(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３０〜３００℃の範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症薬の多数の固化済み溶融物顆粒を含む顆粒成分であって該顆粒成分中に均一に分散している崩壊剤が混合されている該顆粒成分を含有する圧縮錠剤組成物において、前記固化済み溶融物顆粒が、十分に溶融した形態の非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と混合して得られる抗炎症薬の連続相を含有し、前記非ステロイド抗炎症薬は２−アリールプロピオン酸から選択され、且つ、前記圧縮錠剤組成物が、該組成物の０．０５〜５．０重量％の量で存在する二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、上記圧縮錠剤組成物。
【請求項２】
二酸化ケイ素が顆粒外成分として存在する請求項１に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項３】
顆粒外成分がさらに潤滑剤を含有する、請求項２に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項４】
顆粒外成分がさらに界面活性剤を含有する、請求項１−３のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項５】
（ａ）圧縮錠剤組成物の６０〜９９．９５重量％の顆粒成分であって、非ステロイド系抗炎症薬の１重量部当り、０．０５〜１重量部の崩壊剤が混合されている該顆粒成分と；
（ｂ）圧縮錠剤組成物の０．０５〜４０重量％の顆粒外成分と；
を含有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項６】
非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン、又はそれらの鏡像異性体から選定されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項７】
非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェン薬物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項８】
崩壊剤が、デンプングルコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項９】
圧縮錠剤組成物の０．１〜３重量％の二酸化ケイ素を含有している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１０】
圧縮錠剤組成物の０．１〜２０重量％の希釈剤を含有している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１１】
顆粒成分が、該顆粒成分の７０〜９５重量％の非ステロイド系抗炎症薬を含有している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１２】
（ａ）圧縮錠剤組成物の９０〜９９．９５重量％の顆粒成分であって、イブプロフェンの固化済み溶融物顆粒を含有し；該顆粒成分中に均一に分散されているクロスカルメロースナトリウムと、任意に希釈剤とが混合されており；該イブプロフェンが該圧縮錠剤組成物の７０〜９９重量％の量で存在しており；該クロスカルメロースナトリウムが該圧縮錠剤組成物の１〜２５重量％の量で存在しており；更に、該希釈剤が該圧縮錠剤組成物の０〜２０重量％の量で存在している；上記顆粒成分と、
（ｂ）前記圧縮錠剤組成物の０．０５〜１０重量％の顆粒外成分であって、
（ｉ）  該圧縮錠剤組成物の０．１〜３重量％の潤滑剤；及び
（ｉｉ）  該圧縮錠剤組成物の０．０５〜２重量％の二酸化ケイ素；
を含有する上記顆粒外成分と、
を含有している、請求項７に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１３】
顆粒成分が、イブプロフェンと；クロスカルメロースナトリウムと；微晶質セルロース及び有機酸塩から選定される希釈剤と；から本質的に成る、請求項１２に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１４】
圧縮錠剤組成物の７０〜９５重量％のイブプロフェンを含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１５】
圧縮錠剤組成物の３〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１６】
［二酸化ケイ素  １重量部］対［潤滑剤  ０．５〜５重量部］の比の二酸化ケイ素及び潤滑剤から本質的に成る顆粒外成分を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１７】
（ａ）（ｉ）  圧縮錠剤組成物の７０〜９０重量％のイブプロフェン；
（ｉｉ）  該圧縮錠剤組成物の８〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び
（ｉｉｉ）  該圧縮錠剤組成物の０〜２０重量％の希釈剤；
を含有する顆粒成分と、
（ｂ）（ｉｖ）  該圧縮錠剤組成物の０．５重量％〜２重量％のステアリン酸又はステアリン酸塩；及び
（ｖ）  該圧縮錠剤組成物の０．１〜２．５重量％の二酸化ケイ素；
を含有する顆粒外成分と、
の均一な混合物であって、成分（ｉ）〜（ｖ）の合計が、該圧縮錠剤組成物の９９重量％より大きい、該均一混合物を含有している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項１８】
顆粒成分と顆粒外成分とを混合して含む圧縮剤組成物において、非ステロイド系抗炎症薬の圧縮剤組成物からの溶解を増強するために、顆粒外成分として二酸化ケイ素を使用する方法であって、
該顆粒成分は、３０〜３００℃の範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症薬の多数の固化済み溶融物顆粒と、該顆粒成分中に均一に分散させた崩壊剤と任意に希釈剤とを含有し、前記固化済み溶融物顆粒は、十分に溶融した形態の非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と混合して得られる非ステロイド系抗炎症薬の連続相を含有し、前記非ステロイド抗炎症薬は２−アリールプロピオン酸から選択されたものであり、
前記圧縮剤組成物は、二酸化ケイ素を０．０５〜５．０重量％含有する、前記方法。
【請求項１９】
３０〜３００℃の範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症薬を含有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物の調製方法において、
（ａ）十分に溶融した形態の前記非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と混合して、均一な混合物を形成し；
（ｂ）前記混合物を冷却して、固化済み溶融物を形成し；
（ｃ）前記固化済み溶融物を顆粒に形成し；
（ｄ）任意に顆粒外成分と一緒に、前記顆粒を圧縮して、圧縮錠剤組成物を形成し；
前記圧縮錠剤組成物が、該組成物の０．０５〜５．０重量％の量で存在する二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、上記調製方法。
【請求項２０】
二酸化ケイ素が顆粒外成分として存在する請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
非ステロイド系抗炎症薬及び崩壊剤を、混合し、次いで、該非ステロイド系抗炎症薬が十分に溶融するまで、一緒に加熱する、請求項１９または２０に記載の調製方法。
【請求項２２】
非ステロイド系抗炎症薬及び崩壊剤を、押出し成形する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２３】
非ステロイド系抗炎症薬及び崩壊剤を、二軸スクリュー押出し機で押出し成形する、請求項２２に記載の調製方法。
【請求項２４】
顆粒を、圧縮して錠剤にする前に、潤滑剤及び二酸化ケイ素を含有する顆粒外成分と混合する、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２５】
希釈剤と任意に界面活性剤とを、崩壊剤及び十分に溶融した形態の非ステロイド系抗炎症薬と混合する、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２６】
痛み及び／又は炎症及び／又は熱病を治療するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物。
【請求項２７】
痛み及び／又は炎症及び／又は熱病を治療するための薬物を製造するために、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の圧縮錠剤組成物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬を含有する諸組成物と、それら組成物の調製方法と、それら組成物の使用方法とに関する。
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬類（ＮＳＡＩＤｓ）は、広く使用されている種類の薬物である。ＮＳＡＩＤｓは正確に定義された化合物群であり、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン等のフェニルプロピオン酸を包含する。ＮＳＡＩＤｓは主として、痛み、炎症及び熱病の１つ以上（例えば、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、術後性痛、分娩後痛及び軟部組織損傷）を治療するのに使用される。１つの例はイブプロフェンであって、これは、英国では処方箋下、通常３２００ｍｇ／日以下の投与量で使用することができる（たとえばＢｒｕｆｅｎ（ＲＴＭ））。イブプロフェンは、英国では一般用医薬品としても、主として、痛み及び熱病（頭痛、偏頭痛、リウマチ痛、筋肉痛、背痛、神経痛、月経困難症、歯痛、風邪、及びインフルエンザを包含する）の症状を治療するために、通常１２００ｍｇ／日以下の投与量で使用することができる（たとえばＮｕｒｏｆｅｎ（ＲＴＭ））。
【０００３】
イブプロフェン及び他のＮＳＡＩＤｓは一般に、酸性であり、実質的に不溶性の薬物である。それらＮＳＡＩＤｓは、錠剤形態の経口医薬品組成物として、投与するのが好都合である。従って、ＮＳＡＩＤと混合するための、医薬品として容認される賦形剤であって、ＮＳＡＩＤが該賦形剤と相溶性があり（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）；ＮＳＡＩＤが該賦形剤と一緒に、満足できる硬度を持つ錠剤を形成することができ；また、ＮＳＡＩＤが該賦形剤と一緒に、薬物を体内に迅速に放出して、ＮＳＡＩＤが吸収されるようにする；上記賦形剤を選定しなければならない。
【０００４】
上記で確認される諸疾患に関する主用課題は、（とりわけ、痛みの治療における）ＮＳＡＩＤの作用の発現を改善することである。製剤が迅速に崩壊すれば、薬物が体内に直ちに放出され、標準的剤形と比較して、治療効果が一層速く発現することになる。従って、胃腸管内で迅速に崩壊するのに適した、経口投与するための固体剤形を造ることが望ましい。多くのＮＳＡＩＤｓは酸性薬物であり、従って、胃の中で遭遇する酸性条件での吸収が問題となることがある。また、文献には、迅速に崩壊するのに適した多くの製剤が提案されてきたが、イブプロフェン及び他のＮＳＡＩＤｓは比較的大きい投与量（例えば、単位服用量当り８００ｍｇ以下）で投与することができるので、それらイブプロフェン及び他のＮＳＡＩＤｓに関する大きな課題が生じる。このように、錠剤を調製して剤形にするのに有用な賦形剤と一緒に、また、迅速な崩壊を確実に行うのに有用な賦形剤と一緒にＮＳＡＩＤを含有する剤形は、患者が消費するのには大き過ぎるか又は標準的スケールの製法では製造することができないという課題が存在する。更に、固体剤形は、製造方法の厳格さ（例えば、有孔回転ドラム中でのフィルムコーティング、パッキング等の段階の間に遭遇する厳格さ）に耐えるのに十分硬いものでなければならないが、製剤から薬物を確実に迅速に放出するのに適切な崩壊特性を持たなければならないし、また、適切な溶融特性も持たなければならない。克服しなければならないもう１つの課題は、該組成物が錠剤機のパンチに粘着することなく確実に圧縮し得るようにすることである。
【０００５】
特定の賦形剤や錠剤化の条件を選定することや、服用単位の形態を変えることの他、目的を達成するための１つの研究方法は、ＮＳＡＩＤの効能を最大限に利用しようとするために、ＮＳＡＩＤの結晶形態を変えることを検討することである。
【０００６】
先の諸特許出願では、イブプロフェン（比較的低い融点の薬物）を溶融するまで加熱し、次いで、冷却して粒状組成物を形成し、任意な錠剤化賦形剤と混合し、次いで、圧縮して錠剤にすることが検討された。特開昭５６−１２０６１６号公報（１９８１）は、イブプロフェンの顆粒を調製する方法であって、錠剤にする前の粒状物質の流動性を改善して、一層小さい投薬形態を形成する該調製方法を記述する。特開昭５６−１２０６１６号公報の具体例では、イブプロフェンが加熱によって溶融され、微結晶質セルロース、ステアリン酸カルシウム等の賦形剤が（任意には、ヒドロキシプロピル澱粉と一緒に）添加されて、溶融済みイブプロフェンの内部に諸不溶性成分の分散が生じる。次いで、その混合物は冷却され粉砕されて顆粒となる。それら顆粒は、更なる賦形剤を添加することなく直接加圧して錠剤にされるか、又は、エロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（コロイド状二酸化ケイ素）と混合してカプセルの中に充填される。しかし、一層小さい投薬形態と一層優れた流動性は達成されるものの、特開昭５６−１２０６１６号公報に記述される通りに調製された錠剤と、１９８１年以前に入手可能であった当該技術の錠剤との間に、バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；生体内効率；生体内で利用可能な量）の有意差はなかった。
【０００７】
欧州特許出願第３６２７２８号明細書（１９９０）は、直接に錠剤化するための調製特性及び貯蔵特性が改善された、流動し易いイブプロフェン顆粒組成物に関する。溶融済みイブプロフェンは、シードプロセス（ｓｅｅｄｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ）を用いた接触式冷却装置で固化され、次いで、粉砕されて固体にされる。形成された粒状体は全て、イブプロフェンから成る。記述されている方法では、溶融済みイブプロフェンが必要であり、特殊条件下で急速に凝固され；次いで、溶融済みイブプロフェンが固化するときに種晶が供給され；また、得られた薄片は特殊なミリング条件下で粉砕される。説明のための実例には、この方法によって形成された顆粒を使用し；それら顆粒を、かなりの量の必須の錠剤化賦形剤（例えば、微結晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム）と混合し；次いで、圧縮して錠剤にする；ことが記述されている。錠剤の大きさを小さくするためには、錠剤化する前に、イブプロフェン顆粒と混合するのに必要な顆粒外賦形剤の量を低減することが望まれている。
【０００８】
米国特許第５，２４０，７１２号明細書（１９９３）は、溶融済みイブプロフェンはカプセルの中に注ぎ込むことができ、また、イブプロフェンを含有し、また任意に、固溶体又はその中の分散液として賦形剤を含有する被包性剤形の諸実例を与えることを開示する。その溶融済みイブプロフェンは、カプセルの中に充填され、次いで、固化される。このようにして造られた剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ；投与形態）は、更に処理する必要はなく、患者に直接投与することができる。しかし、それらカプセルはかなり大きいサイズであり、比較的小さいサイズの固体剤形を造ることが望ましい。
【０００９】
米国特許第５，６６７，８０７号明細書（１９９７）も、イブプロフェンを溶融するまで加熱し、次いで、それによって得られた顆粒組成物から錠剤を造ることに関する。その明細書には、先ず、イブプロフェンと賦形剤（微結晶質セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、並びに、任意にコロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウム）の混合物を形成し；次いで、加熱して溶融物押出し機で押出して、活性部分の一部が溶融している押出し物を造る；ことによって製造した錠剤を説明するための諸実例が含まれている。低融点活性部分は、結合剤又は固体溶媒の機能を果たすと言われている。そのプロセスの第２の部分で、押出し物から調製し冷却し粉砕した顆粒は、任意に潤滑剤を含有させた後、圧縮して錠剤にする。しかし、混合して組成物にし、また、錠剤の性能を改善するのに必要な賦形剤の数は減らすことが望ましい。
【００１０】
ＷＯ９９／４０９４３号明細書は、選定した加工条件を用いて、活性剤／界面活性剤の組合せ物を形成し、その活性剤／界面活性剤の組合せ物の共晶を少なくとも部分的に配置し、活性部分の粒子と密接に接触させることを開示する。それら組合せ物は、加熱し、次いで、例えば押出し機で処理することによって、加力する。しかし、使用する賦形剤の量によって、該賦形剤から造る錠剤の大きさが増大する。
【００１１】
このように、溶融済みイブプロフェンを固化することによって造られる顆粒を含有する剤形を調製する場合、（ａ）かなり多数の賦形剤が溶融済みイブプロフェンに添加され、それら顆粒は直接圧縮されて錠剤にされるか、又は（ｂ）イブプロフェンのみを含有する顆粒が、かなりの量の補足的錠剤化賦形剤と混合され、次いで圧縮されて錠剤にされている。
【００１２】
もし溶融済みＮＳＡＩＤの中に崩壊剤を取り込んで、それと完全に混合し、次いで冷却して粉砕機にかけ、顆粒が造られるならば、そして組成物の中に二酸化ケイ素が混合される場合、錠剤化賦形剤を最小限に抑えて錠剤化することのできる組成物であって好都合な錠剤化特性、崩壊特性及び溶解特性を持つ該組成物が、提供されることを、我々発明者は現在発見した。
【００１３】
従って、本発明によって、３０〜３００℃の範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症薬の多数の固化済み溶融物顆粒から成る顆粒成分であって該顆粒成分中に均一に分散している崩壊剤が混合されている該顆粒成分を含有する圧縮錠剤組成物において、前記固化済み溶融物顆粒が非ステロイド系抗炎症薬の連続相を含有し、且つ、前記圧縮錠剤組成物が、該組成物の０．０５〜５．０重量％の量で存在する二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、上記圧縮錠剤組成物が提供される。
【００１４】
本発明によって調製される製剤は、有益な崩壊特性を有することが分かった。また、崩壊の結果、比較的短時間の後、水性媒体中に予期しない程高い濃度のＮＳＡＩＤが見出される。
【００１５】
本発明の更なる利点は、剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ；投与形態）を造るのに必要な付加的な錠剤形成性賦形剤の量が少なくなり、これによって、錠剤の加工処理及びコストの点で好都合となり、また、造るべき剤形が一層小さくなることにある。更に、錠剤にする前に形成される組成物は優れた流動性を有し、その結果得られる錠剤は優れた硬度を有する。
【００１６】
溶融物顆粒中のＮＳＡＩＤの表面積は、従来のＮＳＡＩＤ結晶の表面積よりもかなり大きい。加えて、溶融物顆粒の粒径は、従来の溶解を改善するのに好ましい方法であるＮＳＡＩＤを超微粉砕化することによって生成される粒径よりも小さい。少量の二酸化ケイ素が、水性条件で［とりわけ、（胃の中に見出されるような）酸性条件で］、該組成物を非常に迅速に拡散させる効果を有し、高率のＮＳＡＩＤを比較的短い時間で溶解させるという効果を有するとは意外である。
【００１７】
本発明によって、比較的低い溶融性のいかなるＮＳＡＩＤでも、受け入れられる味がして崩壊し易い組成物に変えられる。好ましい種類の化合物は通常、実質的に不溶性で味覚特性の悪い２−アリールプロピオン酸である。そのような化合物の融点は低いので、標準的設備を用いてそれら化合物を溶融できる。溶融したＮＳＡＩＤの中に混合されている諸成分（例えば、崩壊剤）に有害作用を及ぼさないことも重要である。従って、低融点ＮＳＡＩＤｓの典型的な融点は３０〜３００℃の範囲に入るものと思われる。好ましいＮＳＡＩＤｓは一層低い融点を持つので、溶融工程では著しい量のエネルギーは使用されない。従って、そのことは製造コストに効果を与える。好ましい融点は、３０〜２００℃の範囲（例えば、ラセミ・ナプロキセンは融点１５６℃）、更に好ましくは３０〜１５０℃の範囲、一層好ましくは４０〜１２０℃の範囲（例えば、ラセミ・フルルビプロフェンは融点１１４℃）、最も好ましくは５０〜１００℃の範囲［例えば、ラセミ・イブプロフェンは融点７５〜７７℃であり、Ｓ（＋）−イブプロフェンは融点５２〜５４℃であり、また、ラセミ・ケトプロフェンは融点９６℃である］である。好ましい低融点ＮＳＡＩＤｓは、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、又はそれらの鏡像異性体［とりわけ、Ｓ（＋）−鏡像異性体］である。本発明はとりわけ、イブプロフェン薬物に適合している。用語「イブプロフェン薬物」には、ラセミ・イブプロフェン、及びＳ（＋）−イブプロフェンが包含される。それらは低融点を有し、口及び喉における後味がすこぶる悪い。投与量が多く且つ溶融性が悪いラセミ・イブプロフェンを用いれば、非常に好都合な結果が得られる。
【００１８】
顆粒組成物中のＮＳＡＩＤの割合は、治療効果のための望ましい投与量に依存する。フルルビプロフェン、ケトプロフェン等の低投与量薬では、その薬の錠剤があまり小さくならないように、該顆粒組成物の２０重量％ほどの少なさ（例えば、２０〜９９％）となる場合がある。しかし、本発明の好ましい特徴は、イブプロフェン等の、低融点、高投与量ＮＳＡＩＤｓを一層小さい剤形に調製し得ることである。従って、このＮＳＡＩＤは、顆粒成分の７０重量％より大きくする（例えば、７０〜９９重量％）ことが適切であり、好ましくは顆粒成分の７０〜９５重量％、一層好ましくは顆粒成分の７５〜８５重量％である。このＮＳＡＩＤは、錠剤組成物の５０重量％より大きくなるのが適切であり、例えば錠剤組成物の６０〜９７重量％、好ましくは７０〜９５重量％、一層好ましくは顆粒成分の７０〜９０重量％であり、最も好ましくは７５〜８５重量％である。
【００１９】
崩壊剤は、胃腸管に見られる条件下で、ＮＳＡＩＤ錠剤組成物を崩壊させる効果を有する。崩壊剤の例には、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムの１種以上が包含される。好ましい崩壊剤は、水の作用で膨潤し、それによって、錠剤中の諸成分を水性崩壊媒体の中に押し出して引き離すものである。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムの１種以上（とりわけ、クロスカルメロースナトリウム）を含有する。崩壊剤は、崩壊に有効な量、例えば、該組成物の２５重量％以下、一層好ましくは１〜２５重量％、更に好ましくは３〜２０重量％、最も好ましくは８〜１７重量％で存在する。崩壊剤は、顆粒成分の１〜２５重量％、好ましくは５〜２３重量％、最も好ましくは８〜２０重量％となるのが適している。
【００２０】
［イブプロフェン薬物］対［崩壊剤］比の範囲は、重量部で３０：１〜１：１、好ましくは重量部で２０：１〜２：１、一層好ましくは１０：１〜３：１である。
二酸化ケイ素は、不溶性であり、５０ｍ2／ｇより大きい表面積（一層好ましくは１００ｍ2／ｇより大きく、とりわけ１５０〜２５０ｍ2／ｇの範囲にある表面積）を有するのが適している。二酸化ケイ素は、コロイド状二酸化ケイ素［とりわけ、５０ｎｍ未満（例えば５〜４０ｎｍ）の平均粒径を有するもの］であるのが最も好ましく、無水コロイド状二酸化ケイ素であるのが最も好ましい。二酸化ケイ素のタップ密度は、０．０１〜０．２ｇ／ｃｍ2であるのが好ましい。
【００２１】
二酸化ケイ素は、該組成物の０．０５〜５．０重量％（好ましくは０．１〜３重量％、一層好ましくは０．２〜１重量％）の範囲になるように、該組成物に含有させる。二酸化ケイ素は、顆粒状態で含有させることができる。顆粒状態で含有させる場合、二酸化ケイ素は、該組成物の０．１〜１重量％、一層好ましくは０．２〜０．８重量％の範囲になるように使用する。
【００２２】
顆粒成分を調製するとき、ＮＳＡＩＤを溶融する。該ＮＳＡＩＤは、加圧条件下ではその標準融点より低い温度で溶融することができる。溶融工程は、既知の諸方法（例えば、容器中でＮＳＡＩＤの融点よりも高い温度まで加熱する工程を包含する方法）によるか、又は加熱した押出し機で押出すことによって行うことができる。最高温度は、溶融した薬物と、その薬物と混合される諸成分との安定性によって決定する。その薬物は、好都合な温度であればいかなる温度へも加熱することができる。通常、その温度が高ければ高いほど、その薬物はそれだけ迅速に溶融する。とはいえ、これは、その薬物を加熱するのに必要なエネルギー入力によって平衡が保たれなければならない。最大効率を得るためには、ＮＳＡＩＤの融点よりも２５℃以下だけ（好ましくは、５〜１０℃だけ）高い温度までＮＳＡＩＤを加熱して、エネルギーコストを最小限に抑えることが通常、予想される。従って、好ましい加熱範囲は、３０〜１８０℃、更に好ましくは３５〜１４０℃、一層好ましくは４０〜１２０℃である。ＮＳＡＩＤを押出す場合、押出し機を通常、任意の温度まで加熱する。加えて、スクリューの配置による、ＮＳＡＩＤに対する仕事もまた、ＮＳＡＩＤを溶融させるのに寄与し、それによって、ＮＳＡＩＤ溶融のための外部適用温度要件（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）は低減されるであろう。従って、押出し機バレルは、ＮＳＡＩＤの融点未満の温度までの加熱であってもよい。例えば、ラセミ・イブプロフェンの標準融点は７５〜７７℃であるが、（押出し機又は類似の加工装置の中で受けるかも知れない）加力／加圧（ｆｏｒｃｅ／ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の条件で、そのイブプロフェンを溶融するのに必要な外部適用熱（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｈｅａｔ；外部から加える熱）は、押出し機内部での激しい混合作用によって発生する機械的熱（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｈｅａｔ）によって、著しく減少することがある。押出し機は、薬物の融点より２５℃以下だけ低い温度まで（好ましくは、薬物の融点より１５℃低い温度〜薬物の融点より２５℃高い温度の範囲の温度まで；一層好ましくは、薬物の融点±１０℃の範囲の温度まで）加熱されるものと通常、予想される。押出し機によっては、押出し機中の異なる領域を異なる温度まで加熱するものがある。これら温度は、該ＮＳＡＩＤを十分に確実に溶融するのに望ましいように選定する。
【００２３】
該ＮＳＡＩＤがイブプロフェンである場合、５０〜１００℃の範囲までそれを加熱するのが好都合であることがある。水浴、蒸気浴等の従来の加熱手段によって加熱する場合、イブプロフェンは、好ましくは７５〜９０℃の範囲（一層好ましくは７５〜８５℃の範囲）で加熱する。イブプロフェンは、加熱して、（例えば二軸スクリュー押出し機で）加熱押出しすること（ｈｅａｔ−ｅｘｔｒｕｄｉｎｇ）による等の加力条件にかけることもある。押出し機バレル中での該イブプロフェンの温度は、６６〜９６℃（好ましくは７０〜８２℃）の範囲であるのが好ましい。
【００２４】
該ＮＳＡＩＤが実質的に十分に溶融すると、液体が形成される。該ＮＳＡＩＤは、冷却したときに、該ＮＳＡＩＤの単一の連続相が形成されるように、十分に溶融すべきである。溶融する前か又は溶融工程の後で、崩壊剤を溶融済みＮＳＡＩＤと混合する。崩壊剤は一般的には大抵、イブプロフェン溶融物には溶融せず、液体溶融物内に固体崩壊剤の分散系が生じる。この分散系を混ぜあわせて、崩壊剤が溶融済みＮＳＡＩＤと均一又は均質に混合するようにする。このようにして、均一な混合物を生成する。この混合物を、以下に解説する諸方法によって、固体が生成するまで冷却する。混合物が冷却するにつれて、該混合物は粘性が一層高まる。次いで、固化するＮＳＡＩＤを、溶融物顆粒に形成する。従って、本明細書で使用する「固化済み溶融物顆粒」は、十分に溶融した形態のＮＳＡＩＤを崩壊剤及び他の任意の錠剤賦形剤と混合し、該ＮＳＡＩＤの融点より低い温度まで冷却し、次いで、その固体塊を顆粒にすることによって形成される顆粒を意味する。その顆粒組成物は、多数のそれら顆粒を含有する。
【００２５】
溶融物は、好都合と思われるやり方であればいかなるやり方によっても固化される。このやり方には、急冷と徐冷の両方が包含される。例えば、溶融したＮＳＡＩＤは、常温で又は冷却容器中で一晩中冷却することもある。溶融したＮＳＡＩＤは、静止しているか又は連続的に動いている冷却用トレイの上に注ぎ込んでもよい。静止トレイは、冷却用収納棚の中に置くことができる。可動性トレイ又はベルトは、冷却水等の補足的冷却手段を備えている場合がある。冷却された溶融物は固体になり、次いで、ベルトからこすり取るか、又は連続的に動いているベルトの一方の端部から落ちるときに収集することができる。
【００２６】
崩壊剤を含有している固化済み溶融物は、多くの方法によって顆粒に形成することができる。例えば、該固化済み溶融物は、粉砕して顆粒にすることができる。該固化済み溶融物は、ミル加工し及び／又は篩い分けすることができる。該固化済み溶融物は、噴霧装置［例えば、噴霧塔、又は、噴霧造粒機であってその中で溶融済み材料は開口部（ｏｒｉｆｉｃｅ；オリフィス）から冷却された空気の流れの中に噴霧される該噴霧造粒機］を通過させ；凝結／固化させ；次いで、収集することもできる。溶融したＮＳＡＩＤを押出す場合、押出し物を、冷却し、次いで、壊して都合の良い大きさの断片にし、次いで、ミル加工し及び／又は篩い分けすることができる。もう１つの方法として、押出し物は、複数の穴（ｈｏｌｅｓ）を通過させて押し出し、きざんで、錠剤にするための適切な大きさの顆粒にすることができる。
【００２７】
ＮＳＡＩＤは、顆粒中で連続相を形成する。即ち、ＮＳＡＩＤの結晶構造は、もう１つの結晶構造によって遮断されない。これは、例えば、ＮＳＡＩＤが部分的にのみ溶融しているときに溶融済みＮＳＡＩＤの結晶構造が非溶融ＮＳＡＩＤによって遮断されている場合に生じ、従って、該ＮＳＡＩＤが単一の（ｓｉｎｇｌｅ）結晶構造を持っていないということにある。固化した溶融済みＮＳＡＩＤの結晶構造は、非溶融ＮＳＡＩＤの結晶構造と、例えば粒径が相違する。従って、本発明の組成物において、ＮＳＡＩＤは単一の結晶状態で存在し、従って、ＮＳＡＩＤの連続相は該ＮＳＡＩＤの単一の結晶相を含有する。
本発明を実施するためには必要でないが、所望により、圧縮錠剤組成物は、追加の賦形剤を含有してもよい。
【００２８】
該組成物は、例えば、ある比率の水溶性又は水不溶性の希釈剤を含有してもよい。適切な水溶性希釈剤には、糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール）、糖（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、デキストロース）、シクロデキストリン、マルトデキストリン、並びに有機酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム）が包含される。ラクトース、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウムが特に好ましい水溶性希釈剤である。適切な水不溶性希釈剤には、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、デンプン及びその誘導体（例えば、プレゼラチンスターチ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムが包含される。微結晶性セルロース及びリン酸二カルシウムが特に好ましい水不溶性希釈剤である。投与する前に水に分散するのに適した錠剤の中の希釈剤の濃度は、所望の分散特性を達成させるために、非常に大きい場合がある［例えば、該組成物の５０重量％以下（例えば、０〜５０重量％、好ましくは０〜４０重量％）］。希釈剤は該組成物のコスト及び製造コストを増大させるため、経口投与用錠剤の中の希釈剤は好ましくは、該組成物の２５重量％より大きくならない（例えば、０〜２５重量％）。このように、コストを最小限に抑えるためには、該組成物の０〜２０重量％（一層好ましくは０〜１０重量％）の量で希釈剤を添加するのが好ましいことがある。希釈剤が存在する場合、該組成物の０．１〜２５重量％、一層好ましくは該組成物の０．１〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％の範囲で使用するのが好ましいことがある。
【００２９】
希釈剤は、該組成物の５０重量％以下の範囲（例えば、１〜５０重量％の範囲）、好ましくは該組成物の４０重量％以下の範囲（例えば、１〜４０重量％の範囲）、一層好ましくは２〜３５重量％の範囲、最も好ましくは１０〜２０重量％の範囲で存在する、アルカリ金属塩（例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、又はアルカリ金属クエン酸塩）等の塩基性成分を好ましくは包含する場合がある。アルカリ金属塩は好ましくは、ナトリウム又はカリウムである。アルカリ金属塩は更に好ましくは、ナトリウム又はカリウムのクエン酸塩、炭酸塩若しくは重炭酸塩であり、一層好ましくは重炭酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムである。［ＮＳＡＩＤ（とりわけ、イブプロフェン薬物）］対［アルカリ金属塩］の比は、１００：１〜１：１重量部、好ましくは５：１〜１：１重量部の範囲である場合がある。アルカリ金属塩は好ましくは、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）に対して等モル量以下の如何なる量でも混合する。アルカリ金属塩のサブモル量（ｓｕｂ−ｍｏｌａｒ  ａｍｏｕｎｔ）を混合するのが都合が良い。従って、アルカリ金属化合物は、ＮＳＡＩＤの１００重量％以下、好ましくはＮＳＡＩＤの５０重量％以下、一層好ましくは１０重量％以下となる場合がある。本発明による好ましい圧縮錠剤において、ＮＳＡＩＤ（とりわけ、イブプロフェン薬物）は、アルカリ金属塩と混合されている。圧縮して錠剤にする前に、アルカリ金属塩は、顆粒成分と混合するための顆粒外成分の中に混合することが好ましい。
【００３０】
顆粒成分はまた、界面活性剤を、該界面活性剤の特性に適した量（好ましくは、該組成物の０．０５〜１０重量％）で含有することがある。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）である。それら界面活性剤は、該組成物の０．０５〜８重量％（好ましくは０．１〜５重量％、一層好ましくは０．２〜２重量％）の範囲で使用することができる。
【００３１】
好ましい顆粒成分は、ＮＳＡＩＤ（好ましくはイブプロフェン）、崩壊剤、界面活性剤、及び任意に希釈剤を含有する。一層好ましい顆粒成分は、ＮＳＡＩＤ（好ましくはイブプロフェン）、崩壊剤及び界面活性剤から本質的に成る。更に好ましい顆粒成分は、ＮＳＡＩＤ（好ましくはイブプロフェン）、崩壊剤、界面活性剤及び希釈剤から本質的に成る。
【００３２】
顆粒組成物中の溶融物顆粒は好ましくは、１０〜２０００μｍ（一層好ましくは５０〜１０００μｍ、最も好ましくは１００〜４００μｍ）の範囲の平均粒径を有する。有益な結果は、溶融物顆粒のかさ密度が０．１〜１ｇ／ｍｌ（一層好ましくは０．３〜０．６ｇ／ｍｌ）の範囲のときに達成される。更に好ましい特性は、タップ密度が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ（一層好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍｌ）の範囲のときに得られる。
【００３３】
本発明による組成物において、顆粒成分中の溶融物顆粒は顆粒外成分と混合するのが好ましい。その組成物は好ましくは、該組成物の６０〜９９．９５重量％（一層好ましくは７０〜９９．９重量％、特に７５〜９９．９重量％、とりわけ８０〜９９．９重量％、また、最も好ましくは９５〜９９．９重量％）の顆粒成分と、該組成物の０．０５〜４０重量％（好ましくは０．１〜３０重量％、特に０．１〜２５重量％、とりわけ０．１〜２０重量％、また、最も好ましくは０．１〜５重量％）の顆粒成分とを含有する。
【００３４】
顆粒外成分は、圧縮錠剤中に取り入れられた諸成分であって、固化済み溶融物顆粒には含有されていない諸成分を含有する。それら成分は、錠剤を調製する段階で、同時に又は逐次諸段階で、該溶融物顆粒と混合することができる。本発明の特別な利点は好ましくは、顆粒外成分の全ての成分が同時に顆粒成分と混合されること；及び、顆粒化合物と混合する前に顆粒外成分中の諸成分の重大な処理加工を行う必要がないこと；である。圧縮錠剤は、顆粒成分と顆粒外成分の均一な混合物を含有する。顆粒外成分は、該組成物全体に均一に分布しているのが適切である。
【００３５】
本発明の好ましい圧縮錠剤組成物は、
（ａ）圧縮錠剤組成物の６０〜９９重量％の顆粒成分であって、非ステロイド系抗炎症薬の１重量部当り、０．００５〜１重量部の崩壊剤が混合されている該顆粒成分と；
（ｂ）圧縮錠剤組成物の０．０５〜４０重量％の顆粒外成分と；
を含有する。
【００３６】
顆粒外成分中には二酸化ケイ素が存在するのが好ましい。顆粒外成分中には、該圧縮錠剤組成物の０．１〜３重量％（更に好ましくは０．２〜２重量％）の範囲で二酸化ケイ素が存在するのが一層好ましい。
【００３７】
顆粒成分と一緒に混合する顆粒外成分中に、任意に潤滑剤を混合することができる。イブプロフェン錠剤のための従来の潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム）を使用することができる。これら潤滑剤は、該組成物の０．０５〜５重量％（好ましくは０．１〜２重量％）の量で存在させることができる。タルク等の粘着防止剤は、好ましくは顆粒外成分の一部として、剤形の４重量％以下（例えば、剤形の０．５〜２重量％）の量で更に含有させることができる。
【００３８】
本発明による好都合な錠剤組成物は、二酸化ケイ素及び潤滑剤を含有する顆粒外成分を含有する。これによって、圧縮して錠剤にする前に、前記顆粒成分と密接に結合した混合物を形成することができる。顆粒外成分は好ましくは、［二酸化ケイ素  １重量部］対［潤滑剤  ０．５〜５重量部、一層好ましくは潤滑剤  ０．５〜２重量部］の比で、二酸化ケイ素及び潤滑剤から本質的に成る。
【００３９】
本発明による組成物を製造するためには必要でないが、所望により、剤形は圧縮性希釈剤等の錠剤化賦形剤を更に含有することができる。この圧縮性希釈剤は、（上記で解説した通りの）溶融物顆粒の中に含有させることができ；或いは、顆粒外成分の一部として、圧縮する前に、顆粒外成分と混合することができ；或いは、所望により、両方の成分に混合することができる。そのような圧縮性希釈剤の例には、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース）；デンプン及びその誘導体（例えば、プレゼラチンスターチ）；可溶性糖（例えば、ラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、デキストリン）；糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール）；塩化ナトリウム；リン酸二カルシウム；リン酸三カルシウム；硫酸カルシウム；マンニトール；ソルビトール；シクロデキストリン；マルトデキストリン；有機酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム）の１種以上が包含される。上記で解説した通り、微結晶性セルロース及び有機酸塩が好ましい。
【００４０】
もし低投与量薬物を錠剤化するのに必要ならば、希釈剤は、該組成物の８０重量％以下であっても良い。希釈剤は好ましくは、該組成物の０〜３０重量％、一層好ましくは該組成物全体の０〜２０重量％の範囲で使用する。剤形の大きさ及びコストを最小限に抑えるために、そのような補足的賦形剤の最小量を含有することが望ましいが、所望により、該希釈剤は、顆粒外成分の３０重量％以下の量で添加することができる。従って、該希釈剤は、使用する場合、顆粒外成分内に２０重量％以下（例えば、０．１〜２０重量％）、好ましくは０．１〜１５重量％、一層好ましくは０．１〜１０重量％、望ましくは１〜５重量％の範囲で含有されるのが適切である場合がある。上記で解説した通り、該希釈剤は、顆粒成分中に、例えば、該組成物の０〜２０重量％（例えば、０．１〜２０重量％）で存在しても良く、及び／又は、顆粒外成分中に、例えば、該組成物の０〜２０重量％（例えば、０．１〜２０重量％）で存在しても良い。
【００４１】
本発明の第１の利点は、優れた溶融特性を持ち、迅速に崩壊する錠剤を実現するのに必要な賦形剤の数を最小限に抑えることである理解されると思うが、当業者に知られている従来の他の錠剤化賦形剤は、所望により、本発明による圧縮錠剤組成物の中に混合させることができる。
【００４２】
好ましい圧縮錠剤組成物は、
（ａ）イブプロフェン薬物の固化済み溶融物を含む顆粒成分であって該顆粒成分中に均一に分散している崩壊剤が混合されている該顆粒成分；及び
（ｂ）前記圧縮錠剤組成物の０．０５〜５．０重量％の二酸化ケイ素；
の均質な（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混合物を含有する。
【００４３】
本発明による一層好ましい圧縮錠剤組成物において、
（ａ）固化済み溶融物顆粒であって、該顆粒中に均一に分散されている、該顆粒の７０〜９７重量％（好ましくは７０〜９５重量％）のイブプロフェン；該顆粒の３〜２５重量％（好ましくは５〜２０重量％）のクロスカルメロースナトリウム；及び、該顆粒の０〜２０重量％（好ましくは８〜１６重量％）の希釈剤；を含有する該固化済み溶融物顆粒と、
（ｂ）二酸化ケイ素  ０．０５〜５．０重量％と、任意に
（ｃ）潤滑剤と
の圧縮済み混合物が提供される。
【００４４】
本発明による更に好ましい組成物において、好ましくは均質な混合物として、
（ａ）該組成物の９０〜９９．９５重量％の顆粒成分であって、イブプロフェンの固化済み溶融物顆粒を含有し；該顆粒成分中に均一に分散されているクロスカルメロースナトリウムと、任意な希釈剤とが混合されており；該イブプロフェンが、単一連続相で、該組成物の７０〜９９重量％の量で存在しており；該クロスカルメロースナトリウムが該組成物の１〜２５重量％の量で存在しており；更に、該希釈剤が該組成物の０〜２０重量％の量で存在している；上記顆粒成分と、
（ｂ）前記組成物の０．０５〜１０重量％の顆粒外成分であって、
（ｉ）  該組成物の０．１〜３重量％の潤滑剤；及び
（ｉｉ）  該組成物の０．０５〜２重量％の二酸化ケイ素；
を含有する上記顆粒外成分と、
が提供される。
【００４５】
本発明による好都合な圧縮錠剤組成物は、
（ａ）（ｉ）  該組成物の７０〜９０重量％のイブプロフェンであって、連続相として存在している該イブプロフェン；
（ｉｉ）  該組成物の８〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び
（ｉｉｉ）  該組成物の０〜２０重量％の希釈剤；
を含有する顆粒成分と、
（ｂ）（ｉｖ）  該組成物の０．５重量％〜２重量％のステアリン酸又はステアリン酸塩；及び
（ｖ）  該組成物の０．１〜２．５重量％の二酸化ケイ素；
を含有する顆粒外成分と、
の均一な混合物であって、成分（ｉ）〜（ｖ）の合計が、該組成物の９９重量％より大きい該均一混合物を含有している。
【００４６】
その顆粒成分は最も好ましくは、イブプロフェンと、クロスカルメロースナトリウムと、希釈剤［好ましくは、有機酸塩（例えば、アルカリ金属塩）、又は微結晶質セルロース］とから本質的に成る（即ち、該組成物の９８重量％より大きい）。一層好都合な組成物において、顆粒成分は、イブプロフェンと、クロスカルメロースナトリウムと、界面活性剤とから本質的に成る。特別の利点はまた、顆粒成分が、イブプロフェンと、クロスカルメロースナトリウムと、希釈剤（好ましくは、微結晶質セルロース、又は有機酸のアルカリ金属塩）と、界面活性剤（好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、又はポロキサマー）とから本質的に成るときに達成される。好都合な組成物は例えば、該顆粒組成物の７５〜９５重量％のイブプロフェンと、該顆粒組成物の５〜２０重量％の崩壊剤と、該顆粒組成物の０〜２０重量％の希釈剤との均一混合物から本質的に成り（即ち、該組成物の９８重量％より大きい）、しかも、該組成物は、単一連続相として存在するイブプロフェンの固化済み溶融物顆粒を含有する。
【００４７】
本発明の圧縮錠剤組成物には、所望により、他の相溶性の諸薬理活性成分及び／又は増強剤（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含有させても良い。従って、剤形には、例えば、痛み、炎症及び／又は熱病を治療するのに有用な組成物中で一般に使用されている他の成分であれば如何なるもの｛例えば、カフェイン又は他のキサンチン誘導体、他の鎮痛剤（例えば、コデイン）、骨格筋弛緩剤；抗ヒスタミン剤［例えば、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、デクスブロモフェニラミン、デクスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、メキタジン（ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、オキサトミド、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン（ｓｅｔａｓｔｉｎｅ）、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｌｉｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、テルフェニジン（ｔｅｒｆｅｎｉｄｉｎｅ）、トリペレナミン、又はトリプロリジン（好ましくは、非鎮静性抗ヒスタタミン薬が使用される）］；鎮咳剤（例えば、カラミフェン、コデイン又はデキストロメトルファン）；及び／又は去痰薬（ｅｘｐｅｃｔｏｒａｎｔ）（例えば、グアイフェネシン、クエン酸カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、硫酸カリウム、及び抱水テルピン）｝も包含させることができる。
そのような付加的な諸活性成分及び／又は諸増強剤は、溶融物顆粒；又は調製して圧縮錠剤にする前に該溶融物顆粒と混合される顆粒外成分；の中に混合させることができる。
【００４８】
本発明によって、低融点ＮＳＡＩＤ（とりわけ、イブプロフェン薬物）と、クロスカルメロースナトリウムの、固化済み溶融物顆粒の形態の均一混合物から本質的になる顆粒成分を含有する組成物もまた提供される。
【００４９】
本発明の更なる面において、多数の固化済み溶融物顆粒から成る顆粒体であって、前記固化済み溶融物顆粒がイブプロフェンの連続相を含有し、且つ、該固化済み溶融物顆粒が、該溶融物顆粒の７０〜９５重量％のイブプロフェンと、該溶融物顆粒の５〜２０重量％の崩壊剤と、該溶融物顆粒の０〜２０重量％の希釈剤との均一な混合物から本質的に成る上記顆粒体が提供される。該溶融物顆粒の好ましい特徴は、界面活性剤を更に含有することである。
【００５０】
イブプロフェン及びその誘導体は、主として抗炎症薬、鎮痛剤及び解熱剤であるが、他の治療用途［歯周骨損（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）、かゆみ症及びアルツハイマー病の治療を包含する］としても提案されてきた。従って、本発明の剤形は、イブプロフェンが有効であるあらゆる治療用途（慢性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、血清反応陰性関節症、関節周囲疾患、及び軟部組織損傷）の処置に使用されることが示される。これら剤形は、術後性痛；分娩後痛；歯痛；月経困難症；頭痛；偏頭痛；リウマチ痛；筋肉痛；背痛；神経痛及び／又は筋骨格痛；又は、次のもの（呼吸器感染症、風邪若しくはインフルエンザ、痛風、若しくは朝のこわばり）に係る痛み及び不快感；を治療するのに使用されることもある。
【００５１】
従って、本発明の別の面では、痛み及び／又は炎症及び／又は熱病の治療に使用するための、本発明による組成物が提供される。本発明によると更に、本発明による組成物を必要としている哺乳動物に該組成物を投与することを含む、痛み及び／又は炎症及び／又は熱病を治療する方法も提供される。
【００５２】
効果的に治療するための単位服用量は、各ＮＳＡＩＳについて当業者に知られている。それら単位服用量には、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ及び８００ｍｇの程度のＮＳＡＩＳが含まれる場合がある。誘導体を使用する場合、通常、上記に与えられる等量のＮＳＡＩＳ服用量が与えられるように、精確な単位服用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅｓ）を選定する。本明細書に記述する処置を行うための、イブプロフェンの最大１日量（ｍａｘｉｍｕｍ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）は通常、３２００ｍｇである。単一単位１日量（ｓｉｎｇｌｅ  ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）は１００ｍｇである場合がある。イブプロフェンの好ましい単位服用量は、１００〜４００ｍｇの範囲（一層好ましくは１００〜３００ｍｇの範囲、とりわけ２００ｍｇ）である。フルルビプロフェンの最大１日量は通常、３００ｍｇである。単一単位服用量（ｓｉｎｇｌｅ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）は１２．５ｍｇである場合がある。フルルビプロフェンの好ましい単位服用量は、１２．５〜１５０ｍｇの範囲（一層好ましくは２５〜１００ｍｇの範囲、とりわけ５０ｍｇ）である。ナプロキセンの最大１日量は通常、１５００ｍｇである。単一単位１日量は１２５ｍｇである場合がある。ナプロキセンの好ましい単位服用量は、２２０〜７５０ｍｇ（一層好ましくは２２０〜５００ｍｇ、とりわけ２２０〜２５０ｍｇ）の範囲である。ケトプロフェンの最大１日量は通常、２００ｍｇである。単一単位量は２５ｍｇである場合がある。ケトプロフェンの好ましい単位服用量は、２５〜１００ｍｇの範囲（一層好ましくは２５〜７５ｍｇの範囲、とりわけ５０ｍｇ）である。
【００５３】
圧縮錠剤組成物は好ましくは、顆粒成分と、二酸化ケイ素及び任意に希釈剤を含有する顆粒外成分との組合せもの（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ；混合物；配合物）を含有する。この組合せものは、所望の他の諸成分と混合し、次いで、圧縮して錠剤にすることのできる均一又は均質な混合物の形態をとることがある。該圧縮錠剤組成物は、摂取する前、かまずに飲み込むか又は水に分散させる。該圧縮錠剤組成物は好ましくは、イブプロフェンを胃又は胃腸管の中で放出させる。
【００５４】
本発明は、更なる面において、圧縮組成物中の顆粒成分と混合した顆粒外成分の中の二酸化ケイ素を使用する方法であって、該顆粒成分が、低融点（例えば、融点が３０〜３００ｏＣの範囲である）の非ステロイド系抗炎症薬の多数の固化済み溶融物顆粒から成り、該顆粒成分中に均質に分散させた崩壊剤及び任意に希釈剤を含有する該使用方法において、前記圧縮組成物が該組成物の０．０５〜５．０重量％の二酸化ケイ素を含有し、且つ、前記固化済み溶融物顆粒が非ステロイド系抗炎症薬の連続相を含有する、上記使用方法を提供する。
【００５５】
本発明は、更なる面において、３０〜３００ｏＣの範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症薬を含有する圧縮錠剤組成物を調製する方法において、
（ａ）十分に溶融した形態の前記非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と混合して、均一な混合物を形成し；
（ｂ）前記混合物を冷却して、固化済み溶融物を形成し；
（ｃ）前記固化済み溶融物を形成して顆粒にし；
（ｄ）任意に顆粒外賦形剤と共に、前記顆粒を圧縮して、錠剤を形成する；
ことを特徴とする、上記調製方法を提供する。
【００５６】
崩壊剤は、ＮＳＡＩＤ（好ましくはイブプロフェン）の溶融物顆粒の内部に混合されている唯一の成分である場合があるか、或いは、崩壊剤は、希釈剤と、任意に界面活性剤と、他の錠剤化用賦形剤とで混合されている場合がある。従って、該顆粒組成物は、イブプロフェン薬物と、崩壊剤とから本質的になる（即ち、該組成物の９８重量％より大きい）場合があり、或いは、該顆粒組成物は、イブプロフェン薬物と、崩壊剤と、希釈剤と、任意に表面化活性剤とから成る場合がある。このように、希釈剤及び任意な表面化活性剤は、崩壊剤及び十分に溶融した形態の該薬物と混合することができる。本発明の錠剤組成物は、錠剤化されようとしている該組成物内部に、二酸化ケイ素及び任意に他の賦形剤を組み入れて、好ましくは粉末混合物を形成し、次いで、圧縮して錠剤にすることによって調製することができる。
【００５７】
上記の方法は多くの方法で実施することができる。１つの方法では、ＮＳＡＩＤは、適切な容器内で溶融するまで加熱する。次いで、その溶融した塊に崩壊剤を添加して、それと十分に混合し、均質な混合物を形成する。任意な付加的賦形剤は、該溶融済みＮＳＡＩＤの中に一斉に又は逐次的に混合させることができる。次いで、溶融した混合物は、適切な冷却装置（例えば、冷却済みベルト（ｃｏｏｌｅｄ  ｂｅｌｔ））の中に放出することができる。この冷却済みベルトは、連続的に回転してし、冷却された溶融物を、例えばスクレーパ・バー（ｓｃｒａｐｅｒ  ｂａｒ）及び／又は製粉機（ｍｉｌｌ）のような粉砕装置まで運ぶことができる。
【００５８】
更なる方法では、非ステロイド系抗炎症薬は、崩壊剤及び任意な錠剤化用賦形剤（例えば、希釈剤）と混合し、次いで、その非ステロイド系抗炎症薬が十分に溶融するまで、一緒に加熱することができる。更に別の方法では、ＮＳＡＩＤ及び崩壊剤を混合し；そのＮＳＡＩＤが十分に溶融するまで一緒に加熱し；次いで、更に所望のあらゆる錠剤化用賦形剤をその混合物と均一に混合する。
【００５９】
もう１つの方法では、（好ましくは先ず、一緒に混合することによって配合されている）ＮＳＡＩＤ及び崩壊剤を、押出し機タイプの装置の中に供給する。それら原料は、ＮＳＡＩＤが十分に溶融されて均一な混合物が生成されるまで、該押出し機中で加熱し混合する。ＮＳＡＩＤ及び崩壊剤を押出して、次いで、その押出し物は冷却する。ＮＳＡＩＤ及び崩壊剤は、二軸スクリュー押出し機で押出し成形するのが好ましい。押出した（ＮＳＡＩＤ及び崩壊剤を含有する）熱塊（ｈｏｔ  ｍａｓｓ）は、凝集塊（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ  ｍａｓｓ）を形成する。この凝集塊は回収し、所望により粉砕し、顆粒を形成する。
【００６０】
更なる方法では、ＮＳＡＩＤ及び崩壊剤を加熱するか又は熱押出し成形した後、噴霧塔乾燥機まで送り込むことによって冷却することができる。この噴霧塔乾燥機中で、溶融済み塊は冷気流れの通路の中に噴霧し、次いで、冷却された固体塊を回収する。
顆粒成分は顆粒外成分の不存在下で直接に錠剤化することができ；或いは、顆粒成分は、顆粒外成分と混合し、次いで、錠剤化機まで送り込んで圧縮し錠剤にすることができる。顆粒外成分は、二酸化ケイ素及び任意に潤滑剤を含有するのが好ましい。顆粒外成分は、二酸化ケイ素と潤滑剤とを含有するのが更に好ましい。
【００６１】
本発明の好ましい面において、イブプロフェンの顆粒組成物を調製する方法であって、イブプロフェン薬物を溶融し；その溶融済みイブプロフェン薬物の内部に崩壊剤を均一に取り込み；上述のイブプロフェン薬物を冷却して固体を形成し；次いで、上述の溶融物を粉砕して顆粒組成物を形成する；ことを含む、上記調製方法が提供される。このように、該崩壊剤は通常、イブプロフェン薬物と混合し、冷却前に、液体イブプロフェン薬物中に固体崩壊剤の均一な混合物を形成する。
【００６２】
本発明の圧縮錠剤組成物は任意に、フィルムコート（ｆｉｌｍ  ｃｏａｔ；薄塗り）（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の従来のセルロースポリマーを基礎とするもの）、又は従来の糖コート（ｓｕｇａｒ  ｆｉｌｍ）（例えば、スクロース若しくはラクトースを基礎とするもの）で被覆することができる。
顆粒組成物は所望により、二酸化ケイ素等の流動酸（ｆｌｏｗ  ａｃｉｄ）と混合して、カプセルの中に充填することができる。好都合な溶融結果を得ることができる。これは本発明の範囲に含まない。
【００６３】
本発明は、次の非制限的諸実例によって説明する。それら実例において、ラセミ・イブプロフェン及びラセミ・フルルビプロフェンは、「ノル・ファーム・ノッティンガム（Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍ，  Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ），英国」から入手可能であり；（コロイドシリカとしても知られている）コロイド状二酸化ケイ素は、「デグッサ・フランクフルト（Ｄｅｇｕｓｓａ，  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ），ＤＥ」から商品名「Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００」で入手可能であり；クロスカルメロースナトリウムは、「ＦＭＣ社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），ブラッセル，ベルギー」から商品名「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」で入手可能であり；また、デンプングルコール酸ナトリウムは、エドワード・ライギット（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ，  Ｒｅｉｇａｔｅ），英国」から商品名「Ｅｘｐｌｏｔａｂ」で入手可能であり；ポロキサマーは、「ＢＡＳＦ，ＤＥ」から商品名「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８」で入手可能であり；リン酸二カルシウムは、商品名「Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ」で入手可能であり；水素化ヒマシ油（Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）は、「ＢＡＳＦ，ＤＥ」から商品名「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０」で入手可能であり；微結晶性セルロースは、「ＦＭＣ社，ブラッセル，ベルギー」から商品名「Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１」で入手可能である。
【００６４】
溶出試験
溶出は、米国薬局方Ｖｏｌ．２３，１７９１ページに記載されている溶出試験法、毎分５０回転のパドルを使用する装置２及びリン酸バッファー（ｐＨ７．２及び／またはｐＨ６．０及び／またはｐＨ５．８を選択）、を使用して測定した。
【００６５】
摩損試験
錠剤の強さを測るこの試験は、標準的な摩損度試験である、つまり２０個の錠剤を毎分２５回転のフライアブレーター（ＥＲＷＥＫＡ製ＴＡＲ２０）中一定時間回転する。次いで以下の測定を行った：
１．  剥離または破損した錠剤の数；
２．  錠剤の％重量減少。
【００６６】
破壊強度（Ｎ）
破壊強度は錠剤の硬さの尺度である。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ破壊試験機のモーター付き歯の間で錠剤が砕けた時の直径方向にかかる力を記録することにより測定される。各例の製剤法により作製された錠剤５個の破壊強度の範囲で示される。
【００６７】
崩壊時間（分）
崩壊時間は、液体として水道水（ｐＨ約７）を使用するヨーロッパ薬局方１９８６，Ｒｅｆ  Ｖ．５．１．１．（１９９５改訂）に記載されている崩壊方法、を用いて測定することができる。この方法により、各例の製剤法により作製された錠剤６個が崩壊する時間が得られる。
【００６８】
造粒装置
スプレー式造粒装置はＡＰＶ、デンマーク、から入手したＰＦＢ２８である。スプレー塔はＡＰＶ、デンマーク、から入手したＦＢＳＤ６６である。複式スクリュー押し出し機はＡＰＶ，ＵＫから入手したＭＰ１９（１９ｍｍ筒）及びＭＰ４０ＰＣ（４０ｍｍ筒）である。
【００６９】
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【００７０】
例１（ａ）：顆粒成分の調製
代表的方法においては、最初にイブプロフェンをステンレススチール容器内で完全に溶融するまで約７５℃に加熱溶融した。崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）を溶融したイブプロフェンに加え、均一に分散するまで５−１０分間混合した。溶融混合物をステンレススチールトレーに取出し、６０分間冷却し、懸濁が維持されていることを確認する。生成した塊を、１ｍｍ径の円形孔のスクリーンを装着したコーンミルに通した。得られた顆粒を集めた。
【００７１】
例１（ｂ）：錠剤の調製
基礎的成分、すなわち二酸化珪素及びステアリン酸（潤滑剤）を同時に混合器中で約１５分間顆粒組成物と混合した。この混合物を製錠機に供給し、２００ｍｇイブプロフェンを含有する錠剤に圧縮した。
【００７２】
0004040878.tif 000003
例２−４は、２００ｍｇイブプロフェンを含有する錠剤を製造するために例１に記載したのと同じ方法で調製した。
【００７３】
例５−８
0004040878.tif 000004
例５−８は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを使用した以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。２００ｍｇイブプロフェンを含有する錠剤を調製した。
【００７４】
0004040878.tif 000005
例９−１２は、顆粒成分と併用するために塩基性添加物（クエン酸ナトリウム／炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム）を顆粒外成分に加えた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含む錠剤または成分を調製した。保存前の錠剤の溶出成績を表１に示した。表２に４０℃及び７５％相対湿度において３ヶ月間保存した後の例２及び４の溶出成績を示したが、保存後においても溶出性は良く維持されていることを示している。表３は異なるｐＨにおける例９の溶出成績を示している。溶出液のｐＨが低下しても有意義な溶出性が得られることを示している。
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【００７５】
低いｐＨにおいてはイブプロフェンの溶出率は低いが、このことは酸性溶液中におけるイブプロフェンの溶融性の問題を反映していることに注意する。本製剤の有意義な性質は、ｐＨ５．８においてもイブプロフェンの６０％以上が２０分で溶出したことに示されている。
【００７６】
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【００７７】
例１３−１７は例１に記載されているのと同じ方法で調製され、２００ｍｇイブプロフェンを含有する錠剤を作製した。溶出成績は下記表４（ｐＨ７．２）及び５（ｐＨ５．８）に示した。
0004040878.tif 000010
0004040878.tif 000011
【００７８】
0004040878.tif 000012
例１８−２１は、溶融イブプロフェンにクロスカルメロースナトリウムを均一に分散させた後にその溶融イブプロフェンに界面活性剤（ポロクサマー／ラウリル硫酸ナトリウム）を分散させた以外は、例１に記載したと同じ方法で調製した。２００ｍｇイブプロフェンを含有する錠剤を調製した。
【００７９】
例１８−２１の錠剤のｐＨ７．２及び５．８における溶出成績を下記表６（ａ）及び（ｂ）に示した。
0004040878.tif 000013
0004040878.tif 000014
【００８０】
0004040878.tif 000015
例２２−２６は、賦形剤（微結晶セルロース／乳糖／第二リン酸カルシウム）を顆粒外成分に加えた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を調製した。
【００８１】
各例のｐＨ７．２における溶出成績を表７に示した。
0004040878.tif 000016
【００８２】
0004040878.tif 000017
例２７−２８は、溶融イブプロフェンにクロスカルメロースナトリウムを均一に分散させた後にその溶融イブプロフェンに賦形剤（微結晶セルロース／第二リン酸カルシウム）を分散させた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を調製した。ｐＨ７．２における溶出成績を下記表８に示した。
【００８３】
0004040878.tif 000018
例２９−３０は、溶融イブプロフェンに崩壊剤を均一に分散させた後にその溶融イブプロフェンに賦形剤（乳糖／第二リン酸カルシウム）の半量を分散させ、残る半量の賦形剤を顆粒外成分に加えた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を調製した。ｐＨ７．２における各例の溶出成績を下記表８に示した。
0004040878.tif 000019
【００８４】
0004040878.tif 000020
例３１は、ＮＳＡＩＤとしてフルルビプロフェンを使用し、微結晶セルロースを顆粒外成分、つまりコロイド状二酸化珪素及びステアリン酸に加えた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。フルルビプロフェン５０ｍｇを含有する錠剤を調製した。ｐＨ７．２における溶出成績を下記表９に示した。
0004040878.tif 000021
【００８５】
0004040878.tif 000022
例３２−３４は例１に記載したのと同じ方法で調製し、イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を作製した。溶出成績を、下記表１０（ｐＨ７．２）及び１１（ｐＨ５．８）に示した。
0004040878.tif 000023
0004040878.tif 000024
【００８６】
0004040878.tif 000025
例３５−３８は、溶融イブプロフェンに均一にコロイド状二酸化珪素を分散させた後崩壊剤をその溶融イブプロフェンに均一に分散させた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を作製した。溶出成績を下記表１２に示した。
0004040878.tif 000026
【００８７】
0004040878.tif 000027
例３９−４２は、溶融イブプロフェンに崩壊剤を均一に分散させた後その溶融イブプロフェンにラウリル硫酸ナトリウムを均一に分散させた以外は、例１に記載と同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を作製した。溶出成績を下記表１３に示した。
0004040878.tif 000028
【００８８】
0004040878.tif 000029
例４３は、溶融イブプロフェンに崩壊剤を均一に分散させた後その溶融イブプロフェンに水素化ヒマシ油を均一に分散させた以外は、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を作製した。溶出成績を下記表１４に示した。
0004040878.tif 000030
【００８９】
0004040878.tif 000031
例４４及び４５は、最初に溶融イブプロフェンに均一に崩壊剤を分散させ；次いで賦形剤（一水和クエン酸三カリウム／クエン酸ナトリウム）を均一に分散させそして最後にその溶融したイブプロフェンにラウリル硫酸ナトリウムを分散させた以外は、例３９に記載と同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を作製した。溶出成績を下記表１５に示した。
0004040878.tif 000032
【００９０】
0004040878.tif 000033
例４６は、ラウリル硫酸ナトリウムを顆粒外成分及び顆粒成分のいずれにも加えた以外は、例３９に記載と同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を作製した。
【００９１】
0004040878.tif 000034
服用する前に水に分散させるようにした分散性錠剤を、溶融顆粒の中に砂糖及び重炭酸ナトリウムを加えまた基礎的成分にクエン酸、粉末ソルビトール、香料及び甘味剤を加えて、例１に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を調製した。
【００９２】
0004040878.tif 000035
下記の成分を含む組成物を以下に要約した操作に従い調製した：
【００９３】
例４８ａ
イブプロフェンを蒸気ジャケット付き容器に入れ、完全に溶融するまで７５−８０℃に加熱した。溶融したイブプロフェンにクロスカルメロースナトリウムを加え、溶融イブプロフェン中にクロスカルメロースナトリウムの懸濁が維持されるように攪拌した。混合物をステンレススチールトレーに取出し冷却した。全体が固化した後、１ｍｍ径の円形孔を有するスクリーンを装着したコーンミルを通した。粒子径中央値が１５０−２５０μｍの範囲にある顆粒を集めた。
【００９４】
コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸を顆粒に加えそして均一混合物ができるまで混合した。混合物を通常の製錠機において圧縮し、２００ｍｇイブプロフェン含有錠剤を作製した。任意に、錠剤を通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
【００９５】
作製した錠剤は以下の性状を有することが判明した：
錠剤破壊強度：        ３０−８０Ｎ
錠剤摩損度：          １０分後に剥離または破損した錠剤はない
重量減少＜０．１％
【００９６】
例４８ｂ
下記の例には、溶融、冷却及び顆粒化を（既述の）同一容器内において一段階の工程で行なって、溶融顆粒を製造する方法を記述している。装置は、蒸気加熱／水冷ができるジャケット付き容器に低速攪拌機及び高速カッター／造粒機を装着したものである。この型の装置はＮｉｒｏ／Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄから入手可能である。その他の例としてはＣｏｌｅｔｔｅミキサーがある。
【００９７】
イブプロフェン及びクロスカルメロースナトリウムを乾燥粉末としてジャッケット付き容器に入れた。イブプロフェンが完全に溶融しクロスカルメロースナトリウムが液化イブプロフェン中に懸濁状態に維持されるまで、攪拌下に７５℃に加熱した。この段階で、蒸気加熱を止め、そしてジャケットに冷水を流して容器を冷却した。混合物が冷却するにしたがって粘度が増してくる。高速回転カッターを始動し、固化しつつある塊を顆粒に粉砕した。平均粒子径が１５０−２５０μｍの範囲になるまで顆粒の粉砕を行なった。
【００９８】
コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸を顆粒に加え、均一混合物となるまで混合した。この混合物をイブプロフェン２００ｍｇ含有錠剤に圧縮した。任意に、錠剤は通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
【００９９】
作製した錠剤は下記の性状を有することが判明した：
錠剤破壊強度：      ３０−８０Ｎ
錠剤摩損度：        １０分後剥離または破損した錠剤はない
重量減少＜０．１％
【０１００】
例４８ｃ
下記の例には、スプレー造粒による溶融顆粒の製法を記述した。この方法では、成分は適当な容器において溶融され、スプレー造粒機のスプレーヘッドへポンプで送られる。溶融物は冷却した空気気流中にスプレーされ、生じた顆粒は溶融物が固化した粒子の集合体となる。
【０１０１】
イブプロフェン及びクロスカルメロースナトリウムを乾燥粉末としてジャッケット付き容器に入れた。イブプロフェンが完全に溶融しクロスカルメロースナトリウムが液化イブプロフェン中に懸濁状態に維持されるまで、攪拌下に７５℃に加熱した。
【０１０２】
混合物を加温したパイプを経由してスプレー造粒機に移した。溶融分散体を冷却空気気流中にスプレーし、供給物質のスプレー速度及び粒子の取出し速度を調節して、打錠に適した粒子サイズになるようにした。顆粒を保存容器に移した。
【０１０３】
コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸を顆粒に加え、均一混合物となるまで混合した。この混合物をイブプロフェン２００ｍｇ含有錠剤に圧縮した。任意に、錠剤は通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
【０１０４】
作製した錠剤は下記の性状を有することが判明した：
錠剤破壊強度：      ３０−８０Ｎ
錠剤摩損度：        １０分後剥離または破損した錠剤はない
重量減少＜０．１％
【０１０５】
例４８ｄ
溶融製剤をスプレータワー乾燥機を使用して製造した。この工程はスプレー造粒工程に類似しているが、スプレー分散体から一段階で顆粒が作製される点が異なっている。
【０１０６】
イブプロフェン及びクロスカルメロースナトリウムを乾燥粉末としてジャッケット付き容器に入れた。イブプロフェンが完全に溶融しクロスカルメロースナトリウムが液化イブプロフェン中に懸濁状態に維持されるまで、攪拌下に７５℃に加熱した。
【０１０７】
混合物は、加温したパイプを経由してスプレータワーの塔頂に移送する。溶融分散体を冷却空気の気流中にスプレーし、溶融から固形粒子に固化させることにより直接顆粒を作製した。冷却した固形化顆粒を集め、保存容器に入れた。
【０１０８】
コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸を顆粒に加え、均一混合物となるまで混合した。この混合物をイブプロフェン２００ｍｇ含有錠剤に圧縮した。任意に、錠剤は通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
【０１０９】
作製した錠剤は下記の性状を有することが判明した：
錠剤破壊強度：      ３０−８０Ｎ
錠剤摩損度：        １０分後剥離または破損した錠剤はない
重量減少＜０．１％
【０１１０】
例４８ｅ
イブプロフェン及びクロスカルメロースナトリウムを混合して、均一な粉末混合物を作製し、これをスクリュー式供給ホッパーを介して複式スクリュー押し出し機の加熱チャンバーに導入した。押し出し機の筒を下記の温度に加熱した。混合物を加熱しイブプロフェンが完全に溶融するまで押し出し機の中で処理した。押し出し機からの連続した溶融リボンを冷却したステンレススチール板の上に出し、それを１分間冷却させた。固化した塊を粉砕し、径１ｍｍの円形孔を有するスクリーンを装着したコーンミルを通し、粒子径中央値１５０−２５０μｍの範囲の顆粒を作製し、コロイド二酸化珪素及びステアリン酸と混合して均一な混合物を製造した。この混合物をイブプロフェン２００ｍｇ含有錠剤に圧縮した。この錠剤に、通常の操作により任意に糖またはフィルムコーティングを施すことができる。
【０１１１】
下記の押し出し機を使用した：
【０１１２】
0004040878.tif 000036
作製した錠剤は下記の性状を有することが判明した：
錠剤破壊強度：      ３０−８０Ｎ
錠剤摩損度：        １０分後剥離または破損した錠剤はない
重量減少＜０．１％
溶出成績            下記表１６参照
（ＭＰ１９押し出し機；Ｌ／Ｄ比１７．５：１）
0004040878.tif 000037
【０１１３】
同様にして、５０ｍｇ，１００ｍｇ，１５０ｍｇ，２００ｍｇ，３００ｍｇ及び４００ｍｇイブプロフェン、Ｓ（＋）−イブプロフェン、フルルビプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン、ケトプロフェン、Ｓ（＋）−ケトプロフェン、ナプロキセン及びＳ（＋）−ナプロキセンを含有する錠剤を調製することが出来る。任意に、通常使用される砂糖及び／またはセルロースのような不活性な賦形剤を添加して、通常固形製剤に含まれるイブプロフェンの量に相当する治療効果を達成するのに必要な投与量の違いを調節することが出来る。
【０１１４】
さらに、各代表例に示した崩壊剤を下記の崩壊剤に置き換えることができる：
コムギデンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、交叉結合ポリビニルピロリドン及び珪酸マグネシウムアルミニウム。
【０１１５】
例えば、既述の代表例と同じ方法で下記の例を調製することができる：
【０１１６】
0004040878.tif 000038
【０１１７】
0004040878.tif 000039
【０１１８】
0004040878.tif 000040
【０１１９】
比較対照例
比較対照例１
（二酸化珪素を除いた錠剤）
比較対照例の顆粒成分は代表例に記載したのと同じ方法で作製した。比較対照例Ａ−Ｄの顆粒成分は崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを種々の量で含有する溶融イブプロフェンのみであった。錠剤は顆粒外成分なしで顆粒成分のみを圧縮して作製した。比較対照例Ｅ−Ｈの顆粒成分はイブプロフェン及びクロスカルメロースナトリウムを異なる比率で含んでいる。顆粒成分に、唯一の顆粒外成分として１％ステアリン酸を併用した。
0004040878.tif 000041
【０１２０】
上記比較対照例は本発明の代表例に比較して低い溶融性を示すことを見出し得る。
【０１２１】
比較対照例２
下記例は日本特許出願第１２０６１６号（１９８１）（例５）から引用したものである。この例は下表の成分を含む２００ｍｇイブプロフェン含有錠剤を調製するものである。
0004040878.tif 000042
【０１２２】
ｐＨ７．２における溶出成績を下記比較表２に示す。
0004040878.tif 000043
【０１２３】
上記比較対照例は本発明の代表例に比較して低い溶融性を示すことを見出し得る。
【０１２４】
比較対照例３
例４８製剤を、容器を７５℃（テストＡ）または５０℃（テストＢ）に加熱したＭＰ１９押し出し機（Ｌ／Ｄ比１７．５：１）を使用して作製した。テストＡではイブプロフェンは完全に溶融した。しかし、テストＢではかなりの量のイブプロフェンは溶融せず、イブプロフェンは二相として存在した。ｐＨ５．８におけるテストＡ及びテストＢの溶出成績を下記比較表３に示した。
0004040878.tif 000044
【０１２５】
比較対照例（テストＢ）の溶出成績は本発明の組成による製剤（テストＡ）の溶出成績より明らかに劣ることが見出し得る。