(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）〜（３）
【化１】
0004121205.tif 000005
（上記式（１）において、Ｘは−ＳＯ2−であり、ＡｒおよびＡｒ1はそれぞれ独立に、核置換されていてもよい２価の芳香族基である。上記式（２）において、Ａｒ2は核置換されていてもよい２価の芳香族基である。上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基であり、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が２０００〜２００００となるような単位繰り返し数である。）で示される原料モノマーを、無溶媒下または溶媒中、塩基性触媒としてアルカリ金属炭酸塩を用いて重縮合することを特徴とする、フェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタン６／４（重量比）混合溶媒で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が０．５以上である抗血栓性に優れたポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗血栓性に優れたポリスルホン系共重合体の製造方法に関する。さらに詳しくは血液と接触して使用するための医療用材料に用いることのできる特定のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を効率的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、合成高分子材料は、人工臓器、カテーテルをはじめとする医療用材料に広く用いられている。その代表的なものは、医療用高分子材料としてはポリエステル、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、シリコーン樹脂、ポリメタクリル酸エステル及び含フッ素樹脂などの疎水性高分子や、ポリビニルアルコール、ポリエーテルウレタン（セグメント化ポリウレタン、ＳＰU）、ポリ（メタクリル酸２ーヒドロキシエチル）およびポリアクリルアミドなどの親水性高分子である。これら従来の材料の大部分が、主にその物理的、機械的特性に着目して使用されてきた中において、ＳＰUに関しては、比較的抗血栓性に優れることが知られている。中でもBiomerR、CardiothaneRなどは人工心臓への応用が試みられているが、なお十分な効果を得るには至らなかった（E.Nylas,R.C.Reinbach, J.B.Caulfield,N.H.Buckley, W.G.Austen; J.Biomed.Mater.Res.Symp.,3,129(1972)、L.P.Joyce,M.C.Devries,W.S.Hastings,D.B.Olsen,R.K.Jarvik,W.J.Kolff; Trans.ASAIO, 29,81(1983)）。
【０００３】
一方、医療技術の進歩に伴って、生体組織や血液と材料が接触する機会はますます増加しており、材料の生体親和性が大きな問題になってきている。中でも蛋白質や血球などの生体成分が材料表面に吸着し、変性することは、血栓形成、炎症反応などの、通常では認められない悪影響を生体側に引き起こすばかりでなく、材料の劣化にもつながり、医療用材料の根本的かつ緊急に解決せねばならない重要な課題である。材料表面での血液凝固の防止に関しては、従来ヘパリンに代表される血液抗凝固剤の連続投与が行われてきたが、最近長期にわたるヘパリン投与の影響が問題となってきており、特に血液透析、血液濾過などの血液浄化をうける慢性腎不全患者の血液透析療法に関して、抗凝固剤を必要としない血液接触材料の開発が強く望まれるようになってきた。現在、日本における血液浄化法適用患者は１０万人を超える。
【０００４】
医用素材が血液と接触した際の補体活性化の抑制または抗血栓性を改善する方法も幾つか提案されている。例えば補体活性化抑制に関しては、第三級アミノ基を有する高分子の表面固定、ポリエチレンオキシド鎖のような親水性高分子を表面に共有結合によりグラフトしたりする方法等も報告され、ある程度の補体活性化抑制の効果は確認されているが、血液凝固の抑制（抗血栓性）までは不十分であった。また抗血栓性の改善に関しては、膜表面のヘパリン化（特開昭５１−１９４号公報）、あるいはプロスタグランジンＥ１ーセルロース誘導体吸着層による表面修飾（特開昭５４−７７４９７号公報）による抗血栓性付与が、また抗血栓性に優れたポリマーである２−メタクリロイルオキシエチルホスホコリン（ＭＰＣ）をセルロース表面にグラフト重合、固定化する方法（BIO INDUSTRY,8(6),412- 420(1991)）あるいは化学修飾したＭＰＣグラフトセルロース誘導体の中空糸への固定（特開平５−２２０２１８号公報および５−３４５８０２号公報）等が報告されている。しかし、生理活性物質の低安定性の問題等、効果が十分でなかったり、または固定化方法の煩雑さによる高コスト化、均質な固定化表層の獲得の困難さといった面で問題も多く、実用化されていない。もともと再生セルロース膜の透析性能は低く、また表面被覆方法が繁雑であるため、実用レベルには達していない。
【０００５】
その他、前記のポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸エステルといった疎水性高分子材料や、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）などの親水性高分子材料は、いずれも機械的強度、生体親和性等において満足できるものではない。更にBiomerR、CardiothaneRなどセグメント化ポリウレタンは、剛直な芳香族ウレタン結合部位と柔軟なポリエーテル結合部位の間のミクロ相分離構造により血小板粘着が抑制されるが、その効果は必ずしも十分ではない。特にウレタン結合やウレア結合のように水素結合性の部分構造は、分子鎖の剛直性向上に寄与するものの、主鎖の極性基間の相互作用が強いため、疎水性相互作用を軽減しうる水分子の水和が阻害される。従って血中タンパクが吸着した際にタンパクの変性を誘起、血小板粘着を促進することが報告されている。そもそも一般に水酸基、アミノ基といった極性部位は、血液接触時に補体活性化（第二経路）を誘発し、フィブリン形成促進による血栓形成の要因ともなる。その他ポリエステル系ポリマーでは、PEO(ポリエチレンオキシド)/PBT(ポリブチレンテレフタレート)共重合体が、血液適合性に優れた生体適合ポリマーとして知られているが（特開昭６０−２３８３１５号公報）、これも高い加水分解性、およびそれに伴う低分子溶出物の体内への漏洩など、化学的な安定性にかける欠点があり、実用上問題が大きい。
【０００６】
一方、ポリマー表面を親水／疎水ミクロドメイン構造とすることで血小板粘着を抑制して抗血栓性を発現するという材料設計が、HEMA(2-hydroxyethylmethacrylate)-Styrene-HEMAブロック共重合体等で知られている（C.Nojiri,T.Okano,D.Grainger,K.D.Park,S.Nakahama,K.Suzuki,S.W.Kim,Trans.  ASAIO,33,596(1987)）が、これも高価格であり、また脆く、溶融成型、湿式成型も困難であるなど実用上の問題が大きい。最近では表面エネルギーの小さな（疎水性の大きい）フルオロアルキル基等をミクロドメイン構造の疎水性ドメインに適応することで、表面エネルギーの大きな親水性ドメインとの相分離状態を安定化し、より血液適合性を向上させる試みがなされているが、なお加工性の問題は解決されてない。先述の生体膜類似表面構造を有するMPC(2-methacryloyloxyethylphosphoryl  choline)-BMA(buthylmethacrylate)共重合体が抗血栓性に優れることも示されたが（K.Ishihara,  R.Aragaki,T.Ueda,A.Watanabe,N.Nakabayashi,J.Biomed.Mater.Res.,24,1069(1990)）、これも成型加工性、価格等に問題がある。この様な意味で、医療素材の抗血栓化を考える上で、抗血栓性に優れた高分子素材との複合化については、現実には実用レベルに達していない。
【０００７】
ところで、ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体が優れた抗血栓性を有し、これを抗血栓性材料として用いることは本発明者らによって提案されている。かかるポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体の重合法としては、ポリスルホンの原料モノマーであるジクロロジフェニルスルホン誘導体とビスフェノール化合物、及び両末端をハロゲン化したポリオキシアルキレングリコールを適当な塩基触媒の存在下、加熱することにより求核置換反応により重縮合する方法が採用されている。しかしながら、この方法ではモノマー原料として現在市販されていない両末端ハロゲン化ポリオキシアルキレングリコールを確保する必要があり、低コスト化、大量製造の面から実用化するのが困難である。
【０００８】
すなわち、ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体を低コストで大量に製造するためには、ポリオキシアルキレン成分として両末端ハロゲン化ポリオキシアルキレングリコール以外の、しかも廉価で大量に供給されているものをモノマー原料に使用する必要がある。この様な意味で代替可能な候補として、両末端がヒドロキシル基からなるポリオキシアルキレングリコールがあり、この原料はポリエステル、ポリウレタン用のモノマー成分として広く汎用に用いられている。
【０００９】
このものは重合反応基がアルコール性水酸基であるため、重合活性基がフェノラートアニオンであるポリアリールエーテルスルホンへの共重合には、反応条件に種々の工夫がなされてきた。例えばEP 422933 A2では、ポリエーテルスルホン（PES）末端の塩素基を、金属ナトリウム、水素化ナトリウム等の強塩基下にポリエチレングリコールと反応させ、カップリングすることによるPESの親水化が報告されている。またVysokomol.Soedin.,Ser.A(1984),26(1),97-103では、末端がビスフェノールAの水酸基であるポリスルホンとポリエチレングリコールを、ヘキサメチレンイソシアナートを橋架け剤に用いて連結することによるブロック共重合体の調整法が報告されている。これらの方法はポリスルホン骨格に少量、または部分的にポリオキシアルキレン鎖を導入するには効果的であるが、本発明のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体のように、主鎖骨格全体に均質にしかも大量（特に重量比でポリマー中30wt%以上）にポリオキシアルキレン鎖を導入するには不適当である。水素化ナトリウム等の強塩基を用いる重合では原料または重合活性基の脱離反応等による副生物生成のため十分に高分子量の共重合体が得られず、またイソシアナートを橋架け剤に用いる方法では主鎖中にかなりの量のウレタン結合が生成するため、ポリマーの物性、血液適合性の面からウレタン骨格の影響が避けられない。
【００１０】
この様な意味で、本発明のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体の製造には中程度の塩基性を有する触媒を用いた温和な条件でのポリオキシアルキレングリコールとポリスルホンモノマー原料の求核置換重合が望まれる。実際、US 5700902やMacromolecules(1996),29,7619-7621及びJ.Appl.Polym.Sci(1997), 66(7),1353-1358等では、塩基触媒として炭酸カリウムを用いることで、ポリスルホン末端の塩素原子と片末端メトキシ化ポリエチレングリコール（MeO-PEG）の求核置換反応によるポリスルホンへのMeO-PEGのグラフト化とABA型ブロック共重合体の調製が報告されている。この重合は前述の報告と類似のポリスルホンへのPEGのグラフトであり、ポリスルホンへのポリオキシエチレン鎖の導入率も30wt%以下と低いものではある。しかしながら、両末端ヒドロキシル体であるPEGを用い、重合条件を操作、最適化することで本発明のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体の製造にも適用できる可能性がある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、コスト、生産性、成型性等の面で実用的であり、かつ血液適合性、特に抗血栓性に優れたポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体とその製造方法、ならびにそれを用いた医療用素材を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体の共重合成分として、抗血栓性に優れるソフトセグメントであるポリオキシアルキレングリコールの原料モノマーに、平均分子量が2000〜20000の範囲にある廉価なポリアルキレングリコール（PAG）を用い、ハード成分であるポリアリールエーテルスルホンの原料となるジフェニルスルホン類のジクロロ誘導体とビスフェノール化合物を、無溶媒下または溶媒中、塩基性触媒としてアルカリ金属炭酸塩を用いて重縮合することにより、共重合体中のポリオキシアルキレングリコール単位数、疎水性であるハード成分の種類、およびこれらの共重合組成の制御された血液適合性ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン系共重合体を廉価かつ大量に調製できることを見出し本発明を達成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記式（１）〜（３）
【００１４】
【化２】
Ｃｌ−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ1−Ｃｌ                        ・・・（１）
ＨＯ−Ａｒ2−ＯＨ                                  ・・・（２）
ＨＯ−（ＲＯ）k−ＯＨ                              ・・・（３）
（上記式（１）において、Ｘは−ＳＯ2−であり、ＡｒおよびＡｒ1はそれぞれ独立に、核置換されていてもよい２価の芳香族基である。上記式（２）において、  Ａｒ2は核置換されていてもよい２価の芳香族基である。上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基であり、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が２０００〜２００００となるような単位繰り返し数である。）で示される原料モノマーを、無溶媒下または溶媒中、塩基性触媒としてアルカリ金属炭酸塩を用いて重縮合することを特徴とする、フェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタン６／４（重量比）混合溶媒で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が０．５以上である抗血栓性に優れたポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体の製造方法である。
【００１５】
また本発明は、上記ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を使用した、血液と接触して使用するための医療用材料用の素材である。
【００１６】
本発明によれば、上記式（１）〜（３）で表されるモノマー原料を無溶媒下または溶媒中、塩基性触媒としてアルカリ金属炭酸塩を用いて重縮合することにより、抗血栓性に優れたポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を与える。
【００１７】
上記式（１）〜（３）においてＡｒ、Ａｒ1、およびＡｒ2はそれぞれ独立に、核置換されていても良い２価の芳香族基を示し、具体的にはｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、４，４’−ビフェニレン、２，２’−ビフェニレン、４，４’−オキシジフェニレン、４，４’−イソプロピリデンジフェニレン、４，４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピリデン）ジフェニレン、４，４’−イソプロピリデン−２，２’，６，６’−テトラメチルジフェニレン、４，４’−スルホニルジフェニレン等、およびそれらのモノ、ジ、トリ、テトラ核置換体を例示することができる。核置換基としてはメチル、エチル、フェニル等の炭素数１〜８のアルキル基、アリール基、フッ素、塩素等のハロゲン基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルコキシ基等があげられる。 これらのうちＡｒ、Ａｒ'としてはｐ−フェニレンが、 Ａｒ''としては４，４’−イソプロピリデンジフェニレン、４，４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピリデン）ジフェニレン、４，４’−スルホジフェニレン等が好ましい。
【００１８】
また、上記式（１）において、Ｘは−ＳＯ2−である。
【００１９】
上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基を示し、具体的には、エチレン、プロピレン等を例示することができる。Ｒとしてはこれらのうち、エチレンが好ましい。Ｒは単独の構造でもよいし、二種以上の構造から構成されていてもよい。また、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が、２０００〜２００００となるような繰り返し単位数を示す。例えば、Rがポリオキシエチレン鎖の場合、Kは４５〜４５０の値をとる。ポリオキシアルキレン構造の分子量は、好ましくは２０００〜１５０００、より好ましくは３０００〜１００００、特に好ましくは３０００〜６０００である。
【００２０】
上記方法により得られるポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、上記式（３）で表わされるポリオキシアルキレン構造の含有量がポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体に対し、１０〜８５重量％の範囲となるように用いる。該ポリオキシアルキレン構造の含有量が重量比１０％以下ではポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体の疎水性が高すぎ、乾燥膜状態での水への濡れが充分ではない。また８５％以上では親水性が高すぎるため、水中への溶出、著しい膨潤が起こり機械的強度も十分ではない。該ポリオキシアルキレン構造の含有量は、好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％である。
【００２１】
本発明により得られるポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、下記式（４）及び（５）で表わされる繰り返し単位から主としてなるものである。
【００２２】
【化３】
−［（−ＲＯ−）ｋ−（−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ1−Ｏ−）］y          ・・（４）
−［（−Ａｒ2−Ｏ−）−（−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ1−Ｏ−）］1-y  − ・・（５）
上記式（４）、（５）における、Ｘ、Ａｒ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ、ｋ、ｙは前記のものと同じである。
【００２３】
かかる共重合体はフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタン６／４（重量比）混合溶媒で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が０．５以上である。
【００２４】
なお、上記式（４）、（５）において、Yはポリマー連鎖のモル分率を表しており、このXの値は、上記式（４）で表わされるポリオキシアルキレン構造の含有量がポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体に対し、１０〜８５重量％の範囲となる数である。具体的なYの値は導入するAr基、R基の化学構造、組成により変動するが、具体的に示すと、例えばＡｒ、Ａｒ1、Ａｒ2としてフェニレン、及びRとして分子量２０００〜２００００の範囲のポリオキシエチレン鎖を１０〜８５ｗｔ％導入する場合、Yは0.00176〜0.95200程度の範囲の値を取る。
【００２５】
本発明によれば、上記式（１）〜（３）で表されるビス（ハロアリール）スルホン 、ジヒドロキシアリール化合物およびα，ω−ビスヒドロキシポリオキシアルキレン化合物（以後ポリアルキレングリコール、PAGと記述する）を、弱〜中程度の塩基性触媒の存在下無溶媒または好ましくは少量のアミド系溶媒中加熱反応させることによってポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を、効率よく製造することができる。
【００２６】
反応は、上記式（２）と（３）で表されるジヒドロキシアリール化合物とPAGのモル数の和が、上記式（１）で表されるビス（ハロアリール）スルホンのモル数と等量となるように仕込んで混合し、適当な溶媒の存在下、アルカリと共に反応せしめる。ジヒドロキシアリール化合物とPAGのモル比を変えることで、種々の組成のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を得ることができる。加熱反応温度は１２０〜４００℃が好ましく、より好ましくは１６０〜３５０℃である。反応温度が４００℃より高いと副反応が起こったり、原料の分解が起こりやすく、また１２０℃より低いと反応が遅くなる。
【００２７】
反応に用いる塩基性触媒としては、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどをあげることができる。なかでも特に炭酸カリウムが好ましい。かかる塩基性触媒の量は、反応中に発生するハロゲン化水素を実質的に中和する量であることが必要であるが、実際は理論量よりも５％程度多くても、少なくても、反応させることができる。反応には適当な溶媒を少量（原料モノマー重量合計に対して０〜同重量程度）用いることもできる。適当な溶媒を例示すれば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等のアミド系溶媒を用いることができるが、中でもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。また、可塑剤を用いて反応を行ってもよい。かかる可塑剤としては、例えばジフェニルスルホン、エチレングリコールのジアルキルエーテルを挙げることができる。
【００２８】
反応に際してその促進のために添加剤を加えることができる。かかる添加剤の例として金属またはその塩、包接化合物、キレート剤、有機金属化合物などをあげることができる。
【００２９】
上記ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、還元粘度が０.５以上、好ましくは１.０〜３．０である。還元粘度が０.５未満の場合には、ポリマーの機械的強度が不充分となり好ましくない。なお、ここでいう還元粘度は、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、ポリマー濃度１.２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定される値をいう。
【００３０】
上記ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、その目的に応じてポリオキシアルキレン構造の分子量、共重合組成を任意に変化させることができる。
【００３１】
なお本発明において、上記ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、その性質が本質的に変化しない範囲（例えばポリマーの２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下）で他の成分を共重合成分として含有していてもよい。共重合させる他の成分としては、例えば、エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位として含有するポリエステル、ブチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位として含有するポリエステル、ジフェニルスルホンを主たる繰り返し単位として含有するポリエーテルスルホン、ジフェニルスルホンとビスフェノールＡの縮合物を主たる繰り返し単位として含有するポリスルホン、ビスフェノールＡの炭酸エステルを主たるくり返し単位として含有するポリカーボネート等を挙げることができる。
【００３２】
（作用）
本発明の方法により得られるポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、ヒト血漿に３７℃で一時間接触した時のＭｉｃｒｏＢＣＡ法により測定した蛋白吸着量が非常に少なく、０．７μｇ／ｃｍ2以下であり、血漿溶液に接したときの血液中の蛋白および血小板の粘着等に対して優れた吸着抑制効果を有する。この理由については、以下のように考えられる。上記ポリアルキルエーテル／ポリアリールスルホン共重合体は、剛直部位で疎水性の大きなポリアリールスルホン（ハード成分）及びポリマー主鎖中に固定された親水性ポリオキシアルキレンユニット（ソフト成分）を有しており、これら親水性セグメントと疎水性のポリアリールスルホンセグメント双方は熱力学的にのみならず、巨視的に相分離した表面構造を特徴とする。かかるポリマーには主鎖中に水素結合供与基が存在しないため、主鎖間の相互作用が小さく、該親水性ポリオキシアルキレンユニットのドメインには、疎水性相互作用を逓減しうる水分子の接触が容易に起こる。従ってドメインのパターンに基づく生体蛋白の表面への選択的吸着が起こり、吸着蛋白は表面で変性することがない。この結果、ポリマー表面は正常蛋白が単分子層で表面吸着した状態となり、それ以上の生体成分（赤血球、白血球および血小板）の粘着が抑制される。また補体活性化、血栓形成、細胞膜損傷等の有害な生体反応を回避できる。かかる蛋白吸着量は少ないほど望ましいが、０．３〜０．７μｇ／ｃｍ2の範囲にあれば実際的に十分効果がある。以上、このように疎水性が高く剛直なポリアリールエーテルスルホンセグメントは安定なドメイン構造を形成し易く、血液適合性発現に優利である。更に親水性のポリオキシアルキレン単位とブロック共重合することで得られるポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、濡れ性や溶剤溶解性、他のポリマーへの混和性も変化する結果、成型加工の面からも種々の特徴を付与できる可能性がある。
【００３３】
こうして調製したポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体（Ａ）は、単独、または種々の方法により汎用の医用高分子素材と複合あるいは混合されて本発明の抗血栓性に優れた高分子組成物が提供される。
【００３４】
上記共重合体を複合あるいは混合する医用高分子素材としては、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸エステル、ポリオレフィン、ポリアリールスルホン、ゴム系エラストマーなどが好適に用いられる。これらの汎用医用素材は、不純物等を含まない医療用グレードのポリマーで数平均分子量１０，０００〜１，０００，０００の素材であれば良い。上記共重合体は、これら素材の血液接触面に直接被覆あるいは積層することで複合化するか、またはこれらの素材と適当な方法でブレンドした組成物として複合化しても良い。
【００３５】
こうして得られる医療用材料は、濃度５重量％であるヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）のリン酸緩衝液に３７℃、一時間接触させた時の上記共重合体表面への蛋白吸着量が０.８μｇ／ｃｍ2以下（MicroBCA法によるアルブミン換算）であることが好ましく、０.６μｇ／ｃｍ2以下であることがより好ましい。血液接触時の蛋白吸着量が０.８μｇ／ｃｍ2以上であると、それに続く血小板粘着、活性化を十分に抑制できないため、血栓形成が進行する。
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、上記式（１）〜（３）で表わされる化合物を出発原料とすることにより、抗血栓性に優れたポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を、精製が容易で、生産性が高く、したがって低コストで製造することができる。かかる共重合体は、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、また吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化を抑制することができる。更に共重合体中のオキシエチレン自由末端鎖、遊離水酸基末端数等が少ないため、補体活性化、細胞膜損傷を回避できる。それ故、本発明のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体の利用分野としては、直接血液成分と接触して用いることが主たる目的となる医療用材料として有用であり、例えば、人工腎臓、人工血管、人工心肺、血液透析膜、血液バッグ、カテーテル、血漿分離膜等に用いることができる。そして、このような材料として本発明のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を用いる場合、それ自体を単独で被覆、積層して中空糸、シート、フィルム、チューブとして成形するのみならず、各種汎用医用素材とブレンドし、そのブレンド体を各種材料表面に塗布し、血液接触表面のみを改質したり、ブレンド体自身を材料に成型、加工することも可能である。
【００３７】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を更に詳しく説明する。ただし、以下の実施例は本発明を限定するものではない。
１．例中の「部」は特にことわらない限り「重量部」を表す。
【００３８】
２．蛋白質吸着量の評価
膜に吸着したタンパク質の定量評価は、MicroBCA法により行った。これは銅イオンおよびBCA蛋白検出試薬を用いたキットによる蛋白定量法である。試料中に存在する蛋白により一価に還元された銅イオンのみが、この試薬とキレート反応を行い発色（５７０ｎｍ）するため、サンプルの吸光度測定より蛋白濃度（アルブミン換算）を定量することができる。
サンプルの作成については、実施例１と同様に調整した共重合体を濃度1wt%となるよう、塩化メチレンに溶解し、この溶液を用いて直径15mmのPET円板上にキャスト製膜することで共重合体の薄膜層を調製した。評価にあたっては、コントロールポリマーとして抗血栓性のないポリエーテルスルホン（PES、三井化学、ポリマーをNMPよりキャスト製膜して円板状に加工）、ポリエチレンテレフタレート（PET, 直径15mm、厚さ0.5mm円板、和光純薬）の平膜を比較実験に用いた。測定ではこれらの試料をヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）を用い、この血漿溶液に接触させたときの蛋白吸着量を分光定量した。評価に際しては、ＰＰＰをリン酸緩衝液で所定濃度（５重量％リン酸緩衝液溶液）に調製したものを３７℃、一時間ポリマー膜へ接触させ、吸着蛋白を１wt％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で抽出、MicroBCA キットを用い、常法により発色させ吸光度から吸着量を見積った。
【００３９】
３．ＳＥＭ観察による膜表面に吸着した血小板粘着の評価
一般に、重篤な血栓形成の前段階である血小板の粘着、凝集には，材料表面へ吸着するタンパク質の種類及びその表面における配向が大きく関与することが知られている．そして粘着した血小板の活性化（変形、顆粒放出）がその後の凝集、血小板血栓形成、凝固因子系の反応促進に影響する．従って血液（全血又は成分血）と接触した後の材料表面における血小板の粘着状態を観察することで、そのポリマーの血液適合性の程度を大まかに見積もることができる。
ここではヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）を用い、ＰＲＰ接触後の膜表面の血小板粘着挙動をＳＥＭにより観察した。ＰＲＰはヒト上腕部静脈より採取した新鮮血に３．５ｗｔ％クエン酸三ナトリウム水溶液を１／９容加え、１０００ｒ．ｐ．ｍ．で１０分遠心分離した上澄みを調製した。サンプルは先述のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体薄膜コートPET平膜及びコントロールのPES、PET平膜を用いた。これらを培養シャーレ（Ｆａｌｃｏｎ，２４ｗｅｌｌ）中、０．７ｍｌのＰＲＰと３７℃、３時間接触した．接触後のポリマーサンプルは蒸留水でよく洗浄し、２．５ｗｔ％グルタルアルデヒド水溶液で室温下二時間かけて固定し、凍結乾燥後、金蒸着して観察試料とした。
【００４０】
［実施例１〜３］
Ａ．ポリマーの製造
4,4-ヘキサフルオロイソプロピリデンジフェノール12.848部(セントラル硝子)、ビス（４−クロロフェニル）スルホン14.358部 (ランカスター製)、及び予めトルエンとの共沸により共存する水分を除去したα，ω−ビス（２−ヒドロキシ）ポリオキシエチレン＃４０００（ポリエチレングリコール、数平均分子量3000、日本油脂製）35.37部、トルエン15部、N,N-ジメチルアセトアミド20部、炭酸カリウム8.28部(関東化学)を、窒素導入口と排出口を持った３つ口フラスコに入れ、これをディーン・スタークス・トラップに誘導し窒素置換を行い、１１５〜１２５℃で２０時間加熱環流を行った。反応に伴う水の流出が終了したのを確認後、トルエンを８時間かけて留去しながら、フラスコ内を窒素置換後、１３５〜１４５℃で80時間加熱撹拌し、反応せしめた。一定時間毎にサンプリングを行い、GPCにより反応の進行具合を評価した。反応後、全体をイオン交換水2000mlに撹袢しながら開け洗浄後、更に新たなイオン交換水2000mlで２時間撹袢洗浄するという操作を３回繰り返した。ついでポリマーを0.1wt%塩酸水溶液3000mlで８時間撹袢洗浄、残存する炭酸カリウム触媒を完全に失活させ水中に溶出した。これを更に新たなイオン交換水2000mlで２時間撹袢洗浄、脱塩酸するという操作を３回繰り返した。得られたポリマーを６０℃、２４時間かけて減圧乾燥後テトラヒドロフランで抽出し濾過、乾燥した。最終的に理論収率の９５％程度（約５６ｇ）の乾燥ポリマーを得た。
【００４１】
このポリマーはポリオキシエチレン成分６０重量％とポリスルホン成分４０重量％とからなる共重合体であり、これをPEO3000(60)-co-PSFS(40)と略す。
【００４２】
このポリマー１２０ｍｇをフェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）１０ｍｌに溶解させ、還元粘度を測定したところ１．２５であった。また、このポリマーの数平均分子量は約３２０００（ポリスチレン換算）であった。結果を表１に示す。
【００４３】
同様な方法で、共重合体組成比の異なるPEO3000(60)-co-PSS(40)、PEO3000(60)-co-PSPES(40)を合成した。これらのポリマーの分子量、粘度を表１に併記した。また、用いたポリマーの構造も示す。
【００４４】
【表１】
0004121205.tif 000002
【００４５】
1)略号はそれぞれ下記構造式に対応する。
2)フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）１０ｍｌに１２０mgを溶解させて３５℃で測定した還元粘度。
【００４６】
以上の結果、ポリエチレングリコールを原料モノマーに用いることで下記に示す各種ポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体を効率よく重合できることが明らかとなった。
【００４７】
【化４】
0004121205.tif 000003
【００４８】
［実施例４〜６、比較例１〜２］
Ｂ．蛋白質吸着量の評価
上記の方法にしたがって膜表面の蛋白質吸着量を測定した。表２に示すように、本発明のポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、従来の医療用素材であるポリエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレートに比べ、有意な蛋白吸着抑制を示した。
【００４９】
Ｃ．ヒトＰＲＰを用いたポリマー表面への血小板粘着のＳＥＭ観察
表２にＰＲＰ接触後の各種ポリマーの膜表面の血小板粘着数を併記した。先の検討により、タンパク吸着抑制能が低い医療用素材であるポリエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレートでは、表面へ多くの血小板の粘着が認められた。一方、タンパク吸着抑制能の高いポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体の膜は、コントロールのPES、PETと比較して明らかな血小板粘着抑制が見られた。
【００５０】
以上の結果より、タンパク吸着抑制能に優れたポリアルキルエーテル／ポリアリールエーテルスルホン共重合体は、既存のポリエーテルスルホンに比べ、血小板の粘着を有意に抑制し、血液適合性に優れることが明らかとなった。
【００５１】
【表２】
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