(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＢ）：
【化３】
0004095804.tif 000090
［式中、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５−員炭素環を形成し；
Ｒ２は１〜３個のフッ素で置換されたフェニルであり；
Ｒ３はメチルまたはＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ３はＨｅｔ−Ｃ０−２アルキルであり、ここに、ＨｅｔはＮを含む５−ないし７−員の複素環であって、Ｎは非置換であるか、またはＣ１−６アルキルによって置換されており；
Ｒ４およびＲ５は４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分を形成し；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なっていてもよく、 水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ＸはＳである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；

１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（２，３−ジフルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（２−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；

１−（Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（２−エチルアミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；

１−（Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；
１−（Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン； 
１−（Ｎ−（２−（エチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式（ＩＢ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ある特定の新規なピリミジノン化合物、それらの製法、それらの調製に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＷＯ９５／００６４９（SmithKline Beecham plc）は、ホスホリパーゼＡ２酵素リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、該酵素をコードしている単離核酸、および該酵素をコードしているＤＮＡで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤に関する示唆された治療的用途は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含した。同じグループからのその後の発表はさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と呼ばれる該酵素（Tew Dら、Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9）を記載している。後者の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１，Icos Corporation）および関連するネイチャー（Nature）における発表（Tjoelkerら、vol 374, 6 April 1995, 549）は、基本的にＬｐ−ＰＬＡ２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療的蛋白質としての可能性を有しうることを示唆する。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間に、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因であることが示された。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用の両生産物は生物学的に活性であり、酸化ＬＤＬの成分であるリゾホスファチジルコリンは、単球を循環するための強力な化学誘引物質であることが知られている。リゾホスファチジルコリンはそれ自体、動脈中においてコレステロールエステルを負荷された細胞の蓄積の原因であることにより、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考えられている。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の確立を止め（リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
【０００４】
近年発表された研究（ＷＯＳＣＯＰＳ−Packardら、N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２が冠状動脈疾患における独立した危険因子であることを示している。
【０００５】
酸化的に修飾されたＬＤＬの増加したリゾホスファチジルコリン含量もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全の原因であると考えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
【０００６】
さらに、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球は全てＬｐ−ＰＬＡ２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、これらの細胞型のいずれかが関与するいずれかの障害における一般的な応用性を有しうる。かかる障害の例は乾癬を包含する。
【０００７】
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な生産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害における一般的な応用性を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【０００８】
特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（SmithKline Beecham plc）は、特に、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である種々の一連の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示する。これらは、不可逆性のアシル化阻害剤である（Tewら、Biochemistry, 37, 10087, 1998）。
【０００９】
今回、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の非アシル化阻害剤である化合物のさらなるクラスが同定された。したがって、特許出願ＷＯ９９／２４４２０（SmithKline Beecham plc）はピリミドン化合物のクラスを開示する。国際特許出願ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７およびＷＯ００／６８２０８（SmithKline Beecham plc, 本出願の優先日より後に公開された）は、他のクラスのピリミドン化合物を開示する。発明者らは今回、ピリミドン環の５および６位の置換パターンによって区別され、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤として良好な活性を有するピリミドン化合物のさらなるクラスを見出した。
【００１０】
（発明の開示）
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
0004095804.tif 000002
［式中、
Ｒａは水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノ−またはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシまたはＣ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり；
Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであり、但し、ＲａおよびＲｂは同時に水素ではなく；または
【００１１】
ＲａおよびＲｂは共に（ＣＨ２）ｎであり、ここに、ｎは３または４であり、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５−または６−員炭素環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂはそれらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同一または異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｃは水素またはＣ（１−３）アルキルであり；
【００１２】
Ｒ２は、Ｃ（１−１８）アルキル（好ましくは、Ｃ（１−６）アルキル）、Ｃ（１−１８）アルコキシ（好ましくは、Ｃ（１−６）アルコキシ）Ｃ（１−１８）アルキルチオ（好ましくは、Ｃ（１−６）アルキルチオ）、アリールＣ（１−１８）アルコキシ（好ましくは、アリールＣ（１−６）アルコキシ）、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される同一または異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は水素、非置換あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、モノ−またはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいＣ（１−６）アルキル、例えば、１−ピペリジノエチルであるか；または
【００１３】
Ｒ３はＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここに、ＨｅｔはＮを含み、さらに炭素環原子を介して結合してＯまたはＳを含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環であり、ここに、ＮはＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ８Ｒ９、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくはＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルによって置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり；
Ｒ４は、Ｃ（１−１８）アルキル（好ましくは、Ｃ（１−６）アルキル）、Ｃ（１−１８）アルコキシ（好ましくは、Ｃ（１−６）アルコキシ）、Ｃ（１−１８）アルキルチオ（好ましくは、Ｃ（１−６）アルキルチオ）、アリールＣ（１−１８）アルコキシ（好ましくは、アリールＣ（１−６）アルコキシ）、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される同一または異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
【００１４】
Ｒ５は、さらに、Ｃ（１−１８）アルキル（好ましくはＣ（１−６）アルキル）、Ｃ（１−１８）アルコキシ（好ましくはＣ（１−６）アルコキシ）、Ｃ（１−１８）アルキルチオ（好ましくはＣ（１−６）アルキルチオ）、アリールＣ（１−１８）アルコキシ（好ましくはアリールＣ（１−６）アルコキシ）、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ６、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される同一または異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ（１−２０）アルキルであり、例えば、Ｃ（１−４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ（１−１２）アルキル（好ましくは、Ｃ（１−６）アルキル）から選択されるか；または
【００１５】
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルＣＯ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えば、ベンジルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい５−ないし７員環、例えば、モルホリンまたはピペラジンを形成するか；または
Ｒ８およびＲ９は同一または異なっていてもよく、各々、ＣＨ２Ｒ１０、ＣＨＲ１１ＣＯ２Ｈまたはその塩から選択され：ここに、
Ｒ１０はＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲ６であり；
Ｒ１１はセリン由来のＣＨ２ＯＨのようなアミノ酸側鎖であり；
Ｒ１２はＣ（１−４）アルキルまたは医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基であり；
【００１６】
ｎは１ないし４の整数、好ましくは１または３、より好ましくは１であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは（ＣＨ２）ｐ（Ｏ）ｑであり、ここに、ｐは１、２または３であってｑは０であるか、またはｐは２または３であってｑは１であり；
ＺはＯまたは結合である］
で示される化合物を提供する。
【００１７】
Ｒａの代表例は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、２−（メトキシアセトアミド）エチル、メシルアミノエチル、エチルカルボキシ、メタンスルホンアミドエチル、（メトキシアセトアミド）エチルおよびイソ−プロピルカルボキシメチルを包含する。
【００１８】
Ｒｂの代表例は水素およびメチルを包含する。
それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾまたはヘテロアリールを形成しているＲａおよびＲｂの代表例は、ベンゾ（キナゾリニル環を与える場合）、ピリドおよびチエノを包含する。
【００１９】
好ましくは、Ｒａはメチルまたはエチルであり、Ｒｂは水素またはメチルであるか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５−または６−員炭素環を形成する。より好ましくは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５−員炭素環を形成する。
Ｒｃの代表例は水素およびメチルを包含する。好ましくは、Ｒｃは水素である。
【００２０】
好ましくは、ＸはＳである。
好ましくは、ＹはＣＨ２である。
好ましくは、Ｚは直接的な結合である。
アリール基である場合のＲ２の代表例は、フェニルおよびナフチルを包含する。ヘテロアリール基である場合のＲ２の代表例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ピリダゾリルおよびピラジニルを包含する。
【００２１】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキル基から選択される同一または異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、好ましくは、１ないし３個のフッ素原子、最も好ましくは４−フルオロによって置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ｒ２ＣＨ２Ｘは４−フルオロベンジルチオである。
【００２２】
Ｒ３の代表例は、水素、メチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ｔ−ブチルアミノ）エチル、１−ピペリジノエチル、１−エチル−ピペリジン−４−イルを包含する。
好ましくは、Ｒ３は、ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって置換されたＣ（１−３）アルキルであるか；またはＲ３はＨｅｔ−Ｃ（０−２）アルキルであり、ここに、ＨｅｔはＮを含む５−ないし７−員の複素環であり、ここに、ＮはＣ（１−６）アルキルによって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は２−（ジエチルアミノ）エチルである。
Ｒ４の代表例は、フェニル、ピリジンおよびピリミジンを包含する。好ましくは、Ｒ４はフェニルである。
【００２３】
Ｒ５の代表例は、好ましくは４−位で、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはチエニルを包含する。好ましくは、Ｒ５は、好ましくは４−位で、トリフルオロメチルによって置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、遠い方のフェニル環が好ましくは４−位にて、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい４−（フェニル）フェニル、２−（フェニル）ピリミジニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成する。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分を形成する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物に、式（ＩＡ）：
【化９】
0004095804.tif 000003
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の通りである］
で示される化合物のサブグループおよび式（ＩＢ）：
【化１０】
0004095804.tif 000004
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の通りであり、特に、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５−員炭素環を形成し；
Ｒ２ＣＨ２Ｘは４−フルオロベンジルチオであり；
Ｒ３はＮＲ８Ｒ９によって置換されたＣ（１−３）アルキルであり；または
Ｒ３はＨｅｔ−Ｃ（０−２）アルキルであり、ここに、ＨｅｔはＮを含む５−ないし７−員の複素環であり、ここにＮはＣ（１−６）アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分を形成し；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ（１−６）アルキルから選択され；
ＸはＳである］
で示される化合物のさらなるサブグループが存在することは明らかであろう。
【００２５】
Ｒ１２の医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人間の体内で容易に分解されて親の酸またはその塩を残す基を包含する。医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は当該分野で周知であり、Ｒ１２に有用な基の例は、ＷＯ００／６８２０８（SmithKline Beecham）に記載されている。
ＲｃがＣ（１−３）アルキルである場合、ジアステレオ異性体が形成されるようにそれが結合する炭素がキラル中心であることは明らかであろう。さらなるキラル中心の不在下で、これらはエナンチオマーである。本発明は、その混合物を包含するジアステレオ異性体及びエナンチオマーの全てを包含する。
【００２６】
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を包含しうることは明らかであろう。かかる塩基性官能基は酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Berge, BighleyおよびMonkhouse, j. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。かかる塩は、無機および有機酸から形成されうる。その代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイック（pamoic）酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸を包含する。
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を包含しうることは明らかであろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Berge, BighleyおよびMonkhouse, j. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語および「アルコキシ」などの同様の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を包含する。その代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、別に定義されない限り、１０個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例えば、フェニルまたはナフチルをいう。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択された４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は、炭素環を包含しうる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００２９】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％純度で、より適当には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも９５％純度（％はｗｔ／ｗｔに基づく）で提供されることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物を医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよい。本発明の中間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）の化合物に関するのと同様に、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されよう。好ましくは、可能な場合、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００３０】
本発明の化合物のいくつかが結晶化が可能であるか、または有機溶媒から再結晶化される場合、結晶化の溶媒は結晶産物中に存在していてもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、水和の水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生産されうる変化可能な量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多様な形態の結晶化産物の形成を導きうる。本発明は、全ての多様な形態の式（Ｉ）の化合物をその範囲内に包含する。
【００３１】
本発明の化合物は、酵素リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、それ自体、治療、特に急性冠状事象、例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症を包含するアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる事象の一次および二次的予防に有用であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生産の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症および再灌流後における一般的な応用性も有する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病のような状態のほかに、虚血、慢性関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、心筋梗塞、再灌流障害、腐敗症ならびに急性および慢性炎症のような他の状態における一般的な応用性を有しうる。
【００３３】
活性化された単球、マクロファージおよびリンパ球は全て、Ｌｐ−ＰＬＡ２を発現するので、さらなる応用は、これらの細胞型のいずれかが関与するいずれかの障害を包含する。かかる障害の例は、乾癬を包含する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いてその必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の増加状況；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；または内皮機能不全と関連しうる。
【００３４】
本発明の化合物は、また、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはＬｐ（ａ）を低下させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、スタチン（statin）のようなコレステロール合成阻害剤、プロブコールのような抗−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗−炎症薬を包含する。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例は、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されるアミノホスホネートを包含する。
【００３５】
本発明の化合物は、コレステロール低下剤と組み合わせて使用してもよく、例えば、スタチン（statin）と同時投与してもよいことが予想される。スタチンは、コレステロール低下剤のよく知られたクラスであり（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバルスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）およびＺＤ４５２２（Ｓ−４５２２とも呼ばれる、Astra Zeneca）を包含する。２つの薬剤は、実質的に同時または異なる時間に、内科医の指示にしたがって投与される。
高レベルのコレステロールを有する患者の実質的な少数派（約３０％）は、スタチンでの治療に応答しないことが見出されている。さらなる使用において、本発明の化合物は、スタチンでの治療に応答しない患者に投与する。
【００３６】
冠動脈心疾患は糖尿病の死の主要な原因であるので、さらに好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用であろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Glaxo Wellcome）およびロジグリタゾン（rosiglitazone）（Avandia, SmithKline Beecham）、トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）のようなグリタゾンクラスの化合物を包含する。
好ましい適応症は、急性冠状事象の一次及び二次的予防、例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症を包含するアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる事象；再狭窄の予防における補助的治療、および糖尿病／高血圧による腎不全の進行の遅延を包含する。
【００３７】
治療的用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適用したものまた座剤を包含する。経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中における懸濁液または溶液よりなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性材料を含有するペレットを、標準的な担体を用いて調製でき、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填し；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における溶液または懸濁液よりなる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元できる。典型的な座剤処方は、この方法で投与する場合に活性な式（Ｉ）の化合物を結合剤および／または滑剤、例えば、重合グリコール、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは脂肪と共に含む。
【００３９】
好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物を含有する。成人患者のための１日の投与方針は、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の静脈内、皮下または筋内投与量であってもよく、該化合物は１日につき１〜４回投与される。適当には、化合物は連続的な治療、例えば、１週間以上の期間で投与されるであろう。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】
0004095804.tif 000005
［式中、Ｘ、ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲ２は上記の通りである］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
Ｒ５ＺＲ４−ＹＲｃＮＨＲ３                                （ＩＩＩ）
［式中、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは上記の通りである］
で示される化合物とをアミド形成条件下で反応させることによって調製されうる。
【００４１】
アミド形成条件は当該分野で周知であり（例えば、Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399を参照）、式（ＩＩ）の酸化合物および式（ＩＩ）のアミン化合物をジクロロメタンのような不活性溶媒中、周囲の温度にてカップリング剤の存在下で反応させることを包含する。好ましいカップリング剤は、ペプチド化学における使用のために開発されたもの、例えば、好ましくは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または好ましくはジ−イソプロピルアミンの存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を包含する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、
（ａ）式（ＩＶ）：
【化１２】
0004095804.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒａ、ＲｂおよびＲ２は上記のとおりである］
で示される化合物と式（Ｖ）：
Ｒ５Ｚ−Ｒ４−ＹＲｃＮＲ３−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ１        （Ｖ）
［式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ、ＹおよびＺは上記の通りであり、Ｌ１はハロゲン、例えば、ブロモ、ヨード、またはトリフラートのような脱離基である］
で示される化合物とを２級または３級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応させ；
（ｂ）ＸがＳである場合、式（ＶＩ）：
【化１３】
0004095804.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは上記の通りである］
で示される化合物と式（ＶＩＩ）：
Ｒ２−ＣＨ２−Ｌ１              （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ２およびＬ１は上記の通りである］
で示される化合物とを２級または３級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応させるか；または
（ｃ）ＸがＯである場合、式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
0004095804.tif 000008
［式中、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは上記の通りであり、Ｌ２はハロゲンまたはアルキルチオのような脱離基、例えば、メチルチオである］
で示される化合物と式（ＩＸ）：
Ｒ２−ＣＨ２−ＯＨ                  （ＩＸ）
［式中、Ｒ２は上記の通りである］
で示される化合物とを４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下、ピリジンのような不活性溶媒中で反応させる他のいくつかの工程によって調製されうる。
【００４３】
当該分野で周知の方法を用いて、官能基修飾により、最初に調製した式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する、例えば、アシル化剤、例えば、無水酢酸との反応によって、Ｒａがアミノアルキルである式（Ｉ）の化合物をＲａがアルキルカルボニルアミノアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換しうることは明らかであろう。
【００４４】
上記の工程において有用な式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物はスキームＩ：
【化１５】
0004095804.tif 000009
スキームＩ
【００４５】
［式中、
Ｌ３はＣ（１−６）アルキル基、例えば、メチルであり；
Ｒ１５はＣ（１−６）アルキル基、例えば、エチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは上記の通りである］
に図示する工程によって調製されうる。
【００４６】
スキームＩに関し；
工程（ａ）のアミド形成条件は、当該分野で周知である。好ましくは、式（ＩＩ）の酸を式（ＩＩＩ）のアミンとジクロロメタンのような不活性溶媒中、周囲の温度で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジ−イソプロピルエチルアミンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング剤の存在下で反応させる。
【００４７】
工程（ｂ）のアルキル化条件は、第二級または第三級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中における反応を包含する。
工程（ｃ）に関する条件は、加水分解、例えば、ジオキサンのような溶媒中において水性水酸化ナトリウムを用いることを包含し、Ｒ１５がｔ−ブチルである場合、ジクロロメタンのような溶媒中においてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる脱アルキル化を包含する。
【００４８】
工程（ｄ）の条件はチオエーテル形成条件下を包含する。有利には、反応は、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくはエタノールまたはジメチルホルムアミドまたはアセトンのような溶媒中において、あるいはジ−イソプロピルエチルアミンのような第二級または第三級アミン塩基のような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中において行われる。
工程（ｅ）において、式（ＸＶＩＩ）の化合物をチオ尿素と、ナトリウムエトキシド（好ましくは、ナトリウムおよびエタノールからその場で生じる）の存在下で反応させる。
工程（ｆ）において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をギ酸エチルと、水素化ナトリウムまたはカリウムイソプロポキシドのような塩基の存在下で反応させる。
【００４９】
工程（ｇ）において、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と、第二級または第三級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中において反応させる。
工程（ｈ）において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物とジメチルホルムアミドのような溶媒中において反応させて、中間体チオ尿素を形成させ、次いで、それをナトリウムメトキシドのような塩基で処理する。
工程（ｉ）において、式（ＸＶＩ）の化合物をチオシアン酸金属、例えば、チオシアン酸カリウムとアセトニトリルのような溶媒中において反応させる。
【００５０】
工程（ｊ）において、式（ＸＶＩＩ）の化合物を硫酸ジメチルのようなメチル化剤と炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させ、次いで、通常の方法において中間体エステルを加水分解して、例えば、水酸化ナトリウムを用いる塩基性加水分解によって、対応するカルボン酸を得て、次いで、それを例えば、塩化オキサリルでの処理によって、塩化アシルに変換してもよい。
工程（ｋ）において、４−ジメチルアミノピリジンのような触媒およびピリジンのような溶媒を用いる。
工程（ｌ）において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物とジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて中間体チオ尿素を形成させ、次いで、それをナトリウムメトキシドのような塩基で処理する。
【００５１】
工程（ｍ）において、四塩化炭素のような溶媒中、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により、式（ＸＸ）の化合物をＲａがハロゲンである式（ＸＩＸ）の化合物に変換する。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、特に、ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５−員炭素環を形成する該化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を構成する。
【００５２】
本発明は、ここに、下記の実施例によって例示される。
実施例
中間体および実施例の構造および純度は、下記に明示されない場合であっても、１Ｈ−ＮＭＲおよび（ほぼ全ての場合）質量分子器によって確認された。
【００５３】
中間体Ａ１  ４−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド
【化１６】
0004095804.tif 000010
（ａ）４−ホルミルベンゼンボロン酸（２．５０ｇ，２当量）、４−クロロヨードベンゼン（１．９８ｇ，１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０ｇ，０．０５当量）、水性炭酸ナトリウム（１８ｍｌ，２Ｍ溶液，２当量）およびジメトキシエタン（５０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で一晩、還流下で攪拌し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈した。必要に応じて、混合物をろ過して無機残渣を除去し、次いで、有機層を水性クエン酸およびブラインで連続洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生産物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）によって精製し、生産物フラクションを蒸発させて白色固体を得た（１．３２ｇ，７２％）。
（ｂ）４−クロロベンゼンボロン酸（１９．４ｇ，１当量）、４−ブロモベンズアルデヒド（２２．９ｇ，１当量）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１．４ｇ，０．０５当量）、水性炭酸ナトリウム（１４４ｍｌ溶液中３０．３ｇ，２当量）およびジメトキシエタン（５００ｍｌ）の混合物をアルゴン下で２．５時間、還流下で攪拌し、次いで、低容量になるまで蒸発させ、ジクロロメタンで希釈した。工程（ａ）と同様に後処理を続けて同一物質を得た（２５．２ｇ，９４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.05 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.73 (2H,d), 7.57 (2H, d),  7.46 (2H, d);  MS (AP+) 実測値 (M+1) = 217, C13H935ClOの理論値216
【００５４】
中間体Ａ２  Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニル）ベンジルアミン
【化１７】
0004095804.tif 000011
中間体Ａ１（３．５ｇ，１当量）、メチルアミン（ＴＨＦ中における２Ｍ溶液の３２．３ｍｌ，４当量）および無水硫酸マグネシウム（４．４７ｇ，２当量）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでろ過し、固体を酢酸エチルで徹底的に洗浄し、合わせたろ液を蒸発させて白色固体を得た（３．７ｇ）。該イミン中間体をエタノール（１００ｍｌ）中で懸濁し、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ，１当量）を分割して加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を残渣に加え、生産物をジクロロメタン中に抽出した。溶媒の乾燥および蒸発により、白色固体を得た（３．５６ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (4H, d), 7.40 (4H, d), 3.79 (2H, s), 2.48 (3H, s);  MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 232, C14H1435ClN の理論値 231
【００５５】
中間体Ａ３  Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（４−クロロフェニル）−ベンジルアミン
【化１８】
0004095804.tif 000012
中間体Ａ１（５５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（３５．６ｍｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（３７ｇ）およびジクロロメタン（１１００ｍｌ）の混合物を室温にてアルゴン下で１６時間、時折攪拌しながら反応させた。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させて黄色泡沫を得た（７２．４ｇ）。該中間体イミンを中間体Ａ２に関する記載のように、エタノール（８５０ｍｌ）中において水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｇ）を用いて還元し、標題化合物を黄色油として得た（７２．７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.70 (2H, t), 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.69 (2H, br. m), 3.83 (2H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.52-7.56 (4H, m)
【００５６】
中間体Ａ４  ５−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン
【化１９】
0004095804.tif 000013
中間体Ａ２０（４．６３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２６．７ｍｌ，トルエン中における１．５Ｍ溶液）を２０分にわたって滴下した。攪拌を−７８℃で４０分間続け、次いで、２Ｍ塩酸（５２ｍｌ）を１５分にわたって滴下した。溶液を室温にゆっくりと加温し、次いで、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、１：１酢酸エチル／ヘキサン）により、生産物を白色固体として得た（３．０３ｇ，７５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ1.85 (1H,t), 4.81 (2H,d), 7.75 (2H,m), 7.83 (1H,dd), 8.11 (1H,d), 8.72 (1H,m); MS(APCI+) 実測値 (M+1)=254, C13H10F3NO の理論値253
【００５７】
中間体Ａ５  ５−ホルミル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン
【化２０】
0004095804.tif 000014
活性化した二酸化マンガン（３．１９ｇ）を中間体Ａ４（０．７５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を蒸発させて淡黄色固体を得た（０．５７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (2H,d), 7.96 (1H,d), 8.21 (2H,d), 8.27 (1H,dd), 9.17 (1H,d), 10.19 (1H,s); MS(APCI+) 実測値 (M+1)=252, C13H8F3NOの理論値251
【００５８】
中間体  Ａ６  ２−（４−クロロフェニル）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２１】
0004095804.tif 000015
ナトリウムエトキシド（１１．１２ｍｌ，２当量）をエタノール中の２１％ｗ／ｖ溶液として、エトキシマロン酸ジエチル（３．０３ｍｌ，１当量）および４−クロロベンズアミジン塩酸塩（４．２３ｇ，１当量）のエタノール（３０ｍｌ）中懸濁液に滴下し、次いで、混合物を４時間熱還流した。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテルでトリチュレートした。固体をろ過し、次いで、水中に再懸濁し、ｐＨ２に酸性化した。生産物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた（収量２．９４ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.29 (3H,t), 4.26 (2H,q), 7.65 (2H,m), 8.18 (2H,m), 8.65 (1H,s); MS (APCI-) 実測値 (M-1) = 277/279; C13H11ClN2O3の理論値 278/280
【００５９】
中間体Ａ７  ２−（４−クロロフェニル）−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２】
0004095804.tif 000016
塩化オキサリル（０．３１ｍｌ，２当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中における中間体Ａ６（０．４９ｇ）に氷冷しながら加え、混合物を３時間、室温に温めながら攪拌した。揮発性成分の蒸発により、生産物を白色固体として得た（２．９４ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H,t), 4.48 (2H,q), 7.50 (2H,m), 8.45 (2H,m), 9.17 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 297; C13H10Cl2N2O2の理論値296
【００６０】
中間体Ａ８  ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３】
0004095804.tif 000017
中間体Ａ７（６．８ｇ，１当量）、亜鉛粉末（１．７９ｇ，１．２当量）、酢酸（１．５７ｍｌ，１．２当量）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を６０℃にてアルゴン下で１８時間攪拌し、次いで、酢酸（１ｍｌ）および亜鉛（１．０ｇ）のさらなる部分を加え、反応をさらに２４時間持続させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合液中に溶解し、溶解しない亜鉛粉末をろ過により除去した。溶媒の蒸発後、生産物をエタノールから結晶化した（収量２．０２ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H,t), 4.46 (2H,q), 7.48 (2H,m), 8.48 (2H,m), 9.30 (2H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 263; C13H11ClN2O2の理論値262
【００６１】
中間体Ａ９  ５−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
【化２４】
0004095804.tif 000018
中間体Ａ４１（０．９６ｇ）をトリエチルアミン（２ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合液中、１大気圧下で９０分間、炭上の１０％パラジウム（９６ｍｇ）で水素化した。ろ過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで連続洗浄した。乾燥および蒸発により、標題化合物を得た（０．７７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.82 (2H,s), 7.75 (2H,m), 8.57 (2H,m), 8.85 (2H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 255; C12H9F3N2Oの理論値254
【００６２】
中間体Ａ１０  ３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジルアルコール
【化２５】
0004095804.tif 000019
４−クロロベンゾトリフルオリド（２７．１ｇ，１．５当量）、３−ヒドロキシベンジルアルコール（１２．４ｇ，１当量）、塩化銅（Ｉ）（０．２ｇ，０．０２当量）、炭酸カリウム（８．３ｇ，０．６当量）、８−キノリノール（０．２９ｇ，０．０２当量）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍＬ）の混合物を１５０℃にてアルゴン下で３日間攪拌した。冷却後、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により、標題化合物を淡色液体として得た（１１．３ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.88 (1H,t), 4.69 (2H,d), 6.97 (1H,m), 7.04 (3H,m), 7.17 (1H,m), 7.36 (1H,m), 7.57 (2H,m); MS (APCI-) 実測値 (M-1) = 267; C14H11F3O2の理論値268
【００６３】
中間体Ａ１１  ４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２６】
0004095804.tif 000020
４−（トリフルオロメチル）フェノール（４．８６ｇ，１当量）、４−フルオロベンズアルデヒド（３．２２ｍＬ，１当量）、炭酸カリウム（４．１５ｇ，１当量）およびジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物を１５０℃にてアルゴン下で３時間攪拌し、氷／水中に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いで熱エタノールで抽出した。溶解しない固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発し、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (4H,m), 7.66 (2H,m), 7.90 (2H,m), 9.97 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 267; C14H9F3O2の理論値266
【００６４】
中間体Ａ１２  （２−ヒドロキシエチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
0004095804.tif 000021
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５．５ｇ，１当量）を１時間にわたり、２−（エチルアミノ）エタノール（７．５ｇ，１当量）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。室温で１６時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留して（１１５℃，０．６ｍｍＨｇ）、標題化合物を無色油として得た（１３．４２ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H,t), 1.47 (9H,s), 3.27 (2H,q), 3.38 (2H,t), 3.75 (2H,t)
【００６５】
中間体Ａ１３  ［２−（フタルイミジル）エチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
0004095804.tif 000022
ジエチルアゾジカルボネート（１２．３５ｇ，１当量）を中間体Ａ１２（１３．４２ｇ，１当量）、フタルイミド（１０．４３ｇ，１当量）およびトリフェニルホスフィン（１８．６ｇ，１当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物に滴下し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。溶液を０℃に冷却し、不溶性生産物をろ過によって除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカ、９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付して標題化合物を無色油として得た（１７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H,m), 1.29 (9H,s), 3.26 (2H,m), 3.48 (2H,m), 3.84 (2H,t), 7.71 (2H,m), 7.85 (2H,m)
【００６６】
中間体Ａ１４  （２−アミノエチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
0004095804.tif 000023
ヒドラジン一水化物（５．２ｍｌ，２当量）を中間体Ａ１３（１７ｇ，１当量）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液に加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。得られた固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（１Ｍ，１５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を除去して標題化合物を黄色油として得た（９．０５ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H,t), 1.45 (9H,s), 2.65 (2H,q), 2.73 (2H,t), 3.23 (2H,m)
【００６７】
中間体Ａ１５  ３−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）プロパン−１−オール
【化３０】
0004095804.tif 000024
テトラヒドロフラン中のボラン（１．０Ｍ，４４．５ｍｌ，２．５当量）を中間体Ａ２３（５．２３ｇ，１当量）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中溶液に０℃にて滴下した。溶液を室温に温め、攪拌を１６時間続けた。反応を水の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて残渣を得、それをカラム（シリカ，ジクロロメタン）に付して、標題化合物を無色油として得た（４．３１ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.76 (2H,m), 2.67 (2H,t), 3.45 (2H,m), 7.32 (2H,d), 7.64 (2H,d), 7.78 (2H,d), 7.86 (2H,d)
【００６８】
中間体Ａ１６  ３−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）プロピオンアルデヒド
【化３１】
0004095804.tif 000025
ジメチルスルホキシド（２．３６ｍｌ，２．４当量）を塩化オキサリル（１．４６ｍｌ，１．１当量）のジクロロメタン（３４ｍｌ）中溶液に−５５℃で滴下し、溶液を２分間攪拌した。中間体Ａ１５（４．２８ｇ，１当量）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を−５５℃にてゆっくりと該溶液に加え、さらに１０分間攪拌後、トリエチルアミン（９．７ｍｌ，５当量）を加えた。さらに５分間攪拌後、反応液を室温に加温し、次いで、水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して標題化合物を得た（３．４８ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.83 (2H,m), 3.02 (2H,t), 7.29 (2H,d), 7.51 (2H,d), 7.67 (4H,s), 9.85 (1H,s). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 279; C16H13F3Oの理論値278
【００６９】
中間体Ａ１７  Ｃ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メチルアミン
【化３２】
0004095804.tif 000026
中間体Ａ１３０（３１ｇ，１当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１８８ｍｌ，１．５当量）の溶液に室温で攪拌しながら滴下した。反応液を８時間攪拌し、その後、水性塩化アンモニウム（２００ｍｌ）、次いで水（２００ｍｌ）を加えた。得られた混合物をセライトによってろ過し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して標題化合物を得た（２６．７ｇ）。
1H-NMR (DMSO) δ 3.89 (2H,s), 7.52 (2H,d), 7.73 (2H,d), 7.82 (2H,d), 7.98 (2H,d)
【００７０】
中間体Ａ１８  Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン
【化３３】
0004095804.tif 000027
中間体Ａ１７（９．３ｇ，１当量）および１−エチル−４−ピペリドン（５．０ｍｌ，１．０５当量）の１，２−ジクロロエタン（１３５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ，１．４当量）および酢酸（２．２３ｇ，１．０５当量）で室温にて処理し、混合物を２４時間攪拌した。反応を水酸化ナトリム（２Ｍ，１２５ｍｌ）の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて残渣を得、それをヘキサンでトリチュレートして標題化合物をオフホワイトの固体として得た（８．２ｇ）。
1H-NMR (CDCl3)δ 1.06 (3H,t), 1.48 (3H,m), 2.01 (4H,m), 2.38 (2H,q), 2.55 (1H, m), 2.92 (2H,m), 3.88 (2H,s), 7.43 (2H,d), 7.59 (2H,d), 7.68 (4H,s)
【００７１】
中間体Ａ１２０  （２−アミノ−２−メチルプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
0004095804.tif 000028
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．５８ｇ，１当量）を１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（８．８６ｇ，３．３当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に０℃で滴下した。次いで、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体として得た（５．４５ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H,s), 1.45 (9H,s), 3.00 (2H,d). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 189; C9H20N2O2の理論値188
【００７２】
中間体Ａ１２１  （２−エチルアミノ−２−メチルプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
0004095804.tif 000029
ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中における中間体Ａ１２０（５．４５ｇ，１当量）、ヨードエタン（２．３２ｍｌ，１当量）および炭酸カリウム（４ｇ，１当量）を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカ，１０：１  ジクロロメタン／メタノール）に付して標題化合物を淡茶色の油として得た（３．８９ｇ）。
1H-NMR (CDCl3)δ1.05 (6H,s), 1.08 (3H,t), 1.45 (9H,s), 2.54 (2H,q), 3.03 (2H,m). MS (APCI+) 実測値(M+1) = 217; C11H24N2O2 の理論値216
【００７３】
中間体Ａ１２２  Ｎ２−エチル−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩
【化３６】
0004095804.tif 000030
塩化水素（ジオキサン中４Ｍ，７０ｍｌ）を中間体Ａ１２１（３．８９ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）中溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、得られた固体をろ過し、収集して標題化合物を無色固体として得た（２．９９ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.26 (3H,t), 1.39 (6H,s), 2.97 (2H,q), 3.19 (2H,s). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 117; C6H16N2の理論値116
【００７４】
中間体Ａ１２３  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）フタルイミド
【化３７】
0004095804.tif 000031
２−ブロモエチルフタルイミド（２０ｇ，２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４１ｍｌ，１当量）および炭酸カリウム（１０．８６ｇ，２当量）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中混合物を５０℃に４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を除去して標題化合物をオレンジ色の固体として得た（１８．９３ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05 (9H,s), 2.85 (2H,t), 3.77 (2H,t), 7.72 (2H,m), 7.85 (2H,m)
【００７５】
中間体Ａ１２４  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジアミン
【化３８】
0004095804.tif 000032
中間体Ａ１２３（４ｇ，１当量）およびヒドラジン水化物（１．５８ｍｌ，２当量）のメチル化アルコール（１００ｍｌ）中混合物を１６時間熱還流した。固体をろ過し、溶液を直接次工程に用いた。
【００７６】
下記の中間体は中間体Ａ１の方法によって調製された。
【表１】
0004095804.tif 000033
【００７７】
下記の中間体は中間体Ａ２の方法によって調製された。
【表２】
0004095804.tif 000034
【００７８】
下記の中間体は中間体Ａ３の方法によって調製された。
【表３】
0004095804.tif 000035
【００７９】
【表４】
0004095804.tif 000036
【００８０】
下記の中間体は中間体Ａ４の方法によって調製された。
【表５】
0004095804.tif 000037
【００８１】
下記の中間体は中間体Ａ５の方法によって調製された。
【表６】
0004095804.tif 000038
【００８２】
下記の中間体は中間体Ａ６の方法によって調製された。
【表７】
0004095804.tif 000039
【００８３】
下記の中間体は中間体Ａ７の方法によって調製された。
【表８】
0004095804.tif 000040
【００８４】
下記の中間体は中間体Ａ１６の方法によって調製された。
【表９】
0004095804.tif 000041
【００８５】
下記の中間体は、中間体Ａ１７および適当に置換された１−アルキル−４−ピペリドンを用いて中間体Ａ１８の方法によって調製された。
【表１０】
0004095804.tif 000042
【００８６】
下記の化合物は市販されている。
中間体Ｂ１、２−チオウラシル；中間体Ｂ２、５−メチル−２−チオウラシル；中間体Ｂ３、５−エチル−２−チオウラシル；中間体Ｂ４、５−プロピル−２−チオウラシル；中間体Ｂ５、５，６−ジメチル−２−チオウラシル。
下記の化合物は文献に記載の方法によって入手可能である。
中間体Ｂ６、５−カルボエトキシ−２−チオウラシル(J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942));
中間体Ｂ７、５，６−トリメチレン−２−チオウラシル(J. Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959));
中間体Ｂ８、５，６−テトラメチレン−２−チオウラシル(J. Org. Chem. 133, 18 (1953));
中間体Ｂ９、５−メトキシ−２−チオウラシル(J. Chem. Soc. 4590 (1960))。
【００８７】
中間体Ｂ１０  ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオウラシル
ギ酸エチル（３３．１ｍｌ，２．１当量）およびγ−ブチロラクトン（１５ｍｌ，１当量）のエーテル（４００ｍｌ）中溶液をカリウムｔ−ブトキシド（５２．５ｇ，２．４当量）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中溶液に攪拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、２−プロパノール（６００ｍｌ）およびチオ尿素（２９．７ｇ，２当量）を加え、混合物を５時間熱還流した。室温に冷却後、沈殿物をろ過し、水（５００ｍｌ）中に溶解し、エーテルで２回洗浄した。酢酸を用いて水溶液をｐＨ５．５に酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、真空乾燥した（収量２３．８５ｇ）
1H-NMR (d6-DMSO) δ 2.36 (2H,t), 3.47 (2H,m), 4.57 (1H,m), 7.24 (1H,s), 12.2 & 12.4 (each 1H, br s); MS (APCI-) 実測値 (M-H) = 171; C6H8N2O2Sの理論値172
【００８８】
中間体Ｂ１１１  （２，４−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチル
【化３９】
0004095804.tif 000043
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中におけるイサト酸無水物（１０ｇ，１当量）を水素化ナトリウム（２．４５ｇ，鉱油中６０％，１当量）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中懸濁液に室温で滴下した。反応物を１時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（６．８ｍｌ，１当量）を添加し、得られた混合物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に懸濁し、固体を収集した。標題化合物を酢酸エチルからの結晶化によって得た（１０．５ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H,t), 4.27 (2H,q), 4.82 (2H,s), 6.96 (1H,d), 7.33 (1H,t), 7.74 (1H, dt), 8.19 (1H,dd)
【００８９】
中間体Ｂ１１２  （４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸エチル
【化４０】
0004095804.tif 000044
１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中における中間体Ｂ１１１（２．６４ｇ，１当量）およびチオ尿素（２．４２ｇ，４当量）を１８０℃に２時間加熱した。冷却後、混合物を水で処理し、得られた固体をろ過によって収集した。固体をカラム（シリカ，２％メタノール／ジクロロメタン）に付して標題化合物を無色固体として得た（０．１６９ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H,t), 4.21 (2H,q), 5.53 (2H,br s), 7.46 (1H,t), 7.53 (1H,d), 7.81 (1H,dt), 8.07 (1H,dd)
【００９０】
中間体Ｂ１１３  ３−［３−（１−フェニルメタノイル）チオウレイド］チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化４１】
0004095804.tif 000045
アセトン（２５０ｍｌ）中における３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（３０ｇ，１当量）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（４６ｍｌ，１．８当量）を６５℃に３０分間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、得られた固体をろ過し、乾燥させた（４０．５４ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.98 (3H,s), 7.54 (4H,m), 7.94 (2H,m), 8.81 (1H,d), 9.15 (1H,br s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 321; C14H12N2O3S2の理論値320
【００９１】
中間体Ｂ１１４  ２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４２】
0004095804.tif 000046
水酸化カリウム（１３．８３ｇ，２当量）をエタノール（１０００ｍｌ）中に溶解し、次いで、中間体Ｂ１１３（４０．５４ｇ，１当量）上に攪拌しながら注いだ。混合物を１時間熱還流し、冷却後、標題化合物をろ過によって得た（１７．３２ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.87 (1H,d), 7.77 (1H,d), 10.46 (2H,br s); MS (APCI-) 実測値 (M-1) = 183; C6H4N2OS2の理論値184
【００９２】
下記の中間体は中間体Ｂ１０の方法によって調製された。
【表１１】
0004095804.tif 000047
【００９３】
中間体Ｂ２０  ２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−メチルピリミジン−４−オン
中間体Ｂ２（９．４５ｇ，１当量）、塩化４−フルオロベンジル（７．９６ｍｌ，１当量）、炭酸カリウム（１８．４ｇ，２当量）およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を９０℃にてアルゴン下で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、水を加え、生産物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固体として得た（８．７６ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.02 (3H,s), 4.38 (2H,s), 6.97 (2H,m), 7.35 (2H,m), 7.74 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 251; C12H11FN2OS の理論値 250
【００９４】
下記の中間体は中間体Ｂ２０の方法によって調製された。
【表１２】
0004095804.tif 000048
【００９５】
【表１３】
0004095804.tif 000049
【００９６】
下記の中間体は中間体Ｂ２０の方法によって適当な塩化ベンジルを用いて調製された。
【表１４】
0004095804.tif 000050
【００９７】
中間体Ｂ３７  ２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−ヒドロキシメチルピリミジン−４−オン
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１４３ｍｌ，２．２当量，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を氷冷した中間体Ｂ２４（２０ｇ，１当量）の乾燥ＴＨＦ（７００ｍｌ）中溶液にアルゴン下で攪拌しながら滴下した。さらに０℃で３０分後、混合物を室温に温め、攪拌を一晩続けた。溶媒を蒸発させ、５０％水性酢酸（５００ｍｌ）を攪拌しながら加え、混合物を蒸発乾固させた。残渣を熱水（５００ｍｌ）で５分間蒸解し、次いで、固体をろ過した。該固体およびろ液の両方をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、クロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン中２−８％メタノール）によって精製した。生産物フラクションを蒸発させて白色固体を得た（６．１４ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 4.25 (2H,S), 4.39 (2H,S), 7.14 (2H,t), 7.45 (2H,m), 7.82 (1H, br s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 267; C12H11FN2O2Sの理論値266
【００９８】
中間体Ｂ３８  ２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−イソプロポキシカルボニルメチルピリミジン−４−オン
中間体Ｂ１１（２．６０ｇ，１当量）、臭化４−フルオロベンジル（１．７４ｍｌ，１当量）および２−プパノール（５０ｍｌ）の混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで、真空中でスラリーに濃縮し、エーテルで希釈した。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた（収量２．８７ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.17 (6H,d), 3.31 (2H,s), 4.40 (2H,s), 4.89 (1H,m), 7.14 (2H,t), 7.45 (2H,m), 7.84 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 325; C15H17FN2O3Sの理論値324
【００９９】
中間体Ｂ４０  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−メチルピリミジン−４−オン
中間体Ｂ２０（６．３０ｇ，１当量）、ヨード酢酸ｔ−ブチル（６．１ｇ，１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｍｌ，１．２当量）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を周囲の温度にてアルゴン下で１６時間攪拌し、次いで、溶液を水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル＋０．５％ｖ／ｖ水性アンモニア）、次いで、酢酸エチルからの結晶化により、標題化合物を白色固体として得た（３．３６ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H,s), 2.01 (3H,d), 4.36 (2H,s), 4.51 (2H,s), 6.98 (3H,m), 7.36 (2H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 365; C18H21FN2O3Sの理論値364
【０１００】
下記の中間体は中間体Ｂ４０の方法によって調製された。
【表１５】
0004095804.tif 000051
【０１０１】
【表１６】
0004095804.tif 000052
【０１０２】
下記の中間体は中間体Ｂ２０の方法によって調製された。
【表１７】
0004095804.tif 000053
【０１０３】
中間体Ｂ５６  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−クロロピリミジン−４−オン
中間体Ｂ４１（７．４５ｇ，１当量）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．８４ｇ，１当量）および四塩化炭素（１５０ｍｌ）の混合物を還流下、アルゴン下で２時間攪拌し、次いで、溶液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル）、次いで、エーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（４．４５ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H,s), 4.40 (2H,s), 4.50 (2H,s), 6.99 (2H,m), 7.35 (2H,m), 7.40 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 385/387; C17H18ClFN2O3Sの理論値384/386
【０１０４】
中間体Ｂ５７  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−ブロモピリミジン−４−オン
中間体Ｂ５６と同様に調製されたが、Ｎ−ブロモスクシンイミドをＮ−クロロスクシンイミドの代わりに用いた。
1H-NMR (CDCl3)δ 1.45 (9H,s), 4.40 (2H,s), 4.49 (2H,s), 6.99 (2H,m), 7.35 (2H,m), 7.53 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 429/431; C17H18BrFN2O3Sの理論値 428/430
【０１０５】
中間体Ｂ５８  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−メチルスルフィニルピリミジン−４−オン
ｍ−クロロ過安息香酸（０．９３ｇ）を氷冷した中間体Ｂ５３（１．５０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中スラリーに加えた。得られた溶液を室温に温め、３０分間攪拌し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル中３−８％メタノール）により、標題化合物を白色固体として得た（１．１５ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H,s), 2.94 (3H,s), 4.51 (4H,m), 7.01 (2H,m), 7.37 (2H,m), 7.60 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 413; C18H21FN2O4S2の理論値412
【０１０６】
中間体Ｂ６０  １−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５−メチルピリミジン−４−オン
【化４３】
0004095804.tif 000054
中間体Ｂ４０（３．８８ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液にアルゴン下で加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートすることにより、標題化合物を白色固体として得た（３．０４ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.81 (3H,d), 4.42 (2H,s), 4.66 (2H,s), 7.14 (2H,m), 7.47 (2H,m), 7.63 (1H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 309; C14H13FN2O3Sの理論値308
【０１０７】
下記の中間体は中間体Ｂ６０の方法によって調製された。
【表１８】
0004095804.tif 000055
【０１０８】
【表１９】
0004095804.tif 000056
【０１０９】
【表２０】
0004095804.tif 000057
【０１１０】
【表２１】
0004095804.tif 000058
【０１１１】
中間体Ｂ８０  １−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−アジドエチル）ピリミジン−４−オン
【化４４】
0004095804.tif 000059
実施例３９（１．８８ｇ，１当量）、メタンスルホン酸無水物（０．７１３ｇ，１．２当量）、トリエチルアミン（０．６６５ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を０℃で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて淡色の泡沫を得た（２．４ｇ）。これをジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（０．２６６ｇ，１．２当量）を加え、混合物を室温にてアルゴン下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタンの間に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル）により、標題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.66 (2H,m), 2.88 (3H, s), 3.60(2H, m), 4.46-4.64 (6H, m), 6.84-7.50 (12H, m), 8.02 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 577/579; C29H26ClFN6O2Sの理論値576/578
【０１１２】
下記の化合物は中間体Ｂ８０の方法によって調製された。
【表２２】
0004095804.tif 000060
【０１１３】
実施例１  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−エチルピリミジン−４−オン重酒石酸塩
【化４５】
0004095804.tif 000061
中間体Ａ３０（０．４０３ｇ，１当量）、中間体Ｂ６２（０．３７１ｇ，１当量）、ＨＡＴＵ（０．４２６ｇ，１．２当量）、ジ-イソプロピルエチルアミン（０．４８２ｍｌ，２．４当量）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、生産物をクロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製した。生産物フラクションを蒸発させて白色泡沫を得た（０．６２７ｇ）。該遊離塩基（０．６１２ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酒石酸（０．１４ｇ）を加え、混合物を５分間攪拌し、次いで蒸発させた。エーテルでのトリチュレーションにより、重酒石酸塩を白色固体として得た（０．６２２ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 1:1 回転異性体混合物) δ 0.96 (3H,m), 1.07 (6H,m), 2.27 (2H,m), 2.59 (2H,m), 2.84 (2H,m), 3.37/3.50 (4H,m), 4.26 (2H,s), 4.39/4.43 (2H,2x s), 4,64/4.72 (2H,2x s), 4,94/5.09 (2H,2x s), 7.11/7.14 (2H,2x m), 7.36-7.49 (5H, m), 7.63/7.72 (2H,2x d), 7.84 (4H,m); MS (APCI+)実測値 (M+1) = 655; C35H38F4N4O2Sの理論値654
【０１１４】
実施例２  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド−５−イルメチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−エチルピリミジン−４−オン重酒石酸塩
【化４６】
0004095804.tif 000062
中間体Ａ３１およびＢ６２から実施例１の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 2:1 回転異性体混合物) δ 0.93 (6H,m), 1.08 (3H,m), 2.27 (2H,m), 2.66 (4H,m), 3.39/3.45 (4H,m), 4.21 (2H,s), 4.39/4.42 (2H,2x s), 4,66/4.77 (2H,2x s), 4,97/5.10 (2H,2x s), 7.09/7.12 (2H,2x t), 7.42/7.49 (2H,2x t), 7.79/7.86 (1H,2x dd), 7.87 (2H,d), 7.97/8.06 (1H,2x dd), 8.28 (2H,d), 8.62/8.71 (2H,2x s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 656; C34H37F4N5O2Sの理論値655
【０１１５】
実施例３（ａ）  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
【化４７】
0004095804.tif 000063
中間体Ｂ６９（８７．１ｇ，０．２６モル）をジクロロメタン（２．９Ｌ）中に懸濁した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（３５．２ｇ，０．２６モル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９９．７ｇ，０．５２モル）を加え、懸濁液を４５分間攪拌し、それにより、完全な溶液を得た。中間体Ａ３０（９１．２ｇ，０．２６モル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液として５分にわたって加え、溶液を４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液：水混合液（１：１，１Ｌ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム：水混合液（１：１，１Ｌ）で抽出し、抽出はｐＨ６であった。有機相を分離し、酢酸（１０ｍｌ）を含有する水（１Ｌ）で抽出し、抽出はｐＨ５であった。ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液：水：飽和ブライン混合液（１：３：０．２，１Ｌ）、ｐＨ１０．５で抽出し、次いで、飽和ブライン：水混合液（１：１，１Ｌ）で抽出した。茶色溶液を脱色炭（３５ｇ）の存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去して暗茶色の泡沫を得た。該泡沫を酢酸イソ−プロピル（１００ｍｌ）中に溶解し、溶媒を真空除去した。暗茶色の粘着性残渣を沸騰酢酸イソ−プロピル（５００ｍｌ）中に溶解し、室温に冷却し、種を加え、一晩攪拌した。生成した薄いクリーム色の固体をろ過し、酢酸イソ−プロピル（１００ｍｌ）で洗浄した。固体をシンター中で１時間吸引乾燥し、次いで、酢酸イソ−プロピル（４００ｍｌ）から再結晶化した。一晩攪拌後、形成した固体をろ過し、酢酸イソ−プロピル（８０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物を得た（１１０ｇ，収率６３．５％）。
1H NMR (CDCl3, 約 1.9:1 回転異性体混合物) δ 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t), 2.70/2.82 (2H, 2 x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m); MS (APCI) (M+H)+ 667; mp 125℃ (DSCによる- 非対称吸熱)
【０１１６】
実施例３（ｂ）  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン重酒石酸塩
中間体Ａ３０およびＢ６９から実施例１の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 1:1 回転異性体混合物) δ 0.92/0.99 (6H,2x t), 1.99 (2H,m), 2.54 (6H,m), 2.68/2.74 (4H,m), 3.36 (2H,m), 4.21 (2H,s), 4.37/4.44 (2H,2x s), 4,63/4.74 (2H,2x s), 4,89/5.13 (2H,2x s), 7.08/7.14 (2H,2x m), 7.36-7.50 (4H, m), 7.64/7.70 (2H,2x d), 7.83 (4H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 667; C36H38F4N4O2Sの理論値666
【０１１７】
実施例３（ｃ）  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
塩酸塩
実施例３（ａ）由来の遊離塩基（３．００ｇ，０．００４５モル）をイソプロパノール（３０  ｍｌ）中に攪拌しながら懸濁し、４５℃に温めて透明溶液を得た。該溶液を次いで周囲の温度に冷却し、濃塩酸（０．４０ｍｌ，０．０４５モル）を加えた。得られたスラリーを次いで周囲の温度で３５分間攪拌した後、０℃に３５分間冷却した。次いで、該スラリーをろ過し、イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄し、次いでヘプタン（３０ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物を白色固体として得た（３．００ｇ，９５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, t), 2.08 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.19 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.97 (2H, s),  4.42 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.87 (2H, t), 7.26 (2H, t), 7.33 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.91 (1H, s)
【０１１８】
実施例４  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド−５−イルメチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン重酒石酸塩
【化４８】
0004095804.tif 000064
中間体Ａ３１およびＢ６９から実施例１の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 3:1 回転異性体混合物) δ 0.92/0.98 (6H,t), 1.99 (2H,m), 2.53 (6H,m), 2.68/2.75 (4H,m), 3.41 (2H,m), 4.22 (2H,s), 4.37/4.42 (2H,2x s), 4,66/4.79 (2H,2x s), 4,93/5.13 (2H,2x s), 7.07/7.12 (2H,2x t), 7.39/7.47 (2H,2x t), 7.77/7.86 (1H,2x dd), 7.87 (2H,d), 7.98/8.05 (1H,2x dd), 8.28 (2H,d), 8.61/8.69 (1H,2x s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 668; C35H37F4N5O2Sの理論値667
【０１１９】
実施例５  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミド−５−イルメチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン重酒石酸塩
【化４９】
0004095804.tif 000065
中間体Ａ３３およびＢ６９から実施例１の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 3:1 回転異性体混合物) δ 0.92/1.09 (6H,t), 1.96 (2H,m), 2.60 (6H,m), 2.75 (4H,m), 3.48 (2H,m), 4.23 (2H,s), 4.38/4.40 (2H,2x s), 4,65/4.81 (2H,2x s), 4,97/5.11 (2H,2x s), 7.07/7.10 (2H,2x t), 7.38/7.44 (2H,2x t), 7.91 (2H,d), 8.57 (2H,d), 8.84/8.93 (2H,2x s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 669; C34H36F4N6O2Sの理論値 668
【０１２０】
実施例６  １−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−アミノエチル）ピリミジン−４−オン塩酸塩
【化５０】
0004095804.tif 000066
中間体Ｂ８０（０．２２８ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を炭上の１０％パラジウム（０．０９ｇ）を用いて大気圧下で２日間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を真空除去し、得られた油をクロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン中１０％メタノール性アンモニア）によって精製した。遊離塩基をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、等モル量のエーテル中の塩化水素を加えた。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルでトリチュレートした（収量０．１３２ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 2:1 回転異性体混合物) δ 2.58 (2H,m), 2.87/2.99 (3H,2x s), 2.99 (2H,m), 4.40/4.45 (2H,2x s), 4.57/4.66 (2H,2x s), 4.97/5.00 (2H,2x s), 7.16 (2H,m), 7.33/7.38 (2H,2x d), 7.4-7.7 (9H,m), 8.0 (2H,br m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 551/553; C29H28ClFN4O2Sの理論値550/552
【０１２１】
実施例７  １−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−チオ−５−（２−アセトアミドエチル）ピリミジン−４−オン
【化５１】
0004095804.tif 000067
実施例６（０．１７３ｇ，１当量）、無水酢酸（０．０３３ｍｌ，１．１当量）およびジイソプロピルアミン（０．０６６ｍｌ，１．２当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、有機層を乾燥および蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固体として得た（０．１５６ｇ）。
1H-NMR (CDCl3, 約 2:1 回転異性体混合物) δ 1.96 (3H,s), 2.64 (2H,m), 2.96/3.10 (3H, 2x s), 3.49 (2H,m), 4.46-4.64 (6H,m), 6.77 (1H,br t), 6.97-7.16 (3H,m), 7.26-7.49 (10H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 593/595; C31H30ClFN4O3Sの理論値592/594
【０１２２】
実施例８  １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−チオ−５−（ジメチルアミノメチル）ピリミジン−４−オン
【化５２】
0004095804.tif 000068
メタンスルホン酸無水物（０．１３４ｇ，１．２当量）を実施例３７（０．４０ｇ，１当量）およびトリエチルアミン（０．１２４ｍｌ，１．４当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に０℃で加え、次いで、該温度で４時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてメシレートを淡黄色固体として得た。これをジメチルアミンのＴＨＦ中における２Ｍ溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間攪拌した。溶媒および過剰のジメチルアミンを真空除去し、生産物をクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル中における５−２０％メタノール，次いで、ジクロロメタン中における１−１０％メタノール性アンモニア）によって精製して標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (6H,t), 2.28/2.30 (each 3H,s), 2.46-2.65 (6H,m), 3.26/3.56 (2H,2x t), 3.33/3.36 (2H,2x s), 4.46/4.53/5.54/4.90 (4H,4x s), 4.67 (2H,s), 6.98 (2H,m), 7.21-7.50 (11H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 650/652; C35H41ClFN5O2Sの理論値649/651
【０１２３】
下記の実施例は、２、３のケースではＥＤＣ（２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）をＨＡＴＵおよびジ−イソプロピルアミンの代わりに用いたが、基本的には実施例１と類似の方法によって調製された。指示される場合、その後に、実施例１〜６の方法によって適宜、塩を調製した。
【０１２４】
【表２３】
0004095804.tif 000069
【０１２５】
【表２４】
0004095804.tif 000070
【０１２６】
【表２５】
0004095804.tif 000071
【０１２７】
【表２６】
0004095804.tif 000072
【０１２８】
【表２７】
0004095804.tif 000073
【０１２９】
【表２８】
0004095804.tif 000074
【０１３０】
【表２９】
0004095804.tif 000075
【０１３１】
【表３０】
0004095804.tif 000076
【０１３２】
【表３１】
0004095804.tif 000077
【０１３３】
【表３２】
0004095804.tif 000078
【０１３４】
【表３３】
0004095804.tif 000079
【０１３５】
【表３４】
0004095804.tif 000080
【０１３６】
【表３５】
0004095804.tif 000081
【０１３７】
【表３６】
0004095804.tif 000082
【０１３８】
【表３７】
0004095804.tif 000083
【０１３９】
【表３８】
0004095804.tif 000084
【０１４０】
【表３９】
0004095804.tif 000085
【０１４１】
下記の化合物は実施例６の方法によって調製された。
【表４０】
0004095804.tif 000086
【０１４２】
下記の化合物は実施例７の方法によって調製された。
【表４１】
0004095804.tif 000087
【０１４３】
下記の実施例は中間体Ｂ６０の方法によって調製された。塩は実施例１の方法によって調製された。
【表４２】
0004095804.tif 000088
【０１４４】
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーン
酵素活性は、３７℃での合成基質（Ａ）の回転速度を、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）バッファー、ｐＨ７．４中において測定することによって決定された。
【０１４５】
【化５３】
0004095804.tif 000089
【０１４６】
アッセイは９６ウェルタイタープレート中において行われた。
亜鉛キレーティングカラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えＬｐ−ＰＬＡ２をバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から均一に精製した。精製および限外ろ過後、酵素を６ｍｇ／ｍｌにて４℃で保管した。化合物またはビヒクルおよびバッファーのアッセイプレートを自動化ロボット工学を用いて、１７０μｌの容量にセットした。最終基質濃度２０μＭを与えるための２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）および最終０．２ｎＭ−ＬｐＰＬＡ２を与えるための１０μｌの希釈した酵素の添加によって反応を開始した。
反応を４０５ｎｍおよび３７℃で２０分間、自動混合を有するプレートリーダーを用いて追跡した。反応速度は、吸光度の変化速度として測定された。
【０１４７】
結果
実施例に記載の化合物は上記のように試験され、＜０．１ｎＭないし１０μＭのＩＣ５０値を有した。