(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004141501.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表すか、またはＲ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつその際、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている〕
の化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表わす請求項１記載の式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチルまたはトリフルオロメチルから選択されている請求項１記載の式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている請求項１記載の式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
かつ、
Ｒ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから成る群から選択されている請求項１記載の式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１記載の式Ｉの化合物を製薬助剤および／または担体と一緒に含む医薬品。
【請求項７】
気道疾患の治療用の医薬品の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、製薬工業において医薬品の製造に使用される新規の６位置換フェナントリジンに関する。
公知の技術的背景
Chem Ber., 1939, 72, 675-677、J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283およびJ. Chem. Soc.(C), 1971, 1805に、6-フェニルフェナントリジンの合成が記載されている。
発明の説明
以下に詳細に記載する新規の６位置換フェナントリジンが、意外かつ殊に有利な性質を有することを発見した。
従って、本発明の対象は、式Ｉ：
0004141501.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表すか、またはＲ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている〕
の化合物又はこれらの化合物の塩である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖または分枝状で炭素原子１〜４個を有するアルキル基を有する基である。例えば、ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、第二級ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基および有利にはエトキシ基およびメトキシ基が挙げられる。
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシであり、この中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが有利である。
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシであり、この中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば１，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、殊には２，２，２−トリフルオロエトキシ基および有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖または分枝状で、炭素原子１〜４個を有するアルキル基である。例えば、ブチル基、イソ−ブチル基、第二級ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基および有利にはエチル基およびメチル基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基は、例えばメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−）およびエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）である。
Ｒ３およびＲ３１が一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレンを表す場合には、式Ｉの化合物の１位および４位は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン架橋により一緒に結合されており、その際、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは、直鎖または分枝状で、炭素原子１〜４個を有するアルキレン基である。例えば、基メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１，２−ジメチルエチレン〔−ＣＨ2（ＣＨ3）−ＣＨ2（ＣＨ3）−〕およびイソプロピリデン〔−ＣＨ2（ＣＨ3）2−〕が挙げられる。
ハロゲンは、本発明においては、臭素、塩素およびフッ素である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有する。例えばメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ５およびＲ５１が一緒になって付加的結合を表す場合には、式Ｉの化合物の２位および３位の炭素原子は、二重結合を介して互いに結合している。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基は、カルボニルオキシ基の他に、上記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有する。例えばアセチルオキシ基（ＣＨ3ＣＯ−Ｏ−）が挙げられる。
フェニルＣ1〜Ｃ4−アルキルは、フェニル基により置換されている上記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基である。例えば、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に上記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有する基である。例えばアセチル基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基により置換されているアミノ基である。例えば、アセチルアミノ基（ＣＨ3ＣＯ−ＮＨ−）が挙げられる。
Ｒ６１により置換されているピリジル基の例としては、基ピリジル−４、ピリジル−３、２−クロロピリジル−４、２−ヒドロキシピリジル−４、２−メトキシピリジル−４、２−ブロモピリジル−４、２−メチルピリジル−４、３−ブロモピリジル−４、２−クロロピリジル−５、２−ヒドロキシピリジル−５、２−メトキシピリジル−５、２−メチルピリジル−５、２−ブロモピリジル−５、３−ブロモピリジル−５、２−メチルピリジル−３、２−クロロピリジル−３、４−メチルピリジル−３、３−メトキシピリジル−５、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル−３、３−メチルピリジル−４、２−メトキシピリジル−３、２−フルオロピリジル−３、２−トリフルオロメチルピリジル−３、２−メトキシカルボニルピリジル−３、４−トリフルオロメチルピリジル−３、４−メトキシカルボニルピリジル−３または２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル−５が挙げられる。
Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基の例としては、基４−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、４−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（ｐ−ニトロスルホンアミド）フェニル、３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル、４−（ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル、４−（４−エチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）アミノフェニル、４−ビス（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）アミノフェニル、３−（ｐ−ニトロフェニルスルホンアミド）フェニル、（Ｎ−アセチル−４−ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル、４−（ベンジルスルホンアミド）フェニル、３−（ベンジルスルホンアミド）フェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、３−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−（Ｎ−メチル−メチルスルホンアミド）フェニル、３−（Ｎ−メチル−メチルスルホンアミド）フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−ニトロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−ニトロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−アセチルアミノフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−アセチルアミノフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−ビフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−ビフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−イソプロピルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−イソプロピルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（ナフト−１−イル−スルホンアミド）フェニル、３−（ナフト−１−イル−スルホンアミド）フェニル、４−（ナフト−２−イル−スルホンアミド）フェニル、３−（ナフト−２−イル−スルホンアミド）フェニル、４−ベンジルフェニル、４−ビフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホンアミド）フェニルまたは（Ｎ−メチル−４−ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニルが挙げられる。
有利な式Ｉの化合物は、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表すか、またはＲ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチルまたはトリフルオロメチルから選択されている
化合物又はこれらの化合物の塩である
本発明による化合物の実施態様（実施態様ａ）は、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表す
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ａ）の有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表す
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ａ）の殊に有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表す
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ａ）の有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表し、
Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、
Ｒ６１は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンを表す
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
本発明による化合物の別の実施態様（実施態様ｂ）は、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、またはトリフルオロメチルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ｂ）の有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ｂ）の殊に有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ｂ）の有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
かつ、
Ｒ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
本発明による化合物の別の実施態様（実施態様ｃ）は、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ３１は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表すか
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ｃ）の有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ｃ）の殊に有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様ｃ）の有利な化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表すか、
または、
Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレン基を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＳＯ2−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ７１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
かつ、
Ｒ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩である。
殊に有利な式Ｉの化合物は、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ３１は、水素を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ５１は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、
Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、
Ｒ７１は、水素、ＳＯ2−Ｒ９またはＳＯ2−Ｒ１０を表し、かつ
Ｒ７２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
かつ、
Ｒ９およびＲ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されている
化合物又はこれらの化合物の塩である。
塩としては、式Ｉの化合物に対して、それぞれの置換基に応じて、すべての酸付加塩またはすべての塩基との塩が該当する。殊には、製薬に通常使用される無機または有機酸および塩基の薬理学的に許容性の塩が挙げられる。このようなものとして、一方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸（Embonsaeure）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水に不溶性の酸付加塩が好適であり、その際、酸は、塩製造の際に、これが一塩基酸または多塩基酸であるか、およびどの塩を所望するかによって、等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。
あるいは、塩基との塩も該当する。塩基との塩の例としては、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）またはカルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジニウム塩が挙げられ、その際、この場合にも、塩製造の際に、塩は等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。
薬理学的に非許容性の塩、例えば本発明による化合物の工業規模における製造の際に、生成物として最初に析出できる塩は、当業者に周知の方法により薬理学的に許容性の塩に変換される。
式Ｉの化合物は、位置４ａおよび１０ｂにおいてキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１の種類により、さらに位置１、２、３および４にキラル中心を有するキラル化合物である。従って、本発明は、すべての考え得る純粋なジアステレオマーおよび純粋のエナンチオマーも、あらゆる混合比の混合物も、ラセミ体も含めて包含する。有利には、位置４ａおよび１０ｂの水素原子が互いにシス配置にある式Ｉの化合物である。殊に有利には、純粋のシス−ジアステレオマーおよび純粋のシス−エナンチオマー、さらにはあらゆる混合比のこれらの混合物も、ラセミ体も含めたものである。
エナンチオマーは、自体公知の方法（例えば相当するジアステレオ異性体化合物の製造および分離）により分離できる。有利には、エナンチオマーの分離は、式ＩＩＩ：
0004141501.tif 000003
の出発化合物の段階で、例えば式ＩＩＩのラセミ体化合物と光学活性カルボン酸との塩形成を介して行うことができる。あるいは、式ＩＩＩのエナンチオマー純粋の出発化合物を不斉合成を介して製造できる。
本発明の別の対象は、式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は、上記のものを表す〕の化合物又はこれらの塩の製造方法でもある。この方法は、
ａ）相当する式ＩＩ：
0004141501.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は、上記のものを表す〕の化合物を縮合環化するか、または、
ｂ）式Ｉ〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ６１により置換されたピリジルを表し、その際Ｒ６１はヒドロキシを表す〕の化合物の製造のために、式Ｉ〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は上記のものを表し、かつＲ６はＲ６１により置換されたピリジルを表し、Ｒ６１はハロゲンを表す〕の相当する化合物を加水分解するか、または、
ｃ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、その際Ｒ７はアミノを表す〕の化合物の製造のために、相当する式Ｉ〔式中、Ｒ７はニトロを表す〕の化合物を還元するか、または、
ｄ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、その際Ｒ７はヒドロキシルを表す〕の化合物の製造のために、相当する式Ｉ〔式中、Ｒ７はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシを表す〕の化合物を加水分解するか、または、
ｅ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、その際Ｒ７はアミノを表す〕の化合物を好適な活性化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル誘導体を用いてＮ−アシル化するか、または、
ｆ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、その際Ｒ７はアミノを表す〕の化合物を式Ｘ−ＳＯ2−Ｒ１０〔式中、Ｒ１０は上記のものを表し、かつＸは離脱基を表す〕のスルホン酸化合物と反応させるか、または、
ｇ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、その際Ｒ７は基Ｎ（Ｈ）Ｒ７２を表す（式中、Ｒ７２はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表す）〕の化合物を、好適な活性化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル誘導体を用いてＮ−アシル化するか、好適な活性Ｃ1〜Ｃ4−アルキル誘導体を用いてＮ−アルキル化するかまたは式Ｘ−ＳＯ2−Ｒ９またはＸ−ＳＯ2−Ｒ１０〔式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記のものを表し、Ｘは好適な離脱基を表す〕のスルホン酸化合物と反応させ、かつ、
所望の場合には、引き続き、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）またはｇ）により得られた式Ｉの化合物をその塩に変換するか、または所望の場合には引き続きａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）またはｇ）により得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする。
方法ａ）による縮合環化は、ビシュラー−ナピエラルスキ（Bischler-Napieralski）（例えばJ.Chem.Soc.,1956,4280-4282に記載されている）による当業者に周知の方法により、好適な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リンまたは有利にはオキシ三塩化リンの存在下で、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中、または環状炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン、またはその他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中、または別の溶剤を使用しないで過剰の縮合剤を用い、有利には高温、殊には使用した溶剤または縮合剤の沸騰温度において行われる。
方法ｂ）による式Ｉ〔式中、Ｒ６１はハロゲン、殊には臭素または塩素を表す〕の化合物の加水分解は、同様に当業者に周知の方法（例えばHelv. Chim. Acta 1942, 25, 1485に記載）により、好適な溶剤中および水の存在下または不在下で、１種またはそれ以上の好適な塩基と一緒に、０℃と使用した溶剤の沸点の間の反応温度において反応させて行う。
好適な塩基は、例えば金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムおよび金属水酸化物、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムであり、その際、水が存在しない反応方法の場合に、有利には金属炭酸塩と金属水酸化物の組合せが用いられる。所望の場合には、有機溶剤を用いる反応方法は、錯体化試薬の使用で改善できる（例えばTetrahedron 1987, 43, 2557に記載）。
方法ｃ）に類するニトロ化の還元は、有利には接触水素化、例えばラネーニッケルおよび分子状水素またはその他の水素源、例えばヒドラジンを用いるか、卑金属、例えばスズ、亜鉛および鉄（有利には酸性溶液中）を用いて電解法により、またはその他の好適な還元剤を用いて、好適な溶剤中、例えば水またはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、かつ所望の場合には酸、例えば塩酸の存在下で行われる。
殊に有利には、還元は鉄および塩酸を用いて、例えば実施例に記載のように行う。
方法ｄ）による加水分解は、同様に当業者に周知の方法、有利には塩基性条件下、例えば塩基、例えば水酸化カリウムを用いて好適な溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール中および水の存在下または不在下で行われる。
方法ｅ）によるＮ−アシル化は、アミドの製造のために公知の方法で行われる。好適な活性化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル誘導体は、例えば相当する酸、エステル、アジドおよび殊には無水物およびハロゲン化物（有利には塩化物および臭化物）である。
反応は、所望の場合には、好適な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは窒素塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、および／または過剰の式Ｉのアミンを装入して行うことができる。あるいは、反応を塩基を用いないで実施してもよく、その際、出発化合物の種類に応じて、場合によれば最初に酸付加塩を殊に純粋の形で分離できる。
アシル化のための好適な溶剤として、溶剤、例えばジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、または塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンが挙げられる。所望の場合には、反応は付加的溶剤なしで、過剰のアシル化剤および／または塩基を溶剤として使用して行うこともできる。
方法ｆ）による式Ｉの本発明によるスルホンアミドの製造は、スルホンアミドの合成に公知の方法、例えば方法ｅ）によるＮ−アシル化と同様にして行われる。これに使用される式Ｘ−ＳＯ2−Ｒ１０の有利なスルホン酸誘導体は、Ｘが好適な脱離基、例えばハロゲン、殊には塩素を表すものである。
式Ｉ〔式中、Ｒ７はＮ（Ｈ）ＳＯ2−Ｒ１０またはＮ（ＳＯ2−Ｒ１０）2を表す〕の化合物が所望の生成物であるか否かにより、式Ｘ−ＳＯ2−Ｒ１０のスルホン酸誘導体は、等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。
方法ｇ）による反応は、同様に当業者に周知の方法、例えば方法ｅ）またはｆ）と同様にして行うことができる。式Ｉ〔式中、Ｒ７は基Ｎ（Ｈ）Ｒ７２を表し、その際Ｒ７２はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルまたはＳＯ2−Ｒ１０を表す〕の化合物は、その際、それ自体としてまたは有利には塩基とのその塩の形、例えばアルカリ金属塩（殊にはナトリウム塩として）の形で使用される。有利には、塩は、反応の直前に好適な塩基、例えば金属水素化物、例えば水素化ナトリウムを用い、有利には非プロトン性二極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、相当する式Ｉの遊離化合物からの脱プロトン化により行われる。
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で蒸留除去し、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶させるか、または通例の精製方法、例えば好適な担体上のカラムクロマトグラフィーにより処理することにより行われる。
塩は、遊離の化合物を好適な溶剤中、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中に溶かすことにより得られ、これらは所望の酸ならびに塩基を含有するかまたは所望の酸ならびに塩基を後で加える。塩は、濾過、再結晶、生成した塩に対する非溶剤を用いる析出によりまたは溶剤の蒸発により得られる。得られた塩は、アルカリ化によりならびに酸性化により遊離化合物に変換でき、これは再度塩に変換できる。この方法により薬理学的に非許容性の塩を薬理学的に許容性の塩に変換できる。
式ＩＩ：
0004141501.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は、上記のものを表す〕の化合物は、相当する式ＩＩＩ：
0004141501.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表す〕の化合物から、式Ｒ６−ＣＯ−Ｘ〔式中、Ｒ６は上記のものを表し、かつＸは好適な離脱基、有利には塩素原子を表す〕の化合物との反応により得られる。例えば、アシル化またはベンゾイル化、例えば下記の実施例またはJ.Chem.Soc.(C), 1971, 1805〜1808の記載に従って実施される。
式Ｒ６−ＣＯ−Ｘの化合物および式ＩＩＩの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造できる。
式ＩＩＩの化合物は、例えば式ＩＶ：
0004141501.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表す〕の化合物から、ニトロ基の還元により製造できる。
還元は、当業者に周知の方法により、例えばJ.Org.Chem., 1962, 27, 4426または以下の実施例に記載の方法により行われる。有利には、還元は、接触水素化、例えばラネーニッケルの存在下で、低級アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、室温および常圧または加圧下で行われる。所望の場合には、溶剤に触媒量の酸、例えば塩酸を加えることもできる。
式ＩＶ：
0004141501.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は、上記のものを表し、かつＲ５およびＲ５１は水素を表す〕の化合物は、公知であるか、または相当する式ＩＶ〔式中、Ｒ５およびＲ５１は一緒になって付加的結合を表す〕の化合物から製造できる。反応は、当業者に周知の方法、有利には触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下における水素化、例えばJ.Chem.Soc.(C), 1971, 1805〜1808に従いまたは下記の実施例の記載のようにして実施できる。
式ＩＶ〔式中、Ｒ５およびＲ５１は一緒になって付加的結合を表す〕の化合物は、公知であるか、または式Ｖ：
0004141501.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ２上記のものを表す〕の化合物と式ＶＩ：
0004141501.tif 000010
〔式中、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は上記のものを表す〕の化合物との反応により得ることができる。
その際、環付加は、ディ−ルス−アルダー法による当業者に周知の方法、例えばJ.Amer.Chem.Soc., 1957, 79, 6559またはJ.Org.Chem., 1952, 17, 581により、または下記の実施例に記載のようにして行われる。
環付加の際に得られる式ＩＶ〔式中、フェニル環とニトロ基とは互いにトランス位置にある〕の化合物は、当業者に周知の方法により、相当するシス−化合物に変換でき、例えばJ.Amer.Chem.Soc., 1957, 79, 6559のようにして、または下記の実施例に記載のようにして行われる。
式ＶＩおよび式Ｖの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造できる。式Ｖの化合物は、例えば、当業者に周知の方法により、相当する式ＶＩＩの化合物から、例えばJ.Chem.Soc., 1951, 2524またはJ.Org.Chem., 1944, 9, 170のようにして、または下記の実施例に記載のようにして製造できる。
式ＶＩＩ：
0004141501.tif 000011
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記のものを表す〕の化合物は、公知であるか、または当業者に周知の方法により、例えばBer.Dtsch.Chem.Ges. 1925, 58, 203のようにして、または下記の実施例に記載のようにして製造できる。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するためのものであって、これを縮減するものではない。同様に、その製造が明らかには記載されていないその他の式Ｉの化合物も、同様の方法または当業者に自体信頼されている通例の方法により製造できる。
実施例に記載されているSchmp.は溶融点、dTh.は「理論値の」、Sdpは沸点、hは時間、RTは室温、SFは組成式、MGはモル重量、Ber.は理論値、Gef.は実験値を表す。実施例中に挙げられた化合物又はその塩は、本発明の有利な対象である。
実施例
最終生成物
１．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド３．５ｇを、アセトニトリル１００ｍｌおよびオキシ三塩化リン１．０ｍｌ中に溶かし、５０℃で８時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ中に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をエタノールから再結晶する。融点１２２℃（分解）を有する標記化合物１．８ｇ（理論値の５３．２％）が得られる。
ＳＦ：Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：４９０．６３
元素分析
理論値：Ｃ６８．５４，Ｈ６．１６，Ｎ５．７１，Ｓ６．５３
実験値：Ｃ６８．３５，Ｈ６．２４，Ｎ５．５５，Ｓ６．４７
下記の出発化合物から出発して、実施例１の操作方法により下記が得られる。
２．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１１０〜１１５℃；収率：理論値の４２．４％
ＳＦ：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５１８．６８
元素分析
理論値：Ｃ６８．９９，Ｈ６．６４，Ｎ５．３６，Ｓ６．１４
実験値：Ｃ６９．０４，Ｈ６．５８，Ｎ５．２８，Ｓ６．１２
３．（＋／−）−シス−９−シクロペンチルオキシ−８−メトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１７５℃；収率：理論値の６２．５％
ＳＦ：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５４４．７２
元素分析
理論値：Ｃ７０．５６，Ｈ６．６６，Ｎ５．１４，Ｓ５．８９
実験値：Ｃ７０．０９，Ｈ６．７２，Ｎ５．０５，Ｓ５．８８
４．（＋／−）−シス−８−シクロペンチルオキシ−９−メトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１９３〜１９６℃；収率：理論値の３８．９％
ＳＦ：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５４４．７２
元素分析
理論値：Ｃ７０．５６，Ｈ６．６６，Ｎ５．１４，Ｓ５．８９
実験値：Ｃ７０．３９，Ｈ６．７７，Ｎ５．１０，Ｓ５．７３
５．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１８２℃；収率：理論値の７５．２％
ＳＦ：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4；ＭＧ：３６６．４２
元素分析
理論値：Ｃ６８．８４，Ｈ６．０５，Ｎ７．６５
実験値：Ｃ６８．８８，Ｈ６．１０，Ｎ７．５７
６．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１７４〜１７５℃；収率：理論値の４４．０％
ＳＦ：Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2；ＭＧ：３９０．３１
元素分析
理論値：Ｃ６４．６２，Ｈ５．４２，Ｃｌ１８．１７，Ｎ３．５９
実験値：Ｃ６４．４５，Ｈ５．４０，Ｃｌ１７．８９，Ｎ３．６２
７．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１６０〜１６２℃；収率：理論値の６１．３％
ＳＦ：Ｃ23Ｈ27ＮＯ4；ＭＧ：３８１．４８
元素分析
理論値：Ｃ７２．４２，Ｈ７．１３，Ｎ３．６７
実験値：Ｃ７２．３８，Ｈ７．００，Ｎ３．５３
８．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−２，３−ジメチル−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロフェナントリジン
融点：１２８℃から（分解）
ＳＦ：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５１６．６６
元素分析（ｘ０．５Ｈ2Ｏ）
理論値：Ｃ６８．５５，Ｈ６．３３，Ｎ５．３３
実験値：Ｃ６８．９１，Ｈ６．２９，Ｎ５．３１
９．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−塩酸塩
融点：２１９〜２２２℃；収率：理論値の３０．２％
ＳＦ：Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ4ＳｘＨＣｌｘＨ2Ｏ；ＭＧ：５４５．１
元素分析
理論値：Ｃ６１．７０，Ｈ６．１０，Ｃｌ６．５０，Ｎ５．１４，Ｓ５．８８
実験値：Ｃ６１．９４，Ｈ６．００，Ｃｌ６．７９，Ｎ５．１５，Ｓ５．８３
１０．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロフェナントリジン−塩酸塩
融点：１８９〜１９２℃；収率：理論値の４０．６％
ＳＦ：Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ4ＳｘＨＣｌｘＨ2Ｏ；ＭＧ：５４３．０９
元素分析
理論値：Ｃ６１．９３，Ｈ５．７５，Ｃｌ６．５３，Ｎ５．１６，Ｓ５．９０
実験値：Ｃ６１．４４，Ｈ５．５１，Ｃｌ６．７８，Ｎ５．０４，Ｓ５．８３
１１．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−２，３−ジメチル−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロフェナントリジン
融点：２００〜２０３．５℃；収率：理論値の５４．２％
ＳＦ：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５１６．６６
元素分析
理論値：Ｃ６９．７４，Ｈ６．２４，Ｎ５．４２，Ｓ６．２１
実験値：Ｃ６９．６７，Ｈ６．３７，Ｎ５．３７，Ｓ６．０２
１２．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−１，４−エタノ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：２２０℃以上（分解）
ＳＦ：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５１６．６６
１３．（＋／−）−シス−６−（４−アセトキシフェニル）−８，９−ジエトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：９９〜１０１℃；収率：理論値の３１．３％
ＳＦ：Ｃ25Ｈ29ＮＯ4；ＭＧ：４０７．５１
元素分析
理論値：Ｃ７３．６９，Ｈ７．１７，Ｎ３．４４
実験値：Ｃ７３．４７，Ｈ７．１５，Ｎ３．４７
１４．（＋／−）−シス−６−（４−ベンジルフェニル）−８，９−ジエトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１３５〜１３７℃；収率：理論値の６５．１％
ＳＦ：Ｃ30Ｈ33ＮＯ2；ＭＧ：４３９．６
元素分析
理論値：Ｃ８１．９７，Ｈ７．５６，Ｎ３．１８
実験値：Ｃ８１．９３，Ｈ７．５４，Ｎ３．４３
１５．（＋／−）−シス−６−ビフェニル−８，９−ジエトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１５６〜１５８℃；収率：理論値の３８．６％
ＳＦ：Ｃ29Ｈ31ＮＯ2；ＭＧ：４２５．５８
元素分析
理論値：Ｃ８１．８５，Ｈ７．３４，Ｎ３．２９
実験値：Ｃ８１．６９，Ｈ７．３４，Ｎ３．１７
１６．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：９２〜９３℃；収率：理論値の２０．３％
ＳＦ：Ｃ23Ｈ26ＦＮＯ2；ＭＧ：３６７．４７
元素分析
理論値：Ｃ７５．１８，Ｈ７．１３，Ｎ３．８１
実験値：Ｃ７５．２１，Ｈ７．１９，Ｎ３．７４
１７．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
油状物；収率：理論値の２７．５％
ＳＦ：Ｃ24Ｈ26Ｆ3ＮＯ2；ＭＧ：４１７．４８
元素分析
理論値：Ｃ６９．０５，Ｈ６．２８，Ｎ３．３６
実験値：Ｃ６８．７０，Ｈ６．３１，Ｎ３．０９
１８．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−シアノフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１２５〜１２７℃；収率：理論値の５９．９％
ＳＦ：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2；ＭＧ：３７４．４９
元素分析
理論値：Ｃ７６．９８，Ｈ７．００，Ｎ７．４８
実験値：Ｃ７６．９２，Ｈ７．１５，Ｎ７．３７
１９．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：９８〜１００℃；収率：理論値の２３．４％
ＳＦ：Ｃ24Ｈ26Ｆ3ＮＯ3；ＭＧ：４３３．４８
元素分析
理論値：Ｃ６６．５０，Ｈ６．０５，Ｎ３．２３
実験値：Ｃ６６．４４，Ｈ６．０５，Ｎ３．１８
２０．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：９５℃（分解）；収率：理論値の５１．０％
ＳＦ：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５０４．６５
元素分析
理論値：Ｃ６９．０２，Ｈ６．３９，Ｎ５．５５
実験値：Ｃ６９．１９，Ｈ６．６８，Ｎ５．４４
２１．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１２２〜１２４℃；収率：理論値の６０．５％
ＳＦ：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4；ＭＧ：３８０．４５
元素分析
理論値：Ｃ６９．４６，Ｈ６．３６，Ｎ７．３６
実験値：Ｃ６９．２１，Ｈ６．２３，Ｎ７．２４
２２．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１９６〜１９７℃；収率：理論値の６７．２％
ＳＦ：Ｃ23Ｈ27ＮＯ4；ＭＧ：４１３．５４
元素分析
理論値：Ｃ６６．８０，Ｈ６．５８，Ｎ３．３９
実験値：Ｃ６６．８５，Ｈ６．６２，Ｎ３．４５
２３．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−〔４−（４−メトキシカルボニルフェニル）スルホンアミドフェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩
融点：２１０℃から分解：収率：理論値の５５．６％
ＳＦ：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ6ＳｘＨＣｌ；ＭＧ：５８５．１２
元素分析ｘ０．５Ｈ2Ｏ
理論値：Ｃ６０．６５，Ｈ５．７７，Ｎ４．７２，Ｃｌ５．９７，Ｓ５．４０
実験値：Ｃ６０．５１，Ｈ５．６８，Ｎ４．７３，Ｃｌ５．８９，Ｓ５．９３
２４．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−ピリド−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−二塩酸塩
（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−イソニコチン酸アミド３．２ｇを、アセトニトリル５０ｍｌおよびオキシ三塩化リン３．０ｍｌ中に溶かし、８時間５０℃で撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ中に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上で、トルエン／ジオキサン／石油エーテル／トリエチルアミンの比率６：２：１：０．５の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。生成物画分を濃縮し、残留物をエタノール３０ｍｌ中に溶かし、塩化水素ガス飽和ジエチルエーテル７ｍｌと混合させ、ジエチルエーテル４００ｍｌ中に滴下する。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルを用いてさらに洗浄し乾燥する。融点２２３℃（分解）を有する二塩酸塩としての標記化合物１．６ｇ（理論値の４３．４％）が得られる。
ＳＦ：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2ｘ２ＨＣｌ；ＭＧ：４２３．３９
元素分析
理論値：Ｃ５７．５２，Ｈ５．４２，Ｃｌ１８．１７，Ｎ３．５９
実験値：Ｃ５７．０９，Ｈ５．４０，Ｃｌ１７．８９，Ｎ３．６２
下記の出発化合物から出発して、実施例２４と同様の操作方法により下記が得られる。
２５．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（ピリド−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−塩酸塩
融点：２３３℃；収率：理論値の３７．８％
ＳＦ：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2ｘＨＣｌ；ＭＧ：３８６．９３
元素分析
理論値：Ｃ６８．２９，Ｈ７．０３，Ｃｌ９．１６，Ｎ７．２４
実験値：Ｃ６８．４３，Ｈ７．０９，Ｃｌ９．２９，Ｎ７．３０
２６．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（２−クロロピリド−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
標記化合物は、実施例２４の操作方法と同様にして、クロマトグラフィー後の生成物画分の濃縮により得られる。
融点：１２３〜１２６℃；収率：理論値の７５．７％
ＳＦ：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ2；ＭＧ：３８４．９１
元素分析
理論値：Ｃ６８．０１，Ｈ６．５９，Ｃｌ９．１３，Ｎ７．２１
実験値：Ｃ６８．０４，Ｈ６．４５，Ｃｌ９．２６，Ｎ７．１６
２７．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（２−ヒドロキシピリド−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（２−クロロピリド−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン８５０ｍｇをトルエン６０ｍｌ中に懸濁し、炭酸カリウム１．０ｇ、水酸化カリウム２．０ｇおよびトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン０．２６ｍｇと混合させ、夜通し還流しながら煮沸する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空中で濃縮し、残留物を水中に取込み、０．１Ｍ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、これにより析出する沈殿を吸引濾過し、乾燥する。融点２１１〜２１３℃、収率：理論値の１２．３％。
ＳＦ：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3；ＭＧ：３６６．４６
元素分析
理論値：Ｃ７２．１１，Ｈ７．１５，Ｎ７．６４
実験値：Ｃ７２．５５，Ｈ７．１０，Ｎ７．５８
２８．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン８．５ｇを、メタノール２００ｍｌ中に溶かし、濃塩酸５ｍｌ、水２０ｍｌおよび鉄粉末８００ｍｇと混合させ、夜通し室温で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液／酢酸エチルエステルを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でトルエン／ジオキサン／トリエチルアミンの比率４０：２０：２の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、融点１５９．５〜１６１℃を有する標記化合物５．５ｇ（理論値の７０．５％）が得られる。
ＳＦ：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2；ＭＧ：３３６．４４
下記の出発化合物から出発して、実施例２８と同様の操作方法により下記が得られる。
２９．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点：１８３〜１８６℃；収率：理論値の３０．８％
ＳＦ：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2；ＭＧ：３５０．４７
元素分析
理論値：Ｃ７５．４０，Ｈ７．４８，Ｎ７．９９
実験値：Ｃ７５．７２，Ｈ７．５３，Ｎ７．７０
３０．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−〔４−ビス（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）アミノフェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
塩化メチレン５０ｍｌおよびトリエチルアミン１．０ｍｌ中の（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．０ｇの溶液に、塩化メチレン２０ｍｌ中の４−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド１．４５ｇを滴下する。溶液を室温で夜通し撹拌し、水を用いて抽出し、有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上で、石油エーテル／酢酸エチルエステルの比率３：２の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、融点２３４．５℃の標記化合物が得られる。
ＳＦ：Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ10Ｓ2；ＭＧ：７０６．７６
元素分析
理論値：Ｃ５６．０８，Ｈ４．２８，Ｎ７．９３，Ｓ９．０７
実験値：Ｃ５５．９３，Ｈ４．２９，Ｎ７．７３，Ｓ８．８６
３１．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アセトアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン１．０ｇを無水酢酸１０ｍｌ中に懸濁し、室温で１時間撹拌する。溶液をジエチルエーテルと混合させ、沈殿を吸引濾過し、炭酸水素ナトリウム溶液／酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後、残留物を酢酸エチルエステル／メタノールから再結晶する。融点２１８℃を有する標記化合物０．６３ｇ（理論値の５６．０％）が得られる。
ＳＦ：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3；ＭＧ：３７８．４８
元素分析
理論値：Ｃ７２．９９，Ｈ６．９２，Ｎ７．４０
実験値：Ｃ７２．９３，Ｈ６．９１，Ｎ７．３３
下記の出発化合物から出発して、実施例３１と同様の操作方法により下記が得られる。
３２．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−アセトアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン凝固した油状物；収率：理論値の６９．７％
ＳＦ：Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3；ＭＧ：３９２．５０
元素分析
理論値：Ｃ７３．４４，Ｈ７．１９，Ｎ７．１４
実験値：Ｃ７３．０１，Ｈ７．３８，Ｎ６．６８
３３．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−〔４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）アミノフェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の８０％水素化ナトリウム２００ｍｇの懸濁液に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．０ｇ、引き続きジメチルホルムアミド５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸クロリド１．０ｇを滴下する。２時間室温で撹拌した後に、氷水上に供給し、比率１：１の酢酸エチルエステル／ジエチルエーテルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後に、残留物をシリカゲル上で、酢酸エチルエステル／石油エーテルの比率４：１から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、沸点１２０〜１３０℃を有する標記化合物が得られる。
ＳＦ：Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ2；ＭＧ：６４４．８１
元素分析
理論値：Ｃ６４．３０，Ｈ５．７０，Ｎ４．２８，Ｓ９．８１
実験値：Ｃ６４．１９，Ｈ５．７１，Ｎ４．２２，Ｓ９．７４
３４．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−〔（Ｎ−アセチル−４−ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の８０％水素化ナトリウム１００ｍｇの懸濁液に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン１．５ｇ、引き続きジメチルホルムアミド５ｍｌ中の塩化アセチル０．５ｇを滴下する。夜通し室温で撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後に、残留物をシリカゲル上で、トルエン／ジオキサンの比率２：１から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、沸点２１２〜２１６℃を有する標記化合物が得られる。
ＳＦ：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ；ＭＧ：５３２．６６
元素分析
理論値：Ｃ６７．６５，Ｈ６．０６，Ｎ５．２６，Ｓ６．０２
実験値：Ｃ６７．７１，Ｈ６．０３，Ｎ５．２１，Ｓ５．８３
下記の出発化合物から出発して、実施例３４と同様の操作方法により下記が得られる。
３５．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−〔（Ｎ−アセチル−４−ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
凝固した油状物；収率：理論値の４１．６％
ＳＦ：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ；ＭＧ：５６０．７２
元素分析
理論値：Ｃ６８．５５，Ｈ６．７４，Ｎ５．００，Ｓ５．７２
実験値：Ｃ６８．７１，Ｈ６．４９，Ｎ４．８１，Ｓ５．５２
３６．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−〔（Ｎ−メチル−４−ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
８０％水素化ナトリウム６０ｍｇを窒素雰囲気中でジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に懸濁し、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶かした（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン５００ｍｇおよびジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶かしたヨウ化メチル７０μｌと混合させ、夜通し室温で撹拌する。水を用いて加水分解した後に、ジエチルエーテルを用いて抽出し、引き続き有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および濃縮する。残留物をシリカゲル上で、石油エーテル／酢酸エチルエステル／メタノールの比率６／３／１から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、凝固した油状物の標記化合物１５０ｍｇ（理論値の２８．９％）が得られる。
ＳＦ：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ；ＭＧ：５１８．６８
元素分析ｘ０．５Ｈ2Ｏ
理論値：Ｃ６８．２９，Ｈ６．６９，Ｎ５．３１，Ｓ６．０８
実験値：Ｃ６８．８４，Ｈ６．６９，Ｎ５．３２，Ｓ６．０７
３７．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（＋／−）−シス−６−（４−アセトキシフェニル）−８，９−ジエトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．６８ｇをメタノール１５ｍｌ中に溶かし、水酸化カリウム１．１ｇと混合させて、２時間、室温で撹拌する。溶剤を真空中で除去した後に、残留物を水中に取込み、中和し、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。融点２３２〜２３４℃の標記化合物１．２３ｇ（理論値の５１．２％）が得られる。
ＳＦ：Ｃ23Ｈ27ＮＯ3；ＭＧ：３６５．４８
元素分析ｘ０．６Ｈ2Ｏ
理論値：Ｃ７３．４２，Ｈ７．５５，Ｎ３．７２
実験値：Ｃ７３．５１，Ｈ７．３９，Ｎ３．７９
出発化合物
Ａ１．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン６４ｇを塩化メチレン１５０ｍｌおよびトリエチルアミン９ｍｌ中に溶かす。室温で、３時間の間に、塩化メチレン２００ｍｌ中の４−ｐ−トルエンスルホンアミド安息香酸クロリド１１．２ｇの溶液を滴下し、１時間撹拌した後に、水、２ＮＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再び水それぞれ１００ｍｌを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮しおよび酢酸エチルエステルから結晶化する。融点１７４〜１７６℃の標記化合物３．９ｇ（理論値の２８．２％）が得られる。
下記の出発化合物から出発して、実施例Ａ１と同様の操作方法により下記が得られる。
Ａ２．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
凝固した油状物；収率：理論値の７０．６％
Ａ３．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
油状物；収率：理論値の７１．６％
Ａ４．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点：９０℃；収率：理論値の５５．６％
Ａ５．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ニトロベンズアミド
融点：１２２℃；収率：理論値の９８．０％
Ａ６．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル〕−２，６−ジクロロベンズアミド
融点：１８１〜１８４．５℃；収率：定量的
Ａ７．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル〕−３，４−ジメトキシベンズアミド
油状物；収率：定量的
Ａ８．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジメチルシクロヘキソ−４−エニル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点：１２９〜１４１℃；収率：理論値の３１．５％
Ａ９．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点：２１４〜２２０℃；収率：理論値の３４．５％
Ａ１０．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキソ−４−エニル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点：１１９〜１２６℃；収率：理論値の９３．５％
Ａ１１．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジシクロヘキソ−４−エニル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点：１３９℃（分解）；収率：理論値の６４．９％
Ａ１２．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−ビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−イル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
油状物；収率：理論値の５２．５％
Ａ１３．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−アセトキシベンズアミド
融点：８１〜８４℃；収率：理論値の７５．８％
Ａ１４．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ベンジルベンズアミド
融点：１４６〜１５０℃；収率：理論値の７２．７％
Ａ１５．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−フェニルベンズアミド
融点：１５１〜１５４℃；収率：理論値の４８．０％
Ａ１６．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−フルオロベンズアミド
融点：１４９〜１５０℃；収率：理論値の６３．０％
Ａ１７．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド
融点：１５５〜１５６℃；収率：理論値の８５．７％
Ａ１８．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−シアノベンズアミド
融点：１６５〜１６７℃；収率：理論値の７５．３％
Ａ１９．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
融点：１１１〜１１３．５℃；収率：理論値の３８．９％
Ａ２０．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点：１４３〜１５０℃；収率：理論値の６０．７％
Ａ２１．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ニトロベンズアミド
融点：１２０〜１４０℃；収率：理論値の８９．０％
Ａ２２．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−メタンスルホニルベンズアミド
融点：１８０〜１８１℃；収率：理論値の７５．３％
Ａ２３．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）スルホンアミドベンズアミド
融点：１７６〜１８２℃；収率：理論値の４２．４％
Ａ２４．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−イソニコチン酸アミド
（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン２．５ｇを塩化メチレン３０ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌ中に溶かす。室温において、３時間以内に、塩化メチレン３０ｍｌ中のイソニコチン酸クロリド２．０ｇの懸濁液を滴下し、１時間撹拌した後に、水、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再度水をそれぞれ５０ｍｌを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でトルエン／ジオキサン／石油エーテル／トリエチルアミンの比率６：２：１：０．５の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出物を濃縮した後に、凝固した油状物として標記化合物３．４４ｇ（理論値の９８．３％）が得られる。
下記の出発化合物から出発して、実施例Ａ２４と同様の操作方法により下記が得られる。
Ａ２５．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−ニコチン酸アミド
凝固した油状物；収率  定量的
Ａ２６．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシル〕−６−クロロニコチン酸アミド
油状物；収率：理論値の５９．０％
Ｂ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン８．５ｇをメタノール４００ｍｌ中に溶かし、室温において８時間以内にヒドラジン水和物７ｍｌおよびラネーニッケル２．５ｇとすこしづつ混合させる。夜通し、室温で撹拌した後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で、トルエン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン＝（４：２：０．５）から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。
油状物；収率：理論値の７４．４％
下記の出発化合物から出発して、実施例Ｂ１と同様の操作方法により下記が得られる。
Ｂ２．（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の４２．８％
Ｂ３．（＋／−）−シス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の６８．２％
Ｂ４．（＋／−）−シス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の６９．０％
Ｂ５．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノ−４，５−ジメチルシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の８７．３％
Ｂ６．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の６５．９％
Ｂ７．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の２８．９％
Ｂ８．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノ−４，５−ジメチルシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
凝固した油状物；収率：理論値の９４％
Ｂ９．（＋／−）−トランス−３−〔３，４−ジメトキシフェニル）−ビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−イルアミン
油状物；収率：理論値の７０．７％
Ｂ１０．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン４０．０ｇをエタノール１０００ｍｌおよびテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶かし、ラネーニッケル１０ｇと混合させ、水素圧力１００バールにおいて４日間オートクレーブ中、室温で水素化する。濾過および真空中での溶剤除去の後、凝固した油状物として標記化合物３５．９ｇ（理論値の９９．８％）が得られる。
Ｃ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン８．４ｇをメタノール４５０ｍｌ中に溶かし、濃塩酸２ｍｌと混合させ、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを加えて水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。融点：８４〜８６．５℃；収率：定量的。
下記の出発化合物から出発して、実施例Ｃ１と同様の操作方法により下記が得られる。
Ｃ２．（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の９６．５％
Ｃ３．（＋／−）−シス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
融点：１０７．５℃；収率：理論値の５３．５％
Ｃ４．（＋／−）−シス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
融点：９２〜９４．８℃；収率：理論値の７４．８％
Ｃ５．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の４７．０％
Ｃ６．（＋／−）−トランス−３−〔３，４−ジメトキシフェニル）−２−ニトロビシクロ〔２，２，２〕オクタン
油状物；収率：理論値の７６．０％
Ｄ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン１０．０ｇおよび水酸化カリウム２０．０ｇをエタノール１５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に溶かす。引き続きエタノール６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、内部温度が４℃を越えないようにして滴下する。１時間撹拌した後に氷水１ｌ中に加え、沈殿を吸引濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥し、かつ粗生成物をエタノールから再結晶する。融点：８２．５〜８４℃；収率：理論値の８６％。
下記の出発化合物から出発して、実施例Ｄ１と同様の操作方法により下記が得られる。
Ｄ２．（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
油状物；収率：理論値の９６．５％
Ｄ３．（＋／−）−シス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：７８〜８１℃；収率：理論値の８９．２％
Ｄ４．（＋／−）−シス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：８１．５〜８５℃；収率：定量的
Ｄ５．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：６６〜６７℃；収率：理論値の９７．２％
Ｄ６．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（４，５−ジメチル−２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：９７．５℃；収率：理論値の９１．８％
Ｅ１．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇおよびヒドロキノン１．０ｇ（９．１モル）を無水トルエン２００ｍｌ中に懸濁し、−７０℃において液状１，３−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２モル）と混合させる。混合物をオートクレーブ中で６日間１６０℃で撹拌し、次いで冷却する。一部溶剤を真空中で蒸留除去し、生成した沈殿物を吸引濾過し、エタノール中で再結晶する。融点：１１３．５〜１１５．５℃；収率：理論値の７６．３％。
下記の出発化合物から出発して、実施例Ｅ１と同様の操作方法により下記が得られる。
Ｅ２．（＋／−）−トランス−１，２−ジエトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：８０〜８１．５℃；収率：理論値の５９．８％
Ｅ３．（＋／−）−トランス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：１３５〜１３６℃；収率：理論値の７７．７％
Ｅ４．（＋／−）−トランス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：１０９℃；収率：理論値の７１．１％
Ｅ５．（＋／−）−トランス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：１２９〜１３０℃；収率：理論値の７５．７％
Ｅ６．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（４，５−ジメチル−２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン
融点：１３１．５℃；収率：理論値の７９．３％
Ｅ７．（＋／−）−トランス−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ニトロビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エン
油状物；収率：定量的
Ｆ１．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム１００．０ｇおよびニトロメタン１２５ｍｌを氷酢酸１．０ｌ中で３〜４時間沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿を吸引濾過し、氷酢酸および石油エーテルを用いて洗浄し、乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃；収量：１７９．０ｇ（理論値の６８．５％）
式ＶＩＩの出発化合物から出発して、実施例Ｆ１と同様の操作方法により下記が得られる。
Ｆ２．３，４−ジエトキシ−ω−ニトロスチレン
融点：１３６〜１３６．５℃；収率：理論値の７６．２％
Ｆ３．３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
融点：１３７〜１３８℃；収率：理論値の８６．６％
Ｆ４．４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ω−ニトロスチレン
融点：９０〜９１℃；収率：理論値の４４．０％
Ｆ５．３−エトキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
融点：１３２〜１３３℃；収率：理論値の７０．３％
商業的な利用性
本発明による化合物は、商業的に利用できる価値のある薬理学的な性質を有する。選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（なかでもタイプＩＶ）として、これらは、一方では気管支治療剤（その拡張性および呼吸数増進および呼吸刺激増進作用に基づく気道障害の治療に対する）として、および血管拡張作用に基づく勃起機能障害の治療のために好適であり、他方では、なかでも疾患、殊には炎症性のもの、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸、眼、中枢神経および関節のものの治療に好適であり、これは媒介物質、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、シトキン、インターロイキン、ケモキン、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロンおよびガンマ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素ラジカルおよびプロテアーゼにより仲介される。その際、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸内吸収性（高い生物利用性）、大きい治療範囲および実質的な副作用がないことが特徴である。
そのＰＤＥ抑制性に基づいて、本発明による化合物は、人間および動物用薬剤において治療剤として使用でき、その際、これらは、例えば、下記の疾患の治療および予防に使用できる：種々の原因の急性および慢性（殊には炎症性およびアレルギー誘発性）気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；皮膚疾患（なかでも増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域のそう痒、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリトマトーデス、濾泡性および平面性膿皮症、内因性および外因性アクネ、酒さ性座瘡、ならびにその他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰な放出に基づく疾患、すなわち例えば関節炎の症状範囲からの疾患（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎およびその他の関節炎症状）、免疫系の疾患（エイズ、多発硬化症）、ショック症状（敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病、潰瘍性大腸炎）；上部気道（咽腔、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）の領域におけるアレルギー性および／または慢性、免疫学的誤反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎ならびに鼻ポリープ；またＰＤＥ抑制剤で治療できる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用に基づいて治療できる疾患、例えば勃起機能障害または腎臓および腎臓結石に関連する尿管の疝痛である。
本発明の別の対象は、上記の疾患のいずれかに罹病している人間を含む哺乳類動物の治療の方法である。この方法は、罹病している哺乳類動物に、治療的に有効で薬理学的に許容できる量の１種またはそれ以上の本発明による化合物を投与することを特徴とする。
本発明の別の対象は、上記の疾患の治療および／または予防に使用するための本発明による化合物である。
同様に、本発明は、上記の疾患の治療および／または予防に使用される薬剤の製造のための本発明による化合物の使用である。
さらに、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含む上記の疾患の治療および／または予防のための薬剤も本発明の対象である。
薬剤は、自体公知で、当業者には慣用の方法で製造される。薬剤として、本発明による化合物（＝有効成分）は、それ自体、または有利には好適な製薬助剤と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、プラスター、乳剤、懸濁剤、ゲル剤または液剤の形で使用され、その際、有効成分含有量は、有利には０．１〜９５％である。
どの助剤が所望の薬剤配合に適するかは、当業者にはその専門知識からよく知られている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の有効成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用してもよい。
気道疾患の治療の際に、本発明による化合物は、有利には吸入として適用される。このために、これは直接粉末として（有利には微細粉末の形で）またはこれを含む液剤または懸濁剤の噴霧により投与される。調剤および剤形に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の説明に記載されている。
皮膚疾患の治療のためには、本発明による化合物の適用方法は、殊には外用に好適な薬剤の形で行われる。薬剤の製造のために、本発明による化合物（＝有効成分）は、有利には好適な薬剤的助剤と混合させ、かつ好適な薬剤配合に加工される。好適な薬剤配合剤としては、例えば散薬、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、油剤、軟膏、油性軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または液剤が挙げられる。
本発明による薬剤は、公知の方法で製造される。有効成分の投与は、ＰＤＥ抑制物質において通例の範囲内で行われる。皮膚疾患の治療のための外用適用形態（例えば軟膏）は、有効成分の濃度０．１〜９９％を含む。吸入適用方法のための投与には、吸入一回当たりに通常０．０１〜１ｍｇである。組織治療において通例の投与量は、経口または静脈内投与において、適用一回当たりに０．１〜２００ｍｇである。
生物学的試験
細胞レベルでのＰＤＥ−ＩＶ抑制の試験には、炎症を起こした細胞の活性化が特に重要である。例えば、好中性顆粒細胞のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシルフェニルアラニン）誘発スーパーオキシド生成が挙げられ、これはルミノール増感化学発光として測定できる〔マックフェイルら（Mc Phail LC, Sturm SL, Leone PAおよびSozzani S,好中性レスピラトリーバーストの機構、“Immunology Series”1992, 57, 47-76, ed. Goffey RG（Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong）〕。
化学発光ならびにシトキン分泌および炎症細胞における分泌炎症増進媒体、殊には好中性および好酸性顆粒細胞、Ｔ−リンパ細胞、単核細胞おびマクロファージを抑制する物質は、ＰＤＥ  ＩＶを抑制するものである。このホスホジエステラーゼ族のイソ酵素は、殊に顆粒細胞内に現れる。この抑制は、細胞内環状ＡＭＰ濃度の上昇およびこれによる細胞活性化の抑制を生じる。従って、本発明による物質によるＰＤＥ  ＩＶ抑制は、炎症過程の抑圧のための中心的な指標である〔ギーンビッチ（Giembycz MA，イソ酵素選択性ホスホジエステラーゼ抑制剤は、気管支喘息の治療において気管支拡張性重複性を与えることができるか、Biochem. Pharmacol 1992, 43, 2041-2051）；トーフィーら（Torphy TJ et al, ホスホジエステラーゼ抑制剤：喘息治療のための新しい機会、Thorax 1991, 46, 512-523）；シュットら（Schudt C et al., ザルダヴェリン、環状ＡＭＰ  ＰＤＥ  ＩＩＩ．ＩＶ抑制剤、“New Drugs for Asthema Therapy”, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 1991）；シュットら（Schudt C et al., ヒト好中性機能およびｃＡＭＰおよびＣａのレベルに対する選択的ホスホジエステラーゼ抑制剤の影響、Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690）；ニールソンら（Nielson CP et al., 多核性白血球レスピラトリーバーストに対する選択的ホスホジエステラーゼ抑制剤の影響、J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808）；シャーデら（Schade et al., 特定形IIIおよびIVホスホジエステラーゼ抑制剤ザルダヴェリンは、マクロファージによる潰瘍壊死因子の形成を抑制する、European Journal of Pharmacology, 1993, 230, 9-14）。
１．ＰＤＥ  ＩＶ−活性の抑制
方法
活性試験は、マイクロタイタープレートに適合させたバウエル（Bauer）およびシュヴァーベ（Schwabe）の方法により行った（Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmocol. 1980, 311, 193-198）。これによると、第一段階でＰＤＥ反応が行われる。第二段階において、生成した５’−ヌクレオチオドをクロタルス・アトロックス（Crotalus Atrox）のヘビ毒の５’−ヌクレオチダーゼにより非負荷ヌクレオシドに分割する。第三段階で、ヌクレオシドをイオン交換体上で残存負荷基体から分離する。カラムは、３０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌを用いて、さらに計数のためにシンチレーション液２ｍｌを加えて小瓶内に直接溶出させる。
本発明による化合物に測定された抑制値は、下記の表Ａに記載してあり、この中で、化合物の番号は、実施例の番号に相当する。
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