(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で示されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤。
【化１】
0004189849.tif 000008
［式中、
R1が無置換のアリール基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はハロゲノ低級アルキル基であるか、又は
R1が無置換のアリール基であり、R2及びR3のいずれ一方が水素原子であり、他方が低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が低級アルキル基、低級アルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す］。
【請求項２】
下記一般式（I）で示されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤。
【化２】
0004189849.tif 000009
［式中、
R1が無置換のフェニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4がメチル基、エチル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はトリフルオロメチル基であるか、又は
R1が無置換のフェニル基であり、R2及びR3のいずれ一方が水素原子であり、他方が低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が置換基を有していてもよいベンゾイル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す］。
【請求項３】
下記一般式（I）で示されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤。
【化３】
0004189849.tif 000010
［式中、
R1が無置換のフェニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はトリフルオロメチル基であるか、又は
R1が低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は置換基を有していてもよいアリール基である表す］。
【請求項４】
以下のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤。
【化４】
0004189849.tif 000011
【請求項５】
以下のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤。
【化５】
0004189849.tif 000012
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変形成の阻止剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する、細胞外マトリックスの蓄積により生じる疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する、肝硬変、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、術後の癒着、動脈硬化症、腎硬化症、全身性硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、膠原病、瘢痕又は呼吸機能不全を予防又は治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コラーゲン線維等の病的な蓄積により生じる疾患に有用な線維化病変組織の修復剤及び線維化病変形成の阻止剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コラーゲン線維等をはじめとする細胞外マトリックスの発現は創傷治癒や組織の修復過程において重要な役割を果たしていることが知られており、この産生及び分解の代謝調整機構に何らかの病的破綻をきたすとコラーゲン線維等の過剰な蓄積が起こり、肝臓、肺、腎臓及び皮膚などの諸臓器の線維化病変組織の形成を伴う疾患を引き起こすことが知られている。しかしながら、現在に至るまで肝線維症、腎線維症、動脈硬化症及びその他のコラーゲン線維等が病的に蓄積することにより生じる線維化の阻止や修復に有効な薬剤は、５−メチル−１−フェニル−２−（１H）―ピリドンが線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤として特開平２−２１５７１９号公報に開示されているが他に有効であるという薬剤はない。
この様な現状から、コラーゲン線維等の過剰な蓄積を伴う病的な線維化病変組織形成の阻止や修復に有効で、且つ生体内で優れた治療効果を示す薬剤の開発が望まれていた。
一方、前記式（I）で示されるピラゾロン誘導体の幾つかは既知化合物であり、本発明で用いたピラゾロン誘導体は、例えば、東京化成工業株式会社、ランカスター、シグマ−アルドリッチ、メイブリッジ、バイオネット、ブットパーク及びＩＣＮの各社より購入することも出来る。さらに、例えば特開昭６２−１０８８１４号公報に過酸化脂質生成抑制剤として開示されているものもあるが、線維化病変組織形成の阻止や線維化病変組織の修復に関する記載はない。そして、本発明で用いた前記式（I）で示されるピラゾロン誘導体には、本発明者らの発見までコラーゲン線維等の過剰な蓄積を伴う病的な線維化病変組織形成の阻止や線維化病変組織の修復に関する作用があることは知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、病的にコラーゲン線維等が蓄積することにより生じる疾患、例えば、肝硬変等の肝線維症、肺線維症、腎線維症、動脈硬化症、全身性硬化症（systemic sclerosis）、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕等の患者に対し、優れた線維化病変組織の修復及び線維化病変形成の阻止剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、線維化病変組織の修復及び線維化病変形成の阻止に有効な化合物を鋭意検討した結果、ピラゾロン誘導体にコラーゲンの蓄積を抑制させる作用があることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（I）で示されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤を提供する。
【化４】
0004189849.tif 000002
［式中、
R1は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキニル基、アルコキシ低級アルキル基、アルコキシ低級アルケニル基、アルコキシ低級アルキニル基、アリールオキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルケニル基、アリールオキシ低級アルキニル基、ヘテロアリールオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールオキシ低級アルケニル基、ヘテロアリールオキシ低級アルキニル基、メルカプト低級アルキル基、メルカプト低級アルケニル基、メルカプト低級アルキニル基、アルキルチオ低級アルキル基、アルキルチオ低級アルケニル基、アルキルチオ低級アルキニル基、アリールチオ低級アルキル基、アリールチオ低級アルケニル基、アリールチオ低級アルキニル基、ヘテロアリールチオ低級アルキル基、ヘテロアリールチオ低級アルケニル基、ヘテロアリールチオ低級アルキニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基を表し、
【０００５】
R2及びR3は、各々同一でも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキニル基、アルコキシ低級アルキル基、アルコキシ低級アルケニル基、アルコキシ低級アルキニル基、アリールオキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルケニル基、アリールオキシ低級アルキニル基、ヘテロアリールオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールオキシ低級アルケニル基、ヘテロアリールオキシ低級アルキニル基、メルカプト低級アルキル基、メルカプト低級アルケニル基、メルカプト低級アルキニル基、アルキルチオ低級アルキル基、アルキルチオ低級アルケニル基、アルキルチオ低級アルキニル基、アリールチオ低級アルキル基、アリールチオ低級アルケニル基、アリールチオ低級アルキニル基、ヘテロアリールチオ低級アルキル基、ヘテロアリールチオ低級アルケニル基、ヘテロアリールチオ低級アルキニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基又はヘテロアリールオキシ基を表し、
【０００６】
R4は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキニル基、アルコキシ低級アルキル基、アルコキシ低級アルケニル基、アルコキシ低級アルキニル基、アリールオキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルケニル基、アリールオキシ低級アルキニル基、ヘテロアリールオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールオキシ低級アルケニル基、ヘテロアリールオキシ低級アルキニル基、メルカプト低級アルキル基、メルカプト低級アルケニル基、メルカプト低級アルキニル基、アルキルチオ低級アルキル基、アルキルチオ低級アルケニル基、アルキルチオ低級アルキニル基、アリールチオ低級アルキル基、アリールチオ低級アルケニル基、アリールチオ低級アルキニル基、ヘテロアリールチオ低級アルキル基、ヘテロアリールチオ低級アルケニル基、ヘテロアリールチオ低級アルキニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、置換または無置換アミノ基、置換または無置換カルバモイル基、置換または無置換スルファモイル基、イミノ基、ウレア基又はチオウレア基を表す。］
【０００７】
本発明はまた、上記一般式（I）で表されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変形成の阻止剤を提供する。
本発明はまた、上記一般式（I）で表されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する、細胞外マトリックスの蓄積により生じる疾患を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記一般式（I）で表されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する、肝硬変、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、術後の癒着、動脈硬化症、腎硬化症、全身性硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕、虚血又は呼吸機能不全を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記一般式（I）で表されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する、しわの形成を予防するか又は形成されたしわを修復するための化粧料を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本明細書において、低級アルキル基とは、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基を示す。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基等があげられる。これらの構造異性体もまた含まれる。このうち、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
本明細書において、低級アルケニル基とは、炭素数２〜６、好ましくは２〜４のアルケニル基をいう。具体的には、ビニル基、プロペニル基、2-メチル-1-アリル基等があげられる。このうち、2-メチル-1-アリル基が好ましい。
本明細書において、低級アルキニル基とは、炭素数２〜６、好ましくは２〜４のアルキニル基をいう。具体的には、アセチレニル基、プロパルギル基等があげられる。このうち、プロパルギル基が好ましい。
本明細書において、環状アルキル基とは、炭素数５〜７の環状アルキル基をいう。具体的には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがあげられる。このうち、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
【０００９】
本明細書において、アリール基とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等があげられる。このうち、フェニル基が好ましい。
本明細書において、ヘテロアリール基とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜３個の複素原子を有する炭素数１〜１０の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、ピリジニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾーリル基、ピローリル基、チエニル基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、トリアゾール、テトラゾール基等が挙げられる。このうち、複素原子として１又は２個のＮを有する炭素数４〜１０のヘテロアリール基がより好ましい。
【００１０】
本明細書において、ハロゲノとは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。このうち、フルオロ及びクロロが好ましい。
本明細書において、アルコキシとは、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルコキシを示す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基等があげられる。このうち、メトキシ基及びエトキシ基が好ましい。
本明細書において、アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜７、好ましくは１〜５のアルコキシカルボニル基を示す。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基及びブトキシカルボニル基等があげられる。このうち、エトキシカルボニル基が好ましい。
本明細書において、ヘテロ原子とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子をいう。このうち、窒素原子及び酸素原子が好ましい。
【００１１】
アリール基の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシコキシ基、水酸基、ニトロ基、置換または無置換アミノ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、スルホ基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基等があげられる。このうち、低級アルキル基、特にメチル基が好ましい。特に、アリール基がフェニル基のとき、低級アルキル基、さらに特にメチル基が好ましい。また、アリール基がナフチル基のとき、ハロゲン原子が好ましい。置換位置は特に限定されない。
ヘテロアリール基の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換および無置換アミノ基等があげられる。このうち、ハロゲン原子が好ましい。置換位置は特に限定されない。
アミノ基の置換基としては、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基等があげられる。置換アミノ基はまた、置換基が一緒になって環を形成してもよい。このような置換アミノ基としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリロ基等があげられる。このうち、ピロリジノ基が好ましい。
【００１２】
また、他に特に記載のない限り、上述の基が他の基に含まれる場合も、上述したのと同じ定義を有する。
さらに、低級アルキル基、低級アルケニル基及びアルコキシ等に含まれる一以上の水素原子はまた上記ハロゲノにより置換されていてもよい。
さらに、上述した置換基が構造異性を有するとき、それらの異性体もまた含むものとする。
【００１３】
一般式（I）において、
R1が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、
R2及びR3が、各々同一でも異なっていてもよく、水素原子又はアシル基であり、及び
R4が、低級アルキル基であり、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、
ピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤が好ましい。
【００１４】
一般式（I）において、
R1が無置換のアリール基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はハロゲノ低級アルキル基であるか、又は
R1が無置換のアリール基であり、R2及びR3のいずれ一方が水素原子であり、他方が低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が低級アルキル基、低級アルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す、ピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤もまた好ましい。
【００１５】
一般式（I）において、
R1が無置換のフェニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4がメチル基、エチル基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はトリフルオロメチル基であるか、又は
R1が無置換のフェニル基であり、R2及びR3のいずれ一方が水素原子であり、他方が低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が置換基を有していてもよいベンゾイル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基であるか、又は
R1が低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す、ピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤もまた好ましい。
【００１６】
一般式（I）において、
R1が無置換のフェニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はトリフルオロメチル基であるか、又は
R1が低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4が低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は置換基を有していてもよいアリール基であるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤もまた好ましい。
【００１７】
以下のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤もまた好ましい。
【化５】
0004189849.tif 000003
【００１８】
以下のピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する線維化病変組織の修復剤もまた好ましい。
【化６】
0004189849.tif 000004
【００１９】
一般式（I）において、R1としては、無置換のフェニル基、ベンゾイル基、メチル基、ｔ−ブチル基、２−メチル−アリル基が好ましい。
R1が無置換のフェニル基のとき、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4がメチル基、無置換のアミノ基、エトキシカルボニル基又はトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
R1が無置換のフェニル基のとき、R2及びR3のいずれか一方が水素原子であり、他方がベンゾイル基又はトリフルオロアセチル基であり、及びR4がメチル基であるのもまた好ましい。
R1が無置換のベンゾイル基のとき、R2及びR3が共に水素原子であり、及びR4がメチル基であるのが好ましい。
R1が低級アルキル基又は低級アルケニル基のとき、特にメチル基、２−メチル−アリル基のとき、R2及びR3が共に水素原子であり、R4がメチル基、ｔ−ブチル基又は置換又は無置換のアリール基が好ましい。アリール基の置換基としてはメチル基が好ましい。
【００２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、各種異性体としても存在する。即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物には、一あるいは複数の不斉中心を有する場合があり、純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、及び純粋なジアステレオマー、部分的に精製されているジアステレオマー、これらの混合物等のすべてが包含される。また、一般式（Ｉ）で表される化合物には、互変異性体等の構造異性体が存在し、かかる構造異性体も本発明の範囲内である。
【００２１】
医薬的に許容され得る塩とは、前述の一般式（Ｉ）で示される化合物とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸の付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基の付加塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸の付加塩等を挙げることができる。また、結晶形以外に、場合によっては水やアルコール等との溶媒和物（水和物も含む）であってもよい。
【００２２】
前記一般式（I）で表されるピラゾロン誘導体の幾つかは、例えば東京化成工業株式会社、ランカスター、シグマ−アルドリッチ、メイブリッジ、バイオネット、ブットパーク及びＩＣＮの各社より購入することが可能であり、あるいは通常の方法で製造することも出来る。
前記一般式（I）で表される化合物は、後述するように、コラーゲン線維の蓄積を抑制させる作用を有することから、コラーゲン線維等の細胞外マトリックスが蓄積することにより生じる疾患、特に肝硬変、肝線維症、肺線維症、腎線維症、動脈硬化症、全身性硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕、虚血又は呼吸機能不全を予防又は治療するのに有用である。
なお、本発明において、細胞外マトリックスとは、コラーゲン線維等の組織の線維化に関連する線維の総称であり、例えば、コラーゲン類、フィブロネクチン、ラミニンを含むものである。
【００２３】
ここで、本発明におけるコラーゲン線維に代表される細胞外マトリックス蓄積抑制作用について説明する。本発明におけるコラーゲン線維蓄積抑制作用とは、後述する実施例より明らかなように、既に蓄積されている既存のコラーゲン線維の量をも、減少させるという点で、単なるコラーゲン線維の合成抑制作用とは異なるものである。コラーゲン線維の蓄積は、コラーゲン線維の産生と分解のバランスによってその蓄積量が決定されるものであることから、本発明におけるコラーゲン線維蓄積抑制作用は、コラーゲン線維の蓄積バランスを負の方向、即ちコラーゲン線維の蓄積量を減少させる方向（生産過少）へ導くものであるといえる。
【００２４】
例えば、肝硬変、肺線維症、動脈硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕、しわ等に代表されるような線維化を伴う疾患が形成されるときには、コラーゲン線維の産生系の亢進と共に分解系の抑制が生じることが知られており、この結果、各種臓器中にコラーゲン線維等が蓄積し、線維化病変を引き起こすといわれている。すなわち、各種組織中へのコラーゲン線維等の蓄積において、コラーゲン線維の産生系と分解系のトータルバランスが産生過多になると考えられる。実際に、肝硬変等では正常肝に較べてI型コラーゲンの顕著な蓄積が認められ（肝硬変と間質. Biomed Perspect 3, 37-45）、この蓄積に伴いコラーゲン産生系が増加するという報告（Hepatology 22, 573-(1995)）等やコラーゲン分解系が抑制されるという報告（Hypertention 38, 1217-(2001)）等が多数あり、また、汎発性強皮症患者では皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生系が亢進していると報告（Arthritis Rheum 44, 474-(2000)）されている。
【００２５】
また、この様に各種組織中にコラーゲン線維が病的に過剰に蓄積することにより、例えば、肝硬変のような肝線維症では肝微小循環傷害による虚血及び肝実質細胞の再生抑制や肺線維症では組織の硬化に伴う呼吸機能不全等やその他各種臓器においても過剰な線維化により機能障害が生じることも知られている。
以上のことより、本発明の化合物におけるコラーゲン線維蓄積抑制作用は、上記に示したような肝硬変、肺線維症、動脈硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕、しわ等に代表されるような線維化を伴う疾患において、コラーゲン線維の産生系と分解系のトータルバランスを病的な産生過多の状態から産生過少の状態へバランスを変化させ、さらに各種臓器で生じていた機能障害をも改善するものである。
【００２６】
すなわち、本発明の化合物は、線維化病変組織の修復剤又は線維化病変形成の阻止剤として広く有用であると考えられる。
本発明は前記ピラゾロン誘導体を有効成分とする医薬組成物であるが、他の有効成分（本発明に使用する有効成分と同一の作用でも、異なる作用でも良い。）を併用使用することもできるし、更に製剤上有用な担体を含むこともできる。本発明においては、前記ピラゾロン誘導体を、線維化病変組織の修復剤又は線維化病変形成の阻止剤として有効量含む薬剤であれば、全て本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の医薬組成物を肝硬変、肝線維症、肺線維症、腎線維症、動脈硬化症、全身性硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕、虚血又は呼吸機能不全等を予防又は治療するための医薬組成物として使用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与等の投与形態が可能である。
投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者（投与対象）の年齢、性別、体重等により適宜選択される。通常は、例えば経口投与の場合好ましくは０．００１〜１００００ｍｇ／ｋｇ／日程度を採用すればよい。一方、注射投与などの非経口投与の場合、前記経口投与の場合の１／２から１／１００程度が採用される。
【００２７】
本発明の式（I）で示されるピラゾロン誘導体を線維化病変組織の修復剤又は線維化病変形成の阻止剤としてヒトに投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、溶媒和物若しくは医薬上許容し得る塩を、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。
【００２８】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。
【００２９】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤又は水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
また、本発明は人用医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。
【００３０】
本発明はまた、しわの形成を予防するか又は形成されたしわを修復するための化粧料に関する。この場合、本発明の化粧料中における一般式（I）で示されるピラゾロン誘導体又はその医薬的に許容し得る塩の配合量は、特に限定をするものではないが０．００１〜１質量％、好ましくは０．０１〜０．５質量％であるのが好ましい。本発明の化粧料は、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、口紅、ファンデーション等のメーキャップ化粧料、頭皮用化粧料等として使用することができる。本発明の化粧料を調製する場合、化粧料に通常使用される成分を配合することができる。このような成分としては、油脂類、界面活性剤、香料、防腐剤、含量、紫外線吸収剤及び抗酸化剤等があげられる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。
実施例１
（１）コラーゲン線維蓄積抑制作用
ヒト線維芽細胞を用い、以下の操作手順に従って細胞中に蓄積する線維コラーゲン量を測定した。
（a）細胞調製及び化合物
ヒト線維芽細胞（ＨＦＬ−１）は常法に従い継代・維持を行い、測定に用いる細胞は非働化牛胎仔血清含有培地を用い細胞懸濁液を調整した。この懸濁液を96穴平底プレートに蒔き、37℃、5％二酸化炭素条件下で培養することで細胞をプレートに付着させ洗浄を行った後、本発明の有効成分（表１実施例化合物）を溶解させた培地をプレートの各ウエルに添加した。
【００３２】
（ｂ）コラーゲン蓄積量の測定
上記（a）のように各種化合物で処置した細胞を洗浄後、常法に従って細胞を固定し、過酸化水素水で細胞を処置後にブロッキングを行った。その後、Ｉ型コラーゲンに対する抗体を一次抗体として反応させ、洗浄後にペルオキシダーゼで標識された一次抗体に対する抗体を二次抗体として添加し室温で反応させた。尚、各プレートには一次抗体を添加しない二次抗体のみの群も作製した。また、ペルオキシダーゼの発色反応は、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジンを基質に用いる方法で行った。すなわち、上記で作製したプレートを洗浄後、ペルオキシダーゼの基質である3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン溶液を添加することで反応を開始させ、硫酸溶液を添加することでこの反応を停止した。この時の450nmでの吸光度を測定し、薬物非添加群に対する百分率でＩ型コラーゲン量を算出した。Ｉ型コラーゲン線維蓄積抑制の結果をIC60値として表1に要約した。
【００３３】
【表１】
0004189849.tif 000005
【００３４】
その結果、薬物非添加群に対して、比較対照薬として用いた５−メチル−１−フェニル−２−（１H）―ピリドン処置群のIC60値は1000μM以上であったが、本発明で用いるピラゾロン誘導体の有効成分である化合物処置群のいくつかで数100μMのIC60値を示す化合物がいくつか発見できた。
【００３５】
実施例２
（２）ラット肝星細胞を用いたコラーゲン線維蓄積抑制作用
Wister系雄性ラット（体重約300ｇ）から常法に従って肝星細胞を単離した。単離した星細胞は常法に従い継代・維持を行い、測定に用いる細胞は非働化牛胎仔血清含有培地を用い細胞懸濁液を調整した。この懸濁液を96穴平底プレートに蒔き、37℃、5％二酸化炭素条件下で培養することで細胞をプレートに付着させ洗浄を行った後、本発明の有効成分（表２実施例化合物）を溶解させた培地をプレートの各ウエルに添加した。そして、細胞に蓄積する線維コラーゲン量は上記（ｂ）で記載した方法により測定した。ラット肝星細胞にコラーゲン線維蓄積抑制の結果をIC60値として表２に要約した。
【００３６】
【表２】
0004189849.tif 000006
【００３７】
その結果、今回用いた化合物のIC60値は、化合物（１）ではヒト線維芽細胞を用いた時とほぼ同様の値が測定された。このことから、上記（１）で示したヒト線維芽細胞での結果と本実施例での結果がほぼ一致することから本発明で用いたピラゾロン誘導体には肝線維化病変組織の形成に関与することが知られている肝星細胞を用いた場合にも有効であることが本発明により見出された。
【００３８】
実施例３
（３）肝線維症モデルにおける線維蓄積抑制作用
５週齡のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウスに、四塩化炭素：オリーブ油（２：３）混合溶液５０μＬを背部皮下に週２回４週間投与することにより肝線維症モデルを作成した。本発明による有効成分（１）と比較対照薬として用いた５−メチル−１−フェニル−２−（１H）―ピリドンについて肝線維化病変組織形成の阻害効果を検討した。ピラゾロン誘導体の有効成分である（１）は200 mg/kg/dayに、比較対照薬である５−メチル−１−フェニル−２−（１H）―ピリドンは600 mg/kg/dayとなるように餌中に混合して与え、対照群には同様の餌（日本チャールスリバー：ＣＲＦ−１）のみを与えた。肝線維症の評価は、エーテル麻酔下に安楽死させた動物から摘出した肝臓の湿重量を測定後、ホルマリン固定し、パラフィンブロックを作製したものから組織切片を作製し、アザンマロリー染色後の肝組織切片を検鏡下で病理学的に検査を行った。肝線維症の重症度は、０，１，２及び３のスコアーで示した。各スコアーは、線維形成無し：スコアー０、門脈域の線維性拡大：スコアー１、架橋性線維化（門脈域―門脈域、または門脈域―中心静脈）：スコアー３及び 肝硬変：スコアー４で示した。尚、スコアー１とスコアー３の中間あるいは移行期と見られる所見をスコアー２とした。肝組織の病理学的検査結果のスコアー値を表３に要約した。
【００３９】
【表３】
0004189849.tif 000007
【００４０】
その結果、肝線維症のスコアー値は、非投与群（0.000±0.000）に較べて、四塩化炭素投与群（2.167±0.333）で顕著に増加した。この肝線維症スコアーの増加に対して、比較対照薬として用いた５−メチル−１−フェニル−２−（１H）―ピリドン投与群では、スコアー値2.333±0.163と抑制効果は認められなかったが、当発明によるピラゾロン誘導体の有効成分である化合物（１）投与群では、スコアー値0.833±0.558と有意に改善されていた。
【発明の効果】
本発明の線維化病変組織の修復及び線維化病変形成の阻止剤は、肝硬変、腎硬化症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、肺線維症、術後の癒着、動脈硬化症、全身性硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、膠原病、瘢痕、虚血又は呼吸機能不全などの病的で過剰の線維蓄積に起因する疾患の治療に有効である。