(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
0004040091.tif 000083
｛式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、Ｒ2は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにＲ4とＲ5とは、一体化して、ヒドロキシイミノ基、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成する）、または
炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素原子であることはない。
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、
ｎは、１から３の整数を表わし、
Ｑは、式（ＩＩ）
0004040091.tif 000084
［式中、Ｒ8は炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ9は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
さらにＲ8とＲ9とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、この環は硫黄原子を構成原子として含んでもよく、更にこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ｒ10は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩＩ）
0004040091.tif 000085
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
さらにこのＸ2とＲ8とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙ1は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。］で表わされる部分構造を表す。｝
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｑが、式（ＩＩＩ）で表わされる構造を有する化合物である請求の範囲第１項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ8が、ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第２項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第１項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第５項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求の範囲第６項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求の範囲第７項に記載の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物。
【請求項９】
請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項１０】
請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、動物薬、水産用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬、抗菌性製剤に関する。
背景技術
キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として数多くの化合物が臨床の場に供されている。
しかしながら、近年、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が増加しつつある。また、例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如く、キノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなかにもキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加している。したがって、臨床の場で有効性の高い薬剤が望まれていた。
さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が誘発される副作用、あるいは光毒性の様な副作用等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロンの開発も求められている。
発明の開示
かかる事情に鑑み、本願発明者は、上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した結果、次に述べる、式（Ｉ）で表わされる置換アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩が幅広い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡ、を含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備えていることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩、並びにそれらの水和物に関する：
0004040091.tif 000002
｛式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、Ｒ2は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにＲ4とＲ5とは、一体化して、ヒドロキシイミノ基、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成する）、または炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素原子であることはない。
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、ｎは、１から３の整数を表わし、Ｑは、式（ＩＩ）
0004040091.tif 000003
［式中、Ｒ8は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ9は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
さらにＲ8とＲ9とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、この環は硫黄原子を構成原子として含んでもよく、更にこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ｒ10は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩＩ）
0004040091.tif 000004
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
さらにこのＸ2とＲ8とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙ1は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。］で表わされる部分構造を表す。｝
さらに本発明は、式（Ｉ）において、Ｑが、式（ＩＩＩ）で表わされる構造である上記の化合物およびその塩；
Ｒ8が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項６に記載に化合物およびその塩、並びにそれらの水和物；
式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物およびその塩、並びにそれらの水和物；
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬；
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬または抗菌性製剤；
等に関するものである。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物の置換基について述べる。
置換基Ｒ1は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、ここでアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよい。アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
置換基Ｒ2は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ここでアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
アルキル基上に水酸基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、また水酸基は、アルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
アルキル基上にハロゲン原子が置換する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
アルキル基上にアルキルチオ基が置換する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数１から６で直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としては、アルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、またアルキルチオ基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。
アルキル基上にアルコキシル基が置換する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数１から６で直鎖状または分枝状のものでよい。アルコキシル基を有するアルキル基としては、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
置換基Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。
アルキルチオ基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
水酸基を有する炭素数１から６のアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状ものでよく、また水酸基の置換位置としてはアルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれのものでよい。
アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル基において、いずれのアルキル基部分も直鎖状または分枝鎖状ものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基を挙げることができる。
置換基Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
さらにＲ4とＲ5とが一体化して、ヒドロキシイミノ基、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環とでスピロ環状構造を形成する）または炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素原子であることはない。
ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。
アルキルチオ基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
水酸基を有する炭素数１から６のアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のものでよく、また水酸基の置換位置としては、アルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれのものでよい。
アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル基において、いずれのアルキル基部分も直鎖状または分枝鎖状ものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基を挙げることができる。
置換基Ｒ4とＲ5が一体化してメチレン鎖が形成されるときは、新たに３から６員環の環が形成されて、ピロリジン環と共にスピロ環状構造が形成される。この新たに形成される環の大きさは、メチレン鎖として炭素数２または３のシクロプロピル環、シクロブチル環が好ましい。
また、Ｒ4とＲ5が一体化してアルキルオキシイミノ基＝Ｎ−Ｏ−Ａｌｋｙｌとなる場合、アルキル基としては、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。アルキルオキシイミノ基として好ましいものは、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基である。
置換基Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。
ｎは、整数の１から３を表わし、シクロプロパン環からシクロブタン環までの環でよい。本願発明化合物においては、この部分が環状構造であることが特徴である。このｎとしては、特に１が好ましい。
Ｑは、式（ＩＩ）で表わされる縮合複素環系の部分構造である。
0004040091.tif 000005
置換基Ｒ8およびＲ11は、各々、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基である。
ここで、炭素数１から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基または１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては２−フルオロエチル基が好ましい。置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基としては、シクロプロピル基および２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましく、２−ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシル基等からなる群の基から選ばれる１から３までの基を置換基として有していてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基および２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基等が好ましい。
ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。ピリジル基、ピリミジル基等を例示することができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。炭素数１から６のアルコキシル基としては、メトキシル基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基が好ましい。
置換基Ｒ8およびＲ11としては、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
置換基Ｒ9は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすか、あるいは、Ｒ8とＲ9とが母核の一部を含んで（Ｒ8が結合している窒素原子およびＲ9が結合している炭素原子を含んで）環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。
置換基Ｘ1およびＸ3は、各々、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換基として好ましい。
置換基Ｒ10およびＲ12は、各々、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
置換基Ｒ10およびＲ12としては、アルキル基またはアミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のアミノ基が好ましい。
置換基Ｒ10またはＲ12が、アミノ基、水酸基またはチオール基の場合に、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
この様な保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は、特に、製造中間体として好ましいものである。
Ａ1が、式（ＩＩＩ）
0004040091.tif 000006
で表わされる部分構造である場合、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わす。このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基およびエチル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
これらの置換基のうちではアルキル基またはアルコキシル基が好ましい。さらに好ましいものはメチル基およびメトキシル基である。
さらにこのＸ2とＲ8とは、母核の一部を含んで（Ｒ8が結合している窒素原子およびＸ2が結合している炭素原子を含んで）環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ａ2が、式（Ｖ）
0004040091.tif 000007
で表わされる部分構造である場合、Ｘ4は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わす。そしてこのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基およびエチル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
さらにこのＸ4とＲ11とは、母核の一部を含んで（Ｒ11が結合している窒素原子およびＸ4が結合している炭素原子を含むように）環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、更にこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ａ1が、式（ＩＩＩ）
0004040091.tif 000008
で表わされる部分構造である場合、Ｒ10とＸ2の組み合わせとして好ましいものは、Ｒ10が、アミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ2が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ10が、アミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ2が、メチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
特に、好ましい組み合わせとしては、Ｒ10が、アミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ2が、メチル基またはメトキシル基の場合である。
これらのＲ10およびＸ2に対して、Ｘ1は、フッ素原子が好ましい。
置換基Ｘ1およびＸ2が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ1は、フッ素原子が特に好ましく、Ｘ2は、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
Ａ2が、式（Ｖ）
0004040091.tif 000009
で表わされる部分構造である場合、Ｒ12とＸ4の組み合わせとして好ましいものは、Ｒ12が、アミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ4が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ12が、アミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ4が、メチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
特に、好ましい組み合わせとしては、Ｒ12が、アミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ4が、メチル基またはメトキシル基の場合である。
置換基Ｘ3およびＸ4が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ3は、フッ素原子が特に好ましく、Ｘ4は、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
次にＲ8のハロゲノシクロプロピル基について述べる。
置換するハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。
このＲ8のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物が、ジアステレオマーの存在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋である程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定数や生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解釈される。
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（ＶＩ）
0004040091.tif 000010
［式中、Ｘ5は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル等の、脱離基として機能する置換基を表わし、Ｙ3は、式（ＩＩ）で定義したＹ1であるか、または式（ＶＩＩ）
0004040091.tif 000011
（式中、Ｙ31およびＹ32は、フッ素原子あるいは炭素数２から５のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされる基であり、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ3およびＸ6は、式（ＩＩ）で定義した、対応する位置に存在しているＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ａ1及びＸ1と同じである］
で表わされる化合物、または、式（ＶＩＩＩ）
0004040091.tif 000012
［式中、Ｘ7は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の、脱離基として機能する置換基を表わし、
Ｒ16は、［式中、Ｒ16は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ17は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ8は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ａ4は、窒素原子または式（Ｖ）
0004040091.tif 000013
（式中、Ｘ4は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
さらにこのＸ4とＲ16とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙ4は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
で表わされる化合物を、
式（ＩＸ）
0004040091.tif 000014
［式中、Ｒ111は、式（Ｉ）で定義したＲ1と同じであるかまたはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、式（Ｉ）で定義した、対応する位置に存在しているものと同じである。］
で表わされる化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。
反応は、溶媒を使用し、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えば、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールまたはこれらの混合物をあげることができる。
反応は、無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンあるいは１，８−ジアザビシクロウンデセン等の存在下で行うのが好ましい。
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲でよいが、好ましくは、およそ、２５℃から１５０℃の範囲である。反応時間は１５分から４８時間でよいが、通常は３０分から２時間で完結する。
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基等、第三ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル基、第三ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。
Ｙ3およびＹ4が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エルテルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することによって相当するカルボン酸に変換することができる。
Ｙ3が、式（ＶＩＩ）
0004040091.tif 000015
で表わされる構造の場合、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
また、脱保護が必要な場合は、保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、強い抗菌作用を有することから人体、動物および魚類用の医薬として或は農薬や食品の保存剤として使用することができる。
本発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療であるか、あるいは予防であるか等）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は、必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
本発明の化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類として、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
また本発明の化合物は、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等にも有効である。具体的な疾病名を例示すると、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明の化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一投与量を一容器に収納してもよく、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローションおよびスプレー等を例示できる。
固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液および乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
本発明の化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また一旦溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
本発明の化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤あるいは注射剤とすることができる。
次に製剤処方例を示す。
0004040091.tif 000016
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、目的化合物の抗菌活性の試験方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で表に示した。
［参考例１−１］
（Ｅ）−エチル  ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロペノアート
0004040091.tif 000017
１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルバルデヒド（１０．９９ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）および（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２７．６ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解して４時間加熱還流後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１を用いた溶出部から９．２３ｇ（６１％）の標記の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６２Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．１６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例１−２］
エチル  トランス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラート
0004040091.tif 000018
（Ｅ）−エチル  ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロペノアート（２．９１ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（７．４３ｇ，２６．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン１Ｍ溶液（２．６６ｍｌ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を用いた溶出部から得た油状物質をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶化し、白色針状晶３．０６ｇ（６９％）の標記の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３４−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．６０ａｎｄ３．５６（２Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ），３．２１−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３３（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），０．９８−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．８６−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．７２−０．６３（１Ｈ，ｍ）．
［参考例１−３］
トランス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドキシメチルピロリジン
0004040091.tif 000019
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３８１ｍｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁して氷冷下、エチルトランス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラート（１．２４ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１５分間で滴下した。同温にて４時間撹拌後、反応液に氷冷水を徐々に加えた。反応懸濁液をセライト濾過（クロロホルム洗浄）し、有機層を分取した。水層をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し標記の化合物、１．１２ｇ（＞９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．９５−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），０．９４−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．６２（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１］
５−アミノ−７−［トランス−４−（１−アミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0004040091.tif 000020
トランス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドキシメチルピロリジン（１．１０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１．５時間撹拌した。反応懸濁液をセライト濾過（エタノール洗浄）して溶媒を留去した。残留物および５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４７１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、１５０℃にて１９時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣に１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出して抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え１時間撹拌した。ここに水（５０ｍｌ）を加えクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．００に調整し、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した。最後に１規定塩酸にて水層をｐＨ７．４０に調整し、クロロホルム（３００ｍｌ×５）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、残留物をエタノールより再結晶して標記の化合物１６５ｍｇ（３８％）を得た。
融点：１７９−１８２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），４．０６−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．３９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．０３（２Ｈ，ｍ），０．８２−０．６７（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．４６（４Ｈ，ｍ）．
元素分析値；Ｃ22Ｈ27ＦＮ4Ｏ4として
計算値；Ｃ，６１．３８；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．０１
実測値；Ｃ，６１．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，１２．７８
［参考例２−１］
エチル  ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラート
0004040091.tif 000021
窒素雰囲気下、クロロメチルトリメチルホスホニウム  クロリド（５．１５６ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に縣濁し、内温を−５５℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウムの１．６８Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液（８．８７ｍｌ，１４．９０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。反応縣濁液を氷冷下にて３０分、室温にて３時間撹拌した後、内温を−５５℃５に冷却した。この反応懸濁液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルバルデアルデヒド（２．４９８ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１０分間で滴下後、−５０℃で１時間、次いで氷冷下にて３０分間撹拌した。反応縣濁液を−７８℃に冷却し、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１７．６８ｍｌ，２９．７０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下後、−７８℃で２０分間撹拌した。この反応懸濁液にエチル  クロロホルマート（１．６１ｍｌ，１６．８８ｍｍｏｌ）を滴下後、反応縣濁液を−７８℃で１．５時間、氷冷下にて１時間撹拌した。氷冷下、反応縣濁液に飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分取後、水層をジエチルエーテル（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から２．１７８ｇ（６３．９％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
［参考例２−２］
エチル  １−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラート
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Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（２．００６ｇ，７．１７６ｍｍｏｌ）、およびエチル  ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラート（１．１３６ｇ，４．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌下、１．０Ｍトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．７２ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムを用いた溶出部から１．４４９ｇ（８３．６％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２２０Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）．
［参考例２−３］
エチル  シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラート
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窒素気流下、ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）パークロラート（５４．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（６７．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この触媒溶液にエチル  １−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラート（１．０９０ｇ，２．８２０ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、この反応液を水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ2）、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に活性炭（１ｇ）を加え、室温にて３０分間後、セライトを通じて濾過（メタノール洗浄）し、濾液を減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から１．０７１ｇ（９７．８％）の標記の化合物を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）．
［参考例２−４］
シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン
0004040091.tif 000024
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１９５．６ｍｇ，５．１５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に懸濁し、−１５℃にて撹拌下、エチル  シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラート（１．００１ｇ，２．５７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１５分間で滴下した。反応懸濁液を氷冷下にて３．５時間撹拌後、冷却水（５ｍｌ）を徐々に加え、更に室温にて１５分間撹拌した。反応懸濁液をセライトを通じて濾過（ジエチルエーテル洗浄）し、濾液を減圧濃縮、乾燥して、８３３．９ｍｇ（９３．４％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９−７．００（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，３Ｈ）．
［参考例２−５］
シス−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン
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シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン（８２０．１ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分；５５．６％，７５０ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／１０ｃｍ2）一昼夜撹拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮して５７８．８ｍｇ（９１．０％）の標記の化合物を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２］
５−アミノ−７−［シス−４−（１−アミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0004040091.tif 000026
シス−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン（５５０．１ｍｇ，２．１４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．５ｍｌ）、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３００．２ｍｇ，１．０２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１５０℃の油浴中で２２時間撹拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ），次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応水溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ×４）洗浄後、水層を１５％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で洗浄した。この水溶液を１Ｎ塩酸にてｐＨ７．２に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテル系で再結晶精製し、得られた結晶を７０℃にて１８時間減圧乾燥して１１２．４ｍｇ（２５．６％）の標記の化合物を黄色結晶として得た。
融点：１５８．８−１５９．９℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．３２，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝７．８１，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，４Ｈ）．
元素分析値；Ｃ22Ｈ27ＦＮ4Ｏ4として
計算値；Ｃ，６１．３８；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．０２
実測値；Ｃ，６１．２５；Ｈ，６．３２；Ｎ，１２．７４
［参考例３−１］
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン
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以下の反応は窒素雰囲気下にて行った。ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（５．３９ｍｌ，１．６８Ｎ，ｎ−ヘキサン溶液，９．０６ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。これに−７８℃にて（４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．１０ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下した。さらに１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（２．１７ｍｌ，３４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃まで昇温しながら３０分間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを留去した。残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）にて精製し、標記の化合物１．９０ｇ（８７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６７−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．１４−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．０３，７．３３Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），３．９５−４．０６（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２８−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例３−２］
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン
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（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１．８５ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（１．３１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を加え２０分間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記の化合物１．８０ｇ（９２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６３−０．６９（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．１５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．０２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１１．２３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１１．２３Ｈｚ），３．９５−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
［参考例３−３］
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
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（３Ｓ，４Ｒ）−３（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン（１．８０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（１０ｍｌ）を加え１時間３０分加熱還流した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、１０％アンモニア水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、標記の化合物５５８ｍｇ（３４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７５−０．８３（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．１１−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３５，９．０３Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０３，６．８３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
［参考例３−４］
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−４−メチルピロリジン
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（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．２４ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、クロルギ酸ベンジル（０．７６６ｍｌ，５．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を１時間３０分加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記の化合物１．１７ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６９−０．７７（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８３，７．８１Ｈｚ），１．２０−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９３，１０．２５Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２１．４９Ｈｚ），３．５９−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
［参考例３−５］
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸
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（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−４−メチルピロリジン（１．１７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去して残留物に０．５規定塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えた。これを酢酸エチル（５０ｍｌ×３）にて抽出し、有機層を水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の順にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物１．２０ｇを定量的に得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７７−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．２５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３５，９．５７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ），３．５９−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例３−６］
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−４−メチルピロリジン
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１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸（１．２０ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を第三級ブチルアルコール（５０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（０．９４６ｍｌ，４．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍｌ，７．３２ｍｍｏｌ）を加え、１９時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記の化合物０．７９３ｇ（５８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５２−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．８６，１０．２６Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ），３．５７−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［実施例３］
５−アミノ−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0004040091.tif 000033
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−４−メチルピロリジン（７９３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（７９０ｍｇ）を加え５気圧にて水素添加した。反応終了後、５％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残留物をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｌ）、５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３３０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え１５０℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、ジメチルスルホキシドを留去し、残留物にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１０％クエン酸（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に氷冷下、濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌（した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）にて洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした後塩酸にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝３：１混合液の下層で展開後かきとったシリカゲルを同溶媒にて抽出した。溶媒を留去し、得られた残留物を１規定の塩酸水溶液（６ｍｌ）に溶解し、室温にて１０分間撹拌した。溶媒を留去後、得られた組成績体をイソプロピルアルコールより再結晶し、２０．１ｍｇ（４％）の標記の化合物を得た。
融点：２０３−２０５℃（分解）
［α］D24＝−１６２．９３，（ｃ＝０．２０５，０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）．
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｏ．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．３５−０．４１（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．６０（３Ｈ，ｍ），１．１０−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），３．２９−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝Ｈｚ６５．９１），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ22Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏとして：
計算値；Ｃ，５３．７７；Ｈ，６．０５；Ｎ，１１．４０
実測値；Ｃ，５３．６８；Ｈ，６．０５；Ｎ，１１．１２
［参考例４−１］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
0004040091.tif 000034
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３．９３ｍｌ，２８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．６９Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１５．９ｍｌ，２６．９ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応液を０℃にて２０分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（６．７４ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を１５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、同温にて乾燥した酸素を用いて系内を酸素雰囲気とした。反応液を−７８℃にて２０分間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモウニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた。これを室温まで昇温した後、有機層を分取した。水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を用いた溶出部から５．２１ｇ（７３％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８６−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．１８−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０６，９．２８Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−２］
３−（Ｒ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルジクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
0004040091.tif 000035
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（７．２６ｇ，２２．８７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（３．９０ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１０分間攪拌した。これに第三級ブチルクロロジメチルシラン（４．３２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）、飽和重曹水（１５０ｍｌ×５）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１を用いた溶出部から８．７４ｇ（８８％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４３（３Ｈ，ｓ），０．１２２（３Ｈ，ｓ），０．５４−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．０３−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），１．６１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．８１−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），７．１４−７．１９（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−３］
３−（Ｒ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシー４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン
0004040091.tif 000036
３−（Ｒ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドンを乾燥ベンゼン（２００ｍｌ）に溶解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（４．４９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷後、ベンゼンを減圧留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から７．９６ｇ（８８％）の標記の化合物を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．１７６（３Ｈ，ｓ），０．３２７（３Ｈ，ｓ），０．６３−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．１５−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，８．７９Ｈｚ），３．９９−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．４４−７．４６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−４］
３−（Ｓ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル〕ピロリジン
0004040091.tif 000037
３−（Ｒ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン（７．９６ｇ，１７．７４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４９０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル触媒（２５ｍｌ）を加えた後、４０分間加熱還流した。触媒をセライト濾過（エタノール洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（４００ｍｌ）に溶解し、１０％アンモニア水溶液（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１を用いた溶出部から５．４８ｇ（７４％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０２３（３Ｈ，ｓ），０．０３８（３Ｈ，ｓ），０．６１−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．１１−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），２．６２−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ），４．００−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−５］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン
0004040091.tif 000038
３−（Ｓ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（５．４８ｇ，１３．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロルギ酸ベンジル（３．７６ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２時間加熱還流した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から４．５２ｇ（７７％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４９（６Ｈ，ｓ），０．６６−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．９３−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．０４−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ），１．３６−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４２Ｈｚ），３．６０−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−６］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン
0004040091.tif 000039
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（１．７９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（５．３３ｍｌ，５．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて反応液を３０分間攪拌した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いた溶出部から１．０４ｇ（７６％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２８（５Ｈ，ｍ），２．５７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（３Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−７］
１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−メトキシ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸
0004040091.tif 000040
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（０．１４９ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した後、１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（０．９８ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を５分間で滴下した。反応液を氷冷下にて１５分間攪拌した後、氷冷下にてジメチル硫酸（０．４４１ｍｌ，４．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて反応液を４時間攪拌した後、水（０．５ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．７６ｍｌ）を滴下した。反応液を２時間加熱還流後、エタノールを減圧留去した。残留物に氷冷下で１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ）を滴下して酸性とした後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）にて抽出した。全ての有機層を合わせて１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、０．９３５ｇ（定量的）に標記の化合物を無色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８４−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．８９−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．３５（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．９１（３Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４−８］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−メトキシピロリジン
0004040091.tif 000041
１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−メトキシ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸（７１３ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を第三級ブチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（６２３μｌ，２．８９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７７５μｌ，５．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて２０分間攪拌した後、１９時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２を用いた溶出部から（４３１ｍｇ，５０％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６５−０．９７（４Ｈ，ｍ），１．３９，１．４１（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），２．０３−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．３２，３．３４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．２８−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［実施例４］
５−アミノ−７−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−メトキシ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0004040091.tif 000042
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−メトキシピロリジン（５５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％；５５０ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ2）、４時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２４９．８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃の油浴中で２日間攪拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ×２）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えた後、水溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１に調整し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）にて洗浄した。これを濃塩酸にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（１５０ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）に付した後、得られた粗生成物をエタノール−ジイソプロピルエーテル系で再結晶精製し、減圧乾燥して５７ｍｇ（１６％）の黄色粉末状の標記の化合物を得た。
融点：２０２．４−２０４．３℃
［α］D20＝−１５４．０３°（ｃ＝０．３３５，０．１Ｎ  ＮａＯＨ），ＩＲ（ＫＢｒ  ｄｉｓｋ）：３４６４，３３４４，２８９２，２８３２，１７２２，１６２８，１５８４，１５０４，１４２８，１３４２，１２９２，１２２８ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．６０−０．６５（４Ｈ，ｍ），１．１４−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．９４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ22Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして：
理論値；Ｃ，５７．２０；Ｈ，６．００；Ｎ，１２．１３
実測値；Ｃ，５７．４３；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．９０
［参考例５−１］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
0004040091.tif 000043
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３．９９ｍｌ，３０．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１８．１ｍｌ，３０．４ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応液を−１０℃にて２０分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（７．０５２ｇ，２３．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を１５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて１時間攪拌した後、同温にてＮ−フルオロベンゼンジスルホンイミド（１１．８１ｇ，３７．４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）を２５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて２時間攪拌後、次いで室温に昇温し、更に２０分間攪拌した。水冷下、反応液に飽和塩化アンモウニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取した後、水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水洗（２００ｍｌ×３）後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いた溶出部から５．２７６ｇ（７０．６％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７６−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．２４−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２８．３２，８．３０Ｈｚ），２．８８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．９２−４．０８（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５３．７１，７．８１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２７−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５−２］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン
0004040091.tif 000044
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（４．８２５ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（１５０ｍｌ）に溶解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（３．０８５ｇ，７．６２５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、ベンゼンを減圧留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から４．４９４ｇ（８８．７％）の標記の化合物を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７５−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２５−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２６．８６，８．３０Ｈｚ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，９．２８Ｈｚ），３．９２−４．０８（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５３．２２，７．８１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５−３］
４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン
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４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン（４．４０１ｇ，１３．１２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル触媒（１３ｍｌ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。触媒をセライト濾過（エタノール洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、１０％アンモニア水溶液（１００ｍｌ×５）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から３．７９４ｇ（９４．７％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６６−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２８−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２９．３０Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３３．２０，１１．２３，５．３７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．９５，１１．２３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５６．６５，３．４１Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５−４］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン
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４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（３．７８６ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロルギ酸ベンジル（３．３７ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にて２５時間攪拌した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から３．７１８ｇ（８９．４％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７１−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．１９−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２８．３２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９３，１３．１９Ｈｚ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５５．１７Ｈｚ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５−５］
１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−フルオロ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸
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１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン（３．７１５ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を滴下した。反応液を室温にて１８時間攪拌後、エタノールを減圧留去した。残留物に水（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）にて洗浄後、分取した水層を氷冷下で濃塩酸を滴下して酸性とした後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×５）にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解後、更に減圧濃縮した。このベンゼン共沸操作を３回実施し、３．３４６ｇ（９８．３％）の標記の化合物を無色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８４−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．９９−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５４．９６Ｈｚ），７．３０−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５−６］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロピロリジン
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１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−フルオロ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸（３．３４２ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）を第三級ブチルアルコール（１００ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（２３９８μｌ，１１．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２２７３μｌ，１６．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて２時間攪拌した後、１４時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いた溶出部から２．６８２ｇ（６５．２％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６４−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８６−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２１．４８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，２．９３Ｈｚ），３．５９−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．７４Ｈｚ），７．２８−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
［実施例５］
５−アミノ−７−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
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１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロピロリジン（７５７．８ｍｇ，２．００２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分，５５．６％；８００ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ2）、７時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解し、５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４０４．７ｍｇ，１．２９６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃の油浴中で４日間攪拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ×２）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えた後、水溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ×４）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）に付した後、得られた粗生成物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を滴下し、同温にて５分間攪拌後、反応液を減圧濃縮（エタノール共沸３回）した。残留物をエタノール−ジイソプロピルエーテル系で再結晶精製後、減圧乾燥して１４１．８ｍｇ（２２．３％）の黄色粉末状の標記の化合物を得た。
融点：２２０．２−２２４．９℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．５８−０．６８（４Ｈ，ｍ），１．１１−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６５．８６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５４．６９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして：
理論値；Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．４１
実測値；Ｃ，５１．２１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．２２
［実施例６］
１０−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
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１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロピロリジン（７５９．９ｍｇ，２．００８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％；８００ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ2）、７時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解し、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸−ＢＦ2キレート（４４０．９ｍｇ，１．３４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３７４μｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取、水洗した。得られた結晶をメタノール：水＝９：１溶液（２０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ×２）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えた後、水溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．２に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノール−２８％アンモニア水系で再結晶精製後、減圧乾燥して３７０．８ｍｇ（６７．５％）の淡黄色結晶の標記の化合物を得た。
融点：２４０．６−２４３．４℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．５９−０．６８（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２９．３０，７．８１Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），３．７４−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５４．２０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値；Ｃ20Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして：
理論値；Ｃ，５８．６０；Ｈ，５．２９；Ｎ，１０．２５
実測値；Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．０１
［参考例６−１］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
0004040091.tif 000051
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．４９ｍｌ，１９．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１１．２ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応液を−１０℃にて２０分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（５．０１１ｇ，１５．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）を１５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて３０分間攪拌した後、同温にてＮ−フルオロベンゼンジスルホンイミド（７．４２１ｇ，２３．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）を２０分間で滴下した。反応液を−７８℃にて２時間攪拌後、次いで室温に昇温し、更に１時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモウニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、有機層を分取した後、水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水洗（１００ｍｌ×２）後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から３．６３７ｇ（６８．７％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７６−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．９４（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．２３−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９３，２．９１Ｈｚ），３．８４−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２８−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６−２］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン
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４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（３．６２１ｇ，１０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（２．１９２ｇ，５．４２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、ベンゼンを減圧留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から２．８８６ｇ（７６．１％）の標記の化合物を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．２４−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．６９−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，６．８４，２．９３Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２６，２．５４Ｈｚ），３．８４−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．３２−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６−３］
４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン
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４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン（２．８８３ｇ，８．１５７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル触媒（８ｍｌ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。触媒をセライト濾過（エタノール洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％アンモニア水溶液（１００ｍｌ×４）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から２．５４０ｇ（９６．３％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６７−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２７−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．３４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．５２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６−４］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン
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４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（２．５３６ｇ，７．８４２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロルギ酸ベンジル（２．８０ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にて４４時間攪拌した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から２．２９４ｇ（８２．８％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９７−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．４２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３３，１．４７Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６−５］
１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸
0004040091.tif 000055
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン（２．２８７ｇ，６．４７２ｍｍｏｌ）をエタノール（６５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍｌ）を滴下した。反応液を室温にて１６時間攪拌後、エタノールを減圧留去した。残留物に水（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）にて洗浄後、分取した水層を氷冷下で濃塩酸を滴下して酸性とした後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×５）にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解後、更に減圧濃縮した。このベンゼン共沸操作を３回実施し、（１．９５６ｇ，９２．９％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０８−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４９（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６−６］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン
0004040091.tif 000056
１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸（１．９５３ｇ，６．００４ｍｍｏｌ）を第三級ブチルアルコール（５０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（１４２６μｌ，６．６０４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３８１μｌ，９．９０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて２時間攪拌した後、１６時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いた溶出部から１．４３０ｇ（６０．１％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８３−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．６７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［実施例７］
５−アミノ−７−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
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１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン（７９２．４ｍｇ，１．９９９ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％，８００ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ2）、６時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解し、５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４１６．２ｍｇ，１．３３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃の油浴中で５日間攪拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ×２）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えた後、水溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ×５）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）に付した後、得られた粗生成物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を滴下し、同温にて５分間攪拌後、反応液を減圧濃縮（エタノール共沸３回）した。残留物をエタノール−ジイソプロピルエーテル系で再結晶精製後、減圧乾燥して１３７．４ｍｇ（１９．９％）の黄色粉末状の標記の化合物を得た。
融点：２１１．２−２１５．４℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．５９−０．７１（４Ｈ，ｍ），１．０８−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５７（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．３７−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６５．９２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ21Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとして：
理論値；Ｃ，４８．７０；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．８２
実測値；Ｃ，４８．５８；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．６６
［実施例８］
１０−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
0004040091.tif 000058
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン（６２８．８ｍｇ，１．５８６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％，６５０ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ2）、７時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解し、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸−ＢＦ2キレート（３４７．９ｍｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９４μｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取、水洗した。得られた結晶をメタノール：水＝９：１溶液（２０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ×２）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えた後、水溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．２に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノール−２８％アンモニア水系で再結晶性精製後、減圧乾燥して１８３．８ｍｇ（４１．１％）の淡黄色結晶の標記の化合物を得た。
融点：２４６．７−２４８．０℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．６１−０．７２（４Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），４．６１−４．６４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値；Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ4として：
理論値；Ｃ，５６．７４；Ｈ，４．７６；Ｎ，９．９２
実測値；Ｃ，５６．７２；Ｈ，４，６６；Ｎ，９．７４
［参考例７−１］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
0004040091.tif 000059
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（７．２２ｍｌ，５１．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２８．１ｍｌ，４７．２１ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。反応液を０℃にて１０分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｒ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１３．７２ｇ，４２．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を２０分間で滴下した。反応液を−７８℃にて２０分間攪拌した後、２，６−ジ第三級ブチルフェノール（１０．６３ｇ，５１．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を２０分間で滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌後、室温に昇温した後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取した後、水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水洗（４００ｍｌ×２）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の溶出部から１０．１９ｇ（７４．２％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５７−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．８４（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），１．２３−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２８．８１，８．３０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），４．００−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．７３，６．３５Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７−２］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン
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４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（６．８６ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍｌ）に溶解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（５．２１ｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３０分間加熱した。反応液を放冷後、トルエンを減圧留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の溶出部から６．４９ｇ（９０．１％）の標記の化合物を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５９−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．８６−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２４−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，９．２８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３０．２７，８．３０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，９．２８Ｈｚ），４．０４−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．７３，５．３８Ｈｚ），６．２８−６．３４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７−３］
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン
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４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオン（６．４９ｇ，１９．３５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル触媒（１５ｍｌ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。触媒をセライト濾過（テトラヒドロフラン洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解してこの溶液を、１０％アンモニア水溶液（２００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、５．０８ｇ（８６．０％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５４−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．２５−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３３．２１，１１．７２，１．９５Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２８．３２Ｈｚ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝５５．６７Ｈｚ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７−４］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン
0004040091.tif 000062
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（５．０８ｇ，１６．６３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロルギ酸ベンジル（３．５６ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の溶出部から４．６７ｇ（８３．７％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７１−０．７８（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．２９−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝３４．６７Ｈｚ），３．５４−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄｄｍ，Ｊ＝５３．７１，１６．６Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７−５］
１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｓ）−フルオロ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸
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１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン（４．６７ｇ，１３．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を滴下した。反応液を４０℃にて１．５時間攪拌後、エタノールを減圧留去した。残留物に水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）にて洗浄後、分取した水層を１Ｎ塩酸を滴下して酸性とした後、クロロホルム（２００ｍｌ×２）次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）にて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、３．９４ｇ（９２．１％）の標記の化合物を無色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７９−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４７（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８４（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄｄｍ，Ｊ＝５３．２２，１５．１３Ｈｚ），７．２６−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７−６］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン
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１−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｓ）−フルオロ−３−（Ｓ）−ピロリジニル］シクロプロパンカルボン酸（３．２２ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．５５ｇ，１５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて３０分間攪拌した。これに同温にてアンモニアを３０分間通気した。反応液を減圧濃縮した。残留物に水（８０ｍｌ）を加え、クロロホルム（８０ｍｌ×２）にて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を第三級ブチルアルコール（１００ｍｌ）に溶解し、四酢酸鉛（７．９３ｇ，１５．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２の溶出部から３．２１６ｇ（８１．２％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６５−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．８５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｄｄｍ，Ｊ＝８０．５７，３６．１４Ｈｚ），３．０８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．８４（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．７２Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［実施例９］
５−アミノ−７−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
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１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン（１．４３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％；１．５ｇ）を加えた後、水素雰囲気下３時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）に溶解し、ここへ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１．１８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、１３０℃にて３日間攪拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（８０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝９：１溶出部を減圧濃縮し得た残留物に氷冷下、濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて５０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０に調整した。水溶液をクロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整しクロロホルム（１５０ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物に氷冷下、１Ｎ塩酸（２．０ｍｌ）を滴下し、同温にて５分間攪拌後、反応液を減圧濃縮（エタノール共沸，３回）した。残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して２３０ｍｇ（１２．１％）の黄色粉末状の標記の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．５５−０．７１（４Ｈ，ｍ），１．１０−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５８（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．８８，１２．２１Ｈｚ），３．８５−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｍ，Ｊ＝４０．７７，１２．４５Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７０．３１Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５５．１８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏとして：
理論値；Ｃ，５０．４０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．８７
実測値；Ｃ，５０．４５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．２１
［実施例１０］
５−アミノ−７−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0004040091.tif 000066
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン（４００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％；５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下１８時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解し、５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２８９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、１００℃にて２６時間攪拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝９：１を用いた溶出部を減圧濃縮して得た残留物に氷冷下、濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、室温にて２０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０に調整した。水溶液をクロロホルム（１００ｍｌ×２）で洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整しクロロホルム（２００ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して１７０ｍｇ（４２．６％）の黄色粉末状の標記の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．５７−０．７４（４Ｈ，ｍ），１．１２−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．４８（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝３７．６０Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．４０，１２．２１Ｈｚ），３．８６−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄｍ，Ｊ＝４２．４８，１２．７０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．９７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５４．６９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ4として：
理論値；Ｃ，５５．７５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１２．３８
実測値；Ｃ，５５．７８；Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．２８
［実施例１１］
１０−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
0004040091.tif 000067
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン（９１３ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％；１．０ｇ）を加えた後、水素雰囲気下３時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解し、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸−ＢＦ2キレート（６６１ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３３６μｌ，２．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取、水洗した。得られた結晶をメタノール：水＝１：１の溶液（２００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（４ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて１０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、水溶液をクロロメホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０に調整し、次いで１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整した後、クロロホルム（５００ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して４５９ｍｇ（５６．４％）の淡黄色結晶の標記の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：０．５５−０．７５（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝３６．６２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２６．３７，１１．７２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４０．５３，１２．７０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５．１７，３．４２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
［実施例１２］
７−［４−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0004040091.tif 000068
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン（１．０７ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（水分５０．５％；１．０ｇ）を加えた後、水素気流下１６時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−ＢＦ2キレート（８５３ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３９５μｌ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、析出した固体を濾取、水洗した。得られた固体をメタノール：水＝９：１溶液（１００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（３００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３００ｍｌ）にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて５分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０に調整し、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した。次いで１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（５００ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して７１５ｍｇ（６９．３％）の淡黄色結晶の標記の化合物を得た。
融点：２１８．５−２１９．８℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．５７−０．７４（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．８８，１３．１９Ｈｚ），３．８６−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．９６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５４．６８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，１４．１６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ4として：
理論値；Ｃ，５７．６６；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．６１
実測値；Ｃ，５７．９６；Ｈ，５．１３；Ｎ，９．４８
［参考例８−１］
エチル１−アセチルシクロブタンカルボキシラート
0004040091.tif 000069
エチル  水素  １，１−シクロブタンカルボキシラート（６４．４３ｇ，３７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、オキサリルクロリド（６５．２９ｍｌ，７４８ｍｍｏｌ）を加え、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を留去し、トルエンにて２回共沸し、酸クロリドを調製した。
一方、窒素気流下、沃化銅（Ｉ）（８５．５２ｇ，４４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１１に懸濁し、−２０℃にてメチルリチウム、１．４Ｍジエチルエーテル溶液（２９４ｍｌ）を滴下し同温にて１時間撹拌した。次いで前述した酸クロリドを（３００ｍｌ）に溶解し、同温にて滴下し１．５時間撹拌した。反応終了後、反応温度を室温にし、１０％クエン酸水溶液（５００ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを留去し、酢酸エチル（１リットル）を加え、不溶物を濾別後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）の順にて洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より５６．７０ｇ（８９％）表記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．２４（２Ｈ，ｍ）．
［参考例８−２］
エチル  １−エトキシカルボニル−β−ヒドロキシ−β−メチル−シクロブチルプロパノアート
0004040091.tif 000070
エチル  １−アセチルシクロブタンカルボキシラート（１３．７９ｇ，８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（１０．５９ｇ）および触媒量のよう素を加えた。加熱還流下、エチル  ブロモアセタート（１３．４８ｍｌ，１２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を滴下した。反応溶液をさらに１時間加熱還流した後、反応溶液を放冷し、１規定塩酸（１００ｍｌ）を加え、溶媒を留去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別後、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し表記化合物を油状物として定量的に得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２４−１．３２（９Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５７（５Ｈ，ｍ），４．１６−４．２１（４Ｈ，ｍ）．
［参考例８−３］
（Ｅ）−エチル  ３−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−２−ブテノアート
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エチル  １−エトキシカルボニル−β−ヒドロキシ−β−メチル−シクロブチルプロパノアート（２２．２７ｇ，８６ｍｍｏｌ）をピリジン（４２ｍｌ）に溶解し、−１０℃にてチオニルクロリド（８．１８ｍｌ，１１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、反応溶液を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を１規定塩酸（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物を塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃にて１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（１２．８９ｍｌ）を滴下し、室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒をに留去し、氷水（１００ｍｌ）を加え酢酸エチル（２００×３）で抽出した。合わせた有機層を１規定塩酸（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より１６．９１ｇ（８２％）の表記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），２．１２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２０（４Ｈ，ｍ）．
［参考例８−４］
４−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン
0004040091.tif 000072
（Ｅ）−エチル  ３−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−２−ブテノアート（１６．９１ｇ，７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１８０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．５３ｇ，７０ｍｍｏｌ）並びに触媒量のアゾビスイソブチロニトリルを加え、１８時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、四塩化炭素（１００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１１．８２ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて（Ｓ）−フェニルエチルアミン（９．８７ｍｌ，７７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３時間加熱還流した。反応終了後溶媒を留去し、塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別後、溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より１９．５７ｇ（４３％）の表記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．８４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），５．５０−５．５９（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例８−５］
４−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン
0004040091.tif 000073
４−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（９．５７ｇ，３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（２３０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下にて１８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクラマトグラフィーに３回付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より光学異性体Ａ２．３ｇ（２４％）と光学異性体Ｂ７．１ｇ（７４％）表記化合物をそれぞれ油状物として得た。
光学異性体Ａ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．８３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｔ，８．３０Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６，９．７７Ｈｚ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１４．１６Ｈｚ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
光学異性体Ｂ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．６８−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１４．１６Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例８−６］
トランス  ４−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ）
0004040091.tif 000074
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．５５ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．６３Ｍｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１１．２ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応液を０℃にて１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ；４．４２ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を１５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて１時間攪拌した後、同温にてＮ−フルオロベンゼンジスルホンイミド（７．０７ｇ，２２．４２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて３０分間攪拌後、次いで室温に昇温し、更に２０分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモウニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを留去した後、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水洗（２００ｍｌ×３）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より３．８８ｇ（８３％）の表記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．８８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），３．９３−４．０７（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８３，５３．２２Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１４．１６Ｈｚ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例８−７］
シス  ４−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ）
0004040091.tif 000075
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．９７ｍｌ，２１．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．６３Ｍｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１０．８ｍｌ，１７．６０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。反応液を０℃にて１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、トランス  ４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ；４．７１ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて３分間攪拌した後、２，６−ジ第三級ブチルフェノール（４．３７ｇ，２１．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に５分間で滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温に昇温した。有機層を分取した後、水層をクロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水洗（１００ｍｌ×２）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より１．９６ｇ（４２％）の原料を回収し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２溶出部より１．７９ｇ（３８％）の表記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．５６−１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．８４−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８３，５２．２４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例８−８］
シス  ４−（１−カルボキシシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ）
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シス  ４−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ；１．７９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。反応液を４０℃にて１８時間攪拌後、メタノールを減圧留去した。残留物に水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）にて洗浄後、分取した水層を１Ｎ塩酸を滴下して酸性とした後、クロロホルム（１００ｍｌ×２）にて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、表記化合物を粗生成物として定量的に得た。
［参考例８−９］
シス  ４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ）
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シス  ４−（１−カルボキシシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ；１．９２ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．３３ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃にて１時間攪拌した。これに室温にてアンモニアを１０分間通気した。反応液を減圧濃縮した。残留物に水（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ×２）にて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を第３級ブチルアルコール（５０ｍｌ）に溶解し、四酢酸鉛（６．３２ｇ，１４．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６ｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル１００ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、１．７４ｇ（６５％）の表記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．２１（６Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８６，５２．７３Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１４．１６Ｈｚ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例８−１０］
シス  １−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）−３−フルオロピロリジン（光学異性体Ｂ）
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シス  ４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（光学異性体Ｂ；１．７４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃にて１Ｍ  ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（１３．８６ｍｌ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ×２）にて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物を８０％含水エタノール（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より１．１３ｇ（６７％）の表記化合物を油状物として得た
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６５−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｄ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
［実施例１３］
５−アミノ−７−［シス  ４−（１−アミノシクロブチル）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロルロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（光学異性体Ｂ）
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シス  １−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）−３−フルオロピロリジン（光学異性体Ｂ；１．１３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（水分５５．６％，１．０ｇ）を加えた後、５０℃にて水素雰囲気下１８時間攪拌した。触媒をセライト濾過（メタノール洗浄）により濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１．１８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４０℃にて４日間攪拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝９：１溶出部を減圧濃縮し得た残留物に氷冷下、濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０に調整した。水溶液をクロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整しクロロホルム（１５０ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物に残査をプレパラテイブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層で展開）で分離精製して粗製の表記化合物を得、エタノール−エーテルから再結晶して１５７ｍｇの表記化合物（１７％）を得た。
融点：１７７−１８４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１６−２．３４（１３Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４１，５５．１８Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ）．
元素分析値；Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏとして：
理論値；Ｃ，５７．５１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１２．１９
実測値；Ｃ，５７．５９；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．８９
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産業上の利用可能性
本発明の化合物は優れた抗菌活性と安全性とを有しており、医薬として有用である。