(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004143787.tif 000012
［式中、Ｂ１及びＢ２は各々独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を示し（但し、Ｂ１、Ｂ２が同時に水素原子となることはない）、アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基であり、Ａ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｘ１は塩素原子又は臭素原子を示す。］
で表されるα−アミノジハロメチルケトン誘導体を、接触還元に付すことを特徴とする一般式（２）
【化２】
0004143787.tif 000013
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ａ１及びＸ１は前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）
【化３】
0004143787.tif 000014
［式中、Ｂ１及びＢ２は各々独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を示し（但し、Ｂ１、Ｂ２が同時に水素原子となることはない）、アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基であり、Ａ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｘ１は塩素原子又は臭素原子を示し、＊は不斉炭素を示す。］
で表されるα−アミノジハロメチルケトン誘導体を、接触還元に付すことを特徴とする一般式（４）
【化４】
0004143787.tif 000015
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ａ１、Ｘ１及び＊は前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（３）で表されるα−アミノジハロメチルケトン誘導体が、（３Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノンであり、一般式（４）で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体が、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンであることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
請求項１記載の製造方法に従って一般式（２）で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体を得た後、該誘導体を還元することを特徴とする、一般式（７）
【化７】
0004143787.tif 000016
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ａ１及びＸ１は前記と同じ意味を示す。］
で表されるβ−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項５】
請求項４記載の製造方法に従って一般式（７）で表されるβ−アミノアルコール誘導体を得た後、該誘導体を塩基処理することを特徴とする、一般式（８）
【化８】
0004143787.tif 000017
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＡ１は前記と同じ意味を示す。］
で表されるβ−アミノエポキシド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はα−アミノジハロメチルケトン誘導体からα−アミノハロメチルケトン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性α−アミノハロメチルケトンは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の合成中間体として重要な化合物であることが知られている（例えば、D. P. Getmanら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３６巻、２８８頁、１９９３年（J. Med. Chem., 1993, 36, 288.）、Y. Okadaら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン  ３６巻、４７９４頁、１９８８年（Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4794.）、欧州特許ＥＰ３４６８６７、P. Raddatzら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３４巻、３２６７頁、１９９１年（J. Med. Chem., 1991, 34, 3267.）参照）。従って、工業的生産に適した、経済的かつ効率的なα−アミノハロメチルケトンの製造方法が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的生産に適した、経済的かつ効率的なα−アミノハロメチルケトン及びそれに関連する化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【問題を解決するための手段】
本発明者等は前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、α−アミノジハロメチルケトン誘導体を接触還元に付すことにより目的とするα−アミノハロメチルケトン誘導体が簡便に得られることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち本発明には以下の内容が含まれる。
【０００６】
一般式（１）
【化９】
0004143787.tif 000002
［式中、Ｂ１及びＢ２は各々独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を示し（但し、Ｂ１、Ｂ２が同時に水素原子となることはない）、アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基であり、Ａ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｘ１は塩素原子又は臭素原子を示す。］
で表されるα−アミノジハロメチルケトン誘導体を、接触還元に付すことを特徴とする一般式（２）
【化１０】
0004143787.tif 000003
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ａ１及びＸ１は前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明における式中、Ａ１は水素原子、それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。炭素骨格中にヘテロ原子を含む基としては、例えばメチルチオエチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、トリチルチオメチル基、（ｐ−メチルベンジル）チオメチル基、（ｐ−メトキシベンジル）チオメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシエチル基、ベンジルオキシエチル基、４−（ｔ−ブトキシ）フェニルメチル基、４−ベンジルオキシフェニルメチル基、フェニルチオメチル基等が挙げられる。置換基を有する場合の置換基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定されず、例えばアルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。
このような基は例えばアミノ酸を原料として導入することができる。例えば、Ａ１が水素原子であればグリシン、メチル基であればアラニン、イソプロピル基であればバリン、２−メチルプロピル基であればロイシン、１−メチルプロピル基であればイソロイシン、ベンジル基であればフェニルアラニン、メチルチオエチル基であればメチオニンを原料として用いることにより導入できる。
また、Ａ１はアミノ酸側鎖の官能基が保護されたアミノ酸、例えば、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン、Ｓ−トリチルシステイン、Ｓ−（ｐ−メチルベンジル）システイン、Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイン、Ｏ−ｔ−ブチルセリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ｔ−ブチルスレオニン、Ｏ−ベンジルスレオニン、Ｏ−ｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン等を原料として導入される基でもよい。
また、Ａ１は天然アミノ酸由来の原料から導入される基に限定されず、非天然アミノ酸由来の原料から導入される基（例えばシクロヘキシルメチル基、フェニル基、フェニルチオメチル基等）でもよい。
【０００９】
本発明における式中、Ｘ１は塩素原子又は臭素原子を示す。
【００１０】
本発明における式中、Ｂ１及びＢ２は各々独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を示し、アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基である。但し、Ｂ１、Ｂ２が同時に水素原子となることはない。
【００１１】
アミノ基の保護基は、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー  第２版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９１年（Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に記載されている。
【００１２】
例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等のカルバメート型保護基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル型保護基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等のアルキル型保護基、ジベンジル基等のジアルキル型保護基、トリメチルシリル基等のシリル型保護基、ジフェニルメチレン基、フェニルメチレン基、ｐ−メトキシフェニルメチレン基等のイミン型保護基が挙げられる。
【００１３】
その中でも特にカルバメート型の保護基は、その除去が容易であることから好んで用いられる。
【００１４】
一般式（１）で表されるα−アミノジハロメチルケトン誘導体は、下記スキームのように、一般式（１０）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体を一般式（１１）で表されるジハロメチルリチウムと反応させることで製造することができる。一般式（１１）で表されるジハロメチルリチウムとしては、ジクロロメチルリチウム又はジブロモメチルリチウムが用いられる。
【００１５】
【化１２】
0004143787.tif 000004
式（１０）中、Ｂ９及びＢ１０は各々独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を示すか、又はＢ９、Ｂ１０が一緒になってイミノ型保護基を示す。但し、Ｂ７、Ｂ８が同時に水素原子となることはない。アミノ基の保護基としては前記に述べたのと同様である。
【００１６】
式（１０）中、Ｒ４は置換基を有していてもよい低級アルキル基又はアラルキル基を示す。置換基を有していてもよい低級アルキル基又はアラルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。特に、炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基、即ち、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、置換基を有していてもよいベンジル基が好ましい。置換基を有する場合の置換基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定されず、例えばアルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１７】
一般式（１０）で表されるアミノ基が保護されたα−アミノ酸エステル誘導体は、既知の方法に従ってα−アミノ酸エステル及びその塩、もしくはα−アミノ酸から調製することが出来る。
本発明におけるα−アミノ酸エステル誘導体として特に好ましく用いられるＮ−カルバメート保護α−アミノ酸エステルは、α−アミノ酸エステル及びその塩より通常のペプチド合成に用いる手法により容易に合成することが出来る。
また一般式（１）のα−アミノ酸ジハロメチルケトン誘導体が前記一般式（９）のようにイミノ基で保護された形をとる場合、一般式（１５）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体を用い、上述したようにメチルハロリチウムと反応させることにより製造することができる。一般式（１５）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体は、既知の方法（例えばA. Dondoniら、シンセシス  １１６２頁、１９９３年（Synthesis 1993, 1162.）、M. J. O'Donnellら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー  ４７巻、２６６３頁、１９８２年（J. Org. Chem. 1982, 47, 2663.）参照）に従って、一般式（１２）で表されるα−アミノ酸エステル又はその塩と、一般式（１３）で表されるイミン化合物又は一般式（１４）で表されるアルデヒドもしくはケトン化合物とから下記スキームのようにして容易に製造することが出来る。
【００１８】
【化１３】
0004143787.tif 000005
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１は前記と同じ意味を示す。］
【００１９】
次に一般式（１０）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体を一般式（１１）で表されるジハロメチルリチウムと反応させ、一般式（１）で表されるα−アミノジハロメチルケトン誘導体を製造する方法について説明する。
【００２０】
一般式（１１）で表されるジハロメチルリチウムは、一般式（１６）で表されるジハロメタンと、一般式（１７）で表されるリチウムアミドとから下記スキームのようにして調製することが出来る。
【００２１】
【化１４】
0004143787.tif 000006
［上記式中、Ｘ１は前記と同じ意味を示す。Ｒ５、Ｒ６は各々独立してアルキル基又はトリアルキルシリル基を示す。Ｒ５、Ｒ６は直接、又は適当な基を介して一体となり環構造を形成していてもよい。］
【００２２】
アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。トリアルキルシリル基の例としてはトリメチルシリル基等が挙げられる。また環構造を形成する場合の例としては、下式（１８）などを挙げることができる。
【００２３】
【化１５】
0004143787.tif 000007
【００２４】
一般式（１６）で表されるジハロメタンとしては、ジクロロメタン、ジブロモメタンが用いられる。また、一般式（１７）で表されるリチウムアミドとしては、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が好ましく、特にリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。
【００２５】
またジハロメチルリチウムの内、ジクロロメチルリチウムについては、ジクロロメタンと一般式（１９）で表される低級アルキルリチウムとから下記スキームのようにして調製することも出来る。
【００２６】
【化１６】
0004143787.tif 000008
［上記式中、Ｒ７は低級アルキル基を表す。］
【００２７】
低級アルキル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を挙げることができるが、特に炭素数４〜６の直鎖の飽和アルキル基、即ち、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００２８】
α−アミノ酸エステル誘導体をジハロゲン化メチルリチウムと反応させる。操作手順としては例えば以下に挙げる２つの手順が可能である。
【００２９】
１）予め、リチウムアミド又は低級アルキルリチウムとジハロメタンとを反応させてジハロメチルリチウムを調製し、次いでα−アミノ酸エステル誘導体を加える。反応温度としては、マイナス１２０℃よりマイナス５０℃程度が好ましい。
【００３０】
２）α−アミノ酸エステル誘導体の存在下、ジハロメタンに対してリチウムアミド又は低級アルキルリチウムを作用させて、反応系中でジハロメチルリチウムを発生させる。反応温度としてはマイナス１２０度よりプラス１０度程度が好ましく、比較的高温、例えばマイナス２０度で反応を行うことが可能である。この操作手順で反応を行う場合、アミノ基の保護基としてはカーバメイト基が好ましい。
【００３１】
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましく、場合によってトルエン、ヘキサン等の非極性溶媒と混合して用いることも出来る。本反応はマイナス１２０℃からプラス１０℃程度の温度で速やかに進行する。通常マイナス８０℃からマイナス２０℃で５分から６０分で反応は完結する。反応終了後、反応液を塩化アンモニウム水溶液、リン酸緩衝液、希塩酸、希硫酸、硫酸水素カリウム水溶液等で処理を行えばよい。
得られたα−アミノジハロメチルケトン誘導体は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法により精製することができる。また、分離精製することなく次の反応に用いてもよい。
【００３２】
α−アミノジハロメチルケトン誘導体（１）は接触還元に付すことにより、α−アミノハロメチルケトン誘導体へと導くことができる。接触還元は当業者に公知の方法に従うことができる。還元に使用する触媒としては反応を円滑に進め得るものであれば特に制限されないが、例えば、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金およびニッケル等が挙げられる。またこれらは炭素などに担持されていてもよく、また水を含んでいてもよい。中でもパラジウムが好ましく、通常、活性炭、シリカ、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等に担持されて使用される。好ましい具体例としては、例えば、パラジウム炭素、リンドラー触媒（パラジウム／硫酸バリウム）等を挙げることができる。本発明においてα−アミノジブロモメチルケトンを接触還元する際にはリンドラー触媒を用いるのがよい。触媒の使用量は、目的の反応を完結できる量であれば特に制限されないが、通常α−ジハロメチルケトン誘導体のモル数に対して０．０１〜１０モル％、好ましくは０．１〜５モル％である。
【００３３】
還元に使用する溶媒としては反応に悪影響を与えず、かつ原料が反応に必要な程度に溶解し得るものであれば特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。また、これらは必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を加えてもよい。例えば、触媒としてリンドラー触媒を用いる場合は、トリエチルアミン等の塩基により副生するハロゲン化水素を中和するのがよい。これらの溶媒の使用量は、反応液が効率的に攪拌できる量であれば特に制限されないが、通常、α−アミノジハロメチルケトン誘導体の重量に対して１〜１００倍容量、好ましくは５〜２５倍容量である。
【００３４】
還元時の水素圧は、反応が円滑に進行し得る程度であれば特に限定されないが、好ましくは１〜１０気圧である。
【００３５】
反応温度は、反応が進行しかつ生成物が分解しない温度であれば特に限定されないが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。
反応終了後、触媒を濾別し、溶媒を留去すればよい。ここで、接触還元反応において副生するハロゲン化水素は、接触還元反応中あるいは反応後においてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを加えてアミン塩とし、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン等の適当な溶媒を用いて固体化し濾別することで系から除去することができる。
得られたα−アミノハロメチルケトン誘導体は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法により精製することができる。また、分離精製することなく次の反応に用いてもよい。
【００３６】
本発明における接触還元工程に関しては、ラセミ体のα，α−ジアルキル−α−アミノジクロロメチルケトンから接触還元によりα，α−ジアルキル−α−アミノクロロメチルケトンを得た例が特開平１０−３１６５６３号公報、特開平１０−９５７５７号公報に開示されている。しかしながら、α−モノアルキル−α−アミノジクロロメチルケトンを実際に接触還元した例は示されていない。
また、光学活性体を用いた例も報告されておらず、本発明における接触還元において、光学活性が保持されるかどうかは全く未知であった。更に、α−アミノジブロモメチルケトンの接触還元によりα−アミノブロモメチルケトンを得た例については全く報告されていなかった。
【００３７】
本発明における化合物としては、ラセミ体及び両光学活性体を含有する。本発明の製造方法は、光学活性アミノ酸をエステル化した光学活性なα−アミノ酸エステルを用いることにより、光学活性を有する化合物の合成に適用できる。光学活性アミノ酸は医薬用途において重要である。すなわち、例えば原料としてもちいるα−アミノ酸エステルとしては、Ｌ体またはＤ体が好ましく、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の出発原料として有用なＬ−フェニルアラニンエステルが好ましい。
【００３８】
本発明において、原料のα−アミノ酸エステル誘導体として光学活性なα−アミノ酸エステル誘導体を用いた場合、本発明の製造方法で得られる一般式（２）のα−アミノハロメチルケトン誘導体は光学活性が保持される。従って、本発明の製造方法は医薬中間体化合物の合成プロセスとして極めて有用な製造方法である。
【００３９】
本発明において光学活性体を用いた場合のスキームは以下のように表される。
【化１７】
0004143787.tif 000009
［式中、＊は不斉炭素を示し、Ｂ１、Ｂ２、Ａ１及びＸ１は前記と同じ意味を示す。］
【００４０】
更に、Ｌ−フェニルアラニンから誘導されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用なα−アミノハロメチルケトン誘導体を製造する場合を例示すると以下の通りである。
【化１８】
0004143787.tif 000010
［式中、Ｒ１はt−ブチル基、ベンジル基又はフルオレニルメチル基を示し、Ｘ１は前記と同じ意味を示す。］
【００４１】
一般式（１）で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体は、例えば以下のような２段階の既存反応を経ることにより、より進んだ形の中間体に誘導されることが知られている（D. P. Getmanら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３６巻、２８８頁、１９９３年（J. Med. Chem., 1993, 36, 288.）参照）。
すなわち、一般式（２）で表されるα−アミノハロメチルケトン誘導体はカルボニル基の還元反応により、一般式（７）で表されるβ−アミノアルコール誘導体に導かれ、さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、一般式（８）で表されるβ−アミノエポキシド誘導体とすることができる。
【００４２】
【化１９】
0004143787.tif 000011
【００４３】
［一般式（７）中、Ｂ１、Ｂ２、Ａ１及びＸ１は前記と同じ意味を示す。］
［一般式（８）中、Ｂ１、Ｂ２及びＡ１は前記と同じ意味を示す。］
【００４４】
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。もちろん本実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００４５】
【実施例】
＜参考例１＞
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法
メタノール（５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）の混合溶液にＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２１．６ｇ）を加え、炭酸ナトリウム（１１．６４ｇ）を加え、ジｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネート（２１．８ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を加え、４０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応液を濃縮してメタノールを留去し、濃縮液に酢酸エチル、水を加え、抽出し、得られた酢酸エチル層を０．１規定塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下溶媒を留去し、目的のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２６．４ｇ）を収率９５％で得た。
１H-NMR(CDCl３, 300MHz) δppm ： 1.39 (s, 9H), 2.98 - 3.16 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.54 - 4.65 (m, 1H), 4.93 - 5.03 (bd, 1H), 7.08 - 7.32 (m, 5H)
【００４６】
＜参考例２＞
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
脱水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、２Ｍ  リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液（５．７５ｍｌ）を加え、塩化メチレン（０．７４ｍｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌した。ついで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．４ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、反応を停止し、室温まで昇温した後、酢酸エチル、水を加え、抽出した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて分析し、目的の（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノン（１．３１ｇ）が収率７９％で得られていることを確認した。酢酸エチル溶液中の（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノンを光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにて分析し、その光学純度が＞９９．５％ｅ．ｅ．であることを確認した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、スラリーとし、結晶を分離、乾燥し、目的の（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノン（１．１２ｇ）を収率６７％で得た。
得られた（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノンは光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにて分析し、その光学純度が＞９９．５％ｅ．ｅ．であることを確認した。
１H-NMR(CDCl３, 300MHz) δppm ： 1.40(s,9H), 3.01(dd,J=7.9, 13.8Hz, 1H), 3.22 (dd,J=5.7, 13.8Hz, 1H), 4.62-5.00(m, 2H), 6.08(s, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.22-7.36(m, 3H)
［α]Ｄ２０=-52.7°(c=2.25, CH２Cl２)
【００４７】
＜実施例１＞
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造法
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１、１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノン（６７．１ｍｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）と１０％パラジウム炭素（７．０ｍｇ）を加え、水素置換したのちに３０分間攪拌した。これを濾過し、濾液にトリエチルアミン（０．０２７３ｍｌ）を加えた後に濃縮しメタノールを除去した。次いで酢酸エチルを加え濾過することによりトリエチルアンモニウムクロリドを除去した。さらに濾液を濃縮し酢酸エチルを除去した。イソプロパノールにより結晶化し、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（３９．７ｍｇ）を収率６６％で得た。
また、得られた結晶および反応液を光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにて分析し、このものの光学純度が＞９９．５％ｅ．ｅ．であることを確認し、一連の反応が、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の光学純度を保持したまま進行していることを確認した。
１H-NMR(CDCl３, 300MHz) δppm ：1.41 (s, 9H), 3.00(dd, J=6.9, 13.8Hz), 3.08 (dd, J=6.9, 13.8Hz, 1H), 3.98 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.68 (q, J=6.9Hz, 1H), 5.02 (bd, J=6.9Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H)
マススペクトル m/e：296.1 ( M−H− )
［α］Ｄ２５=-55.7°(c=1, EtOH)
【００４８】
＜実施例２＞
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造法
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１、１−ジクロロ−４−フェニル−２−ブタノン（６３．１ｍｇ）にメタノール（１．９ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０２６５ｍｌ）、５％リンドラー触媒（パラジウム／硫酸バリウム）（１４．２ｍｇ）を加え、水素置換したのちに３時間攪拌した。これを濾過し、濾液を濃縮しメタノールを除去した。次いで酢酸エチルを加え濾過することによりトリエチルアンモニウムクロリドを除去した。さらに濾液を濃縮し酢酸エチルを除去した。イソプロパノールにより結晶化し、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（３６．２ｍｇ）を収率６４％で得た。
また、得られた結晶および反応液を光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにて分析し、このものの光学純度が＞９９．５％ｅ．ｅ．であることを確認し、一連の反応が、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の光学純度を保持したまま進行していることを確認した。
【００４９】
＜参考例３＞
（３Ｓ）−１，１−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
脱水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、２Ｍ  リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液（６．２５ｍｌ）を加え、次いでジブロモメタン（０．８８ｍｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えて１０分間撹拌した。さらにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．４ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、反応を停止し、室温まで昇温した後、酢酸エチルを加え、抽出した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて分析し、目的の（３Ｓ）−１，１−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン（１．１４ｇ）が収率５３％で得られていることを確認した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、スラリーとし、結晶を分離、乾燥し、目的の（３Ｓ）−１，１−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン（１．０４ｇ）を収率４６％で得た。
１H-NMR(CDCl３, 300MHz) δppm ： 1.41 (s, 9H), 3.04 (dd, J = 7.3, 13.8Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 6.2, 13.8Hz, 1H), 4.64 - 5.05 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.17 - 7.37 (m, 5H)
［α］Ｄ２０=-40.6°(c=2.0, CH２Cl２)
【００５０】
＜実施例３＞
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブロモ−４−フェニル−２−ブタノンの製造法
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１、１−ジブロモ−４−フェニル−２−ブタノン（３１．５ｍｇ）にメタノール（０．７５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１０５ｍｌ）、５％リンドラーズ触媒（パラジウム／硫酸バリウム）（７．２ｍｇ）を加え、水素置換したのちに２．５時間攪拌した。これを濾過し、濾液を濃縮してメタノールを除去した。次いで酢酸エチルを加え濾過することによりトリエチルアンモニウムブロミドを除去した。さらに濾液を濃縮し酢酸エチルを除去した。イソプロパノールにより結晶化し、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブロモ−４−フェニル−２−ブタノン（１６．７ｍｇ）を収率６５％で得た。
１H-NMR(CDCl３, 300MHz) δppm ：1.41(s, 9H), 2.98-3.19(m, 2H), 3.84(d, J=13.8Hz, 1H), 3,96(d, J=13.8Hz, 1H), 4.72(dd, J=6.9, 6.9Hz, 1H), 5.05(bd, J=6.9Hz, 1H), 7.13-7.38(m, 5H)
[α]Ｄ２０=-49.6°(c=1.1, MeOH)
【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、α−アミノハロメチルケトン誘導体を経済的かつ効率的に製造することができる。また光学活性が保持されるので、特に光学活性なアミノ酸由来の構造を有する医薬品中間体の製造に有用である。