(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
Ｒ（ＣＯＸ）t−Ｘ1−ＮＯ2
の化合物又はそれらの塩、
［式中、
Ｒは次の基から選択される、
−グループＩ）、ｔ＝１であり、
0004043046.tif 000039
−グループII）、ｔ＝１であり、
0004043046.tif 000040
−グループIII）、ｔ＝１であり、
0004043046.tif 000041
ここで、Ｒ1aは次のものから選択される：
0004043046.tif 000042
−グループIV）、ｔ＝１であり、
0004043046.tif 000043
ここで、ＲIVは以下の意味であり、
0004043046.tif 000044
−グループＶ）
0004043046.tif 000045
（ここで、ｔ＝０である）；
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1C（ここで、Ｒ1Cは１〜１０の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルである）であり、
Ｘ1は二価の結合ブリッジであり、次のもの：
0004043046.tif 000046
（式中ｎ3は０または１ないし３の整数）、および
0004043046.tif 000047
（ここで、Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆは１〜６の整数である）
から選択される］。
【請求項２】
グループＩ）において、
式Ｉａ）の化合物が、
ＸがＯ、Ｘ1が−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−であり；
グループII）において、式IIａ）の化合物が、ＸがＯであり、Ｘ1が−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−である請求の範囲１に記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項３】
ＲがグループIII）でかつＸ＝Ｏである請求の範囲１に記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項４】
ＲがグループIV）であり、
Ｘ＝ＮＨ又はＯ及びＸ1が−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−である請求の範囲１に記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項５】
一般式
Ｒ（ＣＯＸ）t−Ｘ1−ＮＯ2
［式中、Ｒ（ＣＯＸ）tは請求の範囲１〜４のいずれか一つに記載される意味を有し、Ｘ1は以下の：
0004043046.tif 000048
（式中ｎ3は０または１ないし３の整数）、および
0004043046.tif 000049
（式中、Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆは１〜６である）
から選択される二価の結合ブリッジである］
である化合物又はそれらの塩を有効成分として含有する敗血性ショック治療剤。
【請求項６】
式  Ｒ（ＣＯＸ）t−Ｘ1−ＮＯ2
［式中、Ｒ（ＣＯＸ）tは請求の範囲１〜４のいずれか一つに記載される意味を有し、Ｘ1は、二価の結合ブリッジで、次のもの：
0004043046.tif 000050
（式中ｎ3は０または１ないし３の整数）、および
0004043046.tif 000051
（式中Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆは１〜６である）
から選択される］
である化合物又はそれらの塩を有効成分として含有する消炎剤。
【請求項７】
式  Ｒ（ＣＯＸ）t−Ｘ1−ＮＯ2
［式中、Ｒ（ＣＯＸ）tは請求の範囲１〜４のいずれか一つに記載される意味を有し、Ｘ1は、二価の結合ブリッジで、次のもの：
0004043046.tif 000052
（式中ｎ3は０または１ないし３の整数）、および
0004043046.tif 000053
（式中Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆは１〜６である）
から選択される］
である化合物又はそれらの塩を有効成分として含有する抗血栓剤。
【請求項８】
式  Ｒ（ＣＯＸ）t−Ｘ1−ＮＯ2
［式中、Ｒ（ＣＯＸ）tは請求の範囲１〜４のいずれか一つに記載される意味を有し、Ｘ1は、二価の結合ブリッジで、次のもの：
0004043046.tif 000054
（式中ｎ3は０または１ないし３の整数）、および
0004043046.tif 000055
（式中Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆは１〜６である）
から選択される］
である化合物又はそれらの塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は消炎、鎮痛および抗血栓活性を有する新規な物質に関する。
特にシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤に関する。
ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症剤）（またＦＡＮＳとしても知られる）の抗炎症および抗血栓効果はことにすべての認容性をのぞいて炎症部位ならびに健康組織におけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害活性によってかなり影響されるとみられることが知られている。例えばＦＡＳＥＢジャーナル  １，８９，１９８７；Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１０８３，１，１９９１参照。ＣＯＸ阻害剤がより強ければ強いほどより効果的であると一般に信じられている。
これらの物質の欠点は毒性であるということである。
その上、ＣＯＸ阻害活性は、例えば酸性機能のような、分子それ自体の物理化学および構造特性に関連したいくつかの因子によるとみられることも知られている。例えばＪ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９６，２２６，１９７６；Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．６０，２６１，１９８７参照。
公知のシクロオキシゲナーゼ阻害剤は一般構造でいうと一般に酸類である。それには次のものが含まれる。
−例えばアスピリンやトリフルサールのようなアセチル化されているか、または例えばサリチレート，ジフルニサール，サルサレートのような非アセチル化されたカルボン酸，
−例えばジクロフェナック，インドメタシン，トルメチン，スリンダック，エトドラック，ケトロラックのような酢酸類；
−例えばイブプロフェン，ナプロキセン，ピルプロフェン，チアプロフェン酸，ロキソプロフェン，インドプロフェン，オキサプロジン，ケトプロフェン，フェノプロフェン，フェンブフェン，フルビプロフェン，カルプロフェン，スプロフェンのようなプロピオン酸類；
−例えばオキシフェンブタゾン，フェニルブタゾン，ピロキシカム，スドキシカム，テノキシカム，イソキシカム，メロキシカムのようなエノール酸類。
例えば次の特許参照
0004043046.tif 000002
これらの物質の欠点は非常に効果的ではあるが毒性が高いことである。
酸性機能の重要性はこれらの機能がＣＯＸ阻害剤でマスクされると、そのプロスタノイド阻害性が事実上、完全に失われる事実にある（Ｄｒｕｇｓ  ３５，５０４，１９８８参照）。分子内に酸性機能を含有していなくてもシクロオキシゲナーゼ阻害に非常に効果的であり、かつ毒性が少ない物質も知られている。
これらの物質は非酸性末端を有する硝酸エステルとして知られている。例えばＰＣＴ  ＷＯ９４／０４４８４参照。これには周知の市販品であるジクロフェナックを含む特定の群の化合物が記載されており、かつＰＣＴ／ＥＰ９３／０３１９３には市販の製品であるフルビプロフェンやインドプロフェンを含む他の特定な群の化合物が記載されている。
本出願人は、以後に定義するようにＸ1＝−ＹＯ−のとき末端基−ＯＮＯ2を有する他の化合物がシクロオキシゲナーゼ阻害で高い効力を有する医薬として使用される際、消炎、鎮痛および抗血栓活性を有し、かつ低毒性であることを意外にも見い出した。
この発明の他の目的はＰＣＴ  ＷＯ９４／０４４８およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０３１９３号に報告された公知の物質およびＸ1＝−ＹＯ−を有する本願出願人によって見い出された新規な化合物が、薬物力学的欠点を有するということである。
事実シクロオキシゲナーゼ阻害活性を評価する生化学テストで本出願人が行った実験によれば、１０〜４０％のオーダーにおいて高い応答変動を示した。これは一般に不安定で予測できない効力となるので正しい用量の決定が困難となる。
実際上、上記の変動を補うためにより高い用量を投与しなければならなくこの欠点は副作用がより多くおこる危険が存在することになる。
これらの製品の他の欠点としては、経口または非経口製剤が酸性ＦＡＮＳによる従来の製品より作ることが困難であるため、製剤上の観点から困難であることである。分子溶解性は分子薬物速度および薬物力学過程に影響する最も重要な性質のひとつであることが知られている。例えば非経口投与特に静注の場合に薬物は溶解型で製剤化されなければならない。同様に経口では溶解過程が吸収とエフェクターとの相互作用に重要である。
この点に関して、特定の溶剤および／または賦形剤かつ界面活性剤等を含めてその選択が毒性学的に重要である。例えば静注製剤は血液成分と溶血または不適合性であってはならない。
しかしながら、界面活性剤および非極性溶剤が刺激性であることも多くの証拠がある。例えばＰｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ７２，１０１４，１９８３参照。
ニトロキシルブチルフルビプロフェンを懸濁するために０．１％ツイーン８０と１％ジメチルスルホキシドを用いての出願人による実験によれば、この溶剤は、胃粘膜に対して刺激性であることがわかった。
しかしながらこの発明の一部を構成する下記のＮＯ−フルビプロフェン誘導体を使用した場合に懸濁液に要求されるツイーン８０とジメチルスルホキシドの量は溶解に関して結果は同じであったが、刺激効果が生じないような低さであることを意外にも見い出した。
多くの研究の後、低毒性で高いシクロオキシゲナーゼ阻害活性および薬力学的に満足する応答性を有し、かつ薬力学的に公知の製品の約半分の平均変動計数を有する非常に制限された応答変動を有し、かつ経口または非経口製剤として製剤化が容易である後述の抗炎症物質を作ることが可能であることを予想外かつ意外にも見出した。
これはＮＳＡＩＤｓの抗炎症および抗血栓効果に影響する因子が多数のパラメータによることからして全体的に意外なものでありかつ予期しないものであった。それは例えば製品の吸収分、薬力学活性、毒性やＣＯＸ阻害活性の薬力学を予測することはできず、かつとりわけ応答変動を予測したりまたは制限する推測はできないからである。
本発明の目的物は医薬、特に抗炎症または抗血栓剤としての使用の一般式
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2
の化合物またはその塩類または組成物である。
上式において、Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t（ｔは０または１、ｕは０または１），
Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ1C（Ｒ1Cは１〜１０の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル）
Ｒは次の基から選択される。
−グループＩ），ｔ＝１，ｕ＝１である。
0004043046.tif 000003
式中Ｒ1はＯＣＯＲ3基（Ｒ3はメチル，エチルまたは線状もしくは分枝状Ｃ3〜Ｃ5アルキル、またはＯ，ＮおよびＳから独立に選択された１以上の異原子を含有し，芳香性で部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい５または６の原子を有する単環のヘテロ環残基；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状アルキル、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状アルコキシ、１〜４の炭素原子を有する線状または可能なとき分枝状パーフルオロアルキル（例えばトリフロロメチル）、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ；
Ｒ1とＲ2とは両者でジオキシメチレン基であり、ただしＸ＝ＮＨのとき、Ｘ1はエチレンでＲ2はＨ；Ｒ1は、Ｒ3がメチルのとき２の位置におけるＯＣＯＲ3ではありえず；ｎＩは０または１である。
好ましくはＩａ）において、Ｘは０または−ＮＨであり、Ｒ1はＣＯに対してオルト位であるのが好ましいアセトキシ、Ｘ1は（ＣＨ2−ＣＨ3−Ｏ）2、Ｒ2は水素原子である。最も好ましいのはＡ−Ｘ1−ＮＯ2の化合物で、３−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，４−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，３−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−ベンズアミド，２−アセトキシ−ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−ベンズアミド，Ｎ−２−ニトロキシエチル）−２−プロピオンオキシベンズアミド，２−アセトキシ−２−ニトロキシエチルベンゾエート，２−アセトキシ−Ｎ−（シス−２−ニトロキシシクロヘキシル）−ベンズアミド，２−アセトキシ−４−クロロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−〔（４−チアゾリジニル）カルボニルオキシ〕ベンズアミド塩酸塩，２−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド，２−アセトキシ−５−ニトロキシペンチルベンゾエート；
好ましくはＩｂ）において、Ｒ3がＣＨ3、ｎＩが０，Ｘが０で、Ｘ1がエチレンであり、このＩｂ）の場合はアセチルサリチルサリチル酸の残基である。
クラスＩｃ）で、化合物Ｉｃ1）５−アミノサリチル酸誘導体（５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸）は、−ＣＯＯＨで原子価が飽和されているときメサラミンとして知られているものがある。
化合物Ｉｃ2）において、−ＣＯＯＨの少なくとも１つがこの発明の化合物を形成するために反応させられる。２つの−ＣＯＯＨが反応したとき２官能性の化合物が得られる。化合物が−ＣＯＯＨで飽和されているときオルサラジンとして知られている。
化合物Ｉｃ3）としては、原料ラジカルが−ＣＯＯＨを有するとき、スルファサラジン（２−ヒドロキシ−５−〔（４−（（２−ピリジニルアミノ）スルフォニル）フェニール）アゾ〕安息香酸）として知られているものがある。
Ｉｃ）の好ましい化合物としてはＸ＝０，ｕ＝１，Ｘ1が−ＹＯ−ではないものがある。
−グループII）、ｔ＝１，ｕ＝１である。
0004043046.tif 000004
式中ＲII5は、水素またはＣ1〜Ｃ3の線状または可能なとき分枝状アルキル、ＲII6はＲII5と同一意味かまたはＲII5がＨのときベンジルであってもよい。ＲII1ＲII2ＲII3はそれぞれ水素、線状または可能なとき分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＣｌ，Ｆ，Ｂｒ；ＲII4はＲII1またはブロムである。
ＲII1，ＲII2，ＲII4が水素で、ＲII3がクロルでＮＨに対してオルト位にある化合物であり、ＲII5とＲII6がＨで、Ｘが０、Ｘ1が（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2である化合物が好ましい。
IIｂ）は２−〔（２−メチル−３−）トリフロロメチル）フェニール〕アミノ〔−３−ピリジンカルボン酸〕の残基であり、−ＣＯＯＨが存在するときフルニキシとして知られている。ｕ＝１，Ｘ＝Ｏの化合物が好ましい。
−グループIII），ｔ＝１，ｕ＝１，Ｒが
0004043046.tif 000005
である。
式中Ｒ2aとＲ3aは水素、線状または可能なとき分枝状、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、アリルであり、ただし２つの基の１つがアリルのとき他はＨで、好ましくはＲ2aがＨまたはＣ1〜Ｃ4のアルキルでＲ3aが水素である。
Ｒ1aは次のものから選択される。
0004043046.tif 000006
0004043046.tif 000007
0004043046.tif 000008
IIIＤ）は次の化合物である。
0004043046.tif 000009
0004043046.tif 000010
上式の意味は次の通りである。
−式（IV）の化合物、すなわちプロフェンの残基において、ＲIII1は水素またはＳＲIII3（ＲIII3はＣ１〜４の線状または可能なとき分枝状アルキル、ＲIII2は水素またはヒドロキシであり、ＲIII1とＲIII2が水素、Ｒ3aが水素でＲ2aがメチル、Ｘ＝０である化合物が好ましい。
−式（ＸＸＩ）の化合物、すなわちカルプロフィンの残基において、ＲXXi0は水素、Ｃ1〜Ｃ6の線状または可能なとき分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルに結合したＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル、任意にハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルカノイル、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロベンゾイル、；
ＲXXiは水素、ハロゲン、ヒドロキシ，ＣＮ，任意にＯＨ基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アセチル、ベンゾイルオキシ、ＳＲXXi2（ＲXXi2はＣ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ1〜Ｃ3のパーフロロアルキル、任意にＯＨ基を有するＣ1〜Ｃ6カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、スルファモイル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルを有するジアルキルフルファモイルまたはＣ1〜Ｃ3のアルキルを有するジフロロアルキルスルホニル；
ＲXXi1はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシ，ＳＲIII3（上記定義と同一意味で）、Ｃ1〜Ｃ3のパーフロロアルキル，ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6のカルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルを有するモノまたはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルを有するジアルキルスルファモイルまたは上記したごときジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲXX1はＲXXi1とともにＣ1〜Ｃ6のアルキレンジオキシ基である。
ＲXX10が水素、結合ブリッジが２位であり、ＲXXiが水素でＲXXi1がクロルで窒素に対してパラ位で、Ｒ3aが水素、Ｒ3aがエチルＸ＝０である化合物が好ましい。
−式（ＸＸＸＶ）の化合物、すなわちチアプロフェン酸の残基において、Ａｒはフェニル、任意に１以上のハロゲンで置換されたヒドロキシフェニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6（好ましくはＣ1〜Ｃ3）のトリアルアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ペテロアリール（好ましくはチエニール、任意にＯＨを有するフリール、ピリジール）である。
好ましい（ＸＸＸＶ）化合物はＡｒがフェニル、Ｒ3aが水素、Ｒ2aがメチル、Ｘが０である化合物である。
−式（II）の化合物、すなわちスプロフェンの残基において、Ｒ3aが水素でＲ2aがメチルＸが０の化合物が好ましく、その均等物が米国特許第４０３５３７６号に記載され得られており、それを引用としてここに入れるが、そのような化合物もまた使用できる。
−式（VI）の化合物において、好ましいものとして、Ｒ3aがＣＨ3、Ｘが０、Ｒ2aがＣＨ3であるインドプロフェンとＲ2aがＨであるインドブエンが示され、米国特許第３９９７６６９号（ここに全てを参照として導入する）に記載され得られたような均等物も使用できる。
−式（VIII）の化合物において、好ましい化合物はＲ2aとＲ3aが水素でＸが０であるエトドラックが示され、米国特許第３８４３６８１号（ここにこの全文を参照として導入する）に記載され、かつ得られたごときその均等物も使用できる。
−式（VII）において、好ましい化合物としてＲ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3、Ｘ＝０であるフェノプロフェンが示され、米国特許第３６６００４３７号（ここに全文を参照として入れる）に記載され得られた均等物も使用できる。
−式（III）の化合物において、好ましい化合物はＲ2a＝Ｒ3a＝Ｈで、Ｘ＝Ｏであるフェンブフェンが示され、米国特許第３７８４７０１５号（ここにこの全文を参照として導入する）に記載され得られたその均等物も使用できる。
−式（IX）において、Ｒ3aがＨ、Ｒ2aがＣＨ3、Ｘが０であるフルビプロフェンの残基が挙げられ；
−式（Ｘ）の化合物において、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈで、Ｘ＝Ｏであるトルメチンの残基が挙げられ、フランス特許第１５７４５７０号（ここにこの全文を参照として入れる）に記載して得られたごとき均等物も使用できる。
クラスIIIＤ）においてその意味は次のとおりである。
−IIIａ）  −ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨを含有するときプラノプロフェンすなわちα−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ−〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸として知られている。
好ましい化合物は、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１、Ｘ＝０である。
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨを含有する際の酸基（XXX）はベルモプロフェン、すなわちジベンゾ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−酢酸として知られている。好ましい化合物はｕ＝１、Ｘ＝０、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3を有する。
−残基（XXXI）はラジカルが−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨのときＣＳ−６７０、すなわち２−〔４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル〕プロピオン酸として知られている。好ましい化合物はＲ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１、Ｘ＝０を有する。
−残基（XXXII）は，−ＣＨ2ＣＯＯＨ基を有する公知のペメドラックから誘導されるものである。好ましい化合物はＲ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝Ｏである。
−残基（XXXIII）は−ＣＨ2ＣＯＯＨで飽和されているときピラゾラックとして知られるものである。すなわち４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロロフェニル）−３−ピラゾイル酸誘導体である。好ましい化合物はＲ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝０を有する。
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯ−で飽和されているときの残基（XXXVI）はザルトプロフェンと知られている。残基がヒドロキシまたはアミノ基飽和されているときまたは酸の塩であるとき、ジベンゾシチ誘導体として知られている。好ましい化合物はＲ2a＝Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１、Ｘ＝０である。
−残基（ＸＸＸVII）は、残基が−ＣＨ2−ＣＯＯＨのとき公知のモフェゾラック、すなわち３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸から誘導される。好ましい化合物はＲ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ＝１、Ｘ＝０の化合物である。
−グループIV）ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒが次式のもの、
0004043046.tif 000011
上式中、ＲIvdとＲIvd1は少なくとも１つがＨであり、他はＣ1〜Ｃ6（好ましくはＣ1とＣ2）の線状または可能なとき分枝状アルキル、またはＣ1〜Ｃ6（Ｃ1が好ましい）のアルキルを有するジフロロアルキル、またはＲIvdとＲIvd1は共にエチレン基を形成する、ＲIvは次の意味を有する。
0004043046.tif 000012
さらにグループIV）の化合物は次の意味を有する。
−式（II）の化合物において、Ｒiv-iiはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7のアルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ3のトリフロロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7のアルキルを有するジフロロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7を有するアルコキシメチルオキシ、Ｃ1〜Ｃ7のアルキルを有するアルキルチオメチルオキシ、Ｃ1〜Ｃ7のアルキルを有するアルキルメチルチオ、シアノ、ジフロロメチルチオ、Ｃ1〜Ｃ8のアルキルで置換されたフェニルまたはフェニルアルキル。
好ましくはＲiv-iiは−ＣＨ3Ｏ，ＲIvdはＨ、ＲIvd1はＣＨ3でナプロフェンの残基として知られ、
Ｘ＝ＮＨでＸ1が−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）2である。Ｘが０である同じ化合物も好ましい。
−式（Ｘ）の化合物において、ロキソプロフェンの残基が示され、米国特許第４１６１５３８号に記載された（ここに全体を参照として入れる）に記載された残基も均等物として使用できる。ＲIvdがＨ、ＲIvd1がＣＨ3、ＸがＮＨ、Ｘ1が（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2である化合物が好ましく、Ｘが０である同じ化合物も好ましい。
式（III）の化合物において、Ｒiv-iiiが可能なとき分枝状でもよいＣ2〜Ｃ5アルキル、Ｃ2とＣ3のアルキルオキシ、アリルオキシ、フェノオキシ、フェニルチオ、Ｃ5〜Ｃ7のシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3のアルキルで１位置に置換していてもよい）；式Ｒiv-iiiが
0004043046.tif 000013
（ＲIvdが水素でＲIvd1がメチル）である化合物が好ましく、イブプロフェン（Ｘ＝ＮＨ、Ｘ1＝ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2）の残基として知られた化合物が好ましい。Ｘが０である同じ化合物も好ましい。
−グループ（Ｖ）
0004043046.tif 000014
0004043046.tif 000015
クラスＶＥ）
0004043046.tif 000016
グループ（Ｖ）において、化合物は次の意味を有する。
−式（II）の化合物において、ＲviiはＨまたは線状または可能なとき分枝状Ｃ1〜Ｃ4のアルキル、Ｒvii-1はＲviiまたはＣ1〜Ｃ4の線状または可能なとき分枝状アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒで、Ｒvii-1の位置はｏ−，ｍ−又はｐ−である。ＲviiおよびＲvii-1がＨでＡ＝Ｒ，ｔ＝０である公知のケトロラックの残基であることが好ましい。
−式（Ｖ）の化合物において、公知のテニダップの残基が示され、米国特許第４５５６６７２号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られたごときその均等物も使用できる。式（Ｖ）のこれらの化合物においてＡ＝Ｒおよびｔ＝０である。
−式（VII）の化合物においてＡがＲＣＯ、ｔ＝１、ｕ＝０またはＡがＲ、ｔ＝０である公知のテノキシカムの残基が示され、ドイツ特許第２５３７０７０号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られたごときその均等物も使用できる。
−式（ＩＸ）の化合物において、Ａ＝Ｒ、ｔ＝０またはＡ＝ＲＣＯでｔ＝１でｕ＝０である公知のピロキシカムの残基が示され、米国特許第３５９１５８４号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られたごときその均等物も使用できる。
−式（III）の化合物において、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、ｕ＝０または１、またはｔ＝０でＡ＝Ｒのもの、公知のナブメトンの残基が示され、米国特許第４０６１７７９号（ここに参照として全体を入れる）に記載され得られた均等物を使用できる。
−式（IV）の化合物において、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１、ｕ＝１の場合で、公知のインドメタシンの残基が示され、米国特許第３１６１６５４号（ここに参照として全体を入れる）に記載して得られたごとき均等物も使用できる。
−式（Ｘ）の化合物において、残基（Ｘ）はメロキシカムとして知られている。好ましい化合物はｔ＝０のものである。
−残基（ＸＩ）は末端が−ＣＯＯＣ2Ｈ5のとき、アムピロキシカムとして知られている。好ましい化合物はｕ＝１でＸ＝０またはｔ＝０を有する。
−ＣＨ2ＣＯＯ−で飽和されている残基（ＸII）はブロムフェナックとして知られている。好ましい化合物はｕ＝１、Ｘ＝０でＲ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、またはｔ＝０を有する。
−残基（ＸIII）は電子化が１で飽和されているとき公知のロルノキシカムから誘導される。好ましい化合物はｔ＝０を有する。式Ａ−Ｘ1−ＮＯ2でＸ1は二価の結合ブリッジで次のものから選択される。
−ＹＯ−
（Ｙは
−Ｃ1〜Ｃ20（好ましはＣ2〜Ｃ5）の線状または可能なとき分枝状のアルキレン、ただしＲは、
クラスＩｂ）とＩｃ）を除くグループＩ）の基、
クラスIIｂ）を除くグループII）の基、
クラスIIIＤ）を除くグループIIIの基、
グループIV）の基、
Ｘ）を除き式（III）と（IV）の化合物に対して−（ＣＨ2）4を含むグループＶ）の基のとき、この結合ブリッジが除外される、または、
−任意に置換されたＣ5〜Ｃ7のシクロアルキレン
0004043046.tif 000017
（式中ｎ3は０または１ないし３の整数）
0004043046.tif 000018
0004043046.tif 000019
（式中ｎｆ’は１〜６、好ましくは１〜３の整数）
0004043046.tif 000020
（式中Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆは１〜６（好ましくは２〜４の整数）である。
タイプＩａ）のグループＩのＲを含有する化合物は、ＷＯ９２／０１６６８号に記載されており、その製法も記載されている。この特許を参照としてここに全文を導入する。タイプＩｂ）の化合物は、例えばアセチルサリチルサリチル酸の残基についてのメルクインデックスＸＩ版１９８９，ｐ１６，ｎ．９５に記載された方法を用いて作ることができる。式Ｉｂ）の化合物での変更はＷＯ  ９２／０１６６８号に記載された方法を適用して得ることができる。
ラジカルがメサルアミンとして知られた５−アミノサリチル酸誘導体（５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸）であるクラスＩｃ1）の化合物Ｉｃ）は、出発ラジカルが−ＣＯＯＨを含有するとき、ｍ−ニトロ安息香酸をＺｎとＨＣｌとの還元（Ｈ．Ｗｅｌｌら，Ｂｅｒ．５５Ｂ，２６６４（１９９２参照））または電気分解還元（Ｌｅ  Ｇｕｙａｄｅｒ，Ｐｅｌｃｉｅｒ，Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．２５３，２５４４（１９６１））によって作られる。これらの刊行物を参照としてここに導入する。
−ＣＯＯＨを含むときの出発ラジカルＩｃ2）はオルサラジン、３，３’−アゾジス（６−ヒドロキシ安息香酸）として知られており、ヨーロッパ特許第３６６３６号または米国特許第４５２８３６７号（両者を参照として導入）に従って作ることができる。
化合物Ｉｃ3）は米国特許第２３９６１４５号（ここに参照として導入）に従って作られる。
Ｉｃ1）、Ｉｃ2）とＩｃ3）に均等の化合物は上記引例に示した置換基を含んでいる。
グループＩ）の化合物に関して一般式
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2
（結合ブリッジＸ1は上記の定義と同じ）を有するこの発明の化合物は、公知技術である上記の方法を用いるかまたは公知の方法で導入するブリッジＸ1（これらが上記特許に記載された結合ブリッジと異なるとき）を変更させて得ることができる。
ＲがグループII）のものである化合物はＷＯ９４／０４４８４号および米国特許第３５５８６９０号に記載されており、その製法も記載されている。これらの特許を参照としてここに全体を導入する。
原子価が−ＣＯＯＨで飽和されているときの式IIｂ）の出発化合物（フルニキシン）は米国特許第３３３７５７０号および同第３６８９６５３号（参照としてここに導入）に従って得られる。上記特許に示した置換分を含む化合物はフルニキシンと均等である。
グループII）の化合物に関して上で定義したごとき結合ブリッジＸ1は公知技術の方法を用いるか公知技術の方法でＸ1がこれらの特許に記載された結合基と異なるとき導入する結合基Ｘ1を変化させることによって得ることができる。
ＲがグループIII）の化合物は次の特許に説明された方法で得られる。すなわちＰＣＴ／ＥＰ／９３  ０３１９３の特許出願、式（IV）の化合物についてはまた米国特許第３６４１１２７号参照、式（ＸＸ１）の化合物について米国特許第３８９６１４５号、式（ＩＸ）の化合物フルビプロフェンの残基について米国特許第３７５５４２７号；式（II）の化合物について米国特許第４０３５３７６号；式（VI）の化合物について米国特許第３９９７６６９号；式（VIII）の化合物について米国特許第３８４３６８１号；式（VII）の化合物について米国特許第３６００４３７号；式（III）の化合物について米国特許第３７８４７０１号をそれぞれ参照。これらの特許をここに参照として全文を導入する。
クラスIIIＤ）の化合物の製造法は次のとおりである。
IIIａ）残基は原子化がＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨで飽和されている酸化合物を米国特許第３９３１２０５号に従って作ることによって得られる。上記特許に示された置換基を含有する化合物は、プラノプロフェンに均等である。
残基（ＸＸＸ）は、米国特許第４２３８６２０号（ここに参照として導入）に従って−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨを有する化合物（ベルモプロフェン）から作られる。他の均等の化合物も上記特許に示されている。
残基（ＸＸＸＩ）は米国特許第４２５４２７４号に従って対応する酸−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨから出発して作られる。均等の化合物が上記特許に示されている。
残基（ＸＸＸII）は原子価が−ＣＨ2−ＣＯＯＨで飽和されているときヨーロッパ特許第２３８２２６号（参照としてここに導入）に従って作られる。置換１，３，４，９−テトラヒドロピラン−〔３，４−ｂ〕−インドール−１−酢酸のような均等の化合物も上記特許に報告されている。
残基（ＸＸＸIII）は、ヨーロッパ特許第５４８１２号（ここに参照として導入）に示されているごとくピラゾラック（原子価が−ＣＨ2−ＣＯＯＨで飽和されている）から作られる均等物質もこの特許に示されている。
残基（ＸＸＸVI）は英国特許第２０３５３１１（ここに参照として導入）に従い末端−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯ−を有するザルトプロフェンから作られる。均等物質も同特許に示されている。
残基（ＸＸＸVII）の製法はモフェゾラックからのものでヨーロッパ特許第２６９２８号に従うものである。均等物質もその中に報告されている。
グループIII）の化合物に関して、結合ブリッジＸ1（上記で定義）は公知の技術の上記方法を用いるか、公知方法をＸ1が上記特許に記載した結合ブリッジと異なるとき、導入するブリッジを変更することによって得ることができる。ＲがグループIV）の化合物は英国特許出願第９３２０５９９．５に記載されその製法も記載されている。これを参照としてここに導入する。
グループIV）において式（II）の化合物については米国特許第３９０４６８２号を用い、式（Ｘ）の化合物については米国特許第４１６１５３８号に従って、式（III）の化合物については米国特許第３２２８８３１号に従って得ることもできる。
グループIV）の化合物に関して上で定義したごとき結合ブリッジＸ1は公知の技術の上記方法を用いるかＸ1が上記特許に記載された結合ブリッジと異なるとき導入するブリッジＸ1を変更することによって得ることができる。
ＲがグループＶ）の化合物は、イタリア特許出願第ＭＩ９４Ａ０００９１６号に記載され、その方法も記載されている。この特許を全て参照としてここに導入する。グループＶ）において式（II）の化合物は米国特許第４０８９９６９号（全てをここに参照として導入）を用い、式（Ｖ）の化合物については米国特許第４５５６６７２号（ここに全てを参照として導入）に従って得ることができる。
残基（Ｘ）はドイツ特許第２７５６１１３号に従って作られる。その均等物質もその特許に挙げられている。
残基（ＸＩ）はヨーロッパ特許第１４７１７７号（ここに参照として導入）に従って（末端−ＣＯＯＣ2Ｈ5）を有するアムピロキシカムから作られる。均等物質もその特許に挙げられている。
残基（ＸII）はＪ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．，２７巻，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．１９８４（ワルシュら，抗炎症剤、３．２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸とその類似体の合成と薬理学的評価）（ここに参照として導入）に従って作られ、均等物質も同刊行物に挙げられている。
残基（ＸIII）は原子価がＨで飽和されているロルノキシカムから英国特許第２００３８７７号に従って作られる。均等物質もその特許に記載されている。
グループＶ）の化合物に関して上で定義したごとき結合ブリッジＸ1は公知の技術の上記方法を用いるか、またはＸ1がその特許に記載された結合ブリッジと異なるとき導入するブリッジＸ1を変えて作ることができる。
一般にＡとＸ1との結合が我々の得るかぎりＲがグループＩ）、II）、III）またはIV）のとき、Ｘ）で定義したごとくエステルまたはアミドタイプ（ＮＨまたはＮＲ1C）である。これらの結合を形成する周知の合成法がこの結合を形成するのに用いることができる。
グループＩ）、III）およびIV）のエステルの場合にほとんどの直接合成ルートにはアシルクロライドＲ−ＣＯ−ＣｌとＨＯ−Ｙ−Ｃｌ，ＨＯ−Ｙ−Ｂｒ，ＨＯ−Ｙ−Ｉタイプのハロゲンアルコールとを公知の実験条件下で反応させることからなる。
式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｃｌ（Ｂｒ，Ｉ）の反応生成物はＲ−ＣＯ−ＯＨ酸のナトリウムまたはカルシウム塩と、一般式ＹＣｌ2，ＹＢｒ2またはＹＩ2のジハロゲン誘導体とを反応させてクラスIIについて得ることもできる。
反応生成物は文献の報告にしたがってアセトニトリル中ＡｇＮＯ2と反応させて最終物質に変換される。
グループＩ）、III）、IV）の一般的ルートは次のとおりである。
Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ＋ＨＯ−Ｙ−Ｂｒ→Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｂｒ＋ＡｇＮＯ3→Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（上式中Ｘ1はＹＯ）。
グループII）の一般ルートは次のとおりである。
Ｒ−ＣＯ−ＯＮａ＋Ｂｒ2Ｙ→Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｂｒ＋ＡｇＮＯ3→Ａ−Ｘ1ＮＯ2（上式中Ｘ1はＹＯ）。
アミドの場合に、合成ルートには同じアシルクロライドＲＣＯＣｌと一般式ＮＨ2−Ｙ−ＯＨまたはＮＨＲ1C−Ｙ−ＯＨのアミノアルコールとの反応が含まれ、一般式
Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ−ＯＨおよびＲ−ＣＯ−ＮＲ1C−Ｙ−ＯＨを与えるもので公知方法に従うものである。
そのアミドとハロゲン化剤、例えばＰＣｌ5、ＰＢｒ3、ＳＯＣｌ2などとの反応で、一般式
Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ−Ｂｒ（Ｃｌ）およびＲ−ＣＯ−ＮＲ1C−Ｙ−Ｂｒ（Ｃｌ）のハロゲン誘導体を与える。
これらを公知文献の方法に従ってアセトニトリル中、ＡｇＮＯ3と反応させると最終物のＡ−Ｘ1−ＮＯ2となる。そのルートは次のごとくである。
0004043046.tif 000021
（上式中ＹＯはＸX1）
エステルを形成する他のルートとしては、酸のナトリウムまたはカリウム塩と一般式
ＮＯ2−Ｏ−Ｙ−Ｃｌ（Ｂｒ，Ｉ）
のハロゲンアルコールのニトロエステルとの反応でこの発明の物質を直接得るものである。
反応ルートは次のとおりである。
Ｒ−ＣＯ−ＯＮａ＋Ｂｒ−Ｙ−ＯＮＯ2→Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ3（上式中ＹＯはＸ1）
グループＶ）の物質Ｖａ，Ｖｂについて上記した方法に類似の合成ルートを用いることができ、ジハロゲン誘導体Ｂｒ2Ｙが、たとえばテノキシカムまたはピロキシカムのエノレートと反応される。反応生成物は上記反応に従ってＡｇＮＯ2とアセトニトリル中反応させて変換される。
次に示す一般ルートはグループＶ）における式（ＩＸ）のピロキシカムに関するものである。
0004043046.tif 000022
各種の基を持つ上記の物質は消炎、鎮痛および抗血栓活性として使用される。グループＩ）についてはＸ1の意味における例外は必要とされない。
グループII）、III）、IV）およびＶ）についてＸ1の意味はいくつかの化合物に対してＲ1＝−ＹＯ−のときこれらの用途に対して上で示したごとく制限される。
本発明のさらなる目的は−ＯＮＯ2基を含有する本発明の物質がリポサッカライド（ＬＰＳ）で誘引された炎症を阻害する効果を有することができ、そのため敗血性ショックに用いることができることを意外に見い出したことである。
このことは一般に抗炎症剤がラットにおいてリポポリサッカライドで誘引されたニトロシンセターゼ活性を有意に変化させず、そのため敗血性ショックに用いることができないことがよく知られているから意外なことであった。医薬用途に使用できる物質は上記した一般式
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2
の物質で（二価の結合ブリッジＸ1はこの場合限定がなく、すなわち公知の結合ブリッジはこの使用について先の特許に何も記載されていない限り除外されない。）
各種の基を有する化合物が少なくとも１つの不斉炭素を含有するとき、ラセミ型または単一の異性体として使用しうると理解さるべきである。この発明の治療分野で一般に異性体がより活性であることが実際よく知られている。
次の実施例は、説明のためで発明を限定するものではない。
実施例
実施例１：化学的実施例−生成物の製造
実施例１ａ
化合物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（式中、ＲはクラスＩに属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−）、ここではＡＳＡ．ＮＯ−ＤＥＧと称し、
２−〔２−（ニトロキシ）エタノール〕エチルの２−アセトキシ−ベンゾアートの製造
0004043046.tif 000023
次式の２−〔２−（クロロ）エトキシ〕エチルの２−アセトキシ−ベンゾアートである中間体の製造
0004043046.tif 000024
水素化ナトリウム（ＮａＨ）１．０ｇ（白色鉱油中に８０％懸濁液）を、窒素流において０℃に保持しながら、アセチルサリチル酸  ５．６ｇ及びジメチルホルムアミド  ２０ｍｌの溶液に分けて加えた。
混合物を１時間攪拌し、次いで、２，２’−ジブロモ−ジエチルエーテル１０．０ｇ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌの攪拌溶液に２５℃で５時間に渡って滴下した。混合物を連続して３日間攪拌し、次いで減圧下で乾燥した。残渣を、水５０ｍｌ及びジクロロメタン５０ｍｌで処理した。
相を分離し、水相をさらにジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。
プールした有機相を水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、獣炭（１ｇ）で脱色し、真空乾固した。
残渣（１１．２ｇ）を次の反応のための粗生成物として用いた。
ＡＳＡ−ＮＯ−ＤＥＧの製造
硝酸銀８．６ｇを、遮光して室温に保持しながら、ＡＳＡ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）Ｃｌ  １１．２ｇ及びアセトニトリル２５ｍｌの溶液に添加した。
２日間攪拌後、硝酸銀２．２ｇを加えた。
同じ条件下でのさらに２日後、不溶性塩を濾過し、ろ液を減圧下で溶媒除去した。
７．０ｇの残渣を得、トルオール／エチルアセテート  ９５／５v/v混合物で溶出させるシリカゲルカラム（シリカ５００ｇ）上クロマトグラフィーに付した。
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって均一であることを見いだしたフラクションをプールし、乾固した。ＡＳＡ−ＮＯ−ＤＥＧの収量は３．０ｇであった。
1Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ3）（８０ＭＨｚ）は以下の通りであった：
2.28（3H，s），3.7（4H，m），4.35（2H，t），4.52（2H，t），7.3（3H，m），7.98（1H，dd）．
IR分析（ヌジョール）は以下の通りであった。
νOCO＝1780ｃｍ-1、νCOO＝1725ｃｍ-1、νONO2＝1641 ｅ 1287ｃｍ-1．
マススペクトルは３１３の分子量値を示した。
実施例１ｂ
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（式中、ＲはクラスIIに属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−）、ここでジクロフェナック−ＮＯ−ＤＥＧと称し、
式  ２−〔２−（ニトロキシ）エトキシ〕エチルの２−｛Ｎ−（２，６−（ジクロロ）フェニル）アミノ｝フェニルアセテートの製造
0004043046.tif 000025
２−〔２−（ブロモ）エトキシ〕エチルの２−｛Ｎ−（２，６−（ジクロロ）フェニル）アミノ｝フェニルアセテートの次式を有する中間体の製造
0004043046.tif 000026
ジクロフェナックナトリウム塩  １３．３ｇ及びジメチルホルムアミド２５ｍｌの溶液を、窒素流中室温に保持しながら、２，２’−ジブロモ−ジエチルエーテル１２．３ｇ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液に加えた。
混合物を２日間反応させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をエチルアセテート（５０ｍｌ）で処理し、５％の炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。
残渣重量は１６ｇであり、精製しないで次の反応に使用した。
ジクロフェナック−ＮＯ−ＤＥＧの製造
アセトニトリル１６ｍｌ中の８ｇ硝酸銀を、ジクロフェナック−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｂｒ１６ｇ及びアセトニトリル３０ｍｌの溶液に、室温に保持しながら遮光して加えた。
混合物を３日間室温にて攪拌した。次いで、１日後に硝酸銀３ｇ、２日後に硝酸銀３ｇを添加した。
混合物をさらに２日間攪拌した。次いで、不溶性塩を濾過し、ろ液から減圧下、溶媒を除去した。残渣をエチルアセテート（５０ｍｌ）で処理し、次いで不溶性塩を濾過し、破棄した。
溶媒を減圧下ろ液から除去した。１６．２ｇの残渣を得、シリカゲルカラム（シリカ７００ｇ）で、初めトルオール、次いでトルオール／エチルアセテート９９／１v/v混合物、最後にトルオール／エチルアセテート９８／２v/v混合物で溶出さすクロマトグラフィーに付した。
ＴＬＣ分析（薄層クロマトグラフィー）によって均一であることが見いだされたフラクションをプールし、乾固し、ジクロフェナック−ＮＯ−ＤＥＧ４．３８ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ3）（３００ＭＨｚ）は以下の通りであった：
3.69（4H，t），3.87（2H，s），4.3（2H，m），4.52（2H，t），6.55（1H，d），6.88（1H，Ｄ2Ｏを代えた広s，NH），6.97（2H，t），7.11（2H，d），7.23（2H，d），7.35（2H，d）．
マススペクトルは５８８の分子量値を示した。
実施例１ｃ
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（式中、ＲはクラスIIIに属し、式IVの化合物の残基を示し、Ｘ1は−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−）、ここで、ケトプロフェン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、
式  ３−（ニトロキシメチル）フェニルの２−（３−ベンゾイル）ヘニルプロピオナートの製造。
0004043046.tif 000027
次式の中間体３−（ニトロキシメチル）フェノールの製造
0004043046.tif 000028
以下の試薬を表示量で用い、以下に述べるように反応させた。
３−ヒドロキシ−ベンジルアルコール  １０ｇ
４８重量％ＨＢｒ  ５０ｍｌ
ＣＨ2Ｃｌ2  ３０ｍｌ
ＡｇＮＯ3  １３．７ｇ
ＣＨ3ＣＮ  ７０ｍｌ。
ＣＨ2Ｃｌ2中の３−ヒドロキシ−ベンジルアルコールをＨＢｒと室温下４時間反応させた。
次いで、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、３０℃にて減圧下、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
油性残渣をＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ3ＣＮの残りの量中のＡｇＮＯ3の溶液を滴下した。フラスコは遮光した。
８時間後、ＡｇＢｒ沈殿物を濾過し、有機相を減圧下で蒸発させた。
このように得られた油性残渣をトルエン（４５ｍｌ）中に溶解し、その溶液をシリカゲルカラム（４００ｇ）で濾過した。溶出液を減圧下３０℃にて乾固し、３−ニトロメチルフェノール２０ｇを得た。
中間体ケトプロフェン−ＣＯＣｌの製造
２−（３−ベンゾイル）フェニル  プロピオン酸の塩化物
ケトプロフェン２０ｇ、チオニルクロライド５０ｍｌを反応させ、溶液を４５分間還流した。チオニルクロライドを減圧下で蒸発除去した。２１ｇの油性黄色残渣を得、さらに精製しないで使用した。
ケトプロフェン−Ａｒ−ＮＯ2の製造
以下の試薬を以下の量で使用した。
ケトプロフェン−ＣＯＣｌ  ５．４５ｇ
３−ニトロキシメチルフェノール  ３．９ｇ
0004043046.tif 000029
Ｋ2ＣＯ3  ５．５ｇ
ＡｃＯＥｔ  ５０ｍｌ
0004043046.tif 000030
Ｋ2ＣＯ3とＡｃＯＥｔを一緒に添加した。
次いで、ケトプロフェン  クロライドを窒素雰囲気下、３０分においてｔ＝０で添加した。
全体を室温下５時間反応させ、次いで、水（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を５％ＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発した。得られた油性残渣をシリカ上、トルオール／ＥｔＯＡｃ  ９．５／０．５v/v混合物を溶出液として用いてクロマトグラフィーに付した。溶出液を蒸発させて、ケトプロフェン−Ａｒ−ＮＯ2を８５％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ3）（３００ＭＨｚ）は以下の通りであった：
1.63（3H，d），4.00（1H，Q），5.37（2H，s），7.01-7.89（m，13H）．
マススペクトルは４０５の分子量値を示した。
実施例１ｄ
化合物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2、イブプロフェン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIV群に属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒはイブプロフェンの残基）、式
−（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2Ｃ5Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ2）−
の製造。
実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、イブプロフェンの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。
実施例１ｅ
化合物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2、フルルビプロフェン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIII群に属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3、Ｒは式
0004043046.tif 000031
の製造。
実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、フルルビプロフェンの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。
実施例１ｆ
化合物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2、ケトロラック−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはＶ群に属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−、Ａ＝Ｒ、式IIのＲ）、式
0004043046.tif 000032
の製造。
実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、ケトロラックの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。
実施例１ｇ
化合物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2、チアプロフェン酸−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIII群に属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒは式XXXVの残基、ここでＲは、
0004043046.tif 000033
である）の製造。
実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、チアプロフェン酸の残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。
実施例１ｈ
化合物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2、ナプロキセン−ＮＯ−ＤＥＧと称し、（式中、ＲはIV群に属し、Ｘ1は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）2−、Ａ＝ＲＣＯＯ、Ｒはナプロキセンの式IIの残基）、一般式
0004043046.tif 000034
の製造。
実施例１ａに示したＩ群の残基Ｒの代わりに上記Ｒ、ナプロキセンの残基を用いて、実施例１ａと同様の方法を行った。
実施例２：薬理学的実施例
上記で用いた組成物は、薬理学的に特徴づけられた。
実施例2a: 実施例1aで製造したASA-NO-DEG；
実施例2b: 実施例1bで製造したジクロフェナック-NO-DEG；
実施例2c: 実施例1cで製造したケトプロフェン-NO-DEG；
実施例2d: 実施例1dで製造したイブプロフェン-NO-DEG；
実施例2e: 実施例1eで製造したフルルビプロフェン-NO-DEG；
実施例2f: 実施例1fで製造したケトロラック-NO-DEG；
実施例2g: 実施例1gで製造したチアプロフェン酸-NO-DEG；
実施例2h: 実施例1hで製造したナプロキセン-NO-DEG；
毒性
急性毒性は、10匹のマウスの群に生成物の単一投与量１、３、10、30、100mg/Kgを経口的に投与することにより評価した。
致死率及び毒性症状の発生は14日間の観察を経て報告した。100mg/Kgの投与量の投与後でも、動物は顕著な毒性の兆候を示さなかった。
抗炎症性活性
抗炎症性活性は、ウィンターらによる文献（Proc.Soc. Exp.Biol.  Med.111,544,1962）のカラゲーニン−浮腫方法によりラットで測定した。
鎮痛的活性
鎮痛的活性は、ヘンダーショットらによる文献（J.Pharmacol.EXP.Therap,125,237,1959）のようにスイスマウスで測定した。
耐性
胃の耐性は、ウォレスらによる標準的な文献（Am.J.Physiol. 259, G642, 1990）にしたがって、誘導した胃病の厳しさの評定をラットへの経口投与により測定した。
血小板抗凝集活性
血小板抗凝集活性は、バーテルらによる記載の方法（Science. 220,517,1983）にしたがって、トロンビンにより刺激されたヒト血小板についてインビトロで評価した。
血管拡張活性
血管拡張活性は、レイノルズらによる記載の方法（J. Pharmacol.  Exp.Therap. 252,915,1990）にしたがって調製した組織中のエピネフリンによって誘導される収縮阻害の測定を単離したラットの大動脈において測定した。
ＣＯＸ阻害
シクロオキシゲナーゼ阻害活性は、単離した細胞で測定した。牛大動脈の内皮細胞をＣＯＸ−１の材料として用い、大食細胞系J774.2をＣＯＸ−２の材料として用いた。生長及び生育試験に対しては、ミッチェルらによる記載（Proc.Nat.Acad.Sci.90,11693, 1993）と同じ条件を用いた。
要約すると、細胞はスカラー濃度の試験生成物と30分間インキュベートし、次いで、基質（アラキドン酸）を加え、さらに15分間インキュベートした。酵素活性は、６-ケト-PGF 1アルファの組成での測定により放射線免疫学的に測定した。細胞系J774.2の場合には、細胞を内毒素と12時間インキュベートし、COX-2の組成を促進させた。
LSPによるニトロシンセターゼ阻害
リポ多糖（LPS）により誘導されるニトロシンセターゼ阻害活性は、試験化合物の１つの投与後のラットの好中球及び胃において測定し、懸濁賦形剤のみでの処置後に得たそれらと比較した。
要約すると、治療前に24時間絶食しているウィスターラットに試験生成物（10mg/Kg）を経口投与し、かつLPS（5mg/Kg）を静脈（下部の静脈）投与した。
４時間後に動物を屠殺し、好中球の単離のために血液及び胃を摘出した。
酵素活性は、アシュレイ（Br.J.Pharmacol.108,833,1993）らによる記載の方法にしたがって測定した。
結果；
得た結果は以下のとおりである。
表１〜４に示したデータから認められるように、ニトロ誘導体の薬力学的活性（表１中のＩとII；表２）及び耐性（表１III欄）は、天然の生成物に比較してより良い均衡を示している。
表４は、ジクロフェナックニトロキシブチルエステルに類似して、この特許の対象であるジクロフェナックニトロ誘導体が、シクロ−オキシゲナーゼCOX1及びCOX-2を直接阻害することが可能であるが、非常に低い変動を有していることをも示している。
表１（薬理学の欄ＩとII；毒理学の欄III）
カルボキシメチルセルロース懸濁液中の３〜３０mg/Kgの範囲の投与量の経口投与後の試験化合物についての抗炎症性（Ｉ）及び鎮痛的（II）特性（薬力学的）及び胃腸の耐性（III）（毒性）の研究、及び投与量応答曲線。示した結果は参考標準に比較した有効比率である。
活性は、単位標準として用いた天然の生成物に比較した有効比率として示している。ニトロ誘導体は示した実施例のそれであり、天然の参照化合物を参照として示している。
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表２（薬力学的活性）
試験化合物の抗シクロオキシゲナーゼ（Ｉ）、血小板抗凝集（II）及び血管拡張（III）特性についての実施例は、DMSO（ジメチルスルホオキシド）を少量加えた水/ アルコールにおける、生成物の１０-6〜１０-7の範囲のモル濃度でインビトロで試験した。活性は、表１で述べたように、単位標準として用いた天然の生成物に対する有効比率として示している。
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表３（生化学：敗血性ショックに対するNOSについての作用）
カルボキシメチルセルロースベースに懸濁した５〜２０mg/Kgの範囲の経口投与量を用いるラットにおいて、リポ多糖（LPS）により誘導されるニトロシンセターゼ（NOS）活性についての阻害特性についての研究。
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表４（COX-阻害活性）
単離した細胞中での抗シクロオキシゲナーゼ（COX-1/COX-2）特性についての研究。
反応は、相対的な応答変動でのコントロールの％として示した。
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