(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
0004189048.tif 000278
（式中、−Ｘ−は−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表し、
Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数３〜７のシクロアルキル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（この群の置換基は、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルカルバモイル基、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６アルカノイルアミノ基、炭素数７〜１１のアロイルアミノ基、ハロゲン原子、窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１個を含む脂環式複素環基から選択される）；炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数５〜８のシクロアルケニル基、炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキル基、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数２〜１０のアルケニル基、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニル基、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキル基（この群の置換基は、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基、ハロゲン原子及び窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１個を含む脂環式複素環基から選択される）；炭素数２〜１０のアルキニル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜１０のアルキニル基（当該置換基は、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１を含む脂環式複素環基から選択される）；フェニル基、ナフチル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたフェニル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたベンジル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたフェネチル基、ヘテロ原子を少なくとも１個含む、窒素原子が０〜３個および酸素原子が０〜１個または硫黄原子が０〜１個を含む単環式の飽和複素環基又は単環式もしくは縮環式の不飽和複素環基、一��または同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された前記複素環基（この群の置換基は、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルカルバモイル基、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選択される）を表し、
Ｒ3は水素原子を表し、
Ｙ1及びＹ2は共に又は独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数７〜１１のアロイル基、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルカルバモイル基、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、前記置換基は、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子から選択される。）
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が炭素数１〜１０のアルキル基又は一つもしくは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたフェニル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたナフチル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたベンジル基であり、Ｙ1及びＹ2が共に又は独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルカノイル基である請求項１記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が炭素数１〜１０のアルキル基、フェニル基又はベンジル基である、請求項２に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙ1及びＹ2が共に又は独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルカノイル基である請求項１〜３のいずれかに記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
−Ｘ−が−ＳＯ−である請求項３または４に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするインターフェロン誘導剤。
【請求項８】
請求項５に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
【請求項９】
請求項５に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項１０】
請求項５に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする免疫疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インターフェロン生合成誘導活性を有する新規な複素環化合物に関する。本発明の複素環化合物は、生体内において、内在性インターフェロンの生合成を誘導し、具体的には抗ウイルス剤、抗癌剤あるいは免疫疾患治療剤等の医薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年になり、生体内において内在性インターフェロンがウイルスおよび微生物感染に対する生体防御機構の中で中心的役割を果たしていると同時に、抗腫瘍、免疫調節上も重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。インターフェロンの大量製造技術が確立され、培養細胞より天然型インターフェロンが容易に入手可能になったこと、またインターフェロン遺伝子を導入した大腸菌内より組換えインターフェロンが大量に製造可能となったことから、これらのインターフェロンを用いて多くの研究結果が積み重ねられてきた。具体的には、インターフェロンについて、抗ウイルス作用、細胞増殖抑制作用および免疫調節作用等の多彩な生物学的作用が確かめられており、臨床ではB型およびC型肝炎等のウイルス性疾患治療剤、あるいは癌および免疫疾患治療剤として既に実用化がなされている。また、インターフェロンはB型およびC型肝炎における発癌を抑制する効果を有することも示唆されている。ところで、上記疾患の多くは他に有効な治療法がないことから、とりわけインターフェロンが重用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、インターフェロン生合成誘導活性を有する新規な低分子化合物、並びにこれを有効成分とする抗ウイルス剤、抗癌剤、免疫疾患治療剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
インターフェロンの生合成を誘導する物質としては、各種動物ウイルスや、細菌、原生動物等の微生物およびその抽出物、マイトジェン、特異抗原、免疫賦活剤が知られている。例えば、各種天然型二本鎖RNAやpoly I:Cのような合成二本鎖RNA、およびポリアクリル酸や亜塩素酸塩酸化オキシアミロース等の陰イオン性高分子化合物にインターフェロン誘導作用を有することが知られている。
一方、低分子化合物では、フルオレノン類、ピリミジン誘導体、アントラキノン類、アクリジン系化合物等にインターフェロン誘導作用を持つものが見出されている（Stringfrllow, D. A.: Methods in Enzymology, 1981, 78, 262）。しかし、これらの化合物を臨床試験に用いた場合、予想外にインターフェロンの誘導能が低いことと強い副作用あるいは反復投与によるインターフェロン誘導能低下等から、これら化合物の開発には成功していない。また、イミダゾキノリン類も低分子のインターフェロン誘導剤として知られているが、これら化合物のインターフェロン選択的誘導能は低く、IL-6（インターロイキン６）、TNF-α（ツモアネクロシスファクターα）等のサイトカインも同時に誘発することが知られている（Testerman, T. L., et al.: J. Leukocyte Biol., 1995, 58, 365）。
【０００５】
かかる背景から、本発明者らは低分子のインターフェロン生合成誘導剤を開発すべく鋭意検討した結果、本発明の複素環化合物が、顕著なインターフェロン生合成誘導活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、
（ａ）  一般式（１）
【化３】
0004189048.tif 000002
（式中、−Ｘ−は−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表し、
Ｘ1およびＸ2は共に窒素原子を表すか、Ｘ1は窒素原子でＸ2はＣＨを表すかまたはＸ1はＣＨでＸ2は窒素原子を表し、
Ｒ1はアミノ基、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または脂環式複素環基を表し、
Ｒ2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｒ3は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニル基を表し、
Ｙ1は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ2は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００７】
具体的には、本発明は
（ｂ）  一般式（２）
【化４】
0004189048.tif 000003
（式中、−Ｘ−は−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表し、
Ｒ2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｙ1は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ2は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
更に具体的には、本発明は
（ｃ）  Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基であり、Ｙ1が水素原子、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基であり、Ｙ2が水素原子、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である（ａ）または（ｂ）記載の複素環化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００９】
更に具体的には、本発明は
（ｄ）  −Ｘ−が−ＳＯ−である（ａ）、（ｂ）または（ｃ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
また、本発明は
（ｅ）  （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする医薬組成物または
（ｆ）  （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とするインターフェロン誘導剤に関する。
【００１１】
具体的には、本発明は
（ｇ）  （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする抗ウイルス剤、
（ｈ）  （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする抗癌剤または
（ｉ）  （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする免疫疾患治療剤に関する。
【００１２】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｊ）  Ｒ3が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｋ）  Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｌ）  Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｍ）  Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１３】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｎ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ3が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｏ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｐ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｑ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｒ）  Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｓ）  Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｔ）  Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｕ）  Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｖ）  Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｗ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｘ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｙ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｚ）  Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ2がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１６】
更に本発明の複素環化合物はタイプ２ヘルパーＴ細胞（以下Ｔｈ２と略す。）側のサイトカイン類（例えば、IL-4（インターロイキン４）、IL-5（インターロイキン５）、IL-10（インターロイキン１０）、IL-13（インターロイキン１３）等）の産生を抑制または調節することを本発明者らは見出した。Ｔｈ２はアレルギー反応に関与する多くのサイトカインを産生することから、アレルギー反応の制御細胞として重要視されている。例えば、IL-4はＢ細胞に対し、IgE抗体の産生を誘導するとともに、好酸球が血管内皮細胞に接着、組織浸潤する際に機能する重要な分子であるVCAM-1の遺伝子発現も誘導する。最近では、IL-4はＴｈ２自身の分化増殖因子としても注目されている。また例えば、IL-5は好酸球の分化増殖および遊走、活性化を誘導し、アレルギー性炎症反応の惹起因子になる。従って、Ｔｈ２は、IgE抗体や肥満細胞が関与する即時型反応、好酸球が関与する遅発型反応という二つのアレルギー反応を制御する中心的な細胞である。即ち、アレルギー性疾患はＴｈ２が病的に機能亢進した状態であると言える。実際に、アレルギー性疾患病変部である気道、皮膚にIL-4、IL-5等のＴｈ２タイプサイトカインの産生の促進、あるいはＴｈ２の存在が確かめられ、アレルギー性疾患の制御にはＴｈ２の活性化の制御または調節が重要であると注目されている（臨床医 (1994) 20 : 40-46）。
全身性エリテマトーデス等の抗体産生あるいは液性免疫が異常亢進状態にある自己免疫疾患においてもやはり、Ｔｈ２が病的に機能亢進した状態であるとされている(Medical Immunology (1988) 15 : 401)。従って、Ｔｈ２が病的に機能亢進した状態を抑制または調節することにより正常に戻すことまたは近づけることが、Ｔｈ２の病的機能亢進によるアレルギー性疾患（例えば、喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息）、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、全身性エリテマトーデス、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防を可能とする。
【００１７】
本発明は更に
（ａａ）  （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＴｈ２の病的機能亢進の抑制剤または調節剤に関する。
【００１８】
本発明は更に具体的には
（ａｂ）  （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするインターロイキン４および／またはインターロイキン５の産生の抑制剤または調節剤に関する。
【００１９】
更に、本発明は、
（ａｃ）  （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＴｈ２の病的機能亢進によるアレルギー性疾患、全身性エリテマトーデスまたは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療剤または予防剤に関する。
【００２０】
本発明は更に具体的には
（ａｄ）  （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＴｈ２の病的機能亢進による喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎のアレルギー性疾患治療剤または予防剤にに関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の式（１）で表される化合物は、下記の式（３）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）および式（８）で表される化合物を含む。
【化５】
0004189048.tif 000004
【化６】
0004189048.tif 000005
【化７】
0004189048.tif 000006
（式中、Ｒ1はアミノ基、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または脂環式複素環基を表し、
Ｒ2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｒ3は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニル基を表し、
Ｙ1は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ2は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
【００２２】
なお、Ｒ3が水素原子の場合には、それぞれ下記の、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）および式（１４）で表される互変異性体との平衡混合物になっている。
【化８】
0004189048.tif 000007
【化９】
0004189048.tif 000008
【化１０】
0004189048.tif 000009
（式中、Ｒ1はアミノ基、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または脂環式複素環基を表し、
Ｒ2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｙ1は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ2は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
【００２３】
本発明化合物（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1およびＹ2で示される基について、以下に具体的に説明する。
【００２４】
Ｒ1におけるアルキルアミノ基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等で置換されたアミノ基等が挙げられる。具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロへプチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ、２−シクロヘキシルエチルアミノ基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ1における置換アルキルアミノ基としては、置換基で置換されたアルキル基（例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。）で置換されたアミノ基等が挙げられる。置換基としては例えば、脂環式複素環基（例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ1におけるジアルキルアミノ基としては、同一または異なった炭素数１〜６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）等が置換したアミノ基が挙げられる。具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ1における脂環式複素環基としては、例えばヘテロ原子として窒素原子を少なくとも一個を含み、その窒素原子が、母核の複素環に直接結合しているものが挙げられ、具体的には、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられる。更に具体的には、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピン−１−イル基、４−モルホリニル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ2におけるアルキル基としては例えば、炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。好ましいものとしては例えば、炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）、炭素数５〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数５〜８のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ2における置換アルキル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７個のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。）、炭素数１〜６アルカノイルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基、ｐ−トルオイルアミノ基、ナフトイルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、脂環式複素環基（例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１個を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）が挙げられる。
【００３０】
Ｒ2におけるアルケニル基としては例えば、炭素数２〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数５〜８シクロアルケニル基（例えば、シクロ−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロ−１−ヘキセニルメチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ2における置換アルケニル基とは、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数２〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数５〜８シクロアルケニル基（例えば、シクロ−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロ−１−ヘキセニルメチル基等が挙げられる）等が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、脂環式複素環基（例えば窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１個を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ2におけるアルキニル基としては例えば、炭素数２〜１０の直鎖または分枝状のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、４−メチル−２−ヘキシニル基、４−メチル−２−ヘプチニル基等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ2における置換アルキニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜１０の直鎖または分枝状のアルキニル基（具体的には、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、４−メチル−２−ヘキシニル基、４−メチル−２−ヘプチニル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、脂環式複素環基（例えば窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ2におけるアリール基としては例えば、炭素数６〜１０の単環式または縮環式アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ2における置換アリール基としては例えば、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数６〜１０の単環式または縮環式アリール基（具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ2におけるアラルキル基としては例えば、炭素数６〜１０の単環式または縮環式のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ2における置換アラルキル基とは例えば、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数６〜１０の単環式または縮環式アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ2における複素環基としては、ヘテロ原子を少なくとも１個含む、窒素原子が０〜３個および酸素原子が０〜１個または硫黄原子が０〜１個を含む単環式の飽和複素環基、あるいは単環式または縮環式の不飽和複素環基を表す。ここで単環式飽和複素環基とは例えば、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の五員環または六員環を形成する飽和複素環基を表す。単環式不飽和複素環基とは例えば、フリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基等の五員環または六員環を形成する不飽和複素環基を表す。縮環式不飽和複素環基とは例えば、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、クロマニル基、ベンゾフラニル基等の２環性の不飽和複素環基を表す。
【００３９】
Ｒ2における置換複素環基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された複素環基が挙げられる。当該複素環基としては、ヘテロ原子を少なくとも１個含む、窒素原子が０〜３個および酸素原子が０〜１個または硫黄原子が０〜１個を含む、単環式の飽和複素環基、あるいは単環式または縮環式の不飽和複素環基を表す。ここで単環式飽和複素環基とは例えば、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の五員環または六員環を形成する飽和複素環基を表す。単環式不飽和複素環基とは例えば、フリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基等の五員環または六員環を形成する不飽和複素環基を表す。縮環式不飽和複素環基とは例えば、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、クロマニル基、ベンゾフラニル基等の２環性の不飽和複素環基を表す。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００４０】
Ｒ3におけるアルキル基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００４１】
Ｒ3における置換アルキル基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が挙げられる（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４２】
Ｒ3におけるアルカノイル基としては例えば、炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４３】
Ｒ3における置換アルカノイル基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）等が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４４】
Ｒ3におけるアロイル基としては例えば、炭素数７〜１１のアロイル基が挙げられ、具体的には、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
【００４５】
Ｒ3における置換アロイル基としては例えば、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ3におけるアルコキシカルボニル基としては例えば、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４７】
Ｒ3における置換アルコキシカルボニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられ。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４８】
Ｒ3における置換ベンジルオキシカルボニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４９】
Ｙ1およびＹ2におけるアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００５０】
Ｙ1およびＹ2における置換アルキル基としては例えば一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５１】
Ｙ1およびＹ2におけるアルコキシ基としては例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
【００５２】
Ｙ1およびＹ2における置換アルコキシ基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５３】
Ｙ1およびＹ2におけるアルカノイル基としては、炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００５４】
Ｙ1およびＹ2における置換アルカノイル基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５５】
Ｙ1およびＹ2におけるアロイル基としては例えば炭素数７〜１１のアロイル基が挙げられ、具体的には、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
【００５６】
Ｙ1およびＹ2における置換アロイル基としては例えば、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）等が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５７】
Ｙ1およびＹ2におけるアルコキシカルボニル基としては例えば、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５８】
Ｙ1およびＹ2における置換アルコキシカルボニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられ。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５９】
Ｙ1およびＹ2におけるアルキルアミノ基としては例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。
【００６０】
Ｙ1およびＹ2におけるジアルキルアミノ基としては例えば、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００６１】
Ｙ1およびＹ2におけるアルキルカルバモイル基としては例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００６２】
Ｙ1およびＹ2におけるジアルキルカルバモイル基としては例えば、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００６３】
Ｙ1およびＹ2におけるハロゲン原子としては例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。
本明細書中で特に定義せずに用いられている基を以下に詳述する。
アルキル基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基（具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００６４】
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００６５】
置換アルキルアミノ基としては、置換基で置換された上記アルキル基が挙げられる。置換基としては例えば、脂環式複素環基（例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００６６】
脂環式複素環基としては例えばヘテロ原子として窒素原子を少なくとも一個を含むものが挙げられ、例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられる。更に具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピン−１−イル基、モルホリニル基等が挙げられる。
【００６７】
本発明化合物は酸と塩を形成することができる。酸として好ましいものとしては医薬的に許容される酸が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられる。また、酸性置換基を有する場合には、塩基と塩を形成することができる。塩基として好ましいものとしては医薬的に許容される塩基が挙げられる。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
【００６８】
本発明に具体的に含まれる化合物としては例えば、以下の化合物が挙げられる。表中、Ｈは水素原子を表す。aminoはアミノ基を、methylはメチル基を、ethylはエチル基を、propylはプロピル基を、butylはブチル基を、pentylはペンチル基を、hexylはヘキシル基を、heptylはへプチル基を、methylethylはメチルエチル基を、methylpropylはメチルプロピル基を、dimethylethylはジメチルエチル基を、methylbutylはメチルブチル基を、dimethylpropylはジメチルプロピル基を、methylpentylはメチルペンチル基を、dimethylbutylはジメチルブチル、ethylbutylはエチルブチル基を、trimethylpropylはトリメチルプロピル基を、cyclopropylはシクロプロピル基を、cyclopentylはシクロペンチル基を、cyclohexylはシクロヘキシル基を、cycloheptylはシクロへプチル基を、cyclopropylmethylはシクロプロピルメチル基を、cyclopentylmethylはシクロペンチルメチル基を、cyclohexylmethylはシクロヘキシルメチル基を、cycloheptylmethylはシクロへプチルメチル基を、cyclopropylethylはシクロプロピルエチル基を、cyclopentylethylはシクロペンチルエチル基を、cyclohexylethylはシクロヘキシルエチル基を、cycloheptylethylはシクロへプチルエチル基を、cyclopropylpropylはシクロプロピルプロピル基を、cyclopentylpropylはシクロペンチルプロピル基を、cyclohexylpropylはシクロヘキシルプロピル基を、cycloheptylpropylはシクロへプチルプロピル基を、cyclopropylbutylはシクロプロピルブチル基を、cyclopentylbutylはシクロペンチルブチル基を、cyclohexylbutylはシクロヘキシルブチル基を、cycloheptylbutylはシクロへプチルブチル基を、cyclopropylpentylはシクロプロピルペンチル基を、cyclopentylpentylはシクロペンチルペンチル基を、cyclohexylpentylはシクロヘキシルペンチル基を、cycloheptylpentylはシクロへプチルペンチル基を、methoxyhexylはメトキシヘキシル基を、methoxypentylはメトキシペンチル基を、methoxybutylはメトキシブチル基を、methoxypropylはメトキシプロピル基を、methoxyethylはメトキシエチル基を、fluorohexylはフルオロヘキシル基を、fluoropentylはフルオロペンチル基を、fluorobutylはフルオロブチル基を、fluoropropylはフルオロプロピル基を、fluoroethylはフルオロエチル基を、chlorohexylはクロロヘキシル基を、chloropentylはクロロペンチル基を、chlorobutylはクロロブチル基を、chloropropylはクロロプロピル基を、chloroethylはクロロエチル基を、hydroxyhexylはヒドロキシヘキシル基を、hydroxypentylはヒドロキシペンチル基を、hydroxybutylはヒドロキシブチル基を、hydroxypropylはヒドロキシプロピル基を、hydroxyethylはヒドロキシエチル基を、carboxyhexylはカルボキシヘキシル基を、carboxypentylはカルボキシペンチル基を、carboxybutylはカルボキシブチル基を、carboxypropylはカルボキシプロピル基を、carboxyethylはカルボキシエチル基を、methoxycarbonylhexylはメトキシカルボニルヘキシル基を、methoxycarbonylpentylはメトキシカルボニルペンチル基を、methoxycarbonylbutylはメトキシカルボニルブチル基を、methoxycarbonylpropylはメトキシカルボニルプロピル基を、methoxycarbonylethylはメトキシカルボニルエチル基を、carbamoylhexylはカルバモイルヘキシル基を、carbamoylpentylはカルバモイルペンチル基を、carbamoylbutylはカルバモイルブチル基を、carbamoylpropylはカルバモイルプロピル基を、carbamoylethylはカルバモイルエチル基を、dimethylcarbamoylhexylはジメチルカルバモイルヘキシル基を、dimethylcarbamoylpentylはジメチルカルバモイルペンチル基を、dimethylcarbamoylbutylはジメチルカルバモイルブチル基を、dimethylcarbamoylpropylはジメチルカルバモイルプロピル基を、dimethylcarbamoylethylはジメチルカルバモイルエチル基を、methylcarbamoylhexylはメチルカルバモイルヘキシル基を、methylcarbamoylpentylはメチルカルバモイルペンチル基を、methylcarbamoylbutylはメチルカルバモイルブチル基を、methylcarbamoylpropylはメチルカルバモイルプロピル基を、methylcarbamoylethylはメチルカルバモイルエチル基を、ethylcarbamoylhexylはエチルカルバモイルヘキシル基を、ethylcarbamoylpentylはエチルカルバモイルペンチル基を、ethylcarbamoylbutylはエチルカルバモイルブチル基を、ethylcarbamoylpropylはエチルカルバモイルプロピル基を、ethylcarbamoylethylはエチルカルバモイルエチル基を、diethylcarbamoylhexylはジエチルカルバモイルヘキシル基を、diethylcarbamoylpentylはジエチルカルバモイルペンチル基を、diethylcarbamoylbutylはジエチルカルバモイルブチル基を、diethylcarbamoylpropylはジエチルカルバモイルプロピル基を、diethylcarbamoylethylはジエチルカルバモイルエチル基を、trifluorohexylはトリフルオロヘキシル基を、trifluoropentylはトリフルオロペンチル基を、trifluorobutylはトリフルオロブチル基を、trifluoropropylはトリフルオロプロピル基を、trifluoroethylはトリフルオロエチル基を、aminohexylはアミノヘキシル基を、aminopentylはアミノペンチル基を、aminobutylはアミノブチル基を、aminopropylはアミノプロピル基を、aminoethylはアミノエチル基を、methylaminohexylはメチルアミノヘキシル基を、methylaminopentylはメチルアミノペンチル基を、methylaminobutylはメチルアミノブチル基を、methylaminopropylはメチルアミノプロピル基を、methylaminoethylはメチルアミノエチル基を、dimethylaminohexylはジメチルアミノヘキシル基を、dimethylaminopentylはジメチルアミノペンチル基を、dimethylaminobutylはジメチルアミノブチル基を、dimethylaminopropylはジメチルアミノプロピル基を、dimethylaminoethylはジメチルアミノエチル基を、acetylaminohexylはアセチルアミノヘキシル基を、acetylaminopentylはアセチルアミノペンチル基を、acetylaminobutylはアセチルアミノブチル基を、acetylaminopropylはアセチルアミノプロピル基を、acetylaminoethylはアセチルアミノエチル基を、benzoylaminohexylはベンゾイルアミノヘキシル基を、benzoylaminopentylはベンゾイルアミノペンチル基を、benzoylaminobutylはベンゾイルアミノブチル基を、benzoylaminopropylはベンゾイルアミノプロピル基を、benzoylaminoethylはベンゾイルアミノエチル基を、ethoxypentylはエトキシペンチル基を、ethoxybutylはエトキシブチル基を、ethoxypropylはエトキシプロピル基を、ethoxyethylはエトキシエチル基を、propoxypropylはプロポキシプロピル基を、propoxyethylはプロポキシエチル基を、benzylはベンジル基を、phenylethylはフェニルエチル基を、fluorobenzylはフルオロベンジル基を、difluorobenzylはジフルオロベンジル基を、chrolobenzylはクロロベンジル基を、dichrolobenzylはジクロロベンジル基を、methoxybenzylはメトキシベンジル基を、dimethoxybenzylはジメトキシベンジル基を、trimethoxybenzylはトリメトキシベンジル基を、hydroxybenzylはヒドロキシベンジル基を、dihydroxybenzylはジヒドロキシベンジル基を、methylbenzylはメチルベンジル基を、aminobenzylはアミノベンジル基を、dimethylaminobenzylはジメチルアミノベンジル基を、carbamoylbenzylはカルバモイルベンジル基を、dimethylcarbamoylbenzylはジメチルカルバモイ��ベンジル基を、methylcarbamoylbenzylはメチルカルバモイルベンジル基を、cyanobenzylはシアノベンジル基を、phenoxybenzylはフェノキシベンジル基を、carboxybenzylはカルボキシベンジル基を、methoxycarbonylbenzylはメトキシカルボニルベンジル基を、acetylbenzylはアセチルベンジル基を、benzoylbenzylはベンゾイルベンジル基を、phenylはフェニル基を、fluorophenylはフルオロフェニル基を、difluorophenylはジフルオロフェニル基を、chlorophenylはクロロフェニルを、dichlorophenylはジクロロフェニル基を、methoxyphenylはメキトシフェニル基を、dimethoxyphenylはジメトキシフェニル基を、trimethoxyphenylはトリメトキシフェニル基を、hydroxyphenylはヒドロキシフェニル基を、dihydroxyphenylはジヒドロキシフェニル基を、methylphenylはメチルフェニル基を、aminophenylはアミノフェニル基を、dimethylaminophenylはジメチルアミノフェニル基を、methylphenylはメチルフェニル基を、cyanophenylはシアノフェニル基を、phenoxyphenylはフェノキシフェニル基を、carbanoylphenylはカルバモイルフェニル基を、methycarbamoylphenylはメチルカルバモイルフェニル基を、dimethylcarbamoylphenylはジメチルカルバモイルフェニル基を、carboxyphenylはカルボキシフェニル基を、methoxycarbonylphenylはメトキシカルボニルフェニル基を、acetylphenylはアセチルフェニル基を、benzoylphenylはベンゾイルフェニル基を、(4-fluorophenyl)ethylは（４−フルオロフェニル）エチル基を、(4-chlorophenyl)ethylは（４−クロロフェニル）エチル基を、(4-methoxyphenyl)ethylは（４−メトキシフェニル）エチル基を、chloroは塩素原子を、fluoroはフッ素原子を、bromoは臭素原子を、nitroはニトロ基を、methoxyはメトキシ基を、acetylはアセチル基を、benzoylはベンゾイル基を、cyanoはシアノ基を、carbamoylはカルバモイル基を、dimethylcarbamoylはジメチルカルバモイル基を、methylcarbamoylはメチルカルバモイル基を、methoxycarbonylはメトキシカルボニルを、dimethylaminoはジメチルアミノ基を、methylaminoはメチルアミノ基を、trifluoromethylはトリフルオロメチル基を、fluoromethylはフルオロメチル基、hydroxyはヒドロキシ基（水酸基）を、fluorobenzoylはフルオロベンゾイル基を、methylbenzoylはメチルベンゾイル基を、chloroacetylはクロロアセチル基を、ethoxycarbonylはエトキシカルボニル基を、carboxyはカルボキシ基を、chloromethoxyはクロロメトキシ基、ethylaminoはエチルアミノ基を、propylaminoはプロピルアミノ基を、piperazinylはピペラジニル基を、pyrrolidinylはピロリジニル基を、pyrrolidinylmethylaminoはピロリジニルメチルアミノ基を、ethoxycarbonylはエトキシカルボニル基を表す。Ｙ1およびＹ2において例えば2-chloroとあるのは、ベンゼン環の２位に塩素原子が置換されていることを意味する。
【００６９】
表１
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【００７０】
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【００７１】
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
0004189048.tif 000060
【表５２】
0004189048.tif 000061
【表５３】
0004189048.tif 000062
【表５４】
0004189048.tif 000063
【表５５】
0004189048.tif 000064
【表５６】
0004189048.tif 000065
【表５７】
0004189048.tif 000066
【表５８】
0004189048.tif 000067
【表５９】
0004189048.tif 000068
【表６０】
0004189048.tif 000069
【００７２】
【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
0004189048.tif 000083
【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【００７３】
【表８１】
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【表８２】
0004189048.tif 000091
【表８３】
0004189048.tif 000092
【表８４】
0004189048.tif 000093
【表８５】
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【表８６】
0004189048.tif 000095
【表８７】
0004189048.tif 000096
【表８８】
0004189048.tif 000097
【表８９】
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【表９０】
0004189048.tif 000099
【表９１】
0004189048.tif 000100
【表９２】
0004189048.tif 000101
【表９３】
0004189048.tif 000102
【表９４】
0004189048.tif 000103
【表９５】
0004189048.tif 000104
【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
0004189048.tif 000107
【表９９】
0004189048.tif 000108
【表１００】
0004189048.tif 000109
【００７４】
【表１０１】
0004189048.tif 000110
【表１０２】
0004189048.tif 000111
【表１０３】
0004189048.tif 000112
【表１０４】
0004189048.tif 000113
【表１０５】
0004189048.tif 000114
【表１０６】
0004189048.tif 000115
【００７５】
表２
【表１０７】
0004189048.tif 000116
【表１０８】
0004189048.tif 000117
【表１０９】
0004189048.tif 000118
【表１１０】
0004189048.tif 000119
【表１１１】
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【表１１２】
0004189048.tif 000121
【表１１３】
0004189048.tif 000122
【表１１４】
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【表１１５】
0004189048.tif 000124
【表１１６】
0004189048.tif 000125
【表１１７】
0004189048.tif 000126
【表１１８】
0004189048.tif 000127
【表１１９】
0004189048.tif 000128
【表１２０】
0004189048.tif 000129
【００７６】
【表１２１】
0004189048.tif 000130
【表１２２】
0004189048.tif 000131
【表１２３】
0004189048.tif 000132
【表１２４】
0004189048.tif 000133
【表１２５】
0004189048.tif 000134
【表１２６】
0004189048.tif 000135
【表１２７】
0004189048.tif 000136
【００７７】
表３
【表１２８】
0004189048.tif 000137
【表１２９】
0004189048.tif 000138
【表１３０】
0004189048.tif 000139
【表１３１】
0004189048.tif 000140
【表１３２】
0004189048.tif 000141
【表１３３】
0004189048.tif 000142
【表１３４】
0004189048.tif 000143
【表１３５】
0004189048.tif 000144
【表１３６】
0004189048.tif 000145
【表１３７】
0004189048.tif 000146
【表１３８】
0004189048.tif 000147
【表１３９】
0004189048.tif 000148
【表１４０】
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【００７８】
【表１４１】
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【表１４２】
0004189048.tif 000151
【表１４３】
0004189048.tif 000152
【表１４４】
0004189048.tif 000153
【表１４５】
0004189048.tif 000154
【表１４６】
0004189048.tif 000155
【表１４７】
0004189048.tif 000156
【表１４８】
0004189048.tif 000157
【００７９】
表４
【表１４９】
0004189048.tif 000158
【表１５０】
0004189048.tif 000159
【表１５１】
0004189048.tif 000160
【表１５２】
0004189048.tif 000161
【表１５３】
0004189048.tif 000162
【表１５４】
0004189048.tif 000163
【表１５５】
0004189048.tif 000164
【表１５６】
0004189048.tif 000165
【表１５７】
0004189048.tif 000166
【表１５８】
0004189048.tif 000167
【表１５９】
0004189048.tif 000168
【表１６０】
0004189048.tif 000169
【００８０】
【表１６１】
0004189048.tif 000170
【表１６２】
0004189048.tif 000171
【表１６３】
0004189048.tif 000172
【表１６４】
0004189048.tif 000173
【表１６５】
0004189048.tif 000174
【表１６６】
0004189048.tif 000175
【表１６７】
0004189048.tif 000176
【表１６８】
0004189048.tif 000177
【表１６９】
0004189048.tif 000178
【００８１】
表５
【表１７０】
0004189048.tif 000179
【表１７１】
0004189048.tif 000180
【表１７２】
0004189048.tif 000181
【表１７３】
0004189048.tif 000182
【表１７４】
0004189048.tif 000183
【表１７５】
0004189048.tif 000184
【表１７６】
0004189048.tif 000185
【表１７７】
0004189048.tif 000186
【表１７８】
0004189048.tif 000187
【表１７９】
0004189048.tif 000188
【表１８０】
0004189048.tif 000189
【００８２】
【表１８１】
0004189048.tif 000190
【表１８２】
0004189048.tif 000191
【表１８３】
0004189048.tif 000192
【表１８４】
0004189048.tif 000193
【表１８５】
0004189048.tif 000194
【表１８６】
0004189048.tif 000195
【表１８７】
0004189048.tif 000196
【表１８８】
0004189048.tif 000197
【表１８９】
0004189048.tif 000198
【表１９０】
0004189048.tif 000199
【００８３】
表６
【表１９１】
0004189048.tif 000200
【表１９２】
0004189048.tif 000201
【表１９３】
0004189048.tif 000202
【表１９４】
0004189048.tif 000203
【表１９５】
0004189048.tif 000204
【表１９６】
0004189048.tif 000205
【表１９７】
0004189048.tif 000206
【表１９８】
0004189048.tif 000207
【表１９９】
0004189048.tif 000208
【表２００】
0004189048.tif 000209
【００８４】
【表２０１】
0004189048.tif 000210
【表２０２】
0004189048.tif 000211
【表２０３】
0004189048.tif 000212
【表２０４】
0004189048.tif 000213
【表２０５】
0004189048.tif 000214
【表２０６】
0004189048.tif 000215
【表２０７】
0004189048.tif 000216
【表２０８】
0004189048.tif 000217
【表２０９】
0004189048.tif 000218
【表２１０】
0004189048.tif 000219
【表２１１】
0004189048.tif 000220
【００８５】
本発明の化合物は以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造法１
【化１１】
0004189048.tif 000221
（式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1およびＹ2は前掲と同じ意味を表す。Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。Ｒ4およびＲ5は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。また、Ｒ4とＲ5が窒素原子と共に脂環式複素環基を形成してもよい。Ｒ4およびＲ5が水素原子の場合には、適宜、途中の工程でアミノ基の保護基で保護することができるので、Ｒ4あるいはＲ5としてアミノ基の保護基が含まれる。Ｒ6はアルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属カチオンを表す。）
化合物（１６）は、化合物（１５）とＮＨＲ4Ｒ5を水溶液中あるいは有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
ＮＨＲ4Ｒ5の量としては、化合物（１５）に対し、約等倍モルから大過剰の量を用いることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラストリアミド（（（ＣＨ3）2Ｎ）3Ｐ）等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８６】
化合物（１８）は、化合物（１６）と化合物（１７）とを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
化合物（１７）の量としては、化合物（１６）にたいし、約等倍モルから数倍モルの量を用いることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられ、塩基の量としては、化合物（１７）に対して約等倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラストリアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８７】
化合物（１９）は、化合物（１８）とＲ2ＳＨまたはＲ2ＳＭを有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
Ｒ2ＳＨまたはＲ2ＳＭの量としては、化合物（１８）にたいし、約等倍モルから数倍モルの量を用いることができる。
試薬としてＲ2ＳＨを使用する場合には、塩基存在下で反応を行うことが必要であり、使用される塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられ、塩基の量としては、Ｒ2ＳＨに対して約等倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラストリアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するアルコール化合物（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８８】
化合物（２０）は、化合物（１９）と臭素（Ｂｒ2）を有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。
臭素の量としては、化合物（１９）に対して等倍モルから数倍モルの量用いることができるが、等倍モル〜約１．５倍モルの範囲が好ましい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８９】
化合物（２１）は、化合物（２０）とＲ6ＯＨとを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられる。
塩基の量としては、化合物（２０）に対して約等倍モル〜約２倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するＲ6ＯＨ（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９０】
化合物（２２）は、化合物（２１）を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９１】
製造法２
【化１２】
0004189048.tif 000222
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1およびＹ2は、前掲と同じ意味を表す。Ｒ4およびＲ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはＲ4およびＲ5が一緒になって脂環式複素環基を表す。）
【００９２】
化合物（２２）は、化合物（２０）を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９３】
製造法３
【化１３】
0004189048.tif 000223
（式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1およびＹ2は、前掲と同じ意味を表す。Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。Ｌは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を表す。Ｒ6はアルキル基を表す。Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
化合物（２３）のアミノ基を保護し、次工程で置換基を導入することができる。アミノ基の保護基は適時、条件を選び除去することができる。以下、例を示す。
【００９４】
例えば、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、化合物（２４）は、化合物（２３）を二炭酸ジｔ−ブチルと塩基存在下、水あるいは有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約０℃から約室温までの範囲から選択される。
【００９５】
脱離基は、当業者に公知の方法で導入することができる。例えば、脱離基がメタンスルフォニルオキシ基のときは、以下の方法で導入できる。
化合物（２５）は、化合物（２４）を塩化メタンスルホニルと塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９６】
化合物（２６）は、化合物（２５）をＲ2ＳＨと塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等、トリエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９７】
化合物（２７）は、化合物（２６）を水あるい有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９８】
化合物（２８）は、化合物（２７）と化合物（１７）を塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９９】
化合物（２９）は、化合物（２８）をニトロ化することにより得ることができる。
ニトロ化は例えば、酢酸等の有機溶媒中、硝酸を加える方法等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−２０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１００】
化合物（３０）は、化合物（２９）を有機溶媒中、還元することにより得ることができる。
還元剤としては例えば、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が用いられる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０１】
化合物（３１）は、化合物（３０）とギ酸またはトリメチルオルトギ酸エステル等を、酸存在下、反応させることにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０２】
化合物（３２）は、化合物（３１）と臭素（Ｂｒ2）とを有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０３】
化合物（３３）は、化合物（３２）とＲ6ＯＨを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するＲ6ＯＨ（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０４】
化合物（３４）は、化合物（３３）を水または水と有機溶媒との混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
製造法４
【化１４】
0004189048.tif 000224
（式中、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は前掲と同じ意味を表す。Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。phはフェニル基を表す。）
化合物（３７）は、有機溶媒中、化合物（３６）と化合物（３５）とを反応させることにより得ることができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０５】
化合物（３８）は、水あるいは有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、化合物（３７）を反応させることにより得ることができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
【０１０６】
化合物（３９）は、化合物（３８）を、脱水剤存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
脱水剤としては例えば、五酸化二リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０７】
化合物（４０）は、化合物（３９）とベンゾイルイソチオシアネートとを有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０８】
化合物（４１）は、化合物（４０）を塩基存在下、水あるいは有機溶媒またはこれらの混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等が挙げられる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、アンモニア等の無機塩基、トリエチルアミン等の三級アミン類、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０９】
化合物（４２）は、化合物（４１）をＲ2Ｙと塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１０】
製造法５
【化１５】
0004189048.tif 000225
（式中、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は前掲と同じ意味を表す。Ｒ6はアルキル基を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
【０１１１】
化合物（４４）は、化合物（４３）とＲ2Ｙを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等ピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１２】
化合物（４５）は、化合物（４４）と化合物（１７）を塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１３】
化合物（４６）は、化合物（４５）と臭素（Ｂｒ2）を有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１４】
化合物（４７）は、化合物（４６）とＲ6ＯＨ（例えば、メタノール等のアルコール化合物）を塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するアルコール化合物（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）が挙げられる。
反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１５】
化合物（４８）は、化合物（４７）を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１６】
製造法６
【化１６】
0004189048.tif 000226
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1およびＹ2は前掲と同じ意味を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
化合物（５０）は、化合物（４９）とＲ3Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１７】
化合物（５１）は、化合物（４９）と酸化剤を、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸類が挙げられる。
有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
反応温度としては、約０℃〜約室温の範囲から選択される。
【０１１８】
化合物（５２）は、化合物（５０）と酸化剤を、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸類が挙げられる。
有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
反応温度としては、約０℃〜約室温の範囲から選択される。
【０１１９】
化合物（５２）は、化合物（５１）とＲ3Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２０】
製造法７
【化１７】
0004189048.tif 000227
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1およびＹ2は前掲と同じ意味を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
【０１２１】
化合物（５３）は、化合物（４９）と酸化剤を、硫酸、酢酸等の酸溶媒中、反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過酸化水素水等の過酸類が挙げられる。
反応温度としては、約室温〜約７０℃の範囲から選択される。
【０１２２】
化合物（５４）は、化合物（５３）とＲ3Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２３】
化合物（５４）は、化合物（５０）と酸化剤を、硫酸、酢酸等の酸溶媒中、反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過酸化水素水等の過酸類が挙げられる。
反応温度としては、約室温〜約７０℃の範囲から選択される。
【０１２４】
上記反応でＲ1に保護が必要な場合は以下のように行う。
製造法８
【化１８】
0004189048.tif 000228
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1およびＹ2は前掲と同じ意味を表す。Ｒは水素原子、アルキル基、置換アルキル基または飽和複素環を表す。Ｐは、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等の保護基を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
化合物（５６）は、化合物（５５）と相当する酸、酸無水物等とを反応させることにより得ることができる。
酸としては例えば、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
酸無水物としては例えば、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
酸と反応させる場合は、縮合剤の存在下、有機溶媒中行うことができる。縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。また、反応に例えば、４−ジメチルアミノピリジン等の反応助剤を加えてもよい。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約０℃〜約室温の範囲から選択される。
酸無水物と反応させる場合は、塩基存在下、有機溶媒中行うことができる。
塩基としては例えば、トリエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。また、これらの有機溶媒に水を加えてもよい。好ましくは、水またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用いるのがよい。
反応温度は、約０℃から約１００℃までの範囲から選択される。
【０１２５】
化合物（５７）は、化合物（５６）とＲ3Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２６】
化合物（５８）は、化合物（５７）を水または有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、塩基存在下、脱保護することにより得られる。
有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
塩基としては例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２７】
本発明化合物（１）またはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術の技術については、(T.W.Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1990）に詳しく記されている。
本発明化合物（１）において不斉炭素を有する場合には、光学異性体が存在するが、これら光学異性体の混合物や単離されたものも本発明化合物（１）に含まれる。
【０１２８】
本発明化合物（１）はインターフェロン誘導剤として経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等で投与することができる。非経口的に投与する場合は例えば溶液、乳剤、懸濁液等の液剤を注射剤として投与すること、坐剤の形で直腸投与すること、経皮剤として皮膚より投与すること、噴霧剤として投与すること等ができる。また、持続性製剤として投与することもできる。このような投与剤型は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより一般的方法に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合には、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量、投与回数は対象とする疾患、患者の症状、年齢、体重、性別等、および投与形態、製剤によって異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人に対して１日当たり約１〜５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜２００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、有効成分は約０．１〜３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明のインターフェロン誘導剤は、具体的には、抗ウイルス剤、抗癌剤、あるいは免疫疾患治療剤等の治療剤または予防剤として用いることができる。投与法としては、上記の経口的または非経口的投与法が挙げられる。
【０１２９】
【実施例】
本発明につき、実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３０】
参考例  １
６−アミノ−２−クロロプリン
【化１９】
0004189048.tif 000229
２，６−ジクロロプリン  ０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を３０％アンモニア−メタノール溶液に溶解し、オートクレーブ中で１２時間、１００℃に加熱した。溶液を濃縮し、標題化合物を得た。このサンプルはさらに精製することなく次の反応に用いることができる。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.13(1H, s), 7.66(2H, br s).
【０１３１】
参考例  ２
６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン
【化２０】
0004189048.tif 000230
６−アミノ−２−クロロプリン２９５ｍｇと炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０mmol）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、ベンジルブロマイド０．１７ｍｌ（１．４mmol）を加えて、室温で、４時間攪拌した。懸濁液を減圧で濃縮し、その残渣に食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（５％−メタノール／クロロホルム）し、エタノールで再結晶し、標題化合物を２００ｍｇ得た（５８％）。
融点：216-218℃
UVλmax(EtOH):265.7nm
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.26(1H, s), 7.81(2H, br s), 7.31(5H, m), 5.34(2H, s).
【０１３２】
参考例  ３
６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルチオプリン
【化２１】
0004189048.tif 000231
６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）とナトリウムメチルチオラート２７０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ混合液を１１０℃で、３．５時間加熱攪拌した。反応液に食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を６４ｍｇ得た（６１％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, s), 7.34(5H, m), 5.45(2H,br s), 5.31(2H, s), 2.58(3H, s).
【０１３３】
参考例  ４
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルチオプリン
【化２２】
0004189048.tif 000232
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌ懸濁液に、エタンチオール２ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を３．５時間、１１０℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を９０ｍｇ得た（８２％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(1H, s), 7.33(5H, m), 5.91(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.17(2H, q, J= 7.3Hz), 1.39(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１３４】
参考例  ５
６−アミノ−９−ベンジル−２−(n−プロピルチオ)プリン
【化２３】
0004189048.tif 000233
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）９１７ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍｌ懸濁液に、プロパンチオール５．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を１１０℃で、２．５時間加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を５０５ｍｇ得た（８７％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(1H, s), 7.32(5H, m), 6.09(2H, br s), 5.28(2H, s), 3.14(2H, t, J= 7.3Hz), 1.76(2H, m), 1.03(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１３５】
参考例  ６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−プロピルチオ）プリン
【化２４】
0004189048.tif 000234
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、２−プロパンチオール１．０ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を２．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１１２ｍｇ得た（６１％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(1H, s), 7.32(5H, m), 5.49(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.98(1H, m), 1.43(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１３６】
参考例  ７
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン
【化２５】
0004189048.tif 000235
６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン３１０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とナトリウムｎ−ブチルチオラート６７０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍｌ混合液を４．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１９４ｍｇ得た（５２％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, s), 7.35(5H, m), 5.54(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.17(2H, t, J= 7.3Hz), 1.72(2H, m), 1.48(2H, m), 0.93(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１３７】
参考例  ８
６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−ブチルチオ）プリン
【化２６】
0004189048.tif 000236
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、イソブタンチオール１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を７６ｍｇ得た（３１％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.46(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.08(d, 2H, J= 6.9Hz), 2.00(1H, m), 1.04(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１３８】
参考例  ９
６−アミノ−９−ベンジル−２−（sec−ブチルチオ）プリン
【化２７】
0004189048.tif 000237
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、２−ブタンチオール１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物８５ｍｇを得た（３５％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.46(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.85(1H, m), 1.75(2H, m), 1.42(3H, d, J= 6.9Hz), 1.03(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１３９】
参考例  １０
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ペンチルチオ）プリン
【化２８】
0004189048.tif 000238
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）２７７ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、ｎ−ペンタンチオール２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を４時間、１１０℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１０２ｍｇ得た（８１％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(1H, s), 7.33(5H, m), 5.77(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.16(2H, t, J= 7.3Hz), 1.75(2H, m), 1.33-1.46(4H, m), 0.89(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１４０】
参考例  １１
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メチルブチル）チオプリン
【化２９】
0004189048.tif 000239
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、３−メチルブタンチオール１ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を２．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１２０ｍｇ得た（４８％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.44(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.17(2H, t, J= 7.9Hz), 1.64(3H, m), 0.94(6H, d, J=6.6Hz).
【０１４１】
参考例  １２
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルブチル）チオプリン
【化３０】
0004189048.tif 000240
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、２−メチルブタンチオール１ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を４．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を８０ｍｇ得た（３２％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.50(2H, br s), 5.30(2H, s), 3.26(1H, q, J= 5.9Hz), 2.99(1H, q, J= 7.6Hz), 1.78(1H, m), 1.55(1H, m), 1.28(1H, m), 1.02(3H, d, J= 11.9Hz), 0.92(3H, t, J= 11.8Hz).
【０１４２】
参考例  １３
６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルチオプリン
【化３１】
0004189048.tif 000241
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）２５６ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液にシクロヘキサンチオール２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を３．５時間、１００℃で加熱した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１１２ｍｇ得た（８６％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H, s), 7.33(5H, m), 5.86(2H, br s), 5.28(2H, m), 3.75-3.87(1H, m), 2.11-2.17(2H, m), 1.25-1.67(8H, m).
【０１４３】
参考例  １４
６−アミノ−９−ベンジル−２−フェニルチオプリン
【化３２】
0004189048.tif 000242
６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）とナトリウムチオフェノラート２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２ｍｌ混合液を７．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２２８ｍｇ得た（８９％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65-7.70(3H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.28-7.33(3H, m), 7.15-7.20(2H, m), 5.54(2H, br s), 5.09(2H, s).
【０１４４】
参考例  １５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｐ−トリルチオ）プリン
【化３３】
0004189048.tif 000243
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液にｐ−トルエンチオール１．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を３時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１２４ｍｇ得た（９３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62(1H, s), 7.55(2H, d, J= 8.2Hz), 7.15-7.31(7H, m), 5.61(2H, br s), 5.10(2H, s), 2.40(3H, s).
【０１４５】
参考例  １６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ナフチルチオ）プリン
【化３４】
0004189048.tif 000244
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ懸濁液に２−ナフタレンチオール３．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を１０．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２４４ｍｇ得た（８３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.17(1H, s), 7.52-7.92(7H, m), 7.06-7.30(5H, m), 5.63(2H, br s), 5.04(2H, s).
【０１４６】
参考例  １７
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオプリン
【化３５】
0004189048.tif 000245
水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）４１０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液にベンジルメルカプタン１．７ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を４．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を９７ｍｇ得た（７３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(1H, s), 7.22-7.45(10H, m), 5.48(2H, br s), 5.31(2H, s), 4.43(2H, s).
【０１４７】
参考例  １８
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−メチルチオプリン
【化３６】
0004189048.tif 000246
６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルチオプリン１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を３時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１０ｍｇ得た（８％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(5H, m), 5.64(2H, br s), 5.33(2H, s), 2.57(3H, s).
【０１４８】
参考例  １９
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−エチルチオプリン
【化３７】
0004189048.tif 000247
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルチオプリン２１４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を４３ｍｇ得た（１６％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32(5H, m), 5.82(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.16(2H, q, J= 7.3Hz), 1.39(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１４９】
参考例  ２０
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（n−プロピルチオ）プリン
【化３８】
0004189048.tif 000248
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−プロピルチオ）プリン２９０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）と臭素０．７ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液を４．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を５８ｍｇ得た（１６％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(5H, m), 5.70(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.13(2H, t, J= 7.6Hz), 1.76(2H, m), 1.04(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１５０】
参考例  ２１
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（iso−プロピルチオ）プリン
【化３９】
0004189048.tif 000249
６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−プロピルチオ）プリン６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン８５ｍｌ溶液を２時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２０ｍｇ得た（２６％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(5H, m), 5.72(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.96(1H, m), 1.42(6H, d, J= 7.0Hz).
【０１５１】
参考例  ２２
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン
【化４０】
0004189048.tif 000250
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン１６３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と臭素０．６ｍｌの塩化メチレン１８０ｍｌ溶液を４．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を３５ｍｇ得た（１７％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(5H, m), 5.81(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.15(2H, t, J= 7.3Hz), 1.72(2H, m), 1.45(2H, m), 0.92(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１５２】
参考例  ２３
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（iso−ブチルチオ）プリン
【化４１】
0004189048.tif 000251
６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−ブチルチオ）プリン６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン８５ｍｌ溶液を２時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）し、標題化合物を２０ｍｇ得た（２７％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(5H, m), 5.59(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.07(2H, t, J= 6.6Hz), 1.96(1H, m), 1.04(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１５３】
参考例  ２４
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（sec−ブチルチオ）プリン
【化４２】
0004189048.tif 000252
６−アミノ−９−ベンジル−２−（sec−ブチルチオ）プリン６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン８５ｍｌ溶液を２時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）し、標題化合物を５３ｍｇ得た（７１％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(5H, m), 5.45(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.83(1H, m), 1.63(2H, m), 1.42(3H, d, J= 7.0Hz), 1.03(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１５４】
参考例  ２５
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ペンチルチオ）プリン
【化４３】
0004189048.tif 000253
６−アミノ−９−ベンジル−２−(ｎ−ペンチルチオ)プリン２６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を４９ｍｇ得た（１５％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(5H, m), 5.95(2H, br s), 5.31(2H, s), 3.14(2H, t, J= 7.3Hz), 1.74(2H, m), 1.27-1.47(4H, m), 0.88(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１５５】
参考例  ２６
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（３−メチルブチルチオ）プリン
【化４４】
0004189048.tif 000254
６−アミノ−９−ベンジル−２−(3−メチルブチルチオ)プリン２６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を４９ｍｇ得た（１５％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(5H, m), 5.52(2H, br s), 5.30(2H, s), 3.15(2H, t, J= 7.9Hz), 1.61-1.76(3H, m), 0.92(6H, t, J= 6.2Hz).
【０１５６】
参考例  ２７
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−メチルブチルチオ）プリン
【化４５】
0004189048.tif 000255
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルブチルチオ）プリン６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン９０ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を３９ｍｇ得た（５３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(5H, m), 5.44(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.24(1H, q, J= 7.9Hz), 2.98(1H, q, J= 7.3Hz), 1.75(1H, m), 1.52(1H, m), 1.28(1H, m), 1.01(3H, d, J= 6.6Hz), 0.91(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１５７】
参考例  ２８
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−シクロヘキシルチオプリン
【化４６】
0004189048.tif 000256
６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルチオプリン１７８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン９０ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を８６ｍｇ得た（４０％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30-7.45(5H, m), 5.69(2H, br s), 5.31(2H, s), 3.80(1H, m), 2.10(2H, m), 1.25-1.78(8H, m).
【０１５８】
参考例  ２９
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−フェニルチオプリン
【化４７】
0004189048.tif 000257
６−アミノ−９−ベンジル−２−フェニルチオプリン９５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン１５０ｍｌ溶液を４．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２５ｍｇ得た（２２％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65-7.68(2H, m), 7.42-7.44(3H, m), 7.20-7.28(5H, m), 5.49(2H, br s), 5.09(2H, s).
【０１５９】
参考例  ３０
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｐ−トリルチオ）プリン
【化４８】
0004189048.tif 000258
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｐ−トリルチオ）プリン８６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン１２０ｍｌ溶液を４時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２０ｍｇ得た（１９％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(2H, d, J= 7.9Hz), 7.20-7.28(7H, m), 5.40(2H, br s), 5.10(2H, s), 2.41(3H, s).
【０１６０】
参考例  ３１
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−ナフチルチオ）プリン
【化４９】
0004189048.tif 000259
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ナフチルチオ）プリン２２１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液を５．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１１８ｍｇ得た（４４％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(1H, d, J= 8.3Hz), 7.80-7.87(3H, m), 7.52-7.66(2H, m), 7.04-7.21(6H, m), 5.56(2H, br s), 5.00(2H, s).
【０１６１】
参考例  ３２
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオ−８−ブロモプリン
【化５０】
0004189048.tif 000260
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオプリン１７６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と臭素１ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液を４時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１９ｍｇ得た（９％）。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.21-7.39(10H, m), 5.50(2H, br s), 5.33(2H, s), 4.41(2H, m).
【０１６２】
参考例  ３３
６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルチオ−８−プリノール
【化５１】
0004189048.tif 000261
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−メチルチオプリン１０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を４時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を８ｍｇ得た（９６％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.53(2H, br s), 4.88(2H, s), 2.42(3H, s).
【０１６３】
参考例  ３４
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルチオ−８−プリノール
【化５２】
0004189048.tif 000262
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−エチルチオプリン２５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）の濃塩酸２５ｍｌ溶液を４時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を６ｍｇを得た（２９％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.51(2H, br s), 4.88(2H, s), 2.97(2H, q, J= 7.3Hz), 1.25(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１６４】
参考例  ３５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（n−プロピルチオ）−８−プリノール
【化５３】
0004189048.tif 000263
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−プロピルチオ）プリン３３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の濃塩酸３５ｍｌ水溶液を２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を２４ｍｇ得た（８７％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.19(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.55(2H, br s), 4.87(2H, s), 2.98(2H, t, J= 6.9Hz), 1.61(2H, m), 0.94(3H, t, J= 7.2Hz).
【０１６５】
参考例  ３６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−プロピルチオ）−８−プリノール
【化５４】
0004189048.tif 000264
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（iso−プロピルチオ）プリン１５ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ水溶液を２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物１０ｍｇを得た（７９％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H, s), 7.32(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.87(2H, s), 3.78(1H, m), 1.30(6H, d, J= 6.9Hz).
【０１６６】
参考例  ３７
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ブチルチオ）−８−プリノール
【化５５】
0004189048.tif 000265
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン２３ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１４ｍｇ得た（９９％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.05(1H, br s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 3.00(2H, t, J= 7.0Hz), 1.58(2H, m), 1.35(2H, m), 0.86(3H, t, J= 7.2Hz).
【０１６７】
参考例  ３８
６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−ブチルチオ）−８−プリノール
【化５６】
0004189048.tif 000266
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（iso−ブチルチオ）プリン２１ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１６ｍｇ得た（９１％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.10(1H, s), 7.26-7.35(5H, m), 6.51(2H, br s), 4.87(2H, s), 2.93(2H, d, J= 6.6Hz), 1.83(1H, m), 0.93(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１６８】
参考例  ３９
６−アミノ−９−ベンジル−２−（sec−ブチルチオ）−８−プリノール
【化５７】
0004189048.tif 000267
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（sec−ブチルチオ）プリン３９ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１２ｍｇ得た（４０％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H, br s), 7.24-7.35(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.87(2H, s), 3.65(1H, m), 1.61(2H, m), 1.28(3H, d, J= 7.0Hz), 0.93(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１６９】
参考例  ４０
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ペンチルチオ）−８−プリノール
【化５８】
0004189048.tif 000268
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ペンチルチオ）プリン３９ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の濃塩酸３５ｍｌ溶液を２．５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を３０ｍｇ得た（９１％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.05(1H, br s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 2.99(2H, t, J= 7.3Hz), 1.59(2H, m), 1.30(4H, m), 0.84(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１７０】
参考例  ４１
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メチルブチルチオ）−８−プリノール
【化５９】
0004189048.tif 000269
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（３−メチルブチルチオ）プリン１１ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を３時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を７ｍｇ得た（７５％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.10(1H, br s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 3.00(2H, t, J= 7.6Hz), 1.63(1H, m), 1.51(2H, m), 0.86(6H, t, J= 6.2Hz).
【０１７１】
参考例  ４２
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルブチルチオ）−８−プリノール
【化６０】
0004189048.tif 000270
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−メチルブチルチオ）プリン２９ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を３時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を６ｍｇ得た（２５％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.08(1H, s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 3.08(1H, q, J= 6.6Hz), 2.86(1H, m), 1.62(1H, m), 1.43(1H, m), 1.15(1H, m), 0.91(3H, d, J= 6.6Hz), 0.86(3H, t, J= 6.2Hz).
【０１７２】
参考例  ４３
６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルチオ−８−プリノール
【化６１】
0004189048.tif 000271
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−シクロヘキシルチオプリン２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を６時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１２ｍｇ得た（７０％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.49(2H, br s), 4.87(2H, s), 3.62(1H, m), 2.00(2H, m), 1.68(2H, m), 1.62-1.56(1H, m), 1.35(5H, m).
【０１７３】
参考例  ４４
６−アミノ−９−ベンジル−２−フェニルチオ−８−プリノール
【化６２】
0004189048.tif 000272
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−フェニルチオプリン３１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を１２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１１ｍｇ得た（４２％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.50(1H, br s), 7.55(2H, m), 7.46(3H, m), 7.28(3H, m), 7.13(2H, m), 6.55(2H, br s), 4.67(2H, s).
【０１７４】
参考例  ４５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｐ−トリルチオ）−８−プリノール
【化６３】
0004189048.tif 000273
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｐ−トリルチオ）プリン１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を７．５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物５ｍｇを得た（３９％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.44(2H, d, J= 7.9Hz), 7.27(5H, m), 7.13(2H、 m), 6.51(2H, br s), 4.67(2H, s), 2.35(3H, s).
【０１７５】
参考例  ４６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ナフチルチオ）−８−プリノール
【化６４】
0004189048.tif 000274
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−ナフチルチオ）プリン３３ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）７ｍｌの混合液を６時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗した。この粗製物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を６ｍｇ得た（３５％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.14(1H, br s), 8.30(1H, d, J= 8.6Hz), 7.98-8.07(2H, m), 7.67-7.77(3H, m), 7.12-7.20(3H, m), 6.69(2H, d, J= 6 .9Hz), 6.59(2H, br s), 4.58(2H, s).
【０１７６】
参考例  ４７
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオ−８−プリノール
【化６５】
0004189048.tif 000275
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオ−８−ブロモプリン１８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を９時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を８ｍｇ得た（５２％）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.12(1H, br s), 7.19-7.34(10H, m), 6.58(2H, br s), 4.91(2H, s), 4.29(2H, s).
【０１７７】
実施例  １
６−アミノ−９−ベンジル−２−(n−ブチルスルフィニル)−８−プリノール
【化６６】
0004189048.tif 000276
６−アミノ−９−ベンジル−２−(n−ブチルチオ)−８−プリノール５０ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５ｍｌ溶液にｍ−クロロ過安息香酸２６ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した。反応液の溶媒を減圧で留去した後、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマト精製（５％メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１８ｍｇ得た（３４％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.52(1H, br s), 7.29(5H, m), 6.96(2H, s), 4.95(2H, s), 3.02-2.84(2H, m), 1.63-1.55(1H, m), 1.38-1.25(3H, m), 0.83 (3H, t, J= 7.1Hz).
【０１７８】
実施例  ２
インターフェロン生合成誘導活性
１．実験方法
１）実験動物
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウスの雄性（５−８週齢）を使用（日本クレア（株）より入手）。
２）試薬
ＭＥＭ（阪大微研）、ＦＣＳ（GIBCO社製またはfiltron社製）、DMSO(ナカライテスク）
３）被験化合物
被験化合物をそれぞれ１ｍｇ程度、正確に秤量し、ＤＭＳＯで溶解し、被験化合物の１または１０ｍＭの溶液を作成する。この溶液をさらに培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ）で500倍に希釈してサンプル液として使用した。
４）脾細胞および培養上清の調製
マウス２〜３匹を１週間予備飼育した後、脾臓を摘出した。ＰＢＳ（−）溶液中で、脾臓よりピペッテイングにより、均一な細胞浮遊液を調製した。この細胞浮遊液を遠心し（1200rpm, 5min., 4℃）、上清を除去した。氷冷0.2%食塩水４ｍｌを加えて素早く懸濁させ、３０秒後に氷冷1.6％食塩水４ｍｌを加えて遠心し、上清を除去した。ＰＢＳ（−）溶液１０ｍｌを加えて懸濁し、遠心後上清を除去した。培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ）１０ｍｌを加えて懸濁し、遠心後上清を除去した。さらに、培地５ｍｌで懸濁させ、細胞数を調整した（トリパンブルー染色、２×１０6cells/ml）。得られた細胞調整液を２４ウェルプレートに注入（0.5ml/well）した後、それぞれにサンプル液0.5ml/wellを加えて、インキュベート（３７℃、５％炭酸ガス）を２４時間行った。培養上清をろ過（0.22μｍ）し、バイオアッセイサンプルとして、−２０℃で保存した。
５）培養上清中のインターフェロン−αの定量
単層培養したＬ細胞（大日本製薬（株））をトリプシン処理し、直ちに培地を加え、ピペッテングにより、細胞懸濁液を調整した（４×１０5cell/ml）。９６ウェルプレート（住友ベークライト社製）の全ウェルに細胞液を１００μｌずつ注入し、約６時間インキュベートした（３７℃、５％炭酸ガス）。
希釈プレートで段階希釈された標準マウスＩＦＮ（Lee Bio Molec.Res.社製）と上記バイオアッセイサンプルをアッセイプレートに５０μｌずつ添加した。なお、未感染細胞対照群およびウイルス感染対照群には、培地のみ５０μｌを添加した。
約１８時間インキュベートした後、アッセイプレートの培養液を除去した。希釈されたウシ水泡性口内炎ウイルス液（家畜衛生試験所より分与のウイルスをＢＨＫ細胞でクローニング（３．７×１０8PFU/ml）し、その原液を３００倍に希釈する）をウイルス未感染対照群を除く全てのウエルに１００μｌずつ添加した。ウイルス未感染対照群には培地のみ１００μｌ添加した。
約４８時間インキュベート後、アッセイプレート上のウイルス液を吸引除去した。全ウェルに染色液（ニュートラルレッド）を５０μｌずつ添加し、４５分間インキュベートした。染色液を吸引除去し、ＰＢＳ（−）でウェル内を洗浄した。
ＰＢＳ（−）の除去後、ＵＶランプを１０時間照射し、ウイルスを不活性化する。0.1MＮａＨ2ＰＯ4と99.5%エタノールの１：１混合液を１００μｌずつ各ウェルに添加し、プレートミキサーで約５分間攪拌した。その後、プレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を測定した。
６）測定結果
結果を表７に示す。本発明化合物はインターフェロンの生合成誘導活性を有することが明らかとなった。
【表２１２】
0004189048.tif 000277
【０１７９】
実施例  ３
マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する作用
＜実験方法＞
1.動物
BALB/cマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入し、８週令の雌を使用する。
2.培地
RPMI1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京））に56℃、30分にて非働化した牛胎児血清（Fetal Bovine Serum, Characterized, Code No.A-1115-L, HyClone Lab., Logan, Utah）を10％、２-メルカプトエタノール（Sigma, St Louis, MO, Code No.M-6250）を50μMとなるように添加して使用する。
3.薬剤
化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都）Code No. 11J）にて、100mMとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈する。
４.感作およびリンパ節細胞調製
KLH ０．２mgをフロイント完全アジュバント（Difco Lab., Detroit, Michigan, Code No.3113-60-5）とともにマウス足蹠皮下に注射する（0.1ml）。１０日後に膝窩リンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製する。
５.抗原刺激によるサイトカイン産生
リンパ節細胞浮遊液（5 x106 cells/ml）にKLH（0.1mg/ml）および薬剤を添加し、37℃、5%CO2存在下で4日間培養（Corning 25850, 0.15ml/well）後、上清中に産生されるサイトカインを特異的なELISA法により定量する。
代表的なTh2タイプサイトカインとしてインターロイキン４（IL-4）及びインターロイキン５(IL-5)を、代表的なTh1タイプサイトカインとしてインターフェロンγ（IFN-γ）を定量する。
【０１８０】
６.ELISA法
IL-4の定量は、以下に示すELISA法にて行う。１次抗体として、ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18031D, 0.5mg/ml）を炭酸緩衝液にて２５０倍希釈し、５０μl/wellずつ９６ウェルプレート（Falcon 3912, Becton Dickinson and company, Franklin Lakes, NJ）にまき、一晩４℃にてコートする。その後、プレートは、３％BSAを含むPBS(-)にてブロッキングする（200μl/well）。プレートをリンスし、乾燥後、使用時まで−２０℃にて保存する。培養上清を５０μl/wellずつまき、室温にて４時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビナントマウスIL-4(Pharmingen,  Code No.19231W）を使用する。プレートをリンスしたのち、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, Code No.18042D, 0.5mg/ml）を０．１％BSAを含むPBS(-)にて５００倍希釈したものを加え（100μl/well）、室温にて1時間インキュベートした。結合した二次抗体は、ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼ（Kirkegaard&Perry Lab., Gaithersburg, MD, Code No.15-30-00）（0.25mg/ml, 100ml/well）により検出する。３７℃で、１時間インキュベートし、プレートをリンスし、PNPP基質（p-ニトロフェニルリン酸ニナトリウム、ナカライテスク）（1mg/ml, 100ml/well）を加えて発色させる。測定にはマイクロプレートリーダー（MTP-120 Microplatereader, Corona Electric）を用いる（波長415nm）。
IFN-γの定量には、１次抗体としてラット抗マウスIFN-γ抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18181D, 0.5mg/ml）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIFN-γ抗体（Pharmingen, Code No.18112D, 0.5mg/ml）を用いて同様の方法で行う。検量線作成のため、リコンビナントマウスIFN-γ(Pharmingen,  Code No.19301U）を使用する。
IL-5の定量には、１次抗体としてラット抗マウスIL-5抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18051D, 0.5mg/ml）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIL-5抗体（Pharmingen, Code No.18062D, 0.5mg/ml）を用いて同様の方法で行う。検量線作成のため、リコンビナントマウスIL-5(Pharmingen,  Code No.19241W）を使用する。実験は、triplicateで行い、平均値を求める。
【０１８１】
【発明の効果】
本発明により、本発明化合物を有効成分とするインターフェロン誘導剤が提供される。本発明のインターフェロン誘導剤は、インターフェロンの生合成を誘導し、または活性化することから、インターフェロンの生物学的作用、即ち、抗ウイルス作用、細胞増殖抑制作用、免疫調節作用等の種々の作用に基づく治療剤として有用であり例えば、Ｂ型およびＣ型肝炎等のウイルス性疾患治療剤、抗ガン剤あるいは免疫疾患治療剤として有用である。