(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004028912.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒはアルキル基を示す。）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をニトロ化することを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004028912.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【請求項２】
ニトロ化剤として、発煙硝酸と発煙硫酸とを組み合わせた混酸を、溶媒として発煙硫酸を用いる請求項１に記載の５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）
【化３】
0004028912.tif 000012
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒはアルキル基を示す。）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をニトロ化して、一般式（２）
【化４】
0004028912.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次いで、この５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を還元することを特徴とする、一般式（３）
【化５】
0004028912.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【請求項４】
ニトロ化剤として、発煙硝酸と発煙硫酸とを組み合わせた混酸を、溶媒として発煙硫酸を用いる請求項３に記載の５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【請求項５】
一般式（４）
【化６】
0004028912.tif 000015
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはニトロ基又はアミノ基を、Ｒはアルキル基を示す。）で表される２−アルキル−４−フルオロ−５−置換−Ｎ−シクロプロピルアニリン類。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬及び機能性材料を製造する際の中間体として有用な５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来のニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の合成法は、フルオロニトロベンゼン類とシクロプロピルアミンとの縮合反応による方法（特開昭６０−２２２４６２号公報又は特開平５−２０１９５７号公報参照）、アミノニトロベンゼン類と１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンとの縮合反応の後、還元反応を行うことによる方法〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８９７，（１９８７）〕等が知られている。
【０００３】
しかし、上記のいずれの方法もニトロベンゼン類を出発原料としており、生成物はいずれも、２−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類若しくは４−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類である。
【０００４】
即ち、Ｎ−シクロプロピルアニリン類を出発原料として用いる、ニトロ化による５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を合成する方法は知られていなかったのである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来全く知られていない、Ｎ−シクロプロピルアニリン類を出発原料としたニトロ化による５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法を提供することを主たる課題としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者等は、医薬や農薬及び機能性材料を製造する際の中間体として有用な５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法について種々検討した結果、安価で工業的に入手の容易なＮ−シクロプロピルアニリン類を出発原料として用い、５位の選択的なニトロ化反応によって、５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を収率よく製造できること、及び、得られた５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を還元することにより、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を収率よく製造できることを見いだした。
【０００７】
更に本発明の発明者等は、上記５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類、具体的には２−アルキル−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体、及び、これを還元して得られる上記５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類、具体的には２−アルキル−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体が、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸誘導体の製造において有用であるばかりでなく、新規化合物であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は、下記〔１〕〜〔４〕項に記載の発明を提供することによって、上記課題を解決したものである。
【０００９】
〔１〕一般式（１）
【化７】
0004028912.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒはアルキル基を示す。）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をニトロ化することを特徴とする、一般式（２）
【化８】
0004028912.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【００１０】
〔２〕一般式（１）
【化９】
0004028912.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒはアルキル基を示す。）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をニトロ化して、一般式（２）
【化１０】
0004028912.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次いで、この５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を還元することを特徴とする、一般式（３）
【化１１】
0004028912.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【００１１】
〔３〕ニトロ化剤として、発煙硝酸と発煙硫酸とを組み合わせた混酸を、溶媒として発煙硫酸を用いる５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類又は５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【００１２】
〔４〕一般式（４）
【化１２】
0004028912.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはニトロ基又はアミノ基を、Ｒはアルキル基を示す。）で表される２−アルキル−４−フルオロ−５−置換−Ｎ−シクロプロピルアニリン類。
【００１３】
【発明の実施の態様】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明では、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体の５位を選択的にニトロ化することにより、一般式（２）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得る。
【００１５】
上記反応で原料として使用するＮ−シクロプロピルアニリン誘導体は、一般式（１）で示される化合物であればよく、式（１）中のＸで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等、臭素原子等等を例示することができ、式中のＲで示されるアルキル基としては、炭素数１〜６（以下、このような置換基等の炭素数については、必要に応じ「Ｃ1〜6」のように略記する。）の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−へキシル基等を例示することができる。
【００１６】
上記のようなＸ，Ｒを有する一般式（１）で表されるアニリン誘導体としては、例えば３，４−ジフルオロ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン、３，４−ジフルオロ−２−エチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン、３−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン、３−クロロ−４−フルオロ−２−エチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン等を挙げることができる。
【００１７】
これらのアニリン誘導体を得る方法は特に制限されないが、例えば、対応する２−アルキル−４−フルオロアニリン誘導体を、下記の反応式に示されるように、１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンと反応させ、Ｎ−アルコキシシクロプロピルアニリン誘導体を得、次いでこれを還元することより、容易に高収率で製造することが可能である。
【化１３】
0004028912.tif 000008
【００１８】
一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類のニトロ化反応において、使用するニトロ化剤としては、発煙硝酸と発煙硫酸を組み合わせた混酸が好ましく、硝酸イオンのモル比としては、原料のＮ−シクロプロピルアニリン類１モルに対して１．０〜１．３モルの範囲であり、好ましくは１．０５〜１．１５モルの範囲である。
【００１９】
又、発煙硫酸の濃度としては、三酸化硫黄の濃度として２０〜６０％の範囲、好ましくは２２〜３０％の範囲であり、ニトロ化剤を調整するのに必要な発煙硫酸の量は、三酸化硫黄として、Ｎ−シクロプロピルアニリン類１モルに対して１．０〜５．０モルの範囲であり、好ましくは２．０〜３．０モルの範囲である。
【００２０】
上記ニトロ化反応における反応溶媒には、ニトロ化剤として用いる発煙硫酸を使用することができ、その量は、原料のＮ−シクロプロピルアニリン類１モルに対して０．１〜１．０ｌ（リットル）の範囲であり、好ましくは０．５〜０．７ｌの範囲である。
【００２１】
上記ニトロ化反応における反応温度は、−１０〜６０℃の範囲、好ましくは２０〜３５℃の範囲であり、反応時間は、通常１〜１０時間の範囲である。
【００２２】
ニトロ化反応は、原料であるＮ−シクロプロピルアニリン類を発煙硫酸に溶かした溶液の中へ、発煙硝酸と発煙硫酸を組み合わせた混酸を滴下するか、或いは、混酸の中へＮ−シクロプロピルアニリン類を発煙硫酸に溶かした溶液を滴下する方法で、常圧下行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００２３】
本発明では、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体の５位を、上記の方法で選択的にニトロ化することにより、一般式（２）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得、次いで、この５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を還元することにより、一般式（３）で表される５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得る。
【００２４】
５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類におけるニトロ基の還元方法は、接触水素添加、鉄分還元、亜鉛還元、水素化ホウ素ナトリウム還元による還元等の一般的な方法により実施することができるが、中性で、且つ、実質的に水を用いない条件での反応及び反応の後処理が可能な、接触水素添加法が好ましい結果を与える。
【００２５】
以下、接触水素添加法について説明する。
【００２６】
接触水素添加反応に使用する金属触媒としては、通常の接触水素添加反応によりニトロ基を還元することができる触媒であれば、特に限定されることはなく、例えば、活性炭担持パラジウム触媒、シリカ担持パラジウム触媒、アルミナ担持パラジウム触媒等のパラジウム系触媒；活性炭担持白金触媒、シリカ担持白金触媒、アルミナ担持白金触媒、酸化白金触媒等の白金系触媒；活性炭担持ロジウム触媒、シリカ担持ロジウム触媒、アルミナ担持ロジウム触媒、酸化ロジウム触媒等のロジウム系触媒；活性炭担持ルテニウム触媒、シリカ担持ルテニウム触媒等のルテニウム系触媒；ラネーニッケル、ラネーコバルト等のラネー触媒を挙げることができる。
【００２７】
尚、工業的な使用においては、活性炭担持パラジウムが一般的であって好ましく、又、金属触媒の使用量としては、一般式（２）で表される原料のニトロ化合物１モルに対して、０．００００１〜０．０５グラム原子という範囲を例示することができる。
【００２８】
上記接触水素添加法において使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を例示することができる。
【００２９】
上記溶媒は単独で、或いは２種以上を組合せて用いることもでき、この溶媒の使用量としては、一般式（２）で表される原料ニトロ化合物１モルに対して、０．５〜１０ｌ、好ましくは１．５〜６ｌという範囲を例示することができる。
【００３０】
反応に用いる水素は、通常は水素単独で使用するが、必要に応じて窒素、ヘリウム、アルゴン等の、反応に不活性なガスで希釈して用いることもでき、反応時の水素分圧としては、通常、０．１〜１００気圧という範囲を例示することができる。
【００３１】
尚、反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲であればよく、。反応時間は通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間の範囲である。
【００３２】
又、一般式（４）で表される２−アルキル−４−フルオロ−５−置換−Ｎ−シクロプロピルアニリン類としては、例えば５位がニトロ基の２−メチル−３，４−ジフルオロ−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３，４−ジフルオロ−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−メチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン等；５位がアミノ基の２−メチル−３，４−ジフルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３，４−ジフルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−メチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン等を挙げることができる。
【００３３】
又、上記一般式（４）で表される５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類及び５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類は、いずれも文献未記載の新規化合物であり、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、８位にアルキル基をそれぞれ有し、合成抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体（特開昭６２−２１５５７２号公報、特開平７−３０９８６４号公報）の製造中間体として、極めて有用である。
【００３４】
尚、一般式（４）で表される５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類から上記キノロンカルボン酸誘導体への変換は、特開昭６０−２２２４６２号公報に示されている方法を基に、下記の反応式で示すルートにより行うことができる。
【化１４】
0004028912.tif 000009
【００３５】
【発明の効果】
本発明により、医薬や農薬及び機能性材料を製造する際の中間体として有用な５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法が提供される。
【００３６】
本発明の、Ｎ−シクロプロピルアニリン類を出発原料としたニトロ化による５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法は従来全く知られていない。
【００３７】
又、本発明により、上記方法により、医薬や農薬及び機能性材料を製造する際の中間体として有用且つ新規な５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類及び５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類が提供される。
【００３８】
【実施例】
次に、本発明のシクロプロピルアニリン類及びその製造方法について、実施例により更に具体的に説明する。
【００３９】
実施例１
３０％発煙硫酸７０ｍｌに、３，４−ジフルオロ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン１７．４８（０．０９５モル）を、２５〜３０℃で０．５時間かけて滴下した後、同温度で０．５時間撹拌した。この溶液に、発煙硝酸６．９ｇと３０％発煙硫酸３０ｍｌの混酸を２５〜３０℃で１．５時間かけて滴下した後、同温度で４時間撹拌した。反応液を氷冷水１．５ｌにゆっくり注ぎ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し、３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１６．５ｇを得た。収率は７６．１％（３，４−ジフルオロ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン基準）であった。
【００４０】
（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリンの物性）
融点：１０８〜１１０℃
（確認データ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ値：０．３５−１．１０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＣＨ3）、２．２７−２．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０，芳香核水素）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）：３４２２，１５３３，１３５５，１３４３，１３０４，１０５７，７８７
【００４１】
実施例２
３０％発煙硫酸１０ｍｌに、３，４−ジフルオロ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン１．７８ｇ（０．０９５モル）を、５℃で１０分かけて滴下した後、２５〜３０℃で２時間撹拌した。この溶液に、発煙硝酸０．６９ｇを５〜１０℃で１０分かけて滴下した後、同温度で０．５時間撹拌し、更に２５〜３０℃で４．５時間撹拌した。反応液を氷冷水３００ｍｌにゆっくり注ぎ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し、３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１．２５ｇを得た。収率は５６．３％（３，４−ジフルオロ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルアニリン基準）であった。
【００４２】
実施例３
３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１．１４ｇ（０．００５モル）、１０％パラジウムカーポン（ｐｄ−Ｃ）０．１１ｇ及びエタノール３０ｍｌの懸濁液に対し、２５〜３０℃の温度、常圧下で２．５時間、接触水素添加した。触媒を濾過後、濾液を減圧下に濃縮して、３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン０．９５ｇを得た。収率は９６．０％（３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン基準）であった。
【００４３】
（３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリンの物性）
融点：６２．０〜６３．０℃
（確認データ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ値：０．３８〜１．０４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，ＣＨ3）、２．１５〜２．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＮＨ，ＮＨ2）、６．２３（ｄｄ．１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，芳香核水素）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-l）：３４３１，３３３１，１６４９，１６１１，１５２７，１４９４，１４５５，１４４５，１３６３，１２５７，１０８２，８１６
【００４４】
実施例４
３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１３．６ｇ（０．０６モル）、１０％パラジウムカーボン（ｐｄ−Ｃ）２．７ｇ及びトルエン１０７ｍｌの懸濁液に対し、２５〜３０℃の温度、常圧下で４時間、接触水素添加した。触媒を濾過後、濾液を減圧下、濃縮して３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１１．５ｇを得た。収率は９７．３％（３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン基準）であった。