(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：{XR1aSiO(3-a)/2}x{R1bSiO(4-b)/2}y｛式中、R1は炭素原子数１〜１０のアルキル基もしくはアリール基であり、Xは一般式：−R2−S−R3−Y（式中、R2 、R3はそれぞれ独立に炭素原子数１〜２０の２価の炭化水素基であり、YはR3との結合部位がグリコシド酸素原子である置換もしくは非置換の単糖残基または多糖残基である。）で示される基であり、aは０〜２の整数であり、bは０〜３の整数であり、xは２以上の整数、yは０以上の整数であり、各シロキサン構造単位が複数ある場合は、それらは互いに同じでも異なっていても良い。｝で示される糖残基を有するオルガノポリシロキサン。
【請求項２】
多糖残基が２〜５個の糖単位からなるオリゴ糖残基である請求項１記載の糖残基を有するオルガノポリシロキサン。
【請求項３】
一般式：{(ZR2)R1aSiO(3-a)/2}x{R1bSiO(4-b)/2}y （式中、R1 、R2 、a、ｂ、ｘ、ｙは前記に同じであり、Zはハロゲン原子、炭素原子数1〜１０のアルキルスルホネート基、炭素原子数６〜２０のアリールスルホネート基から選ばれる基であり、各シロキサン構造単位が複数ある場合は、それらは互いに同じでも異なっていても良い。）で示されるオルガノポリシロキサンと、M−S−R3−Y（式中、R3 およびYは前記に同じであり、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子である。）で示される糖残基を有する金属チオラート化合物を縮合反応させる、請求項１記載の糖残基を有するオルガノポリシロキサンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な糖残基を有するオルガノポリシロキサンとその製造方法に関し、詳しくはチオエーテル結合を介してケイ素原子と単糖もしくは多糖が結合している糖残基を有するオルガノポリシロキサンとその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、糖類が生体機能をつかさどる重要な役割を演じていることが知られていたが、最近では、その立体構造に起因する特異な物質間相互作用が明らかにされつつあり、それらの機能を有効に利用した創薬や機能材料の開発が注目されている。そのような目的で、糖類を合成高分子と結合させる方法とそれらの応用の試みが知られている。オルガノポリシロキサンは、生物学的に不活性なので、薬剤、医療材料、化粧料等としては、好適な材料であり、これまでに多くの糖残基を有するオルガノポリシロキサンとその製造方法が提案されている。例えば、糖類がアミド結合を介してポリシロキサンに結合したもの（特開昭６2−６８８２０号公報参照）、糖類がグリコシド結合を介してポリシロキサンに結合したもの（特開平５−１８６５９６号公報参照）、糖類がウレタン結合を介してポリシロキサンに結合したもの（特開平８−１３４１０３号公報参照）、糖類がグリコシド結合またはチオグリコシド結合を介してポリシロキサンに結合したもの（特開平１１−９２４９０号公報参照）等が提案されている。しかしながら、これらの糖残基を有するオルガノポリシロキサン類は、結合部分が不安定なために結合切断を容易に起こして分解したり、結合部分によっては、その極性相互作用などが糖類がもつ特性の発現を阻害したりする問題があり、また、その製法上、糖類の特定の部分だけを結合させるのが困難といった問題点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。
即ち、本発明の目的は、安定で糖類の機能を損なわない糖残基を有する新規なオルガノポリシロキサンとその製造方法、詳しくは、チオエーテル結合を介してケイ素原子と単糖もしくは多糖の特定部位が結合している糖残基を有する新規なオルガノポリシロキサンとその製造方法を提供することにある。
【０００４】
【問題を解決するための手段】
本発明は、一般式：{XR1aSiO(3-a)/2}x{R1bSiO(4-b)/2}y｛式中、R1は炭素原子数１〜１０のアルキル基もしくはアリール基であり、Xは一般式：−R2−S−R3−Y（式中、R2 、R3はそれぞれ独立に炭素原子数１〜２０の２価の炭化水素基であり、YはR3との結合部位がグリコシド酸素原子である置換もしくは非置換の単糖残基または多糖残基である。）で示される基であり、aは０〜２の整数であり、bは０〜３の整数であり、xは２以上の整数、yは０以上の整数であり、各シロキサン構造単位が複数ある場合は、それらは互いに同じでも異なっていても良い。｝で示される糖残基を有するオルガノポリシロキサン、および、一般式：{(ZR2)R1aSiO(3-a)/2}x{R1bSiO(4-b)/2}y （式中、R1 、R2 、a、ｂ、ｘ、ｙは前記に同じであり、Zはハロゲン原子、炭素原子数1〜１０のアルキルスルホネート基、炭素原子数６〜２０のアリールスルホネート基から選ばれる基であり、各シロキサン構造単位が複数ある場合は、それらは互いに同じでも異なっていても良い。）で示されるオルガノポリシロキサンと、M−S−R3−Y（式中、R3 およびYは前記に同じであり、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子である。）で示される糖残基を有する金属チオラート化合物を縮合反応させる、請求項１記載の糖残基を有するオルガノポリシロキサンの製造方法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の糖残基を有するオルガノポリシロキサンは、一般式：{XR1aSiO(3-a)/2}x {R1bSiO(4-b)/2}yで示される。式中、R1は炭素原子数１〜１０のアルキル基もしくはアリール基であり、アルキル基としては、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，イソプロピル基，イソブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基が例示され、アリール基としては、フェニル基，ナフチル基が例示される。これらの中でもメチル基が好ましい。Xは一般式：−R2−S−R3−Yで示される基であり、オルガノシロキサン中のケイ素原子に結合している。式中、R2、R3はそれぞれ独立に炭素原子数１〜２０の２価の炭化水素基であり、エチレン基，プロピレン基，ブチレン基，ヘキシレン基などの直鎖状アルキレン基；メチルメチレン基，メチルエチレン基，１−メチルペンチレン基，１,４−ジメチルブチレン基などの分岐状アルキレン基；１，４−フェニレン基，１，３−フェニレン基，４，４‘−ビフェニレン基などのアリーレン基；１，４−ビス（メチレン）フェニレン基，２，２−(パラフェニレン)プロピレン基などのアラルキレン基が例示される。Y はR3との結合部位が酸素原子である置換もしくは非置換の単糖残基または多糖残基であり、糖構造を構成する単糖単位としては、グルコピラノース（グルコース）、マンノース、アロース、アルトロース、ガラクトース、イドース、タロース、グロース、リボース、アラビノース、キシロース、フルクトース、フコース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、シアル酸およびそれらのエステル化体など例示される。具体的にはグルコピラノシル基（グルコシル基）、マンノシル基、アロシル基、アルトロシル基、ガラクトシル基、イドシル基、タロシル基、グリシル基、リボシル基、アラビノシル基、キシロシル基、フコシル基、フルクトシル基、Ｎ−アセチルグルコサミニル基、Ｎ−アセチルガラクトサミニル基、シアリル基などの単糖残基とそれらのエステル化体；マントシル基、セロビオシル基、ラクトシル基、マンノトリオシル基、グロボトリアオシル基などのオリゴ糖残基およびそのエステル化体；セルロシル基、アミロシル基などの多糖類残基およびそのエステル化体が例示される。これらの中でも、糖単位の数が５個以下の単糖残基またはオリゴ糖残基であることが好ましい。なお、R3と結合するY中の酸素原子はグリコシド酸素原子である。
【０００６】
このようなXとしては、以下の構造が具体的に例示される。なお、下記の化学式中Ａｃはアセチル基を意味する。
【化１】
0004043765.tif 000002
【化２】
0004043765.tif 000003
【化３】
0004043765.tif 000004
【化４】
0004043765.tif 000005
【化５】
0004043765.tif 000006
【化６】
0004043765.tif 000007
【化７】
0004043765.tif 000008
【化８】
0004043765.tif 000009
【０００７】
本発明の糖残基を有するオルガノポリシロキサンの一般式：{XR1aSiO(3-a)/2}x {R1bSiO(4-b)/2}yにおいて、aは０〜２の整数、bは０〜３の整数、xは２以上の整数、yは０以上の整数であるが、各シロキサン構造単位が複数ある場合は、それらは互いに同じでも異なっていても良い。このような、オルガノポリシロキサンとしては、具体的には次の一般式で示されるものが例示される。なお、式中、X、R1は前記に同じであり、e、f、g、h、j、k、l、m、nは一分子中に存在するシロキサン単位の数を表す整数である。
【化９】
0004043765.tif 000010
【化１０】
0004043765.tif 000011
（n≧1）
【化１１】
0004043765.tif 000012
（m≧2）
【化１２】
0004043765.tif 000013
（l≧1）
【化１３】
0004043765.tif 000014
（k≧1，j≧2）
【化１４】
0004043765.tif 000015
（h≧2，g≧1）
R1fSi(OSiR12X)4-f （f =0，1）
XeSi(OSiR12X)4-e（e =0，1）
(XSiO3/2)8 
(SiO4/2)8(XR12SiO1/2)8
【０００８】
本発明の糖残基を有するオルガノポリシロキサンは、一般式：{(ZR2)R1aSiO(3-a)/2}x{R1bSiO(4-b)/2}yで示されるオルガノポリシロキサンと、M−S−R3−Yで示される糖残基を有する金属チオラート化合物を縮合反応させることにより製造される。上式中、R1 、R2 、R3 、Y、a、ｂ、ｘ、ｙは前記に同じであり、ZR2はオルガノシロキサン中のケイ素原子に結合している。Zはハロゲン原子、炭素原子数1〜１０のアルキルスルホネート基、炭素原子数６〜２０のアリールスルホネート基から選ばれる基であり、Zのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、アルキルスルホネート基としては、メタンスルホネート基、エタンスルホネート基；アリールスルホネート基としては、ベンゼンスルホネート基、トルエンスルホネート基が例示される。Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子であり、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムが例示される。M−S−R3−Yで示される糖残基を有する金属チオラート化合物は一般に単離するのが困難なので、例えば、対応する糖残基を有するチオール化合物に金属または金属水素化物などを作用させる方法や、対応する糖残基を有するチオエステル化合物やチオエーテル化合物に金属を作用させる方法などにより、反応系中で生成させ、そのまま縮合反応に用いることが好ましい。
【０００９】
本発明の糖残基を有するオルガノポリシロキサンの製造原料である一般式：{(ZR2)R1aSiO(3-a)/2}x{R1bSiO(4-b)/2}yで示されるオルガノポリシロキサンは、その製造方法は限定されないが、例えば、公知のケイ素原子結合水素原子含有オルガノポリシロキサンにハロゲン原子、アルキルスルホネート基あるいはアリールスルホネート基を有するアルケニル化合物をヒドロシリル化反応させることにより直接合成することもできるし、オルガノポリシロキサン中の水酸基を利用して、置換反応によってハロゲン原子を、エステル化反応によってアルキルスルホネート基あるいはアリールスルホネート基を導入することもできる。また、ハロゲン原子、アルキルスルホネート基あるいはアリールスルホネート基置換有機基を有するオルガノハロシランやオルガノアルコキシシランを加水分解して、オルガノポリシロキサンとする方法もある。
【００１０】
また、M−S−R5−Yで示される糖残基を有する金属チオラート化合物は、例えば、公知の方法で糖分子のグリコシド水酸基をアルケニルエーテルに変換し、そのアルケニル基にチオカルボン酸またはチオール化合物をラジカル開始剤の存在下に付加反応させ、それぞれ、チオエステル誘導体またはチオエーテル化合物に変換した後、それぞれ、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を作用させることにより製造することができる。
【００１１】
以上のような本発明の糖残基を有するオルガノポリシロキサンは、チオエーテル結合を介してケイ素原子と単糖もしくは多糖の特定部位が結合している構造を有しており、安定で糖類の機能を損なわないという特徴を有する。そのため、薬理活性や生体適合性といった糖類が本来有する特性を保持しながらも、材料としての耐久性に優れているので、化粧品用原料、光学異性体分離用素材、毒素やウイルス等の分離用医療用素材、医療用薬剤、農業用薬剤など様々な応用分野で有用であるという利点を有する。また、本発明の糖残基を有するオルガノポリシロキサンを製造する方法は、該オルガノポリシロキサンを効率よく製造できるという特徴がある。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を実施例により説明する。実施例中、本発明の糖残基を有するオルガノポリカルボシロキサンの同定は、核磁気共鳴分析により行った。なお、以下に示す反応式、化学式および文中、Pt cat.は白金と１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジビニルジシロキサンの錯体、Ａｃはアセチル基、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリル、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ意味する。
【００１３】
【参考例１】
テトラキス（ジメチルシロキシ）シランを原料として、下記の反応により、テトラキス（ブロモプロピルジメチルシロキシ）シランを調製した。すなわち、テトラキス（ジメチルシロキシ）シランに、触媒として白金と１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジビニルジシロキサンの錯体の存在下、アリロキシトリメチルシランを反応させ、テトラキス（トリメチルシロキシプロピルジメチルシロキシ）シランを得、それに過剰のメタノールを作用させ、トリメチルシロキシ基を脱離させ、テトラキス（ヒドロキシプロピルジメチルシロキシ）シランとした。次に、得られたテトラキス（ヒドロキシプロピルジメチルシロキシ）シランにピリジン中、塩化メタンスルホニルを作用させ、テトラキス（メタンスルホニロキシプロピルジメチルシロキシ）シランとし、ついで、ＤＭＦ中で臭化ナトリウムを反応させテトラキス（ブロモプロピルジメチルシロキシ）シランを得た。
【化１５】
0004043765.tif 000016
【００１４】
【参考例２】
β−Ｄ−グルコピラノースを原料として、下記の反応により４−アセチルチオブチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを調製した。すなわち、β−Ｄ−グルコピラノースに無水酢酸中で酢酸ナトリウムを作用させ、すべての水酸基をアセチル化してアセチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドとし、ついで、触媒としての三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート存在下に１−ブテン−４−オールを作用させ、ブテニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドとした。次に、得られたブテニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドをジオキサン中、チオ酢酸と混合し、ラジカル開始剤のＡＩＢＮを加えて反応させ、４−アセチルチオブチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【化１６】
0004043765.tif 000017
【００１５】
【参考例３】
β−Ｄ−グルコピラノースを原料として、下記の反応により４−ベンジルチオブチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを調製した。すなわち、β−Ｄ−グルコピラノースに無水酢酸中で酢酸ナトリウムを作用させ、すべての水酸基をアセチル化してアセチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドとし、ついで、触媒としての三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート存在下に１−ブテン−４−オールを作用させ、ブテニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドとした。次に、得られたブテニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドをジオキサン中、ベンジルチオールと混合し、ラジカル開始剤のＡＩＢＮを加えて反応させ、４−ベン
ジルチオブチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを調製した後、メタノール中でナトリウムメトキシドを作用させて脱アセチル化し、４−ベンジルチオブチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【化１７】
0004043765.tif 000018
【００１６】
【実施例１】
参考例１で調製したテトラキス（ブロモプロピルジメチルシロキシ）シラン７０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）と参考例２で調製した４−アセチルチオブチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド４９５ｍｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ０．５ｍｌと無水メタノール０．５ｍｌに溶解し、混合液を室温で２時間攪拌した。そこへ、ナトリウムメトキシド６２ｍｇ（１．１３７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間攪拌した。酢酸０．３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した後、無水酢酸５ｍｌとピリジン５ｍｌを加えた。反応液を氷水にあけ、それをクロロホルムで３回抽出した。有機層を合せ、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、生成物をカラムクロマトグラフィーおよびゲルパーミエーションクロマトグラムにより精製し、下式で示される糖残基を有するオルガノポリシロキサン７０ｍｇを得た。
【化１８】
0004043765.tif 000019
1H 核磁気共鳴スペクトルデータ（溶媒：重クロロホルム）
δ0.07(s, 24H), 0.63(t, J=9 Hz, 8H), 1.5-1.7(m, 24H), 1.99(s, 12H), 2.00(s, 12H), 2.03(s, 12H), 2.07(s, 12H), 2.4-2.6(m, 16H), 3.5 (m, 4H), 3.7(m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), 4.3(m, 4H), 4.48(d, J=8 Hz, 4H), 4.97(t, J=10Hz, 4H), 5.07(t, J=10Hz, 4H), 5.17(t, J=10Hz, 4H)
【００１７】
【実施例２】
実施例１で得られた生成物５５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール１ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド０．５３ｍｇ（０．００９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に、カチオン性イオン交換樹脂（商品名アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ  Ｈ  ＡＧ）０．２ｍｌを加え、攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、下式で示される糖残基を有するオルガノポリシロキサン３８ｍｇを得た。
【化１９】
0004043765.tif 000020
1H 核磁気共鳴スペクトルデータ（溶媒：重水）
δ0.0 (s, 24H), 0.57(t, J=9 Hz, 8H), 1.5-1.7(m, 24H), 2.4-2.5(m, 16H), 3.1 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 12H), 3.5-3.7(m, 8H), 3.7-3.9(m, 8H), 4.30(d, J=8Hz, 4H)
【００１８】
【実施例３】
参考例３で調製した４−ベンジルチオブチルβ−Ｄ−グルコピラノシド３５３ｍｇ（０．９８５ｍｍｏｌ）を−３５℃に冷却し、アンモニアガスを吹き込み、３０ｍｌのアンモニアを液化させ、金属ナトリウム２２６ｍｇ（９．８５ｍｍｏｌ）を加え、−３５℃で３０分間攪拌した。そこへ、塩化アンモニウム４７４ｍｇ（８．８６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン３ｍｌに溶解した参考例１で調製したテトラキス（ブロモプロピルジメチルシロキシ）シラン１００ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し、アンモニアガスを気化させながら、室温まで徐々に戻した。濃縮後、生成物をカラムクロマトグラフィーおよびゲルパーミエーションクロマトグラムにより精製し、実施例２の生成物と同一構造を有する糖残基を有するオルガノポリシロキサン２１ｍｇを得た。