(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メリビオースを含有することを特徴とする経口摂取アトピー性皮膚炎改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖またはその誘導体を含む免疫調節剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
我が国においてはアレルギー患者が小児のみにとどまらず、成人においても著しく増加している。アレルギーの発生の機序は未だ解明されない部分も多いが、近年免疫調節に重要なヘルパーＴ細胞にはＴｈ１細胞（以下、Ｔｈ１という。）とＴｈ２細胞（以下、Ｔｈ２という。）の２種があり、それらの細胞が産生するサイトカインのバランスによって細胞性免疫と体液性免疫が制御されていることが分かってきた。Ｔｈ１とＴｈ２のバランスが崩れ、過剰なＩｇＥ抗体産生が起こればアトピー性皮膚炎を始めとするアレルギー疾患を起こしやすくなると推測されている。実際にアトピー性皮膚炎患者でＩｇＥ抗体価が高値であり、特に食物（卵・牛乳・大豆・米・小麦）や環境（ダニ・ハウスダスト）等の特異的ＩｇＥ抗体が認められることはよく知られている。
【０００３】
腸管は大量に摂取されるアレルギー原因物質に接触する場所であり、過剰な免疫反応を抑制する免疫寛容の働きを持つことが明らかにされつつある。腸管はＴ細胞に対し、免疫不応答や免疫抑制を誘導する。アレルギーの発症はこの腸管免疫の破綻が一因であると考えられている。腸管免疫には消化吸収の過程が重要と考えられており、座剤など単に腸を経由するだけでは腸管免疫は賦活されない。
【０００４】
従来免疫機能を調節する物質として、現在公知のリポポリサッカライド、ペプチドグルカン、β1-3グルカン等があり、特開平07-112939にはキラヤ皮抽出物の細胞性免疫機能増強剤としての利用が述べられている。しかし、これらの物質はいずれも特有の味・苦みがあり、飲食品としての利用がしにくいといった問題点があった。また色も濃いために化粧料として利用する場合、着色により外観を損ねる問題点があった。
【０００５】
特表2000-516591にはガラクトース残基を有するオリゴ糖の免疫調節薬としての外用剤の利用が述べられており、当該オリゴ糖が、エラスチンペプチドによる受容体を介したリンパ球の活性化および増殖を阻害する作用に基づいている。エラスチン受容体はガラクトース含むオリゴ糖、多糖類に結合性を有することが報告されており（Science 1988年, 239号, 1539-1541ページ）、当該オリゴ糖による活性化および増殖抑制効果は、エラスチンペプチドとエラスチン受容体との結合を当該オリゴ糖が競合阻害することに基づくと考えられる。このため、当該オリゴ糖の効果を発揮させるためには、常にリンパ球の周囲に十分量の当該オリゴ糖を存在させなければならず、投与法が制限される欠点がある。また仮に一時的に症状の緩和ができたとしても、これらの現象は免疫アレルギーの中でも、炎症反応を伴うもので、根本的には過剰の免疫反応の防止・改善には不十分である。また外用局所経路等、非経口による利用が述べられているだけで、本発明のように経口摂取し、消化吸収された場合に、より効果的に免疫調節剤として有用であることは何ら開示されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アトピー性皮膚炎等アレルギー疾患の予防・治療に使用でき、特に経口摂取によりＴｈ２亢進の過剰な体液性免疫を調節する免疫調節剤を提供することをその課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖またはその誘導体が免疫調節作用を有すること、また、かかるオリゴ糖またはその誘導体を含むものが、経口摂取によることで全く新規な効果をもたらすことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
１．２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖またはその誘導体を含む体液性免疫調節剤、
２．２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖またはその誘導体を含む経口摂取を特徴とする免疫調節剤、
３．２−６糖のオリゴ糖またはその誘導体がメリビオースまたはその誘導体であることを特徴とする前記１記載の体液性免疫調節剤、
４.２−６糖のオリゴ糖またはその誘導体がメリビオースまたはその誘導体であることを特徴とする前記２記載の経口摂取を特徴とする免疫調節剤、
５・前記１または３記載の体液性免疫調節剤を含む飲食品、
６．前記２または４記載の経口摂取を特徴とする免疫調節剤を含む飲食品、
７．前記１または３記載の体液性免疫調節剤を含む化粧料、
８．前記５または６の飲食品及び前記７記載の化粧料を併用することによる美容方法、
である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖は、下記の一般式（Ｉ）で示される。
（Ｇａｌ）α１−６（Ｓａｃ）ｎ        （Ｉ）
（式中、Ｇａｌはガラクトース残基、Ｓａｃはヘキソースまたはペントースを表し、ｎは１〜５の整数を表わす。）
ｎが２を表わす一般式（Ｉ）で示されるオリゴ糖の例として３糖類のラフィノースが挙げられる。ラフィノースは植物中に広く見出され、ビート等ラフィノースを含む植物より分離精製して製造することができる。ラフィノースは溶解度14.3%で、低温では溶解しにくい。
ｎが１を表わす一般式（Ｉ）で示されるオリゴ糖は、メリビオースである。メリビオースはガラクトースとグルコースが１−６結合した６−［α−ｄ−ガラクトピラノシル］−ｄ−グルコピラノースで、甘みを呈する。メリビオースの溶解度は 71.4%で、冷水、温水にも良く溶け温度変化により析出しにくい。また水溶液は透明で粘性が低いため、飲食品、化粧料、医薬品の配合がしやすいといった利点があり、優れている。
【００１０】
２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖の誘導体は、生体内において、加水分解されオリゴ糖になるものであり、例えば、糖の水酸基の少なくとも１つががアセチル基のようなアシル基で置換されたアシル−Ｏ−基であるオリゴ糖誘導体である。
本発明の免疫調節剤は食品分野、化粧品分野、及び医薬品分野において有利に用いることができる。
個々の分野における用途について詳細に述べる。
【００１１】
食品分野においては同時に食品加工に使用される原料、例えば水、アルコール、ビタミン、ミネラル、糖類、タンパク質、油脂、植物抽出物、着色料、甘味料、酸化防止剤、保存料、増粘安定剤、ガムベース、光沢剤、調味料、酸味料、乳化剤、香料等の１または複数をともに配合し、食品としてのそれぞれの使用形態に応じて液状、懸濁状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状、粉末状、顆粒状、あるいは固形状に調整する。食品としてのこの発明の細胞性免疫調節剤は通常0.001〜99.0質量％の配合量が好ましく、さらに好ましくは0.01〜90.0質量%の配合量である。食品の個々の形態としては例えば結晶粉末や抽出された液の他、チューインガム、錠菓、ドロップ、飴、ヌガー、キャンディー、チョコレート、キャラメル等の菓子類、或いはクッキー、ビスケット等の焼き菓子類、果実ジュース、野菜ジュース、乳清飲料、清涼飲料、酒類などの飲料、水産加工食品、畜肉加工食品、ビタミン製剤、錠剤、カプセル、タブレット、顆粒ペレット、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形したソフトカプセルやゼラチンで作られたハードカプセルに充填する等、栄養補助食品、歯磨き製品等の保健衛生品とすることもできる。
【００１２】
化粧品分野においては、同時に化粧品に汎用される原料、例えば油性基剤、水性基剤、着香剤、着色剤、染料、清涼剤、湿潤剤、エモリエント剤、乳化剤、ゲル化剤、増粘剤、柔軟剤、可溶化剤、界面活性剤、泡安定剤、透明剤、酸化防止剤、過脂肪剤、防腐剤、被膜形成剤、噴射剤などの化粧品に通常用いられる成分や、さらには、ミネラル、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、植物抽出物、セラミド類、美白剤、血管拡張剤、血行促進剤、細胞賦活剤、育毛剤、皮脂分泌抑制剤、保湿剤、皮膚柔軟剤、殺菌剤、消炎剤、止痒剤、収斂剤、皮膚機能亢進剤等の薬剤の１または複数をともに配合し、化粧品としての個々の使用形態に応じて、液状、乳液状、クリーム状、ペースト状、粉末状、顆粒状、あるいは、それ以外の所望の形状に成形された固形状に調製する。化粧品としてのこの発明の体液性免疫調節剤は、通常、0.001〜50質量％配合することができる。さらに好ましくは0.005〜40.0質量%である。化粧品としての個々の形態としては、例えば、化粧水、乳液、クリーム、ローション、カラミンローション、サンスクリーン剤、化粧下地、洗顔料、ボディシャンプー、アクネ対策化粧料、プレシェーブローション、アフタープレシェーブローション、サンタン剤、パック料、クレンジング料、エッセンスなどの基礎化粧料、ファンデーション、白粉、アイシャドウ、アイライナー、アイブロー、チーク、口紅などのメイクアップ化粧料、ヘアトニック、整髪料、育毛・養毛料、シャンプー、リンス等の頭髪化粧料等が挙げられる。
【００１３】
医薬品分野においては、同時に医薬品に汎用される原料、例えば補助剤、増量剤、希釈剤、賦形剤、安定剤、防腐剤、着色剤、着香剤などの１又は複数を適宜配合し、使用形態に応じて、例えば、乳剤・軟膏剤・クリーム剤・懸濁剤・注射剤・輸液等の液剤、錠剤・細粒剤・顆粒剤・散剤・丸剤・カプセル剤・トローチ等の固形製剤等に適用することができる。医薬の製剤化で使用されている、さらに、別の薬効成分を配合することができる。医薬品としてのこの発明の免疫調節剤は通常0.001〜99.0質量％の配合量が好ましく、さらに好ましくは0.01〜90.0質量%の配合量である。
【００１４】
この発明の免疫調節剤は、飲食品、医薬として経口で、化粧料、医薬として経皮のような非経口で投与することができる。適用は、一日の任意の時間に行うことができ、一日にオリゴ糖として１５gまでを何回かに分けて適用することもできる。上記の化粧料は飲食品、医薬品と併用すると高い効果を得ることができる。
【００１５】
【実施例】
次に、本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
［メリビオース配合飲料の作成］
常法に従い、下記の配合で飲料を作成した。
メリビオース  ２ｇ
グルコース    ８ｇ
クエン酸      １ｇ
香料          ０．１g
精製水にて全量50gとし、茶褐色ビンに充填後加熱殺菌した。
【００１６】
比較例１
グルコース    １０ｇ
クエン酸      １ｇ
香料          ０．１g
精製水にて全量５０gとし、茶褐色ビンに充填後加熱殺菌した。
【００１７】
実施例２
［メリビオース配合化粧料の作成］
▲１▼1,3-ブチレングリコール                   8.0g
▲２▼濃グリセリン                            10.0g
▲３▼メリビオース                             8.0g
▲４▼リンゴエキス                             0.3g
▲５▼Ｌ−セリン                              0.01g
▲６▼Ｌ−スレオニン                          0.01g
精製水に▲１▼−▲３▼を加えて混合し、85℃で加熱溶解する。溶解確認後35℃まで冷却し、▲４▼−▲６▼を順次加え、均一に攪拌溶解させる。その後30℃まで攪拌冷却し化粧水を得た。
【００１８】
比較例２
▲１▼1,3-ブチレングリコール                   8.0g
▲２▼濃グリセリン                            10.0g
▲３▼グルコース                               8.0g
▲４▼リンゴエキス                             0.3g
▲５▼Ｌ−セリン                              0.01g
▲６▼Ｌ−スレオニン                          0.01g
【００１９】
アトピー性皮膚炎症状を持つ成人男女20名を無作為に実施例１のみ摂取群、実施例２のみ塗布群、実施例１及び実施例２の併用群と比較例１及び比較例２の併用群の４群に分け、６週間摂取させた。実施例１及び比較例１の摂取は時間を問わず自由な時間に摂取した。実施例２及び比較例２の塗布は必要に応じて、自由に使用した。
試験例１
【００２０】
[臨床効果の評価]
臨床効果は自覚症状の点数化により評価した。使用前後の変化を▲１▼湿疹の改善▲２▼掻痒の強さ▲３▼便性に分けて問診した。「変化なし」を０点とし、改善の程度により「やや改善」「改善」「著明改善」を＋１〜＋３、また悪化の程度により「やや悪化」「悪化」「著明悪化」を−１〜−３点で表し、これに▲３▼主治医の評価を加えて総合有用度を算出した。試験例１の結果を表１に示した
【００２１】
【表１】
0004053743.tif 000002
【００２２】
実施例２のみの使用では効果がやや低かったが、悪化した例は１例もなかった。
実施例１の飲料を摂取することにより改善効果が見られ、実施例１の飲料と実施例２の化粧料を併用することにより、より改善された効果が見られた。本発明は経口で摂取することにより、高い効果を示した。
実施例１の飲料を摂取した群では便性の改善度も高く、腸内環境の改善にも好影響をもたらすことが明らかとなった。
【００２３】
試験例２
[高容量連続投与試験]
オリゴ糖や糖アルコールなど難消化性の糖類では、食べ過ぎるとお腹が緩くなるなどの作用が見られる場合がある。メリビオースは新規の糖類であるため、安全性の確認としてヒト摂取安全性試験を行った。試験例１と同様に８ｇのメリビオースを含む飲料を作成し、１日１回摂取させた。被険者は健康な男性４名、女性10名で13週間継続した。
投与開始１週間以内に腹部膨満感等、腸内環境の変動に伴なう反応が起こる場合が見られたがいったん減量して徐々に増量することにより解消している。13週間の投与を通じても、重篤な症状は全くなく、十分な安全性が確認されている。
【００２４】
処方例１
［錠剤の製造]
常法に従って下記の組成の錠剤を製造した。数字は質量％である
ラフィノース         24
乳糖                 63
コーンスターチ       12
グアーガム            1
【００２５】
処方例２
［美容液の製造]
常法に従って下記の組成の美容液を製造した。数字は質量％である
１，３−ブチレングリコール                ４．５
濃グリセリン                              ３．０
プロリン                                  ０．０２
カルボキシビニルポリマー                  ０．１５
ラフィノース                            １５．０
トリメチルグリシン                        ３．０
グリチルリチン酸ジカリウム                ０．２
水酸化カリウム                            ０．０４
エチルアルコール                          １．５
精製水                                      残余
【００２６】
【発明の効果】
２−６糖のオリゴ糖であって、非還元末端にガラクトースを有し、ガラクトースと他の１−５糖との結合がα１−６結合であるオリゴ糖の１つであるメリビオースにより、免疫の亢進状態であるアトピー性皮膚炎に有効であったことが示された。
また本発明は安全性が高く、長期間の投与も可能であるので、免疫調節剤を含む飲食品、化粧料としても長期間利用することができる。