(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓疾患の治療のための医薬の製造へのケトコナゾールまたはその誘導体の使用。
【請求項２】
心臓疾患が充血，心臓拡張，排出低下または右側心臓疾患に分類されることを特徴とする請求項１の使用。
【請求項３】
ケトコナゾールがケトコナゾールのシス−２Ｓ，４Ｒ及び／またはシス−２Ｒ，４Ｓ異性体である請求項１又は２の使用。
【請求項４】
該医薬が心臓の拡大または心筋の繊維組織増殖の治療に使用するためのものである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
下肢の浮腫，肺浮腫，呼吸困難，肝臓肥大，心臓速度の増大，拍出量の減少，息切れ及び運動不能からなる群から選ばれる心臓疾患に付随して起こる症状の１つまたはそれ以上の症状を治療するための医薬品の製造へのケトコナゾールまたはその誘導体の使用。
【請求項６】
該医薬が肺浮腫の治療に使用するためのものである請求項５の使用。
【請求項７】
治療される患者に対するケトコナゾールまたはその誘導体の毎日の投与量が１００−１２００ｍｇである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
（ａ）ケトコナゾールまたはその誘導体と、（ｂ）同時に、または別々に、または継続的に使用するための組み合わせ調製剤としての第２の医薬品とを含有する、心臓疾患の治療または心臓機能改善及び運動不能を軽減するための製品。
【請求項９】
有効量のケトコナゾールまたはその誘導体と、少なくとも１種の薬学的に受け入れられる担体、希釈剤または賦形剤を含む、心臓疾患の治療に使用するための医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は心臓疾患に関し，特に心臓疾患の治療のために特別の種類の化合物を使用することに関する。
【０００２】
一般に心臓機能の損傷及び運動不能によって特徴づけられる心臓疾患は世界中で，特に西側世界で非常に多くの人々に影響を与えている。心臓疾患及びその併発症は，患者に比例して，早期の死を引起し，一般に働ける生命を短くし，そして患者によって実行しうる活動の範囲を減縮し，人生の全体的な質を著しく引き下げる。心臓疾患は，男女ともに，また老若ともに見られるが特に男性で老令または中年期の人々に多い。
【０００３】
心臓疾患は多くの異なる潜在的な心臓病によって起きる。心臓病及び，心臓疾患を引き起こす要因となる出来事は，心臓弁膜症，弁膜狭窄，心筋病，心筋阻血または心筋梗塞，心筋症及び心臓の筋肉，心内膜または心外膜の浸潤過程または炎症過程などを含む。
【０００４】
心臓疾患はよく知られ，深刻な状態であるから，心臓疾患のための治療法を開発することに医学界で非常な努力がなされて来た。有効な治療は人生の質を改善し，心臓機能不良を防止またはその進行をおくらせ、そして生命を延ばすであろう。非薬理学的な治療法としてはナトリウム保持量を減らし体重減をもたらすための食事改変及び運動プログラムを含むが，然しベッドでの休息によって助けられる心室の働きを改善する必要性と，運動不能を改善し，中程度の運動管理によって好ましい状態を維持しようとする要望との間には衝突がある。ある場合には心臓疾患は，完全な心臓移植を含む外科手段によって治療されるであろう。
【０００５】
心臓疾患治療のために多くの医薬品が使用されており，多くのものでは３つの広いカテゴリーに分類される。即ち利尿剤，血管拡張剤，及び筋変力性薬剤である。利尿治療は，心臓の働きを最適にするように血管内の容積を最低レベルに維持しようとするものである。血管内容積の減少は，血管のスペースに間質液を再吸収させることにより間質液を減らすという有利さがある。フロセマイド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）及び／またはメトラゾーン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）が心臓疾患の治療に利尿剤として使用されているが，これらのそして他の利尿剤の使用は細胞内のカリウムレベルを望ましくないほど低下させる。カリウムレベルを検査しカリウムの補給が必要とされる。
【０００６】
血管拡張剤は血管内抵抗の減少による拍出量を増加させ，静脈の静電容量を増加させることによる心臓の前負荷を減少させることに有用である。血管拡張剤を使用する最適治療はヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）またはミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）のような動脈拡張剤及びイソソルビドジニトレートのような静脈拡張剤の共同投与をしばしば必要とするであろう。
【０００７】
利尿剤及び／または血管拡張剤での治療はジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ），ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ），またはアミノン（ａｍｉｎｏｎｅ）のような変筋力性薬剤によって補強される。
【０００８】
更に心臓疾患になやむ患者はある状況においては，抗不整脈薬，β−アドレノリセプター封鎖剤，抗凝集剤，アンギオテンシン（ａｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシンII拮抗剤などを処方されるであろう。
【０００９】
心臓疾患を治療するために内科医にとっては非常に多くの薬剤が使用しうるが，異なる患者には異なる要求があり，有効な治療にはしばしば補足的な薬剤の処方を必要とする。ある患者による特別な薬剤に対する逆反応や薬剤過敏症は心臓疾患の治療に使用する新薬の絶えざる要求があることを意味する。内科医は各々の患者のための最良の薬または薬剤の組み合わせを見出すために戦っているのだから。更に心臓病は非常に広くひろまっているので民衆及び医者達も同様に，長期間にわたってより高い生命の質を与えることのできるより効果的な治療方法をずっと求めている。
【００１０】
驚くべきことに，心臓疾患及び心臓疾患に関連する症状の治療にコルチゾール拮抗剤の投与が効果的であることが今や発見されたのである。
【００１１】
このように，１つの面では本発明は心臓疾患の治療のための医薬品の製造のためにコルチゾール拮抗剤を使用することを与える。
【００１２】
“心臓疾患”とは運動能力減少を伴う心室機能障害症候として医学的に定義することができる。典型的には，血液力学的，腎臓の及び神経の反応の特徴的パターンがある。実際には，心臓疾患は組織の新陳代謝の要求をみたすのに適正な割合で血液をポンプするための心臓の能力不全，または高い充填圧力においてのみそのようにできる能力のことである。心臓疾患は典型的には，体液の排出障害の結果，腹水（腹腔内体液）を引き起こす。これはしばしば肝臓が肥大する時後部心臓疾患に観察される。この一般的定義内で下記のタイプの心臓疾患を含むことを目的としコルチゾール拮抗剤はこれらすべての治療に使用するのに適している。
【００１３】
急性充血性心臓疾患，即ち静脈毛細血管の充血，高血圧及び浮腫，通常肺浮腫を特色とする心臓排出の急激に起る不足。
【００１４】
後部心臓疾患，即ち１つの機能障害のために心室の働きの不平衡がその心室の後方への圧力を上昇させる結果となり増大する圧力の後方への伝達を伴いその結果静脈内圧力の上昇と膨張を起すという心臓疾患の概念。
【００１５】
充血性心臓疾患（ＣＨＦ），心臓病による臨床的症候は呼吸困難及び異常なナトリウムと水の分泌閉止によって特徴づけられ，しばしば浮腫を引き起こす。心臓欠陥が右側であるか一般的であるかによって，肺または末梢循環器またはその両方に充血が起る。
【００１６】
弛緩性心臓疾患，即ち拡張機能の異常によって起る心室の充填欠陥による心臓疾患。
【００１７】
前方心臓疾患，即ち体の必要量に関して心臓排出の不適当を強調する心臓疾患の概念。第１にナトリウムと水の腎臓内分泌閉止により浮腫が起り，静脈膨張が第２の特徴と考えられる。
【００１８】
高排出心臓疾患，即ち心臓の排出は末端まで暖くして活発な循環を維持するのに十分高く保持しているが要求に合致するためには不適切であるという心臓疾患。これは最も多く甲状腺機能高進，貧血症，動静脈フィステル，脚気（ｂｅｒｉｂｅｒｉ），骨炎変形または敗血症などを併発する。
【００１９】
左側心臓疾患，即ち左心室欠陥。膨張する圧力と最終的に心臓拡張で容積が増大するにも拘らず左心室による適正な排出の欠陥で呼吸困難，オルトプニア及び他の徴候及び肺の充血と浮腫の症状を伴う。
【００２０】
低排出心臓疾患。即ち心臓の排出が減少する心臓疾患で心臓病の最も多い形では末梢循環と末梢血管構造の損傷という臨床的な現われを導く（悪寒，極度の青白さ，チアノーゼ，狭い脈圧）。
【００２１】
右側心臓疾患，即ち右心室の欠陥。右心室の正常な機能の欠陥が血管の充血，肝臓肥大，及び皮下の浮腫を伴う。これはしばしば左側心臓疾患と組み合わされている。
【００２２】
収縮性心臓疾患，即ち収縮機能の異常によって起こされる血液の排出における欠陥によって起る心臓疾患。
【００２３】
コルチゾール拮抗剤は特に充血性，拡張性，後方，低排出及び右側心臓疾患の治療に良く適している。従って，これらの症状の治療が本発明の好ましい一面である。
【００２４】
ニューヨーク機能分類（Ｇａｎｉａｔｓ，Ｔ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎｅｒ，Ｄ．Ｋ．，Ｄｉｔｔｒｉｃｈ，Ｈ．Ｃ．アメリカ心臓学会誌（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ）（１９９８）１３５：５  Ｐｔ  １，８１９−８２４）によれば心臓疾患の重症度は下記の４種に分類される。
【００２５】
クラスＩ・・・・肉体的活動に制限なし：通常の肉体的活動では過度の過労，息切れまたは動悸を起さない。
クラスII・・・・肉体的活動がやや制限される：このような患者は休息時には快適であるが通常の肉体的活動が疲労，息切れ，動悸またはアンギーナを引き起こす。
クラスIII・・・肉体的活動がかなり制限される：患者は休息時には快適であるが通常の活動より少なくても症状が起る。
クラスIV・・・・不快感なしにはどんな肉体的活動も行うことができない：充血性心臓疾患の症状は休息時でさえ現われる。どんな肉体的活動でも増大する不快感を経験する。
【００２６】
コルチゾール拮抗剤はすべてのクラスの心臓疾患，特にクラスIIないしクラスIVの心臓疾患の治療に適している。
【００２７】
“コルチゾール拮抗剤”とはコルチゾールの生成を減少させるか，または生物学的に活性なコルチゾールの循環レベルを減少させるか，またはコルチゾールリセプター（グルココルチコイド）を競合的にまたは非競合的に阻害することによって，または他の如何なる方法によってでも，コルチゾールの生物学的効果を制限するようなどんな化合物または薬剤をも意味する。この語は，いわゆるヒポタルミック−ピチュイタリ−アドレナル（ｈｙｐｏｔｈａｌｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ）腺（ＨＲＡ）軸に沿ったコルチゾール合成の規則で妨害する薬剤を含む。従って“コルチゾール拮抗剤”とはコルチゾール活性に拮抗する，または活性を阻害する（即ち減少させるか防止する）どのような化合物または薬剤としてでも広く考えられる。
【００２８】
グルココルチコイドの生産を抑えるかまたは人間に結合するその受容体を阻害するものとして多くの薬剤が知られている。ナトリウムヴァルポレート（ｖａｌｐｏｒａｔｅ）（Ａｇｇｅｒｎａｅｓ，Ｈ．他，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ，（１９８８）７７，１７０−１７４）;  エンケファリン（Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）及びその合成同族体（Ｓｔｕｂｂｓ，Ｗ．Ａ．他,Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ（１９７８）１２２５−１２２７）;  例えばロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）のようなオピオイド（ｏｐｉｏｉｄｓ），商標名ＩＭＯＤＩＵＭのもとにＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．から市販されているもの;  抗高血圧剤クロニジン（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）（Ｓｌｏｗｉｎｓｋａ−Ｓｒｚｅｄｎｉｃｋａ，Ｊ．他，ヨーロッパ臨床薬理学会誌−（１９８８）３５，１１５−１２１）;  オキシトシン（Ｏｘｙｔｏｃｉｎ）（Ｌｅｇｒｏｓ，Ｊ．Ｊ．他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａ（１９８７）１１４，３４５−３４９）及びＲｏｕｓｓｅｌ−Ｕｃｌａｆから市販されＲＵ４８６またはＲＵ３８４８６として知られているミフェプリストン（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）。リセプターレベルで作用するミフェプリストン及び他の拮抗剤は本発明で使用するために好ましい群の有効剤である。
【００２９】
上記の薬剤または当業界でコルチゾール合成阻害剤として知られている多くの薬剤のどれも，例えばエコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）（Ｓｑｕｉｂｂ，Ｕ．Ｋ．），ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）及びミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ，Ｊａｎｓｓｅｎ，ベルギー）及びその誘導体が本発明によるコルチゾール拮抗剤として使用される。エコナゾール及びミコナゾールの場合，これらの特別の化合物の誘導体が好ましい。
【００３０】
“誘導体”とは構造的には最初の化合物（例えばケトコナゾール）に関連しているが機能的には同等であるかよりすぐれている化合物を包含する。従って，誘導体としては，その治療効果はやや劣るけれども低い毒性を示す故に有用な分子であるものが，配合するために，または投与その他のためにはより便利である。誘導体は，もとの化合物と共通する機能的に重要な構造上のモチーフを維持しているが，大きく変更された塩やその他の変形体を包含する。エコナゾール及びミコナゾールの場合，そのような誘導体は例えば治療活性や毒性について，もとの化合物よりも全体としてより良好な性質を示すであろう。
【００３１】
好ましいコルチゾール拮抗剤は，どのような形ででもコルチゾールの生成を減少させるか，または自然界に存在するもとのコルチゾールよりも生物学的により低い活性を示すコルチゾールの変更された形を生成することによってコルチゾール合成を阻害するような化合物を含む。好ましくは，コルチゾール合成阻害剤は，コルチゾール合成経路において他のステロイドホルモンの通常の生成に重大な影響を与えないような方法で，特に例えばアルドステロンのようなミネラロコルチコイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）の生成に重大な影響を与えないような方法で作用するものが好ましい。効果の“重要性”とは生物学的な，生体内での効果と考えられる。本発明によって使用するためにはケトコナゾール及びその誘導体が好ましく，更にケトコナゾールの異性体も知られていて，単独でまたは組み合わせて使用される。（Ｒｏｔｓｔｅｉｎ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５，２８１８−２８２５）。本発明によって使用するためにはシス−２Ｓ，４Ｒ及びシス−２Ｒ，４Ｓ異性体が特に好ましい。これらの異性体は単独で，または市販されている製品，ＦｕｎｇｏｒａｌＴＭ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ，ベルギー）のように組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
コルチゾール（グルココルチコイド）リセプターを通して作用するコルチゾール拮抗剤の場合は，拮抗剤は腎臓及び／または心臓内でリセプターに効果をもつのが好ましい。異なる器官内でリセプターに対して拮抗剤がもっている結合親和力は一様ではなく、好ましくは本発明で使用する拮抗剤は心臓及び／または腎臓内でグルココルチコイドリセプターに対して比較的高い結合親和力をもつものである。
【００３３】
本発明に従って使用するためのコルチゾール拮抗剤は生物学的に活性なコルチゾールの循環レベルに，またはその生物学的効果に十分にネガティブな効果をもち，心臓疾患またはそれに付随する症状に対し測定しうるそして有意の改善をもたらすものである。すべての場合に治療が完全に成功するとは期待できないが，本発明による“治療”は下記の分野での１つまたはそれ以上の改善を含むべきである。下肢の浮腫及び肺の中の液（肺浮腫）を含む体液分泌閉止，呼吸困難，肝臓肥大，心臓速度，拍出量，呼吸の不足，運動不能及び一般的な肉体的及び精神的健康。特に体液分泌閉止に付随する症状（例えば肝臓肥大，末梢及び肺浮腫及び腹水）において改善が見られる。
【００３４】
本発明による方法及びその使用によって実施例に記載されたテストに従って１つまたはそれ以上の下記の恩恵が有利に達成されるであろう。
肝臓の大きさが１０％またはそれ以上減少する
心臓速度が１０％またはそれ以上減少する
肉体的健康が１５％またはそれ以上改善される
【００３５】
どんな理由であれ心臓疾患に伴ってしばしば起る症状は更に心臓肥大及び心筋中の繊維組織増殖である。これらの形態学的な心臓疾患の様相も又コルチゾール拮抗剤の投与によって成功裡に治療される。
【００３６】
患者が心臓機能障害及び運動不能をもつ時心臓疾患と診断されるであろう。新しく診断されたものであろうとより進行した段階であろうと、心臓疾患をもつすべての患者が本発明による治療のために考慮される。心臓疾患の診断の結果となった潜在的な病気がどんなものであれコルチゾール拮抗剤での治療が成功するであろう。本発明の結果となった観察は心臓疾患そのもの及びその症状の治療に関し，心臓疾患を起すもととなる病気及び危険因子に関するものではない。心臓血管病のような種々の医学的状態が心臓疾患に導かれるかまたは導かれないが，治療されていない心臓疾患に対する関係は深刻であるので，心臓疾患及びそれに関連する症状のために特に有効な治療法を有することは非常に有益である。
【００３７】
従って，更に別の態様においては哺乳動物の心臓疾患を治療する方法を提供し，該方法は，薬学的に有効な量のコルチゾール拮抗剤を該哺乳動物に投与することからなる。
【００３８】
別の見方をすれば，本発明の方法により，１つまたはそれ以上の心臓疾患の症状を改善するために有効である量のコルチゾール拮抗剤を投与することである。改善が観察される分野については上に述べた。
【００３９】
“薬学的に有効な”量は，ここで述べたような治療が測定しうる改善をもたらすような種々の分野を参照し，そして実施例及び投与量を決めるための標準的なプラクティスを参照して決定することができる。
【００４０】
一般的に，そのような治療を必要とする患者は，ここで与えられた臨床的定義または他の医学的に受け入れられた基準に従って心臓疾患になやむものとして診断されるであろう。
【００４１】
コルチゾール拮抗剤または複数の拮抗剤は，適切な形態で，経口的に，または静脈内，腸内または非経口のルートによって投与される。コルチゾール拮抗剤は経口ルートによって投与されるのが好ましい。
【００４２】
別の見方によれば本発明は哺乳動物に心臓機能の改善及び運動不全の軽減方法を提供し，該方法は薬学的に有効な量のコルチゾール拮抗剤を該哺乳動物に投与することからなる。
【００４３】
同様に，本発明は心臓機能改善及び運動不能を軽減させるための医薬品の製造にコルチゾール拮抗剤を使用することを提供する。
【００４４】
心臓機能の改善は心臓速度の低減及び／または拍出量増加を含む。運動不能とは一般に息切れ及び疲労，けいれんなどその他の徴候を特徴とし，主として心臓疾患になやむ患者が十分に酸素を含む血液を筋肉及び他の器官や組織に補給する能力がない故に起る。これは普通以下の肉体的な運動テストによって測定することができる（Ｆａｇｇｉａｎｏ，Ｐ．，Ｄ’Ａｌｏｉａ，Ａ．，Ｇｕａｌｅｎｉ，Ａ．及びＧｉｏｒｄａｎｏ，Ａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（１９９８）．１５，８１：４，４３７−４２）。
【００４５】
上で定義したコルチゾール拮抗剤を含む組成物は投与する前に配合されるのが好ましい。
本発明は，従って，心臓疾患の治療に使用するための医薬用組成物をも提供し，該組成物はコルチゾール拮抗剤を少なくとも１種の薬学的に受け入れられる担体，希釈剤または賦形剤と共に含むものである。そのような組成物中の有効成分は，配合剤の重量で０.０５％ないし９９％，より好ましくは０.１％ないし１.０％含まれる。
【００４６】
“薬学的に許容しうる”とは，成分が組成物の他の成分と相溶性であり，同時に受納者にとって生理学的に許容しうるものでなければならないという意味である。
医薬用組成物は，当業界で公知のそして広く文献に記載されている従来の方法に従って配合される。このように，有効成分は，任意に他の有効物質，１種またはそれ以上の従来の担体類，希釈剤及び／または賦形剤と共に配合され，錠剤，ピル，粉末剤，ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ），小袋剤（ｓａｃｈｅｔｓ），オブラート剤（ｃａｃｈｅｔｓ），エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ），懸濁液，乳剤，溶液剤，シロップ，エアロゾル（固体または液体媒体中で），軟膏，軟質または硬質ゼラチンカプセル剤，座薬，殺菌した注射しうる溶液，殺菌して包装した粉末剤などのような従来公知のガレン式組成物を製造する。
【００４７】
適する担体，賦形剤及び希釈剤の例は，ラクトース，デキストロース，スクロース，ソルビトール，マンニトール，澱粉，アカシアガム，燐酸カルシウム，アグリネート，トラガカントガム，ゼラチン，硅酸カルシウム，微結晶セルロース，ポリビニルピロリドン，セルローズ，水性シロップ，水，水／エタノール，水／グリコール，水／ポリエチレン，グリコール，プロピレングリコール，メチルセルローズ，メチルヒドロキシベンゾエート，プロピルヒドロキシベンゾエート，タルク，ステアリン酸マグネシウム，鉱物油，または脂肪物質，例えば硬質脂肪またはそれらの適する混合物などである。組成物は更に滑剤，湿潤剤，乳化剤，懸濁剤，保存剤，甘味料，香料などを含んでもよい。本発明の組成物は，当業界によく知られた手順を使用して患者に投与した後に有効成分が，速やかに，または持続的に，または遅延して放出されるように配合される。持続的及び／または遅延性放出配合剤が特に便利である。
【００４８】
有効剤は予め決められた量の有効成分を含む各錠剤に配合するのが好ましい。
患者によって適当な投与量が異なり，患者の体重，年齢，性別及び状態の重症度，及び選ばれた特別の拮抗剤に従って内科医によって決められる。典型的な１日の全投与量はコルチゾール拮抗剤の量が５０ｍｇまたは１００−１２００ｍｇの範囲内であり，これを１回の投与量，または１日に数回少量ずつの投与として与えることができる。典型的な１回投与量は１００−８００ｍｇの範囲である。
天然のコルチゾールレベルは夜の間に最も高くなるのでその夜の間にコルチゾール活性を減少させるために大体午後１０時頃に投与するのが有利である。ケトコナゾールは毎日２００−１０００ｍｇ，例えば３００−６００ｍｇの投与量で投与するのが好ましい。
【００４９】
大多数の治療期間，典型的には７５％以上が効果的な治療期間中は治療を毎日行う。“効果的な治療”とはコルチゾール拮抗剤の循環レベルが生理的に有効なレベルであることを意味し，これは毎日の投与，または例えば，数日以上にわたって持続的な放出を提供するようにコントロールされた放出の配合剤の使用によって達成される。
【００５０】
本発明に従って治療された患者における改善はすぐに認められるかまたは数週間（例えば２−４週間）後にみられる。そして最高の恩恵を達成するために通常治療は３ヶ月またはそれ以上続けなければならない。心臓疾患のための多くの治療法と同じく，コルチゾール拮抗剤を投与することは患者の人生の残り期間中続ける必要があるだろう。そのような長期の治療は継続して行う必要はなく，治療の間に最適投与量を変えてもよい。
【００５１】
コルチゾール拮抗剤の使用は，心臓疾患治療のための他の医薬品の代りに，またはその使用に加えて行うことができる。これは全体的な治療養生法の効果を改善し及び／または患者が必要とする医薬品の量を減らし，または，望ましくない副作用を起すような薬品の投与を医者はやめることができるであろう。
【００５２】
コルチゾール拮抗剤と１種またはそれ以上の心臓疾患治療のための他の医薬品との共投与からなる治療法と同様に本発明による医薬品及び治療は１種またはそれ以上のコルチゾール拮抗剤を含むことができる。治療は副腎内でコルチゾール合成に影響を与える拮抗剤の投与を含み、そしてまた，リセプターレベルでコルチゾールの活性を阻害する拮抗剤を用いる治療をも含む。更に治療は上記の如くＨＰＡ軸に沿って作用する拮抗剤の投与を含む。
【００５３】
このように本発明はもう１つの態様として、（ａ）コルチゾール拮抗剤及び（ｂ）第２の医薬品（例えば心臓疾患の治療に効果的な第２の治療剤）を組み合わせ調整剤として心臓疾患の治療に，または心臓機能の改善及び運動不能の軽減に，同時に，または別々に，または継続して使用することを提供する。
【００５４】
適する“第二の医薬品または薬剤”は，すでに上で述べたように心臓疾患の治療に使用するための公知の医薬品，例えば利尿剤，血管拡張剤，変筋力性薬剤，ＡＣＥ阻害剤及びアンギオテンシンII拮抗剤及びここで定義したような第二のコルチゾール拮抗剤を含む。
２種またはそれ以上の活性剤を投与する時，患者にそれらを同時に与えるかまたは１日を通して，または治療のサイクルを通して投与時間をおくらせてもよい。
本発明を下記の実施例を参照して更に説明するが，この実施例に限定されるものではない。
【００５５】
実施例１
患者１：下肢に中程度の浮腫と肺中の体液を示している体液の分泌閉止を含む心臓疾患の症状を表わしている４４才の男性。中程度の呼吸困難及び心臓速度の増大及び肝臓肥大（肝臓内の体液分泌閉止を示す）もみられる。患者は心臓疾患に対しリジノプリル（ＺｅｓｔｒｉｌＲ）で治療されている。
治療：ケトコナゾールのシス−２Ｓ，４Ｒとシス−２Ｒ，４Ｓのラセミ体
（ＦｕｎｇｏｒａｌＴＭ錠剤，Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ，ベルギー）４００ｍｇを毎日午後１０時に３ヶ月間投与した。
観察：体重が３.８ｋｇ減少−体液分泌閉止の軽減によるもの
心臓の速さは７２回／分から６２回／分に低下した。
肝臓の大きさは１０％減少しその結果肝臓のトランスアミナーゼの減少を示した。
Ｓ−ＡＳＡＴは０.４４から０.３０μｋａｔ／Ｌに減少
Ｓ−ＡＬＡＴは１.０から０.３９μｋａｔ／Ｌに減少
呼吸困難，下肢の浮腫及び肺中の体液が軽減された。
標準以下の肉体的運動テスト（Ｆａｇｇｉａｎｏ，Ｐ．他，ｓｕｐｒａ）により測定した身体健康状態は１５％改善された。
リジノプリル（ＺｅｓｔｒｉｌＲ）の投与量はもとの投与量の半分まで減らすことができた。
実施例２
患者２：患者１と同じ心臓疾患の症状を示している６３才の女性患者は心臓疾患をフロセミド（４０ｍｇ／日）で治療されている。
治療：実施例１と同様
観察：体重が４.２ｋｇ減少
心臓の速さは７４回／分から６０回／分に低下した。
肝臓の大きさは１５％減少し肝臓トランスアミナーゼも減少した。
Ｓ−ＡＳＡＴは０.５８から０.３２μｋａｔ／Ｌに減少
Ｓ−ＡＬＡＴは０.９２から０.６８μｋａｔ／Ｌに減少
呼吸困難，下肢の浮腫及び肺中の体液が軽減された。
標準以下の肉体的運動テストによって測定した身体的健康状態は２０％改善された。
ケトコナゾールを用いる治療の開始後６週間以内にフロセミドの投与を止めることができた。