(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピルビン酸と一般式（Ｉ）
【化１】
0004077887.tif 000004
（式中、R1及びR2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。但し、少なくとも水酸基のパラ位は水素原子である。）
で表わされるフェノール類とを鉱酸と脂肪族メルカプタンとからなる触媒の存在下に反応させた後、得られた反応混合物から脂肪族ケトンか、又は脂肪族ケトンと芳香族炭化水素との混合溶剤にて反応生成物を抽出することを特徴とする一般式（II）
【化２】
0004077887.tif 000005
（式中、R1及びR2は前記と同じである。）
で表わされる2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造方法。
【請求項２】
鉱酸が濃塩酸又は濃塩酸と塩化水素ガスとの混合物であり、脂肪族メルカプタンが炭素数１〜１２のアルキルメルカプタンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フェノール類がフェノール、ｏ−クレゾール、ｏ−イソプロピルフェノール、ｏ−ｔ−ブチルフェノール又は2,６−キシレノールである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
脂肪族ケトンが炭素数４〜１２の鎖状脂肪族ケトンか、又は炭素数５〜９の環状脂肪族ケトンであり、芳香族炭化水素がベンゼンか、又は炭素数１〜１２のアルキル基を１〜３個有しているアルキルベンゼン類である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ピルビン酸と一般式（Ｉ）
【化３】
0004077887.tif 000006
（式中、R1及びR2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。但し、少なくとも水酸基のパラ位は水素原子である。）
で表わされるフェノール類とを鉱酸と脂肪族メルカプタンとからなる触媒の存在下に反応させた後、得られた反応混合物から脂肪族ケトンか、又は脂肪族ケトンと芳香族炭化水素との混合溶剤にて反応生成物を抽出し、得られた抽出液から抽出溶剤及び未反応フェノール類の一部又は全部を回収した後、得られた残渣を芳香族炭化水素か、又は脂肪族炭化水素及び脂肪族ケトンから選ばれる少なくとも１種と芳香族炭化水素とからなる混合溶剤から再結晶することを特徴とする一般式（II）
【化４】
0004077887.tif 000007
（式中、R1及びR2は前記と同じである。）
で表わされる2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造方法。
【請求項６】
鉱酸が濃塩酸又は濃塩酸と塩化水素ガスとの混合物であり、脂肪族メルカプタンが炭素数１〜１２のアルキルメルカプタンである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
フェノール類がフェノール、ｏ−クレゾール、ｏ−イソプロピルフェノール、ｏ−ｔ−ブチルフェノール又は2,６−キシレノールである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
抽出溶剤である脂肪族ケトンが炭素数４〜１２の鎖状脂肪族ケトンか、又は炭素数５〜９の環状脂肪族ケトンであり、芳香族炭化水素がベンゼンか、又は炭素数１〜１２のアルキル基を１〜３個有しているアルキルベンゼン類であり、再結晶溶剤である芳香族炭化水素がベンゼンか、又は炭素数１〜１２のアルキル基を１〜３個有しているアルキルベンゼン類であり、脂肪族炭化水素が炭素数４〜１２の鎖状飽和炭化水素か、又は炭素数５〜９の環状飽和炭化水素であり、脂肪族ケトンが炭素数４〜１２の鎖状脂肪族ケトンか、又は炭素数５〜１０の環状脂肪族ケトンである請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリエステル樹脂、ポリエーテル樹脂等の原料モノマー、感熱記録材料の顕色剤、医薬原料等として有用である2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ピルビン酸とフェノール類とを原料として、2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類を製造する方法については、非常に限られた数の報告がなされているにすぎない。即ち、具体的には、Ber., 14, 1595 (1881) とBer., 16, 2071 (1883) とに加えて、C. L. ParrisらのJ. Org. Chem., 27., 455-460 (1962)（以下、この文献をParrisらの文献という。）等が知られているにすぎない。
【０００３】
しかしながら、最初の２つの文献については、Parrisらの文献にその追試実験が報告されている。それによれば、ピルビン酸に濃硫酸を添加し、−１０℃に冷却した後、これにフェノールを添加し、−５℃乃至−１０℃の温度で６時間反応したところ、得られた反応生成物は分子量２４０の低分子量ラクトンであって、明確な融点をもたず、２４０℃で分解することが記載されている。
【０００４】
上記Parrisらの文献に記載されている2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の製造方法によれば、ピルビン酸とフェノールとを酢酸溶剤中、塩化水素ガスを触媒として、３５〜６５℃で約４日間反応させた後、得られた反応混合物を氷中に注ぎ、目的物を酢酸エチルで抽出し、その後、目的物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、得られた抽出水層に希塩酸を添加し、遊離する油分を再度、酢酸エチルで抽出した後、ベンゼンと酢酸エチルとの混合溶剤から再結晶して、融点１７7.５〜１７９℃の2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸をピルビン酸に対して４０〜５０モル％の収率で得たこと記載されている。
【０００５】
更に、Parrisらの文献には、ピルビン酸と2,６−キシレノールとを原料として、同様にして、収率３８％にて融点１８７〜１９１℃の粗製品を得た後、これを1,２−ジクロルエタンとアセトンとの混合溶剤から３回再結晶して、融点２０２〜２０３℃の2,２−ビス（3,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の白色針状結晶を得たことが記載されている。
【０００６】
上記以外に2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に言及している文献としては、例えば、J. Med. Chem., 32 (7), 1523-1528 (1989) や米国特許第 4,973,734号 (1990) もあるが、しかし、これらには、いずれも上記Parrisらの文献が引用されているのみであり、製造の具体例は記載されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
最近、2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類、特に、2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸は、感熱記録材料の分野で用途の開発が研究されており、これを背景として、高純度で着色のない2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の工業的規模での安定した供給が望まれるに至っている。
【０００８】
それにもかかわらず、2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造については、前述したように、正確且つ詳細にして、工業上、有用な研究は、従来、なされていない。
【０００９】
前記Parrisらの文献にも記載されているように、ピルピン酸は酸性条件下にアルドール縮合し、この縮合生成物はフェノール類と反応して、前記ラクトンとは異なる高分子量ラクトンを与えるように、酸性条件下で反応の選択率を高めることは容易ではない。そこで、Parrisらの文献に記載の2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造方法も、酢酸を反応溶剤として用い、これに塩化水素ガスを数日間にわたって吹き込んで反応を行なうものであり、更に、反応後、得られた反応混合物を氷水中に投入するので、原料フェノール類と酢酸を含む廃水が多量に生成し、また、酸やアルカリのいずれにも不安定で加水分解しやすい酢酸エチルを抽出溶剤として用いる等、反応終了後の目的物の分離精製も非常に煩雑であり、工業的な実施には不利である。更に、製品収率も４０〜５０モル％と低く、この点も、工業的な実施には非常に不利である。
【００１０】
本発明者らは、従来の2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造における上述したような種々の問題、特に、反応速度や反応終了後の目的物の分離等における問題を解決すべく鋭意研究した結果、ピルビン酸とフェノール類とを鉱酸と脂肪族メルカプタンとからなる触媒の存在下に反応させることによって、短時間で高選択率にて2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類を得ることができることを見出し、更に、反応終了後、得られた反応混合物から所定の抽出溶剤を用いて、目的とする反応生成物を抽出することによって、酸性条件下で目的物を定量的に抽出することができることを見出し、また、得られた粗製物を所定の有機溶剤から再結晶することによって、着色のない高純度精製品を容易に得ることができることを見出して、本発明に至ったものである。
【００１１】
【問題点を解決するための手段】
本発明による2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造方法は、ピルビン酸と一般式（Ｉ）
【００１２】
【化７】
0004077887.tif 000002
【００１３】
（式中、R1及びR2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。但し、少なくとも水酸基のパラ位は水素原子である。）
で表わされるフェノール類とを鉱酸と脂肪族メルカプタンとからなる触媒の存在下に反応させることを特徴とする一般式（II）
【００１４】
【化８】
0004077887.tif 000003
【００１５】
（式中、R1及びR2は前記と同じである。）
で表わされる2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類を製造するものである。
【００１６】
特に、本発明によれば、上述したようにして、ピルビン酸と前記一般式（Ｉ）で表わされるフェノール類（以下、単にフェノール類ということがある。）とを反応させた後、得られた反応混合物から脂肪族ケトンか、又は脂肪族ケトンと芳香族炭化水素との混合溶剤を抽出溶剤として用いて、反応生成物を抽出することが好ましい。
【００１７】
更に、本発明によれば、上述したようにして得られた抽出液から抽出溶剤と未反応のフェノール類の一部又は全部を回収した後、芳香族炭化水素か、又は脂肪族炭化水素及び脂肪族ケトンから選ばれる少なくとも１種と芳香族炭化水素とからなる混合溶剤を再結晶溶剤として用いて、上記抽出溶剤と未反応のフェノール類の一部又は全部を回収した後の残渣から再結晶することが好ましい。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明による2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類の製造方法においては、ピルビン酸と前記一般式（Ｉ）で表わされるフェノール類とを鉱酸と脂肪族メルカプタンとからなる触媒の存在下に反応させる。
【００１９】
本発明において、前記一般式（Ｉ）で表わされるフェノール類としては、例えば、フェノール及びｏ−アルキルフェノール類を挙げることができ、ｏ−アルキルフェノール類の具体例としては、例えば、ｏ−クレゾール、2,６−キシレノール、ｏ−イソプロピルフェノール、ｏ−ｔ−ブチルフェノール等を挙げることができる。
【００２０】
本発明による方法においては、ピルビン酸１モルに前記フェノール類２モルが縮合して、2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸を生成するので、これら原料の仕込み量は、フェノール類／ピルビン酸モル比で少なくとも理論モル比である2.０以上のフェノール類が必要であり、実際上、好ましくは、2.１〜１０程度である。
【００２１】
原料として用いるフェノール類によっては、上記仕込みモル比が小さいときは、スラリー状で得られる反応混合物の撹拌流動性が低下し、収率が低下し、他方、仕込みモル比が余りに大きいときは、目的物の生産効率が低下するとともに、原料フェノール類の回収量が多くなるので、経済的に不利である。
【００２２】
本発明の方法においては、鉱酸と脂肪族メルカプタンとが触媒として用いられる。このような鉱酸としては、例えば、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸等を挙げることができる。これらは、単独で、又は２種以上の混合物として用いられる。特に、本発明においては、触媒としては、濃塩酸と塩化水素ガスとの混合物が好ましく用いられる。具体的には、反応容器に濃塩酸とフェノール類と脂肪族メルカプタンとを仕込み、反応容器に塩化水素ガスを飽和するまで吹き込み、次いで、反応容器にピルビン酸を徐々に加えればよい。反応中、反応容器に塩化水素ガスを更に吹き込むことは、通常、必要ではないが、しかし、連続的に又は間欠的に塩化水素ガスを吹き込んでもよい。
【００２３】
後述するように、本発明の好ましい態様によれば、反応終了後、得られた反応混合物から有機溶剤を用いて反応生成物を抽出分離するので、反応溶剤としての塩酸水層は、繰り返して、反応に用いることができる。
【００２４】
本発明において、鉱酸の仕込み量は、特に限定されるものではないが、反応溶剤を兼ねているので、反応終了後、生成した反応生成物が析出しているスラリー状の反応混合物が撹拌できる程度に用いるのが好ましい。
【００２５】
ピルビン酸とフェノール類との反応において、鉱酸のみを触媒として用いれば、反応速度が非常に遅いが、本発明に従って、鉱酸と脂肪族メルカプタンとを用いることによって、反応速度が著しく大きくなり、反応時間を大幅に短縮することができる。以下、鉱酸として塩酸を用いる場合を例として、本発明の方法を説明する。
【００２６】
上記脂肪族メルカプタンとしては、炭素数１〜１２のアルキルメルカプタン又は炭素数２〜１２のジメルカプトアルカンが好ましく、このようなアルキルメルカプタンの具体例として、例えば、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、オクチルメルカプタン、ドデシルメルカプタン等を挙げることができ、また、ジメルカプトアルカンの具体例として、例えば、1,２−ジメルカプトエタン、1,６−ジメルカプトヘキサン、1,９−ジメルカプトノナン、1,１０−ジメルカプトドデカン等を挙げることができる。これらアルキルメルカプタンは、ナトリウム塩として用いてもよい。本発明においては、特に、アルキルメルカプタンが好ましく用いられる。
【００２７】
本発明において、これら脂肪族メルカプタンの使用量も、特に限定されるものではないが、通常、ピルビン酸に対して、３〜３０モル％の範囲で用いられる。
【００２８】
反応容器への原料と触媒の仕込み方法は、特に限定されるものではなく、原料と触媒を一括して仕込んでもよいが、好ましくは、フェノール類、鉱酸類及びメルカプタン類を仕込んだ後、ピルビン酸を滴下して、反応させる処方がよい。
【００２９】
本発明による方法において、反応温度は、低いほど、反応速度は遅いが、目的物の選択率が高くなる傾向があり、他方、反応温度が高いときは、原料の消費は早いが、副生物が増加し、収率の低下を招くので、これらを勘案して、通常、２０〜７０℃の範囲が適当であり、特に好ましくは、３０℃以下である。
【００３０】
本発明による反応は、容易に追跡することができる。即ち、反応混合物のガスクロマトグラフィー分析によって、未反応のピルビン酸を定量分析することができる。未反応のピルビン酸がなくなり、目的生成物の生成量の増加が認められなくなった時点を反応の終点とするのが好ましく、通常、ピルビン酸の滴下終了後、３〜５時間が目安となる。また、反応生成物である目的物と不純物の生成量は、ＧＰＣ分析により容易に分析することができる。
【００３１】
本発明に従って、ピルピン酸とフェノール類とを反応させることによって、反応終了後、反応生成物が析出したスラリー状の塩酸酸性の反応混合物を得る。そこで、本発明によれば、好ましい態様として、通常、反応混合物中の塩酸濃度が１５〜２５重量％となるように、反応混合物に水を加えた後、抽出溶剤として脂肪族ケトンか、又は脂肪族ケトンと芳香族炭化水素とからなる混合溶剤を加え、加熱攪拌して、反応生成物を上記抽出溶剤中に溶解させ、これに抽出することによって、塩酸酸性の反応混合物から実質的に定量的に目的とする反応生成物を抽出溶剤中に抽出することができる。
【００３２】
次いで、この抽出液を水洗し、塩酸水層を分液除去し、得られた油層に水を加えた後、更に、アルカリ水溶液を加えて、残存する塩酸を中和した後、塩酸水層を分液除去する。かくして、本発明によれば、目的とする反応生成物を含む抽出液、即ち、反応生成物を含む抽出溶剤の溶液を得る。
【００３３】
上記抽出液に残存する塩酸の中和に用いるアルカリとしては、特に限定されるものではないが、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、第二リン酸ナトリウム等の希薄水溶液であることが好ましく、また、ｐＨ３〜４の範囲に調整するのが好ましい。中和後のｐＨが低すぎるときは、塩酸が残存し、他方、ｐＨが高すぎるときは、目的生成物の収率の低下を招く。
【００３４】
本発明において、抽出溶剤は、室温において液状であり、更に、水と分液可能である脂肪族ケトンか、又は脂肪族ケトンと芳香族炭化水素との混合溶剤である。脂肪族ケトンとしては、好ましくは、炭素数４〜１２の鎖状脂肪族ケトンか、又は炭素数５〜９の環状脂肪族ケトンが好ましく用いられる。このような鎖状脂肪族ケトンとして、例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジブチルケトン、オクタノン類、ノナノン類、デカノン類、トリメチルノナノン等を挙げることができ、また、環状脂肪族ケトンとして、例えば、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、メチルシクロヘキサノン、3,3,５−トリメチルシクロヘキサノン等を挙げることができる。特に、本発明においては、メチルイソブチルケトンが好ましく用いられる。
【００３５】
次に、抽出溶剤として用いる芳香族炭化水素は、ベンゼンか、又は炭素数１〜１２のアルキル基を１〜３個有しているアルキルベンゼン類が好ましい。このアルキルベンゼン類としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン類、ジエチルベンゼン類、エチルトルエン類、ジエチルベンゼン類、メシチレン、プソイドクメン、ジイソプロピルベンゼン類、ブチルベンゼン、サイメン類、アミルベンゼン、ジブチルベンゼン類、ドデシルベンゼン等を挙げることができる。これらは単独で、又は２種以上の混合物として用いられる。これらのなかでも、特に、ベンゼンのほか、トルエン、キシレン類、メシチレン、プソイドクメン等のメチルベンゼン類が好ましく用いられる。
【００３６】
抽出溶剤の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、水との混合状態での還流温度において、少なくとも目的生成物を完全に溶解抽出するに必要な量であることが好ましい。
抽出溶剤として、脂肪族ケトンと芳香族炭化水素との混合溶剤を用いる場合は、その混合比は、特に限定されるものではないが、目的物を溶解しやすい溶剤を多く、溶解し難い溶剤を少ないめとした混合溶剤が適しており、通常、芳香族炭化水素／脂肪族ケトンの重量比を0.５以下とするのが好ましい。
【００３７】
更に、本発明においては、好ましい態様として、上述したようにして得られた反応生成物を含む抽出液を、例えば、蒸留にて脱水し、抽出溶剤を、例えば、蒸留にて全部又は一部を回収し、得られた残渣、即ち、蒸留残を芳香族炭化水素か、又は脂肪族炭化水素及び脂肪族ケトンから選ばれる少なくとも１種と芳香族炭化水素とからなる混合溶剤から再結晶精製することによって、着色のない高純度品を得ることができる。
【００３８】
上記再結晶溶剤である芳香族炭化水素も、前述した抽出溶剤と同じものが好ましく、また、再結晶溶剤としての脂肪族ケトンも、前述した抽出溶剤と同じものが好ましい。
再結晶溶剤である脂肪族炭化水素は、炭素数４〜１２の鎖状飽和炭化水素又は炭素数５〜９の環状飽和炭化水素であることが好ましい。鎖状飽和炭化水素の具体例としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン、デカン等を挙げることができる。環状飽和炭化水素の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン等を挙げることができる。
【００３９】
再結晶溶剤の使用量も、特に限定されるものではないが、使用量が多すぎるときは、目的物の収率が低下し、他方、少なすぎるときは、製品純度の低下と製品の着色を招くので、粗製品を完全に溶解すると共に、再結晶スラリーを十分に撹拌し得るに必要な最小量を目安とするのが好ましく、通常、粗製品の２〜５重量倍の範囲で用いることが好ましい。
【００４０】
再結晶溶剤として、脂肪族炭化水素及び脂肪族ケトンから選ばれる少なくとも１種と芳香族炭化水素とからなる混合溶剤を用いる場合、その混合比は、特に限定されるものではないが、目的物を溶解しやすい溶剤を少なく、溶解し難い溶剤を多めとした混合溶剤が適しており、通常は、脂肪族ケトン／芳香族炭化水素又は芳香族炭化水素／飽和脂肪族炭化水素の重量比をそれぞれ0.５以下とするのが好ましい。
【００４１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
以下の実施例及び比較例において、ＧＰＣ分析とはゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー分析、ＨＰＬＣ分析とは液体クロマトグラフィー分析、ＩＲ分析とは赤外吸収スペクトル分析、ＮＭＲ分析とは核磁気共鳴分析をそれぞれ意味する。
また、１０％アセトン溶解色とは、製品１０重量部をアセトン９０重量部に溶解した溶液の色数（ハーゼン番号）を示し、ハーゼン番号の値が小さいほど、製品が無色透明に近いことを意味し、ハーゼン番号１０のとき、ほぼ無色透明である。
【００４２】
実施例１
撹拌機、温度計、滴下漏斗、還流コンデンサ及び塩化水素ガス吹き込み口を備えた３Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸５２1.４ｇ（5.０モル）、フェノール５１７ｇ（5.５モル）及びｎ−オクチルメルカプタン３6.５ｇ（0.２５モル）を仕込み、内温を２５〜３０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸２２０ｇ（2.５モル）を３時間を要して滴下し、その後、4.５時間、撹拌反応した。
【００４３】
反応終了後、得られた淡黄色のスラリー状の反応混合物にメチルイソブチルケトン１０３４ｇと水５２０ｇを加え、６０℃で撹拌抽出し、下層の塩酸水層を分液除去し、油層を得た。この油層を水５２０ｇにて水洗し、水層を分液した後、得られた油層に水４００ｇを加え、５重量％第二リン酸ナトリウム水溶液で中和し、ｐＨ4.０に調整し、下層の水層を分液除去した。
【００４４】
このように得られた油層を蒸留にて水を除去し、熱濾過にて不溶物を除去した後、溶剤を蒸留回収した。このようにして得られた蒸留残６６3.２ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子不純物（Ｈ１）3.６１％、主成分７7.６０％、低分子不純物（Ｌ１）7.７１％、フェノール１0.７０％であり、主成分の存在収率は７9.８モル％（対ピルビン酸）であった。
【００４５】
この蒸留残（粗製品）にメチルイソブチルケトン２８４ｇとメシチレン１４２１ｇとを加えて、溶解、再結晶させ、室温で濾過した後、乾燥して、白色結晶４２9.２ｇを得た。
この白色結晶はＧＰＣ純度９9.７４％、融点１８2.４℃（メトラー（Mettler 分析）、分子量２５８（ガスクロマトグラフイー質量分析）であり、プロトンＮＭＲ及びＩＲ分析により、目的とする2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であることを確認した。
製品収率は６6.５モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００４６】
プロトンＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、溶媒ＣＤ3ＯＤ、δ（ｐｐｍ））：
1.78 (s, 3H), 主鎖（プロピオン酸骨格）のメチル基のプロトン
6.67-6.72 (m, 4H),  フェニル核の２位及び４位のプロトン
7.02-7.08 (m, 4H),  フェニル核の３位及び５位のプロトン
（フェニル核上の水酸基は４位とする。）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、cm-1）：
3330-3000 (フェニル核の水酸基）
1700 (Ｃ＝Ｏ）
1610-1600, 1510, 1460-1430, 1390-1340, 1300-1180（その他）
【００４７】
上記再結晶濾液をＧＰＣ分析した結果、組成は、高分子量不純物（Ｈ１）２1.１％、2,２−ビス（4'−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸３5.６％、低分子量不純物（Ｌ１）３6.１％及びフェノール1.８％であることを確認した。この再結晶濾液をＧＰＣカラムにより高分子量成分（Ｈ１）と低分子量成分（Ｌ１）を分取し、その分取成分について各々ガスクロマトグラフイー質量分析を行なった。
【００４８】
その結果、低分子量不純物（Ｌ１）は分子量２４０を有し、目的物である2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の異性体が分子内で脱水縮合した化合物、即ち、前記Parrisらの文献に記載されている低分子量ラクトン体の分子量と一致し、また、高分子量不純物（Ｈ１）の分子量は４０４であって、低分子量不純物（Ｌ１）にピルビン酸１モルとフェノール１モルが脱水縮合して生成する高分子量ラクトン体の分子量と一致した。
【００４９】
実施例２
実施例１と同様の１Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸４2.２ｇ、フェノール１５0.４ｇ（1.６モル）、ｎ−オクチルメルカプタン2.９ｇを仕込み、内温を２５〜３０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸１7.６ｇ（0.２０モル）を３時間を要して滴下し、その後、約４時間、撹拌反応した。
【００５０】
反応終了後、得られた淡黄色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン１５０ｇと水４2.２ｇとを加えて、６０℃で撹拌し、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層を水４２ｇで水洗分液後、油層に水４２ｇと８％水酸化ナトリウム水溶液１1.７ｇを加え、ｐＨ3.８に調整した後、下層の水層を分液除去した。
【００５１】
このようにして得られた油層を減圧蒸留して、水、溶剤及び未反応フェノールを回収した。得られた蒸留残４6.７ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ１）0.５４％、主成分８9.５６％、低分子量不純物（Ｌ１）6.２０％、フェノール3.７０％であり、主成分の存在収率は８１モル％であった。
この蒸留残にメチルイソブチルケトン１1.５ｇ及びトルエン３4.５ｇを加えて、溶解、再結晶し、室温で濾過した後、乾燥して、2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の白色結晶３3.８ｇを得た。
この製品は、ＧＰＣ純度９9.６７％、融点１８2.５℃（メトラー分析）、収率６5.５モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００５２】
実施例３
実施例１と同様の２Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸１６6.８ｇ、フェノール１６5.４ｇ（1.７６モル）、ドデシルメルカプタン１1.７ｇを仕込み、反応温度を２８〜３０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸７0.４ｇ（0.８０モル）を３時間を要して滴下し、その後、４時間、撹拌反応した。
【００５３】
反応終了後、得られた淡黄色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン３３０ｇと水１６6.８ｇを加え、６０℃で撹拌して、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層を水１６6.８ｇで水洗分液した後、再度水１６6.８ｇを加え、次いで、８％水酸化ナトリウム水溶液5.５ｇでｐＨ4.０に中和し、下層の水層を分液除去した。
【００５４】
このようにして得られた油層を脱水蒸留し、熱濾過により不溶物を濾過除去した後、溶剤の一部を蒸留回収した。このようにして得られた蒸留残２８４ｇにメシチレン５６０ｇを加えて、溶解、再結晶し、室温で濾過した後、乾燥して、2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の白色結晶１４4.７ｇを得た。
この製品は、ＧＰＣ純度９9.６３％、融点１８2.４℃（メトラー分析）、収率７0.１モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００５５】
実施例４
実施例１と同様の１Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸４1.７ｇ、フェノール４1.４ｇ（0.４４モル）、エチルメルカプタン2.９ｇを仕込み、反応温度を２５〜３０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸１7.６ｇ（0.２０モル）を３時間を要して滴下し、その後、４時間、撹拌反応した。
【００５６】
反応終了後、得られた淡黄色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルエチルケトン８０ｇと水４０ｇとを加え、６０℃で攪拌して、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層に水４０ｇと８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ3.９に調整し、下層の水層を分液除去した。
【００５７】
このようにして得られた油層を脱水蒸留し、熱濾過により不溶物を濾過除去した後、溶剤を蒸留回収した。このようにして得られた蒸留残５３ｇにメチルエチルケトン２３ｇとトルエン１１３ｇを加えて、溶解、再結晶し、室温で濾過した後、乾燥して、2,２−ビス（４−ヒドロフェニル）プロピオン酸の白色結晶３3.２ｇを得た。
この製品は、ＧＰＣ純度９9.５４％、融点１８2.４℃（メトラー分析）、収率６4.３モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００５８】
実施例５
実施例１と同様の１Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸８3.４ｇ、ｏ−クレゾール９5.０ｇ（0.８８モル）、ｎ−オクチルメルカプタン5.８ｇを仕込み、内温を２８〜３０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸３5.２ｇ（0.４０モル）を２時間を要して滴下し、その後、３時間、撹拌反応した。
【００５９】
反応終了後、得られた橙褐色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン１６０ｇと水８3.４ｇとを加え、６０℃で撹拌抽出して、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層に水８3.４ｇと１5.５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水層がｐＨ５となるまで中和し、７５％塩酸にてｐＨ４に調整した後、下層の水層を分液除去した。
【００６０】
このようにして得られた油層を脱水蒸留し、熱濾過により不溶物を濾過除去した後、溶剤を回収した。得られた蒸留残１１4.１ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ２）0.６％、主成分８5.０％、低分子量不純物（Ｌ２）2.７％、ｏ−クレゾール１1.７％であり、主成分の存在収率は８4.８モル％であった。
この蒸留残（粗製品）にメチルイソブチルケトン２０ｇとメシチレン１５０ｇを加え、溶解、再結晶し、室温で濾過した後、乾燥して、白色結晶８5.８ｇを得た。
【００６１】
この白色結晶は、ＧＰＣ純度９9.７％、融点１５5.９℃（メトラー分析）、分子量２８６（ガスクロマトグラフイー質量分析）、プロトンＮＭＲ及びＩＲ分析により、目的とする2,２−ビス（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であることを確認した。
製品収率は７5.０モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００６２】
プロトンＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、溶媒ＣＤ3ＯＤ、δ（ｐｐｍ））：
1.77 (s, 3H), 主鎖のメチル基のプロトン
2.13 (s, 6H), フェニル核のメチル基のプロトン
6.62, 6.66 (d, 2H),   フェニル核の６位のプロトン
6.83-6.93 (m, 4H),  フェニル核の２位及び５位のプロトン
（フェニル核上のメチル基は３位、水酸基は４位とする。）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、cm-1）：
3480-3300 (フェニル核の水酸基）
3000-2900 (フェニル核のメチル基）
1700 (Ｃ＝Ｏ）
1610, 1500, 1460, 1420-1400（その他）
【００６３】
実施例６
実施例１と同様の１Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸８3.４ｇ、2,６−キシレノール１０7.４ｇ（0.８８モル）、ｎ−オクチルメルカプタン5.８ｇを仕込み、内温を５０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸３5.２ｇ（0.４０モル）を２時間を要して滴下し、3.５時間、撹拌反応した。
【００６４】
反応終了後、得られた赤橙色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン２４０ｇと水８3.４ｇとを加え、６０℃で撹拌抽出し、下層の塩酸水層を分液除去した。次いで、得られた油層に水８3.４ｇを加え、水洗分液し、更に、水８3.４ｇと８％水溶液ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ4.０に調整した後、下層の水層を分液除去した。
【００６５】
このようにして得られた油層を脱水蒸留し、熱濾過により不溶物を濾過除去した後、溶剤の一部を蒸留回収した。得られた蒸留残１３8.７ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ３）2.１％、主成分８2.０％、低分子量不純物（Ｌ３）1.５％、2,６−キシレノール１3.０％、その他1.４％であり、主成分の存在収率は９0.５％であった。
【００６６】
この蒸留残（粗製品）にメチルイソブチルケトン４５ｇとメシチレン１８3.５ｇを加え、溶解、再結晶し、室温で濾過した後、乾燥して、白色結晶９3.８ｇを得た。
この白色結晶は、ＧＰＣ純度９9.９２％、融点２０7.９℃（メトラー分析）、分子量３１４（ガスクロマトグラフィー質量分析）、プロトンＮＭＲ及びＩＲ分析により、目的とする2,２−ビス（3,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であることを確認した。
製品収率は７4.７モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００６７】
プロトンＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、溶媒ＣＤ3ＯＤ、δ（ｐｐｍ））：
1.76 (s, 3H), 主鎖のメチル基のプロトン
2.14-2.18 (m, 12H), フェニル核のメチル基のプロトン
6.78 (s, 4H), フェニル核のプロトン
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、cm-1）：
3570-3540 (フェニル核の水酸基）
3000-2900 (フェニル核のメチル基）
1680 (Ｃ＝Ｏ）
1600, 1490, 1460-1430, 1380, 1320-1260（その他）
【００６８】
実施例７
実施例１と同様の１Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸８3.４ｇ、ｏ−イソプロピルフェノール１１9.７ｇ（0.８８モル）、ｎ−オクチルメルカプタン5.８ｇを仕込み、内温を２８〜３０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸２1.２ｇ（0.２４モル）を２時間を要して滴下し、その後、内温を５０℃まで昇温し、１時間、撹拌反応した。
【００６９】
反応終了後、得られた淡黄色のスラリー状反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン１６０ｇと水８3.４ｇとを加え、６０℃で撹拌抽出し、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層に水５０ｇ、１６％水酸化ナトリウム水溶液6.２ｇ及び７５％リン酸0.３ｇを加え、ｐＨ4.０に調整した後、下層の水層を分液除去した。
【００７０】
このようにして得られた油層を脱水蒸留し、熱濾過により不溶物を濾過除去した後、溶剤と未反応ｏ−イソプロピルフェノールを蒸留回収した。得られた蒸留残９8.３ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ４）1.０％、主成分７4.７％、低分子量不純物（Ｌ４）4.０％、ｏ−イソプロピルフェノール１8.８％、その他1.５％であり、主成分の存在収率は８9.５モル％であった。
【００７１】
この蒸留残（粗製品）にトルエン１３７ｇを加えて、溶解、再結晶し、室温で濾過した後、乾燥して、白色結晶６0.３ｇを得た。
この白色結晶は、ＧＰＣ純度９9.８０％、融点１６2.３℃（メトラー分析）、分子量３４２（ガスクロマトグラフィー質量分析）であり、プロトンＮＭＲ及びＩＲ分析により、目的とする2,２−ビス（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であることを確認した。
製品収率は７3.４モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００７２】
プロトンＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、溶媒ＣＤ3ＯＤ、δ（ｐｐｍ））：
1.11-1.16 (m, 12H), プロピル基のメチル基のプロトン
1.78 (s, 3H), 主鎖のメチル基のプロトン
3.21-3.29 (m, 2H), プロピル基のメチン基（ＣＨ）のプロトン
6.64-6.67 (m, 2H), フェニル核の６位のプロトン
6.89-6.90 (m, 2H), フェニル核の５位のプロトン
7.00, 7.01 (d, 2H), フェニル核の２位のプロトン
（イソプロピル基はフェニル核の３位、水酸基は４位とする。）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、cm-1）：
3340 (フェニル核の水酸基）
2970-2870 (フェニル核のイソプロピル基)
1700 (Ｃ＝Ｏ）
1610, 1500, 1460, 1420, 1380-1330（その他）
【００７３】
実施例８
実施例１と同様の１Ｌ容量四つ口フラスコに３５％塩酸４1.７ｇ、ｏ−ｔ−ブチルフェノール１５０ｇ（1.０モル）、ｎ−オクチルメルカプタン2.９ｇを仕込み、内温を２０℃に保持しつつ、塩化水素ガスを系内が飽和となるまで吹き込んだ後、ピルビン酸１7.６ｇ（0.２０モル）を２時間を要して滴下し、その後、内温を２０℃に保持しつつ、４時間、撹拌反応した。
【００７４】
反応終了後、得られた黄白色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン８０ｇと水４2.０ｇとを加え、４０℃で撹拌抽出し、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層に水３０ｇ、１６％水酸化ナトリウム水溶液１6.３ｇを加え、ｐＨ4.０に調整した後、下層の水層を分液除去した。
得られた油層を脱水蒸留し、熱濾過により不溶物を濾過除去した後、溶剤と未反応ｏ−ｔ−ブチルフェノールを蒸留回収した。このようにして得られた蒸留残６1.４ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ５）0.８％、主成分９1.５％、低分子量不純物（Ｌ５）3.２％、ｏ−ｔ−ブチルフェノール0.１％、その他4.４％であり、主成分の存在収率は７5.９モル％であった。
【００７５】
この蒸留残（粗製品）にメシチレン１5.２ｇ、シクロヘキサン４5.６ｇを加えて、溶解、再結晶し、３０℃で濾過した後、乾燥して、白色結晶３8.４ｇを得た。
この白色結晶は、ＧＰＣ純度９9.４８％、融点１6.６℃（メトラー分析）、分子量３７０（ガスクロマトグラフィー質量分析）であり、プロトンＮＭＲ及びＩＲ分析により、目的とする2,２−ビス（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であることを確認した。
製品収率は５1.９モル％（対ピルビン酸）、１０％アセトン溶解色はハーゼン番号１０であった。
【００７６】
プロトンＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、溶媒ＣＤ3ＯＤ、δ（ｐｐｍ））：
1.31 (s, 18H), ブチル基のメチル基のプロトン
1.78 (s, 3H), 主鎖のメチル基のプロトン
6.63, 6.66 (d, 2H), フェニル核の６位のプロトン
6.87-6.91 (m, 2H), フェニル核の５位のプロトン
7.07, 7.08 (d, 2H), フェニル核の２位のプロトン
（ｔ−ブチル基はフェニル核の３位、水酸基は４位とする。）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、cm-1）：
3500-3450 (フェニル核の水酸基）
3000-2870 (フェニル核のｔ−ブチル基)
1690 (Ｃ＝Ｏ）
1610, 1500, 1480, 1460, 1400-1390, 1360, 1340（その他）
【００７７】
比較例１
撹拌機、温度計、還流コンデンサ及び塩化水素ガス吹き込み口を備えた５００ｍＬ容量四つ口フラスコに前記Parrisらの文献に準じて、酢酸１００ｇ、フェノール９４ｇ（1.０モル）及びピルビン酸１7.６ｇ（0.２モル）を仕込み、内温４５℃で塩化水素ガスを飽和となるまで吹き込んだ後、２０時間撹拌反応した。
【００７８】
反応終了後、得られた淡黄色の反応混合物を氷水３３０ｇ中に投入し、酢酸エチル２００ｇで２回抽出した。得られた油層を減圧蒸留し、溶剤と未反応フェノールを回収すると共に、蒸留残４5.１ｇを得た。
この蒸留残（粗製品）をＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ１）7.６４％、主成分６7.１７％、低分子量不純物（Ｌ１）１7.１９％、フェノール4.３％、その他3.７％であった。上記主成分、高分子量不純物及び低分子量不純物は、いずれも前記実施例１におけるそれらと同一のものであって、主成分である2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の存在収率は５8.７モル％であり、本発明の方法に比べて、反応生成物は不純物が多く、また、目的物の存在収率も低いものであった。
【００７９】
比較例２
実施例１と同様の５００ｍＬ容量四つ口フラスコに、３５％塩酸４1.７ｇとフェノール４1.４ｇ（0.４４モル）とを仕込み、内温を５０℃に保持しつつ、ピルビン酸１7.６ｇ（0.２０モル）を2.５時間を要して滴下し、その後、約４時間、撹拌反応した。
【００８０】
反応終了後、、得られた淡黄色のスラリー状の反応混合物に抽出溶剤としてメチルイソブチルケトン１５０ｇと水４2.２ｇを加え、６０℃で撹拌し、下層の塩酸水層を分液除去した。得られた油層を水４２ｇで水洗分液後、油層に水４２ｇと８％水酸化ナトリウム水溶液１1.７ｇを加えて、ｐＨ3.８に調整した後、下層の水層を分液除去した。
【００８１】
得られた油層を減圧蒸留して、水、溶剤及び未反応フェノールを回収し、得られた蒸留残４6.５ｇをＧＰＣ分析した結果、高分子量不純物（Ｈ１）9.４５％、主成分５3.０２％、低分子量不純物（Ｌ１）１7.６２％、フェノール１9.６４％であり、主成分である2,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の存在収率は４7.８モル％であった。
【００８２】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、ピルビン酸とフェノール類との反応によって2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類を製造するに際し、触媒として、鉱酸と脂肪族メルカプタンとを用いることによって、反応時間を大幅に短縮できること、また、反応終了後、スラリー状の反応混合物から脂肪族ケトンか、又は脂肪族ケトンと芳香族炭化水素との混合溶剤にて反応生成物を抽出することによって、強酸性条件下のままで、目的生成物を実質的に定量的に抽出分離できる。
【００８３】
更に、本発明によれば、上記抽出液から抽出溶剤と未反応フェノール類の一部又は全部を蒸留回収し、蒸留残渣として得られる目的物の粗製品を芳香族炭化水素か、又は脂肪族炭化水素及び脂肪族ケトンから選ばれる少なくとも１種と芳香族炭化水素とからなる混合溶剤から再結晶することによって、着色のない高純度の2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類を容易に得ることができる。かくして、本発明によれば、高純度の2,２−ビス（ヒドロキシアリール）プロピオン酸類を高選択率高収率にて工業的規模で製造することができる。