(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子径が０．０５μｍ以上で１．０μｍ以下のハイドロキシアパタイトを使用し、かつ、水を含んでいることを特徴とする口腔用歯磨剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、歯表面の微少な凸凹を修復、保護し、虫歯の予防、歯質の強化、歯の美白効果を有する口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
唾液蛋白質には酸性基と塩基性基の２つの結合基がある。前者はハイドロキシアパタイトのカルシウムと、後者はリン酸基と強い親和性を示す。また、唾液由来の蛋白質もハイドロキシアパタイトと強い親和性を持っている。この唾液由来の蛋白質や糖蛋白が歯牙に吸着して歯面の全面を覆うことにより、ペリクルが形成される。このように、口腔内でエナメル質は常にペリクルで覆われている。プラークはペリクル上に形成され、その容積中の７０％が雑多な細菌群の集合体であるといわれている。残りの３０％もまた、口腔内細菌に由来する物質が大半を占めている。歯面に付着した細菌のコロニーは、歯軸に沿って垂直方向に伸びる。また、歯肉縁上プラークは生育とともに歯肉溝から根尖方向に延びる。その結果、歯周ポケットが形成され、そこに細菌性の沈着物である歯肉縁下プラークが形成される。そして、形成されたプラークは、う蝕と歯周病の大きな原因となっている。
口腔内細菌には、口腔内の残渣物質を代謝するとき酸を生成するものがあり、これによって歯牙が脱灰される。したがって、プラークはう蝕の大きな原因となる。また、プラークは歯周疾患の原因にもなっている。プラークで繁殖する口腔内細菌には、内毒素を持っているものがあり、それによって炎症が引き起こされる。例えば、内毒素を持っている口腔内細菌として、B.gingivalis, E.corrodens, A.viscosus, Capnocytophaga などがある。こうした口腔内細菌が歯肉縁上プラークで繁殖すると歯肉炎が生じ、歯肉縁下プラークで繁殖すると歯周組織が損傷し、炎症を起こす。また、歯周ポケット内に生息する運動性嫌気性菌が蛋白成分を代謝して、硫化水素やメチルメルカプタンなどを生成し、口臭が発生する。このように、プラークはう蝕と歯周病、口臭の主因であるので、早期に除去することが望ましい。
プラーク除去の主な手段として、従来より歯磨剤が用いられている。最近の歯磨剤にはプラーク除去だけでなく、抗菌、プラーク沈着抑制、再石灰化、歯質強化といった効果を持つものが提供されている。
抗菌効果とは、プラークに関する菌を死滅する効果であり、トリクロサン、クロルヘキシジンにその効果が認められている。プラーク沈着抑制効果とは、プラークの形成を阻止する効果であり、デキストラナーゼやフッ素にその効果が認められている。再石灰化とは、歯の表面のエナメル質にリン酸カルシウムの析出、沈着を促進する効果で、緩慢なう蝕の進行を阻止する。歯質強化とは、エナメル質の耐酸性を増強する効果である。再石灰化および歯質強化の効果は、フッ素およびハイドロキシアパタイトに認められている。
抗菌効果やプラーク沈着抑制効果では、エナメル質の脱灰した箇所の修復はできない。抗菌効果によって口腔内細菌を減少させることはできても完全に死滅できないので、口腔内の食物残渣物質が代謝され、う蝕は緩慢ながら進行する。プラーク沈着抑制効果についても、う蝕の抑制効果と歯周病の予防効果があるが、緩慢なう蝕によって生じた脱灰や歯磨きなどによって生じた微少なキズを修復する作用は期待できない。
フッ素には、再石灰化および歯質強化の作用があることを上述した。フッ素による歯質の強化とは、フッ素がエナメル質表層のハイドロキシアパタイトと結びついてフルオロアパタイト（Ca10(PO4)6E2）を形成することである。この物質の耐酸性はハイドロキシアパタイトより優れているが、黒ずんだ色をしており、フッ素を使用した歯磨剤は歯の美白効果に欠ける。また、この場合の再石灰化の作用に関係するCa2+とPO43- は唾液のみに由来する。
ハイドロキシアパタイトも、再石灰化および歯質強化の作用がある。エナメル質表面の微少なキズは、う蝕による初期脱灰の進行を助長していると考えられており、こうしたキズを充填し、脱灰したエナメル質表面の再石灰化を促進する効果がある。これは、エナメル質の構成物質と同じであるから、歯を白くする効果も期待できる。ハイドロキシアパタイトを配合した歯磨剤の効果は、臨床実験などで確認されている（歯科ジャーナル39 (6)：809-822, 1994)。また、特開平１−３２２０３には、ハイドロキシアパタイトを配合した歯磨剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、配合するハイドロキシアパタイトの粒径によって再石灰化作用の程度が異なることは開示されていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、粒子径が１．０μｍ以下のハイドロキシアパタイト又は／及びリン酸三カルシウムを歯磨剤に適宜混合して使用することによって、脱灰したエナメル質の再石灰化がより効果的に行われ、う蝕の防止により有効であることを知見し、本発明をなすに至った。本発明の口腔内組成物に含有されるハイドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウムの含有量は、０．１％以上が好ましい。含有率が０．１％未満であると、歯の脱灰部分や歯の微少欠損部分にアパタイトが接触しにくくなるため、本発明による効果が充分に得られなくなる。
本発明の口腔内組成物は、上述のハイドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウムをその他の成分とともに常法に従って配合し、練歯磨剤、液状歯磨剤、粉歯磨剤などの剤型にすることにより調製される。本発明の口腔内組成物は必須成分以外に通常使用される添加剤、例えば、研磨剤、湿潤剤、界面活性剤、香料、甘味料および防腐剤、及び各種有効成分などを本発明の効果を妨げず、薬剤学的に許容できる範囲で適宜使用される。これらの成分の具体例を下記に示す。
研磨剤；炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸水素カルシウムなど。
湿潤剤；グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マルチトールなど。
界面活性剤；アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムなど。
増粘剤；ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、キタンサンガムなど。
防腐剤；安息香酸ナトリウム、メチルパラぺン、パラオキシ安息香酸エステル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなど。
甘味料；サッカリンナトリウム、キシリトール、ステビオサイドなど。
香料；メントール、オレンジ油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、ユーカリ油、サリチル酸メチルなど。
その他の成分；アラントイン、酢酸トコフェロール、イソプロピルフェノール、β−グリチルレチン酸、トリクロサン、クロルヘキシジン、デキストラナーゼ、クロロフィル、フラボノイド、トラネキサムサン、ヒノキチオールなど。
【０００５】
【発明の実施の形態】
〔実施例１〕粒径による再石灰化比較試験
（１）人工う蝕歯の作成
ヒトの埋伏第３大臼歯から１歯につき４個のエナメルブロックを作成し、エナメル質表面に直径３ｍｍのウィンドウを作成した。これらの試料を乳酸緩衝液（ｐＨ４．５）に３７℃にて７２時間浸漬し人工う蝕を形成した。
（２）ハイドロキシアパタイト（以下ＨＡｐ）作用比較試験
上記のようにして得られた人工う蝕歯を用いて、ＨＡｐの粒径による再石灰化の比較試験を行った。ＨＡｐをＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ（ダイノ−ミル）、ＴＹＰＥＫＤ−６（スイスＷＡＢ社製）粉砕機で１μｍ以下の粉砕を行い０．０５μｍ〜１．０μｍ粒径のＨＡｐを得た。これを未粉砕の１μｍ以上の粒径のＨＡｐと比較した。実験は▲１▼人工唾液浸漬群（Control 群）、▲２▼１．０μｍ以下ＨＡｐスラリー作用群（作用群１）、▲３▼１．０μｍ以上ＨＡｐスラリー作用群（作用群２）の３つの場合について行い、表面の変化を電子顕微鏡にて観察した。作用群１および２の溶液はそれぞれの粒径のＨＡｐをスラリー状にしたものを用いた。ＨＡｐの作用は、試料をそれぞれの粒径のＨＡｐスラリーに懸垂し、３７℃にて２４時間浸漬により行った。人工唾液浸漬は３７℃にて２４時間浸漬により行った。
（３）リン酸三カルシウム（以下ＴＣＰ）作用比較試験
（１）の人工う蝕歯を用いて、ＴＣＰの粒径による再石灰化の比較試験を行った。実験は▲１▼１．０μｍ以下ＴＣＰスラリー作用群（作用群３）、▲２▼１．０μｍ以上ＴＣＰスラリー作用群（作用群４）の２つの場合について行い、表面の変化を電子顕微鏡にて観察した。作用群３および４の溶液はそれぞれの粒径のＴＣＰをスラリー状にしたものを用いた。ＴＣＰの作用は、試料をそれぞれの粒径のＴＣＰスラリーに懸垂し、３７℃にて２４時間浸漬により行った。人工唾液浸漬も同様に３７℃にて２４時間行った。
（４）電子顕微鏡観察結果
エナメル質の表面観察は各試料を通常の方法に従いアルコール脱水し、イオンスパッタ装置によりカーボン蒸着を行い、走査型電子顕微鏡を用いて倍率３０００倍にて行った。人工う蝕部のエナメル質表面はControl 群ではかなり粗造な脱灰像を呈したが、作用群１では、う蝕部エナメル質に微細な粒子が表面にきわめて緻密に沈着し、表面が平滑化しているのが確認された。作用群３では、作用群１ほど緻密でないが、う蝕部のエナメル質表面が沈着物で覆われているのが確認された。作用群２では作用群１ほど緻密ではないが、表面全体に沈着物が見られた。作用群４では表面への沈着が見られるものの緻密でなく、表面はむしろ荒い（図１及び図２）。
以下、実施例２〜８に本発明の歯磨組成物使用の開示例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、各例中の％はいずれも重量％である。
【０００６】
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【０００７】
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【０００８】
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【０００９】
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【００１０】
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【００１１】
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【００１２】
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【００１３】
〔実施例９〕歯磨剤使用の再石灰化試験
（１）実験方法
実験に供試した歯は、上顎第二大臼歯で歯牙表面に白斑が認められ、歯冠修復処置の施されていないものを使用した。試料作成法は、ISOMET Low Speed Saw (BUEHLER 社製）を用いて歯の歯根部を切断除去後、白斑をほぼ直角に縦切りする方向で歯軸に対して平行に歯牙切片を切り出し、注水下にて約１００μｍ圧の平行薄切切片となるよう研磨した。なお、切片の厚さはＧＳ５５１型ゲージセンサー（小野測器社製）を用いて測定した。作成した切片は、薬剤処理前並びに処理後のミネラル量（石灰化度）の変化を測定するために、１１μｍ厚のアルミニウム２９枚積層のステップウエッジ薬剤処理前（以下AL SW ）と共にＣＭＲ撮影を行った。ＣＭＲの撮影は、軟Ｘ線発生装置ＣＭＲ−２型（ソフテックス社製）を用いて行った。画像解析は作成した Microradiogram を実体顕微鏡ＳＭＺ−１０（Nikon 社製）からCCD VIDEO CAMERA MODULE (SONY 社製）を用い、EXCEL IIシステム（日本アピオニクス社製）に入力後、ＡＬ−ＳＷをAngmarらの方法（Studies on the Ultrastructure of Dental Enamel-IV The Mineralization of Normal Human Enamel;J.Ultrastruct.Res 8,12-23,1963）によりミネラル量に対応させ、これを基にミネラル等濃度曲線像を得た。
（２）歯磨剤の調製
実施例７の組成にて、粒径１．０μｍ以下および粒径１．０μｍ以上のハイドロキシアパタイトを用いて、それぞれ歯磨剤を調製した。また、実施例８の組成にて、粒径１．０μｍ以下および粒径１．０μｍ以上のリン酸三カルシウムを用いて、それぞれ歯磨剤を調製した。
（３）実験
上記の歯磨剤について、それぞれを２０ｗｔ％懸濁溶液とした。歯磨剤の懸濁溶液への浸漬は、浸漬温度３６±２℃で、溶液中に切片を懸垂し４０時間浸漬処理を行った。各浸漬処理後にＣＭＲ撮影ならびにコンピュータ処理を行った。
（４）結果
観察結果を図３から図６に示す。図面は、ＣＭＲ撮影画像をコンピュータ処理して得られたミネラル量の等濃度曲線像であり、図中の白線で囲まれた範囲内はミネラル量が７０％以下の部位を表す。
図中、ａは各歯磨剤の浸漬処理前で、ｂは各歯磨剤の浸漬処理後のものである。図３のｂは、粒子径が１．０μｍ以下のハイドロキシアパタイト使用の実施例７の歯磨剤で浸漬処理した結果で、図４のｂは粒子径が１．０μｍ以上のハイドロキシアパタイト使用の実施例７の歯磨剤で浸漬処理した結果を示す。図５のｂは、粒子径が１．０μｍ以下のリン酸三カルシウム使用の実施例８の歯磨剤で浸漬処理した結果で、図６のｂは粒子径が１．０μｍ以上のリン酸三カルシウム使用の実施例８の歯磨剤で浸漬処理した結果を示す。この実験結果から、１μｍ以下のハイドロキシアパタイトを使用した歯磨剤は再石灰化効果が大変高く、次いでリン酸三カルシウムを使用した歯磨剤の再石灰化効果が高いことが明白であり、また１μｍ以上のハイドロキシアパタイトを使用した歯磨剤では再石灰化効果が低く、リン酸三カルシウムを使用した歯磨剤では再石灰化効果がほとんど見られないことがわかった。
【００１４】
【発明の効果】
粒子径が１．０μｍ以下のハイドロキシアパタイトおよび粒子径が１．０μｍ以下のリン酸三カルシウムを使用することによって、歯表面の微少な凸凹を修復、保護し、虫歯の予防、歯質の強化、歯の美白効果を有する口腔用組成物の調製を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１のヒトの埋伏第３大臼歯から作成したエナメルブロックのエナメル質表面の走査型電子顕微鏡による組織図（倍率３０００倍）である。
ａは人工う蝕歯、ｂは人工唾液浸漬群（Control 群）、ｃは１．０μｍ以下ＨＡｐスラリー作用群（作用群１）、ｄは１．０μｍ以上ＨＡｐスラリー作用群（作用群２）である。
【図２】実施例１のヒトの埋伏第３大臼歯から作成したエナメルブロックのエナメル質表面の走査型電子顕微鏡による組織図（倍率３０００倍）である。
ａは人工う蝕歯、ｂは人工唾液浸漬群（Control 群）、ｅは１．０μｍ以下ＴＣＰスラリー作用群（作用群１）、ｆは１．０μｍ以上ＴＣＰスラリー作用群（作用群２）である。
【図３】ヒト上顎第二大臼歯から作成した歯牙切片の石灰化度の変化の測定の為に行ったＣＭＲ撮影をコンピュータ処理して得られたミネラル量の等濃度曲線像で図中の白線で囲まれた範囲内はミネラル量が７０％以下の部位を表す図である。
ａは各歯磨剤の浸漬処理前の図である。
ｂは粒子径が１．０μｍ以下のハイドロキシアパタイト使用の実施例７の歯磨剤に浸漬処理した結果を示す図である。
【図４】ヒト上顎第二大臼歯から作成した歯牙切片の石灰化度の変化の測定の為に行ったＣＭＲ撮影をコンピュータ処理して得られたミネラル量の等濃度曲線像で図中の白線で囲まれた範囲内はミネラル量が７０％以下の部位を表す図である。
ａは各歯磨剤の浸漬処理前の図である。
ｂは粒子径が１．０μｍ以上のハイドロキシアパタイト使用の実施例７の歯磨剤で浸漬処理した結果を示す図である。
【図５】ヒト上顎第二大臼歯から作成した歯牙切片の石灰化度の変化の測定の為に行ったＣＭＲ撮影をコンピュータ処理して得られたミネラル量の等濃度曲線像で図中の白線で囲まれた範囲内はミネラル量が７０％以下の部位を表す図である。
ａは各歯磨剤の浸漬処理前の図である。
ｂは粒子径が１．０μｍ以下のリン酸三カルシウム使用の実施例８の歯磨剤で浸漬処理した結果を示す図である。
【図６】ヒト上顎第二大臼歯から作成した歯牙切片の石灰化度の変化の測定の為に行ったＣＭＲ撮影をコンピュータ処理して得られたミネラル量の等濃度曲線像で図中の白線で囲まれた範囲内はミネラル量が７０％以下の部位を表す図である。
ａは各歯磨剤の浸漬処理前の図である。
ｂは粒子径が１．０μｍ以上のリン酸三カルシウム使用の実施例８の歯磨剤で浸漬処理した結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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