(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004138906.tif 000008
［式中、Ｘはヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基または式−ＮＲ１Ｒ２の基をあらわし、この式の中で、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は相互に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアミノ保護基であるか、または（ii）Ｒ１およびＲ２は、窒素原子とともに、場合によっては置換された５員環または６員環の飽和ヘテロ環を形成する。]
の光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法であって、対応する一般式
【化２】
0004138906.tif 000009
［式中、Ｘは上記したとおりである。]
のピラジンカルボン酸誘導体を、光学的に活性なロジウム錯体であって、Ｒｈ（Ｉ）錯体と光学活性なメタロセニルフオスフィンから形成され、光学活性なメタロセニルフォスフィンが、一般式
【化３】
0004138906.tif 000010
［式中、Ｍは鉄（ＩＩ）またはルテニウム（ＩＩ）であって、Ｑは窒素またはリンである。Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ４ないしＲ７は相互に独立して、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ５−８シクロアルキル基、フェニル基、または置換フェニル基である］
である化合物の存在下に、不斉水素化することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
使用するピラジンカルボン酸ＩＩが、その式中のＸが−ＮＲ１Ｒ２の基であって、Ｒ１およびＲ２が前記のとおりの化合物であることを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が水素であって、Ｒ２がＣ１−６アルキル基であることを特徴とする請求項２の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２がtert−ブチル基であることを特徴とする請求項３の製造方法。
【請求項５】
Ｍが鉄（ＩＩ）であることを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項６】
Ｑがリンであることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
【請求項７】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４およびＲ５が同一であってtert−ブチルまたはシクロヘキシルであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかの製造方法。
【請求項８】
使用するＲｈ（Ｉ）錯化合物が、一般式
[Ｒｈ（Ｌ）Ａ]２                ＩＶ
［式中、ＬはＣ４−１２のジエンであるかまたは２箇のＣ２−１２アルケン分子であって、Ａは塩素、臭素またはヨウ素である。］
の中性錯化合物であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかの製造方法。
【請求項９】
使用するＲｈ（Ｉ）錯化合物が、一般式
[Ｒｈ（Ｌ）２]＋Ｂ−              Ｖ
［式中、ＬはＣ４−１２ジエンであるかまたは２箇のＣ２−１２アルケン分子であって、Ｂ−はオキソ酸または錯体酸のアニオンである。］
のカチオン性化合物であることを特徴とする請求項１ないし８のいずれかの製造方法。
【請求項１０】
Ｌがノルボルナジエンまたは１，５−シクロオクタジエンであることを特徴とする請求項８または９の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学的に活性なピペラジン−２−カルボン酸誘導体、とくに(Ｒ)−または（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸のエステルまたはアミドであって、一般式
【０００２】
【化６】
0004138906.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｘはヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基または式−ＮＲ1Ｒ2の基をあらわし、この式の中で、
（ｉ）Ｒ1およびＲ2は相互に独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、アリールまたはアミノ保護基であるか、または
（ii）Ｒ1およびＲ2は、窒素原子とともに、場合によっては置換された５員環または６員環の飽和ヘテロ環を形成する。〕
の化合物を、対応するピラジンカルボン酸誘導体の不整水素化により製造する方法に関する。  この種の化合物は、有用な中間体、とくに薬理活性を有する物質を製造するための中間体である。  たとえば、若干の既知の化合物であってＸ＝ＮＨ−ｔ−Ｂｕであり（Ｓ）−構造を有するものは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の構造的な単位である（ＥＰ−Ａ５４１１６８）。
【０００４】
以下の記述において、「Ｃ1-n アルキル」は、直鎖または分枝鎖の１ないしｎ箇の炭素原子を有する、第一級または第三級アルキル基を意味すると理解すべきである。  たとえば、Ｃ1-6 アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、イソプロペニルおよびネオペンチルを意味すると理解すべきである。  これに対応して、「Ｃ1-n アルコキシ」は、Ｃ1-n アルキルと酸素とからなる基を意味すると理解すべきである。  「アリール」は、とくにフェニルまたは置換フェニルを意味すると理解すべきである。  「Ｃ3-6 シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味すると理解すべきである。「アミノ保護基」は、ペプタイド化学において常用されている保護基、たとえばベンジロキシカルボニル(“Ｚ”)またはtert−ブトキシカルボニル(“Ｂｏｃ”)を意味すると理解すべきである。  「飽和ヘテロ環」は、複数のヘテロ原子であって異種のものであり得る原子を有する環、一例を挙げればモルフォリン、をも包含する。
【０００５】
今日までに知られている式Ｉの化合物の合成法は、常法に従うラセミ化合物の分割によって、光学活性な形で得られる親化合物（Ｘ＝ＯＨ）から出発している(Ｅ．Ｆｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ 1960, 43，888-896)。  はじめに環の窒素原子を保護し、続いて遊離のカルボキシル基をアミドに転化する。  このプロセスは高々実験室規模に適するに止まり、かつ高価な試薬の使用を必要とする。  本発明の目的は、それゆえ、工業的規模において実施することができ、ラセミ化合物の光学分割を行なわないですむようなプロセスを提供することにある。
【０００６】
この目的は、本発明に従って、請求項１の方法により達成される。
【０００７】
目的化合物に対応する一般式
【０００８】
【化７】
0004138906.tif 000003
【０００９】
〔式中、Ｘは前記のとおり〕
のピラジンカルボン酸誘導体を、触媒的に活性な光学活性ロジウム錯化合物の存在下に不整水素化することによって、目的化合物とすることができる。
【００１０】
使用されるピラジンカルボン酸誘導体は、好ましくは、Ｘが式−ＮＲ1Ｒ2の基であって、Ｒ1およびＲ2が前記したとおりであるアミドである。
【００１１】
とくに好ましいアミドは、Ｒ1 が水素であって、Ｒ2 がＣ1-6 アルキル基とくにtert−ブチル基であるアミドである。
【００１２】
式IIのピラジンカルボン酸誘導体は既知の化合物であるか、または市場で入手できる化合物であるピラジンカルボン酸、ピラジンカルボキサミドおよびピラジンカルボニトリルから常法に従って得ることができる。
【００１３】
使用する触媒的に活性な光学活性ロジウム錯化合物は、Ｒｈ（Ｉ）錯体を光学的に活性なメタロセニルフォスフィンと反応させることによって生成させることができる。
【００１４】
使用できる光学活性なメタロセニルフォスフィンは、好ましくは一般式
【００１５】
【化８】
0004138906.tif 000004
【００１６】
〔式中、Ｍは鉄(II)またはルテニウム(II)であり、Ｑは窒素またはリンである。Ｒ3 はＣ1-4 アルキル基であり、Ｒ4ないしＲ7は相互に独立して、Ｃ1-8 アルキル、Ｃ5-8 シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。〕
の化合物である。
【００１７】
とくに好ましいメタロセニルフォスフィンは、Ｍが鉄（II）のもの、すなわちフェロセニルフォスフィンである。
【００１８】
別のとくに好ましいメタロセニルフォスフィンは、Ｑがリンであるもの、すなわちメタロセニルジフォスフィンである。
【００１９】
そのほかのとくに好ましいメタロセニルフォスフィンは、Ｒ3 がメチルでありＲ4およびＲ5が同一で、tert−ブチルまたはシクロヘキシルであるものである。この最後に挙げたメタロセニルフォスフィンは、たとえば１−〔１−（ジ−tert−ブチルフォスフィノ）エチル〕−２−（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン、および１−〔１−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）エチル〕−２−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンである。  これらの化合物の製造法は、ＥＰ−Ａ０５６４４０６に記述されている。
【００２０】
これ以外の光学活性メタロセニルフォスフィンは、たとえば、Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ. 1994, 116, 4221-4226， ＥＰ−Ａ０６１２７５８および Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ.，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ． 1980, 53 1138-1151に記述されている。
【００２１】
光学活性メタロセニルフォスフィンとともに触媒的に活性な光学活性ロジウム化合物を形成するために使用するＲｈ（Ｉ）錯体としては、
【００２２】
【化９】
0004138906.tif 000005
【００２３】
の中性二核錯体を使用することが好ましい。  上式において、ＬはＣ4-12ジエンであるか、または２箇のＣ2-12アルケン分子である。  Ａは、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素または臭素である。
【００２４】
ほかの好ましいＲｈ（Ｉ）錯体は、一般式
【００２５】
【化１０】
0004138906.tif 000006
【００２６】
〔式中、Ｌは上記したとおりであり、Ｂ- はオキソ酸または錯体酸のアニオンである。  オキソ酸のアニオンとは、たとえばＣｌＯ4-，ＳＯ3Ｆ-，ＣＨ3ＳＯ3- またはＣＦ3ＳＯ3- のアニオンのようなものを意味し、錯体酸のアニオンとは、たとえば、ＢＦ4-，ＰＦ6-，ＡｓＦ6-，ＳｂＦ6-またはＳｂＣｌ6-のそれを意味すると理解すべきである。
【００２７】
Ｒｈ(Ｉ)錯体IVおよびＶにおいて、とくに好ましいリガンドＬは、ジエン類、とくにノルボルナジエンおよび１，５−シクロオクタジエンである。  これらの錯体は、たとえばＥＰ−Ａ０３０２０２１またはＵＳ−Ａ５０１１９９５に知られている。
【００２８】
ピラジンカルボン酸誘導体IIの不整水素化は、２０℃から２００℃の温度において、また水素圧力１から２００気圧において、有利に実施することができる。触媒のエダクトに対するモル比は、１：５から１：２０００が有利であり、とくに１：２０から１：１００が好ましい。
【００２９】
不整水素化にとって適当な溶媒の例は、水、低級アルコールたとえばメタノール、芳香族炭化水素たとえばトルエン、ケトンたとえばアセトン、またはカルボン酸エステルたとえば酢酸エチルである。
【００３０】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の方法がいかにして実施されるか、また本発明の化合物がいかに製造されるかを示すが、それによって制限を加えるものではない。
【００３１】
〔実施例１〕
メチルピラジンカルボキシレート
１０６．６ｇのチオニルクロライドを、１時間にわたって、４〜６℃で、１２００mlのメタノールに、アルゴン中で滴下して加えた。  １００．１ｇのピラジンカルボン酸を９℃で加え、混合物を２時間、６１℃に加熱して酸を完全に溶液中に移行させた。
【００３２】
室温まで冷却したのち、炭酸水素ナトリウム１４５ｇの水１．４リットル中の溶液を、ゆっくりと加えた。  メタノールを、ロータリーエバポレータを用いて５０〜１２０mbar、浴温度４５℃で蒸発させて除去し、残渣をジクロロメタンで３回（４００ml，１００ml，１００ml）抽出した。  有機相を濃縮して８３．１５ｇの粗生成物を得、それを約２５０ｇのジイソプロピルエーテルから結晶化した。
【００３３】
収量：７０．６ｇプラス母液から１０．２８ｇ（合計：７２．５％）
0004138906.tif 000007
【００３４】
〔実施例２〕
tert−ブチルピラジンカルボキシレート
２０mlのＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドおよび５０mlのアセトニトリルを−２０℃に冷却し、１１．１６ｇ(８０mmol)のオギザリルクロライドのアセトニトリル１０ml中の溶液を、２０分間にわたり、この温度において、アルゴン中で滴下して加えた。  次に、１０ｇ(８０mmol)のピラジンカルボン酸（フルカ社製）を、何回かに分けて、−２０℃で添加した。  混合物をさらに２０分間この温度で撹拌し、２０ml(２１２mmol)のtert−ブチルアルコールのピリジン２０ml中の液を、滴下して加えた。  冷却装置を取り去り、反応混合物を一夜、室温で放置した。  その後、混合物を、３００mlのジクロロメタンおよび３００mlの２０％炭酸水素カリウム水溶液とともに振とうした。  両相を分離し、水相を、ジクロロメタンで再度抽出した。  一体にした有機相から溶媒を蒸留除去し、表題の化合物を油の形で得た。
【００３５】
収量：９．０２ｇ（６２％）、純度（ＧＣ）：９９％。
【００３６】
〔実施例３〕
ピラジンカルボン酸−tert−ブチルアミド
５７５ｇ（５．７５mmol）の硫酸を、滴状にして、９００mlの酢酸に、３５分間かけて２０℃(冷却下)で加えた。  それに続いて、２００.１ｇ(１.９mmol)のシアノピラジンを２０分間にわたって加えた。  それから、１４２．４ｇ（２．５４mmol）のイソブテンを、３．５時間にわたり導入した。  温度は、適切な冷却により２５℃より低く保った。  混合物をさらに２時間、室温で撹拌し、その後、１．８リットルの氷水中に注いだ。  混合物に３０％水酸化ナトリウム水溶液１５２７ｇを加えて、pH３.５にした。  ２.５リットルの熱いメチルシクロヘキサンを用いて、４時間にわたり、液−液抽出機で連続的に抽出を行なった。  抽出液を撹拌下に４℃に冷却し、晶出した生成物を濾過分離し、真空中で乾燥した。
【００３７】
収量：２４６ｇ、純度（滴定）：９９．６％。
【００３８】
母液を濃縮して、さらに２２．５ｇの生成物を、純度９９．０％で得た。
【００３９】
全収量：２６８．５ｇ（７８％）
〔実施例４〕
（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸−tert−ブチルアミド
０.５ｇ(２.７mmol)のピラジンカルボン酸−tert−ブチルアミド（実施例３において製造したもの）、２６．９mg（５８μmol)のビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエンロジウム（Ｉ）クロライドダイマーおよび７２mg（１２１μmol)の１−〔１(Ｒ)−(ジシクロヘキシルフォスフィノ)エチル〕−２(Ｓ)−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンを、アルゴン雰囲気下にオートクレーブに入れた。  １０mlの脱ガスしたメタノールを添加したのち、オートクレーブをアルゴンで３回、水素で２回、フラッシュした。  続いて、水素圧力５０気圧を与えた。  水素化は、７０℃において２０時間行なった。  オートクレーブの圧力を解消し、窒素でフラッシュした。  溶媒を完全に蒸留除去した。
【００４０】
収量：０．５０ｇ
転化率８０％が、ＮＭＲにより測定された。  ＧＣ分析によれば、エナンチオマー過剰（ee）は７７．６％であった。
【００４１】
〔実施例５〕
（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸−tert−ブチルアミド
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエンロジウム（Ｉ）クロライドダイマーを２５．３mg（５４μmol)しか使用せず、かつ１−〔１（Ｒ）−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）エチル〕−２（Ｓ）−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンを６１．５mg（１１３．３μmol)の１−〔１（Ｒ）−（ジ−tert−ブチルフォスフィノ）エチル〕−２（Ｓ）−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンで置き換えたほかは、実施例４の操作を繰り返した。
【００４２】
転化率９７％が、ＮＭＲにより測定された。  ＧＣ分析によれば、エナンチオマー過剰（ee）は５７．６％であった。
【００４３】
〔実施例６〕
（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸−tert−ブチルアミド
実施例４と同様にして、ただし５ｇ（２７mmol）のピラジンカルボン酸−tert−ブチルアミド、１２７mg（０．２７mmol）のビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエンロジウム（Ｉ）クロライドダイマーおよび３５３mg（０．５９４mmol）の１−〔１(Ｒ)−(ジシクロヘキシルフォスフィノ)エチル〕−２（Ｓ）−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンを、２０時間にわたり、７０mlのメタノール中、１００℃および５０気圧の条件下に水素化した。
【００４４】
８５％の転化率が、ＮＭＲにより測定された。  ＧＣ分析によれば、エナンチオマー過剰（ee）は４９％であった。
【００４５】
〔実施例７〕
tert−ブチル（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボキシレート
実施例４と同様にして、ただし０．５２ｇ（２．８５mmol）のtert−ブチルピラジンカルボキシレート（実施例２において製造したもの）、２５．３mg（５４μmol)のビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエンロジウム(Ｉ)クロライドダイマーおよび６１．５mg（１１３．３μmol)の１−〔１(Ｒ)−(ジ−tert−ブチルフォスフィノ）エチル〕−２（Ｓ）−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンを、２０時間にわたり、１０mlのメタノール中、７０℃、５０気圧において水素化した。
【００４６】
転化率６７％が、ＮＭＲにより測定された。  ｅｅ値は、このエステルを加水分解することによって測定した（実施例８を参照）。
【００４７】
〔実施例８〕
（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸ジハイドロクロライド
実施例７で得た粗製のtert−ブチル（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボキシレートを、２．９ｇの水と２．１ｇの３２％塩酸（１８．４mmol）の中で２０分間、１００℃において撹拌した。  混合物を０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。析出した塩酸塩を濾過分離し、１０mlのジクロロメタンで洗淨した。
【００４８】
収量：０．２４ｇ（４１％、tert−ブチルピペラジンカルボキシレート基準）
ｅｅ値：７７．６％。
【００４９】
〔実施例９〕
メチル（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボキシレート
実施例４と同様にして、０．５２ｇ(３．５mmol)のメチルピラジンカルボキシレート（実施例１において製造したもの）、３３．６mg（７２．８μmol)のビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエンロジウム(Ｉ)クロライドダイマーおよび９２．９mg（１７１μmol)の１−〔１（Ｒ）−（ジ−tert−ブチルフォスフィノ）エチル〕−２（Ｓ）−（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンを、２０時間にわたり、１０mlのメタノール中、７０℃、５０気圧において水素化した。
【００５０】
転化率８５％が、ＮＭＲにより測定された。  ｅｅ値は、実施例８に従って、エステルを加水分解することによって決定した：
ｅｅ値：３．６％。