(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロペンチルメチルエーテルを反応溶剤として用いて、式：（Ｒｂ）ＭｇＸｂ（式中、Ｒｂはアリール基を表し、Ｘｂはハロゲン原子を表す。）で表されるグリニャール試薬と、式：（Ｒｄ）（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してアルキル基を表す。）で表されるケトンを反応させることを特徴とする、式：（Ｒｂ）（Ｒｄ）（Ｒｅ）ＣＯＨ（式中、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅは前記と同じ意味を表す。）で表される第３級アルコールの製造方法。
【請求項２】
前記反応溶剤が、水分含有量が１００ｐｐｍ以下のものである請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロペンチルメチルエーテルを含有する溶剤を用いることを特徴とするグリニャール反応方法などの有機金属反応方法に関する。
【従来の技術】
【０００２】
従来、グリニャール反応等の種々の有機合成化学反応の反応溶剤として、非プロトン性極性溶剤であるエーテル系溶剤が広く使用されている。エーテル系溶剤としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が代表的なものであるが、このものは適度な沸点を有する非プロトン性極性溶剤であり、特にグリニャール反応や有機リチウム等を用いる反応等の反応溶剤として汎用されている。
【０００３】
しかし、ＴＨＦを反応溶剤として用いる場合には、反応液に水を加えた場合に、ＴＨＦが水と相溶性を有し、また、共沸混合物を形成するために、反応混合物からＴＨＦを分離することが困難となる。工業的に共沸混合物を分離するには、エントレーナー及び帯同剤を添加した特殊な蒸留方法が必要であり、少なくとも２本以上のカラム及びデカンター等の周辺設備が要求されるため、操作が煩雑であり、かつ高コストとなる問題がある。
【０００４】
また、例えば、フェニルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｇＢｒ）等のグリニャール試薬とアセトン等のエノール化し易いケトンとの反応のようなグリニャール反応に、反応溶剤としてＴＨＦを使用した場合、目的とする求核反応よりも副反応である自己アルドール縮合反応が優先し、目的とする求核反応生成物（α，α−ジメチルベンジルアルコール）が低収率でしか得られない場合があった。従って、使用後の回収性及び反応選択性に優れる反応溶剤の開発が求められている。
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、かかる実情に鑑みてなされたものであり、使用後の回収性及び反応選択性に優れる反応溶剤を用いる、グリニャール反応方法などの有機金属反応方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、シクロペンチルメチルエーテルが、使用後の回収性に優れ、しかもグリニャール反応等の有機金属反応に用いられた場合、目的物を良好な収率で与える反応溶剤となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして本発明によれば、シクロペンチルメチルエーテルを含有する溶剤を用いることを特徴とする有機金属反応方法が提供される。
本発明の有機金属反応方法においては、前記溶剤として、シクロペンチルメチルエーテルの含有量が５０重量％以上のものを用いるのが好ましく、水分含有量が１００ｐｐｍ以下のものを用いるのが好ましい。
【０００８】
また、本発明によれば、シクロペンチルメチルエーテルを含有する溶剤を用いることを特徴とするグリニャール反応方法が提供される。
本発明のグリニャール反応方法においては、前記溶剤として、シクロペンチルメチルエーテルの含有量が５０重量％以上のものを用いるのが好ましく、水分含有量が１００ｐｐｍ以下のものを用いるのが好ましい。
【発明の実施の形態】
【０００９】
本発明の有機金属反応およびグリニャール反応は、シクロペンチルメチルエーテルを含有する溶剤を用いることを特徴とする。
【００１０】
本発明で用いる溶剤（以下、「本発明の溶剤」ということがある。）は、シクロペンチルメチルエーテルを含有してなる。シクロペンチルメチルエーテルの含有量は、本発明の溶剤全体に対して、通常３０重量％以上、好ましくは５０重量％以上である。
シクロペンチルメチルエーテルは公知物質であり、公知の製法により製造することができる。
【００１１】
本発明で用いる溶剤中の水分含有量は、１００ｐｐｍ以下であるのが好ましく、６０ｐｐｍ以下であるのがより好ましく、３０ｐｐｍ以下であるのがさらに好ましい。溶剤中の水分含有量が１００ｐｐｍを越えると、本発明の溶剤を有機金属を用いる反応の反応用溶剤として使用する場合に、目的とする反応が収率よく進行しない場合がある。例えば、グリニャール反応においては、反応系内に、式：ＲａＭｇＸａ（式中、Ｒａはアルキル基等を表し、Ｘａはハロゲン原子を表す。）で表されるグリニャール試薬を生成させて反応を行なうが、水分が多いと、このグリニャール試薬が収率よく生成しない。また、生成したグリニャール試薬は水と容易に反応するため、少なくとも溶剤中に残存する水分と当量のグリニャール試薬は水との反応により消費されてしまい、反応収率が低下する。
【００１２】
本発明で用いる溶剤の水分含有量を１００ｐｐｍ以下にする方法としては、例えば、未乾燥の本発明の溶剤を脱水剤と接触させる方法が挙げられる。
【００１３】
用いる脱水剤としては、シクロペンチルメチルエーテルに対して安定なものであれば特に制約されず、従来公知のものを使用することができる。具体的には、モレキュラーシーブ（以下、「ＭＳ」と略す。）、活性アルミナ、シリカゲル等の吸着性多孔質物質や、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウム等の中性もしくは中性に近い吸水性の塩が好適である。この中でも、短時間で効率よく脱水できる、ＭＳ、塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウムが好ましく、ＭＳが特に好ましい。
【００１４】
従来から使用されているグリニャール反応用溶剤の代表的なものとして、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が知られている。本発明者らが検討したところ、ＴＨＦを工業的スケールでＭＳ等の脱水剤と接触させて脱水しようとしても、ＴＨＦの水分含有量を２５０ｐｐｍ以下にすることは困難であった。これに対して、本発明の溶剤の場合には、ＭＳ等の脱水剤と接触させることにより、容易に水分含有量を３０ｐｐｍ以下にすることができる。従って、本発明の溶剤をグリニャール反応や有機金属反応の反応用溶剤として使用する場合には、ＴＨＦと比較して高い反応収率を達成することができる。
【００１５】
本発明の溶剤は酸化防止剤を含有することが好ましい。酸化防止剤を含有することにより、長期間保存したり、繰り返し蒸留回収しても、溶剤中の過酸化物量を１００ｐｐｍ以下に抑えることができる。
【００１６】
酸化防止剤の含有量は、使用条件等により異なり、広範囲に変えることが可能であるが、安定性、洗浄力、経済性等を考慮すると、本発明の溶剤全体に対して、０．０００５〜５重量％であることが好ましい。
【００１７】
用いる酸化防止剤としては、フェノール類、芳香族アミン、亜リン酸エステル等が挙げられるが、酸化防止性能及び経済性の観点から、フェノール類が好ましい。
【００１８】
フェノール類としては、本発明の溶剤の加熱、汚れ、蒸留回収等における高温使用時の劣化を防ぐために必要な成分であり、該溶剤に悪影響を与えず、過酸化物の生成を抑制することができるものが選ばれる。
【００１９】
フェノール類の具体例としては、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、チモール、ピロカテキン、４−メトキシフェノール、没食子酸ｎ−プロピル、２−ｔ−ブチルヒドロキノン等が挙げられる。これらの中でも、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールが特に好ましい。
【００２０】
本発明の溶剤と脱水剤とを接触させる方法は特に限定されない。例えば、ＭＳ等の脱水剤をカラムに充填して、本発明の溶剤を通過させる流通式でも、攪拌機付きの容器に本発明の溶剤及び脱水剤を入れ、攪拌することにより接触させる回分式でも良い。本発明の溶剤中の水分含有量は、カールフィッシャー電量滴定法により求めることができる。
【００２１】
シクロペンチルメチルエーテルは、広範囲の化学物質やイオン性の物質に対して優れた溶解力を有し、かつ、種々の反応性物質に対して広い温度範囲において化学的に安定である。従って、本発明の溶剤は、種々の反応における反応用溶剤として有用である。
【００２２】
本発明の溶剤には、シクロペンチルメチルエーテルの他に、他の液状有機化合物として、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、脂環式炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アミド類等を添加することができる。前記他の液状有機化合物の含有量は、本発明の溶剤全体に対して、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下である。
また、本発明の溶剤には、シクロペンチルメチルエーテル、および前記他の液状有機化合物のほかに他の成分をさらに含有させてもよい。
【００２３】
本発明の溶剤は、グリニャール反応試薬、有機リチウム類、リチウムアミド類、アルカリ金属、アルカリ土類金属、金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、金属アルコキシド類、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物等の有機金属類等を使用する反応（有機金属反応）の反応用溶剤として好ましく用いることができる。
【００２４】
これらの中でも、本発明の溶剤は、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムアイオダイド、イソプロピルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムアイオダイド、２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウムブロミド、２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウムアイオダイド等のグリニャール反応剤；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムアミド類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等の金属水素化物；等を求核剤として用いる反応の反応用溶剤として用いるのがより好ましい。
【００２５】
本発明の溶剤は、式：ＲｂＭｇＸｂで表されるグリニャール試薬と式：ＲｃＣＨＯで表されるアルデヒド類とを反応させて、式：（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＣＨＯＨで表される第２級アルコールを得る反応、及び式：ＲｂＭｇＸｂで表されるグリニャール試薬と式：ＲｄＲｅＣ（＝Ｏ）で表されるケトン化合物とを反応させて、式：（Ｒｂ）（Ｒｄ）（Ｒｅ）ＣＯＨで表される第３級アルコールを得る反応の反応溶剤として用いるのが特に好ましい。
【００２６】
前記式中、Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して炭化水素基を表す。また、ＲｄとＲｅは一緒になって結合して、炭素数３〜８の炭素環を形成してもよく、該炭素環は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２７】
前記炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等が挙げられる。炭化水素基に含まれる炭素原子の数に特に制限はなく、通常１〜３０、好ましくは１〜２０である。ここで、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の環状アルキル基；等が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル、３−ブテニル基、ブタジエニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、２，４−ペンタジエニル基等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、２−ブチニル基等が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００２８】
これらの炭化水素基は、任意の位置に、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルスルファモイル基、ジアルキルホスホリル基等の置換基で置換されていてもよい。また、複数の置換基を有する場合、置換基は同一でも相異なっていてもよい。
また、Ｘｂは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。
【００２９】
本発明の溶剤の使用量は特に制限されないが、用いる反応物質の合計量１重量部に対して、通常０．００１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜１００重量部の範囲である。本発明の溶剤を用いる反応は、通常−１００℃から本発明の溶剤の沸点までの温度範囲で行なわれる。
【００３０】
本発明の溶剤は反応選択性に優れる。例えば、ＴＨＦ等の他のエーテル系溶剤を使用して、グリニャール試薬とエノール化し易いケトンとを反応させると、ケトンの自己アルドール反応が優先するが、本発明の反応用溶剤を使用することにより、目的とするアルコールを収率よく得ることができる。
【００３１】
また、シクロペンチルメチルエーテルは水とほとんど相溶しない性質を有する。このものは水と共沸混合物を形成するが、分離性がよいので、水と分離することが容易である。従って、本発明の溶剤を使用して反応を行なった後、該溶剤を反応液から容易かつ効率よく回収することができる。例えば、本発明の溶剤を使用した反応液に、水（又は酸水溶液）を添加して反応を停止させた後、反応液を水層と有機層とに分離し、有機層から反応用溶剤を除去した後、残留物を蒸留法やカラムクロマトグラフィー法等の公知の精製法により精製することにより、容易に目的物を単離することができる。
【００３２】
さらに、本発明の溶剤は適度な沸点を有するので、反応処理液から効率よく回収することができる。回収した反応用溶剤は必要に応じて精製を行なうことにより、再度反応用溶剤として使用することができる。
【実施例】
【００３３】
次に、実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。なお、以下の例中の部は、特に断りのない限り、重量基準である。また、以下においては、シクロペンチルメチルエーテルを「ＣＰＭＥ」と略記する。
【００３４】
ガスクロマトグラフィーによる分析は、特に断りが無い限り、次の条件で行なった。
分析機器：Ｈｉｔａｃｈｉ  ＧＣ３９０
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  ６０×ＩＤ０．２５φ（１．５μ  ｍｄｆ、ＧＬサイエンス社製）
カラム温度：５０℃（１０ｍｉｎ）、１００℃→３００℃（２０℃／ｍｉｎ）
注入口温度：２００℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：Ｎ２
検出器：ＦＩＤ
注入量：１μＬ
【００３５】
実施例１  ＣＰＭＥを反応溶剤として用いるα，α−ジメチルベンジルアルコールの製造
１Ｍのフェニルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｇＢｒ）のＴＨＦ溶液４５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を窒素置換したフラスコ内に入れ、０℃で３０分間撹拌した。次いで、アセトン１．７４ｇ（０．０３ｍｏｌ）をＣＰＭＥ５０ｍｌに溶解した溶液を０℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、反応温度を５０℃に上昇させて１時間さらに撹拌した。反応液を室温に冷却し、１規定の塩酸水溶液２０ｍｌを添加して反応を停止させた。反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、目的とするα，α−ジメチルベンジルアルコールが収率７０％で得られたことが分かった。
【００３６】
実施例２  ＣＰＭＥを反応溶剤として用いる１−ヒドロキシ−１−フェニルシクロペンタン及びフェニルシクロペンテンの製造
アセトン１．７４ｇをシクロペンタノン２．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１と同様にして実験を行なった。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、１−ヒドロキシ−１−フェニルシクロペンタン及びフェニルシクロペンテンが合計で収率９０％で得られたことが分かった。
【００３７】
実施例３  ＣＰＭＥを反応溶剤として用いる２−メシチル−２−プロパノ−ル及びα−メチル−２，４，６−トリメチルスチレンの製造
１ＭのフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液４５ｍｌに代えて、１Ｍの２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウムブロミドのＣＰＭＥ溶液４５ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様にして実験を行なった。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−メシチル−２−プロパノールが収率８１．９％、α−メチル−２，４，６−トリメチルスチレンが収率１．６％でそれぞれ得られたことが分かった。
【００３８】
実施例４  ＣＰＭＥ及びＴＨＦの混合溶剤を反応溶剤として用いる２−メシチル−２−プロパノール及びα−メチル−２，４，６−トリメチルスチレンの製造
反応用溶剤として、ＣＰＭＥ５０ｍｌに代えて、ＣＰＭＥ及びＴＨＦの混合溶剤（１：１（容量比））を用いた以外は、実施例３と同様にして実験を行なった。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−メシチル−２−プロパノールが収率６６．８％、α−メチル−２，４，６−トリメチルスチレンが収率１４．７％でそれぞれ得られたことが分かった。
【００３９】
比較例１  ＴＨＦを反応溶剤として用いるα，α−ジメチルベンジルアルコールの合成
反応用溶剤として、ＣＰＭＥ５０ｍｌをＴＨＦ５０ｍｌに代えた以外は、実施例１と同様にして実験を行なった。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、目的化合物は４０％の収率でしか得られなかった。
【００４０】
比較例２  ＴＨＦを反応溶剤として用いる１−ヒドロキシ−１−フェニルシクロペンタン及びフェニルシクロペンテンの製造
反応用溶剤として、ＣＰＭＥ５０ｍｌをＴＨＦ５０ｍｌに代えた以外は、実施例２と同様にして実験を行なった。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、１−ヒドロキシ−１−フェニルシクロペンタン及びフェニルシクロペンテンが収率８５％で得られたことが分かった。
【００４１】
比較例３  ＴＨＦを反応溶剤として用いる２−メシチル−２−プロパノール及びα−メチル−２，４，６−トリメチルスチレンの製造
反応用溶剤として、ＣＰＭＥ５０ｍｌをＴＨＦ５０ｍｌに代えた以外は、実施例３と同様に実験を行なった。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−メシチル−２−プロパノールが収率４４．６％、α−メチル−２，４，６−トリメチルスチレンが収率３３．１％でそれぞれ得られたことが分かった。
【００４２】
実施例１〜４及び比較例１〜３の結果から、本発明の溶剤を使用することで目的物を高収率で得ることができたことがわかった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、シクロペンチルメチルエーテルを含有する溶剤を反応溶剤として用いているため、目的物を良好な収率で得ることができ、しかも、抽出作業効率及び使用後の溶剤の回収性に優れるという効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の製造方法を実施するための反応装置の模式図である。
第２図は、本発明の製造方法を実施するための反応装置の模式図である。
第３図は、本発明の製造方法を実施するための反応装置と蒸留装置を組み合わせた装置の模式図である。
【図１】
0004140523.tif 000002
【図２】
0004140523.tif 000003
【図３】
0004140523.tif 000004