(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性なα−メチルベンジルアミンを製造する方法であって、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを原料とし、これを光学活性なマンデル酸を分割剤として水性媒体中でジアステレオマー塩を形成させて光学分割し、光学分割の結果生じたα−メチルベンジルアミンの不要な鏡像体をラセミ化して（ＲＳ）−体とし、これをそのまま、または新鮮な（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンとともに、光学分割の原料として使用することからなり、上記ラセミ化を、触媒量の強塩基性ラセミ化剤の存在下に、ラセミ化して得た（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンに含まれるビス（α−メチルベンジル）アミンの量が０．１〜５．０重量％となるように、ラセミ化剤の種類、使用量、加熱温度および加熱時間を調節して実施し、得られたビス（α−メチルベンジル）アミンを含有する（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを蒸留精製することなく、つぎのサイクルの光学分割に原料として供給し、光学分割を行う溶液中のビス（α−メチルベンジル）アミンの量が、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンの全量に対して０．１〜２．０重量％となるようにして光学分割を行なうことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
強塩基性ラセミ化剤として、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびナトリウムアミドから選んだものを使用する請求項１の製造方法。
【請求項３】
（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンに対して、光学活性なマンデル酸をモル比が０．４〜０．６となる割合で使用するとともに、無機酸または低級脂肪酸を０．６〜０．４当量添加して光学分割を実施する請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
前記ラセミ化を、光学活性なα−メチルベンジルアミンに、不活性ガスの雰囲気中で０．１〜１．０重量％の水素化ナトリウムを添加し、７０〜１２０℃に加熱し、ラセミ化反応を起こさせて（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを得るとともにビス（α−メチルベンジル）アミンを生成させ、１５分間〜３時間加熱を続けて、ビス（α−メチルベンジル）アミンの生成量が（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン中０．１〜５．０重量％となるように実施する請求項２の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンからジアステレオマー法により（Ｒ）−または（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを製造する方法の改良に関する。本発明の方法により、難溶性ジアステレオマー塩を濾過の容易な結晶形態で得るために必要な添加物を、別の工程で製造することなく、不要な鏡像体のラセミ化工程で生成させ利用することが可能になり、光学活性α−メチルベンジルアミンの工業的な製造が容易になる。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性なα−メチルベンジルアミンは、汎用性のある光学分割剤として、また医薬製造の中間体として重要な化合物であり、用途が年々拡大している。その製造法としては、酵素を用いる新しい製法も開発されているが、ジアステレオマー法による光学分割が早くから実用化され、光学純度の高い両鏡像体を製造できる点において、酵素法より有利である。中でも光学活性マンデル酸を光学分割剤に用いる方法は、分割剤の両鏡像体とも入手が容易であって、分割効率が高く、光学分割の媒体として水を使う、工業化に適した製法が確立されている（特公平２−４５８１号）。
【０００３】
しかし、この製法で難溶性塩として生成する（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩つまり（Ｒ，Ｒ）塩、または（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・（Ｓ）−マンデル酸塩つまり（Ｓ，Ｓ）塩は、薄く長い六角板状の結晶として析出する傾向がある。その結果として、濾過が困難であり、母液を十分に洗浄除去することが容易でないため、濾過操作に長時間を要し、しかも得られる塩の光学純度が十分高くないという難点があった。
【０００４】
そこで発明者らは、共同研究者とともに種々検討した結果、難溶性塩と同じ立体配置を有する光学活性ビス（α−メチルベンジル）アミンを光学分割の系に少量添加することにより、晶出する難溶性塩の結晶の形態が劇的に変化し、濾過性のよい、厚い六角晶または菱形晶となり、母液を効果的に洗浄除去することができ、光学純度の高い塩が得られることを見出して、すでに開示した［特開平６―１７５７号、Bull. Chem. Soc., Jpn., 65, 1747 (1992)］。
【０００５】
詳しく言えば、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンの光学分割に当たり、分割剤として（Ｒ）−マンデル酸を使用する場合には（Ｒ，Ｒ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンを、（Ｓ）−マンデル酸を使用する場合には（Ｓ，Ｓ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンを、それぞれ（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンに対して０．０１重量％以上添加するものであって、それにより、晶出する難溶性塩の結晶の晶癖が変化し、特定の面の成長が阻害され別の面が成長する結果、濾過しやすい形態の結晶が得られるという技術である。
【０００６】
この方法は、ごく微量の添加物による晶癖制御の数少ない成功例として注目されるものであり、光学純度の高いα−メチルベンジルアミンを製造するために重要な技術であるが、特殊な添加物すなわち光学活性ビス（α−メチルベンジル）アミンを別途合成して添加する必要があることが、工業的実施に際して難点であった。また、ビス（α−メチルベンジル）アミンは水にほとんど溶けないので、水溶性の鉱酸塩として加えることが必要であった。
【０００７】
その後の研究の過程で、発明者らは、光学分割によって生成するα-メチルベンジルアミンの不要鏡像体のラセミ化を特定のラセミ化剤の存在下に行なうことにより、得られた（ＲＳ）−α-メチルベンジルアミン中に、晶癖制御に必要な量のビス（α-メチルベンジル）アミン（以下「二級アミン」と称する）が生成すること、および、ラセミ化によって得たα-メチルベンジルアミンからこの二級アミンを分離することなく、そのまま光学活性マンデル酸による光学分割の原料として使用することにより、濾過性のすぐれた、光学純度の高い難溶性ジアステレオマー塩を製造できることを見出した。
【０００８】
光学活性なα-メチルベンジルアミンをラセミ化する方法は、以下に列挙するように、多数知られている。まず、触媒としてつぎのものが有効であり、これらの存在下に適宜の温度に加熱する。
・金属ナトリウム（ＵＳＰ ３，１６８，５６６）
・金属ナトリウムを多環式芳香族炭化水素に分散させたもの（特公昭５７−３５７００）
・金属ナトリウムまたは金属カリウムを芳香族炭化水素や脂肪族炭化水素に分散させたもの（特公昭５７−３５７０１）
・金属ナトリウムと金属カリウムとの液状合金（特公昭５７−３５７０１）
・金属ナトリウムまたは金属カリウムをアルミナなどの多孔質担体に分散、担持させたもの（特公昭５８−２１６０７）
・ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウム（特公昭５７−６１０２０）
・アルカリ金属アルコキシド類（特開平４−２７５２５８）（無溶媒または不活性溶媒中）
・アルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミド（特開平１０−３３０３３２）そのほか、光学活性アミンを水素化触媒、とくにコバルト系触媒の存在下に水素と常圧ないし加圧下に加熱する方法（特公昭５９−８２６４、ＤＥ−Ａ２８５１０３９）も知られている。
【０００９】
本発明者らは、これらの方法によってラセミ化されたα−メチルベンジルアミン中には、程度の差こそあれ、少量のビス（α−メチルベンジル）アミン（二級アミン）が生成しており、これは下式に示す３種の光学異性体をすべて含有するジアステレオマー混合物であることを見出した。
【００１０】
【化１】
0004143745.tif 000002
この不純なラセミ化α−メチルベンジルアミンをマンデル酸による光学分割の原料として使用するとき、二級アミンの異性体混合物が一定量存在すれば難溶性塩の晶癖が変化し、濾過しやすい結晶が得られることを確認するとともに、ラセミ化の条件を選ぶことによって生成する二級アミンの量を調節できることも見出して、本発明を完成した。
【００１１】
従来、α−メチルベンジルアミンを金属ナトリウム、ナトリウムアミド、あるいは水素化ナトリウムなどの強塩基性化合物と加熱してラセミ化する際に、少量ないしある程度の分解生成物が生じて、回収されるラセミ化アミンの収率が低下すること、またアンモニアの離脱を伴う分解が起こることまでは報告されているが（前掲特公昭５７−６１０２０）、分解生成物が何であるかについては、まったく知られていなかった。ラセミ化剤として金属ナトリウム、ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウムを用いるラセミ化方法で二級アミンが比較的多く生成すること、とくに水素化ナトリウムを使用すると生成量の調節が比較的容易であることが、本発明者らによって、あわせて確認された。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記した発明者らの得た諸知見を活用し、（ＲＳ）−α-メチルベンジルアミンを、光学活性マンデル酸を分割剤として水溶液中で光学分割する際に、難溶性ジアステレオマー塩の晶癖を制御するために有効な、下式で一般にあらわされる光学活性ビス（α-メチルベンジル）アミンを、
【００１３】
【化２】
0004143745.tif 000003
（＊は不斉炭素原子の位置をあらわす。）
別の工程で製造して添加する必要をなくした、工業的に有利に実施することのできる光学活性α-メチルベンジルアミンの製造方法を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明の光学活性α−メチルベンジルアミンを製造する方法は、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを原料とし、これを光学活性なマンデル酸を分割剤として水性媒体中でジアステレオマー塩を形成させて光学分割することからなり、原料の少なくとも一部として、光学活性なα−メチルベンジルアミンを触媒量の強塩基性ラセミ化剤の存在下にラセミ化して得られる、ビス（α−メチルベンジル）アミンを含有する（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを使用することを特徴とする。
【００１５】
【発明の実施形態】
この製造方法は、工業的には通常、光学分割の結果、生成した不要な鏡像体をラセミ化して（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンとし、これをそのまま、または新鮮な（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンとともに、光学分割の原料として使用するという態様において実施する。
【００１６】
光学分割を行なう媒体は、水性媒体すなわち水または水と水溶性の有機溶剤、たとえばメタノールやエタノールのような低級アルコールなどとの混合物を使用する。通常は水だけで足り、かつそれが有利である。
【００１７】
ラセミ化剤として使用する強塩基性触媒の代表例は、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびナトリウムアミドである。
【００１８】
光学分割の原料とする（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンは、前記した晶癖の制御を効果的に行うためには、ビス（α−メチルベンジル）アミンを０．１〜２．０重量％含有することが好ましい。とくに好ましいビス（α−メチルベンジル）アミンの含有量は、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンに対して０．３〜１．０重量％である。
【００１９】
光学活性なα−メチルベンジルアミンのラセミ化は、ラセミ化の結果得られる（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン中に含まれるビス（α−メチルベンジル）アミンの量が０．２〜５．０重量％となるように、ラセミ化剤の種類、使用量、加熱温度および加熱時間を調節して実施することが好ましい。
【００２０】
光学分割の好適な条件は、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンに対して光学活性なマンデル酸をモル比が０．４〜０．６となる割合で使用することである。それとともに、無機酸または低級脂肪酸を０．６〜０．４当量添加して光学分割を実施することが好ましい。
【００２１】
本発明の製造方法を工業的に実施するときの代表的な形態は、不要な鏡像体として回収した光学活性なα−メチルベンジルアミンに、不活性ガスの雰囲気中で０．１〜１．０重量％の水素化ナトリウムを添加し、７０〜１２０℃に加熱してラセミ化反応を起こさせるとともにビス（α−メチルベンジル）アミンを生成させ、１５分間〜３時間加熱を続けて、ビス（α−メチルベンジル）アミンの生成量がラセミ化したα−メチルベンジルアミン中０．２〜５．０重量％となるようにして（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを得、これを蒸留精製することなくつぎのサイクルの光学分割の原料として供給し、新鮮な（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンとあわせて光学分割の対象とする操作を繰り返すことである。
【００２２】
本発明の製造方法における（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンの光学分割の特徴を要するに、溶媒として水を使用し、光学分割剤として光学活性マンデル酸を使用する系において、特定のラセミ化操作を加えて製造した（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン中に含まれる（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンの作用により、生成する難溶性塩の晶癖を制御して、濾過しやすい形態に変化させることである。この意図が実現する限り、光学分割の操作、反応剤の使用量、比率などは、任意に選択することができるが、工業的に有利な分割条件や操作法は、おのずからある範囲に落ち着くことは当然である。
【００２３】
具体的には、特公平２−４５８１に記載された条件にならうことが好ましい。すなわち、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンの１モルに対して、光学活性マンデル酸を０．４〜０．６モル、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸などのアキラルな酸を０．６〜０．４モル、合わせてアミンとほぼ当量の酸を使用し、溶媒の水の量を、系内に存在する難溶性ジアステレオマー塩の計算量に対して、等量ないし２倍量とする条件を採用することが好ましい。この条件を満たせば、分割剤として用いた光学活性マンデル酸と同じ立体配置をもつα−メチルベンジルアミンの鏡像体が、マンデル酸と難溶性の塩を生成して晶出し、他方の鏡像体は、アキラルな酸と易溶性の塩を形成して、液中に溶解したまま存在する。溶剤の水の使用量が少ないので、難溶性のジアステレオマー塩すなわち（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−塩を、高い収率で得ることができる。
【００２４】
本発明の製造方法の工業的な実施態様においては、前述のように、光学分割で生じるα−メチルベンジルアミンの不要な鏡像体を強塩基性ラセミ化剤の存在下にラセミ化して得られる（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン（以下「ラセミ化アミン」という）に、新たに合成した（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン（以下「新アミン」という）を混合して光学分割の原料として使用する。新アミンすなわち二級アミンを含まないα−メチルベンジルアミンと、ラセミ化アミンとの使用比率は、ラセミ化アミン中の二級アミンの含有量によって異なるが、１：２０〜２０：１の広い範囲から選択することが可能である。場合によっては、新アミンを使用せず、ラセミ化アミンだけ使用してもよい。
【００２５】
さきに発明者らが見出したように（前掲特開平６−１７５７）、ジアステレオマー塩の晶癖を変化させる能力は、実質的に分割剤として用いたマンデル酸と同じ立体配置をもつ二級アミンのみがもっている。具体的にいえば、（Ｒ）−マンデル酸を使用したときは生成する（Ｒ，Ｒ）の難溶性塩の晶癖を（Ｒ，Ｒ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンが変化させ、（Ｓ）−マンデル酸を使用したときは生成する（Ｓ，Ｓ）の難溶性塩の晶癖を（Ｓ，Ｓ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンが変化させるのであって、それぞれ逆の立体配置をもつ鏡像体の二級アミンは、晶癖制御の効果を示さない。（Ｒ，Ｓ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンの示す晶癖制御能力は、（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−体のそれの約１／４０に過ぎない。これらの二級アミンの異性体混合物を晶癖制御剤として使用するとき、効果のない異性体が存在してもそれらが阻害作用をすることはなく、分割剤と同じ立体配置をもつ異性体だけがその含有量に応じて晶癖制御の効果を発揮する。
【００２６】
一方、金属ナトリウム、水素化ナトリウムなどをラセミ化剤としてラセミ化して得られる（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン中に生成する、二級アミンの異性体の割合は、［(Ｒ，Ｒ)−体＋(Ｓ，Ｓ)−体］／(Ｒ，Ｓ)−体の比にして０．７〜２：１であり、多くの場合、１〜１．５：１である。 (Ｒ，Ｒ)−体／(Ｓ，Ｓ)−体の比は、おおよそ１：１である。したがって、二級アミンの異性体混合物の中で、実際に晶癖制御にとって有効な異性体、すなわち（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−異性体の含有率は、多くの場合、約２５〜３０％である。
【００２７】
本発明の実施に当たっては、光学分割において基質として使用する（Ｒ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン全量中に存在する二級アミン、とくに（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビス（α−メチルベンジル）アミンの量を好ましい範囲に管理することが重要であるが、上記した異性体混合物の生成比率からみて、二級アミンの全異性体の混合物合計量を、必要とする（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−異性体の量の３〜４倍となるように管理すれば、目的を達することができる。
【００２８】
前記した特開平６−１７５７には、光学活性α−メチルベンジルアミンとマンデル酸とから形成される難溶性ジアステレオマー塩、すなわち（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−塩の結晶の晶癖を、濾過性のよい形態に変化させるために必要な（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−二級アミンの添加量は、系内に存在する難溶性塩の計算値に対して０．００５重量％以上であることが示されている。
【００２９】
この数値は、純粋な（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−二級アミンとしての必要量であり、ラセミ化に際して生成する二級アミンの異性体混合物に換算すると、０．０１５〜０．０２重量％に相当する。しかし実際の工業的生産の実績によれば、効果的な晶癖の制御を実現するために必要な量は、上記のとおり（Ｒ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミンに対して０．１〜０．３重量％以上（難溶性塩に対する比率に換算して０．１１〜０．３３重量％）である。より確実な晶癖制御のためには、０．３〜０．５重量％の存在が望ましい。
【００３０】
もちろんこれ以上の量が存在しても、分割の操作および成績自体には、なんの支障もない。しかし二級アミンの量が必要以上に多くなれば、得られる光学活性α−メチルベンジルアミンを蒸留精製する際に、製品中に二級アミンが混入してくるおそれがある。また、多量の二級アミンをラセミ化工程で生成させることは、それだけα−メチルベンジルアミンを分解させ、ラセミ化の収率を低下させるので好ましくない。よって二級アミン混合物の濃度は０．１〜２．０重量％の範囲に調節することが好ましく、さらに０．３〜１．０重量％が安全確実な濃度である。
【００３１】
工業的な光学分割においては、前記したように、分割の基質であるα−メチルベンジルアミンとして、二級アミンを含有しない新アミンとラセミ化アミンとを適当な比率で混合したものを使用する。したがって、反応系内の二級アミン（異性体混合物）の濃度を上記した好ましい範囲内に保つためには、原料の混合比率に応じて、ラセミ化アミン中の二級アミン濃度がやや高いものを使用する必要がある。新アミンとラセミ化アミンとの使用比率が、通常、１：１〜１．５であるとすれば、ラセミ化アミン中の二級アミンの濃度は、上記の数値の２〜２．５倍であることが要求される。それゆえ、ラセミ化アミン中の二級アミンの濃度を、０．２〜５．０％の範囲に調節すべきことになる。この濃度範囲は、ラセミ化の条件を制御することにより達成することができるが、その詳細はつぎに述べる。
【００３２】
ラセミ化して得られる粗製のα−メチルベンジルアミンを蒸留精製すると、二級アミンが蒸留残渣として除去されるので、蒸留せずに粗製のまま光学分割の原料として使用することにより、ラセミ化工程で生成した二級アミンが晶癖制御剤として有効に働き、濾過性のよいジアステレオマー塩が晶出する。蒸留精製しない粗製のアミンを光学分割の原料として使用することによって、分割収率が低下することはない。濾過性がすぐれているので濾過後の水洗が容易であって、少量の洗浄水を使用するだけで高い光学純度をもつジアステレオマー塩が得られる。
【００３３】
再三論じたように、本発明の製造方法を実施するに当たって、光学分割で生成するα−メチルベンジルアミンの不要な鏡像体をラセミ化する際に、副生する二級アミンの量を好ましい範囲に調節することが、好成績を得る上でもっとも重要なポイントとなる。
【００３４】
α−メチルベンジルアミンのラセミ化方法は、先に述べたとおり多数知られているが、本発明者らの研究によれば、大多数の方法において二級アミンの副生が認められる。とくに金属ナトリウム、水素化ナトリウム、またはナトリウムアミドを用いると、副生量が比較的多い。
【００３５】
しかし、金属ナトリウムまたはナトリウムアミドを用いてラセミ化を行なうには、１００℃を大幅に超える高温に加熱する必要があり、この条件下では必要量をはるかに超える量の二級アミンが生成してしまい、ラセミ化の収率が低下するという難点がある。
【００３６】
金属ナトリウムと多環式芳香族炭化水素との錯体を用いると、非常に温和な条件、たとえば室温付近の温度においてもα−メチルベンジルアミンのラセミ化が起こるが、二級アミンの生成量が比較的少なく、晶癖制御を確実に行なうためには不足気味になる。水素化カリウムも水素化ナトリウムにくらべて低温でラセミ化を完了させるため、二級アミンの生成量がやや少ない。確実にジアステレオマー塩の晶癖制御を達成するには、やや長時間の反応が必要である。
【００３７】
これらに対し水素化ナトリウムは、パラフィン中に分散させた形態で市販されていて、取り扱いが容易であり、ラセミ化反応の制御もしやすく、ラセミ化触媒としても最も適している。これをラセミ化剤として使用すると、１００℃付近の比較的低温で、短時間の加熱によってラセミ化が完了し、ちょうど晶癖制御に必要なレベル（０．５〜２．０重量％）の二級アミンが生成し、ラセミ化収率の低下が少ないから好都合である。
【００３８】
光学活性α―メチルベンジルアミンが、水素化ナトリウムをラセミ化剤として容易にラセミ化できることは、前掲特公昭５７−６１０２０および対応するＵＳ４，２５２，７４４に記載されたとおりである。この明細書が教示するところは、光学活性アミンに対して０．０１〜１０重量％の水素化ナトリウムを加えて、不活性雰囲気中で７０〜１５０℃の温度に加熱処理する操作である。たとえば実施例３によれば、水素化ナトリウムの油分散体（ＮａＨ含有量８０％）０．６２５重量％を（Ｓ）−α―メチルベンジルアミンに加えて、窒素雰囲気中、１３０℃に１０分間加熱することにより、ラセミ化が完結する。
【００３９】
上記した種々のラセミ化剤のほかに、カリウム-tert.-ブトキシドも有効であることが知られていて、ＤＭＳＯを溶剤として、９０℃、１時間の反応条件でα―メチルベンジルアミンを完全にラセミ化する。しかしこのラセミ化方法では二級アミンがまったく生成せず、本発明の目的には適合しない。同様に、貴金属触媒の存在下に水素と反応させるラセミ化方法によっても、二級アミンの生成は、ないわけではないが一般に少ない。
【００４０】
本発明者らの経験によれば、強塩基性ラセミ化剤の存在下に行なうラセミ化において重要なことは、雰囲気を不活性ガスにより十分に置換することであり、置換が不十分で酸素が残っていると、ラセミ化反応の開始が遅く、二級アミンの生成という観点からは必要を超える高温に加熱しなければ、反応が始まらない。いったん反応が始まれば、ごく短時間のうちにラセミ化が完了し、さらに加熱を続けることによって、二級アミンの生成量が急激に増加し、さらにシッフ塩基の生成が伴う。この結果は、本発明で意図するところから外れるので、窒素ガスなどによる置換を十分に行なって、ラセミ化反応を円滑に開始させることに留意すべきである。
【００４１】
いまひとつ重要な事項は、ラセミ化の原料とする光学活性アミン中の水分を除去しておくことである。水が存在するとラセミ化剤を分解してしまうので、十分な乾燥が必要である。水分が存在する場合は、その量に応じてラセミ化剤を増量しなければならない。以下に示すラセミ化剤としての水素化ナトリウムの使用量は、原料中に水分がほとんど存在しない場合の値である。
【００４２】
雰囲気の不活性ガスによる置換が十分に行われているときは、水素化ナトリウムの添加量は、光学活性アミンに対して０．１〜１．０重量％ＮａＨが適切であり、とくに０．２〜０．５重量％ＮａＨが最適である。ラセミ化反応の進行は、水素化ナトリウムの使用量にもよるが、通常、８０〜１１０℃に加熱すると、反応液が濃い紫色ないし赤紫色を呈し、１０〜２０分間で反応が完結する。この時点では０．３〜０．５重量％の二級アミンが生成しており、さらに３０〜６０分間の加熱によって、二級アミンの量は１〜５重量％に増加する。９０℃以下の低温側でラセミ化を行なうときは、二級アミンの生成量が少なく、１時間以上、ときには２〜３時間の加熱が必要になることがある。水素化ナトリウムの添加量と反応温度とに応じて適切な反応時間を選ぶことにより、副生する二級アミンの量を望ましい範囲に調節することが可能であり、これにより本発明に、工業的な実施における有利さが与えられる。
【００４３】
光学分割の媒体としては水が最も好適であるが、水にメタノール、エタノールあるいはアセトンなどの、水と混和する有機溶剤を混合したものを使用することもできる。
【００４４】
光学分割を行なう溶液中には、基質であるアミン、光学分割剤としてのマンデル酸、および、塩酸、酢酸などのアキラルな酸を添加した場合はそれらが存在するが、さらに、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムなどの塩類が共存していてもよい。これらの塩類は一般に二級アミンの晶癖制御作用を強化するはたらきがあり、したがってその存在は濾過性のよい結晶の生成をより確実にする。とくに、光学分割剤のマンデル酸をナトリウム塩の水溶液として回収し、光学分割に再使用する場合には、液にα−メチルベンジルアミンを加えて塩酸で中和したときに多量の塩化ナトリウムが生成するため、晶癖の制御をより有利に行なうことを意図した場合でも、塩類を新たに加える必要がない。
【００４５】
【実施例】
以下に工業的規模の例を含む実施例を示して、本発明を具体的に説明する。ただし本発明は、これらに限定されるものではない。実施例で行った分析方法は、次のとおりである。
［α―メチルベンジルアミンの光学純度］
下記の条件のＨＰＬＣ分析による：
カ  ラ  ム    ダイセル化学Crownpak CR(+) 40mm φ × 150mm
溶  離  液    過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１．５）
流    量      ０．８mL／min.
カラム温度    ２５℃
ＵＶ検出器    波長２１０nm
［ビス（α―メチルベンジル）アミンの含有量］
下記のＧＣ分析により、ラセミ化物中の二級アミンおよびシッフ塩基の量を測定して算出した。
【００４６】
ガスクロマトグラフ  ＧＣ−１４Ａ型（島津製作所）
0004143745.tif 000004
［ビス（α―メチルベンジル）アミンの各異性体の比率］
下記のＨＰＬＣ分析による：
0004143745.tif 000005
【００４７】
［実施例１］
容量２，０００リットルの反応器に（Ｒ）−マンデル酸ナトリウム水溶液５３０kg（マンデル酸として２５０kg、１．６４kgmolを含有する）を仕込み、これに（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン１６３．５kg（１．３５kgmol）およびラセミ化によって得られた粗（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン２１４kgを加えた。この粗（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンは、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン２００kg（１．６５kgmol）およびビス（α−メチルベンジル）アミンの異性体混合物１．５kgを含有する。
【００４８】
３５％塩酸１４０kg（１．３４kgmol）を滴下して液を中和し、そのｐＨを６〜７にした。攪拌下に加熱して、固体を溶解させた。攪拌を続けながら徐々に冷却し、５℃に約１時間保持した。ジアステレオマー塩として（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン・（Ｒ）−マンデル酸が析出したので、遠心濾過して冷水１０Lずつで２回洗浄した。析出した塩は厚い六角形の結晶からなり、濾過性はきわめて良好であって、水洗いにより母液を効果的に除去することができた。塩中のアミンの光学純度は９８．６％ｅｅである。
【００４９】
ジアステレオマー塩（純分にして２８７kg、１．０５kgmol）を５５０Ｌの水に投入し、３０％カセイソーダ１６０kgを加えて塩を分解し、トルエン３００Lずつで２回抽出した。有機層を一体にして溶剤を除去した後、減圧下に蒸留を行なって精製し、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン１１８kg（０．９７kgmol）を得た。原料中の（Ｒ）−アミンからの収率６４．６％、ＧＣによる純度９９．５％以上、ＨＰＬＣ法による光学純度９８．６％ｅｅであった。
【００５０】
ジアステレオマー塩を濾別したあとの母液は、カセイソーダを加えて強アルカリ性とし、トルエンでアミン成分を抽出した。有機層を濃縮し、減圧下に蒸留して、光学純度約５２％ｅｅの（Ｓ）−アミン２１７．５kg（１．７９kgmol）を回収した。
【００５１】
この回収（Ｓ）−アミンを反応器に入れ、内部を十分に窒素で置換した後、水素化ナトリウム（６０％パラフィン分散体）１．５kgを加えて加熱した。９０〜１００℃に至ったところで、液の色が黄色から赤色ないし濃赤紫色に変化し、ラセミ化が終了したことがわかった。この温度になお３０分間保った後、冷却して水１５Lを加え、反応を停止した。このラセミ化により得られた粗α−メチルベンジルアミンは、（ＲＳ）−アミンを約２００kg、二級アミンを異性体混合物として１．８kg（すなわち０．９重量％）含有しており、精製することなく、そのままつぎの光学分割の原料として使用する。なお、二級アミンの異性体の内訳は、(Ｒ，Ｒ)−体および(Ｓ，Ｓ)−体が合計６１％、(Ｒ，Ｓ)−体が３９％であった。
【００５２】
［実施例２］
光学純度６４．８％ｅｅの（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン５６．０ｇを反応容器に入れ、窒素ガスで十分置換した後、金属ナトリウム０．１ｇを加えて、油浴上で加熱した。反応液は１８８℃あたりで淡黄色から次第に濃色になり、約1時間で濃赤紫色を呈した。さらに３０分間加熱したのち冷却し、塩酸酸性にしてトルエンで洗浄した。水層をカセイソーダで強アルカリ性として得られた油層を分析すると、光学純度０％ｅｅ、ＧＣ分析によるα−メチルベンジルアミン８９．５％、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−二級アミン３．９％、（Ｒ，Ｓ）−二級アミン３．８％であった。
【００５３】
同様にして、ラセミ化剤および反応条件を変えてラセミ化を行なった結果を、つぎの表に示す。
【００５４】
0004143745.tif 000006
【００５５】
［比較例］
実施例１と同様にして、（Ｒ）−マンデル酸ナトリウム水溶液５３０kg（マンデル酸として２５０kg、１．６４kgmolを含有する）と、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミン３６３kg（３．０kgmol）との組み合わせにより光学分割を行なった。この際、原料アミンにはラセミ化により取得したものを加えず、すべて第二級アミンを含有しない合成品を使用した。析出したジアステレオマー塩は鱗片状ないし長く薄い板状の結晶からなっていて、遠心濾過に長い時間がかかり、かつ洗浄水の量を増しても、母液を十分に除去することは困難であった。得られた塩を分析すると、塩中のアミンの光学純度は９２％ｅｅであって、光学純度が９８％ｅｅ以上の製品を得るためには、再結晶による精製が必要であった。
【００５６】
【発明の効果】
本発明の方法により、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンを、光学活性マンデル酸を分割剤として水溶液中で光学分割する際に、難溶性ジアステレオマー塩の晶癖を制御するために必要なビス（α−メチルベンジル）アミンを、別の工程で製造して添加する必要がなく、光学分割によって生成する不要な鏡像体のラセミ化工程において副生物として生成させて利用し、所期の晶癖制御の目的を達することができる。このため、ジアステレオマー法による光学活性α−メチルベンジルアミンの工業的規模における製造が容易になった。
【００５７】
光学分割工程で生成する難溶性ジアステレオマー塩は、濾過しやすく、洗浄が容易であって母液を除去しやすい結晶形態で得られ、光学純度の高い光学活性α−メチルベンジルアミンを安定して製造することができるようになった。ラセミ化工程と光学分割工程とが有機的に結合して不要鏡像体を高い収率で回収再利用することができ、製造工程が簡略化され、製造コストを低減することができる。