(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物からなる群から選ばれる化合物又はその製薬上許容し得る塩。
0004115529.tif 000371
0004115529.tif 000372
【請求項２】
下記の化学構造をもつ請求項１記載の化合物又はその製薬上許容し得る塩。
0004115529.tif 000373
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ及びｒａｓファルネシル化を阻害し、それによりそれらを抗癌剤として有用にする化合物に関する。これらの化合物は、またｒａｓを経て操作するシグナルトランスダクション経路と関連する癌以外の疾患、さらにまた酵素ファルネシル蛋白トランスフェラーゼにより翻訳後に修飾されるｒａｓ以外の蛋白と関連するものの治療に有用である。これらの化合物は、また他のプレニルトランスフェラーゼの阻害剤として作用でき、従って蛋白の他のプレニル修飾と関連する疾患の治療に有効である。
背景技術
哺乳動物のｒａｓ遺伝子群は、３種の遺伝子、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓからなる。ｒａｓ蛋白は、細胞の成長及び分化を調節するＧＴＰ−結合及び加水分解蛋白の群である。それらのＧＴＰアーゼの活性を阻害する正常のｒａｓ蛋白又は突然変異の過剰生成は、コントロールできない細胞分裂を導く。
ｒａｓのトランスフォーミング活性は、原形質膜への蛋白の局在化に依存する。この膜の結合は、一連のサイトゾルのｒａｓ蛋白の翻訳後修飾を経て生ずる。この事象の配列における最初且つ必須の段階は、これらの蛋白のファルネシル化である。反応は、酵素ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）により触媒化され、そしてファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）はこの反応ではファルネシル基供与体として働く。ｒａｓＣ−末端は、「Ｃｙｓ−Ａａａ1−Ａａａ2−Ｘａａ」ボックス（ＣＡＡＸボックス）（但し、Ｃｙｓはシステインであり、Ａａａは脂肪族アミノ酸でありそしてＸａａはセリン又はメチオニンである）と呼ばれる配列のモチーフを含む。ファルネシル化は、ＣＡＡＸボックスのシステイン残基（ｃｙｓ−１８６）で生じ、それによりチオエーテル結合を経て蛋白にプレニル基を結合させる。
発明の開示
本発明によれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ及び溶媒和物は、ｒａｓ癌遺伝子発現に含まれる酵素であるファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する。
0004115529.tif 000002
式Ｉ−ＩＶにおいてさらに本明細書を通して、上記の記号は以下のように定義される。ｍ、ｎ、ｒ、ｓ及びｔは０又は１であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｖ、Ｗ及びＸは酸素、水素、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3からなる群から選ばれ；
Ｚ及びＹはＣＨＲ9、ＳＯ2、ＳＯ3、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、ＮＲ10、ＳＯ2ＮＲ11、ＣＯＮＲ12、
0004115529.tif 000003
からなる群から選ばれるか又はＺは存在しなくてもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38は、水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールからなる群から選ばれ；
Ｒ4、Ｒ5は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ及びＵ−Ｒ23からなる群から選ばれ；
Ｕは、硫黄、酸素、ＮＲ24、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ2、ＮＲ25ＣＯ2、ＮＲ26ＣＯＮＲ27、ＮＲ28ＳＯ2、ＮＲ29ＳＯ2ＮＲ30、ＳＯ2ＮＲ31、ＮＲ32ＣＯ、ＣＯＮＲ33、ＰＯ2Ｒ34、及びＰＯ3Ｒ35からなる群から選ばれるか又はＵは存在せず；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式、置換複素環式、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ2）、又はＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアルアルキル、又はアルキル、アリール或いはアルアルキルから選ばれる窒素に２個の置換基が存在する場合からさらに選ばれる置換カルバミルからなる群から選ばれ；
Ｒ8及びＲ23は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選ばれ；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは、結合してシクロアルキル基を形成でき；
Ｒ、Ｓ及びＴは、ＣＨ2、ＣＯ及びＣＨ（ＣＨ2）pＱ（但し、ＱはＮＲ36ＮＲ37、ＯＲ38又はＣＮである）からなる群から選ばれ；さらに
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは炭素、酸素、硫黄又は窒素であり、但し
１．ｍが零ならば、Ｖ及びＷはともに酸素でないか、又は
２．もしＺが式Ｉ及びＩＩにおいて不存在、或いはＯ、ＮＲ10、ＣＨＲ9、
0004115529.tif 000004
である場合のみＷ及びＸはともに酸素であり、そしてもしＹが式ＩＩＩ及びＩＶにおいてＯ、ＮＲ10、ＣＨＲ9、
0004115529.tif 000005
である場合のみＶ及びＸはともに酸素であるか、又は
３．Ｒ23は、ＵがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ25ＣＯ2又はＮＲ28ＳＯ2である場合を除いて水素であってもよく、又は
４．Ｒ8は、ＺがＳＯ2、ＣＯ2又は
0004115529.tif 000006
0004115529.tif 000007
である場合を除いて水素であってもよい。
以下に、本発明を記述するのに使用される種々の用語の定義がリストされる。これらの定義は、個々に又はより大きな群の一部としての何れかで、特定の場合として制限されない限り、それらが本明細書を通して使用されるとき以下の用語に適用される。
用語「アルキル」は、１−２０個の炭素原子好ましくは１−７個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖の未置換炭化水素基をいう。表現「低級アルキル」は、１−４個の炭素原子の未置換アルキル基をいう。
用語「置換アルキル」は、例えば、１−４個の置換基例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリール又はアルアルキルから選ばれるジ置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイル（ａｒｏｙｌ）アミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、スルホンアミド例えばＳＯ2ＮＨ2、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル例えばＣＯＮＨ2、置換カルバミル例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアルアルキル、又はアルキル、アリール又はアルアルキルから選ばれる窒素上に２個の置換基が存在する場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ及び複素環式例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどにより置換されたアルキル基をいう。置換基がさらに置換されている上記の場合、それはハロゲン、アルキル、アリール又はアルアルキルによるだろう。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及び沃素をいう。
用語「アリール」は、環の部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニル基をいい、それらのそれぞれは置換されていてもよい。
用語「アルアルキル」は、アルキル基を直接結合したアリール基、例えばベンジルをいう。
用語「置換アリール」は、例えば、１−４種の置換基、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどにより置換されたアリール基をいう。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル又はアルアルキルによりさらに置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は、１−４個の二重結合を有する、２−２０個の炭素原子、好ましくは２−１５個の炭素原子そして最も好ましくは２−８個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基をいう。
用語「置換アルケニル」は、例えば１−２種の置換基例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ及び複素環式例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどにより置換されたアルケニル基をいう。
用語「アルキニル」は、１−４個の三重結合を有する、２−２０個の炭素原子、好ましくは２−１５個の炭素原子そして最も好ましくは２−８個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基をいう。
用語「置換アルキニル」は、例えば置換基例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ及び複素環式例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどにより置換されたアルキニル基をいう。
用語「シクロアルキル」は、好ましくは１−３個の環及び環当たり３−７個の炭素を含む、置換されていてもよい飽和環状炭化水素環系をいい、それらは不飽和Ｃ3−Ｃ7カルボサイクリック環とさらに縮合してもよい。例示の基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル及びアダマンチルを含む。例示の置換基は、１個以上の上記のアルキル基、又はアルキル置換基として上述された１種以上の基を含む。
用語「複素環式」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ、ｈｅｔａｒｏｃｙｃｌｉｃ、ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）は、置換されていてもよい完全に飽和した又は不飽和の芳香族又は非芳香族の環の基をいい、例えば、それは４−７員の単環式、７−１１員の二環式、又は１０−１５員の三環式の環系であり、それは少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、窒素及び硫黄のヘテロ原子は、また任意に酸化されていてもよく、そして窒素原子はまた任意に第四級化されていてもよい。複素環式基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。
単環式複素環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキサ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキンラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル及びトリアゾリルなどを含む。
二環式複素環式基の例は、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
置換基の例は、上記の１種以上のアルキル基、又はアルキル置換基として上述された１種以上の基を含む。また、より小さい複素環式例えばエポキシド及びアジリジンを含む。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄及び窒素を含む。
ジアゼピン環への「ＡＢＣ」環及び「ＡＢＣＤ」縮合環は、現存している単環式又は二環式例えばナフチル又はキノリルであってもよい。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成できる。製薬上許容できる（即ち非毒性、生理学的に許容できる）塩が好ましいが、例えば本発明の化合物を単離又は精製するのに、他の塩も有用である。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、アルカリ金属例えばナトリウム、カリウム及びリチウムとの塩、アルカリ土類金属例えばカルシウム及びマグネシウムとの塩、有機塩基例えばジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン及びアミノ酸例えばアルギニン、リジンとの塩などを形成できる。これらの塩は、例えば、もしそれらがカルボン酸を含むならば、化合物１−ＩＶにおけるカルボン酸プロトンを、塩が沈澱する媒体又は水性媒体中で所望のイオンと交換し次に蒸発させることにより得ることができる。他の塩は、当業者に周知のように形成できる。
式Ｉ−ＩＶに関する化合物は、種々の有機及び無機の酸と塩を形成できる。これらの塩は、塩化水素、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成されるもの、並びに種々の他のもの（例えば硝酸塩、燐酸塩、ほう酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サルチル酸塩など）を含む。これらの塩は、塩が沈澱する媒体中又は水性媒体中で当量の酸と化合物Ｉ−ＩＶとを反応させ、次に蒸発させることにより形成できる。
さらに、双性イオン（「内部塩」）が形成できる。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、またプロドラッグの形を有することができる。生体内で変換されて生物活性剤（即ち式Ｉ−ＩＶの化合物）をもたらす任意の化合物は、本発明の範囲及び趣旨内のプロドラッグである。
例えば式Ｉ−ＩＶの化合物は、カルボキシレートエステル部分であることができる。カルボキシレートエステルは、好都合には、開示された１種以上の環構造で見いだされるカルボン酸官能基の任意のものをエステル化することにより形成できる。
種々の形のプロドラッグは、当業者に周知である。これらのプロドラッグ誘導体の例については以下が挙げられる。
ａ）「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」４２巻、３０９−３９６ページ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ）「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｋｒｏｓｇａａｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１１３−１９１ページ（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」８、１−３８（１９９２）：
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」７７、２８５（１９８８）及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．」３２、６９２（１９８４）。
式Ｉ−ＩＶの化合物の溶媒和物（例えば水和物）も本発明の範囲内にあることはさらに理解すべきである。溶媒和の方法は一般に当業者に周知である。
好ましい化合物
本発明の化合物としては、以下の化合物が好ましい。
が零である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物。
ｍが零でありｎが１である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物がさらに好ましい。
ｍ、ｒ、ｓ及びｔが零でありｎが１でありそして「ＡＢＣＤ」が炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）例えばベンゾである式Ｉの化合物が最も好ましい。
用途及び有用性
式Ｉ−ＩＶの化合物は、Ｓ−ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害剤である。それらは、従って以下のものを含むがそれらに限定されない種々の癌の治療に有用である。
・膀胱、胸部、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、卵巣、前立腺、精巣、膵臓、食道、胃、胆嚢、膣、甲状腺及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌を含む癌；
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホッジキンスリンパ腫、非ホッジキンスリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系リニージの造血性腫瘍；
・急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球白血病を含む骨髄系リニージの造血性腫瘍；
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーム及びシュワン腫を含む中心及び末梢の神経系の腫瘍；
・線維肉腫、黄紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
・メラノーマ、異種皮膚色素発生（ｘｅｎｏｄｅｒｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫、セミノーム、甲状腺ろ胞癌及び奇形癌を含む他の腫瘍。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、高い頻度のｒａｓ関連を有する腫瘍、例えば直腸、肺及び膵臓の腫瘍の治療、さらにプレニルトランスフェラーゼが腫瘍の維持、腫瘍の成長又は腫瘍の発育に寄与する腫瘍の治療に特に有用である。本発明の化合物の一つ（又は組合せ）を有する組成物の投与により、哺乳動物宿主の腫瘍の発育は低下するか、又は腫瘍の大きさは減少するか又は腫瘍の退行が生ずる。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、腫瘍の脈管形成を阻害し、それにより腫瘍の成長に影響できる。式Ｉ−ＩＶの化合物のこれらの抗脈管形成性は、また網膜の血管新生に関連する盲の或る形の治療に有用である。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、またｒａｓにより操作されるシグナルトランスダクション経路と関係する癌以外の疾患、例えば神経線維腫症、動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾せん、糸球体腎炎、血管形成術又は血管手術後の再狭窄、肥厚性はん痕の形成、多のう胞腎疾患及びエンドトキシンショックの治療に有用である。化合物Ｉ−ＩＶは、抗かび剤として有用である。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、正常の発育及びホメオスタシスに極めて重要な生理学的な細胞死であるアポトーシスを誘導又は阻害できる。アポトーシス経路の変更は、種々のヒトの疾患の発生機序に寄与する。式Ｉ−ＩＶの化合物は、アポトーシスの調節剤として、癌（特にしかし制限されないろ胞性リンパ腫、ｐ５３突然変異による癌、胸部のホルモン依存性腫瘍、前立腺及び卵巣及び前癌性病変例えば家族性腺腫様ポリポシスを含む）、ウイルス感染（特にしかし制限されないヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスを含む）、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、免疫媒介多のう胞腎疾患、リューマチ性関節炎、乾せん、炎症性腸疾患及び自己免疫真性糖尿病を含むがこれらに制限されない）、神経退行性障害（アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮及び小脳変性を含むがこれらに制限されない）、エイズ、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、虚血性損傷を伴う心筋梗塞、卒中及び再潅流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化、トキシン誘発又はアルコール誘発肝臓疾患、血液疾患（慢性貧血及び再生不良性貧血を含むがこれらに制限されない）、筋骨格系の退行疾患（骨粗しょう症及び関節炎を含むがこれらに制限されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患及び癌の痛みを含むアポトーシスにおける転位による種々のヒトの疾患の治療に有用であろう。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、また酵素ファルネシル蛋白トランスフェラーゼにより後翻訳的に修飾される、ｒａｓ以外のファルネシルトランスフェラーゼ基質（例えば、核ラミン、トランスデューシン、ロドプシンキナーゼ、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ、ＴＣ２１、ホスホリラーゼキナーゼ、Ｒａｐ２、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＥ、ＰＲＬ１）に伴う疾患の治療に有用である。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、他のプレニルトランスフェラーゼ（例えば、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ及びＩＩ）の阻害剤として作用でき、従って蛋白（例えば、ｒａｐ、ｒａｂ、ｒａｃ及びｒｈｏ遺伝子生成物など）の他のプレニル修飾（例えば、ゲラニルゲラニレーション）に伴う疾患の治療に有効である。例えば、それらは、ＨＤＶのデルタ抗原の大きなイソ形のゲラニルゲラニレーションが生産的ウイルス感染の要件であるという最近の発見［Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎら、Ｓｃｉｎｅｃｅ、２５６、１３３１（１９９２）］により示唆されるように、肝炎デルタウイルス（ＨＤＶ）に対する医薬としての用途がある。
本発明の化合物は、また周知の抗癌及び細胞毒性の剤及び照射を含む治療との組合せで有用である。もし固定された投与物として処方されるならば、これらの組合せの製品は、以下に記述される投与量の範囲内の本発明の化合物及びその許可された投与量の範囲内の他の製薬上許容できる活性剤を使用する。式Ｉ−ＩＶの化合物は、組合せの処方が不適切であるならば、周知の抗癌又は細胞毒性の剤及び照射を含む治療により順次使用できる。
ファルネシルトランスフェラーゼアッセイは、Ｖ．Ｍａｎｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３４、１２１−１３７（１９９５）に記載されたように行われた。実施例１−４３１の化合物は、０．１ｎＭから１００ｕＭの間にＩＣ50値でファルネシルトランスフェラーゼを阻害した。
本発明の化合物は、経口、静脈内、腹膜内、皮下、腹腔内、筋肉内、直腸内、腔内又は局所の投与のための製薬上のビークル又は希釈剤により処方できる。経口投与は、徐放処方例えば生物分解性ポリマー又はプロドラッグの使用を含むことができる。製薬組成物は、投与の望ましい態様に適切な固体又は液体のビークル、希釈剤及び添加物を使用して古典的なやり方で処方できる。経口では、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末などの形で投与できる。本発明の化合物は、約０．０５−２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の投与量の範囲で、単一の投与又は２−４回の分割された投与で投与できる。
製造方法
スキーム  １
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段階  １
第一の段階は、室温から５０℃の範囲で混合水／有機溶媒中でアンスラニル酸とホスゲン相当物例えばホスゲン又はトリホスゲンとの反応により達成される。
段階  ２
生成物を、所望により還流する高温度でピリジン中でアミノ酸塩酸塩又はアミノ酸エステル塩酸塩と反応させる。スキーム１の段階２は、二つの段階で行うことができ、イサト酸無水物は０℃から還流温度で有機溶媒例えばピリジン中でアミノ酸と縮合され、そして得られるアンスラニロイルアミノ酸は、標準のアミド結合形成条件下、例えば０℃から室温で有機溶媒例えばＤＭＦ中でＨＯＢｔ／カルボジイミドを使用して、環化される。Ｒ1＝ハロゲンであるスキーム１の或る化合物１は、市販されていない。Ｒ1＝ハロゲンであるスキーム１の化合物３、４及び５は、ハロゲン化、例えば０℃から室温で有機溶媒例えば酢酸中で臭素との反応により、Ｒ1＝水素であるスキーム１の化合物３、４又は５から製造できる。Ｒ1がアリール又はヘテロアリールである化合物３は、Ｒ1が臭素、沃素又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物３から、室温から９０℃で塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下混合水／有機溶媒例えばＴＨＦ／ＤＭＦ／水中でアリール又はヘテロアリールメタロイド誘導体例えばフェニルボロン酸のパラジウムカップリングにより製造できる。（別に、Ｒ1＝アリール又はヘテロアリールであるスキーム１の化合物は、また室温から１００℃でパラジウム触媒例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下脱酸素化有機（例えばＴＨＦ）又は混合水／有機溶媒系例えば水性ＮａＨＣＯ3／トルエン中でアリールメタロイド誘導体例えばフェニルボロン酸又はトリブチル−スタンニルピリジンとの反応によって、Ｒ1が臭素、沃素又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであるスキーム５の化合物２から製造される。脱保護基は目的化合物を与える。）別に、これらのＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリングは、スキーム１の化合物１、又はスキーム１の化合物４、又はスキーム１の化合物５について行うことができ、未アシル化ベンゾジアゼピンの窒素は所望により例えばトリフルオロアセチル基により保護でき、そして次に脱保護基される。Ｒ1がアルコキシである化合物３は、標準の条件下で対応するヒドロキシ化合物のアルキル化により製造される。Ｒ1がアルキルアミノアルキルアリールである化合物３は、標準の条件下で還元性アミノ化によりＲ1がアリールアルデヒドである化合物３から製造される。
段階  ３
次に、化合物３を、室温から還流で不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で還元剤例えば水素化アルミニウムリチウム又はボランと反応させる。もしＲ1又はＲ2が、例えばＣＨ2ＯＨに例えば水素化アミニウムリチウムにより還元される官能基例えばＣＯ2Ｒを含むならば、これらの基はまた段階３により還元されるだろう。Ｒ1がＣＮである化合物４又は６は、高温度で不活性溶媒例えばＮＭＰ中でＣｕＣＮによる置換により、Ｒ1＝ハロゲンである化合物４又は６から製造できる。Ｒ1がＣＯ2Ｈである化合物４は、加水分解、例えば１００℃で好適な溶媒例えばエタノール中で水性水酸化ナトリウムと加熱することにより、Ｒ1＝ＣＮである化合物４から製造でき、次にＲ1＝ＣＯＮＲ5Ｒ6である生成物は標準のアミド結合カップリング条件により製造できる。
段階  ４
次に、生成物は、−７８℃から室温で標準の条件下でアシル化又はスルホニル化される。（例えば、不活性有機溶媒例えばアセトニトリル又は混合水／有機溶媒例えばＮａＯＨ／ジクロロエタン中で、ＸがＣｌ又はＢｒである酸ハロゲン化物Ｒ3ＣＯＸとの反応；不活性溶媒例えばアセトニトリル中でＯ−フェニルエステルとの反応；不活性有機溶媒例えばＤＭＦ中でカップリング剤例えばＤＣＣ又はＥＤＣの存在下カルボン酸との反応；カルバメートを形成する、任意の塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下０℃から室温で不活性溶媒例えばジクロロメタン中でハロホルメート例えばエチル、イソプロピル又は４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応、それらのカルバメートの或るもの例えば４−ニトロフェニル−カルバメートは、室温から１１０℃でアミン例えばＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンと反応して尿素を形成する；所望の塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下０℃から室温で不活性溶媒例えば酢酸エチル、ジクロロメタン又はピリジン中で無水カルボン酸又はスルホニル無水物例えば無水こはく酸又はトリフルオロメタンスルホニル無水物との反応；不活性溶媒例えばＴＨＦ中でイソシアナートとの反応；塩基例えばジイソプロピルエチルアミン／ジメチルアミノピリジンの存在下不活性溶媒例えばアセトニトリル中でＸがＣｌ又はＢｒであるカルバミルクロリドＲ5Ｒ6ＮＣＯＸとの反応；混合水／有機溶媒例えばＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中でＸがＣｌ又はＢｒであるスルホニルハライドＲ3ＳＯ2Ｘとの反応；不活性溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2中でＸがＣｌ又はＢｒであるハロスルホネートＲＯＳＯ2Ｘとの反応；塩基例えばジイソプロピルエチルアミン／ジメチルアミノピリジンの存在下不活性溶媒例えばアセトニトリル中でＸがＣｌ又はＢｒであるスルファモイルクロリドＲ5Ｒ6ＮＳＯ2Ｘとの反応；ほぼ室温で不活性溶媒例えばＤＭＦ中でカップリング剤例えばカルボジイミドの存在下Ｎ−シアノチオ尿素ＮＨ（ＣＮ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6との反応；室温から８０℃で塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下好適な溶媒例えばＤＭＦ中でシアノカーボンイミデート例えばジフェニルシアノカーボンイミデートとの反応そして次にほぼ室温でアミン例えばメチルアミンとの反応による）。Ｒ1がハロゲン例えば臭素である化合物５は、ほぼ室温で不活性溶媒例えばクロロホルム中でハロゲン化剤例えばテトラブチルアンモニウムペルブロミドとの反応により、Ｒ1＝Ｈである化合物５から製造できる。Ｒ1又はＲ2がＣＨ2ＯＨを含むとき、アシル化は、ジアミドエステルを得るようなやり方で行われ、エステルは次に例えばメタノール中のナトリウムメトキシドにより解裂され、得られるアルコールを例えばＪｏｎｅｓ試薬により酸化して酸が得られ；Ｎ１アミドは次に例えば還流で水性メタノール中のＫＯＨにより解裂され、そして酸は、標準のペプチドカップリング条件下でアミンとカップリングされてＲ1又はＲ2がカルボキサミドであるスキーム１の化合物５を形成する。Ｒ1又はＲ2がＣＨ2Ｏ−Ｐｒｏｔを含むとき、保護基は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で酸例えばＴＦＡによる処理によって例えばＢｏｃを除いて、Ｒ1又はＲ2がＣＨ2ＯＨである化合物５又は６を形成する��Ｒ1又はＲ2がアリールオキシアルキルである化合物５は、例えば−４０℃でジクロロメタン中で無水トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）による処理により脱離基例えばトリフレートへのアルコールの変換、そして例えば−４０℃から室温でジクロロメタン中のアルアルコキシドによる置換により、Ｒ1又はＲ2がＣＨ2ＯＨである化合物５から製造される。Ｒ1又はＲ2がＣＨ2ＮＨ2である化合物５は、例えば−４０℃でジクロロメタン中で無水トリフリン酸による処理により脱離基例えばトリフレートへのアルコールの変換、そして例えば−４０℃から室温でジクロロメタン中のアンモニアによる置換により、Ｒ1又はＲ2がＣＨ2ＯＨである化合物５から製造される。アミンは、次に標準のアミド結合カップリング条件によりカルボン酸にカップリングされる。化合物５がベータ−ハロアルキルスルホニルハライドによりスルホニル化されるとき、ハライドは、次に塩基例えばジイソプロピルエチルアミンにより排除され、次に求核剤例えばジメチルアミン又はナトリウムイミダゾレートが、室温から還流で有機溶媒例えばＴＨＦ又はジクロロメタン中での処理により得られる不飽和スルホンアミドに添加できる。化合物５が脱離基例えば塩素又は臭素を含むアシル化又はスルホニル化剤によりアシル化又はスルホニル化されるとき、その脱離基は、例えば、０−１１０℃で任意の塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下不活性溶媒例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中でアミン例えばジメチルアミン又はＮ−メチルピペラジンにより求核剤により置換できる。
段階  ５
次に、種々の生成物は、ほぼ室温で不活性有機溶媒例えばジクロロエタン中で酸例えば酢酸、還元剤例えばＮａＢＨ（Ｏａｃ）3の存在下還元的なアルキル化を行うことができる。還元的なアルキル化は、またほぼ室温で酸例えば酢酸の存在下溶媒例えばエタノール中で水素及び触媒例えば炭素上のＰｄを使用して行うことができる。
次に、Ｒ1＝ハロゲンであるスキーム１の化合物は、金属化されそして失活され、例えば水によりＲ1＝Ｈである化合物を形成するか又は二酸化炭素によりＲ1＝ＣＯ2Ｈである化合物を形成し；この酸は標準のペプチドカップリング条件下でアミンとカップリングされてＲ1はカルボキサミドであるスキーム１の化合物を形成する。Ｒ1＝ハロゲンであるスキーム１の化合物は、金属化されそしてケトン例えばシクロヘキサノンにより失活され、次に例えばトリフルオロ酢酸／水素化硼素ナトリウムによりアルコールを還元してＲ1＝例えばシクロヘキシルである化合物を形成できる。イミダゾールが２−ジメチルアミノメチル基を含むスキーム１の化合物は、標準のＭａｎｎｉｃｈ条件により製造できる。Ｒ1＝ＯＨであるスキーム１の化合物は、例えばＢｂｒ3による処理により脱アルキル化によってＲ1＝ＯＭｅであるスキーム１の化合物から製造できる。Ｒ1＝アリールＯアルキルであるスキーム１の化合物は、アリールアルコールによるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりＲ1＝ＨＯアルキルであるスキーム１の化合物から製造できる。Ｒ3＝アリール−ＮＨ2又はヘテロアリール−ＮＨ2であるスキーム１の化合物は、標準の条件下で還元（例えばＳｎＣｌ2）によりＲ3＝アリール−ＮＯ2又はヘテロアリール−ＮＯ2であるスキーム１の化合物から製造できる。生成物は、標準の条件下でさらにアシル化、スルホニル化又は還元的にアミン化できる。
スキーム  ２
0004115529.tif 000009
段階  １
スキーム２では、原料は、酸化白金の存在下水素化により還元される。反応は、ほぼ室温でアルコール例えばエタノールの存在下実施される。
段階  ２及び３
次に、生成物は、−７８℃から室温で標準の条件下でモノアシル化又はモノスルホニル化される（例えば、不活性有機溶媒例えばアセトニトリル又は混合水／有機溶媒例えばＮａＯＨ／塩化メチレン中でＸがＣｌ又はＢｒである酸ハライドＲ2ＣＯＸとの反応；又は塩基例えばトリエチルアミンの存在下有機溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2中でＸがＣｌ又はＢｒであるスルホニルハライドＲ3ＳＯ2Ｘとの反応による）。次に、生成物は、スキーム１の最後の段階に示されているように、還元的なアルキル化をうける。
スキーム  ３
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スキーム３では、化合物１は、例えば第三級ブトキシカルボニル基により好適に保護される。反応は、ほぼ室温で不活性有機溶媒例えばＴＨＦ中で実施される。Ｒ1がアミンである化合物２は、例えばほぼ室温で塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下不活性溶媒例えば塩化メチレン中でイソブチルクロロホルメートとの反応により、選択的にアシル化できる。一つのＲ1がＲ5ＣＯＮＨであり他のＲ1がＢｒである化合物２は、例えばほぼ室温で不活性溶媒例えばクロロホルム中でテトラブチルアンモニウムトリブロミドによる臭素化によって、一つのＲ1がＲ5ＣＯＮＨである化合物から製造される。次に、化合物２を、約０℃から室温で不活性有機溶媒例えばジクロロエタン中でピリジンの存在下式Ｒ3ＣＯＣｌの化合物と反応させる。次に、化合物３は、例えばほぼ室温で不活性有機溶媒例えばジクロロエタン中でオリフルオロ酢酸との反応により脱保護基される。次に、化合物４は、スキーム１に示される段階後還元的アルキル化をうける。
スキーム  ４
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スキーム４では、化合物１を、ほぼ室温で不活性有機溶媒例えばジクロロエタン中で有機酸例えば酢酸、還元剤例えばＮａＣＮＢＨ3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下式Ｒ2ＣＯＣＯ2Ｍｅの化合物と反応させる。中間体は、次に例えばほぼ室温で不活性溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2中でトリフルオロ酢酸との反応により脱保護基され、そして例えば６０℃で加熱することにより環化されて化合物２を形成する。次に、化合物２は、スキーム１に示されるように還元的なアルキル化をうけ化合物３を形成する。化合物３は、例えば水素化リチウムアルミニウムにより還元されて化合物４が得られ、それはスキーム１２に記述されるように化合物６を形成するように反応させられる。別に、化合物２は、スキーム１に示されるように化合物５に還元され、そして化合物５をスキーム１に示されるように反応させる。
スキーム  ５
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スキーム５では、化合物１を、例えばほぼ室温から還流で不活性有機溶媒例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中でトリフェニルメチルクロリド又はＢｏｃ無水物との反応により保護される。次に、化合物２を、約−７８℃から室温で不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下式Ｒ4−Ｌ（但し、Ｌは脱離基例えばトリフレートである）の化合物と反応させる。Ｒ4は、例えばヒドラジンにより除去できる保護基例えばフタルイミドを含むことができる。Ｒ4−Ｌとのスキーム５の反応は、また化合物１について行われて、保護／脱保護なしに化合物３を直接生成する。
スキーム  ６
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スキーム６では、シアノアセチルアミン酸を室温から８０℃で塩基例えばピペリジン及びトリエチルアミンの存在下好適な溶媒例えばエタノール中でジチアンジオールと反応させる。中間体を次に高温度例えば１３０℃で触媒例えばピリジニウム塩酸塩の存在下好適な溶媒例えばピリジン中で環化される。次に、化合物２をスキーム１に記述したように反応させる。
スキーム  ７
0004115529.tif 000014
スキーム７の化合物１は、標準の条件下で還元（例えば、Ｆｅ、ＳｎＣｌ2、又はＴｉＣｌ3）をうける。化合物２は、標準の条件（例えば無水物及びアシル化触媒例えばＤＭＡＰとの反応、酸ハライドとの反応、標準のペプチドカップリング条件下のカルボン酸との反応、アルコキシカーボンクロリドとの反応、イソシアナートとの反応、スルホニルハライドとの反応、又はスルファミルクロリドとの反応による）の下でアシル化又はスルホニル化されるか、又は標準の条件（例えば０℃から室温で酸例えば酢酸の存在下有機溶媒例えばジクロロエタン又はＤＭＦ中でアルデヒド及び還元剤例えばＮａＣＮＢＨ3又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨとの反応による）の下で還元的にアルキル化される。
スキーム  ８
0004115529.tif 000015
スキーム８の化合物１は、エチレンジアミンと反応し、そして生成物２は還元、選択的アシル化又はスルホニル化及び還元的アルキル化を行って、スキーム１に示されるように化合物３を生成する。別に、スキーム８の段階１は、二つの段階で行われてもよく、エチレンジアミンは、高温度でそのまま又は有機溶媒中の何れかでハロゲン化複素環式化合物と縮合し、得られるアミノ酸を、例えば０℃から室温で有機溶媒例えばＤＭＦ中でＨＯＢｔ／カルボジイミドを使用して、標準のアミド結合形成条件下で環化する。Ｒ1＝ハロゲンであるスキーム８の或る化合物１は、市販されていない。Ｒ1＝ハロゲンであるスキーム８のこの化合物２は、例えば０℃から室温で有機溶媒例えば酢酸中で臭素との反応によるハロゲン化によって、Ｒ1＝水素であるスキーム８の化合物２から製造できる。Ｒ1＝アリール又はヘテロアリールである化合物２は、スキーム１の段階２について記述されたように標準のＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリングによりＲ1がハロゲン又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物２から製造できる。次に、生成物はスキーム１に示されるように、還元、アシル化又はスルホニル化及び還元的なアルキル化をうける。スキーム８の化合物２は、それ自体スキーム１に示されるようにイミダゾール含有アルデヒドにより還元的なアルキル化をうけ、目的化合物を得る。
スキーム  ９（イミダゾールアルデヒド）
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或るイミダゾールアルデヒドは以下のようにして製造される。イミダゾール含有アルデヒドは、約０℃から室温で不活性有機溶媒例えばジメトキシエタン中で塩基例えば水素化ナトリウムの存在下式トリエチルホスホノアセテートの化合物とＷｉｔｔｉｇ反応をうける。生成物は、ほぼ室温でアルコール例えばエタノール中で水素化され、そして約−７８℃で例えばジクロロエタン中でＤＩＢＡＬとの反応により還元される。別に、周知の方法（例えば、Ｂｕｓｃｈａｕｅｒら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３１５、５６３（１９８２））により製造されるイミダゾリルアルカノールを含む或るアミノアルキルは、スキーム３段階１におけるようにＢｏｃ基により保護され、そして例えばＳｗｅｒｎの条件下で酸化をうける。
スキーム  １０
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スキーム１０では、原料を、約−７８℃から室温で不活性溶媒例えばＴＨＦ中でリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下アリルマグネシウムブロミドと反応させる。生成物は、例えばほぼ室温で水／有機溶媒例えば水性ジオキサン中でＴｅｏｃ基により保護される。生成物は、ほぼ室温で水性ジオキサン中で例えばＯｓＯ4／ＮａｌＯ4との反応により酸化される。次に、生成物は、スキーム１におけるように還元的アルキル化をうけ、次に生成物をＴＨＦ中で室温から５０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリドにより脱保護基される。
スキーム  １１
0004115529.tif 000018
スキーム１１では、原料は、約０℃から還流で不活性有機溶媒例えばエチレングリコールジメチルエーテル中で例えば水素化アルミニウムリチウムにより還元される。
スキーム  １２
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スキーム１２の段階１では、スキーム３で記述したもののようなモノ保護ベンゾジアゼピンは、標準のアミド結合形成の方法例えば−３０℃から室温で有機溶媒例えばＴＨＦ中でイソブチルクロロホルメートを使用して、任意に保護されたイミダゾール含有カルボン酸とカップリングされる。スキーム１２の段階２では、得られるアミドは、例えば室温から還流で有機溶媒例えばＴＨＦ中でボランにより還元される。スキーム１２の化合物３は、例えばＴｉＣｌ3によりアミンに還元されるニトロ基を含み、次にスキーム７に記載されたようにアシル化又はスルホニル化できる。スキーム１２の段階３では、アミン保護基は除かれる（例えば、有機溶媒例えばメチレンクロリド中で酸例えばＴＦＡによるＢｏｃ）。スキーム１２の段階４では、得られる化合物を、標準の条件下で種々の活性アシル化又はスルホニル化剤と反応させて、カルボジイミド条件下酸のような請求の化合物を形成させ、又は酸塩化物と反応させてアミドを形成させ；カルボナート又はクロロホルメートと反応させてカルバメートを形成させ；カルバミルクロリド又はイソシアナートと反応させて尿素を形成させ；スルホニルクロリドと反応させてスルホンアミドを形成させ；ハロスルホネートと反応させてスルファメートを形成させ；スルファモイルクロリドと反応させてスルホニル尿素を形成させる。スキーム１２の段階４では、得られる化合物は、別に、スキーム１の段階５に記述されたようにアルデヒドと標準の還元的アミノ化条件下で反応させて請求の化合物を形成させる。もしイミダゾールが任意に保護されているならば、それは次に脱保護基される。
スキーム  １３
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スキーム１３の段階１では、スキーム３に記述されたようなモノ保護ベンゾジアゼピンは、０℃から室温で酸例えば酢酸の存在下有機溶媒例えばジクロロエタン中でイミダゾール含有アルデヒド及び還元剤例えばＮａＣＮＢＨ3又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨにより還元的にアルキル化される。次に、生成物はスキーム１２に記述されるように反応させられる。生成物２は、固体支持体例えばポリスチレン樹脂に結合され、そしてスキーム１の反応は樹脂結合物質に対して行われる。例えばほぼ室温でスカベンジャー例えばトリエチルシランの存在下酸例えばトリフルオロ酢酸による処理によって支持体から除去すると、スキーム１の化合物６を与える。
スキーム  １４
0004115529.tif 000021
スキーム１４の段階１では、アミノ安息香酸は、標準の条件、例えば０℃からほぼ室温で酸例えば酢酸の存在下好適な溶媒例えばメチレンクロリド又はメタノール中で水素化物試薬例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドとの反応により、Ｎ−保護されたアミノアルデヒドによって還元的にアミノ化される。生成物は、例えばほぼ室温で好適な溶媒例えばメチレンクロリド又はジオキサン中で任意のスカベンジャー例えばジメチルスルフィドの存在下酸例えばＴＦＡ又はＨＣｌによる処理によるＢｏｃの除去、又はほぼ室温でテトラヒドロフラン中で第二級アミンによる処理によるＦｍｏｃの除去により脱保護基される。次に、生成物は、標準のアミド結合形成条件、例えば有機溶媒例えばＤＭＦ中でジフェニルホスホリルアジドによる処理によって環化される。次に、生成物をスキーム１に記述されたように反応させる。
スキーム  １５
0004115529.tif 000022
スキーム１５の段階１では、ベンゾジアゼピンジオンは、クロロスルホン酸によりスルホニル化され、そして得られるスルホニルクロリドはアミンと縮合される。次に、生成物をスキーム１に記述したように反応させる。
スキーム  １６
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スキーム１６の段階１では、スキーム１のべンゾジアゼピンは、０℃から室温で酸例えば酢酸の存在下有機溶媒例えばジクロロエタン又はＤＭＦ中でイミダゾール含有アルデヒド及び還元剤例えばＮａＣＮＢＨ3又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨにより二重に還元的にアルキル化できる。
スキーム  １７
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スキーム１７の段階１では、スキーム１のべンゾジアゼピンは、０−１００℃で塩基例えばジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下不活性溶媒例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又はメチレンクロリド中でＲ3−Ｌと反応させるが、但しＬは脱離基例えば塩素、臭素、メシレート、トシレート又はトリフレートであり、そしてＲ3は置換アルキル基、置換アリール基又は置換複素環式基である。次に生成物はスキーム１に記述したように反応させられる。
スキーム  １８
0004115529.tif 000025
段階  １
第一の段階は、室温から７５℃で好適な溶媒例えば水性酢酸又はトリフルオロ酢酸中で保護されたアミノ基及びメチル基を含むピリジンと酸化剤例えば過酸化水素との反応により達成される。
段階  ２
生成物はアシル化剤例えば無水酢酸によりアシル化され、そして好適な溶媒例えば酢酸中で室温から９０℃に加熱することにより転位される。
段階  ３
生成物は、例えば室温から５０℃で水性ＮａＯＨにより脱アシル化され、そして例えばほぼ室温で好適な溶媒例えばテトラヒドロフラン中でＭｎＯ2によりアルデヒドに酸化される。
段階  ４
生成物は、標準の条件下、例えば不活性溶媒例えばメタノール中の水素化、又はほぼ室温で好適な溶媒例えばメチレンクロリド／酢酸中で水素化物試薬例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとの反応により、アミノ酸エステルにより還元的にアミノ化される。
段階  ５
生成物は、例えば室温から１００℃でポリ燐酸による処理により脱保護基され環化される。
段階  ６
生成物はスキーム１の段階４に記述されたようにスルホニル化される。
段階  ７
生成物はスキーム１の段階３に記述されたように還元される。次に、生成物をスキーム１の段階５に記述されたように反応させる。
スキーム  １９
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第一の段階は、室温から１００℃で触媒例えばＣｕＳＯ4の存在下好適な溶媒例えば水中でハライド及びカルボン酸基を含むピリミジンと任意にモノ保護されたジアミンとの反応により達成される。次に、生成物をスキーム１４に記述したように反応させる。
スキーム  ２０
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段階  １
第一の段階は、標準の条件下、例えばほぼ室温で好適な溶媒例えばメチレンクロリド／酢酸中で水素化物例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとの反応により、アミノ酸エステルによるニトロベンズアルデヒドの還元的アミノ化により達成される。
段階  ２
生成物は、スキーム１の段階４に記述したようにスルホニル化される。
段階  ３
生成物のニトロ基は、標準の条件下例えばＳｎＣｌ2又はＴｉＣｌ3との反応で、アミンに還元される。Ｒ1＝Ｂｒである化合物は、臭素化例えばほぼ室温で不活性溶媒例えばクロロホルム中でテトラブチルアンモニウムペルブロミドとの反応により、Ｒ1＝Ｈである化合物から製造できる。
段階  ４
生成物は、室温から１９５℃で不活性溶媒例えばＮ−メチルピロリジノン中でＣｕＣＮと加熱することにより環化される。Ｒ1＝ＣＮである化合物は、同じ条件下でＲ1＝ハロゲンである化合物から製造される。
段階  ５
生成物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で任意に保護されたイミダゾリルアルカノールによりアルキル化される。次に、生成物をスキーム５に記述されたように任意に反応させる。
スキーム  ２１
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スキーム３の化合物３は、例えばほぼ室温で不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で還元剤例えばボランとの反応により、選択的に還元される。次に、生成物（２）は、スキーム１に記述されるように還元的にアミノ化される。
スキーム  ２２
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段階  １
スキーム２０の化合物４は、スキーム１の段階５に記述されたように先ず還元的にアミノ化される。
段階  ２
生成物の任意にエステル化されたエステルは、例えば室温から還流で好適な溶媒例えば水性アルコール中で水酸化アルカリとの反応により加水分解される。
段階  ３
生成物は、標準のアミド結合形成条件下、例えばほぼ室温で任意の塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下不活性溶媒例えばＤＭＦ中でＢＯＰとの反応により、環化される。
スキーム  ２３
0004115529.tif 000030
スキーム１２の化合物２は、スキーム１２の段階３に記述したように直接脱保護基され、そしてスキーム１２の段階４に記述したように反応させる。別に、スキーム１２の化合物５は、例えば水素化アルミニウムリチウム又はボランとＺ1はＣＯではないスキーム２３の化合物３との反応により製造できる。
スキーム  ２４
0004115529.tif 000031
スキーム１の化合物５を、ほぼ室温で好適な溶媒例えばメタノール／アセトニトリル中で酸例えば酢酸の存在下イミダゾール含有アルデヒド及びアルカリシアニド例えばＮａＣＮと反応させて、化合物２を形成する。化合物２は、例えばほぼ室温で好適な溶媒例えばエーテル中で水素化アルミニウムリチウムにより還元して化合物３を形成する。Ｒ1がハロゲン例えば臭素である化合物３は、ほぼ室温で不活性溶媒例えばクロロホルム中でハロゲン化剤例えばテトラブチルアンモニウムペルブロミドとの反応により、Ｒ1＝Ｈである化合物３から製造できる。化合物３は、標準の条件下還元的にアミノ化されて化合物４を形成する。
スキーム  ２５
0004115529.tif 000032
スキーム２５の段階１では、アミノ酸と１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとの反応次にエステル化により得られるＮ−（２−ニトロアリール）−アミノ酸エステルは、例えばほぼ室温で好適な溶媒例えば酢酸エチル中で水素及びパラジウム触媒により還元される。得られるアミンは、還元条件下で化合物２に環化される。化合物２は、スキーム１の段階４に記述されたようにアシル化又はスルホニル化される。化合物３は、例えばほぼ室温で好適な溶媒例えばメタノール中でボランにより還元される。Ｒ1がハロゲン例えば臭素である化合物３は、ほぼ室温で不活性溶媒例えばクロロホルム中でハロゲン化剤例えばテトラブチルアンモニウムペルブロミドとの反応により、Ｒ1＝Ｈである化合物３から製造できる。化合物４は、スキーム１の段階５に記述されたようにイミダゾール含有アルデヒドによる還元的なアミノ化をうける。
スキーム  ２６
0004115529.tif 000033
スキーム２６の段階１では、化合物１をほぼ室温で好適な溶媒例えば無水酢酸及びＤＭＦ中でメチレン化剤例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンと反応させる。次に、化合物２をヒドロキノンの存在下脱水条件例えばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中で、約１１５℃で好適な溶媒例えばトルエン中で１，２−フェニレンジアミンと反応させる。次に、化合物３は、スキーム１の段階５に記述したように還元及び還元的なアミノ化の両者をうける。
本発明は、以下の実施例によりさらに記述され、それらは本発明の好ましい態様である。すべての温度は、他に指示されていない限り℃である。これらの実施例は、本発明を制限するよりむしろ例示的なものである。
例  １
0004115529.tif 000034
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４（１−ナフタレニルカルボニル）−１−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン  塩酸塩
Ａ．１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
ピリジン４０ｍｌ中の無水イサトン酸（１６．４ｇ、０．１モル）とグリシンエチルエステル塩酸塩との攪拌溶液を還流下に７時間加熱した。生成懸濁液を０℃に１８時間冷却した。沈殿物を集めてエタノールとエーテルで洗って化合物Ａを淡黄色固体としてえた。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温でアルゴン下にＴＨＦ（１００ｍｌ）中のリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ、３．５ｇ、９０ミリモル）の攪拌懸濁液に、化合物Ａ（３．５ｇ、２０ミリモル）を少しずつ固体として加えた。添加後に、生成する懸濁液をアルゴン下に１８時間還流加熱し、０℃に冷却し、ＴＨＦ３０ｍｌ中のＮＨ4ＯＨ（濃、５ｍｌ）の混合物を添加ロートから加えた。生成懸濁液を１時間攪拌し、濾過した。濾液を真空濃縮して化合物Ｂを油としてえた。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
少量のアセトニトリル中の化合物Ｂ（５００ｍｇ、３．３７ミリモル）と１−ナフトン酸フェニルエステル（７５０ｍｇ、３．０２ミリモル）との混合物を触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に１１０℃で１８時間アルゴン下に加熱した。混合物を室温に冷却した。生成物をフラッシュ  カラム  クロマトグラフ（１：１  エチルアセテート：ヘキサン）によって分離して化合物Ｃを白色固体（５２０ｍｇ）としてえた。
Ｄ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
ジクロロエタン（２ｍｌ）と酢酸（１．０ｍｌ）との混合物中の化合物Ｃ（２００ｍｇ、０．６６ミリモル）と４−ホルミルイミダゾール（１１０ｍｇ、１．１５ミリモル）との攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１９０ｍｇ）を１部加えた。この混合物を３０分攪拌し、エチルアセテート（２５ｍｌ）で、次いでＮＨ4ＯＨ（３ｍｌ、濃厚）で希釈した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、エチルアセテート（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）との混合物中にあけた。有機層を分離し、水性層をエチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）にとかし、エーテル（２ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）を加えた。溶媒を真空除去し、残渣を真空乾燥して実施例１の化合物を淡黄色固体（２４０ｍｇ）としてえた。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３８３+。
Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ・１．７５ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．９０；Ｎ，１１．４１；Ｃｌ，１２．６３．
実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，６．１０；Ｎ，１１．３２；Ｃｌ，１２．４６．
例  ２
0004115529.tif 000035
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン  塩酸塩
Ａ．８−クロロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
無水ピリジン（１２０ｍｌ）中の７−クロロイサトン酸無水物（３４ｇ、０．１７モル）とグリシンエチルエステル塩酸塩（２４ｇ、０．１７モル）との溶液を８０℃で１時間加温し、一夜還流した。生成懸濁液を室温で３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗い、乾燥して４．４ｇの化合物Ａを白色固体としてえた。濾液を蒸発し、生成固体を水で洗い、乾燥して追加の２７．２ｇの化合物を白色固体としてえた（全収率８５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１１。
Ｂ．８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍｌ）中の化合物Ａ（１．４ｇ、６．６ミリモル）にボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．Ｍ、２０ｍｌ）を加えた。透明溶液を６時間還流した。溶媒を蒸発して、残渣をメチレンクロリドで抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して油（１．０ｇ）をえた。粗生成物をクロマトグラフ（メチレンクロリド中１０％メタノール）で精製して化合物Ｂを淡黄色固体（０．５６ｇ、４６％）としてえた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８３。
Ｃ．８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカーボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
０℃のメチレンクロリド（４ｍｌ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ、４ｍｌ）中の化合物Ｂ（０．１５４ｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、メチレンクロリド（１ｍｌ）中の１−ナフトイルクロリド（０．１２ｍｌ、０．８４ミリモル）を滴下状に加えた。この溶液を１時間攪拌し、有機層を分離し、水性層をメチレンクロリドで抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。生成する油をクロマトグラフ処理（シリカ、５％メタノール、０．５％水酸化アンモニウム、９４．５％メチレンクロリド）して、化合物Ｃを黄色固体（０．２６ｇ、９０％）としてえた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）３３５。
Ｄ．８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカーボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｄを化合物Ｃから製造した。クロマトグラフ処理（シリカ、５％メタノール、０．５％水酸化アンモニウム、９４．５％メチレンクロリド）、次いで予備ＨＰＬＣ及び塩酸塩への転化を行って例２の化合物を灰黄色固体としてえた。ｍ．ｐ．１６０−１６２℃。  ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）+３８３+。
Ｃ24Ｈ21Ｎ4ＯＣｌ・１．８５ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，４．７６；Ｎ，１１．５７．
実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１．４８．
例  ３
0004115529.tif 000036
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−〔（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１（ナフタレン−１−イルカルボニル）キノキザリン，２塩酸塩
Ａ．１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキザリン
Ｐｔ（ＩＶ）Ｏ2（アダムス触媒、２００ｍｇ）を、絶対ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のキノキザリン（２．７５ｍｇ、２１ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で６時間水素化（１気圧）した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して２．７４ｇの化合物Ａを圧黄色固体（９７％）としてえた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１４５。
Ｂ．１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）キノキザリン
ナフトイルクロリド（１．１２ｍｌ、７．４５ミリモル）を、−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の化合物Ａ（１．０ｇ、７．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２．１ｍｌ、１４．９ミリモル）の溶液に加えた。２時間に、冷却浴を除いて混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカ、９５：５：１、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）によって精製して化合物Ｂを灰白色固体（２．０４ｇ、９５％）としてえた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８９。
Ｃ．１，２，３，４−テトラヒドロ−４−〔（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）キノキザリン，２塩酸塩
化合物Ｃを、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｂから製造した。クロマトグラフ処理（シリカ、１０％エタノール／エチルアセテート）により透明黄色油をえて、これをジオキサン（４ｍｌ、室温２時間）中の４Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に転化して例３の化合物を灰白色固体としてえた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２８９+
Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ・１．９ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．４７．
実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．３９；Ｎ，１２．４７．
例  ４
0004115529.tif 000037
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例１の化合物Ｂ（３００ｍｇ）の攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加によって急冷した。溶媒を除き、残渣をクロマトグラフ処理して（フラッシュ、シリカ、１：２エチルアセテート：ヘキサン）化合物Ａを油（３５０ｍｇ）としてえた。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
０℃、アルゴン下のメチレンクロリド中の化合物Ａの攪拌溶液に、１−ナフトイルクロリド（０．２２ｍｌ、１．４ミリモル）、次いでピリジン（０．２５ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。生成する溶液をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ3との混合物中にあけた。有機層を分離し、１０％ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空濃縮して化合物Ｂを油（４５０ｍｇ、８０％）としてえた。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物ＢをメチレンクロリドとＴＦＡとの混合物（１０ｍｌ、１：１）にとかした。この溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨＣｌ3中で希釈し、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、化合物Ｃを油としてえた（３１０ｍｇ、９２％）。
Ｄ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例４の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｃから淡黄色固体として製造した。
Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．３Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．７０；Ｃｌ，１４．８２．
実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．４８；Ｃｌ，１４．６８．
例  ５
0004115529.tif 000038
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．２−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン
化合物ＡのＢｏｃ誘導体を、例１の化合物Ｄについて述べたように、２−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−フェニルメチルアミンとメチルピリュベートから製造した。生成油をメチレンクロリドとＴＦＡとの混合物（８ｍｌ、１：１）にとかし、この溶液を室温で１時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をエーテルと１０％ＨＣｌ溶液との間で分配し、水性溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にまで塩基性にし、エチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して化合物Ａを固体（２５０ｍｇ、２８％）としてえた。  ｍ．ｐ：１４９−１５１℃。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１７７。
Ｂ．２−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ａ（１８１ｍｇ、１．０３ミリモル）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬＡＨ（１６０ｍｇ、４．２１ミリモル）の懸濁液に室温で滴下状に加えた。溶液を５時間還流加熱し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で希釈した。塩水（０．５ｍｌ）を滴下状に加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、ＭｇＳＯ4のパッドから濾過した。このパッドをエチルアセテートで洗い、集めた濾液を真空濃縮して、化合物Ｂを半固体としてえた（１６０ｍｇ、９６％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１６３。
Ｃ．２−メチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｃを、例２の化合物Ｃについて述べたように、化合物Ｂから製造した。クロマトグラフ処理して（フラッシュ、シリカ、１：１エチルアセテート：ヘキサン）化合物Ｃを固体としてえた。  ｍｐ：７５℃。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１７。
Ｄ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−２−メチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例５の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物から淡黄色固体として製造した。  ｍｐ：１６５℃（フォーム）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９７。
Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ・２．４ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏ・０．５ＣＨ3ＯＨの計算分析値
計算値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．８４；Ｃｌ，１６．４２．
実測値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．４８；Ｃｌ，１６．２８．
例  ６
0004115529.tif 000039
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１−〔〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アセトニトリル（１ｍｌ）中の例１の溶液（９０ｍｇ、０．２１ミリモル）に、アルゴン下室温で、ＴＥＡ（０．１４μｌ、１ミリモル）を、次いでトリフェニルメチルクロリド（５６ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。この混合物を２時間還流し、室温に冷却して１４時間攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して化合物Ａ（１１０ｍｇ、９２％）をえた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝６２５。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１−〔〔１−フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
−７８℃、アルゴン下のＴＨＦ（１ｍｌ）中のベンジルアルコール（１８μｌ、０．１８ミリモル）の溶液に、無水トリフル酸（３０μｌ、０．１８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３５μｌ、２ミリモル）を加えた。２０分後に、化合物Ａ（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）を滴下状に加えた。混合物を３時間にわたって室温に加温し、１４時間攪拌した。酢酸（１．５ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え、混合物を３０分間還流し、室温に冷却し、蒸発させた。残渣をクロロホルムにとかし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理した（フラッシュ、シリカ、９：１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）。透明な生成物をエチルアセテートにとかし、溶液にＨＣｌガスを３０秒間吹き込んだ。蒸発させて例６の化合物（３３ｍｇ、３３％全収率）を得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７３。  ＩＲ（ＫＢｒ）２，８５３，１６３０，１５０８ｃｍ-1。
例  ７
0004115529.tif 000040
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（１−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例２の化合物Ｃについて述べたように、例１の化合物Ｂと１−ナフタレンスルホニルクロリドから化合物Ａを製造した。メタノールからの結晶化により化合物Ａを固体としてえた。  ｍｐ  １６５−１６６℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（１−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例７の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから白色固体として製造した。  ｍｐ１４０℃（フォーム）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９。
Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ・１．５ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．４３；Ｃｌ，１０．８５；Ｓ，６．５４．
実測値：Ｃ，５６．７０；Ｈ，５，１６；Ｎ，１１．０４；Ｃｌ，１０．７２：Ｓ，６．５４．
例  ８
0004115529.tif 000041
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−〔２−（メチルチオ）エチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例８の化合物を、次の多段工程系列で述べるように、無水イタコン酸とＬ−メチオニンエステル塩酸塩とから黄色固体として製造した。
例１の化合物Ａ；例１の化合物Ｂ、但しエチレングリコールジメチルエーテルを溶媒として使用；例２の化合物Ｃ；例の化合物Ｄ。
ｍｐ  ７８−８０℃。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５７。
Ｃ27Ｈ28Ｎ4ＯＳ・１．６ＨＣｌ・２．３Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１０．０７；Ｓ，５．７６；Ｃｌ，１０．１９．
実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．８７；Ｎ，１２．２３；Ｓ，４．９５：Ｃｌ，１０．２７．
例  ９
0004115529.tif 000042
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド
ＮａＨＣＯ3（１．６８、２０ミリモル）の存在下にＴＨＦ中の例１の化合物Ｂ（０．５ｇ、３．３５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカーバモイルクロリド（４８０ｍｇ、２．８３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過した。溶液を真空濃縮し、残渣をメタノールから結晶化させて、化合物Ａを白色固体（７２０ｍｇ、７６％）としてえた。ｍｐ  １５９−１６０℃。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，塩酸塩
例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから例９の化合物を白色固体として製造した。  ｍｐ  １４５℃（収縮）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６２。
Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ・１．８ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，６．０７；Ｎ，１５．７４；Ｃｌ，１４．３４．
実測値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，６．０３；Ｎ，１５．４０；Ｃｌ，１４．５３．
例  １０
0004115529.tif 000043
２−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル〕スルホニル〕安息香酸，メチルエステル，塩酸塩
例１０の化合物を、次の多段工程系列で述べたように、２−メトキシカーボニルベンゼンスルホニルクロリドと例２の化合物Ｂとから、白色固体として製造した：例２の化合物Ｃ；例１の化合物Ｄ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２７。
Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ・１．１ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，６．６２；Ｃｌ，８．０５．
実測値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．４０；Ｓ，７．２０；Ｃｌ，８．０９．
例  １１
0004115529.tif 000044
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−１，４−ベンソジアゼピン−２，５−ジオン
例１の化合物Ａについて述べたようにして、６−ブロモイサトン酸無水物から化合物Ａを製造した。
Ｂ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
次の多工程系列で述べたようにして例８の化合物を化合物Ａから固体として製造した：例２の化合物Ｂ；例２の化合物Ｃ；例１の化合物Ｄ。クロマトグラフ処置（５％メタノール、０．５％水酸化アンモニウム、９４．５％メチレンクロリド）、次いで予備ＨＰＬＣ及び塩酸塩への転化を行って例１１の化合物をえた。
ｍｐ  １６０−１６２℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６１。
Ｃ24Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ・１．５ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，４．３９；Ｎ，１０．８６．
実測値：Ｃ，５５．８４；Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．７１．
例  １２
0004115529.tif 000045
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．７−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
１：１のＤＭＦ：ＴＨＦの２０ｍｌ中の例１１の化合物Ａの溶液に窒素を通して脱ガスした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。半時間後に、水中（６ｍｌ）の無水炭酸ナトリウム（０．３７ｇ、３．５ミリモル）およびフェニルホウ酸（１．００ｇ、８．３ミリモル）を加えた。懸濁液を室温で一夜攪拌してから、８０〜９０℃で２日間攪拌した。懸濁液を濾過した。沈殿を水およびエチルアセテートで洗って化合物Ａをやや灰色の固体（０．６５ｇ、８４％）としてえた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２５３。
Ｂ．７−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ中の化合物Ａ（０．６２ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７ｍｌ）を加えた。懸濁液を３時間攪拌し、そして２時間還流させた。室温に冷却した後、水酸化ナトリウム（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、次いで１０ｍｌの飽和ナトリウムカリウム酒石酸塩を加えた。この水溶液をメチレンクロリドで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして蒸発させた。生成する油をクロマトグラフ（メチレンクロリド中１０％メタノール）によって精製して化合物Ｂを淡黄色固体（０．４６ｇ、５８％）としてえた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２２５。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例１２の化合物を、次の多段工程系列で述べるように、化合物Ｂから固体として製造した；例２の化合物Ｃ；例１の化合物Ｄ。クロマトグラフ処理し（５％メタノール、０．５％水酸化アンモニウム、９４．５％メチレンクロリド）、次いで予備ＨＰＬＣおよび塩酸塩への転化により、例１２の化合物をえた。
ｍｐ  １５８−１６０℃。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５９。
Ｃ30Ｈ26Ｎ4Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．５８Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．３４．
実測値：Ｃ，６６．５６；Ｈ，５．６４；Ｎ，１０．００．
例  １３
0004115529.tif 000046
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
ジクロロエタン（５ｍｌ）中の例１の化合物Ｃ（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）の溶液に、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７２ｍｇ、０．３４ミリモル）および氷酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え（０．５ｍｌ）、溶液を濃縮乾燥した。残渣をメタノール中０．１％ＴＦＡと水中０．１％ＴＦＡとの５０／５０混合物にとかし、ＹＭＣ  Ｃ１８カラム（Ｓ−５、ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ）に加えた。ＨＰＬＣ精製を次の条件下で行った：溶媒Ａ；９０％水、１０％メタノール中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ；９０％メタノール、１０％水中の０．１％ＴＦＡ；３０分にわたってＡ中に１０−９０％Ｂ。主要ピークを含むフラクションを集めて凍結乾燥して白色固体をえた。１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍｌ）を加え、溶液をガラス状に濃縮した。この工程をくりかえして例１３の化合物２５ｍｇ（６６％）をガラス状白色固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２７０ＭＨｚ）ｄ８．１１（２Ｈ，ｍ），７．７−７．１（１０Ｈ，ｍ），６．７１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），６．０７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．７−４．０（２Ｈ，ｍ），３．６−３．４（４Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｍ）．
例  １４
0004115529.tif 000047
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔３（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．３−〔イミダゾール−２−イル〕プロペン酸，エチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ  ２０ｍｌ）中の（ＴＨＦで予備洗浄し、Ｎ2上で乾燥した、鉱油中のナトリウムハイドライド（１．８６ｇ、４５．８ミリモル、６０％分散液）の冷却（０°）溶液に、ＤＭＥ（１０ｍｌ）にとかしたトリエチルホスホノアセテート（１２ｇ、５４．１ミリモル）を１５分にわたって滴下状に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで２０ｍｌのＤＭＥ中の２−イミダゾールアセトアルデヒド（４ｇ、４１．６ミリモル）を加えた。この溶液を１５分間攪拌し還流加熱（８５℃）し、次いで１時間６０℃に冷却した。冷却の際に、溶液を１／２容量に濃縮し、濾過した。固体をメタノール／エチルアセテート／ヘキサンから再結晶させて５．１ｇ（７４％）の化合物Ａを白色結晶固体としてえた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１６７+。
Ｂ．３−〔イミダゾール−２−イル〕−プロパン酸，エチルエステル
絶対エタノール（１００ｍｌ、溶解のための熱）中の化合物Ａ（４．０１ｇ、２４．２ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を使用して室温で１６時間、水素化した。真空下でＨ2を除去した後、触媒をセライト床から濾過によって除いた。濾液を真空下に濃縮して４．０ｇ（１００％）の化合物Ｂを白色結晶固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ；Ｈ）+１６９+。
Ｃ．３−〔Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−イル〕プロパン酸，エチルエステル
化合物Ｃを、例６の化合物Ａについて述べたように、メチレンクロリドを溶媒として使用して、化合物Ｂから製造した。水性操作の後に、エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶により化合物Ｃを白色結晶固体としてえた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１１+。
Ｄ．３−〔Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−イル〕−プロパナール
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の化合物Ｃ（３００ｍｇ、０．７３ミリモル）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（０．７３ミリモル、０．７３ｍｌ）中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬの予備冷却（−７０℃）溶液を注射針から導入した。１時間攪拌後に、追加量の予備冷却（−７０℃）ＤＩＢＡＬ溶液（０．３ｍｌ、０．３ミリモル）を加えた。更に２時間攪拌した後に、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え（１０ｍｌ）、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。５分間攪拌した後に、メチレンクロリドを加えた（３０ｍｌ）。層を分離して、水性層をメチレンクロリドで洗った。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して２６６ｍｇ（９９％）の化合物Ｄを白色固体としてえた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２７０ＭＨｚ）ｄ９．４（１Ｈ，ｓ），７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．０５（７Ｈ，ｍ），２．７−２．２（４Ｈ，ｍ）。
Ｅ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔３−（１−トリフェニルメチル−イミダゾ−２−イル）プロピル〕−４（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｅを、例１の化合物Ｄについて述べたように、例１の化合物Ｄおよび化合物Ｃから、１６時間攪拌しながら、製造した。クロマトグラフ処理（フラッシュ、シリカ、９：１  メチレンクロリド：メタノール）して、化合物Ｅをガラス状物質としてえた（７４％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６５３．３。
Ｆ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル−４−（１−ナフタレニルカーボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
ＴＦＡ（５ｍｌ）中の化合物Ｅと、メチレンクロリド（５ｍｌ）と、トリエチルシラン（０．１ｍｌ）との混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を攪拌しながらヘキサンを加え、混合物をデカンテーションした。残渣を、メタノール中０．１％のＴＦＡと水中０．１％のＴＦＡとの５０／５０混合物にとかし、ＹＭＣ  Ｃ−１８カラム（Ｓ−５、ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ）に加え、ＨＰＬＣ精製を次の条件下で行った。溶媒Ａ；９０％水、１０％メタノール中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ；９０％メタノール、１０％水中０．１％ＴＦＡ；３０分にわたってＡ中に０−１００％Ｂ。主要ピークを含むフラクションを集め、凍結乾燥して油状残渣をうる。１Ｍの水性ＨＣｌを加え、溶液を濃縮してガラス状物質を得る。この工程をくりかえして５０ｍｇ（８４％）の例１４の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）ｄ８．０５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．６−７．０５（１２Ｈ，ｍ），６．７１（０．５Ｈ，ｍ），６．０２（０．５Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｍ），３．６−３．０（８Ｈ，ｍ），２．２−２．０（２Ｈ，ｍ）．
例  １５
0004115529.tif 000048
１−〔３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
Ａ．Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕イミダゾール
ＮａＨ（２．１ｇ、５１ミリモル、ヘキサンで予備洗浄した鉱油中の６０％分散液）とＤＭＦ（６０ｍｌ）との混合物に、イミダゾール（３．０ｇ、４４ミリモル）を少しずつ加えた。この混合物をＮ2下に１時間攪拌し、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）を滴下状に加えた。この混合物を１時間攪拌し、水（５ｍｌ）で急冷した。この混合物を水（８０ｍｌ）にあけ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して６．３ｇ（７２％）の化合物Ａを透明液としてえた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１９９。
Ｂ．Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の化合物Ａ（３．０ｇ、１５．１ミリモル）の冷却（−４０℃）混合物に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、６．４ｍｌ、１５．１ミリモル）を加えた。１５分後に、ＤＭＦ（１．４ｍｌ、１８．１ミリモル）を加え、混合物を３時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍｌ）を加えた。混合物をエチルアセテートで抽出し、有機相を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥し、濾過し、濃縮して３．１ｇの化合物Ｂ（９２％）を淡黄色油としてえた。
ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）+４５３．２。
Ｃ．１−アミノ−１−〔Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕イミダゾール−２−イル〕ブテン−３
アルゴン下のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｂ（１．２２ｇ、５．４ミリモル）の冷却（−７８℃）混合物に、ＴＨＦ中のリチウムビストリメチルシリルアミド（１Ｍ、５．６ｍｌ、５．６ミリモル）の予備冷却（−７８℃）溶液を注射針から加えた。この混合物を−２０℃に１時間加温し、再び−７８℃に冷却した。この混合物にアリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ、７．４５ｍｌ、７．４５ミリモル）の予備冷却（−７８℃）溶液を注射針から加えた。混合物を室温に加温し、アルゴン下に１６時間攪拌した。混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で急冷し、エチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥し、濾過し濃縮して黄色残渣をえた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（５×２０ｃｍ）上でクロマトグラフ処理してメチレンクロリド：メタノール（９：１）で溶離し次いで水酸化アンモニウム：メタノール：クロロホルム（１：５：９４）で溶離して０．５５ｇ（３８％）の化合物Ｃを橙色油としてえた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２６７。
Ｄ．１−〔（トリエチルシリル）エトキシカルボニルアミノ〕−１−〔Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕イミダゾール〕−２−イル〕−ブテン３
水（２ｍｌ）中の化合物Ｃ（４５０ｍｇ、１．７５ミリモル）の攪拌懸濁液に、ジオキサン（２ｍｌ）中のＴＥＡ（０．３２ｍｌ、２．３ミリモル）の溶液を次いで２−（トリエチルシリル）エトキシカルボニルスクシニミドを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。エチルエーテル（３０ｍｌ）と１Ｎ水性ＫＨＳＯ4（３０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水性層をエチルエーテルで洗った。集めた有機層をＭｇＳＯ4を使用して乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（５×２０ｃｍ）上でクロマトグラフ処理してメチレンクロリド：メタノール（９：１）で溶離して５３１ｍｇ（８４％）の化合物Ｄをガラス状物質としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１２。
Ｅ．３−〔（トリエチルシリル）エトキシカルボニルアミノ〕−３−〔Ｎ−〔２−トリメチルシリル）エトキシメチル〕イミダゾール−２−イル〕−プロパナール
ジオキサン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の化合物Ｄの攪拌混合物に、過沃素酸ナトリウム（９４ｍｇ、０．３７ミリモル）と４酸化オスミウム（２ｍｇを０．５ｍｌの水中に、及び０．５ｍｌのジオキサン中にとかす）を加えた。この混合物を１８時間攪拌した。メチレンクロリドを加え、層を分離し、水性層をメチレンクロリドで洗った。集めた有機層をＭｇＳＯ4を使用して乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（５×２０ｃｍ）上でクロマトグラフ処置してメチレンクロリド：メタノール（９：１）で溶離して、９０ｍｇ（９０％）の化合物Ｅをガラス状物質としてえた。
Ｆ．１−〔〔（トリエチルシリル）エトキシカルボニルアミノ〕−３−（１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｆを、例１の化合物Ｄについて述べたように、例１の化合物ＥとＣから、１６時間攪拌しながら製造した。クロマトグラフ処理して（フラッシュ、シリカ、９：１メチレンクロリド：メタノール）化合物Ｆの（４４％）をガラス状物資ととしてえた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+７００。
Ｇ．１−〔３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｆ（２０ｍｇ、０．０２９ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（４４ｍｇ、０．１７ミリモル）を加え、溶液を１６時間５０℃に加熱した。冷却して、溶媒を真空下に除き、残渣をメタノール中０．１％と水中０．１％ＴＦＡとの５０／５０混合物にとかし、ＹＭＣ  Ｃ−１８カラム（Ｓ−５、ＣＤＳ  ３０×２５０ｍｍ）に加えた。ＨＰＬＣ精製を次の条件下で行った：溶媒Ａ；９０％の水と１０％メタノール中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ；９０％メタノールと１０％水中の０．１％ＴＦＡ；３０分にわたってＡ中に０−１００％Ｂ。主要ピークを含むフラクションを集めて、オイル状残渣に凍結乾燥した。１Ｍの水性ＨＣｌ（６ｍｌ）を加え、溶液を白色固体に濃縮した。この工程をくりかえして９ｍｇ（５８％）の例１５の化合物を白色固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２７０ＭＨｚ）ｄ８．０５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．７−７．０５（１０Ｈ，ｍ），６．７１（０．５Ｈ，ｍ），６．０２（０．５Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｍ），４．０（１Ｈ，ｍ），３．６−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ）．
例  １６
0004115529.tif 000049
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例１６の化合物を、例８について述べたように、無水イサトン酸とＤ，Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩とから、黄色固体として製造した。
ｍｐ  １８０−１８５℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９７。
Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ・１．３ＨＣｌ・１．３Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．９９；Ｃｌ，９．８６．
実測値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，５，８２；Ｎ，１１．７０；Ｃｌ，９．６５．
例  １７
0004115529.tif 000050
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）１３−〔２−（メチルチオ）エチル〕−４（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
エチレングリコールジメチルエーテル（無水、２０ｍｌ）とリチウムアルミニウムハライド（１７ｍｇ、０．４５ミリモル）の懸濁液に、０℃でアルゴン下に、例８のエチレングリコールジメチルエーテル中の混合物（７５ｍｇ、０．１５ミリモル）を徐々に加えた。混合物を室温に３０分間攪拌し、１８時間還流（８５℃）加熱した。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフランと水（各１ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｎ）および（１ｍｌ）の混合物で順次に急冷した。生成する沈殿を濾過により除き、濾液を真空濃縮してコハク色の油をえた。この物質をメタノール（２ｍｌ）にとかし、塩化水素の溶液（ｌｍｌ、無水、エーテル中２Ｍ）で処理し、真空濃縮して例１７の化合物を黄色固体としてえた。
ｍｐ  １１５−１２０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４３。
Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｓ・２．４ＨＣｌ・２．６Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．７１；Ｃｌ，１４．７５．
実測値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．８５；Ｃｌ，１４．８１．
例  １８
0004115529.tif 000051
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−９−メチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例１８の化合物を、次の多段工程系列に述べるように、８−メチル無水イサトン酸とグリシンエチルエステル塩酸塩とから淡黄色固体として製造した：例１の化合物Ａ、１６時間還流しながら；例１７、ただしＴＨＦを溶媒として使用；ＤＭＡＰの存在下にトルエン中の１−ナフトン酸の４−ニトロフェニルエステルで還流；例１の化合物Ｄ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９７。
計算値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．９３．
実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１１．１３．
例  １９
0004115529.tif 000052
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−９−メチル−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例１９の化合物を、次の多段工程系列で述べるように、９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンから製造した：例４の化合物Ａ；メチレンクロリド中のトリエチルアミンを使用して１−ナタトイルクロリドとカップリング；ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いてＢｏｃ除去；例１の化合物Ｄ；クロマトグラフ処理（シリカ、フラッシュ、９／１  ＣＨＣＨ3／ＣＨ3ＯＨ）、次いでエーテル中１Ｍ  ＨＣｌによる処理、及びエーテルによる粉砕を行って例１９の化合物を淡黄色固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９７。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ９．１２−８．９（ｍ，１Ｈ），８．５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１−７．９（ｍ，３Ｈ），７．９−７．０（ｍ，７Ｈ），５．７−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．１（ｍ，３Ｈ），４．０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７５（ｓ，３Ｈ）．
例  ２０
0004115529.tif 000053
１−〔〔２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
Ａ．〔２−〔２−〔〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕アミノ〕エチル〕−１−〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕−イミダゾール−４−イル〕メタノール
〔２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノール塩酸塩をブッシュアッエルらのＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３１５，５６３（１９８２）に記載されているように製造した。ＤＭＦ１０ｍｌ中のこの粗物質１．０ｇ（４．７ミリモルと推定）の懸濁液に、２ｍｌ（１４．１ミリモル）のトリエチルアミンを加え、このスラリを０．５時間攪拌した。この反応に、次いで３．１ｇ（１４．１ミリモル）のＢＯＣ無水物を加え、攪拌を室温で一夜続けた。反応物を蒸発乾固させ、残渣を１００ｃｃのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフにかけた。エチルアセテートで溶離して１．２７ｇ（３．７ミリモル、７９％）の化合物Ａを粘稠黄色油としてえた。
Ｂ．〔２−〔２−〔〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕アミノ〕エチル−１−〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕−イミダゾール−４−イル〕カルボキシアルデヒド
１０ｍｌのクロロホルム中の化合物Ａの１．２ｇ（３．５ミリモル）の溶液に、０．９ｇ（１０ミリモル）の二酸化マンガンを加えた。反応を激しく攪拌しながら５０℃に加熱した。加熱の１、２及び４時間後に、追加の０．３ｇずつのＭｎＯ2を加えた。５０℃で６時間後に混合物を室温に冷却し、検査なしにシリカゲルの１５０ｃｃカラム上でフラッシュ・クロマトグラフにかけた。５０％エチルアセテート・ヘキサンで溶離して６７３ｍｇ（５７％）の化合物Ｂを白色結晶固体として得た。
Ｃ．１−〔〔２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例１の化合物Ｃを、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｂについて還元アミン化した。生成油をフラッシュ・クロマトグラフ処理（シリカ、５０％エチルアセテート・ヘキサン）にかけて化合物ＣのビスＢｏｃ．同族体を白色フォームとしてえた。３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン中のこの物質の９４ｍｇ（０．１５ミリモル）の溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去して白色フォーム残渣を得たが、これをＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＣ（３０×２５０ｍｍ）上で予備ＨＰＬＣにかけた。０から１００％の溶媒の勾配溶離（Ａ：１０％メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％水：メタノール＋０．１％ＴＦＡ）により油残渣を得た、これをメタノール性ＨＣｌの添加および溶媒の除去によりＨＣｌ塩に転化した。
残渣をメタノールから２回以上蒸発させて５３ｍｇ（０．１０ミリモル、６６％）の例２０の化合物を白色固体として得た。  ｍｐ１６５℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２６。
Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ・３ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，５８．３８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．０９．
実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１３．０３．
例  ２１
0004115529.tif 000054
１−〔〔２−（２−アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例２１の化合物を、例２０について述べたように、クロロアセトニトリルと例１の化合物Ｃとから白色固体として製造した。  ｍｐ１５５−１６０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１２。
Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ・３ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，５．４２；Ｎ，１３．４５．
実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．１７．
例  ２２
0004115529.tif 000055
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕アセトアミド，２塩酸塩
Ａ．２−〔２−〔〔（１，１−ジメチル）エトキシカルボニル〕アミノ〕エチルアミノ〕−４−ニトロ−安息香酸
ナトリウムシアノボロハイドライド（２．３ｇ、３８ミリモル）を、２−〔〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕アミノ〕アセトアルデヒド（６．０ｇ、３８ミリモル）、４−ニトロアンスラニル酸（３．８ｇ、１９ミリモル）、及びメタノール（１５０ｍｌ）中の酢酸（２．０ｍｌ）の溶液に少しずつ加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下に濃縮し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフにより精製して）１９／１／０．０５  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）、化合物Ａ（４．４ｇ、７２％）を固体としてえた。  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３２６。
Ｂ．２−〔（２−アミノ）エチルアミノ〕−４−ニトロ安息香酸
ジオキサン中の無水ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍｌ、８０ミリモル）を室温で化合物Ｂ（２．８ｇ、８．６ミリモル）に加え、混合物を２時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して化合物Ｂ（２．１ｇ、８４％）を固体としたえた。  ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）+２２６。
Ｃ．８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍｌ、５０ミリモル）を室温でＤＭＦ（１２ｍｌ）中の化合物Ｂ（１．０ｇ、３．４ミリモル）の溶液に加えた。混合物を１０分間攪拌し、Ｎ−メチルモルホリン（１．３ｍｌ、１２ミリモル）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を１０％ＬｉＣｌ／１０％ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で急冷し、水溶液をエチルアセテート（５×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ（２×６０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を石油エーテルとジエチルエーテルで粉砕して化合物Ｃ（０．４２ｇ、６１％）を固体としてえた。
ＭＳ：（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ）+２４９。
Ｄ．８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ボランジメチルサルファイド（１０Ｍ、１．２ｍｌ、１２ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｃ（０．４２ｇ、２．０ミリモル）の溶液に滴下状に加えた。混合物を室温に加温してから２時間還流加熱した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍｌ）を注意深く加え、溶液を無水ＨＣｌで飽和した。混合物を１時間還流加熱し、真空下に濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して化合物Ｄ（０．３４ｇ、６５％）を固体としてえた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+１９４。
Ｅ．８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカーボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｅを、例２の化合物Ｃについて述べたように、化合物Ｄと１−ナフトイルクロリドとから、１６時間攪拌しながら、製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ）+３８９。
Ｆ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−８−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｆを、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｅから製造した。ただしメタノールを溶媒として使用し、遊離塩基を次の反応に続けた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２８。
Ｇ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−８−アミノ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
鉄粉（０．１５ｇ、２．６ミリモル）を、室温で５００／５０／１のエタノール／水／濃ＨＣｌ（２６ｍｌ）中の化合物Ｆ（０．１３ｇ、０．２９ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を３時間還流加熱し、濾過して濾液を真空下に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）にとかし、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗い、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で再抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮して化合物Ｇ（０．６０ｇ、５２％）を固体としてえた。これを更なる精製なしに使用した。
Ｈ．Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕アセトアミド，２塩酸塩
４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を、室温でＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の化合物Ｇ（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）と無水酢酸（０．０２４ｍｌ、０．２５ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を１６時間攪拌し、１０％ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５０ｍｌ）で急冷し、室温で１５分間攪拌した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（１９／１／０．０１  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、適当なフラクションを真空下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）にとかし、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、ミルポア濾過し、凍結乾燥して例２２の化合物（０．０１８ｇ、３２％）を固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４０。
Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ2・２．０ＨＣｌ・１．１６ＣＨ3ＯＨの計算分析値
計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，５．８０；Ｎ，１２．７４．
実測値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１２．２２．
例  ２３
0004115529.tif 000056
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，３塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−５−オン
エチレンジアミン（２５ｍｌ）中の２−クロロニコチンアミド（４．０ｇ、２５．５ミリモル）の溶液を２４時間還流加熱した。この溶液に５ＮのＮａＯＨ（５．１ｍｌ、２５．５ミリモル）を加え、混合物を真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフ処理（シリカ、５−２０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）して化合物Ａ（３３９ｍｇ、８％）を淡黄色固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ）+２０５。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン
乾燥トルエン（１５ｍｌ）中の化合物Ａ（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキサン中１Ｍ、３．１ｍｌ、３．１ミリモル）を加えた。混合物を３６時間還流加温した。１２および２４時間に、追加のＤｉＢＡＨを加えた（それぞれの時間に３．１ｍｌ）。３６時間の終わりに、反応を室温に冷却し、メタノールで急冷した。粘稠なゲルが生成したが、これを１ＮのＨＣｌにとかした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を捨てた。水性層を５ＮのＮａＯＨで塩基性にし、１０％のｉＰｒＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して化合物Ｂ（７９ｍｇ、８７％）をえた。これを直接に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ）+１９１。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物Ｂ（７９ｍｇ、０．５３ミリモル）、１−ナフトン酸（１１５．５ｍｇ、０．６７ミリモル）、ＥＤＣ（１２８．４ｍｇ、０．６７ミリモル）、及びＨＯＢｔ（９０．５ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６７ミリモル）を加えた。３時間後に、反応をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌで洗った。有機層を１ＮのＨＣｌで洗い、捨てた。水性層を５ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍｌ）で抽出した。５層の有機層を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフ処理（シリカ、０−５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）して化合物Ｃ（９６ｍｇ、６０％）を淡褐色油としてえた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ）+３４５。
Ｄ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン、３塩酸塩
ジクロロエタン（０．５ｍｌ）と酢酸（０．２５ｍｌ）中の化合物Ｃ（３０ｍｇ、０．１０ミリモル）と４−ホルミルイミダゾール（１４．５ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２９．７ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１２時間および８０℃で１２時間攪拌した。追加部分の４−ホルミルイミダゾール（１４．５ｍｇ、０．５０ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、反応を更に２４時間８０℃に加温した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈し、ＮＨ4ＯＨ（濃、２ｍｌ）を加えた。３時間の攪拌後に、ＮａＨＣＯ3（飽和、３ｍｌ）を更なるＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）と共に加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を集めてＮＨ4Ｃｌ（飽和、５ｍｌ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗物質をメタノール（２ｍｌ）で希釈し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍカラム、溶媒Ａ；１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2ＯＷ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2ＯＷ／０．１％ＴＦＡ、勾配：Ａ中０−１００％Ｂ、６０分にわたり２５ｍｌ／分の速度、２２０ｎｍでモニタ）によって精製した。生成物を含むフラクションを集め、１ＮのＨＣｌにとかし、凍結乾燥し、水にとかし、再び凍結乾燥して、例２３の化合物をふわふわした白色固体としてえた（４ｍｇ、８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．８７（ｄ，Ｊ1＝１．３，０．５Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ1＝１．３，０．５Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ1＝１．７，Ｊ2＝５．６，０．５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ1＝６．８，０．５Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，２．５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ1＝１．３，０．５Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ1＝１．７，Ｊ2＝７．３，０．５Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ1＝１．３，Ｊ2＝７．６，０．５Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ1＝１．３，Ｊ2＝７．１，０．５Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ1＝５．６，Ｊ2＝７．３，０．５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ1＝７．３，０．５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ1＝５．６，Ｊ2＝７．７，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ1＝１．３，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ1＝１．３，１Ｈ），４．３９−４．５７（ｍ，１．５Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１．５Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８４．
例  ２４
0004115529.tif 000057
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．２Ｈ−３，１−ナフトキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
アルゴン下に、７０ｍｌのアセトニトリル中の２５ｇ（１０．７ミリモル）の８０％２−アミノ−３−ナフトン酸と２．５ｇ（８．５ミリモル）のホスゲンとの氷浴スラリに、０．３５ｍｌ（２５ミリモル）のトリエチルアミンを滴下状に加えた。冷却浴を室温に加温しながら攪拌を続け、次いで室温に一夜おいた。生成懸濁液に次いで２ｍｌのメタノールを加え、更に１時間攪拌を続けた。固体の濾過により２．５ｇ（１００％と想定）の粗化合物Ａを淡褐色粉末として得た。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−ナフト（２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，２塩酸塩
例２４の化合物を、次の多工程系列によって、化合物Ａから無定形灰白色固体として製造した：例１の化合物Ａ、１０時間還流させて；例２の化合物Ｂ、ただしＴＨＦを溶媒として使用し、生成物：ボラン錯体を水性ＨＣｌを還流させながら分解した；例２の化合物Ｃ、ただしクラマトグラフを５０％エチルアセテート・ヘキサンを用いて行った；例１の化合物Ｄ、生成物を予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ（３０×２５０ｍｍ）カラム、勾配溶離４０〜１００％溶媒Ｂ（Ａ；１０％メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％水：メタノール＋０．１％ＴＦＡ）、およびＨＣｌ−ＭｅＯＨによる処理によってＨＣｌ塩への転化。
Ｃ28Ｈ24Ｎ4Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．３９．
実測値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，５．４６；Ｎ，１１．３１．
例  ２５
0004115529.tif 000058
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−８−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
ナトリウム  トリアセトキシボロハイドライド（０．９１ｇ、４．３ミリモル）を、例２２の化合物Ｅ（０．５０ｇ、１．４３ミリモル）、４−ホルミルイミダゾール（０．４１ｇ、４．３ミリモル）、及びＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中ＡｃＯＨ（４ｍｌ）の溶液に加えた。１５時間攪拌後に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を１９／１  ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨで溶離するシリカゲルカラム上で精製して例２５の化合物（０．５２ｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。（例２５はまた例２２の化合物Ｆでもある。）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２８。
例  ２６
0004115529.tif 000059
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−８−アミノ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
１６％水性ＴｉＣｌ3（２ｍｌ）をＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（２ｍｌ、１：１）中の例２５の化合物（０．１０ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に加えた。１５分間の攪拌後に、反応を１ＮのＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ3で塩基性にし、３０分間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９／１）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して０．９２ｇ（７３％）の例２６の化合物を得た。この物質の２０ｍｇの試料をエーテル（２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。淡黄色の固体が生成したが、これをエーテルで数回粉砕し、真空下で乾燥して例２６の化合物（２３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（例２６はまた例２２の化合物Ｇである。）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９８。
例  ２７
0004115529.tif 000060
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕ベンズアミド，２塩酸塩
ベンジルクロリド（０．０１６ｇ、０．０１３ｍｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｇ、０．０１６ｍｌ）中の例２６の化合物の溶液に０℃において加えた。２時間攪拌後に、混合物をＮａＨＣＯ3（２ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×２０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ3Ｃｌ／ＣＨ3ＯＨ（９／１）で溶離するシリカフラッシュカラム上で精製した。生成物をエーテル（２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。淡黄色油を生成したが、これをエーテルで数回粉砕し、真空下に乾燥して例２７の化合物を淡黄色固体（０．０１５ｇ、２８％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０２。
ＩＲ：（ＫＢｒ）：３４３４，２９３０，１６１１，１５０８，１４２４，１２６３ｃｍ-1．
例  ２８
0004115529.tif 000061
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサナミド，２塩酸塩
例２８の化合物を、例２７について述べたように、例２６およびシクロヘキサンカーボニルクロリドとから製造した。粗生成物をＨＣｌ／エーテルで直接に処理した。生成する黄色固体をエーテルで数回粉砕し、真空下に乾燥して例２８の化合物を９０％の収率で黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０８．
ＩＲ：（ＫＢｒ）：３４３４，２９３０，１６１１，１５０８，１４２４，１２６３ｃｍ-1．
例  ２９
0004115529.tif 000062
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−（Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔１−オキソ−２−（１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
３ｍｌのＴＨＦ中２５０ｍｇ（０．６８ミリモル）のＮ−トリフェニルメチル−４−イミダゾール酢酸と９４μｌ（０．６８ミリモル）のトリエチルアミンとの溶液に、−３０℃でアルゴン下に９７μｌ（０．７５ミリモル）のイソブチルクロロホーメートを滴下状に加えた。攪拌を１０分間続け、１ｍｌのＴＨＦ中の例４の化合物Ａの２５３ｍｇ（１．０２ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温に加温しながら７時間攪拌し、エチルアセテートで希釈した。溶液を塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。生成油をフラッシュクロマトグラフ処理（シリカゲル、７５％エチルアセテート：ヘキサン）にかけて、１９５ｍｇ（０．３３ミリモル、４８％）の化合物Ａを白色泡状固体として得た。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下の１ｍｌのＴＨＦ中の化合物Ａの１００ｍｇ（０．１７ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのボランの１ｍｌ（１ミリモル）を加えた。初期の発泡が静まった後に、混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、溶液を６０℃で１時間加熱し、蒸発乾固した。残渣を水で希釈し、溶液をエチルアセテートで２回洗い、４０％ＫＯＨ・水の液滴添加によりアルカリ性にし、そしてメチレンクロリド（３×）で抽出した。集めたメチレンクロリド抽出物を塩水（２×）で使い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を除いて３９ｍｇの粘稠油を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフ処理（シリカゲル、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ  ８０：２０：２）にかけて１６ｍｇ（０．０６６ミリモル、４０％）の化合物を油としてえた。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
化合物Ｃを、例２３の化合物Ｃについて述べたように、１８時間攪拌しながら、化合物Ｂ（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）から製造した。混合物を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、１０％メタノール：クロロホルム）にかけて３３ｍｇの物質を得た。これをＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ（３０×２５０ｍｍ）カラム上で予備ＨＰＬＣにかけた。３０〜１００％溶媒Ｂからの勾配溶離（Ａ：１０％メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％水：メタノール＋０．１％ＴＦＡ）により透明なガラス残渣をえた。これをＨＣｌ−ＭｅＯＨでの処理によってＨＣｌ塩に転化して２０ｍｇ（０．０４ミリモル、３６％）の例２９の化合物を固体フォームとして得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９７。
Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．８９；Ｎ，１１．２８．
実測値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．１２．
例  ３０
0004115529.tif 000063
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンソジアゼピン
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．１ｇ、２８ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の例１２の化合物Ｂ（５．２ｇ、２３ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２時間室温で攪拌し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカ、エチルアセテート）によって精製して化合物Ａ（５．７ｇ、９１％）を油として得た。  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３２５。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
次の３工程法によって、化合物Ａから実施例３０の化合物を製造した：例２９の化合物Ａ；例２９の化合物Ｂ、４時間還流し、メタノールの液滴状添加によって過剰のボランを急冷する；例３の化合物Ｂ、室温で２時間攪拌し、シリカ上で１０％メタノール／クロロホルムにより次いで予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ（３０×２５０ｍｍ））によりフラッシュクロマトグラフ処理；４０〜１００％溶媒Ｂからの勾配溶離（Ａ：１０％メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％水：メタノール＋０．１％ＴＦＡ）；透明ガラス状残渣をＨＣｌ−ＭｅＯＨによる処理によってＨＣｌ塩に転化して例３０の化合物を泡状の固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７３。
Ｃ31Ｈ28Ｎ4Ｏ・２．１５ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．８５．
実測値：Ｃ，６５．５６；Ｈ，５．２６；Ｎ，９．４０．
例  ３１
0004115529.tif 000064
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
次の方法により（例１１の化合物Ｂで述べたように製造した）７−ブロモ−１，４−ベンゾジアゼピンから例３１の化合物を製造した：
例４の化合物Ａ；例２９の化合物Ａ、２時間攪拌しエチルアセテート中でクロマトグラフ処理；例２９の化合物Ｂ、３時間還流させてボラン還元、６０℃で２時間ＨＣｌ処理、及びクロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨ（９０：１０：１）によるクロマトグラフ処理；例２３の化合物Ｃ、２０％メタノール：クロロホルムを使用するシリカゲルクロマトグラフ処理、および４０−１００％Ｂ勾配を使用する予備ＨＰＬＣ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
Ｃ25Ｈ23Ｎ4ＯＢｒ・２ＨＣｌ・０．３５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．７９．
実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，４．５３；Ｎ，１０．００．
例  ３２
0004115529.tif 000065
１−〔〔１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
Ａ．１−〔〔１−（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例１２の化合物の１５０ｍｇ（０．３３ミリモル）と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの１４４ｍｇ（０．６６ミリモル）と、メチレンクロリド２ｍｌ中のジメチルアミノピリジンの５ｍｇとの溶液をアルゴン下に一夜攪拌した。この混合物を検査なしにフラッシュクロマトグラフ処理（シリカゲル、５０％エチルアセテート−ヘキサン）にかけて１４２ｍｇ（０．２５ミリモル、７７％）の化合物Ａを白色泡状固体として得た。
Ｂ．１−〔〔１−（２−（Ｎ−フタルイミドエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
０．５ｇ（２．６ミリモル）のＮ−ヒドロキシエチル−フタルイミドと、メチレンクロリド５ｍｌ中の３１５μｌ（３．９ミリモル）との、アルゴン下の、氷冷溶液に、メチレンクロリド５ｍｌ中の無水トリフリン酸の５２７μｌ（３．１ミリモル）の溶液を滴下状に加えた。攪拌を冷却しながら０．５時間つづけ、室温で１時間つづけた。嵩高な沈殿をえた。反応を水の添加によって加水分解し、１０分間攪拌した。有機層を５％  ＮａＨＳＯ4および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を除いて６１５ｍｇ（１．９ミリモル、７３％）のトリフレートを白色固体として得た。４４ｍｇ（０．０３ミリモル）のこのトリフレートと７５ｍｇ（０．１３ミリモル）の化合物Ａとのメチレンクロリド１．５ｍｌ中の溶液をアルゴン下に一夜攪拌した。この混合物を検査なしにフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、エチルアセテート次いで１０％メタノール・クロロホルム）にかけて４１ｍｇ（０．０６５ミリモル、５０％）の化合物を白色泡状固体としてえた。
Ｃ．１−〔〔１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
メタノール０．５ｍｌ中の、化合物Ｃの６０ｍｇ（０．０９５ミリモル）とヒドラジン１００μｌとの溶液を、アルゴン下に一夜攪拌した。生成沈殿を濾過により除き、無色透明濾液をＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ（３０×２５０ｍｍ）カラム上の予備ＨＰＬＣにかけた。２５−１００％溶媒Ｂからの勾配溶離（Ａ：１０％メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％水：メタノール＋０．１％ＴＦＡ）により白色固体を得た。これをＨＣｌ−ＭｅＯＨによる処理によってＨＣｌ塩に転化して１１ｍｇ（０．１８ミリモル、１９％）の例３２の化合物を無定形淡黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０２。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ローテマー／コンホーマーの混合物として）：ｄ３．００（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２２−８．０５（１３Ｈ，ｍ），９．１２  ａｎｄ  ９．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：７６４ｃｍ-1，７８１，１１４４，１４８７，１５１０，１６０９，２９２４，３４１８．
例  ３３
0004115529.tif 000066
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，フェニルメチルエステル
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．５ｇ、２１ミリモル）を、１：１メチレンクロリド／ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）の例３０の化合物Ａ（４．６ｇ、１４ミリモル）と４−ホルミルイミダゾール（２．７ｇ、２８ミリモル）の溶液に室温で加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下に濃縮した。残渣をメチレンクロリド（１００ｍｌ）と１／１１ＮのＮａＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１００ｍｌ）にとかし、混合物を室温で１６時間攪拌した。有機層を分離し、水性層をメチレンクロリド（３×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフによって精製し（１９／１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）、化合物Ａ（５．７ｇ、１００％）を固体としてえた。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４０５。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ジオキサン中の無水ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍｌ、８０ミリモル）を化合物Ａ（２．０ｇ、５．０ミリモル）に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、真空下に濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）にとかし１ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。溶液をメチレンクロリド（４×７５ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮して化合物（１．４５ｇ  ９７％）を固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３０５。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，フェニルメチルエステル
Ｐ−ニトロフェニルベンジルカーボネート（０．０４ｇ、０．１６ミリモル）をＤＭＦ中の化合物Ｂ（０．２Ｍ、１．０ｍｌ、０．１６ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、エチルアセテート（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ（５０ｍｌ）で洗った。水性層をエチルアセテート（２×５０ｍｌ）で再抽出した。有機フラクションを集め、１０％ＬｉＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（１９／１／０．０５  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）によって精製して例３３の化合物（０．０７ｇ、９３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３９。
Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ2・０．０５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，７２．５２；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．５３．
実測値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，５．８５；Ｎ，１２．４７．
例  ３４
0004115529.tif 000067
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−〔２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨＯＡｔ（０．０１４ｇ、０．１０ミリモル）の溶液をｏ−トリフルオロメトキシ安息香酸（０．０２１ｇ、０．１０ミリモル）に室温で加えた。例３３の化合物Ｂ（０．２Ｍ、０．５０ｍｌ、０．１６ミリモル）とジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．０１３ｍｌ、０．１０ミリモル、１．０当量）のＤＭＦ溶液を混合物に加え、これを室温で１６時間攪拌した。混合物を、次のプロトコールを使用する固層抽出カードリッジ上のイオン交換クロマトグラフによって精製した。
１）１０ｍｌのＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2によるバリアン固相抽出カラム（１．５ｇ、ＳＣＸカチオン交換の調整、
２）系を加圧するために１０ｍｌ注射針を使用してカラムに混合物をのせる、
３）３×７．５ｍｌ  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）によりカラムを洗う、
４）１×７．５ｍｌのＭｅＯＨ中０．０１Ｎアンモニアによりカラムを洗う、
５）ＭｅＯＨ中１．０Ｎアンモニア  ７．５ｍｌでカラムを溶離し、タレッド受管に集める。
生成物を含む溶液をＳａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ上で濃縮する（約２ｍｍＨｇで２０時間）。残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）にとかし、凍結乾燥して例３４の化合物（０．４２ｇ、８５％）を白色凍結乾燥物として得る。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９３。
Ｃ27Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｆ3・０．６８Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，４．８６；Ｎ，１１．２９．
実測値：Ｃ，６４．２４；Ｈ，４．８３；Ｎ，１１．４０．
例  ３５
0004115529.tif 000068
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ，７−ジフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，２塩酸塩
Ａ．７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド
１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．９４ｍｇ（０．５５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−フェニルカーバミルクロリドの溶液を、３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2と２．５ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨ中の例１２の化合物Ｂの１１５ｍｇ（０．５ミリモル）の攪拌混合物に０℃において３分間にわたって加えた。１．５時間後に、反応をＣＨ2Ｃｌ2と水で希釈し、分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、集めた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１７７ｍｇ（９９％）の化合物Ａをガラス状残渣としてえた。
Ｂ．１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ，７−ジフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，２塩酸塩
例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから例３５の化合物を製造した。クロマトグラフ処理（シリカ、７％メタノール、０．５％水酸化アンモニウム、９３％メチレンクロリド）、次いで塩酸塩への転化によって、例３５の化合物を粉末として得た。  ｍｐ  ９７−１０２℃。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３８+。
Ｃ27Ｈ27Ｎ5Ｏ・１．２ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ4Ｈ10Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６５．５１；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．６４；Ｃｌ，８．２９．
実測値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．９８；Ｎ，１３．５０；Ｃｌ，８．４２．
例  ３６
0004115529.tif 000069
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニル−カルボニル）−７−（１−ピペリジニイルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニイルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
１０ｍｌのクロロ硫酸中の例１の化合物Ａ（４００ｍｇ、２．３ミリモル）の攪拌溶液を１００℃で６時間加熱した。この溶液を氷水にあけた。水性懸濁液をエチルアセテートで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し濾過した。濾液を０℃でピリジン（０．２ｍｌ）と混合した。反応を３０分間進行させた。生成溶液を１０％ＨＣｌ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して化合物Ａを白色固体（２５０ｍｇ、３４％）として得た。（Ｍ−Ｈ）-３２２。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニイルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
グリム中のＬＡＨ（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の攪拌懸濁液に、化合物を滴下状に加えた（１８５ｍｇ、０．５７ミリモル）。添加の完了後に、混合物をアルゴン下に４時間８０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、エチルアセテー卜（２０ｍｌ）とＮＨ4ＯＨ（０．３ｍｌ）溶液を順次に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。生成懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して化合物Ｂを油（９０ｍｇ、５３％）として得た。（Ｍ−Ｈ）-２９５。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−（１−ピペリジニイルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
例２の化合物Ｃの２工程法、次いで例１の化合物Ｄを使用して、化合物Ｂから例３６の化合物を製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３０+。
Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ・１．１ＨＣｌ・０．２トルエン・０．５Ｃ4Ｈ10Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，６．２７；Ｎ，１１．２０；Ｓ，５．１３；Ｃｌ，６．２３．
実測値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．１８；Ｓ，５．２３；Ｃｌ，６．２９．
例  ３７
0004115529.tif 000070
２，３，４，６−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イルメチル）−４（１−ナフタレニルカーボニル）−７−ブロモ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
トリフェニルメチルクロリド（６．８３ミリモル、１．９ｇ）を、例１１の化合物（６．８３ミリモル、３．１５ｇ）とトリエチルアミン（３４ミリモル、４．７ｍｌ）とのアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液に加え、反応を２時間攪拌した。生成する均一黄色溶液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフによって精製して３．９ｇ（８１％）の化合物Ａを白色固体としてえた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+７０３。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカーボニル）−７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
脱気したＴＨＦ（３ｍｌ）中の、化合物Ａ（０．２８ミリモル、２００ｍｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（１．４ミリモル、５２０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４０ｍｇ、０．０３４ミリモル）の混合物を７５℃に１８時間加熱した。反応を室温に冷却し、３０ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、２．０ｍｌのＴＦＡで処理した。混合物を１２時間攪拌し、濃縮し、予備ＨＰＬＣで精製し、ＨＣｌ塩に転化して４６ｍｇ（２工程で３０％）の例３７の化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６０+。
Ｃ29Ｈ25Ｎ5Ｏ・３．０９ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．２４．
実測値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，５．０９；Ｎ，１２．１６．
例  ３８
0004115529.tif 000071
７−（２−フラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３７の化合物Ｂについて述べたように、例３７の化合物Ａと２−（トリブチルスタニル）フランとから、例３８の化合物を１１％収率で緑色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４４９+。
例  ３９
0004115529.tif 000072
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−（２−チエニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３９の化合物を、例３７の化合物Ｂについて述べたように、例３７の化合物Ａと２−（トリブチルスタニル）チオフェンとから、１０％収率で緑色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８５。
例  ４０
0004115529.tif 000073
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
無水トリフルオロ酢酸を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−ブロモ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例１１で述べたように製造、０．２６ミリモル、１００ｍｇ）とＮＥｔ3（１．０４ミリモル、１５０ｍｌ）との溶液に加え、均一な無色溶液を室温で１時間保った。反応を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラムに通して（勾配溶離：３０％エチルアセテート／ヘキサンから正味のエチルアセテート）羽毛状白色固体を単離し、これを更なる精製なしに次の工程にとった。この物質を４−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．５２ミリモル、１９０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）と共にトルエン（２．０ｍｌ）にとかし、溶液をアルゴンで１５分間パージした。均一な褐色溶液を１１５℃に２０時間加熱して黒色不均一溶液を得た。反応を濃縮し、ＭｅＯＨ／２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）（５ｍｌ：５ｍｌ）に再溶解して室温で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除き、反応を１０％イソプロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2と２Ｎ−ＮａＯＨ／飽和ＮａＣｌ（１：１、１０ｍｌ）との間で分配し、１０％イソプロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して短いシリカゲルカラム中を通して（９５：５：１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＴＥＡで溶離）、極性不純物を除いた。粗物質を１，２−ジクロロエタン：ＡｃＯＨ（１：１、合計２ｍｌ）にとり、４−ホルミルイミダゾール（６２ｍｇ、０．６５ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．７８ミリモル、１６５ｍｇ）で処理し、溶液を５５℃に２時間加熱した。反応を濃縮し、１０％イソプロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2と２Ｎ−ＮａＯＨ／飽和ＮａＣｌ（１：１、１０ｍｌ）との間で分配し、１０％イソプロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機相を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（５ｍｌ；０．５ｍｌ）にとかし、予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ：Ｒｔ＝１９−２１分；３０にわたる０−１００％バッファーＢによる勾配溶離；バッファーＡ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）；バッファーＢ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；２５ｍｌ／分）によって精製した。１Ｍ  ＨＣｌ（２×５ｍｌ）中で凍結乾燥することによってトリフルオロアセテート塩をＨＣｌ塩に転化して７５ｍｇ（４工程にわたって５０％収率）の例４０の化合物を輝黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６０。
例  ４１
0004115529.tif 000074
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．３−〔イミダゾール−２−イル〕−プロペン酸，エチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０ｍｌ）中のナトリウムハイドライド（１．８６ｇ、４５．８ミリモル、鉱油中６０％分散液、ＴＨＦで予備洗浄しＮ2上で乾燥）の冷却（０℃）溶液に、ＤＭＥ（１０ｍｌ）にとかしたトリエチルホスホノアセテート（１２ｇ、５４．１ミリモル）を１５分にわたって滴下状に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで２０ｍｌのＤＭＥ中の２−イミダゾールアセトアルデヒド（４ｇ、４１．６ミリモル）を加えた。溶液を攪拌し１５分間還流加熱し、次いで６０℃で１時間冷却した。冷却の際に、溶液を１／２容量に濃縮し、濾過した。固体をメタノール／エチルアセテート／ヘキサンから再結晶して５．１ｇ（７４％）の化合物Ａを白色結晶固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１６７+。
Ｂ．３−〔イミダゾール−２−イル〕プロパン酸，エチルエステル
絶対エタノール（１００ｍｌ、溶解のために加熱）中の化合物Ａ（４．０１ｇ、２４．２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を使用して室温で１６時間水素化した。真空下でのＨ2の除去の後に、触媒をセライト床を通す濾過によって除いた。濾液を真空下に濃縮して４．０ｇ（１００％）の化合物Ｂを白色結晶固体として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１６９+。
Ｃ．３−〔Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−イル〕プロパン酸，エチルエステル
化合物Ｂを、例６の化合物Ａについて述べたように、化合物Ａから、溶媒としてメチレンクロリド及び塩基としてトリエチルアミンを使用して、製造した。水性検査の後に、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶して化合物Ｂを白色微結晶固体として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１１+。
Ｄ．３−〔Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−イル〕プロパノール−１
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物Ｃ（０．８０ｇ、１．９５ミリモル）の溶液をアルゴン下に０℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド（２ｍｌ、２ミリモル）の１Ｍ溶液を攪拌しながら滴下状に加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。水（２ｍｌ）を徐々に加え、溶液を濃縮した。水（４０ｍｌ）とエチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、層を分離した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理した（フラッシュシリカ、１０：１  メチレンクロリド：メタノール）。生成物を含むフラクションを集めて濃縮し、６８０ｍｇ（９５％）の化合物Ｄを白色結晶固体として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｅ．３−〔Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−イル〕−プロパナール
２ｍｌメチレンクロリド中のオキザリルクロリド（０．３ｍｌ、０．６ミリモル）の溶液をアルゴン下に−６３℃に冷却した。メチレンクロリド（０．５ｍｌ）中のＤＭＳＯ4（０．０５６ｍｌ、０．８ミリモル）を１０分にわたって加え、次いでメチレンクロリド中の化合物Ｄ（１４７ｍｇ、０．４ミリモル）を１５分にわたって加え、反応温度を−５０℃以下に保った。生成する透明溶液を５０分間−６３℃で攪拌した。メチレンクロリド（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ミリモル）の溶液を１５分にわたって加え、溶液を−５０℃以下に保った。混合物を１５分間攪拌し、次いで１Ｍの硫酸水素カリウム（４．５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びエチルエーテル（６０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水性層を半飽和水性重炭酸ナトリウムを使用して塩基性にし、エチルアセテート（３×３０ｍｌ）で洗った。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１４６ｍｇ（＞９９％）の化合物Ｅを帯黄色ガムとして得た。
Ｆ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の例１２の化合物Ｂ（３．５ｇ、１５．６３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７３ｍｌ、１５．６３ミリモル）の溶液を一度に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＥＤＣ（３．０ｇ、１５．６３ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．１ｇ、１５．６３ミリモル）及び１−ナフトン酸（２．４２ｇ、１４．０６ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を４時間攪拌し、水（２００ｍｌ）にあけ、生成物をエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めたエチルアセテート層を水（３×２００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮してクロマトグラフ処理した（シリカゲル、５０％エチルアセテート／ヘキサン）。所望の化合物を含むフラクションを集め、濃縮して化合物Ａを透明油（４．４ｇ、９３％）として得た。  （Ｍ＋Ｈ）+３７９+。
Ｇ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔３−（１−トリフェニメチル−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｅ（１０９ｍｇ、０．２９ミリモル）と化合物Ｆ（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）にとかした。酢酸（０．１ｍｌ）を加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８４ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）を加え、混合物を濃縮し、エチルアセテート（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフ処理した（シリカゲル、４０％エチルアセテート／ヘキサン）。所望の化合物を含むフラクションを集めて濃縮して化合物Ｇを透明ガラス物質（１００ｍｇ、４７％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+７２９+。
Ｈ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
メチレンクロリド（７ｍｌ）、ＴＦＡ（７ｍｌ）、及びトリエチルシラン（０．３６ｍｇ、０．５０ｍｌ、０．３１ミリモル）中の化合物Ｇ（７０ｍｇ、０．０９６ミリモル）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をメチレンクロリド（６０ｍｌ）にとかし、濃縮した。この方法を５回くりかえして、粗生成物を白色粘稠固体として定量的収率でえた。この粗固体を予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、３０×２５０ｍｍ；溶媒Ａ、９０％水中、１０％メタノール中０．１％ＴＦＡ、；溶媒Ｂ、１０％水、９０％メタノール中０．１％ＴＦＡ；６０分で２０−１００％Ｂ、フローレート２５ｍｌ／分）によって精製した。所望の生成物を含むフラクションを集めて濃縮し、凍結乾燥した。この凍結乾燥物をメタノール（０．５ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌにとかした。この混合物を濃縮し、凍結乾燥した。この方法をくりかえして例４１の化合物を白色固体（１５ｍｇ、２８％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８７+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．０５−７．００（１６Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ），３．０６（１Ｈ，ｔ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｑ），２．０４（１Ｈ，ｑ）．
例  ４２
0004115529.tif 000075
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例４２の化合物を、次の方法を使用して、（例１１の化合物Ｂで述べたように製造した）７−ブロモ−１，４−ベンゾジアゼピンから白色固体として製造した：例４の化合物Ａ；例４の化合物Ｂ；例４の化合物Ｃ；例１の化合物Ｄ、溶媒としてメチレンクロリドを使用、予備ＨＰＬＣによる精製（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ；０−１００％  バッファーを４５分間使用する勾配溶離；バッファーＡ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）；バッファーＢ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（９０：１０：１）；２５ｍｌ／分；そして１Ｍ・ＨＣｌからの凍結乾燥によるＨＣｌ塩への転化。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４６２．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ  ２Ｈ），５．３０（ｂｒ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−８．１５（ｍ，１１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．
例  ４３
0004115529.tif 000076
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例４３の化合物を、例４２について述べたように、例２の化合物Ｂから灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４５９．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．４０−３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．４（ｂｒ．，２Ｈ），４．７（ｂｒ．，２Ｈ），５．２０（ｂｒ．，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００−８．１５（ｍ，１６Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
例  ４４
0004115529.tif 000077
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４４の化合物を、例４２について述べたように、例１２の化合物Ｂから灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４５９．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．４０−３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．４（ｂｒ，２Ｈ），４．７（ｂｒ，２Ｈ），５．２０（ｂｒ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００−８．１５（ｍ，１６Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
例  ４５
0004115529.tif 000078
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ビス（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例４５の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、溶媒としてのメチレンクロリド、４．３当量の４−ホルミルイミダゾール、４．３当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを４時間攪拌しながら、例１２の化合物から灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）３８５．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．９（ｂｒ，４Ｈ），７．２−８．０（ｍ，１０Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
例  ４６
0004115529.tif 000079
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
リチウムアルミニウムハイドライド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍｌ、１５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の例１２の懸濁法（０．２５ｇ、０．５５ミリモル）に加えた。懸濁液を５時間還流し、０℃に冷却し、２０％水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とＨ2Ｏ（５ｍｌ）を加えた。混合物をＮａＣｌで飽和し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて固体を得た。これをＭｅＯＨ／ＴＦＡ（１０：１）にとかし、予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ；０〜１００％バッファＢによる４５分間にわたる勾配溶離；バッファーＡ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）；バッファーＢ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（９０：１０：０．１）：２５ｍｌ／分）によって精製して例４６の化合物（５０ｍｇ）を灰白固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４４５。
Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６８．９０；Ｈ，５．９０；Ｎ，１０．７１．
実測値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．４３．
例  ４７
0004115529.tif 000080
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例４７の化合物を、次の方法によって、６−ヒドロキシ無水イサトン酸から灰白色固体として製造した：例１の化合物Ａ、を１８時間還流させ、沈殿を水で洗浄；室温で１２時間Ｋ2ＣＯ3の存在下にＤＭＦ中の１．３当量の沃化メチルと攪拌することによってメチルエーテルを製造；例１の化合物Ｂ、２０％ＮａＯＨ及び水で急冷、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出；例２の化合物Ｃをクロマトグラフ処理なしに用いる；例１の化合物Ｄ、メチレンクロリドを使用、５時間攪拌、そして塩酸塩の製造の前にフラッシュクロマトグラフによって精製（９４．５：５：０．５、ＣＨ2Ｃｌ2ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）。
Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ・０．６１Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．２９．
実測値：Ｃ，６０．５１；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．１４．
例  ４８
0004115529.tif 000081
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸，２塩酸塩
ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．２２ｍｌ、０．５５ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の−７８℃の例１１（０．１２ｇ、０．２６ミリモル）の溶液に加えた。生成する褐色溶液を−７８℃に４分間攪拌し、ＣＯ2で２０分間パージし、酢酸／水（２：１、２ｍｌ）で急冷した。溶媒を蒸発し、残渣をメチレンクロリドにとかし、溶液を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発した。残渣を予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ；０〜１００％バッファーによる４５分にわたる勾配溶離；バッファーＡ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）；バッファーＢ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；２５ｍｌ／分）によって精製し、そして生成物を１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）からの凍結乾燥によってＨＣｌ塩に転化して例４８の化合物（５０ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４２７。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．１９−８．２０（ｍ，１１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ４９
0004115529.tif 000082
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−シクロヘキシル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２．５塩酸塩
ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．４ｍｌ、３．５ミリモル）を、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の例１１（０．６８ｇ、１．４ミリモル）の溶液に加えた。生成する褐色溶液を−７８℃で５分間攪拌し、シクロヘキサノン（１．５ｍｌ、１４．４ミリモル）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）で急冷した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、蒸発した。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、１０％ＣＨ3ＯＨ、０．５％ＡｃＯＨ（ＣＨ2Ｃｌ2中）によって精製して粗アルコール（８０ｍｇ）ならびに２５％収率の例５０を得た。ＴＦＡ（３ｍｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の粗アルコール（４０ｍｇ）に−７８℃で加えた。生成する青色溶液を固体ＮａＢＨ4（０．７ｇ、１８．５ミリモル）で処理した。混合物を室温に加温し、ＮＨ4ＯＨ（１０ｍｌ）で急冷した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗った。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発して固体を得た。これを１ＭのＨＣｌからの凍結乾燥によってそのＨＣｌ塩に転化して、例４９の化合物を黄色固体（３０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４６５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．５０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），７．１９−８．１０（ｍ，１１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ５０
0004115529.tif 000083
７−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例５０の製造については例４９を参照のこと。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４３９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．５−２．４０（ｍ，９Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９−８．１０（ｍ，１１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ５１
0004115529.tif 000084
１−〔〔２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例５１の化合物を次の２工程法によって製造した。テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例１２は述べたように製造）を、１８時間攪拌しながら、例１の化合物Ｄについて述べたように、例２０の化合物Ｂで還元アルキル化した。検査なしに、混合物をフラッシュクロマトグラフ（シリカ、６０％エチルアセテート・ヘキサン）にかけて、ビス−Ｂｏｃ同族体を得た。例２０の化合物Ｃで述べたように脱保護および精製して例５１の化合物を灰白色粉末として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０２。
Ｃ32Ｈ31Ｎ5Ｏ・３ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．２９．
実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，６．０７；Ｎ，１１．２２．
例  ５２
0004115529.tif 000085
１−〔〔２−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例５１について述べたように、４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンと〔２−〔２−〔〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕アミノ〕メチルート〔（１，１−ジメチル）−エトキシカルボニル〕−イミダゾール−４−イル〕カルボキシアルデヒド（例２１参照）とから、例５２の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８８。
Ｃ31Ｈ29Ｎ5Ｏ・３ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．７３．
実測値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，５．６７；Ｎ，１１．７３．
例  ５３
0004115529.tif 000086
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−８−〔Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−メチル）アミノ〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０７９ｇ、０．３７ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の例２６（０．５０ｇ、０．１２ミリモル）、ベンズアルデヒド（０．４７ｇ、０．３７ミリモル）、及びＡｃＯＨ（１ｍｌ）の溶液に加えた。１６時間攪拌後に、反応をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（３ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＣｌ／エーテルで処理し、黄色固体を生成させ、これをエーテルで数間粉砕し、真空下に乾燥して例５３の化合物（０．４９ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５７９。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．０４−７．９（ｍ，２Ｈ），７．６−７．２（ｍ，１８Ｈ），７．０（ｓ，０．５Ｈ），５．８７（ｓ，０．５Ｈ），４．９５−４．８（ｍ，５Ｈ），４．５−４．１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ）．
例  ５４
0004115529.tif 000087
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−８−イル〕フェニルスルホンアミド，２塩酸塩
ベンゼンスルホンアミド（０．０２４ｇ、０．１３ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の例２６の化合物（０．５０ｇ、０．１２ミリモル）とトリエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１３ミリモル）との溶液に加えた。１６時間攪拌後に、反応をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×１２０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＣｌ／エーテルで処理し、黄色固体を生成させ、これをエーテルで数回粉砕し、真空下で乾燥して例５４の化合物（０．６４２ｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５３８。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．１−７．２３（ｍ，１３Ｈ），７．１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５５−３．９（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，２Ｈ）．
例  ５５
0004115529.tif 000088
Ｎ−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド，２塩酸塩
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、例４８の化合物（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｙＢＲＯＰ（０．２８ｇ、０．６ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ミリモル）、及びＤＩＥＡ（０．３ｇ、２．３ミリモル）の混合物を、５分間攪拌し、アニリン（１ｍｌ、１１ミリモル）を加え、生成する均一溶液を２日間攪拌した。ＤＭＦの除去後に、残渣を予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍ；Ｒｔ＝２２−２３分；４５分間にわたる０−１００％バッファーによる勾配溶離；バッファーＡ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）；バッファーＢ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；２５ｍｌ／分）により精製し、ＨＣｌ塩への転化を１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）からの凍結乾燥により達成して例５５の化合物（４４ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０２。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．１０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．１９−８．２０（ｍ，１６Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ５６
0004115529.tif 000089
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−３−メチルベンズアミド，２塩酸塩
例５６の化合物を、１６時間攪拌しながら、例２７で述べたように、ｍ−トルオイルクロリドと例２６の化合物とから製造した。粗生成物からＨＣｌ塩を直接に製造して例５６の化合物を９４％の収率で褐色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１６。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．１５−７．２（ｍ，１４Ｈ），６．８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１９−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２（ｍ，１．５Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．１−２．８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，３Ｈ）．
例  ５７
0004115529.tif 000090
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−４−メチルベンズアミド，２塩酸塩
例５７化合物を、例５６で述べたように、ｐ−トルオイルクロリドと例２６から製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１６。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．１５−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．７−７．２（ｍ，９Ｈ），６．７７（ｄ，．０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１２−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２（ｍ，１．５Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．１−２．８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，３Ｈ）．
例  ５８
0004115529.tif 000091
３−クロロ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル）ベンズアミド，２塩酸塩
例５８の化合物を、例５６で述べたように、３−クロロベンゾイルクロリドと例２６の化合物とから製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５３６。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．０５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．２（ｍ，１０Ｈ），６．８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５，９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６５−３．９（ｍ，４Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９（ｍ，１Ｈ）．
例  ５９
0004115529.tif 000092
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例１１の化合物（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．３３ミリモル）およびジメチルアミン（水中４０％、０．０４１ｍｌ）の酢酸中の攪拌懸濁液を、９０℃で１８時間攪拌した。混合物をエチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ3溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥して真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（３０％ＭｅＯＨ、６９％エチルアセテート及び１％ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、固体をえた。これをメタノールにとかした。エーテル中１ＮのＨＣｌを加え、溶媒を除去して例５９の化合物を黄色固体（３０ｍｇ、２３％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１８。
例  ６０
0004115529.tif 000093
７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の例３７の化合物Ａの溶液をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、０．０８ミリモル）を加え、溶液をアルゴンで２０分間脱気した。脱気した水（２ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、０．８ミリモル）を加え、次いで４−クロロベンゼンホウ酸（０．１７ｇ、１．１ミリモル）を加えた。生成溶液を１１０℃に１４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）にとかし、溶媒をＨＳｉＭｅ3（３当量）及びＴＦＡ（１０当量）で処理した。溶媒を蒸発し、残渣を予備ＨＰＬＣによって精製し、例４８について述べたようにＨＣｌ塩に転化して例６０（４０ｍｇ、４０％）を灰色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ），ｄ２．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１５−８．１０（ｍ，１３Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１９Ｈ）．
例  ６１
0004115529.tif 000094
７−（３−アミノフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
化合物６１を、例６０について述べたように、例３７の化合物Ａと３−アミノベンゼンホウ酸（０．１７ｇ、１．１ミリモル）とから４５％収率で灰色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７４。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ），ｄ２．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１５−８．１０（ｍ，１３Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ６２
0004115529.tif 000095
１−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド，３塩酸塩
例２６の化合物（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＤＣ（０．０７１、０．３７ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．０５１ｇ、０．３７ミリモル）及び１−メチル−２−ピロールカルボン酸（０．０４６ｇ、０．３７ミリモル）の溶液に加えた。１６時間攪拌後に、混合物をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×２０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3で、次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１９／１）で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。生成物をＨＣｌ／エーテルで処理して黄色固体を得た。これを数回エーテルで粉砕し、真空下に乾燥して例６２の化合物（０．００７ｇ、１１％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０５。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ），８．０７−７．９（ｍ，２．５Ｈ），７．７２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０（ｍ，０．５Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１５−６．１（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５−４．９（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０），３．４３−３．３（ｍ，２．５Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，１Ｈ）．
例  ６３
0004115529.tif 000096
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−３−フランカルボキシアミド，２塩酸塩
例６３の化合物を、例６２について述べたように、例２６の化合物と３−フロン酸とから黄色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９２。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），８．１３−７．３８（ｍ，９Ｈ），７．３８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２５（０．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０−４．９（ｍ，２Ｈ），４．６６−３．９１（ｍ，３．５Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ）．
例  ６４
0004115529.tif 000097
７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
化合物６４を、例６０について述べたように、例３７の化合物Ａと３−クロロベンゼンホウ酸（０．１７ｇ、１．１ミリモル）とから５５％収率で灰色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）ｄ２．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１５−８．１０（ｍ，１３Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ６５
0004115529.tif 000098
２−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕ベンズアミド，２塩酸塩
例６５の化合物を、例５６について述べたように、ｏ−トルオイルクロリドと例２６の化合物から２３％収率で淡黄色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１６。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．０５−７．２（ｍ，１３．５Ｈ），７．１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１−４．９（ｍ，２Ｈ），４．７−３．９（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．８−２．９（ｍ，１Ｈ），２．５−２．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）．
例  ６６
0004115529.tif 000099
Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ，１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕尿素，２塩酸塩
フェニルイソシアネート（０．０１６ｍｌ、０．１５ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の例２６の化合物（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）とトリエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１５ミリモル）の溶液に加えた。１６時間の攪拌後に、反応をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×２０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を（１９／１）ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨを用いるシリカゲル溶離により精製した。適切なフラクションを濃縮し、残渣をＨＣｌ／エーテルで処理した。固体をエーテルで数回粉砕し、真空下に乾燥して例６６の化合物（０．０１８ｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１７。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），８．０７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．２（ｍ，１１．５Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１−４．９（ｍ，１Ｈ），４．６９−３．９（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ）．
例  ６７
0004115529.tif 000100
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例６７の化合物を、例３７の化合物Ｂについて述べたように、例３７の化合物Ａと３−（トリブチルスタニル）ピリジンから、８％収率で黄色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６０。
例  ６８
0004115529.tif 000101
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−９−メトキシ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン，２塩酸塩
例６８の化合物を、次の多工程系列で述べたように、８−メトキシイサトン酸無水物とグリシンエチルエステル塩酸塩とから、淡黄色固体として製造した：例１の化合物Ａ：ＴＨＦ中の５当量のボラン−ＴＨＦをもつジオンの溶液を２０時間還流することによって還元を達成；０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌで酸性化し、１００℃で３０分間加熱し、５ＮのＮａＯＨで中和し、次いでメチレンクロリドで抽出する；例２の化合物Ｃ；例１の化合物Ｄ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１３。
ＩＲ：（ＫＢｒ）：−２９２６，２８３７，１７３２，１６３０，１５８０，１４７４，１２５２，１０７８，８０４，７８１ｃｍ-1．
例  ６９
0004115529.tif 000102
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，３塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ブロモ−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−５−オン
酢酸（１０ｍｌ）中の例２３の化合物Ａ（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、臭素（３２μｌ、０．６１ミリモル）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、その後に別の当量の臭素（３２μｌ）を加え、反応を完成させた。更に３０分後に、反応を３０ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、５ＮのＮａＯＨでｐＨ７に中和した。混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で抽出し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濃縮して化合物Ａを固体（１１６ｍｇ、７９％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ）+２８３。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−５−オン
無水ＤＭＥ（０．６ｍｌ）及び無水ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の化合物Ａ（２７ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｈＢ（ＯＨ）2（３４ｍｇ、０．２８ミリモル）、及びＫ3ＰＯ4（５９ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を、Ｎ2流で１時間曝気することによって脱気した。この溶液に、再結晶したＰｄ（ＰＰｈ3）4を加え、溶液を６５℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）で希釈した。この溶液を１０％ＬｉＣｌで抽出し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）で一度逆抽出した。有機層を集め、１ＮのＨＣｌで洗った。有機層を捨て、水性層を５ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍｌ）で抽出した。これらの有機層を１０％ＬｉＣｌでもう一度洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して化合物Ｂを白色固体（１８ｍｇ、７０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ）+２８１。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン
化合物Ｃを、６０時間還流させながら、例２３の化合物Ｂについて述べたように製造した。粗物質をクロマトグラフ処理して（フラッシュシリカ、２３０−４００メッシュ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）、化合物Ｃを白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ）+２６７。
Ｄ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，３塩酸塩
例６９の化合物を、例２３の化合物Ｃと例２３の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｃから３６％の全収率で、羽毛状白色固体として製造した。ただし反応を完了させるに必要な合計６整数量のアルデヒドとハイドライドを使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６０。
Ｃ29Ｈ25Ｎ5Ｏ・３ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．３１．
実測値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．２９．
例  ７０
0004115529.tif 000103
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール）−４−イルメチル）−３−〔２−（メチルチオ）エチル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例７０の化合物を、次の系列で述べるように、無水イサトン酸とＬ−メチオニン−Ｏ−メチルエステル塩酸塩とから黄色固体として製造した：例１の化合物Ａ、１８時間還流させながら溶媒を蒸発させ、１ＮのＨＣｌとジクロロメタンとの間で分配、ただし遊離塩基をつづける；例２の化合物Ｃ、エチルアセテート：ヘキサン（１：２）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマト処理による；例１の化合物Ｄ。
融点１４５−１５０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５６。
Ｃ27Ｈ28Ｎ4ＯＳ・１．６Ｈ2Ｏ・１．３ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．５１；Ｓ，８．６５；Ｃｌ，６．０２．
実測値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．１４；Ｓ，８．３９；Ｃｌ，５．６８．
例  ７１
0004115529.tif 000104
２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例７０について述べたように、無水イサトン酸とＤ，Ｌ−フェニルアラニン−Ｏ−メチルエステル塩酸塩とから、例７１の化合物を黄色固体として製造した。
ｍｐ  ７８−８０℃
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７３。
Ｃ31Ｈ28Ｎ4Ｏ・１．６Ｈ2Ｏ・１．８ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．８８；Ｃｌ，１１．２５．
実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．６４；Ｃｌ，１１．５５．
例  ７２
0004115529.tif 000105
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリ−フロロアセテート塩
例７２の化合物を、例７０について述べたように無水イサトン酸とＤ，Ｌ−アスパルテート−Ｏ−ジメチルエステル塩酸塩とから白色固体として製造した。ただし、５当量のリチウム・アルミニウムハイドライドを還元工程で使用し、最終生成物を予備ＨＰＬＣによって精製した（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）。
ｍｐ  １５５−１６０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２７。
Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ2・１．０Ｈ2Ｏ・１．３ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．４５；Ｃｌ，１１．２５．
実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，４．７１；Ｎ，９．３２；Ｃｌ，１１．５５．
例  ７３
0004115529.tif 000106
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−〔２−（メチルチオ）エチル〕−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
例７３の化合物を２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔２−（メチルチオ）エチル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例７０に述べたようにＤ，Ｌ−メチオニン−Ｏ−メチルエステル塩酸塩から製造）から次の方法によって製造した：例４の化合物Ａ；例２の化合物Ｃ、精製なしに行う；例４の化合物；例１の化合物Ｄ、予備ＨＰＬＣによる精製を行う（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）。  ｍｐ  １３０−１３５℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５６。
Ｃ27Ｈ28Ｎ4ＯＳ・１．５Ｈ2Ｏ・１．３ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．８７；Ｓ，５．０７；Ｆ，１１．７３．
実測値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，．４．８４；Ｎ，８．７４；Ｓ，５．１０；Ｆ，１２．０５．
例  ７４
0004115529.tif 000107
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−３−フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
例７４の化合物を、例７０に述べたように無水イサトン酸とＬ−フェニルアラニン−Ｏ−メチルエステル塩酸塩とから白色固体として製造し、最後の精製を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）によって行った。
ｍｐ  １５２−１５４℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７３。
Ｃ31Ｈ28Ｎ4Ｏ・１．０Ｈ2Ｏ・１．２ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．０１；Ｎ，８．９３；Ｃｌ，１０．９０．
実測値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．７３；Ｃｌ，１１．０１．
例  ７５
0004115529.tif 000108
４−アセチル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
無水ブロモイサトン酸塩（２．９３ｇ、１２．１ミリモル）、Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン−Ｏ−メチル−エステル塩酸塩（２．６２ｇ、１２．１ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、触媒）、及びピリジン（５０ｍｌ）からなる混合物をアルゴン下で４８時間還流した（浴温〜１４０℃）。溶液を半固体に真空濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁した。生成沈殿物を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗い、５０℃で１８時間真空乾燥して、化合物Ａ（１．１ｇ、２６％）を灰色固定として得た。
Ｂ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
０℃、アルゴン下のエチレングリコールジメチルエーテル（無水、５０ｍｌ）中の化合物Ａ（５００ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液に、ＢＨ3：ＴＨＦ（２０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液を徐々に加えた。この溶液を室温に加温し、１８時間還流加熱し、０℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）で急冷し、真空濃縮して油状物とした。この油をスチーム浴上で２時間６ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理した。この時間のあいだに部分的な解離が起こった。混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＯＨでｐＨ１０に調節した。えられる混合物をエチルアセテート（２００ｍｌ）中で分配し、エチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮して化合物Ｂを褐色固体（３００ｍｇ、０．９４ｍｍ、６５％）として得た。
Ｃ．４−アセチル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）と、ジクロロメタン（５ｍｌ）と、水性水酸化ナトリウム（１ｍｌ、１Ｎ）との混合物を混合し、０℃に冷却した。アセチルクロリド（６６ｍｌ、０．９４ミリモル）を混合物に加え、２時間０℃で攪拌した後に、水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、１Ｎ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して粗油（２３０ｍｇ、１０％）を得た。
Ｄ．４−アセチル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例７５の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｃから白色固体として製造し、最終生成物の精製は予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）により行った。  ｍｐ  １１２℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４０。
Ｃ22Ｈ23Ｎ4ＯＢｒ・０．５Ｈ2Ｏ・１．３ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，４９．５３；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．３９；Ｆ，１２．４２．
実測値：Ｃ，４９．４４；Ｈ，４．０７；Ｎ，９．３４；Ｆ，１２．３２．
例  ７６
0004115529.tif 000109
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１．５塩酸塩
例７６の化合物を、２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例７１に述べたように製造）から、次の方法によって、白色固体として製造した：例４の化合物Ａ；例２の化合物Ｃ、触媒としてピリジンを使用し、ヘキサン；エチルアセテート（４：１）で溶離するシリカ上での精製を行う；例４の化合物Ｃ；例１の化合物Ｄ、予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）により精製。  ｍｐ  １１７−１２０℃
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７３
Ｃ31Ｈ28Ｎ4ＯＢｒ・０．８Ｈ2Ｏ・１．５２ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．４８；Ｆ，１３．１２．
実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，４．４０；Ｎ，８．０９；Ｆ，１２．７６．
例  ７７
0004115529.tif 000110
７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，トリフルオロアセテート塩
Ａ．７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド
例７５の化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）と、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と、トリメチルシリルイソシアネート（０．１３ｍｌ、０．９５ミリモル）との混合物を、室温で１８時間、アルゴン下に攪拌した。溶液（５ｍｌ）に水を加え、次いで水性塩酸（２０ｍｌ、１Ｎ）を加えた。混合物をエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮して化合物Ａを黄色固体として得た（２００ｍｇ、８８％）。
Ｂ．ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，トリフルオロアセテート塩
例７７の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから白色固体として製造し、予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）によって精製した。  ｍｐ  １６２−１６５℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４０。
Ｃ21Ｈ22Ｎ5ＯＢｒ・０．３Ｈ2Ｏ・１．２ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，４．１２；Ｎ，１２．０２；Ｂｒ，１３．７２；Ｆ，１１．７４．
実測値：Ｃ，４８．２３；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．９５；Ｂｒ，１３．６３；Ｆ，１１．３９．
例  ７８
0004115529.tif 000111
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例７５の化合物Ｂ（１．０ｇ、３．１５ミリモル）と、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と、ＤＩＥＡ（０．６ｍｌ、６．３ミリモル）と、メタンスルホニルクロリド（０．５ｍｌ、６．３ミリモル）との混合物を、室温で２時間アルゴン下に攪拌した。混合物を水性塩酸（１００ｍｌ、１Ｎ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）中で分配した。水性相をエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮して油状物を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ処理（ヘキサン：エチルアセテート（３：１）で溶離したシリカ５０ｇ）して化合物Ａを透明油（３３０ｍｇ、２７％）として得た。
Ｂ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
化合物Ａ（３３０ｍｇ、０．８４ミリモル）と、ホルミルイミダゾール（１２０ｍｇ、１．２６ミリモル）と、ジクロロエタン（１０ｍｌ）と、酢酸（２ｍｌ）との攪拌溶液に室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２６７ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた。溶液を１時間攪拌し、エチルアセテート（２０ｍｌ）と水酸化アンモニウム（２ｍｌ、濃厚）で希釈し、更に１８時間攪拌した。混合物をエチルアセテート（２×２５ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ、飽和溶液）と塩化アンモニウム（２５ｍｌ、水溶液）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して半固体を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）によって精製し、凍結乾燥して例７８のＴＦＡ塩を白色固体（３３０ｍｇ、８３％）として得た。  ｍｐ  １１８−１２０℃。この物質をメタノール（３ｍｌ）にとかし、１ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。溶液を蒸発し、残渣をメチレンクロリドで粉砕して、例７８の化合物を白色固体として得た。  ｍｐ  １７８−１８０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７６。
Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ2ＳＢｒ・０．２５Ｈ2Ｏ・１．２ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．７０；Ｓ，６．１２；Ｃｌ，８．１２、Ｂｒ，１５．２６．
実測値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．２５；Ｓ，６．９５；Ｃｌ，８．２７；Ｂｒ，１４．９３．
例  ７９
0004115529.tif 000112
４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ，イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
Ａ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
トルエン（２０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（５ｍｌ、飽和溶液）中の例７５の化合物Ｃ（５００ｍｇ、１．３９ミリモル）の溶液に、アルゴン下に、フェニルホウ酸の溶液（３４０ｍｇ、２．８ミリモル、２ｍｌのエタノール中）を加えた。テトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（４２ｍｇ、０．０７ミリモル）をこの混合物に加え、アルゴン下に３時間還流させた。混合物を塩水にあけ、エチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機物を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して粗赤色油をえた。これをフラッシュクロマトグラフ（５０ｇのシリカ、ヘキサン：エチルアセテート１：１で溶離）処理して化合物Ａを白色固体として得た（２９０ｍｇ、５９％）。
Ｂ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
例７９の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから７９％収率で白色固体として製造し、予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）によって精製した。  ｍｐ  １２０−１２３℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３７。
Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ・１．３Ｈ2Ｏ・１．０５ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．５０；Ｎ，９．６６；Ｆ，１０．３２．
実測値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．１７；Ｎ，９．６１；Ｆ，１０．２４．
例  ８０
0004115529.tif 000113
４−アセチル−７−ブロモ−３−〔（４−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．Ｄ，Ｌ−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェニルアラニン
Ｄ，Ｌ−４−クロロフェニルアラニン（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−４−クロロフェニルアラニンとジメチルサルファイドを含むジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌとから製造）と６−ブロモイソトン酸無水物（１．０ｇ、４．１５ミリモル）をピリジン（５０ｍｌ）中で混合し、混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）とエチルアセテート（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を水（３×１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ａを黄色状ガラス（４５０ｍｇ、２７％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９８。
Ｂ．７−ブロモ−３−〔（４−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
化合物Ａ（４５０ｍｇ、１．１３ミリモル）、ＥＤＣ（７３７ｍｇ、３．８５ミリモル）、及びＨＯＢｔ（５１９ｍｇ、３．８５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）にとかし、ＤＩＥＡ（０．５２ｍｌ、２．９６ミリモル）を一度に加えた。混合物を１６時間攪拌し、水（１００ｍｌ）中にあけ、生成物をエチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めたエチルアセテート層を水（３×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ｂを褐色ガラス物質（２００ｍｇ、４６％）としてえた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８０。
Ｃ．７−ブロモ−３−〔（４−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）にとかし、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍｌ、４ミリモル）を加えた。溶液を３時間還流し、室温に冷却した。メタノール（５ｍｌ）を加え、溶液を濃縮した。５ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を濃縮物に加え、混合物を４時間還流した。混合物を室温に冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ６に中和し、メチレンクロリド（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ｃを淡黄色ガラス物質（６０ｍｇ、３２％）として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３５２。
Ｄ．４−アセチル−７−ブロモ−３−〔（４−クロロフェニル）メチル〕２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｄ（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）にとかし、次いでＤＩＥＡ（３０μｌ、０．１７ミリモル）を次にアセチルクロリド（１２μｌ、０．１７ミリモル）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、濃縮し、エチルアセテート（５０ｍｌ）に再溶解し、水（３×２０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ｄを淡褐色ガラス物質として得た。
Ｅ．４−アセチル−７−ブロモ−３−〔（４−クロロフェニル）メチル〕２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
化合物Ｅを、例１の化合物Ｄについて述べたように、１３％収率で白色固体として化合物Ｄから製造し、予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、３０×２５０ｍｍ；溶媒Ａ、９０％水中０．１％ＴＦＡ、１０％メタノール；溶媒Ｂ、１０％水中０．１％ＴＦＡ、９０％メタノール；６０分で２０−１００％Ｂ、フローレート２５ｍｌ／分）によって精製し、ＴＦＡ塩のメタノール溶液に１ＮのＨＣｌを加えることによってＨＣｌ塩に転化し、凍結乾燥した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．８５（１Ｈ，ｓ）７．４９−７．１５（７Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ）．
例  ８１
0004115529.tif 000114
４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，モノＨＣｌ塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ・ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
無水イサトン酸の２，３−ナフチル同族体（３−アミノ−２−ナフトン酸、２．３当量のトリホスゲン及びアセトニトル中のトリエチルアミンから製造）、Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン（０．７７ｇ、４．７ミリモル）及びピリジン塩酸塩（５４０ｍｇ、４．７ミリモル）のピリジン溶液を、２０時間窒素下に還流し、次いで濃縮して油状物にした。水（１００ｍｌ）を加え、溶液を粉砕して褐色固体を得た。この物質を濾過し、高真空下に乾燥して１．３ｇ（８７％）の化合物Ａを褐色固体として得た。
Ｂ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，モノ塩酸塩
例８１の化合物を、次の方法によって、化合物Ａから灰白色固体として製造した：例８０の化合物Ｃ；例８０の化合物Ｄ、１時間攪拌し、エチルアセテート：ヘキサン（１：５−１：１）を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフによって精製；例８０の化合物Ｅ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１１。
Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ・１．１９Ｈ2Ｏ・１．５ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．０２；Ｃｌ，１０．７１．
実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．３８；Ｎ，１１．４０；Ｃｌ，１０．９０．
例  ８２
0004115529.tif 000115
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕尿素，２塩酸塩
例８２の化合物を、例６６について述べたように、シクロヘキシルイソシアネートから製造し、カラムクロマトグラフをＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（１９／１次いで９／１）を用いて行った。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２３。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），８．０−７．８９（ｍ，２．５Ｈ），７．６３−７．３（ｍ，６．５Ｈ），７．２３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．６−３．８（ｍ，４Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，１Ｈ），１．９−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．１３（ｍ，５Ｈ）．
例  ８３
0004115529.tif 000116
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，モノ塩酸塩
例８３の化合物を、例７８で述べたように、２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン（例８１で述べたように製造）から灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４７。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）ｄ８．７２（１Ｈ，ｍ），７．７−７．１（１２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ）．
例  ８４
0004115529.tif 000117
２，２−ジメチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕プロパンアミド，２塩酸塩
例８４の化合物を、例２７について述べたように、例２６とピバロイルクロリドとから製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８２。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．０５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８−７．４（ｍ，６．５Ｈ），７．３５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．２２−３．９（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８５（ｑ，１Ｈ），１．３（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
例  ８５
0004115529.tif 000118
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルスルホニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルスルホニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の例１２の化合物Ｂの溶液に、１−ナフチルフルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．２ミリモル）とトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２ミリモル）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）とエチルアセテート（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、１Ｍの水性硫酸水素カリウム（３×３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、８００ｍｇ（８８％）の化合物Ａを白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１５．２。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルスルホニル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
例８５の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから８３％収率で灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２７０ＭＨｚ）ｄ８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８，１１（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．２５（９Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ）．
例  ８６
0004115529.tif 000119
４−アセチル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例８６の化合物を、例８０について述べたように、Ｄ，Ｌ−２−ナフチルアラニンから白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８４（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．２５（５Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），３，７３（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
例  ８７
0004115529.tif 000120
４−アセチル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（１−ナフタレニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例８７の化合物を、例８０について述べたように、Ｄ，Ｌ−１−ナフチルアラニンから白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．５３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．２３（８Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ）．
例  ８８
0004115529.tif 000121
７−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．２−クロロベンゼンホウ酸
ボラン−ＴＨＦ（１００ｍｌ、１００ミリモル）を、２−ブロモクロロベンゼン（５．４ｍｌ、４６ミリモル）とマグネシウム（リボン、１．１２ｇ、４６ミリミモル）の混合物に徐々に加えた。フラスコを水浴に置き、一夜音波処理した。水（３０ｍｌ）を徐々に加えて過剰のボランを破壊した。水溶液を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性ＨＣｌで中和した。水溶液をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発して化合物Ａ（６．２４ｇ、８６％）を得た。
Ｂ．７−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例８８の化合物を、例６０について述べたように、化合物Ａと例３７の化合物Ａとから５５％収率で、灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）ｄ２．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１５−８．１０（ｍ，１３Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ８９
0004115529.tif 000122
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例４の化合物Ａについて述べたように、例１２の化合物から製造、０．２０ｇ）とホルミルイミダゾール（０．５２ｇ、５．６ミリモル）とのＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）中の溶液を４０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９ｇ、６ミリモル）を加え、攪拌を４時間続けた。重炭酸ナトリウム（飽和、５ｍｌ）と水酸化アンモニウム（濃、５ｍｌ）を加え、混合物を更に３時間攪拌した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を１ＮのＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）及び濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発した。残る固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で及びジオキサン中水性ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍｌ）中で一夜攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨＣｌ3で粉砕して固体（０．３５ｇ）をえた。これを予備ＨＰＬＣ（メタノール／水  勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）からの凍結乾燥によってＨＣｌ塩に転化して、例８９の化合物（０．１２ｇ、５７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３０５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．２６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
例  ９０
0004115529.tif 000123
１−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタジニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−２−ピペリジンカルボキシアミド，３塩酸塩
例９０の化合物を、例６２について述べたように、例２６とＮ−メチル−ピペリコン酸とから淡黄色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２３。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８−７．８８（ｍ，２．５Ｈ），７．７−７．２（ｍ，６Ｈ），６．８（ｄ，０．５Ｈ），５．９（ｍ，０．５Ｈ），５．０（ｍ，１．５Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９（ｍ，１Ｈ），３．６−２．７（ｍ，８Ｈ），２．３（ｔ，１Ｈ），２．０５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５−０．８（ｍ，３Ｈ）．
例  ９１
0004115529.tif 000124
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニル−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−４−モルホリンカルボキシアミド，２塩酸塩
例９１の化合物を、例２７について述べたように、例２６とモルホリンＮ−カルボニルクロリドから、淡黄色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１１。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８８（ｑ，１Ｈ），８．１−７．８８（ｍ，２．５Ｈ），７．７−７．３（ｍ，６．５Ｈ），７．２（ｔ，０．５Ｈ），６．９（ｄ，０．５Ｈ），６．５（ｄ，０．５Ｈ），５．８５（ｄ，０．５Ｈ），５．０８−４．９（ｍ，２Ｈ），４．６−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６−３．４（ｍ，４Ｈ），３．４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８（ｍ，１Ｈ）．
例  ９２
0004115529.tif 000125
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニル−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−３−メチルブタンアミド，２塩酸塩
例９２の化合物を、例２７について述べたように、例２６とイソブチリルクロリドとから６７％収率で淡黄色固体として製造した。ただし、出発物質が観察されなくなった後に、反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ及び１ＮのＮａＯＨで３０分間処理し、検査後に生成物をＨＣｌ／エーテルで処理した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８２。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ），８．０８−７．９（ｍ，２．５Ｈ），７．７−７．１９（ｍ，６．５Ｈ），６．８１（ｄ，０．５Ｈ），５．９（ｄ，０．５Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６−３．９（ｍ，４Ｈ），３．６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５（ｍ，３Ｈ），１．４５−０．８（ｍ，３Ｈ）．
例  ９３
0004115529.tif 000126
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）キノキザリン，２塩酸塩
アルゴン下の室温のジクロロメタン（８ｍｌ）中の例３の化合物Ａ（２７０ｍｇ、２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、８ミリモル）とナフタレンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．２ミリモル）を加えた。１８時間後に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3と塩水（それぞれ１０ｍｌ）で順次に洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。ジクロロメタン（１ｍｌ）を残りの黄色固体に加え、化合物Ａを結晶化させた。溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフによって精製し、ヘキサン中の３０％エチルアセテートで溶離して追加の化合物Ａを得た。合計収率５６０ｍｇ、８７％。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２５+。
Ｂ．１，２，３，４−テトラヒドロ−４−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）キノキザリン，２塩酸塩
例１の化合物Ｄについて述べたように、例９３の化合物を化合物Ａから淡黄色固体として製造した。９：１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフによる精製により固体を得た。これをエーテル中１ＭのＨＣｌによる処理によってＨＣｌ塩に転化した（９５ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０５。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）（ＣＤＣｌ3）ｄ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０（１Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８５  ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
例  ９４
0004115529.tif 000127
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−７−トリフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，２塩酸塩
例９４の化合物を、例３５について述べたように、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカーバミルクロリドからやや桃色の粉末として製造した。  ｍｐ＞２００℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５００。
Ｃ32Ｈ29Ｎ5Ｏ・０．４Ｈ2Ｏ・１．０ＨＣｌの計算分析値
計測値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．８９；Ｃｌ，６．５３．
実測値：Ｃ，７０．８９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．７７；Ｃｌ，６．６５．
例  ９５
0004115529.tif 000128
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−ナフト〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−カルボン酸，メチルエステル，モノ塩酸塩
例９５の化合物を、例８３について述べたように、メチルクロロホーメートから灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２７。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．７２（１Ｈ，ｍ），７．７−７．１（１２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ）．
例  ９６
0004115529.tif 000129
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−〔（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
例９６の化合物を、例３４について述べたように、４−フェニル−５−カルボキシ−１，２，３−チアジアゾールから５０％収率で白色リオフイレートとして製造した。予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）により精製した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９３。
Ｃ28Ｈ24Ｎ6ＯＳ・０．１１Ｈ2Ｏ・１．６ＴＦＡの計算分析値
計測値：Ｃ，５５．３５；Ｈ，３．８４；Ｎ，１２．４１．
実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，３．７１；Ｎ，１２．３７．
例  ９７
0004115529.tif 000130
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−〔（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
例９７の化合物を、例３４について述べたように、２，３−メチレンジオキシ安息香酸から６％収率で白色リオフイレートとして製造し、精製を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）によって行った。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５３。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．６１−４．６４（ｍ，２Ｈ），５．８１，６．０６（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．６８−７．６９（ｍ，１２Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ）．
例  ９８
0004115529.tif 000131
８−〔〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−８−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
化合物Ａを、例１の化合物Ａについて述べたように、７−ニトロイサトン酸無水物とフェニルアラニンとから製造した。ただし、１日還流した後に、混合物を濃縮した。ジメチルアセトアミドを加え、混合物を１５０℃で４時間加熱し、濃縮し、水を加えた。えられたオリーブ緑色固体を濾過し、風乾して化合物Ａを８０％収率で得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３１２。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−８−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１Ｍ、８６ｍｌ）中のボランを化合物Ａ（７．５ｇ、２４．０１ミリモル）に加え、混合物を２日間還流し、室温に冷却し、３ＮのＨＣｌで酸性化し、３０分間水蒸気加熱した。固体を濾過し、乾燥して化合物Ｂをオリーブ緑色固体として得た（３．７５ｇ、９５％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２５４。  濾液を５ＮのＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ８−９）、ＣＨＣｌ3で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−８−アミノ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．１ｇ、２１％）を得た。
Ｃ．８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
Ｂｏｃ無水物（１．５ｇ、７ミリモル）を、アルゴン下にＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物Ｂ（２．０ｇ、７ミリモル）とトリエチルアミン（０．７１ｇ、７ミリモル）の溶液に加えた。６時間の攪拌後に、混合物をＣＨＣｌ3（３×７０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を水（２×５０ｍｌ）及び塩水（１×５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／ＣＨＣｌ3で粉砕して化合物Ｃをオリーブ緑色固体（０．８９ｇ、３４％）として得た。  ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-３８２。
Ｄ．８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
化合物Ｄを、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｃが製造した。攪拌を１５時間行った。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６４。
Ｅ．８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
１６％水性ＴｉＣｌ3（２．６６ｇ、１５ｍｌ  Ｈ2Ｏ中、１７．２ミリモル）を、ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（１６ｍｌ、１：１）中の化合物Ｄ（１．０ｇ、２．１５ミリモル）の溶液に加えた。１５分間攪拌後に、混合物を５ＮのＮａＯＨで塩基性にし、３０分攪拌し、１０％イソプロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。層を分離し、水性層を１０％イソプロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物Ｅ（０．７０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３４。
Ｆ．８−〔〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
化合物Ｆを、例２７に記載の方法を使用して、シクロヘキシルイソシアネートを使用して、化合物Ｅから製造した。反応混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨおよびＭｅＯＨで処理した。３０分の攪拌後に、混合物をＣＨＣｌ3およびＮａＨＣＯ3で希釈した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3で２回再抽出した。集めた有機層を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して例９８の化合物を淡黄色固体として得た。  ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５５９+。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５５９。
例  ９９
0004115529.tif 000132
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−８−〔〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０５４ｇ、０．３４ミリモル）を、８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエステル（例９８の化合物Ｅで述べたように製造、０．１２５ｇ、０．２８ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．０４８ｍｌ、０．３４ミリモル）の０℃の溶液をアルゴン下に加えた。１６時間攪拌後に、混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨ（０．６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）で処理した。２０分攪拌後に、反応混合物をＣＨＣｌ3（５ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×２０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層を水（１×５ｍｌ）、塩水（１×５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して例９９の化合物（０．１５ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５８８。
例  １００
0004115529.tif 000133
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン，２塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
室温およびアルゴン下の５ｍｌのＴＨＦ中の例７５の化合物Ａの０．５ｇ（１．４５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのボラン３ｍｌ（３ミリモル）を加えた。添加の際に透明な輝黄色溶液が得られた。攪拌を一夜続け、その後に追加の２ｍｌ（２ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍのボランを加え、攪拌を更に８時間続けた。メタノールの滴下状添加による過剰ボランの加水分解後に、反応を蒸発して乾燥させ、残渣をそれぞれ０．５ｍｌのメタノール及び濃ＨＣｌにとかした。えられる溶液を２時間還流加熱し、室温に冷却し、蒸発により乾燥させた。残渣を更に３回メタノールから蒸発させてエチルアセテートにとかし、溶液を塩水で洗い、乾燥し、溶媒を除いて粘稠油を得た。５０％エチルアセテート−ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにより、２０５ｍｇ（０．６２ミリモル、４３％）の化合物Ａを白色固体として得た。
Ｂ．７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン，２塩酸塩
例１００の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから６０％収率で、ほぼ白色の固体として製造した。精製は予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）により行い、ＨＣｌ塩への転化はＨＣｌ−ＭｅＯＨによる処理により行った。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１１。
Ｃ20Ｈ19Ｎ4ＯＢｒ・０．５Ｃ2Ｈ10Ｏ・１．５ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１．１４．
実測値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，４．７１；Ｎ，１１．５２．
例  １０１−２０１
それぞれのカルボン酸から例３３の化合物Ｂへのカップリングは、標準のＨＯＡｔ／ＤＩＣ仲介カップリングを使用して行われた。この方法は、ハミルトン２２００液体ルハンドラーを使用することによって自動化された。ジマーク・ベンヒメートのロボット・ワークステーションを使用して試験管の及び生成アミド生成物の精製のための秤価を実施した。ＩＢＭ  ＰＣを使用してジンマーク・ベンヒメートのワークステーション操作プログラムを実施し、ベンヒメート方法を作成した。アミドの製造のための標準プロトコールは次の例によって説明される。
１６×１００ｍｍ管に適当なカルボン酸（０．１０ミリモル、１．０ｅｑ）を充填し、次いで液体ハンドラーのこれらの管について次の工程を実施した。
１）ＤＭＦ中の０．２Ｍの１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）溶液の０．５ｍｌを加える、
２）ＤＭＦ中の例３３の化合物Ｂの０．５ｍｌを加える（０．２Ｍ、０．１０ミリモル、１．０ｅｑ）、
３）ジイソプロピルカルボジイミドのメチレンクロリド溶液１．０ｍｌを加える（０．０１６ｍｌ、０．１０ミリモル、１．０ｅｑ）、
４）スピード３で３０秒旋回することによって管内容物を混合する。２４時間後に、混合物をＳａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ上で濃縮した（約２ｍｍＨｇで７２時間）。残渣を、ベンヒメートのロボット・ワークステーションの仲介する固相抽出カートリッジ上のイオン交換クロマトグラフにより、次のプロトコールを使用して精製した：
１）反応に５．０ｍｌのメタノール／メチレンクロリド（１：１）を加える、
２）スピード３で６０秒旋回することによって管内容物を混合する、
３）１０ｍｌのメタノール／メチレンクロリドを０．１５ｍｌ／秒で用いるＶａｒｉａｎ固相抽出カラム（１．５ｇ、ＳＣＸカチオン交換）の調整、
４）反応内容物を０．０２ｍｌ／ｓｅｃでカラムに載せる、
５）２×７．５ｍｌのメタノール／メチレンクロリド（１：１）０．１ｍｌ／秒によるカラムの洗浄、
６）１×７．５ｍｌのメタノール０．１ｍｌ／秒によるカラムの洗浄、
７）０．０１Ｍのメタノール中アンモニアによるカラムの洗浄、
８）７．５ｍｌの１Ｍのメタノール中のアンモニアによるカラムの溶離および目標受管への０．０５ｍｌ／秒での収集。
すべての溶液／溶媒デリベリイの後に１．０ｍｌの空気を用い、５秒のプッシュ遅延を、イオン交換カラム上への反応内容物の荷重の後に使用した。生成物溶液をＳａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ（約２ｍｍＨｇ、２０時間）上で濃縮して目標化合物を得た。更なる精製を必要とする合成を、予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ  ５０×１６０ｍｍ、３０ｍｌ／分、０．１％ＴＦＡによる１０−９０％水性メタノールの勾配１０分、２２０ｎｍでのモニタ）にかけた。適当なフラクションを集めて真空下に濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）及び１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）にとかし、Ｓａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ（約２ｍｍＨｇ、２０時間）上で濃縮して目標化合物を得た。目標化合物を分析ＨＰＬＣ及び質量分光計によって特徴づけた。
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例  ２０２−２１９
例４の化合物Ａ（３．８３ｇ、１５．４ミリモル）と４−イミダゾールカルボキサアルデヒド（２．２２ｇ、２３．１ミリモル）とをＣＨ2Ｃｌ2  １２０ｍＬ及びＡｃＯＨ  ３ｍＬにとかした混合物に室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．８９ｇ、２３．１ミリモル）を加えた。この混合物を１．５時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2  ２０ｍＬで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3で洗った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣のシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2と微量のＮＨ4ＯＨでの溶出）により２，３，４，５−テトラヒドロ−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２．０１ｇ（４０％）を得た。１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ中で高Ｒｆ物質１．５ｇを攪拌し次いでＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュクロマトグラフによりさらなる生成物０．４２ｇ（８％）を得た。
ヒドロキシメチル樹脂（３．５ｇ、６．５８ミリモル、１．８８ミリモル／ｇ）を１２５ｍＬ攪拌フラスコ中にて室温で４５分間１，２−ジクロロエタン５０ｍＬで膨潤させた。これにパラホルムアルデヒド（０．１５ｇ、５．０ミリモル）を加えた。ＨＣｌ（ｇ）を上の混合物を通して１５分間バブリングした。次いで追加量のパラホルムアルデヒド（０．１５ｇ、５．０ミリモル）を反応混合物に加えた。ＨＣｌ（ｇ）を４時間攪拌下の混合物を通してバブリングした。１，２−ジクロロエタンを除き、樹脂を１，２−ジクロロエタンで洗った（４×２０ｍＬ）。
樹脂を１，２−ジクロロエタン２０ｍＬ中に懸濁させ、次いで１，２−ジクロロエタン２５ｍＬとＤＩＥＡ  ６ｍＬに２，３，４，５−テトラヒドロ−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２．２３ｇ、６．７８ミリモル）をとかした溶液で処理した。この混合物を室温で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。溶媒を除き、樹脂を順次１．２−ジクロロエタン（２×２０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗った。この物質を真空下に乾燥してイミダゾール結合した２，３，４，５−テトラヒドロ−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｎ＝４．３９％）を含有する樹脂４．５８ｇ（６７％）を得た。５ｍＬのポリプロピレンシリンジバレルに入れたこの樹脂１５０ｍｇ（０．１３５ミリモル、０．９０ミリモル／ｇ）にＣＨ2Ｃｌ2にとかしたＥｔ2ＳｉＨの３％溶液１．５ｍＬとＴＦＡ  ０．５ｍＬを加えた。この管を真空溶出室（２４のシリンジバレル用の容積）に入れ装置全体を軌道振とう機上で３時間振とうした。溶媒を除き、樹脂を順次ＣＨ2Ｃｌ2、２５％Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ及びＣＨ2Ｃｌ2の各２ｍＬで洗った。樹脂を１モルのＤＩＥＡと０．５モルのＨＯＢＴを含有するＤＭＦ溶液０．５ｍＬで膨潤した。これにカルボン酸５０ｍｇを加え、次いで０．２モルのＥＤＣを含有するＣＨ2Ｃｌ2溶液１．５ｍＬを加えた。混合物を１８時間振とうした。溶媒を除去し、樹脂を順次ＣＨ2Ｃｌ2、２５％Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ及びＣＨ2Ｃｌ2の各２ｍＬで洗った。ＨＢｒ／ＴＦＡ／チオアニソール溶液（ＴＦＡ  ４５ｍＬ、チオアニソール１．２５ｍＬ及び３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ  ５ｍＬを混合して調製）の存在下に生成物を１８時間振とうして樹脂から分けた。溶媒を除き、樹脂をＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗った。溶媒を真空下に除き、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８、５０×１００ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＯＨと０．１％ＴＦＡ、１０分勾配、２０ｍＬ／分）によって精製した。目標化合物を分析ＨＰＬＣと質量スペクトルで同定した。
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例  ２２１
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１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，塩酸塩
例２２１の化合物を例９で記載したようにＮ，Ｎ−ジフェニルカルバミルクロリドから軽黄色固体としてつくった。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２４。
Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ・２．２Ｈ2Ｏ・２．２ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，５．８７；Ｎ，１２．８９；Ｃｌ，１４．３５．
実測値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．２５；Ｃｌ，１４．７３．
例  ２２２
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１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ａ，７−ジフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−酢酸，メチルエステル，塩酸塩
例１２の化合物Ｂ（２２０ｍｇ、１．０ミリモル）のＭｅＯＨ懸濁液を固体Ｋ2ＣＯ3の存在下室温でアルゴン下に攪拌しつつ、これにメチルブロモフェニルアセテート（０．１８ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフ（３：２ヘキサン及び酢酸エチル）で精製し、油状物として１，２，３，５−テトラヒドロ−ａ，７−ジフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−酢酸，メチルエステル（２２０ｍｇ、６３％）を得た。この物質を例１の化合物Ｄについて記載したように反応させ黄色固体として例２２２の化合物を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５３。
Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ・２．５ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．２４；Ｃｌ，１６．１９．
実測値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．９４；Ｃｌ，１６．００．
例  ２２３
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４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
塩化アセチル（０．２５当量）を塩化ナフトイルの代りに使用する以外は例７１に記載の如くイサト酸無水物およびＤ，Ｌ−フェニルアラニン−Ｏ−メチルエステル塩酸塩から例２２３の化合物を黄褐色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５３。
Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ・１．５Ｈ2Ｏ・１．２ＨＣｌに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．２６；Ｃｌ，９．４９．
実測値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１３．１０；Ｃｌ，９．１２．
例  ２２４
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（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
ピリジン（１５００ｍＬ）中４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）の存在下ブロモイサト酸無水物（１５０ｇ、０．６２モル）およびＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２７．３ｇ、０．５９モル）のかくはん溶液をアルゴン下に３日間加熱還流した。ピリジンを真空で除去し、そして残渣を塩化メチレン（３Ｌ）に溶解した。この溶液を１０％ＨＣｌ溶液およびブラインで洗滌した。有機溶液を乾燥し、そして小容量に真空濃縮した。このようにして得られた固体を集め、乾燥すると化合物Ａ  １５２ｇ（７１％）が得られた。融点２４２〜２４３℃。
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下無水ＴＨＦ（８７０ｍＬ）中の化合物Ａ（３０ｇ、８７ミリモル）のかくはん溶液を室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１Ｍ溶液４４０ｍＬ、４４０ミリモル）で処理した。溶液をゆっくりと加熱還流し、そして１８時間加熱還流した。混合物を０°に冷却し、そしてメタノール（１５０ｍＬ）を加えて過剰のＢＨ3を分解した。得られた溶液を真空濃縮し、残渣をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、そして７Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を蒸気浴上で２時間加熱した。このようにして形成された固体を集め、水（４００ｍＬ）に再懸濁し、そして水性懸濁液を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１１に塩基性とし、そして酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥し、真空濃縮し、そして残渣をメタオールおよび水（９：１）から結晶化させて白色固体として化合物Ｂ  ２５ｇが得られた。融点１３５−１３８℃。
Ｃ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｂ（１．５ｇ、４．７３ミリモル）、ピリジン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．４６ミリモル）のかくはん溶液にアルゴン下０℃でメタンスルホニルクロライド（０．５５ｍＬ、７．１１ミリモル）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間かくはんし、そして有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗滌し、乾燥し、そして真空濃縮して化合物Ｃを黄色固体として得た（９１％）。
Ｄ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
室温で酢酸（５０ｍＬ）およびジクロロエタン（２００ｍＬ）中の化合物Ｃ  （１８ｇ、４５．６ミリモル）のかくはん溶液に４−ホルミルイミダゾール（６．６ｇ、６８．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間かくはんした。得られた溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４．５ｇ、６８．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間かくはんし、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗滌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させると白色固体が得られた（１４ｇ、６５％）。固体を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空除去し、そして固体を真空下に加熱炉で乾燥すると例２２の化合物が白色固体として得られた。融点１８０−１８５℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７６。
［ａ］Ｄ２０：＋５８°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）．
例  ２２５
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（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（９０ｍＬ）中の例２２４の化合物Ｃ（６．９ｇ、１７．５ミリモル）およびシアン化銅（４．０ｇ、４４ミリモル）のかくはん溶液を５時間２００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてエチレンジアミンの１０％水溶液（８００ｍＬ）の注加した。得られた懸濁液を２時間室温でかくはんし、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を５％ＮＨ4ＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン；１：１）で精製するとフォームとして化合物Ａが得られた（４．５ｇ、７５％）。
Ｂ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，一塩酸塩
酢酸（３０ｍＬ）およびジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の化合物Ａ（４．７ｇ、１３．８ミリモル）のかくはん溶液に室温で４−ホルミルイミダゾール（２．１ｇ、２２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間かくはんした。得られた溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．４ｇ、２２ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間かくはんし、４−ホルミルイミダゾール（１．３ｇ、１３．５ミリモル）を加え、混合物を３０分間かくはんし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．０ｇ、１４ミリモル）を加えた。このサイクルをすべての出発物質が消費されるまで２回くり返した。例２２４の化合物Ｄについて記載した如く、処理および生成物単離を行うと例２２５の化合物を白色固体として得られた（４．１ｇ、６５％）。融点１６５℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２２。
［ａ］Ｄ２０：＋２１８°（ｃ＝０．２３，ＭｅＯＨ）．
Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ・１．７Ｈ2Ｏ・１ＨＣｌに対する計算分析値
計算値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１４．３３；Ｃｌ，７．２６．
実測値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１４．３３；Ｃｌ，７．２７．
例  ２２６
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（Ｒ）−４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．２−アミノ−５−フェニル安息香酸
２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸（３０．０ｇ、１３９ミリモル）、ベンゼンボロン酸（１８．６ｇ、１５３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（４８．０ｇ、３４８ミリモル）を水（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物中で合した。混合物に一時間Ａｒを激しく泡立てて脱気し、そして脱気ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５２ｇ、１１．２ミリモル）の溶液を１時間かけて滴加した。混合物をＡｒを泡立てながら室温で１６時間かくはんした。混合物を濃縮し、セライトのパッドを通して濾過し、そして凍結乾燥して水を除去した。凍結乾燥物を９０％ジクロロメタン、１０％メタノール（５００ｍＬ）と共に摩砕した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると褐色固体として化合物Ａが得られた（２５ｇ、８４％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２１４。
Ｂ．６−フェニル−３，１−オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
Ｎ2下に０℃でアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の化合物Ａ（２５．０ｇ、０．１１７モル）およびトリホスゲン（２５．０ｇ、０．０８４モル）の溶液にアセトニトリル（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．０ｇ、４．１ｍＬ、０．０２９モル）の溶液を１時間かけて滴加した。混合物を室温で１６時間かくはんし、真空乾燥すると淡褐色固体として化合物Ｂ（１７．８ｇ、６３％）が得られた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２４１。
Ｃ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
化合物Ｂ（９．４０ｇ、０．０３９２モル）、Ｄ−Ｐｈｅ（６．５ｇ、０．０３９２モル）およびピリジン・ＨＣｌ（２２．６ｇ、０．１９６モル）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を４時間還流し、冷却しそして濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると黄色味を帯びたガラス体として化合物Ｃが得られた（６．０ｇ、４５％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３４３。
Ｄ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｃ（６．０ｇ、０．０１７モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ミリモル）を加えた。溶液を４時間還流させ、室温に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を残留ボランを急冷し、そして溶液を濃縮した。残渣に１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を４時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１１０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、そしてジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ブライン（３００ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮すると微黄色のガラス体として化合物Ｄ（５．５ｇ、９９％）が得られ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３１５。
Ｅ．（Ｒ）−４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｄ（５．０ｇ、０．０１６モル）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（２．０６ｇ、２．８ｍＬ、０．０１６モル）を直ちに加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の無水酢酸（１．４６ｇ、１．３５ｍＬ、０．０１４３モル）の溶液を３０分かけて滴加した。溶液を３０分間かくはんし、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮すると淡褐色のガラス体として化合物Ｅ（５．０ｇ、８８％）が得られた。
Ｆ．（Ｒ）−４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
化合物Ｅ（５．０ｇ、１４．０ミリモル）および４−ホルミルイミダゾール（４．４５ｇ、４６．３ミリモル）を１，２−ＤＣＥ（１００ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４５ｇ、２１．０ミリモル）を一度に加え、そして混合物を室温で１時間かくはんした。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）次いで水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間かくはんし、濃縮し、そして残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、５．１×１５ｃｍ、９５％ジクロロメタン、５％メタノール）、褐色固体として例２２５の遊離塩基が得られた（４．９ｇ）。この褐色の固体をさらに調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ−１５  ＯＤＳカラム、５０×５００ｍｍ；溶剤Ａ、９０％水中の０．１％ＴＦＡ、１０％メタノール；溶剤Ｂ、１０％水中の０．１％ＴＦＡ、９０％メタノール：２０−１００％Ｂ６０分、流速２５ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合し、濃縮し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥生成物をアセトニトリル（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解した。この混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。この操作をくり返して黄色固体として例２２６の化合物を得た（２．３ｇ、３５％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３７。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ（ｐｐｍ）８．９５（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．３０（１３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｓ）．
例  ２２７
0004115529.tif 000181
７−ブロモ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ））エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロ酢酸塩（１：２）
Ａ．７−ブロモ−４−〔エステルスルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の例２２４（２５０ｍｇ、０．７９ミリモル）の化合物Ｂ（２５０ｍｇ、０．７９ミリモル）の混合物に２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．９５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．９８ミリモル）を順次加えた。溶液をアルゴン下に室温で１８時間かくはんし、塩酸水溶液（１００ｍＬ、１Ｎ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮すると粗製の油が得られ、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）で精製すると透明な油として化合物Ａが得られた（８５ｍｇ、２６％）。
Ｂ．７−ブロモ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（８５ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液にジメチルアミンの溶液（２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。溶液を密閉圧力びん中で６０℃で４８時間加熱し、室温に冷却し、そして真空濃縮すると粗製化合物Ｂが油として得られた。
Ｃ．７−ブロモ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロ酢酸塩（１：２）
化合物Ｂ（９０ｍｇ、粗製、０．２１ミリモル推定）、４−ホルミルイミダゾール（３０ｍｇ、０．３２ミリモル）、ジクロロエタン（４ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）のかくはん溶液に室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。溶液を４８時間かくはんし、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５ｍＬ、濃）で希釈し、そしてさらに１８時間かくはんした。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、そして合した有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、飽和溶液）次に塩化アンモニウム（２５ｍＬ、飽和水溶液）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空濃縮して半固体とした。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水性メタノール勾配、Ｃ−１８カラム）で精製し、そして凍結乾燥すると白色固体として例２２７の化合物が得られた（５０ｍｇ、化合物Ａからの収率４４％）、融点１１８−１２０℃。
Ｃ24Ｈ30Ｎ5ＯＳＢｒ・１．０Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡに対する計算分析値
計算値：Ｃ，４３．２０；Ｈ，４．４０；Ｎ，９．００；Ｓ，４．１２；Ｂｒ，１０．２６．
実測値：Ｃ，４３．８５；Ｈ，４．００；Ｎ，８．３５；Ｓ，４．３９；Ｂｒ，９．４３．
例  ２２８
0004115529.tif 000182
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
アシル化生成物をクロマトグラフィー処理する（シリカ、８：２  クロロホルム：酢酸エチル）以外は、例３５に記載の如くして、Ｎ−クロロカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから例２２８の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６４。
Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ・１．０Ｈ2Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．２５エーテルに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，６．４６；Ｎ，１２．９６；Ｃｌ，７．２２．
実測値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，６．３６；Ｎ，１２．６２；Ｃｌ，７．３０．
例  ２２９
0004115529.tif 000183
Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，７−ジフェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸アミド，一塩酸塩
例３５に記載の如くして、Ｎ−クロロカルボニル−Ｎ−エチル−アニリンから例２２９の化合物を製造した。ＨＣｌ塩は、生成物をメタノールに溶解し、ジオキサン中の４ＮＨＣｌを加え、蒸発させ、メタノールに再溶解し、そしてエーテルで沈殿させた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５２。
Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ・０．４Ｈ2Ｏ・１．２ＨＣｌ・０．２５エーテルに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，６．４８；Ｎ，１３．４４；Ｃｌ，８．１６．
実測値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，６．３８；Ｎ，１３．４９；Ｃｌ，８．０５．
例  ２３０
0004115529.tif 000184
４−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例２２９に記載の如くして、Ｎ−クロロカルボニル−インドリンから例２３０の化合物を製造した、融点１５６−１６６℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５０。
Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ・０．５Ｈ2Ｏ・１．５ＨＣｌに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．７９；Ｎ，１３．６５；Ｃｌ，１０．３６．
実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１３．４７；Ｃｌ，１０．４９．
例  ２３１
0004115529.tif 000185
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（トリフルオロアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−ブロモ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
無水トリフルオロ酢酸（１．２ミリモル、１６５ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の例７８の化合物（０．３ミリモル）およびトリエチルアミン（２．７５ミリモル、３８４ｍＬ）の溶液に加え、そして均質な溶液を５時間室温に保持した。反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して綿毛様の白色固体として化合物Ａを単離した（１００ｍｇ、６８％）。ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）５０８。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（トリフルオロアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ  ３ｍＬ中の化合物Ａ（０．１５ミリモル）、４−スタニルピリジン（０．３ミリモル、１１０ｍｇ）および１５モル％Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（２６ｍＬ）を脱気し、そしてアルゴン下に加熱還流した。４８時間かけて、追加の２０モル％触媒を出発物質が完全に消費されるまで加えた。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して黄色油として化合物Ｂを単離した（４６ｍｇ、６３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
ＭｅＯＨ  ３ｍＬ中の化合物Ｂ（４０ｍｇ、０．０８２ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液５滴）を加え、そして混合物を２０分間室温に保持し、そして濃縮した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）と１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）との間で分配し、そして１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。このものを１：１  ＡｃＯＨ：ジクロロエタン  １ｍＬに溶解し、４−ホルミルイミダゾール（０．６６ミリモル、６３ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６６ｍＬ、１４０ｍｇ）で処理し、そして混合物を２時間５０℃で加熱し、そして濃縮した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ−ブライン−飽和ＮＨ4ＯＨ（１０：１０：０．３；汁２３ｍＬ）と１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2との間で分配し、そして水相を１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、６０分１５−７５％緩衝剤Ｂで勾配溶離。緩衝剤Ａ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）；緩衝剤Ｂ＝ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；流速２５ｍｌ／分）で精製した。ＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換して黄色固体として例２３１の化合物を製造した（６．０ｍｇ、１３％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ８．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｍ，２Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７（ｄｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）．
例  ２３２
0004115529.tif 000186
（Ｒ）−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロ酢酸塩（１：１）
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例７５の化合物Ｂについて記載した如くして、例２２４の化合物Ａから化合物Ａを製造した。
Ｂ．（Ｒ）−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下にトルエン（２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、飽和溶液）中の化合物Ａ（５００ｍｇ、１．５８ミリモル）の混合物にフェニルボロン酸（５ｍｌ無水アルール中３８５ｍｇ）の溶液を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（９１ｍｇ）を加え、そして溶液を加熱還流（〜８０℃）した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、３Ｎ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮して油とし、このものをフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇシリカ、１０：０．５：０．０５  酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム）を用いて精製して化合物Ｂ（３５０ｍｇ、７０％）をワックス様固体として得た。
Ｃ．（Ｒ）−４−エテニルスホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
塩化メチレン（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１Ｍ溶液）中の化合物Ｂ（４５ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物に２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ、０．０７ミリモル）を加えた。６時間かけて２−クロロエタンスルホニルクロリドの追加部分量（０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２ｍＬ）を加え、そして混合物を１８時間かくはんし、ブラインに注加し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮して油とし、このものを調製用ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、トリフルオロ酢酸を含む水性メタノール勾配）で精製した。試料を含む適切な生成物をプールし、真空濃縮すると透明な油として化合物Ｃ（１０ｍｇ、１７％）が得られた。
Ｄ．（Ｒ）−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物Ｃ（２０ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液にジメチルアミン（１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液を加えた。溶液を密閉加圧びん中で１８時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして真空濃縮して油とした。
Ｅ．（Ｒ）−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロ酢酸塩（１：１）
ジクロロエタン（４ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の化合物Ｄ（２０ｍｇ、粗製、０．０５ミリモルと推定）および４−ホルミルイミダゾール（１０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を室温で３０分間かくはんした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１ミリモル）を加え、そして溶液を４８時間かくはんし、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５ｍＬ、濃）で希釈し、そしてさらに３０分間かくはんした。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、そして合した有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、飽和溶液）次に塩化アンモニウム（２５ｍＬ、飽和水溶液）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空濃縮して半固体とした。粗製生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水性メタノール勾配、Ｃ−１８カラム）で精製し、そして凍結乾燥すると白色固体として例２３２の化合物（１０ｍｇ、化合物Ｃからの収率３７％）が得られた。融点１１５−１２０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３０。
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ８．８（ｄ，１Ｈ），７．７−７．４（ｍ，１２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｓ，６Ｈ），３．４−３．１（ｍ，８Ｈ），３．８−３．２（ｍ，８Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ）．
例  ２３３
0004115529.tif 000187
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸，シクロヘキシルエステル，二塩酸塩
シクロヘキサノール（０．１４ｍＬ、０．１３７ｇ、１．３８ミリモル）およびホスゲン（０．１４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の溶液を２時間４℃でかくはんした。この冷溶液にトリエルアミン（０．１９ｍＬ、０．１４ｇ、１．３８ミリモル）および例２６（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）を加えた。４℃で１６時間かくはんした後、混合物をクロロホルムおよびＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、そして層を分離した。水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＮａＯＨで３０分間処理した。粗製生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水性メタノール勾配、Ｃ−１８カラム）で精製し、そして凍結乾燥した。残渣をＨＣｌ／エーテルで処理すると淡黄色固体として例２３３の化合物（０．０３０ｇ、４６％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２４。
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ８．０−６．９（ｍ，１１Ｈ），６．８１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．０（ｍ，３Ｈ），３．９−３．７（ｍ，０．５Ｈ），３．４−３．１（ｍ，１．５Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０−１．２（ｍ，１２Ｈ）．
例  ２３４
0004115529.tif 000188
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メチレンクロリド１０ｍｌ中の例２２４の化合物２６０ｍｇ（０．５５ミリモル）の溶液にＢＯＣ無水物１３１ｍｇ（０．６０ミリモル）およびＤＭＡＰ  ３ｍｇ（０．０２５ミリモル）を加えた。透明な無色の溶液をアルゴン下室温で３時間かくはんした。ＢＯＣ無水物の追加の４０ｍｇを加え、そしてかくはんを一夜続けた。混合物を処理することなくシリカゲル３０ｃｃカラムに入れ、２５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して固形白色フォームとして化合物Ａ  ２９０ｍｇ（０．５５ミリモル、１００％）を得た。
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
メチレンクロリド５ｍｌ中の化合物Ａ  ２７５ｍｇ（０．４８ミリモル）およびＤＩＥＡ  ０．０９１ｍｌ（０．５２ミリモル）の溶液に−７８℃でアルゴン下にメチルトリフラート０．０５９ｍｌ（０．５２ミリモル）を滴加した。混合物を３時間かけて室温に加温した。ＤＩＥＡの追加の０．０９１ｍｌ（０．５２ミリモル）およびメチルトリフラート０．０５９ｍｌ（０．５２ミリモル）を加えた。室温でかくはんを一夜続けた。ジイソプロピルエチルアミン０．０９１ｍｌ（０．５２ミリモル）およびメチルトリフラート０．０５９ｍｌ（０．５２ミリモル）を３回さらに追加して１時間間隔で加えた。反応物は処理することなくシリカゲル５０ｃｃカラムに入れた。ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離すると白色フォームとして例２３４の遊離塩基１３４ｍｇが得られた。このものに酢酸エチル２ｍｌ中の溶液として１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル０．２６ｍｌを滴加した。得られた固体を濾過すると白色固体として例２３４の化合物（１０２ｍｇ、３８％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８９，４９１。
Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｃｌ・０．２５ＥｔＯＡｃ・１．２５ＨＣｌに対する計算分析値
計算値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．０６．
実測値：Ｃ，４９．９７；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．９０．
例  ２３５
0004115529.tif 000189
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
メチレンクロリド２ｍＬ中の（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（（（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例２２５の化合物Ａについて記載した如くして、例２２４から製造）２００ｍｇ（０．３８ミリモル）の溶液に−７８℃でアルゴン下にメチルトリフラート５９μＬ（０．４８ミリモル）を滴加した。反応物を室温に加温すると、この間に白色沈殿が得られた。室温でかくはんを３時間続け、その後ＤＩＤＡ  １４０μＬ（０．８ミリモル）を加え、そしてかくはんを室温で一夜続けた。混合物を処理することなくシリカゲルの３０ｃｃカラムでフラッシュクロマトグラフィー処理した。２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離すると透明な無色の油が得られ、このものは放置すると結晶化した。このものは、遊離塩基のメチレンクロリド溶液（２ｍＬ）にエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ  ０．２８ｍＬを加えることによって、その塩酸塩に変換した。白色沈殿が得られ、このものを濾過すると白色粉末として例２３５の化合物９０ｍｇが得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３６。
例  ２３６
0004115529.tif 000190
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，一塩酸塩。ＢＭＳ−２１４６９３
Ａ．２−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジン
０℃で水１５ｍＬ中の２−アミノ−５−ニトロ−６−メチルピリジンおよび２−アミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジンの２：１混合物（２．５ｇ、１６．３ミリモル）の懸濁液に濃硫酸（５ｍＬ）を加え、次いで９０分かけて水５ｍＬ中のＮａＮＯ2（２．２５ｇ、３２．６ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を室温に加温しながら５時間かくはんし、０℃に冷却し、そして濾過した。固体を水（２×）で洗滌し、そして真空乾燥すると化合物Ａおよび２−ヒドロキシ−３−ニトロ−６−メチルピリジンの＞４：１混合物（ＨＰＬＣによる）１．８４ｇ（７３％）が黄褐色固体として得られた。
Ｂ．２−クロロ−５−ニトロ−６−メチルピリジン
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−６−メチルピリジン（０．９３ｇ、６．０５ミリモル）および五塩化りん（４８．５ｇ、２３５ミリモル）の混合物を１６時間９２℃に加熱し、そして０℃に冷却した。氷を加え、混合物をかくはんし、分配した。水層をトルエンで洗滌し、そして合した有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発させると化合物Ｂおよび３−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジンの６：１混合物１．０３ｇ（１００％）が赤味を帯びた褐色結晶性半固体として得られた。
Ｃ．２−フェニル−５−ニトロ−６−メチルピリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂおよび２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジンの混合物（０．４２ｇ、２．４０ミリモル）を窒素で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８ｍｇ、０．０２４ミリモル）を加え、そして混合物を３０分間かくはんした。フェニルボロン酸（０．４４ｇ、３．６ミリモル）および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１．８ｍＬ）を加え、そして混合物をセライトを通して濾過し、そして分配した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗滌し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発させると褐色固体０．７７ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、化合物Ｃ  ０．３７ｇ（７２％）がオフホワイト固体として、また２−フェニル−３−ニトロ−６−メチルピリジン０．０５ｇ（１０％）が油として得られた。
Ｄ．２−フェニル−５−アミノ−６−メチルピリジン
濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中化合物Ｃ（３．０ｇ、１４ミリモル）の懸濁液に塩化スズ二水和物（９．９１ｇ、４．４ミリモル）を４５分かけて小量ずつ加えた。溶液を２時間かけて室温に加温し、１５分間７８℃に加熱し、０℃に冷却し、４Ｍ  ＮａＯＨで中和し、そしてメチレンクロリド（３×）で抽出した。合した有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発させると化合物Ｄ  ２．６２ｇ（１００％）が黄色油に得られ、このものは放置すると結晶化した。
Ｅ．２−フェニル−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−メチルピリジン
２−フェニル−５−アミノ−６−メチルピリジン（２．２９ｇ、１２．４ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（１．６５ｍＬ、１２．９ミリモル）の混合物を１５時間８８℃に加熱した。混合物を冷却し、そして得られたガラス体をメチレンクロリド／１０％ＮａＯＨに溶解した。混合物を分配し、有機相を１０％ＮａＯＨで洗滌し、そして合した水相を濃ＨＣｌで酸性化し、そしてメチレンクロリド（２×）で抽出した。合した有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過しそして蒸発させると化合物Ｄ  ３．４０ｇ（８５％）が淡黄色結晶性固体として得られた。
Ｆ．２−フェニル−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド
酢酸（２８ｍＬ）中の化合物Ｅ（３．０ｇ、９．２４ミリモル）の懸濁液に３０％過酸化水素水（９．２５ｍＬ）を加えた。混合物を４時間７２℃に、そして２２時間６２℃に加熱した。Ｈ2Ｏ2の追加の３ｍＬを加え、そして混合物を２時間５４℃に加熱し、そして氷に注加した。混合物を一夜放置した。水２００ｍＬを加え、そして得られた固体を濾過し、水およびエーテルで洗滌し、そして真空乾燥すると化合物Ｅが混在している黄色固体として化合物Ｆ  １．４３ｇ（４６％）が得られた。合した水およびエーテル洗液をメチレンクロリドで抽出すると化合物Ｅおよび化合物Ｆの約４：１混合物１．０ｇが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４１．１。
Ｇ．２−フェニル−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−アセトキシメチル−ピリジン
酢酸（５ｍＬ）中の粗製化合物Ｆ（０．５０ｇ、＜１．４７ミリモル）および無水酢酸（２．５ｍＬ）の溶液を４時間９０℃に加熱し、冷却し、そして氷に注加した。一夜放置した後、混合物をメチレンクロリドで２回抽出し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させると化合物Ｇが黄色フォーム状ゴムとして得られた（０．６０ｇ、＞１００％）。
Ｈ．２−フェニル−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−ピリジン
２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｇ（０．６０ｇ、＜１．４７ミリモル）の混合物を２．２５時間５０℃に加熱し、そして０℃に冷却した。メチレンクロリドを加え、次に固体が溶解するまで濃ＨＣｌ水溶液を加えた。水相がｐＨ７となるまで固体Ｎａ2ＨＰＯ4を加え、そして混合物を分配した。水相をメチレンクロリドで抽出し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発した。残渣をシリカ上５０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィー処理すると化合物Ｆ  ０．０９ｇおよび化合物Ｈ  ０．２４ｇ（粗製化合物Ｆから４８％）がゴムとして得られた。
Ｉ．２−フェニル−５−（フェニルスルホニルアミノ）−ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製化合物（０．７０ｇ、２．０６ミリモル）の溶液にＭｎＯ2（０．３６ｇ、４．１１ミリモル）を加えた。混合物を室温でかくはんし、そして追加のＭｎＯ2を次の時間で加えた：１時間、０．３６ｇ；２時間、０．３６ｇ；３時間、０．３６ｇ；７．５時間、０．７２ｇ；２２．５時間、０．７２ｇ；３２時間、０．７２ｇ。３２．５時間かくはんした後、混合物をセライトを通して濾過し、パッドをセライトで３回洗滌し、そして濾液を蒸発させると橙色固体として化合物Ｉ（７９％）０．５５ｇが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９．０。
Ｊ．Ｄ−〔Ｎ−（２−フェニル−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−ピリジニルメチル）−フェニルアラニン〕，メチルエステル
４ｍＬメタノール／２ｍＬ酢酸中の化合物Ｉ（０．５５ｇ、１．６２ミリモル）、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．０５ｇ、４．８８ミリモル）、ＮａＯＡｃ（０．４０ｇ、４．８８ミリモル）および１０％Ｐｄ／ｃ（５０ｍｇ）の懸濁液を１８時間バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）で水素添加し、そしてセライトを通して濾過した。パッドをメタノールで２回洗いすすぎし、そして濾液を蒸発させた。残渣をｐＨりん酸緩衝剤とメチレンクロリドとの間で分配した。水相をメチレンクロリドで抽出し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させる化合物Ｊが得られた（１．２１ｇ、＞１００％）。
Ｋ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オン
化合物Ｊ（１．２１ｇ、＜１．６２ミリモル）およびポリりん酸（１６ｇ）の混合物を５時間１００℃に加熱した。氷およびメチレンクロリドを加え、そして混合物を冷却し、４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、そして分配した。水相をメチレンクロリドで２回洗滌し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ上で７５％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィー処理するとオフホワイト固体として化合物Ｋ  ０．３１ｇ（化合物Ｉから５８％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．０。
Ｌ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オン
０℃でメチレンクロリド（３ｍＬ）中の化合物Ｋ（１１７ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４３ミリモル）の溶液にメシルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４３ミリモル）を加えた。溶液を３０分間０℃でかくはんし、そして９０分間室温でかくはんした。追加のＴＥＡ（０．０６ｍＬ）およびメシルクロリド（０．０３２ｍＬ）を加え、溶液を１時間かくはんし、そして水性ＮａＨＣＯ3と小量のイソプロパノール（＜１０％）を含むメチレンクロリドとの間で分配した。水相をメチレンクロリドで洗滌し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させると固体として化合物Ｌ  １４５ｍｇ（１００％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８．１。
Ｍ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン
０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｌ（５３ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液にＴＨＦ（０．３９ｍＬ）中の１Ｍボランを加えた。溶液を一夜室温に加温し、メタノールを加え、そして混合物を蒸発させた。残渣を小量の１０％ＨＣｌおよびメタノールに溶解し、透明な溶液が得られるまで加温し、そしてメタノールを蒸発させた。メチレンクロリドを加え、次いで固体Ｋ2ＣＯ3を水層がｐＨ１１となるまで加えた。混合物を分配し、そして水層をメチレンクロリドで洗滌し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカ上で調整用ＴＬＣに５０％酢酸エチル／ヘキサンでかけた。主要な中心Ｒｆバンドを切り取り、メタノール二、三滴を含むメチレンクロリドで抽出して淡黄色固体として化合物Ｍ  ２５ｍｇ（４９％）を得た。
Ｎ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，一塩酸塩
ジクロロエタン（１ｍＬ）／酢酸（０．５ｍＬ）中の化合物Ｍ（２４ｍｇ、０．０６ミリモル）およびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１７ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。溶液を１時間かくはんし、そして追加のアルデヒド（１６ｍｇ）および水素化物（１６ｍｇ）を加えた。溶液を４５分間かくはんし、そして追加の水素化物（１６ｍｇ）を加えた。ＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3を加えた。混合物を分配し、そして水性層を酢酸エチルで洗滌し、そして合した有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させると白色フォーム状ゴムとして化合物Ｎの遊離塩基（２５ｍｇ、８９％）が得られた。このものをメチレンクロリドに溶解し、そして溶液をグラスウールを通して濾過し、そして蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ  ０．５ｍＬを加え、そして混合物を蒸発させた。残渣をメタノールから蒸発させ、メタノール２ｍＬに溶解し、溶液をグラスウールを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をメタノール０．５ｍＬに溶解した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、そして得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗いすすぎし、そして乾燥すると黄色固体として例２３６の化合物（２４ｍｇ）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋４７４．３。
1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ２．１８，３Ｈ，ｓ；２．７６−２．９２，２Ｈ，ｍ；３．６５，１Ｈ，ｄｄ（Ｊ＝４．７，１５．２Ｈｚ）；３．９８，１Ｈ，ｄｄ（Ｊ＝１０．６，１５．２Ｈｚ）；４．７５，１Ｈ，ｍ；５．１８，１Ｈ，ｄ（Ｊ＝１８．８Ｈｚ）；７．２６−７．４０，５Ｈ，ｍ；７．５８−７．６１，４Ｈ，ｍ；７．７６−７．９０  ４Ｈ，ｍ．
例  ２３７
0004115529.tif 000191
４−〔２−（４−クロロフェニル）−１，２−ジオキソエチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＯＡｔ（０．０１３ｍｇ、０．０９２ミリモル）の溶液を２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−酢酸（０．０１７ｇ、０．０９２ミリモル）に加えた。例３３の化合物Ｂ（０．２Ｍ、０．４６ｍＬ、０．０９２ミリモル）およびＤＩＣ（０．２Ｍ、０．０１４ｍＬ、０．０９２ミリモル）のＤＭＦ溶液を混合物に加え、これを室温で１６時間かくはんした。混合物を次のプロトコールを用いて固相抽出カートリッジでのイオン交換クロマトグラフィーにより精製した：
１）  Ｖａｌｉａｎ固相抽出カラム（１．５ｇ、ＳＣＸ陽イオン交換）をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2  １０ｍＬで調整し、
２）  １０ｍＬシリンジを用いて混合物を充てんして系を加圧し、
３）  カラムを３×７．５ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で洗滌し、
４）  カラムをＭｅＯＨ中０．０１Ｎアンモニアの１×７．５ｍＬで洗滌し、
５）  カラムをＭｅＯＨ中１．０Ｎアンモニア７．５ｍＬで洗滌し、そして風袋を量った受容チューブに集める。
生成物をＳａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ（約２ｍｍＨｇ、２０時間）で濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（０．１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥すると白色凍結乾燥品として例２３７（０．０４２ｍｇ、８６％）が得られた。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７１。
Ｃ27Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｃｌ・０．１５ＣＨ3ＣＮ・１．０ＨＣｌ・０．８４Ｈ2Ｏに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．８８．
実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．２８．
例  ２３８
0004115529.tif 000192
４−（１，２−ジオキソプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例２３７について記載した如くしてピルビン酸から例２３８の化合物を製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３７５。
Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2・１．０ＨＣｌ・０．６７Ｈ2Ｏに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１３．２５．
実測値：Ｃ，６２．４６；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．２８．
例  ２３９
0004115529.tif 000193
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔２−（４−ニトロフェニル）−１，２−ジオキソエチル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例２３７に記載の如くして４−ニトロフェニルピルビン酸から例２３９の化合物を製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８２。
Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ4・１．０ＨＣｌ・０．３８Ｈ2Ｏに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．３４．
実測値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，４．７２；Ｎ，１３．５４．
例  ２４０
0004115529.tif 000194
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔２−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジオキソエチル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例２３７に記載の如くして４−メトキシフェニルピルビン酸から例２４０の化合物を製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６７。
Ｃ28Ｈ26Ｎ4Ｏ3・１．０ＨＣｌ・０．７９Ｈ2Ｏに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．８３．
実測値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．７５．
例  ２４１
0004115529.tif 000195
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジオキソプロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メチレンクロリドを補助溶剤として例２３７に記載の如くしてトリフルオロピルビン酸から例２４１の化合物を製造した。逆相調製用ＨＰＬＣ（メタノール水溶液、０．１％ＴＦＡ）により精製した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４２９。
Ｃ22Ｈ19Ｎ4Ｏ2Ｆ3・１．５ＴＦＡ・０．８１Ｈ2Ｏに対する計算分析値
計算値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，３．６３；Ｎ，９．１２．
実測値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，３．５８；Ｎ，９．１３．
例  ２４２
0004115529.tif 000196
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，塩酸塩
Ａ．２−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−メチルピリジン
例２３６の化合物Ｄおよび例２３７の化合物Ｅについて記載の如くして、例２３６の化合物Ｂから化合物Ａを製造した。
Ｂ．２−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド
ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）中の化合物Ａ（３．０ｇ、１０．６ミリモル）の懸濁液に３０％過酸化水素水溶液（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を８０分間加熱還流した。Ｈ2Ｏ2の滴加２．５ｍＬを加え、そして混合物を９５分間加熱還流した。Ｈ2Ｏ2の追加２．５ｍＬを加え、そして混合物を１時間加熱還流し、そして氷中に注加した。混合物を一夜放置し、そして濾過した。固体を水で洗滌し、そして１０％イソプロパノール／メチレンクロリドに溶解し、そして溶液を乾燥すると化合物Ａが混在する化合物Ｂ  ２．４４ｇが得られた。不純な化合物Ｂの追加の０．３３ｇが後で水性濾液から析出して合した収量２．７７ｇ（８８％）となった。（Ｍ＋Ｈ）＋２９８．９。
Ｃ．２−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−ヒドロキシメチルピリジン
例２３６の化合物ＧおよびＨについて記載した如くして、化合物Ｂからゴムとして化合物Ｃが得られた。（Ｍ＋Ｈ）＋２９９．０。
Ｄ．２−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）−ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の粗製化合物Ｃ（２．４５ｇ、８．２０ミリモル）の溶液にＭｎＯ2（１．４３ｇ、１６．４ミリモル）を加えた。混合物を室温でかくはんし、そして次の時間に追加のＭｎＯ2を加えた：１時間、２．８６ｇ；２８時間、２．８６ｇ。２１時間かくはんした後、混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー処理（２５％酢酸エチル／ヘキサン）すると粗製化合物Ｄ  ０．８２ｇが得られた。
Ｅ．Ｄ−〔Ｎ−（２−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）−６−ピリジルメチル）−フェニルアラニン〕，メチルエステル
１５ｍＬメチレンクロリド／３ｍＬ酢酸中の粗製化合物Ｄ（０．８１ｇ、２．７３ミリモル）、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．８８ｇ、４．１０ミリモル）およびＮａＯＡｃ（０．６７ｇ、８．２０ミリモル）の溶液に９０分かけてアリコートでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、４．１０ミリモル）を加えた。混合物を９０分間かくはんし、そしてｐＨ７のりん酸緩衝剤とメチレンクロリドとの間で分配した。水相をメチレンクロリドで抽出し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発すると橙色ゴムとして化合物Ｅ（１．６２ｇ、＞１００％）が得られた。
Ｆ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−クロロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，一塩酸塩
次の順序で記載の如くして化合物Ｅから例２４２の化合物を製造した：例２３６の化合物Ｋ、例２３６の化合物Ｌ、例２３６の化合物Ｍ、例２３６の化合物Ｎ。ＨＣｌ塩はエーテルを伴うイソプロパノールから沈殿させて極めて吸湿性のフォームとして例２４２の化合物を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２．１。
13Ｃ（ＣＤＣｌ，遊離塩基）ｄ３７．９６，３９．６０，４７．９７，４８．３４，５５．７３，５９．２７，１１８．６６，１２２．５９，１２４．８９，１２６．９１，１２８．６４，１２９．１６，１３５，５９，１３７．１５，１３８．８８，１３９．６３，１４４．１０，１４４．５４，１８２，６４ｐｐｍ．
例  ２４３
0004115529.tif 000197
６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−８−（１−ナフタレニルカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド−〔５，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．２−フェニル−５−ブロモ−４−ピリミジンカルボン酸
水８００ｍｌ中のムコブロム酸（１６ｇ、６２ミリモル）の溶液にベンズアミジン塩酸塩水和物（２６ｇ、１６６ミリモル）およびトリトンＢ（１００ｍｌ、水中４０％）を加えた。溶液を２３時間攪拌し、小量の濃色固体を濾去し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。ゴム状沈殿を濾過し、そして４：１  エタノール：水から再結晶すると褐色結晶性固体として化合物Ａ  ５．８７ｇ（３４％）が得られた。母液を濃縮すると追加の１．７２ｇ（総収率４４％）が得られた。
Ｂ．２−フェニル−５−（２−アミノエチルアミノ）−４−ピリミジンカルボン酸
水およびエチレンジアミン各１５ｍｌ中の化合物Ａ  ３．０ｇ（１０．８ミリモル）および硫酸銅３００ｍｇの混合物を３時間１００℃に加熱した。濃色の溶液を蒸発乾涸させ、そして半固体残渣を水で希釈するとかさばった白色沈殿が得られ、このものを濾過し、水でよく洗滌し、そして一夜風乾すると淡黄褐色固体として化合物Ｂ  ２．４５ｇが得られた。濾液を蒸発乾洞させ、そして残渣を水で希釈した。室温で放置すると化合物Ｂの追加の０．６ｇが得られた。これらのものを合し、そして真空下６０℃で一夜乾燥すると淡黄色固体として化合物Ｂ  ２．８５ｇ（約１００％）が得られた。
Ｃ．６，７，８，９−テトラヒドロ−２−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔５，４−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−９−オン
ピリジン１００ｍｌ中の化合物Ｂ  ２．８ｇ（１０．８ミリモル）の懸濁液にＥＤＣ  ３．１ｇ（１６．３ミリモル）およびＨＯＢＴ  ２．２ｇ（１６．３ミリモル）を加え、そしてスラリーをアルゴン下室温で３６時間攪拌した。得られた濁った溶液を蒸発乾涸させ、そして半固体残渣を１０％−イソプロパノール：水で希釈し、そしてブライン（２×）で洗滌した。洗滌中に明るい黄色の沈殿が水層中に形成された。このものを濾過すると粗製化合物Ｃ  １．９ｇが得られた。このものをメタノールに懸濁し、水蒸気浴上で加熱した。残留する不溶分を濾去し、そしてフィルターケーキを再び熱メタノールで抽出した。合した濾液を蒸発乾涸させると淡黄色粉末として化合物Ｃ  １．５３ｇ（５９％）が得られた。
Ｄ．６，７，８，９−テトラヒドロ−２−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔５，４−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン
グライム２ｍｌ中の化合物Ｃ  １００ｍｇ（０．４２ミリモル）の攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム８５ｍｇ（２．１ミリモル）を加え、そして反応を１８時間加熱還流した。反応にピリジン０．５ｍｌおよび追加のＬＡＨ８０ｍｇを加え、そして加熱をさらに１８時間８５℃で続けた。混合物を酢酸エチル５ｍｌ次いで濃ＮＨ4ＯＨ  ０．５ｍｌを加えて急冷した。得られた懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチルでよく洗滌した。濾液を蒸発乾涸させ、得られた粗製生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。このものはまたシリカ上１０％メタノール：酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると橙色結晶性固体として純粋な化合物Ｄが得られた。
Ｅ．６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（１−ナフタレニルカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔５，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
メチレンクロリド３ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌ中の粗製化合物Ｄ  ８０ｍｇの溶液に１−ナフトイルクロリド６０μｌ（０．４ミリモル）を加えた。反応を０℃で１時間攪拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウムで洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理した。酢酸エチル−ヘキサン（３：１）で溶離するとフォームとして化合物Ｅ  ４０ｍｇ（化合物Ｃから２５％）が得られた。
Ｆ．６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−８−（１−ナフタレニルカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔５，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン，一塩酸塩
メチレンクロリド１ｍｌおよび酢酸０．２ｍｌ中の化合物Ｅ  ２３ｍｇ（０．０６２ミリモル）の溶液に４−ホルミルイミダゾール１０ｍｇ（１ミリモル）を加えた。反応を１５分間攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１ｍｇ（１ミリモル）を加えた。攪拌１、２、３および４時間後に、イミダゾールの追加の部分量１０ｍｇおよび水素化物の部分量２１ｍｇを上述の如く加えた。攪拌を一夜続けた。反応をメタノールで希釈し、そして、さらに処理することなく、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ＳＩＯカラムで、０−１００％溶剤Ｂ（Ａ：１０％ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％Ｈ2Ｏ−ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）からの勾配溶離で、調製ＨＰＬＣにかけた。適切なフラクションを合し、そして蒸発させた。残渣をメタノール性ＨＣｌで希釈し、そして溶剤を除去することにより塩酸塩に変換すると黄色固体３１ｍｇが得られた。このものを最小量のメタノールに溶解し、そしてエーテルを滴加して沈殿させると黄色粉末として純粋な例２４３の化合物１２ｍｇ（３９％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ３．６９（２Ｈ，ｂｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｍ），７．３２−８．３０（１１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
例  ２４４
0004115529.tif 000198
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下室温でメチレンクロリド５ｍｌ中の例２２４の化合物Ｂ  ２５０ｍｇ（０．７９ミリモル）の溶液にＢＯＣ無水物１９２ｍｇ（０．８８ミリモル）をメチレンクロリド１ｍｌの溶液として加えた。１時間後、ＢＯＣ無水物の追加の１００ｍｇを加え、そして攪拌をさらに０．５時間続けた。反応を、処理することなく、シリカゲル５０ｃｃカラムでフラッシュクロマトグラフィー処理した。２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離すると白色固体として化合物Ａ  ３１９ｍｇ（９６％）が得られた。
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルアセチル）−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下室温でＴＨＦ５０ｍｌ中の１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル−酢酸２．２ｇ（６ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン８３６μｌ（６ミリモル）を加えた。得られた濁った溶液を３０℃に冷却し、そしてｉ−ブチルクロルホルメート８３９μｌ（６．６ミリモル）を滴加した。−３０℃でさらに０．５時間攪拌後、ＴＨＦ１０ｍｌ中の化合物Ａ  ５００ｍｇ（１．２ミリモル）の溶液を滴加した。反応を３時間かけて室温に加温し、そして攪拌を一夜続けた。得られた黒色の反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてブライン（２×）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶剤を除去すると黒色のフォーム残渣が得られ、このものをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理した。２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離すると灰色固体フォームとして化合物Ｂ  ３７６ｍｇ（４０％）、および化合物Ａ  ２９４ｍｇが得られた。
Ｃ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルアセチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩
酢酸中の１Ｍ  ＨＣｌ  ２ｍｌ中の化合物Ｂ  ３７０ｍｇ（０．４８ミリモル）の溶液を室温で０．５時間攪拌した。反応を低温で蒸発乾涸させ、そして残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた固体を濾過すると化合物Ｃ  ２８０ｍｇ（８３％）が得られた。
Ｄ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下室温でメチレンクロリド３ｍｌ中の化合物Ｃ  ２８０ｍｇ（０．４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン１６７μｌ（１．２ミリモル）次いでメタンスルホニルクロリド４６μｌ（０．６ミリモル）を加えた。０．５時間攪拌した後、追加のトリエチルアミン１６７μｌおよびメタンスルホニルクロリド４６μｌを加え、そしてさらに０．５時間攪拌を続けた。溶液を処理することなくシリカゲル５０ｃｃカラムでフラッシュクロマトグラフィー処理した。５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離すると固体白色フォームとして化合物Ｄ  １６５ｍｇ（５５％）が得られた。
Ｅ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
メチレンクロリド２ｍｌ中の化合物Ｄ  ８０ｍｇ（０．１１ミリモル）の溶液にトリエチルシラン０．５ｍｌおよびＴＦＡ  １ｍｌを加え、そして溶液をアルゴン下室温で３時間攪拌した。反応物を蒸発乾涸させると白色固体残渣が得られ、このものをエーテルで希釈し、そして０．５時間攪拌した。溶剤をデカンテーションし、そして残りの不溶物をエーテルで２回以上洗滌した。残りの固体を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶剤を除去すると固体白色フォーム４５ｍｇが得られた。このものを最小量のメチレングロリドに溶解し、そしてエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ  ９０μｌを滴加した。反応を追加のエーテルで希釈し、そして得られたスラリーを冷凍下に一夜放置した。固体を窒素雰囲気下に濾過して白色粉末として例２２４の化合物３６ｍｇ（６２％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０３。
Ｃ22Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｓ・１．５ＨＣｌに対する計算分析値
計算値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，４．４２；Ｎ，１０．０４．
実測値：Ｃ，４７．５５；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．９２．
例  ２４５
0004115529.tif 000199
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
アルゴン下室温でＴＨＦ  ０．５ｍｌ中の例２４４の遊離塩基８０ｍｇ（０．１０７ミリモル）の溶液にＴＨＦ中の１Ｍボラン１ｍｌを加えた。透明な無色の溶液を２時間加熱還流させ、濃ＨＣｌ  ０．５ｍｌを加え、そして６５℃でさらに２時間加熱を続けた。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回洗滌した。合した有機層をブラインで１回逆洗し、乾燥し、そして溶剤を除去すると透明な油残渣が得られ、このものをシリカゲル３０ｃｃカラムでフラッシュクロマトグラフィー処理した。ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９５：５：０．５）で溶離すると油１１２ｍｇが得られた。このものは濃ＨＣｌ  ０．５ｍｌで希釈し、そして再び８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶剤を除去すると残渣３０ｍｇが得られた。このものをエーテルで磨砕すると白色固体が得られ、このものをメタノール０．２ｍｌに溶解し、そしてエーテルを滴加して沈殿させた。得られた固体を濾過すると白色粉末として例２４５の化合物１２ｍｇ（２１％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｈｉｇｈ  ｒｅｓ）：ｃａｌｃ，４８９．０９５７．Ｏｂｓ，４８９．０９６．
13Ｃ  ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２４．７，３９．２，．４０．３，４７．３，５３．３，５８．１，６０．８，１１３．３，１１８．１，１１８．８，１２８．３，１３０．１，１３０．８，１３１．０，１３２．４，１３４．０，１３５．３，１３９．８，１４９．９ｐｐｍ．
例  ２４６
0004115529.tif 000200
８−〔（シクロヘキシルカルボニル）アミノ〕−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，メチルエステル，二塩酸塩
Ａ．８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
例２６について記載の如くして、例９８の化合物Ｄから色白固体として化合物Ａを製造した。粗製遊離塩基を続けて用いた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４。
Ｂ．８−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，１，１−ジメチルエステル
例２７について記載の如くして、化合物Ａから白色フォーム様固体として化合物Ｂを製造した。粗製遊離塩基を続けて使用した。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５４４。
Ｃ．Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンアミド
室温でメタノール中ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより、化合物Ｂから淡褐色固体として化合物Ｃを製造した。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４４４。
Ｄ．８−〔（シクロヘキシルカルボニル）アミノ〕−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，メチルエステル，二塩酸塩
アルゴン下室温でＣＨ2Ｃｌ2中の化合物Ｃ（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）の攪拌溶液にクロルギ酸メチル（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）を加えた。３日間攪拌した後、混合物をＣＨＣｌ3（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）で分配した。水層をＣＨＣｌ3（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ3およびブラインで洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を０．１％ＴＦＡを含む５０−１００％水性メタノールの勾配で調製用ＨＰＬＣにより精製し、そしてＨＣｌ塩は１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理することにより形成された。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．１（ｍ，７．５Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，０．５Ｈ），４．６７−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．０（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．９−１．２（ｍ，１０Ｈ）．
例  ２４７
0004115529.tif 000201
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕−１−ピペリジンカルボン酸アミド，二塩酸塩
アルゴン下室温で乾燥メチレンクロリド（１ｍＬ）中の例２６（０．０５０ｇ、０．１２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７５ミリモル）の溶液にカルボニルジイミダゾール（０．０４５ｇ、０．１３７ミリモル）を加えた。２時間攪拌した後、ピペリジン（０．０１３ｍＬ、０．１３ミリモル）を加えた。１５時間攪拌した後、反応物をＮａＨＣＯ3およびＣＨＣｌ3で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3、水およびブライン（１×３ｍＬ、各々）で洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を０．１％ＴＦＡを伴う４０−９０％水性メタノールの勾配で逆相ＨＰＬＣにより精製し、そしてＨＣｌ塩は１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理することによって形成されて例２４７（０．００６ｇ、１０％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０９。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），８．０６−７．９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．３（ｍ，７Ｈ），７．２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８９（ｔ，０．５Ｈ），４．６−３．８８（ｍ，４．５Ｈ），３．６−３．３（ｍ，６Ｈ），３．１８−２．８５（ｍ，１．５Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，６Ｈ）．
例  ２４８
0004115529.tif 000202
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，エチルエステル，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
アルゴン下に無水ピリジン（１．５Ｌ）中の５−ブロモイサト酸無水物（１５０ｇ、５６３ミリモル）の攪拌溶液にＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２７ｇ、５９０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）を加えた。得られた溶液を３日間還流し、そして室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３１）に溶解し、そして溶液を１０％  ＨＣｌおよびブラインで洗滌し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させるとフォームが得られ、このものをＥｔ2Ｏ（１．０Ｌ）に懸濁した。混合物を攪拌し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）を加えて乳剤分解の補助とした。氷浴中で３時間攪拌した後、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏおよび小量のＣＨ2Ｃｌ2で洗滌し、そして高真空で乾燥して化合物Ａの１５２ｇ（７８．４％）を得た。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）３３．３１，５３．６９，１１５．９４，１２３．３１，１２６．４３，１２８．２２，１２９．３９，１３２．６３，１３４．９７，１３６．１９，１３７．７６，１６６．４５，１７１．１１ｐｐｍ
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の化合物Ａ（１００ｇ、２９０ミリモル）の攪拌、冷却（０℃、氷浴）溶液にアルゴン下にボランテトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ溶液、１４５０ｍｌ、１４５０ミリモル）を加えた。得られた溶液を一夜ゆっくりと還流させた。溶液を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨを泡立ちが止むまでゆっくり加えた。溶剤を蒸発乾涸させた。残渣をＭｅＯＨ（９００ｍｌ）で希釈し、２５％ＨＣｌの水溶液を加え、そして混合物をゆっくりとアルゴン下に２時間に還流させた。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を１時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣および固体を合し、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍｌ）およびアセトン（５００ｍｌ）で洗いすすぎし、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）および水（１Ｌ）に懸濁した。スラリーのｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨで１１に調節した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合したＣＨ2Ｃｌ2抽出液をブラインで洗滌し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させると淡黄褐色の固体として化合物Ｂ  ８９ｇ（９７％収率）が得られた。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）４０．５５，５２．１９，５４．２２，６１．７４，１１２．５２，１２０．２５，１２６．５０，１２８．６０，１２９．３０，１３０．１３，１３２．０９，１３３．９６，１３８．５２，１４８．１３ｐｐｍ
Ｃ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル
窒素下に無水１−メチル−２−ピロリジノン（６００ｍｌ）中の化合物Ｂ（６０ｇ、１９０ミリモル）の攪拌懸濁液にシアン化銅（Ｉ）（５１ｇ、５６９ミリモル）を加えた。混合物を３．５時間２００℃に加熱した。混合物を激しく攪拌しながら水（１．５Ｌ）中の１５％エチレンジアミン溶液にゆっくりと加えた。１．０時間攪拌した後、スラリーをＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合し、１０％  ＮＨ4ＯＨ（２×７５０ｍｌ）およびブラインで洗滌し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させると黒色ゴムが得られた。これをＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  ２３０−４００マッシュ（ｍａｓｈ）、１．２ｋｇ）のパッドを通すと黄褐色固体として化合物Ｃ  ４０ｇ（８０％）が得られた。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）４０．８４，４９．２３，５１．６２，５１．７１，６２．５６，１０１．４２，１１９．１４，１２０．９９，１２７．５６，１２９．６６，１３０．３８，１３２．７１，１３４．８６，１３９．８２，１５６．２９ｐｐｍ
Ｄ．（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
次の順序により化合物Ｃから化合物Ｄを製造した：例９８の化合物Ｃ、トリエチルアミンの不存在下に操作および４：１ヘキサン：酢酸エチルでシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製；例１の化合物Ｄ；１：１ジオキサン：酢酸エチル中４Ｍ  ＨＣｌで処理。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４４。
Ｅ．（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，エチルエステル，塩酸塩
アルゴン下０℃で乾燥メチレンクロリド（１ｍＬ）中の化合物Ｄ（０．１０ｇ、０．２２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ミリモル）の溶液にクロルギ酸エチル（０．０２３ｍＬ、０．２４ミリモル）を加えた。２．５日間攪拌した後、反応物をＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で分配した。水層をＣＨＣｌ3（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１９／１  ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（２００ｍＬ）で溶離するフラッシュカラムで精製し、１Ｎ  ＮａＯＨで処理してイミダゾールでのアシル化を除き、そしてＨＣｌ／エーテルで処理すると例２４８（０．０４７ｇ、５２％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．４８−７．１２（ｍ，８Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），５．０−４．４（ｍ，５Ｈ），４．８−３．７（ｍ，３Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）．
例  ２４９
0004115529.tif 000203
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンカルボン酸アミド，二塩酸塩
アルゴン下室温で乾燥メチレンクロリド（０．３ｍＬ）中の例２４６の化合物Ｃ（０．０３０ｇ、０．０５４ミリモル）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）の均質な混合物にメタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３８ミリモル）を加えた。２．５日間攪拌した後、メシルクロリドの他の当量を加えた。３時間攪拌した後、混合物をＮａＨＣＯ3およびＣＨＣｌ3で希釈し、層を分離し、そして水層をクロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3および９／１  ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（各２００ｍＬ）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムで精製すると例２４９（５ｍｇ、１７％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２２。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８−４．２（ｍ，５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，５Ｈ），１．１−１．５（ｍ，４Ｈ），０．９（ｍ，２Ｈ）．
例  ２５０
0004115529.tif 000204
（Ｒ）−７−シアノ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−４−（エテニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下０℃でジクロロメタン（１６ｍＬ）中の例２４８の化合物Ｄ（１．０ｇ、３．７９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．２ミリモル）の溶液に２−クロロエタンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、１１．４ミリモル）を加えた。１６時間攪拌した後、反応物をクロロホルムおよびＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。層を分離し、水相をクロロホルムで２回再抽出した。合した有機抽出液をＮａＨＣＯ3およびブラインで２回洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生成物を７５％次に５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュカラムで精製すると化合物Ａ（０．３１ｇ、２３％）が得られた。  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ＴＨＦ（１５ｍＬ、３０ミリモル）中のジメチルアミン２Ｍ溶液中の化合物Ａ（０．５９ｇ、１．３６ミリモル）を封管中で１６時間６０℃に加温した。反応物を濃縮し、そして残渣を調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う３０−９０％水性メタノールの勾配）により精製した。精製したＴＦＡ塩をＨＣｌ／エーテルでそのＨＣｌ塩に変換し、そして凍結乾燥すると例２５０の化合物が得られた（１１ｍｇ、１．７％）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，８Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），４．８−４．４（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．１（ｍ，５Ｈ），３．０−２．７（ｍ．，８Ｈ）．
例  ２５１
0004115529.tif 000205
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２５０について記載した如くして、例２５０の化合物Ａおよびモルホリンから例２５１の化合物を製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．２（ｍ，８Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０−４．４（ｍ，３Ｈ），４．１−３．７（ｍ，７Ｈ），３．５−３．１（ｍ，６Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ）．
例  ２５２
0004115529.tif 000206
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２−メトキシ−３−メチルベンゾイル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンカルボン酸アミド，二塩酸塩
アルゴン下室温でＤＭＦ（１ｍＬ）中の例２４６の化合物Ｃ（４６ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に順次２−メトキシ−３−メチル安息香酸（２０ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ミリモル）、ＨＯＡｔ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。１８時間後、ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。２５分後、揮発分を真空で除去し、そして残渣をクロロホルム（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をクロロホルム中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると白色固体（４２ｍｇ、８３％）が得られ、このものをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）を加えた。混合物を真空濃縮すると黄色固体として例２５２の化合物（５０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．３。
例  ２５３
0004115529.tif 000207
８−〔（シクロヘキシルカルボニル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−Ｎ−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸アミド，二塩酸塩
アルゴン下室温でＤＭＦ（１ｍＬ）中の例２４６の化合物Ｃ（４６ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に順次フェニルイソシアネート（１３μＬ、０．１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ミリモル）を加えた。１８時間後、ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。２５分後、揮発分を真空除去し、そして残渣をクロロホルム（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。沈殿した所望の生成物の若干を濾過した。有機層を分離し、そして真空濃縮した。残渣を濾過によって得られた固体と混合し、ＭｅＯＨ／ＴＦＡ混合物に溶解し、そして０．１％ＴＦＡを含む５０％−９０％水性ＭｅＯＨで溶離する逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを集め、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、次いで濃縮した。３回処理した後、残渣を水に溶解し、凍結乾燥すると黄色固体として例２５３が得られた（３０ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７３．３。
例  ２５４
0004115529.tif 000208
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（２−メチルフェニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンアミド，二塩酸塩
急冷し、蒸発した反応混合物を直接調製用ＨＰＬＣで精製する以外は、例２５３について記載した如くして、例２４６の化合物Ｃおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから、例２５４の化合物を黄色固体として製造した（２９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０８．２。
例  ２５５
0004115529.tif 000209
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（２−メトキシフェニル）カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンアミド，二塩酸塩
例２５２について記載した如くして、例２４６の化合物Ｃおよび２−メチル安息香酸から淡黄色固体として例２５５の化合物を製造した。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８．３。
例  ２５６
0004115529.tif 000210
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホン酸，エチルエステル，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホン酸，エチルエステルアルゴン下０℃でジクロロメタン（８ｍＬ）中の例２４８の化合物Ｃ（０．３ｇ、１．１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５５ミリモル）の溶液にクロルスルホン酸エチル（０．４９ｇ、３．４１ミリモル）を加えた。室温に加温するにつれて１６時間攪拌した後、混合物をクロロホルムおよびＮａＨＣＯ3で希釈した。層を分離し、そして水層をクロロホルムで抽出した。合した有機抽出液をＮａＨＣＯ3、水、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで２回洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると化合物Ａが得られた（０．５４ｇ、１３％）。  ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３７０。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホン酸，エチルエステル，塩酸塩
ジクロルエタンおよび３Ａシーブを用いて、例１のＤについて記載した如くして、化合物Ａから例２５６の化合物を製造した。調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ塩に変換し、そして凍結乾燥すると例２５６が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，８Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５−４．４（ｍ，４Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４−３．２（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．
例  ２５７
0004115529.tif 000211
（３Ｒ）−７−ブロモ−１−〔シアノ（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
アセトニトリル、メタノールおよび酢酸（３ｍＬ、１：１：１）の混合物中の例２２４の化合物Ｃ（３９０ｍｇ、１．０ミリモル）の攪拌溶液に４−ホルミルイミダゾール（１００ｍｇ、１．０４ミリモル）次いでシアン化ナトリウム（５５ｍｇ、１．１２ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、飽和炭酸カリウム（２ｍＬ）で急冷し、そして酢酸エチルと１Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶液との間で分配した。有機層を分離し、そしてブラインで洗滌し、乾燥し、そして濃縮すると固体が得られた（４００ｍｇ、８０％）。一部分を、メタノールに溶解し、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを加え、そして溶剤を除去することによりそのＨＣｌ塩に変換すると例２５７の化合物が得られた。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（酢酸エチル、二つのスポット）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５００。
例  ２５８
0004115529.tif 000212
（３Ｒ）−１−〔２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
アルゴン下室温でエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（９５ｍｇ、２．５ミリモル）の攪拌懸濁液に無水ＴＨＦ中の例２５７の遊離塩基（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、そしてＴＨＦ、次いで酢酸エチルおよび水酸化アンモニウムで希釈した。懸濁液を室温で１８時間攪拌し、そして濾過した。濾液を真空濃縮し、そして残渣をシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ4ＯＨ、１０：１：０．１）により精製すると半固体（８０ｍｇ、３０％）が得られた。その一部を例２５７に記載の如くしてそのＨＣｌ変換した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２６。
例  ２５９
0004115529.tif 000213
（３Ｒ）−１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
メタノール（１ｍＬ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を含む酢酸（０．５ｍＬ）中の例２５８の遊離塩基（２０ｍｇ）の攪拌溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液）３０μＬ次いでＮａＣＮＢＨ3（１５ｍｇ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、追加のホルムアルデヒド（３０μＬ）およびＮａＣＮＢＨ3を加え、そして混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ4ＯＨ溶液３ｍＬで急冷した。有機層を分離し、１Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶液およびブラインで洗滌し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を例２５７に記載の如くしてそのＨＣｌ塩に変換した。（２３ｍｇ）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５４。
例  ２６０
0004115529.tif 000214
（３Ｒ）−１−〔２−アミノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
クロロホルム（１．５ｍＬ）中の例２５８の遊離塩基（２０ｍｇ）の攪拌溶液にテトラブチルアンモニウム  ペルブロミドを加えた。混合物を１０分間室温で攪拌し、そしてＮａＳ2Ｏ3の水溶液で急冷した。有機層を分離し、そしてクロロホルムで洗滌した。合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ4ＯＨ；１０：１：０．１）で精製すると白色固体が得られ（１７ｍｇ）、このものを例２５７に記載の如くしてその塩酸塩に変換した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０４。
例  ２６１
0004115529.tif 000215
（３Ｒ）−１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２５９について記載の如くして、例２６０から例２６１の化合物を製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５３２。
例  ２６２
0004115529.tif 000216
７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルメチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニンメチルエステル
室温でクロロホルム（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニルメチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニンメチルエステル（２−ニトロベンズアルデヒドの還元アミノ化、次いでピリジン中のメタンスルホニルクロリドとの反応および酢酸エチル中の塩化第一スズによる還元によってＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から製造；７．０ｇ、１６．５ミリモル）の攪拌溶液にテトラブチルアンモニウムペルブロミド（７．１ｇ、１４．８ミリモル）を小量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3次いで固体Ｎａ2Ｓ2Ｏ3を加えた。混合物を１時間攪拌し、真空濃縮し、そして残渣を水と５０％酢酸エチル／ヘキサンとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗滌し、乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると油として化合物Ａが得られた（４．５ｇ、５４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０３。〔α〕D20：＋２９．６°（ＣＨＣｌ3、Ｃ＝０．２５）
Ｂ．７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
ＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２．３ミリモル）の存在下にＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．０５ｇ、４．０７ミリモル）の溶液を１９５℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてＮＨ4ＯＨ溶液とメチレンクロリドとの間で分配した。有機層を分離し、そして水層をメチレンクロリドで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗滌し、乾燥しそして濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させると褐色固体として化合物Ｂが得られた（１．１ｇ、６５％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１６。  融点２２２−２２３℃。
Ｃ．７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
アルゴン下６０℃でトルエンおよびジクロロエタン（２０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物Ｂ（３１０ｍｇ、０．７４ミリモル）、Ｎ−トリチルイミダゾール−４−メタノール（５１０ｍｇ、１．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ミリモル）の攪拌溶液にジエチルアゾカルボキシレート（３００μＬ、１．９ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗滌し、乾燥し、真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３）で精製すると化合物Ｃが油として得られた（４５０ｍｇ、８２％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+７４０。
Ｄ．７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン，一塩酸塩
アルゴン下室温でＴＨＦ中の化合物Ｃ（２１０ｍｇ、０．２８ミリモル）の攪拌溶液にメチルトリフルオロメチルスルホネート（３５μｌ、０．３１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。酢酸（０．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間加熱し、そして１Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、そしてブラインで洗滌し、乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると油として化合物Ｄの遊離塩基（１００ｍｇ、７１％）が得られた。これをメタノールに溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌエーテル溶液を加えた。溶剤を除去すると固体として例２６２の化合物が得られた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１２。融点：１６０℃
例  ２６３
0004115529.tif 000217
７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン，一塩酸塩
アルゴン下室温でＣＨＣｌ3中例２６２の化合物Ｃ（２００ｍｇ、０．２７ミリモル）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、次いでトリエチルシラン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、そして１Ｎ  ＮＨ4ＯＨと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、そしてブラインで洗滌し、乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、メタノール；９５：５）で精製すると油として例２６３の化合物の遊離塩基が得られた（１１０ｍｇ、８２％）。これをメタノールに溶解し、そしてエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。溶剤を除去すると固体として例２６３の化合物が得られた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９８。  融点１９５℃。
例  ２６４
0004115529.tif 000218
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
次の順序で記載の如くして、Ｄ；Ｌ−ホモＰｈｅおよび６−ブロモイサト酸無水物から化合物Ａを製造した：例８０の化合物Ａ、但しピリジンの代わりにＤＭＦを使用し、そして５０℃で２４時間加熱した；例８０の化合物Ｂ；例８０の化合物Ｃ。
Ｂ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ａ（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（２１１μＬ、１．２１ミリモル）次いでメタンスルホニルクロリド（９４μＬ、１．２１ミリモル）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、そして水（３×２０ｍＬ）で洗滌した。有機層を乾燥し（ＮａＳＯ4）、そして濃縮すると淡褐色ガラス晶として化合物Ｂが得られた。
Ｃ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
化合物Ｃおよび４−ホルミルイミダゾールを１，２−ＤＣＥ（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、そして残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（水性メタノール、０．１％ＴＦＡの勾配）により精製した。適当なフラクションを合し、濃縮し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥物をメタノール（０．５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。この操作を繰り返して白色固体として例２６の化合物を得た（１５ｍｇ、１９％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９０。
例  ２６５
0004115529.tif 000219
７−ブロモ−３−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．２−（２−（１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−プロピルアミノ〕）−５−ブロモ安息香酸
Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−フェニルアラニナール（８００ｍｇ、２．８ミルモル）および２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（６６０ｍｇ、３．０６ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。モレキュラーシーブ（３Ａ、７．０ｇ）および氷酢酸（０．２ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、２．２９ミリモル）を３０分かけて小量ずつ加えた。混合物を１６時間攪拌し、０℃に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（水性メタノール、０．１％ＴＦＡ、勾配）により透明な油として化合物Ａが得られた（１００ｍｇ、７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８１。
Ｂ．２−〔２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピルアミノ〕）−５−ブロモ安息香酸
化合物Ａ（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を４０分間硫化ジメチル（０．１ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で攪拌した。混合物を濃縮し、メチレンクロリド（２０ｍＬ）に再溶解し、そして濃縮した。この後者の操作を３回繰り返すと透明なガラス晶として化合物Ｂが得られた。
Ｃ．７−ブロモ−３−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
次の順序で化合物Ｂから化合物Ｃを白色固体として製造した：例８０の化合物Ｂ；例８０の化合物Ｃ；例２６４の化合物Ｂ；例２６４の化合物Ｃ。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１０。
例  ２６６
0004115529.tif 000220
（Ｒ）−７−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２６５に記載の如くして、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニナールから白色固体として例２６６の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１０。
例  ２６７
0004115529.tif 000221
７−ブロモ−３−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２６５に記載の如くして、Ｄ，Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−２−クロロフェニルアラニナールから白色固体として例２６７の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１０。
例  ２６８
0004115529.tif 000222
（Ｓ）−７−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２６５に記載の如くして、Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニナールから白色固体として例２６８の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８２。
例  ２６９
0004115529.tif 000223
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２６５に記載の如くして、Ｄ，Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシ−フェニルアラニナールから白色固体として例２６９の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０６。
例  ２７０
0004115529.tif 000224
４−アセチル−７−ブロモ−３−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例８０の化合物ＤおよびＥに記載の如くして、７−ブロモ−３−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンから白色固体として例２７０の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
例  ２７１
0004115529.tif 000225
４−アセトキシ−７−ブロモ−３−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２７０に記載の如くして、７−ブロモ−３−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンから白色固体として例２７１の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
例  ２７２
0004115529.tif 000226
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物中の例２６９（３０ｍｇ、０．０５９ミリモル）の溶液にＢＢｒ3の溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、そして５％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノール勾配）により精製した。適当なフラクションを合し、濃縮し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥物をメタノール（０．５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。この混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。この操作を繰り返して白色固体として例２７２の化合物を得た（２０ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９０。
例  ２７３
0004115529.tif 000227
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
次の順序を用いてＤ−ピリジルアラニンおよび例２２６の化合物Ｂから淡黄色固体として例２７３の化合物を製造した：例２２６の化合物Ｃ；例２２６の化合物Ｄ；例２６４の化合物Ｂ；例２６４の化合物Ｃ。
例  ２７４
0004115529.tif 000228
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．８−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオニル〕カルボン酸
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の７−カルボキシイサト酸無水物（チオホスゲンおよび４−カルボキシル−２−アミノ−安息香酸から製造、２０ｇ、０．０９ミリモル）およびエチルグリシン塩酸塩（１３．５ｇ、０．０９７ミリモル）の混合物を３０時間還流させ、そして室温に冷却した。ピリジンを蒸発させ、そして残渣を水次いでＥｔＯＡｃで洗滌した。固体を減圧下に乾燥して白色固体として化合物Ａを得た（１７．５ｇ、８８％）。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１Ｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（１０ｇ、４５ミリモル）の懸濁液に加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌し、８時間還流させ、０℃に冷却し、そして６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で急冷した。溶剤を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和し、そして蒸発させた。残渣をメタノールから蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ4ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2中）により精製すると白色固体として化合物Ｂが得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１７９。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例４１の化合物Ｆについて記載の如くして、化合物Ｂ（５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ4ＯＨ／メチレンクロリドを用いるクロマトグラフィーにより）および例１の化合物Ｄ（ＨＣｌ塩の形成前に調製用ＨＰＬＣによる精製により）からオフホワイト固体として例２７の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１３。
例  ２７５
0004115529.tif 000229
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−８−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の例２７４（０．３８ｇ、０．９ミリモル）およびＢｏｃ2Ｏ（１．２ｇ、５．４ミリモル）の溶液を４８時間攪拌し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）により精製すると白色固体として保護されたイミダゾール類似体が得られた（０．１９０ｇ、４０％）。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のこのものの一部分（４２ｍｇ、０．０８ミリモル）、Ｐｈ3Ｐ（２８ｍｇ、０．１ミリモル）、フェノール（３０ｍｇ、０．３ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５ｍＬ、０．３ミリモル）の混合物をＮ2下に１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、そして蒸発させた。残渣を６Ｍ  ＨＣｌで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして水層を蒸発させると固体が得られ、このものを調製用ＨＰＬＣ（１．０％ＴＦＡを有する水性メタノールの勾配）により精製し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）からの凍結乾燥によりそのＨＣｌ塩に変換すると白色固体として例２７５の化合物が得られた（１０ｍｇ、２４％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８９。
例  ２７６
0004115529.tif 000230
Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸アミド、二塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，４−ビス（１−ナフタレニルカルボニル）−ベンゾジアゼピン
ピリジン（１５０ｍＬ）中の例２７４の化合物Ｂ（２４ｇ、２９ミリモル）の溶液にナフトイルクロリド（１８ｍＬ、１１０ミリモル）を加え、そして得られた溶液を１０時間攪拌し、そして氷水に注加した。得られた沈殿を濾過し、そして固体を水洗し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）すると黄色固体としてトリナフトエートが得られた（８．４ｇ、４５％）。このものの一部分（５．６３ｇ、８７ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１Ｍ  ＮａＯＭｅと共に１０時間攪拌し、そして蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解し、そして溶液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）で精製すると白色固体として化合物Ａが得られた（３．８ｇ、８９％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８６。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルカルボニル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
ジョーンズ試薬（Ｈ2Ｏ中１０％Ｈ2ＳＯ4中の５％ＣｒＯ3、１５ｍＬ）を０℃でアセトン（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．７ｇ、５．６ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。過剰のＣｒＯ3をｉＰｒＯＨを加えて分解した。水溶液をＮａ2ＳＯ3で乾燥し、そして蒸発させると固体が得られ、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）で精製すると固体として化合物Ｂが得られた（２．３０ｇ、８２．７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９９。
Ｃ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物Ｂ（１．０２ｇ、２ミリモル）の混合物を４０時間Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（７．７５ｇ、１３８ミリモル）と共に還流させた。ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水溶液を濃ＨＣｌで中和した。得られた沈殿を濾過し、そして，Ｈ2Ｏで洗滌した。固体を乾燥すると白色固体として化合物Ｃが得られた（０．６３５ｇ、９０％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３４７。
Ｄ．Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（０．３２ｇ、３．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７ミリモル）の溶液をＤＭＦ（５ｍＬ）中のＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６２ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１３ｇ、０．９ミリモル）および化合物Ｃ（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に加えた。溶液を２４時間攪拌し、そして蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させると淡黄色固体として化合物Ｄが得られた（４０ｍｇ）。
Ｅ．Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸アミド，二塩酸塩
ＨＣｌ塩形成前調製用ＨＰＬＣで精製して、例１の化合物Ｄについて記載した如くして、化合物Ｄから化合物Ｅ製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０８。
例  ２７７
0004115529.tif 000231
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸アミド，二塩酸塩
例２７６の化合物ＤおよびＥに記載した如くして、例２７６の化合物Ｃおよびシクロヘキシルアミンからオフホワイト固体として例２７７の化合物を製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２２。
例  ２７８
0004115529.tif 000232
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−ナフタレニル−カルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸アミド，二塩酸塩
例２７６の化合物ＤおよびＥに記載の如くして、例２７６の化合物Ｃおよびベンジルアミンからオフホワイト固体として例２７８の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１７。
例  ２７９
0004115529.tif 000233
（Ｒ）−４−アセチル−７−〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．２−〔（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン−イル〕ベンズアルデヒド
溶剤としてＴＨＦ、１０時間還流および抽出処理により、例１２の化合物Ａについて記載した如くして、例２２４の化合物Ａおよび４−ホルミルベンゼンボロン酸から黄色固体として化合物Ａを製造した。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７１。
Ｂ．（Ｒ）−７−（２−（ジメチルアミノメチル）−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
１：１０／ＡｃＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の化合物Ａおよびジメチルアミン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．０ｇ）を加えた。１４時間攪拌を続けた。溶剤を蒸発させ、そして残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。水層をＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ｉＰｒＯＨで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発すると淡黄色固体が得られ、このものをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2中１％Ｅｔ3Ｎ）により精製すると白色固体として化合物Ｂが得られた（１．１３ｇ、９８％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４００。
Ｃ．（Ｒ）−７−（２−（ジメチルアミノメチル）−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
乾燥ＴＨＦ中の化合物Ｂ（１．１３ｇ）の溶液を０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍＬ）で処理した。溶液を１０時間還流させ、０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（５ｍＬ）次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）および２０％  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ溶液をデカンテーションし、固体をＴＨＦで洗滌した。合したＴＨＦ溶液を蒸発させ、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を蒸発させると淡黄色固体として化合物Ｃが得られた（０．７ｇ、６７％）。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７２。
Ｄ．（Ｒ）−４−アセチル−７−〔２−（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍＬ）中のアセチルクロリド（０．０３ｍＬ、１．１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ（０．１５５ｇ、０．４１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．７ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２０分間攪拌し、そして蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗滌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させると油として化合物Ｄが得られた（０．１４ｇ、８４％）。
Ｅ．（Ｒ）−４−アセチル−７−〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２７６の化合物Ｅについて記載した如くして、化合物Ｄから化合物Ｅを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９２。
例  ２８０
0004115529.tif 000234
（Ｒ）−４−アセチル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ中１０時間攪拌して、例４の化合物Ａについて記載した如くして、例２４８の化合物Ｃから白色固体として化合物Ａを製造した。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例１の化合物Ｄについて記載した如くして、化合物Ａから化合物Ｂを製造した。
Ｃ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
４：１酢酸エチル：ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理することにより、化合物Ｂから化合物Ｃを製造した。
Ｄ．（Ｒ）−４−アセチル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
ＤＭＦ中ＤＩＥＡ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよび酢酸で１４時間処理することにより化合物Ｃから化合物Ｄを製造した。調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水性メタノールの勾配）により精製し、そして１Ｍ  ＨＣｌからの凍結乾燥によりそのＨＣｌ塩に変換して固体として例２８０の化合物を得た。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+３８６。
例  ２８１
0004115529.tif 000235
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−オキソブチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例２８０の化合物Ｄについて記載の如くして、例２８０の化合物Ｃおよび酪酸から固体として例２８１の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+４１４。
例  ２８２
0004115529.tif 000236
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２−メチル−１−オキソプロピル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例２８０の化合物Ｄについて記載の如くして、例２８０の化合物Ｃおよびイソ酪酸から固体として例２８２の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+４１４。
例  ２８３
0004115529.tif 000237
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−ピリジニルアセチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２８０の化合物Ｄについて記載した如くして、例２８０の化合物Ｃおよび２−ピリジル酢酸からオフホワイト固体として例２８３の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+４６４。
例  ２８４
0004115529.tif 000238
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の２−チオフェンスルホニルクロリド（３４．５６ｇ、０．１９モル）を室温でＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の例２４８の化合物Ｃ（３７．４ｇ、０．１４２モル）およびＤＩＥＡ（３８ｍＬ、０．２３モル）の溶液に加えた。溶液を４８時間攪拌し、そして蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２×５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させた。残留黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（２０％次いで５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると黄色固体として化合物Ａが得られた（５５ｇ、９５％）。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
ＡｃＯＨ／ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ（１４０ｍＬ／６００ｍＬ）中の化合物Ａ（５５ｇ、〜０．１３４モル）および４−ホルミルイミダゾール（５１ｇ、０．５３モル）の混合物をＮ2下に５５℃で５０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（総計：７２ｇ、０．３４モル）をＨＰＬＣ分析が化合物Ａの不存在を示すまで１５時間かけて（１．５〜２時間毎、平均約６ｇを加えた）加えた。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を加え、そして溶剤を蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）、次に４％ＮａＯＨ（８００ｍＬ）と共に３０分間攪拌した。水溶液を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を５％ＮａＯＨ（８００ｍＬ）で洗滌し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶剤を蒸発させると油（８５ｇ）が得られ、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると湿った固体７０ｇが得られた。ＨＣｌ（エーテル中１．０Ｍ、４００ｍＬ、０．４モル）をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中の固体の溶液に加えた。得られた懸濁液を２０分間攪拌し、そして蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）およびエーテル（２×１００ｍＬ）で洗滌し、そして高真空で乾燥するとオフホワイト固体として化合物Ｂ（６３ｇ、８３％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３  ｔｏ  ５．１（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０  ｔｏ  ７．６（ｍ，１１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
例  ２８５−２９５
例２４８の化合物Ｃ（例２８５、２８６、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５）、例２２４の化合物Ｂ（例２８７、２８８）または例２３２の化合物Ｂ（例２８９、２９０）および適当なスルホニルクロリドから例２８４について記載した如くして例２８５−２９５の化合物を製造した。
0004115529.tif 000239
0004115529.tif 000240
0004115529.tif 000241
0004115529.tif 000242
例  ２９６
0004115529.tif 000243
４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
Ａ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−トリフルオロアセチル−３−（フェニルメチル）−７−ブロモ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンアセチルクロリド（３５ｍＬ、０．４７ミリモル）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2  ５ｍＬ中の例７５の化合物Ｂ（０．３２ミリモル、１００ｍｇ）およびＮＥｔ3（２２０ｍＬ、１．５８ミリモル）の溶液に加えた。５分後に、無水トリフルオロ酢酸（０．６３ミリモル、９０ｍＬ）を加え、そして反応物をさらに１０分間かくはんし、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると白色固体として化合物Ａが得られた（１４０ｍｇ、９８％、二工程について）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５５。
Ｂ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−トリフルオロアセチル−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
トルエン３ｍＬ中の化合物Ａ（０．２７ミリモル、１２４ｍｇ）、４−トリブチルスタニルピリジン（０．５４ミリモル、２００ｍｇ）および１５モル％Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４７ｍｇ）の混合物を脱気し、そしてアルゴン下に加熱還流した。１６時間後、反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色油として化合物を単離した（６０ｍｇ、４９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５４。
Ｃ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
３ｍＬ  ＭｅＯＨ中の化合物Ｂ（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液５滴）を加え、そして混合物を室温に３０分間保持し、濃縮し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）と１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）との間で分配した。水相を１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、そして合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮すると化合物Ｃが得られた。
Ｄ．４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
１：１  ＡｃＯＨ：ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌの２ｍＬ中の化合物Ｄの混合物に４−ホルミルイミダゾール（０．３９ミリモル、３８ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．３９ミリモル、８３ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に４時間加熱し、濃縮し、そして２Ｎ  ＮａＯＨと１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）との間で分配した。水層を１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、そして合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水性メタノールの勾配）で精製した。ＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換すると黄色固体として例２９６の化合物が得られた（３２ｍｇ、化合物Ｂから４９％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３８。
例  ２９７
0004115529.tif 000244
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
次の順序で７−ブロモ−１，４−ベンゾジアゼピン（例１参照）およびベンゾイルギ酸から黄色固体として例２９７の化合物を製造した：例２５２、１０：１メチレンクロリド：ＤＭＦ中、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィー；無水トリフルオロ酢酸による処理および例２９６の化合物Ａに記載の如くして処理；例２９６の化合物Ｂ、ＣおよびＤ。
例  ２９８
0004115529.tif 000245
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−（４−ピリジニル）−４−〔２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
例２９７について記載の如くして、２−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸から黄色固体として例２９８の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９４。
例  ２９９
0004115529.tif 000246
（Ｒ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メシルクロリド８０．１２ｍｌ、１．６ミリモル）を−７８℃でメチレンクロリド（２０ｍｌ）中の例２２６の化合物Ｄ（０．５０ｇ、１．３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．７８ｍｌ、４．５ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を室温に加温し、そして１６時間かくはんし、１０％ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で急冷し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５／２  ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると黄色固体として化合物Ａ（０．５２ｇ、１００％）が得られた。
Ｂ．１−〔１，１−ジメチルエトキシカルボニル〕−４−イミダゾールカルボキシアルデヒド
Ｄ−ｔ−ブチルジカーボネート（５５．４ｇ、２５４ミリモル）を室温でメチレンクロリド４００ｍｌ中の４−ホルミルイミダゾール（２０．０ｇ、２０８ミリモル）およびＤＩＥＡ（３６．２ｍｌ、２０８ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を４０℃に加熱し、ここでこれは透明な溶液となり、１６時間かくはんし、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）で急冷し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×４００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると白色固体として化合物Ｂが得られた（３５．２ｇ、８７％）。ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4＋ＣＨ3ＣＮ）+２５６。
Ｃ．１−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド
メチルトリフラート（２２．３ｍｌ、１９７ミリモル）を−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2（７４０ｍｌ）中の化合物Ｂ（３５．１ｇ、１７９ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。混合物をゆっくりと室温に加温し、そして１６時間かくはんした。得られた白色沈殿を室温で炭酸カリウム（１１２ｇ／１００ｍｌ  Ｈ2Ｏ）の飽和溶液の小量ずつで急冷した。二相溶液を室温で３０分間かくはんした。相を分離し、そして水層を９／１  ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（４×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１９／１  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で精製すると白色固体として化合物Ｃ（１７．４ｇ、８８％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１１１。
Ｄ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｃ（０．０６５ｇ、０．５９ミリモル）を１／１  ＤＣＥ：酢酸（４ｍｌ）中の化合物Ａ（０．２３ｇ、０．５９ミリモル）および３Ａモレキュラー・シーブの溶液に加え、そして混合物を７０℃で１時間かくはんした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．５９ミリモル）を加え、そして混合物を７０℃で３０分間かくはんした。後者の操作を２回以上くり返した。混合物を室温に冷却し、メチレンクロリド（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を２５％ＮＨ4ＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、そして１０分間室温でかくはんした。溶液をＣＨ2Ｃｌ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う１０−９０％水性ＭｅＯＨ）で精製し、そして適当なフラクションをプールし、そして真空濃縮した。残渣をＣＨ3ＯＨ（５ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）から４回蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、そして凍結乾燥すると白色固体として例２９９の化合物（０．２６ｇ、８０％）が得られた。融点：１０６−１１４℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８７。
［ａ］Ｄ＝＋９０°（ｃ＝０．３５，ＣＨ3ＯＨ）
Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ−ＨＣｌ−０．９Ｈ2Ｏに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，５．１７；Ｎ，９．０６；Ｃｌ，４．５９；Ｓ，５．１８．
実測値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．１４；Ｃｌ，４．６４；Ｓ，５．３１．
例  ３００
0004115529.tif 000247
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（フェニルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
３Ａシーブを伴うＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（フェニルアセチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（ＥＤＣ／ＨＯＡ＋フェニル酢酸とのカップリングにより例２４８の化合物Ｃから製造、０．１００ｇ、０．２６ミリモル）および４−ホルミルイミダゾール（０．０２５ｇ、０．２６ミリモル）の還流溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．２６ミリモル）を加えた。混合物を１６時間次いで３日間かくはんし、各々の日に追加のアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３×各１当量）を加えた。混合物をＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）、ＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）で希釈し、そして３０分間かくはんした。層を分離し、そして水相をＣＨＣｌ3（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生成物を調製用ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを伴う２０−９０％水性メタノール勾配）で精製し、そしてＨＣｌ塩を形成させると淡黄色固体として例３００の化合物が得られた（４ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６２+。
例  ３０１
0004115529.tif 000248
４−（２−ベンゾチアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
Ａ．４−（２−ベンゾチアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
クロロベンゾチアゾール（０．４１ミリモル、５３ｍＬ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の例１２の化合物Ｂ（０．３４ミリモル、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．３６ミリモル、１９０ｍＬ）の溶液に加え、そして反応を６０℃に維持した。１時間後、追加の２−クロロベンゾチアゾール（６０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯＲ4で乾燥し、そして濃縮すると化合物Ａが得られた。
Ｂ．４−（２−ベンゾチアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
４−ホルムイミダゾール（０．６８ミリモル、６５ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．５１ミリモル、１０８ｍｇ）を１：１  ＡｃＯＨ／（ＣＨ2Ｃｌ）2（２ｍＬ）中の化合物Ａの溶液に加えた。混合物を１時間かくはんし、飽和ＮａＨＣＯ3  ５ｍＬで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＩＰＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×２５ｍＬ）。合した有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（９４ｍｇ、二工程で５０％収率）。１Ｎ  ＨＣｌから凍結乾燥すると灰色固体として例３０１の化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３８。
例  ３０２
0004115529.tif 000249
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−７−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、三塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−ブロモ−１，４−ビス（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の例７５の化合物Ｂ（１．６１ミリモル、５１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（９．６６ミリモル、１．３５ｍＬ）に（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ（７．２５ミリモル、１．０ｍＬ）を加えた。３０分後、反応を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると白色固体として化合物Ａが得られた（７７０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+５０７。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−７−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、三塩酸塩
次の順序で化合物Ａから黄色固体として例３０２の化合物を製造した：３−トリブチルスタニルピリジンを用いて例２９６の化合物Ｂ；例２９６の化合物Ｃ；例２９６の化合物Ｄ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９２。
例  ３０３
0004115529.tif 000250
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
固体ＫＯＨ（１５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−（３−ピリジニル）−１，４−ビス（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例３０２の化合物Ｂに記載の如くして製造；１００ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に加えた。溶液を５０℃で３時間かくはんし、濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＩＰＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出して（３×５ｍＬ）の化合物Ａ  ６０ｍｇを得た。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
メタンスルホニルクロライド（０．３９ミリモル、３０ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中の化合物Ａ（０．０８６ミリモル、２７ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．８６ミリモル、１５０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を１時間かくはんし、濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＩＰＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×５ｍＬ）。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を１：１  ＡｃＯＨ：（ＣＨ2Ｃｌ）2（２ｍＬ）に溶解した。４−ホルミルイミダゾール（０．６９ミリモル、６６．３ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６９ミリモル、１４６ｍｇ）を加え、そして混合物を５０℃で１６時間加熱し、濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）／飽和ＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＩＰＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×５ｍＬ）。合した有機抽出液を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水性メタノール勾配）で精製した。適当なフラクションをプールし、蒸発させ、そしてＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換すると黄色固体として例３０３が得られた（５ｍｇ、３工程での収率：９％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７４。
例  ３０４
0004115529.tif 000251
７−ブロモ−３−〔（１，１−ジメチルエトキシ）メチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
Ａ．２−〔（２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジメチルエトキシプロピル）アミノ〕−５−ブロモ−安息香酸
乾燥メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＤ，Ｌ−Ｆｍｏｃ−（Ｏ−ｔＢｕ）−セリナール（Ｄ，Ｌ−Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅのＬＡＨ還元により製造；１８ｇ、４９ミリモル）、ブロモアントニル酸（１９ｇ、８８ミリモル）および氷酢酸（２ｍＬ）の溶液を１０分間かくはんし、次に１時間かけてＮａＢＨ3ＣＮ（５．５ｇ、８８ミリモル）を加えた。かくはんを１時間続けた。沈殿した生成物を濾過し、水洗し、そして高真空で乾燥すると白色固体として化合物Ａ  ２５ｇ（８９．４％）が得られた。（Ｍ＋Ｈ）+５６９。
Ｂ．７−ブロモ−３−〔（１，１−ジメチルエトキシ）メチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物Ａ（１７ｇ、２９ミリモル）の溶液にジエチルアミン（３０ｍＬ、２９０ミリモル）を加えた。溶液を２時間かくはんし、そして濃縮した。得られた残渣をエチルエーテル（１００ｍＬ）および１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）に溶解した。濃白色の沈殿が形成し、濾過し、ヘキサン／エチルエーテルで洗滌し、そして高真空で乾燥した。得られた白色固体の一部分（８．２ｇ、２４ミリモル）をＥＤＣ（４．５ｇ、２４ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．２ｇ、２４ミリモル）およびＤＩＥＡ（１２．４ｍＬ、７１ミリモル）と共に１６時間かくはんし、そして１０％ＬｉＣｌ水溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（９０ｍＬ）の溶液に注加した。層を分離した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液４×４０ｍＬ、４×１Ｎ塩酸水溶液、ブライン２×５０ｍＬおよび水１×５０ｍＬで洗滌した。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮すると白色固体として化合物Ｂ  ７．２ｇ（二工程の全収率８３％）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）+３２９。
Ｃ．７−ブロモ−３−〔（１，１−ジメチルエトキシ）メチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
例２２４の化合物Ｄについて記載の如くして、化合物Ｂから収率４０％で白色固体として例３０４の化合物を製造した。
（Ｍ＋Ｈ）+４０９。
例  ３０５
0004115529.tif 000252
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−３，〔（１，１−ジメチルエトキシ）メチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例３０４の化合物Ｂ（０．５ｇ、１．５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ、４ミリモル）中１０ｍＬ  ＴＨＦおよび１Ｍ  ＬＡＨと組み合わせた。溶液を１６時間還流させた。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加え、次にブラインを加え、そして層を分離した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮するとガラス状固体として化合物Ａ  ４１３ｍｇ（８８％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３１４。
Ｂ．７−ブロモ−３−〔（１，１−ジメチルエトキシ）メチル〕−４−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例２２４の化合物Ｃについて記載した如くして、化合物Ａから収率７１％で白色固体として化合物Ｂを製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）+３３７。
Ｃ．７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−４−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＦＡ（８ｍＬ）およびメチレンクロリド（８ｍＬ）中の化合物Ｂ（１．１ｇ、２．８ミリモル）の溶液を３時間かくはんし、そして濃縮した。エチルエーテルで磨砕し、そして真空乾燥すると白色固体として化合物Ｃ  ７００ｍｇ（７４％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３３７。
Ｄ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６２ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。そして溶液をＮ2下に−４０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８５ｍＬ、０．３０ミリモル）を加え、そして溶液をＮ2下に１時間−４０℃でかくはんした。別のフラスコで、フェノール（１００ｍｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４４ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、ヘキサンで予め洗滌）の溶液に加えた。溶液をＮ2下に周囲の温度で２０分間かくはんし、そして急速にトリフラート溶液に加えた。２０分間かくはん後、溶液をメチレンクロリド（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮すると固体が得られた。このものを１：１  酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュシリカでクロマトグラフィー処理するとオフホワイト固体として化合物Ｄ  ３０ｍｇ（４９％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１１。
Ｅ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチスルホニル）−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２２４の化合物Ｄについて記載した如くして、化合物Ｄから収率２７％で白色固体として例３０５の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９１。
例  ３０６
0004115529.tif 000253
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例２２４の化合物Ｄについて記載した如くして、例３０５の化合物Ｃから収率１２％でオフホワイト固体として例３０６の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１７。
例  ３０７
0004115529.tif 000254
７−ブロモ−３−〔（１，１−ジメチルエトキシ）メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例２２４の化合物Ｄについて記載した如くして、例３０５の化合物Ｂから収率２３％でオフホワイト固体として例３０７の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７２。
例  ３０８
0004115529.tif 000255
〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸，２−メチルプロピルエステル，三塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−８−アミノ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温でアルゴン下にＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−８−アミノ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例２８のＢに記載、１．０ｇ、３．５ミリモル）およびＢｏｃ無水物（０．７７ｇ、３．５ミリモル）の溶液をかくはんした。１６時間後、混合物を濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨＣｌ3で磨砕してオリーブ灰色固体として得た。濾液を濃縮し、そしてヘキサンおよびＣＨＣｌ3で磨砕すると追加のオリーブ緑色固体が得られた。固体を合し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％次いで３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると化合物Ａ（０．５４２ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５４+。
Ｂ．〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン８−イル〕カルバミン酸，２−メチルプロピルエステル
アルゴン下ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物Ａ（１１５ｍｇ、０．３モル）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ミリモル）およびイソブチルクロロホルメートを滴加した。２０分後、水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そして混合物をクロロホルム（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）。そして真空濃縮すると固体が得られ、このものをヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカゲルで精製すると固体として化合物Ｂ（１２５ｍｇ、９２％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５４+。
Ｃ．〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸，２−メチルプロピルエステル
クロロホルム（２ｍＬ）中の化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液にクロロホルム（１ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド（１０６ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液を５分かけて滴加した。１０分後、混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると固体として化合物Ｃ（１１０ｍｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３２+。
Ｄ．〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸，２−メチルプロピルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）および酢酸（０．６ｍＬ）の混合物中の化合物Ｃ（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）および４−ホルミルイミダゾール（３６ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に３Ａモレキュラーシーブを加え、そして混合物を１５分間かくはんした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、そして混合物を一夜（１８時間）かくはんした。アルデヒドおよび水素化ホウ素試薬の別の部分量（それぞれ、３６ｍｇおよび１０５ｍｇ）を加えた。４時間後、混合物をセライトを通して濾過し、そしてクロロホルムで洗滌した。濾液を濃縮し、そしてクロロホルムおよびＮＨ4ＯＨ（各１０ｍＬ）で処理した。３０分激しくかくはんした後、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、として真空濃縮すると化合物Ｄが得られた（１１０ｍｇ、８６％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝６１２+。
Ｅ．〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸，２−メチルプロピルエステル，三塩酸塩
クロロホルム（１ｍＬ）中の化合物Ｄ（１０５ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｍ溶液）を加えた。４時間後、混合物を濃縮した。クロロホルム（５ｍＬ）を加え、そして混合物を真空濃縮するとオフホワイト粉末として例３０８が得られた（１１０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｓ）+＝５１２。
例  ３０９
0004115529.tif 000256
〔４−アセチル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸、２−メチルプロピルエステル
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の例３０８（１８ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液にピリジン（０．３ｍＬ）、無水酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加え、そして混合物を２０時間かくはんした。無水酢酸（０．１ｍＬ）を加え、そして混合物を４時間かくはんした。混合物をクロロホルムと水（各１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、そして飽和ＣｕＳＯ4（２×１０ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、そして濃縮した。Ｃ−１８カラムでの０．１％ＴＦＡを含む４０−９０％水性メタノールで溶離するＰＲ  ＨＰＬＣにより精製すると固体が得られ、このものを１Ｎ水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。固体を水に溶解し、そして凍結乾燥すると淡黄色固体として例３０９の化合物が得られた（１３ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５４。
例  ３１０
0004115529.tif 000257
Ｎ−〔４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンカルボン酸アミド，二塩酸塩
例３０９について記載した如くして、例２４６の化合物Ｃから淡黄色固体として収率５０％で例３１０の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８６。
例  ３１１
0004115529.tif 000258
〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕カルバミン酸，２−メチルプロピルエステル
室温でＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の例３０８の化合物（３１ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液にＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３ミリモル）を加え、そして混合物を１８時間かくはんし、クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ3（各１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、そして濃縮した。Ｃ−１８カラムでの０．１％ＴＦＡを含む４０−９０％水性メタノールで溶離するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製すると固体が得られ、このものを１Ｎ水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。固体を水に溶解し、そして凍結乾燥すると淡黄色固体として例３１１の化合物が得られた（１３ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５９０。
例  ３１２
0004115529.tif 000259
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（フェニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）中のＤＩＥＡ（５０ｍｌ、２８７ミリモル）を含む例２４８の化合物Ｃ（４５ｇ、１７１．５４ミリモル）のかくはん、冷却（０℃、氷浴）溶液にアルゴン下に無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍＬ、２３５ミリモル）の溶液を滴加した。添加完了後、混合物を室温に加温し、そして４時間かくはんした。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）で希釈し、水（２×２５０ｍｌ）、１０％ＫＨＳＯ4（７５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗滌し、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させると固体として化合物Ａ  ６５ｇ（９４％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−４０２。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）４０．２２，４６．００，４７．２３，６１．３６，１１６．３４，１１９．５５，１２０．９９，１２６．９９，１２７．１１，１２８．１０，１２９．７６，１２９．４０，１３１．９７，１３２．０９，１３４．０３，１３６．７７，１３９．５３，１５０．７７ｐｐｍ．
Ｂ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，一塩酸塩
アルゴン下ＨＯＡｃ（氷酢酸、１５０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（７２０ｍｌ）の混合物中の化合物Ａ（６４．３ｇ、１５９ミリモル）および４−ホルミルイミダゾール（１５．３ｇ、１５９ミリモル）のかくはん溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．８ｇ、１５９ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣが７％の未反応化合物Ａを示すまで添加を３回くり返した。得られた溶液を室温に冷却した。ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を３０分間かくはんし、蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させた（２×５００ｍｌ）。ゴム状残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、そしてかくはんした。泡立ちが止むまで固体ＮａＨＣＯ3を加えた。スラリーをＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合したＥｔＯＡｃ抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗滌し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させるとフォームが得られた。これをＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  ２３０−４００メッシュ、１．６ｋｇ）のカラムでフラッシュクロマトグラフィー処理すると例３１２の化合物の遊離塩基が得られた。このものをＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍｌ）中の１．０Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理し、そして混合物を３０分間かくはんし、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（５００ｍｌ）で洗滌し、そして５０℃で高真空で一夜乾燥すると固体として例３１２の化合物５８ｇ（７０％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８４。
Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．７Ｈ2Ｏ・１ＨＣｌ・０．０５ＥｔＯＡｃ・０．０３エーテルに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．９９；Ｃｌ，６．５７；Ｓ，５．９４．
実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１３．０５；Ｃｌ，６．６０；Ｓ，５．９５．
例  ３１３
0004115529.tif 000260
７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−アセトアミド
Ａ．７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−アセトアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の例７５の化合物Ｂ（２５０ｍｇ、０．７４ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．７４ミリモル）および２−クロロアセトアミド（６９ｍｇ、０．７４ミリモル）の混合物をアルゴン下室温で８時間攪拌した。混合物をブライン（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると透明な油として化合物Ａが得られた（２６０ｍｇ、９４％）。
Ｂ．７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−アセトアミド
１８時間攪拌し、そして調製用ＨＰＬＣで精製して、例１の化合物Ｄで記載した如くして、化合物Ａから収率３８％で白色固体として例３１３の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５４。
Ｃ22Ｈ24Ｎ5ＯＢｒ・０．３Ｈ2Ｏ・１．５ＴＦＡに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，４５．８１；Ｈ，３．９５；Ｎ，１０．３５；Ｂｒ，１１．８１；Ｆ，１６．０１．
実測値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，３．８０；Ｎ，９．９６；Ｂｒ，１１．５０；Ｆ，１５．７４．
例  ３１４
0004115529.tif 000261
７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）アセチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ａ．７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、例３１３の化合物Ａについて記載した如くして、例７５の化合物Ｂおよびブロモアセチルブロミドから透明な油として化合物Ａを製造した。
Ｂ．７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）アセチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ（１２６ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液にジメチルアミン（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。溶液を密閉加圧チューブ中で７時間室温で攪拌し、水に注加し、そして酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると油として化合物Ｂが得られた（１１０ｍｇ、９４％）。
Ｃ．７−ブロモ−４−〔（ジメチルアミノ）アセチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例３１３の化合物Ｂについて記載した如くして、化合物Ｂから収率６５％で白色固体として化合物Ｃを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８３。
Ｃ24Ｈ28Ｎ5ＯＢｒ・１．２Ｈ2Ｏ・２．１ＴＦＡに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，４５．５６；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．４２；Ｂｒ，１０．７５；Ｆ，１６．１０．
実測値：Ｃ，４５．７５；Ｈ，４．０２；Ｎ，９．１９；Ｂｒ，１１．１４；Ｆ，１６．０８．
例  ３１５
0004115529.tif 000262
（Ｒ）−７−ブロモ−４−（１，２−ジオキソプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ中のＥＤＣ／ＨＯＢｔ媒介ピルビン酸カップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、次いで例３１３の化合物Ｂの方法により、例２２４の化合物Ｂから全収率２５％で白色固体として例３１５の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８。
Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｂｒ・０．８Ｈ2Ｏ・０．９５ＴＦＡに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，４．３６；Ｎ，９．４９；Ｂｒ，１３．５４；Ｆ，９．１８．
実測値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，４．０４；Ｎ，９．２３；Ｂｒ，１４．０７；Ｆ，９．５５．
例  ３１６
0004115529.tif 000263
（Ｒ）−７−ブロモ−４−（シクロプロピルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロ酢酸塩
例３１５に記載の二工程操作により、中間体の精製をせずに、例２２４の化合物Ｂおよびシクロプロパンカルボン酸から全収率６％で白色固体として例３１６の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６６。
Ｃ24Ｈ25Ｎ4ＯＢｒ・１．０Ｈ2Ｏ・０．８ＴＦＡに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，５２．５９；Ｈ，４．６８；Ｎ，９．４３；Ｂｒ，１３．４６；Ｆ，９．６０．
実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，４．３７；Ｎ，９．４６；Ｂｒ，１２．２３；Ｆ，９．４６．
例  ３１７
0004115529.tif 000264
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ｎ−プロピルスルホニルクロリド（３．４ｍｌ、３４ミリモル）を−７８℃でメチレンクロリド（１２０ｍｌ）中の実施例２４８の化合物Ｃ（６．０ｇ、２３ミリモル）およびＤＩＥＡ（１２ｍｌ、６８ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を室温に加温し、そして１６時間攪拌し、１０％ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）で急冷し、そしてメチレンクロリド（３×７５ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しそして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２／１ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると黄色固体として化合物Ａ（７．１ｇ、８５％）が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７０。
Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓ・０．１９Ｈ2Ｏに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．３２；Ｎ，１１．２７．
実測値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，６．２５；Ｎ，１１．０９．
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
１／１ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸（８０ｍｌ）中の化合物Ａ（６．０ｇ、１６ミリモル）および３Ａモレキュラー・シーブの溶液に４−ホルミルイミダゾール（３．１ｇ、３３ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．９ｇ、３３ミリモル）を加え、そして混合物を７０℃で３０分間攪拌した。４−ホルミルイミダゾール（３．１ｇ、３３ミリモル、２．０当量）を再び混合物に加え、そして攪拌を７０℃で１時間続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．９ｇ、３３ミリモル、２．０当量）を加え、そして混合物を７０℃で３０分間攪拌した。さらにホルムイミダゾールおよび水素化物の添加を８回繰り返した。混合物を室温に冷却し、メチレンクロリド（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を真空蒸発させた。残渣を２５％ＮＨ4ＯＨ（２００ｍｌ）で希釈した。溶液を室温で１０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍｌ）で抽出し、そして合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水性ＭｅＯＨの勾配）により精製し、そして適当なフラクションを単離し、そして真空濃縮した。残渣をＣＨ2ＯＨ（２０ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）に溶解し、そして真空濃縮し、そしてこの操作を３回繰り返した。残渣をＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、そして凍結乾燥すると白色固体として例３１７の化合物が得られた（６．８ｇ、７４％）。融点：１４０−１５１℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５０。
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ・１．１ＨＣｌ・０．５９Ｈ2Ｏに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，５．９０；Ｎ，１４．００；Ｃｌ，７．７９；Ｓ，６．４１．
実測値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１３．９７；Ｃｌ，７．６２；Ｓ，６．４４．
［ａ］Ｄ＝＋２０１。（ｃ＝１．４１，ＣＨ3ＯＨ）
例  ３１８
0004115529.tif 000265
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ビス（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ホルムイミダゾール３当量を用い、そして２時間攪拌して、例１の化合物Ｄについて記載の如くして、例７５の化合物Ｄから白色固体として収率５５％で例３３１の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７。
例  ３１９
0004115529.tif 000266
７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド，一塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド
触媒量のＤＭＡＰの存在下にアセトニトリル中の例７５の化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（５０ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ミリモル）の攪拌溶液を１８時間加熱還流させた。混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２、ヘキサン：酢酸エチル）で精製した。油として化合物Ａが得られた。
Ｂ．７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド，一塩酸塩
例２２４の化合物Ｄについて記載した如くして、化合物Ａから固体として収率９２％で例３１９の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０４。
Ｃ22Ｈ26Ｎ5Ｏ2ＳＢｒ・１．０ＨＣｌ・０．５エーテルに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，４９．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．１２；Ｂｒ，１３．８２；Ｓ，５．５５．
実測値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，５．４２；Ｎ，１２．１３；Ｂｒ，１３．２２；Ｓ，６．４４．
例  ３２０
0004115529.tif 000267
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，一塩酸塩
次の順序で記載の如くして、例７５の化合物Ｂから黄色固体として例３２０の化合物を製造した：例２２４の化合物Ｃ、例２２５の化合物Ａおよび例２２５の化合物Ｂ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２２。
Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．２ＣＨ3ＯＨに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．３８；Ｎ，１５．０８；Ｃｌ，７．６３；Ｓ，６．９０．
実測値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．９４；Ｃｌ，７．７７；Ｓ，４．９５．
例  ３２１
0004115529.tif 000268
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸アミド，一塩酸塩
次の順序により例２４８の化合物Ｃから黄色固体として例３２１の化合物を製造した：
ジメチルカルバモイルクロリドを用い、そして６０℃で２時間攪拌し、そして１：１ヘキサン：酢酸エチルでクロマトグラフィー処理し、例３１９の化合物Ａ；例２２５の化合物Ｂ。融点：１４７−１５０℃。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１５。
Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ・０．７４Ｈ2Ｏ・１．０ＨＣｌに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．１８；Ｎ，１８．１０；Ｃｌ，７．６１．
実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．０４；Ｎ，１７．８６；Ｃｌ，７．９１．
［ａ］Ｄ２０：＋２４４°（ｃ＝０．２４，ＭｅＯＨ）．
例  ３２２
0004115529.tif 000269
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸アミド，一塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸
１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、４０ミリモル）の存在下にエタノール中の例２２５の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液を５時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして水性ＨＣｌを加えてｐＨを３に調節した。混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノールと共に磨砕すると固体として化合物Ａが得られた（１５６ｍｇ、７３％）。
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸アミド
ＤＭＦ中の化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液にジエチルアミン（５０μＬ）次いで触媒量のＨＯＢＴおよびＤＭＡＰ、次にＥＤＣ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、そして酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると油として化合物Ｂが得られた。
Ｃ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸アミド，一塩酸塩
例２２５の化合物Ｂについて記載した如くして、化合物Ｂから化合物Ｃを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９６。
例  ３２３
0004115529.tif 000270
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の例１２の化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（６０ｍｇ）の存在下５−クロロ−１−フェニルテトラゾール（１００ｍｇ、０．５５ミリモル）で処理した。混合物を６０℃で１８時間攪拌し、そして酢酸エチルと飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると白色固体として化合物Ａが得られた（７５ｍｇ、４５％）。融点：１５０−１５１℃。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例１の化合物Ｄについて記載の如くして、化合物Ａから黄色固体として化合物Ｂを製造した。融点１５８℃。
Ｃ26Ｈ24Ｎ8・０．５ＣＨ3ＯＨ・２．５ＨＣｌに対する計算元素分析値
計算値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，５．１７；Ｎ，２０．１６．
実測値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，５．１２；Ｎ，１９．９３．
例  ３２４
0004115529.tif 000271
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−ピラジニルカルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
次の順序により例２４８の化合物Ｃおよびピラジンカルボン酸から黄色固体として例３２４の化合物を製造した：１８時間攪拌し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、例３２２の化合物Ｂ；例２２５の化合物Ｂ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５０。
Ｃ26Ｈ23Ｎ7Ｏ・１．２Ｈ2Ｏ・１．０ＨＣｌ・１．２トルエンに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６６．０９；Ｈ，５．７８；Ｎ，１６．３５；Ｃｌ，５．９１．
実測値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，５．４５；Ｎ，１６．１１；Ｃｌ，５．９６．
例  ３２５
0004115529.tif 000272
（Ｒ）−４−〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル〕−４−オキソブタン酸，メチルエステル，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−４−〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル〕−４−オキソブタン酸、メチルエステル
例２２４の化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）の攪拌溶液を酢酸エチル中の無水コハク酸（４０ｍｇ、０．４０ミリモル）で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると化合物Ａが得られた。
Ｂ．（Ｒ）−４−〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル〕−４−オキソブタン酸，メチルエステル，一塩酸塩
例２２５の化合物Ｂについて記載した如くして、化合物Ａから黄色固体として化合物Ｂを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１。
例  ３２６
0004115529.tif 000273
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例３２１について記載した如くして、例２４８の化合物Ｃおよびモルホリノカルボモイルクロリドから黄色固体として例３２６を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５７。
Ｃ26Ｈ28Ｎ6Ｏ2・０．８Ｈ2Ｏ・１．２ＨＣｌ・０．２エーテルに対する計算分析値
計算値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，６．２４；Ｎ，１５．８７；Ｃｌ，８．０３．
実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．０２；Ｎ，１５．５６；Ｃｌ，８．０６．
例  ３２７
0004115529.tif 000274
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔（２−（１−ピロリジニル）エチル〕スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２５０の化合物Ｂについて記載した如くして、例２５０の化合物Ｃおよびピロリジンから淡黄色固体として収率４６％で例３２７の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０５。
例  ３２８
0004115529.tif 000275
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
次の順序により例２２６の化合物ＢおよびＬ−（３−ピリジル）アラニンからホフホワイト固体として例３２８の化合物を製造した：例２２６の化合物Ｃ；例２２６の化合物Ｄ；例２６４の化合物Ｂ；例２６４の化合物Ｃ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７４。
例  ３２９
0004115529.tif 000276
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（３−ピリジニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
次の順序により（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例２７３に記載の如くして製造）および２−チオフェンスルホニルクロリドからホフホワイト固体として例３２９を製造した：例２２４の化合物Ｃ；例２２４の化合物Ｄ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５４２。
例  ３３０
0004115529.tif 000277
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−（プロピルスルホニル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−４−（プロピルスルホニル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下−６０℃で（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例２７３に記載の如くして製造；２００ｍｇ、０．６３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ミリモル）の攪拌溶液にプロパンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、０．９４ミリモル）を加えた。混合物を２日間４℃に保持し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧濃縮して黄色固体として化合物Ａを得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２２。
Ｂ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４−（プロピルスルホニル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水性メタノールの勾配）で精製して、例２２４の化合物Ｄについて記載した如くして化合物Ａから収率４５％で黄色固体として化合物Ｂを製造した。ＨＣｌ塩は、ＴＦＡ塩の酢酸エチル溶液にエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを加え、そして蒸発させることにより、製造した。  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５０２。
例  ３３１
0004115529.tif 000278
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
次の順序によりＤ−（２−ピリジル）アラニンおよび例２２６の化合物Ｂから黄色固体として例３３の化合物を製造した：例２２６の化合物Ｃ；例２２６の化合物Ｄ、４８時間還流；例２６４の化合物Ｂ、０．１％ＴＦＡを伴う水性メタノールの勾配を用いる調製用ＨＰＬＣで精製；例２６４の化合物Ｃ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７８。
例  ３３２
0004115529.tif 000279
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例２３１の化合物Ｂおよび例２３１の化合物Ｃについて記載した如くして、例２３１の化合物Ａおよび２−スタニルピリミジンから黄色固体として例３３２の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
例  ３３３
0004115529.tif 000280
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例２２４の化合物Ｃ（メタンスルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホニル無水物を使用）および例２２４の化合物Ｄについて記載した如くして、例２２４の化合物Ｂからオフホワイト固体として収率４４％で例３３３の化合物を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２８。
例  ３３４
0004115529.tif 000281
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例２２６の化合物Ｄから、メチレンクロリド中の無水トリフルオロ酢酸およびＤＩＥＡとの反応により、次いで例２６４の化合物Ｃの方法により調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水性メタノール勾配）により精製して、白色固体として収率２６％で例３３４の化合物を製造した。ＨＣｌ塩は１Ｎ  ＨＣｌから２回凍結乾燥することにより製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９１。
例  ３３５
0004115529.tif 000282
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリエン（２００ｍＬ）中の例２２４の化合物Ａ（５５．６ミリモル、１９．２ｇ）、４−スタニルピリジン（１１１ミリモル、４０．９ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（８．２４ミリモル）、９．６ｇ）の混合物を脱気し、そして１６時間１１０℃に加熱した。反応物を濃縮し、１：１エーテル／ヘキサンで希釈し、そして濾過した。固体を１：１エーテル／ヘキサン５００ｍＬで洗滌して化合物Ａ  １６．７ｇを得た。合した濾液を濃縮し、そして濾過すると化合物Ａ  ５．８ｇ（総収率８０％）が得られた。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３４４。
Ｂ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物Ａ（１６．７、３２ミリモル）の懸濁液をＢＨ3・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理した。混合物を１２時間加熱還流し、６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）をゆっくりと加えて急冷した。ＴＨＦを減圧で除去し、そして残留液を濃ＮａＯＨをゆっくりと加えてアルカリ性とした。水相を１０％ＩＰＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して化合物Ｂ  ９．０ｇ（収率９０％）を単離した。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３１６。
Ｃ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の化合物Ｂ（２８．５ミリモル、９．０ｇ）の溶液にＴＥＡ（１４２．５ミリモル、２０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（３７．５ミリモル、２．９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）上に注加し、そして１０％ＩＰＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてトルエンと共沸させると化合物Ｃが得られた。
Ｄ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
粗製化合物ＣをＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２３ミリモル、２６ｇ）および４−ホルミルイミダゾール（１２３ミリモル、１１．８ｇ）と共に１：１ＡｃＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2の３００ｍＬに溶解し、そして混合物を３時間５５℃に加熱した。反応物を濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＩＰＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を蒸発させ、そして残渣を調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う水性メタノール勾配）により精製した。ＴＦＡ塩は１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）でＨＣｌ塩に変換すると黄色固体として化合物Ｄが得られた（２．９ｇ、化合物Ｂから１８％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９１。
例  ３３６−３４３
適宜のスルホニルクロリドと例３３５（例３３６−３３８）の化合物Ｃ及びＤについて述べたように例３３５の化合物Ｂとから又は例３１７（０℃〜室温）の化合物Ａについて述べたように例２４８の化合物Ｃと例３３５（例３３９−３４３）の化合物Ｄとから例３３６−３４３の化合物をつくった。
0004115529.tif 000283
0004115529.tif 000284
0004115529.tif 000285
例  ３４４
0004115529.tif 000286
Ｎ−〔〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕メチル〕ベンズアミド，２塩酸塩
Ａ．Ｎ−〔〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕メチル〕ベンズアミド
メチレンクロリド（１０ｍｌ）中の例３０５の化合物Ｃ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６２ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。この溶液をＮ2下に−４０℃に冷却した。無水トリフリ酸（０．８５ｍｌ、０．３０ミリモル）を加え、溶液を−４０℃で１時間Ｎ2下に攪拌した。ＮＨ3ガスをカニューレから加え、−４０℃で１０分間バブリングを続けた。絶えずバブリングを続けながら、溶液を室温に加温した。エチルエーテル（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を１Ｎの水性ＨＣｌで洗った。水性層を５Ｎの水性ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をメチレンクロリド（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、５ｍｌに濃縮した。安息香酸（２６ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、溶液を１６時間攪拌し濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理（フラッシュシリカゲル、１：５−１：１；エチルアセテート：／ヘキサン）して化合物Ａの１５ｍｇ（２工程で１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３９。
Ｂ．Ｎ−〔〔７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕メチル〕ベンズアミド，２塩酸塩
化合物Ｂを、例２２４の化合物Ｄについて述べたように、１６％収率で白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１８。
例  ３４５
0004115529.tif 000287
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド
ジメチルスルファモイルクロリド（０．１２ｍｌ、０．１６ｇ、１．１３ミリモル）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の例２４８の化合物Ｃ（０．２ｇ、０．７５ミリモル）とＤＩＥＡ（０．１９ｍｌ、１．１３ミリモル）との溶液に、０℃でアルゴン下に加えた。室温で１６時間攪拌後に、反応をクロロホルム（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をクロロホルム（２×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（２×５ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）、及び塩水（２×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカカラム上で精製して化合物Ａを黄色油（０．１４ｇ、５１％）として得た。ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７１+。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド，塩酸塩
ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の化合物Ａ（０．０６８、０．１８ミリモル）、４−ホルミルイミダゾール（０．０１７ｇ、０．１８ミリモル）及びＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）の溶液及び３Ａモル・シーブを１時間還流した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０３８ｇ、０．１８ミリモル）を加えた。６日の日毎に追加のアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加えた（それぞれ１ｅｑ）。６日間攪拌後に、混合物をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）、及びＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（３×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）によって精製して化合物Ｂを淡黄色固体（４０ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５１。
例  ３４６
0004115529.tif 000288
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド，塩酸塩
例３４５の化合物Ａ（０．０６８ｇ、０．１８ミリモル）と、１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（０．０４１ｇ、０．３６ミリモル）と、ＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）と、ジクロロエタン（０．５ｍｌ）との溶液を２時間加温した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０７６ｇ、０．３６ミリモル）を加えた。追加のアルデヒド及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（それぞれ２ｅｑ）を１．５、３、及び４．５時間に加えた。２日間攪拌後に、混合物をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）、及びＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（３×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＨＣＯ3及び塩水（それぞれ２×５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）によって精製し、ＨＣｌ塩に転化して例２４６の化合物を淡黄色固体（３２ｍｇ、３８％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６５。
例  ３４７
0004115529.tif 000289
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
クロロイサトン酸無水物（２５ｇ、０．１２６モル）と、Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（２７．２ｇ、０．１２６モル）とＤＭＡＰ（０．４ｇ）とのピリジン（２７５ｍｌ）中の混合物を５日間還流した。この混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2にとかした。溶液を１０％ＨＣｌ（３×１００ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して桃色固体を得た。これをエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2から３回再結晶させて化合物Ａ（１５．０ｇ、４０％）を得た。
ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０１+。
Ｂ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ、３００ｍｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物Ａ（２０ｇ、６６．５ミリモル）に加えた。混合物を一日還流し、氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（１１５ｍｌ）を徐々に加え、混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で希釈し、４０ｍｌの２５％ＨＣｌを加え、混合物を２時間還流し、濃縮乾燥して灰白色固体を得て、これをエーテルで数回粉砕し、水に懸濁させた。ＮａＯＨ（１Ｎ、ｐＨ１１まで）を懸濁液に加え、生成する固体を濾過し、エーテルで洗い、真空乾燥して７．９ｇの化合物を淡黄色固体として得た。濾液を濃縮して１０．５ｇの化合物Ｂを淡黄色固体（１００％）として得た。ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２７３。
Ｃ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メタンスルホニルクロリド（３．６８ｍｌ、４７．６ミリモル）を、０℃でアルゴン下のＣＨ2Ｃｌ2（１３０ｍｌ）中の化合物Ｂ（１０．０ｇ、３６．６ミリモル）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の溶液として滴下状に加えた。室温で１６時間攪拌後に、反応を水（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を水（１×３０ｍｌ）、ＫＨＳＯ4（２×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍｌ）、塩水（１×３０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濾過し、濃縮して全褐色油を得た。この油をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、黄色固体をヘキサンで粉砕し、乾燥して化合物Ｃ（１０．６ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５１。
Ｄ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．８３ｇ、２２．８ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍｌ）中の、化合物Ｃ（４．０ｇ、１１．４ミリモル）と、１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（２．６ｇ、２２．８ミリモル）と、ＡｃＯＨ（２２ｍｌ）との溶液に加えた。２日間の攪拌後に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（３０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａＨＣＯ3、水、塩水（３×３０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して６．０ｇの泡状固体を得た。生成物を７／３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１ｌ）と１９／１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２ｌ）で溶離するフラッシュカラム上で精製して泡状固体を得た。これを１ＮのＨＣｌ（エーテル中）で処理した（２×２５ｍｌ）。固体をエーテル中で粉砕し、乾燥して化合物Ｄを淡黄色固体として得た（３．４４ｇ、６３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４５。
例  ３４８
0004115529.tif 000290
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
例３４８の化合物を、例２４７の化合物Ｄについて述べたように、例２４７の化合物Ｃから７０％収率で淡黄色固体として製造した。ただし４−ホルミルイミダゾールを使用し、１時間還流し、室温で１６時間攪拌した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３１。
例  ３４９
0004115529.tif 000291
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（フェニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
例２４９の化合物を次の系列によって例２４７の化合物Ｂから淡黄色固体として製造した：例２４７の化合物Ｃ、ベンゼンスルホニルクロリドと共に、室温で３時間攪拌、そして７／３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５７％）によるシリカ上のクロマトグラフ処理；例２４７の化合物Ｄ、室温で１２時間攪拌し、別の当量のハイドライド及びアルデヒドの添加後に２日間攪拌する、そして逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配；５２％）による精製。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０７。
例  ３５０
0004115529.tif 000292
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，４塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、１６８ｍｌ、０．１６８ミリモル）を、（Ｒ）−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（例２２６の化合物Ｃについて述べたように、５−ブロモイントン酸無水物とＤ−３−ピリジルアラニンメチルエステル塩酸塩とから製造；１１．２ｇ、３２．４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の０℃溶液に、滴下状に加えた。発泡が止んだとき、混合物を４時間還流加熱し、０℃に冷却し、そして追加当量の１Ｍのボラン−ＴＨＦ（３２．４ミリモル）を加えた。混合物を２時間還流し、０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ（１２５ｍｌ）の滴下状添加によって急冷し、次いで混合物を１時間還流させた。反応を室温に冷却し、真空下に濃縮した。固体を水（１００ｍｌ）にとかし、溶液をＥｔ2Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。水性層を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（５０％）を、溶液が塩基性になるまで加えた。塩基性溶液を９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮して化合物Ａ（８．０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３１８、３２０。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
シアン化銅（２．６ｇ、２９ミリモル）を、窒素パージした化合物Ａ（８．３ｇ、２６ミリモル）の溶液に、ＮＭＰ（４１．５ｍｌ）で室温において加えた。混合物を１９５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、濃ＮＨ4ＯＨ（１００ｍｌ）で急冷した。水を加え、混合物を９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。残渣を６ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）にとかし、エチルアセテート（４×２００ｍ／ｌ）で抽出した。水溶液を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフ処理した（ステップ勾配、エチルアセテート、１９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ、４／１／０．２のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン）。適当なフラクションを真空下に濃縮して化合物Ｂ（４．１ｇ、６０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２６５。
Ｃ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メチルスルホニルクロリド（０．０３１ｍｌ、０．３９ミリモル）を、化合物Ｂ（０．０７０ｇ、０．２７ミリモル）とＤＩＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８０ミリモル）とのメチレンクロリド（２ｍｌ）中の溶液に、−７８℃で滴下状に加えた。混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間攪拌した。混合物を１０％ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）で急冷し、溶液をメチレンクロリド（３×１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフ（１９／１のメチレンクロリド／ｉＰｒＯＨ）によって精製して化合物Ｃ（０．０６４ｇ、８５％）を固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３４３。
Ｄ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，４塩酸塩
４−ホルミルイミダゾール（０．０６２ｇ、０．６４ミリモル）を、化合物Ｃ（０．５５ｇ、０．１６ミリモル）３Ａモレキュラーシーブとの１／１  ＤＣ  Ｅ：酢酸（２ｍｌ）との溶液に加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０３４ｇ、０．３２ミリモル）を加え、混合物を７０℃で３０分間攪拌した。４−ホルミルイミダゾール（０．０３２ｇ、０．３２ミリモル）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３４ｇ、０．３２モル）を加え、混合物を７０℃で３０分間攪拌した。後の２工程を６回くりかえした。混合物を室温に冷却し、メチレンクロリド（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を２５％ＮＨ4ＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、適当なフラクションを真空下に濃縮した。残渣をＣＨ3ＯＨ（１ｍｌ）および１Ｎ，ＨＣｌ（１ｍｌ）４Ｘから蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）および１ＮのＨＣｌにとかし、凍結乾燥して化合物Ｄ（０．０４０ｇ、５０％）を固体としてえた。ｍｐ：１８０℃以上で分解。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４２３。
［ａ］Ｄ＝＋８９°（ｃ＝０．３９，ＣＨ3ＯＨ）
Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2Ｓ・１．４Ｈ2Ｏ・４ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，４２．４４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１４．１４．
実測値：Ｃ，４２．４４；Ｈ，４．６６；Ｎ，１４．０１．
例  ３５１
0004115529.tif 000293
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
生成物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、例２２４の化合物Ｃと２−ホルミルイミダゾールとから、５４％収率で灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６。
例  ３５２
0004115529.tif 000294
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例３５２の化合物を、例２２４の化合物Ｃ及びＤについて述べたように、例２２４の化合物Ｂと１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリドとから、５４％の収率で、灰白色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５４２。
例  ３５３
0004115529.tif 000295
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−４−〔（２−モルホリン−４−イル−エチル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（エチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
メチレンクロリド中の例３４７の化合物Ｂの４．４ｇ（１６．１ミリモル）の溶液に−７８℃、アルゴン下に、１５ｍｌのメチレンクロリド中の２−クロロスルホニルクロリドの２．５ｍｌ（２４．２ミリモル）の溶液の約１／２を滴下状に加えた。次いで５ｍｌのＤＩＰＥＡを迅速に滴下状に加え、その後に残りのスルホニルクロリド溶液および追加の２．４ｍｌのＤＩＰＥＡ（合計７．４ｍｌ、４０．３ミリモル）を加えた。生成する淡黄色溶液を−７８°で０．５時間攪拌し、室温に加温して１／２容量に減少させた。粗化合物Ａの溶液を直接使用した。
Ｂ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔（２−モルホリン−４−イル−エチル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
モルホリン（１５ｍｌ）を、化合物Ａの溶液に迅速に滴下状に加え、攪拌を室温で一夜続けた。反応を水および塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除いて橙黄色油残渣を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ（５％エチル−ヘキサン）にかけて、３．９ｇ（５４％）の化合物Ｂを固体の白色フォームとして得た。
Ｃ．（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−４−〔（２−モルホリン−４−イル−エチル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
室温、アルゴン下の４０ｍｌのメチレンクロリド及び４ｍｌの酢酸中の３．９ｇ（８．７ミリモル）の溶液に、３．８ｇ（３７ミリモル）の１−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドを加えた。０．５時間攪拌後に、１．９ｇ（９ミリモル）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加え、溶液を４０°に加熱した。追加の１．９ｇずつのハイドライドを１及び２．５時間に加えた。４時間において追加の１．０ｇのアルデヒド及び１．９ｇのハイドライドを加え、攪拌を室温で一夜続けた。反応を蒸発させて乾燥し、残渣をエチルアセテート及び飽和ＮａＨＣＯ3で希釈した。追加の固体ＮａＨＣＯ3を、水性層がアルカリ性になるまで、少しづつ加えた。有機層を分離し、水性層をエチルアセテートで２回以上抽出した。集めた有機部分を塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除いて粘稠油残渣をえた。これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフによって（１０％メタノール−クロロホルム）、次いで予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性メタノールの勾配）によって精製して、３．２ｇの遊離塩基を固体白色フォームとして得た。エチルアセテート中の遊離アミンの溶液に、過剰の１Ｍ  ＨＣｌ−エーテルを加え、生成する白色沈殿を濾過によって集めて３．２ｇ（６３％）の化合物Ｃを白色粉末として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４４。
Ｃ27Ｈ34Ｎ5Ｏ3ＳＣｌ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５１．０７；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．０３．
実測値：Ｃ，５０．７６；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．１３．
例  ３５４
0004115529.tif 000296
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（２−モルホリン−４−イル−エチル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３５３の化合物Ｂ（０．１０ｇ、０．２２ミリモル）と、４−ホルミルイミダゾール（０．３２ミリモル）と、３Ａシーブ及びＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）との混合物を、ジクロロエタン（０．３ｍｌ）中でアルゴン下に２時間還流した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０７ｇ、０．３２ミリモル）を加え、混合物を１時間還流し、１６時間室温で攪拌し、ＣＨＣｌ3、ＮＨ4ＯＨ、及びＮａＨＣＯ3（各５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を水および塩水（各２×５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによる水性ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。適当なフラクションを濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）から３回蒸発させた。残渣を水にとかして凍結乾燥して例３５４（０．０３４ｇ、２８％）を固体としてえた。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝５２９。
例  ３５５
0004115529.tif 000297
（Ｒ）−７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ジメチルスルファモイルクロリド（０．０５８ｍｌ、０．５４ミリモル）を、ＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）中の０℃、アルゴン下の例３４７の化合物Ｂ（０．１ｇ、０．３６ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０９５ｍｌ、０．５４ミリモル）の溶液に滴下状に加えた。混合物を１６時間室温に徐々に加温し、ＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａＨＣＯ3（１×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）および塩水（１×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油を得た。これをシリカゲルフラッシュカラム（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して化合物Ａを透明油２（０．４４ｇ、３２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８０。
Ｂ．（Ｒ）−７−クロロ−４−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
化合物Ｂを、例３５３の化合物Ｃについて述べたように、化合物Ａから５２％の収率で白色固体として製造した。還流を４時間行ない、精製は予備ＨＰＬＣによってのみ行なった。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７４。
例  ３５６
0004115529.tif 000298
（Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−４−〔（４−メチル−ピペリジン−４−イル−エチル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３５６の化合物を、例３５３の化合物Ｂについて述べたように、例３５３の化合物Ａと１−メチルピペラジンとから２８％の収率で淡黄色固体として製造した。ただしクロマトグラフはヘキサン中の２０％アセトンを使用して、次いでＣＨＣｌ3中の１０％メタノールを使用して行ない、例３５３の化合物の精製は予備ＨＰＬＣのみによて行なった。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５５７。
例  ３５７
0004115529.tif 000299
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−４−〔（４−メチル−ピペリジン−４−イル−エチル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３５７の化合物を、次の系列によって述べるように、例２２４の化合物Ｂと１−メチルピペラジンとから２３％の収率で白色固体として製造した；例３２３の化合物；例３５３の化合物Ａ；例３５３の化合物Ｂについては９／１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフによる；例３５３の化合物Ｃについては予備ＨＰＬＣによる精製のみ。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝６０１。
例  ３５８
0004115529.tif 000300
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸，イソプロピルエステル，塩酸塩
例３５８の化合物を、次の系列によって例２４８の化合物Ｃから４２％収率で淡黄色固体として製造した。例２４８の化合物Ｅ、イソプロピルクロロホーメートのトルエン溶液を使用、クロマトグラフはＥｔＯＡｃ中の４０％ヘキサンを使用、遊離塩基について実施；例３５４。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３０。
例  ３５９
0004115529.tif 000301
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル〕スルホニル〕−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３５９の化合物を、次の系列で述べるように、例２２４の化合物Ｂから２１％の収率で淡黄色固体として製造した：例３５３の化合物Ａ；例３５３の化合物Ｂ、ナトリウムイミダゾレートを使用、溶媒として２：１のＴＨＦ：ＩＰＡを使用、ＣＨＣｌ3中の１０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフ；例３５３の化合物Ｃ、８日間毎日のアルデヒドおよびハイドライドの添加、精製なし。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５５７。
例  ３６０
0004115529.tif 000302
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例３５０の化合物ＣおよびＤについて述べたように、ｎ−プロパンスルホニルクロリドと例３５０の化合物Ｂとから１５％の収率で、例３６０の化合物を白色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４５１。
Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ・２．６ＨＣｌ・２．０２Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，５．６５；Ｎ，１４．４５．
実測値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，５．５１；Ｎ，１４．１０．
例  ３６１
0004115529.tif 000303
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン，塩酸塩
Ａ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
室温、アルゴン下の、ＴＨＦ  ５ｍｌ中の例７５の化合物Ａの０．５（１．４５ミリモル）の懸濁液に、１ＭのＴＨＦ中のボラン３ｍｌ（３ミリモル）を加えた。攪拌を一夜続け、この時点で追加の２ｍｌ（２モル）の１Ｍボラン（ＴＨＦ中）を加え、攪拌を更に８時間続けた。メタノールの滴下状添加によって過剰のボランを加水分解した後に、反応を蒸発乾固し、残渣をそれぞれ５ｍｌのメタノール及び濃ＨＣｌにとかした。生成する溶液を２時間還流加熱し、室温に冷却し、蒸発乾涸させた。残渣を更に３回メタノールから蒸発させた。粗生成物をエチルアセテートにとかし、溶液を塩水で洗い、乾燥し、溶媒を除いて粘稠油を得た。これをシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフ処理（５０％エチルアセテート／ヘキサン）にかけて、２０５ｍｇ（４３％）の化合物Ａを白色固体として得た。
Ｂ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン，塩酸塩
１０ｍｌのメチレンクロリドと１ｍｌの酢酸中の化合物Ａの２０５ｍｇ（０．６２ミリモル）の懸濁液に、１２０ｍｇ（１．２５ミリモル）の４−ホルミルイミダゾールを加えた。この溶液を１時間攪拌し、１．９７ｍｇ（０．９３ミリモル）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加え、攪拌を一夜続けた。追加の６０ｍｇの４−ホルミルイミダゾール及び１００ｍｇのナトリウムトリアセトキシ・ボロハイドライドを加え、攪拌を更に４時間続けた。反応を蒸発乾固した。残渣をメチレンクロリドで希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗い、乾燥し、溶媒を除いて淡黄色固体フォーム残渣を得た。これを予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）にかけた。適当なフラクションを濃縮して透明油残渣をえた。これをＨＣｌ−ＭｅＯＨによる処理によってＨＣｌ塩に転化して、１８７ｍｇ（６０％）の化合物Ｂをほぼ白色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４１１。
Ｃ20Ｈ19Ｎ4ＯＢｒ・１．５ＨＣｌ・０．５Ｃ2Ｈ10Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１．１４．
実測値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，４．７１；Ｎ，１１．５２．
例  ３６２
0004115529.tif 000304
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（クロロアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
氷浴中アルゴン下の、ジクロロアセチルクロリド（１００ｍｌ）中の、例２２４の化合物Ｃ（２．０ｇ、５．０６ミリモル）とＤＩＥＡ（４．４ｍｌ、２５ミリモル）との混合物に、クロロアセチルクロリド（２．０ｍｌ、２５．３ミリモル）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、水性水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、１Ｎ）にあけ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、塩水（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、油に濃縮した。これをフラッシュ・クロマトグラフ（６０ｇ、シリカ、３：１  ヘキサン：エチルアセテート）によって精製して化合物Ａ（７６０ｍｇ、１．６２ミリモル、３３％）を無色油としてえた。
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート塩
化合物Ａ（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）と、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ミリモル）と、イミダゾール（８７ｍｇ、１．２８ミリモル）を４８時間攪拌した。この混合物を、塩酸水溶液（２００ｍｌ、１Ｎ）にあけ、エチルアセテート（２００ｍｌ）を分離し、水溶液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節した。塩基性水溶液をエチルアセテート（２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して半固体にした。これを予備ＨＰＬＣ（０．１％トリフロロ酢酸を含む水性メタノール勾配）によって精製し、凍結乾燥して化合物Ｂを白色固体として得た（１００ｍｇ、３２％）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５０４。
例  ３６３
0004115529.tif 000305
１，２，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン
Ａ．１，２，４，５−テトラヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン
ジクロロエタン（２０ｍｌ）及び酢酸（１．０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（２−アミノ）−ベンジル（１．０ｇ、４．５ミリモル）とエチル２−オキソ−４−フェニルブチレート（１．０ｍｌ、５．３ミリモル）の攪拌溶液に、一部のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を室温アルゴン下に加えた。この混合物を１８時間攪拌し、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン下に６０℃に加熱した。溶媒を除き、残渣をメタノール（１５ｍｌ）にとかした。溶液を０℃に冷却し、１０ＮのＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを１１にした。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除き、残渣をエチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ3溶液との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨから結晶化して、化合物Ａ（４８０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ｍｐ：１４７−１４８℃。
Ｂ．１，２，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン
例１の化合物Ｄについて述べたようにして、化合物Ｂを化合物Ａから白色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４７。
例  ３６４
0004115529.tif 000306
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
グリム中のリチウムアルミニウムハイドライド（１６０ｍｇ）の攪拌懸濁液に、グリム中の例３６３の遊離塩基（１５０ｍｇ）の溶液を、アルゴン下室温で加えた。混合物を室温で１８時間還流し、エチルアセテート（２０ｍｌ）の、次いで水酸化アンモニウム（０．５ｍｌ）の添加によって急冷し、２時間攪拌し、濾過した。濾液を真空濃縮して化合物Ａを油として得た。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，モノ塩酸塩
固体Ｋ2ＣＯ3の存在下のメチレンクロリド（５ｍｌ）中の化合物Ａ（５０ｍｇ）の攪拌溶液に、１００μｌのメタンスルホニルクロリドを室温で加えた。溶液を３０分攪拌し、１０ｍｌのメタノールで、次いで１ｍｌの１０ＮのＮａＯＨ溶液で希釈し、２時間攪拌し、濃縮した。残渣をエチルアセテートと飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層を分配し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（エチルアセテート／メタノール／ＮＨ4ＯＨ；１０：１：０．１）によって精製して油を得た。これを例１の化合物Ｄについて述べたようにＨＣｌ塩に転化した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４１１。
例  ３６５
0004115529.tif 000307
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３６５の化合物を、次の系列によって、例２２６の化合物ＢとＤ−（４−ピリジル）アラニンとから、９９％収率で淡黄色固体として製造した：
例２２６の化合物Ｃ；例２２６の化合物Ｄ；例２６４の化合物Ｂ；例２６４の化合物Ｄ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７４。
例  ３６６
0004115529.tif 000308
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（フェニル−スルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カーボニトリル，塩酸塩
例３６６の化合物を、例１の化合物Ｄについて述べたように、例３１２の化合物Ａと２−ホルミルイミダゾールとから、９５％の収率で黄色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８４．１。
Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．６Ｈ2Ｏ・１．１ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．１０；Ｓ，５．９９；Ｃｌ，７．２９．
実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．８１；Ｓ，５．７４；Ｃｌ，７．４６．
例  ３６７
0004115529.tif 000309
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ピリジニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，ジ塩酸塩
例３６７の化合物を、次の系列で述べるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルカーバモイルクロリドと例３５０の化合物Ｂとから、２％収率で固体として製造した：例３５０の化合物Ｃ、ただし抽出は１０％イソプロパノール／メチレンクロリド使用して行なう；例３５０の化合物Ｄ、ただし抽出は１０％イソプロパノール／メチレンクロリドを使用して行ない、凍結乾燥は１ＮのＨＣｌ／メタノールから行なう。
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+計算値：４１６．２１９８；実測値：４１６．２２１１
例  ３６８
0004115529.tif 000310
（Ｒ）−７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ピリジニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−スルホンアミド，２塩酸塩
例３６８の化合物を、例３６７に述べたように、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドと例３５０の化合物とから１％収率で固体として製造した。
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+計算値：４５２．１８６８；実測値：４５２．１８６０
例  ３６９
0004115529.tif 000311
４−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，１塩酸塩
Ａ．エタノール（３０ｍｌ）中の、Ｄ，Ｌ−Ｎ−（２−シアノ−１−オキソエチル）−フェニル
アラニン、メチルエステル（５．０ｇ、２０ミリモル）、ジチアンジオール（１．６ｇ、１０．５ミリモル）、ピペリジン（２．０ｍｌ、２０．２ミリモル）、及びＴＥＡ（２．８ｍｌ、２０．２ミリモル）の攪拌溶液を３時間還流加熱して蒸発させた。残渣を３回トルエンから蒸発させた。乾燥した残渣をピリジンにとかし、ピリジニウムクロリド（２．０ｇ）を加えた。溶液を１３０℃で３日間アルゴン下で加熱し、蒸発させた。残渣をメチレンクロリドにとかし、溶液を１ＮのＨＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥し、真空濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、化合物Ａを褐色固体（２．０ｇ、４０％）として得た。ｍｐ  ２６８−２７０℃。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン
グリム中のリチウムアルミニウムハイドライド（４００ｍｇ）の攪拌懸濁液に、化合物Ａ（５００ｍｇ、２．０５ミリモル）を少しずつ室温でアルゴン下に加えた。えられた懸濁液を３日間還流加熱し、０℃に冷却し、過剰のＬＡＨをエチルアセテートの徐々の添加によって破壊した。ＮＨ4ＯＨ溶液（１ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエチルアセテートで洗った。濾液を真空濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して化合物Ｂを褐色固体（２２０ｍｇ）として得た。ｍｐ  １３９−１４１℃。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４５。
Ｃ．４−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン
飽和ＮａＨＣＯ3溶液で飽和したメチレンクロリド中の化合物Ｂ（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）の攪拌溶液に、フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．５５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、メタノールで希釈した。１０ＮのＮａＯＨを加え、混合物を２時間攪拌した。濃ＮＨ4ＯＨを加え、混合物を１８時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をエチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフ（１：４、エチルアセテートとヘキサン）によって精製して化合物Ｃを油（１２０ｍｇ、５０％）として得た。
Ｄ．４−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン，モノ塩酸塩
化合物Ｄを、例２２４の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｃと１−メチル−５−ホルミルイミダゾールとから４８％の収率で固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９７。
例  ３７０
0004115529.tif 000312
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（４−シアノフェニルメチル）−イミダゾール−５−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルアルゴン下の室温のアセトニトリル２０ｍｌ中の例２２５の遊離塩基１．２ｇ（２．８５ミリモル）の溶液に、１．２ｍｌ（８．５５ミリモル）のＴＥＡを、次いで１．２ｇ（４．３ミリモル）のトリフェニルメチルクロリドを加えた。攪拌を一夜続けた。生成する曇色溶液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルの１００ｃｃカラム（５０％エチルアセテート−ヘキサン）上のフラッシュ・クロマトグラフにかけて、１．２ｇ（６４％）の化合物Ａを粘稠な白色フォームとして得た。
Ｂ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（４−シアノフェニルメチル）−イミダゾール−５−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，塩酸塩
５０ｍｌのＤＭＦ中の、２００ｍｌ（０．３ミリモル）の化合物Ａと５９ｍｇ（０．３ミリモル）の４−シアノベンジルブロミドとの溶液を、アルゴン下に１０時間加熱した。反応をメチレンクロリドで希釈し、０．１ｍｌのトリエチルシランを、次いで５ｍｌのＴＦＡを加えた。混合物を１時間攪拌し、蒸発して黄色粘稠油残渣を得た。これを得られた物質と混合して同様の反応物を作り、これをシリカ・フラッシュクロマトグラフ（２％メタノール−クロロホルム）にかけて７６ｍｇの粘稠黄褐色油を得た。第２のシリカ・フラッシュクロマトグラフ（１％メタノール−クロロホルム、次に３％メタノール−クロロホルム）により化合物Ｂの遊離塩基５３ｍｇを固体白色フォームとして得た。エチルアセテート中の遊離塩基５０ｍｇの溶液に９０μｌの１ＭのＨＣｌ（エーテル中）を加えた。生成する白色沈殿を濾過によって集め、乾燥して４３ｍｇ（０．０７ミリモル）の化合物Ｂを白色固体として得た。
Ｃ20Ｈ28Ｎ6Ｎ2Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．２９；Ｎ，１４．２２．
実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．１０；Ｎ，１４．０７．
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３７．
例  ３７１
0004115529.tif 000313
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（４−シアノフェニルメチル）−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（１，１−ジメチル）−エトキシカーボニル）−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル
室温、アルゴン下のメチレンクロリド２ｍｌ中の例２２５の遊離塩基２５０ｍｇ（０．５３ミリモル）とＤＭＡＰの０．６ｍｇ（０．００５ミリモル）との溶液に、２ｍｌのメチレンクロリド中のＢＯＣ無水物１４４ｍｇ（０．６６ミリモル）の溶液を加えた。攪拌を１時間続けた。反応を、検査なしに、５０ｃｃのシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフ（４５％エチルアセテート−ヘキサン）にかけて、３０７ｍｇ（約１００％）の化合物Ａを白色固体として得た。
Ｂ．（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（４−シアノフェニルメチル）−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，塩酸塩
１ｍｌのＤＭＦ中の６０ｍｇ（０．１１５ミリモル）の化合物Ａと２３ｍｇ（０．１１５ミリモル）の４−シアノベンジルブロミドの溶液を、アルゴン下に１０時間加熱し、蒸発させた。残渣をメチレンクロリド及び飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を除き、透明な無色ガラス残渣を得た。粗生成物を２５ｃｃのシリカゲルのカラム上のフラッシュクロマトグラフ（１％メタノール−クロロホルム、次いで３％メタノールクロロホルム）にかけて、６ｍｇの化合物Ｂの塩基を固体白色フォームとして得た。最小のエチルアセテート中のこの物質に１００μｌの１ＭのＨＣｌ（エーテル中）を加えた。生成する白色沈殿を濾過によって集め、乾燥して４．５ｍｇ（７％）の化合物Ｂを白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３７。
例  ３７２
0004115529.tif 000314
（Ｒ）−４−ベンゾイル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−４−ベンゾイル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ベンゾイルクロリドを、０℃、アルゴン下のジクロロメタン（３ｍｌ）中の例２４８の化合物ＣおよびＤＩＥＡ（０．３２ｍｌ、１．９９ミリモル）の溶液に加えた。この溶液を室温に徐々に加熱した。１５及び３０時間に、０．５当量ずつのベンゾイルクロリド及びＤＩＥＡを加えた。２日間の攪拌後に、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をクロロホルム（２×１５ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（２×５ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）及び塩水（２×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０％及び３０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラム上で精製して化合物Ａを黄色油２（０．２１ｇ、７７％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８。
Ｂ．（Ｒ）−４−ベンゾイル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，１塩酸塩
トルエン（１ｍｌ）中の化合物Ａ（０．１ｇ、０．２７ミリモル）、４−ホルミルイミダゾール（０．０３９ｇ、０．４０ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）と３Ａシーブとの混合物を、１５時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０８６ｇ、０．４ミリモル）を加え、混合物を８時間還流し、室温に冷却し、１５時間攪拌した。追加当量のアルデヒドを加え、溶液を３０分攪拌し、そして追加当量のハイドライドを加え、溶液を１６時間攪拌した。追加当量のアルデヒド及びハイドライドを上記のように加え、混合物を４時間攪拌しＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈し、１０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（３×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＨＣＯ3、水および塩水（各２×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。適当なフラクションを真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）から３回蒸発した。残渣を水にとかして凍結乾燥し、化合物Ｂを淡黄色固体（３６ｍｇ、３０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４４８。
例  ３７３
0004115529.tif 000315
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−３−〔ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３７３の化合物を、１−メチル−５−ホルミルイミダゾールを使用して、例３５０の化合物Ｃおよび例３５０の化合物について述べたようにして、例３５０の化合物Ｂから１３％収率で固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３７。
Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ・２．１Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，４８．２８；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．３６．
実測値：Ｃ，４８．２８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１５．４５．
例  ３７４
0004115529.tif 000316
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，３塩酸塩
例３７４の化合物を、例３７３について述べたように、プロパンスルホニルクロリドから１１％収率で固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４６５。
Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ2Ｓ・３ＨＣｌ・０．２６Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，４９．８２；Ｈ，５．４９；Ｎ，１４．５２．
実測値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，５．３７；Ｎ，１４．５８．
例  ３７５
0004115529.tif 000317
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，２塩酸塩
例３７５の化合物を、ベンゼンスルホニルクロリド及び例３５０の化合物Ｄを使用して、例３５０の化合物Ｃについて述べたようにして、例３５０の化合物Ｂから２％収率で固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８５。
例  ３７６
0004115529.tif 000318
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
トルエン（２０ｍｌ）および水性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ、飽和溶液）中の例７５の化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）の混合物に、アルゴン下にフェニルホウ酸の溶液（絶体エタノール５ｍｌ中、１５３ｍｇ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（３６ｍｇ）を加え、溶液を１８時間還流加熱（〜８０℃）し、室温に冷却し、水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ、３Ｎ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）との間で分配した。混合物をエチルアセテート（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して粗油を得た。これをフラッシュクロマトグラフ（シリカ、１０：０．５：０．０５のエチルアセテート：メタノール：水酸化アンモニウム）を使用して精製して化合物Ａ（９０ｍｇ、４５％）をワックス状固体として得た。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチル−スルホニル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｂを、次の系列で述べたように、化合物Ａから４０％収率で白色固体として製造した；例７８の化合物Ａ、１８時間攪拌、クロマトグラフなし；例７８の化合物Ｂ。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７３。
Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏ・０．８ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．７８；Ｓ，５．６０；Ｆ，７．９６．
実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．２１；Ｓ，４．４８；Ｆ，７．８６．
例  ３７７
0004115529.tif 000319
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（１−ナフタレニル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，一塩酸塩
Ａ．１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−（１−ナフタレニル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド
例１２の化合物Ｂ（１４８ｍｇ、０．６６ミリモル）を、アルゴン下の３ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の１−ナフチルイソシアネート（１１６ｍｇ、０．６６ミリモル）に加え、混合物を１６時間攪拌し、濃縮して化合物Ａ（２６７ｍｇ）を得た。
Ｂ．１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（１−ナフタレニル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，一塩酸塩
化合物Ｂを、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから４６％収率で淡桃色固体として製造した。  ｍｐ  １７０−１７７℃分解。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７４。
Ｃ30Ｈ27Ｎ5Ｏ・１．２ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏ・０．２５Ｅｔ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，５．８８；Ｎ，１２．８１；Ｃｌ，７．７８．
実測値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１２．６１；Ｃｌ，７．７５．
例  ３７８
0004115529.tif 000320
（Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
イソプロパノール（５ｍｌ）中の例７８（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）の遊離塩基の溶液を、チラール相の予備ＨＰＬＣを使用して精製した。これはチラールテクノロジーズ  インコーポレーテッドによって製造されるチラールパックＡＤカラム（５０ｍｍ×５００ｍｍ）であり、２５：７５：０．１のイソプロノール：ヘキサン：トリエチルアミン、フローレート５５ｍｌ／ｍｉｎであり、３６分で異性体Ａ（１８ｍｇ、１３％、例３７８の遊離塩基）をそして５４分のリテンションタイムで異性体Ｂを与える。例２２４の化合物Ｄについて述べたようにして塩酸塩を製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７６。
Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ2ＳＢｒ  １．２Ｈ2Ｏ・０．７ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，４７．４３；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．５４；Ｓ，６．０３；Ｂｒ，１５．０３；Ｃｌ，８．００．
実測値：Ｃ，４７．７１；Ｈ，４．６６；Ｎ，９．７１；Ｓ，５．５９；Ｂｒ，１２．５４；Ｃｌ，８．１４．
例  ３７９
0004115529.tif 000321
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４（２，３−ジメチルベンゾイル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンカルボキシアミド，二塩酸塩
Ａ．８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−Ｆｍｏｃ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ｆｍｏｃ  Ｏ  Ｓｕ（１９．０ｇ、５６．４ミリモル）を、例２２の化合物Ｄの二塩酸塩（１５．０ｇ、５６．４ミリモル）の、及びジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＤＩＥＡ（１９．６ｍｌ、１１３ミリモル）の、−１０℃溶液に加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌し、１０％ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗った。有機フラクションを１０％ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空に濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、真空下に乾燥して化合物Ａを白色固体（１５．６ｇ、６７％）として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４１６。
Ｂ．８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−Ｆｍｏｃ．−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
４・ホルミルイミダゾール（７．１６ｇ、７４．６ミリモル）を、１／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＨ（２００ｍｌ）中の４Ａモレキュラーシーブ（６ｇ）を含む化合物Ａ（１５．５ｇ、３７．３ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。ナトリウム・トリアセトキシボロハイドライド（１１．９ｇ、５６ミリモル）を１５分にわたって滴下状に加え、生成する溶液を３時間攪拌した。４−ホルミルイミダゾール（１．１０ｇ、１１．５ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．３９ｇ、１１．３ミリモル）を１５分にわたって滴下状に加え、生成する溶液を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）にとかし、１０％ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）で急冷した。有機フラクションを分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し（ＣＨ2Ｃｌ2で溶離し、すべてのフラクションを捨て、精製物を９／１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで除く）、化合物Ｂ（１７．６ｇ、９５％）をガラス状固体として得た。  （Ｍ＋Ｈ）+４９６。
Ｃ．Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−８−イル〕シクロヘキサンカルボキシアミド，二塩酸塩
ＤＣＥ（７０ｍｌ）中の化合物Ｂ（１２．０ｇ、２４．２ミリモル）の溶液を、ＤＣＥ（５０ｍｌ）で予め室温で膨潤させたガラスシェーカーフラスコ中の２−クロロトリチルクロリドポリスチレン樹脂（１３．９ｇ、２４．２ミリモル、１．７４ミリモル／ｇ荷重のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ）に加えた。ＤＩＥＡ（４．１９ｍｌ、２４．２ミリモル）を加え、混合物を室温で７２時間振とうした。樹脂を濾過してＤＣＥ（４×５０ｍｌ）で洗った。樹脂をＭｅＯＨ（４×５０ｍｌ）で洗い、濾過し、真空下に乾燥してイミダゾール基を介して樹脂に取りついた化合物Ｂ（２３．１ｇ、８９％；荷重０．９０ミリモル／ｇ（窒素分析基準））を橙色ビーズとして得た。この樹脂（２３．１ｇ、２３．１ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）で５分間洗った。ピペリジン（５０ｍｌ）を加え、混合物を５時間振とうし、濾過し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）で洗い、濾過した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間振とうした。ピペリジン（５０ｍｌ）を加え、混合物を５時間振とうした。樹脂を濾過し、洗い、ＤＭＦ（３×５０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３×８０ｍｌ）の順次の処理で１５分間の処理で濾過して各溶媒の添加後の樹脂を平衡にした。樹脂を真空下で乾燥して脱保護樹脂結合物質（１８．２ｇ、８０％、荷重１．１７ミリモル／ｇ、窒素分析にもとづく）を橙色ビーズとして得た。樹脂（０．２７５ｇ、０．３２２ミリモル）を、２０ｍＭバリアン・フリットおよびポリプロピレン・リューアー・チップ・ストップフックを備える２５ｍｌのバリアン・ボンド・エルート受器管に入れた。この管をイノバ２０００プラットフォームシェーカー上のＶａｃ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＳ２４に取付けた。樹脂を１５分間ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で膨潤させた。２，３，−ジメチル安息香酸（１．２５ｍｌ）の０．７７Ｍ  ＤＭＦ溶液を、樹脂に加えた。ＨＯＡＴの０．９２ＭのＤＭＦ溶液およびＤＩＣ（２．０８ｍｌ）の０．４６ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液を、樹脂混合物に加えた。プラットフォームシェーカーを固相反応▲ａ▼２８５ＲＰＭと１６時間混合した。管を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）の順次の処理で１５分間洗い濾過して各溶媒の添加後に樹脂を平衡にした。この樹脂を再びＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で１５分間膨潤させた。２，３ジメチル安息香酸（１．２５ｍｌ）の０．７７ＭのＤＭＦ溶液を樹脂に加えた。ＨＯＡＴ（１．０４ｍｌ）の０．９２ＭのＤＭＦ溶液およびＤＩＣ（２．０８ｍｌ）の０．４６ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液を樹脂混合物に加えた。プラットフォームシェーカーを固相反応▲ａ▼２８５ＲＰＭと１６時間混合した。管を濾過し、樹脂を順次のＤＭＦ（３×５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）の処理により洗い濾過して、各溶媒の添加後に１５分で樹脂を平衡にした。この系列で次の工程に入るＮ4−アシル化樹脂−結合物質をえた。樹脂を１／１  ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で１５分間膨潤させた。ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中のＳｎＣｌ2２Ｈ2Ｏ（０．２２２ｇ、０．９７ミリモル）およびＴＥＡ（０．６７２ｍｌ、４．８３ミリモル）の０．２３Ｍ溶液を樹脂混合物に加えた。樹��混合物を１６時間振とうした。管を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）の逐次の処理で洗い、濾過して、各溶媒の添加後１５分で樹脂を平衡にした。この樹脂を１／１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で１５分間膨潤させ、この工程の全手順を２回繰り返した。この系列の場合、次の工程にはこばれる８−アミノ樹脂−結合物質を与えた。樹脂を１５分間ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で膨潤させた。シクロヘキシルカルボン酸（１．２５ｍｌ）の０．７７Ｍ溶液を樹脂に加えた。ＨＯＡＴ（１．０４ｍｌ）の０．９２ＭのＤＭＦ溶液およびＤＩＣ（２．０８ｍｌ）の０．４６ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液を加えた。プラットフォームシェーカーが固相反応を２８５ＲＰＭで１６時間混合した。管を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）の順次の処理で洗浄および濾過して各溶媒の添加後５分で樹脂を平衡にした。この樹脂を１５分間再びＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で膨潤させた。シクロヘキシルカルボン酸（１．２５ｍｌ）の０．７７ＭのＤＭＦ溶液を樹脂に加えた。ＨＯＡＴ（１．０４ｍｌ）の０．９２ＭのＤＭＦ溶液およびＤＩＣ（２．０８ｍｌ）の０．４６ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液を樹脂混合物に加えた。プラットフォームシェーカーが固相反応を２８５ＲＰＭで１６時間混合した。管を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（４×５ｍｌ）の順次の処理で洗浄および濾過して、各溶媒の添加後の樹脂を１５分で平衡にした。この場合、次の工程にはこばれる８−アシル化樹脂−結合物質を得た。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）で１５分間膨潤させた。トリエチルシラン（０．５１ｍｌ、３．２ミリモル、１０当量）を加えた。樹脂混合物をＴＦＡ（４ｍｌ）で処理し、反応を１時間振とうした。濾液を真空濾過によって集めた。樹脂を再び１５分間ＣＨ2Ｃｌ2で膨潤させた。トリエチルシラン（０．５１ｍｌ、３．２ミリモル、１０当量）を加えた。樹脂混合物をＴＦＡ（４ｍｌ）で処理し、反応を１時間振とうした。濾液を真空濾過によって集めた。集めた濾液を真空下に濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）によって精製し、適当なフラクションを集め、真空下に濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）にとかし、１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、真空下に４回濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）にとかし、１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、溶液を凍結乾燥して、例３７９の化合物（０．００７５ｇ、全収率４％）をガラス状固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８６。
例  ３８０
0004115529.tif 000322
（Ｒ）−７−シアノ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，トリフルオロアセテート（１：２）
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−ニトロフェニルオキシカーボニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
アルゴン下のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の例２４８の化合物Ｃ（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホーメート（０．８８ｍｌ、０．７６ミリモル）を加えた。この溶液を８時間攪拌し、水性塩酸（１５０ｍｌ、１Ｎ）にあけ、エチルアセテート（２×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフ（５０ｇシリカ、２：１のヘキサン：エチルアセテート）を使用して化合物Ａ（２３０ｍｇ、７０％）を透明油として得た。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２ｍｌ）中の化合物Ａ（１１０ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液を、１１０℃の密封圧力管中で１８時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ、１Ｎ）にあけ、エチルアセテート（２×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮して粗化合物Ｂを褐色ペースとして得た（収量＞１００％）。
Ｃ．（Ｒ）−７−シアノ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシアミド，トリフルオロアセテート（１：２）
化合物Ｂ（１４０ｍｇ、０．３５ミリモル）、４−ホルミルイミダゾール（６８ｍｇ、０．７ミリモル）、ジクロロエタン（２ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１５０ｍｇ、０．７ミリモル）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、１８時間攪拌し、そして追加部の４−ホルミルイミダゾールとナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加え（各０．２ミリモル、８時間にわたって４部）；混合物をエチルアセテート（２０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（５ｍｌ、濃）を加え、更に３０分間攪拌した。混合物をエチルアセテート（２×２５ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ、飽和溶液）で、次いで塩化アンモニウム（２５ｍｌ、飽和水溶液）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して半固体にした。粗生成物を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノール勾配、Ｃ−１８カラム）によって精製して化合物Ｃを白色固体（８０ｍｇ、４８％）として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７１。
Ｃ27Ｈ33Ｎ7Ｏ  １．１Ｈ2Ｏ・２．１ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．４２；Ｆ，１６．３８．
実測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，４．９３；Ｎ，１３．４７；Ｆ，１６．２８．
例  ３８１
0004115529.tif 000323
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
Ａ．Ｎ−（（２−ニトロフェニル）−メチル）−フェニルアラニンメチルエステル
酢酸（１５０ｍｌ）中の２−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、３３ミリモル）の溶液に、Ｄ，Ｌフェニルアラニン−Ｏ−メチルエステル（８．５４ｇ、４０ミリ）を、次いでナトリウムアセテート（３．５ｇ、４３ミリモル）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９．０９ｇ、４３ミリモル）を徐々に加え、混合物を８０℃に４時間加熱し、室温に冷却し、真空下に濃縮してペースト（〜２０ｍｌ）にし、これをエチルアセテート（１００ｍｌ）にとかした。この溶液を飽和炭酸ナトリウムで中和し、エチルアセテート（３×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濃縮して化合物Ａを褐色油として得た（１１．２５ｇ、＞１００％）。
Ｂ．Ｎ−（（２−ニトロフェニル）−メチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニンメチルエステル
氷浴中アルゴン下のピリジン（１０ｍｌ）中の化合物Ａ（１．１２ｇ、３．５ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０８ｍｌ、１４．０ミリモル）を徐々に加えた。この溶液を室温に加温し、水性塩酸（２５０ｍｌ、１Ｎ）にあけ、エチルアセテート（２×２００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。この油をフラッシュクロマトグラフ（４：１のヘキサン：エチルアセテート）によって精製して化合物Ｂ（６６０ｍｇ、４８％）を透明油として得た。
Ｃ．Ｎ−（（２−アミノフェニル）−メチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニンメチルエステル
化合物Ｂ（６６０ｍｇ、１．６８ミリモル）、塩化スズ（II）（１．５２ｇ、６．７ミリモル）、およびエチルアセテート（７５ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌し、水性の次いで固体の炭酸カリウム（５ｍｌ、次いで５ｇ）で急冷した。混合物を濾過し、濾液を分配し、有機層を乾燥し、真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（３：１のヘキサン：エチルアセテート）を使用して精製して、化合物Ｃ（３１５ｍｇ、５２％）を透明油として得た。
Ｄ．Ｎ−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−（メチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニンメチルエステル
化合物Ｄを、例２６２の化合物Ａについて述べたように、化合物Ｃから６０％収率で白色固体として製造した。ただし生成物をメタノールからの結晶化によって精製した。
Ｅ．Ｎ−〔〔２−（（（イミダゾール−４−イル）−メチル）−アミノ）フェニル〕−メチル〕−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニンメチルエステル
化合物Ｅを、４時間攪拌し且つ粗遊離塩について直接行って、例１の化合物Ｄについて述べたように化合物Ｄから１００％収率で半固体として製造した。
Ｆ．Ｎ−〔〔２−（（（イミダゾール−４−イル）−メチル）−アミノ）−フェニル〕−メチル〕−Ｎ−（メタンスルホニル）−フェニルアラニン
ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の化合物Ｅ（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＬｉＯＨ（８０ｍｇ、２ミリモル）の溶液を、室温で１時間攪拌し、真空下に２ｍｌに濃縮し、塩酸水溶液（２０ｍｌ、水性）にあけた。混合物をエチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ｆ（１５０ｍｇ、７８％）を透明油として得た。
Ｇ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
化合物Ｆ（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）と、ＤＭＦ（３ｍｌ）と、ＤＩＥＡ（０．６６ｍｌ、０．７２５ミリモル）と、ＢＯＰ（１９３ｍｇ、０．４３ミリモル）との混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム（１００ｍｌ、飽和溶液）とエチルアセテート（１００ｍｌ）との間で分配し、水性相をエチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水性メタノール勾配、Ｃ−１８カラム）によって精製し、凍結乾燥して化合物Ｇを白色固体（６５ｍｇ、４６％）として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９０。
Ｃ21Ｈ21Ｎ4Ｏ3・１．１Ｈ2Ｏ・１．０ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，４４．３３；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．９９；Ｓ，５．１４；Ｂｒ，１２．８２．
実測値：Ｃ，４４．２９；Ｈ，３．５９；Ｎ，８．７４；Ｓ，５．０５；Ｂｒ，１２．７８．
例  ３８２
0004115529.tif 000324
（Ｒ）−７−シアノ−４−（２−フラニルカーボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート（１：１）
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−４−（２−フラニルカーボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
例３８１の化合物Ｇについて述べたように、例２４８の化合物Ｃとフラン−２−カルボン酸とから１００％収率で油を製造した。ただし１８時間攪拌し、クエン酸で操作し、精製は行わなかった。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−４−（２−フラニルカーボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート（１：１）
化合物Ｂを、例３８０の化合物Ｃについて述べたように、化合物Ａから７％収率で白色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４３８。
Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｏ2・２．０Ｈ2Ｏ・１．０ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．８０；Ｎ，１１．９２．
実測値：Ｃ，５７．２２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１１．７４．
例  ３８３
0004115529.tif 000325
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔４−ニトロフェニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
次の系列によって、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと例２４８の化合物Ｃとから、３％収率で、例３８３の化合物を白色固体として製造した；例３５０の化合物、ただし反応を室温で行い、精製は行わなかった；例３８０の化合物Ｃ。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５２９。
例  ３８４
0004115529.tif 000326
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、例２９１に述べたようにして製造）の混合物に、Ｎ−メチルピペラジン（２ｍｌ）を加えた。この溶液を１１０℃に加熱して６時間攪拌し、塩酸水溶液（１５０ｍｌ、１Ｍ）にあけ、エチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して残渣をジクロロメタンから結晶化させて、化合物Ａ（５０ｍｇ、２１％）を灰色固体として得た。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
室温で攪拌しながら、例３８０の化合物Ｃについて述べたようにして、化合物Ａから６５％収率で、化合物Ｂを白色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５８１。
Ｃ32Ｈ35Ｎ7Ｏ3Ｓ・２．０Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５１．１２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１１．５９；Ｓ，３．７９．
実測値：Ｃ，５０．８３；Ｈ，４．６８；Ｎ，１１．４３；Ｓ，４．４７．
例  ３８５
0004115529.tif 000327
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ジメチルアミン（２ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）中の（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、例２９１に述べたように製造）の溶液を、密封圧力管中で６０℃で２４時間攪拌した。追加のジメチルアミン（４ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、溶液を更に６時間攪拌した。反応を真空下ペースに濃縮し、残渣をメタノールから結晶化して化合物Ａ（５０ｍｇ、２５％）を灰色固体として得た。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔（４−シメチルアミノ）フェニル〕スルホニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート
化合物Ｂを、例３８０の化合物Ｃについて述べたようにして、化合物Ａから４３％収率で白色固体として製造した。
Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ・１．３Ｈ2Ｏ・０．９ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．８８；Ｓ，４．９１；Ｆ，７．８０．
実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．０７；Ｎ，１２．５１；Ｓ，５．３９；Ｆ，７．７８．
例  ３８６
0004115529.tif 000328
（Ｒ）−７−ブロモ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−４−〔エテニルスルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
０℃のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の例２２４の化合物Ｂ（１０ｇ、３１．５ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−クロロエタンスルホニルクロリド（３．２ｍｌ、３０ミリモル）の溶液を滴下状に加えた。ＤＩＥＡ（５．２ｍｌ、３０ミリモル）を滴下状に加えた。１５分後に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（１５ｍｌ、１５ミリモル）を、次いでＤＩＥＡ（１０．４ｍｌ、６０ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温し水（８０ｍｌ）にあけた。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ3（それぞれ８０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して化合物Ａを黄色泡状固体（１５．２ｇ）として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０６+。
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
フラスコに、化合物Ａ（７ｇ）とジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）を充填した。フラスコに栓をして、混合物を１８時間攪拌し、濃縮し、クロホルム中２０％アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して化合物Ｂ（例２２４の化合物Ｂから４８％）を得た。
Ｃ．（Ｒ）−７−ブロモ−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物Ｂ（５．３ｇ、１１．７ミリモル）の溶液に、酢酸（１５ｍｌ）と４−ホルミルイミダゾール（１．１５ｇ、１２ミリモル）を加えた。１０分後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．５４ｇ、１２ミリモル）を加えた。３時間後に、４−ホルミルイミダゾール（０．５ｇ、５．８ミリモル）とボロイドライド（１．２ｇ、５．５ミリモル）を加えた。１８時間後に、アルデヒド（０．５ｇ）とボロハイドライド（１．２ｇ）を加えた。５時間後に、混合物を濃縮した。水性アンモニア（１００ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）を残渣に加え、混合物を０．５時間激しく攪拌した。２層を分離し、有機層を水性アンモニア（１００ｍｌ）で再び洗った。集めた水性層をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、２つの有機抽出層を集め、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮した。残渣をフラッシュゲルカラムクロマトグラフ（クロロホルム中５％および１０％ＭｅＯＨの工程勾配）によって精製して固体を得て、これをクロロメタン（５０ｍｌ）にとかし、溶液にＨＣｌガスをバブルした。混合物を真空濃縮して固体を得、これを水にとかし、凍結乾燥して化合物Ｃ（５．２ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３２。
Ｃ24Ｈ30ＢｒＮ5Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，４７．６１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５７．
実測値：Ｃ，４７．３６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．３４．
例  ３８７
0004115529.tif 000329
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（３−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
例３８７の化合物を、例２８４について述べたように、例２４８の化合物Ｃと３−ピリジンスルホニルクロリドとから、１５％収率で黄色固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８５。
例  ３８８
0004115529.tif 000330
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の例２２４の遊離塩基（０．１０４ｇ、０．１９ミリモル）の−７８℃溶液に加えた。５分後に、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍｌ）を加えた。溶液をＮａＣｌで飽和した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得た。これを反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）によって精製し、ＨＣｌ塩に転化して２５ｍｇ（３０％）の例３８８の化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３９７。
例  ３８９
0004115529.tif 000331
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−（メチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ＮａＨ（鉱油中６０％、１ｇ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍｌ）中の例２２４の遊離塩基（０．２３ｇ、０．１９ミリモル）の−１０℃溶液に加えた。２０分後に、ＭｅＩ（０．７ｍｌ）を加えた。混合物を−５℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を２．５％ＮａＯＨで洗った。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発して固体を得、これを反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをもつ水性メタノールの勾配）によって、次いで予備ＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2中２％ｉＰｒ2ＮＨ）によって精製して例３８９の化合物１０ｍｇ（１０％）を白色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９１。
例  ３９０
0004115529.tif 000332
（Ｒ）−４−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−４−〔〔３−クロロプロピル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の例２２６の化合物Ｄ（４．７ｇ、１５ミリモル）とＤＩＥＡ（７ｍｌ、４０ミリモル）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２ｍｌ、１６ミリモル）を徐々に加えた。２時間後に、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）にとかし、溶液を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）で洗い、乾燥し、蒸発して化合物Ａを油（５．５ｇ）としてえた。
Ｂ．（Ｒ）−４−〔〔３−クロロプロピル〕スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＡｃＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：５、３００ｍｌ）中の化合物Ａ（５．５ｇ）と４−ホルミルイミダゾール（３ｇ、３０ミリモル）の溶液を１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（全４ｇ、４２ミリモル）を加え（４時間毎に３ｇ）、残渣を３％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で処理した。固体を濾過し、水（５×１００ｍｌ）で洗い、乾燥して化合物Ｂ（７．５ｇ）を得た。
Ｃ．（Ｒ）−４−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の化合物Ｂ（７ｇ）とジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７５ｍｌ、１５０ミリモル）の溶液を８０℃（密封管）に３０時間加温した。ＤＭＦを除いた。残渣を短いシリカゲルカラムに通した（５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ4ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2中）。流出液を蒸発し、残渣を反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％を含む水性メタノールの勾配）によって精製し、ＨＣｌ塩に転化して化合物Ｃを灰白色固体として得た（５．０ｇ、例２２６の化合物Ｄから６０％）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４４。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００Ｍｈｚ）ｄ：１．８０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．８（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．１  ｔｏ  ７．６（ｍ，１３Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．
例  ３９１
0004115529.tif 000333
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
例３９１は例２８０の化合物Ｃである。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２４４。
例  ３９２
0004115529.tif 000334
４−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
１：４のＡｃＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の例３９１（０．２３ｇ、０．７ミリモル）とブチルアルデヒド（１ｇ、１４ミリモル）との溶液を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．０ｇ、１４ミリモル）を加え、攪拌を１４時間続けた。反応を濃ＮＨ4ＯＨで急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の１０％ｉＰｒＯＨで希釈した。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して黄色固体（０．４ｇ）を得、これを反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって精製し、１ＮのＨＣｌによる凍結乾燥によってＨＣｌ塩に転化して例３９２を黄色固体（４５ｍｇ、１２％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４００。
例  ３９３
0004115529.tif 000335
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の例３８６の化合物Ａ（０．２３ｇ、０．３４ミリモル、６１％純度）の溶液に、モルホリン（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、エチルアセテート（１５ｍｌ）で希釈し、水と塩水（それぞれ１５ｍｌ）で洗い、乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロロホルム中の２０％アセトンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフで精製して化合物Ａを白色固体として得た（１３０ｍｇ、７７％）。
Ｂ．（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
ジクロロエタン（０．３ｍｌ）中の、化合物Ａ（０．０６０ｇ、０．１２ミリモル）と、４−ホルミルイミダゾール（０．０１１ｇ、０．１２ミリモル）と、３ＡシーブスとＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）との混合物を、室温でアルゴン下に攪拌した。２時間後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０２５ｇ、０．１２ミリモル）を加えた。１６時間攪拌後に、混合物をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3（２×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａＨＣＯ3、水、塩水（それぞれ３×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって精製した。適当なフラクションを真空下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）３回から蒸発した。残渣を水にとかし、凍結乾燥して化合物Ｂを淡黄色固体（０．０１９ｇ、２８％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５７４。
例  ３９４
0004115529.tif 000336
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕スルホニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例３９４の化合物を、例３９３の化合物Ｂについて述べたように、例３９３の化合物ＡとＮ−メチル−５−ホルミルイミダゾールとから、２３％の収率で淡黄色固体として製造した。ハイドライドの添加前に７時間還流下に攪拌し、室温に冷却し、ハイドライドを添加し、そしてハイドライドの添加後に１６時間攪拌した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５８８。
例  ３９５
0004115529.tif 000337
（Ｒ）−７−シアノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（４−モルホリニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−４−（４−モルホリニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温、アルゴン下のアセトニトリル（２ｍｌ）中の例２４８の化合物Ｃ（２６３ｍｇ、１ミリモル）の溶液に、モルホリンスルファモイルクロリド（３７１ｍｇ、２ミリモル）とＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、２ミリモル）を加えた。生成する褐色混合物を６５時間乾燥し、濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌとクロロホルム（それぞれ１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０％および５０％のＥｔＯＡｃのステップ勾配で溶離するフラッシュシリカゲルカラムによって精製して化合物Ａ（９５ｍｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１３。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（４−モルホリニルスルホスニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
室温、アルゴン下の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の化合物Ａ（２０６ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、４−ホルミルイミダゾール（３８０ｍｇ、４ミリモル）、ＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）および３Ａシーブを加えた。混合物を５０℃に加温し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３３０ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。１８時間後に、更なるハイドライド（２１２ｍｇ、１ミリモル）を加えた。更に５時間後に、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、注意深く３０％ＮＨ4ＯＨ（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）で処理した。混合物を１時間激しく攪拌し、有機層を分離し、１５％アンモニア液（１５ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮した。褐色油を得て、これをクロロホルム中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、化合物Ｂの遊離塩基（１５０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。２６ｍｇのこの固体をエーテル中１ＮのＨＣｌで処理し、次いで真空濃縮して化合物Ｂ（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９３；（Ｍ−Ｈ）-＝４９１。
例  ３９６
0004115529.tif 000338
（Ｒ）−７−シアノ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−〔（４−モルホリニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−１−〔（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−〔（４−モルホリニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温下アルゴン下のアセトニトリル（２ｍｌ）中の例３９５の遊離塩基の溶液に、トリチルクロリド（８３ｍｇ、０．３ミリモル）とＤＩＥＡ（０．０５３ｍｌ、０．３ミリモル）を加えた。この混合物を４時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルム（１５ｍｌ）にとかし、水および飽和ＮａＨＣＯ3（それぞれ１５ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を温ヘキサン（２×５ｍｌ）で洗って化合物Ａ（１７８ｍｇ、１０％）を淡黄色固体として得た。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−〔（４−モルホリニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
−７８℃、アルゴン下のジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物Ａ（１７０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、メチルトリフレート（０．０２７ｍｌ、０．２４ミリモル）を加えた。１時間後に、冷浴を除き、氷浴（０℃）に代えた。２時間後に、５０％水性酢酸（２ｍｌ）を加え、混合物を４０分間還流した。クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ3（各１０ｍｌ）を加え、混合物を発泡が静まるまで注意深く攪拌した。ｐＨ１１の水性層が達成されるまで固体Ｋ2ＣＯ3を注意深く加えた。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮した。固体残渣を温ヘキサンおよびエーテル（各２×１０ｍｌ）で洗った。固体をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）にとかし、エーテル（２ｍｌ）中の１ＮのＨＣｌを加えた。沈殿を集め、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で洗った。固体を真空中で４０℃に加熱して化合物Ｂを淡黄色固体（１１０ｍｇ、８４％）として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０７。
Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓ・１．７ＨＣｌの計算分析値
計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，５．６１；Ｎ，１４．７３．
実測値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，５．６８；Ｎ，１４．２９．
例  ３９７
0004115529.tif 000339
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
エチルアセテート中の例３８３の遊離塩基（５ｍｇ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ2を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。ＮＨ4ＯＨを加え、次いでＭｇＳＯ4を加えた。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をメタノールにとかし、１ＮのＨＣｌを加えた。溶媒を除いて２．０ｍｇの例３９７（４０％）を黄色固体として得た。
例  ３９８
0004115529.tif 000340
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−〔（４−ピリジルチオ）アセチル〕−７−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例３９８の化合物を、例１０１−２０１について述べたように、例３３の化合物Ｂから製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５６。
例  ３９９
0004115529.tif 000341
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミダミド、一塩酸塩
Ａ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミダミド
ＤＭＦ中の例１２の化合物Ｂの攪拌溶液に、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シアノチオ尿素（１３０ｍｇ、０．６２ミリモル）とＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６１ミリモル）を順次に加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、エチルアセテートと飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3液と塩水とで洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨから結晶化して化合物Ａを固体（１５０ｍｇ、７５％）として得た。  ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｂ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミダミド，一塩酸塩
化合物Ｂを、例１の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ａから７８％収率で固体として製造した。
ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ27Ｈ23Ｎ7Ｃｌ・２．２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，４．９３；Ｎ，１６．４２；Ｃｌ，１８．９９．
実測値：Ｃ，５４．５７；Ｈ，４．９０；Ｎ，１６．７６；Ｃｌ，１８．９０．
例  ４００
0004115529.tif 000342
４−アセチル−７−ブロモ−１，２，４，５，１’，３’−ヘキサヒドロ−１−（４Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）スピロ〔３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，２’−〔２Ｈ〕インデン〕，二塩酸塩
Ａ．Ｎ−〔（２−アミノ−５−ブロモフェニル）カーボニル〕−２−アミノ−２−インダンカルボン酸
ピリジン（３００ｍｌ）中の、２−アミノ−２−インダンカルボン酸（６８０ｍｇ、４．１５ミリモル）と、ブロモイサトン酸無水物（１．０ｇ、４．１５ミリモル）と、ピリジン・ＨＣｌ（２．０ｇ、１．７２ミリモル）の溶液を、４時間還流し、冷却し、濃縮した。残渣を水（２００ｍｌ）とエチルアセテート（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を水（３×１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、化合物Ａを黄色ガラス（３５０ｍｇ、２２％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７５。
Ｂ．７−ブロモ−１，２，４，５，１’，３’−ヘキサヒドロ−スピロ〔３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン−３，２’−〔２Ｈ〕インデン〕
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、化合物Ａ（３５０ｍｇ、０．９３ミリモル）、ＥＤＣ（２０３ｍｇ、１．０２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、２．００ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１．３５ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液を、１６時間攪拌し、水（１００ｍｌ）にあけた。この混合物をエチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めたエチルアセテート層を、水（３×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ｂを褐色ガラス（１５０ｍｇ、４５％）として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５８。
Ｃ．７−ブロモ−１，２，４，５，１’，３’−ヘキサヒドロ−スピロ〔３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，２’−〔２Ｈ〕インデン〕
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｂ（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍｌ、３ミリモル）を加えた。この溶液を３時間還流し、室温に冷却した。メタノール（５ｍｌ）を加え、溶液を濃縮した。５ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、混合物を４時間還流し、室温に冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ６に中和し、メチレンクロリド（３×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ）4し、濃縮して、化合物Ｃを淡黄色ガラス（７０ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３３０。
Ｄ．４−アセチル−７−ブロモ−１，２，４，５，１’，３’−ヘキサヒドロ−スピロ〔３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，２’−〔２Ｈ〕インデン〕
化合物Ｃ（７０ｍｇ、０．２１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）にとかし、ＤＩＥＡ（３７μｌ、０．２１ミリモル）を加え、次いでアセチルクロリド（１５μｌ、０．２１ミリモル）を加えた。この溶液を３０分間攪拌し、濃縮し、エチルアセテート（５０ｍｌ）にとかし、水（３×２０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して化合物Ｄを淡褐色ガラスとして得た。
Ｅ．４−アセチル−７−ブロモ−１，２，４，５，１’，３’−ヘキサヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）スピロ〔３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，２’−〔２Ｈ〕インデン，二塩酸塩
化合物Ｄと４−ホルミルイミダゾールを１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）にとかし、酢酸（０．５ｍｌ）を、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）とエチルアセテート（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてＲＰ予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥物をメタノール（０．５ｍｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）にとかした。この混合物を濃縮し、凍結乾燥した。この方法をくりかえして化合物Ｅを白色固体（１２ｍｇ、１３％）とした得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１。
例  ４０１
0004115529.tif 000343
７−ブロモ−４−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソアプロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，トリフルオロアセテート（１：１）
例４０１の化合物を、次の系列によって例２２４の化合物から６％の全収率で白色固体として製造した：ＤＭＦ中のアクリル酸のＥＤＣ／ＨＯＢｔ介在カップリング、フラッシュクロマトグラフによる精製；例２３２の化合物Ｄ；例２２４の化合物Ｄ。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６６。
例  ４０２
0004115529.tif 000344
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル，一塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の、（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（（（１，１−ジメチルエトキシ）−カーボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−（フェニルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．２３ｇ、０．４ミリモル、例２３４の化合物Ａについて述べたように、例３１２から製造）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のメチルトリフレート（２ｍｌ、１７．６ミリモル）の−７８℃の冷却溶液に３０分間にわたって加えた。溶液を４時間かけて０℃に徐々に加温した。ＰＢＳバッファー（１０ｍｌ）を加え、２０分攪拌した。有機層を分離した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して油を得た。これをＲＰ予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって精製し、ＨＣｌに転化して例４０２の化合物を黄色固体（６０ｍｇ、２８９％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９８。
例  ４０３
0004115529.tif 000345
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル〕−４−（メチル・スルホニル）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩（１：１．５），トリフルオロアセテート（１：０．７５）塩
１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（０．０６０ｇ、０．５４ミリモル）を２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．１１ｇ、０．２７ミリモル、例３２８で述べたように製造）の溶液に加え、１／１  ＤＣＥ：酢酸（１．８ｍｌ）で３Ａモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）と共に加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０５７ｇ、０．２７ミリモル）を加え、混合物を７０℃で３０分攪拌した。１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（０．０６０ｇ、０．５４ミリモル）を混合物に加え、これを７０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０５７ｇ、０．２７ミリモル）を加え、混合物を７０℃で３０分攪拌した。後者の方法をくりかえした。混合物を室温に冷却し、メチレンクロリド（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、室温で１０分攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、適当なフラクションを分離し、真空下に濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）および１ＮａＨＣｌ（１ｍｌ）３回から蒸発した。残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）にとかし、凍結乾燥して例４０３の化合物（０．０２５ｇ、１９％）を白色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８８。
Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓ・１．５ＨＣｌ・２．０２Ｈ2Ｏ・０．７５ＴＦＡの計算分析値
計算値：Ｃ，５１．５４；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．５４．
実測値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．９５．
例  ４０４
0004115529.tif 000346
４−〔４−（フルオロフェニル）スルホニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例４０４の化合物を、例３６４の化合物Ｂについて述べたように、例３６４の化合物Ａと４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとから、４１％収率で固体として製造した。  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９１。
例  ４０５
0004115529.tif 000347
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（メチル−スルホニル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
室温の無水ＴＨＦ中の例３６３の化合物Ａ（１４０ｍｇ、０．５２ミリモル）の攪拌溶液に、ＬＡＨ（１１０ｍｇ）を加えた。生成する懸濁液を室温で１８時間攪拌し、エチルアセテートの、次いで０．５ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によって急冷し、濾過した。濾液を真空濃縮して化合物Ａを油（１１０ｍｇ、８４％）として得た。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
化合物Ｂを、例２２４の化合物Ｃについて述べたように、化合物Ａから６１％収率で油として製造した。
Ｃ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニル−エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＣＨＣｌ3中の化合物Ｃ（８０ｍｇ、０．２４ミリモル）の攪拌溶液に、一部のテトラブチルアンモニウムパーブロミド（１２０ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分攪拌し、蒸発させた。残渣を水と５０％エチルアセテート及びヘキサンの間で分配した。有機層を分離し、水、飽和ＮＨ4Ｃｌ液で洗い、乾燥し、濃縮して化合物Ｃを油（１００ｍｇ、１００％）として得た。
Ｄ．７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
化合物Ｄを、例２２４の化合物Ｄについて述べたように、化合物Ｃから９２％収率で固体として製造した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８９。
例  ４０６
0004115529.tif 000348
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−〔〔２−（１−モルホリニル）エチル〕スルホニル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−〔エテニルスルホニル〕−３−（フェニル−メチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
２−クロロエタンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、１１．４ミリモル）を、０℃、アルゴン下のジクロロメタン（１６ｍｌ）中の例２４８の化合物Ｃ（１．０ｇ、３．７９ミリモル）とＤＩＥＡ（２．６ｍｌ、１５．１６ミリモル）との溶液に加えた。１６時間攪拌後に、反応をクロロホルム（２０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をクロロホルム（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）及び塩水（２×５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮して化合物Ａ（１．５５ｇ、１１６．５％）を得た。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−〔〔２−（１−モルホリニル）エチル〕スルホニル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
化合物Ｂを、次の系列によって１２％の全収率で淡黄色固体として製造した：例３５３の化合物Ｂ、ただしクロマトグラフは１：１のエチルアセテート：ヘキサンを使用する；例３５３の化合物Ｃ、ただし反応は室温で行い、２日間攪拌し、そして精製はＲＰ予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって行う。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３５。
例  ４０７
0004115529.tif 000349
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチル−スルホニル）−３−（４−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４０７の化合物を、例２２４に述べたようにしてＤ−４−ブロモフェニルアラニンから製造し；粗生成物をＲＰ予備ＨＰＬＣによって精製した（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）。所望の生成物を含むフラクションを集め、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に蒸発した。残渣をエチルアセテート（１０ｍｌ）にとかし、エーテル中１ＮのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を真空で除いて例４０７の化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５５５。
例  ４０８
0004115529.tif 000350
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（メチル−スルホニル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４０８の化合物を、例４０７について述べたように、Ｄ−（チアゾール−４−イル）アラニンメチルエステルから黄色固体として製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８４。
例  ４０９
0004115529.tif 000351
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（プロピル−スルホニル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４０９の化合物を例４０８について述べたようにして製造した。ただし、メタンスルホニルクロリドの代わりに、プロパンスルホニルクロリドを使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１０。
例  ４１０
0004115529.tif 000352
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−３−（４−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４１０の化合物を、例４０７について述べたようにして製造した、ただしプロパンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８３。
例  ４１１
0004115529.tif 000353
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
例４１１の化合物を、次の系列によって、例３５０の化合物Ａから１６％収率で淡黄色固体として製造した：例３５０の化合物Ｃ、添加は０℃で行い、クロマトグラフはエチルアセテートを使用した；例３５０の化合物Ｄ、加熱は６０℃でで行った。
（Ｍ＋Ｈ）+４７６。
Ｃ20Ｈ22Ｎ5ＢｒＯ2Ｓ・３．００ＨＣｌ・０．１７Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，４０．８０；Ｈ，４．３４；Ｎ，１１．８９．
実測値：Ｃ，４０．７９；Ｈ，４．３６；Ｎ，１１．７９．
例  ４１２
0004115529.tif 000354
（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，二塩酸塩
例４１２の化合物を、例３５０の化合物Ｄについて述べたように、（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例４１１に述べたように製造）と、１−メチル−５−ホルミルイミダゾールとから、３１％収率で淡黄色固体として製造した。ただし加熱は６０℃で行った。
（Ｍ＋Ｈ）+４９０。
Ｃ21Ｈ24Ｎ5ＢｒＯ2Ｓ・２．２５ＨＣｌ・１．３８Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，４２．２３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１１．７２．
実測値：Ｃ，４２．２３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１１．６６．
例  ４１３
0004115529.tif 000355
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ブロモ−４−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−フェニル−メチル−１−（フェニルメチルオキシカーボニル）キノキザリン，塩酸塩
Ａ．Ｎ・（２−ニトロフェニル）−フェニルアラニン
室温の水中のＤＬ−フェニルアラニン（４９０ｍｇ、３ミリモル）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ミリモル）と２−フルオロニトロベンゼン（０．６３ｍｌ、６ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃に加熱した。１６時間後に、エタノール（９５％、３ｍｌ）を加えた。６時間後に、混合物を部分的に濃縮してエタノールを除き、生成溶液をエチルアセテートとクロロホルム（各１０ｍｌ）で洗った。水性層をｐＨ１に酸性化し、クロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して化合物Ａを固体（０．８１ｇ、９４％）として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８７。
Ｂ．Ｎ−（２−ニトロフェニル）−フェニルアラニン，メチルエステル
室温のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の化合物Ａ（７８０ｍｇ、２．７ミリモル）を、ジオキサン（３ｍｌ、４Ｍ）中のＨＣｌに加えた。１８時間後に、混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム（１５ｍｌ）にとかし、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）と塩水（１５ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。黄色油をクロマトグラフ処理（シリカ、フラッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、化合物Ｂ（７４０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０１。
Ｃ．１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−２−フェニルメチル−キノキザリン
室温のエチルアセテート（５ｍｌ）中の化合物Ｂ（７２０ｍｇ、２．３４ミリモル）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。フラスコに気体から水素ガスを充たした。５時間後に、混合物をセライトを通して濾過し、真空濃縮した。無色固体をクロマトグラフ処理（シリカ、フラッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して化合物Ｃ（５５０ｍｇ、９８％）を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３９。
Ｄ．１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−２−フェニルメチル−１−（フェニルメチルオキシカーボニル）キノキザリン
０℃のジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物Ｃ（５２５ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５２ｍｌ、３ミリモル）とベンジルクロロホーメートを加えた。混合物を３時間にわたって室温に加温した。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）とピリジン（１ｍｌ）を加え、混合物を一夜（１６時間）攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をエチルアセテート（２０ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理（シリカ、フラッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ／クロロホルム）して、化合物Ｄを固体（４４０ｍｇ、５４％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．１。
Ｅ．１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニルメチル−１−（フェニルメチルオキシ−カーボニル）キノキザリン
ＴＨＦ中の化合物Ｄ（３８０ｍｇ、１．０２ミリモル）とボラン（１Ｍ，３ｍｌ）との混合物を室温でアルゴン下に攪拌した。２４時間後に、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を注意深く加え、次いで１ＮのＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、５ｍｌ）を注意深く加えた。１時間後に、混合物を真空濃縮した。上記の方法をもう一度くりかえし、白色固体を得た。次いでこれをクロロホルムと１０％水酸化アンモニウム（各２０ｍｌ）で処理し、激しく攪拌した。１時間後に、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮して化合物Ｅを固体（３６６ｍｇ、１００％）として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５９．１。
Ｆ．１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ブロモ−２−フェニルメチル−１−（フェニルメチル−オキシカーボニル）キノキザリン
室温のクロロホルム（３ｍｌ）中の化合物Ｅ（３４０ｍｇ、０．９５ミリモル）の攪拌溶液に、クロロホルム（２ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド（４５７ｍｇ、０．９５ミリモル）を２分間かけて加えた。１０分後に、重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理（シリカ、フラッシュ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して化合物Ｆ（３５５ｍｇ、８６％）を濃厚油として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７，４３９。
Ｇ．１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ブロモ−４−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−フェニルメチル−１−（フェニルメチルオキシカーボニル）キノキザリン，塩酸塩
室温のジクロロメタン（３ｍｌ）中の化合物Ｆ（３４５ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液に、４−ホルミルイミダゾール（０．３ｇ、３．１ミリモル）と、酢酸（１ｍｌ）と、３Ａシーブと、ナトリウム・トリアセトキシボロハイドライド（２１２ｍｇ、１ミリモル）を加えた。５時間後に、ナトリウム・ボロハイドライド（２１２ｍｇ、１ミリモル）を加えた。１５時間後に、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロロホルム（１５ｍｌ）にとかし、水性アンモニア（１５ｍｌ）と共に激しく攪拌した。１時間後に、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮した。クロマトグラフ処理（シリカ、フラッシュ、クロロホルム中１０％ｉ−ＰｒＯＨ）して、遊離塩基（２８０ｍｇ、６９％）を得た。エーテル中１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）をこの固体に加え、混合物を真空乾燥して化合物Ｇ（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１７，５１９。
例  ４１４
0004115529.tif 000356
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（フェニル−スルホニル）−３−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４１４の化合物を、次の系列によって（Ｒ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（例４０７に述べたように製造）から、１２％収率で固体として製造した：例２４８の化合物Ｃ；例２２４の化合物Ｃ，ベンゼンスルホニルクロリドを使用；例２２４の化合物Ｄ，相反転予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）により精製。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０９。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，１００ＭＨｚ）３９．６０，４７．６９，５０．２９，５５．６５，６０．４６，１０２．４２，１１１．５５，１１６．１３，１１８．４７，１１９．８７，１２５．００，１２８．２２，１２９．７３，１３２．１４，１３３．３４，１３３．４８，１３３．６２，１３５．３２，１３６．２２，１４１．２４，１４４．６０，１５２．５３ｐｐｍ．
例  ４１５
0004115529.tif 000357
（Ｒ）−７−シアノ−４−〔〔Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチル）アミノスルホニル〕−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例４１５の化合物を、次の系列によってＮ−メチル−Ｎ−フェニルメチル−スルファモイルクロリドと例２４８の化合物Ｃとから、８％の収率で羽毛状固体で製造した：例３５５の化合物Ａ、０℃から室温までで反応し、２０％エチルアセテート／ヘキサンでクロマトグラフ処理；例３５３の化合物Ｃ，３Ａシーブの存在下で還流で反応。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２７。
例  ４１６
0004115529.tif 000358
（Ｒ）−７−シアノ−４−〔Ｎ−（テトラヒドロイソキノリニル）スルフォニル〕−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例４１６の化合物を、例４１５について述べたように、テトラヒドロイソキノリニルスルファモイルクロリドと例２４８の化合物Ｃとから、１１％の収率で白色固体として製造した。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５３９。
例  ４１７
0004115529.tif 000359
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−３−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例４１７の化合物を、例４０７について述べたように、２−（チエニル）アラニンとブロモイサトン酸無水物とから、黄色固体として製造した。ただし、メタンスルホニルクロリドの代わりに、ベンゼンスルホニルクロリドを使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９０。
例  ４１８
0004115529.tif 000360
シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ビス（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニル−メチル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：２）
Ａ．２−オキソ−３−フェニルメチル−ブテン（３）酸，エチルエステル
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のエチル−２−オキソ−４−フェニルブチレート（３１．８ミリモル、６．０ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（６．６ｍｌ、５４ミリモル）と、無水酢酸（１００ｍｌ、１０６ミリモル）との溶液を室温で１６時間攪拌し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフ処理（フラッシュシリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して化合物Ａを透明油（６．４６ｇ、９３％）として得た。  ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ4）＋２３６。
Ｂ．２，３−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エチルエステル
トルエン（２５０ｍｌ）中の、化合物Ａ（６．４６ｇ、２９．６ミリモル）と、フェニレンジアミン（３．５ｇ、３２．６ミリモル）と、ヒドロキノン（３００ｍｇ、２．７２ミリモル）との混合物を、デイーン・スターク条件下に６時間還流加熱した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物Ｂを粘稠黄色油（３．３ｇ、３６％）として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０９。
Ｃ．シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ビス（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニル−メチル）−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：２）
化合物Ｂ（１６５ｍｇ、０．７６ミリモル）を２ｍｌのＡｃＯＨと２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2にとかし、４−ホルミルイミダゾール（１８３ｍｇ、１．９ミリモル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６４５ｍｇ、３．０ミリモル）で処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮して、ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）と１０％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）にとかし、相反転予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって精製して黄色油（１２０ｍｇ、２３％）を得て、これを水から凍結乾燥して化合物Ｃを灰白色羽毛状固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）；４７１。
例  ４１９
0004115529.tif 000361
（Ｒ）−７−シアノ−４−〔（Ｎ−ピペリジニル）スルホニル〕−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，一塩酸塩
例４１９の化合物を、例４１５について述べたように、Ｎ−ピペリジニルスルファモイルクロリドと例２４８の化合物Ｃとから、２６％の収率で羽毛状白色固体として製造した。ただし最終のクロマトグラフは５％メタノール／クロロホルムを使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９１。
例  ４２０
0004115529.tif 000362
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
例２８４の化合物Ａ（１５０ｍｇ、０．３６６ミリモル）、１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（１２１ｍｇ、１．１０ミリモル）、及び２００ｍｇの３Ａモレキュラーシーブの３：１ＤＣＥ／ＡｃＯＨの２ｍｌ中の混合物を６０℃に加熱した。１時間、４時間、７時間及び１０時間に、少量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１６ｍｇ、０．５４９ミリモル）を加えた。３時間、６時間及び９時間に、少量のアルデヒド（９１ｍｇ、０．９４６ミリモル）を加えた。酢酸（１ｍｌ）も９時間目に加えた。ハイドライドの最後の添加後に、混合物を６０℃で２時間攪拌し、５ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、真空濃縮した。残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍｌ）および塩水で洗った。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を反転予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって精製し、適当なフラクションを濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ（３×５ｍｌ）にとかし、真空濃縮した。残渣を最小のアセトニトリルにとかし、水で希釈し、凍結乾燥して６０ｍｇ（２９％）の例４２０の化合物を白色固体として得た。
（Ｍ＋Ｈ）+５０４。
Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ2・１．５０ＨＣｌ・０．６６Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．２８．
実測値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．２５．
例  ４２１
0004115529.tif 000363
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−ピリジン−３−イルメチル）−４−〔（２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．７９ｍｌ、７．６ミリモル）を、−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2中の例３５０の化合物Ｂ（１．０ｇ、３．８ミリモル）とＤＩＥＡ（０．６６ｍｌ、３．８ミリモル）との溶液に加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＤＩＥＡ（０．６６ｍｌ、３．８ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＩＥＡ（２．６ｍｌ、１５．２ミリモル）を再び−７８℃で反応混合物に加えた。混合物を室温に加温し、攪拌を１６時間続けた。溶液を真空下に濃縮した。残渣を３／１のＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）にとかした。混合物をジメチルアミンで飽和し、ドライアイス冷却フィンガーを使用して室温で凝縮させた。混合物を室温で２時間攪拌した。生成溶液をＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で希釈し、溶液を９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮して化合物Ａ（１．５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４００。
Ｂ．（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，三塩酸塩
４−ホルミルイミダゾール（０．１４ｇ、１．５ミリモル）を、１（０．３０ｇ、０．７５ミリモル）と３Ａモレキュラーシーブとの１／１ＤＣＥ：酢酸（５ｍｌ）の溶液に加え、混合物を７０℃で０．５時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３２ｇ、１．５ミリモル）を加え、混合物を７０℃で１５分攪拌した。４−ホルミルイミダゾール（０．１４ｇ、１．５ミリモル）を加え、混合物を７０℃で０．５時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３２ｇ、１．５ミリモル）を加え、混合物を７０℃で１５分間攪拌した。後者の２工程を４回くりかえした。混合物を室温に冷却し、メチレンクロリド（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を２５％ＮＨ4ＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、溶液を９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（４×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水性ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、適当なフラクションを単離し、真空下に濃縮した。残渣を１／１のＣＨ3ＯＨ／１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）５×から蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）にとかし、凍結乾燥して化合物Ｂ（０．０７１ｇ、１６％）を固体としてえた。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４８０。
Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ2Ｓ・３．３ＨＣｌ・０．７４Ｈ2Ｏの計算分析値
計算値：Ｃ，４７．０ｌ；Ｈ，５．５５；Ｎ，１５．９９；Ｓ，５．２３；Ｃｌ，１９．０８．
実測値：Ｃ，４７．００；Ｈ，５．４３；Ｎ，１５．５３；Ｓ，５．００；Ｃｌ，１８．９８．
例  ４２２
0004115529.tif 000364
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン，塩酸塩
５ｍｌのジクロロエタンと５００ｍｌの氷酢酸中の、例３１７の化合物Ａの３２０ｍｇ（０．８７ミリモル）の溶液を、４７８ｍｇ（４．３４ミリモル）の１−メチル−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドと３Ａシーブで処理した。この混合物を６０℃に加熱し、５時間攪拌し、そして７６３ｍｇ（３．６０ミリモル）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで処理した。この混合物を室温に冷却し、１８時間攪拌し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を１５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムと１５０ｍｌのエチルアセテートとの間に分配した。有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。褐色油を反転相予備ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水性メタノールの勾配）によって生成した。生成する白色フォームをメタノール性塩化水素から蒸発３×させた。白色フォームを水にとかして凍結乾燥し、例４２２（５９ｍｇ、１５％）を白色凍結乾燥物として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６４。
例  ４２３
0004115529.tif 000365
Ｎ−（シアノ）−Ｎ’−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミダミド，塩酸塩
Ａ．Ｎ−（シアノ）−Ｏ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミデート
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の例２２４の化合物Ｂ  ５００ｍｇ（１．５８ミリモル）の溶液をアルゴン下でジフェニルシアノカルボニイミデート３９０ｍｇ（１．６４ミリモル）で処理し、次いでＤＩＥＡ  ２７５μＬ（１．５８ミリモル）及びＤＭＡＰ  ９７ｍｇ（０．７９ミリモル）で処理した。この混合物を室温で１５分、８０℃で３．５時間、室温で８０時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル２５０ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム２５０ｍＬ間に分配した。水性層をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして真空下に濃縮した。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して白色固体として化合物Ａ  ４５６ｍｇ（６３％）を得た。
Ｂ．Ｎ−（シアノ）−Ｎ’−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミダミド
ＤＭＦ  １ｍＬ中の化合物Ａ  １８０ｍｇ（０．３９ミリモル）の溶液をエタノール中の３３％メチルアミン溶液２４２μＬ（１．９４ミリモル）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で濃縮して白色固体として化合物Ｂ  １２５ｍｇ（８７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４００。
Ｃ．Ｎ−（シアノ）−Ｎ’−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イミダミド，塩酸塩
ジクロロエタン２．５ｍＬと氷酢酸２．５ｍＬ中の化合物Ｂ  １１５ｍｇ（０．２９ミリモル）の溶液を４−イミダゾール−カルボキサルデヒド６９ｍｇ（０．７１ミリモル）で処理し、３Ａシーブで処理し、室温で１８時間攪拌した。上の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１２２ｍｇ（０．５８ミリモル）で１度に処理し、室温で３０分攪拌し濾過した。濾液を酢酸エチル１００ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬ間に分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下に濃縮した。油状物を逆相予備ＨＰＬＣ（水性メタノール・０．１％ＴＦＡの勾配）、黄色泡をメタノール性塩化水素から３回（３Ｘ）蒸発させた。この泡を水にとかし凍結して黄色凍結品として化合物Ｃ  ３０ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４８０。
例  ４２４−４３０
例４２４−４３０の化合物を例２４８の化合物Ｃと適宜のスルホニルクロリドから次の順序でつくった：例２９９の化合物Ａ；例３１７の化合物Ｂ、例４２４−４３０の化合物のＣ、Ｈ及びＮ分析は満足な結果を与えた。
0004115529.tif 000366
0004115529.tif 000367
0004115529.tif 000368
例  ４３１
前記した方法及び当業者に公知の方法で次の化合物をつくった。
0004115529.tif 000369
0004115529.tif 000370
上記方法に準じて次の化合物がつくられる：
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（（２−チエニル）メチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（（２−チエニル）メチル）−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（３−メチルチオプロピル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（（３−メチルチオキソ）−プロピル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（（３−メチルスルホニル）−プロピル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（２−メチルプロピル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（シクロペンチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（４，４，４−トリフルオロブチル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（フェニルメチル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔〔２−（５−（Ｎ−ベンゾイル）−アミノメチル）−チエニル〕−スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔〔２−（１−（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル））−ピロリル〕−スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（４−カルボキシフェニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−４−〔（Ｎ−テトラヒドロキノリニル）スルホニル〕−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−４〔（Ｎ，Ｎ−ビス−〔１−（２−メチルプロピル）アミノ〕−スルホニル〕−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−４〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノスルホニル〕−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１−（Ｎ−フタリミドエチル）−イミダゾール−５−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）−イミダゾール−５−イルメチル〕−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（２−アミノエチル）−イミダゾール−５−イルメチル〕−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン。
（Ｒ）−７−ブロモ−４−（メタンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，４−ジアゼピン。
（Ｒ）−４−（メタンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−８−オキソ−ピリミジノ〔４，５−ｅ〕−１，４−ジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（（４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（（４−（２−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−４−（（２−チエニル）−スルホニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｒ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｒ）−フェニルシクロプロピル）−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−フェニルシクロプロピル）−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４〔（２−（５−（ピリジン−２−イル））−チエニル）−スルホニル〕）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−〔（２−（５−（１，２−イソオキサゾール−３−イル））−チエニル）−スルホニル〕）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル）−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル）−３−（フェニルメチル）−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルスルホニル）−３−（フェニルメチル）−４−（（２−チエニル）−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（（１−オキソエチル）−アミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（メタンスルホニルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。