(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パルプをアルカリ溶液に浸漬してアルカリセルロースを調製する工程と、該アルカリセルロースをヒドロキシプロピル化剤と反応させ、その生成物を完全溶解状態とする工程と、酸で中和して晶出させる工程と、洗浄工程と、乾燥工程と、乾式レーザー回折法により測定される体積平均粒子径が２５ミクロン未満、ゆるめ嵩密度が０.２９ｇ／ｍｌ以上０.４０ｇ／ｍｌ未満であり、かつ固め嵩密度が０.５５ｇ／ｍｌ以上である粉砕物を得るための二段階で行われる粉砕工程とを含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法。
【請求項２】
上記粉砕工程が、乾式レーザー回折法により測定される体積平均粒子径が３０ミクロン以上、ゆるめ嵩密度が０.４０ｇ／ｍｌ以上であり、かつ固め嵩密度が０.６０ｇ／ｍｌ以上である第１粉砕段階後の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、第２粉砕段階でさらに粉砕することを特徴とする請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の方法により製造された低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項４】
乾式レーザー回折法により測定される体積平均粒子径が２５ミクロン未満、ゆるめ嵩密度が０.２９ｇ／ｍｌ以上０.４０ｇ／ｍｌ未満であり、かつ固め嵩密度が０.５５ｇ／ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項５】
請求項３又は請求項４に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項６】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤から選ばれる剤形を有する請求項５に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬用、農薬用、食品用の添加剤として用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとそれを含有する固形製剤及びそれらの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
医薬用、農薬用、食品用、その他の工業用に錠剤、顆粒剤などの固形製剤が用いられているが、これらは一般に主薬と賦形剤や崩壊剤、結合剤などの添加剤を混合して打錠したり、それらの混合物に水や結合剤を添加して攪拌又は練合した後、製粒することにより顆粒剤や細粒剤などの剤形で用いられている。
そして、これらの固形製剤には崩壊剤兼結合剤として日本薬局方に収載されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」ともいう。）が用いられる（特公昭４８−３８８５８号公報、特公昭５１−１９０１７号公報、特公昭５７−５３１００号公報、特開平７−３２４１０１号公報）。
【０００３】
Ｌ−ＨＰＣは、セルロースエーテルの一種であり、結合剤として汎用されるヒドロキシプロピルセルロース(以下、「ＨＰＣ」ともいう。)と類似するが、その性質を異にする。すなわち、ＨＰＣとＬ−ＨＰＣの本質的な違いは、Ｌ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシル基含量にあり、その値はＨＰＣで５３．４〜７７．５％であるのに対し、Ｌ−ＨＰＣでは５〜１６％である。この値は日本薬局方に収載されている方法で測定し、その範囲は日本薬局方「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」のモノグラフで明確に規定されている。
【０００４】
しかしながら、従来Ｌ−ＨＰＣとして市販されているものは、ゆるみ嵩密度が０.３ｇ／ｍｌ程度で粉体の流動性に乏しいことから、以下のような問題を生じていた。まず、流動層造粒により顆粒を調製する場合、Ｌ−ＨＰＣが有する粉体特性より顆粒の嵩密度が低く流動性が低いものとなってしまう。そして、この顆粒をハードカプセルに充填してカプセル剤とすると所望の用量を充填できなくなってしまう。また、顆粒を打錠して錠剤を製造するプロセスにおいて、高速で打錠するとその嵩高さや流動性の悪さから錠剤の重量偏差が大きくなる。
さらに、根本的な問題としてＬ−ＨＰＣの添加量が特に多い場合、流動層造粒そのものが困難になる。これは造粒中の粉体が吸水膨潤して嵩が増えて、流動が停止してしまうか或いは不良になって粒度分布がかなり不均一なものとなってしまうということによるものである。
そして、Ｌ−ＨＰＣを添加した製剤は、口に含んだ場合に舌触りが不良であるという問題もあった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、顆粒を重質なものとし流動性に富ませ、ハードカプセルに充填する場合に用量を高くでき、高速打錠時に重量偏差が少なくするとともに、得られた製剤の舌触りが改善され、流動層造粒を行う場合の流動停止などの問題を減少させる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、それを含む固形製剤及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題の解決のために鋭意検討した結果、第１粉砕工程後のゆるめ嵩密度が０.４０ｇ／ｍｌ以上であり、かつ固め嵩密度が０.６０ｇ／ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに粉砕した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、流動性や舌触りが改善され、高速打錠時に重量偏差が少なくするとともに、流動層造粒を行う場合の流動停止などの問題を減少させ、直接打錠の場合にＬ−ＨＰＣの含有量を高めても重量偏差の問題が少なくすることができることを見出し本発明をなすに至ったものである。
即ち、パルプをアルカリ溶液に浸漬してアルカリセルロースを調製する工程と、該アルカリセルロースを酸化プロピレン等のヒドロキシプロピル化剤と反応させ、その生成物を完全溶解状態とする工程と、酸で中和して晶出させる工程と、洗浄工程と、乾燥工程と、乾式レーザー回折法により測定される体積平均粒子径が２５ミクロン未満、ゆるめ嵩密度が０.２９ｇ／ｍｌ以上０.４０ｇ／ｍｌ未満であり、かつ固め嵩密度が０.５５ｇ／ｍｌ以上である粉砕物を得るための二段階で行われる粉砕工程とを含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供する。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明でいう「ゆるめ嵩密度」とは、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５.０３ｃｍ、高さ５.０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（７１０μｍ）の篩いを通して、容器の２３ｃｍ上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
一方、「固め嵩密度」とは、これにタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度である。タッピングとは、試料を充填した容器を一定の高さから繰り返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作である。実際には、ゆるみ嵩密度を測定する際上面をすり切って秤量した後、さらにこの容器の上にホソカワミクロン社製パウダーテスターの備品であるキャップをはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ１.８ｃｍのタッピングを１８０回行う。終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って、秤量し、この状態の嵩密度を固めかさ密度とする。これらの操作は、ホソカワミクロン社製パウダーテスター（ＰＴ−Ｄ）を使用することにより測定できる。
【０００８】
本発明のＬ−ＨＰＣは、以下に示す方法により製造できる。
まず、パルプをアルカリ溶液に浸漬してアルカリセルロースとし、これを酸化プロピレンなどのヒドロキシプロピル化剤と反応させる。この段階までは従来のＬ−ＨＰＣの製法と同じであるが、この後の工程において生成物を水又はアルカリ性に調節した水に投入して溶解させ、ほとんど均一な不透明なスラリー状にしてから塩酸で中和して析出されたＬ−ＨＰＣを回収後、水で洗浄し乾燥して粉砕する。
従来法では、部分的に中和を行い溶解を不完全とさせて半溶解状態とし、この状態をコントロールすることにより繊維分率を変えて嵩密度を調節するが、本発明では生成物を完全溶解状態にすることにより、目的のＬ−ＨＰＣが得られる。
ここでいう完全溶解状態とは、生成物がその形状をほぼ完全に失う状態を意味する。すなわち、完全に透明になることはもとより、不透明のスラリー状態や３リットルのスラリー中に５〜１０個の割合で生成物小魂の残留が認められる程度も含む。溶解した後の状態は高粘性のスラリー状であり、ニーダーなどの撹拌力の強い練合機が必要である。この後は、従来法通り塩酸等の酸で中和することによりＬ−ＨＰＣが析出し、この物を回収して洗浄、乾燥、粉砕して製品とする。
なお、生成物を完全溶解させるためにはアルカリセルロースの調製条件が影響し、特に浸漬用アルカリ溶液が濃度４５重量％以下の水酸化ナトリウムのときに完全溶解状態となりやすいことを見出した。従来は４９重量％の水酸化ナトリウム溶液を用いて行っていたが、その濃度を下げることにより、反応の均一性が増して溶解性が向上したためと考えられる。
【０００９】
粉砕工程は、２段階により行われ、第１粉砕により得られる中間物のゆるめ嵩密度が０.４０ｇ／ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０.６０ｇ／ｍｌ以上のＬ−ＨＰＣであることが好ましい。このように再粉砕する際に、特定の嵩密度のＬ−ＨＰＣを用いることにより、最終的に得られるＬ−ＨＰＣの顆粒が重質なものとなって流動性に富み、ハードカプセルに充填する場合に用量を高くでき、高速打錠時に重量偏差が少なくなる一方、得られた製剤の舌触りが改善される。
また、流動層造粒を行う場合に流動停止などの問題が減少し、直接打錠の場合はＬ−ＨＰＣの含有量を高めても重量偏差の問題が少なくなる。
第１粉砕により得られる中間物の体積平均粒径は、特に制限されないが、粉砕能力などの理由より、乾式レーザー回折法による体積平均粒径が３０ミクロン以上であることが好ましい。
第１粉砕工程は、ボールミル、ハンマーミル、ナイフミルなどの粉砕機を用いて、第２粉砕工程は、ジェットミルなどの微粉砕機を用いて行うことができる。
【００１０】
このような方法で得られたＬ−ＨＰＣは従来のものよりも重質なものとなり、特に乾式レーザー回折法による体積平均粒子径が２５ミクロン未満、ゆるめ嵩密度が０.２９ｇ／ｍｌ以上０.４０ｇ／ｍｌ未満であり、かつ固め嵩密度が０.５５ｇ／ｍｌ以上の場合には、特に流動層造粒による造粒物が良質のものとなるので好ましい。
なお、本発明でいう乾式レーザー回折法とは、例えばドイツSympatec社のHELOS装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均径を測定する方法をいう。体積平均粒径は、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ(ｎＤ3)／Σｎ｝1/3を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径の粒子数、Σｎは全粒子数を表す。
なお、本発明は、最終的に目的とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができるならば、上記の２段階の粉砕工程からなる好適な態様に限定されことはなく、他の２段階の粉砕工程、または１段階の粉砕工程であってもよい。但し、２段階で粉砕する場合には、１段階目の粉砕物の品質を管理することができるので、最終製品の品質が安定し、粉砕機に負担がかかりにくいなどのメリットがある。
【００１１】
本発明における固形製剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などをいう。これらの固形製剤の製造方法については、直接打錠、湿式打錠、乾式造粒、流動層造粒などいずれの方法も適用される。
直接打錠は、主薬と添加剤を混合してそのまま打錠するものであり、湿式打錠は、主薬と添加剤の混合物を結合剤溶液や水等の適当な溶媒と練合して造粒し、これを乾燥した後で打錠するものである。後者は主薬や添加物の粉体の流動性が悪い場合にその流動性を高める目的で行われる。
乾式造粒は、主薬が水の存在下で不安定な場合、主薬と添加剤を混合してロール混合機などで圧縮し、それを粉砕、整粒して製する。また、顆粒剤や細粒剤は湿式あるいは乾式造粒したものをそのまま用いるか、あるいは主薬と添加剤の混合物を水または結合剤溶液で練合したものをスクリーンで押し出し成形したのち粉砕、整粒して製する。また、カプセル剤は、顆粒や細粒をゼラチンやセルロース誘導体を材質としたハードカプセルに充填して製する。
錠剤または顆粒剤や細粒剤の湿式造粒法における主な造粒プロセスには、高速撹拌機を使用する撹拌造粒と流動層を使用する流動層造粒がある。
ここで、流動層造粒は、撹拌造粒に比較して造粒物の粒度分布が狭く、また、工程管理が行いやすい点で近年好んで行われているが、流動層造粒に従来のＬ−ＨＰＣを使用すると、非常に嵩高い造粒物となってしまい、流動性に劣るため打錠機のホッパーから流出せずに打錠が不可能であったり、あるいは錠剤の重量偏差が著しく大きくなってしまう。しかし、本発明のＬ−ＨＰＣは、流動層造粒にも対応できることを特徴とする。
【００１２】
これらの固形製剤に含有されるＬ−ＨＰＣの量は、主成分の添加量と性質により適宜決められる。
また、固形製剤に加える主成分も、医薬品であれば解熱鎮痛剤、抗生物質、抗炎症剤、食品であればビタミンや栄養物、その他農薬や洗剤など特に限定はされず、また他の添加剤である崩壊剤、結合剤、賦形剤、滑沢剤なども必要に応じて添加される。
【００１３】
【実施例】
以下に本発明の実施例及び比較例を示すが、本発明はこれら実施例の内容のみに限定されるものではない。
実施例１
木材パルプを４０重量％水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾してアルカリセルロースを得た。このアルカリセルロース８００ｇを反応機へ仕込み、窒素置換を行った。置換後、酸化プロピレンを反応機へ仕込み攪拌しながら４０℃で１時間および７０℃で１時間反応して生成物を得た。
５リットル双腕ニーダーに６５℃の熱水２リットルを入れ、生成物を投入して生成物の形状がほぼ完全に消失（約３リットルのスラリー中、５〜１０個生成物小塊の残留が認められる程度）まで１０分練合した後、酢酸で中和し晶出させた。
晶出物を９０℃の熱水で洗浄後、圧搾して脱水して乾燥した後に、ナイフミルで粉砕して、体積平均粒子径が８０ミクロン、ゆるめ嵩密度が０.５２ｇ／ｍｌ、かため嵩密度が０.７０ｇ／ｍｌのＬ−ＨＰＣを得た。
さらに、これをジェットミルで微粉砕して、体積平均粒子径が２３ミクロン、ゆるめ嵩密度が０.３９ｇ／ｍｌ、かため嵩密度が０.６９ｇ／ｍｌのＬ−ＨＰＣを得た。Ｌ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシル基含量は日本薬局方により、体積平均粒子径はSympatec社のHELOSにより、その他はホソカワミクロン社のパウダーテスターにより測定した。
【００１４】
実施例２〜３
酸化プロピレンの添加量を適宜調節した以外は、実施例１と同様な方法によりＬ−ＨＰＣを得た。ヒドロキシプロポキシル含量はそれぞれ９％（実施例２）、１０.８％（実施例３）であった。結果を表１に示す。
【００１５】
比較例１〜２
比較例１は、信越化学工業社製Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）を用いた。比較例２は同社製Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）を用いた。ＬＨ−３１は、比較例１で用いたＬＨ−２１をさらにジェットミルで微粉砕したものである。
【００１６】
流動層造粒と打錠による試験
アセトアミノフェン４０重量部、乳糖１４重量部、コーンスターチ６重量部、Ｌ−ＨＰＣ４０重量部を混合し、流動層造粒装置（フロイント社フローコーターＦＬＯ−１型）に投入した。これにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製ＨＰＣ−Ｌ）の５重量％水溶液を結合剤として、以下に示す造粒条件により造粒を行った。
＜流動層造粒条件＞
仕込み量          １ｋｇ
吸気温度          ６０℃
排気温度          ３０〜 ３５℃
流動空気量        １.６ ｍ3／ｈ
スプレー速度      ５０ｋｇ／ｍｉｎ
スプレー圧        ３ｋｇ／ｃｍ2
後乾燥            吸気７０℃で ３０分
流動層造粒の途中で内容物を観察し、問題なく流動が続いたものを「良」、途中で流動がストップしたか、或いは流動が低下して風量を上げるなどの操作の必要性があったものを「不良」とした。得られた造粒物の嵩密度をパウダーテスターにより測定した。
また、圧縮度は、ゆるみ嵩密度と固め嵩密度から以下の式に基づき計算した。
圧縮度（％）＝｛（固め嵩密度−ゆるめ嵩密度）／固め嵩密度｝×100
【００１７】
造粒物に０.５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを混合し、以下に示す条件で打錠した。
＜打錠条件＞
装置              菊水製作所  VERGO
予圧              ０.３ t
本圧              １ t
錠剤サイズ        直径８ｍｍ、曲率半径 ７.５ｍ
錠剤重量          約１７０ｍｇ
打錠速度          ４０ｒｐｍ  (４８０錠/分)
錠剤５０錠の重量を精密にはかり、重量偏差（ＣＶ％)を計算した。
【００１８】
直接打錠試験
直打用乳糖７０重量部、Ｌ−ＨＰＣ３０重量部、ステアリン酸マグネシウム ０.５重量％を混合して打錠末を調製した。これを上記打錠条件と同様に打錠して実験１と同様に重量偏差を測定した。
【００１９】
舌触り試験
実験２で調製した錠剤を舌の上にのせ、その触感を官能的に評価した。ざらつきが感じられたものを「不良」、それほど感じられなかったものを「良」とした。
【００２０】
以上の結果を表１に示す。実施例１〜３は、比較例１〜２のものに比べて、流動層造粒において流動停止などの問題が見られず、得られた造粒物が重質で流動性が高く、打錠においても重量偏差のより少ないものであった。また、舌触りのざらつき感も少なく、良好であった。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によれば従来のＬ−ＨＰＣを使用する場合と比較して、顆粒が重質なものとなって流動性に富み、ハードカプセルに充填する場合に用量を高くでき、高速打錠時に重量偏差が少なくなる一方、 得られた製剤の舌触りが改善される。また、流動層造粒を行う場合に流動停止などの問題が減少し、 直接打錠の場合はＬ−ＨＰＣの含有量を高めても重量偏差の問題が少なくなる。
【００２２】
【表１】
0004070402.tif 000002