(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチシリン、オフロキサシンまたはバンコマイシンに対して耐性のあるブドウ球菌または連鎖球菌によりひき起こされる皮膚感染症の治療のための薬剤の製造における式Ｉ
0004203125.tif 000007
の１−ヒドロキシ−２−ピリドンの使用。
上記式Ｉにおいて、
R1、R2およびR3は同一または異なって、水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
R4は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素基である。
【請求項２】
式Ｉの化合物はR4位でシクロヘキシル基を有する請求項１記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物はR4位で式-CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3のオクチル基を有する請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−（１Ｈ）ピリドンまたは１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4−トリメチルペンチル）−２−（１Ｈ）ピリドンが使用される請求項１記載の使用。
【請求項５】
治療が局所的に行なわれる請求項１〜４の何れかの項記載の使用。
【請求項６】
ざ瘡、酒さ、または紅色陰癬が治療される請求項１〜５の何れかの項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
皮膚の感染症は殆ど皮膚の病原細菌または病原菌によってひき起こされる。これらの治療は特定の病原体に応じて抗菌剤または抗真菌剤を使用して行なわれる。
ブドウ球菌および連鎖球菌はあらゆる場合の約70％において皮膚の細菌性感染症の原因である。さらに、細菌性皮膚感染症の重要な病原体としてプロテウス菌が挙げられる。好気性および嫌気性条件下で成長する他の細菌、例えば腸球菌、大腸菌、緑膿菌およびクレブシエラ菌は皮膚感染症の病原体として左程議論されていない。
他方、酵母は特に酵母の粘膜皮膚および全身への広がりが治療上の問題となりうる免疫抑制された患者において、皮膚感染症の病原体として最近著しく重要な存在になっている。
細菌は一般に感染の開始に必要である顕著なケラチナーゼ活性を持たないため、細菌の二次感染発生の開始点は真菌性感染であることが多い。
したがって、本発明は皮膚の真菌性感染症および細菌性感染症の局所治療に適した物質に関する。本発明の広範なスペクトルの局所抗感染剤はこれまで皮膚感染症の治療のための単一薬剤として得られていない。
抗菌治療のための薬剤を選択する場合、特に耐性の発現について考慮する必要がある。とりわけ長期治療の場合、病原体スペクトルは創傷標本および使用する組成物に関して検査したその反応により決定すべきである。さらに、接触感受性および不耐性反応に注意する必要がある。とりわけ、皮膚感染症の治療において長い間使用されているネオマイシンおよびゲンタマイシンの場合、感作の危険が高い。
あらゆる所でよく起こる皮膚のブドウ球菌感染症の場合、しばしばゲンタマイシンの他にエリスロマイシンおよびクリンダマイシンもまた使用される。これらは主としてざ瘡（acne）治療において局所的に、さらに全身にも使用される。
しかしながら、長年行なわれている全身投与のため、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンに対してかなりの程度まで、さらには例えばオフロキサシンのような最近のジャイレース阻害剤に対しても治療耐性菌株が発現している。以前の研究において、Th．Forssmannら（Ｈ＋Ｇ、第69巻、パート12、第828〜832頁、1994年）は予め抗生物質で治療したざ瘡患者においてざ瘡プロピオニバクテリウムおよび表皮ブドウ球菌の抗生物質に対する耐性を分析した。
その結果、プロピオニバクテリウムに関して36％の症例でエリスロマイシン耐性、そして11％の症例でクリンダマイシン耐性が観察された。表皮ブドウ球菌に関しては90％の症例でエリスロマイシン耐性、そして40％の症例でクリンダマイシン耐性が観察された。
腸球菌のゲンタマイシン（種々のセンターからの単離物において50％まで）に対する耐性が増加していることは特にこれらの菌株がバンコマイシンを含む多くの他の物質に対しても耐性があると考える根拠を示している（Martindale、第30版、第171、2頁（1993年））。
同じ問題はゲンタマイシン耐性の黄色ブドウ球菌についても存在し、それは一般にメチシリンおよびオフロキサシンに対して感受性ではない（Martindale、第30版、第171、2頁（1993年）；独自の調査）。
さらに、慣用の抗生物質の中で交叉耐性がますます発現していることが文献から知られている。とりわけ、エリスロマイシンで予備治療しただけの患者の場合、20％の症例でクリンダマイシンに対する耐性もまた観察された。
このような理由で、現在の治療水準として、全身的に使用されている抗生物質を局所的に使用することもまた適用し得ない。
局所的に使用する抗生作用を有する活性物質としての新規な標準治療剤を求めて研究したところ、今般意外にも、これまでもっぱら抗真菌剤として治療に使用されていた１−ヒドロキシ−２−ピリドン類からの物質が皮膚の細菌性感染症の局所治療にも非常に適していることを見い出した。
更に最近の実験において、１−ヒドロキシ−２−ピリドンは皮膚感染症に存在する細菌種、特に抗生物質−耐性菌種に対して連続する作用スペクトルを示すことがわかった。１−ヒドロキシ−２−ピリドンのすでに知られている抗真菌作用と合わせて、このことは皮膚感染症の治療の成功にとって極めて重要な発見である。本発明の物質を用いた治療では従来の必須とされていた細菌の確認試験やその後の耐性試験を行なう必要がなく、結果としてとりわけ治療費の実質的な減少をもたらすためである。
したがって、本発明は真菌および細菌によりひき起こされる皮膚感染症の局所治療のための薬剤の製造における式Ｉ
0004203125.tif 000002
の１−ヒドロキシ−２−ピリドンの使用に関する。
上記式Ｉにおいて、
R1、R2およびR3は同一または異なって、水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
R4は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素基または式II
0004203125.tif 000003
〔式中、ＸはＳまたはＯであり、
Ｙは水素原子または２個以下のハロゲン原子、例えば塩素および／または臭素であり、
Ｚは単結合であるか、２価の基Ｏ、Ｓ、-CR2-（Ｒ＝Ｈまたは（C1〜C4）−アルキル）、または２〜10個の炭素、場合により連鎖の形態で結合したＯおよび／またはＳ原子を有する他の２価の基であり、これらの基が２個以上のＯおよび／またはＳ原子を有する場合、後者は少なくとも２個の炭素原子により互いに離れており、さらに２個の隣接する炭素原子は二重結合により互いに結合していてもよく、そして炭素原子の自由原子価はＨおよび／または（C1〜C4）−アルキル基により飽和しており、
Arは遊離または塩形態のフッ素、塩素、臭素、メトキシ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される３個以下の基により置換されうる２個以下の環を有する芳香族環系である〕の基である。
Ｚ基において、炭素鎖メンバーは好ましくはCH2基である。CH2基がC1〜C4アルキル基により置換される場合、CH3およびC2H5が好ましい置換基である。
Ｚ基の例は、-O-、-S-、-CH2-、-(CH2)m-(ｍ＝２〜10)、-C(CH3)2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-SCH(C2H5)-、-CH=CH-CH2O-、-O-CH2-CH=CH-CH2O-、-OCH2-CH2O-、-OCH2-CH2CH2O-、-SCH2CH2CH2S-、-SCH2CH2CH2CH2O-、-SCH2CH2OCH2CH2O-、-SCH2CH2OCH2CH2O-CH2CH2S-または-S-CH2-C(CH3)2-CH2-S-である。
Ｓ基は硫黄原子を意味し、Ｏ基は酸素原子を意味する。「Ar」なる用語はフェニル、またはナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインデニルのような縮合系、さらにビフェニル、ジフェニルアルカン、ジフェニルエーテルおよびジフェニルチオエーテルから誘導されるもののような独立した系を意味する。
式Ｉにおいて、炭化水素基R4はメチレンまたはエチレン基を介してピリドン環に結合されうる、またはエンドメチル基を有しうるアルキルまたはシクロヘキシル基である。しかしながら、R4は好ましくは少なくとも１個の脂肪族炭素原子を介してピリドン基に結合した芳香族基であってもよい。
式Ｉにより表される化合物の重要な代表例は：
６−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−〔４−（2,4−ジクロロフェノキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−（ビフェニリル−４−オキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−〔４−（2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−２−ピリドン、６−〔４−（2,4−ジクロロベンジル）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−２−ピリドン、６−〔４−（シンナミルオキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシメチル〕−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4−トリメチルペンチル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｎ−ヘキシル−、−６−イソ−ヘキシル−、−６−ｎ−ヘプチル−または−６−イソ−ヘプチル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−オクチル−または−６−イソ−オクチル−２−ピリドン、特に１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−メチル−または−６−シクロヘキシルエチル−２−ピリドン（ここで、シクロヘキシル基はそれぞれメチル基を含有してもよい）、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプチル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−６−ベンジル−または−６−ジメチルベンジル−２−ピリドン、あるいは１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（β−フェニルエチル）−２−ピリドン
である。
本明細書において、「飽和」なる用語は脂肪族の多重結合、すなわちエチレンまたはアセチレン結合を含まない基を意味する。「局所」なる用語は皮膚上の局部的作用を意味する。「真菌」なる用語は細胞核に染色体を有する細胞壁にセルロースまたはキチンを有するすべての葉緑素のない細胞を意味する。特に真菌は酵母、糸状菌、皮膚や、髪や、出芽性の真菌を含む。「細菌」なる用語は染色体核を持たない有機栄養性または自家栄養性代謝を有する微生物を意味する。細菌はグラム陽性およびグラム陰性微生物、特にヒトまたは動物の皮膚表面で成長するもの、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、コリネバクテリウム、プロピオニバクテリウムおよびプロテウス属の皮膚の病原細菌、さらに腸球菌、大腸菌、シュードモナス菌およびクレブシエラ菌のような好気的および嫌気的に成長する細菌を含む。「抗生物質の耐性」なる用語は治療的に有効な活性化合物濃度の活性化合物に対して感受性がないという微生物の特性を意味する。
上記の式Ｉの化合物は遊離形態で、または塩として使用することができ、遊離形態での使用が好ましい。
有機塩基が使用される場合、好ましくは揮発性の少ない塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−ｎ−プロパノール、ジメチルアミノプロパノール、２−アミノ−２−メチルプロパンジオール、トリイソプロパノールアミンのような低分子量のアルカノールアミンが使用される。さらに、揮発性の少ない塩基の例としてはエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ドデシルアミン、N,N−ジメチルドデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、ジメチルステアリルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシエチルモルホリンが挙げられる。水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化テトラエチルアンモニウムのような水酸化第四アンモニウムの塩、さらにグアニジンおよびその誘導体、特にそのアルキル化生成物もまた使用することができる。しかしながら、塩生成剤として例えばメチルアミン、エチルアミンまたはトリエチルアミンのような低分子量のアルキルアミンを使用することもできる。無機カチオンとの塩、例えばアルカリ金属塩、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩；特にマグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；および２〜４価のカチオンとの塩、例えば亜鉛、アルミニウムまたはジルコニウム塩もまた本発明において使用される化合物として適当である。
製剤に使用される式Ｉの活性化合物は例えばUS 2 540 218に記載の方法により製造することができる。
本発明の上記の化合物の使用において、液体から半固体の医薬製剤、特に液剤、クリーム剤、軟膏およびゲル製剤が適しており、好ましくは活性化合物の放出が大きいため後者が使用される。これらの製剤の製造は本発明で使用される活性化合物を加え、知られている方法により行なわれる。上記の１−ヒドロキシ−２−ピリドンのうち、本発明の製剤は１種の化合物または２種以上の化合物を組合せて含有することができる。
本発明の製剤において、活性化合物は一般に約0.1〜約５％、好ましくは0.5〜１％の量で含まれる。
本発明の薬剤を使用することにより、皮膚感染症の局所治療において徹底的な治療を行なうことができる。本発明の組成物はまたざ瘡、病因がまだわかっていない疾患である酒さ（rosacea）および紅色陰癬、コリネバクテリウム・ミヌチシマムによりひき起こされる皮膚の偽真菌症の治療のために使用することができる。
実施例  １
次の組成を有する本発明の製剤：
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4−
トリメチルペンチル）−２（１Ｈ）ピリドン           0.50％
ヒドロキシエチルセルロース                         1.50％
ポリエチレングリコール−７ グリセリルココエート    5.00％
1,2−プロピレングリコール                         10.00％
イソプロピルアルコール                            20.00％
脱イオン水                                        63.00％
実施例  ２
次の組成を有する本発明の製剤：
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−
２（１Ｈ）ピリドン                                 1.00％
ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボマー934P）     0.70％
水酸化ナトリウム                                   0.20％
ナトリウムジオクチルスルホスクシネート             0.05％
２−オクチルドデカノール                           7.50％
イソプロピルアルコール                            25.00％
脱イオン水                                        65.55％
実施例  ３
次の組成を有する本発明の製剤：
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−
２（１Ｈ）ピリドン                                 0.50％
ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボマー940）      0.50％
水酸化ナトリウム                                   0.20％
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート   3.50％
イソプロピルミリステート                          10.00％
エタノール                                        20.00％
脱イオン水                                        65.30％
実施例  ４
次の組成を有する本発明の製剤：
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4−
トリメチルペンチル）−２（１Ｈ）ピリドン           1.00％
ヒドロキシプロピルセルロース                       1.00％
1,2−プロピレングリコール                          2.50％
エタノール                                        20.00％
脱イオン水                                        75.50％
実施例  ５
次の組成を有する本発明の製剤：
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−
２（１Ｈ）ピリドン                                 1.00％
イソプロピルアルコール                            25.00％
ポリエチレングリコール400                          5.00％
脱イオン水                                        69.00％
実施例  ６
次の組成を有する本発明の製剤：
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（トリメチル−
ペンチル）−２（１Ｈ）ピリドン                     1.00％
２−オクチルドセノール                             5.00％
液体パラフィン                                     5.00％
セチルアルコール                                   5.00％
ステアリルアルコール                               5.00％
ミリスチルアルコール                               5.00％
ポリオキシエチレン−20−ソルビタンモノステアレート 3.00％
ソルビタンモノステアレート                         2.00％
脱イオン水                                        69.00％
実施例  ７
活性試験
皮膚の病原体であるグラム陽性およびグラム陰性の好気性菌に対する１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２（１Ｈ）ピリドンの抗菌活性の測定
Mueller−Hinton寒天を使用する寒天希釈試験で最小阻害濃度（MIC）を測定した。活性化合物を10％濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、そして最終的に１μg／ml〜128μg／mlの濃度が得られるようにそれぞれ同等な段階で寒天で２倍量に希釈した。一晩培養した試験菌株を液体培地で希釈し、接種物として使用した。細菌懸濁液（１×105cfu／ml）を活性化合物を含有する寒天プレートの表面に塗った。黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株（MRSA）および表皮ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株（MRSE）を除いて、MIC値は37℃で24時間後に読み取った（MRSAおよびMRSE：30℃で48時間）。
成長がもう観察されなくなった最小濃度をMICと表示した。
調査対象の抗生物質に耐性のある細菌は知られている方法を使用して抗生物質耐性が発現した患者または病院から単離することができる。上記の他の細菌種はそれらの種および一般名に応じて当業者が容易に単離することができ、また菌種収集機関から取り寄せることができる。
結果
好気性菌に対する１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２（１Ｈ）ピリドンの試験管内活性
0004203125.tif 000004
0004203125.tif 000005
嫌気性菌に対する１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２（１Ｈ）ピリドンの試験管内活性
（試験はWilkines-Chalgren寒天（オキソイド）を使用する寒天希釈試験で行った。）
0004203125.tif 000006
試験した菌株はすべて例外なく非常に狭い範囲の濃度の１−ヒドロキシ−２−ピリドンにより成長が阻害される。これはメチシリン、オフロキサシンおよびバンコマイシンのような抗生物質での治療に対して耐性がある菌株にもあてはまる。