(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004189029.tif 000088
〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R1は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R2は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらに結合している炭素と一緒になってピロール環と縮合したベンゼン環を形成し、そのベンゼン環は場合によりハロゲン、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、アリール（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基により置換され；
R3は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
ｎは０または１である〕を有し、脳膜ナトリウムチャンネルを通過する輸送を阻害することにより作用する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を含有する抗けいれん剤。
【請求項２】
化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩は式
0004189029.tif 000089
〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R1は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R2は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R3は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
ｎは０または１である〕を有する請求項１記載の抗けいれん剤。
【請求項３】
R2およびR3は水素であり、R4は水素または（C1〜C6）アルキルであり、そしてｎは０である請求項２記載の抗けいれん剤。
【請求項４】
式
0004189029.tif 000090
〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R3は水素、ハロゲン、（C1〜C6）アルキルまたは（CH2）zNH2であり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
Ｘは水素、ハロゲン、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、アリール（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；そして
ｚは１または２である〕を有し、脳膜ナトリウムチャンネルを通過する輸送を阻害することにより作用する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を含有する抗けいれん剤。
【請求項５】
Ｘは水素であり、R3は水素またはメチルであり、R4は水素またはフルオロであり、そしてｎは０である請求項４記載の抗けいれん剤。
【請求項６】
化合物は
Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−エチル−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩である；
２−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−エチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
２−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−３−エテニル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−ペンチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
２−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
４−〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−3,4−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−アミノメチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−アミノエチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
１−〔プロピル−４−（３−フルオロピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−メチル−１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
Ｎ−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
３−フルオロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；または
Ｎ−（2,5−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−ピリジンアミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩
である請求項１記載の抗けいれん剤。
【請求項７】
けいれんを治療するための医薬組成物の製造における、式
0004189029.tif 000091
〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R1は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R2は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらに結合している炭素と一緒になってピロール環と縮合したベンゼン環を形成し、そのベンゼン環は場合によりハロゲン、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、アリール（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基により置換され；
R3は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
ｎは０または１である〕を有し、脳膜ナトリウムチャンネルを通過する輸送を阻害することにより作用する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。
【請求項８】
化合物は式
0004189029.tif 000092
〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R1は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R2は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R3は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；そして
ｎは０または１である〕を有する、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。
【請求項９】
R2およびR3は水素であり、R4は水素または（C1〜C6）アルキルであり、そしてｎは０である請求項８記載の化合物の使用。
【請求項１０】
けいれんを治療するための医薬組成物の製造における、式
0004189029.tif 000093
〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R3は水素、ハロゲン、（C1〜C6）アルキルまたは（CH2）zNH2であり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
Ｘは水素、ハロゲン、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、アリール（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノであり；
ｍは１または２であり；
そしてｎは０または１であり、
ｚは１または２である〕を有し、脳膜ナトリウムチャンネルを通過する輸送を阻害することにより作用する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。
【請求項１１】
Ｘは水素であり、R3は水素またはメチルであり、R4は水素またはフルオロであり、そしてｎは０である請求項10記載の化合物の使用。
【請求項１２】
化合物はＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−エチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
２−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−エチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
２−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−３−エテニル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−ペンチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
２−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
４−〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−3,4−ピリジンアミン、
３−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
１−〔プロピル−４−（３−フルオロピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−５−オール、
３−メチル−１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール、
３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール、
１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（2,5−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−ピリジンアミン、または
３−フルオロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンである請求項７記載の化合物の使用。
【請求項１３】
化合物は３−アミノメチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、または３−アミノエチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンである請求項10記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
コリン作用欠損を特徴とする記憶機能不全の治療における有用性、並びに抗けいれん性および鎮痛性を有するものとしていくつかの2,3−ジヒドロ−１−ピリジニルアミノ）−インドールが開示されている（例えば米国特許第5,179,099号および第5,296,488号を参照）。また、本発明の範囲内のいくつかの化合物を含む、いくつかのＮ−（ピロール−１−イル）ピリジンアミンは記憶力を高めるのに有用であることが開示されている（例えば、米国特許第5,032,599号を参照）。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物を含む、特定のＮ−（ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンは強迫神経症の治療（例えば、米国特許第5,356,910号を参照）、記憶力の増大（例えば、米国特許第4,880,822号および第4,970,218号を参照）において、並びに鎮痛剤および抗うつ剤（例えば、米国特許第4,880,822号を参照）として有用であることが開示されている。
発明の概要
本発明はけいれんを緩和する量の式
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〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R1は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R2は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；あるいは
R1およびR2はそれらに結合している炭素と一緒になってピロール環と縮合したベンゼン環を形成し、そのベンゼン環は場合によりハロゲン、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、アリール（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基により置換され；
R3は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
ｎは０または１である〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を患者に投与することからなる、けいれんを軽減する必要のある患者を治療する方法に関する。
本明細書全体を通して、与えられた化学式または化学名はそのような異性体が存在するならばそのすべての立体、光学および幾何異性体、並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩および溶媒和物、例えば水和物を包含する。
次の用語についての定義は本明細書全体を通して適用される。
特に断りがなければ、（C1〜C6）アルキルなる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。（C1〜C6）アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖状および分枝状ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
特に断りがなければ、（C1〜C6）アルコキシなる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ基を意味する。（C1〜C6）アルコキシの例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、並びに直鎖状および分枝状ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
特に断りがなければ、（C2〜C6）アルケニルなる用語は２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基を意味する。（C2〜C6）アルケニルの例にはビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
特に断りがなければ、（C2〜C6）アルキニルなる用語は２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を意味する。（C2〜C6）アルキニルの例にはアセチレニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、２−メチル−２−ブチニルなどが含まれる。
特に断りがなければ、ハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
本発明の好ましい態様において、けいれんを軽減する必要のある患者は式
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〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R1は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R2は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R3は水素、ハロゲンまたは（C1〜C6）アルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
ｎは０または１である〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を用いて治療される。
好ましくは、R2およびR3は水素であり、R4は水素または（C1〜C6）アルキルであり、そしてｎは０である。
本発明の別の好ましい態様において、けいれんを軽減する必要のある患者は式
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〔式中、Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニルまたはフェニル（C1〜C6）アルキルであり；
R3は水素、ハロゲン、（C1〜C6）アルキルまたは（CH2）zNH2であり；
R4は水素、ハロゲン、アミノまたは（C1〜C6）アルキルであり；
Ｘは水素、ハロゲン、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、アリール（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；そして
ｚは１または２である〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を用いて治療される。
好ましくは、Ｘは水素であり、R3は水素またはメチルであり、R4は水素またはフルオロであり、そしてｎは０である。
本発明の方法において使用される式Ｉの化合物は下記の合成スキーム（ここで、変数Ｒ、R1、R2、R3、R4、Ｘ、ｍ、ｎおよびｚは特に断りがなければ、それぞれ上記で定義された意味を有する）を使用することにより製造することができる。
工程Ａ
式IIのＮ−アミノピロールを式III（式中、Ｘは塩素またはフッ素である）のクロロ−またはフルオロピリジンと反応させて式Ｉａの化合物を得る。
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反応は典型的にビス（２−メトキシ−エチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロパノールなどのような有機溶媒中、約20℃〜150℃の温度で行われる。
工程Ｂ
工程Ａの別法として、上記で得られる式Ｉｂの化合物を水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような強塩基と極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびエーテル性溶媒または芳香族炭化水素のような適当な溶媒中、約−10℃〜50℃、好ましくは約０℃〜−25℃の温度で反応させてその相当する窒素アニオンを生成させ、それを式R-Hal（式中、Halは塩素または臭素であり、そしてＲは低級アルキルである）の塩化または臭化低級アルキル、あるいは式（RO）2SO2の硫酸ジ低級アルキルと約−10℃〜80℃、好ましくは０℃〜25℃の温度で反応させて式Ｉａ（式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物を得る。
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工程Ｃ
工程Ａの別法として、R3が水素または（C1〜C6）アルキルであり、そしてR1およびR2が水素、（C1〜C6）アルキルまたはハロゲンである場合、化合物Ｉは式IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより得ることができる。
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反応は典型的にアルカン酸、好ましくは低級アルカン酸、例えば氷酢酸、プロパン酸またはギ酸中、約80℃〜約120℃の温度で行われる。
工程Ｄ
R1およびR2がそれらに結合している炭素と一緒になってピロール環と縮合したベンゼン環を形成して式VI
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（式中、Ｘはアミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたはジ（C1〜C6）アルキルアミノである）の化合物を生成する場合、Ｘ以外は適当な置換基を有し、Ｘはニトロである工程Ａまたは工程Ｂから得られた化合物を当該技術分野で知られている還元法を使用してアミノまたはアルキルアミノ基に変換する。
工程Ｅ
Ｘがヒドロキシである式VIの化合物が必要な場合、Ｘ以外は適当な置換基を有し、Ｘはベンジルオキシである工程Ａまたは工程Ｂから得られた化合物を当該技術分野で知られている常法によりその相当するヒドロキシ化合物に変換する。
工程Ｆ
R4がアミノである式Ｉの化合物が必要な場合、R4以外は適当な置換基を有し、R4はニトロである工程Ａまたは工程Ｂから得られた化合物を当該技術分野で知られている方法によりその相当するアミノ化合物に変換する。
工程Ｇ
窒素がピリジン環の３位にあり、R4が水素である式Ｉの化合物が必要な場合、R4以外は適当な置換基を有し、R4はピリジン環の５位で置換されたハロゲンである工程Ａまたは工程Ｂから得られた化合物を当該技術分野で知られている方法によりR4が水素であるその相当する化合物に変換する。
本発明の化合物Ｉは哺乳動物におけるそれらの抗けいれん活性のため抗けいれん剤として有用である。潜在的な抗けいれん性は生体外での〔3H〕バトラコトキシン結合の阻害により測定され、そして抗けいれん活性は雄のマウスにおける最大上の電気ショック試験を使用して測定される。
〔3H〕バトラコトキシン（BTX）と脳膜ナトリウムチャンネルの結合の阻害
目的：
本試験はラット脳の膜標本において〔3H〕バトラコトキシンとナトリウムチャンネルの結合に関する試験化合物の直接的効果を測定するために確立された。アルカロイドバトラコトキシンは神経細胞膜ナトリウムチャンネルの特定部位（サイトII）と結合して電圧感受性ナトリウムチャンネルを活性化することがわかっている（Catterall，1980）。さらに、ジフェニルヒダントインおよびカルバマゼピンのような特定の抗けいれん剤は〔3H〕バトラコトキシンと膜ナトリウムチャンネルの結合をアロステリック的に阻害することが知られている（WillowおよびCatterall，1982；Olsen，1986）。
方法：
雄のウィスターラットの皮質の小脳標本を結合試験で使用した。簡単に言えば、ラットの脳を切除し、皮質を分離し、２mlの氷冷クレブス緩衝液で満たしたガラス製ホモジナイザーに入れた。組織を3,500rpmで上下の６ストロークにより均質にし、1,000ｇで15分間遠心した。上澄みを捨て、ペレットを結合培地（130mMの塩化コリン、5.5mMのグルコース、0.8mMのMgSO4、5.4mMのKClおよび50mMのHEPES、pH7.4）で再び懸濁した。
１μMのテトロドトキシン、0.02mgのサソリ毒、25nMの〔3H〕バトラコトキシン、約400μgの小脳標本のタンパク質および種々の濃度の試験化合物を含有する250μlの全量でインキュベーションを行った。25℃で60分間インキュベートした後、３mlの洗浄培地（163mMの塩化コリン、1.8mMのCaCl2、0.8mMのMgSO4および５mMのHEPES、pH7.4）で希釈し、ガラス繊維濾過器で真空下、集めることにより反応を終了させた。次に、濾過器を３mlの洗浄培地で２回洗浄し、５mlのエソシント（ナショナルダイアグノスティックス）を含むシンチレーションバイアル中に入れた。トリチウム含量をシンチレーション分光分析法により測定した。〔3H〕バトラコトキシンの非特異的結合は300μMのベトラトリジンの存在下で測定した結果、全結合の4.75±0.15％であった。
薬剤：
薬剤を50mMのHEPES緩衝液（pH7.4）に溶解するか、またはエタノールに溶解して50mMのHEPES緩衝液（pH7.4）で希釈した。
参照文献：
１．Catterall，W.A.のAnn．Rev．Pharmacol．Toxicol．20，15〜43（1980年）：興奮性膜の電圧感受性ナトリウムチャンネルで作用する神経毒。
２．Willow，M.およびCatterall，W.A.のMol．Pharmacol．22，627〜635（1982年）：抗けいれん剤のジフェニルヒダントインおよびカルバマゼピンによる〔3H〕バトラコトキシニンＡ20−ベンゾエートとナトリウムチャンネルの結合の阻害。
３．Olsen，R.W.の「ドラッグリサーチにおける受容体結合」、R.A.O’Brien版，Marcel Dekker，93〜123（1986年）：けいれんおよび抗けいれん剤受容体結合。
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マウスにおける最大上の電気ショック試験
目的：
本試験を使用して、大発作を予防する能力の指標として最大上の電気ショック刺激により誘発した十分に強直性の発作をブロックする能力により生体内での試験化合物の抗けいれん活性を予測した。
方法：
体重が18〜30gの雄のCD-1マウス（チャールズ リバー）を「実験動物の世話および使用についてのNIHガイド」（ヘルスケア国立研究所公報85〜23、改訂版、1985年）に従って12時間の明／暗サイクルで自由に食料と水に接近できるようにして屋内で飼育した。試験日に、動物を実験室に連れて行き、時間経過実験のために６匹のグループ、さらに投与量−反応実験のために10匹の試験グループにランダムに割りあてた。
試験に使用した装置は電源が交流120ボルトのWahlquist電気ショック刺激装置（Ｈ型）である。刺激装置の電極を動物の目と接触するように置いて15.5mAの電流を300ミリ秒続けて流した。この刺激は短時間の後脚屈曲、その後の長時間の後脚伸展として定義される強直性発作をもたらす、マウスが発作の後脚伸展部分として定義されうる伸筋緊張を示さない場合、その化合物は保護作用を有すると考えられる。保護効果はビヒクルで処理した対照グループに対して正規化した阻害率として計算される。
時間経過実験は薬剤の作用のピーク時間を測定するために行われ、そして投与量−反応実験はピーク時間で薬剤の効力を測定するために行われる。全部で４つの投与グループと１つのビヒクル対照グループを使用して、ランダムなやり方でマウスに投与する。ED50値および95％信頼限界はコンピューター化リッチフィールドおよびウィルコキソン分析により計算される。
薬剤：
薬剤を蒸留水に溶解し、不溶性ならば１滴の界面活性剤を加える。本試験において、薬剤は10ml／kgの投与量で慣用的に腹腔内投与される。
参照文献：
１．Woodbury，L.A.およびDavenport，V.P.のArch．Int．Pharmacodyn．92，97〜107（1952年）；新しい電気ショック発作装置の設計および使用、並びに発作閾値およびパターンを変える因子の分析。
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有効な量の本発明の化合物は種々の方法により、例えばカプセル剤または錠剤として経口的に、無菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、またある場合は、無菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与することができる。安定性、結晶化の容易さ、溶解度の増大などの理由で、それら自体有効である最終生成物の遊離塩基をそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で製剤化し、投与することができる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩の製造において有用な酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸のような無機酸、並びに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸のような有機酸が含まれる。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または可食性担体と一緒に経口的に投与することができ、またそれらをゼラチンカプセル中に封入することができ、またはそれらを圧縮して錠剤とすることができる。治療的に経口投与する場合、本発明の活性化合物は賦形剤と混和して錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤などの形態で使用することができる。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含有するが、特定の形態に応じて変動し、好都合には単位重量の４％〜約70％である。このような組成物中における活性化合物の量は適当な投与量となるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は経口投与単位形態が1.0〜300mgの活性化合物を含有するように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはさらに次に成分を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤；コロイド性二酸化珪素のような滑剤；並びにスクロースまたはサッカリンのような甘味剤、あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味のような芳香剤を加えることができる。投与単位形態がカプセルの場合、それは上記の物質の他に脂肪油のような液状担体を含有することができる。別の投与単位形態は例えばコーチングのように投与単位の物理的形態を変える、他の種々の物質を含有することができる。したがって、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶コーチング剤で被覆することができる。シロップ剤は活性化合物の他に、甘味剤としてのスクロースや特定の保存剤、染料、着色剤および芳香剤を含有することができる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される物質は薬学的に純粋であり、使用量において非毒性である。
治療的に非経口投与する場合、本発明の活性化合物は溶液または懸濁液と混和することができる。これらの製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有するが、その重量の0.5〜約30％の範囲で変動する。このような組成物中における活性化合物の量は適当な投与量となるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は非経口投与単位が５〜300mgの活性化合物を含有するように製造される。
溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有することができる：注射用蒸留水、塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度調整剤。非経口製剤はガラスまたはプラスチック製の使い捨てシリンジまたは多数回投与用バイアルに封入することができる。
本発明の化合物の例として次の化合物が挙げられる：
Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−エチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
２−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−エチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
２−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−３−エテニル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−ペンチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
２−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
４−〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−3,4−ピリジンアミン、
３−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−アミノメチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
３−アミノエチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
１−〔プロピル−４−（３−フルオロピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−５−オール、
３−メチル−１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール、
３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール、
３−メチル−１−〔プロピル−（３−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−５−オール、
Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（2,5−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−ピリジンアミン、または
３−フルオロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン。
本発明の方法において使用することができる種々の化合物の合成を次の実施例により詳しく説明する。
実施例  １
Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン
0004189029.tif 000012
225mlのジグリム（diglyme）中における４−クロロピリジン（15ｇ）およびＮ−アミノピロール（18ｇ）の溶液を150℃で１時間撹拌し、その後冷却し、水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲルおよび酢酸エチルを使用する高速液体クロマトグラフィー（以下HPLC）により精製して12ｇの固体を得た。融点150℃。５ｇの固体をベンゼンから２回再結晶して2.8ｇの結晶を得た。融点153〜154℃。
元素分析値（C9H9N3として）：
計算値：C％  67.90    H％  5.70    N％  26.40
実測値：C％  67.53    H％  5.81    N％  26.18
実施例  ２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000013
５mlのジメチルホルムアミド中における1.5ｇの水素化ナトリウムを含有する氷冷懸濁液に、10mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（４ｇ）の溶液をゆっくりと滴加した。初期の活発な水素の発生がおさまった後、反応混合物をゆっくりと周囲温度まで加温し、その後50℃で30分間温めた。反応混合物を氷浴で再び冷却し、５mlのジメチルホルムアミド中における硫酸ジメチルの溶液をゆっくりと加えた。
30分後、反応混合物を300mlの氷水と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて４ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して3.5ｇの油状物を得た。この油状物を10mlの温イソプロパノールに溶解し、濾過し、その後エーテル性塩化水素を加えることにより塩酸塩に変換した。冷却により生成した結晶を集め、乾燥して3.1ｇの結晶を得た。融点226〜227℃。これらの結晶を135〜150℃、0.01mmHgで昇華させて2.9ｇの結晶を得た。融点226〜227℃。
元素分析値（C10H11N3・HClとして）：
計算値：C％  57.28    H％  5.77    N％  20.04
実測値：C％  57.39    H％  5.78    N％  19.99
実施例  ３
Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000014
20mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（４ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における1.2ｇの水素化ナトリウムを含有する氷冷懸濁液にゆっくりと滴加した。初期の活発な反応がおさまった後、混合物を30分間冷撹拌し、その後10mlのジメチルホルムアミド中における硫酸ジエチル（4.3ｇ）の溶液を加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、反応混合物を500mlの水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて4.3ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.7ｇの油状物を得た。この油状物を10mlの温イソプロパノールに溶解し、濾過し、エーテル性塩化水素を加えて酸性にした。冷却により生成した生成物を集め、乾燥して3.3ｇの固体を得た。融点224〜225℃。
元素分析値（C11H13N3・HClとして）：
計算値：C％  59.06    H％  6.31    N％  18.79
実測値：C％  58.84    H％  6.52    N％  18.61
実施例  ４
Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000015
25mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（３ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における１ｇの水素化ナトリウムを含有する懸濁液にゆっくりと滴加した。アニオンが生成した後、反応混合物を氷浴で冷却し、５mlのジメチルホルムアミド中における１−ブロモプロパン（2.8ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して５ｇの油状物を得た。この油状物を温イソプロパノール中で塩酸塩に変換した。エーテルで希釈して生成した結晶を集め、乾燥して3.3ｇの固体を得た。融点230〜232℃（分解）。この物質をイソプロパノール−エーテルから再結晶して2.6ｇの結晶を得た。融点232〜233℃（分解）。
元素分析値（C12H15N3・HClとして）：
計算値：C％  60.62    H％  6.78    N％  17.68
実測値：C％  60.70    H％  6.88    N％  17.67
実施例  ５
Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000016
20mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（４ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における1.1ｇの水素化ナトリウムを含有する氷冷撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、10mlのジメチルホルムアミド中における臭化ベンジル（4.7ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、反応混合物を500mlの氷水と一緒に撹拌し、エーテルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて６ｇの油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して4.4ｇの生成物を固体として得た。融点77〜79℃。エーテル性塩化水素を加えることにより、この物質を20mlの温エタノール中で塩酸塩に変換した。冷却し、エーテルで希釈することにより生成した結晶を集め、乾燥して3.1ｇの白色の結晶を得た。融点210〜211℃。
元素分析値（C16H15N3・HClとして）：
計算値：C％  67.24    H％  5.64    N％  14.71
実測値：C％  67.15    H％  5.67    N％  14.76
実施例  ６
Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000017
20mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（４ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウム（60％油分散液、1.1ｇ）の氷冷懸濁液にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、10mlのジメチルホルムアミド中における１−ブロモブタン（3.8ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。30分後、反応混合物を300mlの氷水と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて5.5ｇの油状物を得た。この物質をHPLC（シリカ、酢酸エチル）により精製して4.6ｇの油状物得た。この油状物を20mlの温イソプロパノール中で塩酸塩に変換した。冷却により沈澱した生成物を集め、乾燥して3.8ｇの結晶を得た。融点178〜179℃。
元素分析値（C13H17N3・HClとして）：
計算値：C％  62.02    H％  7.21    N％  16.69
実測値：C％  62.03    H％  7.27    N％  16.61
実施例  ７
Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000018
５mlのジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウム（60％油分散液、1.2ｇ、予めヘキサンで洗浄した）の氷冷懸濁液に、25mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（４ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、５mlのジメチルホルムアミド中における臭化アリル（3.1ｇ）の溶液を加えた。１時間冷撹拌した後、反応混合物を水と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて６ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して５ｇの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテルから２回再結晶して3.5ｇの結晶を得た。融点218〜219℃。
元素分析値（C12H13N3・HClとして）：
計算値：C％  61.14    H％  5.99    N％  17.83
実測値：C％  61.04    H％  6.16    N％  17.78
実施例  ８
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000019
10mlのジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウム（60％油分散液、３ｇ）の氷冷懸濁液に、70mlのジメチルホルムアミド中のＮ−（1H−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（10ｇ）をゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、10mlのジメチルホルムアミド中における臭化プロパルギル（80％重量％、トルエン中、11ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を500mlの氷水と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて20ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製して12ｇの油状物を得た。４ｇの試料を30mlの温イソプロパノール中で塩酸塩に変換し、冷却して3.3ｇの固体を得た。融点224〜225℃（分解）。この物質をイソプロパノールから再結晶して2.7ｇの固体を得た。融点230〜231℃（分解）。
元素分析値（C12H11N3・HClとして）：
計算値：C％  61.67    H％  5.18    N％  17.98
実測値：C％  61.41    H％  5.10    N％  17.88
実施例  ９
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000020
氷浴で５℃に冷却した300mlの無水テトラヒドロフラン中におけるＮ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（7.7ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（5.2ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で60時間撹拌し、その後Ｎ−クロロスクシンイミド（0.9ｇ）をさらに加えた。周囲温度でさらに16時間撹拌した後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液と一緒に撹拌し、エーテルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて9.5ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル）により精製して4.4ｇの油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）により精製して2.4ｇの所望の生成物を油状物として得た。この油状物を25mlのイソプロパノールに溶解し、濾過し、そしてエーテル性塩酸を加えることにより塩酸塩に変換した。溶液を25mlのエーテルで希釈し、冷却した。得られた沈澱物を集め、乾燥して2.5ｇの結晶を得た。融点230〜231℃。
元素分析値（C10H10ClN3・HClとして）：
計算値：C％  49.20    H％  4.54    N％  17.22
実測値：C％  49.15    H％  4.67    N％  17.34
実施例  10
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）カルバミン酸エチルエステル塩酸塩
0004189029.tif 000021
50℃に加温した100mlの無水テトラヒドロフラン中におけるＮ−（４−ピリジニルリ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（９ｇ）の溶液に、75mlの無水テトラヒドロフラシ中におけるＮ−クロロスクシンイミド（5.2ｇ）の溶液をゆっくりと滴加した。50℃で７時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、重亜硫酸ナトリウム水溶液と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて11.5ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、ジクロロメタン中20％酢酸エチル）により精製して3.8ｇの所望の生成物を固体として得た。この物質を塩酸塩に変換し、イソプロパノール−エーテルから２回再結晶して3.3ｇの結晶を得た。融点139〜140℃（分解）。
元素分析値（C12H12ClN3O2・HClとして）：
計算値：C％  47.70    H％  4.34    N％  13.91
実測値：C％  47.58    H％  4.36    N％  13.97
実施例  11
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−エチル−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000022
200mlの無水テトラヒドロフラン中におけるＮ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（10.2ｇ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（7.3ｇ）を加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて12ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル中25％ジクロロメタン）により精製して3.7ｇの所望の生成物を油状物として得た。この油状物を塩酸塩に変換し、イソプロパノール−エーテルから２回再結晶して3.1ｇの結晶を得た。融点206〜207℃。
元素分析値（C11H12ClN3・HClとして）：
計算値：C％  51.18    H％  5.08    N％  16.28
実測値：C％  51.43    H％  4.95    N％  16.36
実施例  12
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000023
氷浴で冷却した250mlのテトラヒドロフラン中におけるＮ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（11ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド粉末（８ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、16時間後Ｎ−クロロスクシンイミド（１ｇ）をさらに加えた。さらに３時間撹拌した後、反応混合物を冷水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて14ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製して4.1ｇの純粋な生成物を油状物として得た。この油状物を塩酸塩に変換し、イソプロパノール−エーテルから２回再結晶して2.4ｇの結晶を得た。融点210〜211℃。
元素分析値（C12H14ClN3・HClとして）：
計算値：C％  52.95    H％  5.56    N％  15.44
実測値：C％  52.76    H％  5.40    N％  15.25
実施例  13
Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000024
50mlのエタノールおよび20mlの10％水酸化ナトリウム水溶液中におけるＮ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）カルバミン酸エチルエステル（６ｇ）の溶液から製造した混合物を蒸気浴で15分間加温し、その後冷却し、500mlの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて５ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.5ｇの固体を得た。融点115〜118℃。この物質を塩酸塩に変換し、イソプロパノール−エーテルから２回再結晶して3.4ｇの結晶を得た。融点175〜173℃。
元素分析値（C9H8ClN3・HClとして）：
計算値：C％  46.98    H％  3.94    N％  18.27
実測値：C％  46.76    H％  3.80    N％  18.13
実施例  14
２−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000025
窒素下、−78℃に冷却した50mlの無水テトラヒドロフラン中におけるＮ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（4.2ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.1モル、13.8ml）をゆっくり滴加した。添加後、混合物を周囲温度までゆっくりと加温した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物を300mlの水と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて8.2ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、50％酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製して3.7ｇの油状物を得た。この油状物を25mlの温イソプロパノールに溶解し、濾過し、イソプロパノール中におけるマレイン酸（1.9ｇ）の溶液を加えた。冷却により生成した結晶を集め、乾燥して５ｇの結晶を得た。融点98〜110℃。
元素分析値（C14H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  62.59    H％  6.71    N％  12.17
実測値：C％  62.33    H％  6.81    N％  11.90
実施例  15
Ｎ−（２−エチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000026
350mgの酸化白金を含有する250mlのエタノール中におけるＮ−（２−エテニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン（5.2ｇ）の溶液を344.74キロパスカル（以下“KPa”）〔50ポンド／平方インチ（以下“psi”）〕で３時間水素化し、その後生成物を濾過し、蒸発させて５ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中25％ジクロロメタン）により精製して3.9ｇの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に変換し、イソプロパノール−エーテルから２回再結晶して3.0ｇの結晶を得た。融点197〜198℃。
元素分析値（C12H15N3・HClとして）：
計算値：C％  60.62    H％  6.78    N％  17.68
実測値：C％  60.32    H％  6.77    N％  17.54
実施例  16
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000027
350mgの酸化白金を含有する250mlのエタノール中におけるＮ−〔２−（１−プロペニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミン（７ｈ）の溶液を344.74Kpa（50psi）で２日間水素化し、その後生成物を濾過し、蒸発させて９ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して８ｇの油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）により精製して５ｇの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に変換し、イソプロパノール−エーテルおよびエタノール−エーテルから再結晶して2.8ｇの結晶を得た。融点210〜212℃。
元素分析値（C13H17N3・HClとして）：
計算値：C％  62.02    H％  7.21    N％  16.69
実測値：C％  61.92    H％  7.24    N％  16.64
実施例  17
Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000028
250mlのイソプロパノール中における１Ｈ−インドール−１−アミン（30ｇ）、４−クロロピリジン塩酸塩（34ｇ）およびピリジン（18ｇ）の溶液を85℃で1.5時間撹拌し、その後冷却し、氷水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）、次にカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）により精製して24ｇの油状物を得た。3.6ｇの試料を高速液体クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.5ｇの油状物を得た。この油状物をマレイン酸塩に変換し、メタノール／エーテルから２回再結晶して3.8ｇの針状結晶を得た。融点145〜146℃（分解）。
元素分析値（C13H11N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  62.75    H％  4.65    N％  12.92
実測値：C％  62.62    H％  4.81    N％  12.73
実施例  18
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000029
30mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（7.4ｇ）の溶液を水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（鉱油中における1.6ｇの60％水素化ナトリウム分散液をヘキサンで洗浄し、液体部分をデカントし、残留固体を10mlのジメチルホルムアミド中で分散させた）に加えた。アニオンが生成した後、10mlのジメチルホルムアミド中における硫酸ジメチル（５ｇ）の溶液を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水と一緒に撹拌し、エーテルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して８ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）およびHPLC（シリカ、酢酸エチル）により精製して2.9ｇの油状物を得た。この油状物をマレイン酸塩に変換し、メタノール／エーテルから２回再結晶して2.1ｇの結晶を得た。融点103〜104℃。
元素分析値（C14H13N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  63.70    H％  5.05    N％  12.39
実測値：C％  63.36    H％  4.93    N％  12.39
実施例  19
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000030
水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（鉱油中における1.7ｇの60％水素化ナトリウム分散液をヘキサンで洗浄し、液体をデカントし、残留固体を５mlのジメチルホルムアミド中で分散させた）に、25mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（7.6ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、10mlのジメチルホルムアミド中における硫酸ジエチル（6.4ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。１時間後、混合物を氷水と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して11ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して6.2ｇの油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）により精製して６ｇの油状物を得た。３ｇの試料をマレイン酸塩に変換し、エタノール／エーテル、次にメタノール／エーテルから再結晶して2.7ｇの結晶を得た。融点119〜120℃。
元素分析値（C15H15N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  64.58    H％  5.42    N％  11.89
実測値：C％  64.27    H％  5.49    N％  12.11
実施例  20
パートＡ：Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000031
25mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（６ｇ）の溶液を水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（鉱油中における1.3ｇの60％水素化ナトリウム分散液をヘキサンで洗浄し、液体をデカントし、残留固体を５mlのジメチルホルムアミド中で分散させた）にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、５mlのジメチルホルムアミド中における１−ブロモプロパン（４ｇ）の溶液を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して８ｇの油状物を得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エチル）、次にカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）により精製して6.4ｇの油状物を得た。この油状物をマレイン酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結晶して6.8ｇの結晶を得た。融点115〜l16℃。
元素分析値（C16H17N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  65.38    H％  5.76    N％  11.44
実測値：C％  65.26    H％  5.71    N％  11.34
パートＢ：Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
油状物の遊離塩基を塩酸塩に変換し、それをメタノールから再結晶した。融点212〜214℃。
元素分析値（C16H17N3・HClとして）：
計算値：C％  66.78    H％  6.03    N％  14.60
実測値：C％  66.77    H％  6.39    N％  14.59
実施例  21
５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000032
水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（鉱油中における0.5ｇの60％水素化ナトリウム分散液をヘキサンで洗浄し、液体をデカントし、残留固体を５mlのジメチルホルムアミド中で分散させた）に、20mlのジメチルホルムアミド中における５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（2.3ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、５mlのジメチルホルムアミド中における１−ブロモプロパン（1.4ｇ）の溶液を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を氷水と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して2.3ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して2.1ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して2.0ｇの結晶を得た。融点138〜139℃。
元素分析値（C17H19N3O・C4H4O4として）：
計算値：C％  63.46    H％  5.83    N％  10.58
実測値：C％  63.26    H％  5.77    N％  10.47
実施例  22
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒドマレイン酸塩
0004189029.tif 000033
氷冷ジメチルホルムアミド（４ｇ）に、オキシ塩化リン（７ｇ）をゆっくりと加えた。錯体が生成した後、50mlのジクロロエタン中におけるＮ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（５ｇ）の溶液を加えた。85℃で１時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、25mlの水中における酢酸ナトリウム（５ｇ）の溶液で加水分解し、再び冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して4.6ｇの油状物を得た。この油状物をマレイン酸塩に変換し、エタノール／エーテル、次にメタノール／エーテルから再結晶して2.6ｇの結晶を得た。融点162〜163℃（分解）。
元素分析値（C15H13N3O・C4H4O4として）：
計算値：C％  62.12    H％  4.66    N％  11.44
実測値：C％  61.71    H％  4.62    N％  11.14
実施例  23
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒドマレイン酸塩
0004189029.tif 000034
氷冷ジメチルホルムアミド（2.2ｇ）に、オキシ塩化リン（4.5ｇ）をゆっくりと加えた。錯体が生成した後、50mlのジクロロエタン中におけるＮ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（3.5ｇ）の溶液を加えた。混合物を80℃で１時間撹拌し、25mlの水中における酢酸ナトリウム（５ｇ）の溶液で加水分解し、冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して５ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.5ｇの油状物を得た。この油状物をマレイン酸塩に変換し、エタノール／エーテル、次にメタノール／エーテルから再結晶して３ｇの固体を得た。融点170〜171℃（分解）。
元素分析値（C16H15N3O・C4H4O4として）：
計算値：C％  62.98    H％  5.02    N％  11.02
実測値：C％  62.97    H％  5.08    N％  11.06
実施例  24
３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000035
100mlの無水エーテル中における臭化メチルトリフェニルホスホニウム（13ｇ）の氷冷懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（４ｇ）を加えた。ホスホランが生成した後、50mlのエーテルおよび50mlのテトラヒドロフラン中におけるＮ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒド（7.5ｇ）の溶液を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水と一緒に撹拌し、エーテルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して20ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して７ｇの油状物を得た。3.5ｇの試料をエタノール中でマレイン酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結晶して３ｇの結晶を得た。融点153〜154℃。
元素分析値（C16H15N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  65.74    H％  5.24    N％  11.50
実測値：C％  65.94    H％  5.39    N％  11.45
実施例  25
３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000036
0.5ｇの酸化白金を含有する250mlのエタノール中における３−エテニル−Ｎ−メチル−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（５ｇ）の溶液を344.74Kpa（50psi）で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して５ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.5ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結晶して3.0ｇの結晶を得た。融点262℃（分解）。
元素分析値（C16H17N3・HClとして）：
計算値：C％  66.77    H％  6.30    N％  14.60
実測値：C％  66.87    H％  6.33    N％  14.57
実施例  26
５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000037
100mlのイソプロパノール中における５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミン（９ｇ）、４−クロロピリジン塩酸塩（12ｇ）およびピリジン（6.4ｇ）の溶液を１時間還流しながら撹拌し、冷却し、氷水と一緒に撹拌し、混合物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、濾過した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して6.2ｇの油状物を得た。この油状物をメタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換し、７ｇの結晶を得た。融点148〜150℃。2.6ｇの試料をメタノール−エーテルから再結晶して2.4ｇの結晶を得た。融点150〜152℃。
元素分析値（C13H10ClN3・C4H4O4として）：
計算値：C％  56.75    H％  3.92    N％  11.68
実測値：C％  56.71    H％  4.00    N％  11.62
実施例  27
５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000038
15mlのジメチルホルムアミド中における５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（3.3ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（0.65ｇの60％油分散液をヘキサンで洗浄した）にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、５mlのジメチルホルムアミド中における１−ブロモプロパン（２ｇ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を氷水と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して５ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.1ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換し、メタノール−エーテルから再結晶して3.4ｇの結晶を得た。融点130℃。
元素分析値（C16H16ClN3・C4H4O4として）：
計算値：C％  59.77    H％  5.02    N％  10.46
実測値：C％  59.97    H％  5.13    N％  10.35
実施例  28
５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000039
100mlのイソプロパノール中における５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−アミン（13ｇ）、４−クロロピリジン塩酸塩（14ｇ）およびピリジン（7.2ｇ）の溶液を１時間還流しながら撹拌し、冷却し、氷水と一緒に撹拌し、混合物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、濾過した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して11ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換し、13ｇの固体を得た。融点155〜157℃（分解）。３ｇの試料をメタノール−エーテルから再結晶して2.8ｇの結晶を得た。融点161〜162℃（分解）。
元素分析値（C13H10BrN3・C4H4O4として）：
計算値：C％  50.51    H％  3.49    N％  10.40
実測値：C％  50.46    H％  3.56    N％  10.40
実施例  29
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000040
20mlのジメチルホルムアミド中における５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（2.7ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（0.45ｇの60％油分散液をヘキサンで洗浄した）にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、５mlのジメチルホルムアミド中における硫酸ジメチル（1.4ｇ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を氷水と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して1.4ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換して1.2ｇの結晶を得た。融点110〜111℃。
元素分析値（C14H12BrN3・C4H4O4として）：
計算値：C％  51.69    H％  3.86    N％  10.05
実測値：C％  51.55    H％  3.89    N％  10.14
実施例  30
５−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000041
25mlのジメチルホルムアミド中における５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（4.9ｇ）の溶液を５mlのジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（0.8ｇの60％油分散液をヘキサンで洗浄した）にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、５mlのジメチルホルムアミド中における１−ブロモプロパン（2.5ｇ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を氷水と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して５ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して4.5ｇの油状物を得た。この油状物をエタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換して5.4ｇの固体を得た。融点150〜152℃（分解）。この固体をメタノール−エーテルから再結晶して4.8ｇの結晶を得た。融点157〜5158℃（分解）。
元素分析値（C16H16BrN3・C4H4O4として）：
計算値：C％  53.82    H％  4.52    N％  9.42
実測値：C％  53.63    H％  4.62    N％  9.40
実施例  31
５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000042
175mlのイソプロパノール中における５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−アミン（4.5ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（4.5ｇ）の溶液を２時間還流しながら撹拌し、さらに１当量の４−クロロピリジン塩酸塩を加え、混合物をさらに２時間還流した。次に、反応混合物を冷却し、水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して９ｇの暗色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して3.8ｇの明褐色の固体を得た。融点183〜184℃。この物質を塩酸塩に変換し、メタノール−エーテルから２回再結晶して3.5ｇのオレンジ色の針状結晶を得た。融点300〜302℃（分解）。
元素分析値（C13H10N4O2・HClとして）：
計算値：C％  53.71    H％  3.81    N％  19.28
実測値：C％  53.55    H％  3.77    N％  19.17
実施例  32
Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000043
20mlのジメチルホルムアミド中における５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（６ｇ）の溶液を鉱油中における1.2ｇの60％水素化ナトリウム懸濁液をヘキサンで洗浄し、その残留物を５mlのジメチルホルムアミド中で懸濁することにより製造した氷冷水素化ナトリウム懸濁液にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、10mlのジメチルホルムアミド中における硫酸ジメチル（3.7ｇ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を水と一緒に撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して６ｇの暗色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して2.7ｇのオレンジ色の固体を得た。融点149〜150℃。これをマレイン酸塩に変換し、メタノール−エーテルから２回再結晶して2.7ｇのオレンジ色の結晶を得た。融点174〜175℃（分解）。
元素分析値（C14H12N4O2・C4H4O4として）：
計算値：C％  56.25    H％  4.20    N％  14.58
実測値：C％  56.14    H％  4.27    N％  14.46
実施例  33
３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンシュウ酸塩
0004189029.tif 000044
200mlのイソプロパノールに、４−クロロピリジン塩酸塩（7.5ｇ）および３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン（7.6ｇ）を加えた。混合物を90℃で６時間撹拌し、その後400mlの氷水に注ぎ、５分間撹拌した。pHを炭酸ナトリウム溶液で10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて8.4ｇの濃褐色の油状物を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて酢酸エチルで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃縮して7.4ｇの褐色の油状物を得た。この油状物のうち2.3ｇの試料を50mlのエタノールに溶解し、pHをシュウ酸のエタノール性溶液で１に調整し、溶液をエーテルで希釈した。得られた白色の沈澱物を集め、乾燥して、4.0ｇを得た。融点130〜135℃（分解）。この物質をエタノール／エーテル（１：１）から再結晶して3.8ｇを得た。融点137℃（分解）。
元素分析値（C14H13N3・C2H2O4として）：
計算値：C％  61.33    H％  4.83    N％  13.41
実測値：C％  61.41    H％  4.96    N％  13.28
実施例  34
３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000045
油中における0.8ｇの60％水素化ナトリウム懸濁液をヘキサンで洗浄し、その残留物を15mlの乾燥ジメチルホルムアミド中で懸濁することにより製造した冷水素化ナトリウム懸濁液に、25mlの乾燥ジメチルホルムアミド中における３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（4.0ｇ）の溶液を10分間にわたって加えた。10分後、15mlのジメチルホルムアミド中における臭化プロピル（2.7ｇ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、200mlの氷水に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて５ｇの褐色の油状物を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて酢酸エチルで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃縮して2.6ｇの褐色の油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解し、pHをエーテル性マレイン酸で１に調整し、得られた白色の沈澱物を集め、乾燥して、4.0ｇを得た。融点148℃（分解）。この物質をメタノール／エーテル（１：10）から再結晶して3.5ｇの白色の結晶を得た。融点148〜149℃。
元素分析値（C17H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.13    H％  6.08    N％  11.02
実測値：C％  66.15    H％  6.02    N％  11.00
実施例  35
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000046
200mlのイソプロパノールに、４−クロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（10ｇ）および３−メチル−１Ｈ−インドール−アミン（5.9ｇ）を加えた。混合物を90℃で４時間撹拌し、冷却し、500mlの氷水に注いだ。pHを炭酸ナトリウム溶液で10に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて10ｇの暗色の油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムにおいて最初にジクロロメタン、次にエーテル／石油エーテル（１：１）で溶離した。所望のフラクションを合一し、濃縮して黄色の固体（6.2ｇ）を得た。融点45℃。この物質の試料をイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）から再結晶して黄色の固体を得た。融点141〜142℃。
元素分析値（C14H12FN3として）：
計算値：C％  69.69    H％  5.02    N％  17.42
実測値：C％  69.52    H％  5.01    N％  17.57
実施例  36
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000047
油中における0.5ｇの60％水素化ナトリウム懸濁液をヘキサンで洗浄し、その残留物を10mlのジメチルホルムアミド中で懸濁することにより製造した水素化ナトリウム懸濁液に、20mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン（3.0ｇ）の溶液を氷浴温度で10分間にわたって加えた。混合物をさらに５分間撹拌し、10mlのジメチルホルムアミド中における臭化プロピル（1.2ml）の溶液を５分間にわたって加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、10mlの氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて４ｇの褐色の油状物を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて20％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃縮して濃い黄色の油状物（3.4ｇ）を得た。油状物をエーテルに溶解し、pHをエーテル性塩化水素で１に調整し、得られた白色の沈澱物を集め、乾燥して3.4ｇを得た。この物質をエタノール／エーテル（１：20）から再結晶して2.7ｇの白色の結晶を得た。融点193℃（分解）。
元素分析値（C17H18FN3・HClとして）：
計算値：C％  63.84    H％  5.99    N％  13.14
実測値：C％  64.11    H％  6.01    N％  13.20
実施例  37
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000048
油中における0.6ｇの60％水素化ナトリウム懸濁液をヘキサンで洗浄し、その残留物を10mlの冷ジメチルホルムアミド中で懸濁することにより製造した水素化ナトリウム懸濁液に、25mlのジメチルホルムアミド中におけるＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンの溶液を加えた。混合物を５℃で10分間撹拌し、10mlのジメチルホルムアミド中におけるブロモプロパン（1.4ml）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、200mlの氷水に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて3.2ｇの褐色の油状物を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて10％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃縮し2.4ｇの褐色の油状物を得、それを40mlの蒸水エタノールに溶解した。pHをエーテル性塩化水素で１に調整し、溶液を400mlにエーテルで希釈した。得られたオフホワイト色の沈澱物を集め、乾燥して2.1ｇを得た。融点198〜200℃（分解）。
元素分析値（C16H16FN3・HClとして）：
計算値：C％  62.85    H％  5.60    N％  13.74
実測値：C％  62.80    H％  5.60    N％  13.66
実施例  38
２−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000049
実質的に実施例１７と同様にして、２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび４−クロロピリジン塩酸塩を120℃で30分間反応させることにより表題化合物を製造した。融点75〜78℃。
元素分析値（C14H13N3として）：
計算値：C％  75.31    H％  5.87    N％  18.82
実測値：C％  75.02    H％  5.88    N％  18.66
実施例  39
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000050
実質的に実施例17と同様にして、イソプロパノール中において１Ｈ−インドール−１−アミンおよび４−クロロ−３−メチルピリジン塩酸塩を90℃で６時間反応させることにより表題化合物を製造した。融点78〜80℃。
元素分析値（C14H13N3として）：
計算値：C％  75.31    H％  5.87    N％  18.82
実測値：C％  74.98    H％  5.83    N％  18.86
実施例  40
Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンシュウ酸塩
0004189029.tif 000051
実質的に実施例17と同様にして、１−メチル−２−ピロリジノン中においてＮ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび４−クロロ−３−メチルピリジン塩酸塩を120℃で20時間反応させることにより表題化合物を製造した。融点155℃（分解）。
元素分析値（C17H19N3・C2H2O4として）：
計算値：C％  64.21    H％  5.96    N％  11.82
実測値：C％  64.15    H％  5.85    N％  11.69
実施例  41
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000052
実質的に実施例17と同様にして、イソプロパノール中において１Ｈ−インドール−１−アミンおよび４−クロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩を90℃で４時間反応させることにより表題化合物を製造した。融点＞250℃。
元素分析値（C13H10FN3・HClとして）：
計算値：C％  59.21    H％  4.21    N％  15.93
実測値：C％  59.35    H％  4.36    N％  15.81
実施例  42
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000053
実質的に実施例17と同様にして、イソプロパノール中において１Ｈ−インドール−１−アミンおよび3,4−ジクロロピリジン塩酸塩を100℃で４時間反応させることにより表題化合物を製造した。融点＞230℃。
元素分析値（C13H10ClN3・HClとして）：
計算値：C％  55.73    H％  3.96    N％  15.00
実測値：C％  55.97    H％  4.23    N％  14.64
実施例  43
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000054
実質的に実施例17と同様にして、１−メチル−２−ピロリドン中において２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび４−クロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩を１時間反応させることにより表題化合物を製造した。融点157〜158℃。
元素分析値（C14H12FN3として）：
計算値：C％  69.69    H％  5.02    N％  17.42
実測値：C％  69.53    H％  4.95    N％  17.28
実施例  44
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000055
実質的に実施例17と同様にして、イソプロパノール中において３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび3,4−ジクロロピリジン塩酸塩を80℃で５時間反応させることにより表題化合物を製造した。エタノールから再結晶した。融点278〜280℃（分解）。
元素分析値（C14H12ClN3・HClとして）：
計算値：C％  57.16    H％  4.45    N％  14.29
実測値：C％  57.20    H％  4.44    N％  14.28
実施例  45
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒドマレイン酸塩
0004189029.tif 000056
実質的に実施例22と同様にして、Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドから表題化合物を製造した。融点169〜171℃。
元素分析値（C17H17N3O・C4H4O4として）：
計算値：C％  63.79    H％  5.35    N％  10.63
実測値：C％  63.67    H％  5.38    N％  10.58
実施例  46
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−３−エテニル−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000057
実質的に実施例24と同様にして、Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒド、臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびカリウム−ｔ−ブトキシドから表題化合物を製造した。メタノール／エーテルから再結晶した。融点157〜158℃（分解）。
元素分析値（C18H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  67.16    H％  5.89    N％  10.68
実測値：C％  66.73    H％  6.40    N％  10.56
実施例  47
３−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000058
実質的に実施例25と同様にして、３−エテニル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンを水素化することにより表題化合物を製造した。融点133〜134℃。
元素分析値（C18H21N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.82    H％  6.37    N％  10.63
実測値：C％  66.73    H％  6.40    N％  10.62
実施例  48
Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000059
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび１−ブロモブタンを反応させることにより表題化合物を製造した。エタノール／エーテル（１：10）から再結晶した。融点108〜110℃。
元素分析値（C17H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.13    H％  6.08    N％  11.02
実測値：C％  66.10    H％  6.05    N％  11.04
実施例  49
Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000060
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび臭化プロパルギルを反応させることにより表題化合物を製造した。エタノール／エーテルから再結晶した。融点107〜109℃。
元素分析値（C16H13N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.11    H％  4.72    N％  11.56
実測値：C％  66.04    H％  4.69    N％  11.45
実施例  50
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000061
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび１−ブロモ−２−メチルプロパンを反応させることにより表題化合物を製造した。融点101〜103℃。
元素分析値（C17H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.13    H％  6.08    N％  11.02
実測値：C％  66.03    H％  6.09    N％  11.01
実施例  51
Ｎ−ペンチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000062
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび１−ブロモペンタンを反応させることにより表題化合物を製造した。エタノール／エーテル（１：９）から再結晶した。融点91〜93℃。
元素分析値（C18H21N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.82    H％  6.37    N％  10.63
実測値：C％  66.70    H％  6.29    N％  10.55
実施例  52
Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000063
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび２−ブロモブタンを反応させることにより表題化合物を製造した。エタノール／エーテルから再結晶した。融点117〜118℃。
元素分析値（C17H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.13    H％  6.08    N％  11.02
実測値：C％  65.78    H％  5.97    N％  10.98
実施例  53
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000064
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび２−ブロモプロパンを反応させることにより表題化合物を製造した。エタノール／エーテルから再結晶した。融点121〜123℃。
元素分析値（C16H17N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  65.38    H％  5.76    N％  11.44
実測値：C％  65.28    H％  5.81    N％  11.36
実施例  54
２−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩
0004189029.tif 000065
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下で２−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび１−ブロモプロパンを反応させることにより表題化合物を製造した。融点155〜156℃（分解）。
元素分析値（C17H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  66.13    H％  6.08    N％  11.02
実測値：C％  65.78    H％  6.08    N％  10.82
実施例  55
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000066
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび臭化アリルを反応させることにより表題化合物を製造した。融点185〜187℃。
元素分析値（C17H16FN3・HClとして）：
計算値：C％  64.25    H％  5.39    N％  13.22
実測値：C％  64.15    H％  5.39    N％  13.08
実施例  56
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000067
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび臭化プロピルを反応させることにより表題化合物を製造した。融点202℃（分解）。
元素分析値（C16H16ClN3・HClとして）：
計算値：C％  59.63    H％  5.32    N％  13.04
実測値：C％  60.01    H％  5.31    N％  12.94
実施例  57
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000068
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび臭化プロパルギルを反応させることにより表題化合物を製造した。メタノール／エーテル（１：５）から再結晶した。融点211〜212℃。
元素分析値（C16H12FN3・HClとして）：
計算値：C％  63.68    H％  4.34    N％  13.93
実測値：C％  63.46    H％  4.20    N％  13.72
実施例  58
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000069
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび臭化プロパルギルを反応させることにより表題化合物を製造した。メタノール／エーテル（１：５）から再結晶した。融点206〜207℃。
元素分析値（C17H14FN3・HClとして）：
計算値：C％  64.66    H％  4.79    N％  13.30
実測値：C％  64.49    H％  4.70    N％  13.18
実施例  59
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000070
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび１−ブロモ−プロバンを反応させることにより表題化合物を製造した。融点５℃。
元素分析値（C17H18FN3として）：
計算値：C％  72.06    H％  6.40    N％  14.83
実測値：C％  71.76    H％  6.51    N％  14.48
実施例  60
Ｎ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000071
実質的に実施例20と同様にして、水素化ナトリウムの存在下でＮ−（３−クロロ−４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンおよび１−ブロモ−プロパンを反応させることにより表題化合物を製造した。融点68〜70℃。
元素分析値（C17H18ClN3として）：
計算値：C％  68.10    H％  6.05    N％  14.02
実測値：C％  67.99    H％  6.01    N％  14.01
実施例  61
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000072
70mlの乾燥テトラヒドロフラン中におけるＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（2.9ｇ）の冷溶液にカリウムｔ−ブトキシド（1.7ｇ）を加え、混合物を０℃で２分間撹拌した。これに10mlのテトラヒドロフラン中における臭化アリル（1.3ml）の溶液を加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を100mlの水に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物（3.0ｇ）を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて50％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃縮して油状物（2.0ｇ）を得、それをエタノールに溶解した。pHをエーテル性塩化水素で１に調整し、溶液をエーテルで希釈した。得られた沈澱物を集め、乾燥して2.0ｇの表題化合物を得た。融点204〜205℃。
元素分析値（C16H14FN3・HClとして）：
計算値：C％  63.26    H％  4.98    N％  13.83
実測値：C％  63.25    H％  4.98    N％  13.70
実施例  62
４−〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−3,4−ピリジンアミン半水和物
0004189029.tif 000073
５mlの無水エタノール中における10％パラジウム／炭素（1.0ｇ）のスラリーに、245mlの無水エタノール中のＮ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ニトロ−４−ピリジンアミン（5.0ｇ）を加えた。混合物を344.74Kpa（50psi）で２時間水素化（Parr装置）した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて褐色の油状物（5.4ｇ）を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて固体（3.8ｇ）を得、それをHPLCによりシリカゲルカラムにおいて５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラクションを蒸発させて2.5ｇの表題化合物を固体として得た。融点74〜80℃。
元素分析値（C13H12N4・0.5H2Oとして）：
計算値：C％  66.93    H％  5.62    N％  24.04
実測値：C％  67.31    H％  5.22    N％  23.98
実施例  63
３−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンサリチル酸塩
0004189029.tif 000074
１−メチル−２−ピロリジノン（250ml）中における粗製３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミン（65.5ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（45ｇ）の懸濁液を60℃で８時間撹拌した。冷却した反応混合物を５％水酸化ナトリウム水溶液中で急冷し、トルエンで抽出し、乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物の一部を酢酸エチルに溶解した。サリチル酸（1.2当量）を加えて塩を沈澱させた。固体を室温で集め、乾燥した。この固体を木炭処理してメタノールから再結晶し、一晩オーブン乾燥（75℃、室内真空）して10.9ｇの表題化合物を固体として得た。融点185〜186℃（分解）。
元素分析値（C20H16N3O3Clとして）：
計算値：C％  62.91    H％  4.22    N％  11.01
実測値：C％  62.74    H％  4.12    N％  10.93
実施例  64
３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１−アミン塩酸塩
0004189029.tif 000075
乾燥ジメチルホルムアミド（36ml）中における３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン（4.5ｇ）の冷（−10℃）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（2.3ｇ）を少しずつ加え、約−10℃の温度を維持した。０℃で１時間熟成した後、乾燥ジメチルホルムアミド（8.8ml）中における１−ブロモプロパン（2.2ml）の溶液を加え、約０℃の温度を維持した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して暗色の油状物を得た。この油状物の一部を溶離溶媒として９：１のジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、木炭で処理し、濃縮して油状物を得た。この油状物の一部をエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素を加えて塩を沈澱させた。この塩を室温で単離し、吸引乾燥した。固体をメタノールに溶解し、メチル−ｔ−ブチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。固体を室温で単離し、室内真空下で乾燥（70℃）して3.7ｇの表題化合物を固体として得た。融点257〜260℃（分解）。
元素分析値（C16H17N3Cl2として）：
計算値：C％  59.64    H％  5.32    N％  13.04
実測値：C％  59.71    H％  5.35    N％  12.93
実施例  65
Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒドオキシムマレイン酸塩
0004189029.tif 000076
100mlのピリジン中におけるＮ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒド（10ｇ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル−エーテルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して12ｇの油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して10.3ｇの油状物を得た。この油状物の一部（3.5ｇ）をエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して４ｇの表題化合物を固体として得た。この固体をエタノール−エーテルから再結晶して3.5ｇの固体を得た。融点155〜156℃。
元素分析値（C21H22N4O5として）：
計算値：C％  61.46    H％  5.40    N％  13.65
実測値：C％  61.39    H％  5.24    N％  13.34
実施例  66
３−アミノメチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン二塩酸塩
0004189029.tif 000077
100mlの95％エタノール中におけるＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルボキシアルデヒド（5.5ｇ）の溶液にラネー合金（7.3ｇ、50：50のAl／Ni合金）で素早く処理し、次に100mlの水に溶解した水酸化ナトリウム（7.8ｇ）の溶液で処理した。初期の発熱反応を還流冷却器で制御した。混合物を周囲温度まで冷却し、２時間撹拌した。ラネー合金触媒（自然性）を濾過により除去し、50％水性エタノールで洗浄した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、水性残留物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して4.7ｇの油状物を得た。これを還元実験から得られた0.9ｇの生成物と合一し、そして合一した生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、20％メタノール／ジクロロメタン）により精製して4.3ｇの油状物を得た。この油状物をメタノール中で二塩酸塩に変換し、溶液を濃縮して残留物を得た。残留物を20％メタノール／アセトニトリルから２回再結晶して2.9ｇの表題化合物を固体として得た。融点254〜256℃。
元素分析値（C17H22Cl2N4として）：
計算値：C％  57.79    H％  6.28    N％  15.86
実測値：C％  57.69    H％  6.05    N％  15.85
実施例  67
３−シアノメチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000078
３−シアノメチル−１Ｈ−インドール−１−アミン（12ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（12ｇ）をイソプロパノール（250ml）中で混合した。還流（90℃）しながら６時間撹拌した後、混合物を水（500ml）に注ぎ、５分間撹拌した。その後、混合物のpHを炭酸ナトリウムで10に調整し、混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物（22ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルカラムにおいて酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフラクションを合一し、濃縮して油状物（16ｇ）を得、それを放置して固化させた。この固体の一部をエタノール／エーテル（１：20）から再結晶して表題化合物を固体（２ｇ）として得た。融点152〜153℃。
元素分析値（C15H12N4として）：
計算値：C％  72.56    H％  4.87    N％  22.57
実測値：C％  72.41    H％  4.86    N％  22.16
実施例  68
３−アミノエチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン二マレイン酸塩
0004189029.tif 000079
95％エタノール（80ml）中における３−シアノメチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（3.0ｇ）の溶液にラネー合金（4.2ｇ、50％Al／Ni）を加え、次に水（85ml）中における水酸化ナトリウム（6.0ｇ）の水溶液を滴加した。穏やかな発熱が得られ、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（100ml）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物（2.4ｇ）を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムにおい25％メタノール／ジクロロメタンで溶離して固体（2.2ｇ）を得た。この物質を温エタノールに溶解し、エタノール性マレイン酸でpH１まで酸性にし、エーテルで希釈した。得られた沈澱物を集め、乾燥して表題化合物を固体（4.2ｇ）として得た。融点163℃（分解）。
元素分析値（C15H16N4・2C4H4O4として）：
計算値：C％  57.02    H％  4.99    N％  11.57
実測値：C％  56.87    H％  5.04    N％  11.42
実施例  69
３−フルオロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩
0004189029.tif 000080
５℃に冷却したジメチルホルムアミド（20ml）中における水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄した油中における0.8ｇの60％懸濁液）の懸濁液をジメチルホルムアミド（25ml）中における３−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（3.5ｇ）の溶液に加えた。５℃で15分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（20ml）中における臭化プロピル（1.8ml）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。その後、混合物を氷水（200ml）に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物（4.0ｇ）を得た。この油状物をHPLCによりシリカゲルカラムにおい酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて油状物（3.6ｇ）を得た。この油状物をエタノール（200ml）に溶解し、エーテル性塩化水素でpH１まで酸性にした。得られた沈澱物を集め、乾燥して固体（2.5ｇ）を得た。融点191〜５℃。
元素分析値（C12H14FN3・HClとして）：
計算値：C％  56.36    H％  5.91    N％  16.43
実測値：C％  56.21    H％  5.87    N％  16.39
実施例  70
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000081
カリウムｔ−ブトキシド（12.7）を０℃で１−メチル−２−ピロリジノン（150ml）中におけるＮ−アミノインドール（6.0ｇ）の溶液に加えた。30分間撹拌した後、3,5−ジクロロピリジン（7.5ｇ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチル（500ml）で希釈し、ブライン（３×500ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜２％メタノール／ジクロロメタン）により油状物を精製して表題化合物（11.1ｇ）を得た。融点154〜156℃。
元素分析値（C13H10ClN3として）：
計算値：C％  64.07    H％  4.14    Cl％  14.55    N％  17.24
実測値：C％  63.77    H％  4.14    Cl％  14.63    N％  17.21
実施例  71
Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000082
10％パラジウム／炭素（1.35ｇ）を３：１のエタノール／酢酸エチル（20ml）中における（５−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（5.8ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を344.74Kpa（50psi、Parr振盪機）において室温で48時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを無水エタノール（100ml）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜2.5％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、次にエーテル／ヘプタンから再結晶して表題化合物を固体（2.3ｇ）として得た。融点127〜128℃。
元素分析値（C13H11N3として）：
計算値：C％  74.62    H％  5.30    N％  20.08
実測値：C％  74.21    H％  5.33    N％  20.11
実施例  72
Ｎ−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン
0004189029.tif 000083
カリウムｔ−ブトキシド（3.4ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（40ml）中におけるＮ−アミノインドール（2.0ｇ）の室温溶液に加えた。１時間撹拌した後、２−クロロピリジン（1.6ml）を加え、得られた溶液を48時間撹拌した。次に、反応混合物を水で急冷し、酢酸エチル（250ml）で希釈し、ブライン（３×250ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により残留物を精製して表題化合物を固体（2.0ｇ）として得た。融点109〜110℃。
元素分析値（C13H11N3として）：
計算値：C％  74.62    H％  5.30    N％  20.08
実測値：C％  74.34    H％  5.29    N％  20.05
実施例  73
３−メチル−１−（プロビル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール半シュウ酸塩
0004189029.tif 000084
無水エタノール（275ml）中の３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１−（プロビル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（7.8ｇ）を344.74Kpa（Parr振盪機、50psi）、50℃において10％パラジウム／炭素（0.8ｇ）上で２〜３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、固体をメタノールで洗浄した。合一した濾液を濃縮し、その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２％トリエチルアミン／エーテル）により精製して生成物を油状物として得た。この油状物を無水エタノールに溶解した。その後、無水エタノールに溶解した１当量のシュウ酸を加え、表題化合物（融点235〜237℃）を溶液から沈澱させ、濾過により集めた。
元素分析値（C17Ｈ19Ｎ3O・0.5C2H2O4として）：
計算値：C％  66.23    H％  6.19    N％  12.88
実測値：C％  65.91    H％  6.33    N％  12.58
実施例  74
３−メチル−１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール
0004189029.tif 000085
無水エタノール（80ml）に溶解した３−メチル−５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（2.2ｇ）を344.74Kpa（Parr振盪機、50psi）、50℃において10％パラジウム／炭素（0.26ｇ）上で２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、固体をメタノールで洗浄した。濃縮し、メタノールから再結晶して表題化合物を固体（0.5ｇ）として得た。融点239〜241℃（分解）。
元素分析値（C14H13N3Oとして）：
計算値：C％  70.28    H％  5.48    N％  17.56
実測値：C％  69.95    H％  5.46    N％  17.41
実施例  75
１−〔プロピル−４−（３−フルオロピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩
0004189029.tif 000086
エタノール（200ml）中におけるＮ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−フェニルメトキシ−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン（15.0ｇ）の溶液を344.74Kpa（Parr振盪機、50psi）、50℃において10％パラジウム／炭素（1.5ｇ）上で３時間水素化した。冷却して混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固体（11.4ｇ）を得た。この物質を分取用HPLCクロマトグラフィー〔シリカ、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：３）〕により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて固体（8.5ｇ）を得た。この物質の一部（2.0ｇ）をエタノール（50ml）に溶解した。エーテル性塩化水素を加えてpHを１に調整し、エーテル（200ml）で希釈した。得られた沈澱物を集め、乾燥して表題化合物（2.1ｇ）を得た。融点218℃（分解）。
元素分析値（C16H16FN3O・HClとして）：
計算値：C％  59.72    H％  5.33    N％  13.06
実測値：C％  59.30    H％  5.36    N％  12.62
実施例  76
１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
0004189029.tif 000087
１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドール（15.8ｇ）を無水エタノール（200ml）に溶解し、344.74Kpa（Parr振盪機、50psi）において50℃で7.5時間水素化した。その後、混合物を濾過し、固体を無水エタノールで洗浄した。合一した濾液を濃縮し、残留物を分取用HPLC（シリカ、３：１のジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して油状物（5.0ｇ）を得た。酢酸エチルを加えて生成物を固化し、それを酢酸エチルから再結晶して固体を得た。融点157〜160℃。
元素分析値（C17H18FN3Oとして）：
計算値：C％  68.21    H％  6.06    N％  14.04
実測値：C％  67.81    H％  6.09    N％  13.73
実施例  77
Ｎ−（2,5−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−ピリジンアミンマレイン酸塩
ジメチルホルムアミド（20ml）中におけるＮ−（2,5−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（2.2ｇ）の溶液をジメチルホルムアミド（５ml）中における水素化ナトリウム（60％油分散液、ヘキサンで洗浄した0.6ｇ）の氷冷懸濁液にゆっくりと加えた。アニオンが生成した後、ジメチルホルムアミド（５ml）中における１−ブロモプロパン（1.7ｇ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物（2.7ｇ）を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して油状物（2.5ｇ）を得た。この油状物をメタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換して結晶性の表題化合物（3.0ｇ）を得た。融点133〜135℃。
元素分析値（C14H19N3・C4H4O4として）：
計算値：C％  62.59    H％  6.71    N％  12.17
実測値：C％  62.58    H％  6.71    N％  12.10