(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化１】
0004028913.tif 000017
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類と、一般式（２）
【化２】
0004028913.tif 000018
（式中、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
0004028913.tif 000019
（式中、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類の製造方法。
【請求項２】
アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化４】
0004028913.tif 000020
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類に、一般式（２）
【化５】
0004028913.tif 000021
（式中、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることにより、一般式（３）
【化６】
0004028913.tif 000022
（式中、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得、次いでこのＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元することを特徴とする、一般式（４）
【化７】
0004028913.tif 000023
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類の製造方法。
【請求項３】
アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化８】
0004028913.tif 000024
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類と、一般式（２）
【化９】
0004028913.tif 000025
（式中、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることにより、一般式（３）
【化１０】
0004028913.tif 000026
（式中、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得、次いでこのＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元することによって、一般式（４）
【化１１】
0004028913.tif 000027
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類を得、このＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルを反応させることを特徴とする、一般式（５）
【化１２】
0004028913.tif 000028
（式中、Ｒ6はアルキル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるアニリノメチレンマロン酸エステル類の製造方法。
【請求項４】
一般式（３）
【化１３】
0004028913.tif 000029
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示す。）で表されることを特徴とするＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類。
【請求項５】
一般式（６）
【化１４】
0004028913.tif 000030
〔式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｒ7は水素原子、又は、基
【化１５】
0004028913.tif 000031
（式中、Ｒ6はアルキル基を示す）を示す。〕で表されることを特徴とするＮ−シクロプロピル−２−置換アニリン類。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キノロンカルボン酸系合成抗菌剤の製造に有用なＮ−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キノロンカルボン酸類、中でも１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基（特開昭６２−２１５５７２号公報、特開昭６３−２６４４６１号公報を参照）、アルコキシ基（特開昭６３−１９８６６４号公報、特開昭６２−２５２７７２号公報を参照）又はフッ素置換メトキシ基（特開平５−２５５１８３号公報）をそれぞれ有するキノロンカルボン酸類は、優れた抗菌活性を有することが知られている。
【０００３】
このようなキノロンカルボン酸類の製法としては、従来より種々の方法が提案されているが、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸類を、Ｎ−シクロプロピル−２−置換−３，４−ジフルオロアニリン類、更にはこれから誘導されるアニリノメチレンマロン酸類を経て製造する方法は知られていない。
【０００４】
一方、これまでに窒素原子にシクロプロピル基が結合したアニリン類の製造方法として、シアノ化水素ホウ素ナトリウムの存在下、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパンとアニリンを反応させる方法が報告されている〔Tetrahedron Letters, Vol. 36, 7399 (1995)〕。しかしながら、この方法には、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル体が多量に副生してしまい、目的物のＮ−シクロプロピル体の収率が低いという問題があった。
【０００５】
又、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパンに対し、三臭化リンを反応させ、まず１−エトキシシクロプロパンの反応性誘導体である１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンを調製し、これを更にアニリン類と反応させてＮ−（１−エトキシシクロプロパン）体を得る方法、及び、Ｎ−（１−エトキシシクロプロパン）体を更に水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化ホウ素エーテル錯体と反応させて、次の目的物を得る方法が報告されている〔J.Chem.Soc.Chem.Comm., 897, (1987)〕。しかし、この方法には、１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンの調製工程が必要な上、１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンは熱的に不安定であり、工業的使用には不都合であるという問題があった。
【０００６】
従って、窒素原子にシクロプロピル基が結合したアニリン類のこれまでの製造方法を、前述のキノロンカルボン酸類の中間体として有用なＮ−シクロプロピル−２−置換−３，４−ジフルオロアニリン類の製造に適用することは、収率や操作性から工業的に見て不利であり、決して満足できるものとは言い難かった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的に安価で入手の容易な原料から、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有し、合成抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸類の製造において重要な中間体となる、Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体を提供することを課題としてなされたものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者等は、合成抗菌剤として優れた生物活性を有する、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸類の製造のための原料の、工業的に有利な製造方法及びその中間体について種々検討した結果、工業的に安価で入手の容易な３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類を出発原料として用い、これに１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを、従来行われていたブロム化のような活性化をすることなく直接作用させることによって、上記キノロンカルボン酸類の製造における重要な中間体であるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を収率よく製造できること、この方法で得られたＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類は、これを更に還元した後にアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルと反応させることによりアニリノメチレンマロン酸類に変換でき、このアニリノメチレンマロン酸類が、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸類の製造において有用であるばかりでなく、その中間体を含めて新規化合物であることを見い出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、下記〔１〕〜〔５〕項に記載の発明を提供することによって上記課題を解決したものである。
【００１０】
〔１〕アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化１６】
0004028913.tif 000002
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類と、一般式（２）
【化１７】
0004028913.tif 000003
（式中、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化１８】
0004028913.tif 000004
（式中、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類の製造方法。（以下、必要に応じ「第１の方法」と記載する。）
【００１１】
〔２〕アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化１９】
0004028913.tif 000005
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類に、一般式（２）
【化２０】
0004028913.tif 000006
（式中、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることにより、一般式（３）
【化２１】
0004028913.tif 000007
（式中、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得、次いでこのＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元することを特徴とする、一般式（４）
【化２２】
0004028913.tif 000008
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類の製造方法。（以下、必要に応じ「第２の方法」と記載する。）
【００１２】
〔３〕アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化２３】
0004028913.tif 000009
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類と、一般式（２）
【化２４】
0004028913.tif 000010
（式中、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立にアルキル基を示す。）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることにより、一般式（３）
【化２５】
0004028913.tif 000011
（式中、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得、次いでこのＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元することによって、一般式（４）
【化２６】
0004028913.tif 000012
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類を得、このＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルを反応させることを特徴とする、一般式（５）
【化２７】
0004028913.tif 000013
（式中、Ｒ6はアルキル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表されるアニリノメチレンマロン酸エステル類の製造方法。（以下、必要に応じ「第３の方法」と記載する。）
【００１３】
〔４〕一般式（３）
【化２８】
0004028913.tif 000014
（式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示す。）で表されることを特徴とするＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類。
【００１４】
〔５〕一般式（６）
【化２９】
0004028913.tif 000015
〔式中、Ｘはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｒ7は水素原子、又は、基
【化３０】
0004028913.tif 000016
（式中、Ｒ6はアルキル基を示す）を示す。〕で表されることを特徴とするＮ−シクロプロピル−２−置換アニリン類。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明の第１の方法においては、一般式（１）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類と、一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを、アルコール系溶媒中、酸の存在下で反応させることにより、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得る。
【００１７】
上記反応で原料として使用する３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類は、一般式（１）で示される化合物であればよい。式中のＸはアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基を示しており、これらのうちのアルキル基としては、炭素数１〜６（以下、このような置換基等の炭素数については必要に応じ「Ｃ1〜6」のように略記する。）の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−へキシル基等を例示することができ、一般式（１）で表され、Ｘとしてアルキル基を有するこのような３，４−ジフルオロ−２−アルキルアニリン類としては、例えば３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン及び３，４−ジフルオロ−２−エチルアニリンを挙げることができる。
【００１８】
尚、上記３，４−ジフルオロ−２−アルキルアニリン類は、テトラヘドロン（Tetrahedron）、第４８巻、第７３７３頁（１９９２）に記載の方法等により、３，４−ジフルオロアニリンから容易に製造することができる。
【００１９】
式中のＸで示されるアルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であればよく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基等を例示することができ、一般式（１）で表され、Ｘとしてアルコキシ基を有するこのような３，４−ジフルオロ−２−アルコキシアニリン類としては、例えば３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン、３，４−ジフルオロ−２−エトキシアニリン等を挙げることができる。
【００２０】
尚、上記３，４−ジフルオロ−２−アルコキシアニリン類は、特開平８−２０８６１７号公報記載の方法等により、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールから容易に製造することができる。
【００２１】
更に、式中のＸで示されるフッ素置換メトキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基であればよく、一般式（１）で表され、Ｘとしてフッ素置換メトキシ基を有するこのような３，４−ジフルオロ−２−フッ素置換メトキシアニリン類としては、３，４−ジフルオロ−２−フルオロメトキシアニリン、３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン、３，４−ジフルオロ−２−トリフルオロメトキシアニリンを挙げることができる。
【００２２】
上記の３，４−ジフルオロ−２−フッ素置換メトキシアニリン類は、新規化合物であり、このものは、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールと、例えばクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ヨウ化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させる等して、やはり新規化合物である３，４−ジフルオロ−２−フッ素置換メトキシ−ニトロベンゼンとした後、更にこの３，４−ジフルオロ−２−フッ素置換メトキシ−ニトロベンゼンを硫酸存在下で鉄粉等を用いて還元することにより製造できる（後述する参考例３参照）。
【００２３】
上記反応におけるもう一方の原料である、一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンとしては、１位に〔（Ｃ1〜6）アルキル〕オキシ基、例えばフェニル基等のアリール基で置換されていても良いアルケニルオキシ基或いはアラルキルオキシ基を（式中のＯＲ1に相当する。）有し、更に１位にトリ〔（Ｃ1〜6）アルキル〕シリルオキシ基を（式中のＯＳｉＲ2Ｒ3Ｒ4に相当する。）有するシクロプロパンであればよい。
【００２４】
上記〔（Ｃ1〜6）アルキル〕オキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等を、又、上記フェニル基等のアリール基で置換されていても良いアルケニルオキシ基としては、例えば（３−フェニルアリル）オキシ基を、上記アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基等それぞれ例示することができ、更に、上記トリ〔（Ｃ1〜6）アルキル〕シリルオキシ基としては、例えばトリメチルシリルオキシ基やジメチル−ｔ−ブチルオキシ基を例示することができる。
【００２５】
このような一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンとしては、具体的には１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−メトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−イソプロポキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−イソプロポキシ−１−ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシシクロプロパン、１−（３−フェニルアリル）オキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−（３−フェニルアリル）オキシ−１−ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシシクロプロパン、１−ベンジルオキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン等を挙げることができる。
【００２６】
上記反応における一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンの使用量としては、一般式（１）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類に対し、１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．３倍モルの範囲を例示することができる。
【００２７】
尚、上記１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンは、オーガニックシンセシス（Organic Synthesis）、第６３巻、１４７頁（１９８５）に記載されているように、入手の容易なβ−クロロプロピオン酸エチルに対し、クロロトリメチルシランの存在下、金属ナトリウムを反応させることにより、或いは、テトラヘドロンレター（Tetrahedron Letter）、第３３巻、７８５頁（１９９２）やテトラヘドロンレター（Tetrahedron Letter）、第２４巻、１２５１頁（１９８３）、シンセシス（Synthesis）、第１巻、第５８頁（１９８２）等に記載の方法により製造することができる。
【００２８】
又、上記反応に用いるアルコール系溶媒としては、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖又は脂環構造を有するアルコールであればよく、具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−へキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等を例示することができる。
【００２９】
上記アルコール系溶媒の使用量としては、一般式（１）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類１モルに対し、５０ｍｌ〜４０００ｍｌ、好ましくは２００ｍｌ〜３０００ｍｌという範囲を例示することができる。
【００３０】
更に、上記反応に用いる酸としては、有機酸又は無機酸を用いることができ、有機酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等を包含する脂肪族カルボン酸；安息香酸、トルイル酸、フタル酸等を包含する芳香族カルボン酸；メタンスルホン酸等を包含する脂肪族スルホン酸；ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を包含する芳香族スルホン酸等を例示することができる。
【００３１】
又、無機酸としては、塩酸、硫酸、燐酸等を例示でき、中でも好ましい酸として、脂肪族カルボン酸、特に酢酸及び蟻酸を挙げることができ、特に酢酸が好ましい。
【００３２】
上記酸の使用量としては、一般式（１）で表される３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類に対し、０．００５〜５０倍モル、好ましくは０．１〜２０倍モルという範囲を例示することができる。
【００３３】
上記反応の反応温度としては、通常は室温から溶媒の沸点までの間で設定すればよいが、好ましくは２０〜９０℃であり、当該反応は、常圧下で原料、溶媒及び酸を混合し、所定の温度で撹拌するのみで良く、通常加圧する必要はない。尚、反応時間は通常０．５〜１０時間の範囲である。
【００３４】
上記反応では、生成したＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類のシクロプロピル環の１位のアルコキシ基が、用いたアルコール系溶媒との交換反応によって、原料として用いた１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパン由来のアルコキシ基から、アルコール系溶媒由来のアルコキシ基に置き換わっている化合物が生成する場合があり、そして、このようなアルコキシ基の交換反応の進行の度合いによっては、反応系内で生成する一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類が複数種となる場合があるが、これらは混合物のまま次の第２の方法又は第３の方法に使用してもよく、精留する等の適当な方法で各々単離することもできる。
【００３５】
次いで第２の方法及び第３の方法について記載する。
【００３６】
本発明の第２の方法及び第３の方法では、まず前記本発明の第１の方法により得られた一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元し、脱アルコキシ化して一般式（４）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類を得る（本発明の第２の方法は、この工程までで構成される。）。
【００３７】
この還元反応では、上述したように、本発明の第１の方法により一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類の複数種が生成した場合でも、各々のＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を単離することなく、そのまま原料として用いて何ら差し支えない。
【００３８】
上記還元の方法としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し、溶媒及び三フッ化ホウ素又は金属ハロゲン化物の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを作用させる方法を例示することができる。
【００３９】
上記還元反応に用いる三フッ化ホウ素は、気体のまま用いることもできるが、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等の三フッ化ホウ素を錯化した化合物を用いることが、実用上の問題もなく操作上も便利である。
【００４０】
上記還元反応に用いる金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ3）、塩化コバルト（ＩＩ）（ＣｏＣｌ2）、塩化白金（ＩＩ）（ＰｔＣｌ2）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（ＲｕＣｌ3）、塩化ロジウム（ＩＩＩ）（ＲｈＣｌ3）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（ＺｒＣｌ4）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ）等を例示することができる。
【００４１】
尚、上記還元反応では、特に塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体の使用が好ましい。
【００４２】
上記還元反応における水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し１．０〜４．０倍モル、好ましくは１．０〜２．５倍モルという範囲を、又、併せて使用する金属ハロゲン化物の使用量としては、塩化アルミニウムの場合で一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し０．１〜１．０倍モル、好ましくは０．３〜０．７倍モルという範囲を、更に、三フッ化ホウ素エーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体を用いる場合の使用量としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し１．０〜５．５倍モル、好ましくは１．３〜３．３倍モルという範囲を、それぞれ例示することができる。
【００４３】
上記還元反応に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒等、水素化ホウ素ナトリウム、金属ハロゲン化物及び三フッ化ホウ素エーテル錯体或いは三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体に対し不活性なものであれば特に制限されることなく使用することができ、又、そのような溶媒の中から適宜に選択し、混合して使用することもできるが、中でもエーテル系溶媒の使用が好ましく、三フッ化ホウ素エーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体を用いる場合は、生成するボランの安定化が期待できる点で特にテトラヒドロフランが好ましい。
【００４４】
上記溶媒の使用量としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類１モルに対し５０ｍｌ〜３０００ｍｌ、好ましくは２００ｍｌ〜２０００ｍｌの範囲を例示することができる。
【００４５】
上記還元反応の反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−５〜８０℃の範囲が好ましく、反応は常圧下で撹拌するのみで進行するので、加圧装置は必要としない。尚、反応時間は通常２〜３０時間、好ましくは４〜１０時間である。
【００４６】
又、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類のその他の還元方法として、水素化アルミニウムリチウムを用いる方法や、接触還元による方法等も適用することが可能である。
【００４７】
本発明の第２の方法は、上記本発明の第１の方法及び上記還元反応工程によって構成されるものである。
【００４８】
又、本発明の第３の方法は、上記本発明の第１の方法及び第２の方法を経て得られ、一般式（４）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類に、更にアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルを反応させることにより、一般式（５）で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得るものである。
【００４９】
このアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルのメチレン炭素に結合するアルコキシ部位のアルコキシ基としては、〔（Ｃ1〜6）アルキル〕オキシ基、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、ジアルキルエステル部位のアルキル基としては、（Ｃ1〜6）アルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００５０】
このようなアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとしては、例えばエトキシメチレンマロン酸ジエチル、メトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジエチル、プロポキシメチレンマロン酸ジエチル、ブトキシメチレンマロン酸ジエチル、エトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジプロピル、プロポキシメチレンマロン酸ジメチル、ブトキシメチレンマロン酸ジブチル等を挙げることができる。
【００５１】
上記反応は、一般式（４）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類に対し、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルを１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．１倍モルの範囲で混合し、単に加熱撹拌して脱エタノールするのみで進行し、容易に一般式（５）で表されるアニリノメチレンマロン酸類を製造することができる。
【００５２】
上記反応においては、特に溶媒は必要無く、通常は無溶媒で実施できるが、これは反応に不活性な溶媒の使用を制限するものではなく、この反応において使用し得る不活性な溶媒としては、例えば芳香族炭化水素溶媒、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等を例示することができ、その使用量は一般式（４）で表されるＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン類１モルに対し２０００ｍｌ以下、好ましくは５００ｍｌ以下という範囲を例示することができる。
【００５３】
上記反応の反応温度としては１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃という範囲が好ましく、又、反応時間は通常２〜２０時間である。
【００５４】
尚、上記本発明の第３の方法により得られたアニリノメチレンマロン酸類（５）は、例えばポリリン酸、ポリリン酸エステル等の脱アルコール剤と反応させて分子内脱アルコール反応をさせる等、例えば特開平２−４５４６９号公報記載の方法等を利用することにより、容易に目的とするキノロンカルボン酸の製造中間体に導くことができる（後述する参考例１、同２参照）。
【００５５】
又、本発明の第１の方法及び第３の方法によって得られる、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類及び一般式（６）で表されるＮ−シクロプロピル−２−置換アニリン類は、いずれも文献未記載の新規化合物であり、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有する、合成抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸の製造中間体として、極めて有用である。
【００５６】
【発明の効果】
本発明により、原料として工業的に安価で入手の容易な３，４−ジフルオロ−２−置換アニリン類を出発原料として用いる、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有する、合成抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸類の製造原料であるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類の高収率で工業的な製造方法、及び、該方法を経由して製造される、１位にシクロプロピル基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基、アルコキシ基又はフッ素置換メトキシ基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸類の重要中間体並びにその製造方法が提供される。
【００５７】
【実施例】
次に、本発明化合物及びその製造方法について、実施例により具体的に説明する。
【００５８】
実施例１（第１の方法）
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌子を備えた５０ｍｌの三ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン１．５９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン１．９６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸８．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ）及びメタノール２０ｍｌを仕込み、窒素気流下、６５℃で４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣をクーゲルロールを用いて減圧蒸留することにより、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン２．０ｇを得た（収率８７．２％）。
［Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンの物性］
沸点：１７５〜１８５℃（クーゲルロール外温）／１３ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２９［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．８〜１．２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．２５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，芳香核ＯＣＨ3）、４．９〜５．３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．５〜７．４（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００５９】
実施例２（第１の方法）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン７．９６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、酢酸４０ｇ（０．６７ｍｏｌ）及びエタノール１００ｍｌを仕込み、室温で撹拌しながら１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン９．２４ｇ（０．０５３ｍｏｌ）を滴下した。その後、オイルバスで昇温し、窒素気流下、８０℃で加熱還流しながら、３時間撹拌した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリエバポレータにより濃縮し、最後に真空ポンプで残存する酢酸を除去し、油状物質１１．５ｇを得た。次いでこのものを減圧下で蒸留して、Ｎ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを１０．１ｇ得た（収率８３．０％）。
［Ｎ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンの物性］
沸点：９２〜９６℃／３ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．８〜１．１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）、３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ2）、３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＯＣＨ3）、４．９〜５．４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．７〜６．９（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００６０】
実施例３（第１の方法）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン７．９６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、酢酸４０ｇ（０．６７ｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール１００ｍｌを仕込み、室温で撹拌しながら、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン９．２４ｇ（０．０５３ｍｏｌ）を滴下した。その後オイルバスにより昇温し、窒素気流下、８５℃で４時間、還流下で加熱撹拌した。得られた反応液をアスピレータで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、最後に真空ポンプで残存する酢酸を除去し、褐色の油状物質１１．３ｇを得た。更に減圧下で蒸留し、７．４ｇの無色の液体を得た（沸点９３〜１０２℃／３ｍｍＨｇ）。この液体をガスクロマトグラフィで分析したところ、全面積％で１０．４％のＮ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンと８５．７％のＮ−〔１−（２−プロピル）オキシ〕シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンが含まれていた。
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）
１−エトキシ体：２４３［Ｍ+］、２１２［Ｍ+−（ＯＣＨ３）］，１８４［Ｍ+−（ＯＣＨ3）−（ＣＨ2＝ＣＨ2）］
１−（２−プロピル）オキシ体：２５７［Ｍ+］，２２６［Ｍ+−（ＯＣＨ3）］，１８４（Ｍ+−（ＯＣＨ3）−（ＣＨ2＝ＣＨＣＨ3）］
【００６１】
実施例４（第１の方法）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン７．９６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、蟻酸２０ｇ（０．４３ｍｏｌ）及びメタノール１００ｍｌを仕込み、室温で撹拝しながら、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン９．２４ｇ（０．０５３ｍｏｌ）を滴下した。その後、オイルバスで昇温し、窒素気流下、５５℃で４．５時間、還流下で加熱撹拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンが８４．５％生成していた。
【００６２】
実施例５（第２の方法）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン７．９６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、酢酸１２ｇ（０．２ｍｏｌ）及びメタノール５０ｍｌを仕込み、室温で撹拌しながら、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン１０．０ｇ（０．０５７４ｍｏｌ）を滴下した。その後、オイルバスにより昇温し、窒素気流下、６７℃で３時間、加熱還流下で撹拌した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータで濃縮し、最後に真空ポンプにより残存する酢酸を除去し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを１１．５２ｇ得た（粗収率１００％、純度９０％）。
【００６３】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム３．７８ｇ（０．１０ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌを仕込み、窒素気流下で撹拌しながら氷冷し、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体１４．１９ｇ（０．１０ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後、５℃で４５分間撹拌した。先に得た粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン１１．５２ｇを、５〜６℃で４０分間にわたって滴下した後、同温度で１．５時間撹拌し、更に２０℃に昇温して５時間撹拌した。その後、オイルバス上で加熱し、常圧下でテトラヒドロフランを留出させ、１０５ｍｌを回収した。蒸留残渣を水２００ｍｌ中に滴下した後、エーテル２００ｍｌで２回抽出した。エーテル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータでエーテルを留去し、更に残渣を減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを８．８３ｇ得た（収率８８．６％、純度９６．３％）。
［Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンの物性］
沸点：７８〜７９℃／３ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９［Ｍ+］、１６８［Ｍ+−（ＯＣＨ3）］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．５〜０．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．１〜２．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．３〜４．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．４〜７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００６４】
尚、上記に記載した還元工程における原料として、実施例１乃至４で得られた化合物を（必要に応じ単離して）使用しても、この実施例５の還元工程で得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンと同一の化合物を得ることができる。
【００６５】
実施例６（第３の方法）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン１９．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、酢酸９６ｇ（１．６ｍｏｌ）及びメタノール２４０ｍｌを仕込み、室温で撹拌しながら、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン２５．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）を滴下した。その後オイルバスにより昇温し、窒素気流下、６７℃で４時間、加熱還流下で撹拌した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータで濃縮し、最後に真空ポンプを用いて残存する酢酸を除去し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを２７．３ｇ得た（粗収率９９．２％、純度９２％）。
【００６６】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム６．８１ｇ（０．１８ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン９０ｍｌを仕込み、窒素気流下で撹拌しながら氷冷し、５℃まで冷却した。その後、塩化アルミニウム８．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）を投入したところ、反応液の温度が１５℃まで上昇した。発熱が終了した後、５℃で１．５時間撹拌した。塩化アルミニウムの固体が完全に溶解したのを確認した後、先に得たＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン２７．３ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、５℃で滴下し、同温度で３時間撹拌し、更に室温で４時間撹拌した。その後、オイルバス上で昇温し、常圧下でテトラヒドロフランを留出させ、１０５ｍｌを回収した。５００ｍｌのビーカー内に、４８％水酸化ナトリウム水溶液４５ｇと水２００ｍｌを仕込み、水浴上で冷却し、撹拌しながら先の蒸留残渣を滴下した。このものをエーテル２００ｍｌで２回抽出し、有機層を水３００ｍｌで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレータで溶媒を留去し、２１．０ｇ（粗収率８７．８％）のＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを得た（純度９０．８％）。更にこのものを減圧下で精留し、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（沸点：７８〜７９℃／３ｍｍＨｇ）を１７．９ｇ得た［収率７５％（３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン基準）、純度９８．６％］。
【００６７】
尚、上記に記載した還元工程における原料として、実施例１乃至４で得られた化合物を（必要に応じ単離して）使用しても、この実施例６の還元工程で得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンと同一の化合物を得ることができる。
【００６８】
更に、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた１００ｍｌの四ツ口フラスコに、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン１４．９ｇ（０．０７５ｍｏｌ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル１６．２ｇ（０．０７５ｍｏｌ）を仕込み、オイルバス上、１６０℃で６時間加熱撹拌し、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリノメチレンマロン酸ジエチルを２７．３ｇ得た［収率９８．５％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン基準）、純度９５％］。
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９［［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．６〜０．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．１〜１．５（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ3）、３．０〜３．５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７〜４．４（７Ｈ，ｍ，ＯＣＨ3及び２ＯＣＨ2）、６．６〜７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素），７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）
【００６９】
参考例１
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた３００ｍｌの四ツ口フラスコに、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリノメチレンマロン酸ジエチル２７．３ｇ（０．０７３９ｍｏｌ）及びポリリン酸１４２ｇを仕込み、オイルバス上で加熱し、８５〜９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃まで冷却し、水２５０ｍｌを滴下した。析出した結晶を濾別し、水洗を繰り返した後に乾燥し、粗の１−シクロプロピル−４−オキソ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エステルを得た。粗収量は１９．７ｇであった（粗収率８２．４％）。このものをエタノールで再結晶し、１５．３ｇの精製品を得（収率６４％）、得られた生成物を機器分析（融点測定、ＮＭＲ分析、質量分析）したところ、その分析データは文献値（特公平８−９５９７号公報、特開昭６２−２５２７７２号公報参照）と一致した。
【００７０】
実施例７（第１の方法）
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン３１．０ｇ（０．２１７ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４６．９ｇ（０．２６９ｍｏｌ）、酢酸５３．８ｇ（０．８９６ｍｏｌ）及びメタノール２３０ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、固形物質４７．６ｇを得た。得られた結晶をｎ−ヘキサンで再結晶後、乾燥し、白色結晶のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン４２．０ｇを得た（収率９０．８％）。
［Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの物性］
融点：８１．０〜８２．３℃
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１３［［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．７〜１．３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，芳香核ＣＨ3），３．２６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），６．８〜７．５（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００７１】
実施例８（第１の方法）
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン４．２９ｇ（０．０３ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン６．５４ｇ（０．０３７５ｍｏｌ）、酢酸７．２１ｇ（０．１２ｍｏｌ）及びエタノール６０ｍｌを仕込み、５時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、固形物質７．０２ｇを得た。得られた結晶をｎ−へキサンで再結晶後、乾燥し、白色結晶のＮ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン６．０２ｇを得た（収率８８．３％）。
Ｎ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの物性］
融点：７４．２〜７５．０℃
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．８〜１．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ3のＣＨ3）、２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、３．５２（２Ｈ、ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ3のＣＨ2）、４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．７〜７．１（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００７２】
実施例９（第１の方法）
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた四つ口５００ｍｌのフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４５．３２ｇ（０．２６ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール４００ｍｌを仕込み、オイルバス温度９０℃にて４．５時間反応させた。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、精留によりＮ−〔１−（２−プロピル）オキシ〕シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン３０．０ｇを得た（収率６２．２％）。
［Ｎ−〔１−（２−プロピル）オキシ〕シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの物性］
沸点：９２〜９５℃／１．５ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．７〜１．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．０８〔６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ3）2の（ＣＨ3）2〕、２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、３．７〜４．２〔１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ3）2のＣＨ〕、４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ）、６．７〜７．０（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００７３】
実施例１０（第１の方法）
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）及び磁気撹拌子を備えた５０ｍｌのフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン１．４３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン２．２７ｇ（０．０１３ｍｏｌ）、蟻酸１．８４ｇ（０．０４ｍｏｌ）及びメタノール２０ｍｌを仕込み、オイルバス温度９０℃にて４．５時間反応させた。得られた反応液をガスクロマトグラフィ一で分析したところ、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの生成率は８４．７％であった。
【００７４】
実施例１１（第２の方法）
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４３．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びメタノール２００ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを４２．６ｇ得た。
【００７５】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた１Ｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム９．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌを仕込み、氷冷下、５℃まで冷却した。その後、無水塩化アルミニウム１６．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）を同温度で投入したところ、反応液の温度が１５℃まで上昇した。発熱が終了した後、５℃で１．５時間撹拌した。先に得た粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン４２．６ｇを無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を、５℃で１時間かけて滴下した後、５℃にて３０分間撹拌し、室温にて１時間撹拌し、更に５０℃に昇温し１時間撹拌した。反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて一部濃縮し、残渣を水８００ｍｌ中に滴下した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーター用いて留去後、残渣をガスクロマトグラフィ一で分析したところ、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの収率は７１．３％であった（３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）。
［Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの物性］
沸点：１０６〜１０７℃／７ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．３〜１．１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、２．２〜２．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．５〜７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００７６】
尚、上記に記載した還元工程における原料として、実施例７乃至１０で得られた化合物を（必要に応じ単離して）使用しても、この実施例１１の還元工程で得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンと同一の化合物を得ることができる。
【００７７】
実施例１２（第３の方法〉
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた四ツ口５００ｍｌフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４３．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びメタノール２００ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを４３．８ｇ得た。
【００７８】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた１Ｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム９．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌを仕込み、氷冷下、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体３４．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後、５℃で１時間撹拌した。先に得た粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン４３．８ｇを無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を、５℃で１時間かけて滴下した後、２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に５０℃に昇温して３時間撹拌した。反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて一部濃縮し、残渣を水８００ｍｌ中に滴下した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーター用いて留去し、最後に減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを３１．３ｇ得た［収率８５．５％（３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）］。
【００７９】
尚、上記に記載した還元工程における原料として、実施例７乃至１０で得られた化合物を（必要に応じ単離して）使用しても、この実施例１２の還元工程で得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンと同一の化合物を得ることができる。
【００８０】
更に、還流冷却器及び磁気撹拌子を備えた５０ｍｌのフラスコに、先に得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２．９２ｇ（０．０１５９ｍｏｌ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル３．４４ｇ（０．０１５９ｍｏｌ）を仕込み、オイルバス温度１４０℃で３時間加熱し、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル５．５３ｇを得た［収率９８．５％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）］。
［Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチルの物性］
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．６〜１．５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2＋２×（ＣＨ2ＣＨ3のＣＨ3））、２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、２．９〜３．４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．６〜４．５（４Ｈ，ｍ，２×（ＯＣＨ2ＣＨ3のＣＨ2））、６．４７〜７．３３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）、７．６（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）
【００８１】
参考例２
還流冷却器、温度計、及び撹拌機を備えた５０ｍｌの三ツ口フラスコにＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル１．７７ｇ（５ｍｍｏｌ）及びポリリン酸９．５ｇを仕込み、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍｌに滴下した。析出した結晶を濾別し、水洗を繰り返した後、エタノールで再結晶、乾燥し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル１．１７ｇを得た（収率７６．０％）。このようにして得られた生成物を機器分析（融点測定、ＮＭＲ分析、質量分析）したところ、その分析データは文献値（特開昭６２−２１５５７２号公報、特開昭６３−２６４４６１号公報）と一致した。
【００８２】
参考例３（３，４−ジフルオロ−２−フッ素置換メトキシニアニリンの合成）
（３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−ニトロベンゼンの製造）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた１ｌの四ツ口フラスコに、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール２６．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩２９．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム２１．２ｇ（０．２ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム３０．０ｇ（０．２ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌを仕込んだ後、オイルバス上で１００℃にて１．５時間撹拌した。その後１２０℃に昇温し、更に２．５時間加熱撹拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的物の３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシニトロベンゼンが６９．６％生成し、原料の２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールが２８．０％残っていた。反応混合物を冷却し、水５００ｍｌを加え、エーテル２００ｍｌで抽出した。エーテル層を水５００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２１．６ｇの褐色の油状物を得た。このものを減圧下で蒸留し、１９．１ｇの３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−ニトロベンゼンを得た（収率５６．５％、純度９７．１％、沸点９８〜１００℃／６ｍｍＨｇ）。
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５［Ｍ+］、１７５［Ｍ+−ＣＦ2］、１５８［Ｍ+−ＯＣＨＦ2］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７３Ｈｚ，ＯＣＨＦ2）、７．１〜８．２（３Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００８３】
（３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシニアニリンの製造）
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、鉄粉７．０ｇ（０．１２５ｍｏｌ）、水５０ｍｌ、９８％硫酸０．１ｍｌを入れ、オイルバス上で９５℃に昇温した。次いで先に合成した３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−ニトロベンゼン１１．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を、９５〜１００℃で１０分間に亘って滴下した。更にその後、同温度で２．５時間加熱撹拌した後、ディーン・スターク水分離器を装着して加熱還流を行い、水との共沸で留出した油状物質を分離した。更に水層を塩化メチレン１００ｍｌで抽出した。油状物と塩化メチレン層を混合し、濃縮残渣を減圧蒸留することにより、３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン７．１ｇを得た（収率７２．８％、純度９９．１％、沸点７６〜７８℃／６ｍｍＨｇ）。
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５［Ｍ+］、１５５［Ｍ+−ＣＦ2］、１２８［Ｍ+−ＯＣＨＦ2］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：３．５〜４．５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７４Ｈｚ，ＯＣＨＦ2）、６．３〜７．２（３Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００８４】
実施例１３（第１の方法）
還流冷却器、温度計、及び撹拌機を備えた５０ｍｌの三ツ口フラスコに３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン２．５４ｇ（０．０１３ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン２．６２ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、酢酸３．９０ｇ（０．０６５ｍｏｌ）、及びメタノール２５ｍｌを仕込み、窒素気流下、オイルバスで昇温し７０℃で１５時間加熱還流下で撹拌した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を減圧下で蒸留してＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン３．１６ｇ（収率９１．１％、３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン基準）を得た。
［Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリンの物性］
沸点：７３〜７７℃／０．２ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５［Ｍ+］、２３４［Ｍ+−ＯＣＨ3］、１９８［Ｍ+−ＯＣＨＦ2］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．８〜１．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、３．２７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、５．０〜５．４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７４Ｈｚ，ＯＣＨＦ2）、６．８〜７．２（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００８５】
実施例１４（第３の方法）
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌子を備えた５０ｍｌの三ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン３．９０ｇ（０．０２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４．０１ｇ（０．０２２３ｍｏｌ）、酢酸３．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）及びメタノール２０ｍｌを仕込み、窒素気流下、７０℃で１２時間、加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、淡黄褐色の油状物５．３２ｇを得た。このものは、機器分析データに基づいて、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリンを主生成物として含むことが確認された（純度８９．４％）。
【００８６】
ついで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた１００ｍｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム１．１４ｇ（０．０３ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌを仕込み、窒素気流下で撹拌しながら氷冷し、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体４．３３ｇ（０．０３ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後、５℃で１時間撹拌した。先に得た粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン５．３２ｇを５〜１０℃で滴下した後、徐々６０℃に昇温した後、同温度で１２時間撹拌した。反応終了後、冷却し、反応混合物を水２００ｍｌ中に滴下して、室温で３０分間撹拌後、エーテル１５０ｍｌで抽出した。得られたエーテル層を水２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター用いてエーテルを留去し、油状物質を４．４５得た。このものを減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリンを４．１７ｇ得た（収率８８．６％［３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン基準）］。純度は９１．３％であった。
［Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリンの物性］
沸点：９５〜１００℃／６ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５［Ｍ+］、１６８［Ｍ+−ＯＣＨＦ2］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．４〜１．０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．１〜２．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．２〜４．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７４Ｈｚ，ＯＣＨＦ2）、６．６〜７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００８７】
尚、上記に記載した還元工程における原料として、実施例１３で得られた化合物を使用しても、この実施例１４の還元工程で得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリンと同一の化合物を得ることができる。
【００８８】
更に、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた５０ｍｌの三ツ口フラスコに、先に得たＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン１．１８ｇ（０．００５ｍｏｌ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル２．１６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を仕込み、オイルバス上で窒素気流下、１７０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応混合物をミクロ蒸留装置に移し、減圧下で蒸留したところ、まず、初留分としてエトキシメチレンマロン酸ジエチル１．１９ｇが回収された（沸点１６０〜１６５℃／０．２ｍｍＨｇ）。次の留分としてＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリノメチレンマロン酸ジエチル１．６０ｇを得た［収率７８．９％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシ−アニリン基準）］。
［Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジェチルの物性］
沸点：１６０〜１６５℃／０．２ｍｍＨｇ
確認データ
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５［Ｍ+］、３６９［Ｍ+−Ｃ2Ｈ5ＯＨ］、３３２［Ｍ+−ＣＯＯＣ2Ｈ5］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：０．６〜０．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．１〜１．７（６Ｈ，ｍ，２×（ＣＨ2ＣＨ3のＣＨ3））、３．１〜３．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ2）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ2）、６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，ＣＨＦ2）、６．６〜７．４（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）、７．６９（１Ｈ，ｓ，ＮＣ＝ＣＨ−）