(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004090506.tif 000009
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ1は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその塩を製造する方法であって、式：
0004090506.tif 000010
（式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲa（ここで、Ｒaは低級アルキル）、および−Ｏ−ＮＲbＲc（ここで、ＲbとＲcは、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルよりなる群から独立に選択される）よりなる群から選択される
離脱基である）
の化合物と、式：
0004090506.tif 000011
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）
の化合物とを、塩基の存在下に９．２〜１０．５のｐＨで反応させるステップを含む方法。
【請求項２】
Ｒが水素であり、Ｒ1が低級アルキルであり且つＸがＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ3、ＭｇＯ、Ｌｉ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｐＨが９．５〜１０．５である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式：
0004090506.tif 000012
（式中、Ｒは水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ1は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその塩を製造する方法であって、式：
0004090506.tif 000013
（式中、Ｒは、上記定義の通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲa（ここで、Ｒaは低級アルキル）、および−Ｏ−ＮＲbＲc（ここで、ＲbとＲcは、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルよりなる群から独立に選択される）よりなる群から選択される
離脱基である）
の化合物と、式：
0004090506.tif 000014
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）
の化合物とを、塩基及び分散剤の存在下に９．２〜１０．５のｐＨで反応させるステップを含む方法。
【請求項６】
Ｒが水素であり、Ｒ1が低級アルキルであり且つＸがＣｌである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ3、ＭｇＯ、Ｌｉ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
分散剤が、アルミナ、Ｌｉ2ＣＯ3、ケイソウ土及び砂又はその組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ｐＨが９．５〜１０．５である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
式：
0004090506.tif 000015
（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択される）
の化合物又はその塩を製造する方法であって、式：
0004090506.tif 000016
（式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲa（ここで、Ｒaは低級アルキル）、および−Ｏ−ＮＲbＲc（ここで、ＲbとＲcは、低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルよりなる群から独立に選択される）よりなる群から選択される
離脱基である）
の化合物と、式：
0004090506.tif 000017
（式中、Ｒ1はイソプロピルである）
の化合物とを、塩基及び分散剤の存在下に９．２〜１０．５のｐＨで反応させるステップを含む方法。
【請求項１１】
Ｒが水素であり且つＸがＣｌである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ3、ＭｇＯ、Ｌｉ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
分散剤が、アルミナ、Ｌｉ2ＣＯ3、ケイソウ土及び砂又はその組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ｐＨが９．５〜１０．５である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
式：
0004090506.tif 000018
の化合物又はその塩を製造する方法であって、式：
0004090506.tif 000019
（式中、ＸはＣｌである）
の化合物と、式：
0004090506.tif 000020
（式中、Ｒ1はイソプロピルである）
の化合物とを、ＬｉＯＨ及びアルミナの存在下に９．５〜１０．５のｐＨで反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、アミノ酸のＮ−アシル化活性化誘導体又はその塩の製造法に関する。
発明の背景
最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり且つＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の阻害にも有用であることが確認された。
最近になって、式Ｉ：
0004090506.tif 000002
（式中、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2及びＲ3はフェニルである）
の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として特に有用であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり且つＨＩＶ感染の阻害にも有用であることも確認された。
特に式IIの化合物は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤として特に有効であることが判明した。
0004090506.tif 000003
式IIの化合物の製造に特に有用な化合物は、式IIIの化合物である。
0004090506.tif 000004
化合物II及びIIIの製造法、及び化合物IIのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての使用が、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６号（本明細書に参照として組み込むものとする）に開示されている。開示された化合物IIIの製造法を図式１に示す。この方法は、エステル３を得るための、４−ジメチルアミノピリジンなどのような触媒の存在下での中間体１及び２の尿素結合形成カップリング反応を含む。バリンのカルボキシ保護基のエステル加水分解（例えば、水酸化リチウム加水分解）により、化合物IIIが得られる。この方法は、カルボキシの保護ステップ及びその後のバリン残基の脱保護ステップを含むという不利点を有する。保護ステップ及び脱保護ステップを回避する方法が好ましい。従って、IIIの改良型製造法が依然として必要とされている。
0004090506.tif 000005
最近になって、最初にカルボン酸をエステルとして保護することなく、アミン４とカルボン酸５を反応させてIIIを製造し得る方法が見出された（図式２）。これまでは、５のようなＮ−アシル化活性化アミノ酸誘導体を製造する方法では、典型的には、有意な量のジペプチド（５ａ）及びアシル化ジペプチド（５ｂ）のような副生成物が形成された（図式３）。従って、これらの不要な副生成物の形成を最小限にする、Ｎ−アシル化活性化アミノ酸誘導体の改良型製造法が依然として求められている。
0004090506.tif 000006
0004090506.tif 000007
発明の開示
本発明は、Ｎ−アシル化活性化アミノ酸誘導体又はその塩（化合物IV；図式４参照）を製造する方法に関する。特に本発明は、Ｌ−バリンのＮ−アシル化活性化誘導体（Ｒ1はイソプロピルである）又はその塩を製造する方法に関する。
本発明の方法は、アミノ酸７と、（７を規準として）約１．０５〜約２．０モル当量の活性化ギ酸フェニル誘導体６〔Ｘは離脱基、例えば、Ｃｌ若しくはＢｒ、−ＯＲa（ここで、Ｒaは低級アルキルである）、又は−Ｏ−ＮＲbＲc（ここで、Ｒbは、低級アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり、Ｒcは、低級アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）などである〕とを、水、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の混合物（好ましくは、１：１混合物）若しくはイソプロパノールと水の混合物（好ましくは、１：２混合物）中、約−１９〜約２５℃（好ましくは、約−１９〜約−９℃）の温度、及び約９．２〜約１０．５（好ましくは、約９．５〜約１０．５、最も好ましくは、約９．８〜約１０．２）のｐＨで、塩基（７を規準として約１．５〜約４．０モル当量、好ましくは、７を規準として約２．０〜約２．５モル当量）の存在下に反応させるステップを含む。塩基は、ｐＨを、好ましくは約９．８〜約１０．２、最も好ましくは約１０．０に維持するのに十分な量で存在する。本発明の好ましい実施態様においては、分散剤（７を規準として約０．１〜約２２０重量％、好ましくは、７を規準として約５〜約３５重量％、最も好ましくは、７を規準として約３０重量％）も存在する。
0004090506.tif 000008
本発明の方法に有用な代表的な塩基には、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ3）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）2）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）2）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸リチウム（Ｌｉ2ＣＯ3）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、重炭酸リチウム（ＬｉＨＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）などが含まれる。可能な場合には、水和塩基も有用である。
好ましい塩基は、水酸化リチウム又は炭酸リチウムである。
最も好ましい塩基は水酸化リチウムである。
本発明の方法に有用な代表的な分散剤には、炭酸リチウム（Ｌｉ2ＣＯ3）、アルミナ（Ａｌ2Ｏ3）、ケイソウ土、砂などが含まれる。
本発明の方法には、例えば、アルミナと炭酸リチウムのような分散剤の組み合わせも有用である。
好ましい分散剤はアルミナ又は炭酸リチウムである。
最も好ましい分散剤はアルミナである。
反応混合物を凝固させることなく所望の反応温度を得るために、反応混合物に不活性凝固防止剤（non-freezingagent）／凝固点降下剤を加えてもよい。そのような凝固防止剤／凝固点降下剤としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。好ましい凝固防止剤／凝固点降下剤は塩化リチウムである。
Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択される。好ましい置換基Ｒは水素である。
Ｒ1は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される。置換基Ｒ1は、好ましくは低級アルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。
本発明の方法において、生成物は、（例えば、酸形態の結晶化による）カルボン酸として、又はカルボキシレート塩として単離し得る。
本明細書に用いられている用語「塩」とは、カルボン酸のアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩又はアンモニウム若しくは第４級アンモニウムの塩を指す。アルカリ若しくはアルカリ土類金属の例には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びＲａが含まれる。
本明細書に用いられている用語「アンモニウム若しくは第４級アンモニウムのカチオン」とは、４個の置換基と正の電荷を有する窒素を指す。アンモニウム及び第４級アンモニウムのカチオンの例には、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウムや、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）（本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の他の例が含まれる。
本明細書に用いられている用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をさらに含む直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素を指す。アルケニレンの例には、ＣＨ2＝ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−などが含まれる。
本明細書に用いられている用語「アルケニルオキシ」とは、Ｒ5Ｏ−（ここで、Ｒ5はアルケニル基である）を指す。
本明細書に用いられている用語「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」とは、それぞれ、Ｒ6Ｏ−及びＲ6Ｓ−（ここで、Ｒ6は低級アルキル基である）を指す。
本明細書に用いられている用語「アルコキシアルコキシ」とは、Ｒ7Ｏ−Ｒ8Ｏ−（ここで、Ｒ7は本明細書に定義の低級アルキルであり、Ｒ8はアルキレニル基である）を指す。アルコキシアルコキシ基の代表的な例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシなどが含まれる。
本明細書に用いられている用語「アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基にアルコキシ基がついた基を指す。
本明細書に用いられている用語「アルコキシカルボニル」とは、Ｒ9Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ9はアルコキシ基である）を指す。
本明細書に用いられている用語「アルキレニル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子２個が失われて生じた二価の基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどを指す。
本明細書に用いられている用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを包含する（但し、それらには限定されない）、１個若しくは２個の芳香環を含み６〜１２個の炭素原子からなる単環式若しくは２環式炭素環式環系を指す。アリール基は、置換されていないくてもよいし、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド及びシアノから独立に選択された１個、２個若しくは３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書に用いられている用語「アリールアルキル」とは、低級アルキル基に先に定義のアリール基がついた基、例えばベンジルなどを指す。
本明細書に用いられている用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する（但し、それらには限定されない）、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族環系を指す。
本明細書に用いられている用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロヘキシルメチルを包含する（但し、それには限定されない）、低級アルキル基についたシクロアルキル基を指す。
本明細書に用いられている用語「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10及びＲ11は独立に低級アルキル基から選択される）を指す。
本明細書に用いられている用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを指す。
本明細書に用いられている用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている低級アルキル基、例えば、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチルなどを指す。
本明細書に用いられている用語「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキル基にヒドロキシ基がついた基を指す。
本明細書に用いられている用語「低級アルキル」又は「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する（但し、それらには限定されない）、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を指す。
本明細書に用いられている用語「分散剤」とは、反応混合物中で試薬のクランピング／凝集を阻止するために反応混合物に加えられる不活性物質を指す。そのような物質は、反応混合物に不溶であっても可溶であってもよい。反応混合物に不溶である分散剤が好ましい。
以下の実施例により、本発明の方法をさらに説明する。
実施例１
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン
頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた３０００ｍｌ容のジャケット付フラスコに、蒸留水（５００ｍｌ）、塩化リチウム（５０ｇ，１．１８ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（８０．０ｇ，０．６７ｍｏｌ）及び中性アルミナ（１０．０ｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、−１０℃に冷却した。−１０℃で、１０％水性水酸化リチウムを加えてｐＨを６．８から９．５に調整した。フェニルクロロホルメート（９０．０ｍｌ，１１２．０ｇ，０．７２ｍｏｌ）を加え、水酸化リチウム（蒸留水４５０ｍｌ中６０．０ｇ）を連続添加して、反応の間のｐＨを約９．０〜約９．５に維持するように調節した。
反応混合物を約−１０℃で４時間攪拌した。生成物を濾過し、蒸留水（５００ｍｌ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出して、残留フェノールを除去した。次いで、２５％硫酸を加えてｐＨを約１．８〜２．０に調整した後、水性相を０〜５℃でトルエン（８００ｍｌ）中に抽出した。水性相をトルエン（４００ｍｌ）で逆抽出し、トルエン相を合わせ、真空濃縮（＜４５℃）して、透明油状物を得た。
油状物に、トルエン（３２０ｍｌ）及びヘプタン（２４０ｍｌ）を加えた。油状物を＜４０℃で溶解した後、加熱源を除去し、溶液を一晩攪拌した。１６時間後、得られた白色スラリーを濾過し、固体を５０：５０のトルエン／ヘプタン（１２０ｍｌ）で洗浄した。生成物を、恒量が得られるまで４５〜５０℃で約８時間乾燥し、白色固体として目的生成物を得た。融点＝８４．５〜８５．５℃。ＩＲ１６９０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１７１８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
実施例２
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンの代替製造法
頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた１０００ｍｌ容のジャケット付フラスコに、蒸留水（１５７ｍｌ）、塩化リチウム（１５．５ｇ，０．３７ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（２５．０ｇ，０．２１ｍｏｌ）及び中性アルミナ（７．８ｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、−１３℃に冷却した。−１３℃で、１０％水性水酸化リチウムを加えてｐＨを６．８から１０．０に調整した。予備冷却（−２０℃）しておいたフェニルクロロホルメート（２８．２ｍｌ，３５．２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を加え、水酸化リチウム（蒸留水１５０ｍｌ中２０．０ｇ）を連続添加して、反応の間のｐＨを約９．８〜約１０．２に維持するように調節した。
反応混合物を約−１３℃で２時間、次いで、約−１０℃で２時間攪拌した。生成物を濾過し、蒸留水（１６０ｍｌ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（１６０ｍｌ）で抽出して、残留フェノールを除去した。次いで、２５％硫酸を加えてｐＨを約１．８〜２．０に調整した後、０〜５℃で水性相をトルエン（２５０ｍｌ）中に抽出した。水性相をトルエン（１２５ｍｌ）で逆抽出し、トルエン相を合わせ、真空濃縮（＜４５℃）して、透明な油状物を得た。
油状物に、トルエン（１００ｍｌ）及びヘプタン（７５ｍｌ）を加えた。油状物を＜４０℃で溶解した後、加熱源を除去し、溶液を一晩攪拌した。１６時間後、得られた白色スラリーを濾過し、固体を５０：５０のトルエン／ヘプタン（４０ｍｌ）で洗浄した。生成物を恒量が得られるまで４５〜５０℃で約８時間乾燥して、白色固体として目的生成物を得た。
実施例３
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンの代替製造法
頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた１０００ｍｌ容のジャケット付フラスコに、蒸留水（２００ｍｌ）、炭酸リチウム（３７．８ｇ，０．５１ｍｏｌ）及びＬ−バリン（２０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、０〜２℃に冷却した。０℃、ｐＨ９．７９で、フェニルクロロホルメート（４２．７ｍｌ，５３．２ｇ，０．３４ｍｏｌ）を加え、水酸化リチウム（蒸留水２２３ｍｌ中２７．９ｇ）を連続添加して反応の間のｐＨを約９．５〜約１０．５に維持するように調節した。
反応混合物を約０℃で４時間攪拌した。反応混合物にメチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。残留塩を濾去し、水（４０ｍｌ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を室温に温め、相を分離し、水性相をメチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄した。
水性相を０〜５℃に冷却し、トルエン（２００ｍｌ）を加え、二相混合物を攪拌し、温度を０〜５℃に維持しながら、稀硫酸（蒸留水４８ｍｌ中硫酸１２．０ｍｌ）を添加してｐＨを１．８〜２．０に酸性化した。ｐＨ１．６７で、反応混合物を室温に温め、相を分離した。水性相をトルエン（１００ｍｌ）で２回洗浄し、合わせたトルエン相を＜５０℃で真空濃縮した。
得られた残留物をトルエン（８０ｍｌ）及びヘプタン（６０ｍｌ）に溶かし、４０℃に温めて溶解した。溶液に目的生成物の結晶を用いて種晶添加し、得られた曇り混合物を一晩攪拌した。得られた濃厚な白色スラリーを濾過し、固体を５０：５０のトルエン／ヘプタン（２４ｍｌ）で洗浄した。固体を４５〜５０℃で一晩乾燥して、白色固体として目的生成物（３４．０２ｇ）を得た。
実施例４
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンの代替製造法
頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた反応器中に、塩化リチウム（１５．６ｋｇ，３６８ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ，２２２ｍｏｌ）、中性アルミナ（８．１ｋｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び蒸留水（１５６ｋｇ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、−１４℃±５℃に冷却した。１０％水性水酸化リチウムを加えてｐＨを１０．１に調整した。温度を−９℃以下に維持しながら、予備冷却（−２０℃）しておいたフェニルクロロホルメート（３６．６ｋｇ，２３４ｍｏｌ）を加え、１０％水性水酸化リチウムを連続添加して、反応の間のｐＨを９．５〜１０．５の範囲、目標１０．０に維持するように調節した。
反応混合物を約−１４℃で２時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、フィルターケークを蒸留水（４２ｋｇ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（６５ｋｇ）で抽出して、残留フェノールを除去した。次いで、水性相を０〜５℃に冷却し、トルエン（２００ｋｇ）と混合した。攪拌二相溶液に２５％（ｗ／ｗ）硫酸を加えてｐＨを１．８〜２．０に調整した。トルエン相を４０℃以下で約１２０Ｌに濃縮し、濾過（トルエンリンス液３０ｋｇ）し、次いで、４０℃以下で約１２０Ｌに再濃縮した。
得られた溶液に、ヘプタン（４４．２ｋｇ）を加え、得られた溶液を１５分間４０℃±１０℃に加熱した。加熱源を除去し、溶液に種晶添加し、一晩攪拌した。反応器の壁上に結晶化した生成物を、トルエン（８０ｋｇ）に再懸濁し、５０℃以下で約１３０Ｌに再濃縮し、次いで、ヘプタン（４５．２ｋｇ）を加えた。次いで、得られた溶液を１５分以上４０℃±１０℃に加熱し、次いで、２０℃／時間以下で１８℃±５℃に冷却した。１２時間以上経ってから、得られた白色スラリーを１４℃±５℃に冷却し、３時間以上攪拌した。白色スラリーを濾過し、固体を１：１のトルエン／ヘプタン（４１ｋｇ）で洗浄した。固体生成物を５０℃以下で乾燥して、白色粉末として目的生成物（４７．８ｋｇ）を得た。
実施例５
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ一水和物（１．０６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０〜５℃で、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミン（３．７８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）を加えた。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＴＨＦリンス液（５ｍｌ）、次いで水（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら２０℃に温めた。６時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、水（５５ｍｌ）を加えてクエンチした。減圧下にＴＨＦを除去し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を加え、二相溶液に４Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを９．０に調整した。相を分離し、追加のＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で水性相を洗浄した。水性相をトルエン（１３０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを３に調整し、相を分離した。生成物含有水性相をトルエン（５０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを３．０に調整した。水性相を分離し、再度トルエン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮した。得られた残留物をトルエンに再溶解し、濾過して、トルエン（合計約５０ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を真空濃縮して、油状物を得た。トルエン（２５ｍｌ）及びヘプタン（２５ｍｌ）を加え、５０℃に温めた。透明溶液を曇り溶液となるまで冷却し、次いで、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを用いて種晶添加した。得られたスラリーを１２時間以上攪拌し、生成物を濾過して回収し、ヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥し、白色粉末として目的生成物を得た。
上記実施例は単に本発明を例示するに過ぎず、本発明を開示された実施態様に限定するものではない。当業者には自明である修正及び変更は、添付請求の範囲に定義されている本発明の範囲及び特質の範囲内に包含されるものとする。