(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004043191.tif 000025
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、
ａは１であり；
Ｒ１は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ７、Ｒ７Ｏ２Ｃ、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ若しくはＲ７Ｓ（Ｏ）ｎによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、この場合、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３はアミノ、シアノ、Ｎ３、Ｒ１０ＮＨ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１０ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ又はＲ１０Ｓであり、これらにおいて、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいてＲ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；或いは、Ｒ３はＲ１２Ｒ１３Ｎであり、この場合、Ｒ１２とＲ１３はそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ４は水素であり；
Ｘは酸素又はＮＯＲ１６であり、この場合、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６はエチルである。
【請求項２】
式：
【化２】
0004043191.tif 000026
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、
ａは１であり；
Ｒ１は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ７、Ｒ７Ｏ２Ｃ、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ若しくはＲ７Ｓ（Ｏ）ｎによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、この場合、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｘは酸素又はＮＯＲ１６であり、この場合、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５はメチルであり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｙは酸素、硫黄又はＮＲ１７であり、Ｒ１７は水素、Ｒ１９、Ｒ１９Ｏ又はＲ１９ＮＨであり、Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１８は水素であり；
Ｒ６はエチルである。
但し、Ｒ１７又はＲ１８の少なくとも１つは水素である。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＮ３、Ｒ１０ＮＨ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ１７である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＮ３、Ｒ１０ＮＨ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨであり；Ｒ４が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；Ｒ２が水素であり；ＷがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ１７である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が下記化合物：
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−１２−イミノカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチルイミノ））−３−オキソエリスロマイシン；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アジド−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アジド−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−８−エピエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−８−エピエリスロマイシン−２’−アセテート；及び
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アセトアミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が下記化合物：
１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（イミノカルボニル（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））−３−オキソエリスロマイシン；及び
１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（イミノカルボニルヒドラゾノ）エリスロマイシン−２’−アセテート
から成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化３】
0004043191.tif 000027
で示される化合物、
上記式において、
ａは１であり；
Ｒ１は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ７、Ｒ７Ｏ２Ｃ、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ若しくはＲ７Ｓ（Ｏ）ｎによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、この場合、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３はＮ３、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ又はＳ＝Ｃ＝Ｎであり；
Ｘは酸素又はＮＯＲ１６であり、この場合、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ８ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）及びＲ８ＯＣ（Ｏ）２から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ８とＲ９とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６はエチルである。
【請求項１４】
化合物が
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−イソチオシアナト−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテートである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−デヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１０−β−イミノカルボニルヒドラゾノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシン−２’−アセテート。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物並びに魚類及び鳥類において抗菌剤及び抗原生動物剤として有用である、新規なマクロライド誘導体に関する。本発明はまた、該新規な化合物を含有する薬剤組成物と、哺乳動物、魚類及び鳥類における例えばアテローム硬化症及び癌のような、細菌感染症及び原生動物感染症並びに細菌感染症に関連した障害の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物、魚類及び鳥類に該新規な化合物を投与することによる前記治療方法とに関する。
【０００２】
マクロライド抗生物質が哺乳動物、魚類及び鳥類における広範スペクトルの細菌感染症及び原生動物感染症の治療に有用であることは知られている。このような抗生物質は、商業的に入手可能であり、米国特許第４，４７４，７６８号及び第４，５１７，３５９号（これらの両方がそれらの全体において本明細書に援用される）に記載されている、例えばアジスロマイシンのような、エリスロマイシンＡの種々な誘導体を包含する。本発明の新規なマクロライド化合物は、アジスロマイシン及び他のマクロライド抗生物質と同様に、ある一定のグラム陽性菌及びグラム陰性菌並びに原生動物によって惹起される感染症に対して有効であるボンド−スペクトル(bond-spectrum)のマクロライド抗生物質である。
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、式：
【化７】
0004043191.tif 000002
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、位置１０と１１との間のダッシュ線は任意の二重結合を表す；
ａは０又は１である；
【０００４】
Ｒ1は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ7、Ｒ7Ｏ2Ｃ、Ｒ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ及びＲ7Ｓ（Ｏ）nによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は１〜３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2によって任意に置換され、この場合、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【０００５】
Ｒ2は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ3はアミノ、シアノ、Ｎ3、Ｒ10ＮＨ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、Ｒ10ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10ＯＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10Ｏ、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10Ｓ（Ｏ）n、Ｒ10ホスホルアミド、Ｒ10スルホンアミド、ＳＨ、Ｒ10Ｓであり、これらにおいてｎは上記で定義した通りであり、Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいてＲ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；或いは、Ｒ3はＲ12Ｒ13Ｎであり、この場合、Ｒ12とＲ13はそれぞれ独立的に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ4は水素又は、１〜２個のニトロ、シアノ、Ｒ14Ｃ（Ｏ）及びＲ14ＯＣ（Ｏ）によって置換されてもよいメチルであるか；又はＲ4はＮ3、Ｒ14Ｏ、Ｒ14ＮＨ、Ｒ14Ｓであり、この場合、Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；或いは、Ｒ4はＲ15Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、Ｒ15は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【０００６】
Ｘは酸素又はＮＯＲ16であり、この場合、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【０００７】
Ｒ5は水素又はメチルであり；
又は、Ｒ3とＲ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、
【化８】
0004043191.tif 000003
を形成する、
上記式中、式ＩＩの窒素と可変Ｗとの間のダッシュ線は任意の二重結合を表し；
【０００８】
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ10であり、Ｒ10は上記で定義した通りである；
Ｙは酸素、硫黄又はＮＲ17であり、Ｒ17は水素、Ｒ19、Ｒ19Ｏ又はＲ19ＮＨであり、Ｒ19は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ5−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【０００９】
Ｒ18は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アリール基とヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ20Ｒ21Ｎ、Ｒ20Ｃ（Ｏ）、Ｒ20Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ20ＯＣ（Ｏ）、Ｒ20Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ20ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ20Ｒ21ＮＣ（Ｏ）及びＲ20ＯＣＯ2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ20とＲ21とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アシル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）アリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールである；
【００１０】
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシ基はヒドロキシ及びハロから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはハロによって置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルである；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル又はアリールによって置換されてもよい、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、この場合、アリール基はアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくはハロによって任意に置換される；
但し、Ｒ17又はＲ18の少なくとも１つは水素であり；位置１０と１１との間のダッシュ線が二重結合を表すときに、Ｒ4は水素であり；ａが０であるときに、Ｒ1は水素である。
【００１１】
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖又は環式部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを包含する。環式部分のためには少なくとも３個の炭素原子が前記アルキル基において必要であり、前記アルキル基が炭素−炭素二重結合又は三重結合を包含するためには、少なくとも２個の炭素原子が前記アルキル基において必要である。
【００１２】
本明細書で用いる“ヒドロキシ保護基”なる用語は、他に指定しない限り、ベンゾイル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）3シリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、好ましくはアセチル基を包含する。アルカノイル基はそれが投与後にプロドラッグとして機能するために切断されることができる。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、芳香族炭化水素から、１個の水素を除去することによって誘導される、例えばフェニル又はナフチルのような有機ラジカルを包含する。
【００１３】
本明細書で用いる場合の（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等を意味する。当業者は、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素又はｓｐ3ハイブリダイズした窒素ヘテロ原子を介してであることを理解するであろう。
【００１４】
本明細書で用いる場合の（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル等を包含する。当業者は、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素又はｓｐ3ハイブリダイズした窒素ヘテロ原子を介してであることを理解するであろう。
【００１５】
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式ＲＣＯのラジカルを包含し、上記式中、Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、“アルキル”又は“アリール”なる用語は上記で定義した通りである。
【００１６】
式Ｉのマクロライド誘導体の位置は次のように定義される：
【化９】
0004043191.tif 000004
本発明の化合物は、式Ｉ化合物の総ての立体配置異性体（例えば、シスとトランス異性体）及び総ての光学異性体（例えば、エナンチオマーとジアステレオマー）並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマー混合物及び他の混合物を包含する。
【００１７】
本明細書で用いる“製薬的に受容される塩（単数又は複数）”は、他に指定しない限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基及び塩基性基の塩を包含する。本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々な無機酸及び有機酸と非常に多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられうる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ部分を包含する本発明の化合物は、上記酸の他に、種々なアミノ酸と製薬的に受容される塩を形成しうる。
本質的に酸性であるような本発明の化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、本発明の化合物のカルシウム、マグネシウム、ナトリウム及びカリウム塩を包含する。
【００１８】
ある一定の本発明の化合物は不斉中心を有しうるので、種々なエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在しうる。本発明は本発明の化合物の総ての光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物の使用と、それらを用いる又は含有することができる、総ての薬剤組成物及び治療方法に関する。
【００１９】
本発明は、１個以上の水素、炭素又は他の原子がそれらの同位体によって置換された、本発明の化合物とその製薬的に受容される塩とを包含する。このような化合物は、代謝薬物動態研究において及び結合分析において研究及び診断ツールとして有用でありうる。
【００２０】
好ましい式Ｉ化合物は、ａが１であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ2が水素である化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ3がＮ3、Ｒ10ＮＨ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）、Ｒ10ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又はＲ10ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ4が水素、Ｒ14ＮＨ又はＲ14Ｓである化合物を包含する。
【００２１】
他の好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ6がエチルである化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉ化合物は、ＷがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ17である化合物を包含する。
より好ましい式Ｉ化合物は、ａが１であり；Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3がＮ3、Ｒ10ＮＨ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）、Ｒ10ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又はＲ10ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨであり；Ｒ4が水素、Ｒ14ＮＨ又はＲ14Ｓであり；Ｒ6がエチルである化合物を包含する。
【００２２】
より好ましい式Ｉ化合物は、ａが１であり；Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3とＲ4がそれらが結合する炭素と一緒になって、式ＩＩ化合物を形成し；ＷがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ17である化合物を包含する。
【００２３】
特に好ましい式Ｉ化合物は下記化合物を包含する：
１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（イミノカルボニル（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））−３−オキソエリスロマイシン；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−１２−イミノカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチルイミノ））−３−オキソエリスロマイシン；
１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ−５−イル）オキシ−６−Ｏ−メチル−１０−イミノカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチルイミノ））−３−オキソエリスロマイシン；
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−１，２−エノール−１，１２−環式エーテル−２’−アセテート；
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−８−エピ−３−オキソエリスロマイシン−１，２−エノール−１，１２−環式エーテル−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アジド−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アジド−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−８−エピエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−８−エリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−アセトアミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−デヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１０−β−アジド−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−デヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１０−β−アミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−デヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１０−β−アセトアミノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（イミノカルボニルヒドラゾノ）エリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−デヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１０−β−イミノカルボニルヒドラゾノ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシン−２’−アセテート；
１１，１２−ジデオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−イソチオシアナト−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−β−プロパギルオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−２’−アセテート；
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−１１−ニトロメチル−３−オキソエリスロマイシン−１，２−エノール−１，１２−環式エーテル−２’−アセテート；及び
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−１１−ニトロメチル−８−エピ−３−オキソエリスロマイシン−１，２−エノール−１，１２−環式エーテル−２’−アセテート。
【００２４】
本発明はさらに、哺乳動物、魚類又は鳥類における細菌感染症、原生動物感染症、及び細菌感染症又は原生動物感染症に関連した障害から選択される障害の治療用薬剤組成物であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の治療有効量と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
【００２５】
本発明はさらに、哺乳動物、魚類又は鳥類における細菌感染症、原生動物感染症、及び細菌感染症又は原生動物感染症に関連した障害から選択される障害の治療方法であって、前記哺乳動物、魚類又は鳥類に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を投与することを含む前記方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける癌、特に非小細胞型肺癌の治療用薬剤組成物であって、式I化合物又は製薬的に受容される塩の治療有効量と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記組成物に関する。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物における癌、特に非小細胞型肺癌の治療方法であって、前記哺乳動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を投与することを含む前記方法に関する。
【００２８】
本明細書で用いる“治療する”なる用語は、他に指定しない限り、このような用語が適用される障害若しくは状態を又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を逆転する、緩和する若しくはそれらの進行を抑制すること、又は予防することを意味する。本明細書で用いる“治療”なる用語は、“治療する”が直前で定義される通りであるときに、治療する行為を意味する。
【００２９】
本明細書で用いる“細菌感染症（単数又は複数種類）”、“原生動物感染症（単数又は複数種類）”及び“細菌感染症若しくは原生動物感染症に関連した障害”なる用語は、他に指定しない限り、下記：肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、ヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)、モラキセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)若しくはペプトストレプトコッカス種(Peptostreptococcus spp.)による感染に関連した肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎若しくは乳様突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲンス(Streptococcus pyogenes)、Ｃ群及びＧ群のレンサ球菌(Streptococci)、クロストリジウム・ジプテリアエ(Clostridium diptheriae)若しくはアクチノバシラス・ヘモリティカム(Actinobacillus haemolyticum)による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱若しくは糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ菌(Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・プノイモフィラ(Legionella pneumophila)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、ヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)若しくは肺炎クラミジア菌(Chlamydia  pneumoniae)による感染に関連した気道感染症；黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌(Staphylococci)（即ち、エス・エピデルミディス（S.epidermidis)、エス・ヘモリティカス(S.hemolyticus)等）、ストレプトコッカス・ピオゲンス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、レンサ球菌Ｃ−Ｆ群（微小なコロニー、レンサ球菌）、ビリダンス群レンサ球菌、コリネバクテリウム・マイニュウチシマム(Corynebacterium minutissimum)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)又はバルトネラ・ヘンセラエ(Bartonella henselae)による感染に関連した非併発性皮膚若しくは軟組織感染症、膿瘍若しくは骨髄炎、又は産じゅく熱；スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)若しくは腸球菌種(Enterococcus spp.)による感染に関連した非併発性急性尿道感染症；尿道炎若しくは子宮頚管炎；クラミジア・トラコーマティス(Chlamydia trachomatis)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、トレポネーマ・パリデュム(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum)若しくは淋菌(Neisseria gonorrhoeae)による感染に関連した性的伝染病；黄色ブドウ球菌(S.aureus)（食中毒若しくは中毒性ショック症候群）又はＡ、Ｂ及びＣ群のレンサ球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)による感染に関連した全身性発熱症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による感染に関連したライム病；クラミジア・トラコーマティス(Chlamydia trachomatis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎レンサ球菌(S.pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲンス(S. pyogenes)、ヘモフィルス・インフルエンザエ(H. influenzae)若しくはリステリア種(Listeria spp.)による感染に関連した結膜炎、角膜炎及び涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)若しくはマイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)による感染に関連した散在性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム種(Cryptosporidium spp.)による感染に関連した腸プロトゾア(intestinal protozoa)；ビリダンス群レンサ球菌による感染に関連した歯性感染症(odontogenic infection)；百日咳菌(Bordetella pertussis)による感染に関連した持続性咳；クロストリジウム・パーフリンゲンス(Clostridium perfringens)若しくはバクテロイデス種(Bacteroides spp.)による感染に関連したガス壊疽；並びに肺炎クラミジア菌(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連したアテローム硬化症若しくは心血管系疾患を包含する。動物における治療されうる又は予防されうる、細菌感染症及び原生動物感染症並びにこのような感染症に関連した障害は下記：ピー・ヘモリティカ(P.haemolytica)、ピー・ムルトシダ(P.multocida)、マイコプラズマ・ボヴィス(Mycoplasma bovis)若しくはボルデテラ種(Bordetella spp.)による感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌(E.coli)若しくは原生動物(即ち、コクシジア(coccidia)、クリプトスポリジア(cryptosporidia)等）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌(S.aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)、ストレプトコッカス・アガラクチアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ディスガラクチアエ(Streptococcus dysgalactiae)、クレブシェラ種(Klebsiella spp.)、コリネバクテリウム種(Corynebacterium spp.)若しくは腸球菌種(Enterococcus spp.)による感染に関連した乳牛乳腺炎；エイ・プロイロ(A.pleuro)、ピー・ムルトシダ(P.multocida)若しくはマイコプラズマ種(Mycoplasma spp.)による感染に関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌(E.coli)、ロウソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、サルモネラ若しくはセルプリナ・ヒョーディスインテリアエ(Serpulina hyodysinteriae)による感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム種(Fusobacterium spp.)による感染に関連したウシ腐蹄症；大腸菌(E.coli)による感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロホルム(Fusobacterium necrophorum)若しくはバクテロイデス・ノドサス(Bacteroides nodosus)による感染に関連したウシ有毛いぼ；モラキセラ・ボヴィス(Moraxella bovis)による感染に関連したウシ伝染性角結膜炎；原生動物(即ち、ネオスポリウム(neosporium)）による感染に関連したウシ早産；大腸菌(E.coli)による感染に関連したイヌ若しくはネコにおける尿道感染症；スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph.epidermidis)、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph.intermedius)、コグラーゼ陰性レンサ球菌若しくはピー・ムルトシダ(P.multocida)による感染に関連したイヌ若しくはネコにおける皮膚若しくは軟組織感染症；又はアルカリゲネス種(Alcaligenes spp.)、バクテロイデス種(Bacteroides spp.)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、オイバクテリウム(Eubacterium)、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス(Porphyromonas)若しくはプレボテラ(prevotella)による感染に関連したイヌ若しくはネコにおける歯若しくは口内感染症を包含する。本発明の方法によって治療又は予防されうる、他の細菌感染症及び原生動物感染症並びにこのような感染症に関連した障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ等，“Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，２６版（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）に記載されている。
【００３０】
本発明はまた、式：
【化１０】
0004043191.tif 000005
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩にも関する、
上記式において、位置１０と１１との間のダッシュ線は任意の二重結合を表す；
ａは０又は１である；
【００３１】
Ｒ1は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ7、Ｒ7Ｏ2Ｃ、Ｒ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ及びＲ7Ｓ（Ｏ）nによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、この場合、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００３２】
Ｒ2は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ3はＮ3、Ｒ10ＮＨ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、Ｒ10ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ10ＯＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又はＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨであり、これらにおいて、Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいてＲ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；或いは、Ｒ3はＲ11（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルであり、この場合、Ｒ11は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；或いは、Ｒ3はＲ12Ｒ13Ｎであり、この場合、Ｒ12とＲ13はそれぞれ独立的に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００３３】
Ｘは酸素又はＮＯＲ16であり、この場合、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００３４】
Ｒ5は水素又はメチルであり；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシ基はヒドロキシ及びハロから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはハロによって置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルである；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル又はアリールによって置換されてもよい、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、この場合、アリール基はアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくはハロによって任意に置換される；
但し、ａが０であるときに、Ｒ1は水素である。
【００３５】
本発明はまた、式：
【化１１】
0004043191.tif 000006
で示される化合物にも関する、
上記式において、
ａは０又は１である；
【００３６】
Ｒ1は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ7、Ｒ7Ｏ2Ｃ、Ｒ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ及びＲ7Ｓ（Ｏ）nによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2によって任意に置換され、この場合、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００３７】
Ｒ2は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ3はＮＨ2、Ｎ3、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ又はＳ＝Ｃ＝Ｎであり；
Ｘは酸素又はＮＯＲ16であり、この場合、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００３８】
Ｒ5は水素又はメチルであり；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシ基は１〜３個のヒドロキシ若しくはハロ基によって任意に置換される；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはハロによって置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルである；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル又はアリールによって置換されてもよい、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、この場合、アリール基はアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくはハロによって任意に置換される。
【００３９】
本発明はまた、式：
【化１２】
0004043191.tif 000007
で示される中間体化合物にも関する、
上記式において、
ａは０又は１である；
【００４０】
Ｒ1は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ7、Ｒ7Ｏ2Ｃ、Ｒ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ及びＲ7Ｓ（Ｏ）nによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2によって任意に置換され、この場合、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００４１】
Ｒ2は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ3はＮＨ2又はＮ3であり；
Ｘは酸素又はＮＯＲ16であり、この場合、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換され、これらにおいて、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００４２】
Ｒ5は水素又はメチルであり；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシ基はヒドロキシ及びハロから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはハロによって置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルである；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル又はアリールによって置換されてもよい、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、この場合、アリール基はアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくはハロによって任意に置換される。
【００４３】
本発明はまた、式：
【化１３】
0004043191.tif 000008
で示される化合物にも関する、
上記式において、
ａは０又は１である；
【００４４】
Ｒ1は水素又は、フルオロ、シアノ、Ｒ7、Ｒ7Ｏ2Ｃ、Ｒ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ及びＲ7Ｓ（Ｏ）nによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、これらにおいて、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、Ｒ8Ｒ9Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ8Ｒ9ＮＣ（Ｏ）及びＲ8ＯＣ（Ｏ）2によって任意に置換され、この場合、Ｒ8とＲ9とはそれぞれ独立的に水素又は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００４５】
Ｒ2は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ5は水素又はメチルであり；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシ基はヒドロキシ及びハロから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはハロによって置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルである；又はＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル又はアリールによって置換されてもよい、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、この場合、アリール基はアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくはハロによって任意に置換される。
【００４６】
（発明の詳細な説明）
下記反応スキームは本発明の化合物の製造を説明する。他に指定しない限り、反応スキームとそれに続く考察におけるａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記で定義した通りである。
【００４７】
【化１４】
0004043191.tif 000009
【００４８】
【化１５】
0004043191.tif 000010
【００４９】
【化１６】
0004043191.tif 000011
【００５０】
【化１７】
0004043191.tif 000012
【００５１】
【化１８】
0004043191.tif 000013
【００５２】
【化１９】
0004043191.tif 000014
【００５３】
【化２０】
0004043191.tif 000015
【００５４】
【化２１】
0004043191.tif 000016
【００５５】
【化２２】
0004043191.tif 000017
【００５６】
【化２３】
0004043191.tif 000018
【００５７】
【化２４】
0004043191.tif 000019
【００５８】
【化２５】
0004043191.tif 000020
【００５９】
【化２６】
0004043191.tif 000021
【００６０】
【化２７】
0004043191.tif 000022
【００６１】
【化２８】
0004043191.tif 000023
【００６２】
製造Ａの反応１では、Ｒ22が例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ又はイミジゾリルカルボニルオキシのような、良好な脱離基である式ＶＩＩの化合物を、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンによって、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルの存在下でＶＩＩを処理することによって、式ＶＩの対応ケテンアセタール化合物に転化させる。反応を約２０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃において約０．５時間〜約６時間の時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００６３】
製造Ａの反応２では、式ＶＩのケテンアセタール化合物を、例えばアジドトリメチルシラン、ナトリウムアジド又はトリブチルスズアジドのようなアジド化試薬(azidonation reagent)、好ましくはアジドトリメチルシランと、例えば塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート又は三塩化アルミニウムのようなＬｅｗｉｓ酸、好ましくは塩化スズ（ＩＶ）と非プロトン性溶媒との存在下でＶＩを反応させることによって、式Ｖの対応アジド化合物に転化させる。適当な溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素、好ましくはジクロロメタンを包含する。この反応は約−７８℃〜約２５℃の温度、好ましくは約０℃において約３時間〜約１２時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００６４】
製造Ａの反応３では、式Ｖのアジド化合物を、水素、例えば炭素付きパラジウム、炭酸カルシウム付きパラジウム、酸化白金（ＩＶ）又は炭素付きルテニウムのような触媒、好ましくは炭酸カルシウム付きパラジウムと、例えばエタノール、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒、好ましくはエタノールとの存在下でＶを還元することによって、式ＩＶの対応アミノ化合物に転化させる。この反応は約１ｐｓｉ〜約５０ｐｓｉ、好ましくは約２０ｐｓｉの圧力下、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約１時間〜約６時間の時間、好ましくは約２．５時間行う。
【００６５】
製造Ａの反応４では、式ＩＶのアミノ化合物を、例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基と例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンのような非プロトン性溶媒との存在下でＩＶをホスゲン又はトリホスゲンと反応させることによって、式ＸＸＩＩの対応イソシアネート化合物に転化させる。この反応は約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約０℃において約０．５時間〜約１２時間の時間、好ましくは約２時間行う。
【００６６】
製造Ａの反応５では、式Ｖの化合物を、エタノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で約３０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃に、Ｖを約０．５時間〜約６時間の時間、好ましくは約２時間加熱することによって、式ＩＸの対応化合物に転化させる。
製造Ａの反応６では、式ＩＸのアジド化合物を、製造Ａの反応３において上述した方法に従って、式ＶＩＩＩの対応アミノ化合物に転化させる。
製造Ｂの反応１では、式ＶＩＩＩのアミノ化合物を、スキームＡの反応４において上述した方法に従って、式ＸＩＩＩの対応イソシアネート化合物に転化させる。
【００６７】
製造Ｃの反応１では、式ＶＩのケテンアセタール化合物を、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンと、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルとの存在下でＶＩを式Ｒ4Ｈの化合物と反応させることによって、Ｒ4が１〜２個のニトロ、Ｒ14Ｏ2Ｃ又はシアノ基によって置換されたメチレンである場合の式ＸＸＸＩＸの対応化合物に転化させる。この反応は約−２０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃において約０．５時間〜約６時間の時間、好ましくは約２時間行う。
【００６８】
スキーム１の反応１では、式ＩＶのアミノ化合物を、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で式Ｒ10−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘはクロロ、ブロモ又は無水物である］の化合物とＩＶを反応させることによって、式Ｘの対応アミド化合物に転化させる。適当な溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン、好ましくはテトラヒドロフランを包含する。この反応を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約０℃において約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間撹拌する。式Ｘの化合物のアミド形成は、ＩＶを式Ｒ10−ＣＯＯＨのカルボン酸化合物と、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのような脱水剤の存在下で反応させることによっても行うことができる。
【００６９】
スキーム１の反応２では、式ＩＶのアミノ化合物を、例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基と、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンのような非プロトン性溶媒との存在下でＩＶをホスゲン又はトリホスゲンと反応させることによって、式ＸＩの対応尿素化合物に転化させる。このように形成された反応混合物に、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドの存在下で式Ｒ10ＮＨ2のアミンを加える。この反応は約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６５℃において約０．５時間〜約１２時間の時間、好ましくは約６時間行う。式ＸＩの化合物の尿素形成は、ＩＶを式Ｒ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物と、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによっても行うことができる。この反応は約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間行う。
【００７０】
スキーム１の反応３では、式ＩＶのアミノ化合物を、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基と、非プロトン性溶媒との存在下でＩＶを式Ｒ１０ＯＣＯＣｌのクロロホルメートと反応させることによって、式ＸＩＩの対応カルバメート化合物に転化させる。適当な溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドを包含する。この反応は約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間行う。式ＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物を式Ｒ１０ＯＨのアルコールと反応させることによって、製造することもできる。
【００７１】
スキーム１の反応４では、式ＩＶのアミノ化合物を、例えば炭素付きパラジウムのような触媒の存在下で、式Ｒ10ＣＨＯのアルデヒド又はケトンと、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又は水素のような還元剤との使用によるＩＶの還元性アミノ化によって、式ＸＩＩＩの対応化合物に転化させる。適当な溶媒はエタノール又はメタノールを包含する。この反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間撹拌する。
【００７２】
スキーム２の反応１では、式ＶＩのケテンアセタール化合物を、例えば塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートのような酸と、例えば塩化メチレン及びジクロロエタンのような非プロトン性溶媒との存在下で、ＶＩを式Ｒ10−ＯＨのアルコール化合物と反応させることによって、式ＸＩＶの対応化合物に転化させる。この反応は約−７８℃〜室温の温度、好ましくは約０℃において約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００７３】
スキーム２の反応２では、式ＶＩのケテンアセタール化合物を、例えば塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートのような酸と、例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒との存在下で、ＶＩを式Ｒ10−ＳＨのチオール化合物と反応させることによって、式ＸＶの対応化合物に転化させる。この反応は約−７８℃〜室温の温度、好ましくは約０℃において約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００７４】
スキーム２の反応３では、式ＶＩのケテンアセタール化合物を、例えば塩化スズ（ＩＶ）のような酸と、例えばジクロロメタン及びジクロロエタンのような非プロトン性溶媒との存在下で、ＶＩをトリメチルシリルシアニド又はテトラブチルアンモニウムシアニドと反応させることによって、式ＸＶＩの対応シアノ化合物に転化させる。この反応は約−７８℃〜室温の温度、好ましくは約０℃において約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００７５】
スキーム２の反応４では、式ＶＩのケテンアセタール化合物を、例えば塩化スズ（ＩＶ）のような酸と、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような非プロトン性溶媒との存在下で、ＶＩをトリメチルシリルイソチオシアネートと約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間反応させることによって、式ＸＶＩＩの対応化合物に転化させる。このように形成された反応混合物に、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドの存在下で式Ｒ10ＮＨ2のアミンを加える。この反応は約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００７６】
スキーム３の反応１では、式ＶＩＩＩのアミノ化合物を、スキーム１の反応１において上述した方法に従って、式ＸＶＩＩＩの対応アミド化合物に転化させる。
スキーム３の反応２では、式ＶＩＩＩのアミノ化合物を、スキーム１の反応２において上述した方法に従って、式ＸＩＸの対応尿素化合物に転化させる。
スキーム３の反応３では、式ＶＩＩＩのアミノ化合物を、スキーム１の反応３において上述した方法に従って、式ＸＸの対応カルバメート化合物に転化させる。
スキーム３の反応４では、式ＶＩＩＩのアミノ化合物を、スキーム１の反応４において上述した方法に従って、式ＸＸＩの対応化合物に転化させる。
【００７７】
スキーム４の反応１では、式ＸＸＩＩのイソシアネート化合物を、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下でＸＸＩＩを式Ｒ19ＯＮＨ2の化合物と反応させることによって、式ＸＸＩＩＩの対応化合物に転化させる。この反応は約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約１２時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００７８】
スキーム４の反応２では、式ＸＸＩＩＩの化合物を、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は酢酸及び、例えばトルエン、ベンゼン又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在又は不存在下で、ＸＸＩＩＩを加熱することによって、式ＸＩＶの対応環式尿素化合物に転化させる。この反応は約２５℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃において約０．５時間〜約１２時間の時間、好ましくは約３時間行う。
【００７９】
スキーム５の反応１では、式ＸＩの尿素化合物を、スキーム４の反応２において上述した方法に従って、式ＸＸＶの対応環式尿素化合物に転化させる。
【００８０】
スキーム６の反応１では、式ＩＶのケテンアセタール化合物を、例えば塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート又は三塩化アルミニウムのようなＬｅｗｉｓ酸、好ましくは塩化スズ（ＩＶ）と、非プロトン性溶媒との存在下で、ＩＶをトリメチルシリルイソチオシアネートと反応させることによって、式ＸＸＩＶの対応チオイソシアネート化合物に転化させる。適当な溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素、好ましくはジクロロメタンを包含する。この反応は約−７８℃〜約５０℃の温度、好ましくは約０℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間行う。
【００８１】
スキーム６の反応２では、式ＸＸＶＩのチオイソシアネートを、スキーム１の反応２において上述した方法に従って、式ＸＸＶＩＩの対応チオ尿素化合物に転化させる。
スキーム６の反応３では、式ＸＸＶＩＩのチオ尿素化合物を、スキーム４の反応２において上述した方法に従って、式ＸＸＶＩＩＩの対応アミノチアゾリン化合物に転化させる。
【００８２】
スキーム７の反応１では、式ＸＸＩＸの環式尿素化合物を、エタノール又はピリジンの存在下で式ＮＨＯＲ16の化合物とＸＸＩＸを反応させることによって、式ＸＸＸの対応化合物に転化させる。この反応は約２５℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃において約１時間〜約４８時間の時間、好ましくは約２４時間行う。
【００８３】
スキーム７の反応２では、反応ＸＸＸの化合物を、ホウ水素化ナトリウムと、例えばメタノール又はエタノールのような極性非プロトン性溶媒、好ましくはメタノールとの存在下で式Ｒ19ＣＨＯのアルデヒド化合物とＸＸＸを反応させることによって、式ＸＸＸＩの対応化合物に転化させる。この反応は約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間行う。
【００８４】
スキーム８の反応１では、式ＸＸＸＩＩのアミノ化合物を、例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基と、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又は塩化メチレンのような非プロトン性溶媒との存在下で、スルホニルジイミダゾール、塩化スルフリル又は塩化チオニルとＸＸＸＩＩを反応させることによって、式ＸＸＸＩＩＩの対応化合物に転化させる。この反応は約−７８℃〜約２５℃の温度、好ましくは約０℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間行う。このように形成された反応混合物に例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基と、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又は塩化メチレンのような非プロトン性溶媒との存在下で、式Ｒ17ＮＨ2のアミンを加える。
この反応は約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは約０℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約６時間行う。
【００８５】
スキーム８の反応２では、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は酢酸の存在又は不存在下のテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中でＸＸＸＩＩＩを加熱することによって、式ＸＸＸＩＶの対応化合物に転化させる。この反応は約６０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８５℃において約０．５時間〜約１２時間の時間、好ましくは約２時間行う。
【００８６】
スキーム９の反応１では、式ＸＩＩＩの化合物を、スキーム４の反応１に上述した方法に従って、式ＸＸＸＶの対応化合物に転化させる。
スキーム９の反応２では、式ＸＸＸＶの化合物を、式Ｒ10ＣＨＯのアルデヒド及び例えばシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤とＸＸＸＶを反応させることによって、式ＸＸＸＶＩＩの対応化合物に転化させる。適当な溶媒はメタノール、エタノール又はジクロロエタンを包含する。反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において約０．５時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１２時間撹拌する。
【００８７】
スキーム１０の反応１では、式ＸＩＩＩのイソシアネート化合物を、スキーム４の反応１に上述した方法に従って、式ＸＸＸＶＩの対応化合物に転化させる。
スキーム１１の反応１では、式ＸＸＶＩＩのチオ尿素化合物を、スキーム４の反応２に上述した方法に従って、式ＸＸＸＶＩＩＩの対応環式チオ尿素化合物に転化させる。
スキーム１２の反応１では、式ＸＸＩＸの化合物を、スキーム９の反応２に上述した方法に従って、式ＸＸＸＸの対応化合物に転化させる。
【００８８】
式ＶＩＩの出発化合物は米国特許第５，５４３，４００号に記載されているように製造することができる。Ｒ1が種々な基である式ＶＩＩの出発化合物はＷＯ９８／０９９７８に記載されているように製造することができる。
本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々な無機酸又は有機酸によって、非常に多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与されるためには、製薬的に受容されなければならないが、最初に本発明の化合物を反応混合物から製薬的に受容されない塩として単離して、次に、後者をアルカリ性試薬による処理によって遊離塩基に単純に再び転化して、その後に、後者の遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化することが、実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸によって水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で処理することによって、容易に製造される。溶媒を細心に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸塩を有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、この溶液に適当な鉱酸又は有機酸を加えることによって、沈殿させることもできる。
【００８９】
本質的に酸性であるような本発明の化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。これらの塩は総て、慣用的な方法によって製造される。本発明の製薬的に受容される塩基塩の製造に試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するような塩基である。このような非毒性塩基塩は例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩基を包含する。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に受容されるカチオンを含有する水溶液によって処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって、容易に製造されることができる。或いは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じやり方で蒸発乾燥させることによっても、これらの塩を製造することができる。いずれの場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収率とを保証するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【００９０】
細菌及び原生動物の病原体に対する本発明の化合物の活性は、明確な系統(defined strain)のヒト病原体（アッセイＩ）又は動物病原体（アッセイＩＩ及びＩＩＩ）の増殖を阻害する化合物の能力によって実証される。
【００９１】
アッセイＩ
以下に述べるアッセイＩは慣用的な方法と判定基準(interpretation criteria)とを用いる、アッセイＩは、マクロライド耐性の明確な機構を回避する化合物をもたらすことができる化学修飾の指示を与えるように設計される。アッセイＩでは、細菌菌株のパネルを、既に特徴付けられている代表的なマクロライド耐性機構を含めて、多様なターゲット病原体種を包含するようにアセンブルする。このパネルの使用は、化学構造／活性の関係を効力と、活性スペクトルと、耐性機構を除去するために必要であると考えられる構造要素又は修飾とに関連して判定することを可能にする。スクリーニング・パネルを含む細菌病原体は以下の表に示す。多くの場合に、マクロライド感受性親菌株とそれに由来するマクロライド耐性菌株の両方が、耐性機構を回避する化合物の能力をより正確に評価するために利用可能である。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣの名称を有する遺伝子を含有する菌株はマクロライド、リンコサミド及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して、Ｅｒｍメチラーゼによる２３ＳｒＲＮＡ分子の修飾（メチル化）のために耐性であるので、一般的に３構成クラス(structural classes)の総ての結合を阻止する。２種類のマクロライド・エフラックス(macrolide efflux)は既に説明されている：ｍｓｒＡは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入を阻止するブドウ球菌のエフラックス系の成分をコードし、ｍｅｆＡ／Ｅはマクロライドのみをエフラックスさせる(efflux)ように思われる膜貫通タンパク質をコードする。マクロライド抗生物質の不活性化が生じる可能性があり、これは２’−ヒドロキシル（ｍｐｈ）のリン酸化又は大環式ラクトン（エステラーゼ）の開裂のいずれかによって仲介されうる。これらの菌株は慣用的なポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）テクノロジーを用いて及び／又は耐性決定因子を配列決定することによって特徴付けることができる。この用途におけるＰＣＲテクノロジーの使用はＪ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ等，“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  Ｂｙ  ＰＣＲ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４０（１１），２５６２−２５６６（１９９６）に記載されている。このアッセイはマイクロタイタートレイで行われ、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｉｓｋ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ−第６版；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインによって発行）によって判定される；最小阻止濃度（ＭＩＣ）が菌株を比較するために用いられる。化合物を最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に４０ｍｇ／ｍｌストック溶液として溶解する。
【００９２】
【表１】
0004043191.tif 000024
パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)に対する活性に関して試験するために、アッセイＩＩが用いられ、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)に対する活性に関して試験するために、アッセイＩＩＩが用いられる。
【００９３】
アッセイＩＩ
このアッセイは、マイクロリットル・フォーマットでの液体希釈法(liquid dilution method in microliter format)に基づく。ピー・ムルトシダ(P.multocida)（菌株５９Ａ０６７）の単一コロニーを５ｍｌのブレインハートインフージョン（ＢＨＩ）ブロス中に接種する。１ｍｇの化合物を１２５μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解することによって、試験化合物を用意する。接種されないＢＨＩブロスを用いて、試験化合物の希釈物を用意する。用いた試験化合物の濃度は二倍連続希釈法によって２００μｇ／ｍｌ〜０．０９８μｇ／ｍｌの範囲である。ピー・ムルトシダ(P.multocida)接種ＢＨＩを接種されないＢＨＩブロスによって希釈して、１０4細胞懸濁液／２００μｌを形成する。ＢＨＩ細胞懸濁液に試験化合物の各連続希釈物を混合して、３７℃において１８時間インキュベートする。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、接種されない対照と比較して判定したときに、ピー・ムルトシダ(P.multocida)の増殖の１００％阻害を示した化合物の濃度に等しい。
【００９４】
アッセイＩＩＩ
このアッセイは、Ｓｔｅｅｒｓ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒを用いた寒天希釈法(agar dilution method)に基づく。寒天プレートから単離した２〜５コロニーをＢＨＩブロス中に接種して、振とうしながら（２００ｒｐｍ）、３７℃において一晩インキュベートする。翌朝、３００μｌの完全増殖ピー・ヘモリティカ(P.haemolytica)前培養物を３ｍｌの新鮮なＢＨＩブロス中に接種して、振とうしながら（２００ｒｐｍ）、３７℃においてインキュベートする。適当な量の試験化合物をエタノール中に溶解して、一連の二倍連続希釈物を用意する。２ｍｌの各連続希釈物を１８ｍｌの溶融ＢＨＩ寒天と混合して、凝固させる。接種したピー・ヘモリティカ(P.haemolytica)培養物が０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準密度に達したときに、約５μｌのピー・ヘモリティカ(P.haemolytica)培養物を、種々な濃度の試験化合物を含有するＢＨＩ寒天プレート上に、Ｓｔｅｅｒｓ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒを用いて接種して、３７℃においてインキュベートする。試験化合物の初期濃度は１００〜２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、接種されない対照と比較して判定したときに、ピー・ヘモリティカ(P.haemolytica)の増殖の１００％阻害を示した化合物の濃度に等しい。
式（Ｉ）化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、マウスにおいて通常行われる、当業者に周知の慣用的な動物保護試験(animal protection studies)によって測定することができる。
【００９５】
マウスは、それらの到着時に、ケージに割り当て（１０匹／ケージ）、用いる前に少なくとも４８時間順化させる。動物に０．５ｍｌの３ｘ１０3ＣＦＵ／ｍｌ細菌懸濁液（ピー・ムルトシダ(P.multocida)菌株５９Ａ００６）を腹腔内接種する。各実験は、０．１Ｘチャレンジ量で感染された１群と、１Ｘチャレンジ量で感染された２群とを含めた、少なくとも３つの非治療対照群(non-medicated control group)を有し；１０Ｘチャレンジ・データ群も用いることができる。一般に、ある一定の試験における総てのマウスを、特に反復使用注射器(repeating syringe)（例えば、Ｃｏｒｎｗａｌｌ（登録商標）注射器）を用いて、チャレンジ(challenge)を投与する場合には、３０〜９０分間内にチャレンジすることができる。チャレンジを開始した後３０分間に、最初の化合物処置を与える。３０分間の終了までに動物の総てがチャレンジされなかった場合には、化合物投与を開始するための第２の人が必要であると考えられる。投与経路は皮下投与又は経口投与である。皮下投与量は頚部の背部における緩い皮膚に投与され、経口投与量は栄養針(feeding needle)を用いて与えられる。両方の場合に、マウス１匹当りに０．２ｍｌの量が用いられる。化合物はチャレンジ後３０分間、４時間及び２４時間に投与される。各試験には、同じ経路で投与される既知効力の対照化合物を含める。動物を毎日観察し、各群の生残動物(survivor)数を記録する。ピー・ムルトシダ(P.multocida)モデルのモニターリングをチャレンジ後９６時間（４日間）続ける。
【００９６】
ＰＤ50は、試験した化合物が薬物治療のない場合に致命的であると考えられる細菌感染症による死亡からマウス群の５０％を保護する計算投与量(calculated dose)である。
【００９７】
式I化合物とその製薬的に受容される塩（以下では、“活性化合物”）は、細菌感染症又は原生動物感染症の治療又は予防に経口、非経口、局所又は直腸経路によって投与することができる。一般に、これらの化合物は１回投与量又は分割投与量（即ち、１〜４回投与／日）として約０．２ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である投与量で投与するのが最も望ましいが、治療される対象の種、体重、状態及び選択された特定の投与経路に依存して変化が必然的に生じうる。しかし、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である投与量レベルを用いるのが最も望ましい。それにも拘わらず、治療される哺乳動物、魚類又は鳥類の種、前記薬物に対するその個体の反応並びに選択された製薬的製剤の種類及びこのような投与が行われる時間と間隔に依存して、変化が生じうる。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルが十二分に適切である可能性があり、他の場合には、さらに大きい投与量を有害な副作用を生じることなく用いることができるが、このような大きい投与量を１日間を通して投与するために最初に幾つかの小さい投与量に分割する。
【００９８】
活性化合物を単独で又は製薬的に受容されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて、予め指定された経路によって投与することができ、このような投与は１回投与量で又は複数回投与量で行うことができる。さらに詳しくは、活性化合物を非常に多様な異なる投与形で投与することができる、即ち、活性化合物を種々な製薬的に受容される不活性キャリヤーと、錠剤、カプセル、菱形剤(lozenges)、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレイ、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等として組み合わせることができる。このようなキャリヤーは固体希釈剤若しくは充填剤、無菌水性媒質及び種々な非毒性有機溶媒等を包含する。さらに、経口薬剤組成物は適当に甘味及び／又はフレーバーをつけることができる。一般に、活性化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００９９】
経口投与のためには、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤と共に、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉若しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある一定の複合シリケート(complex silicates)のような種々な崩壊剤を一緒に含めて、用いることができる。さらに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が、錠剤形成のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもでき；これに関連して好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が望ましい場合には、活性化合物を種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤(coloring matter)又は染料と組み合わせることができ、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
【０１００】
非経口投与のためには、胡麻油若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の活性化合物の溶液を用いることができる。水溶液は必要な場合には適当に緩衝化するべきであり（好ましくは、８より大きいｐＨ）、液体希釈剤は最初に等張性にするべきである。これらの水溶液は静脈内注射のために適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射のために適する。無菌条件下での総てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【０１０１】
さらに、本発明の活性化合物を局所投与することも可能であり、これは標準製薬法(standard pharmaceutical practice)に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等によって行うことができる。
例えば家畜又は家庭内動物のような、ヒト以外の動物への投与のためには、活性化合物を動物の飼料に含めて又経口的にドレンチ組成物(drench composition)として投与することができる。
活性化合物を例えば小さい単ラメラ液胞( unilamellar vesicles)、大きい単ラメラ液胞及び多重ラメラ液胞(multilamellar vesicles)のようなリポソーム投与系として投与することもできる。リポソームは例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような、多様なリン脂質から形成することができる。
【０１０２】
活性化合物をターゲッタブル薬物キャリヤー(targetable drug carrier)としての溶解性ポリマーに結合させることもできる。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー(pyran copolymer)、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド  フェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含しうる。さらに、活性化合物を、薬物を制御放出するために有用な生分解性ポリマーの種類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した若しくは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
以下に記載する実施例は本発明の特定の実施態様を例示するが、本発明は範囲において、特に例示した実施例に制限されない。
【０１０３】
実施例１
式ＸＸＸＩＸ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはα又はβであり；Ｒ４はニトロメチルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７６μｌ，０．５ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのアセトニトリル中の式ＶＩＩ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ２２はイミダゾールカルボニルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）（７１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とニトロメタン（７６μｌ，０．５ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。
得られた溶液を窒素下で１．５時間還流させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、有機層を飽和リン酸二水素ナトリウム溶液によって洗浄した。
酢酸エチル溶液をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発後に得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして（ＴＬＣ，５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、１９ｍｇ（２９％）の標題化合物（Ｃ−８メチル  α）：ＭＳｍ／ｅ６５５（Ｍ＋１）と、１１ｍｇ（１７％）の標題化合物（Ｃ−８メチル  β）：ＭＳｍ／ｅ６５５（Ｍ＋１）とを得た。
【０１０４】
実施例２
式ＶＩ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはα又はβであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９０μｌ，０．６１ｍｍｏｌ）を，１２０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＶＩＩ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ２２はイミダゾールカルボニルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）（４．３０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
溶液を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして（１％メタノール−０．５％トリエチルアミン−メチルｔ−ブチルエーテル）、２．４４ｇ（６７％）の標題化合物（Ｃ−８メチル  α）と、６４３ｍｇ（１８％）の標題化合物（Ｃ−８メチル  β）：ＭＳｍ／ｅ５９４（Ｍ＋１）を得た。
【０１０５】
実施例３
式Ｖ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）
式ＶＩ化合物（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）（５５５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのエチレン中に溶解して、−７８°に冷却した。トリメチルシリルアジド（塩化メチレン中１Ｍ塩化スズ（ＩＶ）溶液７４４μｌ）を滴加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、生成物を塩化メチレンによって抽出した。塩化メチレン層をブラインによって洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーして、４１０ｍｇ（６９％）の標題化合物：ＭＳｍ／ｅ６３７（Ｍ＋１）を得た。
【０１０６】
実施例４
式Ｘ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルであり；Ｒ10はメチルである）と、式ＸＶＩＩＩ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルであり；Ｒ10はメチルである）
Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２５ｍｇ）を、５ｍｌのエタノール中の式Ｖ化合物（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルである）（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液をＰａｒｒシェーカー中で２０ｐｓｉの水素によって室温において２時間水素化した。この溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、５０μｌのピリジンと５０μｌの無水酢酸によって４℃において一晩処理した。溶媒と過剰な試薬とを蒸発させて、残渣をシリカゲルプレート上でクロマトグラフィーして（５％メタノール−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）、６．６ｍｇ（２６％）の式Ｘ：ｍ／ｅ６５３（Ｍ＋１）と２．７ｍｇ（１１％）の式ＸＶＩＩＩ：ＭＳｍ／ｅ６５３（Ｍ＋１）とを得た。
【０１０７】
実施例５
式ＸＸＩＸ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ5はα−メチルであり；Ｒ6はエチルである）と、式ＸＸＸＶ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルである）
Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１３７ｍｇ）を、１５ｍｌのエタノール中の式Ｖ化合物（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルである）（１３７ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２０ｐｓｉの水素において２時間水素化した。この溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（８５μｌ，０．６１１ｍｍｏｌ，２．８４当量）とホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ溶液０．２５ｍｌ，０．４８３ｍｍｏｌ，２．２４当量）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの酢酸エチルによって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインとによって洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で除去した。次に、残渣を２ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、無水ヒドラジン（６７μｌ，２．１５ｍｍｏｌ，１０当量）を加えた。得られた溶液を６０℃において６時間加熱した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィーし（５％メタノール−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）、２つの主要画分を得た。第１画分をＳｉＯ2プレート上でさらにクロマトグラフィーし（７．５％ＭｅＯＨ−０．７５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）、９ｍｇ（７％）の式ＸＸＩＸ：ＭＳｍ／ｅ６２７（Ｍ＋１）を得た。
第２画分をＳｉＯ2プレート上でさらにクロマトグラフィーし（５％ＭｅＯＨ−５％トリエチルアミン−メチルｔ−ブチルエーテル）、１２ｍｇ（９％）の式ＸＸＸＶ：ＭＳｍ／ｅ６２７を得た。
【０１０８】
実施例６
式ＸＸＸＸ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ１９は３−（キノリン−４−イル）エチルであり；Ｒ５はα−メチルであり；Ｒ６はエチルである）
１ｍｌのトルエン中の式ＸＸＩＸ化合物（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）（１２ｍ，０．０２７ｍｍｏｌ）と３−（キノリン−４−イル）プロピオンアルデヒド（１０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）とを９０°に１４時間加熱した。トルエンを減圧下で除去し、残渣を１ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）中に溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（１６．９ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）と酢酸（２５μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）とを加え、得られた溶液を室温において４６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして（ＴＬＣ，５％メタノール−０．５％ＮＨ４ＯＨ−塩化メチレン）、１３ｍｇの淡黄色ガラス状物を得た。この物質をシリカゲル上でさらにクロマトグラフィーして（ＴＬＣ，５％ＭｅＯＨ−５％トリエチルアミン−メチルｔ−ブチルエーテル）、１０ｍｇ（４７％）の標題化合物：ＭＳｍ／ｅ８３９（Ｍ＋１）を得た。
【０１０９】
実施例７
式ＸＩ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルであり；Ｒ10は４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルである）と、式ＸＩＸ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルであり；Ｒ10は４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルである）
Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１３７ｍｇ）を、１５ｍｌのエタノール中の式Ｖ化合物（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ6はエチルである）（１３７ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２０ｐｓｉの水素において２時間水素化した。この溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（８５μｌ，０．６１１ｍｍｏｌ，２．８４当量）とトルエン中のホスゲン溶液（１．９３Ｍ溶液２５０μｌ，０．４８３ｍｍｏｌ，２．２４当量）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの酢酸エチルによって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液とブラインとによって洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルアミン（１３９ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を６０℃に６時間加温した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし（ＴＬＣ，５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）、２画分を得た。低極性画分を分取ＳｉＯ2ＴＬＣ上でさらにクロマトグラフィーし（７．５％ＭｅＯＨ−０．７５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）、５ｍｇ（３％）の式ＸＩ化合物：ＭＳｍ／ｅ８５３（Ｍ＋１）を得た。
高極性画分をシリカゲル上でさらにクロマトグラフィーし（ＴＬＣ，５％ＭｅＯＨ−５％トリエチルアミン−メチルｔ−ブチルエーテル）、１２ｍｇ（７％）の式ＸＩＸ化合物：ＭＳｍ／ｅ８５３（Ｍ＋１）を得た。
【０１１０】
実施例７Ｂ
式ＸＸＶ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルであり；Ｒ１７は４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルである）
１ｍｌのトルエン中のＸＩ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルであり；Ｒ７は４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルである）（３５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）と３．５ｍｇの水酸化カリウムとの溶液を９０℃において１時間加熱した。冷却した溶液を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄した。水層を新鮮な酢酸エチルによって抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして（ＴＬＣ，１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、１５ｍｇ（４３％）の標題化合物：ＭＳｍ．ｅ８５３を得た。
【０１１１】
実施例８
式ＸＸＶ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルであり；Ｒ１７は４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルである）
式ＸＩ化合物（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルであり；Ｒ１０は４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルである）（６ｍｇ，７ｍｍｏｌ）をメタノール中で１時間加温した。次に、メタノールを蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして（ＴＬＣ，１０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、４ｍｇ（７０％）の標題化合物：ＭＳｍ／ｅ８１２（Ｍ＋１）を得た。
【０１１２】
実施例９
式ＸＸＶＩ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはα又はβであり；Ｒ5はメチルであり；Ｒ6はエチルである）
式ＶＩ（ａは１であり；Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はアセチルであり；Ｃ−８メチルはα又はβであり；Ｒ6はエチルである）（５４ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。トリメチルシリルイソチオシアネート（１２８μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＶ）溶液（塩化メチレン中１Ｍ溶液１３７μｌ）とを加え、得られた溶液を徐々に室温に一晩加温した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後に得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし（ヘキサン：アセトン＝２：１）、１０ｍｇ（１７％）の標題化合物：ＭＳｍ／ｅ６５３を得た。
【０１１３】
実施例１０
式ＸＩＶ（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはαであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルであり；Ｒ１０はプロパギルである）
式ＶＩ化合物（ａは１であり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアセチルであり；Ｃ−８メチルはα又はβであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はエチルである）（１１８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥塩化メチレン中に溶解し、−７８°に冷却した。プロパルギルアルコール（３５μｌ，０．６ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン中の１Ｍ塩化スズ（ＩＶ）溶液（２２０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）とを加え、溶液を徐々に室温に一晩加温した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応をクエンチして、塩化メチレン溶液をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。塩化メチレンの蒸発後に得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ＴＬＣ，５％メタノール−２．５％トリエチルアミン−メチルｔ−ブチルエーテル）。適当な帯を５％メタノール−塩化メチレンによって抽出し、再クロマトグラフィーして（１０％アセトン−ヘキサン）、６ｍｇ（５％）の標題化合物：ＭＳｍ／ｅ６４９（Ｍ＋１）を得た。