(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0004138337.tif 000009
[式中、
Ｑは、Ｒ’基、ＯＲ’基、またはＮＨ２、ＮＨＲ’またはＮＲ’２基であり；
Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’は、相互に独立して、置換されていてよい芳香族環、あるいは直鎖または分枝鎖の置換されていてよいＣ１〜Ｃ８−アルキルまたはアルケニル基であり；
Ｒ’’’は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアルケニル基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素原子または置換されていてよい芳香族環、または直鎖、分枝鎖または環式の置換されていてよいＣ１〜Ｃ８−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の少なくとも２個が同時に水素原子を表すことはない]の化合物の製法において、β,β−またはα,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα,β−不飽和ケトン（Ｉ）：
【化２】
0004138337.tif 000010
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）と同一の意味を有する]と、β−ケトエステルまたはβ−ジケトン（ＩＩ）：
【化３】
0004138337.tif 000011
[式中、Ｑ、Ｒ’’およびＲ’’’は、式（ＩＩＩ）と同一の意味を有する]とを、式：
Ｍ（Ｘ）ｎ
[式中、
Ｍが、３ｄ遷移金属、ランタニド、バナジル基、Ｓｃ、Ｙ、Ｓｎ、Ｐｂ、ＡｌおよびＢｉから成る群より選択され
ｎが、２〜３の整数であり；および
Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３-、ＲＳＯ３-、ＳｂＦ６-、ＰＦ６-、ＣｌＯ４-、[ＢＦ３（ＲＣＯＣＲＣＯＲ)]-、[ＢＦ３（ＲＣＯＣＲＣＯ２Ｒ）]-、[ＢＦ３（ＲＣＯＯ）]-、[ＢＦ３（ＲＯ）]-、ＢＺ４-から成る群より選択され、
Ｚは、フッ素原子または置換されていてよいアルキルまたはアリール基であり、
Ｒは、置換されていてよいＣ１〜Ｃ１０−芳香族、アルキル芳香族またはアルキル基である]の触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
【請求項２】
Ｑが、Ｒ’またはＯＲ’基であり；
Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’が、相互に独立して、直鎖の置換されていてよいＣ１〜Ｃ５−アルキルまたはアルケニル基であり；
Ｒ’’’が、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子または置換されていてよい直鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の少なくとも２個が同時に水素原子を表すことはないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｍが、Ｃｕ、Ｚｎ、ＹおよびＹｂから成る群より選択され、
Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３-、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３-、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３-、ＣＨ３ＳＯ３-、ＳｂＦ６-、ＰＦ６-、ＣｌＯ４-、[ＢＦ３（ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３)]-、[ＢＦ３（ＣＨ３ＣＯＯ）]-、ＢＦ４-およびＢＰｈ４-から成る群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｍ（ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３）ｎまたはＭ（ＲＣＯＯ）ｎ（式中、Ｒは、請求項３に定義した通りであり、ｎは２〜３の整数である）の適当な無水金属塩と、金属に対してｎ当量のＢＦ３・ＯＥｔ２とを溶剤中で反応させることにより、触媒をその場で製造することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
触媒の水和物の脱水により、触媒をその場で製造することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶剤不含で実施することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
０．５質量％を下回る水分含量を有する溶剤中で行い、かつ前記溶剤がＣ４〜Ｃ６−エーテル、Ｃ２〜Ｃ８−エステル、Ｃ３〜Ｃ６−ケトン、酢酸、塩化メチレンおよびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
α，β−不飽和ケトン（Ｉ）が、４−メチル−３−ペンテン−２−オンまたは３−メチル−３−ペンテン−２−オンであり、β−ケトエステル（ＩＩ）が、３−オキソ−ブタノエートまたは２,４−ペンタンジオンのＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルであることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
メチル２−アセチル−３,３−ジメチル−５−オキソ−ヘキサノエート、３−アセチル−４,４−ジメチル−２,６−ヘプタンジオンまたはメチル２−アセチル−３,４−ジメチル−５−オキソ−ヘキサノエートである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有機合成の分野に関し、特に、以下のスキーム１のように、式：Ｍ（Ｘ）ｎで示される触媒の存在下に、β,β−またはα,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα，β−不飽和ケトン（Ｉ）と、β−ケトエステルまたはβ−ジケトン（ＩＩ）とを反応させることによる、ミカエル−アダクトの製法に関する。
【０００２】
スキーム１：本発明の方法
【０００３】
【化４】
0004138337.tif 000002
【０００４】
我々の知る限り、従来技術において、α,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα,β−不飽和ケトンとβ−ケトエステルまたはβ−ジケトンとの反応を含むスキーム１の反応に関する報告はなかった。
【０００５】
β,β−二置換のα,β−不飽和ケトンとβ−ケトエステルまたはβ−ジケトンとの塩基の存在下での付加反応を含む多くの反応がこれまで報告されている。しかし、これらの方法の全てで、いわゆるロビンソン環化の結果として得られる生成物が生じる（例えば、J.D. Surmatis et al., J. Org. Chem.,(1970). 1053に記載される）。
【０００６】
金属／ａｃａｃ錯体（ａｃａｃは、２,４−ペンタンジオン）５％およびルイスまたはブレンステッドの酸５％の存在下での、β,β−二置換エノンとアルキルβ−ケトエステルとの結合はこれまでにも試みられてきたが（P. Kocovsky et al.,Tetrahedron Lett., (1986), 5015またはP. Kocovsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun., (1988), 2667）、これらの文献で使用されているβ,β−二置換エノンが種々の条件下に不活性であることが見出された。
【０００７】
同じく、高圧下での化合物の同様の直接結合により（W. G. Daubet et al., Teahedron Lett., (1983), 3841）、３,４,５,６−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ペンタレノン等の高反応性β,β−二置換エノンを使用した場合にのみミカエル−アダクトを取得し得ることが示された。二環系の一部にＣ＝Ｃ二重結合部分を有する高反応性β,β−二置換α,β−非置換ケトンを使用したミカエル合成の別の例は、A. M. E1-Gendy et al., Asian. J. Chem.;(1990), 2, 168に記載されている。
【０００８】
ＵＳ４９３９１４３およびＵＳ４９００７５４は、３,３−ジメチル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−５−オキソヘキサノエートの合成を報告している。前記合成において、β,β−二置換エノンをβ−ケトエステルと理論量のＢＦ３−ＯＥｔ２の存在下に０℃で反応させる。しかし、この方法は、理論量の強力かつ反応性である高価なルイス酸を必要とする点が大きな欠点である。さらに、β−ケトエステルの代わりにβ−ジケトンを使用すると、A. Fernandez-Mateos et al.,; J. Org. Chem.; (1998), 63, 9440に記載されるように、反応はロビンソン環化生成物を直接誘導してしまうので、ＵＳ特許に記載された特殊な反応についてのみ報告がなされているこの方法は、一般的であると言い難い。
【０００９】
Y. L. Chow; Can. J. Chem., (1993), 71, 846は、β,β−二置換エノンとＢ（acac）Ｆ２錯体間の光化学反応について教示している。にもかかわらず、この反応は、数種の副生成物の形成を誘導し、さらに理論量のＢＦ３を必要とする。
【００１０】
式（ＩＩＩ）の化合物が様々な合成において重要な中間体でありかつβ,β−二置換−δ−ジケトン化合物またはα,β−二置換−δ−ジケトン化合物の前駆体と成り得るにもかかわらず、我々の知る限り、一般的で容易に利用できる該化合物の製法に関する報告は全くない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
前記欠点を克服するために、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の単一工程での製造を目的とする、単純で一般的な方法に関する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本方法では、
式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化５】
0004138337.tif 000003
【００１４】
[式中、
Ｑは、Ｒ’基、ＯＲ’基、またはＮＨ２、ＮＨＲ’またはＮＲ’２基であり；
Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’は、相互に独立して、置換されていてよい芳香族環、あるいは直鎖または分枝鎖の置換されていてよいＣ１〜Ｃ８−アルキルまたはアルケニル基であり；
Ｒ’’’は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアルケニル基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素原子または置換されていてよい芳香族環、または直鎖、分枝鎖または環式の置換されていてよいＣ１〜Ｃ８−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の少なくとも２個が同時に水素原子を表すことはなく；または
基Ｒ１〜Ｒ４の２個がいっしょに結合して、炭素原子５〜１５個を有する環を形成し、この環は置換されていてよい]の化合物を、β,β−またはα,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα，β−不飽和ケトン（Ｉ）：
【００１５】
【化６】
0004138337.tif 000004
【００１６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）と同一の意味を有する]と、β−ケトエステルまたはβ−ジケトン（ＩＩ）：
【００１７】
【化７】
0004138337.tif 000005
【００１８】
[式中、Ｙ、Ｒ’’およびＲ’’’は、式（ＩＩＩ）と同一の意味を有する]とを、式：
Ｍ（Ｘ）ｎ
[式中、
Ｍは、金属または金属含有基であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｘは、弱く配位しているかまたは非−配位のモノ−アニオンを意味する]の触媒の存在下に反応させて、製造する。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ１〜Ｒ４の２個がいっしょになって形成される環の可能な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキルまたはシクロアルケニル基、またはＣ１〜Ｃ８−アルキルまたはアルコキシ基またはハライド原子で置換されていてよい芳香環であるが、これに限定するものではない。
【００２０】
有利には、Ｑは、Ｒ’またはＯＲ’基であり；
Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’は、相互に独立して、置換されていてよい直鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキルまたはアルケニル基であり、
Ｒ’’’は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子または置換されていてよい直鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし、該Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の少なくとも２個が同時に水素原子を表すことはなく；あるいは
基Ｒ１〜Ｒ４の２個が一緒に結合して、炭素原子５〜８個を有する環を形成し、この環は置換されていてよい。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ１〜Ｒ４の２個がいっしょになって形成される環の可能な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはシクロアルケニル基、あるいは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはアルコキシ基またはハライド原子で置換されていてよい芳香環であるが、これに限定するものではない。
【００２２】
より有利には、式（Ｉ）の化合物は、４−メチル−３−ペンテン−２−オンまたは３−メチル−３−ペンテン−２−オンであり、式（ＩＩ）の化合物は、２,４−ペンタンジオンまたは３−オキソ−ブタノエートのＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルである。
【００２３】
式Ｍ（Ｘ）ｎの有利な触媒は、
Ｍが、３ｄ遷移金属、ランタニド、トリメチルシラン基（Ｍｅ３Ｓｉ）、バナジル基（ＶＯ３＋）、アルカリ金属、Ｓｃ、Ｙ、Ｓｎ、Ｐｂ、ＡｌおよびＢｉから成る群より選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；および
Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３-、ＲＳＯ３-、ＳｂＦ６-，ＰＦ６-、ＣｌＯ４-、[ＢＦ３（ＲＣＯＣＲＣＯＲ）]-、[ＢＦ３（ＲＣＯＣＲＣＯ２Ｒ）]-、[ＢＦ３（ＲＣＯＯ）]-、[ＢＦ３（ＲＯ）]-、ＢＺ４-（Ｚは、フッ素原子または置換されていてよいアルキルまたはアリール基であり、Ｒは、置換されていてよいＣ１〜Ｃ１０−芳香族、アルキル芳香族またはアルキル基である）から成る群より選択される
ことを特徴とする触媒である。
【００２４】
ＺおよびＲの可能な置換基は、例えばハライド原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアルコキシ基あるいは非−配位の窒素原子を含む基である。
【００２５】
より有利にＭは、Ｃｕ、Ｚｎ、ＹおよびＹｂから成る群より選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｘは、ＣＦ３ＳＯ３-、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３-、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３-、ＣＨ３ＳＯ３-、ＳｂＦ６-、ＰＦ６-、ＣｌＯ４-、[ＢＦ３(acac）]-（acacは、ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３-である）、[ＢＦ３（ＣＨ３ＣＯＯ）]-、ＢＦ４-およびＢＰｈ４-から成る群より選択される。
【００２６】
一般的に、触媒は反応媒質に純粋な単離化学物質として添加されるか、単離精製することなく、種々の方法により反応媒質中でその場で製造されてもよい。
【００２７】
本発明において、触媒をその場で有利に製造する可能な方法は、式Ｍ（acac）nまたはＭ（ＲＣＯＯ）ｎ（Ｒは、前記の意味を有し、ｎは２〜３の整数である）の適当な無水金属塩を、エステル等の溶剤中の、金属に対して当量のＢＦ３・ＯＥｔ２と反応させることから成る。このようにして得られた混合物は、本発明の方法で使用可能である。また、本発明の触媒の購買入手可能な水和物形も使用でき、該触媒を方法で使用する前に、従来技術で常用される任意の方法を用いて脱水できる。
【００２８】
触媒は、種々の濃度範囲で反応媒質へ添加できる。触媒濃度の値はα,β−不飽和ケトン（Ｉ）に対して０.００１〜０.１モル当量の範囲から選択できるが、これに限定するものではない。有利に、触媒濃度は、０.００５〜０.５モル当量である。触媒の至適濃度が、後者の性質および所望の反応時間に応じて変化することは言うまでもない。
【００２９】
本発明の方法は、溶剤の不在下に実施できるが、いずれにせよ無水条件下で実施されるのが有利であり、ここで無水とは水分含量が１質量％を下回る、有利には０.５質量％を下回ることを意味する。溶剤が必要とされる場合、純粋な溶剤または溶剤混合物を使用してよい。該溶剤は反応物と化学的に混和性であり、触媒を不活化しない、例えば弱配位性−または非−配位性の溶剤である。本発明の方法の有利な溶剤は、エーテル、カルボン酸、エステル、ケトン、芳香族溶剤、直鎖または分枝鎖または環式炭化水素、塩素化溶剤およびそれらの混合物から成る群より選択される。より有利には、溶剤はＣ４〜Ｃ６−エーテル、Ｃ２〜Ｃ８−エステル、Ｃ３〜Ｃ６−ケトン、酢酸、塩化メチレンおよびそれらの混合物から成る群より選択される。
【００３０】
本発明の方法を実施する温度は、−２０℃〜１００℃、有利には０℃〜５０℃である。当業者はもちろん出発物質および最終生成物および／または最終溶剤の融点および沸点を考慮して有利な温度を選択できる。
【００３１】
本発明の方法はまた、窒素のような不活性ガスの圧力下に実施するのが有利である。その場合、１.５ｂａｒ〜２０Ｋｂａｒ、有利には２〜２００ｂａｒの範囲の圧力が使用され得る。
【００３２】
発明を以下の実施例により詳細に説明するが、記号は従来技術に一般的な意味を有し、温度は摂氏（℃）で表され；ＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｌ３中で３６０ＭＨｚの装置を用いて記録され、化学的変位δはＴＭＳを標準としてｐｐｍで表され、結合定数ＪはＨｚで表され、全ての記号は従来技術において一般的な意味を有する。
【００３３】
【実施例】
例１
メチル２−アセチル−３,３−ジメチル−５−オキソヘキサノエートの製造
Ｃｕ（acac）２  ０.１３５ｇ（０.５１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸エチル０.７ｇ中で２５℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラート（０.１５４ｇ；１.０８ｍｍｏｌ）を３０℃で３０分かけて添加し、２時間連続して攪拌する。得られた均質な溶液を、メチル３−オキソ−ブタノエート６ｇ（５１.７ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−ペンテン−２−オン５.０７ｇ（５１.７ｍｍｏｌ）から成る混合物へ添加する。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、最後に６０℃で１時間加熱する。３０℃まで冷却した後、シクロヘキサン１.５ｇを添加し、２０％のＮａ４ＥＤＴＡ水溶液２.２５ｇの存在下に溶液を激しく攪拌する。水相を除去した後、得られた有機相を２０％の炭酸カリウム水溶液２ｇで、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２ｇで洗浄する。
【００３４】
溶剤と未反応の物質（出発物質）を減圧下に留去する。油性の残分をバルブ−バルブ装置を使用して、１１０〜１３０℃で、１〜２ｍｂａｒ下に蒸留する。メチル２−アセチル−３,３−ジメチル−５−オキソ−ヘキサノエート４ｇを３６％相当の収率で取得する（＞９５％の純度）。
【００３５】
【外１】
0004138337.tif 000006
【００３６】
例２
３−アセチル−４,４−ジメチル−２,６−ヘプタンジオンの製造
Ｃｕ（acac）２  ０.１３５ｇ（０.５１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸エチル０.７ｇ中で２５℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラート（０.１５４ｇ；１.０８ｍｍｏｌ）を３０分かけて３０℃で添加し、２時間連続して攪拌する。得られた均質な溶液を、２,４−ペンタンジオン６ｇ（６０ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−ペンテン−２−オン５.８８ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る混合物へ添加する。得られた溶液を室温で６時間かけて攪拌し、最後に５０℃で１時間加熱する。３０℃まで冷却した後、シクロヘキサン１.５ｇを添加し、２０％のＮａ４ＥＤＴＡ水溶液２.２５ｇの存在下に溶液を激しく攪拌する。水相を除去した後、得られた有機相を、２０％の炭酸カリウム水溶液２ｇで、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２ｇで洗浄する。
【００３７】
溶剤および未反応の物質（出発材料）を減圧下に留去する。油性の残分を、バルブ−バルブ装置を使用して１１０〜１２０℃で、１〜２ｍｂａｒ下に蒸留する。３−アセチル−４,４−ジメチル−２,６−ヘプタンジオン３.８ｇを２８％相当の収率で取得する（９０％純度）。
【００３８】
【外２】
0004138337.tif 000007
【００３９】
例３
メチル２−アセチル−３,４−ジメチル−５−オキソヘキサノエートの製造
Ｃｕ（acac）２  ０.１３５ｇ（０.５１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸エチル０.７ｇ中で２５℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラート（０.１５４ｇ；１.０８ｍｍｏｌ）を３０分かけて３０℃で添加し、２時間連続して攪拌する。得られた均質な溶液を、メチル３−オキソ−ブタノエート６ｇ（５１.７ｍｍｏｌ）および３−メチル−３−ペンテン−２−オン５.０７ｇ（５１.７ｍｍｏｌ）から成る混合物へ添加する。得られた溶液を室温で攪拌する。３０℃まで冷却した後、シクロヘキサン１.５ｇを添加し、２０％のＮａ４ＥＤＴＡ水溶液２.２５ｇの存在下に溶液を激しく攪拌する。水相を除去した後、得られた有機相を、２０％の炭酸カリウム水溶液２ｇで、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２ｇで洗浄する。
【００４０】
溶剤および未反応の物質（出発材料）を減圧下に留去する。油性の残分を、バルブ−バルブ装置を使用して１１０〜１３０℃で、１〜２ｍｂａｒ下に蒸留する。メチル２−アセチル−３,４−ジメチル−５−オキソ−ヘキサノエート６.５ｇ（４種のジアステレオ異性体混合物）を５８.５％相当の収率で取得する。
【００４１】
【外３】
0004138337.tif 000008