(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として治療的有効量の臭化水素酸ガランタミン（１：１）および薬学的に許容できる担体を含んでなる経口投与のための速溶解用錠剤であって、前記担体が希釈剤としてラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）、並びに水不溶性もしくは難溶性の架橋ポリマー崩壊剤としてクロスポリビドンまたはクロスカルメロースを含むが、但し、グライデントとしてタルクを含まないことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
担体がグライデントとしてコロイド状無水シリカをさらに含んでなる請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
担体が滑沢剤をさらに含んでなる請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
全量に基づく重量で、
（ａ）２〜１０％の臭素化水素酸ガランタミン（１：１）；
（ｂ）８３〜９３％のラクトース一水和物と微結晶セルロースとの噴霧乾燥物（７５：２５）；
（ｃ）０．１〜０．４％のグライデント；
（ｄ）３〜８％の水不溶性もしくは難溶性の架橋ポリマー崩壊剤；および
（ｅ）０．２〜１％の滑沢剤、
を含んでなる請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
（ａ）２〜１０％の臭素化水素酸ガランタミン（１：１）；
（ｂ）８３〜９３％のラクトース一水和物と微結晶セルロースとの噴霧乾燥物（７５：２５）；
（ｃ）０．２％のコロイド状無水シリカ；
（ｄ）５％のクロスポリビドン；および
（ｅ）０．５％のステアリン酸マグネシウム、
を含んでなる請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
フィルムコーティングされている請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
フィルムコーティングがフィルム形成ポリマーおよび可塑剤を含んでなる請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
フィルムコーティングが未コーティング錠剤コアの３重量％〜８重量％である請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
（ｉ）有効成分、崩壊剤および場合によりグライデントを希釈剤と乾式配合し；
（ｉｉ）場合により滑沢剤をステップ（ｉ）で得た混合物と混合し；
（ｉｉｉ）乾燥状態でステップ（ｉ）またはステップ（ｉｉ）で得た混合物を錠剤に圧縮し；そして
（ｉｖ）場合によりステップ（ｉｉｉ）で得た錠剤をフィルムコーティングする、
諸ステップを含んでなる請求項１〜９のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有効成分として治療的有効量の臭化水素酸ガランタミン（１：１）および薬学的に許容できる担体を含んでなる経口投与のための速溶性錠剤であって、前記担体が希釈剤としてラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）、および崩壊剤を含んでなることを特徴とする錠剤；並びにかかる速溶性錠剤を製造する直接圧縮方法に関する。
ガランタミン、第三級アルカロイドは、コーカサス地方のユキノハナ（ｔｈｅ  ｃａｕｃａｓｉａｎ  ｓｎｏｗｄｒｏｐｓ）（Ｇａｌａｎｔａｎｕｓ  ｗｏｒｏｎｏｗｉ）の球根から単離された（Ｐｒｏｓｋｕｒｎｉｎａ，Ｎ．Ｆ．ａｎｄ  Ｙａｋｏｌｅｖａ，Ａ．Ｐ．，１９５２，コーカサス地方のユキノハナ（Ｇａｌａｎｔａｎｕｓ  ｗｏｒｏｎｏｗｉ）のアルカロイド，ＩＩ．新規なアルカロイドの単離，（ロシア語）Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．）２２，１８９９−１９０２）。それはまたユキノハナ（ｔｈｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｓｎｏｗｄｒｏｐ）（Ｇａｌａｎｔｈｕｓ  ｎｉｖａｌｉｓ）からも単離された（Ｂｏｉｔ，１９５４）。ガランタミンの化学名は［４ａＳ−（４ａα，６β，８ａＲ＊）］−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３−ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オールであり；塩基化合物およびその臭化水素酸塩の両方は左旋性である。ガランタミンは良く知られたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、それはニコチン性受容体部位に活性であるが、ムスカリン性受容体部位には活性ではない。それはヒトの血液脳関門を通過することができ、そして治療的有効用量では重篤な副作用を与えない。
ガランタミンは東欧ブロック諸国において麻酔処置のクラーレ逆転剤として広く使用され（Ｐａｓｋｏｗの総説，１９８６を参照）そしてまた西欧諸国において実験的に使用された（Ｂｒｅｔａｇｎｅ  ａｎｄ  Ｖａｌｅｔｔａ，１９６５；Ｗｉｓｌｉｃｋｉ，１９６７；Ｃｏｎｓａｎｉｔｉｓ，１９７１を参照）。
ガランタミンは、ドイツおよびオーストリアにおいて１９７０年代以来、顔面神経痛のような適応症のためにＮｉｖａｌｉｎ（商標）としてＷａｌｄｈｅｉｍ（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ  Ｇｒｕｐｐｅ）から市販された。
アルツハイマー痴呆（ＡＤ）および関連痴呆を治療するための薬剤の製造のためにガランタミンもしくは類似体またはそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を使用することは欧州特許第０，２３６，６８４号明細書（米国特許第４，６６３，３１８号明細書）に記載された。この特許のみがガランタミンの可能な剤形について包括的に開示している。
アルコール症を治療するためのガランタミンの使用並びに経皮性輸送システム（ＴＴＳ）による投与即ち貼布は欧州特許第０．４４９，２４７号明細書に開示されている。同様に、経皮性輸送システム（ＴＴＳ）による投与即ち貼布を使用してニコチン依存症を治療するためにガランタミンを使用することは国際公開第９４／１６７０８号明細書に開示されている。
Ｅ．Ｓｎｏｒｒａｓｏｎによる多数の出願は、躁病（米国特許第５，３３６，６７５号明細書）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）（欧州特許第０，５１５，３０２号明細書；米国特許第５，３１２，８１７号明細書）、およびベンゾジアゼピン処理の負の効果（欧州特許第０，５１５，３０１号明細書）を治療するための薬剤の製造のためにガランタミン、それらの類似体および薬学的に許容できるそれらの塩を使用することを開示している。これらの出願および特許では、例えば、米国特許第５，３１２，８１７号明細書では、臭化水素酸ガランタミンの多数の特定の錠製剤が与えられている。特に、これらの製剤は以下の通りである：
１ｍｇの臭化水素酸ガランタミンを含有する１錠剤（６０ｍｇ）の組成
臭化水素酸ガランタミン          ０．００１ｇ
リン酸カルシウム                ０．０３２ｇ
ラクトース                      ０．００５ｇ
小麦澱粉                        ０．００５６ｇ
微結晶性セルロース              ０．０１５ｇ
タルク                          ０．０００７ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．０００７ｇ
５ｍｇの臭化水素酸ガランタミン；未知のフィルムコーティング組成物［Ｎｉｖａｌｉｎ（商標），Ｗａｌｄｈｅｉｍ，Ｌｔｄ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ］を含有する１錠剤（８０ｍｇ）の組成（Ｆ３）
臭化水素酸ガランタミン          ０．００５ｇ
リン酸カルシウム                ０．０２４ｇ
ラクトース                      ０．００４ｇ
小麦澱粉                        ０．００４ｇ
微結晶性セルロース              ０．０４ｇ
タルク                          ０．００２ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．００１ｇ
１０ｍｇの臭化水素酸ガランタミンを含有する１錠剤（１２０ｍｇ）の組成
臭化水素酸ガランタミン          ０．０１０ｇ
ラクトース                      ０．０４０ｇ
小麦澱粉                        ０．０２３４ｇ
微結晶性セルロース              ０．０３７４ｇ
タルク                          ０．００３６ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．００１２ｇ
ゼラチン                        ０．００４４ｇ
これらの錠製剤は湿式造粒法を使用して製造することができる。
市販のＮｉｖａｌｉｎ（商標）５ｍｇフィルムコーティング錠剤（Ｆ３）の溶解性（ＵＳＰ２３，＜７１１＞溶解性，第１７９１−１７９３頁，装置２（かい，５０ｒｐｍ；３７℃の５００ｍｌの水または緩衝水））は以下の通りである：
0004172820.tif 000002
薬物を市販する政府の認可を得るためには、有効成分が記載の活性を有しそして安全に使用できることを示さねばならないだけではなく、有効成分の製剤が種々の患者で再現性のある結果を与えることを示す必要もある。例えば、錠剤として成形された固体製剤の場合、錠剤が特定の時間内に特定の程度まで崩壊および溶解することが必要条件である。本発明の場合、３０分後に少なくとも８０％の溶解性（３０分後のＱ＝８０％）（ＵＳＰ２３，＜７１１＞溶解性，第１７９１−１７９３頁，装置２（かい，５０ｒｐｍ；３７℃の５００ｍｌの精製水））を有する新規な臭化水素酸ガランタミン錠剤が提供される。この溶解規格の順守は、崩壊剤および第二崩壊剤を含有する特定の希釈剤を使用することによってのみ満たされる。
従って、本発明は、有効成分として治療的有効量の臭化水素酸ガランタミン（１：１）および薬学的に許容できる担体を含んでなる錠剤であって、前記担体が希釈剤としてラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）、および崩壊剤を含んでなることを特徴とする錠剤に関する。前記錠剤は、３０分後に少なくとも８０％の溶解性（３０分後のＱ＝８０％）（ＵＳＰ２３，＜７１１＞溶解性，第１７９１−１７９３頁，装置２（かい，５０ｒｐｍ））を有する。
初期の実験は、希釈剤として無水ラクトースまたはラクトース一水和物のいづれか、および崩壊剤として粉末セルロースまたは微結晶性セルロースのいづれかを使用して開始した（実験の部の錠製剤Ｆ１およびＦ２を参照）。直接圧縮のための錠剤プレス中に乾燥配合物を供給する際に起こる特定の問題は、錠剤の賦形剤が分離して、その結果錠剤が変動する組成を有するようになることであった。さらに、錠製剤Ｆ１およびＦ２は段階１で３０分後のＱ＝８０％の溶解規格に従わない。理解された問題点を解決するために、希釈剤は、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として市販されている、に置き換えられた。錠剤プレス中に供給する際に分離する傾向が低下することの外に、上記の希釈剤を含んでなる乾燥配合物はさらに、優れた流動学的特性（流動性）を有し、並びに有効成分および他の錠剤賦形剤と容易に混和することが見出された。しかし、大きい膨脹率を有する崩壊剤を使用しない限り、さらに特に、例えば、クロスポリビドンまたはクロスカルメロースのような不溶性または難溶性の架橋ポリマーが使用されなかった場合、溶解規格は満たされなかった。本発明による速溶性錠剤中の前記崩壊剤の量は便宜的には、約３〜約８％（ｗ／ｗ）、好適には約５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
配合法および直接圧縮法を行い易くするために、担体はさらにグライデント（ｇｌｉｄａｎｔ）および滑沢剤を含んでなる。好適には、グライデントはコロイド状無水シリカでありそして滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。初期実験（Ｆ１およびＦ２を参照）では、タルクはグライデントとして使用されそしてラウリル硫酸ナトリウムは湿潤剤／滑沢剤として使用された。前者は錠剤の溶解特性に逆作用する（有効成分の溶解を遅延する）ことが見出され、そして後者は完全に余分なものでありそして錠製剤から省略し易いことが見出された。
本発明による速溶性錠剤は、錠剤コアの全重量に基づく重量％で、
（ａ）２〜１０％の臭化水素酸ガランタミン（１：１）；
（ｂ）８３〜９３％のラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）；
（ｃ）０．１〜０．４％のグライデント；
（ｄ）３〜８％の不溶性架橋重合体崩壊剤；および
（ｅ）０．２〜１％の滑沢剤、
を含んでなる。
特に、錠剤は、
（ａ）約２〜１０％の臭化水素酸ガランタミン（１：１）；
（ｂ）約８３〜９３％のラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）；
（ｃ）約０．２％のコロイド状無水シリカ；
（ｄ）約５％のクロスポリビドン；および
（ｅ）約０．５％のステアリン酸マグネシウム、
を含んでなる。
本発明による速溶性臭化水素酸ガランタミン（１：１）はさらに、例えば、香味剤、甘味剤および着色剤のような他の場合による賦形剤を含んでもよい。
臭化水素酸ガランタミン（１：１）の錠剤は便宜的には技術的に既知のコーティング操作法に従ってフィルムコーティングされる。フィルムコーティング錠剤は未コーティング錠剤コアよりも膨潤し易く、通常−特にフィルムコーティングが染料または顔料を含有する場合−他の錠剤から識別し易く、そしてさらに安定性（貯蔵寿命）が改良されていてもよい。本発明の場合、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤、特にヒドロオキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール、例えば、ｍａｃｒｏｇｅｌ６０００を含んでなる混合物は、本明細書で前記した通り、錠剤コアをフィルムコーティングするために使用されてもよい。速溶性錠剤の場合、フィルムコーティングが崩壊および有効成分の錠剤からの溶解に逆作用してはならないと言う要件は特に重要である。それ故、フィルムコーティングの重量は便宜的には、未コーティング錠剤コアの３〜８％、特に４〜７．５％の範囲内にある。実験の部で説明するように、未コーティング錠剤コアおよび本発明によるフィルムコーティング錠剤（Ｆ５、Ｆ５、Ｆ７）は両方とも３０分後のＱ＝８０％の溶解要件（ＵＳＰ）に従う。
本発明による錠剤は、ガランタミン治療が必要な患者えの経口投与のための単位剤形として適している。錠剤は便宜的には、２〜２０ｍｇのガランタミン（２．５６３〜２５．６３ｍｇの臭化水素酸ガランタミン（１：１））、特に４〜１６ｍｇのガランタミン（５．０２６〜２０．５０６ｍｇの臭化水素酸ガランタミン（１：１））を含んでなる。それらは最良には、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）、ほぼ８時間毎、または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）、ほぼ１２時間毎に投与され、これらの養生法は１日を通じて有効成分の治療的血漿中濃度を与える。
本発明はまた、
（ｉ）有効成分、崩壊剤および場合によりグライデントを希釈剤と乾燥配合し；
（ｉｉ）場合により滑沢剤をステップ（ｉ）で得た混合物と混合し；
（ｉｉｉ）乾燥状態でステップ（ｉ）またはステップ（ｉｉ）で得た混合物を錠剤に圧縮し；そして
（ｉｖ）場合によりステップ（ｉｉｉ）で得た錠剤をフィルムコーティングする、
諸ステップを含んでなる、速溶性臭化水素酸ガランタミン（１：１）錠剤の製造方法に関する。
乾燥配合は便宜的には惑星型混合機中で；直接圧縮は錠剤プレスで；フィルムコーティングはコーティングパン中で行うことができる。
実験の部
実施例１：直接圧縮錠製剤（Ｆ１）
成分：
臭化水素酸ガランタミン            ５ｍｇ
ラクトース（無水）              ７０ｍｇ
粉末セルロース                  １９ｍｇ
タルク                            ４ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム            １ｍｇ
コロイド状無水シリカ              ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．５ｍｇ
全重量                        １００ｍｇ
製造：
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各１００ｍｇの錠剤を製造する。
実施例２：直接圧縮フィルムコーティング錠製剤（Ｆ２）
成分：
臭化水素酸ガランタミン            ５．１３ｍｇ（４ｍｇガランタミン）
ラクトース一水和物              ５５．１１ｍｇ
微結晶性セルロース              １５．２ｍｇ
タルク                            ３．２ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム            ０．８ｍｇ
コロイド状無水シリカ              ０．１６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．４ｍｇ
コア重量                        ８０ｍｇ
ｈｙｒｏｍｅｌｌｏｓｅ２９１０    １．８ｍｇ
５ｍＰａ．ｓ
タルク                            ０．８ｍｇ
二酸化チタン（Ｅ１７１）          ０．１ｍｇ
Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００          ０．３ｍｇ
精製水＊                        １７ｍｇ
フィルムコーティング重量          ３ｍｇ
全重量                          ８３ｍｇ
＊この成分は最終生成物中には存在しない。
製造：
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各８０ｍｇの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例３：直接圧縮フィルムコーティング錠製剤（Ｆ５）
成分：
臭化水素酸ガランタミン                    ５．１２６ｍｇ（４ｍｇガランタミン）
ラクトース一水和物と微結晶性セルロ    ２２１．１９４ｍｇ
ースとの噴霧混合物（７５：２５）
クロスポリビドン                        １２ｍｇ
コロイド状無水シリカ                    ０．４８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．２ｍｇ
コア全重量                          ２４０ｍｇ
ｈｙｒｏｍｅｌｌｏｓｅ２９１０          ５．４ｍｇ
５ｍＰａ．ｓ
タルク                                  ２．４ｍｇ
二酸化チタン（Ｅ１７１）                ０．３ｍｇ
Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００                ０．９ｍｇ
精製水＊                              ５１ｍｇ
フィルムコーティング重量                ９ｍｇ
全重量                              ２４９ｍｇ
＊この成分は最終生成物中には存在しない。
製造：
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各２４０ｍｇの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例４：直接圧縮フィルムコーティング錠製剤（Ｆ６）
成分：
臭化水素酸ガランタミン                  ２３．０６９ｍｇ（１８ｍｇガランタミン）
ラクトース一水和物と微結晶性セルロ    ２０３．２５１ｍｇ
ースとの噴霧混合物（７５：２５）
クロスポリビドン                        １２ｍｇ
コロイド状無水シリカ                      ０．４８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １．２ｍｇ
コア全重量                            ２４０ｍｇ
ｈｙｒｏｍｅｌｌｏｓｅ２９１０            ５．４ｍｇ
５ｍＰａ．ｓ
タルク                                    ２．４ｍｇ
二酸化チタン（Ｅ１７１）                  ０．３ｍｇ
Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００                  ０．９ｍｇ
精製水＊                                ５１ｍｇ
フィルムコーティング重量                  ９ｍｇ
全重量                                ２４９ｍｇ
＊この成分は最終生成物中には存在しない。
製造：
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各２４０ｍｇの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例５：各種濃度の直接圧縮フィルムコーティング錠製剤（Ｆ７ａ、Ｆ７ｂ、Ｆ７ｃ、Ｆ７ｄ）
0004172820.tif 000003
製造：
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして６０、１２０、１８０、および２４０ｍｇの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例６
比較試験管内溶解試験を錠製剤Ｆ１、Ｆ２、Ｆ５（未コーティング）、Ｆ５（フィルムコーティング）、Ｆ６（未コーティング）、Ｆ６（フィルムコーティング）およびＦ７ａ−ｄ（フィルムコーティング）について行った。媒体は装置２中の３７℃の５００ｍｌの精製水であった（ＵＳＰ２３、＜７１１＞溶解性、第１７９１−１７９３頁）（かい、５０ｒｐｍ）。
以下の結果を得た。
0004172820.tif 000004
0004172820.tif 000005
0004172820.tif 000006
0004172820.tif 000007
0004172820.tif 000008
0004172820.tif 000009
Ｆ１およびＦ２のいづれも、段階１で、溶解規格３０分のＱ＝８０％に従わない；Ｆ５（未コーティング）、Ｆ５（フィルムコーティング）、Ｆ６（未コーティング）、Ｆ６（フィルムコーティング）およびＦ７ａ−ｄ（フィルムコーティング）は段階１で溶解規格３０分のＱ＝８０％に従う。