(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋の電気的活動をブロックするための装置であって、
前記心筋の近傍に配置されうる１以上の電極と、
前記心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に長期非興奮性電位を生じさせるための回路と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記心筋の活動をブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、
前記回路は、伝播性の活動電位を引き起こさないように、前記長期非興奮性電位の大きさとタイミングを制御することによって、前記長期治療を提供することを可能とし、前記タイミングは、前記心筋の局所的活動化に遅れて前記長期非興奮性電位を印加することを含む、装置。
【請求項２】
さらに、前記心筋の活動を検知するための１以上の検知手段を備え、
前記装置は、前記検知手段によって検知された活動に応答して、前記回路を用いて、前記心筋の前記電気的活動をブロックし、前記長期非興奮性電位の大きさとタイミングを制御する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記長期非興奮性電位を生じさせるための回路は、所定の周波数で複数の連続したパルスを生成するためのパルス生成手段を有し、前記複数の連続したパルスの総持続時間は、前記長期非興奮性電位の持続時間を構成する、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記の少なくとも二点の間に生じる電位の持続時間を制御するための回路を含んでなる、請求項１乃至３の何れか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記電位の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の活動と同期する、請求項１乃至４の何れか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記電位の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の各拍動毎に作動するわけではない、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記電位の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が１、２、または３回の心臓の拍動毎に作動する、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
心筋の電気的活動をブロックするための装置であって、
前記心筋の近傍に配置されうる１以上の電極と、
前記心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に長期非興奮性電流が流れるようにするための回路と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記心筋の活動を治療的にブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、
前記回路は、伝播性の活動電位を引き起こさないように、前記長期非興奮性電流の大きさとタイミングを制御することによって、前記長期治療を提供することを可能にし、前記タイミングは、前記心筋の局所的活動化に遅れて前記長期非興奮性電流を印加することを含む、装置。
【請求項９】
前記の少なくとも二点の間に流れる電流の持続時間を制御するための回路を含んでなる、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
さらに、前記心筋の活動を検知するための１以上の検知手段を備え、
前記装置は、前記検知手段によって検知された活動に応答して、前記回路を用いて前記心筋の前記電気的活動をブロックし、前記長期非興奮性電流の大きさとタイミングを制御する、請求項８または９に記載の装置。
【請求項１１】
前記回路は、所定の周波数で複数の連続したパルスを生成するためのパルス生成手段を有し、前記複数の連続したパルスの総持続時間は、前記長期非興奮性電流の持続時間を構成する、請求項８又は９に記載の装置。
【請求項１２】
電流の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の活動と同期する、請求項９乃至１１の何れか１項に記載の装置。
【請求項１３】
電流の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の各拍動毎に作動するわけではない、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
電流の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が１、２、または３回の心臓の拍動毎に作動する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
心筋の電気的活動をブロックするための装置であって、
前記心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に、伝播性の活動電位を引き起こさない大きさとタイミングを有する電位を生じさせるための手段と、
前記の少なくとも二点の間に非興奮性電流が流れるようにし、それによって長期非興奮性電気シグナルを発生させるための手段と、
長期非興奮性電気シグナルの総持続時間が組織の電気的活動をブロックする閾値を超えるように、前記の少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間および大きさを制御するための手段と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記電気的活動をブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、前記電流は、前記心筋の局所的活動化に遅れて印加される、装置。
【請求項１６】
心筋の筋肉活動をブロックするための装置であって、
心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に、伝播性の活動電位を引き起こさない大きさとタイミングを有する電位を生じさせるための手段と、
前記の少なくとも二点の間に非興奮性電流が流れるようにし、それによって長期非興奮性電気シグナルを発生させるための手段と、
長期非興奮性電気シグナルの総持続時間が前記筋肉の機械的活動がブロックされる閾値を超えるように、前記の少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間および大きさを制御するための手段と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記筋肉活動をブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、前記シグナルは、前記心筋の局所的活動化に遅れて印加される、装置。
【請求項１７】
前記心筋の近傍に存在する前記の少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間および大きさを制御するための手段が、所定の周波数を有する複数の連続したパルスを発生させるためのパルス発生手段を含んでなり、但し、前記パルスのタイミングは組織の活動に適合し、かつ前記複数の連続したパルスの総持続時間が長期非興奮性シグナルの持続時間となる、請求項１５または１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記電流は直流電流であり、
前記装置は、所定の周波数および振幅を有する１以上の波形を直流シグナルに重ねるための手段をさらに含んでなる、請求項１５〜１７のいずれか一つに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は医学分野に関するものである。より詳細には、本発明は細胞の電気的な活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を可逆的にブロックするための手段に関する。特に、本発明は、心筋を包含するさまざまな筋肉の、筋肉としての活動を可逆的にブロックする（以後、「フェンシング（ｆｅｎｃｉｎｇ）」とも称する）ための方法および手段に関する。
【０００２】
発明の背景
人体の多くの活動は、筋肉の収縮を伴う。例えば、手足の運動、呼吸活動などである。人体の、もっとも複雑で生命に必要欠くべからざる筋肉の活動は、心臓の筋肉の活動である。心臓はポンプとして機能し、必要なときに必要とされるように収縮することによって、体中を巡る血液の流れを制御する。
【０００３】
心臓は異なる部分からなり、その部分が別々に、異なるタイミングで収縮して、前記のポンプの働きを可能にしている。心臓の収縮は、化学反応によって細胞レベルで発生する電気的刺激によって制御される。しかしながら、こうした活動、すなわち心筋の収縮のタイミングを、いわゆる「ペースメーカー」により外部から加えられた電気的刺激の作用によって制御することは当業界では周知である。
【０００４】
１９９７年１月８日出願のＰＣＴ特許同時係属出願ＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１２号（この出願の明細書は引用により本明細書に組み込まれ、該出願の発明者は本発明者でもある）において、心室または心房の少なくとも一部分の収縮力を改変するための方法および装置が記載されており、これは活性化の後遅れて、あらかじめ決められた時間の間非興奮性の電場を印加することを含んでなる。
【０００５】
上記ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１２号、ならびに本出願と同日に出願され、「筋肉の収縮性を制御するための装置および方法」（“Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｕｓｌｅｓ”）という表題を有し、代理人事件番号第４２２４／ＷＯ／９７号と同一と見なされる、本出願と同じ出願人による別の同時係属ＰＣＴ／ＩＬ特許出願（この出願の明細書は引用により本明細書に組み込まれる）において、心室または心房（ｈｅａｒｔ  ｃｈａｍｂｅｒ）の少なくとも一部分の収縮力を減じるための方法および装置の記載があり、これは活性化後遅れて、あらかじめ決められた時間の間、非興奮性の電場を印加することを含んでなる。収縮性を低下させることができることは、さまざまな状況において、例えば、手術中や、心筋梗塞後に心臓の不活発な領域を治療するために、重要である。
【０００６】
興奮性細胞の機械的活動は、電気的活動に直接結びついている。このことは心臓の活動においてもっとも明白であって、心臓は、ペーシング（ｐａｃｉｎｇ）、心筋のさまざまな領域の収縮、ならびに、さまざまなゾーンの系統立った連続的な、または同時に起こる収縮の原因となる、比較的複雑な電気的作用を有する。この細胞の電気的作用のいかなる障害も、細胞の機械的活動に重大な影響を及ぼし、これを止めることさえあり得る。また、刺激の伝達の問題は、さまざまな先天的および後天的疾病に関わる。こうした現象についての詳細な議論は、例えばＤｏｎａｌｄ  Ｍ．Ｂｅｒｓ著の本である「興奮収縮連関と心臓収縮力」（“Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  Ｆｏｒｃｅ”），Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｕｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９３に見ることができる。
【０００７】
細胞の電気的な機能不全の治療は主として、薬による治療のような全身性の治療に限定され、あるいは心臓病の一部の症例では、ペースメーカーが必要な場合がある。局所治療、例えば局所剥離も時々試みられる。しかしながら、問題に関わる筋肉の活動を適切な期間、可逆的な方法で完全にブロックしない限り、局所治療では治療することができない症状がいくつか存在する。こういった病気の一例は、心室細動や心室頻拍不整脈であり、これらは罹患しやすい領域に局在する異常な活動によって引き起こされる。
【０００８】
心臓治療におけるもう一つの重要な手段は、除細動器の利用である。除細動は、電気的装置が心臓に電気的ショックを伝えることによって、正常に機能しなくなった心臓において、正常な収縮リズムを回復するのを助けるプロセスである。除細動器は体外でも体内（埋め込みまたは挿入）にあってもよい。一般的には、除細動器は徐脈、心室頻拍（ＶＴ）、急速心室頻拍（ＦＶＴ）および心室細動の症状の発現を自動的に検出するように設計されている。不整脈が検出されると、その装置はプログラムされたペーシング、電気的除細動または除細動治療を加える。この装置は一般的に、埋め込み式の二つの電極を有する。除細動器は、上記のように、電気的ショックを加えることによって不整脈を止めるが、これは苦痛を伴う、有害な処置であって（特にしばしば繰り返す場合には）、重要なことは、それが局所処置でなく、むしろ心筋全体に加えられるということである。
【０００９】
今回驚くべきことに、筋肉のような細胞の局所的領域の活動を可逆的な方法でブロックすること（すなわち「フェンシング」を行なうこと）、さらにこのようにして必要とする時間だけ細胞の活動をブロックすることが可能であることが発見された。これは本発明の目的とするところである。
【００１０】
本発明の目的は、電気的活動を示す目的の組織領域のフェンシングを行ない、それによって一時的かつ可逆的に上記領域の活動をブロックするための装置を提示することである。
【００１１】
さらに、本発明の目的は、組織の電気的活動を一時的にブロックすることによって治療することができる症状に罹患した患者を治療するための方法を与えることである。
【００１２】
例えば癲癇、不整脈のようなさまざまな症状の治療、痙攣を止めること、およびショックのない除細動に活かすことができる、治療に有用な方法および装置を提示することも、本発明の目的である。
【００１３】
本発明の他の目的および利点は、説明を進めるにしたがって明らかになるであろう。
【００１４】
発明の要約
ある態様において、本発明は、心筋の電気的活動をブロックするための装置であって、前記心筋の近傍に配置されうる１以上の電極と、
前記心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に長期非興奮性電位（ＬＮＴ）を生じさせるための回路（ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ）と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記心筋の活動をブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、
前記回路は、伝播性の活動電位を引き起こさないように、前記長期非興奮性電位の大きさとタイミングを制御することによって、前記長期治療を提供することを可能とし、前記タイミングは、前記心筋の局所的活動化に遅れて前記長期非興奮性電位を印加することを含む、装置に関する。
【００１５】
本発明の望ましい実施態様によれば、該装置はさらに、前記心筋の活動を検知するための１以上の検知手段を備え、
前記装置は、前記検知手段によって検知された活動に応答して、前記回路を用いて、前記心筋の前記電気的活動をブロックし、前記長期非興奮性電位の大きさとタイミングを制御する。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記長期非興奮性電位を生じさせるための回路は、所定の周波数で複数の連続したパルスを生成するためのパルス生成手段を有し、前記複数の連続したパルスの総持続時間は、前記長期非興奮性電位の持続時間を構成する。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記の少なくとも二点の間に生じる電位の持続時間を制御するための回路を含んでなる。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記電位の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の活動と同期する。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記電位の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の各拍動毎に作動するわけではない。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記電位の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が１、２、または３回の心臓の拍動毎に作動する。
【００１６】
また、本発明は、心筋の電気的活動をブロックするための装置であって、
前記心筋の近傍に配置されうる１以上の電極と、
前記心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に長期非興奮性電流が流れるようにするための回路と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記心筋の活動を治療的にブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、
前記回路は、伝播性の活動電位を引き起こさないように、前記長期非興奮性電流の大きさとタイミングを制御することによって、前記長期治療を提供することを可能にし、前記タイミングは、前記心筋の局所的活動化に遅れて前記長期非興奮性電流を印加することを含む、装置に関する。
【００１７】
本発明の望ましい実施態様によれば、該装置は前記の少なくとも二点の間に流れる電流の持続時間を制御するための回路を含んでなる。本発明の別の望ましい実施態様によれば、該装置はさらに、前記心筋の活動を検知するための１以上の検知手段を備え、
前記装置は、前記検知手段によって検知された活動に応答して、前記回路を用いて前記心筋の前記電気的活動をブロックし、前記長期非興奮性電流の大きさとタイミングを制御する。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記回路は、所定の周波数で複数の連続したパルスを生成するためのパルス生成手段を有し、前記複数の連続したパルスの総持続時間は、前記長期非興奮性電流の持続時間を構成する。本発明の別の望ましい実施態様によれば、電流の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の活動と同期する。本発明の別の望ましい実施態様によれば、電流の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が心臓の各拍動毎に作動するわけではない。本発明の別の望ましい実施態様によれば、電流の開始時間および／または持続時間を制御するための回路が１、２、または３回の心臓の拍動毎に作動する。
【００１８】
また、本発明は、心筋の電気的活動をブロックするための装置であって、
前記心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に、伝播性の活動電位を引き起こさない大きさとタイミングを有する電位を生じさせるための手段と、
前記の少なくとも二点の間に非興奮性電流が流れるようにし、それによって長期非興奮性電気シグナルを発生させるための手段と、
長期非興奮性電気シグナルの総持続時間が組織の電気的活動をブロックする閾値を超えるように、前記の少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間および大きさを制御するための手段と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記電気的活動をブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、前記電流は、前記心筋の局所的活動化に遅れて印加される、装置に関する。
【００１９】
また、本発明は、心筋の筋肉活動をブロックするための装置であって、
心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に、伝播性の活動電位を引き起こさない大きさとタイミングを有する電位を生じさせるための手段と、
前記の少なくとも二点の間に非興奮性電流が流れるようにし、それによって長期非興奮性電気シグナルを発生させるための手段と、
長期非興奮性電気シグナルの総持続時間が前記筋肉の機械的活動がブロックされる閾値を超えるように、前記の少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間および大きさを制御するための手段と、を含み、
前記装置は、人間又は動物の体内に埋め込み可能で、前記筋肉活動をブロックすることによって長期治療を可能とするものであり、前記シグナルは、前記心筋の局所的活動化に遅れて印加される、装置に関する。
【００２０】
本発明の望ましい実施態様によれば、前記心筋の近傍に存在する前記の少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間および大きさを制御するための手段が、所定の周波数を有する複数の連続したパルスを発生させるためのパルス発生手段を含んでなり、但し、前記パルスのタイミングは組織の活動に適合し、かつ前記複数の連続したパルスの総持続時間が長期非興奮性シグナルの持続時間となる。本発明の別の望ましい実施態様によれば、前記電流は直流電流であり、
前記装置は、所定の周波数および振幅を有する１以上の波形を直流シグナルに重ねるための手段をさらに含んでなる。
【００２１】
当業者には明らかなように、ＬＮＴ−シグナルは筋肉の活動に対して遅れるように時間を調節しなければならない。もしこれを考慮に入れないと、結果的に心身に有害な影響が生じる可能性がある。例えば、心筋を処置した場合、適切でないタイミングの電気シグナルによって細動が引き起こされる可能性がある。さらに、ＬＮＴ−シグナルは通常、多数の短ピークからなり、所定の周波数で印加され、この短ピークが印加される時間の長さの総計が、ＬＮＴ−シグナルの総持続時間となる。上記の要求に対処するために、本発明の１つの実施形態では、心筋の近傍に存在する少なくとも二点の間に流れる電流の開始時間、持続時間、および大きさを制御するための手段は、所定の周波数の多数のパルスを発生させるためのパルス発生手段を含んでなり、ここにおいてこのパルスのタイミングは、組織の活動に適合し、上記の連続するパルスの総持続時間が長期非興奮性シグナルの持続時間となる。
【００２２】
本発明の文脈においては、「長期非興奮性電流」、または「長期非興奮性電位」、または「長期非興奮性シグナル」とは、筋肉細胞内で伝播性の活動電位を引き起こさないシグナル（この活動電位は新たなペーシングや筋肉の収縮を開始させることが可能である）を指すことを意味する。言い換えれば、非興奮性電気パルスによって生じた非興奮性電気刺激は、心筋細胞において伝播性の活動電位を誘起しない刺激である。むしろ、このようなパルスは、心筋の選択されたセグメントにおける細胞の電気的特性に影響を与えることによって、心筋の活動電位への応答に影響を与える。
【００２３】
上記ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１２号に記載のように、直流電流は通常非興奮性シグナルに対するベースラインとして用いられるが、例えば様々な包絡線を有する波形を生じるように直流ベースシグナルの上に交流電流を重ねることによって生じるシグナルのような、複合したシグナルであるシグナルを供給することもできる。当業者には明らかなように、例えば矩形波や正弦波のようないかなる波形を有する、いかなる適当なシグナルをも、重ね合わせることができる。このように、本発明の望ましい実施態様によれば、該装置はさらに直流シグナルに所定の周波数および振幅を有する一または二以上の波形を重ねるための手段を含んでなり、それによって複雑なシグナルをつくり出すことができる。
【００２４】
この装置は、特定の要件に応じて、様々な形で提供することができる。本発明を実施するために適した装置の一例は、「心臓拍出量制御装置」（“Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ”）と題された、この出願と同日出願で、代理人事件番号第２７０６８号と同一と見なされ、本出願と同一の出願人による同時係属ＰＣＴ特許出願（その記載は引用により本明細書に組み込まれる）において詳細に説明され、権利請求されている。適当な装置の別な例は、ペースメーカー装置に連結されているが、「心臓拍出量増強ペースメーカー」（“Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒ”）と題され、この出願と同日に出願され、代理人事件番号第２７１８１号と同一と見なされ、本出願と同一の出願人による別の同時係属ＰＣＴ特許出願（その記載は引用により本明細書に組み入れられる）の主題である。しかしながら、前述のように、本発明は、発明を実施するために使用される装置のいかなる特別な構成にも限定されるものではない。
【００２５】
本発明の望ましい実施態様によれば、該装置は長期間の治療用を意図しており、挿入可能な装置である。挿入可能な装置とは、長期間の治療のために、一定の限られた期間（すなわち二、三週間まで）にわたって導入可能な装置である。無期限に、または非常に長期間、患者が保持することを意図していないので、これは埋め込み式の装置とは異なる。別の望ましい実施態様によれば、該装置は植え込むことが可能である。発明のさらに別の望ましい実施態様によれば、目的とする治療期間が短期であるか長期であるかに関わらず、該装置は、体外式（ｅｘｔｒａ  ｃｏｒｐｏｒａｌ）の装置である。
【００２６】
上記で説明したように、非興奮性直流（ＤＣ）電流が流れるようにするための手段は、心臓の活動に同期することが望ましい。本発明の望ましい態様によれば、非興奮性直流電流が流れるようにするための手段は、心臓の毎回の拍動時に作動するわけではなく、例えば、１、２、または３回の心拍ごとに作動する。
【００２７】
当業者には理解されるように、実際に使用する作動パラメーターのセット（電流、パルスの長さ、電極の数、ペーシングシグナル後のラグ、など）は、本発明を利用する固有の使用状況によって決まり、当業者は容易にある適用に対して最適なパラメーターのセットを案出することができる。ペースメーカーを使用しない場合には、遅延時間は患者の心臓の自然な活動から、または局所の電気的活動から算出することが望ましい。
【００２８】
本発明は制御手段に連結した検知手段を用いて便利に実施することができるが、この装置は、筋肉の電気的活動を感知して、適当な時間にＬＮＴシグナルを作動させる。
【００２９】
さらに、上記の議論および下記の実施例において、心筋を特に強調したが、これは例証するためにのみ強調されたのであり、本発明はいかなる場合にも決して心筋に限定されることを意図しないことに注目すべきである。それどころか、本発明は電気シグナルに依存する活動を有する他の組織に適用可能である。
【００３０】
様々な電極を使用することができ、本発明はいかなるタイプの電極にも決して限定されることはないが、なかでもこの目的に望ましく好適な電極には、例えば炭素電極がある。
【００３１】
図面の簡単な説明
本発明の上記およびその他の特徴および利点は、以下の望ましい実施態様の詳細な説明によって、添付図面を参照して、より容易に明らかになる。ここにおいて：
第１図から第７図までは、さまざまな条件下でＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
第８図は本発明の一実施態様にしたがった装置の模式図である。
【００３２】
定義
下記の用語および略号はこの明細書を通じて使用されるが、明確にするために以下に定義する：
Ｉ．Ｍ．＝筋肉内の
ＩＶ＝静脈内の
ＬＶ＝左心室
ＲＶ＝右心室
ＶＦ＝心室細動
【００３３】
望ましい実施態様の詳細な説明
ここで本発明を詳細な実験によって例証することとする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験は、単離されたウサギ乳頭筋を用いて行なったが、これを単離するための手順は下記に詳述する。
【００３４】
装置
明確化のために、以下に言及する次の装置についてここで簡単に説明する：
【００３５】
プラグシスシステム：プラグシスシステムは、自動記録器およびコンピューターに接続して、測定、制御、およびデータ処理するためのモジュールに組み込むプラグである。通常、これは、生物学的なシグナル測定の感度を高める増幅器として機能する。本文に記載された実験に用いられた、こうした装置の一つは、ドイツのＨＳＥ製である。
【００３６】
ミラー：この装置（米国Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）は、バッテリー作動性ブリッジ（これはインターフェイスボックスである）に接続可能な微差圧力計変換器であり、その出力は、Ａ／Ｄコンバーターを用いてデジタル化することができる。別の作動モードにおいては、変換器はＤＢＡ（プラグシスＤＣブリッジ増幅器）を介して接続されるが、ＤＢＡは圧力を測定するために変換器に接続される増幅器（ドイツＨＳＥ製）である。
【００３７】
乳頭筋の単離方法
動物：イスラエル（Ｙｏｋｎｅａｍ）から入手したＮＺＷ（ニュージーランド白色）ウサギ（雄性）、またはＮＺＷとアルビノウサギ（雄性、ＡｎｉＬａｂ，Ｒｅｈｏｖｏｔ）の雑種をケージ（３５ｘ５５ｘ６５ｃｍ）あたり２〜３匹として、自然条件下で室温に保つ。毎日、ドライフードの餌（Ｒａｂｂｉｔ  Ｍｉｘ−Ｃｏｄｅ  ５９０）を与え、水は無制限に供給する。ケージと室内は毎日清掃する。
【００３８】
用具：
Ａ．溶液調製のために：はかり（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製、ｍｏｄｅｌ  Ｐ８３０３，最大秤量３１０ｇ、ｄ＝１ｍｇ）、マグネティックスターラー（Ｆｒｅｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ製）、分銅１０Ｋｇ（ｄ＝５０ｇ、Ｍｏｚｎｅｉ  Ｓｈｅｋｅｌ製）、９５％  Ｏ2＋５％  ＣＯ2混合物の入ったガスタンク、圧力調節器、ｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製、ｍｏｄｅｌ  ３２０  ＰＨ）、製氷器４５  Ｌａｂｏｔａｌ。
【００３９】
解剖箱（ＨＳＥ，Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，ドイツ）、温度制御装置３１９型を包含するステアードオーガンバス（Ｓｔｅｅｒｅｄ  ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）８１３型（Ｉ−１８Ｅ）、増幅器６６０型および検定ユニット（ＨＳＥ）のついた張力変換器Ｆ３０型、立体鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ，日本）、デジタル顕微操作用マニピュレーター（ＨＳＥ）、マニピュレーター、防振台（ＴＭＣ，米国）、ファラデーケージ、ファイバーオプティックイルミネーター（ＨＳＥ）、電流および電圧クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国）、スティミュレーター（Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国）、小型ピペット引き抜き具ｐｐ−８３  モデル（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ，日本）、それぞれ１０および５０ｍＡを供給する電源ＩＳＯ−１０およびＩＳＯ−５０（当研究室製）およびオシロスコープ、２０ＭＨｚ（Ｇｏｕｌｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、コンピューター：Ｐｏｗｅｒ  ＰＣ  ９５００／Ｉ５０（Ａｐｐｌｅ，米国）、またはＰｅｎｔｉｕｍ，１６６ＭＨｚ、データ取得ボード：ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６ＸＥ５０，１６バイト、またはＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−２，１２バイトボード（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製）、ソフトウェア：ウィンドウズ用Ｌａｂ  Ｖｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，米国製）。データ取得および分析プログラムは当研究室製である。このプログラムは、データ取得およびオンライン分析、プログラムにつくることができる実験の実行、プログラムにつくることができるシグナルのアウトプットを包含する。オフライン分析プログラムは、筋肉の痙攣および活動電位の異なるパラメーターを分析する。
【００４０】
溶液：
Ｓｉｇｍａ（イスラエル）から入手した材料を用いてクレブス−ヘンゼライト溶液（ＫＨＳ）を調製した：０．３２ｇ／ｌ  ＫＣｌ（４．５ｍＭ）、６．９９ｇ／ｌ  ＮａＣｌ（１１８．０ｍＭ）、２．０１ｇ／ｌ  ＮａＨＣＯ3（２４．０ｍＭ），０．２８５ｇ／ｌ  ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（１．１９ｍＭ），０．１６ｇ／ｌ  ＫＨ2ＰＯ4（１．１８ｍＭ），２．０ｇ／ｌ  グルコース（１１．０ｍＭ）、および０．３７ｇ／ｌ  ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．５２ｍＭ）、９５％  Ｏ2＋５％  ＣＯ2ガス混合物で２０分間通気した後に添加した。
【００４１】
溶液の調製：ＫＨＳ保存溶液（Ｘ  ２０，５  ｌ）を調製するために蒸留水（イオン交換カラム、Ｚｉｌｉｏｎ，イスラエル、および限外濾過、ＥａｓｙｐｕｒＬＦ，イスラエル）を使用する。ＣａＣｌ2以外の化学物質を使用する。保存溶液は冷蔵の一週間後には廃棄され、毎日の実験のためには、新しい溶液を保存溶液から調製する（５ｌ）。ＣａＣｌ2を添加し、その溶液を２０分間通気し（９５％  Ｏ2／５％  ＣＯ2）、ｐＨ７．４に調整する。室温で通気したＫＨＳをオーガンバス内に保存した乳頭筋の灌流に使用する。
【００４２】
麻酔および心臓の摘出：動物をケージから出して体重を測定するためにはかりに乗せる。５ｃｃシリンジと２３ゲージの針を用いて、１Ｖｅｍｂｕｔａｌ  １−１．２ｍｇ／ｋｇ体重Ｉ．Ｐ（腹腔内）で動物を麻酔する。麻酔のレベルは、ピンチに対する動物の反応でチェックした。動物が深く麻酔されたら、胸郭の上の皮膚を切断し、胸壁を切り開いて心臓を露出させる。はさみと鉗子を用いて、心膜を切り、すべての血管を切断することによって心臓を切り取る。切り取り後ただちに、心臓を、氷温状態で酸素飽和ＫＨＳ中におく。
【００４３】
乳頭筋の摘出：心臓を新たに調製した氷冷ＫＨＳに移し、次に、氷冷して連続的に酸素飽和させたＫＨＳを入れた解剖箱に移す。心臓をゴム製パッドに虫ピンで固定し、次に、左心室を開いて乳頭筋を露出させる。絹糸（６０）を乳頭筋の腱の周りに結紮して、乳頭筋を微少な器具を用いて摘出する。切り出した筋肉（長さ２−３ｍ）をオーガンバスに移し、心臓はさらに別の乳頭筋を切除するために４℃に保つ。
【００４４】
ステアード（Ｓｔｅｉｅｒｔ）オーガンバス：乳頭筋をオーガンバスに入れ、次に、プラスチックホルダーで箱に固定する。アイソメトリックな条件を与えるために、腱に結びつけた絹糸を張力変換器上の（反対側の）固定したフックに引っかける。乳頭筋は、調節された温度３７℃に保持されている酸素飽和ＫＨＳで連続的に灌流する（７−１２ｍｌ／ｍｉｎ）。
【００４５】
ペーシングおよび刺激：
ペーシング刺激（通常、１Ｈｚ，持続時間２ｍｓ，および振幅２ｍＡ）は、オーガンバスの一部であり筋肉の下に置かれる二つのＡｇ−ＡｇＣｌ電極によって与えられる。電極はＡｇＣｌ層で被覆されており、灌流の間５ｍＡ，５ｍｓパルスによって塩素化される。線維のライン（収縮軸）に沿って２−３ｍｍ離れた位置にある黒鉛電極（ガラスピペットにはめ込まれた直径０．５ｍｍ）を用いて、筋肉の上部に定電流刺激（ＣＣＵ）を与える。筋肉の長さは、最大アイソメトリック張力に調整し、平衡状態になる時間の３０分間そのままにおく。
【００４６】
実施例１
一時的で可逆的な電気的ブロック
ウサギ乳頭筋は、１Ｈｚで２ｍＳの持続時間と３ｍＡの振幅（この筋肉について測定された閾値の二倍）を有するペーシングシグナルを用いてペースをとった。このペーシングシグナルに１ｍＳ遅れて、９９８ｍＳの持続時間と５ｍＡの振幅を有するＬＮＴシグナルを印加した。得られた結果を第１図に示す。
【００４７】
第１図から、ＬＮＴシグナルによって電気的な筋肉の活動がペーシングシグナルに対する反応から全体的にブロックされ、その結果、筋肉の収縮が抑制されたことがわかる。ＬＮＴシグナルの印加が終了した後は、筋肉の電気的活動の完全な回復がみられた。
【００４８】
実施例２
機械的ブロック
ウサギ乳頭筋は、１Ｈｚで２ｍＳの持続時間と２．２ｍＡの振幅を有するペーシングシグナルを用いてペースをとり、このペーシングシグナルに４００ｍＳ遅れて、２００ｍＳの持続時間と０．５ｍＡの振幅を有するＬＮＴシグナルを印加した。ＬＮＴシグナルの極性は実験中に反転させた（ＬＮＴシグナルに関しては絶対的な“＋”および“−”記号は存在しないため、図面における極性の向きは任意であり、適した極性はそれぞれの特定の場合について設定される）。
【００４９】
第２図に示されるように、はじめの逆のシグナルは、興奮性シグナルであるから、このシグナルは対応する収縮を筋肉に引き起こし、そのことはペーシングシグナルに対する応答の間にあるピークによって示され、筋肉の収縮活動のブロックは生じない。しかしながら、極性を第１図にあるように切り替えると、筋肉の活動のブロックが達成される。
【００５０】
実施例３
ウサギ乳頭筋は、１Ｈｚで持続時間２ｍＳ、３ｍＡ振幅のペーシングシグナルを用いてペースをとった。上記のペーシングパラメーターは、この筋肉に収縮を引き起こすために必要な相対的な閾値の２倍である。ペーシングシグナルの１ｍＳ後に、９９８ｍＳの持続時間と１５ｍＡの振幅を有するＬＮＴシグナルを印加した。得られた結果を第３図に示す。
【００５１】
第３図に示すように、筋肉の活動の全体的なブロックが最初に得られ、次にブロックを免れる状態となったが、それは反復的でなく、これは偶然の実験上の問題によると思われる。図面から明らかなように、作用させるＬＮＴシグナルの振幅をペーシングシグナルの５倍にしても、ペーシングシグナルの停止は、収縮を引き起こさなかった。この結果は、やはり、ＬＮＴシグナルが本質的に非興奮性シグナルであり、筋肉の活動を完全にブロックすることを示す。ＬＮＴシグナルの終了時に筋肉は正常なリズムの収縮に復帰した。筋肉の収縮に関する残存する影響は、回復中の筋肉に数分間みられる。
【００５２】
実施例４
ウサギ乳頭筋は、１Ｈｚで２ｍＳの持続時間および３ｍＡの振幅を有するペーシングシグナルを用いてペースをとった。上記ペーシングパラメーターは、用いられた筋肉の相対的な閾値の２倍である。ＬＮＴシグナルはペーシングシグナルの１ｍＳ後に印加し、９９８ｍＳの持続時間と１５ｍＡの振幅を有した。得られた結果を第４図に示す。
【００５３】
筋肉の活動は、全体的にブロックされた。
【００５４】
実施例５
ウサギ乳頭筋は下記のパラメーターを用いてペースをとった：
ペーシング：０．５Ｈｚ，２ｍＳ持続時間、３．５ｍＡ；
および１ｍＳの遅延、１９９９ｍＳ持続時間、１５ｍＡ，０．５ＨｚでＬＮＴシグナルを印加した。
【００５５】
結果は、筋肉の活動の完全なブロックを示し（第５図）、ＬＮＴシグナルを止めた後、筋肉が徐々に回復することが観察される。
【００５６】
実施例６
以下のパラメーターを用いて、実施例１を繰り返した：
ペーシング：１Ｈｚ，２ｍＳ持続時間，３ｍＡ（三つのパラメーターは、この筋肉について測定された閾値の二倍である）；
ＬＮＴシグナル：１ｍＳ遅延、９９８ｍＳ持続時間、５ｍＡ，１Ｈｚ。
【００５７】
ペーシングシグナルから生じた１回の活動電位の爆発的な電位は、第６図に示すようにペーシングシグナルとＬＮＴシグナルの両方を印加した場合に測定される電位に重なった。ＬＮＴシグナルを印加した結果、細胞の活動電位の全体的なブロックが生じたが、これは細胞間電極によって測定された（図面の細い線）。
太い線：ペーシングシグナルだけによって引き起こされる活動電位。
細い線：ＬＮＴシグナルを印加した間に膜電位の変化が重なって、新たな活動電位によって、細胞がペーシングシグナルに対して反応できないことを示す。
【００５８】
この実験は、ＬＮＴシグナルがすべての筋肉の活動をブロックしたことを示す。
【００５９】
実施例７
以下のパラメーターを用いて、実施例１を繰り返した：
ペーシング：１Ｈｚ，２ｍＳ持続時間，３ｍＡ（三つのパラメーターは、この筋肉について測定された閾値の二倍である）；
ＬＮＴシグナル：１ｍＳ遅延、９９８ｍＳ持続時間、１５ｍＡ，１Ｈｚ。
【００６０】
結果を第７図に示す。ＬＮＴシグナル（下向き）を印加した結果、細胞間電極によって測定される筋肉の電気的活動、および筋肉の収縮活動の全体的なブロックが得られた。ＮＴシグナルが終了すると、電位および収縮力は、完全な回復を示す。この結果は、ＬＮＴシグナルがすべての機械的および電気的活動をブロックしたことを示す。
【００６１】
ここで第８図に言及すると、本発明の実施態様にしたがった装置の模式図が示される。この略図において、心筋の一部Ｈは、二つの電極Ｅ１およびＥ２に対して近接した位置関係となっており、これら電極の末端はそれぞれＲ１およびＲ２の付着位置につけられる。これらの電極は電圧および／または電流をシグナル発生装置Ｓから受けるが、その構造は慣用のものであり、当業者には周知である。したがってその構造についてここで詳細に説明はしないが、Ｓはさらに、場合に応じて、自律的な電源または本線（コンセント）に接続された電線ＰＬから電力を受ける。好適な装置の例証となる実例は、例えば、この出願と同日に出願された「心臓拍出量制御装置」（“Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ”）（代理人事件番号第２７０６８号）および「心臓拍出量増強ペースメーカー」（“Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒ”）（代理人事件番号第２７１８１号）と題された前述の同時係属ＰＣＴ／ＩＬ特許出願に見出すことができ、その明細書は引用により本明細書に組み入れる。電気シグナル発生装置Ｓの機能は制御装置Ｃによって制御されるが、この制御装置はマイクロプロセッサーであってもよいし、または例えばＰＣや他のコンピューターのような外部制御装置であってもよい。制御装置Ｃはシグナル発生装置から発生するシグナルのパラメーター、例えば電流の大きさ、周波数、およびタイミング、を制御するが、あらかじめセットされたパラメーター（例えば、パルス発生の周波数）と、例えば心臓または他のパラメーターを監視する装置からの、もしくはペーシングシグナルを与えるペースメーカーからのフィードバックインプットとの両方を利用することができる。これらのインプットシグナルは、ＦＢとしてひとまとめにして図面中に模式的に指示される。もちろん、装置は簡潔にするために模式的に示したにすぎない。そして、当業者は、容易に、本発明の実施に必要なシグナルを供給するのに適した、多数の異なった種類の装置を案出することができるであろう。
【００６２】
上記の説明および実施例は、例証するために与えられたものであって、決して発明を制限することを意図するものではない。本発明において、多くの変法を実施することができる。例えば、多くの異なる組織および異なる症状を治療することができる。さらに、本発明の範囲をまったく超えることなく、異なるＬＮＴシグナルを使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図２】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図３】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図４】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図５】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図６】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図７】ＬＮＴ−シグナルをウサギ乳頭筋に印加したことの影響を示す。
【図８】本発明の一実施態様にしたがった装置の模式図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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