(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）トリチルオキシイミノチオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル。
【請求項２】
（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸又はその二塩酸塩。
【請求項３】
（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸。
【請求項４】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸又はそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル。
【請求項６】
（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの１：１混合物。
【請求項７】
（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル。
【請求項８】
（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスホニウムブロミドの混合物。
【請求項９】
（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0004043203.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1 は、水素またはシクロペンチルであり；
Ｒ2 は、下式：
【０００４】
【化２】
0004043203.tif 000003
【０００５】
で示される基であり；
Ｒ3 は、水素、アルカリ金属イオン、または第三級アンモニウム基であり；
Ｒ4 は、水素、アミノ保護基、ピロリジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、イミノメチルまたは１−カルバムイミドイルであり；
Ｒ5 は、水素、ジアルキルカルバモイル、ω−ヒドロキシアルキル、ω−アミノアルキル、ピリジニウム−１−イルメチル、１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピルまたは（ヒドロキシ）−（ピロリジン−２−イル）メチルであり；
Ｒ6 は、水素、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり；そして
Ｒ7 は、アルキル、ω−ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、３−ピロリジニル、３−アゼチジニル、イミノメチルまたは１−カルバムイミドイルである〕で示されるセファロスポリン誘導体および容易に加水分解できるそれらのエステル、製薬上許容され得る該化合物の塩、ならびに式Ｉの化合物、それらのエステルおよび塩の水和物の合成中間体に関する。
【０００６】
本発明の中間体は、式Ｉの化合物の製造；特に感染性疾患の治療および予防のための、製薬上の活性物質としてのそれらの用途、ならびに感染性疾患、特にメチシリン耐性ブドウ球菌Staphylococcus aureus （ＭＲＳＡ）によって生じる感染性疾患の治療および予防のための、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の提供に関する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、細菌性病原体、特にメチシリン耐性ブドウ球菌Staphylococcus aureus （ＭＲＳＡ）および緑膿菌Pseudomonas aeruginosaによって生じる感染性疾患の治療に有用な化合物の製造のための中間体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
好適な式Ｉの化合物は、
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ1 が、水素であり；
Ｒ2 が、下式：
【０００９】
【化３】
0004043203.tif 000004
【００１０】
で示される基であり；
Ｒ3 が、水素であり；
Ｒ4 が、水素である
式Ｉの化合物および容易に加水分解できるそれらのエステル、製薬上許容され得る該化合物の塩、ならびに式Ｉの化合物、それらのエステルおよび塩の水和物である。
【００１１】
上記の式Ｉの化合物中、Ｒ2 の置換ピロリジノンは、下記のいずれかで存在できる。
【００１２】
【化４】
0004043203.tif 000005
【００１３】
式Ｉａの化合物、すなわちピロリジノンがＥ型である化合物が、一般に、好適である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
用語「保護されたアミノ基」は、ペプチド化学で用いられるそれのような基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボニル基；トリクロロエトキシカルボニルなどのような置換アルコキシカルボニル基；場合により置換されたアラルキルオキシカルボニル基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル；トリチルもしくはベンズヒドリルのようなアラルキル基；ホルミルもしくはアセチルのようなアルカノイル基；クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルもしくはトリフルオロアセチルのようなハロゲン−アルカノイル基；またはトリメチルシリル基のようなシリル保護基を意味する。
【００１５】
好適なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）およびトリチルである。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチルなどを意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「ω−ヒドロキシアルキル」は、末端位にヒドロキシ基を有する、上記に定義されたとおりの直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「ω−アミノアルキル」は、末端位にアミノ基を有する、上記に定義されたとおりの直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルなどを意味する。
【００１９】
本明細書で用いられる、本発明に有用な製薬上許容され得る塩は、金属から誘導された塩、アミノ酸からの塩、および鉱酸（無機酸）または有機酸の塩を包含する。好適な金属塩の例は、アルカリ金属、例えばリチウム（Ｌｉ+）、ナトリウム（Ｎａ+）およびカリウム（Ｋ+）から、ならびにアルカリ土類金属、例えばマグネシウム（Ｍｇ++）から誘導された塩である。例えば、アルギニンまたはリシンとの塩のようなアミノ酸から誘導された塩。鉱酸の塩の例は、例えば、塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸の塩の例は、メシラート、ナプシラート、ベシラート、マレイン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩などである。特に好適であるのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩またはメシラートである。
【００２０】
式Ｉの化合物の容易に加水分解できるエステルとしては、２位のカルボキシル基が、容易に加水分解できるエステルの基の形態で存在する式Ｉの化合物と解される。慣用の種類であり得るそのようなエステルの例は、低級アルカノイルオキシ−アルキルエステル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステル）、低級アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチルエステル）、ならびに低級アルカノイルアミノメチルエステル（例えばアセトアミドメチルエステル）である。その他のエステル（例えばベンジルおよびシアノメチルエステル）も用い得る。そのようなエステルのその他の例は、下記のとおりである：（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；１−（アセチルオキシ）エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル。本発明の化合物の容易に加水分解できるエステルは、該化合物の遊離のカルボキシル基にて形成され得ることは、当業者の認識できることである。
【００２１】
式Ｉの化合物の塩の例は、上の「製薬上許容され得る塩」の項で定義される。
【００２２】
そのような化合物は、下記のものである：
Ａ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００２３】
【化５】
0004043203.tif 000006
【００２４】
本明細書では、以下の化合物も用いた。
Ｂ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００２５】
【化６】
0004043203.tif 000007
【００２６】
Ｃ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−イミノメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００２７】
【化７】
0004043203.tif 000008
【００２８】
Ｄ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（（Ｒ）−１′−カルバムイミドイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル）〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００２９】
【化８】
0004043203.tif 000009
【００３０】
Ｅ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００３１】
【化９】
0004043203.tif 000010
【００３２】
Ｆ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００３３】
【化１０】
0004043203.tif 000011
【００３４】
式Ｉの化合物はもとより、それらの塩、および容易に加水分解できるエステルは、水和物となり得る。水和は、製造工程の過程で実施できるか、または最初は無水である生成物の吸湿特性の結果として、徐々に生じ得る。
【００３５】
本発明の中間体から得られる化合物は、強力かつ広範囲な抗菌活性；特にメチシリン耐性ブドウ球菌属Staphylococci （ＭＲＳＡ）および緑膿菌Pseudomanas aeruginosaに対するそれを有する抗生物質として役立つ。
【００３６】
本発明の中間体からの生成物は、例えば非経口投与のための医薬組成物の形態の医薬として用いることができ、この目的のために、好ましくは、慣用の薬剤、例えば水、または等張常用塩類もしくは炭水化物（例えばグルコース）の溶液で希釈するため、凍結乾燥物または乾燥粉末としての調合物にする。
【００３７】
薬学的に活性な化合物の性質に応じて、該医薬組成物は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物での感染性疾患の予防と治療のための化合物を含有できる。約１０〜約４，０００mg、特に約５０〜約３，０００mgの日次投与量が通常であるが、当業者は、この投与量は、哺乳動物の年齢、状態、および予防または治療しようとする疾患の種類にもよることを認識すると思われる。この日次投与量は、１回で投与するか、または数回分に分割することができる。１回当たり約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１，０００mgおよび２，０００mgの平均投与量が考えられる。
【００３８】
本発明の中間体から得られる化合物（上記のＡ）及び化合物Ｂを試験した。ミュラー−ヒントン（Mueller Hinton）寒天での寒天希釈法により、最小阻害濃度によってin vitro活性を決定した（接種＝１０4 ＣＦＵ／スポット）。
【００３９】
【表１】
0004043203.tif 000012
【００４０】
in vivo 薬効は、S. aureus 270A株（ＭＲＳＡ）に感染させたマウスの皮下膿瘍モデルを用いて決定した。用量（腹腔内）は１０mg/kg であった。コロニー形成単位（ＣＦＵ）の中央値対数を決定した。投与しなかった対照と比較して、１００倍以上のＣＦＵ数の減少が、化合物Ａによって達成された。化合物Ａは、ＭＲＳＡによる臨床的感染に対する標準薬物である、バンコマイシンより活性であった。
【００４１】
【表２】
0004043203.tif 000013
【００４２】
本発明における式Ｉの化合物はもとより、製薬上許容され得るそれらの塩、水和物、または容易に加水分解できるエステルは、例えば、
（ａ）式II：
【００４３】
【化１１】
0004043203.tif 000014
【００４４】
〔式中、Ｒ2 は、上記のとおり定義される〕
で示される化合物、またはそのエステルもしくは塩（式IIの化合物中に存在するアミノ基およびカルボキシル基は、保護されていないか、または保護されていてもよい）を、一般式III ：
【００４５】
【化１２】
0004043203.tif 000015
【００４６】
〔式中、Ｒf  は、水素、またはアミノ保護基であり、Ｒ1′は、水素、シクロペンチル、またはヒドロキシ保護基であり、そしてＸは、上記に定義されたとおりである〕
で示されるカルボン酸、または反応性であるその官能性誘導体で処理するか、あるいは、
【００４７】
（ｂ）式IV：
【００４８】
【化１３】
0004043203.tif 000016
【００４９】
〔式中、Ｒ2 は、上記に定義されたとおりであり、Ｒf は、水素、またはアミノ保護基であり、Ｒ1″は、水素、またはヒドロキシ保護基であり、Ｒh は、水素、またはカルボキシル保護基であるが、Ｒf 、Ｒ1″およびＲh のうち少なくとも一つは、対応する保護基でなければならない〕
で示される化合物、またはその塩のアミノ、ヒドロキシおよび／もしくはカルボキシル保護基を開裂除去することによって製造することができる。
【００５０】
実施態様（ａ）による式IIおよびIII の化合物、または式III の反応性誘導体の反応は、それ自体は公知である方法で実施することができる。式IIの化合物中のカルボキシル基は、例えば、シリルエステル（例えばトリメチルシリルエステル）、tert−ブチル、アリル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンズヒドリルエステルのような、容易に開裂できるエステルを形成するエステル化によって、保護することができる。
【００５１】
式III のアシル化剤中に存在するアミノ基は、保護することができる。あり得る保護基Ｒf  は、例えば、酸加水分解によって（例えばtert−ブトキシカルボニルまたはトリチル基）、塩基加水分解によって（例えばトリフルオロアセチル基）、加ヒドラジン分解によって（例えばフタルイミド基）、またはＰｄの存在下での接触開裂によって（アリルオキシカルボニル基）開裂できる保護基である。好適な保護基は、アリルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、特にクロロアセチル基である。これら最後に挙げた保護基は、チオウレアでの処理によって開裂することができる。式IIの化合物の７−アミノ基は、例えば、トリメチルシリル基のようなシリル保護基によって保護することができる。
【００５２】
式IIの７−アミノ化合物を式III のカルボン酸、または反応性のその誘導体と反応させる場合、例えば、遊離カルボン酸を、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で、式IIの化合物の前述のエステルと反応させることができ、その後、そのエステル基を開裂除去することができる。
【００５３】
もう一つの実施態様によれば、式IIの酸の塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩のようなトリアルキルアンモニウム塩）を、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）中で、式III のカルボン酸の反応性の官能性誘導体と反応させる。
【００５４】
もう一つの実施態様によれば、好適なアシル化は、式III のアシル化剤中に存在するアミノ基を保護する必要がなく、式III のアシル化剤の反応性の官能性誘導体、例えば、該カルボン酸の混合チオリン酸無水物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、または２−ベンゾチアゾリルチオエステルの使用を伴う。例えば、混合チオリン酸無水物を、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、またはＤＭＦ／ｉ−プロパノール／水の混合物のような極性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式IIの化合物と反応させてよい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルはもとより、２−ベンズチアゾリルチオエステルも、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンのような不活性有機溶媒中、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトンもしくは酢酸エチル中、あるいはそのような溶媒と水との混合物中で、式IIの化合物と反応させてよい。そのような反応性２−ベンズチアゾリルチオエステルは、例えば、式 IIIａ：
【００５５】
【化１４】
0004043203.tif 000017
【００５６】
で示される。この化合物は、新規であり、本発明の一部である。
【００５７】
式IIの７−アミノ化合物と、式III のカルボン酸、またはその反応性誘導体との反応は、好都合には、約−４０〜＋６０℃、例えば室温で実施することができる。
【００５８】
実施態様（ｂ）は、式IVの化合物中に存在する、チアゾールもしくはチアジアゾール環の２位の保護されたアミノ基、および／または保護されたピロリジン環（保護基としてのＲ4）、および／または保護されたヒドロキシルもしくはカルボキシル基の脱保護（除去）を伴い、下記のとおり実施することができる。
【００５９】
アミノ保護基の除去
上記のとおり、アミノ保護基は、酸加水分解（例えばtert−ブトキシカルボニルまたはトリチル基）、例えば水性ギ酸、トリフルオロ酢酸によってか、または塩基加水分解（例えばトリフルオロアセチル基）によって開裂除去してよい。それ以上の保護基は、加ヒドラジン分解（例えばフタルイミド基）によって開裂除去してよい。アリルオキシカルボニル基は、求核剤へのＰｄ触媒による移動によって開裂し去ってよい。クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基は、チオウレアでの処理によって開裂除去する。
【００６０】
酸加水分解によって開裂できるアミノ保護基は、好ましくは、ハロゲン化されていてよい低級アルカンカルボン酸を援用して除去する。特に、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いる。反応は、酸中でか、またはハロゲン化低級アルカン、例えば塩化メチレンのような補助溶媒（co-solvent）の存在下で実施する。酸加水分解は、室温で実施するのが一般的であるが、やや高いか、またはやや低い温度（例えば、約−３０〜＋４０℃の範囲の温度）で実施することもできる。塩基性条件下で開裂できる保護基は、一般に、０〜３０℃で、希薄な水性カセイアルカリで加水分解する。クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチルである保護基は、酸性、中性またはアルカリ性媒体中、約０〜３０℃で、チオウレアを用いて開裂除去することができる。
【００６１】
ヒドロキシル保護基の除去
用語「ヒドロキシル保護基」は、トリチル（トリフェニルメチル）、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、トリフェニルメチル、低級アルカノイル、アセチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどのような、当該分野で常用される保護基を意味する。
【００６２】
好適なヒドロキシル保護基は、例えばヒドロキシイミノ基（Ｒ1 ＝式Ｉの化合物中の水素）の保護のための、当該分野で一般的に公知であるようなもの、通常、トリチル、低級アルカノイル、特にアセチル、テトラヒドロピラニルである。
【００６３】
これらの保護基は、例えば、下記のとおりに除去する：
−トリチル：  約０〜５０℃で、９０％ギ酸のような酸性溶媒中、または約−２０〜２５℃で、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシラン中で；約−５０〜２５℃で、塩酸の有機溶液中で；
−アセチル：  約０〜５０℃で、メタノールまたはエタノール／水への重炭酸ナトリウムのような弱い無機塩基を用いて；
−テトラヒドロピラニル：  約０℃ないし混合物の沸点で、アルコール、例えばエタノール中のｐ−トルエンスルホン酸のような弱い有機酸を用いて；
【００６４】
カルボキシル官能の保護基の除去
用語「カルボン酸保護基」は、カルボン酸の酸性プロトンを置換するのに常用される保護基を意味する。カルボキシル保護基としては、穏やかな条件下で遊離のカルボキシル基へと容易に転換できるエステル形態、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピル−ジメチルシリルを用いてよい。好適なのは、ベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびアリルである。
【００６５】
これらの保護基は、下記のとおりに除去してよい：
ベンズヒドリル：  約−４０℃ないし室温で、アニソール、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシランとともにトリフルオロ酢酸で；エタノールのようなアルコール中、またはテトラヒドロフラン中でＰｄ／Ｃとともに水素で；約０〜５０℃で、酢酸中でＢＦ3 エーテル付加物（etherate）で；
tert−ブチル：  約−１０℃ないし室温で、アニソール、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシラン、およびジクロロメタンのような溶媒とともにか、またはそれらなしで、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で；
ｐ−ニトロベンジル：  約０℃ないし室温で、アセトン／水中で硫化ナトリウムで；あるいはエタノールのようなアルコール中、またはテトラヒドロフラン中でＰｄ／Ｃとともに水素で；
ｐ−メトキシベンジル：  約０〜５０℃でギ酸で；あるいは約−４０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸およびアニソール、フェノールまたはトリエチルシランで；
アリル：  水素化トリ−ｎ−ブチルスズおよび酢酸の存在下でパラジウム（Ｏ）触媒によるアルキル交換反応で〔例えば、J. Org. Chem. (1987) 52:4984-4993 のF. Guibeらを参照されたい〕。
【００６６】
本発明の中間体から化合物の製造のためのこれ以上の方法は、当該分野で公知である。式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第５，５２３，４００号明細書に記載の方法と同様にして、かつ下記に示す実施例に従って製造することができる。
【００６７】
【実施例】
実施例１
アシル化剤である（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）トリチルオキシイミノ−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルの調製：
【００６８】
【化１５】
0004043203.tif 000018
【００６９】
アセトニトリル２５ml中の（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）トリチルオキシイミノ酢酸１−アリル−１−メチル−ピロリジニウム塩（１．８９ｇ、３．４ミリモル）の懸濁液に、０℃で２，２′−ジチオ−ビスベンゾチアゾール（１．３６ｇ、４．１ミリモル）を加えた。４０分以内にアセトニトリル７ml中の亜リン酸トリエチル（０．７ml、５．８ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で２７時間撹拌した。濾過によって沈澱を捕集し、アセトニトリルおよびｎ−ヘキサンで洗浄した。
収率：１．６１５ｇ（８２％）、淡黄褐色の結晶
IR (KBr): 1704, 1619, 1003cm-1
MS (ISP): 580.2 (M+H)+
【００７０】
実施例２
２．１．（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物の調製
【００７１】
【化１６】
0004043203.tif 000019
【００７２】
ジクロロメタン１８０ml中の（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルトリフルオロ酢酸塩（１：３．２）（４７．８４ｇ、０．０８９モル）の溶液を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７２ml、０．８９４モル）で処理した。活発に撹拌した混合物に、０℃で１８分以内にジクロロメタン９０ml中の２−ブロモ−４−クロロ−ブタノイルクロリド（２１．６２ｇ、０．０９８モル）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン１００mlで２回抽出し、合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発によって溶媒を除去した。残渣の黄色の油（３２ｇ）を、ジクロロメタン３８０ml、および５０％水酸化ナトリウム水溶液１９０mlに再溶解し、室温で活発に撹拌しつつ、３．２３ｇのDowex 2x10を加えた。６時間後、相を分離し、水相をジクロロメタン１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を水１００mlで１回、食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥かつ濃縮した。
収率：２８．７ｇ（定量的）の黄色の油
IR (正味): 1697cm-1
MS (ISP): 317.2 (M)+
【００７３】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【００７４】
２．２．（１Ｒ，３′Ｓ）−および（１Ｓ，３′Ｓ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物
IR (正味): 1697cm-1
MS (ISP):  317.1 (M)+
【００７５】
２．３．（３ＲＳ，３′ＲＳ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物
IR (正味): 1695cm-1
MS (EI): 259 (M-OC3H5)+
【００７６】
２．４．（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸アリルエステル
IR (正味): 1700cm-1
MS (ISP):  303.2 (M)+
【００７７】
２．５．（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
IR (正味): 1699cm-1
MS (ISP):  345.2 (M)+
【００７８】
２．６．（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸ジアリルエステル
IR (KBr): 1704cm-1
MS (ISP): 404 (M+H)+
【００７９】
２．７．（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの１：１混合物
IR (KBr): 1702cm-1
MS (ISP): 401.3 (M+H)+
【００８０】
２．８．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｓ）−および（３Ｓ，３′Ｓ，５′Ｓ）−３−ブロモ−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物
IR (KBr): 1699, 1649cm-1
MS (EI): 388 (M+H)+
【００８１】
２．９．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｒ）−および（３Ｓ，３′Ｓ，５Ｒ）−３−ブロモ−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの１：１混合物
IR (KBr):  1698, 1654cm-1
MS (ISP):  388.1 (M+H)+
【００８２】
２．１０．（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸アリルエステル
IR (KBr): 1698cm-1
MS (ISP): 319.2 (M+H)+
【００８３】
実施例３
３．１．（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスホニウムブロミドの混合物
【００８４】
【化１７】
0004043203.tif 000020
【００８５】
トリフェニルホスフィン（２３．６２ｇ、０．０９０モル）と、（１Ｒ，３′Ｒ）−と（１Ｓ，３′Ｒ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルとの混合物（２８．５６ｇ、０．０９０モル）とをジクロロメタン８０mlに溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残渣の油を１００℃で２時間加熱した。得られた固体をジクロロメタン１３０mlに溶解し、ｎ−ヘキサン１，５００mlに撹拌しつつ加えて、生成物の分離を生じた。溶媒を傾瀉し、残渣をジエチルエーテル１５００mlで摩砕した。これによって形成された固体を濾過によって捕集し、ｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物４５．１ｇ（７８％）を無色の結晶として得た。
IR (KBr): 1682cm-1
MS (ISP): 499.3 (M)+
【００８６】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【００８７】
３．２．（３Ｒ，３′Ｓ）−および（３Ｓ，３′Ｓ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの混合物
IR (KBr): 1684cm-1
MS (ISP): 499.2 (M)+
【００８８】
３．３．（３ＲＳ，３′ＲＳ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの混合物
IR (KBr): 1684cm-1
MS (ISP): 499.4 (M+H)+
【００８９】
３．４．（ＲＳ）−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
IR (KBr): 1687cm-1
MS (ISP): 485.4 (M+H)+
【００９０】
３．５．（ＲＳ）−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
IR (KBr): 1688cm-1
MS (ISP): 527.3 (M)+
【００９１】
３．６．（ＲＳ）−〔１−（１，２−ビス−アリルオキシカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
IR (KBr): 1688cm-1
MS (ISP): 585.5 (H)+
【００９２】
３．７．〔（Ｒ）−および〔（Ｓ）−１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの１：１混合物
IR (KBr): 1682cm-1
MS (ISP): 513.4 (M)+
【００９３】
３．８．（３Ｓ，４Ｒ）−〔（Ｒ）−および〔（Ｓ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの１：１混合物
IR (KBr): 1690cm-1
MS (ISP): 581.2 (M+H)+
【００９４】
３．９．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｓ）−および（３Ｓ，３′Ｓ，５′Ｓ）−（１′−アリルオキシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの１：１混合物
IR (KBr): 1687cm-1
MS (ISP): 570.3 (M)+
【００９５】
３．１０．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｒ）−および（３Ｓ，３′Ｒ，５′Ｓ）−３−（１′−アリルオキシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの１：１混合物
IR (KBr): 1686cm-1
MS (ISP): 570.3 (M)+
【００９６】
３．１１．（ＲＳ）−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１：１）
IR (KBr): 1679cm-1
MS (ISP): 499.2 (M)+
【００９７】
実施例４
４．１．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
【００９８】
【化１８】
0004043203.tif 000021
【００９９】
ブチレンオキシド９５０ml中の（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの混合物（４３．５ｇ、０．０７５モル）と、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（３３．７４ｇ、０．０６８モル）との懸濁液を１．５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ３００ｇ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、３：１）によって精製して、該生成物およびトリフェニルホスフィンオキシドを含有する１：１（モル比）混合物６７．８ｇを黄色の泡状物として得た。次の段階で進行させるのに、それ以上の精製は不要であった。
IR (KBr): 1781, 1744cm-1
MS (ISP): 732.5 (M+NH4)+
【０１００】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１０１】
４．２．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルIR (KBr): 1782, 1744, 1705cm-1
MS (ISP): 732.4 (M+NH4)+
【０１０２】
４．３．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物
IR (KBr): 1780, 1744, 1704cm-1
MS (ISP): 715.4 (M+H)+
【０１０３】
４．４．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1782, 1743, 1713cm-1
MS (ISP): 718.4 (M+NH4)+
【０１０４】
４．５．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1779, 1743, 1692cm-1
MS (ISP): 760.5 (M+NH4)+
【０１０５】
４．６．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1782, 1711cm-1
MS (ISP): 797.0 (M+H)+
【０１０６】
実施例５
５．１．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの１：１混合物
【０１０７】
【化１９】
0004043203.tif 000022
【０１０８】
ジクロロメタン４００ml中の（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルおよびトリフェニルホスフィンオキシドの上記混合物の溶液（６７．８ｇ、０．０６８モル）を−１０℃に冷却した。これに、ジクロロメタン２５０ml中のｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１６．８２ｇ、０．０６８モル）の溶液を滴加した。得られた溶液を−５〜０℃で２．５時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）１５０mlを加え、混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン１００mlで２回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ１５０mlのチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）、重炭酸ナトリウム水溶液（５％）、および最後に食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １，０００ｇ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１、１：０、および酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製した。
収率：３６．３（７３％）
IR (KBr): 1797, 1711cm-1
MS (ISP): 748.5 (M+NH4)+
【０１０９】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１１０】
５．２．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物
IR (KBr): 1796, 1710cm-1
MS (ISP): 748.5 (M+NH4)+
【０１１１】
５．３．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（Ｃ３′の立体配置は、ビピロリジン部分ＲおよびＳ）の混合物
IR (KBr): 1796, 1716cm-1
MS (ISP): 748.5 (M+NH4)+
【０１１２】
５．４．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物
IR (KBr): 1797, 1718cm-1
MS (ISP): 734.5 (M+NH4)+
【０１１３】
５．５．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの１：１混合物
IR (KBr): 1795, 1721, 1692cm-1
MS (ISP): 776.5 (M+NH4)+
【０１１４】
５．６．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物
IR (KBr): 1796, 1716cm-1
MS (ISP): 813.4 (M+H)+
【０１１５】
実施例６
６．１．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
【０１１６】
【化２０】
0004043203.tif 000023
【０１１７】
ジクロロメタン３７０ml中の（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの１：１混合物（３６．３ｇ、０．０５０モル）、ＤＭＦ３０ml、およびＮ−メチルアセトアミド４４mlの混合液の溶液にジクロロメタン５６ml中の三臭化リン（１９．１ml、０．２０３モル）の溶液を−３０℃で２０分以内で加えた。−３０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を−５℃まで暖め、冷水８００mlで反応を止めた。相を分離させ、水相をジクロロメタン３００mlで２回洗浄した。合わせた相を水５００mlおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：１混合物（７００ml）で処理した。沈澱した生成物を濾過によって捕集した。
収率：３２．９ｇ（９１％）、橙色結晶
IR (KBr): 1785, 1715cm-1
MS (ISP): 732.5 (M+NH4)+
【０１１８】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１１９】
６．２．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1786, 1712cm-1
MS (ISP): 732.5 (M+NH4)+
【０１２０】
６．３．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物
IR (KBr): 1785, 1712cm-1
MS (ISP): 732.6 (M+NH4)+
【０１２１】
６．４．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1786, 1717cm-1
MS (ISP): 718.6 (M+NH4)+
【０１２２】
６．５．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1784, 1688cm-1
MS (ISP): 760.6 (M+NH4)+
【０１２３】
６．６．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸ジアリルエステル
IR (KBr): 1785cm-1
MS (ISP): 800.6 (M+H)+
【０１２４】
６．７．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1784cm-1
MS (ISP): 729.3 (M+H)+
【０１２５】
６．８．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1790, 1713cm-1
MS (ISP): 797.4 (M+H)+
【０１２６】
６．９．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（３′Ｓ、５′Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1787, 1713cm-1
MS (ISP): 786.4 (M+H)+
【０１２７】
６．１０．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（３′Ｓ、５′Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1786, 1712cm-1
MS (ISP): 786.5 (M+H)+
【０１２８】
６．１１．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
IR (KBr): 1780, 1700cm-1
MS (ISP): 715.3 (M+H)+
【０１２９】
実施例７
７．１．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１３０】
【化２１】
0004043203.tif 000024
【０１３１】
ジクロロメタン３２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（３２．９ｇ、０．０４６モル）の溶液に、０℃でアニソール３２mlおよびトリフルオロ酢酸１８０mlを加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、５０mlの容量まで濃縮し、氷冷ジエチルエーテル１，０００mlに注いだ。沈澱した固体を濾過によって捕集し、乾燥した。
収率：２４．９ｇ（９８％）、淡黄褐色の固体
IR (KBr): 1782, 1680cm-1
MS (ISP): 466.4 (M+NH4)+
【０１３２】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１３３】
７．２．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
IR (KBr): 1782, 1679cm-1
MS (ISP): 466.3 (M+NH4)+
【０１３４】
７．３．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物
IR (KBr): 1783, 1678cm-1
MS (ISP): 449.5 (M+H)+
【０１３５】
７．４．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
IR (KBr): 1783, 1681cm-1
MS (ISP): 435.5 (M+H)+
【０１３６】
７．５．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
IR (KBr): 1784, 1681cm-1
MS (ISP): 492.3 (M-H+NH3)-
【０１３７】
７．６．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（１，２−ビス−アリルオキシカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
融点：１４８〜１４９℃
【０１３８】
７．７．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１：０．２）
IR (KBr): 1780, 1690cm-1
MS (ISP): 463.3 (M+H)+
【０１３９】
７．８．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1779, 1686cm-1
MS (ISP): 531.3 (M+H)+
【０１４０】
７．９．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（３′Ｓ、５′Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１：０．４）
IR (KBr): 1779, 1681cm-1
MS (ISP): 520.2 (M+H)+
【０１４１】
７．１０．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（３′Ｓ、５′Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１：０．５）
IR (KBr): 1779, 1681cm-1
MS (ISP): 520.3 (M+H)+
【０１４２】
実施例８
８．１．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１４３】
【化２２】
0004043203.tif 000025
【０１４４】
ＤＭＦ７５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（３．９０ｇ、７．０６ミリモル）の溶液を、（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−トリチルオキシイミノ−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル（４．５ｇ、７．７６ミリモル）で室温で４８時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル５５０mlと水３７５mlとに分配した。固体を廃棄し、相を分離させ、水相を酢酸エチル１５０mlで抽出した。合わせた有機相を濃縮したところ、生成物が分離した。これを濾過によって捕集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
収率：４．４２ｇ（６８％）、淡黄褐色の結晶
IR (KBr): 1785, 1681cm-1
MS (ISP): 878.6 (M+NH4)+
【０１４５】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１４６】
８．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1784, 1680cm-1
MS (ISP): 878.6 (M+NH4)+
【０１４７】
８．３．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
IR (KBr): 1783, 1681cm-1
MS (ISP): 861.5 (M+H)+
【０１４８】
８．４．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1784, 1683cm-1
MS (ISP): 864.3 (M+NH4)+
【０１４９】
８．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１，２−ビス−アリルオキシカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）−３−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
融点：１８４〜１８５℃
MS (ISP): 946.1 (M+H)+
【０１５０】
８．６．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸IR (KBr): 1790, 1681cm-1
MS (ISP): 875.4 (M+H)+
【０１５１】
８．７．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1790, 1687cm-1
MS (ISP): 943.7 (M+H)+
【０１５２】
実施例９
９．１．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
【０１５３】
【化２３】
0004043203.tif 000026
【０１５４】
ＤＭＦ２５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（７２１mg、１．３ミリモル）を、（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−トリチルオキシイミノ酢酸１−ベンゾトリアゾリルエステル（７８２mg、１．４３ミリモル）で室温で３６時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１００mlと水５０mlとに分配した。不溶性物質を濾過によって除去し、相を分離させ、有機相を濃縮したところ、生成物が沈澱した。固体を濾過によって捕集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
収率：７２５mg（６０％）
IR (KBr): 1783, 1681cm-1
MS (ISP): 860.6 (M+H)+
【０１５５】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１５６】
９．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1783, 1679cm-1
MS (ISP): 860.5 (M+H)+
【０１５７】
９．３．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1785, 1680cm-1
MS (ISP): 846.6 (M+H)+
【０１５８】
９．４．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−（アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1782, 1673cm-1
MS (ISP): 888.5 (M)+
【０１５９】
９．５．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−（１，２−ビス−アリルオキシカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1756cm-1
MS (ISP): 536.3 (M+H)+
【０１６０】
９．６．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1790, 1686cm-1
MS (ISP): 942.4 (M+H)+
【０１６１】
９．７．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1783, 1685cm-1
MS (ISP): 874.5 (M+H)+
【０１６２】
実施例１０
１０．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
【０１６３】
【化２４】
0004043203.tif 000027
【０１６４】
ジクロロメタン２８０ml中の（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（４．１２ｇ、４．７９ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１．８７ml（７．６６ミリモル）を加え、それによって橙色溶液を形成し、次いで、ビス−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド８４mg（０．１２ミリモル）、酢酸５，４８ml（９５．８ミリモル）および水素化トリブチルスズ１１．７ml（４４．１ミリモル）で処理し、室温で４０分間撹拌した。数滴の水を加えた後、ジエチルエーテル中の６モル塩化水素溶液１２mlを含有するジエチルエーテル１，５００mlに懸濁液を注いだ。懸濁液を２時間撹拌し、濾過によって生成物を捕集した。
収率：４．０４ｇ（９９％）、淡黄褐色の固体
IR (KBr): 1781, 1659cm-1
MS (ISP): 777.4 (M+H)+
【０１６５】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１６６】
１０．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
IR (MIR): 1779, 1660cm-1
MS (ISP): 777.4 (M+H)+
【０１６７】
１０．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩の混合物
IR (KBr):  1780, 1660cm-1
MS (ISP):  777.3 (M+H)+
【０１６８】
１０．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
IR (KBr):  1780, 1667cm-1
MS (ISP):  763.3 (M+H)+
【０１６９】
１０．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩の混合物
IR (KBr): 1780, 1659cm-1
MS (ISP): 776.4 (M+H)+
【０１７０】
１０．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
IR (KBr): 1780, 1661cm-1
MS (ISP): 762.5 (M+H)+
【０１７１】
１０．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
IR (KBr): 1778, 1661, 1631cm-1
MS (ISP): 804.7 (M+H)+
【０１７２】
１０．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラゾリジン−４−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：１）
融点：１６３〜１６４℃
IR (KBr): 1785cm-1
MS (ISP): 778.4 (M+H)+
【０１７３】
１０．９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−１−オキソ−２−〔（３Ｒ，４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：２）
IR (KBr): 1790, 1633cm-1
MS (ISP): 859.4 (M+H)+
【０１７４】
実施例１１
１１．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１７５】
【化２５】
0004043203.tif 000028
【０１７６】
トリフルオロ酢酸２６ml中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩（４．０４ｇ、４．７６ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン１．６９mlを０〜５℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷ジエチルエーテル７８０mlに、撹拌しつつ注いだところ、生成物が淡黄褐色の固体として分離された。１時間撹拌した後、濾過によって固体を捕集し、乾燥した。ゲルクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、アセトニトリルの濃度が上昇する水の勾配を用いる）によって、生成物を精製した。
【０１７７】
【表３】
0004043203.tif 000029
【０１７８】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０１７９】
１１．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１８０】
【表４】
0004043203.tif 000030
【０１８１】
１１．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
IR (KBr):  1765, 1659cm-1
MS (ISP):  535.3 (M+H)+
【０１８２】
１１．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1762, 1689, 1668cm-1
MS (ISP): 521.2 (M+H)+
【０１８３】
１１．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1766, 1670cm-1
MS (ISP): 534.2 (M+H)+
【０１８４】
１１．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩の混合物
IR (KBr): 1775, 1667cm-1
MS (ISP): 534.3 (M+H)+
【０１８５】
１１．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
IR (KBr): 1776, 1669cm-1
MS (ISP): 520.2 (M+H)+
【０１８６】
１１．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
IR (KBr): 1774, 1664cm-1
MS (ISP): 562.4 (M+H)+
【０１８７】
１１．９．７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラゾリジン−４−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1756cm-1
MS (ISP): 536.3 (M+H)+
【０１８８】
１１．１０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラゾリジン−４−イルピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
融点：２３９〜２４０℃
IR (KBr): 1764cm-1
MS (ISP): 535.3 (M+H)+
【０１８９】
１１．１１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−（２−オキソ−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル）〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸
IR (KBr): 1785, 1624cm-1
MS (ISP): 549.1 (M+H)+
【０１９０】
１１．１２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−（２−オキソ−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル）〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸
IR (KBr): 1767cm-1
MS (ISP): 548.2 (M+H)+
【０１９１】
１１．１３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−〔（３Ｒ、４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸
IR (KBr): 1770, 1665cm-1
MS (ISP): 616.3 (M+H)+
【０１９２】
１１．１４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−〔（３Ｒ、４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸IR (KBr): 1768, 1625cm-1
【０１９３】
１１．１５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｒ）−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸
IR (KBr): 1768, 1656cm-1
MS (ISP): 606.1 (M+H)+
【０１９４】
１１．１６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｓ）−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ギ酸塩（１：１）
IR (KBr): 1768cm-1
MS (ISP): 606.1 (M+H)+
【０１９５】
１１．１７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｒ）−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr):  1766, 1656cm-1
MS (ISP):  605.3 (M+H)+
【０１９６】
１１．１８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｓ）−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1767, 1657cm-1
MS (ISP): 605.1 (M+H)+
【０１９７】
実施例１２
１２．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
【０１９８】
【化２６】
0004043203.tif 000031
【０１９９】
ジメチルホルムアミド９．５ml中の（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）シクロペンチルオキシイミノ酢酸１−アリル−１−メチル−ピロリジニウム塩４５４mg（１．１９ミリモル）の懸濁液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）４５１mg（１．１９ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。得られた橙色溶液に、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物（６００mg、１．０８ミリモル）を加え、混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１００mlと水７０mlとに分配した。相を分離させ、有機相を濃縮したところ、生成物が沈澱した。濾過によって固体を捕集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、淡黄褐色無定形の粉末２９１mg（３９％）を得た。実施例９に従って、アリルオキシカルボニル保護基の除去を行った。生成物を、ゲルクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、アセトニトリルの濃度が上昇する水の勾配を用いる）によって精製した。
収率：４０mg（１６％）、淡黄褐色の固体
IR (KBr): 1771, 1672cm-1
MS (ISP): 603.3 (M+H)+
【０２００】
１２．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1777, 1670cm-1
MS (ISP): 603.2 (M+H)+
【０２０１】
実施例１３
１３．１．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
【０２０２】
【化２７】
0004043203.tif 000032
【０２０３】
ＤＭＦ２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物（５５５mg、１．０ミリモル）の懸濁液を、（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−シクロペンチルオキシイミノ−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル（４４５mg、１．１ミリモル）で室温で１２時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル７０mlと水５０mlとの混合物中で摩砕した。濾過によって固体を捕集し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
収率：４８４mg（７１％）
IR (KBr): 1778, 1677, 1629cm-1
MS (ISP): 686.4 (M+H)+
【０２０４】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０２０５】
１３．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1774, 1673cm-1
MS (ISP): 672.4 (M+H)+
【０２０６】
１３．３．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−（アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
IR (KBr): 1779, 1676, 1630cm-1
MS (ISP): 714.5 (M+H)+
【０２０７】
実施例１４
１４．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
【０２０８】
【化２８】
0004043203.tif 000033
【０２０９】
実施例９に記載の手順を用いて、（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物のアリルオキシカルボニル保護基の除去を行った。粗生成物（３２８mg）を、ゲルクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、アセトニトリルの濃度が上昇する水の勾配を用いる）によって精製した。純粋な生成物をクロマトグラフィーの分画から結晶させ、濾過によって捕集した。
収率：１０２mg（２８％）、黄色の結晶
IR (KBr): 1770, 1666, 1625cm-1
MS (ISP): 602.4 (M+H)+
【０２１０】
先行実施例に述べた手順に従って、下記の化合物を更に調製した：
【０２１１】
１４．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩
IR (KBr): 1780, 1661cm-1
MS (ISP): 588.3 (M+H)+
【０２１２】
１４．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩
IR (KBr): 1771, 1665, 1627cm-1
MS (ISP): 630.6 (M+H)+
【０２１３】
実施例１５
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−イミノメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２１４】
【化２９】
0004043203.tif 000034
【０２１５】
ＤＭＳＯ２ml中の水素化ナトリウム（鉱油中６５％）６６mgの懸濁液に、エチルホルムイミデート２００mg、および（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸１００mg（０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、数滴の水で加水分解した。これを、水：アセトニトリル＝９：１での溶離によるＭＣＩゲルでの逆相クロマトグラフィーによって精製した。
収率：３０mg
IR (KBr): 1767cm-1
MS (ISP): 562.2 (M+H)+
【０２１６】
実施例１６
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−カルバムイミドイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２１７】
【化３０】
0004043203.tif 000035
【０２１８】
ＤＭＳＯ１ml中の〔１，２，４〕トリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩１５０mgの溶液に、テトラメチルグアニジン１３μl 、および（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸５３mgを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、水：アセトニトリル＝９：１での溶離によるＭＣＩゲルでの逆相クロマトグラフィーによって精製した。収率：３０mg
IR (KBr): 1769cm-1
MS (ISP): 577.0 (M+H)+
【０２１９】
実施例１７
上記実施例に述べた手順に従って、下記の化合物が調製できる：
【０２２０】
１７．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２２１】
【化３１】
0004043203.tif 000036
【０２２２】
１７．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−５′−アミノメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２２３】
【化３２】
0004043203.tif 000037
【０２２４】
１７．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−５′−ピリジン−１−イウム−１−イルメチル−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
【０２２５】
【化３３】
0004043203.tif 000038
【０２２６】
１７．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２２７】
【化３４】
0004043203.tif 000039
【０２２８】
１７．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−４′−ヒドロキシ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２２９】
【化３５】
0004043203.tif 000040
【０２３０】
１７．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−（ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル−メチル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３１】
【化３６】
0004043203.tif 000041
【０２３２】
１７．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピロリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３３】
【化３７】
0004043203.tif 000042
【０２３４】
１７．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３５】
【化３８】
0004043203.tif 000043
【０２３６】
１７．９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１′−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３７】
【化３９】
0004043203.tif 000044
【０２３８】
１７．１０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１′−ピロリジン−２−イルメチル−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３９】
【化４０】
0004043203.tif 000045
【０２４０】
１７．１１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４１】
【化４１】
0004043203.tif 000046
【０２４２】
１７．１２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４３】
【化４２】
0004043203.tif 000047
【０２４４】
１７．１３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４５】
【化４３】
0004043203.tif 000048
【０２４６】
１７．１４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（イミノメチルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４７】
【化４４】
0004043203.tif 000049
【０２４８】
１７．１５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−グアニジノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４９】
【化４５】
0004043203.tif 000050
【０２５０】
１７．１６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５１】
【化４６】
0004043203.tif 000051
【０２５２】
１７．１７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−〔２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル〕−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５３】
【化４７】
0004043203.tif 000052
【０２５４】
１７．１８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５５】
【化４８】
0004043203.tif 000053
【０２５６】
１７．１９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−カルバムイミドイルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５７】
【化４９】
0004043203.tif 000054
【０２５８】
１７．２０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−イミノメチル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５９】
【化５０】
0004043203.tif 000055
【０２６０】
１７．２１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６１】
【化５１】
0004043203.tif 000056
【０２６２】
１７．２２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−イミノメチル−アゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６３】
【化５２】
0004043203.tif 000057
【０２６４】
１７．２３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイル−アゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６５】
【化５３】
0004043203.tif 000058
【０２６６】
１７．２４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６７】
【化５４】
0004043203.tif 000059
【０２６８】
１７．２５．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−５′−アミノメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６９】
【化５５】
0004043203.tif 000060
【０２７０】
１７．２６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−５′−ピリジン−１−イウム−１−イルメチル−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
【０２７１】
【化５６】
0004043203.tif 000061
【０２７２】
１７．２７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２７３】
【化５７】
0004043203.tif 000062
【０２７４】
１７．２８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−４′−ヒドロキシ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２７５】
【化５８】
0004043203.tif 000063
【０２７６】
１７．２９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−（ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル−メチル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２７７】
【化５９】
0004043203.tif 000064
【０２７８】
１７．３０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピロリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２７９】
【化６０】
0004043203.tif 000065
【０２８０】
１７．３１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２８１】
【化６１】
0004043203.tif 000066
【０２８２】
１７．３２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１′−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２８３】
【化６２】
0004043203.tif 000067
【０２８４】
１７．３３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１′−ピロリジン−２−イルメチル−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２８５】
【化６３】
0004043203.tif 000068
【０２８６】
１７．３４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２８７】
【化６４】
0004043203.tif 000069
【０２８８】
１７．３５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２８９】
【化６５】
0004043203.tif 000070
【０２９０】
１７．３６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９１】
【化６６】
0004043203.tif 000071
【０２９２】
１７．３７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（イミノメチルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９３】
【化６７】
0004043203.tif 000072
【０２９４】
１７．３８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−グアニジノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９５】
【化６８】
0004043203.tif 000073
【０２９６】
１７．３９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９７】
【化６９】
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【０２９８】
１７．４０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−〔２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９９】
【化７０】
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【０３００】
１７．４１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３０１】
【化７１】
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【０３０２】
１７．４２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−カルバムイミドイルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３０３】
【化７２】
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【０３０４】
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【０３０５】
【化７３】
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【０３０６】
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【０３０７】
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【０３０８】
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【０３０９】
【化７５】
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【０３１０】
１７．４６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイル−アゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３１１】
【化７６】
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