(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応器内の液相中でアミノ酸とアルコールとを塩化水素の存在下に反応させてアミノ酸エステル塩酸塩を製造する方法において、塩化水素ガスを反応器内の気相部に導入して反応系に供給することを特徴とするアミノ酸エステル塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、甘味料あるいは医薬中間体として有用なアミノ酸エステル塩酸塩を高純度で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミノ酸エステル塩酸塩は甘味料、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびその他の生理活性物質の中間体として極めて重要な化合物である。
【０００３】
該アミノ酸エステル塩酸塩は、従来、アミノ酸をアルコールに懸濁させた懸濁液中に塩化水素ガスを化学量論量吹き込むことにより製造されていた（特開平７−１０１９２８号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記方法では、０．１〜０．３モル％と比較的少ない量ではあるが、不純物となる副生物の生成が避けられないという問題があった。すなわち、アミノ酸エステル塩酸塩の用途によっては原料以外の不純物含有量が０．１モル％以下のものが望まれており、この様な用途に上記従来法で得られたアミノ酸エステル塩酸塩を使用するためには、再結晶法、再沈法、カラムクロマトグラフィー法等による精製を行わなければならなかった。この様な精製工程を組み込むことは、操作が煩雑になったり、製造に要する時間が長くなるばかりでなく、目的物の単離収率が低下するという問題を引き起こすため、副成物の生成量がより少ない製造方法が望まれている。
【０００５】
また、上記方法においては、塩化水素ガスを吹き込む際の圧力、或いは吹き込み速度が低下すると反応液が塩化水素ガス供給用の配管内に大量に逆流してしまうという問題があった。そしてこの様な問題の発生を回避するためには、逆流防止弁、逆流防止トラップ等を設置し、反応の様子を常に監視する等、細心の注意を払いながら製造を行う必要があった。
【０００６】
本発明は、アミノ酸エステル塩酸塩を製造する方法であって、不純物となる副生成物が生成することなく、精製工程が省略でき、しかも塩化水素ガスが逆流する等のトラブルが発生する危険性のない製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく、まず、不純物の同定及び該不純物が副生する原因について検討を行った。その結果、上記不純物は、原料として使用するアルコールのアルキル基が置換したＮ−アルキルアミノ酸エステルの塩酸塩であること、及び該不純物が生成するのは、塩化水素ガスの吹き込み管先端部近傍領域の反応温度が局部的に高くなっており、しかも該領域における塩化水素ガス濃度が高いため、塩化水素とアルコールとが反応してアルキルクロライドが生成し、これが原料アミノ酸と反応するのが原因であることをつきとめた。
【０００８】
そして、次に、このような知見に基づいて、攪拌条件を厳しくして副反応の反応場となる上記のような局所領域の発生を抑制することを試みたが、所期の効果は得られなかった。
【０００９】
そこで、上記のような局所反応を起こさないような他の方法について鋭意検討を行った。その結果、気液反応における一般常識にとらわれず、塩化水素ガスを反応器内の気相部に吹き込んでみたところ、液相部の攪拌を充分に行えば反応速度にほとんど影響を及ぼすことなく目的物が得られ、しかも副反応が抑制されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、反応器内の液相中でアミノ酸とアルコールとを塩化水素の存在下に反応させてアミノ酸エステル塩酸塩を製造する方法において、塩化水素ガスを反応器内の気相部に導入して反応系に供給することを特徴とするアミノ酸エステル塩酸塩の製造方法である。
【００１１】
一般に、気液不均一系の反応は、気体の液相中への吸収効率を高めるため、前記従来法のように気体（ガス）を液相中に吹き込んで行うのが普通であるが、本発明の製造方法における反応系では、気相部にガスを吹き込んでも反応速度が著しく低下することなく目的の反応が進行する。しかも、温度や塩化水素濃度が局所的に高い領域が発生し難いので、前記副生物の生成も抑制される。さらに、塩化水素供給ノズルの先端は反応液と接触しないため、反応液が配管に逆流することもない。そして、その結果として、アミノ酸エステル塩酸塩を高純度でかつ安全に製造することが可能となる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法では、反応器内の液相中でアミノ酸とアルコールとを塩化水素の存在下に反応させてアミノ酸エステル塩酸塩を製造する。該製造方法においては先ずアミノ酸と塩化水素が反応してアミノ酸塩酸塩を形成し、次いで過剰の塩化水素の存在下でアミノ酸塩酸塩とアルコールが反応してアミノ酸エステル塩酸塩が形成されるものと思われる。
【００１３】
本発明で使用するアミノ酸としては、分子内にアミノ基、及びカルボキシル基又はカルボキシル基から誘導される基をそれぞれ少なくとも１個有する公知の化合物が何等制限なく使用できる。ここでアミノ基とは１級または２級のアミノ基を意味し、例えばアルキル基、またはアラルキル基などの炭化水素基で置換されたモノ置換アミノ基、ピロリジル基等の窒素原子に少なくとも１個の水素原子が結合している基を意味する。
【００１４】
また、カルボキシル基から誘導される基とは、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ基）のプロトンが他の陽イオンで置換されて塩の形となった基、エステル化したアルコキシカルボニル基等のカルボキシル基から誘導される基であって、エステル化反応又はエステル交換反応が可能な基を意味する。
【００１５】
本発明において好適に使用し得るアミノ酸を具体的に例示すれば、グリシン、フェニルグリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−ベンジルグリシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−エチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、β−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、Ｎ−エチル−β−アラニン、Ｎ−ベンジル−β−アラニン、セリン、ホモセリン、イソセリン、Ｏ−ベンジルセリン、システイン、Ｓ−アセトアミドシステイン、シスチン、ホモシスチン、トレオニン、Ｏ−ベンジルトレオニン、メチオニン、ホモメチオニン、バリン、Ｎ−メチルバリン、Ｎ−エチルバリン、Ｎ−ベンジルバリン、ノルバリン、Ｎ−メチルノルバリン、Ｎ−エチルノルバリン、Ｎ−ベンジルノルバリン、ロイシン、Ｎ−メチルロイシン、Ｎ−エチルロイシン、Ｎ−ベンジルロイシン、ノルロイシン、Ｎ−メチルノルロイシン、Ｎ−エチルノルロイシン、Ｎ−ベンジルノルロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−エチルイソロイシン、Ｎ−ベンジルイソロイシン、フェニルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−エチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、ヒドロキシフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、チロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルヒドロキシプロリン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、グルタミン、アルギニン、Ｎ−トシルアルギニン、Ｎ−ベンジルアルギニン、オルニチン、ヒスチジン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、リジン等を挙げることができる。
【００１６】
これらのアミノ酸は、それぞれ置換基を有していてもよく、また、それらが保護されてもよい。さらに、光学活性体でも、光学異性体を含むラセミ混合物であっても、異種のアミノ酸の混合物であってもよい。
【００１７】
本発明においてアミノ酸との反応に使用されるアルコールは特に制限されないが、反応性から好適には、炭素数が１〜１０のアルコールが好ましい。本発明で好適に使用できるアルコールを具体的に示せば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、シクロヘキシルアルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。
【００１８】
これらアルコールの中でも、エステルへの転換が容易なメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、シクロヘキシルアルコール、ベンジルアルコール等を使用するのが好ましい。これらのアルコールは、２種類以上組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
本発明で用いるアルコールの使用量としては、エステル化反応又はエステル交換反応がアミノ酸とアルコールの等量反応であるため、アミノ酸のカルボキシル基に対して１当量以上あれば何等制限はないが、一般に溶媒の役割も持たせるため、過剰量が用いられる。しかし、あまり量が多いと、一バッチ当たりの収量が低下し経済的ではないため、通常アルコール中のアミノ酸の濃度が０．１〜９０重量％、好ましくは１〜８０重量％になるように用いるのが好適である。
【００２０】
本発明の製造方法では、液相中で反応を行うため、溶媒を用いるのが好適である。該溶媒としては、上述のように過剰のアルコールを溶媒として用いてもよいが、他の溶媒を混合して用いても差し支えない。他の溶媒としては、有機溶媒であって反応原料であるアミノ酸やアルコールと反応しないものを用いるのが好適である。
【００２１】
本発明で好適に使用できる有機溶媒を具体的に例示すると、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔ−ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トリメチルペンタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等である。中でも、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸イソブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、ｍ−キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、アセトニトリル等のニトリル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの有機溶媒は２種類以上組み合わせて使用しても良い。
【００２２】
これらの有機溶媒の使用量としては、アルコールの使用量や有機溶媒の種類によっても異なるため、一概には言えないが、通常アミノ酸の濃度が０．１〜９０重量％、好ましくは１〜８０重量％となるように、アルコールと有機溶媒との総量を定めるのが一般的である。
【００２３】
アミノ酸のエステル化反応は、水によって大きく阻害されるため、本反応に使用されるアルコールおよび有機溶媒中の水の含量は、アミノ酸に対して１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下となるように脱水しておくのが好適である。アルコール及び有機溶媒の脱水方法としては、化合物の種類によって大きく異なるため、一概には言えないが、一般的には共沸脱水法、塩化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、カルシウムハイドライド、ナトリウムハイドライド、ナトリウム、五酸化二リン等の脱水剤を用いる方法が、採用される。
【００２４】
本発明の製造方法においては、反応器内の液相中でアミノ酸とアルコールとを塩化水素の共存下で反応させるに際し、塩化水素ガスを反応器内の気相部に導入して、該塩化水素ガスと上記液相を構成する成分の少なくとも１種とを接触させて（以下、この時の接触を単に気液接触とも言う。）塩化水素を反応系に供給する。
【００２５】
塩化水素ガスを液相部に直接吹き込んだ場合には、前記したような副生物であるＮ−アルキルアミノ酸エステル塩酸塩が０．１モル％以上生成するのが避けられず、さらに反応液が塩化水素ガス導入管を通じて逆流する危険性がある。
【００２６】
反応器内の気相部に塩化水素ガスを導入する方法は特に限定されず、例えば、その先端が反応器内の液層部につからないような位置に設定されたガス導入管を介して塩化水素ガスボンベから導入することにより好適に行うことが出来る。なお、塩化水素ガスとしては工業的に入手可能なものが特に制限なく使用できる。
【００２７】
反応器内の気相部に導入された塩化水素ガスを気液接触させる方法は特に限定されないが、効率の良さ及び要する装置や操作の簡便さの観点から接触させる液相部を攪拌することにより気相を該液相部に巻き込むようにして行うのが好適である。この場合に於いて、液相部を攪拌する方法は、特に限定されず、攪拌翼を用いた機械攪拌、攪拌子を用いた磁気攪拌、様々な形状のミルを用いたミル攪拌、振動による振動攪拌、反応溶液の循環による送液攪拌等の公知の攪拌方法がなんら制限なく採用できる。攪拌条件も特に限定されないが、反応速度の速さ及び反応効率の点から、機械攪拌がもっとも好ましく、攪拌翼もパドル型、後退翼パドル型（ファウドラー型）、平板型（フルゾーン型）、マックスブレンド型、傾斜翼型、プロペラ型、鋸歯型、タービン型、曲がり羽根タービン型、湾曲タービン型、片側円盤タービン型、ブルーマージン型、錨型、ヘリカルリボン型等を用いるのが良い。これらの攪拌翼は２種類以上組み合わせて使用しても良い。
【００２８】
攪拌における回転数は攪拌翼の形状にもよるため、一概に規定することは出来ないが、通常は２〜１００００ｒｐｍの範囲で適宜選択すればよい。
【００２９】
また、気液接触させられる液相部は、反応系となる液相を構成する液体成分の少なくとも１種であればよく、アミノ酸とアルコールとを含む懸濁液若しくは必要に応じて使用する溶液であってもよいし、アルコール、溶媒、又はこれらの混合物（いずれもアミノ酸を含まない）であってもよい。前者の場合には、気液接触と同時に塩化水素が反応系に供給されることとなる。また、後者の場合には、気液接触後の液相部を別途アミノ酸及びアルコール（溶媒を気液接触させた場合）と接触させることにより、塩化水素が反応系に供給されることとなる。なお、ここで反応系とは、アミノ酸、アルコール、及び塩化水素が共存する系を意味する。
【００３０】
本発明においては、操作が簡便であり、使用する装置の構造も単純で済み、塩化水素ガスの供給を連続的に行うこともできるという観点から、アミノ酸とアルコールとを含む懸濁液若しくは溶液からなる液相部と気液接触させるのが好適である。
【００３１】
塩化水素ガスの全導入量は、反応効率の点からアミノ酸に対して等モル以上とするのが好適である。また塩化水素ガスの導入は反応開始前に一度に行ってもよいし、反応中に断続的、又は連続的に行ってもよい。操作の簡便さの点からは所定量の塩化水素ガスを反応前に一度に導入するのが好適である。
【００３２】
また、連続的に導入する場合において、その導入速度は、用いるアミノ酸、アルコール、必要に応じて使用する溶媒の量、反応温度、並びに反応圧力に応じて適宜決定すればよいが、塩化水素ガスの有効利用の観点から、アミノ酸１モル当たりに１分間に供給する塩化水素モル数で表して、０．００１〜１０００ｍｏｌ／（ｍｏｌアミノ酸・分）であるのが好適である。
【００３３】
また、塩化水素ガス導入時の塩化水素ガス分圧としては、例えば０．００１ｋｇｆ／ｃｍ2〜１００ｋｇｆ／ｃｍ2と広範な加圧の中から選択することが可能だが、装置上の制約等の観点から、０．０１ｋｇｆ／ｃｍ2〜９０ｋｇｆ／ｃｍ2、特に０．１ｋｇｆ／ｃｍ2〜８０ｋｇｆ／ｃｍ2であるのが好適である。
【００３４】
塩化水素を反応系に供給した後に行われる反応（アミノ酸とアルコールによるエステル化反応又はエステル交換反応、及び精製したエステルと塩酸とによる塩の形成）の反応条件は、従来の反応と特に変わるところはない。
【００３５】
反応圧力は、０．０１ｋｇｆ／ｃｍ2〜９０ｋｇｆ／ｃｍ2、特に０．１ｋｇｆ／ｃｍ2〜８０ｋｇｆ／ｃｍ2の範囲に設定されるのが通常である。なお、反応を大気開放して行うことも可能であるが、その場合には、大気中の水分によって反応の進行が阻害される場合もあるため、塩化カルシウム等の乾燥剤を通して大気に開放させるのが好適である。しかし、安全性の観点からは、窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性気体雰囲気下、或いは密閉条件で反応を行うのが好適である。
【００３６】
また、反応温度も系の凝固点〜反応時の圧力下での沸点の範囲内であれば特に制限されないが、高すぎると使用するアミノ酸が光学活性体の場合にはアミノ酸のラセミ化を生じ、低すぎると著しくエステル化反応速度が低下するため、通常は−２０〜８０℃の範囲から選択される。
【００３７】
なお、反応時間は反応温度、使用するアルコールおよびアミノ酸の種類によっても異なるが、通常は１〜１２０時間の範囲である。また、反応は回分式、連続式のいずれでも実施可能である。
【００３８】
この様な方法で反応を行うことにより目的物であるアミノ酸エステル塩酸塩を効率よく得ることが出来る。得られたアミノ酸エステル塩酸塩は反応液から溶媒を留去する等して分離して使用することもできるし、単離せずに反応液をアミンあるいは無機塩基により中和して、アミノ酸エステルとし、アミノ基の保護反応、増炭反応、あるいはエステル部位の還元反応などの原料として使用することもできる。
【００３９】
反応液からアミノ酸エステル塩酸塩を分離する方法は特に限定されず、公知の分離方法が採用できる。例えば、目的物が液体または油状物である場合はそのまま、あるいは、有機溶媒を添加して溶解させ該有機溶媒の溶液として分離し、該溶媒を除去することにより単離可能である。また、目的物が結晶である場合には、かかる溶液から再結晶や再沈等の公知の方法により晶析させ、自然ろ過、加圧ろ過、減圧ろ過等のろ過方法、デカンテーション、あるいは遠心分離等の方法により固液分離することにより単離することができる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００４１】
実施例１
ガス供給管、撹拌機、温度計を備え付けた２Ｌのガラス製オートクレーブに、容器内を窒素で置換した後、Ｌ−フェニルアラニン１６５．１９ｇ（１．００ｍｏｌ）、メタノール２４８ｇ（７．７４ｍｏｌ）を加え１０℃以下に冷却した。次に塩化水素７２．９２ｇ（２．００ｍｏｌ）を塩化水素ガスボンベの二次圧が１．０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応容器の圧力が０．５ｋｇｆ／ｃｍ2となるようにし、ガス供給管を通じて供給した。なお、この時ガス供給管の先端（ガス吹き出し口）は液層を攪拌したときに液層と接触しない位置に調節し、気相部に導入されるようにした。この時攪拌は機械攪拌を用い攪拌翼は２枚後退翼パドル型を使用し、回転数を２００ｒｐｍに保持した。気液接触終了後、液温を３５℃に昇温し該温度に維持したまま６時間攪拌し、反応を行った。
【００４２】
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）で定量したところ、その組成は、目的物であるＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩９９．４７モル％、反応中間体であるＬ−フェニルアラニン塩酸塩０．５０モル％、反応副成物であるＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩０．０３モル％であった。また、反応液の逆流は起こらなかった。
【００４３】
実施例２
実施例１で使用したのと同じ２Ｌのガラス製オートクレーブに、容器内をアルゴンで置換後、Ｌ−フェニルアラニン１６５．１９ｇ（１．００ｍｏｌ）、メタノール２４８ｇ（７．７４ｍｏｌ）を加え１０℃以下に冷却した。次に塩化水素７２．９２ｇ（２．００ｍｏｌ）を塩化水素ガスボンベの二次圧が１．５ｋｇｆ／ｃｍ2、反応容器の圧力が１．０ｋｇｆ／ｃｍ2となるように気相部に供給した。この時攪拌は機械攪拌を用い攪拌翼は２枚後退翼パドル型を使用し、回転数を３００ｒｐｍに保持した。
【００４４】
その後、実施例１と同様にして気液接触及び反応を行い、反応終了後に反応液をＨＰＬＣで定量したところ、目的物であるＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩９９．５８モル％、反応中間体であるＬ−フェニルアラニン塩酸塩０．４０モル％、反応副成物であるＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩０．０２モル％であった。また、反応液の逆流は確認されなかった。
【００４５】
比較例１
ガス導入管、撹拌機、温度計を備え付けた２Ｌのガラス製オートクレーブに、容器内を窒素で置換した後、Ｌ−フェニルアラニン１６５．１９ｇ（１．００ｍｏｌ）、メタノール２４８ｇ（７．７４ｍｏｌ）を加え１０℃以下に冷却した。次に塩化水素７２．９２ｇ（２．００ｍｏｌ）を塩化水素ガスボンベの二次圧が１．０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応容器の圧力が０．５ｋｇｆ／ｃｍ2となるようにして、ガス供給管を通じて液相部に供給した。なお、液層部への塩化水素ガスの供給は、ガス供給管の先端（ガス吹き出し口）が反応容器底部付近となるように調節して行った。この時攪拌は機械攪拌を用い攪拌翼は２枚後退翼パドル型を使用し、回転数を２００ｒｐｍに保持した。気液接触終了後、液温を３５℃に昇温し該温度に維持したまま６時間攪拌し、反応を行った。
【００４６】
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）で定量したところ、その組成は、目的物であるＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩９９．２３モル％、反応中間体であるＬ−フェニルアラニン塩酸塩０．５０モル％、反応副成物であるＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩０．２７モル％であった。また、反応液の逆流が観測された。
【００４７】
実施例３〜１２
アミノ酸、アルコール、塩化水素ボンベの二次圧、反応容器内の圧力、気液接触時の反応液の温度、反応温度、および反応時間を表１に示す条件に変更する以外は実施例１と同様に反応を行い、得られた反応液の組成分析をＨＰＬＣにより行った。その結果をあわせて表１に示した。なお、何れの場合においても反応液の逆流は確認されなかった。
【００４８】
【表１】
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何れの実施例においても、反応副成物の生成量は、比較例１の約１／１０であることが分かる。
【００４９】
【発明の効果】
本発明のアミノ酸エステル塩酸塩の製造方法は、反応系となる液相部に直接塩化水素ガスを吹き込む従来の製造方法に比べて、不純物となる副生物の生成量を大幅に低減することができる。したがって、精製工程を簡略化若しくは省略することが可能である。また、本発明の製造方法では、反応速度や塩化水素の利用率の点では上記従来法と遜色がないばかりでなく、反応中に塩化水素ガス供給ラインに反応液が逆流するといったトラブルが発生することも実質的にない。このため、このようなトラブルに対処する為の装置上の負担、および作業量や安全性の面での人的負担を削減することができる。
【００５０】
このように、高純度のアミノ酸エステル塩酸塩を効率よく、しかも安全且つ簡便に製造することが出来るという点で、本発明の製造方法は工業的に優れたアミノ酸エステル塩酸塩の製造方法であるといえる。