(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルからなる共有結合体を含む組成物であって、
前記シス−ドコサヘキサエン酸は、シス−ドコサヘキサエン酸のカルボン酸基とパクリタクセルのヒドロキシル基により、パクリタクセルに直接結合されている、前記組成物。
【請求項２】
結合体が、
0004172725.tif 000009
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結合体が、
0004172725.tif 000010
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
シス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルからなる結合体および滅菌した製薬的に許容される担体を含む製薬組成物であって、
前記シス−ドコサヘキサエン酸は、シス−ドコサヘキサエン酸のカルボン酸基とパクリタクセルのヒドロキシル基により、パクリタクセルに直接結合されている、前記製薬組成物。
【請求項５】
結合体が、
0004172725.tif 000011
である、請求項４に記載の製薬組成物。
【請求項６】
結合体が、
0004172725.tif 000012
である、請求項４に記載の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
タキソール（Taxol；登録商標）（パクリタクセル）は、１９７１年太平洋イチイの樹皮から初めて単離され、１９９２年転移性卵巣癌のおよび後に肺癌の治療に対して米国食品医薬品局（FDA）によって承認された。その作用メカニズムは、微小管の形成および過安定性を促進すること、それによって細胞分裂の完成に必要な微小管の脱構成を妨げることを含むと信じられている。また、タキソールは今だ不明な作用メカニズムで、サイトカインの発現を誘導し、キナーゼの活性に影響し、転移に必須な工程を遮断する。
タキソールは、そのユニークな抗増殖作用メカニズムのみならず、試験されたほとんどすべての癌に対して有効であり、天然にある数多くの近縁化合物の類縁化合物であることが発見されたのでまれに見る強い科学的興味を引いた。これら化合物、タキサン類は、現在新しいクラスの抗癌化合物として認識されている。
広範な組織起源の癌に対するタキソールの強さは、また明確な欠点でもある。理想的な抗癌剤は組織特異性を有し、それによって正常（分裂）細胞への副作用を軽減する。従って、組織特異性をもつタキソール類縁化合物が望まれる。
タキソールの他の欠点は極端な難溶性である。タキソールをクレモフォアを含む溶媒で効果的に投与できるが、この組み合わせはひどく過敏な免疫反応をおこすことになる。これらの欠点の結果としてそしてまた抗癌活性をもつ他の天然にあるタキサン類によって示される多くの位置でタキソールを修飾するための可能性の結果として、より選択的なタキサン類の探索が始まった。
現在まで、２００種以上のタキサン化合物が合成（または単離）されており、インビボまたはインビトロで抗癌活性について試験されている。しかしながら、その結果は失望させられるものであり、National Cancer Institute（ＮＣＩ）は一般に、タキソール類縁化合物の試験に興味を失っている。タキソール類縁化合物の場合、一般に、溶解性の問題が残されており、しかも（または）効力が極端に減少され、そして（または）選択性が改善されず、そして（または）中間有毒用量と中間有効用量との比（治療指数）が許容されないほど減じられる。
タキソールは次式を有する：
0004172725.tif 000002
タキサン化合物は、置換されているか、または未置換の基本的三環構造（Ａ、ＢおよびＣ）を有する。
タキソールの炭素には、便宜上下記のとおりの番号が付けられている：
0004172725.tif 000003
現在まで試験されたタキサン化合物に基づいて、かなりの問題が提起され、解答されているが、選択性、活性および溶解性を予測するための一般原則は容易に形成されていない。第一に、選択性にかかわる原則は明らかにされていない。強力な活性を有するタキサン化合物はタキソールの活性と同様の広さの活性を有するものと見做されるが、さらに選択的なタキソール類縁化合物を開発するという問題に対する前進は見られていない。
活性にかかわる若干の情報は見出されている。重要な部分を保有しながら、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１９、Ｒ1およびその組合せに対する種々多様な置換が行われたが、一般に活性は減少された。しかしながら、Ｃ２、Ｃ４および２′ＯＨにおける置換は一般に受け入れられない。これらの結論は一般的なもののみである。これは例えば、Ｃ９−Ｃ１０における或る種の置換（環状誘導体）は受け入れられず、またＣ２における或る種の置換（フェニルに対するメタ置換）は受け入れられる。同様に、Ｃ１３側鎖および特に２′ＯＨが要求されるが、この側鎖の最低必須要件は、治療効果については決定されていない。
試験された２００の類縁化合物のなかで、最も有望なものは、少し増した活性と溶解度の故にタキソテール（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソール）である。しかし、妙なことに、タキソテールは、典型的に活性に強い影響をあたえるわけではない位置でタキソールと異なっていて、後知恵でも、これらの違いからタキソテールにおける改善を予測しないであろう。
タキソールの溶解性を改善する試みは、有効な臨床用生成物をもたらしていない。このような試みの一つに、タキソールのプロドラッグの製造があった。このプロドラッグはインビボでタキソールと数種の別の生成物に変換される。その結合が溶液中で安定であるという希望をもって（少なくとも２４時間にわたる好適投与形態を可能にする目的で）、Ｃ７ヒドロキシおよび２′ヒドロキシ基をエステル化することが試みられたが、この結合はインビボで容易に分解された。被験基は全部が親水性であり、アミン、短鎖カルボン酸（例えば、無水コハク酸およびグルタル酸を使用）、スルホン酸およびホスフェートが包含された。一般に、或る種の誘導体で若干の成功が得られたが、活性は減少された。また、治療上で有効な生成物を生成するために、タキソールに置換できる基を信頼性をもって予想させる特定のパターンは見出されなかったが、２′ＯＨ誘導体はＣ７ＯＨ誘導体に比較してより容易に分解できることが示唆された。
タキソール類縁化合物が有効であることを予想するための問題に対して、数種の別の因子が付け加えられている。複数の作用機序が刊行物で提供され、一つの位置における変化は、このような機構の一つにおいては活性に対して有効ではなく、もう一つの機構では活性を消去させる。さらにまた、活性に対して好ましい影響を及ぼす変化が生体利用性に対しては好ましくない影響を及ぼすこともある。例えば、タキソールは細胞内の微小管形成に影響を及ぼすが、細胞内活性を増加させる構造上の変化はタキソールの細胞内に侵入する能力に対しては有害である。タキソールはまた、蛋白質に結合することが知られており、またタキソールが蛋白質に結合することによる変化（コンフォメーション、細胞吸着および溶解性）から生じる活性に対する効果は未知である。
タキソールは脳に入らず、明らかに血液脳関門（blood brain barrier）によって排除されていることが報告されてきた。タキソールは親油性であり、細胞に入り、そして血液脳関門を横切ると期待されるので、これがどうしてそうなのかは分からない。
ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）は２２個の炭素を有する天然産生の非分枝鎖状脂肪酸であり、従来、血管脳障壁を横切る放出を助長するために医薬に付加されていた。ＤＨＡは酸基を介して親水性医薬に結合し、これらの医薬をさらに疎水性（親油性）にする。ＤＨＡは脳の重要な構成成分であり、最近、乳幼児の食品添加物としてヨーロッパで認可されている。これは授乳中の女性の乳中に存在する。ＤＨＡが、脳血管障壁を横切って医薬をＤＨＡに結合させる作用機序を有することは知られていない。
発明の要旨
本発明は、タキソールおよびＣ２２の非分枝炭素鎖の高親油性基の複合体がタキソールと比べて異なる選択性を有するという予測できない発見を含む。概して、その複合体はタキサン類の活性を大腸癌、肺癌および中枢神経系癌（“標的癌”）に対して選択的にする。その複合体は、意外にもまた、タキサン類の活性をタキソールのそれに比べて、これら三つのカテゴリーの癌に限定さえする。その複合体は、さらに意外にも、タキソールのそれに比べて、タキサンの活性を、大腸癌、肺癌および中枢神経系癌以外の種類の組織のほとんどのセルラインにおいて急激に減少させ、それによって複合体の可能な副作用をタキソールのそれらに対して減少させる。標的癌に対する複合体の治療係数をタキソールのそれに対して改善させる。
本発明のひとつの側面では、組成物が提供される。組成物は、シス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルの共有複合体である。好ましくは、複合体は、シス−ドコサヘキサエン酸をパクリタクセルに架橋なしに、例えばシス−ドコサヘキサエン酸のカルボン酸基とパクリタクセルヒドロキシル基によって直接複合するシス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルだけから成る。ひとつの態様において、複合体は、
0004172725.tif 000004
である。
他の態様において、複合体は、
0004172725.tif 000005
である。
本発明の複合体は単離複合体であることができる。単離複合体は他の異なるタキサン複合体から分離されているものである。
一つ以上の前記複合体を含む製薬製剤も提供される。製薬製剤は、好ましくは滅菌された製薬的に許容される担体を含む。製薬製剤は、他の抗癌剤を含むこともできる。
前記組成物および製薬製剤は、癌、好ましくは肺癌、大腸癌および中枢神経系癌を治療するために有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、白血病細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図２は、非小細胞肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図３は、大腸癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図４は、ＣＮＳ癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図５は、黒色腫細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図６は、卵巣癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図７は、腎癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図８は、前立腺癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図９は、肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグラフである。
図１０は、白血病細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１１は、非小細胞肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１２は、大腸癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１３は、ＣＮＳ癌細胞の成長％に対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１４は、黒色腫細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１５は、卵巣癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１６は、腎癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１７は、前立腺癌細胞の成長％に対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１８は、肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットしたグラフである。
図１９は、白血病細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２０は、非小細胞肺癌細胞の成長％に対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２１は、大腸癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２２は、ＣＮＳ癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２３は、黒色腫細胞の成長％に対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２４は、卵巣癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２５は、腎癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２６は、前立腺癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
図２７は、肺癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットしたグラフである。
発明の詳細な説明
シス−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は天然の脂肪酸である。それは、全てシスの六つの二重結合をもつ非分岐鎖脂肪酸である。その構造は以下である：
0004172725.tif 000006
ＤＨＡを、例えば魚油から単離したり、または化学的に合成できる。しかし、これらの方法は、分離が困難であり且つ高価であり、ヒトに安全性の問題を提起することのあるトランス異性体を生じることがある。好ましい製造方法は全てシス異性体を製造する生物合成である。ＤＨＡの好ましい原料は、メリーランド州コロンビアのMartek Biosciences社製のものである。Martekは、全てシス異性体のＤＨＡの唯一つの異性体だけを合成する肉微小藻類を用いてＤＨＡを製造する特許化されたシステムを有する。Martekの特許は、米国特許５，３７４，６５７、５，４９２，９３８、５，４０７，９５７、５，３９７，５９１号を含む。
ＤＨＡは授乳婦人の乳中にも入っていて、Martekのライセンシーはヨーロッパで幼児調整物の栄養補充物としてＤＨＡについての認可を得ている。
ＤＨＡは酸素の存在で不安定である。ＤＨＡおよびその複合体を安定化するために、材料が合成された後それに抗酸化剤を加えることが重要である。
安定化のひとつの方法は、新規に合成された物質を以下の溶液にすることである：正味のＤＨＡ−タキソール１００ｇに１００ｇの賦形剤（プロピレングリコール１００ｍｌ、α−トコフェロール７０ｍｇ、ジラウリルチオジプロピオン酸５ｍｇ、アスコルビン酸５０ｍｇ）を加えてつくり、アルゴン中黄色の密栓バイアルに保ち、４℃で貯蔵する。以下の抗酸化剤も用いられる：アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ジラウリルアスコルベート、ヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ナトリウムビスルファイト、ｔ−β−カロチンおよびα−トコフェロール。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような重金属キレートも使用できる。
パクリタクセルは太平洋イチイの樹皮から初めて単離された（Wani et al.,J.Am.Chem.Soc.,93,2325,1971）。その単離および合成は文献に広く報告されてきた。出願人はパクリタクセルを商業的入手先コロラド州ボウルダーのHauser Laboratoriesから得た。
実施例１
0004172725.tif 000007
アルゴン下ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中タキソール（５９μｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジン（５９μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１７μｍｏｌ）、ＤＨＡ（５９μｍｏｌ）と混合した。反応混合物を外界温度で１０時間撹拌し、エーテルで希釈し、水、５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のラジアルクロマトグラフィーは１９ｍｇ（２８％）のタキソール−ＤＨＡ複合体１および回収タキソール３４ｍｇ（６８％）を得た。
実施例２
二番目の操作は複合体１のより高い収率をあたえる。アルゴン下塩化メチレン（２．５ｍｌ）中タキソール（４１μｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジン（４１μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２μｍｏｌ）、ＤＨＡ（４１μｍｏｌ）と混合し、反応混合物を外界温度で２時間撹拌した。エーテルで希釈したあと、反応混合物を水、５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣のラジアルクロマトグラフィーは４５ｍｇ（９４％）のタキソール−ＤＨＡ複合体１を得た。
実施例３
0004172725.tif 000008
複合体２の製造は、多くの保護−アシル化−脱保護工程を含む数工程を含む。塩化メチレン（２．５ｍｌ）のタキソール（５９μｍｏｌ）溶液を外界温度でアルゴン下イミダゾール（１４７μｍｏｌ）およびトリエチルシリルクロリド（１４７μｍｏｌ）と混合した。反応混合物を３０分撹拌し、追加の塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーは中間体Ａ５０ｍｇ（８８％）に加えて２′，７−ジ（トリエチルシリル）エーテル誘導体５ｍｇをあたえた。塩化メチレン（３ｍｌ）の中間体Ａ（５２μｍｏｌ）溶液を外界温度でアルゴン下４−ジメチルアミノピリジン（５２μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０４μｍｏｌ）、ＤＨＡ（５２μｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１０時間撹拌し、エーテルで希釈し、セライトを通し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーは中間体Ｂを６５．９ｍｇあたえた。アセトニトリル（２ｍｌ）の中間体Ｂ（５１μｍｏｌ）溶液を０℃でアルゴン下４９％ＨＦ水溶液（０．２ｍｌ）と混合し、反応混合物を１時間撹拌した。エーテルで希釈したあと、反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣のラジアルクロマトグラフィーは４４．６ｍｇ（７５％）のタキソール−ＤＨＡ複合体２を得た。
実施例４
複合体１および２を米国国立癌協会（United States National Cancer Institute）（NCI）に送り、ＮＣＩの抗癌剤スクリーニングプログラムで分別した。これらの複合体は、エタノール中に入れて提供した（約４０ｍｇ類縁化合物／２ｍｌエタノール）。これらの複合体は酸素に対して感受性であるものと考えられていることから、これらの複合体はアルゴン雰囲気下にバイアルに密封し、これらの複合体が酸素にさらされるのを防止した。４℃で保存することおよびバイアルの開封後に直ちに実験に使用することという注意書を付けた。この注意書にはまた、このエタノール溶液が複合体を含有するエタノール溶液を直接に使用するか、または適当な廃棄を要する場合、この類縁物質を適当な濃度で渦巻き状に撹拌しながら、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中にさらに溶解させることべきことを指示した。
複合体１および２の活性は５７の癌細胞ラインに対して試験した。これらの結果は、複合体１については図１〜９に、複合体２については図１０〜１８に、そしてタキソールについては図１９〜２７に示されている。このデータを理解するために、下記の場合を除いて、ＮＣＩにより提供されている指針を参考にした：効果の計算測定値：増殖パーセンテージ（ＰＧ）
細胞ラインにおける化合物の測定された効果は現在、下記の２つの方程式の一方またはもう一方に従い計算されている：
（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）≧０である場合、
ＰＧ＝１００×（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）／（平均ＯＤctrl−平均ＯＤtzero）
（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）＜０である場合、
ＰＧ＝１００×（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）／平均ＯＤtzero
上記式において。
平均ＯＤtzero＝細胞を試験化合物にさらす直前のＳＲＢ（sulforhodamine Ｂ）−由来色の光学密度測定値の平均値。
平均ＯＤtest＝細胞を試験化合物にさらして４８時間後のＳＲＢ−由来色の光学密度測定値の平均値。
平均ＯＤctrl＝細胞を試験化合物にさらさないで４８時間後のＳＲＢ−由来色の光学密度測定値の平均値。
実験データは各細胞ラインについて採取した。各濃度はｌｏｇ10（モルまたはμｇ／ｍｌ）で表わす。応答指数ＧＩ５０、ＴＧＩ（全増殖抑制：Total Growth Iihibition）およびＬＣ５０は、ＰＧがそれぞれ＋５０、０および−５０である濃度を表わす挿入値である。或る場合、これらの応答指数は内挿法では得ることができない。例えば、指定列におけるＰＧの全部が＋５０を越える場合、これらの指数の中で、内挿法により得ることができるものはない。このような場合、各応答指数について示されている数値は試験された最高濃度である。この実施法は、応答指数が内挿法により得ることができない場合の別の可能な状況に同様に拡大される。
用量−応答曲線
データパッケージの用量−作用曲線をすべての細胞ラインに対する対応濃度のｌｏｇ10に対してＰＧをプロットすることによって作成する。細胞ラインをサブパネルによってグループ分けする。水平線を＋５０、０、−５０のＰＧ値にあたえる。これらの線を曲線が横切る点に対応する濃度が各々ＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ５０である。
いくつかの重要な特徴がデータから明らかである。最も重要なことは、複合体１および２の抗癌活性のパターンがタキソールのそれと異なる。ある意味で、複合体１および２は、より限られた組の癌細胞ラインに対して効果的である。例えば、複合体１および２は試験された六つの白血病癌細胞ラインのいずれに対してもそれほど効果的でないが、タキソールは試験された四つの白血病癌細胞ラインすべてに対してある程度効果的であった。（図１、１０、および１９参照）。
ある種の癌に属する各員に対する相対活性がまた、変化された。例えば、ＴＧＩ（グラフのゼロ地点の水平線）において、タキソールはＨ４６０に対するよりも非小細胞性肺癌ラインＨ５２２に対してより有効であった。他方、複合体１および２は、Ｈ５２２に対するよりもＨ４６０に対して僅かにより有効であった（約３logまで）。もう一つの例として、タキソールはＴＧＩにおいて、ＣＮＳＵ２５１に対して最低の有効性を示すのに比較して、複合体１および２はＣＮＳＵ２５１に対して最も有効であり、かつまた複合体２はまた、ＣＮＳＵ２５１に対して非常に有効であった（別のＣＮＳ細胞ラインに比較して）。もう一つの例として、タキソールは全部の被験濃度で、ＭＤＡ−ＮおよびＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌細胞ラインに対する活性について同等であったのに比較して、複合体１および２は全部の被験濃度で、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対するよりもＭＤＡ−Ｎに対してより有効であった。複合体１および２の活性とタキソールの活性との相違点をさらに説明するために、ＮＣＩは、これらのデータを抗癌剤の活性パターンにおける相違点を反映するＮＣＩによりデザインされた統計学的分析に付した。ＮＣＩによるこの特異な尺度によって、複合体１および２はタキソールに比較して、それらの活性パターンに統計学的相違点を有することが判った。
一般に、複合体１および２は、試験された多くの細胞ラインに対しタキソールに比べ千分の一から一万分の一であったことも注目すべきである。この活性の減少は、特に複合体１および２がいくつかの細胞ラインに対し十分活性であるから重要である。複合体１および２はある種の細胞ラインに対し十分活性であるが、平均して他の細胞ラインに対し実質的且つ不つり合いに低い活性をもつと、副作用の可能性を減じるであろう。例えば、ＣＮＳ  ＳＦ−５３９に対するタキソールのＴＧＩは−６．９５であり、この細胞ラインに対する複合体１のＴＧＩは−５．１３であり、複合体２のそれは−５．５３である。（言いかえると、複合体の活性をタキソールのそれに対し２ｌｏｇ弱減少した）。ＣＮＳ  ＳＦ−５３９に対するタキソールのＧＩ５０は−７．５２であるが、複合体１および２のＧＩ５０は各々−６．２２および−５．５６である（この場合も２ｌｏｇの差より少ない）。対照的に、タキソールは、細胞ラインＣＮＳ  ＳＦ−２６８のＧＩ５０が−１０より小さいが、類縁化合物１および２は、ＣＮＳ  ＳＦ−２６８に対し各々−５．３６および−５．２８のＧＩ５０を有する。これは、複合体の活性がタキソールに比べて少なくとも約５ｌｏｇの減少を示す。平均して、試験された全ての細胞ラインにまたがるタキソールのＧＩ５０は少なくとも−９．１９である（−１０よりも低い濃度は試験されていないことから、多分この数値はさらに大きくなり、またタキソールが−１０．０で活性であった場合、−１０（実際の小さい数値の代わりに）を−９．１９の平均値の計算に使用した。これが生じた場合は２７例であった）。他方、複合体１および２の平均ＧＩ５０はそれぞれ、５．４９および５．２２であった。従って、複合体の活性に対するタキソールの活性の平均差は、少なくとも３〜４ｌｏｇである。すなわち、別種の細胞ラインにおける小さい減少に比較して、かなりの細胞ラインに対する複合体の活性の鋭利な減少は、有効用量のタキソールの場合に比較して、複合体の潜在的副作用の減少が期待される。
ＣＮＳ以外の癌、乳癌および結腸癌を処置することができる。例えば、非小細胞性肺癌、メラノーマ細胞および卵巣癌細胞に対して活性であった。しかしながら、この活性は比較的減少されており、格別に特異的であり、このような癌の一般的処置における複合体の有用性を制限する。いずれの場合も、患者に対して選択された抗癌剤として複合体を選択する前に、癌患者を評価して、この複合体が患者の癌に対して強力に活性であることを決定することができる。
前記実験は、本発明の複合体が癌細胞ラインに対するタキソールの特異性に比べて特異性を変えたことを証明している。この変えられた特異性の故に、複合体自体が標的細胞への接近を獲得することも明らかである（その細胞の外の周りにタキソールを単に放出することとは対照的に）。従って、ＤＨＡ部分は他とは対照的に、ある種の癌細胞を選択的に標的にするようである。標的細胞への侵入をさせる複合体の能力は本発明以前には未知であり、ある種の癌細胞を選択的に標的にするＤＨＡ部分の能力は意外であった。
本発明に有用な化合物を抗癌カクテルの形で送達してもよい。抗癌カクテルは、抗癌剤、サイトカインおよび／または付加的増強剤等の他の抗癌物質とこの発明で有用な化合物のどれかとの混合物である。癌の治療においてカクテルの使用は日常的である。この実施態様において、通常の投与ビヒクル（例えば、ピル、錠剤、埋込み剤、注射溶液剤等）は、この発明に有用な複合体と抗癌剤の両方および／または付加的増強物質を含むであろう。
抗癌物質は抗癌剤を含む。抗癌剤はよく知られており、次のものを含む：アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ナトリウムブレキナール、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カラムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドクソルビシン、塩酸ドクソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エゾルビシン、エストラムスチン、ナトリウムリン酸エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトピリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロックスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、ナトリウムフォストリエシン、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターフェロンアルファー２ａ、インターフェロンアルファー２ｂ、インターフェロンアルファーｎ１、インターフェロンアルファーｎ３、インターフェロンベーターＩａ、インターフェロンガンマーＩｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、塩酸リアロゾール、ナトリウムロメトレキソール、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マゾプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、ナトリウムメトトレキセート、メトプリン、メトレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸マイトキサントロン、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、パーホスファミド、ピポブロマン、ピポズルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ナトリウムポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィインゴール、塩酸サフィインゴール、セムスチン、シムトラゼン、ナトリウムスパルフォセート、スパルゾマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、ナトリウムテコガラン、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミピリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トレストロンアセテート、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸トブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリュロシン、ビノレルビンタルタレート、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン。
他の抗癌剤は次のものを含む：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生拮抗剤、拮抗剤Ｄ、拮抗剤Ｇ、アンタレリックス、抗胸椎形成タンパク質−１、抗アンドロジェン、前立腺癌、抗エストロジェン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス抑制剤、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アクシナスタチン１、アクシナスタチン２、アクシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベータクラマイシンＢ、ベトリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアチリジニルスオエルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピロミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリポックス、ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスロホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類縁化合物、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コムブレスタチンＡ４、コムブレスタチン類縁化合物、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリクシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスヴェラパミル、ジアチクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラステロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドウオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類縁化合物、エストロジェンアゴニスト、エストロジェン拮抗剤、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エグゼメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアス��ロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ジェラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプズルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセタミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インシュリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリンＮトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグクラスチン、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファーインターフェロン、リュプロリド＋エストロジェン＋プロゲステロン、リュプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、線状ポリアミン類縁化合物、親油性ジサッカライドペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウム  テキサフィリン、溶解ペプチド、ネイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マゾプロコール、マスピン、マトリリジン阻害剤、マトリックス  メタロプロテイオナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチン、ミスマッチ  二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類縁化合物、マイトナフィド、マイトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピッドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁スケレトン、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多腫瘍サプレッサー１依存療法、マスタード抗癌薬、ミカペロキシドＢ、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルダイナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロクソン＋ペンタゾシン、ナバヴィン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミウド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンズグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル類縁化合物、パクリタクセル誘導体、パラウミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ナトリウム  ペントサンポリスルフェート、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、ペリオスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリテレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金複合体、白金化合物、プラチナム−トリアミン複合体、ナトリウムポルフィマー、ポルフィロマイシン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアゾム阻害剤、プロテインＡ由来免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガル、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシド  ホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン  ポリオキシエチレン複合体、ｒａｆ拮抗剤、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシル  プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチルレテリピン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１様物質、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、情報伝達阻害剤、情報伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパヒシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スピレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリジン阻害剤、スルフィノシン、スパーアクティブ・ヴァソアクティブ・インテスティナル・ペプチド拮抗剤、スラジスタ、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチヨージド、タウロムスチン、タザロテン、ナトリウムテコガラン、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テムポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、サリドマイド、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン様物質、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、サイモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリン錫、チラパザミン、二塩化チタノセン、トポテカン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿路洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療剤、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン、ヴェルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン刺激剤。
補助的な増強剤は同様によく記述されており、次のものを含む：三環性抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）、非三環性抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）、Ｃａ++拮抗剤（例えば、ヴェラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカルボヴェリン）、カルモジュリン阻害剤（例えば、プレニラミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）、抗不整脈剤（例えば、キニジン）、抗高血圧剤（例えば、レセルピン）、チオール枯渇剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）およびヴェラパミル、シクロスポリンＡおよびクレモフォアＥＬ等の多剤耐性減少剤。
本発明の化合物を、また顆粒球コロニー刺激因子等のサイトカインとともに投与できる。
カクテルで使用する場合、本発明の化合物を治療に効果的な量において投与する。治療に効果的な量は、下記に述べるパラメータによって決められるであろうが、いずれにしても、腫瘍成長を阻害することに効果的である腫瘍領域の薬物レベルを達成する量である。
投与する場合、本発明の処方物は、製薬的に許容される量および製薬的に許容される組成物で適用される。そのような製剤は型どおり、塩、緩衝剤、保存剤、適合する担体および任意に他の治療用成分を含有してもよい。医薬品において使用する場合、塩は製薬的に許容されるべきであり、製薬的に許容されない塩を、好都合には、その製薬的に許容される塩を製造するために使用してもよく、本発明の範囲から除外しない。そのような薬理学的および製薬的に許容される塩は、以下の酸から製造されるものを含むが、限定はされない：塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。また、製薬的に許容される塩を、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として製造できる。
適切な緩衝剤は、即ち、酢酸および塩（１−２％Ｗ／Ｖ）、クエン酸および塩（１−３％Ｗ／Ｖ）、ホウ酸および塩（０．５−２．５％Ｗ／Ｖ）およびリン酸および塩（０．８−２％Ｗ／Ｖ）を含む。
適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム（０．００３−０．０３％Ｗ／Ｖ）、クロロブタノール（０．３−０．９％Ｗ／Ｖ）、パラベン（０．０１−０．２５％Ｗ／Ｖ）およびチメロサール（０．００４−０．０２％Ｗ／Ｖ）を含む。
本発明の活性化合物は、任意に製薬的に許容される担体に含まれる治療に効果的な量の本発明の複合体を有する製薬組成物でもよい。ここで使用される“製薬的に許容される担体”という用語は、ヒトまたは他の動物への投与に適当な一つ以上の適合する固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化剤を意味する。“担体”という用語は、活性成分をその適用を促進するために結合する天然または合成の有機または無機成分を示す。製薬組成物の成分は、本発明の分子および所望の製薬的効果を実質的に損なうような相互作用のないように互いに混合することができる。
非経口投与に適する組成物は、好都合には本発明の複合体の滅菌製剤を含む。この製剤を公知の方法によって処方することができる。タキソールおよび他のタキサン類の処方物は、Taxol：Science and Applications,CRC Press,Inc.,2000 Corporate Boulvard,N.W.,Boca Raton,FL33431の９章に見い出される。一般に、タキソールは、普通の生理食塩水または５％デキストロスで最終容量に希釈される６ｍｇ／ｍｌのクレモフォアＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）／エタノール混合物として処方されてきた。タキソテールの１５ｍｇ／ｍｌ溶液を５％デキストロスで希釈されたポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）／エタノール混合物中で処方してきた。
従って、滅菌製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌溶液または懸濁液であってもよい。加えて、滅菌不揮発性油が通常溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドを含むどのブランドの不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造にその用途を見い出す。経口、皮下、静脈内、筋肉内等に適する担体処方物をRemington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company,Easton,PAに見い出すことができる。
本発明は、癌をもつかもつ疑いがあるか、形成しているか形成している疑いがある対象を治療することと関係して使用される。ここで使用される対象は、ヒト、霊長類、馬、牛、豚、羊、山羊、犬、猫およびげっ歯類を意味する。
本発明の複合体を効果的な量で投与する。効果的な量は、治療される特定の状態の発現を遅らせたり、進行を阻止したり、または発現または進行を共に止めるために必要な量を意味する。一般に、効果的な量は哺乳動物癌細胞の生体内原位置の増殖を阻止するために必要な量であろう。対象に投与するとき、効果的な量は、勿論、治療される特定の状態、即ち状態の重症度、年齢、身体状態、身長および体重を含む個々の患者のパラメータ、平行治療、治療頻度、および投与形態によるであろう。これらの因子は、当業者によく知られており、定形的な実験をこえずに述べられる。一般に好ましくは、最大用量、即ち、健全な医学的判断による最高の安全用量を使用すればよい。
用量は、所望の薬物レベルを局所的または全身的に達するために適宜調整される。一般に、活性化合物の一日経口用量は、一日あたり約０．０１−１０００ｍｇ／ｋｇであろう。一日あたり約１−１０００ｍｇ／ｍ2の範囲のｉ．ｖ用量が効果的であろうことが期待される。対象における反応がそのような用量で不十分であるという場合、より高用量（または、異なるより局所化されたルートによるより効果的な高用量）を患者が耐えられる程度に用いることができる。例えば２４時間をこえる持続ｉ．ｖ用量または一日あたりの多回用量を化合物の適当な全身レベルを達するために考慮される。
種々の投与ルートがある。選択される特定のモードは、勿論、選択される特定の薬物、治療される疾患状態の重症度および治療効果に要求される用量によるであろう。一般的に言って、本発明の方法を、医学的に許容される、即ち臨床的に許容されない有害作用をおこすことなく活性化合物の効果的なレベルをあたえるどのようなモードをも意味する投与モードを使用しておこなうことができる。そのような投与モードは、経口、直腸、舌下、局所、経鼻、経皮または非経口ルートを含む。“非経口”という用語は皮下、静脈内、筋肉内または注入を含む。静脈内ルートが好ましい。
組成物を、好都合に単位投与形態であたえてもよく、薬学の技術でよく知られているいかなる方法を用いても製造できる。全ての方法は、本発明の複合体を一つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、化合物を液体担体、細かく砕かれた固体担体またはその両方と均一に且つ密接に会合させ、次いで必要であれば製品の形をつけることによって製造される。
経口投与に適する組成物は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤またはドロップ剤等各々が予め決められた量の活性化合物を含む明確な単位としてあたえられる。他の組成物は、シロップ剤、エリキシル剤または乳化剤等の水性液剤または非水性液剤の懸濁剤を含む。
他の送達システムは、時間−放出、遅延放出または持続放出送達システムを含むことができる。そのようなシステムは、本発明の活性化合物の繰り返し投与を避けることができ、対象および医師の便利を増す。多くのタイプの放出送達システムがあり、当業者に公知である。それらはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酸無水物およびポリカプロラクトン等のポリマーによるシステム、コレステロール、コレステロールエステル等のステロール、および脂肪酸、またはモノ−、ジ−およびトリグリセリド等の中性脂肪を含む脂肪である非ポリマーシステム、ヒドロゲル放出システム、シラスティックシステム、ペプチドによるシステム、ワックスコーティング、通常の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤、部分融合埋込み剤等を含む。
長期間持続放出埋込み剤も使用できる。ここで使用される“長期間”放出は、埋込み剤を、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間活性成分の治療的レベルを送達するようにつくり且つ整えることを意味する。長期間持続放出埋込み剤は当業者によく知られ、上記の放出システムのいくつかを含む。そのような埋込み剤は、腫瘍の近くまたは直接腫瘍内に埋込み剤を置く事によって固形腫瘍を治療することに特に有用であることができ、それによって局所化された高用量の本発明の化合物を作用させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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