(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004039691.tif 000026
上記式中、
ｎは、１であり、
ｍは、１であり、
ｐは、１であり、
＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ3であり、
Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−の二価の基であり、
Ｒ1は、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ａｒ1）Ｃ1-6アルキルであり、場合によっては、各Ｃ1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、オキソまたは式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、
Ｒ2は、Ａｒ2、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはＡｒ3であり、
Ｒ5は、水素；ヒドロキシ；Ａｒ3；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルオキシ；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルオキシ；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルチオ；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルチオ；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルスルホキシ；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルスルホキシ；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルスルホニル；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルスルホニル；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＲ7Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル；または式
0004039691.tif 000027
の基であり、
上記式中、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピリジニルまたはＡｒ3であり、
Ｒ8は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ａｒ3Ｃ1-6アルキル；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル；Ａｒ3、Ｃ1-6アルキルもしくはＡｒ3Ｃ1-6アルキルで置換されたイミダゾリル；ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、
Ｒ9は、水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ａｒ3；Ａｒ3Ｃ1-6アルキル；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；イミダゾリル；Ａｒ3、Ｃ1-6アルキルもしくはＡｒ3Ｃ1-6アルキルで置換されたイミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジニル；ホモピペリジニル；モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、
Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｒ11は、水素；ハロまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルであり、
Ｙは、Ｙ1またはＹ2であり、この場合、
Ｙ1は、共有結合、Ｃ1-6アルカンジイル、−ＮＲ7もしくは−Ｃ1-6アルカンジイル−ＮＲ7−であり、または
Ｙ2は、Ｒ9がヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ以外である場合、−Ｏ−であり、
Ｒ4及びＲ5は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−ＣＨ2−ＮＲ7−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ3Ｃ1-6アルキルであり、
Ａｒ1は、フェニル；ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロＣ1-4アルキルオキシから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ2は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロＣ1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ3は、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして
Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に受容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ8が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ3Ｃ1-6アルキル、ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ9が、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ3、Ａｒ3Ｃ1-6アルキル、ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモ−ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、そしてＨｅｔが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１であり、Ｒ4が水素；Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル；フェニル；またはハロで置換されたフェニルであり、Ｒ5がフェニル；フェニルもしくは置換されたイミダゾリルで置換されたアミノ；またはハロで置換されたフェニルであり、あるいはＲ5が式（ａ−１）の基であり、この式中、ＹがＹ1またはＹ2であり、この場合、Ｙ1が共有結合、−ＮＲ7または−ＣＨ2−ＮＲ7−であり、ここでＲ7が水素または場合によってはハロで置換されたフェニルであり、Ｙ2が−Ｏ−であり、Ｒ9がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ピロリジニル、フェニルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルで置換されたイミダゾリルまたはＡｒ3であり、あるいはＲ5が式（ａ−２）の基であり、この式中、Ｒ10が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ11が水素であり、あるいはＲ4及びＲ5が一緒に、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−ＣＨ2−ＮＲ7−の２価の基を形成し、この式中、各Ｒ7が独立して水素またはフェニルから選択され、そしてＲ6が水素である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］ピペリジン、
Ｎ−［［１−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］メチル］アセトアミド、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク（ｄｅｃ）−８−イル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン、及び
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］ピペリジンからなる群より選ばれる化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に受容しうる酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬品としての使用のための請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
製薬学的に受容しうる担体を治療的に有効量の請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物とよく混合することを特徴とする、請求項７に記載の組成物の製造方法。
【請求項９】
ａ）反応不活性溶媒中、還元剤の存在下で、そして場合によっては適当な触媒の存在下で、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が請求項１に定義したとおりである式（III）の中間体をＲ1、Ｒ2、Ｘ、＝Ｑ、ｎ、ｍ及びｐが請求項１に定義したとおりである式（II）の中間体と還元的にＮ−アルキル化し、
0004039691.tif 000028
ｂ）反応不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、Ｒ2、Ｘ及び＝Ｑが請求項１に定義したとおりであり、そしてＷ1が適当な脱離基である式（IV）の中間体をＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、＝Ｑ、ｎ、ｍ及びｐが請求項１に定義したとおりである式（Ｖ）の中間体と反応させ、
0004039691.tif 000029
ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｘ、＝Ｑ、ｎ、ｍ及びｐが請求項１に定義したとおりである式（VI）のピペリジノン誘導体をＭが適当な有機金属部分であり、そしてＲ4’が請求項１に定義したＲ4と同じであるが水素以外である式（VII）の中間体と反応させ、
0004039691.tif 000030
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、酸との処理により式（Ｉ）の化合物を治療に有効な無毒の酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体もしくはＮ−オキシドを製造することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、タキキニンアンタゴニスト活性、特にサブスタンスＰアンタゴニスト活性を有する１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体及びこれらの製造に関し、さらに、これらを含んでなる組成物及びこれらの医薬品としての使用に関する。
サブスタンスＰは、天然に見いだされるタキキニン族の神経ペプチドである。サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が様々な生物学的作用に関与し、それ故、様々な疾患においてきわめて重要な役割を果たしていることを示す多数の研究がある（Ｒｅｇｏｌｉ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。タキキニンアンタゴニストの開発により、現在まで一連のペプチド化合物がもたらされており、これらは、製薬学的に有効な物質として用いるには代謝的にあまりにも不安定であると予想される（Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．等、ＤＮ＆Ｐ  ８（１）、１９９５年  ２月、ｐ５−２３、「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」）。本発明は、非ペプチドのタキキニンアンタゴニスト、特に非ペプチドのサブスタンスＰアンタゴニストに関し、一般的に、これらは代謝的により安定であり、従って、製薬学的に有効な物質としてより適切である可能性がある。
当該技分野において、いくつかの非ペプチドタキキニンアンタゴニストが開示されている。例えば、１９９３年３月１７日に開示されたＥＰ−０，５３２，４５６−Ａ（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）は、１−アシルピペリジン化合物、特に２−アリールアルキル−１−アリールカルボニル−４−ピペリジンアミン誘導体及びこれらのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用を開示している。
ＥＰ−０，１５１，８２４−Ａ（ＪＡＢ４３５）及びＥＰ−０，１５１，８２６−Ａ（ＪＡＢ４３６）は、ヒスタミン及びセロトニンアンタゴニストとして構造的に関連した１−（１−（カルボニルまたはイミノ）−４−ピペリジニル）−４−ピペリジンアミン誘導体を開示している。
本発明の化合物は、構造及び有益な薬理学的特性によりこれらの当該技術分野の化合物と異なる。
本発明は、式
0004039691.tif 000002
の化合物、これらのＮ−オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及びこれらの立体化学的異性体に関し、上記式中、ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合、ｎは１であり、
ｐは、０、１または２であり、
＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ3であり、
Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−の二価の基であり、
Ｒ1は、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ａｒ1）Ｃ1-6アルキルであり、場合によっては、各Ｃ1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、オキソまたは式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、
Ｒ2は、Ａｒ2、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはＡｒ3であり、
Ｒ5は、水素；ヒドロキシ；Ａｒ3；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルオキシ；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルオキシ；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルチオ；ジ（Ａ  ｒ3）Ｃ1-6アルキルチオ；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルスルホキシ；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルスルホキシ；Ａｒ3Ｃ1-6アルキルスルホニル；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルスルホニル；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＲ7Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル；または式
0004039691.tif 000003
の基であり、
上記式中、
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピリジニルまたはＡｒ3であり、
Ｒ8は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ａｒ3Ｃ1-6アルキル；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル；Ａｒ3、Ｃ1-6アルキルもしくはＡｒ3Ｃ1-6アルキルで置換されたイミダゾリル；ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、
Ｒ9は、水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ａｒ3；Ａｒ3Ｃ1-6アルキル；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル；アミノ：モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；イミダゾリル；Ａｒ3、Ｃ1-6アルキルもしくはＡｒ3Ｃ1-6アルキルで置換されたイミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジニル；ホモピペリジニル；モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、
Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｒ11は、水素；ハロまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルであり、
Ｙは、Ｙ1またはＹ2であり、
ここで、Ｙ1は、共有結合、Ｃ1-6アルカンジイル；−ＮＲ7−もしくは−Ｃ1-6アルカンジイル−ＮＲ7−であり、またはＹ2は、Ｒ9がヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルオキシ以外である場合、−Ｏ−であり、
Ｒ4及びＲ5は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−ＣＨ2−ＮＲ7−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ3Ｃ1-6アルキルであり、
Ａｒ1は、フェニル；ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロＣ1-4アルキルオキシから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ2は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキル、、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロＣ1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ3は、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして
Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環は、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ、ジもしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｈｅｔの定義における複素環は、好ましくは、分子の残りの部分、すなわち、Ｘ、−Ｃ（＝Ｑ）−またはＣ1-6アルキルに炭素原子により結合する。
前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり、Ｃ1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等のような１から４個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキル及び例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等のような５ないし６個の炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むことを意図し、Ｃ1-4アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１から４個までの炭素原子を有する二価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-4アルカンジイル及び例えば、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような５から６個までの炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むことを意図する。
前述の定義及び以下に用いる場合、ハロＣ1-4アルキルは、モノまたはポリハロ置換されたＣ1-4アルキル、特に１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル、より具体的にはジフルオロ−またはトリフルオロメチルとして定義される。
前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意図する。例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、Ｐ−アミノサリチル酸、ｐａｍｏｉｃ酸等のような有機酸のような適当な酸で式（Ｉ）の化合物の塩基形態を処理することにより、該塩を都合よく得ることができる。
前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を含んでなることも意図する。例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩のような適当な有機及び無機塩基で酸性水素原子を保有する式（Ｉ）の化合物を処理することにより、該塩を都合よく得ることができる。
逆に、適当な塩基または酸との処理により該塩形態を遊離の酸または塩基形態に転化することができる。
上に用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート等である。
単離及び精製のために、製薬学的に受容できない塩を用いることも可能である。製薬学的に受容しうる無毒の塩のみが治療的に用いられ、従って、これらの塩が好ましい。
上に用いた「立体化学的異性体」という用語は、化合物（Ｉ）がとることのできる可能な異性体及び立体配座形の全てを意味する。別に記載したり、または示さないかぎり、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的及び立体配座的異性体の混合物、より具体的にはラセミ混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体及び／または配座異性体を含む。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置をとる可能性があり、二価の環式飽和基の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかをとる可能性があり、＞Ｃ＝ＮＲ3及びＣ3-6アルケニル基はＥ−またはＺ−配置をとる可能性がある。２個のステレオジェン中心を有する化合物には、ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）規則（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｎａｍｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ（ＣＡ）、１９８２年版、第III巻、第２０章）に従って相対的立体記述記号Ｒ＊及びＳ＊を用いる。純粋形態またはこれらの混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在する可能性もある。そのような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に含まれると解釈される。例えば、Ｘが−ＮＨ−であり、そして＝Ｑが＝Ｏである、またはＲ5が式（ａ−１）もしくは（ａ−２）の基である式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体で存在する可能性がある。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個以上のピペリジン窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意図する。
以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらのＮ−オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異性体も含むことを意図する。
特定の群の化合物は、Ｒ8が水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ3Ｃ1-6アルキル、ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ9が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ3、Ａｒ3Ｃ1-6アルキル、ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、そしてＨｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
目的の化合物の第一群は、以下の限定、すなわち、
ａ）Ｒ1がＡｒ1Ｃ1-6アルキルである、または
ｂ）Ｒ2がピリミジニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、キノキサリニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニルであり、場合によっては、該単環式及び二環式複素環の各々が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ2がハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びハロＣ1-4アルキルから各々独立して選択された、特に、メチル及びトリフルオロメチルから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、または場合によってはハロ及びＣ1-4アルキルオキシから選択された１、２もしくは３個の置換基でフェニルが置換されているフェニルＣ1-6アルキルである、または
ｃ）ｎが１である、または
ｄ）ｍが１である、または
ｅ）＝Ｑが＝Ｏである、または
ｇ）Ｘが共有結合または式−Ｓ−もしくは−ＮＲ3−の２価の基であり、特に共有結合である、
の一つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
目的の化合物の第二群は、ｐが１であり、Ｒ4が水素、Ａｒ3またはＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルであり、Ｒ5が水素；Ａｒ3；ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルオキシ；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＲ7Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル；または式（ａ−１）もしくは（ａ−２）の基であり、Ｒ4及びＲ5が一緒に式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ7−ＣＨ2−ＮＲ7−の２価の基を形成し、Ｒ6が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。
特に目的のものは、Ｒ1がＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物である。
さらに特に目的のものは、ｎ及びｍが１であり、そしてｐが１である式（Ｉ）の化合物である。
化合物の特定の群は、Ｒ1がフェニルメチルであり、Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ及びｍが１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物からなる。
化合物の別の特定の群は、ｐが１であり、Ｒ4が水素；Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル；フェニル；またはハロで置換されたフェニルであり、Ｒ5がフェニル；フェニルもしくは置換されたイミダゾリルで置換されたアミノ；またはハロで置換されたフェニルであり、あるいはＲ5が式（ａ−１）の基であり、この式中、ＹがＹ1またはＹ2であり、この場合Ｙ1が共有結合、−ＮＲ7−、または−ＣＨ2−ＮＲ7−であり、ここでＲ7が水素または場合によってはハロで置換されたフェニルであり、Ｙ2が−Ｏ−であり、Ｒ9がＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；ピロリジニル；フェニルＣ1-6アルキル；フェニルＣ1-6アルキルで置換されたイミダゾリルまたはＡｒ3であり、あるいはＲ5が式（ａ−２）の基であり、この式中、Ｒ10が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ11が水素であり、あるいはＲ4及びＲ5が一緒に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−ＣＨ2−ＮＲ7−の２価の基を形成し、この場合、各Ｒ7が独立して水素またはフェニルから選択され、そしてＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。
好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルメチルであり、Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ、ｍ及びｐが１であり、Ｘが共有結合であり、＝Ｑが＝Ｏであり、Ｒ4が水素、フェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、Ｒ5がフェニル、ハロで置換されたフェニルであり、またはＲ5が式（ａ−１）の基であり、この式中、ＹがＹ1もしくはＹ2であり、この場合Ｙ1が共有結合、−ＮＲ7−もしくは−ＣＨ2−ＮＲ7−であり、ここでＲ7が水素もしくは場合によってはハロで置換されたフェニルであり、Ｙ2が−Ｏ−であり、Ｒ9がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ピロリジニル、フェニルＣ1-6アルキルもしくはＡｒ3であり、またはＲ5が式（ａ−２）の基であり、この式中、Ｒ10が水素もしくはＣ1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ11が水素であり、またはＲ4及びＲ5が一緒に、Ｒ7がフェニルである式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＮＲ7−の２価の基を形成し、そしてＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物である。
最も好ましいものは、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］ピペリジン、
Ｎ−［［１−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］メチル］アセトアミド、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク（ｄｅｃ）−８−イル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン、及び
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］ピペリジンから選択される化合物、並びにこれらの製薬学的に受容しうる酸付加塩及びこれらの立体異性体である。
式（II）の中間体と式（III）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造することができる。該還元的Ｎ−アルキル化を例えば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物のような反応不活性溶媒中で、そして例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノ−ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシのような還元剤の存在下で実施してもよい。還元剤としてホウ水素化物を使用する場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されたチタン（IV）イソプロピラート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｔｅ）のような触媒を都合よく用いてもよい。該触媒を用いると、トランス異性体優位で改善されたシス／トランス比率を生じる可能性もある。また、例えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水素を還元剤として都合よく用いてもよい。還元剤として水素を使用する場合、例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に都合よく加えてもよい。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の不適切なさらなる水素化を防ぐために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄を都合よく加えてもよい。撹拌並びに場合によっては高い温度及び／または圧力は、反応の速度を増大する可能性がある。
0004039691.tif 000004
この及び以下の製造において、例えば、抽出、結晶化、研和及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応媒質から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製してもよい。
Ｗ1が例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（IV）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中で、そして例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でこの反応を実施することができる。撹拌は、反応の速度を増大する可能性がある。ＲＴ及び還流温度の間の範囲の温度でこの反応を都合よく実施してもよい。
0004039691.tif 000005
式（VI）のピペリジノン誘導体をＲ4’がＲ4と同じであるが水素以外であり、そしてＭが例えば−ＭｇＢｒのような有機金属部分である式（VII）の適当な有機金属試薬と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することもでき、Ｒ5が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を生じ、該化合物を式（Ｉ−ａ）で表す。
0004039691.tif 000006
以下に説明するように、当該技術分野で知られている転化を用いて式（Ｉ）の化合物を互いに転化してもよい。
例えば、Ｒ5が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物をＲ5がＡｒ3Ｃ1-6アルキルオキシ、ジ（Ａｒ3）Ｃ1-6アルキルオキシまたはＹがＯである式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
また、Ｒ5が−ＮＲ7Ｈである式（Ｉ）の化合物をＲ5が−ＮＲ7Ｒ8で、Ｒ8が水素以外である、またはＲ5が式（ａ−１）の基で、式中Ｙが−ＮＲ7である式（Ｉ）の化合物に転化することもできる。
さらに、Ｒ5が式（ａ−２）の基で、式中Ｒ10が水素である式（Ｉ）の化合物をＲ5が式（ａ−２）の基で、式中Ｒ10がＣ1-6アルキルカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転化する当該技術分野で知られている方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化してもよい。通例、式（Ｉ）の開始物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより、該Ｎ−酸化反応を実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混合物である。
開始物質及びいくつかの中間体は既知の化合物であり、市販されており、または当該技術分野で一般的に知られている通例の反応工程によりこれらを製造してもよい。例えば、式（III）、（IV）、（VII）及び（XI）の中間体を当該技術分野で知られている方法により製造することができる。
ＥＰ−第０，５３２，４５６−Ａ号に記述された方法と同様にして式（IV）の中間体を式（VIII）の中間体と縮合することにより、式（II）の中間体を製造することができる。
0004039691.tif 000007
式（VIII）の中間体の製造もＥＰ−第０，５３２，４５６−Ａ号に記述されている。しかしながら、Ｒ1が場合によっては置換されたＡｒ1Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ａｒ1）Ｃ1-6アルキルである式（VIII）の中間体で、該Ｒ1が−ＣＨ（Ｒ1a）2で表され、そして該中間体が式（VIII−ａ）で表されるものを、図１に表したように製造することもできる。
0004039691.tif 000008
図１で、式（IX−ａ）の中間体を式（Ｘ）のアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、式（IX−ｂ）の中間体を製造することができる。式（IX−ｂ）の中間体のＣ1-6アルキル−カルバミン酸エステル部分を縮合したオキサゾロンに転化することができ、これを次に式（IX−ｄ）の中間体に還元することができる。次に、該中間体（IX−ｄ）を脱保護することができ、このようにして式（VIII−ａ）の中間体を形成する。続いて、式（VIII−ａ）の中間体を式（IV）の中間体と反応させて、Ｒ1が−ＣＨ（Ｒ1a）2として定義される式（II）の中間体を製造することができ、該中間体を式（II−ａ）で表す。図１で実施されたこれらの反応を全て当該技術分野で一般的に知られている常法に従って実施ことができる。
前記の還元的Ｎ−アルキル化法により、例えばＣ1-6アルキルオキシカルボニル基のような保護基Ｐ1で保護された式（VIII）の中間体である式（VIII−１）の中間体を式（III）の中間体と反応させ、続いてこのようにして形成された中間体を脱保護することにより、式（Ｖ）の中間体を都合よく製造することができる。
0004039691.tif 000009
特に、Ｒ1が−ＣＨ（Ｒ1a）2である式（Ｖ）の中間体で、該中間体が式（Ｖ−ａ）で表されるものを、図２に表したように製造することができる。
0004039691.tif 000010
ケタール化された式（IX−ｃ）の中間体を対応する式（IX−ｅ）のケトンに転化することができ、続いてこれを式（III）のピロリジン、ピペリジン−またはホモピペリジン誘導体で還元的にアミノ化することができる。次に、このようにして得られた中間体を適当な還元剤で式（Ｖ−ａ）の中間体に還元することができる。
前記のＮ−アルキル化法により式（II）の中間体を式（XI）の中間体と反応させ、続いて脱保護することにより、式（VI）のピペリジノン誘導体を製造することができる。
0004039691.tif 000011
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該技術分野で知られている方法を適用して得ることができる。選択結晶化及びクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法によりジアステレオマーを分離することができる。
前記の工程で製造された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離することができる。それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により、十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を例えば、選択または分別結晶化により分離し、そしてアルカリまたは酸によりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。
式（Ｉ）の化合物は、タキキニンレセプターと相互作用し、インビトロ及びインビボの両方でタキキニンが誘導する効果、特にサブスタンスＰが誘導する効果を中和するという点で有益な薬理学的特性を有し、従って、タキキニンが介在する疾病、特にサブスタンスＰが介在する疾病の治療に有用である。
ニューロキニンとも呼ばれるタキキニンは一群のペプチドあり、この中にはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）及びニューロペプチドＫ（ＮＰＫ）を同定することができる。これらは、ヒトを初めとする哺乳類において天然に見いだされ、そして中枢及び抹消神経系にわたって分布し、そしてそこでこれらは神経伝達物質または神経調節物質として作用する。これらの作用は、例えば、ＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3レセプターのようないくつかのサブタイプのレセプターを介してもたらされる。サブスタンスＰはＮＫ1レセプターに最も高い親和性を示し、一方、ＮＫＡはＮＫ2レセプターに優先的に結合し、そしてＮＫＢはＮＫ3レセプターに優先的に結合する。しかしながら、これらのタキキニン類の選択性は比較的乏しく、生理的条件下ではこれらのいずれのタキキニンの作用も１種以上のレセプター型の活性化によりもたらされている可能性がある。
サブスタンスＰ及び他のニューロキニンは、痛みの伝達（侵害）、神経性の炎症、平滑筋収縮、血漿タンパク質浸出、血管拡張、分泌、肥満細胞の脱顆粒のような様々な生物学的作用に、そして免疫系の活性化にも関与している。消化管の神経叢の細胞、無髄一次感覚求心性神経細胞、交感及び副交感神経細胞並びに非神経細胞型のような特定の細胞におけるサブスタンスＰ及び他のニューロキニンの過剰な放出による、ニューロキニンレセプター、特にＮＫ1レセプターの活性化により多数の疾病が引き起こされると考えられている（ＤＮ＆Ｐ８（１）、１９９５年２月、ｐ５−２３、Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．等による「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、Ｒｅｇｏｌｉ等による「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。
本発明の化合物は、以下に記述するブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用によりインビトロで示すように、ニューロキニンが介在する効果、特にＮＫ1レセプターを介してもたらされるものの有効なインヒビターであり、それ故、タキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記述することができる。放射性リガンドとして3Ｈ−サブスタンスＰを用いたレセプター結合試験において、ヒト、モルモット及びスナネズミのニューロキニンレセプターに対する本発明の化合物の結合親和性をインビトロで測定することができる。本発明の化合物は、例えば、モルモットでサブスタンスＰが誘導する血漿浸出の拮抗作用またはフェレットで薬剤が誘導する嘔吐の拮抗作用（Ｗａｔｓｏｎ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５、８４−９４、１９９５）により立証することができるように、インビボでのサブスタンスＰアンタゴニスト活性も示す。
タキキニンレセプターを塞ぐことによりタキキニンの作用と拮抗する、特にＮＫ1レセプターを塞ぐことによりサブスタンスＰの作用と拮抗する本発明の化合物の能力のために、これらは、例えば、
-痛み、特に、手術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性捻除の痛み；変形性関節症、慢性関節リウマチもしくは乾癬性関節炎で起こる関節炎の痛みのような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛、繊維筋痛、カウザルギー、抹消ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭神経痛、ハント症候群、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢痛のような神経病性の痛み；偏頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、群発頭痛のような様々な型の頭痛；歯痛；癌の痛み；内蔵起源の痛み；胃腸痛；神経絞扼性痛；スポーツの外傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；例えば脊髄狭窄症のような腰痛；脱出盤（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｄｉｓｃ）；座骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎関節炎；痛風；熱傷；傷痕痛；痒み；及び脳卒中後の視床痛のような視床痛、
-呼吸性及び炎症性疾患、特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎及び慢性関節リウマチにおける炎症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び非ステロイド性抗炎症薬誘導性損傷のような消化管の炎症性疾患；庖疹及び湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎及び衝動失禁のような膀胱の炎症性疾患；並びに目及び歯の炎症、
-急性嘔吐、遅発嘔吐及び周期的な嘔吐を初めとする嘔吐、すなわち、悪心、レッチング及び嘔吐、どのようにして嘔吐が引き起こされようとも、例えば、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルマスティン、ロマスティン及びクロラムブシルのような癌の化学療法剤のような薬剤；細胞障害抗体、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ及びブレオマイシン；代謝阻害薬、例えば、シタラビン、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチン；並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン及びヒドロキシウレアのようなもの；並びにこれらの組み合わせ；放射線宿酔；癌の治療でのような放射線療法、例えば、胸部または腹部の照射；毒；代謝性疾患もしくは感染、例えば胃炎により生じる、またはバクテリアもしくはウイルスの胃腸感染中に放出される毒素のような毒素；妊娠；動揺病、眩暈（ｖｅｒｔｉｇｏ）、眩暈（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓｚ）及びメニエール病のよう
な前庭性疾患；術後疾患；胃腸閉塞症；減少した胃腸運動；内蔵痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（例えば、山岳病）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；並びに胃食道逆流疾患、酸消化不良、食物もしくは飲料の過剰摂取（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）、酸性胃（ａｃｉｄ  ｓｔｏｍａｃｈ）、酸性胃（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）、反芻症、一時的な胸やけ、夜間の胸やけ及び食事が引き起こす胸やけのような胸やけ並びに消化不良により嘔吐が引き起こされる可能性がある、
-中枢神経系疾患、特に、精神分裂病のような精神病、躁病、痴呆または他の認知疾患、例えば、アルツハイマー病；不安；エイズに関連した痴呆；糖尿病性ニューロパシー；多発性硬化症；鬱病；パーキンソン病；及び乱用薬物または物質への依存、
-アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患及び鼻炎のような気道のアレルギー性疾患、
-過敏性腸症候群のような胃腸疾患、
-乾癬、痒み及び日焼けのような皮膚疾患、
-アンギナ、血管性頭痛及びレノー病のような血管痙攣性疾患、
-クモ膜下出血後の脳血管攣縮のような脳の虚血、
-脳卒中、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷及び虚血性神経損傷、
-強皮症及び好酸球性肝蛭症のような繊維化性疾患及び膠原病、
-全身性エリテマトーデスのような免疫増大または抑制に関連した疾患、
-結合組織炎のようなリウマチ性疾患、
-腫瘍性疾患、
-細胞増殖、並びに
-咳
のようなタキキニンが介在する疾病の予防及び治療処置に有用である。
本発明の化合物は有益な代謝安定性を有し、そして優れた経口での有用性を示す。また、これらは好都合な作用の開始及び期間も有する。式（Ｉ）の化合物は、スナネズミにおいて脳心室内に投与したサブスタンスＰで誘導される行動の変化に対する阻害効果によりインビボで示すことができるように、中枢神経系に浸透する能力も有する。
式（Ｉ）の化合物の有用性のために、前記のようなタキキニンが介在する疾患、特に、痛み、嘔吐または喘息を患っているヒトを初めとする温血動物を治療する方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に受容しうる付加塩または可能な立体異性体のタキキニンと拮抗する有効量をヒトを初めとする温血動物に全身投与することを含んでなる。従って、医薬品、特に、痛み、嘔吐または喘息を治療する医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
投与を容易にするために、本発明の化合物を投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、場合によっては付加塩形態で、有効成分として治療的に有効量の特定の化合物を、投与に適切な製造形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容しうる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量の形態にある。例えば、経口服用量形態の組成物を製造するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶剤のような経口液状製造物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、
または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形の担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これらの場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶性を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含む注入可能な溶剤を長く作用させるために油中に調合してもよい。この目的のために適当な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらの混合物等である。注入可能な懸濁剤を製造してもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁剤等を用いてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と場合によっては組み合わせて、浸透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／または適切な組成物を製造するために役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当てとして、ｓｐｏｔ−ｏｎとして、または軟膏剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より高い水溶性のために水性組成物の製造に明らかにより適している。
製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを都合よく用いることができる。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を向上する可能性がある。
投与を容易にし、服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求に用いる服用量単位形態は、単位服用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して、所望する治療効果を生じるように計算された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのような服用量単位形態の例は、（刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）、または被覆した錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量である。
タキキニンが介在する疾病の治療の従事者は、以下に示された試験結果から有効な治療日量を決定することができるはずである。有効な治療日量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重までである。治療効果のある服用量を毎日一回または一日を通して適当な間隔で２、３もしくは４以上の副用量として都合よく投与してもよい。該副服用量を例えば、単位服用量形態当たり０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、特に０．５ｍｇないし５０ｍｇの有効成分を含む単位服用量形態として調合してもよい。
正確な服用量及び投与の頻度は、当該技術分野の当業者によく知られているように、用いる式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重度、特定の患者の年齢、体重及び一般的な体調、並びに患者が受けている可能性がある他の投薬により決定される。さらに、治療される患者の反応により、そして／または本発明の化合物を処方する医師の評価により、該有効日量を減少または増加してもよいことは明らかである。従って、上記の有効日量は、ガイドラインとしてのみである。
以下の実施例は具体例を挙げて説明するためであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
実験部分
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。いくつかの式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学配置を実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして二番目のものを「Ｂ」と命名する。
中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）  ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（３３．２ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．１ｍｏｌ）の混合物をＮ2流動下で２−プロパノール／ＣＯ2浴で冷却した。−６０℃以下の温度でｓｅｃ．ブチルリチウム（１．３Ｍ；０．１１ｍｏｌ）を滴下しながら添加し、この混合物を３時間撹拌した。ジエチルエーテル（７５ｍｌ）中の３，５−（ジフルオロ）ベンズアルデヒド（０．１２ｍｏｌ）の混合物を滴下しながら添加した。この混合物をゆっくりと一晩撹拌し、そしてＲＴまで温めた。この混合物を水で分解し、その層に分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、３８．５ｇの１，１−ジメチルエチル７−［（３，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（中間体１０）を得た。
ｂ）  トルエン（２００ｍｌ）中の中間体１０（０．１ｍｏｌ）及び２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（１ｇ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／水に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を離去した。残留物を石油エーテルに懸濁し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１０ｇ（３２％）の（±）−１’−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’（１’Ｈ）−［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン］−３−オン（中間体１１）を得た。
ｃ）  ＣＨ3ＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０３２ｍｏｌ）の混合物を活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）と５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、９ｇ（１００％）の７−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン（中間体１２）を得た。
ｄ）  ＨＣｌ（６Ｎ；９０ｍｌ）中の中間体１２（０．０３２ｍｏｌ）の混合物を７５℃で撹拌し、次に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、この混合物を２０℃以下の温度でＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、７．２ｇの２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１３）を得た。
工程ｄ）に記述したものと同様の方法で、
（±）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体１）、
（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（中間体２、ｍｐ．１０８．４℃）、
（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（中間体３）、及び
２−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１４）
を製造した。
ｅ）  ＣＨ2Ｃｌ2中の中間体１、３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（７．４ｇ）及びトリエチルアミン（１１ｍｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。希ＮａＯＨを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、７．４４ｇ（５８％）の（±）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体４）を得た。
工程ｅ）に記述したものと同様の方法で、
（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１５）、
（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１６）及び
（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［［（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１７）
を製造した。
実施例Ａ２
実施例Ａ１．ａ）からＡ１．ｃ）に記述した方法手順の代わりに、以下の方法を用いてもよい。（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ（１０００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．５７ｍｏｌ）及びＮ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．１４ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2流動下−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（０．６３ｍｏｌ）を添加した。添加を完了した１時間後、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ（２００ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５７ｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物をＲＴまで温め、次にＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去した。トルエン（５００ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．２ｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液と加熱し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過して分離し、乾燥した。この画分をＣＨ3ＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を活性炭上パラジウム（１０％、３ｇ）を触媒として水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。この画分をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍｌ）及びＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、この混合物を５０℃で８時間撹拌した。有機溶媒を留去した。この濃縮物をＫ2ＣＯ3飽和溶液で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、４８．５ｇ（７０％）の（±）−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１８）を得た。
実施例Ａ３
ＨＣｌ（６Ｎ；２５０ｍｌ）中の（±）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン（３３．３４ｇ）の混合物を７０℃で１時間３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）を添加し、この混合物をＲＴまで冷却しながらＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。トリエチルアミン（２０．２ｇ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2に溶解した３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２７．７ｇ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。水を添加し、これらの層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥した。母層を濃縮し、残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥した。これら２つの固形画分を水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＮａＯＨを添加し、この混合物を抽出した。有機層を乾燥し、濾過して分離し、濃縮し、１６．１４ｇ（３８％）の（±）−１−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体５、ｍｐ．１０２．５℃）を得た。
実施例Ａ４
ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中の中間体１（１７ｇ）の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（２１．８ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで４８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水及びトルエンに溶解し、有機層を分離した。水層をトルエンでもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、３８ｇ（１００％）の（±）−１，１−ジメチルエチル４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体６）を得た。
実施例Ａ５
ＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）中の（±）−１，１−ジメチルエチル（シス＋トランス）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（１２ｇ）の混合物に２−プロパノール中の塩酸（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、２時間３０分間還流した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2及び希ＮａＯＨを含む水に溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９３／７）により精製した。最初の画分を集め、濃縮し、２．１ｇの（±）−シス−１，３−ジヒドロ−１−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（中間体７）を得た。２番目の画分を集め、濃縮し、０．９ｇの（±）−トランス−１，３−ジヒドロ−１−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（中間体８）を得た。
実施例Ａ６
活性炭上パラジウム（１０％；３ｇ）を触媒として、ＣＨ3ＯＨ（２５０ｍｌ）中で４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（１５ｇ）を水素化した。Ｈ2の取り込み後、触媒を濾過して除いた。濾過液を濃縮し、残留物を２−プロパノール（３００ｍｌ）に溶解し、酢酸中、臭化水素酸で臭化水素酸塩（１：２）に転化した。この混合物を１時間撹拌した。ＤＩＰＥ（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、エタノール／ＤＩＰＥ ３／１から再結晶化した。これらの結晶を濾過して分離し、乾燥し、１２．９ｇ（７０％）の４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンアミン二臭化水素酸塩（中間体９、ｍｐ．２２０．０℃）を得た。
実施例Ａ７
ａ）チタン（IV）イソプロポキシド（２８．５ｇ）及びチオフェン（４％；１ｍｌ）の存在下で白金（４ｇ）を触媒として、２−プロパノール（５００ｍｌ）中の（±）−１，１−ジメチルエチル  ４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１ｍｏｌ）及びＮ−（４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（０．１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、４０ｇ（７４．１％）の（±）−１，１−ジメチルエチル４−［４−（アセチルアミノ）−４−フェニル−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体１９）を得た。
ｂ）  ＣＨ3ＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体１９（０．０８１ｍｏｌ）及びＨＣｌ中の２−プロパノール（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。溶媒を留去した。残留物を水／ＤＩＰＥに溶解し、この混合物をその層に分離した。水層をＮａＯＨでアルカリ化し、ＣＨ2Ｃｌ2を添加した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去し、３ｇの画分１、２ｇの画分２、及び２．５ｇの（±）−Ｎ−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド（中間体２０）を得た。画分１を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．２４ｇの（±）−シス−Ｎ−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド二塩酸塩二水和物（中間体２１）を得た。中間体２０をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）により再精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．４４ｇの（±）−トランス−Ｎ−［４−フェニル−１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］アセトアミド二塩酸塩二水和物（中間体２２）を得た。より純度の低い画分（２０ｇ）をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）により再精製した。２つの純粋な画分群を集め、これらの溶媒を留去し、６．５ｇの（±）−シス−Ｎ−［４−フェニル−１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］アセトアミド（中間体２３）及び７．２ｇの（±）−トランス−Ｎ−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド（中間体２４）を得た。
同様にして、
（±）−トランス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル〕ピロリジン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）（中間体２５）、
（±）−シス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）（中間体２６）、
（±）−シス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン（中間体２７）及び
（±）−トランス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン（中間体２８）
を製造した。
実施例Ａ８
ａ）  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０５３ｍｏｌ）、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン及びチタン（IV）イソプロポキシド（０．０５５ｍｏｌ）を５０℃で２時間撹拌した。エタノール（３５０ｍｌ）及びホウ水素化ナトリウム（０．５３ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、水を添加した。この混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、エタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、溶媒を留去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／０、９９／１、９８／２、９７／３、９６／４及び９４／６）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離、乾燥し、１１．３ｇ（５７％）の１，１−ジメチルエチル４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体２９）を得た。
ｂ）  ２−プロパノール中のＨＣｌ（１５ｍｌ）及びＣＨ3ＯＨ（１１０ｍｌ）の溶液中の中間体２９（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流した。溶媒を留去した。残留物をＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この混合物をＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、４．９５ｇ（６９％）のＮ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンアミン（中間体３０）を得た。
式（Ｉ）の化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）  ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ）及び中間体４（１６ｇ）にチタン（IV）イソプロポキシド（１８ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌した。エタノール（５０ｍｌ）に溶解したシアノホウ水素化ナトリウム（２ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍｌ）を添加し、この混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９６／４）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、８．３ｇ（４１％）の（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物３０）及び４．１ｇ（２０％）の（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物３１）を得た。
ｂ）  ２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体５（０．０１ｍｏｌ）、４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］−４−ピペリジノール（０．０１ｍｏｌ）及びチタン（IV）イソプロポキシド（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、次に冷却した。エタノール（１００ｍｌ）及びホウ水素化ナトリウムを添加した。この混合物を５０℃に加熱し、ホウ水素化ナトリウム（０．０５ｍｏｌ）を３時間にわたって添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、この混合物を３０秒間撹拌し、次にデカライトで濾過した。このデカライトをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥し、濾過し、混合物１を得た。濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、乾燥し、濾過し、混合物２を得た。混合物１及び２を合わせ、溶媒を留去した。残留物をＲＰ１８でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸アンモニウム（Ｈ2Ｏ中０．５％）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ７０／１５／１５ないしＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ５０／５０ないしＣＨ3ＣＮ１００％）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去し、２、９ｇの（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（３９％）（化合物７４）及び３ｇ（４０％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物７５）を得た。
ｃ）  ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１５（０．０１ｍｏｌ）、１−（４−フェニル−４−ピペリジニルカルボニル）ピロリジン塩酸塩（０．０１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１５ｍｏｌ）の溶液並びにチタン（IV）イソプロポキシド（３．７２ｍｌ）をＲＴで４時間撹拌した。エタノール（１０ｍｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を数時間撹拌した。氷及びエタノール（１０ｍｌ）を添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次にデカライトで濾過した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、４．０７ｇの（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］ピペリジン（５５％）（化合物１１１）及び１．３ｇの（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン（１８％）（化合物１１２）を得た。
実施例Ｂ２
活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、ＣＨ3ＯＨ（２５０ｍｌ）及びチオフェン（４％；１ｍｌ）中の中間体２（１４．６ｇ）及びベンゼンメタンアミン（３．９ｇ）の混合物を５０℃で一晩水素化した。触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をＣＨ3ＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒としてＲＴで一晩さらに水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、９．１ｇ（６２％）の（±）−トランス−４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物２２）を得た。
実施例Ｂ３
チオフェン（４％溶液；１ｍｌ）の存在下で活性炭上パラジウム（１０％；１ｇ）を触媒として、ＣＨ3ＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体２（２ｇ）及び２−メトキシベンジルアミン（０．７ｇ）の混合物を５０℃で一晩水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：１２５ｍｌ／分で２０分で１００％ＣＨ2Ｃｌ2から１００％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９０／１０）まで）により精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．１ｇ（３．９％）の（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［４−［［（２−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物３５、ｍｐ．７１．２℃）を得た。
実施例Ｂ４
エタノール（５０ｍｌ）中の化合物３（２ｇ）、メタンスルホン酸フェニルエチル（１ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．７５ｇ）の混合物を撹拌し、一晩還流した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．６１ｇ（２４％）の（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物２７、ｍｐ．６７．８℃）を得た。
実施例Ｂ５
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の化合物３１（２ｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｇ）の混合物に３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（１ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．３４ｇ（１１．７％）の（±）−トランス−１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル３，５−ジクロロ安息香酸塩（化合物３３、ｍｐ．８３．３℃）を得た。
実施例Ｂ６
実施例Ｂ５に記述したものと同じ反応方法を用いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを中間体８と反応させて、（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物４３、ｍｐ．１５６．１℃）を形成した。
実施例Ｂ７
実施例Ｂ６に記述したものと同じ反応方法を用いて、３，５−ジメチルベンゾイルクロリドを化合物２２と反応させて、（±）−トランス−Ｎ−［１-［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物２１、ｍｐ．１２０．１℃）を形成した。
実施例Ｂ８
実施例Ｂ６に記述したものと同じ反応方法を用いて、プロピオニルクロリドを（±）−シス−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジンと反応させて、（±）−シス−１−［１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−３−（１−オキソプロピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３４）を形成した。
実施例Ｂ９
ＴＨＦ中のマグネシウムｔｕｒｎｉｎｇｓ（０．２５ｇ）を撹拌し、還流した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した２−ブロモアニソール（０．９ｇ）を滴下しながら添加し、この混合物を撹拌し、３時間還流した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した中間体２（２．７ｇ）を添加し、この混合物を撹拌し、一晩還流した。この混合物を水で洗浄し、これらの層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を乾燥し、ＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／０ないし９８／２）によりさらに精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物を水／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ３０／４０／４０に懸濁し、濾過して分離し、乾燥し、０．２ｇ（５．８％）の（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニル−メチル）ピペリジン（化合物１７、ｍｐ．２１３．１℃）を得た。
実施例Ｂ１０
ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びジオキサン（５０ｍｌ）中の（±）−エチルシス−１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシラート（２．９６ｇ）の溶液を撹拌し、３０時間還流した。この混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ；２０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して分離し、水（１００ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を添加し、再び濾過した。沈殿物を水に溶解し、加熱し、冷却し、濾過して分離し、乾燥した。この生成物をＨＰＬＣ（溶離剤：酢酸アンモニウム及びＣＨ3ＣＮ）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、乾燥し、１．０９ｇ（３９％）の（±）−シス−１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸（化合物３８、ｍｐ．２５９．１℃）を得た。
実施例Ｂ１１
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（±）−シス−４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（４ｇ）及び２Ｈ，３Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，６−ジオン（１．６ｇ）の混合物を撹拌し、８０℃で４時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物を乾燥し、１．３４ｇ（２５．５％）の（±）−シス−２−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド（化合物２４、ｍｐ．１２１．１℃）を得た。
実施例Ｂ１２
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の中間体２２（０．１００ｇ）に２，４−ジメチル−５−ｔｈｉａｚｏｉｃ  ａｃｉｄ及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．０６０ｇ）を添加した。この混合物を撹拌し、Ｎ2流動下、氷浴上で冷却した。トリエチルアミンを滴下しながら添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（ＣＨ3）2−Ｎ−（ＣＨ2）3−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ3（０．０８０ｇ）の溶液を滴下しながら添加し、この反応混合物をＮ2流動下でＲＴまで温めた。この反応混合物を一晩撹拌した。次に、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ７０／１５／１５、０／０／１００まで上げる）により、化合物を単離し、精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去し、０．０７０ｇの（±）−トランス−Ｎ−［１−［１−［（２，４−ジメチル−５−チアゾリル）カルボニル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド（化合物１２１）を得た。
実施例Ｂ．１３
チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で活性炭上白金５％（２ｇ）を触媒として、２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．０１８ｍｏｌ）、中間体３０（０．０１８ｍｏｌ）及びチタン（IV）イソプロポキシド（０．０１８ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をＨ2Ｏ及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、デカライトで濾過し、Ｈ2Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／４．５／０．５）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物を乾燥し、１．０２ｇの（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）−ピペリジン（化合物７２）及び０．７７ｇ（６％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物７３）を得た。
実施例Ｂ１４
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の中間体２３（０．００２５ｍｏｌ）及び３，５−ジ（トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼン（０．００２５ｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．８８ｇ（５４％）の（±）−シス−４−［４−（アセチルアミノ）−４−フェニル−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド（化合物１２７）を得た。
以下の表に、上記の実施例のいずれかにより製造された式（Ｉ）の化合物を列挙する。
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薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗活性
（過剰服用量のペントバルビタールナトリウム塩の注入により屠殺した）ブタから取った冠状動脈の部分を逆にし、等尺性張力の記録のために外側に内皮がついた器官容器（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈｓ）（容量２０ｍｌ）中に置いた。製造物をクレブス−ヘンゼライト溶液につけた。この溶液を３７℃に保ち、Ｏ2／ＣＯ2（９５／５）の混合物を通した。製造物が安定した後、プロスタグランジンＦ2α（１０-5Ｍ）を投与し、収縮を誘導した。収縮反応が安定するまで、これを繰り返した。次にプロスタグランジンＦ2αを再び投与し、そしてサブスタンスＰ（漸加的に３ ｘ １０-10Ｍ及び１０-9Ｍ）を添加した。サブスタンスＰは、内皮依存性弛緩を誘導した。アゴニストを洗浄して除いた後、既知の濃度の式（Ｉ）の化合物を添加した。３０分間インキュベーションした後、試験化合物の存在下でプロスタグランジンＦ2α（１０-5Ｍ）及び上記と同じ濃度のサブスタンスＰを再び投与した。サブスタンスＰにより引き起こされる弛緩をコントロール条件下での弛緩として表し、そして１０-9ＭのサブスタンスＰに対する反応のパーセント阻害（％阻害）を試験化合物のアンタゴニスト活性の尺度とした。表６に、ある試験濃度での本発明の化合物の結果を列挙する。
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実施例Ｃ．２：モルモットでサブスタンスＰが誘導する血漿浸出の拮抗作用
メスのモルモットの大腿動脈でサブスタンスＰ（２ｍｇ／ｋｇ）の注入により血漿浸出を誘導した。エバンスブルー色素（３０ｍｇ／ｋｇ）を同時に注入した。サブスタンスＰ注入の１時間前に試験化合物または溶媒を投与した。チャレンジの１０分後に、鼻、前脚及び結膜の青色着色（血漿浸出の直接の尺度）に関してこれらの動物を調べた。チャレンジの３０分後に、ＣＯ2ガス吸入により動物を屠殺し、これらの気管及び膀胱の青色着色に関して調べた。サブスタンスＰ誘導性血漿浸出を有効に阻害する服用量を、鼻、前脚、結膜、気管または膀胱の全表面積の１／３以下のみが激しい浸出により青色に着色する服用量として定義する。表７に、試験化合物の最も少ない有効服用量（ＬＡＤ）をｍｇ／ｋｇ単位で列挙する。
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Ｄ．組成物実施例
これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に受容しうる付加塩、その立体化学的異性体またはそのＮ−オキシド形に関する。
実施例Ｄ．１：経口溶剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰している精製水（４ｌ）に溶解した。この溶液の３ｌに、まず２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を、そしてその後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１，２，３−プロパントリオール（１２ｌ）及びソルビトール７０％溶液（３ｌ）を添加した。サッカリンナトリウム塩（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解し、ラズベリー（２ｍｌ）及びスグリエキス（２ｍｌ）を添加した。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで適量添加し、小さじ（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口溶剤を得た。得られた溶剤を適当な容器に入れた。
実施例Ｄ．２：フィルム被覆錠剤
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、その後、水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。この湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）及び水素化した植物油（１５ｇ）を添加した。この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでいる１０．０００錠剤を得た。
被覆
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２５ｍｌ）を添加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃縮した色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、この全部を均質にした。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被覆した。
実施例Ｄ．３：注入可能な溶剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を沸騰している注入用水（５００ｍｌ）に溶解した。約５０℃まで冷却した後、撹拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量加えて１ｌにし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶剤を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。