(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0004057667.tif 000007
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アルキニルチオまたは複素環式基を；Ｒ2は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラート基を；Ｒ3は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ4は、水素原子、アルキル基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよいアルキルアミノ基を；Ｒ5は、水素原子、シアノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を；Ａは、保護されていてもよいヒドロキシイミノ基、置換されていてもよいアルコキシイミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基もしくはスルホ基で置換されていてもよいメチレン基または結合手を；セフェム環の３位に結合する置換チオに存在する二重結合は、Ｅ配置もしくはＺ配置またはそれらの混合物を、それぞれ示す。］
で表わされるセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が置換されていてもよいフェニル、インダニル、（２−プロピニル）チオ、チエニルまたは２−保護されていてもよいアミノチアゾール−４−イル基である請求項１記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲン原子で置換されていてもよい２−保護されていてもよいアミノチアゾール−４−イル基である請求項２記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1がフェニル、インダニル、（２ープロピニル）チオまたはチエニル基である請求項２記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｒ4がアミノ基である請求項１〜４記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4が保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルアミノ基である請求項１〜４記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項７】
Ｒ3がアミノメチル基またはヒドロキシメチル基、Ｒ4が水素原子、アルキル基またはアミノ基、Ｒ5が水素原子またはヒドロキシル基である請求項１〜４記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項８】
Ｒ3が水素原子、Ｒ4がアミノ基、Ｒ5がシアノ基である請求項１〜４記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項９】
Ｒ3が水素原子、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が保護されていてもよいヒドロキシル基である請求項１〜４記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項１０】
Ａがスルホ基で置換されているメチレン基である請求項１〜９記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ1が２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イルまたは２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4が保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルアミノ基である請求項１記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ1が２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イルまたは２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル基、Ｒ3がアミノメチル基またはヒドロキシメチル基、Ｒ4が水素原子またはアミノ基、Ｒ5が水素原子またはヒドロキシル基である請求項１記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なセファロスポリン誘導体またはその塩、さらに詳しくは、一般式［１］
【化２】
0004057667.tif 000002
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アルキニルチオまたは複素環式基を；Ｒ2は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラート基を；Ｒ3は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ4は、水素原子、アルキル基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよいアルキルアミノ基を；Ｒ5は、水素原子、シアノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を；Ａは、保護されていてもよいヒドロキシイミノ基、置換されていてもよいアルコキシイミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基もしくはスルホ基で置換されていてもよいメチレン基または結合手を；セフェム環の３位に結合する置換チオに存在する二重結合は、Ｅ配置もしくはＺ配置またはそれらの混合物を、それぞれ示す。］
で表わされるセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しても強い抗菌力を有し、低毒性で人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
従来、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有する種々のセファロスポリン系抗生物質が開発されている。しかし、抗菌活性については、特にＭＲＳＡに対する抗菌活性は、いまだ不十分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、特にＭＲＳＡに対しても強い抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、セフェム環の３位に置換基を有するアルケニルチオ基が結合する一般式［１］で表される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩が、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、特にＭＲＳＡに対しても強い抗菌活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル基を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオおよびウンデシルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｓ−基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノリルオキシ、デシルオキシおよびウンデシルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル−Ｏ−基を；アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、n-プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、n-ブトキシイミノ、sec-ブトキシイミノ、イソブトキシイミノ、tert-ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘキシルオキシイミノ、ヘプチルオキシイミノ、オクチルオキシイミノ、ノニルオキシイミノ、デシルオキシイミノおよびウンデシルオキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルn-プロピルアミノおよびエチルn-ブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-12アルキル基で置換されたアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルn-プロピルアミノおよびエチルn-ブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチルおよびインダニル基を；アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオ、ナフチルチオおよびインダニルチオ基を��アリールオキシ基とは、たとえば、フェニルオキシ、ナフチルオキシおよびインダニルオキシ基を；アルキニルチオ基とは、たとえば、エチニルチオおよびプロピニルチオなどのＣ2-5アルキニルチオ基を；
【０００６】
複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プルニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基を；複素環式チオ基とは、複素環式−Ｓ−基（複素環式基は、上記した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基を示す。）を；それぞれ意味する。
【０００７】
以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明する。
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＡにおける保護されていてもよいアミノ基の保護基、Ｒ2における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基並びにＲ4、Ｒ5およびＡにおける保護されていてもよいヒドロキシル基またはヒドロキシイミノ基の保護基としては、従来、セフェム系化合物の分野で通常知られているアミノ保護基、ヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.W.Green)著、(1991年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)］および特公昭60-52755号などに記載されている以下のようなものが挙げられる。
【０００８】
ヒドロキシル保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メチルスルホニルおよびｐ−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
アミノ保護基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メチルスルホニルおよびｐ−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ1のアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アルキニルチオおよび複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子；メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基；アルキルチオ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；アルキルスルフィニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；アルキルスルホニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；カルバモイル基；シアノ基；ニトロ基；保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいアミノ基が挙げられ、これらの中から１種または２種以上の置換基が選ばれていてもよい。
【００１２】
Ｒ3のアルキル基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、アルキルチオ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）、アルキルスルフィニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）、アルキルスルホニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）、カルバモイル基、ウレイド基、アジド基、シアノ基およびニトロ基が挙げられ、これらの中から１種または２種以上の置換基が選ばれていてもよい。
【００１３】
Ａのアルコキシイミノ基の置換基としては、オキシム基にアルキル基を有するセファロスポリン分野で通常知られている該基の置換基、たとえば、ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよいカルボキシル基；ビニル、アリル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-12アルケニル基；エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-5アルキニル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのシクロアルキル基；シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのＣ4-6シクロアルケニル基；フェニルまたはナフチル基などのアリール基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアシル基；アシルオキシ基（アシルは、上記したアシル基を示す。）；アルコキシ基；フェニルオキシまたはナフチルオキシなどのアリールオキシ基；カルバモイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；フェニルスルホニルオキシまたはナフチルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基；スルホ基；アルキルチオ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；アルケニルチオ基（アルケニルは、上記したアルケニル基を示す。）；シクロアルキルチオ基（シクロアルキルは、上記したシクロアルキル基を示す。）；シクロアルケニルチオ基（シクロアルケニルは、上記したシクロアルケニル基を示す。）；アリールチオ基（アリール基は、上記したアリール基を示す。）；イミノ基；アミジノ基；カルバモイル基；ウレイド基；アジド基；シアノ基；ニトロ基；複素環式チオ基および複素環式基などが挙げられ、これらの中から１種または２種以上の置換基が選ばれていてもよい。
【００１４】
さらにまた、一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基のような塩基性基またはカルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸もしくはナフタレン−１,５−ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩などが、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１５】
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するものである。
【００１６】
本発明化合物で好ましいものは、一般式［１］において、Ｒ1が置換されていてもよい２−アミノチアゾール−４−イル基；Ｒ3が水素原子、アルキル基、アミノメチル基またはヒドロキシメチル基；Ｒ4が、水素原子または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ5が水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が挙げられ、Ｒ1が２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イルまたは２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル基である化合物がさらに好ましい。
具体的な化合物としては、例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【００１７】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００１８】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００１９】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２０】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（３−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−クロロフェニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（１−インダニル）アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−プロピニル）チオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２１】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２２】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２３】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２４】
・３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−（２−クロロフェニル）アセトアミド−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（３−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２５】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（２−フェニルー２ースルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−アミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２６】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（２−チエニル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−フリル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］カルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（２−アミジノ）エテニルチオ］−７−フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２７】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−フェニルチオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２，６−ジメトキシフェニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−シアノメチルチオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２８】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、たとえば、次に示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【００２９】
【式１】
0004057667.tif 000003
【００３０】
【式２】
0004057667.tif 000004
【００３１】
【式３】
0004057667.tif 000005
【００３２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ2aは、Ｒ2と同様の保護されたカルボキシル基を；Ｒ6は、水素原子またはアミノ保護基を；並びにＹは、脱離基を、それぞれ示す。］
Ｒ6のアミノ保護基としては、Ｒ1で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられる。さらにまた、Ｙの脱離基としては、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基およびp-トリルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００３３】
また、一般式［４］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニル、イソプロピルジメチルシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシランジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィニル、１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは１,３,２−ジオキソホスホリナン−２−イルなどの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられる。
【００３４】
また、一般式［５］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、たとえば、特開昭59-93085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
【００３５】
次に、一般式［１］の化合物またはその塩の製造法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。
製造法１
一般式［２］の化合物またはその塩を、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（J. Antibiotics）第46巻、第177-192頁（1993年）および同第46巻、第316-330頁（1993年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法により、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。具体的には、一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００３６】
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシド；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンまたはメチルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、たとえば、モレキュラーシーブスおよびプロピレンオキシドなどが挙げられる。
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である。また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルまたは等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−80℃〜100℃で、５分〜50時間実施すればよい。
【００３７】
製造法２
一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げられる。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
一般式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミドが挙げられる。
一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、0.9倍モル以上、好ましくは、0.9〜1.5倍モルである。
必要に応じて用いられる塩基および縮合剤の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルおよび等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施すればよい。
【００３８】
製造法３
（１）異性化
一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Chem.Soc.）第88巻、第852-853頁（1966年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施することができる。
（２）酸化・還元
また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている酸化反応に付すことによって、一般式［７］の化合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［７］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている還元反応に付すことにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることもできる。これらの酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem）第35巻、第2430-2433（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（J.Chem.Soc.(C)）第1142-1151頁（1966年）および特開昭52-48683号などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって実施することができる。
【００３９】
上で述べた製造法における一般式［４］もしくは［５］の化合物またはそれらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式［２］、［３］、［６］または［７］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができる。このようにして得られた本発明の一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００４０】
ついで、本発明の化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式［３］の化合物またはその塩；一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体；および一般式［６］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
（イ）製造法１における原料化合物である一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが具体的には、たとえば、特開平5−59066号などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、製造法１における原料化合物である一般式［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（J.Antibiotics）第43巻、第1137-1149頁(1990年)および特開昭59-84887号などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、これらの文献に記載の反応の他に、さらに、通常のアルキル化反応、置換反応、アシル化反応、酸化反応、還元反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘導することができる。
（ロ）製造法２および製造法３における原料化合物である一般式［４］および一般式［６］の化合物並びにそれらの塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４１】
以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびメルカプト基などの活性基を有する場合、予めこれらの基を常法にしたがって保護しておき、反応後に常法にしたがって脱離してもよい。
また、反応終了後、反応目的物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いることもでき、また、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製してもよい。
【００４２】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）投与により、１日当たり0.1-1000mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４３】
つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用について説明する。
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)］に準じ、増殖用培地で一夜培養した試験菌を106cells/mlに調整し、その１白金耳を、薬剤を含むミュラー ヒントン アガー(Mueller Hinton agar)培地（Difco社製）に接種し、37℃で18〜20時間培養した後、菌の発育の有無を 観察し、菌の発育が阻止された最小限度の薬剤濃度をもってＭＩＣ（μg/ml）とした。その結果を表１に示す。
【００４４】
被験化合物：
Ａ．３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
Ｂ．３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００４５】
【表１】
0004057667.tif 000006
【００４６】
つぎに、本発明化合物の製造法を、具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、 No.7734（メルク社製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS（ケムコ社製）を、それぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて容量比である。
【００４７】
参考例１
プロピオル酸アミド9.87gを水100mlおよびテトラヒドロフラン200mlに溶解させ、氷冷下トリフェニルメチルメルカプタン41.0gを加え、ついで1N水酸化ナトリウム水溶液150mlを1時間を要して滴下した後、同温度で30分間撹拌する。析出晶を瀘取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸アミド44.5gを得る。
IR（KBr）cm-1；1645
【００４８】
参考例２
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸アミド20.0gを塩化メチレン40mlに懸濁させ、室温下トリメチルオキソニウムテトラフルオロほう酸塩を加えた後、同温度で2時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル100mlを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステルのテトラフルオロほう酸塩22.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
4.26(3H,s),6.04(1H,d,J=11Hz),7.00-7.50(16H,m),8.75(1H,bs),9.10(1H,bs)
【００４９】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステルのテトラフルオロほう酸塩
NMR(CDCl3)δ値；
0.09(6H,s),0.90(9H,s),3.57(3H,s),4.47(2H,s),6.66(1H,s),7.28(15H,s)
【００５０】
参考例３
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステルのテトラフルオロほう酸塩10.00gを塩化メチレン100mlに懸濁させ、氷冷下4Nアンモニアのメタノール溶液80mlを加えた後、室温で15時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝1：1）で精製すれば、（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン4.20gを得る。
NMR(d6-DMSO)δ値；
6.20(1H,s,J=16Hz),7.30(15H,S),7.66(1H,d,J=16Hz),8.90(3H,s)
【００５１】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−アミジノ−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オール
NMR(CDCl3)δ値；
4.20-5.80(6H,m),6.75(1H,s),7.28(15H,s)
・（Ｅ）−１−（N,N−ジメチル）アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
NMR(CDCl3-CD3OD)δ値；
3.06(6H,s),5.87(1H,d,J=16Hz),7.10-7.50(16H,m)
・（Ｅ）−体を主成分とする１−（Ｎ−シアノ）アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
NMR(CDCl3)δ値；
5.68(1H,d,J=10Hz),6.43(2H,bs),6.71(1H,d,J=10Hz),7.26(15H,s)
・（Ｅ）−１−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.10-3.70(5H,m),6.21(1H,d,J=16Hz),7.00-7.40(17H,m),7.56(1H,d,J=16Hz)
・（Ｅ）−１−［Ｎ−（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）］アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
IR（KBr）cm-1；1685,1625
【００５２】
参考例４
（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン100mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解させ、氷冷下塩化メタンスルホニル185mgおよびトリエチルアミン165mgを30分間を要して滴下した後、室温で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水10mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、（Ｅ）−１−（Ｎ−メタンスルホニル）アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン90mgを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
2.79(3H,s),5.77(1H,d,J=15Hz),6.90-7.60(18H,m)
【００５３】
参考例５
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オール10.0gをメタノール150mlおよびテトラヒドロフラン30mlに溶解させ、ピリジン2.38gを加えた後、室温下硝酸銀6.64gのメタノール177ml溶液を加え、同温度で1時間撹拌する。析出晶を瀘取し、メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄する。得られた結晶をアセトニトリル100mlに懸濁させ、氷冷下ヨウ化ナトリウム9.02gを加えた後、室温で2時間撹拌する。ついで、−20℃で塩化ベンゾイル4.23gを加え、同温度で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水200mlを加え、不溶物をセライト瀘過した後、有機層を分取する。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、（Ｚ）−３−ベンゾイルチオプロパ−２−エン−１−オール5.79gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675
【００５４】
参考例６
トリフェニルメチルチオメチルホスホン酸ジエチルエステル21.30gをテトラヒドロフラン210mlに溶解させ、−70℃で1.69M-n-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液30.00mlを15分間を要して滴下した後、同温度で1時間攪拌する。この反応液に−70℃で３−t−ブトキシカルボニルアミノ−１−t−ブチルジメチルシリルオキシプロパン−２−オン7.59gのテトラヒドロフラン16ml溶液を20分を要して滴下した後、同温度で30分間、ついで−40℃で30分間攪拌する。氷冷下反応液を酢酸エチル300mlおよび水500mlに加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパン−１−エンの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物11.19gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.86(4.5H,s),1.00(4.5H,s),1.40(4.5H,s),1.52(4.5H,s),3.60-4.80(5H,m),5.72(0.5H,s),5.99(0.5H,s),7.36(15H,s)
【００５５】
同様にして、以下の化合物を得る。
・２−アセトキシメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパン−１−エンの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物
IR（KBr）cm-1；1740
【００５６】
参考例７
２−アセトキシメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパン−１−エンの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物43.35gをメタノール430mlに溶解させ、室温下28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液8.59gを加えた後、室温で1時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に塩化メチレン500mlおよび水500mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オールの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物38.00gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
0.06(4H,s),0.15(2H,s),0.86(6H,s),0.97(3H,s),3.80-4.50(4H,m),5.75(0.33H,s),5.88(0.66H,s),7.32(15H,s)
【００５７】
参考例８
２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパ−１−エン11.19gをテトラヒドロフラン80mlに溶解させ、氷冷下1.0M−フッ化テトラ−n-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液29.00mlを15分間を要して滴下した後、室温で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水400mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパン−２−エン−１−オール1.99gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
1.41(9H,s),3.70-4.20(5H,m),4.80(1H,t,J=6Hz),5.80(1H,s),7.20(15H,s)
さらに溶離することにより、（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパン−２−エン−１−オール1.40gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
1.38(9H,s),3.00(1H,bs),3.60-4.00(2H,m),4.18(2H,s),4.80(1H,t,J=6Hz),5.65(1H,s),7.30(15H,s)
【００５８】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−ヒドロキシメチル−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステル
NMR(CDCl3)δ値；
3.54(5H,bs),4.45(2H,s),6.74(1H,s),7.28(15H,s)
【００５９】
参考例９
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オール330mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、室温下二酸化マンガン4.30gを加えた後、同温度で30分間撹拌する。反応液をセライト瀘過した後、減圧下に瀘液を濃縮し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド270mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1650
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｚ）−３−ベンゾイルチオアクリルアルデヒド
IR（KBr）cm-1；1675
【００６０】
参考例10
２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オールの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物38.0gをクロロホルム380mlに溶解させ、二酸化マンガン139gを加えた後、加熱還流下に5時間撹拌する。さらに、二酸化マンガン139gを加え、加熱還流下に3時間撹拌する。反応液をセライト瀘過した後、減圧下に瀘液を濃縮すれば、２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物33.3gを得る。
IR（ニート）cm-1；1670
【００６１】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド
IR（KBr）cm-1；1715,1700
・（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド
NMR(CDCl3)δ値；
1.38(9H,s),3.71(2H,d,J=5Hz),4.70(1H,t,J=5Hz),7.09(1H,s),7.31(15H,s),10.06(1H,s)
【００６２】
参考例11
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、室温下ヨウ化亜鉛0.97gを加えた後、同温度で1時間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｅ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド0.80gを得る。
IR（KBr）cm-1；1670
【００６３】
参考例12
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド0.99gをエタノール10mlに溶解させ、氷冷下ヒドロキシルアミン塩酸塩1.10gおよびピリジン1.18gを加えた後、室温で1.5時間撹拌する。反応液に塩化メチレン50mlおよび水50mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびn-ヘキサンを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム0.94gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
6.10(1H,d,J=10Hz),6.62(1H,t,J=10Hz),7.27(15H,s),7.52(1H,d,J=10Hz),10.55(1H,bs)
【００６４】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム
NMR(CDCl3)δ値；
6.25(1H,d,J=16Hz),6.90-7.70(17H,m),8.60(1H,bs)
・（Ｚ）−３−ベンゾイルチオアクリルアルデヒドメトキシム
IR（KBr）cm-1；1685,1675
・（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム
IR（KBr）cm-1；1685
・（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム
IR（KBr）cm-1；1685
・２−メチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシムの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物
NMR(CD3CN)δ値 ；
1.91(3H,s),5.95(1H,s),7.00-7.40(16H,m)
・（Ｅ）−４−トリフェニルメチルチオブタ−３−エン−２−オンオキシム
NMR(CD3CN)δ値 ；
1.60(3H,s),6.05(1H,d,J=16Hz),6.40(1H,d,J=16Hz),7.28(15H,s)
【００６５】
参考例13
２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物34.19gをメタノール680mlに溶解させ、室温下酢酸6.48g、シアン化ナトリウム17.65gおよび二酸化マンガン125gを加えた後、同温度で15時間撹拌する。反応液をセライト瀘過した後、減圧下に瀘液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル500mlおよび水500ml加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製すれば、２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸メチルエステルの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物23.5gを得る。
IR（KBr）cm-1;1700
【００６６】
参考例14
２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸メチルエステルの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物23.5gをテトラヒドロフラン230ml、エタノール230mlおよび水115mlに溶解させ、室温下4N水酸化ナトリウム水溶液47mlを加えた後、加熱還流下に20分間撹拌する。反応液に塩化メチレン500mlおよび水500mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製すれば、（Ｅ）−体を主成分とする２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸13.3gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675
さらに溶離することにより、（Ｚ）−体を主成分とする２−ヒドロキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸7.20gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675
【００６７】
参考例15
（Ｅ）−体を主成分とする２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸13.3gを塩化メチレン130mlに溶解させ、−20℃でトリエチルアミン3.27gおよびクロロ炭酸エチル3.52gを加えた後、同温度で1時間撹拌する。ついで−20℃で25％アンモニア水溶液50.0gを加え、氷冷下で1時間撹拌する。反応液に塩化メチレン100mlおよび水200mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にn-ヘキサンを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｅ）−２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸アミド4.53gを得る。
IR（KBr）cm-1；1700
【００６８】
参考例16
シアノ酢酸エチルエステル5.00gを酢酸10mlおよび水10mlに溶解させ、氷冷下亜硝酸ナトリウム3.66gの水5ml溶液を20分を要して滴下した後、室温で15時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物5.80gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させ、氷冷下炭酸カリウム6.76gおよび塩化トリフェニルメチル11.37gを加え、室温で15時間撹拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水100mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、２−シアノ−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸エチルエステル15.00gを得る。
IR（KBr）cm-1；1745
【００６９】
参考例17
２−シアノ−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸エチルエステル1.00gをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、−50℃で1.0M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液5.8mlを加え、−30℃で1時間撹拌した後、メタノール1mlを加える。氷冷下反応液を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合液に1N塩酸でpH2に保持しながら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、２−ホルミル−２−トリフェニルメトキシイミノアセトニトリル250mgを得る。
ベンゾイルチオメチルトリフェニルホスホニウムブロミド400mgをテトラヒドロフラン12mlに懸濁させ、−60℃でカリウム−t−ブトキシド90mgを加えた後、同温度で30分間撹拌する。ついで、−60℃で先に得られた２−ホルミル−２−トリフェニルメトキシイミノアセトニトリル250mgのテトラヒドロフラン6ml溶液を加えた後、同温度で30分間撹拌し、ついで氷冷下で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：トルエン＝1：1）で精製すれば、（Ｚ）−４−ベンゾイルチオ−２−トリフェニルメトキシイミノブタ−３−エンニトリル190mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1680
【００７０】
実施例１
（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン100mgをメタノール1.5mlおよびテトラヒドロフラン0.3mlに溶解させ、ピリジン30mgを加え、室温下硝酸銀64mgのメタノール2.6ml溶液を加えた後、同温度で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、（Ｅ）−２−アミジノエタン−１−チオールの銀塩を得る。この銀塩をアセトニトリル4mlに懸濁させ、氷冷下ヨウ化ナトリウム87mgを加えた後、同温度で30分間攪拌する。ついで、氷冷下７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル200mgを加え、室温で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、不溶物をセライト濾過した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル230mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1790,1725,1675
【００７１】
実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。
No.2：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1715,1670
No.3：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（５−ブロモ−２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1715,1670
No.4：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720,1685,1600
No.5：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（E）−２−（Ｎ−メタンスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1795,1725,1635
No.6：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1720,1685,1655,1620
No.7：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1725,1685
【００７２】
No.8：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1730,1715
No.9：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1725,1685
No.10：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1725,1685
No.11：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720,1685
No.12：３−［（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
No.13：３−［（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
【００７３】
No.14：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1725,1675
No.15：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1720,1640,1600
No.16：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
No.17：３−［（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1685
No.18：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
No.19：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1735,1665,1625
No.20：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1735,1670
【００７４】
実施例21
（Ｚ）−３−ベンゾイルチオアクリルアルデヒドメトキシム100mgをメタノール2mlに溶解させ、−30℃で28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液83mgおよびメタノール0.2mlの溶液を加えた後、同温度で30分間攪拌する。ついで、−50℃で７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル420mgを加え、−20℃で30分間攪拌する。氷冷下に反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に、2N塩酸でpH3に保持しながら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル470mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1785,1720,1685
【００７５】
同様にして以下の化合物を得る。
No.22：３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−トリフェニルメトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1735,1685
【００７６】
実施例23
３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル230mgをアニソール1mlおよび塩化メチレン5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、同温度で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を90％ギ酸水溶液5mlに溶解させた後、室温で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を瀘取する。得られた結晶に20%アセトニトリル水溶液10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5％アセトニトル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸32mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1770,1670,1610
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.40(1H,d,J=17Hz),3.87(1H,d,J=17Hz),5.12(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),6.04(1H,d,J=16Hz),6.66(1H,s),7.13(2H,s),8.02(1H,d,J=16Hz),8.90-9.20(4H,m),9.47(1H,d,J=8Hz),11.32(1H,bs)
【００７７】
実施例23と同様にして、以下の化合物を得る。
No.24：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,1670,1615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；
3.41(1H,d,J=18Hz),3.80(1H,d,J=18Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),5.90(1H,d,J=15Hz),7.67(1H,d,J=15Hz)
No.25：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1655,1610
NMR(D2O-d6-DMSO)δ値；
3.20-4.00(2H,m),5.12(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,d,J=5Hz),6.00(1H,d,J=15Hz),8.00(1H,d,J=15Hz)
No.26：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1670,1610
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.46(1H,d,J=18Hz),3.81(1H,d,J=18Hz),3.99(3H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),5.91(1H,d,J=15Hz),7.69(1H,d,J=15Hz)
No.27：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メタンスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1775,1720,1655
No.28：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,1685,1625
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.10(6H,s),3.43(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.76(1H,d,J=5Hz),6.06(1H,d,J=16Hz),6.91(1H,s),7.45(1H,d,J=16Hz)
No.29：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1760,1650,1620
NMR(D2O)δ値；
1.86(3H,s),3.57(1H,d,J=17Hz),3.84(1H,d,J=17Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.57(1H,s),6.98(1H,s),7.81(1H,s)
No.30：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1615
NMR(D2O)δ値；
2.00(3H,s),3.56(1H,d,J=19Hz),3.86(1H,d,J=19Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),6.20(1H,d,J=17Hz),6.99(1H,s),7.04(1H,d,J=17Hz)
No.31：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1760,1655,1615
NMR(D2O)δ値；
3.62(1H,d,J=18Hz),3.78(1H,d,J=18Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.34(1H,dd,J=9Hz,10Hz),6.69(1H,d,J=10Hz),6.99(1H,s),8.20(1H,d,J=9Hz)
【００７８】
No.32：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1655,1615
NMR(D2O)δ値；
3.60(1H,d,J=18Hz),3.79(1H,d,J=18Hz),5.35(1H,d,J=5Hz),5.87(1H,d,J=5Hz),6.78(1H,dd,J=10Hz,15Hz),6.99(1H,s),7.02(1H,d,J=15Hz),7.22(1H,d,J=15Hz)
No.33：７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1655,1610
NMR(D2O)δ値；
3.61(1H,d,J=18Hz),3.77(1H,d,J=18Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),6.34(1H,dd,J=8Hz,11Hz),6.69(1H,d,J=11Hz),8.18(1H,d,J=8Hz)
No.34：３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1765,1655
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.20-4.20(4H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.89(0.5H,s),6.96(1.5H,s),7.88(0.5H,s),8.19(0.5H,s)
No.35：３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1765,1655
NMR(D2O)δ値；
3.20-4.20(4H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.89(0.5H,s),6.96(1.5H,s),7.88(0.5H,s),8.19(0.5H,s)
No.36：７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の（Ｅ）−体：（Ｚ）−体が３：７の混合物
IR(KBr)cm-1；1765,1610
NMR(D2O)δ値；
3.55(1H,d,J=18Hz),3.89(1H,d,J=18Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),5.96(0.3H,d,J=15Hz),6.08(0.7H,d,J=10Hz),7.13(0.7H,d,J=10Hz),7.63(0.3H,d,J=15Hz)
No.37：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1675,1655
NMR(D2O)δ値；
3.74(1H,d,J=17Hz),3.90(1H,d,J=17Hz),4.30(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.49(1H,s)
No.38：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；1765,1655,1610
NMR(D2O)δ値；
3.20-4.10(5H,m),5.34(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,d,J=5Hz),6.00-7.40(3H,m),7.86(1H,d,J=11Hz)
No.39：３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1750,1645
NMR(D2O)δ値；
3.52(1H,d,J=18Hz),3.68(2H,s),3.78(1H,d,J=18Hz),5.12(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,d,J=5Hz),6.35(1H,d,J=10Hz),6.52(1H,d,J=10Hz),7.37(5H,s)
【００７９】
実施例40
３−［（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル250mgをアニソール2.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、同温度で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を瀘取する。得られた結晶に20%アセトニトリル水溶液10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；20％アセトニトル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸40mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1765,1655
NMR(D2O)δ値；
3.20-4.00(6H,m),5.09(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,d,J=5Hz),6.86(0.5H,s),6.92(0.5H,s),7.34(5H,s),7.79(0.5H,s),8.14(0.5H,s)
【００８０】
同様にして、以下の化合物を得る。
No.41：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,16501615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；
3.10-4.00(8H,m),5.15(1H,d,J=5Hz),5.59(1H,d,J=5Hz),5.92(1H,d,J=15Hz),7.34(5H,s),7.56(1H,d,J=15Hz)
No.42：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1655
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.50-4.00(8H,m)),5.19(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,d,J=5Hz),5.93(1H,d,J=16Hz),7.37(5H,s),7.67(1H,d,J=16Hz)
【００８１】
実施例43
（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン350mgをメタノール4mlおよびテトラヒドロフラン1mlに溶解させ、室温下硝酸銀220mgのメタノール8ml溶液を加えた後、同温度で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、（Ｅ）−１−アミジノ−２−メルカプトエチレンの銀塩を得る。この銀塩をアセトニトリル10mlに懸濁させ、氷冷下ヨウ化ナトリウム300mgを加えた後、同温度で30分間攪拌する。ついで、氷冷下７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル430mgを加え、室温で5時間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、不溶物をセライト濾過した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン2mlおよびアニソール1mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸1mlを加えた後、同温度で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を瀘取する。この結晶に20%アセトニトリル水溶液10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸51mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1775,1650,1610
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.60-3.90(4H,m),5.08(1H,d,J=5Hz),5.59(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.02(1H,d,J=15Hz),6.99(1H,d,J=6Hz),7.50(1H,d,J=6Hz),8.00(1H,d,J=15Hz),8.70-9.40(5H,m)
【００８２】
実施例43と同様にして、以下の化合物を得る。
No.44：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1655,1605
NMR(CD3CN)δ値；
3.20-4.00(4H,m),5.06(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,dd,J=5Hz,6Hz),6.05(1H,d,J=16Hz),7.30(5H,s),8.01(1H,d,J=16Hz)
No.45：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；1775,1765,1675,1610
NMR(D2O)δ値；
3.48(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),5.06(1H,s),5.29(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),5.89(1H,d,J=16Hz),7.30-7.80(5H,m),7.66(1H,d,J=16Hz)
No.46：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−(３−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1665
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.50-4.00(4H,m),5.01(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.13(1H,d,J=16Hz),7.06(1H,d,J=5Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,m),7.93(1H,d,J=16Hz),8.80-9.20(5H,m)
No.47：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−クロロフェニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1655,1610
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.60-3.90(4H,m),5.08(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,dd,J=5Hz,8Hz),5.98(1H,d,J=15Hz),7.20-7.60(4H,m),8.00(1H,d,J=15Hz),8.60-9.20(5H,m)
No.48：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（１−インダニル）アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1655,1605
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
2.10-3.70(7H,m),5.12(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,d,J=5Hz),5.95(1H,d,J=15Hz),7.20-7.40(4H,m),7.68(1H,d,J=15Hz)
No.49：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−プロピニル）チオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,1655
NMR(D2O)δ値；
2.30-3.90(7H,m),5.11(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.05(1H,d,J=15Hz),8.01(1H,d,J=15Hz),8.60-9.20(5H,m)
No.50：３−［３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1655,1605
NMR(D2O)δ値；
3.40-3.80(4H,m),5.07(1H,d,J=5Hz),5.54(1H,d,J=5Hz),6.00-8.20(8H,m)
【００８３】
実施例51
３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル50mgアニソール1.5mlに溶解させ、氷冷下塩化アルミニウム84mgを加えた後、同温度で1.5時間攪拌する。氷冷下に反応液を酢酸エチル10ml、アセトニトリル10mlおよび水10mlの混合液に、炭酸水素ナトリウムでpH7に保持しながら加え、不溶物をセライト濾過した後、水層を分取する。分取した水層を減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸8mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1775,1675,1610
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.49(1H,d,J=18Hz),3.84(1H,d,J=18Hz),3.98(3H,s),5.32(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,d,J=5Hz),5.89(1H,d,J=15Hz),7.67(1H,d,J=15Hz)
【００８４】
同様にして、以下の化合物を得る。
No.52：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1655
NMR(D2O)δ値；
3.52(1H,d,J=18Hz),3.67(2H,s),3.88(1H,d,J=18Hz),4.42(2H,s),5.18(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,d,J=5Hz),7.28(5H,s),7.50(1H,s)