(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0004040877.tif 000008
（Ｉ）
のクラリスロマイシンの製造方法であって、
（ａ）  エリスロマイシンＡから下記一般式（ＩＩ）：
【化２】
0004040877.tif 000009
（ＩＩ）
のエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを生成する工程；
（ｂ）  前記工程（ａ）で得た一般式（ＩＩ）のエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドをメチル化剤と反応させて下記一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004040877.tif 000010
（ＩＩＩ）
の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを生成する工程；
（ｃ）  前記工程（ｂ）で得た一般式（ＩＩＩ）の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを還元剤と反応させてクラリスロマイシンを生成する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）が、塩基の存在下、−１５〜４０℃の有機溶媒中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記メチル化剤が、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記メチル化剤が、エリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド１当量に対して１〜３当量で用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N,N’,N’,N’’,N’’−ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、２−エトキシエチルエーテル、１,２−ビス(２−メトキシエトキシ)エタン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物である、請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
前記塩基がアルカリ金属水素化物、水酸化物、アルコキシドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記塩基がエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド１当量に対して０.９〜２当量で用いられる、請求項２に記載の製造方法。
【請求項８】
前記還元剤が、水素化触媒存在下の水素；水酸化カリウムとニッケル−アルミニウム合金(Ni−Al alloy)の組合せ；ギ酸または酢酸存在下の金属亜鉛；テルル化水素ナトリウム(NaTeH)；ヨウ化サマリウム(SmI2)；塩化第一スズ(SnCl2)；ヘキサブチルジチン(Bu3SnSnBu3)；シクロヘキセンと四酸化オスミウム(OsO4)；硫酸鉄(II)；亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)；亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)；チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)；ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)；ピロ硫酸ナトリウム(Na2S2O5)；チオン酸ナトリウム(Na2S2O6)；亜硫酸水素カリウム(KHSO3)；チオ硫酸ナトリウム(K2S2O3)；ピロ硫酸カリウム(K2S2O5)；およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が、塩化第一スズ(SnCl2)、ヘキサブチルジチン(Bu3SnSnBu3)、水酸化カリウムとニッケル−アルミニウム合金の組合せ、またはラネー−ニッケルまたは酸化白金(PtO2)触媒下の水素である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、エリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを用いてクラリスロマイシンを製造する方法およびこの方法で製造される新規中間体に関する。
【０００２】
背景技術
クラリスロマイシン(６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ )はグラム陽性菌、一部のグラム陰性菌、嫌気性バクテリア、マイコプラズマ(Mycoplasma)、クラアミジア(Chlamidia)、およびヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)等に対して優れた抗菌力を示す半合成マクロライド抗生物質である。
【０００３】
クラリスロマイシンはエリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ基をメチル化することによって製造できる。しかし、エリスロマイシンＡは６−ヒドロキシ基以外にも４つの反応性ヒドロキシ基をさらに有しているだけではなく、メチル化反応中に４級化され得るジメチルアミノ基を有しているので、６−ヒドロキシ基を選択的にメチル化するのは容易でない。
【０００４】
このような問題を解決するために、種々のクラリスロマイシンの製造方法が開発された。
【０００５】
例えば、中間体としてエリスロマイシンＡ−９−オキシム誘導体を用いてクラリスロマイシンを製造する方法が知られている(ヨーロッパ特許第０,１５８,４６７号、第０,１９５,９６０号、第０,２６９,９３８号、第０,２７２,１１０号、および国際公開特許ＷＯ９７／３６９１２及びＷＯ９７／３６９１３)。この方法による収率は割合よいが、オキシム化、オキシム基保護、オキシム保護基除去、および脱オキシム化を含む複雑な反応工程が必要なので生産性が低い。
【０００６】
一方、ヨーロッパ特許第０,１４７,０６２号、および第０,１７７,６９６号にはクラリスロマイシンを製造する一般的な方法が開示されている。ヨーロッパ特許第０,１４７,０６２号に開示された方法は、エリスロマイシンＡ の２−ヒドロキシ基およびアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護する工程；６−ヒドロキシ基をメチル化する工程；２つのベンジルオキシカルボニル保護基を除去する方法及びアミノ基をメチル化してクラリスロマイシンを得る工程からなる。しかし、この方法は、カラムクロマトグラフィー分離を用いるが、これは大量生産に不適切であるだけでなく、収率が１３.１〜１８.５％と低く、過剰量のベンジルオキシカルボニルクロライドを用いなければならないという問題がある。
【０００７】
従って、改善されたクラリスロマイシンの製造方法の開発が要求されている。
【０００８】
発明の開示
従って、本発明は、クラリスロマイシンの製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明の他の目的は、本発明の製造方法で製造される新規中間体を提供することである。
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、
(ａ)下記一般式(II)のエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドをメチル化剤と反応させて下記一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを生成する工程；
(ｂ)前記工程(ａ)で生成した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを還元剤で処理してクラリスロマイシンを得る工程を含む、下記一般式(Ｉ)のクラリスロマイシンの製造方法が提供される：
【化５】
0004040877.tif 000002
(Ｉ)
【化６】
0004040877.tif 000003
(II)
【化７】
0004040877.tif 000004
(III)
【００１１】
本発明の他の実施形態によれば、一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドが提供される。
【００１２】
発明を実施するための最良の形態
一般式(Ｉ)の化合物はエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドから次のようにして製造できる：
【００１３】
工程(ａ)
公知の方法[E.H.Flynn等,J.Am.Chem.Soc.,76,3121(1954)及び、PＨ JonesとE.K.Rowley,J.Org.Chem.,33,665(1968)]に従ってエリスロマイシンＡから９８％以上の収率で製造された前記一般式(II)のエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを、塩基の存在下、有機溶媒中でメチル化剤と反応させて一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを生成させる。
【００１４】
本発明に用いられるメチル化剤の例としては、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチルおよびこれらの混合物が挙げられる。メチル化剤は一般式(II)のエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドに対して１〜３当量で用いられる。
【００１５】
また、メチル化反応に用いられる溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N,N',N',N'',N''−ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、２−エトキシエチルエーテル、１,２−ビス(２−メトキシエトキシ)エタン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、アセトニトリルおよびこれらの混合物が用いられる。
【００１６】
また、この反応には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびカリウム−ｔ−ブトキシド等のようなアルカリ金属水素化物、水酸化物 、およびアルコキシドからなる群から選択される塩基が用いられる。塩基は一般式(II)のエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドに対して０.９〜２当量で用いられる。メチル化反応は−１５〜４０℃、好ましくは０℃〜室温で行う。
【００１７】
メチル化反応が終了した後、生成混合物に水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残留物にアセトンを加えた後、攪拌して副産物を沈殿させる。反応混合物をろ過して副産物を除去し、ろ液を濃縮して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの粗生成物を得る(収率：６７〜７３％、純度：５０〜５７％)。
【００１８】
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの粗生成物を下記工程(ｂ)において出発物質として直接使用してもよく、または、酢酸エチルから再結晶化して得た６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド(純度：８３〜８８％、収率：４０〜４４％)の結晶をクロロホルムでさらに再結晶化した純度９５％以上の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを使用し得る。
【００１９】
工程(ｂ)
工程(ａ)で得られた６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドを、有機溶媒中で還元剤と反応させて、一般式(Ｉ)のクラリスロマイシンを製造する。
【００２０】
本発明に好適に用いられ得る還元剤の例としては、パラジウム(Pd)、ラネー−ニッケル(Ranney−Nickel)、または酸化白金(ＰtＯ２)のような水素化触媒存在下の水素；水酸化カリウムとニッケル−アルミニウム合金(Ni−Al alloy)の組合せ；ギ酸、または酢酸存在下の金属亜鉛；テルル化水素ナトリウム(NaTeH)；ヨウ化サマリウム(SmI2)；塩化第一スズ(SnCl2)；ヘキサブチルジチン(Bu3SnSnBu3)；シクロヘキセンと四酸化オスミウム(OsO4)；および硫酸第一鉄が挙げられ、好ましくは塩化第一スズ(SnCl2)、ヘキサブチルジチン(Bu3SnSnBu3)、水酸化カリウムとニッケル−アルミニウム合金の組合せ、およびラネー−ニッケルまたは酸化白金(PtO2)触媒存在下の水素が用いられる。
【００２１】
還元剤として塩化第一スズを用いる場合、溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムおよびこれらの混合物が用いられる。この時、塩化第一スズは一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド  １モル当量に対して１〜３モル当量の量で用いられ、反応は０℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは１０〜４５℃の温度で行う。反応完了後、(１)反応混合物をトリエチルアミンのような塩基で中和した後、水を加えて有機溶媒で抽出するか、(２)反応混合物に水を加え、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、およびアンモニア水のような塩基で中和した後、有機溶媒で抽出してクラリスロマイシンを得る。
【００２２】
還元剤としてヘキサブチルジチンを用いる場合、溶媒として酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、およびこれらの混合物が用いられる。ヘキサブチルジチンは、一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド  １モル当量に対して１〜３モル当量の量で用いられ、反応は室温ないし溶媒の沸点の温度で行ってもよい。
【００２３】
ニッケル−アルミニウム合金を水酸化カリウムと共に還元剤として用いる場合、反応溶媒としてメタノールまたはエタノール等の低級アルコールと水の混合溶媒を用いる。この時、ニッケル−アルミニウム合金および水酸化カリウムは一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド１モル当量に対して０.５〜３ｇおよび２〜２０モルの量で用いられる。反応は室温ないし溶媒の沸点の温度で行う。
【００２４】
工程(ｂ)の反応を行うために触媒的な水素化反応を行う場合には、低級アルコールまたは水と低級アルコールの混合物を溶媒として使用してもよく、ラネー−ニッケルのような水素化触媒を水素雰囲気下で室温ないし溶媒の沸点の温度で使用する。
【００２５】
工程(ｂ)の反応は亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)、亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)、チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)、ピロ硫酸ナトリウム(Na2S2O5)、チオン酸ナトリウム(Na2S2O6)、亜硫酸水素カリウム、チオ硫酸ナトリウム(K2S2O3)、およびピロ硫酸カリウム(K2S2O5)のような無機還元剤を用いて行ってもよい。反応は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールのような低級アルコールと水の混合溶媒中で０℃ないし用いられる溶媒の沸点の温度で行ってもよい。還元剤は一般式(III)の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドに対して１〜２０当量、好ましくは１〜４当量の量で用いられる。
【００２６】
還元剤として硫黄酸化物を用いて工程(ｂ)の反応を行うと、一般式(Ｉ)のクラリスロマイシンの以外にも一般式(IV)の３'−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ が副産物として生成し得る。その場合には、通常の反応[Eschweiler ＆ Clarke, Org. React., 5,290(1945)]に従って、ギ酸とホルムアルデヒドを用いて副産物の第２級アミン基をメチル化してクラリスロマイシンに転換できる。
【化８】
0004040877.tif 000005
(IV)
【００２７】
実施例
下記参考例および実施例は、本発明をさらに詳しく説明するためのものであり、本発明の範囲を限定しない。本発明で用いられる実験方法は特に説明がない限り、下記参考例および実施例によって実施できる。
【００２８】
また、固体混合物中の固体、液体中の液体および液体中の固体含量の百分率は、特に断らない限り、各々wt/wt、vol／volおよびwt／volに基づく。
【００２９】
参考例：エリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの製造
公知の方法[E.H.Flynn等,J.Am.Chem.Soc.,76,3121(1954)及び、PＨ.Jones等,J.Org.Chem.,33, 665(1968)]と同様に、エリスロマイシンＡ ２２０.２ｇ(０.３mol)をメタノール１,５００mlと水１,０００mlの混合溶媒に溶解した後、１５〜２０℃で３５％の過酸化水素水７９ml(０.９mol)をこの溶液に滴加し、室温で２０時間攪拌した。反応液を１／２容量に減圧濃縮し、１,０００ml及び５００mlの量のクロロホルムで２回抽出した。抽出液を合わせて塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して泡状の残留物を得た。残留物にアセトン１,０００mlを加えて室温で３時間攪拌した。生成した結晶をろ過し、４５℃で一晩乾燥してエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド２２０ｇ(収率９８％)を得た。
【００３０】
融点：２１８〜２２１℃(文献値２２２〜２２４℃)
1H−NMR(CDCl3,ppm)：δ5.00(dd, 1H, 13−H), 4.86(d, 1H, 1"−H), 4.50(d, 1H, 1'−H), 3.34(s, 3H, クラジノース−OCH3), 3.17(d, 6H, デソサミン−N(CH3)2), 1.43(s, 3H, 18−H), 0.82(t, 3H, 15−H).
MS (m/z) ： ESI 750[M+1]+
【００３１】
実施例１：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの製造
前記参考例で得られたエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド７５.０ｇ(０.１mol)をジメチルスルホキシド４５０mlとテトラヒドロフラン４５０mlの混合溶媒に懸濁させた後、５℃に冷却した。これにヨードメタン８.１mlおよび純度８５％の粉末状の水酸化カリウム７.２６ｇを加えた後、１時間攪拌した。反応溶液に水１,０００mlを加え、１,０００mlおよび５００mlの量のクロロホルムで2回抽出した。抽出液を合わせて水５００mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。泡状の残留物にアセトン５００mlを加え、室温で５時間攪拌した。反応物をろ過して沈殿した副産物を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド粗生成物５２.７ｇ(純度約５７％)を得た。
【００３２】
粗生成物に酢酸エチル３００mlを加え、攪拌して結晶を得た後、生成した結晶をろ過し、４５℃で一晩乾燥して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド結晶性粉末３０.３ｇ(純度約８８％)を得た。
【００３３】
この結晶性粉末をクロロホルムで再結晶して純粋な標題化合物２０.１ｇ(収率２７％、純度９５％以上)を得た。
【００３４】
融点：２０４〜２０７℃
0004040877.tif 000006
【００３５】
実施例２：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの製造
前記参考例で得られたエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド７５.０ｇ(０.１mol)をジメチルスルホキシド４５０mlとテトラヒドロフラン４５０mlの混合溶媒に懸濁させた後、５℃に冷却した。これにヨードメタン８.１mlおよび純度８５％の粉末状の水酸化カリウム７.２６ｇを加えた後、同温度で１.５時間攪拌した。反応溶液に水１,０００mlを加え、１,０００mlおよび５００mlの量のクロロホルムで２回抽出した。抽出液を合わせて水５００mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して泡状の残留物を得た。残留物にアセトン５００mlを加え、室温で５時間攪拌した。反応物をろ過して沈殿した副産物を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド粗生成物５０.４ｇ(純度約５５％)を得た。
【００３６】
実施例３：還元剤として塩化第一スズを用いたクラリスロマイシンの製造
実施例１で製造した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド３.８２ｇ(５mmol)をイソプロパノール３０mlに懸濁させた後、塩化第一スズ二水化物２.２６ｇ(２.０mmol)を加え、３０〜４０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して白色粉末のクラリスロマイシン３.６０ｇ(収率９６％)を得た。
【００３７】
融点：２２０〜２２３℃(文献値２２２〜２２５℃).
0004040877.tif 000007
【００３８】
実施例４：還元剤としてヘキサブチルジチンを用いたクラリスロマイシンの製造
実施例１で製造した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド３.８２ｇ(５mmol)をテトラヒドロフラン５０mlに懸濁させた後、ヘキサブチルジチン５.６ml(２.２mmol)を加え、２４時間還流した。溶媒を減圧濃縮し、残留物にイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて、生成した結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄して白色粉末のクラリスロマイシン３.５５ｇ(収率９５％)を得た。
【００３９】
実施例５：還元剤としてニッケル−アルミニウムの合金粉末を用いたクラリスロマイシンの製造
実施例１で製造した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド３.８２ｇ(５mmol)をメタノール１００mlと１Ｎ水酸化カリウム溶液５０mlの混合液に懸濁させた。３５〜４０℃を維持しながらニッケル−アルミニウムの合金粉末約５ｇを３０分にわたって少しずつ加えた後、３時間攪拌させた。反応液をメタノールで希釈した後、セライトパッドに通してろ過して固体を除去した。ろ液を減圧濃縮してメタノールを除去し、残留物を水で希釈した。生成した結晶をろ過し、水で洗浄した後、乾燥して白色粉末のクラリスロマイシン３.４４ｇ(収率９２％)を得た。
【００４０】
実施例６：ラネー−ニッケルを用いたクラリスロマイシンの製造
実施例１で製造した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド３.８２ｇ(５mmol)をエタノール１００mlに懸濁させた。Ｗ４等級のラネー−ニッケル０.２５を加えた後、水素雰囲気の下、４０〜５０℃で３時間攪拌させた。５０℃以上でセルライトパッドに通してろ過して触媒残渣を除去した。ろ液を約３０mlに減圧濃縮してから室温に冷却した。生成した結晶をろ過し、乾燥させて白色結晶のクラリスロマイシン３.４４ｇ(収率９２％)を得た。
【００４１】
実施例７：還元剤として亜硫酸水素ナトリウムを用いたクラリスロマイシンの製造
実施例１で製造した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド３.８２ｇ(５mmol)をエタノール１５mlと水１５mlの混合溶媒に懸濁させた後、亜硫酸水素ナトリウム１.０５ｇ(１０mmol)を加え、室温で１時間攪拌させた。反応液を濃縮し、これに水を加えた後、１０％の炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpＨを１０に調整した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を合わせて水と塩水で洗浄してから無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧除去してから残った残留物をエタノール２０mlに溶かし、ギ酸０.５５mlと３５％のホルムアルデヒド溶液０.８mlを加えた後、２時間還流した。混合物を１／２容量に濃縮し、水２０mlを加えた後、１０％の炭酸ナトリウム溶液を用いて溶液のpＨを１１に調整して白色粉末のクラリスロマイシン３.４４ｇ(収率９２％)を得た。
【００４２】
実施例８：クラリスロマイシンの製造
参考例で製造したエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド７５.０ｇ(０.１mol)を用いて前記実施例１の手順を繰り返して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの粗生成物５４.０ｇ(純度約５４％)を得た。
【００４３】
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの粗生成物５４.０ｇをジクロロメタン４００mlに溶解し、塩化第一スズ二水化物３２.６ｇ(１４４mmol)を加えた後、室温で１.５時間攪拌させた。反応液に１０％の炭酸ナトリウム水溶液３００mlを加え、減圧下でジクロロメタンを除いた。残留物を酢酸エチル４００ml及び２００mlで順次抽出し、有機層を合わせて水３００mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧で除いた後、残留物にエタノール１００mlを加え、３０分間還流させ、室温で３時間攪拌した。生成した固体を集め、乾燥し白色結晶のクラリスロマイシン２４.０ｇ(収率３２％)を得た。
【００４４】
実施例９：クラリスロマイシンの製造
参考例で製造したエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシド７５.０ｇ(０.１mol)を用いて前記実施例１の手順を繰り返して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの結晶性粉末３３.２ｇ(純度約８５％)を得た。
【００４５】
純度８５％の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−Ｎ−オキシドの結晶性粉末３３.２ｇをエタノール７０mlと水７０mlの混合溶媒に溶かした後、亜硫酸水素ナトリウム６.５２ｇ(６２.６mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を少容量に濃縮し、水を加え、１０％の炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpＨを１０に調整した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除いてから残留物をエタノール８０mlに溶解した。エタノール溶液にギ酸５.０mlと３５％のホルムアルデヒド溶液７.１mlを加えた後、２時間還流させた。反応液に水２００mlを加えた後、濃縮アンモニア水で溶液のpＨを１１に調整し、室温に冷却した。生成した固体をろ過し、乾燥して白色粉末のクラリスロマイシン２２.５ｇ(収率３０％)を得た。
【００４６】
本発明を前記具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは自明である。