(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造工程において、析出した該酸付加塩を分離し、必要により洗浄することにより得られる該酸付加塩を乾燥することなく、別途調製した、塩基の水溶液とハロゲン化Ｃ1−Ｃ3脂肪族炭化水素を除く有機溶媒との混合液へ、添加することを特徴とする下記一般式（II）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の製造方法。
一般式（I）
0004201511.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。ｍは一般式ＨＹで示される無機酸の価数を示し、ｎは１または２を示す。）
一般式（II）
0004201511.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
【請求項２】
塩基が、アルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｙが、塩素原子もしくは臭素原子またはこれらの混合物であり、ｍおよびｎがそれぞれ１である請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物は医薬中間体として有用な化合物であり、例えば特開平5-59066号公報において、抗生物質の中間体として使用されている。
【０００３】
（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の製造方法としては、例えば特許第２６１８１１９号公報において、乾燥させた（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステル塩酸塩の結晶をジクロロメタンに溶かした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を作用させて（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルを製造する方法が知られている。
【０００４】
しかしながら、この方法を工業的に実施しようとすると炭酸水素ナトリウム水溶液を作用させている間に未反応の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩がＥ体へと異性化し、得られた（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの品質が悪化するという問題があった。また、ジクロロメタンを使用するため、環境面で問題があった。さらには、原料である（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を乾燥させる際に、Ｅ体への異性化が進行するため、塩基で処理して得られる（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの品質が悪化するという問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意検討した結果、有機溶媒と塩基の水溶液の混合液中に、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の固体を加えることにより、よりＺ／Ｅ比の高い（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物を製造できることを見出した。
さらには、原料である（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を、乾燥させることなく本発明に使用することにより、よりＺ／Ｅ比の高い（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造工程において、析出した該酸付加塩を分離し、必要により洗浄することにより得られる該酸付加塩を乾燥することなく、別途調整した、塩基の水溶液とハロゲン化Ｃ1−Ｃ3脂肪族炭化水素を除く有機溶媒との混合液へ、添加することを特徴とする下記一般式（II）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の製造方法を提供するものである。
一般式（I）
0004201511.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。ｍは一般式ＨＹで示される無機酸の価数を示し、ｎは１または２を示す。）
一般式（II）
0004201511.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ1としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
【０００８】
本発明の一般式（I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ2としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
【０００９】
本発明の一般式（I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。ｍは一般式ＨＹで示される無機酸の価数を示し、ｎは１または２の整数を示す。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などが挙げられる。
【００１０】
本発明の一般式（I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の具体的な化合物としては、例えば、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、
【００１１】
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ペンチルなどの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２塩酸塩、２臭化水素酸塩、２ヨウ化水素酸塩、１／２硫酸塩、１／３リン酸塩、およびこれら２種類以上の酸付加塩の混合物などが挙げられる。
【００１２】
本発明で使用される塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、リン酸２水素ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸水素２カリウム等のリン酸塩などが挙げられ、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩および炭酸水素塩が挙げられる。かかる塩基は通常単独で使用されるが、２種類以上の塩基の混合物を使用することもできる。塩基としてリン酸塩を用いる場合には、市販のリン酸塩を使用してもよいし、リン酸とアルカリ金属水酸化物を適宜混合して調製してもよい。
かかる塩基の使用量は（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通常０．３〜３０モル倍、好ましくは０．５〜１５モル倍の範囲である。かかる塩基は通常、水溶液として用いられる。かかる水溶液中の塩基の濃度は、通常１〜５０％、好ましくは３〜３０％の範囲である。
【００１３】
一般式（I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩と、塩基との反応は、水と有機溶媒の存在下で行われる。かかる有機溶媒としては、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ3脂肪族炭化水素を除く溶媒が挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、１−クロロブタン、クロロベンゼン、メチルイソブチルケトン等のケトン類などが挙げられる。好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類などが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用いてもよい。
かかる有機溶媒の使用量は、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。
【００１４】
本発明の（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）と塩基の反応は、塩基の水溶液と有機溶媒を含む混合液中に、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を供給することにより行われる。
反応温度は、通常−５〜９０℃、好ましくは０〜８０℃の範囲である。
供給する（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）の温度は、通常−４０〜６０℃、好ましくは、−２０〜４０℃の範囲に保つことが望ましい。
【００１５】
さらに、反応混合物中には、反応に実質的に不活性な親水性の有機溶媒が含まれていてもよい。かかる親水性の有機溶媒としては、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類などが挙げられる。
かかる親水性の有機溶媒の量は、反応混合物の分液性を阻害しない量であれば特に制限されないが、通常、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して２重量倍以下である。
【００１６】
かかる反応後に、反応混合物を分液することにより、一般式（II）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物を含む有機層が得られる。得られた有機層を濃縮して溶媒を留去することにより、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物を単離することができる。あるいは、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物を単離することなく、溶液のままでも問題なく次の反応に使用することができる。
【００１７】
かくして一般式（II）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物が得られが、かかる（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物としては、例えば、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、
【００１８】
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００１９】
本発明の原料である一般式（I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば特許第２６１８１１９号公報記載の方法により製造することができる。
本発明では、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造工程で得られた該酸付加塩を乾燥することなく用いることができ、かかる乾燥の省略により、目的とするＺ体が不要なＥ体に異性化することを防ぎ、よりＺ／Ｅ比の高い（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物(II)を製造することができる。
【００２０】
（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を乾燥させることなく使用した場合には、（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造工程で使用した溶媒が反応混合物中に混入するが、かかる溶媒が混入しても問題なく本発明は実施できる。かかる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１−クロロブタン、クロロベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類などが挙げられる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、高純度が要求される医薬等の中間体として有用な（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物(II)を、収率および純度よく得ることができ、工業的製造方法として極めて有利である。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２３】
製造例１
公知の方法により製造した４−ブロモ−２−プロピリデンアセト酢酸メチルを含む１−クロロブタン溶液６７．７ｋｇ（純分１５．９ｋｇ、６７．６ｍｏｌ）にアセトン２２．３ｋｇを加えて−１５℃に冷却した溶液を毎分０．３５３ｋｇ（０．３７５Ｌ）と、チオ尿素５．４６ｋｇ（７１．７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２．５ｋｇに溶かした溶液を毎分０．１１０ｋｇ（０．１０８Ｌ）とを、冷化工業株式会社製ＶＩＢＲＯ  ＭＩＸＥＲ（登録商標）（内容積０．１９Ｌ）内に同時に注入し、反応混合物を攪拌混合しながら、ＶＩＢＲＯ  ＭＩＸＥＲとそれに続いて連結された配管（内容積４．６１Ｌ）内を、２５℃で１０分間かけて通過させた。得られた反応混合物を配管出口から連続的に抜き出し、予め−１０℃以下に冷却しておいた１−クロロブタン２０．７ｋｇ中に注入して冷却したのち、水１１．１ｋｇを加えて−１０℃で分液し、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液６１．７ｋｇを得た。
上記の水溶液６１．１ｋｇにアセトン７．９ｋｇおよび（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩０．０３ｋｇを加え、−１０〜−５℃で３５％塩酸１２．６ｋｇ（１２１ｍｏｌ）を１０時間かけて滴下したのち、同温度で２時間保温し、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩の結晶を含む反応混合物８１．５ｋｇを得た。
かくして得られた反応混合物２．２ｋｇを−１０〜−５℃で濾過した後、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１．３ｋｇで洗浄して、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶０．２２ｋｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩の含量は８４．８重量％であった。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩の含量は０．１５重量％であり、Ｅ／Ｚ比は０．１７／９９．８３であった。また、結晶中にはアセトン１０．７重量％が含まれていたが、得られた結晶は乾燥させることなく、そのまま次工程に使用した。
【００２４】
実施例１
８％炭酸ナトリウム水溶液２５０ｇ（１８０ｍｍｏｌ）およびトルエン１９７ｇの混合物を４３℃に加熱し、これに製造例１で得られた（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶５３．４ｇ（Ｚ体１８２ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ比＝０．１７／９９．８３）を５℃以下に保温したまま５回に分けて２０時間かけて加えた。同温度で更に３０分間攪拌したのち反応混合物を分液し、得られた有機層を４６−４９℃、１０．７ｋＰａで４．５時間かけて部分濃縮して（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルを含むトルエン溶液１３８ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが２８．０重量％（収率９９．８％）含まれていた。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの含量は０．０４重量％であり、Ｅ／Ｚ比は０．１５／９９．８５であった。
【００２５】
実施例２
製造例１に準じて製造した（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶７５．２ｇ（Ｚ体含量６７．８重量％、Ｚ体２０５ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ比＝０．６４／９９．３６、アセトン含量１７．８重量％）を５℃以下に保温したまま、４３℃に加熱した８％炭酸ナトリウム水溶液２７１ｇ（２０５ｍｍｏｌ）およびトルエン２１３ｇの混合物中に０．６時間かけて加えた。同温度で更に０．９時間攪拌したのち反応混合物を分液し、得られた有機層を部分濃縮して（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルを含むトルエン溶液１７２ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが２５．０重量％（収率９９．５％）含まれていた。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの含量は０．１１重量％であり、Ｅ／Ｚ比は０．４３／９９．５７であった。
【００２６】
参考例１
製造例１に準じて製造した（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶１０８ｇ（Ｚ体含量７９．７重量％、Ｅ／Ｚ比＝０．２７／９９．７３、アセトン含量１０．７重量％）を、２５℃以下、６７〜２７ｋＰａで１３時間かけて乾燥させ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶９７．６ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩が８７．７重量％（乾燥収率９９．０％）含まれていた。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩の含量は１．１重量％であり、Ｅ／Ｚ比は１．２２／９８．７８であった。
【００２７】
実施例３
特許第２６１８１１９号公報記載の方法に準じて製造した（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶１４．０２ｇ（Ｚ体含量８８．７重量％、Ｚ体５０．０ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ比＝１．４４／９８．５６）を３０℃以下に保ち、３５℃に加熱した８％炭酸ナトリウム水溶液６９．５ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）およびトルエン５４．７ｇの混合物中に、１時間かけて加えた。反応混合物を４０℃で更に１５分間攪拌したのち分液し、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルを含むトルエン溶液６７．４ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが１５．８重量％（収率１００％）含まれていた。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの含量は０．２３重量％であり、Ｅ／Ｚ比は１．４４／９８．５６であった。
【００２８】
実施例４
３５℃に加熱した３０％リン酸水溶液３５．９ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、２８％水酸化ナトリウム水溶液３１．４ｇ（２２０ｍｍｏｌ）およびトルエン５４．７ｇの混合物中に、特許第２６１８１１９号公報記載の方法に準じて製造した（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶１４．０２ｇ（Ｚ体含量８８．７重量％、Ｚ体５０．０ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ比＝１．４４／９８．５６）を３０℃以下に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を４０℃で更に１５分間攪拌したのち分液し、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルを含むトルエン溶液６７．１ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが１５．８重量％（収率９９．９％）含まれていた。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの含量は０．２４重量％であり、Ｅ／Ｚ比は１．５０／９８．５０であった。
【００２９】
比較例１
特許第２６１８１１９号公報記載の方法に準じて製造した（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩を含む結晶６．２２ｇ（Ｚ体含量８８．１重量％、Ｚ体２２．０ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ比＝１．０４／９８．９６）をトルエン２２．１ｇに懸濁させて３５〜４０℃に加熱し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液４５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を２回に分けて２時間おきに１０分間かけて加えた。同温度で反応混合物を分液し、得られた有機層を濃縮して（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルを含む粗生成物５．１９ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが６７．４重量％（収率７４．８％）含まれていた。（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの含量は３．８重量％であり、Ｅ／Ｚ比は５．３４／９４．６６であった。