(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉ
【化１】
0004101914.tif 000039
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはフェニレンまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−フェニレンであり；
Ｂは非置換のまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルにより置換されたメチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ0は非置換のまたはアリール基がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ若しくはシアノにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、ニトロまたはシアノの基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は基ＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4はヒドロキシカルボニルと(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基とにより置換されたメチル、または(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルと(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基とにより置換されたメチルであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ21はフェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであって、ここで、フェニルはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシまたはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ28は水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
ｂ、ｃおよびｄは１、そしてｅ、fおよびｇは０であり；
ｈは１または２である]
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれらの混合物での、以下の化合物：
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン；
((Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン；
((Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン；
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン；
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−フェニルウレイドメチル）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン；
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイドメチル）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン；および
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−フェニルエチル）ウレイドメチル）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式II
【化２】
0004101914.tif 000040
の化合物を式III
【化３】
0004101914.tif 000041
［ここでＷ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ並びにｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは請求項１に記載の定義を有し、そしてＧはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、活性化されたカルボン酸誘導体、またはイソシアナートである］
の化合物と断片縮合させることからなる請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項４】
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含む医薬。
【請求項５】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む炎症抑制剤。
【請求項６】
白血球の接着および／または移動が望ましくない程度を示す疾患、またはＶＬＡ−４依存性接着過程がある役割を果たす疾患の治療または予防のための請求項４記載の医薬。
【請求項７】
リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、中枢神経系の炎症性疾患、喘息、アレルギー、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄または糖尿病の治療または予防用、臓器移植への損傷予防用、腫瘍増殖または腫瘍転移阻止用、マラリア治療用、または炎症阻止用の請求項４記載の医薬。
【請求項８】
製薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤の他に１種以上の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有する製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は白血球の接着および移動の阻害剤および／またはインテグリン群に属する接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストである式Ｉ
【化１３】
0004101914.tif 000002
の化合物に関する。本発明はまたそれらの製造方法に関する。本発明はまた望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起され、またはそれらに関連するかまたはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行、リウマチ様関節炎またはアレルギー性疾患の治療または予防用の式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた前記疾患用の医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。さらに本発明は式Ｉの化合物を含有する製剤に関する。
【０００２】
前記インテグリンは細胞−細胞の結合および細胞−細胞外マトリックスの結合過程で重要な役割を果たす接着受容体の一群である。それらはαβ−ヘテロダイマー構造を有し、広い細胞分布および高度の進化保存を示す。インテグリンとしては例えば、特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列と相互に作用する血小板上のフィブリノーゲン受容体、または特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列と相互に作用する破骨細胞上のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは３種の主要グループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用を請け負う代表的なものＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５を有するβ２サブファミリー、および代表的なものは主として細胞外マトリックスの各成分への細胞接着を媒介するβ１とβ３のサブファミリーに分割される（Rouslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375)。ＶＬＡタンパク質とも呼ばれるβ１サブファミリーのインテグリンは、リガンドとしてのフィブロネクチン、コラーゲンおよび／またはラミニンと特異的に相互作用する少なくとも６個の受容体からなる。ＶＬＡファミリー内において、インテグリンＶＬＡ−４（α４β１)は、それが主としてリンパ様細胞および骨髄細胞に制限され、これらで多数の他の細胞との細胞−細胞相互作用を請け負う限りにおいて定型性のものではない。例えば、ＶＬＡ−４はヒト血漿フィブロネクチン(ＦＮ)のヘパリンII結合断片とのＴリンパ球およびＢリンパ球の相互作用を媒介する。血漿フィブロネクチンのヘパリンII結合断片とのＶＬＡ−４のこの結合は特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン受容体と対比して、 ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ結合性インテグリンではない（Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347)。
【０００３】
血中に循環している白血球は通常、血管を作る血管内皮細胞に関して非常に低い親和力を示すだけである。炎症組織から放出されるサイトカインは、内皮細胞の活性化およびそれによる多数の細胞表面抗原の発現を生起させる。これらは例えばとりわけ好中球を結合する接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；Ｅ−セレクチンとも呼ばれる）、白血球上のＬＦＡ−１（白血球機能関連抗原１）と相互に作用するＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−１）および種々の白血球とりわけリンパ球を結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）である（Osborn et al.,  Cell 1989, 59, 1203）。ＩＣＡＭ−１のようにＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン遺伝子上科の１種である。ＶＣＡＭ−１（最初はＩＮＣＡＭ−１１０として知られた）は例えばＴＮＦないしＩＬ−１およびリポ多糖（ＬＰＳ）のような炎症性サイトカインによって内皮細胞に生起される接着分子として確認された。Elices氏等（Cell 1990, 60, 577）は、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１が活性化された内皮へのリンパ球の接着を媒介する受容体−リガンド対を形成することを示した。ここではＶＬＡ−４へのＶＣＡＭ−１の結合は、ＲＧＤ配列とのＶＬＡ−４の相互作用のため行われない。このようなＲＧＤ配列はＶＣＡＭ−１には含有されていない（Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615）。しかし、ＶＬＡ−４はまた他の白血球上に発生し、リンパ球以外の白血球の接着もまたＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を介して媒介される。すなわちＶＬＡ−４は、リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介して細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用において重要な役割を果たすβ１インテグリン受容体の特有な例である。
【０００４】
サイトカイン生起による接着分子は細胞外組織領域中への白血球の新規補充に重要な役割を果たす。白血球は内皮細胞の表面に発現し、白血球細胞表面タンパク質またはタンパク質複合体（受容体）用のリガンド（リガンドおよび受容体の各用語は逆にも使用され得る）として役立つ細胞接着分子によって炎症性組織中に新規補充される。血液からの白血球は、それらが滑膜中に移動する前に、まず内皮細胞に接着しなければならない。ＶＣＡＭ−１はインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）を担う細胞例えばエオシン好性白血球、Ｔリンパ球およびＢリンパ球、単球またはさらに好中球に結合するので、それおよびＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構は血流から感染病巣箇所および炎症病巣箇所へのこの種タイプの新規補充細胞の機能を有する（Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175）。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は多くの生理学的および病理学的過程に関係してきた。サイトカイン生起による内皮細胞とは別に、ＶＣＡＭ−１はさらにとりわけ以下の細胞：筋原細胞、リンパ様樹枝状細胞および組織マクロファージ、リウマチ様滑膜、サイトカイン刺激による神経細胞、ボーマン嚢の体壁上皮細胞、腎管上皮細胞、心臓および腎臓移植拒絶中の炎症組織により、および移植片対宿主疾患中の腸組織により発現する。ＶＣＡＭ−１はまた、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮細胞の組織箇所に発現することも分かっている。さらに、ＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の濾胞性樹枝状細胞上に発現し、例えばマウスの骨髄基質細胞上に見いだされる。後者の発見はＢ細胞発生におけるＶＣＡＭ−１の機能を指摘している。造血源細胞とは別に、ＶＬＡ−４もまた、例えば黒腫細胞系上に見いだされ、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構はこのような腫瘍の転移と関係している（Rice et al., Science 1989, 246, 1303）。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１が生体内で内皮細胞上に発生しそして生体内では優生形態である主要の形態は、ＶＣＡＭ−７Ｄと命名され、７つの免疫グロブリン領域を担っている。領域４、５および６はそれらのアミノ酸配列では領域１、２および３と同様である。第４領域はここではＶＣＡＭ−６Ｄと命名される６つの領域からなるさらに別の形態で別のスプライシングにより除去される。ＶＣＡＭ−６ＤもまたＶＬＡ−４発現細胞を結合することができる。
ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび接着タンパク質に関する更なる詳細は、例えばKilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p.79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379の各論文中に見いだすことができる。
【０００７】
例えば感染症、炎症またはアテローム性動脈硬化症において重要である細胞接着過程のＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構の役割のために、疾患特に例えば炎症を抑制することはこれらの接着過程への介入により試みられてきた（Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203）。これをなす方法はＶＬＡ−４に対して向けられるモノクロナール抗体の使用である。ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との間の相互作用を遮断するこの種のタイプのモノクロナール抗体（ｍＡＢ）は知られている。すなわち例えば抗ＶＬＡ−４ｍＡＢＨＰ２／１およびＨＰ１／３は、ヒトへその緒内皮細胞およびＶＣＡＭ−１形質変換されたＣＯＳ細胞へのＶＬＡ−４発現性Ramos細胞（Ｂ細胞様細胞）の接着を阻害する。同様に抗ＶＣＡＭ−１ｍＡＢ４Ｂ９も、ＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄを発現させる遺伝学的構築物で形質変換されたＣＯＳ細胞へのRamos細胞、Jurkat細胞（Ｔ細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）の接着を阻害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対して向けられる抗体に関する生体外データは、リウマチ様関節炎で一定の役割を果たす接着である滑膜内皮細胞へのリンパ球の接着は遮断されるということを示している（van Dinther-Janssen et al.,J. Immunol. 1991, 147, 4207）。
【０００８】
生体内実験は実験的自己免疫脳脊髄炎が抗α４ｍＡＢにより阻害され得ることを示した。炎症病巣への白血球移動も同様にＶＬＡ−４のα４鎖に対するモノクロナール抗体により遮断される。抗体によるＶＬＡ−４依存性接着機構の影響はまた、炎症を起こした肺組織中の白血球の新規補充におけるＶＬＡ−４の役割を調査するために喘息モデルで調査された（USSN 07／821，768; EP-A-626861）。抗ＶＬＡ−４抗体の投与はアレルギーのヒツジの後期相反応および呼吸器管過反応を阻害した。
またＶＬＡ−４依存性細胞接着機構を炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長類動物モデルで調査した。ヒトの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルでは、抗ＶＬＡ−４抗体の投与は急性炎症を有意に減少させた。
【０００９】
さらに、ＶＬＡ−４依存性細胞接着が、以下の慢性炎症性過程を包含する以下の慢性病：リウマチ様関節炎（Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405）、糖尿病（Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494）、全身性エリテマトーデス（Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008）、遅発性タイプのアレルギー（IV型アレルギー）（Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, p.77）、多発性硬化症（Yednock et al., Nature 1992, 356, 63）、マラリア（Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183）、動脈硬化症（Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945）、移植（Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868）、種々の悪性腫瘍例えば黒腫（Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763）、リンパ腫（Freedman et al., Blood 1992, 79, 206）およびその他（Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059）において役割を果たすということを示すことが可能であった。
【００１０】
したがって、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４遮断は、特に例えば種々の炎症状態例えば喘息およびＩＢＤの治療に関して有効な治療可能性を提供する。この点でリウマチ様関節炎治療のためのＶＬＡ−４アンタゴニストの特別な関連性は、既述したように血液からの白血球が滑膜中に移動することができる前に内皮細胞にまず接着しなけれならないという事実およびＶＬＡ−４受容体がこの接着において一定の役割を果たすという事実から生じる。ＶＣＡＭ−１が起炎剤により内皮細胞上に誘発されるという事実（Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907）および感染病巣および炎症病巣の領域中への種々の白血球の新規補充は前記で既に述べた。この点で、Ｔ細胞は主としてＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の各接着機構を介して活性化された内皮細胞に接着する（Springer, Cell 1994, 76, 301）。大部分の滑膜Ｔ細胞上では、リウマチ様関節炎の場合ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合能力が増加する（Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445）。さらに、フィブロネクチンへの滑膜Ｔ細胞の接着増加が観察された（Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424）。ＶＬＡ−４はまたその発現中およびリウマチ様滑膜のＴリンパ球上におけるその機能に関してともに無秩序である。ＶＬＡ−４の生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへのＶＬＡ−４の結合を遮断することで、動脈炎症過程の有効な予防および軽減が可能になる。これはまたアジュバント関節炎のルイスラットに抗体ＨＰ２／１を用いた実験により確認され、そこで病気の有効な予防が観察された（Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol.1995, 16, 427）。すなわちＶＬＡ−４は重要な治療標的分子である。
【００１１】
前記ＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗体の使用は特許出願ＷＯ−Ａ−９３／１３７９８、 ＷＯ−Ａ−９３／１５７６４、ＷＯ−Ａ−９４／１６０９４、 ＷＯ−Ａ−９４／１７８２８およびＷＯ−Ａ−９５／１９７９０に記載されている。特許出願ＷＯ−Ａ−９４／１５９５８、 ＷＯ−Ａ−９５／１５９７３、 ＷＯ−Ａ−９６／００５８１、 ＷＯ−Ａ−９６／０６１０８およびＷＯ−Ａ−９６／２０２１６にはペプチド化合物がＶＬＡ−４アンタゴニストとして記載されている。しかし、医薬としての抗体およびペプチド化合物の使用は、例えば経口アベイラビリティーの欠如、容易な分解性または長期使用での免疫原性作用のような不利な点について悩まされる。それ故に治療および予防での使用性の好ましいプロフィルを有するＶＬＡ−４アンタゴニストが必要である。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９５／１４００８は分子のＮ−末端にアミノ、アミジノ、またはグアニジノ官能基を有し、血小板凝固阻害活性を示す置換された５員環の複素環化合物を記載している。ドイツ特許出願第１９６３５５２２.２は骨再吸収の阻害剤であるさらに別の複素環化合物を記載している。ＷＯ−Ａ−９６／３３９７６（およびドイツ特許出願第１９５１５１７７.１）は、ＷＯ−Ａ−９５／１４００８に記載された活性化合物を製造するための中間体である、ヒダントイン環の４−位に４−シアノフェニル基を有するある種のヒダントイン誘導体を記載している。しかし、これらシアノフェニルヒダントイン誘導体の薬理作用は開示されていない。本発明はＶＬＡ−４アンタゴニストおよび／または白血球接着阻害剤であるさらに別の複素環式化合物に関する。
【００１３】
本発明は全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉ
【化１４】
0004101914.tif 000003
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であるか、または直接結合であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、 フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり、ここでその２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基は非置換であるかまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、 (Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される１個の基により置換されることができ；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、 （Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、 （Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、 （Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、 アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、 （Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、 （Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−ＣＯ、 アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
Ｒ1は−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｓ−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−ＳＮ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28）2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)-ＯＲ21、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはメチレンジオキシの基のうちの１つであるか、または式
【化１５】
0004101914.tif 000004
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)−アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る)であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することもでき、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、 （Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ22はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
Ｒ29はＲ22−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
Ｈｅｔは芳香族であるかまたは部分的に不飽和であるかもしくは飽和され、 そして酸素、 窒素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるさらに別の環ヘテロ原子を含有し、そして炭素原子上でおよびさらに別の環窒素原子上で場合により置換されることができる窒素原子１個を介して結合された５〜１０員の単環または多環式複素環の基であり、ここでさらに別の環窒素原子上の置換基としては同一または相異なる基Ｒh、ＲhＣＯまたはＲhＯ−ＣＯが存在することができ、そしてＲhは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩［しかし、ここで同時にＷが４−シアノフェニル−Ｃ(Ｒ13)であり、Ｙがカルボニル基であり、ＺがＮＲ0aであり、 Ｂが非置換メチレン基であり、ＲがＲaであり、 ｂ、ｃおよびｄが１でありそしてｅ、ｆおよびｇが０である場合にはＤはＣ(Ｒ2a)(Ｒ3a)であることはできない。 ここでＲ0a、ＲaおよびＲ2aは互いに独立していて、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、そしてＲ3aは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、 (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルである］に関する。
【００１４】
アルキル基は直鎖または分枝状であることができる。これはまたアルキル基が置換基を担持するか、または他の基例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアラルキル基中の置換基として存在する場合にも適用される。同じことがアルキレン基にも適用される。適当な(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２,３,５−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルを挙げることができる。 好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。アルキレン基の例としてはメチレン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンまたはアルキル基で置換されたメチレン例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはtert−ブチル基１個で置換されたメチレンを挙げることができる。
【００１５】
アルケニルおよびアルケニレン基並びにアルキニル基もまた直鎖または分枝状であることができる。アルケニル基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルである。アルケニレン基の例はビニレンまたはプロペニレンである。アルキニル基の例はエチニル、１−プロピニルまたはプロパルギルである。
シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、しかしそれらはまた例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されることが可能である。置換シクロアルキル基の例としては４−メチルシクロヘキシルおよび２，３−ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。同じことがシクロアルキレン基に適用される。
【００１６】
６〜２４員の二環式基または三環式基Ｒ16は慣用的には二環式系または三環式系から１個の水素原子を抜き取ることにより得られる。基礎となる二環式系または三環式系は環員子として炭素原子だけを含有する。すなわちそれらはビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであることができる。しかしそれらはまた窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することもできる。すなわちそれらはアザ−、オキサ−およびチア−のビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンであることができる。ヘテロ原子を含む場合には、 特に窒素または酸素原子を１個または２個含むのが好ましい。ヘテロ原子が二環または三環構造中のいずれか所望の位置を占めることができ、それらは架橋で存在するか、または窒素原子の場合にはまた橋頭に存在することができる。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンの双方並びにそれらの複素環類似体は完全に飽和されるか、または１個以上の二重結合を含有することができる。それらは１個または２個の二重結合を有するか、または特に完全に飽和されているのが好ましい。ビシクロアルカンないしトリシクロアルカンの双方およびそれらの複素環類似体並びに飽和ないし不飽和の典型は置換されていないか、またはいずれか所望の適当な位置で１個以上のオキソ基および／または１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基例えばメチルまたはイソプロピル基好ましくはメチル基により置換されることができる。 二環式基または三環式基の自由結合は分子のいずれか所望の位置に存在することができる。すなわちその基は橋頭または架橋中の原子を介して結合され得る。自由結合はまた、いずれか所望の立体化学位置例えばエキソまたはエンドの位置で存在することができる。
【００１７】
二環式基が誘導され得る二環式環系の基本構造の例はノルボルナン（＝ビシクロ［２.２.１］ヘプタン)、ビシクロ［２.２.２］オクタンおよびビシクロ［３.２.１］オクタンである。不飽和もしくは置換された系またはヘテロ原子含有系の例は７−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプタン、ビシクロ［２.２.２］オクタ−５−エンおよび樟脳(＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタン)である。
三環式基が誘導され得る系の例はツイスタン（＝トリシクロ［４.４.０.０3・.8］デカン)、アダマンタン（＝トリシクロ［３.３.１.１3・7］デカン)、ノルアダマンタン（＝トリシクロ［３.３.１.０3・7］ノナン)、トリシクロ［２.２.１.０2・6］ヘプタン、トリシクロ［５.３.２.０4・9］ドデカン、トリシクロ［５.４.０.０2・9］ウンデカンまたはトリシクロ［５.４.１.０3・11］トリデカンである。
【００１８】
Ｒ16を表す二環式基または三環式基は架橋された二環系または三環系から、すなわち環が一緒に２個以上の原子を有する系から誘導されるのが好ましい。６〜１８個の環員子を有する二環式基または三環式基がさらに好ましく、７〜１２個の環員子を有するものが特に好ましい。
具体的に特に好ましい二環式基または三環式基は２−ノルボルニル基、エキソの位置に自由結合を有する該基およびエンドの位置に自由結合を有する該基の双方、２−ビシクロ［３.２.１］オクチル基、 １−アダマンチル基、２−アダマンチル基およびノルアダマンチル基例えば３−ノルアダマンチル基である。１−アダマンチル基および２−アダマンチル基がさらに好ましい。
【００１９】
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アンスリルまたはフルオレニルであり、ここで１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが好ましい。アリール基特にフェニル基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、 （Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 テトラゾリルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換されることが可能である。同じことは例えばアラルキルまたはアリールカルボニルのような基に適用される。アラルキル基は特にベンジル並びに１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチルであって、これらもさらに置換され得る。置換アラルキル基は例えばそのアリール部分が１個以上の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されたベンジルおよびナフチルメチル例えば２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−tert-ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル、またはそのアリール部分が１個以上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ基特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基で置換されたベンジルおよびナフチルメチル例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル、さらに２−、３−および４−ニトロベンジル、ハロベンジル例えば２−、３−および４−クロロ−および２−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルまたは３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。しかし、置換アラルキル基もまた種々の置換基を有することができる。ピリジルの例は２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。
【００２０】
モノ置換フェニル基においてその置換基は２−、３−または４−位に存在することができるが、３−および４−位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合、その置換基はお互いに関して１,２−、１,３−または１,４−位に存在することができる。すなわちジ置換フェニルはその結合部位に関して２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位で置換され得る。ジ置換フェニル基ではその２個の置換基はその結合部位に関して３−位および４−位に配置されるのが好ましい。トリ置換フェニル基では置換基は、 例えば２,３、４−位、２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６−位または３,４,５−位に配置され得る。上記のことはフェニレン基にも適用し、例えばそれは１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレンとして存在することができる。
【００２１】
フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは特にフェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）およびフェニレンエチルである。 （Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニルは特にメチレンフェニル(−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−)である。 フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルは特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
ヘテロアリールは環員子として１〜５個のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環員子を有する単環または多環式の芳香族基である。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。いくつかのヘテロ原子を含有する場合、これらは同一または相異なることができる。ヘテロアリール基はまた(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、 (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 テトラゾリルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換されることが可能である。ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される同一または相異なるヘテロ原子１、２、３または４個好ましくは１〜３個を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フッ素、 塩素、 ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される同一または相異なる置換基１、２、３または４個特に１〜３個により置換され得る単環または二環式芳香族基であるのが好ましい。ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される置換基１〜２個により置換され得る５〜１０個の環員子を有する単環または二環式芳香族基特に５〜６員の単環式芳香族基であるのが特に好ましい。
【００２２】
基Ｒ1を表すことができる式
【化１６】
0004101914.tif 000005
の複素環式環は、環が完全に飽和され得るかまたは１個以上の二重結合を含有することができる。基Ｑ1およびＱ3における置換基の外に、 これらの複素環式環はさらに１個以上のさらに別の同一または相異なる基Ｒ21および/またはハロゲン原子を置換基としてもつことができる。Ｑ3の定義に含まれる−Ｃ(Ｒ21)(-)−および−Ｎ(-)−の意味は、炭素原子または窒素原子の３個の自由結合のうち２個が隣接環員子に向けられそして第３の自由原子が基Ａに向けられ、すなわちこの場合には複素環式環が基Ｑ3を介して基Ａに結合することを意味するものとして理解されるべきである。複素環式環が環系の２個の隣接原子を介して基Ａ中の環系に縮合する場合には１個の縮合環系が存在する。この縮合は基Ｑ3およびその隣接炭素原子を介してまたはいずれか２個の所望の隣接炭素原子を介して行われる。このタイプの縮合環系の例は下記の基
【化１７】
0004101914.tif 000006
であり、それらは次いで式Ｉにおける基Ｒ1−Ａを表す。
【００２３】
Ｒ5の定義に述べた単環または二環式の５〜１２員複素環式基を示す複素環は、芳香族であるかまたは部分的にもしくは完全に飽和されることができ、そして特に窒素原子上で(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル例えばメチルまたはエチル、 フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル例えばベンジルにより置換され得るか、および／または１個以上の炭素原子上で(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ例えばメトキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ例えばベンジルオキシ、またはオキソにより置換され得る。
ヘテロアリール、Ｈｅｔまたは単環または二環式の５〜１２員複素環式環の各基が基本となし得る複素環の例としてはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、β−カルボリンまたはこれら複素環のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げることができる。窒素複素環はまたＮ−オキシドとして存在することもできる。
【００２４】
ヘテロアリールまたは単環もしくは二環式の５〜１２員複素環式基を表すことができる基の例としては、２−または３−ピロリル、フェニルピロリル例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−インドリル例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロまたは４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリルまたはベンゾチアゾリルを挙げることができる。部分的にもしくは完全に水素化された複素環の基としては例えばさらにジヒドロピリジニル、ピロリジニル例えば２−または３−(Ｎ−メチルピロリジニル)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルを挙げることができる。
【００２５】
基Ｈｅｔを表す複素環式基は、炭素原子および／または窒素原子上において非置換であるか、または同一もしくは相異なる置換基によりモノ置換またはポリ置換例えばジ置換、トリ置換、テトラ置換もしくはペンタ置換されることができる。炭素原子は例えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、 フェニル、フェノキシ、 ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、 (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 テトラゾリルにより置換され得る。硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されることができる。基Ｈｅｔの例としては１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−テトラゾリル、１−ジヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−置換された１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモルホリニル、１,１−ジオキソチオモルホリニル、ペルヒドロアゼピン、２,５−ジメチル−１−ピロリル、２,６−ジメチル−１−ピペリジニル、３,３−ジメチル−４−モルホリニル、４−イソプロピル−２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルを挙げることができる。
【００２６】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
キラルの場合には、天然または非天然アミノ酸は全ての立体化学形態例えばＤ型またはＬ型でもしくは立体異性体混合物形態例えばラセミ体で存在することができる。α−アミノ酸およびβ−アミノ酸が好ましいが、特にα−アミノ酸が好ましい。挙げることができる適当なアミノ酸の例（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Method of organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）は下記のとおりである。
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, ３Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys,△Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン（Tbg），ネオペンチルグリシン（Npg），シクロヘキシルグリシン（Chg），シクロヘキシルアラニン（Cha），２−チエニルアラニン（Thia），２,２−ジフェニルアミノ酢酸, ２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸, ２−（ｐ−クロロフェニル）−アミノ酢酸。
【００２７】
ペプチド化学で慣用であるように、アミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸またはジペプチドの基は対応するアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸またはジペプチドから、Ｎ−末端アミノ基もしくはイミノ基から水素原子を慣用的に除去することによりまたはカルボン酸基からヒドロキシル基を慣用的に除去することにより得られる。アミノ酸側鎖は天然または非天然アミノ酸の側鎖を意味するものと解される。アザアミノ酸はＣＨ単位が窒素原子により置き換えられた、例えばα−アミノ酸において中心単位
【化１８】
0004101914.tif 000007
により置換された天然または非天然のアミノ酸である。
【００２８】
イミノ酸の適当な基は特に以下の基：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［４.４］ノナン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［４.５］デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.２］オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ［４.３.０.１6・9］デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドールー１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
であり、これらの全ては場合により置換され得る（下記式参照）。
【００２９】
【化１９】
0004101914.tif 000008
【００３０】
上記基が基本となる複素環は例えばＵＳ−４,３４４,９４９; ＵＳ−Ａ−４,３７４,８４７; ＵＳ−Ａ−４,３５０,７０４; ＥＰ−Ａ−２９,４８８; ＥＰ−Ａ−３１,７４１; ＥＰ−Ａ−４６,９５３; ＥＰ−Ａ−４９,６０５; ＥＰ−Ａ−４９,６５８; ＥＰ−Ａ−５０,８００; ＥＰ−Ａ−５１,０２０; ＥＰ−Ａ−５２,８７０; ＥＰ−Ａ−７９,０２２; ＥＰ−Ａ−８４,１６４; ＥＰ−Ａ−８９,６３７; ＥＰ−Ａ−９０,３４１; ＥＰ−Ａ−９０,３６２; ＥＰ−Ａ−１０５,１０２; ＥＰ−Ａ−１０９,０２０; ＥＰ−Ａ−１１１,８７３; ＥＰ−Ａ−２７１,８６５およびＥＰ−Ａ−３４４,６８２に開示されている。
【００３１】
ジペプチドは構造単位として天然または非天然アミノ酸、 イミノ酸並びにアザアミノ酸を含有することができる。天然または非天然アミノ酸、 イミノ酸並びにアザアミノ酸およびジペプチドはさらにエステルまたはアミド例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、ベンジルエステル、非置換アミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミドとして存在することができる。
アミノ酸、 イミノ酸およびジペプチドの官能基は保護された形態で存在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基はHubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No.3, pages 14 to 23およびBuellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, pages 23 to 35に記載されている。特にAloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、 Z、 Boc、 Ddz、 Bpoc、 Adoc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、 Mboc、 Acm、 tert−ブチル、 OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 Mob、 Pic、 Trtを挙げることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は特に医薬的に使用可能かまたは無毒の塩である。
そのような塩は例えば、酸性基例えばカルボン酸基、スルホン酸基またはホスホン酸基を含有する式Ｉの化合物から、無機塩基例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の化合物またはアンモニアを用いて形成される。すなわち式Ｉの化合物の塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩であることができる。生理学的に許容し得る有機塩基による式Ｉの化合物の塩もまた、例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許容し得る有機アミンを用いて形成され得る。
【００３３】
塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は無機酸例えば塩酸、硫酸またはリン酸および有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸で塩を形成する。
塩は式Ｉの化合物から、当業者に知られた慣用の方法で例えば溶媒または分散剤中で有機酸もしくは無機酸または塩基と組み合わせることにより、あるいはまた他の塩から陰イオン交換または陽イオン交換により得ることができる。
式Ｉの化合物は立体異性形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含有する場合には、これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明は全ての可能な立体異性体例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー並びに全割合における２種以上の立体異性体の混合物例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち本発明は左旋性および右旋性対掌体の双方としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体形態および全割合における２種のエナンチオマーの混合物形態でのエナンチオマーに関する。
【００３４】
本発明による式Ｉの化合物はさらに移動性水素原子を含有することができる。すなわちそれらは種々の互変異性体で存在することができる。本発明はまた全てのこれらの互変異性体に関する。本発明はさらに式Ｉの化合物の全溶媒和物例えば水和物またはアルコールとの付加物並びに式Ｉの化合物のように作用する式Ｉの化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。
式Ｉにおける個々の構造要素は下記の意味を有するのが好ましい。
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であるのが好ましい。
Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチル、フェニレンメチルまたはフェニレンエチルであるのが好ましい。
Ｙはカルボニル基であるのが好ましい。
ＺはＮ(Ｒ0)であるのが好ましい。
【００３５】
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換されたメチレンまたはエチレンであるのが好ましい。Ｂは特に２価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）（ここでこれら基のそれぞれは非置換または置換され得るが、置換されている方法が好ましい）が好ましい。非常に好ましいのはＢが置換または非置換メチレン基であるが、特に置換メチレン基である。Ｂを表す２価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）が置換されている場合には、それは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される基により置換されるのが好ましい。それは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルすなわち１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基により置換されるのが特に好ましい。
【００３６】
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であるのが好ましい。
ＥはＲ10ＣＯであるが好ましい。
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジル特に水素、メチルまたはエチルであるのが好ましい。
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、極めて特に好ましいのは場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、さらに好ましいのはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである。Ｒ0がビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルである場合それらの各々は置換されていないかまたはそのアリール基がモノ−またはポリ置換されているのが特に好ましい。
【００３７】
Ｒ1は−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであるか、または式
【化２０】
0004101914.tif 000009
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環（ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができる）であるのが好ましい。特に好ましいＲ1は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノである。
【００３８】
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであるのが好ましい。
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、ピリジル、 Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、 ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、 ＣＯＯＲ15、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であるのが好ましいが、特に好ましいのは場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4である。
Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これは場合によりＲ4の定義に示されたように置換され得る）であるのが好ましい。特にＲ4の定義に示された１個または２個の基により置換された(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルが好ましい。
【００３９】
Ｒ11は好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり、さらに好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり、特に好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、 Ｒ12cＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2およびＲ15からなる群より選択される基である。ここでＲcは水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)−アミノ、基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−である。極めて特に好ましいＲ11はＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり、さらに特に好ましいのはＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2である。
【００４０】
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、 ヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であるのが好ましい。
Ｒ12bはＲ12a−ＮＨであるのが好ましい。
Ｒ13は好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、特に好ましくは水素、または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルもしくはベンジルである。Ｒ13を表す特に好ましいアルキル基はメチル基である。
【００４１】
Ｒ15は好ましくはＲ16−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたはＲ16であり、 特に好ましくはＲ16−(Ｃ1)−アルキルまたはＲ16である。さらにＲ3がＣＯＯＲ15である場合、Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル基またはビシクロ［３.２.１］オクチル基である。Ｒ3がＣＯＮＨＲ15である場合、Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル基、３−ノルアダマンチル基、そして特に１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基または２−アダマンチルメチル基である。
Ｒ16は飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることもできる７〜１２員の架橋された二環または三環式基であるのが好ましい。
【００４２】
Ｈｅｔは酸素、 窒素および硫黄からなる群より選択される１個または２個の同一または相異なるさらに別のヘテロ環原子を含有し、そして炭素原子および環窒素原子上で場合により置換されることができる窒素原子１個を介して結合された５〜１０員の飽和した単環または多環式複素環の基であるのが好ましい。ここでさらに別の環窒素原子上の置換基としては同一または相異なる基Ｒh、ＲhＣＯまたはＲhＯ−ＣＯが存在することができる。特に好ましいＨｅｔはさらに別の環ヘテロ原子を全く含有しないか、または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個のさらに別の環ヘテロ原子を含有するタイプの複素環である。極めて特に好ましいＨｅｔはさらに別の環ヘテロ原子を全く含有しないかまたは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個のさらに別の環ヘテロ原子を含有する、１個の窒素原子を介して結合された５、６または７員の飽和単環式複素環の基である（これらの場合もまた基Ｈｅｔは炭素原子および／またはさらに別の還窒素原子上で非置換であるかまたは置換され得る）。
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立していて１であるのが好ましい。
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２または３であるのが好ましい。
【００４３】
好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であるか、または直接結合であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、 フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
ＲおよびＲ0は互いに独立していて水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ1は−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｓ−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−ＳＮ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはメチレンジオキシの基のうちの１つであるか、または式
【化２１】
0004101914.tif 000010
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)−アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、 Ｒ12−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、  Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2まはは基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、  アリール基がさらに置換され得る(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、 アミノ、モノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、 基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することもでき、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ22はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
Ｒ29はＲ22−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６であって、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩［しかし、ここで同時にＷが４−シアノフェニル−Ｃ(Ｒ13)であり、Ｙがカルボニル基であり、ＺがＮＲ0aであり、 Ｂが非置換メチレン基であり、ＲがＲaであり、 ｂ、ｃおよびｄが１でありそしてｅ、ｆおよびｇが０である場合にはＤはＣ(Ｒ2a)(Ｒ3a)であることはできない。 ここでＲ0a、ＲaおよびＲ2aは互いに独立していて、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、そしてＲ3aは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、 (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルである］である。
【００４４】
特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃ（ここでＡはフェニレン基またはメチレンフェニル基である）またはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチルからなる群より選択される２価の基である）であり；
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレン、または置換されたメチレンもしくはエチレンからなる群より選択される２価の基であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであるか、または式
【化２２】
0004101914.tif 000011
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15およびＣＯＮＨＲ15であり；そして
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２または３である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４５】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物は、式中ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そしてＲ13が(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルである、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
一連の特に好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｒ3が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ＣＯＯＲ4、Ｒ11ＮＨまたはＣＯＮＨＲ4であり、ここで−ＮＨＲ4はα−アミノ酸、そのω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミド、その(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステル、その(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステルまたはカルボン酸基が基Ｈｅｔ−ＣＯに変換されるその誘導体であって、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。α−アミノ酸の基−ＮＨＲ14は慣習的にはアミノ酸のアミノ基から水素原子を引き抜くことにより得られる。 この系でＲ3がＣＯＮＨＲ4の場合には、 −ＮＨＲ14はα−アミノ酸のバリン、リジン、フェニルグリシン、フェニルアラニンまたはトリプトファンの基、またはそれらの(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステルまたはＨｅｔ−ＣＯ誘導体であるのが特に好ましい。
【００４６】
この系でさらに好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は基ＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4はヒドロキシカルボニルにより置換されたメチル、および(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルにより置換されたメチル、および(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基、またはＨｅｔ−ＣＯおよび、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基により置換されたメチルであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
ｂ、ｃおよびｄは１、そしてｅ、fおよびｇは０であり；
ｈは１または２好ましくは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４７】
−ＮＨＲ4がα−アミノ酸の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステルであるか、またはＲ4がアルコキシカルボニル基を含有する場合には、 メチル、 エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert−ブチルのエステルが好ましい。 −ＮＨＲ4がα−アミノ酸の(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステルである場合にはベンジルが好ましい。
【００４８】
さらに別の系の特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃ(ここでＡはフェニレン基またはメチレンフェニル基である)またはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチルからなる群より選択される２価の基である）であり；
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換されたメチレンもしくはエチレンからなる群より選択される２価の基であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであるか、または式
【化２３】
0004101914.tif 000012
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3はＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮＨＲ4であり、ここでＲ4は非置換または１個以上の(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基で置換された(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基であり;
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり、ここでＲ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる７〜１２員の架橋された二環または三環式基であり、そして特にＲ15はアダマンチル基またはアダマンチルメチル基であり；そして
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２または３であり、ｂ、ｃおよびｄは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４９】
この系のさらに好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21）−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21）−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21）−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3はＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮＨＲ4であり、ここでＲ4は非置換または１個以上の(Ｃ6−Ｃ10)−アリール基で置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基であり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
Ｒ15はアダマンチル基またはアダマンチルメチル基であり；
ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは０であり；
ｈは１または２好ましくは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５０】
さらに、一連の特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基またはエチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ1は−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであるか、または式
【化２４】
0004101914.tif 000013
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は非置換のフェニルまたはナフチル基、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されたフェニル基またはナフチル基、ピリジル基、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基、(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル基、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル基または(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル基であり、特にＲ3は非置換または置換されたフェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群より選択される基であり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは０であり；
ｈは１または２好ましくは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５１】
最後に、一連の特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基またはエチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は好ましくは−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28またはシアノの基のうちの１つであるか、または式
【化２５】
0004101914.tif 000014
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか他の所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3はＲ11ＮＨであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群より選択される基であり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｅは１であり、そしてｆおよびｇは０であり；
ｈは０である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５２】
この系においてさらに好ましい式Ｉの化合物は、式中
Ｒ11がＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、特にＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、 （Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、 場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bがＲ12a−ＮＨである、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５３】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物は式中、基Ｂを表す置換メチレン基または置換エチレン基が、置換基として(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される基を有する、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。さらになお特に好ましい式Ｉの化合物は式中、Ｂが非置換メチレン基または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで置換されたメチレン基である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
一般に、キラル中心で、例えばＤを表すキラル炭素原子でおよび式Ｉ中の５員環の複素環における中心Ｗで一定の配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
式Ｉの化合物は例えば式II
【化２６】
0004101914.tif 000015
の化合物と式III
【化２７】
0004101914.tif 000016
［ここでＷ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ並びにｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは前述の定義を有し、Ｇはヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、活性カルボン酸誘導体例えば酸クロリドまたは活性エステル、またはイソシアナートである］の化合物との断片縮合により製造することができる。
【００５５】
式IIの化合物と式IIIの化合物との縮合に関して、それ自体知られたペプチド化学の結合法［例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie［Method oforganic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974，参照］を使用するのが有利である。これを行うには原則として、縮合中、存在する非反応性アミノ基を可逆性保護基で保護することが必要である。同じことは反応に関与しないカルボキシル基にも適用され、該基は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルまたはtert−ブチルのエステルとして存在するのが好ましい。生成すべきアミノ基が、ニトロ基またはシアノ基として存在しそして例えば結合後にのみ水素化により生成する場合にはアミノ基保護は不必要である。結合後に、存在する保護基は適当な方法で除去される。例えばＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化により除去され得る。 tert−ブチル型の保護基は酸性条件下で除去され、一方９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第２級アミンにより除去される。
【００５６】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、 Ｙがカルボニル基でありそしてＺがＮＲ0である式IIの化合物は例えば、最初に式IV
【化２８】
0004101914.tif 000017
の化合物をビュフェレル(Bucherer)反応で反応させて式Ｖ
【化２９】
0004101914.tif 000018
（ここで式IV中の場合も同じようにＲ1、Ｒ13およびＡは前述の定義を有する)の化合物を得ることにより製造することができる（H. T. Bucherer, V. A. Leb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5参照）。次に式Ｖの化合物をまず例えば、分子中に基−Ｂ−Ｇ−を導入させるアルキル化試薬で反応させることにより式VI
【化３０】
0004101914.tif 000019
（ここでＲ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは前述の定義を有する)の化合物が得られる。式VIの化合物と式Ｒ0−ＬＧ［ここでＲ0は前述の意味を有し、 ＬＧは求核的に置換可能な脱離基例えばハロゲン特に塩素または臭素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、 場合により置換されたフェノキシまたは複素環式脱離基例えばイミダゾリルである］の第２試薬との反応から式IIの化合物が得られる。これらの反応は当業者に周知の方法と類似の手法で実施することができる。ここでは式Ｉの化合物の合成での全工程において個々の場合によるが、副反応または望ましくない反応をもたらす官能基を、当業者に知られたことであるが、その合成問題に適合する保護基戦略を用いることにより一時的に遮断することが適切である場合がある。
【００５７】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ＝Ｃである場合、この構造要素は例えば知られた方法と類似の手法でアルデヒドを基Ｗに対応する位置にメチレン基を含有する５員環の複素環と縮合することにより導入され得る。
５員環の複素環が、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であるジオキソ−またはチオキソ−オキソ−置換イミダゾリジン環である式Ｉの化合物はまた、以下のようにして得ることができる。
α−アミノ酸またはＮ−置換されたα−アミノ酸または好ましくはそれらのエステル例えば式VII
【化３１】
0004101914.tif 000020
（式中Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびＡは前述の定義を有する）の化合物の例えばメチル、エチル、tert−ブチルまたはベンジルのエステルと例えば式VIII
【化３２】
0004101914.tif 000021
（式中Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ並びにｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは前述の定義を有し、Ｕはイソシアナートまたはイソチオシアナートである）のイソシアナートまたはイソチオシアナートとの反応により例えば式IX
【化３３】
0004101914.tif 000022
（ここでも前述の各定義が適用され、Ｖは酸素または硫黄である）の尿素またはチオ尿素誘導体が得られ、それは酸での加熱によりエステル官能基の加水分解とともに環化して式Ｉａ
【化３４】
0004101914.tif 000023
［式中Ｖは酸素または硫黄であり、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありそしてその他については前記の意味が適用される］の化合物になる。式Ｉａの化合物への式IXの化合物の環化はまた、不活性溶媒中での塩基による処理例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中での水素化ナトリウムでの処理により実施することができる。
【００５８】
環化中、グアニジノ基は保護基例えばＮＯ2により遮断され得る。アミノ基は保護された形態で、またはＮＯ2もしくはシアノ官能基として存在することができ、ＮＯ2もしくはシアノ官能基は後に還元されてアミノ基になり、またはシアノ基の場合にはさらにホルムアミジノ基に変換され得る。
５員環の複素環がＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありそしてｃは１であるジオキソ−またはチオキソ−オキソ−置換イミダゾリジン環であるで式Ｉの化合物はまた、式VIIの化合物を式Ｘ
【化３５】
0004101914.tif 000024
［式中Ｂ、Ｕおよびｂは式VIIIについて前述した定義を有し、そしてＬはアルコキシ基例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブトキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ基例えばフェノキシ、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基例えばベンジルオキシである］のイソシアナートまたはイソチオシアナートと反応させることにより得ることができる。この場合、式XI
【化３６】
0004101914.tif 000025
（式中Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｌ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびｂは式IXおよび式Ｘについて前述した定義を有する）の化合物が得られ、次いでそれを式IXの化合物の環化について前述したように酸または塩基の影響下で環化すると式XII
【化３７】
0004101914.tif 000026
（式中Ｂ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｒ0およびｂは式Ｉａおよび式Ｘについて前述した定義を有する）の化合物になる。次に式XIIの化合物から、基ＣＯ−Ｌの加水分解によりカルボン酸ＣＯＯＨを得、引き続き式IIおよびIIIの化合物の結合について前述したように式IIIの化合物と結合させることにより式Ｉａが得られる。ここでもまた、環化中、官能基は保護された形態またはプレカーサの形態で存在することができる。例えばグアニジノ基はＮＯ2により遮断することができるし、あるいはアミノ基は保護された形態で存在するか、または後にアミノ基に還元され得るかまたはシアノ基の場合にはさらにホルムアミジノ基に変換され得るＮＯ2もしくはシアノ基として存在することができる。
【００５９】
式Ｉａの化合物のさらに別の製造方法は例えば式XIII
【化３８】
0004101914.tif 000027
［式中ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、その他に関しては前述の定義をが適用される］の化合物とホスゲン、チオホスゲンまたは対応する同等物との反応である（S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231 and C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439参照）。
アミノ官能のグアニジノ官能への変換は下記の試薬を用いて実施することができる。
【００６０】
１．Ｏ−メチルイソ尿素（S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98(1974), 617-618）
２．Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977), 771-776）
３．ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24(1959), 57）
４．ホルムアミジノスルホン酸（K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29(1988), 3183-3186）
５．３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウムナイトレート（F.L.Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75(1953), 4053-4054）
６．Ｎ,Ｎ′−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52(1987), 1700-1703
７．Ｎ−アルコキシカルボニル−、Ｎ,Ｎ′−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−およびＮ,Ｎ′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（H. Woollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim, Forsch./Drug Res. 34(1984), 531-542）。
【００６１】
式Ｉの化合物の製造に関しては文書：ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ドイツ特許出願１９５１５１７７.１およびそれに対応するＷＯ−Ａ−９６／３３９７６、およびドイツ特許出願１９６３５５２.２およびそれに対応する特許出願例えばヨーロッパ特許出願９７１０３７１２.２および米国特許出願０８／８２１,２５３に包含された分子構造の合成についての詳述が参照により十分ここに組み入れられる。
Ｒ1が−Ｓ−Ｒ21である式Ｉの化合物の製造の場合、 使用する出発物質は式IVにおいてＲ1が−Ｓ−Ｒ21である対応する化合物であることができる。Ｒ1が保護されたＳＨ基である式IVの化合物をビュフェレル反応で用いる場合には、保護基の除去後にＲ1が−ＳＨである式Ｉの化合物が得られる。次いでこれらの化合物は基Ｒ21の導入によりＲ1が−Ｓ−Ｒ21（水素以外のＲ21の意味を有する）である式Ｉの化合物に変換されるか、あるいはまた基Ｒ21の基Ａに結合する原子が硫黄原子である式Ｉの他の化合物を製造するための中間体として利用され得る。
【００６２】
Ｒ1が−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ21である式Ｉの化合物は、例えば文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］, Vol.E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p.1058ff．参照）で知られた方法によりＲ1が−Ｓ−Ｒ21である式Ｉの化合物を酸化してスルホン、すなわちＲ1が−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ21である式Ｉの化合物にすることにより製造することができる。相応じて、Ｒ1が−Ｓ−Ｒ21である式Ｉの化合物はそれ自体知られた方法（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p.702ff．参照）により、当業者に周知の適当な反応条件の下で酸化してスルホキシド、 すなわちＲ1が−Ｓ(Ｏ)−Ｒ21である式Ｉの化合物にすることができる。必要により、スルホキシドまたはスルホンへの酸化において酸化を実施する前に分子中の酸化感受性基を適当な保護基により保護する。
【００６３】
Ｒ1が−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21または−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物は、例えばスルホン酸誘導体の製造に関する文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p.1058ff．参照）で知られた方法により、Ｒ1が−ＳＨである式Ｉの化合物を酸化してＲ1が−Ｓ(Ｏ)2−ＯＨである式Ｉの化合物にすることにより製造することができる。次いでＲ1が−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21または−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物は、これらのスルホン酸から直接的にまたは対応するスルホニルハライドを介してのエステル化またはアミド結合の結合により得られる。
【００６４】
Ｒ1が−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21または−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物は、例えばＲ1が−ＳＨである式Ｉの化合物を対応するスルフィド、すなわちＲ1が−Ｓ-でありそして対イオンが例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである塩に変換し、次いで例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いてこれらの塩を酸化してスルフィン酸、すなわちＲ1が−Ｓ(Ｏ)−ＯＨである式Ｉの化合物にすることにより製造することができる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p.618ff．参照）。対応するスルフィン酸エステルおよびスルフィンアミド、すなわちＲ1が−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21または−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法によりスルフィン酸から製造することができる。
必要により、スルホン酸誘導体およびスルフィン酸誘導体を酸化により製造する際にも、酸化を実施する前に分子中の酸化感受性基を適当な保護基により保護する。
【００６５】
前記の方法とは別に、Ｒ1が−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ21、−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28または−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物の製造に関しては、このようなタイプの化合物の製造に関する文献に記載のその他の方法を一般に用いることもできる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Vol. E11/1, 1985, p.618ff.またはVol. E11/2, 1985, p.1055ff．参照）。
Ｒ1がさらに別の硫黄含有基例えば−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物は、それ自体知られておりそして文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11/1およびE11/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）に記載の方法により、 適当なプレカーサから合成することができる。選択した合成法を個々の対象分子に適応させるのは当業者に全く問題がない。このことはまた、Ｒ1が−Ｓ−Ｒ21である式Ｉの化合物のさらに別の製造方法にも適用される。
【００６６】
後者はまたＲ1が、Ｒ1の定義で述べたリン含有基の一つ、例えばホスホン酸誘導体またはリン酸誘導体である式Ｉの化合物の製造にも適用される。これらの化合物は適当なプレカーサからのこのような化合物の製造に関して文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E1およびE2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982参照）で知られている方法と類似の方法で合成することができる。
Ｒ1が−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ28である式Ｉの化合物は例えば、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, P.132参照）で知られている方法と類似の方法により、Ｒ1が−ＮＨＲ28である式Ｉの化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ28のイソシアナートと反応させることにより製造することができる。同様にして、Ｒ1が−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ28である式Ｉの化合物は例えば、Ｒ1が−ＮＨＲ28である式Ｉの対応する化合物を式Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ28のイソチオシアナートと反応させることにより製造することができる。一般に、Ｒ1が−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28または−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28である式Ｉの化合物の製造については、尿素またはチオ尿素の製造に関して文献で知られた方法を用いることができる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952参照）。
【００６７】
Ｒ1が−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22である式Ｉの化合物は例えば、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, P.138参照）で知られている方法により、 Ｒ1が−ＮＨＲ29である式Ｉの化合物を式Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22のクロロ炭酸エステルと反応させることにより製造することができる。一般に、Ｒ1が−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22である式Ｉの化合物の製造の場合には、 文献で知られた他の方法を使用することもできる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952参照）。Ｒ1が−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−ＳＲ22である式Ｉの化合物は類似の方法で製造することができる。
【００６８】
Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ28である式Ｉの化合物は例えば、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, P.141参照）で知られている方法により、 Ｒ1が−ＯＨである式Ｉの化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ28のイソシアナートと反応させることにより製造することができる。同様にして、Ｒ1が−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ28である式Ｉの化合物は例えば、Ｒ1が−ＳＨである式Ｉの化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ28のイソシアナートと反応させることにより製造することができる。同様に式Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ28のイソチオシアナートを反応させることができる。一般に、Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28または−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28−である式Ｉの化合物の製造のためには、 このような炭酸エステル誘導体の製造に関して文献で知られた方法、例えばカルバモイルハライドとの反応を使用することができる。
Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21である式Ｉの化合物は例えば、それ自体知られておりそして文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, P.508ff．参照）に記載の方法により、 Ｒ1が−ＯＨである式Ｉの化合物を例えば反応性カルボン酸誘導体と反応させることにより製造することができる。相応じて、 例えばＲ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22である式Ｉの化合物は、 適当な炭酸誘導体例えばクロロ炭酸エステルを用いてＲ1が−ＯＨである式Ｉの化合物から得ることができる。
【００６９】
前記詳述に従って、基Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｂ、Ｒ、Ｄ、Ｅおよびｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが最初に述べた意味を有する式Ｉの化合物はまた、他の化合物特に例えば基または官能基の修飾または導入によって式Ｉの化合物から得ることができるさらに薬学的に活性な化合物を製造するための中間体として用いることができる。
Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｂ、Ｒ、Ｄ、Ｅ並びにｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが最初に述べた定義を有する式Ｉの化合物は接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストおよび／または白血球接着阻害剤である。これはある程度はＷＯ−Ａ−９６／３３９７６に既述の化合物にも適用されるが、それらの化合物は本願では請求化合物それ自体の最初に述べた定義によれば除外されており、しかもそれらの化合物についてはＷＯ−Ａ−９６／３３９７６には薬理作用も医薬用途も全く記載されていない。薬理作用および用途についての下記の詳細はまた最後に述べた化合物に適用される。最後に述べた化合物の製造に関しては、ＷＯ−Ａ−９６／３３９７６ないしドイツ特許出願１９５１５１７７.１が参照され、その内容は本発明開示の１部分である。すなわち、化合物の用途および製剤に関して本発明は一方ではＷ、Ｚ、Ｙ、Ｂ、Ｒ、Ｄ、Ｅ並びにｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが最初に述べた定義を有する式Ｉの化合物に関するが、しかし他方ではまた最初に記載の請求化合物によって除外されておりそしてＷＯ−Ａ−９６／３３９７６に記載されている化合物にも関する。すなわち下記に記載の用途および製剤に関して、本発明は医薬として使用するための全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｂ
【化３９】
0004101914.tif 000028
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そして（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり、ここで２価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基は非置換であるかまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる群より選択される基により置換されることができ；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、 (Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、 (Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−ＣＯ、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−ＣＯ、 (Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＣＯ、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
Ｒ1は−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｓ−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−ＳＮ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはメチレンジオキシの基のうちの１つであるかまたは式
【化４０】
0004101914.tif 000029
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)−アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよび基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することもでき、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ22はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
Ｒ29はＲ22−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
Ｈｅｔは芳香族であるかまたは部分的に不飽和であるかもしくは飽和され、 そして酸素、 窒素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるさらに別の環ヘテロ原子を含有し、そして炭素原子上でおよびさらに別の環窒素原子上で場合により置換されることができる窒素原子１個を介して結合された５〜１０員の単環または多環式複素環の基であり、ここでさらに別の環窒素原子上の置換基としては同一または相異なる基Ｒh、ＲhＣＯまたはＲhＯ−ＣＯが存在することができ、そしてＲhは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩に関する。
例えばアルキル基、アリール基に関する式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式Ｉｂの化合物に適用される。本発明では全ての立体異性体も包含される。同様に、前記で明瞭に指摘した全ての好ましい意味および好ましい化合物もまた対応して式Ｉｂの化合物に適用される。すなわち使用および製剤に関して、式Ｉｂの好ましい化合物は例えば式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であるかまたは直接結合であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
ＲおよびＲ0は互いに独立していて水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ1は−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ−Ｓ−Ｒ21、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｓ−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−ＳＮ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｓ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ29)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＯＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｒ22、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｎ(Ｒ28)−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ21)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28)2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−ＯＲ21、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ22)2、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)−ＳＲ21、−Ｃ(Ｓ)−Ｎ(Ｒ21)−Ｒ28、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはメチレンジオキシの基のうちの１つであるかまたは式
【化４１】
0004101914.tif 000030
［ここでＱ1は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｑ2は−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；Ｑ3は−Ｃ(Ｒ21)2−、＝Ｃ(Ｒ21)−、−Ｎ(Ｒ28)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−である］で表される場合により置換された５〜１４員の単環または多環式の飽和もしくは不飽和の複素環であり、
ここでその複素環はＱ3を表す基−Ｃ(Ｒ21)(-)−または−Ｎ(-)−中の自由結合を介してまたはいずれか所望の環炭素原子を介して基Ａに結合され得、ここで複素環が基Ａ中に含まれる環系に結合される場合にはその複素環はさらに基Ａ中の環系に隣接する２個の原子を介して縮合されることができ；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)−アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよび基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ22はそれらが２回以上生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
Ｒ29はＲ22−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の基のうちの１つであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれらの混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００７０】
前記定義による式Ｉｂの化合物は、接着受容体ＶＬＡ−４を阻害しかつそれらはＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用が一定の役割を果たす細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互作用過程を阻害し得る能力を有する。式Ｉｂの化合物の能力は例えば、ＶＬＡ−４受容体を含有する細胞（例えば白血球）の、この受容体のリガンド（例えばＶＣＡＭ−１）への結合を測定するアッセイにおいて証明され得る。このためのＶＣＡＭ−１はまた有利には遺伝子工学により調製され得る。このようなアッセイの詳細は後述されるとおりである。特に、式Ｉｂの化合物は白血球の接着および移動例えば前記で説明したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４−接着機能を介して制御される白血球の内皮細胞への接着を阻害することができる。
【００７１】
すなわち、式Ｉｂの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩はＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用に基づくかまたはこの相互作用の阻害により影響され得る疾患の治療および予防に適しており、特にそれらは少なくとも部分的には望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起されるか、またはそれらに関与する疾患の治療および予防に適しており、そしてその予防、軽減または治療のためには白血球の接着および移動は減少されるべきである。すなわち、それらは例えば非常に種々の原因を有する炎症性症状の場合の抗炎症剤として用いることができる。本発明の式Ｉｂの化合物は、例えばリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマトーデス、または中枢神経系の炎症性疾患例えば多発性硬化症、または喘息もしくはアレルギー例えば遅発性タイプのアレルギー（IV型アレルギー）、さらにまた心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病の各治療または予防、臓器移植物に対する損傷予防、種々の悪性腫瘍の腫瘍増殖または腫瘍転移の阻止、マラリア治療、およびまたインテグリンＶＬＡ−４の遮断および／または白血球活性の作用が予防、軽減または治癒のために適切であると思われるその他の疾患の治療に使用することができる。式Ｉｂの化合物およびそれらの塩はさらに、細胞−細胞または細胞−マトリックスの相互作用に関するＶＬＡ−４の遮断または作用に向けられる例えば生体外診断のような診断用におよび生化学的調査でのツールとして使用され得る。
【００７２】
式Ｉｂの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩は、本発明により治療または予防用製剤として動物好ましくは哺乳動物および特にヒトに投与することができる。それらはそれ自体で、お互いの混合物として投与されるか、または慣用の製薬上無毒の賦形剤および／または添加剤の外に活性成分としての少なくとも１種の式Ｉｂの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する経口または非経口用製剤の形態で投与され得る。この製剤は通常、約０.５〜９０重量％の治療上活性な式Ｉｂの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有する。
【００７３】
本発明は医薬として使用するための式Ｉｂの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩；白血球の接着および／または移動の阻害用またはＶＬＡ−４受容体の阻害用の医薬すなわち白血球接着および／または白血球移動が望ましくない程広範囲である疾患またはＶＬＡ−４依存性接着過程が一定の役割を果たす疾患の治療または予防用医薬の製造、特に炎症阻止用医薬の製造のための該化合物および／または塩の使用；およびまたこのタイプの疾患の治療および予防における式Ｉｂの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。本発明はさらに慣用の製薬上無毒の賦形剤および／または添加剤の外に少なくとも１種の式Ｉｂの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する製剤に関する。
【００７４】
これらの医薬は例えば丸剤、錠剤、フイルムコーティング錠剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハードないしソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、乳液または懸濁液の形態で経口投与され得る。しかし、投与はまた例えば坐薬の形態で直腸に、または例えば注射液もしくは注入液、マイクロカプセルもしくはロッドの形態で非経口的に、または例えば軟膏もしくはチンキの形態で経皮的に、または例えば点鼻噴霧剤もしくはエーロゾル混合物の形態でその他の経路によっても実施され得る。
【００７５】
本発明により用いられる製剤はそれ自体知られた方法で調製される。式Ｉの化合物および／またはその／それらの生理学的に許容し得る塩の外に製薬的に不活性な無機および／または有機の賦形剤を使用する。丸剤、錠剤、糖コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの調製には、例えばラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の賦形剤は例えば脂肪、ワックス、半固形および液体のポリオール、天然油もしくは硬化油等である。溶液例えば注射液または乳液もしくはシロップの調製用に適当な賦形剤は例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド用に適当な賦形剤は例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【００７６】
活性化合物および賦形剤の外に、製剤はさらに添加剤例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤または芳香剤、濃厚剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得るための剤並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはまた２種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有することもできる。少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の外に、それらはさらに１種以上の他の治療上または予防上活性な物質例えば抗炎症作用を有する物質を含有することができる。
【００７７】
投与量は広範囲で変更可能であり、それぞれ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一般に、有効な結果を得るには経口投与の場合で体重１ｋｇ当たり１日の投与量０.０１〜１００mg好ましくは０.１〜１０mg特に好ましくは０.３〜２mgが適当である。静脈投与の場合では体重１kg当たり１日の投与量は一般に０.０１〜５０mg好ましくは０.０１〜１０mgが適当である。この１日の投与量は、特に比較的多量の投与の場合には多数回例えば２、３または４回の部分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用によるが、指示された１日当たりの投与量より多いかまたは少なくすることが必要な場合もある。製剤は通常、１投与当たり式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を０.２〜５００mg好ましくは１〜１００mgを含有する。
【００７８】
【実施例】
生成物は質量スペクトル（ＭＳ）および／またはＮＭＲスペクトルにより同定した。例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を用いるクロマトグラフィーにより精製し次いで凍結乾燥した化合物は、その凍結乾燥法によるが、その溶離剤中に含有された酸をまだ部分的に含んでおり、そのため該化合物は使用する酸の塩形態例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で部分的または完全に得られた。
下記の略記の意味は次のとおりである。
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＣ      Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００７９】
実施例１
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４２】
0004101914.tif 000031
１ａ）  （Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
ｐ−アセチルベンゾニトリル２０ｇ（１３８ミリモル）、炭酸アンモニウム１１５.６ｇ（１.２１ミリモル）およびシアン化カリウム１１.６ｇ（１７８ミリモル）をエタノール５０％および水５０％の混合物６００mlに溶解した。混合物を５５℃で５時間撹拌し、そして室温で一夜放置した。６Ｎ ＨＣｌを用いて、溶液をpH＝６.３に調整し、次に室温で２時間撹拌した。沈殿を吸引濾去し、水で洗浄し、高真空で五酸化りんで乾燥した。収量：２２.３３ｇ（７５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：２１６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋
【００８０】
１ｂ）  メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
ナトリウム１.０６８ｇ（４６.４７ミリモル）を窒素下に無水メタノール１１０mlに溶解した。透明な溶液を（Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン１０ｇ（４６.４７ミリモル）で処理し、混合物を２時間加熱還流した。ヨウ化カリウム７.７５ｇ(４６.６８ミリモル）を加え、そしてメタノール５ml中のクロロ酢酸メチル４.５３ml（５１.３ミリモル）の溶液を１時間かけて滴加した。混合物を６時間加熱沸騰させ、室温で一夜放置し、そして濃縮した。油性残渣を塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収量：８.８１ｇ(６６％)。
ＦＡＢ−ＭＳ：２８８ (Ｍ＋Ｈ)+
【００８１】
１ｃ）  メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート５ｇ（１７.４ミリモル）をアルゴン下無水ＤＭＦ２０mlに溶解した。鉱油中の水素化ナトリウム分散液９２０mg（１９.１４ミリモル）をアルゴン向流中で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。無水ＤＭＦ１０ml中の２−ブロモメチルナフタレン３.８５ｇ（１９.１４ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に室温で一夜放置した。溶液を濃縮した。精製のために、物質を塩化メチレン／酢酸エチル（９.７５：０.２５）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラクションを濃縮した。収量：油として５.１５ｇ（６９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：４２８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８２】
１ｄ）  （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート１.１ｇ（２.５７ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌの２０mlとジオキサン１０mlとの混合物に溶解した。溶液を７０℃で３時間撹拌し、次に濃縮した。収量：粗製生成物１.２ｇ。
ＦＡＢ−ＭＳ：４１４.２ (Ｍ＋Ｈ)+
【００８３】
１ｅ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル
ＤＣＣの５１５mg（２.３ミリモル）を０℃でＤＭＦ２５ml中の（(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（粗製生成物）１.２ｇ、Ｈ−Ａｓｐ(ＯＢｕt)−Ｐｈｇ−ＯＢｕｔ塩酸塩０.９７ｇ（２.３４ミリモル）およびＨＯＢｔの３２０mg（２.３４ミリモル）の溶液に加えた。混合物を０℃で１時間、そして室温で３時間撹拌した。次に、バッチを室温で一夜放置し、沈殿を吸引濾去し、そして濾液を濃縮した。精製のために、物質をまず塩化メチレン／メタノール／氷酢酸（９５：０.５：０.０５）次に塩化メチレン／酢酸エチル（８：２）でシリカゲルでのクロマトグラフィー処理した。収量：油として６２０mg（３４.４％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：７７４.３ (Ｍ＋Ｈ)+
【００８４】
１ｆ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフチルメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステルの２５０mgをトリクロロ酢酸２.２５mlと水０.２５mlとの混合物に溶解した。混合物を室温で１時間放置し、そして水流による真空で濃縮した。精製のために、物質を氷酢酸、ｎ−ブタノールおよび水の混合物を用いてSephadex ＬＨ−２０でクロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラクションを濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥し、さらに精製するために塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水（９：１：０.０１：０.１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収量：７８mg（３６.８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：６６２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００８５】
実施例２
((Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４３】
0004101914.tif 000032
２ａ）  （Ｒ,Ｓ）−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン
エタノール／水（１：１）４００ml中の４−ニトロアセトフェノン２０ｇ（１２１ミリモル）、炭酸アンモニウム１０１.６５ｇ（１.０６モル）およびシアン化カリウム１０.２ｇ（１５６ミリモル）の混合物を５時間５０℃に加熱した。次に、溶液を６Ｎ塩酸を用いてpH＝６.３に調節し、室温で２時間撹拌した。沈殿を吸引濾去し、水で洗浄し、高真空で五酸化りんで乾燥した。収量：無色固体として２７.３７ｇ（９６％）。
【００８６】
２ｂ）  （(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
この化合物は、（Ｒ,Ｓ）−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジンをブロモ酢酸メチルと次に臭化ベンジル（２−ブロモメチルナフタレンに代わって）と反応させ、そして６Ｎ塩酸でメチルエステルを開裂することにより、実施例１と同様にして製造した。
【００８７】
２ｃ）  （(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
無水ＤＭＦ５ml中の（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸３８３mg（１ミリモル）、Ｈ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌの４１４mg（１ミリモル）およびＨＯＢｔの１３５mg（１ミリモル）の溶液を０℃でＤＣＣの２２０mg（１.１ミリモル）で処理した。０℃で６０分間次に室温で６０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾去し、濾液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。濾過後、酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で順次洗浄した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を真空で除去し、そして残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮した後、残渣を濃度９０％のトリフルオロ酢酸１０mlで処理した。室温で１時間後、トリフルオロ酢酸を真空除去し、そしてジクロロメタン／メタノール／氷酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルで、次に水／ブタノール／酢酸（４３：４.３：３.５）を用いてSephadex ＬＨ２０でクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを凍結乾燥すると、標記化合物２３mg（４％）が得られた。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６３２ (Ｍ＋Ｈ)+
【００８８】
実施例３
((Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４４】
0004101914.tif 000033
３ａ）  メチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
実施例１と同様にして、この化合物は（Ｒ,Ｓ）−４−メチル−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン（実施例２に記載の如く４−ニトロアセトフェノンから合成）から製造した。
３ｂ）  メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
無水メタノール２８０ml中のメチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート８.９２ｇ（２２.４５ミリモル）の溶液を塩化スズ１７ｇ（９０ミリモル）および酢酸３滴で処理し、５０℃で加熱した。ＨＰＬＣチェックによって出発物質がもはや検出できなくなった後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をメタノールを用いてシリカゲルを通して濾過した。濃縮後、標記化合物６.３９ｇ（７８％）が得られた。
３ｃ）  メチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−メチルフェニル）ウレイド）−フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
ＴＨＦ２ml中のオルト−トリルイソシアネート０.９１ｇ（６.８ミリモル）をＴＨＦ２０ml中のメチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート２.５ｇ（６.８ミリモル）の溶液に加えた。５時間加熱還流した後、反応混合物を一夜室温に放置し、さらにオルト−トリルイソシアネート０.１８ｇ（１.３６ミリモル）を加え、そして反応混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いるＭＰＬＣによりシリカゲルで精製した。生成物フラクションを濃縮すると、標記化合物１.３５ｇ（４０％）が得られた。
３ｂ）  （(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（実施例１と同様にしてメチル((Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートを６Ｎ塩酸で開裂することによって製造）をＨ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯｔＢｕ)×ＨＣｌと結合させることによって、合成は実施例２と同様に実施した。ｔ−ブチルエステルを９０％濃度のトリフルオロ酢酸で開裂した後、粗製生成物をＲＰ−１８での調製用ＨＰＬＣにより精製した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７３５（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８９】
実施例４
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４５】
0004101914.tif 000034
４ａ）  メチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート２８.７ｇ（１００ミリモル）をアルゴン下に無水ＤＭＦ１６０mgに溶解した。ＮａＨ５.２８ｇ（１１０ミリモル）を０℃で撹拌しながら小量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル１３mlをゆっくりと滴加した。混合物を５時間室温で撹拌し、室温で一夜放置した。ほとんど透明な溶液を吸引濾過し、高真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄し、そして水相を酢酸エチルで洗浄した。合した有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。精製のために、粗製生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）中シリカゲル（７０〜２００μm）でクロマトグラフィー処理した。標記化合物３５.７ｇ（９４.６％）が油として得られた。
４ｂ）  メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノメチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
メチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（４ａ）１５.２ｇ（４０ミリモル）をエタノールと５０％濃度の酢酸との混合物（８：２）１６０mlに溶解し、Ｐｄ／炭素３ｇで処理し、オートクレーブ中３バールのＨ2で７時間水素添加した。触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（８：２）を用いてシリカゲル（７０〜２００μm）でクロマトグラフィー処理した。標記化合物１５.３ｇ（１００％）が得られた。
４ｃ）  メチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノメチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（４ｂ）３.８０ｇ（１０ミリモル）をアルゴン下に無水ジクロロメタン２０mlに溶解した。ベンジルイソシアネート１.８５ml（２ｇ；１５ミリモル）およびトリエチルアミン２滴を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶液を多少濃縮した。このものを酢酸エチルで稀釈し、５％濃度クエン酸で２回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回および水／ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物５.０９ｇ(９８.９％)が油として得られた。４ｄ）  （(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸メチル（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）−フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（４ｃ）１ｇ（１.９４ミリモル）を濃塩酸２０mlと共に５時間還流させた。次に、混合物を濃縮した。残渣を水と共に磨砕し、冷却し、そして吸引濾去した。標記化合物７００mg（７２％）が得られた。
４ｅ）  （(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（４ｄ）５００ｇ（１ミリモル）、Ｈ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌ４１４.９mg（１ミリモル）およびＨＯＢｔ １３５mg（１ミリモル）を無水ＤＭＦ １０mgに溶解した。Ｎ−エチルモルホリン０.１３ml（１ミリモル）およびＤＣＣ ２２０mg（１.１ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。このものを室温で一夜放置し、尿素の沈殿を吸引濾去し、濾液を高真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液および水／ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮しそして油状残渣を高真空で乾燥した。標記化合物８００mg（９２.９％）が得られた。
４ｆ）  （(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−（３−ベンジルウレイドメチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル（４ｅ）８００mg（０.９３ミリモル）を９０％濃度のトリフルオロ酢酸８mlに溶解し、室温で１時間放置した。次に、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に磨砕した。粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物５２７mg（７６％）が得られた。
【００９０】
実施例５
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−フェニルウレイドメチル）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４６】
0004101914.tif 000035
合成は実施例４と同様にして実施した。９０％濃度のトリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチルエステルを開裂した後、粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７３５.２ (Ｍ＋Ｈ)+
【００９１】
実施例６
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイドメチル）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４７】
0004101914.tif 000036
合成は実施例４と同様にして実施した。９０％濃度のトリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチルエステルを開裂した後、粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７４９.３ (Ｍ＋Ｈ)+
【００９２】
実施例７
（(Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（３−（２−フェニルエチル）ウレイドメチル）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４８】
0004101914.tif 000037
合成は実施例４と同様にして実施した。９０％濃度のトリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチルエステルを開裂した後、粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７６３.３ (Ｍ＋Ｈ)+。
【００９３】
生物活性の調査
ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用における式Ｉの化合物の活性についての試験方法として、この相互作用に特異的なアッセイを使用する。細胞結合成分すなわちＶＬＡ−４−インテグリンは、白血球グループに属するヒトＵ９３７細胞（ATCC CRL 1593）上の表面分子としてそれらの天然形態で提供される。 特異的結合成分として、遺伝子工学により調製されそしてヒトＶＣＡＭ−１の細胞質外領域およびサブクラスＩｇＧ１のヒト免疫グロブリンの定常部からなる組換え体の可溶性融合タンパク質を使用する。
【００９４】
試験方法
ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧへのＵ９３７細胞（ATCC CRL 1593）の接着を測定するアッセイ
１．ヒトＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧおよびヒトＣＤ４−ＩｇＧの調製
Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA から入手したヒト免疫グロブリンＩｇＧ１（ヒンジ、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域）のＨ鎖の遺伝子配列と結合する、ヒトＶＣＡＭ−１の細胞外領域の発現用遺伝子構築物を用いた。この可溶性融合タンパク質ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧはヒトＶＣＡＭ−１のアミノ末端細胞外免疫グロブリン様領域３つを含有した（Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403）。ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347）は負の調節用融合タンパク質として利用した。これらの組換えタンパク質は、標準法（Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994）によりＣＯＳ細胞(ATCC CRL 1651）でのＤＥＡＥ／デキストラン媒介によるＤＮＡトランスフェクションの後に可溶性タンパク質として発現した。
【００９５】
２．ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧへのＵ９３７細胞の接着を測定するアッセイ
２.１  ９６−ウエルのマイクロタイター試験プレート（Nunc Maxisorb社製）を１００μｌ／ウエルのヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体溶液（５０mM Tris中の１０μg／ml、 pH９.５）とともに室温で１時間インキュベートした。抗体溶液の除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
２.２  １５０μｌ／ウエルの遮断バッファー（ＰＢＳ中の１％ ＢＳＡ）をプレート上で室温において０.５時間インキュベートした。遮断バッファーの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
２.３  １００μｌ／ウエルの、トランスフェクトしたＣＯＳ細胞の細胞培養上澄み液をプレート上で室温において１.５時間インキュベートした。それらのＣＯＳ細胞を、ＶＣＡＭ−１のＮ−末端免疫グロブリン様領域３つをコードするプラスミドでトランスフェクトし、ヒトＩｇＧ1（ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧ）のＦｃ部分に結合した。ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧの含量は約０.５−１μg／mlである。培養上澄み液の除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
【００９６】
２.４  これらのプレートを１００μｌ／ウエルのＦｃ受容体遮断バッファー（１mg／mlのγ−グロブリン、１００mMのＮａＣｌ、１００μMのＭｇＣｌ2、１００μMのＭｎＣｌ2、１００μMのＣａＣｌ2、５０mM ＨＥＰＥＳ中のＢＳＡ １mg／ml, pH７.５）で室温において２０分間インキュベートした。Ｆｃ受容体遮断バッファーの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
２.５  ２０μｌの結合バッファー（１００mMのＮａＣｌ，１００μMのＭｇＣｌ2，１００μMのＭｎＣｌ2，１００μMのＣａＣｌ2，５０mM ＨＥＰＥＳ中のＢＳＡ １mg／ml，pH７.５）を最初に導入し、試験すべき物質を１０μｌの結合バッファー中に加え、その混合物を２０分間インキュベートした。対照としてＶＣＡＭ−１に対する抗体（ＢＢＴ，No.ＢＢＡ６）およびＶＬＡ−４に対する抗体（Immunotech, No.０７６４）を使用した。
２.６ Ｕ９３７細胞をＦｃ受容体遮断バッファー中で２０分間インキュベートし、次いで１×１０6／mlの濃度および１００μｌ／ウエルの量で、ピペットで取った（最終容量 １２５μｌ／ウエル）。
【００９７】
２.７  これらのプレートを停止バッファー（１００mMのＮａＣｌ, １００μMのＭｇＣｌ2，１００μMのＭｎＣｌ2, ２５mM Tris中の１００μMのＣａＣｌ2, pH７.５）中に４５℃の角度で徐々に浸し、次いで震盪した。この操作を繰り返した。
２.８  ５０μｌ／ウエルの染料液（１６.７μg／mlのヘキスト染料３３２５８,４％ホルムアルデヒド, ＰＢＳ中の０.５％Triton Ｘ−１００）を次にプレート上で１５分間インキュベートした。
２.９  これらのプレートを震盪し、 停止バッファー（１００mMのＮａＣｌ, １００μMのＭｇＣｌ2, １００μMのＭｎＣｌ2, ２５mM Tris中の１００μMのＣａＣｌ2, pH７.５）中に４５℃の角度で徐々に浸した。この操作を繰り返した。次いでその液体について、細胞蛍光定量計（Millipore社製）で測定を行った（感度：５；フィルター：励起波長：３６０nm, 発光波長：４６０nm）。
染色したＵ９３７細胞により発光された光線の強度が、ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧに接着しそしてプレート上に残留するＵ９３７細胞の数の測定値であり、すなわちこの接着を阻害し得る添加試験物質の能力の測定値である。試験物質の種々の濃度での接着阻害から、５０％接着阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。
【００９８】
得られた試験結果は下記のとおりであった。
【表１】
0004101914.tif 000038