(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004101305.tif 000034
の3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライド。
【請求項２】
下記の式により3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドをフッ素化剤と求核的に反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドの製造方法。
0004101305.tif 000035
【請求項３】
下記の式によりカルボン酸基のカルボニルクロライドへの同時転化と共に、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸（III）から水の除去を行うことによる、式（II）の2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドの製造方法。
0004101305.tif 000036
【請求項４】
式（III）
0004101305.tif 000037
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸。
【請求項５】
下記の式により式（IV）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸とヒドロキシルアミンとを反応させることによる請求項４に記載の式（III）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸の製造方法。
0004101305.tif 000038
【請求項６】
下記の式により式（III）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸から水を除去することによる、
0004101305.tif 000039
2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ安息香酸（IX）の製造方法。
【請求項７】
下記の式によりギ酸の存在下で式（IV）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸とヒドロキシルアミンとを反応させることによる、
0004101305.tif 000040
2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ安息香酸（IX）の製造方法。
【請求項８】
式（IV）
0004101305.tif 000041
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸。
【請求項９】
酸の存在下で、場合によってはプロトン性溶媒中で、
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-安息香酸を加水分解することによる、
請求項５に記載の式（IV）
0004101305.tif 000042
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸の製造方法。
【請求項１０】
酸の存在下で、場合によってはプロトン性溶媒中で、
式（VI）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロ
メチルベンゼンを加水分解することによる
請求項５に記載の式（IV）
0004101305.tif 000043
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸の製造方法。
【請求項１１】
式（VI）
0004101305.tif 000044
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチル
ベンゼン。
【請求項１２】
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を側鎖塩素化することにより、下記の式により2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼンを得る請求項１１に記載の式（VI）
0004101305.tif 000045
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチル
ベンゼンの製造方法であって、塩素化をフリーラジカル条件下及び/または高温で行うことを特徴とする方法。
0004101305.tif 000046
【請求項１３】
式（VII）
0004101305.tif 000047
の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン。
【請求項１４】
塩素ガスを用い、場合によっては希釈剤中において、及び触媒の存在下、下記の式により5-フルオロ-1,3-キシレン（VIII）を環塩素化し、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を得る請求項１３に記載の式（VII）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンの製造方法。
0004101305.tif 000048
【発明の詳細な説明】
本発明は、3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライド、その製造方法、及び中間体としての他の新規なハロゲノベンゼン誘導体に関する。
3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライドは、抗伝染性のあるキノロンカルボン酸の製造に使用することができる（DE-A 1 963 805 No.19 606 762.6=WO 97/31001を参照）。合成は、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-シアノ安息香酸から出発し、公知の方法（DE3702393A1を参照）により2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドとし、次にこれをフッ素化する。この方法の難点は、特に、モル量のシアン化銅と追加の3倍過剰のシアン化ナトリウムを用いて、再現性の乏しい収率で進行して、2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ安息香酸を生成するサンドマイヤー反応であることである。また、反応を工業的に行う場合には、大量のシアン化物の使用は、かなりの公害の潜在性を宿している。
本発明は、式（Ｉ）
0004101305.tif 000002
の新規な3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドに関する。
本発明は、また、3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドの塩素化による3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライドの製造方法に関する。
加えて、本発明は、また、キノロン類の合成のために3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドを使用することに関する。
本発明は、また、イオン的条件下で触媒の存在において5-フルオロ-1,3-キシレン（VIII）に2個の環塩素化を行い、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を得、次に、フリーラジカル条件下でこれに側鎖塩素化を行って、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼン（VI）を得、これを、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル安息香酸（Ｖ）を経由して加水分解し、必要があれば単離して、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸（IV）を得、このアルデヒド基を反応させて、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸（III）を得、酸クロライドを用いて、カルボキシル基をクロロカルボニル基に同時転化すると共に、水を除去し、ニトリルの2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライド（II）を得、最後にこれをフッ素/塩素交換にかけることを特徴とする、5-フルオロ-1,3-キシレン（VIII）から出発する3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドの多段の製造方法に関する。
0004101305.tif 000003
0004101305.tif 000004
あるいは、また、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸（IV）を反応させて、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-シアノ安息香酸（IX）を得、これを次に酸クロライド（II）とする。
0004101305.tif 000005
式（III）から（VII）の中間体は、例外なく新規であり、同様に本発明により提供される。
3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドは、本明細書で述べられる方法により容易に得られる、3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライドの合成用の中間体である。
以下に、本発明の方法を更に詳細に説明する。
市販の5-フルオロ-1,3-キシレン（VIII）を環塩素化して2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を得るには、塩素ガスを用いて行われる。
0004101305.tif 000006
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）は新規である。
使用される触媒は、一つ以上のフリーデルクラフツ触媒、好ましくは例えば塩化鉄（III）または塩化アルミニウム等のルイス酸である。例えば、5-フルオロ-1,3-キシレン基準で0.1から10モル％、好ましくは0.2から2モル％が使用される。
反応は、室温以下の温度あるいは若干高い温度で行われる。好ましくは、0と40℃の間の温度である。
塩素化は、希釈剤なし、あるいは好適な不活性希釈剤中で行われる。特に好適な希釈剤は、ジクロロ-、トリクロロ-、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタンまたは1,2,4-トリクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素である。塩素化は、連続、あるいはバッチで行われる。塩素化は、完全に選択的には起こらないために、連続プロセスにおいては、低い転化率でのみ進行させることが賢明である。バッチの方法においては、理論量のほぼ0.8-1.1倍迄、好ましくは0.8-0.95倍迄の量で塩素を導入する。塩素化において、反応混合物は、希釈剤なしでは、固形の粘稠度（solid consistency）に到達する。また、この関連で、一方では、過塩素化の結果としての損失が、また、他方では空時収量が最適の範囲になるために、あまり高過ぎない転化率以下で進行させることが有利である。
この混合物は、例えば分留により仕上げが行われる。回収された出発原料と1個塩素化された化合物を工程に戻すことが有利である。
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を側鎖塩素化して、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼン（VI）を得るには、好ましくは塩素ガスを用いて希釈剤なしで行われる。
0004101305.tif 000007
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼン（VI）は新規である。
高温により、また場合によっては、光源による照射または慣用のフリーラジカル開始剤によりフリーラジカル反応の条件が得られる。好適な光源は、好ましくはハロゲンランプまたは中圧、高圧水銀ランプ等の白熱ランプである。好適なフリーラジカル開始剤は、例えばベンゾイルパーオキサイド、ジ-t-ブチルパーオキサイドまたは2,2-アゾビス（イソブチロニトリル）（AIBN）である。反応温度は、80と200℃の間、好ましくは100と180℃、特に好ましくは120と170℃の間とすることができる。
塩素化は、連続、あるいはバッチで行うことができる。塩素化は、完全に選択的には起こらないために、連続プロセスにおいては、低い転化率でのみ進行させることが賢明である。バッチの方法においては、理論量のほぼ0.8-1.2倍、好ましくは0.95-1.15倍の量、所望の生成物に対して40から75％、好ましくは65から75％の転化率に相当する量で塩素を導入する。
この混合物は、例えば分留によりあるいは例えばメタノール等の好適な溶媒からの再結晶により仕上げが行われる。好ましいのは、蒸留である。不充分に塩素化された化合物は、再度塩素化に導入することができる。
塩素化された側鎖は、プロトン酸を用いて、場合によっては水の存在下で加水分解される。好適なプロトン酸は、例えば硫酸、塩酸またはリン酸等の鉱酸、及び例えばギ酸、酢酸またはシュウ酸等の有機酸、及びこれらの混合物及び例えば水等のプロトン性溶媒との混合物である。
0004101305.tif 000008
酸のタイプ、濃度及び量と反応温度に依って、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼン（VI）を加水分解して、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸（IV）を1または2段階で得ることが可能である。トリクロロメチル基は、かなり急速に加水分解されるために、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル安息香酸（Ｖ）は、反応条件が好適であれば、直接単離し、更なる加水分解の段階で（IV）に転化することができる。本発明の3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドの全製造方法に関する限り、加水分解を1段階で行うことが有利である。
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸（IV）及び2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル安息香酸（Ｖ）は新規である。
プロトン酸の量は重要でない。例えば、この酸が最初に導入され、溶融した芳香族化合物（VI）または（Ｖ）が添加される。好ましいのは、反応混合物が攪拌可能であるように充分な酸（混合物）を使用することである。
加水分解の温度は、所望の生成物、酸及び反応時間に依って広範囲に変えることができる。温度は、一般に0から100℃である。
生成物は、例えば水による沈殿及び濾過または抽出による除去により単離することができる。
オキシム（III）は、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸（IV）から一般に公知の方法により製造される。
0004101305.tif 000009
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸（III）は新規である。
使用される試剤は、例えば塩酸塩または硫酸塩等のヒドロキシルアミンの塩、または遊離の塩基である。
ヒドロキシルアミンの塩を使用する場合には、反応は、酸受容体の存在下で行われる。好適な酸受容体は、慣用の無機または有機の塩基である。これらには、好ましくは、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの水酸化物、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムt-ブトキサイド、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはアンモニウムの酢酸塩、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムの炭酸水素塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチルベ
ンジルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）またはジアザビシクロウンデセン（DBU）等の第３級アミン等のアルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物、アルコキサイド、酢酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩が含まれる。
反応は、希釈剤の存在下で行われる。好適な希釈剤は、水、有機溶媒及びこれらの混合物である。挙げられる例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、メチルt-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはアニソール等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、n-またはi-ブチロニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、n-またはi-プロパノール、n-、i-、s-またはt-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等のアルコール類、水である。
反応温度は、比較的広範囲に変えることができる。温度は、一般に0と100℃の間、好ましくは２0と80℃の間であるように選ばれる。
フォルミル安息香酸（IV）のモル当り、1から1.5当量のヒドロキシルアミン（塩）が使用され、200から2000ml、好ましくは500から1000mlの希釈剤が使用される。ヒドロキシルアミンの当量当り、1から5、好ましくは1.1から3当量の酸受容体が使用される。
仕上げについては、反応混合物は、例えば鉱酸を用いて酸性とされ、適当な場合には、反応生成物は、例えばメチルt-ブチルエーテル等の好適な溶媒を用いて抽出され、あるいは固形分が濾別される。
（IV）とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの塩との反応をギ酸の存在下で行う場合には、得られる反応生成物はニトリル（IX）である。好ましいのは、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することである。
反応は、希釈剤の存在下で行われる。好適な希釈剤は、水、有機溶媒及びこれらの混合物である。好ましくは、反応は、85％から98％濃度のギ酸水溶液中で行われる。
反応温度は、比較的広範囲に変えることができる。温度は、一般に10と120℃の間、好ましくは50と110℃の間であるように選ばれる。
（IV）のモル当り、1から1.5当量のヒドロキシルアミン（塩）が使用され、100から3000ml、好ましくは500から1500mlのギ酸水溶液が使用される。
出発原料は、色々な順序で添加できる。例えば、最初に、すべての出発原料を導入し、共に反応温度迄加熱する。しかしながら、最初にギ酸水溶液中にヒドロキシルアミン（塩）を導入し、反応温度で出発原料（IV）を導入することも可能である。
あるいは、硫酸で湿して使用することもできる出発原料（IV）をギ酸及びヒドロキシルアミン（塩）の水溶液中に導入すること、あるいはヒドロキシルアミン（塩）、または水みしくはギ酸水溶液中のヒドロキシルアミン（塩）溶液を反応温度で計量添加することができる。
仕上げとしては、混合物を水で更に希釈し、（IX）を固形分として濾別する。
3−シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ安息香酸（IX）は、塩素化剤を試剤として用いてベンゾイルクロライド（II）に転化される。
好適な塩素化剤は、そこで述べられている反応条件下で以下に述べる試剤である。
カルボン酸基のカルボニルクロライドへの同時転化と共に、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸（III）から水を除去することによる2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライド（II）の製造は、塩素化剤を試剤として用いて行われる。
0004101305.tif 000010
好適な塩素化剤は、例えば、ホスゲン（カルボニルジクロライド）または合成上の同等品のトリクロロメチルクロロホルメートまたはビス（トリクロロメチル）カーボネート、オキサリルクロライド、アセチルクロライド、チオニルクロライド、スルフリルクロライド、三塩化リンまたは五塩化リンまたはオキシ塩化リン及びこれらの混合物等の無機または有機の酸クロライドである。好ましいのは、ホスゲンまたはチオニルクロライドである。
反応は、好適な希釈剤の存在下、あるいは非存在下で行われる。この目的に好適な希釈剤は、有機溶媒、反応条件下で液体である酸クロライド、すなわち試剤それ自体及びこれらの混合物である。挙げられる有機溶媒の例は、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン等の脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メチレンクロライド、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、メチルt-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはアニソール等のエーテル類である。
オキシム化合物及び塩素化剤は、いかなる順序でも添加することができる。好ましい実施の態様として、最初に溶媒なしの試剤が導入され、次いで2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸がコントロール可能なガス発生速度（塩化水素及びある場合には二酸化炭素または二酸化イオウ等の他のガス）に合わせて連続的あるいは部分に分けて計量添加される。
一般に、化合物（III）のモル当り2から10モルの酸クロライドが使用される。特に、酸クロライドが希釈剤としても機能する場合には、大過剰を使用することも可能である。
反応の温度は、比較的広範囲に変えることができる。温度は、一般に0と150℃の間、好ましくは30と沸騰温度の間となるように選ばれる。この工程は、一般に大気圧下で行われる。また、反応を減圧あるいは加圧下で行うことも可能である。例えば、ホスゲンを使用する場合には、大気圧での沸点以上の温度で液体に保持し、圧力解除装置によりガスを放出するのが賢明である。
混合物は、例えば分留により仕上げることができる。
最終のフッ素/塩素交換は、フルオライド原料を用いて求核的に行われる。
0004101305.tif 000011
好適なフルオライド原料は、例えば金属フルオライド、好ましくは、例えばフッ化カリウムまたはフッ化セシウム等のアルカリ金属フルオライドである。
フッ素化は、希釈剤の存在下で行われる。好適な希釈剤は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、N,N-ジメチルプロピレン尿素、N,N-ジメチルエチレン尿素等の尿素類、ジメチルスルホオキサイド等のスホオキサイド類、スルホラン等のスルホン類等の極性の非プロトン性溶媒である。
フッ素化は、また、活発な反応のために公知の触媒の存在下で行うことができる。
2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドのモル当り、3から10モル、好ましくは3.4から8モル、特に好ましくは3.7から6モルのフルオライドが使用される。
フッ素化は、高温で行われる。温度は、一般に100から250℃、好ましくは130から200℃である。
仕上げは、例えば減圧下での生成物の蒸留、または溶媒を用いた抽出とそれに続いての分留を含む。
本発明の3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライド（Ｉ）からの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライドの製造は、カルボニルフルオライド類に対する公知の再塩素化法に類似して行われる。この目的に好適な試剤は、例えばシリコンテトラクロライド、トリメチルクロロシランまたはジメチルジクロロシラン等のシリコンクロライド類、または塩化カルシウムであり、各々の場合、例えば塩化アルミニウムまたは三塩化ホウ素等のルイス酸、または上記もしくは他の塩素含有ルイス酸それ自体の触媒量を存在させる。
一般に、化合物（Ｉ）のモル当り1から2当量の試剤及び、適当な場合には0.01から0.1モルのルイス酸が使用される。
反応の温度は、比較的広範囲に変えることができる。反応は、シリコンクロライドとルイス酸を使用する場合には、一般に20から150℃、塩化カルシウムを使用する場合には、120から200℃で行なわれる。
仕上げは、好ましくは真空蒸留により行われる。
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンを得る為の5-フルオロ-1,3-キシレンの環塩素化が極めて高い選択率で進行するのは、極めて驚くべきことであり、このことがなければ、本発明の合成シーケンスは、可能でなかったであろう。
以下の実施例でこの工程の更なる詳細を述べるが、本発明は、それによって制約されるものでない。
実施例１
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンの製造
0004101305.tif 000012
a）溶媒なし
1gの無水塩化鉄（III）を124gの3,5-ジメチルフルオロベンゼン中に導入し、反応の速度（約4時間）に合わせて塩素を導入した。反応は、最初若干発熱し（24から32℃の温度上昇）、穏やかな冷却により30℃以下に保持した。120gの塩素を導入した後、混合物は、固化した。GC分析によれば、33.4％の1個塩素化された化合物、58.4％の所望の生成物及び5％の過塩素化された化合物が生成した。塩化水素を除去した後、水流による真空中、カラム上で蒸留を行った。
初留中に、72-74℃/22ミリバールで49gの2-クロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンを得た。5gの中留の後に、105℃/22ミリバールで75gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンを得た。融解範囲：64-65℃。
b）1,2-ジクロロエタン中
1kgの3,5-ジメチルフルオロベンゼンと15gの無水塩化鉄（III）を11の1,2-ジクロロエタン中に導入し、反応の速度（約4時間）に合わせて塩素を導入した。反応は、最初若干発熱し（24から32℃の温度上昇）、穏やかな冷却により30℃以下に保持した。1200gの塩素を吸収させた後、GC分析によれば、4％の1個塩素化された化合物、81.1％の所望の生成物及び13.3％の過塩素化された化合物が生成した。溶媒と塩化水素を留去した後、水流による真空中、カラム上で蒸留を行った。
初留中、40gの2-クロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンを得た。少量の中留分の後に、1115gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンが127-128℃/50ミリバールで得られた。
実施例２
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼン
0004101305.tif 000013
塩素の導入口とスクラバーに至る塩化水素の排出口及び塩素の導入管付近に光源を有する光塩素化装置中に1890gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンを導入し、塩素を140から150℃で計量注入した。30時間後、3850gの塩素を導入した。GC分析によれば、所望の生成物の含量は、71.1％であり、過少に塩素化された化合物の比率は、27.7％であった。
ウイルソンラセン充填物を入れた60cmのカラムでの蒸留により、塩素化に再導入できる1142gの初留を得た。160-168℃/0.2ミリバールにおける主留分として74-76℃の融解範囲を有する2200gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼンを得た。
メタノールからの試料の再結晶後、融点は、81-82℃であった。この反応の初留は、新しい出発原料（1555g）と共に塩素化に再導入することができた。1337gの初留分と97.4％の純度の2465gの主留分を得た。
実施例３
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸
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最初に、70℃で、ガス出口を付けた、攪拌された装置中に2500mlの95％濃度の硫酸を導入し、500gの溶融2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼンを攪拌しながら滴下して加えた。短い経過時間後、塩化水素の発生が開始した。2時間後、すべてのものを計量添加し、ガスの発生が止む迄攪拌を継続した。反応混合物を20℃迄冷却した後、4kgの氷の上に排出し、沈殿した固形分を吸引濾過した。次に、生成物を水で洗浄し、乾燥した。2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸の収量は、310gであった。融解範囲：172-174℃。
2390gの出発原料、7170mlの硫酸を用いた実験の繰り返しにより1540gの生成物（97.8％の純度）を得た。
実施例４
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸
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500mlのエタノール中の80gのヒドロキシルアンモニウムクロライドを攪拌された装置中に導入し、200mlの45％濃度の水酸化ナトリウム溶液を滴下して加え、次に200gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸を40-45℃で導入した。反応は、若干発熱し、60℃で5時間攪拌を継続した。反応混合物を室温に冷却した後、塩酸を滴加して加え、pHを＜3に調節した。生成物をt-ブチルメチルエーテル中に取り出し、有機層を分別した。溶媒を留去すると、185gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸が残った。融解範囲：190-194℃。
エタノールに替えて、水中において、363mlの水中の60.5gのヒドロキシルアンモニウムクロライド、150mlの45％NaOH、150gの出発原料を用いて、この実施例を繰り返すことにより150gの生成物（93.4％の純度）を得た。
実施例５
2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライド
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計量装置と、還流凝縮器を経てスクラバーに至るガス出口を備えた、攪拌された装置中に600mlのチオニルクロライドを導入し、20℃で、塩化水素/二酸化イオウの発生の速度に合わせて210gの出発原料を導入した。添加が終わった後、ガスの発生が止まる迄、混合物を加熱、還流した。次に、混合物を蒸留した。142-145℃/10ミリバールの沸点範囲で、149gの2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドを得た（GCによる含量：98.1％）。融解範囲：73-75℃。
200mlのクロロベンゼン中、塩素化剤として450gのオキシ塩化リンを用いて、この実施例を繰り返すことにより、80gの出発原料（80％）から48gの生成物（89.0％の純度）を得た。
実施例６
3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライド
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50gのフッ化カリウムを120mlのテトラメチレンスルホンに懸濁し、15ミリバールでゆっくり蒸留（約20ml）することによりこの懸濁液を乾燥した。次に、50.4gの2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドを添加し、水分を除去しながら、混合物を180℃の内部温度で12時間攪拌した。真空蒸留により98-100℃/12ミリバールの沸点範囲で32.9gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドを得た。
実施例７
3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライド
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最初に、1gの無水塩化アルミニウムと共に、76.6gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドを60-65℃で導入し、次に、ガス発生の速度に合わせて25gのシリコンテトラクロライドを滴下して加えた。65℃でガスの発生が止んだ後、混合物を減圧下に蒸留した。120-122℃/14ミリバールの沸点範囲で、73.2gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライドが得られた。
実施例８
3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ安息香酸
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162gのヒドロキシルアミン塩酸塩を2000mlのギ酸（工業用グレード、85％濃度）中に導入した。95℃で、950gの2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸（42％濃度の硫酸で湿された）を導入した。結果として、混合物は、短時間発泡し、次に直ちに透明な溶液が得られた。次に、混合物を100から105℃（還流）で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、水中に注ぎ、充分に攪拌し、吸引濾過し、乾燥した。GCによれば97.7％の含量の、364g（理論量の90.3％）の3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ安息香酸が得られた。
実施例９
3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンゾイルクロライド
計量装置と、還流コンデンサーを介してスクラバーに至るガス出口を備えた、攪拌された装置中に4100mlのチオニルクロライドと41mlのピリジンを導入し、20℃で、塩化水素/二酸化イオウの発生の速度に合わせて2050gの3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ安息香酸（99.5％濃度）を導入した。添加が終わった後、ガスの発生が止まる迄、混合物を加熱、還流した。次に、混合物を蒸留した。142から145℃/10ミリバールの沸点範囲で、2150g（理論量の95.7％）の3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンゾイルクロライドを得た（GCによる含量：98.0％）。
本発明の好適な実施の態様は次のとおりである。
１．式（Ｉ）
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の3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライド。
２．下記の式により3-シアノ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドをフッ素化剤と求核的に反応させることを特徴とする上記１に記載の式（Ｉ）の3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドの製造方法。
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３．場合によっては希釈剤の存在下で3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオライドを塩素化剤と反応させることによる3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロオライドの製造に対する3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロフルオライドの使用。
４．下記の式によりカルボン酸基のカルボニルクロライドへの同時転化と共に、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸（III）から水の除去を行うことによる、式（II）の2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ-ベンゾイルクロライドの製造方法。
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５．式（III）
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の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸。
６．下記の式により式（IV）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸とヒドロキシルアミンとを反応させることによる上記５に記載の式（III）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸の製造方法。
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７．a）下記の式により式（III）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-N-ヒドロキシイミノメチル安息香酸から水を除去することによる、
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b）下記の式によりギ酸の存在下で式（IV）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸とヒドロキシルアミンとを反応させることによる、
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2,4-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロ安息香酸の製造方法。
８．式（IV）
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の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸。
９．各々の場合において、酸の存在下で、場合によってはプロトン性溶媒中で、
a）2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-安息香酸を加水分解することによる、
あるいは
b）式（VI）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼンを加水分解することによる
上記７に記載の式（IV）
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の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-フォルミル安息香酸の製造方法。
１０．式（VI）
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の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼン。
１１．2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を側鎖塩素化することにより、下記の式により2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼンを得る上記１０に記載の式（VI）
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の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-3-ジクロロメチル-1-トリクロロメチルベンゼンの製造方法であって、塩素化をフリーラジカル条件下及び/または高温で行うことを特徴とする方法。
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１２．式（VII）
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の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン。
１３．塩素ガスを用い、場合によっては希釈剤中において、及び触媒の存在下、下記の式により5-フルオロ-1,3-キシレン（VIII）を環塩素化し、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン（VII）を得る上記１２に記載の式（VII）の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンの製造方法。
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