(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを原料とする１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法において、
３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンとを反応させ、生成する３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッドを酸触媒の存在下に環化させることを特徴とする１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法。
【請求項２】
１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールが下記式（IV）
【化１】
0004172931.tif 000009
式中、Ｒ４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルが下記式（Ｉ）
【化２】
0004172931.tif 000010
式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は、独立して炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
で表される化合物であり、アルキルヒドラジンが下記式（II）
【化３】
0004172931.tif 000011
式中、Ｒ４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
で表される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッドが下記式（III）
【化４】
0004172931.tif 000012
式中、Ｒ１ ，Ｒ２ は、独立して炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、Ｒ４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
で表される化合物であることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記載の製造法。
【請求項５】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンとの反応を、金属アルカリ触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項１乃至４の何れかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農薬、医薬品中間体として重要な１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法に関する。特に１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールは既知化合物であり、除草剤の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
原料として、３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを用いた１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製法としては、次式（V）の反応経路で示す特開平３−４４３７５号公報に記載の製法が知られている。
【化５】
0004172931.tif 000002
式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  及びＲ６  の各々は、炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
【０００３】
しかしながら、上記の方法では、１段目のヒドラジッド化反応に、ヒドラジンを過剰に用いて、溶媒加熱還流下１０時間以上の反応時間を要するという問題がある。しかも合成ルートが４段階と長く、また保護基を用いるので化学反応上不経済であり、工業的に十分に満足しうるものではない。
【０００４】
また、従来例として、３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルから３−アルコキシアクリル酸エステルを経由して１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールを与える、次式（VI）
【化６】
0004172931.tif 000003
式中、Ｒ１  ，Ｒ２  ，Ｒ３  は、独立して炭素数１から６の直鎖または
分岐アルキル基を示す、
の特開昭６１−１８９２７１号公報に記載の製法も挙げられる。
【０００５】
しかしながら、上記の方法は、ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを直接用いる方法に比べて、１段階反応が長いという不利益がある。また、反応性が高く、不安定なアクリル酸エステル中間体を経由するため、反応条件によっては、特開平１０−１７５９５７号公報に記載されているように、次式（VII）
【化７】
0004172931.tif 000004
式中、Ｒ３  及びＲ４  の各々は、炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
で表される副生成物を生じやすいことも問題である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを用いることにより、１段階で、また不安定な中間体を経由することなく、高収率で１−アルキルハイドロキシピラゾールが得られる製法を提供することである。
また、本発明の他の目的は、金属アルカリ触媒を用いることにより低温で速やかに反応が進行し、かつ保護基等を用いることなしに高選択的に１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールを得ることができる製法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを金属アルカリ存在下反応させると、対応するヒドラジッドが速やかに生成し、それを酸触媒により環化させることにより、１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールを高収率で得ることができる製法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、これを具体的に説明すると、下記式（Ｉ）
【化８】
0004172931.tif 000005
式中、Ｒ１  ，Ｒ２  ，Ｒ３  は、独立して炭素数１から６の直鎖または
分岐アルキル基を示す、
の３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルと、下記式（II）
【化９】
0004172931.tif 000006
式中、Ｒ４  は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
のアルキルヒドラジン（II）とを金属アルカリ触媒下で反応させることにより、下記式（III）
【化１０】
0004172931.tif 000007
式中、Ｒ１  ，Ｒ２  は、独立して炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、Ｒ４  は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
の３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド（III）を経由した後に、酸触媒により環化することを特徴とする下記式（IV）
【化１１】
0004172931.tif 000008
式中、Ｒ４  は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキル基を示す、
の１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾール（IV）の製法に関するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の方法について詳細に説明する。
本発明の目的生成物である１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾール（IV）の合成に使用する３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステル（Ｉ）、及びアルキルヒドラジン（II）において、式中の基、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  は同一又は異なる低級アルキル基であるが；好ましくは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のものであり；さらに好ましくは炭素原子数１〜４個の直鎖状又は分岐状のものであり；よりさらに好ましくは、メチル基、エチル基である。
【００１０】
本発明の目的生成物である１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾール（IV）の合成中間体である３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド（III）の合成にはアルカリ触媒が用いられる。
１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾール（IV）を目的生成物とした３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド（III）の環化反応は酸触媒下で行われる。
【００１１】
用いるアルカリ触媒は、本発明の目的を達成できる限り特に限定されないが、ナトリウムメチラート、カリウムメチラートなどのアルカリ金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ソーダなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられるが、好ましくはナトリウムメチラート、カリウムメチラートである。
【００１２】
一方、環化に用いる酸触媒は、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、などをあげることができるが、特に好ましいのは塩酸、リン酸である。
【００１３】
原料化合物の使用量は、３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルに対してアルキルヒドラジンが１〜１０倍モルであるが、好ましくは１〜１．２倍である。
アルカリ触媒の使用量は０．０５〜３モル倍量、好ましくは０．２〜０．５モル倍量であり、酸触媒はアルカリ触媒の中和に必要量以外に０．０５〜５倍モル、好ましくは０．２〜０．５倍モルである。
【００１４】
使用する溶媒の種類は、本発明の目的を達成できる限り特に限定されないが、無溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ヘキサン、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒などが用いられるが、好ましくは無溶媒である。
【００１５】
反応温度は０〜１５０℃であるが、ヒドラジッド合成では好ましくは０〜２０℃、環化反応では好ましくは３０〜７０℃である。
【００１６】
【実施例】
本発明を次の例で更に説明するが、本発明は以下の例によって制限されるものではない。
【００１７】
実施例１［１−メチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成］
攪拌機、温度計を備えた５００ｍＬの四つ口フラスコに、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル７４．１ｇ（０．５モル）と９８％メチルヒドラジン２３．３ｇ（０．５モル）を仕込み、氷冷で０℃に冷却した。２５％ナトリウムメチラートのメタノール溶液１８．８ｇ（０．１モル）を反応液中に１時間かけて滴下し、さらに反応液を６０℃に加熱して１５時間攪拌した。
次いで、リン酸２８．９ｇ（０．２５モル）を６０℃で滴下し、さらに６時間反応を行った。反応終了後、反応液を３０℃に以下に冷却し、２５％ナトリウムメチラート２５．６ｇ（０．１３６モル）で中和した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析すると、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールが４９．１ｇ（０．４３１モル）生成していた（収率８６．２％）。
副生した無機塩を濾別し、濾液を濃縮後、再結晶を行うことにより、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール３２．９ｇ（０．３３５モル、収率６７％）を得た。融点１０９．１℃：溶け終わり、高速液体クロマトグラフィー純度９９％、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００１８】
実施例２［１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成］
前記実施例１で使用した９８％メチルヒドラジンの代わりに、９８％エチルヒドラジン３３．７ｇ（０．５モル）を使用し、同様な操作で反応を行った。
反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析すると、１−エチル−５−ハイドロキシピラゾールが４７．３ｇ（０．４２２モル）生成していた（収率８４．３％）。
副生した無機塩を濾別し、濾液を濃縮後、再結晶を行うことにより、１−エチル−５−ハイドロキシピラゾール３６．５ｇ（モル、収率６４．３％）を得た。融点９９．２℃：溶け終わり、高速液体クロマトグラフィー純度９９％、異性体１−エチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によれば、３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを金属アルカリ存在下反応させると、対応するヒドラジッドが速やかに生成し、それを酸触媒により環化させることにより、農薬・医薬品の中間体として有用な１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールが、容易かつ安価に製造することができる。