(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド系抗炎症剤の水性調製物を含む局所眼科投与用の組成物であって、この組成物は、pH4.0〜6.8に処方され、非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量を溶解状態に、非ステロイド系抗炎症剤の残りの量を懸濁状態に保持しており、ここで該非ステロイド系抗炎症剤は、ジクロフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれたものであり、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、局所眼科投与用の組成物。
【請求項２】
組成物が0.001〜5.0重量％の非ステロイド系抗炎症剤を含有する請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項３】
組成物が非ステロイド系抗炎症剤の70〜99％を懸濁状態に、非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量を溶解状態に保持している、請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
【請求項４】
該ポリマーが懸濁液の0.1〜1.3重量％の量で存在する請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項５】
粘度が500〜100,000cpsである請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６】
粘度が30,000cps以下である請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項７】
粘度が5,000〜20,000cpsである請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が涙液と接触するとゲル化が増大する、請求の範囲第４項記載の組成物。
【請求項９】
経時的に前記非ステロイド系抗炎症剤の持続的放出を生じる、請求の範囲第１項〜第８項のいずれかの項記載の組成物。
【請求項１０】
非ステロイド系抗炎症剤の水性懸濁液を含む眼の局所治療用の組成物であって、該組成物はｐＨが4.0〜6.8であり、懸濁液の全重量に基づいて0.1〜6.5重量％の量の架橋したカルボキシル基含有ポリマーを含有し、該非ステロイド系抗炎症剤の10〜99％が懸濁状態で、該非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量が溶解状態で存在し、ここで該非ステロイド系抗炎症剤は、ジクロフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれたものである、眼の局所治療用の組成物。
【請求項１１】
非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクである請求の範囲第10項記載の組成物。
【請求項１２】
ジクロフェナクが該組成物の0.1〜1.0重量％の量で存在する請求の範囲第11項記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーが懸濁液の0.1〜1.3重量％のポリマー懸濁剤からなる請求の範囲第10項記載の組成物。
【請求項１４】
粘度が30,000cps以下である請求の範囲第10項記載の組成物。
【請求項１５】
粘度が5,000〜20,000cpsである請求の範囲第10項記載の組成物。
【請求項１６】
眼の炎症の治療のための局所眼科用組成物を製造する方法であって、該組成物は非ステロイド系抗炎症剤の水性懸濁液を含み、該方法は、4.0〜6.8のpH、および組成物に対して0.001〜5.0重量％の非ステロイド系抗炎症剤濃度に組成物を処方することを含み、これは非ステロイド系抗炎症剤の70〜99％を懸濁状態に、治療有効量の非ステロイド系抗炎症剤を溶解状態に保持するものであり、ここで、非ステロイド系抗炎症剤はジクロフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれたものであり、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、前記製造方法。
【請求項１７】
前記非ステロイド系抗炎症剤の濃度が組成物の0.005〜3.0重量％である、請求の範囲第16項記載の製造方法。
【請求項１８】
前記pHが5.0〜6.8であり、前記非ステロイド系抗炎症剤の濃度が組成物の0.001〜5.0重量％である、請求の範囲第16項記載の製造方法。
【請求項１９】
前記pHが5.0〜6.8であり、前記非ステロイド系抗炎症剤の濃度が組成物の0.005〜3.0重量％である請求の範囲第16項記載の製造方法。
【請求項２０】
眼の炎症の治療のための局所眼科用組成物を製造する方法であって、該組成物はジクロフェナクの水性懸濁液を含み、該方法は、5.0〜6.8のpH、および組成物に対して0.001〜5.0重量％のジクロフェナク濃度に組成物を処方することを含み、これはジクロフェナクの70〜99％を懸濁状態に、治療有効量のジクロフェナクを溶解状態に保持するものであり、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、前記製造方法。
【請求項２１】
眼の治療のための局所眼科用組成物を製造する方法であって、該組成物はジクロフェナクの水性懸濁液を含み、該方法は、5.0〜6.8のpH、および組成物に対して0.1〜１重量％のジクロフェナク濃度に組成物を処方することを含み、これはジクロフェナクの70〜99％を懸濁状態に、治療有効量のジクロフェナクを溶解状態に保持するものであり、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、前記製造方法。
【請求項２２】
局所眼科用組成物の製造において、非ステロイド系抗炎症剤の一部を懸濁状態に、治療有効量の非ステロイド系抗炎症剤を溶解状態に保持する非ステロイド系抗炎症剤の水性調製物を使用する方法であって、該組成物は、非ステロイド系抗炎症剤の70〜99％を懸濁状態に、治療有効量の非ステロイド系抗炎症剤を溶解状態に保持する4.0〜6.8のpH、および組成物に対して0.001〜5.0重量％の非ステロイド系抗炎症剤濃度に処方され、ここで、非ステロイド系抗炎症剤は、ジクロフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれたものであり、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、前記方法。
【請求項２３】
前記pHが5.0〜6.8であり、前記非ステロイド系抗炎症剤の濃度が組成物に対して0.005〜3.0重量％である、請求の範囲第22項記載の方法。
【請求項２４】
局所眼科用組成物の製造において、ジクロフェナクの一部を懸濁状態に、治療有効量のジクロフェナクを溶解状態に保持するジクロフェナクの水性調製物を使用する方法であって、該組成物は、4.0〜6.8のpH、および組成物に対して0.001〜5.0重量％のジクロフェナク濃度に処方され、そして該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、前記方法。
【請求項２５】
前記pHが5.0〜6.8であり、前記ジクロフェナクの濃度が組成物に対して0.005〜3.0重量％である、請求の範囲第24項記載の方法。
【請求項２６】
前記非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクであり、該ジクロフェナクが組成物の0.1〜１重量％の量で存在する、請求の範囲第22項または第23項記載の方法。
【請求項２７】
２種以上の非ステロイド系抗炎症剤の水性混合物を含む局所眼科投与用の組成物であって、ここで、この組成物はpH4.0〜6.8に処方され、該２種以上の非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量を溶解状態に、残りの量を懸濁状態に保持しており、ここで、２種以上の非ステロイド系抗炎症剤は、ジクロフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェンの２種以上を含み、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、前記組成物。
【請求項２８】
pHが5.0〜6.8である、請求の範囲第27項記載の組成物。
【請求項２９】
前記２種以上の非ステロイド系抗炎症剤が組成物に対して0.001〜5.0重量％の濃度で存在する、請求の範囲第27項または第28項記載の組成物。
【請求項３０】
前記２種以上の非ステロイド系抗炎症剤が組成物に対して0.005〜3.0重量％の濃度で存在する、請求の範囲第27項または第28項記載の組成物。
【請求項３１】
前記非ステロイド系抗炎症剤の70〜99％が懸濁状態にある、請求の範囲第27項〜第29項のいずれかの項記載の組成物。
【請求項３２】
粘度が500〜100,000cpsである請求の範囲第27項記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が涙液と接触するとゲル化が増大する、請求の範囲第27項記載の組成物。
【請求項３４】
経時的に前記非ステロイド系抗炎症剤の持続的放出を生じる、請求の範囲第27項〜第33項のいずれかの項記載の組成物。
【請求項３５】
局所眼科用製剤の調製において、請求の範囲第27項〜第34項のいずれかの項記載の組成物を使用する方法。
【請求項３６】
非ステロイド系抗炎症剤の水性懸濁液を含む眼の局所治療用の組成物であって、該組成物はｐＨが4.0〜6.8であり、該非ステロイド系抗炎症剤の10〜99％が懸濁状態で、該非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量が溶解状態で存在し、ここで該非ステロイド系抗炎症剤はジクロフェナク、スプロフェンまたはフルルビプロフェンであり、該組成物はさらにポリマー懸濁剤を含有し、このポリマーは水不溶性で、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーである、眼の局所治療用の組成物。
【請求項３７】
pHが5.0〜6.8である、請求の範囲第36項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、眼科用処方組成物、より詳しくは非ステロイド系抗炎症性薬剤、特にジクロフェナクナトリウムの眼科用処方組成物に関する。
関連技術の説明
シクロオキシゲナーゼは、多くの動物モデルにおいて眼内炎症の媒介物（メディエータ）であることが示されてきたプロスタグランジン類の生合成に必須の酵素である。かかる炎症の治療には、ステロイド系化合物が使用されてきたが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として知られる薬剤の群から選ばれた非ステロイド系抗炎症剤が、眼科用ステロイドと同じような眼組織での副作用の発生傾向を示さなかったために、ステロイドに代わって使用されるようになってきた。非ステロイド系薬剤はまた、多様な組織において痛みと炎症を軽減するために、広く処方されている。非ステロイド系薬剤は、眼内で局所用薬剤として使用すると、炎症応答を抑制し、手術外傷の副作用（手術減数分裂を防ぐ瞳孔上で）、白内障手術後の眼後部での液体の蓄積（手術後黄斑水腫）、ならびに前眼房の脈管漏れおよび炎症細胞を防止する。非ステロイド系抗炎症剤の眼内での局所投与はまた、アレルギー性結膜炎によるある種の痒みを軽減するようである。ジクロフェナクナトリウム、スプロフェン、およびフルルビプロフェンが、白内障摘出手術を受けた患者の手術後炎症の治療にこれまで用いられてきた非ステロイド系抗炎症剤である。
抗炎症剤は従来は中性ｐＨの溶液状で投与されてきた。抗炎症剤を懸濁液の形態で注射することも提案された。懸濁液は、その薬剤の可溶性があまり高くない場合に局所眼科投与用に使用されてきた。しかし、薬剤が許容されるｐＨで可溶性である場合には、懸濁液の粒子により引き起こされる刺激の可能性を避けるために溶液が通常は使用される。下記の特許に、ジクロフェナクを包含する非ステロイド系抗炎症剤を含有する眼科用溶液が例示されている。
Nagyの米国特許第4,960,799号は、眼炎症の局所治療用のオルト−（2,6−ジクロロフェニル）アミノフェニル酢酸ナトリウム（ジクロフェナクナトリウムの化学名）の貯蔵安定性のある水溶液に関する。Nagyが教えるこの溶液のｐＨは、約7.0〜7.8である。
Doulakasの米国特許第4,829,083号は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールまたはその同族物質を添加した液体またはゲル状眼科用薬剤における水銀含有保存剤の安定化に関する。
Doulakasの米国特許第4,829,088号は、ジクロフェナクナトリウムを含有する水溶液状の眼科用薬剤に関する。この水溶液剤は保存剤として２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールを含有する。
Cherng-Chyiらの米国特許第5,110,493号は、第４級アンモニウム保存剤および非イオン性界面活性剤を含有する眼科用非ステロイド系抗炎症性薬剤処方組成物に関する。
しかし、大部分の非ステロイド系抗炎症剤は、局所用溶液として使用すると、眼内で刺すような刺激を生ずる。この一過性の痛みと刺激で涙液が出てしまい、この涙液でその薬剤が眼から洗い流されてしまうので、その薬剤の生体内利用率が低減する。非ステロイド系抗炎症剤の慣用の溶液剤のｐＨは一般に7.0ないし約8.0である。このｐＨレベルは、この種の薬剤の完全な溶解性を与えるので、高濃度の薬剤が角膜にすぐに利用可能となる。眼上に薬剤が高濃度で存在すると、その薬剤の痛みと刺激という副作用がさらに悪化する。
本発明は、抗炎症剤の溶液で経験されてきた刺激や痛みを低減ないし解消する、非ステロイド系抗炎症剤を含有する局所眼科用薬剤処方組成物を提供する。本発明の処方組成物は、非ステロイド系抗炎症剤により治療しうる任意の症状の治療に有用であろう。
従って、本発明の目的は、非ステロイド系抗炎症剤を含有する新規な局所眼科用薬剤処方組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、新規な眼の治療方法を提供することである。
発明の要約
本発明の１態様は、非ステロイド系抗炎症剤の水性懸濁液からなる眼の治療用の局所眼科用薬剤組成物であって、該組成物のｐＨおよび薬剤濃度が、該薬剤の少なくとも一部が懸濁状態となるように選択されていることを特徴とする組成物である。
本発明はまた、かかる懸濁液剤を治療を必要とする眼に局所投与することにより、炎症を含む眼の疾患を治療する方法も提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、非ステロイド系抗炎症剤の水性混合物からなる眼の局所治療用組成物を提供する。この組成物のｐＨは約4.0〜8.0、好ましくは約5.0〜6.8であり、該薬剤の少なくとも一部は、この組成物の前記ｐＨで懸濁状態に確保された貯蔵部（reservoir）として保持される。懸濁状態に確保された量は治療の必要性に応じて変動しうるが、一定時間にわたって懸濁液から遅延（持続）した放出による眼への治療効果を果たすのに少なくとも十分な量であろう。眼への局所投与後に直ちに治療効果を発揮するのに十分な量の薬剤がまた溶液状態でも存在しよう。典型的には、混合物中に含まれる薬剤全体の約80％ないし約90％が懸濁状態で存在しよう。しかし、この量は、どれだけの薬剤の供給が求められるか、および求められる薬剤供給の持続時間に応じて変動しうる。懸濁状態の治療薬剤の量は、例えば、混合物中に含まれる薬剤の全量の約70〜99重量％の範囲内または約10〜99重量％の範囲内でよい。但し、この組成物では、薬剤の100％が懸濁状態にあることはない。直ちに治療効果を発揮させるために、一部の量は溶液状態で存在しよう。
本発明の組成物は、薬剤の溶解特性に応じて、約４ないし約８のｐＨを示しうる。ジクロフェナクが治療薬剤である好適態様においては、好ましいｐＨ範囲は約5.0〜6.8である。薬剤の濃度と組成物のｐＨは、持続した薬剤供給による治療効果を果たすのに十分な量の治療薬剤が懸濁状態にあるのを確保するように選択されよう。このようにして、溶液状態にある薬剤部分は直ちに治療効果に利用され、懸濁状態にある薬剤部分は貯蔵部として作用し、時間と共に徐々に放出される。
非ステロイド系抗炎症剤の溶解度はｐＨ依存性があり、通常はｐＨが高いほど、処方組成物中の薬剤の溶解度が高くなる。例えば、本発明におけるように、ｐＨが約6.8より低いと、１％のジクロフェナクナトリウムを含有する処方組成物は、実質的に全量のジクロフェナクが懸濁状態で存在する。溶液ではなく懸濁液として組成物を処方することにより、薬剤と眼組織とが直ちに接触することが阻止され、こうして、かかる薬剤の溶液を投与して薬剤の全量が眼組織と直ちに接触するようにした場合に経験されてきた刺激や痛みの感覚作用が軽減される。
次の表１、２および３に示すように、懸濁状態のジクロフェナクナトリウム、スプロフェンおよびフルルビプロフェンの割合は、濃度およびｐＨに依存する。従って、ｐＨ制御によりジクロフェナクの少なくとも一部を懸濁状態で提供することにより、患者に投与した時に、より少ない一過性の痛みや刺激が観察されよう。
0004158203.tif 000002
0004158203.tif 000003
0004158203.tif 000004
各種の非ステロイド系抗炎症薬剤が、ある一定ｐＨで異なる溶解度を示す。このような溶解度の違いは、既知であるか、或いは当業者が熟知している手法により確認することができる。従って、本発明の組成物に使用する懸濁状態の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩ剤）の量は、例えば、選択した薬剤の種類、必要な投与量、所望の薬剤放出プロフィール（持続放出の程度）、薬剤の投与条件および組成物のｐＨ等に応じて変動しよう。しかし、一般には、全ＮＳＡＩ剤の約70〜99％が懸濁状態にある組成物とすることが好ましい。但し、その薬剤の少なくとも一部が懸濁状態にあり、その量が持続した薬剤放出中に治療効果を示すのに十分な量であれば、他の量（10〜99％といった）も使用できる。既に説明したように、治療有効量の薬剤が溶液状態でも存在していなければならない。治療剤または薬剤の全量は、選択した目標の症状を治療するのに有効な量で組成物中に存在させる。眼の炎症の場合、この濃度は一般に組成物の約0.001〜5.0重量％であろう。好ましくは、薬剤は組成物の約0.005〜3.0重量％、より好ましくは約0.1〜1.0重量％の量である。これと同じ範囲の薬剤濃度が、治療を必要とする広範囲の症状ならびに炎症の治療に適当であると思われる。
ここで用いた非ステロイド系抗炎症剤とは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として有用な全ての非麻酔性鎮痛作用／非ステロイド系抗炎症作用を持つ化合物を意味するものである。好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤は下記の１または２以上である：アスピリン、ベノキサプロフェン、ベンゾフェナク、ブクロキシン酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フラプロフェン、フルルビプロフェン、フロブフェン、フロフェナク、イブプロフェン、イブフェナク、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、ケトロプロフェン、ラクトロラク、ロナゾラク、メチアジニク、ミロプオフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキセピナク、フェナセチン、ピルプロフェン、ピラゾラク、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、およびゾメピラック。好ましくは、この薬剤はジクロフェナク、スプロフェンおよびフルルビプロフェンナトリウムならびにこれらの混合物よりなる群から選ばれる。より好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤はジクロフェナクナトリウムである。
処方組成物のｐＨおよび薬剤濃度は、有効な治療処置を開始させるのに十分な薬剤が溶液状態で存在するが、少なくとも薬剤の一部は、その薬剤の放出を経時的に遅らせる薬剤の貯蔵庫として作用するように懸濁状態で存在する、ように選択する。この水性混合物のｐＨは、約4.0〜8.0、好ましくは約5.0〜6.8の範囲内でよいが、非ステロイド系抗炎症剤の所望の懸濁量を確保するのに必要なレベルとする。
本発明の組成物は水性懸濁液として処方することができる。この組成物は、懸濁剤として水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーを含有していてもよい。かかる水溶性ポリマーの例はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース系ポリマーである。水不溶性ポリマーは好ましくは架橋したカルボキシ−ビニルポリマーである。但し、本発明は懸濁液中のポリマーの存在の有無に関係なく、薬剤が懸濁状態で存在する必要があることに留意することが重要である。
本発明の好適態様は、薬剤を経時的に放出するゲルまたは液滴を形成するために不溶性ポリマーを含有する。好ましくは、このポリマーは、懸濁液の全重量の約0.1〜6.5重量％、より好ましくは約1.0〜1.3重量％の量の、架橋したカルボキシル基含有ポリマーである。本発明に使用する好適なカルボキシル基含有ポリマーとその製造方法は、Davisらの米国特許第5,192,535号に記載されているので、この米国特許を参考のために援用する。このようなポリマー担体としては、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマー（ポリカーボフィル、またはカーボポール（Carbopols）▲Ｒ▼など）、デキストラン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール400、ならびにポリビニルピロリドン、多糖類ゲルおよびゲルライト（Gelrite）▲Ｒ▼といった他の高分子粘滑剤（demulcents）が挙げられる。ポリカーボフィルを含有するデュラサイト（DuraSite）▲Ｒ▼なる商品名で知られるカルボキシル基含有ポリマー系も使用でき、これは薬剤を制御された速度で放出する持効性の局所眼科用薬剤供給系である。
本発明の水性混合物はまた、水性懸濁液の全重量に基づいて約0.1〜6.5重量％、好ましくは約0.5〜4.5重量％の範囲の量の、懸濁した軽度に架橋したポリマー粒子を含有していてもよい。この水性混合物は、生理学的または眼科学的に有害な成分を含有しない滅菌純水、好ましくは脱イオン水または蒸留水を用いて調製することが好ましく、任意の生理学的または眼科学的に許容されるｐＨ調整用の酸、塩基または緩衝剤（例、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、THAM（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）などの塩基、ならびにクエン酸／ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび前述の酸と塩基との混合物等の塩および緩衝剤）を用いて、約4.0〜6.8、好ましくは約5.5〜6.5のｐＨに調整されよう。
本発明の水性懸濁液を処方する場合、適当な量の生理学的および眼科学的に許容される塩を用いて、懸濁液の浸透圧（π）を約10〜400mOsm（ミリオスモル）に調整することができる。塩化ナトリウムが生理学的液体に近似させるのに好適であり、水性懸濁液の全重量に基づいて約0.01〜１重量％、好ましくは約0.05〜0.45重量％の範囲の量の塩化ナトリウムを用いると、上記範囲内の浸透圧（オスモル濃度）が得られよう。また、上記範囲内の浸透圧を得るのに、塩化ナトリウムに加えてまたは塩化ナトリウムに代えて、カリウム、アンモニウムなどのカチオンと、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、重硫酸、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムなどのアニオンとから構成された当量の１種もしくは２種以上の塩を使用することもできる。マンニトール、デキストロース、グルコースなどの糖類または他のポリオールを添加して浸透圧を調整してもよい。
上述した範囲内で選択した、不溶性の軽度に架橋したポリマー粒子の量、ｐＨおよび浸透圧は、互い同士、また架橋度と相関して、25番スピンドルと13Ｒ少試料アダプタとを取り付けたブルックフィールドディジタルLVT粘度計を12rpmで用いて室温（約25℃）で測定した時の粘度が約500〜100,000cps、好ましくは約5,000〜30,000cpsまたは約5,000〜20,000cpsの範囲内である水性懸濁液を生じよう。本発明の処方組成物は、選択した投与経路に適合した粘度を有するべきである。点眼形態に適した粘度は約30,000cpsまでである。リボン形態で眼科投与するのに有利な粘度範囲は約30,000〜100,000cpsである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマーを使用する場合、粘度は典型的には約20〜400cps、より普通には約10〜200cpsまたは約10〜25cpsであろう。
本発明の組成物は、通常は界面活性剤を含有しており、所望により追加の薬剤、緩衝剤、酸化防止剤、張力調整剤、保存剤、増粘剤もしくは粘度調整剤などを含むアジュバント（佐薬）を含有していてもよい。この処方組成物中の添加剤は、望ましくは、塩化ナトリウム、EDTA（エデト酸二ナトリウム）、および／またはBAK（塩化ベンザルコニウム）を包含しうる。
非ステロイド系抗炎症剤は、疾病または医学的症状の治療または改善に使用される非ステロイド型の物質である。これらは、眼それ自体または眼の周囲組織の症状を治療するための薬剤と、眼に関連するもの以外の局所症状を治療するために眼経路を経て投与される薬剤とを包含する。眼科用薬剤は本発明の局所薬剤供給系に、一般に他の投与形態における投与量に匹敵する治療有効量で含有させるが、この量は通常は処方組成物の全重量に基づいて約0.001〜５重量％、好ましくは約0.1〜１重量％の範囲内の量であろう。例えば、こうして約0.1〜1.0重量％の抗炎症性非ステロイド型化合物を眼に投与することができる。
本発明の水性懸濁液により供給された点眼液から生ずる粘稠なゲルは、典型的には、約２〜12時間、例えば、約３〜６時間の範囲内の眼内の滞留時間を示す。このような薬剤供給系に含まれる薬剤は、薬剤自体およびその物理的形態、系の薬剤含有量の程度およびｐＨ、ならびに使用した場合には薬剤供給用佐薬（例えば、眼表面と適合性のあるイオン交換樹脂を存在させることができる）の種類、といった要因に依存した速度でゲルから放出されよう。好ましくは、この水性懸濁液は、約10-8〜10-4Ｍ、より好ましくは10-7〜10-5Ｍの範囲内の非ステロイド系抗炎症剤の持続した濃度を、水性または治療した眼組織中に少なくとも２時間、好ましくは少なくとも３時間にわたって付与する。
本発明の眼科用懸濁液は、眼に投与する前のその粘度と等しいか、実質的に等しい粘度を眼内で保持するように処方することができる。或いは、本発明の眼科用懸濁液は、涙液と接触するとゲル化が増大するように処方することもできる。例えば、デュラサイト▲Ｒ▼を含有する処方組成物を低めのｐＨで眼に投与すると、このデュラサイト▲Ｒ▼系は涙液と接触すると膨潤する。このゲル化またはゲル化の増大により、懸濁した薬剤粒子の捕捉が起こり、眼内における組成物の滞留時間が長くなる。薬剤の溶解度は涙液中ではより高いので、懸濁粒子が経時的に溶解するにつれて薬剤が徐々に放出される。これらの全ての結果として、患者の快適さが増し、薬剤が眼組織と接触している時間が長くなるので、薬剤吸収の程度および眼内における処方組成物の作用の持続時間が増大する。
上には非ステロイド系抗炎症剤を溶液状態および懸濁状態で含有する粘稠な水性高分子懸濁液に関連して説明したが、本発明の組成物は任意の他の適当な形態に処方することもできる。例えば、ジクロフェナクナトリウムを溶解し、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤を含有する調剤組成物に滅菌濾過により添加してもよい。この混合物をその後、既知の手法、例えば水酸化ナトリウムの添加、により適当なｐＨに調整してもよい。他の方法も当業者には明らかであろう。
一般に、局所眼科用投与に適した眼科用処方組成物は、当業者に周知の手法に従って処方および投与することができる。完成した処方組成物は、光への露出から保護するために不透明または褐色の容器に入れて、不活性雰囲気下に保管することが好ましい。本発明の水性懸濁液は、保存剤を含有しない１回用の再密閉できない容器に封入することができる。これは、１回量の薬剤を眼に点眼またはリボン形態で供給することができ、使用後に容器は廃棄される。このような容器を用いると、特に水銀系保存剤を含有する眼科用薬剤で起こることが認められてきたような、保存剤が関係する角膜上皮の刺激や過敏の可能性が排除される。所望により、多数回用の容器を使用することもできる。これは、特に本発明の水性懸濁液は粘度が比較的低いため、点眼により一定した正確な用量の薬剤を必要なだけ一日に何回も眼に投与できるためである。保存剤を含有させる懸濁液において、適当な保存剤はクロロブタノール、ポリクワット（polyquat）、塩化ベンザルコニウム、臭化セチル、ソルビン酸などである。
当業者が本発明の各種態様をより完全に理解することができるように、以下に表および実施例を示す。これらの実施例は例示の目的だけに示すのであり、制限を意図したものと考えるべきではない。
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実施例１〜２
最終重量のほぼ1/3の水を入れたビーカーに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム（EDTA）、および界面活性剤を溶解し、上部に取付けた攪拌機で10分間攪拌する。得られた溶液を121℃のオートクレーブで20分間加熱して滅菌する。別に、ジクロフェナクナトリウムを最終重量のほぼ1/2の水に溶解し、滅菌濾過（0.22μｍのフィルター）により添加し、10分間攪拌して、混合物を得る。この混合物を10Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ6.0に調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、１回量用の複数の容器に無菌的に充填する。実施例１および２の組成物の粘度は約10〜200cps、好ましくは約10〜25cpsであろう。
実施例３〜４
最終重量のほぼ1/3の水を入れたビーカーに、ノベオンAA-1（Noveon AA-1）を徐々に分散させ、上部に取付けた攪拌機で1.5時間攪拌する。ノベオンAA-1は、B.F.Goodrich社から入手できるアクリル酸ポリマーである。次に、得られたポリマー溶液に、エデト酸ナトリウム（EDTA）と塩化ナトリウムとを加え、各添加の後ごとに10分間攪拌する。このポリマー懸濁液のｐＨは約3.0〜3.5である。得られた混合物を121℃のオートクレーブで20分間滅菌する。別に、ジクロフェナクナトリウムを最終重量のほぼ1/2の水に溶解し、滅菌濾過（0.22μｍのフィルター）により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。この混合物を10Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ6.0に調整し、滅菌濾過により水と界面活性剤とを加えて最終重量にし、１回量用の複数の容器に無菌的に充填する。
実施例５〜６
最終重量のほぼ1/3の水を入れたビーカーにノベオンAA-1を徐々に分散させ、上部に取付けた攪拌機で1.5時間攪拌する。ノベオンAA-1は、B.F.Goodrich社から入手できるアクリル酸ポリマーである。次に、得られたポリマー懸濁液に、エデト酸ナトリウム（EDTA）を加え、10分間攪拌する。このポリマー懸濁液のｐＨは約3.0〜3.5である。得られた混合物を121℃のオートクレーブで20分間滅菌する。最終重量の1/10の水にデキストロースを溶解し、上記のポリマー懸濁液に滅菌濾過（0.22μｍのフィルター）により添加し、10分間攪拌する。別に、ジクロフェナクナトリウムを最終重量のほぼ1/2の水に溶解し、滅菌濾過により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。この混合物を10Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ6.0に調整し、滅菌濾過により水と界面活性剤とを加えて最終重量にし、１回量用の複数の容器に無菌的に充填する。
実施例７〜８
最終重量のほぼ1/3の水を入れたビーカーにノベオンAA-1を徐々に分散させ、上部に取付けた攪拌機で1.5時間攪拌する。ノベオンAA-1は、B.F.Goodrich社から入手できるアクリル酸ポリマーである。次に、得られたポリマー懸濁液に、エデト酸ナトリウム（EDTA）、正リン酸、およびホウ酸ナトリウムを加え、各添加の後ごとに10分間攪拌する。このポリマー溶液のｐＨは約3.0〜3.5である。得られた混合物を121℃のオートクレーブで20分間滅菌する。別に、ジクロフェナクナトリウムを最終重量のほぼ1/2の水に溶解し、滅菌濾過（0.22μｍのフィルター）により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。この混合物を10Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ6.0に調整し、滅菌濾過により水と界面活性剤とを加えて最終重量にし、１回量用の複数の容器に無菌的に充填する。
実施例９〜10
最終重量のほぼ1/3の水を入れたビーカーにノベオンAA-1を徐々に分散させ、上部に取付けた攪拌機で1.5時間攪拌する。ノベオンAA-1は、B.F.Goodrich社から入手できるアクリル酸ポリマーである。次に、得られたポリマー懸濁液に、エデト酸ナトリウム（EDTA）、塩化ナトリウムおよびマンニトールを加え、各添加の後ごとに10分間攪拌する。このポリマー溶液のｐＨは約3.0〜3.5である。得られた混合物を121℃のオートクレーブで20分間滅菌する。別に、ジクロフェナクナトリウムを最終重量のほぼ1/2の水に溶解し、滅菌濾過（0.22μｍのフィルター）により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。この混合物を10Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ6.0に調整し、滅菌濾過により水と界面活性剤とを加えて最終重量にし、１回量用の複数の容器に無菌的に充填する。
実施例11〜14
最終重量のほぼ1/3の水を入れたビーカーにノベオンAA-1を徐々に分散させ、上部に取付けた攪拌機で1.5時間攪拌する。ノベオンAA-1は、B.F.Goodrich社から入手できるアクリル酸ポリマーである。次に、得られたポリマー懸濁液に、エデト酸ナトリウム（EDTA）、塩化ナトリウムおよびマンニトールを加え、各添加の後ごとに10分間攪拌する。このポリマー溶液のｐＨは約3.0〜3.5である。得られた混合物を121℃のオートクレーブで20分間滅菌する。別に、スプロレンまたはフルルビプロフェンナトリウムを最終重量のほぼ1/2の水に溶解し、水酸化ナトリウムによりｐＨを７〜８に調整した後、滅菌濾過（0.22μｍのフィルター）により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。この混合物を10Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ6.0に調整し、滅菌濾過により水と界面活性剤とを加えて最終重量にし、１回量用の複数の容器に無菌的に充填する。
本発明の上記説明は、主に本発明の好ましい実施態様に向けたものである。ここに説明した技術思想の実際の実行に際しては、以下の請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲から逸脱せずに、さらに変更および修正を容易になすことができ、または本発明の実施により習得できることは、当業者には自明であろう。