(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチンナトリウム、
糖類としてマンニトール、及び
結合剤として、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上、
からなるプラバスタチンナトリウム含有組成物であって、
前記プラバスタチンナトリウム１重量部に対して、前記糖類９〜４９重量部及び前記結合剤０．０５〜５重量部を含有するプラバスタチンナトリウム含有組成物。
【請求項２】
１−メントールをさらに含む請求項１記載のプラバスタチンナトリウム含有組成物。
【請求項３】
プラバスタチンナトリウム、糖類としてマンニトールを混合し、
結合剤としてポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上を溶解した水及び／又は水溶解性有機溶媒を加えて練合し、
充填穴に充填後フィルムを介して圧縮成形する錠剤の製造方法であって、
前記錠剤は、第１３改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間が０．０５から３分であり、かつ、
前記プラバスタチンナトリウム１重量部に対して、前記糖類９〜４９重量部及び前記結合剤０．０５〜５重量部を含有する、
錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症治療剤であるプラバスタチンナトリウムを含有する組成物に関するものであり医薬分野における発明である。
【０００２】
【従来の技術】
プラバスタチンナトリウムは、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的・拮抗的に阻害することにより、血清コレステロール値を速やかにかつ強力に低下し血清脂質を改善する高脂血症、家族性高コレステロール血症治療剤であり、臨床的に世界中で広く用いられている薬剤である。プラバスタチンナトリウムは、白色〜微灰黄白色の粉末又は結晶性の粉末で、苦味を有している。このため治療に供される製剤、例えば細粒剤及び錠剤は高分子物質によりコーティングする等、患者が服用しやすいように工夫する必要があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
プラバスタチンナトリウムは、比較的不安定な化合物であり、種々の製剤化助剤と反応するため、良好な安定性を確保するためにいろいろな工夫が行われている。例えば、特許第２９３５２２０号公報にはプラバスタチン及び水に分散したときのｐＨが９以上となる塩基性化剤からなる安定性良好な医薬組成物が開示されている。しかし、さらなる安定化技術及び苦味を防止できる技術が求められており、本発明者はこれら課題を解決するため鋭意検討した結果、全く意外なことに以下に示す構成により、課題を解決できることを見い出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、プラバスタチンナトリウム、糖類及び結合剤からなるプラバスタチンナトリウム含有組成物である。また、本発明は、プラバスタチンナトリウム、糖類、結合剤及びl-メントールからなるプラバスタチンナトリウム含有組成物である。更に、本発明はプラバスタチンナトリウム及び糖類を混合し、結合剤を溶解した水及び／又は水溶解性有機溶媒を加えて練合し、フィルムを介して圧縮成形する錠剤の製造方法である。本発明により製造した錠剤は、第１３改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊試験を行うとき、０．０５〜３分で崩壊する。
【０００５】
プラバスタチンナトリウムは、化学名sodium(+)-(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(S)-2-methylbutyryloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl]heptanoateであり、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的・拮抗的に阻害することによる高脂血症、家族性高コレステロール治療剤である。プラバスタチンナトリウムは、従来公知の方法により製造することができる。
【０００６】
本発明における糖類とは、乳糖及びマンニトールである。乳糖及びマンニトールは単独で使用しても両者を同時に使用してもよい。また、本発明における結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる結合剤であり、これらを単独で使用しても２種以上を組合わせて使用してもよい。本発明において、プラバスタチンナトリウムと糖類及び結合剤の配合量は特に限定されないが、通常プラバスタチンナトリウム１重量部に対し、糖類９〜４９重量部及び結合剤０．０５〜５重量部であり、好ましくは、プラバスタチンナトリウム１重量部に対し、糖類１０〜４０重量部及び結合剤０．１〜５重量部である。
【０００７】
本発明においては、更にl-メントールを混合することができる。これにより、糖類による甘味に加え爽快感を付与することができ、服用した際のプラバスタチンナトリウムの苦味を軽減することができる。l-メントールの配合量は、製剤全量に対して０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．０２〜０．３重量％である。更に、甘味成分としてステビアを添加するとプラバスタチンの苦味をより軽減することができる。
【０００８】
本発明にかかる組成物は、必要に応じて製剤化助剤を加えて顆粒剤、細粒剤とすることができ、更にカプセルに充填してカプセル剤とすることもでき、あるいは打錠して錠剤とすることもできる。プラバスタチンは不安定な薬物であるので、添加する製剤化助剤は全量の１０％までとすることが好ましい。更に、本願組成物は、エタノール等の水溶性有機溶媒及び／又は水を加えて練合し、モールド錠とするのに適している。練合時には結合剤をあらかじめ水溶性有機溶媒及び／又は水に溶解したものを添加して練合することもできる。モールド錠は、口腔内で速やかに崩壊するため老人にも服用しやすい剤形であり、例えば特開平８―１９５８９号公報に開示される装置によると生産スケールで製造することができる。本発明におけるモールド錠の第１３改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、０．０５〜３分である。
【０００９】
【効果】
本発明にかかる組成物は、プラバスタチンナトリウムの安定性が良好で、更に苦味を軽減した服用しやすいものである。以下に本発明にかかる組成物の優れた効果を詳細に説明する。
試験例１
プラバスタチン１ｇに製剤化助剤１０ｇを加え乳鉢で混合後、その約１ｇをバイアル瓶に入れ４０℃湿度７５％の条件下で１週間開放保存した。結果を表１に示した。
【表１】
0004138209.tif 000002
表１よりプラバスタチンは多くの製剤化助剤と相互作用を起こすことが明らかである。
【００１０】
試験例２
実施例１〜３で得られた錠剤を、ＰＴＰ包装、ＰＴＰ／アルミ包装又は開放条件下で、冷所、２５℃湿度７５％、４０℃湿度７５％、４５℃、６０℃及び１０００luxで１ヶ月間保存したときのプラバスタチンの残存量及び分解物量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。対照として市販のプラバスタチン錠を用いた。結果を表２に示した。
【表２】
0004138209.tif 000003
表２より、４０℃湿度７５％、４５℃及び６０℃の条件下では市販のプラバスタチン錠は分解物量が増大し、４５℃及び６０℃の条件下では残存量も減少したが、本願発明にかかる組成物は安定であることが明らかである。
【００１１】
【実施例】
実施例１
プラバスタチン１００ｇ及びＤ−マンニトール１８９０ｇを混合し、更にポリビニルアルコール１０ｇを溶解したエタノール・水混合溶媒を２４０ｍｌ添加し練合した。この練合物を特開平８―１９５８９号公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤の第１３改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、１４．２秒（６錠の平均）であった。
実施例２
プラバスタチン１００ｇ及びＤ−マンニトール１８８０ｇを混合し、更にポリビニルピロリドン２０ｇを溶解したエタノール・水混合溶媒を２４０ｍｌ添加し練合した。この練合物を特開平８―１９５８９号公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤の第１３改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、１４．７秒（６錠の平均）であった。
【００１２】
実施例３
プラバスタチン５０ｇ及びＤ−マンニトール１５４０ｇを混合し、更にポリビニルアルコール８ｇを溶解したエタノール・水混合溶媒を１９２ｍｌ添加し練合した。この練合物を特開平８―１９５８９号公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約１６０ｍｇの錠剤を得た。この錠剤の第１３改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、５．８秒（６錠の平均）であった。
実施例４
プラバスタチン５０ｇ、Ｄ−マンニトール１０００ｇ及び乳糖５４０ｇを混合し、更にポリビニルアルコール８ｇを溶解したエタノール・水混合溶媒を２００ｍｌ添加し練合した。この練合物を押出し造粒機により造粒後、乾燥し顆粒剤を得た。
実施例５
プラバスタチン１ｇ及びＤ−マンニトール１８.７ｇを混合し、別にポリビニルアルコール２ｇ、ステビア４ｇ及び  ｌ―メントール０．３６ｇをエタノール・水混合溶媒３２ｍｌに溶解し、そのを１.９ｍｌを添加し練合した。この練合物をオートグラフにより圧縮成形し、乾燥して１錠約１００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤を服用したところ、苦味はほとんど気にならなかった。