(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ａ）塩酸セトラキサート、ｂ）シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びロキサチジンからなる群より選ばれる１種または２種以上のヒスタミンＨ2受容体拮抗薬、およびｃ）炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物及びボレイからなる群より選ばれる１種または２種以上の制酸剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
胃腸薬用である請求項１〜３いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
剤形が錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤または細粒剤である請求項１〜４いずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来技術】
胃炎、胃潰瘍および過酸を伴う十二指腸潰瘍、または逆流性食道炎などの治療には、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬であるシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン等の抗胃酸分泌薬が使用されている。また、正常の胃酸分泌を示す胃潰瘍の治療にもこれらのヒスタミンＨ2受容体拮抗薬は頻繁に使用されている。
【０００３】
一方、塩酸セトラキサートは、 胃粘膜微小循環の改善作用（胃粘膜血流量増加作用）、胃粘膜内プロスタグランジンＥ2、Ｉ2生合成増加作用、胃粘膜粘液保持・合成促進作用等のいわゆるcytoprotective（細胞保護）作用を有する胃炎・胃潰瘍治療剤として使用されている。
【０００４】
他方、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム等の制酸剤は、速やかに胃酸を中和することから、胃炎等に対する有用性が古くから知られている。
【０００５】
ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬の１つであるシメチジンは、その配合剤として、シメチジンに制酸剤であるケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト及び炭酸水素ナトリウムを配合したものが知られており、制酸剤配合により胃炎などに対する有用性が示されている（臨床成人病２２巻、１号、１６５〜１７９、１９９２）。また、シメチジンにアルジオキサ及び制酸剤のケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した配合剤が胃炎などに対する有用性を高めている例も知られている（特開平５―２４６８４８及び臨床成人病２４巻、７号、９４９〜９６７、１９９４）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上述の配合剤は、シメチジンの単独投与よりも胃炎などに対する効果を増大させるが、速効性、治癒促進効果、再発防止などの点で満足できるものとはいえず、さらに効果を増大させた配合剤が必要であった。
【０００７】
本発明は、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤を配合し、安全性が高く、優れた胃炎・胃潰瘍治療効果を示す、胃腸薬として優れた医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
鋭意研究の結果、本発明者らは、塩酸セトラキサートにヒスタミンＨ2受容体拮抗薬並びに制酸剤を同時に配合することにより、これら配合成分の相乗効果によって、優れた胃炎などの治療効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
【発明の実施の形態】
すなわち本発明は、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【００１０】
以下、本発明について詳しく説明する。
【００１１】
本発明は、塩酸セトラキサートにヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤を配合した医薬組成物であり、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬のヒトへの投与量を減少させて、その副作用を低減し、安全性をより高めるとともに、制酸剤によって胃酸を速やかに中和して不快な症状を改善し、さらに、胃粘膜防御薬である塩酸セトラキサートによって荒れた胃粘膜を修復させるものである。
【００１２】
ストレス、ヘリコバクターピロリ等の因子により引き起こされる胃炎、胃潰瘍における胃の病変部位では、白血球の活性化、プロスタグランジン類の低下、サイトキシンによる刺激等により、白血球の粘着、凝集、浸潤、微小血栓の形成等の炎症反応が起きている。炎症反応が起きると血流が低下し、炎症部位に必要な栄養素や酸素が供給されず、病変部位は根本的に治癒しない。ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬は、胃酸分泌を抑制するため、胃粘膜病変を軽減するが、組織の炎症病変は改善しない。したがって、たとえ、病変が一度治癒したとしても再発しやすい状態にある。
【００１３】
本発明にかかる塩酸セトラキサートは、プラスタグランジン類を増加させ、白血球の活性化を抑制し、組織の炎症反応を抑えるため、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬では不十分な胃炎、胃潰瘍等の再発を防ぐものである。
【００１４】
本発明にかかるヒスタミンＨ2受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジンなどを挙げることができる。これらは１種または２種以上の組合せであってもよい。本発明においては、シメチジンが好ましい。
【００１５】
本発明にかかる制酸剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ボレイなどが挙げられる。これらは１種または２種以上の組合せであってもよい。本発明においては、制酸力、副作用の点で炭酸水素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムが好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物をヒトに投与する際の各成分の好ましい配合量は、塩酸セトラキサートが６００ｍｇ／１日量、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬としてシメチジンを用いた場合、シメチジンが３００ｍｇ／１日量、制酸剤として炭酸水素ナトリウムと沈降炭酸カルシウムを用いた場合、炭酸水素ナトリウムが４５０ｍｇ／１日量、沈降炭酸カルシウムが６００ｍｇ／１日量である。本発明の医薬組成物の用法・用量としては、１日３回が好ましい。
【００１７】
なお、本発明の医薬組成物における制酸剤の配合量は、胃腸薬製造承認基準の制酸力（１５０ｍｌ以上／１日量）および製剤のｐＨ（ｐＨ３．５以上）を満たせば良く、特に制限はない。また、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬の配合量についても、投与対象患者の年齢、症状等により増減可能である。
【００１８】
ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬の１つであるシメチジンを医療用医薬品として投与する際の投与量は４００ｍｇ〜８００ｍｇ／１日量であるが、本発明の医薬組成物のヒスタミンＨ2受容体拮抗薬として、シメチジンを用いた場合の投与量は、医療用医薬品の７５％〜３７．５％に減少したものである。したがって、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬の副作用の発現の危険性を回避することが可能である。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、経口的に投与されるのが好ましいものであり、本発明にかかる各成分を混合したものを服用することも可能であるが、服用のし易さを考慮すると、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、懸濁剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤形に製剤化したほうが好ましい。本発明においては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤が剤形として好ましい。
【００２０】
製剤化は、公知の方法により行うことができる。すなわち、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬、制酸剤に、公知の製剤添加物を適宜加えて、例えば、第十三改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法により、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適した剤形に製剤化することができる。
【００２１】
製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤および矯味剤等を挙げることができる。
【００２２】
賦形剤としては、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドン等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００２３】
着色剤としては、食用黄色５号色素、食用赤色２号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄および酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ、レモン、各種香料等を挙げることができる。甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、サッカリンナトリウムおよびグリチルリチン酸二カリウム等を挙げることができる。矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００２４】
製剤添加物は、本発明の医薬組成物の製造（製剤化）に際して、適宜適当な工程で添加すれば良い。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、胃腸疾患予防治療薬、具体的には胃腸薬として使用されるものである。効能・効果としては、胃炎、胃痛、胸やけ、もたれ、むかつきなどを挙げることができる。
【００２６】
以下に試験例、実施例を挙げて本発明の効果を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの試験例のみに限定されるものではない。
【００２７】
【試験例】
（実験材料）
１． 動物
雄性Sprague-Dawley系ラット（体重１６０〜２５０ｇ）を使用した。ラットは実験開始前１８時間は絶食した。水の摂取は実験開始前２時間までは自由とし、以後絶水した。
【００２８】
２． 被験薬物
シメチジン、塩酸セトラキサート、炭酸水素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムを、０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した。２種以上の薬物を併用する場合は混合懸濁した。各薬物を体重２００ｇ当たり１ｍｌの割合で経口投与した。また、対照群には溶媒のみをそれぞれ同容量で経口投与した。
【００２９】
３． 投与処方
動物を１群８〜１０匹使用し、以下の６群にわけた。各投与処方におけるラット体重１ｋｇ当たりの各薬物の投与量を下記表１に示した。
【００３０】
【表１】
0004203170.tif 000002
【００３１】
（実験方法）
１． 急性胃損傷モデル（塩酸エタノール損傷モデル及び塩酸タウロコール酸損傷モデル）
塩酸エタノール損傷モデル及び塩酸タウロコール酸損傷モデルは、１５０ｍＭ塩酸・７０％エタノール及び２００ｍＭ塩酸・８０ｍＭタウロコール酸ナトリウムを、損傷誘起物質として、それぞれ１ｍｌ／２００ｇ体重の容量でラットに経口投与することにより作製した。１時間後にラットをエーテル致死せしめ、胃および十二指腸を摘出し、胃内容物を十二指腸より除去した。噴門部を結紮後２％ホルマリン液８ｍｌを十二指腸より胃内に注入し、幽門部を結紮後、同液中に約３０分間浸し軽度に固定した。胃を大弯に沿って切開し解剖顕微鏡下に腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定し、１匹当たりの総和を算出した。被験薬物は各損傷誘起物質投与の３０分前に経口投与した。結果を表２および表３に示す。
【００３２】
２． 胃液分泌抑制
胃液分泌を、３時間の幽門結紮法により測定した。すなわち、エーテル麻酔下にラットを正中切開し、幽門を結紮した。３時間後、エーテル致死せしめ胃を取り出し、胃内容物を回収した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した上清について、胃液量（ｍｌ）および酸度（ｍＥｑ／ｌ）を測定した。酸度は自動滴定装置を用い、０．１規定ＮａＯＨにてｐＨ７．０まで滴定することにより測定した。また、胃液量と酸度の積より１時間当たりの酸排出量（μＥｑ／ｈｒ）を算出した。なお、被験薬物は、幽門結紮の１時間前に経口投与した。結果を表４に示す。
【００３３】
（統計学的処理）
すべてのデータは、１群８〜１０匹の平均値±標準誤差で表した。統計学的有意性の検討は、Dunnetの多重比較検定により行い、Ｐ＜０．０５の場合に有意であると判定した。
【００３４】
（実験結果）
実験結果を以下に示す。
【００３５】
【表２】
0004203170.tif 000003
【００３６】
【表３】
0004203170.tif 000004
【００３７】
上記結果より、塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムを含有する配合剤（実施例１）は、ラットの急性胃損傷（塩酸エタノール胃損傷、塩酸タウロコール酸胃損傷）の発生を強力に抑制した。シメチジン１００ｍｇ／ｋｇ単独投与群（比較例１）は、塩酸エタノール胃損傷及び塩酸タウロコール酸胃損傷を抑制した。シメチジンと塩酸セトラキサート（１００：２００）の併用投与群（比較例３）は、シメチジン単独投与群よりも塩酸エタノール胃損傷及び塩酸タウロコール酸胃損傷を抑制した。
【００３８】
塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの４種薬物併用投与群（実施例１）は、シメチジン単独投与群に比較し、著明かつ有意な抑制効果が認められた。
【００３９】
【表４】
0004203170.tif 000005
【００４０】
上記結果より、シメチジン１００ｍｇ／ｋｇ単独投与群（比較例１）は、基礎胃酸分泌量を抑制した。シメチジンと塩酸セトラキサートの併用投与群（比較例２および３）においても、シメチジン単独とほぼ同一の効果が示した。また、シメチジン、炭酸水素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの３種薬物の併用投与群（比較例４）は、胃酸分泌をより強力に抑制した。
【００４１】
塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの４種薬物併用投与群（実施例１）は、ほぼ完全に胃酸分泌を抑制した。
【００４２】
上記結果から明らかなように、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤を含有する本発明の医薬組成物は、ラットの急性胃損傷の発生を強力に抑制し、また、胃酸分泌を強力に抑制し、急性胃炎などの胃損傷に有用であることが認められた。
【００４３】
【製造例】
製造例１
（１）塩酸セトラキサート２１００ｇ、沈降炭酸カルシウム２１００ｇ、トウモロコシデンプン４９０ｇ、アスパルテーム１０５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２７．５ｇを量り、流動層造粒乾燥機に入れ、５分間混合した後、ポリビニールアルコールの１０％（ｗ／ｖ）の水溶液１４００ｍｌを用いてスプレー圧１．０ｋｇ／ｃｍ2、スプレー液速度５０ｍｌ／分で造粒を行った。乾燥後、得られた造粒物を目開き１０００μｍの篩で篩過し、これにＬ―メントールの１０倍散（トウモロコシデンプン８重量部にＬ−メントール１重量部及び軽質無水ケイ酸１重量部を加え、乳鉢で混合粉砕したもの）を２重量％、ステアリン酸マグネシウムを１重量％及びタルクを２重量％添加して混合し、外層顆粒を得た。
【００４４】
（２）シメチジン２１００ｇ、炭酸水素ナトリウム３１５０ｇ及びトウモロコシデンプン４３４ｇを量り、流動層造粒乾燥機に入れ、５分間混合した後、ポリビニールアルコールの７％（ｗ／ｖ）の水溶液２０００ｍｌを用いてスプレー圧１．２ｋｇ／ｃｍ2、スプレー液速度８０ｍｌ／分で造粒を行った。乾燥後、得られた造粒物を目開き１０００μｍの篩で篩過し、これにステアリン酸マグネシウムを１重量％添加して混合し、内層顆粒を得た。
【００４５】
（３）上記（１）及び（２）で得られた顆粒を用い、三層打錠機で９．５ｍｍφ、７．５Ｒの杵で、１錠中の重量として、第一外層：１６０ｍｇ、内層：１４０ｍｇ、第二外層：１００ｍｇ．合計重量：４００ｍｇで打錠し、三層錠を得た。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬および制酸剤の三成分による相乗効果によって、塩酸セトラキサートとヒスタミンＨ2受容体拮抗薬との配合剤及びヒスタミンＨ2受容体拮抗薬と制酸剤との配合剤に比べて、はるかに優れた胃炎などの治療効果を示した。
【００４７】
本発明によれば、医薬組成物中のヒスタミンＨ2受容体拮抗薬の用量を減少することができ、引いては副作用を軽減することができる。また、塩酸セトラキサートはヒスタミンＨ2受容体拮抗薬では不十分な胃炎、胃潰瘍等の再発を防ぐ。したがって、本発明の医薬組成物は、より一層安全かつ優れた治療効果を発揮する医薬、胃腸薬として有用である。