(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６０％を上回る多孔度及び０．６ｇ／ｃｍ3を下回る密度を有し、疎水性表面基を有している表面改質無機エアロゲルを含有する薬学的助剤。
【請求項２】
固体、半固体、及び／又は液体経口製剤用の請求の範囲第１項に記載の薬学的助剤。
【請求項３】
局所製剤用の請求の範囲第１項に記載の薬学的助剤。
【請求項４】
皮膚、膣、直腸及び口粘膜投与製剤用の請求の範囲第１項に記載の薬学的助剤。
【請求項５】
６０％を上回る多孔度及び０．６ｇ／ｃｍ3を下回る密度を有し、疎水性表面基を有している表面改質無機エアロゲルを含有する薬学的賦形剤。
【請求項６】
薬剤のレリースを促進、調節及び／又は遅延させるための請求の範囲第５項に記載の薬学的賦形剤。
【請求項７】
胃液上に浮く薬学的形態用の請求の範囲第５項に記載の薬学的賦形剤。
【請求項８】
液体薬剤加工用の請求の範囲第５項に記載の薬品賦形剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬学的に活性な化合物および／または製剤に対する助剤および／または賦形剤としての無機エアロゲルの使用に関する。
エアロゲル、特に６０％を上回る多孔度および０．６g/cm3を下回る密度を有するものは、非常に低い熱伝導性を有し、したがって、例えば、EP-A-0 171 722に記載されているように、断熱材として使用されている。さらに、これらの屈折率が固体に対して非常に低いことに基づく、セレンコフの検出器（Cerenkov detectors）に対するエアロゲルの使用も公知である。さらに、エアロゲルの特定の音響インピーダンスにより、例えば、超音波領域における整合インピーダンス手段としての使用可能性も文献に記載されている。
広義の意味、すなわち、“分散媒としての空気を伴うゲル”の意味におけるエアロゲルは、適当なゲルを乾燥させることによって製造される。この意味における“エアロゲル（aerogel）“という用語は、狭義の意味におけるエアロゲル、キセロゲルおよびクリオゲルを含む。乾燥ゲルは、ここでは、ゲルの液体が臨界温度より高い温度で大部分除去され、臨界圧より高い圧力から出発する場合には、狭義の意味におけるエアロゲルと称される。しかし、ゲルの液体が、例えば、液体／蒸気境界相を形成して、亜臨界的に除去される場合には、得られるゲルは、キセロゲルと称される。
エアロゲルという用語を本出願で使用する場合、我々は、広義の意味、すなわち、“分散媒としての空気を伴うゲル”という意味におけるエアロゲルを取り扱う。
さらに、エアロゲルは基本的には、無機エアロゲルと有機エアロゲルとに細分される。無機エアロゲルは、１９３１年代より知られている（S. S. Kistler, Nature 1931, 127, 741）。それ以来、エアロゲルは、ありとあらゆる種類の出発物質から製造されてきた。ここでは、例えば、ＳｉＯ2、Ａｌ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2、ＳｎＯ2、Ｌｉ2Ｏ、ＣｅＯ2およびＶ2Ｏ5エアロゲルならびにこれらの混合物を製造することが可能であった（H. D. Gesser, P. C. Goswami, Chem. Rev. 1989, 89, 756 ff）。近年、ありとあらゆる種類の出発物質、例えば、メラミンホルムアルデヒドから製造される有機エアロゲルもまた知られている（R. W. Pekala, J. Mater, Sci. 1989, 24, 3221）。
無機エアロゲルは、ここでは、ありとあらゆる種類の異なる方法で製造することができる。
例えば、ＳｉＯ2エアロゲルは、テトラエチルオルトシリケートのエタノール中での酸加水分解および縮合によって製造することができる。この方法においては、超臨界乾燥によって構造を保持して乾燥させることができるゲルを与える。この乾燥技術に基づく製法は、例えば、EP-A-0 396 076およびWO92/03378から知られている。
別法は、ＳｉＯ2ゲルを、乾燥前に塩素含有シリル化剤（silylating agent）と反応させる場合、ＳｉＯ2ゲルを亜臨界乾燥するための方法によって提供される。ここで、ＳｉＯ2ゲルは、例えば、テトラアルコキシシランを適当な有機溶剤中で水によって酸加水分解することによって得ることができる。溶剤を適当な有機溶剤と置換した後、得られたゲルは、さらなる工程で、シリル化剤と反応させる。ここで得られたＳｉＯ2ゲルは、次いで、有機溶剤から空気中で乾燥することができる。かくして、０．４g/cm3を下回る密度および６０％を上回る多孔度を有するエアロゲルを得ることができる。
この乾燥技術に基づく製法は、WO94/25149に詳細に記載されている。
上述したゲルは、さらに、ゲル網状構造の強度を増大させるために、例えば、WO92/20623に開示されているように、テトラアルコキシシランで処理し、アルコール性水性溶液中で乾燥する前に熟成することができる。
さらに、ＳｉＯ2ゲルはまた、水ガラスに基づいて製造することができる。この技術に基づく製法は、DE-A-43 42 548から公知である。
ドイツ国特許出願19502453.2においては、さらに、塩素を含まないシリル化剤の使用が記載されている。
特定的に使用される方法に応じて、超臨界乾燥によって得られるエアロゲルは、親水性であるかまたは短時間は疎水性である。しかし、長期間ではこれらは親水性である。
これは、超臨界乾燥の間の疎水性化工程（hydrophobization step）によって回避することができる。このような方法は、EP-A-0 396 076から公知である。
亜臨界的に乾燥されたエアロゲルは、それらの製法（乾燥前のシリル化）の結果として、永久的に疎水性である。
治療学的銅組成物におけるコロイド状シリカの使用は、例えば、US-A-4,123,511から公知である。
医学における有機エアロゲルの使用もまた同様に公知である（WO95/01165）。
本発明の目的は、エアロゲルに対する新たな用途を探求することであった。
驚くべきことに、無機エアロゲルは、薬学的に活性な化合物および／または製剤に対する助剤および／または賦形剤として適当であることが見いだされた。
無機エアロゲルは、本出願においては、無機物質を基体として製造されるエアロゲルを意味すると理解するべきである。
“無機物質を基体とするエアロゲル”という用語はまた、特には、例えば、シリル化によって改質されたエアロゲルを含む。
ＳｉＯ2、Ａｌ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2またはこれらの混合物を主として含むエアロゲルが好ましい。それらの用途に応じ、これらは、親水性表面基および／または疎水性表面基（例えば、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ）を有することができる。親水性表面基および／または疎水性表面基を有するエアロゲルの製造は、ここでは、当業者に公知のあらゆる方法によって行うことができる。親水性または疎水性ＳｉＯ2含有エアロゲル、特に、ＳｉＯ2エアロゲルが特に好ましい。
さらに、驚くべきことに、適当な親水性または疎水性のエアロゲルの選択によって、それによりエアロゲルが負荷される適当な物質は、促進または遅延された形でレリースすることができることも見いだされた。さらに、エアロゲルは、固体または液体媒体中の固体、液体またはガス状の物質の分散に対する分散剤としても使用することができる。また、親水性および／または疎水性物質を負荷した親水性または疎水性エアロゲルは、特に、親水性エアロゲルの助けを借りて、疎水性（すなわち、親脂性）物質を液体および／または半固体親水性分散媒に導入するために、および、疎水性エアロゲルの助けを借りて、親水性物質を液体、疎水性分散媒に導入するために、親水性および／または疎水性液体、半固体または固体媒体に問題なく配合することができる。疎水性エアロゲルは、例えば、親水性水性媒体上に浮遊させることができ、それによって、胃液に浮遊する薬学的賦形剤システムが可能である。さらに、液体親水性または疎水性物質を固体のさらさらした（freely flowable）粉末または顆粒に変換することもできる。かくして、問題なく加工して、例えば、錠剤、カプセルまたは座剤を与えることが可能である。さらに、適当なエアロゲルでは、剥離効果のあるなしにかかわらず、ローション、クリームおよびゲルの製造も可能である。これら用途の意味内に入る物質は、薬学、例えば、医薬品、芳香物質および香料において使用することのできる物質である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
製造実施例
実施例  １
永久疎水性エアロゲルの製造
１リットルのナトリウム水ガラス溶液（７重量％ＳｉＯ2の含量で、Ｎａ2Ｏ：ＳｉＯ2の比１：３．３）を０．５リットルの酸性イオン交換樹脂（スルホン酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、RDuolite C20の名称で市販されている）とともに水溶液のｐＨが２．３になるまで撹拌した。次いで、イオン交換樹脂を濾去し、１モル濃度のＮａＯＨ溶液を使用して、水溶液をｐＨ５．０に調整した。次いで、得られたゲルを８５℃で３時間熟成し、続いて３リットルのアセトンを使用して水をアセトンと交換した。アセトン含有ゲルを、次いで、トリメチルクロロシラン（湿潤ゲル１グラム当たり５重量％のトリメチルクロロシラン）でシリル化した。ゲルを空気中で（４０℃で３時間、５０℃で２時間および１５０℃で１２時間）乾燥した。
かくして得られた透明なエアロゲルは、密度０．１５g/cm3を有し、ＢＥＴに従う比表面積は４８０m2/gであり、永久的に疎水性であった。
実施例  ２
親水性エアロゲルの製造
チューブ炉を使用して、実施例１で製造した永久的に疎水性のエアロゲルをゆるやかな空気流中６００℃で１時間熱分解した。得られた透明なエアロゲルは、密度０．１８g/cm3、ＢＥＴに従う比表面積４５０m2/gを有し、そして親水性であった。
使用実施例
使用実施例において、親水性および疎水性エアロゲルは、製造実施例１および２に従い得られたものを使用する。
実施例  １
エアロゲルの湿潤性
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実施例  ２
強い機械的配合間のエアロゲルの水吸収
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実施例  ３
Ｎａカルボキシフルオレッセンによるエアロゲルの負荷
５gのエアロゲルを５０mlの１．５％強度エタノール性Ｎａカルボキシフルオレッセン溶液で処理し、混合物を２時間撹拌する。濾過後、常圧下で室温で残渣を乾燥させ、生成物を篩にかける。さらさらした（free-flowing）粉末が得られる。
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すなわち、添加した物質の量の少なくとも３８％が吸収される。
実施例  ４
エアロゲルからのＮａカルボキシフルオレッセンのレリース
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実施例  ５
薬学的に活性な化合物によるエアロゲルの負荷
活性化合物溶液中に賦形剤（エアロゲル、親水性／疎水性）を懸濁し、続いて、乾燥（常圧または減圧）することによるか、あるいは、活性化合物溶液を乾燥賦形剤に適用し、続いてアフタードライする（afterdrying）ことによる負荷。さらさらした（free-flowing）粉末が得られる。
（Ａ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、２０mlの５％強度フロセミド溶液（アセトン）を撹拌しながら添加し、常圧および室温下で溶剤を蒸発させる。
活性化合物負荷：５０％
（Ｂ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、２mlの５％強度フロセミド溶液（アセトン）を撹拌しながら添加し、常圧および室温下で溶剤を蒸発させ、所望される負荷となるまで繰り返す（例えば、４回）。
活性化合部負荷：３３．３％
（Ｃ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、ちょうどさらさらした(flowable）粉末が生ずるまで、５％フロセミド溶液（アセトン）を添加し、アフタードライする（常圧または減圧）。
活性化合物負荷：１３．０％
（Ｄ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、１５mlの１．３％強度フロセミド−ナトリウム溶液（アセトン）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤を蒸発させる。
活性化合物負荷：１６．６％
（Ｅ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、１５mlの１．３％強度ペンブツロールヘミスルフェート溶液（メタノール／エタノール１：１）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤を蒸発させる。
活性化合物負荷：１６．６％
（Ｆ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、２０mlの１％強度ＨＯＥ２７７＊溶液（エタノール）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤を蒸発させる。
活性化合物負荷：１６．６％
＊ピリジン−２，４−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミド（EP-A-0 409 119に記載）
（Ｇ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、１３．５mlの０．７５％強度メチルプレドニソロン溶液（エタノール）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤を蒸発させる。
活性化合物負荷：９．１％
実施例  ６
エアロゲルからの薬学的に活性な化合物のレリース
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実施例  ７
エアロゲル錠剤の製法
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方法：成分を混合し、続いて、偏心錠剤プレスを使用して直接錠剤化し、質量１００mgと放射圧縮強度５０および１００Ｎを有する、丸くてバイプラナーな錠剤（Φ６mm）を与える。
錠剤は、親水性および疎水性エアロゲルの両者を使用して、問題なく製造することができる。
実施例  ８
エアロゲルカプセルの製法
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方法：手動充填
親水性および疎水性エアロゲルの両方とも、さらさらした（free-flowing）粉末が得られ、これは問題なくカプセルに充填することができる。
実施例  ９（ａ、ｂ、ｃおよびｄ）
親水性または疎水性エアロゲル座剤の製法
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方法：溶融成形法
親水性および疎水性エアロゲルは、困難なく２つの座剤基剤に配合することができる。
実施例  １０（ａ、ｂ、ｃおよびｄ）
水含有エアロゲル座剤の製法
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方法：溶融成形法
水相は、困難なく２つの座剤基剤に配合することができる。
実施例  １１
エアロゲルローションの製法
配合：
エアロゲル                            4.41g
プロピレングリコール                  8.82g
ポリソルベート６０                    4.41g
ポリソルベート６５                    4.41g
液体パラフィン、高度に液体           13.24g
ポリアクリル酸                        0.22g
水酸化ナトリウム溶液１Ｎ              0.88g
エデチン酸、４ナトリウム塩２水和物    0.09g
メチル４−ヒドロキシベンゾエート      0.10g
プロピル４−ヒドロキシベンゾエート    0.01g
水                                   63.41g
親水性および疎水性エアロゲルの両方とも、剥離効果を有する白色均質乳液を生ずる。
実施例  １２（ａおよびｂ）
エアロゲル含有ゲルの製法
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剥離効果を有する透明または幾分不透明なゲルが生ずる。
実施例  １３
親脂性物質による親水性または疎水性エアロゲルの負荷
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スーダンレッドをイソプロパノールに溶解し、適当なエアロゲルと２時間撹拌する。過剰の液体相を分離後、エアロゲルを室温および常圧で乾燥する。さらさらした（free-flowing）スーダンレッド含有粉末が得られる。
実施例  １４
親水性媒体中での親脂性物質の分散
（Ａ）エアロゲル、スーダンレッドで親水性      １部
水                                          ９９部
均一な赤色懸濁液が得られる。粒子の凝集は観測されない。
（Ｂ）（比較実施例）
スーダンレッド    ０．１部
水                ９９部
強く振盪した後でさえ、水中のスーダンレッドの湿潤または分散は生じない。生成物は強く凝集する。
（Ｃ）エアロゲル、スーダンレッドによる疎水性      １部
水                                              ９９部
水面上のスーダンレッド含有エアロゲルの均一な分散液が、凝集を生ずることなく得られる。
実施例  １５
親水性物質によるエアロゲルの負荷
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激しくすり潰した後、均一でさらさらした（free-flowing）粉末が得られる。
実施例  １６
疎水性媒体中の親水性物質の分散
（Ａ）エアロゲル（水含有）      １部
（親水性または疎水性）
ゴマ油                        ５０部
緩やかに撹拌して、均一な水含有懸濁液が得られる。水の分離は２４時間後でさえ観測することができない。
（Ｂ）水      ０．１部
ゴマ油      ５０部
激しく撹拌してさえ、水（親水性モデル物質）のゴマ油への均一な分散は不可能である。短時間後、分散した水液滴が凝集する。常に、透明相の分離が存在する。
実施例  １７
含ませた親水性相による親水性エアロゲル座剤の製法
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すり潰した後、さらさらした（free-flowing）粉末が得られ、これは３３％の量比（〜２２％親水性相）まで、問題なく均一に溶融座剤基剤（Witepsol H12またはW 45）に配合することができる。親水性相は、座剤から散逸しない。５％ナトリウムフルオレッセン溶液（１．５％強度）を有するWitepsol H 12座剤は、しかし、不均一である。親水性相は、座剤から散逸する。