(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004065604.tif 000049
〔式中、
ｍは、１又は３の整数であり、
ｎは、０又は１かつ２≦ｍ＋ｎ≦３である整数であり、
ｐは、１≦ｐ≦６の整数であり、
Ｂ及びＣ環の間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であり、
Ｘは、シアノ基又は−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基（ここで、これらの基は、１つ以上のハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホ、アミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により、置換されていてもよい）から選択される）を表し、
Ａは、σ結合、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−及び−ＳＯ2−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）から選択される基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、
Ｒ3は、
水素原子、又はフェニル、ナフチル若しくはフリル、ピリジル及びチエニルから選択されるヘテロアリール基（それぞれ、１つ以上の、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、スルホ、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
Ａ′−Ｃｙ基｛ここで、Ａ′は、σ結合、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基（ここで、炭素原子は、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよい）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニレン基（ここで、炭素原子は、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよい）、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）を表し、そしてＣｙは、置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基（ここで、これらの基は、１つ以上のハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホ、アミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により、置換されていてもよい）又は置換されていてもよい、フリル、ピリジル及びチエニルから選択されるヘテロアリール基（ここで、これらの基は、１つ以上のハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホ、アミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により、置換されていてもよい）を表す｝により置換された、フェニル若しくはナフチル又はフリル、ピリジル及びチエニルから選択されるヘテロアリール基、
２−インドリノン−５−イル基、あるいは
フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルチオ又はナフチルチオ基（但し、この場合にＡは、σ結合を表す）
を表す（但し、
ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、Ａが、σ結合を表し、そしてｐが、１であるとき、Ｒ3は、フェニル又はピリジル以外であり、
ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、そしてＡが、σ結合を表すとき、Ｒ3は、水素原子以外であり、
ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、そしてＡが、−ＮＨ−ＣＯ−基を表すとき、Ｒ3は、水素原子、又はフェニル、ナフチル、あるいはチエニル、フリル及びピリジルから選択されるヘテロアリール基（これらの基は、それぞれ、１つ以上のハロゲン原子又はトリハロメチル、アルコキシ若しくはヒドロキシ基により置換されていてもよい）以外である）〕で示される化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
ｍ及びｎが、それぞれ１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
ｍが、３であり、かつｎが、０である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｘが、シアノ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ａが、σ結合を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ａが、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（ここで、Ｒは請求項１記載と同義である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ3が、置換されていてもよいフェニル基（ここで、該置換基は、請求項１記載と同義のものである）又は置換されていてもよいビフェニル基（ここで、該置換基は、請求項１記載と同義のものである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｒ3が、Ａ′−Ｃｙ基〔ここで、Ａ′は、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（ここで、Ｒは、請求項１記載と同義である）を表し、Ｃｙは、請求項１記載と同義である〕により置換された、フェニル又はナフチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｘが、シアノ基を表し、ｍ及びｎが、それぞれ１であり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ水素原子を表し、そしてｐが４であり、ここで、Ａが、−ＮＨＣＯ−基を表し、そしてＲ3が、置換されていてもよいフェニル基（ここで、該置換基は、請求項１記載と同義のものである）又は置換されていてもよいビフェニル基（ここで、該置換基は、請求項１記載と同義のものである）を表し、又はｐが１若しくは２であり、ここで、Ａが、σ結合を表し、そしてＲ3が、置換されていてもよいフェニル基（ここで、該置換基は、請求項１記載と同義のものである）又は置換されていてもよいビフェニル基（ここで、該置換基は、請求項１記載と同義のものである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
（３ａα，９ｂβ）−２−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕−４−フェニルベンズアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。
【請求項１２】
（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。
【請求項１３】
（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。
【請求項１４】
（３ａα，９ｂβ）−２−（４−アセチルアミノベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（VI）：
【化１４】
0004065604.tif 000050
（式中、ｍ及びｎは、請求項１記載と同義であり、そしてＲ6は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）で示される化合物を出発物質として使用し、これをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式（VII）：
【化１５】
0004065604.tif 000051
（式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得て、
この式（VII）の化合物を、塩化リチウム及びパラジウム（０）触媒の存在下で、シアン化トリブチルスズと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：
【化１６】
0004065604.tif 000052
（式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得て、
この式（Ｉ／ｇ）の化合物を、精製するか／又は精製せずに、エナンチオマーを分離するか／又は分離せずに、そして、薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換するか／又は変換しない、
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なクロメン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であるという事実に加えて、Ｄ2受容体に比べてＤ3受容体に選択的に結合するという、特に有用な性質を有する。
【０００３】
【従来の技術】
これらのＤ3ドーパミン作動性受容体（P. Sokoloffら, Nature, 1990, 347, 147）が、大脳辺縁系では高濃度で存在し、向乳性（lactotrophic）細胞及び黒質線条体系では低密度で存在することが発見されたことにより、これらは、プロラクチンの分泌に影響を及ぼさず、かつ錐体外路型症候群を引き起こしにくい抗精神病薬を得るための選択標的となった。実際、辺縁系及び皮質に達するドーパミン作動性経路が、気分の制御、並びに精神分裂症、うつ病、不安、攻撃性及び他の衝動障害のような精神障害の病因及び治療において、決定的な役割を担っていることが立証されている（M.J. Millanら, Drug News & Perspectives, 1992, 5, 397-406; A.Y. Deutchら, Schizophrenia, 1991, 4, 121-156; H.Y. Meltzenら, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 587-604）。
【０００４】
本出願の主題を形成する化合物に最も近い先行技術の化合物は、そのドーパミン作動性又はセロトニン作動性について記載されている（EP 691,342 A1； J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7）。本出願の化合物は、カルボキサミド又はニトリル型電子求引性置換基の存在を特徴とし、これにより、驚くべきことに、強度及び選択性に関してＤ3ドーパミン作動性の増強が可能になった。この選択性により、本発明の化合物は、Ｄ2リガンドが有する有害な効果を持たない、ドーパミン作動系に作用する医薬として使用するのに特に有用なものになっている。文献に現れた成果に照らせば、これらを衝動障害（例えば、薬物濫用に関連する障害、B. Caine, Science, 1993, 260, 1814）、攻撃性（J.W. Tidey, Behavioral Pharm., 1992, 3, 553）、パーキンソン病（J. Carlson, Neur. Transm., 1993, 94, 11）、精神病、記憶障害（P. Sokoloffら, Nature, 1990, 347, 147）、不安及びうつ病（P. Willner, Clinical Neuropharm., 1985, 18, suppl. 1, 549-56）の治療に使用することが可能である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、より詳細には、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１８】
0004065604.tif 000002
【０００７】
〔式中、
ｍは、０≦ｍ≦３の整数であり、
ｎは、０≦ｎ≦３かつ２≦ｍ＋ｎ≦３である整数であり、
ｐは、１≦ｐ≦６の整数であり、
Ｂ及びＣ環の間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であり、
Ｘは、シアノ基又は−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び場合により置換されていてもよいアリールから選択される）を表し、
Ａは、σ結合、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−及び−ＳＯ2−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）から選択される基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、
Ｒ3は、
水素原子、又はフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール基（それぞれ、場合により、１つ以上の、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、スルホ、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
Ａ′−Ｃｙ基｛ここで、Ａ′は、σ結合、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよい）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニレン基（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよい）、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）を表し、そしてＣｙは、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す｝により置換された、アリール又はヘテロアリール基、
２−インドリノン−５−イル基、あるいは
アリールオキシ又はアリールチオ基（但し、この場合にＡは、σ結合を表す）
を表す（但し、
ｎが、０であるとき、ｍは、２以外であり、
ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、Ａが、σ結合を表し、そしてｐが、１であるとき、Ｒ3は、フェニル又はピリジル以外であり、
ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、そしてＡが、σ結合を表すとき、Ｒ3は、水素原子以外であり、
ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、そしてＡが、−ＮＨ−ＣＯ−基を表すとき、Ｒ3は、水素原子、又はフェニル、ナフチル、あるいはチエニル、フリル、ピロリル及びピリジルから選択される複素環基（これらの基は、それぞれ、場合により、１つ以上のハロゲン原子又はトリハロメチル、アルコキシ若しくはヒドロキシ基により置換されていてもよい）以外である）〕で示される化合物、そのエナンチオマー、及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００８】
薬学的に許容しうる酸としては、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸などを挙げることができる。
【０００９】
薬学的に許容しうる塩基としては、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１０】
アリール基とは、フェニル又はナフチル基を意味する。
【００１１】
ヘテロアリール基とは、５〜１３個の鎖構成原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族基（例えば、フリル、ピリジル又はチエニル基）を意味する。
【００１２】
アリール及びヘテロアリールにおいて「場合により置換されていてもよい」という表現は、これらの基が、場合により、１つ以上のハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホ、アミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により、置換されていてもよいことを意味する。
【００１３】
「アシル」という用語は、単独で、又は「アシルアミノ」という表現中で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル基又は（Ｃ3−Ｃ８）−シクロアルキルカルボニル基を表す。
【００１４】
好ましくは、本発明は、ｍ及びｎがそれぞれ１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
本発明の他の好適な化合物は、ｍが３であり、かつｎが０である化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、好ましくはシアノ基を表す。
【００１７】
本発明の好適な化合物において、Ａは、σ結合又は−ＮＲ−ＣＯ−若しくは−ＮＲ−ＳＯ2−基（Ｒは、好ましくは水素原子である）を表す。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、特に水素原子を表す。
【００１９】
本発明の好適なＲ3基は、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいビフェニル基である。
【００２０】
他の好適なＲ3基は、Ａ′−Ｃｙ基〔ここで、Ａ′は、好ましくは、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（ここで、Ｒは、上記と同義であり、特に水素原子である）を表し、そしてＣｙは、上記と同義であり、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリール基を表す〕により置換されたアリール基（特にフェニル）である。
【００２１】
別の好適なＲ3基は、２−インドリノン−５−イル基である。
【００２２】
本発明は、更に好ましくは、Ｘが、シアノ基を表し、ｍ及びｎが、それぞれ１であり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ水素原子を表し、そしてｐが４である（Ａが、−ＮＨＣＯ−基を表し、そしてＲ3が、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表すとき）か、又はｐが１若しくは２である（Ａが、σ結合を表し、そしてＲ3が、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表すとき）、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関し、この方法は、式（II）：
【００２４】
【化１９】
0004065604.tif 000003
【００２５】
（式中、Ｘ、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を出発物質として使用し、これを式（III）：
【００２６】
【化２０】
0004065604.tif 000004
【００２７】
（式中、Ｇは、ハロゲン原子又はＣＨＯ基を表し、ｑは、０≦ｑ≦６の整数であり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）で示される化合物で処理して、ＧがＣＨＯ基を表すときは還元後、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化２１】
0004065604.tif 000005
【００２９】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
式（II）の化合物を式（IV）：
【００３０】
【化２２】
0004065604.tif 000006
【００３１】
（式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴは、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３２】
【化２３】
0004065604.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、及びＴは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
式（II）の化合物を式（Ｖ）：
【００３４】
【化２４】
0004065604.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴは、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００３６】
【化２５】
0004065604.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、及びＴは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
式（II）の化合物を式（III′）：
【００３８】
【化２６】
0004065604.tif 000010
【００３９】
（式中、Ｇは、ハロゲン原子又はＣＨＯ基を表し、ｐ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そしてＲ31は、ハロゲン原子により、又はカルボキシ、ニトロ若しくはスルホ基により置換された、アリール又はヘテロアリール基を表す）で示される化合物で処理して、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ′／ａ）：
【００４０】
【化２７】
0004065604.tif 000011
【００４１】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ31、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義である）で示される化合物を得て、
Ｒ31が、ハロゲン原子により置換された、アリール又はヘテロアリール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、適切なビニル化合物、スズ化合物又はボロン酸化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００４２】
【化２８】
0004065604.tif 000012
【００４３】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ａ′1は、σ結合、アルキレン基（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよい）又はアルケニレン基（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよい）を表し、そしてＣｙは、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
Ｒ31が、ニトロ基により置換された、アリール又はヘテロアリール基を表すとき、ニトロ基をアミノ基に還元し、必要によりＲを導入してＮＨＲ基とした後、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｙ又はＣｌ−ＳＯ2−Ｃｙの化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【００４４】
【化２９】
0004065604.tif 000013
【００４５】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｐ及びＣｙは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリール基を表し、そしてＡ′2は、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（Ｒは、上記と同義である）を表す〕で示される化合物を得て、
Ｒ31が、スルホ又はカルボキシ基により置換された、アリール又はヘテロアリール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、式：ＨＮＲ−Ｃｙの化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
【００４６】
【化３０】
0004065604.tif 000014
【００４７】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｐ及びＣｙは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリール基を表し、そしてＡ′3は、−ＣＯ−ＮＲ−又は−ＳＯ2−ＮＲ−基（Ｒは、上記と同義である）を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物を、
必要であれば、常法により精製し、
適切な常法によりエナンチオマーを分離し、
必要ならば、薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換する
（ただし、Ｘが、ＣＮ基を表すならば、この基は有機化学の従来法により合成の任意の段階でアミノアルキル基に変換することができる）
ことを特徴とする。
【００４８】
入手しようとする式（Ｉ）の幾つかの生成物に、より適合した合成法を提供する目的で、上述のプロセスの幾つかの変法を利用することができる。
【００４９】
そのような変法の１つは、式（VI）：
【００５０】
【化３１】
0004065604.tif 000015
【００５１】
（式中、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ6は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）で示される化合物を出発物質として使用し、これをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式（VII）：
【００５２】
【化３２】
0004065604.tif 000016
【００５３】
（式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得て、
この式（VII）の化合物を、塩化リチウム及びパラジウム（０）触媒の存在下で、シアン化トリブチルスズと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：
【００５４】
【化３３】
0004065604.tif 000017
【００５５】
（式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得て、
この式（Ｉ／ｇ）の化合物を、必要であれば、常法により精製し、適切な常法によりエナンチオマーを分離し、そして必要ならば、薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【００５６】
本発明はまた、Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のための、式（VIII）：
【００５７】
【化３４】
0004065604.tif 000018
【００５８】
〔式中、
ｑは、１又は２を表し、
Ｚは、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ベンジル基又はアシルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、アシル基は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル又はピリジニルカルボニル基（それぞれ、場合により、１つ以上のハロゲン原子、又はトリハロメチル、アルコキシ若しくはヒドロキシ基により置換されていてもよい）を表す）を表し、
環Ｂ及びＣの間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置である〕で示される化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を含有する医薬組成物に関する（化合物（VIII）は、EP691,342 A1に記載されている）。Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のために使用する式（VIII）の化合物としては、（３ａα，９ｂβ）−２−ベンジル−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール、及び（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−プロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール、及びそれらのエナンチオマー、並びに薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩が挙げられる。
【００５９】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含有する、医薬組成物、特に、うつ病、精神分裂症、精神病、パーキンソン氏病、記憶障害、及び薬物濫用に関連する障害のような、Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のための医薬組成物にも関する。
【００６０】
本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることができる。
【００６１】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、疾患の性質及び重篤度、並びに投与経路（鼻内、直腸内、非経口又は経口であってよい）に応じて異なる。一般に、単位用量は、２４時間当たり１〜３回に分けて投与する場合で、１〜５００mgの範囲である。
【００６２】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を何ら限定するものではない。記載する化合物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
【００６３】
以下に記載する調製例により、本発明化合物の合成に使用する出発物質が導かれる。
【００６４】
調製例Ａ：３−ニトロフェニルアセトアルデヒド
ヨードキシ安息香酸９０mmolを、テトラヒドロフラン３００ml中の２−（３−ニトロフェニル）エタノール６０mmolに加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に冷却して濾過した。濾液を濃縮して、目的化合物を得た。
【００６５】
調製例Ｂ：Ｎ−〔４−（２−クロロエチル）フェニル〕アセトアミド
工程ａ：Ｎ−（４−クロロアセチルフェニル）アセトアミド
塩化クロロアセチル２３．５mmol、及び少量ずつのアセトアニリド１８．１mmolを、アルゴン雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン９０ml中の塩化アルミニウム１０８mmolにゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次に氷浴で冷却した。氷を用いてゆっくり加水分解し、濾過した後、得られた沈殿物をエチルエーテルで洗浄して乾燥した。こうして得られた目的生成物を、精製することなく以下に使用した。
【００６６】
工程ｂ：Ｎ−〔４−（２−クロロエチル）フェニル〕アセトアミド
トリエチルシラン２２．７mmolを、トリフルオロ酢酸１０mlに溶解した上記工程で得られた生成物１１．１mmolにゆっくり加えた。撹拌を２４時間続けた。次にトリフルオロ酢酸を除去して、得られた残渣をアセトニトリル５０mlにとり、次にヘキサン（４×３０ml）で洗浄した。濃縮後、目的生成物を、９０／１０のジクロロメタン／酢酸エチル混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【００６７】
調製例Ｃ：５−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール
工程ａ：５−クロロアセチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール
アセトアニリドを１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドールで置換して、調製例Ｂ、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００６８】
工程ｂ：５−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール
上記工程で得られた化合物から出発して、調製例Ｂ、工程ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００６９】
調製例Ｄ：４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
４−アミノブタノール１００mmol（９．２ml）を、５℃の温度で、ジクロロメタン４００ml中の塩化４−シアノベンゾイル１００mmol（１６．５６ｇ）にゆっくり加えた。温度を５℃に維持しながら、トリエチルアミン１００mmol（１３．９ml）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌して、次に加水分解した。次いで有機相をデカントして、１N塩酸溶液で洗浄した。溶媒の留去後、得られた残渣を、９７／３のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００７０】
調製例Ｅ：４−フェニル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−フェニルベンゾイルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７１】
調製例Ｆ：４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−ブロモベンゾイルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７２】
調製例Ｇ：４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−フルオロベンゾイルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７３】
調製例Ｈ：Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド
塩化４−シアノベンゾイルを塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７４】
調製例Ｉ：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタンアミド
塩化チオニル３６６mmol（２６．７ml）を、加熱還流トルエン２５０ml中の５−クロロ吉草酸１８３mmol（２５ｇ）に滴下により加えた。ガスの発生が止むまで混合物を還流しながら撹拌し、次に冷却した。溶媒を留去した。次に得られた生成物をジクロロメタン２５０mlに再溶解して、温度を５℃に下げた。ジクロロメタン１００ml中の４−ブロモアニリン１８３mmol（３１．５ｇ）の溶液及びトリエチルアミン１８３mmol（２５．５ml）を続けて加えた。反応混合物を５℃で４時間、次に室温で１５時間撹拌した。加水分解し、有機相を１N塩酸溶液で洗浄し、溶媒を留去して、目的生成物を得て、これを精製することなく使用した。
【００７５】
調製例Ｊ：４−フェニルベンズアルデヒド
二クロム酸４−ベンジルピリジニウム６５mmolを、ジクロロメタン４００ml中の４−フェニルベンジルアルコール５４mmolに加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。エチルエーテルとヘキサンとの１：１混合物６００mlを加えた。３０分間撹拌後、混合物を濾過した。濾液を１N塩酸溶液１００mlで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、目的化合物を得た。
【００７６】
調製例Ｋ：４−ビフェニルアセトアルデヒド
２−（３−ニトロフェニル）エタノールを２−（４−ビフェニル）エタノールで置換して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７７】
調製例Ｌ：４−ブロモフェニルアセトアルデヒド
２−（３−ニトロフェニル）エタノールを４−ブロモフェニルエタノールで置換して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７８】
調製例Ｍ：４−ニトロフェニルアセトアルデヒド
２−（３−ニトロフェニル）エタノールを２−（４−ニトロフェニル）エタノールで置換して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７９】
調製例Ｎ：４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
塩化４−シアノベンゾイルを４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８０】
調製例Ｏ：４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換して、調製例Ｇに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８１】
調製例Ｐ：塩化４−アセチルベンゾイル
塩化チオニル１２０mmolを、トルエン１５０ml中の４−アセチル安息香酸６００mmolに加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に冷却した。溶媒を留去した。他に何の処理もせずに、生成物を使用した。
【００８２】
調製例Ｑ：４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド
工程ａ：２−（１−ヒドロキシ）ナフトエ酸メチル
Ｏ−メチルカプロラクチム５００mmolを、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸５００mmolに加えた。混合物を８５℃で１５時間加熱し、次に冷却した。エチルエーテル５０mlを加え、ｐＨを９〜１０に調整後、この混合物をエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。目的生成物をイソプロピルエーテルから沈殿させて、濾過により単離した。
【００８３】
工程ｂ：２−（４−ブロモ−１−ヒドロキシ）ナフトエ酸メチル
臭素４４０mmolを、工程ａで得られた化合物３７０mmolにゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水で希釈した。生成した沈殿物を水で洗浄し、濾過して乾燥し、目的生成物を得た。
【００８４】
工程ｃ：２−（４−ブロモ−１−メトキシ）ナフトエ酸メチル
工程ｂで得られた化合物３５０mmolを、アセトン２リットル中の炭酸カリウム５３０mmolに加えた。次に硫酸ジメチル５９０mmolを加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に濾過した。濾液を濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにとり、生成した沈殿物を濾過して、目的化合物を得た。
【００８５】
工程ｄ：２−（４−シアノ−１−メトキシ）ナフトエ酸メチル
上記工程で得られた化合物１１０mmol、シアン化亜鉛７０mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７mmolを、ジメチルホルムアミド１２０mlに加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次に冷却してジクロロメタンで希釈した。有機相を２N水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【００８６】
工程ｅ：２−（４−シアノ−１−メトキシ）ナフトエ酸
上記工程で得られた化合物３２mmolを、水８０ml＋テトラヒドロフラン８０mlに溶解した。次に水酸化リチウム３６mmolを加えた。２時間後、テトラヒドロフランを留去した。水相をエチルエーテルで洗浄し、次にｐＨ３に調整した。得られた沈殿物を濾過して、中性のｐＨまで水で洗浄し、次に乾燥して目的生成物を得た。
【００８７】
工程ｆ：２−（４−シアノ−１−メトキシ）ナフトエ酸クロリド
４−アセチル安息香酸を上記工程で得られた化合物で置換して、調製例Ｐに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８８】
工程ｇ：４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド
塩化４−シアノベンゾイルを上記工程で得られた化合物で置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８９】
調製例Ｒ：４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換して、調製例Ｇに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９０】
調製例Ｓ：４−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換して、調製例Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９１】
調製例Ｔ：４−メトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
塩化４−シアノベンゾイルを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９２】
調製例Ｕ：４−ニトロ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
塩化４−シアノベンゾイルを４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９３】
調製例Ｖ：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換して、調製例Ｎに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９４】
調製例Ｗ：４−ニトロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換して、調製例Ｕに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９５】
調製例Ｘ：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換して、調製例Ｎに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９６】
調製例Ｙ：４−メトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換して、調製例Ｔに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９７】
実施例１：（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
工程ａ：｛（４ａα，１０ｂβ）−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン｝−９−イル・トリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン１００mlに溶解し、−３０℃に冷却した、９−ヒドロキシ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7に記載されている）６．４mmolに、２，６−ルチジン９．７mmol、４−ジメチルアミノピリジン１．３mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物９．７mmolを滴下により連続して加えた。３０分の撹拌後、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で加水分解した。次に有機相をデカントし、続いて濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより目的生成物を精製した。
【００９８】
工程ｂ：（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
シアン化トリブチルスズ５．４mmol、塩化リチウム７．８mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．６mmolを、１，２−ジクロロエタン２０ml中の上記工程で調製した化合物２．６mmolに連続して加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却、及び飽和フッ化カリウム溶液による加水分解後、混合物を濾過した。有機相をデカントして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により目的生成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を得た。
【００９９】
【表１】
0004065604.tif 000019
【０１００】
実施例２：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
炭酸カリウム１０mmolを、アセトニトリル５０ml中の（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール（EP 691,342 A1に記載されている）５mmolに加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム０．５mmol及びアセトニトリル５０mlに溶解した臭化フェネチル５mmolを連続して加えた。次に反応混合物を１５時間加熱還流した。加水分解及びジクロロメタンによる抽出後、有機相を合わせて濃縮した。９５／５のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物を得た。この生成物を、塩酸で飽和したエタノールの溶液を使用して、対応する塩酸塩に変換した。
【０１０１】
【表２】
0004065604.tif 000020
【０１０２】
実施例３：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
工程ａ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（３−ニトロフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール（EP 691,342 A1に記載されている）３０mmol及び次に酢酸３０mmolを、１，２−ジクロロエタン５００ml中の調製例Ａに記載された化合物６０mmolに加えた。１０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム４２mmolを加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をデカントし、乾燥して濃縮した。９７／３のトルエン／エタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物を得た。
【０１０３】
工程ｂ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（３−アミノフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
１０％パラジウム担持炭素０．６ｇを、エタノール３００ml中の上記工程で得られた化合物９mmolに加えた。反応混合物を水素雰囲気下に１時間３０分間置いた。触媒を濾去して濾液を濃縮後、目的生成物を得た。
【０１０４】
工程ｃ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
ジクロロメタンに溶解した工程ｂで得られた化合物９mmolを、−５℃で、ジクロロメタン１５ml中のメタンスルホニルクロリド１０mmolに加えた。室温で１５時間の撹拌後、混合物を１N水酸化ナトリウム溶液で処理した。有機相をデカントし、乾燥して濃縮した。９５／５のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を得た。
【０１０５】
【表３】
0004065604.tif 000021
【０１０６】
実施例４：（３ａα，９ｂβ）−２−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
臭化フェネチルを調製例Ｂに記載された化合物で置換して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０７】
【表４】
0004065604.tif 000022
【０１０８】
実施例５：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
臭化フェネチルを調製例Ｃに記載された化合物で置換して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０９】
【表５】
0004065604.tif 000023
【０１１０】
実施例６：（３ａα，９ｂβ）−２−（４−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
臭化フェネチルを臭化４−ブロモベンジルで置換して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１１】
【表６】
0004065604.tif 000024
【０１１２】
実施例７：（３ａα，９ｂβ）−２−（４−アセチルアミノベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を４−アセチルアミノベンズアルデヒドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１３】
実施例８：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を４−フルオロベンズアルデヒドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１４】
実施例９：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（３−ニトロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
臭化フェネチルを臭化３−ニトロベンジルで置換して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】
実施例１０：（３ａα，９ｂβ）−２−ベンジル−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
本化合物は、EP 691,342 A1の実施例２９に記載されている。
【０１１６】
実施例１１：（３ａα，９ｂβ）−８−アミノカルボニル−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
ポリリン酸４０ｇを、実施例１０に記載された化合物１５mmolに加えた。混合物を１４０℃で４時間加熱し、次に氷浴に注ぎ入れた。濃ＮａＯＨ水溶液の添加により、ｐＨを１２に調整した。水１リットル及びジクロロメタン３００mlの添加後、二相性混合物を１５時間撹拌し、次にデカントした。抽出後、有機相を乾燥して濃縮した。９６／４／０．４のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を得た。
【０１１７】
【表７】
0004065604.tif 000025
【０１１８】
実施例１２：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−プロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
本化合物は、EP 691,342 A1の実施例３１に記載されている。
【０１１９】
実施例１３：４−シアノ−Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩
−６０℃で、ジクロロメタン１２mlに溶解したジメチルスルホキシド２０mmolを、ジクロロメタン４８mlに溶解した塩化オキサリル２０mmolに加えた。ジクロロメタン３２ml中の調製例Ｄに記載された化合物の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−６０℃で４５分間維持し、次にトリエチルアミン５０mmolをゆっくり加えた。反応混合物を室温に戻した。加水分解及びジクロロメタンによる抽出後、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄して濃縮した。得られた生成物を１，２−ジクロロエタン５０mlに再溶解し、次に（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール（EP 691,342 A1に記載されている）１０mmol及び酢酸１０mmolを連続して加えた。１０分の撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１７．５mmolを加えた。撹拌を１５時間続けて、次に混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で加水分解した。ジクロロメタンによる抽出後、９５／５のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物を得た。塩酸で飽和したエタノールの溶液の作用により、対応する塩酸塩を得た。
【０１２０】
【表８】
0004065604.tif 000026
【０１２１】
実施例１４：Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕−４−フェニルベンズアミド塩酸塩
４−アセチルアミノベンズアルデヒドを調製例Ｅに記載された化合物で置換して、実施例７に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２２】
【表９】
0004065604.tif 000027
【０１２３】
実施例１５：４−ブロモ−Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｆに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２４】
【表１０】
0004065604.tif 000028
【０１２５】
実施例１６：Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｇに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２６】
【表１１】
0004065604.tif 000029
【０１２７】
実施例１７：Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｈに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２８】
【表１２】
0004065604.tif 000030
【０１２９】
実施例１８：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕ペンタンアミド塩酸塩
臭化フェネチルを調製例Ｉに記載された化合物で置換して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３０】
実施例１９：（３ａα，９ｂβ）−８−アミノカルボニル−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
実施例１０の化合物を実施例５に記載された生成物で置換して、実施例１１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３１】
【表１３】
0004065604.tif 000031
【０１３２】
実施例２０：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（４−フェニルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を調製例Ｊの生成物で置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３３】
【表１４】
0004065604.tif 000032
【０１３４】
実施例２１：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔４−（４−フルオロフェニル）ベンジル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
塩基の形の実施例６の化合物２．７mmol、炭酸ナトリウムの２M溶液２．７ml及びエタノール２mlに溶解した４−フルオロフェニルボロン酸３mmolを、トルエン２０ml中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１００mgに加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に冷却した。３０％過酸化水素水溶液０．２mlを加えた。３０分の撹拌後、エチルエーテル５０mlを加えた。混合物をデカントして、水相をエーテルで１回抽出した。有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後に目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３５】
【表１５】
0004065604.tif 000033
【０１３６】
実施例２２：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（４−ビフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を調製例Ｋの生成物で置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３７】
【表１６】
0004065604.tif 000034
【０１３８】
実施例２３：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を調製例Ｌの生成物で置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３９】
【表１７】
0004065604.tif 000035
【０１４０】
実施例２４：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
実施例６の化合物を、塩基の形の実施例２３の化合物で置換して、実施例２１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４１】
【表１８】
0004065604.tif 000036
【０１４２】
実施例２５：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（４−フェニルオキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を４−フェニルオキシ−ベンズアルデヒドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１４３】
【表１９】
0004065604.tif 000037
【０１４４】
実施例２６：（３ａα，９ｂβ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を４−ベンジルオキシベンズアルデヒドで置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１４５】
【表２０】
0004065604.tif 000038
【０１４６】
実施例２７：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（２−フリルメチル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を２−フルアルデヒドで置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１４７】
【表２１】
0004065604.tif 000039
【０１４８】
実施例２８：（３ａα，９ｂβ）−２−（３−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を３−ブロモベンズアルデヒドで置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１４９】
【表２２】
0004065604.tif 000040
【０１５０】
実施例２９：（３ａα，９ｂβ）−２−（２−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を２−ブロモベンズアルデヒドで置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１５１】
【表２３】
0004065604.tif 000041
【０１５２】
実施例３０：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔４−（２−チエニル）ベンジル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
４−フルオロフェニルボロン酸を２−チエニルボロン酸で置換して、実施例２１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５３】
【表２４】
0004065604.tif 000042
【０１５４】
実施例３１：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−｛４−〔２−（４−メトキシフェニル）ビニル〕ベンジル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
４−メトキシスチレン４mmol及び次にトリエチルアミン３．９mlを、ＤＭＦ ４０ml中の塩基の形の実施例６の化合物４mmolに加えた。二酢酸パラジウム０．２mmol及びトリ−オルト−トリルホスフィン０．８mmolを、反応混合物に加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却及び水の添加後、混合物をデカントした。水相を、各回エーテル５０mlで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を得た。
【０１５５】
【表２５】
0004065604.tif 000043
【０１５６】
実施例３２：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−｛４−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ベンジル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
実施例３１の化合物４mmolをエタノール１５０mlに溶解した。パラジウム担持炭素１００mgの添加後、混合物を大気圧の水素下で撹拌した。室温で２時間後、反応混合物を濾過し、次に濾液から溶媒を留去して、目的化合物を得た。
【０１５７】
【表２６】
0004065604.tif 000044
【０１５８】
実施例３３：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−｛２−〔４−（２−チエニル）フェニル〕エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
実施例６の化合物を、塩基の形の実施例２３の化合物で置換して、実施例３０に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５９】
【表２７】
0004065604.tif 000045
【０１６０】
実施例３４：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
工程ａの調製例Ａの化合物を調製例Ｍに記載された化合物で置換して、実施例３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６１】
【表２８】
0004065604.tif 000046
【０１６２】
実施例３５：４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕ブチル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｎに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６３】
実施例３６：Ｎ−〔３−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）プロピル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｏに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６４】
【表２９】
0004065604.tif 000047
【０１６５】
実施例３７：４−アセチル−Ｎ−｛４−〔２−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド塩酸塩
工程ａ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を調製例Ｍの生成物で置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６６】
工程ｂ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
実施例３、工程ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６７】
工程ｃ：４−アセチル−Ｎ−｛４−〔２−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド塩酸塩
メタンスルホニルクロリドを調製例Ｐの化合物で置換して、実施例３、工程ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６８】
実施例３８：４−シアノ−１−メトキシ−Ｎ−〔４−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕−２−ナフトアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｑに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６９】
【表３０】
0004065604.tif 000048
【０１７０】
実施例３９：４−フルオロ−Ｎ−〔２−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）エチル〕ベンズアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｒに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７１】
実施例４０：４−フェニル−Ｎ−〔２−（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）エチル〕ベンズアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｓに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７２】
実施例４１：Ｎ−｛４−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕ブチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｔに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７３】
実施例４２：Ｎ−｛４−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕ブチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｕに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７４】
実施例４３：４−ブロモ−Ｎ−｛３−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕プロピル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｖに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７５】
実施例４４：Ｎ−｛３−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕プロピル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｗに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７６】
実施例４５：４−ブロモ−Ｎ−｛２−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｘに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７７】
実施例４６：Ｎ−｛２−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕エチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩
調製例Ｄの生成物を調製例Ｙに記載された化合物で置換して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７８】
実施例４７：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−（２−ピリジルメチル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を２−ピリジンカルバルデヒドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１７９】
実施例４８：（３ａα，９ｂβ）−２−〔（６−〔１，４〕ベンゾジオキシニル）メチル〕−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を６−ホルミル〔１，４〕ベンゾジオキシンで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８０】
実施例４９：（３ａα，９ｂβ）−２−〔（５−ベンゾチエニル）メチル〕−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
調製例Ａの生成物を５−ホルミルベンゾチオフェンで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８１】
実施例５０：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−（３−フェニルスルホニルアミノフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩
工程ｃのメタンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドで置換して、実施例３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８２】
実施例５１：（４ａα，１０ｂβ）−４−（４−ブロモベンジル）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例６に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８３】
実施例５２：（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−４−〔４−（４−フルオロフェニル）ベンジル〕−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
出発物質として実施例５１の生成物を使用して、実施例２１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８４】
実施例５３：（４ａα，１０ｂβ）−４−（４−アセチルアミノベンジル）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例７に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８５】
実施例５４：（４ａα，１０ｂβ）−４−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例４に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８６】
実施例５５：（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−４−（２−フリルメチル）−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例２７に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８７】
実施例５６：４−ブロモ−Ｎ−〔４−（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例１５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８８】
実施例５７：４−シアノ−Ｎ−〔４−（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８９】
実施例５８：Ｎ−〔４−（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕−４−フェニルベンズアミド塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例１４に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１９０】
実施例５９：４−ブロモ−Ｎ−〔４−（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されている９位が水酸化された類似体から調製した）を使用して、実施例３５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１９１】
実施例６０：Ｄ2及びＤ3受容体に対する親和性のインビトロ測定
Ｄ2及びＤ3受容体（ＣＨＯ細胞において個別に安定に発現させた）に対する本発明の化合物の親和性を、〔125Ｉ〕−ヨードスルピリドを放射性リガンドとして使用して膜調製物で測定した（Sokoloffら, 引用した文献）。結果は、ｐＫｉとして表した。
【０１９２】
その結果、Ｄ2受容体に比較して、Ｄ3受容体に対して、本発明化合物が選択性を有することが、インビトロで証明された。これは、実施例４の化合物には特に認められ、この化合物に関して選択性は、ｌｏｇ １．５を超えた。
【０１９３】
実施例６１：Ｄ2受容体に比較したＤ3受容体に対する選択性のインビボにおける証明
Ｄ2受容体に比較したＤ3受容体に対する本発明化合物のインビボにおける選択性を、ラットにおいて、Ｄ3ドーパミン作動性アゴニスト７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘導される低体温に対する本化合物の調節能（体温の制御は、シナプス後部Ｄ3受容体に依存している）により証明した（M. Millan, 引用した文献）。
【０１９４】
方法
試験は、餌と水を自由に摂らせながら個別のケージに入れた、体重２００〜２５０ｇのオスのウィスター系ラットで行った。化合物を蒸留水に溶解し、ここに乳酸を数滴加えた。注射は、皮下経路により行った。
【０１９５】
第１期間では試験化合物又は担体を注射し、次にラットを３０分間ケージに戻した。第２期間では、ラットに７−ＯＨ−ＤＰＡＴ又は担体の注射を行い、ケージに戻した。３０分後、直腸内温度を測定（デジタルのサーミストプローブ（thermistoprobe）を用いる、Millanら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1364-76）し、基本値に対する差を求めた（ΔＴ℃）。
【０１９６】
結果
本発明化合物は、７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘導された低体温を顕著に調節することができることが判った（更に活性な化合物の場合には、参照のＤ3リガンドの効果は事実上無効になった）。
【０１９７】
実施例６２：医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgを含有する１，０００錠の製剤の処方
実施例４の化合物                              １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２ｇ
コムギデンプン                                １０ｇ
乳糖                                        １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３ｇ
タルク                                          ３ｇ