(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌ペプチドであるＰＲ−３９ペプチドを有効成分とする抗ピロリ菌剤。
【請求項２】
抗菌ペプチドであるＰＲ−３９ペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は抗ピロリ菌剤に関するものであり、特にヒトの胃に寄生するピロリ菌の除菌や感染予防を行ない、かつ消化性潰瘍部の修復を目的とした治療剤に関する。
背景技術
ピロリ菌、すなわちヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ；以下、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉと略す。）は、オーストラリアのＭａｒｓｈａｌｌとＷａｒｒｅｎにより潰瘍患者の胃粘膜より分離された細菌であり、慢性胃炎の主たる原因菌あるいは消化性潰瘍の治癒・再発、さらには胃癌あるいはリンパ腫などの上部消化管疾患に影響を与える最も強い増悪因子として、かかる疾患との相関性が注目されてきている。例えば、ある統計疫学的な調査によれば、胃炎患者の６５％、胃潰瘍患者の８６％、十二指腸潰瘍患者においてはほぼ１００％の割合でこのＨ．ｐｙｌｏｒｉ菌が検出されているのに対して、患者と同じ年齢の健康な人では約３０％程度しか感染していないことが判明している。更に、慢性胃炎において、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの感染がある場合には、感染から１０〜２０年以内に消化性潰瘍を発症する危険率が３〜１２倍にもおよぶことが種々の実験から示されてきている。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ菌は、一旦治癒した潰瘍の再発にも関連性があり、胃潰瘍の場合、この菌に感染している患者は７０％以上の高率で１年以内に潰瘍の再発がみられているのに対して、感染していない患者の再発率は１０％程度のものでしかなかったとされている。例えば、ヒスタミＨ２  受容体拮抗剤（Ｈ２  ブロッカー）で治癒された患者において、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに感染している場合には、その５０％が６カ月以内に、９５％が２年以内のうちに潰瘍の再発を起こしているといわれている（例えば、日経サイエンス：１９９６年４月号５４〜６１頁）。
このように、今日ではＨ．ｐｙｌｏｒｉの感染と慢性胃炎や消化性潰瘍の発症ならびに再発との関連性についてはほぼ定説となってきており、仮にＨ．ｐｙｌｏｒｉを完全に除菌できた場合には、炎症はほぼ完全に消失するのであるが、再び感染すれば胃炎も再発するということであり、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに感染すれば、事実上全てのヒトに慢性表層性胃炎が発症することが判明してきている。したがって、胃粘膜層に常在するＨ．ｐｙｌｏｒｉを除菌することは、消化性潰瘍の発症を抑えるばかりでなく、潰瘍の再発の予防につながることになる。１９９４年２月に、アメリカで開催された“ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ”においても、「消化性潰瘍疾患とＨ．ｐｙｌｏｒｉ感染」に関する統一見解が公表され（ＮＩＨ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ，Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡ  ２７２；６５−６９、１９９９４）、「Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染が確認された消化性潰瘍は、初発・再発を問わず、抗分泌薬に抗菌剤を加えた除菌療法を必要とする」との勧告が行われた。
Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは、ヘリコバクター属に属する０．５〜１．０×２．５〜４．０μｍのグラム陰性の螺旋状ないしＳ字状の細菌であり、４〜６本の極多毛生鞭毛を有している。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは、胃のほぼ全域の胃壁を覆っている粘膜層に定着増殖し、極めて強いウレアーゼ活性を有することが特徴である。特に幽門部に高密度に生息するが、腸上皮化生を起こした胃の粘膜には生息しないことが知られている。またＨ．ｐｙｌｏｒｉは、十二指腸、小腸及び食道粘膜にはみられないが、胃上皮化生を起こした十二指腸粘膜に高頻度に生息し、十二指腸潰瘍の再発と密接な関係があると考えられている。さらに最近では、内視鏡からの感染も注目されており、内視鏡の消毒の徹底が望まれている。
Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは発見当初は下痢症の原因菌であるカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）に分類されていたが、分子遺伝学的手法、たとえば、１６ＳリボゾームＲＮＡ遺伝子塩基配列の相同性や脂肪酸の組成などから、カンピロバクターよりはむしろＷｏｌｉｎｅｌｌａに近い新しい独立した属として分類された。臨床分離株は、スキロー培地での微好気下発育の螺旋菌でウレアーゼ陽性の性状をもって、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉと同定されている。遺伝子分類学的にもＤＮＡ相同性、リボゾームＲＮＡ遺伝子塩基配列の相同性がたがいに７０％以上であり、均質な株からなる種であることが確かめられている。
他方、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ分離株は、患者血清を用いたイムノブロットやＥＬＩＳＡ法により、株間の抗原性の違いが示唆されているものの、血清型などの種内の亜種、亜型は、いまだ確立されていない。
前記した如く、胃粘膜層に常在するＨ．ｐｙｌｏｒｉを除菌ないし殺菌することは、消化性潰瘍の発症を抑えるばかりでなく、潰瘍の再発の予防につながるものの、現在までにＨ．ｐｙｌｏｒｉに単独で特異的に働く抗菌剤は存在しない。したがって、抗菌剤を中心に除菌のためのさまざまな薬剤の組み合わせが試みられており、欧米では、ビスマス製剤、メトロニダゾールと抗菌剤を併用する三剤併用療法、酸分泌抑制剤のプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）とアモキシシリンを併用する二剤併用療法が主流となっている。
しかし、上述の三剤併用療法では８０％以上という高い除菌率が得られるものの、副作用の発生頻度が高く、また二剤併用療法では副作用の発生頻度は下がるが、除菌率も低くなってしまうという欠点がある。加えて、三剤併用療法においては耐性菌の出現が問題視され、すでにメトロニダゾールに関しては耐性を有するＨ．ｐｙｌｏｒｉの出現の報告さえなされている。
その他の療法としては、ＰＰＩにクラリスロマイシン、アモキシシリンを併用する新しい三剤併用療法も検討されてはいるが、除菌率９０％以上を達成するためには、常用量の２倍以上は必要との報告がされている。最近では、エカベナトリウム、プロウノトール、ソファルコンとアモキシシリンとの併用療法も行われているが、ビスマス製剤、メトロニダゾールと抗菌剤を併用する三剤併用療法ほどの除菌率は得られていない。
上述のＮＩＨ勧告は、胃、大腸領域での医薬の概念変化や新薬の可能性、さらにクォリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を考えた疾患対応として大きな変革であり、かかる観点よりＨ．ｐｙｌｏｒｉに対し、抗菌作用を有する物質を治療薬として開発すべきことが課題として挙げられる。
このように、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの除菌によって消化性潰瘍の初発、再発に対して抑制されることが明らかになった現在、耐性菌を誘発せずに副作用のない抗菌物質の開発は大いに期待されているところである。
発明の開示
本発明は、抗菌ペプタイドを有効成分とする抗ピロリ菌剤および消化性潰瘍治療剤、ピロリ菌の除菌方法並びに消化性潰瘍もしくは創傷を有する患者の治療方法に関するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のピロリ菌は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉを意味し、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）に属する細菌である。ピロリ菌は、以前は、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）に属するといわれていたが、現在はヘリコバクター属に属する細菌であるとされている。したがって、本発明のピロリ菌には、以前カンピロバクター属に属するといわれていたものも、当然含まれる。
本発明の抗菌ペプタイドは、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５８（２），ｐ．１２８−１８６，（１９９５）において定義されている抗菌ペプタイドを包含するものであって、ピロリ菌に対する抗菌作用をもつペプタイドであれば、特に限定されないが、具体的には生体内の抗菌ペプタイド、特に粘膜下の生体内抗菌ペプタイドが好ましく用いられる。
このような生体内抗菌ペプタイド（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ；以下、「ＥＡＭＰ」と略す。）としては、１９８７年にＺａｓｌａｆｆらによりアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の皮膚より分離精製された、マガイニン（Ｍａｇａｉｎｉｎ）と命名されたペプタイドがあり（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４（１５），ｐ．５４４９−５４５８，．（１９８７））、その後、ＥＡＭＰファミリーと総称される類似物質が種々生体内から発見されてきている。
例えば、哺乳類の顆粒球および好中球から単離精製されたディフェンジン（ｄｅｆｅｎｓｉｎ）、ウシの好中球から単離精製されたバクテネシン（ｂａｃｔｅｎｅｃｉｎ）等の抗菌ペプタイドが知られている。ヒト由来のものとしては、ＦＡＬＬ３９と呼ばれる骨髄細胞（ミエロイド細胞：Ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌ）由来のペプタイドが知られている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９２（１），ｐ．１９５−１９９，（１９９５））。
また細菌に存在する抗菌ペプタイドとしては、ヘパリン  サルフェイト  プロテオグルカン（Ｈｅｐａｒａｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ；以下、「ＨＳＰＧ」と略す。）があり、このものはｂ−ＦＧＦ（ｂａｓｉｃーＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）などの増殖因子、ラミニン・ファイブロネクチン、コラーゲンなどの細胞外基質やサイトカインと結合することにより、それぞれ特有の生物活性を示すことが明らかにされてきている。
本発明者の一人である小野稔により、ブタの皮膚の創傷液（Ｗｏｕｎｄ  ｆｌｕｉｄ）からＨＳＰＧの一つであるシンデカン（ｓｙｎｄｅｃａｎ）のｍＲＮＡ及び新しい蛋白誘導因子シンデカン誘導因子（ｓｙｎｄｅｃａｎ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）であるシンデューシン（ｓｙｎｄｕｃｉｎ）が分離・精製された（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９．３１３１５−３１３２１  １９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１．１１０３５−１１０３９，１９９４）。このシンデューシンのアミノ酸配列を検討したところ、このものは、プロリン  アルギニン  リッチ  ペプタイド−３９（Ｐｒｏｌｉｎｅ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｒｉｃｈ  ｐｅｐｔｉｄｅ−３９；以下、「ＰＲ−３９」と略す。）と呼ばれるブタの内因性抗菌ペプタイドと同一であることが判明した。この生体内抗菌ペプタイドの一種であるＰＲ−３９は、従来の大腸菌組換え技術においては抗菌物質の遺伝子自体が大腸菌を死滅させるためスクリーニングが不可能であったが、ヒト遺伝子ライブラリーからの検索が可能となり、これにより酸性領域で活性を有する塩基性ペプタイドであること、酸性領域でレセプターを介さず作用することが判明している。
このように粘膜下の生体内抗菌ペプタイドの歴史は極めて浅く、抗菌活性を有するペプタイドであったとしても、このものとＨ．ｐｙｌｏｒｉとの関連性における研究も緒についたばかりである。
上述のようにＰＲ−３９は酸性領域で抗菌活性を有する抗菌ペプタイドであり、一方、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは胃粘膜下の極めて強い酸性条件下で常在する細菌であることから、ＰＲ−３９はＨ．ｐｙｌｏｒｉに対して有効な殺菌並びに除菌作用を有するものとして最も好ましい抗菌ペプタイドである。
本発明において、抗菌ペプタイドの内、好ましくはキャサリン・ファミリー（ｃａｔｈａｌｉｎ  ｆａｍｉｌｙ）またはディフェンジン・ファミリー（ｄｅｆｅｎｓｉｎ  ｆａｍｉｌｙ）に属するものが用いられる。各々のファミリーに属する抗菌ペプタイドを表１および表２に例示する。
「キャサリン・ファミリー」としては、例えば表１に挙げるＢＡＣ７、Ｂａｃ５、ＦＡＬＬ３９、ＰＲ−３９等が好ましく、また、「ディフェンジン・ファミリー」としては、例えば表２に挙げるＨＮＰ−１、ＮＰ−１、ＲｔＮＰ−１等が好ましく用いられる。
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本発明においては、細胞増殖因子であるシンデューシンと皮膚の創傷部に浸潤している多核白血球の顆粒に存在するブタＥＡＭＰであるＰＲ−３９の構造が同一であること、および皮膚の創傷部位に浸潤している多核白血球の顆粒に存在するＰＲ−３９が、外来性の細胞感染防止とシンディキャンの誘導に創傷の治癒を促進していることを確認した。
また、抗ピロリ菌作用を示す分画に対して抗体を作成し、ヒト胃粘膜、ヒト繊維芽細胞を染色し、ＰＲ−３９様物質であるＰＲ−３９  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ（以下、「ＰＲＰＰ」と略す。）が存在することを確認した。
ヒトＰＲＰＰにはブタＰＲ−３９またはシンデカンに対する抗菌作用（抗Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ作用を含む）と細胞増殖作用を有することがわかった。
したがって、本発明の特に好ましい態様は、抗菌ペプタイドがＰＲ−３９を有効成分とする抗ピロリ菌剤および消化性潰瘍治療剤である。ＰＲー３９には、その均等物であるＰＲＰＰも含まれる。ここにいうＰＲＰＰとは、そのペプタイド結合において、ホモロジー検索によりＰＲ−３９のペプタイド結合の相同的領域にあるものを包含する。例えば、ＰＲ−３９の改変体であって、実施例１で述べるＭＩＣ  ａｓｓａｙによりＰＲ−３９と同等の抗菌作用を示すものを含む。
本発明に用いる抗ピロリ菌剤は、これらの抗菌ペプタイドをそのまま若しくは自体公知の薬理学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的に投与することができる。
経口投与のための剤型としては、具体的には錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられるが、本発明の効果を発揮できるものであれば、これ以外の剤型も用いることができる。かかる剤型は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体若しくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体、賦形剤としては、ラクトース、マルトース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
本発明の抗ピロリ菌剤の投与量は、主として疾患、症状、投与剤型によっても異なるが、通常、成人一人あたり０．０１〜１５００ｍｇ、好ましくは０．５〜７５０ｍｇを一回または数回に分けて投与することができる。
実施例
以下、本発明をより詳細に説明するために実施例を示すが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１
ＡＴＣＣのヒトＨ．ｐｙｌｏｒｉ株における抗菌ペプタイドの活性測定
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９．３１３１５−３１３２１（１９９４）およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１．１１０３５−１１０３９（１９９４）に記載の方法に従って、ＰＲ−３９を分離し、ゲル濾過により各分画を精製した。得られたＰＲ−３９の抗菌スペクトルを検討し、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対し、抗菌活性を示すことを、ＭＩＣ  ａｓｓａｙにより確認した。なお、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの標準株は、ＡＴＣＣより購入した。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは、ｓｏｙ  ａｇａｒ  ＩＩ（ＢＢＬ）に５％羊血液を加えた条件で、３５℃、２日間培養した。培養はＡｅｒｏ  Ｐａｕｃｈｉ  Ｃｏｍｐｙｌｏ  ｓｙｓｔｅｍで、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地５％馬血清を用いた。
ＭＩＣ  ａｓｓａｙはＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎｌ  Ｃｏｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）の方法（ＮＣＣＬＳ  Ｖｉｌｌ  ａｎｏｖａ  １９８３）によった。結果を表３に示す。
表３から明らかなように、ＰＲ−３９はＡｍｅｒｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎ（ＡＴＣＣ）のヒトＨ．ｐｙｌｏｒｉ株に対し抗菌作用を示した。
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実施例２
野生株（臨床分離株）における抗菌ペプタイドの活性測定
実施例１と同様の方法でＰＲ−３９を分離し、ゲル濾過により各分画を精製した。得られたＰＲ−３９の抗菌スペクトルを検討し、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対して抗菌作用を示すことを、ＭＩＣ  ａｓｓａｙにより確認した。なお、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの野生株は胃潰瘍患者より分離、培養した。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは、ｓｏｙ  ａｇａｒ  ＩＩ（ＢＢＬ）に５％羊血液を加えた条件で、３５℃、２日間培養した。培養はＡｅｒｏ  Ｐａｕｃｈｉ  Ｃｏｍｌｙｌｏ  ｓｙｓｔｅｍで、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地５％馬血清を用いた。
ＭＩＣ  ａｓｓａｙはＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎｌ  Ｃｏｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）の方法（ＮＣＣＬＳ  Ｖｉｌｌ  ａｎｏｖａ  １９８３）によった。結果を表４に示す。
かかる実験により、ＰＲ−３９は野生株（臨床分離株）のＨ．ｐｙｌｏｒｉに一対して良好な抗菌作用を示すことが判明した。
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実施例３
ラットの酢酸潰瘍に対する治癒促進作用
ＰＲ−３９は、上記実施例に示す如くＨ．ｐｙｌｏｒｉに対して良好な抗菌活性を示すことが確認されたので、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験として実際の潰瘍に対する治癒促進効果を検討した。
方法：
体重約２２０ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット１５匹を用い、実験的に胃潰瘍を形成させた。胃潰瘍の形成は、ラットをエーテル麻酔下に開腹して胃前壁を露出させ、Ｏｋａｂｅらの方法に準じて２０％酢酸０．０３ｍｌをハミルトンのマイクロシリンジを用いて胃前壁の胃底腺と幽門腺の境界部の粘膜下層に注入し、閉腹して７日間通常通り飼育した。
７日目に５匹を犠牲死させ、胃を摘出した。残りの１０匹のラットを５匹づつ２群に分け、生理食塩水投与のコントロール群と、ＰＲ−３９投与の実験群とした。
コントロール群のラットについては生理食塩水を１ｍｌ、実験群のラットについてはＰＲ−３９を０．８ｍｇ／ｍｌをそれぞれ一日１回腹腔内に投与した。７日間にわたり生理食塩水あるいはＰＲ−３９を投与し、最終投与の翌日（酢酸投与後の１４日目）にそれぞれの胃を摘出した。
摘出した胃は、幽門輪と食道胃接合部をクランプし、胃内部に７０％アルコール１０ｍｌを注入して固定した。大弯に沿って切開し、胃粘膜面を露出し、形成された胃潰瘍を肉眼的に観察してその表面積を測定した。
引き続き、胃潰瘍部の中央部を小弯腺に平行に切り出し、通常の方法でパラフィン包理し、ＨＥ染色し、形成された胃潰瘍部を組織学的に検討した。
検討項目は、胃潰瘍部の長さと潰瘍底の肉芽の厚さである。
結果：
代表的な胃粘膜の肉眼的観察の結果では、酢酸投与７日目では、境界明瞭な深掘の胃潰瘍が認められた。酢酸投与１４日目においては、生理食塩水を投与したコントロール群では、潰瘍の大きさ、深さともに酢酸投与７日目より小さなものであって、治癒過程にあることが確認されたが、未だ明らかな組織の欠損が認められた。これに対して、ＰＲ−３９投与群では、粘膜ヒダの集中を伴う潰瘍瘢痕が認められ、コントロール群に比べて治癒の促進が示唆された。
表５に潰瘍部面積の測定結果を示し、表６に組織学的な観察結果を示した。
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先ず、表５に示した結果から明らかなように、酢酸投与１４日目の生理食塩水投与のコントロール群の潰瘍面積は、酢酸投与７日目より有意に小さく、７日目から１４日目まで治癒過程にあることが判明する。この治癒過程にＰＲ−３９を連日投与すると、コントロールに比較してその潰瘍面積は有意に小さくなっている。
この結果から判断すると、ＰＲ−３９の外因性投与は、ラット酢酸潰瘍治癒を促進していることが理解される。
また、組織学的な観察結果は、表６の結果から明らかなように、肉眼的観察と同様に、潰瘍の長さはＰＲ−３９投与群で有意に縮小していた。
酢酸潰瘍モデルにおいては、潰瘍底に肉芽組織が出現するが、肉芽組織の厚さから肉芽の成熟度が評価できるとの報告がある。
この点からみると、本実施例においてはＰＲ−３９の投与により潰瘍底部の肉芽の厚さが有意に減少していた事実は、ＰＲ−３９が肉芽組織の成熟を促進させていることが示唆されている。
以上の結果から判断すると、ＰＲ−３９は潰瘍底部の肉芽を成熟させ、潰瘍治癒を促進させていることが判明する。
産業上の利用可能性
抗菌ペプタイドは、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの除菌および潰瘍の修復作用を有し、例えば、慢性潰瘍あるいは胃潰瘍に代表されるような消化性潰瘍の治癒・再発に有効であり、胃癌あるいはリンパ種などの上部消化管疾患に対する治療剤として有用なものである。特にＰＲ−３９に代表される生体内抗菌ペプタイドは、優れた消化管潰瘍の予防薬あるいは治療薬であり、医療上の貢献度は多大なものである。