(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸クロライドとフェニルアラニンとを、有機溶媒と水の混合溶媒中、水酸化カリウムを用いてアルカリ条件下に保ちつつ反応させることを含むアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒のｐＨが１２．５以上である請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒のｐＨが１３．５以上である請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項４】
前記混合溶媒における有機溶媒と水の混合比率が体積比で１０：９０〜８０：２０である請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項５】
前記混合溶媒における有機溶媒と水の混合比率が体積比で１５：８５〜４０：６０である請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項６】
前記酸クロライドが、炭素原子数２〜２２の飽和又は不飽和の酸クロライドである請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項７】
前記酸クロライドが、カプロン酸クロライド、カプリル酸クロライド、カプリン酸クロライド、ラウリン酸クロライド、ミリスチン酸クロライド、パルミチン酸クロライド、ステアリン酸クロライド、オレイン酸クロライド、シクロヘキシルカルボニルクロライド、メチルシクロヘキシルカルボニルクロライド、エチルシクロヘキシルカルボニルクロライド、プロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド、イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド、ベンゾイルクロライド、トルオイルクロライド、サリチロイルクロライド、シンナモイルクロライド、ナフトイルクロライド、ニコチン酸クロライドからなる群から選ばれる請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項８】
前記酸クロライドが、イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドである請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項９】
前記混合溶媒における有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項１０】
前記混合溶媒における有機溶媒がアセトンである請求項９記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項１１】
有機溶媒と水との混合溶媒中、フェニルアラニンと水酸化カリウムとを含有する溶液に、該溶液のｐＨを水酸化カリウムでアルカリ性に保ちながら酸クロライドを滴下することを含むアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項１２】
ｐＨが１２．５以上である請求項１１に記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【請求項１３】
前記混合溶媒における有機溶媒と水の混合比率が体積比で１０：９０〜８０：２０である請求項１１記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品等の原料として有用性の高いアシルフェニルアラニンを簡便にかつ高純度に製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アシルアミノ酸の製造方法としては、アシル基に対応するカルボン酸とアミノ酸エステルとをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いて反応させた後、エステルを加水分解する方法が最も不純物の少ないアシルアミノ酸を得る方法がある。しかしながらこの方法では、一度アミノ酸エステルを調製しなければならず、また高価な縮合剤を使用するため、製造コストが高くなる欠点がある。
アミノ酸エステルに代えてアミノ酸を用いてアシルアミノ酸を製造する方法としては、カルボン酸とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとをＤＣＣなどにより活性エステルとした後にアミノ酸と反応させる方法もあるが、やはり高価な縮合剤を使用し、収率も高くないため製造コストは高くなってしまう。
現在、低コストでアシルアミノ酸を製造する方法としては、酸クロライドとアミノ酸を水性溶媒中アルカリ条件下で反応させるショッテンバウマン反応が工業的に最も優位であり、種々のアシルアミノ酸の製造に使用されている。
しかしながら、このショッテンバウマン反応をアシルフェニルアラニンの製造に応用しようとしたところ、反応において不純物が生成し、容易には淘汰できないことが判明した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、工業的に優位な反応であるショッテンバウマン反応を使用してアシルフェニルアラニンを製造する際に、不純物の生成を抑制する方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが、ショッテンバウマン反応を使用してアシルフェニルアラニンを製造する際に副生する不純物について詳細に調査したところ、アシルフェニルアラニンにさらにフェニルアラニンが結合したアシルフェニルアラニルフェニルアラニン（ＡｃＰＰ）であることが分かった。
そこで、このＡｃＰＰの生成を抑制するために種々検討を重ねた結果、意外にも反応に用いる中和剤として水酸化カリウムを使用することで容易に達成できることを見出し、本発明を完成した。本発明は以下の各発明を包含する。
【０００５】
(1) 酸クロライドとフェニルアラニンとを、有機溶媒と水の混合溶媒中、水酸化カリウムを用いてアルカリ条件を保ちつつ反応させることを含むアシルフェニルアラニンの製造方法。
(2) 前記混合溶媒のｐＨが１２．５以上である(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(3) 前記混合溶媒のｐＨが１３．５以上である(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(4) 前記混合溶媒における有機溶媒と水の混合比率が体積比で１０：９０〜８０：２０である(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(5) 前記混合溶媒における有機溶媒と水の混合比率が体積比で１５：８５〜４０：６０である(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(6) 前記酸クロライドが、炭素原子数２〜２２の飽和又は不飽和の酸クロライドである(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(7) 前記酸クロライドが、カプロン酸クロライド、カプリル酸クロライド、カプリン酸クロライド、ラウリン酸クロライド、ミリスチン酸クロライド、パルミチン酸クロライド、ステアリン酸クロライド、オレイン酸クロライド、シクロヘキシルカルボニルクロライド、メチルシクロヘキシルカルボニルクロライド、エチルシクロヘキシルカルボニルクロライド、プロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド、イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド、ベンゾイルクロライド、トルオイルクロライド、サリチロイルクロライド、シンナモイルクロライド、ナフトイルクロライド、ニコチン酸クロライドからなる群から選ばれる(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(8) 前記酸クロライドが、イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドである(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(9) 前記混合溶媒における有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選ばれる(1)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(10) 前記混合溶媒における有機溶媒がアセトンである(9)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(11) 有機溶媒と水との混合溶媒中、フェニルアラニンと水酸化カリウムとを含有する溶液に、該溶液のｐＨを水酸化カリウムでアルカリ性に保ちながら酸クロライドを滴下することを含むアシルフェニルアラニンの製造方法。
(12) ｐＨが１２．５以上である(11)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
(13) 前記混合溶媒における有機溶媒と水の混合比率が体積比で１０：９０〜８０：２０である(11)項記載のアシルフェニルアラニンの製造方法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる酸クロライドは特に限定されるものではないが、通常、炭素原子数２〜２２、好ましくは６〜１８の飽和又は不飽和の酸クロライドである。例示すると、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸から誘導される酸クロライド、シクロヘキシルカルボニルクロライド、メチルシクロヘキシルカルボニルクロライド、エチルシクロヘキシルカルボニルクロライド、プロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド、イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド、ベンゾイルクロライド、トルオイルクロライド、サリチロイルクロライド、シンナモイルクロライド、ナフトイルクロライド、ニコチン酸クロライドなどが挙げられ、これらは置換基を有していてもよい。
【０００７】
又、本発明における酸クロライドは上記のアルキルカルボニルクロライドやアリールカルボニルクロライドの他に、メトキシカルボニルクロライド、ｔ−ブトキシカルボニルクロライド等のアルキルオキシカルボニルクロライドや、ベンジルオキシカルボニルクロライド等のアリールオキシカルボニルクロライドも含まれるものとする。
【０００８】
反応中のｐＨの調整には水酸化カリウム水溶液を使用する。反応中のｐＨは１０以上であれば反応が進行し問題ないが、より高いｐＨのほうがＡｃＰＰの生成を抑制するので好ましい。好ましいｐＨは１２以上、より好ましくは１２．５以上、さらに好ましくは１３以上、さらに特に好ましくは１３．５以上である。ただし、ｐＨが１４を超えると反応液が着色することがあるので、着色を避けたい場合は注意する必要がある。ｐＨ調整を行う際、上記の範囲を逸脱する場合もあり得るが、一時的であれば、特に悪影響を与えないので問題はない。なお、ここでのｐＨの値は、ガラス電極を用いたｐＨ計の指示値で表している。水酸化カリウム水溶液の濃度は、特に限定されないが、通常、重量基準で２〜５０％、好ましくは、５〜２５％である。
【０００９】
有機溶媒としては水と混和するものが用いられ、具体的には、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、特にアセトンが好ましい。
有機溶媒と水の混合比率は、使用する酸クロライドによって異なり、一概には規定できないが、１０：９０〜８０：２０、好ましくは１５：８５〜４０：６０である。有機溶媒の比率が低いほうがＡｃＰＰの副生が抑えられる傾向があるが、アシル基が大きく目的化合物の疎水性が高い場合は、反応中に析出して固化することを防ぐために有機溶媒の比率を高める必要がある。なお、ここでの比率は、反応を始める時点で加えた水及び水酸化カリウム水溶液と有機溶媒の体積比を表している。
【００１０】
反応の温度及び濃度に関しても、使用する酸クロライド、反応溶媒によって異なることから一概に規定はできないが、反応温度は通常−５〜２５℃、好ましくは０〜１５℃であり、反応濃度は通常１〜２０％、好ましくは２〜１０％である。これらは、収率、操作性及び生産性などの観点から適切な条件を決定することができる。
【００１１】
反応方法としては、例えば、フェニルアラニンをほぼ当モル量の水酸化カリウム水溶液を用いて水に溶解させ、有機溶媒を添加後、さらに水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨを調整しながら、撹拌下、酸クロライドを滴下する方法を採用することができる。滴下時間は、１５分から２時間程度であるのが好ましい。ここで反応に用いる、フェニルアラニンとトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド等の酸クロライドのモル比は、０．５対１〜２対１、好ましくは０．９対１〜１．５対１が良い。フェニルアラニンとトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド等の酸クロライドの反応に於ける濃度は、それぞれが上記の比率内にある場合、フェニルアラニン濃度に換算すると、２ｗｔ％〜１５ｗｔ％が好ましい。生成したアシルフェニルアラニンは、反応液を塩酸等で酸性にすることにより晶出させ、これを濾取し、水洗して取り上げることができる。
【００１２】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
フェニルアラニン４．２ｇに水１７ｍｌと１０％水酸化カリウム水溶液１０．５ｍｌを加えて溶解し、これにアセトン５０ｍｌを加えて約１０℃に冷却した。これにトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド５．５ｇ（純度約９５％）を滴下し、同時に１０％水酸化カリウム水溶液でｐＨを１０．５〜１１．０に調整しながら反応を行った。この反応液をＨＰＬＣで分析して、目的化合物（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルフェニルアラニン）に対する不純物〔トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルフェニルアラニルフェニルアラニン（ＩＰＰ）〕の面積比を求めた。その結果を表１に示す。
【００１３】
実施例２〜６
１０％水酸化カリウム水溶液を用いて、実施例１と同様にして、表１に示す有機溶媒濃度及び反応時のｐＨで反応を行い、実施例１と同様に反応液をＨＰＬＣで分析した。その結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】
表１
0004158192.tif 000002
【００１５】
実施例７〜９
フェニルアラニン４ｇに水４４ｍｌと１０％水酸化カリウム水溶液１６ｍｌを加えて溶解し、これにアセトン１５ｍｌを加えて約１０℃に冷却した。これにトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド５．３ｇを滴下し、同時に１０％水酸化カリウム水溶液でｐＨを表３に示す値に調整しながら反応を行った。反応液を実施例１と同様にＨＰＬＣで分析した。結果を表２に示す。
【００１６】
【表２】
表２
0004158192.tif 000003
【００１７】
実施例１０〜１２
実施例７〜９と同様な操作で、有機溶媒の濃度を変化させて、ｐＨ１３．６〜１３．９で反応を行った。反応液を実施例１と同様にＨＰＬＣで分析した。結果を表３に示す。
【００１８】
【表３】
表３
0004158192.tif 000004
【００１９】
比較例１
フェニルアラニン４．２ｇに水１７ｍｌと１０％水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍｌを加えて溶解し、これにアセトン５０ｍｌを加えて約１０℃に冷却した。これにトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド５．５ｇ（純度約９５％）を滴下し、同時に１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０〜１０．５に調整しながら反応を行った。この反応液をＨＰＬＣで分析して、目的化合物（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルフェニルアラニン）に対する不純物〔トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルフェニルアラニルフェニルアラニン（ＩＰＰ）〕の面積比を求めた。その結果を表４に示す。
【００２０】
比較例２〜５
比較例１と同様にして、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、有機溶媒の比率及び反応時のｐＨを変えて反応を行い、反応液を比較例１と同様にＨＰＬＣで分析した。結果を表４に示す。
【００２１】
【表４】
表４
0004158192.tif 000005
【００２２】
表１〜表４に記載された各実施例及び各比較例の結果を比較してわかるように、反応時に使用するアルカリとして水酸化カリウム水溶液を使用することにより、不純物であるＩＰＰの生成が大幅に抑制することができる。また、アルカリとして水酸化カリウム水溶液を使用する実施例１〜６から明らかなように、有機溶媒（アセトン）の濃度は、低いほうがＩＰＰの生成を抑えることができる。しかし、実施例１〜６の原料物質を使用する方法の場合は、アセトン溶媒の使用量を実施例６の場合よりもさらに低い、例えば１０％未満とすると反応液が固化してしまって反応の継続が困難であることが確認された。
本発明の製造法によれば、工業的に優位な反応であるショッテンバウマン反応を使用して、高純度のアシルフェニルアラニンを簡便に製造することが可能である。