(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式、
【化１】
0004162100.tif 000012
［式中、Ｒ１ ｍ はハロゲン原子を示し（ｍは０から５の整数を示す。ｍが２以上のときには、それぞれ同一のハロゲン原子でも異なるハロゲン原子であってもよい）、Ｒ２ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ３ は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシロキシ基または
【化２】
0004162100.tif 000013
を示す。
ここで、Ｒ４ およびＲ５ は同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基またはＮ−メチル−４−ピペリジニル基を示すか、または、Ｒ４ およびＲ５ が一緒になって式
【化３】
0004162100.tif 000014
を形成する。式中、ｎは１から４の整数を示し、Ｘはメチレン基、エポキシ基、チオ基またはＮＲ７ を示し、Ｒ６ は水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシカルボニル基を示す。
ここで、Ｒ７ は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基を示す。］で表されるフェノキシピリジン誘導体またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載のフェノキシピリジン誘導体またはその塩を有効量含有する医薬。
【請求項３】
虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患に対する治療剤もしくは予防剤であることを特徴とする請求項２記載の医薬。
【請求項４】
血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術もしくは臓器移植施行の際の細胞保護剤であることを特徴とする請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換系阻害作用を有するフェノキシピリジン誘導体およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換系を選択的に阻害し、虚血・再潅流後の細胞障害の機序として重要視されている細胞内Ｃａ2+の過剰蓄積を抑制する化合物としては、特開平７−４１４６５号記載のキナゾリン骨格を有する化合物、国際公開番号ＷＯ９７／０９３０６記載のイソチオウレア誘導体が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換系を阻害する上記以外の有用化合物を提供し、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療および予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術および臓器移植施行時の細胞保護に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のフェノキシピリジン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見い出し、その知見に基づいて本発明を完成した。なお、既述した化合物（特開平 7-41465号、国際公開番号WO97/09306）がＮａ+ ／Ｃａ2+交換系阻害作用を有することは知られているが、フェノキシピリジン骨格を有する化合物にこのような作用があることの報告はない。
【０００５】
即ち本発明は、下記式（１）
【０００６】
【化４】
0004162100.tif 000002
（式中、Ｒ1 m はハロゲン原子を示し（ｍは０から５の整数を示す。ｍが２以上のときには、それぞれ同一のハロゲン原子でも異なるハロゲン原子であってもよい）、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシロキシ基または、
【０００７】
【化５】
0004162100.tif 000003
を示す。
【０００８】
ここで、Ｒ4 およびＲ5 は同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基またはＮ−メチル−４−ピペリジニル基を示すか、または、Ｒ4 およびＲ5 が一緒になって式
【０００９】
【化６】
0004162100.tif 000004
を形成する。式中、ｎは１〜４を示し、Ｘはメチレン基（−ＣＨ2 −）、エポキシ基（−Ｏ−）、チオ基（−Ｓ−）またはＮＲ7 を示し、Ｒ6 は水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシカルボニル基を示す。
【００１０】
ここで、Ｒ7 は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基を示す。）で表されるフェノキシピリジン誘導体およびその塩である。
【００１１】
なお、上記本発明に係る化合物においては、Ｒ3 は、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基等であるよりも、
【００１２】
【化７】
0004162100.tif 000005
であるのが好ましい。
【００１３】
本発明において低級アルキル基とは、Ｃ1 〜Ｃ6 の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
低級アルコキシ基とは、Ｃ1 〜Ｃ6 の直鎖または分枝状のアルコキシ基を意味し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、 tert-ペンチロキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシロキシ基等が挙げられる。
【００１５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいうが、フッ素原子が最も好ましい。
【００１６】
アルコキシカルボニル基は−ＣＯ−ＯＲで示されるエステル基であり、本発明に係るアルコキシカルボニル基としては、炭素数２〜１０のものを採用することができる。アルコキシル部分は、直鎖のみならず、枝分かれがあってもよく、環状であってもよい。また、芳香族基を含んでいてもよい。そのようなものとしては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１７】
アシロキシ基は−Ｏ−ＣＯ−Ｒで示されるエステル基であり、本発明に係るアシロキシ基としては、炭素数２〜１０のものを採用することができる。アシル部分は、直鎖のみならず、枝分かれがあってもよく、環状であってもよい。また、芳香族基を含んでいてもよい。そのようなものとしては、例えばアセトキシ基、プロピオニロキシ基、イソプロピオニロキシ基、シクロヘキシニロキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
【００１８】
置換基としてはクロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基などが挙げられる。
【００１９】
［塩、水和物、プロドラッグ］
ここで、本発明に係る化合物には本発明に係るフェノキシピリジン誘導体の塩も含まれるが、当該塩は医薬上許容される塩であり、同時に、当該塩は医薬上許容される塩であればいかなるものであってもよい。そのような塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩など、本発明に係るフェノキシピリジン誘導体の活性に悪影響を与えないカウンターイオンとの塩などが挙げられる。
【００２０】
フェノキシピリジン誘導体もしくはその塩の水和物も本発明の範囲内に含まれる。なお、ここでいう水和は、化合物のイオン性に基づくものは勿論のこと、水素結合により溶媒和したものまでをも含む広義の概念である。
【００２１】
生体内で代謝されることにより本発明に係るフェノキシピリジン誘導体もしくはその塩を生ずる化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の範囲に含まれる。そのようなものとしては、例えば、Ｒ3 が置換の低級アルキル基であったときに、その置換基がカルボキシル基であった場合のエステル体やアミド体もしくはこれらの等価体を挙げることができる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換系を有効に阻害する。従って、細胞内Ｃａ2+の過剰蓄積を抑制し、虚血・再潅流後の細胞障害を防止することができ、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療および予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術および臓器移植施行時の細胞保護に対して有効に作用する。
【００２３】
【発明の実施の形態】
［製造方法］
本発明の化合物は、例えば下記に示す製造スキームにより製造することができる（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同意義であり、Ｙはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を示し、Ｚは塩素原子または臭素原子を示す。）。
【００２４】
【化８】
0004162100.tif 000006
【００２５】
すなわち、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを塩基存在下で反応させ、式（４）で表される化合物を得る。
【００２６】
ここで、塩基としては tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度は、室温から還流温度である。
【００２７】
次いで、式（４）で表される化合物を還元することによって、式（５）で表される化合物を得る。
【００２８】
ここで、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−塩化アンモニウム、鉄−酢酸等を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等を単独または混合して用いることができる。反応温度は、０℃から還流温度である。
【００２９】
次いで、式（５）で表される化合物をアシル化して式（６）で表される本発明化合物を得る。
【００３０】
ここで、アシル化剤としては酸無水物、酸クロライド−塩基または酸−縮合剤を用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等を用いることができ、縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミドや塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等のカルボジイミド類と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を組み合わせて用いることができる。反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒を用いることができる。反応温度は、０℃から室温である。
【００３１】
次いで、式（６）においてＲ3 が塩素原子または臭素原子である化合物に式
【００３２】
【化９】
0004162100.tif 000007
（式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同意義である。）
で表されるアミンを反応させることにより、式（７）で表されるような本発明に係る化合物を得る。
【００３３】
ここで、反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒を用いることができる。反応温度は、０℃から還流温度である。
【００３４】
［医薬用途］
本発明に係るフェノキシピリジン誘導体もしくは本発明に係るフェノキシピリジン誘導体の塩またはそれらのプロドラッグを有効量含有するものは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患に対する治療剤もしくは予防剤として特に有効な医薬として使用することができる。この医薬は、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術もしくは臓器移植施行の際の細胞保護剤としても有効である。なお、医薬として使用する場合に、本発明に係るフェノキシピリジン誘導体もしくはその塩は、そのいずれか一方を含有していてもよく、両方を含有していてもよい。
【００３５】
薬剤としての本発明に係る化合物群（フェノキシピリジン誘導体およびその塩並びにそれらのプロドラッグ）は、静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔・胸腔への投与、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸投与などの合目的的な任意の投与経路により投与することができる。本発明に係る化合物を薬物として投与する場合は、投与方法、投与目的により、注射剤、懸濁剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤、クリーム剤等の形状で投与することがでさる。これらの製剤を製造するには溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。溶剤としては、例えば水、生理食塩水等が、可溶化剤としては、例えばエタノール、ポリソルベート類、クレモフォア等が、賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロ一ス、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤としては、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等が、安定剤としては、例えば乳糖、アンニトール、マルトース、ポリソルベート類、マクロゴール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等があげられる。また、必要に応じて、グリセリン、ジメチルアセトアミド、７０％乳酸ナトリウム、界面活性剤、塩基性物質（例えば、水酸化ナトリウム、エチレンジアミン、 エタノールアミン、炭酸ナトリウム、アルギニン、メグルミン、トリスアミノメタン）を添加する。これらの成分を用いて、注射剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤型に製造することができる。本発明に係る化合物群の投与量は、動物実験の結果および種々の状況を勘案して、単回および反復投与したときに総投与量が一定量を超えないように定められる。具体的な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の状況、例えば 0.1mg−1000mgの範囲内で、年齢、体重、性別、感受性、食事（食餌）、投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化することは言うまでもなく、また一定の条件のもとにおける適量と投与回数は、上記指針をもととして専門医の適量決定試験によって決定されなければならない。
【００３６】
【実施例】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
また、実施例１〜４１により製造した化合物の構造式を表１〜３に示す。
【００３７】
【表１】
0004162100.tif 000008
【００３８】
【表２】
0004162100.tif 000009
【００３９】
【表３】
0004162100.tif 000010
【００４０】
［参考例１］
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン
【００４１】
（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール(40.0g,0.20mol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(400ml) 溶液にカリウム tert-ブトキシド(22.4g, 0.20mol)を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、２−クロロ−５−ニトロピリジン(31.7g, 0.20mol)を加え、１５０℃で４時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ニトロピリジン(44.73g)を得た。
【００４２】
ｍｐ．130 〜131 ℃
【００４３】
（２）２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ニトロピリジン(44.73g,0.14mol)、鉄粉(38.76g,0.69g-atom) 及び塩化アンモニウム(4.46g,0.083mol)のエタノール(500ml) −水(50ml)混合液を５時間還流した。不溶物を濾過した後、水(100ml) を加え、溶媒を減圧濃縮して析出した結晶を濾取し、乾燥して５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン(36.54g)を得た。
【００４４】
ｍｐ．94〜96℃
【００４５】
［参考例２〜７］
以下、参考例１と同様にして参考例２〜７の化合物を得た。
【００４６】
＜参考例２＞
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−メチルピリジン
ｍｐ．90〜92℃
【００４７】
＜参考例３＞
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−メチルピリジン塩酸塩
ｍｐ．208.5 〜209.5 ℃
【００４８】
＜参考例４＞
５−アミノ−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン
ｍｐ．65〜68℃
【００４９】
＜参考例５＞
５−アミノ−２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);3.45(br,2H),4.99(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.90-7.32(m,8H),7.70(d,J=3Hz,1H)
【００５０】
＜参考例６＞
５−アミノ−２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);3.49(bs,2H),5.01(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.75(tt,J=2,9Hz,1H),6.88-7.11(m,7H),7.69(d,J=2Hz,1H)
【００５１】
＜参考例７＞
５−アミノ−２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);5.03(s,2H),5.17(s,2H),6.71(d,J=9Hz,1H),6.89-7.09(m,5H),7.20-7.53(m,4H)
【００５２】
［実施例１］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］メトキシ酢酸アミド
【００５３】
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン(584mg,2.0mmol) の塩化メチレン(30ml)溶液にトリエチルアミン(0.6ml) とメトキシ酢酸クロライド(0.3ml) を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗後、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:4) で結晶化し、表題化合物(0.61g) を得た。
【００５４】
ｍｐ．104 〜105 ℃
【００５５】
［実施例２］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］吉草酸アミド
【００５６】
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン(584mg,2.0mmol) のクロロホルム(20ml)に無水吉草酸(0.5ml) を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:4) で結晶化し、表題化合物(0.52g) を得た。
【００５７】
ｍｐ．108 〜108.5 ℃
【００５８】
［実施例３〜７］
以下、実施例２と同様にして実施例３〜７の化合物を得た。
【００５９】
＜実施例３＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］酢酸アミド
ｍｐ．143.1 〜143.8 ℃
【００６０】
＜実施例４＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］酪酸アミド
ｍｐ．112.5 〜114 ℃
【００６１】
＜実施例５＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−メチル−５−ピリジル］酪酸アミド
ｍｐ．133 〜133.5 ℃
【００６２】
＜実施例６＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］プロピオン酸アミド
ｍｐ．138.5 〜140 ℃
【００６３】
＜実施例７＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−メチル−５−ピリジル］酪酸アミド
ｍｐ．126 〜128 ℃
【００６４】
［実施例８］
４−［Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］アミノ］−４−オキソ酪酸アミド
【００６５】
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン(1.01g,3.45mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に無水コハク酸(0.367g,3.67mmol) を加え、４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、塩化メチレンで洗浄、乾燥して表題化合物(1.48g) を得た。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);2.48-2.58(m,4H),5.11(s,2H),6.94(d,J=9Hz,2H),7.03(s,4H),7.33-7.50(m,5H),8.02(dd,J=2,9Hz,1H),8.30(d,J=2Hz,1H),10.10(s,1H),12.15(s,1H）
【００６７】
［実施例９］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
【００６８】
５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピリジン(2.92g,0.1mol)のクロロホルム(30ml)に無水クロロ酢酸(1.71g,0.1mol)を加え、室温で３時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物(3.57g) を得た。
【００６９】
ｍｐ．146 〜147.5 ℃
【００７０】
［実施例１０〜１４］
以下、実施例９と同様にして実施例１０〜１４の化合物を得た。
【００７１】
＜実施例１０＞
Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
ｍｐ．130 〜130.5 ℃
【００７２】
＜実施例１１＞
Ｎ−［２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
ｍｐ．139.5 〜140.5 ℃
【００７３】
＜実施例１２＞
Ｎ−［２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
ｍｐ．106 〜108 ℃
【００７４】
＜実施例１３＞
Ｎ−［２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
ｍｐ．137 〜139 ℃
【００７５】
＜実施例１４＞
Ｎ−［２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
ｍｐ．115.7 〜117.2 ℃
【００７６】
［実施例１５］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド
【００７７】
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド(0.50g,1.4mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にピロリジン(1ml) を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥して、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−クロロホルム（１：４）］にて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）にて結晶化させて表題化合物(0.40g) を得た。
【００７８】
ｍｐ．125.5 〜126 ℃
【００７９】
［実施例１６〜３０］
以下、実施例１５と同様にして実施例１６〜３０の化合物を得た。
【００８０】
＜実施例１６＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピペリジン酢酸アミド
ｍｐ．115 〜115.5 ℃
【００８１】
＜実施例１７＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ホモピペリジン酢酸アミド
ｍｐ．94〜96℃
【００８２】
＜実施例１８＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン酢酸アミド
ｍｐ．116 〜118 ℃
【００８３】
＜実施例１９＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−３−チアゾリジン酢酸アミド
ｍｐ．134 〜135 ℃
【００８４】
＜実施例２０＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−４−チオモルホリン酢酸アミド
ｍｐ．149 〜150 ℃
【００８５】
＜実施例２１＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−４−（エトキシカルボニル）−１−ピペリジン酢酸アミド
ｍｐ．104 〜106 ℃
【００８６】
＜実施例２２＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−４−モルホリン酢酸アミド
ｍｐ．139.5 〜140 ℃
【００８７】
＜実施例２３＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシナミド
ｍｐ．120 〜121 ℃
【００８８】
＜実施例２４＞
Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド
ｍｐ．122 〜122.5 ℃
【００８９】
＜実施例２５＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシナミド
ｍｐ．100 〜101 ℃
【００９０】
＜実施例２６＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルグリシナミド
ｍｐ．91〜92.5℃
【００９１】
＜実施例２７＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジン酢酸アミド
ｍｐ．120 〜121 ℃
【００９２】
＜実施例２８＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−３−ヒドロキシ−１−ピロリジン酢酸アミド
ｍｐ．145 〜145.5 ℃
【００９３】
＜実施例２９＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−４−ピペリジニル）グリシナミド
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);1.50-1.84(m,4H),1.90-2.03(m,2H),2.25(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.52(m,1H),2.88-2.99(m,2H),3.19(s,2H),5.05(s,2H),6.86(d,J=10Hz,1H),6.98(d,J=9Hz,2H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.31-7.48(m,5H),8.11-8.16(m,2H),9.27(s,1H)
【００９４】
＜実施例３０＞
Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシナミド
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);2.37(s,6H),3.07(s,2H),5.05(s,2H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.95-7.09(m,5H),7.15-7.42(m,3H),8.14-8.20(m,2H),9.10(s,1H)
【００９５】
［実施例３１］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジブチルグリシナミド二メシル酸塩
【００９６】
実施例１５と同様にしてＮ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミドとジブチルアミンとから製造したＮ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジブチルグリシナミド(0.99g,2.15mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液にメタンスルホン酸(0.17ml,2.62mmol) を滴下し、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して表題化合物(1.33g) を得た。
【００９７】
ｍｐ．106.5 〜107.5 ℃
【００９８】
［実施例３２〜４０］
以下、実施例３１と同様にして実施例３２〜４０の化合物を得た。
【００９９】
＜実施例３２＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］グリシナミドメシル酸塩
ｍｐ．147.5 〜149 ℃
【０１００】
＜実施例３３＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’−ヘキシル−Ｎ’−メチルグリシナミド二メシル酸塩
ｍｐ．110 〜111 ℃
【０１０１】
＜実施例３４＞
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）グリシナミド二メシル酸塩
ｍｐ．90〜91℃
【０１０２】
＜実施例３５＞
Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド二メシル酸塩
ｍｐ．99〜101 ℃
【０１０３】
＜実施例３６＞
Ｎ−［２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);1.82-2.10(m,4H),3.05-3.20(m,2H),3.53-3.70(m,2H),4.26(d,J=5Hz,2H),5.09(s,2H),7.01(d,J=9Hz,1H),7.04(s,4H),7.30-7.60(m,3H),8.04(dd,J=3,9Hz,1H),8.37(d,J=3Hz,1H),10.35(bs,1H),11.05(s,1H）
【０１０４】
＜実施例３７＞
Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシナミド塩酸塩
ｍｐ．193.5 〜194 ℃
【０１０５】
＜実施例３８＞
Ｎ−［２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);1.94-2.10(m,4H),3.03-3.23(m,2H),3.54-3.70(m,2H),4.26(d,J=5Hz,2H),5.15(s,2H),7.01(d,J=9Hz,1H),7.04(S,4H),7.14-7.28(m,3H),8.06(dd,J=3,9Hz,1H),8.37(d,J=3Hz,1H),10.39(bs,1H),11.09(s,1H）
【０１０６】
＜実施例３９＞
Ｎ−［２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);1.84-2.10(m,4H),3.06-3.23(m,2H),3.55-3.70(m,2H),4.27(d,J=5Hz,2H),5.21(s,2H),7.03(d,J=9Hz,1H),7.07(s,4H),7.20-7.44(m,3H),8.07(dd,J=3,9Hz,1H),8.38(d,J=3Hz,1H),10.40(bs,1H),11.11(s,1H）
【０１０７】
＜実施例４０＞
Ｎ−［２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ,200MHz)  δ(ppm);1.84-2.10(m,4H),3.06-3.22(m,2H),3.53-3.70(m,2H),4.26(d,J=5Hz,2H),5.13(s,2H),7.02(d,J=9Hz,1H),7.07(s,4H),7.21-7.50(m,3H),8.06(dd,J=3,9Hz,1H),8.38(d,J=3Hz,1H),10.36(bs,1H),11.06(s,1H）
【０１０８】
［実施例４１］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］グリシナミド塩酸塩
【０１０９】
（１）Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド(1.10g,3.0mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にフタルイミドカリウム(555mg,3.0mmol) を加え、６０℃で５時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−クロロホルム（１：４）］にて精製してＮ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］フタルイミド酢酸アミド(0.78g) を得た
。
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ,200MHz)  δ(ppm);4.43(s,2H),5.08(s,2H),6.96(d,J=9Hz,1H),7.05(s,4H),7.28-7.50(m,5H),7.85-8.03(m,5H),8.27(d,J=3Hz,1H),10.48(s,1H)
【０１１１】
（２）Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］フタルイミド酢酸アミド(0.78g,1.6mmol) のメタノール(30ml)溶液にヒドラジン一水和物(1ml) を加え、５時間還流した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル(20ml)を加え、不溶物を濾過した後、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液(5ml) を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物(0.53g) を得た。
【０１１２】
ｍｐ．186 〜188 ℃
【０１１３】
［実施例４２］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］アセトキシ酢酸アミド
【０１１４】
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド(1.00g,2.7mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に酢酸ナトリウム(1.00g,12.2mmol)を加え、６０℃で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−塩化メチレン（１：３）］にて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で結晶化させ表題化合物(0.95g) を得た。
【０１１５】
ｍｐ．143 〜145 ℃
【０１１６】
［実施例４３］
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］ヒドロキシ酢酸アミド
【０１１７】
Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］アセトキシ酢酸アミド(0.75g,1.9mmol) のメタノール(50ml)−水(5ml) 混合溶液に炭酸カリウム(0.53g,3.8mmol) を加え、１時間還流した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出して、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で結晶化させ表題化合物(0.61g) を得た。
【０１１８】
ｍｐ．179.5 〜180.5 ℃
【０１１９】
［試験例１］
心筋膜小胞体を用いたＮａ+ ／Ｃａ2+交換系阻害作用
【０１２０】
文献記載の方法（L.R.Jones,Methods Enzymol.,1988,157,pp85. ）に準じて摘出イヌ心室筋より調製した膜小胞を用いた。
【０１２１】
膜小胞を用いたＮａ+ ／Ｃａ2+交換活性の測定は文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Biol.Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜小胞をナトリウム含有溶液［160mM 塩化ナトリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］にタンパク質濃度が1.5mg/mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより膜小胞内にＮａ+ を負荷した。次に、この膜小胞2.5 μl に［45Ｃａ］−塩化カルシウム溶液［20μM ［45Ｃａ］−塩化カルシウム、160mM 塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］１２５μl を添加し、１０秒後、氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、160mM 塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］900 μl を加え、吸引濾過法にてニトロセルロースフィルター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900 μl で３回洗浄した。
【０１２２】
膜小胞内に取り込まれたＣａ2+濃度は、液体シンチレーターにて45Ｃａ放射活性を測定することにより求めた。また、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換活性非依存性の膜小胞内へのＣａ2+の取り込みは、ナトリウム含有溶液の代わりにカリウム含有溶液［160mM 塩化カリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の操作を行うことで求めた。
【０１２３】
被験化合物はジメチルスルホキシド溶液とし、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。結果を表４に示す。
【０１２４】
【表４】
0004162100.tif 000011