(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的効果をもたらすように悪性腫瘍を処置するために有効な各分量におけるシスプラテインとトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’−テルル酸）アンモニウムの組み合わせを有する組成物であって、シスプラテインが配合物の１０乃至９０重量％を占め、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’−テルル酸）アンモニウムが配合物の９０乃至１０重量％を占める組成物。
【請求項２】
シスプラテインおよびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’−テルル酸）アンモニウムを含み、更に１種類以上の薬学的に受容可能な不活性または生理学的に活性な希釈剤またはアジュバントと併用される組成物であって、シスプラテインが配合物の１０乃至９０重量％を占め、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’−テルル酸）アンモニウムが配合物の９０乃至１０重量％を占める組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は新生異常組織疾病の処置に適用するための新規な併用療法を提供する。
この治療は白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物を組み合わせて逐次的または同時に投与して、新生異常組織疾病の処置または悪性腫瘍の処置を行うための改良された化学療法的養生法に基づいている。白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用は腫瘍容積の成長を、腫瘍感染哺乳動物に対する白金化合物単体あるいはテルルおよび／またはセレン化合物単体の投与から予測されるところを超えて大幅に減少させるものであることが見出だされた。
先行技術において、この種悪性腫瘍の処置に関しテルル化合物を他の化学療法剤と組み合わせて使用することもまた示唆されて来た。実際に、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）と知られた科学療法剤シクロホスファミド（CYP）との併用が、マジソン（Madison）肺癌細胞に感染したマウスの生存率の延長に際して相乗作用を示すことも知られている。
Cancer Res．51(5)1499-1503(1991年)。
白金化合物シスプラティン（cisplatin）とテルルおよび／またはセレン化合物との新規な組み合わせが、充実性腫瘍P388の細胞に感染したマウスおよびL1210白血病におけるマウスの腫瘍容積の減少に対して予期せぬ強力な相乗作用を示すことが今や見出だされ、そしてそれが本発明の要旨である。
この種の発見は予想外である。それは白金化合物単体あるいはテルルおよび／またはセレン化合物単体の各同一投与量における使用は、より短期間だけ持続し、かつ増分するにつれて塩水対照にはるかに近似した制癌効果を示すからである。
本発明は、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物を併用するという新規な処置養生法に関する。本発明はまた、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の配合物を含んで成る制新生異常組織活性を有する新規な組成物を意図している。中でも本発明の好ましい特徴は、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の割合が、特に充実性腫瘍成長における相乗的活性をもたらす養生法および新規な治療的配合物にある。
従って、本発明の目的は、新生異常組織によって苦しめられている哺乳動物に対する白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の新規な配合物の逐次的または同時投与に基づく新規な治療養生法および組成物を提供することである。
更に、本発明の目的は、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物から成る新規な配合物の特定投与量を利用する新生異常組織疾病の処置に関する新規な方法を提供することである。
本発明のこれらおよび他の目的は本明細書の精査から明かとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
図１はグラフの形式において、３２日間に及ぶマウス生体内の充実性P388腫瘍の成長に対するクエン酸塩緩衝液対照、シスプラティン、テルル化合物、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）ならびにシスプラティン、テルル化合物およびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）から成る配合物の効果を示している。
図２はグラフの形式において、３２日間に及ぶマウス生体内のL1210白血病の進行に対するクエン酸塩緩衝液対照、シスプラティン、テルル化合物、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）ならびにシスプラティン、テルル化合物およびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）から成る配合物の効果を示している。
発明の概要
本発明によれば、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物から成る配合物に対し敏感である悪性腫瘍を処置する方法が提供され、前記方法はこの配合物に対し敏感である悪性腫瘍を処置するために効果的である配合物の量を逐次的または同時に投与することを含む。
本発明の好ましい特徴は、悪性腫瘍、特に充実性腫瘍を処置するのに相乗的に有効である重量比において配合物を投与することを含んでいる。シスプラティンは好ましいが、他の白金化合物、たとえばカーボプラティン（carboplatin）およびその他の白金化合物を使用することが可能である。トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）は好ましいが、他のテルルおよび／またはセレン化合物、たとえばジクロロジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸塩および対応するセレン等配電子体を使用してもよい。
発明の詳細な説明
本発明において使用するためのテルル化合物は下記式を含んでいる。
0004201346.tif 000002
0004201346.tif 000003
（式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であり、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は同一または異なっており、そしてそ０は水素、炭素数１乃至６のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１乃至６のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルアルキル、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６のアミドアルキル、炭素数２乃至１０のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１乃至６のシアノアルキル、炭素数１乃至６のアルコキシ、炭素数２乃至１０のアルコキシアルキル、および−ＣＯＲ10（式中Ｒ10は炭素数１乃至６のアルキルである）から成る群から独立に選択されるものであり、そしてＸはハロゲンである。）。アンモニウム塩が例示されているが、その他の薬学的に受容可能な塩類も本発明の範囲内にあることが理解される。５員環を有する化合物が好ましい。
本明細書中で用いられるように、式（Ａ）および（Ｂ）に関して、術語「炭素数１乃至６のアルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を包含し、術語「炭素数１乃至６のヒドロキシアルキル」はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチルを包含し、術語「炭素数１乃至６のハロアルキル」はクロロメチル、２−ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を包含し、術語「炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ」はアセチル、プロピオニル、ブタノイル等を包含し、術語「カルボキシルアルキル」はカルボキシメチル、カルボキシルエチル、エチレンカルボキシ等を包含し、術語「アルキルカルボニルアルキル」はメタノイルメチル、エタノイルエチル等を包含し、術語「アミドアルキル」は−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2等、術語「シアノアルキル」は−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ等を包含し、術語「炭素数１乃至６のアルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキシ等、術語「ハロ」および「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを示すために使用され、術語「アシル」はＲ16ＣＯ（式中Ｒ16はＨまたは炭素数１乃至６のアルキル、たとえばメタノイル、エタノイル等である。）を包含し、術語「アリール」はフェニル、アルキルフェニルおよびナフチルを包含し、術語「Ｎ−モノアルキルアミドアルキル」は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、術語「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル」は−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）を包含する。テルルをベースとする化合物は、現在好ましい本発明による化合物である。
トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウムは下記の構造を有する化合物である。
0004201346.tif 000004
この化合物は、サイトカインおよびそれらの受容体の生体内および生体外生成を刺激する能力を有することが判明しているテルルおよびセレンの有機９、１０、１１誘導体のファミリーである。米国特許第4,761,490号中に述べられているように、これらの化合物は或る種の腫瘍、自己免疫疾病、免疫疾病および伝染病の処置に際して利用出来る。
本発明において有用であるテルルまたはセレンの誘導体には、細胞を刺激してリンホカインを生成する上述の一般式（Ａ）−（Ｆ）を有する化合物が包含される。
これらの化合物は、室温または還流温度までの高温において適当な反応器内で略等モル量の反応体を化合させることによって調製される。これらの反応体を溶解し得る溶媒、たとえばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、これらの混合物等を利用することが好ましい。構造（Ａ）の化合物はアセトニトリルにおいてのみ得られる。好ましい方法は、反応混合物を適切な磁気または機械的撹拌機によって攪拌しながら該反応混合物を、その溶媒の還流温度に加熱することを要する。その反応は反応体の完全な反応を保証するために十分な時間に亘って行えばよい。この時間は反応条件、調製される特定の化合物および溶媒の性質によって変動するものである。反応は大気圧において行えばよいが、所望により減圧または加圧において行ってもよい。反応は実際には大気中に含まれる酸素、たとえば空気の存在下で行われるが、所望により不活性雰囲気、たとえば窒素、アルゴン、ヘリウムまたはそれらの混合物を利用してもよい。反応時間１分乃至１６８時間を採用すればよいが、６−１６時間の反応時間が好ましい。
テルルをベースとしており、かつ本発明の実施に際して使用し得る他の化合物には、ＰｈＴｅＣｌ3、ＴｅＯ2、およびＴｅＸ4（Ｃ6Ｈ5）4Ｐ+（ＴｅＣｌ3（Ｏ2Ｃ2Ｈ4）-（Z. Naturforsh, 36, 307-312（1981年））が含まれる。下記の構造を有する化合物もまた、包含される。
0004201346.tif 000005
これらの化合物は、ここに本明細書の一部として引用する米国特許第4,761,490号中に記載されている。更に、ＴｅＣｌ4、ＴｅＢｒ4およびＴｅＯ2水溶液、好ましくは錯体、たとえばクエン酸またはエチレングリコールとのＴｅＯ2錯体の形状における化合物がある。
文献中に記載されている白金化合物には、全てここに本明細書の一部として引用する米国特許第4,500,465号、米国特許第4,410,544号、JP-255943号、英国特許第2,024,823号、英国特許2,128,615A号、米国特許第4,730,069号および米国特許第4,140,707号中に記載される化合物が含まれる。
治療の余地がある悪性腫瘍の処理のためには、テルル化合物をヒトを含む哺乳動物に対し経口、筋肉内、静脈内、経皮性または腹腔内経路によって投与すればよい。経口投与量は、一回投与または分割投与において体重日用量０．１５乃至０．５ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは体重日用量０．０３乃至０．１ｍｇ／ｋｇとなる。非経口的投与量は、巨丸薬注入または連続的非経口的注入として与えられる体重日用量０．０３乃至０．２ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは体重日用量０．００６乃至０．０２ｍｇ／ｋｇである。使用すべき白金化合物の投与量は、処置すべき特定の腫瘍に対して制癌効果を発揮する有効量である。この投与量は特定の白金化合物に依存することになり、そしてこれらの投与量は文献中に開示されている。シスプラティンの場合は、投与量は治療される条件に依存し、そして５日間に亘り日用量２０ｍｇ／ｍ2からであり、そして４週間ごとに１回１００ｍｇ／ｍ2を与えることができる。カーボプラティンは４週間ごとに１回、投与量３６０ｍｇ／ｍ2をもって投与することができる。ＰＤＲ、1994年版は662-669頁において、シスプラティンおよびカーボプラティンをどのようにして使用するのかを開示しており、これらの頁はここに本明細書の一部として引用するものとする。
白金化合物とテルル化合物との組み合わせ組成物は、白金化合物約９０乃至約１０重量部および１０乃至９０重量部のテルルまたはセレン化合物を含むことができる。
本発明は良性腫瘍および上記の処置養生法に対して敏感な悪性腫瘍を治療するために使用することが出来る。悪性腫瘍は原発性または転移性のものであってよく、たとえば充実性腫瘍、白血病またはリンパ腫である。これらの悪性腫瘍には、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、小腸癌、肺癌、ＣＭＬ、中皮腫、黒色腫、胆嚢癌、乳癌および未知起始の腺癌が含まれる。
好ましい実施態様の説明
実施例  １
１８−２２ｇのオスおよびメスＤＢＡ／２Ｊマウスを用いて、トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンの活性を立証した。
それぞれのマウスは第１日に塩水中のP388腫瘍細胞系懸濁液から成る１×１０6個の生育可能腫瘍細胞０．５ｍｌを腹腔内に受けた。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンをｐＨ６．４の０．０５Ｍクエン酸塩緩衝液中に溶解した。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム溶液は５０ｍｇ／ｍｌを含み、またシスプラティン溶液は７５０ｍｇ／ｍｌを含んでいた。これらの溶液は新たに調製するか、あるいは使用に先立って最長４８時間に亘り４℃で保持した。腫瘍の接種２４時間後、薬剤を腹腔内に最初の処置として投与した。P388腫瘍によるマウスの処理における処理スケジュールは以下の通りであった。（ａ）シスプラティン：第１、４および７日に１５０ｍｇ／マウスの１回注射、（ｂ）トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム：処理の最後まで第２日目ごとに１０ｍｇ／マウスの１回注射。各グループ１０匹のマウスから成る４グループのマウスを次のように処理した。（１）対照としてクエン酸塩緩衝液、（２）シスプラティン単体、（３）トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム単体ならびに（４）シスプラティン単体およびトリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムの併用療法。
P388白血病腫脹保有マウスにおけるトリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンの相乗的制癌効果は処置したマウスの生存率を顕著に高めた。図１に示すように、トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびパクリタクセル（paclitaxel）の併用処置は３２日（ｐ＜０．０１）の間、全ての処置動物の生存率７５％をもたらした。シスプラティン単体は腫脹接種後、限定された期間内では生存率を高めたが、３２日目の生存は観られ無かった。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム単体は対照と非常に類似し、生存百分率に対する累積的効果を全く示さなかった。
トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンによって処置されたマウスの累積的生存％は対照マウス（ｐ＜０．０５）に比較して非常に高かった。シスプラティンを単独で投与した場合、マウスの累積的生存％に対して僅かの効果を示したが、際立った効果は全く示さなかった。
上記の実験において用いたのと同一タイプのマウスをもってL-1210腫瘍細胞系により第２の一連の実験を行った。これらのマウスを、上に述べた投薬量スケジュールおよび処置養生法に従って１×１０6個の発育可能L-1210腫瘍細胞を接種した。
その試験結果は、L-1210腫瘍細胞系はシスプラティン単体に対して鋭敏には反応せず、これは３２日までの生存率に関し限定され、かつ目立たない効果しか示さなかった。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム単体は非常に僅かの効果を示したが、２２日後の生存体は無かった。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティン両者の単体は累積生存％に対して何らの際立った効果をも有さ無かった。
対照的に、トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンの併用は、３２日（ｐ＜０．０１）までの８０％生存率をもたらす明瞭な相乗効果および対照あるいはトリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムまたはシスプラティン単体と比較して累積百分率または生存率に対して顕著な効果（ｐ＜０．０１）を示した。
【図１】
0004201346.tif 000006
【図２】
0004201346.tif 000007