(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に６．９７°２θ（１２．６７Å）、１８．０２°２θ（４．９２Å）および１９．９４°２θ（４．４５Å）の際に観察される化合物Ｉ
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の変態Ａ。
【請求項２】
Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に１５．００°２θ（５．９０Å）、１９．２９°２θ（４．６０Å）および１９．５８°２θ（４．５３Å）の際に観察される化合物Ｉの変態Ｂ。
【請求項３】
Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に９．７０°２θ（９．１１Å）および２１．７４°２θ（４．０９Å）の際に観察される化合物Ｉの変態Ｃ。
【請求項４】
請求項１記載の変態Ａの製造法において、化合物Ｉの過飽和の溶液からプロトン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤中で純粋な結晶形を晶出させることを特徴とする、請求項１記載の変態Ａの製造法。
【請求項５】
溶液からの結晶化を−２０℃〜１１０℃の温度で実施する、請求項４記載の変態Ａの製造法。
【請求項６】
溶液からの結晶化を２０℃〜５０℃の温度で実施する、請求項５記載の変態Ａの製造法。
【請求項７】
プロトン性溶剤として低級アルコールを使用することができ、双極性の非プロトン性溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる、請求項４、５または６記載の変態Ａの製造法。
【請求項８】
プロトン性溶剤としてエタノール、２−プロパノールまたはｎ−ブタノールを使用することができ、双極性の非プロトン性溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる、請求項７記載の変態Ａの製造法。
【請求項９】
低級アルコールを溶剤として使用する、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
変態ＢおよびＣの物質をプロトン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤を用いて室温で処理する、請求項１記載の変態Ａの製造法。
【請求項１１】
プロトン性また非極性の溶剤中で化合物Ｉの飽和溶液から純粋な結晶形を８０℃を上廻る温度で晶出させる、請求項２記載の変態Ｂの製造法。
【請求項１２】
プロトン性溶剤として水を使用し、非極性の溶剤としてトルオールを使用する、請求項１１記載の変態Ｂの製造法。
【請求項１３】
変態Ｂを熱的相転移によって製造する、請求項２記載の変態Ｂの製造法。
【請求項１４】
変態Ｂを変態Ａから８０℃を上廻る温度で製造する、請求項１３記載の変態Ｂの製造法。
【請求項１５】
プロトン性または非極性の溶剤中で化合物Ｉの飽和溶液から純粋な結晶形を５０℃〜７０℃の温度で晶出させる、請求項３記載の変態Ｃの製造法。
【請求項１６】
プロトン性溶剤としてエタノールまたはプロパノールを使用し、非極性の溶剤としてトルオールを使用する、請求項１５記載の変態Ｃの製造法。
【請求項１７】
溶液からの結晶化を６０℃〜７０℃の温度で実施する、請求項１５記載の変態Ｃの製造法。
【請求項１８】
製薬学的製剤を製造するための化合物Ｉの変態Ａ、ＢおよびＣの使用。
【請求項１９】
化合物Ｉの変態Ａ、ＢまたはＣおよび場合により担持剤および／または助剤を含有する医薬品。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式Ｉ
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の化合物２−アミノ−４−（４−フルオルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニル−アミノベンゼンの新規変態、その製造法および該変態の医薬品への使用に関する。
式Ｉの化合物およびその製造は、ドイツ連邦共和国特許第４２００２５９号明細書に記載されている。
この化合物は、例えば抗痙攣作用、抗発熱作用および鎮痛作用を有しており、したがって医薬製剤に使用されてもよい。
しかし、式Ｉの化合物を結晶させる場合には、結晶の大きさおよび形に関連して、部分的に極めて異なる混合性生物が得られる。結晶変態の混合物は、医薬製剤にとって重大な問題を表わす。殊に、高い作用物質含量を有する剤形の場合には、物理的な不均一性は、一定のガレン製薬の製造条件の厳守に対して不利に作用する。
他面、最終製品の安定性、純度および均一性における著しい変動が起こる可能性があり、したがって作用物質の製薬学的品質に対する要件は、十分に満たすことができていない。
従って、式Ｉの化合物を単一の結晶形で製造することは、極めて重要なことである。
それによって、本発明は、製薬学的要件に相応する単一の結晶形で式Ｉの化合物を提供するという課題に基づくものである。
ところで、意外なことに、式Ｉの化合物は、３つの異なる純粋な結晶変態で製造されうることが見い出された。それによって、式Ｉの物理的に均一な化合物は、製薬学的完成製品の製造に提供されてもよい。
３つの変態、Ａ、ＢおよびＣと呼ばれる、は、異なる物理化学的性質を有している。
式Ｉの化合物のこの３つの変態を同定するために、それぞれ特性を示すＸ線回折図が採用される。
更に、変態は、ＤＳＣ曲線（Differential Scanning Calorimetrie示差走査熱分解）が異なり、部分的には、ＩＲスペクトルにおいてもそれぞれの典型的な結晶形によって区別される。
図１によるＸ線回折図は、ＣｕＫα−放射線を用いての粉末回折計により評価された。
図２によるＤＳＣ曲線に対する記載は、１０Ｋ／分の加熱速度に関連する。記載された温度は、それぞれ強度の最大の状態を示す。
形成されたＩＲ−スペクトル（図３ａ、図ｂ、図ｃ）は、ＫＢｒ−圧縮成形体で吸収される。
変態Ａは、次のことによって特徴付けられている：
−  Ｘ線回折図、この場合別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に６．９７°２θ（１２．６７Å）、１８．０２°２θ（４．９２Å）および１９．９４°２θ（４．４５Å）の際に観察される。
−  ＤＳＣ曲線内で約１４２℃の際の変態Ｂの溶融効果内での約９７℃（最大）の際の吸熱Ａ−Ｂ−転移効果、
−  ３４２１ｃｍ−１（ν  Ｎ−Ｈ）、３３７６ｃｍ−１（ν  Ｎ−Ｈ）、１７０３ｃｍ−１（ν  Ｃ＝Ｏ）および８８６ｃｍ−１（γ  Ｃ−Ｈ）の際の強力な振動バンドによる別の２つの変態によって区別されるＩＲスペクトルならびに
−  主に殆んど等軸晶系ないし短い柱状晶系の結晶。
変態Ｂは、次のことによって特徴付けられる：
−  Ｘ線回折図、この場合別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に１５．００°２θ（５．９０Å）、１９．２９°２θ（４．６０Å）および１９．５８°２θ（４．５３Å）の際に観察される。
−  ＤＳＣ曲線内で約１４２℃の際の溶融効果内での熱的効果の欠失および
−  主に長い板状ないし茎状の結晶。
変態Ｃは、次のことによって特徴付けられる：
−  Ｘ線回折図、この場合別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に９．７０°２θ（９．１１Å）および２１．７４°θ（４．０９Å）の際に観察される。
−  ＤＳＣ曲線内で約１３０℃と約１４２℃の際の変態Ｂの溶融効果との間の、変態Ｂへの相転移と関連する２つの吸熱効果および
−  主に板状の結晶。
化合物Ｉの３つの変態の製造は、次の方法により行なうことができ、この場合条件の維持は、特に重要である。
変態は、式Ｉの化合物の粗製生成物から得ることができるかまたは変態の転移によって得ることもできる。
変態Ａの製造：
変態Ａは、溶剤中での攪拌によって変態ＢおよびＣから得ることができる。
変態Ａの結晶化は、特に化合物Ｉの過飽和の溶液をプロトン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤中で攪拌することによって行なわれる。
プロトン性溶剤として低級アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールを使用することができ、双極性の非プロトン性の溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる。
有利には、結晶化は、低級アルコールの存在で行なわれる。
溶液からの結晶化は、−２０℃〜１１０℃の温度範囲内で行なわれる。殊に、一定の溶剤中、例えばｎ−ブタノール中で純粋な変態Ａの結晶化は、１１０℃までの温度で行なうことができる。有利には、純粋な変態Ａは、２０℃〜５０℃の温度範囲内での結晶化によって得られる。
変態Ｂの製造：
化合物Ｉの飽和溶液から、緩徐な冷却下に変態Ｂの結晶化が行なわれる。
溶剤としてプロトン性溶剤、例えば水または非プロトン性溶剤、例えばトルオールが使用されてもよい。
有利に、結晶化は、トルオールの存在で行なわれる。
溶液からの結晶化は、５０℃〜１１０℃の温度範囲内で行なうことができるが、しかし、有利には、８０℃〜１００℃の温度範囲内で行なうことができる。
また、変態Ｂは、特に８０℃を上廻る温度で変態Ａからの熱的相転移によって得ることもできる。
変態Ｃの製造：
プロトン性溶剤中、例えばエタノール中および２−プロパノール中または非プロトン性溶剤中、例えばトルオール中の化合物Ｉの飽和溶液から、緩徐な冷却下に３０℃〜８０℃の温度で変態Ｃが晶出する。
特に、溶液からの結晶化は、５０℃〜７０℃の温度で行なわれる。
化合物Ｉの全ての前記変態は、製薬学的要件を満足させるガレン製薬形での投与のために加工されることができる。
更に、本発明は、製薬学的製剤の製造のための化合物Ｉの変態Ａ、ＢおよびＣの使用に関する。本発明は、殊に作用に富んだ抗てんかん剤および神経保護剤に関する。
製薬学的製剤は、一般に使用投与量として化合物Ｉの少なくとも１つの変態１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有することができる。好ましい使用形は、錠剤である。
式Ｉの化合物の変態は、常法で製薬学的製剤に適した担持剤および／または助剤と一緒に加工することができる。
殊に、化合物Ｉの変態Ａは、ガレン製薬的な後加工に好ましい性質を示す。
−  結晶構造は、約８０℃まで安定である。また、６０℃までの温度および７０％までの相対空気湿度の際の長時間の貯蔵後に、格子の転移は観察されない。
−  変態Ａは、溶剤、例えば水、エタノール、アセトンまたはトルオールとの接触の際に格子の転移を蒙らない。
−  殆んど等軸晶系ないし短い柱状晶系の結晶形は、ガレン製薬的加工にとって有利な粒状物質組織を生じる。
変態ＢおよびＣは、特殊な剤形、例えばカプセル剤および乾燥アンプル剤に有利に使用されることができる。即ち、例えば微粒状で、しかも特に迅速に溶解する結晶の変態Ｃの際に観察される好ましい形成は、乾燥アンプル剤の製造に対する利点を有することができる。
個々の変態のための製造法は、実施例につき詳細に説明される：
例１
変態Ａ
１６  ｌの溶解容器中で、エタノール７．０  ｌ中の化合物Ｉ  ２．３４ｋｇおよび活性炭０．１６ｋｇを攪拌しながら加熱によって溶解する。この溶液を熱時に圧力フィルターを介して攪拌しながら冷却された３２  ｌの結晶化容器中でエタノール０．５  ｌを用いて、結晶化容器中の内部温度が４５℃未満に維持されるような程度に濾過する。次に、熱いエタノール０．７５  ｌを用いて溶解容器から圧力フィルターを経て結晶化容器中に洗浄し、懸濁液を迅速に冷却する。
この懸濁液を５℃〜１２℃で０．５時間さらに攪拌し、不活性条件下で吸引濾過する。生成物を３回冷却されたエタノール１．２  ｌずつで洗浄する。引続き、結晶を真空乾燥箱中で５０℃〜５５℃で質量が一定になるまで乾燥させる。純粋な変態Ａ  ２．０４ｋｇ（理論値の８７％）が得られる。
例２
変態Ａ
変態Ｃ２ｇを室温でエタノール６ｍｌ中で２日間攪拌する。定量的に変態Ａが得られる。
例３
変態Ａ
変態ＢまたはＣ５ｇを室温でトルオール５０ｍｌ中で２日間攪拌する。定量的に変態Ａが得られる。
例４
変態Ａ
変態Ｂ３ｇを室温でアセトン１．５ｍｌ中で２日間攪拌する。定量的に変態Ａが得られる。
例５
変態Ａ
化合物Ｉ  １０ｇをｎ−ブタノール５ｍｌ中で加熱しながら溶解する。この溶液を１０５℃〜１１０℃で結晶させ、２０℃に冷却し、結晶をｎ−ブタノールを用いての吸引濾過後に洗浄する。定量的に変態Ａが得られる。
例６
変態Ｂ
化合物Ｉ  １０ｇをトルオール２０ｍｌと一緒に還流時に短時間加熱し、かつ溶解する。この溶液を９０℃〜１００℃で結晶させ、吸引濾過し、トルオール５ｍｌを用いて洗浄する。乾燥後、針状結晶９．８ｇ（理論値の９８％）が得られる。
例７
変態Ｂ
変態Ａの物質１０ｇを１００℃で８時間乾燥箱中で貯蔵する。定量的に変態Ｂが得られる。
例８
変態Ｃ
３２  ｌの溶解容器中で、化合物Ｉ  ３．０ｋｇを活性炭０．２ｋｇの添加後に攪拌しながら加熱することによってイソプロパノール１９．６  ｌ中に溶解する。この溶液を熱時に圧力フィルターを介して３２  ｌの結晶化容器中で、結晶化容器中の内部温度が６０〜６５℃で維持されるような程度に濾過する。引続き、熱いイソプロパノール２．５  ｌ（約７０℃）を用いて溶解容器から圧力フィルターを経て結晶化容器中に洗浄する。６０℃〜６５℃で結晶化を開始させた後に、さらに攪拌する。形成された懸濁液を迅速に冷却し、５℃〜１２℃でさらに攪拌し、不活性条件下で吸引濾過する。結晶を３回冷却されたイソプロパノール２．５  ｌずつで洗浄する。
引続き、結晶を５０℃〜５５℃で真空下に質量が一定になるまで乾燥させる。変態Ｃでの作用物質  ２．６４ｋｇ（理論値の８８％）が得られる。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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