(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応させることを特徴とするイノラートアニオンの合成法。
【請求項２】
ナフタレン類がナフタレン又は１−ジメチルアミノナフタレンである請求項１に記載の合成法。
【請求項３】
ナフタレン類がナフタレンである請求項１に記載の合成法。
【請求項４】
ビフェニル類が４，４’−ジ（ｔ−ブチル）−１，１’−ビフェニルである請求項１に記載の合成法。
【請求項５】
α，α−ジブロモエステルが下記一般式［１］
【化１】
0004057271.tif 000011
（式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される化合物である請求項１〜４の何れかに記載の合成法。
【請求項６】
α，α−ジブロモエステルが下記一般式［２］
【化２】
0004057271.tif 000012
（式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される化合物である請求項１〜４の何れかに記載の合成法。
【請求項７】
α，α−ジブロモエステルが下記一般式［３］
【化３】
0004057271.tif 000013
［式中、Xは酸素原子又は窒素原子を表し、ｎは１以上の整数を表す。また、ラクトンの炭素原子の何れかにR１で表される置換基（但し、R１の定義は前記と同じ）が存在していてもよい。］
で示される化合物である請求項１〜４の何れかに記載の合成法。
【請求項８】
イノラートアニオンが下記一般式［４］
【化４】
0004057271.tif 000014
（式中、R４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、水素原子、ハロゲン原子又はリチウム原子を表す。）
で示されるアニオンである請求項１〜７の何れかに記載の合成法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品や各種有機材料等を少ない工程数で合成するための原料として有用性の高いイノラートアニオンの実用的合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イノラートアニオンの合成法としては、例えばAngew. Chem. Int. Ed. Engle. 1975, 14, 765に記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化したのち解裂させる方法がある。しかしながらこの方法で得られるイノラートアニオンはフェニル基を有するものに限定され汎用性に欠ける。
また、J. Org. Chem. 1978, 43, 376にはシリルケテンをリチオ化する方法が記載されているが、この方法で得られるイノラートアニオンはシリル基を有するものに限定されるためやはり汎用性に欠ける。
更に、J. Am. Chem. Soc., 1980, 107, 321やJ. Org. Chem. 1992, 57, 7194には、α−ケトジアニオンの転位による方法が記載されている。しかしながらこの方法は操作が煩雑で過剰量の強塩基を必要とし、且つ、収率が高くない場合もあり実用性は低い。
また、Tetrahedron, 1997, 53, 7843に記載の方法もα−ケトジアニオンの転位によるが、水素化カリウムとｔ−ブチルリチウムを用いることから安全性の点で実用性は低い。
更にまた、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 228に記載のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法がある。しかしながら、この方法は原料のイノールトシラートの合成（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7832）が３工程を要し収率も高くない。
また、Synlett, 1993, 233に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパーオキシドで酸化する方法もある。しかしながら、この方法は続報が無く技術的にも難しいことから実用性は低い。
更に、J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7634に記載のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一酸化炭素を反応させる方法がある。しかしながら、この方法で得られるイノラートアニオンもシリル基を有するものに限定されるため汎用性に欠ける。
一方、本発明者らはα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイノラートアニオンを簡便に合成する方法を先に報告している（Tetrahedron 1998, 54, 2411）。この方法は簡便且つ一般性も高い方法ではあるが、高価でかつ危険なt−ブチルリチウムを使用しているため、大量合成や工業レベルでは実用的でない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、安全で、安価で且つ収率の高い、大量合成や工業レベルでの合成に適したイノラートアニオンの製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応させることを特徴とするイノラートアニオンの合成法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の合成法において用いられるナフタレン類としては例えばナフタレン、１−ジメチルアミノナフタレン等が好ましいものとして挙げられる。
また、本発明の合成法において用いられるビフェニル類としては、例えば４，４’−ジ（ｔ−ブチル）−１，１’−ビフェニル等が好ましいものとして挙げられる。
これらナフタレン類、ビフェニル類の使用量は、化合物により異なり必ずしも一様ではなく、例えばナフタレンの場合には、所謂触媒量で十分であるが、４，４’−ジ（ｔ−ブチル）−１，１’−ビフェニルの場合には当量程度必要である。
【０００６】
本発明の生成法において用いられるα，α−ジブロモエステルとしては、例えば下記一般式［１］で示される化合物が挙げられる。
【化５】
0004057271.tif 000002
（式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
【０００７】
また、下記一般式［２］で示されるチオエステルでもよい。
【化６】
0004057271.tif 000003
（式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
【０００８】
更に、下記一般式［３］で示されるラクトンでもよい。
【化７】
0004057271.tif 000004
［式中、Xは酸素原子又は窒素原子を表し、ｎは１以上の整数を表す。また、ラクトンの炭素原子の何れかにR１で表される置換基（但し、R１の定義は前記と同じ）が存在していてもよい。］
【０００９】
本発明の生成法により得られるイノラートアニオンとしては例えば下記一般式［４］で示される化合物が挙げられる。
【化８】
0004057271.tif 000005
（式中、R４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、水素原子、ハロゲン原子又はリチウム原子を表す。）
【００１０】
上記一般式［１］〜［４］において、Ｒ１〜Ｒ４で表される、置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
また、これらアルキル基、アリール基、アラルキル基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１１】
一般式［１］及び［４］において、それぞれＲ１及びＲ４で表される置換基を有していてもよいシリル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったものが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００１２】
一般式［１］においてＲ１で表されるハロゲン原子、及び一般式［４］においてＲ４で表されるハロゲン原子としては、それぞれ臭素、塩素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。
なお、一般式［１］においてＲ１が例えば塩素又はフッ素の場合には、これを用いて得られるイノラートアニオンのＲ４はそのまま塩素又はフッ素となるが、一般式［１］においてＲ１が臭素の場合には、これを用いて得られるイノラートアニオンのＲ４はＬｉとなる。
但し、一般式［１］においてＲ１が臭素の場合には、一般式［１］の化合物は厳密にはα、α−ジブロモエステルではなく、α、α、α−トリブロモエステルであるが、本明細書においては便宜的にこの場合も含めてα、α−ジブロモエステルと呼ぶことにする。
【００１３】
本発明の合成法において用いられるα、α−ジブロモエステル、例えば上記一般式［１］で示される化合物は、例えば下記反応スキームにしたがって容易に合成することができる。
【化９】
0004057271.tif 000006
即ち、例えば、α−ブロモエステルをリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に−７８℃で加え、−７８℃で１５分間反応させた後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを速やかに加えることにより合成できる。
【００１４】
α、α−ジブロモエステルとして、例えば上記一般式［１］で示される化合物を用いた場合のイノラートアニオンの合成法の反応スキームは以下の通りである。
【化１０】
0004057271.tif 000007
【００１５】
本発明の合成法の反応条件は例えば以下の通りである。
リチウム金属はα、α−ジブロモエステルのおおよそ４．５〜５当量用いる。
先ず、ナフタレン類又はビフェニル類をＴＨＦに溶かし、
（ａ）リチウム金属を加え１５〜８０分間室温で攪拌する。ナフタレン等を１当量未満用いる場合は１５分以内で十分である。
（ｂ）−５０℃以下、好ましくは−７８℃に冷却しα，α−ジブロモエステルのＴＨＦ溶液を加える。Ｒ１がフェニル基の場合−１００℃がより好ましい。この温度で１５〜９０分間攪拌する。反応液が濃緑色になるのが目安の時間である。
（ｃ）更に−５０℃で２〜７．５時間攪拌する。
（ｄ）最後に０℃に昇温し３０分間攪拌すればイノラートアニオンが生成する。
（ｅ）このとき反応液が濃緑色を呈していた場合、過剰のリチウムナフタレニドが残存していることを示している。もしこれが、次の反応の障害となる場合は１，２−ジブロモエタンもしくは１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを数滴、反応液が無色になるまで加えればリチウムナフタレニドを消去することができる。
上記（ａ）〜（ｄ）の反応時間はナフタレン等の量に依存する。
表１にナフタレン量を種々変えた場合の（ａ）〜（ｄ）それぞれの反応時間の一例を示す。
【００１６】
【表１】
0004057271.tif 000008
【００１７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００１８】
実施例１（イノラートアニオンの合成、並びに生成したイノラートアニオンによるケトンのオレフィン化反応）
イノラートアニオンによるケトンのオレフィン化反応は文献既知である（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4857, J. Org. Chem., 2000, 65, 5443など）。
本発明の合成法により得られたイノラートアニオンを用いた、ケトンのオレフィン化反応の反応スキームは、以下の通りである。
【化１１】
0004057271.tif 000009
【００１９】
（１）上記反応スキームにおいて、Ｒ１がメチル基の場合のケトンのオレフィン化反応の例を以下に記す。
アルゴン気流下、ナフタレン８３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、室温で薄膜状のリチウム金属４５ｍｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却しα，α−ジブロモエステル（一般式［１］においてＲ１  ＝ＣＨ３、３３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で４０分間攪拌した。次いで−５０℃に昇温し３時間攪拌した。次に０℃に昇温し３０分間攪拌した。この濃緑色溶液を室温に昇温した後、１，２−ジブロモエタンを８滴加えて黄色溶液とした。最後にベンゾフェノン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し３０分間同温度で攪拌した。この反応溶液に２％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後エーテルで洗浄した。このエーテル層から２％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を合わせエーテルで洗浄した。この水層を０℃に冷却し１０％塩酸で酸性にした後、エーテルで抽出した。このエーテル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。その結果、淡黄色結晶の２−メチル−３，３−ジフェニルアクリル酸が２１１ｍｇ得られた。収率８９％。
融点：１６１℃［文献値：１６３℃（Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1914, 47, 63）］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，６Ｈ）。
ＩＲ：１６９０ｃｍ−１。
【００２０】
（２）上記反応スキームにおいて、Ｒ１がブチル基、イソプロピル基、フェネチル基及びｔ−ブチル基の場合について、それぞれ（１）と同様にしてオレフィン化反応を行ったところ、ブチル基では８９％、イソプロピル基では９９％、フェネチル基では９４％、ｔ−ブチル基では８５％の収率でそれぞれ対応するオレフィンが得られた。
【００２１】
実施例２（イノラートアニオンの合成、並びに生成したイノラートアニオンによるケトンのオレフィン化反応）
アルゴン気流下薄膜状リチウム金属（４３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）とナフタレン（８３ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ）をＴＨＦに加え室温で１５分攪拌した後−１００℃に冷却した。そこへ、α、α−ジブロモフェニル酢酸エチルエステル（４１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍｌを滴下し、同温度で１．５時間攪拌し、次いで−７８℃で３時間攪拌した。更に０℃に昇温し３０分攪拌した後、室温に昇温し、１，２−ジブロモエタンを反応液の濃緑色が消えるまで（約７滴）加えた。続いてベンゾフェノン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液に２％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、エーテル１５ｍｌで洗浄した。このエーテル層から２％水酸化ナトリウム水溶液で再抽出（２０ｍｌ×２）した後、水層を合わせ、０℃に冷却して１０％塩酸で酸性（ｐＨ１）とした。これからエーテルで４回抽出しエーテル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮したところ、ほぼ純粋なα−ジフェニルメチリデンフェニル酢酸が２８１ｍｇ（９４％）得られた。
【００２２】
実施例３（イノラートアニオンの合成、並びに生成したイノラートアニオンを用いた２−メチル−３−フェニル−２−シクロへキセノンの合成）
イノラートアニオンを用いた２−メチル−３−フェニル−２−シクロヘキセノンの合成法は、本発明者らが既に論文発表しており文献既知である（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6507）。
本発明の合成法により得られたイノラートアニオンを用いた、２−メチル−３−フェニル−２−シクロヘキセノンの合成法の反応スキームは、以下の通りである。
【化１２】
0004057271.tif 000010
【００２３】
アルゴン気流下、ナフタレン７７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、室温で薄膜状のリチウム金属４１ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却しα，α−ジブロモエステル（Ｒ１＝ＣＨ３、３１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で４０分間攪拌した。次いで−５０℃に昇温し３時間攪拌した。次に０℃に昇温し３０分間攪拌した。この濃緑色溶液を室温に昇温した後、１，２−ジブロモエタンを８滴加えて黄色溶液とした。次に−７８℃に冷却し、５−オキソー５−フェニルペンタン酸エチル（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を滴下した。９０分後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生成物をベンゼン１５ｍｌに溶かし、シリカゲル３８ｍｇを加えて加熱還流した。１０時間後、反応液をろ過し減圧濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物１４４ｍｇ（９７％）を無色透明の油状物質として得た。得られた生成物のスペクトルデーターは文献と一致した（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6507）。
なお、従来法では収率が８９％であったので、本法がイノラートアニオンの優れた合成法であることが判る。
【００２４】
【発明の効果】
イノラートアニオンは本発明者らの研究によりカルボニル化合物の立体選択的オレフィン化反応（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4857, J. Org. Chem., 2000, 65, 5443）、ベーターラクトンの合成（Tetrahedron 1998, 54, 2411など）、ベーターラクタムの合成（Heterocycles 1998, 49, 113など）、多置換シクロアルケノンの合成（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6507）、多置換シクロアルケンの合成（Org. Lett., 2001, 3, 2029）などに有用であることが明らかにされており、今後も多くの新反応が生み出される可能性のある反応活性種である。またこれらの反応の生成物は医薬品や各種材料の原料の効率的供給に大いに貢献することが期待されている。
本発明は、このように有用性の高いイノラートアニオンの実用的合成法、即ち、安全で、安価で且つ収率の高い、大量合成や工業レベルでの合成に適した製造法を提供するものであり、上記した如き種々の反応が工業スケールで実現可能となる点に顕著な効果を奏する。