(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ａ）
【化１】
0004191826.tif 000016
式中、
ＡはＯ、Ｎ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子が存在する５〜７環原子の複素環式基を表し、
Ｒ１は水素またはフルオロであり、
Ｒ２はＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシまたはオキソ基であり、そしてｐは０、１または２であり、
Ｚは炭素または窒素を表し、そして点線はＺが窒素である場合は単結合であり、Ｚが炭素である場合は単または二重結合であり、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素またはＣ１−４−アルキルであり、
ｎは１または２の値であり、
Ｒ５はメチレン架橋に関してメタ位で基Ｙで置換されている、場合により（Ｒ６）ｑで置換されていてもよい２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
Ｙはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルの群の１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルであり、そしてｑは０、１、２または３である、
を有する化合物及びそれらの塩類。
【請求項２】
Ａがフェニル基と一緒になって式ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆまたはｇ
【化２】
0004191826.tif 000017
の基を表し、そしてｎが１であり、そしてＲ１及び（Ｒ２）ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ６）ｑ、Ｙ及びＺが請求項１に示す意味を有することを特徴とする請求項１記載の化合物及びそれらの塩類。
【請求項３】
Ａがフェニル基と一緒になって式（ｃ）または（ｄ）の基を表し、Ｒ５が請求項１に示す意味を有し、Ｙがフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ６がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、ｑが０または１であり、そしてＺが窒素であることを特徴とする請求項２に記載の化合物及びそれらの塩類。
【請求項４】
Ａがフェニル基と一緒になって式（ｄ）の基を表し、Ｒ１、（Ｒ２）ｐ、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ｎが１であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ５が基５−（４−フルオロフェニル）−ピリド（ｐｙｒｉｄ）−３−イルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物及びそれらの塩類。
【請求項５】
式
【化３】
0004191826.tif 000018
の化合物を式Ｒ５−ＣＨ２−Ｘの化合物［式中、Ｘは脱離基である］と反応させることからなる請求項１に請求の化合物の製造方法。
【請求項６】
式
【化４】
0004191826.tif 000019
式中、Ｒ５’はＲ５と同じ意味を有し、ここで、臭素原子はメチレン架橋に関してメタ位にあるものとする、
の化合物を式Ｂ（ＯＨ）２−Ｙの化合物［式中の記号は請求項１に示す意味を有する］と反応させることからなる請求項１に請求の化合物の製造方法。
【請求項７】
式
【化５】
0004191826.tif 000020
式中、Ｒ１、（Ｒ２）ｐ、Ｚ、ｎ、Ｒ３及びＲ４は請求項１に示す意味を有し、そし
てＲ５’は請求項６に示す意味を有する、
の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は興味深い薬理学的特性を有する一群の新規なピペラジン及びピペリジン化合物に関する。
【０００１】
式（ａ）
【０００２】
【化６】
0004191826.tif 000002
式中、
-   ＡはＯ、Ｎ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子が存在する５〜７環原子の複素環式基を表し、
-   Ｒ1は水素またはフルオロであり、
-   Ｒ2はＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはオキソ基であり、そしてｐは０、１または２であり、
-   Ｚは炭素または窒素を表し、そして点線はＺが窒素である場合は単結合であり、Ｚが炭素である場合は単または二重結合であり、
-   Ｒ3及びＲ4は独立して水素またはＣ1-4−アルキルであり、
-   ｎは１または２の値であり、
-   Ｒ5はメチレン架橋に関してメタ位で基Ｙで置換されている、場合により（Ｒ6）ｑで置換されていてもよい２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
-   Ｙはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニルの群の１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
-   Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシまたはＣ1-4−アルキルであり、そしてｑは０、１、２または３である、
の化合物及びそれらの塩類が興味深い薬理学的特性を有することが見いだされた。
【０００３】
本発明の好ましい化合物は、Ａがフェニル基と一緒になって式ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆまたはｇ
【０００４】
【化７】
0004191826.tif 000003
の基を表し、そしてｎが１であり、Ｒ1及び（Ｒ2）p、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、（Ｒ6）q、Ｙ及びＺが上記の意味を有する式（ａ）の化合物及びそれらの塩類である。
【０００５】
特に好ましいものは、Ａがフェニル基と一緒になって式（ｃ）または（ｄ）の基を表し、Ｒ5が上記の意味を有し、そしてＹが上記のように置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ2が上記の意味を有し、ｐ＝０または１、ｎが１であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ6がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、ｑが０または１であり、Ｚが窒素である式（ａ）の化合物及びそれらの塩類である。
【０００６】
特に好ましいものは、Ａがフェニル基と一緒になって式（ｄ）の基を表し、Ｒ1、（Ｒ2）p、Ｒ3及びＲ4が水素であり、ｎが１であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ5が基５−（４−フルオロフェニル）−ピリド(pyrid)−３−イルである式（ａ）を有する化合物及びその塩類である。
【０００７】
ＥＰ第０６５０９６４号から式
【０００８】
【化８】
0004191826.tif 000004
式中、Ｒ0はＣ1-4−アルキルであり、フェニル基及び／もしくは複素環式基
並びに／またはピペラジン基において置換することができる、
の化合物が５−ＨＴ受容体に結合することにより中枢神経系に作用することが知られている。特に、これらの化合物は５−ＨＴ受容体のサブタイプ、すなわち、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D受容体に結合する。
【０００９】
意外にも今回、本発明の化合物がドーパミンＤ2受容体（ｐＫi範囲７〜９．５）及びドーパミンＤ4受容体（ｐＫi範囲６．５〜９．５）に対して上記の２つの受容体のいずれかを著しく優先せずに親和性を示すことが見いだされた。さらに、本発明の化合物はセロトニン５−ＨＴ1A受容体に対して親和性を示す（ｐＫi範囲７〜９．５）。このドーパミン−及びセロトニン受容体に対する親和性の組み合わせは精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために有用であり、全ての疾病症状（例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠陥）のより完全な処置を可能にするかもしれない。
【００１０】
これらの化合物はドーパミンＤ2−、Ｄ3−及びＤ4−受容体で部分的アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物はドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しかしながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘導する登攀行動を強力に打ち消す（ＥＤ50値＜１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）。これらの化合物は５−ＨＴ1A受容体アゴニストとして異なる活性を示し、セロトニン行動症候群の特徴を異なる強さで誘導する。
【００１１】
これらの化合物は、臨床的に関係のある抗精神病薬（例えば、条件回避反応；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｙｄｅｎ  ＆  Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８８、３１：６１−６７）、抗鬱剤（例えば、低割合反応（ｌｏｗ  ｒａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）の差別強化；ｖａｎ  Ｈｅｓｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２、１０７：４７４−４７９）及び抗不安薬（例えば、ストレスが誘導する発声の抑制；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８９、９７：１４７−１４８）に感受性の治療モデルにおいて有効である。
【００１２】
臨床的に関係のあるドーパミンＤ2受容体アンタゴニストと異なり、記載の化合物は齧歯類においてカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなものとして現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘導すると思われる。
【００１３】
これらの化合物に固有の５−ＨＴ1A受容体拮抗特性（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ）が錐体外路作用を誘導する減少した傾向の原因である可能性があり、そして行動モデルにおいて観察される治療効果は抗鬱剤または抗不安薬のいずれかに感受性である。  これらの化合物はドーパミン作動性またはセロトニン作動性のいずれかの系における障害により引き起こされる中枢神経系の疾患または疾病、例えば、パーキンソン病、攻撃、不安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶の障害並びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために有益であると思われる。
【００１４】
これらの化合物が製薬学的に受容しうる酸付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン−スルホン酸のような有機酸である。
【００１５】
液体及び固体の担体物質のような補助物質を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態にすることができる。
【００１６】
本発明の化合物を以下に記載する方法（Ａ及びＢ）に従って得ることができる。これらの方法に用いられるピペラジンはＩ−ＨないしIII−Ｈとして示され、ここでＩないしIIIは以下の基
【００１７】
【化９】
0004191826.tif 000005
を表す。
【００１８】
これらのピペラジンＩ−ＨないしIII−Ｈの合成はＥＰ第０１８９６１２号に記載されている。
【００１９】
２つの異なる化学経路（Ａ及びＢ）で化合物Ｉ−ＨないしIII−ＨのＮ−Ｈ成分のＨ−原子を基Ｑで置換することができ、最終的に本発明の化合物をもたらす。以下にＱ１ないしＱ９の意味を示す。
【００２０】
【化１０】
0004191826.tif 000006
合成経路Ａ
表Ａ（以下参照）に挙げる化合物をスキームＡ１に示される合成により調製し、すなわち、例えば、塩基として作用するＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎを含むアセトニトリル中でピペラジンを化合物Ｑ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）と反応させ；ある場合にはＫＩ（またはＮａＩ）を添加した。Ｅｔ3ＮをＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎの代わりに用いることができる。
【００２１】
【化１１】
0004191826.tif 000007
合成経路Ｂ
表Ｂ（以下参照）に挙げる化合物をスキームＢ１（以下参照）に示される合成により調製し、すなわち、ピペラジンを３−ブロモ−５−クロロメチルーピリジンと反応させて中間体ｂ１（スキームＢ２）を生ぜしめ、それをいわゆるスズキ交差カップリング反応(suzuki cross-coupling reaction)によりボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体とカップリングさせた。
【００２２】
【化１２】
0004191826.tif 000008
次に、式（ａ）の化合物及び多数の中間体化合物の製造を以下の実施例に詳細に記載する。
【００２３】
【実施例】
実施例１
方法Ａ１（スキームＡ１）
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン１塩酸塩 III−Ｈ．ＨＣｌ（１．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＱ４−Ｃｌ（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で３時間撹拌した。冷却し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５％ ＮａＨＣＯ3溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黒い油状物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９７．２５／２．５／０．２５）で精製してＡ８（０．９ｇ、５８％）を油状物として得た。生成物をその１塩酸塩に転化した。すなわち、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、１当量のエタノールＨＣｌで処理した。生成物は白色の固体として沈殿した。その固体 Ａ８．ＨＣｌを濾過により集め、乾燥した。ｍ．ｐ．２３３−５℃。分解（ｄｅｃ）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ3、４／１）δ（ｐｐｍ）３．１−３．６（クラスター、８Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．９（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ+）。
実施例２
方法Ａ１（スキームＡ１）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ブロモメチルピリジン Ｑ５−Ｂｒ（０．７１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び１−（２−ベンゾオキサゾリノン−４−イル）ピペラジン Ｉ−Ｈ．ＨＣｌ（０．５８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２．１当量のＥｔ3Ｎと共に室温で２時間撹拌した。得られた澄んだ溶液を濃縮して赤色の油状物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９２／７．５／０．５で溶出）で精製してＡ９（０．２８ｇ、２６％）を黄色の固体として得た。ｍ．ｐ．２１３−４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ3、４／１）δ（ｐｐｍ）２．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、１１．５（ｓ、１Ｈ）。
【００２４】
上記の合成法に従い、他の化合物Ａ１−Ａ１２を同様に製造した。
【００２５】
【表１】
0004191826.tif 000009
実施例３
方法Ｂ１（スキームＢ１）
ＤＭＥ（５ｍｌ）中のｂ１（１．０７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2大気下で室温で１０分間撹拌した。次に連続して２−チオフェンボロン酸（２−ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3の水溶液（２．７５ｍｌの２Ｍ溶液）を添加し、混合物を還流温度で１時間反応させた。溶液を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を真空中で濃縮乾固して粗生成物Ｂ１を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８／２）で精製し、次にその１塩酸塩に転化してＢ１．ＨＣｌ（０．８ｇ、７４％）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６０℃、分解、物質は粘着性になる；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）３．０−３．８（ｂｒ ｂ、８Ｈ、ＮＨ+、Ｈ2Ｏ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）。
【００２６】
上記の合成法に従い、化合物Ｂ２−Ｂ３を同様に調製した。
【００２７】
【表２】
0004191826.tif 000010
経路Ａに用いられる中間体
中間体Ｑ−Ｘ：
Ｑ１−Ｃｌ：
この中間体をスキームＡ２に示すようにして合成した。
【００２８】
【化１３】
0004191826.tif 000011
工程ｉ（スキームＡ２）：
この工程をＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１２、（１９７５）、４４３に記述された方法と同様に実施した。
工程ii（スキームＡ２）：
撹拌しながら室温で、４．８ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の２−フェニル−６−メチル−ピリジンを５０ｍｌのクロロホルムに溶解した後、７５ｍｌのクロロホルム中７．８ｇの７５％ ｍ−ＣＰＢＡ（３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物はほんのわずかな温度の上昇を示した。１．５時間撹拌した後に反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そしてＮａ2Ｓ2Ｏ3の水溶液で２回振盪して過剰のｍＣＰＢＡを除き、その後で反応混合物は湿潤（ｗｅｔ）ＫＩ／澱粉紙で陰性であると判明した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発により溶媒を除いて油状物を得、それはスクラッチング（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）すると結晶化して５．５ｇ（１０５％）の２−フェニル−６−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシドの粗生成物を生じ、それをさらに精製せずに次の工程に用いる。
工程iii（スキームＡ２）：
Ａｃ2Ｏ（２５ｍｌ）中の粗２−フェニル−６−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流温度で２時間加熱した。４０℃で油ポンプ（１０ｍｍ）を用いてＡｃ2Ｏを除いて赤色の油状物を生じ、それをシリカゲルでＥｔ2Ｏ／石油ベンジン＝１／１を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して２−フェニル−６−（アセトキシメチル）−ピリジン（４．６ｇ、７０％）を油状物として得た。
工程iv（スキームＡ２）：
４．５ｇの２−フェニル−６−（アセトキシメチル）−ピリジン（２０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（１５％、１０ｍｌ）で処理し、混合物を撹拌しながら還流温度で加熱した。３０分後に４０℃で油ポンプ（１０ｍｍ）を用いて反応混合物を濃縮し、ＣＨ3ＣＮを添加し、混合物を真空中で濃縮乾固して２−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン（３．０ｇ、８０％）を油状物として得た。
工程ｖ（スキームＡ２）：
室温でＣＨＣｌ3（７ｍｌ）中の２−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ2（１．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を６０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で留去した後、残留物をＥｔ2Ｏでの研和により精製した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥して２−フェニル−６−（クロロメチル）−ピリジニウム塩化物 Ｑ１−Ｃｌ（１．２ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
Ｑ２−Ｃｌ：
Ｑ２−ＣｌをＱ１−Ｃｌの合成と同様にして製造した。
Ｑ３−Ｃｌ：
Ｑ３−ＣｌをＱ４−Ｃｌの合成（以下参照）と同様にして製造した。
Ｑ４−Ｃｌ：
この中間体をスキーム３に示されるように合成した。
【００２９】
【化１４】
0004191826.tif 000012
工程ｉ（図Ａ３）：
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ピリジン−カルボン酸（１０．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＨ2ＳＯ4（１．５ｍｌ）の撹拌混合物を６時間還流した。冷却後に溶媒を真空中での蒸発により除いた。残留物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3（水）溶液で塩基性化し、エーテル（４ ｘ １００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、濾過液を真空中で濃縮して３−ブロモ−５−ピリジン−カルボン酸エチルエステルを静置時に凝固する油状物として得た：（９．８ｇ、８５％）。
工程ii（スキームＡ３）：
ＥｔＯＨ（９６％、２２０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（９．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ4（１４．４ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと添加した。反応は穏やかに吸熱性であった。混合物を室温で窒素大気下で６時間撹拌した。得られた乳白色の混合物をＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＨを真空中で留去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過後に濾過液を真空中で濃縮して９ｇの粗油状物を得、それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：Ｅｔ2Ｏ）で精製して３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン（３．５ｇ、４５％）を得た。
工程iii（スキームＡ３）：
トルエン（３５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン（３．３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3の水溶液（１７．５ｍｌの２Ｍ溶液）及びｐ−フルオロフェニルボロン酸（ｐ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２．６５ｇ、１９ｍｍｏｌ、８．５ｍｌ ＥｔＯＨに溶解）を添加した。混合物を８０−９０℃で１時間加熱し、強く撹拌した。反応を完了した後に２相の反応混合物を冷却し、有機層を集め、飽和ＮａＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去して黒い油状物を得、それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５／４．５／０．５）で精製して３−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピリジン（３．０ｇ、８４％）を得た。生成物をその１塩酸塩に転化した。すなわち、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、１６．５当量のエタノールＨＣｌで処理した。生成物の３−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩 Ｑ４−ＯＨ．ＨＣｌは白色の固体として沈殿し、それを濾過により集め、続いて乾燥した。
工程iv（スキームＡ３）：
３−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩Ｑ４−ＯＨ．ＨＣｌ（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を過剰のＳＯＣｌ2（２０ｍｌ）に添加し、混合物を６０℃で加熱して反応（ＨＣｌの生成）を開始した。出発原料の完全な転化（４５分）後に反応混合物を冷却し、過剰のＳＯＣｌ2を真空中で除いて乾燥残留物を得た。Ｅｔ2Ｏからの結晶化により３−（ｐ−フルオロフェニル）−５−クロロメチル−ピリジニウム塩酸塩 Ｑ４−Ｃｌ．ＨＣｌ（２．５ｇ、６６％）を得た。
Ｑ５−Ｂｒ：
Ｑ５−Ｂｒの合成をスキームＡ４に示す。
【００３０】
【化１５】
0004191826.tif 000013
工程ｉ（スキームＡ４）：
トルエン（１１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素大気下で室温で撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ3の水溶液（５８ｍｌの２Ｍ溶液）及びｐ−フルオロフェニルボロン酸（ｐ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（８．９３ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０−１００℃で４時間反応させた。混合物を冷却し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ及びトルエン画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除いて桃色の油状物（２８ｇ）を得た。蒸留により純粋な２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチル−ピリジン（６．１０ｇ、５６％）；ｂｐ １１０−１１６℃（６−７ｍｂａｒ）を無色の油状物として得た。
工程ii（スキームＡ４）：
ＣＣｌ4（５０ｍｌ）中の２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチル−ピリジン（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び触媒量の過酸化ベンゾイルの混合物を還流温度で撹拌し、通常の２５０−Ｗ ＵＶランプを用いて４時間照射した。その後で反応混合物を冷却し、続いてＥｔ2Ｏ／石油ベンジンで研和した。沈殿物を濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮して２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ブロモメチル−ピリジン（０．６３ｇ、８８％、不安定）を暗黄色の油状物として得た。
Ｑ６−Ｃｌ：
中間体Ｑ６−Ｃｌを以下に示すスキーム（スキームＡ５）に従って合成した。
【００３１】
【化１６】
0004191826.tif 000014
工程ｉ（スキームＡ５）：
４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン（１３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００％；５０ｍｌ）に７０−８０℃で溶解した。続いて、Ｈ2Ｏ2（３５％；８ｍｌ）を撹拌しながら添加した。４時間後にさらにＨ2Ｏ2（３５％；５ｍｌ）を添加した。反応混合物を冷却させた後にそれを真空中で濃縮乾固して黄色の固体を得、それをＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨの水溶液（１５０ｍｌの２Ｍ溶液）で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去した後に１３ｇ（９１％）の所望する生成物４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシドを単離した。
工程ii（スキームＡ５）：
１３ｇの４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（６８．７ｍｍｏｌ）にＭｅ2ＳＯ4（８．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）をＮ2大気下で８０℃で添加した後、混合物を１００−１１０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、反応混合物中に７０％ジオキサン／水を注ぎ入れた。得られた暗褐色の溶液をＨ2Ｏ（８５ｍｌ）中のＮａＣＮ（１０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に１５−２０℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、それを２相の濾過液に添加した。濾過液の有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去して所望する化合物を淡褐色の固体として得、それをＥｔＯＨ（３００ｍｌ）からの結晶化により精製して２−シアノ−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン（８．６ｇ、６８％）：ｍｐ １９４−１９５℃を得た。
工程iii（スキームＡ５）：
飽和ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の２−シアノ−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン（８．６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流温度で６時間反応させた。得られた桃色の溶液を真空中で約５０ｍｌの容量に濃縮し、その後、それを２５０ｍｌの水で希釈した。この溶液をＮＨ4ＯＨの水溶液（２５％）で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去して所望する生成物４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体（５．０ｇ、４６％）：ｍｐ ９７−８℃として得た。
工程iv（スキームＡ５）：
ＥｔＯＨ（９６％、１００ｍｌ）中の４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ4（８．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた後、水を添加した。続いて、ＥｔＯＡｃでの抽出を実施した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を真空中で留去して油状物を得、それをＭｅＯＨに溶解し、１．１当量のＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理して２−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジニウム塩酸塩 Ｑ６−ＯＨ．ＨＣｌを黄色の発泡体（４．４７ｇ、８７％）として得た。
工程ｖ（スキームＡ５）：
この反応をスキームＡ３の工程ivと同様にして実施した。
経路Ｂに用いられる中間体
中間体ｂ１：
この中間体をスキームＢ２に示すようにして合成した。
【００３２】
【化１７】
0004191826.tif 000015
工程ｉ（スキームＢ２）：
ＣＨ3ＣＮ（１２５ｍｌ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン１塩酸塩（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５％ ＮａＨＣＯ3（水）溶液、飽和ＮａＣｌ（水）溶液で洗浄し、その後、有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発により溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９７．２５／２．５／０．２５）で精製してｂ１（７．２ｇ、９７％）を油状物として得た。