(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品カプセルを製造するための、基材としてのプルラン、１種以上の界面活性剤、及び硬化系を含む膜形成組成物の水性溶液（前記硬化系は、ヒドロコロイドまたはヒドロコロイドの混合物とカチオンを含む）。
【請求項２】
前記カチオンが、Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、ＮＨ4+、Ｃａ++及びＭｇ++を含む群から選択される、請求項１記載の水性溶液。
【請求項３】
前記硬化系が少なくとも１種の金属イオン封鎖剤をさらに含む、請求項１又は２記載の水性溶液。
【請求項４】
前記少なくとも１種の金属イオン封鎖剤が、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸又はそれらの塩、メタホスファート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン又はβ−シクロデキストリンを含む群から選択される、請求項３記載の水性溶液。
【請求項５】
前記硬化系のヒドロコロイドが多糖類から選択される、請求項１記載の水性溶液。
【請求項６】
前記硬化系のヒドロコロイドが細胞外多糖類から選択される、請求項１又は５記載の水性溶液。
【請求項７】
前記硬化系のヒドロコロイドが、アルギン酸塩、寒天ゴム、グアーゴム、ロカストビーンゴム（カロブ）、カラゲナン、タラゴム、アラビアゴム、ガッチゴム、カヤグランディフォリアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ゲラン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン又はフノランを含む群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項８】
前記硬化系のヒドロコロイドが、キサンタン、アセタン、ゲラン、ウェラン、ラムサン、フルセレラン、スクシノグリカン、スクレログリカン、ジゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、又はデキストランを含む群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項９】
前記硬化系のヒドロコロイドが、ゲランゴム又はκ−カラゲナンから選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１０】
可塑剤及び／又は着香料をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、ナトリウムラウリルスルファート（ＳＬＳ）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セトリミド（トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド）、脂肪酸糖エステル、グリセリルモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステル又はレシチンを含む群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１２】
界面活性剤の含量が、プルランの量に対して０．０１〜３重量％である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１３】
プルランを水性溶液の１０〜６０重量％の量で含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１４】
硬化剤を水性溶液の０．０１〜５重量％の量で含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１５】
カチオンを水性溶液の３重量％未満の量でさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１６】
金属イオン封鎖剤を水性溶液の３重量％未満の量でさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項記載の水性溶液。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の水性溶液から製造される、医薬品カプセル。
【請求項１８】
コーティングを含む、請求項１７記載の医薬品カプセル。
【請求項１９】
前記コーティングが、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸ゼラチン、ヒプロメロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１８記載の医薬品カプセル。
【請求項２０】
前記コーティングが界面活性剤である、請求項１８記載の医薬品カプセル。
【請求項２１】
前記コーティングが０．５〜１００ミクロンの範囲にある、請求項２０記載の医薬品カプセル。
【請求項２２】
前記界面活性剤が、ナトリウムラウリルスルファート（ＳＬＳ）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セトリミド（トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド）、脂肪酸糖エステル、グリセリルモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステル又はレシチンを含む群から選択される、請求項２０又は２１記載の医薬品カプセル。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の水性溶液に封入されたカプレット。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の水性溶液の一つ以上の層でシールされている２個の半部分を含む、請求項２０記載の医薬品カプセル。
【請求項２５】
前記カプセル半部分が液体融着法によってシールされている、請求項２４記載の医薬品カプセル。
【請求項２６】
医薬品カプセルに充填された生成物が室温で放出可能である、請求項１７〜２５のいずれか１項記載の医薬品カプセル。
【請求項２７】
浸漬成形法でハードカプセルを製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の水性溶液の使用。
【請求項２８】
ハードゼラチンカプセル工程パラメータ及び装置を使用する浸漬成形法における、請求項１〜１６のいずれか１項記載のプルラン水性溶液からのハードカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬品、獣医薬品、食品、化粧品又は他の製品、たとえば食品、アスピックもしくはゼリーを包むためのフィルムに使用するための、好ましくはソフト又はハードカプセルのようなプレドース配合物のためのプルラン組成物に関する。
【０００２】
従来のハードカプセルは、浸漬成形法によってゼラチンで製造される。浸漬成形法は、熱いゼラチン溶液の、冷却による硬化能力に基づく。医薬品カプセルの工業的製造の場合、ゼラチンは、そのゲル化性、膜形成性及び界面活性のおかげで、非常に好ましい。浸漬成形法によるハードゼラチンカプセルの製造は、そのゲル化能力及び膜形成能力を最大限に利用する。典型的な浸漬成形法は、熱いゼラチン溶液にモールドピンを浸漬する工程と、そのピンをゼラチン溶液から取り出す工程と、ピンに付着したゼラチン溶液を冷却によって硬化させる工程と、そのようにして形成したシェルを乾燥させ、ピンから剥ぎ取る工程とを含む。浸漬後のモールドピン上の溶液の硬化が、均一な厚みのカプセルシェルを得るために決定的な工程である。
【０００３】
工業用の全自動ハードゼラチンカプセル製造機では、処理は、熱いゼラチン溶液にモールドピンを浸漬することと、そのピンを溶液から取り出すことと、ピンを上下にひっくり返すことと、ピンに付着したゼラチン溶液（ゲル）を乾燥させることと、カプセルシェルを剥ぎ取ることと、最後にキャップ及び本体を切断し、プレジョイントすることとからなる。浸漬後の浸漬ピン上のゼラチン溶液の即座の硬化が、処理における肝要な工程である。そうでなければ、ゼラチン溶液は流れ落ち、頂部の厚みが非常に薄くなり、高品質のカプセルを製造することはできないであろう。
【０００４】
ゼラチン以外の材料、特に改質セルロースでカプセルを製造する試みがなされてきた。工業的に成功した例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でできたカプセルである。
【０００５】
プルランは、デンプンシロップ上で特定の酵母を増殖させることによって細胞外的に製造される粘ちょうな天然の多糖類である。プルランは、良好な膜形成性及び特に低い酸素透過性を有する。その存在は１９３８年にはじめて報告された。Hayashibara社が１９７６年に工業生産を開始した。
【０００６】
成形品、食用膜及びコーティングにおけるプルランの使用に関して数多くの特許がある。
【０００７】
ＵＳ４，６２３，３９４は、含水条件下で制御された崩壊性を示す成形品を記載している。成形品の組成は、本質的にプルランとヘテロマンナンとの組み合わせからなり、ヘテロマンナンの量が、乾燥した固体物に基づいて、プルランの１〜１００％である。
【０００８】
ＪＰ５−６５２２２−Ａは、中に詰め込まれた酸化されやすい物質を安定化させることができ、易溶性を示し、打ち抜き製造法にも耐えることができるソフトカプセルを記載している。ソフトカプセルは、カプセル膜基材、たとえばゼラチン、寒天又はカラゲナンをプルランと配合することによって得られる。
【０００９】
ＦＲ２，１４７，１１２及びＧＢ１，３７４，１９９に対応するＵＳ３，７８４，３９０−Ａは、プルランと、アミロース、ポリビニルアルコール及びゼラチンからなる群の少なくとも一員との特定の混合物を、圧縮成形もしくは高温での押し出し又はその水性溶液からの水の蒸発によって成形して、成形物、たとえば膜又はコーティングを形成することができることを開示している。プルランの貴重な性質を十分に保持するためには、混合物は、混合物中のプルランの重量に基づいて、アミロース１２０％超、ポリビニルアルコール１００％及び又はゼラチン１５０％を含むべきではない。
【００１０】
ＵＳ４，５６２，０２０は、グルカン水性溶液をコロナ処理した耐熱性プラスチックエンドレスベルトの表面に流し込むことと、加熱しながらグルカン溶液をその上で乾燥させることと、得られた自立性グルカン膜を剥離させることとを含む、自立性のグルカン膜を製造するための連続法を開示している。適当なグルカンは、マルトトリオース繰り返し単位から実質的になるもの、たとえばプルラン又はエルシナンである。
【００１１】
ＪＰ−６００８４２１５−Ａ２は、固形薬剤に対する改善された付着性を有する固形医薬品のための膜コーティング組成物を開示している。この膜は、膜コーティング基材、たとえばメチルセルロースをプルランに組み込むことによって得られる。
【００１２】
ＪＰ−２０００２０５−Ａ２は、ソフトカプセルのための香料含有コーティングを開示している。コーティングは、多価アルコール溶液を、油状香料及び界面活性剤、たとえば高いＨＬＢを有する糖エステルを含有するプルラン溶液に加えることによって得られる。
【００１３】
ＵＳ２，９４９，３９７は、微粉砕されたミネラル充填粒子を、マンノ−ガラクタン及びグルコ−ガラクタンからなる群より選択される置換マンナンの形態の植物粘液の水性コロイド分散系でコーティングする工程を含む、ミネラル充填紙の製造方法を記載している。
【００１４】
ＵＳ３，８７１，８９２は、適当な溶媒及び／又は触媒の存在下でのプルランと脂肪族もしくは芳香族脂肪酸又はそれらの誘導体との反応による、プルランエステルの調製を記載している。プルランエステルは、圧縮成形もしくは高温での押し出し又はその溶液からの溶媒の蒸発によって成形して、成形物、たとえば膜又はコーティングを形成することができる。
【００１５】
ＵＳ３，８７３，３３３は、プルランエステル及び又はエーテルを水又は水とアセトンとの混合物中に溶媒の５％〜４０％の量で均一に溶解又は分散させることによって調製される接着剤又はペーストを開示している。
【００１６】
ＵＳ３，９３２，１９２は、プルラン及び顔料を含む紙コーティング材料を記載している。
【００１７】
ＵＳ４，２５７，８１６は、市販のゴム用途、特に、増粘、懸濁、乳化、安定化、膜形成及びゲル形成が必要である製紙産業で有用であるアルギン、ＴＫＰ及びグアーゴムの新規なブレンドを開示している。
【００１８】
ＵＳ３，９９７，７０３は、プルランを含む少なくとも一つの層と、オレフィン及び／又はビニル化合物のホモポリマー及びコポリマー、ポリエステル、ポリアミド、セルロース、ポリビニルアルコール、ゴム塩酸塩、紙ならびにアルミ箔からなる層からなる群より選択される少なくとも一つの層とを有する多層成形プラスチックを開示している。
【００１９】
ＧＢ１，５３３，３０１は、水溶性ジアルデヒド多糖類をプルランに添加することによってプルランの耐水性を改善する方法を記載している。
【００２０】
また、ＧＢ１５５９６４４が、プルラン製品の耐水性を改善する方法を記載している。改良された製品は、（ａ）プルラン又はその水溶性誘導体と、（ｂ）ポリウロニド又はその水溶性塩との混合物又は成形組成物を二価又は多価の金属イオンの水性溶液又はアルコール性溶液と接触させることを含む方法によって製造される。
【００２１】
これらの特許ではカプセルが挙げられるか、特許請求されているが、それらの組成は、硬化能力を十分に有しないか、全く有しない。その結果、これらの組成物は、工業規模でのハードカプセルの製造を許さず、従来の浸漬成形法によってプルランハードカプセルを製造する試みは記載されていない。
【００２２】
従来のプルランハードカプセルに関するもう一つの問題は、プレジョイントカプセルの高い開放力及び高い閉鎖力につながる不十分な表面滑り性能である。実際に、これらが、自動高速カプセル充填装置における良好な充填性能のための二つの主要パラメータである。充填工程中、充填装置が、極めて高いテンポでカプセルを開き、充填し、再び閉じる。高い開放又は閉鎖力は、未開口で打ち抜かれたカプセル端などの欠陥、ひいては頻繁な機械停止をまねくことがある。
【００２３】
したがって、本発明の目的は、従来の組成物の欠点を解消する改良されたプルラン組成物を提供することである。この目的は、独立請求項に記載の、膜形成組成物、単位用量の容器、カプレット、カプセル、水性溶液、浸漬成形法でハードカプセルを製造するための水性溶液の使用及びプルラン水性溶液からのハードカプセルの製造によって解消される。
【００２４】
本発明のさらなる有利な特徴、態様及び詳細が、従属項、明細書及び図面から明らかになる。請求項は、本発明を一般的なことばづかいで定義するための第一の非限定的な手法として理解されなければならない。
【００２５】
本発明は、プルラン及び硬化系を含む膜形成組成物を提供する。
【００２６】
驚くことに、好ましくはゲル化剤として作用するヒドロコロイド、もっとも好ましくは多糖類を含む非常に少量の硬化系の添加が、冷却による適切な硬化能力をプルラン溶液に付与して、従来の浸漬成形法によってハードプルランカプセルの製造を製造することができるようになることを見いだした。
【００２７】
好ましい実施態様では、膜形成組成物は、好ましくは、少なくとも１種のカチオンを含むカチオン含有塩をさらに含む。場合によっては、膜形成組成物は、少なくとも１種の金属イオン封鎖剤をさらに含むことができる。
【００２８】
本発明の態様では、膜組成物は、従来のハードゼラチンカプセルの製造に普通に使用されるような従来の浸漬成形法によってハードカプセルを製造するために使用される。
【００２９】
本発明のさらなる態様では、カプセルを製造するための本発明の膜形成組成物を含む水性溶液が提供される。硬化系が、溶液を浸漬されたピン上で硬化させ、それにより、均一なカプセルシェル厚さを保証する。硬化系は、好ましくは、ゲル化剤、たとえば前記ヒドロコロイド又は多糖類ならびに場合によっては塩及び金属イオン封鎖剤からなる。
【００３０】
組成物中のカチオン含有塩が、ゲル化剤の硬化能力を高めるように働く。好ましくは、塩は、カチオン、たとえばＫ+、Ｌｉ+、Ｎａ+、ＮＨ4+、Ｃａ2+又はＭｇ2+などを含む。カチオンの量は、プルラン水性溶液中で好ましくは３重量％未満、特に０．０１〜１重量％である。好ましい溶液中の塩濃度は、２％未満である。
【００３１】
本発明のさらなる態様では、医薬品、獣医薬品、食品、化粧品又は他の製品、たとえば食品、アスピックもしくはゼリーを包むためのフィルムに使用するための、好ましくはソフト又はハードゼラチンカプセルのようなプレドース配合物のための組成物であって、プルラン組成物が水性溶液中で十分な硬化能力を有する組成物が提供される。
【００３２】
本発明の特定の態様では、農薬、種子、薬（香）草（ハーブ）、食品、染料、医薬品又は着香料の単位剤形のための、本発明の膜形成組成物から製造される容器が提供される。好ましくは、そのような容器は、カプセル、特に医薬品カプセルである。カプセルのカプセル半部は、好ましくは、本発明の膜形成組成物の一つ以上の層でシールされる。カプセル半部は、好ましくは、液体融着法によってシールされる。本発明のカプセルは、好ましくは、充填されている生成物を低温で、好ましくは室温で放出することができる。
【００３３】
本発明のさらなる態様では、本発明の膜形成組成物に封入されたカプレットが提供される。
【００３４】
ゼラチン又はＨＰＭＣに比べ、次のようなプルランの利点を挙げることができる。
・非動物起源
・化学的改質がなく完全に天然
・発酵工程制御による、より高い品質の一定性
・膜の高い均質性及び透明度
・非常に低い酸素透過性。そのカプセルは、酸素に敏感な製品、たとえば魚油及び植物油の充填に特に有用である。
・ゼラチンよりも低い、比較的低い水分含量
・貯蔵における種々の性質、たとえば機械的性質及び溶解性が著しく安定
【００３５】
好ましくは多糖類に基づく硬化系のプルラン溶液への添加が、従来の浸漬法によるハードプルランカプセルの製造に合わせて特定の所望のゲル化性を適合させることを可能にする。そのようなカプセルの製造には、浸漬後にモールドピン上に残る膜形成性プルラン溶液がピンから流れ落ちないようにすることがきわめて重要である。そうしなければ、得られる膜は、所望の均一な厚さを有しなくなる。
【００３６】
したがって、本発明は、従来のハードゼラチンカプセルの製造に使用されるものと同じ装置を同じ範囲の処理条件で使用してハードプルランカプセルを製造することができるようにする。さらには、本発明の組成物から製造されるカプセルは、同じ寸法規格を有し、既存の充填機械の使用を可能にし、充填工程のために特定の新規な装置を要しない。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様では、浸漬水性溶液中のプルランの濃度は、１０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは１５〜４０重量％、もっとも好ましくは１０〜４０重量％の範囲にある。
【００３８】
種々の分子量のプルランが使用可能であるが、前記濃度及び浸漬温度（４０〜７０℃）で１００cps〜２０００cpsの粘度を有するプルランが好ましい。
【００３９】
脱塩していないプルラン（日本の食品等級）は使用可能であるが、脱塩されたプルラン（日本医薬品賦形剤等級）が、その改善された機械的性質のため、好ましい。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様では、硬化系は、ヒドロコロイド又はヒドロコロイドの混合物を含む。
【００４１】
相乗的性質を生む本発明に適当なヒドロコロイド又はその混合物は、天然の海藻、天然のシードゴム、天然の植物滲出物、天然の果実抽出物、生合成ゴム、ゼラチン、生合成加工デンプン又はセルロース系材料を含む群から選択することができ、好ましいものは多糖類である。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様では、多糖類は、アルギン酸塩、寒天ゴム、グアーゴム、ロカストビーンゴム（カロブ）、カラゲナン、タラゴム、アラビアゴム、ガッチゴム、カヤグランディフォリアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ゲラン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン及び他の細胞外多糖類を含む群より選択される。好ましいものは、細胞外多糖類である。
【００４３】
本発明で使用するのに好ましい細胞外多糖類は、キサンタン、アセタン、ゲラン、ウェラン、ラムサン、フルセレラン、スクシノグリカン、スクレログリカン、シゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン及びデキストランを含む群から選択される。
【００４４】
本発明のさらに好ましい実施態様では、硬化系のヒドロコロイドは、κ−カラゲナンもしくはゲランゴム又はキサンタンとロカストビーンゴムもしくはキサンタンとコンニャクマンナンのような組み合わせである。
【００４５】
前記硬化系の中でも、κ−カラゲナンとカチオンとの系及びゲランゴムとカチオンとの系が具体的に好ましい。これらは、低い濃度で高いゲル強度を生み、プルランとで良好な適合性を有する。
【００４６】
硬化剤の量は、本発明のプルラン水性溶液中、好ましくは０．０１〜５重量％、特に好ましくは０．０３〜１．０重量％の範囲である。
【００４７】
本発明のさらに好ましい実施態様では、金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸（edetic acid）、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸もしくはそれらの塩、メタホスファート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン又はβ−シクロデキストリン及びそれらの組み合わせを含む群から選択される。特に好ましいものは、エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩又はクエン酸もしくはその塩である。
【００４８】
本発明のもう一つの実施態様では、金属イオン封鎖剤の量は、浸漬水性溶液の重量の好ましくは３％重量未満、特に０．０１〜１重量％である。
【００４９】
ゲランをゲル化剤として使用する場合、組成物は、好ましくは、カプセル溶解度を改善するための金属イオン封鎖剤を含む。好ましい金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩ならびにクエン酸及びその塩である。量は、好ましくは、溶液組成物の１％未満である。
【００５０】
本発明のプルラン組成物は、さらなる好ましい実施態様では、薬学的又は食品的に許容しうる着色剤を、膜の重量を基準にして０％〜１０％の範囲でさらに含むことができる。着色剤は、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−又はインジゴイド−染料、鉄酸化物もしくは鉄水酸化物、二酸化チタンもしくは天然染料又はそれらの混合物を含む群から選択することができる。例は、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマラント、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロテン、アントシアニン、ウコン抽出物、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル又はベタニンである。
【００５１】
本発明のプルラン組成物は、さらなる好ましい実施態様で、少なくとも１種の薬学的又は食品的に許容しうる可塑剤又は着香料をさらに含有することができる。
【００５２】
本発明のさらに別の好ましい実施態様で、プルラン容器、たとえばカプセルを適当なコーティング剤、たとえばセルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸ゼラチン、ヒプロメロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート又はそれらの混合物でコーティングして、たとえば腸溶性を提供することもできる。
【００５３】
本発明の好ましい実施態様では、膜形成組成物は、１種以上の界面活性剤をさらに含む。
【００５４】
組成物中の界面活性剤は、カプセル表面特性を、カプセルが従来の自動高速カプセル充填装置で十分に働くように改善する。
【００５５】
驚くことに、医薬品又は食品品質の選択された界面活性剤の少量の添加により、プルラン膜表面滑り性能を劇的に改善して、その結果、カプセル開放力及び閉鎖力を充填装置に必要な範囲にすることができることを見いだした。
【００５６】
したがって、本発明は、プルラン、硬化系及び界面活性剤を含有する、改善された表面性質を有するハードプルランカプセルのための組成物ならびにカプセルを製造するための前記膜形成組成物の水性溶液を提供する。
【００５７】
これらの好ましい水性の溶液により、ハードゼラチンカプセルと同様に従来の浸漬成形法によって良好な充填性能を有するハードプルランカプセルを製造することができる。
【００５８】
非改質プルランカプセル膜に認められるさらなる欠点は、手で触ったときのその接着性及び粘着性である。プルランの急速な再吸湿性が、カプセル膜を手で３０秒以上もっただけで感知される粘着性をもたらす。
【００５９】
さらなる欠点は、カプセル膜を飲み込んだ際、膜が舌、口蓋（口の上側）、喉又は食道に付着し、従来のゼラチン膜カプセルとの比較で劣るとき、顕著になる。
【００６０】
患者のコンプライアンスが従来のハードゼラチンカプセルの大きな利点であり、カプセル経口剤形に関する患者の好みにおける重要な要因として「飲み込み易さ」を挙げるいくつかの市場研究によって裏付けられている。
【００６１】
驚くことに、プルランカプセル膜に認められるこの欠点を解決するため、プルランカプセル膜中の界面活性剤含有が、カプセルを取り扱い、飲み込むためのに許容しうる一時的な撥水面を提供することがわかった。さらには、選択される界面活性剤を０．５〜１００ミクロンの範囲の透明なコーティングとして外部から適用してもよい。選択される界面活性剤は３７℃で水溶性である。
【００６２】
組成物中のプルランは、ハードカプセル製造のための基材である。界面活性剤を含む水性溶液中のプルランの好ましい濃度は１０〜４０％である。
【００６３】
界面活性剤とで使用するのに好ましいゲル化剤は、溶液中の濃度が０．０５〜３％のκ−カラゲナン及びゲランである。
【００６４】
組成物中の界面活性剤は、カプセル表面滑り性能、ひいては充填装置でのカプセル充填性能を改善することを目的とする。界面活性剤は、カチオン性、アニオン性、非イオン性又は両性であることができ、好ましくは、医薬品及び食品品質の、たとえばナトリウムラウリルスルファート（ＳＬＳ）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セトリミド（トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド）、脂肪酸糖エステル、グリセリルモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステル又はレシチンから選択することができる。その量は、プルランを基準にして、好ましくは０．０１％〜３％である。
【００６５】
本発明の前記及び他の特徴は、以下の例及び添付図面を参照することによってよりよく理解されよう。
【００６６】
【実施例】
限定的でない以下の例及び試験が、プルランカプセル製造及び性質を実証する。さらに、これらの例は、ハードカプセルの製造、表面滑り性能及びカプセル充填の改善を実証する。
【００６７】
例１
プルラン（ＰＩ−２０、日本医薬品賦形剤等級）粉末１．０kgをκ−カラゲナン１０gと混合した。脱イオン水４．０kgに、室温で攪拌しながら、酢酸カリウム（溶液中０．２重量％）２０gを加えたのち、前記混合物（溶液中プルラン２０％及びカラゲナン０．２％）を加えた。溶解させるのに長い時間を要する塊の形成を避けるため、粉末添加及び攪拌の速度は非常に速くするべきである。溶液を攪拌しながら７０℃まで加熱してカラゲナン及びプルランを完全に溶解させた。成分を直接７０℃で溶解させることもできるが、プルランが塊になる傾向がはるかに高くなる。
【００６８】
このようにして調製したプルラン溶液をゆっくり攪拌しながら脱泡したのち、従来のハードゼラチンカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿に注加した。浸漬プルラン溶液を６０℃に維持しながら、従来の方法にしたがって、従来のハードゼラチンカプセルと同じ寸法規格でサイズ０の天然な透明ハードプルランカプセルを製造した。
【００６９】
例２
プルラン（ＰＩ−２０）粉末１．０kgをゲラン６gと混合した。脱イオン水４．０kgに、室温で攪拌しながら、酢酸カリウム２０g（溶液中０．４重量％）及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩２g（溶液中０．０４重量％）を加えたのち、前記混合物（溶液中プルラン２０％及びゲラン０．１２％）を加えた。ゲラン及びプルランを完全に溶解させるため、溶液を攪拌しながら７５℃まで加熱した。
【００７０】
このようにして調製したプルラン溶液をゆっくり攪拌しながら脱泡したのち、従来のハードゼラチンカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿に注加した。浸漬プルラン溶液を６０℃に維持しながら、従来の方法にしたがって、従来のハードゼラチンカプセルと同じ寸法規格でサイズ０の天然な透明ハードプルランカプセルを製造した。
【００７１】
崩壊試験結果
【００７２】
【表１】
0004065691.tif 000002
【００７３】
３７℃の脱イオン水中のアセトアミノフェンを充填したカプセルの溶解試験結果（ＵＳＰ  XXIII溶解）を図１に示す。
【００７４】
例３
プルラン膜滑り性能の改善
室温の脱イオン水４００gに、ＳＬＳ０．０５g（５００ppm／プルラン）、κ−カラゲナン１g（０．２％）、酢酸カリウム１．２５g（０．２５％）及びプルラン１００g（２０％）を攪拌しながら分散させた。この混合物を攪拌しながら７０℃に加熱して可溶化を完了したのち、脱泡するために攪拌を抑えた。次に、溶液を厚さ４mmのガラス板に流延して室温条件で乾燥させたのち、厚さ約１００μmのプルラン膜を形成した。
【００７５】
ゼラチン製造業者によって一般に使用される方法である傾斜面での試験によってプルラン膜の滑り性能を評価した。この方法は、膜コーティングガラス板と別の膜コーティングガラス板との間で、膜どうしが接する状態で滑りを誘発するのに要するガラス板の最小傾斜角を測定する。結果として、滑り角が小さければ小さいほど、膜滑り性能は高い。
【００７６】
表２に示す界面活性剤含量で前記例を繰り返した。
【００７７】
表２には、種々の界面活性剤及び量の場合の滑り性能をまとめた。
【００７８】
【表２】
0004065691.tif 000003
【００７９】
例４
プルランカプセルの製造及び性能
室温の脱イオン水１４２リットルに、加水分解脱油レシチン２０g（５００ppm／プルラン）、κ−カラゲナン３６３g（０．２％）及びプルラン４０kg（２２％）を攪拌しながら分散させた。この混合物を攪拌しながら７０℃に加熱して完全に可溶化させた。次に、あらかじめ適量の水に溶解しておいた酢酸カリウム４５５gを溶液に加えた。ＴｉＯ2８００g、熱湯３リットル及び調製したプルラン溶液３リットルから高せん断によって製造したスラリーを溶液に加えて白い不透明なカプセルを製造した。脱泡したのち、溶液を最終的に６０℃で安定化した。
【００８０】
同一の調製を再び実施した。二つの調製物を従来のハードゼラチンカプセル製造機に供給したのち、ハードゼラチンカプセルと同様な方法で白い不透明なハードプルランカプセルを製造した。
【００８１】
参照として、組成中に界面活性剤を含まない透明なプルランハードカプセルを前記と同様な方法で製造した。
【００８２】
界面活性剤の添加によるハードプルランカプセルの改良を、表３にまとめたデータによって示し、充填装置KGF400での充填試験によって確認した。
【００８３】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  ３７℃の脱イオン水中のアセトアミノフェンを充填した本発明のカプセルの溶解試験結果（ＵＳＰ  XXIII溶解）を示すグラフである。
【図１】
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