(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量が１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトンの粘度上昇剤としてのヒアルロン酸またはその塩を１．５％〜３．５％（重量／容積基準）、クエン酸塩、眼内組織が耐性を持つアスコルビン酸塩、及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる眼外科において眼内に注入する眼製剤。
【請求項２】
２５℃で２ｓｅｃ−１での粘度が１８，０００〜４１，０００ｃｐｓの請求項１記載の眼製剤。
【請求項３】
更に、グルコース、システイン及びそれらの誘導体、スルフィド、スーパーオキシドジスムターゼ、水溶性酸化防止剤、−ＳＨまたは−ＣＨＯ基を少なくとも１つ持つ酸化防止剤、ペプチド及び酵素を含む群より選ばれる酸化防止剤を含有することを特徴とする請求項１記載の眼製剤。
【請求項４】
前記アスコルビン酸塩が、アスコルビン酸ナトリウムである請求項１記載の眼製剤。
【請求項５】
前記アスコルビン酸塩が、濃度が０．０１％〜１．０％（重量基準）のアスコルビン酸ナトリウムである請求項４記載の眼製剤。
【請求項６】
アスコルビン酸塩及びグルコースの両方を含有する請求項１記載の眼製剤。
【請求項７】
クエン酸塩の濃度が、０．０１％〜０．０５％（重量基準）である請求項１記載の眼製剤。
【請求項８】
リン酸塩緩衝剤が等張水溶液を製造するのに十分な量添加されている請求項１記載の眼製剤。
【請求項９】
更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びリン酸二ナトリウムを含有する等張塩溶液を含有してなる請求項１記載の眼製剤。
【請求項１０】
以下の組成を有する眼製剤。
−ＮａＨＡ（分子量１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトン）
１．５〜３．５％
−クエン酸ナトリウム（Ｎａ３ｃｉｔｒａｔｅ）  ０．０１〜０．０５％
−アスコルビン酸ナトリウム                  ０．０１〜１．０％
−グルコース                                ０．０４〜４．０％
−Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ                  ０．２６〜０．３９％
−ＮａＣｌ                                  ０．５４〜０．８１％
−ＫＣｌ                                    ０．１５〜０．２３％
−ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ                        ０．０１〜０．０２％
−ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ                          ０．００７〜０．０１１％
−水を加えて全体で１００ｍｌ：ｐＨ７．０〜７．４。
【請求項１１】
以下の組成を有する請求項１０記載の眼製剤。
−ＮａＨＡ（分子量１，３５０，０００ダルトン）
２．５％
−クエン酸ナトリウム（Ｎａ３ｃｉｔｒａｔｅ）            ０．０３％
−アスコルビン酸ナトリウム                            ０．０２％
−グルコース                                          ０．０７％
−Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ                            ０．３２％
−ＮａＣｌ                                            ０．６８％
−ＫＣｌ                                              ０．１９％
−ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ                                  ０．０１４％
−ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ                                    ０．００９％
−水を加えて全体で１００ｍｌ：ｐＨ７．２。
【請求項１２】
粘度上昇剤としてヒアルロン酸のみを含有する請求項１記載の眼製剤。
【請求項１３】
Ｎａ＋１００〜２２０ｍｍｏｌ／ｌ、Ｋ＋２０〜３０ｍｍｏｌ／ｌ、Ｃａ＋＋０．５０〜０．９０ｍｍｏｌ／ｌ、Ｍｇ＋＋０．４０〜１．００ｍｍｏｌ／ｌ、Ｃｌ−１００〜１８０ｍｍｏｌ／ｌ、ＨＰＯ４−−７．０〜１１．００ｍｍｏｌ／ｌ、クエン酸塩０．３０〜２．００ｍｍｏｌ／ｌ、アスコルビン酸塩０．５０〜５５．００ｍｍｏｌ／ｌ、グルコース２．０〜２２５．００ｍｍｏｌ／ｌを含有する請求項１記載の眼製剤。
【請求項１４】
分子量が１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトンのヒアルロン酸またはその塩を濃度１．５％〜３．５％（重量／容積）で含有し、それにクエン酸塩、眼内組織が耐性を持つアスコルビン酸塩、及びリン酸塩緩衝剤を、眼外科において眼内に注入する眼製剤を調製するために組み合わせた水溶液の使用。
【請求項１５】
更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びリン酸二ナトリウムを含有してなる等張塩溶液を含有してなる請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
得られた眼製剤の粘度が２５℃で１８，０００〜４１，０００ｃｐｓ  ｓｅｃ−１である請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
眼外科に使用するための請求項１記載の眼製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム、クエン酸塩、眼内組織が耐性を持つ少なくとも１つの酸化防止剤、及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる眼外科用眼製剤に関する。
【０００２】
特には、本発明は、分子量が１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを含有してなるものに関する。
【０００３】
【従来の技術】
ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）が主薬の溶液は、既に時々眼外科に使用されている。
【０００４】
眼内レンズの移植を伴うあるいは伴わない場合の白内障術後の角膜内皮細胞の喪失及び眼内圧（Ｐ．Ｉ．Ｏ．）の上昇は、このような手術の２つの負の結果である。特に、内皮細胞の喪失は、このような細胞が再生しないため深刻な問題を引き起こす。
【０００５】
内皮細胞の喪失に関係する圧力上昇の原因及び機構に関しては、種々の仮説が提案されている（Ｌｉｅｓｅｇａｎｇ，  Ｔ．Ｊ．，  １９９０，  Ｓｕｒｖｅｙ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，  ３４，  ２６８−２９３）。それにもかかわらず、問題は未だ解決されておらず、そして手術の結果受けた損傷に限界を持たしたりあるいは取り除くことができる新しい粘弾性生産物の発見が、眼外科の安全のために未だ非常に興味が持たれている。
【０００６】
薬学的に純粋なヒアルロン酸ナトリウムは、眼外科のための溶液の製造に既に使用されており、そして分子量が約１５０，０００〜６，０００，０００ダルトンのポリマーを製造する種々の方法が同様に知られている（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  ４，１４１，９７３）。現在使用されている生産物は、例えば白内障手術のような眼外科で大きな進歩を確定付けた。
【０００７】
特に、Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａの商標ＨｅａｌｏｎR として商業的に知られている生産物は、分子量が約４，０００，０００ダルトンで粘度が２００ｃｐｓのヒアルロン酸を１％含有し、世界中で最も使用されている生産物と思われるが、眼の微小粘性外科（ｍｉｃｒｏｖｉｓｃｏｓｕｒｇｅｒｙ）のための理想的な流動学的特性を持つ。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
それにもかかわらず、それは術後の眼から回収しなければならないという深刻な不都合をもたらす。実際、眼に留まったＨｅａｌｏｎR はＰ．Ｉ．Ｏ．の病理学的上昇を引き起こし（Ｓｈｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８４，  Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，  ３９，  １３７−１５２）、そして内皮の防御性はほんの少ししかない。
【０００９】
それにもかかわらず、術後外科医が行う眼からのＨｅａｌｏｎR の回収は、大概完全とは行かず、そして回収後であってもＨｅａｌｏｎR の痕跡が通常、患者に対する明らかな結果を伴って眼の中に残る。
【００１０】
白内障手術に関して水晶体乳化は最近最も使用される手法になった。以前使用された手法に比べこのような手法の有利な点は切開部分がより小さく、手術に要する時間がより短く、そして患者の厚生がより速いことに要約できる。それにもかかわらず、ＨｅａｌｏｎR または文献で知られている他の物質が粘弾性物質として使用されているが、その両方の場合においても、この手法はＰ．Ｉ．Ｏ．の術後の上昇を消すことができず、そして患者の眼の前室で外科医が行った処置によって、角膜内皮への合併症を引き起こすかもしれない。
【００１１】
水晶体乳化により引き起こされた角膜内皮への損傷は、外科処置及び塩溶液での洗浄により引き起こされる機械的外傷と関係していた。
【００１２】
従って、眼の中に留まった少量のＨｅａｌｏｎR に起因する、更に手術を施した眼から手術直後にＨｅａｌｏｎR を機械的に除去することによる不都合に起因する、危険な不都合を排除することができる新しい組成物を供給することは重要である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は驚くべきことに、ヒアルロン酸またはその塩、クエン酸塩典型的にはクエン酸三ナトリウム、眼内組織が耐性を持つ少なくとも１つの酸化防止剤及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる、手術による中毒作用を低減する特性を持ちそしてＰ．Ｉ．Ｏ．のいかなる上昇も引き起こさないでその部位に放置できる眼外科用眼製剤を見出した。
【００１４】
特には、本発明は、２ｓｅｃ-1及び２５℃での粘度が１８，０００〜３６，０００ｃｐｓで、分子量が１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトンで濃度１．５％〜３．５％（重量／容積）のヒアルロン酸、眼内組織が耐性を持つ少なくとも１つの酸化防止剤、濃度０．０１％〜０．０５％（重量／容積）のクエン酸塩、そして製剤等張性を持続するためのリン酸塩緩衝剤を含有してなる薬学製剤に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム溶液、それに中性ｐＨに緩衝する等張塩溶液中での典型的にはクエン酸三ナトリウムであるクエン酸塩、眼内組織が耐性を持つ少なくとも１つの酸化防止剤を組み合わせたものを含んでなる。
【００１６】
本発明の典型的な態様によれば、ヒアルロン酸塩は本製剤中に含まれる唯一の粘度上昇物質であることができる。
【００１７】
本発明の目的の溶液を調製する方法は、無菌状態で、眼薬調製に通常使用する手法及び装置による成分混合を必要とする。
【００１８】
最終製剤は２５℃で２ｓｅｃ-1での粘度が１８，０００〜４１，０００ｃｐｓ（ｃｐｓ＝ｃｅｎｔｉｐｏｉｓｅｓ）である。
【００１９】
抽出（例えば、鶏のとさか、臍帯などからの）または発酵（例えば、連鎖状球菌などによる）ＮａＨＡは、分子量が１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトンで濃度が１５〜３５ｍｇ／ｍｌで、それが２ｓｅｃ-1及び２５℃での粘度が１８，０００〜４１，０００ｃｐｓの調製物を製造し、調製物はクエン酸ナトリウム、例えばアスコルビン酸ナトリウム及び／またはグルコースの酸化防止剤、リン酸塩緩衝剤、場合によっては更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムのような物質が存在してもＮａＨＡ自体の流動学的特性を維持する。好ましい態様によれば、本発明の製剤は２５℃で剪断速度２ｓｅｃ-1での粘度が１８，０００〜４１，０００ｃｐｓ、２５℃で剪断速度３００ｓｅｃ-1での粘度が５５０〜１，２５０ｃｐｓであり、約３３の粘度対剪断変化指数（ｅｔａ  １ｓｅｃ-1／ｅｔａ  ３００ｓｅｃ-1の割合）に相当する。本発明の製剤中のクエン酸塩の濃度は０．０１％〜０．０５％、好ましくは０．０３％（重量／容積）である。
眼内組織が耐性を持つ酸化防止剤として、グルコース、アスコルビン酸塩、スルフィド、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＤＯ）、システイン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれた少なくとも１つの酸化防止剤が使用できる。更に、眼内組織が耐性を持ち、文献で知られている他の酸化防止剤としては、例えば水溶性酸化防止剤、−ＳＨまたは−ＣＨＯ基を少なくとも１つ持つ酸化防止剤、ペプチド及び酵素が使用できる。
特に、酸化防止剤として０．０１％〜１％好ましくは０．０２％（重量／容積）の濃度のアスコルビン酸ナトリウム、及び／または０．０４％〜４％好ましくは０．０７％（重量／容積）の濃度のグルコースが使用できる。出願人は予想外にも酸化防止剤が薬剤共乳化に続く音波分解によるヒアルロン酸の分解を著しく低減することを見出した。
【００２０】
典型的には、本製剤はアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩を、好ましくはその他の酸化防止剤と一緒に含有する。
【００２１】
本発明の典型的な製剤はアスコルビン酸塩とグルコースの両方を含有する。
【００２２】
リン酸塩緩衝剤に関しては、中性等張水溶液（例えばｐＨ７．０〜７．４、好ましくはｐＨ７．２）を製造するのに十分な量を加える。
【００２３】
特別な態様によれば、本発明の製剤は上述の要素に加えて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びリン酸二ナトリウムを含有する等張塩溶液を含有してなる。
【００２４】
従って、本発明の製剤は以下の組成を有することができる。
【００２５】
−ＮａＨＡ（分子量１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトン）１．５〜３．５％
−クエン酸ナトリウム（Ｎａ3 ｃｉｔｒａｔｅ）  ０．０１〜０．０５％
−アスコルビン酸ナトリウム                    ０．０１〜１．０％
−グルコース                                  ０．０４〜４．０％
−Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ                  ０．２６〜０．３９％
−ＮａＣｌ                                    ０．５４〜０．８１％
−ＫＣｌ                                      ０．１５〜０．２３％
−ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ                        ０．０１〜０．０２％
−ＣａＣｌ2 ・Ｈ2 Ｏ                        ０．００７〜０．０１１％
−水を加えて全体で１００ｍｌ：ｐＨ７．０〜７．４
【００２６】
より好ましい態様によれば、アスコルビン酸塩濃度が０．０１〜０．０３％、グルコース濃度が０．０４〜１．００％、ＮａＣｌ濃度が０．６０〜０．７０％である。
【００２７】
更に好ましい態様によれば、本発明の製剤は以下の組成を有することができる。
【００２８】
−ＮａＨＡ（分子量１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトン）２．５％
−クエン酸ナトリウム（Ｎａ3 ｃｉｔｒａｔｅ）          ０．０３％
−アスコルビン酸ナトリウム                            ０．０２％
−グルコース                                          ０．０７％
−Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ                          ０．３２％
−ＮａＣｌ                                            ０．６８％
−ＫＣｌ                                              ０．１９％
−ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ                                ０．０１４％
−ＣａＣｌ2 ・Ｈ2 Ｏ                                  ０．００９％
−水を加えて全体で１００ｍｌ：ｐＨ７．２
【００２９】
本願明細書においては、特に断りのない限り、成分の％量は重量／容積の％である。
【００３０】
本発明のねらいはヒアルロン酸のナトリウム塩みならず、上述したのとは異なりＮａ+ 、Ｋ+ 、Ｃａ++及びＭｇ++塩を用いても達成され、好ましい組成は１．５〜３．５％（重量／容量）のヒアルロン酸塩に加えて以下の量のイオン種及びグルコースを含む。Ｎａ+ １００〜２２０ｍｍｏｌ／ｌそしてより好ましくは１００〜１５０ｍｍｏｌ／ｌ（ＮａＨＡに由来するものを除く）、Ｋ+ ２０〜３０ｍｍｏｌ／ｌ典型的には約２５ｍｍｏｌ／ｌ、Ｃａ++０．５０〜０．９０ｍｍｏｌ／ｌ典型的には約０．７ｍｍｏｌ／ｌ、Ｍｇ++０．４０〜１．００ｍｍｏｌ／ｌ典型的には約０．７ｍｍｏｌ／ｌ、Ｃｌ- １００〜１８０ｍｍｏｌ／ｌより好ましくは約１４０〜１５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＨＰＯ4-- ７．０〜１１．００ｍｍｏｌ／ｌ典型的には約９ｍｍｏｌ／ｌ、クエン酸塩０．３０〜２．００ｍｍｏｌ／ｌ典型的には０．４〜１．２ｍｍｏｌ／ｌ、アスコルビン酸塩０．５０〜５５．００ｍｍｏｌ／ｌ典型的には０．５０〜１．００ｍｍｏｌ／ｌ、グルコース２．０〜２２５．００ｍｍｏｌ／ｌ典型的には２．２〜５．０ｍｍｏｌ／ｌ。
【００３１】
本発明の製剤は普通は眼外科に使用される。特には前部断片の眼外科（白内障、緑内障、角膜または結膜の病変など）または後部断片（ガラス体切除、網膜剥離など）に使用され、そして特に白内障手術、更に特別には水晶体乳化を使用している間に非常に有効であることが証明された。
【００３２】
本発明の製剤は眼外科に必要とされる粘弾性かつ非ニュートン挙動に対する要求を実現したと思える。更に、このような製剤は外科で使用される上市の調製物であるＨｅａｌｏｎR （Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）またはＶｉｓｃｏａｔR （Ａｌｃｏｎ）に比べて非常に進歩していることを示している。
ｉ）Ｐ．Ｉ．Ｏ．に与える影響の低さ；
ｉｉ）術後回収する代わりにその場に放置でき、従って目から回収した後でも残留微量が留まるのを避ける；
ｉｉｉ）炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ｐｈｌｏｇｏｓｉｓ）を下げる効果；
ｉｖ）術後３か月丁度で測定した角膜内皮細胞の喪失の低さ。
【００３３】
そこで、本発明を、特別な態様及び従来技術で知られている溶液との比較によって、以下の実施例中に開示する。
【００３４】
本製剤が良好な非ニュートン特性を与えることについての観察は、２５ｍｍｏｌｅｓ／ｌのＮａＣｌがこのような非ニュートン挙動を廃止するというデータはもちろん、ＮａＣｌ量が０．０１重量％（それは約１．７５ｍｍｏｌｅｓ／ｌ）を越えるとヒアルロン酸塩主薬の溶液の非ニュートン挙動が破壊し、Ｃａ++及び他の二価カチオンの方が更に有効であるという報告を伴うＵＳＰ５，１０６，６１５より教授される視点からでは特に予想できないことである。
【００３５】
粘弾性は、粘性があるばかりでなく応力を受けたときに弾性変形を示す物質が保有する流動学的特性であり（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ３１９−３２０）、なぜならば、非ニュートン挙動は、ある意味では適用される剪断応力に比例しないで変化する粘度の物質が保有する流動学的特性である（ＭｃＧｒｏｗ  Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ，ｐａｇｅｓ  ４７９，  １０１０，  １０２０，  １６０１）。このように、２つの前記特性は、例えば実質的に塩から解き放たれたヒアルロン酸塩主剤の溶液中のように、いくつかの物質では同時に存在することができる異なる流動学的形態に関する。
【００３６】
（実施例１）
水晶体乳化の比較試験
本発明の製剤の驚くべき有効性は、以下に述べそして標準化した水晶体乳化手法により手術した各々２０名の（ＧＩ、ＧＩＩ及びＧＩＩＩで示す）３グループに割り当てた６０人の白内障の患者についての臨床研究により試験された。
【００３７】
−縁（ｌｉｍｂｕｓ）に平行に（縁より１〜２ｍｍ後ろ）の強膜（ｓｃｌｅｒａｌ）を切開する（深さ３５０ミクロン）；
−乱切刃によって強膜にトンネルを開ける；
−傾斜＜４５°で前室を開口する（３．２ｍｍのカリパスで計り基準化したブレードによって）；
−粘弾性溶液を前室の中へ注入する（眼房水の全交換）；
−嚢縫合、水解剖（ｈｙｄｒｏｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）及び核の輪郭を描く；
−水晶体乳化［十字技術（ｃｒｏｓｓ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）］；
−塊を吸引し、そして嚢（ｃａｐｓｕｌａｒ  ｓａｃ）に粘弾性溶液を注入する；
−５ｍｍの包内眼レンズを移植する；
−本発明の製剤（ＧＩＩ）及びコントロールの溶液（ＧＩＩＩ）はその部位に留めておく間に、ＨｅａｌｏｎR （ＧＩ）を吸引する；
−もし必要なら、縫合で付着する；
【００３８】
水晶体乳化に使用する超音波の平均時間は、６０秒＋／−１５秒である。この試験に使用された粘弾性調製物は、以下のａ）、ｂ）及びｃ）である。
【００３９】
ａ）ＨｅａｌｏｎR 、その組成は以下の通りである。
【００４０】
ＨＡ（分子量４，０００，０００ダルトン）              １．０％
ＮａＣｌ                                              ０．８５％
Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ                            ０．０２８％
ＮａＨ2 ＰＯ4 ・Ｈ2 Ｏ                                ０．００４％
水                                            溶液が１００ｍｌになる量
＊ＧＩのための注入調製物。
【００４１】
ｂ）本発明の特別な態様の製剤は以下の組成（ＳＶＳ１８で示す）を有する。
【００４２】
−ヒアルロン酸（分子量１，３５０，０００ダルトン）    ２．５％
−クエン酸ナトリウム（Ｎａ3 ｃｉｔｒａｔｅ）          ０．０３１
−アスコルビン酸ナトリウム                            ０．０２２％
−グルコース                                          ０．０７０％
−Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ                          ０．３２２％
−ＮａＣｌ                                            ０．６７８％
−ＫＣｌ                                              ０．１９４％
−ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ                                ０．０１４％
−ＣａＣｌ2 ・Ｈ2 Ｏ                                  ０．００９％
−水                                          溶液が１００ｍｌになる量
＊ＧＩＩのための注入調製物。
【００４３】
ｃ）コントロール塩溶液の調製物は以下のものを含有する。
ＨＡ（分子量１，３５０，０００ダルトン）              ２．５％
ＮａＣｌ                                              ０．８５０％
Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ                            ０．３２２％
ＮａＨ2 ＰＯ4 ・Ｈ2 Ｏ                                ０．００４％
水                                溶液が１００ｍｌになる量；ｐＨ７．２
＊ＧＩＩＩのための注入調製物。
【００４４】
ＧＩは平均年齢６０才（３５〜７２才の範囲）の１２人の男性と８人の女性から構成され、ＧＩＩは平均年齢６２才（３８〜７２才の範囲）の１１人の男性と９人の女性から構成され、そしてＧＩＩＩは平均年齢６１才（３４〜７３才の範囲）の１１人の男性と９人の女性から構成される。
【００４５】
全ての手術は常に同じ手法を使用し、粘弾性物質は同一量であり、また術後の本発明の製剤及びコントロールの塩溶液はその部位に留める一方、ＨｅａｌｏｎR は除去する、同一の外科医によって行われた。
【００４６】
術後、全ての患者には６ｍｇのベタメタゾンの結膜下注射、及びデキサメタゾン及びトブラマイシン主薬の洗眼薬を処置した。
【００４７】
３週間毎朝１％トロピカド主薬の洗眼薬を使用して局所治療を実行した。
この研究で考慮するパラメーターは以下の通りである。
【００４８】
眼内圧（Ｐ．Ｉ．Ｏ．）は術前、術後６時間、１２時間、１、７、３０及び６０日後に圧平眼圧測定によって評価した。眼内圧の生理学的値は＜２１ｍｍＨｇであることを思い出し、記憶しておかなければならない。術後炎症は、術後１、７、３０及び６０日後に任意単位（０＝なし、＋＝少し、＋＋＝中間、＋＋＋＝強い）で評価し、内皮細胞の数及び形態学は、術前及び術後２か月にＺｅｉｓｓ鏡内皮顕微鏡で評価した。
【００４９】
結果をそれぞれ表１、２及び３に報告する。このような表１、２及び３を見ると、以下のことが断言できる。
【００５０】
ｉ）本発明の製剤（ＧＩＩのＳＶＳ１８）はＨｅａｌｏｎR との関係では、術後その部位に放置できる。本発明の製剤は圧力上昇を引き起こさないばかりでなく（これに反して、６時間後ＨｅａｌｏｎR を処置したグループは、それはＧＩであるが、ＧＩＩの平均圧力１８＋／−６ｍｍＨｇに対して２１＋／−７ｍｍＨｇを持つ）（表１）、術後最初の日の間の術後炎症の発生率が低いことも説明されている。
【００５１】
ＨｅａｌｏｎR を使用したグループ（ＧＩ）が術後２か月で１１％の内皮細胞の喪失を被るに対し、本発明の製剤は低い喪失（同じ術後２か月で−７％）しか許さない粘弾性物質である（表３）。
【００５２】
0004146910.tif 000002
【００５３】
0004146910.tif 000003
【００５４】
0004146910.tif 000004
【００５５】
ｉｉｉ）それぞれＳＶＳ１８及びコントロール塩溶液で処置した２つのＧＩＩ及びＧＩＩＩグループの間の内皮細胞についての違いは、コントロールが緩衝塩溶液中に本発明と同一濃度で同一分子量のヒアルロン酸ナトリウムが緩衝塩溶液中に存在するだけである点を考慮すれば、クエン酸塩及び少なくとも１つの酸化防止剤（本ケースではアスコルビン酸ナトリウム及びグルコース）を含有してなる本発明の製剤の有利な効果であることは明白な事実である（表３）。
【００５６】
図１を観察すれば、ＳＶＳ１８溶液は粘度対剪断速度変化指数（ｅｔａ  １ｓｅｃ-1／ｅｔａ  ３００ｓｅｃ-1の割合）が塩溶液（ＧＩＩＩ）では２４．６であるのに対し、ＳＶＳ１８溶液では３３．６であることに気付くことができる。その結果は、ＳＶＳ１８が塩溶液に対して＋２７％の粘度対剪断速度変化指数を持つ。
【００５７】
それを眼外科特に白内障手術に使用するための最も大切な流動学的特性は、２つの粘度（低剪断速度粘度、非動流体そして低剪断速度粘度、機械的応力下の流体）の割合を考慮した粘度対剪断速度変化指数である。
【００５８】
指数が高くなれば、流動学の視点からは非ニュートン流体の可転性がより高くなるので、粘度対剪断速度変化指数は非ニュートン物質の可転性の物差しである。
【００５９】
図１に報告されているように＋２７％も指数が高いので、塩溶液より優れた独特の製剤であるため、ＳＶＳ１８溶液が手術のニーズにより適合した流動学的特性を持つということが確定した。
【００６０】
（実施例２）
音波粉砕製剤についての酸化防止剤の効果
水晶体乳化によるヒアルロン酸ナトリウムの分解に抵抗して安定化する効果は、酸化防止剤を添加して評価した。
【００６１】
異なる製剤を調製した。１番目の製剤は、他の製剤がグルコース０．０７％はもちろんアスコルビン酸塩０．０２％（重量／容積）を含有するのに対し、グルコース及びアスコルビン酸塩のいずれもない以外は実施例１に報告したものに相当する。
【００６２】
このような溶液をＡｌｃｏｎ  ｍｏｄ．  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ水晶体乳化機で５分間音波分解した。ヒアルロン酸ナトリウム溶液の分解は、音波分解の前後でＢＯＨＬＩＮ  ＶＯＲ粘度計（Ｂｏｈｌｉｎ  ＡＧ）で行う粘度測定によってモニターした。
【００６３】
得られた結果を図２に示し、図中、本発明の溶液、ａ）酸化防止剤なしで非音波粉砕；ｂ）酸化防止剤なしで音波粉砕；ｃ）アスコルビン酸ナトリウムを酸化防止剤として持ち音波粉砕、の経過曲線が報告されている。
【００６４】
図２の経過曲線を観察すると、アスコルビン酸ナトリウムを含有する製剤は、アスコルビン酸ナトリウムを含有しない音波粉砕溶液に比べて粘度が高く、そして約２０％高く安定化していることが観察される。
分子量が１，０００，０００〜２，０００，０００ダルトンで、濃度が１．５％〜３．５％（重量／容積）であり、クエン酸が０．０１重量％〜０．０５重量％、眼内組織が耐性を持つ少なくとも１つの酸化防止剤及びリン酸塩緩衝剤を眼製剤を調製するために組み合わせて、得られた眼製剤は２ｓｅｃ-1で２５℃での粘度が１８，０００〜４１，０００ｃｐｓである、ヒアルロン酸ナトリウム塩水溶液の使用に関する。
【００６５】
更に、本発明は、本発明の製剤を主薬とする粘弾性ヒアルロン酸ナトリウムを眼に利用した眼外科の治療方法に関する。
【００６６】
特に、本発明は、前部断片の眼外科（白内障、緑内障、角膜または結膜の病変など）または後部断片（ガラス体切除、網膜剥離など）の眼外科の治療方法に関する。更に特別に、本発明は、水晶体乳化による白内障手術、トラベクレクトミーによる緑内障手術、角膜手術（角膜移植）に関する。
【００６７】
【発明の効果】
ヒアルロン酸ナトリウム、クエン酸、眼内組織が耐性を持つ少なくとも１つの酸化防止剤及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる、手術による中毒作用を低減する特性を持ちそしてＰ．Ｉ．Ｏ．のいかなる上昇も引き起こさないでその場に放置できる眼外科用眼製剤を見出した。
【図面の簡単な説明】
【図１】粘弾性で非ニュートンの溶液ＳＶＳ１８（ＧＩＩ）及び塩溶液（ＧＩＩＩ）の剪断速度（ｓｅｃ-1）に対する粘度変化（ｅｔａ）に関する経過曲線を示す。剪断速度（ｓｅｃ-1）の値を横軸に報告し、ｅｔａ（ｍＰａ．ｓ）で表される粘度変化を縦軸に報告する。
【図２】本発明の溶液、ａ）酸化防止剤なしで非音波粉砕；ｂ）酸化防止剤なしで音波粉砕；ｃ）アスコルビン酸を酸化防止剤として持ち音波粉砕、の経過曲線を示す。剪断速度（ｓｅｃ-1）の値を横軸に報告し、粘度（ｅｔａ）を縦軸に報告する。
【図１】
0004146910.tif 000005
【図２】
0004146910.tif 000006