(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンおよびクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有せず、炭酸ガスによりｐＨ6.7〜7.5に調整されている注射液が充填された無菌性注射液剤であって、前記二次包材と前記容器との空間部を抜気し、実質的に無空間とし、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルであることを特徴とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤。
【請求項２】
ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンおよびクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有しない注射液を充填してなる、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルである無菌性注射液剤の製造方法において、
(1) カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン，重炭酸イオンを含有する液を生成する各原料及びクエン酸のナトリウム塩を水に溶解する工程、
(2) 前記水溶液に炭酸ガスを溶解させ、ｐＨを6.3〜7.3に調整する工程、
(3) 前記ｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器に充填する工程、
(4) 前記ガス透過性プラスチック容器充填液剤を、滅菌後のｐＨが6.7〜7.5となるような滅菌条件で滅菌する工程、
(5) 前記滅菌済みガス透過性プラスチック容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気し、実質的に無空間とする工程、
を含むことを特徴とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤の製造方法。
【請求項３】
ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンおよびクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有しない注射液を充填してなる、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルである無菌性注射液剤の製造方法において、
(1) カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン，重炭酸イオンを含有する液を生成する各原料及びクエン酸のナトリウム塩を水に溶解する工程、
(2) 前記水溶液に炭酸ガスを溶解させ、ｐＨを6.7〜7.5に調整する工程、
(3) 前記ｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器に充填する工程、
(4) 前記ガス透過性プラスチック容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気し、実質的に無空間とする工程、
(5) 前記二次包材で包装したガス透過性プラスチック容器充填液剤を滅菌する工程、
を含むことを特徴とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法に関し、詳細には、共存により沈殿を形成するために同時配合が不可能である“カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンと重炭酸イオン(炭酸水素イオン：HCO３−)”を共存させた重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用途に用いられる無菌性の注射液剤において、該液剤の薬液成分としては、ヒトの血液中電解質組成を基本とした処方(Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍｇ，Ｃｌ，重炭酸イオン等)が必要である。
【０００３】
しかし、カルシウムイオン，マグネシウムイオン等は、重炭酸イオンと共存することにより不溶性化合物(炭酸カルシウム，炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩)を生成して沈殿するため、同時に配合することが不可能であった。
このため、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンとを含む液剤を注射する場合には、用時に両者を混合して使用することが一般に行われている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンとを用時に混合して使用する場合、ｐＨを弱酸性としたり、無菌的に混合するなど特別な技術が必要であり、操作が煩雑であるという問題があり、また、混合後の長時間に亘る使用時には、やはり炭酸カルシウムなどの不溶性化合物が生成し、沈殿が生じるという欠点があった。
【０００５】
一方、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンと併用する重炭酸イオンは、人体に投与するアルカリ化剤として最も好ましい配合成分であるが、この重炭酸イオンを生成する炭酸水素ナトリウムを配合した液剤では、この液剤のｐＨが弱アルカリ性となる。
弱アルカリ性溶液は、血管刺激性が強く、血管にダメ−ジを与えることから、炭酸水素ナトリウムを配合した液剤では、これを中性に調整する必要がある。
【０００６】
液剤を中性に調整する手段としては、強酸及び／又は有機酸を用いることが一般に行われているが、重炭酸イオンは、酸と反応して分解が進み、溶液の重炭酸イオン含量が低下する欠点を有しており、このため、重炭酸イオンを含有した液剤では、上記した強酸や有機酸を用いてｐＨ調整を行うことはできないという問題があった。
また、重炭酸イオン含有液剤は、保存中に、また、滅菌時の熱の影響等により重炭酸イオンが分解し、該重炭酸イオン含量が低下するという問題もあった。
【０００７】
本発明は、上記諸問題及び欠点に鑑み成されたものであって、その目的とするところは、
・共存により沈殿が生成するため、同時配合が不可能であった「カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオンと共に含む重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法」を提供することにあり、
・加熱滅菌時に、該熱による重炭酸イオンの分解を抑制し、重炭酸イオン含量の低下及び製剤ｐＨの経時的な上昇を抑制する安定な重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法を提供することにあり、
・特に人間の体液成分として重要な「カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオンと共に同時配合した医療用途に用いる無菌性の注射液剤」を提供することにあり、
・微粒子を含むことを許さない注射液のレベルに合格する重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そして、本発明は、第一に、重炭酸イオン含有無菌性注射液剤のｐＨに着目したものであって、このｐＨ調整剤として“炭酸ガス”を使用し、滅菌後の液剤のｐＨ値が所定範囲(6.7〜7.5)に調整された液剤およびその製造方法であり、これによって、前記目的とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、第二に、ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に前記ｐＨ調整後の重炭酸イオン含有無菌性注射液を充填した液剤およびその製造方法において、前記二次包材と前記容器との空間部に着目し、この空間部を抜気して実質的に無空間とすることにより、上記液剤が長期にわたって安定であることを見い出して、本発明を完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性注射液剤は、
「ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオン及びクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有せず、炭酸ガスによりｐＨ6.7〜7.5に調整されている注射液が充填された無菌性注射液剤であって、前記二次包材と前記容器との空間部を抜気し、実質的に無空間とし、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルであることを特徴とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤。」（請求項１）、
を要旨とする。
【００１１】
そして、上記重炭酸イオン含有無菌性注射液剤の製造方法としては、
「(1) カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン，重炭酸イオンを含有する液を生成する各原料及びクエン酸のナトリウム塩を水に溶解する工程、
(2) 前記水溶液に炭酸ガスを溶解させ、ｐＨを6.3〜7.3に調整する工程」
を前提要件とし(請求項２)、また、別の製造方法としては、上記(2)の工程において、「ｐＨを6.7〜7.5に調整する」ことを前提要件とする(請求項３)。
【００１２】
すなわち、請求項２に係る液剤の製造方法としては、
「ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンおよびクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有しない注射液を充填してなる、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルである無菌性注射液剤の製造方法において、
(1) カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン，重炭酸イオンを含有する液を生成する各原料及びクエン酸のナトリウム塩を水に溶解する工程、
(2) 前記水溶液に炭酸ガスを溶解させ、ｐＨを6.3〜7.3に調整する工程、
(3) 前記ｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器に充填する工程、
(4) 前記ガス透過性プラスチック容器充填液剤を、滅菌後のｐＨが6.7〜7.5となるような滅菌条件で滅菌する工程、
(5) 前記滅菌済みガス透過性プラスチック容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気し、実質的に無空間とする工程、
を含むことを特徴とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤の製造方法。」
を要旨とする。
【００１３】
また、請求項３に係る液剤の製造方法としては、
「ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンおよびクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有しない注射液を充填してなる、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルである無菌性注射液剤の製造方法において、
(1) カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン，重炭酸イオンを含有する液を生成する各原料及びクエン酸のナトリウム塩を水に溶解する工程、
(2) 前記水溶液に炭酸ガスを溶解させ、ｐＨを6.7〜7.5に調整する工程、
(3) 前記ｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器に充填する工程、
(4) 前記ガス透過性プラスチック容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気し、実質的に無空間とする工程、
(5) 前記二次包材で包装したガス透過性プラスチック容器充填液剤を滅菌する工程、
を含むことを特徴とする重炭酸イオン含有無菌性注射液剤の製造方法。」
を要旨とする。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明すると、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性注射液剤およびその製造方法では、前記したとおり、その液剤の必須配合成分として、少なくとも(1)カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、(2)重炭酸イオン、(3)クエン酸イオンを含むものである。
【００１５】
そして、上記(1)のカルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン源としては、例えば、塩化カルシウム及び／又は塩化マグネシウムを使用し、上記(2)の重炭酸イオン源としては、具体的には、このイオンを生成する“炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム等の炭酸水素塩や炭酸塩”を使用するものである。
【００１６】
また、上記(3)のクエン酸イオン源としては、クエン酸のナトリウム塩の使用が、本発明の好ましい実施の態様である。
その理由は、重炭酸イオンを含有した状態でクエン酸を配合した場合、その液剤のｐＨが酸性側に移行して重炭酸イオンの分解が生じ、その含量が低下することとなる。これに対して、クエン酸ナトリウムは、この重炭酸イオンの分解，低下を抑制する作用が生じるからである。
【００１７】
一方、重炭酸イオン含有無菌性注射液剤において、その液剤のｐＨを調整する(下げる)必要があるが、この目的のために一般に使用されている強酸，有機酸などの酸では、炭酸水素ナトリウムが分解して重炭酸イオン含量の低下が生じるので、本発明に係る液剤のｐＨ調整には、このような強酸や有機酸などの酸を使用することはできない。
【００１８】
そこで、本発明では、ｐＨ調整剤として特に炭酸ガスを用いることを特徴とするものである。即ち、本発明では、液剤中に炭酸ガスを溶解させて沈殿生成を抑制させることを特徴とする。
そして、液剤中に炭酸ガスを溶解させるためには、例えば、液剤に炭酸ガスをバブリングする方法や、液剤をそのまま、又は、ガス透過性プラスチック容器を所望濃度の炭酸ガス雰囲気下に一定時間保持する等の手段を採用するにより、達成することができる。
【００１９】
本発明において、沈殿生成を抑制し液剤の安定化を図るためには、液剤中の溶存炭酸ガス量を安定な状態に保つことが必要であり、そのため、例えば上記した“液剤に炭酸ガスをバブリングする方法”により、液剤中に炭酸ガスを溶解させてそのｐＨを調整する必要があり、この点も本発明の特徴とする。
すなわち、本発明に係る液剤において、安定なｐＨの範囲は、滅菌後のｐＨが6.7〜7.5であり、より安定な範囲は6.8〜7.0である。
【００２０】
ｐＨが7.5を超えると、本発明で意図する「不溶性化合物生成に伴う沈殿を防止する効果」並びに「有効成分として含有する重炭酸イオンの分解抑制効果」が生じ難いので好ましくない。
一方、ｐＨが6.7未満では、多量の炭酸ガスを溶解させることになり、このように炭酸ガスが多量溶存した液剤を注射すると、血中のCO２分圧が細胞内のCO２分圧より高くなって炭酸ガスが細胞内に拡散し、その結果、細胞内ｐＨが低下することとなり、細胞内アシド−シスを惹起するという問題が生じるので好ましくない。
【００２１】
また、滅菌後のｐＨを6.7〜7.5に維持するために、本発明に係る液剤の製造方法(請求項２に係る発明)では、液剤に炭酸ガスを溶解させてｐＨを6.3〜7.5に調整することを特徴とする。この理由は、後の加熱滅菌時(高圧蒸気滅菌時)に溶存炭酸ガスの一部が放出し、その結果として、本発明で規定する滅菌後のｐＨを“6.7〜7.5”に維持することができないからである。
【００２２】
ただし、本発明に係る液剤の別の製造方法(請求項３に係る発明)では、液剤に炭酸ガスを溶解させてｐＨを6.7〜7.5(本発明に係る液剤で規定する“滅菌後のｐＨと同一範囲”)に調整することを特徴とする。
この理由は、ガス透過性プラスチック容器充填液剤をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気した後に滅菌するからである。つまり、本発明に係る上記別の製造方法は、ガス不透過性二次包材で包装したガス透過性プラスチック容器充填液剤を滅菌することを特徴とし、この方法によれば、加熱滅菌時に溶存炭酸ガスの放出がなく、そのため、滅菌前後の液剤中のｐＨ値が殆ど変動しないからである。
【００２３】
本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性注射液剤は、前記のようにｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器に充填し、この容器をガス不透過性二次包材で二次包装した液剤も要旨とするものであり、そして、この液剤の場合、上記二次包材と容器との空間部を抜気し、実質的に無空間とすることを特徴とする。
このように無空間とすることにより、液剤中に溶解している炭酸ガスが放出されることがなく、長期間にわたって前記した安定なｐＨ範囲に維持することができる。
【００２４】
本発明に使用するガス不透過性二次包材としては、特に炭酸ガスの透過をバリアする熱可塑性プラスチック材質が適当であり、具体的には、ＥＶＯＨ(エチレン−ビニルアルコ−ル共重合体)，ＰＶＤＣ(ポリ塩化ビニリデンクロライド)，ＰＥＴ(ポリエチレンテレフタレ−ト)，酸化アルミニウムや酸化珪素の蒸着フイルムなどを挙げることができ、また、アルミ箔蒸着フイルムなども用いることができる。
【００２５】
次に、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性注射液製剤の製造方法について、その好ましい実施態様について説明する。
まず、カルシウム塩(例えばCaCl２)，炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを水に溶解し、この水溶液に炭酸ガスをバブリングしてｐＨを6.3〜7.3に調整する。(この調整法以外に、炭酸水素ナトリウムを除くカルシウム塩，クエン酸ナトリウムを水に溶解し、この水溶液のｐＨを予めアルカリ(例えばNaOH)で調整し、これに炭酸水素ナトリウムを添加した後、炭酸ガスをバブリングして6.3〜7.3に調整することもでき、これも本発明の好ましい実施態様である。)
【００２６】
次に、この溶液を濾過した後、ガス透過性プラスチック容器に充填する。続いて、この容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気する。最後に、高圧蒸気滅菌を行って重炭酸イオン含有無菌性注射液剤を製造する。
【００２７】
上記例では、最終工程で高圧蒸気滅菌を行う例を示したが、前記濾過後の溶液をガス透過性プラスチック容器に充填し、高温蒸気滅菌する。そして、この容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気して重炭酸イオン含有無菌性注射液剤を製造することもでき、これも本発明の好ましい実施態様である。
【００２８】
また、本発明に係る製剤の製造方法の好ましい実施態様として、前記したように、炭酸ガスをバブリングしてｐＨを6.3〜7.3に調整する例を示したが、本発明は、これに限定されるものではない。
例えば、加熱滅菌と同時に、炭酸ガスにより、本発明で規定する滅菌後のｐＨ範囲(6.7〜7.5)になるように調整することもできる。
【００２９】
この方法について、さらに詳細に説明すると、
(1) カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン，重炭酸イオンを含有する液を生成する各原料及びクエン酸のナトリウム塩を水に溶解する工程、
(2) 前記水溶液をガス透過性プラスチック容器に充填する工程、
(3) 前記容器を、その内容液剤のｐＨが6.7〜7.5になるように、炭酸ガスを適当濃度とした滅菌缶体にて、滅菌する工程、
(4) 前記容器をガス不透過性二次包材で包装し、該容器と二次包材との空間部を抜気し、実質的に無空間とする工程、
を含む方法であり、これも本発明の好ましい実施態様である。
【００３０】
【実施例】
次に、本発明の実施例１〜６および比較例を挙げ、本発明の生じる作用効果を含めて具体的に説明する。
ここで、以下の実施例１〜６及び比較例における各配合成分およびその配合量を表１に示す。
【００３１】
【表１】
0004040134.tif 000002
【００３２】
（実施例１〜５）
上記表１に示した試薬(配合成分)を水に溶解し(ｐＨ：8.1)、10リットルにメスアップし、炭酸ガスをバブリングして次の表２に示す“滅菌前ｐＨ”の値に調整した。
次に、この溶液を濾過した後、ガス透過性プラスチック容器(ポリエチレン製)に500ｍＬ充填した。この容器を112℃で40分間高圧蒸気滅菌を行った後、該容器をガス不透過性二次包材(酸化Ａｌ蒸着ＰＥＴ積層フイルム)で包装し、この容器と二次包材との空間部を抜気し、実質的に無空間として重炭酸イオン含有無菌性注射液剤を得た。
【００３３】
この重炭酸イオン含有無菌性注射液剤について、滅菌後の「ｐＨ，炭酸水素イオン含量(ｗ／ｖ％)，微粒子数(個／ｍＬ)，沈澱の有無(目視による)」を測定し、その結果を表２に示した。
なお、ｐＨは、「ｐＨメ−タ−“HM-60S”(東亜電波社製)」を使用し、また、炭酸水素イオン含量(ｗ／ｖ％)の測定に「全自動イオンクロマトグラフシステム“CCP 8020シリ−ズ(東ソ−社製)」を、微粒子数(個／ｍＬ)の測定に「自動式中微粒子計数器“KL-01”(リオン社製)を使用した。
【００３４】
【表２】
0004040134.tif 000003
【００３５】
表２から明らかなように、本発明で規定する「滅菌前のｐＨ範囲内(6.3〜7.3)」および「滅菌後のｐＨ範囲内(6.7〜7.5)」にある実施例１〜５の液剤では、滅菌後においても沈殿が認められず、また、重炭酸イオン濃度も保持され(実施例３参照)、しかも、微粒子数について注射液レベルに合格する良好な重炭酸イオン含有無菌性注射液剤が得られることが確認できた。
【００３６】
また、実施例３の液剤について、“40℃で３ケ月保存後”および“25℃で３ケ月保存後”における「ｐＨ，炭酸水素イオン含量，微粒子数，沈澱の有無」を測定し、その結果を表３に示した。（なお、表３に、前掲の表２に示した実施例３の「滅菌前ｐＨ」および「滅菌後(ｐＨ，炭酸水素イオン含量，微粒子数，沈澱の有無」の各測定結果を転記した。）
【００３７】
【表３】
0004040134.tif 000004
【００３８】
表３から明らかなように、実施例３の液剤では、25℃，40℃で３ケ月保存した後においても沈殿が認められず、また、重炭酸イオン濃度も十分に保持され、しかも、微粒子数について注射液レベルに合格する良好な、かつ、長期間にわたって安定な重炭酸イオン含有無菌性注射液剤が得られることが確認できた。
【００３９】
（比較例）
なお、比較のため、前記実施例３と同様に製造した液剤を用いたが、ただし、ガス透過性プラスチック容器とガス不透過性二次包材との空間部を抜気しないで包装した。
【００４０】
抜気しないで包装した液剤(比較例)と、抜気包装した前記実施例３の液剤とを60℃，75％ＲＨで６週間保存した後、そのｐＨを測定した。
その結果、抜気包装した実施例３の液剤では、その液剤のｐＨがほぼ安定であったが[保存前：6.89→保存後：7.15]、抜気包装しなかった比較例の液剤では、そのｐＨが上昇し[保存前：6.89→保存後：7.57]、安定ではなかった。
【００４１】
（実施例６）
前記実施例１〜５と同様に、表１に示した試薬(配合成分)を水に溶解し(ｐＨ：8.1)、10リットルにメスアップし、炭酸ガスをバブリングして次の表４に示す“滅菌前ｐＨ”の値に調整した。
次に、この溶液を濾過した後、ガス透過性プラスチック容器(ポリエチレン製)に500ｍＬ充填した。この容器をガス不透過性二次包材(酸化Ａｌ蒸着ＰＥＴ積層フイルム)で包装した後、この容器と二次包材との空間部を抜気して実質的に無空間とし、最後に、112℃で40分間高圧蒸気滅菌を行って重炭酸イオン含有無菌性注射液剤を得た。
【００４２】
この重炭酸イオン含有無菌性注射液剤について、前記実施例１〜５と同様、滅菌後の「ｐＨ，炭酸水素イオン含量(ｗ／ｖ％)，微粒子数(個／ｍＬ)，沈澱の有無(目視による)」を測定し、その結果を表４に示した。
【００４３】
【表４】
0004040134.tif 000005
【００４４】
表４から明らかなように、実施例６の液剤では、滅菌後においても沈殿が認められず、また、微粒子数について注射液レベルに合格する良好な重炭酸イオン含有無菌性注射液剤が得られることが確認できた。
【００４５】
【発明の効果】
本発明は、以上詳記したとおり、
・ガス不透過性二次包材で包装されたガス透過性プラスチック容器に、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンおよびクエン酸イオンを含有し、該クエン酸イオンの供給源として、クエン酸のナトリウム塩を用い、かつクエン酸イオン以外の有機酸イオン及び糖類を含有せず、炭酸ガスによりｐＨ6.7〜7.5に調整されている注射液が充填された無菌性注射液剤であって、前記二次包材と前記容器との空間部を抜気し、実質的に無空間とし、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルであることを特徴とし、
上記特徴点により、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンの不溶性化合物生成に伴う沈殿を防止し、更には、有効成分として含有する重炭酸イオンの分解を抑制する、という顕著な効果が生じる。
【００４６】
そして、本発明によれば、共存により沈殿が生成するため、同時配合が不可能であった“カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオンと共に含む重炭酸イオン含有無菌性注射液剤を提供することができ、また、加熱滅菌時に、該熱による重炭酸イオンの分解を抑制し、重炭酸イオン含量の低下及び液剤ｐＨの経時的な上昇を抑制する上記液剤を提供することができる。
更に、本発明によれば、微粒子を含むことを許さない注射剤のレベルに合格する良好な重炭酸イオン含有無菌性注射液剤を提供することができる。