(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで示される化合物、または生理学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0004137378.tif 000006
（式中、
Ｂは、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ペントキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヘキシロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−デシロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メタンスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エタンスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルアミノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、あるいは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニルであり、
Ｑは、存在せず、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して−ＯＲ4であり、
Ｒ4はＡまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ａは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換され得る炭素原子数１〜１０のアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
である。）
【請求項２】
以下の請求項１に記載の式Ｉで示される化合物：
（ａ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−４−カルボキサミド；
（ｂ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロフェニル−４−カルボキサミド；
（ｃ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−クロロフェニル−４−カルボキサミド；
（ｄ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ニトロフェニル−４−カルボキサミド；
（ｅ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−アセチルアミノフェニル−４−カルボキサミド；
（ｆ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシカルボニルアミノフェニル−４−カルボキサミド；または
（ｇ）Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシカルボニルアミノフェニル−４−カルボキサミド；
あるいはこれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはその塩を調製する方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
0004137378.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2は前述と同様の意味を有する。）
で示される化合物を、
式ＩＩＩ：
【化３】
0004137378.tif 000008
（式中、ＢおよびＱは請求項１と同様の意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基である。）
で示される化合物を反応させて式Ｉの化合物を得る工程を有することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはその塩を調製する方法であって、
式ＩＩ：
【化４】
0004137378.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は前述と同様の意味を有する。）
で示される化合物を、式ＩＶ：
【化５】
0004137378.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは請求項１と同様の意味を有する。）
で示される化合物を、
式Ｖ：
Ｂ−ＣＯ−Ｌ  Ｖ
（式中、Ｂは請求項１と同様の意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基である。）
で示される化合物を反応させて式Ｉの化合物を得る工程を有することを特徴とする方法。
【請求項５】
式Ｉの塩基性化合物を酸で処理することによりその塩に転化させる工程を更に有する請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載される式Ｉの塩基性化合物を酸で処理することによりその塩に転化させてその塩を得ることを特徴とする式Ｉの化合物の塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、下記式Ｉで示されるアリールアルカノイルピリダジン誘導体、および生理学的に許容できるその塩および溶媒和物：
【０００２】
【化５】
0004137378.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｂは、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ペントキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヘキシロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−デシロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メタンスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エタンスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルアミノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、あるいは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニルであり、
Ｑは、存在せず、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して−ＯＲ4であり、
Ｒ4はＡまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ａは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換され得る炭素原子数１〜１０のアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
である。）
に関する。
【０００４】
（背景技術）
プロゲステロン受容体配位子としての１−ベンゾイルテトラヒドロピリダジンが、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、４８７８頁（１９９５年）に記載されている。
【０００５】
同様の化合物はＤＥ  １９６  ３２  ５４９  Ａ１にも開示されている。
【０００６】
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、薬剤の製造に用いることができる化合物を発見することを目的とする。
【０００７】
（発明の開示）
式Ｉで示される化合物およびその塩および溶媒和物が、優れた許容性と共に非常に価値のある薬理学的特性を有することが発見された。
【０００８】
特に、それらは、ｃＡＭＰの細胞内での増加を伴う、ホスホジエステラーゼＩＶの選択的阻害を示す（Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻、２４４〜２４８頁（１９９５年））。
【０００９】
ＰＤＥ  ＩＶの阻害は、例えば、Ｃ．Ｗ．Ｄａｖｉｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  第７９７巻、３５４〜３６２頁（１９８４年）に記載と同様にして示すことができる。
【００１０】
本発明の化合物は、喘息性疾患の治療に用いることができる。ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の抗喘息性作用は、例えば、Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙら、Ｔｈｏｒａｘ、第４６巻、５１２〜５２３頁（１９９１年）に記載されており、例えば、Ｔ．Ｏｌｓｓｏｎ、Ａｃｔａ  Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉｃａ、第２６巻、４３８〜４４７頁（１９７１年）の方法により決めることができる。
【００１１】
ｃＡＭＰは、骨破壊性細胞を阻害し、骨原性細胞を刺激する（Ｓ．Ｋａｓｕｇａｉら、M６８１およびＫ．Ｍｉｙａｍｏｔｏ、M６８２、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、１９９６年）ので、本発明の化合物を骨粗鬆症の治療のために用いることができる。
【００１２】
この化合物は、さらに、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）の生成に拮抗作用を示し、したがって、アレルギー性および炎症性疾患、自己免疫疾患例えばリューマチ性関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、移植拒絶反応、悪液質、および敗血症の治療に適している。
【００１３】
本発明の物質の抗炎症作用、および例えば、多発性硬化症またはリューマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療のためのその効果は、Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻、２４４〜２４８頁（１９９５年）またはＬ．Ｓｅｋｕｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１００巻、１２６〜１３２頁（１９９５年）の方法と同様にして決めることができる。
【００１４】
この化合物は、悪液質の治療に用いることができる。抗悪液質作用は、悪液質のＴＮＦ依存モデルにおいて試験することができる（Ｐ．Ｃｏｓｔｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第９５巻、２３６７頁以降（１９９５年）；Ｊ．Ｍ．Ａｒｇｉｌｅｓら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．第１７巻、４７７以降（１９９７年））。
【００１５】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、腫瘍細胞の成長を阻害することもでき、したがって、腫瘍治療に適している（Ｄ．Ｍａｒｋｏら、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．第２８巻、７５頁以降（１９９８年））。腫瘍治療におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の作用が、例えば、ＷＯ９５  ３５  ２８１、ＷＯ９５  １７  ３９９またはＷＯ９６  ００  ２１５に記載されている。
【００１６】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、敗血症のモデルにおける死亡を防止することができ、したがって、敗血症の治療に適している（Ｗ．Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４５巻、２３９９ｆｆ．（１９９３年））。
【００１７】
これらは、さらに、記憶障害、アテローム性硬化症、アトピー性皮膚炎およびＡＩＤＳの治療に用いることができる。
【００１８】
喘息、炎症性疾患、糖尿病、アトピー性皮膚炎、乾癬、ＡＩＤＳ、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移の治療におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の作用が、例えば、ＥＰ  ７７  ９２  ９１に記載されている。
【００１９】
式Ｉで示される化合物を、ヒトおよび獣医薬において薬学的活性化合物として用いることができる。これらは、さらに、さらなる薬学的活性化合物の調製のための中間体として用いることができる。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、式Ｉで示される化合物に関し、および、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびその塩および溶媒和物を調製する方法であって、
式ＩＩ：
【００２１】
【化６】
0004137378.tif 000003
【００２２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前述と同様の意味を有する。）
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００２３】
【化７】
0004137378.tif 000004
【００２４】
（式中、ＢおよびＱは前述と同様の意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基である。）
で示される化合物を反応させる、または、
式ＩＶ：
【００２５】
【化８】
0004137378.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは前述と同様の意味を有する。）
で示される化合物を、式Ｖ：
Ｂ−ＣＯ−Ｌ                    Ｖ
（式中、Ｂは前述と同様の意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基である。）
で示される化合物を反応させる、および／または、
式Ｉで示される塩基性化合物を酸で処理することによりその塩に転化させることを特徴とする方法に関する。
【００２７】
式Ｉで示される化合物の溶媒和物は、相互に引き合う力の結果として形成される、式Ｉで示される化合物への不活性溶媒分子の付加物を意味すると解される。例えば、溶媒和物は一もしくは二水和物、またはアルコラートである。
【００２８】
以上および以下において、特記しない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、ＱおよびＬは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶにおいて示した意味を有する。
【００２９】
Ａは、好ましくはアルキルであり、さらに、１〜5個のフッ素および／または塩素原子で好ましく置換されたアルキルである。
【００３０】
前記式において、アルキルは好ましくは非分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピルであり、さらに好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルでもあり；メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが特に好ましい。
【００３１】
シクロアルキルは、好ましくは３〜7個の炭素原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルであり、さらに好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにシクロヘプチルでもあり；シクロペンチルが特に好ましい。
【００３２】
アルケニルは、好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルであり；４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルがさらに好ましい。
【００３３】
アルキレンは、好ましくは非分枝であり、好ましくはメチレンまたはエチレンであり、さらに好ましくは、プロピレンまたはブチレンである。
【００３４】
アルキレンシクロアルキルは、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を有し、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチルであり、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチルであり、さらに、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルでもある。
【００３５】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉでもある。
【００３６】
基Ｒ1およびＲ2は同一または異なることがあり、フェニル環の３−または４−位にある。それらは、互いに独立して、−ＯＲ４である。
【００３７】
基Ｒ1は、特に好ましくは、メトキシ、エトキシ、シクロペントキシまたはイソプロポキシである。
【００３８】
基Ｒ2は、特に好ましくは、メトキシまたはエトキシである。
【００４０】
Ｒ4は、先に示した意味を有するアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４１】
基Ｂは、一または多置換されているフェニル環である。Ｂは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ペントキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヘキシロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−デシロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メタンスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エタンスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルアミノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、あるいは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニルである。
【００４２】
基Ｑは、存在しない。
【００４３】
本発明全体において、複数回現れる全ての基は同一または異なることがある、すなわち、互いに独立している。
【００４４】
したがって、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが前述の好ましい意味の1つを有する、式Ｉで示される化合物である。一部の好ましい化合物の基は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｃにより表わすことができる。これらは、式Ｉに相当するものであり、より詳細に示されていない基は式Ｉにおける意味を有するが、
Ｉａにおいて、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、ＯＡであり、
Ｑは、存在せず、
Ｂは、非置換のまたはＲ3で置換されているフェニル環であり、
Ｉｂにおいて、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、ＯＡであり、
Ｑは、メチレンであり、
Ｂは、非置換のまたはＲ3で置換されているフェニル環であり、
Ｉｃにおいて、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｑは、存在せず、
Ｂは、非置換のまたはＲ3で置換されているフェニル環である。
【００４５】
式Ｉで示される化合物、およびその調製のための出発物質は、他の方法として、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、のような標準的研究におけるもの）に記載のような、それ自体知られている方法により、すなわち、既知であり前記反応に適している反応条件下に、調製される。この場合、それ自体知られている別手段を用いることもできるが、ここに詳細には説明しない。
【００４６】
式ＩＩ〜ＩＶで示される化合物において、Ｒ1およびＲ2は前述の意味を有しており、特に、前述の好ましい意味を有する。
【００４７】
式ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物において、Ｑは存在しない、または好ましくは、メチレンまたはエチレンであり、さらに好ましくは、プロピレンまたはブチレンである。
【００４８】
式ＩＩＩおよびＶで示される化合物において、Ｂは前述の好ましい意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基である。
【００４９】
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基の場合、これは好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニロキシ（好ましくは、メチルスルホニロキシ）または炭素原子数６〜１０のアリールスルホニロキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニロキシ）であり、さらに、２−ナフタレンスルホニロキシでもある。
【００５０】
要すれば、出発物質を、反応混合物から単離されず直ちにさらに反応して式Ｉで示される化合物が得られるように、その場で作ることもできる。
【００５１】
一方、反応を段階的に行うことも可能である。
【００５２】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００５３】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、知られている場合がある。知られていない場合、それ自体知られている方法により調製することができる。
【００５４】
詳しくは、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または不存在下に、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で行われる。
【００５５】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦまたはジオキサン）のようなエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＴＭＦ）のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、または前記溶媒の混合物を含む。
【００５６】
式Ｉで示される化合物は、さらに、式ＩＶで示される化合物を式Ｖで示される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００５７】
概して、式ＩＶおよびＶで示される出発化合物は知られているものである。式ＩＶで示される化合物は、例えば、ＤＥ  １９６  ３２  ５４９から知られている。それらが知られていない場合、それ自体知られている方法により調製することができる。すなわち、１−ベンゾイルテトラヒドロピリダジンの調製が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、４８７８頁（１９９５年）に記載されている。
【００５８】
式Ｖの化合物において、基−ＣＯ−Ｌは、あらかじめ活性化されたカルボン酸、好ましくはカルボン酸ハライドである。
【００５９】
式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物との反応は、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との反応について記載した反応時間、温度および溶媒に関して同じ条件下に起こる。
【００６０】
式Ｉで示される塩基は、例えば、エタノールのような不活性溶媒中において当量の塩基と酸との反応およびその後の蒸発により、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる。この反応のための可能な酸は、特に、生理学的に許容できる塩を生成するものである。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、硝酸；塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；オルト燐酸のような燐酸；スルファミン酸、およびさらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳脂肪族、芳香族またはヘテロ環式一または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容できない酸の塩、例えば、ピクリン酸塩を、式Ｉで示される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００６１】
一方、要すれば、式Ｉで示される遊離塩基はまた、それらの塩から、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、または炭酸ナトリウムまたはカリウム）によって遊離させることもできる。
【００６２】
本発明は、薬剤としての式Ｉで示される化合物および生理学的に許容できるその塩および溶媒和物にも関する。
【００６３】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤としての式Ｉで示される化合物および生理学的に許容できるその塩および溶媒和物にも関する。
【００６４】
本発明は、さらに、特に非化学的方法での薬製剤の製造のための式Ｉで示される化合物および／または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の使用にも関する。この点において、それらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または助剤と共に、適当な場合には、１種または２種以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、適当な投与形状にすることができる。
【００６５】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物の１種および／または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の１種を少なくとも含んでなる薬製剤に関する。
【００６６】
これらの製剤は、ヒトおよび獣医薬における薬剤として用いることができる。可能な賦形剤は、経腸（例えば、経口）または腸管外投与あるいは局所投与に適していると共に新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン；ラクトースまたは澱粉のような炭水化物；ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与に用いられ、座剤が直腸投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントが腸管外投与に用いられ、軟膏、クリームまたは粉末が局所投与に用いられる。この新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば、注入製剤の製造に用いられる。示された製剤は、滅菌する、および／または、潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、風味料および／または１種または２種以上のさらなる活性化合物、例えば、１種または２種以上のビタミン、のような助剤を含むことができる。
【００６７】
式Ｉで示される化合物および生理学的に許容できるその塩および溶媒は、ｃＡＭＰ（環式アデノシンモノホスフェート）水準の増加が炎症の阻害または防止および筋肉弛緩につながる病気の制御において用いることができる。本発明のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬および他の皮膚病、炎症性疾患、自己免疫疾患例えばリューマチ性関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性硬化症およびＡＩＤＳの治療において特に有用であり得る。
【００６８】
この点において、概して、本発明の物質は、投与単位当たり１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの化合物ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）に相当する投与量で好ましく投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１０ｍｇである。しかしながら、各患者についての特定投与量は、全ての種類の因子、例えば、用いられる特定化合物の効果、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、時間および投与経路、および排泄率、薬剤組み合わせ、および治療を適用する特定疾患の重さに依存する。経口投与が好ましい。
【００６９】
以上および以下において、全ての温度は℃で示される。以下の実施例において、「慣例処理」は次のものを意味する：要すれば、水を添加し、混合物を要すれば最終生成物の構成に依存してｐＨ２〜１０に調節し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、および樹脂をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
【００７０】
（実施例）
実施例１
１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン（融点１８０℃）［ラニーニッケル３．５ｇの存在下にテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で１−（３−ニトロベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン（融点１７３℃）を室温で接触水素化することにより得られる］１．１ｇおよびピリジン０．６ｍｌをアセトニトリル５０ｍｌ中に含む溶液を、塩化４−クロロベンゾイル０．５ｇで処理し、２時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を慣例的に処理する。再結晶後、Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−クロロフェニル−３−カルボキサミド（融点２３６℃）を得る。
【００７１】
同様にして、
１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化３−ニトロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ニトロフェニル−３−カルボキサミド（融点１６０℃）を得；
塩化４−ニトロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ニトロフェニル−３−カルボキサミド（融点２５５℃）を得；
塩化４−メトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点２０６℃）を得；
塩化４−メチルベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メチルフェニル−３−カルボキサミド（融点２１９℃）を得；
塩化ベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）フェニル−３−カルボキサミド（融点２０３℃）を得；
塩化３，４−ジクロロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジクロロフェニル−３−カルボキサミド（融点１７７℃）を得；
塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−トリフルオロメチルフェニル−３−カルボキサミド（融点２０７℃）を得；
塩化３−クロロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロフェニル−３−カルボキサミド（融点１２１℃）を得；
塩化４−フルオロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロフェニル−３−カルボキサミド（融点２３６℃）を得；
塩化４−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１２３℃）を得；
塩化４−ペントキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４５℃）を得；
塩化４−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１７４℃）を得；
塩化３，４−ジメトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６０℃）を得；
塩化３−メチルベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルフェニル−３−カルボキサミド（融点１１５℃）を得；
塩化３−メトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６１℃）を得る。
【００７２】
実施例２
１−（４−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン（融点１５４℃）［ラニーニッケル３．５ｇの存在下にテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で１−（４−ニトロベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン（融点１５９℃）を室温で接触水素化することにより得られる］１．１ｇおよびピリジン０．６ｍｌをアセトニトリル５０ｍｌ中に含む溶液を、塩化４−ニトロベンゾイル０．５ｇで処理し、２時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を慣例的に処理する。再結晶後、Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ニトロフェニル−４−カルボキサミド（融点２３３℃）を得る。
【００７３】
同様にして、
１−（４−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−メトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−４−カルボキサミド（融点２０１℃）を得；
塩化４−フルオロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロフェニル−４−カルボキサミド（融点１９３℃）を得；
塩化ベンゾイルと反応させて Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）フェニル−４−カルボキサミド（融点１８６℃）を得；
塩化４−クロロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−クロロフェニル−４−カルボキサミド（融点２００℃）を得；
塩化３−ニトロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ニトロフェニル−４−カルボキサミド（融点２３３℃）を得る。
【００７４】
実施例３
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン４．７０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌ中に含む懸濁液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．２４ｇで処理し、３０分間攪拌する。塩化３−ベンゾイルアミノベンゾイル５．４４ｇを添加し、混合物を室温で１０時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を慣例的に処理する。Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−フェニル−３−カルボキサミド（融点１９６℃）を得る。
【００７５】
同様にして、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１８３℃）を得；
塩化３−（３−メチルベンゾイル）アミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルフェニル−３−カルボキサミド（融点１７１℃）を得；
塩化３−（３−クロロベンゾイル）アミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロフェニル−３−カルボキサミド（融点１７２℃）を得；
塩化３−（４−メトキシベンゾイル）アミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点２０３℃）を得る。
【００７６】
実施例４
実施例２と同様にして、１−（４−アミノベンゾイル−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１６１℃）を得；
塩化４−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１７１℃）を得；
塩化ベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−フェニル−４−カルボキサミド（融点２２０℃）を得；
塩化３−メチルベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルフェニル−４−カルボキサミド（融点１９６℃）を得；
塩化４−シクロペンチロキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−シクロペンチロキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１６３℃）を得；
塩化４−イソプロポキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−イソプロポキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１８３℃）を得；
塩化４−プロポキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−プロポキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１７１℃）を得る。
【００７７】
実施例５
実施例１と同様にして、１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化３−メチルベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルフェニル−３−カルボキサミド（融点１４４℃）を得；
塩化４−メトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１９４℃）を得；
塩化４−フェニルベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フェニルフェニル−３−カルボキサミド（融点１４０℃）を得る。
【００７８】
実施例６
実施例１と同様にして、１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−クロロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−クロロフェニル−３−カルボキサミド（融点１５２℃）を得；
塩化３−ニトロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ニトロフェニル−３−カルボキサミド（融点１０５℃）を得；
塩化４−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１０３℃）を得；
塩化４−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１８１℃）を得る。
【００７９】
実施例７
実施例２と同様にして、１−（４−アミノベンゾイル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−クロロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−クロロフェニル−４−カルボキサミド（融点１９５℃）を得；
塩化３−ニトロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ニトロフェニル−４−カルボキサミド（融点２１８℃）を得；
塩化４−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１０３℃）を得；
塩化４−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１７６℃）を得；
塩化４−メトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−４−カルボキサミド（融点１９２℃）を得る。
【００８０】
実施例８
実施例１と同様にして、１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６０℃）を得；
塩化４−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６０℃）を得；
塩化４−メトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６１℃）を得；
塩化４−イソプロポキシベンゾイルと反応させて Ｎ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−イソプロポキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６８℃）を得；
塩化３−ニトロベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ニトロフェニル−３−カルボキサミド（融点１９４℃）を得る。
【００８１】
実施例９
実施例１と同様にして、１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１７６℃）を得；
塩化４−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４３℃）を得；
塩化４−ペントキシベンゾイルと反応させてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４０℃）を得；
塩化３−プロポキシベンゾイルと反応させてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−プロポキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１５３℃）を得；
塩化４−ヘキシロキシベンゾイルと反応させてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ヘキシロキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１６２℃）を得；
塩化４−デシロキシベンゾイルと反応させてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−デシロキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１３０℃）を得る。
【００８２】
実施例１０
実施例１と同様にして、１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−イソプロポキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−イソプロポキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１０８℃）を得；
塩化３−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−エトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４２℃）を得；
塩化３−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ブトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４４℃）を得；
塩化３−ヘキシロキシベンゾイルと反応させて Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ヘキシロキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１３７℃）を得；
塩化４−デシロキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−デシロキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１２３℃）を得；
塩化３−メトキシカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシカルボニルアミノフェニル−３−カルボキサミド（融点１９３℃）を得；
塩化３−エトキシカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−エトキシカルボニルアミノフェニル−３−カルボキサミド（融点２２１℃）を得；
塩化３−メタンスルホニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メタンスルホニルアミノフェニル−３−カルボキサミド（融点１７４℃）を得；
塩化４−メトキシカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシカルボニルアミノフェニル−３−カルボキサミド（融点２３４℃）を得；
塩化４−エトキシカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシカルボニルアミノフェニル−３−カルボキサミド（融点２２１℃）を得；
塩化４−アセチルアミノベンゾイルと反応させて Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−アセチルアミノフェニル−３−カルボキサミド（融点２４４℃）を得る。
【００８３】
実施例１１
実施例２と同様にして、１−（４−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−アセチルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−アセチルアミノフェニル−４−カルボキサミド（融点＞２６６℃）を得；
塩化４−イソプロピルカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−イソプロピルカルボニルアミノフェニル−４−カルボキサミド（融点＞２６０℃）を得；
塩化４−メトキシカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシカルボニルアミノフェニル−４−カルボキサミド（融点２７５℃）を得；
塩化４−エトキシカルボニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシカルボニルアミノフェニル−４−カルボキサミド（融点２４６℃）を得；
塩化４−メタンスルホニルアミノベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メタンスルホニルアミノフェニル−４−カルボキサミド（融点＞２６０℃）を得る。
【００８４】
実施例１２
実施例１と同様にして、１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、塩化４−ペントキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４５℃）を得；
塩化３−プロポキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−プロポキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１１２℃）を得；
塩化３−ブトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ブトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１２０℃）を得；
塩化３−ヘキシロキシベンゾイルと反応させて Ｎ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−ヘキシロキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１５１℃）を得；
塩化３−エトキシベンゾイルと反応させてＮ−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−エトキシフェニル−３−カルボキサミド（融点１４１℃）を得る。
【００８５】
以下の実施例は薬製剤に関する。
【００８６】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉで示される活性化合物１００ｇと燐酸水素二ナトリウム５ｇとからなる溶液を、２回蒸留水３リッター中において２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に分注し、滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含む。
【００８７】
実施例Ｂ：座剤
式Ｉで示される活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと溶解し、金型に注入し、冷却する。各座剤は、活性化合物２０ｍｇを含む。
【００８８】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉで示される活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌ中に含む溶液を調製する。これを、ｐＨ６．８に調節し、補給して１リッターにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤として用いることができる。
【００８９】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉで示される活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【００９０】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉで示される活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、じゃがいも澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣例法により圧縮して、各タブレットが活性物質１０ｍｇを含むように錠剤を得る。
【００９１】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして、錠剤を加圧し、次に、慣例法により、スクロース、じゃかいも澱粉、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆する。
【００９２】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉで示される活性化合物２ｋｇを、慣例法により、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含むように硬質ゼラチンカプセルに分注する。
【００９３】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉで示される活性化合物１ｋｇを２回蒸留水６０リッター中に含む溶液を滅菌濾過し、アンプルに分注し、滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含む。
【００９４】
実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉで示される活性化合物１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リッターに溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレー容器に分注する。溶液は、口または鼻の中にスプレーすることができる。スプレー一吹き（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの投与量に相当する。