(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個のカルボキシル基を有するエチレン系不飽和のラジカル重合性モノマー及びこのようなモノマーのアルキルエステルから成るコポリマーを含有する薬剤形状物用被覆剤及び結合剤において、該コポリマーが
Ａ）  メタクリル酸１０〜１５重量％
Ｂ）  メチルアクリレート６０〜７０重量％
Ｃ）  メチルメタクリレート２０〜２５重量％
から構成されていることを特徴とする、薬剤形状物用被覆剤及び結合剤。
【請求項２】
コポリマーの８０重量％より多くが成分Ａ，Ｂ及びＣから構成されている、請求項１記載の薬剤形状物用被覆剤及び結合剤。
【請求項３】
コポリマーがラテックスとして水相中に分散されている、請求項１又は２記載の薬剤形状物被覆剤及び結合剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載のコポリマーから成る被覆剤及び／又は結合剤を含有する薬剤形状物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１個のカルボキシル基を有するエチレン系不飽和のラジカル重合性モノマー及びこのようなモノマーのアルキルエステルから成り、好ましくはラテックスとして水相中に分散されているコポリマーを含有する薬剤形状物用被覆剤及び結合剤ならびにこれを用いて製造された薬剤形状物（Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドイツ国特許第２１３５０７３号明細書からは、前記組成を有し、水性分散液の形の薬剤形状物用被覆剤が公知である。該被覆剤は、一般にメタクリル酸５０重量％及びメチル−又はエチルアクリレート５０重量％から構成されている乳化重合体を含有している。この種の結合剤は商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ在Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨの商標）で経済的重要性を獲得した。
【０００３】
このような被覆剤から製造された薬剤被覆は、胃液の酸性環境中で不溶である。この被覆は５．５以上のｐＨ値の腸液中で初めて溶解し、次に作用物質を含有する心部を放出して溶解する。異なる作用物質に関しては異なる放出特性が所望されている。かなり多くの薬剤形状物は約５〜６のｐＨ値の十二指腸又は腸上部に薬剤形状物が入った直後に作用物質を放出すべきであり、他の薬剤形状物は約６〜７．５のｐＨ値の結腸までの腸下部で初めて放出される。この目的のために、種々の放出ｐＨ値に関する被覆剤の十分に広いパレット（Ｐａｌｅｔｔｅ）が、前記の腸部分における作用物質の放出を制御するために所望されている。
【０００４】
試験管内における薬剤被覆の放出特性は、ＵＳＰによれば通常人工胃液（０．１ｎＨＣＬ）及び人工腸液（ｐＨ６．８）を用いてテストされる。腸部分における段階的溶解を理解するためには、水溶性含有物質の薬剤形状物からの放出速度を人工胃液において先ず２時間以内に測定し、次に緩衝液中で測定しかつｐＨ５．０から始めて６０分毎に交換し、この際ｐＨ値を段階的にその都度０．５ずつ高めるのが有利であると判明した。
【０００５】
ヨーロッパ特許第１５２０３８号明細書からは、７〜７．５のｐＨ値を有する薬剤型の製造も許す水性被覆剤が既に公知である。しかしこのためには、少なくとも２種類の被覆剤分散液を混合する必要があり、これらのうち１種類はｐＨの制御を担当しており、他のものは弾性の調節を受け持っている。しかしこの中性重合体成分は腸液中では不溶であり、所望のｐＨ値がすでに達成されていても、しばしば不所望の溶解の遅延がもたらされる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、水性分散液の形で使用することができかつ比較的下方の腸部分又は結腸で溶解しかつ前記試験方法の際に被覆された薬剤形状物からの作用物質の放出をｐＨ６．５〜７．０から初めて許し、遅くともｐＨ７．５で放出を１２０分以内で達成させる被覆を与える被覆剤を製造することである。この場合公知の水性被覆剤の有利な使用特性は保存されていることが要求される。すなわち乳化重合体に対して１０重量％以下の可塑剤を含有する被覆の乾燥の際に皮膜形成が３０℃未満で行われるべきである。
【０００７】
前記課題は、メタクリル酸及びエチルアクリレート（５０：５０の割合）から成るコポリマーを基剤とする市販の被覆剤から出発して、コポリマー中のメタクリル酸分の低減によって解決することはできなかった。つまりメタクリル酸の低減によっては溶解の時間的遅延、従って放出曲線の比較的平坦な経過しか得られず、放出開始時のｐＨ値の上昇は達成されない。放出は僅か１０％のメタクリル酸含分でもｐＨ５〜６で始まる。また被覆の親水性を下げるコモノマー、すなわちアクリル酸又はメタクリル酸のブチル−または２−エチルヘキシルエステルの使用も成功しなかった、それというのもこの場合にも溶解が遅延されるに過ぎず、溶解開始はより高いｐＨ値に移動されないからである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
前記課題は、１個のカルボキシル基を有するエチレン系不飽和のラジカル重合性モノマー及びこのようなモノマーのアルキルエステルから成るコポリマーを含有する薬剤形状物用被覆剤及び結合剤において、該コポリマーが
Ａ）  メタクリル酸１０〜２５重量％
Ｂ）  メチルアクリレート４０〜７０重量％
Ｃ）  メチルメタクリレート２０〜４０重量％
から構成されている場合に、前記薬剤形状物用被覆剤及び結合剤によって解決されることが判明した。
【０００９】
意外にも、ＵＳＰによるテストにより胃液耐性である前記組成の被覆を有する薬剤形状物は、ｐＨ６．８ではまだ実際に作用物質を放出しないけれども、ｐＨ７．５ではすでに完全な放出が達成される。本発明の被覆の有利な溶解特性は図１から明瞭に判る。このためには薬剤形状物にとって常用の層厚で被覆膜をガラス玉上に施し、アルカリによるｐＨ−スタット滴定（Ｓｔａｔ−Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって特定のｐＨ値で溶解するポリマー量を測定した。
【００１０】
図１では、次の組成（数値は重量％）：
0004140982.tif 000002
の３種の本発明の被覆剤（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４は例１、例２及び例４に相応する）に関する溶解曲線を、次の組成（重量％）：
0004140982.tif 000003
を有する５種の被覆剤（Ａ、Ｖ１〜Ｖ４）に関する溶解曲線を比較してある。Ａは市販製品ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００である。Ｖ１の製造は例３に記載してある。Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は同様にして乳化重合によって製造された。Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の曲線は殆ど重なっており、図１ではＶ２で一緒に表わしてある。本発明の被覆剤Ｂ１、Ｂ２及びＢ４における、より高いｐＨ値に移動された、有利には急傾斜の曲線経過は予想することはできなかった。ｐＨ７．５を超えると被覆の完全な溶解が達成される。
【００１１】
他の利点は被覆膜の高い弾性及び伸長性にあり、これらの特性は比較的少量の硬化性モノマー成分、すなわちメチルメタクリレート及びメタクリル酸に基いている。もっとも、ホモポリマーとしてのすべてのアルキルアクリレートのうちで最大のポリーマー硬さを与えるメチルアクリレートによってのみ実際の諸要求を満足させる伸長性が得られることは意外であった。これにょり、一般には１０重量％未満の可塑剤量でやっていけるし又は全く可塑剤なしでもすませる。これによって多量の可塑剤を使用する場合に常に発生する製造技術的欠点が回避される。
【００１２】
本発明によって、種々のｐＨ値での放出曲線を有する被覆剤の生薬的パレット（ｇａｌｅｎｉｓｃｈｅ  Ｐａｌｅｔｔｅ）における空白が埋められる。従来はｐＨ５．５〜６．５からの放出開始の被覆剤は使用されていたけれども、ｐＨ７からの放出開始は満足には達成できなかった。
【００１３】
被覆剤の製造：
本発明の被覆剤は、自体公知の方法で、例えばドイツ国特許第２１３５０７３号明細書に記載された方法により、好ましくはアニオン乳化剤の存在で水相中でラジカル乳化重合によって製造することができる。
【００１４】
Ａ、Ｂ及びＣで表わしたモノマー成分は、一般にはコポリマーの８０重量％よりも多く、好ましくは１００重量％を形成する。場合により残っている含分は他のアクリル−又はメタクリルモノマー、特にアルキルエステル、すなわちエチルアクリレート及び−メタクリレート又はブチルアクリレート及び−メタクリレートから成っていてよい。分子量は通常の範囲、例えば５０，０００〜３００，０００ダルトンである。
【００１５】
コポリマーは、ラジカル重合の慣用の方法によりラジカル形成開始剤及び場合により分子量を調節するための調節剤の存在で塊状、溶液又はエマルジョンで製造することができる。水溶性開始剤及び（好ましくはアニオン）乳化剤の存在で水相中での乳化重合が好ましい。乳化重合体は好ましくは、１０〜５０重量％、特に３０〜４０重量％の水性分散液の形で製造されかつ使用される。市販の形では３０重量％固体分が好ましい。加工のためにはメタクリル酸単位の部分的中和は不要である。しかし、被覆剤分散液の濃縮が所望されている場合には、濃縮は例えば５又は１０ｍｏｌ％までの範囲で可能である。ラテックス粒度の重量平均値は一般には４０〜１００ｎｍ、好ましくは５０〜７０ｎｍであり、これは１０００ｍＰａ・ｓ未満の加工技術的に有利な粘度を保証する。
【００１６】
最低皮膜形成温度（ＭＦＴ：ＤＩＮ５３７７８による）は大部分の本発明の被覆剤にとっては０〜２５℃であり、従って室温での加工は可塑剤なしに行うことができる。皮膜の破断点伸び（Ｒｅｉｓｓｄｅｈｎｕｎｇ）（ＤＩＮ５３４５５により測定）は高々１０重量％のトリエチルシトレートを含有する場合には一般には５０％以上である。
【００１７】
ＤＳＣ測定法によって測定した、乾燥時に生じる重合体皮膜の軟化温度は、好ましくは４０〜８０℃、特に４５〜７０℃の範囲にある。乳化重合体の温度安定性〔熱重量分析によって測定（Ｔｖ０．１）〕は、一般には２００℃を超えており、大抵は２００〜２４０℃の範囲にあり、これはカルボキシル基を含有するコポリマーにとっては意外に高い。これによってまた乳化重合体を溶融物から加工することも可能である。代表的な溶融粘度は、例えばＭＡ６０％、ＭＭＡ２０％、ＭＡＳ２０％から成る乳化重合体の場合には１６０℃で８０００Ｐａｓであり、ＭＡ６０％、ＭＭＡ２５％、ＭＡＳ１５％から成る乳化重合体の場合には１５０℃で４０００Ｐａｓである。（ＭＡ＝メチルアクリレート、ＭＭＡ＝メチルメタクリレート、ＭＡＳ＝メタクリル酸、数値は重量％）
被覆剤を加工して薬剤形成物にする：
新規の被覆剤は、他の公知の水性被覆剤と同様にして、アクリレートベース上で加工することができる。最も慣用なのは、皿糖衣法（Ｋｅｓｓｅｌｄｒａｇｉｅｒｖｅｒｆａｈｒｅｎ）又は流動層法（Ｗｉｒｂｅｌｓｃｈｉｃｈｔｖｅｒｆａｈｒｅｎ）である。通常の添加物、すなわち可塑剤、顔料、増量剤、増粘剤、消泡剤、保存剤等を常用量で併用することができる。被覆は錠剤、糖衣丸、顆粒又は結晶上で形成することができる。またマトリックス−錠剤又は−顆粒の形成も可能である。好ましい加工温度は３０〜６０℃の範囲である。適当な皮膜厚さは１０〜８０μｍである。
【００１８】
作用物質放出の機作によれば、被覆膜によるｐＨの制御を胃腸管におけるばかりでなく、他の体腔、組織、血管及び動植物の生命空間においても利用して、ｐＨの変化に関連してそこで作用物質の放出を行うことができる。例としては血管中にカテーテルで導入されるフィルム、動物薬剤の移植体及び魚飼料に混合されるワクチンが挙げられる。
【００１９】
同様にして他の水性被覆剤を用いて多層被覆系の被覆を製造することもできる。例えば塩基性又は感水性作用物質を含有する芯に、他の被覆物質、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル、陽イオンポリメタクリレート〔Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ社製ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、−ＲＬ１００、−ＲＳ１００〕から成る分離層を設け、その後本発明の被覆剤を施す。次に同様に、例えば矯味（ｇｅｓｃｈｍａｃｋｓｋａｓｃｈｉｅｒｅｎｄ）作用又は相応の着色−又は光沢作用を有する他の被覆を施すことができる。
【００２０】
【実施例】
例１−被覆剤Ｂ１
メタクリレート６０重量部、メチルメタクリレート２５重量部及びメタクリル酸１５重量部から成る、乾質３０％（ポリマー実質８９ｇ）を有する乳化重合体２９７ｇを、水２３８ｇを加えて希釈した。ラクトース（５９．２重量％）、Ａｅｒｏｓｉｌ（アエロジル）２００（０．５重量％）、タルク（３．０重量％）、微結晶セルロースアビセル（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ａｖｉｃｅｌ）ｐＨ１０２（３０重量％）、ステアリン酸マグネシウム（０．３重量％）、アミジェル（Ａｍｉｊｅｌ）（デンプン）（５．０重量％）及び指示薬としてのメチレンブルー（２．０重量％）から成る、直径７ｍｍ、高さ３．３ｍｍ及び重量１４０ｍｇを有する円形で、僅かに湾曲した錠剤心１０００ｇを、直径２５ｃｍｎのたまねぎ形糖衣皿（Ｄｒａｇｉｅｒｋｅｓｅｌ）で４０ｒｐｍの回転下に熱風で３０℃に加熱しかつ前記分散液をこの温度で空気圧スプレーガンを用いて１ｂａｒの圧縮空気で噴霧した。分散液は４ｇ分散液／ｍｉｎの噴霧速度で１４０ｍｉｎ以内に連続的に噴霧された。被覆された錠剤を次に乾燥室で４０℃で２時間乾燥し、室条件で一晩中開放的に貯蔵し、その崩壊−及び溶解特性をＵＳＰ〈７１１〉溶解／装置２（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ／Ａｐｐａｒａｔｕｒ２）（かい）により試験した。被覆された錠剤は人口胃液中で１２０分間不変であり、胃液の注出後ｐＨ５．０の緩衝液中でさらに６０分不変であった。ｐＨ６．８の緩衝液ではすべての錠剤は４０分以内に崩壊した。
【００２１】
例２−被覆剤Ｂ２
例１と同様にして、メチルアクリレート６５重量部、メチルメタクリレート２５重量部及びメタクリル酸１０重量部からなり、乾燥分３０％（ポリマー実質８９ｇに相当する）を有する乳化重合体２９７ｇにタルク２２．３ｇを加え、水２３８ｇで希釈した。加工は例１で記載した条件で例１のように行った。噴霧速度は４．５ｇ／ｍｉｎであり、従って１２４分の噴霧時間となった。被覆された錠剤を次に例１のようにして乾燥し、試験した。該錠剤は２時間胃液に耐性であり、ｐＨ５．０及び６．８の緩衝液中でそれぞれ６０分後にも溶解せず、ｐＨ７．５の緩衝液中では５０分以内にメチレンブルー指示薬の溶解下に崩壊した。
【００２２】
例３−比較ポリマー
メチルアクリレート５０重量部、メチルメタクリレート２０重量部及びメタクリル酸３０重量部から成る乳化重合体を、可塑剤としてのトリエチルシトレートの添加下に加工した。被覆された錠剤は２時間胃液耐性であり、ｐＨ５．０の緩衝液中では６０分不変であり、ｐＨ６．５の緩衝液中では１時間以内に崩壊した。
【００２３】
例４−被覆剤Ｂ４
作用物質としてのビサコジル（Ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）４．４重量％を含有する、直径０．８〜１．２ｍｍの球形粒子１ｋｇ上に、メチルアクリレート７０重量部、メチルメタクリレート２０重量部及びメタクリル酸１０重量部から成る３０％乳化重合体４１７ｇ及び水２２４ｇ中のグリセロールモノステアレート３．８ｇのエマルジョンから成る混合物を、Ｇｌａｔｔ  ＧｍｂＨ社製の流動層装置ＧＰＣ、Ｄ−７９５８９  Ｂｉｎｚｅｎで連続的流動下に噴霧した。噴霧速度は１０ｇ／ｍｉｎであった。この際噴霧分散液はホースポンプによって流動層装置の噴霧ノズルに連続的に移送された。被覆されたペレットを、ＵＳＰ  ＸＸＩＩ装置２（かい）により胃液耐性及びｐＨ６．８の緩衝液中での溶解速度を試験した。胃液中で崩壊しないペレットからのビサコジルの放出は２時間後には３％より小さかった。試験液をｐＨ６．８の緩衝液に換えた後、ペレットは徐々に崩壊し、４５分以内に含有している作用物質の９９％以上を放出した。
【図面の簡単な説明】
【図１】薬剤形状物用被覆剤の溶解曲線である。
【符号の説明】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４  本発明の被覆剤
Ｖ１、Ｖ２  従来技術の被覆剤
Ａ  市販製品ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００
【図１】
0004140982.tif 000004