(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための時間特異的投与製剤の製造方法であって、医薬活性をもつ物質を含むコアを、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含み、前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前記ステップが（Ｉ）前記コアをバインダー溶液で濡らし、（II）前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含み、前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるバインダー剤の溶液である方法。
【請求項２】
前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニスト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴニスト、抗コリン作動剤／抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パーキンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選ばれる粉末状ポリマー粒子を含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、厚さが５０μｍ以上の膨潤剤ポリマーコーティング層で前記コアをコーティングすることを含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、２０：１〜１：５のコア：コーティング層比となるように前記コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項１記載の方法。
【請求項６】
医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための時間特異的投与製剤の製造方法であって、液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルを含むコアを、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含み、前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが（Ｉ）前記コアをバインダー溶液で濡らし、（II）前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含み、前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるバインダー剤の溶液である方法。
【請求項７】
（１）溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液からなる群から選ばれる液状の前記医薬活性をもつ物質を提供するステップと、（２）前記コアをコーティングするステップの前にカプセルに前記液状の医薬活性をもつ物質を封入するステップとをさらに含む請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニスト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴニスト、抗コリン作動剤／抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パーキ
ンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選ばれる粉末状ポリマー粒子を含む請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、前記コアを、厚さが５０μｍ以上の膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項６記載の方法。
【請求項１１】
前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、コア：コーティング層比が２０：１〜１：５となるように前記コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項６記載の方法。
【請求項１２】
医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための医薬製剤であって、
（ａ）液状の前記医薬活性をもつ物質を含むカプセルを含むコア、並びに
（ｂ）前記コアを実質的に取り囲み、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層であって、（Ｉ）前記コアをバインダー溶液で濡らし、（II）前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことにより提供されるもの、を含み、前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるバインダー剤の溶液である医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
関連出願
本願は、１９９７年１月２９日に出願された米国特許特許出願第０８／７９０，５３０号の一部継続出願であり、この出願に係る優先権を主張する。引用により親出願である米国特許第０８／７９０，５３０号の内容全体がここに含まれていることにする。
発明の属する分野
本発明は放出制御型投与製剤（controlled release dosage formulations）に関する、より詳細には、本発明は時間特異的放出制御型投与製剤（time-specific controlled release dosage formulations）に関する。
発明の背景
経口投与用医薬製剤は、胃腸管を通過する間の製剤の団結性を保つ目的で種々のコーティングを使用するものであった。高い酸性度並びにタンパク質分解性酵素及び他の酵素の存在によって、ある種の耐胃防御を持たない医薬製剤を容易に崩壊させる非常に消化性の高い環境が生じる。
近年、活性成分が結腸で直接放出されるように十二指腸、空腸及び回腸等の小さな腸の全領域を通過することができる製剤が求められている。例えば、ヨーロッパ特許出願第３６６６２１号明細書には、活性成分を含むコアとそのコアの周りに存在する溶解性がそれぞれ異なる３つの保護層とを含む結腸での配送（delivery）に適する製剤が記載されている。もう１つの例として、本願出願人のヨーロッパ特許出願第５７２９４２号明細書（引用によりその開示がここに含まれていることにする）には、活性成分を含むコアと、そのコア内に含まれている活性成分の放出をプログラム化された時間遅らせる中間コーティング層と、その溶解が前記中間層の膨潤／溶解／浸食の過程を活性化する外層とを含む経口投与用医薬組成物が記載されている。ヨーロッパ特許出願第５７２９４２号に記載されている組成物において、コーティング層は、水性若しくは有機フィルムコーティングにより又はプレスコーティング技術、例えばダブルプレスコーティング（double press coating）により逐次適用される。これらのコーティング法の主な欠点は、これらの方法がコーティングポリマーの溶液を使用し、そのコーティングポリマーが水系環境中で非常に高い粘度を有することである。
ダブルプレスコーティング技術は、製剤のコアがコーティング内側で適切に中心とならない場合があり、比較的多量のポリマーが適切なコーティングに必要とされることに幾つかの欠点がある。
体内で所定の待ち時間又は遅滞期間の後に活性成分を放出する医薬製剤、すなわち時間特異的放出型製剤が当該技術分野で依然として求められている。
発明の要旨
従って、本発明の目的は、従来のコーティング技術よりも速い時間特異的放出型医薬製剤の製法を提供することである。さらされる環境のｐＨとは関係なく時間経過によりその崩壊が誘発される時間特異的な医薬製剤を提供することも本発明の目的である。
第１の側面として、本発明は、医薬活性をもつ物質（pharmaceutically active agent）の治療効果を必要とする患者への医薬活性をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法を提供する。この方法は、（ａ）配送すべき医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む医薬製剤を投与することを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。
第２の側面において、本発明は、前記コアを取り囲む前記膨潤性ポリマーコーティング層を提供する方法を提供する。この方法は、（Ｉ）バインダー溶液でコアを濡らし、（II）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。
第３の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのもう１つの方法を提供する。この方法は、（ａ）医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層であって、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせるものとを含む医薬製剤を投与することを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は粉末状ポリマー粒子から形成される。
第４の側面において、本発明は医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための時間特異的投与製剤を製造する方法を提供する。この方法は、医薬活性をもつ物質を含むコアを、前記コアからの医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む。コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップは、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（II）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。
第５の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのもう１つの方法を提供する。この方法は、（ａ）液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（II）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことにより提供される。
第６の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのさらに別の方法を提供する。この方法は、（ａ）液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は粉末状ポリマー粒子から形成される。
第７の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための時間特異的投与製剤を製造するもう１つの方法を提供する。この方法は、液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアを、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む。コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップは、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（II）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。前記コアは、（１）溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション（microemulsion）、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクル（microparticle）の分散体、ナノパーティクル（nanoparticle）の分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液からからなる群から選ばれる液状の医薬活性をもつ物質を提供するステップ、並びに（２）コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前に前記液状の医薬活性をもつ物質をカプセルに封入するステップにより提供される。
もう１つ別の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための医薬製剤を提供することである。この製剤は、（ａ）液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコア、及び（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層を含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（II）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。
本発明の前記目的及び他の目的及び側面を以下の詳細な説明及び実施例において詳細に説明する。ここで引用する参考文献の全内容は、引用により本願明細書に含まれていることにする。
発明の詳細な説明
医薬活性をもつ物質の時間特異的放出を達成すること及び所定の期間の後に配送されることが望ましい医薬活性をもつ物質のための時間特異的放出制御型医薬製剤を提供することに、本発明の方法を使用することができる。本発明の方法及び製剤を使用することにより投与できる適切な医薬活性をもつ物質には、錠剤、カプレット及びカプセルのような固形剤形に製剤することができる医薬活性をもつ物質並びに液状、特に液体充填型カプセルに製剤することができる医薬活性をもつ物質が包含される。本発明の方法及び製剤は、種々の医薬活性をもつ物質を投与するのに適切である。特に、本発明の方法において使用できる医薬的に活性剤には、限定するわけではないが、
ステロイド、例えばベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン及び医薬的に許容可能なヒドロコルチゾン誘導体；
キサンチン、例えばテオフィリン及びドキソフィリン；
β−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えばサルブタモール、フェンテロール、クレンブテロール、バムブテロール、サルメテロール、フェノテロール；
抗ぜんそく抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤及び非ステロイド性炎症剤を包含する炎症剤、これらの例としては、限定するわけではないが、スルフィド、メサルアミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、医薬的に許容可能なジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン及びピロキシカムが挙げられる；
鎮痛剤、例えばサリチレート；
カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピン；
アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、塩酸ベナゼプリル、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、塩酸キナプリル及び塩酸モエキシプリル；
β−ブロッカー（すなわち、β−アドレナリンブロッキング剤）、例えば塩酸ソタロール、マレイン酸チモロール、塩酸エスモロール、カルテオロール、塩酸プロパノロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、酒石酸メタプロロール、コハク酸メタプロロール、塩酸アセブトロール、アテノロール、ピンドロール及びフマル酸ビソプロロール；
中心活性α−２−アゴニスト、例えばクロニジン；
α−１−アンタゴニスト、例えばドキサゾシン及びプラゾシン；
抗コリン作動剤／抗痙攣剤、例えば塩酸ジサイクロミン、臭化水素酸スコポラミン、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート及びオキシブチニン；
バソプレシン類似物、例えばバソプレシン及びデスモプレシン；
抗不整脈剤、例えばキニジン、リドカイン、塩酸トカイニド、塩酸メキシレチン、ジゴキシン、塩酸ベラパミル、塩酸プロパフェノン、酢酸フレカイニド、塩酸プロカイナミド、塩酸モリシジン及びリン酸ジソピラミド；
抗パーキンソン剤、例えばドーパミン、Ｌ−ドーパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、アポモルフィン及びブロモクリプチン；
抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、例えばイソソルビド一硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩、プロプラノロール、アテノロール及びベラパミル；
抗凝血剤及び抗血小板剤、例えばクマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸及びチクロピジン；
鎮静剤、例えばベンゾジアザピン及びバルビツレート；
抗不安剤、例えばロラゼパム、ブロマゼパム及びジアゼパム；
ペプチド剤及び生体高分子剤、例えばカルシトニン、ロイプロリド及び他のＬＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、サイクロスポリン、インシュリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリトロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒白血球／マクロファージ−ＣＳＦ、並びにヘパリン；
抗腫瘍剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン及び塩酸プロカルバジド；
緩下剤、例えばセンナ濃縮物、カサンスラノール、ビサコジル及びピコ硫酸ナトリウム；
止瀉剤、例えば塩酸ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、フラゾリドン、塩酸ジフェノキシレート、及び微生物；
ワクチン、例えば細菌ワクチン及びウイルスワクチン；
抗微生物剤、例えばペニシリン、セファロスポリン及びマクロライド；
抗菌剤、例えばイミダゾール及びトリアゾール誘導体；並びに
核酸、例えば生体タンパク質をコードしているＤＮＡ配列、及びアンチセンスオリゴヌクレオチド；
が挙げられる。
本発明の方法において使用されるコアは、固形の錠剤状コアであっても液体が充填されたカプセルコアであってもよい。固形の錠剤状コアの場合には、コアは、典型的には、医薬活性をもつ物質に加えて１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。使用することができる医薬的に許容可能な賦形剤は当業者に周知であり、そのようなものとしては例えば任意の常用の医薬的に許容可能な錠剤化用賦形剤が挙げられる。適切な賦形剤の例として、限定するわけではないが、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、マレイン酸、コロイド二酸化ケイ素、タルク及びグリセリルベヘネートが挙げられる。
当業者に周知の任意の技術によりコアを調製することができる。例えば、医薬活性をもつ物質を賦形剤と混合し、常用の打錠機を使用して錠剤又はカプレットに成形することが都合良い。
コアが液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルである態様において、医薬活性をもつ物質は、溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液のような液状形態物で提供される。溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及び／又はリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液の形態にある活性物質を提供するための慣用的技術を用いることができる。一般的に、例えば医薬活性をもつ物質を適切な溶剤に可溶化、分散若しくは懸濁させるか又は医薬活性をもつ物質を含む液体を乳化させることにより医薬活性をもつ物質と１種以上のキャリヤーとを混合することによって、医薬活性をもつ物質の液状形態物を提供することができる。当然のことであるが、適切なキャリヤーは投与すべき特定の医薬活性をもつ物質の活性を阻害せず、かつその製剤を投与しようとする患者にとって有害でないという意味で医薬的に許容可能なキャリヤーである。
適切なキャリヤーには親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーが包含され、親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーとしては、例えば、エタノールのような医薬的に許容可能なアルコール；エトキシジグリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール及び鎖長が種々に及ぶポリエチレングリコールのようなグリコール（例えば、PEG-4，PEG-6，PEG-8等）；イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート及びポリグリセリル−６−イソステアレートのような脂肪酸のアルキルエステル；モノ−、ジ−及びトリグリセリド；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン熱硬化性コポリマー；ホスファチジルコリンのようなリン脂質；水素化ヤシ油、パーム油、トウモロコシ油、アーモンド油、白色鉱油、シリコン油、ジメチルポリシロキサンのような天然油及び合成油；プロピレングリコールジペラルゴネート；トリラネス−４−ホスフェートが挙げられる。上記医薬活性をもつ物質のうちのいずれかの液状形態物を調製するのに使用することができる慣用的な適切な親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーの他の例は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 第18版、A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA（1990）に見いだせる。液状の医薬活性をもつ物質を提供するために、場合によっては、２種以上の親水性キャリヤーを組み合わせること、２種以上の親油性キャリヤーを組み合わせること、又は親水性キャリヤーと親油性キャリヤーを組み合わせることが望ましい。
前記液状の医薬活性をもつ物質は、例えば、医薬分野の当業者に認められている慣用的な分散剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤等を含んでもよい。
前記製剤のさらなる利点は、特定の活性剤の腸吸収を促進する促進剤又は腸での酵素分解から特定の活性剤を保護する酵素阻害剤のような液状成分中に含めることによって得られる。
医薬活性をもつ物質を、医薬分野の当業者に周知の任意の適切な慣用的技術を使用して液状に調製することができる。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 第18版、A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA（1990）及び他の多くの一般的な医薬の教科書には、溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液の形態にある活性剤の調製方法が記載されており、本発明に係る液状の医薬活性をもつ物質を提供するためのそれらの方法を使用してもよい。
例えば、医薬活性をもつ物質を含む溶液は、場合に応じて攪拌及び／又は熱を加えて、適切なキャリヤーに医薬活性をもつ物質を溶解させることにより得ることができる。
エマルションは、水性層又は油性層に医薬活性をもつ物質を溶解させ、水性層及び油性層を少なくとも１種の界面活性剤の助けにより乳化させることによって得ることができる。
リポソーム分散体は、医薬活性をもつ物質の溶解後、リン脂質の使用を通じて慣用的な技術により調製することができる。リポソーム分散体を調製するための適切な慣用的技術は、Martindale, 第18版、第1691〜1692頁;Pharmaceutical Manufacturing of Liposomes, F.J. Martin, SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS, Marcel Dekker Inc.,第267〜316頁;Specialized Pharmaceutical Emulsions, M. Rosoff, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSE SYSTEMS., 第１巻、Marcel Dekker Inc., 第245〜283頁に記載されている。
マイクロエマルションは、Martindale, 第18版、第1536頁;Specialized Pharmaceutical Emulsions, M. Rosoff, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSE SYSTEMS, 第１巻、Marcel Dekker Inc., 第245〜283頁に記載されているように得ることができる。
マイクロエマルション及びリポソームの前駆体は、マイクロエマルション及びリポソーム分散体として同様に得られるが、少量の水を必要とするか又は全く水を必要としない。
マイクロパーティクルは、Martindale, 第18版、第1663〜1664頁;及びMicroencapsulation:Scale-Up Considerations and Production Technology, V.A. Crainich, SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS, Marcel Dekker Inc., 第221〜255頁に記載されているように得ることができる。これらのマイクロパーティクルの分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。
ナノパーティクルは、Martindale, 第18版、第1691頁;及びLarge-Scale Production Problems and Manufacturing of Nanoparticles, J. Kreuter, SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS, Marcel Dekker Inc., 第257〜266頁に記載されているように得ることができる。これらのナノパーティクルの分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。
固形脂質ナノパーティクルは、Nanoparticelle Lipidiche Solide Quali Sietemi Terapeutici Colloidali, M.R. Gasco, NCF nr. 7, 1996,第71〜73頁に記載されているように得ることができる。これらの粒子の分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。
懸濁液は、医薬活性をもつ物質が部分的、実質的又は完全に不溶性であるキャリヤーに医薬活性をもつ物質を懸濁させることにより得ることができる。
液状の医薬活性をもつ物質は次に、カプセルコアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前に、カプセルに液状の医薬活性をもつ物質を充填し、液体が収容されるようにカプセルをシールすることによって、カプセルに封入される。任意の慣用的な医薬用カプセルを使用することができる。適切なカプセルの例としては、ゼラチンを基剤とするカプセル（硬カプセル及び軟カプセルの両方）、スターチを基剤とするカプセル及び植物系カプセルが挙げられる。本発明の方法に対して、現在のところ軟ゼラチンカプセルが好ましい。ゼラチン又はスターチカプセルが使用される場合には、液状の医薬活性をもつ物質は好ましくは親油性キャリヤーを含み、ある場合には、キャリヤーによるゼラチン又はスターチカプセルの溶解を起こさない量で親水性キャリヤーも含む。典型的には、親水性キャリヤーの量は、親水性キャリヤーと親油性キャリヤーを含む製剤の３０％以下である。しかしながら、この値は使用される個々のカプセルに依存して異なる。カプセル製造業者は、通常、個々のカプセルに封入される適切であろう親水性キャリヤーの最大量を決めることができる。
本発明の方法によると、固形錠剤状コアであるか又は液体が充填されたカプセルコアである予備成形されたコアを膨潤性ポリマーコーティング層で実質的に取り囲む。膨潤性ポリマーコーティング層は、医薬活性をもつ物質の放出を所定の期間遅らせる。この所定の期間は、膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する。換言すれば、膨潤性ポリマーコーティングの厚さが厚いほど製剤のコアからの活性成分の放出が遅くなる。従って、活性成分の放出に関する適切な時間は製剤の調製前に決定され、活性成分の放出までの望ましい時間の遅れが得られるように適切な厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を適用することによって製剤は作られる。典型的には、望ましい時間の遅れは約４〜約９時間であるが、場合によってはこれより長くても短くてもよい。
本発明の製剤は医薬活性をもつ物質の遅延放出を提供するため、本発明により提供される製剤は、遅延型医薬配送機構を通じて治療されることが望ましい疾患の治療に有用である。例えば、本発明の製剤は、朝に現れる病態、すなわちその患っている対象が眠りから覚めたときに午前中に概して顕著、悪化又はより激しくなる病態、疾患、病気又は他の患いを治療するのに有効である。本願発明者は、本願と同時に、本発明の時間特異的製剤により朝に現れる病態を治療する方法に関する別の親出願を出願した。朝に現れる病態としては、例えば関節炎、アンギナ、高血圧症及びぜん息が挙げられる。これらの疾患は、患っている対象が眠りから覚める時間ごろに医薬活性をもつ物質の配送が達成されて朝に現れる病態の症状を緩和するように、眠る前に本発明に係る時間特異的な製剤を投与することにより都合良く治療される。
前記膨潤性ポリマーコーティング層は、バインダー溶液と粉末状ポリマー粒子の２つの基本成分を含む。膨潤性ポリマーコーティング層は、所定の厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を構築するのに十分な回数繰り返される２段法でコアに適用される。第１ステップで、粉末状ポリマーコーティング粒子を濡れたコアに接着させる役割を果たすバインダー溶液で濡らす。適切なバインダー溶液には、適切な溶剤に溶解された医薬的に許容可能なバインダー剤が包含される。バインダー剤の具体例としては、限定するわけではないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のようなビニルポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のようなセルロース系ポリマー；メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー等のようなアクリルポリマー及びコポリマー；グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム等のような天然又は合成ゴム；ゼラチン、ペクチン等のようなタンパク質又は炭水化物；並びにこれらの混合物が挙げられる。現在のところ、ポリビニルピロリドンが好ましいバインダー剤である。
バインダー剤を溶解させるのに適する溶剤には、選ばれた特定の溶剤を実質的に完全に溶解することができ、摂取に関して医薬的及び生物学的に許容可能な溶剤が包含される。適切な溶剤は、当業者により容易に決定される。水は医薬的及び生物学的に摂取に非常に適するために、現在のところ水がバインダー剤を溶解させるのに好ましい溶剤である。しかしながら、適切な溶剤の他の例は、当業者により容易に決定されるであろうし、本発明の方法から予想されるであろう。
バインダー溶液は、当業者に周知の任意の適切な湿潤技術によりコアの濡れを可能にするのに十分な粘度を有するものであるべきである。例えば、バインダー溶液を含む浴中でコアを回転させることによりバインダー溶液でコアを濡らすことができる。慣用的なコーティングパン内でコアが回転している際にコアにバインダー溶液をかけることによってバインダー溶液でコアを適切に濡らすことができる。代わりに、コアにバインダー溶液を吹き付けることによってコアを濡らすことができる。一態様において、湿潤ステップは、パンが回転している間にコアにバインダー溶液が吹き付けられる慣用的な自動パンコーティング装置を使用して行われることが都合良い。
コーティング層を提供するために、濡らしたコアを、乾燥した粉末状のポリマーコーティング粒子で被覆する。この乾燥した粉末状のポリマーコーティング粒子は、コアの表面上のバインダーの存在のために、バインダーで濡れたコアに接着する。ポリマーコーティング粒子は典型的には、親水性ゲル化ポリマー又は胃腸液との接触によりコアの周りに連続膜を形成する「膨潤性」ポリマーを含む。コーティング層は、そのコーティング層がさらされる媒体のｐＨにかかわらず、望ましい期間の間コアの団結性を十分に保つものでなくてはならない。望ましい配送前期間が経過したならば、コアが比較的急速に団結性を失うように、コーティング層がほぼ完全に溶解するか又は浸食されるものであるであるべきである。従って、コアが、医薬活性をもつ物質の迅速な時間特異的放出を可能にするものであることが望ましい。実質的に、本発明の方法は、膨潤性ポリマーコーティング層の形成のためのポリマー溶液を必要とせず、そのため製造の容易さ及び製造時間が短いという点で利点を与える。本発明の方法は膨潤性ポリマーコーティング層の形成のためのポリマー溶液を使用せず乾燥した粉末状のポリマー粒子を必要とするが、溶液で高い粘度を示すポリマーを本発明の方法において使用してよい。溶液で高い粘度を示すポリマーは従来のフィルムコーティング法では実用的でない。
ポリマーコーティング粒子は、当業者に周知の任意の適切な親水性ゲル化ポリマーからなっていてもよい。例えば、適切な親水性ゲル化ポリマーとしては、限定するわけではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のようなセルロース系ポリマー；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のようなビニルポリマー；アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー等のようなアクリルポリマー及びコポリマー；並びにこれらの混合物が挙げられる。現在のところ、好ましいポリマー粒子はヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、種々の分子量、非常にさまざまな粘度及びさまざまな置換度等の多くの形態で入手可能なポリマーである。本願発明者は、特定の用途において２種以上のそれぞれ異なる形態のヒドロキシプロピルメチルセルロース同士の混合物又はブレンドをポリマーコーティング粒子として使用することが望ましいことも見いだした。１つの好ましい態様において、コーティング層のポリマーコーティング粒子は、分子量及び溶解特性がそれぞれ異なるポリマーコーティング粒子同士の混合物を含む。例えばコーティング層は、ａ）Ｉ）２９％のメトキシル基及び８％のヒドロキシプロポキシル基に対応する典型的置換度（重量％）並びにii）２０℃の２％水溶液で５〜１００mPa・sの範囲にわたる呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ｂ）Ｉ）２２．１％のメトキシル基及び８．１％のヒドロキシプロポキシル基に対応する典型的置換度（重量％）並びにii）２０℃の２％水溶液で４，０００〜１００，０００mPa・sの範囲にわたる呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含むポリマーコーティング粒子からなることができる。最初のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としてはMETHOCEL E5▲Ｒ▼があり、２番目のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としてはMETHOCEL K15M▲Ｒ▼がある。両方ともColorconから商業的に入手可能である。
膨潤性ポリマーコーティング層のポリマーは、摂取後にその外側表面において部分的に水和し、コーティング層の浸食速度を調節する表皮として作用するゲル状層を形成する。その結果、コア内に含まれている医薬活性をもつ物質の放出又は配送は所定の期間抑制される。
種々の置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの品質によっても水和速度が異なってくる。本願発明者は、水和速度がそれぞれ異なる２種以上のポリマーの混合物又はブレンドを使用することによって水和の速度が制御されたものであるという点で改良された特徴を有する層を得ることができることを見いだした。
本発明の製剤及び方法は、粉末状ポリマーコーティング粒子として、１種だけのヒドロキシプロピルメチルセルロース又は２種以上の形態がそれぞれ異なるヒドロキシプロピルメチルセルロースのブレンドを伴うため、簡単のために、用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は、請求の範囲を含むここで用いる場合に、１種だけのヒドロキシプロピルメチルセルロース又は２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースのブレンドを意味する。
代わりに、前記膨潤性ポリマーコーティング層は、水性流体中での水和に続いて厳密に規定される動力学に従って自在に浸透性となることができる他の物質を含んでもよい。そのような物質としては、例えば、ゼラチン、サッカロース、ソルビトール、マンナン及びジャルロン酸のようなポリサッカリド；ポリアミノ酸；ポリアルコール；ポリグリコール等が挙げられる。
さらに、膨潤性ポリマーコーティング層は、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、粘着防止剤、天然及び合成香味剤、並びに天然及び合成着色剤のような追加の添加剤を含んでもよい。追加の添加剤の具体例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸及び二酸化チタンが挙げられる。
濡れたコアに粉末状ポリマーコーティング粒子を適用した後、コアをバインダーで濡らす第１ステップと粉末状ポリマーコーティング粒子でコーティングする第２ステップをさらに１回以上逐次繰り返してコアの周りに所定の厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を作製する。換言すれば、コアを濡らすステップと粉末状ポリマーコーティング粒子でコーティングするステップとの交番ステップを、粉末状コーティング粒子の各適用に先立ってコアをまずバインダー溶液で濡らす交番態様で繰り返す。バインダー溶液と粉末状ポリマーコーティング粒子を繰返し交番適用するこの態様では、膨潤性ポリマーコーティング層の厚さを望ましい寸法になるまで増加させる。濡れとコーティングサイクルを繰り返す回数は、活性成分を配送するのに要する望ましい所定の期間に依存する。コアの周りの膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが厚くなるほどますます活性成分の配送までの待ち時間又は遅滞期間が長くなる。典型的には、コア：コーティング層の重量比が約２０：１〜約１：５の間になるか又は厚さが約１０μｍから約３ｍｍまでの間になるのに十分な回数、濡れとコーティングのサイクルが行われる。コア：コーティング層の重量比が約５：１〜約１：３の間になるか又は厚さが約５０μｍから約１．５ｍｍまでの間になるように、十分な回数のコーティングサイクルが行われることが好ましい。
本発明の代替態様において、膨潤性ポリマーコーティング層は、慣用的なフィルム（又はスプレー）コーティング技術又は医薬分野の当業者に周知のダブルプレスコーティング技術を使用して適用することができる。フィルムコーティング技術を使用してコアに膨潤性ポリマーコーティング層を適用する態様において、親水性ゲル化ポリマーを水溶液に溶解させる。典型的には、フィルムコーティングに使用されるポリマーは２％水溶液中２５℃で約３〜１００mPa・sの粘度を示す。
膨潤性ポリマーコーティング層のフィルムコーティングの適用において幾つかの有機溶剤を使用できるが、本発明の方法において使用されるフィルムコーティング溶液に有機溶剤を含めることは必要ではない。
親水性ゲル化ポリマーの溶液を、限定するわけではないが、流動床又はパンコーティング等のフィルムコーティング手段によりコアに適用することができる。ポリマーの溶液をコアに吹き付けて膨潤性ポリマーコーティング層を形成することが好ましい。
望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層が作製されるようにポリマーが適用される。例えば、フィルムコーティングを使用する態様では、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層が得られるまでポリマー溶液をコアに吹き付ける。望ましい厚さは、これらの製剤を調製する交番方法に関して先に述べたものと同じである。
本発明の方法は、経口投与及び胃腸管における配送に適切な時間特異的投与製剤を提供する。この製剤は、（ａ）医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。一態様において、前記コアは、固形錠剤状コアを含む。もう１つの態様において、前記コアは、液体が充填されたカプセルコアを含む。前述のように、膨潤性ポリマーコーティング層は、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互にコアをバインダー溶液で濡らし、コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることによって適用または提供される。交互に濡らしコーティングするプロセスの回数は、コーティング層の望ましい厚さに依存する。コーティング層の望ましい厚さは、投与後から医薬活性をもつ物質の配送までの遅滞時間を決める。
従って、本発明の方法は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者への医薬活性をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法も包含する。この方法は、上記の時間特異的放出型投与形態物を患者に投与することを含む。
本発明の方法を実施するのに適切な患者集団は、概して哺乳動物、特に人間である。
本発明を例示するために以下の例を提供するが、本発明がこれらの例に限定されると解釈されるべきではない。これらの実施例において、「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｍ」はミリメートルを意味し、「μｍ」はマイクロメートルを意味し、「ｋｐ」は９．８０７ニュートンを意味し、「mPa・s」はミリパスカル毎秒を意味し、「min.」は分を意味し、「℃」は摂氏度を意味する。全ての百分率は特に断らない限り重量百分率である。崩壊試験は、錠剤の崩壊を試験するための米国薬局方に記載されている標準的手法に従って行った。
例１
ジクロフェナクナトリウム（２５ｍｇ）、１４０ｍｇの二塩基性リン酸カルシウム二水和物、２４ｍｇの微晶質セルロース及び１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレートを徹底的に混合した。ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６．８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した。
コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、２２．５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、６７．５％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。３０％の重量増加分を適用するのに必要な時間は３時間未満であった。
コーティングされた錠剤は、３０２±５６分間よりも長い崩壊時間の遅れを示した。これは、最初の５時間でコアからのジクロフェナクの放出がなかったことを示している。
例２
比較例−スプレーコーティング
例１に従って２５ｍｇのジクロフェナクを含むコア（２０，０００個）を調製した。
コアを４０℃に加熱し、錠剤重量の６０％に相当する重量増加が達成されるまで７．５％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、０．５％のPEG 6000▲Ｒ▼及び９２％の精製水を含む溶液をコアに連続的に吹き付けることによりコアにコーティング層を適用した。コーティング時間は５日間に相当した。
コーティングされた錠剤は、３００分間を超える崩壊時間の遅れと、続いてその急速な崩壊を示した。
例３
塩酸ベラパミル（４０ｍｇ）、１２９ｍｇの二塩基性リン酸カルシウム二水和物、２０ｍｇの微晶質セルロース及び１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレートを徹底的に混合した。ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６．８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した。
コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、１０％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の５０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。
コーティングされた錠剤は、３００分間よりも長い崩壊時間の遅れと、続いて錠剤の急速な崩壊を示した。
例４
イソソルビド−５一硝酸塩（２０ｍｇ）、１３５ｍｇのラクトースS.D.、３４ｍｇの微晶質セルロース及び１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレートを十分に混合した。ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６．８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した。
コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、７％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、３％のPEG 400▲Ｒ▼及び９０％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の７０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。２５％、５０％及び７０％の重量増加に対応する試料を集めた。
コーティングされた錠剤は、最後の試料の８時間に対応するタイムラグまで、適用されたコーティング層の量に線形に比例する崩壊時間の遅れを示した。
例５
１ｍｇのロラゼパムを活性成分として含む錠剤コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティングした。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアに、４５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、４５％のNATROSOL HHR▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の３５％に相当する重量増加が達成まれるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティング層の厚さは約０．７〜０．８ｍｍであると求められた。コーティング時間は６時間に相当した。コーティングされた錠剤は３００分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例６
比較例−流動床コーティング
流動床装置を使用して１ｍｇのロラゼパムを含む錠剤をコーティング層でコーティングした。コアを４０℃に加熱し、５０％の重量増加に相当する層が適用されるまで、７．５％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、０．５％のPEG 6000▲Ｒ▼、１％のコロイド二酸化ケイ素及び９１％の精製水を含む溶液を連続液に吹き付けることによりコーティング層を適用した。コーティング時間は５日間に相当した。コーティングされた錠剤は３００分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例７
ブロモクリプチンメシレート（２．８７ｍｇ）、３０ｍｇの微晶質セルロース及び２ｍｇのマレイン酸を徹底的に混合した。ラクトースS.D.（１５３．７８ｍｇ）、１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレート、０．３５ｍｇのコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに１０分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６．８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した。
コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、７％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、３％のPEG 400▲Ｒ▼及び９０％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の５０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティングされた錠剤は５時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例８
自動ロータリーパンを使用して２段法で、直径が０．４〜０．６ｍｍの糖衣錠（１５ｋｇ）をジクロフェナクナトリウムで増大させた。第１ステップで、胃液に可溶なアクリル−メタクリルコポリマーの３０％水性懸濁液で錠剤を濡らした。第２ステップで、濡れた錠剤を、９０．１％のジクロフェナクナトリウム、９％のタルク及び０．９％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物で処理した。５０％のジクロフェナクナトリウム効力が達成されるまでこれらのステップを繰り返した。
コア錠剤を、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第２ステップで、濡れたコア錠剤を、８０％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼及び２０％のタルクを含む乾燥混合物で処理した。全錠剤重量の７５％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。１００ｍｇのジクロフェナクナトリウムに相当するある量のコーティングされた錠剤を、硬ゼラチンカプセル内に封入し、１つの投与形態を提供した。このカプセルは６時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例９
サイクロスポリンＡ（１００ｍｇ）、１４０ｍｇの二塩基性リン酸カルシウム二水和物、２５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのナトリウムスターチグリコレート及び０．５ｍｇのコロイド二酸化ケイ素を十分に混合した。グリセリルベヘネート（３．５ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が８．７ｍｍ、重量が２８０ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した。
コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、４５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、４５％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の５０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティングされた錠剤は６時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例１０
インシュリン（１００I.U.）、アプロチニン（１００，０００I.U.）、ポロキサマーF127（４５ｍｇ）、精製水（１５ｍｇ）、PEG-8カプリル酸／カプリン酸グリセリド（９０ｍｇ）及びイソプロピルミリステート（全重量が最終的に３００ｍｇとなるような量）を溶解するまで混合した。
得られた溶液を、ゼラチン（１０６．０ｍｇ）、グリセリン（４１．７ｍｇ）、べんがら（１．７ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．４ｍｇ）及びナトリウムプロピルパラベン（０．２ｍｇ）から形成された５つの楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルは水中で５分間未満の崩壊時間を示した。
カプセルを３５℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、０．５％のゼラチン及び９４．５％の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。
コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れと、続いてカプセルの急速な崩壊を示した。
例１１
サイクロスポリンＡ（１００ｍｇ）、エチルアルコール（８０ｍｇ）、ポロキサマーF127（７５ｍｇ）、精製水（２５ｍｇ）、コカミドDEA（８５ｍｇ）及びイソプロピルミリステート（１３５ｍｇ）を溶解するまで十分に混合した。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（２１６．９ｍｇ）、グリセリン（３．７ｍｇ）、ソルビトール７０％（７５．９ｍｇ）及び二酸化チタン（３．５ｍｇ）から形成された８つの長楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを３０〜３５℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン、１％のゼラチン及び８４％の精製水を含むバインダー溶液でカプセルを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、４５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、４５％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の５０％に相当する重量増加が、達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティングされた錠剤は５時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例１２
例１１のカプセルを３０〜３５℃に加熱し、全カプセル重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまで、７．５％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、０．５％のPEG 6000▲Ｒ▼、１％のコロイド二酸化ケイ素及び９１％の精製水を含む溶液を連続的に吹き付けることによりコーティングした。コーティングされたカプセルは２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例１３
エトポシド（５０ｍｇ）、エトキシジグリコール（８６．５ｍｇ）、アンズ核油PEG-6エステル（２７．９ｍｇ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５５．９ｍｇ）、ポリグリセリル−６イソステアレート（７２．６ｍｇ）、PEG-8カプリル酸／カプリン酸グリセリド（２５１．３ｍｇ）及び精製水（５５．８ｍｇ）を、マイクロエマルションの形態になるまで混合した。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（１８５ｍｇ）、グリセロール（９０ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．８ｍｇ）、ナトリウムプロピルパラベン（０．４ｍｇ）、二酸化チタン（２．７ｍｇ）、黄色酸化鉄（０．２ｍｇ）、PEG 20000（７ｍｇ）及びPEG 1550（３ｍｇ）から形成された１０個の楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを３０〜３５℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、７％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、３％のPEG 400及び９０％の精製水を含むバインダー溶液でカプセルを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、２２．５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、６７．５％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。
コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例１４
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当）、大腸菌（Echerichia coli）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当）、アエロバクター・アエロゲネス（Aerobacter aerogenes）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当）及びPEG 400を徹底的に混合した。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（６７ｍｇ）、グリセリン（３３ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．３ｍｇ）、ナトリウムプロピルパラベン（０．２ｍｇ）及びE127（０．０２ｍｇ）から形成された３個の楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを３０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、４５％のMETHOCEL E5▲Ｒ▼、４５％のNATROSOL HHR▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。
コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例１５
サーモンカルシトニン（５００I.U.）、ナトリウムメチルパラベン（１．５ｍｇ）、エデト酸二ナトリウム（１０．３ｍｇ）、塩素酸ナトリウム（１０．３ｍｇ）及び精製水（４０．６ｍｇ）を溶解させ、６０℃に昇温させた。
卵ホスファチジルコリン（３８．６ｍｇ）、コレステロール（７．８ｍｇ）、エチルアルコール（６１．７ｍｇ）及びトコフェノールアセテート（０．２ｍｇ）を溶解させ、６０℃に昇温させた。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（６７ｍｇ）、グリセリン（３３ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．３ｍｇ）、ナトリウムプロピルパラベン（０．２ｍｇ）及びE127（０．０２ｍｇ）から形成された３個の楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを２５〜３０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコアに適用した。第１ステップで、７％のMETHOCEL E50▲Ｒ▼、３％のPEG 400、７０％のエチルアルコール及び２０％の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０％のMETHOCEL K15M▲Ｒ▼、９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
上記記載は本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。本発明は請求の範囲及び請求の範囲に含まれるべきその均等物により定義される。