(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）とセルロース・トリアセテート（Ｂ）とで構成されている、血液と接触して使用されるための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表面を持つ部分の表面近傍における該共重合体（Ａ）の濃度が少なくとも４０重量％である医療用材料であり、かつ該共重合体（Ａ）は、
（ａ）下記式（１）〜（３）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （１）
−（−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （２）
−（−ＲＯ−）ｋ− （３）
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ａｒ３及びＡｒ４はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数１〜１８のアルキレン基であり、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組み合わせであり、そしてｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示される単位の分子量が４００〜２０，０００の範囲にある数である）で示される構成単位から実質的になり、上記式（１）、（２）及び（３）で表される構成単位の合計量に基づき、上記式（３）で表わされる構成単位が４０〜７０重量％を占め、上記式（２）で表わされる構成単位に基づき、上記式（１）で表わされる構成単位が３０〜６０モル％を占め、そしてフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタンの重量比が６／４の混合溶媒中で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が少なくとも０．５ｄｌ／ｇであるフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）であることを特徴とする抗血栓性に優れた医療用材料。
【請求項２】
上記式（２）において、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数２〜６のアルキレン基である請求項１記載の医療用材料。
【請求項３】
上記式（１）〜（３）において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｒはエチレン基である請求項１記載の医療用材料。
【請求項４】
上記医療用材料が、共重合体（Ａ）１〜５０重量％とポリマー（Ｂ）９９〜５０重量％とからなるポリマー組成物で構成されている請求項１記載の医療用材料。
【請求項５】
上記医療用材料が、共重合体（Ａ）５〜２０重量％とポリマー（Ｂ）９５〜８０重量％とからなるポリマー組成物で構成され、かつ該表面近傍における共重合体（Ａ）の濃度は５０〜９０重量％である、請求項１記載の医療用材料。
【請求項６】
医療用材料が人工腎臓用中空糸、人工肺用中空糸、カテーテル、人工血管、採血管、血液回路用のチューブ、血液容器、血液透析膜、血漿分離膜あるいは医療用縫合糸である請求項１記載の医療用材料。
【請求項７】
ヒト血漿に３７℃で一時間接触した時のＭｉｃｒｏＢＣＡ法により測定した蛋白吸着量が０．８μｇ／ｃｍ２以下である請求項１記載の医療用材料。
【請求項８】
医療用材料が中空糸膜であって、複数の中空糸膜を、常温で４時間ヒト上腕部より採取したノンヘパリン血に浸し、ついで洗浄したとき、表面に血栓が生じた中空糸膜の本数が全体の１０％以下である、請求項１記載の医療用材料。
【請求項９】
ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）５〜２０重量％とそれ以外の熱可塑性ポリマー（Ｂ）９５〜８０重量％とからなるポリマー組成物で構成される、血液と接触して使用されるための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表面を持つ部分の表面近傍における該共重合体（Ａ）の濃度は５０〜９０重量％である医療用材料であり、かつ該ポリマー（Ａ）は、
（ａ）下記式（１１）〜（３１）
−（−Ａｒ１１−ＳＯ２−Ａｒ２１−Ｏ−）− （１１）
−（−Ａｒ３１−Ｙ−Ａｒ４１−Ｏ−）− （２１）
−（−ＲＯ−）ｋ− （３１）
（ここで、Ａｒ１１およびＡｒ２１はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２価の芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３１及びＡｒ４１はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒはエチレン基であり、そしてｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示される単位の分子量が１０００〜６，０００の範囲にある数である）で示される構成単位から実質的になり、上記式（１１）、（２１）及び（３１）で表される構成単位の合計量に基づき、上記式（３１）で表わされる構成単位が４０〜７０重量％を占め、上記式（２１）で表わされる構成単位に基づき、上記式（１１）で表わされる構成単位が３０〜６０モル％を占め、そしてフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタンの重量比が６／４の混合溶媒中で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が少なくとも０．５ｄｌ／ｇであるフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体であり、該熱可塑性ポリマー（Ｂ）は、（ｂ）セルロース・トリアセテートであることを特徴とする抗血栓性に優れた医療用材料。
【請求項１０】
ヒト血漿に３７℃で一時間接触した時のＭｉｃｒｏＢＣＡ法により測定した蛋白吸着量が０．７μｇ／ｃｍ２以下である請求項９記載の医療用材料。
【請求項１１】
医療用材料が中空糸膜であって、複数の中空糸膜を、常温で４時間ヒト上腕部より採取したノンヘパリン血に浸し、ついで洗浄したとき、表面に血栓が生じた中空糸膜の本数が全体の１０％以下である、請求項９記載の医療用材料。
【請求項１２】
（ａ）下記式（１）〜（３）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （１）
−（−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （２）
−（−ＲＯ−）ｋ− （３）
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ａｒ３及びＡｒ４はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数１〜１８のアルキレン基であり、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組み合わせであり、そしてｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示される単位の分子量が４００〜２０，０００の範囲にある数である）
で示される構成単位から実質的になり、上記式（１）、（２）及び（３）で表される構成単位の合計量に基づき、上記式（３）で表わされる構成単位が４０〜７０重量％を占め、上記式（２）で表わされる構成単位に基づき、上記式（１）で表わされる構成単位が３０〜６０モル％を占め、そしてフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタンの重量比が６／４の混合溶媒中で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が少なくとも０．５ｄｌ／ｇである、血液と接触して使用されるための医療用材料として好適なフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体。
【請求項１３】
請求項１２記載の式（２）においてＹは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数２〜６のアルキレン基である請求項１２記載のフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体。
【請求項１４】
請求項１２記載の式（１）〜（３）において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｒはエチレン基である請求項１２記載のフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体。
【請求項１５】
ヒト血漿に３７℃で１時間接触した時のＭｉｃｒｏＢＣＡ法により測定した蛋白吸着量が０．７μｇ／ｃｍ２以下である請求項１２記載のフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体。
【請求項１６】
（ａ）下記式（１）〜（３）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （１）
−（−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （２）
−（−ＲＯ−）ｋ− （３）
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ａｒ３及びＡｒ４はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数１〜１８のアルキレン基であり、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組み合わせであり、そしてｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示される単位の分子量が４００〜２０，０００の範囲にある数である）
で示される構成単位から実質的になり、上記式（１）、（２）及び（３）で表される構成単位の合計量に基づき、上記式（３）で表わされる構成単位が４０〜７０重量％を占め、上記式（２）で表わされる構成単位に基づき、上記式（１）で表わされる構成単位が３０〜６０モル％を占め、そしてフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタンの重量比が６／４の混合溶媒中で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が少なくとも０．５ｄｌ／ｇであるフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）、セルロース・トリアセテート（Ｂ）およびこれらを溶解し得る非プロトン性極性有機溶媒（Ｃ）とからなり、そして上記（Ａ）成分および（Ｂ）成分の合計濃度が１〜３０重量％であるドープを準備し、このドープを薄膜に形成し、この薄膜を湿式もしくは乾式成形法に付して厚さが１ｍｍ以下の、血液と接触して使用される部分を持つ医療用材料を生成せしめる、ことを特徴とする医療用材料の製造法。
【請求項１７】
医療用材料が中空糸膜である、請求項１６記載の医療用材料の製造法。
【請求項１８】
非プロトン性極性有機溶媒がテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキサイド、塩化メチレン、およびクロロホルムよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１６記載の医療用材料の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、フッ素原子を有するポリスルホンを含む抗血栓性に優れた医療用材料に関する。さらに詳しくはフッ素原子およびポリアルキルエーテル単位を持つポリスルホンを含む人工腎臓用中空糸膜等に好適な、血液と接触して使用するための医療用材料に関する。
【０００２】
【背景技術】
近年、合成高分子材料は、人工臓器、カテーテルをはじめとする医療用材料に広く用いられている。その代表的なものは、医療用高分子材料としてはポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、シリコーン樹脂、ポリメタクリル酸エステル及び含フッ素樹脂などの疎水性高分子や、ポリビニルアルコール、ポリエーテルウレタン（セグメント化ポリウレタン、ＳＰＵ）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）及びポリアクリルアミドなどの親水性高分子である。これら従来の材料の大部分が、主に物理的、機械的特性に着目して使用されてきた中において、ＳＰＵに関しては、比較的抗血栓性に優れることが知られている。
【０００３】
一方、医療技術の進歩に伴って、生体組織や血液と材料が接触する機会はますます増加しており、材料の生体親和性が大きな問題となってきている。中でも蛋白質や血球などの生体成分が材料表面に吸着し、変性することは、血栓形成、炎症反応などの、通常では認められない悪影響を生体側に引き起こすばかりでなく、材料の劣化にもつながり、医療用材料の根本的かつ緊急に解決せねばならない重要な課題である。材料表面での血液凝固の防止に関しては、従来ヘパリンに代表される血液抗凝固剤の連続投与が行われてきたが、最近長期にわたるヘパリン投与の影響（脂質代謝異常などの肝臓障害、出血時間の延長あるいはアレルギー反応等の副作用）が問題となってきており、特に血液透析、血液濾過などの血液浄化をうける慢性腎不全患者の血液透析療法に関して、抗凝固剤を必要としない血液接触材料の開発が強く望まれるようになってきた。
【０００４】
現在、日本における血液浄化法適用患者は１０万人を超える。血液浄化の原理は、血液と透析液とを膜を介して接触させ、血液中の老廃物や代謝産物を透析液中に拡散除去し、更に余剰の水分を圧力差を利用して取り除くことによる。血液浄化を行う場合には血液浄化器が用いられている。これは中空糸を束ねた血液回路がハウジングに納められているもので、中空糸の内部を血液が、外側を透析液が流れる構造となっている。血液浄化器用の透析膜素材としては、従来より再生セルロース膜、とりわけ銅アンモニウム法再生セルロース膜が広く用いられており、透析装置や透析技術の進歩と共に腎不全患者の延命、社会復帰に大きな役割を果たしている。これは、再生セルロース膜が優れた透析性能や機械的強度を有すると共に、長年の実績に裏付けられた高い安全性を有しているからに他ならない。しかしその一方で、血液透析療法の進展にも拘らず、透析に伴う種々の問題が今なお未解決であるのも事実である。その主たるものは、一つにセルロースポリマーによる血液中の補体活性化に伴なう一過性白血球減少があり、そして二つ目に、抗凝固剤の長期大量投与のために生じると考えられる種々の副作用がある。先述のように、血液透析を行う場合には、血液浄化器内での血液凝固反応を抑制するためにヘパリンに代表される血液抗凝固剤の連続投与が行われてきた。しかしながら、血液浄化器の溶質除去性能が改良され、２０年に及ぼうとする長期延命が可能となってきた現在、ヘパリンを使用することによる問題が次々と指摘されてきている。特に長期にわたるヘパリン投与により、脂質代謝異常などの肝臓障害、出血時間の延長あるいはアレルギー反応等の副作用を併発することが認められている。このような観点から、血液浄化療法の際に抗凝固剤の使用量を低減させるか、あるいは全く使用しなくても血液凝固を引き起こさない、すなわち、抗血栓性を備えた血液浄化器の開発が強く望まれるようになってきた。更に、抗血栓性の血液浄化器は、装置全体のポータブル化も可能にし、一週間に２〜３日間、５時間程度病院に拘束されている患者の社会復帰を促し、そのクオリティオブライフの向上にもつながることになる。
【０００５】
再生セルロース膜の他の優れた性能を損なわず、補体活性化の抑制又は抗血栓性を改善する方法も幾つか提案されている。例えば補体活性化抑制に関しては、第三級アミノ基を有する高分子の表面固定、ポリエチレンオキシド鎖のような親水性高分子を表面に共有結合によりグラフトする方法等も報告され、ある程度の補体活性化抑制の効果は確認されている。しかしながら、血液凝固の抑制（抗血栓性）までは不十分であり、固定化方法の煩雑さによる高コスト化、均質な固定化表層の獲得の困難さといった面で問題も多く、実用化されていない。（例えば特開昭５１−１９４号公報、特開昭５４−７７４９７号公報）
前記のポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸エステルといった疎水性高分子材料、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）などの親水性高分子材料は、いずれも機械的強度、生体親和性等において満足できるものではない。
【０００６】
更にセグメント化ポリウレタンは、剛直な芳香族ウレタン結合部位と柔軟なポリエーテル結合部位の間のミクロ相分離構造により血小板粘着が抑制されるが、その効果は必ずしも十分ではない。特にウレタン結合やウレア結合のように水素結合性の部分構造は、分子鎖の剛直性向上に寄与するものの、主鎖の極性基間の相互作用が強いため、疎水性相互作用を軽減しうる水分子の水和が阻害される。
従って血中タンパクが吸着した際にタンパクの変性を誘起、血小板粘着を促進することが報告されている。そもそも一般には水酸基、アミノ基といった極性部位は、血液接触時に補体活性化（第二経路）を誘発し、フィブリン形成促進による血栓形成の要因ともなる。
【０００７】
更に、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン等の合成高分子からなる膜では、再生セルロース膜に比べ補体活性化抑制等の血液適合性に優れるといった報告が近年なされているが、抗血栓性は不十分であり、抗凝固剤の使用を低減するには至っていない。
【０００８】
半合成高分子であるセルローストリアセテート膜は、これらセルロースと合成高分子の長所を合せ持ち、再生セルロースに比べ補体活性抑制能が高く、同時に透水性と物質透過性のバランスに優れる。また十分な機械的強度を有するため、ピンホールの発生も少なく、現在再生セルロースに代わる透析膜素材として研究開発が進められており、治験臨床でも十分な性能が確認されている。ただしこのセルローストリアセテート膜に関しても、抗血栓性に関しては不十分であり、抗凝固剤の使用を低減しうる新規な抗血栓性膜の開発が望まれている。
【０００９】
特公平４−７５０５２号公報には、吸水率１．０％以下の縮合糸、疎水性ポリマー成分とポリオキシアルキレンとからなるブロック共重合体を溶融紡糸しドラフト又は延伸により糸の長さ方向に配向を与えてなる血液透過用選択透過性の中空糸が開示されている。上記縮合糸疎水性ポリマー成分の１つとしてポリスルホン類が開示されているが、具体的には何も開示されていない。
【００１０】
特開平８−３０２０１８号公報には、下記式（Ｉ）
−（−Ｏ−Ｅ−Ｏ−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−）−Ｗ− （Ｉ）
［ここで、Ｅは２価のジフェノレート基であり、Ａｒ１およびＡｒ２は炭素数６〜５０の、同一もしくは異なる２価の芳香族基であり、そしてＷは少なくとも２つのヒドロキシル基を有しかつ平均分子量（Ｍｎ）４００〜３０，０００を有するポリエーテル、ポリチオエーテルまたはポリアセタールを表わす、但し全ブロック共重合体中の基Ｗの割合が５〜９９重量％に相当する，］
の如き反復構造単位を有するポリスルホン／ポリエーテルブロック共重縮合物が開示されている。上記式（Ｉ）で表される反復構造単位は基Ｅと基Ｗの合計２モルに対し−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−が１モルの割合でこれらの単位を含有する点で、本願発明で対象とするポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体と相違する。
【００１１】
ところで、本発明者等は血液適合性に優れ、特に抗血栓性が良好なポリマー材料の研究をおこなってきた。そして、ポリアルキルエーテル単位を含む特定のポリスルホンおよびポリケトンが高い抗血栓性を示すことを見出している（ヨーロッパ公開公報ＥＰ７８１７９５号）。しかしながら、該ポリマーのその性能は、安定性の面で十分とはいえなかった。
【００１２】
本発明の目的は、抗血栓性に優れた、血液と接触して使用するための医療用材料を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、フッ素原子を有する新規なポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）を素材の一部として含有する、血液と接触して使用するための医療用材料を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、本発明の上記共重合体（Ａ）を含むポリマー組成物で構成される医療用材料を提供することにある。
【００１５】
本発明の目的は、本発明の上記医療用材料を構成するフッ素原子を有する新規なポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は本発明の医療用材料を製造する工業的に有利な方法を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
本発明によれば、本発明の上記目的は、
ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）とセルロース・トリアセテート
（Ｂ）とで構成されている、血液と接触して使用されるための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表面を持つ部分の表面近傍における該共重合体（Ａ）の濃度が少なくとも４０重量％である医療用材料であり、かつ該共重合体（Ａ）は、（ａ）下記式（１）〜（３）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （１）
−（−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （２）
−（−ＲＯ−）ｋ− （３）
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ａｒ３及びＡｒ４はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数１〜１８のアルキレン基であり、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組み合わせであり、そしてｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示される単位の分子量が４００〜２０，０００の範囲にある数である）
で示される構成単位から実質的になり、上記式（１）、（２）及び（３）で表される構成単位の合計量に基づき、上記式（３）で表わされる構成単位が４０〜７０重量％を占め、上記式（２）で表わされる構成単位に基づき、上記式（１）で表わされる構成単位が３０〜６０モル％を占め、そしてフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタンの重量比が６／４の混合溶媒中で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で測定した還元粘度が少なくとも０．５ｄｌ／ｇであるフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）であることを特徴とする抗血栓性に優れた医療用材料によって達成される。
本発明の血液と接触して使用されるための医療用材料は、ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）とセルロース・トリアセテート（Ｂ）とで構成されてなる。そして、本発明によれば、血液と接触して使用される表面を持つ部分の表面近傍における該共重合体（Ａ）の濃度が、少なくとも４０重量％とすることにより、非常に抗血栓性に優れた医療用材料が提供される。
【００１８】
少なくとも血液と接触して使用される表面を持つ部分の表面は、例えば該共重合体（Ａ）とセルロース・トリアセテート（Ｂ）との組成物で構成されていてもよく、該ポリマー（Ｂ）の上に、形成された該共重合体（Ａ）から構成されていてもよい。形成方法は、例えば溶媒を用いたコーティング法、溶融法等を挙げることができる。
【００１９】
本発明のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）は、上記式（１）、（２）および（３）で表わされる構成単位から実質的に構成される。
【００２０】
式（１）におけるＡｒ１およびＡｒ２は、同一もしくは異なり、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基である。これらの芳香族基としては、例えばｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、４，４′−ビフェニレン、２，２′−ビフェニレン、４，４′−オキシレンジフェニレン、４，４′−イソプロピリデンジフェニレン、４，４′−イソプロピリデン−２，２′，６，６′−テトラメチルジフェニレン、４，４′−スルホニルジフェニレン等を例示することができる。これらのうち、ｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、２，６−ナフチレン等の炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が好ましく、ｐ−フェニレンがより好ましい。Ａｒ１およびＡｒ２は同時にｐ−フェニレンであることが好ましい。
【００２１】
式（２）におけるＡｒ３およびＡｒ４は、同一もしくは異なり、置換基を有していてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基である。これらの芳香族基としては、上記式（１）で挙げたものと同じものを例示することができる。
【００２２】
式（２）におけるＹは、水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数１〜１８のアルキレン基であり、例えば１，３−ジフルオロイソプロピリデン、１，１，３−トリフルオロイソプロピリデン、１，３，３−トリフルオロイソプロピリデン、１，１，３，３−テトラフルオロイソプロピリデン、１，１，１，３，３−ペンタフルオロイソプロピリデン、１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロピリデン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピリデン、トリフルオロメチルメチレン、モノフルオロイソプロピリデンがあげられる。Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数２〜６のアルキレン基が好ましく、フッ素原子数は好ましくは１〜６個、より好ましくは２〜５個であり、アルキレン基の炭素数はより好ましくは２または３である。
このうちＹとしては、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピリデン、トリフルオロメチルメチレンが特に好ましい。
【００２３】
また、式（３）においてＲは炭素数２または３のアルキレン基であるか、炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組合せである。かかる炭素数２または３のアルキレン基としては、例えばエチレン、プロピレン、トリメチレンを例示することができる。Ｒとしてはこれらのうち特にエチレンが好ましい。炭素数４のアルキレン基としてはテトラメチレン基を例示することができる。Ｒは単独の構造でもよいし、二種以上の組み合わせの構造であってもよい。炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組み合わせの場合、炭素数４のアルキレン基の割合は８０モル％以下、好ましくは６０モル％以下である。また、ｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示されるポリオキシアルキレン構造単位の分子量が４００〜２０，０００となるような数を示す。ポリオキシアルキレン構造の分子量は、好ましくは６００〜１５，０００、より好ましくは８００〜１０，０００、特に好ましくは１，０００〜６，０００である。
【００２４】
上記共重合体（Ａ）は、（ａ）下記式（１１）〜（３１）
−（−Ａｒ１１−ＳＯ２−Ａｒ２１−Ｏ−）− （１１）
−（−Ａｒ３１−Ｙ−Ａｒ４１−Ｏ−）− （２１）
−（−ＲＯ−）ｋ− （３１）
（ここで、Ａｒ１１およびＡｒ２１はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２価の芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３１及びＡｒ４１はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｙは水素原子の少なくとも１つがフッ素原子で置換された炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒはエチレン基であり、そしてｋは−（−ＲＯ−）ｋ−で示される単位の分子量が１０００〜６，０００の範囲にある数である）
で示される構成単位から実質的になるものが好ましい。この中で、特にＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４はｐ−フェニレン基であり、Ｙは、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピリデンであるものが特に好ましい。
【００２５】
さらに、上記共重合体（Ａ）において、式（３１）中の構造単位は−（−ＯＲ−）ｋ−を式（１１）および式（２１）の繰返し単位の合計重量に基づき４０〜７０重量％で含有する。１０重量％未満では得られる共重合体の疎水性が高過ぎ、乾燥フィルムとした場合水との濡れが十分でなく、また９０重量％を超えるときには、得られる共重合体の親水性が高すぎ、水中へ溶出したり、著しく膨潤したりあるいは機械的強度も十分でなくなる。構造単位−（−ＯＲ−）ｋ−は同じ基準に対し３０〜８０重量％が好ましく、４０〜７０重量％がより好ましい。
【００２６】
上記共重合体（Ａ）は、例えば、下記式（４）及び（５）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （４）
−（（−ＲＯ−）ｋ−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （５）
で表わされる繰り返し単位、あるいは下記式（４）及び（６）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−Ａｒ３−Ｙ−Ａｒ４−Ｏ−）− （４）
−（（−ＲＯ−）ｋ−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （６）
で表わされる繰り返し単位、あるいは下記式（７）及び（６）
−（−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （７）
−（（−ＲＯ−）ｋ−Ａｒ１−ＳＯ２−Ａｒ２−Ｏ−）− （６）
で表わされる繰り返し単位からなるものが含まれる。
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｙ、Ｒ、ｋの定義は上記と同じ）
さらに、本発明の共重合体（Ａ）はフェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタンの重量比が６／４の混合溶媒中１．２ｇ／ｄｌの濃度で、３５℃で測定した還元粘度が少なくとも０．５ｄｌ／ｇである。０．５ｄｌ／ｇ未満の場合には、得られる共重合体の機械的強度が不充分となる。好ましい還元粘度は少なくとも１．０ｄｌ／ｇであり、より好ましくは１．０〜３．０ｄｌ／ｇである。
【００２７】
本発明の共重合体（Ａ）は、その性質が本質的に変化しない範囲（例えばポリマーの２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下）で他の成分を共重合成分として含有していてもよい。共重合させる他の成分としては、例えば、エチレンテレフタレート単位、ブチレンテレフタレート単位、エチレンナフタレート単位等を主たる繰り返し単位とするポリエステル、ジフェニルスルホンを主たる繰り返し単位とするポリエーテルスルホン、ジフェニルスルホンとビスフェノールＡの縮合物を主たる繰り返し単位とするポリスルホン、ビスフェノールＡの炭酸エステルを生る繰り返し単位とするポリカーボネート等、これらを構成するモノマー成分等を挙げることができる。
【００２８】
上記共重合体（Ａ）は、セルロース・トリアセテート（Ｂ）と混合して用いるときは、溶解性パラメーターが特定の範囲にあると（Ｂ）との相溶性が向上し、得られるポリマー組成物で構成される医療用材料の抗血栓性、機械特性が良好である。δがこの範囲より小さすぎても大きすぎても、セルロース・トリアセテート（Ｂ）との相溶性が不十分で両者は微細に（サブミクロンオーダーで）混合分散したブレンド体を形成せずに巨視的（ミクロンオーダー以上のサイズ）で分離し、その機械的特性が損なわれるため好ましくない。
ここでδは下記式（８）で示される。
δ＝ρ・ΣＦｉ／Ｍ （８）
ただしρはポリマーの密度、Ｍはポリマーの繰り返し単位構造の分子量、ΣＦｉはモル吸引力定数の総和で各部分構造に固有の値の合計である。
【００２９】
すなわち物性が既知のポリマーではこれら各変数も公知であり、δを容易に求めることができる。（例えば、書籍：「ポリマーブレンド」、秋山三郎、井上隆、西敏夫共著、株式会社シーエムシー、文献：Ｋ．Ｌ．Ｈｏｙ，Ｊ．Ｐａｉｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌ，４２，７６（１９７０）） 一般のポリマーのδは分子構造、及びポリマーが共重合体の場合その共重合組成により変化する。セルロース・トリアセテート（Ｂ）に対し、そのδ値が近接した上記共重合体（Ａ）ほど、ポリマーと相溶し易いといえる。一般に相溶性が高いポリマーブレンドほど、一方のポリマーの機械特性が変化しにくいと考えられる。
【００３０】
本発明の共重合体（Ａ）は、従来公知の方法、例えば下記のようにして製造することができる。
（ｉ）ビス（ハロアリール）スルホン、α，ω−ビス（ハロアルコキシ）ポリオキシアルキレンおよびジヒドロキシアリール化合物とを、アルカリの存在下、加熱反応せしめる。
（ｉｉ）ビス（ハロアリール）スルホン、α，ω−ビス（ヒドロキシ）ポリオキシアルキレンおよびジヒドロキシアリール化合物とを、アルカリの存在下、加熱反応せしめる。
【００３１】
しかしながら製造方法は、特にこれらに限定するものではない。
かくして得られる本発明の共重合体（Ａ）は、ヒト血漿に３７℃で一時間接触した時のＭｉｃｒｏＢＣＡ法により測定した蛋白吸着量が非常に少なく、０．７μｇ／ｃｍ２以下であり、血漿溶液に接したときの血液中の蛋白および血小板の粘着等に対して極めて優れた吸着抑制効果を有する。この理由については、以下のように考えられる。上記共重合体は、剛直部位であるポリアリールスルホンユニット（ハード成分）及びポリマー主鎖中に固定された親水性ポリオキシアルキレンユニット（ソフト成分）を有しており、これら親水性セグメントと疎水性ポリアリールスルホンセグメント双方は熱力学的にのみならず、巨視的に相分離した表面構造を特徴とする。かかるポリマーには主鎖中に水素結合供与基が存在しないため、主鎖間の相互作用が小さく、該親水性ポリオキシアルキレンユニットのドメインには、疎水性相互作用を逓減しうる水分子の接触が容易に起こる。従ってドメインのパターンに基づく生体蛋白の表面への選択的吸着が起こり、吸着蛋白は表面で変性することがない。この結果、ポリマー表面は正常蛋白が単分子層で表面吸着した状態となり、それ以上の生体成分（赤血球、白血球および血小板）の粘着が抑制される。また補体活性化、血栓形成、細胞膜損傷等の有害な生体反応を回避できる。かかる蛋白吸着量は少ないほど望ましいが、０．３〜０．７μｇ／ｃｍ２の範囲であれば実質的に十分効果がある。
【００３２】
本発明の上記共重合体（Ａ）は、蛋白濾過膜、浸透膜の支持膜、医療用血液透析膜、医療用高分子の高血栓性付与剤などとして好適に使用しうるだけでなく、限外濾過膜、精密濾過膜等としても有用である。
【００３３】
それ故、本発明によれば、本発明の上記ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体は血液と接触して使用するための医療用材料を製造するために好適に使用されることが明らかにされた。
【００３４】
本発明によれば、本発明の上記共重合体（Ａ）を血液と接触して使用するための医療用材料を製造するために使用することが提供される。
【００３５】
この使用には、本発明の共重合体を医療用材料の素材として用いることはもちろん、他の素材としての熱可塑性ポリマーと組み合わせてポリマー組成物の一成分として、あるいは他の素材で調製した医療用材料を被覆するための被覆材として用いることも包含される。ここで、他の素材としては、例えばポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ジアセチルセルロース、セルローストリアセテート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレートの如き芳香族ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、シリコーン樹脂、ポリアクリルメタクリレート、フッ素樹脂、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリアクリルアミド、ゴム系エラストマー、ポリアミド、ポリジメチルシロキサン等の熱可塑性ポリマーを挙げることができる。これらは１種又は２種以上一緒に用いることもできる。
【００３６】
医療用材料を構成する素材である熱可塑性ポリマー（Ｂ）は、セルローストリアセテートが好ましい。
【００３７】
セルローストリアセテートとしては、例えば数平均分子量３０，０００〜１５０，０００および酢化度２．８以上のものが好ましく用いられる。
【００３８】
本発明の好ましい態様としては、上記ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）を、セルローストリアセテート（Ｂ）と組み合わせてポリマー組成物として用いることにより、セルローストリアセテート（Ｂ）の性質を維持しながら、セルローストリアセテート（Ｂ）に抗血栓性を付与し、血液と接触して使用するための医療用材料を与えることができる。
【００３９】
本発明によれば、該共重合体（Ａ）とセルローストリアセテート（Ｂ）とのポリマー組成物で構成されていると、該共重合体（Ａ）とセルローストリアセテート（Ｂ）とは、分子レベルで均一に混合することはなく、別個の相を形成し、相分離して存在する。そして、ポリマー組成物で構成された材料の表面部分における該共重合体（Ａ）の濃度が、該ポリマー組成物全体中の上記共重合体（Ａ）の平均濃度よりも高くなる。本発明はこの性質を利用したものである。
【００４０】
本発明のこの医療用材料において、血液と接触して使用される表面近傍は、好ましくは共重合体（Ａ）１〜５０重量％とセルローストリアセテート（Ｂ）９９〜５０重量％とからなる。共重合体（Ａ）が１重量部より少ないと、医療用材料の表面における共重合体（Ａ）の存在量が少なすぎるため十分な抗血栓化効果が得られず、また９９重量部を越えるとセルローストリアセテート（Ｂ）の種類により本来の物理的特定および使用条件が大きく変化するようになり好ましくない。より好ましくは、共重合体（Ａ）５〜３０重量％とセルローストリアセテート（Ｂ）７０〜９５重量％からなり、さらにより好ましくは、共重合体（Ａ）５〜２０重量％とセルローストリアセテート（Ｂ）８０〜９５重量％からなるポリマー組成物から構成される。そして血液と接触する表面近傍における共重合体（Ａ）の濃度は少なくとも４０重量％、好ましくは５０〜９０重量％である。
【００４１】
表面近傍における共重合体（Ａ）の割合は、例えばポリマー組成物の有機溶媒溶液から医療用材料を製造する際に、ポリマー組成物全体中の共重合体（Ａ）の割合（濃度）よりも高くなる。すなわち、溶液から有機溶媒が飛散するにつれて相分離が起り、最終的に表面近傍において共重合体（Ａ）の濃度の高い医療用材料が得られる。表面近傍とは厳密ではないが表面から深さ１００Å程度までの領域である。
【００４２】
表面近傍における共重合体（Ａ）の濃度は、ＥＳＣＡによる表面組成の測定によって決定することができる。測定方法については実施例の部分で述べる。
【００４３】
このポリマー組成物は、例えば共重合体（Ａ）とセルローストリアセテート（Ｂ）とを所定の割合で溶解する共通の溶媒に溶解し、しかる後溶媒を除去して調製したり、あるいは共重合体（Ａ）とセルローストリアセテート（Ｂ）とを上記所定の割合で溶融混合することにより調製することができる。
【００４４】
この溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソランの如き環状エーテル系有機溶媒；Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系有機溶媒；およびクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系有機溶媒を挙げることができる。
【００４５】
なお、本発明によれば、上記共重合体（Ａ）及び（Ｂ）を溶解する溶媒の選択性や取扱い性の面を考慮すると、（Ｂ）としては、セルロース・トリアセテートを好ましく挙げることができる。
【００４６】
本発明によれば、さらに、ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）、セルローストリアセテート（Ｂ）およびこれらを溶解し得る非プロトン性極性有機溶媒（Ｃ）とからなり、そして上記（Ａ）成分および（Ｂ）成分の合計濃度が１〜３０重量％であるドープを準備し、このドープを薄膜に形成し、この薄膜を湿式もしくは乾式成形法に付して厚さが１ｍｍ以下の、血液や接触して使用される部分を持つ医療用材料を生成せしめる、ことを特徴とする医療用材料の製造法が提供される。
【００４７】
非プロトン性極性有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキサイド、塩化メチレン、およびクロロホルムが好適に用いられる。
【００４８】
ドープを薄膜に形成するには、例えばドープを基板上にキャストしてフィルム状にしたりあるいは紡糸して中空糸状にしたりすることにより行うことができる。ドープ中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の合計濃度は、キャストの際には好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは１０〜１５重量％であり、中空糸状に紡糸する際には好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％、特に好ましくは１３〜１４重量％である。
【００４９】
ドープは薄膜に形成されたのち、湿式もしくは乾式法により非プロトン性極性有機溶媒を除去され、自立性のある成形品としての医療用材料を与える。
【００５０】
湿式法はドープの薄膜を水／非プロトン性有機溶媒および次いで水中で処理することにより、ドープ中の非プロトン性有機溶媒を除去する方法であり、乾式法はドープの薄膜を常温、常圧下あるいは４０〜５０℃で１〜３０ｍｍＨｇ程度の減圧下で処理することにより、ドープ中の非プロトン性有機溶媒を同様に除去する方法である。
【００５１】
得られる医療用材料の血液と接触して使用される部分である薄膜は好ましくは１μｍ〜１ｍｍの厚みを有し、とりわけ中空糸膜では１０〜５０μｍの膜厚を持つのが有利である。
【００５２】
上記した本発明のいずれの医療用材料も、濃度５重量％であるヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）のリン酸緩衝液に３７℃、一時間接触させた時、その表面への蛋白吸着量が０．８μｇ／ｃｍ２以下（ＭｉｃｒｏＢＣＡ法によるアルブミン換算）であることが好ましく、０．６μｇ／ｃｍ２以下であることがより好ましい。血漿接触時の蛋白吸着量が０．８μｇ／ｃｍ２より大きいと、それに続く血小板粘着、活性化を十分に抑制できないため、血栓形成が進行し易くなる。かかる蛋白吸着量は少ないほど望ましいが、０．３〜０．７μｇ／ｃｍ２、好ましくは０．３〜０．５μｇ／ｃｍ２の範囲にあれば実際的に十分効果がある。
【００５３】
本発明の医療用材料は、例えば中空糸膜の場合、この中空糸膜を４０本束ねたバンドルを、ヒト上腕部より採取したノンヘパリン血に浸し、常温で４時間放置し、ついで洗浄したとき、表面に血栓が生じた中空糸膜の数が好ましくは４本（１０％）以下、より好ましくは２本（５％）以下である。
【００５４】
本発明における医療用材料としては、例えば人工腎臓用中空糸、人工肺用中空糸、カテーテル、人工血管、採血管、血液回路用のチューブ、血液容器、血液透析膜、血漿分離膜および医療用縫合系を挙げることができる。
【００５５】
本発明の医療用材料は、該材料の少なくとも血液と接触する部分が、上記ポリマー組成物で構成されており、例えば該ポリマー組成物からなる薄膜により被覆されている。ここで血液と接触する部分とは、血液が接触する材料の表面およびその近傍をさす。例えば、人工腎臓用透析膜として使用する場合には、少なくとも血液が流れるその内面が上記ポリマー組成物で構成されていればよい。
【００５６】
本発明におけるポリ（アルキルアリールエーテルスルホン）共重合体（Ａ）およびこれとセルロース・トリアセテート（Ｂ）とからなるポリマー組成物が優れた血液適合性を示す理由としては、次のように推定される。
【００５７】
上記で述べたように、本発明の共重合体（Ａ）は優れた抗血栓性を示し、これを含む本発明のポリマー組成物は、もう一つのポリマー組成物成分であり医療用高分子素材であるセルローストリアセテート（Ｂ）と巨視的に相分離した状態にある。更にポリマー組成物調製の際、例えば湿式ブレンドにおける溶媒除去の際に、上記共重合体のポリオキシアルキレンユニットは、ポリマー組成物内の界面自由エネルギーを安定化させるべく、ポリマー組成物内部より、むしろポリマー組成物とバルクとの界面（空気／ポリマー組成物界面、水／ポリマー組成物界面など）に配向する。従って水（血液）の存在下、水接触界面の大部分にわたって上記共重合体（Ａ）が配向し、水和したこの共重合体のハイドロゲル層が形成される。このため、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、また吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化を抑制することができる。更にポリオキシアルキレン自由末端鎖、遊離水酸基末端数等が大幅に減少するため、補体活性化、細胞膜損傷を回避できると推定される。
【００５８】
【発明の効果】
本発明の（ポリアルキルアリールエーテル）スルホン共重合体は、それ自体で抗血栓性に非常に優れており、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、さらに長時間にわたって蛋白の吸着を抑え、時間安定性も極めて高い医療用材料を提供できる。また吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化を抑制することができる。更に他の医療用ポリマーと配合することにより該医療用ポリマーに坑血栓性を付与することができる。これらは、上記共重合体中のオキシエチレン自由末端鎖、遊離水酸基末端数等が少ないため、補体活性化、細胞膜損傷を回避できることによると推定される。それ故、本発明の共重合体およびポリマー組成物は直接血液成分と接触して用いることが主たる目的となる医療用材料として有用であり、例えば、人工腎臓、人工血管、人工心肺、血液透析膜、血液バッグ、カテーテル、血漿分離膜等に用いることができる。そして、このような材料として用いる場合、該共重合体、ポリマー組成物自体を材料として用い中空糸、シート、フィルム、チューブとして成形するのみならず、これらを溶剤に溶解し、この溶液をこれら各種材料表面に塗布し、血液接触表面のみを改質することも可能である。
【００５９】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を更に詳しく説明する。ただし、以下の実施例は本発明を限定するものではない。また、例中の「部」は特に断らない限り「重量部」を表す。
【００６０】
ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）の還元粘度（ηｓｐ／ｃ）は、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）１０ｍｌに１２０ｍｇを溶解させて３５℃で測定した。ポリマー（Ｂ）は酢化度２．８のセルローストリアセテート（ＴＡＣ）を用いた。
数平均分子量は、ＧＰＣ測定（展開溶媒クロロホルム、ポリスチレン換算）によって求めた。
【００６１】
吸着した蛋白の定量評価は、ＭｉｃｒｏＢＣＡ法により行った。これは銅イオンおよび下記構造で示されるＢＣＡ蛋白検出試薬を用いたＭｉｃｒｏＢＣＡキット（Ｍｉｃｒｏ ＢＣＡ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ；ＰｉｅｒｃｅＣｏ．Ｌｔｄ．製）による蛋白定量法である。試料中に存在する蛋白により一価に還元された銅イオンのみが、この試薬とキレート反応を行い発色（５７０ｎｍ）するため、サンプルの吸光度測定より蛋白濃度（アルブミン換算）を定量することができる。
【００６２】
【化１】
0004101460.tif 000002
【００６３】
粘着血小板の形態指数とは、粘着血小板の活性化に伴う変形の度合を定量化した値である。血小板の変形状態を、未変形を第１段階として４段階に分類し各状態の血小板の個数にその段階の数を乗じ、総和を粘着血小板総数で割り、形態指数とする。従って粘着血小板全てが未変形であれば形態指数は１となり、全てが第４段階の変形を起こしていれば指数は４となる。
【００６４】
ＥＳＣＡによる表面組成の測定には、フィルムを直径１ｃｍの円盤上に切り出し、測定試料とした。装置はＶＧ社ＥＳＣＡＬＡＢ−２００を用い、ＭｇＫα線を光電子取り出し角４５°となるよう照射し、スキャンした。測定はキャスト時、空気界面と接触した表面（表側）について行った。
【００６５】
ＳＥＭ写真は、金蒸着したサンプルを５×５ｍｍに切り出し、銅製サンプルプレート上に固定して観察試料とした。この試料を用いて、ＳＥＭ（日立製作所製、Ｓ−５１０）により表面観察を行った。
【００６６】
［参考例１（α，ω−ビス（２−クロロエトキシ）ポリオキシエチレンの合成）］
ポリオキシエチレングリコール（＃２０００）３０部、ピリジン３．２部、脱水クロロホルム１５０部をスリ付き三角フラスコ中に仕込み、撹拌して均一溶液とした。これに塩化チオニル２．４部、脱水クロロホルム１５部の混合溶液を氷冷下３０分かけて滴下、その後氷冷をはずして液温が室温に上昇した後、更にもう８時間撹拌を続けた。クロロホルムを減圧留去後、更にもう１５部の新鮮な塩化チオニルを加え、２４時間、加熱乾留した。その後減圧下で余剰の塩化チオニルを留去し、残査を新鮮なクロロホルム３００部に溶解し、飽和食塩水２００部で三回洗浄、ついで純水２００部で一回洗浄し、クロロホルム層を分取、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥した。クロロホルムを留去し得られた油状物は室温で直ちに固化した。これをアセトン４０部に加熱溶解し、ジエチルエーテル２００部より再沈殿を行うことで白色粉状晶２８．８部を得た。生成物の融点は、５０．５℃〜５３．５℃であり、ＩＲ（赤外分光）のチャートより、この化合物はα，ω−ビス（２−クロロエトキシ）ポリオキシエチレン（数平均分子量２０００）であることが確認された。
【００６７】
［合成例１（ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体の製造１）］
４，４’−ヘキサフルオロイソプロピリデンジフェノール１６．８０部、ビス（４−クロロフェニル）スルホン１１．９０部、及び予めトルエンとの共沸により共存する水分を除去したα，ω−ビス（２−クロロエトキシ）ポリオキシエチレン（数平均分子量３０３５）２５．９５部、トルエン２００ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌ、炭酸カリウム８．６２５部を、窒素導入口と排出口を持った３つ口フラスコに入れ、これをティーン・スタークス・トラップに誘導し窒素置換を行い、１１５〜１２５℃で１６時間加熱環流を行った。反応に伴う水の流出が終了したのを確認後、トルエンを８時間かけて留去しながら、新たにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをトルエンの減少分を補う形で計２００ｍｌ加え、フラスコ内を窒素置換後、１６５〜１８０℃で２０時間加熱撹拌し、反応せしめた。反応後、全体をイオン交換水３０００ｍｌに撹袢しながら開け洗浄後、更に新たなイオン交換水３０００ｍｌで２時間撹拌洗浄するという操作を３回繰り返した。ついでポリマーを０．１ｗｔ％塩酸水溶液３０００ｍｌで８時間撹拌洗浄、残存するアルカリ触媒を完全に失活させ水中に溶出した。これを更に新たなイオン交換水３０００ｍｌで２時間撹拌洗浄、脱塩酸するという操作を３回繰り返した。得られたポリマーを８０℃、２４時間かけて減圧乾燥後クロロホルムで抽出し濾過、乾燥した。最終的に理論収率の９２％程度（約４８ｇ）の乾燥ポリマーを得た。
【００６８】
最終的に得られたポリマーについて、還元粘度、数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。
【００６９】
［合成例２〜９、１１（ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体の製造２）］
上記合成例１と同様の方法で、種々の共重合体を合成した。また、フッ素原子を含まないポリスルホン共重合体も併せて合成した。これらの結果を表１に併記した。
【００７０】
［合成例１０（ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体の製造３）］
４，４’−ヘキサフルオロイソプロピリデンジフェノール１２．８４８部（セントラル硝子）、ビス（４−クロロフェニル）スルホン１４．３５８部（ランカスター製）、及び予めトルエンとの共沸により共存する水分を除去したα，ω−ビス（２−ヒドロキシ）ポリオキシエチレン＃３０００（ポリエチレングリコール、数平均分子量３０００、日本油脂製）３５．３７部、トルエン１５部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０部、炭酸カリウム８．２８部（関東化学）を用いた以外は上記合成例１に準じて合成を行い、約５６ｇのポリマーを得た。
【００７１】
【表１】
0004101460.tif 000003
【００７２】
【化２】
0004101460.tif 000004
【００７３】
合成例１で得られたポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体をクロロホルムに溶解し、１０ｗｔ％ドープ溶液とした。このドープ溶液１０ｍｌを５ｃｍ×５ｃｍのテフロンシート型枠にキャストし、常温常圧下、２４時間かけてクロロホルムを揮発せしめ、更に２０℃で１２時間、１ｍｍＨｇ下にて乾燥を行い、均質なフィルムを得た。またこれとは別に、かかる共重合体をＮ−メチル−２−ピロリドンに溶解し、１０ｗｔ％ドープ溶液とした。このドープ溶液１０ｍｌを５ｃｍ×５ｃｍのテフロンシート型枠にキャストし、３０℃の温水に浸漬することでＮ−メチル−２−ピロリドンを抽出除去せしめ、更に２０℃で１２時間、１ｍｍＨｇ下にて乾燥を行い、均質な多孔質フィルムを得た。これらのフィルムはいずれも自己支持性で、エラストマー的な弾性を有しており、手で折り曲げたり、引っ張ったりすることで崩壊することはなかった。また水と接触させると自然に濡れるほどの親水性を示した。
【００７４】
さらに、上記と同様の操作により、種々のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体を製造し、還元粘度、数平均分子量を測定した（実施例２〜４）。これらの結果を上記表１に併記した。また、上記実施例１と同様に該共重合体からフィルムを成形したところ、それぞれ自己支持性の均質なフィルムを得ることができた。
【００７５】
［実施例１〜５（ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体の抗血栓性の評価）］
（１）評価用サンプルの作成
上記合成例で得たポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体をクロロホルムにそれぞれ溶解させ、濃度１．０重量％ドープ溶液を調製した。このドープ溶液１０ｍｌに、滅菌処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）円板（直径１５ｍｍ、厚さ０．５ｍｍ）を浸漬させた。１分後ＰＥＴ円板を取り出し、溶媒雰囲気下で一晩放置することにより溶媒を揮散させ、該共重合体をＰＥＴに被覆したサンプルを作成した。
（２）蛋白吸着量の評価
上記（１）で作成したサンプルをヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）溶液に接触したときに、上記共重合体に吸着する蛋白の吸着量を分光的に定量した。評価に際しては、ＰＰＰをリン酸緩衝液で所定濃度（５重量％リン酸緩衝液溶液）に調製したものを３７℃、１時間上記サンプルへ接触させ、吸着した蛋白を１重量％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で抽出する。ついでＭｉｃｒｏＢＣＡ法により、蛋白吸着量を見積った。サンプル数は実施例１つにつき４個である。
（３）ＳＥＭ観察による血小板粘着量の評価
一般に、重篤な血栓形成の前段階である血小板の粘着、凝集には、材料表面へ吸着するタンパク質の種類及びその表面における配向が大きく関与することが知られている．そして粘着した血小板の活性化（変形、顆粒放出）がその後の凝集、血小板血栓形成、凝固因子系の反応促進に影響する。従って血液（全面又は成分血）と接触した後の材料表面における血小板の粘着状態を観察することで、その材料の血液適合性の程度を大まかに見積もることができる。ここではヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）を用い、共重合体表面をＰＲＰに接触させた後の該共重合体表面への血小板の粘着状態をＳＥＭにより観察した．ＰＲＰはヒト上腕部静脈より採取した新鮮血に３．５重量％クエン酸三ナトリウム水溶液を１／９容加え、１０００ｒ．ｐ．ｍ．で１０分遠心分離した上澄み液を用いた。
【００７６】
上記共重合体が被覆されたサンプルは、培養シャーレ（Ｆａｌｃｏｎ，２４ｗｅｌｌ）中、０．７ｍｌのＰＲＰと３７℃、３時間接触された。ついでこのサンプルを蒸留水でよく洗浄し、２．５重量％グルタルアルデヒド水溶液中にて室温下２時間かけて固定し、凍結乾燥後、金蒸着して観察試料とした。（室温下二時間放置後さらに凍結乾燥させる。これを金蒸着して観察試料とした。）この試料を用いて、ＳＥＭにより表面に吸着した血小板の粘着数を数えた。サンプル数は実施例１つにつき２個である。
【００７７】
表２に、蛋白吸着量及び血小板粘着数を示す。従来の芳香族ポリスルホンの場合を比較例１として示した。
【００７８】
【表２】
0004101460.tif 000005
【００７９】
以上の結果より、本発明のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体は、従来の芳香族ポリスルホンに比べ、タンパク吸着量が少なく、血小板の粘着数もわずかであり、抗血栓性に非常に優れることが明らかとなった．
【００８０】
［実施例６〜８、比較例２〜４（ポリマー組成物の抗血栓性の評価１）］
（１）ＥＳＣＡによる表面解析
上記合成例１，２で製造したポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）とセルロース・トリアセテート（ＣＴＡ）とを所定の混合割合でＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に加熱溶解することにより数種のドープ溶液を製造した（濃度１０重量％）。この溶液をテフロン支持基板上にキャストし、ついで溶媒を水により抽出することにより厚さ約０．５ｍｍのポリマー組成物からなる膜が得られた。この膜の表面近傍における上記共重合体（Ａ）の濃度を、ＥＳＣＡにより解析した。
（２）抗血栓性の評価
上記実施例１〜５と同様の方法により蛋白吸着量及び血小板粘着数を求めた。また、下記の方法により、上記組成物からなる中空糸膜を作成し、血栓形成抑止能を評価した。
（３）中空糸膜の作成
上記（１）のセルロース・トリアセテート組成物のドープ溶液（濃度１３重量％）をノズルより吐出し、ＮＭＰを含む水溶液からなる凝固浴へ導くことで乾湿式紡糸を行い均質な多孔中空糸膜を得た。
【００８１】
得られた均質な中空糸膜を４０本束ねたバンドルを、ヒト上腕部より採取したノンヘパリン血に浸し、常温で１５分及び４時間放置した。ついでこの中空糸膜を取り出し、リン酸バッファー水溶液でよく洗浄後、中空糸膜表面での血栓形成状態を観察し表面に血栓が生じた中空糸膜の数をカウントすることにより評価した。オリジナルのトリアセテート（比較例４）では、中空糸膜の全体が完全に血栓で覆われたが、ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）をセルロース・トリアセテート（Ｂ）に全体の１０重量％ブレンド紡糸してなる中空糸は、ほぼ完全に血栓形成を抑制することが確認された（実施例７）。
【００８２】
ヨーロッパ公開公報ＥＰ ７８１７９５号に記載されているフッ素を含まないポリスルホンからなる中空糸は、接触時間１５分で血栓が形成し、４時間ではすべての中空糸で血栓が生じた（比較例２，３）。
【００８３】
しかしながら、実施例７では血液への接触時間が４時間でも血栓は形成されず、高い安定性を示した。
表３に、（１）〜（３）の結果を示した。
【００８４】
【表３】
0004101460.tif 000006
【００８５】
以上の結果より、本発明のフッ素原子を含むポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体を含有するポリマー組成物は、該共重合体が表面に高濃度の存在しており、タンパク吸着抑制能に極めて優れ、血小板の粘着をも有意に抑制することが明らかとなった。
【００８６】
［実施例１９、比較例１２（中空糸膜の血液透析膜としての評価）］
上記実施例６〜８で製造したポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体と、セルロース・トリアセテートとからなる組成物から構成される中空糸膜を、１００００本束ねた後、血液透析器ケースに収め、末端部をウレタンで封止し、血液透析モジュールを得た。これを用いて、透水性（ＵＦＲ）、分子量１万のデキストランのクリアランス（ＤＡ１万）等の種々の測定を行い、透析性能として評価した。具体的な測定条件を以下に示す。
（１）ＵＦＲ：抗凝固剤としてクエン酸を加えた牛血漿を用い透析器内の中空糸束の片側端面から２００ｍｌ／分の流速で通液し、毎分中空糸膜を通して１５ｍｌ／分の濾過した際の膜内外の差圧を測定することにより算出した。
（２）ＤＡ１万：分子量１万のデキストランの０．０２重量％の水溶液を透析器内の中空糸束の片側端面から他方の端面に２００ｍｌ／分の流速で通液した際の、入り口と出口でのデキストラン（分子量１万）水溶液の濃度差から求めた。
（３）ＤＡ燐：Ｎａ２ＨＰＯ４を０．５７６ｇ／ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４を０．１２ｇ／ｌ、ＮａＣｌを９ｇ／ｌ溶解した水溶液を透析器内の中空糸束の片側端面から他方の端面に２００ｍｌ／分の流速で通液した際の、入り口と出口での燐酸イオンの濃度差から求めた。
（４）ＳＣ７万：分子量７万のデキストランの０．０１重量％の水溶液を透析器内の中空糸束の片側端面から２００ｍｌ／分の流速で通液し、毎分中空糸膜を通して１５ｍｌ／分の濾過した液のデキストラン（分子量７万）濃度を測定することにより算出した。
（５）ＳＣＡＬＢ：抗凝固剤としてクエン酸を加えた牛血漿を用い透析器内の中空糸束の片側端面から２００ｍｌ／分の流速で通液し、毎分中空糸膜を通して１５ｍｌ／分の濾過した液のデキストラン（分子量７万）濃度を測定することにより算出した。
【００８７】
下記表９に血液透析膜としての性能評価結果を示す。従来のトリアセテートを紡糸してなる中空糸（比較例１２、１３）、フッ素原子を含まないスルホン共重合体をセルロース・トリアセテートに全体の１０重量％含有した中空糸（比較例１４）、およびフッ素原子を含むポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）をセルロース・トリアセテート（Ｂ）に全体の１０重量％ブレンド紡糸してなる中空糸（実施例１９、２０）の性能は、実用レベルの範囲で大きな差はなかった。
【００８８】
【表９】
0004101460.tif 000007
【００８９】
これにより、本発明のフッ素原子を有するポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）とセルロース・トリアセテートからなる組成物を湿式紡糸することにより、セルロース・トリアセテートが本来有する優れた膜特性を維持し、なおかつ血液適合性に優れた医療用中空糸膜を提供できることが明らかになった。