(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然の二酸化マンガン（ＭｎＯ２）鉱石を４００℃乃至８００℃の範囲で、焙焼した後、６２乃至１０メッシュの任意の粒度に分画した三二酸化マンガン（Ｍｎ２Ｏ３）をカラムに充填し、希硫酸水溶液をカラムの上部又は下部から循環することによって酸化マンガン（ＭｎＯ）を溶解して除いた後、生成した残存二酸化マンガンを７０乃至１６メッシュの任意の粒度に分画することを特徴とする、６ｋｇ以上の基質を溶媒に溶解した溶液を循環させることによる、工業的規模の基質の酸化反応に酸化剤として用いられる化成二酸化マンガンの製造方法。
【請求項２】
天然の二酸化マンガン（ＭｎＯ２）鉱石を焙焼した後、６２乃至３２メッシュの粒度に分画した三二酸化マンガン（Ｍｎ２Ｏ３）をカラムに充填し、希硫酸水溶液によって酸化マンガン（ＭｎＯ）を溶解して除いた後、生成した残存二酸化マンガンを７０乃至３６メッシュの粒度に分画する、請求項１記載の化成二酸化マンガンの製造方法。
【請求項３】
天然の二酸化マンガン（ＭｎＯ２）鉱石を焙焼した後、３２乃至１０メッシュ粒度に分画した三二酸化マンガン（Ｍｎ２Ｏ３）をカラムに充填し、希硫酸水溶液によって酸化マンガン（ＭｎＯ）を溶解して除いた後、生成した残存二酸化マンガンの粒度を３６乃至１６メッシュの粒度に分画する、請求項１記載の化成二酸化マンガンの製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の化成二酸化マンガンをカラムに充填することを特徴とする、６ｋｇ以上の基質を溶媒に溶解した溶液を循環させることによる、工業的規模の基質の酸化方法。
【請求項５】
化成二酸化マンガンが７０乃至３６メッシュの粒度に分画された化成二酸化マンガンである、請求項４記載の酸化方法。
【請求項６】
化成二酸化マンガンが３６乃至１６メッシュの粒度に分画された化成二酸化マンガンである、請求項４記載の酸化方法。
【請求項７】
基質がミルベマイシン類である、請求項４乃至６のいずれか一項記載の酸化方法。
【請求項８】
ミルベマイシン類がミルベマイシンＡ３及びＡ４混合物である、請求項７記載の酸化方法。
【請求項９】
請求項７又は８記載の酸化方法を製造工程に含むことを特徴とする、５−オキソミルベマイシン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願発明は、化成二酸化マンガン（以下、ＣＭＤと略称する）、その製法及び該ＣＭＤを酸化剤として用いる酸化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、乾電池用の二酸化マンガンが酸化剤としても優れた性能を有することが注目され、その用途としても広く使用されている。それらは、電解二酸化マンガン（Ｅｌｅｃｔｒｏｌｉｃ  Ｍａｎｇａｎｅｓｅ  Ｄｉｏｘｉｄｅ、以下、ＥＭＤと略称する）と化成二酸化マンガン（ＣＭＤ）とに大別される。
【０００３】
ＥＭＤは天然の炭酸マンガン鉱石又は天然の二酸化マンガン鉱石を８００〜１１００℃で焙焼して得られた酸化マンガン（ＭｎＯ）微粉末を希硫酸に溶解して得た硫酸マンガン溶液を電気分解することにより得られる。現在日本で生産されたＥＭＤのほとんどが乾電池用として用いられ、３３０メッシュに分画した粒度の小さな製品が市販されている。ＥＭＤの結晶は単結晶であり、結晶構造が扁平なγ−タイプであることが特徴である。
【０００４】
ＣＭＤ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｇａｎｅｓｅ  Ｄｉｏｘｉｄｅ）は、化学的に合成された二酸化マンガンである。天然の二酸化マンガンを４００乃至８００℃で低温焙焼して得られた三二酸化マンガン（Ｍｎ2 Ｏ3 ）を４００メッシュに微粉砕後、反応容器内で希硫酸水溶液と混合攪拌すると、三二酸化マンガン中の酸化マンガンは硫酸水溶液に溶解して除かれるので二酸化マンガンが不溶解結晶として得られる。この結晶を分画することなく水洗、乾燥することによって得られる。
【０００５】
この硫酸による酸化マンガン（ＭｎＯ）の溶解＝浸出は不均化反応と呼ばれることから、ＣＭＤの製造法は不均化法という名称もつけられている。
【０００６】
現在日本で生産されたＣＭＤは殆どが４００メッシュに分画され乾電池用として市販されいる。
【０００７】
上述したように、ＥＭＤ及びＣＭＤは乾電池用のみに用途及び製造が限られているため、他の有用な用途又は製造法の開発が要望されている。
【０００８】
本願発明は、新規なＣＭＤ、その製法及び該ＣＭＤを酸化剤として用いる酸化方法の開発に関する。
【０００９】
本発明のＣＭＤは種々の工業的な酸化反応に使用され得るが、例えば、ミルベマイシン類の５位の水酸基の酸化反応が挙げられる。
【００１０】
乾電池用のＥＭＤがミルベマイシンの５位の水酸基を酸化して中間体として重要な５−オキソミルベマイシンを得る方法において、酸化剤として優れた活性を有することが特開平１−１９７４８７号公報に開示されている。
【００１１】
また、ＣＭＤが、いくつかの天然物の合成の際のアリルアルコール等の酸化反応に乾電池用ＣＭＤを使用している［テトラヘドロンレターズ  第３３巻、４１８７−４１９０頁（１９９２年）。テトラへドロン  第４８巻、Ｎｏ．３５７２５１−７２６４頁（１９９２年）］。
【００１２】
これらの乾電池用の二酸化マンガンによる酸化は、少量の粒度の小さな二酸化マンガンと基質を溶解した溶媒をコルベン等の反応容器中で撹拌することよって行われている。しかし、この方法では、少し反応容器の規模が大きくしたり、工業的な反応釜を使用したりすると、攪拌に伴う攪拌羽根の破損、反応物の取出しや濾過の際の処理の困難等の問題が生じ、別の反応方法の開発が望まれていた。そこで、乾電池用の二酸化マンガンをカラムに詰め、基質を溶解した溶媒を循環する方法が上記問題を解決する方法として考えられたが、カラムに詰める二酸化マンガンの乾電池用のように粒度が小さいと溶媒が良好に循環しないという問題があり、これらの問題を解決する方法が望まれていた。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
上述の状況から、本願発明が解決しようとする課題は、カラムに詰めるための適当な粒度を持ち、強力な酸化作用を有する二酸化マンガン及びその製造法を見いだすことである。
【００１４】
【課題を解決する手段】
課題を解決するために種々に二酸化マンガンについて研究した結果、本願発明者等は新規に７０乃至３６メッシュ又は３６乃至１６メッシに分画した粒度の大きなＣＭＤがカラムに詰める二酸化マンガンとして適当であり、かつ強力な酸化作用を有することを見いだし、また、それらの製造法を確立し本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本願発明は、新規な粒度を有し、かつ強力な酸化作用を有する新規なＣＭＤに及び乾電池用ＣＭＤ製造法を改良した該ＣＭＤの製造法に関する。
【００１６】
以下に詳細に説明する。
【００１７】
ここで、上記の４００メッシュに分画された乾電池用のＣＭＤはＣＭＤ1 と称する。
【００１８】
本願発明の７０乃至３６メッシュ又は３６乃至１６メッシュに分画された大粒の二酸化マンガンのうち、３６乃至１６メッシュのＣＭＤは天然の二酸化マンガンを上記と同温度で低温焙焼して得られた三二酸化マンガン（Ｍｎ2 Ｏ3 ）を３２乃至１０メッシュに分画してカラムに充填し、希硫酸水溶液をカラムの上部又は下部から循環すると、酸化マンガンが溶解して除かれ、二酸化マンガンのみが残存する。水洗、乾燥後３６乃至１６メッシュに分画することによって得られる。７０乃至３６メッシュに分画されたＣＭＤは６２乃至３２メッシュに分画された三二酸化マンガンを上記と同条件で処理して得られる。このようにして得られたＣＭＤをＣＭＤ2 と称する。
【００１９】
ＣＭＤ1 とＣＭＤ2 の差異は、ＣＭＤ2 にあっては最終粒度が７０乃至３６メッシュ又は３６乃至１６メッシュになるよう、焙焼工程直後に分画操作を挿入し、しかも不均化反応以降の最終段階で再び分画操作を挿入していることである。また、反応容器がＣＭＤ1 の場合は回分式機械攪拌式であり、ＣＭＤ2 はカラム方式であることである。
【００２０】
カラムに適当な粒度の二酸化マンガンを充填し、基質を溶解した溶媒を循環することによる酸化反応において、基質として一般式（Ｉ）で表されるマクロライド抗生物質ミルベマイシン類を出発物質とする５−オキソミルベマイシン誘導体を製造する酸化反応を例として用い、二酸化マンガンの好適な粒度の選択及び酸化作用の評価を行った。
【００２１】
【化１】
0004101898.tif 000002
【００２２】
上記式において、ＲがメチルのときミルベマイシンＡ3 、Ｒがエチル基のときミルベマイシンＡ4 、イソプロピルのときミルベマイシンＤと称される重要なミルベマイシン類である。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本願発明の実施方法は、７０乃至３６メッシュ、３６乃至１６メッシュに分画したＣＭＤを詰めたカラムに基質を溶解した溶媒を循環させることにより実施される。
基質として使用されるミルベマイシン類は、精製したミルベマイシン類の単一物又は混合物が用いられる。例えば、特開平１−１９７４８７号公報に開示された方法で精製して得られたミルベマイシンＡ3 ＋Ａ4 混合物又は醗酵ブロスから抽出した粗ミルベマイシンＡ3 ＋Ａ4 混合物を再結晶やシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したミルベマイシンＡ3 ＋Ａ4 混合物が用いられる。
【００２４】
反応温度は、一般に−１０乃至５０℃の範囲で行われるが、好適には、０乃至１０℃であり、特に好適には０乃至５℃である。
【００２５】
溶媒は、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素；酢酸エチルのようなエステル類が用いられ、好適には、ハロゲン化炭化水素であり、更に好適には、塩化メチレンである。
【００２６】
二酸化マンガンの使用量は、基質の２乃至２０倍重量であり得、好適には、５乃至１０倍重量である。
【００２７】
二酸化マンガンの粒度は、７０乃至３６メッシュ、３６乃至１６メッシュであり、好適には、３６乃至１６メッシュである。
【００２８】
【実施例】
【００２９】
【実施例１】
３６乃至１６メッシュに分画したＣＭＤ2 の製造
内径（φ）３０ｃｍ×高さ１６０ｃｍのカラム反応槽に３２乃至１０メッシュに分画した三二酸化マンガン（Ｍｎ2 Ｏ3 ）６５ｋｇ及び水１１０ｋｇを入れ、別途、水９０ｋｇを入れた貯水槽より水をカラム反応槽の下部より供給しながら循環させる。カラム反応槽を８０乃至９０℃に加温し３０分循環後、８０乃至９０℃加温下に硫酸を加え２規定硫酸水溶液に調整し、３時間循環後、更に硫酸を加え４規定硫酸水溶液に調整後３時間循環し、反応を終了する。生成した硫酸マンガン水溶液を除去後、水洗し、水洗液を除去する。次いでアンモニア水を循環させ、ｐＨ＝５〜６に中和後、アンモニア水を除去する。残留二酸化マンガン（ＣＭＤ2 ）をカラム反応槽より取り出し乾燥すると３１ｋｇの３６−１６メッシュに分画したＣＭＤ2 が得られる。
【００３０】
【実施例２】
７０乃至３６メッシュに分画したＣＭＤ2 の製造
実施例１と同一反応条件下で反応を行い、６２乃至３２ッシュに分画した三二酸化マンガン（Ｍｎ2 Ｏ3 ）６５ｋｇから３１ｋｇの７０乃至３６メッシュに分画したＣＭＤ2 が得られる。
【００３１】
【実施例３】
カラムに詰める二酸化マンガン粒度の決定
カラムに詰める二酸化マンガン粒度の決定は、一定粒度の二酸化マンガンを積めたカラムに基質を溶解すべき溶媒を通過させて得られる、以下の１）及び２）を求め、それらの数値より決定した。
【００３２】
１）Ｕ；カラム内の溶媒の平均流速。１秒間当たりのカラム内の流量をカラムの断面積で除した値。
２）１時間当たりカラムを通過する溶媒の容積が二酸化マンガンの容積量の１０倍であることを目安としている。そのとき必要な二酸化マンガンの圧力損失（そのときのカラムにかかる圧力）。△ｐ（ＳＶ＝１０）
数値が小さい程好適である。
【００３３】
その結果を表１に示す。
【００３４】
粒度の小さな４００又は３３０メッシュのＣＭＤ又はＥＭＤでは△ｐ（ＳＶ＝１０）が大きな圧力（６．３及び７．９）かかっていることが判る。従って、反応に用いるには不適であると判断した。また、７０乃至３６又は３６乃至２０メッシュのＣＭＤでは△ｐ（ＳＶ＝１０）が小さな圧力（約０．６又は０．１）しかかかっていないことが判る。
【００３５】
【表１】
0004101898.tif 000003
【００３６】
【実施例４】
［最適な５−オキソミルベマイシンの製造に置ける二酸化マンガンの粒度の選択］
内径２ｃｍφ、長さ２５ｃｍのカラムに５０ｇの二酸化マンガンを詰め、ミルベマイシンＡ3 及びミルベマイシンＡ4 混合物（含量比＝２：８）１０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し分液ロートに入れる。該分液ロートをカラムに接続し、溶液を一定速度でカラムを通過させ、酸化反応を行った。収率は、反応液の経時的なサンプリングを行い高速液体クロマトグラフィーにより求めた。標品は特開昭６３−２２５４１号公報に開示されたものを使用した。収率がそれ以上に上昇しない時点を反応の終点とし、終点における収率及び途中の反応収率も求め表２に表した。  反応開始より反応の終点までの時間が短いほど酸化力（酸化活性）が強く、時間が長いほど弱いことを示す。反応開始より反応の終点までの時間の長短により酸化力を評価した。この結果より、
【００３７】
【表２】
0004101898.tif 000004
【００３８】
結果：４００メッシュに分画されたＣＭＤ及びＥＭＤは溶媒が通過しにくいため、反応が進まず有意な収率が得られなかった。また、７０乃至３６マッシュ、又は３６乃至１６メッシュに分画されたＣＭＤはＥＭＤに比較して優れた酸化作用を有することが判明した。
【００３９】
【実施例５】
５−オキソミルベマイシンの製造
３６乃至２０メッシュに調製したＣＭＤ2 、３０ｋｇを内径２２ｃｍ高さ１５０ｃｍのカラム反応槽に詰め、ミルベマイシンＡ3 及びミルベマイシンＡ4 混合物（含量比＝２：８）６ｋｇを塩化メチレン６５ｋｇに溶解した溶液を、０〜１０℃に冷却下に、上部より注入し循環させた。経時的収率を液体クロマトグラフィーにより求め、９９．７％を示した時点（４．５時間後）で反応を止めると、５−オキソミルベマイシン誘導体５．６５ｋｇ（収率９４％）が得られた。
【００４０】
【発明の効果】
カラムに酸化剤として二酸化マンガンを充填し、基質を溶解した溶媒を循環することによる酸化反応において、本願発明の新規な方法で製造した７０乃至３６メッシュ又は３６乃至１６メッシュに分画したＣＭＤは優れた酸化作用を示し、カラム充填用として適当であり、工業的規模で使用可能であることを確認した。