(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(II)：
【化１】
0004060523.tif 000008
(式中、カルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は、一重結合または二重結合を示す)
で表されるカルボスチリル誘導体を相間移動触媒の存在下、一般式(III)：
【化２】
0004060523.tif 000009
(式中、Ｘはハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基を示す)
で表されるテトラゾール誘導体と反応させることを特徴とする、一般式(I)：
【化３】
0004060523.tif 000010
(式中、Ａ，Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は前記に同じ)
で表されるカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項２】
反応温度が、室温〜２００℃であり、溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項３】
反応温度が、５０℃〜１５０℃である請求項２に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項４】
使用される溶媒が、芳香族炭化水素類と水との混合溶媒または水単独であり、塩基性化合物が無機塩基である請求項２に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項５】
芳香族炭化水素類がベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン又はキシレンであり、無機塩基が炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸リチウムである請求項４に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項６】
一般式(III)で表されるテトラゾール誘導体のＸが、ハロゲン原子である請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項７】
一般式(III)で表されるテトラゾール誘導体のＸがハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基であり、その基が、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基である請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項８】
一般式(III)で表されるテトラゾール誘導体のＸが、塩素原子である請求項６に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項９】
相間移動触媒が、炭素数１−１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、フェニル低級アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩類、炭素数１−１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したホスホニウム塩類、又は炭素数１−１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩類であり、これら塩類の塩形成イオンが、水酸イオン、硫酸水素イオン又はハロゲンイオンである請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１０】
相間移動触媒が、炭素数１−１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、フェニル低級アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩類であり、これら塩類の塩形成イオンが、ハロゲンイオンである請求項９に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１１】
相間移動触媒が、炭素数１−１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換した４級アンモニウム塩類である請求項１０に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１２】
塩類の塩形成イオンが、塩素イオンである請求項１０に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１３】
相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムクロリドである請求項１０に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１４】
相間移動触媒の使用量が、化合物(II)１モルに対して０．１モル〜１モル量である請求項１３に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１５】
相間移動触媒の使用量が、化合物(II)１モルに対して０．１モル〜０．５モル量である請求項１４に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１６】
６−［４−(１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルを製造するための請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１７】
化合物(III)の使用量が化合物(II)１モルに対して１モル〜１．５モル量である請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１８】
酸化による着色を防止するための着色防止剤の存在下に反応させる請求項１に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項１９】
着色防止剤が亜硫酸ナトリウムである請求項１８に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項２０】
塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀又はこれらの混合物から選ばれる無機塩基である請求項４に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項２１】
使用される溶媒が、芳香族炭化水素類と水との混合溶媒である請求項４に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【請求項２２】
使用される溶媒が、水単独である請求項４に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はカルボスチリル誘導体の新規な製造法、さらに詳しくは一般式(I)：
【化４】
0004060523.tif 000002
(式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は一重結合または二重結合を示す)
で表されるカルボスチリル誘導体の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の目的化合物である上記一般式(I)で表される化合物は、抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、さらにホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用であることが知られている(特開昭５６−４９３７８を参照)。
一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体は、従来、無機塩基または有機塩基の存在下、一般式(II)：
【化５】
0004060523.tif 000003
(式中、カルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は前記に同じ)
のカルボスチリル誘導体と一般式(III')：
【化６】
0004060523.tif 000004
(式中、Ｘ’はハロゲン原子を示し、ＡおよびＲは前記に同じ)
のテトラゾール誘導体を反応させることにより製造されている。(特開昭５６−４９３７８公報およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１(４)１１５１−１１５７(１９８３)を参照)
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記公知の方法では、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応するだけでなく、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の１位にも同時に一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応した化合物が得られ、一般式(I)の化合物が５０−７４％程度の収率で得られるにすぎない。またこれが不純物として混合し、除去されにくいため、高純度の一般式(I)の化合物を得るためには、煩雑な精製工程を必要としていた。
本発明の一つの目的は安価に、しかも簡便な操作で、一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体を製造し得る方法を提供することである。本発明の他の目的は、一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体を煩雑な精製工程を必要とせず、高収率、高純度にて製造する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、上記一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体の工業的に有利な製造法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような現状に鑑み、上記目的を達成すべく種々の研究を重ねてきた。その研究過程において、触媒として、相間移動触媒を用いた時、驚くべきことに、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応した一般式(I)の化合物が得られ、一般式(I)のカルボスチリル誘導体の１位と一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応した化合物はほとんど得られず、位置選択的に反応が進行し、本発明の目的が達成されることを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、一般式(II)：
【化７】
0004060523.tif 000005
（式中、カルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は、一重結合または二重結合を示す）
で表されるカルボスチリル誘導体を、相間移動触媒の存在下に、一般式(III)：
【化８】
0004060523.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基を示す）
で表されるテトラゾール誘導体と反応させることにより、目的とする一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体が高収率、高純度で得られる。
【０００６】
本明細書において、前記一般式(I)および(III)におけるＡで示される低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、２−エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基などの炭素数１−６の直鎖または分子鎖状のアルキレン基を例示できる。それら低級アルキレン基のうち、テトラメチレン基が特に好ましい。
また一般式(I)および(III)におけるＲで示されるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などの炭素数３−８のシクロアルキル基を例示できる。それらのうち、シクロヘキシル基が特に好ましい。
【０００７】
一般式(III)におけるＸで示されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子を例示でき、塩素原子が特に好ましい。
一般式(III)の化合物において、Ｘで示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、具体的には低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはアラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、アリールスルホニルオキシ基としては、具体的にはフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示できる。Ｘで示される基のうち、ハロゲン原子が特に好ましい。
また一般式(I)および(II)におけるカルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は、一重結合が特に好ましい。
【０００８】
つぎに、本発明の製法について反応式を用いてさらに詳しく説明する。
反応式−１
【化９】
0004060523.tif 000007
(式中、Ｘ，Ａ，Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位および４位間の結合は、前記に同じ)
【０００９】
反応式−１において、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物の反応は、適当な溶媒中、相間移動触媒、さらに塩基性化合物の存在下に反応させることにより行なわれる。ここで、使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いられ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、エチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類と水との混合溶媒または水単独が特に好ましい。
【００１０】
塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン−５(ＤＢＮ)、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン−７(ＤＢＵ)、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)等の有機塩基が挙げられる。これらのうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基が特に好ましい。
【００１１】
相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の炭素数１−１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル低級アルキル基およびフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩類、テトラブチルホスホニウムクロリド等の炭素数１−１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したホスホニウム塩類、１−ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１−１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩類を例示できる。これらのうち、テトラブチルアンモニウムクロリド等の炭素数１−１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換した４級アンモニウム塩が特に好ましい。これら塩類の塩形成イオンとしては、水酸イオン、硫酸水素イオン、ハロゲンイオンが好ましく、その中で塩素イオンが特に好ましい。該反応には、酸化による着色防止のため亜硫酸ナトリウム等を反応系内に添加してもよい。
【００１２】
該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは、５０〜１５０℃にて行なわれる。反応時間は、通常１〜１０時間程度である。化合物(III)の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１モル〜１．５モル量使用するのがよい。塩基性化合物の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常１モル〜５モル量使用するのがよい。相間移動触媒の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常０．１モル〜１モル量、好ましくは、０．１モル〜０．５モル量使用するのがよい。
【００１３】
上記の反応で得られる一般式(I)の化合物は、通常の分離手段により容易に単離することができる。該分離手段としては、例えば、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクラマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００１４】
【実施例】
つぎに実施例を挙げて本発明方法をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
３００ｍｌ容３径フラスコに、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０．００ｇ、１−シクロヘキシル−５−(４−クロロブチル)−１，２，３，４−テトラゾール１６．３６ｇ、炭酸カリウム１０．１６ｇ、テトラブチルアンモニウムクロリド３．００ｇ、亜硫酸ナトリウム０．０５ｇ、トルエン３０ｍｌおよび水５０ｍｌを入れ、８時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却したのち、析出結晶をろ取し、水５０ｍｌで洗浄する。更に、この粗結晶を５℃に冷却した９０％メタノール７０ｍｌに加え、５℃で１０分間撹拌洗浄する。この結晶をろ取し、ヌッチェ上で５℃に冷却した９０％メタノール２０ｍｌで再び洗浄する。この結晶を乾燥し、無色針状晶の６−［４−(１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル２１．４６ｇ（９５％）を得る。
純度：９９．８０％、ｍ．ｐ．：１５８−１５９℃
【００１５】
なお、純度は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)にて測定する。
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＳＩＬ  Ａ−００２(ＹＭＣ社製)
移動相：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／メタノール＝２０／１０／１
検出器：ＵＶ、２５４ｎｍ
流速：０．９０ｍｌ／分
保持時間：４．７分
【００１６】
実施例２
２００ｍｌコルベン中に、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１２．００ｇ、１−シクロヘキシル−５−(４−クロロブチル)−１，２，３，４−テトラゾール１９．６０ｇ、５０％テトラブチルアンモニウムクロリド水溶液８．２０ｇ、炭酸カリウム１２．２０ｇ、亜硫酸ナトリウム０．６０ｇ、および水６０ｍｌを仕込み、還流下に８時間加熱撹拌する。反応後室温に冷却し、析出した粗結晶を一旦濾取する。この結晶をメタノール（３６ｍｌ）、次いで水（６０ｍｌ）で洗浄した後、再度２００ｍｌコルベン中に仕込みメタノール（８４ｍｌ）と共に２時間加熱環流する。得られた混合液を１０℃まで冷却し、結晶を分別濾取する。これをメタノール（２４ｍｌ）、次いで水（２４ｍｌ）で洗浄した後、８０℃で乾燥することにより、無色針状晶の６−［４−(１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル２３．８４ｇ（８７．７％）を得る。
純度：９９．８９％、ｍ．ｐ．：１５８−１５９℃
【００１７】
純度測定に用いたは高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)の条件は実施例１に同じ。
【００１８】
【発明の効果】
本発明方法によれば、一般式(ＩＩ)のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式(ＩＩＩ)のテトラゾール誘導体が選択的に反応し、目的とする一般式(Ｉ)のカルボスチリル誘導体を工業的規模にて、安価に、しかも簡便な操作で、高収率、高純度にて製造することができる。