(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式[Ｉ]
【化１】
0004085601.tif 000013
（式中、Ｒ１  は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類と、一般式[II]
【化２】
0004085601.tif 000014
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２  およびＲ３  は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[III]
【化３】
0004085601.tif 000015
（式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびｎは上記式のものと同じ意味を表す。）で示される縮合体のジアステレオマー対を得た後、これを水不溶性の有機溶媒に溶解し、得られた有機溶液を酸性水溶液で洗浄することによって一方のジアステレオマーを有機層に他方のジアステレオマーを水層にそれぞれ分配し、得られた各ジアステレオマーのエステル結合を還元するかまたは加水分解して、対応する光学活性trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オールを得ることを特徴とする光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項２】
一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式［IV］
【化４】
0004085601.tif 000016
（式中、１３位のメチル基と１７位のカルボキシル基またはその誘導基の立体配置はcis であり、１３位および１７位以外の環形成炭素原子は置換基を有していてもよく隣接炭素間に二重結合を有していてもよい。Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で示されるステロイド骨格を有する化合物である請求項１に記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項３】
一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式［Ｖ］
【化５】
0004085601.tif 000017
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸またはその誘導体である請求項１に記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項４】
一般式[Ｉ]中のｎが４である請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項５】
一般式[Ｉ]中のＲ１  が水素原子、メチル基または塩素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項６】
一般式[Ｉ]中のＲ１  が２−ピリジル基の４位に位置する請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒がエーテル類である請求項項１〜６のいずれかに記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項８】
酸性水溶液が塩酸水溶液である請求項項１〜７のいずれかに記載の光学活性ピリジルアルコール類の製造方法。
【請求項９】
一般式[VII]
【化６】
0004085601.tif 000018
（式中、Ｒ１  は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。ｎは３〜５の整数を表す。）
で示されることを特徴とするピリジルアルコール類のエステル。
【請求項１０】
一般式[Ｉ]
【化７】
0004085601.tif 000019
（式中、Ｒ１  は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類と、
一般式[VI]
【化８】
0004085601.tif 000020
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２  およびＲ３  は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示されるカルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[VII]
【化９】
0004085601.tif 000021
（式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびｎは上記式のものと同じ意味を表す。）で示される縮合体を得ることを特徴とするピリジルアルコール類のエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類（以下、ピリジルアルコール類と略記することもある）の製造方法に関し、より詳しくは、特定の光学活性カルボン酸を用いて(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類を光学分割する方法に関する。本発明により、医薬品や農薬およびこれらの合成中間体として有用な高い光学純度を示す光学活性ピリジルアルコール類を得ることができる。本発明はまた上記光学分割工程中に得られる縮合体のジアステレオマーを含む、新規ピリジルアルコール類のエステル、およびその製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、分離目的物であるラセミ体から誘導した２種のジアステレオマーを単離・精製するには、再結晶やカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の手法が用いられてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、２種のジアステレオマーを再結晶により単離、精製しようとする場合、対象となる化合物は結晶性の物質であることが要求される。そのため、結晶性を示さないジアステレオマーを単離、精製するのは困難である。一方、カラムクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーの場合、２種のジアステレオマーをそれぞれ単離できる条件を検索する必要があり、それらの条件が見つからないと、これらの方法を採用するのは困難となる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、２種のジアステレオマーの単離方法として従来法よりも操作容易な抽出を用いて行うことができる光学分割法に関する。その原理は、一般式[III] で示されるジアステレオマー対において、同式中の縮合環の２位のメチル基とピリジン環との分子内炭素ＣＨ／π相互作用が一方のエナンチオマーから誘導したジアステレオマーにのみ発現することによるものと考えられる。この分子内ＣＨ／π相互作用がピリジン環の塩基性に影響を及ぼすことによって２種のジアステレオマー体の溶解度間に差を生み、この溶解度差が各ジアステレオマーの単離を可能にしていると考えられる。
【０００５】
すなわち、本発明による光学活性ピリジルアルコール類の製造方法は、
一般式[Ｉ]
【化１０】
0004085601.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１  は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類と、一般式[II]
【化１１】
0004085601.tif 000003
【０００７】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基とこれに隣接する２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２  およびＲ３  は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[III]
【化１２】
0004085601.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびｎは上記式のものと同じ意味を表す。）で示される縮合体のジアステレオマー対を得た後、これを水不溶性の有機溶媒に溶解し、得られた有機溶液を酸性水溶液で洗浄することによって一方のジアステレオマーを有機層に他方のジアステレオマーを水層にそれぞれ分配し、得られた各ジアステレオマーのエステル結合を還元するかまたは加水分解して、対応する光学活性trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オールを得ることを特徴とする方法である。
【０００９】
本発明は、また、一般式[VII]
【化１３】
0004085601.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ１  は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される新規ピリジルアルコール類のエステルを提供する。
【００１１】
上記ピリジルアルコール類のエステル[VII] は、一般式[Ｉ]
【化１４】
0004085601.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ１  は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類と、
一般式[VI]
【化１５】
0004085601.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２  およびＲ３  は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２  およびＲ３  は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示されるカルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合することにより得ることができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明方法により分割されるべきラセミ体は、一般式[Ｉ]で示される(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類である。ここで、ｎは３〜５の整数を表すが、特に４が好ましい。Ｒ１  は、置換基を有していてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子を表すが、低級アルキル基としてはメチル基、エチル基などの炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、ハロゲン原子としては塩素、臭素が好ましい。Ｒ１  は好ましくは水素原子、メチル基または塩素原子である。ピリジン環上のＲ１  の位置は好ましくは４位である。
【００１５】
一方、ジアステレオマー体を形成するために用いる光学活性体は、上記一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体であり、好ましくは一般式[IV]
【化１６】
0004085601.tif 000008
【００１６】
（式中、１３位のメチル基と１７位のカルボキシル基またはその誘導基の立体配置はcis であり、１３位および１７位以外の環形成炭素原子は置換基を有していてもよく隣接炭素間に二重結合を有していてもよい。Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で示されるステロイド骨格を有する絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体であり、さらに好ましくは一般式[Ｖ]
【化１７】
0004085601.tif 000009
【００１７】
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸(3β-acetoxy-Δ5-etiocholenic acid)またはその誘導体である。
【００１８】
一般式[Ｉ]で示される(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類と一般式[II]で示される光学活性カルボン酸またはその誘導体とを縮合させる方法は特に限定されず、例えば前者の化合物[Ｉ]とカルボン酸の酸塩化物とを、塩基性条件下でまたはカルボジイミド類等の脱水縮合剤の存在下で、エステル化反応させることにより縮合する方法等がある。
【００１９】
縮合によって得られた縮合体[III] のジアステレオマーを溶解する有機溶媒としては、水と混合しないものであれば特に限定されず、ヘキサンやヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル類が好ましく、特に好ましくはジエチルエーテルである。
【００２０】
有機溶液の洗浄に用いられる酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸の水溶液が好ましく、特に好ましくは塩酸水溶液である。
【００２１】
有機層と水層に各々分配された各ジアステレオマーを光学活性trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オールへと変換する方法としては、水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を用いてエステル結合を還元する方法や、酸あるいは塩基の存在下でエステル結合を加水分解する方法が挙げられる。前者の方法が好ましく、特に還元剤としては水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる方法が好ましい。
【００２２】
また、カルボン酸またはその誘導体[VI]、およびピリジルアルコール類のエステル[VII] における、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｘおよびｎは上述したものと同じであってよい。２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類[Ｉ]とカルボン酸またはその誘導体[VI]のエステル化反応は、上述したように、例えば前者の化合物[Ｉ]とカルボン酸の酸塩化物とを、塩基性条件下でまたはカルボジイミド類等の脱水縮合剤の存在下で、エステル化反応させることにより縮合する方法等であってよい。
【００２３】
ピリジルアルコール類のエステル[VII] は新規化合物である。このうち、ピリジルアルコール類部分の水酸基とピリジル基がtrans に位置し、カルボン酸（またはその誘導体）部分の１位のカルボキシル基またはその誘導基とこれに隣接する２位のメチル基の立体配置がcis である化合物は、上述したように、(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類の光学分割工程中に得られる縮合体のジアステレオマーであって有用であり、特に(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類[Ｉ]と、ステロイド骨格を有する化合物［IV］のエステルが好ましく、(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロアルカン−１−オール類[Ｉ]と、３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸またはその誘導体［Ｖ］のエステルが最も好ましい。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（２．１９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）と、(±)−trans −２−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール（６８２ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下で加え、さらに塩化メチレン（８ｍＬ）を追加した後、全体を室温で６８時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製することにより、化学式[VIII]で示される縮合体（trans −２−［（２−ピリジル）シクロヘキシル］−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル）をジアステレオマー混合物として１．８４ｇ（９０％）得た。
【００２６】
【化１８】
0004085601.tif 000010
【００２７】
このジアステレオマー混合物を単離、精製して、下記の特性を有する（１Ｓ，２Ｒ）体と（１Ｒ，２Ｓ）体を得た。
【００２８】
（１Ｓ，２Ｒ）体
白色結晶；
ｍ．ｐ．：１２６．０−１２９．０℃（ジエチルエーテル−ヘキサン）；
[α]Ｄ ２８：＋２２．３（ｃ０．６３，ＣＨＣｌ３  ）；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．７ and １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５ and ０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８ and ４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．５ and ３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−０．８４（ｍ，２８Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２ｃｍ−１；
ＭＳ ＥＩ（＋）ｍ／ｚ：５２０［（Ｍ＋Ｈ）＋，３］，５１９（Ｍ＋，３），４６０（２２），４５９（５９），３００（９），１７６（５６），１７５（３２），１６１（１９），１６０（１００），１５９（２０），９３（１８），８１（２６）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４５ＮＯ４（Ｍ＋）としての計算値：５１９．３３４８、実測値：５１９．３３６７；
元素分析：Ｃ３３Ｈ４５ＮＯ４としての計算値：Ｃ，７６．２６；Ｈ，８．７３；Ｎ，２．７０、実測値：Ｃ，７６．０６；Ｈ，８．７２；Ｎ，２．６２；
【００２９】
（１Ｒ，２Ｓ）体
白色結晶；
ｍ．ｐ．：１４９．５−１５０．０℃（ジエチルエーテル−ヘキサン）；
[α]Ｄ ２８：−７０．７（ｃ０．５９，ＣＨＣｌ３  ）；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．７ and １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４ and ０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔｄ，Ｊ＝１１．０ and ４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１１．０ and ３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−０．８８（ｍ，２８Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２ｃｍ−１；
ＭＳ ＥＩ（＋）ｍ／ｚ：５２０［（Ｍ＋Ｈ）＋，１］，５１９（Ｍ＋，１），４６０（３５），４５９（１００），３００（６），１７６（４０），１６１（１６），１６０（９７），１５９（１５），９３（１１），８１（８）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４５ＮＯ４（Ｍ＋）としての計算値：５１９．３３４８、実測値：５１９．３３５８；
元素分析：Ｃ３３Ｈ４５ＮＯ４としての計算値：Ｃ，７６．２６；Ｈ，８．７３；Ｎ，２．７０ 、実測値：Ｃ，７５．９６；Ｈ，８．６２；Ｎ，２．７０；
【００３０】
このジアステレオマー混合物（３００ｍｇ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、得られた有機溶液を３％塩酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層と水層を分離し、有機層は炭酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを留去した後に残渣を再度ジエチルエーテル（３７ｍＬ）に溶解し、得られた有機溶液を７％塩酸（１５ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を上記と同様に処理することによって一方のジアステレオマーを５７ｍｇ（４４％，８１％ｄｅ）得た。水層は炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した後、吸引ろ過により他方のジアステレオマーを７５ｍｇ（２3％，９３％ｄｅ）回収した。
【００３１】
有機層より得られた一方のジアステレオマー（８１％ｄｅ，５７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を水素化アルミニウムリチウム（４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１ｍＬ）に氷冷下でゆっくり滴下し、さらにＴＨＦ（３ｍＬ）を追加した後、全体を室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下してしばらく撹拌した後、反応液を炭酸カリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、塩化メチレンで洗浄した後、洗浄溶液を濃縮し、残渣を再度塩化メチレンに溶解し、得られた有機溶液を５％塩酸水溶液で洗浄した。塩酸水溶液層を炭酸カリウムでアルカリ性（ｐＨ１２）とし、塩化メチレンで抽出し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去し、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、(＋)−trans −２−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オールを１３ｍｇ（６８％，７７％ｅｅ）得た。
【００３２】
水層より得られた他方のジアステレオマー（９３％ｄｅ，６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）も上記と同様の操作で処理することによって(−)−trans −２−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オールを１８ｍｇ（９０％，９３％ｅｅ）得た。
【００３３】
(＋)−trans −２−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール
白色結晶；
ｍ．ｐ．：６２．５−６５．０℃；
[α]Ｄ ２８：＋２０．４（ｃ０．４９，ＣＨＣｌ３  ）；
光学純度：７７％ｅｅ［ＨＰＬＣ分析（ダイセル社製、「Chiralcel OD」；ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５；流量：１．０ｍＬ／分；２５℃；保持時間：９．９分）により測定した。］
【００３４】
(−)−trans −２−（２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール
白色結晶；
ｍ．ｐ．：８１．０−８２．５℃；
[α]Ｄ ２７：−２３．５（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ３  ）；
光学純度：９３％ｅｅ［ＨＰＬＣ分析（ダイセル社製、「Chiralcel OD」；ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５；流量：１．０ｍＬ／分；２５℃；保持時間：１４．２分）により測定した。］
【００３５】
実施例２
３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（１．１６ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）と、(±)−trans −２−（４−メチル−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール（３８９ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下で加え、さらに塩化メチレン（６ｍＬ）を追加した後、全体を室温で１９時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、化学式[IX]で示される縮合体（trans −２−［（４−メチル−２−ピリジルシ）クロヘキシル］−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル）をジアステレオマー混合物として９３４ｍｇ（８６％）を得た。
【００３６】
【化１９】
0004085601.tif 000011
【００３７】
このジアステレオマー混合物を単離、精製して、下記の特性を有する（１Ｓ，２Ｒ）体と（１Ｒ，２Ｓ）体を得た。
【００３８】
（１Ｓ，２Ｒ）体
無色結晶；
ｍ．ｐ．：１９９．０−２０２．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）；
[α]Ｄ ２９＝＋１９．２（ｃ０．５１，ＣＨＣｌ３  ）；
１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔｄ，Ｊ＝１０．７ and ４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．４ and３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−０．８４（ｍ，２８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２，１７２１ｃｍ−１；
ＭＳ ＥＩ（＋）ｍ／ｚ：５３４［（Ｍ＋Ｈ）＋，４］，５３３（Ｍ＋，１０），４７４（３６），４７３（１００），３００（９），１９０（３４），１７５（１２），１７４（７１），１７３（１４）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ４（Ｍ＋）としての計算値：５３３．３５０５、実測値：５３３．３４９９；
元素分析：Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ４としての計算値：Ｃ，７６．５１；Ｈ，８．８８；Ｎ，２．６２ 、実測値：Ｃ，７６．３３；Ｈ，８．７４；Ｎ，２．６２；
【００３９】
（１Ｒ，２Ｓ）体
白色結晶；
ｍ．ｐ．：１４９．０−１５１．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）；
１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３ and ４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．４ and３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１−０．８８（ｍ，２８Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２ｃｍ−１;
元素分析：Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ４としての計算値：Ｃ，７６．５１；Ｈ，８．８８；Ｎ，２．６２ 、実測値：Ｃ，７６．３３；Ｈ，８．８７；Ｎ，２．５８；
【００４０】
このジアステレオマー混合物（３０７ｍｇ）をジエチルエーテル（５１ｍＬ）に溶解し、得られた有機溶液を２％塩酸水溶液（２１ｍＬ）で洗浄した。有機層と水層を分離した後、有機層は炭酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを留去することにより一方のジアステレオマーを１７２ｍｇ（５６％，６７％ｄｅ）得た。水層は炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した後、吸引ろ過により他方のジアステレオマーを１３６ｍｇ（４４％，８２％ｄｅ）回収した。
【００４１】
有機層より得られた一方のジアステレオマー（６７％ｄｅ，８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を水素化アルミニウムリチウム（６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１ｍＬ）に氷冷下でゆっくり滴下し、ＴＨＦ（３ｍＬ）を追加した後、全体を室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下してしばらく撹拌した後、反応液を炭酸カリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、塩化メチレンで洗浄した後溶液を濃縮し、残渣を再度塩化メチレンに溶解し、得られた有機溶液を５％塩酸水溶液で洗浄した。塩酸水溶液層を炭酸カリウムでアルカリ性（ｐＨ１２）とし、塩化メチレンで抽出し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去し、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、(＋)−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メチル−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オールを２５ｍｇ（８３％，６４％ｅｅ）得た。
【００４２】
水層より得られた他方のジアステレオマー（８２％ｄｅ，８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）も上記と同様の操作で処理することによって(−)−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メチル−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オールを２６ｍｇ（９０％，７９％ｅｅ）得た。
【００４３】
(＋)−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メチル−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール
白色結晶；
ｍ．ｐ．：１００．０−１０２．０℃；
[α]Ｄ ２７：＋１７．０（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ３  ）；
光学純度：６４％ｅｅ［ＨＰＬＣ分析（ダイセル社製、「Chiralcel OD」；ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５；流量：１．０ｍＬ／分；２５℃；保持時間：８．９分）により測定した。］
【００４４】
(−)−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メチル−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール
白色結晶；
ｍ．ｐ．：９３．５−９５．０℃;
[α]Ｄ ２９：−２４．８（ｃ０．５６，ＣＨＣｌ３  ）；
光学純度：８０％ｅｅ［ＨＰＬＣ分析（ダイセル社製、「Chiralcel OD」；ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５；流量：１．０ｍＬ／分；２５℃；保持時間：１１．０分）により測定した。］
【００４５】
実施例３
３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（１．３７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．４０ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）と、(±)−trans −２−（４−クロロ−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール（５０９ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を氷冷下で加え、さらに塩化メチレン（５ｍＬ）を追加した後、全体を室温で１８．５時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により精製し、化学式[Ｘ]で示される縮合体（trans −２−［（４−クロロ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル）をジアステレオマー混合物として１．２２ｇ（９６％）を得た。
【００４６】
【化２０】
0004085601.tif 000012
【００４７】
（１Ｓ，２Ｒ）体と（１Ｒ，２Ｓ）体の混合物
白色結晶；
ｍ．ｐ．：６１．０−６３．０℃；
１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．３ and ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１ and ２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｔｄ，Ｊ＝１０．６ and ４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４ and ４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３１−０．８４（ｍ，２８Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２ｃｍ−１；
【００４８】
このジアステレオマー混合物（３１９ｍｇ）をジエチルエーテル（５３ｍＬ）に溶解し、得られた有機溶液を１５％塩酸水溶液（２１ｍＬ）で洗浄した。有機層と水層を分離した後、有機層は炭酸ナトリウム乾燥し、ジエチルエーテルを留去することにより一方のジアステレオマーを１３４ｍｇ（４２％，８２％ｄｅ）得た。水層は炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した後、吸引ろ過により他方のジアステレオマーを１７９ｍｇ（５６％，５４％ｄｅ）回収した。
【００４９】
有機層より得られた一方のジアステレオマー（８２％ｄｅ，６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．５ｍＬ）に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（０．９５Ｍ，０．５７ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を−２０℃下でゆっくり滴下し、塩化メチレン（１ｍＬ）を追加した後、徐々に温度を上げ、全体を２時間撹拌した。反応液を氷冷した後、精製水を滴下してしばらく撹拌し、セライトろ過により白色沈殿物を除去し、濾液を濃縮した。残渣を再度塩化メチレンに溶解し、得られた有機溶液を５％塩酸水溶液で洗浄した。塩酸水溶液層を炭酸カリウムでアルカリ性（ｐＨ１２）とし、塩化メチレンで抽出し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去し、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、(＋)−trans −２−（４−クロロ−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オールを１６ｍｇ（７０％，７９％ｅｅ）得た。
【００５０】
水層より得られた他方のジアステレオマー（５４％ｄｅ，４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）も上記と同様の操作で処理することにより(−)−trans −２−（４−クロロ−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オールを１６ｍｇ（８９％，５０％ｅｅ）得た。
【００５１】
(＋)−trans −２−（４−クロロ−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール白色結晶；
ｍ．ｐ．：８４．５−８６．０℃;
[α]Ｄ ２８：＋３０．６（ｃ０．９２，ＣＨＣｌ３  ）；
光学純度：７９％ｅｅ［ＨＰＬＣ分析（ダイセル社製、「Chiralcel OD」；ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５；流量：１．０ｍＬ／分；２５℃；保持時間：８．４分）により測定した。］
【００５２】
(−)−trans −２−（４−クロロ−２−ピリジル）シクロヘキサン−１−オール白色結晶；
ｍ．ｐ．：８２．５−８５．０℃;
[α]Ｄ ２８：−２０．５（ｃ０．７２，ＣＨＣｌ３  ）；
光学純度：５０％ｅｅ［ＨＰＬＣ分析（ダイセル社製、「Chiralcel OD」；ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５；流量：１．０ｍＬ／分；２５℃；保持時間：９．７分）により測定した。］