(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）；
【化１】
0004043810.tif 000006
（式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示す。）
で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルと、塩化チオニルを、アミン類の存在下に、有機溶媒中で反応させることを特徴とする下記の一般式（IIａ）；
【化２】
0004043810.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−クロロカルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体や液晶材料などとして有用な光学活性３−クロロカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、光学活性化合物の用途は広く、医薬品、農薬、液晶材料などとして利用されており、そのような光学活性化合物の１つとして、カルボン酸のβ位がハロゲン化された光学活性３−クロロカルボン酸誘導体が知られている。
カルボン酸のβ位がハロゲン化された光学活性３−クロロカルボン酸誘導体の製造法としては、従来、（１）シクロデキストリンの存在下に、α，β−不飽和カルボン酸に塩化水素を付加反応させて、光学活性３−クロロカルボン酸を製造する方法［Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，５５，５６４（１９９０）］、（２）光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルおよび塩化チオニルを、触媒量の塩化亜鉛の存在下に反応させて光学活性３−クロロカルボン酸エステルを製造する方法（特開昭６３−２２２１４８号公報；特に実施例４）などが知られている。
【０００３】
しかしながら、上記（１）の製造法は、反応に長い時間を要し、収率が低く、しかも得られる光学活性３−クロロカルボン酸の光学収率が低いという問題点を有している。また、上記（２）の製造法では、塩化チオニルを過剰量用いる必要があり、反応に長い時間を要し、収率が低く、しかも触媒として重金属塩を用いる必要があり、種々の問題点を有している。その上、上記（２）の製造法による場合は、光学純度の高い光学活性３−クロロカルボン酸エステルが得られるとの保証がない。
【０００４】
また、特開平１１−２４６４７２号公報に記載された発明は、光学活性α−置換カルボン酸エステルを原料化合物として用い、該光学活性α−置換カルボン酸エステルを無機酸触媒の存在下に有機酸と接触させて光学活性α−置換カルボン酸を製造する方法に係るものであるが、この公報の実施例１には、Ｌ−乳酸メチルと塩化チオニルを触媒量のピリジンの存在下に溶媒を使用することなく反応させて、原料化合物である前記光学活性α−置換カルボン酸エステルの１つに相当するＤ−２−クロロプロピオン酸メチルを製造する方法が記載されている。
しかしながら、この公報の前記実施例１に記載されている方法による場合は、Ｄ−２−クロロプロピオン酸メチルを高い収率で得ることができない。
また、本発明者らが、この公報の前記実施例１に記載されている方法を光学活性３−クロロカルボン酸エステルの製造に転用して、光学活性３−クロロカルボン酸エステルを製造する実験を試みたところ、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステルの収率が低く、光学純度の高い光学活性３−クロロカルボン酸エステルを高収率で生産性良く製造することができなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、重金属塩触媒などを使用することなく、短い反応時間で、しかも高い収率で、光学純度の高い光学活性３−クロロカルボン酸エステルを効率良く製造することのできる方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行ってきた。その結果、有機溶媒中で、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルと塩化チオニルをアミン類の存在下に反応させると、高い光学純度を有する光学活性３−クロロカルボン酸エステルを、短い反応時間で、しかも高い収率で製造できることを見出して本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）  下記の一般式（Ｉ）；
【０００８】
【化３】
0004043810.tif 000002
（式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示す。）
で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルと、塩化チオニルを、アミン類の存在下に、有機溶媒中で反応させることを特徴とする下記の一般式（IIａ）；
【０００９】
【化４】
0004043810.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−クロロカルボン酸エステルの製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法で原料化合物として用いる上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル［以下これを「光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）」ということがある］において、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ2は低級アルキル基である。
【００１１】
Ｒ1がアルキル基である場合は、該アルキル基は直鎖状、分岐状または環状アルキル基のいずれでもよく、例えば炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基、分岐状アルキル基または環状アルキル基を挙げることができる。Ｒ1がアルキル基である場合の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００１２】
また、Ｒ1が置換アルキル基である場合は、上記したアルキル基の水素原子の少なくとも１個が置換基で置換されたアルキル基が挙げられ、その場合の置換基の例としてはアルコキシ基などを挙げることができる。置換基をなす前記アルコキシ基は、直鎖状アルコキシ基または分岐状アルコキシ基のいずれでもよく、例えば炭素数１〜１０の直鎖状アルコキシ基または分岐状アルコキシ基を挙げることができる。Ｒ1が置換アルキル基である場合の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、２−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基などのアルコキシ基で置換された炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基または分岐状アルキル基を挙げることができる。
【００１３】
Ｒ1がアラルキル基である場合は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基中の少なくとも１個の水素原子がアリール基で置換されたアラルキル基を挙げることができる。その際に置換基をなす前記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜１４のアリール基が挙げられる。Ｒ1がアラルキル基である場合の具体例としては、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基などを挙げることができる。
【００１４】
Ｒ1が置換アラルキル基である場合は、前記したアラルキル基中のアリール基の少なくとも１個の水素原子が置換基で置換された基が挙げられる。その際の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖状または分岐状の炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−プロポキシ基、ブトキシ基などの直鎖状または分岐状の炭素数１〜４のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。Ｒ1が置換アラルキル基である場合の具体例としては、メチルベンジル基、メチルフェネチル基、メトキシベンジル基、メトキシフェネチル基、クロロベンジル基、クロロフェネチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ2で示される低級アルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００１６】
原料化合物として用いる光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）の具体例としては、３−ヒドロキシブタン酸、３−ヒドロキシペンタン酸、３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸、３−ヒドロキシへキサン酸、３−ヒドロキシ−４−メチルへキサン酸、３−ヒドロキシ−５−メチルへキサン酸、３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルへキサン酸、３−ヒドロキシ−４，４，５−トリメチルへキサン酸、３−ヒドロキシヘプタン酸、３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタン酸、３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、３−ヒドロキシ−６，６−ジメチルヘプタン酸、３−ヒドロキシオクタン酸、３−ヒドロキシ−７−メチルオクタン酸、３−ヒドロキシノナン酸、３−ヒドロキシ−８−メチルノナン酸、３−ヒドロキシデカン酸、３−ヒドロキシ−９−メチルデカン酸、３−ヒドロキシウンデカン酸、３−ヒドロキシ−１０−メチルウンデカン酸、３−ヒドロキシ−１１−メチルドデカン酸、３−ヒドロキシ−１２−メチルトリデカン酸、３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸、３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸、３−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸、３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタン酸、３−ヒドロキシ−４−（ｐ−メチルフェニル）ブタン酸、３−ヒドロキシ−５−（ｐ−メチルフェニル）ペンタン酸、３−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブタン酸、３−ヒドロキシ−５−（ｐ−メトキシフェニル）ペンタン酸、３−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸、３−ヒドロキシ−５−（ｐ−クロロフェニル）ペンタン酸などのＲ１が置換アラルキル基であるカルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、２−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどのエステル類を挙げることができる。
【００１７】
本発明で用いる上記した光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）には、（３Ｓ）体と（３Ｒ）体とがあり、ラセミ体になっていない限りは、（３Ｓ）体または（３Ｒ）体のいずれであってもよい。原料化合物である光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）として（３Ｒ）体を用いると、塩化チオニルとの反応によって得られる一般式（IIａ）で表される光学活性３−クロロカルボン酸エステルは（３Ｓ）体である。また、原料化合物である光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）として（３Ｓ）体を用いると、塩化チオニルとの反応によって得られる一般式（IIａ）で表される光学活性３−クロロカルボン酸エステルは（３Ｒ）体である。
【００１８】
本発明で原料化合物として用いる光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）は公知の化合物であり、例えば、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１１０，６２９（１９８８）や、Ｔetrahedron Ｌett．，３９，４４４１（１９９８）などに記載されている方法によって容易に製造することができる。
より具体的には、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）は、例えば、下記の一般式（III）；
【００１９】
【化５】
0004043810.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ。）
で表される３−オキソカルボン酸エステルを、不斉水素化触媒の存在下で水素化反応することによって、光学純度良く製造することができる。
【００２０】
本発明の製造方法において、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と反応させる塩化チオニルは、一般式：ＳＯＣｌ2で表される。塩化チオニルは、安価で、取り扱いが容易である。
【００２１】
塩化チオニルの使用量は、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）１モルに対して、通常１〜１．５モル比であることが好ましく、１〜１．１モルであることがより好ましい。塩化チオニルの使用量が、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）１モルに対して、１モル未満であると目的化合物である上記の一般式（IIａ）で表される光学活性３−クロロカルボン酸エステル［以下これを「光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）」ということがある］が円滑に得られにくくなり、一方１．５モルを超すと反応速度は増すが、余剰分の塩化チオニルを中和しなければならず、コストや手間がかかる。
【００２２】
本発明の製造方法では、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルの反応をアミン類の存在下に行う。該アミン類は、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）の３位のヒドロキシル基を、塩化チオニルとの反応で塩素原子に変えるための触媒として作用する。
触媒として用いられるアミン類は、１級アミン、２級アミンおよび３級アミンのいずれでもよく、具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの脂肪族３級アミン；ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミンなどの脂肪族２級アミンなどの脂肪族アミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリンなどの芳香族アミンなどを挙げることができる。これらのアミンは、単独で用いてもまたは２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
そのうちでも、脂肪族アミンが、目的化合物である光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）がより高い収率で得られる点、コストなどの点からより好ましく用いられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの脂肪族３級アミンが更に好ましく用いられる。
【００２３】
アミン類の使用量は、触媒量であればよく、一般的には光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．００５〜０．５モル、より好ましくは０．００５〜０．２モル、更に好ましくは０．０１〜０．０５モルの割合で用いられる。
【００２４】
さらに、本発明の製造方法では、目的化合物である光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を高い収率で得るために、アミン類の存在下での光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルの反応を、有機溶媒中で行うことが必要である。光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルの反応を無溶媒下に行うと、目的化合物である光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を高い収率で得ることができない。
本発明で用いる有機溶媒の具体例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。これら有機溶媒は、単独で用いてもまたは２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの有機溶媒中でも、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の収率、操作性などの点から、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類が好ましく用いられ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類がより好ましく用いられる。
【００２５】
有機溶媒の使用量は、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の収率、反応終了後の有機溶媒の除去に要する時間の短縮などのような工業的な効率などを考慮すると、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）１００ｇに対して、５０〜５００ｍｌ程度であることが好ましく、１００〜２００ｍｌ程度であることより好ましい。
【００２６】
アミン類の存在下、有機溶媒中での光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルの反応は、反応を円滑に進行させて、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を高い収率で得るために、通常−１５℃〜１１０℃、特に２０〜１１０℃の温度で行うことが好ましい。
上記の反応に当たっては、必要に応じて、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルを冷却下で混合した後に、反応温度に加熱して反応させてもよい。
反応時間は、通常２〜１５時間、好ましくは４〜９時間の範囲から適宜選択される。
生成した光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の反応系からの回収方法、精製方法などは特に制限されず、通常行われているのと同様の操作を採用して行うことができる。何ら限定されるものではないが、例えば、反応終了後に、反応系に水を加えて有機相と水性相に分液させて有機相を回収し、その有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液などのアルカリや、塩酸、クエン酸などの酸、飽和食塩水などで洗浄した後、有機溶媒の除去、減圧蒸留などを順次行うことにより、目的化合物である光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を高光学純度で且つ高収率で得ることができる。
【００２７】
上記した本発明の製造方法を行うことによって、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を、重金属塩触媒などを用いることなく、簡単な操作で、ラセミ化を生ずることなく、高い収率および高い光学純度で円滑に得ることができる。
【００２８】
本発明では、原料として用いる光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）の種類に対応して、上記の一般式（IIａ）で表される光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を製造することができる。
本発明の製造方法により得られる光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の具体例としては、３−クロロブタン酸、３−クロロペンタン酸、３−クロロ−４−メチルペンタン酸、３−クロロ−４，４−ジメチルペンタン酸、３−クロロへキサン酸、３−クロロ−４−メチルへキサン酸、３−クロロ−５−メチルへキサン酸、３−クロロ−５，５−ジメチルへキサン酸、３−クロロ−４，４，５−トリメチルへキサン酸、３−クロロヘプタン酸、３−クロロ−４−メチルヘプタン酸、３−クロロ−６−メチルヘプタン酸、３−クロロ−６，６−ジメチルヘプタン酸、３−クロロオクタン酸、３−クロロ−７−メチルオクタン酸、３−クロロノナン酸、３−クロロ−８−メチルノナン酸、３−クロロデカン酸、３−クロロ−９−メチルデカン酸、３−クロロウンデカン酸、３−クロロ−１０−メチルウンデカン酸、３−クロロ−１１−メチルドデカン酸、３−クロロ−１２−メチルトリデカン酸、３−クロロ−４−フェニルブタン酸、３−クロロ−５−フェニルペンタン酸、３−クロロ−６−フェニルヘキサン酸、３−クロロ−７−フェニルヘプタン酸、３−クロロ−４−（ｐ−メチルフェニル）ブタン酸、３−クロロ−５−（ｐ−メチルフェニル）ペンタン酸、３−クロロ−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブタン酸、３−クロロ−５−（ｐ−メトキシフェニル）ペンタン酸、３−クロロ−４−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸、３−クロロ−５−（ｐ−クロロフェニル）ペンタン酸などのカルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、２−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどを挙げることができる。
【００２９】
本発明の方法により製造される光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）は、（３Ｓ）体または（３Ｒ）体のいずれかの光学活性体をなしている。前記したように、原料化合物として、（３Ｒ）体の光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）を用いた場合には（３Ｓ）体の光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）が得られ、（３Ｓ）体の光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）を用いた場合には（３Ｒ）体の光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）が得られる。
一般に、（３Ｓ）体の光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）は、例えば医薬中間体などの用途に有用であり、また（３Ｒ）体の光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）は液晶材料などの用途に有用である。
【００３０】
本発明の製造方法で得られる光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）は、医薬中間体や液晶材料などの用途に有効に用いることができ、さらに製造コストなどの点から、特に有用である。
【００３１】
【実施例】
以下に、実施例および比較例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例によって何ら限定されるものではない。
以下の実施例および比較例において、反応の変換率、生成化合物［（３Ｓ）−クロロカルボン酸メチルエステル類］の旋光度（［α］D20）、核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）、質量スペクトル（ＭＳ）、化学純度および光学純度は以下のようにして測定した。
【００３２】
（１）反応の変換率：
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製「６８９０Ａ」）を使用して、ピーク面積比から反応の変換率を求めた。
【００３３】
（２）生成化合物の旋光度（［α］D20）：
日本分光株式会社製「ＤＩＰ−３６０」を使用して測定した。
【００３４】
（３）生成化合物の核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）：
ＢＲＵＫＥＲ社製の核磁気共鳴測定装置「ＤＲＸ−５００」（２００ＭＨｚ）を使用して、生成化合物の1Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。
【００３５】
（４）生成化合物の質量スペクトル（ＭＳ）：
株式会社日立製作所製「Ｍ２０００Ａ」を使用して、生成化合物の質量スペクトル（ＭＳ）を測定した。
【００３６】
（５）生成化合物の化学純度：
ガスクロマトグラフィー（ＧＬ ＳＣＩＥＮＣＥ社製「ＴＣ−ＷＡＸ」）を使用して、測定時の初期温度１００℃〜１５０℃、昇温速度３℃／ｍｉｎ、注入口の温度２２０℃、検出器の温度２５０℃の条件下に測定を行って、生成化合物の化学純度（％）を測定した。
【００３７】
（６）生成化合物の光学純度：
ガスクロマトグラフィー（ＡＳＴＥＣ社製「ＣＨＩＲＡＬ  ＤＥＸ  Ｂ−ＴＡ」）を使用して、９０℃の一定温度で、注入口の温度２００℃、検出器の温度２００℃の条件下に測定を行って、生成化合物の光学純度（％）を測定した。
【００３８】
《実施例１》［メチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシブタノエート１３２．５５ｇ（１．１２２ｍｏｌ）（光学純度９９．５％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２６５ｍｌおよびトリエチルアミン７．８ｍｌ（０．０５６ｍｏｌ）を混合し、次いでそれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル４０．５ｍｌ（０．５６１ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル４０．５ｍｌ（０．５６１ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、６時間かけて７５℃まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた（反応の変換率９９．４％）。
（２）  上記（１）の反応終了後、反応液を１０℃以下に冷却し、水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製し、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロブタノエート１３１．９０ｇ（収率８６．１％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの光学純度は９９．１％ｅｅ、沸点は７０〜７２℃／４６６６Ｐａ（３５ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られたメチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝＋３５．０°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3）
・［α］D20＝＋４１．４７°（ｃ＝１．０１，ＣＨ3ＯＨ）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．１Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １３７（Ｍ+＋１）
【００３９】
《実施例２〜５》［メチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシブタノエート２０．００ｇ（０．１６９ｍｏｌ）（光学純度９９．５％ｅｅ）、下記の表１に示すそれぞれの溶媒（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）を混合し、次いでそれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル６．１ｍｌ（０．０８５ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル６．１ｍｌ（０．０８５ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、６〜７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、反応液を１０℃以下に冷却し、水を加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロブタノエートを得た。収量、収率、反応の変換率および光学純度は下記の表１に示すとおりであった。
【００４０】
【表１】
0004043810.tif 000005
【００４１】
《比較例１》［メチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの製造］
メチル（３Ｒ）−ヒドロキシブタノエート１１．８０ｇ（０．１０ｍｏｌ）および塩化チオニル１３．０９ｇ（０．１０ｍｏｌ）を混合し、室温で２０時間攪拌した後、３０分間還流反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１０ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌで抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、残留物をガスクロマトグラフィーで測定した結果、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの生成は確認されなかった。
この比較例１の結果から明らかなように、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルとを、アミン類および有機溶媒を用いずに、そのまま直接反応させても、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）が得られない。
【００４２】
《比較例２》［メチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの製造］
メチル（３Ｒ）−ヒドロキシブタノエート１０．００ｇ（０．０８５ｍｏｌ）、塩化チオニル１１．１０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）およびピリジン０．０４ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で３時間攪拌した後、７５℃で１時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水１０ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌで抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロブタノエート６．２５ｇ（収率５４％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの光学純度は９７．８％ｅｅ、沸点は７０℃／４８００Ｐａ（３６ｍｍＨｇ）であった。
この比較例２の結果から明らかなように、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルをアミン類の存在下に反応させた場合であっても、有機溶媒中で反応を行わないと、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の収率が大幅に低くなり、また光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の光学純度も有機溶媒を用いる場合に比べて低くなる。
【００４３】
《比較例３》［メチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの製造］
メチル（３Ｒ）−ヒドロキシブタノエート１０．００ｇ（０．０８５ｍｏｌ）、塩化チオニル１１．１０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で３時間攪拌した後、７５℃で１時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水１０ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌで抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水１５ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロブタノエート１．３４ｇ（収率１０．０％）を得た。光学純度９６．０％ｅｅ。
この比較例３の結果からも、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステル（Ｉ）と塩化チオニルとをアミン類の存在下に反応させる場合であっても、有機溶媒中で反応を行わないと、目的とする光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の収率が大幅に低くなること、また光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）の光学純度も有機溶媒を用いる場合に比べて低くなることがわかる。
【００４４】
《実施例５》［メチル（３Ｓ）−クロロペンタノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシペンタノエート１４１．８５ｇ（１．０７３ｍｏｌ）（光学純度９９．４％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８４ｍｌおよびトリエチルアミン７．５ｍｌ（０．０５４ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３８．７ｍｌ（０．５３７ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３８．７ｍｌ（０．５３７ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、６時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で３０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し、水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロペンタノエート１２２．９７ｇ（収率７６．０％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロペンタノエートの光学純度は９９．２％ｅｅ、沸点は６９−７０℃／２４００Ｐａ（１８ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られたメチル（３Ｓ）−クロロペンタノエートの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝＋１８．３°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１.０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１．６−１．９(２Ｈ，ｍ)，２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １５１（Ｍ+＋１）
【００４５】
《実施例６》［メチル（３Ｓ）−クロロヘプタノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシヘプタノエート１４０．８５ｇ（０．８７９ｍｏｌ）（光学純度９９．６％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８０ｍｌおよびトリエチルアミン６．１ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３１．７ｍｌ（０．４４０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３１．７ｍｌ（０．４４０ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロヘプタノエート１２３．０２ｇ（収率７８．３％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロヘプタノエートの光学純度は９９．２％ｅｅ、沸点は６５℃／５３３．３Ｐａ（４ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られたメチル（３Ｓ）−クロロヘプタノエートの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝−０．３９°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２−１．５(４Ｈ，ｍ)，１．６５−１．８５(２Ｈ，ｍ)，２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １７９（Ｍ+＋１）
【００４６】
《実施例７》［メチル（３Ｓ）−クロロオクタノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシオクタノエート１４５．００ｇ（０．８３２ｍｏｌ）（光学純度９９．６％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２９０ｍｌおよびトリエチルアミン５．８ｍｌ（０．０４２ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３０．０ｍｌ（０．４１６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３０．０ｍｌ（０．４１６ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロオクタノエート１２６．３４ｇ（収率７８．８％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロオクタノエートの光学純度は９９．０％ｅｅ、沸点は５３−５５℃／４１．３Ｐａ（０．３１ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られたメチル（３Ｓ）−クロロオクタノエートの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝−３．７０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．６（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １９３（Ｍ+＋１）
【００４７】
《実施例８》［メチル（３Ｓ）−クロロノナノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシノナノエート１４０．００ｇ（０．７４４ｍｏｌ）（光学純度９９．７％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８０ｍｌおよびトリエチルアミン５．２ｍｌ（０．０３７ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル２６．８ｍｌ（０．３７２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル２６．８ｍｌ（０．３７２ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロノナノエート１１７．２４ｇ（収率７６．３％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロノナノエートの光学純度は９９．３％ｅｅ、沸点は６５℃／２９．３Ｐａ（０．２２ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られたメチル（３Ｓ）−クロロオクタノエートの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝−４．０１°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．６（８Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ+＋１）
【００４８】
《実施例９》［メチル（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノエート１４０．００ｇ（０．８７４ｍｏｌ）（光学純度９９．６％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８０ｍｌおよびトリエチルアミン６．１ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３１．５ｍｌ（０．４３７ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３１．５ｍｌ（０．４３７ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、液温を１０℃以下に冷却し、水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサノエート１０８．８６ｇ（収率６９．８％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサノエートの光学純度は９９．０％ｅｅ、沸点は４４℃／７３．３Ｐａ（０．５５ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られたメチル（３Ｓ）−クロロヘキサノエートの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝−１８．８°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．７３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)，３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．４１（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １７９（Ｍ+＋１）
【００４９】
《実施例１０》［メチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの製造］
（１）  メチル（３Ｒ）−ヒドロキシブタノエート１０．０ｇ（０．０８５ｍｏｌ）（光学純度９９．５％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌ、塩化チオニル１１．１ｇ（０．０９３ｍｏｌ）およびピリジン０．０４ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を混合し、これにより得られた混合溶液を６０℃で３時間攪拌した後、７５℃で１時間還流反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水１０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液した。回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とするメチル（３Ｓ）−クロロブタノエート８．９１ｇ（収率７２．９％）を得た。得られたメチル（３Ｓ）−クロロブタノエートの光学純度は９９．５％ｅｅ、沸点は７０℃／４８００Ｐａ（３６ｍｍＨｇ）であった。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の製造方法による場合は、重金属塩触媒を使用することなく、所望の光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）を、ラセミ化することなく、高い収率および高い光学純度で円滑に製造することができる。
本発明の製造方法により得られる光学活性３−クロロカルボン酸エステル（IIａ）は、医薬中間体や液晶材料などに極めて有用である。