(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応媒体中において１以上の均一または不均一メタセシス触媒の存在下、二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスによる環状生成物の製法であって、基質が置換または非置換アルケンまたはアルキン部分の形をとる２以上の官能基を含有し、反応媒体が圧縮二酸化炭素からなることを特徴とする方法。
【請求項２】
反応媒体中において均一または不均一メタセシス触媒の存在下、二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスによる環状 生成物の製法であって、基質が置換または非置換アルケンまたはアルキン部分の形をとる２以上の官能基を含有し、反応媒体が圧縮二酸化炭素からなり、生成物分布が反応媒体の密度によって調整されていることを特徴とする方法。
【請求項３】
反応媒体の密度がｄ＝０．２−１．５ｇ・ｃｍ-3の範囲内 にあるように、反応温度および全圧力が相互に調整される請求項１または２記載の環状生成物の製法。
【請求項４】
生成物が＞５の環サイズを有するカルボ−またはヘテロ環式化合物である請求項３記載の方法。
【請求項５】
生成物が８〜１１の環サイズを有するカルボ−またはヘテロ環式化合物である請求項４記載の方法。
【請求項６】
生成物が＞１２の環サイズを有する大環状化合物、 ペンタデカノリドおよび相同化合物、アロヴァ１６（Ａｒｏｖａ１６）および相同化合物、シベトンおよび相同化合物、ムスコンおよび相同化合物、エキサルトン（Ｅｘａｌｔｏｎ）および相同化合物、ムセノン（Ｍｕｓｃｅｎｏｎ）および相同化合物、またはエポチロンおよび相同化合物である請求項４記載の方法。
【請求項７】
圧縮二酸化炭素によって不活性化しないメタセシス活性金属化合物が触媒または触媒前駆物質として用いられる請求項１−６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
遷移金属カルベン、または反応条件下で金属カルベンを形成する遷移金属化合物、またはアルキル化剤を伴う遷移金属塩が触媒または触媒前駆物質として用いられる請求項７記載の方法。
【請求項９】
0004065573.tif 000017
［式中、Ｒ1−Ｒ6は、独立して水素、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ1−Ｃ20アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ20カルボキシレート、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、Ｃ2−Ｃ20アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ20アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ2−Ｃ20アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ20アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ20アルキルスルホニルまたはＣ1−Ｃ20アルキルスルフィニルから選択される残基であり；その各々がＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ペルフルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく；ここに、環状化合物において、残基Ｒ1−Ｒ10は互いに結合でき；
Ｘ1−Ｘ3は、独立して、 Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＣＮ-、ＳＣＮ-、Ｒ1Ｏ-、Ｒ1Ｒ2Ｎ-、（Ｒ1−Ｒ5）−アリル-、（Ｒ1−Ｒ5）−シクロペンタジエニル-（ここに、残基Ｒ1−Ｒ5は前記と同意義である）から選択される任意に定義されたアニオンリガンドであり；
Ｌ1−Ｌ3は、独立して、 ＣＯ、ＣＯ2、Ｒ1ＮＣＯ、Ｒ1Ｒ2Ｃ＝ＣＲ3Ｒ4、Ｒ1Ｃ≡ＣＲ2、Ｒ1Ｒ2Ｃ＝ＮＲ3、Ｒ1Ｃ≡Ｎ、Ｒ1ＯＲ2、Ｒ1ＳＲ2、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3、ＰＲ1Ｒ2Ｒ3、ＡｓＲ1Ｒ2Ｒ3、ＳｂＲ1Ｒ2Ｒ3から選択される中性リガンドであり；
ｍ、ｎは０〜６の整数である］
で示される一般型Ｉ−ＩＸの化合物が触媒または触媒前駆物質として使用される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｌ1−Ｌ2＝ＰＲ1Ｒ2Ｒ3（ここに、Ｒ1−Ｒ3は前記と同意義である）である一般型Ｉのカルベン錯体、またはＲ1＝アリールおよびＲ2−Ｒ4＝Ｃ1−Ｃ20アルキルであり、その各々がＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ペルフルオロアルキル、アリール、ハロゲンで置換されていてもよい一般型ＩＩのカルベン錯体が触媒または触媒前駆物質として用いられる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
二官能性または多官能性基質がコンホメーション的に予め組織化されているかまたは完全にフレキシブルである請求項１−１０のいずれか記載の方法。
【請求項１２】
二官能性または多官能性基質が反応に関係する官能基に加えてメタセシス反応に影響を及ぼさない多数のさらなる基またはヘテロ原子を含有する請求項１−１１のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
基またはヘテロ原子が独立して、分枝または非分枝アルキル残基、芳香族または非芳香族炭素環式環、カルボン酸、エステル、エーテル、エポキシド、シリルエーテル、チオエーテル、チオアセタール、無水物、イミン、シリルエノールエーテル、アンモニウム塩、アミド、ニトリル、ペルフルオロアルキル基、ｇｅｍ−ジアルキル基、アルキン、アルケン、ハロゲン、アルコール、ケトン、アルデヒド、カルバメート、カルボネート、ウレタン、スルホネート、スルホン、スルホンアミド、ニトロ基、オルガノシラン単位、金属中心、酸素−、窒素−、硫黄−、リン−含有ヘテロ環から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
二官能性または多官能性基質が１以上の第１級、第２級または第３級塩基性アミン単位を含有する請求項１−１３のいずれか記載の方法。
【請求項１５】
反応媒体に混合物としてまたは連続的に供給して基質の混合物を反応させる請求項１−１４のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
基質が全体的にまたは部分的に支持形態である請求項１−１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
統合された方法において生成物を圧縮二酸化炭素中の連続反応に付す請求項１−１６のいずれか記載の方法。
【請求項１８】
反応媒体が付加的に、独立して、水、リン化合物、アミン、ペルフルオロ化合物、ルイス酸化合物、金属アルコキシド、有機溶媒 から選択される１以上の添加剤を含有する請求項１−１７のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
生成物が圧縮二酸化炭素の特有の溶媒特性を用いて単離される請求項１−１８のいずれか記載の方法。
【請求項２０】
化学生成物の分離後に残存する金属含有残渣をオレフィンメタセシスの触媒として再利用する請求項１−１９のいずれか記載の方法。
【請求項２１】
使用した二酸化炭素を再利用する請求項１−２０のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、基質が置換または非置換アルケンまたはアルキン部分の形をとる２以上の官能基を含有し、反応媒体が圧縮二酸化炭素からなることを特徴とする、反応媒体中における１以上の均一または不均一メタセシス触媒の存在下、二官能性または多官能性置換基の選択的オレフィンメタセシスによる環状生成物の調製に関する。本発明は、さらに、反応媒体の密度がｄ＝０．２−１．５ｇ・ｃｍ-3の範囲内にあるように、反応温度および全圧力が相互に調整されており、生成物分布が反応媒体の密度によって調節されている前記の方法による環状またはポリマー生成物の調製に関する。
「オレフィンメタセシス」は、アルケンの相互的なアルキリデン基転移を意味する。この種の反応は、通常、金属化合物によって触媒され（参考文献：Ivin,K.J.;Mol,J.C.,Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization,Academic Press,New York,1997）、多種多様の専門的に重要なプロセスにおける応用を見出す。これらは、例えば、Shell高級オレフィン・プロセス（Sherwood,M.,Chem.Ind.（London）1982,994）、Phillipsトリオレフィン・プロセス、およびα，ω−ジオレフィンの製造（Banks,R.L.ら、J.Mol.Catal.1982,15,21）におけるアルケンの調製を包含する。もう一つの応用はシクロアルケンの開環オリゴマー化または重合（ROMP，米国特許第４，５６７，２４４号）であり、例えば、Ｖｅｓｔｅｎａｍｅｒ▲Ｒ▼（登録商標）
0004065573.tif 000002
またはＮｏｒｓｏｒｅｘ▲Ｒ▼（Ohm,R.F.,Chemtech 1980,198）の製造に用いられる。さらに、非環式ジエンのオリゴマー化または重合（ADMET,Lindmark-Hamberg,M.ら、Macromolecules 1987,20,2951）、閉環メタセシスによって異なる環サイズを有するカルボ−およびヘテロ環の合成（RCM,WO96/04289,Grubbs,R.H.ら、Acc.Chem.Res.1995,28,446）異なるアルケンの交差メタセシス
0004065573.tif 000003
およびエン−インメタセシス（Kinoshita,A.ら、Synlett 1994,1020;Kim,S.H.ら、Org.Chem.1996,61,1073）を記載してもよい。ＲＣＭによって調製される＞５の環サイズを有する種々のカルボ−またはヘテロ環は、すでに、天然または合成活性物質、芳香性物質およびフレーバー、フェロモン、医薬品、クラウンエーテル等の合成に用いられてきた（１９９６年１２月１６日出願の米国特許出願第０８／７６７．５６１号、シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（Studiengesellschaft Kohle mbH））。とりわけ、抗腫瘍薬エポチロン（epothilone）およびその類似体のいくつかの合成（Bertinato,P.ら、J.Org.Chem.1996,61,8000;Nicolaou,K.C.ら、Angew.Chem.1996,108,2554;Yang,Z.ら、Angew.Chem.1997,109,170;Schinzer,D.ら、Angew.Chem.1997,109,543）の基礎である、ＲＣＭによる大環の効率のよい合成
0004065573.tif 000004
を記載してもよい。
鎖状基質からの環状化合物の調製は、化学合成の中心的問題である。環化は、しばしば、分子内閉環反応において行われ、二官能性または多官能性前駆物質から由来する。所望の閉環反応は、常に、基質の重合と競合している（この文脈における「ポリマー」なる語は、特に、低分子量の二量体およびオリゴマーを包含する２以上の基質分子の結合によって形成される生成物を意味する）。この一般的な問題は、また、オレフィンメタセシスによる環状生成物の調製にもあてはまる。該反応が官能基がアルケンまたはアルキンである二官能性または多官能性基質で行われるならば、環化生成物とポリマーの混合物が形成される。スキーム１において、該競合状況は、ジエン１のメタセシス反応によって例示さえる。
0004065573.tif 000005
スキーム１：ジエン１によって例示されるような二管能性または多管能性基質のオレフィンメタセシスにおける環化と重合の間の競合。
詳細には、ポリマーと環化生成物の間の生成物分布は、基質の構造、使用される触媒および反応条件に依存する。環化生成物の形成は、高希釈での有機溶媒中の反応によって優勢になる。これは、特に、中程度のサイズ（８−１１員環）および大きいサイズ（＞１２員環）の環の調製に応用する。一般に、炭化水素（ヘキサン、トルエン、キシレン、クメン等）または塩素化炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ハロ−ベンゼン等）がオレフィンメタセシスの溶媒として好ましい。必要な高希釈を成し遂げるために必要とされる大量の反応容量および高価な計量方法は、スペースおよび時間あたりに得ることができる最大収量を制限する。高希釈液中に存在する生成物の反応混合物からの分離は、さらに、クロマトグラフィー、精留または蒸留のような時間およびエネルギーを消費する分離操作を必要とする。蒸留分離における温度ストレスは、得られる生成物の質に逆の影響を与え、しばしば、使用される触媒の不可逆的な不活性化をもたらす。生理学的に活性な化合物の合成において、毒物学的に安全でないかもしれない残留溶媒は、特に問題を示す。また、環境影響の可能性に関しては、大量の溶媒の使用が製法技術に関する不利益を伴う。したがって、前記の溶媒の完全または部分的排除をもたらす方法は、技術的に非常に重要な方法である。
二酸化炭素は、金属触媒反応のための生態学的に安全な反応媒体として提唱されてきた（参考文献：Jessop,P.Gら、Science 1995,269,1065;Morgenstern,D.A.ら：Green Chemistry（P.T.Anastas,T.C.Williamson編）ACS Symp.Ser.262.American Chemical Society,Washinton DC,1996,p.132以下参照；Dinjus,E.ら：Chemistry under Extreme or Non-Classical Conditions（R.Van Eldik,C.D.Hubbard編），Wiley,New York,1996,p.219以下参照）。圧縮（気体、液体または超臨界）二酸化炭素におけるメタセシス反応はＷＯ９６／３２４２１に記載されているが；これは、基質として環状単官能アルケンの開環重合（ＲＯＭＰ）反応のみを包含する。この度、発明者らは、反応媒体中において均一または不均一メタセシス触媒の存在下、二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスによる化学生成物の製法であって、基質が置換または非置換アルケンまたはアルキン部分の形をとる２以上の官能基を含有し、反応媒体が圧縮（気体、液体または超臨界）二酸化炭素からなることを特徴とする方法を記載する。特に、本発明は、二官能性または多官能性基質の閉環メタセシスによるｎ＞５の環サイズを有する環状化合物の調製に関する。驚くべきことに、反応媒体の密度を変化させることによって、環状またはポリマー生成物を高い選択性で選択的に得ることができることが見出された。
本発明を用いて、中程度のサイズ（ｎ＝８−１１）および大きいサイズ（ｎ＞１２）の環を包含する任意の環サイズ
ｎ（ｎ＞５）のカルボ−およびヘテロ環を調製することができる。したがって、一部、生理学的に疑わしく、環境上有害（例えば、芳香族または塩素化炭化水素）である今日までかかる反応に使用された溶媒は、非毒性の非可燃性の安価な再利用できる反応媒体により、完全にまたは実質的に置き換えられる。圧縮二酸化炭素中における反応の実施は、基質での置換が許容されるという、従来の溶媒におけるオレフィンメタセシスと矛盾するさらなる結果を有する。さらに、反応混合物の処理は、圧縮二酸化炭素特有の溶媒特性のため、例えば、全体的にまたは部分的に反応混合物から生成物を分離することによって、あるいは圧縮ＣＯ2の抽出特性を用いて全体的にまたは部分的に触媒からそれらを分離することによって、実質的に簡略化される（K.Zosel,Angew.Chem.1978,90,748）。生成物の分離後、残りの触媒は、オレフィンメタセシスのために一部再利用する。
反応温度および全圧力は、圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスにおいて幅広い範囲内で自由に選択できるが、それらは、反応媒体の密度がｄ＝０．２−１．５ｇ・ｃｍ-3の範囲内になるように相互に調整される。好ましい反応温度は、２５０〜４００Ｋの範囲内であり、好ましくは２８０〜３４５Ｋの範囲内が好ましい。好ましい全圧力は、３０〜３００バールの範囲内であり、特に５０〜２２０バールの範囲内が好ましい。二官能性または多官能性基質の閉環反応は、低密度範囲において重合が優先的に行われるのに対して、高密度を適用することによって優勢になる。各々最適な密度範囲は、基質の構造および使用される触媒に依存する。
本発明によると、閉環反応は、好ましくは、密度ｄ＝０．４−１．５ｇ・ｃｍ-3、より好ましくは密度ｄ＝０．６−１．５ｇ・ｃｍ-3で行われる。高密度は、特に、中程度のサイズおよび大きいサイズの環の調製に好ましいが（特例としてジエン１のラクトン２へのメタセシスの場合、図１参照）、選択される密度はｎ＝５−７の環の調製に対してあまり決定的ではない。特に、閉環反応のための好ましい条件は、付随の実施例から明らかにできるが、それらは、いかなる方法においても本発明の応用を制限しようとするものではない。
環化と対照的に、二官能性または多官能性基質のメタセシスによる重合は、好ましくは、圧縮二酸化炭素からなる低密度ｄ＝０．２−０．６５ｇ・ｃｍ-3の反応媒体で行われる。ＲＣＭの場合、密度の最適範囲は使用される基質および触媒に依存する。特例としてジエン１の重合を伴うメタセシスの場合、図１を参照すること。
0004065573.tif 000006
触媒または触媒前駆物質として、それらが圧縮二酸化炭素によって不活性化されないかぎり、反応媒体中において均一または不均一であるかに関係なく、いずれのメタセシス−活性金属化合物も本発明で用いることができる。触媒は、単離形態で用いることができるか、または適当な前駆物質から反応媒体中のその場で生産することができる。使用される触媒量は決定的ではなく、好ましい触媒量は、使用される基質に基づいて０．０１〜１０モルパーセントの範囲内である。好ましい触媒または触媒前駆物質は、遷移金属−カルベン、または反応条件下で金属−カルベンを形成する遷移金属化合物、またはアルキル化剤を伴う遷移金属塩である。これらは、とりわけ、一般型Ｉ−ＩＸの系を包含する（参考文献：Ｉ型（Ｍ＝Ｒｕ，Ｏｓ）：１９９６年２月１５日ＷＯ９６／０４２８９；Nguyenら、J.Am.Chem.Soc.1992,114,3974;Nguyenら、J.Am.Chem.Soc.1993,115,9858;Schwab,P.ら、Angew.Chem.1995,107,2179;Schwab,P.ら、J.Am.Chem.1996,118,100;Mohr,B.ら、Organometallics 1996,15,4317；ＩＩ型（Ｍ＝Ｍｏ，Ｗ）：Schrock,R.R.ら、J.Am.Chem.Soc.1990,112,3875;Fujimura,O.ら、Organometallics 1996,15,1865；ＩＩＩ型：Quingnard,F.ら、J.Mol.Catal.1986,36,13；ＩＶ型（Ｍ＝Ｎｂ，Ｔａ）：Rocklage,S.M.ら、J.Am.Chem.Soc.1981,103,1440;Wallace,K.C.ら、Macromolecules 1987,20,448；Ｖ型（ｃｐ＝置換または非置換シクロペンタジエニル）：１９８６年１月２８日Ｕ．Ｓ．４，５６７，２４４号；ＶＩ型：Herrmann,W.A.ら、Angew.Chem.1991,103,1704；ＶＩＩ型：Nugent,W.A.ら、J.Am.Chem.Soc.1995,117,8992：ＶＩＩＩ型：Davie,E.S.,J.Catal.1972,24,272；ＩＸ型：Herrmann,W.A.ら、Angew.Chem.1996,108,1169）
0004065573.tif 000007
Ｒ1−Ｒ6は、独立して水素、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ1−Ｃ20アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ20カルボキシレート、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、Ｃ2−Ｃ20アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ20アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ2−Ｃ20アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ20アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ20アルキルスルホニルまたはＣ1−Ｃ20アルキルスルフィニルから選択され；その各々がＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ペルフルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはアリールによって置換されていてもよい残基である。環状化合物において、残基Ｒ1−Ｒ10は互いに結合することができる。
Ｘ1−Ｘ3は、独立して、特にＦ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＣＮ-、ＳＣＮ-、Ｒ1Ｏ-、Ｒ1Ｒ2Ｎ-、（Ｒ1−Ｒ5）−アリール-、（Ｒ1−Ｒ5）−シクロペンタジエニル-（ここに、残基Ｒ1−Ｒ5は前記と同意義である）から選択される任意に定義されたアニオンリガンドである。
Ｌ1−Ｌ3は、独立して、特にＣＯ、ＣＯ2、Ｒ1ＮＣＯ、Ｒ1Ｒ2Ｃ＝ＣＲ3Ｒ4、Ｒ1Ｃ＝ＣＲ2、Ｒ1Ｒ2Ｃ＝ＮＲ3、Ｒ1Ｃ≡Ｎ、Ｒ1ＯＲ2、Ｒ1ＯＲ2、Ｒ1ＳＲ2、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3、ＰＲ1Ｒ2Ｒ3、ＡｓＲ1Ｒ2Ｒ3、ＳｂＲ1Ｒ2Ｒ3（ここに、残基Ｒ1−Ｒ4は前記と同意義である）から選択される中性リガンドである。
ｍ、ｎは０〜６の整数である。
特に好ましい触媒または触媒前駆物質は、Ｌ1−Ｌ3＝ＰＲ1Ｒ2Ｒ3（ここに、Ｒ1−Ｒ3は前記と同意義であり、特に好ましくい残基Ｒ1−Ｒ3はアリールまたはアルキルであり、特に第２級アルキルまたはシクロアルキル残基である）の一般型Ｉのカルベン錯体である。また、Ｒ1＝アリールおよびＲ2−Ｒ4＝Ｃ1−Ｃ20アルキルであり、その各々がＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ペルフルオロアルキル、アリール、ハロゲンで置換されていてもよい一般型ＩＩのカルベン錯体が特に好ましい。
本発明による反応は、また、例えば、基質または触媒のより容易な取り扱い、または反応媒体の溶媒特性の改善、または反応率の増加、または収量の改善をもたらし得る１以上の添加剤の存在下で行ってもよい。例えば、かかる添加剤は、独立して、水、リン化合物、アミン、ペルフルオロ化合物（１９９７年１月２３日シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングの特許出願ＤＥ１９７  ０２  ０２５．９号）、ルイス酸化合物、金属アルコキシド、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン、シクロヘキサン、ハロベンゼン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセト酢酸エチル、アセトン、ジメチルカルボネート、アルコール）から選択してもよい。
本発明において、「二官能性または多官能性基質」なる語は、メタセシス反応を可能にする置換または非置換アルケンまたはアルキン部分の形をとる２以上の官能基を含有するいずれかの化学化合物を意味する。基質は、コンホメーション的に予め組織化されているか、または完全にフレキシブルであってもよい。反応に関係する前記の官能基に加えて、基質は、メタセシス反応に影響を及ぼさない多数のさらなる基またはヘテロ原子を含有してもよい。これらは、とりわけ、分枝または非分枝アルキル残基、芳香族または非芳香族炭素環式環、カルボン酸、エステル、エーテル、エポキシド、シリルエーテル、チオエーテル、チオアセタール、無水物、イミン、シリルエノールエーテル、アンモニウム塩、アミド、ニトリル、ペルフルオロアルキル基、ｇｅｍ−ジアルキル基、アルキン、アルケン、ハロゲン、アルコール、ケトン、アルデヒド、カルバメート、カルボネート、ウレタン、スルホネート、スルホン、スルホンアミド、ニトロ基、オルガノシラン単位、金属中心、酸素−、窒素−、硫黄−、リン−含有ヘテロ環を包含する。本発明の基質の混合物もまた反応させてもよく；この場合、基質は混合としてまたは連続的に反応媒体に供給してもよい。基質はまた、支持形態であってもよい。
特に、圧縮二酸化炭素中における選択的オレフィンメタセシスは、また、従来の溶媒中においてメタセシス触媒の不活性化を導くことができる１以上の第１級、２級または３級塩基性アミン単位を含有する二官能性または多官能性基質で行ってもよい。
圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスにより、特に、例えば、芳香性基質およびそれらの前駆物質として用いてもよい大環状エステル、エーテル、アミンおよびケトンが得られる。応用の範囲は、とりわけ、有機溶媒中におけるＲＣＭの応用を包含する（特に、シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングの１９９６年１２月１６日の米国特許出願第０８／７６７．５６１号を参照）。これは、例えば、それら自体が独特の麝香に似た匂いを有し、水素添加によって各々、既知香料成分ペンタデカノリドおよびＡｒｏｖａ１６▲Ｒ▼に変換される大環状エステル２および４ならびにその二重結合−異性体（例えば、基質１および３由来）を包含する。
0004065573.tif 000008
圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスの応用範囲は、さらに、シベトン、ムスコン、Ｅｘａｌｔｏｎ▲Ｒ▼およびＭｕｓｃｅｎｏｎ▲Ｒ▼を包含する１２〜３０の環サイズを有する一連の相同置換または非置換環状ケトンを含む（参考文献：Ohloff,G.,Riechstoffe und Geruchssinn,Springer,Berlin,1990;Bauer K.ら、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,VCH,Weinheim,5th Ed.,1988,Vol.All,141）。抗腫瘍薬エポチロンおよびその類似体もまた、該反応原理を用いて調製できる（Bertinato,P.ら、J.Org.Chem.1996,61,8000;Nicolaou,K.C.ら、Angew.Chem.1996,108,2554;Yang,Z.ら、Angew.Chem.1997,109,170;Schinzer,D.ら、Angew.Chem.1997,109,543）。
圧縮二酸化炭素中において二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスによって調製される化合物は、反応器から圧力を抜くとき、全体的にまたは部分的に触媒から分離され、適当な受け器に収集できる。生成物を単離する場合に放出される二酸化炭素は、反応器を充填またはフラッシするために再使用できる。さらに、それにより生成物から分離される触媒は、メタセシス反応に再利用できる。
統合されたプロセスにおいて、圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスの後、得られる生成物のさらなる官能化のために炭素−炭素結合形成、還元または酸化のような圧縮二酸化炭素中におけるさらなる反応を行ってもよい。特に、反応媒体として圧縮二酸化炭素中における選択的オレフィンメタセシスおよび続いて起こる水素添加により、Ｅｘａｌｔｏｌｉｄ▲Ｒ▼、Ａｒｏｖａ１６▲Ｒ▼およびＥｘａｌｔｏｎ▲Ｒ▼のような飽和大環状ジャコウ芳香成分を適当な非環式不飽和前駆物質から統合された方法において直接得ることができる。
圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシスによって、重合炭化水素、ポリエステル、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリウレタンなどの不飽和ポリマーを調製することができる。これらは、例えば、熱塑性物質、エラストマー、充填剤、絶縁物質、吸収物質として、ならびに光学装置の製造おいて、および加硫処理における添加剤として経済的に重要なものである。
反応混合物から得られるポリマーは、さらに、精製することができ、慣例の方法を用いて処理できる。圧縮二酸化炭素中におけるポリマー処理の既知方法（Schmeder,H.:chemistry under Extreme or Non-Classical Conditions（R.van Eldik,C.D.Hubbard編）,Wiley,New York,1996,p.280以下参照）と同様に、水素添加または酸化のようなポリマーのさらなる反応は、統合されたプロセスの範囲内で応用できる。圧力を抜くときに遊離される二酸化炭素は、再び圧縮でき、反応媒体として用いることができる。
以下の実施例は、好ましい条件下、圧縮二酸化炭素中における基本的なメタセシスを記載するものであり、いかなる方法においても本発明の範囲、応用範囲またはいずれかの利益を制限するものではない。省略形Ｃｙは、シクロヘキシル（シクロ−Ｃ6Ｈ11）を示し、ｄは密度を示し、ｃａｔは触媒を意味する。
実施例１
オキサシクロヘキサデカ−１１−エン−２−オン（２）の調製
0004065573.tif 000009
ジエン１（１８０ｍｇ）およびトランス−［Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（７ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１７０ｇのＣＯ2で満たし（ｄ＝０．７６ｇ・ｃｍ-3）、反応混合物を３１３Ｋで７２時間攪拌した。次いで、ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した冷却トラップ上に放出した。反応器から生成物を完全に除去する場合、反応器を各々、１７０ｇのＣＯ2で２回フラッシし、次いで、冷却した冷却トラップ上に放出した。加温後、ＧＣ分析によると、二重結合−異性体（シス：トランス＝２６：７４）の混合物として７１％の化合物２および２１％の反応されない１からなる１５７ｍｇの無色油が冷却トラップから得られた。
1H NMR（200MHz,CDCl3）δ5.45-5.28（m,2H）,4.18-4.07（m,2H）,2.37-2.29（m,2H）,2.10-2.00（m,4H）,1.72-1.54（m,4H）,1.49-1.30（m,10H）；IR（フィルム）3000,2928,2856,1736,1461,1385,1346,1252,1234,1168,1152,1113,1085,1024,969,719cm-1
実施例２
異なる密度の反応混合物での（２）またはポリマーの調製のためのアルケン（１）の選択的オレフィンメタセシス
ジエン１（１８０ｍｇ）およびトランス−［Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（７ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を所望の量のＣＯ2で満たし、反応混合物を３１３Ｋで７２時間攪拌した。次いで、ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した冷却トラップ上に放出し、反応器をアセトンで洗浄した。合わせたフラクションを乾燥するまで濃縮し、低分子量成分（未反応の１および結晶化生成物２）を溶出液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによってオリゴマーから分離した。１および２の割合は、ＧＣ分析によって測定した。結果を表１に要約し、図１にグラフを示す。
0004065573.tif 000010
実施例３
１，４−ジオキサシクロヘキサデカ−１０−エン−５，１６−ジオン（４）の調製および触媒の再利用の可能性
0004065573.tif 000011
不飽和エステル３（１８０ｍｇ）およびトランス−［Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（１４ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１４０ｇのＣＯ2で満たし（ｄ＝０．６２ｇ・ｃｍ-3）、生じた反応混合物を３１３Ｋで７２時間攪拌した。ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した冷却トラップ上に放出した。加温後、ＧＣ分析によると、３０．４％の化合物４（実施例４ａ）からなる１６０ｍｇの無色油を冷却トラップから得た。
反応器に残存する残渣に３（１７０ｍｇ）およびＣＯ2（１４０ｇ）を再び加え（ｄ＝０．６２ｇ・ｃｍ-3）、３１３Ｋで１７０時間攪拌した。実施例４ａに記載するように圧力を放出後、冷却トラップおよび反応器をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮して、ＧＣによると、７０．４％の４からなる１６０ｍｇの無色油を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物４を無色結晶の形態で得た。
収量：１０２ｍｇ（６７％）
融点４６−４７℃；1H NMR（200MHz,CDCl3）δ5.39-5.21（m,2H）,4.30（s,1H）,4.27（s,3H）,2.37-2.26（m,4H）,2.11-2.02（m,4H）,1.71-1.55（m,4H）,1.48-1.38（m,4H）；IR（KBr）2931,2854,1733,1462,1439,1398,1371,1296,1275,1257,1223,1169,1102,1072,1035,965,874cm-1
実施例４
２，２，５−トリメチルシクロ−４−ヘプテノン（６）の調製
0004065573.tif 000012
ジエノン５（２２２ｍｇ）および［｛（ＣＦ3）2ＭｅＣＯ｝2Ｍｏ（＝ＣＨＣＭｅ2Ｐｈ）（＝ＮＣ6Ｈ3−ｉ−Ｐｒ2−２，６）］（４６ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１７０ｇのＣＯ2（ｄ＝０.７６ｇ・ｃｍ-3）で満たし、得られた反応混合物を３１３Ｋで攪拌した。７２時間後、ＣＯ2圧を２３３Ｋに冷却した冷却トラップ上に放出した。反応器および冷却トラップをアセトンで洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮し、残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１２：１）によって精製した。生成物６（１１７ｍｇ、６２％）および未反応の５（５６ｍｇ、２５ｍｇ）を無色油として得た。
実施例５
３，３’−ビス−２，５−ジヒドロフラニル（８）の調製
0004065573.tif 000013
不飽和エステル７（１８７ｍｇ）およびトランス−「Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（１９ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１６９ｇのＣＯ2で満たし（ｄ＝０.７５ｇ・ｃｍ-3）、反応混合物を３１３Ｋで４８時間攪拌した。次いで、ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した冷却トラップ上に放出し、反応器をアセトンで洗浄した。合わせたフラクションを乾燥するまで濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより純粋な８（９７ｍｇ、６２％）を無色固体として得た。
実施例６
１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１０）の調製
0004065573.tif 000014
ジエン９（２１９ｍｇ）およびトランス−［Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（８ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１７０ｇのＣＯ2で満たし（ｄ＝０．７６ｇ・ｃｍ-3）、得られた反応混合物を３１３Ｋで攪拌した。２４時間後、ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した冷却トラップ上に放出した。反応器および冷却トラップをアセトンで洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１０を無色結晶の形態で得た。
収量：１７５ｍｇ（９３％）
融点１２３−１２４℃；1H NMR（200MHz,CDCl3）δ7.73（d,2H,J=8.3）；7.32（d,2H,J:8.0）,5.67（t,2H,J=4.6）,4.12（t,4H,J=4.5）,2.43（s,3H）；IR（フィルム）3049,2910,2854,1595,1493,1476,1337,1306,1162,1112,1071,1018,1002,948,820,710,667,601,564cm-1
実施例７
１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタ−３−エノール（１２）の調製
0004065573.tif 000015
ヒドロキシジエン１１（３４５ｍｇ）およびトランス−［Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（９ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１７７ｇのＣＯ2で満たし（ｄ＝０．７９ｇ・ｃｍ-3）得られた反応混合物を３１３Ｋで１８時間攪拌した。ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した３つの冷却トラップ上に放出し、反応器を各々１７０ｇのＣＯ2で２回洗浄した。加温後、８７ｍｇの無色固体を冷却トラップから得た。反応器に残存する残渣から、さらに１３４ｍｇの同一組成の粗生成物をアセトンを用いて単離できた。合わせたフラクションのカラムクロマトグラフィーによる精製により、１２を無色固体として得た。
収量：９９ｍｇ（３２％）
融点７７−７８℃；1H NMR（200MHz,CDCl3）δ7.50-7.34（m,4H）,5.85-5.76（m,2H）,2.89（d,2H,J=16.0Hz）,2.71（d,2H,J=16.0Hz）,2.15（s,1H）；IR（KBr）3331,3059,2911,2846,1904,1658,1614,1589,1483,1426,1399,1332,1306,1270,1159,1073,1010,977,876,777,702,668,542cm-1
実施例８
エピラクネン（１４）の調製
0004065573.tif 000016
アミノジエン１３（５２ｍｇ、０．５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した）およびトランス−［Ｃｌ2（ＰＣｙ3）2Ｒｕ＝ＣＨＣＨ＝ＣＰｈ2］（７ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ステンレススチール高圧反応器（Ｖ＝２２５ｃｍ-3）中に充填した。コンプレッサーを用いて反応器を１７２ｇのＣＯ2で満たし（ｄ＝０．７６ｇ・ｃｍ-3）、得られた反応混合物を３１３Ｋで７２時間攪拌した。ＣＯ2圧を２３３Ｋで冷却した冷却トラップ上に放出し、反応器をＥｔ2Ｏで洗浄した。合わせたフラクションのカラムクロマトグラフィー（アルミナ、ヘキサン／酢酸エチル１：１）による精製により、ＧＣ分析によると、二重結合−異性体の混合物（シス：トランス＝３０：７０）として７４％の１４および２２％の未反応の１３からなる４４ｍｇのわずかに黄色がかった油を得た。