(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004039693.tif 000006
（式中Ｒは１〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、
式（II）
ＲＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＮ              II
（式中Ｒは上記に定義される通りである）
のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源と反応させることを含むプロセス。
【請求項２】
シアン化塩がアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
シアン化塩がシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す、請求項１、２又は３に記載のプロセス。
【請求項５】
式（II）の化合物がエチルシアノアセテートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
ホルムアルデヒド源がパラホルムアルデヒドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
反応が溶媒としてのアルコール媒質の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
反応が０〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
反応が、１モル当量の式（II）の化合物；０．９５〜１．０モル当量のシアン化塩；及び１モル当量のホルムアルデヒド化合物を使って実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（II）のシアノアセテートとシアン化塩及びホルムアルデヒドとの反応後に反応混合物を酸性化する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
反応が実質的に無水条件下で実施される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（III）
0004039693.tif 000007
［式中Ｒ1はシアノであり；Ｗは窒素又は−ＣＲ4であり；Ｒ2及びＲ4は独立してハロゲンを表し；Ｒ3はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又は−ＳＦ5を表す］の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）式（II）
ＲＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＮ              II
（式中Ｒは１〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す）のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源と反応させて請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を得る工程；及び
（ｂ）かくして得た式（Ｉ）の化合物を式（IV）
0004039693.tif 000008
（式中Ｗ、Ｒ2及びＲ3は上記に定義される通りである）
の化合物のジアゾニウム塩と反応させて式（Ｖ）
0004039693.tif 000009
（式中Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に定義される通りである）の化合物を得た後、式（Ｖ）の化合物を環化させる工程；
を含むプロセス。
【請求項１３】
反応工程（ａ）の生成物が酸のアルコール溶液で処理される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
反応工程（ａ）の生成物が無機酸のアルコール溶液で処理される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（II）の化合物：式（IV）の化合物のモル比が１．５：１〜１：４である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（II）の化合物：式（IV）の化合物のモル比が１．３：１〜１：１である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
反応工程（ａ）が実質的に無水条件下で実施される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
環化が式（Ｖ）の化合物の加水分解により達成される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
式（Ｖ）
0004039693.tif 000010
［式中Ｒ1はシアノであり；Ｗは窒素又は−ＣＲ4であり；Ｒ2及びＲ4は独立してハロゲンを表し；Ｒ3はハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し；Ｒは１〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す］の化合物。
【請求項２０】
エチル２，３−ジシアノ−２−［（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アゾ］プロピオネート。
【発明の詳細な説明】
本発明は特定のシアノメチルプロパン誘導体を調製するプロセス並びにこれら化合物の農薬及び農薬中間体の合成における使用に関する。
ＷＯ９４／２１６０６には、ジシアノプロピオネートを使用してパラＳＦ5アニリン誘導体と反応させた後、更なる反応によりシアノピラゾールを得ることが記載されている。
エチル２，３−ジシアノプロピオネートは、ヒグソンとソープ（Higson and Thorpe,J.Chem.Soc.,89,1460(1906)）が最初に調製して特性を明らかにしたが、彼らは、ホルムアルデヒドシアノヒドリンとエチルシアノアセテートのナトリウム塩との反応によりこの物質を良い収率（７０〜８１％）で得た。ディッキンソン（Dickinson，J.Am.Chem.Soc.,82,6132(1960)）はこの研究を繰返した。ジシアノプロピオネートを調製するこの方法は、最初に中間体ホルムアルデヒドシアノヒドリンを単離する必要があるという著しい欠点を有する。水溶性の高いシアノヒドリンは長い連続抽出により取得され、限られた安定性しかなく、しばしば試みた蒸留中に激しく分解する。更に、この反応は二量体副生物を形成する危険があり注意が必要である。ジシアノプロピオネートの調製は、ホワイトリーとマリアネリ（Whiteley and Marianelli，Synthesis(1978),392）によっても記述され、当該調製方法では、シアノアセテート、アルデヒド（炭素数１〜３のアルキルアルデヒド又はベンズアルデヒド）及びシアン化カリウムから３−置換−２，３−ジシアノプロピオネート（単離しないで）を経由して２，３−二置換スクシノジニトリルを得る。しかし、その収率はイソブチルアルデヒドからアセトアルデヒドへの反応において劇的に低下する。同じ方法でスミスとホルヴィッツ（Smith and Horwitz，J.Am.Chem.Soc.,1949,71,3418）はケトンを用いた同じ反応（７０％の収率）を記述した。従って、この先行技術により、カルボニル基に隣接する基のサイズの増大に伴い収率が改善されることが教示される。
本発明は、一面において、次の基準の１つ以上を満足してシアノメチルプロパン誘導体を調製するプロセスを提供することを目的とする。
-ホルムアルデヒドシアノヒドリンの使用を避ける；
-二量化副反応を避ける；
-必要な生成物を直接的に高収率及び高純度で取得する。
従って、本発明は式（Ｉ）
0004039693.tif 000002
（式中Ｒは１８個以下の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって；
式（II）
ＲＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＮ              II
（式中Ｒは上記に定義される通りである）
のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源と反応させることを含むプロセスを提供する。
好ましくは、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、最も好ましくはエチルである。
シアン化物の適切な塩は金属塩及び有機塩（例えば、シアン化テトラブチルアンモニウムのごときシアン化テトラ−アルキルアンモニウム）を含む。好ましくは、式（II）のシアノアセテートはアルカリ又はアルカリ土類金属シアン化塩と反応するが、本発明の用途には特にアルカリ金属シアン化塩、とりわけシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムが適切である。生成物は有利にはアルカリ土類金属又はアルカリ金属塩として単離することができる。代替として、反応混合物を例えば硫酸又は塩酸のごとき無機酸で酸性化して式（Ｉ）の化合物を得る。上記の式（Ｉ）の化合物が望まれる（むしろその塩よりも）場合は、通常、反応混合物を水の添加なしに酸性化すると高収率が得られる。ホルムアルデヒド自身を反応に使うことは可能であるが、パラホルムアルデヒド［（ＨＣＯＨ）n］（例えばアルドリッチ化学会社（Aldrich Chemical Company）から市販される）として知られる重合形を使う方が便利である。
反応は通常、約１モル当量の式（II）の化合物；約０．９５〜１．０モル当量のシアン化塩；及び約１モル当量のホルムアルデヒド化合物（ホルムアルデヒド含量基準）を使って行われる。
反応は溶媒の存在下で行い得る。好ましくは反応を溶媒中で実施し、当該溶媒は通常、アルコール系媒質又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはジメトキシエタンである。特に好ましい溶媒は、メタノールのごときＣ1〜Ｃ6アルコールであり、最も好ましくは無水エタノールである。反応温度は臨界的でないが、反応は通常、約０〜約１２０℃、又は溶媒の還流温度で行われる。通常、最も良い結果は、ホルムアルデヒド源を他の反応物を加えた後に導入することにより得られる。
反応は通常、実質的に無水条件下で起こり（反応は１当量の水を形成して進行することが理解される）、水性条件に長く曝露すると、式（Ｉ）の化合物のエステル基が（反応中に生じる塩基性条件によって）加水分解を起こして式（Ｉ）の対応する酸（Ｒが水素で置き換えられる）に転化し、続いて脱炭酸を起こして１，２−ジシアノエタンを生じる危険がある。
式（Ｉ）の化合物は例えば欧州特許公開第０２９５１１７及び０２３４１１９、及びＷＯ９３／０６０８９に記載されるごとく、農薬活性化合物の調製に有用である。
とりわけ、本発明のプロセスは他の農薬中間体のin situ調製の一部分を構成することができ、更なる面において、本発明は式（III）：
0004039693.tif 000003
［式中Ｒ1はシアノであり；Ｗは窒素又は−ＣＲ4であり；Ｒ2及びＲ4は独立してハロゲンを表し；Ｒ3はハロゲン、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）又は−ＳＦ5を表す］の化合物を調製するプロセスであって；
（ａ）上記に定義される式（II）のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源と反応させて上記に定義される式（Ｉ）の化合物を得る工程；及び
（ｂ）かくして得た式（Ｉ）の化合物を式（IV）
0004039693.tif 000004
（式中Ｗ、Ｒ2及びＲ3は上記に定義される通りである）
の化合物のジアゾニウム塩と反応させて式（Ｖ）
0004039693.tif 000005
（式中Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に定義される通りである）を得、続いて式（Ｖ）の化合物を環化する工程；
を含むプロセスを提供する。
上記式（Ｖ）の化合物は異なるエナンチオマーを生じるキラル中心を有し、異なる幾何異性体又はそれらの混合物としても存在し得る。全てのかかる形態が本発明に包含される。本プロセスにおいて、反応工程（ａ）の生成物は通常、無機酸のアルコール溶液、好ましくは塩化水素のエタノール溶液で酸性化される。これはまた反応工程（ａ）の何らかの酸副生物（Ｒが水素で置き換えられた式（Ｉ）の対応化合物に導く）が再エステル化されることを保証する。これらの理由で、本プロセスにおいて反応工程（ａ）が実質的に無水条件下で起こることも好ましい。
反応工程（ｂ）は通常、不活性溶媒、例えば水、アセトニトリル、ジクロロメタン又はＤＭＦ、又は更に好ましくはアルコール系溶媒（例えばメタノール又はエタノール）の存在下で行われ、場合により緩衝（例えば酢酸ナトリウムで）される。式（IV）の化合物のジアゾニウム塩は文献で周知のジアゾ化剤を使い調製することが可能で、有利にはモル当量の亜硝酸ナトリウムと無機酸（例えば塩酸又は硫酸）を使い約−１０℃〜約５０℃の温度、より好ましくは約０℃〜約５℃で調製する。アルコールのごとき溶媒はジアゾニウム塩を速やかに還元する傾向があるので、式（IV）の化合物のジアゾニウム塩は通常、in situで調製される。本発明の反応において、式（Ｖ）の化合物を与える式（IV）の化合物のジアゾニウム塩の反応は、通常、ジアゾニウム塩の還元より速やかに起こる。
好ましくは、塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又はアンモニア水溶液による温和な条件を使用する、続いて実施する加水分解は、式（Ｖ）の化合物を環化して式（III）の化合物を得るのに必要であり得る。
式（II）の化合物：式（IV）の化合物のモル比は通常、約１．５：１〜約１：４、好ましくは約１．３：１〜約１：１、更に好ましくは約１．１：１である。
上記の式（III）と式（IV）の化合物は文献（例えばＥＰ−Ａ１−０２９５１１７参照）に記載されている。式（Ｖ）の化合物は新規であり本発明の更なる特徴を構成する。
次の非限定的実施例により本発明を説明する。
実施例１
エチル２，３−ジシアノプロピオネートの調製
シアン化カリウム（１３．０ｇ、０．２Ｍ）を無水エタノール中で攪拌し、エチルシアノアセテート（２２．６ｇ、０．２Ｍ）とパラホルムアルデヒド（６．０ｇ、０．２Ｍ）を常温で加えた。５分後に白色懸濁液を還流条件下で１２分加熱し、そのオレンジ色溶液を２５℃以下で真空下で蒸発乾固して淡黄褐色の固体を得た。その固体（カリウム塩）を水（４００ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ塩酸溶液でｐＨ５に酸性化して赤色の油状物を得た。この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、真空下で蒸発乾燥して標題化合物を赤色の油状物（２３．５ｇ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ  ４．３（２Ｈ，ｑ），３．９５（１Ｈ，ｔ），３．０（２Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ）；であり、基準試料と同一であった。蒸留品は０．５ｍｍＨｇで沸点１３２〜１３６℃を有した。
収率：７７％
J.Chem.Soc.89,1460(1960)による比較例
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（２５．２ｇ、１．１５Ｍ）と無水エタノール（６５０ｍｌ）から調製した］を不活性雰囲気下で攪拌し、エチルシアノアセテート（１２７．７ｍｌ、１．２Ｍ）で２０分間処理した。この溶液を１０℃以下に冷却し、その後、ホルムアルデヒドシアノヒドリン（新しく調製したもの、７０ｇ、０．２Ｍ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に５℃で５５分間にわたって徐々に加えた。一晩静置した後、混合物を氷水（１Ｌ）中に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。これをジクロロメタン中に抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し蒸発させて暗オレンジ色の油状物（１５０．６ｇ）を得た。これを真空蒸留し、標題化合物（７３．６ｇ）を無色の油状物（１ｍｂａｒで沸点１４４〜１４８℃）として採取した。収率：４０％。
上記のように本発明のプロセスの優秀性はこの先行技術に対して明らかに実証された。
実施例２
５−アミノ−３−シアン−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ピラゾールの調製プロセス
シアン化ナトリウム（２０ｇ、０．４０８Ｍ）及びエチルシアノアセテート（４６ｇ、０．４０８Ｍ）を不活性雰囲気下で無水エタノール（３００ｍｌ）中に溶解した。パラホルムアルデヒド（１２．２ｇ、０．４０８Ｍ）を加え、発熱が起こったが、温度を５０℃以下に維持した。その後、反応混合物を常温で５〜７時間攪拌し、０〜５℃の間に冷却し、塩化水素（０．４５Ｍ）を含有するエタノール溶液を５℃以下の温度に維持しつつ加えた。反応混合物を一晩放置し、１１１ｍｌの塩酸（０．７３Ｍ）を含むエタノール溶液をかくして得た懸濁液に約５℃で加えた。この温度で２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（８４．４４ｇ、０．３６７Ｍ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（３５．８４ｇ、０．５１４Ｍ）を加えて、エチル２，３−ジシアノ−２−［（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アゾ］プロピオネートを形成した。この生成物はペンタン／エーテル溶液で溶離するカラムクロマトグラフィー及び／又はアセトニトリル−水溶液での逆層クロマトグラフィーにより単離し得るか；又はエタノールを蒸留で除去し反応混合物をトルエン中に溶解し、トルエン溶液を水で洗浄し、及びトルエンを蒸発させて乾固することにより単離することができる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．３７（ｔ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ）。
その後、アンモニアガス（９．６ｇ、０．５６Ｍ）を反応混合物中に０℃で泡立たせた。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、濃縮液をトルエンと酢酸エチルの混合物中に移しとった。この溶液を水で洗浄し、トルエン相を８０℃で濃縮の後、溶液を冷却して標題化合物を結晶質固体として得て、液体はその後濃縮して冷却し再結晶生成物の第二晶を得た。融点１４１〜１４２℃（標題化合物の統合した重量８７．５４ｇ；アニリン出発物質基準の収率＝７８％）。