(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物の生成方法であって、好適な塩基の存在下で、下記式（II）の中間体を下記式（IV）の中間体と反応させて化合物（Ｉ）の化合物を生成する工程を含み、前記反応を好適な溶媒中で、適した温度で、1.5時間の反応時間で行うことを特徴とする前記生成方法。
【化１】
0004162406.tif 000021
（式中、
Ar1はフェニル、ピリジン、ピリドン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される基であり（Ar1は必要により1以上のR1、R2又はR3によって置換されていてもよい）；
Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり（それぞれ、必要により1〜3のR2基により置換されていてもよい）；
L（結合基）はC1-10飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり（1以上のメチレン基は必要により独立してO、NH又はSにより置換されていてもよい）、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）により置換されていてもよく；
又はLは以下の環式基であり：
a）C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（必要により1〜2のオキソ基、1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖により置換されていてもよい）；
b）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジン（それぞれ、必要により独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
（前記環式基は必要によりC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合しており、前記炭素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメチレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；
Qは以下からなる群から選択され：
a）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1〜2の基により置換されていてもよい）からなる群から選択される1〜3の基によって置換されていてもよい）；
b）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3の基により置換されていてもよい）；
c）C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキルからなる群から選択される基と共有結合している）及びフェニル（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r及びフェニル-S(O)t（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ及びモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノからなる1〜2の基によって置換されていてもよい）からなる群から選択される1〜2の基によって置換されていてもよい）；
R1は以下からなる群から選択され：
a）  C3-10分枝した又は分枝していないアルキル（該アルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のフェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環式基により置換されていてもよい（このようなフェニル、ナフチル又は上述の基から選択される複素環のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0〜5の基により置換される））；
b）  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル（これらは、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選択されるC3-7シクロアルキル、又はこのようなシクロアルキル基の1〜3の環メチレン基がO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選択される基によって置換されている基；
c）  C3-10分枝したアルケニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環式基（このような各複素環式基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される）によって置換されていてもよい（このようなフェニル、ナフチル又は複素環式基のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5の基により置換される））；
d）  シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により1〜3のC1-3アルキル基によって置換されていてもよい）；
e）  シアノ；及び、
f）  メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；
R2はC1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され；
R3は以下からなる群から選択され：
a）  フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環式基（このようなフェニル、ナフチル又は複素環式基は必要によりC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、上述の基から選択される複素環、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（複素環式部分は上述の基から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から選択される1〜5の基により置換されていてもよい）；
b）  ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される縮合ヘテロシクリル（縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環はフェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）；ハロ；シアノ；C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリルオキシ（ヘテロシクリル部分は、上述の基から選択される）；ニトロ；アミノ；モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）；NH2C(O)；モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル；C1-4アルキル-OC(O)；C1-5アルキル-C(O)- C1-4分枝した又は分枝していないアルキル；アミノ-C1-5アルキル；モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル；R9-C1-5アルキル；R10-C1-5アルコキシ；R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル-N(R13)-から独立して選択される0〜3の基により置換される)；
c）  シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキル（シクロアルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）；
d）  シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）；
e）  アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル及びフェニルスルホニル；及び
f）  C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）；
R1及びR2は一緒になって、必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；各R8又はR13は、水素及びC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）からなる群から独立して選択され；
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から独立して選択され；
mは0、1又は2であり；
rは0、1又は2であり；
qは0、1又は2であり；
tは0、1又は2であり；及び
XはO又はSである）
【化２】
0004162406.tif 000022
（式中、RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物であり、Ar1、Ar2、X、L及びQは上記定義の通りである）
【請求項２】
Raが2,2,2-トリクロロエチルであり、
有機溶媒がNMP、アセトニトリル、DMF、DMAC及びDMSOからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり、
塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DBU、DMAP、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジン及び無機塩基からなる群から選択され、
温度が55〜60℃であり、
Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルからなる群から選択され、
XがOである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ar2がナフチルであり、
極性非プロトン性有機溶媒がNMP及びDMSOからなる群から選択され、
塩基がジイソプロピルエチルアミン及びN-メチルピロリジンからなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、
Ar2が1-ナフチルであり、
LがC1-6飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖（1以上のメチレン基は必要により独立してO、NH又はSにより置換されていてもよい）であり、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよく；
又はLがシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルであり、それぞれ、必要により1のオキソ基又は1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノにより置換されていてもよく；又はLがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれ、必要により独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q又はハロゲンにより置換されていてもよく；
（前記環式基は、必要により、飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していないC1-4炭素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合しており、前記炭素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメチレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；
R1は分枝した又は分枝していないC3-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキサニルであり、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよく；
R3は分枝した又は分枝していないC1-4アルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）；
シクロペンタニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）；
フェニル、ピリジニル（それぞれ、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジニルアミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から選択される1〜5の基により置換されていてもよい）からなる群から選択され；
及びR3はアルキルオキシカルボニルアルキルである請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項５】
Ar1がピラゾールである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
LがC1-5飽和炭素鎖（1以上のメチレン基は必要により独立してO、NH又はSにより置換されていてもよい）であり、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分岐していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項７】
Lがプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノ（それぞれ、必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分岐していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）であり；
Qがモルホリンである請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項８】
Lがプロポキシ、エトキシ又はメトキシである請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項９】
Lがエトキシであり、塩基がジイソプロピルエチルアミンであり、極性非プロトン性有機溶媒がDMSOである請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項１０】
下記式のカルバメート化合物。
【化４】
0004162406.tif 000023
（式中、Ar1は1-トリル-3-t-ブチル-ピラゾール-5-イルであり、XはOである）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願日
本出願は1999年7月9日になされた米国仮出願第60/143,094号の利益を要求する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は下記式（Ｉ）の新規アリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法に関するものであり、慢性的炎症疾患のような炎症を関係する疾患及び病理学的状態の治療に有用である。
【０００３】
【化９】
0004162406.tif 000002
（式中、Ar1、Ar2、X、L及びQは以下で定義される）
【０００４】
発明の背景
アリール及びヘテロアリール置換ウレアはサイトカイン生成の抑制剤として記述されている。このような化合物の例はWO 99/23091及びWO 98/52558で報告される。これらの抑制剤は炎症性及び自己免疫性疾患を含むサイトカイン媒介疾患の有効な治療方法として記述される。
これらの化合物の合成の鍵となる工程は、ウレア結合の形成である。種々の方法がこれを達成するために報告されている。例えば、上記文献で報告されているように、芳香族又は複素環式芳香族アミンIIを芳香族又は複素環式芳香族イソシアネートIIIと反応させてウレアIVを生成してもよい（スキームＩ）。
【０００５】
【化１０】
スキームＩ
0004162406.tif 000003
【０００６】
商業的に入手できない場合、アリール又はヘテロアリールアミンAr2NH2とホスゲン又はビス(トリクロロメチル)カーボネート（トリホスゲン）（P. Majer及びR. S. Randad, J. Org. Chem. 1994, 59, 1937）又はトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）（K. Kurita, T. Matsumura及びY. Iwakura, J. Org. Chem. 1976, 41, 2070）のようなホスゲン同等物との反応によりイソシアネートIIIを調製してイソシアネートIIIを形成し、続いてAr1NH2との反応によりウレアを調製してもよい。化学文献で知られるウレアを形成するその他のアプローチは、以下のスキームIIで示されるカルバメートの形成であり、アミンとフェニルクロロホルメート（B. Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189）、クロロメチルクロロホルメート（T. Patonay, E. Patonay-Peli, L Zolnai及びF. Mogyorodi, Synthetic Communications, 1996, 26, 4253）、p-ニトロフェニルクロロホルメート（J. Gante, Chem. Ber. 1965, 98, 3334）、又は2,4,5-トリクロロフェニルクロロホルメート（A. W. Lipkowski, S. W. Tam及びP. S. Portoghese, J. Med. Chem. 1986, 29, 1222）のようなクロロホルメート誘導体との反応によるカルバメートVの形成である。次いで、これをアリール又はヘテロアリールアミン（II）と反応させてウレアIVを調製する（スキームIIに示されるフェニルクロロホルメートとの反応）。(フェノキシカルボニル)テトラゾール（R. W. Adamiak, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1977, 1935）又は1,1'-カルボニルビスベンゾトリアゾール（A. R. Katritzky, D. P. M. Pleynet及びB. Yang, J. Org. Chem. 1997, 62, 4155）によるウレアの合成が報告されている。さらに、一酸化炭素又は二酸化炭素を用いたアミンの触媒炭酸化によるウレアの調製は文献に記載されている（N. Sonoda, T. Yasuhara, K. Kondo, T. Ikeda及びS. Tsutsumi, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 691; Y. Morimoto, Y. Fujiwara, H. Taniguchi, Y. Hori及びY. Nagano, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1809）。これらの各場合において、Ar1及びAr2はウレアの形成前及び/又は形成後に修飾して所望の化合物を生成してもよい。
【０００７】
【化１１】
スキームII
0004162406.tif 000004
【０００８】
上述の各方法は1つ以上の欠点を有する。例えば、ホスゲン及びホスゲン同等物は利用、特に大スケール利用に危険である。さらに、イソシアネート中間体IIIは不安定であり、調製及び保存の際に分解するかもしれない。ウレアの生成は、スキームII及び米国特許出願第09/484,638号に示されるようにフェニルカルバメートを使用して行ってもよい。しかし、ウレア合成で形成される副生成物フェノールは、特に大スケールで水洗によって容易に除去されるのに十分な水溶性を有さない。このように、高い純度の生成物を得るために複数回の洗浄及び結晶化を必要とする。これらの理由から、これらの方法は工業スケール生産に適していない。
【０００９】
また、米国特許出願第09/484,638号には、本明細書に記載される式（Ｉ）のアリール又はヘテロアリール置換ウレア化合物の製造で使用する置換ナフチルアミノ中間体の合成が開示されている。この合成は、アルキル化及び脱保護の前にアミンのBoc（tert-ブトキシカルボニル）基によって保護される4-アミノナフトールから始まる。また、この方法は工業スケール生産に適用できない。開始化合物4-アミノナフトールは非常に高価であり、大量に入手できない。さらに、保護及び脱保護工程は回りくどく、経費が増す。
本明細書では、米国特許出願第09/484,638号に開示されるものを含む式（Ｉ）のアリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の新規生成方法及びこのような方法に有用である新規中間体を開示する。
【００１０】
発明の要約
従って、本発明の目的は、一般的な、対費用効果の高い、下記の式（Ｉ）のアリール及びヘテロアリール置換ウレア化合物の調製方法であって、式（II）の中間体と式（IV）の中間体とを反応させて式（Ｉ）の生成化合物を生成する工程を含む前記調製方法を提供することである。
【００１１】
【化１２】
0004162406.tif 000005
【００１２】
【化１３】
0004162406.tif 000006
（式中、Ar1、Ar2、L、Q、X及びRa以下で定義されるものである。）
【００１３】
さらに、本発明は好ましいサイトカイン抑制性アリール及びヘテロアリール置換ウレアの調製で使用される中間体の効率的な調製方法を提供する。これらの方法は工業スケールにおけるこれらの化合物の調製に特に適している。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は下記式（Ｉ）を有する化合物の合成に関する。
【００１５】
【化１４】
0004162406.tif 000007
【００１６】
（式中、
Ar1はフェニル、ピリジン、ピリドン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環式基であり（Ar1は必要により1以上のR1、R2又はR3によって置換されていてもよい）、
Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり（それぞれ、必要により1〜3のR2基により置換されていてもよい）、
L（結合基）はC1-10飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり（1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよい）、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
又はLは以下の環式基であり：
a）  C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（必要により1〜2のオキソ基、1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）、
b）  フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン（piperdine）、ピペラジン又はピラジン（それぞれ、必要により独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q、又はハロゲンにより置換されていてもよい）、
（前記環式基は必要によりC1-4飽和又は不飽和分枝した又は分枝していない炭素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメチレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより置換されていてもよく、さらに前記メチレン基は必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
Qは以下のものからなる群から選択され、
a）  フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1〜2の基により置換されていてもよい）からなる群から選択される1〜3つの基によって置換されていてもよい）、
b）  テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3の基により置換されていてもよい）、
c）  C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキルからなる群から選択される基と共有結合的に結合されている）及びフェニル（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r及びフェニル-S(O)t（フェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ及びモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノからなる1〜2の基によって置換されていてもよい）からなる群から選択される1〜2の基によって置換されていてもよい）、
R1は以下からなる群から選択され：
（a）  C3-10分枝した又は分枝していないアルキル（該アルキルは必要により部分的に又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のフェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環式基により置換されていてもよい（このようなフェニル、ナフチル又は上述の基から選択される複素環のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0〜5の基により置換される））、
（b）  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル（これらは必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選択されるC3-7シクロアルキル、又はこのようなシクロアルキル基の類縁体（1〜3の環メチレン基がO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選択される基によって置換される）、
（c）  C3-10分枝したアルケニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環式基（このような各複素環式基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される）によって置換されていてもよい（このようなフェニル、ナフチル又は複素環式基のそれぞれは、ハロゲン、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5の基により置換される））、
（d）  シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は、必要により1〜3のC1-3アルキル基によって置換されていてもよい）、
（e）  シアノ、及び
（f）  メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、R2はC1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され、
R3は以下からなる群から選択され：
a）  フェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環式基（このようなフェニル、ナフチル又は複素環式基は必要によりC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、上述の基から選択される複素環、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（複素環式部分は上述の基から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)-からなる群から選択される1〜5の基により置換されていてもよい）、
b）  ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される縮合ヘテロシクリル（縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環はフェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル； C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）；ハロ；シアノ； C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリルオキシ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）；ニトロ；アミノ；モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリルアミノ（ヘテロシクリル部分は上述の基から選択される）；NH2C(O)；モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル；C1-4アルキル-OC(O)；C1-5アルキル-C(O)-C1-4分枝した又は分枝していないアルキル；アミノ-C1-5アルキル；モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル；R9-C1-5アルキル；R10-C1-5アルコキシ；R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル-N(R13)-から独立して選択される0〜3の基により置換される）；
c）  シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキル（シクロアルキルは必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）、
d）  シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）、
e）  アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル及びフェニルスルホニル、及び
f）  C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、
R1及びR2は一緒になって、必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく、
各R8又はR13は水素及びC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）からなる群から独立して選択され、
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から独立して選択され、
mは0、1又は2であり、
qは0、1又は2であり、
rは0、1又は2であり、
tは0、1又は2であり、及び
XはO又はSである。
【００１７】
本発明の化合物は、当業者により適しているとみなされる生理学的及び医薬的に許容される塩として調製してもよい。
本発明の新規の方法によって生成される化合物は、当業者によって理解されることではあるが、‘化学的に安定’であると思われるもののみである。例えば、‘ぶら下がり結合価（dangling valency）’又は‘カルボアニオン（carbanion）’を有する化合物は、本発明の新規な方法によって生成しようと思っている化合物ではない。
本明細書で使用するすべての用語は、他に断らない限り、技術において知られているその通常の意味に理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシのような末端酸素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、他に特定しない限り、分枝した又は分枝していないものであると理解されるべきである。その他に、特に定義されるものとして以下のものがある。
本明細書で使用する用語“アロイル”は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと理解されるべきである。
NMP:1-メチル-2-ピロリジノン；
THF:テトラヒドロフラン；
DMF:N,N'-ジメチルホルムアミド；
DMAC:N-N'-ジメチルアセトアミド；
DMSO:ジメチルスルホキシド；
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン；
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデカ-7-エン
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の生成方法
新規の方法は以下の工程を含む。
工程１：
好適な溶媒中で、アミノ複素環NH2-Ar1をハロホルメートRaOC(X)Haと、好適な塩基の存在下で反応させて式（II）のカルバメートを生成する。
【００１９】
【化１５】
0004162406.tif 000008
（式中、RaはC2-3含ハロゲン炭素化合物、好ましくは2,2,2-トリクロロエチルを表し、Haはハロゲン、好ましくはクロロを表し、Xは上記定義の通りである）
【００２０】
好ましいホルメートRaOC(X)Haは、式（II）の中間体の合成により、水洗によって容易に除去される水溶性副生成物を形成するものであり、このような副生成物は、例えば2,2,2-トリクロロエタノールである。好ましいRaOCOHaとしては、トリクロロエチルクロロホルメート又はトリクロロエチルクロロチオホルメートが挙げられる。それ故、式（II）の好ましい化合物は以下のものである。
【００２１】
【化１６】
0004162406.tif 000009
【００２２】
アミノ複素環NH2-Ar1の合成は米国特許出願第09/484,638号に具体的に示され、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。式（II）の特に好ましい化合物では、Ar1は1-トリル-3-t-ブチル-ピラゾール-5-イルである。
好適な溶媒の選択及び温度のような反応条件は当業者によって理解され、所望する特定の化合物に依存する。典型的には、工程１の反応は、非水性又は水性溶媒、好ましくはTHF又は酢酸エチル中で、三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジンのような好適な塩基又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下で行われる。工程１の好ましい適した塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH又はN-メチルピロリジンである。反応は、約0〜100℃、好ましくは5〜15℃の温度で、約0.5〜24時間、好ましくは3〜4時間行う。
【００２３】
工程２
ある好ましい実施態様について、工程２は以下のように続く。Z-Ar2-MH（式中、Zはニトロ又はニトロソ基であり、MはO、S、又はNHであり、Ar2は上記定義の通りである）をY-J-Q部分と好適な溶媒中で反応させて下記式（III）の中間体を生成する。
【００２４】
【化１７】
0004162406.tif 000010
（式中、L及びQは上記定義の通りであり、Yはハロゲンのような脱離基であり、M-JはLを構成する）
【００２５】
上記反応に好適な溶媒はアセトニトリル、DMF（N,N'-ジメチルホルムアミド）、DMAC（N-N'-ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）及びNMP（1-メチル-2-ピロリジノン）のような極性非プロトン性有機溶媒、好ましくはNMPであり、温度は約50〜100℃、好ましくは75〜95℃であり、時間は約0.5〜24時間、好ましくは3〜4時間である。
Lのその他の実施態様について、類似の方法は米国特許出願第09/484,638号及び第09/505,582号に見出すことができ、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
工程３
式（III）の化合物を触媒水素化又は非触媒水素化により還元して下記式（IV）の中間体を生成する。
【００２７】
【化１８】
0004162406.tif 000011
【００２８】
触媒水素化が好ましく、好ましい触媒はPd/Cである。好適な溶媒の選択及び温度のような反応条件は当業者により理解される。触媒水素化では、H2圧力及び時間に関して変動し、好ましい水素化は約30psiの下で約1〜24時間で生じる。
【００２９】
工程４
式（II）の中間体を式（IV）の中間体と、塩基を用いて、又は用いないで、好ましくは塩基を用いて反応させる。好適な塩基は、三級アミンのようなもの、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DBU、DMAP、N-メチルモルホリン、ピリジン、メチルピリジン又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムのような無機塩基である。好ましい塩基は、ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルピロリジンである。この反応は、好適な溶媒の存在下で起こり、式（Ｉ）の生成物を生成する。
【００３０】
【化１９】
0004162406.tif 000012
【００３１】
好適な溶媒、塩基及び温度の選択のような反応条件は、所望する式（Ｉ）の特定の化合物に従って変化する。この反応は、好適な極性溶媒、又は塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な非極性溶媒又はヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（tetrahydropfuran）、ジオキサン、エチルエーテル、メチルブチルエーテル又は二相性水性/有機混合物中で行われる。好ましくは、溶媒はNMP（1-メチル-2-ピロリジノン）、アセトニトリル、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMAC（N,N-ジメチルアセトアミド）又はDMSOのような極性非プロトン性有機溶媒、より好ましくはDMSO又はNMPであり、適した温度、好ましくは約55〜60℃に約1.5時間加熱される。所望する化合物に依存した特定の分離方法は当業者にとって明らかであろう。好ましい方法は本明細書の実施例１に示される。
【００３２】
本発明の好ましい亜属の局面は、Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。
本発明のより好ましい亜属の局面は、Ar2がナフチルである式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。
本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載された式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。
ここで、
Ar1はチオフェン又はピラゾールであり；
Ar2は1-ナフチルであり；
Lは、C1-6飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖（1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSによって置換されていてもよい）であり、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
又はLは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり、それぞれ、必要により1のオキソ基又は1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノにより置換されていてもよく、又はLは、フェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれ、必要により独立して1〜3のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)q又はハロゲンにより置換されていてもよく、
（前記環状基は必要によりC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖と結合されていてもよく、前記炭素鎖はQと共有結合的に結合され、前記炭素鎖は必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1以上のメチレン基は必要によりO、NH、S(O)、S(O)2又はSによって置換されていてもよく、前記メチレン基はさらに必要により独立して1〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
R1は分枝した又は分枝していないC3-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキサニルであり、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよく、
R3は、分枝した又は分枝していないC1-4アルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロペンタニル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基により置換されていてもよい）、
フェニル、ピリジニル（それぞれ、必要によりC1-6分枝した又は分岐してないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジニルアミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(0)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル-N(R8)- からなる群から選択される1〜5の基により置換されていてもよい）からなる群から選択され、及びR3はアルコキシカルボニルアルキルである。
【００３３】
本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載され、Ar1がピラゾールである式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。
本発明のさらに好ましい亜属の局面は、すぐ前のパラグラフに記載され、LがC1-5飽和炭素鎖（1以上のメチレン基は必要により独立してO、N又はSにより置換されていてもよく、前記結合基は必要により0〜2のオキソ基及び1以上のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル（必要により1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である式（Ｉ）の化合物の生成方法を含む。
本発明の方法の特に好ましい実施態様では、Lはプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノ（それぞれは必要により本明細書に記載されるように置換されていてもよい）であり、Qはモルホリンである。
Lのさらに特に好ましい実施態様は、必要により置換されていてもよいエトキシであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、極性非プロトン性有機溶媒はDMSOである。
本発明がより完全に理解されるようにする目的で、以下の実施例を示す。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を具体的に説明する目的のためであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００３４】
合成の実施例
実施例１
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００３５】
【化２０】
0004162406.tif 000013
【００３６】
塩酸5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール：ピバロイルアセトニトリル（750 グラム、6.0mol）及び塩酸p-トリルヒドラジン（660グラム、4.2mol）を含むメタノール溶液（2.8L）を3時間還流した。ヘプタンを添加し、メタノールを蒸留により除去した。生成物を溶液から結晶化し、濾過により回収し、減圧乾燥器で一定重量になるまで乾燥した。収量：1.05kg、94％。1H NMR δ(CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (CI) m/z 229 (M+ + H)。
【００３７】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール：塩酸5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（300グラム、1.13mol）、水（0.9L）、EtOAc（2.1L）及びNaOH（117グラム、2.84mol）の混合物を5〜15℃で30分間撹拌した。この混合物に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート（342グラム、1.58mol）を1時間かけて5〜15℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc層から水層を分離した。EtOAc層を塩水で洗浄し（2 x 0.9L）、MgS04（60グラム）で乾燥した。EtOAc層を濾過により回収した。この溶液に、ヘプタンを加えた。溶液の一部を蒸留により除去した。生成物を溶液から結晶化し、濾過により回収し、減圧乾燥器で一定重量になるまで乾燥した。収量：409グラム、90％。1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (EI) m/z 404 (M+)
【００３８】
4-ニトロ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン：4-ニトロ-1-ヒドロキシナフタレン（194グラム、1.0mol）、塩酸4-(2-クロロエチル)モルホリン（264グラム、1.4mol）、NaOH（58グラム、1.4mol）、K2CO3（339グラム、2.4mol）及び1-メチル-2-ピロリジノン（1.0L）の混合物を90〜100℃に加熱し、1〜2時間保持した。混合物を40℃に冷却し、水をゆっくり加えた。混合物を5℃に冷却し、4時間保持した。生成物を濾過により回収し、水、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。収量：227グラム、75％。1H NMR (CDC13) δ 8.76 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (dd, 2H), 3.74 (d, 4H), 2.98 (dd, 2H), 2.65 (d, 4H)。MS (EI) m/z 303 (M+1)。
【００３９】
塩酸4-アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン：4-ニトロ-1- (2-モルホリンエトキシ)ナフタレン(40グラム、0.13mol)、MeOH（280mL）及びPd/C（50％の水、1.2グラム）の混合物を30 psiの下で24時間水素化した。窒素下で珪藻土の層を通して、触媒を濾過した。この濾液に、20mLのHCl（37％）及びシクロヘキサン（200mL）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を濾過により回収した。生成物を減圧下で一定重量になるまで乾燥した。収量：33グラム、82％。1H NMR (DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (b, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (b, 4H)。MS (EI) m/z 273 (M+)。
【００４０】
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア：5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（10.6グラム、26mmol）、4-アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン（上記HCl塩の遊離塩基、7.16グラム、26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（3.2グラム、25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールから再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。m.p.：151〜152℃。収量：11.4グラム、87％。1H NMR (DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.26 (dd, 2H), 3.60 (dd, 4H), 2.81 (dd, 2H), 2.55 (dd, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。MS (CI) m/z 528 (M++1)。
以下の追加の非限定的実施例は本発明の新規の方法を用いて行われる。
【００４１】
実施例２
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-{4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-フリル]ナフタレン-1-イル}ウレア:
【００４２】
【化２１】
0004162406.tif 000014
【００４３】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-フリル]ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００４４】
実施例３
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-{4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン-1-イル)ウレア：
【００４５】
【化２２】
0004162406.tif 000015
【００４６】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００４７】
実施例４
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-{6-[(3-メトキシプロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イル}ナフタレン-1-イル)ウレア
【００４８】
【化２３】
0004162406.tif 000016
【００４９】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-{6-[(3-メトキシプロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イル}ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55から90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５０】
実施例５
1-[3-tert-ブチル-1- p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００５１】
【化２４】
0004162406.tif 000017
【００５２】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-(3-ピリジン-4-イルプロポキシ)ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５３】
実施例６
1-[3-tert-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００５４】
【化２５】
0004162406.tif 000018
【００５５】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)ピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化させ、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５６】
実施例７
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア
【００５７】
【化２６】
0004162406.tif 000019
【００５８】
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール（26mmol）、1-アミノ-4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（3.2グラム、25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜90℃に加熱し、2〜8時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような好適な溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。
【００５９】
実施例８
1-(5-tert-ブチル-2-メチルフェニル（methyphenyl）)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]ウレア：
【００６０】
【化２７】
0004162406.tif 000020
【００６１】
5-t-ブチル-2-メチル-1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノベンゼン（26mmol）、1-アミノ-4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン（26mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（3.2グラム、25mmol）及びDMSO（75mL）の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に、酢酸エチル（100mL）を加えた。有機層を塩水で洗浄し（4x50mL）、MgS04で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルのような溶媒（50mL）から0℃で結晶化した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノールのような好適な溶媒から再結晶化し、減圧下で一定重量になるまで乾燥した。