(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004045099.tif 000060
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５は、
同一又は相異なって、水素原子；水酸基；カルボキシル基；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−１４アルキル基；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ２−１０アルカノイル基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；ニトロ基；チオール基；フェノキシ基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェノキシ基；フェニルチオ基；ニトロフェニルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；ベンゾイル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７は水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；フェニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１��６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であるか、
或いは、Ｒ１〜Ｒ５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環とともに、フタルイミド環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環；インドール環；インダン環；インダゾール環；ベンゾトリアゾール環；Ｓ,Ｓ−ジオキソベンゾチオフェン環；２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]ベンゾチアゾール環；ジベンゾフラン環；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環；フルオレン環；ハロゲン原子で置換されたフルオレン環；ピレン環；カルボスチリル環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環；ナフタレン環；シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環；1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン環；キノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環；イソキノリン環；２−オキソ−α−クロメン環；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環；シンノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環；フタラジンジオン環；ベンゾチアゾール環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環；ベンゾジオキソラン環；ベンゾブチロラクトン環を形成する〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ５が、同一又は相異なって、水素原子；水酸基；カルボキシル基；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−１４アルキル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−８シクロアルキル基； Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ２−１０アルカノイル基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；ニトロ基；チオール基；フェノキシ基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェノキシ基；フェニルチオ基；ニトロフェニルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；ベンゾイル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエ��ピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；又は、式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７は水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；フェニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基である、請求の範囲第１項記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素原子である、請求の範囲第２項記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【請求項４】
腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【請求項５】
式
【化１】
0004045099.tif 000061
〔式中、Ｒ１１〜Ｒ５５は、その少なくとも１つが、Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異��って、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７７はハロゲン原子；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジン−１−イル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基； Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；少なくともＣ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリ���ジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジン−１−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であるか、
或いは、Ｒ１１〜Ｒ５５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環とともに、フタルイミド環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環；インドール環；インダン環；インダゾール環；ベンゾトリアゾール環；Ｓ,Ｓ−ジオキソベンゾチオフェン環；２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]ベンゾチアゾール環；ジベンゾフラン環；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環；フルオレン環；ハロゲン原子で置換されたフルオレン環；ピレン環；カルボスチリル環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環；ナフタレン環；シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環；1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン環；キノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環；イソキノリン環；２−オキソ−α−クロメン環；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環；シンノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環；フタラジンジオン環；ベンゾチアゾール環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環；ベンゾジオキソラン環；ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基、チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であるか、
或いは、Ｒ１１〜Ｒ５５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環とともに、フタルイミド環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環；インドール環；インダン環；インダゾール環；ベンゾトリアゾール環；Ｓ,Ｓ−ジオキソベンゾチオフェン環；２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]ベンゾチアゾール環；ジベンゾフラン環；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環；フルオレン環；ハロゲン原子で置換されたフルオレン環；ピレン環；カルボスチリル環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環；ナフタレン環；シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環；1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン環；キノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環；イソキノリン環；２−オキソ−α−クロメン環；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環；シンノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環；フタラジンジオン環；ベンゾチアゾール環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環；ベンゾジオキソラン環；ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である請求の範囲第５項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のアルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジン−１−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である〕で表される請求の範囲第６項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７７はハロゲン原子；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジン−１−イル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基； Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である請求の範囲第５項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、式−Ｏ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７７［式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７７は、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基；ピペリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基；ピペリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；ピリジルチオ基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；モルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；又はＣ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である請求の範囲第８項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ４４及びＲ５５が水素原子である、請求の範囲第７〜９項のいずれか１項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求の範囲第５〜１０項のいずれか１項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【請求項１２】
腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である請求の範囲第１１項に記載の２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラキドン酸から生合成される２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）の産生酵素を阻害するヒドロキシホルムアミジノベンゼン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、従来より、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームｐ４５０属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある（J.Vascular Research, 第32巻,第79頁(1995)）。これまでに２０−ＨＥＴＥは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（J.Vascular Research,第32巻,第79頁(1995)、Am.J.Physiol.,第277巻,R607頁 (1999)等）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、或いは、細胞増殖惹起に関与する２０−ＨＥＴＥの産生を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物が意外にも２０−ＨＥＴＥの産生酵素の阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明の一つの形態は、次の一般式（１）
【化３】
0004045099.tif 000002
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５は、
同一又は相異なって、水素原子；水酸基；カルボキシル基；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−１４アルキル基；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ２−１０アルカノイル基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；ニトロ基；チオール基；フェノキシ基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェノキシ基；フェニルチオ基；ニトロフェニルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；ベンゾイル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７は水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ２−１０アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；フェニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基； Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−���アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であるか、
或いは、Ｒ１〜Ｒ５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環とともに、フタルイミド環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環；インドール環；インダン環；インダゾール環；ベンゾトリアゾール環；Ｓ,Ｓ−ジオキソベンゾチオフェン環；２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]ベンゾチアゾール環；ジベンゾフラン環；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環；フルオレン環；ハロゲン原子で置換されたフルオレン環；ピレン環；カルボスチリル環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環；ナフタレン環；シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環； 1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン環；キノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環；イソキノリン環；２−オキソ−α−クロメン環；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環；シンノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環；フタラジンジオン環；ベンゾチアゾール環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環；ベンゾジオキソラン環；ベンゾブチロラクトン環を形成する〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤である。
【０００６】
上記一般式（１）では、Ｒ１〜Ｒ５が、同一又は相異なって、水素原子；水酸基；カルボキシル基；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−１４アルキル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−８シクロアルキル基； Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ２−１０アルカノイル基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；ニトロ基；チオール基；フェノキシ基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェノキシ基；フェニルチオ基；ニトロフェニルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環上が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；ベンゾイル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６ア��キル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；又は、式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７は水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−１４アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；フェニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基であることが好ましい。
【０００７】
また、本発明の２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤では、上記一般式（１）の化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素原子であるもの又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とすることが好ましい。
【０００８】
また、本発明の他の形態は、上記一般式（１）の化合物のうち、新規な化学構造を有するヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【０００９】
すなわち、本発明の他の形態は、次の一般式（２）
【化２】
0004045099.tif 000003
〔式中、Ｒ１１〜Ｒ５５は、その少なくとも１つが、Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異��って、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７７はハロゲン原子；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジン−１−イル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基；であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基��インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジン−１−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であるか、
或いは、Ｒ１１〜Ｒ５５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環とともに、フタルイミド環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環；インドール環；インダン環；インダゾール環；ベンゾトリアゾール環；Ｓ,Ｓ−ジオキソベンゾチオフェン環；２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]ベンゾチアゾール環；ジベンゾフラン環；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環；フルオレン環；ハロゲン原子で置換されたフルオレン環；ピレン環；カルボスチリル環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環；ナフタレン環；シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環；1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン環；キノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環；イソキノリン環；２−オキソ−α−クロメン環；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環；シンノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環；フタラジンジオン環；ベンゾチアゾール環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環；ベンゾジオキソラン環；ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１０】
一般式（２）の化合物においては、Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基；スチリル基；Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基；ピロリジン−１−イル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；フタルイミドイル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基；Ｎ−カルバゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基；フェニルスルホニルアミノ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基；チアジアゾリル基；オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基、チエノピリミジニルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基；チエノピリジルチオ基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基；ベンゾチアゾリルチオ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であるか、
或いは、Ｒ１１〜Ｒ５５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環とともに、フタルイミド環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環；インドール環；インダン環；インダゾール環；ベンゾトリアゾール環；Ｓ,Ｓ−ジオキソベンゾチオフェン環；２,３−ジヒドロイミダゾ[２,１−ｂ]ベンゾチアゾール環；ジベンゾフラン環；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環；フルオレン環；ハロゲン原子で置換されたフルオレン環；ピレン環；カルボスチリル環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環；ナフタレン環；シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環；1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン環；キノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環；イソキノリン環；２−オキソ−α−クロメン環；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環；シンノリン環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環；フタラジンジオン環；ベンゾチアゾール環；Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環；ベンゾジオキソラン環；ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であってもよい。
そして、その場合、Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；３−フェニル−２−プロペニルオキシカルボニル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基；ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基；Ｎ−(Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル)カルバモイル基；シアノ基；シアノＣ１−６アルキル基；；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基；フェニル基；ベンジル基；シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；ビフェニル基；α−シアノベンジル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；ピリジル基；ピリミジニル基；Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基；ピロリジニル基；ピラゾリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基；フリル基；ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基；又は、式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、イソオキサゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに３,５−ジオキソピペラジン−１−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である］で示される基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であることが好ましい。
【００１１】
一方、一般式（２）の化合物において、Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、式−Ｙ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７７［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり：Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７７はハロゲン原子；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ３−８シクロアルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；フェニルチオ基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基；ピロリジノ基；ピペリジン−１−イル基；モルホリノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジン−１−イル基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基；ピリジルチオ基；キノリル基；フリル基；オキセタニル基；オキソラニル基；ジオキソラニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基；オキサニル基；ジオキサニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基；ベンゾジオキサニル基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル基；ピペリジニル基；Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基；フルフリル基；ジＣ１−６アルキルアミノ基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；又はジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であってもよい。
【００１２】
そして、この場合は、Ｒ１１〜Ｒ５５の少なくとも１つが、式−Ｏ−(ＣＲ６１Ｒ６２)ｍ−(ＣＲ６３Ｒ６４)ｎ−Ｒ７７［式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり：Ｒ７７は、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基；ピペリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基；ピペリジノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基；ピリジル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたピリジル基；ピリジルチオ基；ピロリドン−１−イル基；ピロリジニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基；ピロリル基；チエニル基；チアゾリル基；モルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基；モルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリニル基；ホモモルホリニル基；チオモルホリノ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリノ基；チオモルホリニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されたチオモルホリニル基；ピペラジニル基；４位がＣ１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基；ホモピペリジニル基；又はＣ１−６アルキル基で置換されたホモピペリジニル基であり：ｍは１〜６の整数：及びｎは０〜６の整数である］で示される基であり、且つ、他のＲ１１〜Ｒ５５は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であることが好ましい。
【００１３】
また、一般式（２）の化合物では、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ４４及びＲ５５が水素原子であるもの、すなわち、ベンゼン環上のヒドロキシホルムアミジノ基に対してｐ位のＲ３３のみが非水素原子型の置換基であるものが好ましい。
【００１４】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）及び（２）の化合物が２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害活性を有することは、本発明者らによって初めて見出された。したがって、当該化合物は腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として有用である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを示す。
【００１５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｃ１−４、Ｃ１−６、Ｃ１−８及びＣ１−１４アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数がそれぞれ１〜４、１〜６、１〜８及び１〜１４のアルキル基を意味し、例えばＣ１−１４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。
【００１６】
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−１４アルキル基とは、ハロゲン原子の１〜６個で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜１４のアルキル基を意味し、１〜４個のハロゲン原子で置換されたメチル基又はエチル基が好ましく、例えばジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。このうちトリフルオロメチル基が好ましい。
【００１７】
Ｃ２−６アルケニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６の二重結合を有するアルケニル基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ２−６アルキニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６の三重結合を有するアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、炭素原子数３〜８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
【００２０】
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基とＣ１−６アルキル基の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。
【００２１】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、３−メチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、３−メチルペントキシ基、４−メチルペントキシ基等が挙げられる。
【００２２】
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ１−６アルキル基の複合した形態を有しており、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、tert-ブトキシエチル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｃ３−８シクロアルコキシ基とは、炭素原子数３〜８の環状アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等である。
【００２４】
Ｃ２−１０アルカノイル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜１０のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
【００２５】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシエチル基等が挙げられ、このうちヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基が特に好ましい。
【００２６】
Ｃ２−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル基とは前記のＣ１−６ヒドロキシアルキル基の水酸基がＣ２−６アルカノイル基で置換されているものを意味し、例えば２，３−ジアセトキシエチル基である。１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基とは、ハロゲン原子の１〜６個で置換されたＣ１−６ヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシフルオロメチル基、１−ヒドロキシ−２−フルオロエチル基、２−ヒドロキシ−２−フルオロエチル基、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基、２，３−ジヒドロキシ−３−ブロモプロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、このうち、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００２７】
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−５アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基が好ましい。
【００２８】
Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基とは、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基とＣ１−６アルキル基との複合した形態を有している。したがって、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基は、一般に、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ１４、（式中、ｋは１〜６の整数；Ｒ１４はＣ１−６アルキル基である）で表すことができ、具体的には、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（メトキシカルボニルメチル基）、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシカルボニルメチル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（メトキシカルボニルエチル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシカルボニルエチル基）などが含まれる。このうち、エトキシカルボニルメチル基が特に好ましい。
【００２９】
ジＣ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシカルボニル基とは、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基とＣ２−６アルコキシカルボニル基との複合した形態を有しており、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノプロポキシカルボニル基が挙げられる。特に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル基が好ましい。
【００３０】
モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ、このうちジメチルアミノ基が好ましい。
【００３１】
Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基とは、Ｃ２−１０アルカノイル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばアセチルアミノ基が挙げられる。また、Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ２−６アルカノイルアミノ基としては、例えばＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基が挙げられる。
【００３２】
Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基が挙げられる。Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）カルバモイル基としては、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）カルバモイル基が挙げられる。
【００３３】
シアノＣ１−６アルキル基とは、シアノ基とＣ１−６アルキル基との複合した形態を有しており、例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基が挙げられる。このうち、シアノメチル基が特に好ましい。
【００３４】
ニトロ基、チオール基、フェノキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェノキシ基としては、例えば２−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、３−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基等が挙げられるが、このうち、２−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基が好ましい。
【００３５】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基は、Ｃ１−６アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ２−）との複合した形態を有しており、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基等が挙げられるが、メチルスルホニル基が好ましい。
【００３６】
Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキルチオ基とＣ１−６アルキル基の複合した形態を有しており、例えばメチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基等が挙げられるが、メチルチオメチル基が好ましい。
【００３７】
ベンゼン環が１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルＣ１−６アルキルチオ基は、置換フェニルスルホニル基とＣ１−６アルキルチオ基の複合した形態を有しており、例えば４−クロロフェニルスルホニルメチルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基の例には、４−シアノフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられるが、このうち４−シアノフェニル基が好ましい。１〜５個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基としては、例えばα−シアノ−４−クロロベンジル基等が挙げられる。
【００３９】
Ｃ１−６アルコキシ基及びジＣ１−６アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される１〜５個で置換されたスチリル基の例には、４−メトキシスチリル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチリル基等が挙げられる。
【００４０】
Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピリミジニル基の例には、６−メトキシピリミジン−４−イル基、２−メチルピリミジン−４−イル基等が挙げられる。
【００４１】
１〜３個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基としては、例えば５−クロロ−Ｎ−フタルイミドイル基等が挙げられる。
【００４２】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基としては、例えば２，６−ジオキソ−３−エチルピペリジン−３−イル基等が挙げられる。
【００４３】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基としては、例えば４−メチルフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルＣ１−６アルキル基としては、例えばメチルアミノスルホニルメチル基等が挙げられる。
【００４４】
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、臭素原子で置換されたフェニル基でオキサジアゾール環が置換されたものが挙げられ、更に具体的には、５−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサジアゾリン−２−イル基、５−（ｍ−メトキシフェニル）オキサジアゾリン−２−イル基、５−（５−ブロモ−３−メトキシフェニル）オキサジアゾリン−２−イル基等が挙げられる。
【００４５】
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたピラゾリル基としては、例えば３−トリフルオロメチルピラゾリル基等が挙げられる。
【００４６】
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたフリル基としては、例えばメチル基、エトキシカルボニル基等で置換されたフリル基があり、更に具体的には、５−メチル−４−エトキシカルボニル−２−フリル基等が挙げられる。
【００４７】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基としては、縮合環が１個のメチル基又はエチル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基が好ましく、更に具体的には、チオフェン環がメチル基で置換されたものがより好ましい。
【００４８】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基としては、縮合環が１個のメチル基又はエチル基で置換されたチエノピリジルチオ基が好ましく、更に具体的には、チオフェン環がメチル基で置換されたものがより好ましい。
【００４９】
１〜３個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基としては、縮合環が１個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基が好ましく、更に具体的には、ベンゼン環が塩素原子で置換されたものがより好ましい。
【００５０】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基としては、１又は２個のメチル基又はエチル基で置換されたイソオキサゾリル基が好ましく、更に、５−メチルイソオキサゾリル−３−イル基がより好ましい。
【００５１】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基としては、１又は２個のメチル基又はエチル基で置換されたチアゾリル基が好ましい。
【００５２】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基としては、１又は２個のメチル基又はエチル基で置換されたピリジル基が好ましく、特に２−メチルピリジン−６−イル基が好ましい。
【００５３】
１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基としては、１又は２個のメチル基又はエチル基で置換されたピリミジニル基が好ましく、更に、２，４−ジメチルピリミジン−６−イル基がより好ましい。
【００５４】
１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリミジニル基としては、１又は２個のメトキシ基又はエトキシ基で置換されたピリミジニル基が好ましく、更に、４−メトキシピリミジン−６−イル基、２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル基がより好ましい。
【００５５】
１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニル基としては、１又は２個のメトキシ基又はエトキシ基で置換されたピリダジニル基が好ましい。
【００５６】
Ｃ２−１０アルケニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜１０の二重結合を有するアルケニル基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられ、更に具体的には、１，５−ジメチル−４−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００５７】
Ｃ１−６アルキルチオ基とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基等が挙げられるが、メチルチオ基が特に好ましい。
【００５８】
Ｃ２−６アルカノイルオキシ基とは、Ｃ２−６アルカノイル基とオキシ基（−Ｏ−）が複合した形態を有しており、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等が挙げられる。
【００５９】
ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個で置換されたフェニル基としては、例えば４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、ｏ−フェネチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｍ−シアノフェニル基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基とは、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ１−６アルコキシ基の複合した形態を有しており、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等である。
【００６０】
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基の例にはＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などが含まれる。
【００６１】
ジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基には、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２等が含まれる。
【００６２】
ジ-Ｃ１−６アルキルアミノ-Ｃ１−６アルコキシ基には、−ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などが含まれる。
【００６３】
Ｎ−Ｃ１−６アルキルトルイジノ基とは、トルイジノ基（ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−）がＣ１−６アルキル基で置換された形態を有しており、好ましくはメチル基又はエチル基で置換されている。特に、Ｎ−エチル−ｍ−トルイジノ基が好ましい。
【００６４】
フリル基は、２−フリル基、３−フリル基を含む。
【００６５】
オキセタニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和四員環の形態を有するもので、２−オキセタニル基、３−オキセタニル基を含む。
【００６６】
オキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和五員環の形態を有するもので、２−オキソラニル基、３−オキソラニル基を含む。
【００６７】
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を２個有する飽和五員環（ジオキソラン）、好ましくは１，３−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される１価の基を指す。ジオキソラニル基は、その基の環がＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル基などである。
【００６８】
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和六員環の形態を有するもので、２−オキサニル基、３−オキサニル基、４−オキサニル基を含む。
【００６９】
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を２個有する飽和六員環（ジオキサン）、好ましくは、１，３−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される１価の基を指す。ジオキサニル基は、その基の環がＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく、例えば５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル基などである。
【００７０】
ベンゾジオキサニル基は、ベンゾジオキサン、好ましくは１，４−ベンゾジオキサンの環から水素を除いて誘導される１価の基を指す。例えば１，４−ベンゾジオキサン−２−イル基などである。
【００７１】
ピペリジニル基は、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−ピペリジニル基を含む。またピペリジニル基は、その基上の窒素原子がＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく、好ましくは、Ｎ−メチル−ピペリジル基である。
【００７２】
ピペリジノ基は、ピペリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。
【００７３】
ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を含む。またピリジル基は、その基の環がＣ１−６アルキル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよく、例えば６−メチル−２−ピリジル基などが挙げられる。
【００７４】
ピリジルチオ基は、ピリジル基と１個のチオ基が複合した形態を有しており、ピリジン−２−イルチオ基、ピリジン−３−イルチオ基、ピリジン−４−イルチオ基が含まれる。好ましくはピリジン−２−イルチオ基である。
【００７５】
ピロリジノ基は、ピロリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。
【００７６】
ピロリドン−１−イル基は、２−ピロリドン−１−イル基、３−ピロリドン−１−イル基を含む。
【００７７】
ピロリジニル基は、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基を含む。またピロリジニル基は、その基上の窒素原子がＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく、例えばＮ−メチル−２−ピロリジニル基などである。
【００７８】
キノリル基は、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基を含み、好ましくは２−キノリル基である。
【００７９】
ピロリル基は、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、好ましくは１−ピロリル基（Ｎ−ピロリル基）である。
【００８０】
チエニル基は、２−チエニル基、３−チエニル基を含む。
【００８１】
チアゾリル基は、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基を含む。また、チアゾリル基は、その基の環がＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく、例えば４−メチル−５−チアゾリル基などである。
【００８２】
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。
【００８３】
フルフリル基は、２−フルフリル基を意味する。
【００８４】
２，６−プリンジオン−７−イル基は、プリン環の２位と６位の炭素原子にそれぞれ１個のオキソ基（＝Ｏ）が結合している２，６−プリンジオンから誘導される１価の基で、７位の窒素原子から水素原子を除いて誘導される基を指す。Ｃ１−６アルキル基で置換された２，６−プリンジオン−７−イル基としては、その基上の窒素原子の１又は２個が、Ｃ１−６アルキル基、特にメチル基によって置換されていることが好ましく、例えば１，３−ジメチル−２，６−プリンジオン−７−イルなどが挙げられる。
【００８５】
ところで、一般式（１）のＲ１〜Ｒ５のうち、隣り合ういずれかの２つはベンゼン環と共に上記の環構造を構成することができる。これらのうち、特に言及されてよいものは以下のとおりである。
【００８６】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたフタルイミド環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、例えばＮ−メチル−フタルイミド環のように、メチル基で置換されたものがより好ましい。
【００８７】
Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環としては、環がメトキシ基又はエトキシ基で置換されたものが好ましく、更に、１個のメトキシ基で置換されたものがより好ましい。
【００８８】
ハロゲン原子で置換されたフルオレン環としては、環が塩素原子又は臭素原子で置換されたものが好ましく、更に、１個の臭素原子で置換されたものがより好ましい。
【００８９】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルボスチリル環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、１個のメチル基で置換されたものがより好ましい。
【００９０】
シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換されたナフタレン環としては、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基又はエチル基の１〜３個で置換されたものが好ましく、更に、１個のシアノ基、臭素原子、塩素原子、ニトロ基又はメチル基で置換されているものがより好ましい。
【００９１】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたキノリン環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、１個のメチル基で置換されたキノリン環がより好ましい。
【００９２】
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１〜３個で置換された２−オキソ−α−クロメン環としては、環がメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基で置換されたものが好ましく、更に、１つのメチル基又はメトキシメチル基で置換されたものがより好ましい。
【００９３】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたシンノリン環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、１つのメチル基で置換されたものがより好ましい。
【００９４】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、１つのメチル基で置換されたものがより好ましい。
【００９５】
また、本発明において製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００９６】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、特開昭６１−１６５３６０号公報（ここに参照として組み込まれる）に記載された方法又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【００９７】
例えばＲ１〜Ｒ５で置換された下記のアニリン誘導体
【化５】
0004045099.tif 000004
を、触媒量の酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸又はピリジン塩酸等のアミン類の鉱酸塩の存在下或いは非存在下に、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステル類と、好ましくは室温から１５０℃、より好ましくは７０〜１００℃で２〜７２時間反応させ、得られた反応中間体を単離又は単離せずに、エタノール等の溶媒中でヒドロキシルアミンによって処理することにより合成することがきる。
【００９８】
なお、上記のアニリン誘導体は、例えば以下の方法によって合成することができる。ここでは説明の簡便化のために上記アニリン誘導体においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素原子とし、Ｒ３を−Ｙ（ＣＲ６１Ｒ６２）ｍ−（ＣＲ６３Ｒ６４）ｎ−Ｒ７とする。
【００９９】
まず、下記式（ａ）
【化６】
0004045099.tif 000005
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と、例えば下記式（ｂ）
【化７】
0004045099.tif 000006
で表される化合物（式中Ｒ７、Ｙ、Ｒ６１、Ｒ６２、ｍ、Ｒ６３、Ｒ６４、ｎは上記と同様である）を塩基の存在下に反応させて下記式（ｃ）
【化８】
0004045099.tif 000007
で示される化合物を得る。
【０１００】
次に、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還元する一般的な方法を用いて、上記式（ｃ）で示される化合物が下記式（ｄ）で表されるアニリン誘導体へと誘導される。
【化９】
0004045099.tif 000008
【０１０１】
本発明の２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤は、一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するものであり、２０−ＨＥＴＥ産生を有効に阻害する。
【０１０２】
また、本発明の２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤は、医薬、特に腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として有用である。
【０１０３】
本発明に係る医薬（腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬を含む）、並びに、２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤の投与量は、成人を治療する場合で、一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩として、１日１〜２０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。この投与量は、用途、患者の年齢、体重及び症状等によって適宜増減することができる。
【０１０４】
本発明に係る医薬（腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬）、及び、２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば第１２改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。
【０１０５】
【実施例】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０６】
実施例１
Ｎ−（４−ブチル−２−メチルフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシ−ホルムアミジンの合成
４−ブチル−２−メチルアニリン（１２９.１８ｇ）とオルトギ酸エチル（２３４.６６ｇ）を１００℃で１１時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。得られた粗生成物をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン（６５.５９ｇ）のメタノール溶液（５００ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（５１.０２ｇ）のメタノール溶液（３５０ｍｌ）を０℃で滴下し中和した。析出した塩化ナトリウムをろ別し、ろ液を粗生成物のメタノール溶液に滴下し、室温で１５時間攪拌した。メタノールを留去し、得られた残渣をクロロホルム８００ｍｌに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後除媒し、得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物の粗結晶を６３.６６ｇ得た。粗結晶の一部（３５.４７ｇ）をヘキサン：酢酸エチル（１：４）で再結晶し、無色粉末の標題化合物（後述する表１の化合物１）を２９.８５ｇ得た。
融点 １３１．５〜１３４．０℃。
【０１０７】
実施例２
Ｎ‐( ４‐tert-ブチルフェニル）‐Ｎ'‐ヒドロキシ‐ホルムアミジンの合成
４‐tert-ブチルアニリン（３．９ｇ）とオルトギ酸エチル（７．９ｇ）を１００℃で６．５時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。得られた粗生成物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン（２．１ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（１．６ｇ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）を０℃で滴下し中和した。析出した塩化ナトリウムを濾別し、濾液を粗生成物のメタノール溶液に滴下し、室温で１．５時間攪拌した。メタノールを留去し、得られた残渣をクロロホルム５０ｍｌに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（後述する表１の化合物２）を１．６５ｇ得た。
融点 １１３．５〜１１４．５℃
【０１０８】
実施例３
Ｎ-(４-メトキシカルボニルフェニル)-Ｎ'-ヒドロキシホルムアミジンの合成
４-アミノベンゾイックアシドメチルエステル(１．９８ｇ)とオルトギ酸エチル(４．０７ｇ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。得られた残渣に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５０g）とナトリウムメトキシド（１．１０g）から調製したヒドロキシルアミンのメタノール溶液（１６ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒留去後残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製後クロロホルム−メタノールから再結晶して無色粉末状の標題化合物（後述する表１の化合物１２３）を得た（０．３２ｇ）。
融点 １６７.０〜１６７．５℃
【０１０９】
実施例４
Ｎ−（２−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシホルムアミジンの合成
２−アミノベンズスルホンアミド（３．０ｇ）、オルト蟻酸エチル（５．１５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した後、過剰のオルト蟻酸エチルを留去した。残渣のメタノール（３０ｍｌ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５０ｇ）とナトリウムメトキシド（１．１０ｇ）から調製したヒドロキシルアミンのメタノール溶液（４０ｍｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。溶媒流去後、残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製して無色粉末状の標題化合物（後述する表１の化合物２３６）を得た（０．７３ｇ）。
融点１３０．５〜１３１．５℃
【０１１０】
実施例５
Ｎ-[４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニル)]-Ｎ’-ヒドロキシホルムアミジンの合成
４-(ピリジン-２-イルメトキシ)アニリン(１．７１５ｇ)とオルトギ酸エチル(２．６１３ｇ)の混合物を１００℃で１４時間攪拌した後過剰のオルトギ酸エチルを留去した。残渣のメタノール溶液(２０ｍｌ)にヒドロキシルアミンの１Ｍメタノール溶液(１０ｍｌ)を加え室温で２．５日間攪拌した。溶媒留去後、得られた残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して無色粉末状の標題化合物（後述する表１の化合物３４５）を得た(０．５２４ｇ)。
融点 １５９．５〜１６１.０℃
【０１１１】
実施例６
Ｎ-[４-（ベンジルチオ）フェニル)]-Ｎ’-ヒドロキシホルムアミジンの合成
４-(ベンジルチオ)アニリン(１．１８g)とオルトギ酸エチル(１．７８ｇ)の混合物を１００℃で１２時間攪拌した後過剰のオルトギ酸エチルを留去した．残渣のメタノール溶液(２０ｍｌ)にヒドロキシルアミンの１Ｍメタノール溶液(１０ｍｌ)を加え室温で２．５日間攪拌した。溶媒留去後に得られた残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥後溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して無色粉末状の標題化合物（後述する表１の化合物４４１）を得た(０．４３ｇ)。
融点：１６６℃
【０１１２】
実施例７
実施例１と同様な操作を行い下記の表１に示す化合物を得た。なお、上記実施例１〜６で得られた化合物も他の化合物と併せて表１に示す。
【０１１３】
表１中のＲｆ値は、Ｍｅｒｋ社製薄層クロマトグラフィーＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４又はフジシルシア化学社製ＮＨ  ＴＬＣプレートを用い、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）の混合液で展開したとき（無印）又はクロロホルム：メタノール（９：１）の混合液で展開したとき（＊印）のＲｆ値を示す。また、ｐｏｓｉ及びｎｅｇａの項はＥＳＩ法によりマススペクトルを測定した際にポジティブモードもしくはネガティブモードで観測されたカチオンピーク（Ｍ＋Ｈ）及びアニオンピーク（Ｍ−Ｈ）の測定値を示す。
【０１１４】
表１
【表１】
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【０１１５】
【表２】
0004045099.tif 000010
【０１１６】
【表３】
0004045099.tif 000011
【０１１７】
【表４】
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【０１１８】
【表５】
0004045099.tif 000013
【０１１９】
【表６】
0004045099.tif 000014
【０１２０】
【表７】
0004045099.tif 000015
【０１２１】
【表８】
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【０１２２】
【表９】
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【０１２３】
【表１０】
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【０１２４】
【表１１】
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【０１２５】
【表１２】
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【０１２６】
【表１３】
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【０１２７】
【表１４】
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【０１２８】
【表１５】
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【０１２９】
【表１６】
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【０１３０】
【表１７】
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【０１３１】
【表１８】
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【０１３２】
【表１９】
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【０１３３】
【表２０】
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【０１３４】
【表２１】
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【０１３５】
【表２２】
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【０１３６】
【表２３】
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【０１３７】
【表２４】
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【０１３８】
【表２５】
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【０１３９】
【表２６】
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【０１４０】
【表２７】
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【０１４１】
【表２８】
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【０１４２】
【表２９】
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【０１４３】
【表３０】
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【０１４４】
【表３１】
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【０１４５】
【表３２】
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【０１４６】
【表３３】
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【０１４７】
【表３４】
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【０１４８】
【表３５】
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【０１４９】
【表３６】
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【０１５０】
【表３７】
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【０１５１】
【表３８】
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【０１５２】
【表３９】
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【０１５３】
【表４０】
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【０１５４】
【表４１】
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【０１５５】
【表４２】
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【０１５６】
【表４３】
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【０１５７】
【表４４】
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【０１５８】
【表４５】
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【０１５９】
【表４６】
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【０１６０】
【表４７】
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【０１６１】
【表４８】
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【０１６２】
【表４９】
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【０１６３】
【表５０】
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【０１６４】
【表５１】
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【０１６５】
試験例［ラット腎ミクロソーム由来２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用］
表１記載の化合物について、２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を試験した。本試験はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,474頁(1994)に記載の方法に準拠して行った。  ５０ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７.４）、５ｍＭの塩化マグネシウム及び１ｍＭのエチレンジアミンテトラアセティックアシド ジソディウムソルト（ＥＤＴＡ）を含む組成の緩衝液に、試験対象化合物を加えた。
【０１６６】
その後、酵素としてラット腎ミクロソーム（自然発症高血圧ラット（オス、６週齢）の腎臓から調製したミクロソーム画分）を、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]トリチウム-アラキドン酸（アマシャム社製）を、及び補酵素としてＮＡＤＰＨ（シグマ社製）を添加し３７度で１.５時間反応させた。
【０１６７】
反応後にギ酸を添加して反応を停止させ、 更にアセトニトリル（終濃度５０％）を加えて１時間３０分室温で放置した。
【０１６８】
２０−ＨＥＴＥの産生酵素活性は、Ｃ１８逆相カラム（バイオシルＣ１８，バイオラッド社製）を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィー（ギルソン社製）により測定した。
【０１６９】
試験対象化合物の無添加時における２０−ＨＥＴＥの生成量を１００％とし、化合物添加時の生成量が５０％阻害される化合物濃度又は化合物を１μＭ添加した時の阻害率を表１に併せて示す。
【０１７０】
表１より、本発明の化合物は、２０−ＨＥＴＥ産生阻害効果を有することが確認された。
【０１７１】
【発明の効果】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤として有用である。したがって、これらは医薬として、特にヒト及び動物において２０−ＨＥＴＥが関わる疾病、例えば各種の腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬として有用である。
【０１７２】
そして、一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩のうち、ベンゼン環上のヒドロキシホルムアミジノ部分に対してパラ位に非水素原子置換基を有するものが特に好ましい。
【０１７３】
なお、請求項５以下に規定される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規な化合物であり、それ自体有用であると共に上記効果にも優れたものである。