(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フランカルボン酸モメタゾン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエンおよび／またはビタミンＣ、およびリン酸を含有する油脂性軟膏剤。
【請求項２】
抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンである請求項１記載の油脂性軟膏剤。
【請求項３】
製剤全量に対して、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを１〜１２（Ｗ／Ｗ）％含有する請求項１または２記載の油脂性軟膏剤。
【請求項４】
製剤全量に対して、抗酸化剤を０．０１〜１（Ｗ／Ｗ）％含有する請求項１〜３のいずれかに記載の油脂性軟膏剤。
【請求項５】
製剤全量に対して、リン酸を０．００１〜１（Ｗ／Ｗ）％含有する請求項１〜４のいずれかに記載の油脂性軟膏剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬製剤、詳しくは抗炎症軟膏剤、さらに詳しくは品質に優れたフランカルボン酸モメタゾンを含有する軟膏剤に関する。
背景技術
フランカルボン酸モメタゾンは抗炎症作用などを有する化合物で特開昭５７−１４６８００号公報に開示されている。またその優れた局所抗炎症作用から、現在では外用の医薬品として上市されている。
一般に医薬品を外用剤として製剤化する場合、外用液剤、ローション剤、貼付剤など種々の剤形を選択しうるが、軟膏剤は古くから知られた剤形で、適度な稠度を持ち、種々の状態の病変皮膚に適用が可能で、様々な面積の患部皮膚に直接塗布できることから汎用される製剤である。
ＷＯ９５／１７１９６号公報には、フランカルボン酸モメタゾンおよびサリチル酸を含有する乾癬治療のための軟膏剤が開示されている。
また一般に経皮吸収性を向上させる添加剤のひとつとしてＮ−メチル−２−ピロリドン（以下「ＮＭＰ」と略記することがある）が知られている。ＷＯ９１／０８７３３号公報には、経皮吸収促進効果がありなおかつＯ／Ｗエマルジョン構造が崩壊しない、フランカルボン酸モメタゾンおよびＮＭＰを含有するクリーム剤、ローション剤が開示されている。
しかし上記公報には、フランカルボン酸モメタゾンの経皮吸収の良い軟膏剤、さらに詳しく述べるとＮＭＰを含有するフランカルボン酸モメタゾン軟膏剤は開示されていない。
発明の開示
上記事情を鑑み、フランカルボン酸モメタゾンのＮＭＰを含む軟膏剤の製剤化を予備検討したが、フランカルボン酸モメタゾンの安定性が損われ、有効成分であるフランカルボン酸モメタゾンの含量が経時的に低下した。ＮＭＰを含むフランカルボン酸モメタゾン軟膏剤は、その含量低下などが主な原因で製剤化困難と考えられた。
このことからＮＭＰを軟膏剤の添加成分から除くことが考えられるが、それは経皮吸収性の低下につながる。すなわちＮＭＰを軟膏剤の添加成分から除くと、新たな経皮吸収促進剤の探索や、経皮吸収の良い新たな基剤組成の設定が必要であり、多大なる労力を要する。
本発明者らは、フランカルボン酸モメタゾンをＮＭＰ含有の軟膏剤化するにあたり問題点を解決するため種々の添加剤を検討した結果、抗酸化剤を添加すること、好ましくはさらに追加して酸を添加することにより、保存安定性や経皮吸収性が良い等の品質の優れたフランカルボン酸モメタゾン軟膏剤が得られ、本発明を完成した。
本発明の軟膏剤とは、第１３改正日本薬局方（以下「局方」と略記することがある）製剤総則に記載された軟膏剤および眼軟膏剤を指す。
また本発明の油脂性軟膏剤とは、軟膏剤の中でも乳剤性軟膏剤、水溶性軟膏剤やゲル性軟膏剤などを除いた軟膏剤を指し、活性成分を油脂性基剤に分散、溶解した軟膏剤または活性成分を溶解した溶液を油脂性基剤に分散した軟膏剤を指す。
本発明で使用するフランカルボン酸モメタゾンは公知の方法（例えば特開昭５７−１４６８００号公報）で合成された任意の状態のフランカルボン酸モメタゾンであり得、結晶、非晶質、水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物などいずれの状態であってもよい。また粉砕などにより微粉化されたフランカルボン酸モメタゾンを用いることが、より好ましい。
本発明で使用するＮＭＰは、医薬品添加物規格１９９８（以下「薬添規」と略記することがある）や医薬部外品原料規格（以下「外原規」と略記することがある）に収載されているＮＭＰを使用すれば良い。
本発明で使用する抗酸化剤は、酸化を防止させる化合物であれば良いが、例えば医薬品添加物事典追補１９９５（薬事日報社）１４８頁に記載されている抗酸化剤を使用すれば良い。この中で好ましくは、ジブチルヒドロキシトルエン（以下「ＢＨＴ」と略記することがある）、アルファチオグリセリン、ブチルヒドロキシアニソール（以下「ＢＨＡ」と略記することがある）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、没食子酸プロピルから選ばれる少なくとも１種を使用するのが良い。より好ましくはＢＨＴおよび／またはアルファチオグリセリンを使用すると、長期保存時の着色変化がなく、さらに良い。
本発明で使用するＢＨＴは、薬添規、第６版食品添加物公定書（以下「食添」と略記することがある）や化粧品原料基準第２版（以下「粧原基」と略記することがある）に収載されているＢＨＴを使用すれば良い。
本発明で使用するアルファチオグリセリンは、医薬品添加物事典（薬事日報社１９９４年発行）１５７頁に記載されているアルファチオグリセリンを使用すれば良い。
本発明で使用するＢＨＡは、薬添規や粧原基に収載されているＢＨＡを使用すれば良い。
本発明で使用するビタミンＣは、局方に収載されているアスコルビン酸、食添に収載されているＬ−アスコルビン酸などを使用すれば良い。
本発明で使用するビタミンＥは、局方や食添に収載されているトコフェロール、薬添規や外添規に収載されているｄ−δ−トコフェロールなどを使用すれば良い。
本発明で使用する没食子酸プロピルは、薬添規や食添に収載されている没食子酸プロピルを使用すれば良い。
本発明で使用する酸は、プロトンを供与できる化合物であれば良いが、例えばリン酸、クエン酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸などが挙げられる。この中で好ましくは、リン酸および／またはクエン酸を使用するのが良い。
本発明で使用するリン酸は、薬添規や食添に収載されているリン酸を使用すれば良い。
本発明で使用するクエン酸は、局方や薬添規に収載されているクエン酸を使用すれば良い。
本発明のフランカルボン酸モメタゾンの添加量は、適用疾患の種類や投与方法（投与の回数や間隔等）などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して０．００１〜０．５（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．０１〜０．２５（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明のＮＭＰの添加量は、生薬であるフランカルボン酸モメタゾンの濃度（製剤中の添加量）などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して１〜１２（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２〜１０（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の抗酸化剤の添加量は、抗酸化剤の種類および生薬であるフランカルボン酸モメタゾンの濃度（製剤中の添加量）などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して０．０１〜１（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．１〜０．５（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の酸の添加量は、酸の種類および抗酸化剤の種類や濃度（製剤中の添加量）などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して０．００１〜１（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．００５〜０．５（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の軟膏剤は、当業者には周知の軟膏基剤を加えても良い。例えばワセリン（例えば白色ワセリンや黄色ワセリンなど）、パラフィン（例えば流動パラフィンなど）、プラスチベース、ラノリン、動植物油、天然ワックス、ろう（例えばサラシミツロウなど）などの油脂性基剤などを加えても良い。
また本発明の軟膏剤は、当業者には周知の界面活性剤を加えても良い。ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコールなどの界面活性剤がその例として挙げられる。
本発明の目的を損わない範囲で、ＮＭＰ以外の他の溶媒を加えることもできる。例えば炭酸プロピレンや水を加えても良い。
本発明の軟膏剤は、上記した添加剤のみならず、その他に薬剤学的に許容される種々の添加剤を、本発明の目的を損なわない範囲で加えても良い。例えばパラベン類など保存剤等を加えても差し支えない。
本発明の軟膏剤を製造するには、当業者に周知の方法で軟膏剤を調製すれば良い。例えば溶融法で製造する場合、油脂性基剤および界面活性剤を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、基剤以外の医薬品を少量の溶媒または前記の溶解した基剤溶液に溶かし、残りの基剤を加えて全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせる方法で軟膏剤を調製すれば良い。
発明を実施するための最良の形態
本発明の好適な態様は、（１）：フランカルボン酸モメタゾン、ＮＭＰおよび抗酸化剤を含有する軟膏剤。
（２）：（１）において抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、アルファチオグリセリン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＣ、ビタミンＥおよび没食子酸プロピルからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である軟膏剤。
（３）：（１）において、抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンおよび／またはアルファチオグリセリンである軟膏剤。
（４）：（１）においてＮＭＰを、製剤全量に対して１〜１２（Ｗ／Ｗ）％含有する軟膏剤。
（５）：（１）において抗酸化剤を、製剤全量に対して０．０１〜１（Ｗ／Ｗ）％含有する軟膏剤。
（６）：（１）において、さらに酸を含有する軟膏剤。
（７）：（６）において、酸がリン酸および／またはクエン酸である軟膏剤。
（８）：（６）において、酸を製剤全量に対して０．００１〜１（Ｗ／Ｗ）％を含有する軟膏剤。
（９）：（１）〜（８）の油脂性軟膏剤、である。
実施例
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって本発明を制限するものではない。
実施例１〜３
（軟膏剤調製法）
表１、表３、表４、表６に記載した処方で、実施例１−１〜１−５、実施例２−１〜２−５、実施例３−１〜３−６および比較例１、２の軟膏剤を調製した。実施例３−１の処方の軟膏剤の調製法を下記に示す。他の実施例や比較例も、処方に応じた添加物量の増減あるいは削除をして、実質的に同様に調製した。
（実施例３−１軟膏剤調製法）
調製に用いた原料を挙げる。ＮＭＰは薬添規適合品を、ＢＨＴは薬添規適合品を、リン酸は薬添規適合品を、ワセリンは局方に収載されている白色ワセリンを、流動パラフィンは局方適合品を、ソルビタン脂肪酸エステルは日光ケミカル社ＳＳ−１５を用いた。またフランカルボン酸モメタゾンは、特開昭５７−１６４８００の実施例１４によって開示されている方法で作製し、粉砕した原末を用いた。
ワセリン８４．５５ｇ、流動パラフィン５ｇおよびソルビタン脂肪酸エステル４ｇを容器に投入し、攪拌しなから８０℃に加熱した。一様に溶解したことを目視確認した後、温度を６０℃に下げた。この液を「油性基剤溶液」とする。
室温において、別容器にＮＭＰ６ｇ、ＢＨＴ０．２５ｇおよびリン酸０．１ｇ投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン０．１ｇを加え溶解させた。この液を「生薬混合溶液」とする。
油性基剤溶液に生薬混合溶液を投入し、減圧下で攪拌し、全質均等な溶液状または半固形状となるまで練り合わせた。練り合わせ（練合）を続け温度を徐々に下げ、３０℃となったとき容器から取り出し、軟膏剤１００ｇを得た。
（軟膏剤加速安定性試験）
得られた実施例１−１〜１−５、実施例３−１〜３−６および比較例１の軟膏剤について加速安定性試験を行った。容量５ｇ用のポリエチレン内装金属チューブに調製直後の軟膏剤４．８〜５．２ｇを充填して、４０℃条件下または４０℃相対湿度７５％条件下で所定期間保存した。保存後の含量は、チューブから軟膏剤を押出して所定量のヘキサンで溶解後、所定量の９０％メタノールで含有しているフランカルボン酸モメタゾンを抽出し、ＨＰＬＣ法で測定した。その結果を表２に示す。
表２から明らかなように、本発明の抗酸化剤を添加することにより、生薬であるフランカルボン酸モメタゾンが安定化された。この中でＢＨＴを添加した軟膏剤が着色変化がなく、外観も優れていた。また表５から明らかなように、本発明の抗酸化剤およびさらに酸を添加することにより、フランカルボン酸モメタゾンがより安定化された。
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（軟膏剤経皮吸収試験方法）
実施例３−１および比較例２の軟膏剤の経皮吸収試験を実施した。ウレタン麻酔下のラットの腹部の体毛をバリカンで剃り、該剃毛皮膚上に実施例３−１および比較例２の軟膏剤を塗布した。塗布面積は９．６２平方センチメートル、投与量は軟膏剤３００ｍｇ（フランカルボン酸モメタゾンとして３００μｇ）とした。塗布部位はガラスセルにより密閉系にした。塗布２４時間後、頚静脈から麻酔剤を過剰投与して屠殺し、皮膚上に残存付着している軟膏剤をクロロホルムで洗浄除去後、塗布皮膚を身体から切り取り、該皮膚を裁断して皮肉のフランカルボン酸モメタゾン量をＨＰＬＣ法で測定した。
表７から明らかなように、本発明の抗酸化剤を添加することにより、生薬であるフランカルボン酸モメタゾンの経皮吸収性に影響はなかった。経皮吸収性が良く、安定な軟膏剤が得られた。
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実施例４
（軟膏剤調整法）
表８に記載した処方で、実施例４−１〜４−３の軟膏剤を調整した。
調製に用いた原料を挙げる。ＮＭＰは薬添規適合品を、精製水は局方適合品を、炭酸プロピレンは薬添規適合品を、ＢＨＴは薬添規適合品を、リン酸は薬添規適合品を、グリセリン脂肪酸エステルは日光ケミカル社テトラグリン３−Ｓを、モノステアリン酸プロピレングリコールは日光ケミカル社ＰＭＳ−１Ｃを、流動パラフィンは局方適合品を、サラシミツロウは局方適合品を、ワセリンは局方に収載されている白色ワセリンを用いた。またフランカルボン酸モメタゾンは、特開昭５７−１６４８００の実施例１４によって開示されている方法で作製し、粉砕した原末を用いた。
実施例４−１の軟膏剤を作製するにあたり、実施例４−１の油性基剤溶液を以下のように作製した。ワセリン８４．１４ｇ、流動パラフィン５ｇおよびグリセリン脂肪酸エステル４ｇを容器に投入し、攪拌しながら８０℃に加熱して一様に溶解したことを目視確認したのちに、温度を６０℃に下げた。
実施例４−１の生薬混合溶液を以下のように作製した。室温において、別容器にＮＭＰ６ｇ、ＢＨＴ０．２５ｇ、リン酸０．０１ｇおよび精製水０．５ｇを投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン０．１ｇを加え溶解させた。
同様に、実施例４−２の軟膏剤を作製するにあたり、実施例４−２の油性基剤溶液を以下のように作製した。ワセリン８４．１４ｇ、サラシミツロウ５ｇおよびモノステアリン酸プロピレングリコール４ｇを容器に投入し、攪拌しながら８０℃に加熱して一様に溶解したことを目視確認したのちに、温度を６０℃に下げた。
実施例４−２の生薬混合溶液を以下のように作製した。室温において、別容器にＮＭＰ６ｇ、ＢＨＴ０．２５ｇ、リン酸０．０１ｇおよび精製水０．５ｇを投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン０．１ｇを加え溶解させた。
同様に、実施例４−３の軟膏剤を作製するにあたり、実施例４−３の油性基剤溶液を以下のように作製した。ワセリン８５．１４ｇ、流動パラフィン５ｇおよびグリセリン脂肪酸エステル４ｇを容器に投入し、攪拌しながら８０℃に加熱して一様に溶解したことを目視確認したのちに、温度を６０℃に下げた。
実施例４−３の生薬混合溶液を以下のように作製した。室温において、別容器にＮＭＰ２ｇ、ＢＨＴ０．２５ｇ、リン酸０．０１ｇ、精製水０．５ｇおよび炭酸プロピレン３ｇを投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン０．１ｇを加え溶解させた。
上記したそれぞれの油性基剤溶液に生薬混合溶液を投入し、減圧下で攪拌し、全質均等な溶液状または半固形状となるまで練り合わせた。練り合わせ（練合）を続け温度を徐々に下げ、３０℃となったとき容器から取り出し、実施例４−１〜４−３の軟膏剤１００ｇを得た。
（軟膏剤加速安定性試験）
得られた実施例４−１〜４−３の軟膏剤について加速安定性試験を行った。方法は前記した方法と同様に行ったが、保存温度、保存期間および含量測定用抽出溶媒を変更した。すなわち、容量５ｇ用のポリエチレン内装金属チューブに調製直後の軟膏剤４．８〜５．２ｇを充填して、５０℃条件下で２週間または６０℃条件下で１週間保存した。保存後の含量は、チューブから軟膏剤を押出して、所定量の抽出溶媒で含有しているフランカルボン酸モメタゾンを抽出し、ＨＰＬＣ法で測定した。この抽出溶媒とは、メタノール：水：酢酸＝３００：１５０：１（体積比）である。その結果を表９に示す。
表９から明らかなように、本発明の軟膏剤の生薬であるフランカルボン酸モメタゾンが安定化された。
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本発明により、湿疹、皮膚炎群、乾癬、薬疹、中毒疹、虫さされや痒疹群などの皮膚の炎症症状の治療や緩和に有益で、皮膚刺激が少なく、保存安定性や経皮吸収性が良い抗炎症軟膏剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明は医薬品、詳しくは外用剤、さらに詳しくは抗炎症軟膏剤の産業分野で利用可能である。