(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）
0004070463.tif 000008
である１９−ノルステロイド誘導体に、希土類化合物触媒の非存在下、一般式ＲＯＨ（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるアルコールとヨウ素を反応させることを特徴とするステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）
0004070463.tif 000009
（式中、Ｒは前記と同じ）
である３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−６−オン−ステロイド誘導体の製造法。
【請求項２】
酸素存在下に反応を行うものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
ＲＯＨで表されるアルコールが、炭素数１〜６の低級アルコール、炭素数３〜６のシクロアルカノール、炭素数２〜４のアルケノール又は炭素数７〜１０のアラルキルアルコールである請求項１又は２記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬や診断薬として有用な３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−６−オン−ステロイド誘導体の選択的な製造法に関する。
背景技術
従来、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）
0004070463.tif 000002
である１９−ノルステロイド誘導体（以下、１９−ノルステロイドと称す）からステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）
0004070463.tif 000003
（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す）
である３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−６−オン−ステロイド誘導体（以下、３−アルコキシトリエン型ステロイドと称す）を製造する方法としては、１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンをメタノール中、希土類化合物触媒である硝酸第二セリウムアンモニウムとヨウ素との反応で６−オキソエストロン  メチルエーテル（副生成物）とエストロン  メチルエーテル（主生成物）との混合物を得る方法［ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ），５９，６２１（１９９４）．］が報告されている。しかしこの方法は、廃棄物処理上問題となる希土類化合物触媒を用いる反応であり、かつ６−オン体の収率は２３〜２７％と低く、目的物を単離精製するために高価なシリカゲルカラムクロマトグラフィーが必要であり工業的製法としては効率的ではなかった。
以上のように、従来の技術は、１９−ノルステロイドから３−アルコキシトリエン−６−オン型ステロイドを工業的に製造する方法としては好ましいものではなかった。
従って、本発明の目的は、廃棄物処理上問題となる試薬や特殊な装置を用いず、安全性、経済性に優れ、簡便かつ効率的に１９−ノルステロイドから３−アルコキシトリエン−６−オン型ステロイドを合成する工業的製造法を提供するものである。
発明の開示
本発明者らは鋭意検討した結果、１９−ノルステロイドに希土類化合物触媒の存在下にアルコールとヨウ素を反応させると前記のように６−デスオキソ体が主生成物となるのに対し、全く意外にも酸化剤である希土類化合物の非存在下にこの反応を行えば、６−オキソ体が選択的に得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）
0004070463.tif 000004
である１９−ノルステロイド誘導体に、希土類化合物触媒の非存在下、一般式ＲＯＨ（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるアルコールとヨウ素を反応させることを特徴とするステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）
0004070463.tif 000005
（式中、Ｒは前記と同じ）
である３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−６−オン−ステロイド誘導体の製造法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造法を反応工程式で示せば次の通りである。
0004070463.tif 000006
（式中、Ｒは前記と同じ。）
本発明において、原料である１９−ノルステロイドとしては、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が上記式（１）である３−オキソ−４−エン−１９−ノルステロイドであれば天然由来のもの、半合成品あるいは合成品のいずれであってもよい。また、これら１９−ノルステロイドのステロイド骨格（下記構造式（３）に示す）を構成する環上の各位置には、本発明の反応に影響を及ぼさない置換基或いは置換位置であればいずれの位置にいくつ置換基を有していてもよい。本発明の反応に影響を及ぼさない置換基の置換位置としては、１１−位、１２−位、１５−位、１６−位、１７−位等が挙げられる。
0004070463.tif 000007
本発明の反応に影響を及ぼさない置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される）、水酸基、総炭素数２〜７のアシルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい総炭素数１〜７のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキリデン基等が挙げられる。
炭素数２〜７のアシルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が例示される。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、４−イソプロピルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が例示される。また、これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ等）、総炭素数１〜５のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル等）、１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基（フェノキシ、ナフチルオキシ等）が例示される。１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等）、炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、総炭素数２〜６のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）、総炭素数１〜４のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、総炭素数２〜６のアルコキシアルキル基（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、エトキシブチル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノアルキル基（ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル等）等が例示される。
総炭素数１〜７のアシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘプタノイル等が例示される。また、これらのアシル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。
炭素数７〜１１のアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が例示される。また、これらのアラルキル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。
炭素数２〜４のアルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等が例示される。炭素数２〜４のアルキニル基の具体例としては、エチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基等が例示される。
炭素数１〜４のアルキリデン基の具体例としては、メチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基等が例示される。また、これらのアルキリデン基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものの他、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）が挙げられる。
ＲＯＨで示されるアルコール類としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルコール、炭素数３〜６のシクロアルカノール、アリルアルコール又はベンジルアルコール等が用いられる。炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等が、炭素数３〜６のシクロアルカノールとしては、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等が例示される。これらのうち反応に用いられるアルコール類としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール又はベンジルアルコールが好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールがさらに好ましい。
本発明方法は、適当な溶媒中、１９−ノルステロイド（１）にヨウ素とアルコール（ＲＯＨ）を、希土類化合物触媒を存在させることなしに反応させることにより行なわれる。
本発明で用いられる適当な溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。また、本発明の反応は、ＲＯＨで表されるアルコールを溶媒として用いて行うこともできる。
本発明の反応は、反応系中に存在する溶存酸素のみでも進行するが、工業的スケールにおいて反応を促進させ、かつ目的物の選択性又は収率を向上させるために、反応系中に酸素を供給してもよい。より具体的には、反応系中に空気、又は酸素ガス等を通気してやればよい。通気する空気としては、塩化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、濃硫酸等の乾燥剤を通して乾燥させた乾燥空気がより好ましい。酸素ガス又は空気の供給速度、供給時間は、１９−ノルステロイド（１）の仕込量、溶媒の種類、溶媒量、反応温度等に依存し一定ではないが、供給速度は、好ましくは１〜１００００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌ、より好ましくは１０〜８０００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌ、さらに好ましくは１０〜５０００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌ、特に好ましくは１０〜３０００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌであり、供給時間は供給速度に依存し一定ではないが、好ましくは０．１〜８時間、より好ましくは０．５〜４時間、さらに好ましくは０．５〜２時間である。
ヨウ素は、１９−ノルステロイド（１）に対し、好ましくは１〜８モル当量、より好ましくは１〜６モル当量、さらに好ましくは２〜５モル当量使用するのがよい。また、ＲＯＨで表されるアルコールは、１９−ノルステロイド（１）に対し、好ましくは５〜１００００モル当量、より好ましくは５０〜１０００モル当量使用するのがよい。反応温度は、好ましくは−３０〜１５０℃、より好ましくは−３０〜１２０℃、さらに好ましくは−２０℃〜溶媒の還流する温度である。反応時間は、好ましくは０．１〜２４時間、より好ましくは０．５〜１２時間、さらに好ましくは１〜６時間で反応は有利に進行する。用いるアルコール（ＲＯＨ）によっても異なるが、最初−２０〜３０℃で酸素又は空気を供給しつつ反応させた後、５０〜９０℃でさらに反応させるのが特に好ましい。
本発明により得られた３−アルコキシトリエン型ステロイド（２）は通常公知の分離精製手段、具体的には再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により単離精製することができる。
実施例
参考例、実施例及び比較例を挙げ本発明の製造方法を具体的に説明する。
参考例１  エチル  （Ｅ）−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン−２１−オエートの合成
ジエチルホスホノ酢酸エチル１７９ｇ（０．８ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液２８６ｇ（０．８４ｍｏｌ）と３−エトキシエストラ−３．５−ジエン−１７−オン６０．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を室温で順次加え、７５℃に加熱し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻し６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加え２０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物を５５．３ｇ（収率８１％）得た。
融点：１３０〜１３１℃
ＭＳ（ＥＩ）：３４２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２１−ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２１−ＯＣＨ２ＣＨ３），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２０−ＣＨ），５．８５（１Ｈ，ｓ，４−ＣＨ）ｐｐｍ．
実施例１  ６−オキソエストロン−３−メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  ２．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）とヨウ素  ７．６１ｇ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）とメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（５０ｍＬ／ｍｉｎ）、２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をアセトンから再結晶し、標記化合物２．１７ｇ（収率７３％）を得た。母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、さらに０．３５ｇの標記化合物を得た（合計収率８５％）。
融点：１４３〜１４５℃
ＭＳ（ＥＩ＋）：２９８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），３．８５（３Ｈ，ｓ，３−ＯＣＨ３），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，２−ＣＨ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１−ＣＨ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４−ＣＨ）ｐｐｍ．
実施例２  ６−オキソエストロン−３−エチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  １．３６ｇ（５ｍｍｏｌ）とヨウ素  ３．８１ｇ（１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３７．５ｍＬ）とエタノール（３７．５ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下、塩化カルシウム管を通して乾燥した空気を反応液中に吹き込みながら（５０ｍＬ／ｍｉｎ）、２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をエタノール−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、標記化合物１．１ｇ（収率７０％）を得た。
融点：１６１〜１６３℃
ＭＳ（ＥＩ＋）：３１２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３−ＯＣＨ２ＣＨ３），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３−ＯＣＨ２ＣＨ３），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２−ＣＨ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１−ＣＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４−ＣＨ）ｐｐｍ．
実施例３  ６−オキソエストロン  イソプロピルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン２．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）とヨウ素７．６１ｇ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）とイソプロパノール（７５ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（５０ｍＬ／ｍｉｎ）、２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をアセトンから再結晶し、標記化合物を１．３ｇ（収率４０％）得た。母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、さらに１．３ｇの標記化合物を得た（合計収率８０％）。
融点：１５９〜１６２℃
ＭＳ（ＥＩ＋）：３２６（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，４．６３（１Ｈ，ｍ，３−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，２−ＣＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１−ＣＨ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４−ＣＨ）ｐｐｍ．
実施例４  ６−オキソエストラジオール−３−メチルエーテルの合成
１９−ノルテストステロン  ２．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）とヨウ素  ７．６１ｇ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）とメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（５０ｍＬ／ｍｉｎ）、２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をメタノールから再結晶し、標記化合物を５９０ｍｇ（収率２０％）で得た。母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、さらに１．４１ｇの標記化合物を得た（合計収率６７％）。
融点：７７〜８４℃
ＭＳ（ＥＩ＋）：３００（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１７−ＣＨ），３．８４（３Ｈ，ｓ，３−ＯＣＨ３），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，２−ＣＨ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１−ＣＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４−ＣＨ）ｐｐｍ．
実施例５  ６−オキソエストロン  メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  ２７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とヨウ素  ５０８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（５０ｍＬ／ｍｉｎ）、２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標記化合物２３０ｍｇ（収率７７％）を得た。
実施例６  ６−オキソエストロン  メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  ２００ｍｇ（０．７３５ｍｍｏｌ）とヨウ素  ５６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標記化合物１７７ｍｇ（収率８１％）を得た。
実施例７  ６−オキソエストロン  メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  ２７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とヨウ素  １．２７ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、氷水冷却下２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標記化合物２２０ｍｇ（収率７４％）を得た。
実施例８  エチル  （Ｅ）−３−エトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−６−オン−２１−オエートの合成
参考例１で得たエチル  （Ｅ）−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン−２１−オエート２．００ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、氷水冷却化、ヨウ素３．２６ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を加え、塩化カルシウム管を通して乾燥した空気を反応液中に吹き込みながら（５０ｍＬ／ｍｉｎ）、１時間攪拌した。室温に戻しさらに１時間攪拌後、空気の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌後、減圧濃縮した。析出物を水洗後濾取、エタノールで加熱洗浄し、標記化合物を１．５４ｇ（収率６９％）得た。
融点：１３５〜１３６℃
ＭＳ（ＥＤ）：３８２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２０−ＯＣＨ２ＣＨ３），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３−ＯＣＨ２ＣＨ３），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３−ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２０−ＯＣＨ２ＣＨ３），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２０−ＣＨ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，２−ＣＨ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１−ＣＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４−ＣＨ）ｐｐｍ．
元素分析値：Ｃ２４Ｈ３０Ｏ４として
計算値（％）Ｃ  ７５．３６；Ｈ  ７．９１
実測値（％）Ｃ  ７５．４０；Ｈ  ７．９９
比較例１  希土類化合物触媒を用いた６−オキソエストロン  メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  ５．００ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とヨウ素  ７．０１ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）と硝酸第二セリウムアンモニウム  １５．１ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で分離精製し、２．２０ｇの標記化合物を得た（収率４０％）。また、副生成物としてエストロン  メチルエーテルを２．４５ｇ（収率４７％）を得た。
比較例２  ヨウ素の必要性
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１３６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）とメタノール（３．５ｍＬ）に溶解し、室温下、塩化カルシウム管を通して乾燥した空気を反応液中に吹き込みながら、１時間攪拌後、空気の吹き込みを中止し、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去し、原料を回収した。
産業上の利用分野
本発明方法によれば、特殊な触媒を使用することなく、一段階の反応で、選択的に１９−ノルステロイドから３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−６−オン−ステロイドが得られる。