(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−ドコサヘキサエン酸とタキソテルとからなる共有結合体を含有する組成物であって、
前記シス−ドコサヘキサエン酸は、シス−ドコサヘキサエン酸のカルボン酸基とタキソテルのヒドロキシル基を介して、タキソテルに直接結合されている、
前記組成物。
【請求項２】
結合体が
0004172726.tif 000017
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結合体が、
0004172726.tif 000018
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
結合体が、
0004172726.tif 000019
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
結合体が、
0004172726.tif 000020
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
シス−ドコサヘキサエン酸とタキソテルとからなる結合体、および
無菌の医薬上で許容される担体、
を含有する医薬製剤であって、
前記シス−ドコサヘキサエン酸は、シス−ドコサヘキサエン酸のカルボン酸基とタキソテルのヒドロキシル基を介して、タキソテルに直接結合されている、
前記医薬製剤。
【請求項７】
結合体が、
0004172726.tif 000021
である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
結合体が、
0004172726.tif 000022
である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
結合体が、
0004172726.tif 000023
である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
結合体が、
0004172726.tif 000024
である、請求項６に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
タキソール（Taxol）（登録商標）［パクリタキセル（paclitaxel）］は、１９７１年に太平洋イチイ（タキサス  ブレビホリア）（Taxus brevifoolia）の樹皮から最初に単離され、１９９２年に、合衆国ＦＤＡ（Food and Drug Administration）から転移性卵巣癌の処置用として、次いで後刻に乳癌の処置用として承認された。その作用機序は微小管の形成および高安定化の促進を含み、これにより細胞分化に必要な微小管の分解を防止することによるものと信じられている。タキソールがサイトカインの発現を誘発し、キナーゼの活性に影響を及ぼし、かつまたまだ未確認の作用機構として、転移に必須のプロセスを遮断するものと信じられている。
タキソールはその特異な増殖防止作用機構によるばかりでなくまた、試験されたほとんど全部の癌に対して活性であることにより、また天然産生の多くの密接に関連する化合物の類縁化合物であることが見出されているため、格別に強い科学的注目をあびている。これらの化合物、タキサン類（taxanes）は現在、新しい種類の抗癌化合物として認識されている。
種々の組織由来の癌に対するタキソールの効力はまた、重大な欠点でもある。理想的抗癌剤は組織特異性を有する。この特異性は正常（分化性）細胞に対する副作用を減少させる。従って、組織特異性を有するタキソール類縁化合物が望まれている。タキソールのもう一つの欠点は格別の不溶性にある。タキソールはクレモホールを包含する溶剤に入れて効果的に投与することができる。この組合せは重篤な過敏免疫応答を防止することができる。これらの欠点の結果として、およびまた抗癌活性を有する別種の天然産生タキサン類により証明されているような多くの部位におけるタキソールの変性可能性の結果として、さらに選択性のタキサン類に対する探求が進められている。
現在まで、２００種以上のタキサン化合物が合成（または単離）されており、インビボまたはインビトロで抗癌活性について試験されている。しかしながら、その結果は失望させられるものであり、National Cancer Institute（NCI）は一般に、タキソール類縁化合物の試験に興味を失っている。タキソール類縁化合物の場合、一般に、溶解性の問題が残されており、しかも（または）効力が極端に減少され、そして（または）選択性が改善されず、そして（または）中間有毒用量と中間有効用量との比（治療指数）が許容されないほど減じられる。
タキソールは次式を有する：
0004172726.tif 000002
タキサン化合物は、置換されているか、または未置換の基本的三環構造（Ａ、ＢおよびＣ）を有する。
タキソールの炭素には、便宜上下記のとおりの番号が付けられている：
0004172726.tif 000003
現在まで試験されたタキサン化合物に基づいて、かなりの問題が提起され、解答されているが、選択性、活性および溶解性を予測するための一般原則は容易に形成されていない。第一に、選択性にかかわる原則は明らかにされていない。強力な活性を有するタキサン化合物はタキソールの活性と同様の広さの活性を有するものと見做されるが、さらに選択的なタキソール類縁化合物を開発するという問題に対する前進は見られていない。
活性にかかわる若干の情報は見出されている。重要な部分を保有しながら、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１９、Ｒ1およびその組合せに対する種々多様な置換が行われたが、一般に活性は減少された。しかしながら、Ｃ２、Ｃ４および２′ＯＨにおける置換は一般に受け入れられない。これらの結論は一般的なもののみである。例えば、Ｃ９−Ｃ１０における或る種の置換（環状誘導体）は受け入れられず、またＣ２における或る種の置換（フェニルに対するメタ置換）は受け入れられる。同様に、Ｃ１３側鎖および特に２′ＯＨが要求されるが、この側鎖の最低必須要件は、治療効果については決定されていない。
タキソールの溶解性を改善する試みは、有効な臨床用生成物をもたらしていない。このような試みの一つに、タキソールのプロドラッグの製造があった。このプロドラッグはインビボでタキソールと数種の別の生成物に変換される。その結合が溶液中で安定であるという希望をもって（少なくとも２４時間にわたる好適投与形態を可能にする目的で）、Ｃ７ヒドロキシおよび２′ヒドロキシ基をエステル化することが試みられたが、この結合はインビボで容易に分解された。被験基は全部が親水性であり、アミン、短鎖カルボン酸（例えば、無水コハク酸およびグルタル酸を使用）、スルホン酸およびホスフェートが包含された。一般に、或る種の誘導体で若干の成功が得られたが、活性は減少された。また、治療上で有効な生成物を生成するために、タキソールに置換できる基を信頼性をもって予想させる特定のパターンは見出されなかったが、２′ＯＨ誘導体はＣ７ＯＨ誘導体に比較してより容易に分解できることが示唆された。
タキソール類縁化合物が有効であることを予想するための問題に対して、数種の別の因子が付け加えられている。複数の作用機構が刊行物で提示され、一つの位置における変化は、このような機構の一つにおいては活性に対して有効ではなく、もう一つの機構では活性を消去させる。さらにまた、活性に対して好ましい影響を及ぼす変化が生体利用性に対しては好ましくない影響を及すこともある。例えば、タキソールは細胞内の微小管形成に影響を及すが、細胞内活性を増加させる構造上の変化はタキソールの細胞内に侵入する能力に対しては有害である。タキソールはまた、蛋白質に結合することが知られており、またタキソールが蛋白質に結合することによる変化（コンフォメーション、細胞吸着および溶解性）から生じる活性に対する効果は未知である。
タキソールが脳内に取り込まれないことは報告されている。タキソールは脳血管障壁（blood brain barrier）により排除される。タキソールは親油性であり、細胞中に取り込まれ、血管脳障壁を横切ることが予想されることから、何故このようになるのかは判明していない。
試験された二百の類縁化合物の中で最も見込みがある化合物は、その僅かに増大された活性および溶解性の観点から、タキソテル（Taxotere）［ドセタキセル（docetaxel）］である。しかしながら、不思議なことに、タキソテルは典型的に活性に対して強力な影響を有していない部位でタキソールと相違しており、これらの差異からタキソテルにおける改良を予測することはできず、後知恵でさえある。
タキソテルは次式を有する：
0004172726.tif 000004
ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）は２２個の炭素を有する天然産生の非分枝鎖状脂肪酸であり、従来、血管脳障壁を横切る放出を助長するために医薬に付加されていた。ＤＨＡは酸基を介して親水性医薬に結合し、これらの医薬をさらに疎水性（親油性）にする。ＤＨＡは脳の重要な構成成分であり、最近、乳幼児の食品添加物としてヨーロッパで認可されている。これは授乳中の女性の乳中に存在する。ＤＨＡが脳血管障壁を横切って医薬をＤＨＡ結合させる作用機構を有することは知られていない。
発明の要旨
本発明はタキソテルと高親油性基であるＣ２２非分枝炭素鎖との複合体（conjugates）が未結合薬剤に比較して相違する選択性を有するという予想外の発見を包含している。この複合体は一般に、タキソテルの活性を結腸癌、乳癌および中枢神経系癌（「標的癌」）に対して選択性にする。この複合体はまた、意外にも、タキソテルの活性に比較して、これら３種のカテゴリイの癌にタキサンの活性を制限する。さらにまた、この複合体は、意外にも、結腸、乳房および中枢神経系以外の種類の組織の大部分の細胞系において、タキソテルの活性に比較して、タキサンの活性を鮮明に減少させ、これによりタキソテルの副作用に比較して、この複合体の潜在的副作用を減少させる。この複合体はその治療指数を、標的癌に対するタキソテルの治療指数に比較して、改善することができる。
本発明の一側面では、組成物が提供される。この組成物は、シス−ドコサヘキサエン酸とタキソテルとの共有複合体からなる。好ましくは、この複合体はシス−ドコサヘキサエン酸とタキソテルからなり、ここでシス−ドコサヘキサエン酸はリンカーを伴うことなく、例えばシス−ドコサヘキサエン酸のカルボン酸基とタキソテルのヒドロキシル基を介して、タキソテルに直接結合させる。
一側面では、複合体は：
0004172726.tif 000005
である。
もう一つの側面では、複合体は：
0004172726.tif 000006
である。
もう一つの側面では、複合体は：
0004172726.tif 000007
である。
もう一つの側面では、複合体は：
0004172726.tif 000008
である。
本発明による複合体は単離された複合体であることができる。単離された複合体は別の相違するタキサン複合体から分離されているものである。
１種または２種以上の前記複合体を含有する医薬製剤がまた提供される。この医薬製剤は好ましくは、無菌の医薬上で許容される担体を含有する。この医薬製剤はまた、別種の抗癌剤を含有することができる。
上記組成物および医薬製剤は癌の処置、好ましくは乳癌、結腸癌および神経系癌の処置に有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は白血病細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図２は非小細胞性肺癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図３は結腸癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図４はＣＮＳ癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図５はメラノーマ細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図６は卵巣癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図７は腎臓癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図８は前立腺癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図９は乳癌細胞の増殖パーセントに対する複合体１の濃度を示すグラフである。
図１０は白血病細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１１は非小細胞性肺癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１２は結腸癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１３はＣＮＳ癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１４はメラノーマ細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１５は卵巣癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１６は腎臓癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１７は前立腺癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１８は乳癌細胞の増殖パーセントに対する複合体２の濃度を示すグラフである。
図１９は白血病細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２０は非小細胞性肺癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２１は結腸癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２２はＣＮＳ癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２３はメラノーマ細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２４は卵巣癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２５は腎臓癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２６は前立腺癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
図２７は乳癌細胞の増殖パーセントに対するタキソールの濃度を示すグラフである。
発明の詳細な説明
シス−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は天然産生脂肪酸である。全部がシスの６個の二重結合を有する非分枝鎖状脂肪酸である。その構造は下記のとおりである：
0004172726.tif 000009
ＤＨＡは、例えば魚油から単離することができ、あるいは化学的に合成することができる。しかしながら、これらの方法は一般に、その分離が困難であり、また費用がかかり、およびまたヒトに対する安全の問題を提供することがあるトランス異性体をもたらすことがある。好適製造方法は全体としてシス異性体を生成させる生物学的合成法である。好適ＤＨＡ供給源はMartek Biosciences Corporation of Columbia,Marylandからである。Martek社は全体としてシス異性体である単一のＤＨＡ異性体のみを生成させる微小藻類を用いるＤＨＡの製造にかかわる特許を有している。Martek社の特許には、米国特許第５，３７４，６５７号、同第５，４９２，９３８号、同第５，４０７，９５７号および同第５，３９７，５９１号が包含される。
ＤＨＡはまた、授乳中の女性の乳中に存在し、Martek社のライセンシーが乳幼児食品の補助添加物としてヨーロッパでＤＨＡについて認可されている。ＤＨＡが酸素の存在下に不安定であることは知られている。ＤＨＡおよびその複合体を安定化するためには、合成された後に、この物質に酸化防止剤を添加することは重要である。安定化方法の一つは新しく合成された物質を下記溶液に仕上げることからなる：真性ＤＨＡ−タキソール１００ｇおよび溶媒１００ｇ（プロピレングリコール１００ｍｌ、アルファ−トコフェロール７０ｍｇ、ジアラウリルチオジプロピオン酸５ｍｇ、アスコルビン酸５０ｍｇ）を調製し、コハク色のシールしたバイアル中でアルゴン雰囲気下に保持する。下記の酸化防止剤を採用することができる：アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ジラウリルアスコルベート、ハイドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ナトリウム  メタビサルファイト、ｔ−βカロテンおよびα−トコフェロール。エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などの重金属キレート形成剤を使用することもできる。
パクリタキセル（paclitaxel）は、タキサス  ブレビホリア（Taxus brevifolia）の樹皮から最初に単離された（Wani等によるJ.Am.Chem.Soc.,９３，２３２５，１９７１）。その単離および合成は刊行物に開示されている。本出願人は市販供給源（Hauser Laboratories,of Boulder,Colorado）からパクリタキセルを入手した。
例１
0004172726.tif 000010
メチレンクロライド（２．５ｍｌ）中のタキソール（４１μｍｏｌ）の溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（４１μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２μｍｏｌ）およびＤＨＡ（４１μｍｏｌ）と混合し、次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。エーテルで稀釈した後に、この反応混合物を５％塩酸、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物をラジアルクロマトグラフイに付し、結晶タキソール−ＤＨＡ複合体１の４５ｍｇ（９４％）を生成した。
例２
0004172726.tif 000011
複合体２の製造には、多くの保護−アシル化−脱保護工程を包含する数工程が包含される。メチレンクロライド（２．５ｍｌ）中のタキソール（５９μｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で、イミダゾール（１４７μｍｏｌ）およびトリエチルシリルクロライド（１４７μｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を３０分間撹拌し、追加のメチレンクロライドで稀釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物をクロマトグラフイに付し、中間体Ａ  ５０ｍｇ（８８％）＋２′，７−ジ（トリエチルシリル）エーテル誘導体５ｍｇを生成した。メチレンクロライド（３ｍｌ）中の中間体Ａ（５２μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に室温で、４−ジメチルアミノピリジン（５２μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０４μｍｏｌ）およびＤＨＡ（５２μｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を１０時間撹拌し、エーテルで稀釈し、セライトに通し、次いで濃縮した。この残留物をクロマトグラフイに付し、中間体Ｂ  ６５，９ｍｇを生成した。この中間体Ｂ（５１μｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下に０℃で、４９％水性ＨＦ（０．２ｍｌ）と混合し、この反応混合物を１時間撹拌した。エーテルで稀釈した後に、この反応混合物を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物をラジアルクロマトグラフイに付し、タキソール−ＤＨＡ複合体２の４４．６ｍｇ（７５％）を生成した。
例３
複合体１および２を米国国立癌協会（United States National Cancer Institute）（NCI）に送り、ＮＣＩの抗癌剤スクリーニングプログラムで分別した。これらの複合体は、エタノール中に入れて提出した（約４０ｍｇ類縁化合物／２ｍｌエタノール）。これらの複合体は酸素に対して感受性であるものと考えられていることから、これらの複合体はアルゴン雰囲気下にバイアルに密封し、これらの複合体が酸素にさらされるのを防止した。４℃で保存することおよびバイアルの開封後に直ちに実験に使用することという注意書を付けた。この注意書にはまた、このエタノール溶液が複合体を含有するエタノール溶液を直接に使用するか、または適当な廃棄を要する場合、この類縁物質を適当な濃度で渦巻き状に撹拌しながら、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中にさらに溶解させるべきことを指示した。
複合体１および２の活性は５７の癌細胞ラインに対して試験した。これらの結果は、複合体１については図１〜９に、複合体２については図１０〜１８に、そしてタキソールについては図１９〜２７に示されている。このデータを理解するために、下記の場合を除いて、ＮＣＩにより提供されている指針を参考にした：
効果の計算測定値：増殖パーセンテージ（ＰＧ）
細胞ラインにおける化合物の測定された効果は現在、下記の２つの方程式の一方またはもう一方に従い計算されている：
（平均ＯＤtest−平均ＯＤｔzero）≧０である場合、
ＰＧ＝１００×（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）／（平均ＯＤctrl−平均ＯＤtzero）
（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）＜０である場合、
ＰＧ＝１００×（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）／平均ＯＤtzero
上記式において。
平均ＯＤtzero＝細胞を試験化合物にさらす直前のＳＲＢ（sulforhodamine Ｂ）−由来色の光学密度測定値の平均値。
平均ＯＤtest＝細胞を試験化合物にさらして４８時間後のＳＲＢ−由来色の光学密度測定値の平均値。
平均ＯＤctrl＝細胞を試験化合物にさらさないで４８時間後のＳＲＢ−由来色の光学密度測定値の平均値。
実験データは各細胞ラインについて採取した。各濃度はｌｏｇ10（モルまたはμｇ／ｍｌ）で表わす。応答指数ＧＩ５０、ＴＧＩ（全増殖抑制：Total Growth Inhibition）およびＬＣ５０は、ＰＧがそれぞれ＋５０、０および−５０である濃度を表わす挿入値である。或る場合、これらの応答指数は内挿法では得ることができない。例えば、指定列におけるＰＧの全部が＋５０を越える場合、これらの指数の中で、内挿法により得ることができるものはない。このような場合、各応答指数について示されている数値は試験された最高濃度である。この実施法は、応答指数が内挿法により得ることができない場合の別の可能な状況に同様にも拡大される。
用量−応答曲線：
データパッケージの用量−応答曲線の頁は、各細胞ラインについて対応する濃度のｌｏｇ10に対してＰＧ値をグラフに書くことによって作成する。この細胞ライン曲線はサブパネルによりグループ分けされている。水平線は＋５０、０および−５０のＰＧ値を示している。曲線がこれらの水平線を横切る地点に相当する濃度は、それぞれＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ５０である。
いくつかの重要な特徴がデータから明らかである。最も重要なことは、複合体１および２の抗癌活性のパターンがタキソールのそれと異なる。ある意味で、複合体１および２は、より限られた組の癌細胞ラインに対して効果的である。例えば、複合体１および２は試験された六つの白血病癌細胞ラインのいずれに対してもそれほど効果的でないが、タキソールは試験された四つの白血病癌細胞ラインすべてに対してある程度効果的であった。（図１、１０、および１９参照）
ある種の癌に属する各員に対する相対活性がまた、変化された。例えば、ＴＧＩ（グラフのゼロ地点の水平線）において、タキソールはＨ４６０に対するよりも非小細胞性肺癌ラインＨ５２２に対してより有効であった。他方、複合体１および２は、Ｈ５２２に対するよりもＨ４６０に対して僅かにより有効であった（約３logまで）。もう一つの例として、タキソールはＴＧＩにおいて、ＣＮＳＵ２５１に対して最低の有効性を示すのに比較して、複合体１および２はＣＮＳＵ２５１に対して最も有効であり、かつまた複合体２はまた、ＣＮＳＵ２５１に対して非常に有効であった（別のＣＮＳ細胞ラインに比較して）。もう一つの例として、タキソールは全部の被験濃度で、ＭＤＡ−ＮおよびＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌細胞ラインに対する活性について同等であったのに比較して、複合体１および２は全部の被験濃度で、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対するよりもＭＤＡ−Ｎに対してより有効であった。
複合体１および２の活性とタキソールの活性との相違点をさらに説明するために、ＮＣＩは、これらのデータを抗癌剤の活性パターンにおける相違点を反映するＮＣＩによりデザインされた統計学的分析に付した。ＮＣＩによるこの特異な尺度によって、複合体１および２はタキソールに比較して、それらの活性パターンに統計学的相違点を有することが判った。
一般に、複合体１および２の効力は、試験細胞ラインのかなりにおいて、タキソールよりも１０００ないし１００００倍小さい効力を有していた。この活性の減少は、特に複合体１および２が数種の細胞ラインに対して強力な活性を保有することから、重要である。複合体１および２は或る種の細胞ラインに対しては十分に活性であるが、平均して、別種の細胞ラインに対しては実質的にかつまた不均衡に低い活性を有し、従って潜在的副作用が減少される。例えば、ＣＮＳ  ＳＦ−５３９に対するタキソールのＴＧＩは−６．９５であり、そしてこの細胞ラインに対する複合体１のＴＧＩは−５．５３であった。（換言すれば、複合体の活性はタキソールの活性に比較して、２ｌｏｇ以下だけ減少された。）ＣＮＳＳＦ−５３９に対するタキソールのＧＩ５０は−７．５２であり、他方複合体１および複合体２のＧＩ５０はそれぞれ、−６．２２および−５．５６であった（この場合も、２ｌｏｇ以下だけの差異）。これに対して、タキソールは細胞ラインＣＮＳＳＦ−２６８に対して−１０．０よりも小さいＧＩ５０を有するのに比較して、複合体１および２はそれぞれ、ＣＮＳＳＦ−２６８に対して５．３６および５．２８のＧＩ５０を有する。このことは、タキソールの活性に対する複合体の活性が少なくとも約５ｌｏｇ活性だけ減少したことを示している。平均して、試験された全部の細胞ラインにわたり、タキソールのＧＩ５０は少なくとも−９．１９であり（−１０よりも低い濃度は試験されていないことから、多分この数値はさらに大きくなり、またタキソールが−１０．０で活性であった場合、−１０（実際の小さい数値の代わりに）を−９．１９の平均値の計算に使用した。これが生じた場合は２７例であった）。他方、複合体１および２の平均ＧＩ５０はそれぞれ、５．４９および５．２２であった。従って、複合体の活性に対するタキソールの活性の平均差は、少なくとも３〜４ｌｏｇである。すなわち、別種の細胞ラインにおける小さい減少に比較して、かなりの細胞ラインに対する複合体の活性の鋭利な減少は、有効用量のタキソールの場合に比較して、複合体の潜在的副作用の減少が期待される。
ＣＮＳ以外の癌、乳癌および結腸癌を処置することができる。例えば、非小細胞性肺癌、メラノーマ細胞および卵巣癌細胞に対して活性であった。しかしながら、この活性は比較的減少されており、格別に特異的であり、このような癌の一般的処置における複合体の有用性を制限する。いずれの場合も、患者に対して選択された抗癌剤として複合体を選択する前に、癌患者を評価して、この複合体が患者の癌に対して強力に活性であることを決定することができる。
前記実験は、本発明の複合体が癌細胞ラインに対するタキソールの特異性に比べて特異性を変えたことを証明している。この変えられた特異性の故に、複合体自体が標的細胞への接近を獲得することも明らかである（その細胞の外の周りにタキソールを単に放出することとは対照的に）。従って、ＤＨＡ部分は他とは対照的に、ある種の癌細胞を選択的に標的にするようである。標的細胞へ侵入させる複合体の能力は本発明以前には未知であり、ある種の癌細胞を選択的に標的にするＤＨＡ部分の能力は意外であった。
同じことがＤＨＡ−タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）共有複合体の場合も真実になる。この例を以下に示す。タキソテルの合成は刊行物に詳細に報告されている。一例にはKanazawa,A.等によるJ.Organic Chem.,１９９４,Vol.５９，１２３８〜１２４０頁がある。
例４
0004172726.tif 000012
メチレンクロライド中のタキソテルの溶液を、アルゴン雰囲気下に、４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＤＨＡと混合する。この反応混合物を室温で撹拌する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、タキソテル−ＤＨＡ複合体３を生成させる。
例５
0004172726.tif 000013
ジメチルホルムアミド中のタキソテルの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、イミダゾールおよびトリエチルシリルクロライドと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、メチレンクロライドで稀釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｃを生成させる。メチレンクロライド中の中間体Ｃの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＤＨＡと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、エーテルで稀釈し、セライトに通し、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｄを生成させる。アセトニトリル中の中間体Ｄの溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下に、４９％水性ＨＦと混合し、この反応混合物を同一温度で撹拌する。エーテルで稀釈した後に、この反応混合物を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、タキソテル−ＤＨＡ複合体４を生成させる。
例６
0004172726.tif 000014
ジメチルホルムアミド中のタキソテルの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、イミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、メチレンクロライドで稀釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｅを生成させる。メチレンクロライド中の中間体Ｅの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１当量のＤＨＡと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、エーテルで稀釈し、セライトに通し、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｆを生成させる。アセトニトリル中の中間体Ｆの溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下に、水性ＨＦと混合し、この反応混合物を同一温度で撹拌する。エーテルで稀釈した後に、この反応混合物を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、タキソテル−ＤＨＡ複合体４を生成させる。
例７
0004172726.tif 000015
ジメチルホルムアミド中のタキソテルの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、イミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、メチレンクロライドで稀釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｅを生成させる。メチレンクロライド中の中間体Ｅの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＤＨＡと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、エーテルで稀釈し、セライトに通し、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｇを生成させる。アセトニトリル中の中間体Ｇの溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下に、水性ＨＦと混合し、この反応混合物を同一温度で撹拌する。エーテルで稀釈した後に、この反応混合物を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、タキソテル−ＤＨＡ複合体５を生成させる。
例８
0004172726.tif 000016
ジメチルホルムアミド中のタキソテルの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、イミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、メチレンクロライドで稀釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｅを生成させる。メチレンクロライド中の中間体Ｅの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に、４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１当量のＤＨＡと混合する。この反応混合物を室温で撹拌し、エーテルで稀釈し、セライトに通し、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、中間体Ｈ（および上記例６で使用した中間体Ｆ）を生成させる。アセトニトリル中の中間体Ｈの溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下に、水性ＨＦと混合し、この反応混合物を同一温度で撹拌する。エーテルで稀釈した後に、この反応混合物を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物のラジアルクロマトグラフイを行い、タキソテル−ＤＨＡ複合体６を生成させる。
本発明に有用な化合物は抗癌剤組合わせ（カクテル）の形態で供給することもできる。組合わせ抗癌剤は抗癌性医薬、サイトカインおよび（または）補助性増強剤（１種または２種以上）などの別種の抗癌剤と本発明で有用な化合物のいずれか１種との混合物である。癌の処置におけるこのような組合わせの使用は慣用である。この態様において、慣用の投与形態（例えば、ピル、錠剤、インプラント、注射用溶液など）は本発明で有用な複合体および抗癌剤および（または）補助性増強剤の両方を含有する。
抗癌剤は次の抗癌医薬を包含する：アシビシン（Acivicin）；アクラルビシン（Aclarubicin）；アコダゾール塩酸塩（Acodazole Hydrochloride）；アクロニン（Acronine）；アドゼレシン（Adozelesin）；アルデスロイキン（Aldesleukin）；アルトレタミン（Altretamine）；アムボマイシン（Ambomycin）；アメタントロン酢酸塩（Ametantrone Acetate）；アミノグルテチミド（Aminoglutethimide）；アムサクリン（Amsacrine）；アナストロゾール（Anastrozole）；アントラマイシン（Anthramycin）；アスパラギナーゼ（Asparaginase）；アスペルリン（Asperlin）；アザシチジン（Azacitidine）；アゼテパ（Azetepa）；アゾトマイシン（Azotomycin）；バチマスタット（Batimastat）；ベンゾデパ（Benzodepa）；ビカルタミド（Bicalutamide）；ビサントレン塩酸塩（Bisantrene Hydrochloride）；ビスナフィドジメシル酸塩（Bisnafide Dimesylate）；ビゼレシン（Bizelesin）；ブレオマイシン硫酸塩（Bleomycin Sulfate）；ブレキナルナトリウム塩（Brequinar Sodium）；ブロピリミン（Bropirimine）；ブサルファン（Busulfan）；カクチノマイシン（Cactinomycin）；カルステロン（Calusterone）；カラセミド（Caracemide）；カルベチマー（Carbetimer）；カルボプラチン（Carboplatin）；カルムスチン（Carmustine）；カルビシン塩酸塩（Carubicin Hydrochloride）；カルゼレシン（Carzelesin）；セデフィンゴル（Cedefingol）；クロラムブシル（Chlorambucil）；シロレマイシン（Cirolemycin）；シスプラチン（Cisplatin）；クラドリビン（Cladribine）；クリスナトールメシル酸塩（Crisnatol Mesylate）；シクロホスファミド（Cyclophosphamide）；サイタラビン（Cytarabine）；ダカルバジン（Dacarbazine）；ダクチノマイシン（Dactinomycin）；ドーノルビシン塩酸塩（Daunorubicin Hydrochloride）；デシタビン（Decitabine）；デキソルマプラチン（Dexormaplatin）；デザグアニン（Dezaguanine）；デザグアニンメシル酸塩（Dezaguanine Mesylate）；ジアジクオン（Diaziquone）；ドセタキセル（Docetaxel）；ドキソルビシン（Doxorubicin）；ドキソルビシン塩酸塩（Doxorubicin Hydrochloride）；ドロロキシフェン（Droloxifene）；ドロロキシフェンクエン酸塩（Droloxifene Citrate）；ドロモスタノロンプロピオン酸塩（Dromostanolone Propionate）；ドーゾマイシン（Duazomycin）；エダトレキセート（Edatrexate）；エフロニチン塩酸塩（Eflornithine Hydrochloride）；エラサミトルチン（Elsamitrucin）；エンロプラチン（Enloplatin）；エンプロメート（Enpromate）；エピプロピジン（Epipropidine）；エピルビシン塩酸塩（Epirubicin Hydrochloride）；エルブロゾール（Erbulozole）；エソルビシン塩酸塩（Esorubicin Hydrochloride）；エストラムスチン（Estramustine）；エストラムスチンリン酸ナトリウム（Estramustine Phosphate Sodium）；エタニダゾール（Etanidazole）；エトポシド（Etoposide）；エトポシドリン酸塩（Etoposide Phosphate）；エトプリン（Etoprine）；ハドロゾール塩酸塩（Fadrozole Hydrochloride）；ハザラビン（Fazarabine）；フェンレチニド（Fenretinide）；フロックスウリジン（Floxuridine）；フルダラビンリン酸塩（Fludarabine Phosphate）；フルオロウラシル（Fluorouracil）；フルロシタビン（Flurocitabine）；ホスキドン（Fosquidone）；ホストリエシンナトリウム塩（Fostriccin Sodium）；ゲムシタビン（Gemcitabine）；ゲムシタビン塩酸塩（Gemcitabine Hydrochloride）；ヒドロキシ尿素（Hydroxyurea）；アイダルビシン塩酸塩（Idarubicin Hydrochloride）；イホスハミド（Ifosfamide）；イルモホシン（Ilmofosine）；イ���ターフェロンAlfa-２a（Interferon Alfa-2a）；インターフェロンAlfa-２b（Interferon Alfa-2b）；インターフェロンAlfa-N１（Interferon Alfa-nl）；インターフェロンAlfa-N３（Interferon Alfa-n3）；インターフェロンBeta-Ia（Interferon Beta-Ia）；インターフェロンGamma-Ib（Interferon Gamma-Ib）；イプロプラチン（Iproplatin）；イリノテカン塩酸塩（Irinotecan Hydrochloride）；ランレオチド酢酸塩（Lanreotide Acetate）；レトロゾール（Letrozole）；ロイプロライド酢酸塩（Leuprolide Acetate）；リアロゾール塩酸塩（Liarozole Hydrochloride）；ロメトレキソールナトリウム塩（Lometrexol Sodium）；ロムスチン（Lomustine）；ロソキサントロン塩酸塩（Losoxantrone Hydrochloride）；マソプロコル（Masoprocol）；メイタンシン（Maytansine）；メクロレタミン塩酸塩（Mechlorethamine Hydrochloride）；メゲステトール酢酸塩（Megestrol Acetate）；メレンゲストロール酢酸塩（Melengestrol Acetate）；メルファラン（Melphalan）；メノガリル（Menogaril）；メルカプトプリン（Mercaptopurine）；メトトレキセート（Methotrexate）；メトトレキセートナトリウム塩（Methotrexate Sodium）；メトプリン（Metoprine）；メツレデパ（Meturedepa）；ミチンドミド（Mitindomide）；ミトカルシン（Mitocarcin）；ミトクロミン（Mitocromin）；ミトギリン（Mitogillin）；ミトマルシン（Mitomalcin）；ミトマイシン（Mitomycin）；ミトスペル（Mitosper）；ミトタン（Mitotane）；ミトキサントロン塩酸塩（Mitoxantrone Hydrochloride）；マイコフェノール酸（Mycophenolic Acid）；ノコダゾール（Nocodazole）；ノガラマイシン（Nogalaｍycin）；オルマプラチン（Ormaplatin）；オキシスラン（Oxisuran）；パクリタセル（Paclitaxel）；ペガスパルガス（Pegaspargase）；ペリオマイシン（Peliomycin）；ペンタムスチン（Pentamustine）；ペプロマイシン硫酸塩（Peplomycin Sulfate）；ペルホスファミド（Perfosfamide）；ピポブロマン（Pipobroman）；ピポスルファン（Piposulfan）；ピロキサントロン塩酸塩（Piroxantrone Hydrochloride）；プリカマイシン（Plicaｍycin）；プロメスタン（Plomestane）；ポリフィマーナトリウム塩（Porfimer Sodium）；ポルフィロマイシン（Porfiromycin）；プレドニムスチン（Prednimustine）；プロカルバジン塩酸塩（Procarbazine Hydrochloride）；プロマイシン（Puromycin）；プロマイシン塩酸塩（Puromycin Hydrochloride）；ピラゾフリン（Pyrazofurin）；リボプリン（Riboprine）；ログレチミド（Rogletimide）；サフィンゴール（Safingol）；サフィンゴール塩酸塩（Safingol Hydrochloride）；セムスチン（Semustine）；シムトラゼン（Simtrazene）；スパルホセートナトリウム塩（Sparfosate Sodium）；スパルソマイシン（Sparsomycin）；スピロゲルマニウム塩酸塩（Spirogermanium Hydrochloride）；スピロムスチン（Spiromustine）；スピロプラチン（Spiroplatin）；ストレプトニグリン（Streptonigrin）；ストレプトゾシン（Streptozocin）；スロフェヌア（Sulofenur）；タリソマイシン（Talisomycin）；テコガランナトリウム塩（Tecogalan Sodium）；テガフル（Tegafur）；テロキサントロン塩酸塩（Teloxantrone Hydrochloride）；テモポルフィン（Temoporfin）；テニポシド（Teniposide）；テロキシロン（Teroxirone）；テストラクトン（Testolactone）；チアミプリン（Thiamiprine）；チオグアニン（Thioguanine）；チオテパ（Thiotepa）；チアゾフリン（Tiazofurin）；チラパザミン（Tirapazamine）；トポテカン塩酸塩（Topotecan Hydrochloride）；トレミフェンクエン酸塩（Toremifene Citrate）；トレストロン酢酸塩（Trestolone Acetate）；トリシリビンリン酸塩（Triciribine Phosphate）；トリメトレキセート（Trimetrexate）；トリメトレキセートグルクロン酸塩（Trimetrexate Glucuronate）；トリプトレリン（Triptorelin）；ツブロゾール塩酸塩（Tubulozole Hydrochloride）；ウラシルマスタード（Uracil Mustard）；ウレデパ（Uredepa）；バプレオチド（Vapreotide）；ベルテポルフィン（Verteporfin）；ビンブラスチン硫酸塩（Vinblastine Sulfate）；ビンクリスチン硫酸塩（Vincristine Sulfate）；ビンデシン（Vindesine）；ビンデシン硫酸塩（Vindesine Sulfate）；ビネピジン硫酸塩（Vinepidine Sulfate）；ビングリシネート硫酸塩（Vinglycinate Sulfate）；ビンロイロシン硫酸塩（Vinleurosine Sulfate）；ビノレルビン酒石酸塩（Vinorelbine Tartrate）；ビンロシドン硫酸塩（Vinrosidine Sulfate）；ビンゾリジン硫酸塩（Vinzolidine Sulfate）；ボロゾール（Vorozole）；ゼニプラチン（Zeniplatin）；ジノスタチン（Zinostatin）；ゾルビシン塩酸塩（Zorubicin Hydrochloride）。
その他の抗癌医薬には、次の医薬が包含される:２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン（abiraterone）；アクラルビシン（aclarubicin）；アシルフルベン（acylfulvene）；アデサイペノール（adecypenol）；アドゼレシン（adozelesin）；アルデスロイキン（aldesleukin）；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤（ALL-TK antagonists）；アルテレタミン（altretamine）；アムバムスチン（ambamustine）；アミドックス（amidox）；アミホスチン（amifostine）；アミノレブリン酸（aminolevulinic acid）；アムルビシン（amrubicin）；アムサクリン（amsacrine）；アナグレリド（anagrelide）；アナストロゾール（anastrozole）；アンドログラホライド（andrographolide）；アンギオゲネシスインヒビター（angiogenesis inhibitors）；アンタゴニストＤ（antagonist D）；アンタゴニストＧ（antagonist G）；アンタレリックス（antarelix）；抗背動脈形態形成性プロテイン−１（anti-dorsalizing morphogenetic protein-1）；アンチアンドロゲン（antiandrogen）；前立腺癌腫（prostatic carcinoma）；アンチエストロゲン（antiestrogen）；アンチネオプラストン（antineoplaston）；アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotides）；アフィジコリングリシネート（aphidicolin g1ycinate）；アポプトーシス遺伝子モデュレーター（apoptosis gene modulators）；アポトーシスレギュレーター（apoptosis regulators）；アプリン酸（apurinic acid）；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ（arginine deaminase）；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン（atamestane）；アトリムスチン（atrimustine）；アキシナスタチン１（axinastatin l）；アキシナスタチン２（axinastatin 2）；アキシナスタチン３（axinastatin 3）；アザセトロン（azasetron）；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン（azatyrosine）；バッカチンＩＩＩ誘導体（baccatin III）；バラノール（balanol）；バチマスタット（batimastat）；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト（BCR/ABL antagonists）；ベンゾクロリン（benzochlorins）；ベンゾイルストロースポリン（benzoylstaurosporine）；ベータラクタム誘導体（beta lactam derivatives）；ベータアレチン（beta-alethine）；ベータクラマイシンＢ（betaclaｍycin B）；ベツリン酸（betulinic acid）；ｂＦＧＦインヒビター（bFGF）；ビカルタミド（bicalutamide）；ビサントレン（bisantrene）；ビスアジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド（bisnafide）；ビストラテンＡ（bistratene A）；ビゼレシン（bizelesin）；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン（bropirimine）；ブドチタン（budotitane）；ブチオニンスルホキシイミン（buthionine sulfoximine）；カルシポトリオール（calcipotriol）；カルホスチンＣ（calphostin C）；カンプトテシン誘導体（camptothecin derivatives）；カナリポックスＩＬ−２（canarypox IL-2）；カペシタビン（capecitabine）；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール（carboxamido-amino-triazole）；カルボキシアミドトリアゾール（carboxyamidotriazole）；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来インヒビター（cartilage derived inhibitor）；カルゼルシン（carzelesin）；カゼインキナーゼインヒビター（casein kinase inhibitors）（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン（castanospermine）；セクロピンＢ（cecropin B）；セトロレリックス（cetrorelix）；クロリンス（chlorins）；クロロキノキサリンスルホンアミド（chloroquinoxaline sulfonamide）；シパプロスト（cicaprost）；シス−ポルフィリン（cis-porphyrin）；クラドリビン（cladribine）；クロミフェン類縁化合物（clomifene analogues）；クロトリマゾール（clotrimazole）；コリスマイシンＡ（collismycin A）；コリスマイシンＢ（collismycin B）；コムブレタスタチンＡ４（combretastatin A4）；コムブレタスタチン類縁化合物（combretastatin analogues）；コナゲニン（conagenin）；クランベスシジン８１６（crambescidin 816）；クリスナトール（crisnatol）；クリプトフィシン８（cryptophycin 8）；クリプトフィシンＡ誘導体（cryptophycin A derivatives）；クラシンＡ（curacin A）；シクロペンタントラキノン類（cyclopentanthraquinones）；シクロプラスタン（cycloplatam）；サイペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクフォスフェート（cytarabine ocfosfate）；細胞溶解因子（cytolytic factor）；サイトスタチン（cytostatin）；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン（decitabine）；デヒドロジデムニンＢ（dehydrodidemnin B）；デスロレリン（deslorelin）；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デキシラゾキサン（dexrazoxane）；デキシベラパミル（dexverapamil）；ジアジクオン（diaziquone）；ジデムニンＢ（didemnin B）；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン（dietllylnorspermine）；ジヒドロ−５−アザサイチジン（dihydro-5-azacytidine）；９−ジヒドロタキソール（9-dihydrotaxol）；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン（diphenyl spiromustine）；ドコサノール（docosanol）；ドラセトロン（dolasetron）；ドキシフルリジン（doxifluridine）；ドロロキシフェン（droloxifene）；ドロナビノール（dronabinol）；ドーカルマイシンＳＡ（duocarmycin SA）；エブセレン（ebselen）；エコムスチン（ecomustine）；エデルホシン（edelfosine）；エドレコロマブ（edrecolomab）；エフロルニチン（eflornithine）；エレメン（elemene）；エミテファー（emitefur）；エピルビシン（epirubicin）；エプリステライド（epristeride）；エストラムスチン類縁化合物（estramustine analogues）；エストロゲンアゴニスト（estrogen agonists）；エストロゲンアンタゴニスト（estrogen antagonists）；エタニダゾール（etanidazole）；エトポシドリン酸塩（etoposide phosphate）；エキセメスタン（exemestane）；ファドロゾール（fadrozole）；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド（fenretinide）；フィルグラスチン（filgrastim）；フィナステライド（finasteride）；フラボピリドール（flavopiridol）；フレゼラスチン（flezelastine）；フルアステロン（fluasterone）；フルダラビン（fludarabine）；フルオロドーノルニシン塩酸塩（fluorodaunorunicin hydrochloride）；ホルフェニメックス（forfenimex）；ホルメスタン（formestane）；ホストリエシン（fostriecin）；ホテムスチン（fotemustine）；ガドリニウムテキサフィリン（gadolinium texaphyrin）；硝酸ガリウム（gallium nitrate）；ガロシタビン（galocitabine）；ガニレリックス（ganirelix）；ゲラチナーゼインヒビター（gelatinase inhibitors）；ゲムシタビン（gemcitabine）；グルタチオンインヒビター（glutathione inhibitors）；ヘプスルファン（hepsulfam）；ヘレグリン（heregulin）；ヘキサメチレンビスアセトアミド（hexamethylene bisacetamide）；ハイペリシン（hypericin）；イバンドロン酸（ibandronic acid）；イダルビシン（idarubicin）；イドックスフェン（idoxifene）；イダラマントン（idramantone）；イルモホシン（ilmofosine）；イルモスタット（ilomastat）；イミダゾアクリドン（imidazoacridones）；イミキモード（imiquimod）；免疫刺激性ペプチド（immunostimulant peptides）；インシュリン様成長因子−１レセプターインヒビター（insulin-like growth factor-l receptor inhibitor）；インターフェロンアゴニスト（interferon agonists）；インターフェロン（interferons）；インターロイキン（interleukins）；イオベングアン（iobenguane）；ヨウドドキソルビシン（iododoxorubicin）；４−イポメアノール（4-ipomeanol）；イリノテカン（irinotecan）；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン（irsogladine）；イソベングラゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリンＢ（isohomohalicondrin B）；イタセトロン（itasetron）；ジャスプラキノライド（jasplakinolide）；カハラライドＦ（kahalalide F）；ラメラリン−Ｎトリアセテート（lamellarinN triacetate）；ランレオチド（lanreotide）；レイナマイシン（leinamycin）；レノグラスチン（lenograstim）；レンチナン硫酸塩（lentinan sulfate）；レプトルスタチン（leptolstatin）；レトロゾール（letrozole）；白血病抑制因子（leukemia inhibiting factor）；白血球アルファインターフェロン（leukocyte alpha interferon）；ロイプロライド＋エストロゲン＋プロゲステロン（leuprolide + estrogen + progesterone）；ロイプロレリン（leuprorelin）；レバミゾール（levamisole）；リアロゾール（liarozole）；直鎖状ポリアミン類縁化合物（linearpolyamine analogue）；親油性ジサッカライドペプチド（lipophilic disaccharide peptide）；親油性プラチナ化合物（lipophilic platinum compounds）；リソクリナミド７（lissoclinamide 7）；ロバプラチン（lobaplatin）；ロムブリシン（lombricine）；ロメトレキソール（lometrexol）；ロニダミン（lonidamine）；ロソキサントロン（losoxantrone）；ロバスタチン（lovastatin）；ロキソリビン（loxoribine）；ラルトテカン（lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン（lutetium texaphyrin）；リソフィリン（lysofylline）；溶解性ペプチド（lytic peptides）；マイタンシン（maitansine）；マンノスタチンＡ（mannostatin A）；マリマスタット（marimastat）；マソプロコール（masoprocol）；マスピン（maspin）；マトリリシンインヒビター（matrilysin inhibitors）；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター（matrix metalloproteinase inhibitors）；メノガリル（menogaril）；メルバロン（merbarone）；メトレリン（meterelin）；メチオニナーゼ（methioninase）；メトクロプラミド（metoclopramide）；ＭＩＦインヒビター（MlF inhibitor）；ミフェプリストン（mifepristone）；ミルテホシン（miltefosine）；ミリモスチン（mirimostim）；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ（mismatched double stranded RNA）；ミトグアゾン（mitoguazone）；ミトラクトール（milolactol）；ミトマイシン類縁化合物（mitomycin analogues）；ミトナフィド（mitonafide）；ミトトキシンフィブロブラスト成長因子−サポリン（mitotoxin fibroblast growth factor-saporin）；ミトキサントロン（mitoxantrone）；モハロテン（mofarotene）；モルガモスチン（molgramostim）；モノクローナル抗体（monoclonal antibody）；ヒトじゅう毛ゴナドトロピン（human chorionic gonadotrophin）；モノホスホリルリピドＡ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ（monophosphoryl lipid A + myobacterium cell wall sk）；モピダモール（mopidamol）；多種医薬耐性遺伝子インヒビター（multiple drug resistance gene inhibitor）；多種腫瘍サプレッサー１−ベース治療剤（multiple tumor suppressor l-based therapy）；マスタード抗癌剤（mustard anticancer agent）；マイカペロキシドＢ（mycaperoxide B）；マイオバクテリウム細胞壁抽出物（mycobacterial cell wall extract）；マイリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン（N-acetyldinaline）；Ｎ−置換ベンズアミド（N-substituted benzamides）；ナファレリン（nafarelin）；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン（naloxone + pentazocine）；ナパビン（napavin）；ナフテルピン（naphterpin）；ナルトグラスチン（nartograstim）；ネダプラチン（nedaplatin）；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸（neridronic acid）；中性エンドペプチダーゼ（neutral endopeptidase）；ニルタミド（nilutamide）；ニサマイシン（nisamycin）；酸化窒素モジュレーター（nitric oxide modulators）；ニトロオキサイド酸化防止剤（nitroxide antioxidant）；ニトルリン（nitrullyn）；Ｏ６−ベンジルグアニン（O6-benzylguanine）；オクテロチド（octreotide）；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド（oligonucleotides）；オナプリストン（onapristone）；オンダンセトロン（ondansetron）；オンダンセトロン（ondansetron）；オラシン（oracin）；経口サイトキンインデューサー（oral cytokine inducer）；オルマプラチン（ormaplatin）；オサテロン（osaterone）；オキサリプラチン（oxaliplatin）；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル類縁化合物（paclitaxel analogues）；パクリタキセル誘導体（paclitaxel derivatives）；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン（palmitoylrllizoxin）；パミドロン酸（pamidronic acid）；パナキシトリオール（panaxytriol）；パノミフェン（panomifene）；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン（pazelliptine）；ペガスバルガーゼ（pegaspargase）；ペルデシン（peldesine）；ペントサンポリスルフェートナトリウム（pentosan polysulfate sodium）；ペントスタチン（pentostatin）；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン（perflubron）；ペルホスハミド（perfosfamide）；ペリリルアルコール（perillyl alcohol）；フェナジノマイシン（phenazinomycin）；フェニルアセテート（phenylacetate）；ホスファターゼインヒビター（phosphatase inhibitors）；ピシバニル（picibanil）；ピロカルピン塩酸塩（pilocarpine hydrochloride）；ピラルビシン（pirarubicin）；ピリトレキシム（piritrexim）；プラセチンＡ（placetin A）；プラセチンＢ（placetin B）；プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（plasminogen activator inhibitor）；プラチナ錯体（platinum complex）；プラチナ化合物（platinum compounds）；プラチニウム−トリアミン錯体（platinum-triamine complex）；ポルフィマーナトリウム（porfimer sodium）；ポルフィロマイシン（porfiromycin）；プロピルビスアクリドン（propyl bisacridone）；プロスタグランジンＪ２（prostaglandin J2）；プロテアゾームインヒビター（proteasome inhibitors）；プロテインＡ−ベース免疫調整剤（protein A-based immune modulator）；プロテインキナーゼＣインヒビター（protein kinase C inhibitor）；プロテインキナーゼＣインヒビター（protein kinase C inhibitors）；ミクロアルガル（microalgal）；プロテインチロシンホスファターゼインヒビター（protein tyrosine phosphatase inhibitors）；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター（purine nucleoside phosphorylase inhibitors）；プルプリン（purpurins）；ピラゾロアクリジン（pyrazoloacridine）；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体（pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate）；ｒａｆアンタゴニスト（raf antagonists）；ラル��トレキセド（raltitrexed）；ラモセトロン（ramosetron）；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター（ras farnesyl protein transferase inhibitors）；ｒａｓインヒビター（ras inhibitors）；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター（ras-GAP inhibitor）；デメチル化レテリプチン（retelliptine demethylated）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート（rhenium Re 186 etidronate）；リゾキシン（rhizoxin）；リボザイム（ribozymes）；ＲＩＩレチナミド（RII retinamide）；ログレチミド（rogletimide）；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド（romurtide）；ロキニメックス（roquinimex）；ルビジノンＢ１（rubiginone B l）；ルボキシル（ruboxyl）；サフィンゴール（safingol）；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ（sarcophytol A）；サルグラモスチン（sargramostim）；Ｓｄｉ１偽装剤（Sdi I mimetics）；セムスチン（semustine）；セネセンス由来インヒビター１（senescence derived inhibitor 1）；センスオリゴヌクレオチド（sense oligonucleotides）；シグナル伝達インヒビター（signal transduction inhibitors）；シグナル伝達調整剤（signal transduction modulators）；シグナル鎖抗原結合性プロテイン（single chain antigen binding protein）；シゾフィラン（sizofiran）；ソブゾキサン（sobuzoxane）；ナトリウムボロカプテート（sodium borocaptate）；ナトリウムフェニルアセテート（sodium phenylacetate）；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合性プロテイン（somatomedin binding protein）；ソネルミン（sonermin）；スパルホシン酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ（spicamycin D）；スピロムスチン（spiromustine）；スプレノペンチン（splenopentin）；スポンギスチン１（spongistatin l）；スクアラミン（squalamine）；幹細胞インヒビター（stem cell inhibitor）；幹細胞分裂インヒビター（stem-cell division inhibitors）；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシンインヒビター（stromelysin inhibitors）；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性バソアクティブ腸内ペプチドアンタゴニスト（superactive vasoactive intestinal peptide antagonist）；スラジスタ（suradista）；スラミン（suramin）；スワインソニン（swainsonine）；合成グリコサミノグリカン（synthetic glycosaminoglycans）；タリムスチン（tallimustine）；タモキシフェンメチオダイド（tamoxifen mechiodide）；タウロムスチン（tauromustine）；タザロテン（tazarotene）；テコガランナトリウム（tecogalan sodium）；テガファー（tegafur）；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼインヒビター（telomerase inhibitors）；テモポルフィン（temoporfin）；テモゾロミド（temozolomide）；テニポシド（teniposide）；テトラクロロデカオキサイド（tetrachlorodecaoxide）；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；タリドミド（thalidomide）；チオコラリン（thiocoraline）；トロンボポイエチン（thrtombopoietin）；トロンボポイエチン偽装剤（thrombopoietin mimetic）；チマルハシン（thymalfasin）；チモポエチンレセプターアゴニスト（thymopoietin receptor agonist）；チモトリナン（thymotrinan）；チロイド刺激性ホルモン（thyroid stimulating hormon）；スズエチルエチオプルプリン（tin ethyl etiopurpurin）；チラパザミン（tirapazamine）；チタノセンジクロライド（titanocene dichloride）；トポテカン（topotecan）；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン（toremifene）；トチポテント幹細胞因子（totipotent stem cell factor）；翻訳インヒビター（translation inhibitors）；トレチノイン（tretinoin）；トリアセチルウリジン（triacetyluridine）；トリシリビン（triciribine）；トリメトレキセート（trimetrexate）；トリプトレリン（triptorelin）；トロピセトロン（tropisetron）；ツロステライド（turosteride）；チロシンキナーゼインヒビター（tyrosine kinase inhibilors）；チルホスチン（tyrphostins）；ＵＢＣインヒビター（UBC inhibitors）；ウベニメックス（ubenimex）；ウロゲニタルシナス由来成長抑制因子（urogenital sinusderived growth inhibitory factor）；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト（urokinase receptor antagonists）；バプレオチド（vapreotide）；バリオリンＢ（variolin B）；ベクター系（vector system）；エリトロサイト遺伝子治療剤（erythrocyte gene therapy）；ベラレソル（velaresol）；ベラミン（veramine）；ベルジン（vcrdins）；ベルテポルフィン（verteporfin）；ビノレルビン（vinorelbine）；ピンクサルチン（vinxaltine）；ビタキシン（vitaxin）；ボロゾール（vorozole）；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジラスコルブ（zilascorb）；ジノスタチンスチマラマー（zinostatin stimalamer）。
抗癌補助強化剤もまた充分に確認されており、次の医薬が包含される。三環状抗うつ医薬［例えば、イミプラミン（imipramine）；デシプラミン（desipramine）；アミトリプチリン（amitryptyline）；クロミプラミン（clomipramine）；トリミパラミン（trimipramine）；ドキセピン（doxepin）；ノルトリプチン（nortriptyline）；プロトリプチン（protriptyline）；アモキサピン（amoxapine）およびマプロチリン（maprotiline）］；非三環状抗うつ医薬［例えば、セルトラリン（sertraline）；トラゾドン（trazodone）およびシタロプラム（citalopram）］；Ｃａ＋＋拮抗剤［例えば、ベラパミル（verapamil）；ニフェジピン（nifedipine）；ニトレンジピン（nitrendipine）およびカロベリン（caroverine）］；カルモデュリンインヒビターン［例えば、プレニラミン（prenylamine）；トリフルオロペラジン（trifluoroperazine）およびクロミプラミン（clomipramine）］；アムホテリシンＢ（Amphotericin B）；トリパラノール類縁化合物［例えば、タモキシフェン（tamoxifen）］；抗不整脈医薬［例えば、キニジン（quinidine）］；抗高血圧医薬［例えば、レゼルピン（reserpine）］；チオールデプレター［例えば、ブチオニン（buthionine）およびスルホキシミン（sulfoximine）］および多種医薬耐性減少剤［例えば、クレマホールＥＬ（Cremaphor EL）］。
本発明の化合物はまた、顆粒球コロニイ刺激因子などのサイトカインとともに投与することができる。
組合わせとして使用する場合、本発明による化合物は治療有効量で投与する。治療有効量は下記のパラメーターにより決定されるが、いずれの場合も、腫瘍増殖の抑制に有効である医薬（１種または２種以上）レベルを腫瘍領域に確立する量である。
投与する場合、本発明の製剤は医薬として許容される量で、医薬として許容される組成物として投与される。このような製剤は通常、塩、緩衝剤、保存剤、適合担体および所望により、別種の治療成分を含有することができる。医薬として使用する場合、塩は医薬として許容されるものであるべきであるが、医薬として許容されない塩も、その医薬として許容される塩を製造するために使用することができ、本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的に、かつまた医薬として許容される塩には、これらに制限されないものとして、下記の酸から製造することができる塩が包含される：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、リンゴ酸、酢酸サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。およびまた、医薬として許容される塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩であることもできる。
適当な緩衝剤は、酢酸および塩（１〜２％Ｗ／Ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％Ｗ／Ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％Ｗ／Ｖ）；およびリン酸および塩（０．８〜２％Ｗ／Ｖ）を包含する。
適当な保存剤は、ペンザルコニウムクロライド（０．００３〜０．０３％Ｗ／Ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％Ｗ／Ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％Ｗ／Ｖ）およびチメロザール（０．００４〜０．０２％Ｗ／Ｖ）を包含する。
本発明の活性化合物は、治療有効量の本発明の複合体を含有する医薬製剤であることができ、任意に医薬上で許容される担体を含有することができる。本明細書で使用されているものとして、「医薬上で許容される担体」の用語は、ヒトまたはその他の動物に投与するのに適する１種または２種以上の適合性の固形または液状充填剤、稀釈剤またはカプセル封入物質を意味する。「担体」の用語は、活性成分と組合わせて施用を促進する天然または合成の有機または無機成分を意味する。これらの医薬製剤の成分は、所望の医薬上の効果にとって実質的に有害である相互反応をすることなく、本発明の分子と、およびまた相互に混合することができるものである。
非経口投与に適する組成物は通常、本発明の複合体の無菌製剤からなる。この製剤は公知方法により調製することができる。タキサンの調剤は、Taxol：Science and Applications,CRC Press,Inc.,2000 Corporate Boulevard, N.W.Boca Raton.FL33431の第９章に見出すことができる。一般に、タキソールは６ｍｇ／ｍｌクレモホールＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）／エタノール混合物として調剤されており、これを慣用の生理食塩水または５％デキストロースにより最終用量に稀釈する。タキソテルの１５ｍｇ／ｍｌ溶液はポリソルベート８０（ポリオキシエチレン  ソルビタンモノオレエート）／エタノール混合物に調剤し、これを５％デキストロースにより稀釈する。
無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される稀釈剤または溶剤中の無菌溶液または懸濁液であることができる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁媒質として慣用である。この目的には、いずれかの混合不揮発性油を使用することができ、これには合成モノまたはジ−グリセライド類が包含される。さらにまた、オレイン酸などの脂肪酸も、注射製剤での使用が見出される。経口投与、皮下投与、血管投与、筋肉投与などに適する担体組成物は、Remington’s Phamaceutical Sciences、Mack Publishing Company, Easton, PAに見出すことができる。
本発明は癌を有するか、がんを有するものと予測されるか、癌を発現しつつあるか、あるいは癌発現が予測される対象の処置に関連して用いられる。本明細書で使用されているものとして、対象はヒト、霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコおよび齧歯類を意味する。
本発明による複合体は、有効量で投与される。有効量は処置される特定の症状の発現の遅延、進行の抑制、発現または進行の全体的休止、または診断に要する量を意味する。一般に、癌を処置するための有効量は哺乳動物の癌細胞増殖をその場で抑制するのに要する量である。対象に投与する場合、有効量は処置される特定の症状、症状の重篤度、年齢、身体状態、大きさおよび体重を包含する各特定の患者のパラメーター、関連処置、処置の頻度、および投与形態に依存することは勿論のことである。これらの因子は当業者に充分に認識されており、慣例の試験以上の試験を要することなく決定することができる。一般に、最高用量、すなわち健全な医学的判断に従う最高安全用量を使用すると好ましい。
薬用量は、局所的または全身的に所望の医薬レベルを得るために、適当に調節することができる。一般に、一日経口薬用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。約１〜１０００ｍｇ／ｍ2／日の範囲のＩＶ薬用量が有効であると予想される。対象における応答がこのような薬用量で充分でない場合、患者の耐性が許容される範囲で、さらに多量の薬用量（あるいは相違するさらに局限化された供給経路による多量の有効薬用量）でさえも使用することができる。化合物の適度の全身的レベルを得るために、例えば２４時間かけた連続ＩＶ投与、または多回投与／日を行うこともできる。
種々の投与経路を利用することができる。選択される特定の方式は選択される特定の医薬、処置される疾患症状の重篤度および治療効果に必要な薬用量に依存することは勿論のことである。一般的に言えば、本発明の方法は医学的に許容される投与形態のいずれかを使用して実施することができ、これは臨床的に許容されない有害作用を生じさせることなく活性化合物の有効レベルを生じさせるすべての形態を意味する。このような投与形態は、経口、直腸、口腔内、局所、鼻、経皮または非経口経路を包含する。「非経口」の用語は、皮下、血管内、筋肉内またはインヒュージョンを包含する。血管内経路は好適である。
製剤は単位剤型形態で提供すると好ましく、調剤技術で周知の方法のいずれかによって製造することができる。全部の方法は本発明の複合体を１種または２種以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を包含する。一般に、製剤は液状担体、微粉砕した固体担体またはその両方と均質にかつまた緊密に一緒に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成型することによって製造される。
経口投与に適する組成物は、それぞれが既定量の活性化合物を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤またはトローチなどの分離単位として提供することができる。別種の製剤には、シロップ、エレキシルまたはエマルジョンなどの水性液体または非水性液体中の懸濁液が包含される。
別の放出系は、時限放出、遅延放出または持続放出系を包含する。このような放出系によって、本発明による活性化合物の反復投与を回避することができ、対象および医師の簡便性を増大させることができる。かなりの方式の放出供給系を利用することができ、当業者に周知である。これらには、ポリ酢酸とポリグリコール酸；ポリ無水酸とポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；コレステロール、コレステロールエステルなどのステロール類を包含する脂質とモノ−、ジ−およびトリ−グリセライド類などの脂肪酸または天然脂肪である非ポリマーに基づく系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング；慣用の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分縮合させたインプラントなどが包含される。さらにまた、ポンプ式装置放出系を使用することができ、そのうちの数種は移植に適している。
長期間持続放出系もまた使用することができる。本明細書で使用されるものとして、「長期間」放出は、インプラントが活性化合物を少なくとも３０日間、好ましくは６０日間の間、治療レベルの活性化合物が供給されるように構築され、配慮されていることを意味する。長期間持続放出インプラントは当業者に周知であり、前記放出系のいくつかを包含する。このようなインプラントは、当該インプラントを腫瘍の近くに、または腫瘍内に配置し、これにより本発明の化合物の局所的高レベルを付与することによって、固形腫瘍の処置に特に有用であることができる。
本発明による複合体はまた、一般に癌以外の哺乳動物細胞増殖障害の処置に有用であり、このような障害には、乾せん、紫外線角化症などが包含される。
上記特定の製剤および方法と同等の多くの製剤および方法は慣用の実験以外の実験を要することなく、当業者に認識できるものである。このような同等物は本発明の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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