(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液透析の為の血液透析溶液の提供の為に必要な電解質の塩化カリウム（ＫＣｌ)、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）及び塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ2)の顆粒剤であって、所望量の酢酸が添加される顆粒剤の製造方法であって、
使用する塩が最初に０．５ｍｍ未満の粒径へと粉砕され、次いで、これらが乾燥ガス雰囲気中で、顆粒剤中に創り出される細孔容積が２５容量％より多い、１〜１０ｍｍの粒径に顆粒化され、次いで、酢酸が該顆粒剤の上に噴霧され、
該顆粒化工程においてアセテートが添加されない、事を特徴とする方法。
【請求項２】
顆粒剤の細孔容積が、３７〜６０容量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの三つの成分が、互いに別々に粉砕される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前以って粉砕した塩を、流動床において、溶剤のジェット噴霧及びこの溶剤の乾燥によって顆粒剤に顆粒化する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶剤が真空中で乾燥される、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
固体粒子の供給で開始する流動床において、顆粒剤が、溶剤に溶解した塩のジェット噴霧と該溶剤の引続く乾燥によって顆粒化される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
請求項４〜６に記載の顆粒化方法が、塩の供給として役立つ固体粒子として使用される塩化カリウム（ＫＣｌ)、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）及び塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ2)の少なくとも一種の塩、及び、溶液でジェット噴霧される固体として使用される他の塩の供給によって、流動床中で互いに組合される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
溶剤が水である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
顆粒剤の最終並びに残留乾燥が、固体床、シャフトドライヤー又はベルトドライヤー中で行われる、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
顆粒化工程において、微細細孔が、生成された顆粒剤の内側に生成され、粗い細孔が顆粒剤の外側領域に生成される、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
製造された顆粒剤が、水分排除の為に、流動床から、空気排除の為の更なる処理工程の実施の為の装置に運ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
酢酸が、機械的に穏やかなミキサー中で、真空中で顆粒剤にジェット噴霧される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
グルコースが顆粒剤に更に添加される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、請求項１に係る血液透析に必要な電解質用の炭酸水素塩(bicarbonate）を含有する血液透析溶液の提供の為の顆粒剤の製造方法に関する。
腎臓機能障害又は喪失の患者の薬物療法としての透析は、文献にその様々な方法が広く記載されている。
血液透析には、凡そ１２０〜１８０リットルの血液透析溶液が、一回の処置で必要とされる。これは、水溶液であり、一般的に、次の様な組成である：
0004031534.tif 000002
血液透析溶液は、透析装置で、電解質濃縮物と純水とを混合して製造される。ここでの組成は、血液透析溶液が半浸透膜を通して患者の血液と接触することになるので、生理的要件に合致しなればならない。
血液透析溶液の適当な生理的組成物に含まれる問題は、例えば、"Replacement of renal function by dialysis"（by W. Drukker, F.M Parsons, J.F. Maher, Publishers: Martinus Mijhoff Medical Division Den Haag)の主要部"The composition of dialysis fluid"（著者:F.M. Parsons, A.M. Davison）に詳細に提示されている。
血液透析溶液は、個々の患者の特定の要求に適合されねばならない事がこの刊行物から公知であり且つ理解される。
１２０〜１８０リットルの血液透析溶液が、４〜６時間の処置で必要とされるので、利用場所において血液透析溶液を調製する事が妥当である。
透析装置は、血液透析溶液が、自動投与装置の手段によって連続的に或いは少量造られる所で開発されてきた。これは、既製液体濃縮物が、或る容量比で純水で希釈される方法で通常行われる（標準的割合は、３５部の最終溶液に対して１容量単位の濃縮物である）。様々な組成物組成における液体濃縮物は、この方法で利用できる。
装置での透析濃縮物の利用は、多くの異なる方法で行われる。一つの標準的な方法は、所謂、中央供給(central supply)の方法である。ここでは、一つのセンターのかなり多数の透析装置には、一つの中心位置からパイプ系を経由して濃縮物が供給される。
然しながら、中央濃縮物供給の一つの深刻な欠点は、或る時間で、一つの濃縮物タイプだけが濃縮物供給ネットワークを経由して分配されるので、個々の透析患者に必要な特定の適合組成物を持つ事が不可能である点である。
個々の透析装置での濃縮物缶の使用は、最も広く普及した適用である。この装置は、次いで、供給ラインに接続され、それを通して、純水が（調製され、調節された品質で）供給される。濃縮物は、市販の缶（例えば、６又は１０リットル)を透析装置で利用できる様にされていて、缶中に通じる装置を通して透析装置に供給される。
本発明方法の一つの大きな利点は、特に適当な濃縮物が、それぞれ個々の患者の治療の為に選択できる点である。その様な適合は、「個別化」と言う名前で知られており、一般的に、重要なものとして認識されている。
缶での濃縮物の使用は、濃縮物缶が１０ｋｇまでの重さであるので、透析病棟で働く人間の実質的な負担を意味することとなる。その様な大きな缶での異なる濃縮物の貯蔵は、多大の努力を必要とする。２０の治療場所のある透析病棟では、一週間の一般的な貯蔵量は、２００〜３００缶程度である。治療後に缶中に残った十分に使い切れなかった濃縮物の残りは、多くの理由で再度使用されてはならない。必要とされる実際の量の３０％までを十分に造り出すこれらの残りの処分は、実質的な環境汚染を意味することとなる。高級熱可塑性プラスチックで造られた使用済みの、空の缶で、通常の缶は、業界の申し合わせによって同じ目的の為に再使用することは出来ず、経済的且つ組織的規準を考慮すれば、それらを再処理手段によって原材料サイクルに戻すことは、然しながら、いずれにしても、極めて経済的な方法ではない。
更に、炭酸水素塩を含有する血液透析溶液は、一つの単一溶液濃縮物ではないものから造ることが出来る。Ｍｇ++及び／又はＣａ++を含む濃縮物は、炭酸水素塩によって、炭酸塩の沈殿が起るので、炭酸水素塩無しでのみ安定である。
従って、炭酸水素塩透析は、少なくとも二つの別々の濃縮物、即ち、通常、純粋な炭酸水素ナトリウムの形態の炭酸水素塩濃縮物と、その溶液のその他の化合物の濃縮物の使用を必要とし、後者の濃縮物は、普通、「酸炭酸水素塩血液透析濃縮物」(acid bicarbonata haemodialysis concentrate)と呼ばれている。炭酸水素塩透析を指向する血液透析装置は、それらの二つの濃縮物の為の二つの別々の投与均衡装置を備えていなければならない。
炭酸塩の沈殿の危険性は、化合物が混合された後のこの方法でのみ起る。然しながら、これは、混合された血液透析溶液が、透析者を含めて、透析装置のライン系中に留まる時間が、凡そ１分程度であるので、血液透析においてはさして重要なものではない。
炭酸水素塩透析の今一つの問題は、市販の炭酸水素塩溶液が自動滅菌ではない点である。炭酸水素塩濃縮物は、従って、十分注意しながら滅菌状態で製造され、使用するまで適当な容器に滅菌状態で貯蔵されなければらなない。
上述の液体濃縮物は、８０％までの水を含み、従って、物流の観点からして極めて不利である。
液体濃縮物に加えて、原料塩からその場で濃縮物を製造することの可能性が存在する。塩は、次いで、治療前に純水に溶解しなければならない。この製造方法は、多大の注意を必要とし、極めて時間の掛かるものである。
透析に必要とされる物質から専ら成る顆粒剤による別の方法が提供される。例えば、炭酸水素塩顆粒剤は第一の塩基濃縮物として既に公知であり、全溶液成分の残部は電解質（Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ｋ+、Ｎａ+）から成り、生理学的に相溶性の酸は、第二の濃縮物に含有される。又、塩化ナトリウム部分を酸電解質から取り出し、それを個々の患者の治療の為の第三の濃縮物として投薬することも既に公知である。これは、ＥＰ０６１３６８８において既に開示されている。
例えば、又、顆粒剤形態で利用できる電解質部分を造ることもＥＰ０６０２０１４Ａから既に公知である。ここでは、望ましい酢酸量が、電解質のこの顆粒剤に添加されることが既に開示されている。然しながら、その公知の開示によれば、そこで製造された顆粒剤は、酢酸の吸収によってそれらの自由流動能力(free-flowing capability）を失うことの危険性が存在する。
本発明の目的は、加工が容易で、自由流動ができる緩い(loose）材料としての顆粒剤の形態で、所望量の酢酸と共に、血液透析用炭酸水素塩を含有する血液透析溶液を提供するのに必要とされる電解質の顆粒剤の製造方法を提供する事である。
この目的は、請求項１の更なる組合せの所望の顆粒剤の製造方法によって解決される。本発明方法において、塩は、先ず初めに、０．５ｍｍ未満の粒径が使われ、次いで、乾燥ガス雰囲気中で、細孔容積が２５容積％より多い、１〜１０ｍｍ、有利には２ｍｍの粒径に顆粒化される。次いで、酢酸が真空中で顆粒剤の上に噴霧される。これらの組合せ処理工程によって、この顆粒剤の細孔中に酢酸の全必要量を吸収することの出来る、２５％より多い細孔容積が達成される。更に、本発明の溶液においては、従来の濃縮物に含まれるアセテートは、顆粒化工程には含まれない。
好ましくは、顆粒剤は、３７〜６０容量％の細孔容積を持つ様に製造される。その様な高細孔容積によって、全電解質量当たり１５〜３５重量％の酢酸、好ましくは１８〜２０重量％の酢酸を有することが容易に可能となる。
本発明方法の好ましい実施態様は、主クレームに従う従属クレームから造られる。
異なる顆粒化方法が使用できるが、顆粒剤を製造する為には流動床を使用することが特に有利である事が分かった。特に、以下の２つの方法が使用できる：
（１）通常、微粉末として供給される固体を、流動床で、溶剤をジェット噴霧し、この溶剤を乾燥することによってより大きな顆粒剤とする顆粒化。
（２）流動床で、溶剤に溶解した固体をジェット噴霧し、この溶剤を乾燥することによる固体粒子の供給で始まる顆粒剤の製造。
本発明の好ましい溶剤は、極性であり、特に水が好ましい。
両方法は、その細孔容積中への酢酸の単純な吸収を許す望ましい細孔構造を持つ顆粒剤の製造に適当である。
特に、流動床で行うことの出来る二つの方法の組合せが有利である。「供給」と「溶液でジェット噴霧される固体」の異なる成分の部分を設けることによって、細孔系の性質は、処方を考慮して、最適化される。
その他の出発物質とは明らかにそれらの粒径分布を異にする溶解状態のそれらの成分をジェット噴霧することが特に有利であることが分かった。この方法では、顆粒剤の分離現象と会合の結果としての不均質性が避けられる。徹底した乾燥（最終又は残留乾燥）は、又、顆粒剤の機械的ストレスを減少させる為に流動床中で、又は、シャフトドライヤー又はその他のドライヤーで行うことが出来る。
本発明による方法管理の結果、特別の性質を持つ細孔系が顆粒剤中に創り出される。ここでは、第一に、使用される粒子の半径に依存する細孔半径分布の影響が考慮される。この方法では、故意に微細な細孔を内側に、そして外側に粗い細孔領域を創り出すことが出来る。内側領域の微細細孔は、有効な毛細管力によって酢酸の良好な吸引に役立つ一方、外側領域の粗い細孔は、顆粒剤の良好な自由流動能力をもたらす。更に、内側表面の性質は、特に影響を受け、固体表面と液体酢酸との間の表面張力及び／又は界面張力は、一種以上の予め決められた成分が、酢酸の濡れ挙動を改善する為に、溶液でジェット噴霧された固体を介して内側表面に適用することが出来ることの事実によって影響される。
真空中で有利に行われる酢酸の適用は、例えば、機械的に穏やかなミキサー中に、然しながら、顆粒剤を容器中に注入した後にジェット噴霧することが出来る。
本発明による顆粒剤は、請求項１４で製造される。
本発明の更なる詳細及び利点は、本発明方法の好ましい実施態様を開示する実施例を以って、以下に提示される。
本発明によって製造される顆粒剤の一般的な組成物は、次の様にして製造される：
ＣａＣｌ2                 ５０重量％
ＫＣｌ                    １５〜３５重量％
ＭｇＣｌ2                 １５〜３５重量％
酢酸                      全塩塊当たり３５重量％を負荷。
任意に、
グルコース                ０〜全塩塊の重量部分の２倍。
例示的な製造方法は、以下の通りである：
１．塩成分、噴霧する為の水及び必要であれば、グルコースを計量する。
２．噴霧流動床グラニュレーターを約８０℃の操作温度に加熱する。
３．三つの塩（ＭｇＣｌ2、ＣａＣｌ2及びＫＣｌ）を≦０．５ｍｍの粒径に粉砕する。この塩は、好ましくは、互いに、個々別々に粉砕されるべきであって、さもないと、カーナライト生成が起るかも知れない。
４．三つの塩を、噴霧流動床グラニュレーターに添加する。
５．均一な流動床を創り出す為に、加熱ガス容積流を設ける。
６．流動床を、操作温度に加熱すると同時に塩混合物を均質にする。
７．圧縮ガス又はその他のガス及び噴霧媒体を、２成分ノズルを通して流動床に導入して噴霧工程を開始する。導入された流体は、塩粒子の表面を溶解して、これらは互いに徐々に吸引しながら液体ブリッジを形成する。導入された液体は、この工程において乾燥されて、固体ブリッジが創り出される。
８．形成される海綿状の顆粒剤の容量及び重量増加中に加熱ガス容積流を調整する。顆粒剤の成長は、スタートにおいて、多数の噴霧媒体が導入され、最後はむしろ少なく導入される場合に最も発達する。温度は調整しなければならない。
９．次の乾燥中での機械的ストレスを出来るだけ低く保つ為に、顆粒剤が所望のサイズを達成した後は、加熱ガス容積流を減少する。
１０．顆粒剤は高い吸湿性であるので、空気排除の為に、出来上がった顆粒剤を噴霧流動床グラニュレーターから除去する。
１１．液状の酢酸が、例えば、ドラムミキサー中で、或いは、回転真空蒸発器中で、好ましくは真空中で、顆粒剤の細孔系に導入される。
１２．出来上がった個々の濃縮物顆粒剤は、周囲空気の排除の為に、出来るだけ耐拡散性であるべきバッグ又は任意にカートリッジ中に注がれる。
以下において、酢酸に対する本発明の顆粒剤の吸収能力を決定する為の一連の試みが再現される。如何にして多くの酢酸が本発明の顆粒剤によって吸収されるかを決定する為に、酢酸を、ロータベイパー(Rotavapor)(製造業者：Buchi, Switzerlans, Buchi B 153)を使用して、６０ｍｂａｒ（絶対）の圧力で顆粒剤に適用した。次いで、顆粒剤の性質を試験した。
測定では、本発明の顆粒剤１００ｇを、約５リットル容量の球形容器に注ぎ、次いで、この容器を、真空ポンプを使用して、６０ｍｂａｒ（絶対）の圧力に排気を行った。ガラス球を回転させながら、ノズル（０．１ｍｍ）を使用して、酢酸で顆粒剤を洗った。
本発明の顆粒剤は、最初に、その粒度分布に関して、エアージェット篩(Air jet sieve 200 LS-N from Hosokawa Alpine AG, Augsburg)を使用して試験した。分布の中心は、３５０μｍに在った（図１参照）。顆粒剤は、４０％のＫＣｌ、３０％のＭｇＣｌ2及び３０％のＣａＣｌ2から成っていた。
ロータべイパーを使用して、異なる量の酢酸を、顆粒剤に添加した。使用される量的臨界は、酢酸を伴う顆粒剤の自由流動能力であった。この結果は、次の表１に示される。
0004031534.tif 000003
表１から、本発明の顆粒剤は、酢酸を１８重量％まで吸収出来ることが分かる。顆粒剤のサイズが増加すれば、酢酸容量の増加も又期待出来る。
顆粒剤の粒度分布は図１に示される。
【図１】
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