(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩、酸、塩基又は電解質を含む活性物質製剤を含み、吸入療法のための噴射剤としてＴＧ１３４ａ及び／又はＴＧ２２７を含む缶（１）であって、前記缶（１）は、容器（２）と、弁（９）を中に埋め込んだ弁カップ（８）とからなり、前記容器（２）は、40.0％〜53.0％の鉄と、23.0％〜28.0％のニッケルと、19.0％〜23.0％のクロムと、4.0％〜5.0％のモリブデンと、0.0％〜2.0％のマンガンと、1.0％〜2.0％の銅と、0.0％〜1.0％のケイ素と、0.0％〜0.045％のリンと、0.0％〜0.035％の硫黄と、0.0％〜0.020％の炭素とを含む合金で作られることを特徴とする缶。
【請求項２】
前記容器は下記の組成、すなわち、19.0％〜21.0％のクロムと、24.0％〜26.0％のニッケルと、4.0％〜5.0％のモリブデンと、1.0％〜2.0％の銅と、2.0％までのマンガンと、0.5％までのケイ素と、0.02％までの炭素と、実質的に残りの成分を構成する鉄とを含む合金からなることを特徴とする請求項１に記載の缶。
【請求項３】
前記弁カップ（８）はアルミニウムからなり、かつ、前記容器の内部に対しガスケット（10）及び／又は（18）でシールされていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の缶。
【請求項４】
前記弁（９）は、一つ以上のステンレス鋼のばね（11）と、弁ステム（12）と、計量チャンバ（13）と、弁体（14）とを含み、前記弁ステム（12）、前記計量チャンバ（13）、及び／又は、前記弁体（14）は、鋼、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合金、及び／又は、プラスチックで作られることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の缶。
【請求項５】
前記ばね（11）はステンレス鋼からなり、前記弁ステム（12）、前記計量チャンバ（13）、前記弁のボディ（14）はポリブチレンテレフタレートからなることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の缶。
【請求項６】
前記弁ステム（12）は、ガスケット（15）又は（18）によって前記弁カップ（８）から密封されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の缶。
【請求項７】
前記ガスケット（10）、及び／又は、前記ガスケット（15）、及び／又は、前記ガスケット（18）は、エチレン／プロピレン／ジエンターポリマーからなることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の缶。
【請求項８】
前記弁カップ（８）は、前記容器（２）と同じ合金からなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の缶。
【請求項９】
前記容器は、30,000 hPa以上の破裂圧力に耐えることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の缶。
【請求項１０】
前記容器は、200,000 hPa以上の破裂圧力に耐えることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の缶。
【請求項１１】
前記容器は、0.1mm〜0.5mmの肉厚を有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の缶。
【請求項１２】
前記容器は、0.19mm〜3.0mmの肉厚を有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の缶。
【請求項１３】
前記製剤は、ｐＨが2.0〜5.0であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の缶。
【請求項１４】
前記活性物質製剤は、水酸化物イオン、シアン化物イオン、及び／又は、ハロゲン化物陰イオンから選ばれた電解質を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の缶。
【請求項１５】
前記電解質は、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物から選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の缶。
【請求項１６】
塩、酸、塩基又は電解質を含む活性物質製剤を含み、吸入療法のための噴射剤としてＴＧ１３４ａ及び／又はＴＧ２２７を含む容器であって、前記容器は、40.0％〜53.0％の鉄と、23.0％〜28.0％のニッケルと、19.0％〜23.0％のクロムと、4.0％〜5.0％のモリブデンと、0.0％〜2.0％のマンガンと、1.0％〜2.0％の銅と、0.0％〜1.0％のケイ素と、0.0％〜0.045％のリンと、0.0％〜0.035％の硫黄と、0.0％〜0.020％の炭素とを含む合金からなるか、或いは、前記容器は、下記の組成、すなわち、19.0％〜21.0％のクロムと、24.0％〜26.0％のニッケルと、4.0％〜5.0％のモリブデンと、1.0％〜2.0％の銅と、2.0％までのマンガンと、0.5％までのケイ素と、0.02％までの炭素と、実質的に残りの成分を構成する鉄とを含む合金からなることを特徴とする容器。
【請求項１７】
前記容器は、30,000 hPa以上の破裂圧力に耐えることを特徴とする、請求項１６に記載の容器。
【請求項１８】
前記容器は、200,000 hPa以上の破裂圧力に耐えることを特徴とする、請求項１６に記載の容器。
【請求項１９】
前記容器は、0.1mm〜0.5mmの肉厚を有することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２０】
前記容器は、0.19mm〜3.0mmの肉厚を有することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２１】
前記製剤は、ｐＨが2.0〜5.0であることを特徴とする、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２２】
前記活性物質製剤は、水酸化物イオン、シアン化物イオン、及び／又は、ハロゲン化物陰イオンから選ばれた電解質を含むことを特徴とする、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の容器。
【請求項２３】
前記電解質は、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物から選ばれることを特徴とする、請求項２２に記載の容器。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の缶であって、吸入器に使用される、及び／又は、活性物質製剤を貯蔵するための缶において、活性物質製剤は、補助溶媒としてのエタノールと、活性物質としてのイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、アルブテロール、又は、フェノテロールを含むことを特徴とする缶。
【請求項２５】
請求項２４に記載されている缶であって、活性物質製剤は、エタノールと、活性物質としてのイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、又は、チオトロピウムブロミドとを含むことを特徴とする缶。
【請求項２６】
請求項２４又は２５に記載されている缶であって、前記製剤はクエン酸を含むことを特徴とする缶。
【請求項２７】
請求項２４又は２５に記載されている缶であって、前記製剤は鉱酸を含むことを特徴とする缶。
【請求項２８】
請求項２４又は２５に記載されている缶であって、前記製剤は塩酸を含むことを特徴とする缶。
【請求項２９】
請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の容器であって、吸入器に使用される、及び／又は、活性物質製剤を貯蔵するための容器において、活性物質製剤は、補助溶媒としてのエタノールと、活性物質としてのイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、アルブテロール、又は、フェノテロールを含むことを特徴とする容器。
【請求項３０】
請求項２９に記載されている容器であって、活性物質製剤は、エタノールと、活性物質としてのイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、又は、チオトロピウムブロミドとを含むことを特徴とする容器。
【請求項３１】
請求項２９又は３０に記載されている容器であって、前記製剤はクエン酸を含むことを特徴とする容器。
【請求項３２】
請求項２９又は３０に記載されている容器であって、前記製剤は鉱酸を含むことを特徴とする容器。
【請求項３３】
請求項２９又は３０に記載されている容器であって、前記製剤は塩酸を含むことを特徴とする容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、噴射剤ガス作動式の吸入器中の使用のための噴射剤ガスを含むエアゾール製剤用の耐食性ステンレス鋼缶（キャニスタ）に関する。
【０００２】
（発明の背景）
噴射剤推進式吸入器中に、活性物質がカートリッジのような缶（キャニスタ）中に噴射剤と一緒に貯蔵される。これらの缶（キャニスタ）は、一般に、弁が埋め込まれているアルミニウム弁カップでシールされたアルミニウム容器からなる。この種の缶は、その後にカートリッジのように吸入器に入れられ、そこに永久に残され、又は、使用後に新しいカートリッジと交換される。クロロフルオロカーボン(CFC)は、1990年代の初期にリオデジャネイロ会議で、それらのオゾン破壊性に基づいて禁止されたので、フルオロヒドロカーボン(FHC)の使用が噴射剤推進式吸入器中の使用の代替として促進される。現在まで、最も有望な例は、TG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、及び、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）である。それ故、吸入による治療のための送出の既存の系は、CFCを含まない噴射剤に変換される必要があったし、また、新しい送出系、及び、活性物質製剤が開発される必要があった。
【０００３】
驚くことに、アルミニウム缶は噴射剤としてフルオロヒドロカーボンを含む薬物製剤に対し常に耐性であるとは限らないが、製剤の組成に応じて腐蝕の高リスクを有することがわかった。これは電解質及び／又は遊離イオン、特に遊離ハロゲン化物イオンを含む製剤について特に当てはまる。これらの場合には、アルミニウムが侵食され、これはアルミニウムが缶のケーシング材料として使用し得ないことを意味する。製剤が、例えば、活性物質の形態の酸成分又は塩基性成分、安定剤、表面活性剤、風味増進剤、酸化防止剤等の形態の添加剤を含む場合に、フルオロヒドロカーボンが噴射剤として使用される時に、アルミニウム缶の同様の不安定性が観察された。
【０００４】
（発明の開示）
本発明のタスクの一つは噴射剤としてフルオロヒドロカーボンを含む吸入療法のための活性物質の存在下で耐食性であり、加工及び使用に耐えるのに充分な圧縮強度及び破壊強さを有し、その中に貯蔵された製剤の品質を確保し、かつ従来技術により知られているその他の欠点を解消する噴射剤推進式の吸入器用の缶を提供することである。
本発明の更に別の目的は容器が単一の本来均一の材料からなる噴射剤推進式の吸入器用の缶を提供することである。
驚くことに、少なくとも容器が或る種のステンレス鋼合金からなる、容器及び弁を備えた弁カップからなる缶が本発明に従ってその問題を解決することがわかった。これらの合金は成分としてクロム(Cr)、ニッケル(Ni)、モリブデン(Mo)、鉄(Fe)及び炭素(C)を含む。このような合金は更に銅(Cu)、マンガン(Mn)及びケイ素(Si)を含んでもよい。容器は上記合金のうちの一種からなることが好ましい。
更に、本発明はエアゾール（吸入剤）を噴射剤作動式で計量する際の容器又は容器及び弁を備えた弁カップからなるこの種の缶の使用並びにそれらの製造方法に関する。
【０００５】
（発明を実施するための最良の形態）
以下、本発明を図１及び図２を参照して更に充分に説明する。
図１は本発明の缶（キャニスタ）１を断面で示す。缶１は医薬製剤を保持するための容器２及び弁９を備えた弁カップ８からなる。缶の形状及び寸法は従来技術により知られているアルミニウム缶の形状及び寸法に相当する。
【０００６】
本発明の容器２は
40.0-53.0％の鉄、
23.0-28.0％のニッケル、
19.0-23.0％のクロム、
4.0-5.0％のモリブデン、
0.0-2.0％のマンガン、
1.0-2.0％の銅、
0.0-1.0％のケイ素、
0.0-0.045％のリン、
0.0-0.035％の硫黄、及び、
0.0-0.020％の炭素を含む合金製である。
この合金はドイツ冶金学者協会の鉄及び鋼リストの材料番号1.4539に記載の合金である。
【０００７】
この種の好ましい合金は下記の組成を有する。
19.0-21.0％のクロム、
24.0-26.0％のニッケル、
4.0-5.0％のモリブデン、
1.0-2.0％の銅、
2.0％までのマンガン、
0.5％までのケイ素、及び、
0.02％までの炭素（残部が実質的に鉄である）。
殆ど同じ代替合金において、モリブデン含量は4.5-5.0％に制限される。
【０００８】
別の実施態様において、本発明の容器２はドイツ冶金学者協会の鉄及び鋼リストの材料番号1.4404に記載の合金からなる。
その合金の組成は
60.0-72.0％の鉄、
9.0-13.0％のニッケル、
17.0-21.0％のクロム、
2.0-3.0％のモリブデン、
0.0-1.5％のマンガン、
0.0-1.5％のケイ素、
0.0-0.04％のリン、
0.0-0.04％の硫黄、及び、
0.0-0.03％の炭素である。
【０００９】
容器の別の実施態様は下記の組成を有する合金からなる。
16.5-18.5％のクロム、
11.0-14.0％のニッケル、
2.0-2.5％のモリブデン、
最大0.03％の炭素（残部は鉄である）。
上記合金は、それらが種々の液化フルオロヒドロカーボン、例えば、TG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）及びTG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）に対し耐食性であるようなものである。これらは吸入療法に適した活性物質、表面活性剤、補助溶媒、安定剤、錯生成剤、矯味矯臭薬、酸化防止剤、塩、酸、塩基、又は、電解質、例えば、水酸化物イオン、シアン化物イオン、及び／又は、ハロゲン化物陰イオン、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、もしくは、ヨウ化物イオンを有する噴射剤ガス製剤を含む。
【００１０】
容器２は上記合金のうちの一種からつくられたケーシングから形成される。容器２は四つの異なるゾーン：平ら又は凹形の内側にドーム状のベース３、円筒形部分４（これはその上部３分の１でテーパー付き首５に合体し、容器の開口部７を包囲するビード６中で最終的に終端する）を有する。
容器２の肉厚は好ましい実施態様では0.1〜0.5mmであり、好ましくは0.15〜0.35mmであり、最も好ましくは約0.19〜3.0mmである。
【００１１】
好ましい実施態様において、容器２は30,000 hPa以上、好ましくは100,000 hPa以上、最も好ましくは200,000 hPa以上の破裂圧力に耐えるであろう。容器２の重量は好ましい実施態様では5-15g、別の実施態様では7-10g、更に別の実施態様では7.9-8.7gである。同等に好ましい実施態様において、容器２は５〜50mlの容積を有する。その他の容器は10〜20mlの容積を有し、一方、更に別の容器は約15-18mlの容積を有する。
シールされた状態では、容器２は医薬製剤及び噴射剤を入れられた後に弁カップ８によりしっかりとシールされる。
【００１２】
一実施態様において、弁カップ８はまた耐食性材料からなる。これは容器について上記された合金及び／又は好適な医薬品質のプラスチック材料の一種であることが好ましい。
別の実施態様において、弁カップ８はアルミニウムからなる。この場合、シール10及び／又は弁９は弁カップ８それ自体が容器内の液体と接触し得ないようにつくられる。
弁カップ８の好ましい実施態様は英国特許第GB 2324121号（これが本明細書にそのまま参考にされる）に記載されたとおりである。
【００１３】
缶の密閉状態では、弁カップ８はそのビード６で容器２のまわりに波形を付けられる。好ましい実施態様において、シール又はガスケット10はビード６に対して弁カップ８をシールする。シールは環形又はディスク形であってもよい。それはディスク形であることが好ましい。それは噴射剤としてフルオロヒドロカーボンを含む医薬製剤と一緒の使用に適している従来技術により知られている材料からなってもよい。好適な材料の例として、熱可塑性樹脂、エラストマー、ネオプレン、イソブチレン、イソプレン、ブチルゴム、ブナゴム、ニトリルゴム、エチレンとプロピレンのコポリマー、エチレン、プロピレン及びジエンのターポリマー、例えば、ブタジエンポリマー、又はフッ素化ポリマーの如き材料が挙げられる。好ましい材料はエチレン／プロピレン／ジエンターポリマー(EPDM)である。
【００１４】
容器の内部に面する弁カップ８の面に、弁９は弁ステム12が別の面へと弁カップ８を通過するようにつくられる。弁９はガスケット10の中央開口部中に位置してシールを形成する。ガスケット10及び弁９は一緒になって容器の内側から弁カップ８をシールし、その結果、それは容器２中の液体と接触し得ない。
弁９は容器２内の液体と接触することができる夫々の要素がこの液体に対し耐食性である材料からなるようにつくられる。このような要素として、例えば、一つ以上のばね11、弁ステム12（これは弁カップ８中の開口部17を通って内側から外側に突き出ている）、計量チャンバ13及び弁体14が挙げられる。ばね11は鋼、好ましくはステンレス鋼からなる。弁９のその他の要素は、例えば、鋼、上記の合金及び／又はプラスチックからなってもよい。要素12、13及び14はプラスチック、特にポリエステル、最も好ましくはポリブチレンテレフタレートからなることが好ましい。
【００１５】
図１に示されるように、一つ以上のその他のガスケット又はシール、例えば、ガスケット15及び／又は16を設けて、液体又はガスが容器の内部から外部に逃げることを防止してもよい。一つ以上のガスケットは容器内の液体が実際の一つ以上のガスケットは別にして容器ジャケット及び弁のみと接触するように配置されてもよい。
ガスケット15はそれが弁カップ８に侵入する位置で弁ステム（これは必要により垂直に移動可能であってもよい）を密閉する。ガスケット16は弁体14及び／又は計量チャンバ13に対し弁内の弁ステム12をシールする。この方法で、ガスケット15及び16は液体又はガスが容器の内部から弁ステムの外部ケーシングに沿って、また缶から逃げることを防止し、又はこの経路により弁カップと接触することを防止する。ガスケット15及び16はガスケット10と同じ材料、好ましくはエチレン／プロピレン／ジエンターポリマーからつくられてもよい。
【００１６】
弁カップ８がアルミニウム製ではなく、上記の耐食性材料の一種からつくられる一実施態様において、ガスケット10は弁９と一緒になって弁カップを容器の内部から完全に分離する必要がない。それ故、ガスケット10及び弁９は互いにシール接触することがこの場合には必要ではない。ガスケット10と弁９の間にギャップがあってもよい。このような場合、ガスケット10は、例えば、弁カップ８の下側に直接位置し、弁カップ８の端部を容器のビード６に対しシールする。ガスケット15はその後に弁カップ８中の開口部17を容器の内部からシールする。
【００１７】
図２は弁９を閉じ込めた弁カップ８の別の実施態様を示す。この実施態様は図１の実施態様と殆ど同じである。主要な相違は図２の実施態様のガスケット10及びガスケット16が組み合わされて一つのガスケット18を形成することである。ガスケット18は弁プレート18の下側を密閉する。それは弁体14がガスケット中に埋め込まれるように配置される。弁ステム12は弁カップ８中の開口部17の直ぐ下に配置される開口部19を通ってガスケットを通過する。開口部19は弁ステム12を弁カップ８に対しシールするような寸法のものである。ガスケット18用のシール材料はガスケット10について記載されたものと同じである。
【００１８】
本発明の容器２は、アルミニウム缶等を製造するための従来技術により知られている方法と同様にして製造され、この方法では、容器が、当該材料、又は、相当する合金のシートから打ち抜かれる。本発明において、容器２は、クロム(Cr)、ニッケル(Ni)、モリブデン(Mo)、鉄(Fe)、及び、炭素(C)の上記合金のシート、又は、更に、銅(Cu)、マンガン(Mn)、及び、ケイ素(Si)を含む合金から打ち抜かれる。
本発明の容器２、又は、容器２と弁９を備えた弁カップ８からなる缶は、フルオロヒドロカーボンを含む噴射剤ガス配合物と一緒の使用に特に適している。本発明と連係して使用されることが好ましい噴射剤ガス配合物が、ＷＯ 94/13262（これは、ここに参考にされる）に開示されている。そこに開示された特に好ましい配合物は、噴射剤ガスとして、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（TG 134a）、及び／又は、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（TG227）を含む酸安定化された、かつ／又は、エタノール性の噴射剤ガス配合物、特に活性物質としてイプラトロピウムブロミド（ipratropium bormide）、オキシトロピウムブロミド、アルブテロール、チオトロピウムブロミド、又は、フェノテロールを含む配合物である。
【００１９】
活性物質に応じて、無機酸又は有機酸が安定剤として使用されてもよい。無機酸の例として、ハロゲン酸及びその他の鉱酸の他に、硫酸、塩酸、硝酸又はリン酸が挙げられ、一方、有機酸の例として、アスコルビン酸又はクエン酸が挙げられる。活性物質の塩の場合、好ましい酸は陰イオンが活性物質の塩の陰イオンと同じである酸である。クエン酸が全ての活性物質及びそれらの塩に一般に好適であり、また最も好ましい。
酸含量は製剤のpHが1.0〜7.0、好ましくは2.0〜5.0、最も好ましくは約3.5であるような含量である。無機酸の場合、好ましい酸含量は約0.00002〜0.01Nの範囲である。アスコルビン酸の場合、好ましい含量はおよそ0.0045〜5.0mg/mlの範囲であり、クエン酸の場合、それは0.0039〜27.7mg/mlの範囲である。
製剤は更に補助溶媒としてエタノールを含んでもよい。その好ましい量は製剤の1.0〜50.0重量％である。
以下の製剤は上記の型の缶又は容器中に貯蔵し得る例としての幾つかの好ましい製剤である。
【００２０】
（実施例）
実施例１
イプラトロピウムブロミド一水和物        0.001-2.5重量％
無水エタノール                          0.001-50重量％
TG 134a                                 50.0-99.0重量％
無機酸                                  0.01-0.00002規定
水                                      0.0-5.0重量％
実施例２
イプラトロピウムブロミド一水和物        0.001-2.5重量％
無水エタノール                          0.001-50重量％
TG 134a                                 50.0-99.0重量％
アスコルビン酸                          0.00015-5.0mg/ml
精製水                                  0.0-5.0重量％
【００２１】
実施例３
イプラトロピウムブロミド一水和物        0.0187重量％
無水エタノール                          15.0000重量％
TG 134a                                 84.47730重量％
クエン酸                                0.0040重量％
精製水                                  0.5000重量％
合計                                    100.0000重量％
【００２２】
実施例４
イプラトロピウムブロミド一水和物        0.0374重量％
無水エタノール                          15.0000重量％
TG 134a                                 84.4586重量％
クエン酸                                0.0040重量％
精製水                                  0.5000重量％
合計                                    100.0000重量％
【００２３】
実施例５
イプラトロピウムブロミド一水和物        0.0748重量％
無水エタノール                          15.0000重量％
TG 134a                                 84.4212重量％
クエン酸                                0.0040重量％
精製水                                  0.5000重量％
合計                                    100.0000重量％
【００２４】
【００２５】
実施例６
0004048027.tif 000002
缶に相当する製剤を入れる方法は、例えば、二重段階加圧充満方法、単一段階低温充満方法又は単一段階加圧充満方法であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】  容器２、弁カップ８及び弁９からなる缶を断面で示す。
【図２】  弁カップ８及び弁９の別の実施態様を断面で示す。
【図１】
0004048027.tif 000003
【図２】
0004048027.tif 000004