(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びそれらの塩から選択される１種以上のアニオン性モノマー８８〜９６ｍｏｌ％と、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート及びそれらの４級アミノ化物から選ばれる１種以上であるカチオン性モノマー１２〜４ｍｏｌ％とを、モノマーの総量１００ｍｏｌ％に対し、０．５〜１．０ｍｏｌ％の架橋剤の存在下でラジカル重合させて得られる共重合体のハイドロゲルを主剤とする経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤。
【請求項２】
アクリル酸及びメタクリル酸から選択される１種以上のアニオン性モノマー８８〜９６ｍｏｌ％と、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートから選ばれる１種以上であるカチオン性モノマー１２〜４ｍｏｌ％とを、モノマーの総量１００ｍｏｌ％に対し、０．５〜１．０ｍｏｌ％の架橋剤の存在下でラジカル重合させて得られる共重合体のハイドロゲルを主剤とする経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤。
【請求項３】
前記ラジカル重合が、さらに重合開始剤の存在下で行われる請求項１又は請求項２に記載の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤。
【請求項４】
前記架橋剤が、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、（モノあるいはポリ）エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−１，２−（ジヒドロキシエチレン）ビスアクリルアミド、２，２’−ビス（アクリルアミドエチル）ジスルフィドからなる群より選択された１種以上であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤。
【請求項５】
前記アニオン性モノマーと前記カチオン性モノマーの組成比が９０／１０〜９５／５である請求項１から請求項４のいずれか１項記載の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮吸収製剤に好適に使用することができ、粘着性に優れ、刺激性が少なく、さらに、皮膚のみならず粘膜にも使用し得る経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、疾患の治療においては、薬物の経口投与や注射投与によるのが一般的である。しかしながら、通常、薬物の経口投与の場合、胃又は腸内のｐＨや食物残渣の有無等の状態により薬物の吸収性が左右されるため、その吸収量を一定に保つことは困難であり、薬物の種類によっては、その血中濃度が急激に上昇して、起立性貧血、頭痛等の副作用が生じることがある。また、半減期の短い薬物の場合、有効血中濃度の持続時間が短いため、充分な薬効を保持できない場合がある。
【０００３】
上記問題を解決するため、薬剤を含有させた粘着剤層を支持体上に積層した製剤を皮膚に貼付し、薬剤を体内に経皮的に投与する方法が知られている。
【０００４】
このように生体接着性高分子を利用して、皮膚や粘膜を介して薬物を投与するための担体や外科手術における接着剤、止血剤を設計しようとする研究がこれまでに多くなされてきた。たとえば、バイオマテリアルス（Biomaterials）第１７巻第１５５３〜１５６１頁（１９９６年）、ジャーナル  オブ  コントロールドリリース（J. Controlled Release ）第２巻第４７〜５７頁（１９８５年）等にはポリアクリル酸ハイドロゲル、ポリビニルアルコールハイドロゲル、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンゲルなどの生体組織への粘着性について多くの報告がある。また、日本接着協会誌第２２巻第２号第７４〜７８頁にはシアノアクリレート系接着剤やフィブリン糊は、外科手術において縫合を行う際、補助的な接着剤としてすでに用いられていることが記載されている。
【０００５】
さらに、日本接着協会誌第２７巻第１２号第２７〜３４頁（１９９１年）には、ポリアクリル酸系粘着剤が心疾患治療薬であるニトログリセリンの経皮投与のための担体として用いられていることが記載されている。
【０００６】
生体接着性高分子を利用した生体材料は、生体組織に密着して用いられるため工業的接着剤とは異なる特性を必要とする。例えば、(1) 水分の存在下、常温、常圧において速やかに接着する、(2) 滅菌が可能である、(3) 毒性を示さない、(4) 被着体である生体組織の治癒を阻害しない、などの特性である。
【０００７】
この生体接着性高分子をより幅広い医療分野で役立つ材料にするためには、その接着性を向上させたり、化学構造の多様化をはかることが必要となる。
【０００８】
経皮吸収製剤の特性としては、皮膚に貼付後、一般に２４〜４８時間程度確実に密着して、所要の薬物量が吸収されることが必要であり、発汗時、入浴時にも密着し剥離しないことが必要である。また、剥離時は痛くない程度の剥離力で引き剥がせることも必要であり、粘着力が必要以上に強いと剥離時に毛むしりや角質剥離が起きたり、皮膚の引っ張りによる機械的皮膚刺激を生じる。また、経皮吸収製剤を皮膚から剥離した後、皮膚面に粘着剤が残存しないことも要求される。
【０００９】
このため、皮膚刺激の少ない粘着剤を得るための種々の試みがなされ、例えば、特開昭５８−１３４０２０号公報には、エステル部分の炭素数が４〜１０のアクリル酸エステル８５〜９９重量％及び（メタ）アクリル酸１〜１５重量％からなる粘着剤組成物に薬物を含有させた経皮吸収製剤が提案されている。しかし、この経皮吸収製剤の場合、皮膚の引っ張りによる機械的皮膚刺激は少ないが、長時間貼付すると残存する（メタ）アクリル酸成分の影響で皮膚刺激が発生するおそれがあるという欠点があった。
【００１０】
また、特開昭６１−１００５２０号公報には、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン及びエステル部分の炭素数が３〜１２のアクリル酸エステル及び、さらに多官能性モノマーを全モノマー重量の０．００５〜０．５重量％含む粘着剤が提案されている。しかしながら、この粘着剤を用いた経皮吸収製剤は、薬物放出性を向上させるために軟化剤、可塑剤等を添加した場合、凝集力が不足し糊残りが生じるという欠点があった。
【００１１】
ところで、経皮吸収製剤においては、粘着剤層の適当な凝集力を確保し、糊残りを無くすため、粘着剤を架橋する方法が用いられてきた。例えば、粘着剤自体を架橋剤等によって微架橋する方法や、粘着剤層を形成した後に金属イオン架橋、ウレタン架橋、エポキシ架橋、メラミン架橋又は過酸化物若しくは電子線照射によるラジカル反応で架橋する方法が知られている。しかしながら、架橋法を適用すると、凝集力は向上するが粘着剤の硬化により粘着性は低下し、貼付性が悪くなるという欠点があった。
【００１２】
このように皮膚に密着させる粘着剤の場合、皮膚刺激の低減はもとより、長時間持続する粘着性と剥離時の糊残りの少なさを両立させることが必要である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、粘着力と凝集力のバランスが良好で、水分の存在下、常温、常圧において速やかに接着し、滅菌が可能であり、且つ、皮膚刺激性が少なく、皮膚のみならず粘膜にも適用可能な経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤は、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びそれらの塩から選択される１種以上のアニオン性モノマー８８〜９６ｍｏｌ％と、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート及びそれらの４級アミノ化物から選ばれる１種以上であるカチオン性モノマー１２〜４ｍｏｌ％とを、モノマーの総量１００ｍｏｌ％に対し、０．５〜１．０ｍｏｌ％の架橋剤の存在下でラジカル重合させて得られる共重合体のハイドロゲルを主剤とすることを特徴とする。
【００１５】
ここで、前記アニオン性モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びそれらの塩からなる群より選択された１種以上が好適であり、前記カチオン性モノマーとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、及びそれらの４級アミノ化物からなる群より選択された１種以上が好適である。
【００１６】
ここで用いる架橋剤としては、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）、（モノあるいはポリ）エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−１，２−（ジヒドロキシエチレン）ビスアクリルアミド、２，２’−ビス（アクリルアミドエチル）ジスルフィドからなる群より選択された１種以上が好ましく、反応系における架橋剤の含有量は前記モノマーの総量を１００ｍｏｌとしたとき、０．５〜１．０ｍｏｌ％の範囲であることを要する。この反応においては使用重合開始剤として、過硫酸アンモニウムを、モノマーに対して約０．１〜０．６重量％用いるのが好ましく、より好ましくは０．５重量％前後である。
【００１７】
本発明の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤は、アクリル酸（以下、適宜、ＡＡと称する）等に代表されるアニオン性モノマー８８〜９６ｍｏｌ％と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（以下、適宜、ＤＭＡＰと称する）等に代表されるカチオン性モノマー１２〜４ｍｏｌ％とを架橋剤の存在下でラジカル重合させて得られた両性高分子電解質ハイドロゲルを主剤とするため、ハイドロゲルと真皮組織との界面における接触、分子鎖の相互拡散及び分子鎖間のイオン結合による界面層の形成が、粘着力に寄与し、安定な接着性を発現すると考えられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤（以下、適宜、粘着剤と称する）は、アニオン性モノマー及びカチオン性モノマーを架橋剤の存在下で重合させて得られた両性高分子電解質から構成されたハイドロゲル状の様態を示す共重合体（この共重合体のハイドロゲルを以下、適宜、単にハイドロゲルと称する）からなるものである。
【００１９】
この粘着剤は、薬剤を経皮・経粘膜で投与する目的で生体組織に密着して用いられるため安全性の高い原料を用いることが必要であり、原料モノマーは高純度のものを選択するか十分な精製を行って用いることが好ましい。
【００２０】
本発明に用いられるアニオン性モノマーには、特に制限はなく、所望の物性を発現しうるもので、安全性を有するものであれば、いずれも使用できるが、具体的には、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、４−スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、メタクリロイル（モノあるいはポリ）オキシエチレンリン酸及びそれらの塩等を好適に挙げることができる。なかでも、安全性、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸などが好ましい。
【００２１】
また、前記本発明に用いられるカチオン性モノマーにも、特に制限はなく、アニオン性モノマーとの適合性などの観点から、種々選択しうるが、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、及びそれらの４級アミノ化物、重合後に加水分解することによってアミノ基を生成するＮ−ビニルホルムアミド及びＮ−ビニルアセトアミド、アリルアミン塩酸塩、２−ビニルピリジンなどを好適に挙げることができる。なかでも、効果の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートなどが好ましい。
【００２２】
これらのモノマーはそれぞれ１種づつを用いてもよいが、複数種を組み合わせて用いることもできる。
【００２３】
本発明に用いうる架橋剤としては、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、（モノあるいはポリ）エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−１，２−（ジヒドロキシエチレン）ビスアクリルアミド、２，２’−ビス（アクリルアミドエチル）ジスルフィドなどが挙げられる。これらは１種を用いても、２種以上を併用してもよい。これら架橋剤は、モノマーに対して０．５〜１．０ｍｏｌ％用いる。
【００２４】
以下に、本発明の粘着剤の製造方法について、アニオン性モノマーとしてＡＡを、カチオン性モノマーとしてＤＭＡＰを用いた例を挙げて説明する。
【００２５】
アクリル酸モノマーとしては、アクリル酸（ＡＡ，ナカライテスク（株）製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドモノマーとしては、ＤＭＡＰ（興人（株）製）を用い、それぞれは予め減圧蒸留により精製して用いる。
【００２６】
架橋剤としてはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ，ナカライテスク（株）製、試薬特級）をそのまま用いる。
【００２７】
使用した化合物の構造を以下に示す。
【００２８】
【化１】
0004162277.tif 000002
【００２９】
また、重合開始剤として、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ，和光純薬工業（株）製）を再結晶法により精製したものを用いる。反応に用いる溶液の調製およびゲルの洗浄、膨潤にはイオン交換した後、蒸留した水を用いる。
【００３０】
ＡＡおよびＤＭＡＰの各モノマーを所定のモル比で蒸留水に溶解させる。このとき全モノマー濃度を１０ｗｔ％とすることが反応効率上好ましい。これらのモノマー溶液に架橋剤としてＭＢＡ、開始剤としてＡＰＳを加える。ＭＢＡの濃度は全モノマーに対して０．５〜５ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜１．０ｍｏｌ％である。ＡＰＳの濃度は全モノマーに対して約０．１〜０．６重量％用いるのが好ましく、より好ましくは０．５重量％前後である。このように調製したモノマー溶液を反応器に注入し、７０℃程度に保った恒温水槽中に３〜６時間浸漬することにより重合を行う。生成したゲル状物質を取り出し、未反応モノマーおよび開始剤残渣を除去するため蒸溜水で洗浄する。その後、このゲル状物質を３０℃の蒸溜水中に３日間浸漬し、平衡に達するまで膨潤させて本発明の粘着剤を得るものである。
【００３１】
ここでは、アニオン性モノマーとしてＡＡモノマーをカチオン性モノマーとしてＤＭＡＰモノマーを用いた例を示したが、前記したいずれのアニオン性モノマー及びカチオン性モノマーを用いても同様に調製しうるのはいうまでもない。
【００３２】
アニオン性モノマーとＤＭＡＰカチオン性モノマーとの配合量としては、前者が８８〜９６ｍｏｌ％に対して、後者が１２〜４ｍｏｌ％の範囲であり、粘着性の観点からはアニオン／カチオンの組成比が９５／５〜９８／２であることが好ましい。
【００３３】
アニオン／カチオンの組成比が１００／０および９９／１乃至９７／３の場合は得られる反応生成物の含水率は９７〜９９％となり、粘着性も低く実用的でない。一方、アニオン／カチオンの組成比においてアニオン性モノマーの割合が８６を超えると粘着性が低下し、いずれも好ましくない。
【００３４】
このハイドロゲルを主剤とする粘着剤には、物性を改良する目的で、本発明の効果を行わない限りにおいて公知の添加剤を併用することができる。
【００３５】
本発明の粘着剤は、安全性が高く、安定であるため皮膚や粘膜に好適に使用することができ、また、適度の水分を安定に含有するため、経皮吸収製剤用や経粘膜吸収製剤の用途に適用して特に優れた効果を奏する。
【００３６】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが本発明はこれに制限されるものではない。
（実施例１）
ＡＡ／ＤＭＡＰ共重合体のハイドロゲルの作製
アクリル酸（ＡＡ，ナカライテスク（株）製）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（ＤＭＡＰ，興人（株）製）の各モノマーを減圧蒸留により精製して用いた。Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ，ナカライテスク（株）製、試薬特級）はそのまま用いた。これらのモノマーの構造は前記化合物と同じである。過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ，和光純薬工業（株）製）は再結晶法により精製した。溶液の調製およびゲルの洗浄、膨潤にはイオン交換した後、蒸留した水を用いた。
【００３７】
ＡＡおよびＤＭＡＰを９５／５のモル比で蒸留水に溶解させた。このとき全モノマー濃度を１０ｗｔ％とした。これらのモノマー溶液に架橋剤としてＭＢＡ０．５ｍｏｌ％、開始剤としてＡＰＳを０．５ｗｔ％加えた。
【００３８】
図１は本実施例の粘着剤主剤であるハイドロゲルの調製に用いた装置を示す概略図である。
【００３９】
図１に示すように、このように調製したモノマー溶液を、厚さ１ｍｍのテトラフルオロエチレン製スペーサー１０を挟んだ２枚のガラス板１２（１００ｍｍ×１００ｍｍ×２ｍｍ）の間に注入した後、ガラス板１２どうしをクランプで固定した。これを７０℃に保った恒温水槽中に４時間浸漬することにより重合した。生成したゲル状物質を取り出し、未反応モノマーおよび開始剤残渣を除去するため蒸溜水で洗浄した。次にこのゲル状物質を３０℃の蒸留水中に３日間浸漬し、平衡に達するまで膨潤させた。
【００４０】
得られた粘着剤の物性を以下の方法で測定、評価した。
（１）ゲル分率の測定
洗浄後のゲル状物質を６０℃で恒量に達するまで乾燥させた後、その重量を秤量し、次式に従ってゲル分率を算出した。結果を下記表１に示す。
【００４１】
ゲル分率（Gel fraction）＝Ｗd ／（ＷA ＋ＷD ＋ＷM ）
式中、Ｗd は乾燥ゲルの重量（ｇ）、ＷA はＡＡの仕込み重量（ｇ）、ＷD はＤＭＡＰの仕込み重量（ｇ）、ＷM はＭＢＡの仕込み重量（ｇ）である。
【００４２】
（２）含水率の測定
平衡膨潤に達した粘着剤の重量およびその乾燥重量を秤量した。次式に従って平衡膨潤時の含水率を算出した。結果を下記表１に示す。
【００４３】
含水率（Water content ）＝〔（ＷS −Ｗd ）／Ｗs 〕×１００
式中、ＷS は平衡膨潤時のゲルの重量（ｇ）、Ｗd は乾燥ゲルの重量（ｇ）である。
【００４４】
（３）圧縮弾性率の測定
先に述べたのと同様の方法でＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルを作製した。このとき、厚さ５ｍｍのテトラフルオロエチレン製スペーサーを用いた。ゲルが平衡膨潤に達した後、縦３０ｍｍ×横３０ｍｍ×高さ５ｍｍの試験片を切り出し、図２に示す装置を用いてその圧縮試験を行った。図２は圧縮試験装置１４を示す概略図である。装置のプレート上にサンプル１６を配置し、測定には断面積７．０７ｍｍ2 で鉛直方向に可動する円筒状圧縮ロッド１８を用いた。円筒状圧縮ロッド１８を速度１ｍ／ｓで降下させ、ロードセル２０によって圧縮応力を検出した。得られたデータはＸ−Ｙプロッター２２において圧縮応力とひずみをしめすグラフ２４として出力される。ゲルを圧縮するさいの応力（τ）と圧縮に伴うゲルのひずみ（α）から次式を用いて、圧縮弾性率（Ｋ）を求めた。結果を下記表１に示す。
【００４５】
τ＝Ｋ（α−α-2）
式中、α＝ｌ／ｌ0 であり、ｌ0 は圧縮前のゲルの厚さ、ｌは圧縮後のゲルの厚さである。
【００４６】
（４）電気泳動移動度の測定
白色ゲル状物質を乾燥させた後、乳鉢を用いて約５μｍの粉末にした。この粉末をｐＨ５．４の１×１０-3ＭＫＣｌ水溶液に分散させた。コロイド粒子ゼータ電位測定装置（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｅｌｅｃｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｍｏｄｅｌ  １  ＭＡＲＫ  II，ＵＫ）を用い粒子の平均移動速度（ｖ）を測定し、次式に従って電気泳動移動度を求めた。
【００４７】
Ｕ＝ｖ／（Ｖ／ｌ）
式中、Ｕは電気泳動移動度（μｍ／ｓｅｃ／Ｖ／ｃｍ）、ｖは平均移動速度（μｍ／ｓｅｃ）、Ｖは電圧（Ｖ）、ｌは電極間距離（ｃｍ）である。なお、測定値は２５℃に換算した。
【００４８】
測定結果は−２．２８μｍ／ｓｅｃ／Ｖ／ｃｍであった。また、比較対照例として、下記の比較例１及び比較例４についても同じ条件で測定を行ったところ、それぞれ−３．９０μｍ／ｓｅｃ／Ｖ／ｃｍ、−１．８０μｍ／ｓｅｃ／Ｖ／ｃｍであった。
【００４９】
すべての電気泳動移動度は負の値をもつことから、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルの表面は負に帯電していることがわかる。また、カチオン性のＤＭＡＰ含有率が大きくなるにつれてハイドロゲルの電気泳動移動度はゼロに近づいた。この結果は、ＤＭＡＰ含有率が大きくなることでＡＡに基づく負の電荷の一部がＤＭＡＰとの静電相互作用によって相殺され、ゲルの表面の電位が低下することを示している。すなわち、ＤＭＡＰの導入によってゲル内に正の電荷が付与されたことがわかる。
【００５０】
（５）粘着力測定
被着体として、ブタ真皮組織を用いた。ブタ真皮組織の調製は、まず、屠殺直後のブタの背部より表皮、真皮、皮下組織を含む皮膚を採取した。表皮より体毛を剃り取った後、３０ｍｍ×３０ｍｍの大きさに裁断し、−２５℃で凍結保存した。これを粘着試験の直前に解凍し、カミソリを用いて真皮組織の平滑面を切り出して、被着体とした。なお、真皮組織の乾燥を防ぐため、それを粘着力測定直前まで０．９ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（生理食塩水）に浸漬して保存した。
【００５１】
図３は粘着力測定方法の概要を示すモデル図である。図３に示すように、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲル１６および被着体２６の片面（ブタ真皮組織の表皮側）に少量の２−シアノアクリレート接着剤２８を塗布し、厚さ０．１ｍｍのポリエチレンテレフタレートフィルム３０および厚さ１ｍｍのアルミニウムプレート３２に接着した。次に、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲル１６と被着体２６を、接触面積が１５ｍｍ×１５ｍｍになるように貼り合わせ、接触面と垂直方向から一定荷重（０．５ｋＰａ）を１分間加えた。支持体であるポリエチレンテレフタレートフィルム３０およびアルミニウムプレート３２を引っ張り試験機（（株）島津製作所製  オートグラフＳＤ−１００型）の治具（チャック）３４、３５に取り付け、クロスヘッドスピード５ｍｍ／ｓで引っ張りせん断応力を加えた。ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルと被着体を分離するために要する力を測定し粘着力とした。なお、測定は５回行い、その平均と標準偏差を求めた。結果を下記表１に示す。
（実施例２）
実施例１において架橋剤であるＭＢＡの配合量を１．０ｍｏｌ％とした他は実施例１と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。また、ＤＭＡＰ配合量を０〜２５ｍｏｌ％に変えて種々のＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルを調製し、前記の方法で粘着力を測定し、縦軸を粘着力、横軸をＤＭＡＰ配合比としてプロットしたグラフを図４に示す。
【００５２】
また、実施例２においては、サンプルに対する荷重を１．０ｋＰａ、１．５ｋＰａに換えて、荷重との相関を検討した。荷重を０．５ｋＰａ、１．０ｋＰａ、１．５ｋＰａにおける粘着力はそれぞれ１４．９ｋＰａ、１６．０ｋＰａ、１７．８ｋＰａであり、荷重が大きくなるに従って粘着力が増加することがわかった。これは、荷重が大きくなることでハイドロゲルと真皮組織がより密着し、界面近傍の分子鎖が相互拡散しやすくなり、界面層が形成されるためと思われる。界面層の形成は、真皮組織を構成する高分子とゲル表面の高分子とのからみ合いを促進し、静電相互作用の機会を増加させることで粘着性向上に寄与したものと考えられる。
（実施例３〜４）
実施例１において架橋剤であるＭＢＡの配合量を３．０ｍｏｌ％、５．０ｍｏｌ％とした他は実施例１と同様にして粘着剤を得て、実施例３、４とした。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
（実施例５）
実施例１においてＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を９０／１０及びＭＢＡの配合量を１．０ｍｏｌ％とした他は実施例と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
（比較例１）
実施例１においてＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を１００／０及びＭＢＡの配合量を１．０ｍｏｌ％とした他は実施例と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
（比較例２）
実施例１においてＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を９９／１及びＭＢＡの配合量を１．０ｍｏｌ％とした他は実施例と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
（比較例３）
実施例１においてＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を９７／３とした他は実施例と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
（比較例４）
実施例１においてＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を８５／１５及びＭＢＡの配合量を１．０ｍｏｌ％とした他は実施例と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
（比較例５）
実施例１においてＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を８０／２０及びＭＢＡの配合量を１．０ｍｏｌ％とした他は実施例と同様にして粘着剤を得た。実施例１と同様にしてゲル分率、含水率、圧縮弾性率、及び粘着力を測定した。結果を下記表１に示す。
【００５３】
【表１】
0004162277.tif 000003
【００５４】
表１のうち、実施例２、５及び比較例１乃至５の評価結果で明らかなように、粘着剤の主剤であるハイドロゲルの圧縮弾性率は、一定濃度の架橋剤を加えた場合であってもＡＡ／ＤＭＡＰのモル比によって変化した。このことから、ゲル内において凝集構造が形成されていると推定される。
【００５５】
表１のうち、実施例２、５及び比較例１乃至５の評価結果及び先に述べた図４のＤＭＡＰ含有率と粘着力の関係を示すグラフから、粘着剤の主剤であるハイドロゲルのＤＭＡＰ含有率が０〜５ｍｏｌ％の範囲においては、ＤＭＡＰ含有率の増大とともに粘着力が上昇し、ＤＭＡＰ含有率５ｍｏｌ％において最大の粘着力１５ｋＰａを示した。また、ＤＭＡＰ含有率が５ｍｏｌ％を越えるとゲルの粘着力は減少する傾向を示した。このことから、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲル内にあるアニオン性のＡＡとカチオン性のＤＭＡＰの比が真皮組織への粘着力に大きな影響を与えていることがわかった。また、実使用における粘着性の観点からはＡＡ／ＤＭＡＰのモル比は９６／４〜８８／１２であり、好ましくは９５／５〜９０／１０の範囲であることがわかる。
【００５６】
ここでハイドロゲルの含水率の相違が粘着性に与える影響について考える。ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルの組成比が１００／０および９９／１乃至９７／３の場合を除いてゲルの含水率は６８〜７９ｗｔ％であり、いずれも類似していた。したがって、ＡＡ／ＤＭＡＰの組成比を９５／５から８５／１５に変化させたときにみられた粘着力の大幅な低下は含水率の相違という観点では説明できない。
【００５７】
（粘着力評価−２）
ここで、粘着剤主剤であるハイドロゲル内の正の電荷の粘着性に及ぼす影響について検討するため、被着体としてブタ真皮組織に換えて、アニオンのみからなるポリアクリル酸ハイドロゲルを用いた。ポリアクリル酸ハイドロゲルの作製は、前記と同様の方法で行った。ただし、モノマー濃度は１０ｗｔ％であり、架橋剤濃度および開始剤濃度は、それぞれ、５ｍｏｌ％および０．５ｗｔ％であった。
【００５８】
粘着力の結果測定結果を縦軸を粘着力、横軸をＤＭＡＰ含有率としてプロットしたグラフを図５に示す。図５から明らかなように、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルに含まれるカチオン性のＤＭＡＰ含有率が大きくなるにつれて粘着力は直線的に増大した。これは電気泳動移動度における評価で示されたように、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルのＤＭＡＰ含有率が高くなるにつれてゲル内に正の電荷が付与され、しかも、アニオンのみからなるポリアクリル酸ハイドロゲルへの粘着性が高まったことから両者の粘着には静電相互作用が大きな役割を果たしていると推定される。
【００５９】
以上の結果は、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルと真皮組織との粘着において、ＤＭＡＰ含有率が０から５ｍｏｌ％のあいだで高くなるほど、強い粘着性を示すことをうまく説明する。真皮組織にはＴｙｐｅＩコラーゲン繊維やプロテオグリカンを主成分とする細胞外マトリックスが多く含まれており、そこにはさまざまな官能基が存在することが知られている。なかでも、プロテオグリカンは多くの硫酸基をもっているため、組織全体としては負に帯電していると考えられる。前記粘着力評価−１及び２においてＤＭＡＰ含有率が５ｍｏｌ％より高くなるにつれて粘着力が低下したことは、ハイドロゲル中のＡＡ成分と真皮組織とのあいだにも静電相互作用あるいは水素結合が働き、ＡＡ含有率の低下とともにその寄与が失われたと考えられる。
【００６０】
また、実施例１〜４の結果より、ハイドロゲルを合成するさいに用いた架橋剤の濃度を低くした場合にも真皮組織への粘着力は大きくなることがわかる。実施例１において架橋剤濃度０．５ｍｏｌ％における真皮組織への粘着力は２９ｋＰａに達していた。ただし、この場合、ＡＡ／ＤＭＡＰハイドロゲルの凝集破壊が認められたため、ゲル自身の強度を表し、ハイドロゲルと真皮組織との界面における粘着力はさらに高い値であると考えられる。これらの傾向における架橋剤濃度と粘着力の関係は以下のように説明することができる。すなわち、架橋剤濃度を低くすることでハイドロゲルの架橋点間分子量が大きくなるため、分子鎖の運動性が高くなり、界面層の形成が促進されたためと考えられる。
（生体における粘着力及び安全性の評価）
本発明の実施例１及び２粘着剤をラット腹壁及びヒト表皮に適用した結果、いずれの粘着剤もそれらの組織表面に強く粘着した。さらに、この実施例１及び２粘着剤をラット腹腔内に一週間埋め込んだ結果、ラットの毒性は認められず、適用部位の炎症反応は穏やかであった。
【００６１】
本発明の粘着剤は、真皮組織のみならず表皮及び粘膜との粘着においても同様に有効な粘着力を発現し、被着体である生体への影響も少ないことが確認された。
【００６２】
【発明の効果】
本発明の経皮・経粘膜吸収製剤用粘着剤は、粘着力と凝集力のバランスが良好で、水分の存在下、常温、常圧において速やかに接着し、滅菌が可能であり、且つ、皮膚刺激性が少なく、皮膚のみならず粘膜にも適用可能であるという優れた効果を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の粘着剤主剤であるハイドロゲルの調製に用いた装置を示す概略図である
【図２】圧縮弾性試験装置を示す概略図である。
【図３】粘着力測定方法の概要を示すモデル図である。
【図４】ブタ真皮組織を被着体としたときの粘着力とＤＭＡＰ含有率との関係を示すグラフである。
【図５】ポリアクリル酸ハイドロゲルを被着体としたときの粘着力とＤＭＡＰ含有率との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１０  スペーサー
１２  ガラス板
１４  圧縮試験装置
１６  ハイドロゲル（サンプル）
１８  円筒状圧縮ロッド
２０  ロードセル
２２  Ｘ−Ｙプロッター
２６  粘着力試験用被着体（ブタ真皮組織）
２８  接着剤
３０  ポリエチレンテレフタレートフィルム（支持体）
３２  アルミニウムプレート（支持体）
３４、３５  引っ張り試験機の冶具（チャック）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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