(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種以上のアミノ酸を８〜１００重量部含有することを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、バンコマイシンの凍結乾燥製剤に関し、詳しくは安定化されたバンコマイシンの凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バンコマイシンはストレプトマイセス・オリエンタリス（Streptomyces orientalis）由来のグリコペプチド系抗生物質であり、主としてグラム陰性菌に有効である。バンコマイシンを注射剤として用いる場合には、その鉱酸塩を粉末製剤または凍結乾燥製剤とし、これを投与前に溶解して用いることが多い。
しかしながら、バンコマイシンの鉱酸塩は長期保存すると化学的分解が進行し、着色や抗菌性の低下が起こる。そのため、従来はバンコマイシンを封入するバイアル内を窒素などの不活性ガスで置換したり、保存温度をなるべく低くする方法などがとられていた。また、特開平３−１９３７３５では糖、糖アルコール、水溶性多糖類などを配合することで安定化を試みてはいるが、その効果は十分なものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、バンコマイシンの安定性の良い製剤の開発が待ち望まれていた。本発明の目的は、バンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、バンコマイシンの化学的分解を抑制する効果を有する化合物の探索を行った。その結果、意外にもアミノ酸にバンコマイシンの安定化効果があることを見いだし、鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、下記の構成よりなる。
(１) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩が１００重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種以上のアミノ酸が８〜１００重量部であることを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるバンコマイシンは、例えば米国特許第３０６７０９９号記載の方法により製造することができる。また市販の医薬品グレードの原薬を用いることもできる。バンコマイシンの遊離塩基は水に難溶であるため、そのままでは注射用原薬としては好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち注射用原薬として供給される。したがって本発明に用いるバンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの水溶性塩があげられるが、とりわけ塩酸塩が好ましい。
【０００７】
本発明において使用されるアミノ酸はアルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンがあげられ、特にアルギニンが好ましい。また、これらのアミノ酸は単独でも組み合わせて用いてもよい。アミノ酸の配合量は、バンコマイシン１００重量部に対し、通常８重量部以上、好ましくは１６重量部以上、より好ましくは３２重量部以上である。アミノ酸の配合量が８重量部未満であると、十分な安定化効果が得られない。また、アミノ酸の配合量の増加に従って安定化効果も増大するが、１００重量部までの配合で十分な安定性が得られ、それ以上配合しても安定化効果の増大は認められない。
【０００８】
また、凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、あるいは注射剤としてのｐＨや浸透圧を調整するために各種添加物を添加することもできる。これらの添加物は製剤の添加物として通常使用されている物質・添加量であれば特に制限はなく、例えば次のような添加物を必要に応じて添加してもよい。
【０００９】
凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、もしくは溶解速度を上げるため、溶解補助剤としてポリエチレングリコール、グリセリンなど、界面活性剤としてポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など、ｐＨ調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸またはそれらの塩類、浸透圧調整剤としてブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖などである。
【００１０】
本発明の凍結乾燥製剤の調製法としては、バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩、アミノ酸、および必要に応じてｐＨ調整剤などの各種添加物を水性媒体に溶解し、メンブランフィルターなどを用い無菌ろ過を行う。次に、無菌の溶液をバイアル、トレーなどに分注し通常の凍結乾燥法で調製する。
【００１１】
また、この凍結乾燥製剤を用時の調製が簡易な、いわゆる点滴用キット製剤として製することも可能である。すなわち、凍結乾燥組成物入りバイアルを溶解液と組み合わせ使用時に溶解するタイプ(例えば特開平６−２５４１３６など)のキット製剤や、凍結乾燥組成物を連通可能な仕切を有する複室容器の第１室に封入し、溶解液を第２室に封入し、用時に連通させてこの凍結乾燥組成物を溶解して用いるタイプ(例えば特開平４−３６４８５１など)のキット製剤などがあげられる。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン５００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、通常の凍結乾燥法に従い、−４０℃まで冷却し凍結させ２時間保持した後、１００ｍＴｏｒｒ以下の真空下、−２５℃１５時間、−１０℃１２時間、さらに１０℃で８時間乾燥し、窒素ガスで真空を解除し、封管し凍結乾燥製剤とした。
【００１４】
実施例２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１５】
実施例３
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１６】
実施例４
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇ、ポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１７】
実施例５
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、グリセリン３０ｍｇを溶解し，塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１８】
実施例６
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、マンニトール１００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１９】
実施例７
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン１６０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２０】
実施例８
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン８０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２１】
実施例９
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン４０ｍｇ、溶解補助剤としてポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２２】
実施例１０
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、Ｌ−アラニン４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２３】
実施例１１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−ヒスチジン３００ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２４】
実施例１２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてグリシン２５０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２５】
対照例１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇを溶かした溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２６】
対照例２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−マンニトール１００ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２７】
試験例
実施例１〜１２で得られた本発明の凍結乾燥製剤、および対照例１、２をそれぞれ６０℃の加速条件下に１０、２０、３０日間保存した。下記の条件による高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)法により、バンコマイシンの純度を表すバンコマイシンＢピーク面積比を求め、バンコマイシンＢ含量（％）とした。
【００２８】
高圧ポンプシステム：島津製作所製  ＬＣ−１０ＡＴ型
検出器            ：島津製作所製  ＳＰＤ−１０Ａ型
検出波長          ：２８０ｎｍ
データ処理装置    ：島津製作所製  Ｃ−Ｒ７Ａ型
使用カラム        ：ＧＬサイエンス  Inertsil ODS-3 5μｍ 4.6×250mm
移動相組成        ：
Ａ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９３：６：１）
Ｂ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（７０：２９：１）
トリエチルアミン緩衝液；トリエチルアミン４ｍｌに水2000ｍｌを加えて混和し、リン酸を用いてｐＨを３．２に調整する。
Ａ液及びＢ液の送液は、グラジェント法で次の表１のプログラムに従って行う。
【００２９】
【表１】
0004142149.tif 000002
【００３０】
流量              ：約２ｍｌ／分
保持時間          ：約９分
試験液の媒体組成  ：移動相Ａ液    トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９３：６：１）
【００３１】
次にバンコマイシンＢの残存率を次式により求めた。結果を表２に示す。
【数１】
0004142149.tif 000003
【００３２】
【表２】
0004142149.tif 000004
【００３３】
対照例、すなわち安定剤を含有しない製剤、および従来のマンニトールを添加した製剤と比較して、本発明のアミノ酸を配合した製剤は著しく残存率が高いことが確認できた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、複雑な配合や調製方法の必要なく、従来為し得なかった程度にバンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することができる。