(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される芳香環置換アルキルハライド化合物と一般式（２）で表される活性メチレン化合物を炭酸アルカリ金属塩もしくは炭酸水素アルカリ金属塩の微細パウダーの存在下、無溶媒で反応させて一般式（３）で表されるメチン誘導体を得ることを特徴とするメチン誘導体の製造方法。
【化１】
0004138067.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、ニトロ基またはハロゲン、Ａは直鎖又は分岐状の炭素数１〜６のアルキレン基、Ｘはハロゲン、ｎは０または１を示す。）
Ｙ−ＣＨ2−Ｚ （２）
（式中、Ｙ、ＺはそれぞれＣＯＯＲ3またはＣＮ、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化２】
0004138067.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎは上記に同じ。）
【請求項２】
芳香環置換アルキルハライド化合物がニトロベンジルハライドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
炭酸アルカリ金属塩もしくは炭酸水素アルカリ金属塩の微細パウダーの９０〜１００重量％が２５０μm以下の粒径を有する請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬等の中間体として有用なメチン誘導体の改良された製造方法に関する。
【０００２】
本発明の上記一般式（３）で表されるメチン誘導体は、例えば特開平３−１１２９４８号公報に記載された抗不整脈剤の有効成分として用いられる１,３−ジメチル−６−〔２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ｝エチルアミノ〕−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン等のピリミジンジオン誘導体の製造中間体として有用なＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミンの、中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術】
従来、上記のような一般式（２）で表されるメチン誘導体は、例えばＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯ.，ＩＮＣ．発行のＯrganic Ｎame Ｒeactions，page ＯＮＲ−５７（１９８３）のＭalonic Ｅster Ｓyntheses の項に、マロン酸ジエチルエステルとナトリウムエトキサイドを反応させ、マロン酸ジエチルエステルモノナトリウム塩を得て、これにアルキルハライドを反応させることにより得られる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしこの方法ではナトリウムエトキサイドという副資材が必要で、反応中に分離するエタノールを除去することも必要である。なお、この方法では強塩基であるナトリウムエトキサイドを使用しているため目的物の選択性が悪く収率が低く、また極めて短い反応時間で生成物を得る旨の記載はない。
また同様のことが、より詳細にＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．発行のＳynthetic Ｏrganic Ｃhemistry、page ４２６〜４２９，Ｍethod ２６４に記載されているが、同様にナトリウムエトキサイドという副資材、反応中に分離するエタノールの除去が必要である。なお、この方法でも上記と同様に極めて短い反応時間で高収率で生成物を得る旨の記載はない。
【０００５】
更にマロン酸ジエチルエステルとハロゲン化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機アルカリ化合物の存在下に反応させることも知られている。しかし、これらの方法では一般に１０時間以上あるいはそれ以上の反応時間がかかり、副生する２量体（ビス体）の量が多く濾過性も悪いものであった。
【０００６】
本発明の課題は反応時間が極めて短く、副生する２量体（ビス体）の量も少なく濾過性も良いメチン誘導体の製造方法を提供することにある。
また本発明の課題は反応資材の活性メチレン化合物を溶媒として使用でき、別途通常の溶媒を使用しなくてもよいメチン誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は本発明は一般式（１）で表される芳香環置換アルキルハライド化合物と一般式（２）で表される活性メチレン化合物を炭酸アルカリ金属塩もしくは炭酸水素アルカリ金属塩の微細パウダーの存在下、無溶媒で反応させて一般式（３）で表されるメチン誘導体を得ることを特徴とするメチン誘導体の製造方法に係る。
【０００８】
【化３】
0004138067.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、ニトロ基またはハロゲン、Ａは直鎖又は分岐状の炭素数１〜６のアルキレン基、Ｘはハロゲン、ｎは０または１を示す。）
Ｙ−ＣＨ2−Ｚ （２）
（式中、Ｙ、ＺはそれぞれＣＯＯＲ3またはＣＮ、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【０００９】
【化４】
0004138067.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎは上記に同じ。）
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で表される芳香環置換アルキルハライド化合物のＲ1、Ｒ2において炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等を、ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素等を、Ａの直鎖又は分岐状の炭素数１〜６のアルキレン基としては、メチレン、エチレン、ペンチレン、ヘキシレン等を、Ｘのハロゲンとしては上記と同様のものを挙げることができる。具体的には例えばベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、ニトロベンジルクロライド、ニトロベンジルブロマイド、ナフチルメチルクロライド、ナフチルメチルブロマイド、ナフチルエチルブロマイド等を挙げることができる。
【００１１】
一般式（２）で表される活性メチレン化合物のＲ3において炭素数１〜４のアルキル基としては上記と同様のものを例示することができる。具体的な化合物（２）としては、マロン酸、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジブチルエステル、マロン酸ジニトリル、シアノ酢酸、シアノ酢酸エチルエステル、シアノ酢酸プロピルエステル等を挙げることができる。
本発明において炭酸アルカリ金属塩もしくは炭酸水素アルカリ金属塩（以下、単に炭酸塩ということがある。）としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００１２】
本発明において活性メチレン化合物（２）は、芳香環置換アルキルハライド化合物（１）１モルに対して通常０.５〜２０モル程度、好ましくは５〜１５モル程度使用される。炭酸塩の微細パウダーは、その９０〜１００重量％が２５０μm以下の粒径を有するのが好ましく、更にその７０〜１００重量％が１００μm以下の粒径を有するのが好ましく、特にその５０〜１００重量％が４５μm以下の粒径を有するのが好ましい。炭酸塩の使用量は化合物（１）１モルに対して通常０.１〜５モル程度、好ましくは０.５〜３モル程度とするのが良い。反応温度は通常−１０℃〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃程度である。反応時間は上記微細な炭酸塩を用いたことにより飛躍的に短縮され通常２０〜３０分程度で良く、２０〜６０分もあれば十分である。本発明のこのような短い反応時間は上記のような特殊な炭酸塩を用いたことによるものである。また本発明では無機塩や副生成物であるビス体の濾過性も向上した。
【００１３】
本発明では用いる活性メチレン化合物（２）が溶媒の役目を果たすため、特に溶媒を使用する必要はないが、勿論溶媒を使用することもできる。溶媒としては例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができるが、特に限定されるものではない。
本発明の反応により得られるメチン誘導体（３）としては、具体的には例えばベンジルマロン酸ジメチルエステル、４−ヒドロキシベンジルマロン酸ジエチルエステル、４−ニトロベンジルマロン酸ジメチルエステル等を挙げることができる。
本発明では上記で得られたメチン誘導体は通常の単離、精製方法により分離することができ、例えば濾過、抽出、濃縮、冷却晶析、貧溶解度溶媒添加による結晶化、クロマトグラフィ−等を挙げることができる。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を挙げて説明する。
実施例１
２００mlのフラスコに、アセトン ３０ml、マロン酸ジメチル（９８％）５０.０g（３７０.９mmol）、４−ニトロベンジルブロマイド １０.０g（４６.２mmol）、微細炭酸カリウムパウダー（粒径４４μm以下が６３.９％、粒径１００μm以下が９０.９％）１２.９g（９２.９mmol）を加えると、発熱反応により２２℃から４８℃に２０分で上昇し、この時点で４−ニトロベンジルブロマイドが消失した。２５℃まで冷却し、ヌッチェで濾過、アセトン ３０mlで洗浄、その後、濃縮、乾燥して４−ニトロベンジルマロン酸ジメチルエステルを得た（収率８５％、ＨＰＬＣ純度９６.０％）。
【００１５】
ｍ.ｐ．８２.８〜８４.０℃
３００ＭＨz、1Ｈ−ＮＭＲ（δppm）（ＣＤＣl3）
８.１５（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）  ７.３９（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
３.６８〜３.７７（ｍ，１Ｈ）  ３.７２（ｓ，６Ｈ）
３.３３（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
【００１６】
実施例２
１０００mlのフラスコに、マロン酸ジメチル（９８％）３０８.９g（２２９１.２mmol）、４−ニトロベンジルブロマイド ５０.０g（２２９.１mmol）、実施例１で用いた微細炭酸カリウムパウダー ６３.７g（４５８.６mmol）を加えると、発熱反応により１８℃から５８℃に２５分で上昇し、この時点で４−ニトロベンジルブロマイドが消失した。２５℃まで冷却し、ヌッチェで濾過、アセトン ３００mlで洗浄、その後、濃縮、乾燥して４−ニトロベンジルマロン酸ジメチルエステルを得た（収率９２.２％、ＨＰＬＣ純度９５.６３％）。
【００１７】
実施例３
マロン酸ジメチルの代わりにマロン酸ジエチルを用いた以外は実施例１と同様にして４−ニトロベンジルマロン酸ジエチルエステルを得た（収率８５％、ＨＰＬＣ純度９６.０％）。
【００１８】
ｍ.ｐ．５８.５〜５９.２℃
３００ＭＨz、1Ｈ−ＮＭＲ（δppm）（ＣＤＣl3）
８.１５（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）  ７.３９（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
４.２８（ｑ，４Ｈ）  ３.７０（ｔ，１Ｈ）  ３.３３（ｄ，２Ｈ）
１.４２（ｔ，６Ｈ）
【００１９】
比較例１
２００mlのフラスコに、アセトン ３０ml、マロン酸ジメチル（９８％）５０.０g（３７０.９mmol）、４−ニトロベンジルブロマイド １０.０g（４６.２mmol）、炭酸カリウム（粒径１５０μm以下が２.１％）１２.９g（９２.９mmol）を加え室温で反応を行った。３時間後、４−ニトロベンジルブロマイドが消失していなかった為、更に還流温度まで加熱し１０時間反応を行った。しかし、この時点で４−ニトロベンジルブロマイドが完全に消失せず、２０％残った状態であった。
【００２０】
【発明の効果】
本発明では反応時間が極めて短く、副生する２量体（ビス体）の量も少なく濾過性も良く目的とするメチン誘導体を効率良く製造することができる。
また本発明では反応資材の活性メチレン化合物を溶媒として使用でき、別途通常の溶媒を使用しなくてもメチン誘導体を製造することができる。