(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
0004180366.tif 000034
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、下記の工程により変換を行うことを特徴とする式（ＶＩ）
【化２】
0004180366.tif 000035
（式中、ＲおよびＲ１の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物の製造方法；
［工程］：
式（ＩＩＩ）の化合物のうちのＲ２が水素原子である化合物に対して、式（ＩＶ）
【化３】
0004180366.tif 000036
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基または炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、
１）縮合剤の存在下に反応させるか、または
２）反応性誘導体に変換後、この反応性誘導体を塩基存在下に反応させて、
式（Ｖ）
【化４】
0004180366.tif 000037
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する工程。
【請求項２】
Ｒ１が、アミノ基の保護基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
置換基を有していてもよいアラルキル基が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒが、炭素数１から６のアルキル基である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒが、メチル基またはエチル基である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
式（Ｖ）の化合物を得る方法が、式（ＩＶ）の化合物を反応性誘導体に変換して式（ＩＩＩ）の化合物に反応させる方法である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体が、酸ハロゲン化物である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
酸ハロゲン化物が酸塩化物である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）
【化５】
0004180366.tif 000038
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２は、異なるアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、下記の工程により変換を行うことを特徴とする式（ＶＩ）
【化６】
0004180366.tif 000039
（式中、ＲおよびＲ１の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物の製造方法；
［工程］：
式（ＩＩＩ）の化合物のうちのＲ１およびＲ２がアミノ基の保護基である化合物に対して、式（ＶＩＩ）
【化７】
0004180366.tif 000040
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、金属原子の存在下に反応させて式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0004180366.tif 000041
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物を得た後、この化合物からＲ２を除去した後に、塩基の存在下または非存在下に処理して、式（ＩＸ）
【化９】
0004180366.tif 000042
で表される化合物を得、この化合物を
１）直接に脱水反応に付すか、または
２）水酸基を脱離基に変換した後に塩基存在下で処理する、
工程。
【請求項１２】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる保護基である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群から選ばれる保護基である請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項１１から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から式（ＩＸ）で表される化合物を得る工程が、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換して得る方法からなる工程である請求項１１から１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
脱離基が、ハロゲン原子または置換スルホニルオキシ基である請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
脱離基が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ４が、炭素数１から６のアルキル基である請求項１１から１８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項１１から１８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２１】
式（Ｖ）
【化１０】
0004180366.tif 000043
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基または炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、アミノ基の保護基である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる基である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
置換基を有していてもよいアラルキル基が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、炭素数１から６のアルキル基である請求項２１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、メチル基またはエチル基である請求項２１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒが、炭素数１から６のアルキル基である請求項２１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒが、メチル基またはエチル基である請求項２１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
0004180366.tif 000044
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２は、異なるアミノ基の保護基を表し、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フ
ェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、または１−（Ｒ）−フェニルエチル基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、炭素数１から６のアルキル基である請求項３０から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項３０から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＸ）
【化１２】
0004180366.tif 000045
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１は、アミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物。
【請求項３７】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる保護基である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群から選ばれる保護基である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒが、炭素数１から６のアルキル基である請求項３６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒが、メチル基またはエチル基である請求項３６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗菌性化合物製造用原料化合物の製法およびその中間体に関する。
背景技術
４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体のうち、特定の立体配置（３Ｓ，４Ｒ）により特徴付けられる光学活性な４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体は抗菌剤、特にフルオロキノロンカルボン酸系の医薬、農薬等の製造に有用である（特願平８−１９２６３７号および特願平９−１４０６４３号）。前者には、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体の製造方法として、次に示す方法が開示されている（合成法１）。
0004180366.tif 000002
しかしながら、この方法で使用する４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドンの製造は、ジアステレオマーの分離を含めて３−オキソブタン酸エチルから６工程が必要である。特に、ジアステレオマーを完全に分離するには非常に煩雑なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行う必要がある。また、上記の製造工程では、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）塩基の使用、高価なフッ素化試薬の使用、悪臭を放つローソン試薬を用いるチオアミド化（第３工程）等の問題があり工業的製法としては煩雑で、満足のいく方法とは言い難い。
また、上記より改善された方法として特願平９−１４０６４３号には以下の方法が開示されている（合成法２）。
0004180366.tif 000003
この合成法２は工程数が短いことや、ＬＤＡ塩基、高価なフッ素化試薬等を用いなくてよい等、様々な点で合成法１よりも改良がなされているが、第２工程で得られる化合物は、ほぼ１対１の比率のＥ体とＺ体の混ざりであり、これらをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する必要があり煩雑である。また、その次工程で使用するのはＥ体のみであることから、半分量近くが無駄となってしまうことになる。したがってこの製法もこれらの点で十分に満足できる方法とは言えない。
本願発明の目的は、優れた抗菌活性、体内動態および安全性を備えるフルオロキノロンカルボン酸系の医薬、農薬等を製造するための製造原料として有用な特定の立体配置（３Ｓ，４Ｒ）を持った、光学活性な４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体の効率的な製造方法およびそのための中間体化合物を提供することにある。より、具体的には、本願発明は、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体を容易に製造するための合成中間体である、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンを簡便に提供することを目的としている。この４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンが提供できれば、特願平９−１４０６４３号開示の方法に従い、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体へと容易に導くことができるからである。
発明の開示
本願発明者らは上記の課題を解決するべく鋭意研究した結果、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンを簡便に合成できる下記の方法を見出した。
0004180366.tif 000004
すなわち、先ず、式（Ｉ）
0004180366.tif 000005
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
で表される化合物、例えば３−オキソブタン酸エチルから特願平１−２２３９１０号に記載の方法にしたがって簡便に製造される１−ブロモアセチルシクロプロパンカルボン酸エチルと式（ＩＩ）
0004180366.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表されるアミノ化合物とを反応させ式（ＩＩＩ）の化合物を得る（工程Ａ）。この式（ＩＩＩ）の化合物に対し、２系統の工程の反応を実施することによって目的の化合物を得ることができる。
第１の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物に２−ジフォスフォノ−２−フルオロ酢酸の酸ハロゲン化物［式（ＩＶ）の化合物の酸ハロゲン化物］を反応させて式（Ｖ）の化合物を得（工程１）；この化合物をホーナーエモンズ反応によって閉環させて目的とする式（ＶＩ）の化合物を得る（工程２）；との方法である。
本反応は非常に簡便かつ短工程で目的物が得られ、異性体を分離するための煩雑なシリカゲルカラムクロマトグラフィーも必要としない。これらの点が従来法よりも特に優れた点である。
また、反応に用いられる２−フルオロ酢酸の２−フォスフォノジエステル化合物［式（ＩＶ）の化合物］は、文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３３２，１．）にしたがって対応する酢酸エステルを加水分解すれば得られ、例えば、２−ジエチルフォスフォノ−２−フルオロ酢酸エチルは市販であるが、安価なフルオロ酢酸エチルからも合成することが可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８９，１１，８６１．）。
一方、方法２は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物とのレホマトスキー反応によって式（ＶＩＩＩ）の化合物とし（工程３）；次いで、この式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護し、閉環反応によりピロリドン骨格を構築して式（ＩＸ）の化合物とし（工程４）；そしてこの化合物の脱水反応を行うことによって式（ＶＩ）の３−フルオロ−３−ピロリン−２−オン−３−カルボキシレート誘導体へ導く（工程５）；との方法である。
この工程３および４で得られる生成物は異性体の混合物であるが、これらは分離することなく、すべて目的とする３−フルオロ−３−ピロリン−２−オン−３−カルボキシレート誘導体に導くことができることは本方法の特徴であり、従来の方法よりも特に優れた点である。
以上の方法によって、化合物（ＶＩ）、例えば４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンを簡便かつ容易に合成することが可能となった。これによりフルオロキノロンカルボン酸系合成抗菌剤等の置換基を導入するための化合物として有用な、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体が簡便かつ容易に合成が可能となったことになり、本願発明はこれらの知見によって完成されたものである。
すなわち本願発明は、式（ＩＩＩ）
0004180366.tif 000007
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、下記のいずれかの工程により変換を行うことを特徴とする式（ＶＩ）
0004180366.tif 000008
（式中、ＲおよびＲ１の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物の製造方法；
工程１：
式（ＩＩＩ）の化合物のうちのＲ２が水素原子である化合物に対して、式（ＩＶ）
0004180366.tif 000009
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基または炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、
１）縮合剤の存在下に反応させるか、または
２）反応性誘導体に変換後、この反応性誘導体を塩基存在下に反応させて、
式（Ｖ）
0004180366.tif 000010
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する工程；
工程２：
式（ＩＩＩ）の化合物のうちのＲ１およびＲ２がアミノ基の保護基である化合物に対して、式（ＶＩＩ）
0004180366.tif 000011
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、金属原子の存在下に反応させて式（ＶＩＩＩ）
0004180366.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物を得た後、この化合物からＲ２を除去した後に、塩基の存在下または非存在下に処理して、式（ＩＸ）
0004180366.tif 000013
で表される化合物を得、この化合物を
１）直接に脱水反応に付すか、または
２）水酸基を脱離基に変換した後に塩基存在下で処理する、
工程；
に関するものである。さらに本願発明は、下記の製造方法にも関するものである。すなわち；
式（ＩＩＩ）
0004180366.tif 000014
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、下記の工程により変換を行うことを特徴とする式（ＶＩ）
0004180366.tif 000015
（式中、ＲおよびＲ１の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物の製造方法；
［工程］：
式（ＩＩＩ）の化合物のうちのＲ２が水素原子である化合物に対して、式（ＩＶ）
0004180366.tif 000016
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基または炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、
１）縮合剤の存在下に反応させるか、または
２）反応性誘導体に変換後、この反応性誘導体を塩基存在下に反応させて、
式（Ｖ）
0004180366.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する工程；
Ｒ１が、アミノ基の保護基である上記の製造方法；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる基である上記の製造方法；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアラルキル基である上記の製造方法；
置換基を有していてもよいアラルキル基が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である上記の製造方法；
Ｒが、炭素数１から６のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒが、メチル基またはエチル基である上記の製造方法；
式（Ｖ）の化合物を得る方法が、式（ＩＶ）の化合物を反応性誘導体に変換して式（ＩＩＩ）の化合物に反応させる方法である上記の製造方法；
式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体が、酸ハロゲン化物である上記の製造方法；
酸ハロゲン化物が酸塩化物である上記の製造方法；
式（Ｖ）の化合物を得る方法が、式（ＩＶ）の化合物を縮合剤存在下に式（ＩＩＩ）の化合物に反応させる方法である上記の製造方法；
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である上記の製造方法。
また、本願発明は下記の製造方法に関するものでもある。
式（ＩＩＩ）
0004180366.tif 000018
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、下記の工程により変換を行うことを特徴とする式（ＶＩ）
0004180366.tif 000019
（式中、ＲおよびＲ１の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物の製造方法；
［工程］：
式（ＩＩＩ）の化合物のうちのＲ１およびＲ２がアミノ基の保護基である化合物に対して、式（ＶＩＩ）
0004180366.tif 000020
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、金属原子の存在下に反応させて式（ＶＩＩＩ）
0004180366.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の定義は先の定義と同一である。）
で表される化合物を得た後、この化合物からＲ２を除去した後に、塩基の存在下または非存在下に処理して、式（ＩＸ）
0004180366.tif 000022
で表される化合物を得、この化合物を
１）直接に脱水反応に付すか、または
２）水酸基を脱離基に変換した後に塩基存在下で処理する、
工程；そして、
Ｒ１およびＲ２が、異なるアミノ基の保護基である上記の製造方法；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる保護基である上記の製造方法；
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群から選ばれる保護基である上記の製造方法；
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアラルキル基である上記の製造方法；
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である上記の製造方法；
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から式（ＩＸ）で表される化合物を得る工程が、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換して得る方法からなる工程である上記の製造方法；
脱離基が、ハロゲン原子または置換スルホニルオキシ基である上記の製造方法；
脱離基が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である上記の製造方法；
Ｒ４が、炭素数１から６のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である上記の製造方法。
そして本願発明は、下記の各化合物に関するものである。
式（ＩＩＩ）
0004180366.tif 000023
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物；
Ｒ１が、アミノ基の保護基である上記の化合物；
Ｒ２が、水素原子である上記の化合物；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる基である上記の化合物；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアラルキル基である上記の化合物；
置換基を有していてもよいアラルキル基が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である上記の化合物；
式（Ｖ）
0004180366.tif 000024
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基または炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物；
Ｒ１が、アミノ基の保護基である上記の化合物；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる基である上記の化合物；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアラルキル基である上記の化合物；
置換基を有していてもよいアラルキル基が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である上記の化合物；
Ｒ３が、炭素数１から６のアルキル基である上記の化合物；
Ｒ３が、メチル基またはエチル基である上記の化合物；
Ｒが、炭素数１から６のアルキル基である上記の化合物；
Ｒが、メチル基またはエチル基である上記の化合物；
式（ＶＩＩＩ）
0004180366.tif 000025
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物；
Ｒ１およびＲ２が異なる基である上記の化合物；
Ｒ１が、アミノ基の保護基であり、Ｒ２が、水素原子である上記の化合物；
Ｒ１が、アミノ基の保護基であり、Ｒ２が、Ｒ１とは異なるアミノ基の保護基である上記の化合物；
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアラルキル基である上記の化合物；
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である上記の化合物；
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、または１−（Ｒ）−フェニルエチル基である上記の化合物；
Ｒ４が、炭素数１から６のアルキル基である上記の化合物；
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である上記の化合物；
式（ＩＸ）
0004180366.tif 000026
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれる保護基である上記の化合物；
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群から選ばれる保護基である上記の化合物；
Ｒ１が、アミノ基の保護基である上記の化合物；
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアラルキル基である上記の化合物；
Ｒ１が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、またはトリフェニルメチル基である上記の化合物；
Ｒが、炭素数１から６のアルキル基である上記の化合物；
Ｒが、メチル基またはエチル基である上記の化合物；
等である。
【発明の実施の形態】
以下に本発明の製法の各工程について詳細に説明する。
工程Ａ：
0004180366.tif 000027
本工程は、ピロリン化合物の窒素原子ユニットを導入する工程であり、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）と表す。また他の番号の化合物も同様に表す。）と化合物（ＩＩ）を反応させるものである。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基である。アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を挙げることができる。アルキル基はさらに１以上の基によって置換されていてもよく、例えば、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基等で置換されていてもよい。アリール基としては、フェニル基またはナフチル基でよく、これらはハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、またはニトロ基を置換基として有していてもよく、１種以上を１個以上有していてもよい。置換基を有していてもよいアラルキル基は、上記のような置換基を有していてもよいアリール基と、上記のような置換基を有していてもよいアルキル基とから構成されるものでよい。Ｒとしてはアルキル基がよく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
さらに、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す。アミノ基の保護基としては、後に脱保護することが可能であれば特に制限はない。具体的には置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群の基から選ばれる保護基である。
ここで置換基を有していてもよいアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状で分枝鎖状でもいずれでもよい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。これらはハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基等でさらに置換されていてもよい。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子がよく、置換の数は１個以上でよく、特にフッ素原子のときにはいわゆるパー置換でもよい。アルコキシ基は、上記のアルキル基と酸素原子とから構成されるアルキル基でよい。
置換基を有していてもよいアラルキル基は、置換基を有していてもよいアリール基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成されるものでよく、アルキレン基の一方の結合部位にアリール基が結合した構造を有するものでよい。アルキレン基は直鎖状でも分枝鎖状でもいずれでもよい。アルキレン基としてはメチレンが好ましく、これが更にアルキル置換された構造のメチレン基でもよく、例えばフェネチル基のようにメチル置換メチル基（メチレン）であってよい。アリール基部分はフェニル基またはナフチル基がよく、より好ましくはフェニル基である。これらのアリール基は炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子等によって置換されていてもよい。例えば、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基は、上記のアルキル基から導かれるアルコキシ基およびカルボニル基とから構成される構造のものでよく、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基も同様にして上記のアラルキル基から導かれるアラルキルオキシ基とカルボニル基とから構成される構造の基であればよい。
置換シリル基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基から構成されるものでよく、これらの各コンポーネントについては上記で述べたものと同様に考えればよい。
アミノ基の保護基としてより具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である。
Ｒ１としては、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましく特にベンジル基の構造を有する基がよい。具体的には、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基が好ましく、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−（Ｓ）−フェニルエチル基、１−（Ｒ）−フェニルエチル基が好ましい。
一方、Ｒ２は水素原子であるかまたはアミノ基の保護基である。Ｒ２がアミノ基の保護基であるときに、具体的な基としてはＲ１と同様の基であればよいが、Ｒ１とＲ２とを選択、決定するにはこれらを除去する反応条件が異なるということを基準とすればよい。
Ｒ１とＲ２との組み合せは、Ｒ１がアミノ基の保護基であって、Ｒ２は水素原子であるかまたはＲ１とは異なるアミノ基の保護基である組み合せが好ましく、Ｒ１がアミノ基の保護基であって、Ｒ２は水素原子である組み合わせがより好ましい。
化合物（ＩＩＩ）において、方法１と方法２とにおいて使用される化合物ではＲ１とＲ２とについて各々異なる置換基の特性が要求される。すなわち、方法１において使用される化合物（ＩＩＩ）では、Ｒ１とＲ２とがいずれも水素原子の化合物であっても使用できるのに対し、方法２においてはＲ１とＲ２とのいずれもがアミノ基の保護基であることが必要である。さらに方法２で使用する化合物（ＩＩＩ）は、Ｒ１とＲ２の一方のみが選択的に切断できることが必要である。このため、Ｒ１とＲ２とは同一であってもよいが切断のための反応条件を適宜設定して一方のみが除去できるものであればよい。Ｒ１とＲ２の一方のみを選択的に切断するために、Ｒ１とＲ２とは異なる保護基であって、異なる反応条件によって除去できる保護基から選択する方が簡便であり好ましい。
化合物（ＩＩＩ）は下記のようにして製造できる。すなわち、化合物（Ｉ）に対して一級アミン化合物である化合物（ＶＩ）を反応させることで、方法１に使用する化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。さらに、化合物（ＩＩ）において、Ｒ１が保護基である化合物（ＩＩ）を化合物（Ｉ）と反応させ、さらにこのＲ１とは異なる保護基であるＲ２によって保護することで方法２において使用する化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
本工程の第一段階の反応は保護基の導入というよりもむしろ置換アミンの導入反応であるといってよい。この反応は塩基存在下に実施されるが、使用される塩基としては有機または無機のいずれであってもよく、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン等の飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン類；等の有機塩基を用いることができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類；等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ましい塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類を挙げることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハログン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；その他、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トルエン、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは氷冷下から溶媒の沸点の範囲である。
一方、第２段階の保護基の導入は、通常のアミノ基の保護基の導入反応であり、選択した保護基のついて通常実施される反応を踏襲して実施すればよい。
次に本発明の方法１（第一工程および第二工程）および方法２（第３工程から第５工程）について説明する。
第一工程：
0004180366.tif 000028
本工程は、化合物（ＩＩＩ）に対して式（ＩＶ）
0004180366.tif 000029
で表される化合物を反応させて化合物（Ｖ）を得る工程である。
式中、ＲおよびＲ１の定義は先の定義と同じである。またＲ３は、炭素数１から６のアルキル基であるかまたは置換基を有していてもよいアリール基である。アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を挙げることができる。アルキル基はさらに１以上の基によって置換されていてもよく、例えば、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基等で置換されていてもよい。アリール基としては、フェニル基またはナフチル基でよく、これらはハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、またはニトロ基を置換基として有していてもよく、１種以上を１個以上有していてもよい。Ｒ３としてはアルキル基がよく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
本工程はカルボン酸とアミノ基とを脱水縮合反応させる工程といえるが、縮合剤を使用して反応させるかあるいはカルボン酸を活性誘導体に変換して反応を実施することができる。
縮合剤を使用して反応を行う場合において縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いることができる。またこれらの化合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加すると効果的な場合がある。
カルボン酸を活性誘導体に導く方法としては、酸ハロゲン化物を使用する方法がある。酸ハロゲン化物としては酸塩化物を使用するのがもっとも簡便であるが、これ以外のハロゲン化物でもよい。酸塩化物は塩化チオニルやオキサリルクロリド等で変換すればよい。これ以外のカルボン酸の活性化の方法としては、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを用いてイミダゾライドにする方法、クロロギ酸エチルやクロロギ酸イソプロピル等を用いて酸無水物にする方法等を挙げることができる。特に好ましくは、塩化チオニルやオキサリルクロリド等によって酸ハロゲン化物、とりわけ酸塩化物に変換して活性化させる方法である。
反応の際に用いられる塩基としては有機または無機のいずれであってもよい。例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の、飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン類；等の有機塩基を用いることができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ましい塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類や１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の含窒素複素環化合物類を挙げることができる。
反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれであってもよいがテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；その他、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応温度は使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは氷冷下から溶媒の沸点の範囲である。
第二工程：
0004180366.tif 000030
本工程は塩基を用いて、分子内ホーナーエモンズ反応によって３−ピロリン−２−オン骨格を構築する工程である。
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の定義は先に定義した通りである。
本工程は塩基存在下に反応を実施すればよいが、用いる塩基は有機または無機のいずれであってもよく、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の、飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン類；等の有機塩基を用いることができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属のアルコキサイド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム試薬等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ましい塩基としてはナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属のアルコキサイドや、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類を挙げることができる。
反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれであってもよいがテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；その他、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応温度は使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは氷冷下から溶媒の沸点の範囲である。
第三工程：
0004180366.tif 000031
本工程以下は方法２であるが、化合物（ＩＩＩ）に対してブロモフルオロ酢酸エステル化合物（ＶＩＩ）を反応させフッ素原子コンポーネントを導入する工程である。
式中、Ｒ１およびＲ２の定義は先に定義した通りであり、いずれもアミノ基の保護基である。Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基である。アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を挙げることができる。アルキル基はさらに１以上の基によって置換されていてもよく、例えば、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基等で置換されていてもよい。アリール基としては、フェニル基またはナフチル基でよく、これらはハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、またはニトロ基を置換基として有していてもよく、１種以上を１個以上有していてもよい。置換基を有していてもよいアラルキル基は、上記のような置換基を有していてもよいアリール基と、上記のような置換基を有していてもよいアルキル基とから構成されるものでよい。Ｒ４としてはアルキル基がよく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
化合物（ＶＩＩ）を反応させる際は金属存在下に反応を実施するが、使用される金属としては亜鉛、マンガン、スズ、ニッケル、カドミウム、セリウム、インジウム、マグネシウム、リチウム等を挙げることができる。これらのうちで特に好ましくは亜鉛である。
金属の使用量は化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して１から１０倍モル程度を使用すればよいが、好ましくは１から３倍モル程度である。
これらの金属は必要に応じて活性化工程を加えるが、この活性化の方法としては、沃素、ジブロモエタン、ハロゲン化銅、ハロゲン化水銀、クロロトリメチルシラン、クロロジエチルアルミニウム、モレキュラーシーブスの添加等を挙げることができる。これらのうちで特に好ましくは沃素、ジブロモエタンを添加する方法である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；その他、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。
反応温度は使用する溶媒によって異なるが、氷冷下から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲である。
第四工程：
0004180366.tif 000032
本工程は閉環反応によりピロリジン環を構築する工程であるが、保護基であるＲ２をまず除去した後に閉環を行う。
脱保護反応は使用した保護基が、通常、脱保護される条件で行えばよく、例えばアルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基の場合には無溶媒あるいは溶媒中アニソール、チオアニソール等のカチオンスカベンジャーの存在下あるいは非存在下、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸等の酸で処理すればよい。この時に用いる溶媒は脱保護反応に不活性であればよく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；その他、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。
より具体的にＲ２が第三級ブトキシカルボニル基の場合、脱保護に用いる酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸が好ましく、この時に用いられる溶媒としては塩酸の場合、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール等を挙げることができ、トリフルオロ酢酸の場合、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等を溶媒として挙げることができる。
反応温度は使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
次いで行われるピロリジン環の閉環反応であるが、塩基の存在または非存在下、溶媒中攪拌することによって目的物を得ることができる。
ここで用いる塩基は有機または無機のいずれであってもよく、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン等の飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン類；等の有機塩基を用いることができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ましい塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩類や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；その他、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としてはエタノール、トルエン、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲である。
第五工程：
0004180366.tif 000033
本工程は脱水によって３−フルオロ−３−ピロリン−２−オン−３−カルボキシレート誘導体を得る工程である。この反応は脱離を促進するために水酸基を脱離基に変換し、この後に塩基で処理する方法がよい。
この目的で使用される脱離基としては、ハロゲン原子または置換スルホニルオキシ基がよく、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができこれらのうちで好ましくは塩素原子、メタンスルホニルオキシ基である。
脱離基を導入する際には、塩基を用いてもまたは用いなくてもよいが、用いる場合、有機または無機のいずれでの塩基でもよい。例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン等の飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン類；等の有機塩基を用いることができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類；等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ましい塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類や１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアニリン等の含窒素複素環化合物類を挙げることができる。
また、脱離基を脱離させるための塩基としては、上記の脱離基導入の際に用いた塩基を兼ねさせてもよく、また別の塩基に変更してもよい。
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；その他、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としては酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等を挙げることができる。また、塩基がピリジンやトリエチルアミンのように、反応温度において液体の場合は、溶媒を兼ねさせることができる。
より具体的には、ピリジンを塩基および溶媒として用い、塩化チオニルで水酸基をクロル化するとともに、同条件下で脱塩化水素が進行し目的物を得る方法がもっとも簡便である。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
また、水酸基に脱離基を導入せずに直接的に脱水反応を実施するには化合物（ＩＸ）を酸性条件下で処理、とりわけ加熱処理、すればよい。ここで使用できる酸は硫酸、リン酸硫酸水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸等を挙げることができる。この他に無水条件であれば三フッ化ホウ素エーテル錯体を使用してもよい。酸の使用量は通常触媒量でよい。
また反応は溶媒を使用してもしなくともいずれでもよいが、反応を阻害しなければ特に制限はない。
直接の脱水反応としては、硫酸あるいはパラトルエンスルホン酸を使用し、水溶媒中で加熱する条件を挙げることができる。
反応温度は、８０℃から１５０℃程度の範囲で実施すればよい。
発明を実施するための最良の形態
次に本願発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本願発明はこれらの例に限定されるものではない。
実施例１：エチル  １−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］｝アミノアセチル−１−シクロプロパンカルボキシレート
エチル  １−ブロモアセチル−１−シクロプロパンカルボキシレート（３．５３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１．２８ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１８ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾過した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１溶出部より標記化合物を２．０８ｇ（７６％）の淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ），１．４７（４Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
実施例２：エチル  １−｛２−［Ｎ−（２−ジエチルフォスフォノ−２−フルオロアセチル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−オキソエチル｝シクロプロパンカルボキシレート
２−ジエチルフォスフォノ−２−フルオロ酢酸（１．５８５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に塩化チオニル（１．０８ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、トルエン（２０ｍｌ）を加え再び濃縮した。これをテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）として、エチル  １−｛２−［Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−オキソエチル｝シクロプロパンカルボキシレート（１．９２７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に氷冷下滴下した。室温で１６時間攪拌後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾過し、これを酢酸エチルで洗浄後濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）、飽和食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ）に付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出することにより、標記化合物を２．６５４ｇ（８０％）黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．７３（１６Ｈ，ｍ），４．００−４．４６（７Ｈ，ｍ），４．５７−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．３１（０．５Ｈ，ｍ），５．５０−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．９９−６．１１（０．５Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
実施例３：エチル  １−｛３−フルオロ−２−オキソ−１−［１−（ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−４−イル｝シクロプロパンカルボキシレート
エチル  １−｛２−［Ｎ−（２−ジエチルフォスフォノ−２−フルオロアセチル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−オキソエチル｝シクロプロパンカルボキシレート（２５４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に、氷冷下第三級ブトキシカリウム（７３ｍｇ，０．６５ｍｏｌ）を加え同温で１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）、飽和食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出することにより、標記化合物を１３３ｍｇ（７８％）無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．１９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５６，５．３７Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５６，５．３７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例４：エチル  １−｛Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］｝アミノアセチル−１−シクロプロパンカルボキシレート
エチル  １−ブロモアセチル−１−シクロプロパンカルボキシレート（５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に氷冷下（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（２．７２ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４６ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、０℃で１時間攪拌した。氷冷下Ｂｏｃ２Ｏ（７．０４ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し終夜攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過、溶媒留去し残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より、標記の化合物を６．２０ｇ（７８％）淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．３７−１．６６（１６Ｈ，ｍ），４．０９−４．４４（４Ｈ，ｍ），５．３１−５．３２（０．４Ｈ，ｍ），５．６２−５．６３（０．６Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
実施例５：エチル  ４−｛Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］｝アミノ−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシブタノエート
エチル  １−｛Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］｝アミノアセチル−１−シクロプロパンカルボキシレート（１２．７ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２０ｍｌ）溶液に亜鉛（６．６ｇ，１０１．５ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下加熱還流した。ブロモフルオロ酢酸エチル（６．００ｍｌ，５０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えながら沃素を入れて１時間還流した。０℃に冷却後酢酸エチル（２００ｍｌ）、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（３００ｍｌ）を加えてしばらく攪拌した。分液操作を行い有機層を抽出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後溶媒を留去して標記の化合物１３．５８ｇ（８３％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．４７（１５Ｈ，ｍ），１．５５−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．６８（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．３６（６Ｈ，ｍ），４．４６−４．４８（０．５Ｈ，ｑ），４．９２−４．９７（０．５Ｈ，ｑ），５．３２−５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．８８，４７．３６Ｈｚ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
実施例６：エチル  １−｛４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル｝−１−シクロプロパンカルボキシレート
エチル  ４−｛Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］｝アミノ−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシブテノエート（１５６ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下した。室温で１０分間攪拌した後、溶媒を留去し、これをエタノール（１ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（２７３ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。氷冷して水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記の化合物を５７．７ｍｇ（７２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．３０（７Ｈ，ｍ），１．５４−１．６０（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５２（５Ｈ，ｍ）
実施例７：エチル  １−｛３−フルオロ−２−オキソ−１−［１−（ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−４−イル｝シクロプロパンカルボキシレート
エチル  １−｛４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル｝−１−シクロプロパンカルボキシレート（４８．９ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、塩化チオニル（２９μｌ，０．３９６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、標記の化合物３５．５ｍｇ（７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．１９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５６，５．３７Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５６，５．３７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
産業上の利用可能性
本願発明は、優れた抗菌活性、体内動態および安全性を備えるフルオロキノロンカルボン酸系の医薬、農薬等を製造するための製造原料として有用な特定の立体配置（３Ｓ，４Ｒ）を持った、光学活性な４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジン誘導体の効率的な製造方法およびそのための中間体化合物を提供することができる。