(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性高分子で被覆された吸着材を充填してなる体液処理用吸着器であって、該吸着材が充填液で湿潤しており、かつ、充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底から充填液の液面までの距離の比が０．４以下であり、該吸着材がナトリウム塩型陽イオン交換樹脂及びカルシウム塩型陽イオン交換樹脂からなることを特徴とする体液処理用吸着器。
【請求項２】
吸着材がナトリウム塩型陽イオン交換樹脂９０〜９９．９容量部とカルシウム塩型陽イオン交換樹脂１０〜０．１容量部からなることを特徴とする、請求項１記載の体液処理用吸着器。
【請求項３】
輸血用保存血液のイオン濃度調節器である、請求項１又は２に記載の体液処理用吸着器。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、体液処理用吸着器に関する。本発明の体液処理用吸着器は、安全性および操作性に優れ、特に高濃度のカリウムイオンを含有する輸血用保存血液からカリウムイオンを容易かつ確実に除去し、輸血用保存血液中のカリウムイオン濃度を適正に保持するのに有用である。
背景技術
従来、血液浄化治療用の血液吸着器、血漿成分吸着器等の体液処理用の吸着器は、体内への空気の混入を防ぐため、吸着器内の充填液中、吸着材間または吸着材中に存在する気泡を取り除く煩雑な脱気操作が必要とされており、この煩雑な操作を簡素化するために吸着材の充填部が充填液で満たされた吸着器が使用されてきた（例えば、特開平２−７７２６６号公報参照）。
しかしながら、吸着材の充填部が充填液で満たされた吸着器は、吸着材と充填液が長時間接触していることから、吸着材中の物質が充填液中に溶出しやすくなり、使用時に血液、血漿等の体液に混入する可能性を含んでいる。また、たとえ吸着器を洗浄したとしても溶出した物質を洗浄しきれずに溶出した物質を含む吸着器内の充填液が体液中に混入する可能性を含んでいる。
したがって、物質の溶出を防ぐためには吸着材の充填部が充填液で満たされていない吸着器または充填液を用いずに乾燥状態の吸着材を充填した吸着器が望ましいと考えられるが、表面が親水性高分子で被覆されていない通常の吸着材を用いる場合には、吸着材の充填部が充填液で満たされていないと、吸着材間に気泡が存在しており、特に多孔性であるポーラス型の吸着材の場合、細孔内にも多くの気泡が存在しており、体液が吸着材間または細孔内に十分に侵入していかないため、吸着材と体液の接触が不十分となり、吸着材が本来有する吸着性能を発揮できない。また、充填液を用いずに乾燥状態の上記吸着材を充填した吸着器も同様の理由により本来有する吸着性能を発揮できないことに加えて、体液を吸着器へ流入させるために吸着器入口に過大な圧力をかける必要がある。
上記のような体液処理用吸着器は主に血液浄化療法で使用されてきたが、輸血分野では未だ一般的に使用されるに至っていない。
近年、輸血後に血液製剤中の活性のある白血球による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）発現の危険性が明らかになってきた。また、血液製剤中に混入するウイルスの感染の危険性も以前から指摘されている。その対策として、血液製剤に含まれるウイルスおよび白血球中のリンパ球を死滅させるために、血液製剤への放射線照射が一般化する傾向にある。
しかし、放射線照射された血液製剤においては、放射線照射で破壊された細胞成分から流出したカリウムイオンによりカリウムイオン濃度が上昇することがある。また、血液製剤の保存中にも細胞の破壊が進行し、カリウムイオン濃度はさらに上昇する。このような血液製剤を輸血した場合には、高カリウム血症となり、心停止に至ることさえある。そのため、放射線照射は使用直前に行うのが好ましいが、臨床上の対応が困難な場合が多く、輸血直前にカリウムイオンを除去して輸血後の高カリウム血症を防止することにより輸血の安全性を確保することができる輸血用器材の出現が望まれていた。
従来より、血液中のイオン濃度調節材としては、輸血回路中に血液中のカリウムイオンを吸着するための強酸性イオン交換樹脂を備えた輸血セット（特開昭５２−７９５９４号公報）、陽イオン交換樹脂を備えた血液製剤のイオン濃度調整装置（特開平７−２８４５３２号公報）、イオン交換樹脂を用いた保存血の輸血システム（特開平７−３０８３６８号公報）が知られている。しかしながら、これらのイオン濃度調節材は、目的のイオン濃度を調節する一方で、体内で重要な役割をする他のイオン濃度も変動させることが指摘されていた。
この点を解決するものとして、ナトリウム塩型のイオン交換樹脂とカルシウム塩型のイオン交換樹脂からなる血液中のカリウムイオンを選択的に除去するカリウムイオン除去剤が提案されている（特開平５−３１１８５号公報）が、このカリウムイオン除去剤は、血液浄化療法のように循環する血液中から徐々にカリウムイオンを除去し経時的にカリウムイオン濃度を低下させる場合には好適であるが、輸血用保存血液のように常に高濃度のカリウムイオンを除去し続ける必要がある場合にはカリウムイオンのみを十分に除去し得るものとは言い難い。
これらの従来技術の問題点に鑑み、本発明の目的は、溶出物の量が少なく、湿潤化および取扱いが容易な体液処理用吸着器を提供するとともに、輸血用保存血液中のカリウムイオンを確実に吸着除去することができる体液処理用吸着器を提供することにある。
発明の開示
本発明によれば、上記の目的は、親水性高分子で被覆された吸着材を充填してなる体液処理用吸着器であって、該吸着材の充填部が充填液で満たされていないことを特徴とする体液処理用吸着器、特に上記の吸着材が互いに異なる２種以上の金属塩型の陽イオン交換樹脂からなる体液処理用吸着器を提供することにより達成される。なお、本発明における体液とは、血液、血漿、腹水等の生体由来の液状成分を意味し、本発明の体液処理用吸着器はこれらのいずれも処理することができるが、なかでも血液を処理するのに好適に用いることができる。
本発明は、以下のとおりである。
〔１〕親水性高分子で被覆された吸着材を充填してなる体液処理用吸着器であって、該吸着材の充填部が充填液で満たされていないことを特徴とする体液処理用吸着器。
〔２〕吸着材が充填液で湿潤しているが、吸着材の充填部は充填液で満たされていないことを特徴とする上記〔１〕に記載の体液処理用吸着器。
〔３〕充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底から充填液の液面までの距離の比が０．８以下である上記〔２〕に記載の体液処理用吸着器。
〔４〕吸着材が、互いに異なる２種以上の金属塩型の陽イオン交換樹脂からなることを特徴とする上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の体液処理用吸着器。
〔５〕吸着材がナトリウム塩型陽イオン交換樹脂９０〜９９．９容量部とカルシウム塩型陽イオン交換樹脂１０〜０．１容量部からなることを特徴とする上記〔４〕に記載の体液処理用吸着器。
〔６〕輸血用保存血液のイオン濃度調節器である上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の体液処理用吸着器。
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明における吸着材は親水性高分子で被覆されている。該親水性高分子は、水に溶解する高分子、水で膨潤する高分子または水に濡れやすい高分子であり、官能基としてカルボキシル基、スルホン酸基、第４級アミン基等の解離基を有しているか、または水酸基、アクリルアミド基、エーテル基等の非解離性の親水基を有する高分子であり、具体的にはアクリレート系、メタクリレート系、ポリビニルアルコール系、エチレン−ビニルアルコール系、セルロース系、エチレングリコール系、ビニルピロリドン系の重合体などを例示することができ、なかでもメタクリレート系重合体が好ましく、ポリヒドロキシエチルメタクリレートが特に好ましい。
このような親水性高分子は水または体液との親和性が高く、該高分子で被覆された吸着材は水、体液等の液体と接触すると容易にこれらの液体に濡れ、吸水して湿潤状態に至ることから、湿潤状態に無い吸着材を急速に湿潤化することができる。また、親水性高分子で被覆された吸着材は凝血、溶血、血液有形成分、血漿タンパクの付着などを起こしにくく、生体適合性に優れている。
親水性高分子で被覆された吸着材は、吸着材の素材を親水性高分子溶液に浸した後、乾燥固定することにより製造することができる。吸着材の素材としては、有機物質および無機物質のいずれも用いることができるが、任意の形状が可能であり、強度が高い有機物質が好ましく、具体的には、セルロース系、ポリビニルアルコール系、ポリアクリルアミド系、アガロース系、フェノール系、アミド系、スチレン−ジビニルベンゼン系等の有機物質が例示される。
吸着材の素材として用いられる上記の有機物質としては、陽イオン交換樹脂がより好ましく用いられる。ここでいうイオン交換樹脂は３次元結合を有する高分子の母体にイオン交換性を有する交換基が共有結合により安定に結合した構造を有しているものである。３次元結合を有する高分子の母体は特に限定されず、イオン交換基を安定に導入し得る３次元結合を有する高分子であれば広範囲のものが使用でき、例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、（メタ）アクリル系重合体、フェノール系重合体、アミド系重合体等が挙げられる。これらのうちでも、重合体自体の化学的安定性が高く、イオン交換基を導入した重合体の化学的安定性および交換容量が大きく、かつパール重合により容易に均一な球形粒子にすることができる点から、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体がさらに好ましい。
上記の陽イオン交換樹脂は、上記の高分子の母体に酸性のイオン交換基を導入したものであり、該イオン交換基としては、広範囲の酸性基を用いることができ、例えばスルホン酸基、カルボキシル基などが挙げられ、なかでもスルホン酸基が好ましい。
陽イオン交換樹脂のイオン交換性の水素原子は、ナトリウム原子、カルシウム原子、マグネシウム原子などに置換することができ、イオン交換樹脂はナトリウム塩型、カルシウム塩型、マグネシウム塩型など様々な金属塩型として使用することができる。これらの金属塩型イオン交換樹脂において、ナトリウム原子、カルシウム原子、マグネシウム原子は酸性のイオン交換基とイオン結合した状態で存在し、水溶液中または体液中では容易にこれらに存在する他の陽イオンと交換される。
本発明に用いる吸着材の素材としては、カリウム吸着効果の観点から、互いに異なる２種以上の金属塩型の陽イオン交換樹脂からなっているのが好ましく、ナトリウム塩型（Ｎａ塩型）陽イオン交換樹脂およびカルシウム塩型（Ｃａ塩型）陽イオン交換樹脂からなっているのがより好ましい。上記の陽イオン交換樹脂において、Ｃａ塩型イオン交換樹脂の割合が少なすぎると、体液処理用吸着器で処理された血液中のカルシウムイオン濃度が低下して、血液が凝固しにくくなるなどの血液凝固系の機能障害が生じることがあり、またＣａ塩型イオン交換樹脂の割合が多すぎると、血液中のカルシウムイオン濃度が高くなり、血液のｐＨがアルカリ性に傾くアルカローシスが起こるおそれがあることから、Ｎａ塩型陽イオン交換樹脂およびＣａ塩型陽イオン交換樹脂の割合は、Ｎａ塩型／Ｃａ塩型＝９０〜９９．９容量部／１０〜０．１容量部の範囲内が好ましく、Ｎａ塩型／Ｃａ塩型＝９８〜９９．９容量部／２〜０．１容量部の範囲内がより好ましい。なお、ここでいう「容量部」におけるイオン交換樹脂の容量とは、湿潤状態のイオン交換樹脂の見かけの容量を意味し、具体的には水を満たしたメスシリンダーを用いて、この中にイオン交換樹脂を沈降させた時の容量として測定することができる。Ｎａ塩型陽イオン交換樹脂とＣａ塩型陽イオン交換樹脂とを所定の混合割合に調製するには、例えばそれぞれの陽イオン交換樹脂を上記の方法によってメスシリンダーで計量した後、水中で混合すればよい。
上記のＮａ塩型陽イオン交換樹脂およびＣａ塩型陽イオン交換樹脂の母体高分子および酸性のイオン交換基としては、１種のものを用いても、２種以上のものを用いてもよいが、陽イオン交換樹脂としては、単位容積あたりのイオン交換容量が同程度のものを用いるのが取り扱い上好ましい。
本発明に用いるイオン交換樹脂としては、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を母体高分子とし、酸性交換基としてスルホン酸基を有する多孔性強酸性陽イオン交換樹脂が最も好ましく、具体的にはダイヤイオンＲＣＰ−１６０Ｍ（三菱化学（株）製）として市販されているイオン交換樹脂をＮａ塩型およびＣａ塩型に変換した後、混合したものが好適に用いられる。
親水性高分子で被覆される吸着材としては、シート状、繊維状、球状粒子、破砕状粒子、中空糸状などの任意の形状のものを用いることができる。これらのうちでも、吸着物質との接触面積を大きくし、吸着能を高める観点から、球状粒子の形状を有する吸着材が好ましい。また、球状粒子には非多孔性のゲル型のものと多孔性のポーラス型のものがあり、本発明ではいずれの型のものも使用することができるが、上記した吸着能を高める観点から、多孔性のポーラス型のものが好ましい。
本発明の体液処理用吸着器は、上記した親水性高分子で被覆された吸着材をカラム等の容器に充填する方法、該吸着材を充填液が加えられたカラム等の容器に充填し、充填液を押出す方法などにより製造することができる。従来の吸着器は、吸着材の充填部が充填液で満たされていたが、本発明の体液処理用吸着器は、上記した親水性高分子で被覆された吸着材の充填部は充填液で満たされていない。ここで、吸着材の充填部が充填液で満たされていないとは、吸着材の充填部における充填液の液面が吸着材の最上部より下にあること、換言すると吸着材が充填液に完全には浸されていないことを意味する。吸着材が充填液に浸されていない割合としては、充填部に吸着材を最上部が水平になるように充填した際に、充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底から充填液の液面までの距離の比として、０．８以下であるのが好ましく、０．５以下であるのがより好ましい。充填液としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の液体が用いられ、これらの中でも入手の容易さ、安全性、価格面から水が最も多く用いられる。水の種類としては、蒸留水、イオン交換蒸留水、逆浸透膜濾過水等が挙げられるが、イオン交換蒸留水が好適である。そして、本発明においては、吸着材から充填液への物質の溶出を抑制する観点から、吸着材が上記した液体で湿潤しているが、吸着材の充填部は充填液で満たされていないのがより好ましく、充填液が吸着材の充填部に入れられていないのがさらに好ましい。
本発明の体液処理用吸着器に体液を接触させることにより、体液を浄化することができる。本発明の体液処理用吸着器は、特に高濃度のカリウムイオンを含有する輸血用保存血液からカリウムイオンを除去し、輸血用保存血液中のカリウムイオン濃度を適正に保持するのに適している。ここでいう輸血用保存血液とは、全血製剤、赤血球製剤、濃厚赤血球製剤等の血液製剤であり、一般に２００ｍＬを１単位として２００ｍＬまたは４００ｍＬの血液バッグで供給される。
また、本発明の体液処理用吸着器は、滅菌して使用するのが好ましく、滅菌方法としてはオートクレーブ滅菌、放射線滅菌などを採用することができる。
実施例
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
（１）スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を母体高分子とするスルホン酸型強酸性陽イオン交換樹脂（水素型）［ダイヤイオンＲＣＰ−１６０Ｍ（三菱化学（株）製）］を常法により塩化ナトリウム水溶液で処理して、対イオンをＮａ塩型としたＮａ塩型陽イオン交換樹脂を調製した。同様にＲＣＰ−１６０Ｍを常法により塩化カルシウム水溶液で処理して対イオンをＣａ塩型としたＣａ塩型陽イオン交換樹脂を調製した。得られたＮａ塩型陽イオン交換樹脂とＣａ塩型陽イオン交換樹脂をＮａ塩型／Ｃａ塩型＝９４容量部／６容量部の割合で混合し、Ｎａ塩型陽イオン交換樹脂とＣａ塩型陽イオン交換樹脂の混合物を調製した。
（２）ヒドロキシエチルメタクリレート９９．５重量部、グリシジルメタクリレート０．５重量部、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート０．１重量部、９５％エタノール７００重量部の混合液を窒素中６０℃で８時間攪拌してグリシジル基を有するポリヒドロキシエチルメタクリレートを得た。この重合体を９５％エタノールに溶解し、濃度０．７５重量％の溶液とした。この溶液中に上記（１）で調製した陽イオン交換樹脂の混合物を室温で４時間浸漬した後、取り出し、一晩風乾後、８０℃で５時間熱風乾燥し、次いで１１０℃で２時間熱処理した。この操作を２回繰り返し、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（以下、これをＰＨＥＭＡということがある）で被覆された吸着材を得た。
実施例１
製造例１で得られた吸着材を乾燥状態のままメスシリンダーを用いて計量（１６ｍＬ）した後、ポリプロピレン製カラムに充填し、吸着材が乾燥状態にある吸着器を作製し、放射線滅菌を施した。
実施例２
製造例１で得られた吸着材をイオン交換蒸留水に浸漬し、減圧環境下で脱気した。この操作により得られたイオン交換蒸留水で湿潤した吸着材をイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダーを用いて必要量（２０ｍＬ）を計量した後、イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製カラムに充填し、１ｋｇ／ｃｍ２の加圧空気を１分間このカラムに送り込み、充填液を押し出し、吸着材が湿潤状態にありかつ充填部に充填液が入っていない吸着器を作製し、放射線滅菌を施した。
実施例３
製造例１で得られた吸着材をイオン交換蒸留水に浸漬し、減圧環境下で脱気した。この操作により得られたイオン交換蒸留水で湿潤した吸着材をイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダーを用いて必要量（２０ｍＬ）を計量した後、イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製カラムに充填し、１ｋｇ／ｃｍ２の加圧空気をこのカラムに送り込み、充填液の一部を押し出し、吸着材は湿潤状態でありかつ充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底から充填液の液面までの距離の比が０．４である吸着器を作製し、放射線滅菌を施した。
比較例１
製造例１で得られた吸着材をイオン交換蒸留水に浸漬し、減圧環境下で脱気した。この操作により得られたイオン交換蒸留水で湿潤した吸着材をイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダーを用いて必要量（２０ｍＬ）を計量した後、イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製カラムに充填して吸着材が充填液で満たされた状態の吸着器を作製し、放射線滅菌を施した。
比較例２
製造例１の（１）で調製した陽イオン交換樹脂の混合物を１１０℃で２時間乾燥した後、メスシリンダーを用いて計量（１６ｍＬ）し、ポリプロピレン製カラムに充填して吸着材が乾燥状態にある吸着器を作製し、放射線滅菌を施した。
試験例１
実施例および比較例で得られた吸着器に牛血液を流量１０ｍＬ／ｍｉｎで流し、経時的にカラムの入口圧力を測定し、開始時と４００ｍＬ通液時の圧力の差を表１に示す。
また、実施例および比較例で作製した吸着器から取り出した各吸着材２０ｇを２００ｍＬ蒸留水に浸漬し、１２１℃で２０分間加温後、グラスフィルターを用いて濾過し、濾液の紫外吸収スペクトルを測定し、最大吸光度を求めることにより、溶出物の量を評価した。結果を表１に示す。
なお、紫外吸収スペクトルの最大吸光度の値は、吸着型血液浄化器品質基準（日本人工臓器工業協会基準：１９８３年１月２３日発行）に示されるように安全性の点で０．１未満にすることが必要である。
0004101061.tif 000002
上記の表１の結果から、ＰＨＥＭＡで被覆された吸着材を用いた実施例１〜３の場合は、ＰＨＥＭＡで被覆されていない乾燥吸着材を用いた比較例２の場合に比べて、カラムの入口圧力差が小さく、溶血のおそれがないことがわかる。さらに、濾液の紫外吸収スペクトルの最大吸光度の結果から、ＰＨＥＭＡで被覆された吸着材が充填液で満たされていない実施例１〜３の場合、いずれも濾液の最大吸光度は０．１未満であり、溶出物が少なく安全性が高いが、ＰＨＥＭＡで被覆された吸着材が充填液で満たされている比較例１の場合は、溶出物が多いことがわかる。
実施例４〜９
製造例１の（１）と同様にして調製したＮａ塩型陽イオン交換樹脂とＣａ塩型陽イオン交換樹脂を表２に示す割合（容量比）で混合し、各イオン交換樹脂（混合物）２０ｍＬをイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダーで計量した後、イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製カラムに充填した。充填後、１．０ｋｇ／ｃｍ２の加圧空気を１分間通して、吸着材が湿潤状態にありかつ充填部に充填液が入っていない吸着器を作製し、放射線滅菌を施した。この吸着器に牛血液を流量１０ｍＬ／ｍｉｎで流した。吸着器を通過した血液を開始１０分間は１分毎に、以後は１０分毎に採取し、遠心分離して得た血漿と吸着器通過前の血液を遠心分離して得た血漿のナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素の各イオン濃度を測定した。なお、ナトリウム、カリウム、塩素の各イオン濃度の測定は電極法、カルシウム濃度の測定はＯＣＰＣ法（オルトクレゾールフタレインコンプレクソン法）で行った。
吸着器で処理する前のナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素の各イオン濃度はそれぞれ、１５７ｍＥｑ／Ｌ、４３ｍＥｑ／Ｌ、７．３ｍｇ／ｄＬ、１１２ｍＥｑ／Ｌであり、これに対する２０分後に採取した血液のイオン濃度の変化を表２に示す。
0004101061.tif 000003
上記の表２の結果から、本発明の体液処理用吸着器で処理された血液は、カリウムイオンが効率的に除去されていることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、溶出物の量が少なく、湿潤化および取扱いが容易な体液処理用吸着器が提供されるとともに、輸血用保存血液中のカリウムイオンを確実に吸着除去することができる体液処理用吸着器が提供される。
本出願は日本で出願された特願２００１−１１３６４３号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含するものとする。