(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかの互変異性体であって、
【化１】
0004045070.tif 000008
ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル及びアリルから選ばれ；
Ｒ’はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＯＣＨｘＦｙから選ばれ、
ここで  ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３、ただし
ｘ＋ｙ＝３であり；
Ｒ”は水素、フルオロ又はクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ’がフルオロ又はクロロから選ばれた時のみＲ”はフルオロ又はクロロから選ばれ；
Ｒ４は水素、無機カチオンたるナトリウム、カリウム若しくはカルシウム、及び、有機カチオンたるモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール若しくはモルホリンから選ばれ；
Ｒ５はエチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ＯＣＨｘＦｙ、及びＯＣＨ２ＣＨｘＦｙから選ばれ、
ここで  ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３、ただし
ｘ＋ｙ＝３であり；
Ｒ６は水素であり；または、
Ｒ５及びＲ６が互いに結合してメチレンジオキシである、
化合物。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＲ５がメトキシ、クロロ及トリフルオロメチルから選ばれる、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＲ５及びＲ６が互いに結合してメチレンジオキシである、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＲがメチル又はエチルから選ばれる、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＲ”が水素の時にＲ’がフルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルから選ばれる、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＲ’がオルト−フルオロである場合に、Ｒ”がメタ−またはパラ−フルオロである、請求項１又は５に記載された化合物。
【請求項７】
請求項１に記載された化合物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【請求項８】
請求項１に記載された化合物であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【請求項９】
請求項１に記載された化合物であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【請求項１０】
請求項１に記載された化合物であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【請求項１１】
請求項１に記載された化合物であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【請求項１２】
請求項１に記載された化合物であって、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【請求項１３】
治療薬剤に用いられる、請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２に記載された化合物。
【請求項１４】
医薬用担体と共に活性成分として請求項１に記載された一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項１５】
治療薬剤として、０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重の活性物質を１日投与量として用いる、請求項１４に記載された医薬品組成物。
【請求項１６】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が請求項１記載の発明において定義したものであるところの一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
下記式（ＩＩ）のキノリンカルボン酸のエステル誘導体を、
【化２】
0004045070.tif 000009
トルエン、キシレンの溶媒中で、式（ＩＩＩ）のアニリンと反応させることによる製造方法。
【請求項１７】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が請求項１記載の発明において定義したものであるところの一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＶ）のキノリンカルボン酸を一般式（ＩＩＩ）のアニリンと、
【化３】
0004045070.tif 000010
カップリング試薬を用いて反応させる、
ことによる製造方法。
【請求項１８】
溶媒としてトリエチルアミンとジクロロメタンの存在下、カップリング試薬がカーボジイミド又はチオニルクロリドである請求項１７に記載された製造方法。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
【０００１】
本発明は新規な置換キノリン−３−カルボキサミド誘導体類、それらの合成法、それらを含有する組成物、および自己免疫による疾患の臨床治療のための方法と使用に関し、それらの疾患の例をあげれば、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および乾癬、およびさらには、病理学的炎症が主な役割を果たしている、喘息、アテローム性動脈硬化症、卒中発作およびアルツハイマー病などの疾患である。さらに詳しくは、本発明は、たとえば多発性硬化症およびその症状発現の治療に適した新規なキノリン誘導体類に関する。
【０００２】
発明の背景
自己免疫疾患、たとえば、多発性硬化症（ＭＳ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および乾癬などは、本来全身性であるかあるいは身体の個別の器官に向けられた、身体の免疫系による攻撃の現れである。免疫系が誤作動し、保護機能を発揮する代わりに、攻撃するのである（１）。
【０００３】
ＭＳは、西欧や北米において、若年成人にとってもっとも一般的な後天性神経系疾患である。これはこの年齢層における他のどの神経系疾患に比べても障害が大きく、また、収入をなくし医療費もかかるために、経済的な負担もまねく。米国内でも約２５万人のＭＳ患者がいる。
【０００４】
ＭＳの原因は明らかでないが、脳の画像化技術、免疫学および分子生物学などの進歩により、この疾患に対する研究者の理解が深まった。現在ＭＳ治療のために何種類かの治療法が採用されているが、単一の処置で劇的な治療効果を示すものはない。現在のＭＳ治療は次の３種類に分類される。すなわち、急性増悪の処置、疾患の進行の調節、特異的な症状の治療である。
【０００５】
ＭＳは中枢神経系を冒し、脱髄、すなわち軸索を残しながらミエリン鞘が失われる過程が含まれる。ミエリンは絶縁物質として働き、急激な神経インパルスの伝導を可能としている。脱髄がおきると、この性能が失われることは明らかである。ＭＳ発症のメカニズムは解明されていないが、いくつかの知見から脱髄は免疫病理学的な根拠があるものと考えられる。病理学的な変化、プラークが特徴とするのは、マクロファージや活性化Ｔ細胞のような免疫学的に活性な細胞に浸潤されるということである（２）。
【０００６】
米国特許第４，５４７，５１１号および米国特許第４，７３８，９７１号および欧州特許ＥＰ第５９，６９８号には、細胞性免疫のエンハンサーとしてＮ−アリール−１，２−ジヒドロ−４−置換−１−アルキル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドのいくつかの誘導体が特許請求されている。
【０００７】
【化５】
0004045070.tif 000002
ロキニメックス
【０００８】
ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）（メルク・インデクス第１２版、Ｎｏ．８４１８、Ｌｉｎｏｍｉｄｅ（登録商標）、ＬＳ２６１６、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド）として知られている化合物はこの系統のものである。ロキニメックスは一般的な免疫抑制を伴わずに複数の免疫調節能を有していることが報告されている（３〜１２）。
【０００９】
さらに米国特許第５，５８０，８８２号には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体がＭＳによる病状の治療に有効であるとして特許請求されている。特に好ましい化合物はロキニメックスである。米国特許第５，５９４，００５号では、キノリン−３−カルボキサミド誘導体がＩ型糖尿病の治療に有効であるとして特許請求されている。特に好ましい化合物はロキニメックスである。国際公開ＷＯ第９５／２４１９５号には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体が炎症性腸疾患の治療に有効であるとして特許請求されている。特に好ましい化合物はロキニメックスまたはその塩である。国際公開ＷＯ第９５／２４１９６号には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体が乾癬の治療に有効であるとして特許請求されている。特に好ましい化合物はロキニメックスまたはその塩である。
【００１０】
ロキニメックスをプラセボと比較する臨床試験で、ロキニメックスがＭＳに伴う病状の治療に有望であるとの報告があった（１３、１４）。しかしながら、ロキニメックスにはいくつかの重大な問題点がある。たとえば、ラットにおいては催奇性があり、人間では用量制限（ｄｏｓｅ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ）副作用、たとえば、インフルエンザ様症候群を招くことが見出されており、このことが、この化合物の持つ臨床的な能力を十分に活用し得ない原因となっている。
【００１１】
さらに国際公開ＷＯ第９２／１８４８３号には、６位をＲAＳ（Ｏ）n基（ＲAは低級アルキルまたはアリール、ｎは０〜２）で置換したキノリン誘導体が特許請求されており、これは、免疫調節、抗炎症および抗がん作用があるとされている。
【００１２】
上で特記されているような先行技術における化合物の置換、すなわちそのタイプや方式は、本発明の範囲からは外れている。
発明の開示
本発明の主たる目的は、構造的に新規なキノリン化合物類を提供することで、これらは実験病態モデルにおいて薬効が高く副作用が少ないという薬理学的特性を持っているために、自己免疫および病理学的炎症から生じる疾患の治療に有用であると考えられる。そのような疾患の例をあげれば、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および乾癬、および他の炎症が主な役割を果たしている疾患、たとえば、喘息、アテローム性動脈硬化症、卒中発作およびアルツハイマー病などである。さらに詳しくは、本発明は、たとえば多発性硬化症およびその症状発現の治療に適した新規なキノリン誘導体類に関する。
【００１３】
ここで用いる「治療」という言葉は、疾患の症状の緩和だけでなく予防も含んでいる。
驚くべき事には、一般式（Ｉ）の化合物が予想外にも、自己免疫および炎症性疾患を患う人間の治療に有効で特異的にはたらくことが判明した。
【００１４】
【化６】
0004045070.tif 000003
【００１５】
ここで、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびアリルから選ばれ；
Ｒ’はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびＯＣＨxＦyから選ばれ、
ここで  ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３、ただし
ｘ＋ｙ＝３であり；
Ｒ”は水素、フルオロおよびクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選ばれた時のみＲ”はフルオロおよびクロロから選ばれ；
Ｒ4は水素、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムのような薬剤学的に許容される無機カチオン、および、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンおよびこれらの類似物のような薬学的に許容される有機カチオンから選ばれ；
Ｒ5はエチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびＯＣＨxＦyおよびＯＣＨ2ＣＨxＦyから選ばれ、
ここで  ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３、ただし
ｘ＋ｙ＝３であり；
Ｒ6は水素であり；または、
Ｒ5およびＲ6が互いに結合してメチレンジオキシである。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物は各種の互変異性体の形で存在することができ、存在しうる形はすべてここに包含される。
【００１７】
特に好ましい本発明の実施態様では、
Ｒ4は水素またはナトリウムから選ばれ、
Ｒ5はエチル、メトキシ、クロロおよびトリフルオロメチルから選ばれ、
Ｒ5およびＲ6が互いに結合してメチレンジオキシであり、
Ｒはメチルおよびエチルから選ばれ、
Ｒ’は、Ｒ”が水素の時には、メトキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選ばれ、
Ｒ”は、Ｒ’がオルト−フルオロならば、メタ−およびパラ−フルオロから選ばれる。
【００１８】
本発明の一般式（Ｉ）としてもっとも好ましいのは以下の化合物である。
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド。
【００１９】
人間における自発性自己免疫疾患のいくつかのものについては、ある系統の実験動物に自発的に発症させる実験病態モデルが存在したり、目標器官からの特定の抗原での免疫により実験動物を感作させたりすることが可能である。
【００２０】
中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫炎症疾患の病態モデルとしての実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、人間の多発性硬化症の病態モデルとしてもっとも広く用いられているものである。
【００２１】
ＩＩ型コラーゲンに対する自己免疫はある系統のマウスやラットに実験的に感作させることができ、多発性関節炎を発現させることができる。コラーゲンに感作されたこの関節炎は、人間の病気である慢性関節リウマチといくつかの面で共通している。
【００２２】
人間の喘息における特徴は、一連の化学的・物理的刺激に対する気道の反応が増大することである。炎症細胞から放出される物質、たとえば活性化された好酸球が、上皮の完全性と妥協し、気管支の過剰応答性を招いていることは、広く認められている。マウスにおける卵白アルブミン（ＯＡ）で感作された肺の炎症の病態モデルは、リンパ球および好酸球が気管支管腔の中へ一時的かつ定量的に流入することによって支配されている。
【００２３】
ロキニメックスは、異なった血統のビーグル犬にビーグル疼痛症候群（ＢＰＳ）を感作させることが見出された（１５，１６）。この疾患は臨床および実験室的な徴候から見て、ＢＰＳが、ロキニメックスにより人間が感作されるインフルエンザ様症候群の病態モデルに相当しているとされている。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物についてマウスにおける急性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ａＥＡＥ）の抑制試験をおこなった。ロキニメックスを治療対照として用いたところ、５ｍｇ／ｋｇ以上の用量において５０％以上の抑制効果が認められた。キノリン環の５位に適切な置換基を導入することで、驚くべきことには予想外の結果が得られた。ロキニメックスに比較して、５−クロロ置換化合物の効力は１００倍にもなった。６−、７−および８−位を置換した化合物では、活性が低下した。５−位の置換の効果は、物理化学的な理由からも十分理解できる。一般的に、ＥＡＥ抑制からもわかるように、ＥＡＥに対する活性はその置換基の位置により、次の順で低下する、５＞６＞＞７＝８。５−位と６−位の置換での効果を比較すると、この２者の間では、通常のレベル全体にわたって統計的に有意な差（ｐ＜０．００１）があり、５−位の置換での効果の方が優れている。さらに、一般式（Ｉ）の化合物のキノリン部分および３−カルボキサミド部分を適切な芳香族で置換すると、ロキニメックスでは存在した副作用、たとえば催奇性およびＢＰＳが著しく低下するか、あるいは消滅することさえあった。キノリン部分の５−位での置換基および、３−カルボキサミド部分のオルト−、メタ−および／またはパラ−置換基の物理化学的性質が、ロキニメックスと比較したときのリスク／ベネフィット比率を改良するためには非常に重要である。カルボキサミドの窒素についたメチル基をより高級なアルキル基に置き換えると、副作用がさらに軽減される。このことから、ＭＳおよびその症状発現の治療において式（Ｉ）の化合物はこれまで述べてきた医薬品類とは化学的にも薬理学的にも異なるものであることが見出されたのは、驚くべき事である。
【００２５】
特許請求の範囲に開示された本発明のすべての実施態様はこの明細書に包含されている。
【００２６】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
一般式（Ｉ）の化合物は文献記載の以下の方法により合成することができる。
方法Ａ：
【００２７】
【化７】
0004045070.tif 000004
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物は公知の方法、たとえば、上記のように、キノリンカルボン酸のエステル誘導体とアニリンを適当な溶媒、たとえばトルエン、キシレンおよびそれらと類似の溶媒の中で反応させることにより合成できる。式（ＩＩ）のキノリンカルボン酸エステル誘導体の一般的な合成法については後に述べる。式（ＩＩＩ）のＮ−アルキル化アニリンは市販されており、また文献、たとえば、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、２２２３〜２２２４などに記載されている。式（ＩＩＩ）の範囲に含まれる化合物は、該文献とほぼ類似の方法により合成することができる。
方法Ｂ：
【００２９】
【化８】
0004045070.tif 000005
【００３０】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＶ）のキノリンカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアニリンとを反応させることによっても合成できる。当分野で公知の各種のカップリング剤、たとえば米国特許第４，５４７，５１１号に記載されて公知のカーボジイミドなどが使用できる。適切なカップリング方法は、トリエチルアミンおよび適切な溶媒、たとえばジクロロメタンの存在下に、チオニルクロリドを用いるものである。この方法は、エステルとアニリンの間で直接のカップリングが起きない時、たとえば、アニリンに電子吸引性置換基がついている場合に使用される。式（ＩＶ）のキノリンカルボン酸は、対応する式（ＩＩ）のエステルを、後述のように、酸加水分解することによって得ることができる。
実施例１
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
無水メタノール１５０ｍｌに２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を溶かした溶液に、３０℃で、ナトリウムメトキシド（１７．９ｇ、０．３３ｍｏｌ）を徐々に添加した。還流条件下で１時間加熱してから、４０％メチルアミン水溶液（１３３ｍｌ、１．２ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４日間還流させた。冷却し、沈殿してきた白色固形物の２−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを濾過により取りだした。この沈殿物を、エチレングリコール（５００ｍｌ）および水酸化カリウム（１４ｇ）の水溶液に溶解した。この溶液を一夜１５０℃で還流させてから室温にまで冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ４に調整した。生成したアントラニル酸を濾過により取りだし、水（５０ｍｌ）で洗浄してから真空下で乾燥した。この６−メトキシ−Ｎ−メチルーアントラニル酸（３２ｇ、０．１８ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を５００ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁させた。氷浴で冷却しながらホスゲン（２５ｍｌ、０．４５ｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物を４０℃で１時間加熱してから、１５℃にまで冷却し、次いで１５０ｍｌの水を添加した。生成したイサト酸無水物を濾過により取りだした。慎重に乾燥してから、５−メトキシ−Ｎ−メチル−イサト酸無水物（２０．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）を室温で、２５０ｍｌの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドにジエチルマロン酸ナトリウム（３１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を溶かした溶液中に加えた。この溶液を１００℃で３時間加熱してから室温に冷却し、２５０ｍｌの水を加え、濃塩酸でｐＨを４に調整した。沈殿を濾過により取りだし、真空中で乾燥させると、表題の化合物がきれいな白色結晶（２２ｇ）として得られた。収率、４８％。
【００３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．４３（ｔ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ），４．４５（ｑ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、１３．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例２
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３００ｍｌのジオキサンに２−アミノ−６−クロロ−安息香酸（３０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．５２ｍｏｌ）を懸濁させたスラリー中に、機械的に撹拌しながら、１５０ｍｌのジオキサンに溶解させたホスゲン（５１ｇ、０．５２ｍｏｌ）を少しずつ加えていった。ガスを発生する激しい反応がおきるが、反応混合物を冷却して温度を５０℃以下に保った。さらに５０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を１５℃まで冷却し、生成する沈殿を取りだし、水で洗浄してから乾燥するとイサト酸無水物が得られた。この無水物（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（７５％）（０．９４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（１．８９ｍｌ、０．０３０ｍｏｌ）を、温度が５℃を越えないような速度で添加していった。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。残ったヨウ化メチルは真空で除去した。水素化ナトリウム（０．９４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）をマロン酸ジエチル（４．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）と共に加えた。混合物を８５℃で５時間加熱した。室温にまで冷却してから、５０ｍｌのメタノール、５０ｍｌの１Ｍ塩酸、次いで２５０ｍｌの水を加えた。乳化状態になるが、これを冷蔵庫で７２時間静置すると結晶が生じた。結晶化物を濾過により取りだし、水、水／メタノール（１：１）、ヘプタンで洗浄し、乾燥すると、表題の化合物（６．３ｇ）が得られた。収率７４％。
【００３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．４６（３Ｈ、ｔ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｑ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｔ）、１５．０（１Ｈ、ｓ）。
実施例３
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を２００ｍｌの無水メチルアミンに加え、オートクレーブ中で２日間４０℃に加熱した。過剰のメチルアミンを蒸発させ、残った灰色の固形物を、４−アミノピリジン（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）と共に２００ｍｌのメチレンクロリドに溶解した。この溶液を冷却し、これにエチルマロニルクロリド（８．８ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を徐々に加えた。この溶液を４時間撹拌すると、黄色がかったシロップ状になった。このシロップを１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド（５．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。１時間後に溶媒を除去し、残分をメチレンクロリドと水で処理した。得られたキノリン誘導体を慎重に乾燥し、２５０ｍｌの冷却無水テトラヒドロフランに懸濁させた。水素化ナトリウム（４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでヨウ化メチル（１０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流条件下で６時間加熱し、水を加えてからジエチルエーテルで処理した。溶媒を除去し、残分（１７．３ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と濃塩酸（１０ｍｌ）の混合液に溶解した。この溶液を４５℃で一夜加熱し、冷却してから沈殿物を取りだすと、表題の化合物が８ｇ得られた。収率４８％。
【００３３】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．４６（３Ｈ、ｔ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｑ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、１５．０（１Ｈ、ｓ）。
【００３４】
基本的には同じ手順を用いて、次の化合物が対応する出発物質から得られた：
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル。
実施例４
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−５，６−メチレンジオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３，４−（メチレンジオキシ）−アニリン（２０．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を加熱して２時間還流させ、次いで真空中で濃縮すると黒色の固形残分が得られた。その残分を無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に溶解してから−４０℃に冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．３Ｍヘキサン溶液（２６５ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を−４０℃で０．５時間撹拌してから、粒状のドライアイス（約４０ｇ）を加えた。混合物が０℃に温まるまで放置し、水（約７００ｍｌ）を加えた。塩酸を使用してこの溶液を酸性にしてｐＨ３とし、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥・濃縮すると、Ｎ−ｔＢｏｃで保護された５，６−メチレンジオキシ−アントラニル酸が固形残分（４５ｇ）として得られた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に水素化ナトリウム（油中８０％濃度、９．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を懸濁させた液を氷冷しておき、この酸を加えた。混合物を０．５時間撹拌してから、ヨウ化メチル（２２ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、水（６００ｍｌ）を加えてから、エーテルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄してから、真空下で乾燥・濃縮すると、暗褐色の油状物が得られた。この油状物をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、５Ｍの水酸化ナトリウムで中和してからエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせてからＳｉＯ2のカラムを通して濾過し、流出液を真空下で濃縮するとメチル化したアントラニル酸エステル（２０ｇ）が得られた。このエステルをジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。エチルマロニルクロリド（２１ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、次いで３０分後に、トリエチルアミン（２２ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、曇り状態の混合物を０．５Ｍの塩酸、次いで重炭酸塩溶液で洗浄した。有機相を真空下で慎重に乾燥・濃縮した。次いで残分を無水エタノール（２００ｍｌ）に溶解してから、ナトリウムメトキシド（１７ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌してから、水（３００ｍｌ）を加えた。この溶液を酢酸エチルで洗浄してから、この水溶液を濃塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過により取りだし、真空下で乾燥すると、表題の化合物が灰色の結晶として得られた（１７ｇ、全体収率４１％）。
【００３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．４５（３Ｈ、ｔ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｑ）、６．１７（２Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、７，１４（１Ｈ、ｄ）。
実施例５
５−エチルイサト酸無水物
抱水クロラール（５９．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）、水（７００ｍｌ）および硫酸ナトリウム（８５．８ｇ、０．６０ｍｏｌ）からなる混合物を、５０℃に加熱した。温度が５０℃に達してから、３−エチル−アニリン（４０．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）、水（７００ｍｌ）および濃塩酸（３３．６ｍｌ）の混合物、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（７４．８ｇ、１．０４ｍｏｌ）および水（３３０ｍｌ）の混合物を、この順に加えた。得られた混合物を３０分間で８０℃まで加熱し、この温度でさらに１０分間保ち、次いでこの反応混合物を氷浴で冷却した。生成した沈殿物を濾過で取りだし、水で洗浄してからＰ2Ｏ5の存在下真空で乾燥すると、イソニトロソアセトアニリド（３６．６ｇ）が得られた。収率は５８％であった。このイソニトロソアセトアニリド（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、あらかじめ５０℃に加温してあった水（９ｍｌ）および濃硫酸（６０ｍｌ）の混合液に温度を５０〜５５℃に保ちながら、徐々に添加した。添加が終了したら、混合物の温度を８０℃にまで上げ、この温度で１０分間保った。次いで反応混合物を氷浴で冷却して、反応物の体積の１０〜１２倍の量の砕氷中に注いだ。この混合物を約１時間静置した。懸濁状態の水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥・蒸発させると、２種類の似た構造の４−エチルおよび６−エチルイサチンの割合が約０．６８：１の混合物が得られた（７．６ｇ）。収率、８４％。
【００３６】
この２種類の異性体混合物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、セライトを通して濾過をしてから、ｐＨ４の酸性にした。このｐＨでは、４−類似体はジクロロメタンに抽出されるので、これを乾燥・蒸発させると、純品の４−エチルイサチン（３．１ｇ）が得られた。収率、３４％。
【００３７】
４−エチルイサチン（３．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）と濃硫酸（４５μｌ）の混合物に加えた。この懸濁液を３０℃まで加温し、３５％過酸化水素（２．２ｍｌ）を添加し、次いで温度を６５℃まで上昇させた。加熱を３時間続けてから、混合物を冷却し、濾過により沈殿を取りだし、水で洗浄後に乾燥すると、表題の化合物が得られた（１．７ｇ）。収率、４８％。
【００３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １．１２（３Ｈ、ｔ）、３．０２（２Ｈ、ｑ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７，５８（１Ｈ、ｔ）、１１．６（１Ｈ、ブロード）
実施例６
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
冷却しながら、３０ｍｌの無水酢酸に１０ｍｌの濃塩酸を加えた。この溶液に、１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、結晶生成物を濾過により取りだし、冷メタノールで洗浄してから乾燥すると、表題の化合物がえられた（７．２ｇ）。収率、７７％。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）。
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（特許請求項には含まれない）（方法Ａ）
Ｎ−メチルアニリン（２．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶解し、これから約３０ｍｌの溶媒を溜出させて、無水溶液とした。１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を沸騰状態の溶液に添加した。反応により生じたエタノールをいくらかのトルエンと共に、約４時間かけて溜去した。この混合物を室温まで冷却した。沈殿物を取りだし、冷トルエンおよびヘキサンで洗浄してから乾燥すると、表題の化合物が得られた（２．８ｇ）。収率、８３％。
【００４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４９（３Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．０８〜７．４８（６Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．７（ＣＨ３）、３６．８（ＣＨ３）、５６．８（ＣＨ３）、１０３．３（ＣＨ）、１０４．２（Ｃ）、１０８．４（ＣＨ）、１１０．２（Ｃ）、１２６．２（ＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１２８．６（ＣＨ）、１３１．４（ＣＨ）、１４１．２（Ｃ）、１４３．６（Ｃ）、１５７．０（Ｃ）、１５７．４（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６５，１（Ｃ）。
【００４１】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３３９、フラグメント  ２３２。
【００４２】
基本的には同じ手順を用いて、次の化合物類が対応する出発物質から得られた：
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（特許請求項には含まれない）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．３４（７Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｔ）。
【００４３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．９（ＣＨ３）、３８．５（ＣＨ３）、１０４．７（Ｃ）、１１２．８（Ｃ）、１１３．３（ＣＨ）、１２５．５（ＣＨ）、１２５．６（ＣＨ）、１２６．８（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１３１．８（ＣＨ）、１３２．９（Ｃ）、１４２．６（Ｃ）、１４３．９（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１６６．１（Ｃ）、１６９．３（Ｃ）。
【００４４】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３４３、フラグメント  ２３６および１０８。
【００４５】
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）    δ  ３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、７．１２〜７．２８（６Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）。
【００４６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３０．０（ＣＨ３）、３８．４（ＣＨ３）、１０４．５（Ｃ）、１１２．６（Ｃ）、１１３．４（ＣＨ）、１２５．６（ＣＨ）、１２７．０（ＣＨ）、１２８．９（ＣＨ）、１３１．９（ＣＨ）、１３２．４（Ｃ）、１３２．８（ＣＨ）、１４２．５（Ｃ）、１４２．６（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１６６．０（Ｃ）、１６９．２（Ｃ）。
【００４７】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７７、フラグメント  ２３６および１４２。
【００４８】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．１８（３Ｈ、ｔ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｑ、ブロード）、６．７３（２Ｈ、ｄ）、７．０５〜７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｔ）。
【００４９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １２．４（ＣＨ３）、３１．１（ＣＨ３）、４５．６（ＣＨ２）、５５．４（ＣＨ３）、１０９．５（Ｃ）、１１１．５（Ｃ）、１１４．２（ＣＨ）、１１５，２（ＣＨ）、１２６．２（ＣＨ）、１２７．９（ＣＨ）、１３０．４（Ｃ）、１３２．２（ＣＨ）、１３３．１（Ｃ）、１４１．７（Ｃ）、１５９．２（Ｃ）、１５９．３（Ｃ）、１６０．１（Ｃ）、１６６．７（Ｃ）。
【００５０】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３８７、フラグメント  ２３６および１５２。
【００５１】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．３７（３Ｈ、ブロード）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、６．７５（２Ｈ、ブロード）、７．１４（３Ｈ、ブロード）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｔ）。
【００５２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３０．０（ＣＨ３）、３８．５（ＣＨ３）、５５．４（ＣＨ３）、１０５．４（Ｃ）、１１２．８（Ｃ）、１１３．４（ＣＨ）、１１３．９（ＣＨ）、１２５．５（ＣＨ）、１２７．０（ＣＨ）、１３１．７（ＣＨ）、１３２．７（Ｃ）、１３６．８（Ｃ）、１４２．６（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、１５８．３（Ｃ）、１６４．９（Ｃ）、１６９．１（Ｃ）。
【００５３】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７３、フラグメント２３６および１３８。
【００５４】
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．２０（３Ｈ、ｔ）、３−３３（３Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｑ）、６．８４〜６．９８（３Ｈ、ｍ）、７．１１〜７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）。
【００５５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １２．９（ＣＨ３）、２９．９（ＣＨ３）、４５．８（ＣＨ２）、１０４．７（Ｃ）、１１２．７（Ｃ）、１１３．４（ＣＨ）、１１３．８＋１１４．０（ＣＨ）、１１３．９＋１１４．１（ＣＨ）、１２２．３＋１２２．４（ＣＨ）、１２５．６（ＣＨ）、１２９．５＋１２９．６（ＣＨ）、１３１．９（ＣＨ）、１３２．８（ＣＨ）、１４２．７（Ｃ）、１４３．７＋１４３．８（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１６１．４＋１６３．４（Ｃ）、１６５．９（Ｃ）、１６８．８（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００５６】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７５、フラグメント２３６および１４０。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、６．８８〜６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．０２〜７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．４９（２Ｈ、ｍ）。
【００５７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３０．７（ＣＨ３）、３６．８（ＣＨ３）、５７．１（ＣＨ３）、１０４．３（Ｃ）、１０４．４（ＣＨ）、１０７．２（ＣＨ）、１０９．２（Ｃ）、１１６．４＋１１６．６（ＣＨ）、１２４．３＋１２４．３（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１２９．９＋１３０．０（Ｃ）、１２９．９＋１３０．０（ＣＨ）、１３２．９（ＣＨ）、１４１．１（Ｃ）、１５７．４（Ｃ）、１５７．４（Ｃ）、１５６．８＋１５８．８（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６７．０（Ｃ）。
【００５８】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３５７、フラグメント  ２３２。
【００５９】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、ブロード）、６．９０（１Ｈ、ｄ、ブロード）、７．１（２Ｈ、ブロード）、７．２８（１Ｈ、ブロード）、７．３８（１Ｈ、ブロード）、７．４３（１Ｈ、ｔ、ブロード）。
【００６０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．８（ＣＨ３）、３６．８（ＣＨ３）、５７．０（ＣＨ３）、１０３．５（ＣＨ）、１０４．３（Ｃ）、１０８．６（ＣＨ）、１０９．９（Ｃ）、１２４．７（ＣＨ）、１２６．５（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２９．７（ＣＨ）、１３１．７（ＣＨ）、１３３．９（Ｃ）、１４１．４（Ｃ）、１４４．８（Ｃ）、１５７．２（Ｃ）、１５７．７（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６５．０（Ｃ）。
【００６１】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７３、フラグメント  ２３２。
【００６２】
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．２２（３Ｈ、ｔ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ブロード）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、６．８１〜６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）。
【００６３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １３．１（ＣＨ３）、２９．８（ＣＨ３）、４３．９（ＣＨ２）、５６．９（ＣＨ３）、１０３．４（ＣＨ）、１０４．３（Ｃ）、１０８．６（ＣＨ）、１１０．４（Ｃ）、１１４．５＋１１４．７（ＣＨ）、１２３．４（ＣＨ）、１２９．６＋１２９．７（ＣＨ）、１３１．６（ＣＨ）、１４１．４（Ｃ）、１４３．５（Ｃ）、１５７．２（Ｃ）、１５７．４（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６１．４＋１６３．３（Ｃ）、１６４．４（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００６４】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７１、フラグメント  ２３２。
【００６５】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４６（３Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、４，０５（３Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．３８（４Ｈ、ｄｄ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）。
【００６６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．８（ＣＨ３）、３６．８（ＣＨ３）、５６．８（ＣＨ３）、１０３．４（ＣＨ）、１０４．２（Ｃ）、１０８．６（ＣＨ）、１１０．０（Ｃ）、１２７．６（ＣＨ）、１２８．９（ＣＨ）、１３１．６（ＣＨ）、１３２．８（Ｃ）、１４１．３（Ｃ）、１４２．２（Ｃ）、１５７．１（Ｃ）、１５７．５（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６５，０（Ｃ）。
【００６７】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７３、フラグメント  ２３２。
【００６８】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２５（４Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．６９（１Ｈ、ｔ）。
【００６９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３０．１（ＣＨ３）、３８．７（ＣＨ３）、１０３．８（Ｃ）、１１２．７（Ｃ）、１１３．４（Ｃ）、１１８．７（ＣＨ）、１２１．９＋１２１．９＋１２２．０＋１２２．０（ＣＨ）、１２０．３＋１２２．４＋１２４．６＋１２６．８（Ｃ）、１２７．０（ＣＨ）、１２７．８＋１２８．０＋１２８．３＋１２８．５（Ｃ）、１２８．９（ＣＨ）、１３１．６（ＣＨ）、１３２．４（Ｃ）、１４２．３（Ｃ）、１４２．６（Ｃ）、１５７．７（Ｃ）、１６６．３（Ｃ）、１６９．９（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００７０】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］-４１１、フラグメント  ２７０および１４２。
【００７１】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（特許請求項には含まれない）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．３８（３Ｈ、ｓ、ブロード）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、７．１４〜７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．３０  （５Ｈ、ｍ）。
【００７２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．７（ＣＨ３）、３８．３（ＣＨ３）、５７．２（ＣＨ３）、１１３．６（ＣＨ）、１１３．７（Ｃ）、１１６．８（ＣＨ）、１２０．３（Ｃ）、１２５．８（ＣＨ）、１２６．９（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１３６．５（Ｃ）、１４３．９（Ｃ）、１５０．９（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１６５（Ｃ）、１６８．９（Ｃ）。
【００７３】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３７３、フラグメント  ２６６および１０８。
【００７４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
実施例８
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（方法Ｂ）
１５０ｍｌのメチレンクロリドに１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（６．１ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を溶かした溶液を氷冷して、これに１０ｍｌのメチレンクロリドにチオニルクロリド（３．０ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）を溶かした溶液を０．５時間かけて滴下した。４℃で撹拌を４時間続けた。この溶液を１０ｍｌのメチレンクロリドで希釈し、冷１Ｍ硫酸で洗浄してから１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水相のｐＨを８〜８．５に調整してから、濾過で透明にし、次いで塩酸を使用してｐＨ４の酸性にした。静置すると結晶が析出し、これを濾過により取りだし、水で洗浄してから乾燥すると、表題の化合物が得られた（８．５ｇ）。収率６５％。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、４，０６（３Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．５０（４Ｈ、ブロード）。
【００７６】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．８（ＣＨ３）、３６．９（ＣＨ３）、５６．９（ＣＨ３）、１０３．５（ＣＨ）、１０４．２（Ｃ）、１０８．７（ＣＨ）、１０９．５（Ｃ）、１１７．３＋１２１．７＋１２６．０＋１３０．３（Ｃ）、１２５．８＋１２５．９＋１２５．９＋１２６．０（ＣＨ）、１２６．３（ＣＨ）、１２７．９＋１２８．４＋１２８．９＋１２９．４（Ｃ）、１３１．８（ＣＨ）、１４１．４（Ｃ）、１４６．７（Ｃ）、１５７．２（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６５，０（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００７７】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+４０７，フラグメント  ２３２。
【００７８】
基本的には同じ手順を用いて、次の化合物類が対応する出発物質から得られた：
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．２２（３Ｈ、ｔ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｑ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．２３〜７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．５１（３Ｈ、ｍ）。
【００７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １３．０（ＣＨ３）、２９．８（ＣＨ３）、４５．８（ＣＨ２）、１０４．０（Ｃ）、１１２．７（Ｃ）、１１３．５（ＣＨ）、１２０．６＋１２２．８＋１２４．９＋１２７．１（Ｃ）、１２５．７（ＣＨ）、１２５．７＋１２５．７＋１２５．８＋１２５．８（ＣＨ）、１２６．７（ＣＨ）、１２８．３＋１２８．６＋１２８．８＋１２９．１（Ｃ）、１３２．１（ＣＨ）、１３３．０（Ｃ）、１４２．８（Ｃ）、１４５．６（Ｃ）、１５７．９（Ｃ）、１６６．８（Ｃ）、１６９，１（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００８０】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+４２５、フラグメント  ２３６および１９０。
【００８１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １．２２（３Ｈ、ｔ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｑ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｔ）、７．４６〜７．５２（４Ｈ、ｍ）。
【００８２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  １３．２（ＣＨ３）、２９．８（ＣＨ３）、４４．１（ＣＨ２）、５６．９（ＣＨ３）、１０３．５（ＣＨ）、１０４．３（Ｃ）、１０８．７（ＣＨ）、１１０．０（Ｃ）、１２０．７＋１２２．９＋１２５．０＋１２７．２（Ｃ）、１２５．９＋１２５，９（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２８．９＋１２９．２＋１２９．４＋１２９．７（Ｃ）、１３１．８（ＣＨ）、１４１．５（Ｃ）、１４５．３（Ｃ）、１５７．２（Ｃ）、１５７．８（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６４．４（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００８３】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ４２１、フラグメント２３２。
【００８４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ブロード）、６．８３（１Ｈ、ブロード）、６．９８〜７．１７（２Ｈ、ｍ、ブロード）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、ブロード）。
【００８５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．９（ＣＨ３）、３７．３（ＣＨ３）、１０３．３（Ｃ）、１０４．７＋１０４．９＋１０５．１（ＣＨ）、１１０．５＋１１０．７（ＣＨ）、１１２．７（Ｃ）、１１３．３（ＣＨ）、１２５．７（ＣＨ）、１２８．１（Ｃ）、１２８．６（ＣＨ）、１３２．１（ＣＨ）、１３３．３（Ｃ）、１４２．８（Ｃ）、１５７．８（Ｃ）、１５６．９＋１５７．０＋１５８．９＋１５９．０（Ｃ）、１６０．６＋１６０．６（Ｃ）、１６７．４（Ｃ）、１７０．４（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００８６】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７９、フラグメント  ２３６および１４４。
【００８７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．６０〜６．６３（１Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．７３〜６．７９（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、７．３８〜７．４６（２Ｈ、ｍ）。
【００８８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ２９．９（ＣＨ３）、３６．０（ＣＨ３）、５６．９（ＣＨ３）、１０３．５（ＣＨ）、１０４．２（Ｃ）、１０４．４＋１０４．６＋１０４．６＋１０４．８（ＣＨ）、１０８．６（ＣＨ）、１０９．２（Ｃ）、１１０．８＋１１０．９＋１１１．０＋１１１．０（ＣＨ）、１２７．３＋１２７．３＋１２７．４＋１２７．４（Ｃ）、１３０．０＋１３０．１（ＣＨ）、１３１．８（ＣＨ）、１４１．４（Ｃ）、１５７．２（Ｃ）、１５７．３＋１５７．４＋１５９．３＋１５９．４（Ｃ）、１５８．５（Ｃ）、１６０．３（Ｃ）、１６０．７＋１６０．８＋１６２．６＋１６２．７（Ｃ）、１６５．５（Ｃ）；フッ素によるカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００８９】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７５、フラグメント  ２３２。
【００９０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、４，１０（３Ｈ、ｓ）、６．６０〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）。
【００９１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ３１．０（ＣＨ３）、３７．２（ＣＨ３）、５７．２（ＣＨ３）、１０４．４（Ｃ）、１０５．０（ＣＨ）、１０５．７（Ｃ）、１０９．５（ＣＨ）、１１５．２＋１１５．６（ＣＨ）、１１６．８＋１１６．９（ＣＨ）、１１７．２＋１１７．３＋１１７．５＋１１７．７（ＣＨ）、１２９．８＋１３０．０＋１３０．０＋１３０．２（Ｃ）、１３３．９（ＣＨ）、１４１．０（Ｃ）、１５１．９＋１５５．８（Ｃ）、１５７．６（Ｃ）、１５５．８＋１５９．６（Ｃ）、１６１．４（Ｃ）、１６１．７（Ｃ）、１６７，６（Ｃ）；メジャーフォーム；フッ素によるＦカップリングのためいくつかのピークはマルチプレットになっている。
【００９２】
ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+３７５，フラグメント  ２３２。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
【００９３】
薬理学的方法
急性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ａＥＡＥ）
この実験では、８週齡のＳＪＬ／Ｎ雌マウスを用いた。マウスの脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）を、８〜１２週齡のＣ５７Ｂ１／６雌マウスから作成した。組織は氷冷しながらホモジナイズし、冷ＰＢＳで希釈した。１ｍｇ／ｍｌＭの結核菌（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）Ｈ３７Ｒａを含む不完全フロイント液を等量のＭＳＣＨと共に乳化し、最終的な濃度が１０ｍｇ／ｍｌのＭＳＣＨとした。種菌の０．１ｍｌ容量をマウスの尾根部位に皮内注射した。免疫処置後第０日および第３日に百日咳毒素を腹腔内注射した。免疫処置後第３〜１２日、または第３〜７日および第１０〜１２日の間、毎日経口により薬剤を投与した。対照の動物には生理食塩水を投与した。各用量ごとに８匹の動物について、その麻痺症状の臨床知見を以下の０〜５の評価点にしたがって評価した：０、異常なし；１、尾をひきずる；２、後肢運動麻痺；３、後肢麻痺プラス前肢跛行；４、前後肢の両側共に麻痺；５、死亡。臨床評価は第７日に採点し、第９日から実験最終日の第１４日までは毎日採点した。生理食塩水を与えた対照群に比較して、臨床評価点が何パーセント抑制されるかにより、治療効果を計算した。
コラーゲン感作関節炎。
【００９４】
８〜１０週齡のＤＢＡ／１雄マウスを実験に用いた。第０日にマウスの尾根部位に、フロイント完全アジュバントに懸濁したウシＩＩ型コラーゲン（マウス１匹あたり１００μｇ）を皮内投与した。第３〜７日、第１０〜１４日、第１７〜２１日、第２４〜２８日および第３１〜３５日の間毎日、経口により薬剤を投与した。免疫処置の１５日後に関節炎の徴候に関してマウスを調査した。試験動物を１週に３回調べた。２〜３日に一度、関節炎にかかったマウスの足をしらべ、０〜４の評価点にしたがって評価した（０＝関節炎なし、１＝指節間関節、中足指節関節、手指間関節のうち１つに関節炎、２＝関節炎が２カ所、３＝関節炎が３カ所、４＝３と同様だが重篤な発赤および腫脹が認められる）。１肢ずつの評価を合計して、マウス１匹当たりの評価点の最大値が１６点になるようにした。
卵白アルブミンで感作させた肺の炎症
１０〜１４週齡のＣ５７Ｂ１／６雌マウスを、１群１０匹として実験に用いた。水酸化アルミ中の卵白アルブミン（ＯＡ）を０．２ｍｌの量で腹腔内に接種してマウスを感作させた。第０日から第１６日の間薬剤を投与した。対照のマウスには生理食塩水を投与した。ＯＡで感作させてから１４日目に、ＯＡの生理食塩水溶液（１．５Ｗ／Ｖ％）を噴霧器にかけて作ったエアロゾルに、マウスを２０分間暴露させた。溶媒を負荷する対照群のマウスは生理食塩水に暴露させた。ＯＡ／溶媒負荷の７２時間後に、マウスに麻酔をかけ、０．５ｍｌの氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を２回肺に注入して気管支肺胞洗浄を実施した。全細胞数を計量し、好酸球、単球／肺胞マクロファージ、リンパ球および好中球にわけて鑑別計算した。肺組織への好酸球の浸潤を、ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ）を使用し、凍結肺切片について組織化学的方法により評価した。
ラットにおける催奇性試験
化合物を、妊娠第８〜１４日の妊娠期の雌ラットに皮下投与した。受精後第２０日にラットを帝王切開し、剖検した。胎仔の外表および内部の異常について調べた。
ビーグル疼痛症候群（ＢＰＳ）
ビーグル犬に化合物を静脈内投与した。投薬は５日間連続でおこなった。臨床的および実験室的に犬の疼痛症候群の徴候、たとえば、発熱、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の増大、アルカリ性リン酸塩（ＡＰ）、急性期タンパクおよび肺管炎について調べた。
【００９５】
好ましい化合物の中から選んだ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドおよびＮ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドをそれぞれ化合物ＡおよびＢと以後呼ぶこととし、比較物質として用いたＮ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドおよびロキニメックスをそれぞれ化合物ＣおよびＤと以後呼ぶこととする。
【００９６】
【表１】
0004045070.tif 000006
【００９７】
【表２】
0004045070.tif 000007
【００９８】
通常の投与経路により、有効量の活性有効成分と適切な薬剤学的に許容される担体をもちいた通常の医薬品組成物を処方することにより、式（Ｉ）の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することが好ましい。そのような処方では各種の剤形をとることが可能であり、たとえば、経口投与のためには溶液、懸濁液、乳化液、錠剤、カプセル剤、粉剤など、吸入投与にはエアロゾル、注射剤には無菌液、直腸投与には坐薬、あるいは適切な局所用処方などがある。適切な医薬品用処方の選択と製法については、一般的な方法がたとえば、次の書物に記載されている。Ｍ．Ｂ．オールトン（Ａｕｌｔｏｎ）、チャーチル・リビングストン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）『薬剤学−−剤形デザインの科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−−−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ）』（１９８８）。
【００９９】
ＭＳの治療に用いる場合の適切な１日投与量は、体重あたりで０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇと考えられるが、治療すべき病状、患者の年齢および体重、個々の患者の投薬に対する応答性などに依存する。１日投与量はもちろん、個々の場合の正確な投与量は医師の指示による標準的な医療の原則に従うべきである。
【０１００】
薬剤の安定性を増したり投与を容易にするために、種々の添加剤が考えられる。医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物に加えて、治療上有効な他の物質を含んでいてもよい。
引用文献
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８．カルシス、Ｄ．Ｍ．（Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｄ．Ｍ．）、レーマン、Ｄ．（Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｄ．）、スラビン、Ｓ．（Ｓｌａｖｉｎ、Ｓ．）ら、「合成免疫調節剤、リノマイド（キノリン−３−カルボキサミド）による慢性再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ−ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  Ｌｉｎｏｍｉｄｅ  （ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ））」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：６４００〜６４０４、１９９３。
９．ゴンザロ、Ｊ．Ａ．（Ｇｏｎｚａｌｏ、Ｊ．Ａ．）、ゴンザレス＝ガルシア、Ａ．（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、Ａ．）、カランド、Ｔ．（Ｋａｌｌａｎｄ、Ｔ．）ら、「リノマイドがインビボ末梢Ｔ細胞のプログラム細胞死を抑制（Ｌｉｎｏｍｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２４：４８〜５２，１９９４。
１０．グロス、Ｄ．Ｊ．（Ｇｒｏｓｓ、Ｄ．Ｊ．）、シディ、Ｈ．（Ｓｉｄｉ、Ｈ．）、バイス、Ｌ．（Ｗｅｉｓｓ、Ｌ．）、カランド、Ｔ．（Ｋａｌｌａｎｄ、Ｔ．）、ローズマン、Ｅ．（Ｒｏｓｅｎｍａｎｎ、Ｅ．）およびスラビン、Ｓ．（Ｓｌａｖｉｎ、Ｓ．）「新規免疫調節剤リノマイドによる非肥満型糖尿病性マウスにおける糖尿病の予防（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｏｂｅｓｅ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  Ｌｉｎｏｍｉｄｅ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ）」  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３７：１１９５〜１２０１、１９９４。
１１．カルシス、Ｄ．Ｍ．（Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｄ．Ｍ．）、レーマン、Ｄ．（Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｄ．）、ブレンナー、Ｔ．（Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｔ．）ら  「リノマイドによる実験的自己免疫性重症筋無力症の免疫調節（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｌｉｎｏｍｉｄｅ）」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ５５（２）：１８７〜１９３、１９９４。
１２．ベー、Ｘ．Ｆ．（Ｂａｉ、Ｘ．Ｆ．）、シー、Ｆ．Ｄ．（Ｓｈｉ、Ｆ．Ｄ．）、ジュー、Ｊ．（Ｚｈｕ、Ｊ．）、シアウ、Ｂ．Ｇ．（Ｘｉａｏ、Ｂ．Ｇ．）、ヘドルンド、Ｇ．（Ｈｅｄｌｕｎｄ、Ｇ．）およびリンク、Ｈ．（Ｌｉｎｋ、Ｈ．）「実験的自己免疫性神経炎のリノマイドによる抑制は下方抑制マクロファージ機能に関連（Ｌｉｎｏｍｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ７６：１７７〜１８４、１９９７。
１３．カルシス、Ｄ．Ｍ．（Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｄ．Ｍ．）、マイナー、Ｚ．（Ｍｅｉｎｅｒ、Ｚ．）、レーマン、Ｄ．（Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｄ．）ら  「二次進行性多発性硬化症の免疫調節剤リノマイドによる治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  Ｌｉｎｏｍｉｄｅ）」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４７：３４１〜３４６、１９９６。
１４．アンダーセン、Ｏ．（Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｏ．）、リック、Ｊ．（Ｌｙｃｋｅ、Ｊ．）、トールソン、Ｐ．Ｏ．（Ｔｏｌｌｅｓｓｏｎ、Ｐ．Ｏ．）ら  「リノマイドが再発性寛解型多発性硬化症の活性病巣の割合をさげる（Ｌｉｎｏｍｉｄｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４７：８９５〜９００、１９９６。
１５．ケリー、Ｄ．Ｆ．（Ｋｅｌｌｙ、Ｄ．Ｆ．）、グリムセル、Ｃ．Ｓ．Ｇ．（Ｇｒｉｍｓｅｌｌ、Ｃ．Ｓ．Ｇ．）およびケニヨン、Ｃ．Ｊ．（Ｋｅｎｙｏｎ、Ｃ．Ｊ．）  「イヌの多発性動脈炎：ケースレポート（Ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｏｇ：  Ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ）」  Ｖｅｔ  Ｒｅｃｏｒｄ  ９２：３６３〜３６６、１９７３。
１６．ハーカット、Ｒ．Ａ．（Ｈａｒｃｏｕｒｔ、Ｒ．Ａ．）  「ビーグル犬集団における多発性動脈炎（Ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｅｓ  ｉｎ  ａ  ｃｏｌｏｎｙ  ｏｆ  ｂｅａｇｌｅｓ）」  Ｖｅｔ  Ｒｅｃｏｒｄ  １０２：５１９〜５２２、１９７８。