(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
密閉系で保存されたゼラチンカプセル剤において、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンおよびポリビニルポリピロリドンからなる群から選択される添加剤が、当該カプセルのゼラチン全重量に対して５０〜１００重量％の比率で当該ゼラチンカプセル内に粉末として充填されていることを特徴とする、水分活性を調節したゼラチンカプセル剤。
【請求項２】
添加剤の充填量が、ゼラチン全重量に対して７０〜１００重量％である請求項１記載のゼラチンカプセル剤。
【請求項３】
添加剤が、クロスカルメロースナトリウムである請求項１又は２記載のゼラチンカプセル剤。
【請求項４】
添加剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウムである請求項１又は２記載のゼラチンカプセル剤。
【請求項５】
添加剤が、部分α化デンプンである請求項１又は２記載のゼラチンカプセル剤。
【請求項６】
プレス・スルー・パッケージに包装されている請求項１〜５のいずれかに記載のゼラチンカプセル剤。
【請求項７】
ゼラチンカプセル剤の安定化方法であって、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンおよびポリビニルポリピロリドンからなる群から選択される添加剤を粉末状の水分活性調節剤として、当該カプセルのゼラチン全重量に対して５０〜１００重量％の比率で使用することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、密閉系で保存されたゼラチンカプセル剤において、カプセル内の水分活性を調節することにより水分安定性を向上させたカプセル剤に関する。
背景技術
カプセル剤の品質、即ち、構造上及び内容薬剤の薬理活性、外観等の安定性は水分活性と密接な関係にある。例えば、適切な条件で製造されたゼラチンカプセル剤であっても、それを密閉状態で、特に加温下に、保存するとカプセル剤皮や内容薬剤中の水分が蒸発し、カプセル内部が高湿度状態（高水分活性）となることが知られている。内容薬剤が水分の影響を受けて変化を起こし易い活性物質からなる場合、或いは、水分と活性物質との分離が困難で、水分に不安定な不純物を含有する場合、カプセル内部の自由水と該内容薬剤とが接触し、経時的に不安定化され、着色等の外観の変化のみならず、有効成分の活性の低下などを起こす可能性がある。またゼラチンカプセル自体も不溶化や軟化、変形などを起こす可能性がある。通常、水分活性の調節、特に減少のためには、シリカゲル等の乾燥剤をカプセル包装容器内に封入してカプセル剤中の水分を減ずる方法がとられているが、この方法では、カプセル剤皮中の水分含量を適切に調節することが困難である。特にゼラチンカプセルの場合、剤皮の水分含量が低くなり過ぎると亀裂やひび割れが生じ、変形したり、破損する可能性がある。即ち、ゼラチン剤皮中には通常、１２〜１６％の水分が含まれているが、水分含量が１０％以下、特に７〜８％以下になると軽度な衝撃等によってひび割れ等が生じる。そこで、ゼラチン剤皮内の水分含量を適度に維持しかつカプセル内部の自由水を減少させることが望ましいが、そのようなカプセルの製造は困難であった。
また、安定化したゼラチンカプセル剤として、特開平３−８０９３０、特開平４−１４５０１７、特開平４−１５９２１８等の報告例があるが、いずれもゼラチン剤皮中に安定化剤を添加したものであり、またカプセル内の水分活性調節については全く言及されておらず、上記の課題を解決するものではない。また、ポリビニルピロリドンを内包するゼラチンカプセルとして特開昭５３−２４０１４号の報告例があるが、ゼラチンカプセルに対する添加量は少量であり、薬物の放出速度の調整を目的としたものである。
このような状況から、本発明者らは、カプセル剤の水分活性を適切に調節する方法、及び水分活性が調節されたカプセル剤の開発を目的として、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、カプセル剤のゼラチン剤皮に悪影響を及ぼさずカプセル内の水分活性を適切に調節するためには、特定の物質を特定量、水分活性調節剤として、カプセル内容物に添加することが有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
発明の開示
即ち、本発明は、密閉系で保存されたゼラチンカプセル剤において、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン及びポリビニルポリピロリドンからなる群から選択される添加剤が、当該カプセルのゼラチン全重量に対して約５０〜１５０重量％の比率で当該ゼラチンカプセル内に充填されていることを特徴とする、水分活性を調節したゼラチンカプセル剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、密閉系で保存されているゼラチンの水分活性と、温度との関係を示すグラフである。
第２図は、添加剤（ＣＳ（コーンスターチ）；ＭＣＣ（結晶セルロース）；ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースＣａ）；ＰＣＳ（部分α化デンプン））と一緒に又は単独でアスピリン（ＡＳ）を含有するカプセル剤を、密閉系で６０℃に加温しながら保存した場合の該カプセル中のアスピリンの安定性を示すグラフである。
第３図は、ゼラチンビーズと、種々の配合比率の添加剤（ＰＶＰＰ（ポリビニルポリピロリドン）；アクチゾル；ＣＭＣ−Ｃａ；ＰＣＳ）との混合物を、密閉系（２５℃）で保存した場合の、ゼラチンに対する添加率と水分活性値の関係を示すグラフである。
第４図は、第３図と同様の混合物を、密閉系で加温（４５℃）下に保存した場合の、ゼラチンに対する添加率と水分活性値の関係を示すグラフである。
第５図は、第３図と同様の混合物を、密閉系で加温（６０℃）下に保存した場合の、ゼラチンに対する添加率と水分活性値の関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のゼラチンカプセル剤の剤皮としては、ゼラチンを主成分とするものが適するが、所望により、ポリエチレングリコール等の製薬の分野で通常用いられるカプセル剤皮用添加剤が微量含まれていてもよい。
本発明の目的には、上記水分活性調節剤としての添加剤を、ゼラチン剤皮に対して約５０〜１５０重量％、好ましくは約５０〜１２０重量％、より好ましくは、約５０〜１００重量％、更に好ましくは約７０〜１００重量％、とりわけ約７５〜９０重量％含有させる。
添加剤の含有量が少ないと、高温高湿条件下や長期保存におけるカプセル内の水分活性の抑制が不十分となり、内容物やカプセルが変色、不安定化する恐れがある。また、添加量が多すぎると、室温等のマイルドな条件下での保存時に水分活性が減少し過ぎてゼラチン剤皮のカプセルにひび割れ等の生じる恐れがある。
本明細書中、「水分活性（Aw）」とは、測定系における水蒸気圧（Ｐ）と、これらの系と等温等圧にある純水の水蒸気圧（Po）の比、即ちAw＝Ｐ/Po×１００（％）と定義される。ゼラチン、添加剤及びカプセル剤全体の各水分活性は、後述する実施例に記載のごとく、市販の測定機器［例、ロトロニック社製水分活性（Ａｗ）測定システムＤＴ型（グンゼ産業株式会社）］等を用いて測定することができる。
カプセル剤全体の水分活性（AwT）は、カプセル剤皮の成分であるゼラチン及びカプセル内添加剤について測定した個々の水分活性値から下記の式に従って計算される。平均水分活性値（Aw）と原則として等しいが、カプセル内に添加剤を充填することによって剤皮と添加剤の間で水分の移動が生じた場合には、AwTとAwとの間に差が生じてくる。
Aw＝［Aw・Ｍ（ゼラチン）＋Aw・Ｍ（添加剤）］/［Ｍ（ゼラチン）＋Ｍ（添加剤）］
Ａｗ：平均水分活性値
Ａｗ：個々の水分活性
Ｍ：個々の水分含量
本明細書中、カプセル剤の水分安定性に関連して「水分活性の変化」を論ずる場合、ゼラチン及び添加剤の各々について測定した水分活性の絶対値の変化ではなく、添加剤充填前の個々の水分活性の値を基に上記の式に従って算出された平均水分活性値（Aw）と、充填後のカプセル剤のAwT値との差が重要である。即ち、このカプセル剤のAwTのAwからの減少の程度が大きい程、カプセル剤皮から添加剤への水分移動量が大きくなり、カプセル内の水分活性の上昇が抑制されていることになる。本発明のゼラチンカプセル剤の内容薬剤としては、添加剤と好ましくない相互作用をしない限り、薬理学的に活性で、製剤的に許容される任意の薬剤を用いることができるが、水分活性の変化、特に上昇によって薬理活性、色、粒子径などの物理化学的特性が変化する恐れのある物質が適している。そのような物質の例として、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸等の抗生物質やアスピリン等を挙げることができる。なお、そのような薬剤の物理化学的変化は、活性物質のみならず、該活性物質に混在している不純物質に起因する場合もある。
本発明の方法で得られるゼラチンカプセル剤は、通常ならば不安定である密閉系での保存安定性が極めて高い。特に高水分活性により何らかの悪影響を受ける内容薬剤が、密閉加温条件下でもゼラチンカプセル内に安定に存在する。同時にゼラチンカプセル剤皮自体も安定化される。よって従来、保存や運搬中の品質の低下が懸念されたカプセル剤の品質保持に大いに寄与しうる。
本明細書中、「密閉系」とは、外気の流通を可能な限り遮断した系を意味し、好ましくはプレス・スルー・パッケージ（ＰＴＰ）又はアルミピロー等で包袋された状態を指す。
本発明のカプセル剤は、水分活性調節剤としての添加剤を適当量含有させる以外は、通常の担体、賦形剤等を用いて、常法通り製造される。ただし、従来、標準的なカプセル処方として配合されている、コーンスターチ及び結晶セルロース、乳糖、マンニトール、白糖等の添加剤に関しては、水分活性の低減には逆効果であることが実験的に認められたことから（後述の試験例２参照）、本発明のカプセル剤においては、それらの使用量を適宜調整することが好ましい。
例えば、乳糖等は水分活性の低減に悪影響を及ぼさない範囲内で賦形剤として比較的少量添加する場合もあるが、このような形態も本発明の範囲内である。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは、単なる例示であって、本発明を制限するものではない。
以下の実施例において、カプセル剤の剤皮及び内容物の水分含量と水分活性は、以下の条件下で測定した。
水分活性：測定機器，ロトロニック社製水分活性（Ａｗ）測定システムＤＴ型（グンゼ産業株式会社）
試料，３ｇ
ジャケット温度，２５±２℃；４５±２℃；又は６０±２℃
水分含量：恒温槽，サタケ真空恒温機
設定温度，６０±１℃
真空度，５ｍｍＨｇ以下（５酸化リン）
乾燥時間，４時間
試料，0.5〜1.0g（容器：径1.7cm，試料の厚み約7mm）
水分含量の測定値は、測定試料の乾燥重量に対する乾燥減量の割合を百分率で表示した。
試験例１  ゼラチンの水分活性に対する温度の影響
カプセル剤の剤皮として用いるゼラチンの密閉系での水分活性を上記の条件下で測定した。単独結果を第１図に示す。
第１図から、ゼラチンの水分活性は温度が高くなるに従って高くなり、加温４０℃で４５％、５０℃で５５％、６０℃で７０％になることが分かる。上記の結果は、密閉状態で加温されることによりゼラチンカプセル剤皮の水分が蒸発し、カプセル内部が高湿度状態（高水分活性）となることを示している。
試験例２  ゼラチンとの共存下で水分活性低減効果を示す添加剤のスクリーニング
ゼラチンカプセル内部の水分活性の低減に適した物質を検索するために、種々の添加剤を単独で、又はゼラチン（ビーズ）との混合物（１：１）として、密閉系で保存し、水分活性及び水分含量を調べた。即ち、添加剤１．５ｇ又は添加剤１.５ｇとゼラチンビーズ１.５ｇの混合物をガラス瓶に入れて密栓し、一定温度（２５℃、４５℃、６０℃）で１４日間保存した後、ゼラチン及び各添加剤の水分活性及び水分含量を測定した。各添加剤のゼラチン存在下で保存した場合の水分活性は、保存後の混合物を保存温度に設定した水分活性測定機器にセットして測定した。各添加剤の水分含量の測定は、上記の条件下で保存した後、ゼラチンビーズを除去して行った。
結果を表１に示す。
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表１から、カプセル内部の水分活性を低減させるには、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（アクチゾル）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、及び部分α化デンプン（ＰＣＳ）が有効であることが分かる。
また、上記の表１の結果は、標準的なカプセル処方として頻繁に配合されるコーンスターチ及び結晶セルロースは水分活性の低減には逆に機能することを示しており、水分の影響を受け易い薬剤の処方におけるこれら添加剤の使用には、注意が必要であることを示唆している。
試験例３  密閉系で加温下に保存されたカプセル中のアスピリンの安定性アスピリン（ＡＳ）及び添加剤との１：１混合末（１６０mg）をゼラチン硬カプセル（４号）に充填し、ＢＶＫ１４バイアルを用いて設定した密閉系に入れて６０℃で加温保存し、アスピリンの含量変化を測定した。結果を第２図に示す。
第２図から、アスピリンは単独の場合著しく分解し、部分α化デンプン（ＰＣＳ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ）の添加により分解が抑制されるが、コーンスターチ（ＣＳ）、結晶セルロース（ＭＣＣ）を添加すると逆に分解が促進されることが分かる。
試験例４  種々の配合比率の添加剤を含有するアスピリンカプセル剤の化学安定性
添加剤（ＰＶＰＰ，Ac-Di-sol（アクチゾル），ＣＭＣ−Ｃａ，ＰＣＳ）をゼラチンに対して様々な配合比率（（ｒ）＝０.２，０.５，１.０，１.５）で用い、モデル薬物としてのアスピリン（ＡＳ，ゼラチンに対する比率１.５）を含有するカプセル剤を調製した。このカプセル剤を、室温２年の経時試験に相当する加速試験（４５℃、３カ月の保存）又は苛酷試験（６０℃、２週間の保存）に付し、アスピリンの残存率（％）、アスピリン含有カプセル剤の水分活性（AwT）を測定した。結果を表２に示す。
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表２から、４５℃、３カ月の加速試験では、添加剤を加えない場合、アスピリンの含量が約８４％に減少するが、４種の添加剤のいずれかを、ゼラチン剤皮に対して約５０重量％以上添加すると、アスピリンの含量低下をほぼ抑制することができることが分かる。また、６０℃、２週間の苛酷試験においても、ゼラチン剤皮に対して約５０％以上の添加剤を含有させることにより９０％以上のアスピリン残存率を確保することができることが分かる。
試験例５  ゼラチンに対する添加剤の配合比率が水分活性に及ぼす影響
試験例２で水分活性の低減効果が認められた添加剤（ＰＶＰＰ，アクチゾル，ＣＭＣ−Ｃａ，ＰＣＳ）をゼラチンビーズに対して配合比（ｒ）で加えた混合物（ゼラチン１.５ｇ＋添加剤１．５ｘ（ｒ）ｇ，（ｒ）＝０，０.２，０.５，１.０，１.５）を用い、試験例２と同様に、ガラス瓶に入れて密栓し、加温下（２５℃、４５℃又は６０℃）、１４日間保存した後、水分活性を測定した。保存温度２５℃、４５℃及び６０℃の場合の測定結果をそれぞれ、第３図、４及び５に示す。第３図〜５から、いずれの温度条件においても、これらの水分活性低減効果を示す添加剤は、その添加量の増大に伴って系全体の水分活性を減少させること、及びいずれの添加剤を用いた場合も、系の水分活性は、温度の上昇と共に増大することが分かる。図中、ａは４号カプセル剤皮（４.６％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）添加，cap＆body  ＯＰ．white，日本エランコ製）が割れる恐れのある水分活性の値を示しており、この値以下の水分活性では、カプセル剤皮の可塑性が低下し、保存もしくは輸送中に割れによる破損の生じる確立が増大する。従って、第３図から、保存温度２５℃の場合は、添加剤のカプセル剤皮に対する比率は１５０％以下であることが好ましいことが分かる。
実施例１
以下の組成のカプセル剤を調製した。
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前記各原料の混合末を４号サイズのゼラチン硬カプセル（４０ｍｇ）に充填してカプセル剤（１９０．８ｍｇ）を得る。
実施例２
以下の組成のカプセル剤を調製した。
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前記各原料の混合末を４号サイズのゼラチン硬カプセル（４０ｍｇ）に充填してカプセル剤（１９０．５ｍｇ）を得る。
実施例３
以下の組成のカプセル剤を調製した。
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前記各原料の混合末を４号サイズのゼラチン硬カプセル（４０ｍｇ）に充填してカプセル剤（１９０．５ｍｇ）を得る。
実施例４
以下の組成のカプセル剤を調製した。
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前記各原料の混合末を４号サイズのゼラチン硬カプセル（４０ｍｇ）に充填してカプセル剤（１９０．５ｍｇ）を得る。
産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかに、本発明のゼラチンカプセル剤は、密閉加温条件下においても水分活性が適切に調節されているので、ゼラチンカプセル自体が安定であり、同時に水分の影響を受け易い内容薬剤を含有する内容物を長期間安定に維持することができ、カプセル製剤の品質維持に貢献しうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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