(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオアベイラビリティの向上した経口、直腸又は皮膚［経皮（パーキュテーネアス又はトランスダーマル）］経路による投与用レイン又はジアセレインを主薬とする医薬組成物であって、レイン若しくはジアセレイン又はそれらの薬学的に許容される塩類若しくはエステル類の一つと、ラウリル硫酸ナトリウムとを、重量比３：１〜３０：１で共超微粉砕して含んでなることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
前記レイン又はジアセレインのラウリル硫酸ナトリウムに対する重量比が、６：１〜１５：１であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
レイン又はジアセレイン及びラウリル硫酸ナトリウムの平均サイズが、２０μｍ未満であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１回量当たり２０ｍｇ〜５０ｍｇのレイン又はジアセレインを含有することを特徴とする、経口又は直腸経路で投与できる、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性成分の超微粉砕により、レイン又はジアセレインを主薬とするバイオアベイラビリティの向上した医薬組成物を製造する方法であって、レイン若しくはジアセレイン又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステルの一つと、ラウリル硫酸ナトリウムとの共超微粉砕を、重量比３：１〜３０：１で実施することを特徴とする、製造方法。
【請求項６】
前記共超微粉砕を、ガスジェット超微粉砕機により実施することを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
炎症性疾病及び特に骨関節症の治療用薬剤の製造のための、レイン又はジアセレイン及びラウリル硫酸ナトリウムの共超微粉砕物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒト及び家畜の治療に使用できる新規で安定な医薬組成物に関し、より詳細にはレイン及びジアセチルレイン（ジアセレイン）に適応し、活性成分のバイオアベイラビリティを実質的に向上した、新規なガレヌス製剤に関する。
レイン、即ち、９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸、及び、そのジアセチル化誘導体であるジアセレイン、即ち、４，５−ビス（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸は、非常に数多くの科学刊行物だけでなく特許ＦＲ−Ａ−２，５０８，７９８号にも記載されている。ジアセレインは、抗関節炎活性を有する薬剤として周知であり、特に骨関節症の治療に使用されている。しかしながら、レイン及びジアセレインは、水及びアルコールに実質的に不溶であるという欠点がある。さらに、ジアセレインは、経口経路で投与されてもよいが、消化管で完全には吸収されず、この不完全な吸収により、望ましくない副作用、例えば緩下作用を生じることがある。さらに、レインを投与すると、ジアセレインよりもさらに多くの問題が生じると考えられている。
これらの困難を克服するために、医薬組成物同様種々の誘導体、医薬組成物及び特定のガレヌス製剤が、文献で提案された。例えば、特許ＥＰ−Ａ−２４３，９６８は、非経口投与用組成物の製造に使用できるジアセレインの水溶性カリウム塩を記載している。
さらに、物質の可溶化及び／又は湿潤性は、一般的に活性成分のバイオアベイラビリティを促進する効果を有する界面活性剤による処理によって向上できることが知られている。また、ある種の水溶性ポリマーの存在下で不溶性活性成分を粉砕すると生成物の溶解性及びバイオアベイラビリティが向上することも知られている（山本等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７６）６５，第１４８４〜１４８８頁）。
治療で使用される物質の粉砕は、通常用いられている型のボールミルやハンマーミルで実施できる。粉砕は、超微粉砕する物質を加熱しないという利点を有するガスジェット超微粉砕機での超微粉砕によっても実施できる。超微粉砕法は、従来公知の結晶形態のものの２倍であるバイオアベイラビリティを有し且つ経口投与できるプロゲステロンを主薬とする医薬組成物の開発に使用されている。
特許ＥＰ−Ａ−３３０，５３２は、ラウリル硫酸ナトリウムの存在下でのフェノフィブレートの共超微粉砕を記載している。一方、Ｍ．Ｏｔｓｕｄａ等（Ｊ．Ｐ．Ｓ．８４（１９９５），第１４３４〜１４３７頁）は、界面活性剤の存在下でのフェニトインの超微粉砕を検討し、フェニトインの溶解性は、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸のスクロースエステル等の界面活性剤との共超微粉砕の場合には向上しないのに対して、デオキシコール酸ナトリウムとの共粉砕の場合には、粉末混合物と比較して、３０倍となることを示した。
さらに、たとえ界面活性剤や糖の存在下での物質の超微粉砕又は粉砕によりその溶解性が増加できるとしても、これらのパラメータは必ずしも十分ではない。例えば、超微粉砕したプロゲステロンのバイオアベイラビリティは、十分ではなく、例えば、カルナウバワックスに分散することにより向上させなければならない。このような方法は、国際特許出願ＷＯ−８９，０２７４２に記載されている。
このように、超微粉砕又は粉砕により処理した物質の性質、特にその溶解性及びそのバイオアベイラビリティは予測できず、相反する結果が得られることがあると思われる。さらに、同一のガレヌス製剤処方で、ある物質では良好な結果を示し、別の物質では反対の結果を示すことがある。
本発明の要旨は、経口、直腸又は皮膚［経皮（パーキュテーネアス又はトランスダーマル）］経路による投与用ジアセレインを主薬とする、向上したバイオアベイラビリティを有する新規で安定な医薬組成物、より詳細には、炎症性疾病の治療用の前記医薬組成物にある。
本発明の医薬組成物は、レイン若しくはジアセレイン又はそれらの薬学的に許容される塩類若しくはエステル類の一つと、ラウリル硫酸ナトリウムとを、重量比３：１〜３０：１で共超微粉砕して含んでなることを特徴としている。
本発明に使用できる医薬剤形は、上皮を通過することを含むいずれの投与経路、より詳細には、経口、直腸又は皮膚［経皮（パーキュテーネアス又はトランスダーマル）］形態、にも適当である。
レインの薬学的に許容される塩又はエステルは、レイン酸ナトリウム又はカリウムエステルから選択できる。ジアセレイン自体は、特定の場合、即ち、レイン（ジアセテート）と酸の塩として考えることができる。以下の記載において、用語「レイン」とは、酸自体、即ちレイン及びジアセレイン、並びにその塩類又はエステル類の両方を意味する。
本発明の好ましい実施態様によれば、レインのラウリル硫酸ナトリウムに対する重量比が、６：１〜１５：１である。
また、本発明の要旨は、レインとラウリル硫酸ナトリウムとを、重量比３：１〜３０：１、好ましくは６：１〜１５：１、で共超微粉砕することにある、経口、直腸又は皮膚［経皮（パーキュテーネアス又はトランスダーマル）］経路により投与でき且つ向上したバイオアベイラビリティを有する、レインを主薬とする医薬組成物の製造方法にある。
上記超微粉砕は、好ましくはガスジェット超微粉砕機、より詳細には空気ジェット又は窒素ジェット超微粉砕機により実施して、平均粒度が５０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満で、均一な粒度分布を有する粉末を得る。
上記した共超微粉砕した粉末の混合物は、通常の賦形剤をさらに含有するカプセル、硬質ゼラチンカプセル、クリーム、軟膏剤、座薬又は錠剤からなる医薬剤形に製剤する。経口経路により投与できる剤形の場合、例えば、ラクトース、セルロース及び糖類等の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸等の滑沢剤、スターチグリコレート及びカルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、シリカ等の固化防止剤、ポリビドン等の結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアクリルラッカー等の皮膜形成化合物、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール等の可塑剤、アスパルテーム及びサッカリン酸ナトリウム等の甘味料、タルク及び二酸化チタン等の遮光剤、酸化鉄等の着色剤、調味料、メチルパラ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を使用できる。皮膚剤又は経皮剤の場合には、脂肪及び水性相（石油ゼリー及び水）を有する賦形剤、ソルビタンエステル類やグリセロールモノステアレート等の界面活性剤及び乳化剤、ケトステアリルアルコール等の増粘剤、カルボマー及びソジウムカルボキシメチルセルロース等のゲル化剤、並びにパラ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を使用できる。特定のトランスダーマル剤の場合には、トリアセチン等の可塑剤及びメタクリレート等のポリマーを使用できる。直腸経路により投与できる剤形は、グリセリド、ポリオキシエチレングリコール及びｓｕｐｐｏｃｉｒｅｓ（登録商標）等の親油性及び親水性賦形剤を含んでなることができる。組成物における賦形剤の総量は、一般的に使用する医薬剤形により異なり、組成物の総重量の約５０〜９９％でよい。
従来の医薬剤形に対して本発明の組成物によるレインのバイオアベイラビリティが向上するので、薬剤中の活性成分の含量を減少できる。即ち、経口投与用硬質ゼラチンカプセルの製剤形態の場合、又は直腸経路による投与用製剤形態の場合、本発明による組成物は、一般的に１回量当たり活性成分２０ｍｇ〜５０ｍｇを含有する。
最後に、本発明の要旨は、炎症性疾病及び特に骨関節症の治療用薬剤の製造のための、レイン及びラウリル硫酸ナトリウムの共超微粉砕物の使用にある。
本発明の組成物を用いて実施した試験において、ラウリル硫酸ナトリウムとレインとを共超微粉砕しても、ジアセレイン、即ち、塩基に感応性のある生成物であるエステル体を用いた場合であっても、レインの分解が生じないのに対して、デオキシコール酸ナトリウム等の別の界面活性剤との超微粉砕の試験では、界面活性剤濃度が高いほど活性成分の分解が大きくなることが判明した。
さらに、数種の界面活性剤についての溶解速度（界面活性剤／活性成分重量比＝１：４；乳棒での粉砕；粉砕時間４分）を測定したところ、下表（Ｔは、活性成分を１００％溶解するのに必要な時間（単位：分））に示す結果が得られた。
0004166834.tif 000002
これらの結果、特にラウリル硫酸ナトリウムによる溶解速度の向上は、フェニトンとともに共超微粉砕した同じ界面活性剤について、Ｏｔｓｕｄａ等（上記した）により記載された事項を考慮すると予測されないものである。
一方で本発明による組成物を用い、他方で非超微粉砕活性成分を超微粉砕界面活性剤又は非超微粉砕界面活性剤とを組み合わせて含有する組成物を用いて、生体外溶解速度の比較試験を行った。結果を、以下に示す：
0004166834.tif 000003
本発明による組成物では、活性成分の溶解速度が著しく向上することが明らかである。
ランダム化表を用いて、二重盲検法に準じて、健康なボランティア１０人について、商品化形態の投与量５０ｍｇのジアセレインを含有する硬質ゼラチンカプセルと、本発明による投与量５０ｍｇのジアセレインと５．６ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを共超微粉砕して含有している硬質ゼラチンカプセルとの間の生物学的同等性の検討を行った。
得られた結果から、ジアセレインを界面活性剤と共超微粉砕したときの共超微粉砕に関連する吸収は、原生成物と比較して３０％のオーダーで向上することが分かった。
これらの結果は、健康なボランティア２２人についての第二二重盲検による生物学的同等性の検討により確認され、Ｃｍａｘ（血漿濃度）値、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘに到達するのに必要な時間）値及びＡＵＣ（曲線下面積）値により表される薬物動態特性に関して、ジアセレイン５０ｍｇの原製剤がジアセレイン３５ｍｇとラウリル硫酸ナトリウム３．９ｍｇとを共超微粉砕して含有している本発明の製剤に匹敵することが分かった。
さらに、実施した試験から、本発明による組成物は、優れた経時的安定性を有していることが分かった。
以下、製剤例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１
ジアセレイン１０ｋｇと固体状ラウリル硫酸ナトリウム１ｋｇとを、順次キューブミキサーに導入し、均一粉末が得られるまで混合する。
このようにして得られた粉末混合物を、ガスジェットミルで共超微粉砕する。このようにして、レーザー粒度グレーディングにより求められる粒度分布が、平均サイズが１０μｍ未満である粒子を含有する、単一モードガウス形である粉末が得られる。
この混合物に以下に示す賦形剤を添加して、硬質ゼラチンカプセル１号当たりの組成が以下の通りであるものを得る：
ジアセレイン                                １７．５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                        １．７５ｍｇ
セルロース                                ２６７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ４．５ｍｇ
実施例２
実施例１の操作を実施し、ジアセレイン１０ｋｇとラウリル硫酸ナトリウム０．７５ｋｇとを、順次適当なキューブミキサーに導入する。
得られた混合物を、実施例１と同様にしてガスジェットミルで共超微粉砕して、レーザー粒度グレーディングにより求められる粒度分布が、平均サイズが１０μｍ未満である粒子を含有する、単一モードガウス形である粉末が得られる。
この混合物に以下に示す賦形剤を添加して、硬質ゼラチンカプセル１号当たりの組成が以下の通りであるものを得る：
ジアセレイン                                  ４０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                          ３ｍｇ
ラクトース                                  ２３０ｍｇ
澱粉                                          ２０ｍｇ
タルク                                          ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １０ｍｇ