(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式の置換ピリミジン誘導体を製造する方法であって、
0004143740.tif 000013
［式中、Ｙは酸素原子またはイオウ原子であり、Ｒはシアノまたは下記の基
0004143740.tif 000014
（Ｒ2は、置換されていないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノおよび／またはハロゲンで置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたはベンジルである）である］下記の一般式の［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムハライドを、
0004143740.tif 000015
［式中、Ｘはハロゲン原子である］下記の一般式の化合物と、
0004143740.tif 000016
［式中、ＹおよびＲは、前記した意味を有する］塩基の存在下に反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
一般式IIの化合物が［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロライドであることを特徴とする請求の範囲第１項の製造方法。
【請求項３】
塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項の製造方法。
【請求項４】
反応を溶媒の存在下に、２０℃から１００℃の間の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかの製造方法。
【請求項５】
下記の一般式の置換ピリミジン誘導体を製造する方法であって、
0004143740.tif 000017
［式中、Ｙは酸素原子またはイオウ原子であり、Ｒはシアノまたは下記の基
0004143740.tif 000018
（Ｒ2は、置換されていないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノおよび／またはハロゲンで置換されているアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたはベンジルである）である］第一工程において、シアヌール酸ハライドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して、下記の一般式の［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムハライドに転化し、
0004143740.tif 000019
［式中、Ｘはハロゲン原子である］ついで、第二工程において、この生成物を、下記の一般式の化合物と、
0004143740.tif 000020
［式中、ＹおよびＲは、前記した意味を有する］塩基の存在下に反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項６】
一般式IIの化合物が［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロライドであることを特徴とする請求の範囲第５項の製造方法。
【請求項７】
第一工程の反応を、シアヌール酸クロライドを使用して実施することを特徴とする請求の範囲第５項の製造方法。
【請求項８】
塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求の範囲第５項ないし第７項のいずれかの製造方法。
【請求項９】
第二工程の反応を、溶媒の存在下に、２０℃から１００℃の間の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第５項ないし第８項のいずれかの製造方法。
【請求項１０】
第一工程で生成する［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムハライドを単離しないことを特徴とする請求の範囲第５項ないし第９項のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
0004143740.tif 000002
［式中、ＹおよびＲは、下に定義するとおりである］の置換ピリミジン誘導体を製造する新規な方法に関する。この化合物は、非常に広い用途の広がりをもっている。たとえば、医薬として、または農薬として活性な成分を製造するための中間体である。
トリス−ホルムアミノメタンのＣＨ酸性カルボキサミドとの反応により、一般式Ｉの化合物を取得する方法が知られている（Brederbeck et al., Chem. Ber. 1965,98, 3883-3887）。その反応の例を挙げれば、トリス−ホルムアミノメタンとマロン酸エチルエステルアミドとの反応は、１１％の収率で、対応するエチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン）を与える。
トリアジンと、たとえばジエチルマロネートとの反応も知られていて、４２％の収率で、エチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートが得られる（Huffmann et al., J. Org. Chem. 1962, 27, 551-558）。
これらの合成法は、まず収率が比較的低いこと、つぎに出発物質として入手が容易でなく、相対的に高価な化合物を使用すること、という不利益があって、それゆえ不経済である。
従って本発明の目的は、一般式Ｉの化合物を取得する新規で経済的な方法であって、上述の不利益をもたない方法を開発することにある。
この目的は、請求項１または５の方法によって達成される。
一般式Ｉにおいて、Ｙは酸素原子またはイオウ原子を表す。Ｒは、シアノまたは下記の基であって、
0004143740.tif 000003
式中、Ｒ2は、場合によっては置換されている、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたはベンジルである。
アルキルの語は、Ｃ1-6アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびその異性体またはヘキシルおよびその異性体であって、好ましくはＣ1-4アルキルである。このアルキルの定義は、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノのアルキル基を包含する。これに加えて、上記の基は、たとえばアルキル、アルコキシ、アミノまたはハロゲンで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい。ハロゲンは、通常の意味に従い、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、塩素または臭素が好ましい。
本発明の製造方法の出発物質は、請求の範囲第１項の態様に従えば、下記の一般式の［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムハライドである。
0004143740.tif 000004
［式中、Ｘはハロゲン原子である］この化合物は、その塩化物の形態が、「ゴールド試薬」として知られている。ゴールド試薬は、既知の手法に従い、シアヌール酸クロライドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、H. Gold, Angew. Chem. 1960, 72, 956-959に記載のように反応させることによって製造することができる。
別法として、請求の範囲第５項に記載のように、ゴールド試薬またはそのほかの一般式IIのハライドをその場で生成させ、単離することなく、そのまま続く工程で使用することができる。
好ましい一般式IIの［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムハライドは、ゴールド試薬であるか、または［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロライドである。
本発明の、一般式IIの化合物との反応は、下記の一般式IIIの化合物を用いて実施する。
0004143740.tif 000005
［式中、ＹおよびＲは、上記した意味を有する］
一般式IIIの適切な化合物は、Ｙが酸素であって、Ｒが
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である、置換されたアセトアミド類である。
従って、とくに好適なのは、マロンアミドまたはマロン酸のＣ1-6アルキルエステルモノアミド、とりわけマロン酸Ｃ1-4アルキルエステルモノアミドを使用する態様である。
そのほかの一般式IIIの適切な化合物は、シアノアセトアミドおよび２−シアノチオアセトアミドであって、それぞれＲがシアノ、Ｙが酸素またはイオウである化合物である。
ゴールド試薬またはその他の一般式IIのハライドは、通常、化学量論的な量で使用することができるが、一般式IIIの化合物に対してわずかに過剰な量を使用することが好ましい。
反応は塩基の存在下に進行する。常用のアルカリ金属アルコキシド、たとえばＮａまたはＫの、メトキシド、エトキシドまたはtert−ブトキシドを使用することが好ましい。
反応は、有機溶媒、たとえばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールの存在下に、好都合に起こる。
反応温度は、通常、２０℃から１００℃の間で選択する。還流温度で反応を実施することが好ましい。
１時間ないし２０時間の反応時間の後、反応の結果生じた一般式Ｉのピリミジンは、反応混合物から簡単な方法で、通常は濾過によって、分離することができる。生成した一般式ＩのピリミジンにおいてＲがエステル官能基である場合、酸またはアルカリ処理を行なって、対応するピリミジンカルボン酸を、簡単に得ることができる。本発明の方法は、一般式Ｉの置換されたピリミジン誘導体を、８０％を超える良好な収率で得ることを可能にする。
実施例
実施例１
［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロライド（ゴールド試薬）の製造方法
シアヌール酸クロライド（４６．６７ｇ，０．２５２mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２１．３３ｇ，１．６６mol）と、２５０mlのtert−ブチルメチルエステル中で、３０ないし４０分間にわたって加熱した。発熱反応が起こって、ＣＯ2ガスが１ないし２時間にわたって放出された。反応混合物を、一夜沸騰させた。反応混合物を冷却したのち、窒素ガス雰囲気下の急速濾過により表題化合物を単離し、ｔert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。デシケータ中で乾燥して、表題化合物を収量１１２．１５ｇ（９０．７％）で、淡黄色の固体として得た。
融点：１０３℃
0004143740.tif 000007
実施例２ａ
メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法
メチルオギザレート（０．２当量）およびマロノモノアミドモノメチルエステル（５８．５５ｇ，０．５０mol）を、はじめに装入してあったナトリウムメトキシド（２７９．４ｇ，１．５mol，メタノール中２９％）に加えた。これに、３５０mlのジメトキシエタンを添加した。ついでこれに、実施例１で用意した固体のゴールド試薬（８９．３５ｇ，０．５５mol）を、スパチュラを用いて添加した。懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。黄色い懸濁液を、氷で冷やした塩酸（ＨＣｌにして２当量）水溶液上に注いだ。ｐＨ９−１０における濾過に続いて、表題化合物の湿ったナトリウム塩をＨＣｌ飽和メタノール中にとり、１５分間攪拌したのち、濾過分離して乾燥した。
表題化合物の、塩酸塩の形態での収量は５２．３ｇ（５５％）であった。
0004143740.tif 000008
実施例２ｂ
４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸の製造方法
実施例２ａで得た、湿ったメチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートのナトリウム塩を、水／テトラヒドロフラン＝１：１の液に取り、１．０当量のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを添加した。エステルを、０℃において３．５時間、そして室温で２時間、加水分解し、大部分のテトラヒドロフランを蒸発させた。０℃において、ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを３に調整した。約４５分間ののち、０℃において、表題化合物を濾過分離した。乾燥して、目的とする酸を、収量３．５５ｇ（７８％）で得た。
0004143740.tif 000009
実施例３
４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミドの製造方法
室温において、マロノジアミド（１０．７５ｇ，０．１０mol）を、ナトリウムメトキシド溶液（５５．８８ｇ，０．３０mol，２９％メタノール溶液）に加え、混合物をテトラヒドロフランで希釈した。室温において、実施例１で製造したゴールド試薬（１８．０ｇ，０．１１mol）をこれに加え、２４時間にわたってアルゴンガスを通過させて、発生したジメチルアミンを追い出した。ついで、ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを７．４に調整した。大部分のテトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。その結果生成した懸濁液を、ＨＣｌ水溶液を使用してそのｐＨを５．５に調整したのち、還流温度に加熱した。その後、水を添加して、全体を溶液にした。この溶液に活性炭を添加して、混合物を還流下にさらに１５分間攪拌した。ゆっくりと室温まで冷却したところ、淡黄色の結晶が沈殿した。これを濾過により分離し、減圧下に４０℃で乾燥して、表題化合物を、収量５．５８ｇ（８０％）で得た。
0004143740.tif 000010
実施例４
５−シアノピリミジノールの製造方法
シアノアセトアミド（８．５８ｇ，０．１０mol）を、初めに装入したおいたナトリウムメトキシド（５４．０２ｇ，０．３０mol，２９％メタノール溶液）に加え、１５０mlのジメトキシエタンを加えた。これに、スパチュラを用いて、実施例１と同様に、固体のゴールド試薬（１８．０８ｇ，０．１１mol）を加えた。懸濁液を一夜、室温で攪拌した。黄色の懸濁液を、氷で冷却したＨＣｌ水溶液（ＨＣｌにして２当量）上に注いで、ｐＨを５．５に調整した。有機溶媒を蒸発させて除去したところ、水性層から沈殿が生じた。これを水中にダイジェスチョンし、つづいて濾過して、表題化合物を、黄色い固体として、収量９．１４ｇ（７５％）で得た。
0004143740.tif 000011
実施例５
５−シアノ−４−ピリミジンチオールの製造方法
室温において、２−シアノチオアセトアミド（４．５ｇ，０．０４５mol）を、はじめに装入しておいたナトリウムメトキシド（２４．３ｇ，０．１３５mol，２９％メタノール溶液）に加えた。これに、１００mlのジメトキシエタンを添加した。そこへ実施例１で製造したゴールド試薬（８．１ｇ，０．０５０mol）を加え、反応混合物を室温で約５時間攪拌した。ついで混合物を短時間加熱して５０℃にし、室温に一夜静置した。ジメトキシエタンをロータリーエバポレーターで除去し、２０mlの水を加えてから、反応混合物を氷浴中で冷却した。２Ｎ濃度のＨＣｌ溶液３０mlを使用して、ｐＨを５．５に調整した。あらためて冷却し、析出した固体を濾過分離し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥キャビネット中で４０℃で乾燥した。表題化合物を、オレンジ色の固体として、収量５．５７ｇ（９０．４％）で得た。
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