz), 8.06(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 423(M+H)【０７２６】
工程Ｂ
5-(アクリロイルアミノ-メチル)-N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000213
【０７２７】
ヒドロキシ-ピロリジン-2,5-ジオン（市販品）227mg(1.973mmol)を塩化メチレン（脱水）２ｍＬに溶解した。ついで、アクリロイル クロリド100マイクロＬ(0.986mmol)、トリエチルアミン689マイクロＬ(4.93ｍmol)を加えて室温で30分間撹拌した。この溶液に、工程Ａで得られた5-アミノメチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸(150mg0.355mmol)を加えて1時間撹拌した。  反応終了後、反応液は減圧下溶媒留去して、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し5-(アクリロイルアミノ-メチル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-安息香酸を白色固体として得た。この生成物についてはＬＣ／ＭＳで構造を確認したLC/MS (positive mode)m/z477(M+1)、この化合物をアルゴン気流下、塩化メチレン10mL（脱水）に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン250マイクロＬ(1.42mmol)、O-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ヒドロキシルアミン135mg(0.71mmol)、1-ヒドロキシ-1Ｈ-ベンゾトリアゾール71mg(0.533mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩102mg(0.533mmol)の順に加えて室温下20時間撹拌した。【０７２８】
反応終了後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣は酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒40%酢酸エチル/へキサン）で精製し、分取ＴＬＣ(Merck社製、No.5744,展開溶媒：40%酢酸エチル/へキサン)で精製し、5-(アクリロイルアミノ-メチル)-N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミドをワックス様固体として7.4mg(3%)得た。【０７２９】
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ(PPM) 0.07(6H, s), 0.09(9H, s), 3.89(2H, m), 4.07(2H, m), 4.51(2H, d, J=6.1Hz), 5.71(2H, dd, J=10.1, 1.5Hz), 6.12(1H, dd, J=17.0Hz, 10.2Hz), 6.20(1H, br.s), 6.33(1H, dd, J=17.0, 1.5Hz), 6.56(1H, td, J=8.7, 5.3Hz), 7.30(1H, dt, J=8.6, 3.0Hz), 7.38(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 7.40(1H, m), 8.57(1H, br.s) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 650(M+H)【０７３０】
工程Ｃ
N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000214
【０７３１】
工程Ｂで得られた5-(アクリロイルアミノ-メチル)-N-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド7.3mg(0.011mmol)をテトラヒドロフラン4mL、水1mLに溶解した。4％四酸化オスミウム水溶液0.1mL、メタ過ヨウ素酸ナトリウム12mg(0.056mmol)を加えて3時間撹拌した。原料の消失をＬＣ／ＭＳで確認した後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮しN-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-オキソ-アセチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドを得た。  続いてこれをメタノール2.0mLに溶解し、室温下で水素化ホウ素ナトリウム3mg(0.079mmol)を加えて1時間撹拌した。反応終了後、反応液は、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒60%酢酸エチル/へキサン）で精製してN-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドを淡黄色固体として4.34mg(60% in 2steps)得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 654(M+H)【０７３２】
工程Ｄ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｅ−５）の合成
0004090070.tif 000215
【０７３３】
工程Ｃで得られたN-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-ベンズアミド4.34mg(0.00665mmol)をテトラヒドロフラン(脱水)1mLに溶解した。室温下、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド（1mol/Lテトラヒドロフラン溶液）
0.5mL(0.500mmol)を加えて1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液は、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メガボンドエルート・バリアン社製、溶出溶媒5%メタノール/塩化メチレン）、分取ＴＬＣ(Merck社製、No.5715、展開溶媒：7%メタノール/塩化メチレン)の順で精製し、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｅ−５）を白色固体として1.4mg(39%)得た。【０７３４】
1H-NMR( CD3OD, 270MHz) δ(PPM) 3.71(2H, dd, J=7.4, 4.7Hz), 3.94(2H, dd, J=7.4, 4.7Hz), 4.03(2H, s), 4.50(2H, s), 6.55(1H, td, J=8.6, 5.3Hz), 7.32(1H, m), 7.42(1H, dd, J=10.7, 1.8Hz), 7.45(1H, dd, J=5.8, 2.1Hz) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 540(M+H)【０７３５】
[実施例７１]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−６）【０７３６】
工程Ａ
5-[(3-アミノ-プロピルアミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000216
【０７３７】
実施例１、工程Ｆで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドをＴＨＦ中、プロパン−１，３−ジアミンと反応させて得られるイミン体をメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 539 (M+H)【０７３８】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−６）の合成
0004090070.tif 000217
【０７３９】
工程Ａで合成したアミン66.4mg(0.1233mmol)をTHF：CH3CN(1:1v/v)3.0mlに溶かし、N,N-ジスクシンイミジル カルボナートを47.4mg（1.5eq, 0.1849mmol）加え、さらに、トリエチルアミンを103.1ul(6.0eq, 0.7398mmol)加え、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、LC/MSで精製し、42.6mgの白色結晶を得た。【０７４０】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 1.83(2H, t, J=5.2Hz), 3.14(2H, t, J=5.6Hz), 3.23(2H, t, J=5.6Hz), 3.51-3.58(2H, m), 3.82(2H, brt), 4.49(2H, s), 6.41(1H, brs), 6.61(1H, dt, J=3.9, 8.3Hz), 7.28(1H, d, J=6.4Hz), 7.34(1H, d, J=7.9Hz), 7.56(1H, d, J=10.8Hz) , 8.48(1H, s), 12.0(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 565 (M+H)【０７４１】
[実施例７２]
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−５）
0004090070.tif 000218
【０７４２】
工程Ａ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[(E)-2-ヒドロキシ-エチルイミノ]-メチル}-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000219
実施例１、工程Ｆで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドをＴＨＦ中、エタノールアミンと反応させ、合成した。【０７４３】
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 3.72-3.74(4H, m), 3.81-3.84(2H, m), 3.96-3.99(2H, m), 6.64-6.68(1H, m), 7.36(1H, d, J=8.79Hz), 7.43(1H, d, J=9.99Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 524 (M+H)【０７４４】
工程Ｂ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドの合成
0004090070.tif 000220
【０７４５】
工程Ａで得られたイミン3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[(E)-2-ヒドロキシ-エチルイミノ]-メチル}-ベンズアミドをMeOHに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを0度において加え、徐々に昇温しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラム（CH2Cl2:MeOH=4:1->2:1）による精製を行い目的物を白色固体として得た。
1H-NMR  (CD3OD, 400MHz) δ(PPM) 2.80(2H, t, J=5.38Hz), 3.69-3.72(4H, m), 3.92-3.95(4H, m), 6.59(1H, dt, J=3.9, 8.3Hz), 7.34(1H, d, J=10.3Hz), 7.44(1H, dd, J=1.95, 10.3Hz), 7.49(1H, d, J=7.3Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 526 (M+H)【０７４６】
工程Ｂ'  （工程Ｂの別法）
工程Ｂで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドは実施例１、工程Ｆで得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミドから還元的アミノ化を行なうことによって１工程にて得られる。すなわち、アルデヒド体3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（65.7mg, 0.136mmol）をメタノール（2ml）に溶解し、室温にて、2-アミノエタノール（0.070ml）、および酢酸（0.080ml）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（44mg）を加え、一晩攪拌した。反応液に水(6ml)、飽和食塩水(3ml)、重曹水（2ml）を加え、酢酸エチル（10ml x 2）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ｎ−ヘキサン（2:1）でトリチュレーションし、無色固体として3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンズアミド（60.4mg, 84%）を得た。【０７４７】
工程Ｃ
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−５）の合成
0004090070.tif 000221
【０７４８】
工程Ｂ（あるいは工程Ｂ'）で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドを原料とし、実施例７１、工程Ｂ記載の方法に準じて合成を行ない、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド（化合物Ｈ−５）を得た。【０７４９】
1H-NMR  (DMSO-d6, 400MHz) δ(PPM) 3.49-3.59(4H, m), 3.83-3.85(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.42(2H, s), 6.87(1H, td, J=8.8, 3.9Hz), 7.36(1H, d,J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.57(1H, dd, J=1.9, 10.8Hz), 8.76(1H, s), 12.3(1H, s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 552 (M+H)【０７５０】
[実施例７３]
5-(2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イルメチル)-3.4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ）-ベンズアミド（化合物Ｈ−７）
0004090070.tif 000222
【０７５１】
実施例７２、工程Ｂ(あるいは工程Ｂ')で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンズアミド（１５．９ｍｇ，  ３０．２μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、室温にて、４−ジメチルアミノピリジン（１２．１ｍｇ）および、シュウ酸 ジベンゾトリアゾール-1-イル エステル（９．２ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水（６ｍｌ）および、１Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（８ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取用シリカゲルプレート（メルク社製、カタログ番号５７４４、展開溶媒ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（＝１０：１））にて精製し、5-(2,3-ジオキソ-モルホリン-4-イルメチル)-3.4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ）-ベンズアミド（化合物Ｈ−７）（１．０ｍｇ、収率６％）を得た。【０７５２】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 3.57 (2H,br.s), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.86 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.66 (2H, s), 6.67 (1H, td, J = J = 8.4, 4.3 Hz), 7.32 - 7.40 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 10.8, 1.4 Hz). 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 580(M+H)【０７５３】
[実施例７４]
5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｅ−６）
0004090070.tif 000223
【０７５４】
実施例７２、工程Ｂ(あるいは工程Ｂ')で得られた3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンズアミドを原料として用い、実施例４１記載の方法に準じて合成を行ない、5-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド（化合物Ｅ−６）を得た。【０７５５】
1H-NMR  (DMSO-d6, 270MHz) δ(PPM) 2.07 (3H x 1/3, s), 2.12 (3H x 2/3, s), 3.47 - 3.56 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.58 (2H x 2/3, s), 4.69 (2H x 1/3, s), 6.61 (1H, td, J = 8.9, 4.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 568(M+H)【０７５６】
［試験例１］
[ＭＥＫ阻害活性の測定]
実施例で得られた化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１２、Ｃ−１、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−１０、Ｃ−１３、Ｃ−２４、Ｃ−２８、Ｃ−３１、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−７、Ｆ−８、Ｆ−９、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５および下記の公知化合物Ｐ（WO02/06213、実施例９）、公知化合物Ｑ（WO02/06213、実施例３９）、公知化合物Ｒ（WO99/01426、実施例９５）に関し、ＭＥＫ阻害活性を測定した。【０７５７】
0004090070.tif 000224
（Ｐ）
0004090070.tif 000225
0004090070.tif 000226
【０７５８】
なお、化合物Ｐは、WO02/06213の記載（実施例９）に基づいて調製した。化合物Ｑは、WO02/06213の記載（実施例３９）に基づいて調製した。化合物Ｒは、WO99/01426の記載（実施例９５）に基づいて調製した。
ＭＥＫ阻害活性の測定は、Upstate Biotechnology Inc.（米国ニューヨーク州）製  Raf-1 Kinase Cascade Assay Kit (cat. 17-172)の測定法に準じ、酵素量等を調整してMEK kinaseの活性に比例してMBP(Myelin Basic Protein)のリン酸化が起こるアッセイ系を構築して実施した。
添加する放射性同位元素には、アマシャムバイオサイエンス株式会社製の[γ33P]ATPを使用した。
33Pで標識されたMBPの量をPerkinElmer Inc.（米国マサチューセッツ州）製Microbeta 1450を用いて測定し、５０％活性阻害濃度(IC50)を算出した。
結果を表２に示す。【０７５９】
[試験例２]
[癌細胞増殖阻害活性の測定]
実施例で得られた化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１２、Ｃ−１、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−１０、Ｃ−１３、Ｃ−２４、Ｃ−２８、Ｃ−３１、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−７、Ｆ−８、Ｆ−９、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５および前記公知化合物Ｐ、公知化合物Ｑ、公知化合物Ｒに関し、ＭＥＫ阻害活性による癌細胞増殖阻害活性を測定した。
該癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用いて測定した。【０７６０】
American Type Culture Collection（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株HT-29および株式会社免疫生物研究所より入手したヒト非小細胞肺癌細胞株QG56を96穴培養プレートの１ウェルにつき、２０００個ずつまき込み、所定の濃度のＭＥＫ阻害剤を添加後４日間培養した。
培養4日目にCell Counting Kit-8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長450nm、参照波長615nm）を測定し、５０％増殖阻害濃度(IC50)を算出した。
結果を表２に示す。【０７６１】
［試験例３］
[対マウス肝ミクロソーム安定性の測定]
肝臓には多様な代謝酵素が存在し、異物解毒の中心的な役割を担っている。薬物の代謝に関わる多くの酵素（例えばチトクロームP450など）は細胞内の小胞体に局在し、細胞からの調製過程でミクロソーム分画に回収される。肝ミクロソームでの安定性は簡便な薬物代謝評価法として汎用されている。【０７６２】
ヒト肝ミクロソーム安定性から算出されるin vitro固有クリアランスとヒトin vivoクリアランスとの間には相関性がある（Ito K. et al. Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 1998, 38: 461-99, Naritomi Y. et al. Drug Metab. Dispos. 2001, 29:1316-24, 杉山雄一ら  ファーマコキネティクス−演習による理解−  南山堂）。
クリアランスは血中濃度を決定する重要なパラメータであり、薬物の肝ミクロソームでの安定性が良いほどクリアランスは小さくなり、血中濃度は高くなる。肝ミクロソームでの安定性が良い薬物は、安定性の低い薬物に比べて少ない投与量で同等の血中濃度を得ることが可能である。【０７６３】
実施例で得られた化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１２、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１０、Ｃ−２４、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３１、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−５、Ｆ−７、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５および前記公知化合物Ｐ、公知化合物Ｑ、公知化合物Ｒを、５mM MgCl2及び２mM NADPH （nicotinamide adenine dinucleotide phosphateの還元型）を含む５０mMリン酸緩衝液(pH７．４)中で、マウス肝ミクロソーム(１mg protein/mL)とともに３７℃、１時間インキュベーションした。 反応液は、３倍量のアセトニトリルの添加により酵素反応を停止後、１５００rpm、１０分間遠心分離し、得られた上清を測定用サンプルとし、ＨＰＬＣ／ＭＳを用いてサンプル中の化合物を定量することにより対ヒト肝ミクロソーム安定性を測定した。【０７６４】
表3は被験物質のマウス肝ミクロソームでの安定性を示している。半減期が長いほど、被験物質は代謝的には極めて安定であり、高い血中濃度を得ることが可能である。【０７６５】
［試験例４］
[水溶性の測定]
Biopharmaceutical Classification System (BCS)は膜透過性と溶解性を考慮して経口製剤を科学的に分類する方法として汎用されている。膜透過性、溶解性とも良好な薬物はクラス1に分類され、経口投与後、薬物はほぼ完全に吸収されて個体間でのばらつきも少ないことが保証されている（Lenneras H. et al. J. Pharm. Pharmacol. 2005, 57: 273-85, Kasim NA et al. Mol. Pharmaceutics 2004, 1: 85-96）。【０７６６】
ガラス容器中に過剰の実施例で得られた化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１２、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１０、Ｃ−２４、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３１、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−５、Ｆ−７、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、および前記公知化合物Ｐ、公知化合物Ｑ、公知化合物Ｒをそれぞれ添加し、それぞれのガラス容器に５０mMリン酸緩衝液(pH６．５)を加え、密栓し、室温（２０℃）下、１０分間超音波処理後、攪拌機により、２時間攪拌を行った。溶解平衡に達した後、溶液をメンブランフィルターにて分離し、その溶質濃度をＨＰＬＣ法を用いて定量した。
結果を表３に示す。【０７６７】
［試験例５］
［腫瘍増殖抑制活性の測定］
実施例で得られた化合物Ｂ−１、Ｃ−１、Ｃ−１０、Ｃ−１３、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−５、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｈ−３および前記公知化合物Ｑに関し、下記ヒト癌担癌マウスモデルを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。【０７６８】
ヒト結腸癌株HT-29（American Type Culture Collectionより入手）をBALB/c nu/nuマウスの皮下に移植した。被検物質をvehicle（10%クレモフォール、10%エタノール、80%注射用蒸留水）に溶解し、平均腫瘍体積（0.5X長径X短径2）が約200mm3に達した時点より一日一回、14日間連日経口投与した。最終投与１日後に腫瘍体積を測定しvehicleを投与群と比較して各被検物質の腫瘍増殖抑制率（１−被検物質投与群の腫瘍体積増加量÷vehicle投与群の腫瘍体積増加量）X100を求めた。数値（％）が大きいほど、増殖抑制効果が高いことを示す。【０７６９】
最大耐量（ＭＴＤ；maximum tolerance dose）における腫瘍増殖抑制率の結果を表４に示す。
表４の結果から、本発明化合物の腫瘍増殖抑制率から、対照の公知化合物Ｑのそれが66〜82%であるのに比較して、該化合物には非常に効果の高い腫瘍の退縮する効果が認められる。【０７７０】
[試験例６]
［マウス抗TypeIIコラーゲン抗体誘発関節炎試験］
実施例で得られた化合物Ｂ−１およびＧ−２に関し、抗TypeIIコラーゲン抗体(抗CII)誘発関節炎を用い、関節炎発症抑制効果を検討した（J Immunol. 2002 Aug 1;169(3):1459-66.）。
抗CII（10mg/mL：関節炎用抗体カクテルChondrex社，code No. 62200）を1mg/body/100μLにてBALB/c マウス（日本チャールズリバーより♀、５週齢を入荷し、１週間馴化後１群５匹で使用）に静脈内投与後、3日目に LPS(lipopolysaccharide)溶液（0111:B4 250μg/mL，Chondrex社，code No. 62200）を25 μg/ 0.1 mL/bodyで、腹腔内投与した。被検物質はvehicle（10%クレモフォール、10%エタノール、80%注射用蒸留水）に溶解し、LPS投与1時間前、LPS投与後１、２、４〜８、および１１日目に１日１回経口投与（1 mg/kg）した。【０７７１】
関節炎スコアは1肢につき4点満点、1個体16点満点で評価した。スコアの基準は次のように行った。
０．５：関節1箇所に紅斑が観察される。
１：2箇所の関節に紅斑が観察される。または、甲が赤変しているが腫脹は認められない。
２：軽度の腫脹が認められる。  
３：手足の甲に中等度の腫脹が認められる。  
４：手足の甲および指に重度の腫脹が認められる。  【０７７２】
Vehicle 投与群では、LPS投与翌日から関節炎が発症した。一方、Ｂ−１およびＧ−２投与群はどれも強く関節炎の発症を抑制した。関節炎発症抑制効果（関節炎スコア；平均値±標準偏差）の結果を図１に示した。図１より、該化合物が効力のある抗関節炎剤であることが分かった。【０７７３】
【表２】
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【０７７４】
【表３】
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【０７７５】
【表４】
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【０７７６】
なお、上記試験例１〜３は、「医薬品の開発、第15巻"製剤の物理化学的性質"京都大学教授  宮嶋  孝一郎  編集、４５から４８ページ」により、上記試験例４は、「2.2溶解度の測定法、2.2.1平衡法、a」攪拌法、東京廣川書店  発行」に準拠して行った。
【産業上の利用可能性】
【０７７７】
本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、ＭＥＫ阻害作用、細胞増殖阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患、たとえば、癌または炎症を伴う関節疾患の予防または治療剤として、有用である。
【図１】
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