(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性で移植可能な、眼内に移植するための大きさであり、少なくとも１週間の期間デキサメタゾンを眼に連続的に送達するための眼用制御放出型薬物送達デバイスであって、該デバイスは、送達されるデキサメタゾンを含むコアを覆う、実質的に不浸透性のポリマー外層を備え、ここでデバイスは、０．５〜４mmの直径および３〜７．２mmの長さを有する円筒形であり、２．６〜３．４ｍｇのデキサメタゾンを含み、該外層は２つ、３つまたは４つのオリフィスを有し、該オリフィスは、全体で該デバイスの全表面積の１．８８４〜５．９６２％の面積を有する、デバイス。
【請求項２】
前記ポリマー外層は、デキサメタゾンおよび眼の体液に対して実質的に不浸透性であり、デキサメタゾンは該体液に溶解でき、該オリフィスは、該体液がオリフィスを通過し、コアと接触してデキサメタゾンを溶解し、溶解されたデキサメタゾンは該オリフィスを通ってデバイスの外部へ移動できるような開口である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記外層が、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化エチレンプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、もしくはシリコーン、またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記外層が生分解性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記コアがアジュバントをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記オリフィスが、約０．００１ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲の直径を有する円形開口部を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記コアが、本質的にデキサメタゾンからなる、請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、眼の中に移植可能である生体適合性の徐放性薬物送達デバイスに関する。従って、本発明は、薬剤の送達、ポリマー化学、および医学の科学的教義を超越する。
【０００２】
（背景技術）
失明の主な原因は、眼の中に薬物または治療薬剤を導入し、そしてこれらの薬物または薬剤を眼に治療上有効な濃度で必要な期間維持する無能力である。全身性投与は、理想溶液でなくてもよい。なぜならば、しばしば、受け入れられない高レベルの全身性投薬が、薬物の受け入れられない副作用の増大した発症率を伴って、有効眼内濃度を達成するために必要とされる。簡単な眼内滴下または塗布は、多くの場合において受け入れられる代替法ではない。なぜならば、薬物は、流涙作用により迅速に洗い流され得るか、または眼内から全身循環へと枯渇されるからである。
【０００３】
より良い解決法は、眼に移植され得る送達デバイスを提供することであろう。その結果、所望の薬物の制御された量が、数日、数週、またはさらに数ヶ月の期間にわたって、定常的に放出され得る。いくつかのこのようなデバイスは、先行技術において報告されている。例えば、米国特許第４，８５３，２２４号を参照のこと。これは、眼球状態の処置のために、眼の前区または後区に導入するための生体適合性インプラントを開示する。米国特許第５，１６４，１８８号は、眼の脈絡膜上の空間または毛様体輪内への目的の薬物を含む生分解性インプラントの導入による眼の状態の処置の方法を開示する。米国特許第５，８２４，０７２号、同第５．４７６．５１１号、同第４．９９７，６５２号、同第４，９５９，２１７号、同第４，６６８，５０６号、および同第４，１４４，３１７号もまた参照のこと。
【０００４】
上記に開示される多くのデバイスは、複数の層から構成され、そしてそれらの設計および製造を複雑にする。さらに、このデバイスのいくつかは、浸透圧的に駆動される。ここで、浸透圧勾配は、デバイスからの薬物流失の原因となる。いくつかの場合において、薬物放出は、イオン勾配により制御される。従って、これらのデバイス（これらは、眼環境と適合し得ない）は、さらなる浸透圧薬剤またはイオン性薬剤を必ず含まなければならない。従って、設計の単純である、薬物流出のために、浸透圧薬剤またはイオン性薬剤を必要とせず、そして長期かつ連続した、眼の薬物送達の目的をさらに達成する生体適合性の眼移植可能な徐放性薬物送達デバイスの必要性が存在する。本発明は、この必要性をかなえる。
【０００５】
（発明の開示）
生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスであって、このデバイスは、送達されるべき薬物を含むコアを覆う、実質的に不透過性のポリマー外層を備える。ここでこの外層は、１つ以上のオリフィスを有し、そしてこのオリフィスは、合計で、このデバイスの全表面積の１０％未満の表面積を有する。
【０００６】
本発明のデバイスの外層は、生分解性に製造され得る。
【０００７】
本発明のデバイスは、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗癌剤、抗緑内障剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、ポリマーまたはこれらの混合物を送達するために用いられ得る。
【０００８】
本発明は、上記のような生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスを提供する。ここで、外層は、ポリテトラフルオロエチレンを含み、コアは、ゲンタマイシン、セファゾリン、またはこれらの混合物を含み、そしてオリフィスの全面積は、このデバイスの全表面積の１％未満である。
【０００９】
上記のような生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスの外層は、ポリフッ素化エチレンプロピレンを含み、そしてコアは、デキサメタゾンを含み、そしてオリフィスの全面積は、このデバイスの全表面積の７％未満である。
【００１０】
上記のような生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスの外層は、ポリテトラフルオロエチレンを含み、そしてコアは、アルドースレダクターゼインヒビターを含み、そしてオリフィスの全面積は、このデバイスの全表面積の８％未満である。
【００１１】
外層が、ポリテトラフルオロエチレン、またはシリコーンもしくはこれらの混合物を含み、そしてコアが、ガンシクロビル［９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］−グアニン］を含み、そしてオリフィスの全面積は、このデバイスの全表面積の１％未満である、上記のような生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスもまた提供される。
【００１２】
外層が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはこれらの混合物を含み、そしてコアが、ガンシクロビル［９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］−グアニン］を含み、そしてオリフィスの全面積は、このデバイスの全表面積の１％未満である、上記のような生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスもまた提供される。
【００１３】
生体適合性の移植可能な眼徐放性薬物送達デバイスを投与するための、方法もまた提供される。
【００１４】
（発明の実施形態）
（Ａ．一般技術）
当業者は、本明細書中に記載の薬学的デバイスおよび方法が、調製され得、薬学分野における公知の手順を適用することにより実施され得ることを容易に理解する。従って、本発明の実施は、他に示されない限り、薬学的投薬形態の設計、薬物開発、薬理学、有機化学、およびポリマー科学を含む製薬科学の従来技術を用い得る。例えば、一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）（以下、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ）を参照のこと。
【００１５】
（Ｂ．定義）
本明細書中で用いられる場合、特定の用語は、以下に定義される意味を有する。明細書および特許請求の範囲において用いられる場合、単数形ａ、ａｎおよびｔｈｅは、文脈が他で明白に指図しない限り、複数の言及を含む。例えば、薬物は、ここで開示される本発明における使用のための１つ以上の薬物のことをいってもよい。
【００１６】
徐放性とは、デバイスから、予め決定された速度での所定の薬物の放出のことをいう。このような放出の速度は、０次、偽０次、１次、偽１次などであり得る。従って、比較的一定量の薬物、または予想される変化量の薬物は、特定の時間にわたり送達され得る。
【００１７】
送達とは、薬物を含むデバイスからデバイスを囲む環境へのこの薬物の放出のことをいう。薬物がこのように放出されるこの環境は、この薬物の活性の最高の場所であってもよいし、この場所でなくてもよい。いくつかの例において、放出される薬物は、活性の最高の場所へ輸送される必要があり得る。
【００１８】
生体適合性とは、デバイス、ポリマーまたは成分が、実質的に非免疫原性であり、かつ毒性産物、潜在的炎症性産物、または免疫原性反応産物を投与の組織部位に残さないことを意味する。
【００１９】
用語眼（ｏｃｕｌａｒ）とは、眼（ｅｙｅ）のことをいい、眼の筋肉、神経、血管、涙管、膜など、ならびに眼およびその生理学的機能と直に関係する構造の全てを含む。用語眼、眼の構造、および眼は、本開示を通じて交換可能に用いられる。
【００２０】
眼送達（ｏｃｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｌｙ）とは、眼への所望の薬物の送達のことをいう。さらに、眼送達は、眼を介する全身性送達を含み得る。なぜならば、当業者は、眼における特定の部位への局所送達は、眼の高度に灌流された性質により、薬物を、血管を介して吸収させ、眼から離れた部位へ運び、全身性送達を導くことを生じ得ることを、理解するからである。この特徴を与えられることは、眼を介する全身性送達を目標とするいくつかの場合において、有利であり得る。このような全身性送達もまた、本発明の範囲内である。
【００２１】
用語生分解性とは、成分、キャリア、または処方物が、生物学的媒体（例えば、体液、および体液を含むかまたは体液により浸される解剖学的構造体）のことを意味する。あるいは、生分解性とは、生分解性ポリマーの状況（例えば、ポリマーの分子量が、経時的なモノマーの数の減少により減少する状況）におけることをいう。体液の例としては、血液、血漿、唾液、涙、リンパ、尿などが挙げられる。体液を含むかまたは体液により浸される解剖学的構造体の例としては、口腔、鼻腔、尿生殖管、呼吸管、胃腸管、眼系などが挙げられる。このような体液における侵食は、溶解、分散、摩擦、重力などによるものであり得る。
【００２２】
用語薬物送達または送達デバイスまたは単純にデバイスとは、本明細書中で用いられる場合、被験体に対する薬物を含む、および／または被験体に対して薬物を送達する組成物、ならびに、一般には、さもなければ薬理学的不活性であると考えられる組成物のことをいう。本発明のデバイスは、外層、コア、および外層中の少なくとも１つのオリフィスを備える。被験体は、ヒトまたは任意の動物であり得る。用語動物としては、任意の公知の動物、ならびに魚類、鳥類、および爬虫類が挙げられる。
【００２３】
外層は、オリフィスにより外層に提供される開口を除き、薬物送達デバイスのコア全体を覆う材料の層である。このデバイスの製造方法に依存して、外層および薬物コアは、実質的にお互いに接触してもよいし、お互いに接触しなくてもよい。外層材料は、ポリマー組成物から製造され得、そして、使用される場合に、体液および送達される薬物に対して実質的に不透過性である。ここで、体液の流入および薬物の流出は、実質的または完全に、オリフィスを介して生じる。
【００２４】
実質的に不透過性、不透過性、または非透過性とは、デバイスの外層の透過性特性のことをいう。ここで、水または体液、ならびにデバイスの外層を横切る薬物を含むコア組成物の流入および流出は、最小（ｄｅ  ｍｉｎｉｎｕｓ）である（すなわち、このデバイスにおいて提供されるオリフィスを介して生じるものを除いて、非実質的である）。当業者は、移植された場合に、長期にわたり体液を完全に不透過性を残し得るデバイスはないことを認識し得る。しかし、本発明の目的は、たとえ、デバイスが体液に対して透過性である、または透過性であったとしても（ここで、このような透過性は、デバイスにおいて提供されるオリフィス以外の手段を介して生じるかまたは生じた）、このデバイスの徐放性特性は、実質的に影響されない場合に、達成される。例えば、移植中のデバイスの偶然の穿刺は、このデバイスを透過性にし得る。デバイスが再充填可能なデバイスである場合、このデバイスの穿刺は、このような再充填の間に生じ得る。これらの場合において、このデバイスは、このような穿刺を介して透過性になり得る。しかし、このデバイスは、その徐放性特性が影響されない限り、不透過性または実質的に不透過性であると考えられるべきである。
【００２５】
コアは、送達されるべき薬物を含み、そして必要に応じて、アジュバントと混合される。
【００２６】
用語薬物としては、任意の公知の薬理学的に活性な薬剤およびその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ（例えば、エステル、もしくはエーテル）、またはプロドラッグの塩、またはエタノールのような溶媒、またはこのような薬理学的に活性な薬物の他の誘導体が挙げられる。これらの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、溶媒および誘導体は、当該分野分野で公知である。
【００２７】
薬理学的に活性な薬物の塩は、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基から誘導され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、およびリン酸が挙げられる。塩基の例としては、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム）、アンモニア、および式ＮＷ4+（ここで、ＷはＣ1-4のアルキル）の化合物が挙げられる。
【００２８】
有機塩の例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、ウンデカン酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、樟脳酸（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ニコチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、トシル酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ドデカスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、およびフェニルプロピオン酸塩。正式に認定された塩のいくつかは、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ、前出、８３章に列挙される。
【００２９】
用語化合物の誘導体は、本明細書中で用いられる場合、化学的に修飾された化合物を意味する。ここで、化学的修飾は、化合物の１つ以上の官能基および／または存在する場合、芳香族構造、脂環式構造、または複素環式構造で置換される。しかし、誘導体は、それが誘導される化合物の薬理学的活性を保持することが予想される。
【００３０】
用語プロドラッグとは、薬理学的に活性な化合物の前駆体のことをいい、ここで、それ自身の前駆体は、薬理学的に活性であってもよいし、活性でなくてもよいが、投与される際に、目的の薬理学的に活性な薬物へと、代謝的または他のもののいずれかで、転換される。いくつかのプロドラッグが調製されており、そして種々の薬剤が開示されている。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．およびＭｏｓｓ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７８：１２２−１２６（１９８９）を参照のこと。従って、当業者は、有機合成の一般に用いられる技術を用いて、これらの誘導体およびプロドラッグを調製する方法を知っている。
【００３１】
さらに、本明細書中に記載される、多型体、異性体（立体異性体、幾何異性体、および光学異性体を含む）および薬剤のアノマーが意図される。
【００３２】
さらに、用語薬物は、核酸配列を含む。これらの核酸配列は、「裸で」またはベクター中にパッケージ化されて、送達され得る。ここで、裸の核酸またはベクターにパッケージ化された核酸は、眼組織の細胞膜と相互作用することにより、所望の薬理学的効果、生理学的効果、または免疫学的効果を提供し得る。他方で、この核酸は、眼細胞により取込まれ得る。ここで、この核酸は、細胞に取込まれ、そしてタンパク質を産生するために発現される。従って、産生されたタンパク質は、種々の生理学的機能、薬理学的機能、または免疫学的機能を有し得る。例えば、１つの局面において、このタンパク質は、眼細胞に結合することにより、免疫原として作用して、それによりキラーＴ細胞による攻撃を生じて、細胞死を引き起こし得る免疫学的反応を開始し得る。このような細胞死は、例えば、癌状態の眼を処置する場合に所望される。別の局面において、このタンパク質は、眼組織中の上皮細胞の増殖を刺激し得る。本発明のデバイスにより送達可能ないくつかの成長（増殖）因子としては、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、毛様神経成長因子（ＣＮＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。いくつかのベクター（ウイルス（例えば、アデノウイルス）および非ウイルス（例えば、リポソーム）を含む）、ならびにこのようなベクターに核酸を取込む方法は、当該分野分野で公知である。
【００３３】
用語薬物および薬剤は、本明細書中で用いられる場合、同じ意味であり、従って交換可能に用いられる。
【００３４】
アジュバントは、（１）薬物の放出の速度；（２）薬物の安定性；（３）薬物の溶解度；（４）コア自身の物理化学的特性（緊密さ、ｐＨなどを含む）、のいずれかに影響し得る薬剤である。しかし、アジュバントは、浸透圧またはイオン勾配を提供することにより放出速度に影響するそれらの成分を含まない。１つの局面において、アジュバントは、可溶化剤、溶解度低下剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および分散剤を含み得る。
【００３５】
可溶化剤は、処方物における薬剤の溶解度を増加させる。可溶化剤は、好ましくは、約０．０１重量％と約２０重量％の間の最終処方物、より好ましくは、約０．１重量％と１０重量％の間の最終処方物を含む。
【００３６】
溶解度低下剤は、所望の放出特性を達成するための処方物において用いられ得る。薬物の溶解度は、当該分野で公知の技術（例えば、錯体化などにより）により低下させ得る。錯体化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）の例としては、以下が挙げられる：２−ヒドロキシニコチン酸、２−ヒドロキシフェニル酢酸、シクロデキストラン、フタル酸、ポリエチレングリコール、ヒドロキノン、およびそれらの誘導体、カフェイン、胆汁塩および胆汁酸。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、用語溶解度は、溶質が溶媒中に溶解する程度のことをいう。ここで、溶質および「溶媒」は、物理状態が同じであるものでもよいし、異なっているものでもよい。従って、固体、液体、または気体のような任意の「溶媒」における固体または液体の溶液は、この用語の範囲内である。
【００３８】
溶解度は、以下のような多くの方法で表現され得る：重量／体積（グラム／ｍＬ）；モル濃度（溶質のモル数／１０００ｇの溶媒）；モル分画（存在する総モル数の分画（これは１つの成分のモルである））；モル％（モル分画×１００）；規定度（１０００ｍＬ溶媒中に溶解された溶質のグラム等量重量数）；重量％（％ｗ／ｗ）；体積中の重量％（％ｗ／ｖ）；体積％（％ｖ／ｖ）。
【００３９】
溶解度はまた、以下のような用語により記載され得る：非常に可溶性（溶質の１部あたり溶媒の１部未満）；おおまかに可溶性（溶質の１部あたり溶媒の１〜１０部）；可溶性（溶質の１部あたり溶媒の１０〜３０部）；ゆるやかに可溶性（溶質の１部あたり溶媒の３０〜１００部）；わずかに可溶性（溶質の１部あたり溶媒の１００〜１０００部）；非常にわずかに可溶性（溶質の１部あたり溶媒の１０００〜１０，０００部）；および実質的に不溶性または不溶性（溶質の１部あたり溶媒の１０、０００部を超える）。さらなる詳細については、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ、前出、第１６章を参照のこと（これは本明細書中で参考として援用される）。
【００４０】
分散剤は、連続相において１つ以上の内部相の分散の形成を容易にする薬剤である。このような分散剤の例としては、懸濁剤および乳化剤が挙げられる。ここで、例えば、それぞれ、連続相は、水であり得、そして内部相は、固体または水に非混和性液体である。従って、分散剤は、懸濁剤および乳化剤を含み得る。
【００４１】
オリフィスとは、デバイスが用いられる場合、体液がデバイスに進入し得、そしてデバイス中に溶解した薬物が、デバイスの外へ移動し得る外層における開口をいう。この表現は、「通路」または「アパーチャ」または「穴（ｈｏｌｅ）」または「穿孔（ｂｏｒｅ）」などと同義である。このオリフィスは、任意の形態（例えば、円状、立方体形、楕円形、円筒型、円錐形、逆円錐形、不定形など）を有し得る。この送達デバイスは、１つ以上のオリフィスを有し得る。デバイスが一を超えるオリフィスを有して組み立てられる場合、このオリフィスは、単一のオリフィスの機能的等価物として構築され得る。
【００４２】
用語オリフィスの面積とは、オリフィスを提供するために取り除かれた外層の切片の表面積のことをいう。より詳細には、それは、外層の取り除かれた切片の一番遠い表面（すなわち、薬物コアから最も遠い外層の表面）、または外層の取り除かれた切片の最も近い表面（すなわち、薬物コアに最も近い外層の表面）のいずれかのことをいい、いずれにしても、最も小さい表面積を有する。この表面積は、二次元の平面における表面の面積として測定される。
【００４３】
従って、例えば、オリフィスが立方体である場合、オリフィスの表面積は、その二次元の平面（すなわち、四角）により表現される面積である。オリフィスが円筒型である場合、オリフィスの表面積は、円面の面積（高さ（すなわち、外層の厚さ）を無視する）である。オリフィスが円状である場合、オリフィスの表面積は、円面の面積である。オリフィスが円錐形である場合、オリフィスの表面積は、薬物コアに最も近いオリフィスの表面の面積である。オリフィスが逆円錐形である場合、オリフィスの表面積は、薬物コアに最も遠いオリフィスの表面の面積である。オリフィスが、開口した円筒型チューブの末端をシールしないままにすることにより形成される場合、このオリフィスの面積とは、円筒型デバイスの半径を有する円の面積のことをいう。
【００４４】
いくつかの局面において、例として、このデバイスが円筒型である場合、除去された部分の所定の表面は、湾曲を有し得ることが理解される。その表面の面積を計算することにおいて、上記したようにその表面が、二次元面において投影される場合、湾曲の効果は無視される。実際的な問題として、本発明のデバイスの外層は、一般的に約０．６ｍｍ以下の厚さを有するので、この厚さ（または高さ）の効果は、オリフィスの面積を計算することにおいて、無視されている。従って、例えば、円筒型のオリフィスまたは円状のオリフィスの面積を計算することにおいて、オリフィスの半径の測定のみが関連する。
【００４５】
用語、デバイスの全表面積とは、オリフィスの表面積を除かないデバイスの全外部表面積のことをいう。例えば、このデバイスが、デバイスの長手面上の一つのオリフィスを有する円筒型である場合、デバイスの全表面積は、式：（ｐ＊２πｒ）＋２πｒ2を用いて計算される。ここで、ｐおよびｒは、このデバイスの長さおよび半径である。
【００４６】
有効量とは、有益な結果または所望の結果を達成するために十分な量である。有効量は、１回以上の投与、適用または投与量において投与され得る。所定の投与のための有効量の決定は、十分に薬学の当業者の範囲内である。
【００４７】
投与とは、デバイスを所定の部位に設置する方法をいう。デバイスの設置は、任意の薬学的に受容される手段（例えば、飲み込む、薬物が調合されるまで口内に保持する、口腔前庭内に設置する、挿入する、移植する、取り付けるなどによる）により行われ得る。これらおよび投与の他の方法は、当該分野において公知である。
【００４８】
用語、薬学的に受容可能とは、形容詞であり、そして適格な成分が処方の他の成分と適合性であり、そして患者に対して有害でないことを意味する。いくつかの薬学的に受容可能な成分は、当該分野において公知であり、そしてＴＨＥ  ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＥＰＩＡのような公式の刊行物は、目的の多くの成分の薬学的な受容可能性を評価するための分析的な基準を記載する。
【００４９】
本発明の種々の構成要素の濃度、量などは、しばしば本出願の全体に渡り、範囲の形式で示される。範囲の形式での説明は、単に便利さおよび簡潔さのためであり、そして本発明の範囲を柔軟性のない限定として解釈するべきではない。従って、範囲の説明は、全ての可能なサブ範囲ならびにこの範囲内の個々の数値が具体的に開示されることを考慮するべきである。例えば、１％〜８％のような範囲の説明は、１％〜７％、２％〜８％、２％〜６％、３％〜６％、４％〜８％、３％〜８％などのようなサブ範囲、ならびに２％、５％、７％などのような範囲内の個々の数が具体的に開示されることを考慮すべきである。この解釈は、範囲の大きさに関係なくそしてこの開示全体に渡る全ての文脈において適用される。
【００５０】
（Ｃ．デバイス）
本発明は、生体適合性の制御放出する眼に移植できる薬物送達デバイスおよびこのようなデバイスを用いるための方法を提供する。このデバイスは、実質的に不浸透性のポリマー外層により取り囲まれた薬物コアを備える。この外層は、体液が薬物を溶解するために入り得る体液および所望の期間、溶解された薬物が所望の速度で流出し得る１つ以上のオリフィスを備える。本発明は、非常に少量でもなお非常に活性であり、そしてその持続される長期間の投与を求められる薬物に特に適切である。
【００５１】
このデバイスは、このデバイスから放出される薬物の局所的効果または全身的効果を得るためにヒトまたは動物中のどこへでも移植され得る。いくつかの特定の局面において、このデバイスは、眼に移植され、眼の種々の状態（例えば細菌感染およびウイルス感染、炎症、癌の増殖、眼圧、出血など）を処置または予防する。いくつかの局面において、このデバイスは、薬物の放出が完了後、生分解性にされ得る。
【００５２】
本発明のデバイスは、任意の所定の形状（例えば、円状、円筒型、立方体、円錐、楕円形、両凸、半円状、または近半円状など）のデバイスであり得る。「近半円状」とは、デバイスのある面が、実質的に平面、浅い凸面または浅い凹面であり、そして対面は、非常に凸面（すなわち、非常に凸面は、浅い凸面、浅い凹面、または実質的に平面より大きい半径の湾曲を有する）であることを意味する。
【００５３】
眼移植のためのデバイスは、一般的に小さく、その結果、このデバイスは、非常に小さな眼の腔中に移植され得る。例えば、このデバイスが、円筒型である場合、約３〜７ｍｍの高さおよび約０．５〜４ｍｍの直径であり得る。このデバイスの容量は、このデバイスが、インプラントの長い送達期間（例えば、数週間、数ヶ月またはさらに長く（すなわち、２年以上まで））に渡り連続する送達を提供するのに十分な量の薬物を保持するような容積である。このように必要とされる容量は、特徴（例えば、薬物可溶性、薬物送達速度、送達の期間、薬物の半減期など）に依存する。一旦、移植されると、このデバイスは、眼の内部領域へのさらなる侵襲的な侵入の必要なしで、これらの領域への薬物の連続的送達を与える。
【００５４】
以下の説明は、デバイスおよび方法の種々の局面のより詳細な内容を提供する。
【００５５】
（１．ポリマー外層）
種々の生体適合性の実質的に不浸透性のポリマーの組成物は、このデバイスの外層を調製することに使用され得る。ポリマーの組成物を選択することにおいて考慮されるいくつかの関連する因子としては、以下が挙げられる：ポリマーとインプラントの生物学的環境との適合性、薬物とポリマーとの適合性、製造の容易性、少なくとも数日間の生理学的環境における半減期、硝子体の粘度の有意な増大がないこと、および薬物の放出の所望の速度。これらの特徴の相対的な重要性に依存して、組成物は、異なり得る。いくつかのこのようなポリマーおよびそれらの調製の方法は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第４，３０４，７６５号；同第４，６６８，５０６号；同第４，９５９，２１７号；同第４，１４４，３１７号および同第５，８２４，０７４号、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより刊行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第３巻（最新版）、およびＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより刊行されたＳｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．およびＲｏｆｆ，Ｗ．ＪによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（最新版）を参照のこと。
【００５６】
目的のポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、直鎖誘導体、分枝鎖誘導体、または架橋誘導体であり得る。いくつかの例示的なポリマーとしては、以下が挙げられる：ポリカルバメートまたはポリ尿素、架橋ポリ（酢酸ビニル）など、４〜８０％のエステル含量を有するエチレン−ビニルエステルコポリマー（例えば、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、エチレン−ヘキサン酸ビニルコポリマー、エチレン−プロピオン酸ビニルコポリマー、エチレン−酪酸ビニルコポリマー、エチレン−ペンタン酸ビニルコポリマー、エチレン−トリメチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−ジエチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−  ３−メチルブタン酸ビニルコポリマー、エチレン−  ３−３−ジメチルブタン酸ビニルコポリマー、およびエチレン−安息香酸ビニルコポリマー、またはその混合物）。
【００５７】
さらなる例としては、以下のようなポリマーが挙げられる：ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、軟質ポリ（塩化ビニル）、軟質ポリ（アミド）、軟質ナイロン、軟質ソフトナイロン、軟質ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、シリコーン、ポリ（イソプレン）、ポリ（イソブチレン）、ポリ（ブタジエン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（アクリロニトリル）、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、塩素化ポリ（エチレン）、ポリ（トリフルオロクロロエチレン）、ポリ（エチレンクロロトリフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンテトラフルオロエチレン）、ポリ（４，４’−イソプロピリデンジフェニレンカルボネート）、ポリウレタン、ポリ（過フルオロアルコキシ）、ポリ（フッ化ビニリデン）、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル−フマル酸ジエチルコポリマー、シリコーン、（ＳｉｌａｓｔｉｃRTM  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ  ＥＴＲ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  Ｑ７−４７５０またはＤｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇRTM  ＭＤＸ４−４２１０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒなどの医療用グレードの）シリコーンゴム；およびポリジメチルシランシリコーンポリマーの架橋コポリマー。
【００５８】
ポリマーのいくつかのさらなる例としては、以下が挙げられる：ポリ（ジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーンカルボネートコポリマー、ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、ポリ（オレフィン）、ポリ（ビニル−オレフィン）、ポリ（スチレン）、ポリ（ハロ−オレフィン）、ポリ（ビニル）（例えば、酢酸ビニル）、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリ酪酸ビニル、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、軟質エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン塩化ビニルコポリマー、ポリビニルエステル、ポリ酪酸ビニル、ポリビニルホルコール、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（オキシド）、ポリ（エステル）、ポリ（アミド）、およびポリ（カルボネート）、またはそれらの混合物。
【００５９】
いくつかの局面において、このデバイスは、生分解性であり得る。ここで、外層は、薬物が所望の持続期間、放出された後、分解する。生分解性ポリマーの組成物は、有機エステルまたは有機エーテルを含み得、分解される場合、生理学的に受容可能な分解産物（モノマーを含む）を生じる。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それら自体によるか、または他のモノマーの組み合わせで、使い道を見出し得る。ポリマーは、架橋されているかまたは架橋されていない付加重合体または縮合重合体であり得る。大抵、ポリマーは、炭素および水素に加えて酸素または窒素、特に酸素を含む。酸素は、オキシ（例えば、ヒドロキシまたはエーテル、カルボニル（例えば、カルボン酸エステルのような非オキソカルボニルなど））として存在し得る。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在し得る。いくつかの局面において、このポリマーは、ポリテトラフルオロエチレン（商業上、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）として知られている）、エチルビニルアルコールまたはエチレン酢酸ビニルである。
【００６０】
本発明において、有用である生分解性ポリマーのいくつかの例としては、以下が挙げられる：ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳グリコール酸のようなホモポリマーまたはコポリマーのいずれか；セルロースまたはセルロール誘導体（例えば、エチルセルロース、架橋または非架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースデンプンナトリウム、セルロースエーテル、セルロースエステル（例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアルギン酸カルシウム））、ポリプロピレン、ポリブチレート、ポリカルボネート、アクリレートポリマー（例えば、ポリメタクリレート）、ポリ無水物、ポリ吉草酸、ポリカプロラクトン（例えば、ポリ−ε−カプロラクトン）、ポリジメチルシロキサン、ポリアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールフタレート、ワックス（例えば、パラフィンワックス、および白蝋）、天然油、セラック、ゼイン、またはそれらの混合物。
【００６１】
適切な生分解性ポリマー組成物は、簡単に得られ得る。なぜなら、生分解性ポリマーの分解速度は、化学修飾により、および／または組成物比を変化することにより、および／または分子量を変化することにより変化し得る。特定のポリマーの場合、異性化は、異なる特徴を有するポリマーを生じ得る。例えば、Ｌ−ラクテートを用いることにより、ゆっくり分解するポリマーが得られるが、分解は、ラクテートラセミ化合物を用いて実質的に促進される。
【００６２】
（２．コア）
送達デバイスのコアは、送達される薬物を含有し、そして任意に薬学的に受容可能なアジュバンドを必要に応じて含有し得る。デバイスのコアに組み込まれ得る薬物の量に関して、臨界的な上限または下限はない。従って、デバイスに対する薬物の比率は、所望の時間、放出速度、および薬物の効力により決定される。例えば、薬物はデバイスの約１〜８０重量％、およびいくつかの局面において、約２０〜４０重量％であり得る。一般的に、種々の大きさのデバイスは、０．０５ｎｇ〜５０ｇ以上の薬物を収容し、個々のデバイスは、例えば、２５ｎｇ、約１μｇ、約１０μｇ、約１００μｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１．５ｇなどを含有する。
【００６３】
薬物は乾燥粉末、粒子、顆粒、または圧縮固形物として、デバイス中に配置され得る。薬物はまた、溶液として存在し得るか、またはポリマーマトリックス中に、分散され得る。この薬物と共にマトリックスにおいて使用されるポリマーは、体組織および体液と共に生体適合性であり、そして体液中で生分解性であり得るかまたは実質的に不溶性であり得る。上記の生分解性ポリマー組成物のいずれかは、マトリックスを調製するために使用され得る。コア内のポリマーの量は、重量で約０％〜８０重量％であり得る。これらのポリマーは市販され、そしてポリマーマトリックスを調製するための方法は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，８８２，６８２号を参照のこと。
【００６４】
ａ）薬物
種々の全身の状態および眼の状態（例えば、炎症、感染、癌の増殖）は、本発明の薬物送達デバイスを用いて、予防または処置され得る。より詳細に、眼の状態（例えば、緑内障、増殖性硝子体網膜症、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、単純ヘルペスウイルス感染症および単純アデノウイルス感染症）は、処置または予防され得る。
【００６５】
以下のクラスの薬物が本発明のデバイスを用いて、送達され得る：麻酔薬、鎮痛薬、細胞輸送／細胞移動インペンディング（ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ）試薬（例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；βブロッカーを含む抗緑内障薬物（例えば、チモール、ベタキソロール、アテノロールなど）；炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾーラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックス）；および神経保護剤（例えば、ニモジピン）および関連化合物。
【００６６】
さらなる例としては、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシン）；抗細菌剤（例えば、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、およびスルフイソキサゾール）；抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、ニトロフラゾン、アムホテリシンＢ、ケトコナゾール、および関連化合物）；抗ウイルス剤（例えば、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＡＺＴ、ホスカネット、ビダラビン、トリフルオロウリジン、イドクスウリジン、リバビリン、プロテアーゼインヒビターおよび抗サイトメガロウイルス剤）；抗アレルギー剤（例えば、メタピリリン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロン）；うっ血除去薬（例えば、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ））；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ホスホリンアイオダイド、および臭化デメカリウム）；瞳孔拡大因子（例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン）；交感神経興奮剤（例えば、エピネフリン）ならびに血管収縮薬および血管拡張薬が挙げられる。抗凝固薬（例えば、ヘパリン、抗フィブリノーゲン、フィブリノリジン、抗凝固アクチベース（ａｃｔｉｖａｓｅ）など）もまた、送達され得る。
【００６７】
本発明のデバイスを用いて送達され得る抗糖尿病薬としては、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、インスリン、アルドースレダクターゼインヒビターなどが挙げられる。抗癌剤のいくつかの例としては、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、カザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトレチナート、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、フロクスウリジン、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎｅ）、プロカルバジン、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、チオグアニン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが挙げられる。
【００６８】
ホルモン、ペプチド、核酸、糖、脂質、糖脂質、糖タンパク質、および他の高分子は、本デバイスを用いて、送達され得る。例としては、以下が挙げられる：内分泌性ホルモン（例えば、下垂体、インスリン、インスリン関連増殖因子、甲状腺、成長ホルモン）；熱ショックタンパク質；免疫応答改変物（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、ムラミールジペプチド、シクロスポリン、インターフェロン（αインターフェロン、βインターフェロン、およびγインターフェロンを含む）、インターロイキン−２、サイトカイン、ＦＫ５０６（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓとしてもまた公知のエポキシ−ピリド−オキサアザシクロトリコシン（ｏｘａａｚｃｙｃｌｏｔｒｉｃｏｓｉｎｅ）−テトロン））、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、サイモペンチン、形質転換因子β2、エリスロポエチン；特に、抗新生タンパク質（例えば、抗ＶＥＧＦ、インターフロン（Ｉｎｔｅｒｆｕｒｏｎ））、および抗凝固アクチベースを含む抗凝固剤。送達し得る高分子のさらなる例としては、モノクロナール抗体、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、セリアリー（ｃｅｌｉａｒｙ）神経成長因子（ＣＮＧＦ）、脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、およびこのような成長因子に対するモノクロナール抗体が挙げられる。免疫モジュレーターのさらなる例としては、腫瘍壊死因子インヒビター（例えば、サリドマイド）が挙げられる。
【００６９】
さらに、核酸はまた、送達され得、ここでこの核酸は発現し、種々の薬学的活性、生理学的活性または免疫学的活性を有し得るタンパク質を産生し得る。従って、上記列挙の薬物は、網羅的な意味ではない。実際に、任意の薬物は、本発明において使用され得、そして、分子量などに関して特定の制限はない。
【００７０】
本発明において使用され得る有益な薬物のさらなる例および処置および予防される特定の状態は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ（前出）；ｔｈｅ  ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｏｎｄｏｎにより刊行されたＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１９版；およびＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．により刊行されたＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１３版（１９９８）中に開示される。
【００７１】
ｂ）アジュバント
特定の局面において、デバイスから薬物の放出特性を変化するために、または薬物の安定性を増大するために、または体液において薬物の可溶性を変化するために、またはコア自体の物理化学的特性を変化するためにコア内に１つ以上のアジュバントを含むことは有利であり得る。アジュバントは、膨張剤を含み得、体液への薬物の接近性（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｔｙ）を改善し得るか、あるいはアジュバントを使用し、デバイスからの薬物の放出を遅くし得る。このような可溶性減少薬剤の例としては、錯化剤、疎水性物質および不溶性ポリマーが挙げられる。界面活性剤または発泡性塩基（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  ｂａｓｅ）は、特定の場合おいて有用であり、表面張力効果などを圧倒し得る。
【００７２】
アジュバントはまた、希釈剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。緩衝剤の例としては、アルカリまたはアルカリ土類のカーボネート、ホスフェート、ビカルボネート、シトレート、ボレート、アセテート、スクシネートなど（例えば、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）が挙げられる。これらの試薬は、製造工程、保存および送達状態の間、２と９の間、好ましくは、４と８の間の系のｐＨを維持するために十分な量で存在し得る。防腐剤の例としては、塩化ベンザアルコニウム、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン（ｐａｒａｂｅｎｓ）、ベンジルアルコール）が挙げられる。これらの薬剤は、約０．００１％〜約５％の量を添加され得る。
【００７３】
インプラントが位置付けられ、その結果、インプラントの部分が、作用部位（例えば、硝子体）と直接接触しない場合、生物学的膜を通じる薬物の作用部位への拡散は、浸透エンハンサー（例えば、ＤＭＳＯ、洗浄剤、エタノール、ミスリチン酸イソプロピル、オレイン酸、アゾメ（ａｚｏｍｅ）など）により促進され得る。適切な量の決定および浸透エンハンサーを用いる方法は、当業者の範囲内である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ（前出）、第４１章を参照のこと。
【００７４】
（３．オリフィス）
使用の場合、本発明のデバイスは、デバイスの外層において提供されるオリフィスを通ることを除いて、環境の体液および薬物の両方に対して実質的に不浸透性である。従って、体液の流入および薬物溶液の流出は、完全でない場合、最初にオリフィスを通して起る。薬物の所望の放出速度は、デバイスの面積に比例する適切な面積のオリフィスを提供すること、ならびに薬物の可溶性特性のようなパラメーターおよび必要に応じて存在するアジュバントを考慮することにより達成される。オリフィスは、外層の全厚さを通して伸張し、その結果、デバイスが移植された場合、体液に対して、コアの迅速な曝露があることが好ましい。
【００７５】
オリフィスの数、配置、形状および大きさは、処置レジメンに適応させるのに必要である放出速度を提供するために選択される。いくつかの局面において、１つより多いオリフィスが、薬物の放出のためにデバイスに提供され得る。１つより多いオリフィスが提供される場合、複数個のオリフィスは、単一のオリフィスに対して、機能的に同等であると解釈されるべきである。オリフィスは、端、デバイスの同じ面上、または異なる面上を含むデバイス上のどこへでも位置され得る。それぞれのデバイスにおいてオリフィスの数は、約１〜約５以上で変動し得る。
【００７６】
オリフィスは、一般的に円状であるが、所望の放出速度が達成される限り、任意の設計（例えば、立方体、ピラミッド型、楕円形、円錐形など）のオリフィスであってもよい。オリフィスが、円状の場合、その直径は、約０．００５ｍｍ以下〜約６ｍｍで変動し得る。いくつかの局面において、直径は、約０．００１ｍｍ〜０．５ｍｍで変動し得る。
【００７７】
オリフィスは、デバイスの面積の１０％より小さい面積に相当する面積を有する。いくつかの局面において、オリフィスは、デバイスの面積の約７％よりも小さい面積を有する。いくつかの局面において、オリフィスは、デバイスの約２％よりも小さいか、または１％よりも小さい面積を有する。デバイスが多くのオリフィスとともに提供される場合、全てのオリフィスの面積の和は、デバイスの１０％よりも小さい面積を備える。
【００７８】
定義の節に提供されたように、用語「オリフィス」は、アパーチャ、穴、開口（ｏｐｅｎｉｎｇ）を示す広い用語である。従って、デバイスが円筒型である場合、オリフィスはまた、２つの円状面のうち１つが開口した（すなわち、シールされていない）ままにすることにより、形成され得る。いくつかの局面において、円筒型のデバイスの両方の円状面が、開いたままであり得、各々の円状面でオリフィスが形成される。この様式により、オリフィスを形成するために、円状面は、完全に開いたままである必要性はない（すなわち、部分的な開口部はまた、円筒型デバイスのいずれかの端でオリフィスとなり得る）ことが理解される。さらに、円筒型デバイスはまた、他の表面上にさらなるオリフィスを備え得る。
【００７９】
（４．さらなる局面）
いくつかの局面では、デバイスが、支持層をさらに含むことが望ましくあり得る。この支持層は、デバイスの表面と接しており、その表面は、所望の治療部位と接していないかまたは隣接していない。この支持層の組成は、使用される薬物、移植部位、デバイスにおいて使用され得る薬物に加えて、薬剤との適合性などにより変化し得る。この支持層は、生体適合性であり、そしてデバイス内に含まれる薬物に対して実質的に不浸透性である。支持層のための例示的な組成物としては、周知であり、そして／または市販の、ポリエステル（例えば、マイラー（登録商標））、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ａｃｌａｒ、シリコーン、シラスチック、ナイロンおよび他のフィルム材料が挙げられる。
【００８０】
デバイスはまた、このデバイスを所望の挿入部位に固定するための接着層またはコーティングを備え、詳しくは、ここでデバイスが、実質的に無血管領域を覆う眼の外部表面上に配置される。この接着層は、レリーズライナーまたは剥離帯状片の形態であり得る。この接着層は、生体適合性である任意の適切な材料で作製され得る。多くのこのような接着層を形成するポリマーが、当該分野で公知である。例えば、米国特許第５，６９３，３３５号および同第５，００６，３４２号を参照のこと。
【００８１】
いくつかの局面において、デバイスは、再充填可能なデバイスとして作用し得る。例えば、薬物の分子量、所望の投薬量、（慢性治療の際の）投与期間などにより、所望の薬物の量を含むために必要とされるデバイスのサイズが、移植の面積に不適合となるように、再充填可能なリザーバーを備えるデバイスが使用され得る。デバイスは、もともとのコアに存在する成分の任意の１つまたはその成分の全てで、再充填され得る。デバイスは、例えば、所望の速度で薬物を放出するデバイスの能力を損なわないように特に注意して、デバイスのリザーバーへの直接的なコア材料の注入により、デバイスは、再充填され得る。従って、いくつかの局面では、デバイスの外部表面は、非生分解性材料製で、そして再密閉可能である自己密閉層を備え得る。再充填可能な型のデバイスの説明については、例えば、米国特許第４，３００，５５７号を参照のこと。
【００８２】
本発明は、本明細書中に開示されるデバイスの眼の移植に焦点を合わせているが、このデバイスは、身体の他の場所に容易に移植され得る。従って、本発明のデバイスは、胃腸、口内、頸部、直腸、膣、子宮内、鼻、および皮膚などの移植への使用に、適合され得る。さらに、１つ以上のデバイスが、１回で投与され得、そして１つより多い薬剤が、コア内に含まれ得る。
【００８３】
（Ｄ．移植）
薬物送達デバイスを移植する方法は、当該分野で周知であり、そして外科的手段、注射、トロカールなどを包含する。本発明の眼の移植デバイスは、眼のいくつかの解剖学的領域に移植され得る。例えば、デバイスは、実質的に眼の外部表面上に配置され得、そして無血管領域を覆って結膜もしくは強膜に、または上強膜もしくは強膜内に、固定され得る。このデバイスはまた、毛様体輪のような無血管領域、または外科的に誘導された無血管領域を覆って、実質的に脈絡膜上の空間内に移植され得る。
【００８４】
あるいは、このデバイスは、血流中への薬物の拡散を防ぐように、硝子体（ｖｉｔｒｅａｌ）腔または硝子体と直接連通する場所に移植され得る。このデバイスはまた、前眼房に移植され得る。他方では、所望の部位への薬物の拡散は、強膜または他の組織の層を通る穴またはトンネルを形成することにより、促進され得、これらの穴またはトンネルは、デバイスの下にある所望の治療部位と連通する。結果として、トンネルは、インプラントの下に位置し、そして薬物の流れを実質的にデバイスから所望の治療部位へ向けるために役立つ。当該分野で公知の外科的手順によるか、または上記の浸透性増強剤（例えば、エタノール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピルなど）の適用によって、これらの穴が形成され得る。
【００８５】
あるいは、このデバイスは、硝子体腔と直接連通するように挿入され得る。適切なサイズの穴は、強膜を通って作製され、毛様体を通る硝子体の底部と連通し得る。インプラントは、強膜床内で穴を覆って位置付けられ、そしてトラップドアのフラップは、適所内に縫い戻される。インプラントのこのような配置は、硝子体内および眼内構造内への薬物の容易な拡散を可能にする。
【００８６】
このデバイスは、インプランターを使用することにより移植され得、インプランターの操作は、米国特許第３，９２１，６３２号、および同第４，４５１，２５４号に記載される。外科的手順（例えば、当該分野で公知なもの）は、大きなインプラントを位置付けする必要があり得る。例えば、インプラントは強膜切開により脈絡膜上へ挿入され得る。この例では、強膜は、切断されて脈絡膜上に曝される。次いで、インプラントは、切開口のいずれかの側の上に挿入される。あるいは、強膜トラップドアの部分的な厚さは、脈絡膜上または無血管領域を覆って形成され得る。次いで、インプラントが挿入され、そして強膜フラップは、このインプラントを固定するための適所に縫い戻される。
【００８７】
多くの局面において、デバイス自体が移植され得る。いくつかの局面では、デバイスは、「コンテナー」内に配置され得、次いでこの「コンテナー」が移植される。例えば、このデバイスは、人工レンズまたは肢のような「コンテナー」内に最初に配置され得、次いでこの人工レンズまたは肢が、眼に（例えば、前眼房内に）移植される。従って、本発明のデバイスは、体腔または身体内の場所に多様な方法で導入される。
【００８８】
（Ｅ．インプラントを作製する方法）
いくつかの技術（例えば、溶媒蒸発法、相分離（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）法、界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ）法、押出し法、鋳型法、射出成形法、熱プレス（ｈｅａｔ  ｐｒｅｓｓ）法など）を使用して、外層および／またはデバイス全体が調製され得る。このような技術は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，１６４，１８８号および同第５，６６０，８４７号、ならびにＪ．Ｒ．ＳｃｏｔｔおよびＷ．Ｊ．ＲｏｆｆによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，第６４節，（１９７１）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ  出版）を参照のこと。
【００８９】
１つの特定の局面において、射出成形として公知の技術が使用される。この技術の一般的な説明については、例えば、米国特許第３，４３２，５９２号、同第４，８０１，４６０号、同第４，８０６，３３７号、同第５，００４，６０１号、および同第５，０８２，６５５号、ならびにＣｕｆｆ，Ｇ．およびＲａｏｕｆ，Ｆ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９６−１０６（１９９８）（これらは、参考として援用される）を参照のこと。
【００９０】
簡単には、射出成形技術は、いくつかの工程を包含する。第１の工程では、鋳型を閉じて、そしてこれが開くのを防止するためにクランプで締められる。第２の工程では、ポリマー材料が、ノズルを通して、そしてネジを予め決められた距離まで移動させることにより、鋳型の空洞内に注入される。ネジが移動されなければならない距離を調節することにより、鋳型内に注入される材料の量が、制御される。このネジは、外され得、さらに、さらなる材料を鋳型の空洞内に詰込み、最初の注入の後に鋳型が冷えたときに生成され得た空隙に充填することを容易にする。注入工程および詰込み工程の種々の要因（例えば、詰込み時間、詰込み圧力、注入速度、注入圧力）が、自動化され得る。鋳型を冷却し、そしてネジは、注入前の位置に戻される。鋳型を開き、そして成形された部品（この場合、インプラント）が、はね出される。ＣｕｆｆおよびＲａｏｕｆ（前述）を参照のこと。
【００９１】
（１．外層を形成する方法）
生体適合性で、実質的に不浸透性の外層は、コアを上記のポリマー組成物でコーティングすることにより得られ得る。このコーティングは、有機溶媒を使用して塗布され得、そしてこれらの溶媒は、このコーティングから真空除去されて、乾燥コーティングを残す。このポリマーは、約１０〜約８０重量パーセントの濃度で、適切な温度（例えば、ポリ乳酸ポリマーについては、６０℃〜９０℃の間）で、有機溶媒中に溶解されるかまたは懸濁される。生じた混合物は、移植のために任意の形状またはサイズへ、切断、成形、射出成形、押出し成形、または予備形成されたコア上に注がれるかもしくは吹付けられ得る。この吹付け工程は、所望のコーティングの厚さが達成されるまで、回転パン塗装機（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）で、または流動浸漬塗装機で、仕上げられ得る。
【００９２】
あるいは、コアは、浸漬被覆され得るか、または融解被覆（ｍｅｌｔ  ｃｏａｔ）され得る。この型のコーティングは、ワックスおよび油を用いると特に有用である。別の実施形態では、このコアは、圧縮コーティングされ得、ここで適切なポリマー組成物は、予備形成されたコア上に、押圧され得る。別の局面では、セラックまたはポリビニルアセテートフタレート（ｐｈｔｈａｌｌａｔｅ）（ＰＶＡＰ）のような接着被覆（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｃｏａｔ）は、コアへの不浸透性コーティングの接着を改善するために、不浸透性コーティングを塗布する前に、コアに塗布される。これらの技術は、当該分野で周知である。例えば、Ｊ．Ｒ．ＳｃｏｔｔおよびＷ．Ｊ．Ｒｏｆｆによる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，第６４節，（１９７１）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより出版）を参照のこと。
【００９３】
外層が、所望の形状に射出成形されるかまたは押出し成形される場合、この外層により形成される空洞は、薬物組成物を充填され得る。次いで、末端は、末端キャップを用いて密閉される。少なくとも１つのオリフィスが、このデバイスのリード末端において穿孔される。必要に応じて、オリフィスが穿孔されるか、もしくは壁に予備形成され、またはオリフィスは、使用時に、ブレイク−オフ（ｂｒｅａｋ−ｏｆｆ）タブ（破砕して開くか、または切断されて開かれる）などで密閉される。
【００９４】
あるいは、コアのないデバイスは、例えば、薬物の吸収のために十分な時間、薬物を含む溶液中にこのデバイスを浸漬することにより、薬物を装填される。このデバイスは、中空繊維を備え得、そして薬物はこの線維中に直接装填され得、そしてこのデバイスは、続いて密閉される。薬物の活性が、損なわれない場合、次いで、この薬物を装填されたデバイスは、使用までの貯蔵のために乾燥されるかまたは部分的に乾燥され得る。選択した薬物の活性が、溶媒、熱または従来の溶媒蒸発法、成形、押出しもしくは上記の他の方法の別の局面に曝されることに敏感である場合、この方法は、特定の適用を提供する。
【００９５】
支持層が、使用されるべき場合、ポリマー溶液は、支持層材料上に直接積層され得、そして溶媒を蒸発させるか、またはレリーズライナーが、基底構造に装着される。所望される場合、次いで、レリーズライナーは、ポリマー層の頂部上に配置され得る。デバイスが接着層を含む場合、この接着層は、ポリマー層および／または膜層上にレリーズライナーを配置する前にこのレリーズライナーに適用される。その後デバイスの挿入の前に、レリーズライナーが除去される場合、接着層は、実質的にポリマー層上に残る。
【００９６】
再充填可能なリザーバーデバイスが所望される場合、このデバイスは、二つの別々の部分で成形され得る。これらの別々の部分の少なくとも１つは、実質的に凹形であり得る。次いで、デバイスの本体を含むこれら二つの部分は、シリコーン接着剤のような生体適合性の接着剤を用いて共に密閉され、薬物のリザーバーまたは貯蔵所として役立ち得る実質的に空洞の中心を有するデバイスを形成し得る。あるいは、リザーバーを備えるデバイスは、従来の、形成−充填−密閉の技術により作製され得る。再充填可能なデバイスはまた、射出成形技術を使用して製造され得、ここでこの再充填可能なデバイスは、外層が形成された後に、薬物または薬物の懸濁液を充填され得る。あるいは、このデバイスは、同時成形され得、その結果、外部表面および薬物コアは、例えば、射出成形の間に、鋳型内に同時注入されることにより、実質的に同時に形成される。
【００９７】
外層の厚さは、材料の特性および所望の放出速度の関数として選択されるべきである。外層の厚さは、外層の特定の機能が達成される限りは、重要ではない。外層の厚さは、例えば、約０．０５ｍｍ〜３ｍｍであり得る。本発明に従った結果を提供するために必要なコーティングの厚さは、当該分野で周知の技術を使用することにより決定され得る。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（前出）を参照のこと。デバイスは、異なるコーティングの厚さを有するが、オリフィスが無いように調製され得、そしてこれらのデバイスに対する溶解試験が、行なわれ得る。所望のコーティングの厚さは、条件を最適化することにより選択され得、この条件下では、制御放出の所望の期間の間、デバイスから薬物は放出されない。
【００９８】
（２．コアの作製）
本発明のデバイスのコアは、従来の錠剤賦形剤および処方の方法を使用して調製され得、そして標準的な錠剤圧縮機械を使用して、その最終段階へ圧縮される。コア中に含まれるべき薬物の溶解性および量に依存して、任意の一般的に受容可能な可溶性かまたは不溶性の不活性薬学的充填剤（希釈剤）材料が、コアを大きくするため、または薬物を可溶化させために、使用され得る。これらの材料としては、ショ糖、デキストロース、乳糖、果糖、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールモノステアレート、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルボキシメチルセルロースカリウム、ゼラチン、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
さらに、この薬物は、少量の潤滑剤と共に圧縮され得る。中実コアへの圧縮の前に、潤滑剤が、薬物および賦形剤と混合されることが望ましい。一般に受容される薬学的潤滑剤（カルシウムセッケンまたはマグネシウムセッケンを含む）が、使用され得る。コアの約０．２５〜５重量パーセントの量のマグネシウムステアレートが、最も好ましい。
【０１００】
薬物はまた、少量のバインダー材料（例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）とともに処方され得る（すなわち薬物をコアの９４〜９９．７５％含む）。このような場合、コアの成分は、湿性顆粒化にかけられ得る。
【０１０１】
選択された特定の賦形剤は、身体流体中の薬物の溶解性に、部分的に依存する。賦形剤に対する薬物の比は、身体流体中の薬物の相対的な溶解性および所望の放出速度に、部分的に基づく。薬物が比較的可溶性である場合、リン酸二カルシウムのような比較的不溶性の賦形剤を使用することにより、コアの侵食を減衰させることは、望ましくあり得る。
【０１０２】
コアの均一なバッチを作製するために十分な量で、薬物、潤滑剤、賦形剤、などの完全な混合物は、直接使用され得るか、または従来の製造スケールの錠剤化機械で、通常の圧縮圧（すなわち、約２０００〜１６０００ｌｂｓ／ｓｑ．ｉｎ．）で圧縮され得る。
【０１０３】
（３．オリフィスの作製）
オリフィスは、当該分野で公知の任意の技術を利用して、形成され得る。例えば、オリフィスは、デバイスの不浸透性部分の一部を除去するための、針または、機械ドリルもしくはレーザーのような穿孔器具の他の形態を使用して、作製され得る。あるいは、圧縮点で不浸透性部分を通って穿孔するために、特別に設計されたパンチチップが、圧縮装置内に組み込まれ得る。
【０１０４】
このオリフィスは、機械的またはレーザーベースの手順を使用して、デバイスの壁を通る適切なサイズの穴を削孔することにより、作製され得る。好ましい実施形態では、デジタルレーザー作製システムを使用して、必要とされる穴を削孔する。このシステムは、アパーチャのアレイが、投薬形態の両面上に同時に、そして投薬形態の作製に適切な速度で、削孔されることを可能にする。
【０１０５】
このプロセスは、デジタルレーザーマーキングシステム（例えば、ＤｉｇｉＭａｒｋTM可変マーキングシステム、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｅｎｅｒｇｙ，Ｉｎｃ．より入手可能）を利用して、投薬形態の作製に実際的に適した速度で、投薬形態の表面またはコーティングを通して、無制限の数の穴を作製する。
【０１０６】
このレーザー削孔プロセスに包含される工程は、以下のとおりである：デジタルレーザーマーキングシステムは、レーザーステージで焦点を合わせられる；投薬形態は、デジタルレーザーマーキングシステムのレーザーステージ上に移動され、このシステムは、パルス化されて、投薬形態上に直線的なアレイに沿って所望のアパーチャを削孔するために必要なエネルギーをレーザー管に与え、この投薬形態がレーザーステージ上で、前進されて、そしてアパーチャのさらなる直線アレイを作製するために必要であるため、デジタルレーザーマーキングシステムが、再びパルス化される；次いで、投薬形態は、レーザーステージから取り外される。
【０１０７】
オリフィスおよびオリフィスを形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０６３，０６４号および同第４，００８８６４号に開示される。浸出により形成されるオリフィスは、米国特許第４，２００，０９８号および同第４，２８５，９８７号に開示される。デバイスを定位するための光波長検出システムを備えるレーザー削孔機は、米国特許第４，０６３，０６４号および米国特許第４，０８８，８６４号に記載される。
【０１０８】
（Ｆ．デバイスを試験するための方法）
インビボでのこのデバイスの潜在的な薬物放出挙動を規定するために、このデバイスは、測定した体積の生理食塩水溶液中に維持される。この混合物は、３７℃に維持され、そしてゆっくりと振盪または攪拌される。時間との関数としての溶解した薬物の発生は、分光側光法または他の分析手段により追跡される。放出は、必ずしも一様でないが、通常の薬物の迅速な放出の短い最初の段階の後は、通常、放出は、いくつかの平均値からの実質的な変動は無く、これにより比較的一様な放出が可能になる。さらなる方法が、当該分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，前出、第９４章を参照のこと。
【０１０９】
（Ｇ．具体例）
種々の型の薬物を含む眼のデバイスを調製し、それらの制御放出特性について試験し、そして放出の期間を測定した。ポリテトラフルオロエチレン材料、ポリフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）材料またはシリコーン材料製の円筒形のデバイスを、オリフィスの数および形状を変えて調製した。これらの特徴を表１に要約した。放出のデータを、表２に要約し、そして図１Ａ〜１Ｆおよび図２〜４に図面で示した。
【０１１０】
デバイスを作製するために用いた材料を変えることに加えて、オリフィスの数およびオリフィスの形状、ならびに送達される薬物を変化させた。ゲンタマイシンは、非常に可溶性な低分子量の薬物の例である。デキサメタゾンおよびセファゾリンは、低分子量の実質的に不溶性の薬物の例である。ＤＨＰＧすなわちガンシクロビル［（９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］−グアニン）］は、低分子量の自由に溶ける薬物であり、一方ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）は、自由に溶ける高分子の例である。
【０１１１】
以下の実施例においてより完全に考察されるように、データは、全表面積あたりのオリフィスの面積の割合が１０％未満である本発明のデバイスは、数週間かまたは数ヶ月もの期間、制御された様式で、種々の薬物を送達するために首尾良く使用され得るということを示す。デバイス中に存在するオリフィスの数および形状にかかわらず、これらの特徴は維持される。さらに、先行技術のデバイスと異なり、本発明のデバイスは、浸透剤の存在、またはデバイスから薬物を推進させるためのイオンを必要としない。
【０１１２】
上記の本発明の実施形態は、有効な薬剤の好ましい範囲の量の条件で記載されるが、これらの選択は、決して本発明を限定することを意味しない。当業者に容易に理解されるように、好ましい量、材料および寸法、実際の放出速度、ならびに放出の期間は、上記に加えた種々の要因（例えば、処置される疾患の状態、患者の年齢および状態、投薬の経路ならびに他の要因）に依存する。従って、以下の実施例は、例示のみとして見られるべきであり、本明細書中に開示される本発明の範囲の限定と見られるべきではない。
【０１１３】
（実施例）
（実施例１〜６：オリフィスの数および形状を変化させた円筒形デバイス）
Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｌｏｒｉｄａから得られる、０．９７ｍｍの内径および１．３１ｍｍの外径のテフロン（登録商標）チューブを使用して、実施例１〜６の円筒形デバイスを調製した。これら全ての実施例では、各々のデバイス内のオリフィスは、円状である。実施例１〜３および５の場合、各オリフィスは、０．２５ｍｍの内径を有した。実施例６におけるデバイスのオリフィスは、０．３ｍｍの内径を有した。実施例４におけるデバイスのオリフィスを、円筒形デバイスの一方の円状面を開けた（密閉しない）ままにすることにより、形成した。デバイスの長さは、各々の場合で変化し、そして３．７ｍｍ（実施例６）から７．２ｍｍ（実施例２および４）の範囲であった。これらの特徴を、表１に要約する。
【０１１４】
【表１】
0004070460.tif 000002
【０１１５】
各場合において、円筒型デバイスを調製するための一般的な手順は、以下の通りであった。機械ドリルを使用することにより、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブの長手表面上に（実施例４の場合を除く）、所望の数のオリフィスを提供した。複数のオリフィスが存在した場合、オリフィスは、互いから約１〜２ｍｍの間隔をあけた。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを、鋭利なナイフを使用して切断し、そしてエポキシ樹脂を用いて一端（最も近いオリフィスから約３〜４ｍｍ）をシールした（実施例４の場合を除く）。微量天秤でチューブを秤量した。送達される薬物を、スパチュラおよび小さな金属プランジャーを用いてチューブ内に充填した。所望の量の薬物を充填した時点で、チューブを、充填した薬物から約０．１〜０．２ｍｍの距離の開口端上で切断した。このチューブの開口端をシールした。デバイスの全表面積に対する全オリフィスの面積は、０．１５２％（実施例２）から２．２８６％（実施例４）の範囲であった。
【０１１６】
実施例１の場合、デバイスは長さ５．２ｍｍであり、そしてＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＪから入手した４．１ｍｇのフルオレセインナトリウムを含んだ。実施例２におけるデバイスは、長さ７．２ｍｍであり、そしてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ．から入手した３．５ｍｇのＢＳＡを含んだ。実施例３におけるデバイスは、長さ５．７ｍｍであり、そして３．３ｍｇのゲンタマイシンを含んだ。実施例４におけるデバイスは長さ７．２ｍｍであり、そして３．９ｍｇのゲンタマイシンを含んだ。実施例４におけるデバイスは、以下の点において実施例１〜３のデバイスとは異なった：後者の場合、各デバイスはその長手表面上に１つのオリフィスを備えたが、実施例４では、オリフィスは、開口した（すなわち、シールされていないままの）１つの円状面を残すことにより形成された。
【０１１７】
実施例５におけるデバイスは、長さ６．７ｍｍであり、そして３．９ｍｇのセファゾリンを含んだ。セファゾリンナトリウム粉末を、ＬｙｐｈｏＭｅｄ，Ｉｎｃ．，から入手し、そして酸を用いることによりセファゾリン酸を沈澱させた。用語セファゾリンは、本出願全体を通して使用される場合、この様式において調製されたセファゾリン酸をいう。実施例６におけるデバイスは、長さ３．７ｍｍであり、そしてゲンタマイシンおよびセファゾリンの組み合わせを、総重量０．３７６ｍｇを有する１：３〜３：１の範囲の混合物で含んだ。
【０１１８】
（放出の研究）
各場合において、送達デバイスを、バイアル中の４〜１０ｍｌの生理食塩水溶液中に置いた。このバイアルを３７℃でインキュベートした。特定の時間に、約１〜５ｍｌの生理食塩水サンプルを取り出しつつ、等量の新鮮な生理食塩水をバイアルに添加した。放出されたフルオレセインの量を、問題の薬物のアッセイについて周知である標準的な分析手順を用いて測定した。
【０１１９】
例えば、フルオレセインおよびＢＳＡの放出を、２８０ｎｍおよび周辺温度で作動するＵＶ分光光度計（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｅｃｔｒａ  ＸＭＵＶ）を使用して測定した。ゲンタマイシンの放出を、標準的なフルオレセインイムノアッセイ方法論（ＦＰＩＡ）およびＴＤＸ機器を使用して測定した。セファゾリン放出を、２７２ｎｍで作動する上記のＵＶ分光光度計を使用してモニターした。その結果を、表１（前出）にまとめ、そして図１Ａ〜１Ｆに図面を用いて示した。
【０１２０】
図面および表１からのデータは、薬物の溶解性、ならびにデバイスのオリフィスの数および配置に関わらず、１０％未満のオリフィス面積／全表面積の比により特徴付けられる本発明のデバイスを使用することにより、長期間の制御放出送達が達成され得ることを示す。データはまた、１より多い薬物が本発明のデバイスにより送達され得ること、および各薬物の放出特性が、他の薬物の放出特性により影響され得ることを示す。実施例４、５、および６、図１Ａ〜１Ｆ、ならびに表１を参照のこと。
【０１２１】
（実施例７〜９：デキサメタゾンを含む送達デバイス（円筒型デバイス、種々のオリフィスの数および配置））
上記実施例１〜６の場合において記載された手順に従って、デキサメタゾンを含むポリフッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）材料の円筒型デバイスを調製した。実施例７において、デバイスは、円筒型デバイスの長手表面上に３つのオリフィスを有し、そしてこのデバイスの両円状面はシールされていた。デバイスは、２．９ｍｇのデキサメタゾンを含んだ。実施例８において、デバイスは、全部で４つのオリフィス（１つは開口した（すなわち、シールされていない）ままの円状面から生じる）を備えた。上記のように、３つのさらなるオリフィスをデバイスの長手表面上に作製した。デバイスは、３．４ｍｇのデキサメタゾンを含んだ。実施例７および８の両方の場合において、デバイスは長さ７．２ｍｍであった。
【０１２２】
実施例９において、デバイスは全部で２つのオリフィス（各々は、開口した（すなわち、シールされていない）ままの円状面から生じる）を備えた。デバイスは長さ５．２ｍｍであり、そして２．６ｍｇのデキサメタゾンを含んだ。
【０１２３】
実施例７および８の場合において、各オリフィスは円状であり、そして０．５ｍｍの内径を有し、全表面積に対する全オリフィスの面積は、それぞれ１．８８４％および４．１０４％であった。実施例９において対応する数字は、０．９４ｍｍおよび５．９６２％であった。表１を参照のこと。全ての場合において、チューブは０．９４ｍｍの内径および１．２７ｍｍの外径を有した。
【０１２４】
（放出の研究）
手順は、上記実施例１〜６において記載されたような手順と同様であった。放出されたデキサメタゾンの量を、２８０ｎｍで作動するＵＶ検出を備えた、Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣを使用して測定した。データを表１にまとめ、そして図２に図面を用いて示した。
【０１２５】
データは、各デバイスにおけるオリフィスの数および配置、ならびにデバイスの長さに関わらず、３つの全てのデバイスが長期間（これらの場合、３６５〜４５５日）にわたる制御放出送達を提供したことを示す。データは、デバイスのオリフィスの面積／全表面積が１０％未満である限り、このようなデバイスが長期間にわたって制御放出様式で薬物を送達するために使用され得る、という概括的結論を支持する。
【０１２６】
（実施例１０〜１３：アルドースレダクターゼインヒビター（ＡＲＩ）を含む送達デバイス（円筒形デバイス、種々のオリフィスの数および配置））
上記実施例４において記載された手順に従って、ＡＲＩを含むＴｅｆｌｏｎ（登録商標）材料の円筒型デバイスを調製した。ＡＲＩは、アルドースレダクターゼインヒビターとして公知の化合物の包括的な群を表す。このようなアルドースレダクターゼインヒビターは、当該分野において周知である。例えば、Ｓｏｒｂｉｎｉｌを参照のこと。任意のアルドースレダクターゼインヒビターが、本発明のデバイスを用いる送達のために使用され得る。実施例１０において、デバイスは、全部で３つのオリフィスを備え、ここで２つのオリフィスは、円筒型デバイスの各円状面を開口したままにすることにより作製された。３つめのオリフィスは、機械ドリルにより作製された。デバイスは、２〜３ｍｇのＡＲＩを含んだ。
【０１２７】
実施例１１において、実施例１０における手順と同じ手順に従って（この場合、デバイスは４つのオリフィスから構成されることを除く）、円筒型デバイスを作製した。１つのオリフィスは、シールされていないままの２つの円状面の各々に由来する。２つのさらなるオリフィスを、上記のような円筒型デバイスの長手表面上に作製した。
【０１２８】
実施例１２において、実施例１１におけるような手順に従って、全部で５つのオリフィス（１つは、デバイスのシールされていない各円状面から、そして３つは長手面上）から構成される円筒型デバイスを調製した。
【０１２９】
実施例１３において、実施例１０におけるような手順に従って、２つのみのオリフィスを有する円筒型デバイスを調製した（ここで、１つのオリフィスは開口したままの（すなわち、シールされていない）各円状面から生じた）。円筒型デバイスの長手表面上には、さらなるオリフィスを作製しなかった。
【０１３０】
上記の全ての実施例（１０〜１３）において、０．９７ｍｍの内径および１．３１ｍｍの外径のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを使用した。デバイスの各円状面から作製された各オリフィスの面積は、１．４８ｍｍ2であった。長手表面上に作製された各オリフィスは、円状面であり（実施例１３の場合を除く）、そして０．５ｍｍの内径を有した。実施例１０および１３の場合におけるチューブの長さは、５．２ｍｍであり、そして実施例１１および１２の場合において、チューブの長さは６．２ｍｍであった。デバイスは、６．１３４％〜７．３２７％の範囲の合わせたオリフィス面積／全表面積を有した。表１を参照のこと。各デバイスにおける薬物の量は、実施例１０における２ｍｇ〜実施例１３における２．２ｍｇ〜実施例１１および１２における各２．６ｍｇの範囲であった。放出を、５７９日間測定した。
【０１３１】
（放出の研究）
手順は、上記実施例７において記載されたような手順と同様であった。放出されたＡＲＩの量を、Ｃ１８カラムおよび２８０ｎｍで作動するＵＶ検出器を用い、ＨＰＬＣ方法論を使用して測定した。データを表にまとめ、そして図３に図面を用いて示した。
【０１３２】
これらの結果は、デバイスにおけるオリフィスの数および配置に関わらず、長期間にわたる制御放出送達（この場合、数百日間）が得られ得ることを示す。
【０１３３】
（実施例１４〜２０：ガンシクロビル［９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］-グアニン（ＤＨＰＧ）］を含む送達デバイス（両円状面端をシールした、種々の数のオリフィスを有する円筒型デバイス））
Ｅｘｃｉｍｅｒレーザーを用いて、シリコーンチューブ（実施例１４〜１９）またはＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブ（実施例２０）の壁に、長手方向に小さな穴をあけた。シリコーンデバイスを、以下のように調製した：シリコーン接着剤のビーズを、チューブの一端に約１．５ｍｍ注入した。接着剤が乾燥し、そして硬化した後、約５ｍｇのＤＨＰＧ（実施例１４〜１９の場合）または５０ｍｇのＤＨＰＧ（実施例２０の場合）を、小さなプランジャーを用いてチューブの開口端に充填した。次いで、チューブを、末端の１．５〜２．０ｍｍを残して適切な長さに切断した。接着剤のビーズを注入し、開口端をシールした。ＤＨＰＧ送達系を使用する前に、接着剤を乾燥させ、定着させた。
【０１３４】
実施例２０のためのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）デバイスを、上記実施例１３の場合において記載された手順を用いて（しかし、薬物としてＡＲＩの代わりにＤＨＰＧを用いて）調製した。
【０１３５】
各場合におけるチューブは、長さ１０ｍｍであった。シリコーンチューブは、１．６５ｍｍの外径および１．０２ｍｍの内径を有し、一方、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブは、５ｍｍの外径および３．１７５ｍｍの内径を有した。全てのシリコーンチューブは、そのシールされた両円状面を有し、そして２つまたは３つのオリフィスが、その長手表面上に提供された。他方で、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブデバイスは、その開口されたままの両円状面を有し、デバイスのわずか２つのオリフィスを作製した。
【０１３６】
シリコーンデバイスのオリフィスの直径は、０．１２５ｍｍ〜０．２５０ｍｍに変動した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）デバイスのオリフィスは、チューブの内径（すなわち、３．１７５ｍｍ）に等しい内径を有した。シリコーンデバイスの全表面積に対するオリフィスの面積の比は、０．０４４〜０．２６２の範囲であり、一方、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）デバイスについての対応する値は８．０６５であった。表１を参照のこと。全ての場合におけるＤＨＰＧの量は、実施例２０（ＤＨＰＧの量は５０ｍｇであった）を除き、デバイスあたり５ｍｇであった。
【０１３７】
（放出の研究）
方法論を、実施例５の場合において記載した。ＤＨＰＧ放出の量をＨＰＬＣにより測定した。シリコーンデバイスについてのデータを表２にまとめ、そして図４に図面を用いて示した。これらのデータは、デバイスの全表面積に対するオリフィスの面積の比が減少するにつれて、放出の持続期間が増加することを示し、これは、デバイスの全表面積に対するオリフィスの面積の比を低下させることにより長期の放出が得られ得ることをさらに示す。研究した最大比（８．０６２５％）を有するＴｅｆｌｏｎ（登録商標）デバイスが薬物を非常に急速に（約２４日で）放出したという事実は、この結果をさらに支持する。シリコーンデバイスにおいて、オリフィス面積／表面積の比および放出の持続期間は強く相関していると思われ、これは、その比が半分減少した場合、放出の持続期間は約２倍増加したことを示す。
【０１３８】
データは、デバイスの全表面積の１０％未満（より好ましくは、シリコーンデバイスについては１％未満）のオリフィス面積を有するデバイスが、長期間、薬物を送達し得ることを示す。
【０１３９】
（実施例２１：ポリ乳酸ポリマーおよびガンシクロビル［９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］-グアニン（ＤＨＰＧ）］を含む生分解性送達デバイス（両円状端を開口し、１つのさらなるオリフィスを有する円筒型デバイス））
ポリ乳酸の生分解性送達デバイスを、射出成形プロセス（前出に、概して記載されている）を使用することにより調製した。デバイスは、両円状端を開口した円筒型であり、そしてその長手面上に機械ドリルにより得られた１つのオリフィスを有した。オリフィスの全面積は、デバイスの全表面積の１０％未満であった。デバイスは、１０．８ｍｇのＤＨＰＧを含んだ。デバイスからのＤＨＰＧの放出を、上記実施例におけるように測定した。放出データを、図５に図面を用いて示した。データは、オリフィスの全面積がデバイスの表面積の１０％未満である場合、生分解性ポリマーデバイスが、長期間、制御された速度で薬物を送達し得ることを示す。
【０１４０】
上述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認し得、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変化および／または改変をなして、本発明を種々の用途および状態に適応させ得る。このように、これらの変化および／または改変は、上記特許請求の範囲の等価物の十分な範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】  図１Ａは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）から作製された円筒型デバイスからの薬物放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図１Ｂ】  図１Ｂは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）から作製された円筒型デバイスからの薬物放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図１Ｃ】  図１Ｃは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）から作製された円筒型デバイスからの薬物放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図１Ｄ】  図１Ｄは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）から作製された円筒型デバイスからの薬物放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図１Ｅ】    図１Ｅは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）から作製された円筒型デバイスからの薬物放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図１Ｆ】  図１Ｆは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）から作製された円筒型デバイスからの薬物放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図２】  図２は、ポリ（フッ化エチレンプロピレン）（ＦＥＰ）から作製された円筒型デバイスからのデキサメタゾンの放出データの図である。ここで、オリフィスの数および形状は変化する。
【図３】  図３は、ポリテトラフルオロエチレンから作製された円筒型デバイスからのアルドースレダクターゼインヒビター（ＡＲＩ）の放出データの図である。この場合において、オリフィスは、円状面オリフィスを残すことにより（すなわち、封着されていない）デバイスの各円状面上に作製された。
【図４】  図４は、シリコーンから作製された円筒型デバイスからのガンシクロビル［９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］−グアニン（ＤＨＰＧ）］の放出データの図である。この場合において、円筒型デバイスの各円状面は、シールされる。
【図５】  図５は、ポリ乳酸から作製された円筒型デバイスからのガンシクロビル［９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−メチル］−グアニン（ＤＨＰＧ）］の放出データの図である。この場合において、円筒型デバイスの各円状面は、開口しており、そして１つのさらなるオリフィスが、円筒型デバイスの長手表面上にあけられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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