(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004201252.tif 000007
（式中、Ｘは、水素原子、塩素原子又はメトキシ基であり；Ｙは、水素原子又はハロゲン原子であり；Ｚは、メチル基又は塩素原子であり；Ｒは、Ｃ1-4アルキル基又は式
−ＮＲ1Ｒ2
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ3-6シクロアルキル基である）で表される基である）で表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩。
【請求項２】
式Ｉにおいて、Ｘが塩素原子であり、Ｙが水素原子、塩素原子又は臭素原子であり、ＲがＣ1-4アルキル基であり、Ｚが請求項１記載のとおりである請求項１記載の２,３−ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、Ｙが水素原子又は塩素原子であり、Ｒがメチル基であり、Ｘ及びＺが請求項２記載のとおりである請求項２記載の２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩。
【請求項４】
通常のキャリヤーに加えて、有効成分として、請求項１記載の式Ｉ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは請求項１記載のとおりである）で表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
有効成分として、式Ｉ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは請求項２記載のとおりである）で表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分として、式Ｉ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは請求項３記載のとおりである）で表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは請求項１記載のとおりである）で表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体、又はその薬学上好適な酸付加塩の、抗不安作用又は急性又は慢性の神経変性によって生ずる症候の治療のため、痙攣、痛み、感応性嘔吐、片頭痛の緩和のため、排尿障害の治療のため又は薬物禁断の症候の緩和のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項８】
急性又は慢性の神経変性によって生ずる症候が、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、卒中、急性の頭部損傷、てんかん又は精神分裂症である請求項７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な２,３-ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関する。非競合的AMPA拮抗効果のため、この新規化合物は、鎮痙、筋肉弛緩及び神経防護活性を有する。
【０００２】
中枢神経系の最も重要な興奮神経伝達物質はグルタミン酸である。グルタミン酸の神経伝達物質受容体は、２つのグループ：イオノトロピック受容体（すなわち、イオン・チャンネルと接続された受容体）及び代謝調節型受容体に分けられる。イオノトロピック受容体は、中枢神経系の各プロセス、例えば、学習プロセス、各種タイプの記憶、急性及び慢性の神経変性（又は細胞破壊）によって生ずるプロセスに関与する。イオノトロピック受容体は、痛覚、排尿反射及び心血管ホメオスタシスにも関与する。
【０００３】
イオノトロピック興奮受容体には、２つのタイプ：NMDAタイプ及びAMPA/カイネートタイプの受容体が存在する。AMPA/カイネートタイプの受容体は、主に、いわゆる迅速型シナプスプロセスを行い、一方、NMDA受容体は、迅速型シナプスプロセスによって生ずる遅速型シナプスプロセスを調節する。このように、AMPA/カイネート受容体の拮抗質は、NMDA受容体の機能に間接的な影響を有する。その結果、中枢神経系及び有機体全体のいくつかのプロセスは、AMPA/カイネート受容体の拮抗質によって調節される。
【０００４】
AMPA/カイネート受容体拮抗質には、２つのタイプ：競合的及び非競合的拮抗質がある。異なる阻害特性のため、競合的拮抗質よりもむしろ非競合的拮抗質が選ばれる。非競合的拮抗質の第１の例は、約１５年以前に合成された１-(４-アミノフェニル)-４-メチル-７,８-メチレンジオキシ-５Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピンである。この化合物の発見以来、非競合的AMPA/カイネート効果を有する多数の２,３-ベンゾジアゼピンが調製されてきた（Donevan, S.D.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); Vizi, E.S.ら, CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)）。
【０００５】
AMPA/カイネート受容体に対して非競合的拮抗質効果を有する２,３-ベンゾジアゼピンの治療面での用途は極めて多岐にわたる。これらは、神経変性によって生ずる各種の急性又は慢性症候（パーキンソン氏病、アルツハイマー病、卒中等）の場合における神経保護剤として、さらに、例えば、てんかん、痙攣、痛み、感応性嘔吐、精神分裂病、片頭痛における各種症候の改善のため、及び抗不安薬としても使用される（Tarnawa, I. 及びVizi, E.S., Restorative Neurol. Neurosci., 13, 41-57 (1998)）。
【０００６】
ハンガリー国特許出願第P 97 00688号及び対応する英国特許第2,311,779号は、特に、１-(４-アミノフェニル)-３-アルカノイル-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン誘導体（７及び／又は８位に塩素原子を含有していてもよい）を開示している。この公知の化合物は、抗痙攣、筋肉弛緩及び神経保護活性を有し、神経及び精神の障害の治療に使用される。
【０００７】
上記特許に記載の化合物の範囲には、１位に存在するフェニル基が、４位のアミノ基に加えて、３位にハロゲン原子又はＣ1-4アルキル基を含有する２,３-ベンゾジアゼピンが含まれる。しかし、このような化合物は実例として示されておらず、同定データだけでなく、その生物学的作用も記載されていない。
【０００８】
発明者らが行った動物実験では、上記の公知化合物の投与後に動物の生体組織内で行われた代謝の間に、初めに、１位のフェニル基の４位に存在するアミノ基がアセチル化されることが認められた（これから先の記載では、「Ｎ−アセチル化」と称する）。Ｎ−アセチル化のため、この化合物の治療効果は低減される。ヒトは迅速型又は遅速型アセチレターの表現型であるため、治療に当たり適正な治療用量を決定することが困難である。従って、本発明の目標は、低減されたアセチル化速度によって特徴づけられる２,３-ベンゾジアゼピン（この場合、迅速型及び遅速型アセチレターの表現型であるヒトは、それぞれ、本質的に同じ有効成分用量で治療される）を見出すことにある。
【０００９】
発明者らは、この目標が、式Ｉ
【化２】
0004201252.tif 000002
（式中、Ｘは、水素原子、塩素原子又はメトキシ基であり；Ｙは、水素原子又はハロゲン原子であり；Ｚは、メチル基又は塩素原子であり；Ｒは、Ｃ1-4アルキル基又は式
−ＮＲ1Ｒ2
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ3-6シクロアルキル基である）で表される基である）で表される新規な２,３-ベンゾジアゼピン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩によって達成されることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
上記目標が、１位のフェニル基が、４位のアミノ基に対してオルト位に、メチル基又は塩素原子を含有している本発明の化合物（このオルト置換がＮ−アセチル化を顕著に低減させる）によって達成されることは驚くべきことである。障害されたＮ−アセチル化のため、この新規な化合物のいくつかの効果は、対応する公知の化合物の動物実験における効果よりも強力であり、持続的である。
【００１１】
発明者らの結果は、下記に示す式Ｉで表される新規な化合物及び対応する１-(４-アミノフェニル)類似体（公知の対照化合物として）を使用した下記の実験によって支持される：
１＝実施例１の化合物、すなわち、３-アセチル-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
１ａ＝１-(４-アミノフェニル)類似体、すなわち、３-アセチル-１-(４-アミノフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
２＝実施例２の化合物、すなわち、１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
２ａ＝１-(４-アミノフェニル)類似体、すなわち、１-(４-アミノフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
３＝実施例３の化合物、すなわち、３-アセチル-１-(４-アミノ-３-クロロフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
３ａ＝１-(４-アミノフェニル)類似体、すなわち、３-アセチル-１-(４-アミノフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
４＝実施例４の化合物、すなわち、３-アセチル-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
４ａ＝１-(４-アミノフェニル)類似体、すなわち、３-アセチル-１-(４-アミノフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
５＝実施例５の化合物、すなわち、１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン；
５ａ＝１-(４-アミノフェニル)類似体、すなわち、１-(４-アミノフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン。
【００１２】
オルト置換によるＮ−アセチル化速度の低減
Wistarラットの肝臓切片を、検査する２,３-ベンゾジアゼピン誘導体５０μMの存在下、酸化Kebs-Ringer溶液中において、３７℃で培養した。検査の開始時、ついで、３０分後及び６０分後に、アリコート０.５mlを取り出した。過塩素酸によって血しょうタンパク質を沈殿させ、アルカリ化した後、２,３-ベンゾジアゼピン誘導体をクロロホルムにて抽出した。クロロホルム溶液を蒸発乾固させ、残渣を対応する溶離剤に溶解させた。使用した２,３-ベンゾジアゼピン誘導体及びそのＮ−アセチル代謝体を、ＵＶ検出器（240nmにおいて）を使用する高圧液体クロマトグラフィー（Beckman System Gold HPLC, C-18逆転相カラム）によって測定した。化合物の最適な分離を行うために各種の分離液を使用した。実施例１による化合物及び対応する１-(４-アミノフェニル)類似体の場合には、溶離剤は、２mMヘプタフルオロ酪酸５０％、メタノール２５％及びアセトニトリル２５％の混合物でなる。実施例３による化合物及び対応する１-(４-アミノフェニル)類似体に関しては、溶離剤は、２mMヘプタフルオロ酪酸５０％、メタノール２０％及びアセトニトリル３０％の混合物である。実施例４による化合物及び対応する１-(４-アミノフェニル)類似体に関しては、溶離剤は、２mMヘプタフルオロ酪酸５０％及びアセトニトリル５０％の混合物でなる。
【００１３】
特定の時点で取り出したサンプルのＮ−アセチル代謝体含量（百分率）を、代謝体のピーク面積を、使用した２,３-ベンゾジアゼピン誘導体及びＮ−アセチル代謝体のピーク面積の合計で割って、100を掛けることによって算定した。得られた結果を表１に示す。この表には、０分、３０分及び６０分後に測定した濃度を示している。
【００１４】
0004201252.tif 000003
【００１５】
表１から、検査した式Ｉで表される化合物は、対応する１-(４-アミノフェニル)類似体（Ｎ−アセチル代謝体の量は、一般に、１時間で３１％である）とは対照的に、１時間では、無視できるほどの速度でＮ−アセチル化されるのみであることが認められる。このように、アミノ基に関してオルト位におけるメチル基又は塩素原子の存在は、アミノ基のＮ−アセチル化を明白に阻害する。
【００１６】
マウスにおける塩化マグネシウム誘発全脳虚血での神経保護効果
体重２０〜２５ｇの雄NMRIマウス１０匹でなるグループについて検査を行った。検査すべき化合物を５Ｍ塩酸水溶液５容及び水９５容の混合物に溶解し、ついで、溶液のｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって３に調節した。得られた溶液を、１０ml/kgの容量で腹腔内投与した。各化合物について、４つの増加用量レベルでテストし、他の動物グループをビヒクルのみで処置した（コントロールグループ）。処置から３０分後、全てのマウスに、容量５ml/kgの飽和塩化マグネシウム水溶液を静脈注射した。この注射によって、即時の心停止及び完全な脳虚血が生じた。Bergaら（Berga, P.ら, いくつかの脳低酸素症及び虚血の動物モデルにおけるピラセタムとジヒドロエルゴクリスチンとの間の相乗的相互作用, Arzneim.-Forsh., 36, 1314-1320 (1986)）によれば、生存時間（すなわち、塩化マグネシウムの注射と最後に観察された喘ぎとの間の間隔）の増大は、神経保護効果の指標と考えられる。生存時間における変化率（百分率）を、コントロールグループにおいて測定されたものと対比して算定し、得られた値から、生存時間を５０％延長させる用量（ＰＤ50）を、線形回帰分析によって算定した。得られた結果を表２に示す。
【００１７】
0004201252.tif 000004
【００１８】
表２から、検査した式Ｉで表される化合物のＰＤ50値は、対応する１-(４-アミノフェニル)類似体のものよりも低いことが認められる。これは、アミノ基に関してオルト位に存在する置換基が化合物の神経保護効果を増大させることを意味する。
【００１９】
核心体温の低下から評価されるラットにおける作用期間
処置の１週間前に、雄Wistarラット６匹を、ペントバルビタールナトリウム（５-エチル-５-(１-メチルブチル)バルビツール酸ナトリウム）６０mg/kgを腹腔内投与することによって麻酔した。滅菌外科手術法を使用して、動物の腹腔内に、TL11M2C50-PXT又はTA10TA-F40タイプの遠隔計測伝達装置（Data Science International, セントポール, ミネソタ, 米国）を埋め込んだ。伝達装置は、核心体温の連続監視を可能にする。埋め込み後、ラットに抗生物質（ベンザチン−ベンジルペニシリン）を用量１ml/kgで筋肉内投与した（ベンザチン−ベンジルペニシリンの化学名：[２Ｓ-(２α,５α,６β)]-３,３-ジメチル-７-オキソ-６-[(フェノキシアセチル)アミノ]-４-チア-１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン-２-カルボン酸）。動物を、個々に、食物及び水を自由に摂取できるタイプ２のプラスチック製ラットケージに収容した。
【００２０】
検査すべき化合物を５Ｍ過塩素酸水溶液５容及び水９５容の混合物に溶解し、溶液のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって３に調節した。得られた溶液を用量１０ml/kgで腹腔内投与した。
【００２１】
伝達装置から発せられた信号を各ケージの下に配置したRLA1000又はRLA2000タイプのレシーバーによって検知した。データを集め、Dataquest IV電子化データ収集システムによって保存した。コンピューターを、２分毎に１０秒間体温を測定するようにセットした。丸１日にわたる３０分間の平均値を、Dataquest IVシステムの「ソートユーティリティー」を稼働させることによって算定した。評価ルーチンの上限及び下限を、生物学的にあり得ない値を排除するために設定した。個々の体温曲線を動物６匹について平均化した。
【００２２】
処置以前における最後の値（コントロール値）と対比して、体温の最大低下として、ピーク効果（ＰＥ）を測定した。得られたＰＥ値を表３に要約する。平均値を使用して、化合物の作用期間（Ｄ）を測定した。これは、処置から体温がコントロールレベルに戻るまでの時間間隔である。得られたＤ値を表４に示す。
【００２３】
0004201252.tif 000005
【００２４】
0004201252.tif 000006
【００２５】
表３及び４から、アミノ基に関してオルト位に置換基を含有する化合物の場合において、体温の最大低下が大きく、作用の期間が長いことが認められる。これは、式Ｉで表される化合物の効果が、公知の化合物のものよりの強くかつ長時間持続することを意味する。
【００２６】
式Ｉで表される化合物は、鎮痙、筋肉弛緩及び神経保護活性を有し、潜在的に、興奮性アミノ酸受容体の阻害が有益であるような各種の疾患及び症候の治療又は防止に使用される。このように、本発明の化合物は、AMPA/カイネート非競合的２,３-ベンゾジアゼピンタイプの拮抗質が有効であるような各種のケースにおいて、例えば、急性及び慢性の神経変性によって起こる症候、特に、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、卒中、急性の頭部損傷における神経保護剤として、さらに、例えば、てんかん、痙攣、痛み、感応性嘔吐、精神分裂病、片頭痛及び排尿障害における多数の症候の改善のため、及び薬物禁断の症候の緩和のために有効である。
【００２７】
明細書及び請求の範囲における記載に関して、ハロゲン原子とは、特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素元素を意味し、好ましくは塩素原子である。
【００２８】
Ｃ1-4アルキル基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、第２級ブチル基、イソブチル基又は第３級ブチル基であり、好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【００２９】
Ｃ1-4アルコキシ基は、一般に、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基又はｎ−ブトキシ基であり、好ましくは、メトキシ基である。
【００３０】
Ｃ3-6シクロアルキル基は、主として、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
【００３１】
式Ｉで表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体の薬学上好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の如き無機酸、又はギ酸、酢酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の如き有機酸とで形成される化合物の非毒性の酸付加塩である。
【００３２】
キラル中心が存在するため、式Ｉで表される化合物は、光学活性異性体及びその混合物の形で存在できる。ある種の置換基の存在下では、式Ｉで表される化合物中には、幾何異性又は互変異性が存在できる。本発明は、式Ｉで表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体の全ての異性体及びその各種の混合物を含む。
【００３３】
好適な２,３-ベンゾジアゼピン誘導体は、式Ｉにおいて、Ｘが塩素原子であり、Ｙが水素原子、塩素原子又は臭素原子であり、ＲがＣ1-4アルキル基であり、Ｚがメチル基又は塩素原子であるもの及びその薬学上好適な酸付加塩である。
【００３４】
特に好適な２,３-ベンゾジアゼピン誘導体は、式Ｉにおいて、Ｘが塩素原子であり、Ｙが水素原子又は塩素原子であり、Ｒがメチル基であり、Ｚがメチル基又は塩素原子であるもの及びその薬学上好適な酸付加塩である。
【００３５】
式Ｉで表される化合物は、ハンガリー国特許出願第P 97 00688号において公知の方法によって調製される。好適には、式Ｉにおいてアミノ基がニトロ基で置換されている化合物を、塩化スズ(II)、亜ジチオン酸ナトリウムを使用して、それ自体公知の様式で、又はラネーニッケル、パラジウム又は白金触媒の存在下、水素源として、ガス状水素、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、ギ酸、ギ酸トリアルキルアンモニウム又はギ酸ナトリウムを使用する接触水素化によって還元する。式Ｉにおいてアミノ基がニトロ基で置換された化合物は、ハンガリー国特許出願第P 97 00688号から公知の方法によっても調製される。
【００３６】
さらに、本発明は、有効成分として、式Ｉで表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩、及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、一般に０.１〜９５質量％、好ましくは１〜５０質量％、好適には５〜３０質量％の有効成分を含有する。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は直腸投与又は局所治療に適し、固体又は液体である。
【００３９】
経口投与に適する固体医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、フィルムコーティング錠剤、ミクロカプセル等であり、ゼラチン、ソルビトール、ポリ(ビニルピロリドン)等の結合剤；ラクトース、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム等の増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ(エチレングリコール)、シリカ等の打錠助剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤をキャリヤーとして含有できる。
【００４０】
経口投与に適する液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤；ソルビタンモノオレエート等の乳化剤；水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等の溶媒；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル等の保存料をキャリヤーとして含有できる。
【００４１】
非経口投与に適する医薬組成物は、一般に、有効成分の殺菌溶液でなる。
【００４２】
上記の剤形及び他の剤形は、それ自体公知であり、例えば、Remington's Pharmceutical Sciences, 第１８版, Mack Publishing Co., イースタン, 米国 (1990)を参照する。
【００４３】
医薬組成物は、一般に、調剤ユニットを含有する。大人患者用の代表的な用量は、１日、体重１kg当たり式Ｉで表される化合物又はその薬学上好適な酸付加塩０.１〜1000mgである。１日当たり用量を１回で又は数回に分けて投与できる。実際の用量は、多くのファクターによって左右され、医師によって決定される。
【００４４】
医薬組成物は、式Ｉで表される化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を、１以上のキャリヤーに混合し、得られた混合物を、それ自体公知の様式で、医薬組成物に変換することによって調製される。有用な方法は、文献、例えば、上述のRemington's Pharmaceutical Sciencesから公知である。
【００４５】
本発明の好適な医薬組成物は、式Ｉにおいて、Ｘが塩素原子であり、Ｙが水素原子、塩素原子又は臭素原子であり、ＲがＣ1-4アルキル基であり、Ｚがメチル基又は塩素原子である２,３−ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を有効成分として含有する。
【００４６】
本発明の特に好適な医薬組成物の有効成分は、式Ｉにおいて、Ｘが塩素原子であり、Ｙが水素原子又は塩素原子であり、Ｒがメチル基であり、Ｚがメチル基又は塩素原子である２,３−ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩である。
【００４７】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学上好適な酸付加塩の、抗不安作用又は急性又は慢性の神経変性によって生ずる症候、特に、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、卒中、急性の頭部損傷、てんかん及び精神分裂症の治療のため、痙攣、痛み、感応性嘔吐、片頭痛の緩和のため、排尿障害の治療のため又は薬物禁断の症候の緩和のための医薬組成物の製造における使用に関する。
【００４８】
同様に、本発明は、式Ｉで表される２,３-ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩の治療上有効な量を、治療を必要とする患者に投与することからなる上記疾患及び症候の治療方法にも関する。
【００４９】
下記の実施例によって、本発明をさらに説明する。
【００５０】
【実施例１】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-１-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン３.７ｇ（１０ミリモル）を、メタノール７５cm3及びジクロロメタン３８cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、シリカゲルを収容するカラムでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用して精製し、ついで、生成物をエタノールから再結晶化した。このようにして、題記の化合物1.67ｇ（４９％）が、淡黄色の固体として得られた。
融点：180〜182℃
Ｃ19Ｈ20ClＮ3Ｏ（341.844）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 66.76％, Ｈ 5.90％, Ｎ 12.29％, Cl 10.37％
測定値：Ｃ 66.77％, Ｈ 5.92％, Ｎ 12.13％, Cl 10.13％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.48(d, J=1.3Hz, 1H), 7.35(dd, J1=2.1Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.28(dd, J1=2.0Hz, J2=8.2Hz, 1H), 7.22(d, J=8.2Hz, 1H), 7.12(d, J=2.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.3Hz, 1H), 5.21(m, 1H), 4.01(bs, 2H), 2.79(dd, J1=5.5Hz, J2=13.7Hz, 1H), 2.65(dd, J1=12.0Hz, J2=13.6Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.30(d, J=6.4Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ172.14, 169.21, 148.14, 138.46, 135.83, 132.35, 131.43, 130.27, 129.40, 129.24, 128.72, 125.45, 121.79, 114.03, 60.47, 38.28, 22.60, 18.32, 17.32
【００５１】
【実施例２】
(±)-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-１-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン3.86ｇ（１０ミリモル）を、メタノール８０cm3及びジクロロメタン１３cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、シリカゲルを収容するカラムでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用して精製し、ついで、生成物をアセトニトリルから再結晶化した。このようにして、題記の化合物1.99ｇ（５６％）が、クリーム色の固体として得られた。
融点：152〜154℃
1H-NMR（CDCl3）：δ7.47(d, J=1.1Hz, 1H), 7.34(dd, J1=2.1Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.29(dd, J1=2.0Hz, J2=8.2Hz, 1H), 7.22(d, J=8.2Hz, 1H), 7.10(d, J=2.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.3Hz, 1H), 5.21(m, 1H), 4.01(bs, 2H), 2.78(dd, J1=5.6Hz, J2=13.7Hz, 1H), 2.66(〜t, J=12.9Hz, 1H), 2.47(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.30(d, J=6.4Hz, 3H), 1.04(t, J=7.5Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ172.46, 172.20,154.48, 148.11, 138.54, 135.94, 132.27, 131.39, 130.19, 129.36, 129.19, 128.60, 125.48, 121.76, 114.03, 60.58, 38.29, 27.90, 18.34, 17.33, 8.77
【００５２】
【実施例３】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-クロロフェニル)-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-４,５-ジヒドロ-８-クロロ-１-(３-クロロ-４-ニトロフェニル)-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン3.93ｇ（１０ミリモル）を、メタノール３０cm3及びジクロロメタン３０cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、シリカゲルを収容するカラムでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用して精製し、ついで、生成物を酢酸エチル及びヘキサンの混合物から再結晶化した。このようにして、題記の化合物1.03ｇ（３０％）が、黄色の固体として得られた。
融点：143〜144℃
Ｃ18Ｈ17Cl2Ｎ3Ｏ（362.262）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 59.68％, Ｈ 4.73％, Ｎ 11.60％, Cl 19.57％
測定値：Ｃ 59.09％, Ｈ 4.85％, Ｎ 11.24％, Cl 19.11％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.65(d, J=1.9Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.23(d, J=8.2Hz, 1H), 7.11(d, J=2.1Hz, 1H), 6.78(d, J=8.4Hz, 1H), 5.23(m, 1H), 4.44(bs, 2H), 2.83(dd, J1=5.1Hz, J2=13.9Hz, 1H), 2.66(dd, J1=11.4Hz, J2=13.8Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ169.88, 168.02, 145.71, 138.52, 135.15, 132.54, 130.47, 130.37, 129.69, 129.27, 128.69, 126.81, 119.01, 114.88, 60.31, 38.21, 22.68, 18.44
【００５３】
【実施例４】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-１-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン4.06ｇ（１０ミリモル）を、メタノール５５cm3及びジクロロメタン５５cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物から再結晶化した。このようにして、題記の化合物3.27ｇ（８７％）が、黄土色の固体として得られた。
融点：127〜129℃
Ｃ19Ｈ19Cl2Ｎ3Ｏ（376.289）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 60.65％, Ｈ 5.09％, Ｎ 11.17％, Cl 18.84％
測定値：Ｃ 59.74％, Ｈ 5.07％, Ｎ 10.98％, Cl 18.62％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.45(〜s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.28(dd, J1=2.0Hz, J2=8.2Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.77(d, J=8.3Hz, 1H), 5.23(m, 1H), 4.02(bs, 2H), 2.77(dd, J1=5.5Hz, J2=13.8Hz, 1H), 2.65(dd, J1=11.8Hz, J2=13.5Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.29(d, J=6.4Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ169.40, 148.25, 139.93, 134.23, 134.08, 131.42, 130.43, 130.56, 129.93, 129.15, 125.24, 121.86, 114.09, 60.07, 38.10, 22.60, 13.80, 17.32
【００５４】
【実施例５】
(±)-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-１-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-３-プロピオニル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン４.２ｇ（１０ミリモル）を、メタノール４０cm3及びジクロロメタン４０cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、シリカゲルを収容するカラムでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用して精製し、ついで、生成物をアセトニトリルから再結晶化した。このようにして、題記の化合物1.99ｇ（５６％）が、淡黄色の固体として得られた。
融点：106〜108℃
Ｃ20Ｈ21Cl2Ｎ3Ｏ（390.316）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.55％, Ｈ 5.42％, Ｎ 10.77％, Cl 18.17％
測定値：Ｃ 60.68％, Ｈ 5.52％, Ｎ 10.47％, Cl 17.90％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.45(d, J=1.1Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.28(dd, J1=2.1Hz, J2=8.3Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.67(d, J=8.3Hz, 1H), 5.22(m, 1H), 4.02(bs, 2H), 2.77(dd, J1=5.6Hz, J2=13.8Hz, 1H), 2.64(dd, J1=11.9Hz, J2=13.6Hz, 1H), 2.47(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.30(d, J=6.4Hz, 3H), 1.04(t, J=7.5Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ172.63, 171.10, 148.22, 140.02, 134.20, 131.40, 130.66, 130.44, 129.90, 129.12, 125.28, 121.86, 114.10, 60.21, 38.12, 27.92, 18.32, 17.34, 8.77
【００５５】
【実施例６】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-クロロフェニル)-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-４,５-ジヒドロ-７,８-ジクロロ-１-(３-クロロ-４-ニトロフェニル)-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン4.26ｇ（１０ミリモル）を、メタノール４０cm3及びジクロロメタン４０cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化した。このようにして、題記の化合物2.80ｇ（７１％）が、バター色の固体として得られた。
融点：127〜129℃
Ｃ18Ｈ16Cl3Ｎ3Ｏ（396.707）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 54.50％, Ｈ 4.07％, Ｎ 10.59％, Cl 26.81％
測定値：Ｃ 54.26％, Ｈ 4.14％, Ｎ 10.48％, Cl 26.28％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.62(d, J=1.9Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.32(dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.77(d, J=8.4Hz, 1H), 5.25(m, 1H), 4.48(bs, 2H), 2.82(dd, J1=5.1Hz, J2=13.9Hz, 1H), 2.66(dd, J1=11.2Hz, J2=13.8Hz, 1H), 2.07(s, 3H), 1.25(d, J=6.4Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ170.03, 166.60, 145.80, 139.93, 134.45, 133.34, 130.88, 130.52, 130.29, 130.18, 129.17, 126.53, 119.00, 114.88, 59.79, 37.99, 22.68, 18.42
【００５６】
【実施例７】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-４-メチル-８-メトキシ-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-７-ブロモ-４,５-ジヒドロ-１-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-４-メチル-８-メトキシ-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン4.46ｇ（１０ミリモル）をメチルセロソルブ190cm3に溶解し、ついで、炭酸カリウム２.１ｇ（１５ミリモル）及び１０％パラジウム／活性炭触媒１.８ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物1.95cm3（４０ミリモル）を添加した。反応混合物を100℃において１時間攪拌し、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、シリカゲルを収容するカラムでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用して精製し、ついで、生成物をアセトニトリルから再結晶化した。このようにして、題記の化合物１.６ｇ（４７％）が、クリーム色の固体として得られた。
融点：169〜171℃
Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2（337.425）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 71.19％, Ｈ 6.87％, Ｎ 12.45％
測定値：Ｃ 71.69％, Ｈ 6.74％, Ｎ 12.34％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.51(bs, 1H), 7.33(dd, J1=1.8Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(dd, J1=2.9Hz, J2=8.4Hz, 1H), 6.65(d, J=8.1Hz, 1H), 6.65(d, J=2.6Hz, 1H), 5.18(m, 1H), 3.97(bs, 2H), 2.72(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ168.89, 158.06, 147.91, 135.19, 132.25, 131.59, 129.36, 129.02, 125.98, 121.67, 115.67, 114.79, 114.00, 60.69, 55.49, 38.03, 22.59, 18.32, 17.29
【００５７】
【実施例８】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-クロロフェニル)-４,５-ジヒドロ-４-メチル-８-メトキシ-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-７-ブロモ-４,５-ジヒドロ-１-(３-クロロ-４-ニトロフェニル)-４-メチル-８-メトキシ-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン4.66ｇ（１０ミリモル）を、メチルセロソルブ190cm3に溶解し、ついで、炭酸カリウム２.１ｇ（１５ミリモル）及び１０％パラジウム／活性炭触媒１.８ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物1.95cm3（４０ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃において０.５時間攪拌し、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、シリカゲルを収容するカラムでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用して精製し、ついで、生成物をエタノールから再結晶化した。このようにして、題記の化合物１.１ｇ（３０％）が、白色の固体として得られた。
融点：152〜155℃
Ｃ19Ｈ20ClＮ3Ｏ2（357.840）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 63.77％, Ｈ 5.63％, Ｎ 11.74％, Cl 9.91％
測定値：Ｃ 63.70％, Ｈ 5.61％, Ｎ 11.51％, Cl 9.86％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.67(d, J=1.8Hz, 1H), 7.41(dd, J1=1.8Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(dd, J1=2.6Hz, J2=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4Hz, 1H), 6.64(d, J=2.9Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 4.46(bs, 2H), 3.75(s, 3H),  2.80(dd, J1=5.1Hz, J2=13.9Hz, 1H), 2.63(dd, J1=11.7Hz, J2=13.9Hz, 1H), 2.05(s, 3H), 1.29(d, J=6.2Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ158.12, 145.56, 134.48, 132.25, 130.55, 129.38, 129.28, 118.86, 115.84, 114.80, 114.68, 60.66, 55.49, 37.91, 22.67, 18.42
【００５８】
【実施例９】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-メチルフェニル)-４,５-ジヒドロ-７-クロロ-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-４,５-ジヒドロ-７-クロロ-１-(３-メチル-４-ニトロフェニル)-４-メチル-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン３.７ｇ（１０ミリモル）を、メタノール８０cm3及びジクロロメタン３３cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサンの１：２混合物から再結晶化した。このようにして、題記の化合物2.88ｇ（８４％）が、黄土色の固体として得られた。
融点：200〜205℃
Ｃ19Ｈ20ClＮ3Ｏ（341.844）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 66.76％, Ｈ 5.90％, Ｎ 12.29％, Cl 10.37％
測定値：Ｃ 65.63％, Ｈ 6.07％, Ｎ 12.03％, Cl 10.58％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.45(s, 1H), 7.28(m, 3H), 7.07(d, J=8.2Hz, 1H), 6.66(d, J=8.2Hz, 1H), 5.24(m, 1H), 4.00(bs, 2H), 2.77(dd, J1=5.6Hz, J2=13.7Hz, 1H), 2.68(t, J=12.8Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.31(d, J=6.3Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ172.54, 169.11, 148.08, 141.85, 136.09, 132.62, 131.54, 130.32, 129.16, 128.22, 126.63, 125.68, 121.69, 114.00, 60.30, 38.67, 22.55, 18.34, 17.29
【００５９】
【実施例１０】
(±)-３-アセチル-１-(４-アミノ-３-クロロフェニル)-７-ブロモ-４,５-ジヒドロ-４-メチル-８-メトキシ-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン
(±)-３-アセチル-７-ブロモ-４,５-ジヒドロ-１-(３-クロロ-４-ニトロフェニル)-４-メチル-８-メトキシ-３Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピン4.66ｇ（１０ミリモル）を、メタノール４５cm3及びジクロロメタン４５cm3の混合物に溶解し、ついで、湿ったラネーニッケル触媒３.０ｇ及び激しく攪拌しながら９８％ヒドラジン水和物１.７cm3（３５ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに４５分間攪拌し、触媒を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を水５０cm3でこすり落として固体物質を得た。粗製生成物を、アセトニトリル５０ml中で沸騰させることによって精製した。このようにして、題記の化合物3.52ｇ（８１％）が、白色の固体として得られた。
融点：235〜237℃
Ｃ19Ｈ19BrClＮ3Ｏ2（436.740）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 52.25％, Ｈ 4.39％, Ｎ 9.62％, ΣHlg(Cl) 16.24％
測定値：Ｃ 51.04％, Ｈ 4.34％, Ｎ 9.39％, ΣHlg(Cl) 16.16％
1H-NMR（CDCl3）：δ7.65(d, J=1.8Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.36(dd, J1=1.8Hz, J2=8.3Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.21(m, 1H), 4.46(bs, 2H), 3.77(s, 3H), 2.77(dd, J1=5.1Hz, J2=14.1Hz, 1H), 2.62(dd, J1=11.4Hz, J2=13.9Hz, 1H), 2.07(s, 3H), 1.25(d, J=6.3Hz, 3H)
13C-NMR（CDCl3）：δ169.77, 168.18, 154.48, 145.64, 133.71, 133.50, 133.04, 130.45, 129.25, 126.94, 118.89, 114.81, 114.08, 112.42, 60.48, 56.52, 37.54, 22.74, 18.43