(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）
【化１】
0004189045.tif 000072
の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストおよびその生理学的に許容し得る塩の使用。
上記式において、
Ｄは、式（II）
【化２】
0004189045.tif 000073
の基であり；
Ｅは、式（VII)
【化３】
0004189045.tif 000074
の基であり；
Ｘ1は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｘ2は、Ｃ−Ｒ5であり；
Ｘ3は、Ｃ−Ｒ6であり；
Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なりそして水素、ハロゲン、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、またはヒドロキシルであり；
Ｒ5は、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、またはヒドロキシルであり；
Ｒ8、Ｒ9は、同一または異なりそして水素、またはハロゲンであり；
Ａは、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルであり；
Ｑは、Ｏであり；
Ｒ10は、式（IX）
【化４】
0004189045.tif 000075
の基であり；
Ｒ14は、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｗは、オキソまたは硫黄であり；
ＡＡは、
【化５】
0004189045.tif 000076
であり；
Ｙは、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、または
２．（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル
〔１．および２．は、場合によっては、ＯＨ、ＮＯ2、およびＣＮからなる群より選択される１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
Ｒ15は、１．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、または
２．ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール
〔１．および２．は、場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（前記アルキルは、場合によっては、部分的にまたは完全にハロゲンによって置換されていてもよい）、およびＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
Ｒ20は、水素、または（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである。
【請求項２】
Ｄが式（Xa）
【化６】
0004189045.tif 000077
の基であり；
Ｅが、式（XI）
【化７】
0004189045.tif 000078
の基であり;
Ｒ1、Ｒ2が、同一または異なりそして水素、ハロゲン、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ5が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ8、Ｒ9が、同一または異なりそして水素、またはハロゲンであり；
Ａが、−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10が、式（IX）
【化８】
0004189045.tif 000079
の基であり；
Ｗが、オキソまたは硫黄であり；
Ｒ14が、水素、メチル、またはエチルであり；
ＡＡが、
【化９】
0004189045.tif 000080
であり；
Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、または
２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイルであり；
Ｒ15が、１．フェニル、または
２．ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール
〔１．および２．は、場合によっては、ハロゲン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル（前記アルキルの水素原子は、場合によっては、部分的にまたは完全にハロゲンによって置換されていてもよい）、およびＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
Ｒ20が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである式（Ｉ）の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストおよびその生理学的に許容し得る塩の請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｄが式（Xa）
【化１０】
0004189045.tif 000081
の基であり；
Ｅが、式（XI）
【化１１】
0004189045.tif 000082
の基であり；
Ｒ1、Ｒ2が、同一または異なりそして水素、ハロゲン、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ8、Ｒ9が、同一または異なりそして水素、または塩素であり；
Ａが、−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10が、式（IX）
【化１２】
0004189045.tif 000083
の基であり；
Ｗが、オキソであり；
Ｒ14が、水素、メチル、またはエチルであり；
ＡＡが、
【化１３】
0004189045.tif 000084
であり；
Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、または
２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイルであり；
Ｒ15が、１．フェニル、または
２．ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール
〔１．および２．は、場合によっては、ハロゲン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル（前記アルキルの水素原子は、場合によっては、部分的にまたは完全にハロゲンによって置換されている）、およびＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
Ｒ20が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである式（Ｉ）の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストおよびその生理学的に許容し得る塩の請求項２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ブラジキニンおよび関連したペプチドは、炎症および苦痛を生ずる有力な血管活性の内因性物質である。ＥＰ−Ａ ６２２３６１、ＵＳ ５,２１２,１８２、ＵＳ ５,２１６,１６５、ＵＳ ５,４３８,０６４、ＷＯ ９６０４２５１、ＷＯ ９６１３４８５および未公告のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およびＰ １９６２０５０８.５は、置換された縮合複素二環式系およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用およびブラジキニンにより仲介された、誘発されたまたは支持された状態を抑制する組成物としてのこれらの化合物の使用を開示している。
【０００２】
驚くべきことには、この構造型の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストは、さらに、アルツハイマー病の治療および予防に対する適当な剤であることが見出された。これは、疾患の進行を防止しおよびすでに起こった病状を治療する両方の意図に関する。さらに、予防的に投与に対する上述したブラジキニンアンタゴニストは、また、将来、適当な診断操作によって疾患の後の発生を予期することが可能である場合は、アルツハイマー病の起因を予防するのにも適している。
適当な化合物は、単離された内皮細胞におけるアルツハイマー蛋白アミロイド(β／Ａ４)の作用を阻害する非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストである。
【０００３】
適当な非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストは、とりわけ、式（Ｉ）
【化２４】
0004189045.tif 000002
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
上記式において、
Ｄは、１．式（II）
【化２５】
0004189045.tif 000003
の基または
【０００４】
２．式（III）〜（VI）
【化２６】
0004189045.tif 000004
の基であり；
Ｅは、１．式（VII)
【化２７】
0004189045.tif 000005
の基または
【０００５】
２．水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（最後の３個の基において、１個または２個以上の水素原子は弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｘ1は、窒素またはＣ−Ｒ4であり；
Ｘ2は、窒素またはＣ−Ｒ5であり；
Ｘ3は、窒素またはＣ−Ｒ6であり；
Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、窒素またはＮ−Ｒ7であり；
Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なりそして水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；
Ｒ3は、独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ3〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（ここで、前記置換基いずれかのアルキル部分は、場合によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）または場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11によって置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり；
【０００６】
Ｒ5は、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
２．
【化２８】
0004189045.tif 000006
であり；
Ｒ6は、１．水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（ここで、前記置換基いずれかのアルキル部分は、場合によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）または場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11によって置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
【０００７】
２．式（VIII）
【化２９】
0004189045.tif 000007
の基であり；
Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり；
Ｒ8Ｒ9は、同一または異なりそして水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシであり；
Ａは、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルであり；
Ｑは、ＯまたはＮＲ11であり；
Ｒ10は、式（IX）
【化３０】
0004189045.tif 000008
の基であり；
Ｒ11、Ｒ14は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｗは、オキソまたは硫黄であり；
Ｇは、ＯまたはＨ2であり；
Ｒ12は、Ｇ＝Ｏである場合は水素そしてＧ＝Ｈ2である場合は、水素またはＲ16ＣＯであり；
【０００８】
Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮ(Ｒ11)2または
【化３１】
0004189045.tif 000009
であり；
ｍ、ｎは、同一または異なりて０〜６の数であり；
ＡＡは、メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸のようなアミノ酸であり；
Ｙは、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、
２．（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、
３．（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルカンジイルまたは
４．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−
（１．〜４．は、場合によっては、Ｏ−Ｒ18、ＮＯ2、 ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3Ｒ18、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21のような１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよい）であり；
【０００９】
Ｔは、Ｏ、ＮＲ21またはＳであり；
ｏは、０または１の数であり；
ｐ、ｑは、同一または異なりそして０〜６の数を示し；
Ｒ15は、独立して１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、
３．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたは
４．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール
〔３．および４．は、場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ（最後の４個の基は、場合によっては部分的にまたは完全にハロゲンによって置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ2Ｒ19、ＳＯ3Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15のような１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
【００１０】
Ｒ16は、独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたはペルフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ17は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ペルフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮ(Ｒ16)2またはＮＲ16ＣＯＮ(Ｒ16)2であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、同一または異なりそして水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、Ｃ(Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルまたはＣ(Ｏ)−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであり；
Ｒ21は、独立して水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルまたはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールであり；
Ｚは、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であり；
【００１１】
Ｒ22は、
【化３２】
0004189045.tif 000010
であり；
Ｒ23は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
【化３３】
0004189045.tif 000011
である。
【００１２】
アルキルおよびアルケニルは、直鎖状または分枝鎖状である。同じことは、アルコキシのようなそれから誘導された基に適用される。
アルケニルは、1,4−ブタジエニル、8,11−ヘプタジエニル、8,11,14−ヘプタトリエニルおよびブテニルのようなモノ−またはポリ不飽和基である。
同じことは、シクロアルケニルに適用される。
シクロアルキルは、一環式または二環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロノニルである。同じことは、シクロアルケニルに適用される。
（Ｃ6−Ｃ12）−アリールは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニルである。同じことは、アルアルキルのようなそれから誘導された基に適用される。
【００１３】
ハロゲン（Hal）は、弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素または弗素である。
（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールは、１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されているおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換されている（５員の芳香族環の形成を伴う）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位の一方または両方の原子は、また（インドリジニルのように）窒素原子であってもよい。
【００１４】
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラノニル、クマリニル、ピラノニル、フランジオニルとみなされる。
【００１５】
式（１）の化合物の生理学的に許容し得る塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennard Editor, Mack Publishing Co., Easton PA, 17th Edition, 1418頁(1985)）に記載されているような有機および無機塩の両方を意味するものとして理解されるべきである。生理学的および化学的安定性および溶解性のために、酸性基に対しては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく；そして塩基性に対しては、とりわけ、塩酸、硫酸、燐酸の塩またはカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
【００１６】
適当な非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストおよびこれらの化合物の合成は、例えば特許出願ＥＰ−Ａ ６２２３６１、ＵＳ ５,２１２,１８２、ＵＳ ５,２１６,１６５、ＵＳ ５,４３８,０６４、ＷＯ ９６０４２５１、ＷＯ ９６１３４８５そしてまた未公告のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およびＰ １９６２０５０８.５に記載されている。
【００１７】
未公告のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９は式（ＩＡ）
【化３４】
0004189045.tif 000012
〔式中、
(ａ)  Ｘ1′〜Ｘ3′は、同一または異なりて、ＮまたはＣＲ5′であり；
(ｂ)  Ｒ1′およびＲ2′は、同一または異なりて、
１．Ｈ
２．ハロゲンであり；
(ｃ)  Ｒ3′およびＲ4′は、同一または異なりて、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
４．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニルであり；
(ｄ)  Ｒ5′は、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
４．Ｏ−Ｒ6′
５．Ｓ−Ｒ6′
６．ＮＨＲ6′
７．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール
８．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル
９．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6′
10．−Ｃ(Ｏ)−Ｈ
（３．７．８．は、場合によっては、例えばＯＲ6′、ＳＲ6′、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ6′、ハロゲンのような１個または２個以上の基によって置換されていてもよい）であり；
【００１８】
(ｅ)  Ｒ6′およびＲ8′は、同一または異なりて、
１．Ｈ
２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
３．(Ｃ3−Ｃ5)−アルケニル
４．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
(ｆ)  Ｒ7′は、独立して
１．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル（水素は、部分的にまたは完全に弗素または塩素によって置換されている）
２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルコキシ（水素は、部分的にまたは完全に弗素または塩素によって置換されている）であり；
(ｇ)  Ｂ′は、アミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチル−チロシン、β−（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシンまたはフェニルグリシン、セリンまたはシステイン、アミノプロピオン酸、アミノ酪酸であり；
(ｈ)  Ｄ′は、
１．(Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル
２．(Ｃ1−Ｃ5）−アルカンジイル
３．−(ＣＨ2)n′−Ｙ′p′−(ＣＨ2)m′−であり；
(ｉ)  Ｅ′は、
１．Ｏ
２．Ｓであり；
(ｊ)  Ｙ′は、
１．Ｏ
２．Ｓ
３．ＮＲ8′であり；
(ｋ)  ｎ′およびｍ′は、同一または異なりて０〜３の数であり；
(ｌ)  ｏ′は、１〜３の数であり；
(ｍ)  ｐ′は、０または１の数である〕の複素環式フルオロアルキル誘導体およびフルオロアルコキシ誘導体およびその生理学的に許容し得る塩を記載している。
【００１９】
式（ＩＡ）の化合物は、
(ａ)  式（XII）
【化３５】
0004189045.tif 000013
（式中、Ｘ1′〜Ｘ3′およびＲ3′およびＲ4′は、式（ＩＡ）において上述した通りである）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジン中において、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3で脱プロトン化し、そして室温で式
【化３６】
0004189045.tif 000014
（式中、Ｒ1′およびＲ2′は、式（ＩＡ）において上述した通りである）の化合物と反応させ；
(ｂ)  このようにして得られた式（XIV）
【化３７】
0004189045.tif 000015
（式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りである）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましくはＳｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3の助けによって還元して式（XV）
【化３８】
0004189045.tif 000016
（式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りである）の化合物を得；
(ｃ)  式（XV）の化合物を、不活性溶剤、例えばＮＭＰ中において場合によってはＤＭＡＰを添加して、Ｂ′(Ｂ′−Prot）の活性化した適当に保護されたアミノカルボン酸誘導体、好ましくはＢ′のフタロイル−保護されたアミノカルボン酸誘導体の酸クロライドと反応させそしてこのようにして式（XVI）
【化３９】
0004189045.tif 000017
（式中、Ｂ′、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りでありそしてProtは、T. W. Greene “Protective Groups in Organic Synthesis"，Publishers John Wiley, 2nd Edition 1991に記載されているようなアミノ保護基、例えばフタロイル、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである）の化合物を得；
【００２０】
(ｄ)  式（XVI）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中でアルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルコキシドと反応させた後次いでＲ6′Ｘ（式中、Ｒ6′は式（ＩＡ）において上述した通りでありそしてＸは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである）で処理して、式（XVII）
【化４０】
0004189045.tif 000018
（式中、Ｂ′、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ6′、Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りでありそしてProtは式（XVI）において上述した通りである）の化合物を得；
(ｅ)  式（XVII）の化合物から保護基（Prot）を除去するために、フタロイル基の場合においては、好ましくは、室温と沸点との間の温度、好ましくは室温で溶剤としてのアルコール中でヒドラジンと反応させて、式（XVIII）
【化４１】
0004189045.tif 000019
（式中、Ｂ′、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ6′、Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りでありそしてProtは式（XVI）において上述した通りである）の化合物を得；
(f1)  式（XVIII）の化合物を、式（XIX）
【化４２】
0004189045.tif 000020
（式中、Ｒ7′、ｏ′およびＤ′は、式（ＩＡ）において上述した通りである）の活性化カルボン酸誘導体、好ましくはクロライドまたはペプチド合成において使用されるような試薬によって活性化された式（XIX）のカルボン酸と反応させるか、または
(f2)  式（XVIII）の化合物を、好ましくは、不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で式（XX)
【化４３】
0004189045.tif 000021
（式中、Ｒ7′、ｏ′およびＤ′は、式（ＩＡ）において定義した通りでありそしてＺ′はＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコールと反応させるか（しかしながら、はじめに、式（XVIII）または（XX）の化合物は、二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホスゲンまたはクロロ炭酸エステル、好ましくはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素またはウレタン基を形成させる）、または
(f3)  式（XVIII）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させ；そして
(ｇ)  適当である場合は、得られた式(ＩＡ)の化合物を、既知方法によって、その生理学的に許容し得る塩に変換することからなる方法によって製造される。
【００２１】
ブロモメチル化合物への変換は、６０℃〜沸点の温度で不活性溶剤、好ましくはブロモベンゼンまたはシクロヘキサン中において相当するメチル誘導体を、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド、ジブロモヒダントインまたは臭素と反応させることによって実施される。
ペプチド合成において使用されるすべての可能な活性化試薬（例えばHouben-Weyl, Methosen der Organischen Chemie 〔Methoss of Organic Chemistry〕, Volume 15/2, Georg Thieme Verlog, Stuttgart 1974参照）、特にカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドをカップリング剤として使用することができる。カップリングは、活性化試薬および適当である場合は、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708(1970)）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン(ＨＯＯｂｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)）と一緒にカルボン酸誘導体を加えることによって直接実施することができる、またはさもなければ、対称無水物またはＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとしてのカルボン酸誘導体の前活性化を別個に実施しそして活性化化合物の溶液を、適当な溶剤中のアミンに加えることができる。
【００２２】
上述した活性化試薬の１種を使用したアミノ酸誘導体のカップリングおよび活性化は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレンまたはこれらの溶剤の混合物中で実施される。
フタロイル基の代わりに、アミノ基の両プロトンを保護する保護基、例えば２個のベンジル基を使用することもできる。
【００２３】
未公告の特許出願Ｐ １９６２０５０８.５は、式（ＩＢ）
【化４４】
0004189045.tif 000022
｛式中、
(ａ)  Ｘ1″、Ｘ2″またはＸ3″の１個はＣ−Ｏ−Ｒ2″でありそして他のＸ1″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、それぞれの場合において同一または異なりて、
１．Ｎ
２．ＣＲ1″
であり；
(ｂ)  Ｒ1″およびＲ3″は、同一または異なりて、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
４．Ｏ−Ｒ6″
５．Ｓ−Ｒ6″
６．ＮＨＲ6″
７．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール
８．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル
９．Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6″
10．Ｃ(Ｏ)−Ｈ
11．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニル
12．ＮＯ2
13．ＳＯ3Ｒ7″
14．ＣＮ
15．Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8″
（３、７、８、１１は、場合によっては、Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、ＯＲ6″、ＳＲ7″、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ8″、ハロゲンのような１個または２個以上の基によって置換されていてもよい）であり；
【００２４】
(ｃ)  Ｒ2″は式（XXII）
【化４５】
0004189045.tif 000023
の基であり；
(ｄ)  Ｒ4″およびＲ5″は、同一または異なりて、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．ＯＲ6″
４．ＳＲ6″
５．ＣＮ
６．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
であり；
(ｅ)  Ｒ6″、Ｒ7″およびＲ8″は、同一または異なりて、
１．Ｈ
２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
３．(Ｃ3−Ｃ5)−アルケニル
４．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル
５．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル
６．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル
７．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
８．Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
であり；
【００２５】
(ｆ)  Ａ″は、アミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸であり；
(ｇ)  Ｒ9″は、
１．Ｈ
２．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル
３．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール
であり；
(ｈ)  Ｒ10″は、
１．−Ｃ(Ｏ）−Ｄ″−Ｅ″
２．−Ｃ(Ｓ)−Ｄ″−Ｅ″
３．−ＳＯ2−Ｄ″−Ｅ″
４．水素
であり；
(ｉ)  Ｄ″は、
１．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケンジイル
２．(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル
３．−(ＣＨ2)n″−Ｙ″ｏ″−(ＣＨ2)m″−
４．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルカンジイル
５．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイル
６．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルケンジイル
７．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイル
（１.〜７.は、場合によっては、例えばＯＲ6″、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7″、ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ2Ｒ6″、ＳＯ2ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ3Ｒ7″またはＣ(Ｏ)−ＮＲ8″Ｒ9″のような１個または２個以上の基によって置換されていてもよい)であり;
(ｊ)  Ｅ″は、
１．Ｈ
２．(Ｃ6−Ｃ10)−アリール
３．(Ｃ1−Ｃ9)−ヘテロアリール
〔２．および３．は、場合によっては、例えばＮＲ8″Ｒ9″、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6″、ＳＯ3Ｒ7″、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ2Ｒ6″、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニル（Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルは場合によっては部分的または完全にハロゲンによって置換されていてもよい）のような１個または２個以上の基によって置換されていてもよい〕であり；
(ｋ)  Ｙ″は、
１．Ｏ
２．Ｓ
３．ＮＲ8″
であり；
(ｌ)  ｎ″およびｍ″は、同一または異なり、０〜６の整数であり；
(ｍ)  ｏ″は、同一または異なり０、１である｝の硫黄含有複素環式化合物およびその生理学的に許容し得る塩を記載している。
【００２６】
式（ＩＢ）の化合物は、
(ａ1)１．式（XXIII）
【化４６】
0004189045.tif 000024
（式中、Ｒ3″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は式ＩＢにおいて上述した通りである）の化合物を、はじめに、０〜２０℃の間の温度で補助塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、活性化されたカルボン酸誘導体、好ましくはその酸クロライドでアシル化し、
２．このようにして得られた式（XXIV）
【化４７】
0004189045.tif 000025
の化合物を、酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶剤中においてLawessonの試薬または好ましくはＰ2Ｓ10と一緒に加熱沸騰させそしてこのようにして式（XXV）
【化４８】
0004189045.tif 000026
（式（XXIV）および（XXV）におけるＲ1″、Ｒ3″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式ＩＢにおいて上述した通りであるが、ただし、Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｒ2″である場合には、Ｒ2″は上述した通りではなくＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の化合物を得、
３．このようにして得られた化合物（XXV）を、８０〜１１０℃の間の温度で不活性溶剤、好ましくはＨ2Ｏ中において、遊離基環化によって、遊離基−生成試薬、好ましくはＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6またはＢｒ2と反応させそしてこの方法において式（XXVI）
【化４９】
0004189045.tif 000027
（式中、基Ｒ1″、Ｒ3″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式ＩＢにおいて上述した通りであるが、ただしＸ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｒ2″である場合には、Ｒ2″は上述した通りではなくＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の化合物を得、
【００２７】
４．式（XXVI）（式中、Ｘ2″またはＸ3″は、Ｃ−Ｏ−Ｒ2″でありそして３において定義した通りである）の化合物を、０℃と沸点との間の温度で不活性溶剤中または溶剤なしにエーテル−開裂試薬、好適にはＢＢｒ3、ＨＩ／赤燐、ＨＢｒ、ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯ2Ｈと反応させてＸ2″またはＸ3″がＣＯＲ2″でありそしてＲ2″＝水素である式（XXVI）の化合物を得、または
(ａ2)１．式（XXVII）
【化５０】
0004189045.tif 000028
（式中、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式ＩＢにおいて上述した通りでありそしてＭはカリウム、ナトリウムまたはセシウムである）の化合物を、増加した温度および圧力、好ましくは１００気圧および２００℃におけるＣＯ2およびそれからＮＨ3による連続処理によって、式（XXVIII）
【化５１】
0004189045.tif 000029
（式中、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式ＩＢにおいて上述した通りである）の化合物に変換し、
【００２８】
２．式（XXVIII）の化合物を、ジアゾ化およびＨＳ−ＣＨＲ1″−ＣＯ2Ｈによる次の処理によって式（XXIX）
【化５２】
0004189045.tif 000030
（式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式ＩＢにおいて上述した通りである）の化合物に変換し、
３．式（XXIX）の化合物を、好ましくは〜１００℃で不活性溶剤、好ましくはＨ2Ｏ中におけるまたは溶剤なしでの同時的脱カルボキシル化および水除去による環化によって、式（XXX）
【化５３】
0004189045.tif 000031
（式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式（ＩＢ）において上述した通りである）の化合物に変換し、
(ｂ)  式（XXVI）または（XXX）
【化５４】
0004189045.tif 000032
（式中、Ｘ2″、Ｘ3″、Ｘ4″、Ｒ1″およびＲ3″は、式（ＩＢ）において上述した通りであり、式（XXVI）の化合物の場合においては、Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｈである）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジン中においてＣｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3で脱プロトン化しそして室温で式（XXXI）
【化５５】
0004189045.tif 000033
（式中、Ｒ4″およびＲ5″は、式（XXII）において上述した通りである）の化合物と反応させ、
(ｃ)  このようにして得られた式（XXXII）または（XXXII′）
【化５６】
0004189045.tif 000034
（式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｘ2″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述した通りである）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましくはＳｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3の助けによって還元して、式（XXXIII）または（XXXIII′）
【化５７】
0004189045.tif 000035
（式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述した通りである）の化合物を得、
【００２９】
(ｄ)  式（XXXIII）または（XXXIII′）の化合物を、適当である場合はＤＭＡＰを添加して不活性溶剤、例えばＮＭＰ中で、(Ａ″)(Ａ″−Prot)の活性化した適当に保護されたアミノカルボン酸誘導体、好ましくはＡ″のフタロイル−保護されたアミノカルボン酸誘導体の酸クロライドと反応させそしてそれによって式（XXXIV）または（XXXIV′）
【化５８】
0004189045.tif 000036
（式中、Ａ″、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述した通りでありそしてProtは、T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis", Publishers John Wiley, 2nd edition 1991に記載されているようなアミノ保護基（アミノ保護基の両プロトンが保護される）、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはフタロイルである）の化合物を得、
(ｅ)  式（XXXIV）または（XXXIV′）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中におけるアルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルコキシドの作用後に、次いでＲ6″Ｘ（式中、Ｒ6″は式（ＩＢ）において上述した通りでありそしてＸは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである）で処理して、式（XXXV）または（XXXV′）
【化５９】
0004189045.tif 000037
（式中、Ａ″、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｒ6″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）において上述した通りでありそしてProtは、式（XXXIV）において上述した通りである）の化合物を得、
(ｆ)  式（XXXV）または（XXXV′）の化合物から保護基（Prot）を除去するために、フタロイル基の場合においては、室温と沸点との間の温度、好ましくは室温で溶剤としてのアルコール中でヒドラジンと反応させて、式（XXXVI）または（XXXVI′）
【化６０】
0004189045.tif 000038
（式中、Ａ″、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｒ6″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述した通りでありそしてProtは式（XXXIV）において上述した通りである）の化合物を得、
【００３０】
(g1)  式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、式（XXXVII）、(XXXVIII）または（XXXIX）
Ｅ″−Ｄ″−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ      （XXXVII）
Ｅ″−Ｄ″−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ      （XXXVIII）
Ｅ″−Ｄ″−ＳＯ2−ＯＨ       （XXXIX）
（式中、Ｄ″およびＥ″は、式（XXII）において上述した通りである）の活性化された酸誘導体、好ましくはこれらの酸クロライド、無水物またはペプチド合成において使用されているような試薬により活性化された式（XXXVII)、(XXXVIII)または（XXXIX）のカルボン酸と反応させるか、または
(g2)  式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、好ましくは不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で式（XL）
Ｅ″−Ｄ″−Ｚ″              （XL）
（式中、Ｅ″およびＤ″は上述した通りでありそしてＺ″はＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコールと反応させる（しかしながら、はじめに、式（XXXV）、（XXXV′）または（XL）の化合物を二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホスゲンまたはクロロ炭酸エステル、好ましくはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素またはウレタン基を形成させる）か、または
(g3)  式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、好ましくは不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させ、そして
(ｈ)  適当である場合は、得られた式(ＩＢ)の化合物を、既知方法によって、その生理学的に許容し得る塩に変換することからなる方法によって製造される。
【００３１】
アルコキシまたは相当するＳ−アルキルによる塩素の置換は、０℃と６０℃との間の温度、好ましくは０℃と室温との間の温度で不活性溶剤、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰまたは適当なアルコール中において、適当なアルコキシドまたはチオレート、好ましくはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と反応させることによって実施される。
【００３２】
シアノによる塩素の置換は、不活性の高沸点溶剤、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中においてその沸点においてシアン化物、好ましくはシアン化銅の作用によって実施される。
ブロモメチル化合物への変換、カップリング試薬およびカップリングそれ自体に対してはおよびフタロイル基に対しては、式ＩＡの化合物の場合に実施された方法が適用される。
【００３３】
式Ｉの特に適当な化合物は、
Ｄが、１．式（Xa）
【化６１】
0004189045.tif 000039
の基または
２．式（Xb）
【化６２】
0004189045.tif 000040
の基であり；
Ｅが、１．式（XI）
【化６３】
0004189045.tif 000041
の基または
２．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり;
【００３４】
Ｒ1、 Ｒ2が、同一または異なりそして水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニルまたはメトキシであり；
Ｒ5が、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
２．
【化６４】
0004189045.tif 000042
であり；
Ｒ6が、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
２．式（VIII）
【化６５】
0004189045.tif 000043
の基であり；
Ｒ8、Ｒ9が、同一または異なりそして水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシであり；
【００３５】
Ａが、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10が、式（IX）
【化６６】
0004189045.tif 000044
の基であり；
Ｗが、オキソまたは硫黄であり；
Ｒ11、Ｒ14が、同一または異なりて水素、メチルまたはエチルであり；
Ｇが、ＯまたはＨ2であり；
Ｒ12が、ＧがＯであり場合は水素、またはＧがＨ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ11)2、
【化６７】
0004189045.tif 000045
であり；
ｍ、ｎが、同一または異なりて、０〜２の数であり；
ＡＡが、アミノカルボン酸グリシンまたはアラニンであり；
Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、
２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、
３．（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルカンジイルまたは
４．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−
であり；
【００３６】
Ｔが、ＯまたはＳであり；
ｏが、０または１の数であり；
ｐ、ｑが、同一または異なりそして０〜２の数であり；
Ｒ15が、１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、
３．フェニルまたは
４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテロアリール
〔３．および４．は、場合によっては、ハロゲン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ（適当である場合は、アルキルまたはアルコキシ基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンによって置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのような１、２または３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
Ｒ16が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ17が、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2またはＮＨ2であり;
Ｒ20が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ21が、水素またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであり；
Ｚが、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であり；
Ｒ22が、
【化６８】
0004189045.tif 000046
であり；
Ｒ23が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
【化６９】
0004189045.tif 000047
である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３７】
式（Ｉ）の特に適当な化合物は、
Ｄが１．式（Xa）
【化７０】
0004189045.tif 000048
の基または
２．式（Xb）
【化７１】
0004189045.tif 000049
の基であり；
【００３８】
Ｅが、１．式（XI）
【化７２】
0004189045.tif 000050
の基であり；
Ｒ1、 Ｒ2が、同一または異なりそして水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4が、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ8、Ｒ9が、同一または異なりそして水素、塩酸、メチルまたはメトキシであり；
Ａが、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10が、式（IX）
【化７３】
0004189045.tif 000051
の基であり；
Ｗが、オキソであり；
Ｒ14が、水素、メチルまたはエチルであり；
ＡＡが、アミノカルボン酸グリシンであり；
Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、
２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、
３．（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルカンジイルまたは
４．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−
であり；
Ｔが、ＯまたはＳであり；
ｏが、０または１の数であり；
ｐ、ｑが、同一または異なりそして０〜２の数であり；
【００３９】
Ｒ15が、１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、
３．フェニルまたは
４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテロアリール
〔３．および４．は、場合によってはハロゲン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ（適当である場合は、アルキルまたはアルコキシ基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンによって置換されている）、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのような１、２または３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕であり；
Ｒ20が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ21が、水素またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００４０】
非常に特に適当な化合物は次の通りである。
Ｎ−〔１−〔４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−〔１−〔（３−クロロフェニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−〔４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−エチル−８−メトキシ−４−〔〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
４−〔〔４−〔〔〔（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−〔１−〔６−（ジエチルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル−４−ピペリジニルアミノ〕メチルフェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチル−４−ピペリジニルアミノ〕メチル〕フェニルアミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジニル）−８−メトキシ−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−〔１−〔６−（ジエチルアミノ）−６−オキソヘキシル−４−ピペリジニル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド;
【００４１】
４−〔〔４−〔〔（１−ブチル−４−ピペリジニル）−（１−オキソブチル）アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−〔８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−〔１−〔４−〔（ジエチルアミノ）カルボニル〕フェニル−４−ピペリジニル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ−３−キノリンカルボキサミド;
Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；
８−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−〔１−〔（３−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕−アミノ−３−キノリンカルボキサミド；
８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕−アミノ〕−１−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；または
７−クロロ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；
およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
非常に特に適当なものは、表１〜１０にあげる実施例１〜１１８の化合物である。
【００４２】
【表１】
0004189045.tif 000052
【００４３】
【表２】
0004189045.tif 000053
【００４４】
【表３】
0004189045.tif 000054
【００４５】
【表４】
0004189045.tif 000055
【００４６】
【表５】
0004189045.tif 000056
【００４７】
【表６】
0004189045.tif 000057
【００４８】
【表７】
0004189045.tif 000058
【００４９】
【表８】
0004189045.tif 000059
【００５０】
【表９】
0004189045.tif 000060
【００５１】
【表１０】
0004189045.tif 000061
【００５２】
【表１１】
0004189045.tif 000062
【００５３】
【表１２】
0004189045.tif 000063
【００５４】
【表１３】
0004189045.tif 000064
【００５５】
【表１４】
0004189045.tif 000065
【００５６】
【表１５】
0004189045.tif 000066
【００５７】
【表１６】
0004189045.tif 000067
【００５８】
【表１７】
0004189045.tif 000068
【００５９】
【表１８】
0004189045.tif 000069
【００６０】
【表１９】
0004189045.tif 000070
【００６１】
投与は、経腸的に、非経口的に、例えば皮下的、筋肉内的または静脈内的に、鼻的に、直腸的にまたは吸入によって実施することができる。活性化合物の投与量は、体重、年令および投与方法に依存する。
本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒化、打錠または糖−被覆方法で製造される。
非経口的投与に際しては、必要に応じて医薬的に慣用の補助剤、例えば等張化剤またはpH調節剤そしてまた可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩を溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。
【００６２】
上述した医薬に対して、注射できる徐放性製剤の使用もまた、皮下的または筋肉内的投与に対して有用である。医薬として、例えば油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、微小粒子、ナノパーティクルまたはインプラントを使用することができる。後者の医薬は、組織−許容性重合体、特に、例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を基にした生分解性重合体から構成することができる。他の使用可能な重合体は、ポリアミド、ポリエステル、ポリアセテートまたはポリサッカライドである。
【００６３】
経口投与形態に対しては、活性成分を、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対して慣用の添加剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、乾式充填カプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性溶液にする。不活性賦形剤として例えばアラビヤゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウムステアリルフマレートまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉を使用することができる。この場合において、固体の医薬の製造は、乾式および湿式顆粒として行なうことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。
【００６４】
エンテリックコーティングを有する経口的徐放性製剤もまた可能である。徐放性製剤は、脂肪、ワックスまたは重合体封埋に基づくことができる。多層またはプレス−被覆した錠剤またはペレットもまた可能である。
上述した医薬に対して、全身的に活性なレベルを達成するための粘膜に対する投与もまた有用である。これは、鼻内的、吸入によるおよび直腸的な投与の可能性に関する。
鼻内投与形態に対しては、化合物を、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対して慣用の添加剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与形態、例えば粉末、水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性溶液にする。キレート剤、例えばエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸および緩衝剤、例えば酢酸、燐酸、クエン酸、酒石酸およびこれらの塩を、水性鼻内製剤に加えることができる。多数回使用容器は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物を含有する。
【００６５】
鼻溶液は、計量噴霧器によってまたは粘度増加成分を有する点鼻剤、鼻ゲルまたは鼻クリームとして投与することができる。吸入による投与に対しては、不活性担体ガスを使用した噴霧器または加圧ガスパックを使用することかできる。
鼻または肺吸入に対する粉末の投与に際しては、特殊な散布器が必要である。
本発明による方法の実施においては、上述した非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストを、ヒト、猿、犬、猫、ラットなどのような哺乳動物に投与する。
式(１)の化合物の有効な投与量は、７５kgの体重の成人を基にして、症状の重篤度によって、少なくとも０.０１mg／kg／日、好ましくは少なくとも０.１mg／kg／日、多くても３０mg／kg／日、好ましくは０.３〜１０mg／kg／日である。
【００６６】
【実施例】
内皮細胞培養におけるアルツハイマー蛋白Ｂ／Ａ４により刺激されたｃＧＭＰ産生対する式（Ｉ）の化合物の作用。
試験系：
牛の大動脈内皮細胞培養（ＢＡＥＣｓ＝bovine aortic endothelial cells)、血管内冠動脈ラット内皮培養（ＲＭＣＥＣｓ＝rat microvascular coronary endothelial cells）およびヒトのへそ帯内皮細胞培養（ＨＵＶＥＣｓ＝human umbilical vein endothelial cells）。
【００６７】
方法：
種々な動物および器官の内皮細胞培養におけるアルツハイマー蛋白β／Ａ４の０.１および１μmol／リットルの投与により刺激されたｃＧＭＰの産生に対する式（Ｉ）のブラジキニンアンタゴニストの作用の測定。
ｃＧＭＰ：環状グアノシン−燐酸
内皮細胞が、ブラジキニンの作用および放出を証明するための適当な試験系であることは、十分に証明されている（G. Wiemer等、Hypertension 1991; 18: 558-563）。内皮細胞内において、ブラジキニンは、放射免疫検査によって測定されるｃＧＭＰの産生の増加をもたらす。ブラジキニンによるｃＧＭＰの形成の増加は、内皮細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインジケーターである。
【００６８】
実験：
３種の異なる型の内皮細胞におけるβＡ（１〜４０）によるｃＧＭＰ産生の刺激および実施例３および７（１０-7mol／リットル）のブラジキニンアンタゴニストの阻害作用。
【００６９】
【表２０】
0004189045.tif 000071
【００７０】
結果：
０.１μmol／リットルの濃度の式（Ｉ）の化合物の代表的実施例としての実施例３および７の化合物を使用した異なる動物および器官の上述した細胞培養の同時的インキュベーションは、β／Ａ４蛋白により起こるｃＧＭＰの産生の刺激を阻止する。
評価：
実施された実験は、ｃＧＭＰの産生に対するアルツハイマー蛋白β／Ａ４の作用が、その細胞受容体に対するブラジキニンの結合を経て仲介されるということを示している。
内皮細胞培養は、ブラジキニンにより仲介されるβ／Ａ４のの作用のインジケーターとして使用される。しかしながら、内皮細胞は、ブラジキニン受容体に対する作用のインジケーター系であるばかりでなく、また、アルツハイマー病におけるエフェクター器官である。内皮細胞は、血管の構成要素でありそしてこれらの血管を形成する。ニューロン組織のほかに、血管それ自体がアルツハイマー病におけるアルツハイマー蛋白アミロイド（β／Ａ４）の沈着によってはげしく影響される。内皮細胞は、ブラジキニンにより起こる血液脳関門の浸透性の増加の原因である。
【００７１】
ますます、局在炎症の重要性が、アルツハイマー病の患者の脳における破損的変化について認められている。炎症変化は慢性そして脳の連続的破損そしてその結果重度の痴呆をもたらす（J. Rogers, アルツハイマー病における病原機構としての炎症、Arzneimittelforschung 1995; 45(3A), 439-442）。これまで、末梢における強力な炎症メジエーターであるブラジキニンが、アルツハイマー病における役目を果たし得るということは知られていなかった。これは、アルツハイマー病の患者の脳におけるブラジキニンの放出に対する着想がなかったという事実に起因する。ブラジキニンが放出される不活性な高分子量のプレカーサーは、すなわち血液脳関門の低浸透性のために、問題なしに脳（ニューロン組織）に通過することはできない。
【００７２】
本発明者糖の調査は、アルツハイマー蛋白β／Ａ４は、血管壁の内皮からブラジキニンを放出することができるということを証明する。アルツハイマー病の本質的な病理学的変化は、アルツハイマー蛋白β／Ａ４に帰する（Joachim C. L., Selkoe D. J.,“アルツハイマー病の病因におけるベーターアミロイドの根本的な役割”Alzheimer-Dis-ASSOC-Disord. 1992, Spring; 6(1): 7-34）。いったん炎症性ブラジキニンの放出がアルツハイマー病に特異的である機構によって示されると、ブラジキニンは、第一のランクの病態生理学的因子となり、それによって、アルツハイマー蛋白がその破損作用を伝達し得る。ブラジキニンはもっとも有力な炎症性の内因性物質の一つであるので、それは、破損的変化の重要性がますます認識されている炎症に関して適用される。炎症作用以外に、ブラジキニンは、さらに、アルツハイマー病における破損的変化に寄与し得る二つの他の性質を有している。ブラジキニンは、ＣＮＳニューロンを刺激する。強力な刺激においては、これは、影響を受けた細胞のカルシウムの過負荷をもたらし、その後細胞は死亡する。適度な刺激においては、ブラジキニンは、不十分にニューロンを刺激するため伝達物質となる。実際に全く刺激されないこのような不十分なニューロンの刺激は、脳内における情報処理のプロセスを敏感に妨害しそして典型的な脳機能障害に寄与し得る。適当な刺激によって起こる後者の機構は、可逆性であると思われる。
【００７３】
血管活性メジエーターとして、ブラジキニンは、知られているように、血液脳関門の浸透性を増加する。この結果、破損作用を示すために、ブラジキニンのプレカーサーがはじめに血管から脳に通過できるということになる。
すなわち、式（Ｉ）の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療的および予防的処理に適している。