(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
2,4,6−非置換５−アミノ安息香酸又はそれらの誘導体を水性反応媒体中でヨウ素ハライドヨウ素化剤と反応させることを含む、2,4,6−三ヨウ素化ベンゼン環含有化合物の製造方法において、このヨウ素化剤を５−アミノ−安息香酸または誘導体を含む水性媒体に２つの異なる温度範囲の、（Ａ）１つまたはそれ以上のこのヨウ素化剤の第一部分を40〜70℃の範囲の温度で添加し、そして次に１つまたはそれ以上のこのヨウ素化剤の第二部分を75〜95℃の範囲の温度で添加するか、または（Ｂ）１つまたはそれ以上のこのヨウ素化剤の第一部分を75〜95℃の範囲の温度で添加し、そして次に１つまたはそれ以上のこのヨウ素化剤の第二部分を60〜70℃の温度で添加することを特徴とする上記の製造方法。
【請求項２】
上記ヨウ素化剤が５−アミノ−安息香酸または誘導体を含む水性媒体に40〜70℃の範囲の温度で添加され、この水性媒体の温度は75〜95℃の範囲内に上昇され、そしてこのヨウ素化剤は少なくとも１つの第二部分でこの反応媒体に添加され、その間反応媒体は75〜95℃の範囲の温度にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記ヨウ素化剤が、少なくとも２つの第一部分で、５−アミノ−安息香酸または誘導体を含む水性媒体に40〜70℃の範囲の温度で添加され、この水性媒体の温度は75〜95℃の範囲内に上昇され、そしてこのヨウ素化剤は少なくとも１つの第二部分で反応媒体に添加され、その間この反応媒体は75〜95℃の範囲の温度にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記５−アミノ−安息香酸または誘導体が５−アミノ−N,N′−ビスアルキル−イソフタルアミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
上記５−アミノ−安息香酸または誘導体が５−アミノ−N,N′−ビス−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記ヨウ素ハライドが塩化ヨウ素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヨウ素化されたＸ線造影剤および特にそのための重要中間体、特に2,4,6−トリヨード−５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの製造方法に関する。
Ｘ線画像形成、例えばＣＴ画像形成における造影剤としてのヨウ素化された化合物の使用は十分確立されている。このような化合物は一般に一つまたは二つの三ヨウ素化ベンゼン環を含み、そしてこのような化合物の例としてイオヘキソール、イオペントール、イオジキサノール、イオパミドールおよびイオベルソールが含まれる。一つのヨウ素化ベンゼン環を含む化合物が通常モノマーと称されるのに対して、二つのヨウ素化ベンゼン環を含む化合物はダイマーーと称される。
ヨウ素化された造影剤が水可溶性であるためには、ベンゼン環はさらに、可溶化基、例えばカルボキシル基、ヒドロキシル化したＮもしくはＣで置換されたアミド基、またはヒドロキシアルキル基により置換される。
このようなヨウ素化された造影剤の工業的製造は、化学薬剤物質の製造、次いで薬剤製品への配合を含む。薬剤物質は通常多段階合成で製造され、そしてそれから配合前に充分精製される。各合成段階において、収量を最適化し、不純物の形成を最少化させることが重要であり、そして高価な試薬が使用される段階においては、それらの試薬の使用を最適化することが特に重要である。ヨウ素化試薬は高価であり、そしてこのように芳香環の三ヨウ素化は重要な段階であり、この段階は一般に全体的合成の遅い段階で行われる。この段階において、不純物を少なくかつヨウ素化試薬の浪費を最少化して、高い収量を得ることが特に重要である。
いくつかのヨウ素化された造影剤について、ヨウ素化段階は、2,4,6−非置換５−アミノ−安息香酸またはそれらの誘導体（“5-AB”）を、ヨードジクロリド塩、例えば塩化ヨウ素ナトリウム（NaICl2）、と水性媒体中で反応させて、2,4,6−トリヨード−５−ＡＢを生成させることを含む。
US−A−3145197（Hoey）によると、５−ＡＢは、典型的には水性塩酸溶液中でかなり過剰のヨードジクロリド塩と反応させることにより三ヨウ素化される。この手順において、５−ＡＢは水性反応媒体に充填され、そしてヨウ素化剤がそれから１つまたは２つのバッチで添加される。
WO 89／09766およびWO 91／01296（Mallinckrodt）においてヨウ素化法について記述されており、そこではＡＢの予備製造された溶液およびヨウ素化剤の予備製造された溶液は、熱い（75〜85℃）反応媒体にいくつかの部分に分けて数時間にわたって同時に添加しなければならない。記述された方法において、12を越える５−ＡＢおよびヨウ素化剤溶液の部分の添加がある。
Mallinckrodtの特許出願は、このように本質的にヨウ素化剤を５−ＡＢに徐々に添加することを教示せず、そしてその代わりに５−ＡＢおよびヨウ素化剤を反応混合物に一緒に徐々に添加しなければならないことを教示する。
本発明者等は、ヨウ素化剤を２つまたはそれ以上の部分に分けてＡＢを含む反応媒体に添加し、そしてヨウ素化の間反応媒体の温度を変え、好ましくは上げるならば、特ヨウ素化剤の浪費を減少させ、三ヨウ素化ＡＢの収量を最適化し、そして、特に三ヨウ素化生成物のアゾ化合物に関して低い不純物プロフィールが得られることを見いだした。
このように、本発明は2,4,6−三ヨウ素化ベンゼン環含有化合物の製造方法を提供するものであり、この方法は、2,4,6−非置換５−アミノ−安息香酸またはそれらの誘導体をヨウ素ハライドヨウ素化剤と水性反応媒体中で反応させることを含み、ヨウ素化剤を、５−アミノ−安息香酸または誘導体を含む水性媒体に、２つの異なる温度範囲で添加すること、すなわち：（Ａ）ヨウ素化剤の１つまたはそれ以上の第一部分を40〜70℃の範囲の温度で添加し、そして次にこのヨウ素化剤の１つまたはそれ以上の第二部分を75〜95℃の範囲の温度で添加するか、または（Ｂ）このヨウ素化剤の１つまたはそれ以上の第一部分を75〜95℃の範囲の温度で添加し、そして次にこのヨウ素化剤の１つまたはそれ以上の第二部分を60〜70℃の範囲の温度で添加することを特徴とする。
方法（Ａ）が一般に好ましく、そこではヨウ素化剤が最初に低い温度で用いられ、次に高い温度で用いられる。少なくとも２つのこのヨウ素化剤の部分を第一添加段階で添加することがまた好ましいが、所望により１つの部分を用いることもできる。このように、ヨウ素化剤は、好ましくは少なくとも２つの第一部分で、５−アミノ−安息香酸または誘導体を含む水性媒体に40〜70℃の範囲の温度で添加され、水性媒体の温度は75〜95℃の範囲内に上昇され、そしてこのヨウ素化剤は少なくとも１つの第二部分で反応媒体に添加され、その間の反応媒体は75〜95℃の範囲の温度とするものである。本発明を主として、この好ましい方法に関して以下に詳しく記述する。
本発明の方法で用いられる５−ＡＢは、好ましくは５−アミノ−ベンズアミド、特にアミド窒素が、好ましくはＣ1-6の直鎖または分岐鎖アルキル基によりアルキル化された５−アミノ−ベンズアミドであり、特にヒドロキシル化アルキル基、例えば６個までのヒドロキシル基を含む基、特に２、３または４個のヒドロキシル基を含む基、例えば２−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イル、ヒドロキシメチル、1,3−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロプ−２−イル、2,3,4−トリヒドロキシ−ブチルまたは1,3,4−トリヒドロキシブト−２−イル基でアルキル化された５−アミノ−ベンズアミドである。特に好ましくは５−ＡＢは、５−アミノ−イソフタルアミドであり、そして特に好ましくは両アミド窒素が上記ベンズアミドのアミド窒素について記載したように置換されている。或いは、用いられる５−ＡＢは、５−アミノ−Ｎ−アルキル−イソフタルアミド酸またはそれらの塩若しくはエステルであり、好ましくはＮ−アルキル基が５−アミノ−ベンズアミドについて記載した通りである化合物であり得る。
特に好ましくは５−ＡＢは、５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド、即ちSE 7706792−4（Nyegaard）に記述されているように、イオヘキソールの製造における重要中間体である。
５−ＡＢは、好ましくは0.10〜0.27kg／リットル、特に0.18〜0.25kg／リットル、さらに特に0.20〜0.23kg／リットルの初期濃度で用いられる。
本発明の方法で使用されるヨウ素ハライドヨウ素化剤は塩化ヨウ素（iodine chloride）または別のヨウ素ハライドである。これは、分子状ヨウ素および別の分子状ハロゲンをアルカリ金属ハライド溶液に添加する、例えばＩ2およびCl2をNaClまたはKCl溶液に添加することにより生成され得る。この方法でのKICl2およびNaICl2の製造は充分に確立された手順である。以下の記述において、塩化ヨウ素について一般的に述べられるが、これは好ましいヨウ素ハライドであるからである。しかしながら、他のヨウ素ハライドも使用でき、そしてこの記述は同様にこのような他のヨウ素ハライドにも適用できる。
本発明の方法において、塩化ヨウ素のいくつかの部分は好ましくは30〜55％w/w、特に好ましくは45〜52％w/w、特に約50％w/w水溶液であり、ここで％はICl含量に関してのものである。このいくつかの部分は異なる濃度であってもいいが、便利には全部が実質的に同じICl濃度、好ましくは約50％w/wである。
本発明の方法を実施するのに好ましい手段において、第一の部分は好ましくは全部で２から６、より好ましくは３つの部分である。好ましくは1.0〜2.5当量、特に1.1〜2.0当量、そして特に1.2〜1.45当量の５−ＡＢに相当する第一部分の後、引き続く第一部分は好ましくは、反応混合物中の塩化ヨウ素の残量が0.05〜1.0％w/w、特に0.075〜0.5％w/w、そして特に0.1〜0.4％w/wの範囲にあるときに添加される。引き続く第一部分は、好ましくはほぼ同量の塩化ヨウ素を含む。第一部分における全塩化ヨウ素添加は、最初の５−ＡＢの好ましくは2.05〜2.85当量、より好ましくは2.3〜2.8当量である。１当量とは、塩化ヨウ素と５−アミノ−ベンズアミドに在る３個のヨウ素化部位（２、４および６位）とが１：３のモル比であることを意味する。
第二部分は、添加される塩化ヨウ素の全体量を3.05〜3.20当量に増加させるのに十分であるべきであり、そして好ましくは、第二部分で全部で0.2〜0.90当量の塩化ヨウ素の添加を含む。多数の、例えば２つまたは３つの、部分も用い得るが、１つの第二部分が好ましい。一つの第二部分（またはいくつかの第二の部分）は好ましくは、反応混合物の塩化ヨウ素含量が0.05〜0.5または0.7％、特に0.1〜0.4％w/wの範囲にあるときに添加される。１つ以上の第二部分が添加される場合、その後の引き続く第二部分の添加は好ましくは、反応混合物の塩化ヨウ素含量が0.1〜1.2％w/w、特に0.4〜0.75％w/wの範囲にあるときになされるべきである。
第二部分で添加される塩化ヨウ素の量は、三ヨウ素化されたアゾ不純物の配合を最少化するために、最少化されるべきである。
好ましくは塩化ヨウ素を４つの部分（３つの第一部分および１つの第二部分）で添加する。
この方法で、用いるIClの量および望ましくない酸化された出発材料の誘導体の量は最少化される。
このいくつかの部分はそれぞれ、添加される量に依存して、一般に３〜10分間にわたって添加される。
最初の部分の添加については、それが添加される反応混合物のｐＨは一般に2.0〜4.0、好ましくは2.0〜3.5、そして更に好ましくは約3.0に、例えば水酸化ナトリウムを添加することにより調整される。続く部分については、ｐＨは好ましくは塩基の添加により1.5〜3.0、好ましくは1.5〜2.5、そしてより好ましくは約２に調整される。反応の間ｐＨは、開始から各部分を添加した後の終了時点にかけて、例えば３〜０または−１にさえ変化するであろう。
塩化ヨウ素の第一部分の添加については、媒体の温度は40〜70℃、好ましくは50〜70℃、そしてより好ましくは55〜65℃の範囲内に、特に約65℃に保たれる。ある場合には、好ましい範囲は40〜50℃、特に50〜60℃、例えば50〜55℃である。場合によっては、この段階の間、温度は例えば40または50〜70℃に徐々に上昇させてもよい。
第二部分の添加の間、反応媒体の温度は75〜90または95℃、好ましくは78〜85℃の範囲内に保たれる。また、この段階の間、温度は例えば75〜90または95℃に徐々に上昇させてもよい。
第一部分と第二部分との間に、反応混合物の温度は75〜90または95℃の範囲内の温度に上昇される。これは反応混合物の温度の徐々の傾斜（ramping）の一部であるか、または１回の温度上昇段階であってもよい。好ましくは、第一部分と第二部分の添加の間、20〜90分間、特に40〜70分間にわたって温度は上昇する。
塩化ヨウ素の最後の部分が添加された後、反応は、反応媒体の残留する塩化ヨウ素含量が0.2〜1.20％w/w、好ましくは0.30〜0.90％w/w、特に0.40〜0.75％w/wの範囲内になるまで、反応は続けられる。最初の第一部分の添加から反応の終了までの全体的な反応時間は、一般に６〜20時間、好ましくは約８〜14時間の範囲内であろう。
方法（Ｂ）を用いる場合、約80％のヨウ素化剤が最初の高い方の温度範囲で（１つまたはそれ以上の部分に分けて）添加され、そして約20％のヨウ素化剤が第二の低い方の温度範囲で、再び１つまたはそれ以上の部分に分けて添加され得る。
この反応は還元剤（例えば重亜硫酸ナトリウムまたは亜二チオン酸ナトリウム）の添加により急冷され、酸化した副生物は除去される。沈殿後、次に2,4,6−三ヨウ素化生成物は収集され、そして場合により、例えばアシル化反応に更に使用して、場合によりヒドロキシル化されたＣ1-6−アルキル−カルボニル基を５−アミノ窒素に導入するか、またはカップリング反応に使用して二量体生成物を製造する前に精製される。
ヨウ素化による2,4,6−三ヨウ素化生成物およびこれらをさらに反応させて、例えば化学薬物物質を生成する方法は、本発明の方法の範囲内にあるとみなされる。
上述のような処理およびさらなる反応は、当業者にはよく知られた従来の方法で行い得る。
ヨウ素化反応の間、ｐＨ、温度、ヨウ素ハライド含量、および反応混合物のモノ−、ジ−およびトリ（三）ヨウ素化生成物の含量は、好ましくは、例えば公知の分光法もしくはクロマトグラフィー技法を用いて、継続的にまたは繰り返しサンプリングに基づき監視するべきである。ｐＨまたは温度の変化は、酸または塩基の添加および加熱または冷却により補償し得る。ヨウ素ハライドの変化は、上述のように、ヨウ素ハライド部分の添加のタイミングおよび反応の終了を決定するであろう。
この方法でのヨウ素化反応の制御により、ヨウ素ハライドの浪費は最少化し、所望の粗製ビスアミド誘導体の収率は92〜98％、しばしば95〜97％の範囲内となり、そして特に三ヨウ素化されたアゾ不純物に関して低い不純物プロフィールが得られる。５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸（または塩若しくはエステル）はより低い、例えば70〜85％の収率となり得る。
本発明を、以下の実施例を参照して、さらに記述する。
実施例１
73.7ｇの５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを365mlの水に溶解した。ｐＨを苛性アルカリにより約３に調整した。90ｇの50.9％のIClを60〜65℃の溶液に添加し、そして反応の間中この温度に保った。溶液を、残留するICl濃度が0.26％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.1に調整した。
50.9％IClの追加の部分42.1ｇを添加し、そして残留するICl濃度が0.28％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.1に調整した。
50.9％IClの追加の部分29.3ｇを添加し、そして残留するICl濃度が0.36％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.2に調整した。
50.9％IClの追加の部分34.6ｇを添加した。溶液を75〜85℃で、残留するICl濃度が0.58％になるまで撹拌した。反応時間はおよそ５時間であった。反応の終了時点をさらに液相クロマトグラフィーにより決定した。粗製生成物の収率は94％であった。アゾ化合物不純物の量（レベル）は0.1％より低かった。
実施例２
73.7ｇの５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを365mlの水に溶解した。ｐＨを苛性アルカリにより3.1に調整した。128.7ｇの50.5％のIClを50〜60℃の溶液に添加し、そしてICl濃度が0.17％になるまで同じ温度で撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.6に調整した。
50.5％IClの追加の部分34.0ｇを添加し、そして残留するICl濃度が0.24％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.1に調整した。
50.5％IClの追加の部分38.8ｇを添加した。溶液を80〜90℃で、残留するICl濃度が0.47％になるまで撹拌した。反応時間はおよそ５時間であった。反応の終了時点をさらに液相クロマトグラフィーにより決定した。粗製生成物の収率は93％であった。アゾ化合物不純物の量は0.1％より低かった。
実施例３
73.7ｇの５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを365mlの水に溶解した。ｐＨを苛性アルカリにより3.2に調整した。81.7ｇの50.4％IClを60〜65℃で溶液に添加し、そして反応の間中この温度に保った。溶液を、残留するICl濃度が0.22％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.0に調整した。
50.4％IClの追加の部分42.5ｇを添加し、そして残留するICl濃度が0.23％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.1に調整した。
50.4％IClの追加の部分38.6ｇを添加し、そして残留するICl濃度が0.42％になるまで撹拌した。ｐＨを苛性アルカリにより2.2に調整した。
50.4％IClの追加の部分42.5ｇを２段階で添加した。全体の2/5である最初の部分は60℃で添加し、残りは温度が80℃に達したときに添加した。溶液を75〜85℃で、残留するICl濃度が0.58％になるまで撹拌した。反応時間はおよそ５時間であった。この段階での反応の終了時点をさらに液相クロマトグラフィーにより決定した。粗製生成物の収率は95％であった。アゾ化合物不純物の量は0.1％より低かった。
実施例４
72.5ｇの５−アミノ−1,3−ベンゼンジカルボン酸を周囲温度で970mlの水中に懸濁させた。ｐＨを塩化水素酸を用いて約１に調整した。328ｇのICl（48.5％）を25分間にわたって添加し（40℃）、そしてさらに30分間維持した。
IClの追加の部分78.7ｇを添加した（80℃）。反応混合物を4.5時間この温度で保った。反応の終了時点を液相クロマトグラフィーにより決定した。反応混合物をピロ亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチした。
20℃に冷却した後、結晶生成物を濾過しそして水で洗浄した。５−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸の収率は77％であった。