(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、一般式（１）
【化１】
0004039026.tif 000005
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
で示される3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルを環化反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004039026.tif 000006
（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）
で示される3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の合成原料として有用な3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルの製法に関する。特に、3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルは、抗高血圧剤として有用なエンドセリンアゴニスト化合物及びエンドセリンアンタゴニスト化合物の合成原料として利用出来る（例えば、WO 98/49162）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルの製法としては、例えば、塩基の存在下、2-クロロアクリロニトリル又は2,3-ジクロロプロピオニトリルとグリコール酸メチルを反応させて、収率92〜94％で3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルを得る方法が開示されている（特開平5-117263号公報）。しかしながら、当研究者らがこの方法を追試実験したところ、3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルはほとんど生成せず、再現性が得られなかった（後の比較例１に記載）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記問題点を解決し、入手が容易な3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルから、高収率で3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルを得る、工業的に好適な3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルの製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、塩基の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化３】
0004039026.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
で示される3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルを環化反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化４】
0004039026.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）
で示される3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルの製法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用される3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１０】
前記の3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルは、例えば、一般式（３）
【００１１】
【化５】
0004039026.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていても良く、炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
に示すような反応によって、容易に合成出来る化合物である（後の参考例１に記載）。
【００１３】
本発明の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、更に好ましくはナトリウムメトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１４】
前記塩基の使用量は、3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜10mol、更に好ましくは1.0〜2.0molである。
【００１５】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。使用される溶媒は、反応に関与しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ブロモベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１６】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリル1molに対して、好ましくは0.1〜10L、更に好ましくは0.5〜1.5Lである。
【００１７】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリル、塩基及び溶媒を混合して、攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜200℃、更に好ましくは0〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１８】
本発明の反応によって得られる3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルは、反応終了後、晶析、再結晶、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００１９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
参考例１（3,3-ビス（メトキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのフラスコに、窒素雰囲気下、3-メトキシアクリロニトリル1.66g(20mmol)、チオグリコール酸メチル4.24g(40mmol)及びトルエン7mlを加えた。次いで、攪拌しながら、濃硫酸2.35g(24mmol)をゆるやかに滴下し、室温で4時間反応させた。反応終了後、反応液に水を加えた後、トルエンで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、無色液体として3,3-ビス(メトキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリル4.80gを得た(単離収率：90％)。
3,3-ビス(メトキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルの物性値は以下の通りである。
【００２１】
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；3.05(2H,d,J=7.1Hz)、3.40〜3.60(4H,dd,J=15.5Hz)、3.75(6H,s)、4.45〜4.55(1H,dd,J=7.1Hz)
EI-MS(m/e)；263(M+)
IR(KBr法，cm-1)；2252、1737
【００２２】
実施例１（3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのフラスコに、窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド0.20g(3.75mmol)及びメタノール3mlを加えた。次いで、攪拌しながら、参考例１と同様な方法で合成した3,3-ビス(メトキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリル0.66g(2.50mmol)をメタノール1mlに溶解した液を10℃以下に維持しながらゆるやかに滴下し、滴下終了後、室温まで昇温し、3時間反応させた。反応終了後、反応液から減圧下でメタノールを留去した後、水7mlを加え、トルエンで抽出した。有機層を取り出し、減圧下で濃縮して、淡黄色結晶として3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル0.37gを得た(単離収率：95％)。
【００２３】
比較例１（3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチルの合成：特開平5-117263号公報記載の実施例３の追試実験）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、窒素雰囲気下、炭酸水素カリウム37.50g(375mmol)及びジエチルエーテル60mlを加え、攪拌しながら、液温を10℃に保った。次いで、チオグリコール酸メチル13.25g(125mmol)及び2-クロロアクリロニトリル10.92g(125mmol)の混合液を1時間かけてゆるやかに滴下し、30℃で10時間反応させた。反応終了後、不溶の固体とエーテル層を分離し、エーテル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮したところ薄黄色固体が得られた。この固体を分析したところ、3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチルはほとんど生成しておらず、3-メトキシカルボニル-メチルチオ-プロピオニトリル21.62gが生成していた。
【００２４】
【発明の効果】
本発明により、入手が容易な3,3-ビス(アルコキシカルボニル-メチルチオ)プロピオニトリルから、高収率で3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルを得る、工業的に好適な3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸エステルの製法を提供することが出来る。