(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノール類化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性を予測するシステムであって、分子軌道法によって求められたフェノール類化学物質の最高被占軌道（ＨＯＭＯ）または最低空軌道（ＬＵＭＯ）の固有値の大きさに基づいてその化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値（Ｘｉ）であるオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）または絶対的ハードネス（Ｎ）を選択し、該パラメーター値をその相関関係式  数１
【数１】
Ｆ＝ａｉ１・Ｘｉ＋ａｉ２
（式中、ａｉ１およびａｉ２は定数を表す。）で演算することにより、フェノール類化学物質の哺乳動物に対する皮膚刺激性ポテンシャル値（Ｆ）を決定することを特徴とするフェノール類化学物質の皮膚刺激性の予測システム。
【請求項２】
あらかじめ選定された複数のフェノール類化学物質について、分子軌道法によって求められたそれらの化学物質の最高被占軌道（ＨＯＭＯ）または最低空軌道（ＬＵＭＯ）の固有値の大きさに基づいて群分けし、おのおのの化学物質群について、各化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値（Ｘｉ）であるオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）または絶対的ハードネス（Ｎ）と哺乳動物の皮膚に対する刺激性ポテンシャル値（Ｆ）とを１次の相関関係式  数２
【数２】
Ｆ＝ａｉ１・Ｘｉ＋ａｉ２
［式中、ａｉ１およびａｉ２は定数を表す。］で重回帰解析することにより、定数ａｉ１およびａｉ２の値を算出し、これらの算出値を前記の相関関係式  数２に入力して相関関係式を決定し、目的のフェノール類化学物質について、最高被占軌道（ＨＯＭＯ）または最低空軌道（ＬＵＭＯ）の固有値の大きさに基づいてその化学物質が前記のいずれの化学物質群に該当するかを判断してその化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値（Ｘｉ）であるオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）または絶対的ハードネス（Ｎ）を選択し、その化学物質群について決定された上記の相関関係式に、目的のフェノール類化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値（Ｘｉ）を入力して演算することにより、目的のフェノール類化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性ポテンシャル値（Ｆ）を決定する請求項１記載のフェノール類化学物質の皮膚刺激性の予測システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳動物の皮膚に対する化学物質の刺激性を化学物質の最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値を用いて予測するシステムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性を予測するために、化学物質の構造と哺乳動物の皮膚に対する刺激性との構造活性相関(QSAR)解析が試みられており、化学物質のオクタノール／水分配係数(logP)、分子容積、融点および酸解離定数(pKa)と皮膚腐食性との相関関係等がBarrat M.D.、Toxicology Letters、 75、 169-176(1995)等に報告されている。また、化学物質の経皮的電気抵抗の測定値と皮膚腐食性との相関関係等がLewis R.W. and Basketter D.A.、Current problems in dermatology、23、243-255(1995)等に報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Barrat M.D.、Toxicology Letters、75、169-176(1995)に記載の相関関係は非定量的であり、また、Lewis R.W. and Basketter D.A.、Current problems in dermatology、23、243-255(1995)に記載の方法では、すべての目的の化合物についてラットの皮膚を用いた実験操作が必要であるため操作が煩雑で、かつ非定量的であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下、本発明者らは、定量的でより簡便な化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性の予測システムにつき鋭意検討を行った結果、分子軌道法によって求められる化学物質の最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値と、化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性の間にある種の相関関係があることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１）化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性を予測するシステムであって、
分子軌道法によって求められた化学物質の最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値の大きさに基づいてその化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値(Xi)を選択し、
該パラメーター値をその相関関係式  数３
【数３】
F = ai1・Xi + ai2
（式中、ai1およびai2は定数を表す。）
で演算することにより、化学物質の哺乳動物に対する皮膚刺激性ポテンシャル値(F)を決定することを特徴とする化学物質の皮膚刺激性の予測システム、
２）あらかじめ選定された複数の化学物質について、分子軌道法によって求められたそれらの化学物質の最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値の大きさに基づいて群分けし、
おのおのの化学物質群について、各化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値(Xi)および哺乳動物の皮膚に対する刺激性ポテンシャル値(F)を１次の相関関係式  数４
【数４】
F = ai1・Xi + ai2
[式中、ai1およびai2は定数を表す。]
で重回帰解析することにより、定数ai1およびai2の値を算出し、
これらの算出値を前記の相関関係式  数４に入力して相関関係式を決定し、目的の化学物質について、最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値の大きさに基づいてその化学物質が前記のいずれの化学物質群に該当するかを判断してその化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値(Xi)を選択し、その化学物質群について決定された上記の相関関係式に、目的の化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値(Xi)を入力して演算することにより、目的の化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性ポテンシャル値(F)を決定する前項１記載の化学物質の皮膚刺激性の予測システム
を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本発明の予測システムで用いられる、分子軌道法によって求められる化学物質の最高被占軌道(HOMO)および最低空軌道(LUMO)の固有値とは、化学物質における反応性をあらわし、最高被占軌道(HOMO)の固有値は化学物質の電子供与的反応に関与し、最低空軌道(LUMO)の固有値は化学物質の電子受容的反応に関与する。最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値は、例えば、市販のプログラムMOPAC93(J.J.P. Stewart, Fujitsu Limited, Tokyo, Japan(1993))を用いてPM3ハミルトニアン法により計算することができる。
【０００６】
かかる化学物質の最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値に基づき以下のようにして化学物質の刺激性を予測する。
まず、あらかじめ選定された複数の化学物質について、反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値（Ｘi）と皮膚刺激性ポテンシャル値（Ｆ）を求める。ここで、選定する化学物質の数としては、予測精度を考慮すると５以上、多い方が望ましいが、簡便性を考慮すると５０程度までが通常の範囲である。
化学物質の反応性に関するパラメーター値としては、例えば、最高被占軌道(HOMO)の固有値、最低空軌道(LUMO)の固有値、絶対的ハードネス（Ｎ）等があげられる。絶対的ハードネス（Ｎ）は、最高被占軌道(HOMO)および最低空軌道(LUMO)の固有値を用いて、下記の式  数５から求めることができる。
【数５】
N=1/2(LUMO−HOMO)
また、化学物質の皮膚透過性に関するパラメーター値としては、例えば、オクタノール／水分配係数(logP)があげられる。logPの値は、例えば、市販のプログラムCHEMICALC(Syracuse Research Corporation)を用いて算出することができる。
化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激の強さを表す刺激性ポテンシャル値（Ｆ）は、例えば、化学物質の希釈溶液をウサギ皮膚に開放適用し、適用後、刺激の度合いをDraizeの方法（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、82、377-390(1944)）に従って観察して１次刺激率（Ｉ）を求め、この１次刺激率（Ｉ）と化学物質の分子量（ＭＷ）を下記の式  数6に入力して演算することにより求めることができる。
【数６】
Ｆ＝Ｉ・ＭＷ
【０００７】
次に、これらの化学物質を、その最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値の大きさに基づいて群分けし、おのおのの化学物質群について、各化学物質の反応性または皮膚透過性に関する上記のパラメーター値(Xi)および哺乳動物の皮膚に対する刺激性ポテンシャル値(F)を前記  数４に示された１次の相関関係式で重回帰解析することにより、定数ai1およびai2の値を算出する。なお、重回帰解析は、例えば、市販の重回帰プログラム(Sigma Plot、Jandel Scientific)等を用いて行うことができる。これらの算出値ai1およびai2を上記  数４に示された相関関係式に入力して相関関係式を決定する。ここで、化学物質の反応性または皮膚透過性に関する上記の種々のパラメーター値を用いて求められた相関関係式についてその相関係数を比較し、相関係数の高い相関関係式をおのおのの化学物質群について選択する。
【０００８】
さらに、目的の化学物質について、最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の固有値の大きさに基づいて、その化学物質が前記の化学物質群のいずれに該当するかを判断してその化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメーター値(Xi)を選択し、その化学物質群について上記のようにして決定された相関関係式に、目的の化学物質の反応性または皮膚透過性に関するパラメータ値(Xi)を入力して演算することにより、該化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性ポテンシャル値(F)を決定することができる。なお、上記のようにして決定された相関関係式を、例えば、コンピュータープログラムに組み込み、皮膚刺激性予測装置を作製することもできる。
【０００９】
本発明のシステムは、例えば、類縁化学物質群に対して用いることができる。化学物質の最高被占軌道(HOMO)または最低空軌道(LUMO)の値の大きさにより類縁化学物質を群分けし、おのおのの化学物質群について、群別にあらかじめ選定された複数の化学物質のデータに基づいて化学物質のパラメーター値と化学物質の皮膚刺激性ポテンシャル(Ｆ)との１次の相関関係式による重回帰解析を行い、相関関係式中の定数ai1およびai2の値を算出するとよい。類縁化学物質群としては、例えば、アルコール類化合物、ケトン類化合物、アルデヒド類化合物、芳香族類化合物、エーテル類化合物等の群が挙げられ、その内分けとしてさらにハロゲン化構造を有する化合物、主として電子供与性反応を行う化合物、主として電子受容性反応を行う化合物等の群に分けることができる。また、適用可能な動物種としては、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等があげられる。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
２４種のフェノール類化学物質について最高被占軌道(HOMO)および最低空軌道(LUMO)の固有値、パラメーター値(Xi)としてオクタノール／水分配係数(logP)の値および絶対的ハードネス(N)の値を算出した。結果を図１に示す。なお、上記の最高被占軌道(HOMO)および最低空軌道(LUMO)の固有値については、プログラムMOPAC93(J.J.P. Stewart, Fujitsu Limited, Tokyo, Japan(1993))でPM3ハミルトニアン法を用いて算出した。logPの値については、プログラムCHEMICALC(Syracuse Research Corporation)を用いて算出した。絶対的ハードネス(N)は、上記のHOMOおよびLUMOの固有値を下記の式  数７
【数７】
N=1/2(LUMO-HOMO)
に代入することにより算出した。
また、上記のフェノール類化学物質について33%溶液をウサギ背部皮膚に開放適用し、適用後、刺激の度合いをDraizeの方法（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、82、377-390(1944)）に従って観察し、１次刺激率(Ｉ)を求めて皮膚刺激性の評価を行った。１次刺激率(Ｉ)と化学物質の分子量(MW)を、下記の式  数８
【数８】
F=Ｉ・MW
に代入し、各化学物質の皮膚刺激性ポテンシャル実験値(F’)を得た（図１）。
つぎに、LUMOの固有値の正負により上記のフェノール類化学物質を２群にわけた。おのおのの群について重回帰プログラムを用いて、LUMOの固有値が正の群については刺激性ポテンシャル値(F’)をlogPの値の１次の相関関係式で解析した。その結果、定数ai1およびai2の値は、230および25.5であり、式  数９
【数９】
F=230logP + 25.5
(n=13、r=0.82)
で示される相関関係式が決定された。
また、LUMOの固有値が負の群については刺激性ポテンシャル値(F’)を絶対的ハードネス(N)の値の１次相関関係式で解析した。その結果、定数ai1およびai2の値は、-474および2200であり、式  数１０
【数１０】
F = -474N + 2200
(n=11、r=0.72)
で示される相関関係式が決定された。
【００１２】
実施例２
６種のフェノール類化学物質について最高被占軌道(HOMO)および最低空軌道(LUMO)の固有値、パラメーター値(X)としてオクタノール／水分配係数(logP)の値および絶対的ハードネス(N)の値を算出した。結果を図２に示す。なお、上記の最高被占軌道(HOMO)および最低空軌道(LUMO)の固有値については、プログラムMOPAC93(J.J.P. Stewart, Fujitsu Limited, Tokyo, Japan(1993))でPM3ハミルトニアン法を用いて算出した。logPの値については、プログラムCHEMICALC(Syracuse Research Corporation)を用いて算出した。絶対的ハードネス(N)は上記のHOMOおよびLUMOの固有値を用い、前記の式  数７を用いて算出した。
つぎに、LUMOの固有値の正負により上記のフェノール類化学物質を２群にわけた。LUMOの固有値の正の群については前記の式  数９に示される相関関係式で、LUMOの固有値の負の群については前記の式  数１０に示される相関関係式でそれぞれ演算することにより、化学物質の哺乳動物に対する皮膚刺激性ポテンシャル予測値(F1)を決定し、化学物質の皮膚刺激性を予測した。
また、上記のフェノール類化学物質について33%溶液をウサギ背部皮膚に開放適用し、適用後、刺激の度合いをDraizeの方法（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、82、377-390(1944)）に従って観察し、１次刺激率(Ｉ)を求めて皮膚刺激性の評価を行った。１次刺激率(Ｉ)と化学物質の分子量(MW)より、数８を用いて皮膚刺激性ポテンシャル実験値(F2)を得た（図２）。
図３に示されるように、F1とF2にはほぼ良い一致性が認められた。
【００１３】
【発明の効果】
本発明により、定量的で操作が煩雑でない、化学物質の哺乳動物の皮膚に対する刺激性の予測システムが提供可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  24種のフェノール類化学物質について、最高被占軌道(HOMO)の固有値、最低空軌道(LUMO)の固有値、オクタノール／水分配係数(logP)、１次刺激率(Ｉ)、分子量および１次刺激率(Ｉ)と分子量(MW)から算出された皮膚刺激性ポテンシャル実験値(F’)を示す。
【図２】６種のフェノール類化学物質について、最高被占軌道(HOMO)の固有値、最低空軌道(LUMO)の固有値、オクタノール／水分配係数(logP)、１次刺激率(Ｉ)、分子量および１次刺激率(Ｉ)と分子量(MW)から算出された皮膚刺激性ポテンシャル実験値(F2)を示す。
【図３】フェノール類化学物質について、本発明の予測システムにより算出された皮膚刺激性ポテンシャル予測値(F1)と皮膚刺激性ポテンシャル実験値(F2)の相関性を示す図である。
【図１】
0004045640.tif 000002
【図２】
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【図３】
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