(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液の体外循環回路に用いる開放型チャンバーであって、
抗凝固剤を保持する空気遮断手段を備え、
前記空気遮断手段は、粒子状の担体に抗凝固剤が固定化されたものの集合体であることを特徴とするチャンバー。
【請求項２】
前記空気遮断手段が、血液と空気が接触する界面に配置される、請求項１に記載のチャンバー。
【請求項３】
前記担体が、１以下の比重を有する、請求項１に記載のチャンバー。
【請求項４】
前記担体が、内部に空気を含んだプラスチック成型物である、請求項３に記載のチャンバー。
【請求項５】
前記プラスチック成型物が、平面視で多角形、側面視でほぼ楕円形の立体形状を有する、請求項４に記載のチャンバー。
【請求項６】
前記プラスチック成型物が、表面と裏面にドーム状部分を有する、請求項５に記載のチャンバー。
【請求項７】
前記抗凝固剤が、ヘパリンである、請求項１ないし６のいずれかに記載のチャンバー。
【請求項８】
前記担体の直径が、５〜１００ｍｍである、請求項１ないし７のいずれかに記載のチャンバー。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液などの体液を体外循環し、体外循環回路を形成する際に用いられるチャンバーに関する。より詳細には、血液の体外循環回路に用いられ、固定化された抗凝固剤を備えた開放型の貯血槽に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液などの体液の体外循環は、一般に、腎機能が低下した患者、心臓手術を必要とする患者などに適用される。体外循環では、患者の血液を体外に導き、患者の体外に配置された人工透析器、人工心肺システムなどで処理した後、処理された血液を再び患者の体内に送り返す。体外循環は、一般に、チャンバー(または貯血槽)、フィルター、チューブなどから構成される体外循環回路を用いて行われる。
【０００３】
血液の体外循環における問題は血栓の形成である。体外循環回路に混入した空気は、血液凝固系を活性化し血栓形成を促進する。従って、体外循環回路は、一般に、体外循環回路に混入した気泡を除去する手段を有している。体外循環回路に混入する気泡は、通常、上記チャンバー内で除去される。
【０００４】
開放型チャンバーは、操作が簡便でかつ気泡の除去能が高いために、広く用いられている。開放型チャンバーは、チャンバー内に空気層を有し、血液と空気の接触面積を広く取ることによって、体外循環回路に混入した気泡の空気層への移動をより確実にして、体外循環回路から空気を取り除く。
【０００５】
血栓は、血液と、体外循環回路を構成するプラスチックなどの異物との接触によっても形成され得る。
【０００６】
一般に、体外循環における血栓形成は、ヘパリンなどの抗凝固剤を患者に全身投与して防ぎ得る。しかし、全身投与された抗凝固剤は、体内代謝時間が概して長く、体外循環終了後においても患者体内に残存し、それによって、手術後手術口において出血が止まらないなどの問題があった。また、出血性素因を有する患者には、抗凝固剤の投与量を少なくするか、または抗凝固剤を使用しない体外循環を行う必要があった。
【０００７】
このような問題を解決するために、血液と接触する面のすべてに抗凝固剤の一つであるへパリンを固定化した体外循環回路が開発され、そして市販されている。しかし、開放型チャンバーを用いる体外循環回路では、空気と血液の界面に抗凝固剤を固定化することができず、チャンバー内における空気との接触に起因する血栓形成を防ぐことができない。その結果、患者に全身投与するヘパリン量は、期待したほど低くできなかった。
【０００８】
また、開放型チャンバー内の血液上に生理食塩水を重層し、空気と血液の直接接触を防ぐことにより血栓形成を防ぐことが行われている。しかし、この方法では、生理食塩水層と血液層が混合してしまうため長時間にわたって、空気と血液の直接接触を防ぐことができない。
【０００９】
特公平7-96031は、開放型チャンバー内の血液上に脂肪酸エステルを重層し、空気と血液の直接接触を防ぐ方法を記載する。この方法は、脂肪酸エステルが血液中に混入する危険性を有している。
【００１０】
チャンバー内に空気層を有さない閉鎖型チャンバーが開発され、そして市販されている。閉鎖型チャンバーを用いる体外循環回路を用いる場合、体外循環前に、回路内の空気を完全に除去する操作が必要がある。この操作は、煩雑かつ長時間を要するため、閉鎖型チャンバーを用いた体外循環回路は広く普及するには至っていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の体外循環回路に用いるチャンバーを改良して、上述の問題点を取り除くことを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明の開放型チャンバーは、血液の体外循環回路に用いる開放型チャンバーであって、抗凝固剤を保持する空気遮断手段を備え、前記空気遮断手段は、粒子状の担体に抗凝固剤が固定化されたものの集合体である。
【００１３】
好ましくは、この空気遮断手段は、通常、血液と空気が接触する界面に配置され得る。空気遮断手段は、粒子状の担体と抗凝固剤とを備え、上記抗凝固剤は上記担体上に固定化される。
【００１４】
上記担体は、好ましくは、１以下の比重を有し、例えば、内部に空気を含んだプラスチック成型物であり得る。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「抗凝固剤」は、一般に臨床に使用されている血液抗凝固剤を意味し、例えば、ヘパリン、低分子ヘパリン、などを含むヘパリン化合物；ウロキナーゼ；メシル酸ナファモスタット；メシル酸ガベキサート；アジピジン(argipidine)；プロスタグランジンＩ2；プロスタグランジンＤ2；プロスタグランジンＥ1；クエン酸ナトリウム；ＥＤＴＡなどのカルシウムキレート剤；およびこれらの混合物を包含するがこれらに制限されない。ヘパリンが好適な抗凝固剤である。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「担体」は、抗凝固剤を分散させ保持し得る、任意の形態の材料を意味する。好ましくは、担体は、血液に浮遊し得、代表的には、１以下の比重を有し、それによってチャンバー内の血液表面に浮遊し、血液と空気との接触を防ぐ空気遮断手段を構成する。本明細書で用いる用語「比重」は、特に示さなければ、見掛けの比重を意味する。さらに、上記担体は、血液表面近傍で自由に動くので、従来の開放型チャンバー同様、体外循環回路内に混入する気泡は確実に除去される。
【００１７】
担体の形態は特に限定されず、液状、任意形状の固体の担体を使用し得、固体の担体は、例えば、多孔質の膜のような膜状の形状、粒子状の内部に空気を含んだプラスチック成形物および粒子状の大表面積の物質のような粒子状の形状であり得る。粒子状の担体は、チャンバー内の血液と空気層との界面に浮遊し、この界面を複数の担体で最密充填し得、有効な空気遮断手段を形成する。
【００１８】
担体の大きさは、上記チャンバー内で空気遮断手段を形成する限り特に制限されないが、粒子状である場合、通常100mm〜5mm、好ましくは70mm〜10mm、より好ましくは50mm〜15mmの直径を有する。
【００１９】
上記担体の材質は、当業者に入手可能な任意の材質であり得、合成および天然の有機および無機材料を含み、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのプラスチック、セルロースなどの天然高分子、活性炭、珪藻土、シリカなどを使用し得る。
【００２０】
好ましくは、上記担体として、内部に空気を含んだプラスチックの成型物が用いられ、これは、体外循環回路用貯血槽内にたまった血液に容易に浮遊する。
【００２１】
好ましくは、上記プラスチック成型物は、平面視で多角形、側面視でほぼ楕円形の立体形状を有し、それによって血液と空気層との界面における複数の担体の最密充填を容易にし、有効な空気遮断手段を形成する。通常、この立体形状は、表面と裏面にドーム状部分を有する。このような形状のプラスチック成型物は、通常の製造業者から容易に得られる。
【００２２】
好ましくは、上記抗凝固剤は上記担体に固定化される。固定化は、用いられる抗凝固剤と担体の性質に依存して、公知の方法を用いて行われる。例えば、抗凝固剤の担体への物理的吸着、抗凝固剤と担体との化学的結合、結合剤などの中間層を利用して抗凝固剤を担体へ固定化し得る。上記結合剤として、例えば、ポリエチレンイミン、塩化ベンズアルコニウムなどの４級アンモニウムを利用し得る。ポリエチレンイミンは、グルタールアルデヒドなどを介して抗凝固剤と共有結合し、抗凝固剤の担体への固定化を容易にする。４級アンモニウムは、イオン結合により抗凝固剤と結合し、抗凝固剤の担体への結合を容易にする。
【００２３】
【発明の実施の形態】
図１に、本発明の好適な実施態様を例示する。
【００２４】
図１において、開放型チャンバー３は、血液流入口５、血液流出口６、脱泡体４、および抗凝固剤１を保持する担体２を備える。担体２の表面には、抗凝固剤１が固定化され、この担体は、血液と空気層の界面に浮遊する。
【００２５】
患者の体外に導かれ、体外循環回路に入った血液は、血液流入口５から脱泡体４に導かれる。脱泡体４は、ポリエステル不織布およびポリウレタンスポンジから構成され、体外血液回路に混入した気泡を取り除く。開放型チャンバーに入った血液は、所定の滞留時間の間チャンバー内に保持され血液中の気泡が確実に除去される。チャンバー内で、血液７レベルはほぼ一定に保たれ、空気層との接触面に固定化された抗凝固剤１を保持する担体２が浮遊し、血液と空気層との接触を遮断する。チャンバー内の血液７は、血液流出口６から排出され、体外血液回路に戻る。
【００２６】
【実施例】
以下の実施例により本発明をより具体的に説明する。
【００２７】
(実施例１)抗凝固剤の固定化
12%(w/v)のヘパリン・ナトリウム（和光純薬製）水溶液200mLに、15%(w/v)の塩化ステアリルコニウム（東京化成製）水溶液 400mLを滴下し、ステアリルコニウム・ヘパリン複合体の沈殿を得た。この沈殿をろ過して回収した後、乾燥してステアリルコニウム・ヘパリン複合体の粉末を得た。得られた粉末を、1,1,2,トリフロロ・1,2,2,トリクロロ・エタンとエタノールの混合溶媒に、0.2%(w/v)となるように溶解し、担体をコートする溶液として用いた。
【００２８】
内腔に空気を含むポリプロピレン製の球状の担体(直径約20mm)（マートボール：井内盛栄堂製）を上記コート溶液に浸し（ディッピング）、乾燥して、ポリプロピレン球の表面にヘパリンを固定した。
【００２９】
(実施例２)抗血栓性の評価試験
実施例１で得たヘパリン固定ポリプロピレン球を、静脈貯血槽（HSR-4000G：バクスター製）内に設置し、実験に使用した。
【００３０】
大腿動脈−大腿静脈間をバイパスさせる手術を施した（Ａ−Ｖシャント法）ビーグル成犬に、上記ヘパリン固定ポリプロピレン球を設置した静脈貯血槽を含む体外循環回路を取り付け、体外循環を行った。
【００３１】
図２に、本実施例で用いた体外循環回路の概略を示す。ビーグル犬10の大腿動脈12から落差脱血された血液は、ポリ塩化ビニル(PVC)チューブ18およびコネクター22を通じてリザーバー23に導入した。リザーバー23に所定時間滞留した血液は、遠心ポンプ24により輸送され、PVCチューブ18中を図２に示す矢印ａの方向に進み、コネクター22およびPVCチューブ18を通って大腿静脈14に戻した。図２においてＡおよびＶは、それぞれ、動脈および静脈を示す。必要に応じて、体外循環回路にはリンゲル液(Ringer's solution)を補給した。リンガー液の補給は、リンゲル液を含む補給瓶20から静脈Ｖに接続されたPVCチューブ18を通じて行なった。
【００３２】
体外循環の条件を以下に示す。
【００３３】
ビーグル犬の体重：    １５〜２０kg
麻酔            ：    ケタミンの持続注入
血流量          ：    300〜600mL/min
ＡＣＴ(Activated Clotting Time)：     150秒以下
この体外循環回路を用いて６時間以上体外循環を継続したが血栓形成は認められなかった。
【００３４】
(実施例３)抗血栓性の評価試験
図３に示す立体形状を有する、内腔に空気を含むポリエチレン製の担体(長軸方向のサイズ約30mm)を製造業者から得た。この担体は、図３の(B)に示されるように平面視で六角形、ならびに図３の(C)および(D)に示されるように側面視でほぼ楕円形の立体形状を有する。この担体は、図３の(D)に示すように長軸ｂおよび短軸ｃを有し、長軸ｂにほぼ垂直な６つの楕円形の外部平面ｄと、図３の(C)に示すように表面および裏面にそれぞれドーム状部分ｅおよびｆを有する。
【００３５】
実施例１と同様の方法で、この担体表面にヘパリンを固定した。得られたヘパリン固定化担体を10数個、静脈貯血槽（HSR-4000G：バクスター製）内に設置し、実施例２と同様の方法で体外循環を行った。
【００３６】
この体外循環回路を用いて６時間以上体外循環を継続したが血栓形成は認められなかった。
【００３７】
(比較例１)
ヘパリン固定ポリプロピレン球を設置しない静脈貯血槽（HSR-4000G：バクスター製）を用い、実施例２と同様に、大腿動脈−大腿静脈間をバイパスさせる手術を施した（Ａ−Ｖシャント法）ビーグル成犬に、静脈貯血槽を含む体外循環回路を取り付け、体外循環を行った。約６時間後の観察により、リザーバー内に血栓形成を認めた。
【００３８】
【発明の効果】
操作が簡単でかつ気泡の除去能が高く、血栓形成を効果的に防ぐ体外循環用チャンバーが提供される。抗凝固剤を保持する空気遮断手段を備えるため、患者に多量の抗凝固剤を投与する必要がなく、長時間の体外循環が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の体外循環用チャンバーの概略図である。
【図２】本発明の実施に用いた体外循環回路の概略図である。
【図３】本発明の実施に用いた担体を示す図である。(A)は担体の斜視図、(B)は担体の平面図、ならびに(C)および(D)は担体の側面図である。
【符号の説明】
１  抗凝固剤
２  担体
３  貯血槽
４  脱泡体
５  血液流入口
６  血液流出口
７  血液
12  大腿動脈
14  大腿静脈
18  PVCチューブ
22  コネクター
23  リザーバー
24  遠心ポンプ
【図１】
0004043102.tif 000002
【図２】
0004043102.tif 000003
【図３】
0004043102.tif 000004