(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一重項酸素消去能力として５０ｓ−１以上となる量のアスタキサンチンおよびヒドロキシプロリンを含有することを特徴とするにきび用皮膚外用剤。
【請求項２】
さらに紫外線防止剤の一種又は二種以上を含有することを特徴とする請求項第１項記載のにきび用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、にきび用皮膚外用剤に関し、更に詳細には、一定以上の一重項酸素消去能力を奏する量の一重項酸素消去剤を含有することにより、にきびの予防や改善に有効なにきび用皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
にきびは、尋常性座瘡とも呼ばれ、毛孔に一致して丘疹あるいは膿疱の生じる現象をいう。にきびは、特に思春期、青年期の男女の、顔面等に生じるものであるため、その予防や改善が強く求められている。このため、にきびを予防、改善するための皮膚外用剤、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、分散液、軟膏、外用液剤等が数多く提供されている。
【０００３】
これらの皮膚外用剤には、にきびを予防または改善するための成分として、従来からグリチリチン酸やグリチルレチン酸及びそれらの誘導体などの抗炎症剤やイオウ、レゾルシンなどの殺菌剤が用いられてきた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの抗炎症剤や殺菌剤は、にきびの予防や改善効果が十分でなかったり、あるいは、製剤中で変質するなどして所期の薬効が得られない場合が多かった。従って、にきびの予防や改善効果が優れた薬剤を見出し、これを配合したにきび用皮膚外用剤の提供が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、にきびに関連する因子を種々探求していたところ、にきびの発症に一重項酸素が大きく関与していることを突き止めた。そして、皮膚外用剤に所定以上の一重項酸素消去能力となる量の一重項酸素消去剤を配合すれば、にきび予防及び改善効果を著しく向上させることができることおよび、更にこの一重項酸素消去剤に紫外線防止剤や美白剤、抗炎症剤、殺菌剤、細胞賦活剤等の薬剤を組み合わせれば、より高いにきび予防及び改善効果が得られることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、一重項酸素消去能力として５０ｓ−１以上となる量の一重項酸素消去剤を含有することを特徴とするにきび用皮膚外用剤を提供するものである。
【０００７】
また本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）一重項酸素消去能力として５０ｓ−１以上となる量の一重項酸素消去剤
（Ｂ）紫外線防止剤の一種又は二種以上
を含有することを特徴とするにきび用皮膚外用剤を提供するものである。
【０００８】
更に本発明は、上記にきび用皮膚外用剤に成分（Ｃ）
（Ｃ）美白剤、抗炎症剤、殺菌剤および細胞賦活剤から選ばれる薬剤の一種又は二種以上
を含有するにきび用皮膚外用剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において用いられる一重項酸素消去剤としては、一重項酸素を有効に消去することができ、皮膚外用剤に添加した場合に特段の問題を生じない化合物を含むものであれば特に限定なく使用することができる。この一重項酸素消去剤として作用する化合物は、どのような測定方法によってスクリーニングしてもよいが、例えば一重項酸素検出装置（特開平７−１５９３２５号）を用いることにより、容易にスクリーニングすることができる。
【００１０】
本発明において、一重項酸素消去剤の有効成分として利用される化合物の具体例としては、ルチンおよびその誘導体、クエルセチン、β−カロチン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ビタミンＥ及びその誘導体並びにそれらの塩、エリソルビン酸、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、メチオニン、シスチン、ヒポタウリン、チオタウリン、ニンジン抽出物、マイカイカ抽出物、サンペンズ抽出物、メリッサ抽出物、ヤシャジツ抽出物、羅漢果抽出物、茶抽出物、リン脂質等が挙げられる。
【００１１】
本発明のにきび用皮膚外用剤における、一重項酸素消去剤の含有量は、その一重項酸素消去能力として５０ｓ−１以上となる量であることが必要である。すなわち、一重項酸素消去剤の有効成分である化合物は、それぞれ重量またはモル当たりの反応速度定数が決まっているが、この反応速度定数と配合濃度をかけて得られる一重項酸素消去能力を５０ｓ−１以上にすることが重要である。特にこの値を１０００ｓ−１以上とすれば、より優れたにきび予防及び改善効果が得られる。
【００１２】
上記の一重項酸素消去剤は、これをにきびの予防または改善成分とし、常法に従って通常の皮膚外用剤に使用される種々の形態の基剤に配合し、製剤化することによりにきび用皮膚外用剤を得ることができるが、更に紫外線防止剤や他の薬効成分と組み合わせることにより、より効果の優れたにきび用皮膚外用剤が得られる。
【００１３】
本発明において、一重項酸素消去剤（（Ａ）成分）と組合せ使用される紫外線防止剤（（Ｂ）成分）としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、オキシベンゾン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。これらの紫外線防止剤のうち、特に好ましいものとしては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛が挙げられる。
【００１４】
一方、他の薬効成分（（Ｃ）成分）としては、美白剤、抗炎症剤、殺菌剤、細胞賦活剤から選ばれるものであるが、具体的な薬効剤の例としては、それぞれ以下に示すものが挙げられる。
【００１５】
（  美白剤  ）
美白剤としては、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩、胎盤抽出物、甘草抽出物、ヨクイニン抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、ビャクレン抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、コムギ抽出物、トマト抽出物等が挙げられる。
【００１６】
これらの美白剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩、胎盤抽出物が挙げられる。
【００１７】
（ 抗炎症剤 ）
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、アロエ抽出物、シソ抽出物、ヨモギ抽出物、カミツレ抽出物、コンフリー抽出物、ジユ抽出物、クレソン抽出物、オウバク抽出物等が挙げられる。
【００１８】
これらの抗炎症剤のうち、特に好ましいものとしては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩が挙げられる。
【００１９】
（  殺菌剤  )
殺菌剤としてはイオウ、レゾルシン、サリチル酸、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、ドクダミ抽出物、クララ抽出物等が挙げられる。
【００２０】
これらの殺菌剤のうち、特に好ましいものとしてはイオウ、サリチル酸、イソプロピルメチルフェノールが挙げられる。
【００２１】
（ 細胞賦活剤 ）
細胞賦活剤としては、ビタミンＡ及びその誘導体、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸、コハク酸、セリン、グルタミン酸、ヒドロキシプロリン、テアニン、ピロリドンカルボン酸、酵母、乳酸菌およびビフィズス菌の醗酵代謝物等が挙げられる。
【００２２】
これらの細胞賦活剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＡ及びその誘導体、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、セリン、ピロリドンカルボン酸が挙げられる。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤における上記（Ｂ）成分の紫外線防止剤および（Ｃ）成分の薬効剤の配合量は、それぞれの種類により相違するが、以下に示す範囲とすることが好ましい。この範囲であれば、（Ａ）成分の一重項酸素消去剤と組み合わせた場合、製剤及び製剤中の（Ａ）成分の一重項酸素消去剤の経時安定性に影響を及ぼすことがなく、より高いにきび予防及び改善効果を発揮させることができる。
【００２４】
すなわち、本発明における（Ｂ）成分の配合量としては、好ましくは０.００１〜２０質量％（以下、単に「％」で示す）、より好ましくは０.０１〜１０％の範囲である。この範囲であればより優れた紫外線防止効果が発現し、かつ、優れたにきび予防及び改善効果を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２５】
一方、本発明の（Ｃ）成分のうち美白剤の配合量は、好ましくは０.００００１〜１０％であり、より好ましくは０.０００１〜５％の範囲である。胎盤抽出物及び植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば問題ない。この範囲であればより優れたにきび予防及び改善効果を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２６】
また、本発明の（Ｃ）成分のうち抗炎症剤の配合量は、０.００００１〜５％の範囲が好ましく、より好ましくは０.０００１〜３％の範囲である。植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば問題ない。この範囲であれば優れた抗炎症効果がみられ、かつ、優れたにきび予防及び改善効果を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２７】
更に、本発明の（Ｃ）成分のうち殺菌剤の配合量は０.００００１〜５％の範囲が好ましく、より好ましくは０.０００１〜３％の範囲である。植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば問題ない。この範囲であれば優れた殺菌効果がみられ、かつ、優れたにきび予防及び改善効果を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２８】
更にまた、本発明の（Ｃ）成分である細胞賦活剤の配合量は、好ましくは０.００００１〜５％、より好ましくは０.０００１〜３％の範囲である。この範囲であればより優れた肌荒れ改善効果が発現し、かつ、優れたにきび予防及び改善効果を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２９】
本発明のにきび用皮膚外用剤の製造に当たっては、（Ｂ）成分である紫外線防止剤と（Ｃ）成分である薬効剤（美白剤、抗炎症剤、殺菌剤および細胞賦活剤）は、これらを組合せて使用することができ、また、それぞれの成分中で複数の化合物ないしは薬効剤を配合することもできる。更に、（Ｃ）成分の薬効剤である美白剤、抗炎症剤、殺菌剤および細胞賦活剤も、それぞれから複数の化合物を選択し、二種以上組み合わせて用いることもできる。
【００３０】
本発明の成分（Ａ）に、成分（Ｂ）および／または成分（Ｃ）を組み合わせた皮膚外用剤は、常法に従い、これら各成分を通常の皮膚外用剤として知られる種々の形態の基剤に配合して調製することができる。この場合における成分（Ａ）の配合量も、前記したようにその一重項酸素消去能力として５０ｓ−１以上となる量であることが必要である。
【００３１】
かくして得られるにきび用皮膚外用剤の配合形態は、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏などの化粧料や外用医薬品等とすることができる。
【００３２】
そして、上記皮膚外用剤の形態に応じ、前記必須成分以外に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、精製水、低級アルコール、多価アルコール、油性成分、粉体、界面活性剤、増粘剤、色材、防腐剤、保湿剤、香料等を用いることができる。
【００３３】
【作用】
本発明は、にきびの発症に一重項酸素が大きく関与しているという新規な知見に基づくものである。すなわち、皮脂を作り出す器官である皮脂腺には、アクネ菌(Propioniobacterium acnes)が棲息しており、アクネ菌は代謝産物としてポルフィリン類を産生し、菌体外に排出する。本発明者らの研究により、このポルフィリンは皮脂の分泌とともに皮膚表面に排出されることが明らかになった。そして、皮膚表面に排出されたポルフィリンに紫外線があたると、活性酸素の一種であり非常に反応性の高い一重項酸素が発生することを、我々の開発した一重項酸素検出装置（特開平７−１５９３２５号）を用いることにより直接検出した。
【００３４】
また、皮膚表面にある表皮脂質が、意外にも紫外線照射のみでは全く過酸化されないのに対し、このポルフィリンの出す一重項酸素が存在することによってはじめて、しかも速やかに過酸化されることが明らかになった。そして、この過酸化脂質によって表皮の過角化が促進され、毛穴付近の角層が固く厚くなるため、毛穴が詰まりやすくなりにきびの原因となることをはじめて突き止めた。
【００３５】
ところで、一重項酸素によって過酸化される表皮脂質成分の代表的なものがスクワレンであるから、にきびの原因となるスクワレンの過酸化を防ぐためには、スクワレンよりも一重項酸素と反応しやすい成分を皮膚に適用すればよい。そして、ある化合物の一重項酸素との反応のしやすさは反応速度定数と配合濃度によって決まるのであるから、両者を考慮して実際の皮膚外用剤中での一重項酸素消去能力が求められる。
【００３６】
本発明はこのような知見を元に、一定数以上の一重項酸素消去能力を有する一重項酸素消去剤が皮膚上のスクワレンの過酸化を抑制し、にきびの予防及び改善に有効であるとして完成したものである。
【００３７】
また、そもそも一重項酸素の発生源が紫外線によるポルフィリンの励起であることから、その原因である紫外線を防御することが、一重項酸素の障害の防御に有効であり、にきびの予防改善に非常に有効であることを見出したのである。
【００３８】
【実施例】
次に実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらになんら制約されるものではない。
【００３９】
試 験 例  １
一重項酸素消去能力の測定：
特開平７−１５９３２５号に開示の一重項酸素検出装置を用い、表１に示す試験薬剤＊について、下記のようにして一重項酸素消去速度定数を測定した。すなわち、対照試料としてローズベンガル１００μＭ溶液を用い、これをフローセル中２０ｍＬ／分の速度で循環させた。このセルにＵＶＡ波長のレーザー光を照射した。この照射により生ずる発光スペクトルは１２６８ｎｍに一重項酸素由来のピークを有するので、この対照試料の発光強度をＩoとする。次に対照試料中に試験薬剤を添加して同様の操作を行い、得られた発光強度をＩｓとした。試験薬剤の配合濃度（Ｃs）に対する発光強度の比Ｉo／Ｉsをプロットし、下のスターン・ボルマーの式（１）、
Ｉo／Ｉs ＝ １＋ｋq・τ・Ｃs……（１）
τ ： 一重項酸素の寿命（溶媒によって異なる定数）
Ｃs： 試験薬剤の配合濃度
により一重項酸素消去速度定数（ｋq）を求めた。
実際の一重項酸素消去能力は式（２）、
0004070935.tif 000002
により、一重項酸素消去速度定数に実際の配合濃度をかけて求められる。なお、試験薬剤の濃度（Ｃs）は固形物濃度（ｇ・Ｌ−１）で調製した。
【００４０】
* 試験薬剤のうち、植物抽出物は次のようにして調製した。まず、各生薬を乾燥させ細切する。この細切した生薬１０重量部に５０％エチルアルコール水溶液１００重量部を加え、室温にて時々攪拌しながら３日間抽出した後、濾過して各抽出物を得た。
【００４１】
各試験薬剤の一重項酸素消去能力を評価した結果を、表１に示す。なお、一重項酸素消去能力は下記３段階に評価した。
【００４２】
0004070935.tif 000003
【００４３】
（ 結  果 ）
【表１】
0004070935.tif 000004
【００４４】
表１の結果から明らかなごとく、Ａ１〜Ａ２４の各試験薬剤は高い一重項酸素消去能力を有することが認められ、これらを配合した皮膚外用剤に、アクネ菌が産生するポルフィリンから発生する一重項酸素によるにきびの予防や改善効果があると判断された。
【００４５】
実 施 例  １
乳  液：
以下に示す組成及び下記製法で乳液を調製し、にきび予防および改善効果を調べた。この結果を表２に示す。
0004070935.tif 000005
【００４６】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（１）〜（６）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ. 成分（９）と（１１）の一部を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ. ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ. Ｃを冷却後（１１）の残部に溶かした（７）、（８）、（１２）および（１０)に溶かした（１３）を加え、均一に混合して乳液を得た。
【００４７】
（ 試験方法 ）
被験乳液１品につき２２歳から４０歳の女性１５名をパネルとし、毎日、朝と夜の２回、洗顔後に被験乳液の適量を顔面に塗布した。１２週間塗布を行い、塗布によるにきび改善効果の有効性を、以下の３ランクで判断し、下記評価基準によって評価した。
【００４８】
（ 有効性ランク ）
有    効 … … にきびが出来にくくなった。にきびが目立たなくなった。
やや有効 … … にきびがやや出来にくくなった。にきびがあまり目立たなくなった。
無    効 … … 使用前と変化なし。
【００４９】
0004070935.tif 000006
【００５０】
（ 結  果 )
【表２】
0004070935.tif 000007
【００５１】
表２に示される如く、表１で一重項酸素消去能力が５０ｓ−１以上になった一重項酸素消去剤を配合した皮膚外用剤は、これらを皮膚に適用することにより、にきびの防止、改善することができ、美しい肌とすることが明らかとなった。特に、好ましくは１０００ｓ−１以上になるように一重項酸素消去剤を配合した皮膚外用剤は、その効果が優れていた。
【００５２】
実 施 例  ２
乳  液  ：
下記の基本組成に、表３で示す種類および量の一重項酸素消去剤や紫外線防止剤、美白剤、抗炎症剤、殺菌剤、細胞賦活剤などの薬剤を添加し、下記製法で乳液を調製して、美肌効果を調べた。この結果も表３に示す。なお、基本組成および表３に示された配合量は、最終製品である乳液での配合量である。
【００５３】
0004070935.tif 000008
【００５４】
（ 組成及び結果 ）
【表３】
0004070935.tif 000009
【００５５】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（１）〜（６）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ. 成分（９）と（１１）の一部を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ. ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ. Ｃを冷却後（１１）の残部に溶かした（７）、（８）、（１２）および表３の（１３）〜（４０）の成分を（１０)に溶かして加え、均一に混合して乳液を得た。
【００５６】
（ 試験方法 ）
被験乳液について、実施例１と同様にして評価した。
【００５７】
表３の結果に示される如く、一重項酸素消去能力が５０ｓ−１以上となるよう一重項酸素消去剤を配合する皮膚外用剤は、これを紫外線防止剤や、美白剤、抗炎症剤、殺菌剤、細胞賦活剤と併用し、皮膚に適用することにより、一重項酸素消去剤を単独で配合した外用剤を適用した場合より更に優れたにきびの防止、改善効果を発揮し、透明感のある美しい肌とすることが明らかとなった。
【００５８】
0004070935.tif 000010
【００５９】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（３）、（４）、（９）及び（１０）を混合溶解する。
Ｂ. 成分（１）、（２）、（５）〜（８）及び（１１）を混合溶解する。
Ｃ. ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。
【００６０】
0004070935.tif 000011
【００６１】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（１）〜（６）および（１１）を混合し、加熱して７０℃に保つ。
Ｂ. 成分（１３）を加熱して７０℃に保つ。
Ｃ. ＡにＢを加え、（７）〜（１０）及び（１２）を混合した後、冷却してクリームを得た。
【００６２】
実施例３で得た化粧水および実施例４で得たクリームは、いずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、にきびを予防および改善し透明感のある美しい肌にするものであった。
【００６３】
0004070935.tif 000012
【００６４】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（３）、（４）及び（８）の一部を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｂ. 成分（１）、（２）を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｃ. ＡをＢに徐々に加える。
Ｄ. Ｃを冷却しながら（８）の残部で溶解した（５）〜（７）を加え、軟膏  を得た。
【００６５】
実施例５で得た軟膏は経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、にきびを防止し、透明感のある美しい肌にするものであった。
【００６６】
0004070935.tif 000013
【００６７】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（１）、（３）、（４）及び（１０）を混合し、７０℃に加熱し、撹拌する。
Ｂ. 成分（２）及び（８）を混合する。
Ｃ. 上記Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して（５）〜（７）及び（９）を均一に分散してパックを得た。
【００６８】
実施例６のパックは経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、にきびを防止し、透明感のある美しい肌にするものであった。
【００６９】
0004070935.tif 000014
【００７０】
（ 製  法 ）
Ａ. 成分（１）〜（５）を混合溶解する。
Ｂ. Ａに成分（１０）〜（１５）を加え、均一に混合し、７０℃に保つ。
Ｃ. 成分（６）〜（９）を均一に溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ. ＢにＣを添加して、均一に乳化する。
Ｅ. Ｄを冷却後、成分（１６）〜（１９）を添加してリキッドファンデーションを得た。
【００７１】
実施例７で得られたリキッドファンデーションは経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、にきびを防止するものであった。
【００７２】
【発明の効果】
以上のごとく、一定以上の一重項酸素消去能力を有する一重項酸素消去剤を含有する本発明の皮膚外用剤は、その一重項酸素消去能力によりアクネ菌の産生するポルフィリンから発生する一重項酸素を消去し、にきびの予防や改善に有効なものである。
【００７３】
さらに、上記一重項酸素消去剤を紫外線吸収剤や、殺菌剤、抗炎症剤、美白剤、細胞賦活剤と組み合わせることにより、にきび対して高い予防効果及び改善効果を有すると共に、にきび跡の色素沈着改善等に有効な皮膚外用剤とすることができる。
以  上