(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
貯蔵安定性の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＭＨＡ）を製造する方法において、ＭＨＡのモノマー成分およびオリゴマー成分９５重量％を上回る含量を有する高濃度の液体ＭＨＡを、減圧下にモノマーＭＨＡの蒸発温度で、１〜１×１０4秒の蒸留の際のＭＨＡの平均滞留時間で蒸留することを特徴とする、貯蔵安定性の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＭＨＡ）を製造する方法。
【請求項２】
高濃度の液体ＭＨＡを１×１０-3〜５×１０4Ｐａの圧力で蒸留する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
高濃度の液体ＭＨＡを４０〜２００℃の範囲の温度で蒸留する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
高濃度の液体ＭＨＡを、任意の高濃度でないＭＨＡを予め蒸発濃縮することによって取得する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ＭＨＡの貯蔵安定性が、比較可能な含水量を有する、使用される液体ＭＨＡの貯蔵安定性よりも１．３〜約２．５倍大きいＭＨＡを生成物として取得し、この場合、比較可能な含水量を有する生成物の平衡状態に調節されるＭＨＡの二量体含量とオリゴマー含量とを比較することによって貯蔵安定性を測定する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
ＭＨＡが固体で、部分的または完全に結晶質の生成物として得られる、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
ジョブ色数が０〜２０未満の範囲内にある、色彩を有する生成物が得られる、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
簡易蒸留装置として、装置内で蒸留の際のＭＨＡの平均滞留時間が１〜１×１０4秒であるような装置を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
本質的にオリゴマーを含有しないＭＨＡを生じる、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
蒸発器の出口で０〜５重量％の範囲のオリゴマー含分を有するＭＨＡを生じる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
高濃度の液体ＭＨＡを、本質的にＭＨＡモノマーを含有する蒸留物および本質的にＭＨＡ二量体およびオリゴマーを含有する塔底生成物を製造するように蒸留し、この場合、この塔底生成物をＭＨＡモノマーを再生するためにＭＭＰ−ＣＨおよび／またはＭＨＡアミドの加水分解に供給する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
ＭＨＡ蒸留の際に得られた、ＭＨＡモノマー、二量体およびオリゴマーからなる塔底生成物を再生工程に供給し、この場合、二量体含分およびオリゴマー含分を、加水分解によって、ＭＨＡ全体に対して３０モル％以下の値に低下させる、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
加水分解工程に１つ以上の鉱酸および／または鉱酸塩および／またはＭＨＡおよび／または酸性イオン交換体を供給する、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
鉱酸がＨ2ＳＯ4、ＨＣｌおよび／またはＨ3ＰＯ4であり、かつ対応する鉱酸塩が相応するアンモニウム塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ＭＨＡ蒸留による塔底部生成物の加水分解を、ＭＨＡアミドの加水分解と同時に実施する、請求項１１、１２または１３記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物からＭＨＡを単離し、このＭＨＡを、メチルメルカプトプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ）に青酸（ＨＣＮ）を付加し、かつその際に得られたシアノヒドリン（ＭＭＰ−ＣＨ）を鉱酸を用いて加水分解することによって取得し、この場合、反応混合物と、本質的に水と混合不可能な有機溶剤とを液／液抽出系中で接触させ、この場合に溶剤、および反応混合物から変換されたＭＨＡを有する抽出溶液を製造し、かつこの抽出溶液からの抽出物としてのＭＨＡを蒸発濃縮によって取得するような２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＭＨＡ）を製造する方法において、引き続き抽出物を、減圧下にモノマーＭＨＡの蒸発温度で、１〜１×１０4秒の蒸留の際のＭＨＡの平均滞留時間で蒸留し、本質的にＭＨＡモノマーを含有する蒸留物および本質的にＭＨＡ二量体およびオリゴマーを含有する塔底生成物を製造し、この場合、この塔底生成物をＭＨＡモノマーを再生するためにＭＭＰ−ＣＨおよび／またはＭＨＡアミドの加水分解に供給することを特徴とする、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＭＨＡ）の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＭＨＡ含有生成物溶液を蒸留し、かつそのような留出物から改善された貯蔵安定性を有するＭＨＡ生成混合物を製造することによって、一次遊離形で、貯蔵安定性の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（＝メチオニンヒドロキシ類似体、ＭＨＡ）を製造する方法に関する。留出物は、場合によってはなお溶剤もしくは水を含有する、任意のＭＨＡ製造工程からのＭＨＡ粗製生成物から直接出発して製造されてもよいし、また購入しうるＭＨＡ市販製品から出発して製造されてもよい。
【０００２】
【従来の技術】
ＭＨＡは、ラセミ形の必須アミノ酸メチオニンのヒドロキシ類似体であり、かつこの化合物と同様に動物の栄養補給の際、殊に鳥類の飼育の際、ひいては多数のその他の範囲でも重要な添加剤である。その上、前記物質は、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第２５３１２９９号明細書中に記載されているように、最近ではそのカルシウム塩の形で、腎不全の処置のために、透析処置のための代替物としてかまたはその補助のために製薬的にも使用されている。
【０００３】
動物の栄養補給の場合、ＭＨＡは大抵水性濃厚物の形で使用され、この場合、これらの濃厚物はモノマーとともになお一定含量のオリゴマー、主に二量体の線状エステル酸、および三量体の線状エステル酸を含有する。これらのオリゴマーの含量は、製造条件および選択された濃度に依存する。しかしながらモノマーＭＨＡと比較して栄養効率が低く、かつ粘度上昇の結果として流動挙動に不利な影響を及ぼすので、パーセント含分を出来る限り低く維持することが望ましい。市販の処方物は、全濃度８８〜９０重量％の場合、モノマー／オリゴマー比約３：１に相応するオリゴマーを、合計で、約２７モル％に相応する２４重量％までを有している。
【０００４】
【化１】
0004172836.tif 000002
【０００５】
工業的に専ら使用される合成法は、メチルメルカプトプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ）から出発し、ＨＣＮ付加によって相応するシアノヒドリン（ＭＭＰ−ＣＨ）に変換し、次にこれを、硫酸接触反応でヒドロキシ酸へと加水分解している。更に相応する含量の水もしくは硫酸水素アンモニウム／硫酸アンモニウムをも含有するＭＨＡ加水分解物から出発し、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書もしくはドイツ連邦共和国特許第４４２８６０８号明細書中に簡潔に記載されているように、価値の高い物質ＭＨＡのための種々の単離法がある。
【０００６】
これらの方法は、一緒に生じる塩からＭＨＡを分離するために、溶剤抽出または沈殿過程あるいは双方の組合わせを内容とする。これらの方法のそれぞれの場合、相応するＭＨＡを含有する溶液は蒸発濃縮によって濃縮される。この場合、ＭＨＡ二量体およびＭＨＡオリゴマー２７モル％までの含量が生じることは、許容されなければならない。
【０００７】
専ら、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書に記載された、有機ＭＨＡ抽出溶液を蒸発させる注意深い方法によって、望ましくないオリゴマー含量は比較的僅かに保たれるかもしくは１０モル％未満の本来僅かなオリゴマー含分を有する、ほとんど無水のＭＨＡ高濃厚物が製造されることができる。しかし、このオリゴマー含分は数ヶ月の貯蔵の後、５０モル％を上回るまでに増大する。
【０００８】
この場合、最大で２０モル％までで平衡した場合のオリゴマー含量を、水を用いて希釈し、かつ付加的にメチオニンもしくはアンモニアを混入し、相応する含量のＭＨＡをＭＨＡアンモニウム塩に変換させることによって減少させることができる。従って工業的なＭＨＡ生成物中になお存在する、栄養的に効果の少ないオリゴマーの含量を更に減少させることは、今なお望ましい。
【０００９】
更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書により製造された生成物ならびに従来利用できた市販製品は、オリゴマー含量もしくは詳細には知られていない汚染物に起因するようなヨウ素色数（ＩＦＺ）２４〜３００を上回る濃褐色を示している。無色の生成物は、今日でもなお工業的には製造できていないが、しかし、生成物の品質を絶えず改善するという意味では望ましいと言わざるを得ない。
【００１０】
原料製品の浄化法自体として当然と思われる蒸留と比べて、３ｈＰａで約１７０℃のＭＨＡの高沸点および自触媒によりオリゴマー形成する傾向が著しいことが記載されている。真空蒸留装置内での試験により、予期されるようにＭＨＡオリゴマー生成物およびポリマー生成物の形成に基づき、蒸留されたＭＨＡの理論値の約０．２％の僅かな収率が生じた。
【００１１】
主成分は、暗褐色で粘稠な材料として蒸留塔底部内に残留した（比較例３を参照）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
記載された公知技術水準を考慮して、本発明の課題は、二量体含量およびオリゴマー含量を減少させ、かつ色彩および貯蔵安定性を改善するような２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＭＨＡ）の大規模工業的に実施可能な製造方法を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
性質が改善された２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＭＨＡ）を、一般的な性質によって貯蔵安定性であると特性決定する場合、ＭＨＡのモノマー成分およびオリゴマー成分９５重量％を上回る含量を有する高濃度の液体ＭＨＡを、減圧下にモノマーＭＨＡの蒸発温度で、１〜１×１０4秒の蒸留の際のＭＨＡの平均滞留時間で蒸留することによって特徴付けられるような１つの方法を使用することによってかかる生成物が得られる。
【００１４】
この方法については、本発明の範囲内では殊に簡易蒸発器が適当であることが判明した。この組成物の高濃度のＭＨＡ溶液は、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書中に記載された方法により得られる。
【００１５】
こうして製造されたかあるいはまた可能な場合には他の方法で製造された高濃度のＭＨＡは、次に有利に１×１０-3〜５×１０4Ｐａの圧力で、殊に４０〜２００℃の温度範囲で蒸留される。有利に、蒸留の際のＭＨＡの平均滞留時間は、１〜１×１０4秒の時間に達する。
【００１６】
図１に本発明による方法の実施態様をまとめた。
【００１７】
凝縮器で得られる蒸留されたＭＨＡは、ほとんど無色で、室温で部分結晶質であり、かつ驚くべきことに二量体および高級オリゴマーを全く含有していないことが判明した。暗褐色の塔底生成物は、モノマーＭＨＡをなお僅かに含有するだけである。
【００１８】
前記生成物は、主として二量体およびオリゴマーから形成されており、その全体量は蒸留の進行中に幾分増加するだけである。従って、公知技術水準により予期される蒸留中の生成物の損傷は、本発明によれば発生しない。
【００１９】
その上更に、市販のＭＨＡ溶液を本発明により蒸留できることも見出された。ＭＨＡ含量８８〜９０重量％を有する含水溶液は、有利に、図２に記載されたように、例えば薄層蒸発器と簡易蒸発器とからなる１つの二段階蒸留装置内で蒸留される。この場合、第一段階では本質的に水を分離する。
【００２０】
第一の蒸発器の塔底出口で得られた高濃度のＭＨＡは、次に、前述のように蒸留できるので、本質的には、既に存在する二量体含量およびオリゴマー含量が塔底生成物として残留する。これに対して、既存のＭＨＡモノマー含量は、オリゴマーを含有しない極めて明るい色の留出物として分離される。
【００２１】
留出物の検出されたヨウ素色数は、４〜５であり、蒸留されていない市販の生成物中で測定された３１５までのヨウ素色数よりも著しく良好である。
【００２２】
傑出した色の性質と、望ましくない二量体含量およびオリゴマー含量が一次生成物中に存在しないこととともに、驚くべきことに本発明により製造されたＭＨＡおよび該ＭＨＡから製造されたＭＨＡ混合生成物は、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書中に記載された相応する生成物と比べて明らかに良好な貯蔵安定性を示している。
【００２３】
このことは、約１２０日の貯蔵後に、本発明により蒸留された４０モル％のＤＩＭ＋ＯＬＩのＭＨＡ高濃厚物が、同様に貯蔵されたドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書による約５３モル％のＤＩＭ＋ＯＬＩ平衡含量を有する蒸留されていないＭＨＡ高濃厚物よりも、明らかに低い平衡含量を示していることによって確認される。平衡の調節は、本発明により蒸留されたＭＨＡの場合、徐々に行われる。これによって、高いモノマー含量を有する生成物の処理間隔は、有利なことに延長される。
【００２４】
驚くべきことに、平衡状態に対する同様の有利な効果は、蒸留されたＭＨＡと水とからなる希釈生成物の場合にも確認することができた。蒸留されたＭＨＡを８８重量％の市販の濃度に希釈したものは、約９０日の貯蔵後、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書に記載の、２６モル％のＤＩＭ＋ＯＬＩの市販の生成物と比べて、平衡状態で２０モル％だけのＤＩＭ＋ＯＬＩのオリゴマー含量を有している（図４）。
【００２５】
驚くべきことにオリゴマー含量の更に大きな減少は、ここで製造された蒸留されたＭＨＡから出発して、ＭＨＡとＭｅｔ（メチオニン）からなる混合生成物を製造する場合に観察することができる。このようにして製造された、水中のＭＨＡ７８％＋Ｍｅｔ１０％からなる溶液は、９０日に亙る貯蔵後に平衡状態で１３モル％のＤＩＭ＋ＯＬＩだけを有しており（図５参照）、市販のＭＨＡ８８およびドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書により製造されたＤＩＭ＋ＯＬＩ２０モル％を有するＭＨＡ７８＋１０Ｍｅｔと比べて、更に明らかに少ないオリゴマー含分を示している。
【００２６】
４０℃で３０日に亙る貯蔵後に１２もしくは１１モル％だけのＤＩＭ＋ＯＬＩを有するＭＨＡＮＨ4−塩を含有する混合物ＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4もしくはＭＨＡ６９＋１９ＭＨＡＮＨ4（図６もしくは図７参照）は、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書に記載の蒸留されていないＭＨＡ高濃厚物からなる２０モル％を有するＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4−混合物と比べて、平衡状態で更に低い値および明白な改善を示している。
【００２７】
その上更に、作用物質含量８８重量％を有するＭＨＡ８８ならびにＭＨＡ／Ｍｅｔ溶液もしくはＭＨＡ／ＭＨＡＮＨ4溶液の場合には、従来の利用可能な製品中よりも、十分に有利であるような２．５〜４だけのヨウ素色数が見出された。
【００２８】
ここに挙げた全ての生成物は、２３０日に亙る貯蔵の後にも、色価がほとんど変化していない明るい液体のままである。
【００２９】
ＭＨＡ処方物の粘度特性は、先行する蒸留工程によって、通常有利な影響を及ぼされる（図８〜図１１参照）。従って、蒸留されたＭＨＡからなるＭＨＡ８８の場合、６１〜１２２ｍｍ2／ｓの利用可能な市販製品の粘度範囲を明らかに下回る２５℃で５０ｍｍ2／ｓの粘度値が検出された（図９）。ＭＨＡ／Ｍｅｔ混合物ならびにＭＨＡ／ＭＨＡＮＨ4混合物は、同じ粘度範囲内にあるが、その他の点では改善されている（図１０図もしくは図１１）。貯蔵されたＭＨＡ留出物は、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書に記載の５１７ｍｍ2／ｓの貯蔵された蒸留されていないＭＨＡ高濃厚物を下回る４０２ｍｍ2／ｓ（図８）の粘度値を示している。
【００３０】
本発明による方法の利点
貯蔵された蒸留されたＭＨＡの品質のオリゴマー含量が少ないことは、粘度を更に低下させ、ひいては取り扱い時の性質、例えばポンプ送出可能性および運搬可能性を更に改善するので、傑出した利点である。
【００３１】
しかし、ＭＨＡ８８もしくはＭＨＡ／ＭＨＡＮＨ4混合物中のモノマーＭＨＡならびにＭＨＡ７８＋１０Ｍｅｔ中のモノマーＭＨＡ＋メチオニンの含量が、従来の利用可能な生成物と比較して平衡状態で著しく高いことによって、生物学的価値が明らかに改善されたことは、更に重要である。オリゴマー含量を、製造後の数日中に、生成物を直接更に使用する場合であっても、１０モル％を明らかに下回って維持することができ、このことは生物学的価値そのものを更に高めることになる。
【００３２】
他の利点は、高い純度および一層明るい色彩であり、これにより、質的に価値の高い飼料を製造する人たちの側からの製品の評価が一層高くなる。
【００３３】
その上更に、本発明により蒸留されたＭＨＡ高濃厚物は、Ｄ，Ｌ−ＭＨＡ医薬品もしくは相応する薬学的処方物、例えば冒頭に挙げた腎不全の処置のためのＭＨＡカルシウム塩の製造に極めて適している。この場合、例えば高価な結晶化を介して製造されたカルシウム塩のオリゴマー分解、抽出および浄化のような多数の工程を含む従来の一般的な浄化は不用にできる。要求される生成物の品質を達成するためには、ここでは、適当なカルシウム塩、例えば水酸化カルシウムを用いた本発明によるＭＨＡ留出物の簡単な中和および引続く乾燥で既に十分である。
【００３４】
短い滞留時間と関連している本発明による蒸留によって、例えば簡易蒸発器内で、高純度のＭＨＡを提供することができ、これと同時に、高い純度および大きな貯蔵安定性ならびに飼料用添加物として使用する場合に高い生物学的価値によって顕著であるような改善されたＭＨＡ生成物の品質を提供することができる。
【００３５】
本発明による蒸留と、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書中に記載されているようなＭＨＡの製造法との組合わせは、特に有利である。この場合、図１２に示されているように、３−メチルメルカプトプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ）と青酸（ＨＣＮ）から出発し、相応する全般的な方法で貯蔵安定性のＭＨＡ処方物が直接製造されている。
【００３６】
その上更に、ここで見出された高度の浄化法は、また現在市販の８８〜９０％のＭＨＡ溶液および原理的にはまた他の全てのＭＨＡ含有溶液にも適用することができ、その結果、相応する改善されたＭＨＡの品質が得られている。
【００３７】
主として、望ましくないＭＨＡ二量体およびＭＨＡオリゴマーからなるような蒸留の際に沈殿する塔底生成物は、本発明によれば廃棄する必要はない。むしろ、このＭＨＡ二量体およびＭＨＡオリゴマーを、１０〜９０重量％の適当な濃度に水で簡単に希釈することによっておよび場合によっては、適当な量の酸、殊に硫酸を添加しながら、５０〜１４０℃の温度に簡単に加熱することによって、加水分解によりＭＨＡモノマーに変換し、次に、これを新たに蒸留により浄化することが可能である。
【００３８】
蒸留による塔底生成物を相応するエステル加水分解工程に連続的に供給し、引き続き、ＭＨＡモノマーの豊富なエステル加水分解物を蒸留工程に返送することによって、このようなＭＨＡ再生および再循環を相応する循環過程に実現できることは、特にすぐれている。この場合もまた、塔底生成物をＭＨＡアミドの硫酸加水分解のいずれにしても実施されるべき工程へ返送することができるので（図１２の方法ａ）参照）、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書中に記載されているようなＭＨＡ法との組合わせが特に有利である。一般に、付加的に加水分解されるＭＨＡエステル含分を含めて２５モル％以下のＭＨＡエステル含分を、例７の試験１および２が明確に示しているように、前記の工程中で問題なく常用の二量体含分およびオリゴマー含分約５〜１５モル％に減少させることができる。この場合、蒸留塔底物を加水分解工程の開始前ならびに反応中のいずれか任意の後の時点で、その時までに形成されたＭＨＡ加水分解物に添加することも可能である。この場合、アミド加水分解工程には、重要でない程度に負担がかかるにすぎず、付加的な加水分解工程を節約できる。蒸留塔底物から再生されたＭＨＡの含量は、生成物流と一緒に、抽出および蒸発濃縮を介して、再び蒸留工程に供給される。
【００３９】
しかし、二量体のＭＨＡエステル酸およびオリゴマーＭＨＡエステル酸を、付加的な工程において加水分解することも同様に可能である（図１２の方法ｂ）参照）。この場合、自触媒的に実施可能な反応を促進するため、例７の試験３が明らかにするように、僅かな量の酸、殊に鉱酸、例えばＨＣｌまたはＨ3ＰＯ4、しかし有利にはＨ2ＳＯ4を添加することは、特に有利である。またこの場合、酸性イオン交換体の使用も、例７の試験４が示すように可能であり、この場合、ここでは付加的な酸が蒸留工程に導入されないという利点がある。最後に挙げた変法は、主として、市販のＭＨＡ製品から出発しなければならない場合に、使用されるものである。
【００４０】
従って、ＭＨＡの蒸留およびＭＨＡ塔底生成物からのモノマーＭＨＡの回収は、高純度でかつ貯蔵安定性のＭＨＡ処方物を製造するための、図１２に示されたＭＨＡ法全体の構成要素であってもよい。
【００４１】
【発明の効果】
ＭＨＡ塔底生成物の再生を伴うＭＨＡ蒸留法並びに前記の方法全体は、高度に精製されたモノマーＭＨＡが最終生成物として製造されるけれども、実際にはＭＨＡの損失なしに作業される。これは、殊に経済的並びに最近の生態学的観点では、特に有利である。
【００４２】
次に調製例につき、本発明の対象を更に詳説する：
分析的測定法および定義
ＭＨＡモノマーもしくはメチオニンの含量を、プロセス溶液中でＨＰＬＣにつき定量的に、外部標準（純粋な物質）との比較によって測定した。この場合、分析的には遊離酸としてのモノマーと、場合によってはＭＨＡ−ＮＨ4塩としても存在するモノマー含量とを区別することができない。この場合、ＭＨＡ−ＮＨ4含量は、ＮＨ4含量から計算する。
【００４３】
ＭＨＡ全体（ＭＨＡｇｅｓ）＝ＭＨＡモノマー＋ＭＨＡ（二量体＋オリゴマー）＋メチオニン（場合により）＋ＭＨＡ−ＮＨ4（場合により）の含量を、ＫＢｒ／ＫＢｒＯ3測定溶液を用いたチオエーテル官能性の滴定によっておよび相応するＭＨＡモノマー当量の合計として［重量％］もしくは［ｇ］もしくは［モル］もしくは［モル％］で表わした。
【００４４】
ＭＨＡ二量体＋ＭＨＡオリゴマー（ＤＩＭ＋ＯＬＩ）の含量は、ＭＨＡ全体とＭＨＡモノマー（＋場合によってはメチオニン）との差を計算することによって定め、かつ相応するＭＨＡモノマー当量の合計として、［重量％］もしくは［ｇ］もしくは［モル］もしくは［モル％］で表わした。
【００４５】
含水量を、カール・フィッシャーによる滴定によって測定し、硫酸塩含量もしくはアンモニウム含量を、標準処理によるイオンクロマトグラフィーによって測定した。
【００４６】
ヨウ素色数（ＩＦＺ）を、ＤＩＮ  ６１６２により測定した。
【００４７】
【実施例】
例１
図１中には、例１に使用した装置の構成が略示されている。この図は、次の配置からなる：
００１  ０．３５ｍ2の交換面、加熱した二重マントルおよび温度処理される凝縮面を備えた工業用金属簡易蒸発器
００２  冷却トラップ
００３  高真空発生用工業用システム
００４  蒸留生成物用捕集容器
００５  塔底生成物用捕集容器。
【００４８】
ＭＩＢＫ−ＭＨＡ抽出溶液からＭＨＡ高濃厚物を取得するための蒸発濃縮システム（ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書に相当）から、ＭＨＡ高濃厚物８．９ｋｇ／ｈを簡易蒸発器００１中へと供給した。ＭＨＡ留出物７．４ｋｇ／ｈが捕集容器００４中で得られ、塔底生成物１．４ｋｇ／ｈが捕集容器００５中で得られた。試験パラメーターを次の表中にまとめた：
簡易蒸発器００１中への供給：
ＭＨＡ高濃厚物の流入速度：                                ８．９ｋｇ／ｈ
ＭＨＡ高濃厚物の組成：
ＭＨＡ全体              ９９．６  重量％      １００    モル％
ＭＨＡモノマー          ８４．６  重量％        ８４．９モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ  １５．０  重量％        １５．１モル％
Ｈ2Ｏ                     ０．２  重量％
ＳＯ42-                   ０．２  重量％
0004172836.tif 000003
例２
図２中には、例２に使用した装置の構成が略示されている。この図は、次の配置からなる：
００１  ０．０６ｍ2の交換面を備えたガラス−薄層−蒸発器（Sambay）
００２  水冷したガラス冷却器
００３  凝縮物用捕集容器
００４  真空ポンプ
００５  ０．０５ｍ2の交換面を備えたガラス−簡易蒸発器
００６  冷却トラップ
００７  高真空ポンプ
００８  蒸留した生成物用捕集容器
００９  塔底生成物用捕集容器
薄層蒸発器００１の中にＭＨＡ８８市販製品（アリメット（Alimet）TMもしくはロジメット（Rhodimet）AT88TM）を連続的に供給した。蒸発の際に得られた水を、捕集容器００３中で捕集した。塔底流出生成物を簡易蒸発器００５に連続的に供給した。ＭＨＡ留出物を捕集容器００８中で捕集し、かつＭＨＡ二量体およびＭＨＡオリゴマーを含有する塔底生成物を捕集容器００９中で捕集した。
【００４９】
0004172836.tif 000004
生成物量：
捕集容器００３中の凝縮物                            ０．０３５ｋｇ／ｈ
冷却トラップ００６中の凝縮物                        ０        ｋｇ／ｈ
次の組成物を有する捕集容器００８中のＭＨＡ留出物    ０．１１３ｋｇ／ｈ：
ＭＨＡ全体            １００重量％      １００モル％
ＭＨＡモノマー        １００重量％      １００モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ０重量％          ０モル％
Ｈ2Ｏ                     ０重量％
ＳＯ42-                   ０重量％
ＩＦＺ                    ５
次の組成物を有する捕集容器００９中の塔底生成物      ０．０３８ｋｇ／ｈ：
ＭＨＡ全体              １００    重量％    １００    モル％
ＭＨＡモノマー            １４．０重量％      １４．０モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ８６．０重量％      ８６．０モル％
Ｈ2Ｏ                       ０    重量％
ＳＯ42-                     ４．６重量％
0004172836.tif 000005
生成物量：
捕集容器００３中の凝縮物                            ０．０４２ｋｇ／ｈ
冷却トラップ００６中の凝縮物                        ０        ｋｇ／ｈ
次の組成物を有する捕集容器００８中のＭＨＡ留出物    ０．１２９ｋｇ／ｈ：
ＭＨＡ全体              ９９．９重量％      １００  モル％
ＭＨＡモノマー          ９９．４重量％      ９９．５モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ０．５重量％        ０．５モル％
Ｈ2Ｏ                     ０．１重量％未満
ＳＯ42-                   ０    重量％
ＩＦＺ                    ５
次の組成物を有する捕集容器００９中の塔底生成物      ０．０５０ｋｇ／ｈ：
ＭＨＡ全体              １００    重量％    １００    モル％
ＭＨＡモノマー              ８．０重量％        ８．０モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ９２．０重量％      ９２．０モル％
Ｈ2Ｏ                       ０    重量％
ＳＯ42-                     ４．３重量％
0004172836.tif 000006
生成物量：
捕集容器００３中の凝縮物                            ０．０１３ｋｇ／ｈ
冷却トラップ００６中の凝縮物                        ０        ｋｇ／ｈ
次の組成物を有する捕集容器００８中のＭＨＡ留出物    ０．０５７ｋｇ／ｈ：
ＭＨＡ全体            １００    重量％      １００    モル％
ＭＨＡモノマー        １００    重量％      １００    モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ０    重量％          ０    モル％
Ｈ2Ｏ                     ０    重量％
ＳＯ42-                   ０    重量％
ＩＦＺ                    ３．５
次の組成物を有する捕集容器００９中の塔底生成物      ０．０３５ｋｇ／ｈ：
ＭＨＡ全体              １００    重量％    １００    モル％
ＭＨＡモノマー            ４２．０重量％      ４２．０モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ５８．０重量％      ５８．０モル％
Ｈ2Ｏ                       ０    重量％
ＳＯ42-                     ４．８重量％
例３
比較例：公知技術水準による蒸留
ＭＨＡ留出物の収率：      理論値の０．２％
ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書の例３と同様に製造したＭＨＡ加水分解物（ＭＨＡ全体３７．４重量％およびＤＩＭ＋ＯＬＩ１０．７モル％）８００ｇを、分液漏斗中で、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）４８０ｇを用いて抽出し、抽出溶液を水５０ｇを用いて洗浄した。抽出溶液を、回転型蒸発器で噴流真空中で蒸発濃縮させた。ＭＨＡモノマー８１．９モル％およびＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ１８．１モル％を有するＭＨＡ全体９１．２重量％からなる油状蒸発濃縮残分を、蒸留橋を介してオイルポンプ真空中で分留した。
【００５０】
0004172836.tif 000007
２時間後、次のものが得られた：
次の組成物を有する受容フラスコ中のＭＨＡ留出物          ０．５    ｇ：
ＭＨＡ全体              ９７．９重量％      １００    モル％
ＭＨＡモノマー          ８６．８重量％        ８８．６モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ０．１重量％未満      ０．１モル％未満
未知の副生成物        約１１．１重量％
次の組成物を有する蒸留フラスコ中の塔底生成物        ２４６        ｇ：
ＭＨＡ全体              １００    重量％    １００    モル％
ＭＨＡモノマー              ８．７重量％        ８．７モル％
ＭＨＡ−ＤＩＭ＋ＯＬＩ    ９２．３重量％      ９２．３モル％
例４
ＭＨＡ処方物の製造
試験１
ＭＨＡ留出物
ＭＨＡ全体９９．９重量％の含量を有するＭＨＡ留出物を、例１と同様に製造した。
【００５１】
試験２
ＭＨＡ８８
電磁撹拌機を備えたビーカー中で、例１からの新鮮なＭＨＡ留出物８８．０ｇ（０．５９モル）を、撹拌しながら水１２．０ｇを用いて希釈してＭＨＡ全体濃度を８８．０重量％にした。
【００５２】
試験３
ＭＨＡ  ７８＋１０  Ｍｅｔ
電磁撹拌機を備えたビーカー中で、例１により新たに製造されたＭＨＡ留出物７８．０ｇ（０．５２モル）に、撹拌しながら９９％を上回るＤ，Ｌ−メチオニン１０．０ｇ（０．０６７モル）および水１２．０ｇを添加し、かつこの場合、次の組成を有する均質な溶液が得られた：
0004172836.tif 000008
試験４
ＭＨＡ留出物
ＭＨＡ全体１００重量％の含量を有するＭＨＡ留出物を例２、試験１と同様に製造した。
【００５３】
試験５
ＭＨＡ  ８８
電磁撹拌機を備えたビーカー中で、例２、試験１により新たに製造された１００％のＭＨＡ留出物４４．０ｇ（０．２９モル）を、水６．０ｇを用いて希釈してＭＨＡ全体８８．０重量％の濃度にした：ＩＦＺ  ４
試験６
ＭＨＡ  ７８＋１０  Ｍｅｔ
電磁撹拌機を備えたビーカー中で、例２、試験１により新たに製造された１００％のＭＨＡ留出物３９．０ｇ（０．２６モル）に、撹拌下に９９％を上回るＤ，Ｌ−メチオニン５．０ｇ（０．０３４モル）および水６．０ｇを添加し、かつこの場合、次の組成を有する均質な溶液が得られた：
0004172836.tif 000009
試験７
ＭＨＡ  ７８＋１０  ＭＨＡ−ＮＨ4
電磁撹拌機を備えたビーカー中で、例２、試験１により新たに製造されたＭＨＡ留出物６０．０ｇ（０．４０モル）に、撹拌しながら３０．５％のアンモニア溶液２．２６ｇ（０．０４０モル）および水６．７１ｇを添加し、かつこの場合、次の分析による組成を有する均質溶液を製造した：
0004172836.tif 000010
試験８
ＭＨＡ  ６９＋１９  ＭＨＡ−ＮＨ4
電磁撹拌機を備えたビーカー中で、例２、試験１により新たに製造されたＭＨＡ留出物６０．０ｇ（０．４０モル）に、撹拌しながら３０．５％のアンモニア溶液４．５８ｇ（０．０８２モル）および水５．１９ｇを添加し、かつこの場合、次の組成物を有する均質な溶液を製造した：
0004172836.tif 000011
試験９
ＭＨＡ留出物
ＭＨＡ全体１００重量％の含量を有するＭＨＡ留出物を、例２、試験３と同様に製造した。
【００５４】
例５
ＭＨＡ−処方物の貯蔵
図３〜図７に挙げられた生成物を、それぞれ密閉したガラス容器中で撹拌せずに、この場合に記載された温度で、２３０日に及ぶ期間に亙って貯蔵した。規則的な間隔で試験体を取り出し、かつＭＨＡ全体、ＭＨＡモノマー、ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）ならびに場合によってはＭｅｔの含量を測定した（前述の方法参照）。
【００５５】
図３
例４、試験１により製造された、ＭＨＡ留出物は、２５℃で約１２０日の貯蔵後、次のものからなる調節された平衡を示す
ＭＨＡモノマー（１）                    ６０モル％、
ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）（２）    ２０モル％。
【００５６】
図４
例４、試験２により製造された、ＭＨＡ８８は、２５℃で約９０日の貯蔵後、次のものからなる調節された平衡を示す
ＭＨＡモノマー（１）                    ８０モル％、
ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）（２）    ２０モル％。
【００５７】
この割合は、明らかに市販の製品の割合を下回る。
【００５８】
図５
例４、試験３により製造されたＭＨＡ７８＋１０Ｍｅｔは、２５℃で約９０日の貯蔵後、次のものからなる調節された平衡を示す
ＭＨＡモノマー＋Ｍｅｔ（１）            ８７モル％、
ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）（２）    １３モル％。
【００５９】
図６
例４、試験７により製造された、ＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4は、４０℃で約６日の貯蔵後、次のものからなる調節された平衡を示す
ＭＨＡモノマー（１）                    ８８モル％、
ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）（２）    １２モル％。
【００６０】
図７
例４、試験８により製造された、ＭＨＡ６９＋１９ＭＨＡＮＨ4は、４０℃で約６日の貯蔵後、次のものからなる調節された平衡を示す
ＭＨＡモノマー（１）                    ８９モル％、
ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）（２）    １１モル％。
【００６１】
図３から図７までの比較は、ＭＨＡ処方物中の望ましくないＤＩＭ＋ＯＬＩ−含量の平衡含量の減少を、ＭＨＡ留出物、ＭＨＡ８８、ＭＨＡ７８＋１０Ｍｅｔ、ＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4、ＭＨＡ６９＋１９ＭＨＡＮＨ4の順序で示している。ここに挙げた全てのＭＨＡ処方物は、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書から得られる相応する処方物よりも、有利な（二量体＋オリゴマー）−含量を有する。全ての８８％処方物は、ＭＨＡ８８ー市販製品よりも十分に有利な（二量体＋オリゴマー）−含量を有する。
【００６２】
例６
キャノンフェンスケ(Canon Fenske)による粘度の測定
図８〜図１１中に見られるように、動粘度を温度に依存したＩＳＯ  ３１０５−１９７６の方法により、キャノン・フェンスケ・オパーク(Canon Fenske Opaque）型の粘度計を用いて、次のＭＨＡの品質について測定した：
例４、試験１により製造されたＭＨＡ留出物および例５により２５℃で２３０日を上回る貯蔵、図８の参照符号１の曲線に相応する、粘度（２５℃）：４０２ｍｍ2／ｓ
例４、試験４により新たに製造されたＭＨＡ留出物、図８の参照符号２の曲線に相応する、粘度（２５℃）：５５５ｍｍ2／ｓ
例４、試験９により新たに製造されたＭＨＡ留出物、図８の参照符号３の曲線に相応する、粘度（２５℃）：７１７ｍｍ2／ｓ
例４、試験５により新たに製造されたＭＨＡ８８、図９の参照符号４の曲線に相応する、粘度（２５℃）：５０ｍｍ2／ｓ
ＭＨＡ  ８８、市販製品アリメットTM（NOVUS）、図９の参照符号５の曲線に相応する、粘度（２５℃）：６１ｍｍ2／ｓ
ＭＨＡ  ８８、市販製品ロジメットＡＴTM（Rhone Poulenc）、図９の参照符号６の曲線に相応する、粘度（２５℃）：１２２ｍｍ2／ｓ
例４、試験７により新たに製造されたＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4、図１０の参照符号７の曲線に相応する、粘度（２５℃）：７４ｍｍ2／ｓ
例４、試験７により製造されたＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4および例５により４０℃で３０日貯蔵、図１０の参照符号８の曲線に相応する、粘度（２５℃）：７９ｍｍ2／ｓ
例４、試験８により新たに製造されたＭＨＡ６９＋１０ＭＨＡＮＨ4、図１０の参照符号９の曲線に相応する、粘度（２５℃）：９６ｍｍ2／ｓ
例４、試験８により製造されたＭＨＡ  ６９＋１０  ＭＨＡＮＨ4および例５により４０℃で３０日貯蔵、図１０の参照符号１０の曲線に相応する、粘度（２５℃）：１００ｍｍ2／ｓ
例４、試験３により製造されたＭＨＡ  ７８＋１０  Ｍｅｔおよび例５により２５℃で２３０日を上回って貯蔵、図１１の参照符号１１の曲線に相応する、粘度（２５℃）：１１３ｍｍ2／ｓ
例４、試験６により新たに製造されたＭＨＡ  ７８＋１０  Ｍｅｔ、図１１の参照符号１２の曲線に相応する、粘度（２５℃）：１２２ｍｍ2／ｓ
２５℃での粘度値の比較が示すように、ＭＨＡ高濃厚物の粘度は、他のＭＨＡ処方物の粘度よりも明らかに高く、この場合、長期の貯蔵は粘度の低下を生じる（図８〜図１１参照）。
【００６３】
新たに蒸留された高濃厚物からなるＭＨＡ８８は、間隔をおいて極めて有利な粘度値５０ｍｍ2／ｓを示し、またこの粘度値は、市販製品の粘度範囲６１〜１２２ｍｍ2／ｓを下回っている（図９参照）。
【００６４】
（ＭＨＡ＋ＭＨＡＮＨ4）−混合物の粘度は、粘度範囲の中央に至るまでの下端にあり（図１０参照）、（ＭＨＡ＋Ｍｅｔ）−混合物の粘度は市販製品の粘度範囲の上端にあり（図１１参照）、従ってこれに関しては市販の製品は比較可能である。
【００６５】
例７
蒸留の塔底生成物からのＭＨＡの再生
試験１
還流冷却器、内部温度計および電磁撹拌機を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中に、６５重量％のＨ2ＳＯ4１４．３３ｇ（０．０９５モル）を２５℃で装入し、撹拌しながら５分間で９７．７％の４−メチルチオ−２−ヒドロキシ酪酸ニトリル（ＭＭＰ−シアノヒドリン）１３．４３ｇ（０．１モル）を滴加した。反応混合物を５０℃で更に６０分撹拌し、この場合に製造された硫酸ＭＨＡアミド溶液を、引き続き例２、試験１によるＭＨＡ留出物からなる塔底生成物３．７３ｇ（０．０２５モル）および水１７．５９ｇと一緒に混合した。ＭＨＡ全体３８重量％の含量を有する均質溶液を、１５分間、沸騰するまで１０８℃に加熱し、更にこの温度で１０５分間撹拌した。分析により判明した溶液の組成は、時間とともに次のように変化した：
0004172836.tif 000012
試験２
還流冷却器、内部温度計および電磁撹拌機を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中に、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５２４０５４号明細書例４により４−メチルチオ−２−ヒドロキシ酪酸ニトリルを硫酸加水分解することによって製造された３７．４重量％のＭＨＡ−加水分解物（ＭＨＡ全体０．１５モル、ＮＨ4ＨＳＯ4０．１５モルを有する）６０．０ｇ（０．１５モル）と、例２、試験１によるＭＨＡ留出物からなる塔底生成物５．６ｇ（０．０３７モル）および水８．２ｇと一緒に混合した。ＭＨＡ全体３８重量％の含量を有する均質な溶液を、２０分間で沸騰するまで１０６℃に加熱し、この温度で更に７０分撹拌した。分析により判明した溶液の組成は、時間とともに次のように変化した：
0004172836.tif 000013
試験３
ガラス装入物、電磁撹拌機および内部温度計を備えた２５０ｍｌの実験室用オートクレーブ中に、例２、試験１によるＭＨＡ留出物からなる塔底生成物１６．７４ｇ（０．１１１モル）と、水２７．３２ｇおよびＨ2ＳＯ4０．４４ｇ（４．５ミリモル）とを混合した。混合物を密閉したオートクレーブ中で２０分で１３０℃の内部温度になるまで加熱し、前記温度および３．５バールの圧力で更に９０分間撹拌した。約２５℃に迅速に冷却した後、反応溶液を分析した。溶液の組成は、次のように変化した：
0004172836.tif 000014
試験４
ガラス装入物、電磁撹拌機および内部温度計を備えた２５０ｍｌの実験室用オートクレーブ中に、例２、試験１によるＭＨＡ留出物からなる塔底生成物１６．７４ｇ（０．１１１モル）と水２７．３２ｇおよびイオン交換体アンバーリスト（Amberlyst）１５TM（ローム＆ハース（Rohm＆Haas）、ＳＯ３Ｈ／ｌ  １．８当量）０．６２ｍｌとを一緒に混合した。混合物を密閉したオートクレーブ中で４５分間で１２４℃の内部温度になるまで加熱し、更にこの温度および２バールの圧力で１２０分間撹拌した。迅速に冷却して約２５℃にし、かつイオン交換体を沈殿させた後、反応溶液を分析した。溶液の組成は、次のように変化した：
0004172836.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【図１】例１に使用した装置を示す系統図。
【図２】例２に使用した装置を示す系統図。
【図３】例４、試験１による化合物の貯蔵に依存した物質含量を示す線図。
【図４】例４、試験２による化合物の貯蔵に依存した物質含量を示す線図。
【図５】例４、試験３による化合物の貯蔵に依存した物質含量を示す線図。
【図６】例４、試験７による化合物の貯蔵に依存した物質含量を示す線図。
【図７】例４、試験８による化合物の貯蔵に依存した物質含量を示す線図。
【図８】ＭＨＡ−蒸留物の動粘度の測定値を示す線図。
【図９】ＭＨＡ  ８８の動粘度の測定値を示す線図。
【図１０】ＭＨＡ  ７８＋１０  ＭＨＡＮＨ４およびＭＨＡ  ６９＋１０  ＭＨＡＮＨ４の動粘度の測定値を示す線図。
【図１１】ＭＨＡ  ７８＋１０  Ｍｅｔの動粘度の測定値を示す線図。
【図１２】本発明による全方法の工程順序を示す系統図。
【符号の説明】
００１  工業用金属簡易蒸発器またはガラス−薄層−蒸発器、  ００２  冷却トラップまたはガラス冷却器、  ００３  高真空発生用工業用システムまたは凝縮用捕集容器、  ００４  蒸留生成物用捕集容器または真空ポンプ、  ００５  塔底生成物用捕集容器またはガラス−簡易蒸発器、  ００６  冷却トラップ、  ００７  高真空ポンプ、  ００８  留出用捕集容器、  ００９  塔底生成物用捕集容器、  １  ＭＨＡモノマー、  ２  ＭＨＡ−（二量体＋オリゴマー）、  ３ＭＨＡ留出物、  ４  ＭＨＡ、  ５  市販のアリメットTM（NOVUS）、  ６  市販のロジメットＡＴTM、  ７、８  ＭＨＡ７８＋１０ＭＨＡＮＨ4、  ９、１０  ＭＨＡ６９＋１０ＭＨＡＮＨ4、  １１、１２  ＭＨＡ７８＋１０Ｍｅｔ
【図１】
0004172836.tif 000016
【図２】
0004172836.tif 000017
【図３】
0004172836.tif 000018
【図４】
0004172836.tif 000019
【図５】
0004172836.tif 000020
【図６】
0004172836.tif 000021
【図７】
0004172836.tif 000022
【図８】
0004172836.tif 000023
【図９】
0004172836.tif 000024
【図１０】
0004172836.tif 000025
【図１１】
0004172836.tif 000026
【図１２】
0004172836.tif 000027