(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロスポリン１重量部が、ポリグリセリン脂肪酸エステル０．１〜１０重量部と、植物油１〜２０重量部のみよりなり、エタノールを含まない混合物に溶解しているシクロスポリン溶液をゼラチンカプセルに充填してなるシクロスポリン軟カプセル剤。
【請求項２】
シクロスポリン１重量部が、ポリグリセリン脂肪酸エステル０．１〜１０重量部と、植物油１〜２０重量部と、セスキオレイン酸ソルビタン０．０１〜５重量部のみよりなり、エタノールを含まない混合物に溶解しているシクロスポリン溶液をゼラチンカプセルに充填してなるシクロスポリン軟カプセル剤。
【請求項３】
前記ポリグリセリン脂肪酸エステルは、トリオレイン酸デカグリセリルである請求項１または２のシクロスポリン軟カプセル剤。
【請求項４】
シクロスポリン１重量部が、ポリグリセリン脂肪酸エステル０．０５〜５重量部と、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール１〜２０重量部のみよりなり、エタノールを含まない混合物中に溶解しているシクロスポリン溶液をゼラチンカプセルに充填してなるシクロスポリン軟カプセル剤。
【請求項５】
シクロスポリン１重量部が、ポリグリセリン脂肪酸エステル０．０５〜５重量部と、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール１〜２０重量部と、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．０１〜５重量部のみよりなり、エタノールを含まない混合物中に溶解しているシクロスポリン溶液をゼラチンカプセルに充填してなるシクロスポリン軟カプセル剤。
【請求項６】
前記ポリグリセリン脂肪酸エステルは、モノオレイン酸デカグリセリルである請求項４または５のシクロスポリン軟カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、免疫抑制剤として知られているシクロスポリン（別名サイクロスポリンＡ）の軟カプセル剤に関する。
【０００２】
シクロスポリンは、メタノール、エタノールなどには極めて溶け易く、水には殆ど溶けない。そのため結晶状態では経口投与による生体利用率は非常に低いので、これを高めるために製剤化に工夫を必要とする。
【０００３】
このような工夫の一つとして、特公昭６２−７８９１には、シクロスポリンを、エタノール、植物油および天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物からなる担体に配合した経口および非経口液体製剤が提案されている。この液剤はカプセルに充填できることも記載されているが、担体中のエタノールはゼラチン皮膜を透過して揮発し、シクロスポリンの全量を担体中に溶解状態で留めることが不可能になる。このためカプセルは例えば両面アルミニウムＰＴＰ包袋とし、服用直前までカプセル内部のエタノールの揮発を厳重に防止しなければならない。それでもなおエタノールの揮発を完全に防止するのは困難である上、包装を開封して取出したカプセルは独特の異臭を放つ。
【０００４】
従ってエタノールを含まない上記欠点を克服できるシクロスポリン軟カプセル剤が要望される。
【０００５】
本発明の開示
シクロスポリンは、ポリグリセリン脂肪酸エステルと植物油の混合物、またはポリグリセリン脂肪酸エステルとポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールの混合物よりなる液体担体中によく溶けることがわかった。
【０００６】
本発明はこの知見を基にし、この液体担体中に溶解したシクロスポリンの溶液をゼラチンカプセルに充填したシクロスポリン軟カプセル剤を提供する。
【０００７】
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、脂肪酸がオレイン酸またはリノレン酸であり、ＨＬＢが３〜１６であることが好ましい。好ましい具体例としては、ＨＬＢ７．０のトリオレイン酸デカグリセリル、ＨＬＢ１２．０のモノオレイン酸デカグリセリル、および対応するリノレン酸デカグリセリルなどがある。
【０００８】
液体担体の他の成分の一つは植物油である。任意の植物油を使用し得るが、中鎖脂肪酸のトリグリセリドを主成分とする植物油が好ましい。ここで中鎖脂肪酸とは炭素数６〜１０の脂肪酸を意味する。そのような植物油の例はヤシ油である。
【０００９】
液体担体の他の成分は、植物油の代わりにポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたは両者の混合物であってもよい。
【００１０】
液体担体は、任意の成分として、ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の非イオン界面活性剤を含むことができる。その好ましい例はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびセスキオレイン酸ソルビタンである。
【００１１】
液体担体の配合割合はシクロスポリンの各成分に対する重量比に基いて決めることができる。この重量比は、ポリグリセリン脂肪酸に対し１：０．１〜１０および植物油に対し１：１〜２０である。植物油を含まない場合シクロスポリンの重量比は、ポリグリセリン脂肪酸エステルに対し１：０．０５〜５、ポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールに対し１：１〜２０の範囲にある。含有する場合、ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の非イオン界面活性剤の配合量は、シクロスポリンのこの界面活性剤に対する重量比が１：０．０１〜５の範囲であるのが好ましい。
【００１２】
軟カプセルは、液体担体の各成分をあらかじめ均一に混合し、これへ所要量のシクロスポリンを溶解し、得られた溶液を常法によりゼラチンカプセルへ充填することによって得られる。
【００１３】
実施例１
シクロスポリン                                  １．０重量部
トリオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ７．０）    １．０重量部
中鎖脂肪酸トリグリセリド                        ８．０重量部
────────────────────────────────
合計                                          １０．０重量部
【００１４】
トリオレイン酸デカグリセリルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを均一に混合し、これへシクロスポリンを加えて完全に溶解する。この溶液をゼラチンカプセルへ充填し、シクロスポリンとして２５ｍｇ／カプセルを含有する軟カプセルを得た。
【００１５】
実施例２
シクロスポリン                                  １．０重量部
トリオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ７．０）    １．０重量部
セスキオレイン酸ソルビタン                      ０．１重量部
中鎖脂肪酸トリグリセリド                        ８．０重量部
────────────────────────────────
合計                                          １０．１重量部
【００１６】
実施例１と同様にシクロスポリン以外の成分を均一に混合し、これへシクロスポリンを加えて完全に溶解し、ゼラチンカプセルへシクロスポリンとして２５ｍｇ／カプセルに充填する。
【００１７】
実施例３
シクロスポリン                                  １．０重量部
モノオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ１２．０）  ０．１重量部
プロピレングリコール                            ２．０重量部
ポリエチレングリコール４００                    ８．０重量部
────────────────────────────────
合計                                          １１．１重量部
【００１８】
実施例１と同様にシクロスポリン以外の成分を均一に混合し、これへシクロスポリンを加えて完全に溶解し、シクロスポリンとして２５ｍｇ／カプセルを含有する軟カプセルを得た。
【００１９】
実施例４
シクロスポリン                                  １．０重量部
モノオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ１２．０）  ０．１重量部
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン      ０．５重量部
プロピレングリコール                            ２．０重量部
ポリエチレングリコール                          ８．０重量部
────────────────────────────────
合計                                          １１．６重量部
【００２０】
実施例１と同様にシクロスポリン以外の成分を均一に混合し、これへシクロスポリンを加えて完全に溶解し、シクロスポリンとして２５ｍｇ／カプセルを含有する軟カプセルを得た。
【００２１】
溶解性試験
実施例１〜４の軟カプセル中のシクロスポリンの水に対する溶解性を日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って試験し、図１に示す結果を得た。対照としてシクロスポリンの原末について同じ方法により試験した。溶出量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＬＰＣ）によって求めた。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜４の本発明のシクロスポリン軟カプセル剤の中のシクロポリンの水に対する溶解性を示すグラフである。
【図１】
0004048389.tif 000002