(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性形態、およびすべての比のその混合物の式Ｉ
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      Ｉ
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
上記式において、
Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルであり；
Ｄは、単一の直接的結合、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−であり；
Ｅは、フェニレンまたはピリジンジイルであり；
Ｆは、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−であり；
Ｇは、
【化１】
0004077535.tif 000030
であり；
Ｙは、単一の直接的結合であり；
Ｒ1は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、
【化２】
0004077535.tif 000031
であり；
Ｒ2は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4は、Ｒ6ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ6は、アダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、アダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、１−アダマンチル、２−アダマンチル（アダマンチルは、好ましくは１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシによって置換されている）または上述したように１個または２個の置換分によって置換されていてもよい（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキルであり；
Ｒ9は、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；
Ｒ10は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシである。
【請求項２】
式Ｉから逆合成的に誘導できる２個または３個以上のフラグメントを結合させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する医薬。
【請求項４】
破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、心臓血管疾患を治療または予防するための、腎症および網膜症を治療または予防するための、または細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての請求項１記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する医薬。
【請求項５】
医薬的に無害の賦形剤および添加剤のほかに請求項１記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬としての、特に破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療する医薬としての式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使用に関するものである。
【０００２】
ヒトの骨は、骨吸収および骨形成に関与する連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセスは、この目的に対して特異的である型の細胞によって制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質の沈着に基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化された破骨細胞は、骨基質を除去する４００μmまでの直径を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領域であるいわゆる“密封帯域（sealing zone）”に蛋白分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアーゼは、骨の破壊を起こす。
【０００３】
本発明による式Ｉの化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用することのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾患、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲の侵食およびパジエット病である。
さらに、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド、ステロイドまたはコルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠乏によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用することができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられる。
【０００４】
研究は、骨上の破骨細胞の蓄積は、破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御されるということを証明する。
インテグリンは、とりわけ、血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質である。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体αvβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそして結果として骨粗鬆症の原因となる。
この場合αVβ3は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シヤロプロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白質に結合する。
【０００５】
Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）を記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368）。J.Cell Biol. 1990，111，1713において、Sato等は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチンは、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411）は、ラットにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨吸収を阻害するということを証明することができた。
【０００６】
大動脈の血管平滑筋組織のヒトの細胞上のビトロネクチン受容体αvβ3は、新内膜（neointima）へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く（Brown等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。
さらに、式Ｉの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして使用することができる（＝薬剤標的輸送。例えば、Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.等, Springer Verlag）。活性化合物は、上述した疾患の治療に使用することのできるものである。
【０００７】
Brook等（Cell 1994, 79, 1157）は、αvβ3に対する抗体またはαvβ3アンタゴニストは、脈管形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって腫瘍を縮小することができるということを証明した。Chersh等（Science 1995, 270, 1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−αvβ3抗体またはαvβ3アンタゴニストを記載している。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用である。
【０００８】
フィブリノゲン受容体アンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94／12181は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそしてWO 94／08577は、置換された複素環を記載している。破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586およびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシクリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそしてWO 95／32710はアリール誘導体を開示している。ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96／00574はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96／00730は、フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特に窒素を有する５−員環に結合しているベンズジアゼピンを記載している。
【０００９】
本発明は、すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の式Ｉ
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      Ｉ
のシクロアルキル誘導体およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
上記式において、
Ａは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、例えば−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルのように１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において、例えば−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＲ2＝ＣＲ3−のように１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｄは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｅは、場合によっては４個までの窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびＯＨからなる群からの１〜４個の同一または異なる基によって置換されていてもよい６−員の芳香族環系であり；
Ｆは、Ｄとして定義された通りであり；
Ｇは、
【化９】
0004077535.tif 000002
であり；
Ｙは、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；
【００１０】
Ｒ1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群からの１個または多数個の置換分によって置換されていてもよい４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり；
Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシカルボニルであり；
Ｒ4は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であってＲ6の場合において記載したように置換されていてもよい）、またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；
Ｒ5は、Ｈ、弗素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（アルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい）であり;
【００１１】
Ｒ6は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和でありそして１個または多数個の、場合によっては１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、 モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ8−アルキル）−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ＯＨ、弗素、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ7は、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであり；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（アルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9は、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｓ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ)nＲ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓの群からの１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不飽和の複素環、例えばテトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルであり；
【００１２】
Ｒ10は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ8−アルキル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシまたは(Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸の基であり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓであり；
ｎは、１または２であり；
ｑは、０または１である。
【００１３】
置換分中に存在するアルキル基は、直鎖状または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基であることができる。同じことは、例えばアルコキシのようなそれから誘導された基にも適用される。
Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14中におけるシクロアルキル基は、一環式、二環式または三環式であることができる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、 Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14中における一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、これらの基は、また例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルである。Ｒ4およびＲ6における一環式（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル基のもとの物質の例は、例えばシクロデカンまたはシクロドデカンである。
【００１４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14における二環式および三環式シクロアルキル基は、置換されていないかまたは何れかの望ましい適当な位置において、１個または２個以上のオキソ基および／または１個または２個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。Ｒ4およびＲ6における二環式および三環式の（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル基は、上述したように置換されていてもよい。二環式または三環式基の遊離結合は、分子中の何れかの望ましい位置に位置することができる。すなわち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合することができる。遊離結合は、また、何れかの望ましい立体化学位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に位置することもできる。二環式環系の例は、デカリン（デカヒドロナフタレン）である。オキソ基で置換された系の例は、２−デカロンである。
【００１５】
三環式系のもとの物質の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマンタン(＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン)、ノルアダマンタン(＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン)、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
【００１６】
Ｒ4およびＲ6における三環式の（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル基のもとの物質の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕−ノナン）、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
６−員の芳香族環系の例は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、テトラジニルである。
【００１７】
アリールは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、１−ナフチル、２−ナフチルでありそして特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、例えば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、（Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−および（Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式中Ｒ17は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである）からなる群からの１個または多数個の、好ましくは１、２または３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。
【００１８】
モノ置換されたフェニル基においては、置換分は、２−、３−または４−位に位置することができる。３−位および４−位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合は、置換分は、相互に関して１,２−、１,３−または１,４−位にあることができる。好ましくは、ジ置換されているフェニル基においては、２個の置換分は、結合位置に関して３−位および４−位に存在する。
さらに、アリール基は、１〜５個の炭素原子が１〜５個の異種原子によって置換されている一環式または多環式の芳香族環系、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ−縮合した誘導体であることができる。
【００１９】
これらの複素環は、上述した炭素環式アリール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。
一連のこれらのアリール基において、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環式芳香族環系（これは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、トリフルオロメチル、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルからなる群からの１〜３個の置換分によって置換されていてもよい）が好ましい。
この場合特に好ましいのは、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環式の芳香族５−１０員の環系（これは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシからなる群からの１〜２個の置換分によって置換されていてもよい）である。
【００２０】
Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これらのアミノ酸の例は、次の通りである（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume XV／１and２，Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）：
Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、 2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Ala、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Apr、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、 Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、 Cit、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、 Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAla、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、 hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hyp、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、 Lys、 βLys、 △Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 Oly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、 Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、 Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Trta、 Tyr、 Val、 第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸、さらに、
ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロぺンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（これらのすべては、場合によっては置換されていてもよい）（以下の式参照）。
【００２１】
【化１０】
0004077535.tif 000003
【００２２】
上述した基が基づいている複素環は、例えばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、 EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,605、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 90,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。
さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドのようなエステルまたはアミドとして存在することができる。
【００２３】
アミノ酸の官能基は、保護された形態で存在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁およびBuellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, 23-35頁に記載されている。特に、次のものをあげることができる。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Ｚ、Boc、 Ddz、 Bpoc、 Adoc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、 Mboc、 Acm、 第３ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 Mob、 Pic、 Trt。
【００２４】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩である。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、またはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化合物から形成される。塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、または燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成する。
【００２５】
本発明による式Ｉの化合物は、相互に独立してＲまたはＳ配置を有することのできる光学的に活性な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関するものである。本発明は、すべての比の式Ｉの２種の立体異性体および２種より多くの立体異性体の混合物を包含する。Ａ、ＤおよびＦが相互に独立して−ＣＲ2＝ＣＲ3−である場合は、本発明による式Ｉの化合物は、Ｅ／Ｚ異性体混合物として存在することができる。本発明は、純粋なＥおよびＺ異性体およびすべての比のＥ／Ｚ異性体の混合物に関するものである。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーによってまたは分割によって２種のエナンチオマーに分離することができる。
【００２６】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに、移動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々な互変形態で存在することができる。本発明は、また、これらの互変異性体に関するものである。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ａが単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
【００２７】
Ｅが、場合によっては１個または２個の窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、弗素、ＣｌおよびＯＨからなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい６−員の芳香族環系であり；
Ｆが、Ｄとして定義された通りであり；
Ｇが、
【化１１】
0004077535.tif 000004
であり；
Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；
Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群からの１個または多数個の置換分によって置換されていてもよい４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり；
Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素により置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシカルボニルであり；
【００２８】
Ｒ4が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそしてＲ6の場合に記載したように置換されていてもよい）またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ12)−アリーレン−Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（アルキル基は、１個または多数個の弗素により置換されていてもよい）であり；
Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、二環式または三環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそして１個または多数個の場合によっては１個または多数個の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、 モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミノ、＝Ｏ、ＯＨ、弗素またはＣｌによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ7が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（アルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい）であり；
【００２９】
Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｓ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ)nＲ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14が、相互に独立して、Ｈ、場合によって１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2、＝Ｏ、＝Ｓであり；
ｎが、１または２であり；
ｑが、０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（この基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｅが、場合によってはＲ2およびＲ3からなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;
Ｆが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｇが
【化１２】
0004077535.tif 000005
であり；
Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；
Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
【００３１】
【化１３】
0004077535.tif 000006
であり；
【００３２】
Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の好ましくは１〜６個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8ＮＨＲ7−、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4が（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル基は二環式または三環式であってもよくそして１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノによって置換されていてもよい）またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6ＮＨＲ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7であり；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、二環式または三環式であってもよくそして１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、 ＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ7が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル（アルキル基は、１〜６個の弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；
【００３３】
Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)アミノであり；
Ｒ11が、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏであり；
ｎが、１または２であり；
ｑが、０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比の混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３４】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−または−ＮＲ2−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されていてもよい)であり；
Ｂが、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｅが、場合によってはＲ2、Ｒ3からなる群からの１個または２個の基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり；
Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｇは、
【化１４】
0004077535.tif 000007
であり；
Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；
Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
【００３５】
【化１５】
0004077535.tif 000008
であり；
【００３６】
Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、 Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4が、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたはＲ6ＯＲ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7（シクロアルキル基は、好ましくは１−アダマンチルまたは２−アダマンチルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は、好ましくはアダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルまたはアダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルでありそしてこれらの基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノによって置換されていてもよく、上述したように１個または２個の置換分により置換されたアダマンチル基または置換されていないかまたは上述したように１個または２個の置換分により置換されている（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキル基が特に好ましい）であり；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチルであり；
【００３７】
Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、好ましくは１−アダマンチルまたは２−アダマンチルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は好ましくはアダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルまたはアダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルでありそしてこれらの基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、＝Ｏ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノによって置換されていてもよく、上述したように１個または２個の置換分により置換されたアダマンチル基または置換されていないかまたは上述したように１個または２個の置換分によって置換された（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキル基が特に好ましい）であり；
Ｒ7が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイルであり；
Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；
Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミノであり；
ｎが、１または２であり；
ｑが、０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ａが、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｂが、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルであり；
Ｄが、−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または単一の直接的結合であり；
Ｅが、フェニレンまたはピリジンジイルであり；
Ｆが、−ＣＨ2−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2−であり；
Ｇが、
【化１６】
0004077535.tif 000009
であり；
Ｙが、単一の直接的結合であり；
Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、
【化１７】
0004077535.tif 000010
であり；
Ｒ2が、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4が、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｒ5が、Ｈであり；
Ｒ6が、アダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、アダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、１−アダマンチル、２−アダマンチル（アダマンチルは、好ましくは１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシによって置換されている）または上述したように１個または２個の置換分によって置換されていてもよい（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキルであり；
Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；
Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシである
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３９】
式Ｉの化合物は、一般に、例えば集中的な合成によって、式Ｉから逆の合成により誘導することのできる２個または３個以上のフラグメントを結合することによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造においては、一般に、それぞれの合成工程において望ましくない反応または副反応を誘起する官能基を、合成の目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる手段によって、合成の過程において一時的にブロックすることが必要である。フラグメントカップリングの方法は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Ｉの化合物の合成に適用することができる。
【００４０】
例えば式ＩにおけるＦが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−である型
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｇ
の式Ｉの化合物は、式II
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ        II
（式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、活性エステルまたは混合酸無水物である）の化合物を
ＨＮＲ2−Ｇ
と縮合させることによって製造することができる。
【００４１】
アミド結合を形成する２種のフラグメントの縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学のカップリング方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974参照）が有利に使用される。この目的に対しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆性の保護基によって保護することが必要である。同じことは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。カルボキシル基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ベンジルまたは第３ブチルエステルとして使用される。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として存在しそしてカップリング後水素添加により形成される場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例えば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって除去することができる。第３ブチル型の保護基は、酸性条件下で開裂され、そして一方において、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによって除去される。
【００４２】
Ｒ1が上述した意義を有し、Ｙが−ＮＲ2−でありそしてＡが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物は、ペプチド化学の一般に既知のカップリング方法により、Ｒ1−ＮＲ2ＨをＨＯ2Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇとカップリングさせることによって製造することができる。
Ｒ9＝ＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物は、例えばＲ9＝ＳＨである式Ｉの化合物を、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 1058頁以下参照）から知られている方法によって酸化してＲ9＝ＳＯ3Ｈである式Ｉの化合物を得、それから、この化合物から、Ｒ9＝ＳＯ2Ｒ10（Ｒ10≠ＯＨ）である式Ｉ化合物をエステル化またはアミド結合の結合によって直接または相当するスルホン酸ハライドを経て製造される。分子中の酸化感受性基、例えばアミノ、アミジノまたはグアニジノ基は、必要に応じて、酸化の実施前に適当な保護基によって保護される。
【００４３】
Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)Ｒ10である式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ9＝ＳＨである式Ｉの化合物を、相当するスルフィド（Ｒ9＝Ｓ(-)）に変換しそしてそれからメタ−クロロ過安息香酸でスルフィン酸(Ｒ9＝ＳＯ2Ｈ)に酸化し（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照）、この化合物から、文献から知られている方法によって、相当するスルフィン酸エステルまたはアミドＲ9＝Ｓ(Ｏ)Ｒ10（Ｒ10≠ＯＨ）を製造することによって製造される。一般に、Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)nＲ10（ｎ＝１、２）である式Ｉの化合物の製造に対して、文献から知られている他の方法もまた使用することができる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下またはVol. E 11/2, Stuttgart 1985, 1055頁以下参照）。
【００４４】
Ｒ9＝Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)n(ｎ＝１、２）である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982)から既知の方法によって適当なプレカーサーから合成される。選択された合成方法は、標的分子に適している。
Ｒ9＝Ｃ(Ｓ)Ｒ10である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 and E 5/2，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）から知られている方法によって合成することができる。
【００４５】
Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)nＲ10(ｎ＝１、２）、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)n（ｎ＝１、２）またはＣ(Ｓ)Ｒ10である式Ｉの化合物も、また勿論、上述したようなフラグメントカップリングによって製造することができる。この方法は、例えば（商業的に入手できる）アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはそれから誘導された誘導体、例えばエステルまたはアミドが式ＩのＦ−Ｇに含有されている場合に有利である。
【００４６】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−が
【化１８】
0004077535.tif 000011
の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えば式III
Ｑ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      III
（式中、Ｑは容易に求核的に置換できる脱離基である）の化合物を型
【化１９】
0004077535.tif 000012
の適当なグアニジン（誘導体）または型
【化２０】
0004077535.tif 000013
の環状グアニジン（誘導体）と反応させることによって製造することができる。
【００４７】
Ｑがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオまたはメチルチオ、２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIIの活性化酸誘導体は、有利にはそれ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）またはカルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）から得られる。後者のクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルとの反応によって基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から得られる。
【００４８】
カルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）のほかに、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えばメチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミダゾリル）はカルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)参照〕、混合無水物（Ｑ＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)ＯまたはＴｏｓＯ）は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシ−カルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ")〔WeissおよびKrommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣用の他の活性化剤を使用して実施することもできる。式IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985）350頁の情報文献に記載されている。
【００４９】
式IIIの活性化カルボン酸誘導体とそれぞれのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施される。この点に関して、２０℃〜これらの溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、メチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）とそれぞれのグアニジンとの反応において適当であることが証明された。式IIIの化合物と塩でない遊離のグアニジンとの大部分の反応の場合において、反応は有利には非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン中で実施される。しかしながら、塩基（例えば、ＮａＯＨ）を使用する場合は、式IIIの化合物とグアニジンとの反応において溶剤として水を使用することもできる。Ｑ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合する酸捕捉剤を加えて、例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形態において有利に実施される。
【００５０】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｃ(Ｏ)−または型
【化２１】
0004077535.tif 000014
の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同様にして製造することができる。
【００５１】
Ｒ1−Ｙ−Ａが型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−またはスルホキシルグアニジンまたは型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−またはスルホキシルアミノグアニジンまた
【化２２】
0004077535.tif 000015
である式Ｉの化合物は、文献から知られている方法により、S. Birtwell等, J. Chem. Soc. (1946) 491またはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, 620頁以下と同様にして、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈまたは
【化２３】
0004077535.tif 000016
を式IV
Ｑ−Ｓ(Ｏ)nＢ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      IV
（式中、Ｑは、例えばＣｌまたはＮＨ2である）のスルフィン酸またはスルホン酸誘導体と反応させることにより製造される。
【００５２】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）またはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）または型
【化２４】
0004077535.tif 000017
（ｎ＝１、２）の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同様にして得られる。
【００５３】
Ｙが上述した意義を有し、Ａが−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−または４−１０員の一環式または多環式の芳香族性または非芳香族性の環系（これは上述したように記載されたものでありそして上述したように置換されていてもよい）である式Ｉの化合物は、例えば使用される試薬に対して不活性である溶剤、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中において−２０℃と溶剤の沸点との間の温度、好ましくは０℃と６０℃との間の温度で、式Ｖ
Ｑ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ        Ｖ
（式中、ＱはＨＮＲ2−、ＨＯ−またはＨＳ−である）の化合物を適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲン（クロロギ酸トリクロロメチル）、トリホスゲン（炭酸ビストリクロロメチル）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）カーボネートまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、はじめに、式VI
【化２５】
0004077535.tif 000018
（式中、Ｒは、−ＮＲ2−、−Ｏ−または−Ｓ−でありそしてＱ′は、使用した炭酸誘導体によって、塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである）の置換された炭酸誘導体を得る。
【００５４】
これらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈ(Ｙが単一の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈ（Ｙが−ＮＲ2−である場合）との反応またはこれらの誘導体と型
【化２６】
0004077535.tif 000019
の一環または多環からなる系との反応を、アシルグアニジン（誘導体）の製造において上述したように実施する。
【００５５】
Ｆが−Ｒ2Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または−Ｒ2Ｎ−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−である式Ｉの化合物は、例えば文献から知られている方法によって、式VII
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨＲ2      VII
の化合物をイソシアネートＯＣＮ−ＧまたはイソチオシアネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造される。
Ｆが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＳＯ2ＮＲ2−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば文献から知られている方法によって、
R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q
（式中、Ｑは容易に求核的に置換できる脱離基、例えばＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＨ3などである）をＨＲ2Ｎ−ＧまたはＨＯ−Ｇと反応させることによって製造することができる。
【００５６】
Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が型
【化２７】
0004077535.tif 000020
の一環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献（例えばA.F. Mckay等, J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M.N. Buchman等, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949)，766, F. Jung等, J. Med. Chem. 34 (1991) 1110またはG. Sorba等, Eur. J. Med. Chem. 21 (1986), 391参照）から知られている方法によって、式VIII
ＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      VIII
の化合物を型
【化２８】
0004077535.tif 000021
（式中、Ｘは求核的に置換できる脱離基、例えばハロゲンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3またはＨＮ−ＮＯ2である）の一環または多環と反応させることによって製造することができる。
【００５７】
Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が型
【化２９】
0004077535.tif 000022
の一環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献（例えばT. Hiroki等, Synthesis (1984) 703またはM. Purkayastha等, Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646参照）から知られている方法によって、式VIIIの化合物を型
【化３０】
0004077535.tif 000023
（式中、Ｘは、脱離基、例えば−ＳＣＨ3である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００５８】
Ｄが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222に記載されているように、式IX
Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ                 IX
（式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の化合物を型Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの化合物とパラジウム−接触反応させることによって製造することができる。
同様に、Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えばパラジウム−接触反応において、式Ｘ
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ    Ｘ
（式中、ＸはＩまたはＢｒである）の化合物を型ＨＣ≡Ｃ−Ｇの化合物と結合させることによって製造することができる。
文献から知られている製造方法は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Weley & Sons, 1985）に記載されている。
【００５９】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物としてまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣用の医薬的に無害の賦形剤および添加剤に加えて活性成分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製剤は、普通、治療的に活性な化合物約０.５〜９０重量％を含有する。
【００６０】
医薬は、例えばピル、錠剤、ラッカー処理した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液、ミクロカプセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で鼻内的に実施することもできる。
【００６１】
医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造される。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造には、例えばラクトース、とうもろこし殿粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然、または硬化油などである。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射用溶液を製造するための適当な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油などである。ミクロカプセル、移植片またはロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳酸の共重合体である。
【００６２】
活性化合物および賦形剤のほかに、医薬製剤は、また、添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味料または芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤、デポ効果を達成する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩の２種または３種以上の化合物を含有することもできる。さらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物のほかに、１種または２種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもできる。
【００６３】
投与量は、広範囲にわたって変化することができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適した量である。経口投与の場合、一日当たりの投与量は、一般に、有効な効果を達成するためには、体重１kg当たり０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、特に０.３〜０.５mg／kgである。静脈内投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、体重１kg当たり約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０mg／kgである。特に、比較的多量の投与の場合の一日当たりの投与量は、１回以上、例えば２、３または４回に分けて投与することができる。ある場合においては、個々の挙動によって、上述した一日当たりの投与量から、増加または減少させることが必要である。
【００６４】
【実施例】
生成物は、質量スペクトルおよび／またはＮＭＲスペクトルによって確認した。
実施例１
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチル−メチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸(１.５)
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３１】
0004077535.tif 000024
【００６５】
(１ａ)  (２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(４−(３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル(１.１)
４−ブロモブタン酸エチル８.２９ml（５７.９ミリモル）および炭酸セシウム２８.２１ｇ(８６.５８ミリモル)を、アセトン２８０ml中の第３ブチルＮ−ベンジルオキシカルボニルチロシン２１.５ｇ(５７.９ミリモル)に加え混合物を撹拌しながら加熱還流した。２時間後に、さらに４−ブロモブタン酸エチル２mlおよび炭酸セシウム２ｇを加えた。さらに２時間後に、さらに４−ブロモブタン酸エチル２mlおよび炭酸セシウム３ｇを加え室温で一夜放置した後、再び４−ブロモブタン酸エチル９mlを加え混合物をさらに６時間加熱還流した。冷却後、それを濾過し、残留物をアセトンで洗浄し濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルにとり有機相を順次３％の濃度のクエン酸溶液、３×Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。エーテル相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、乾燥剤を濾去し濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。淡黄色の油３１.３ｇを得た。このものは、さらに精製をすることなく(１.２)の合成に使用した。
【００６６】
（１ｂ）  (２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(４−(３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ)フェニル）プロピオン酸第３ブチル(１.２）
第３ブタノール１５０ml中のグアニジン３.６４ｇ（６１.６９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中の（１.１）の２０ｇ（４１.２３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。それから、さらに、第３ブタノール１５０ml中のグアニジン４.５ｇを加え反応溶液を室温で７時間撹拌し、約１／２に濃縮し室温でさらに１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し残留物をはじめにＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（９５／５／０.５）を使用して塩基性Ａｌ2Ｏ3を通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（９０／１０／０.５）を使用してＭＰＬＣによりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。（１.２）の８.６ｇ（４２％）を得た。
【００６７】
（１ｃ）  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸塩酸塩（１.３）
９５％濃度のトリフルオロ酢酸３０mlを、（１.２）の８.６ｇ（１７.３ミリモル）に加え混合物を室温で２５分撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器中で濃縮し、トルエンと一緒に２回濃縮した。残留物を、希酢酸にとり、水で処理し凍結乾燥した。このようにして得られた無色の固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（９０／１０／０.５）を使用してＭＰＬＣによってシリカゲル上で精製した。濃縮および凍結乾燥後、無色の固体５.５ｇ（７２％）を得た。
この物質４００mgを、ＭｅＯＨ ３０mlに溶解しメタノール性塩化水素溶液の添加後、ベンジルオキシカルボニル保護基を１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化分解的に開裂した。沈殿した生成物をＤＭＦの添加により溶解し、触媒を濾去し、濾液を濃縮し残留物を凍結乾燥した。（１.３）の３２０mgが無色の固体として得られた。
【００６８】
（１ｄ）  ４−ニトロフェニル炭酸１−アダマンチルメチル（１.４）
クロロギ酸４−ニトロフェニル６０５mg（３ミリモル）を、ピリジン７ml中の１−ヒドロキシメチルアダマンタン４９９mg（３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。高真空中で濃縮した後、残留物を、（１.５）の製造に直接使用した。
【００６９】
（１ｅ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（１.５）
（１.４）の１１４.５mgを、ＤＭＦ ２ml中の(１.３)の１４６mg(０.３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン０.０５９mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去した後、残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルで処理した。沈殿を濾去し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（１００／２５／２）を使用して分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した。（１.５）の１０mgを得た。
【００７０】
実施例２
（２Ｓ）−２−((２−（１−アダマンチル）エチル）オキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（２.２）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３２】
0004077535.tif 000025
（１.３）の合成は、実施例１、（１ｃ）に記載したようにして実施した。（２.１）は、実施例１、（１ｄ）の（１.４）と同様にして１−（２−ヒドロキシエチル）アダマンタンおよびクロロギ酸４−ニトロフェニルから製造し（２.２)の合成に直接使用した。
【００７１】
（２Ｓ）−２−((２−（１−アダマンチル）エチル）オキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（２.２）
（２.１）の１１９mgを、ＤＭＦ ２ml中の（１.３）の１４６mg（０.３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。イミダゾール２.３mgおよびピリジン０.３mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過後、溶剤を真空中で除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（１００／２５／２）を使用して分取用薄層クロマトグラフィーによって分離した。(２.２）の１９mgが得られた。
【００７２】
実施例３
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（ｇ）。
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３３】
0004077535.tif 000026
【００７３】
（ａ）  ４−（２−メトキシカルボニルビニル）安息香酸
マロン酸モノメチルカリウム１８.７４ｇ（０.１２モル）を、ピリジン１８mlに懸濁した。４−カルボキシベンズアルデヒド１５.０１ｇ（０.１モル）およびピペリジン０.８５ｇ（０.０１モル）を、撹拌しながら室温（ＲＴ）で加え、混合物をＣＯ2の発生が終わるまで（約２時間）、還流下で沸騰した。さらに、ピリジン６０mlを加え、混合物をさらに１時間還流下で撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、氷５００mlおよび濃ＨＣｌ １１０mlで処理した。添加完了後、混合物をさらに２０分撹拌し、生成物を吸引濾去し、水で洗浄しイソプロパノールから再結晶した。
収量：１２.８５ｇ（６２％）
1H NMR (200 MHz, DMSO)：δ=3.75 (s, 3H, OCH3), 6.76 (d, J=15 Hz, 1H, CHCOOCH3), 7.73 (d, J=15 Hz, 1H, Ar-CH), 7.84 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.98(d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 13.11 (s, ブロード, 1H, COOH)
ＭＳ：Ｃｌ+、ｍ／ｅ＝２０７.２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）
ＨＰＬＣ：（ＲＰ１８：ヌクレオシル３００−５−Ｃ１８、２５０×４mm）、緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル（８０v/v％）；Ｈ2Ｏ（２０v/v％）；０.１％ＴＦＡ；勾配：（１）５分、１０％緩衝液Ｂ；（２）２０分にわたり９０％緩衝液Ｂまで；（３）５分、９０％緩衝液Ｂ；流速１ml／分；Ｒt＝１８.０５分
【００７４】
（ｂ）  ４−（２−メトキシカルボニルエチル）安息香酸
４−（２−メトキシカルボニルビニル）安息香酸（実施例ａ）８ｇ（３８.８ミリモル）を、ジオキサン２５０mlに懸濁しＲＴで７時間Ｐｄ／Ｃ（１０％）上で１バールのＨ2で水素添加した。混合物を濾過し溶剤を真空中で蒸発した。
収量：８.０５ｇ（１００％）
1H NMR (200 MHz, DMSO): d=2.67 (t, J=8 Hz, 2H, CH2-COOMe), 2.93 (t, J=8 Hz, 2H, Ar-CH2), 3.59 (s, 3H, OCH3), 7.35 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 12.80 (s, ブロード, 1H, COOH)
ＭＳ：Ｃ１+、 ｍ／ｅ＝２０９.２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）
ＨＰＬＣ：（ＰＲ１８：ヌクレオシル３００−５−Ｃ１８、２５０×４mm）、緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル（８０v/v％）；Ｈ2Ｏ（２０v/v％）；０.１％ＴＦＡ；勾配：（１）５分、１０％緩衝液Ｂ；（２）２０分にわたり９０％緩衝液Ｂまで；（３）５分、９０％緩衝液Ｂ；流速１ml／分；Ｒt＝１７.０３分
【００７５】
（ｃ）  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３−ブチル
４−（２−メトキシカルボニルエチル）安息香酸（実施例ｂ）３５４mg（１.７ミリモル）および（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノ−プロピオン酸第３ブチル５００mg（１.７ミリモル）を、ＤＭＦ ３mlに溶解しＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）５５７mgおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２０４mg（１.７ミリモル）で処理し、溶液をＲＴで７時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エチル（ＥＡ）に溶解しＫＨＳＯ4およびＮａＨＣＯ3溶液で中性になるまでそれぞれ３回洗浄し、有機相を分離、乾燥し、溶剤を真空中で留去した。
収量：７７０mg（９３％）
ＭＳ：ＥＳ+、 ｍ／ｅ＝４８５.２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）
【００７６】
（ｄ）  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル
２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩１.２５ｇ（９.２ミリモル）およびカリウム第３ブトキシド１.０３ｇ（９.２ミリモル）を、無水のＤＭＦ ３mlに溶解し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。それから、ＤＭＦ １ml中の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル(実施例ｃ)７４０mg（１.５３ミリモル）を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。それを、氷酢酸を使用してpH４に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（９／１／０.１／０.１のジクロロメタン／メタノール／氷酢酸／水）した。
収量：１９０mg（３８％）
ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝５５２.３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）
【００７７】
（ｅ）  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル（実施例ｄ）１９０mg（０.３４ミリモル）を、９５％トリフルオロ酢酸５mlに溶解し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で溜去し、混合物をトルエンと一緒に共蒸発し、残留物を氷酢酸に溶解し、溶液を水で希釈し凍結乾燥した。
収量：１７０mg（１００％）
ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝４９６.３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）
【００７８】
（ｆ）  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（実施例ｅ）１００mg（０.２ミリモル）を、ジオキサン１５mlに溶解し、氷酢酸０.０１２mlで処理し、ＲＴおよび１バールのＨ2でＰｄ／Ｃ（５％）上で水素添加した。２時間後に、メタノール１５mlを加え混合物をＲＴおよび１バールのＨ2でさらに５時間水素添加した。それを濾過し溶剤を真空中で蒸発した。
収量：６７.４mg（９３％）
ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝３６２.２（Ｍ＋Ｈ+、３０％）；１７３.０(１００)
【００７９】
（ｇ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（実施例ｆ）６７.４mg（０.１８６ミリモル）を、ジオキサン４mlに溶解した。撹拌しながら、はじめに飽和ＮａＨＣＯ3溶液４ml、それから１−アダマンチルメチル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート５７mgをＲＴで加えた。混合物を、ＲＴで２４時間撹拌し、氷酢酸を使用してpH４に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物をＲＰ−１８（Lichrospher C-18）上でクロマトグラフィー処理(水中の２０v/v％のアセトニトリル、０.１％のトルフルオロ酢酸、４０v/v％までのアセトニトリル）した。
収量：３０mg（３０％）
ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝５５４.４（Ｍ＋Ｈ+、１００％）
【００８０】
実施例４
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸
【化３４】
0004077535.tif 000027
【００８１】
（ａ）  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル（４.２）
実施例１からの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル（１.１）の１００ｇ（０.２０６モル）を、メタノール１リットルに溶解し、溶液をメタノール性塩化水素溶液および２０％水酸化パラジウム／炭素１０ｇで処理し水素を６時間通した。それから、触媒を濾去し、溶液を蒸発し、残留物を第３ブチルエーテルで処理した。形成した沈殿を濾去した。無定形の粉末７２ｇ（９０％）が得られた。
【００８２】
（ｂ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３−ブチル（４.３）
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）８９２mg（５.５ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml中の１−ヒドロキシメチルアダマンタン８３０mg（５ミリモル）の溶液に加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。それを、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニル−プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル１ｇ（２.５７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）４４２μl（２.５７ミリモル）で処理し、混合物を５０℃で一夜撹拌した。冷却後、それを酢酸エチルにとり、有機相を順次に３％濃度のクエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、３×Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を使用して乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９９／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。油１.１９ｇ（８５％）を得た。これを、精製することなく、（４.４）の合成に使用した。
【００８３】
（ｃ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸第３−ブチル（４.４）
２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩３９８mg（２.９４ミリモル）を、メタノール７mlに溶解し、カリウム第３ブトキシド３３０mg（２.９４ミリモル）で処理した。４０分後に、沈殿した塩を濾去し濾液を濃縮した。残留物を、ジメチルホルムアミド３mlに溶解し（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３−ブチル（４.３）３６５mgの溶液に加えた。混合物を４０℃で５時間加温し、溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルにとり有機相をＨ2Ｏおよび飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相を濃縮し残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（９０：１０：０.５：０.５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無定形の粉末１００mgが得られ、このものは、さらに精製することなく（４.５）の合成に使用した。
【００８４】
（ｄ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）プロピオン酸（４.５）
実施例４.４の第３ブチルエステル１００mgを、トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ（９５：５）１０mlに溶解した。３０分後に、反応溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。次の凍結乾燥によって、（４.５）の８５mgを得た。
【００８５】
実施例５
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（５.１）
【化３５】
0004077535.tif 000028
合成は、実施例４と同様に実施した。
【００８６】
（ａ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル（５.１）
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル４３６mg（０.８ミリモル）を、ＤＭＦ １０ml中の２−アミノ−４,５−ジヒドロイミダゾール塩酸塩３８８mg（３.２ミリモル）およびカリウム第３ブトキシド３５９mg（３.２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を、一夜撹拌した。反応が終了した後、それを、実施例４ｃと同様に処理しそして同じ溶離剤混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。（５.１）の１８８mg（０.３２ミリモル）が得られた。
【００８７】
（ｂ）  （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（５.２）
（５.１）の１８８mg（０.３２ミリモル）を、トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ（９５：５）１０mlに溶解した。３０分後に、溶剤を真空中で除去し残留物をジイソプロピルエーテルで処理した。凍結乾燥後、（５.２）の無定形の粉末１６８mgを得た。
【００８８】
薬理学的試験
本発明の化合物による骨吸収の阻害は、例えばWO 95／32710と同様に、破骨細胞吸収試験（“ＰＩＴ ＡＳＳＡＹ"）によって測定することができる。
ビトロネクチン受容体αVβ3に対する本発明による化合物の阻害作用は、例えば以下に記載するように、ヒトのビトロネクチンに対する２９３細胞の結合の阻害を測定する試験（試験結果では、Ｖｎ／２９３細胞試験と略記する）によって測定することができる。
【００８９】
１. ヒトのビトロネクチンの精製
ヒトのビトロネクチンは、ヒトの血漿から単離し、Yatohyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292の方法によりアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。
２. 細胞試験
ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットのＤＮＡ配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細胞系である２９３細胞を、高い発現割合（＞５００,０００αVβ3受容体／細胞）を得る目的で、ＦＡＣＳ法によって選択した。この選択した細胞を、１個の細胞当たりαVβ3の＞１,０００,０００コピーの発現割合を有する安定な細胞系（１５Ｄ）を得るために再び培養し選択した。
【００９０】
平らな底部を有するLinbro ９６−ウエル組織培養プレートを、燐酸塩−緩衝化した生理食塩溶液（ＰＢＳ）中のヒトのビトロネクチン（０.０１mg／ml、０.０５ml／ウエル）で４℃で一夜被覆し、０.５％強度のＢＳＡでブロックする。グルコース−含有ＤＭＥＭ培地中の１０-10−２×１０-3モル／リットルの試験物質の溶液を製造しそれぞれの場合においてこの溶液０.０５ml／ウエルをプレートに加える。αVβ3の高いレベルを示す細胞（例えば１５Ｄ）をグルコース−含有ＤＭＥＭ培地に懸濁しそしてこの懸濁液を培地０.０５ml当たり２５,０００の細胞の含量に調節する。この細胞懸濁液０.０５mlを、それぞれのウエルに加えプレートを３７℃で９０分インキュベートする。プレートを温かいＰＢＳで３回洗浄して未結合の細胞を除去する。結合した細胞を、０.２５％のトライトンＸ−１００を含有するクエン酸塩緩衝液（２５ミリモル、pH５.０）中で溶解する。それから、ヘキソーズアミダーゼ基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドを加え、プレートを３７℃で９０分インキュベートする。反応を、グリシン（５０ミリモル）／ＥＤＴＡ（５ミリモル）緩衝液（pH１０.４）で中止しそれぞれのウエルの吸収を、４０５〜６５０nmで測定する。データは、標準法を使用して評価する。
【００９１】
次の試験結果が得られた。
0004077535.tif 000029