(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘルペスウイルス感染を処置又は予防する方法であって、有効量のビュープロピオン又はビュープロピオンの生理学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは鏡像異性体を、当該処置又は予防を必要とするヒト以外の動物に投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記ウイルス感染が帯状ヘルペス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、口唇ヘルペス、ヒト及びマウスのサイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス及びヒトヘルペスウイルス、６型及び８型から成る群から選択されるウイルスによって起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記単純ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ１）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘルペスウイルスが口唇ヘルペスである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ビュープロピオンが単位投与量当たり０．１mg〜５００mgの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ビュープロピオンが単位投与量当たり２５mg〜３００mgの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ビュープロピオンが単位投与量当たり５０mg〜１５０mgの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ビュープロピオンの有効量が５０〜２０００mgである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ビュープロピオンの有効量が３００〜１２００mgである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ビュープロピオンの有効量が少なくとも２回の投与で投与される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
ビュープロピオンの有効量が少なくとも４回の投与で投与される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
ヘルペスウイルス感染の予防又は処置のための、ビュープロピオン又は生理学的に許容されるその塩、溶媒和化合物若しくは鏡像異性体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
前記のウイルス感染が帯状ヘルペス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、口唇ヘルペス、ヒト及びマウスのサイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス及びヒトヘルペスウイルス、６型及び８型から成る群から選択されるウイルスによって起こされる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルスである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記単純ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ１）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヘルペスウイルスが口唇ヘルペスである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
ビュープロピオンが単位投与量当たり０．１mg〜５００mgの量で前記薬剤中に存在する、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ビュープロピオンが単位投与量当たり２５mg〜３００mgの量で前記薬剤中に存在する、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
ビュープロピオンが単位投与量当たり５０mg〜１５０mgの量で前記薬剤中に存在する、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
有効量のビュープロピオンが５０mg〜２０００mgである、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
有効量のビュープロピオンが３００mg〜１２００mgである、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
有効量のビュープロピオンが経口剤形として調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ビュープロピオンが別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ウイルス剤がアシクロビルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
経口剤形として調製される、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明はビュープロピオン及び生理学的に許容されるその塩及び溶媒和化合物の新規な医学的使用に関する。具体的に、本発明はウイルス感染、更に詳しくはヘルペスファミリーのウイルスによって起こされる感染の処置におけるブプロピオンの使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
塩酸ビュープロピオン、（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１−プロパノン塩酸塩は、うつ病の処置に使用されてきた。ビュープロピオンはノルアドレナリン（ＮＡ）、セロトニン及びドーパミン（ＤＡ）のニューロンへの取り込みの比較的弱い阻害剤であり、そしてモノアミンオキシターゼを阻害しない。ビュープロピオンの作用機構は、他の抗うつ剤と同様に知られていないが、この作用はノルアドレナリン作用性及び／又はドーパミン作用性機構によって媒介されると仮定されている。入手可能な証拠は、ビュープロピオンが動物モデルにおける抗うつ活性の前兆となる投与量で、ノルアドレナリンの選択的阻害剤であることを示唆している。Ascher, J. A., et al., Bupropion: A Review of its Mechanism of Antidepressant Activity. Journal of Clinical Psychiatry, 56: p.395-401, 1995を参照のこと。
【０００３】
更に、ビュープロピオンが片頭痛の処置（米国特許第５，７５３，７１２号）、コレステロールの低下（米国特許第４，４３８，１３８号）、微小脳機能不全の処置（米国特許第４，４３５，４４９号）、晩発性ジスキネジーの処置（米国特許第４，４２５，３６３号）、エタノール消費による精神的覚醒障害の転換（米国特許第４，３９３，０７８号）、精神性欲障害の処置（米国特許第４，５０７，３２３号）、プロラクチン分泌の抑制（米国特許第４，３４７，２５７号）のために及び喫煙休止の手助けとして有用であると開示されてきた。
【０００４】
ヘルペスウイルスのファミリーは、ヒトの水痘、帯状疱疹、網膜炎、間質性肺炎及び角膜炎並びに皮膚及び粘膜の疾患を含み、並びにウサギの角膜炎、マウスのヘルペス脳炎を含む、複数の種の様々な感染症の原因である。ヘルペスウイルスは帯状ヘルペス、ＨＳＶ１およびＨＳＶ２（単純ヘルペスウイルス１型及び２型）、ｈＣＭＶ及びｍＣＭＶ（ヒト及びマウスのサイトメガロウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ＨＨＶ６及びＨＨＶ８（ヒトヘルペスウイルス、６型及び８型）を含む。
【０００５】
ウイルス感染、例えばヘルペスウイルスによって起こされる感染の処置及び予防のための新規治療を開発する必要が当業界に存在する。
【０００６】
本発明の要約
本発明者は、驚くべきことにビュープロピオンがウイルス感染の予防及び処置にとって有用であることを示した。特に、本発明者は、ビュープロピオンがヘルペスウイルスによって起こされるウイルス感染のある症候の処置及び予防にとって有用であることを示した。更に具体的には、本発明者は、ビュープロピオンが単純ヘルペスウイルスによって起こされる症候の処置に有用であることを示した。この様に、ビュープロピオンはヘルペスファミリーの感染又はそれら、特に単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１，ＨＳＶ２、帯状ヘルペス及び水痘帯状疱疹によって生じる症状の処置において潜在的な利点がある。
【０００７】
従って、本発明はウイルス感染の予防又は処置のための薬剤の製造のためのビュープロピオンの使用を提供する。本発明は更に、ウイルス感染を予防又は処置するためのビュープロピオンの使用を提供する。本発明は更に、有効量のビュープロピオンをそれが必要な動物に投与することを含んで成る、ウイルス感染を処置又は予防する方法を提供する。
【０００８】
本発明の他の特徴及び利点は、次の詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、同時に本発明の好ましい態様を示す詳細な説明及び具体例が例示のみを目的として与えられるのは、本発明の精神及び範囲における様々な変更及び変形がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるためであると理解されるべきであろう。
【０００９】
本発明の詳細な説明
上文で言及した様に、本発明はビュープロピオンがウイルス感染の予防又は処置において有用であることを示した。本発明は、ビュープロピオンがヘルペスウイルスによって起こされる感染の処置及び予防における多くの他の抗ウイルス剤、例えばアシクロビル及びファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）よりも優れていることを示した。
【００１０】
従って、本発明はウイルス感染の予防又は位置のための薬剤の製造のためのビュープロピオン又は生理学的に許容されるその塩、溶媒和化合物若しくは鏡像異性体の使用を提供する。本発明は更に、ウイルス感染を予防又は処置するためのビュープロピオン又は生理学的に許容されるその塩、溶媒和化合物若しくは鏡像異性体の使用を提供する。本発明は更に、有効量のビュープロピオン又は生理学的に許容されるその塩、溶媒和化合物若しくは鏡像異性体をそれが必要な動物に投与することを含んで成る、ウイルス感染の処置及び予防の方法を提供する。
【００１１】
用語「有効量」は、本明細書で使用する場合、ウイルス感染を処置する又は予防するのに必要な投与量及び期間で効果的な量である。
【００１２】
用語「動物」は、本明細書で使用する場合、ヒトを含む動物界の全てのメンバーを含む。
【００１３】
用語「ビュープロピオン」は、本明細書で使用する場合、全ての生理学的に許容されるその塩及び溶媒和化合物並びに全てのそれらの鏡像異性体を含む。
【００１４】
本発明における使用のためのビュープロピオンは、生理学的に許容される塩の形態において適している。この塩は、有機酸又は無機酸により形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、メシラート、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩を含むことがある。好ましくは、前記ビュープロピオンはその塩酸塩型である。塩酸ビュープロピオンの化学構造を次に示す。
【化１】
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【００１５】
本発明に従う使用のためのビュープロピオンは、活性化合物を含んで成る未処理の化学物質として投与されうる。好ましくは、前記ビュープロピオンは医薬として許容される組成物又は薬剤に調製される。簡便に、本発明に従う使用のためのビュープロピオンは１又は複数の医薬として許容される補形薬を用いる常用の方法で調製されうる。従って、本発明に従う使用のためのビュープロピオンは、例えば経口、舌下、頬側、非経口、直腸又は鼻腔内投与のために、あるいは吸入又はガス注入（口又は鼻のいずれかを介する）による投与に適した型で調製されうる。
【００１６】
経口投与のための医薬組成物は、医薬として許容される補形薬、例えば結合剤（例えばあらかじめゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトスターチ又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる常用の手段によって調製される、例えば錠剤又はカプセルの形態をとる。前記錠剤は当業界で公知の方法によってコーティングされうる。
【００１７】
経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることがあり、あるいはそれらは、使用の前に水又は他の適当な担体との構成のために乾燥生成物として存在することがある。その様な液体調製物は、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁剤（ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化した食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えばメチル若しくはプロピルＰ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）を用いる常用の手段によって調製されうる。
【００１８】
頬側投与のための組成物は、常用の方法で調製される錠剤又はロゼンジの形態をとりうる。
【００１９】
本発明に従う使用のためのビュープロピオンは、注射、簡便的に静脈内注射、筋肉内又は皮下注射による非経口投与のために調製されうる。注射のための製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は様々なものを含む容器の形態で存在することがあり、これらは任意に添加した保有剤を有する。
【００２０】
非経口投与のための組成物は、油性又は水性担体中で懸濁液、溶液又は乳濁液として前記の形態をとることがあり、そして調製剤、例えば懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含むことがある。あるいは、活性成分は、使用の前に適当な担体、例えば滅菌した発熱物質無しの水又は等張塩溶液との構成のために、乾燥形態、例えば粉末、結晶又は凍結乾燥した固体であってもよい。それらは例えば滅菌したアンプル又は容器中に存在することがある。
【００２１】
本発明に従う使用のためのビュープロピオンは更に、直腸組成物、例えば坐薬又は停留浣腸において調製されることがあり、これは例えば常用の坐薬塩基、例えばココアバター又は他のグリセリドを含む。舌下投与のための錠剤は常用の方法で調整されうる。
【００２２】
鼻腔内投与の場合、本発明に従う使用のためのビュープロピオンは、例えばスプレー又はドロップの形態の液体としてあるいは粉末として使用されうる。適当には、鼻腔内投与のための調製物は、ガス注入器又は加圧したパック若しくはネブライザーの形態で、適当な噴霧剤の使用により輸送される。
【００２３】
吸入による投与の場合、本発明に従う使用のためのビュープロピオンは、加圧したパック又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で、適当な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当な気体の使用により簡便的に輸送される。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は測定量を輸送するためのバルブを提供することで決定されうる。吸入又はガス注入における使用のためのゼラチンのカプセル又はカートリッジは、本発明における使用の化合物の粉末混合物及び適当な粉末塩基、例えばラクトース又は澱粉を含んで調製されうる。
【００２４】
ビュープロピオンの様々な製剤は、その全てが引用によって本明細書に組み込まれる、Ｕ．Ｓ．５，４２７，７９８、Ｕ．Ｓ．５，３５８，９７０、Ｕ．Ｓ．５，５４１，２３１、Ｕ．Ｓ．５，７３１，０００及びＵ．Ｓ．５，７６３，４９３（及びＵ．Ｓ．５，３５８，９７０に関連する他の特許）に開示されてきた。
【００２５】
上文で示唆した様に、ビュープロピオンはウイルス感染の処置において治療かつ予防的な利点がある。特に、ビュープロピオンはウイルス感染によって起こる感染症及び症状の予防及び処置において有用である。その様な疾患は、水痘（水痘帯状疱疹）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、ウサギの角膜炎、マウスのヘルペス脳炎、モルモットの皮膚ヘルペス、ヒトの顔面ヘルペス（口唇ヘルペス）及び陰部ヘルペス（単純ヘルペスウイルス）、ヒトの網膜炎、間質性肺炎及び角膜炎（ｈＣＭＶ）、並びにエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ６）、ＨＨＶ７及びＨＨＶ８並びにヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）によって生じる疾患を含む。特に言及すべきものは、ヒトの水痘、帯状疱疹、顔面ヘルペス及び陰部ヘルペスであり；特別に言及すべきものはヒトの顔面ヘルペス及び陰部ヘルペスである。
【００２６】
用語「処置及び予防」は、症候の再発の防止、予防及び症候の抑制又は緩和（穏やかか、中程度か、又は重症か、そのいずれか）並びにウイルス感染によって生じる確立された症状の処置を含む。
【００２７】
投与されるビュープロピオンの正確な量が、通常患者の年齢及び症状並びに投与の頻度及び経路に依存し、そしてかかりつけの医師の最終的な判断によると理解されるだろう。前記化合物は単一又は分割量で投与され、そして１日当たり１又は複数回、例えば１〜４回、１又は２日投与されることがある。
【００２８】
典型的に、ビュープロピオンはウイルス感染の処置及び予防に、１日当たり０．１mg〜１０００mgの量で、更に好ましくは１日当たり２５mg〜６００mgの量で及び最も好ましくは１日当たり１５０mg〜３００mgの量で有用である。好ましくは、前記ビュープロピオンは少なくとも２日間与えられる。
【００２９】
典型的に、医薬組成物は単位投与量当たり０．１mg〜５００mgの量、更に好ましくは単位投与量当たり２５mg〜３００mg及び最も好ましくは単位投与量当たり５０mg〜１５０mgの量のビュープロピオンを含んで成る。
【００３０】
ウイルス感染又は再発性のウイルス感染の特定の発症を予防又は処置するために摂取するビュープロピオンの全量は、典型的に約５０mg〜約２０００mg、更に好ましくは約１５０mg〜約１５００mg、最も好ましくは約３００mg〜約１２００mgである。
【００３１】
前記ビュープロピオンは、ウイルス感染、例えばヘルペスウイルスによって起こされる感染の処置又は予防に有用であるほかの抗ウイルス剤と一緒に投与されうる。
【００３２】
次の限定しない例は本発明の例示である：
【００３３】
例
以下の例は、ビュープロピオンがヘルペスウイルス感染の予防及び処置に有効であることを示すことを例示する。
【００３４】
例１
最初に扱う事例は、再発性の陰部単純ヘルペスウイルスに感染している５０歳のビジネスマン、ＣＲであった。１年当たり５〜６回の再発があった。アシクロビルは、発作の激しさがわずかに低下し、発作の期間が２週から５〜７日へと減少する様に、発作の進行を遅らせるのに部分的に有効であった。ビュープロピオンを摂取した対象者は、発作の経過の変化が生じ、そして２日以内に発作の進行が遅れた。発作が始まりそうだと患者が感じるときから、ビュープロピオンのそれぞれ１５０mgの投与量のビュープロピオンを含む４回の投与が２日以上行われ、そしてこれは発作を完全に遅らせるか、又は４８時間以内に完全に治癒する小さい病巣群にそれを縮少させる。この療法を開始する１年以上前から存在している、その様な単一の有意な再発が無くなった。
【００３５】
例２
第２の事例は３６才の看護婦、ＤＢであった。彼女は右の上唇及び外鼻孔に影響を与えるＨＳＶ１を発現していた（顔面ヘルペス）。彼女は月経の時期に関連している月当たり、約１つの発症を有していた。これは過去６年間起きており、そして毎月少なくとも１週間は続いてた。重症度は彼女の一般的な健康状態及びストレスレベルに従い変化した。大発生は少なくとも１週間続き、そして彼女の心理学的状態に重大な衝撃を与えてきた。彼女は全身性の治療を受けてこなかった。局所的治療は外傷の存続期間を変化させないが、局所的治療無しではかかりやすい二次感染を予防する。
【００３６】
大発生２日目に対する２日間の、ビュープロピオン３００mgの毎日２回の投与の開始は、３日目の終わりまでに彼女の外傷の完全な回復をもたらした。一週間後の、前記外傷のわずかな再発は初日の同様の投与によって頓挫した。
【００３７】
例３
第３の事例は２８才の企業家、ＧＨであった。彼はコーヒーショップのチェーンを持つ。彼はこの様に非常に目立つので彼は自分の顔の非常に軽度の傷を非常に気にかけている。彼は軽度の口唇ヘルペス（顔面ヘルペス）を有しており、これは年に約５回発生する。彼は断続的にアシクロビルを摂取しており、そして彼のイメージのために連続的なアシクロビルの摂取も考えてきた。彼は発作が発生し続ける場合を更に気にかけており、そして痛みを伴うアシクロビルの摂取は彼の発作をほとんど検出不可能に、そして３日間の持続に減らした。彼が痛みを感じたときの、２錠のビュープロピオン（それぞれ１５０mgを含む）の摂取後、彼は３ヶ月間発疹が無かった。
【００３８】
例４
第４の事例は広範な陰部ヘルペスを有する２２才の学生、ＪＲであった。彼はこれまでに４回発作を経験しており、最初はアシクロビル、そしてその後はファムシクロビルで処置されてきた。これらの薬剤により、これらの発作の標準的な期間は５〜７日だった。彼は授業に出席することができず、そして彼が正常であることを感じるまでに更に２週間かかった。彼の病気の大きな特徴は、彼の発作の前後の深刻な疲労である。対象者は２日間毎日２回、３００mgのビュープロピオンを摂取し、そして彼は調子が良くなった。病巣は完全に取り除かれ、そしてこれまでの健康状態ほど悪くならなかった。彼はウイルス血症後の疲労も全く発現しなかった。彼は後に、痛みを感じた場合に更に２日間のコースを使用した。彼はそのとき全く発疹を発症しなかった。
【００３９】
例５
第５の場合は、再発性の口唇ヘルペスを有する４５才の医師の秘書、ＳＣであった。彼が原価にもかかわらず個人的にアシクロビルの支払いをしてきたのは、彼の頻繁かつ見苦しい病巣を抑えたいとう彼の願いのためであった。しかし、彼はアシクロビルにより進歩した病巣にかかり、そして彼は彼のヘルペスがこの薬剤に対して耐性になったことを心配していた。彼はビュープロピオンをアシクロビルと組み合わせて摂取し、良好な結果を得た。発作は２４時間以内に２つの薬剤で処置した。この後、彼は唇に痛みを感じ、２つの更なる発症を経験した。彼は２日間１２時間ごとに１５０mgのビュープロピオンを摂取した。口唇ヘルペスの大発生はこれらの発症のうちいずれも起こらなかった。
【００４０】
例６
第６の事例は、４９才の記者、ＡＢであった。彼はアシクロビルにより高血圧及び軽度の腎障害を発現していた。これは再発性の殿部単純ヘルペス２型が原因であった。これが終了し、そして１年後、高血圧及び腎障害は正常に戻った。ファムシクロビルは彼の疾患を抑えるのに成功したが、彼は連続的な治療により、２〜３ヶ月にほぼ１回軽度の大発生をなおも経験していた。彼は、彼の大発生前の症候の開始と共にビュープロピオンの摂取を開始し、そして彼は、彼がそれ以降発疹を経験しなかったことを報告した。
【００４１】
例７
第７の事例は、幼少から深刻な口唇ヘルペス（顔面ヘルペス）を２ヶ月ごとに発現する２６才の女性、ＡＷであった。これは外鼻孔、上唇及び下唇の左右両側を含んでいた。局所的なアシクロビルの後でさえも、病気の経過は２週間有意な大発生を伴った。彼女はビュープロピオン摂取し、そして１５０mgの摂取から３６時間以内に、彼女は左側の上唇上の最初の病巣から進行しなかった。彼は猩紅熱であると証明される発疹を発現した。彼女の配偶者も同様に猩紅熱を発現した。この病巣は３日後に消失を開始し、そして５日目までにほとんど目に付かなくなった。猩紅熱はビュープロピオンによって悪化しなかった。この患者が通常薬剤に対して非常に不耐性であり、そして嘔吐しやすい傾向があることを注目すべきである。ビュープロピオンによる副作用は認められなかった。
【００４２】
例８
ビュープロピオンで処置した第８の事例は病院の受付け係であった。彼女の標準的な口唇ヘルペスは５〜７日の間続いた。アシクロビルによる局所治療はこれまで役に立たなかった。彼女は彼女の顎の右側に病巣を発現し、そして２日間、１日に２回ビュープロピオンを１５０mg与えられた。２４時間以内に、前記の病巣は固まり、そして次の１２時間以内にかさぶたとなった。３日後に完治した。
【００４３】
上文の試験を行った医師は、これまでのところ結果が予想を超えていたことを報告した。彼は、完全に見込みの無い薬剤から出発して成功しただけでなく、よく確立された抗ウイルス剤によって達成されるもの以上に成功した、と述べた。
【００４４】
本発明は現時点で好ましい例であるとみなされるものに関して記述してきたが、本発明が開示した例に限定されないことを理解するべきである。それと反対に、本発明は特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる様々な変形及び同等の組み合わせに及ぶことが意図されている。
【００４５】
全ての刊行物、特許及び特許出願は本明細書で、それぞれの刊行物、特許及び特許出願が、その全体において引用によって具体的かつ別々に組み入れられることが示唆される様に、それらの全体において引用によって同一の範囲に組み入れられる。