(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
易変性な結合を介して互いに共有結合的にリンクされた少なくとも２つの活性薬物を有するコドラッグを含む、体液中で活性薬物の持続性放出を提供する組成物であって、前記２つの活性薬物が、５−フルオロウラシル及びトリアムシノロン・アセトニドであり、前記易変性な結合が、エステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、及び環状ホスフエートエステル結合から選ばれる、前記組成物。
【請求項２】
組成物が注射可能な形態である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記注射可能な形態が、リポソーム、懸濁液、微小球及びナノ粒子から選ばれる請求項２記載の組成物。
【請求項４】
組成物が固体状形態である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
組成物が局所的形態である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記局所的形態が、経皮的パッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、液体、エリキシル、及び点眼剤から選ばれる、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、注射可能な組成物、吸入可能な組成物、インプラント可能な組成物、鼻スプレー適用組成物、直腸適用組成物、膣適用組成物、経口摂取組成物、及び局所適用組成物から選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、インプラント可能なデバイスに固定されている請求項１記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、インプラント可能なデバイス上のコーティングである請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記インプラント可能なデバイスが縫合材である請求項８又は９記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、ポリビニルアルコールを更に含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリアルキルシアノアクリレートから選ばれる物質を更に含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が、薬物学的賦形剤を更に含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
組成物がペレットである請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が、注射可能又はインプラント可能なデバイスの形態にある請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
組成物が、ポリ乳酸又はポリグリコール化合物を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
後嚢混濁の治療に使用するための、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
インプラント可能な結膜下デバイスの形態で、ヘルペス性角膜炎の治療に使用するための、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
斜視を患う患者の外眼筋外科手術の後に起こる傷跡形成の予防又は治療に使用するためのインプラント可能なデバイスの形態にある、トリアムシノロン・アセトニドに易変性な結合を介してリンクした５−フルオロウラシルを含み、前記易変性な結合が、エステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、及び環状ホスフエートエステル結合から選ばれる、組成物。
【請求項２０】
易変性な結合を介してトリアムシノロン・アセトニドにリンクした５−フルオロウラシルを含むコドラッグを含み、前記易変性な結合が、エステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、及び環状ホスフエートエステル結合から選ばれる、増殖性硝子体網膜症の治療剤。
【請求項２１】
体液に活性薬物の持続性放出を提供するための組成物において易変性な結合を介して互いに共有結合によりリンクされている少なくとも２つの活性薬物を有するコドラッグであって、前記２つの活性薬物が、５−フルオロウラシル及びトリアムシノロン・アセトニドであり、前記易変性な結合が、エステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、及び環状ホスフエートエステル結合から選ばれる、コドラッグを含む治療剤。
【請求項２２】
各薬物が、等モル量で放出される、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
各活性薬物の放出が、偽ゼロ次反応速度式に従う、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
各活性薬物の放出が、約３週間の間、偽ゼロ次反応速度式に従う、請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１８及び２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物を含む、前記組成物が有効な疾患のための治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、制御された薬物デリバリー（pharmaceutical derivery）、特に、コドラッグ化合物（codrug compounds）の分野に関連する。
背景技術
プロドラッグ（prodrug）は、生体内において（in vivo）酵素的または加水分解的な開裂（cleavage）によって活性な化合物を遊離させる（liberate）生物学的に活性な化合物の化学的修飾によって形成される化合物である。プロドラッグを経口投与のために用いる主要な目的は、腸吸収またはサイト特異的吸収（site specific absorption）を増大させるか、あるいは胃腸刺激（irritation）等の局所的な副作用を減少させることにある。プロドラッグは、局所的な膜を通る浸透を高めることによって、経皮的（transdermal）な吸収を増大させるためにも用いることができる。
このため、プロドラッグは、一般的には、持続放出投薬物形態として分類されない。しかしながら、薬物の物理化学的な特性を生可逆的（bioreversibly）に修飾する能力は、よりよい腸の輸送特性を許容し、それゆえに、該薬物剤化合物の薬物剤血中レベル対時間のプロファイルに影響する可能性がある。このように、プロドラッグは、持続放出のための戦略を増大させるために使われることができ、そして、限られた意味においては、それらの本来の状態（own right）を維持することができる。
Leongらへのアメリカ合衆国特許 第５，１７６，９０７は、生体適合性（biocompatible）で生分解性のポリ（ホスホエステル−ウレタン）を開示している。該特許は、加水分解性のホスホエステルないしＰ−（Ｏ）−Ｏ−Ｃ結合に基づく生分解性のポリマーを含む、治療的物質（agent）デリバリー・ベシクル（vehicle）を記述している。該Leong特許の特定の側面は、該ポリマーのリン原子に、この治療的物質の基を共有結合的に結合させることによって、ポリ・ホスホエステル−ウレタンに導入することが可能な治療的物質である。該特許は、５−フルオロウラシルのポリウレタンへの付着を記述している。該特許は、カルボキシル基を有する薬物が、加水分解性のエステル結合を介して該リン原子に結合可能であることを記述している。
Leongらへのアメリカ合衆国特許 第５，１９４，５８１は、生分解性のポリ・ホスホエステルを開示している。治療的物質が、ポリ（ホスホエステル）ポリマーのマトリックスに、「ぶら下がり」（pendant）的に結合されている。治療的物質が「ぶら下がり」的に付着されるとき、それは、例えばイオン的または共有結合的な結合を介して、化学的に連結される。該薬物は、ポリマー剤が生分解された際に、放出される。１またはそれ以上の治療的物質の組合せは、その発明の組成に取り込むことが可能である。その特許は、直接そのポリマーのバックボーンに取り込まれることが可能な２つのヒドロキシル基を含有する治療的物質を開示している。他の治療的物質は、取り込みのために、そのバックボーンに誘導体化されることが可能である。例えば、２つのアミンの基をもつ薬物は、ヒドロキシルカルボン酸の酸のカルボキシル基と反応することが可能である。該ヒドロキシル基は、次いで、ポリ（ホスホエステル）を形成するために使用可能である。持続デリバリーは、該ポリマー・プロドラッグの加水分解によって行われる。Leongは２つの治療的物質が共有結合を介してポリマー・マトリックスへ結合されることを開示しているが、本発明におけるように、２つの治療的物質が互いにプロドラッグとして共有結合によってリンクされることが可能とは、開示も示唆もしていない。
Bogerへのアメリカ合衆国特許 第５，１０４，８７７は、乾癬治療を開示している。Bogerは、カルボキシ保護基が生体内で容易に開裂可能なプロドラッグとしての、カルボキシ保護基を記述している。これらのカルボキシ基は、ペニシリンやセファロスポリン中のカルボキシル基の保護において用いられることが示されている。
Waltonらへのアメリカ合衆国特許 第４，４８９，０６５は、コンドロイチン−薬物複合体を開示している。該’０６５特許は、種々の方法、例えば、体液中でゆっくり溶解する材料中にカプセル化することによって、それから薬物がゆっくり拡散するところの塊（bolus）またはマトリックス内にトラップすることによって、あるいは、その薬物を実質的に不活性の化合物ないしは複合体（complex）へと変化させる他の物質に結合させてなる、いわゆる「プロドラッグ」への転換によって、薬物放出の速度（rate）が制御可能であることを記述している。患者の組織内へ注入された際に、その薬物は、生理的な作用によって徐々に放出される。該’０６５特許は、プロドラッグを形成するために、クロランフェニコール、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、およびオキサセファロスポリン抗生物質、からなる群から選ばれた薬物質に、共有結合的あるいはイオン的に結合させたコンドロイチン又はコンドロイチン硫酸を開示している。該特許は、該プロドラッグが生理的な環境中でその薬物制御された放出を与えたと述べている。該特許は、コンドロイタン（chondroitan）中で、共有結合的に結合するために（特にカルボキシル、ＣＯＯＨと、ヒドロキシル、ＯＨ）、そしてイオン結合のために（スルフェート、−ＯＳＯ3−、およびカルボキシレート、−ＣＯＯ−）のような種々の官能基が、薬物とともに利用可能であることを開示している。共有結合は、エステル・リンク結合、−ＣＯＯＹ、またはアミドリンク、−ＣＯＮＨＹ−を介して可能である。コンドロイチンおよび薬物質がヒドロキシルおよびアミノ基を含有している場合、ヒドロキシルのクロロホルメート部分（moiety）への活性化およびこれに続くアミンへのリンキングを介しての、カルバメート結合の形成を通して反応が進行する。該コンドロイチンからの、あるいは、リンク物質からの薬物放出の速度は、リンクのために選ばれた結合のタイプに依存している。
Koyamaらへのアメリカ合衆国特許 第５，１３０，１２６は、ポリマー−薬物コンジュゲート、およびこれを生産する方法を開示している。使用可能なポリマーは、アルキレンオキシ（alkyleneoxy）基を繰り返し単位として有するポリオキシアルキレングリコール等、および該ポリマーの末端をアシル、アミノまたはアリル基で置換することによって得られるポリマーである。ポリマーは、共有結合、イオン結合、配位結合、およびシッフ塩基形成により、薬物と組み合わされる。
Wilburらへのアメリカ合衆国特許第５，０５７，３０１号は、診断的および治療的物質の増大された細胞貯留（cell retention）のためのリンカーとして用いられる修飾された細胞基質（substrates）を開示している。Wilburらの発明は、リンカーが、それに付着したタンパク質コンジュゲート基を有する化学修飾された細胞基質であるところの、リガンド−リンカー・コンジュゲートを含む。修飾された基質リンカーに付着したタンパク質コンジュゲート基は、ターゲッティング・タンパク質上の基と反応して、該リンカーと該タンパク質との間に結合を形成する官能基である。好適なタンパク質コンジュゲート基は、活性エステル（カルボキシルエステル、イミドエステル、サクシミジル（succinimidyl）エステル、フェノールエステル、およびイミデート（imidate）エステルを含む）、一級または二級アミン、ヒドラジド、ヒドラジン、カルボキシレート、イソチオシアネート、イソシアネート、およびマレイミド、チオール、無水物、およびハロゲン化アルキル等のマイケル型アクセプター基を含む。
Mizushimaらへのアメリカ合衆国特許 第５，１７１，５６６号は、フルルビプロフェン（flurbiprofen）誘導体の眼用製剤を開示している。該誘導体は、フルルビプロフェンのエステルである。Shashouaへのアメリカ合衆国特許 第４，９３３，３２４号は、プロドラッグとして用いられる脂肪酸−神経活性（neuroactive）薬物コンジュゲートに向けられ、脂肪酸のキャリアおよび神経活性薬物からのプロドラッグの形成を含んでいる。該脂肪酸と薬物との間の結合は、アミドまたはエステル結合である。Senterらへのアメリカ合衆国特許第４，９７５，２７８号は、腫瘍細胞への細胞毒性の薬物のデリバリーのためのプロドラッグとの組合せにおける抗体−酵素コンジュゲートを開示している。
Ozakiらへのアメリカ合衆国特許第４，２６７，３２６号は、ウラシル誘導体を開示している。該ウラシル誘導体は、５−フルオロウラシルとα−ハロアルキルカルボキシレートまたはアルデヒド・ジアシレートとを反応させることにより調製される。
Rossらへのアメリカ合衆国特許 第４，８９７，２６０号は、色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）治療のためのトリアムシノロン  アセトニド  ２１−オイック  メチルエステルを含む糖質コルチコイド カルボン酸のエステルを開示している。
Averyらへのアメリカ合衆国特許第４，９１０，１９２号は、局所的に活性なステロイドの抗炎症薬物を開示している。該薬物は、１２−位の置換基がヒドロキシルまたは１２−β−ヒドロキシル基に付いた親油性の基である１２−β置換の糖質コルチコイドである。該親油性の基は、アルキルまたはアリール（aryl）置換のエステル、エステル、カルバメート、およびカーボネート基から選ぶことができる。該第１２の置換基は、１２−β−ヒドロキシ基の低級カルボン酸エステルであることができる。
Bodorへのアメリカ合衆国特許第５，１７７，０６４号は、ホスホネート誘導体を介する標的（targeted）ドラッグデリバリーを開示している。Miyasakaらへのアメリカ合衆国特許第５，１１２，８３５号は、抗ウィルス性の薬物としての使用のための、６−置換のアシクロ（acyclo）ピリミジン ヌクレオシド誘導体を開示している。
ケミカル・アブストラクト、第１１７巻（８）、アブストラクト第７６３１５（ｍ）は、イブプロフェンおよびフルルビプロフェンの種々のエステル・プロドラッグの立体選択的（stereoselective）な酵素的加水分解を開示している。
ケミカル・アブストラクト第１１６巻（１８）、アブストラクト第１８１０４６（ｂ）は、フルルビプロフェン、その１，２−エタンジオール・エステル、および１，４−ブタンジオール・エステルのプロドラッグの調製を記述している。該プロドラッグは、模擬（simulated）胃液（gastric fluid）、模擬腸液、および模擬膵液中において高い安定性を示した。該薬物は、殆ど毒性を示さず、しかも増大された抗炎症および鎮痛効果を示した。
上記したいずれの特許も、２以上の同一または異なる薬物が互いにリンクされたプロドラッグ・コンジュゲートを記載も示唆もしていない。また、それらは、エステル、カルバメート、およびカーボネート結合等の可逆的な共有結合によってリンクされ、生体内の所望のサイトでそれらが開裂して該薬物の個々を活性な形で再生させるコドラッグ・コンジュゲートを開示していない。
治療的摂生の一部としての薬物組成の消費における患者コンプライアンスは、患者の回復と治療のために決定的である。これが、乏しい記憶を有する可能性があり、しかも薬物組成のドーズの治療的摂生について乏しい患者コンプライアンスを示す年輩の患者において、特に決定的である。他の高リスク・コンプライアンス群は、薬物常用者、アルコール中毒患者、および、例えば結核患者のように、長期間の療法を必要とする者を含む。
更に、ポリ乳酸（polylactic acid）やポリウレタン化合物等の既知の浸食性の（erodible）、移植可能な薬物質が、高い薬物負荷（drug loading）を達成するのが困難なように、したがって、基質から薬物の大きいドーズをデリバリーすることが困難なように、製剤されている。このような薬物質は、低い溶解性を有する。
製薬技術において、一回で１つのドーズで２以上の薬物をデリバリーし、制御されたドラッグデリバリーを示す薬化合物のニーズがある。一つの態様において、本発明の薬化合物は、長い期間にわたって、２以上の相乗的（synergistic）な薬物をデリバリーすることが可能な、全体的には浸食性のドラッグデリバリー・デバイス中でデリバリーされる。本発明のコドラッグ化合物は、２つの薬物をリンクすることが、該薬物をリンクしているカーバメート、カーボネート、およびエステル結合を介する個々の溶解性を減少させるという利点を有する。該発明のコドラッグ化合物は、生理的なｐＨ７．４で高度な化学的ないし酵素的な易変性（lability）を有する。
【図面の簡単な説明】
図１は、典型的な放出メカニズムを示す。これらのシステムの長所は、放出を制御するためにポリマーが必要とされず、したがって該デバイスが極端に小さくできることである（眼内レンズの触角（haptic）上へフィットすることが可能な程度に充分小さく）。
図２は、１０匹のウサギの個々の目に、デバイスが結膜下に植え付けられたことを示す。
図３は、コドラッグ・デバイスが完全に薬物からなり、放出速度制御ポリマーを必要としないため、非常に小さいシステムの調製を可能にしていることを示す。１．５ｍｇのＴＲＩと０．５ｍｇの５ＦＵとを含む１．５ｍｍのペレットは、ＩＯＬの触角に取り付けられるのに充分な程度に小さかった。
図４は、生浸食性（bioerodible）のコドラッグ・インプラントが、直径１．５ｍｍに調製され、６−０ナイロン縫合材に付着されたことを示す。インプラントは、５ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に浸漬され、そしてサンプルは、５−フルオロウラシル（fluorouracio）（５ＦＵ）とトリアムシノロン・アセトニド（ＴＲＩ）双方の放出を測定するＨＰＬＣ分析のために、定期的に取り除かれた。次いで、１４匹のニュージーランド白ウサギのガラス体に、インプラントが挿入された。
図５は、コドラッグ製剤が関節炎状態の治療において、冒された関節への注射によって使用可能であることを示す。
発明の開示
本発明の目的は、２以上の薬理学的に活性な化合物の持続放出デリバリーを提供することにある。該薬化合物は同じであっても異なってもよい。
更には、易変性の（labile）結合を介して単一のコドラッグ組成を形成するように共有結合的に互いにリンクされ少なくとも２つの薬化合物を含むコドラッグ組成をも提供する。
更には、薬化合物が、ポリエチレン・グリコール、グリセロール、または糖等の他の存在に易変性結合によってリンクされることが可能な、コドラッグ組成を提供する。
本発明の目的は、少なくとも１以上の薬化合物が、抗ウィルス性化合物、ベータ−ブロッカー、抗菌性化合物、および薬理学的活性を有する生物学的化合物からなる群から選ばれる、コドラッグを提供することにある。
本発明は、固体形状のコドラッグ組成、局所的に、例えば、経皮的なパッチ、軟膏、クリーム、サスペンション、液体、および点眼剤からなる群から選ばれた形状において適用されるコドラッグ組成を提供する。
本発明に従うコドラッグは、注射、吸入、インプラント、からなる群から選ばれた方法で投与され、鼻スプレー等の鼻的に適用され、直腸的に適用され、経口的に摂取され、および膣的に適用され得る。
本発明の他の態様は、縫合材に付着したコドラッグ等の、外科的に移植可能なデバイスに付けられたコドラッグ組成を提供する。
本発明の他の態様は、例えばポリビニルアルコール等からなる非浸食性のデリバリー・ベシクルの形でのコドラッグ組成を提供する。
本発明のコドラッグは、０．１から約１００％の前記非浸食性のデリバリー・ベシクルを含むことができる。
他の本発明の目的は、２以上の相乗的な薬理学的薬物の局所的なデリバリー、または２以上の非相乗的な薬理学的薬物のデリバリーを提供することにある。
本発明の他の目的は、トリアムシノロン・アセトニド（ＴＲＩ）／５−フルオロウラシル（５ＦＵ）の溶解しないコドラッグを提供することにある。本発明の他の目的は、５ＦＵとフルルビプロフェン（ＦＢ）の溶解しないコドラッグを提供することにある。本発明の他の目的は、ＦＢとアシクロビル（acyclovir；ＡＣＶ）の溶解しないコドラッグを提供することにある。他の本発明の目的は、５ＦＵと、アンジオスタテック（angiostatic）なステロイド、３α，１７α−２１−トリヒドロキシ  ５βプレグナン−２０−オン（ＴＨＳ）との溶解しないコドラッグを製造することにある。本発明の他の目的は、チモロール（timolol；ＴＭ）と、プロスタグランジン Ｆ２アルファ（ＰＧＦ２Ａ）の溶解しないコドラッグを生産することにある。本発明の他の目的は、ＦＢの２つの分子にリンクされた５ＦＵを提供することであり、他方の目的は、５ＦＵおよびＦＢにリンクされたＴＨＳを提供することにある。
全体的に浸食性のドラッグデリバリー・デバイスは、長い期間にわたって、２以上の相乗的な薬物をデリバリーすることが可能である。
本発明の他の目的は、５ＦＵ／ＴＲＩのペレットからのバッファー中の５ＦＵおよびトリアムシノロンの放出速度を制御することにある。
本発明の更に他の目的は、小体外（extracapsular）の白内障摘出および眼内レンズ移植の後嚢混濁の抑制におけるコドラッグの使用に向けられている。
本発明の他の目的は、モデル血管形成抑制ステロイドたる、３α，１７α＿２１−トリヒドロキシ ５βプレグナン−２０−オン（ＴＨＳ）および５ＦＵのイントラビトリアル（intravitreal）なデリバリーを達成する手段としての、コドラッグ技術の可能性を調べる。
本発明の他の目的は、眼中における５ＦＵおよびトリアムシノロンのための生浸食性の持続放出システムを提供することにある。
発明の記述
本発明は、薬理学的に活性な化合物またはプロドラッグの薬学的および薬理学的特性を、それらを一緒にコンジュゲートしてコドラッグを形成することにより改良する手段を提供する。
コドラッグは、２以上の薬物を易変性の結合を介してコンジュゲートすることにより形成される。コドラッグ・コンジュゲートは、エステル、カーボネート、環状ホスフェートエステル、およびカルバメート結合等の可逆的な共有結合を介してリンクされて、体内の必要なサイトでそれらが開裂して薬物の活性形を再生させることができる。結合は、限定されない可能なものとして、−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の型があり、該式において、ＺはＯ、Ｎ、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２Ｓ；ＹはＯ、ＳまたはＮ；およびＸはＯまたはＳである。該２つの薬物の開裂速度は、結合の型、薬物の選択、およびコンジュゲートの物理的形状により制御可能である。選択された結合は、酵素特異的であることが可能である。該結合は、ＡＣＶ−ＦＢリンクにおけるようなエステラーゼに対するような、酵素的に易変性の結合から選択されることが可能であり、また（５ＦＵ−ＴＲＩ  リンクの塩基触媒による加水分解等）の化学的な易変性であることも可能である。該コドラッグは、水、血清ないしは他の体液中で易変性であって、活性の親薬物を再生させる。本発明は、改善された薬物特性で２つの活性な薬物化合物を生成するコドラッグの形で、２以上の薬物を組み合わせた最初のものである。
本発明の一態様において、コドラッグは以下のエリアに関連する全身性のまたは局所的な薬理学的ないし生理的な効果のための制御された、あるいは持続的な放出を提供する適用性を有する：ガン性の原発性腫瘍；慢性の苦痛；結核；関節炎；リューマチ性の状態；糖尿病等のホルモン欠乏の治療；および移植拒絶反応の防止およびガン療法におけるような免疫性の応答の修正。病気状態中の広い種類が、本発明のコドラッグ組成を使用することによって防止されるか、あるいは治療される。このような病気状態は、当該技術における当業者に公知である（GoodmanとGilman、第８版、ペルガモン・プレス、ＮＹ、１９９０；およびメルクインデックス、第１１版、メルク社、Rahway、ＮＪ  １９８９を参照のこと）。
加えて、本発明のコドラッグ組成は、エイズ、カポジ肉腫等のエイズの発現、およびサイトメガロウィルス網膜炎、トキソプラズマ症、ニューモシティス・カルニ（carnii）、および細胞内の微生物アビウム（avium）等のエイズ関連日和見感染症に感染した哺乳類生物体の治療に適している。
本発明のコドラッグは、下記の分類の１以上の薬理学的に活性な化合物からなることが可能である；リドカインおよび関連化合物、ベンゾジアゼピンおよび関連化合物等の麻酔薬および鎮痛性（pain killing）化合物；５−フルオロウラシル、アドリアマイシンおよび関連化合物等の制ガン薬物；６−マンノース・ホスフェート等の抗炎症薬物；フルコナゾールおよび関連化合物等の抗真菌性薬物；トリソデュウム・ホスホモノフォルメート、トリフルオロチミジン、アシクロヴィル（acyclovir）、ガンシクロヴィル（ganciclovir）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）およびアシクロヴィル等の抗ウィルス性化合物；コルヒチン（colchicine）、ビンクリスチン（vincristine）、シトカルシアンＢ（cytochalsian Ｂ）、および関連化合物等の細胞輸送／易動性の妨害薬物；炭酸脱水素酵素インヒビター、ベータ・ブロッカー、縮瞳孔薬、コリネスレラーゼ・インヒビター、および交感神経作用剤等の抗緑内障薬物；ムラミル（muramyl）ジペプチドおよび関連化合物等の免疫応答修正剤；シクロスポリン、インシュリン、成長因子または成長ホルモンおよびステロイド等のサイトカインおよびペプチド／蛋白質。非ステロイド抗炎症薬物は、例えばフルルビプロフェンとインドメタシンを含む。
コドラッグは、安定性を改善するために、レボドーパ、および末梢（preipheral）デカルボキシラーゼ・インヒビター、ベンセラジド（benserazide）等の不安定な薬物と、他の化合物とから形成されることが可能である。
コドラッグ製剤（formulations）は、放出、生物学的利用性（bioavailability）ないし発現を最適化するために、数多くの他の置換基（substituents）を有していてもよく、これらも持続性の放出・デバイスないしシステムにおいて使用可能である。このような置換基は、当該技術における当業者に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社、Easton、ＰＡ、１９９０に記載されている。
本発明の他の態様は、体液に生物学的適合性（biologically compatible）があり、且つ本質的には体液に不溶な天然または合成のポリマーを含有する非浸食性のマトリックスないし貯蔵（reservoir）システム中の、コドラッグ化合物を含む。このような材料は、例えば、非制限的であるが、ポリビニル・アセテート、ポリビニルアルコール、架橋されたポリビニル・ブチレート、エチレン エチル アクリレート共重合体、ポリエチル ヘキシル アクリレート、ポリビニル クロリド、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン ビニルアセテート共重合体、エチレン 塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニル ブチレート、ポリビニル ホルマール、ポリアミド、ポリメチル メタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレン テレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテロラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエテレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４−イソプロピリデン ジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−ジエチルフマレート共重合体、シリコーンゴム（特に、医学グレードのポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体、および塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体）。
他の態様において、薬理学的に活性の薬物のために全体的に浸食性の持続放出システムは、コドラッグ単独で（固体、液体ないしコロイドのいずれでも）構成される。注射可能なコドラッグ・システムは、種々の適用性、例えば、非制限的に、関節炎（図５）への適用を含む。
本発明のコドラッグは、リポソーム、液体、懸濁液、微小球ナノ粒子（microsphere nanoparticles）からなる群から選ばれる注射可能な形態で投与することができる。このような水溶液、リポソーム、乳液、および懸濁液の調製は、当該技術における当業者に公知である（Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社、Easton、ＰＡ、１９９０の１５０４〜１７１２を参照、レファレンスにより本明細書に取り込む）。
本発明の他の態様は、ポリビニル酸（polyvinyl acid）、ポリ無水物（polyanhydride）、コラーゲン、またはポリブチシアノアクリレート等のポリアルキルシアノアクリレート等の「他の生浸食性物質」との調合におけるコドラッグからなる薬理学的に活性な薬物のための全体として生浸食性の持続放出システムを提供する。
本発明のコドラッグの例としては、５−フルオロウラシルとコルチコステロイド、アシクロヴィルとフルルビプロフェン、およびチモロール（ベータ−ブロッカー）とプロスタグランジンＰＧＦ２アルファが挙げられる。これらのコドラッグは、体液中で溶解された際に易変性であり、速やかに加水分解して２つの活性な親薬物を再生させる。しかしながら、固体の形態においては、それらは含水環境においても安定であるため、それらは、最初に溶液中になければならない。
本発明のコドラッグのペレットは、したがって、コンジュゲート形態の低い溶解性を反映して、溶液または体液中で薬物をゆっくり放出する。ペレットは、コドラッグ化合物単独で、あるいは、ポリ乳酸（polyalctic acid）およびポリグリコール酸（polyglycolic）化合物から選ぶことが可能な、移植可能で、生浸食性の物質とともに製剤されることができる。ペレットは、当該技術において公知の方法により製剤されることができ、そして０．１から約１００％までのコドラッグ組成を含むことができる。
コドラッグは、それらの放出を更に制御するために、生浸食性のまたは非生浸食性のデリバリーシステム中に製剤することもできる。このような生浸食性のシステムは、ポリ乳酸（polyalctic acid）（生浸食性）を含み、周囲にフィルムまたはマトリックスを、コドラッグとともに形成して、薬物特性を更に改善する。
ポリ乳酸（polyalctic acid）は、２、５および１０％ポリ乳酸（polyalctic acid）溶液で製剤可能であり、縫合材に付けられた５ＦＵ−ＴＲＩコドラッグペレットを製造するために使用される。２％ポリビニルアルコールは、結膜下のデリバリーための５ＦＵ−ＴＨＳのペレットをコーティングするために用いられる。ポリブチルシアノアクリレート（生浸食性）は、眼内レンズ触角に付けられた５ＦＵ−ＴＲＩペレットをともにマトリックスを形成するために用いられ、同じペレットをレンズ触角に付けるためにシリコーン（非生浸食性）が用いられる（後述の実施例７を参照）。
更に、本発明の一つの態様においては、いくらかの望ましくない効果を有している薬理学的に活性な組成が、イソニアジドとピロキシジン（pyroxidine）のように、その望ましくない効果を減少させるために、他の薬物にコンジュゲートすることができる。本発明の態様は例えばの他の薬物またはプロドラッグ（prodrug）分子とともに製剤されたものである。
コドラッグ・システムの利点は、放出を制御するためにポリマー必須とされず、したがって、該デバイスを極端に小さく（眼内レンズの触角上にフィット出来る程度に充分小さく）できる。また、コドラッグ・システムは、懸濁液（ナノ粒子サイズの範囲）として製剤することもでき、そして、サイズの上限は、考慮すべき適用方法のみによる。薬物が放出されたあと、残されたポリマーについての懸念は無用である、また、該デバイスの構築にポリマーが使用されていないのであるから、ポリマーに関連する毒性も懸念する必要はない。
本発明のコドラッグのいくつかの特定の例を、下記に示す：
実施例１  トリアムシノロンアセトナイド及びビス（ハイドロメチル）−５−フルオロウラシルからのコドラッグ（以下のスキーム１参照）
ビス（ハイドロメチル）−５−フルオロウラシル（２）（１５８ｍｇ）氷浴中で５ｍｌのアセトニトリルに溶解された。この撹拌された溶液に対して、１１２μＬのトリエチルアミンが添加され、引き続いて２４０ｍｇのトリアムシノロンアセトナイドからトリアムシノロンアセトナイド２１−コロロフォーメイト（１）が調製された。結果として得られた溶液は、室温にて一晩撹拌され、空胞状態に（in vacuo）濃縮され、メチレンクロライドに再溶解され、そして水及び塩水で洗浄された。粗製物は溶媒系としてクロロホルム−メタノールが１００：５を用いてシリカゲル上に色層分析され、２１０ｍｇの固体コドラッグが得られた。収率６１．４％  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．９５（ｓ，３Ｈ  Ｃ−１８）、１．２（ｓ，３Ｈ  Ｃ−１９）、１．４、１．５５（２ｓ，６Ｈ  イシプロピリデン）、３．２５（ｍ，１Ｈ  Ｃ−１６）、４．４（ｍ，１Ｈ  Ｃ−１１）、４．８  ５．１５（２ｄ，２Ｈ  Ｃ−２１）、５．０（ｄ、１Ｈ  ＯＨ）、５．７−５．８５（２ｄ，２Ｈ  ＣＨ２Ｎ）、６．１５（ｓ，１Ｈ  Ｃ−４）、６．３５（ｄ，１Ｈ  Ｃ−２）、７．３（ｄ，１Ｈ  Ｃ−１）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）
実施例２  ５ＦＵ／ＴＲＩの加水分解
この実施例は５ＦＵ／ＴＲＩコドラッグの化学的かつ酵素的加水分解を測定し、そしてドラッグ実体の解離を測定するためのものであった。
ストックの溶液が、１０ｍｌのアセトニトリル中に１０ｍｇの５ＦＵ／ＴＲＩを溶解することによって調製された。そしてこれは１００ｕｇ／ｍｌの最終的な濃度とするために３７℃でＰＨ３、５、６．４、７．４において一連の燐酸塩の緩衝液に添加された。これらの溶液が本当の溶液であり懸濁液ではないことを確実にするために注意が払われた。サンプルは周期的に取り除かれ以下に述べられているようにＨＰＬＣによって検査された。酵素的加水分解は３人のボランティアからのプールされた血清を用いて同様な方法で測定された。使用された検査手続きはＴＲＩと５ＦＵ／ＴＲＩの間を区別した。５ＦＵは異なった条件下で検査された。
ＨＰＬＣ分析：コドラッグとステロイドを含む緩衝液のサンプルは、Ｃ−１８逆相カラム（２５ｃｍｘ５μｍ）とｕｖ探知を有する完全に自動化された日立システムを用いたＨＰＬＣによって検査された。移動性相は０．０２％の酢酸カルシウムで４．０まで緩衝液として働く４０％アセトニトリルであった。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであり探知は２３８ｎｍにおいてであった。このような条件下でコドラッグ５ＦＵ／ＴＲＩの保持時間は、トリアムシノロンアセトナイドが９分で溶出した一方で１７分であった。計量限界は、それぞれ０．３と０．５μｇ／ｍｌであった。上記の条件下で、５ＦＵは溶媒とともに最初に溶出することがわかり、別個にそのように検査された。５ＦＵのためにアプライドバイオシステムズ（Applied Biosystems）ＨＰＬＣシステムが、Ｃ−１８逆相カラム（２５ｃｍｘ４ｍｍｘ５μｍ）と０．０２％酢酸カルシウム緩衝液移動性相（Ｐｈ４．０）とともに用いられた。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであり探知は２６６ｎｍにおいてｕｖによった。これらの条件下で、保持時間は６．５分であり探知限界は０．２ｕｇ／ｍｌであった。
血清のサンプルはＨＰＬＣによる検査の前に蛋白質を取り除かれた。３００μｌの血清サンプルがマイクロ遠心分離管において３００μｌのアセトニトリルに添加された。１０秒間の渦巻き混合の後、管は１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離された。コドラッグとステロイドの濃度を測定するためにその上清がＨＰＬＣに直接注入された（感度はそれぞれ０．６ｕｇ／ｍｌと１．０ｕｇ／ｍｌ）。
５ＦＵを計量するために分析の前にアセトニトリルを取り除く必要があった。３００μｌの上清はスピード真空（speed vacuum）を用いて減圧下で乾燥された。乾燥されたプラグ（plug）は、それからＨＰＬＣによる検査の前に１５０μｌのイオンを除去された水で再水和された。血清の残留物からの干渉は感度を１ｕｇ／ｍｌに下げた。
コドラッグは５ＦＵとトリアムシノロンアセトナイドを量的に発生するために第一次プロセスにおいて加水分解された。加水分解の速度は、高ｐＨでかなり速く、そして血清中で極度に速かった（半減期、ｔ1/2、１０分以下）。
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この例は、５ＦＵ／ＴＲＩコドラッグが酸性条件下で安定であるが、５ＦＵとトリアムシノロンアセトナイドの再発生を壊すような生理学的条件下で高度に不安定であることを示す。
実施例３  試験管中での継続解離システムとしての５ＦＵ／ＴＲＩ
この例は、燐酸塩緩衝液中にで５ＦＵ／ＴＲＩのペレットから５ＦＵとトリアムシノロンの解離速度を測定する。
コドラッグ５ＦＵ／ＴＲＩの２ｍｇペレットは改変されたパーインスツルメントプレス（Parr Instrument Press）を用いて、１．５ｍｍペレットプレス中で調製された。ペレットはそれから、５ｍｌの燐酸塩緩衝液（Ｐｈ７．４，３７℃）中に浸されて、３００μｌサンプルが６日間各日取り除いた。そこでは３００μｌの緩衝液が即座に取り替えられた。サンプルは、５ＦＵ／ＴＲＩ、トリアミシノロンアセトナイドと５ＦＵのためにＨＰＬＣによって検査された。６日後、緩衝液は、シンク（sink）の状態を維持するために完全に取り替えられ、サンプリングが継続した。
完全なコドラッグは、ＨＰＬＣ（探知限界０．５ｕｇ／ｍｌ）によって、レセプタ（receptor）媒体中には探知されなかった。トリアムシノロンアセトナイドの解離は、１．４＋／−０．３ｕｇ／ｈｒの平均解離速度で見かけ上の０次運動に続いて発見されなかった。５ＦＵの解離は、０．４＋／−０．０６ｕｇ／ｈｒであると見いだされた。
これらの速度は、トリアムシノロンアセトナイドと５ＦＵの６０％を越えるものが解離されるまで維持された。レセプタ溶液中における５ＦＵからトリアムシノロンアセトナイド濃度（ｕｇ／ｍｌ）の平均速度は、すべての時点で３．４０＋／−０．１５であった（等モルの解離）。
この例は、コドラッグデリバリーシステムが維持解離剤として利用可能であること、しかしさらなる生体内での（in vivo）評価が行われなければならないことを示すものである。
実施例４  生体内での維持解離システムとしての５ＦＵ／ＴＲＩ
この例は、ウサギの眼の硝子体中において５ＦＵ／ＴＲＩペレットから５ＦＵとＴＲＩの解離速度と硝子体の濃縮を測定する。
コドラッグ５ＦＵ／ＴＲＩの２ｍｇのペレットは、１．５ｍｍプレスを用いて調製された。これらのペレットはそれから、眼球レンズグレードシリコンを用いる６−０ナイロン縫合材上に固定された。シリコンは、縫合材付属部品のためのプラットホーム（platform）を提供するペレットの基礎を覆った。代わりに２％又は５％のポリラクティック酸（polylactic acid）の溶液が使用された。両方の方法によって取り付けられたペレットは、きょう膜（sclera）を通る小さい切開を通して８匹のニュージーランド白ウサギの眼球に移植された。各タイプのデバイス（device）にとって、２匹の動物が１、２、３、及び４週間後に死亡し、その凍結した球から眼球と液体が得られた。死の前に動物はスリットランプ（slit lamp）で試験された。このプラットホームは、（生体内の）解離速度に影響しなかった。それからペレットは、きょう膜切開場所がこのケースにおいてより小さい（２．５ｍｍ）であったことを除き３ｂにおいて記述したのと同様の方法で８匹のニュージーランド白ウサギの眼球に移植された。２匹の動物が、１、２、３、及び４週間後に犠牲となり（この言葉を変えることができる）、その凍結した球から眼球と液体が得られた。それからＨＰＬＣ分析が、組織サンプルに関して実施され、５ＦＵ、トリアムシノロンアセトナイドと完全な５ＦＵ／ＴＲＩの濃度を測定するためのデバイスを外植した。
眼球中において完全なコドラッグは探知されなかった。トリアムシノロンの平均イントラビトリールレベル（intravitreal level）は、３．０＋／−０．９ｕｇ／ｍｌであることがわかった。これらのレベルは、３週間維持され、５週目までにＨＰＬＣの探知限界より低く落ちる前の第４週に０．８＋／−０．４に下げられた。
この実験は、眼球内のＴＲＩと５ＦＵの維持されたレベルがコドラッグのデバイスの移植によって達成可能であることを示す。かかるデバイスは、必要とされるドラッグを完全に組み込むこと、及び完全に生物的侵食（bioerodible）とすることに有利な点を有する。解離された唯一の化合物が５ＦＵとトリアムシノロンアセトナイドである場合、何らの有毒物や炎症物は期待されない。
実施例５  コドラッグ斜視手術における痕形成を制御するための５ＦＵ−ＴＲＩの移植
人間への有用性との相関のための実験動物モデルであるウサギの中の外眼筋（ＥＯＭ）手術後５−フルオロウラシル（５ＦＵ）−トリアムシノロン（ＴＲＩ）移植のもとで痕低下の生体内評価。
１０匹のウサギの各眼において、劣等の直筋（ＩＲＭ）がその球体から取り除かれ、電気的焼灼法が筋ときょう膜の間の痕を創り出すために用いられた。ＩＲＭがその挿入場所に縫合された後、左眼がコントロールとして用いられている間、四つの２ｍｇのコドラッグ移植が右眼のきょう膜と筋の間に挿入された。６週間を越える５ＦＵとＴＲＩの解離をする生物的侵食コドラッグ移植が、準備された。デバイスは等モル量の５ＦＵとＴＲＩを解離する。動物は、１、２、及び３週間で犠牲にされ、眼が摘出された。供試体が調製され、Ｈ＆Ｅによって染色された。痕の厚さと細胞浸透は、バイオスキャン画像分析（Bioscan image analysis）を用いて量的に測定された。
ドラッグ処理眼は、コントロール（７から３５μｍ）に比べた痕の厚さにおいて８０％の減少を示した。組織の決められた面積（４０μｍ2）の顕微鏡観察は、コントロール組織中により大きな数の炎症物細胞の存在を明らかにした（＞３００対＜３５）。コドラッグ移植は、引き続くＥＯＭ手術の痕低減に有用であることが証明され得る。
実施例６  生物的侵食維持解離
５ＦＵとＴＲＩの結膜下方両注入
この例は、緑内障濾過手術において可能な使用のため５ＦＵとＴＲＩの結膜下方の両注入に関するコドラッグ解離システムの実行可能性を決定した。
コドラッグのデバイスは、重さ５ｍｇ直径２．５ｍｍの平坦なディスクとして調製された。各デバイスはおよそ３．７ｍｇのＴＲＩと１．３ｍｇの５ＦＵを含み、９７％を越える活性物質よりなった。デバイスは、１０匹のウサギの各眼の中に結膜の下方に移植された（図２）。有毒性と炎症性は週毎にスリットランプ試験と電気的検影器（electroretinograms，ＥＲＧｓ）によって測定された。動物は、３、７、１０及び１４日後に犠牲にされ眼が摘出された。−７０℃に凍結された後、デバイスは残留ドラッグの測定のために取り除かれ、完全な硝子体と液体が５ＦＵとＴＲＩの濃度を測定するためにそのアイスボール（ice ball）から切り裂かれた。２匹に動物は、組織学のために使用され移植から６週間犠牲にされた。
除去されたデバイスの分析は、５ＦＵとＴＲＩが最初の１０日を越え１日当たり９＋／−１％の見かけ上０次速度で解離されたことを示す。デバイスは、等モル量の５ＦＵとＴＲＩを解離した。ＥＲＧｓは、すべての動物に関して正常であり、移植場所の周りには有毒物や炎症物の証拠はなかった。
実施例７  後脳混濁の予防におけるコドラッグ
この例は、ウサギ中の過剰なカプセル状の白内障の抽出及び眼球レンズ移植後の後脳混濁（ＰＣＯ）の抑制におけるコドラッグの使用を調査する。
コドラッグのペレットは、６週間を越えて等モル比で５ＦＵとＴＲＩの見かけ上０次解離を与え、調製された。コドラッグのデバイスは、完全にドラッグからなり、極端に小さいシステムが調製され得るような解離速度制御ポリマーを必要としない。１．５ｍｇのＴＲＩと０．５ｍｇの５ＦＵを含む１．５ｍｍのペレットが調製され、生物的侵食ポリブチルシアノアクリレートを使用するＩＯＬｓのきょう膜（haptics）に固定された。このポリマーは、乾燥したときにコドラッグ／シアノアクリレートのマトリックスを形成するペレットの中に浸される（図３）。１６匹のニュージーランド白ウサギがこの研究に使用され、一つの眼（コントロール）がポリメチルメタクリレート眼球レンズ（ＩＯＬ）（Chiron Intraoptics）を受け、他がコドラッグとともにＩＯＬを受けた。眼は、スリットランプと０から４＋にスコアされたＰＣＯによって定期的に試験された。網膜機能は、移植前と犠牲にされる前に電気的検影器（ＥＲＧ）によって測定された。動物は、４、８、１２及び１６週間後に犠牲にされ、眼は取り除かれホルマリン中に固定された。後嚢の写真はグリッド（grid）上に投影され、ＰＣＯのパーセンテージが計算された。
ＥＲＧと組織病理学データは、コドラッグが何らの有毒物や炎症物の兆しも示さずよく許容されたことを示した。スリットランプ試験は、研究とコントロール眼との間のＰＣＯにおける統計重大な減少を示した（Ｐ＜０．００１）。グリッドを使用するＰＣＯの少ない主観的評価はこの観察を確認し、そして８週間までＰ＜０．０３の統計的重大性をもってドラッグ中における不透明の阻止を示した。
この例は、コドラッグ移植がカプセル状バッグ（bag）においてよく許容されることを示す。重要なことは、ＰＣＯの展開がこれらの移植を用いることによって延長された期間を越えて制御され得る。
実施例８  ＴＲＩと５ＦＵのイントラビトリール（intravitreal）両注入
この例は、増殖的網膜症（vitreoretinopathy）（ＰＶＲ）の動物モデルにおいて５ＦＵとＴＲＩのイントラビトリール両注入を評価する。これまでの研究は、ＴＲＩと５ＦＵがＰＶＲの処置において有用であることを示す。
生物的侵食コドラッグ移植は直径１．５ｍｍに調製され、６−０ナイロン縫合材に付けられた。移植は、５ｍｌの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に浸され、サンプルが周期的に５ＦＵとＴＲＩの両方の解離を測定するためのＨＰＬＣ検査のために取り除かれた。それから同様な移植は１４匹のニュージーランド白ウサギの眼の硝子体に挿入された（図４）。有毒物はすべての動物において電気的検影器とスリットランプ試験によって評価された。１０匹の動物が薬物動力学のために使用され、２匹の動物が移植後１、２、３、４及び５週間後に犠牲にされた。眼は、摘出され、デバイスは取り除かれ、眼球と液体の両方が得られた。すべてのサンプルは、ＨＰＬＣによって検査された。５匹の動物が一つの眼に実際のデバイス、プラシーボ（placebo）移植が反対側の眼に受けた。これらは、組織病理学的試験のために３及び６週間後に犠牲にされた。
デバイスは、緩衝液中でＴＲＩを１．４ｕｇ／ｈｒで、５ＦＵを０．３μｇ／ｈｒで解離し（等モル解離）、ウサギの眼において有毒物や炎症物の何らの兆しもなくよく許容された。ＴＲＩの眼球のレベルは薬物動力学研究の５週間を越える期間２．４μｇ／ｍｌで維持された。
記述された注入システムは、緩衝液中のＴＲＩと５ＦＵの両方の見かけ上０次解離を与える。デバイスは小さいので、通常のきょう膜ＭＶＲ刃の切開の中に直ぐさま挿入させ得る。デバイスは、よく許容されるものとされ、眼球内で高度に潜在的に治療学的なドラッグのレベルを維持する。水様液におけるＴＲＩと５ＦＵのレベルは低すぎて探知されなかった。さらなる研究が、ＰＶＲモデルにおけるこのコドラッグの使用を評価するであろう。
実施例９  ウサギの眼における抗新血管新生剤と抗増殖剤のイントラビトリール注入
この例は、３α、１７α、２１−トリハイドロキシル５βプレグナン−２０−ワン（21-trihydroxy 5β pregnane-20-one）（ＴＨＳ）、モデル血管発生（angiogenesis）抑制ステロイド及び５ＦＵのイントラビトリール注入を達成するための手段としてコドラッグ技術を示す。ＴＨＳは、コルチコステロイド（corticosteriod）活性を有しないが、雛の胚とウサギの角膜モデルにおいて新血管新生を抑制する。これと関連する剤の活性は、オーリン（aurin）トリカルボン酸、及びシクロデキストラン（cyclodextran）を含む種々の剤によって高められ得る。
他の研究者は、代謝拮抗物質もまた新血管新生を抑制することを報告した。ＴＨＳの増加された効力は、５ＦＵの共に投与することから予測することができる。我々は、５ＦＵ／ＴＨＳコドラッグを調製することによって生物的侵食の移植可能性を発展させた。試験管において、デバイスはＴＨＳの各モルに対して２モルの５ＦＵを解離する。
２ｍｇのコドラッグのデバイスが、縁から３ｍｍ縁と平行に２．５ｍｍの切開を通して２０のニュージーランド白ウサギの眼（１０動物）の眼球の中に移植された。動物は、またスリットランプによって試験され、網膜機能は移植前かつ犠牲になる直前に電気的検影器（ＥＲＧ）試験によって評価された。動物は移植後周期的に犠牲にされ、眼はすぐに摘出され凍結された。それから眼球は、ＨＰＬＣによって５ＦＵ、ＴＨＳ及び完全なコドラッグのために評価された。取り除かれたデバイスはまた、残留ドラッグのために評価された。
増殖的網膜症（Proliferative vitreoretinopathy）
増殖的網膜症又は背部カプセル状不透明治療などのような眼球又はレンズカプセルにおける増殖異常を処置するために、５ＦＵの濃度（０．５ｕｇ／ｍｌを越える）とコルチコステロイド（１ｕｇ／ｍｌ）が同時に繊維芽細胞増殖を抑制し（５ＦＵは繊維芽細胞を抑制する）それらの増殖を刺激する炎症物を防ぐように維持されるべきである（ＴＲＩは強い抗炎症特性を有する）。
２又はそれ以上の薬理学的に活性な化合物又は注入可能な処方からのコドラッグの維持解離を達成するための方法。５ＦＵ−ＴＲＩコドラッグの１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液が、等浸透圧の燐酸塩緩衝液中で調製された。これは３匹のウサギの眼球に注入された。１の動物は１、３及び７日後に死亡し、両眼は取り除かれた。ＨＰＬＣ分析が、完全なコドラッグ、ＴＲＩ及び５ＦＵを探知するために実施された。懸濁液の注入はこの研究の７日の期間を越えて眼球内の５ＦＵとＴＲＩの両方の治療レベルを維持すると判明した。
実施例１０
本発明による５ＦＵ／ＴＲＩコドラッグ複合体は、ｐＨ３．０においては安定であるが、ｐＨ７．４で緩衝液中で不安定であることが判明した（各ｔ１／２が３分以下及び２日を越える）。
この化合物はさらに比較的不溶性であり、ペレットが圧縮され得、ｐＨ７．４で緩衝液中で溶解しないものとされ、かかるペレットは、ｐＨ７．４において浸されたとしても延長された期間（月）を越えてＴＲＩと５ＦＵの両方にゆっくり解離する。このようなシステムの利点は、それぞれの親化合物（parent compound）が解離されるが、溶液中に完全な複合体は決して探知されない（その半減期（half-life）は、短すぎる）。この複合体は、眼の中の５ＦＵとトリアムシノロンのために完全に生物的侵食維持解離システムの中に処方され得る。両剤は組み合わせで使用され、一つ又は他のための維持解離形態は長期間眼科医の目標とされてきた。
同様な方法において、５ＦＵとＴＲＩの複合体は、増殖的網膜症（ＰＶＲ）の処置のためのコヅラッグ化合物として使用され得る。上述と同様な特性をもつこのような移植のペレットは硝子体切除後イントラビトリールに移植され、ＰＶＲの発生を低下することがわかる。動物研究が実施される。
コドラッグのアイデアの追加的表明は、非ステロイドの抗炎症物剤との抗ウイルス化合物の複合体である（ガンシクロヴィル（ganciclovir）又はアシクロヴィル（acyclovir））。これらの複合体は不溶性であり、ヘルペス角結膜炎における結膜下方の移植に好適なものとなるであろう。
実施例１１
下記のものが、カーボネート結合を介してグリセロール ジフルルビプロフェンエステルにリンクされた５ＦＵの構造である。その理論的根拠は、該化合物が生体内で５ＦＵと、グリセロールと、フルルビプロフェンの２分子とを放出することにある。
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実施例１２  フルルビプロフェンおよびアシクロヴィルからのコドラッグ（下記スキーム２を参照）
アシクロヴィル２００ｍｇと、１６０ｍｇのフルルビプロフェンと、２００ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と、１３ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とを、７ｍｌのジメチルホルムアミドと混合した。該混合物は５５℃で終夜攪拌され、次いで、真空下に蒸発乾固された。固体の残渣はシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけられ、３４０ｍｇのコドラッグ（３ｄ）与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、１．４（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、３．８（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、５．３（Ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ2Ｏ）、６．５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、７．１５−７．５５（ｍ、８Ｈ、芳香族（ａｒｏｍ．））、７．８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）。
実施例１３  ビス（ヒドロキシメチル−５−フルオロウラシルおよびフルルビプロフェンからの）コドラッグ（下記スキーム５参照）
フルルビプロフェン酸の塩化物（２８２ｍｇ）を、３ｍｌのアセトニトリル中に溶かされた。この攪拌された溶液に、トリエチルアミン（１４２ｍｇ）、次いで５ーフルオロウラシル（２）誘導体（１７０ｍｇ）が加えれられた。該曇った混合物は、室温で終夜攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、次いで、水および塩水（brine）で洗浄された。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２のコドラッグが与えられた（４ａ）。産生物は、１４５ｍｇのモノ置換生成物と、１６０ｍｇのビス位置換生成物であった。モノエステＲルの1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：１．７（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、５．７５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、７．２−７．６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、７．９２（ｄ、１Ｈ）。エステＲルの1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：１．５（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）、３．７５（ｍ、２Ｈ、２ＣＨ）、５．６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、６．０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、７．０−７．６（ｍ、１６Ｈ、芳香族）。
実施例１４  プロスタグランジンＰＧ2αおよびチモロールからのコドラッグ
１０２ｍｇの保護されたプロスタグランジンＰＧ2αが、４．５ｍＬの塩化メチレン中に０℃で溶解された。この溶液に、カルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ）が加えられ、そして、結果として生ずる溶液が０℃で４０分間で攪拌された。次いで、チモロール（５４ｍｇ）の１ｍｌ塩化メチレン溶液が加えられ、そして該混合物は５０−５４℃に終夜加熱された。該溶液は、水と塩水とで洗浄された。このようにして得られた粗製の生成物は、クロマトグラフィーにより精製され、そして０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に再溶解された。この攪拌された溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドが加えられた。０．５時間の後、該溶媒は蒸発され、得られた残渣は酢酸エチル中に溶解され、希炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。油性の残渣は、分取ＴＬＣによって精製されて、予測されたコドラッグを与えた（収率３９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．１（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、２．５６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、４Ｈ、３ＣＨＯ＋ＯＨ）、４．６の（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、５．２５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−Ｏ）、５．３−５．６（ｍ、４Ｈ、オレフィン）。
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実施例１５  ５β−プレグナン−３α，１７α，２１−ｔｏｒｉｏｌ−２０−オンおよび５−フルオロウラシルからの形成されたコドラッグ（下記スキーム４を参照）
ホスゲンのトルエン溶液１．４ｍｌと、１ｍｌのＴＨＦとを氷浴中で０℃まで冷却した。この攪拌された混合物に、（５）（６０ｍｇ）と、トリエチルアミン（１４．５μＬ）の１．５ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。６時間後、該過剰のホスゲンおよび溶媒を、窒素気流中で除去した。該残渣が、１ｍｌのアセトニトリルで希釈され、そして、ビス（ヒドロキシメチル）−５−フルオロウラシル（２）（５０ｍｇ）および、トリエチルアミン（２９μＬ）の１．５ｍｌのアセトニトリル溶液を加えた。結果として生ずる溶液は、終夜冷蔵庫に放置された。溶媒の蒸発後に得られた残渣は、分取ＴＬＣによって精製され、５２ｍｇのコドラッグ（６）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．６（ｓ、３Ｈ、Ｃ−１８）、０．９（ｓ、３Ｈ、Ｃ１９）、１．５２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．７（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、４．７５（ｍ、１Ｈ、Ｃ−３）、４．８−５．３（２ｄ、２Ｈ、Ｃ−２１）、５．７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、７．１−７．５５（ｍ、８Ｈ、芳香族）、７．６（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）。
実施例１６
アシクロヴィルと、フルルビプロフェンおよびインドメタシンとのエステルは、対応する酸（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化されたもの）から、下記のスキーム２に示されるように合成された。この方法の使用により、フルルビプロフェンのエステル３ａが容易に得られたが、インドメタシンを用いた際に、アミドエステル３ｂが意外にも反応混合物から単離された。
ガンシクロヴィルとインドメタシンとのコシジュゲートは、そしてスキーム５に示されたように合成された。このジエステルは、単純なエステル化によっては得られなかった。しかしながら、一級アミノ基がＮ−トリチル誘導体７（中間体ジアセテートを介して）として保護された際には、過剰のインドメタシン酸クロリドとのアシル化によって、予想されたジエステル８を与えた。
ガンシクロヴィルとフルルビプロフェンとのモノエステルの合成、スキーム６、は、ガンシクロヴィル９の２つの一級ヒドロキシル基の一方の選択的な保護を必要とした。これは、後者をトリエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下で、２．５当量（ｅｑ．）のモノメトキシトリチルクロリドで処理することによって成し遂げられた。結果として生じたジトリチル誘導体１０は、フルルビプロフェン酸クロリドで処理され、完全に保護されたモノエステル１１を与えた。酢酸によるトリチル基の除去により、所望のコドラッグ１２が与えられた。
実施例１７
５−フルオロウラシルと、フルルビプロフェン、インドメタシン、およびトリアムシノロン・アセトニドとのコンジュゲート
５ＦＵは、臨床上重要な抗ウィルス剤および抗腫瘍剤のままであるが、それは高い毒性を有しており、最適のデリバリー特性からは遠い。５ＦＵと、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびトリアムシノロン・アセトニド等の抗炎症剤との一連のコンジュゲートの合成は、改善された特性を有する組成に帰着した。
５ＦＵは、下記のスキーム７に示されるように、カルバメートのようなヒドロキシ化合物に付けることが可能である（クロロホルメート中間体を介して）。
メントール１３の場合、安定した生成物が得られた。しかしながら、酸素原子が該ヒドロキシル基の近傍で導入されるならば、該カルバメート結合は非常に易変性になる。ＮＭＲにより、本発明者はカルバメート結合が形成されたことを証明できた。５ＦＵと、トリアムシノロン・アセトニド−２１−クロロホルメート１とからのカルバメート調製の試みは、完全に失敗した。本発明者は、公知の１，３−ビス−（ヒドロキシ−メチル）−５ＦＵ２と、酸クロリドのエステル化を調べ、そしてクロロホルメート化した。化合物２が、５ＦＵおよびホルマリンから、約６０％の上記ビス−（ヒドロキシメチル）誘導体と、約３５％の双方の異性体モノ（ヒドロキシメチル）生成物とを含む粘性の油状物として得られた。この混合物は、更なる精製をすることなく、以降の全ての反応中で使われた。
フルルビプロフェンとインドメタシン酸クロリドとが、アセトニトリル中トリエチルアミンの存在下で、２と結合され、モノおよびジエステルの混合物を与えた（スキーム ３）。
両方の場合とも、主要な生成物は、１−置換の誘導体であり、そして該混合物の分離は如何なる困難をも示さなかった。
代わりのアプローチは、カーボネート・リンクを介して１，３−ビス−（ヒドロキシメチル）−５ＦＵを付けるための、フルルビプロフェンのヒドロキシエステルの使用を含んでいた（スキーム８および９）。
下記スキーム８の例においては、フルルビプロフェンのモノエステルおよびトリエチレングリコール１３が調製された。該合成は、２つのヒドロキシル基の一方のシリル誘導体としての選択的な保護を必要とした。以降のアシル化および脱保護は、予測されたモノアルコールをもたらした。この生成物は、ホスゲン溶液およびＴＨＦによりクロロホルメート化され、そして２と結合されて、所望のコドラッグ１４を与えた。
代わりに、フルルビプロフェン  １，３−ジグリセリド１５は、スキーム９の方法によって得られた。第１のアプローチにおいては、ジヒドロキシアセトンがピリジンの存在下でフルルビプロフェン酸クロリドによって容易にアシル化され、そして中央のケト基がＴＨＦ溶液中の水素化ホウ素ナトリウムによって速やかに還元された。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの精製手順は、予想されたモノアルコール１４をもたらした。
第２のアプローチは、１，３−ベンジリデン  グリセロールの調製、残りのヒドロキシル基のＯ−ベンジル誘導体としての保護、該アセタールの酸性加水分解、および該ジオールのフルルビプロフェン酸クロリドによるアシル化を含んでいた。最後に、該ベンジル基は、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、転移水素化によって除去された。化合物１５はクロロホルメート化され、上記したように５−フルオロウラシル誘導体と結合されて、所望のコドラッグ１６を与えた。
トリアムシノロンアセトニドは、１，３−ビス−（ヒドロキシメチル）−５ＦＵ  ２とカーボネート（スキーム １）結合を介して結合された。該生成物は、ＴＲＩおよびホスゲンとの処理の後、ただ一つのクロロホルミル基だけを含んでいだ。立体的な考慮（steric cconsideration）によれば、１１−β−ヒドロキシル基とで反応を起こすことは、実際的には不可能である。上記で得られたモノクロロホルメートは、２と結合され、クロマトグラフィー精製の後に、予想された結晶性のコドラッグ１７を与えた。
実施例１８
５−β−プレグナン−３α，１７α，２１−トリオール−２０−オンに基づくコドラッグ
代謝きっ抗物質（５ＦＵ）、および抗炎症剤（フルルビプロフェン）、および抗バスキュレート剤（antivasculating agent）を含む３つの成分から成るトリプル・コドラッグ
最初に、２つのモデル化合物１９および２０（スキーム１０および１１）が合成され、その安定性について水溶液中のｐＨの関数として評価された。
容易容易に入手可能な５β−アンドロゲン−３α−オール−１７−オン（１８）が、ピリジン中ＤＭＡＰの存在下でフルルビプロフェン酸クロリドでアシル化された。結果として生じたケトエステル１９は、次いでアルコール２０へ高収率で還元された。該合成の完結のために、該アルコールは通常の方法でクロロホルミレート化され、５ＦＵと結合されて、予想された生成物２１を与えた。
第２の合成モデルにおいては、フルルビプロフェンの単純なエスチル２２、および５−β−プレグナン−３α，１７α，２１−トリオール−３，２０−ジオンがスキーム１１中に示されるように、得られた。すべての「トリプル」コドラッグの合成は、容易に入手可能で比較的安価なライヒスタイン（Reichstein）物質２３（スキーム４）に基づいたものであった。この材料は、通常の方法で変換され（塩化メチレン中、ホルマリンおよび濃ＨＣＬ）、そのビスメチレンジオキシ誘導体とされ、次いで、水酸化カリウムの存在下で「炭酸カルシウム上のパラジウム」により高収率で水素化されて、飽和５β−プレグナノンとなった。次いで、このケトンは、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、主にエカトリアルのアルコール２４を与えた。アキシャルのアルコールは、マイナーな副生成物として得られた。２４のフルルビプロフェン酸クロリドによるアシル化は、エステル２５を与えた。該合成の完結のために、ジヒドロキシアセトン側鎖が２５をＴＨＦ中弗化水素酸で処理することにより遊離（liberated）にされ、そして結果として生じたジオール５はクロロホルミル化されて、２と結合されて、所望コドラッグ６を与えた。
次のシリーズの合成を、スキーム１２中に示す。アルコール２４のヒドロキシル基は、Ｏ−ベンジル誘導体として保護され、次いでビスメチレンジオキシ基が、通常の方法で加水分解された。２１−ヒドロキシル基の選択的アシル化は、フルルビプロフェン・エステル２６を与えた。ベンジル基は、転移水素化によって除去され、結果として生じたアルコールがクロロホルメート２７に変換された。次いで、この生成物は、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５ＦＵ  ２または５ＦＵ自体のいずれかとのカップリングに供されて、それぞれ対応するコドラッグ２８および２９を与えた。
独立に、５−Ｆｕおよび５−β−プレグナン−３α，１７α，２１−トリオール−２０−オンのみを含有する２つコドラッグを調製した（スキーム １３）。
アルコール２４は加水分解され、ビス−クロロホルメート３０にクロロホルミル化された。化合物３０が３当量過剰の２と結合される際、５ＦＵ残基を含有する予想されたコドラッグ３１が得られた。しかしながら、１．５当量過剰の２のみが使用された際には、モノカーボネート３２が単離された。３２の構造は、1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ分析により証明された。
ｐＨ７．４でのフルルビプロフェン・エステルの顕著な安定性の故に、フルルビプロフェンとステロイド・アルコールとの間の直鎖ユニットの代替タイプが考慮された（スキーム １４）。
クロロホルメート３３と、フルルビプロフェンの塩との反応においては、フルルビプロフェンと炭酸との混合無水物が得られると予想された。しかしながら、代わりに、エステル３４のみが唯一の生成物として単離された。明らかに、３４は、不安定な中間体足る混合無水物からの二酸化炭素の脱離によって形成されている。
実施例１９  アセタゾーラミドの誘導体
アセタゾーラミドは、緑内障の治療のために有用な薬物である。しかしながら、その望ましくない親油性のゆえに、目に局所的に与えられる際には、それは活性でない。デリバリー問題を解くアプローチとしては、適切なコドラッグ形態を開発することが挙げられる。アセタゾーラミドのスルホカルバメート（sulfocarbamate）誘導体の調製は、スキーム１５中に示される。生成物３５は、バッファー溶液中で、この際の親薬物へのコドラッグ転換の充分な速度および範囲（extent）を保証するように思われる。
上記で言及した合成スキームは、以下に示す。
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上記の記述と例の目的は、制限を意味するものではなく、本発明のいくつかの態様を説明することにある。当該技術における当業者にとっては、本発明の精神ないし範囲から離れることなく、本発明の組成および方法に対して、種々の修正ないし変形を加えることができることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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