(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式：
0004172660.tif 000021
を有するエステルを、ＣＨ3ＣＮ及びＭＮＨ2と反応させ、下記式：
0004172660.tif 000022
を有するエノレート提供する工程；
（ｂ）反応混合物からアンモニアを除去する工程；並びに
（ｃ）反応混合物からエノレートを単離することなく、得られたアンモニアを含まないエノレートを、式Ｒ14ＭｇＸを有するグリニャール試薬と反応させる工程を含む、下記式４：
0004172660.tif 000023
を有する実質的に純粋な化合物の製造方法
［式中、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ14はアルキル、アルカリール及びアリールからなる群から選択されるグリニャール試薬を形成し得るヒドロカルビル基であり、
Ｒ15は水素、アルキル、アルカリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｍはアルカリ金属イオンであり、
Ｘは塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子であり、
Ｒ6及びＲ7については、以下のとおり：
Ｒ6及びＲ7は独立して、
（１）水素、
（２）以下の基：
0004172660.tif 000024
（式中、
Ｒa及びＲbは独立して、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒc、Ｒd及びＲeは独立して、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロ及びフェニルからなる群から選択される）、並びに
（３）以下の基：
0004172660.tif 000025
（式中、ナフチル環は未置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ6は上記と同義であって、Ｒ7はＲ12ＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ12はベンジルである）であるか、或いは
Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
0004172660.tif 000026
（式中、Ｒf、Ｒg、Ｒh及びＲiは独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される）、且つＲ6及びＲ7はともに水素とはなり得ない］。
【請求項２】
Ｒ14及びＲ15は独立してアルキル、ベンジル及びフェニルからなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ14及びＲ15は独立してメチル、ベンジル及びフェニルからなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ14及びＲ15は独立してベンジル及びフェニルからなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ14及びＲ15はそれぞれベンジルである請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第８項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ14はメチルであり、Ｒ15はベンジルである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ14はフェニルであり、Ｒ15はベンジルである請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ14はフェニルであり、Ｒ15はメチルである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ14はベンジルであり、Ｒ15はフェニルである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｍは、ナトリウム、カリウム及びリチウムからなる群から選択されるアルカリ金属イオンである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｍは、アルカリ金属イオンであるナトリウムである請求の範囲第１８項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒはベンジルであり、Ｍはナトリウム、リチウム及びカリウムからなる群から選択されるアルカリ金属イオンである、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ14及びＲ15は独立してアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれベンジルであり、
Ｍはアルカリ金属イオンであるナトリウムである、請求の範囲第２０項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ14及びＲ15がそれぞれベンジルである請求の範囲第２１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造のために有用なエナミン中間体の製造方法に関する。
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤である化合物は、インビトロ及びインビボでＨＩＶプロテアーゼを阻害するために及びＨＩＶ感染を予防するために有用である。ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサン部分を含む。特に興味深いＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は下記式１：
0004172660.tif 000002
［式中、ＡがＲ2ＮＨＣＨ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）−であってＢがＲ2aであるか、またはＡがＲ2aであってＢがＲ2ＮＨＣＨ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2及びＲ2aは独立して−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3−Ｒ4｛式中、Ｒ3は独立してＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ5）−（式中、Ｒ5は水素または低級アルキルである）から選択され、Ｒ4は独立してヘテロ環式及び（ヘテロ環式）アルキルから選択される｝から選択される］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたはエステルである。式１の化合物は、１９９４年１０月１１日に付与された米国特許第５，３５４，８６６号明細書、１９９６年７月３０日に付与された米国特許第５，５４１，２０６号明細書及び１９９６年２月１３日に付与された米国特許第５，４９１，２５３号明細書に記載されている。
式１を有する好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、下記式２ａ：
0004172660.tif 000003
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたはエステルである。
式１を有する別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、下記式２ｂ：
0004172660.tif 000004
を有する化合物である。式２ｂを有する化合物は、１９９６年７月３０日に付与された米国特許第５，４２１，２０６号明細書に記載されている。
式１及び２を有する化合物を製造するために特に有用な中間体は、下記式３：
0004172660.tif 000005
（式中、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素及びＮ−保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル等から選択される）
を有する実質的に純粋な化合物またはその酸付加塩である。式３を有する化合物の製造は、１９９６年２月１３日に付与された米国特許第５，４９１，２５３号明細書（以下、’２５３特許と略記する）に記載されている。
’２５３特許に記載されている方法の出発物質は保護されたＬ−フェニルアラニンベンジルエステルである。このエステルを不活性溶媒中でアセトニトリルのα−カルボアニオンと反応させると、以下に示すケトニトリルが得られる。
0004172660.tif 000006
このケトニトリルを、通常約３当量以上のベンジルグリニャールと反応させると、そのエナミン生成物が得られる。このエナミンは容易に化合物３に変換され得る。
本発明の目的は、式３を有するジアミノールに変換され得るエナミンを製造するための簡単な方法を提供することにある。
本発明の目的は、エナミンを高収率で得るためのエナミンの製造方法を提供することにある。
本発明の要旨
本発明は、下記式４：
0004172660.tif 000007
を有する実質的に純粋な化合物の製造方法に関する。
本発明方法は、下記式：
0004172660.tif 000008
を有するエノラートをグリニャール試薬と反応させるステップを含む。このエノラート塩は、保護エステル及び金属アミドＭＮＨ2（式中、Ｍは金属カチオンである）からその場で形成される。Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素であるか、または独立して
0004172660.tif 000009
（式中、Ｒa及びＲbは独立して、水素、低級アルキル及びフェニルから選択され、Ｒc、Ｒd及びＲeは独立して、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロ及びフェニルから選択される）、及び
0004172660.tif 000010
（式中、ナフチル環は、未置換であるかまたは低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される。或いは、Ｒ6は上記と同義であってＲ7はＲ12ＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ12はベンジルである）であるか、またはＲ6及びＲ7が共に水素となり得ないという条件で、Ｒ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
0004172660.tif 000011
（式中、Ｒf、Ｒg、Ｒh及びＲiは独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される）
を形成する。
Ｒ14は、グリニャール試薬を形成し得るヒドロカルビル基である。好ましいＲ14基は、アルキル、置換アルキル、アルカリール（例えば、ベンジル及び置換ベンジル）、アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチル）からなる群から選択される。Ｒ15は、水素、アルキル、置換アルキル、アルカリール（例えば、ベンジル及び置換ベンジル）、アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチル）からなる群から選択される。本発明方法は、化合物４の酸付加塩の製造も含む。
発明の詳細な説明
本明細書で引用された特許明細書、特許出願明細書及び参考文献は、援用により本明細書に含まれるとする。矛盾する場合、定義を含めた本明細書の記載が優先する。
本発明は、下記式４：
0004172660.tif 000012
を有する化合物の製造方法に関する。
本発明方法において、Ｒ6及びＲ7は水素であるか、または独立して
0004172660.tif 000013
（式中、Ｒa及びＲbは独立して、水素、低級アルキル及びフェニルから選択され、Ｒc、Ｒd及びＲeは独立して、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロ及びフェニルから選択される）、及び
0004172660.tif 000014
（式中、ナフチル環は未置換であるかまたは低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択されるか、或いはＲ6は上記と同義であってＲ7はＲ7aＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ7aは低級アルキルまたはベンジルである）であるか、或いはＲ6及びＲ7が共に水素となり得ないという条件で、Ｒ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
0004172660.tif 000015
（式中、Ｒf、Ｒg、Ｒh及びＲiは独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される）
を形成する。
Ｒ14は、グリニャール試薬を形成し得るヒドロカルビル基である。好ましいＲ14基は、アルキル、置換アルキル、アルカリール（例えば、ベンジル及び置換ベンジル）、アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチル）からなる群から選択される。
Ｒ15は、水素、アルキル、置換アルキル、アルカリール（例えば、ベンジル及び置換ベンジル）、アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチル）からなる群から選択される。本発明方法は、化合物４の酸付加塩の製造も含む。
アルキル、フェニル、ベンジル及びナフチル基上の適当な置換基の例には、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。更に、置換アリール基にはテトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルが含まれる。アルキル基は任意に、酸素、窒素、硫黄及びリンから選択される１つ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。
本発明を実施する際に使用され得るグリニャール試薬は、式Ｒ14ＭｇＸ（式中、Ｒ14は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子である）を有する化合物である。本発明を実施する際に有用なハロゲン原子には、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
本発明を実施する際に有用な金属カチオンの例には、１族アルカリ金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい金属はナトリウム及びカリウムである。
化合物４の中で好ましいものは、化合物４ａ：
0004172660.tif 000016
｛式中、Ｒ6及びＲ7は独立して、ベンジル基のフェニル環が低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロ及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンジル及び置換ベンジルから選択され、Ｒ8は水素、ベンジル、置換ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ9（式中、Ｒ9は低級アルキル、アルコキシ、未置換フェニル、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された置換フェニルである）である｝である。
化合物４ａの中で、Ｒ6及びＲ7がベンジルであり、Ｒ8が水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物がより好ましい。
本発明の概略的方法をスキームＩに示す。アミノ基をＬ−アミノ酸で保護し、エステル化すると、化合物IIIが得られる。IIIを適当な溶媒中で約１．０５〜約１．５当量、好ましくは約１．１〜約１．３当量のアセトニトリルのα−カルボアニオンと反応させると、エノラート−ニトリル中間体IIが得られる。次いで、反応物を濃縮し、アンモニアを除去する。エノラート−ニトリルIIを約１．０〜約３．５当量のグリニャール試薬（すなわち、Ｒ14ＭｇＸ）と反応させると、エナミン４が生ずる。保護Ｌ−アミノ酸の当量数に基づいて、グリニャール試薬の量は好ましくは約１．２５〜約３．０当量であり、最も好ましくは約１．５〜約２．５当量である。
0004172660.tif 000017
式４ａを有する本発明のエナミンを製造するための好ましい実施態様をスキームIIに示す。Ｌ−フェニルアラニンのアミノ基をジベンジルアミンとして保護し、同時に酸基をエステル化（すなわちＲ、Ｒ6及びＲ7はベンジルである）すると、化合物５が得られる。化合物５を不活性溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＥＢ）中でアセトニトリルのα−カルボアニオン（約２．２当量）と反応せると、ニトリル−エノラート６ａが得られる。好ましくは、アセトニトリルアニオンをナトリウムまたはカリウムアミド（ＮａＮＨ2またはＫＮＨ2）から製造する。ナトリウムアミドが最も好ましい。ニトリル−エノラート６ａを約１．５当量のベンジルグリニャール（例えば、ベンジルマグネシウムクロリド）と反応させると、エナミン４ａが得られる。
アセトニトリルカルボアニオンの必要量は約１．０〜約２．０当量であり、好ましくは約１．１〜約１．５当量である。グリニャール試薬の必要量は約１．０〜約３．５当量である。グリニャール試薬の好ましい量は、保護Ｌ−アミノ酸の当量数に基づいて約１．２５〜約３．０当量、最も好ましくは約１．５〜約２．５当量である。
本発明方法において使用するのに適当な不活性溶媒には、ジアルキルエーテル溶媒（例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＥＢ）、ペンチルエーテル、ヘキシルエーテル、ジメトキシエタン等）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）とアルキルまたはシクロアルキル溶媒（例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等）との混合物が含まれる。好ましい溶媒はアルキルエーテルである。好ましい溶媒はＭＴＥＢである。
0004172660.tif 000018
式４ａを有する化合物を式３のヒドロキシ−ジアミン化合物へ変換するための幾つかの方法が、米国特許第５，３５４，８６６号明細書、米国特許第５，５４１，２０６号明細書及び米国特許第５，４９１，２５３号明細書に記載されている。上記特許明細書に記載されている式４ａを有する化合物の製造方法は、エナミン４ａに変換する前にシアノ−ケトン６の精製及び単離を含む。この方法をスキームIIIに示す。ニトリルを単離する追加ステップを省くと、収率は約２０％増加し、反応を実施するために必要な試薬の量、特にグリニャール試薬の必要量を約５０％減じる。
0004172660.tif 000019
本明細書中、用語「アルキル」は、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。用語「低級アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指し、この中にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は任意に、酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。
本明細書中、用語「アリール」は、未置換の炭素環式芳香族基を指し、この中には例えばフェニル及び１−もしくは２−ナフチルが含まれる。
本明細書中、用語「シクロアルキル」は、環中に３〜８個の炭素原子を含み、任意にアルカリール、アルコキシ、低級アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ等の中から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−アミノシクロプロピル等が含まれる。
本明細書中、用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ10（式中、Ｒ10は低級アルキル基である）を有する基を指す。
本明細書中、用語「チオアルコキシ」は、式−ＳＲ11（式中、Ｒ11は低級アルキル基である）を有する基を指す。
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシ」は、式−ＯＲ16−ＯＲ10（式中、Ｒ16は低級アルキレン基であり、Ｒ10は低級アルキル基である）を有する基を指す。
用語「アルカリール」は、低級アルキル基に芳香族炭化水素基が結合している基を指し、例えばベンジル及びフェニルエチルである。
本明細書中、用語「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキル基である）を有する基を指す。
本明細書中、用語「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ17）2（式中、各Ｒ17は独立して低級アルキル基である）を有する基を指す。
本明細書中、用語「アリールアミノ」は、式−ＮＨＲ18（式中、Ｒ18はアリール基である）を有する基を指す。
本明細書中、用語「ジアリールアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ18）2（式中、各Ｒ18は独立してアリール基である）を有する基を指す。
本明細書中、用語「アルキルアリールアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ17Ｒ18）2（式中、１つのＲ17はアルキル基であり、他のＲ18はアリール基である）を有する基である。
本明細書中、用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本明細書中、用語「酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩酸等）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等）と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換のような当業界で公知の他の方法により形成される塩を指す。
本明細書中、用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている低級アルキル基を指し、この中にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、２，２−ジクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、用語「ハロフェニル」は、１〜５個の水素原子がハロゲンで置換されているフェニル基を指し、この中にはクロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、用語「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護（された）」は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護するための基または合成中アミノ基を望ましくない反応から保護することを指す。一般的に使用されるＮ−保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）”，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に記載されている。Ｎ−保護基には、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等）、スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）、カルバメート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルチオカルボニル等）、アルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等）、及びシリル基（例えば、トリメチルシリル等）を含む。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書中、用語「Ｓ」及び「Ｒ」配置は、ＩＵＰＡＣ  １９７４セクションＥの基本的立体化学の推奨、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５：１３−３０（１９７６）に定義されている通りである
本発明の化合物の合成に必要な試薬は、各種市販業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ミズーリー州セントルイス）、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（米国ニューヨーク州ロンコンコマ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（０１８３５−９９５３  マサチュセッツ州ワードヒル）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１４６５３−３５１２  ニューヨーク州ローチェスター）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．（０３０８７−９９７７  ニューハンプシャー州ウィンドハム）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（０８９０１  ニュージャージー州ニューブランズウィック）、Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ（０６７０８  コネチカット州ウォーターベリー）から容易に入手し得る。市販されていない化合物は、化学文献に記載されている公知の方法を用いて製造され得る。
本発明の方法を下記実施例により非限定的に示す。
実施例１
（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル
Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ，９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋｇ，３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）及びベンジルクロリド（４１５ｋｇ，３２７５モル）を含む溶液を９０±１５℃に１０〜２４時間加熱した。反応混合物を６０℃に冷却し、下の水層を除去した。ヘプタン（８５０Ｌ）及び水（３８５Ｌ）を有機層に添加し、撹拌した後、層を分離した。有機層を水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄した。有機層を除去すると、標記化合物が油状物として得られた。これを精製せずに次ステップに使用した。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５−７．０（ｍ，２０Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １７２．０、１３９．２、１３８．０、１３５．９、１２９．４、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２８．１、１２８．１、１２６．９、１２６．２、６６．０、６２．３、５４．３、３５．６。
ＩＲ（ニート）  ３０９０、３０５０、３０３０、１７３０、１４９５、１４５０、１１６０ｃｍ-1。
［α］D  −７９°（ｃ＝０．９，ＤＭＦ）。
実施例２
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサ−４−エン
メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＥＢ）（８５ｍｌ）及びアセトニトリル（１３．９ｍｌ，２７０ミリモル）中に（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−フェニルアラニンベンジルエステル（０．２４モル）を含む溶液を、温度を０℃以下に維持しながらＭＴＢＥ（１８５ｍｌ）中に９０％ナトリウムアミド（２２．９ｇ，０．５３モル）を含むスラリーにゆっくり添加した。これを−５〜０℃で９０分間撹拌した。
真空蒸留により、揮発性物質を除去し、反応物容量を約２５％に減少させた。ベンジルマグネシウムクロリド溶液（３６０ｍｌ，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１Ｍ）をスラリーに添加した。溶液を６時間撹拌した。過剰のベンジルマグネシウムクロリドを、水（６３０ｍｌ）中にクエン酸（１２０ｇ）を含む溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、有機層を濃縮した。生じた生成物をエタノールから結晶化すると、９０ｇ（８０％）の（２Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサ−４−エン（エナミン）が得られた。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．０５（ｍ，２０Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２，９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １９８．２、１６２．８、１４０．２、１４０．１、１３５．７、１２９．５、１２９．３、１２８．９、１２８．７、１２８．１、１２８．０、１２７．３、１２６．７、１２５．６、９６．９、６６．５、５４．３、４２．３、３２．４。
ＩＲ（フィルム）  ３６２０、３４８０、３０３０、１６１５、１５９５、１５２０、１４９５、１４５５ｃｍ-1。
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ（相対強度）  ４６１（（Ｍ＋Ｈ）+，１００）、１９６（１０）。
ＨＰＬＣ  ｅｅ  ｌ００％（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム，１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン）。
実施例３
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−オキソ−１−フェニルヘキサ−４−エン
標記化合物を、（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル（４６．０ミリモル）及びアセトニトリル（２．６ｍｌ，５０ミリモル）から製造した。実施例２に記載の手順に従って、エステル及びニトリル混合物をＭＴＢＥ中のナトリウムアミド（４．４ｇ，１０１ミリモル）に添加した。ベンジルマグネシウムクロリドに代えてメチルグリニャール（ＣＨ3ＭｇＣｌ  １５０ミリモル）を使用した。生じたエナミンをヘプタンから結晶化した。エナミンの収量は１７ｇ（４３ミリモル，９３％）であった。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２−７．０８（ｍ，１５Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １９７．６、１６１．１、１４０．２、１４０．１、１２９．５、１２８．７、１２８．１、１２８．０、１２６．７、１２５．６、９６．７、６６．３、５４．３、３３．１、２２．６。
ＩＲ（ＫＢｒ）  ３３４０、３２６０、３１９０、３０２０、１６２０、１６００、１５２５、７４５、７００ｃｍ-1。
ＨＰＬＣ  ｅｅ  ｌ００％（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム，１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン）。
実施例４
（４Ｓ）−１−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−１，５−ジフェニル−３−オキソ−ペンタ−１−エン
標記化合物を、（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル（１５０ミリモル）及びアセトニトリル（８．６ｍｌ，１６５ミリモル）から製造した。実施例２に記載の手順に従って、エステル及びニトリル混合物をＭＴＢＥ中のナトリウムアミド（１４．４ｇ，３３０ミリモル）に添加した。ベンジルマグネシウムクロリドに代えてフェニルグリニャール（ＰｈＭｇＣｌ  ３００ミリモル）を使用した。生じたエナミンをシリカゲル（２４０／４００メッシュ）及び移動相として２：１  ヘプタン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。エナミンの収量は５３ｇ（１１９ミリモル，７９％）であった。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）  １０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３（ｍ，２０Ｈ）、５．５（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ，１Ｈ）、３，１（ｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）  １９８．７、１６０．９、１４０．１、１３７．２、１３１．０、１２９．５、１２８．９、１２８．７、１２８．１、１２８．０、１２６．７、１２６．２、１２５．７、９５．８、６６．９、５４．４、３２．８。
ＩＲ（フィルム）  ３４５０、３３５０、３０７０、３０３０、１６００、１５６０、１５２０、１４９０、１４５０ｃｍ-1。
ＭＳ（Ｃｌ）  ｍ／ｅ（相対強度）  ４４７（Ｍ+，１００）、３００（５５）。
ＨＰＬＣ  ｅｅ  ９７％（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム，１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン）。
実施例５
４−アミノ−１−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２−オキソ−５−フェニル−ペンタ−３−エン
標記化合物を、Ｎ，Ｎ−ジベンジルグリシンベンジルエステル（５４ミリモル）及びアセトニトリル（３．３ｍｌ，６４ミリモル）から製造した。実施例２に記載の手順に従って、エステル及びニトリル混合物をＭＴＢＥ中のナトリウムアミド（５．５ｇ，１２７ミリモル）に添加した。溶媒を除去後、ベンジルグリニャール（ＰｈＣＨ2ＭｇＣｌ  １４５ミリモル）を実施例２に記載の手順に従って添加した。生じたエナミンを実施例４に記載の手順に従ってクロマトグラフィーにより精製した。エナミンの収量は２２．３ｇ（５０ミリモル，７８％）であった。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）  ９．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３（ｍ，１５Ｈ）、５．６（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６（ｓ，４Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｓ，２Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）  １９８．４、１６３．５、１３９．２、１３５．６、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２８．２、１２７．３、１２６．９、９３．５、７６．６、６２．３、５８．４、４２．２。
ＩＲ（Ｋｂｒ）  ３３００、３１５０、２８１０、１６００、１５３０、１５８０、１４２０ｃｍ-1。
ＭＳ（Ｃｌ）  ｍ／ｅ（相対強度）  ３７１（（Ｍ＋Ｈ）+，１００）、２１０（１５）。
0004172660.tif 000020
実施例６
（±）−４−アミノ−１−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−１，５−ジフェニル−２−オキソ−ペンタ−３−エン
標記化合物を、Ｎ，Ｎ−ジベンジルグリシンベンジルエステル（１１３ミリモル）及びアセトニトリル（６．５ｍｌ，１２５ミリモル）から製造した。実施例２に記載の手順に従って、エステル及びニトリル混合物をＭＴＢＥ中のナトリウムアミド（９．８ｇ，２２５ミリモル）に添加した。溶媒を除去後、ベンジルマグネシウムクロリド（ＰｈＣＨ2ＭｇＣｌ  ２５０ミリモル）を実施例２に記載の手順に従って添加した。生じたエナミンを実施例４に記載の手順に従ってクロマトグラフィーにより精製した。エナミンの収量は４１ｇ（１０２ミリモル，９０％）であった。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ９．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４（ｍ，２０Ｈ）、５．６（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．５（ｓ，２Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １９８．２、１６３．９、１４０．９、１３９．３、１３７．５、１３５，６、１２９．６、１２９．１、１２８．８、１２８．７、１２８．３、１２８，０、１２７．９、１２７．３、１２７．２、１２６．８、９５．０２、７１．９、５３．９、４２．１。
ＩＲ（フィルム）  ３４５０、３３６０、２９７０、２９５０、２９２０、１６１０、１５２０、１４９５、１４５０ｃｍ-1。
ＭＳ（Ｃｌ）  ｍ／ｅ（相対強度）  ４４７（Ｍ+，１００）、３４０（１５）、２２２（４５）。
比較例
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサ−４−エン
（ａ）４−Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリル
テトラヒドロフラン（５２０ｍｌ）及びアセトニトリル（４２０ｍｌ）中に実施例１の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含む溶液を窒素下で−４０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（８５０ｍｌ）中にナトリウムアミド（４８．７ｇ，１．２５モル）を含む別の溶液を−４０℃に冷却した。このナトリウムアミド溶液にアセトニトリル（７５ｍｌ）をゆっくり添加し、生じた溶液を−４０℃で１５分以上撹拌した。次いで、ナトリウムアミド／アセトニトリル溶液を−４０℃でベンジルエステル溶液にゆっくり添加した。合わせた溶液を−４０℃で１時間撹拌した後、２５％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液（１１５０ｍｌ）を用いてクエンチした。生じたスラリーを室温に加温し、有機層を分離した。次いで、有機層を２５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）で洗浄後、ヘプタン（９００ｍｌ）で希釈した。次いで、有機層を５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液（９００ｍｌ×３）、１０％メタノール性水溶液（９００ｍｌ×２）、１５％メタノール性水溶液（９００ｍｌ）及び２０％メタノール性水溶液（９００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を除去し、生じた物質を熱エタノール（７００ｍｌ）に溶解した。室温に冷却すると、所望の生成物が沈殿した。濾過すると、標記化合物がＬ−フェニルアラニンから５９％の収率で得られた。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３（ｍ，１５Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，５Ｈｚ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．５Ｈｚ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １９７．０、１３８．４、１３８．０、１２９．５、１２９．０、１２８．８、１２８．６、１２７．８、１２６．４、６８．６、５４．８、３０．０、２８．４。
［α］D  −９５°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）。
ＩＲ（ＣＨＣ１3）  ３０９０、３０５０、３０３０、２２５０、１７３５、１６００、１４９０、１４５０、１３７０、１３００、１２１５ｃｍ-1。
（ｂ）２−アミノ−５−Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサ−２−エン
テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中に比較例２ａのニトリル生成物（９０ｋｇ，２４４モル）を含む−５℃の溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド（３７８ｋｇ，ＴＨＦ中２Ｍ，７０８モル）を添加した。室温に加温し、分析でニトリル出発物質が検出されなくなるまで溶液を撹拌した。次いで、溶液を５℃に冷却し、１５％クエン酸（４６５ｋｇ）溶液にゆっくり移した。追加量（８５Ｌ）のテトラヒドロフランを使用して、元の容器をすすぎ、すすぎ液をクエン酸クエンチ溶液に加えた、有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗浄した。溶媒を除去して固体を得た。粗な固体をエタノール（２８９Ｌ）に溶解し、再びエタノールを除去した。生成物を再び加温（８０℃）したエタノール（５８１Ｌ）に溶解し、室温に冷却し、１２時間撹拌した。生じた生成物を濾過し、真空オーブンにおいて３０℃で乾燥すると、融点１０１〜１０２℃の標記化合物（９５ｋｇ，Ｎ，Ｎ−ジベンジル−フェニルアラニンベンジルエステルに基づく収率８５％）が得られた。
結果を下記する。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２０Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１４．４Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１４．４Ｈｚ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ  １９８．０、１６２．８、１４０．２、１４０．１、１３６．０、１２９．５、１２９，３、１２８．９、１２８．７、１２８．１、１２８．０、１２７．３、１２６．７、１２５．６、９６．９、６６．５，５４．３、４２．３、３２．４。
ＩＲ（ＣＤＣ１3）  ３６３０、３５００、３１１０、３０６０、３０３０、２２３０、１６２０、１５９５、１５２０、１４９５、１４５０ｃｍ-1。
［α］D  −１４７°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）。
上記した記載は本発明を例示するにすぎず、本発明を記載の実施態様に限定するつもりはない。下記する請求の範囲に規定される本発明の範囲内で変更及び変化を加え得ることは当業者に自明である。