(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の体の表面を通した有効な薬剤の送出装置系であって、
（ｉ）電流供給ユニットと、
（ｉｉ）（ａ）第１の送出オリフィスを備えた第１のハウジングと、（ｂ）前記第１のハウジング内に設けられ、前記第１の送出オリフィスと連通した、第１の有効な薬剤を収容するための第１のリザーバと、（ｃ）前記第１のリザーバ内に設けられ、前記電流供給ユニットと電気的に接続された第１の電極と、（ｄ）前記第１のリザーバ内に設けられ、前記電流供給ユニットと電気的に接続された第１のセンサとを備えた第１の送出装置と、
（ｉｉｉ）（ａ）第２の送出オリフィスを備えた第２のハウジングと、（ｂ）前記第２のハウジング内に設けられ、前記第２の送出オリフィスと連通した、第２の有効な薬剤を収容するための第２のリザーバと、（ｃ）前記第２のリザーバ内に設けられ、前記電流供給ユニットと電気的に接続された第２の電極と、（ｄ）前記第２のリザーバ内に設けられ、前記電流供給ユニットと電気的に接続された第２のセンサとを備えた第２の送出装置と、を有し、
前記電流供給ユニットが、前記第１のセンサからのフィードバックに基づいて前記第１の電極の極性を反転させ、前記第２のセンサからのフィードバックに基づいて前記第２の電極の極性を反転させることを特徴とする送出装置系。
【請求項２】
前記電流供給ユニットに電気的に接続された第３の電極を有し、前記第３の電極は、前記第１の電極又は前記第２の電極と物理的に接触していないことを特徴とする請求項１記載の装置系。
【請求項３】
前記電流供給ユニットがバッテリーからなることを特徴とする請求項１記載の装置系。
【請求項４】
前記第１のセンサが、ｐＨ値、導電率、インピーダンス、前記有効な薬剤、イオン、および生物学的化合物を測定するためのものであることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の装置系。
【請求項５】
前記電流供給ユニットが、前記第１のセンサからのフィードバックに基づいて、前記第１の電極のその他の電気的なパラメータを調節し、
前記その他のパラメータが、電流の強さおよび電流の波形からなる集合から選択されることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の装置系。
【請求項６】
前記第１の送出装置が、
前記第１の送出オリフィスの近くに設けられた、前記哺乳類の角質層を穿孔することのできる突出部を更に有することを特徴とする請求項１又は請求項２記載の装置系。
【請求項７】
前記第１の有効な薬剤と、前記第２の有効な薬剤とは、同一の薬剤であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の装置系。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、哺乳類（mammal）の体の表面（例えば、人の皮膚または粘膜）を通して有効な薬剤を移動するための電気によって援助された（electricity-assisted）送出（delivery）装置系に関する。この装置系は、従来の電気的な移動による（electrotransport）装置系に比べてより効率よく有効な薬剤を送出する。
【０００２】
【発明の背景】
経皮的なおよび局所的な薬剤適用法（dosage form）が、数十年に亘って、全身性疾患および皮膚および皮下組織（underlying tissue）に関連するような局所的な状態（local condition）の治療において処方されてきた。薬剤を皮膚の障壁を通して移動するのを容易にするために、電気が用いられる。電気によって援助された経皮的な薬剤の送出では、電位（電圧）が皮膚に印加されて薬剤の移動を容易にする。皮膚の障壁を通した電気によって援助された薬剤の移動には、イオン電気導入法（iontophoresis）、電気浸透法（electro-osmosis）、およびエレクトロポーレーション（electroporation）という３つの主要なタイプがある。経皮的なイオン電気導入法では、イオン化された薬剤が、印加された電位勾配（electric potential gradient）によって駆動されて皮膚内に向けて移動する。電気浸透法では、送出されるべきイオン化されていない薬剤が、印加された電位勾配によって駆動されて皮膚を通過する流体によって運ばれる。エレクトロポーレーションは、高電圧・低電流の非常に短いパルスによって皮膚の障壁に形成された微視的な穿孔のことである。これらの方法は、最近では、Sun,“Skin Absorption Enhancement by Physical Means;Heat,Ultrasound,and Electricity”,Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Ghosh,et al. Ed. Interpharm Press,Inc.1997年,第327頁乃至第355頁、およびRoberts,et al.,“Solute Structure as a Determinant of Iontophoretic Transport”,Mechanisms of Transdermal Drug Delivery, Potts,et al. Ed. Marcel Dekker,1997年,第291頁乃至第349頁に記載されている。
【０００３】
実際には、ひとつの薬剤送出装置系において、ひとつ以上のタイプの電気によって援助された薬剤送出方法が用いられることがある。例えば、ある電気移動装置系は、イオン電気導入法および電気浸透法の両方を同時に用いて有効な薬剤を実際に送出する。同様に、エレクトロポレーションがはじめに用いられて皮膚の透過性を増加させて、次にイオン電気導入法によって有効な薬剤が皮膚の障壁を通って移動されてもよい。多くの場合、電流供給ユニット以外は、これらの３つのタイプの電気によって援助された送出方法は装置の構造（例えば、薬剤リザーバ、導電性電極、および対向電極）にほとんど差がない。
【０００４】
【発明の概要】
ある側面では、この発明は、哺乳類（例えば人）の体の表面を通した有効な薬剤の送出装置に関し、この送出装置は、（ａ）貫通する送出オリフィスが設けられたハウジングと、（ｂ）ハウジング内に設けられ、送出オリフィスと連通した、流体（例えば蒸留水などの電解物含有量の低い水溶液）内の有効な薬剤（例えばイオン化した薬剤）を収容するためのリザーバと、（ｃ）リザーバ内に設けられ、電流供給ユニットと電気的に接続される電極と、（ｄ）リザーバ内に設けられ、電流供給ユニットと電気的に接続されるセンサとを有し、電流供給ユニットは、センサからのフィードバックに基づいて電極での電気的なパラメータを調節できる。ある実施形態例では、電気的なパラメータは、電流の強さ、電流モード、電流波形、電圧、および極性からなる集合から選択される。
【０００５】
センサは、リザーバ内の組成の変化または電気的な変化を測定する。そのようなセンサの例としては、ｐＨ、導電率、インピーダンス、有効な薬剤、イオン、および生物学的化合物（biological compound）を測定するものがある。他の実施形態例では、送出装置は、リザーバ内に複数のセンサを有する。
【０００６】
他の実施形態例では、リザーバは、ハウジング内に設けられ、送出オリフィスと連通した、有効な薬剤を収容するための薬剤リザーバと、ハウジング内に設けられ、流体を収容するための流体リザーバと、薬剤リザーバおよび流体リザーバに連通する半透膜とを有する。半透膜は、薬剤リザーバと流体リザーバとの間の両方向の流体（例えば非有効な（non-active）薬剤のイオンが溶け込んでいる水）の移動を許容して、薬剤リザーバと流体リザーバとの間の両方向の有効な薬剤の移動を実質的に阻止する（例えば、有効な薬剤の初期の量の約９５％乃至約１００％が薬剤リザーバから出て流体リザーバに入ることを阻止されるように、約７５％乃至約１００％を阻止する）。ある実施形態例では、薬剤リザーバの体積は、流体リザーバの体積よりも小さい（例えば、流体リザーバの体積が少なくとも約５倍大きく、または少なくとも約１０倍大きい）。他の実施形態例では、流体リザーバは更に複数の半透膜を有する。
【０００７】
ある実施形態例では、ハウジングは、流体がリザーバ内に入れるようにする（例えば、電極の媒体（electrode medium）の流体リザーバへの挿入、または有効な薬剤の薬剤リザーバへの挿入）ための入口（例えば、針を受容するための隔膜（septum））を更に有する。他の実施形態例では、リザーバは有効な薬剤（例えば、凍結乾燥された薬剤）からなる。
【０００８】
他の実施形態例では、送出装置は、送出オリフィスの近くに設けられた、哺乳類の角質層を穿孔することができる突出部（例えば、針、または直線状もしくは湾曲した形状のブレード）を更に有する。更に他の実施形態例では、突出部は角質層は穿孔できるが、真皮は穿孔できないようになっている。
【０００９】
他の側面では、この発明は、哺乳類の体の表面を通した有効な薬剤の送出装置系を特徴とし、この送出装置系は、電流供給ユニット、および第１の装置を有し、この第１の装置は、（ａ）第１の送出オリフィスを備えた第１のハウジングと、（ｂ）第１のハウジング内に設けられ、第１の送出オリフィスと連通した、第１の有効な薬剤を収容するための第１のリザーバと、（ｃ）第１のリザーバ内に設けられ、電流供給ユニットと電気的に接続された第１の電極と、（ｄ）第１のリザーバ内に設けられ、電流供給ユニットと電気的に接続された第１のセンサと、電流供給ユニットに電気的に接続された第２の電極とを有し、電流供給ユニットが、第１のセンサからのフィードバックに基づいて第１の電極での電気的なパラメータ（例えば、極性、電流の強さおよび電流モードなどの電気的なパラメータまたは波形）を調節できる。電流供給ユニットは、リザーバからオリフィスを通して、哺乳類の体の表面を通して哺乳類の体の中へ有効な薬剤を電気的に移動させる（イオン電気導入法、電気浸透法、およびエレクトロポーレーションによる送出法）ために必要な電圧／電位（例えば、電圧／電位の極性を反転できる。）および電流を提供する。電流供給ユニットは、外部の電流源に接続されていても、バッテリーからなるものでもよい。
【００１０】
ある実施形態例では、この発明の送出装置系は、第２の装置を更に有し、この第２の装置は、第２の送出オリフィスを備えた第２のハウジングと、第２のハウジング内に設けられ、第２の送出オリフィスに連通した第２のリザーバとを有し、第２のリザーバが第２の電極を収容する。更に他の実施形態例では、第２の装置は、第２のリザーバ内に設けられると共に電流供給ユニットに電気的に接続される第２のセンサを更に有し、電流供給ユニットが、第２のセンサからのフィードバックに基づいて第２の電極での電気的なパラメータを調節できる。他の実施形態例では、送出装置系は、電流供給ユニットに電気的に接続された３個以上の電極（例えば、３個乃至１０個までの電極）を有する。
【００１１】
他の実施形態例では、電流供給ユニットは、第１の電極での極性を反転する。電流供給ユニットによって制御される極性が反転される時間間隔は、センサから中継されたフィードバック信号（例えば、流体リザーバ内の流体のｐＨまたは導電率）に基づいている。センサからの中継された信号は、所望の送出速度を達成するために、電流供給ユニットから電極への電流モードおよび電流の強さを電流供給ユニットが調節するのを援助することも行う。
【００１２】
他の実施形態例では、この発明は、哺乳類の体の表面を通した有効な薬剤の送出方法を特徴とし、この送出方法は、哺乳類の体の表面（例えば、人の皮膚）に上述された装置のオリフィスを固定する過程と、電極およびセンサを電流供給ユニットに接続する過程とを有し、電流供給ユニットが電極に電流を供給し、電流供給ユニットがセンサからのフィードバックに基づいて電極での電気的なパラメータを調節できる。
【００１３】
更に他の側面では、この発明は、哺乳類の体の表面（例えば、人の皮膚）を通した有効な薬剤の送出方法を特徴とし、この送出方法は、哺乳類の体の表面の近くに上述された装置の第１のオリフィスを固定する過程と、第１の電極から第２の電極へ哺乳類の体を通して電流を流すために、哺乳類の体の表面の近く（例えば、第１のオリフィスの近く）に上述された装置系の第２の電極を取付ける過程とを有し、電流供給ユニットが電極に電流を供給し、電流供給ユニットがセンサからのフィードバックに基づいて電極での電気的なパラメータを調節できる。
【００１４】
この発明のその他の特徴および利点は、この発明の詳細な説明からおよび特許請求の範囲から明らかとなる。
【００１５】
【好ましい実施形態例の詳細な説明】
この明細書の記載に基づいて、当業者はこの発明をその最大の範囲で利用できると考えられる。以下の実施形態例は、単に例示であり、どのような方法によっても開示内容のその他の部分を限定するものでないと解釈されなければならない。
【００１６】
特に定義されない限り、本明細書中で用いられている全ての専門的および科学的用語は、この発明の属する分野の当業者によって共通して理解されているものと同じ意味を有する。また、本明細書中で言及された全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参照文献は、言及したことによって本出願の一部とされる。
【００１７】
この発明は、送出装置系の送出装置内に設けられたセンサを有する改良された電気的な移動による送出装置系に関する。この発明の特徴は、内部のフィードバックセンサを用いて、送出装置系の流体の組成の変化および電気的な変化（例えば、薬剤の含有量および薬剤でないイオン（non-drug ion）を補償するように送出装置系を調節することができるので、送出装置系が、最適な状態で動作することである。電気的な移動による送出プロセスの間、体の表面のすぐ近くの流体リザーバ内の有効な薬剤は、電極に印加された電位から受ける電気的な反発力によって体の表面を通過して駆動される。このプロセスの間、送出装置系内のセンサは流体リザーバ内の組成の変化を検出して、この情報を電気信号として電流供給ユニットに伝えて、ある実施形態例では、導電性の電極の電気的な極性を反転させて競合するイオンを最小にし、および／または、電流の強さを調節して所望の送出速度を得る。他の実施形態例では、センサからの中継された信号は、電流供給ユニットが電流モードおよび電流の強さを調節して所望の送出速度を得ることを援助することも行う。
【００１８】
リザーバ内に半透膜を追加するという改良を更に行うことにより、薬剤リザーバ内の競合するイオンの濃度が低減され、それにより、緩衝液、酸化防止剤、キレート剤、防腐薬、および浸透圧（tonicity）を調節するための塩などの電解物を典型的に含む注入可能な薬剤製品を直接使用することができるようになる。電気的な移動による送出の間、これらの薬剤でない電解物（non-drug electrolyte）は競合するイオンとして働き、その結果、薬剤のイオンの移動に対するより大きな競合が生じ、したがって電気的な移動による薬剤の送出が低下する。例えば、Roberts, et al.,“Solute Structure as a Determinant of Iontophoretic Transport”, Mechanisms of Transdermal Drug Delivery, Potts, et al. Ed. Marcel Dekker, 1997年, 第329頁乃至第331頁が参照される。
【００１９】
電気的な移動による送出のための体の表面に印加される電位および電流の波形には、この発明に基づけば、限定を意図するものではないが、通常の直流電流（ＤＣ）、通常の交流電流（ＡＣ）に組み合わされたＤＣであって米国特許第５，１３５，４７８号に開示されたような重ね合わされた信号、米国特許第５，０４２，９７５号に開示されたようなパルス状のＤＣ、およびSun, et al.によって記載された(Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Master., 17:第202頁乃至第203頁, 1990年、および米国特許第５，２２４，９２７号および同第５，０１３，２９３号）もののように周期的に極性が反転するパルス状のＤＣがある。電流および電位の波形は、任意の変化点で緩やかに変化させられて（すなわち、急激かつ強烈な電流／電位の変化を避けるために）、関連する不快かつ好ましくない皮膚感覚を減少させるようにしてもよい。ある実施形態例では、電流波形は、周期的に極性が反転するＤＣまたはパルス状のＤＣである。ある実施形態例では、電流の強さ（例えば、皮膚の単位面積当りの電流の強さ）は、センサによって約０．５ｍＡ／ｃｍ2 未満（例えば、約０．４ｍＡ／ｃｍ2 未満）に保たれる。
【００２０】
本明細書中で用いられている「有効な薬剤（active agent）」とは、局所的または全身にわたって疾病を治療するための薬剤、栄養分（nutrient）またはその他の生物学的に有効な化合物またはハーブエキス（herbal extract）、および一般的な健康または局所的な皮膚／粘液性組織（mucous tissue）の状態を改善するためのミネラルを意味する。この発明によって送出される有効な薬剤には、限定を意図するものではないが、治療薬などの人体に生物学的な効果を及ぼすことのできる任意の材料があり、このような治療薬には、限定を意図するものではないが、ポリペプチド（polypeptide）、たんぱく質、およびＤＮＡを構成する核酸などの有機高分子化合物、および栄養分がある。ポリペプチドおよびたんぱく質の有効な薬剤に例として、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（thyrotropin-releasing hormone：ＴＲＨ）、バソプレッシン（vasopressin：血圧上昇ホルモン）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone：ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨ）、メラニン細胞刺激ホルモン（melanotropin-stimulating hormone：ＭＳＨ）、カルシトニン（calcitonin）、成長ホルモン放出因子（growth hormone releasing factor：ＧＲＦ）、インスリン（insulin）、赤血球生成促進因子（erythropoietin：ＥＰＯ）、インターフェロン−α（interferon alpha）、インターフェロン−β（interferon beta）、オキシトシン（oxytocin：子宮収縮ホルモン）、カプトプリル（captopril）、ブラジキニン（bradykinin）、アトリオペプチン（atriopeptin）、コレシストキニン（cholecystokinin）、エンドルフィン（endorphin）、神経成長因子（nerve growth factor）、メラノサイトインヒビターＩ（melanocyte inhibitor-I）、ガストリン拮抗薬（gastrin antagonist）、ソマトタチン（somatotatin）、エンセファリン（encephalin）、シクロスポリン（cyclosporine）、およびそれらの誘導体（derivative）（例えば、生物学的に有効なフラグメント（fragment）または類似体（analog））がある。その他の有効な薬剤には、麻酔薬（anesthetics）、鎮痛薬（analgesics）（例えば、フェンタニール（fentanyl）、およびクエン酸フェンタニール（fentanyl citrate）などのフェンタニールの塩）、精神障害（psychiatric disorder）、てんかん（epilepsy）および片頭痛（migraine）に対する治療薬、薬剤嗜癖（drug addiction）および薬物乱用（drug abuse）を停止するための薬剤、抗炎症剤（anti-inflammatory agent）、高血圧症（hypertension）、心臓血管疾患（cardiovascular disease）、胃液酸度（gastric acidity）および潰瘍（ulcer）に対する治療薬、ホルモン交換療法（hormone replacement therapy）および避妊（contraceptive）のための薬剤、抗生物質（antibiotics）およびその他の抗菌剤（antimicrobial agent）、抗腫瘍薬（antineoplastic agent）、免疫抑制剤（immunosuppressive agent）および免疫増強薬（immunostimulant）、および、造血剤（hematopoietic agent）、抗凝血薬（anticoagulant drug）、血栓溶解薬（thrombolytic drug）および抗血小板剤（antiplatelet drug）を含む血液および造血臓器（blood forming organ）に作用する薬剤がある。この発明の剪断装置を用いて体に導入されるその他の有効な薬剤には、インフルエンザ、エイズ（ＡＩＤＳ）、肝炎、麻疹（measles）、流行性耳下腺炎、風疹、狂犬病（rabies）、風疹、アバーセラ（avercella）、破傷風、γグロブリン欠損症、リウマチ性心臓疾患、ジフテリア、ボツリヌス中毒、ヘビ咬傷、クロゴケグモ咬傷��black widow bite）およびその他の昆虫による咬傷／刺し傷、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性リンパ球白血病（chronic lymphocytic leukemia）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、急性腎不全（acute renal rejection）、口部のポリオ（oral polio）、結核、百日咳、ヘモフィルスｂ（Haemophilus b）、肺炎菌（Pneumococcus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）などの様々な疾病に対するワクチン（vaccine）がある。例えば、R. Ulrich, et al in Vaccine, Vol.16,No.19, 第1857頁乃至第1864頁（1998年）が参照される。ブドウ球菌に対するワクチンの例が、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ００／０２５２３号に記載されている。更に、M. Roberts, et al.,“Solute Structure as a Determinant of Iontophoretic Transport”, Mechanisms of Transdermal Drug Delevery, R.O. Potts and R.H. Guy, Ed., Marcel Dekker, 第291頁乃至第349頁, 1997年に記載されたもののようなカチオンおよびアニオンの有効な薬剤が、この発明の装置を用いて、例えばイオン電気導入法または受動的な拡散（passive diffusion）によって導入される。イオン化されていないまたは全体の電荷が零に等しい有効な薬剤も、この発明の装置を用いて、電気浸透法または受動的な拡散によって導入される。
【００２１】
図１を参照すると、送出装置１００が、送出オリフィス１３４を覆う取り外し可能な解除ライナー１０４を備えたハウジング１０２を有する。取り外し可能な解除ライナー１０４は、電気的な移動による送出の前に取り外されて、送出オリフィス１３４を露出し、装置１００が接着層１３２によって皮膚の表面１０６に取り付けられる。ハウジング１０２は、ポリイソプレン（poly(isoprene)）、ポリブタジエン−コ−スチレン（poly(butadiene-co-styrene)）、ポリイソブテン−コ−イソプレン（poly（isobutene-co-isoprene））、およびポリクロロプレン（poly(chloroprene)）、ポリウレタン（polyurethane）、ナイロン（nylon）、ポリスチレン（polystyrene）、ポリカーボネート（polycarbonate）、およびアクリルポリマー（acrylic polymer）などのシリコーンゴム、合成ゴム、天然ゴムからなる。ハウジング１０２は、任意の形状（例えば、円形、楕円形、または四角形）および寸法（例えば、送出される有効な薬剤の量に応じたおよび装置が患者に装着される場合に都合の良い寸法）である。皮膚の表面とのハウジング１０２の接触面は、面積が約１ｃｍ2 乃至約５０ｃｍ2 （例えば、約５ｃｍ2 乃至約３０ｃｍ2 、または約１２ｃｍ2 ）の任意の形状（例えば、円形、楕円形、または四角形）である。ある実施形態例では、ハウジング１０２は、複数のオリフィス１３４を有し、例えば、ハウジング内に設けられた様々な小さな孔が薬剤リザーバ１２０および皮膚の表面１０６（図示せず）に連通している。
【００２２】
皮膚の表面１０６（例えば、人の皮膚）が無傷である場合には、有効な薬剤は、皮膚の付属物（例えば、汗腺および毛穴）と角質層のケラチン生成細胞の間の細胞間空間を通してイオン電気導入法によって送出される。体の表面は、ある種の皮膚疾患（例えば、乾癬の皮膚障害）、創傷、摩擦性または鋭利な物体による擦り傷または刺し傷などのように傷つけられていることもある。体の表面の離開（disruption）は、皮膚への有効な薬剤の浸透を向上させるために、装置の皮膚接触面（例えば、装置のオリフィスの直近）に突出部を取り付けることにより、故意に行われてもよい（例えば、米国特許第３，９６４，４８２号および同第５，２５０，０２３号、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９６／１７６４８号、同第ＷＯ  ９７／４８４４１号、同第ＷＯ  ９７／４８４４２号、同第ＷＯ  ９８／１１９３７号、同第ＷＯ  ９８／４６１２４号および同第ＷＯ  ９８／２８０３７号、および、Henry, et al., J. Pharm. Sci. Vol.87, No.8, 第922頁乃至第925頁（1998年）に記載されている）。
【００２３】
ある実施形態例では、ハウジングは複数のオリフィスおよび複数のブレードを有する。オリフィスおよびブレードは一枚の金属板（例えば、ステンレス鋼などの薄い金属板）から形成される。チャネルが、ベネトレータ（penetrator）（例えば、まるいまたは平坦な側面の突き錐）を用いて金属板を穿孔して形成される。ペネトレータが金属板を穿孔するとき、金属板を貫通して穿孔が行われるまで、ペネトレータは金属板を引っ張り、オリフィスおよび先細りの尖ったブレード（例えば、結果として形成されるブレードの幅は、ブレードの底部においてブレードの頂上部または先端よりも広くなり、ブレードの縁部の厚みは底部において頂上部よりも大きくなる。）が形成される。したがって、ブレードは、オリフィスの周囲を囲んでいる。形成されるブレードの個数は、ペネトレータの形状に応じて変わる（例えば、４つの側面を有するペネトレータでは、４個のブレードが形成される）。ブレードは、更に、チャネルに向かって湾曲していてもよい（例えば、円錐形またはピラミッド形のペネトレータが用いられた場合）。そのようなオリフィスおよびブレードの製造についてはＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９８／１１９３７号に記載されている。
【００２４】
所望に応じて、使用中に、半透膜（図示せず）が、薬剤リザーバ１２０と、取り外し可能な解除ライナー１０４または皮膚の表面１０６との間に挿入される。そのような半透膜は、イオン電気導入法が行われている間に、有効な薬剤が皮膚の中へ向かって自由に通過するのを許容するが、その他の成分（例えば、沈殿防止剤）を薬剤リザーバ１２０内に保持する。
【００２５】
電極１１２は、プラチナまたは金などの貴金属、チタン、および炭素などの導電性材料から作られているか、基板に導電性材料をめっきして作られる。導電性ポリマーもまた電極１１２を作るのに用いられる。適切な導電性ポリマーには、限定を意図するものではないが、炭素が埋め込まれたシリコーンゴム、炭素が埋め込まれた天然ゴム、およびハロゲン化銀粉末が埋め込まれたポリマーなどの導電性の充填材が埋め込まれたポリマーがある。さまざまな炭素をベースとする電極が、ガラス状の炭素（glassy carbon）、網状のガラス質炭素（reticulated vitreous carbon）、グラファイト／エポキシ合成物、炭素ペースト、炭素粉末、および炭素繊維から構成される。電極１１２として用いられるその他の材料には、限定を意図するものではないが、ハロゲン化銀で被覆された銀（例えば、ＡｇＣｌ−Ａｇ、ＡｇＢｒ−Ａｇ、ＡｇＩ−Ａｇ）、および耐腐食性の金属（例えば、ステンレス鋼およびチタン含有合金）がある。電極１１２は、上述された材料を組み合わせて作られてもよい。水の電気分解を用いるためには、導電性の電極は、例えばプラチナ電極のように、電気化学的に不活性でなければならない。
【００２６】
接着層１３２は、電気的な移動による送出を行う間に、装置を体の表面に固定する。接着層の接着剤は、重合体からなり、感圧性および／または非導電性で、長時間水にさらされても接着性を保つ。典型的には、接着剤は、広い使用温度範囲を有する。適切な接着剤の材料には、限定を意図するものではないが、シリコーン、ポリイソブチン（polyisobutylene）およびその誘導体、アクリルゴム、天然ゴム、およびそれらの組み合わせがある。適切なシリコーン接着剤には、限定を意図するものではないが、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３５５（ミシガン州ＭｉｄｌａｎｄのＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手される）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｘ７−２９２０、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｘ７−２９６０、ＧＥ６５７４（ニューヨーク州ＷａｔｅｒｆｏｒｄのＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手される）、米国特許第２，８５７，３５６号、同第４，０３９，７０７号、同第４，６５５，７６７号、同第４，８９８，９２０号、同第４，９２５，６７１号、同第５，１４７，９１６号、同第５，１６２，４１０号および同第５，２３２，７０２号に開示されているようなシリコーン感圧接着剤がある。適切なアクリル接着剤には、限定を意図するものではないが、Ｇｅｌｖａ（登録商標）７３７１（ミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＭｏｎｓａｎｔｏ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手される）、Ｇｅｌｖａ（登録商標）７８８１、Ｇｅｌｖａ（登録商標）２９４３、Ｉ−７８０医療用接着剤（オハイオ州ＰａｎｉｅｓｖｉｌｌｅのＡｖｅｒｙ  Ｄｅｎｎｉｓｏｎから入手される）などを含むアクリル酸酢酸ビニル（ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ−ａｃｒｙｌａｔｅ）マルチポリマー、および、米国特許第４，９９４，２６７号、同第５，１８６，９３８号、同第５，５７３，７７８号、同第５，２５２，３３４号および同第５，７８０，０５０号に開示されたようなアクリル感圧接着剤がある。
【００２７】
取り外し可能な解除ライナー１０４は、保管されている間、接着層１３２に接着されている。どのような取り外し可能な解除ライナー１０４を用いるかは、使用される接着剤のタイプに応じて選択され、当業者にはよく知られている。解除ライナー１０４は、典型的には、ポリマーシートまたはポリマーで被覆された紙からなり、接着層１３２に対してごく弱い粘着性を有するので、接着層１３２に損傷を与えずに、電気的な移動による送出を行う前に解除ライナーを取り除くことができる。接着創１３２に加えてまたは接着層１３２の代わりに、装置１００は、弾力のあるバンド、バックルを備えたバンド（腕時計の皮バンドの類似物）、または、Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標）バンドまたはその類似物によって、体の表面に固定されてもよい。
【００２８】
流体リザーバ１１０は、電極１１２を収容する電極チャンバとして働き、電極１１２、センサ１１８および薬剤リザーバ１２０（半透膜１０８を通して）と連通している。ケーブル１１６は、電極１１２と電流供給ユニット（図示せず）との間の電気的な導通を形成する。同様に、ケーブル１１４は、センサ１１８と電流供給ユニットとの間の電気的な導通を形成する。
【００２９】
流体リザーバ１１０は、流体（例えば、電極の媒体）を保つための沈殿防止材料を含む。適切な沈殿防止材料には、親水性の高吸収性多孔質材料がある。適切な多孔質材料の例として、限定を意図するものではないが、綿をベースにするガーゼ、レーヨンまたはレーヨン、ポリエステルおよび／またはその他のポリマー繊維の混合物からなる不織パッド、ポリウレタン、ポリエステルおよび／またはその他のポリマーからなる泡およびスポンジ類似の材料、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどの架橋結合されたまたは架橋結合されていないゲル状材料がある。体の表面全体にわたって電荷を運ぶための有効な薬剤のイオンと、電極の媒体中のイオンとが競合することを最小にするために、電極の媒体はイオンの電荷か低いものであるか、イオンの電荷がないものでなければならない。大まかに言うと、電極の媒体は、１％未満の水溶液（例えば、０．１重量％未満または０．０１％未満の電解液）からなる。ある実施形態例では、電極の媒体は水である。電極の媒体は、限定を意図するものではないが、グリセリン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよび炭素鎖の少ないアルコール（low carbon-chain alcohol）（エタノールおよびイソプロピルアルコールなど）を含む約０．１重量％乃至約９０重量％のイオンを含まない溶液である。
【００３０】
薬剤リザーバ１２０は、電気的な移動よる送出を行う間に溶液内の有効な薬剤を収容し、半透膜１０８によって流体リザーバ１１０から分離されている。流体リザーバ１１０内の流体を保つための上述された沈殿防止材料が、薬剤リザーバ１２０内に存在してもよい。大まかに言うと、半透膜１０８は、溶媒、および、低分子量の緩衝種（buffer species）および浸透圧調節イオン（tonicity adjusting ion）などの低分子量の賦形剤を透過させ、送出される有効な薬剤を透過させない。ある実施形態例では、有効な薬剤の半分より少ない分子量の分子のみが半透膜１０８を透過できる。
【００３１】
多くのイオンの有効な薬剤は、電極１１２の表面での電気化学的な反応に関係することが知られている。有効な薬剤の電気化学的な反応は、有効な薬剤の分解（degradation）または有効な薬剤の電極１１２上での堆積を結果としてもたらすことが多く、有効な薬剤の治療上の効果を低減または消滅させる。半透膜１０８は、有効な薬剤が電極１１２の表面と接触することを防止し、有効な薬剤の分解または有効な薬剤が電極１１２の表面上に堆積することによる有効な薬剤の損失を防止する。
【００３２】
半透膜１０８は、セルロース、テキサス州ＨｏｕｓｔｏｎのＳｐｅｃｔｒｕｍから入手されるＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）透析膜、再生セルロース、酢酸セルロースおよび硝酸セルロースなどのセルロース誘導体、セルロース／ポリエステルおよびセルロース／プロピレンなどのセルロースとその他の重合体材料の混合物、ポリエチレン、ポリプロピレン、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ弗化ビニリデン、ナイロン、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォン、キュープロファン（cuprophan）、ポリメタクリル酸メチル、エチレンビニルアルコール、ポリスルフォン、およびポリアクリロニトリルからなる。
【００３３】
ほとんどのたんぱく質およびペプチド薬剤は、注射によって投与される。注射によって投与される薬剤の製品には、クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、p-オキシ安息香酸メチル、p-オキシ安息香酸プロピル、フェノール、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび硝酸フェニル水銀などの防腐剤と、安定剤と、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、ブチルヒドロキシアニゾール、ブチルヒドロキシトルエン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム（sodium metabisulfite）、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム（sodium formaldehydesulfoxylate）、アセトン重亜硫酸ナトリウム、トコフェロールおよびノルジヒドログアイアレチン酸などの酸化防止剤と、緩衝剤と、エチレンジアミンテトラ酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid）およびその塩などのキレート薬と、酢酸、クエン酸、燐酸、グルタミン酸およびそれらの塩などの緩衝剤と、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ブドウ糖およびグリセリンなどの浸透圧調節薬とを含むイオンの賦形剤が通常含まれている。これらのイオンの賦形剤は、電流を運ぶために有効な薬剤と競合する。競合するイオン（すなわちイオンの賦形剤）は、通常、有効な薬剤のイオンよりも小さくて軽いので、かなりの量の電流を運ぶ。その結果、電流の大部分が、有効な薬剤のイオンではなく、イオンの賦形剤の移動に転用され、有効な薬剤の送出効率が低くなる。
【００３４】
半透膜１０８を用いることで、この発明の電気的な移動による送出装置は、薬剤リザーバ１２０内の競合するイオンの濃度を大きく低減でき、市販されている注入する薬剤製品を用いた場合でも有効な薬剤の電気的な移動による送出を増加できる。薬剤リザーバ１２０内の薬剤製品からの競合するイオンは、半透膜１０８を容易に通過して、電解物を含まないまたは非常に低濃度の電解物を含む流体リザーバ１１０内の電極の媒体内に入る。したがって、薬剤リザーバ１２０は、非常に少ない数の競合するイオンを含むことになる。その結果、体の表面に向かう電流の大部分が、競合するイオンではなく有効な薬剤のイオンによって実現され、有効な薬剤の送出がより大きくなる。
【００３５】
一般に、薬剤リザーバ１２０の流体リザーバ１１０に対する体積比率が低いほど、より多くの競合するイオンが薬剤リザーバ１２０から流体リザーバ１１０へ向けて動かされる。したがって、体積比率を低下させることで有効な薬剤の送出効率が増加する。例えば、薬剤リザーバ対流体リザーバの体積比率が１：９の場合、競合するイオンが半透膜１０８を通過して流体リザーバ１１０との平衡状態に達した後の薬剤リザーバ１２０内の競合するイオンの濃度は、半透膜１０８を備えていない同じ体積比率の流体リザーバを有する同様の装置での濃度と比較して、１／１０となる。体積比率が１：４９の場合、薬剤リザーバ１２０内の競合するイオンの濃度は、１／５０まで低減される。したがって、流体リザーバ１１０に対する薬剤リザーバの体積比率を最小にすることが好ましい。ある実施形態例では、体積比率は、約１：１未満（例えば、約１：１０未満、約１：２０未満、または約１：５０未満）である。
【００３６】
図２に示された他の実施形態例では、電流供給ユニット２００が、一組の電気的な移動による送出装置１１０ａ，１１０ｂに接続されて、電気的な移動による送出装置系３００が構成されている。この発明に基づけば、電流供給ユニット２００から送出装置１００ａ中の電極１１２ａおよび送出装置１００ｂ中の電極１１２ｂに供給される電気的な極性は、各々、センサ１１８ａおよびセンサ１１８ｂからのフィードバックに基づいて電流供給ユニットにより周期的に反転される。センサ１１８ａおよびセンサ１１８ｂは、各々、ケーブル１１４ａおよびケーブル１１４ｂを通して電流供給ユニット２００と電気的に接続されている。２つの有効な電極は、同時にまたは順番に、同じ有効な薬剤または異なる有効な薬剤を単なる直流電流（ＤＣ）またはパルス状の直流電流を用いて送出する。例えば、インスリン分子は、ｐＨ３の溶液内では正電荷を運び、ｐＨ７の溶液内では負電荷を運ぶ。インスリンの同時の電気的な移動による送出は、ｐＨ３のインスリン溶液が正電極の下に配置され、ｐＨ７の他のインスリン溶液が負電極の下に置かれたときに両方の電極で行われる。電気的な極性が反転すると、イオン電気導入法によるインスリンの送出が両方の電極において終了し、再び電気的な極性が反転すると再開する。インスリンを順番に送出するためには、同じｐＨ値（例えば、ｐＨ７）のインスリン溶液を両方の電極の下に配置して、所定の時間にわたって、一方の電極（即ち、陰極（cathode））がインスリンを送出するようにする。電気的な極性が反転すると、もう一方の電極が次に電気的な極性が反転するまでインスリンを送出する。同様に、同じ極性の電荷または異なる極性の電荷を運ぶ２つの有効な薬剤が、溶液を２つの電極の下に配置して上述された極性を反転させる方法を行うことで、この発明に基づく送出装置系によって送出される。
【００３７】
極性を反転させる方法の利点は、Sun, et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 17:第202頁乃至第203頁,(1990年)に詳細に記載されている。簡単に述べると、例として送出装置系のｐＨ制御を用いて、極性が反転すると付随して各電極での電気化学的な反応の向きが反転し、水の電気分解の結果として生じた各電極に発生した水素イオンおよび水酸化物イオンが中和されて、望ましくないｐＨ値の偏りを防止する。例えば、貴金属が導電性の電極材料として用いられた場合、水素イオン（Ｈ+ ）が正の電極（陽極）で生み出され、水酸化物イオン（ＯＨ- ）が負の電極（陰極）で生み出される。第１の時間間隔の間に、陽極に水素イオンが堆積することにより、電極の媒体のｐＨ値が酸性に向かって偏り（即ち、より低いｐＨ値となり）、陰極に水酸化物イオンが堆積することにより、電極の媒体のｐＨ値がアルカリ性に向かって偏る（即ち、より高いｐＨ値となる）。しかし、第２の時間間隔の間に、極性が反転されて電気化学的な反応の方向が反転して、水酸化物イオンが第１の時間間隔の間には水素イオンが発生していた電極で発生し、もう一方の電極では逆のことが言える。このようにして、各電極の媒体は、電極の変化するサイクルが完了したときに、第２の時間間隔の終了時点でもとのｐＨ値にもどる。
【００３８】
しかし、固定された周波数で極性を反転させる（即ち、上記の例で述べられたようにおよび従来技術のように、各極性の反転の間の時間間隔を一定にする）イオン電気導入法は、理想的な状況のみで有効に働くものであり、薬剤の送出装置の製品が直面する実際の環境のもとでは問題を有する。極性を反転させるイオン電気導入プロセスに影響を及ぼす多くの要因が存在し、その要因は、溶液のｐＨ値を最初のｐＨ値から移動させて、薬剤のイオン電気導入法による送出を実質的に打ち消してしまう。例えば、電気的な移動による送出装置系の組成物の水以外の構成要素も、導電性の電極の表面での電気化学的反応に関与し、各電極で生み出される水素イオンおよび水酸化物イオンの量を変えて、ｐＨ値の偏りを導く。例えば、塩化物イオンは、陽極で酸化されて塩素ガスとなる。組成物中の酸化防止剤が酸化されることがある。これは、２つの有効な薬剤が各電極のもとで送出されるとき、または電気化学的な反応が２つの異なるｐＨ範囲で起こるときのように、２つの異なる組成物が電極にさらされる場合により重大な問題となる。２つの電極の流体の体積の相違と同様に、薬剤の組成内の不純物、および電極の構成要素内の不純物も、ｐＨ値の初期値からの偏りまたは最適な電気的な移動の条件からの偏りを導く。
【００３９】
この発明のある実施形態例では、センサによって検出された流体の組成または電荷の変化に基づいて極性を反転させる時間間隔を変化させることで、この問題を解決している。この発明の電気的な移動による送出装置は、ひとつまたは複数のセンサを備えている。センサは、図１に示されたような流体リザーバ１１０内の電極の媒体および薬剤リザーバ１２０内の有効な薬剤の溶液（図示せず）の何れかの流体と連通している。
【００４０】
図２に示されているように、センサ１１８ａおよびセンサ１１８ｂは、装置を通って流れる電流によってもたらされる組成の変化または電荷の変化を検出して、電流供給ユニット２００に信号を伝える。信号を受け取ると、電流供給ユニット２００は、装置１００ａおよび装置１００ｂの電極１１２ａおよび１１２ｂの各々の極性を反転するように作動する。このようにして電流供給ユニット２００は、装置系が常に最適な状態で動作していることを確実なものとするように、各反転の間の時間間隔の長さを指令する。電流供給ユニット２００は、電流の強さおよび電流波形を調節して、所望の送出速度を達成してもよい。流体の組成の変化の例としては、限定を意図するものではないが、溶液のｐＨ値、溶液の導電率、有効な薬剤、ハロゲン化合物イオン（halide ion）、さまざまな酸および塩基のアニオン（例えば、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、およびクエン酸）、金属イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、チトロンチウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム）、アミン官能基との化合物、カルボン酸官能基との化合物、気体（例えば、酸素、水素、塩素、二酸化炭素、アンモニア）、色の変化、粘性、密度、温度および圧力、および導電性の電極での酸化・還元プロセスの反応物および生成物がある。センサは、尿素、乳酸、クレアチニン、グルコース、プロスタグランジン、電解物、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチド、たんぱく質およびたんぱく質フラグメント、脂肪酸およびそのエステル、酵素、ホルモン、およびその他の代謝産物などの体の表面を通して装置に入る哺乳類からの生物学的／化学的な種を検出してもよい。この発明のセンサは、ハウジング１０２内の上記のいずれの変化も測定でき、それらの情報を信号として電流供給ユニットに中継する。
【００４１】
即ち、センサの例としては、限定を意図するものではないが、導電率センサおよびインピーダンスセンサ、イオン選択的電極センサ、ｐＨセンサおよびイオン選択的電極などの電位差測定に基づくセンサ（例えば、塩化物、フッ化物、硫酸塩、銀、ナトリウム、カリウム、リチウム、およびアンモニウム）、電流測定または電圧測定に基づくセンサ（例えば、酸素およびさまざまなアミン）、側色および分光測光に基づくセンサ、圧力センサ、および温度センサがある。そのようなセンサの例は、Biosensors. Theory and Applications, by D.G.Buerk, Lancaster, PA, Technomic Publishing Company(1993年)、Ion-Selective Micro-Electrodes. Principles, Design and Application, by D.Ammann, New York, NY:Springer-Verlag(1986年)、Pharmaceutical Applications of membrane Sensors,by V.V. Cosofret et al., Boca Raton, FL:CRC Press(1992年)、およびBiosensor Principles and Applications, L.J.Blum et al. Ed.,New York, NY:Marcel Dekker, Inc.(1991年)と、米国特許第５，５９１，１２４号、同第５，６２２，５３０号および同第５，５３３，９７１号と、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９８／１４６１２４号に記載されている。外付けのセンサを備えた電気的な移動による送出装置の回路の例が、米国特許第５，２１３，５６８号に開示されている。
【００４２】
所望に応じて、イオン電気導入を行う間に電極の媒体のｐＨ値を所定の範囲内に保つために、ある緩衝剤が流体リザーバ１１０内に配置されてよい。緩衝剤には、限定を意図するものではないが、重合体の緩衝剤、および周囲の液体に対する緩衝効果を備えた固体材料がある。典型的には、これらの緩衝剤は、重合体の緩衝剤の分子サイズが大きいので（例えば、半透膜１０８の出口の約２倍以上の分子量）、また固体の緩衝材料の粒子サイズが大きいので、半透膜１０８を通過できない。重合体の緩衝剤は、水素イオンおよび水酸化物イオンを消費して所定のｐＨ値でイオン化して流体リザーバ１１０内の溶液のｐＨ値を保持する任意の重合体でよい。固体の緩衝剤は、水に不溶性のまたはごく限定された水に対する可溶性を有するものであってよい。適切な固体の緩衝剤には、限定を意図するものではないが、炭酸カルシウムおよび酸化亜鉛がある。重合体の緩衝剤は、水溶性でも水に不溶性でもよい。ある実施形態例では、水に不溶性の重合体の緩衝剤は、その表面積を最大にするために、小さい粒子の形態である。小さい粒子の重合体の緩衝剤は、送出されるべき有効な薬剤が溶解されまたは懸濁されているゲルマトリクス内に懸濁されていてよい。代わりに、水に不溶性の重合体の緩衝剤が、有孔のもしくは無孔の重合体膜として形成されていて、電極１１２および／または流体リザーバ１１０の内側の壁を覆うようにしてもよい。有孔の重合体膜は、半透膜１０８としても用いられる。
【００４３】
酸性の官能基を備えた重合体、例えば腸のコーティングに用いられる重合体のようなアニオンの（陰イオンの）重合体は、陰極のイオン電気導入（すなわち、負の電荷を有する有効な薬剤が負電極によって送出される）を行う間、流体リザーバ１１０内の電極の媒体のｐＨ値が増加するのを防止するのに用いられる。適切なアニオンの重合体には、限定を意図するものではないが、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州Ｍａｌｄｅｎ）から入手されるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ，Ｓ，ＲＳおよびＲＬなどのメタクリル酸およびメタクリル酸塩の共重合体、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート（cellulose acetate trimellitate）、およびＥａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（テネシー州Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ）から入手されるＣ−Ａ−Ｐ、Ｃ−Ａ−ＴおよびＨＰＭＣＰ５０＆５５などのヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。ある実施形態例では、アニオンの重合体は、医薬品としてのグレードを備えている。
【００４４】
そのようなアニオンの重合体のひとつに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００がある。ｐＨ値が７未満では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００は固体である。ｐＨ値が７超過では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００はそのカルボキシ基がイオン化することにより溶解する。カルボン酸官能基のイオン化により、陰極のイオン電気導入の間に電気化学的反応によって発生した過剰な水酸化物イオンが中和される。例えば、ｐＨ値が６．５乃至７の範囲でのイオン電気導入によって投与することを意図する薬剤の組成は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を緩衝剤として用いる。ｐＨ値が６．５乃至７の範囲では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００は固体であり、したがって、有効な薬剤の送出プロセスを妨害しない。陰極でのイオン電気導入プロセスが進むにつれて、水酸化物イオンが流体リザーバ１１０の溶液内に形成され始めて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００が溶解するので、電極の媒体のｐＨ値が保たれる。
【００４５】
塩基の官能基を備えた重合体、すなわちアミン基を備えた重合体などのカチオンの（陽イオンの）重合体は、陽極のイオン電気導入（すなわち、正の電荷を有する有効な薬剤が正電極によって送出される）を行う間、ｐＨ値の減少を防止するのに用いられる。適切なカチオンの重合体には、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．から入手されるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅなどのメタクリル酸ジメチルアミノエチル（dimethylaminoethyl methacrylate）およびメタクリル酸塩の共重合体がある。ある実施形態例では、カチオンの重合体は、医薬品としてのグレードを備えている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅは、ｐＨ値が５超過では固体であり、ｐＨ値が５未満では溶解する。陽極での電気化学的反応によって水素イオンの濃度が増加するとき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅは水素イオンを吸収してイオン化し、それによって、電極の媒体のｐＨ値を保つ。
【００４６】
流体リザーバ１１０内の電極の媒体は、限定を意図するものではないが、糖、シクロデキストリンなどの多糖、非イオンの（non-ionic）界面活性剤、キレート薬、酸化防止剤、および抗菌物質（antimicrobial agent）などの補助薬を含んでいてもよい。
【００４７】
更に他の実施形態例では、流体リザーバ１１０は、２つ以上のリザーバに分割されていて、各リザーバは、選択された材料のみが通過するように異なる寸法の孔を備えた半透膜によって互いに分離されている。そのような例の一つが図３に示されている。第２の半透膜１０７が設けられていることにより、もう一つの流体リザーバ１１５が形成され、この流体リザーバ１１５は流体リザーバ１１０（第２の半透膜１０７を通して）および薬剤リザーバ１２０（半透膜１０８を通して）の両方と連通している。流体リザーバ１１５は、上述された重合体の緩衝剤と、固体の緩衝剤と、イオン交換樹脂と、所望に応じて上述された沈殿防止剤とを収容する。流体リザーバ１１５は、競合するイオンを取り除いて、競合するイオンが薬剤リザーバ１２０に到達するのを防止するようにも働く。電気的な移動による送出装置には、更にリザーバが設けられて、例えば、導電性の電極での電気化学的な反応から生成されたガスおよびその他の「廃棄物（waste）」の除去などのその他の目的のために働くようにしてもよい。更に設けられる流体リザーバは、ハウジング１０２の上部（送出オリフィスの反対側）と導電性の電極１１２との間に配置されてもよい。
【００４８】
図２の電流供給ユニット２００は、任意の形状および寸法でよく、装置系が患者に装着することを意図するものである場合には小さいものとなる。電流供給ユニットは、そのエネルギーを外部の電源から供給されるもの（例えば、電流供給ユニットが標準的な壁のコンセントに差し込むもの）であっても、バッテリーを有するもの（患者に装着するものである場合）であってもよい。ある実施形態例では、電量供給ユニット、送出装置および第２の電極のすべてが、同じ容器内に収容されている。そのような装置系および装置系のための回路の例は、当業者には良く知られており、例えば、米国特許第４，７４４，７８８号、同第４，７４７，８１９号、同第５，２２４，９２７号、同第４，７５２，２８５号、同第４，７２２，７２６号、同第４，７３１，０４９号、同第５，０４２，９７５号および同第５，８５３，３８３号に記載されている。極性反転回路の例は、米国特許第４，４０６，６５８号および同第５，２２４，９２７号に開示されている。
【００４９】
図４を参照すると、入口１２８によって、誘導流体（例えば、電極の媒体）が入口１２８を通して流体リザーバ１１０に流れ込むようになる。ある実施形態例では、入口１２８はカプセル１３０に収容された電極の媒体を受け取るように適合されている。カプセル１３０は任意の形状である（例えば、円筒形または球形）。カプセル１３０は、ガラス、プラスチックまたは金属などの製薬学的に受容可能な材料から作られる。ガラス製のカプセルまたはその他の壊すことのできるカプセルに対しては、プランジャ１２４がチャンバ１２２内のカプセル１３０に向けて押し付けられて、カプセルの壁を押しつぶすかカプセルの壁に穴を開けることによってカプセル１３０を破壊する。そして、カプセル１３０内の溶液が、入口１２８を通して流体リザーバ１１０に流れ込む。
【００５０】
入口１２８には、所望に応じてフィルタが設けられて、ガラスの破片などのカプセル１３０の破片が流体リザーバ１１０内に入って哺乳類の皮膚に接触することを防止する。
【００５１】
この実施形態例で用いられる有効な薬剤は、上述された沈殿防止材、例えば多孔材料（例えば、不織パッド、またはポリウレタン発泡材）内に固定されて、または多孔材料と共にまたは単独で凍結乾燥された（すなわち、スリーズドライ（freeze-dry）された）形態で、薬剤リザーバ１２０内に予め入れられていてよい。ある実施形態例では、固体の状態の薬剤は、電極の媒体が半透膜１０８を通して流体リザーバ１１０から薬剤リザーバ１２０に流れ込むと溶解する。凍結乾燥プロセスおよび保管の間、急速な溶解、および可溶化に必要な製薬学的な賦形剤が薬剤リザーバ１２０内に配置されてもよい。賦形剤の例としては、限定を意図するものではないが、燐酸、クエン酸およびその製薬学的に受容される塩、酸化防止剤、キレート薬、防腐剤、ヒト血清アルブミン（human serum albumin）、ゼラチン、および、ブドウ糖、マンニトール、デキストランおよびシクロデキストリンなどの炭水化物がある。
【００５２】
図５に示された他の実施形態例では、第１のカプセル１３０および第２のカプセル１４０が、チャンバ１２２内に挿入されている。第２のカプセル１４０は、有効な薬剤を含む溶液を収容している。第１のカプセル１３０は、イオンをあまり含まない（low ionic）またはイオンを含まない（non-ionic）液体（例えば、蒸留水）などの流体を電極の媒体として収容している。２つのカプセルを分離する分割膜１３５は、液体を透過させないが、プランジャ１２４によって加えられた力が第１のカプセル１３０および第２のカプセル１４０の両方を破壊できるように、十分に弾力性を有する（例えば、振動板（diaphragm）に類似したもの）か、移動可能（例えば、ピストンに類似したもの）である。電気的な移動による送出装置を準備するために、プランジャがチャンバ１２２内に押し込まれて、第１のカプセル１３０および第２のカプセル１４０を破壊する。第２のカプセル１４０からの薬剤の溶液は、入口１３８から薬剤リザーバ１２０内に入り、第１のカプセル１３０からの電極の媒体は、入口１２８を通して流体リザーバ１１０内に入る。薬剤リザーバ１２０からの薬剤ではないイオンが半透膜１０８を通して流体リザーバ１１０内に入ると、薬剤リザーバ内の競合するイオンの濃度が、上述された理由によって非常に減少して、電気的な移動による送出の効率が非常に増加する。この電気的な移動による送出装置に適した薬剤を含んだ溶液は、非経口的投与のための標準的な液体の薬剤製品であってよい。十分な商業的な寿命にわたって薬剤を安定にするために、多くがイオンを含む性質の安定化剤が、緩衝剤、酸化防止剤、キレート薬および防腐剤などの薬剤製品として処方される。塩化ナトリウムなどの電解物が、注射によって投与される薬剤製品に加えられて、その薬剤製品をイオンを含むものにする。この実施形態例の電気的な移動による送出装置は、送出効率を大きく高めながら注射により投与さる薬剤製品を直接使用できるようにする。
【００５３】
他の実施形態例では、電極の媒体および／または有効な薬剤の溶液は、入口（例えば、隔膜（septum）などの自己密閉形の入口）を通して注射器により、各々、流体リザーバ１１０および薬剤リザーバ１２０内に注入される。他の実施形態例では、ひとつまたは複数の小さなオリフィス（例えば、ハウジング１０２の壁に設けられた直径が１００μｍ未満のもの）が設けられて、このオリフィスがリザーバが充填されるときの空気の出口として働く。小さなオリフィスは、リザーバが満たされた後に密閉されてもよい。小さなオリフィスは、電気的な移動の間に発生したガスを（例えば、弁を用いて）放出するのに用いられてもよい。
【００５４】
この発明の送出装置を用いるために、送出装置および第２の電極（例えば、この発明の第２の送出装置）が、有効な薬剤の送出装置系を構成するために、電流供給ユニットに接続されなければならない。電流供給ユニットは、送出装置の電極への電流の供給源である。この電流供給ユニットは、センサからのフィードバックに基づいて電極でのさまざまな電気的なパラメータ（例えば、電流の強さ、または電極の極性）を調節することもできる。
【００５５】
ある実施形態例では、この発明の装置系は、図６に示すように、送出動作の間に用いられる一組の上述された装置を有する。電流供給ユニット２００は、一組の装置の各々を独立して操作でき、更に、薬剤送出装置系全体の送出をも制御できる。組み合わされた一組の装置の配置および形状は、正方形、円形、楕円形、四角形、または三角形などに変更できる。そのような一つの例である四角形の形状が図６に示されている。複数の組の電気的な移動による送出装置（例えば、１００ａ１および１００ｂ１）が、ひとつの電気的な移動による送出装置系４００を構成しているので、各送出装置のオリフィスの各々の寸法（すなわち、送出装置のオリフィスの寸法）は、一組の送出装置からなる送出装置系のオリフィスの寸法よりも小さくてよい。例えば、皮膚を１０ｃｍ2 にわたって覆うオリフィスを備えたひとつの有効な薬剤を収容する一組の送出装置からなる送出装置系の代わりに、図６に示す５組の送出装置からなる送出装置系で、同様に皮膚を覆うようにしてもよい、すなわち、５個の送出装置（すなわち、１００ａ１乃至１００ａ５）で１０ｃｍ2 にわたって皮膚を覆うようにしてもよい。しかし、５組の送出装置からなる送出装置系の各電極（例えば１００ａ１）のオリフィスは、一組の送出装置からなる送出装置系の１０ｃｍ2 ではなく、２ｃｍ2 にわたって皮膚を覆う。複数の組の送出装置からなる送出装置系の利点は、送出面積全体にわって、電流分布の調節が改善されること、薬剤の送出が改善されること、および焼けどなどの皮膚の損傷の危険が低減されることである。結果としてもたらされる送出面積にわたる電流分布は、電流供給ユニットが各組を別個に（例えば全送出面積の一部を）制御でき、隣接する組を基準として供給される電位の必要な調節を行うので、より均一になる。例えば、ある特定の送出装置の組の下にある皮膚が損傷されていてその皮膚の抵抗力が低下している場合、または送出装置自体が損傷されているか欠陥を有する場合、電流供給ユニットは、センサからの信号に基づいて、電流の強さまたは極性反転の間隔を調整し、または、その特定の組の送出装置への電流の供給を停止して、皮膚の組織が損傷される可能性を回避する。電流供給ユニットは、故障した送出装置を原因とする変化を補償するために他の送出装置を調節して、全体としての薬剤の送出を改善するようにもできる。
【００５６】
図７を参照すると、他の実施形態例は、上述された３つの送出装置（すなわち、１００ａ，１００ｂおよび１００ｃ）を有する薬剤送出装置系５００からなる。ある実施形態例では、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂが有効な薬剤を収容するのに対して、送出装置１００ｃは有効な薬剤を収容せずに緩衝剤の溶液または緩衝剤の懸濁液が充填されている。例えば、流体リザーバ１００ｃは緩衝剤を含む溶液（例えば、上述された重合体の緩衝剤たまは固体の緩衝剤）が充填されていて、薬剤リザーバは電解物を含む溶液のみが収容されている。そのような構成の例が、米国特許第５，５４０，６６９号に開示されている。電流供給ユニット２００は、送出装置１００ａ、送出装置１００ｂおよび送出装置１００ｃの電極、および送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂのセンサと電気的に接続されている。他の実施形態例では、電流供給ユニット２００は、送出装置１００ｃのセンサとも電気的に接続されていてよい。
【００５７】
３つの送出装置からなる電気的な移動による送出装置系５００を用いて電気的な移動による薬剤の送出を行うさまざまな方法がある。動作モードを例示するために、２つの例について説明する。第１の動作モードでは、電気的な移動による送出は、図２の２つの送出装置からなる電気的な移動による送出装置系３００と同様に実施される（すなわち、電気的な極性が、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂのセンサからの信号に基づいて電流供給ユニット２００によって決定された反転間隔で反転される）。図７の送出装置系５００は、次の点において図２の送出装置系と異なる。送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂのセンサによる検出が行われた時点で、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂの間で行われるイオン電気導入動作が一時的に停止される。次に、第３の送出装置１００ｃが、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂのいずれかに電気的に組み合わされて、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂのいずれかのリザーバ内の流体のイオンの組成を、各電極での電気化学的な反応（例えば、水の電気分解）の間の電気的な移動の最適な条件（例えば、あるｐＨ値）に調節する。センサが意図された組成の調節が完了したことを示すと、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂの間で動作する電気的な移動による薬剤の送出が再開される。代わりに、送出装置１００ｃが、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂのいずれかと電気的に組み合わされて、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂの間の電気的な移動による送出動作を停止せずに、関連する送出装置の電気化学的な反応を増強させて（すなわち、単に送出装置を流れる電流量を増加させて）イオンの組成を調節する。
【００５８】
第２の動作モードでは、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂの両方が、共通の対向電極としての送出装置１００ｃに同時に電気的に組み合わされる。送出装置系全体の電気的な移動による送出は、極性を、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｃの間、および、送出装置１００ｂおよび送出装置１００ｃの間で、周期的に反転させて行われる。各反転間隔は、センサおよび電流供給ユニット２００によって、送出装置１００ａおよび送出装置１００ｂの両方の薬剤の組成が常に電気的な移動による送出に最適な範囲となるように決定される。例えば、上述された重合体の緩衝剤および／または固体の緩衝剤などの緩衝剤の溶液が存在することにより、送出装置１００ｃ内の組成が生物学的に適合した状態に保たれて、皮膚の炎症などの望ましくない副作用が防止される。任意の個数の薬剤を収容した送出装置が送出装置１００ｃと電気的に組み合わされて、電気的な移動のこのモードで動作されてもよい（例えば、１個乃至１０個の送出装置）。
【００５９】
図６に示された複数の組の電気的な移動による送出装置系４００と同様に、各々が図７に示す電気的な移動による送出装置系５００である、複数の組の３つの送出装置ユニットが、複数の３送出装置薬剤送出装置系を構成するように組み立てられてもよい。
【００６０】
この発明が、発明の詳細な説明に関して記載されたが、上記の記載は例示を意図するものであって発明の範囲の限定を意図するものではなく、発明の範囲は特許請求の範囲によって定義されることが理解される。その他の側面、利点、および変形は、特許請求の範囲内に含まれている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  この発明に基づく装置の実施形態例の模式図である。
【図２】  この発明に基づく一組の装置を有する薬剤送出装置の他の実施形態例の模式図である。
【図３】  この発明に基づく２つの流体リザーバおよびひとつの薬剤リザーバを含む装置の他の実施形態例の模式図である。
【図４】  この発明に基づくひとつの貯蔵カプセルを含む装置の他の実施形態例の模式図である。
【図５】  この発明に基づく２つの貯蔵カプセルを含む装置の他の実施形態例の模式図である。
【図６】  この発明に基づく複数の組の電気的な移動による送出装置の一例としての５組の装置を有する薬剤送出装置の他の実施形態例の模式図である。
【図７】  この発明に基づく３つの装置を有する薬剤送出装置の他の実施形態例の模式図である。
【符号の説明】
１００  送出装置
１００ａ  送出装置
１００ａ１  送出装置
１００ａ２  送出装置
１００ａ３  送出装置
１００ａ４  送出装置
１００ａ５  送出装置
１００ｂ  送出装置
１００ｂ１  送出装置
１００ｂ２  送出装置
１００ｂ３  送出装置
１００ｂ４  送出装置
１００ｂ５  送出装置
１００ｃ  送出装置
１０２  ハウジング
１０４  解除ライナー
１０６  皮膚の表面
１０７  第２の半透膜
１０８  半透膜
１１０  流体リザーバ
１１２  電極
１１２ａ  電極
１１２ｂ  電極
１１４  ケーブル
１１４ａ  ケーブル
１１４ｂ  ケーブル
１１６  ケーブル
１１６ａ  ケーブル
１１６ｂ  ケーブル
１１８  センサ
１１８ａ  センサ
１１８ｂ  センサ
１２０  薬剤リザーバ
１２２  チャンバ
１２４  プランジャ
１２８  入口
１３０  カプセル
１３２  接着層
１３４  送出オリフィス
１３５  分割膜
１３８  入口
１４０  第２のカプセル
２００  電流供給ユニット
３００  送出装置系
４００  送出装置系
５００  送出装置系
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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