(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004201836.tif 000033
［式中：
Ｒ2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）アミノスルホニル、又は基Ｒ4Ｘ1（式中、Ｘ1は直接結合、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6−、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8−又は−ＳＯ2Ｒ9−（式中、Ｒ5及びＲ7は、それぞれ無関係に水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表し、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ無関係にＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、その際、Ｒ4はＲ6、Ｒ8又はＲ9と結合している）を表し、Ｒ4はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モノホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリル又はトリアゾリルを表し、その際、複素環式基は窒素原子を介してＸ1と結合しており、かつ前記複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノン、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）を表し；
ｎは０〜２の整数を表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）メチル又はＣ1〜Ｃ4アルカノイルを表し；
ｍは０〜４の整数を表し；及び
Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2a（式中、Ｒ8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−（式中、Ｒ9a及びＲ12aは相互に無関係に水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表し、ｚａは１〜３の整数を表す）を表し；
Ｘ1aは、−Ｏ−を表し；
Ｒ5aは３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル及び３−（４−オキシドモルホリノ）プロピルを表す］で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニトロを表す請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシを表し、Ｒ4aのさらにより有利な値はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2a（その際、Ｒ8a、Ｘ2a及びｚａは請求項１に記載の意味を表す）を表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
次のもの：
４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン及び
７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン
から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
次のもの：
４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン及び
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン
から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化２】
0004201836.tif 000034
（式中、Ｒ4a、Ｒ5a及びＸ1aは請求項１に記載した同様のものを表し、Ｌ1はハロゲノ又はスルホニルオキシ基を表す）の化合物を、式ＩＶ：
【化３】
0004201836.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に記載したと同様のものを表す）の化合物と反応させ、
式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、得られた化合物を所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させる、
請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項８】
式Ｖ：
【化４】
0004201836.tif 000036
（式中、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5a、ｎ及びＸ1aは請求項１に記載したと同様のものを表し、Ｐ1は保護基を表す）の化合物を脱保護し、
式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、得られた化合物を所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させる、
請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項９】
式ＶＩ：
【化５】
0004201836.tif 000037
（式中、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｘ1a及びｎは請求項１に記載したと同様のものを表し、Ｙはシアノ、カルボキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルを表す）の化合物を還元及び環化し、
式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、得られた化合物を所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させる、
Ｒ1が水素を表す請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩を製造する方法。
【請求項１０】
式ＶＩＩ：
【化６】
0004201836.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5a、ｎ及びＸ1aは請求項１に記載したと同様のものを表し、Ｐ2はフェノール性ヒドロキシ保護基を表し、ｐ１は保護されたヒドロキシ基の数と等しく１〜４の整数を表し、ｎ−ｐ１は保護されていないヒドロキシのＲ2置換基の数と等しい）の化合物を脱保護し、
式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、得られた化合物を所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させる、
少なくとも１つのＲ2がヒドロキシを表す請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩ：
【化７】
0004201836.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a、ｎ及びＸ1aは請求項１に記載されたと同様のものを表す）の化合物を、式ＩＸ：
Ｒ5a−Ｌ1              （ＩＸ）
（式中、Ｒ5aは請求項１に記載されたと同様のものを表し、Ｌ1は請求項７に記載したと同様のものを表す）の化合物と反応させ、
式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、得られた化合物を所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させる、
請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項１２】
式Ｘ：
【化８】
0004201836.tif 000040
（式中、Ｌ1は請求項７に記載したと同様のものを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a及びｎは請求項１に記載されたと同様のものを表す）の化合物を、式ＸＩ：
Ｒ5a−Ｘ1a−Ｈ          （ＸＩ）
（式中、Ｒ5a及びＸ1aは請求項１に記載されたと同様のものを表す）の化合物と反応させ、
式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、得られた化合物を所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させる、
請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はオキシインドール誘導体、その製造方法、活性成分としてそれを含有する調剤学的組成物、血管形成に関連する及び／又は血管透過性を増大させる疾患状態の治療方法、医薬としてのその使用及び温血動物、例えばヒトにおいて抗血管形成作用及び／又は血管透過性減少作用を提供するために使用する医薬品を製造するためのその使用に関する。
正常な血管形成は胚発生、傷の治癒並びに女性生殖機能の多様な成分を包括する多様なプロセスにおいて重要な役割を果たす。不所望な又は病理学的な血管形成は糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リュウマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57_66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）を含む疾病状態と関連している。試験管内の内皮細胞成長促進活性を有する多様なポリペプチドは、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子（aFGF & bFGF）及び血管内皮細胞（VEGF）を含めて同定されている。このレセプターの制限的発現により、VEGEの成長因子活性はFGFの活性と比較して内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の文献では、VEGFが正常な血管形成及び病理的血管形成の両方の重要な刺激因子である（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）及び血管透過性の重要な刺激因子である（Connolly et al, 1989, J.Biol. Chem. 264: 20017-20024）ことが示されている。抗体とのVEGFの隔離によるVEGF作用の拮抗は、腫瘍細胞を阻害することができる（Kim et a, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性FGF（bFGF）は血管形成の有効な刺激物質であり（例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）及び高いレベルの両方のFGFが、癌患者の血清中に（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）及び尿中に（Nguyen et al, 1993, J. Nat. Cancer. Inst. 85: 241-242）検出された。
レセプターチロシンキナーゼ（RTKs）は、細胞の原形質膜にわたる生化学的信号の伝達に重要である。このトランスメンブラン分子は特徴的に、原形質膜中のセグメントを通過して細胞内チロシンキナーゼドメインへ接続している細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドのレセプターへの結合は、レセプター会合チロシンキナーゼ活性を刺激し、この活性は、双方のレセプター及び他の細胞内分子上のチロシン残基のホスホリル化を引き起こす。このチロシンがホスホリル化する変化は多様な細胞応答を引き起こす顕著なカスケードを開始させる。現在まで、アミノ酸配列相同性により定義して少なくとも１９の明らかなRTKサブファミリーが同定されている。そのサブファミリーの一つは現在ｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプター、Ｆｌｔ又はＦｌｔｌ、キナーゼ挿入部位を含むレセプター、ＫＤＲ（またｈＦｌｋ−１として関連する）及び他のｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプター、Ｆｌｔ４により構成されている。この関連する２つのＲＴＫのＦｌｔ及びＫＤＲは高い親和性でVEGFと結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Termann et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。VEGFの異種の細胞中に発現したこれらのレセプターに対する結合は、細胞タンパク質及びカルシウムフラックスのチロシンホスホリル化状態への変化と関連している。
本発明は、VEGF及びFGFの作用を意外にも阻害する化合物を見出すことに関し、これは血管形成に関連する疾病状態及び／又は血管透過性を増大させる疾患状態、例えば癌、糖尿病、乾癬、リュウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎及び網膜血管増殖を伴う眼部疾患の治療において有効な作用を示す。本発明の化合物は、表皮性成長因子（EGF）レセプターチロシンキナーゼに対するよりも、VEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対してより高い能力を有する。さらに、本発明の化合物は、EGFレセプターチロシンキナーゼに対するよりも、VEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対して実際により高い能力を有する。試験された本発明の化合物は、VEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対する活性を有するため、これらはVEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができる、一方EGFレセプターチロシンキナーゼに対して明らかな活性は示されない。本発明によるこのような化合物は良好なVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及び良好なFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を有する。VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性の両方を有する化合物は、血管形成に関連する及び／又は血管透過性を増大させる疾患状態の治療に特に有効であると考えられる。
本発明の１実施態様により、式Ｉ：
0004201836.tif 000002
［式中：
Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニトロを表し、さらにＲ2の他のものはＣ2〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、又は基Ｒ4Ｘ1を表し、その際、Ｘ1は直接結合、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6−、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8−又は−ＳＯ2Ｒ9−（式中、Ｒ5及びＲ7はそれぞれ無関係に水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表し、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ無関係にＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、その際、Ｒ4はＲ6、Ｒ8又はＲ9と結合している）を表し、Ｒ4はフェニル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原始を有する５又は６員の複素環式基を表し、その際、複素環式基は飽和又は不飽和であってもよく、フェニル又は複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく；
ｎは０〜４の整数を表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）メチル又はＣ1〜Ｃ4アルカノイルを表し；
ｍは０〜４の整数を表し；及び
Ｒ3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ10Ｘ2（式中、Ｘ2は−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ11ＣＯ−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2ＮＲ13−、−ＮＲ14ＳＯ2−又は−ＮＲ15−（その際、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は相互に無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表し）を表すか、又はＸ2は直接結合を表し、Ｒ10は次の１５種の基の一つから選択される：
１）  水素又はＣ1〜Ｃ5アルキル、これは非置換であるか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよい；
２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ3ＣＯＲ16（式中、Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＲ17−（その際、Ｒ17は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ16はＣ1〜Ｃ3アルキル、−ＮＲ18Ｒ19−又は−ＯＲ20−（その際、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20はそれぞれ同じ又は異なってもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す））；
３）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ4Ｒ21（式中、Ｘ4は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ22ＣＯ−、−ＣＯＮＲ23−、−ＳＯ2ＮＲ24−、−ＮＲ25ＳＯ2−又は−ＮＲ26−（その際、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ21は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はＯ、Ｓ及びＮから無関係に選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、その際、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ5Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ6Ｒ27（式中、Ｘ5及びＸ6は同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ28ＣＯ−、−ＣＯＮＲ29−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ31ＳＯ2−又は−ＮＲ32−（その際、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表し）を表し、Ｒ27は水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ33（式中、Ｒ33はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、その際、複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
６）  Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＲ33（式中、Ｒ33は前記したと同様のものを表す）；
７）  Ｃ2〜Ｃ5アルキニルＲ33（式中、Ｒ33は前記したと同様のものを表す）；
８）  Ｒ34（式中、Ｒ34はピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環式基を表し、その際、ピリドン、フェニル又は複素環式基はハロゲノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ35Ｒ36及び−ＮＲ37ＣＯＲ38（その際、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38は同じ又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基を有していてもよく、Ｒ34の付加的に可能な置換基はヒドロキシである；
９）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１０）  Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１１）  Ｃ2〜Ｃ5アルキニルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7Ｒ34（式中、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2−、又は−ＮＲ43−（その際、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ43は前記したと同様のものを表す）；
１３）  Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＸ8Ｒ34（式中、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−（その際、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１４）  Ｃ2〜Ｃ5アルキニルＸ9Ｒ34（式中、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49ＣＯ−、−ＣＯＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−（その際、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及び
１５）  Ｃ1〜Ｃ3アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ3アルキルＲ34（式中、Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ54ＣＯ−、−ＣＯＮＲ55−、−ＳＯ2ＮＲ56−、−ＮＲ57ＳＯ2−又は−ＮＲ58−（式中、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ58はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及びＲ10の付加的置換基は：
１６）  Ｒ33（式中、Ｒ33は前記したと同様のものを表す）；及び
１７）  Ｃ1〜Ｃ3アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ3アルキルＲ33（式中、Ｘ10及びＲ33は前記したと同様のものを表す））］の化合物及びその塩が提供される。
有利なＸ1は、直接結合、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6−、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8−又は−ＳＯ2Ｒ9−（式中、Ｒ5及びＲ7は、それぞれ無関係に水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表し、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ無関係にＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、その際Ｒ4はＲ6、Ｒ8又はＲ9と結合している）を表す。
有利なＸ1は、直接結合、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8−又は−ＳＯ2Ｒ9−（式中、Ｒ5及びＲ7はそれぞれ無関係に水素を表し、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ無関係にＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、その際Ｒ4はＲ6、Ｒ8又はＲ9と結合している）を表す。
有利なＲ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニルアミノ、又は基Ｒ4Ｘ1（式中、Ｘ1は前記したと同様のものを表し、Ｒ4はフェニル又はＯ、Ｓ及びＮから無関係に選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式基を表し、その際、複素環式基は飽和又は不飽和であってもよく、フェニル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有していてもよい）を表す。
有利なＲ2はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）アミノスルホニル、又は基Ｒ4Ｘ1（式中、Ｘ1は前記したと同様のものを表し、Ｒ4はフェニル又はＯ、Ｓ及びＮから無関係に選択された、少なくとも１個はＮである１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式基を表し、その際、複素環式基は飽和又は不飽和であってもよく、フェニル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有していてもよい）を表す。
さらに有利なＲ2はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）アミノスルホニル、又は基Ｒ4Ｘ1（式中、Ｘ1は前記したと同様のものを表し、Ｒ4はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピリダジニルを表し、その際、フェニル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノン、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ2の特に有利なものは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）アミノスルホニル、又は基Ｒ4Ｘ1（式中、Ｘ1は前記したと同様のものを表し、Ｒ4はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリル又はトリアゾリルを表し、その際、複素環式基は窒素原子を介してＸ1と結合しており、複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）を表す。
本発明の他の実施態様において、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ又はトリフルオロメチル、特にヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシを表す。
有利にｎは０〜２の整数を表す。
有利にＲ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）メチル又はＣ1〜Ｃ4アルカノイル、特に水素を表す。
有利にｍは０から２の整数、特に有利に２を表す。
有利にＸ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ11ＣＯ−、−ＮＲ14ＳＯ2−又は−ＮＲ15−（式中、Ｒ11、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ11ＣＯ−、−ＮＲ14ＳＯ2−（式中、Ｒ11及びＲ14はそれぞれ無関係に水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
さらに有利にＸ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ11ＣＯ−（式中、Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特にＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11ＣＯ−（式中、Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）、さらに有利に−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−を表す。
有利にＸ3は−Ｏ−又はＮＲ17（式中、Ｒ17は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ4は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＮＲ22ＣＯ−、−ＮＲ25ＳＯ2−又は−ＮＲ26−（式中、Ｒ22、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ4は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ26−（式中、Ｒ26は水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
さらに有利にＸ4は−Ｏ−又は−ＮＲ26−（式中、Ｒ26は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利にＸ5及びＸ6は同じ又は異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又はＮＲ32−（式中、Ｒ32は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ5及びＸ6は同じ又は異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ32−（式中、Ｒ32は水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
さらに有利にＸ5及びＸ6は同じ又は異なっていてもよく、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
有利にＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ48−（式中、Ｒ48は水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ8は−Ｏ−又は−ＮＲ48−（式中、Ｒ48は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利にＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ53−（式中Ｒ53は水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ9は−Ｏ−又は−ＮＲ53−（式中、Ｒ53は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利にＸ10は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ58−（式中、Ｒ58は水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ10は−Ｏ−又は−ＮＲ58−（式中、Ｒ58は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
Ｒ33は有利にピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい。
Ｒ34はピリドン基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環式基を表し、その際、ピリドン基又は複素環式基は前記したように置換されていてもよい。
Ｒ34が５又は６員の芳香族複素環式基である場合、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有するのが有利であり、さらに有利にその１個はＮであり、及び前記したように置換されていてもよい。
Ｒ34は特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピリダジニル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよく、さらに有利にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよい。
本発明の１実施態様において、Ｒ34はピリドン、フェニル又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環式基を表し、この基は、有利に、前記したような置換基のグループから選択される２個までの置換基、さらに有利に１個までの置換基を有していてもよい。
Ｒ34の定義において、有利な置換基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及びシアノから選択され、さらに有利な置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
有利なＲ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ10Ｘ2を表し［式中、Ｘ2は前記したと同様のものを表し、Ｒ10は次の１５の基の１つから選択される：
１）  Ｃ1〜Ｃ5アルキル、これは非置換であるかもしくは１個以上のフッ素原子であるか又は、非置換のもしくはヒドロキシ及びアミノから選択された１個以上の基で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ5アルキルで置換されていてもよい；
２）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ3ＣＯＲ16（式中、Ｘ3は前記したと同様のものを表し、Ｒ16はＣ1〜Ｃ3アルキル、−ＮＲ18Ｒ19−又は−ＯＲ20−（式中、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は同じ又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）；
３）  Ｃ2〜Ｃ4アルキルＸ4Ｒ21（式中、Ｘ4は前記したと同様のものを表し、Ｒ21は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、その際、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有していてもよく、この環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ5Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ6Ｒ27（式中、Ｘ5及びＸ6は前記したと同様のものを表し、Ｒ27は水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ59（式中、Ｒ59は無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、その際、複素環式基は炭素原子を介してＣ1〜Ｃ5アルキルと結合しており、かつ複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2〜Ｃ5アルキルＲ60（式中、Ｒ60は１個はＮであり及び他は無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、その際、複素環式基はＣ2〜Ｃ5アルキル基と窒素原子を介して結合しており、及び複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
６）  Ｃ3〜Ｃ4アルケニルＲ61（式中、Ｒ61は前記したようなＲ59又はＲ60を表す）；
７）  Ｃ3〜Ｃ4アルキニルＲ61（式中、Ｒ61は前記したようなＲ59又はＲ60を表す）；
８）  Ｒ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
９）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１０）  Ｃ3〜Ｃ5アルケニルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１１）  Ｃ3〜Ｃ5アルキニルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7Ｒ34（式中、Ｘ7及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１３）  Ｃ4〜Ｃ5アルケニルＸ8Ｒ34（式中、Ｘ8及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１４）  Ｃ4〜Ｃ5アルキニルＸ8Ｒ34（式中、Ｘ8及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１５）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ2アルキルＲ34（式中、Ｘ10及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及びＲ10の付加的な有利な値は次のものである：
１６）  Ｒ33（式中、Ｒ33は前記したと同様のものを表す）；及び
１７）Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ2アルキルＲ33（式中、Ｘ10及びＲ33は前記したと同様のものを表す）］。
有利なＲ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ10Ｘ2［式中、Ｘ2は前記したと同様のものを表し、Ｒ10は次の１５の基の一つから選択される：
１）  非置換であるか又は１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又は２個の基により置換されていてもよいＣ2〜Ｃ4アルキル；
２）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ2ＣＯＲ16（式中、Ｘ3は前記したと同様のものを表し、Ｒ16は−ＮＲ18Ｒ19−又は−ＯＲ20−を表し（式中、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は同じ又は異なっていてもよくそれぞれＣ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す））；
３）  Ｃ2〜Ｃ4アルキルＸ4Ｒ21（式中、Ｘ4は前記したと同様のものを表し、Ｒ21はＣ1〜Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される基を表し、この基はＸ4と炭素原子を介して結合し、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ5Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ6Ｒ27（式中、Ｘ5及びＸ6は前記したと同様のものを表し、Ｒ27は水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ4アルキルＲ62（式中、Ｒ62はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基を表し、この基は炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4アルキルと結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ4アルキルＲ63（式中、Ｒ63はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
６）  Ｃ3〜Ｃ4アルケニルＲ64（式中、Ｒ64は、前記したようなＲ62又はＲ63を表す）；
７）  Ｃ3〜Ｃ4アルキニルＲ64（式中、Ｒ64は、前記したようなＲ62又はＲ63を表す）；
８）  Ｒ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
９）  Ｃ1〜Ｃ4アルキルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１０）  １−Ｒ34プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ34ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表すが、ただし、Ｒ10が１−Ｒ34プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ34は炭素原子を介してアルケニル基と結合しているものとする）；
１１）  １−Ｒ34プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ34ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表すが、ただし、Ｒ10が１−Ｒ34プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ34は炭素原子を介してアルキニル基と結合しているものとする）；
１２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7Ｒ34（式中、Ｘ7及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１３）  １−（Ｒ34Ｘ8）ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｘ8及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１４）  １−（Ｒ34Ｘ9）ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｘ9及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及び
１５）Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ2アルキルＲ34（式中、Ｘ10及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及び付加的に有利なＲ10の値は次のものである：
１６）  Ｒ33（式中Ｒ33は前記したと同様のものを表す）；及び
１７）Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ2アルキルＲ33（式中Ｘ10及びＲ33は前記したと同様のものを表す）］。
有利なＲ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ10Ｘ2［式中、Ｘ2は前記したと同様のものを表し、Ｒ10は次の１３種の基の一つから選択される：
１）  非置換であるか又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又は２個の基で置換されたＣ2〜Ｃ3アルキル；
２）  ２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
３）  Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ4Ｒ21（式中、Ｘ4は前記したと同様のものを表し、Ｒ21はＣ1〜Ｃ2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された基を表し、この基はＸ4と炭素原子を介して結合しており、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペラジニルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ5Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ6Ｒ27（式中、Ｘ5及びＸ6は前記したと同様のものを表し、Ｒ27は水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ2アルキルＲ62（式中、Ｒ62はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基を表し、この基は炭素原子を介してＣ1〜Ｃ2アルキル基と結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ3アルキルＲ63（式中、Ｒ63はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
６）  Ｒ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
７）  Ｃ1〜Ｃ4アルキルＲ34（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
８）  １−Ｒ34ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
９）  １−Ｒ34ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｒ34は前記したと同様のものを表す）；
１０）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7Ｒ34（式中、Ｘ7及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１１）  １−（Ｒ34Ｘ8）ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｘ8及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
１２）  １−（Ｒ34Ｘ9）ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｘ9及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及び
１３）  エチルＸ10メチルＲ34（式中、Ｘ10及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及びＲ10の付加的な有利な値は次のものを表す：
１４）  Ｒ33（式中、Ｒ33は前記したと同様のものを表す）；及び
１５）  エチルＸ10メチルＲ33（式中、Ｘ10及びＲ33は前記したと同様のものを表す）］。
さらに有利なＲ3はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アミノ又はＲ10Ｘ2を表し［式中、Ｘ2は前記したと同様のものを表し、Ｒ10はメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、及びＲ10の付加的にさらに有利な値は３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル及び３−（４−オキシドモルホリノ）プロピルである］。
Ｒ3置換基の一つがＲ10Ｘ2である場合、この置換基Ｒ10Ｘ2は有利にキナゾリン環の６又は７位にあり、さらに有利にキナゾリン環の７位にある。
本発明の特別な実施態様において、式Ｉａ：
0004201836.tif 000003
［式中：
Ｒ1、Ｒ2及びｎは前記したと同様のものを表し；
Ｒ3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し；
Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、又は−ＮＲ6aＲ7a−を表し（その際、Ｒ6a及びＲ7aは同じ又は異なってもよく、それぞれ水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）、及びＲ4aの付加的値はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2aを表し（その際、Ｒ8aは、無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数を表し、及びＸ2aは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＣＯＮＲ10a−、−ＳＯ2ＮＲ11a−、−ＮＲ12aＳＯ2−又は−ＮＲ13a−（式中、Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ11a、Ｒ12a及びＲ13aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す））；
Ｘ1aは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＣＯＮＲ15a−、−ＳＯ2ＮＲ16a−、−ＮＲ17aＳＯ2−又は−ＮＲ18a−を表し（式中、Ｒ14a、Ｒ15a、Ｒ16a、Ｒ17a及びＲ18aは相互に無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）又はＸ1aは直接結合を表し；
Ｒ5aは次の１５種の基の一つから選択される：
１）  水素、又は非置換であるか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5アルキル；
２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ3aＣＯＲ19a（式中、Ｘ3aは−Ｏ−又は−ＮＲ20a−を表し（その際、Ｒ20aは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ19aはＣ1〜Ｃ3アルキル、−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−を表す（その際、Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じ又は異なっていてもよくそれぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）；
３）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ4aＲ24a（式中、Ｘ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25aＣＯ−、−ＣＯＮＲ26a−、−ＳＯ2ＮＲ27a−、−ＮＲ28aＳＯ2−又は−ＮＲ29a−を表す（その際、Ｒ25a、Ｒ26a、Ｒ27a、Ｒ28a及びＲ29aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ24aは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個の置換基を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ5aＣ1〜Ｃ5アルキルＸ6aＲ30a（式中、Ｘ5a及びＸ6aは同じ又は異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31aＣＯ−、−ＣＯＮＲ32a−、−ＳＯ2ＮＲ33a−、−ＮＲ34aＳＯ2−又は−ＮＲ53a−を表し（式中、Ｒ31a、Ｒ32a、Ｒ33a、Ｒ34a及びＲ35aはそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ30aは水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ36a（式中、Ｒ36aは、無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
６）  Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＲ36a（式中、Ｒ36aは前記したと同様のものを表す）；
７）  Ｃ2〜Ｃ5アルキニルＲ36a（式中、Ｒ36aは前記したと同様のものを表す）；
８）  Ｒ37a（式中、Ｒ37aはピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環式基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環式基はハロゲノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ38aＲ39a及び−ＮＲ40aＣＯＲ41aを表し（その際、Ｒ38a、Ｒ39a、Ｒ40a及びＲ41aは同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ37aの付加的に可能な置換基はヒドロキシである；
９）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１０）  Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１１）  Ｃ2〜Ｃ5アルキニルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7aＲ37a（式中、Ｘ7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42aＣＯ−、−ＣＯＮＲ43a−、−ＳＯ2ＮＲ44a−、−ＮＲ45aＳＯ2−又は−ＮＲ46a−を表し（その際、Ｒ42a、Ｒ43a、Ｒ44a、Ｒ45a及びＲ46aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；
１３）  Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＸ8aＲ37a（式中、Ｘ8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47aＣＯ−、−ＣＯＮＲ48a−、−ＳＯ2ＮＲ49a−、−ＮＲ50aＳＯ2−又は−ＮＲ51a−を表す（式中、Ｒ47a、Ｒ48a、Ｒ49a、Ｒ50a及びＲ51aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；
１４）  Ｃ2〜Ｃ5アルキニルＸ9aＲ37a（式中、Ｘ9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52aＣＯ−、−ＣＯＮＲ53a−、−ＳＯ2ＮＲ54a−、−ＮＲ55aＳＯ2−又は−ＮＲ56a−を表す（その際、Ｒ52a、Ｒ53a、Ｒ54a、Ｒ55a及びＲ56aは相互に無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；及び
１５）  Ｃ1〜Ｃ3アルキルＸ10aＣ1〜Ｃ3アルキルＲ37a（式中、Ｘ10aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57aＣＯ−、−ＣＯＮＲ58a−、−ＳＯ2ＮＲ59a−、−ＮＲ60aＳＯ2−又は−ＮＲ61a−を表し（その際、Ｒ57a、Ｒ58a、Ｒ59a、Ｒ60a及びＲ61aは相互に無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）及びＲ5aの値の付加的基は次のものを表す：
１６）  Ｒ36a（式中、Ｒ36aは前記したと同様のものを表す）；
１７）  Ｃ1〜Ｃ3アルキルＸ10aＣ1〜Ｃ3アルキルＲ36a（式中、Ｘ10及びＲ36aは前記したと同様のものを表す）］の化合物及びその塩が提供される。
有利なＲ3aは水素、アミノ、ニトロ又はハロゲノ、特に水素を表す。
有利なＸ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−又は−ＮＲ13a−を表し（式中、Ｒ9a、Ｒ12a及びＲ13aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）。
さらに有利なＸ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−を表し（式中、Ｒ9aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特別なＸ2aは−Ｏ−又は−ＮＲ9aＣＯ−を表し（式中、Ｒ9aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）、さらに特別には−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−である。
有利なｚａは１〜３の整数を表す。
有利なＲ8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい。
有利なＲ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ又はアミノを表し、Ｒ4aの付加的に有利な値はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2a（式中、Ｒ8a、Ｘ2a及びｚａは前記したと同様のものを表す）を表す。
有利なＲ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを表し、Ｒ4aの付加的に有利な値はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2a（式中、Ｒ8a、Ｘ2a及びｚａは前記したと同様のものを表す）を表す。
さらに有利なＲ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2a（式中、Ｒ8aはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−（式中、Ｒ9a及びＲ12aは相互に無関係に水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表し、ｚａは１〜３の整数を表す）。
特別なＲ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシを表し、Ｒ4aの付加的にさらに有利な値はＲ8a（ＣＨ2）zaＸ2a（式中、Ｒ8a、Ｘ2a及びｚａは前記したと同様のものである）である。
さらに特別なＲ4aは水素又はメトキシを表す。
Ｒ4aは特にメトキシを表す。
有利なＸ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＮＲ17aＳＯ2−又は−ＮＲ18a−を表し（式中、Ｒ14a、Ｒ17a及びＲ18aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエルを表す）。
有利なＸ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＮＲ17aＳＯ2−（式中、Ｒ14a及びＲ17aはそれぞれ無関係に、水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
さらに有利なＸ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−（式中、Ｒ14aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特別なＸ1aは−Ｏ−又は−ＮＲ14aＣＯ−（式中、Ｒ14aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキル）を表し、さらに有利に−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−を表す。
有利なＸ3aは−Ｏ−又は−ＮＲ20a（式中、Ｒ20aは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利なＸ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＮＲ28ＳＯ2−又は−ＮＲ29a−（式中、Ｒ25a、Ｒ28a及びＲ29aはそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利なＸ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ29a−を表す（式中、Ｒ29aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）。
さらに有利なＸ4aは−Ｏ−又は−ＮＲ29a−（式中、Ｒ29aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利なＸ5a及びＸ6aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ35a−（式中、Ｒ35aは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利なＸ5a及びＸ6aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ35a−（式中、Ｒ35aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
さらに有利なＸ5a及びＸ6aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
有利なＸ7aは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ46a−（式中、Ｒ46aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利なＸ7aは−Ｏ−又は−ＮＲ46a−（式中、Ｒ46aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利にＸ8aは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ51a−（式中、Ｒ51aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ8aは−Ｏ−又は−ＮＲ51a−（式中、Ｒ51aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利にＸ9aは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ56a−（式中、Ｒ56aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ9aは−Ｏ−又は−ＮＲ56a−（式中、Ｒ56aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利にＸ10aは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ61a−（式中、Ｒ61aは水素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
有利にＸ10aは−Ｏ−又は−ＮＲ61a−（式中、Ｒ61aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）を表す。
Ｒ36aは有利にピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい。
Ｒ37aは有利に、ピリドン基又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環式基を表し、ピリドン基又は複素環式基は前記したように置換されていてもよい。
Ｒ37aは５又は６員の芳香族複素環式基を表し、これは有利にＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、これはさらに有利に１個はＮであり、前記したように置換されていてもよい。
Ｒ37aは有利に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピリダジニル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよく、さらに有利にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基を表し、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよい。
本発明の１実施態様において、Ｒ37aはピリドン、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環式基を表し、この基は有利に、前記したと同様の置換基のグループから選択された２個までの置換基を有していてもよくさらに有利に１個までの置換基を有していてもよい。
Ｒ37aの定義において、有利な置換基はハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及びシアノから選択され、さらに有利な置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
有利なＲ5aは次の１５種の基の一つから選択される：
１）  非置換であるか又は１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1〜Ｃ5アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択された１個以上の基で置換されているＣ2〜Ｃ5アルキル；
２）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ3aＣＯＲ19a（式中、Ｘ3aは前記したと同様のものを表し、Ｒ19aはＣ1〜Ｃ3アルキル、−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−を表す（式中、Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じ又は異なりそれぞれＣ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す）；
３）  Ｃ2〜Ｃ4アルキルＸ4aＲ24a（式中、Ｘ4aは前記したと同様のものを表し、Ｒ24aは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ5aＣ2〜Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（式中、Ｘ5a及びＸ6aは前記したと同様のものを表し、Ｒ30aは水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ62a（式中、Ｒ62aは、無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、複素環式基は炭素原子を介してＣ1〜Ｃ5アルキルと結合しており、複素環式基はハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ5アルキルＲ63a（式中、Ｒ63aは、一つがＮであり、もう一つが無関係にＯ、Ｓ及びＮから選択されている１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和複素環式基を表し、複素環式基は窒素原子を介してＣ2〜Ｃ5アルキル基と結合しており、複素環式基はハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、
６）  Ｃ3〜Ｃ4アルケニルＲ64a（式中、Ｒ64aは前記したようなＲ62又はＲ63aを表す）；
７）  Ｃ3〜Ｃ4アルキニル64a（式中、Ｒ64aは前記したようなＲ62又はＲ63aを表す）；
８）  Ｒ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
９）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１０）  Ｃ3〜Ｃ5アルケニルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１１）  Ｃ3〜Ｃ5アルキニルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7aＲ37a（式中、Ｘ7a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；
１３）  Ｃ4〜Ｃ5アルケニルＸ8aＲ37a（式中、Ｘ8a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；
１４）  Ｃ4〜Ｃ5アルキニルＸ9aＲ37a（式中、Ｘ9a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；及び
１５）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10aＣ1〜Ｃ2アルキルＲ37a（式中、Ｘ10a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）
及びＲ5aの値の付加的に有利な基は次のものを表す：
１６）  Ｒ36a（式中Ｒ36aは前記したと同様のものを表す）；及び
１７）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10aＣ1〜Ｃ2アルキルＲ36a（式中、Ｘ10a及びＲ36aは前記したと同様のものを表す）。
有利なＲ5aは次の１４種の基の一つから選択される：
１）  非置換であるか又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個以上の基で置換されたＣ2〜Ｃ4アルキル；
２）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ3aＣＯＲ19a（式中、Ｘ3aは前記したと同様のものを表し、Ｒ19aは−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−を表す（その際、Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2アルキル又はＣ1〜Ｃ2アルコキシエチルを表す））；
３）  Ｃ2〜Ｃ4アルキルＸ4aＲ24a（式中、Ｘ4aは前記したと同様のものを表し、Ｒ24aはＣ1〜Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルピロリジニル及びピペラジニルから選択された基を表し、この基は炭素原子を介してＸ4aと結合しており、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペラジニルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ5aＣ2〜Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（式中、Ｘ5a及びＸ6aは前記したと同様のものを表し、Ｒ30aは水素Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ4アルキルＲ65a（式中Ｒ65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルを表し、この基は炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4アルキルと結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく）又はＣ2〜Ｃ4アルキルＲ66a（式中、Ｒ66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
６）  Ｃ3〜Ｃ4アルケニルＲ67a（式中、Ｒ67aは前記したようなＲ65a又はＲ66aを表す）；
７）  Ｃ3〜Ｃ4アルキニルＲ67a（式中、Ｒ67aは前記したようなＲ65a又はＲ66aを表す）；
８）  Ｒ37a（式中Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
９）  Ｃ1〜Ｃ4アルキルＲ37a（式中Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１０）  １−Ｒ37aプロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ37aブト−２−エン−４−イル（式中Ｒ37aは前記したと同様のものを表すが、ただしＲ5aが１−Ｒ37aプロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ37aは炭素原子を介してアルケニルと結合しているものとする）；
１１）  １−Ｒ37aプロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ37aブト−２−イン−４−イル（式中Ｒ37aは前記したと同様のものを表すが、ただしＲ5aが１−Ｒ37aプロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ37aは炭素原子を介してアルキニルと結合しているものとする）；
１２）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7a（式中Ｒ37aは前記したと同様のものを表す）；
１３）  １−（Ｒ37aＸ8a）ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｒ8a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；
１４）  １−（Ｒ37aＸ9a）ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｒ9a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）；及び
１５）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10aＣ1〜Ｃ2アルキルＲ37a（式中、Ｘ10a及びＲ37aは前記したと同様のものを表す）
及びＲ5aの値の付加的に有利な基は次のものである：
１６）  Ｒ36a（式中、Ｒ36aは前記したと同様のものを表す）；及び
１７）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ10aＣ1〜Ｃ2アルキルＲ36a（式中、Ｘ10a及びＲ36aは前記したと同様のものを表す）。
有利なＲ5aは次の１３種の基の一つから選択される：
１）  非置換であるか又は１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ3アルキル；
２）  ２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロプル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
３）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ4aＲ24a（式中、Ｘ4aは前記したと同様のものを表し、Ｒ24はＣ1〜Ｃ2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択される基を表し、この基は炭素原子を介してＸ4aと結合しており、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を表す）；
４）  Ｃ2〜Ｃ3アルキルＸ5aＣ2〜Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（式中、Ｘ5a及びＸ6aは前記したと同様のものを表し、Ｒ30aは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）；
５）  Ｃ1〜Ｃ2アルキルＲ65a（式中、Ｒ65aはピロリジニル、ぴえらじにる、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基を表し、この基は炭素原子を介してＣ1〜Ｃ2アルキルと結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ3アルキルＲ66a（式中、Ｒ66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個の基を表す）；
６）  Ｒ37a（式中、Ｒ37aは前記したものを表す）；
７）  Ｃ1〜Ｃ4アルキルＲ37a（式中、Ｒ37aは前記したものを表す）；
８）  １−Ｒ37aブト−２−エン−４−イル（式中、Ｒ37aは前記したものを表す）；
９）  １−Ｒ37aブト−２−イン−４−イル（式中、Ｒ37aは前記したものを表す）；
１０）  Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ7aＲ37a（式中、Ｘ7a及びＲ37aは前記したものを表す）；
１１）  １−（Ｒ37aＸ8a）ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｘ8a及びＲ37aは前記したものを表す）；
１２）  １−（Ｒ37aＸ9a）ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｘ9a及びＲ37aは前記したものを表す）；及び
１３）  エチルＸ10aメチルＲ37（式中、Ｘ10a及びＲ37aは前記したものを表す）
及びＲ5aの値の付加的に有利な基は次のものである：
１４）  Ｒ36a（式中、Ｒ36aは前記したと同様のものを表す）；及び
１５）  エチルＸ10aメチルＲ36a（式中、Ｘ10a及びＲ36aは前記したと同様のものを表す）。
さらに有利なＲ5aはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルであり及びＲ5a付加的なさらに有利な値は３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−メチルスルホニル）プロピル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル及び３−（４−オキシドモルホリノ）プロピルである。
本発明の有利な１実施態様において、式Ｉｂ：
0004201836.tif 000004
［式中、
Ｒ1bは水素を表し、
Ｒ2bはハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又は基Ｒ6bＸ2bを表し（式中、Ｘ2bは直接結合、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ7bＲ8b−、−ＳＯ2ＮＲ9bＲ10b−又は−ＳＯ2Ｒ11b−を表し（その際、Ｒ7b及びＲ9bはそれぞれ無関係に水素を表し、Ｒ8b、Ｒ10b及びＲ11bはそれぞれ無関係にＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、その際、Ｒ6bはＲ8b、Ｒ10b又はＲ11bと結合している）及びＲ6bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリル又はトリアゾリルを表し、複素環式基は窒素原子を介してＸ2bと結合しており、複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよい）；
ｎｂは０〜２の整数を表し；
Ｒ3bは水素を表し；
Ｒ4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はＲ12b（ＣＨ2）zbＸ3bを表し（式中、Ｒ12bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2アルコキシから選択される１個又は２個の置換基を有していてもよく、ｚｂは１〜３の整数を表し、Ｘ3bは−Ｏ−又は−ＮＲ13bＣＯ−を表す（その際、Ｒ13bは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す））；
Ｘ1bは−Ｏ−又は−ＮＲ14bＣＯ−を表し（その際、Ｒ14bは水素又はＣ1〜Ｃ2アルキルを表す）；及びＲ5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル又は３−（４−オキシドモルホリノ）プロピルを表す；］の化合物及びその塩が提供される。
有利な化合物は、
７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
７−（２−（イミダゾリル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（５−メトキシカルボニルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−ヒドロキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−アセトアミドオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−アセチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（５−メチルスルホニルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（５−メチルスルフィニルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−アミノスルホニルオキシインドール−３−）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（オキシインドール−３−イル）−６−モルホリノキナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（５−メチルチオオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−メチルアミノスルホニルオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（５−ブロモオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン及び
６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
さらに有利な化合物は
６，７−ジメトキシ−４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
７−（２−メトキシエトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−ブロモオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−ヒドロキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−アミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン及び
４−（５−アミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
特に有利な化合物は、
４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ−６−メトキシキナゾリン及び
７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
さらに特に有利な化合物は、
４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン及び
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
本発明の他の実施態様において、VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性に対するその良好な活性により及び表皮性成長因子（EGF）レセプターチロシンキナーゼに対するその明らかな活性のために特に有利な化合物は次のものである：
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−ブロモオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−ヒドロキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）キナゾリン、
４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン、
及びそれらの塩、特にそれらの塩酸塩。
不明瞭な点を避けるために、本願明細書中で、基は「前記した」と限定されている場合、この基は最初に出てくる定義及びもっとも広い定義並びにこの基の有利な基のそれぞれ及び全てを包括すると解釈される。
本願明細書において、他に記載がない限り「アルキル」の用語は直鎖又は分枝鎖のアルキル基の両方を包含するが、個々のアルキル基、例えば「プロピル」についての言及は直鎖のものだけを特定する。同様のことが他の一般的用語にも通用する。他に記載のない限り、「アルキル」の用語は有利に１〜６個の炭素原子、有利に１〜４個の炭素原子を有する鎖に関する。本願明細書で使用した「アルコキシ」の用語は、他に記載がない限り「アルキル」−Ｏ−基であり、その際「アルキルは」前記したと同様のものを表す。本願明細書で使用した「アリール」の用語は、他に記載がない限りＣ6〜Ｃ10アリール基に関し、所望の場合にこの基はハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（その際、アルキル及びアルコキシは前記したと同様のものを表す）から選択される１個以上の置換基を有していてもよい。本願明細書で使用した「アリールオキシ」の用語は、他に記載がない限り、「アリール」−Ｏ−基であり、その際、「アリール」は前記したと同様のものを表す。本願明細書で使用した「スルホニルオキシ」の用語はアルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基に関し、その際「アルキル」及び「アリール」は前記したと同様のものを表す。本願明細書で使用した「アルカノイル」の用語は、他に記載のない限り、ホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基であり、その際「アルキル」は前記したと同様のものを表し、例えばＣ2アルカノイルはエタノールであり及びＣＨ3Ｃ＝Ｏに関し、Ｃ1アルカノイルはホルミルであり、ＣＨＯに関する。本願明細書中で、他に記載のない限り、アルケニルは直鎖及び分枝鎖のアルケニル基の両方を包含するが、個々のアルケニル基、例えば２−ブテニル基についての言及は直鎖のものだけを特定する。他に記載のない場合、「アルケニル」の用語は有利に２〜５個の炭素原子、有利に３〜４個の炭素原子を有する鎖に関する。本願明細書において、他に記載のない場合、「アルキニル」の用語は直鎖又は分枝鎖のアルキニル基の両方を包含するが、個々のアルキニル基、例えば２−ブチニルについての言及は直鎖のものだけを特定する。他に記載のない場合、「アルキニル」の用語は有利に２〜５個の炭素原子、有利に３〜４個の炭素原子を有する鎖に関する。
本発明において、式Ｉの化合物又はその塩は互変異性現象が存在し、かつこの式はこの化合物の特徴を１つの可能な互変異性形で表しているにすぎないと解釈される。本発明はVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する全ての互変異性形を包含するものと解釈され、式中に示された互変異性形のどれか一つに限定されるものではない。特にオキシインドール基は、式Ｉ及びＩＩの化合物の少なくとも２つの形で存在することができる：
0004201836.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは前記したと同様のものを表す）。本願明細書中のこの式は、可能な互変異性形の一つだけを表すことができるにすぎないが、この式は、この化合物の前記の式で表されていない全ての互変異性形を包含すると解釈される。
さらに、式Ｉの特定の化合物及びその塩は、溶媒和物の形並びに溶媒和されていない形、例えば水和された形で存在することができると解釈される。本発明はVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこの溶媒和物の形を包含するものと解釈される。
不明瞭な点を避けるために、Ｘ2が、例えば式−ＮＲ11ＣＯ−の基を表す場合、Ｒ11を有するこの窒素原子はキナゾリン環と結合し、カルボニル基（ＣＯ）はＲ10と結合し、その際、Ｘ2が、例えば式−ＣＯＮＲ12−の基を表す場合、カルボニル基はキナゾリン環と結合し、Ｒ12を有する窒素原子はＲ10と結合していると解釈される。同様のことが他の２つの原子Ｘ2結合基、例えば−ＮＲ14ＳＯ2−及び−ＳＯ2ＮＲ13−にも適用される。Ｘ2が−ＮＲ15−である場合、Ｒ15基を有する窒素原子はキナゾリン環及びＲ10と結合する。同様のことが他の基にも適用される。さらに、Ｘ2が−ＮＲ15−を表し、Ｒ15がＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す場合に、Ｃ2〜Ｃ3アルキル基はＸ2の窒素原子と結合し、同様のことが他の基にも適用される。
不明瞭な点を避けるために、式Ｉの化合物において、Ｒ10が例えば式Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ10Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ34の基を表す場合、末端のＣ1〜Ｃ5アルキル基はＸ2と結合し、同様にＲ10が例えば式Ｃ2〜Ｃ5アルケニルＲ34の基を表す場合、Ｃ2〜Ｃ5アルケニル基はＸ2と結合し、同様のことが他の基にも適用されると解釈される。Ｒ10が基１−Ｒ34プロプ−１−エン−３−イルである場合、第１の炭素は基Ｒ34と結合し、第３の炭素はＸ2と結合し、同様のことが他の基にも適用される。
不明瞭な点を避けるために、Ｒ34がＣ1〜Ｃ4アミノアルキル置換基を有する場合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基はＲ34と結合しており、Ｒ34がＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ置換基を有する場合、アミノ基はＲ34と結合し、同様のことが他の基にも適用されると解釈される。
不明瞭な点を避けるために、Ｘ1がＣ2〜Ｃ4アルカノイルを表す場合、カルボニル基はオキシインドール基のベンゼン環と結合し、アルキル基はＲ4と結合し、同様のことが他の基にも適用される。
本発明は前記したような式Ｉの化合物並びにその塩に関する。調剤学的組成物中に使用するための塩は調剤学的に認容性の塩であるが、他の塩も式Ｉの化合物及びその調剤学的に認容性の塩の製造において使用することができる。本発明の調剤学的に認容性の塩は、例えば、塩を形成するために十分に塩基性である前記したような式Ｉの化合物の酸付加塩を含めることができる。このような酸付加塩は、例えば調剤学的に認容性のアニオンを提供する無機酸又は有機酸、例えばハロゲン化水素（特に塩酸又は臭化水素酸、その中で塩酸が特に有利）又は硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、調剤学的に認容性の塩は、調剤学的に認容性のカチオンを提供する無機塩基又は有機塩基を用いて精製することができる。無機塩基又は有機塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
式Ｉの化合物又はその塩及び本発明の他の化合物（後記したような）は、科学的に関連した化合物の製造に適用することができる公知の全ての方法により製造することができる。このような方法は、例えば欧州特許出願公開第０５２０７２２号、同第０５６６２２６号、同第０６０２８５１号、同第０６３５４９８号及び同第０６３６６０８号明細書に記載されている。このような方法は、本発明の他の態様として提供され、後記されている。必要な出発材料は有機化学の標準的方法により得ることができる。このような出発材料の製造は、添付された制限のない実施例中に記載されている。また、必要な出発材料は有機化学の当業者において示されたと同様の手段により得ることができる。
次の方法（ａ）〜（ｈ）及び（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は本発明の他の態様を構成する。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）  式Ｉの化合物及びその塩は式ＩＩＩ：
0004201836.tif 000006
（式中、Ｒ3及びｍは前記したと同様のものを表し、Ｌ1は脱離可能な基を表す）の化合物と、式ＩＶ：
0004201836.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは前記したものを表す）の化合物との反応により製造することができ、それにより式Ｉの化合物及びその塩が得られる。有利な脱離可能な基はハロゲノ、アルコキシ（有利にＣ1〜Ｃ4アルコキシ）、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
この反応は有利に塩基の存在で行われる。このような塩基は例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、テトラメチルグアニジン又は例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。また、このような塩は、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金のアミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は有利に不活性溶剤又は希釈剤、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエン、又は両性の非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシド中で行うことができる。この反応は有利に、例えば１０〜１５０℃の範囲内の、特に２０〜９０℃の範囲内の温度で実施される。
酸性塩を得るのが所望の場合、この遊離塩基は、通常の方法を用いてハロゲン化水素のような酸、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例えば酢酸又はクエン酸で処理することができる。
（ｂ）  式Ｉの化合物及びその塩は式Ｖ：
0004201836.tif 000008
（式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びｍは前記したと同様のものを表し、Ｐ1は保護基を表す）の化合物の脱保護により製造することができる。インドール保護基Ｐ1の選択は、有機化学者の標準的知識の範囲内にあり、例えば標準的文献、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. wiley 1991」に記載されており、Ｎ−スルホニル誘導体（例えばｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えばｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば２−クロロエチル、ベンジル）及び特にアミノアセタール誘導体（例えばジエトキシメチル及びベンジルオキシメチル）が含まれる。このような保護基の除去は、例えば前記したような標準的文献に示された反応条件を含めた転位について公知の全ての手段により又は関連する手段により行うことができる。この反応条件は有利に、未保護の誘導体が出発化合物及び生成化合物の他の位置で不所望な反応なしで製造されるのが有利である。例えば、保護基Ｐ1はジエトキシメチルである場合、この転位は有利にオキシインドール誘導体を酸（方法（ａ）に記載されたと同様）を用いて、有利にプロトン性溶剤又は補助溶剤、例えば水又はアルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在で行われる。このように反応は、付加的な不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に０〜１００℃の範囲内の温度で、特に２０〜９０℃の範囲内の温度で行われる。
（ｃ）  式Ｉ（Ｒ1が水素を表す）の化合物及びその塩は、有利に式ＶＩ：
0004201836.tif 000009
（式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは前記したと同様のものを表し、Ｙはシアノ、カルボキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルを表す）の化合物の還元及び環化により製造することができる。ニトロ基の還元は有利に後記の方法（ｉ）に記載したように実施することができる。Ｙがカルボキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルを表す場合、式Ｉの化合物への環化は、ニトロ基の還元の後に自発的に行われるか又は必要な場合に不活性溶剤又は希釈剤、例えばキシレン、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱することにより、場合により酸（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の、特に２０〜１００℃の範囲内の温度で促進することができる。Ｙがシアノを表す場合、式Ｉの化合物への環化は、酸（方法（ａ）に記載されたと同様）又はルイス酸、例えばハロボラン誘導体、例えば三フッ化ホウ素及びアルコール又はチオール、例えばメタノール、エタノール又はｔ−ブタンチオールの存在で、不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）中で、−２０℃から５０℃、有利に−５〜１０℃の範囲内の温度で行うことができ、引き続き水性の酸（方法（ａ）に記載されたと同様）で２０〜１５０℃の範囲内の、有利に２０〜１００℃の範囲内の温度で処理することにより行うことができる。
（ｄ）  少なくとも１つのＲ2基がヒドロキシを表す式Ｉの化合物及びその塩は、式ＶＩＩ：
0004201836.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びｍは前記したと同様のものを表し、Ｐ2はフェノール性ヒドロキシ保護基及びｐ１は保護されたヒドロキシ基の数と等しく１〜４の整数を表し、ｎ−ｐ１は保護されていないヒドロキシであるＲ2置換基の数に等しい）の化合物の脱保護により製造することもできる。フェノール性ヒドロキシ保護基Ｐ2の選択は、有機化学者の標準的知識の範囲内にあり、例えば標準的文献、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991」に記載されており、エーテル（例えばメチル、メトキシメチル、アリル、ベンジル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ又はニトロから選択される２個までの置換基で置換されたベンジル）、シリルエーテル（例えばｔ−ブチルジフェニルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えばアセテート及びベンゾエート）及びカーボネート（例えば、メチル、ベンジル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ及びニトロから選択される２個までの置換基により置換されたベンジル）このようなフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、例えば前記したような標準的文献に示された反応条件を含めた転位について公知の全ての手段により又は関連する手段により行うことができる。この反応条件は有利に、ヒドロキシ誘導体が出発化合物及び生成化合物の他の位置で不所望な反応なしで製造されるのが有利である。例えば、保護基Ｐ2はベンジルである場合、この転位は有利にオキシインドール誘導体を酸（方法（ａ）に記載されたと同様）を用いて、有利にトリフルオロ酢酸の存在で、有利にエーテル又はチオエーテル、例えばチオアニソールの存在で行われる。このように反応は、付加的な不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に０〜８０℃の範囲内の温度で、特に約４０℃の範囲内の温度で行われる。
（ｅ）  少なくとも１つのＲ3がＲ10Ｘ2を表し、その際、Ｒ10は前記したと同様のものを表し、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2ＮＲ13−又は−ＮＲ15−（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15は相互に無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物及びその塩の製造は、有利に塩基（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で式ＶＩＩＩ：
0004201836.tif 000011
（式中、Ｒ12、Ｒ3及びＲ15は相互に無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）の化合物を、式ＩＸ：
Ｒ10−Ｌ1             （ＩＸ）
（式中、Ｒ10及びＬ1は前記したと同様のものを表す、Ｌ1は置き換え可能な基、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばブロモ又はメタンスルホニルオキシ基を表す）の化合物と反応させることにより達成することができる。
この反応は、有利に塩基（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、及び有利に不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に１０〜１５０℃の範囲内の温度、特に約５０℃で行われる。
（ｆ）  少なくとも１つのＲ3はＲ10Ｘ2を表し、Ｒ10は前記したと同様のものを表し、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ15（式中、Ｒ15は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｘ：
0004201836.tif 000012
の化合物と、式ＸＩ：
Ｒ10−Ｘ2−Ｈ            （ＸＩ）
（前記式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、ｎ、ｓ及びＸ2は前記しと同様のものを表す）の化合物との反応により製造することができる。この反応は、有利に塩基（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に例えば１０〜１５０℃の範囲内、さらに有利に約１００℃の温度で行うことができる。
（ｇ）  少なくとも１つのＲ3はＲ10Ｘ2を表し、Ｘ2は前記したと同様のものを表し、Ｒ10はＣ1〜Ｃ5アルキルＲ65を表し、［その際、Ｒ65は次の６種の基：
１）  Ｘ11Ｃ1〜Ｃ3アルキル（式中、Ｘ11は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ66ＣＯ−又は−ＮＲ67ＳＯ2−を表す（その際、Ｒ66及びＲ67は同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）；
２）  ＮＲ68Ｒ69（式中、Ｒ68及びＲ69は同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）；
３）  Ｘ12Ｃ1〜Ｃ5アルキルＸ6Ｒ27（式中、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ70ＣＯ−、−ＮＲ71ＳＯ2−又はＮＲ72を表し（その際、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72は同じ又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＸ6及びＲ27は前記したと同様のものを表す）；
４）  Ｒ60（式中、Ｒ60は前記したと同様のものを表す）；
５）  Ｘ13Ｒ34（式中、Ｘ13は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ73ＣＯ−、−ＮＲ74ＳＯ2−又は−ＮＲ75−を表し（その際、Ｒ73、Ｒ74及びＲ75は同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；及び
６）  Ｘ14Ｃ1〜Ｃ5アルキルＲ34（式中、Ｘ14は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ76ＣＯ−、−ＮＲ77ＳＯ2−又は−ＮＲ78−を表し（その際、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）及びＲ34は前記したと同様のものを表す）；
の一つから選択される］式Ｉの化合物及びその塩は、式ＸＩＩ：
0004201836.tif 000013
（式中、Ｌ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びｓは前記したと同様のもをの表す）の化合物を、式ＸＩＩＩ：
Ｒ65−Ｈ                    （ＸＩＩＩ）
（式中Ｒ65は前記したと同様のものを表す）の化合物と、式Ｉの化合物又はその塩へ反応させることにより製造することができる。この反応は、有利に塩基（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で及び有利に不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、及び例えば０〜１５０℃の範囲内、有利に約５０℃の温度で行われる。
方法（ａ）−（ｄ）及び（ｇ）は方法（ｅ）及び（ｆ）よりも有利である。
（ｈ）  置換基（Ｒ3）mの１個以上が−ＮＲ79Ｒ80−を表し、その際Ｒ79及びＲ80の一方又は両方がＣ1〜Ｃ3アルキルを表す式Ｉの化合物及びその塩の製造は、置換基（Ｒ3）mがアミノ基を表す式Ｉの化合物をアルキル化剤と、有利に前記したような塩基の存在で反応させることにより行うことができる。このようなアルキル化剤は、前記したような置き換え可能な基を有するＣ1〜Ｃ3アルキル基、例えばＣ1〜Ｃ3アルキルハロゲン化物、例えばＣ1〜Ｃ3アルキルの塩化物、臭化物又はヨウ化物である。この反応は、有利に不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、１０〜１００℃の範囲内の温度で、有利にほぼ周囲温度で行われる。置換基Ｒ2又はＲ3の１つ以上がアミノ基を表す式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン環及び／又はオキシインドール基のベンゼン環の相応する位置の前記の置換基がニトロ基を表す式Ｉの相応する化合物の還元により行うことができる。この還元は、有利に後記の方法（ｉ）に記載されたと同様に行うことができる。キナゾリン環及び／又はオキシインドール基のベンゼン環の相当する箇所の１個以上の置換基がニトロ基を表す式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン環及び／又はオキシインドール基のベンゼン環境の相当する箇所の１個以上の置換基がニトロ基を表す式（Ｉ〜ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から選択される１つの化合物を用いて前記の方法（ａ〜ｇ）及び後記の方法（ｉ〜ｖｉｉｉ）に記載された方法により行うことができる。
中間体の合成
（ｉ）  式ＩＩＩの化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成する。Ｌ1がハロゲノを表す化合物は、例えば式ＸＩＶ：
0004201836.tif 000014
（式中、Ｒ3及びｍは前記したと同様のものを表す）の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
有利なハロゲン化剤は無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）である。このハロゲン化反応は有利に不活性溶剤又は希釈剤、例えばハロゲン化された溶剤、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素、又は芳香族炭化水素溶剤、例えばベンゼン又はトルエンの存在で行われる。この反応は、例えば１０〜１５０℃の範囲内、有利に４０〜１００℃の範囲内の温度で有利に行われる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＩＶの化合物及びその塩は、例えば式ＸＶ：
0004201836.tif 000015
（式中、Ｒ3、ｓ及びＬ1は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記した式ＸＩの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、有利に塩基（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に不活性溶剤又は希釈剤（方法（ａ）に記載されたと同様）の存在で、有利に１０〜１５０℃の範囲内の、有利に約１００℃の温度で行うことができる。
式ＸＩＶの化合物及びその塩は式ＸＶＩ：
0004201836.tif 000016
（式中、Ｒ3及びｍは前記したと同様のもの表し、Ａ1はヒドロキシ、アルコキシ（有利にＣ1〜Ｃ4アルコキシ）又はアミノ基を表す）の化合物を環化し式ＸＶＩの化合物又はその塩を形成させることにより製造することもできる。この環化は、Ａ1がヒドロキシ又はアルコキシ基を表す式ＸＶＩの化合物を、ホルムアミド又は環化を引き起こすために有効なその同等物と反応させることにより行われ、その際、式ＸＩＶの化合物又はその塩、例えば［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドが得られる。この環化は有利に、溶剤としてホルムアミドの存在で又は不活性溶剤又は希釈剤、例えば１，４−ジオキサンの存在で行われる。この環化は、有利に高めた温度で、有利に８０〜２００度の範囲内の温度で行われる。式ＸＩＶの化合物は、Ａ1がアミノ基を表す式ＸＶＩの化合物をギ酸又は環化を引き起こすために有効なその同等物と反応させることにより製造することができる。環化を引き起こすために有効なギ酸の同等物は、例えばトリ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン及びトリメトキシメタンである。この環化は触媒量の酸無水物、例えばスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在で、及び不活性溶剤又は希釈剤、例えばハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエンの存在で行われる。この環化は、有利に例えば１０〜１００℃の範囲内、有利に２０〜５０℃の範囲内の温度で行われる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＶＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶＩＩ：
0004201836.tif 000017
（式中、Ｒ3、ｍ及びＡ1は前記したと同様のものを表す）の化合物中のニトロ基を還元し、前記したような式ＸＶＩの化合物を得ることにより製造することができる。このニトロ基の還元は、有利に、この転位のために公知の手段のいずれかにより行うことができる。この還元は例えば、前記したような不活性溶剤又は希釈剤中のニトロ化合物の溶液を、水素化反応を触媒作用する金属、例えばパラジウム又は白金の存在で水素化することにより実施することができる。他の還元剤は例えば活性化された金属、例えば活性化された鉄（例えば鉄粉を塩酸のような酸の希釈溶液で洗浄することにより製造された）である。このように、例えば、この還元は、溶剤亜ｍたは希釈剤、例えば水及びアルコール例えばメタノール又はエタノールの混合物の存在で、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度に、有利に約７０℃の温度に、ニトロ化合物及び活性化された金属を加熱することにより行うことができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＶＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＶＩＩＩ：
0004201836.tif 000018
（式中、Ｒ3、ｓ、Ｌ1及びＡ1は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記したような式ＸＩの化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物にする事により製造することができる。式ＸＶＩＩＩ及びＸＩの化合物の反応は、有利に方法（ｆ）に前記したような条件下で行われる。
少なくとも１つのＲ3はＲ10Ｘ2を表し、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2ＮＲ13−又は−ＮＲ15−を表す（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15はそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）式ＸＶＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＸ：
0004201836.tif 000019
（式中、Ｒ3、ｓ、Ａ1及びＸ2は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記したような式ＩＸの化合物と反応させて、前記したような式ＸＶＩＩの化合物を得ることにより製造することもできる。式ＸＩＸ及びＩＸの化合物の反応は、有利に方法（ｅ）に前記されたような条件下で行われる。
少なくとも１つのＲ3はＲ10Ｘ2を表し、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2ＮＲ13−又は−ＮＲ15−を表す（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15はそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）式ＩＩＩの化合物又はその塩は、例えば式ＸＸ：
0004201836.tif 000020
（式中、Ｒ3、Ｘ2及びｓは前記したと同様のものを表し、Ｌ2は置き換え可能な保護基を表す）の化合物を、前記したような式ＩＸの化合物と反応させて、Ｌ1がＬ2により置き換えられている式ＩＩＩの化合物を得ることにより製造することができる。
Ｌ2がフェノキシ基を表し、所望の場合に、ハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択された５個までの置換基、有利に２個までの置換基を有することができる式ＸＸの化合物が有利に使用される。この反応は有利に方法（ｅ）に前記されたような条件下で行われる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＸの化合物及びその塩は、例えば式ＸＸＩ：
0004201836.tif 000021
（式中、Ｒ3、Ｐ2、Ｘ2、ｓ及びＬ2は前記したと同様のものを表す）の化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護は文献に公知に技術により行うことができ、例えばその際、Ｐ2はベンジル基を表す場合、脱保護はハロゲン分解により又はトリフルオロ酢酸を用いた処理により行うことができる。
式ＩＩＩの化合物は、所望の場合に基Ｌ1が異なる式ＩＩＩの別の化合物に変換することができる。このように、例えば、Ｌ1がハロゲノとは異なるもの、例えば場合により置換されたフェノキシを表す式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ（その際、Ｌ1がハロゲノとは異なるものを表す）の化合物の加水分解により、前記したような式ＸＩＶの化合物を得て、引き続き前記したように得られた式ＸＩＶの化合物へハロゲン化物を導入することによりＬ1がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を得ることにより、Ｌ1がハロゲノを表す式ＩＩＩの化合物に変換することができる。
（ｉｉ）  式ＩＶの化合物及びその塩は、次の参考文献を含めた公知の方法のいずれかにより製造することができる：“The Chemistry of Indoles”R.J. Sundberg page 341, 1970 Academic, New York, Gassman and Bergen, 1974, Jnl. Am. Chem. Soc. 96, Quallich and Morrissey, 1993, Synthesis, 51, Cherest et al., 1989, Tetrahedron Letters, 30, 715, Marfat et al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 4027-4030。
（ｉｉｉ）  本発明のもう一つの態様を構成する式Ｖ及びその塩の化合物は、例えば、前記したような式ＩＩＩの化合物を式ＸＸＩＩ：
0004201836.tif 000022
（式中、Ｒ2、ｎ及びＰ1は前記したと同様のものを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば方法（ａ）に前記したように製造することができる。
式Ｖの化合物及びその塩は、式ＸＸＩＩＩ：
0004201836.tif 000023
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、ｎ、ｓ及びＰ1は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記したような式ＸＩの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば前記の方法（ｆ）に記載されたように行うことができる。
少なくとも１つのＲ3はＲ10Ｘ2を表し、その際、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2ＮＲ13−又は−ＮＲ15−を表す（その際、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15はそれぞれ無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）式Ｖの化合物及びその塩は、式ＸＸＩＶ：
0004201836.tif 000024
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ2、ｎ、ｓ及びＰ1は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記したような式ＩＸの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば方法（ｅ）に前記したように行うことができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＸＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＸＶ：
0004201836.tif 000025
（式中、Ｒ3、ｓ及びそれぞれのＬ1は前記したと同様のものを表し、かつキナゾリン環の４位のＬ1と他の位置のＬ1とは同じ又は異なっていてもよい）の化合物を、前記したような式ＸＸＩＩの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば前記の（ａ）に記載した方法により行うことができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＸＩＶの化合物及びその塩は、式ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物を、前記（ａ）に記載した条件下で反応させて、式ＸＸＶＩ：
0004201836.tif 000026
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ1、Ｐ2、Ｘ2、ｓ及びｎは前記したと同様のものを表すが、Ｘ2は−ＣＨ2−を表さない）の化合物にし、次いでこの式ＸＸＶＩの化合物を例えば前記（ｉ）に記載されたように脱保護することにより製造することができる。
（ｉｖ）  本発明のもう一つの態様を構成する式ＶＩの化合物及びその塩は、前記したような式ＩＩＩの化合物を、式ＸＶＩＩ：
0004201836.tif 000027
（式中、Ｒ2、ｎ及びＹは前記したと同様のものを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は例えば前記の方法（ａ）に記載したように行うことができる。
（ｖ）  本発明のもう一つの態様を構成する式ＶＩＩの化合物及びその塩は、例えば、前記したような式ＩＩＩの化合物を、式ＸＸＶＩＩＩ：
0004201836.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｐ１及びＰ2は前記したと同様のものを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば前記の方法（ａ）に記載されたように行うことができる。
式ＶＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＩＸ：
0004201836.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、ｎ、ｐ１、ｓ及びＰ2は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記したような式ＸＩの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば前記の方法（ｆ）に記載されたように行うこともできる。
少なくとも１つのＲ3はＲ10Ｘ2を表し、その際Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2ＮＲ13−又は−ＮＲ15−を表し（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15は相互に無関係に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルを表す）式ＶＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＸ：
0004201836.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ2、ｎ、ｓ、ｐ１及びＰ2は前記したと同様のものを表す）の化合物を、前記したような式ＩＸの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば前記の方法（ｅ）に記載されたように行うことができる。
式ＸＸＩＸの化合物及びその塩は、例えば前記したような式ＸＸＶの化合物を、前記したような式ＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば前記の方法（ａ）に記載されたように行うことができる。
式ＸＸＸの化合物及びその塩は、前記したような式ＸＸＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物を、前記の方法（ａ）に記載したような条件下で反応させることにより、式ＸＸＸＩ：
0004201836.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ2、Ｘ2、ｐ１、ｎ及びｓは前記したと同様のものを表し、ただしＸ2は−ＣＨ2−を表さない）の化合物にし、次いで式ＸＸＸＩのこの化合物を例えば前記（ｉ）に記載したように脱保護することにより製造することができる。
（ｖｉ）  前記したような式ＶＩＩＩの化合物及びその塩は本発明のもう一つの態様を構成し、かつ式ＸＸＸＩＩ：
0004201836.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ2、Ｘ2、ｓ及びｎは前記したと同様のものを表し、ただしＸ2は−ＣＨ2−を表さない）の化合物を、例えば前記の（ｉ）に記載されたような方法により脱保護により製造することができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式ＸＸＸＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＩ及びＩＶの化合物を、前記の（ａ）に記載された条件下で、式ＸＸＸＩＩの化合物又はその塩にすることにより製造することができる。
（ｖｉｉ）  本発明のもう一つの態様を構成する式Ｘの化合物及びその塩は、前記したような式ＸＸＶ及びＩＶの化合物を反応させることにより製造することができ、この反応は、前記の（ａ）に記載された方法により行われる。
（ｖｉｉｉ）  前記したような式ＸＩＩの化合物及びその塩は、本発明のもう一つの態様を構成し、かつ前記したような式ＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＩＩ：
Ｌ1〜Ｃ1〜Ｃ5アルキル−Ｌ1        （XXXIII）
（式中、Ｌ1は前記したと同様のものを表す）の化合物と反応させ、式ＸＩＩの化合物又はその塩にすることにより製造することができる。
式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合、これは例えば前記の化合物を、例えば通常の方法を用いて酸と反応させることにより得ることができ、その際、この酸は調剤学的に認容性のアニオンを有する。
個々で定義された多数の中間体例えば式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ及びＸＸＸＩＩの中間体は新規であり、本発明のもう一つの実施態様として提供される。
VEGFレセプター、例えばFlt及び／又はKDRと関連するチロシンキナーゼ活性を阻害することができ、及び血管形成を阻害する及び／又は血管透過性を増大させる化合物を同定することが望ましく、これは本発明の対象である。これらの特性は、例えば次に記載する１つ以上の方法を用いて測定することができる：
（ａ）  試験管内のレセプターチロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイはチロシンキナーゼ活性を阻害することができる試験化合物の能力を測定する。VEGF、FGF又はEGFレセプター細胞質顆粒ドメインをコード化するＤＮＡは全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5（3）, 19-25, 1987）によるか又はクローニングにより得ることができる。次いで、これらはチロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得るために適当な発現系中で発現させることができる。例えば昆虫細胞中で組み替えタンパク質を発現させることにより得られるVEGF、FGF及びEGFレセプター細胞質顆粒ドメインは、内在性チロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。VEGFレセプターFlt（遺伝子バンク受け入れ番号Ｘ５１６０２）の場合、メチオニン７８３で開始及び終止コドンを含む、Shibuya et al（Oncogene, 1990, 5:519-524）により記載されたたいていの細胞質顆粒ドメインをコードする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントがｃＤＮＡから単離され、バキュウロウイルストランスプレースメントベクター（例えばpAcYM1（バキュウロウイルス発現システム：A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992）又はpAc360又はpBlueBacHis（Invitrogen Corporationから入手可能））中へクローニングした。この組換体構造物を、組換体バキュウロウイルスの製造のために、昆虫細胞（例えばSpodoptera frugiperda（Sf21））中へ、ウイルスＤＮＡ（例えばPharmingen BaculoGold）と一緒に同時形質導入（co-transfected）した（組換体ＤＮＡ分子の組立及び組換体バキュウロウイルスの製造及び使用の方法の詳細は、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press及びO’Reilly et al, 1992, Baculovirs Expression Vector-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New Yorkの標準的文献に記載されている）。アッセイで使用するための他のチロシンキナーゼについて、メチオニン８０６から開始する細胞質顆粒フラグメント（KDR、遺伝子バンク受け入れ番号０４９４７）メチオニン６６８から開始する細胞質顆粒フラグメント（EGFレセプター、遺伝子バンク受け入れ番号Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９から開始する細胞質顆粒フラグメント（FGF R1レセプター、遺伝子バンク受け入れ番号Ｘ５１８０３）は、同様の方法でクローニング及び発現することができる。
cFLtチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞をプラーク−ピュアcFlt組換体ウイルスで３の感染多重度で感染させ、４８時間後に収穫した。収穫した細胞をリン酸塩で緩衝した氷冷食塩水（ＰＢＳ）（リン酸ナトリウム１０ｍＭ  ｐＨ７．４、塩化ナトリウム１３８ｍＭ、塩化カリウム２．７ｍＭ）で洗浄し、次いで氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（Ｈｅｐｅｓ２０ｍＭ、塩化ナトリウム１５０ｍＭ、グリセロール１０％ｖ／ｖ、Triton X100 １％ｖ／ｖ、塩化マグネシウム１．５ｍＭ、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）１ｍＭ、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）１ｍＭ）で洗浄した；このＰＭＳＦは、細胞１０００万個あたり１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて（メタノール中の１００ｍＭの溶液）製造したてのものから使用の直前に添加された。この懸濁液を４℃で１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄液（酵素ストック）を除去し、−７０℃でアリコートで貯蔵した。ストック酵素のそれぞれの新規のバッチを酵素希釈液で希釈することによりアッセイで滴定した（Hepes １００ｍＭ  ｐＨ７．４、オルトバナジウム酸ナトリウム０．２ｍＭ、Triton X100 ０．１％ｖ／ｖ、ジチオトレイトール０．２ｍＭ）。典型的なバッチのために、ストック酵素を酵素希釈液で２０００分の１に希釈し、希釈された酵素の５０μｌを各アッセイウェルに使用した。
基質溶液のストックはチロシンを有するランダムポリマー、例えばポリ（Glu, Ala, Tyr）６：３：１（Sigma p3899）から製造され、−２０℃でＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍｌストックとして貯蔵され、プレートコーティングのためにＰＢＳで５００分の１に希釈した。
アッセイの１日前に、希釈基質溶液１００μｌを、封止されかつ一晩中４℃で放置されたアッセイプレート（Nunc maxisorp 96-well immunoplates）の全てのウェル中へ分配した。
アッセイの日に、この基質溶液は廃棄され、このアッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（Tween 20 ０．０５％ｖ／ｖを含有するＰＢＳ）で１回洗浄し、Hepes（ｐＨ７．４）５０ｍＭで１回洗浄した。
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、希釈化合物２５μｌを洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」対照ウェルは化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを有していた。アデノシン−５′−トリホスフェート（ＡＴＰ）８μＭを含有する塩化マンガン（ＩＩ）２５μｌを、ＡＴＰなしで塩化マンガン（ＩＩ）を含有するブランク対照ウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反応の開始のために、希釈したての酵素５０μｌを各ウェルに添加し、このプレートを２０分間室温でインキュベートした。次いで、この液体を廃棄し、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。ウシ血清アルブミン０．５％ｗ／ｖを含有するＰＢＳＴを用いて６０００分の１に希釈したマウスＩｇＧアンチホスホチロシン抗体の１００μｌを各ウェルに添加し、このプレートを室温で１時間インキュベートし、この液体を廃棄した後、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。ＢＳＡ０．５ｗ／ｖを含有するＰＢＳＴで５００分の１に希釈したセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス抗体（Amersham product NXA 931）を添加し、このプレートを室温で１時間インキュベートし、その後この液体を廃棄し、このウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。製造したてのホスフェート−シトレート緩衝液ｐＨ５．０  ５０ｍＭ＋ナトリウムペルボレート０．０３％（希釈水１００ｍｌあたりナトリウムペルボレート（ＰＣＳＢ）を有するホスフェートシトレート緩衝液１カプセル（Sigma P4922）を用いて製造）５０ｍｌ中の５０ｍｇＡＢＴＳタブレット１個（Boehringer 1204 521）を用いて製造したての２，２′−アゾ−ビス（３−エチルペンジルチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）溶液１００μｌを、各ウェルに添加した。プレートを、プレートリーディング分光計を用いて４０５ｎｍで測定して「全」対照ウェルの光学密度値が約１．０になるまで室温で２０−６０分間インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰなし）及び「全」（化合物なし）対照値は、酵素活性の５０％阻害を示す試験化合物の希釈範囲を測定するために使用した。
（ｂ）  試験管内ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイはヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の成長因子刺激増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ１３１（Gibco BRL）＋ウシ胎児血清（ＦＣＳ）７．５％ｖ／ｖ中で単離し、ＭＣＤＢ１３１＋ＦＣＳ２％＋ヘパリン３μｇ／ｍｌ＋ヒドロコルチゾン１μｇ／ｍｌ中で、ウェルあたり１０００個の細胞濃度で９６個ウェルプレートで（２−８の継代で）培養した。最低限４時間後で、適当な成長因子（例えばVEGF３ｎｇ／ｍｌ、EGF３ｎｇ／ｍｌ又はb−FGF０．３ｎｇ／ｍｌ）及び化合物を配量した。次いでこの培養を７．５％ＣＯ2で３７℃で４時間インキュベートした。４日目にこの培養を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化したチミジン（Amersham product TRA 61）を適用し、４時間インキュベートした。この細胞を９６ウェルプレートハーベスター（Tomtek）を用いて収穫し、ベータプレートカウンターを用いてトリチウムの取り込みを評価した。
（ｃ）  生体内ラット子宮浮腫アッセイ
この試験は、エストロゲン刺激後の最初の４−６時間に生じるラットの子宮重量の急激な増加を減少させる化合物の能力を測定する。子宮重量ここの急激な増加は以前から子宮血管の透過性の増大により引き起こされる浮腫により知られており、最近のCullinan-Bove and Koos（Endocrinology, 1993, 133: 829-837）は子宮中のVEGF mRNAの発現の増大との密接な時間的関連を示した。VEGFに対するモノクローナル抗体でラットを前もって処理することにより、子宮重量の襲撃な増大を明らかに減少させ、この重量増加はVEGFにより実際に媒介されることが確認された。
生後２０−２２日のラットのグループを、溶剤中の安息香酸エストラジオール（２．５μｇ／ラット）又は溶剤だけの１回の皮下投与により処理した。後者は刺激しない対象として提供された。試験化合物は、安息香酸エストラジオールの投与の数時間前に経口投与された。安息香酸エストラジオールの投与の５時間後に、これらのラットは人道的に犠牲にされ、その子宮を切除し、ブロットし、計量された。試験化合物及び安息香酸エストラジオールで処理されたグループの子宮重量の増加は、エストラジオールのみで処理されたグループの子宮重量の増加とStudent T試験を用いて比較した。安息香酸エストラジオールの作用の阻害はｐ＜０．０５の場合に重大であるとされた。
本発明のもう一つの実施態様によれば、調剤学的に認容性の付形剤又は担持剤と組み合わせて、前記したような式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩からなる調剤学的組成物が提供される。
この組成物は経口投与に適した形、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外注射のために適した形（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含める）、例えば滅菌溶液、懸濁液又はエマルション、局所投与に適した形、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与に適した形、例えば坐剤でることができる。一般に、前記の組成物は通常の付形剤を用いる通常の方法で製造することができる。
本発明の組成物は有利に単位服用量の形で提供される。この組成物は通常、動物の体表面積１平方メートルあたり５−５０００ｍｇの範囲内、つまり約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの単位服用量で温血動物に投与される。この範囲の単位服用量、例えば１−１００ｍｇ／ｋｇ、有利に１−５０ｍｇ／ｋｇが想定され、これは通常治療作用用量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位服用量は、通常例えば活性成分１−２５０ｍｇを含有する。
本発明のもう一つの実施態様によれば、治療の際にヒト又は動物の治療方法に使用するための前記したような式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩が提供される。
本発明の化合物はVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、従って、その抗血管形成作用及び／又は血管透過性の減少を引き起こすその能力にとって重要であることが見出された。
本発明のもう一つの実施態様は、医薬品として使用するための式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩であり、有利にヒトのような温血動物に抗血管形成作用及び／又は血管透過性減少作用を提供するための医薬品として使用するための式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩である。
本発明のもう一つの実施態様によれば、ヒトのような温血動物に抗血管形成作用及び／又は血管透過性減少作用を提供するために使用する医薬品の製造のための式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩の使用が提供される。
本発明のもう一つの実施態様によれば、治療が必要なヒトのような温血動物に、有効量の前記したような式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩を投与することよりなる抗血管形成作用及び／又は血管透過性減少作用を生じさせる方法が提供される。
前記したように、特別な疾病状態の治療的又は予防的処置のために必要な用量のサイズは、治療されるホスト、投与経路及び治療される疾病の程度に依存する。有利に１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日の投与量が使用される。しかしながら、１日の投与量は治療されるホスト、特別な投与経路及び治療される疾病の程度に依存して変える必要がある。従って、最適な投与量は特別な患者を治療する開業医により決定することができる。
前記の抗血管形成治療及び／又は血管浸透性減少治療は、唯一の治療を適用することができるか又は本発明の化合物に加えて、１種以上の他の物質及び／又は治療法を含むこともできる。このような共同治療法は、個々の治療成分の同時適用、連続適用又は別々の適用により達成することができる。医学的腫瘍学の分野において、ガンを有する各患者を治療するための異なる形の治療法の組み合わせを使用することは通常ことである。医学的腫瘍学において、前記したような抗血管形成治療及び／又は血管透過性減少治療に加えて、このような共同治療法の他の成分は外科療法、放射線療法又は化学療法であることができる。この化学療法は治療薬の主要な３つのカテゴリーをカバーすることができる：
（ｉ）  前記したようなものとは異なるメカニズムによる作用する他の抗血管形成剤（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えばアンチエストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテノンアセテート）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えばゴセレリンアセテート、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマステートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）及び成長因子機能の阻害剤（例えばEGF、血小板由来成長因子、肝細胞成長因子を含めた成長因子、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含めた阻害剤）；及び
（ｉｉｉ）  医学的腫瘍学において使用されるような抗増殖剤／抗腫瘍剤及びその組み合わせ、例えば代謝拮抗剤（例えばメトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；細胞分裂抑制剤（例えばビンカアルカロイド、たてばビンクリスチン及びタキソリド、例えばタキソール、タキソテル）；；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン）。
上記のように本発明に定義された化合物は、その血管形成作用及び／又は血管浸透性減少作用のために重要である。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管種、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾病状態に有効であると期待される。特に本発明のこのような化合物は有利に、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺ガン及び皮膚癌の初期的及び再発性の固形癌の成長を緩慢化させることが期待される。さらに有利に本発明のこのような化合物は、VEGF及び／又はFGFと関連するこのような初期的及び再発性の固形癌の成長を阻害することが期待され、特に結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺ガン、陰門癌及び皮膚癌を含めた癌の成長又は拡散についてVEGF及び／又はFGFに明らかに依存する癌の成長を阻害することが期待される。
治療薬に使用するのに加えて、式Ｉの化合物及びその調剤学的に認容性の塩は、新規治療薬の検索の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスにおけるVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用を評価するための試験管内及び生体内試験システムの開発並びに標準化における薬理学的手段としても有効である。
「エーテル」という用語は本願明細書中で使用されている場合、ジエチルエーテルを引用していると解釈される。
本発明を次に制限のない実施例で詳説し、その際、他に記載のない限り次のことを表す：
（ｉ）  蒸発は真空中で回転蒸発により実施され、後処理手段は固体残留物、例えば乾燥剤を濾過による除去の後に実施される。
（ｉｉ）  操作は周囲温度（これは１８−２５℃の範囲内）及びアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施される。
（ｉｉｉ）  カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、メルク社（E. Merck, Darmstadt, Germany）から得られるMerck Kieselgelシリカ（Art. 9385）又はMerck Lichroprep RP-18（Art. 9303）逆相シリカを用いて実施した。
（ｉｖ）  収率は例示しただけであり、必ずしも達成できる最大値ではない。
（ｖ）  融点は訂正されておらず、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した。
（ｖｉ）  式Ｉの最終生成物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術により確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールに関して測定され、ピークの多様性は次のように示した：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項。
（ｖｉｉ）  中間体は一般に十分に特性決定しておらず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析により査定した。
（ｖｉｉｉ）  石油エーテルとは４０−６０℃の間で沸騰する画分に関する。
（ｉｘ）  次の省略形を使用した：
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
例１
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−メチルオキシインドール（３６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液（J. Am. Chem. Soc 1975、67、1656に記載された方法に従って製造）に急速に添加した。３０分後に沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄した。第２の沈殿物を濾液から単離した。この２つの固体を混合し、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９６／４及び９４／６）を用いるカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶剤の蒸発の間に、化合物が晶出した。この固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、赤いオレンジ色の針状晶として６，７−ジメトキシ−４−（１−メチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン（１０３ｍｇ、２０％）が得られた。
融点：２３３−２３５℃。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３３６［ＭＨ］+
元素分析：  実測値  Ｃ  ６６．６  Ｈ  ５．３  Ｎ  １２．３
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ3 ０．４Ｈ2Ｏ  計算値Ｃ  ６６．６  Ｈ  ５．２  Ｎ  １２．３
融点：２３３−２３５℃
出発物質は次のように製造した：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）及びホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１９０℃で５時間加熱した。この混合物を約８０℃にまで冷却し、水（５０ｍｌ）を添加した。次いで、この混合物を周囲温度で３時間放置した。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥して６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）が得られた。
こうして得られた材料の一部（２．０６ｇ）に、塩化チオニル（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を添加し、この混合物を攪拌し、２時間加熱還流させた。過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去し、残分を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン及び酢酸エチルの増大する極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．６ｇ、２７％）が得られた。
例２
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍの溶液４８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び１−ジエトキシメチルオキシインドール（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）（Synthesis 1975、168により製造）の溶液に周囲温度で素早く添加した。２時間後に、沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発した。残留物を沈殿物と混合し、塩化メチレンと水との間に分配し、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテル及び石油エーテルの混合物と共に砕き、４−（１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４．０３ｇ、７４％）が赤オレンジ色の固体として得られた。
融点：１４８−１５０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）１．０７（ｔ，６Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｑ，４Ｈ）；３．７７−３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．３４−４．３７（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｂｒｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；９．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４９０［ＭＮａ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６３．３  Ｈ  ６．６  Ｎ  ８．９
Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ6 ０．４Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６３．３  Ｈ  ６．３  Ｎ  ８．９％
出発材料は次のように製造された：
アセトン（６０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．４２ｇ，９０ｍｍｏｌ）の混合物を３０時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体を濾過により除去した。揮発物質を濾液から蒸発により除去し、残留物をヘキサンと共に砕くと、３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（１１．３、８９％）が白色固体として得られた。
融点：５７−６０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．３１（ｔ，３Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＦＡＢ：２５５［ＭＨ］+
３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌した濃硝酸（７５ｍｌ）に少しずつ添加した。この混合物を室温に温め、さらに９０分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶剤を蒸発により除去した。残留物をヘキサンと共に砕くと、５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．６ｇ、９５％）がオレンジ色の固体としてえられた。
融点：６８−６９℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．２７（ｔ，３Ｈ）；３．３０（s，３Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−Ｃｌ：３００［ＭＨ］+
５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．２４ｇ、３４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（３０ｍｌ）及び木炭上のパラジウム触媒（２．０ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）中の混合物を５時間加熱還流した。この反応混合物を冷却させ、塩化メチレンで希釈した。触媒を濾過により除去し、揮発性物質を蒸発により濾液から除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（８．０ｇ）がバフ色の固体として得られた。ホルムアミド（８０ｍｌ）をこの生成物に添加し、この混合物を１７０℃で１８時間加熱した。溶剤の約半分を高真空下で蒸発により除去し、残留物を一晩中放置した。固体の生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ、２段階にわたり６２％）が灰色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；１２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−Ｃ１：２５１［ＭＨ］+
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を攪拌し、３時間加熱還流し、冷却し、過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗製生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させると、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．８ｇ、５１％）が微細な白色固体と′して得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−Ｃ１：２６９［ＭＨ］+
例３
２Ｍ塩酸（４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）をジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）（例２に記載されたように製造）のエタノール（３００ｍｌ）中の溶液に８０℃で添加した。沈殿物が急速に生じ、これを次いで溶液にし、１５分後に新たな沈殿物を形成させた。この混合物を４５分間８０℃で攪拌し、固体を濾過により捕集し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空中で６５℃で乾燥させると、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン（２．４２ｇ、８４％）が赤オレンジ色の固体として得られた。
融点：２６２−２６８℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：３６６［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５９．４  Ｈ  ５．３  Ｎ  １０．６  Ｃｌ  ４．８
Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4 ０．９Ｈ2Ｏ ０．５５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５９．８  Ｈ  ５．４  Ｎ  １０．５  Ｃｌ  ４．９％
例４
２Ｍ塩酸（０．５４ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を４−（１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（例２に記載したと同様に製造）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に周囲温度で添加した。沈殿物が急速に生じた。この混合物を３０分間攪拌し、固体を濾過により捕集し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥すると、４−（ホルミルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１４１ｍｇ、６８％）がオレンジ色の固体として得られた。
融点：２２８−２３０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；７．１３（ｔ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３１６［ＭＮａ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６２．６  Ｈ  ５．１  Ｎ  １０．４
Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ5 ０．４Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６３．０  Ｈ  ５．０  Ｎ  １０．５％
例５
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に４０℃で溶かし、１−ジエトキシメチルオキシインドール（７０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（Synthesis 1975、168に従って製造）及び水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、石油エーテルで予備洗浄）をこの溶液に周囲温度で継続的に添加した。４５分間攪拌した後、揮発性物質を蒸発により除去し残留物を塩化メチレン中に溶解させた。この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）、次いで塩化メチレンとメタノールとの増大する極性混合物（２〜４％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテル／石油エーテルの１／１混合物で洗浄し、真空中で乾燥させると、４−（１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４２５ｍｇ、８４％）が黄オレンジ色の固体として得られた。
融点：１７４−１７６℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．２６（ｔ，６Ｈ）；２．３３−２．４１（ｍ，２Ｈ）；３．２４−３．２８（ｍ，６Ｈ）；３．５５３：６１（ｍ，２Ｈ）；３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９５−３．９７（ｍ，４Ｈ）；４．２６−４．２９（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｔ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５３７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６５．４  Ｈ  ７．１  Ｎ  １０．５
Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ6計算値Ｃ  ６４．９  Ｈ  ６．８  Ｎ  １０．４％
出発材料は次のように製造された：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、塩化３−モルホリノプロピル（９．５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）（J. Am. Chem. Soc. 1945,67,736に従って製造）、炭酸カリウム（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１００℃で３時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をエタノール（５０ｍｌ）中に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。部分的に蒸発させた後、混合物を濃塩酸を用いて酸性化し、エーテルを用いて洗浄し、水を用いて次いで塩酸（ｐＨ２）中のメタノール（０〜２５％）の勾配液を用いて溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。溶剤を部分的に除去し、凍結乾燥させると、３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（８．６５ｇ、９７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｔ，２Ｈ）；３．５２（ｄ，２Ｈ）；３．７１（ｔ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｂｒｄ，２Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２９６［ＭＨ］+
発煙硝酸（１．５ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（７．７８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。冷却浴から取り出し、この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、氷を残留物に添加した。沈殿物を濾過により捕集し、最小量の水で洗浄し、引き続きトルエン及びエーテルで洗浄した。この溶液を真空中で五酸化リンを用いて乾燥させると、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）が得られ、これはさらに精製することなしに使用された。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＥＡ）２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｔ，２Ｈ）；．３．５２（ｄ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｂｒｄ，２Ｈ）；４．２３（ｔ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：３４０［Ｍ］+
塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍｌ）を５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）に添加した。この混合物を５０℃で１時間加熱し、過剰量の塩化チオニルを蒸発により及びトルエン（×２）を用いた共沸により除去した。残留した固体をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物中へアンモニアを３０分間通気した。残留物を濾過により除去し、ＴＨＦを用いて洗浄した。濾液を蒸発により濃縮した後、生成物を晶出させ、濾過により捕集して、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．２５ｇ）が明黄色の結晶として得られ、これはさらに精製することなしに使用した。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）；３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｄ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｂｒｄ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，２Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：３３９［Ｍ］+
濃塩酸（３０ｍｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．６７ｇ）の懸濁液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミドが溶解した後、鉄粉（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ反応混合物に添加し、次いでこの反応混合物を９０分間加熱した。冷却した後、不溶性物質をケイソウ土を用いた濾過により除去し、揮発性物質を蒸発により濾液から除去し、残留物を、水及び次いで塩酸（ｐＨ２）を用いて溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。蒸発によるフラクションの濃縮により沈殿物が生じ、これを濾過により捕集し、真空中で五酸化リンを用いて乾燥させると、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドが塩酸塩（４．６７ｇ、７５％）としてベージュ色の結晶として生じた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｂｒｔ，２Ｈ）；３．２９（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｂｒｄ，２Ｈ）；４．１２（ｔ，２Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＩ：３０９［Ｍ］+
２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミド（４．５７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）及びゴールズ試薬（Gold’s reagent）（２．６ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍｌ）中の混合物を５時間加熱還流した。酢酸（０．５５ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ）をこの反応混合物に添加し、これをさらに３時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７に調節し、次いで、水中のメタノール（０〜６０％の勾配）で溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。蒸発によるフラクションの濃縮により、沈殿物が生じ、この沈殿物を濾過により捕集し、真空中で五酸化リンを用いて乾燥すると、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３．０４ｇ、７８％）が白色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．１０（ｑ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｔ，４Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｔ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：３１９［Ｍ］+
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（８ｍｌ）の混合物を３０分間加熱還流した。過剰量の塩化チオニルを蒸発及びトルエン（×２）を用いて共沸により除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液をこの混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５９０ｍｇ、８７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｂｒｓ，４Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，４Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｔ，２Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３３７［ＭＨ］+
例６
２Ｍ塩酸（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中の４−（１−ジメトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（例５に記載されたと同様に製造）の溶液に８０℃で添加した。この混合物を４５分間８０℃で攪拌した。反応混合物を冷却した後、溶剤を部分的に蒸発させ化合物を晶出させた。この固体を濾過により捕集し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させると、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリンが塩酸塩（２０７ｍｇ、８４％）としてオレンジ色の固体として得られた。
融点：１８０−１８３℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ）；３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｂｒｄ，２Ｈ）；３．７４（ｂｒｔ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｄｄ，２Ｈ）；４．３１−４．３４（ｍ，２Ｈ）；７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４３５［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．１  Ｈ  ６．３  Ｎ  １０．７  Ｃｌ  ９．９
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ4 ２Ｈ2Ｏ １．４５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５５．１  Ｈ  ６．１  Ｎ  １０．７  Ｃｌ  ９．８％
例７
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、石油エーテルで予備洗浄）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロオキシインドール（４２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）（Synthesis 1993、51に従って製造）の溶液に周囲温度でアルゴン下で添加した。生じた懸濁液を３０分間攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）のＴＨＦ／ＤＭＦの１／１の混合物（１４ｍｌ）中の部分的溶液を添加し、この反応混合合物を周囲温度で１５時間攪拌した。次いで、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を溶離剤として塩化メチレン及びメタノールの増大する極性混合物（２〜１０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を、最小容量のメタノール中に溶解し、２．９Ｍのエーテル中の塩酸溶液をこの溶液に添加した。溶剤を蒸発している間に、固体が沈殿し、これを濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、４−（５−フルオロオキシインドール３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンが塩酸塩として（２９８ｍｇ、８１％）得られた。融点：２３０−２４０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ）；３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｄ，２Ｈ）；３．７４（ｂｒｔ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４５３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５４．４  Ｈ  ５．５  Ｎ  １０．３  Ｃｌ  １１．５
Ｃ24Ｈ25Ｎ4Ｏ4Ｆ ０．６Ｈ2Ｏ １．７５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５４．７  Ｈ  ５．３  Ｎ  １０．６  Ｃｌ  １１．８％
例８
２Ｍ塩酸（２．７５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を４−（５−ブロモ−１−ジエトキシメチルオキシインドール−２−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液に９０℃で添加した。この混合物を１時間加熱し、この固体を濾過により捕集し、塩酸（ｐＨ２）中のアセトニトリル（０〜１００％の勾配を用いる）を用いて溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。蒸発によりこのフラクションを濃縮すると、沈殿物が生じ、これを濾過により捕集し、水で洗浄すると固体が得られ、これを再び溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５／５〜８０／２０）の増大する極性混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を蒸発させた後、生じた固体を最小容量のメタノール中に溶かし、２．９Ｍのエーテル中の塩酸溶液をこの溶液に添加した。この固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、４−（５−ブロモオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンが塩酸塩として（７４ｍｇ、３０％）オレンジ色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：４４４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４９．４  Ｈ  ４．１  Ｎ  ８．６  Ｃｌ  ５．０
Ｃ20Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｂｒ ０．７Ｈ2Ｏ ０．７ＨＣｌ計算値Ｃ  ４９．８  Ｈ  ４．２  Ｎ  ８．７  Ｃｌ  ５．１％
出発材料は次のように製造された：
５−ブロモオキシインドール（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）（J. Am. Chem. Soc. 1975 67 1656に従って製造）及びオルトギ酸トリエチル（１００ｍｌ）の混合物を加熱し、８時間還流で攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を溶離剤として石油エーテル／エーテル（７／３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤の蒸発により結晶性の物質が生じ、これを捕集し、最小量の石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、５−ブロモ−１−ジエトキシメチルオキシインドール（６．４３ｇ、６８％）が生じた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２３（ｔ，６Ｈ）；３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ）
５−ブロモ−１−ジエトキシメチルオキシインドール（９４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、石油エーテルで予備洗浄）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（例２の出発材料について記載されたと同様に製造）の溶液に周囲温度で継続的に添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発させた。この残留物を、溶離剤として、塩化メチレン及び酢酸エチルの増大する極性混合物、引き続き塩化メチレン／アセトニトリルの７／３の混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテル／石油エーテルの１／１混合物で洗浄し、真空中で乾燥させると、４−（５−ブロモ−１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、７３％）が黄オレンジ色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２５（ｔ，６Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．３５−４．３７（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５６８［ＭＮａ］+
例９
水素化ナトリウム（パラフィン油中の６０％の懸濁液９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−１−ジエトキシメトキシオキシインドール（５２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液に添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）の増大する極性混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４−（５−フルオロ−１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、６８％）が黄色の固体として得られた。
融点：２４５−２５５℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．０６（ｔ，６Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｑ，４Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；６．８７−６．８９（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ）；８．０−８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）
出発材料は次のように製造された：
オルトギ酸トリエチル（２５ｍｌ）中の５−フルオロオキシインドール（９８０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）（Synthesis 1993、51に従って製造）の溶液を攪拌し、８時間加熱還流させた。揮発性物質を蒸発により除去し、粗製生成物を溶離剤として７／３の石油エーテル／エーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、５−フルオロ−１−ジエトキシメチルオキシインドール（６３７ｍｇ、４０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２３（ｔ，６Ｈ）；３．５１−３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）
例１０
２Ｍ塩酸（２．６ｍｌ）を含有するエタノール（２５ｍｌ）中の４−（５−フルオロ−１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（例９に記載されたと同様に製造）の溶液を１時間８０℃に加熱した。生じた固体を濾過により捕集し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥した。この固体を熱いＤＭＦ中に溶かし、この溶液を酢酸エチルで希釈し、入念に水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発性物質を蒸発により除去し、生じた固体を真空中で７０℃で乾燥すると、４−（５−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４９ｍｇ、２５％）が得られた。
融点：２７７−２８０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８，８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３８３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６１．９  Ｈ  ５．０  Ｎ  １０．５
Ｃ20Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｆ ０．１酢酸エチル計算値Ｃ  ６２．５  Ｈ  ４．８  Ｎ  １０．７％
例１１
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のオキシインドール（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中の６０％の懸濁液３６０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に１５分間にわたり窒素下で滴加した。生じた白色懸濁液を、周囲温度で１５分間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液、引き続きＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。生じた赤褐色の溶液を周囲温度で３０分間、引き続き６５℃で１時間攪拌した。この混合物を蒸発によりその半分の容量にまで濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。水相を分離し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調節し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、水で、引き続き酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン（１ｇ、８３％）が黄色の固体として得られた。
融点：２８０−２８５℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＮａＯＤ）３．８２（ｓ，３Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；６．６−６．７５（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９８［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ７１．８  Ｈ  ５．０  Ｎ  １０．６
Ｃ24Ｈ19Ｎ3Ｏ3 ０．２Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ７１．９  Ｈ  ４．９  Ｎ  １０．５％
出発材料は次のように製造された：
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）（J. Med. Chem. 1977、vol 20、146-149に従って製造）及びゴールズ試薬（Gold’s reagent）（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、２４時間加熱還流させた。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）及び酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）を、この反応混合物に添加し、これをさらに３時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、水を残留物に添加し、固体を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶により７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ、８４％）が生じた。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を攪拌し、１時間加熱還流させた。過剰量の塩化チオニルを蒸発及びトルエンと共沸により除去すると、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液で後処理して７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンが得られた。
例１２
４−（５−ベンジルオキシ−１−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（８ｍｌ）の混合物を３０分間加熱還流した。ＴＦＡを蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうして得られたオレンジ色の固体を１Ｍ塩酸（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中に溶かし、４０分間加熱還流させた。冷却後に、この反応混合物を６Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ２．３に調節し、溶離剤として水中のメタノールの勾配（３０〜１００％）を用いる逆相シリカゲル（Ｃ１８  １０μ）のカラムクロマトグラフィーにかけた。この化合物を含有するフラクションを合わせ、溶液を濃塩酸を用いてｐＨ１．５に調節し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール／エーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、４０℃で真空中で乾燥させると、４−（５−ヒドロキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンが塩酸塩（９０ｍｇ、４５％）としてオレンジ色の固体として得られた。
融点：２３０−２４５℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ）；３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．３３（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｄ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｄ，２Ｈ）；４．３１（ｔ，２Ｈ）；６．６１（ｄｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４５１［ＭＨ］
元素分析；実測値Ｃ  ５２．９  Ｈ  ６．２  Ｎ  ９．９  Ｃｌ  ９．５
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ5 １．５Ｈ2Ｏ １．５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５４．２  Ｈ  ５．８  Ｎ  １０．５  Ｃｌ  １０．０％
出発材料は次のように製造された：
５−ベンジルオキシオキシインドール（１．８８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ０６３６６０８  Ａｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１８０ｍｌ）を攪拌しながら３時間加熱還流した。揮発性化合物を蒸発により除去し、残留物を溶離剤として石油エーテル／エーテル（７／３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を蒸発させると、結晶性材料が得られ、これを濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、５−ベンジルオキシ−１−ジエトキシメチルオキシインドール（１．９６ｇ、７３％）が生じた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２３（ｔ，６Ｈ）；３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３４１［ＭＮａ］+
元素分析；実測値Ｃ  ７０．０  Ｈ  ４．２  Ｎ  ７．０
Ｃ20Ｈ23ＮＯ4計算値Ｃ  ７０．４  Ｈ  ４．１  Ｎ  ６．８％
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）及び水素化ナトリウム（７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、石油エーテルで予備洗浄）を継続的にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−１−ジエトキシメチルオキシインドール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で２時間攪拌した後に、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン中に収容した。この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチルを用いる、引き続き塩化メチレン／メタノール（９７／３〜９５／５）の増大する極性混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、４−（５−ペンジルオキシ−１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３４０ｍｇ、９０％）が黄オレンジ色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．０６（ｔ，６Ｈ）；２．２５−２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｔ，２Ｈ）；３．４４（ｑ，４Ｈ）；３．５５（ｄ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｂｒｄ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．３３−７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：６４３［ＭＨ］+
例１３
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の６−フルオロオキシインドール（２６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）（Synthesis 1993、51に従って製造）の溶液を窒素下で水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。生じた混合物を２０分間室温で攪拌した後、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（例１の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加し、引き続きＤＭＦ（４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を次に８５℃で１時間加熱し、溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテルと水との間に分配した。水相を分離し、２Ｍ塩酸で中和し、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、６，７−ジメトキシ−４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）キナゾリン（２５５ｍｇ、８１％）が黄色の固体として得られた。
融点：３１５℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；６．７５−６．９（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：３４０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６２．４  Ｈ  ４．４  Ｎ  １２．２
Ｃ18Ｈ14Ｎ3Ｏ3Ｆ ０．２３Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６３．０  Ｈ  ４．２  Ｎ  １２．２％
例１４
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の６−フルオロオキシインドール（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Synthesis 1993、51に従って製造）の溶液を窒素下で水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。生じた固体を２０分間周囲温度で攪拌した後、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を、固体として添加し、引き続きＤＭＦ（３ｍｌ）を添加した。この混合物を次いで７５℃で１時間加熱し、冷却し、溶剤を蒸発により除去した。この混合物を水とエーテルとの間に分配した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ８に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集した。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、イソプロパノール（０．５ｍｌ）中の塩酸の５Ｍ溶液を添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。生じた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１９８ｍｇ、８１％）が黄色の固体として得られた。
融点：１９５−２００℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ）；３．０５−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｄ，２Ｈ）；３．７２−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．６２−７．７（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８．７−８．８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：４５３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５４．１  Ｈ  ５．７  Ｎ  １０．６
Ｃ24Ｈ25Ｎ4Ｏ4Ｆ ０．８Ｈ2Ｏ １．８ＨＣｌ計算値Ｃ  ５４．１  Ｈ  ５．４  Ｎ  １０．５％
例１５
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のオキシインドール（３１９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で水素化ナトリウム（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加し、この混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１９１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を次いで１時間に７０℃に加熱した。混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去した。この混合物を水とエーテルとの間に分配した。水相を分離し、２Ｍ塩酸でｐＨ７に調節した。生じた固体を濾過により捕集し、水及びエタノールで洗浄した。この固体を次いでエーテル中に再懸濁させ、濾過により再度捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、７−（２−メトキシエトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン（２００ｍｇ、７５％）が得られた。
融点：２４５−２４８℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；４．３１（ｔ，２Ｈ）；６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．２（ｍ，２Ｈ）；７．３−７．４（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：３３６［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６７．４  Ｈ  ５．３  Ｎ  １２．５
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ3０．０７Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６７．８  Ｈ  ５．１  Ｎ  １２．５％
出発材料は次のように製造された：
ホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を１／１の氷／水（２５０ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させると、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．６ｇ、８２％）が得られた。
ナトリウム（４００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を注意深く２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に添加し、この混合物を３０分間加熱還流させた。７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、生じた溶液に添加し、この混合物を１５時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、水（２５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。この混合物を濃塩酸でｐＨ４にまで酸性化した。得られた固体の生成物を濾過により捕集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５８０ｍｇ、５８％）が得られた。
塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去すると、４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（５２０ｍｇ、８３％）がクリーム色の固体として得られた。
水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物中の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。周囲温度で１５分間攪拌した後、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３４５ｍｇ、８０％）が得られた。
例１６
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のオキシインドール（２２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、鉱油中に分散、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に窒素下で滴加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（４４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（例１の出発材料について記載されたと同様）の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水で急冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。生じた固体を、塩化メチレン／メタノール（１９／１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をメタノールと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し真空中で乾燥させると、６，７−ジメトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン（７７ｍｇ、１２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；６．９−７．１（ｍ，４Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：３２２［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６６．６  Ｈ  ４．４  Ｎ  １２．７
Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ3０．１Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６６．９  Ｈ  ４．７  Ｎ  １３．０％
例１７
ＴＦＡ（１５ｍｌ）及びチオアニソール（２．３ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）中の４−（７−ベンジルオキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕いた。固体の生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。この固体を塩酸（２滴）を含有する水（５ｍｌ）中に溶かし、水／メタノール（８０／２０〜３０／７０）を用いて溶離する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製した。精製された固体をメタノール中に溶かし、７．５Ｍのメタノール性塩酸（０．２ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体を捕集し、真空中で４５℃で乾燥させると、４−（７−ヒドロキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（７３ｍｇ、３５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２−２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３４（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｄ，２Ｈ）；４．２９（ｔ，２Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｔ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４５１［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５４．１  Ｈ  ５．８  Ｎ  １０．５
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ5 ０．３Ｈ2Ｏ ２ＨＣｌ計算値Ｃ  ５４．５  Ｈ  ５．５  Ｎ  １０．６％
出発材料は次のように製造された：
７−ベンジルオキシ−３−メチルチオオキシインドール（６１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（ＥＰ  ８２２６）を熱いエタノール（６０ｍｌ）中に溶かした。混合物を冷却し、ラネーニッケル（４０ｍｌ容量、エタノールで予備洗浄）を添加し、この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。不溶物質を濾過により除去し、フィルターパッドをエタノールを用いて洗浄した。溶剤を濾液から蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ベンジルオキシオキシインドール（３９５ｍｇ、７１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．５５（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．８６（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２６２［ＭＮａ］+
元素分析；実測値Ｃ  ７５．５  Ｈ  ５．８  Ｎ  ５．８
Ｃ15Ｈ13ＮＯ2計算値Ｃ  ７５．３  Ｈ  ５．５  Ｎ  ５．８％
水素化ナトリウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）中の７−ベンジルオキシオキシインドール（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２０４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間、引き続き６５℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発により除去し、この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ８に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、水、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、４−（７−ベンジルオキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１９０ｍｇ、５８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２−２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３４（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７１（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）；７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｔ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：５４１［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６６．４  Ｈ  ６．０  Ｎ  １０．１
Ｃ31Ｈ32Ｎ4Ｏ5 １Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６６．６  Ｈ  ６．１  Ｎ  １０．０％
例１８
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のオキシインドール（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に窒素下で滴加した。周囲温度で２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を１時間７５℃で加熱し、冷却し、揮発性物質を蒸発により除去した。混合物を水とエーテルとの間に分配した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ８に調節した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、３Ｍのエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると、７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１７５ｍｇ、６９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳＥＳＩ：４３５［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５６．０  Ｈ  ６．１  Ｎ  １０．８
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ4 １Ｈ2Ｏ １．８ＨＣｌ計算値Ｃ  ５５．６  Ｈ  ５．８  Ｎ  １０．８％
出発材料は次のように製造された：
６Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（６．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ９６  ３３９８０）の懸濁液を６時間加熱還流した。この混合物を０℃に冷却し、注意深く冷却しながら濃アンモニア水の添加により中和した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、希アンモニア水及び水で洗浄し、真空中で蒸発させると、７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＩＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．４（ｍ，６ｆｆ）；３．５９（ｔ，４Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｔ，２Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３２０［ＭＨ］
元素分析；実測値Ｃ  ５８．６  Ｈ  ６．５  Ｎ  １２．７
Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ4 ０．５Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５８．５  Ｈ  ６．７  Ｎ  １２．８％
塩化チオニル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを添加し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．５に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（１／９次いで９５／５）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された固体をヘキサンと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄すると、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６１４ｍｇ、５８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｂｒｓ，４Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，４Ｈ）；４，０５（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｔ，２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）
例１９
ＴＨＦ（１ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物中の５，６−ジメトキシオキシインドール（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（Chem Pharm Bull. 1971、19、1325-1327）を、窒素下で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、ＴＨＦ（１ｍ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加した。この混合物を６０℃で１．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水相を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調節し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３８／２引き続き６０／３５／５）を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留した固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、３Ｍのエタノール性塩化水素を添加した。この混合物を蒸発により濃縮し、生じた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（５，６−ジメトキシオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（３３ｍｇ、５１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｍ；２Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２６［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．４  Ｈ  ５．５  Ｎ  ８．６
Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ6 ０．７Ｈ2Ｏ １ＨＣｌ計算値Ｃ  ５５．７  Ｈ  ５．４  Ｎ  ８．９％
例２０
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の５−シアノオキシインドール（２８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（Tet. Lett.、1987、28、4027）の溶液を窒素下で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）の懸濁液に滴加した。この混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で２０分間、次いで６５℃で１時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を、塩化メチレン／メタノール（９７／３引き続き９６／４及び９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を濾過により捕集し、塩化メチレン中に懸濁させ、２Ｍのエタノール性塩化水素を添加した。固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させると、４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（９２ｍｇ、４０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３９１［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６２．６  Ｈ  ４．７  Ｎ  １４．０
Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4 ０．１  ＨＣｌ  ０．４Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６２．９  Ｈ  ４．７  Ｎ  １４．０％
例２１
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の５−ニトロオキシインドール（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦで予備洗浄）に添加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で１時間、引き続き７０℃で１．５時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、６０℃で真空中で乾燥した。固体をメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、メタノール（２ｍｌ）中の７．５Ｍの塩化水素を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１７３ｍｇ、５７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４１１［ＭＨ］+
出発材料は次のように製造された：
発煙硝酸（１．５８ｍｌ、３９．４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却して５℃より下に保持した濃硫酸（２５ｍｌ）中のオキシインドール（５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで水中へ注ぎ込んだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄した。固体を５０％酢酸（１００ｍｌ）中に懸濁させ、９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、固体の生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、五酸化リンを用いて４０℃で真空中で乾燥させると、５−ニトロオキシインドール（３．２ｇ、４８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）３．６８（ｓ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＩ：１７８［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５３．６  Ｈ  ３．５  Ｎ  １５．７
Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ3計算値Ｃ  ５３．９  Ｈ  ３．３９  Ｎ  １５．７％
例２２
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のオキシインドール（１６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、次いで４−クロロ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３０分間加熱し、ＴＨＦを蒸発により除去した。残留物を塩化アンモニウム飽和水溶液とエーテルとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。固体を塩化メチレン（５ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）及びイソプロパノール（３ｍｌ）中に溶かし、イソプロパン性の５Ｍの塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物を２ｍｌの総容量にまで蒸発により濃縮し、沈殿して生じた固体を濾過により捕集し、イソプロパノール、引き続きエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１１０ｍｇ、６１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．６２（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｍ，２Ｈ）；７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４０２［ＭＨ］+
元素分析：実測値Ｃ  ５５．７  Ｈ  ５．３  Ｎ  １３．１
Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3 １Ｈ2Ｏ １．６ＨＣｌ計算値Ｃ  ５５．７  Ｈ  ５．５  Ｎ  １３．３％
０．８イソプロパノール。
出発材料は次のように製造された：
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の懸濁液１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり少しずつＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）（例１１中の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に添加し、この混合物を１．５時間攪拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２時間周囲温度で攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（４ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテル及び石油エーテルの混合物と共に砕き、固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ、８４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１１（ｓ，９Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；５．９（ｓ．２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）
酢酸エチル、（２５０ｍ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸（０．７ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム触媒（７００ｍｇ）の混合物を水素下で周囲温度で４０分間攪拌した。触媒を濾過により分離し、溶剤を蒸発により濾液から除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ、８０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１（ｓ，９Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｓ．１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）
アゾジカルボン酸ジエチル（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（イミダゾール−１−イル）エタノール．（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（J. Med. Chem. 1993、25 4052−4060）及びトリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５℃で滴加した。この混合物を５℃で１０分間攪拌し、次いで１時間周囲温度で攪拌した。この混合物をシリカカラムに直接注ぎ、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離すると、７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍｇ、８０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．１９（ｓ，９Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２３［ＭＮａ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５８．３  Ｈ  ６．４  Ｎ  １３．９
Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ5 ０．７Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５８．２  Ｈ  ６．２  Ｎ  １３．６％
飽和メタノール性アンモニア（１０ｍｌ）中の７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５時間周囲温度で攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥すると、７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ、９０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．４−４．５（ｍ，４Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２８７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５７．８  Ｈ  ５．２  Ｎ  １９．３
Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ3 ０．３Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５７．７  Ｈ  ５．１  Ｎ  １９．２％
塩化チオニル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。この混合物をトルエンで希釈し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、４−クロロ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２５８ｍｇ、５９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．４７（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３２７［ＭＮａ］+
例２３
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のオキシインドール（２３２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下でＴＨＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し。４−クロロ−６−メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び次いでＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間加熱し、ＴＨＦを蒸発により除去した。残留物を冷たい２Ｍ塩酸及び酢酸エチルの間に分配した。有機層を２Ｍ塩酸で抽出した。水相を合わせ、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９０／１０引き続き８０／２０及び７５／２５）で溶離する中性酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体の生成物をメタノール／塩化メチレン中に溶かし、５Ｍメタノール性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。揮発性化合物を蒸発により除去し、残留物をエーテル中に再懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）−７−（４−ピリジルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（５０ｍｇ、２１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．９３（ｓ，３Ｈ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；７−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，２Ｈ）；８．８（ｍ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３９９［ＭＨ］+
出発材料は次のように製造された：
アゾジカルボン酸ジエチル（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）、４−ピリジンメタノール（２１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に５℃で滴加した。この混合物を５℃で１０分間攪拌し、次いで１時間周囲温度で攪拌した。この混合物をシリカカラムに直接注ぎ、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離すると、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（４−ピリジルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５１０ｍｇ、８５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１１（ｓ，９Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；５．３８（ｓ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２０［ＭＮａ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６３．２  Ｈ  ６．０  Ｎ  １０．６
Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5計算値Ｃ  ６３．５  Ｈ  ５．８  Ｎ  １０．６％
飽和メタノール性アンモニア（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（４−ピリジルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で２０時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３０ｍｇ、９２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．９１（ｓ，３Ｈ）；５．５（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：２８３［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６１．９  Ｈ  ５．１  Ｎ  １４．８
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3 ０．４Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６２．０  Ｈ  ４．８  Ｎ  １４．５％
ＤＭＦ（５０μｌ）を含有する塩化チオニル（５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間加熱還流させた。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、炭酸水素ナトリウムの冷たい水溶液を添加した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、４−クロロ−６−メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ、５５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）４．Ｏ５（ｓ，３Ｈ）；５．５５（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；８７−（ｄ，２Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３０２［ＭＨ］+
例２４
水素化ナトリウム（６２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ジエトキシメチルオキシインドール（３１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を次いで２時間周囲温度で攪拌し、塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５〜５０／５０に勾配）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２１８ｍｇ、９４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．２６（ｔ，６Ｈ）；２．０５−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，６Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．８（ｑ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５２１［ＭＨ］+
出発材料は次のように製造された：
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）塩化プロピル（１４．７５ｇ．０．１ｍｏｌ）、（J. Am. Chem. Soc. 1955 77 2272に従って製造）、炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により除去し、揮発性物質を濾液から蒸発により除去した。残留物をエタノール（７５ｍｌ）中に溶かし、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（７５ｍｌ）を添加し、この混合物を９０℃で２時間加熱した。この混合物を蒸発により濃縮し濃塩酸を用いて酸性化し、エーテルで洗浄し、次いで水で溶離し、次いで希塩酸（ｐＨ２．２）中のメタノール（０〜２５％）の勾配を用いて溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。メタノールを蒸発により除去し、水性残留物を凍結乾燥すると、３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸塩酸塩（１２．２ｇ、７７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：２７９［Ｍ］+
発煙硝酸（２．４ｍｌ、５７．９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸（１２．１５ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、氷／水を残留物に添加し、溶剤を蒸発により除去した。固体の在留物を希塩酸（ｐＨ２．２）中に溶かし、Diaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上に注ぎ、水中のメタノール（０〜５０％の勾配）で溶離した。蒸発によるフラクションの濃縮により沈殿物が生じ、これを濾過により捕集し、真空中で五酸化リンで乾燥させると５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸塩酸塩（１２．ｌｇ、９０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＴＦＡ）１．８−１．９（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）；３．０−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．６−３７−（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）
塩化チオニル（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（５０μ）中の５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸塩酸塩（９．６３ｇ．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１．５時間加熱した。過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去し、トルエン（×２）で共沸により除去した。生じた固体をＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、アンモニアをこの混合物に３０分間通気し、この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。揮発性化合物を蒸発により除去し、この残留物を水に溶かし、Diaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムに適用し、水／メタノール（１００／０〜９５／５）で溶離した。溶剤を蒸発により生成物を含有するフラクションから除去し、残留物を最小量のメタノール中に溶かし、この溶液をエーテルで希釈した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（７．２３ｇ、７３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）；３．０−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，２１−１）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．２（ｔ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＩ：３２３［Ｍ］+
濃塩酸（５ｍｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中の５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を５０℃で加熱して溶液にした。鉄粉（１．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いでこの反応混合物を１時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、不溶性物質をケイソウ土を通して濾過により除去し、揮発性物質を蒸発により濾液から除去した。残留物を水、次いで希塩酸（ｐＨ２）で溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発により濃縮し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、真空中で五酸化リンで乾燥させると２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（１．４４ｇ、８５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．９（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：２９３［Ｍ］+
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（５．９２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びゴールズ試薬（３．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。酢酸（０．７ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３３ｇ）をこの反応生成物に添加し、これをさらに５時間加熱還流した。混合物を冷却し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を水中に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調節し、水中のメタノール（０〜５０％の勾配）で溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発により濃縮し、次いで凍結乾燥させると４−ヒドロキシ−６−メトキシ７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（４．５５ｇ、８３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．９（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｔ，２Ｈ）；３．６−３７−（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｔ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｓ，１Ｈ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．７ｇ、５ｍ．ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）を含有する塩化チオニル（２５ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流させた。過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去し、トルエン（×２）で共沸により除去した。残留物をエーテル中に懸濁させ、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液をこの混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去すると４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．９４ｇ、定量的）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．８（ｂｒｓ，４Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｂｒｓ，４Ｈ）；２７−（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３２２［ＭＨ］+
例２５
２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）中の４−（１−ジエトキシメチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（例２４に記載されたと同様に製造）の溶液に８０℃で添加し、この混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去し、残留物を水中のアセトニトリルの勾配（０〜４０％）を用いて溶離する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルを蒸発により生成物を含有するフラクションから除去し、濃塩酸（０．１ｍｌ）を水相に添加した。溶液を凍結乾燥させると６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１５０ｍｇ、１００％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）；３．０−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．４（ｔ，２Ｈ）；３．６−３７−（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．２（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：４１９［ＭＨ］+
元素分析、実測値Ｃ  ５３．９  Ｈ  ６．４  Ｎ  １０．７
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ3 ３Ｈ2Ｏ １．６ＨＣｌ計算値Ｃ  ５４．３  Ｈ  ６．３  Ｎ  １０．７％
例２６
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−シアノオキシインドール（２１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（Tet. Lett.、1987、28、4027）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）の懸濁液に滴加した。この混合物を２０時間周囲温度で攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を７０℃で１時間過熱した。混合物を冷却し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ１に調節した。この溶液をエーテルで洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を塩化メチレン／メタノール（９０／１０引き続き８０／２０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、５Ｍメタノール性塩酸（０．５ｍｌ）を添加した。この溶液を蒸発により２ｍｌの総容量にまで濃縮し、エーテル（１５ｍｌ）を添加した。得られた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１２０ｍｇ、５０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４６０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５４．９  Ｈ  ５．４  Ｎ  １２．９
Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4 ｌ．１Ｈ2Ｏ １．７５ＨＣ１計算値Ｃ  ５５．３  Ｈ  ５．４  Ｎ  １２．９％
例２７
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ニトロオキシインドール（１．２６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、（例２１の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦで予備洗浄）に滴加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで１．５時間７５℃で加熱した。ＤＭＦ（４ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ８に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。固体をＤＭＦ及び希塩酸（ｐＨ２）の混合物中に溶かし、メタノール及び希塩酸（ｐＨ２）の勾配を用いて溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。精製した固体をメタノール中に溶かし、７メタノール性塩化水素（１．５ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をメタノール問えたノールとの混合物と共に砕いた。固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（２７５ｍｇ、２９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｔ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，２Ｈ）；３．２５（ｄ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｄ，２Ｈ）；４．０４（ｔ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４８０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５０．５  Ｈ  ５．５  Ｎ  １１．９
Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ6 ２．５Ｈ2Ｏ １．３ＨＣｌ計算値Ｃ  ５０．４  Ｈ  ５．５  Ｎ  １２．２％
例２８
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のオキシインドール（２５９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）の懸濁液に滴加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を６０℃で３０分間加熱し、ＴＨＦを蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。この固体の残留物を、塩化メチレン／メタノール）（８０／２０）で溶離する中性酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をメタノールを含有する塩化メチレンに溶かし、３Ｍエーテル性塩化水素を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテル中に懸濁させた。この固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（５５ｍｇ、１８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．０５−２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．３（ｍ，２Ｈ）；３．６５−３．８（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．５７（ｍ，２Ｈ）；７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４０５［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５６．１  Ｈ  ５．９  Ｎ  １１．０
Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3 １Ｈ2Ｏ １．９ＳＨＣｌ計算値Ｃ  ５６．０  Ｈ  ５．７  Ｎ  １１．３％
出発材料は次のように製造された：
ジアゾカルボン酸ジエチル（５６６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（３７４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８５１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、さらにトリフェニルホスフィン（８６１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）引き続きアゾジカルボン酸ジエチル（５６６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／エーテル中に溶かし、２Ｍ塩酸で抽出した。水相を固体の炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。生じた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９０／１０引き続き８０／２０）で溶離する中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５５０ｍｇ、５５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．１２（ｓ，９Ｈ）；１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；２−２．１（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｔ，２Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４０４［ＭＨ］+
アンモニアで飽和したメタノール（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３０ｍｇ、６１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．３（ｍ，２Ｈ）；３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．５３（ｔ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，１Ｈ）
塩化チオニル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２２８ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、冷たい炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去すると４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、８２％）が得られた。
ＭＳ−［ＥＳＩ］：３０７［Ｍ］+
例２９
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１−アセチルオキシインドール（２５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（J. Med. Chem. 1986、1838）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機オスを分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残分を塩化メチレン／酢酸エチル（７０／３０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／エーテルから再結晶させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（１−アセチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（７７ｍｇ、４７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．８２（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：４０７［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６４．５  Ｈ  ５．４  Ｎ  １０．４
Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ5計算値Ｃ  ６４．９  Ｈ  ５．２  Ｎ  １０．３％
例３０
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アセトアミドオキシインドール（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（Zh. Obshch. Khim l956、26、2019−2022）をＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦで予備洗浄）に滴加した。この混合物を周囲温度で５時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を添加した。この混合物を１．５時間周囲温度で攪拌し、溶剤を蒸発により除去し、この混合物を塩化メチレンと水との間に分配した。水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調節し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール／塩化メチレン（５／９５〜１５／８５の勾配）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン中に溶かし、４Ｍメタノール性塩化水素（４ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させると４−（５−アセトアミドオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（９５ｍｇ、５６％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．０１（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：４２２［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５４．４  Ｈ  ５．１  Ｎ  １１．９
Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ5 １．３Ｈ2Ｏ １ＨＣｌ計算値Ｃ  ５４．８  Ｈ  ５．３  Ｎ  １１．６％
例３１
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−メチルチオオキシインドール（６６８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦで予備洗浄）の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を１．５時間周囲温度で撹拌し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を水とエーテルとの間に分配し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ８に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し水で洗浄し、真空中で五酸化リンで乾燥させた。この固体を塩化メチレン／メタノール（９５／５引き続き９０／１０）で溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製した。精製された固体を真空中で乾燥させると遊離塩基としての生成物（４５０ｍｇ、７５％）が得られた。この遊離塩基の生成物（１００ｍｇ）を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、２．５Ｍのエーテル性塩化水素（１．５ｍｌ）の溶液を添加した。揮発性物質を蒸発により除去すると、６−メトキシ−４−（５−メチルチオオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１０８ｍｇ）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：４８０［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５３．３  Ｈ  ５．８  Ｎ  ９．７
Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ １．５Ｈ2Ｏ  １．５５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５３．２  Ｈ  ５．８  Ｎ  ９．９％
出発材料は次のように製造された：
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアセテート（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）（Synthesis 1993、51）を、無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシド（１．０８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を１０分間周囲温度で攪拌し、さらにナトリウムチオメトキシド（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物尾ｗ１５分間周囲温度で攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−メチルチオ−２−ニトロフェニルアセテート（２．６８ｇ、８１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：２４０［Ｍ］+
鉄粉（２．３６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ酢酸（３０ｍｌ）中の５−メチルチオ−２−ニトロフェニルアセテート（２．５５ｇ．１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により分離し、フィルターパッドを酢酸、次いで酢酸エチルで十分に洗浄した。揮発性物質を濾液から蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ×３）、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると５−メチルチオオキシインドール（１．４８ｇ、７８％）が得られた。
融点：１２０−１２２℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：１７９［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６０．２  Ｈ  ５．２  Ｎ  ７．８
Ｃ9Ｈ9ＮＯＳ計算値Ｃ  ６０．３  Ｈ  ５．１  Ｎ  ７．８％
例３２
３−クロロペルオキシ安息香酸（１８６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）中の６−メトキシ−４−（５−メチルチオオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（例３１の遊離塩基生成物についてと記載したのと同様の方法で製造）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を水（５ｍｌ）及びエーテル（１５ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ２に調節した。水相を分離し、逆相Ｃ１８カラムに適用し、メタノール／１％水性酢酸（０／１００〜１００／０）の勾配で溶離した。精製した生成物をメタノールに溶かし、濃塩酸（３滴）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物を捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−４−（５−メチルスルフィニルオキシインドール−３−イル）−７−（４−オキシドモルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１００ｍｇ、６０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．４５（ｍ．２Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．７−２．９（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９４−３．９９（ｂｒｓ，６Ｈ）；４．３７（ｔ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５１３［ＭＨ］+
例３３
５−メチルスルホニルオキシインドール（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１４８．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加し、引き続きＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１．５時間加熱し、次いで冷却した。混合物を水とエーテルとの間に分配し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。この固体をシリカに吸着させ、塩化メチレン／メタノール／アセトニトリル（６０／５／３５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、７メタノール性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−メチルスルホニルオキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１７０ｍｇ、７０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．１（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．３６（ｔ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：４４４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５１．０  Ｈ  ４．９  Ｎ  ８．８
Ｃ21Ｈ12Ｏ6Ｓ  １Ｈ2Ｏ  ０．８５ＨＣＩ計算値Ｃ  ５１．２  Ｈ  ４．９  Ｎ  ８．５％
出発材料は次のように製造された：
３−クロロペルオキシ安息香酸（９１９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を５℃に冷却した塩化メチレン（１００ｍｌ）中の５−メチルチオオキシインドール（３４３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）（例３１中の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらに、３−クロロペルオキシ安息香酸（１００ｍｇ）を添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと一緒に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると５−メチルスルホニルオキシインドール（３６３ｍｇ、９０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．１４（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）
例３４
水素化ナトリウム（５．８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−（２−モルホリノアセチル）オキシインドール（３１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／エタノール（９６／４引き続き９４／６）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、１Ｍメタノール性塩化水素（２ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−（２−モルホリノアセチル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１３６ｍｇ、３９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．２５（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．８−３．９（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４９３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５３．５  Ｈ  ５．８  Ｎ  ９．７
Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ6 ２Ｈ2Ｏ  １．５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５３．５  Ｈ  ５．８  Ｎ  ９．６％
出発材料は次のように製造された：
炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）引き続きヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５００μｌ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（２−クロロアセチル）オキシインドール（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、（J. Med. Chem. 1991、1860）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を水／メタノール（１００／０〜３０／７０の勾配）で溶離するDiaion（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製した生成物を次いで塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−モルホリノアセチル）オキシインドール（６７３ｍｇ、５１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル；（ＤＭＳＯｄ6，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）３．５７（ｓ，２Ｈ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）
例３５
例４９に記載されたと同様の方法を用いて、５−ニトロオキシインドール（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（例２１の出発材料について記載したと同様に製造）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（例１５の出発材料について記載されたと同様に製造）で処理し、後処理し、精製すると、７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン（８７ｍｇ、３２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３（ｓ，３Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３８１［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５７．９  Ｈ  ４．１  Ｎ  １４．７
Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ5 ０．７Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５８．１  Ｈ  ４．５  Ｎ  １４．３％
例３６
例４９に記載されたと同様の方法を用いて、５−シアノオキシインドール（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（Tet. Lett.、1987、28、4027）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（例１５の出発材料について記載されたと同様に製造）で処理し、後処理し、精製すると、４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、５３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３（ｓ，３Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３５９［Ｍ−Ｈ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６４．６  Ｈ  ４．５  Ｎ  １５．４
Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ3 ０．６Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６４．７  Ｈ  ４．７  Ｎ  １５．１％
例３７
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、オキシインドール（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、後処理し、精製すると、７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン（１６０ｍｇ、３０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４０５［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６５．９  Ｈ  ５．９  Ｎ  １３．９
Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3 ０．７Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６６．２  Ｈ６．１  Ｎ  １３．４％
出発材料は次のように製造された：
ホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間加熱した。この混合物を氷／水（１／１）（２５０ｍｌ）上に注いだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させると、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．６ｇ、８２％）が得られた。
ナトリウム金属（４．４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（１００ｍｌ）に周囲温度で添加し、この混合物を３０分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。この混合物を次いで４０℃に冷却し、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌し、周囲温度に零下ｙくし、１８時間撹拌した。この溶液を水（８００ｍｌ）で急冷し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で４時間乾燥させると７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．０２ｇ．６３％）が得られた。
７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、５〜１０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液１．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に戻し、クロロメチルピバレート（４．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加し、この混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）で急冷し、水相をｐＨ５に調節し、エーテル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。固体の残留物をイソヘキサンと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると７−ベンジルオキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９．１ｇ、９０％）が得られた。
７−ベンジルオキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４０ｍｌ）中に溶かし、この混合物を３時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、残留物をエーテルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物中に再懸濁させた。この固体を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、高真空中で４０℃で３時間乾燥させると、７−ヒドロキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．４２ｇ、９０％）が得られた。
モルホリン（９４ｇ、１．０８モル）をトルエン（７５ｍｌ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（７５ｇ、０．５４モル）の溶液に滴加し、次いでこの反応物を８０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過により除去し、揮発性物質を濾液から除去し、得られた黄色の油状物を０．４〜０．７ｍｍＨｇで蒸留により精製すると、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４０ｇ、５０％）が無色の油状物として得られた。
沸点：６８〜７０℃（〜０．５ｍｍＨｇ）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，４Ｈ）；２．６０（ｔ，２Ｈ）；３．６８（ｔ，４Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；４．９０（ｂｒｄ，１Ｈ）
７−ヒドロキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を５℃で塩化メチレン（４０ｍｌ中に懸濁させ、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（５９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり５℃で添加した。次いでこの溶液を直接、塩化メチレン、次いで酢酸エチル、アセトニトリル／酢酸エチル（２０／８０）、及びアセトニトリル／酢酸エチル／アンモニア（５０／５０／０．５）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテル／イソヘキサンと共に砕き、濾過により捕集すると７−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７４５ｍｇ、６８％）が得られた。
７−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中で４０℃で６時間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテル／イソヘキサンと共に砕き、濾過により捕集すると７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，４Ｈ）；２．４（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，４Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：２９０［ＭＨ］+
７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。粗製生成物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）との間に分配し、この混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去すると４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４２５ｍｇ、８０％）が得られた。
例３８
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−シアノオキシインドール（２８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（Tet. Lett.、1987、28、4027）をＤＭＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に窒素下で滴加した。この混合物を１５分間周囲温度で撹拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（例２８の出発材料について記載したと同様に製造）を固体として添加した。この混合物を６０℃で４５分間加熱し、次いで溶剤を蒸発により除去した。水を残留物に添加し、この混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ２に調節した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液をエーテルで抽出した。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節し、蒸発により最初の容量の半分にまで濃縮した。沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで抽出し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶かし、２．９Ｍエーテル性塩化水素を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（１１０ｍｇ、４０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，Ｄ２０＋ＮａＯＤ）１７−（ｂｒｓ，４Ｈ）；２．５−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｔ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｓ．１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４３０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．０  Ｈ  ５．４  Ｎ  １３．１
Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3 １．８Ｈ2Ｏ １．７ＨＣｌ計算値Ｃ  ５５．０  Ｈ  ５．４  Ｎ  １３．３％
例３９
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の５−シアノオキシインドール（２．９６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）（Tet. Lett.、1987、28、4027）の溶液を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７４９ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に窒素下で滴加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、４−クロロ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．９８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）を固体として添加した。この混合物を５５℃で４５分間加熱し、冷却し、塩化メチレン（４００ｍｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（４００ｍｌ）との混合物中へ注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水中に再懸濁させ、１５分間周囲温度で撹拌した。固体を濾過により捕集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると白色固体が生じた。この固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中に再懸濁させ、２．２Ｍエーテル性塩化水素（６ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、固体の生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させると４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（２ｇ、６１％）が生じた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．９（ｓ，３Ｈ）；４．６５（ｔ，２Ｈ）；４．７６（ｔ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５２．８  Ｈ  ４．０  Ｎ  １５．９
Ｃ23Ｈ18Ｎ6Ｏ3 １．５Ｈ2Ｏ １．９５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５２．７  Ｈ  ４．４  Ｎ  １６．０％
例４０
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アセチルオキシインドール（３５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（ＥＰ  ０１５５８２８  Ａ２）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を１．５時間５０℃で加熱した。混合物を水とエーテルとの間に分配し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ７に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール（３０ｍｌ／３０ｍｌ）中に溶解させ、７メタノール性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。この混合物を１５分間周囲温度で放置し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（５−アセチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（１９５ｍｇ、７１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：４０８［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５７．３  Ｈ  ５．０  Ｎ  ８．７
Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ5 １．２Ｈ2Ｏ ０．９５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５７．０  Ｈ  ５．３  Ｎ  ９．０％
例４１
例３８に記載されたと同様の方法を用いて、５−シアノオキシインドール（２８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（Tet. Left.、1987、28、4027）を水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）：アミノ）エトキシ）３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理すると４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（８３ｍｇ、２８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｔ，２Ｈ）；４．４８（ｔ，２Ｈ）；７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．２−８．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４６７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．９  Ｈ  ４．６  Ｎ  １５．２
Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏ3 １．６Ｈ2Ｏ １．７ＨＣｌ計算値Ｃ  ５６．０  Ｈ  ４．９  Ｎ  １５．１％
出発材料は次のように製造された：
アゾジカルボン酸ジエチル（１．１ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２９ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）、２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エタノール（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ０３５９３８９  Ａ１）、及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。精製された固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集すると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２９ｇ、９４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．１２（ｓ，９Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；４．４２（ｔ，２Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４１１［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６０．５  Ｈ  １２．２  Ｎ  ６．４
Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ5 ０．８Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６０．７  Ｈ  １２．３  Ｎ  ６．５％
アンモニアで飽和されたメタノール（３０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１７時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に再懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４５ｇ、９５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；６７−（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３２７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５９．０  Ｈ  ５．９  Ｎ  １６．５
Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ3 １Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５９．３  Ｈ  ５．８  Ｎ  １６．３％
塩化チオニル（１８ｍｌ）及びＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流させた。混合物を冷却し、トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５引き続き９０／１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４６３ｍｇ、３０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｔ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｔ，２Ｈ）；６７−（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，２Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３４５［ＭＨ］+
例４２
５−メチルスルホニルオキシインドール（２６２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（例３３の出発材料について記載したと同様に製造）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を１．５時間５０℃で加熱した。混合物を冷却し、次いで水とエーテルとの間に分配し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ８に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール／アセトニトリル／塩化メチレン（１０／３０／６０引き続き１５／２５／６０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製した固体をメタノール／塩化メチレン中に溶かし、７メタノール性塩化ナトリウム１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間周囲温度で撹拌した。溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−４−（５−メチルスルホニルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（９５ｍｇ、３９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｔ，２Ｈ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７２（ｔ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５１３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４８．０  Ｈ  ５．３  Ｎ  ８．５
Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ6Ｓ ２．２Ｈ2Ｏ １．８５ＨＣｌ計算値Ｃ  ４８．０  Ｈ  ５．５  Ｎ  ８．９％
０．１塩化メチレン
例４３
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５−アセチルオキシインドール（２７２ｍｇ、１．Ｓ６ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ０１５５８２８  Ａ２）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加し、この混合物を３０分間周囲温度で撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を１．５時間５０℃で加熱した。この混合物をえーてる（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物有に注ぎ込んだ。水相を分離し、２Ｍ塩酸でｐＨ７．８に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９０／１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、７メタノール性塩化水素（１．５ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を捕集し、真空中で乾燥させると４−（５−アセチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３５ｍｇ、４８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３７（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４７７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５６．２  Ｈ  ５．９  Ｎ  １０．１
Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ5 ０．６Ｈ2Ｏ １．８ＨＣｌ計算値Ｃ  ５６．６  Ｈ  ５．７  Ｎ  １０．０％
０．０８エタノール
例４４
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、５−ニトロオキシインドール（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（例２１の出発材料について記載したと同様に製造）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（例３７の出発材料について記載したと同様に製造）で処理し、後処理し、精製すると７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−ニトロオキシインドール−３−イル）キナゾリン（１１０ｍｇ、１９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ），８７−（ｍ，２Ｈ），１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４５０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５８．４  Ｈ  ５．１  Ｎ  １４．９
Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ5 １．３Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５８．４  Ｈ  ５．５  Ｎ  １４．８％
例４５
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、５−シアノオキシインドール（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Tet. Lett.、1987,28、4027）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（例３７の出発材料について記載したと同様に製造）で処理し、後処理し、精製すると４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ、２０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｄ，２Ｈ）；４．２（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，１Ｈ），１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２８［Ｍ−Ｈ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６５．２  Ｈ  ５．５  Ｎ  １５．８
Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3 ０．６Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６５．５  Ｈ  ５．５  Ｎ  １５．９％
例４６
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の５−メチルスルフィニルオキシインドール（３０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（６２ｍｇ、１５５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を１．５時間５０℃で撹拌し、次いで水とエーテルとの間に分配した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ７−８に調節し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このある程度精製された固体を、希塩酸（ｐＨ２）中に溶かし、メタノール／きえんさん（ｐＨ２）で溶離する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製した。メタノールを蒸発により除去し、水相を凍結乾燥させると６−メトキシ−４−（５−メチルスルフィニルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（８０ｍｇ、２７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４９７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５１．４  Ｈ  ５．９  Ｎ  ９．７
Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ ０．８Ｈ2Ｏ ２ＨＣｌ計算値Ｃ  ５１．４  Ｈ  ５．５  Ｎ  ９．６％
出発材料は次のように製造された：
３−クロロペルオキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却した５−メチルチオオキシインドール（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（例３１の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に少量ずつ添加し、この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕いた。沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３２／８）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると、５−メチルスルフィニルオキシインドール（３５５ｍｇ、８１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．７（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：１９５［Ｍ］+
例４７
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−メトキシカルボニルオキシインドール（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（Eur. J. Med. Chem. 1983 18 107−111）の溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に窒素下で滴加した。この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加した。この混合物を６０℃で４５分間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水相をｐＨ８に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９２／８）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、３Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（５−メトキシカルボニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（５５ｍｇ．３２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５８（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｔ．２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４９３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５０．９  Ｈ  ６．２  Ｎ  ９．１
Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ6 １．８５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５０．９  Ｈ  ５．９  Ｎ  ９．１％
例４８
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール（３６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウムの懸濁液（８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）を添加し、この混合物を３０分間５０℃で加熱した。ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）を添加し、この混合物を４５分間６０℃で加熱し、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと塩化アンモニウム飽和水溶液との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３５／５引き続き６０／３０／１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び５Ｍエーテル性塩化水素（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１１０ｍｇ、４６％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．９７（ｔ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：Ｓ５８［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４７．７  Ｈ  ５．４  Ｎ  １１．０
Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓ １．１Ｈ2Ｏ ２ＨＣｌ計算値Ｃ  ４８．０  Ｈ  ５．５  Ｎ  １０．８％
出発材料は次のように製造された：
エタノール（２０ｍｌ）中の５−クロロスルホニルオキシインドール（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（例６０の出発材料について記載したと同様に製造）及び４−（２−アミノエチル）モルホリン（６２０μｌ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１時間加熱した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配し、水相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７−８に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール（７５０ｍｇ、５４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．３１（ｔ，４Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ）；３．０１（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｔ，４Ｈ）；５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｓ，１Ｈ）
例４９
６−トリフルオロメチルオキシインドール（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を乾燥し脱ガスしたＤＭＦ中にアルゴン下で溶かした。水素化ナトリウム（６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。乾燥し、脱ガスしたＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１１１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加し、この混合物を２時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。この残留物を塩化メチレン／メタノール（１００／０次いで１５／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製したオレンジ色の固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、４０℃で真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン（１００ｍｇ、５２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４３４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５６．２  Ｈ  ４．０  Ｎ  ９．２
Ｃ21Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｆ3 ０．７Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５６．６  Ｈ  ４．４  Ｎ  ９．４％
出発材料は次のように製造された：
マロン酸ジベンジル（５５．６ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液（８．９ｇ、鉱油中６０％の懸濁液、２２２ｍｍｏｌ）にアルゴン下で滴加し、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼン（３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１８時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、エーテル（１２００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し溶剤を蒸発により除去した。生じた赤色油状物を塩化メチレン／イソヘキサン（１／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ジベンジル（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）フェニルマロネートが、放置すると晶出する黄色の油状物（３０ｇ、５７％）として得られた。
塩化リチウム（５．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び水（１．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中のジベンジル（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）フェニルマロネート（３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。生じた赤色の油状物を、酢酸エチル／イソヘキサン（１／５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ベンジル（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアセテートが黄色の固体（１６．６ｇ、７７％）として得られた。
スズ（ＩＩ）クロリドヒドレート（５０．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中のベンジル（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアセテート（１５．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をアルゴン下で２時間加熱還流させた。濃アンモニア水を添加すると、ｐＨ８の水相が生じた。この混合物を３０分間撹拌し、不溶性材料をケイソウ土を用いた濾過により除去した。濾液をイソヘキサン／酢酸エチル（３／２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると６−トリフルオロメチルオキシインドール（７．２ｇ、８０％）が白色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．６（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；９．０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ：２００［Ｍ−Ｈ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５３．５  Ｈ  ３．０  Ｎ  ７．１
Ｃ9Ｈ6ＮＯＦ3計算値Ｃ  ５３．７  Ｈ  ３．０  Ｎ  ７．０％
例５０
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の６−フルオロオキシインドール（４０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）（Synthesis 1993、51）の溶液をＤＭＦ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、４−クロロ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２７４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）を固体として添加した。この混合物を６５℃で３０分間加熱し、冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び５Ｍエーテル性塩化水素（４ｍｌ）を添加した。この混合物を全容量が５ｍｌになるまで蒸発により濃縮し、得られた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（１７５ｍｇ、４０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．６２（ｔ，２Ｈ）；４．７６（ｔ，２Ｈ）；６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，２Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５２．２  Ｈ  ４．２  Ｎ  １４．０
Ｃ22Ｈ15ＦＮ5Ｏ3 ０．７Ｈ2Ｏ １．９５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５２．５  Ｈ  ４．３  Ｎ  １３．９％
例５１
例５０に記載したと同様の方法を用いて、５−ブロモオキシインドール（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（J. Am. Chem. Soc. 1975,67、1656に従って製造）をＤＭＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）で処理すると４−（５−ブロモオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１０８ｍｇ、３５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５１５［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４７．２  Ｈ  ４．６  Ｎ  ８．９
Ｃ24Ｈ25Ｎ4Ｏ4Ｂｒ １．８Ｈ2Ｏ １．８ＨＣｌ計算値Ｃ  ４７．１  Ｈ  ５．０  Ｎ  ９．２％
例５２
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、６−トリフルオロメチルオキシインドール（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（例４９の出発材料について記載したと同様に製造）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例３７の出発材料について記載したと同様に製造）と反応させ、後処理し、精製すると７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン（８０ｍｇ、１６％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３７−（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｄ，２Ｎ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４７３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５９．３  Ｈ  ４．７  Ｎ  １１．７
Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3 ０．６Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５９．６  Ｈ  ５．１  Ｎ  １１．６％
例５３
水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を乾燥し脱ガスしたＤＭＦ中の６−トリフルオロメチルオキシインドール（２００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）（例４９の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に添加し、この懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の乾燥し脱ガスした混合物中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１１１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加し、この反応混合物を６０℃で３時間で加熱した。混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去し、１Ｍ塩酸を水相がｐＨ８になるまで添加し、酢酸エチルを生じた沈殿物を溶かすために添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で再抽出した。酢酸エチルフラクションを合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（１０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を沸騰エーテルと共に砕き、濾過により捕集すると６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルオキシインドール−３−イル）キナゾリン（５１ｍｇ、３１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：５０３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５７．０  Ｈ  ４．７  Ｎ  １０．５
Ｃ25Ｈ25Ｎ4Ｏ4Ｆ3 １．２Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５７．１  Ｈ  ５．３  Ｎ  １０．７％
例５４
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−カルバモイルオキシインドール（３９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ８．５に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び３Ｍエーテル性塩化水素（２ｍｌ）を添加した。この混合物を蒸発により濃縮し、残留した沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると４−（５−カルバモイルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１８４ｍｇ、４５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３−２．４（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．９２（Ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｄ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４７８［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５２．１  Ｈ  ５．７  Ｎ  １２．０
Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ5 ２Ｈ2Ｏ １．７ＨＣｌ計算値Ｃ  ５２．２  Ｈ  ５．７  Ｎ  １２．２％
出発材料は次のように製造された：
硫酸（８ｍｌ）中の５−シアノオキシインドール（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）（Tet. Let.、1987、28、4027）の溶液を、８０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、氷／水中に注ぎ込み、この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５に調節した。固体の生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、五酸化リンを用いて６０℃で真空中で乾燥させると、５−カルバモイルオキシインドール（１．０２ｇ、７６％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．５２（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：１７６［Ｍ］＋
例５５
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール（３６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例４８の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（例１の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加し、引き続きＤＭＳＯ（２ｍｌ）を添加した。この混合物を６０℃で４５分間撹拌し、冷却し、塩化メチレンと塩化アンモニウム飽和溶液との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５引き続き９２／８）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６，７−ジメトキシ４−（５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１０６ｍｇ、５０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．９９（ｔ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｔ．２Ｈ）；３．３７（ｄ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８７−（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５１４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４８．７  Ｈ  ５．１  Ｎ  １１．６
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6Ｓ １．２Ｈ2Ｏ １．５ＨＣｌ計算値Ｃ  ４８．９  Ｈ  ５．３  Ｎ  １１．９％
例５６
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、６−シアノオキシインドール（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（例５７の出発材料について記載したと同様に製造）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２，５ｍｍｏｌ）二添加し、この溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例３７の出発材料について記載したと同様に製造）で処理し、その後、後処理し、精製すると４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（９０ｍｇ、２０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４２９［Ｍ−Ｈ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６２．９  Ｈ  ５．４  Ｎ  １５．６
Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3 １．６Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６２．９  Ｈ  ５．７  Ｎ  １５．３％
例５７
水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を乾燥し脱ガスしたＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−シアノオキシインドール（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン中で添加し、この懸濁液を３０分間周囲温度で撹拌した。乾燥し脱ガスしたＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加し、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。固体の残留物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９９／１／１次いで９５／５／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を熱いエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、次いで熱い塩化メチレン／メタノール（１／１）中で砕き、濾過により捕集し、乾燥すると４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（８４ｍｇ、２９％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｔ，２Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；１１．３２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：３９１［ＭＩＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６２．８  Ｈ  ４．５  Ｎ  １４．３
Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4 ０．３Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６２．８  Ｈ  ４．４  Ｎ  １４．１％
出発材料は次のように製造された：
マロン酸ジエチル（４４．６ｍｌ、２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液（１１．７ｇ、鉱油中の６０％の懸濁液、２９３ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたりアルゴン下で滴加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じた溶液を１時間にわたりＤＭＦ（７５ｍｌ）中の２−クロロ−５−シアノ−１−ニトロベンゼン（２４．３ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。冷却浴の温度を反応混合物が凍結するように調節した。添加が完了した後、反応物を周囲温度に２時間にわたり上昇させた。生じた赤色溶液をゆっくりと氷（１００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）との撹拌混合物に注ぎ込んだ。生じた黄色の沈殿物を濾過により捕集し、濾液がｐＨ７．０になるまで水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させるとジエチル（４−シアノ−２−ニトロフェニル）マロネート（３９．６ｇ、９７％）が得られた。
塩化リチウム（１０．７ｇ、２５５ｍｍｏｌ）及び水（２．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７００ｍｌ）中のジエチル（４−シアノ−２−ニトロフェニル）マロネート（３９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、この溶液を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで撹拌した氷水（１０００ｍｌ）中にゆっくりと注ぎ込んだ。生じた淡黄色の沈殿物を濾過により捕集し、水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、真空中で乾燥させると、エチル（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アセテート（２７．１ｇ、９１％）が得られた。
鉄粉（１１．５ｇ、２０５．２ｍｍｏｌ）を熱い氷酢酸中のエチル（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アセテート（１２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の飽和溶液に添加し、この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、撹拌した氷水（１０００ｍｌ）中へ注ぎ込んだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。固体の残留物を酢酸エチルから再結晶させると、６−シアノオキシインドール（６．９４ｇ、８５％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．５８（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ：１５７［Ｍ−Ｈ］+
例５８
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（例４８の出発材料について記載したと同様に製造）溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（３９．４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦで予備洗浄）に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、４−クロロ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、冷却し、塩化メチレンと塩化アンモニウム飽和水溶液との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール／塩化メチレン（５／９５−１５／８５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１５３ｍｇ、６４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．９４（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｔ．２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｄ，２Ｈ）；４．６５（ｔ，２Ｈ）；４．７６（ｔ，２Ｈ）；７，１２（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．７４（Ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：５９４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４６．０  Ｈ  ４．９  Ｎ  １３．３
Ｃ28Ｈ31Ｎ7Ｏ6Ｓ １．６Ｈ2Ｏ ２．８５ＨＣｌ計算値Ｃ  ４６．３  Ｈ  ５．１  Ｎ  １３．５％
例５９
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を乾燥し脱ガスしたＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−シアノオキシインドール（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（例５７の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に添加し、懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）との乾燥し脱ガスした混合物中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を滴加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。酢酸エチルフラクションを合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（１００／１３）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を沸騰エーテル中で砕き、固体生成物を濾過により捕集すると４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３６ｍｇ、１３％）がオレンジ色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｎ）；３．３（ｍ，２Ｎ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；１１．１８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４６０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６４．０  Ｈ  ５．５  Ｎ  １５．２
Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4 ０．４Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６４．３  Ｈ  ５．６  Ｎ  １５．０％
例６０
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の５−アミノスルホニルオキシインドール（３５５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦで予備洗浄）に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を添加した。この混合物を６５℃で２．５時間加熱し、次いで周囲温度で一晩中撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整津市、２時間放置した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−（５−アミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（１４４ｍｇ、６０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｔ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４４５［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４９．４  Ｈ  ４．５  Ｎ  １１．５
Ｃ20Ｈ2ＯＮ4Ｏ6Ｓ ０．３Ｈ2Ｏ ０．９５ＨＣｌ計算値Ｃ  ４９．６  Ｈ  ４．５  Ｎ  １１．６％
出発材料は次のように製造された：
オキシインドール（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を５℃に冷却したクロロスルホン酸（５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、次いで氷上に注いだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させると５−クロロスルホニルオキシインドール（２．８ｇ、８０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．４６（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，２Ｈ）；１０．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＩ：２３２［Ｍ］+
エタノール（３０ｍｌ）、塩化メチレン（１５０ｍｌ）及び２．８Ｍメタノール性アンモニア（６．２ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）中の５−クロロスルホニルオキシインドール（２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩中撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をメタノール／塩化メチレン（１５／８５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると５−アミノスルホニルオキシインドール（１．５４ｇ、８４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，２Ｈ）；７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）；１０．７３（ｓ，１Ｈ）
例６１
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、６−フェニルオキシインドール（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に添加し、溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（例３７の出発材料について記載したと同様に製造）で処理し、その後、後処理し、精製すると７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−フェニルオキシインドール−３−イル）キナゾリン（３６５ｍｇ、２８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ），９．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４８３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．２  Ｈ  ４．５  Ｎ  １１．３
Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｂｒ １Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５５．５  Ｈ  ５．０  Ｎ  １１．３％
出発材料は次のように製造された：
６−ブロモオキシインドール（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）（例６２の出発材料について記載したと同様に製造）、フェニルボロン酸（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）を相互に混合し、この溶液を真空中でか又はアルゴン中で脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を添加し、この溶液を再度、脱ガスし、これを８時間加熱還流した。この反応混合物を回転蒸発器を用いて蒸発乾固し、固体の残留物を水（７５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。水相をさらに酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で再抽出し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ショートプラグのシリカに直接通過させ、ベースライン不純物を除去した。溶剤を蒸発し、固体をエーテル中で砕き、濾過すると６−フェニルオキシインドールがピンク色の固体（３７５ｍｇ、６０％）として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．５（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）；１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２０８［Ｍ−Ｈ］+
例６２
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、６−ブロモオキシインドール（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３２４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）に滴加し、この溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）（例３７の出発材料について記載したと同様に製造）で処理し、その後、後処理し、精製すると４−（６−ブロモオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３６５ｍｇ、２８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ），９．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４８３［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．２  Ｈ  ４．５  Ｎ  １１．３
Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｂｒ １Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ５５．５  Ｈ  ５．０  Ｎ  １１．３％
出発材料は次のように製造された：
２，５−ジブロモニトロベンゼン（４１．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（１７．７ｇ、鉱油中６０％の懸濁液、４４３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。ジエチルマロネート（４９．６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり著しく発熱（混合物は６０℃に上昇）させながら滴加した。この反応混合物を６０℃に６時間保ち、次いで周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した。生じた暗赤色の溶液をゆっくりと２Ｍ塩酸（１５００ｍｌ）中に注ぎ込み、エーテル（５００ｍｌ×４）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。粗製油状物をイソヘキサン／酢酸エチル（１００／０、次いで９５／５、最終的に８０／２０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製するとジエチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート（５１ｇ、９６％）が得られた。
例５７の出発物質に記載したと同様の方法を用いて、ジエチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート（３５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をエチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセテート（２６ｇ、９３％）に変換した。
例５７の出発物質に記載したと同様の方法を用いて、エチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセテート（２６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を酢酸中の鉄で処理した。
こうして得られた生成物をエーテル／イソヘキサンから再結晶させると６−ブロモオキシインドール（８．２ｇ、４２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．４５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）；１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２１０及び２１２［Ｍ−Ｈ］+
例６３
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロロ−２−イル）オキシインドール（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）で処理し、その後、後処理し、精製すると、４−（６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロロ−２−イル）オキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１８５ｍｇ、４０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．３（ｓ，９Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｄ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；６．２（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；９７−（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：６００［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６５．７  Ｈ  ５．９  Ｎ  １１．９
Ｃ33Ｈ37Ｎ5Ｏ6 ０．４Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６５．３  Ｈ  ６．３  Ｎ  １１．５％
出発材料は次のように製造された：
トリエチルアミン（１３ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍｌ）中のピロール（５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。この反応混合物を次いで６０℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサン／酢酸エチル（１００／０次いで９５／５）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール（８．７４ｇ、７０％）が得られた。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２９ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（１７５ｍｌ）２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたり滴加した。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール（８．１９ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を−７０℃より下に維持した。この反応混合物を１．５時間−７８℃で攪拌し、トリイソプロピルボレート（１７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を次いで周囲温度に１時間にわたり温めた。この混合物をエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ亜硫酸水素カリウム溶液（１００ｍｌ×３）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ×２）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜５０／５０の勾配）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると１−ｔ−ブトキシカルボニルピロロ−２−イルボロン酸（４．０５ｇ、４３％）が得られた。
１−ｔ−ブトキシカルボニルピロロ−２−イルボロン酸（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）を１，２−ジメトキシエタン（７５ｍｌ）中の６−ブロモオキシインドール（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）（例６２の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に添加した。この反応溶液を脱ガスし、アルゴン下に置き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を添加し、この混合物を６時間加熱還流させた。有機溶剤を蒸発により除去し、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテル／イソヘキサン（１／１）と共に砕き、濾過により捕集すると６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロロ−２−イル）オキシインドール（１．１１ｇ、７１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．２５（ｓ，９Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；６．２（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
例６４
４−（６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロロ−２−イル）オキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（例６３に記載したと同様に製造）をＴＦＡ（５ｍｌ）及びトリエチルシラン（０．５ｍｌ）中に溶かし、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、トルエンと共に共沸させた。残留物をメタノール／塩化メチレン中に懸濁させ、１Ｍエーテル性塩化水素（１．２５ｍｌ）を添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルと共に砕き、濾過により捕集すると４−（６−（ピロロ−２−イル）オキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３２ｍｇ、８７％）が暗紫色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｄ，２Ｈ）；３．８（ｍ，５Ｈ），３．９（ｄ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；６．１（ｍ，１Ｈ）；６．４（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．５Ｓ（ｓ，１Ｈ）；１０．９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．１（ｍ，１Ｈ）；１１．３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５００［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５５．７  Ｈ  ５．９  Ｎ  １１．４
Ｃ33Ｈ37Ｎ5Ｏ6 １．７Ｈ2Ｏ ２ＨＣｌ計算値Ｃ  ５５．８  Ｈ  ５．８  Ｎ  １１．６％
例６５
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のオキシインドール（１２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に添加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）固体として添加し、この混合物を１．５時間周囲温度で攪拌した。混合物をエーテルと水との混合物（５０ｍｌ／５０ｍｌ）に注ぎ、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ８に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン（１５ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）中に溶かし、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で７０℃で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１００ｍｇ、５９％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；３．１Ｓ（ｔ，２Ｈ）；３．２５（ｔ，２Ｈ）；３．３３（ｔ，２Ｈ）；３．４６（ｄ，２Ｈ）；３．７−３．８（ｍ，４Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｄ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，２Ｈ）；７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：５Ｓ６［ＭＨ］+
出発材料は次のように製造された：
アゾジカルボン酸ジエチル（６７９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９１８ｍｇ，３ｍ．ｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）、トリフェニルホスフィン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２−（［Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（６８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）（Synth. Commun. 1993、23、2443）の懸濁液に滴加し、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。さらに２−（［Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（５２２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を蒸発により半分の容量にまで濃縮し、塩化メチレン／エーテル（７／３から１／１に増大）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．３ｇ、９８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；３．Ｏ５（ｂｒｓ，３Ｈ）；．３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）
塩化メチレン（４ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去た。残留物をエーテルと共に砕き及び得られた固体を濾過により捕集した。固体を水に溶かし、炭酸水素ナトリウムを添加し、水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集すると６−メトキシ−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８００ｍｇ、７３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．１３（ｓ，９Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．５（ｔ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３６４［ＭＨ］+
３−モルホリノプロパンスルホニルクロリド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ９３  ０１１８１）引き続きトリエチルアミン（３３６μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を塩化メチレンと水との間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）引き続き塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥すると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３２０ｍｇ、６０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１１（ｓ，９Ｈ）；１．８−１．９（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，６Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｔ，４Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｔ，２Ｈ）；Ｓ．９（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５７７［ＭＮａ］+
飽和メタノール性アンモニア（１５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３，４−（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩中攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２４５ｍｇ、１００％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．８（ｔ，２Ｈ）；２．２−２．３（ｍ，６Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，４Ｈ）；３．６０（ｔ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｔ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）
ＤＭＦ（１００μｌ）を含有する塩化チオニル（４ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で１時間攪拌した。揮発性物質を蒸発及びトルエンで共沸することにより除去した。残留物を塩化メチレンと水との間に分配し、水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ８に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール／塩化メチレン（３／１００〜１０／９０に勾配）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン（１５３ｍｇ、７１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，６Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，４Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｔ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）
例６６
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）オキシインドール（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）で処理し、後処理し、精製すると４−（６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）オキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１３５ｍｇ、３２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．１−１．４（ｍ，９Ｈ）；１．８（ｍ，３Ｈ）；２．３（ｍ，３Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；３．８（ｍ，ＳＨ），４．０（ｍ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４．７−４．９（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．２５（Ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；１０．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：６０４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６４．６  Ｈ  ６．９  Ｎ  １１．０
Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ6 ０．７Ｈ2Ｏ計算値Ｃ  ６４．３  Ｈ  ６．９  Ｎ  １１．４％
出発材料は次のように製造された：
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イル）オキシインドール（５６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）（例６３の出発材料について記載したと同様に製造）及び木炭上の１０％パラジウム触媒（５０ｍｇ）混合物を水素下で１気圧で３日間攪拌した。触媒をケイソウ土を用いた濾過により除去し、溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテル／イソヘキサン（１／５）と共に砕き、濾過により捕集すると６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）オキシインドール（４８０ｍｇ、８５％）が淡黄色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．２５（ｂｒｓ，９Ｈ）；１．７５（ｍ，３Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；１０．１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３０１［Ｍ−Ｈ］+
例６７
ＴＦＡ（５ｍｌ）及びトリエチルシラン（０．５ｇ）を４−（６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）オキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（例６６に記載されたと同様に製造）に添加し、この溶液を３０分間攪拌した。揮発性物質を蒸発及びトルエンとの共沸により除去た。この明オレンジ色の残留物をメタノール中に溶かし、１Ｍエーテル性塩化水素を添加した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で２時間乾燥させると６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（６−（ピロリジン−２−イル）オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（４５ｍｇ、６３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．０（ｍ，３Ｈ）；２．３（ｍ，３Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｍ，４Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｄ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４．Ｓ（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｍ，２Ｈ）；１１．２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５０４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５２．１  Ｈ  ５．６  Ｎ  １０．４
Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ4 ０．７Ｈ2Ｏ ３ＨＣｌ計算値Ｃ  ５１．８  Ｈ  ６．２  Ｎ  １０．８％
例６８
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の５−アミノスルホニルオキシインドール（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（例６０の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）の溶液を添加した。この混合物を６５℃で２０分間攪拌し、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を添加し、６５℃で１時間加熱し続けた。混合物を冷却し、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと水との間に分配した。水相を１Ｍ塩酸でｐＨ７．８に調節し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体をメタノール／塩化メチレン（１／１）中に溶かし、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。この紺の愚物を周囲温度で１０分間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると４−（５−アミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（６２ｍｇ、２４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１Ｓ（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｔ，２Ｗ；３．ＳＳ（ｄ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：５１４［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ４９．２  Ｈ  ５．２  Ｎ  １１．８
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6Ｓ １．０Ｈ2Ｏ １．４ＨＣｌ計算値Ｃ  ４９．５  Ｈ  ５．３  Ｎ  １２．０％
例６９
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の５−メチルアミノスルホニルオキシインドール（２６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に滴加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加した。この混合物を６０℃で４５分間攪拌し、次いでエーテルと水とと間に分配した。水相を分離し、１Ｍ塩酸でｐＨ７−８に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に懸濁させ、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥すると６−メトキシ−４−（５−メチルアミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１１６ｍｇ、５３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｔ，２Ｈ）；３．３３（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）；３．７４（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：５２８［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５０．３  Ｈ  ５．４  Ｎ  １１．３
Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ6Ｓ ０．８５Ｈ2Ｏ １．６ＨＣｌ計算値Ｃ  ４９．９  Ｈ  ５．４  Ｎ  １１．６％
出発材料は次のように製造された：
メチルアミン（クロロホルム中２．９Ｍの溶液２．７ｍｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物中の５−クロロスルホニルオキシインドール（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）（例６０の出発材料について記載したと同様に製造）の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物を水中に懸濁させ、濾過により捕集し、水で及びエーテルで洗浄し、真空中で五酸化リンで乾燥させると５−メチルアミノスルホニルオキシインドール（８８０ｍｇ、９０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．３７（ｄ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）
例７０
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の５−メチルアミノスルホニルオキシインドール（２５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例６９の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加した。次いで、この混合物を４５分間６０℃で攪拌し、次いでエーテルと水との間に分配した。水相を分離し、１Ｍ塩酸でｐＨ７−８に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に懸濁し及び２．２Ｍエーテル性塩化水素（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を１０分間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、６０℃で真空中で蒸発すると６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−メチルアミノスルホニルオキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１２３ｍｇ、６８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）ＭＳ−ＥＳＩ：４Ｓ９［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５１．６  Ｈ  ４．８  Ｎ  １１．１
Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓ ０．５Ｈ2Ｏ ０．６５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５１．４  Ｈ  ４．９  Ｎ  １１．４％
例７１
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のオキシインドール（１１６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）の懸濁液に添加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。この混合物を１０分間周囲温度で、引き続き５０℃で２０分間攪拌した。この混合物を冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し１Ｍ塩酸でｐＨ７．７に調節した。この混合物を塩化メチレン／メタノール（９５／５次いで９０／１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン／メタノール（２／１）中に溶かし、２Ｍエーテル性塩化水素（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル］アミノ）エトキシ−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１０６ｍｇ、６５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．３９（ｔ，２Ｈ）；７−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５０９［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５１．３  Ｈ  ４．６  Ｎ  １４．８
Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ ０．１Ｈ2Ｏ １．３ＨＣｌ計算値Ｃ  ５１．７  Ｈ  ４．６  Ｎ  １５．０％
出発材料は次のように製造された：
例６５の６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３−（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの合成について記載したと同様の方法を用いて、６−メトキシ−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例６５の出発材料について記載したと同様に製造）を（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニルクロリド（２１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、メタノール／アセトニトリル／塩化メチレン（５／３５／６０）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５０７ｍｇ、７３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１２（ｓ，９Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｔ，２Ｈ）；Ｓ．９０（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）
塩化メチレン（１５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）にメタノール性アンモニア（の飽和溶液５０ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、８２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｔ，２Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）
ＤＭＦ（１５０μｌ）を含有する塩化チオニル（５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、５℃に冷却した。水相がｐＨ７．７を維持するまで炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン（２８５ｍｇ、９１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．８６（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｔ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）
例７２
例２６に記載されたと同様の方法を用いて、オキシインドール（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液をＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−６−モルホリノキナゾリン（２００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ０５６６２２６）で処理した。こうして得られた生成物をエーテル性塩化水素で処理すると４−（オキシインドール−３−イル）−６−モルホリノキナゾリン塩酸塩（１２０ｍｇ、４３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．２（ｍ，４Ｈ）；３．７（ｍ，４Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．６（ｍ，４Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ），Ｈ．２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３４７［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ６１．８  Ｈ  ４．９  Ｎ  １４．４
Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ2 ０．３Ｈ2Ｏ １ＨＣｌ計算値Ｃ  ６１．９  Ｈ  Ｓ．１  Ｎ  １４．４％
例７３
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール（２６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）の懸濁液を滴加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（例２の出発物質について記載したと同様に製造）を固体として添加した。この混合物を１０分間周囲温度で、次いで４５℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、１Ｈ塩酸でｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３６／４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を捕集し、真空中で乾燥し、塩化メチレン／メタノール（３／１）中に溶かし、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−（５−Ｎ，Ｎ−−ジメチルアミノスルホニルインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（７５ｍｇ、４１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．５０（ｓ，６Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：４７２［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５２．５  Ｈ  ５．１  Ｎ  １１．１
Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ ０．５Ｈ2Ｏ ０．７ＨＣｌ計算値Ｃ  ５２．１  Ｈ  ５．１  Ｎ  １１．０％
出発材料は次のように製造された：
ジメチルアミン（４３０μｌ、８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物中の５−クロロスルホニルオキシインドール（９９０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）（例６０の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液に添加した。この混合物を１時間周囲温度で攪拌し、ジメチルアミン（８６μｌ）を添加し、周囲温度で３０分間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール９７／３で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール（３１５ｍｇ、３０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．５７（ｓ，６Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．５Ｓ（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）
例７４
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のオキシインドール（１５３ｍｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ヘキサンで予備洗浄）に添加し、周囲温度で３０分間攪拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を固体として添加し、この混合物を１０分間周囲温度で、次いで５０℃で４５分間攪拌した。混合物を冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、１Ｍ塩酸でｐＨ７．５に調節した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、引き続きエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、及び２．８Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（オキシインドール−３−イル）キナゾリン塩酸塩（１２４ｍｇ、７３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｂｒｓ，５Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４１０［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５９．１  Ｈ  ５．６  Ｎ  ９．４
Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ5 ０．４Ｈ2Ｏ ０．７５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５９．５  Ｈ  ５．６  Ｎ  ９．５％
出発材料は次のように製造された：
アゾジカルボン酸ジエチル（８６４μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を℃に冷却した塩化メチレン（７０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（例２２中の出発材料について記載したと同様に製造）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μｌ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／塩化メチレン（５０／５０引き続き８０／２０）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製したい固体をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７０ｇ、１００％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１３（ｓ，９Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ）；Ｓ．９（ｓ，２Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．Ｓ（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）
飽和メタノール性アンモニア（２０ｍｌ）をエタノール（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合物中の６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を２４時間周囲温度で攪拌し、さらにメタノール性アンモニア（２０ｍｌ）を添加した。この混合物をさらに２４時間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥すると６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９７５ｍｇ、７８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｔ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．２（ｔ，２Ｈ）；７．１Ｓ（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：２９４［Ｍ］+
塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（１５０μｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、及び揮発性物質を蒸発及びトルエンで共沸により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を水相がｐＨ８になるまで添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（８６３ｍｇ、８７％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．２４（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．８４（ｔ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；４．２５（ｔ、２Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｓ、１Ｈ）；８．８８（ｓ、１Ｈ）
例７５
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の５−アミノスルホニルオキシインドール（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（例６０の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ペンタンで予備洗浄）の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（例７４の出発材料について記載したと同様に製造）、引き続きＤＭＦ（２ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物を４５分間６０℃で加熱し、次いで冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、１Ｍ塩酸でｐＨ７に調節した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、２．８Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−（５−アミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（１０６ｍｇ、５０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４８９［ＭＨ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５１．４  Ｈ  ４．９  Ｎ  １０．８
Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ7Ｓ ０．７Ｈ2Ｏ ０．４５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５１．１  Ｈ  ５．０３  Ｎ  １０．８％
例７６
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール（２５６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）（例７３の出発材料について記載したと同様に製造）の溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ペンタンで予備洗浄）に添加した。この混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（例５の出発物質について記載したと同様に製造）を添加した。この混合物を６５℃で１時間加熱し、冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、１Ｍ塩酸でｐＨ８に調節した。水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９４／６）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノール（３／１）中に溶かし、２．８Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕き濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１０９ｍｇ、４８％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３−２．４（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｓ，６Ｈ）；３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｄ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．Ｏ５（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＩ：Ｓ４１［Ｍ］+
元素分析；実測値Ｃ  ５０．３  Ｈ  ５．９  Ｎ  １０．９
Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ6Ｓ １．５Ｈ2Ｏ １．５ＨＣｌ計算値Ｃ  ５０．４  Ｈ  ５．９  Ｎ  １１．０％
０．１７エーテル
例７７
次に、ヒトの治療及び予防のために使用される、式Ｉの化合物又はその調剤学的に認容性の塩（以後化合物Ｘとする）を含有する調剤学的投与形を例示的に示した：
（ａ）  錠剤Ｉ                                ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                      １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                        １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                    １２．０
コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト）      ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                          ３．０
（ｂ）  錠剤ＩＩ                              ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                        ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                        ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                      ６．０
コーンスターチ                                  １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）        ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                          ３．０
（Ｃ）  錠剤ＩＩＩ                            ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                          １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                          ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                      ４．０
コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト）      ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                          １．０
（ｄ）  カプセル剤                            ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ                                        １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                        ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
（ｅ）  注射剤Ｉ                            （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ                                      ５．０％  ｗ／ｖ
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液                    １５．０％  ｖ／ｖ
０．１Ｎ塩酸（ｐＨ７．６まで調節）
ポリエチレングリコール４０                    ４．５％  ｗ／ｖ
注射用水  １００％まで
（ｆ）  注射剤ＩＩ                          （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ                                      １．０％  ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                          ３．６％  ｗ／ｖ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液                １５．０％  ｖ／ｖ
注射用水  １００％まで
（ｇ）  注射剤ＩＩＩ  （１ｍｇ／ｍｌ  ｐＨ６にまで緩衝）
化合物Ｘ                                      ０．１％  ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                          ２．２６％  ｗ／ｖ
クエン酸                                      ０．３８％  ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００                  ３．５％  ｗ／ｖ
注射用水  １００％まで
注
前記の調製剤は調剤学的方法において公知の通常の方法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は通常のように、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すことにより腸溶性に被覆されていてもよい。