(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドール又はその塩を有効成分とする頻尿治療剤又は予防剤。
【請求項２】
トラマドール又はその塩を有効成分とする尿失禁治療剤又は予防剤。
【請求項３】
トラマドール塩が、トラマドール塩酸塩である請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
トラマドール又はその塩を頻尿治療用若しくは予防用、又は尿失禁治療用若しくは予防用の有効成分として含有する製剤を製造するためのトラマドール又はその塩の使用。
【請求項５】
トラマドール塩酸塩を頻尿治療用若しくは予防用、又は尿失禁治療用若しくは予防用の有効成分として含有する製剤を製造するためのトラマドール塩酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、トラマドール又はその塩を有効成分とする頻尿治療剤若しくは予防剤、又は尿失禁治療剤若しくは予防剤に関するものである。
背景技術
トラマドール（Tramadol）は、トランス−（±）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールという化学名を有するオピオイド系の非麻薬性鎮痛薬であり、塩酸塩の形で、強度の痛みから中程度の痛みに対する治療に広く用いられている。
尿失禁は、通常、膀胱内圧が尿道閉鎖圧を不随意に超えた状態で起こると考えられ、膀胱内圧の上昇（主に切迫性尿失禁や頻尿の原因となる）や尿道閉鎖圧の低下（主に腹圧性尿失禁の原因となる）等が原因の一つとなって起こる疾患と考えられている。
現在、頻尿又は尿失禁の治療薬としては、膀胱内圧を低下させる、即ち排尿筋の収縮力を減少させる、副交感神経遮断薬（例、オキシブチニン、プロピベリン）、三環系抗鬱薬（例、イミプラミン）、平滑筋直接弛緩薬（例、フラボキサート）等が用いられており、また尿道閉鎖圧を高める、即ち膀胱頸部又は尿道の抵抗を増大させる、α−アドレナリン受容体作動薬（例、エフェドリン）、β−アドレナリン受容体作動薬（例、クレンブテロール）、女性ホルモン（例、エストラジオール）等が用いられている。これら薬物の中にはオピオイド系鎮痛薬は含まれていない。
今のところ、オピオイド系鎮痛薬として確立し広く臨床使用されている、モルヒネをはじめとする薬物が、頻尿又は尿失禁の治療にも有効であるという報告例は見当たらない。加えてトラマドールに関し、主作用として頻尿又は尿失禁の治療にも有効であるということは全く知られていない。
発明の開示
本発明の目的は、安全性等が既に確立しているトラマドールの新規な医薬用途を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、トラマドールが主作用として頻尿又は尿失禁の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、トラマドール又はその塩（以下「本発明医薬」という）を有効成分とする頻尿治療剤若しくは予防剤、又は尿失禁治療剤若しくは予防剤（以下、これらをまとめて「本発明製剤」という）である。本発明は、また、本発明医薬を頻尿治療用若しくは予防用、又は尿失禁治療用若しくは予防用の有効成分として含有する製剤を製造するための本発明医薬の使用ということもできる。さらに、本発明は、本発明医薬を用いた頻尿又は尿失禁の治療方法又は予防方法ということもできる。
トラマドールの塩としては、医薬的に許容される酸付加塩であれば特に制限はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。鎮痛薬として広く臨床に用いられているトラマドールの塩酸塩が特に好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明製剤又は本発明医薬は、人を含む動物に対して頻尿又は尿失禁（主に、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁）の治療又は予防に用いることができる。
本発明医薬の投与量としては、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と進行度等によって異なるが、成人１日あたり、通常、0.01〜400mgの範囲内が適当であり、好ましくは0.1〜200mgの範囲内であり、より好ましくは１〜100mgの範囲内である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。本発明医薬は、鎮痛薬として通常用いられている用量以下又は同等の範囲内で用いることができる。また本発明製剤（本発明医薬）を、例えば、１日２〜５回に分割して投与することができる。
本発明製剤は、本発明医薬をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性な担体中に、例えば0.01％〜99.5％の範囲内で、好ましくは0.5％〜90％の範囲内で含有することができる。
上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いることができる。本発明製剤は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明製剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、ドロップ剤、舌下錠等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口投与製剤のいずれの形態もとることができる。徐放性製剤であってもよい。特に、錠剤等の経口投与製剤が好ましい。
末剤は、本発明医薬を適当な細かさにすることにより製造することができる。散剤は、本発明医薬を適当な細かさにし、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを配合することもできる。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、その後充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本発明医薬の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。
錠剤は、賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造することができる。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン）をも併用することもできる。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠することができる。こうして製造された素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。また本発明医薬は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠することもできる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。
他の経口投与製剤、例えば溶液、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本発明医薬の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップ剤は、本発明医薬を適当な香味水溶液に溶解して製造することができ、またエリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。懸濁剤は、本発明医薬を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することもできる。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことができる。
非経口投与製剤は、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明医薬の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することもできる。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。
坐剤は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造することができる。
実施例
本発明医薬が頻尿又は尿失禁の治療等に有用であることを以下の試験例によって示し、本発明を更に詳述する。
試験例  シストメトリー試験−下部尿路機能に対する作用−
体重 180〜230gのSprague-Dawley系雌性ラット（日本エスエルシー社製）をウレタン（900mg/kg s.c.）麻酔下、背位に固定した。下腹部を正中切開し、尿管を膀胱側で結紮、切断した。腎臓からの尿を尿管に挿入したカニューレを介して体外へ排出させた。膀胱頂部に挿入したカニューレの他端にＴ字管を連結し、その一方から膀胱内へ2.8ml/hの速度で反射性排尿が見られるまで加温生理食塩液を注入し、他方よりこの間の膀胱内圧の変化を記録した。このシストメトリー試験において膀胱容量（排尿反射が起こるときの膀胱の容量）及び最大膀胱収縮圧（排尿時の膀胱内圧の最大値）が２回連続して、安定して出現することを確認した後、試験薬物（塩酸トラマドール、グルネンタール社より供与）を十二指腸内に投与し、30、60、120、及び180分後にシストメトリー試験を行い、膀胱容量及び最大膀胱収縮圧の変化を観察した。上記の実験の間、加温装置を用いて動物の体温を一定に保った。
実験結果は、膀胱容量及び最大膀胱収縮圧の平均値±標準誤差で示し、有意差検定は対照群と試験薬物投与群間で一元配置分散分析後、Dunnettの多重比較により行い、p<0.05の場合を有意差ありとした。試験薬物（塩酸トラマドール）は、１ml/kgの投与量となるように生理食塩水に溶解した。対照群は同量の生理食塩水とし、同様に十二指腸内に投与した。
膀胱容量に対する作用の結果を表１に示し、最大膀胱収縮圧に対する作用の結果を表２に示す。
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表１から明らかなように、試験薬物である塩酸トラマドールは、１mg/kgの投与量で膀胱容量の増加傾向を示し、３mg/kgの投与量で投与30分及び60分後に膀胱容量の有意な増加作用を示した。一方、表２から明らかなように、試験薬物である塩酸トラマドールは、本試験の対照群と有意差はなく最大膀胱収縮圧に影響を及ぼさなかったので、残尿を増大させる可能性が低いことが示唆された。
発明の効果
以上のように、本発明医薬は、鎮痛薬として有用であるのみならず、頻尿又は尿失禁の治療等にも有用であることが明らかである。