(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルルビプロフェンの光学異性体を、溶媒としてｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、またはこれらの混合溶媒を用い、１,８−ジアザビシクロ−[５,４,０]−ウンデク−７−エンの存在下で異性化させながら、光学活性α−メチルベンジルアミンとの塩を形成せしめることによりフルルビプロフェンの一方の光学異性体の塩を優先的に結晶化させ、次いで、得られた結晶化塩を酸で処置することを特徴とする光学活性フルルビプロフェンの製造方法。
【請求項２】
塩の結晶化における反応温度が９０−１５０℃の範囲である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
塩の結晶化における反応温度が９０ −１２０℃の範囲である、請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬または合成中間体として有用な光学活性カルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アリールプロピオン酸類は、抗炎症作用や抗リューマチ作用を有しており、一般に一方の光学異性体が他方の光学異性体やラセミ体より強い生物活性を有することが知られている。
一般的な光学活性２−アリールプロピオン酸の製造方法としては、例えば、▲１▼光学活性アミンを用いるラセミ体の光学分割法（US 4983765）、▲２▼生物学的手法によるラセミ体の分割法（Tetrahedron Asymmetry 6 1773(1995)）、▲３▼２−アリールアクリル酸の不斉水素添加による方法（J. Org. Chem., 61 5510(1996)）、▲４▼不斉修飾子を用いる不斉メチル化による方法（Synlett 1992 48）、▲５▼不斉フリーデル・クラフツ反応による方法（特開昭62-12740号）、▲６▼スチレン誘導体の不斉カルボニル化反応による方法（J. Am. Chem. Soc., 112 2803(1990)）等が知られている。
光学活性アミンの存在下、２−アリールプロピオン酸のラセミ体を加熱混合することで、他方の光学異性体を所望の光学異性体に異性化させながら、所望の光学異性体と光学活性アミンとの塩を結晶化させ、つづいてこの塩を酸で処理することで、所望の光学異性体を製造する方法が知られている（特開昭53-112841号）。しかし、この方法は、反応温度が高く、反応時間が非常に長く、また反応中にアミド化合物が副生するという欠点を有している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、反応温度が低く、反応時間が短く、反応時の副反応をわずかに抑えることができる光学活性カルボン酸の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、光学活性アミンおよびこの光学活性アミンより強い塩基の存在下、２−アリールプロピオン酸のラセミ体を加熱混合したところ、反応温度が低く、反応時間が短く、反応時のアミドの副生をわずかに抑えて、所望の光学異性体と光学活性アミンとの塩を結晶化することができ、つづいてこの塩を酸で処理することで、所望の光学異性体を製造することができることを見出して、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[１]  カルボン酸の光学異性体を塩基の存在下で異性化させながら、光学活性アミンとの塩を形成せしめることによりカルボン酸の一方の光学異性体の塩を優先的に結晶化させ、次いで、得られた結晶化塩を酸で処置することを特徴とする光学活性カルボン酸の製造方法であって、上記カルボン酸のα位が一つの水素原子が結合している不斉炭素原子であり、上記塩基が光学活性アミンより強い塩基である方法。
［２］  カルボン酸が、式：
【化２】
0004191829.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に異なって、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルカノイル、ハロゲン原子、シアノまたは水酸基を表す。］で表されるカルボン酸である［１］記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［３］  Ｒ１が置換されてもよいアリールであり、Ｒ２がメチルである［２］記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［４］  カルボン酸が、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェンまたはカルプロフェンである［１］記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［５］  光学活性アミンがα−アリールエチルアミンである［１］から［４］のいずれか記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［６］  塩基が、１,８−ジアザビシクロ−[５,４,０]−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ−[４,３,０]−ノン−５−エン（ＤＢＮ）またはテトラメチルグアニジンである［１］から［５］のいずれか記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
【０００６】
「カルボン酸」としては、カルボン酸のα位が一つの水素原子が結合している不斉炭素原子であるカルボン酸が挙げられ、例えば、式：
【化３】
0004191829.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義である。］で表されるカルボン酸が挙げられる。具体的には、フルルビプロフェン［２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸］、イブプロフェン［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸］、ケトプロフェン［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸］、ナプロキセン［２−（２−（６−メトキシ）ナフチル）プロピオン酸］、フェノプロフェン［２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸］、インドプロフェン［４−（１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルフェニル酢酸］、カルプロフェン［６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸］、２−フェニルプロピオン酸、２−（ｏ−トリル）プロピオン酸、２−（ｐ−トリル）プロピオン酸、２−（２，４−ジメチルフェニル）プロピオン酸、２−（ｏ−アニシル）プロピオン酸、２−（ｐ−アニシル）プロピオン酸、２−（３−アセチルフェニル）プロピオン酸、２−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（２−ナフチル）プロピオン酸等が挙げられ、好的にはフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、カルプロフェン等が挙げられる。
原料として用いる「カルボン酸」としては、他方の光学異性体を含有するものであればいかなるものでもよく、例えばラセミ体等の所望の光学異性体との任意の混合物であってもよい。
【０００７】
「アリール」としては、例えば炭素数６から１０のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１−３個の原子を含む単環もしくは２環の５員環または６員環のヘテロアリール等が挙げられる。５員環ヘテロアリールとしては、具体的には、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１または２個の原子を含む単環の５員環ヘテロアリール、並びにベンゾチアゾリル、インドリル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１または２個の原子を含む２環の５員環ヘテロアリールが挙げられる。６員環ヘテロアリールとしては、具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１−３個の原子を含む単環の６員環のヘテロアリール、並びにキナゾリル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１−３個の原子を含む２環の６員環のヘテロアリール等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば炭素数３から８のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【０００８】
「アルキル」としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば炭素数２ないし６の直鎖または分枝鎖のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−ペンテニル等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば炭素数２ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−エチルブトキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニルにおけるアルコキシとしては、同様のものが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルカノイルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００９】
置換アリールおよび置換ヘテロアリールにおける「置換基」としては、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、アルカノイル、置換されてもよいアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン置換アルキル、カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、これらの置換基が１または複数個独立して置換してもよい。
置換シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アルコキシおよび置換されてもよいアルカノイルにおける「置換基」としては、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、アルカノイル、置換されてもよいアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン置換アルキル、カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、これらの置換基が１または複数個独立して置換してもよい。
置換アミノにおける「置換基」としては、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル等が挙げられ、それらが独立して１または２個置換していてもよい。
【００１０】
「光学活性アミン」としては、カルボン酸の双方の光学異性体の間で、生成する塩の結晶性に大きな差があるものを適宜選択するのがよい。
光学活性アミンとしては、例えばα−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、α−（３−クロロフェニル）エチルアミン、α−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、α−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、α−（３−フルオロフェニル）エチルアミン、α−（２−フルオロフェニル）エチルアミン、α−（２，６−ジメトキシフェニル）エチルアミン、α−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、α−（２−クロロフェニル）エチルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、α−フェニル−２−（４−トリル）エチルアミン等のα置換エチルアミン類、およびシス−２−ベンジルアミノシクロヘキシルメタノール、キニーネ、シンコニジン、ブルシン、エフェドリン、リシン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン等が挙げられ、これらの中から目的の光学活性カルボン酸を光学分割する上で好適な光学活性アミンを選択すればよい。
カルボン酸が、式：
【化４】
0004191829.tif 000004
［式中、Ｒ３は置換されてもよいアリールを表す。Ｒ４はメチルを表す。］
で表されるカルボン酸である場合は、好ましくはα置換エチルアミン類が挙げられ、さらに特に好ましくはα−メチルベンジルアミンが挙げられ、特に好ましくは（−）−α−メチルベンジルアミンが挙げられる。
光学活性アミンは、他方の光学活性カルボン酸とよりも所望の光学活性カルボン酸との塩が結晶性が高い光学異性体を使用するのがよい。
光学活性アミンの使用量としては、カルボン酸の双方の光学異性体を合わせた量に対して、例えば0.5〜３当量の範囲が挙げられ、好ましくは0.9〜1.5当量の範囲が挙げられる。
【００１１】
「塩基」としては、光学活性アミンより強い有機塩基または無機塩基が挙げられ、好ましくは環状アミン類、グアニジン系アミン類、３級アミン類等が挙げられる。環状アミン類としては、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、１,４−ジアザビシクロ−[２,２,２]−オクタン、ピリジン、イミダゾール、２−ピコリン、２,４,６−コリジン、キノリン等が挙げられる。グアニジン系アミン類としては、例えばテトラメチルグアニジン等が挙げられる。３級アミン類としては、例えばジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。好ましい塩基としては、環状アミン類、グアニジン系アミン類が挙げられ、特に好ましくは、ＤＢＵ、ＤＢＮ、テトラメチルグアニジン、１,４−ジアザビシクロ−[２,２,２]−オクタン等が挙げられる。
塩基の使用量としては、カルボン酸の双方の光学異性体を合わせた量に対して、例えば0.01〜1当量の範囲が挙げられ、好ましくは0.02〜0.1当量の範囲が挙げられる。
【００１２】
光学活性カルボン酸と光学活性アミンとの塩の結晶化における溶媒としては、カルボン酸の双方の光学異性体の間で、生成する塩の結晶性に大きな差があるものを適宜選択するのがよい。具体的には、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、イソドデカン、ケロシン、リグロイン等の脂肪族系炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、脂肪族系炭化水素溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量としては、結晶が析出する範囲で適宜選ぶことができ、例えばカルボン酸の双方の光学異性体および光学活性アミンを合わせた量に対して、５〜１５重量倍が挙げられる。
光学活性カルボン酸と光学活性アミンとの塩の結晶化における反応温度としては、異性化が進行し、結晶が析出すればいかなる温度でもよいが、例えば９０−１５０℃の範囲が挙げられる。溶媒の沸点が低い場合は、オートクレーブ等の耐圧容器中で反応することもできる。
【００１３】
析出した結晶は、反応終了後、そのまま熱時ろ過するか、冷却した後にろ過することによって、単離することができる。その際に用いた溶媒かアルコール類等の他の溶媒を加えた後にろ過してもよい。また、光学純度を上げる等ために、さらに再結晶を施すこともできる。
なお、ろ液に存在するカルボン酸と光学活性アミンは回収し、再利用することも可能である。例えば、そのろ液をそのまま再度反応することもできる。
単離した塩は、通常の方法に従って、酸で処理することで光学活性カルボン酸を製造することができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。酸を加えて酸性にした後、適当な有機溶媒で抽出することで光学活性カルボン酸を得ることができる。得られた光学活性カルボン酸は、光学純度を上げる等ために、さらに再結晶することもできる。
【００１４】
なお、本発明の製造方法において、必要に応じて官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(1981))等が使用できる。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
(−)-フルルビプロフェンの製造
(±)-フルルビプロフェン15.5gとｎ−オクタン210gの混合物に(−)-α-メチルベンジルアミン7.68gを加え、さらにＤＢＵ0.97gを添加し120℃で19時間攪拌した。さらに、100℃で16時間攪拌した（この時点の反応系中のフルルビプロフェンの光学純度は67.5%eeであり、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は3.0%である）。65℃まで冷却後、2-プロパノール70gを加え22℃まで3時間かけて冷却した。濾過後、得られた結晶を2−プロパノール30gで洗浄後に乾燥し、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度82.8%ee）18.7gを得た（収率80.6%）。
得られた(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度82.8%ee）15.0gを水−メタノール（116g/77g）から再結晶して、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度95.8%ee）12.7gを得た（収率85％）。
得られた(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度95.8%ee）12.0gを水−メタノール（126g/84g）から再結晶して、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度98.7%ee）10.3gを得た（収率86％）。
得られた(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度98.7%ee）10.0gをトルエン中に懸濁後3.6％希塩酸で中和し、分液し、水層をトルエンで抽出した。有機層を水洗後濃縮し、これにヘキサンを加え結晶を析出させた。濾取後乾燥し(−)-フルルビプロフェン（光学純度99.6%ee）6.18gを得た（収率93％）。
【００１６】
実施例２
(−)-フルルビプロフェンの製造
(±)-フルルビプロフェン5.15gとｎ−ヘプタン70gの混合物に(−)-α-メチルベンジルアミン2.55gを加え、さらにＤＢＵ0.31gを添加し23時間加熱還流した（この時点の反応系中のフルルビプロフェンの光学純度は63.1%eeであり、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は0.6%である）。65℃まで冷却後、2-プロパノール23gを加え22℃まで3時間かけて冷却した。濾過後、得られた結晶を2−プロパノール10gで洗浄後に乾燥し、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度80.7%ee）6.47gを得た（収率81.5%）。
【００１７】
比較例１
(−)-フルルビプロフェンの製造
(±)-フルルビプロフェン5.15gとｎ−ヘプタン70gの混合物に(−)-α-メチルベンジルアミン2.55gを加え16時間加熱還流した（この時点の反応系中のフルルビプロフェンの光学純度は19.3%eeであり、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は0.1%である）。65℃まで冷却後、2-プロパノール23gを加え22℃まで3時間かけて冷却した。濾過後、得られた結晶を2−プロパノール10gで洗浄後に乾燥し、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度15.3%ee）6.73gを得た（収率85.9%）。
【００１８】
実施例３
(±)-フルルビプロフェンの異性化
(±)-フルルビプロフェン15.5gとｎ−オクタン210gの混合物に、(−)-α-メチルベンジルアミン7.68gを加え、さらにＤＢＵ0.97gを添加し115℃で19時間加熱攪拌した。さらに100℃で9時間、90℃で3時間反応させたところ光学純度は67.9%eeを示し、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は3.1%であった。反応の進行の様子を表１に示す。
【表１】
時間            ３    １６    １９    ２１    ２８    ３１  
反応温度(℃)     115     115     115     100     100      90
光学純度(%ee)   44.1    59.3    59.0    63.0    67.9    68.0
アミド生成(%)    0.8     2.5     2.9     3.0     3.1     3.2
【００１９】
比較例２
(±)-フルルビプロフェンの異性化
(±)-フルルビプロフェン61.9gとｎ−オクタン840gの混合物に、(−)-α-メチルベンジルアミン30.7gを加え125℃で加熱攪拌した。42時間後の光学純度は63.0%eeを示し、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は14.0%であった。反応の進行の様子を表２に示す。
【表２】
時間            ３      ６    １６    ２４    ３２    ４２  
反応温度(℃)     125     125     125     125     125     125
光学純度(%ee)   17.5    27.9    45.3    54.0    61.3    63.0
アミド生成(%)    2.0     3.3     7.5     9.3    10.4    14.0
【００２０】
実施例４
(±)-フルルビプロフェンの異性化
(±)-フルルビプロフェン15.5gとｎ−オクタン210gの混合物に、(−)-α-メチルベンジルアミン7.68gを加え、さらにテトラメチルグアニジン0.73gを添加し120℃で11時間加熱攪拌した。光学純度は50.5%eeを示し、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は3.8%であった。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によって、反応温度が低く、反応時間が短く、反応時の副反応をわずかに抑えることができる光学活性カルボン酸の製造方法を提供することができる。