(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004057671.tif 000025
【化２】
0004057671.tif 000026
（ここで、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ9 は水素原子、カルボキシル基又はテトラゾリル基を示し、ｌは０〜２の数を示し、ｎは１又は２の数を示す。但し、Ｘが-COO- のとき、Ｂ1 が-S-(CH2)n- である場合を除く。）Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚ1 は酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｂ2 は-CH2CH2- 又は-CH2CH2CH2- を示し、Ｒ6 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚ2 は酸素原子又はイオウ原子を示すか、又はＺ2 とＲ6 が隣接する窒素原子と一緒になってテトラゾリル基を形成する。）〕
で表されるフェニレン誘導体又はその塩。
【請求項２】
式（１）中、Ｒ2 がＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が水素原子又はＣ1-6アルキル基である請求項１記載のフェニレン誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載のフェニレン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
アレルギー疾患の予防又は治療薬である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血及び脳卒中から選ばれる疾患の予防又は治療薬である請求項３記載の医薬。
【請求項６】
請求項１又は２記載のフェニレン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用なフェニレン誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、特に喘息、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎などほとんどの炎症性疾患の病因に関与しており、細胞障害による炎症反応において重要な役割を果していると考えられている。ロイコトリエンがアレルギーや炎症の主要なメディエイターであることから、これらの疾患の治療を目的にロイコトリエンの作用や合成を抑制する多くの物質が発見されつつある。
【０００３】
ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）により合成されるアラキドン酸代謝物であり、２種類のグループで構成される。そのひとつのグループはＬＴＢ4 であり、白血球に対する強い走化性を有している。他のグループはシステインロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）の総称で、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 が含まれ、これらは生物学的活性物質として、長い間「slow-reacting substance of anaphylaxis(SRS-A)」と呼ばれていた。ヒトの組織においてＣｙｓＬＴは受容体と結合することによりその作用を発揮する。選択的ＬＴＤ4 受容体阻害剤がヒト肺組織においてＬＴＣ4 及びＬＴＤ4 の収縮作用をともに抑制することが見出され、ＬＴＣ4 はＬＴＤ4 受容体の共通部位で結合することが示唆されている（Buckner CK et al：Ann. NY Acad. Sci. 1988, 524；181-6、Aharony D et al.：New Trends in Lipid Mediators Research, Basel：Karger 1989；67-71）。ＬＴＥ4 もＬＴＤ4 と同じ受容体を介して作用すると考えられているが、活性が低く、部分活性物質と言われている。
【０００４】
一方、ヒスタミンは細胞膜のＨ1 受容体と結合することにより気管支平滑筋収縮作用や毛細血管透過性亢進作用を示し、アレルギー疾患における重要なメディエイターである。すなわち、ヒスタミンは、気管支収縮作用により喘息症状の悪化を引き起こしたり、毛細血管透過性亢進により細胞間隙への血液成分の漏出を増大させ、アレルギー性鼻炎や結膜炎等の浮腫形成などに関与するものと考えられている。従って、これらアレルギー性疾患の治療に抗ヒスタミン剤が用いられているが、喘息など重症のアレルギー性疾患に対しては、抗ヒスタミン剤はさほど有効でないと言われている。特に、喘息の遅発相においては、気管粘膜への炎症性細胞の浸潤や粘液の過剰分泌などにより喘息特有の気道狭窄の症状が見られ、この治療には新たな種類の薬剤が望まれている。
【０００５】
すなわち、喘息などの重症なアレルギー性疾患においては、主にヒスタミンなどのメディエイターが関与する気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌などによる気道狭窄の遅発相が病態として経過していると思われる。
【０００６】
従って、広範なアレルギー性疾患、特に喘息の予防、治療には、ＬＴＤ4 受容体及びヒスタミンＨ1 受容体の両者に対して拮抗作用を有する化合物が有効な薬剤となりうるものと考えられる。
【０００７】
また、このような顕著な末梢作用に加え、ロイコトリエンは脳虚血や脳卒中などの脳疾患の病因にも関係していることが報告されている（Masamune H and Melvin LS：Ann. Rep. Med. Chem. 1989, 24；71-79）。前脳虚血の際、神経細胞内で作られるＬＴＣ4 の濃度は海馬（13.37±0.24pmol/g tissue）や脳皮質（3.29±1.09pmol/g）において上昇することが報告されている（Ohtsuki T. et al：Am. J. Physiol. 1995, 37；H 1249-57）。更に、虚血後にＬＴＤ4 拮抗剤であるＦＰＬ５５７１２を１０mg／kg静脈内投与すると、皮質浮腫の増悪が有意に抑制されたことが報告されている（Watanabe T. et al：J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271；1624-29）。
【０００８】
従って、ロイコトリエン受容体拮抗化合物はこのような脳疾患に対しても有効な薬剤となりうるものと考えられる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ＬＴＤ4 受容体及びヒスタミンＨ1 受容体の両者に対して充分満足する拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状である。また、すでに開発中のすべてのＬＴＤ4 拮抗剤は少なくともひとつの酸性基を有するため、ＬＴＤ4 拮抗剤は極性が高く親水性化合物であることから、吸入投与又は経口投与した際の吸収性及び脳内移行性が充分でないことが避けられず、このことがこれら薬剤の投与量増大、ひいては副作用の発現につながっていると考えられる。
【００１０】
従って、本発明は抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用の両者を有する化合物を有効成分とする医薬を提供すること、更に、強力なロイコトリエン受容体拮抗化合物を有効成分とする医薬を提供することを目的とする。
【００１１】
【発明が解決するための手段】
かかる実状に鑑み、本発明者らは抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用の両者を有し、強力なロイコトリエン受容体拮抗化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される化合物が有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は次の一般式（１）
【００１３】
【化３】
0004057671.tif 000002
【００１４】
【化４】
0004057671.tif 000003
【００１５】
（ここで、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ9 は水素原子、カルボキシル基又はテトラゾリル基を示し、ｌは０〜２の数を示し、ｎは１又は２の数を示す。但し、Ｘが-COO- のとき、Ｂ1 が-S-(CH2)n- である場合を除く。）Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚ1 は酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｂ2 は-CH2CH2- 又は-CH2CH2CH2- を示し、Ｒ6 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚ2 は酸素原子又はイオウ原子を示すか、又はＺ2 とＲ6 が隣接する窒素原子と一緒になってテトラゾリル基を形成する。）〕で表されるフェニレン誘導体又はその塩を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は一般式（１）で表されるフェニレン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１７】
更に、本発明は一般式（１）で表されるフェニレン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
化合物（１）において、Ｒ1 及びＲ9 で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、このうち塩素原子が好ましい。また、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。該アルキル基には直鎖及び分岐鎖のアルキル基が含まれ、より好ましいアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、ｎ−ヘキシル基が好ましい。
また、Ｒ2 で示されるアルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基が挙げられるが、特にエトキシエチル基が好ましい。
【００１９】
また、式（ａ）で示される基としては、例えば次の式（ａ−１）〜式（ａ〜７）で表される基が挙げられる。
【００２０】
【化５】
0004057671.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｚ1 及びｍは前記と同じ）
また、式（ｂ）で示される基としては、例えば次の式（ｂ−１）、式（ｂ−２）、式（ｂ−３）及び式（ｂ−４）で表される基が挙げられる。
【００２２】
【化６】
0004057671.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ6bは水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚ2bは酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｒ4 は前記と同じ）
【００２４】
本発明化合物（１）の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属塩を挙げることが出来る。
【００２５】
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
【００２６】
本発明化合物（１）は、例えば次に示す方法によって製造される。
【００２７】
【化７】
0004057671.tif 000006
【００２８】
【化８】
0004057671.tif 000007
【００２９】
【化９】
0004057671.tif 000008
【００３０】
【化１０】
0004057671.tif 000009
【００３１】
Ｒ3′は低級アルキル基を示し、Ｅは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｚ1 、Ｚ2 、Ａ、Ｂ1 、Ｂ2 及びＷは前記と同じものを示す。）
【００３２】
すなわち、化合物（２）をクロル体（３）とした後、フェノール体（４）と反応させて化合物（５）が得られる。また化合物（３）とアルデヒド体（６）をウィティッヒ反応させて得られる化合物（７）を還元することにより化合物（５′）が得られる。この化合物（５）又は化合物（５′）をクロル体（８）とした後、化合物（９）と反応させることにより本発明の化合物（１ａ）が得られ、化合物（１ａ）をイオウ化することにより、本発明の化合物（１ｂ）が得られる。また、化合物（３）から化合物（８′）を得、これを化合物（９′）と反応させることにより本発明の化合物（１ｃ）が得られる。また、化合物（３）とヒドロキシベンズアルデヒド体（１１）を反応させて化合物（８″）を得、これを化合物（９″）と反応させることにより本発明化合物（１ｄ）が得られる。更に化合物（１ｄ）を還元することにより本発明化合物（１ｅ）が得られ、これを更にアルキル化することにより本発明化合物（１ｆ）が得られる。
なお、化合物（２）、化合物（９）及び化合物（９′）としては公知の化合物を用いるか、あるいは公知の方法により製造したものを用いることが出来る。
【００３３】
以下、上記反応の各工程について説明する。
【００３４】
工程１：
化合物（２）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2 等の不活性溶媒中で０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）において過剰量のＳＯＣｌ2 と１〜２４時間反応させることにより化合物（３）が得られる。
【００３５】
工程２：
等モルの化合物（３）と化合物（４）とを過剰量のＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3 等の塩基の存在下、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）等の極性溶媒中で、０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜６０℃）において１日〜７日間反応させることにより化合物（５）が得られる。
【００３６】
工程３：
化合物（３）をベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で当モルのＰＰｈ3（Ｐｈはフェニル基）と１２〜４８時間還流させることにより相当するホスホニウム塩を合成した後、このものを窒素あるいはアルゴン気流下、無水ＴＨＦ中で当モルのｔ−ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド）と反応させることによって調製したウィティッヒ試薬に当モルの化合物（６）を加え１〜１２時間還流させることにより化合物（７）が得られる。
【００３７】
工程４：
化合物（７）をメタノール、エタノール等の極性溶媒中、ＮａＢＨ4 を０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）で１〜２４時間反応させることにより化合物（５′）が得られる。
【００３８】
工程５：
化合物（５）あるいは化合物（５′）をＴＨＦ、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2 等の不活性溶媒中で０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）において過剰量のＳＯＣｌ2 と１〜２４時間反応させることにより化合物（８）が得られる。
【００３９】
工程６：
等モルの化合物（８）と化合物（９）を過剰量のＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3 等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜６０℃）において１日〜７日間反応させることにより本発明の化合物（１ａ）が得られる。
【００４０】
工程７：
化合物（１ａ）をベンゼン、トルエン、キシレンなどの不活性溶媒中、Ｐ2Ｓ5 やローソン試薬のようなイオウ化剤と還流温度で１〜６時間反応させることにより化合物（１ｂ）が得られる。
【００４１】
工程８：
等モルの化合物（３）と化合物（１０）を過剰量のＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3 等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜６０℃）において１〜７日間反応させることにより得られる（８′）のメチルエステル体を含水ＭｅＯＨ中、２〜４当量のＮａＯＨと１〜１２時間反応させることにより化合物（８′）が得られる。
【００４２】
工程９：
等モルの化合物（８′）と化合物（９′）をＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ・ＨＣｌのようなカップリング剤存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非極性溶媒中で、０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜６０℃）において１日〜１４日間反応させることにより本発明の化合物（１ｃ）が得られる。
【００４３】
工程１０：
等モルの化合物（３）と化合物（１１）をＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3トリエチルアミンのような塩基と臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウムのような相間移動触媒との存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜６０℃）において１日〜１４日間反応させることによりアルデヒド体（８″）が得られる。
【００４４】
工程１１：
等モルの化合物（８″）と化合物（９″）をエタノール、メタノール、ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜１００℃）で１日〜１４日間反応させることにより、本発明の化合物（１ｄ）が得られる。
【００４５】
工程１２：
更に化合物（１ｄ）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の極性溶媒の単独あるいは混合溶媒中（好ましくはＤＭＦとメタノールとの混合溶媒）において、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤存在下０℃〜６０℃（好ましくは０℃〜室温）にて３０分〜２４時間反応させることにより、本発明の化合物（１ｅ）が得られる。
【００４６】
工程１３：
化合物（１ｅ）は更にＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、トリエチルアミンのような塩基と臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウムのような相間移動触媒との存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温〜６０℃）において１日〜１４日間ハロゲン化アルキルと反応させることにより、本発明の化合物（１ｆ）が得られる。
【００４７】
また、本発明の化合物（１）においてＢが−ＳＣＨ2−又は−ＳＣＨ2ＣＨ2−である化合物（１ａ）又は（１ｃ′）から、Ｂが−Ｓ（Ｏ）m'ＣＨ2−又は−Ｓ（Ｏ）m'ＣＨ2ＣＨ2−（ｍ’は１又は２）である本発明の化合物（１ａ）又は（１ｃ）を製造するには、化合物（１ａ）又は（１ｃ）に当量又は２倍モルのｍ−ＣＰＢＡ又はＨ2Ｏ2 をＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＡｃＯＨ（Ａｃはアセチル基）等の溶媒中で０℃から室温で１〜７２時間反応させればよい。
【００４８】
上記目的化合物は常法に従って反応混合物を処理することによって得られ、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することが出来る。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩にすることも出来る。
【００４９】
かくして得られる本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れた抗ロイコトリエン作用及び抗ヒスタミン作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の予防治療剤などの医薬として有用である。
【００５０】
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又は溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることが出来る。
【００５１】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して１日約１〜１０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００５２】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００５３】
製造例１
３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルクロライドの合成：
３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアルコール（３．５８ｇ，１３．５mmol）のＣＨＣｌ3（１００ml）溶液にＳＯＣｌ2 ２mlを加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に少量のＭｅＯＨを加え減圧にて溶媒留去し、標記化合物を白色粉末として得た。
【００５４】
実施例１
３−シアノ−６−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの合成：
３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルクロライド３．４９ｇ（１２．３mmol）を３−シアノ−６−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（２．４５ｇ，１２．３mmol）のＤＭＦ（１００ml）溶液に加え、更にＫ2ＣＯ3（２．０４ｇ，１４．８mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（３９６mg，１．２３mmol）を加えてＡｒ気流下室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、水を加え有機層を抽出した。Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3 で溶出した後、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混液より再結晶し、標記化合物を黄色粉末として２５０mg（収率４．７％）得た。
【００５５】
mp：145〜147℃（分解）
1H-NMR(CDCl3-MeOH)δ(ppm)：5.31(2H,s,-C6H4-CH2-),
5.51(2H,s,C9H6N-CH2-), 6.74(1H,br,Ar-H), 6.83-7.00(3H,m,Ar-H),
7.09-7.31(3H,m,Ar-H), 7.56-7.64(2H,m,Ar-H),
7.79(1H,ddt,J=8.5,7.1,1.5Hz,Ar-H), 7.88(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),
8.03(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 8.18(1H,s,Ar-H), 8.20(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：3059, 2225, 1648, 1613, 1569, 1451, 1252, 1070, 774
【００５６】
実施例２〜１７
実施例１と同様の方法で下記の化合物を得た。
【００５７】
【表１】
0004057671.tif 000010
【００５８】
【表２】
0004057671.tif 000011
【００５９】
製造例２
４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルクロライドの合成：
製造例１と同様の方法で、４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアルコールより、標記化合物を白色粉末として得た。
【００６０】
実施例１８
３，３−ジメチル−５−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの合成：
４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルクロライド（５６７mg，２mmol）をＤＭＦ（２０ml）に溶解し３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（３５４mg，２mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（６４mg，０．２mmol）、Ｋ2ＣＯ3（６９１mg，５mmol）を加え、混合物をアルゴン気流下で５０℃、７２時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（３：１）の混合溶媒で２回抽出しＭｇＳＯ4 で乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3 で溶出した後、ＡｃＯＥｔ−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末として１９９mg（収率２３．５％）得た。
【００６１】
mp：172〜175℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.37(6H,s,C3-Me×2), 4.94(2H,s,-C6H4-CH2-),
5.40(2H,s,C9H6N-CH2-), 6.78-6.80(2H,m,Ar-H),
6.85(1H,d,J=2.2Hz,Ar-H), 7.02(2H,d,J=8.8Hz,-C6H4-CH2-),
7.36(2H,d,J=8.8Hz,-C6H4-CH2-), 7.55(1H,dt,J=8.1,1.5Hz,Ar-H),
7.67(1H,d,J=8.6Hz,Ar-H), 7.74(1H,dt,J=8.5,1.5Hz,Ar-H),
7.83(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H), 8.09(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H),
8.20(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H), 8.29(1H,brs,CONH)
IR(KBr)cm-1：1727, 1613, 1601, 1515, 1493, 1456, 1429, 1382, 1301,
1277, 1251, 1224, 1196, 1174, 1115, 1072, 1062, 1027, 1013, 952,
934, 903, 872, 832, 804, 785, 754, 651, 619, 535, 525, 477, 460
【００６２】
実施例１９〜３０
実施例１８と同様の方法で下記の化合物を得た。
【００６３】
【表３】
0004057671.tif 000012
【００６４】
製造例３
３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ベンジルクロライドの合成：
製造例１と同様の方法で、３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ベンジルアルコールより標記化合物を得た。
【００６５】
実施例３１
７−［３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンの合成：
７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．３２６ｇ，２mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０．６９０ｇ，５mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０７５ｇ，０．２５mmol）、ＤＭＦ（４０ml）及び３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ベンジルクロライド（０．６３６ｇ，２mmol）を取り、室温にて３日間攪拌した。不溶物を除き、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3 で溶出した後、アセトンより再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末として０．２４５ｇ（収率２７．６％）得た。
【００６６】
mp：150〜151℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.53-2.67(2H,m,CH2 at C3),
2.81-2.94(2H,m,CH2 at C4), 5.00(2H,s,-C6H4-CH2),
5.37(2H,s,C9H5NCl-CH2-), 6.36(1H,d,J=2.4Hz,C8-H),
6.55(1H,dd,J=8.8,2.4Hz,C6-H), 6.91-7.14(4H,m,Ar-H),
7.32(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H), 7.50(1H,dd,J=8.8,1.9Hz,Ar-H),
7.67(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 7.76(1H,dd,J=8.8,1.9Hz,Ar-H),
8.04(1H,brs,CONH), 8.07(1H,d,J=1.9Hz,Ar-H),
8.16(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1681, 1628, 1614, 1595, 1521, 1492, 1375, 1274, 1198,
1184, 852
【００６７】
実施例３２
７−［３−（７−クロロ−２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
実施例３１と同様の方法で、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンより標記化合物を黄色粉末として得た（収率４２．９％）。
【００６８】
mp：163〜165℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.42(2H,s,CH2at C2), 5.03(2H,s,-C6H4-CH2O),
5.38(2H,s,C9H5NCl-CH2-), 6.73-7.05(5H,m,Ar-H), 7.13(1H,s,Ar-H),
7.31(1H,t,J=7.8Hz,Ar-H), 7.60-7.74(2H,m,Ar-H), 7.98-8.12(2H,m,Ar-H),
8.46(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 10.40(1H,s,CONH)
IR(KBr)cm-1：3190, 3083, 3045, 2963, 2909, 1671(CONH), 1613, 1587,
1498, 1290, 1270, 1238, 1156, 1068, 842, 766
【００６９】
製造例４
３−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
２−クロロメチルキナゾリン（５．００ｇ，２８mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．２６ｇ，３１mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（９０３mg，２．８nmol）を加えた。これに３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．４８ｇ，２８mmol）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、ＣＨＣｌ3、水を加え有機層を抽出した。Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥後、減圧濃縮しＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末として６．９４ｇ（収率９３．１％）を得た。
【００７０】
mp：92〜96℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.65(2H,s,-C6H4-CH2-OH),
5.46(2H,s,C8H5N2-CH2-), 6.96(1H,d,J=7.8Hz,-C6H4-),
6.99(1H,d,J=7.8Hz,-C6H4), 7.11(1H,s,-C6H4-),
7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz,-C6H4-), 7.67(1H,dd,J=7.5,7.5Hz,C 8H5N2-),
7.93(1H,dd,J=9.0,7.5Hz,C8H5N2), 7.95(1H,d,J=7.5Hz,C8H5N2-),
8.07(1H,d,J=9.0Hz,C8H5N2-), 9.43(1H,s,C8H5N2-)
IR(KBr)cm-1：3328, 1621, 1613, 1582, 1441, 1378, 1292, 1077, 752
【００７１】
実施例３３
７−［３−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
３−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルアルコール（１．００ｇ，３．７６mmol）のＣＨＣｌ3（１０ml）溶液にＳＯＣｌ2 ０．５mlを加えて室温で１５時間攪拌した。反応液に少量のＭｅＯＨを加え減圧にて溶媒留去すると３−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルクロライド１．０８ｇが白色粉末として得られた。
【００７２】
これを７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（５６７mg，３１．３mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液に加え、更にＫ2ＣＯ3（６００mg，４７．０mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（９９．９mg，３．１mmol）を加えてＡｒ気流下室温で７日間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、ＣＨＣｌ3、水を加え有機層を抽出した。Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3 で溶出した後ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡褐色針状晶として８５８mg（収率５３．２％）得た。
【００７３】
mp：167〜170℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.39(2H,s,CH2 at C2),
4.99(2H,s,-C6H4-CH2-), 5.47(2H,s,C8H5N2-CH2-),
6.67(1H,d,J=8.8Hz,C5-H), 6.74(1H,dd,J=8.8,2.6Hz,C6-H),
6.87(1H,d,J=2.6Hz,C8-H), 6.89-6.99(2H,m,-C6H4-),
7.13(1H,s,-C6H4-), 7.28(1H,dd,J=8.0,8.0Hz,-C6H4-),
7.58-7.66(2H,m,C8H5N2-,CONH), 7.93(1H,dd,J=9.0,7.5Hz,C8H5N2-),
7.95(1H,d,J=7.8Hz,C8H5N2-), 8.07(1H,d,J=9.0Hz,C8H5N2-),
9.44(1H,s,C8H5N2-)
IR(KBr)cm-1：2905, 1670, 1502, 1383, 1267, 1231, 1043, 834, 775,
749
【００７４】
実施例３４
７−［３−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンの合成：
実施例３３と同様の方法で、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンより標記化合物を黄色粉末として得た（収率３１．１％）。
【００７５】
mp：178〜180℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.53-2.67(2H,m,CH2 at C3),
2.81-2.94(2H,m,CH2 at C4), 5.00(2H,s,-C6H4-CH2-),
5.48(2H,s,C8H5N2-CH2-), 6.34(1H,d,J=2.4Hz,C8-H),
6.55(1H,dd,J=8.3,2.4Hz,C6-H), 6.95-7.05(3H,m,Ar-H),
7.13-7.18(1H,m,Ar-H), 7.23-7.34(1H,m,Ar-H),
7.68(1H,td,J=8.0,1.2Hz,Ar-H), 7.80(1H,brs,CONH),
7.90-8.00(2H,m,Ar-H), 8.08(1H,d,J=9.0Hz,Ar-H), 9.45(1H,s,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1672, 1593, 1520, 1488, 1389, 1370, 1261, 1196, 1169,
1012, 785, 767
【００７６】
実施例３５
７−［４−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンの合成：
実施例３３と同様の方法で、４−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルクロライドと７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンより標記化合物を黄色プリズム晶として得た（収率３８．６％）。
【００７７】
mp：178〜180℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.52-2.66(2H,m,CH2 at C3),
2.79-2.95(2H,m,CH2 at C4), 4.93(2H,s,-C6H4-CH2-),
5.48(2H,s,C8H5N2-CH2-), 6.37(1H,d,J=2.4Hz,C8-H),
6.58(1H,dd,J=8.3,2.4Hz,C6-H), 6.94-7.14(3H,m,C6H4-),
7.32(1H,d,J=8.8Hz,C6H4-), 7.60-7.73(1H,m,Ar-H),
7.87-8.00(3H,m,Ar-H,CONH), 8.08(1H,d,J=9.3Hz,Ar-H),
9.45(1H,s,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1670, 1624, 1595, 1515, 1487, 1375, 1244, 1165, 1018
【００７８】
製造例５
３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
製造例４と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾールより標記化合物を淡黄色針状晶として得た（収率５８．４％）。
【００７９】
mp：183〜185℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.81(3H,s,N-CH3), 4.61(2H,s,-C6H4-CH2-OH),
5.29(2H,s,C8H7N2-CH2-), 6.88-6.94(2H,m,-C6H4-),
7.02(1H,s,-C6H4-), 7.16-7.32(4H,m,Ar-H), 7.69(1H,m,C8H7N2-)
IR(KBr)cm-1：2850, 1594, 1482, 1441, 1366, 1259, 1227, 1048, 1029,
750
【００８０】
製造例６
４−（２−Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
製造例４と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾールと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物を淡黄色プリズム晶として得た（収率４６．７％）。
【００８１】
mp：176〜180℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.88(3H,s,N-CH3), 4.62(2H,s,-C6H4-CH2-OH),
5.34(2H,s,C8H7N2-CH2-), 7.04(2H,d,J=8.6Hz,-C6H4-),
7.30(2H,d,J=8.6Hz,-C6H4-), 7.23-7.38(3H,m,C8H7N2-),
7.78(1H,m,C8H7N2-)
IR(KBr)cm-1：3174, 2846, 1607, 1585, 1507, 1484, 1240, 1047, 1030,
743
【００８２】
製造例７
３−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
製造例４と同様の方法で、２−クロロメチルベンゾチアゾールより標記化合物を淡黄色針状晶として得た（収率８８．５％）。
【００８３】
mp：106〜108℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.86(1H,brt,OH),
4.69(2H,d,J=5.6Hz,-C6H4-CH2-OH), 5.48(2H,s,C7H4NS-CH2-),
6.93-7.03(2H,m,Ar-H), 7.08(1H,br,Ar-H),
7.29(1H,dd,J=8.1,8.1Hz,Ar-H), 7.40(1H,ddd,J=7.6,7.1,1.2Hz,Ar-H),
7.50(1H,ddd,J=7.6,7.1,1.2Hz,Ar-H), 7.90(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),
8.03(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：3322, 1596, 1439, 1365, 1264, 1207, 1156, 1062, 752
【００８４】
製造例８
４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
製造例４と同様の方法で、２−クロロメチルベンゾチアゾールと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物を無色針状晶として得た（収率８９．８％）。
【００８５】
mp：137〜139℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.86(1H,overlapped with H2O,OH),
4.63(2H,d,J=5.9Hz,-C6H4-CH2-OH), 5.50(2H,s,C7H4NS-CH2-),
7.03(2H,dd,J=8.5,2.0Hz,Ar-H), 7.32(2H,dd,J=8.5,2.0Hz,Ar-H),
7.40(1H,ddd,J=8.1,8.1,1.2Hz,Ar-H),
7.50(1H,ddd,J=8.1,8.1,1.2Hz,Ar-H), 7.89(1H,dd,J=8.1,1.2Hz,Ar-H),
8.03(1H,dd,J=8.1,1.2Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：3364, 1612, 1585, 1522, 1512, 1361, 1252, 1056, 755
【００８６】
製造例９
３−［Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：
製造例４と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾールより標記化合物を無色針状晶として得た（収率９０．３％）。
【００８７】
mp：105〜107℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2OCH2CH3),
2.24(1H,br,-C6H4-CH2OH), 3.39(2H,q,J=6.8Hz,CH2CH2OCH2CH3),
3.74(2H,t,J=5.4Hz,-CH2CH2OCH2CH3),
4.48(2H,t,J=5.4Hz,-CH2-CH2OCH2CH3),
4.68(2H,d,J=5.6Hz,-C6H4-CH2-OH),
5.43(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 6.96-7.62(2H,m,-C6H4-),
7.11(1H,s,-C6H4-), 7.23-7.34(3H,m,Ar-H), 7.41(1H,m,Ar-H),
7.71(1H,m,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：2875, 1594, 1471, 1445, 1426, 1369, 1258, 1154, 1050,
1035, 761
【００８８】
製造例１０
４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：
製造例４と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（エトキシエチル）ベンズイミダゾールと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物を淡黄色プリズム晶として得た（収率８３．４％）。
【００８９】
mp：90〜92℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(3H,t,J=7.1Hz,CH2CH2OCH2CH3),
1.66(1H,t,J=5.7Hz,-C6H4-CH2OH), 3.39(2H,q,J=7.1Hz,CH2CH2OCH2CH3),
3.75(2H,t,J=5.6Hz,-CH2CH2OCH2CH3),
4.49(2H,t,J=5.6Hz,-CH2-CH2OCH2CH3),
4.62(2H,d,J=5.7Hz,-C6H4-CH2-OH),
5.44(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 7.08(2H,d,J=8.8Hz,-C6H4-),
7.25-7.34(4H,m,Ar-H), 7.41(1H,m,Ar-H), 7.78(1H,m,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：3180, 2858, 1609, 1587, 1509, 1472, 1417, 1237, 1117,
1036, 747
【００９０】
実施例３６〜４６
製造例５〜１０で得たアルコール体を用いて実施例３３と同様の方法で下記の化合物を得た。
【００９１】
【表４】
0004057671.tif 000013
【００９２】
実施例４７
８−メチル−５−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３−（５−テトラゾリル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの合成：
実施例３で得た３−シアノ−８−メチル−５−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（０．８２２ｇ，１．８４mmol）、ＮａＮ3（０．３５９ｇ，５．５２mmol）、ＮＨ4Ｃｌ（０．２９５ｇ，５．５２mmol）、ＤＭＦ（２０ml）の混液を浴温１２０℃で８時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を大量のＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混液に溶解し、水洗後ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去して標記化合物を淡黄色粉末として０．５１９ｇ（収率５７．５％）得た。
【００９３】
mp：247〜248℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H,s,C8-CH3),
5.27(2H,s,C6H4-CH2-), 5.39(2H,s,C9H6N-CH2O),
6.80(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 7.04-7.16(2H,m,Ar-H), 7.22(1H,brs,Ar-H),
7.31-7.40(2H,m,Ar-H), 7.55-7.78(3H,m,Ar-H), 7.90-8.00(2H,m,Ar-H),
8.36(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 9.05(1H,s,C4-H)
IR(KBr)cm-1：3056, 1655, 1611, 1492, 1444, 1298, 1240, 1103, 815
【００９４】
実施例４８
８−メチル−５−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３−（５−テトラゾリル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの合成：
実施例１９で得た３−シアノ−８−メチル−５−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンを用いて実施例４７と同様の方法で標記化合物を淡黄色粉末として得た（収率２６．４％）。
【００９５】
mp：>300℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25(3H,s,C8-CH3),
5.26(2H,s,C6H4-CH2O), 5.41(2H,s,C9H6N-CH2O),
6.85-6.94(1H,br,Ar-H), 7.14(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H),
7.20-7.35(1H,m,Ar-H), 7.48(2H,m,Ar-H), 7.54-7.65(2H,m,Ar-H),
7.70(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H), 7.73-7.90(1H,m,Ar-H),
8.02(2H,t,J=8.8Hz,Ar-H), 8.42(1H,d,Ar-H), 9.20(1H,br s,C4-H)
IR(KBr)cm-1：3403, 1659(CONH), 1612, 1519, 1240, 1092, 823
【００９６】
実施例４９
４−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−チオンの合成：
実施例１３で得た４−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（１．１８９ｇ，２．７１mmol）にLawesson's試薬（１．０７６ｇ，２．７１mmol）、トルエン（１０ml）を加え、浴温１００℃で３時間攪拌した。不溶物をＣＨＣｌ3 を加え溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3 で溶出した後、ＡｃＯＥｔより再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末として０．６７８ｇ（収率５５．０％）得た。
【００９７】
mp：174〜176℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.51(6H,s,C3-CH3 X2),
2.27(3H,s,C7-CH3), 5.07(2H,s,C6H4-CH2O-),
5.41(2H,s,C9H6N-CH2O), 6.57(1H,d,J=8.3Hz,C5-H),
6.82-7.12(4H,m,Ar-H), 7.22-7.38(1H,m,Ar-H), 7.48-7.90(4H,m,Ar-H),
8.10(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 8.19(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 10.03(1H,s,CSNH)
IR(KBr)cm-1：3122, 3069, 2973, 2906, 1605, 1586, 1509, 1478, 1451,
1441, 1370, 1288, 1267, 1178, 1152, 1083, 1065, 819, 788, 781, 738,
688
【００９８】
実施例５０
２−オキソ−６−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成：
実施例１で得た３−シアノ−６−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（２５５mg，０．５８８mmol）のＥｔＯＨ（１０ml）溶液に、５０％ＮａＯＨ水（１０ml）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、濃ＨＣｌにて酸性にした後、析出物を濾取し、水洗後、風乾し、これをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−エーテル混液より再結晶し、標記化合物を黄色粉末として１２０mg（収率４５．１％）得た。
【００９９】
mp：282〜285℃（分解）
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：5.64(2H,s,-C6H4-CH2-),
5.68(2H,s,C9H6N-CH2-), 6.87(1H,s,Ar-H), 7.00-7.45(6H,m,Ar-H),
7.96(1H,t,J=7.8Hz,Ar-H), 8.03(1H,d,J=8.0Hz,Ar-H),
8.10-8.29(3H,m,Ar-H), 8.78(1H,s,Ar-H), 9.01(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：3421, 1644, 1584, 1450, 1396, 1244, 1154, 821
【０１００】
実施例５１
８−メチル−２−オキソ−５−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成：
実施例３で得た３−シアノ−８−メチル−５−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンを用いて実施例５０と同様の方法で標記化合物を淡黄色粉末として得た（収率７８．３％）。
【０１０１】
mp：237〜239℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H,s,C8-CH3),
5.26(2H,s,-C6H4-CH2O), 5.39(2H,s,C9H6N-CH2O),
6.87(1H,d,J=8.8Hz,C7-H), 7.03-7.16(2H,m,Ar-H), 7.19(1H,s,C6H4),
7.36(1H,t,J=8.0Hz,C6H4), 7.47(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
7.57-7.67(2H,m,Ar-H), 7.70-7.80(1H,m,Ar-H),
7.97(2H,d,J=8.0Hz,C6H4), 8.36(1H,d,J=8.8Hz,C6-H),
8.98(1H,s,C4-H), 12.25(1H,brs,CONH), 14.71(1H,brs,COOH)
IR(KBr)cm-1：2800-2300(COOH), 1742(COOH), 1621(CONH), 1497, 1438,
1276, 1261, 1087
【０１０２】
実施例５２
８−メチル−２−オキソ−５−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成：
実施例１９で得た３−シアノ−８−メチル−５−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンを用いて実施例５０と同様の方法で標記化合物を淡黄色粉末として得た（収率６２．９％）。
【０１０３】
mp：260〜261℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.41(3H,s,C8-CH3),
5.20(2H,s,C6H4-CH2O), 5.40(2H,s,C9H6N-CH2O),
6.97(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 7.13(2H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
7.42-7.84(6H,m,Ar-H), 7.95-8.08(2H,m,Ar-H),
8.43(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 8.96(1H,s,C4-H), 12.30(1H,brs,CONH),
14.70(1H,brs,COOH)
IR(KBr)cm-1：2800-2300(COOH), 1753(COOH), 1624(CONH), 1495, 1433,
1252, 1240, 1082, 870, 830, 805
【０１０４】
実施例５３
３−シアノ−８−メチル−５−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイルオキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの合成：
３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイックアシッド（０．８３８ｇ，３mmol）、３−シアノ−５−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリル（０．６０１ｇ，３mmol）、ＤＭＦ（５０ml）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．９３１ｇ，６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７３ｇ，０．６mmol）の混液を、Ａｒ気流下、浴温５０℃で２日間攪拌した。反応液を減圧にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝２：１混液で抽出した。抽出液を水洗後、ＭｇＳＯ4 で乾燥、濃縮した後、一夜放置して標記化合物を黄色粉末として０．４９５ｇ（収率３５．８％）得た。
【０１０５】
mp：257〜260℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.46(3H,s,CH3), 5.51(2H,s,CH2O-C6H4),
7.14(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H), 7.42-7.91(8H,m,Ar-H),
8.01(2H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 8.44(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),
8.83(1H,s,C4-H), 11.80(1H,brs,CONH)
IR(KBr)cm-1：3174, 3047, 2230(CN), 1754(COO), 1660(CONH), 1618, 1585,
1491, 1278, 1238, 1200, 1074, 1043, 740
【０１０６】
実施例５４〜６９
実施例５３と同様の方法で下記の化合物を得た。
【０１０７】
【表５】
0004057671.tif 000014
【０１０８】
【表６】
0004057671.tif 000015
【０１０９】
実施例７０〜７３
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンあるいは７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンを用いて実施例５３と同様の方法で下記の化合物を得た。
【０１１０】
【表７】
0004057671.tif 000016
【０１１１】
実施例７４
７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１，１−ジオキシドの合成：
実施例１０で得た７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（０．６３９ｇ，１．４９mmol）をＣＨＣｌ3（９０ml）に溶解し、室温でｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）（１．０４ｇ，３mmol）のＣＨＣｌ3（３０ml）溶液を加え、そのまま７２時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮し、標記化合物を淡黄色粉末として０．２１９ｇ（収率３１．９％）得た。
【０１１２】
mp：233〜234℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：4.68(2H,s,CH2 at C2),
5.19(2H,s,C6H4-CH2O-), 5.49(2H,s,C9H6N-CH2-),
7.00-7.42(6H,m,Ar-H), 7.58-7.92(4H,m,Ar-H),
8.02(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 8.13(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
8.61(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 11.08(1H,s,CONH)
IR(KBr)cm-1：1702(CONH), 1494, 1326, 1309(SO2), 1253, 1237, 1223,
1138(SO2)
【０１１３】
実施例７５〜８０
実施例１１、３２、３３、３６、４０、７２で得た化合物を用いて実施例７４と同様の方法で下記の化合物を得た。
【０１１４】
【表８】
0004057671.tif 000017
【０１１５】
実施例８１
トランス−７−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジルオキシ］−２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
１）７−クロロ−２−キノリルメチル（トリフェニル）ホスフィリッククロライドの合成：
７−クロロ−２−クロロメチルキノリン（４．８１ｇ，２２．７mM）をトルエン（１００ml）に溶かし、トリフェニルホスフィン（７．７４ｇ，２２．７mM）を加えて２４時間加熱還流した。反応液を濃縮後不溶物を濾取しエーテルで洗浄し、標記化合物を灰色粉末として８．５４ｇ（収率７９．３％）得た。
【０１１６】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.09(2H,d,J=14.4Hz,-CH2P-),
7.43(1H,dd,J=8.6,2.0Hz,Ar-H), 7.49(1H,d,J=2.0Hz,Ar-H),
7.54-7.79(10H,m,Ar-H), 7.86-7.98(6H,m,Ar-H),
8.05(1H,d,J=8.6Hz,Ar-H), 8.25(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H)
【０１１７】
２）３−［２−（７−クロロ−２−キノリル）エテニル］ベンズアルデヒドの合成：
７−クロロ−２−キノリルメチル（トリフェニル）ホスフィリッククロライド（４．６０ｇ，９．７０mM）を無水ＴＨＦ（１００ml）に溶かしＮ2 気流下ｔＢｕＯＫ（１．０９ｇ，９．７０mM）の無水ＴＨＦ（５０ml）溶液を滴下し、室温で１０分攪拌した。この溶液にイソフタルアルデヒド（１．３０ｇ，９．７０mM）の無水ＴＨＦ（３０ml）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水（３００ml）を加えて、ＣＨＣｌ3 で有機層を抽出した。無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し溶媒を留去した後、残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末（cis/trans=6:94の混合物）として４．４６ｇ（収率９１．９％）を得た。
【０１１８】
mp：105〜107℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.40-7.92(9H,m,Ar-H), 8.07-8.18(2H,m,Ar-H),
10.08(1H(94％),s,CHO(trans)), 10.13(1H,(6％),s,CHO(cis))
IR(KBr)cm-1：1688, 1591, 1439, 1190, 1122, 973, 721, 542
【０１１９】
３）トランス−３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジルアルコールの合成：
３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド（cis/trans=6:94）（２．５３ｇ，７．２８mM）をＭｅＯＨ（１６０ml）に懸濁させ、ＮａＢＨ4（１８２mg，１０．４mM）を加え室温で２４時間攪拌した。反応液から不溶物を濾去し、不溶物を更にＣＨＣｌ3 で洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧にて溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3 で溶出した後ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色葉状晶として１．２５ｇ（収率５８．１％）得た。
【０１２０】
mp：138〜140℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.95(1H,brt,J=4.9Hz,OH),
4.76(2H,d,J=4.9Hz,CH2OH), 7.31-7.48(4H,m,Ar-H and vinyl-H),
7.56(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H), 7.63(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H),
7.65(1H,s,Ar-H), 7.71(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
7.71(1H,d,J=13.7Hz,vinyl-H), 8.05-8.13(2H,m,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1607, 1591, 1497, 1409, 1040, 974, 840, 697
【０１２１】
４）トランス−３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
トランス−３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジルアルコール（８１３mg，２．７５mM）のＣＨＣｌ3 ４０ml溶液にＳＯＣｌ2 １．０mlを加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に少量のＭｅＯＨを加え減圧にて溶媒留去しトランス−３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジルクロライドを淡黄色粉末として得た。
これを７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）−ベンゾチアジン−３−オン（４１５mg，２．２９mmol）のＤＭＦ（７０ml）溶液に加え、更にＫ2ＣＯ3（４７５mg，３．４４mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（３１．８mg，０．２３mmol）を加えてＡｒ気流下１００℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮しＣＨＣｌ3、水を加え有機層を抽出した。Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥、減圧濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3 で溶出した後ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末として１９３mg（収率１８．４％）得た。
【０１２２】
mp：205〜208℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.42(2H,s,CH2 at C2),
5.07(2H,s,-C6H4-CH2-), 6.78(1H,d,J=8.8Hz,C5-H),
6.83(1H,dd,J=8.8,2.7Hz,C6-H), 6.97(1H,d,J=2.7Hz,C8-H),
7.35-7.48(4H,m,Ar-H and vinyl-H), 7.59-7.78(5H,m,Ar-H and vinyl-H),
8.02(1H,br,NH), 8.02-8.13(2H,m,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1668, 1608, 1592, 1497, 1377, 1223, 1068, 834, 692
【０１２３】
実施例８２
７−［３−（２−キナゾリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成：
実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た（収率１５．３％）。
mp：128〜131℃（分解）
【０１２４】
実施例８３
７−［３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成：
製造例５で得られたアルコール体を用い、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た（収率２３．３％）。
mp：159〜162℃
【０１２５】
実施例８４
７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃ］アゼピン−１−オンの合成：
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た（収率７９．３％）。
mp：172〜173℃
【０１２６】
実施例８５
７−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃ］アゼピン−１−オンの合成：
実施例１８と同様の方法で標記化合物を得た（収率６３．７％）。
mp：181〜183℃
【０１２７】
実施例８６
７−［３−（２−キナゾリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃ］アゼピン−１−オンの合成：
実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た（収率２８．４％）。
mp：172〜173℃
【０１２８】
実施例８７
７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−テトラゾロ［５，１−ａ］［２］ベンズアゼピンの合成：
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た（収率５４．８％）。
mp：136〜138℃
【０１２９】
実施例８８
７−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−テトラゾロ［５，１−ａ］［２］ベンズアゼピンの合成：
実施例１８と同様の方法で標記化合物を得た（収率１７．９％）。
mp：217〜219℃
【０１３０】
実施例８９
６−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１−テトラロンの合成：
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た（収率３６．５％）。
mp：93℃
【０１３１】
実施例９０
６−［３−（２−キナゾリニルメトキシ）ベンジルオキシ］−１−テトラロンの合成：
実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た（収率７．４％）。
mp：97〜98℃
【０１３２】
実施例９１
７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジリデンアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
３−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒド（１．３１６ｇ，５mmol）、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（０．９０１ｇ，５mmol）、ＥｔＯＨ（７０ml）の混液を２４時間加熱還流攪拌した後、放冷し、析出した沈殿を濾取し、標記化合物を淡黄色粉末として１．９６９ｇ（収率９２．３％）得た。
【０１３３】
mp：209〜210℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.50(2H,s,CH2 at C2),
5.45(2H,s,C9H6NCH2O), 7.01(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
7.08-7.87(9H,m,Ar-H), 8.02(2H,t,J=8.3Hz,Ar-H),
8.43(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 8.63(1H,s,-CH=N-),
10.65(1H,s,CONH)
IR(KBr)cm-1：3183, 1679, 1624, 1598, 1584, 1492, 1371, 1267, 1255,
1202, 826, 816, 783
【０１３４】
実施例９２
７−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジリデンアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
実施例９１と同様の方法で標記化合物を得た（収率９６．１％）。
mp：277〜279℃(dec.)
【０１３５】
実施例９３
８−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジリデンアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
実施例９１と同様の方法で標記化合物を得た（収率９３．３％）。
mp：170〜173℃(dec.)
【０１３６】
実施例９４
７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
実施例９１で得た７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジリデンアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（６．３８３ｇ，１５mmol）をＤＭＦ（２００ml）、ＭｅＯＨ（５０ml）の溶液に溶解し、ＮａＢＨ4（２．２６ｇ，６０mmol）を小量ずつ加え、３０分室温で攪拌した後、減圧にて溶媒留去。残渣に水を加え、ＣＨＣｌ3 で抽出し、水洗後、ＭｇＳＯ4 で乾燥。ＭｅＯＨ−ＡｃＯＥｔより再結晶し、標記化合物を白色粉末として５．１１７ｇ（収率７９．８％）得た。
【０１３７】
mp：147〜149℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.34(2H,s,CH2 at C2) 、
4.20(2H,d,J=5.9Hz,-CH2NH-),
5.34(2H,s,C9H6NCH2O), 6.18(1H,t,J=5.9Hz,NH),
6.32-6.50(2H,m,Ar-H), 6.68(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
6.82-7.00(2H,m,Ar-H), 7.07(1H,s,Ar-H), 7.24(1H,t,J=7.8Hz,Ar-H),
7.55-8.07(5H,m,Ar-H), 8.40(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H), 10.13(1H,s,CONH)
IR(KBr)cm-1：3430, 1663, 1613, 1600, 1505, 1263, 1251, 1157, 823, 792
780
【０１３８】
実施例９５
８−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
実施例９４と同様の方法で標記化合物を得た（収率８１．３％）。
mp：179〜181℃
【０１３９】
実施例９６
７−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジル｝アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（ａ）及び４−メチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジル｝アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（ｂ）の合成：
実施例９４で得た７−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（２．１４７ｇ，５．０２mmol）、ＣＨ3Ｉ（０．８５２ｇ，６mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．６５８ｇ，１２mmol）、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢｒ（０．１６１ｇ，０．５mmol）、ＤＭＦ（６０ml）の混合物を室温にて３日間攪拌した後、減圧にて溶媒留去。残渣に水を加え、ＣＨＣｌ3 で抽出し、水洗後、ＭｇＳＯ4 で乾燥。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3 で溶出し第１溶出液をＡｃＯＥｔより再結晶し、標記化合物（ｂ）を０．０９１ｇ（収率４．０％）得た。続いて第２溶出液をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨより再結晶し、標記化合物（ａ）を無色葉状晶として０．５００ｇ（収率２２．６％）得た。
【０１４０】
標記化合物（ａ）
mp：196〜198℃(dec.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.96(3H,s,CH3-N-C7),
3.39(2H,s,CH2 at C2), 4.44(2H,s,-CH2N(Me)-),
5.35(2H,s,C9H6NCH2O), 6.47(1H,dd,J=2.8,8.8Hz,C6-H),
6.60(1H,d,J=2.8Hz,C8-H), 6.61(1H,d,J=8.8Hz,C5-H),
6.77-6.97(3H,m,Ar-H), 7.24(1H,t,J=7.8Hz,Ar-H),
7.56(1H,t,J=6.8Hz,Ar-H), 7.64(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
7.70-7.78(1H,m,Ar-H), 7.83(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),
7.93(1H,br.s,CONH), 8.07(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),
8.18(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1666, 1610, 1510, 1373, 1286, 1069, 783
【０１４１】
標記化合物（ｂ）
mp：108〜110℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.97(3H,s,CH3-N-C7),
3.37(3H,s,N4-CH3), 3.38(2H,s,CH2 at C2),
4.46(2H,s,-CH2N(Me)-), 5.35(2H,s,C9H6NCH2O),
6.55(1H,dd,J=2.9,8.8Hz,C6-H), 6.66(1H,d,J=2.9Hz,C8-H),
6.78-6.95(4H,m,Ar-H), 7.25(1H,t,J=7.8Hz,Ar-H),
7.52-7.60(1H,m,Ar-H), 7.65(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),
7.69-7.86(2H,m,Ar-H), 8.06(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),
8.18(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：1652, 1608, 1582, 1509, 1373, 1286, 1253, 1141, 1060,
827, 782, 748
【０１４２】
実施例９７
４−メチル−８−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成：
実施例９５で得た８−［３−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１．６９０ｇ，３．９５mmol）、ＣＨ3Ｉ（０．６７３ｇ，４．７４mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．３１１ｇ，９．５mmol）、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢｒ（０．１２９ｇ，０．４mmol）、ＤＭＦ（５０ml）の混合物を室温にて３日間攪拌した後、減圧にて溶媒留去。残渣に水を加え、ＣＨＣｌ3 で抽出し、水洗後、ＭｇＳＯ4 で乾燥。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3 で溶出した後アセトン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を１．０００ｇ（収率５７．３％）得た。
【０１４３】
mp：102〜104℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.32(2H,s,CH2 at C2), 3.41(3H,s,N-CH3),
4.37(2H,d,J=5.4Hz,C8NHCH2), 4.55(1H,t,J=5.4Hz,C8-NH),
5.38(2H,s,C9H6NCH2O), 6.34(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),
6.47(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H), 6.91-7.08(4H,m,Ar-H),
7.24-7.32(1H,m,Ar-H),7.51-7.59(1H,m,Ar-H),
7.64(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H), 7.70-7.77(1H,m,Ar-H),
7.82(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H), 8.06(1H,d,J=9.3Hz,Ar-H),
8.17(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H)
IR(KBr)cm-1：3371, 2965, 1659, 1589, 1470, 1359, 1285, 1252, 1076,
819, 768, 742
【０１４４】
試験例１
抗ヒスタミン作用及び抗ＬＴＤ4 作用（In vitro試験）：
モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、クレブス緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ヒスタミン又はロイコトリエンＤ4 による等張性の収縮反応を記録計に記録した。クレブス緩衝液は３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通気した。まず、ヒスタミン又はロイコトリエンＤ4 を器官浴槽内に添加しそれぞれの用量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、一定濃度の試験化合物（実施例番号で示す。以下同じ）を添加し３０分間インキュベートした後、ヒスタミン又はロイコトリエンＤ4 の用量反応を再び測定した。
なお、表９において、数値（％）は１０-5Ｍでの収縮抑制率、（  ）内の数値は抗ヒスタミン作用についてはｐＤ′2値、抗ＬＴＤ4 作用についてはＩＣ50値を示す。
【０１４５】
【表９】
0004057671.tif 000018
【０１４６】
試験例２
抗ヒスタミン作用及び抗ＬＴＤ4 作用（In vivo 試験）：
雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットの背部の毛を刈った後、試験化合物を１０mg／kg経口投与した。１時間後、５％Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ溶液を１ml／kg静脈内投与し、直後にヒスタミン０．３μｇ／ml溶液及びロイコトリエンＤ4 ０．５μｇ／ml溶液をそれぞれ０．１ml背部に皮内投与した。３０分後、モルモットを放血致死せしめ、皮膚を切り取り漏出色素量を抽出定量した。対照群には０．５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）を経口投与し同様に行い、対照群と試験化合物投与群の色素量の差より抑制率を算出した。
【０１４７】
【表１０】
0004057671.tif 000019
【０１４８】
試験例３
１）Ｈ1 受容体結合阻害試験：
０．５nM［3Ｈ］メピラミン（活性22Ci/mmol）、モルモット脳膜タンパク質及び試験化合物を含む５０mM燐酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０分間インキュベートした。氷冷した燐酸緩衝液を添加し反応を停止し、ただちにワットマン  ＣＦ／Ｃ  フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求め、ＩＣ50からチェン−ブルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）を計算した。飽和実験では１０-4ＭのＲ（−）ジメチンデンを非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Bmax）が２７８±２４fmol／mg proteinであることが判明した。また、［3Ｈ］メピラミンの解離定数（ＫD）は３．３０±０．２６×１０-9Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは１．００５であった。
【０１４９】
２）ＬＴＤ4 受容体結合阻害試験：
０．２nM［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4、モルモット肺の膜タンパク質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３mlを２２℃で３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM、pH７．５）を添加し反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。Ｈ1 受容体試験と同様の方法で試験化合物のＩＣ50を求め、解離定数を算出した。飽和実験では２μＭのロイコトリエンＤ4 を非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Bmax）が９８８fmol／mg proteinであることが判明した。また、［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4 の解離定数（ＫD）は２．１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であった。なお、表１１〜表１５において数値は解離定数ＫD（mol）あるいは高濃度（ａ：１００μＭ，ｂ：１０μＭ）での抑制率（％）
を示す。
【０１５０】
【表１１】
0004057671.tif 000020
【０１５１】
【表１２】
0004057671.tif 000021
【０１５２】
【表１３】
0004057671.tif 000022
【０１５３】
【表１４】
0004057671.tif 000023
【０１５４】
【表１５】
0004057671.tif 000024
【０１５５】
【発明の効果】
本発明のフェニレン誘導体又はその塩は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を有し、喘息予防治療剤などの医薬として有用である。