(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するために、治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法であって、
該医薬が、胃後方で利用吸収可能な遅延放出経口投与用医薬組成物であって、単一治療有効成分として炎症性腸疾患を治療するために有効な量のキサンタンガム及び薬学的に受容可能な担体又は賦形剤とを含んで成る使用方法。
【請求項２】
該組成物が、空腸乃至結腸の領域内で内容物を放出するように腸溶性コーティング処理された製剤である請求項１記載の使用方法。
【請求項３】
該疾患状態が嚢炎である請求項１記載の使用方法。
【請求項４】
該疾患状態が左側潰瘍性大腸炎である請求項１又は請求項２記載の使用方法。
【請求項５】
該疾患状態がクローン病である請求項１又は請求項２記載の使用方法。
【請求項６】
炎症性腸疾患の治療又は予防を行うための、胃後方で利用吸収可能な遅延放出経口投与用医薬組成物であって、
該組成物が、炎症性腸疾患を治療するために有効な量のキサンタンガム及び薬学的に受容可能な担体又は賦形剤とを含んで成り、しかも該組成物は、空腸乃至結腸の領域内で内容物を放出するように腸溶性コーティング処理された製剤である医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特に腸疾患を治療するための浣腸としてキサンタンガムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）を使用するための用途および治療有効成分としてキサンタンガムまたはＨＰＭＣを含有する経口投与可能な且つ直腸内・膣内投与可能な組成物に係る。
【０００２】
【従来の技術】
キサンタンガム（ＣＡＳ登録番号第１１３８−６６−２号）は、Xanthomonas campestrisを用いた炭水化物の純粋培養発酵によって産生される高分子量の多糖類ガムとしてＵＳＰ  ＮＦ  ＸＶＩ（１６１ペ−ジ）において記載されている。このものは、主要ヘキソ−ス単位としてＤ−グルコ−スとＤ−マンノ−スおよびＤ−グルクロン酸とを含み、そのナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として製造されており、乳化剤、安定化剤および／または増粘剤として広く医薬組成物において使用されている。
【０００３】
ＨＰＭＣ（ＣＡＳ登録番号第９００４−６５−３）は、ヒプロメロ−ス（Hypromellos）とも別称されているが、医薬組成物において分散剤、錠剤基剤、粘滑・保護剤および／または粘度上昇剤として使用されている。また、カプセルまたは錠剤のコ−ティング剤として使用されてきたが、そのコ−ティング膜は、胃液に可溶であり、そのためカプセル剤中の有効成分を胃内部に送達するものとなるのであろう。
【０００４】
ＩＢＤは、胃腸管の慢性的な、非特異的な炎症性症状を意味するものであり、その症状のうちの二つの主要な症状は、クロ−ン病と潰瘍性大腸炎である。このような疾病の病因は、未だ明らかではない。多くの炎症伝達物質が提案されてきたが、その中にはプロスタグランジン類、ロイコトリエン類、血小板活性化因子、サイトカイン類や遊離酸素ラジカル類が含まれる。これら伝達物質の大半について特異的な阻害剤が実験モデルで試験されてきたが、目下のところこのような疾病に使用可能な最も有効な医薬は、炎症プロセスに対して広範な活性を有するもである。
【０００５】
クロ−ン病は、胃腸管壁の厚みが増大しかつそれに伴った炎症がすべての層を貫通して伸展すること、粘膜の深部の潰瘍化と裂溝形成および肉芽腫の形成とによって特徴ずけられている。患部は、胃腸管のあらゆる部位に及ぶのであるが、回腸終末部が関与する場合が多く、相対的に健常な組織の部位が散在することもある。瘻孔や膿瘍が形成されることもある。症状は、疾病部位に依存して異なり、腹痛、下痢、発熱、体重減少や直腸出血が含まれる。
【０００６】
潰瘍性腸炎においては、疾病は、結腸や直腸にまで広がる。炎症は、表在性であるが、患部全体に亙って連続しており、肉芽腫は稀である。軽症疾病においては、直腸のみが冒される可能性がある（直腸炎）。重篤な疾病においては、潰瘍が広範となり、多くの粘膜が失われ、潜在的に致命的な合併症である中毒性結腸拡張罹患の危険性が増大する。
【０００７】
粘膜直腸切除と回腸嚢−肛門吻合術を伴った腹部結腸切除術が、手術を必要とする潰瘍性結腸炎罹患患者の大半にとって好ましい治療法である。この手術の最もありふれた長期合併症である嚢炎が、１０年目には患者の４９％にまでにおいて発生する。慢性嚢炎は、４週間異常症状が継続することによって急性嚢炎とは区別される。嚢炎の病因は判っていないが、潰瘍性結腸炎と細菌濃度の増大（健常な回腸を基準として）を伴う病歴が因子であると思われる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
現在のところ、経験的な抗生物質治療に反応・応答できない慢性嚢炎患者にとって満足すべき治療法は全くない。メトロニダゾ−ルは、限られた患者に有効であるもの、その長期間にわたる連用は、末梢ニュ−ロパシ−を伴う神経毒性の懸念があるため限界があり、制約を受ける。過去二十年において、ＩＢＤを治療する有効な対策を見出すために数多くの化合物が試験されてきたが、このような化合物としてはアザチオプリン、砒素化合物、クロモグリク酸ジナトリウム、メトロニダゾ−ル、リグノカイン、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、魚油、サリドマイドやサイクロスポリンが挙げられる。このように膨大な治療法の多様性は、ＩＢＤが有する複雑さと非妥協性を表すものである。
【０００９】
ＧＢ−Ａ−１５３８１２３（１９７９年１月８日公開）においては、憩室炎を繊維性セルロ−ス性物質と吸水性でかつｐＨ４以上で膨潤するカルボキシルポリマ−またはその塩で治療する方法が開示されている。特定されたカルボキシルポリマ−としては、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム（ＣＭＳナトリウム）が挙げられる。
【００１０】
ＥＰ−Ａ−０３５１９８７（１９９０年１月２４日公開）には、ＩＢＤを治療するために経口投与または直腸投与によりポリアクリル酸、特にカルボマ−を使用する用途が開示されている。
【００１１】
ＵＳ−Ａ−４９１７８９０（１９９０年４月１７日公開）においては、潰瘍性腸炎をムチン質の多糖類であるアロエ抽出物で治療する方法が開示されている。ＷＯ−Ａ−９４／０１４３６（（１９９４年３月３日公開；ＵＳ−Ａ−５３８０５２２に相当）には、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）をアニオン結合性ポリマ−と疎水性ポリマ−からなる経口薬物で治療する方法が開示されている。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９４０７５４０（１９９４年４月１４日公開；ＥＰ−Ａ−０６２００１２およびＵＳ−Ａ−５５１８７１１に相当）には、１５−３５ｗ／ｖ％のＢａＳＯ4と０．１５−０．６ｗ／ｖ％のキサンタンガムを水に分散させた分散液を含むＸ線造影剤が開示されている。キサンタンガムが低濃度の時は、ＢａＳＯ4の濃度を上げて使用する。この造影剤は、特にクロ−ン病を検知するため大腸および小腸の二重造影浣腸検査に有用である。Sandbornら（Gastroenterology  １９９４、１０６、１４２９−１４３５）は、軽度ないし中程度の左側潰瘍性大腸炎の治療におけるサイクロスポリンのプラセボ対照臨床試験について報告している。用いた試験用とプラセボ用浣腸の担体は、６０ｃｍ3の水、５ｍｇのソルビト−ル（担体を等モルとするために使用）および５００ｍｇのカルボキシメチルセルロ−ス（ＣＭＣ）（疎水性のサイクロスポリンを分散させるために使用）と含んでなるものであった。またプラセボ浣腸は、３．５ｃｍ3のオリ−ブオイルを含有するもので、このような浣腸を使用した結果、試験した２０人の患者のうち９人が臨床上の改善を示した。
【００１３】
ＷＯ−Ａ−９６０３１１５（１９９６年２月８日公開）においては、水に混和しない液化ガス、水溶性ポリマ−および選択的には特に粘膜接着剤とからなる、加圧容器から噴射した場合発泡作用が遅延する水性発泡性組成物が開示されている。例示された水溶性ポリマ−としては、キサンタンガムおよびＨＰＭＣが含まれ、また例示された粘膜接着剤にはＣＭＣがある。この組成物は、特に潰瘍性大腸炎またはクロ−ン病を治療するために医薬品を直腸内または腟内投与するのに特に有用である。
【００１４】
ＪＡ−Ａ−０８１９８７５７（（１９９６年８月６日公開）には、慢性潰瘍性大腸炎を治療するために、好ましくは食品とともに投与する高アミロ−スでんぷんを使用する用途が開示されている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、キサンタンガムおよびＨＰＭＣがそれ自体でＩＢＤの治療に有効であることを見出したのであるが、このことは驚くべきことである。その理由は、上記したようにこれらの物質が、いずれも薬理活性がないものと想定されているが故に医薬組成物において広範に使用されているからである。
【００１６】
ＷＯ−Ａ−９８／０１１１２（１９９８年１月１５日公開；本出願の優先権主張日の後）においては、実質的にゲル化剤と水とからなり、選択的にはｐＨ調節剤、可塑剤および／または界面活性剤とを含むヒドロゲル処方製剤を用いて遠位ＩＢＤを治療する方法が開示されている。好ましいゲル化剤は、ＨＰＭＣおよびＣＭＣナトリウムである。唯一明記された遠位ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。
【００１７】
本発明の第一の局面に従えば、ＩＢＤの治療および予防のための医薬を製造するのに治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法が提供される。ＩＢＤなる用語によって、本発明者らは、クロ−ン病、および潰瘍性直腸炎、潰瘍性直腸Ｓ字結腸炎、リンパ球性大腸炎、難治性遠位大腸炎、空回腸炎、回結腸炎、コラ−ゲン性大腸炎、微視的大腸炎、嚢炎、放射性大腸炎および抗生物質関連大腸炎を含む潰瘍性大腸炎を意味する。キサンタンガムは、通常は従来公知の治療法に対して抵抗性であるＩＢＤ症状（例えば、嚢炎や左側潰瘍性大腸炎）を治療するのに特に有用であることが見出されたのである。
【００１８】
第二の局面において、本発明は、ＩＢＤの治療または予防を行うための胃後方で利用吸収可能な遅延放出経口投与（ＤＲＯ）組成物または直腸内投与可能医薬組成物であって、治療有効成分としてＩＢＤを治療するために有効な量のキサンタンガムと薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供するものである。ＤＲＯ組成物は、実質的に変化を受けることなく胃を通過して、その有効成分（錠剤、カプセルなどの内部に存在する）を典型的には回腸から結腸に至るまでに−結腸を含めて−（即ち、病変粘膜が存在する部位）送達するのである。
【００１９】
第三の局面に従えば、本発明は、ＩＢＤの治療または予防のための胃後方で吸収利用可能なＤＲＯまたは直腸内投与可能な医薬組成物であって、唯一の治療有効成分としてキサンタンガムと薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供するものである。
【００２０】
第四の局面において、本発明は、ＩＢＤの治療または予防のための医薬品を製造するのに唯一の治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法を提供するものである。
【００２１】
本発明のまたもう一つの局面においては、胃腸管の病変粘膜にキサンタンガムの、治療に有効な量を接触させることからなるＩＢＤの治療または予防を行う方法が提供されるのである。
【００２２】
【発明の実施の態様】
かかる多糖類は、アルカリ金属、通常はナトリウムまたはカリウムやアルカリ土類金属、通常はカルシウムまたはバリウムとの薬学的に受容可能な塩として使用することができる。
【００２３】
かかる多糖類が唯一の有効物質として存在する場合は、例えば５−ＡＳＡまたはコルチコイドなどの他の治療有効物質は一切存在しないことになろう。しかしながら選択的には、ＩＢＤを治療するために現在使用されるかまたは提案されている他の治療有効物質を当該多糖類とは別の製剤形として逐次的にまたは当該多糖類と同じ製剤形として同時に使用投与することができる。その他の治療有効物質の例は、５−ＡＳＡ；例えばアザチオプリン、サイクロスポリンやＦＫ−５０６などの免疫調節剤；例えばプレドニゾロン、ブデソナイドやヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド類；例えばメトロニダゾ−ル、チプロフロキサン、アモキシリン、テトラサイクリンやスルファメトキサゾ−ルなどの抗生物質；例えばロペルアミドや硫酸コデインなどの下痢止め剤；および例えばリグノカインなどの局所麻酔剤である。
【００２４】
かかる多糖類は、例えば浣腸剤などの直腸内投与される医薬組成物、または例えば下記するコ−ティングされた錠剤またはカプセルなど経口投与される医薬組成物に混入配合すればよい。また、当該多糖類は、微小顆粒剤に製剤し、例えばオイドラギットTMＬまたはＳでコ−ティングし、次いで同様にコ−ティングしたカプセルに封入してもよい。全ての固体組成物においては、崩壊剤を混入することが好ましい。更には、当該多糖類は、例えばオイドラギットTM製品群に属するポリマ−を用いて、遅延放出経口投与するためのコ−ティングを施したかまたは施さない製剤など多数の製剤に配合してもよい。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様に従えば、本医薬組成物は、結腸下部に対して直腸内投与できる液体または発泡浣腸等の浣腸処方製剤の形状とするのである。かかる浣腸処方製剤は、当該多糖類を適当には例えば脱イオン水および／または蒸留水などの適当な流動可能な担体賦形剤に溶解させるかまたは分散させてなるのである。かかる処方製剤は、一種以上の増粘剤で濃厚化することもできるし、また緩衝液を含んでいてもよくまた例えばグリセリンのトリ脂肪酸エステルまたはレシチンなどの天然または合成の油脂などの滑材を有効量含んでいてもよい。無毒性の、非イオン性界面活性剤も、湿潤剤や分散剤として含めることもできる。浣腸処方製剤の単位投与量は、事前充填バッグまたはシリンジから投与することができる。加圧浣腸製剤の場合は、担体賦形剤はまた、例えばｎ−ブタン、プロパンまたはｉ−ブタン等の発泡剤の有効量を含有していてもよく、または当該発泡剤／噴射剤は、ＷＯ−Ａ−９６０３１１５（参考文献として本明細書に合体）において記載されているようにｂａｇ−ｉｎ−ｂａｇまたはｂａｇ−ｉｎ−ｃａｎシステム等のように当該組成物から別に保持していてもよい。浣腸泡もまた、膨張剤および泡安定剤を含んでなっていてもよい。
【００２６】
当該浣腸の粘度は、好ましくは１０、０００ないし７０、０００ｍＰａ，より好ましくは１０、０００ないし７０、０００ｍＰａ、また最も好ましくは１０、０００ないし４０、０００ｍＰａである。かかるｐＨは、好ましくは３．５ないし７．５であり、特に６．５ないし７．５である。
【００２７】
浣腸または発泡浣腸におけるキサンタンガムの適当な配合量は、水性または非水性の担体当り２００ないし２０００ｍｇであり、好ましくは２５０ないし２０００ｍｇであり、より好ましくは２５０ないし１６５０ｍｇであり、さらにより好ましくは４００ないし１６５０ｍｇであり、特に５５０ないし１０００ｍｇである。液体浣腸の量は、典型的には５０ないし２００cｍ3であり、好ましくはほぼ１００cｍ3である。浣腸におけるキサンタンガムの適当な量は％ｗ／ｗとして、（１００cｍ3の浣腸を基準として）０．２％ないし２％ｗ／ｗであり、より好ましくは０．３％ないし２％ｗ／ｗであり、なおより好ましくは１．６５％ｗ／ｗまでであり、またなおより好ましくは０．５５％ないし１％である。適当には、発泡浣腸の量は、２０ないし４０cｍ3である。上記した好ましい投与量に基づけば、発泡浣腸（４０ｃｍ３発泡浣腸に基いて）におけるキサンタンガムの適当な量は％ｗ／ｗとして、１％ないし４。２５％ｗ／ｗであり、より好ましくは１．４％ないし２。５％である。緩衝液は、好ましくはｐＨを安定させるために液体または発泡浣腸に添加する。緩衝液を使用した場合は、粘度を増大させるため、その結果、キサンタンガムの浣腸への最大配合量は％ｗ／ｗとして、ほぼ１．７％ｗ／ｗである。
【００２８】
典型的には、本発明の直腸内投与可能はまたはＤＲＯ組成物に使用するキサンタンガムの粘度グレ−ドは、１％につき１、２００ないし１、６００ｃＰ（ｍＰａ）である。
【００２９】
典型的には、本発明の直腸内投与可能はまたはＤＲＯ組成物に使用するＨＰＭＣの粘度グレ−ドは、３ないし１００、６００ｃＰ（ｍＰａ）である。より具体的には、ＨＰＭＣのグレ−ドは、ヒドロキシプロポキシおよびメトキシの置換度に依存して異なる。即ち、好ましくはメトキシ置換度は、１５ないし３０％であり、好ましくは１９ないし３０％であり、例えば１９ないし２４％でありかつ２７または２８ないし３０％である。ＨＰＣＭの市販のグレ−ドは、下記のものが挙げられる：
【００３０】
【表１】
0004180791.tif 000002
粘度の範囲が広いため、ＨＰＭＣの低い粘度グレ−ドを使用することによってＨＰＭＣの配合量の高い浣腸または発泡浣腸を形成することができる（即ち、キサンタンガムよりも高い配合量を、ＨＰＭＣの粘度はそれ程限定的ではないので混入することができる）
液体浣腸または発泡浣腸のための適当なＨＰＭＣの配合量は、いくつかのＩＢＤ疾病の症状については０．２ないし２０ｇ、より好ましくは１ないし２０ｇ、より好ましくは２ないし２０ｇ、なおより好ましくは５ないし２０ｇであり、また別のＩＢＤ疾病症状については１ないし５ｇである。液体浣腸または発泡浣腸（１００cｍ3に基いて）におけるＨＰＭＣの適当な配合量は％ｗ／ｗとして、０．２％ないし２０％ｗ／ｗ、好ましくは１％または２％ないし２０％、より好ましくは上限として１０％ｗ／ｗまで、またなおより好ましくは５％ないし１０％である。発泡浣腸（４０cｍ3において）におけるＨＰＭＣの適当な配合量は％ｗ／ｗとして、１％ないし５０％ｗ／ｗであり、より好ましくは２．５％ないし２５％ｗ／ｗであり、例えば少なくとも７．５％ｗ／ｗである。
【００３１】
本発明の別の実施態様においては、当該多糖類は、有効量の多糖類を含んでなりかつ患者の下部腸管、例えば空腸および／または結腸において単位製剤から放出されるように腸溶性コ−ティングされている、錠剤やカプセルなどの胃後方遅延放出（ＤＲＯ）型単位製剤を経口投与・嚥下させて患者の小腸または結腸に投与するのである。腸溶性コ−ティング剤は、胃の中では変化しないが、ｐＨが使用腸溶性コ−ティング溶解に最適である領域に一旦到達すると直ちに溶解して、当該製剤の内容物を放出するのである。
【００３２】
ＤＲＯ製剤はまた、当該多糖類の粉剤または微小顆粒剤を上記したコ−ティング剤でコ−ティングすることによって製造することができる。かかるコ−ティング処理した微小顆粒剤または物質は、錠剤に打能するかまたは経口投与に適したハ−ドゼラチンカプセルに封入すればよい。このような徐放性を実現するために適したコ−ティング剤と厚さは、ＥＰ−Ａ−０５７２４８６（参考として本明細書に合体）に開示されている。
【００３３】
かかるＤＲＯ製剤は、選択的には当該多糖類の徐放性を実現出来るように処方製剤すればよい。かかる遅延放出は、例えば当該多糖類をポリアクリル酸誘導体（多糖類のポリアクリル酸エステル複合体）、さらに具体的には多糖類カルボマ−複合体と混合することによって得られる。またはその代わりに、かかる多糖類複合体の粒状物を疎水性のマトリックス、例えばGelucireTM（Gattefosse、France）に配合するばよい。
【００３４】
水性のフィルムコ−ティング技術が有利には、種々の医薬製剤の腸溶性コ−ティングのために使用される。有用な腸溶性コ−ティングは、胃の低いｐＨ値では変化することはないが、当該コ−ティングの最適溶解ｐＨに到達した場合には容易に溶解するのである。このような溶解は、当該腸溶性コ−ティングの化学組成に従ってｐＨ５．５と６．８との間、好ましくはｐＨ５と７との間、最も好ましくはｐＨ５．５と６．８との間において変動する。当該コ−ティングの厚さは、コ−ティング材料の溶解特性と治療部位に依存して異なるであろう。
【００３５】
”遅延放出”なる用語は、放出が実質的に胃後方で行われることを意味し、また”徐放性”なる用語は、丸塊として放出されるのとは異なり当該多糖類の全放出が緩徐でありかつ長期間に亙って維持されることを意味する。
【００３６】
放出の大半は、活性な疾病が優勢である小腸または大腸の部分をタ−ゲットとされるのであるが、このことは、クロ−ン病と潰瘍性大腸炎とでは異なる。即ち、腸溶性コ−ティング処理錠剤の場合、腸溶性コ−ティングは、空腸から結腸に至る範囲で−活性疾病がＩＢＤにおいて局在する箇所−空腸（ほぼｐＨ５．５．）、回腸（ほぼｐＨ６）または結腸（ほぼｐＨ６−７）のｐＨで溶解するべきである。さらに具体的にはクロ−ン病においては、活性疾病の大半は、終末回腸部にあり、従って腸溶性コ−ティングは、ほぼｐＨ５．５ないし６で溶解するべきである。潰瘍性大腸炎の場合は、疾病は大半が結腸に存在し、従って腸溶性コ−ティングは、ほぼｐＨ６ないし７、より具体的にはほぼｐＨ６．８で溶解するべきである。
適当には、遅延放出経口製剤組成物における当該多糖類の単位投与量は、２００ないし２０００ｍｇであり、好ましくは２５０ないし２０００ｍｇであり、さらに好ましくは２５０ないし１６５０ｍｇであり、なおさらに好ましくは４００ないし１６５０ｍｇであり、特に５５０ないし１０００ｍｇである。本発明のＤＲＯ製剤における多糖類の適量は％ｗ／ｗとして、４０ないし９０％ｗ／ｗであり、より好ましくは６０ないし８０％ｗ／ｗである。
【００３７】
上記した量は、一日当りの全投与量に近接しており、従って単位投与製剤を一錠以上を一日当り一回、二回、三回またはそれ以上服用することによって実現できる。例えば、一日当りの全投与量は、典型的には２００ないし４０００ｍｇであり、好ましくは上限がほぼ４０００ｍｇでありまた下限がほぼ４００ｍｇである。
【００３８】
ＤＲＯ製剤は、当該多糖類を含有しかつＥＰ−Ａ−００９７６５１（その内容を本明細書に参考として合体する）において記載された通りのコ−ティング厚さと溶解特性とを有する腸溶性コ−ティング処理カプセルとして提供することができる。適当なコ−ティング剤として、酢酸フタ−ル酸セルロ−ス、フタ−ル酸ヒドロキシプロピルセルロ−ス、酢酸フタ−ル酸エチルセルロ−スまたはポリビニルであるが、好ましいコ−ティング剤はアニオン性ポリマ−であり、特にＥＰ−Ａ−００９７６５１において記載された溶解特性を有するもので、これと選択的には中性の、不溶性であるが浸透性を有するポリマ−を混合したものである。目下のところ好ましいアニオン性ポリマ−は、アニオン性カルボキシルポリマ−であって、即ちアニオン性基が少なくとも大半が遊離のカルボキシルおよび／またはエステル化されたカルボキシル基であるポリマ−である。かかるアニオン性ポリマ−がアクリルポリマ−であることが特に好ましく、目下のところ最も好ましいポリマ−は、例えばポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）などの部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマ−であって、遊離酸基とエステル基との比がほぼ１：１であるもの（例えば、Roehm Pharma GmbHからEUDRAGIT Sなる商標で市販されているもの）である。中性のポリマ−コ−ティング、より具体的にはポリ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル）（すなわち、EudragitTM NE30D）も、場合によっては有用であり得る。
【００３９】
本発明に従った腸溶性コ−ティングとして使用可能なメタクリル酸エステル（EudragitTMの商品群における）の例を下記する。
【００４０】
【表２】
0004180791.tif 000003
一般的にいって、コ−ティング厚さとしてほぼ２５ないし２００μｍ、特に７５ないし１５０μｍが、錠剤またはカプセル表面積ｃｍ2当り酸性コ−ティング材をほぼ３ないし２５ｍｇ、好ましくは８ないし１５ｍｇを用いた場合は好ましい。しかしながら、正確なコ−ティング厚さは、酸性物質の溶解特性と治療するべき部位とに依存して異なるであろう。
【００４１】
本発明のまたもう一つのＤＲＯ製剤または直腸内投与可能製剤に係る実施態様においては、当該多糖類またはその複合体（例えばカルボマ−複合体）の１５０μｍ以下の粒子を水不溶性のアニオン性ポリマ−でコ−ティング処理するか（部分的または全体に）またはこれにより含浸処理する。こうすることによって、塊状物の形成を防止し、かつＤＲＯ錠剤またはカプセルが放出された場合かくして得られた多糖類の疎水性粒子が腸壁に分散しかつ腸壁を被覆するのを促進するのである。このような技法は、さらに詳細に国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８４７号（ＷＯ−Ａ−９８０２５７３号）（参考として本明細書に合体）において記載されている。
【００４２】
１５０μｍ以下の粒子なる用語は、ＤＲＯにおける粒子の１００％が１５０μｍ篩を通過することを意味する。当該親水性カルボマ−粒子は１００％が１００μｍの篩を通過すること（即ち、１００μｍ以下である）が好ましいが、より好ましくは親水性粒子の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が６３μｍの篩を通過すること、より好ましくは５０μｍの篩を通過することが好ましい。正確な粒径は、アニオン性ポリマ−でコ−ティング処理した後適度の疎水性を組成物に付与するに充分な程に小さくなくてなならない。好ましい粒径は、当該複合体に存在するカチオンの性質と量およびアニオン性ポリマ−の性質と量に従って異なってもよい。
【００４３】
使用するアニオン性ポリマ−の量は、塩に存在するカチオンの性質と量、含浸作用を有するのアニオン性ポリマ−の性質と量および要求される疎水性の程度とに依存して異なる。適当な量は、単純な実験によって決定することができるが、通常は当該アニオン性ポリマ−は、カルボマ−複合体の重量に基づいて１０ないし５０％、好ましくは２０ないし４０％、さらに好ましくは２５ないし３５％また特にほぼ三分の一の量で存在し、含まれるであろう。
【００４４】
小さい粒径については、ポリマ−の量は、当該粒子をコ−トするに必要な理論量以下となるであろうし、またカルボマ−の膨潤と溶解は、ｐＨによっては制御されないであろう。
【００４５】
多糖類粒子は、適当な篩（上記したような）を通過させ、篩処理した粒子を例えばイソプロパノ−ルと水（溶媒）および部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマ−との混合物中で多糖類粒子を２０ないし４０重量％の比率で攪拌し（溶媒／コ−ティング溶液は予め透明になるまで攪拌しておいたもの）、次いでほぼ５０−７０℃において真空下で溶媒を蒸発させて、コ−ティング処理した多糖類粒子を得ることによって含浸処理／疎水化処理するのである。その後、得られた粉剤を腸溶性コ−ティング処理可能なゼラチンカプセルに充填すればよい。
本発明を次に下記する実施例によって説明する。
【００４６】
【実施例】
実施例１：ＨＰＭＣの浣腸
９４７．６ｇの精製水を２ｇのメチルパラベンと０．４ｇのプロピルパラベンで保存剤処理する。５０ｇ（乾燥ベ−ス）のＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ）低粘度グレ−ド（５０ｃＰ／ｍＰａ）を室温で機械的に攪拌しつつ溶解させる。得られて溶液をオ−ブン中で減圧下にガス抜き（空気抜き）処理する。ｐＨ６．９で、粘度（ブルックフィ−ルドＤＶ１１を用い、スピンドル６４で１．５ｒｐｍ−２０℃）が４０００ｍＰａである透明で粘稠な浣腸が得られる。この生成物を浣腸注入能力が１００ｇであるｂａｇ−ｉｎ−ｃａｎＰＥ製のカニスタ−、浣腸プラスチックパウチまたはＰＥボトルに充填するが、かくして全注入量として５０００ｍｇＨＰＭＣを注入することができる。
実施例２：キサンタンガムを用いた発泡浣腸処方製剤
保存剤として２２ｇの溶解メチルパラベンと２ｇの溶解したプロピルパラベンとを含む１４，８７１ｇの精製水を２０リットルのMoltomat-UniversalTMMMU20ホモジナイザ−に入れ、次いで含水率が７．６％の４３５ｇのキサンタンガム（KeltrolTM TF）４３５ｇを減圧下において効率的に均質化しながら保存剤処理した水に分散させた。
３０ｇの未漂白レシチンを加え、減圧下にて均質処理して分散させた。この段階で、得られた粘稠なゲルのｐＨは６．３であった。０．４５ｇの水酸化ナトリウムペレットと２０ｇの水からなる溶液を加えて、減圧下にて分散させた。このｐＨは６．９３であった。最後に１５５ｇのPolysorbate 80（非イオン性界面活性剤）および４ｇのCitral（香料）を添加し、減圧下にて分散させた。
【００４７】
この最終的の発泡浣腸は、ｐＨが７．０４でかつBrookfield DVII粘度計（１．５ｒｐｍ、スピンドル  ６３）を用いて測定した２０℃における粘度が４０、０００ｍＰａである若干曇ったゲルとしての外観を呈した。
【００４８】
発泡浣腸は、この処方製剤を用いて加圧混合装置において上記製剤１００ｇ当り２．２ｇのｎ−ブタンを加えることによって製造し、次いで得られた混合物をbag-in-canエアロゾルカニスタ−に充填した。各カニスタ−は、２３ｇの混合物を含み、その内２１ｇの発泡物が、バルブとアプリケ−タを経由して送入されるが、一回の注入当りのキサンタンガムはほぼ５３０ｍｇとなる。
実施例３：キサンタンガムを用いた液体浣腸処方製剤
保存剤として１０ｇの溶解メチルパラベンと２ｇの溶解プロピルパラベンとを含む４，９０６ｇの精製水にホモジナイザ−において、含水率が７．６％の５８．９５ｇのキサンタンガム（KeltrolTM TF）（乾燥ベ−スで５５ｇ）を加え、減圧下において効率的に均質化しながら分散させた。
【００４９】
得られたゲルのｐＨは６．０５であり、粘度は７、５００ｍＰａ（２２℃、１．５ｒｐｍ−スピンドル６３、Brookfield DV II）であった。この段階で、２３ｇのクエン酸ナトリウム・二水塩を緩衝剤として加えた。ｐＨ値は７．１５にまで達し、粘度は４０、０００ｍＰａとなった（上記の通り測定した）。この製剤は、若干曇ったゲルの外観を呈したものであり、バルブとアプリケ−タを備えたbag-in-canカニスタ−に充填し、窒素で加圧した。このbag-in-canシステムのバッグは、上記した製剤１０４ｇを充填した場合、製剤１００ｇをバルブとアプリケ−タを介して注入することができるが、これは、キサンタンガムとして１．１ｇの注入量に相当する。
実施例４：慢性嚢炎の治療
以前に潰瘍性大腸炎治療のために粘膜直腸切除術を伴う完全結腸切除術と回腸Ｊ−パウチ吻合術を受けかつ標準治療に対して難治性を示す活性な慢性嚢炎に罹患している二十人の成人患者に対して、実施例２の浣腸を注入投与した。患者は、４週間以上嚢炎の連続症状として定義されている慢性嚢炎に罹患しており、１８点スケ−ルでの嚢炎疾病活動度指数（ＦＤＡＩ）スコア−が７点であった。患者は全て、メトロニダゾ−ルおよび嚢炎について通常用いられるその他の治療に効果がなかったかまたは不耐性を示していた。内視鏡で検査して確認された粘膜炎症は、パウチに限定されており、パウチに近接した回腸にまでは伸展していなかった。
【００５０】
この研究に参加した患者の統計デ−タを表３に示す。年齢、性分布、喫煙履歴、潰瘍性大腸炎診断からの経過時間、パウチ機能の期間、嚢炎の現在の徴候の継続期間において有意の相違はなく、また嚢炎治療のために使用した医薬においても有意の差異は認められなかった。患者は全員、すでに嚢炎治療のための医薬投与を受けており、また患者の半数は、慢性嚢炎のための併用治療を受けていた（表４）。
【００５１】
三人の患者は、症状が悪化したため治療を中断せざるを得なかったが、脱水症状を呈したり入院を必要としたものは一切いなかった。三人の患者が浣腸を注入した後でパウチに締めつけるような不快感を感じた。締めつけ感を感じた患者の一人は、その不快感のために治療を中断した。また一人の患者は、右下腹部痛を発症し、本研究投薬を中断した。
【００５２】
これらの患者の当初と最終の内視鏡または組織学的スコア−を表５に示す。
0004180791.tif 000004
0004180791.tif 000005
0004180791.tif 000006
＊群内の変化について、ｐ＜０．５。ベ−スライン対完了時（サイン付階数解析、完了時の二つの数値が逸失、全体（群）ベ−スライン値で埋め合わせ）
結論として、二十人の患者のうち六人は、治療を中止し、治療を完了した十四人の患者のうち九人は改善を示した（ＰＤＡＩスコア−の低下で定義した場合の点３またはそれ以上）。このことは、患者が従来の治療法に抵抗性を示した事実に鑑みて特に驚くべきことである。