(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式の、
【化１】
0004140066.tif 000010
［式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基をあらわす。］
場合によって２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法であって、下記の一般式の、
【化２】
0004140066.tif 000011
［式中、Ｒは上記した意味を有する。］
場合によって２−置換されている５−クロロイミダゾールを、下記の一般式のアミン
【化３】
0004140066.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なるものであって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基をあらわすか、またはＲ１とＲ２とが一体になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン橋を形成し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基をあらわすか、またはＲ３とＲ４とがアミンの窒素原子と一体になって５員または６員の、酸素または窒素を付加的なヘテロ原子として含むことのある飽和ヘテロ環を形成する。］
と、１００〜１５０℃の間の温度において、不活性溶媒の存在下に反応させて、下記の一般式の、
【化４】
0004140066.tif 000013
［式中、Ｒ，Ｒ３およびＲ４は上記した意味を有する。］
場合によって２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチルアミンとし、最後にこれを加水分解して目的化合物とすることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
塩基としての第三級アミンの存在下に実施することを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
一般式ＩＶの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチルアミンを単離することなく実施する請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
一般式
【化５】
0004140066.tif 000014
［式中、Ｒ，Ｒ３およびＲ４は前記した意味を有する。］
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチルアミン。
【請求項５】
（２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）−ジメチルアミン。
【請求項６】
（２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）−ジエチルアミン。
【請求項７】
（２−ｎ−プロピル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）−ジメチルアミン。
【請求項８】
（２−ｎ−プロピル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）−ジエチルアミン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記の一般式の
【０００２】
【化６】
0004140066.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基をあらわす。〕
２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドを製造する新規な方法に関する。
【０００４】
一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドは、高血圧治療薬（ＵＳＰNo. ４，３５５，０４０）または除草活性化合物（ＤＥ−Ａ２８０４４３５）を製造する上で、主要な出発物質である。
【０００５】
この一般式Ｉの化合物の製造に関しては、種々の方法が知られている。
【０００６】
まず、ＵＳＰNo. ４，３５５，０４０は、２−アミノ−３，３−ジクロロアクルロニトリルをアルデヒドと反応させて対応するアゾメチン中間体を生成させ、これをさらにハロゲン化水素および水と反応させて２−置換−５−ハロイミダゾール−４−カルブアルデヒドとする方法を記載している。  ただし、この特許明細書には実験データが開示してない。  この合成法の大きな欠点は、使用する２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルをジクロロアセトニトリルから出発してそのプルシン酸／シアン化ナトリウムと反応させることによって、まず用意しなければならないことである。  きわめて有毒な反応剤の使用とそれに伴う安全上の注意が、出発物質の製造の段階からすでに必要であり、全体のプロセスを工業的実施には不適当なものにしている。
【０００７】
ＵＳＰNo. ４，３５５，０４０は、別法として、３段階の製造方法を開示している。  第一段階はアミジン塩酸塩を、ジヒドロキシアセトンを用いて高いＮＨ3 圧力下に環化することであって、イミダゾールアルコールはハロゲン化され、最終的には酸化されてアルデヒドになる。
【０００８】
この閉環反応には、２０気圧を超える圧力が必要なことが示された。
【０００９】
アルコールの酸化は、ＵＳＰNo. ４，３５５，０４０によれば、クロム酸化物の存在下に行なわれる。
【００１０】
重金属酸化物を使用する酸化は、重金属が一般に循環使用できないことから、近年の環境的観点からは、もはや正当化し得ないことは明らかである。
【００１１】
本発明の目的は、それゆえ、上記のような欠点のない製造方法を開発することにある。
【００１２】
この目的は、請求項１に記載の方法により達成することができる。
【００１３】
本発明に従えば、下記の一般式の、
【００１４】
【化７】
0004140066.tif 000003
【００１５】
〔式中、Ｒは前記した意味を有する。〕
場合によって２−置換されている５−クロロイミダゾールを、まず一般式
【００１６】
【化８】
0004140066.tif 000004
【００１７】
〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なるものであって、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基をあらわすか、またはＲ1とＲ2とが一体になって（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン橋を形成し、Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基をあらわすか、またはＲ3とＲ4とがアミンの窒素原子と一体になって５員または６員の、酸素または窒素を付加的なヘテロ原子として含むことのある飽和ヘテロ環を形成する。〕
のアミンと反応させ、下記の一般式の、
【００１８】
【化９】
0004140066.tif 000005
【００１９】
〔式中、Ｒ，Ｒ3およびＲ4は上記した意味を有する。〕
場合よっては２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチルアミンとし、ついでこれを加水分解して目的化合物とする。
【００２０】
アルキル基の意味におけるＲは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチルおよびその異性体、またはヘキシルおよびその異性体をあらわす。Ｒとして好ましいアルキル基は、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基である。アルケニル基の意味におけるＲは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、たとえば１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニルおよびその異性体、またはヘキシルおよびその異性体である。Ｒとして好ましいアルケニル基は、２−または３−ブチル基である。
【００２１】
シクロアルキル基の代表としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２２】
ベンジルおよびフェニル基の両方とも、上記したようなアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはアミノ基を、置換基として有することができる。
【００２３】
ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、好ましくは塩素である。
【００２４】
本発明の方法の出発物質である一般式IIの２−置換５−クロロイミダゾールは、ＥＰ−Ａ  ０６１４８９０に従って、対応する３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンを塩素化することによって得られる。
【００２５】
一般式III のアミンの適当なものは、Ｒ1およびＲ2が同一であってＣ1−Ｃ6アルキル基であるもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、 ペンチルおよびその異性体、またはヘキシルおよびその異性体であるもの、またはＲ1およびＲ2が一体となってエチレン橋を形成しているものであり、かつＲ3 およびＲ4 が同一であって、上記したＣ1−Ｃ6アルキル基のいずれかひとつをあらわすものである。
【００２６】
Ｒ3およびＲ4はアミンの窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、この環は酸素または窒素を追加のヘテロ原子として含有してもよい。  それゆえ、Ｒ3およびＲ4はアミンの窒素原子と一体となって、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環またはモルフォリン環を形成することができる。  好ましいＲ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、メチルまたはエチルである。
【００２７】
一般式III のアミンは、一般式IIの２−置換−５−クロロイミダゾール１モルあたり、１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量を使用するのが好都合である。
【００２８】
一般式IVの、場合によって２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチルアミンを与える選択的な反応は、塩基として第三級アミンを存在させて実施することにより、実現できる。
【００２９】
好適には、第三級アミンは、一般式IIの２−置換−５−クロロイミダゾール１モルに対して、０．０５〜２．０モル当量を使用する。
【００３０】
一般式ＩＩＩのアミンとの反応は、１００〜１５０℃の間の温度において、不活性溶媒の存在下に、好適に進行する。
【００３１】
低温での実施も可能であるが、低温は反応を遅らせ、副反応を促進する。
【００３２】
有用であることが実証された適当な溶媒は、高沸点の芳香族化合物、たとえばクロロベンゼンまたはトルエンである。
【００３３】
反応の結果得られる、一般式IVの場合により２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチルアミンは、文献未記載の物質であって、本発明の方法の中心的な中間生成物として、本発明の重要な構成要件である。
【００３４】
一般式IVの化合物のとくに好ましい例は、（２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）−ジメチルアミン（Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ3，Ｒ4＝メチル）、（２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）ジエチルアミン（Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ3，Ｒ4＝エチル）、（２−ｎ−プロピル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）ジメチルアミン（Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｒ3，Ｒ4＝メチル）および（２−ｎ−プロピル−５−クロロイミダゾール−４−イリデンメチル）ジエチルアミン（Ｒ＝ｎ−プロピル：Ｒ3，Ｒ4＝エチル）である。
【００３５】
一般式IVの化合物は一般に、本発明の製造方法の過程において、単離することなく直接に加水分解して、目的生成物とする。
【００３６】
加水分解の条件は臨界的なものではなく、酸性、アルカリ性あるいは中性の条件下で進めることができる。
【００３７】
得られる２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドは、当業者にとって常用の方法により、一般に水性の反応混合物から適当な溶媒を使用する抽出によって単離することができる。
【００３８】
〔実施例１〕
ａ）（２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−イル−イデンメチル）ジメチルアミンの製造
２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（０．７９ｇ、５mmol）およびジメトキシメチルジメチルアミン（０．８０ｇ、純度約９２％、０．６２mmol）のクロロベンゼン（２０ml）中の溶液を、１．５時間にわたって１３０℃に加熱した。  反応混合物の１０mlを蒸発乾燥させ、高真空下に乾固させた。  このようにして得られた暗褐色の油状物（０．４６ｇ）は、標題化合物（Ｈ−ＮＭＲによる純度約８０％）を含んでいた。  これは、２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール基準では約７０％の収率に相当する。
【００３９】
0004140066.tif 000006
【００４０】
ｂ）（５−クロロ−２−プロピルイミダゾール−４−イリデンメチル）ジメチルアミンの製造
５−クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール１０．７２ｇ，５mmol）、ジメトキシメチルジメチルアミン（０．７７ｇ、純度約９２％、６mmol）およびトリエチルアミン（０．１０ｇ，１mmol）のクロロベンゼン（２５ml）中の溶液を１時間、６０℃に加熱し、続いて２時間、還流下に加熱した。  回転蒸発器中で溶媒を除去し、標題の化合物を実質上理論的な収率をもって得た。
【００４１】
0004140066.tif 000007
【００４２】
〔実施例２〕
ａ）２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造（溶媒：クロロベンゼン）
２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（１．５９ｇ，１０mmol）、ジメキシメチルジメチルアミン（１．９４ｇ、純度約９２％、１５mmol）およびトリエチルアミン（０．１０ｇ，１．０mmol）のクロロベンゼン（４４ml）中の溶液を、２．５時間１３０℃に加熱し、３０℃に冷却して２Ｎ−ＨＣｌ（５０ml）中に注いだ。  混合物を０．５時間、室温で撹拌し、３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液（８．９ml）を加えて、ｐＨを０．３４から１．２０に調整した。
有機相と水相とを分離し、水相を、各回３０mlの酢酸エチルを用いて２回抽出した。  一体にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、濃縮して高真空下に乾燥した。  このようにして得られた固体（１．６７ｇ）は、標題化合物を含んでいた（Ｈ−ＮＭＲによる純度約７５％）。  これは、２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール基準で、約６７％の収率に相当する。
【００４３】
0004140066.tif 000008
【００４４】
ｂ）２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造（溶媒：トルエン）
２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（１．５９ｇ，１０mmol）、ジメトキシメチルジメチルアミン（１．９４ｇ、純度約９２％、１５mmol）およびトリメチルアミン（０．１０ｇ，１．０mmol）のトルエン（３５ml）中の溶液を、４．５時間、１１０℃に加熱し、３０℃に冷却して２Ｎ−ＨＣｌ（５０ml）中に注いだ。  混合物を０．５時間、室温で撹拌し、濃度３０％の水酸化ナトリウム溶液（８．７ml）を添加することによりｐＨを調整した。  有機相と水相とを分離し、水相を２回、各回３０mlの酢酸エチルで抽出した。  一体にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、濃縮して高真空下に乾燥した。  このようにして得た固体（１．６４ｇ）は、標題化合物を含有していた（Ｈ−ＮＭＲによる純度約８０％）。  これは、２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール基準で約７０％に相当する。
【００４５】
ｃ）２−プロピル−５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造
５−クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（１．４５ｇ，１０mmol）、ジメトキシメチルジメチルアミン（１．５５ｇ、純度約９２％、１２mmol）およびトリエチルアミン（０．１０ｇ，１mmol）のクロロベンゼン（５０ml）中の溶液を１時間、８０℃に加熱し、続いて２．５時間、還流下に加熱してから室温に冷却し、２Ｍ−塩酸(１００ml)中に注いだ。  濃度３０％の水酸化ナトリウム溶液（１９ml）を加えることによりｐＨを１．９７に調整し、混合物を３回、各回５０mlの酢酸エチルを用いて抽出した。  一体にした有機相を乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
【００４６】
収率：１．２７ｇ（Ｈ−ＮＭＲによる純度約９０％）、５−クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール基準で６６％
0004140066.tif 000009