(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示されるアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物。
【化１】
0004055250.tif 000018
（ただし、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜２４の炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基、Ｒ2は炭素数３〜４の炭化水素基、Ｒ3は炭素数１〜１０の炭化水素基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数で１〜１０００、ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上、オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状またはランダム状でもよい。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はグリセリンのα、β位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にアミノ基を有するポリオキシアルキレン化合物に関する。さらに詳しくは、ポリペプチド、生理活性蛋白質、酵素などへのポリオキシアルキレン修飾や脂肪乳剤、リポソームなどの薬物送達システム（以下ドラッグデリバリーシステムという。）におけるポリオキシアルキレン基の修飾など主として医薬用途に用いられる末端アミノ基を有するポリオキシアルキレン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでポリオキシアルキレングリコールの末端水酸基をアミノ基に置換した化合物は潤滑油（特公昭５４−７４５８５４号公報）あるいは合成樹脂添加剤（特開昭５７−３６１１５号公報）が記載されており、幅広く利用されている。  また、近年になり、ポリオキシアルキレン化合物がドラッグデリバリーシステムの重要な担体として注目を集めるようになり、ポリオキシアルキレン化合物にアミノ基やカルボキシル基を導入した化合物についても研究が盛んに行われるようになっている。
なかでも、２本のポリオキシアルキレン鎖を持つ化合物は特開平３−７２４６９号公報に示されているトリアジン環を介した２，４−ビス（Ｏ−メトキシポリエチレングリコール）−６−クロロ−Ｓ−トリアジン（以下「活性化ＰＥＧ２」という）が知られている。また、ポリオキシアルキレン基の側鎖に多数のアミノ基を持つポリオキシアルキレン化合物も知られている。（特開平８−４８７６４号公報）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
特に、ポリオキシアルキレン化合物で修飾したリン脂質を用いた脂肪乳剤、リポソームにおいては抗原性（免疫反応性）の低減、内包した薬剤の安定性のみならず、体内滞留時間の延長効果が得られるとされている。
ところが、これら従来のアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば一本鎖の末端アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物の場合、これを用いて対象物質を修飾すると、一本鎖であるが故にポリオキシアルキレンの持つ体内滞留時間の延長効果が十分に発揮できないケースが多々ある。
また、前述した活性化ＰＥＧ２はトリアジン環を持つため、医薬品として体内に投与した場合、毒性が生じる可能性がある。
さらに、ポリオキシアルキレン骨格の側鎖に多数のアミノ基を持つものは、反応点がたくさんあるため、修飾反応を制御するのが難しく、単一の化合物を得ることが困難である。
【０００４】
本発明の目的は、化合物ないしは薬剤の抗原性の低減および安定化のみならず、体内滞留時間の延長などの目的をもって、リン脂質を修飾するために使用され、しかも修飾されたリン脂質を用いた脂肪乳剤、リポソームの毒性が少なく、さらに副生物の生成が少ないアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、グリセリンのα、β位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にアミノ基を有するポリオキシアルキレン化合物が、上記した目的を達成できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は式（１）で示されるアミノ基を含有するポリオキシアルキレン化合物である。
【０００６】
【化２】
0004055250.tif 000002
【０００７】
（ただし、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜２４の炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基、Ｒ2は炭素数３〜４の炭化水素基、Ｒ3は炭素数１〜１０の炭化水素基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数で１〜１０００、ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上、オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状またはランダム状でもよい。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
式（１）においてＲ1で示される炭素数１〜２４の炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、イソノニル基、デシル基、ドデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、イソセチル基、オクタデシル基、イソステアリル基、オクチルドデシル基、ドコシル基、デシルテトラデシル基などの直鎖または分岐状のアルキル基；芳香族炭化水素基として、ブチルフェニル基、ジブチルフェニル基、オクチルフェニル基、ジノニルフェニル基、α−メチルベンジルフェニル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル基およびクレジル基が挙げられる。
【０００９】
また、炭素数１〜２４のアシル基としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプリル酸、２−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、桂皮酸、没食子酸などに由来するアシル基が挙げられる。
これらのなかでも、Ｒ1としては、水素原子および炭素数１〜４の直鎖のアルキル基が好ましい。なお、式（１）中にはＲ1が２つ存在するが、これらは同一または異なっていてもよい。
【００１０】
Ｒ2で示される炭素数３〜４の炭化水素基としては、重合性不飽和基をもつ炭化水素基に由来する基、好ましくはアリル基、メタリル基など二重結合をもつ炭化水素基に由来するトリメチレン基、イソブチレン基などの直鎖または分岐状のアルキレン基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ3で示される炭素数１〜１０の炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基などの直鎖または分岐状のアルキレン基、フェニレン基、ベンジル基などの２価の芳香族炭化水素基が挙げられる。
なかでも、メチレン基およびエチレン基が好ましい。
【００１２】
ＡＯで示される炭素数３〜４のオキシアルキレン基のアルキレン部位は、直鎖または分岐状のいずれでもよく、このようなオキシアルキレン基として、たとえば、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。
【００１３】
ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で１〜１０００であり、ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であって、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上、好ましくは０．９以上、より好ましくは１．０である。ｎ／（ｎ＋ｍ）が１．０未満の場合、オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状でもランダム状でもよい。
【００１４】
式（１）で表される本発明のアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず式（２）
【００１５】
【化３】
0004055250.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ2'は重合性不飽和基をもつ炭化水素基、好ましくはアリル基あるいはメタリル基などの炭素数３〜４の二重結合含有炭化水素基を示す。）
で表される化合物に、エチレンオキシド単独あるいはエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加させる。この際、化合物（２）にエチレンオキシドを付加させた後、炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加させてもよいし、エチレンオキシドと炭素数３〜４のアルキレンオキシドを混合して一度に付加反応を行ってもよい。エチレンオキシドと炭素数３〜４のアルキレンオキシドの付加モル数の比率は、全体のオキシアルキレン鎖の親水性を保つため、オキシエチレン基が８０％以上になるようにする。
【００１７】
具体的には、まず化合物（２）を反応釜に仕込み、窒素置換を行い、１００〜１４０℃でアルキレンオキシド（エチレンオキシド単独、あるいはエチレンオキシドと炭素数３〜４のアルキレンオキシドとの混合物）を圧入し、反応させる。反応終了後、減圧下で未反応アルキレンオキシドを除去し、８０℃に冷却し、リン酸、塩酸などの酸を加えて中和し、脱水およびろ過を行い、式（３'）
【００１８】
【化４】
0004055250.tif 000004
【００１９】
（式中の記号は前記と同様）
で表される化合物を得る。
必要に応じて末端水酸基をアルキル化あるはアシル化するなど、炭化水素基の導入を行って式（３''）
【００２０】
【化５】
0004055250.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ1'は炭素数１〜２４の炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基を示し、その他の記号は前記と同様）
で表される化合物となる。
例えば、アルキル化反応は、Ｒ1で示される炭化水素基を有するアルキルハライド（ハロゲン化アルキル）、アルケニルハライドなどのアルキル化剤を、化合物（３'）の水酸基に対して１．１〜３．０倍モル加え、９０〜１２０℃で２〜５時間反応を行い、水洗し、未反応物を除去し、中和、脱水およびろ過を行う。
【００２２】
アシル化の反応は、Ｒ1で示されるアシル基を有するハロゲン化アシルやカルボン酸無水物などのアシル化剤を化合物（３'）の水酸基に対して１．１〜２．０倍モル加え、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、１１０〜１４０℃で９時間、脱水縮合反応を行い、吸着剤処理し、脱水およびろ過を行う。
上記したハロゲン化物やカルボン酸無水物中のＲ1が芳香族炭化水素基である化合物を用いた場合、芳香族炭化水素基が導入される。この場合の反応条件も上記したアルキル化およびアシル化に準じる。
このようにして得た式（４）
【００２３】
【化６】
0004055250.tif 000006
【００２４】
（式中の各記号は前記と同様）
で表される化合物に、式（５）
ＨＳ−Ｒ3−ＮＨ2・ＨＣｌ      （５）
（式中、Ｒ3は前記と同様）で表される化合物（４）中のアリル基またはメタリル基に対して１．５〜１０倍モル加え、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール中で３０〜４０℃で３〜７時間反応させ、アミノ基の導入を行う。
反応終了後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整した後、アルコールを留去し、反応混合物をクロロホルムやジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、その後水洗して未反応の化合物（５）を除去する。ついで溶媒を留去したのちろ過を行い、式（１）の化合物を得る。
【００２５】
本発明のアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、主にアドレアマイシン、シスプラチンなどの抗癌剤を内包するドラッグデリバリーシステムの一種である脂肪乳剤、リポソームの基材であるリン脂質への化学修飾が考えられる。
ポリオキシアルキレン基で修飾されることにより、脂肪乳剤およびリポソーム自身の安定性を高めるだけでなく、血中滞留時間の延長効果が期待される。
【００２６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
製造例１
グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と水酸化カリウム１ｇを５リットル容オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、１２０℃に昇温した。次いでエチレンオキシド２４４０ｇ（５５モル）を圧入後、１３０±５℃で１時間反応を行った。次いで、窒素ガスを通じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ、０．５時間）、未反応のエチレンオキシドを除去し８０℃まで冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整し、１００±５℃で１００ｍｍＨｇ、１時間脱水を行った。次いで反応混合物を８０℃に冷却し、析出した塩を濾別して化合物２３８０ｇを得た。
得られた化合物の水酸基価は２２．４（計算値は２３．０）、不飽和度は０．１９（計算値は０．２）であった。
なお、水酸基価はＪＩＳ  Ｋ−１５５７  ６．４（１９７０）の方法に準じて、不飽和度はＪＩＳ  Ｋ−１５５７  ６．７（１９７０）の方法に準じて測定した。
化合物の赤外線吸収スペクトルを図１に示す。
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（以下ＧＰＣという。）の分析結果を図２および表１に示す。ＧＰＣの分析条件は以下の通りである。
ＧＰＣシステム：ＳＹＳＴＥＭ−１１（昭和電工株式会社製）
ＧＰＣカラム：ＳＨＯＤＥＸ  ＫＦ−８０４Ｌ  ×３
展開液：ＴＨＦ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル濃度：０．１５ｗｔ％
カラムオーブン温度：４０℃
【００２７】
【表１】
0004055250.tif 000007
【００２８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ／ＴＭＳ）
δ＝５．２ｐｐｍ  （Ｃ＝ＣＨ2）
δ＝５．９ｐｐｍ  （−ＣＨ＝）
出発原料、反応条件および分析値より、得られた化合物は式（６）
【００２９】
【化７】
0004055250.tif 000008
【００３０】
で表される化合物（分子量：５００９）と推定した。
【００３１】
製造例２
グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と水酸化カリウム０．６ｇを５リットル容オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、１００℃に昇温した。次いでエチレンオキシド１３４０ｇ（３０モル）、プロピレンオキシド１１０ｇ（２モル）を計量槽に計り取り、均一になるまで混合した。１１０±５℃、１０ｋｇ／ｃｍ2以下の条件で計量槽よりエチレンオキシドとプロピレンオキシド混合物を８時間かけて圧入した。圧入後、一時間反応を行い、次いで、窒素ガスを通じながら２００ｍｍＨｇの減圧下、３０分間で未反応のエチレンオキシドとプロピレンオキシドを除去した後、８０℃まで冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整し、１００±５℃、１００ｍｍＨｇの条件で１時間脱水を行った。次に８０℃に冷却して、析出した塩を濾別して化合物１４４０ｇを得た。
【００３２】
得られた化合物の水酸基価は３６．４（計算値は３６．２）、不飽和度は０．３０（計算値は０．３２）であった。
なお、水酸基価および不飽和度は、製造例１と同様にして測定した。
ＧＰＣの分析結果を図３および表２に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１とした。
【００３３】
【表２】
0004055250.tif 000009
【００３４】
出発原料、反応条件および上記の分析値より得られた化合物は式（７）
【００３５】
【化８】
0004055250.tif 000010
【００３６】
で表される化合物（分子量：３０８２）と推定した。
【００３７】
製造例３
製造例２で得られた式（６）の化合物１０００ｇ（０．３２モル）と水酸化カリウム１５０ｇを５リットル容オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、１００℃に昇温した。次いでメチルクロリド４３．５ｇ（０．８４モル）を１００±５℃の条件下で仕込んだ。４時間反応後、８０℃に冷却し、窒素ガスを通じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ以下）で０．５時間、未反応のメチルクロリドを除去した。
次いで５００ｇの水を系中に加え撹拌を行った後、静置して分層を行い下層の過剰のアルカリ分を取り除いた。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整し、１００±５℃、１００ｍｍＨｇの条件で１時間脱水を行った。次に８０℃に冷却し、析出した塩を濾別して化合物９５５ｇを得た。
得られた化合物の水酸基価は０．０４（計算値は０）、不飽和度は０．２９（計算値は０．３２）であった。
なお、水酸基価および不飽和度は製造例１と同様にして測定した。
ＧＰＣの分析結果を図４および表３に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１と同じとした。
【００３８】
【表３】
0004055250.tif 000011
【００３９】
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式（８）
【００４０】
【化９】
0004055250.tif 000012
【００４１】
で表される化合物（分子量：３１１０）と推定した。
【００４２】
実施例１
四つ口フラスコに式（５）の化合物としてアミノエタンチオール（ＨＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣｌ）４５．４ｇ（０．４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５℃に保持した。次いで製造例１で合成した式（６）の化合物５００ｇ（０．１モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を続けた。反応後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整した。
次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで１１０±１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩をろ過により除去し、化合物（分子量５０８６）４７２ｇを得た。
得られた化合物の一級アミン価は１１．３（計算値は１１．０）、不飽和度０．０１（計算値は０）であった。
【００４３】
なお、一級アミン価は塩酸滴定により求めた全アミン価の値より、サリチルアルデヒドとサンプルを反応させた後、塩酸滴定より求めた二級アミン価と三級アミン価の値を差し引いた値である。酸価の測定はＪＩＳ  Ｋ−１５５７，６．６（１９７０）の方法に準じて行った。不飽和度は製造例１と同様にして測定した。
赤外線吸収スペクトルを図５に示す。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ）
δ＝１．８５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝２．７５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝２．６５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝３．４０ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式（９）
【００４４】
【化１０】
0004055250.tif 000013
【００４５】
の化合物（分子量：５０８６）と推定した。
【００４６】
実施例２
四つ口フラスコに式（５）の化合物としてアミノメタンチオール（ＨＳＣＨ2ＮＨ2・ＨＣｌ）４０．０ｇ（０．４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５℃に保持した。次いで製造例１で合成した式（６）の化合物５００ｇ（０．１モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を続けた。反応後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整した。
次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで１１０±１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩をろ過により除去し、化合物（分子量５０７４）４７２ｇを得た。
得られた化合物の一級アミン価は１１．４（計算値は１１．０）、不飽和度０．０１（計算値は０）であった。
なお、一級アミン価および不飽和度は実施例１と同様にして測定した。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ）
δ＝１．８５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝２．７５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝３．７４ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＮＨ2）
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式（１０）
【００４７】
【化１１】
0004055250.tif 000014
【００４８】
の化合物（分子量：５０７４）と推定した。
【００４９】
実施例３
四つ口フラスコに式（５）の化合物としてアミノエタンチオール（ＨＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣｌ）７２．６ｇ（０．６４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５℃に保持した。次いで製造例２で合成した式（７）の化合物５００ｇ（０．１６モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を続けた。反応後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整した。
次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで１１０±１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩をろ過により除去し、化合物（分子量３１５９）４７０ｇを得た。
得られた化合物の一級アミン価は１７．９（計算値は１７．８）、不飽和度０．０２（計算値は０）であった。
なお、一級アミン価および不飽和度は実施例１と同様にして測定した。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ）
δ＝１．８５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝２．７５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝２．６５ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
δ＝３．４０ｐｐｍ  （−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式（１１）
【００５０】
【化１２】
0004055250.tif 000015
【００５１】
の化合物（分子量：３１５９）と推定した。
【００５２】
試験例１
油成分として、精製大豆油２００ｇ、薬物としてデキサメタゾンパルミテート（以下ＤＰＡＬという。）４ｇ、実施例１で得られた式（９）の化合物でＰＥＧ修飾を行った式（１２）で示されるジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（以下ＰＥＧ２−ＤＳＰＥという。）５ｇ、および卵黄レシチン（以下ＹＰＬという。）７ｇを混合して調整した脂肪乳剤を用い、この脂肪乳剤をラット静脈内に投与し（２００ｍｇＴＧ／ｋｇ体重）、血しょう中のＤＰＡＬレベルを液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を図６に示す。
【００５３】
【化１３】
0004055250.tif 000016
【００５４】
比較試験例１
試験例１で使用した化合物（１２）の代わりに一本鎖のポリエチレングリコールで修飾を行った式（１３）で示されるジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（以下、ＰＥＧ１−ＤＳＰＥという。）５ｇを用いたこと以外は試験例１と同様に行った。その結果を図６に示す。
【００５５】
【化１４】
0004055250.tif 000017
【００５６】
比較試験例２
試験例１で調整された薬物含有脂肪乳剤とＰＥＧ２−ＤＳＰＥを用いず、卵黄レシチン（ＹＰＬ）１２ｇを用いたこと以外は試験例１と同様に行った。その結果を図６に示す。
図６よりＤＰＡＬの血しょう中レベルは、ＰＥＧ２−ＤＳＰＥ＞ＰＥＧ１−ＤＳＰＥ＞ＹＰＬの順に高い値を維持する結果が得られた。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の化合物はグリセリンのα、β位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にアミノ基を持つ化合物であり、末端にアミノ基を有することにより、ドラッグデリバリーシステムの一環を担う、脂肪乳剤およびリポソームの成分であるリン脂質と容易に反応することができる。
また、本発明の化合物はリン脂質に修飾を行うことにより、内包したアドレアマイシン、シスプラチンなど制癌剤の免疫原生の向上、安定化のみならず、血中滞留時間の延長効果が発揮でき、毒性も少なく、さらに副生物の生成が少ない。
【図面の簡単な説明】
【図１】製造例１で得た化合物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図２】製造例１で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子量分布曲線を示す。
【図３】製造例２で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子量分布曲線を示す。
【図４】製造例３で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子量分布曲線を示す。
【図５】実施例１で得た化合物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図６】試験例１、比較試験例１および２で得た血しょう中のＤＰＡＬレベルの評価結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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