(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004101053.tif 000061
〔式中、Ｘは−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、また、このヘテロサイクルはスピロ環でもよい。）、−ＮＲ3ＣＯＲ4（Ｒ3、Ｒ4は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ5ＣＯＮＲ6Ｒ7または−ＮＲ5ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ6Ｒ7（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ6、Ｒ7は互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＯＲ10又は−ＯＣＯＲ11（Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ11は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示し、
ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ2を示し、
Ｚは水素原子又はシアノを示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で示されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
0004101053.tif 000062
〔式中、Ｘは下式
【化３】
0004101053.tif 000063
〔式中、
【化４】
0004101053.tif 000064
は単結合又は二重結合を示し、
Ｒ12はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ16、−ＣＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ18、−ＣＯＮＲ19Ｒ20又は−ＳＯ2Ｒ21（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ14とＲ15、Ｒ19とＲ20はそれぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）を示し、
Ｒ13は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
ｍは１又は２を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。また、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
【化５】
0004101053.tif 000065
は単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基であり、
ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ2を示し、
Ｚは水素原子又はシアノを示す。〕
で示されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
【化６】
0004101053.tif 000066
〔式中、Ｘは下式
【化７】
0004101053.tif 000067
〔式中、Ｒ22は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ23、Ｒ24は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ25Ｒ26、−ＮＨＳＯ2Ｒ27、−ＯＲ28、−ＣＯＯＲ29、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ30、−ＳＯ2ＯＲ31、−ＳＯ2Ｒ32又は−ＣＯＮＲ33Ｒ34（Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ25とＲ26、Ｒ33とＲ34はそれぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）を示し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇは全て炭素原子であるか、又は、いずれか１つ又は２つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
ｎは０、１、２又は３を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基であり、
ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ2を示し、
Ｚは水素原子又はシアノを示す。〕
で示されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）においてＸの結合している不斉炭素がＳ配置で表され、Ｘが式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の基であり、Ｒ23、Ｒ24がそれぞれ同一又は異なってニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、Ｙが硫黄原子であり、Ｚが水素原子である請求項３に記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）においてＸが置換基を有していてもよいフェニルアミノ、置換基を有していてもよい２−ピリジルアミノ、置換基を有していてもよい３−ピリダジニルアミノ、置換基を有していてもよい２−ピリミジニルアミノであり、Ｘの結合している不斉炭素がＳ配置で表される請求項１に記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ−ａ）
【化８】
0004101053.tif 000068
〔式中、Ｘは−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、またこのヘテロサイクルはスピロ環でもよい。）、−ＮＲ3ＣＯＲ4（Ｒ3、Ｒ4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ5ＣＯＮＲ6Ｒ7または−ＮＲ5ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ6Ｒ7（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ6、Ｒ7は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）、又は−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示し、ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ2を示し、Ｚは水素原子又はシアノを示し、Ｒ３５は−ＣＯＲ４１（Ｒ４１は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕
で表される化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ−ｂ）
【化９】
0004101053.tif 000069
〔式中、Ｚは水素原子又はシアノを示し、Ｒ３５は−ＣＯＲ４１（Ｒ４１は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶ阻害薬。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。
【請求項１１】
前記疾患が糖尿病又は肥満によるものである請求項１０に記載の治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする食後高血糖の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を示し、糖尿病、肥満、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患等の治療又は予防に有用なプロリン誘導体又はその塩に関する。
技術背景
ＤＰＰ−ＩＶはＮ末端から２番目にプロリン（アラニン、ヒドロキシプロリンでもよい）を有するアミノ酸配列を認識し、ジペプチドＸａａ−Ｐｒｏを産生するセリンプロテアーゼである（Ｘａａは任意のアミノ酸、ＰｒｏはＬ−プロリンを示す）。ＤＰＰ−ＩＶは、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸管上皮及び胎盤に存在することが知られている。
哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの生理学的役割は完全には解明されていないが、神経ペプチドの分解〔ヘイマン（Ｈｅｙｍａｎｎ）等、ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）第９１巻、３６０−３６４頁（１９７８）〕、Ｔ細胞の活性化〔ショーン（Ｓｃｈｏｎ）等、バイオメディカ・バイオキミカ・アクタ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ）第４４巻、Ｋ９−Ｋ１５頁（１９８５）〕、転移性腫瘍細胞の内皮への接着〔ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）等、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第１２１巻、１４２３−１４３２頁（１９９３）〕、ＨＩＶウイルスのリンパ球への侵入〔カレバウト（Ｃａｌｌｅｂａｕｔ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２６２巻、２０４５−２０５０頁（１９９３）〕等の広範囲にわたる生体機能に関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を不活性化する酵素としてのＤＰＰ−ＩＶの役割が注目されている〔デアコン（Ｄｅａｃｏｎ）等、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、第８０巻、９５２−９５７頁（１９９５）〕。
ＧＬＰ−１は生体内においては数分で代謝されることが知られている。その中でも特にＤＰＰ−ＩＶによる代謝は重要であり、ＧＬＰ−１を速やかに切断して不活性型ＧＬＰ−１を産生する〔デアコン（Ｄｅａｃｏｎ）等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２７１巻、Ｅ４５８−Ｅ４６４頁（１９９６）〕。加えて、この不活性型ＧＬＰ−１がＧＬＰ−１レセプターに対し拮抗作用することから、ＧＬＰ−１の生理的作用がさらに減弱化すると考えられている〔ヌーゼン（Ｋｎｕｄｓｅｎ）等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６）〕。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑制する方法はＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬はインスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）患者にとって、遷延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正するための優れた治療方法になり得るものと期待されている。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する特許出願には以下のようなものがある。
特表平９−５０９９２１号公報には（Ｓ）−２−シアノ−１−Ｌ−プロリンピロリジン誘導体が開示されている。これにおいて開示された化合物のＬ−プロリン部分に相当するＬ−α−アミノ酸は疎水性側鎖を有する事を特徴とする。
また、ＷＯ９９／６１４３１公報には天然アミノ酸とチアゾリジン又はピロリジンからなる化合物がＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を示すことが記載されている。
発明の開示
現在までに多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が報告されているが〔オウガスチンス（Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ）等、カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６巻、３１１−３２７頁（１９９９）〕、いずれの化合物も、阻害活性、生体内における安定性及び安全性が十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用による治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記の点に鑑み新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の開発を目的とし鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、プロリンのγ位に置換基を導入した誘導体が強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性を高めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の化合物に関する。
（１）一般式（Ｉ）
0004101053.tif 000002
〔式中、Ｘは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、また、このヘテロサイクルはスピロ環でもよい。）、−ＮＲ３ＣＯＲ４（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ６、Ｒ７は互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９（Ｒ８、Ｒ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＯＲ１０又は−ＯＣＯＲ１１（Ｒ１０、Ｒ１１は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示し、
ＹはＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を示し、
Ｚは水素原子又はシアノを示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で示されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）のＸが下式
0004101053.tif 000003
〔式中、
0004101053.tif 000004
は単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＣＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０又は−ＳＯ２Ｒ２１（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ１４とＲ１５、Ｒ１９とＲ２０はそれぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）を示し、
Ｒ１３は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
ｍは１又は２を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。また、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
0004101053.tif 000005
は単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基である前記（１）に記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）のＸが下式
0004101053.tif 000006
〔式中、Ｒ２２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ２３、Ｒ２４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＳＯ２Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＯＲ３１、−ＳＯ２Ｒ３２又は−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ２５とＲ２６、Ｒ３３とＲ３４はそれぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）を示し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇは全て炭素原子であるか、又は、いずれか１つ又は２つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
ｎは０、１、２又は３を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で示される前記（１）又は（２）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）においてＸの結合している不斉炭素がＳ配置で表され、Ｘが式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の基であり、Ｒ２３、Ｒ２４がそれぞれ同一又は異なってニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、Ｙが硫黄原子であり、Ｚが水素原子である前記（１）から（３）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）においてＸが水酸基、置換基を有していてもよいフェニルアミノ、置換基を有していてもよい２−ピリジルアミノ、置換基を有していてもよい３−ピリダジニルアミノ、置換基を有していてもよい２−ピリミジニルアミノであり、Ｘが結合している不斉炭素がＳ配置で表される前記（１）に記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（６）一般式（Ｉ−ａ）
0004101053.tif 000007
〔式中、Ｘは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、またこのヘテロサイクルはスピロ環でもよい。）、−ＮＲ３ＣＯＲ４（Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ６、Ｒ７は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。）、又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９（Ｒ８、Ｒ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示し、ＹはＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を示し、Ｚは水素原子又はシアノを示し、Ｒ３５は−ＣＯＲ４１（Ｒ４１は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕
で表される化合物。
（７）一般式（Ｉ−ｂ）
0004101053.tif 000008
〔式中、Ｚは水素原子又はシアノを示し、Ｒ３５は−ＣＯＲ４１（Ｒ４１は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
さらに本発明は、以下の医薬用組成物に関する。
（８）前記（１）〜（５）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
（９）前記（１）〜（５）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶ阻害薬。
（１０）前記（１）〜（５）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。
（１１）前記疾患が糖尿病、肥満、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患によるものである前記（１０）に記載の治療剤。
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
アルキルとは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
アシルは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、好ましくは炭素数３〜７で、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１〜３で直鎖状又は分岐鎖状のシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
アリールとしては、好ましくはフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル）等が挙げられる。
アリールアルキルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げられる。
アリールアルケニルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルケニル部は、好ましくは炭素数２〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばスチリル等が挙げられる。
ヘテロアリールとは、好ましくは炭素及び１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を有する５〜６員環基、又はそれから誘導される８〜１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、若しくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等が挙げられる。
ヘテロサイクルとは、炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子（酸素又は硫黄）を有していてもよく、飽和または不飽和であってもよい、単環の４〜７員環基またはスピロ環である１０〜１１員環基であり、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３−アザスピロ［５，５］ウンデシル、１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デシル等が挙げられる。
さらに、上記ヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環（例えば、ベンゼン環またはピリジン環等）が縮合していてもよくその具体的な例としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、フタルイミド、インドリル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
なお、上記置換基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、以下に示す１または２個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
これらの置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピペリジニル、２−モルホリノエチル、３−ピコリル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＣＱＮＲｂＲｃ（Ｑは＝Ｏ又は＝Ｓを示す。）、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２Ｔ１、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｔ１、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣＨＯ、−ＮＲｇＣＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＳＯ２Ｔ３、−ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、−ＳＯ２ＮＲｎＣＯＴ４、メチレンジオキシ、エチレンオキシ等が挙げられる。
これらの置換基は、さらに置換基を有していてもよく、例えば、置換基を有するフェニル、２−ピリジル、４−ピペリジニルとしては、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、５−シアノ−２−ピリジル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル等が挙げられる。
ここで、上記置換基の置換基において、ハロゲン、アルキル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられる。
アルコキシは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。アルキルチオは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ等が挙げられる。アシルオキシは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
また、Ｒａ〜Ｒｎは、水素、アルキル（前述と同様）、アリールアルキル（前述と同様）を示す。なお、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｌＲｎにおけるＲｂとＲｃ、ＲｅとＲｆ、ＲｉとＲｊ、ＲｌとＲｎは、それぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく（前述と同様であり、これは上述の置換基により置換されていてもよい。）、さらに−ＮＲｅＲｆは＝Ｏを有するヘテロアリール（例えば２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンズオキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等）を示すこともできる。Ｔ１〜Ｔ４は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、これは上述の置換基により置換されていてもよい。
化合物（Ｉ）においてＸが結合している不斉炭素により、化合物（Ｉ）は光学活性体又はジアステレオマー混合物として存在することができるが、当該ジアステレオマー混合物は公知の手法により各光学活性体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、また、一より多くの互変異性体として存在することができる。
したがって、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等が挙げられる。
本発明のＬ−プロリン誘導体は、以下の方法により製造することができる。
スキーム１に、一般式（Ｉ）においてＸが−ＯＲ１０、または、−ＯＣＯＲ１１である化合物の製造方法を示す。
スキーム１
0004101053.tif 000009
〔式中、Ｒ３５はアミノ酸の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））を示し、Ｒ３６は水酸基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）を示し、Ａ’はＲ１０又はＣＯＲ１１を示す。他の各記号は前記と同義である。〕
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のＺがシアノの場合には文献記載の手法〔アシュワース（Ａｓｈｗｏｒｔｈ）等、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第６巻、１１６３−１１６６頁（１９９６）〕であるか、又はこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製できる。また、一般式（ＩＸ’）で示される化合物〔以下化合物（ＩＸ’）と記す〕は、ヒドロキシプロリン誘導体の水酸基を常法によりシリル化して調製できる。
工程ａ：化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させてアミド化合物（ＸＩ）を、又は化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ’）を反応させてアミド化合物（Ｘ）を得る工程である。
化合物（ＩＸ）又は（ＩＸ’）のカルボン酸を活性化する縮合剤として、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いる。
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる不活性溶媒は非プロトン性のものならばいかなるものでもよく、好適なものとして、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。また、当該縮合は、通常−３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。
工程ｂ：化合物（Ｘ）を脱保護させて化合物（ＸＩ’）を得る工程である。
この反応はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を用いて行うことができ、この際、酢酸等の酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましく、通常−３０〜７０℃の温度下で、１０分〜２４時間で行われる。
工程ｃ：化合物（ＸＩ）を反応させて化合物（ＸＩＩ）を、又は化合物（ＸＩ’）を反応させて化合物（ＸＩＩ’）を得る工程である。
化合物（ＸＩ）又は（ＸＩ’）の水酸基を通常の方法でアシル化することにより、Ａ’がＣＯＲ１１である一般式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の化合物をそれぞれ得ることができる。このＲ１１がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである化合物（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の合成法としては、酸ハライドのような活性化カルボン酸誘導体を使用する方法、カルボン酸とカップリング剤を使用する方法等が挙げられる。
また、化合物（ＸＩ）又は（ＸＩ’）の水酸基をアルコラートに変換し、それに続きハロゲン化アルキル等に求核置換反応させることにより、Ａ’がＲ１０である一般式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の化合物をそれぞれ得ることができる。反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、アルキルハライド等を用いてテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、通常−８０〜６０℃の温度で行われ、好ましくは−５０〜２５℃で行われる。
工程ｄ：化合物（ＸＩ）を反応させて化合物（ＸＩＩ’）を、又は化合物（ＸＩ’）を反応させて化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、Ｒ１１ＣＯＯＨ又は水酸基を有するアリール、ヘテロアリール類等を用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、通常−３０〜１１０℃の温度で行われ、好ましくは０〜２５℃の温度で行われる。
また、化合物（ＸＩ）又は（ＸＩ’）の水酸基をスルホニル化反応させた後、カルボン酸塩を反応させることにより、Ａ’がＣＯＲ１１である一般式（ＸＩＩ’）又は（ＸＩＩ）の化合物をそれぞれ得ることができる。スルホニル化反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いて、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の不活性溶媒中で、通常−３０〜６０℃で１０分から２４時間で行われる。続くカルボン酸塩との反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、Ｒ１１ＣＯＯＨを用いて、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド等の不活性溶媒中、通常０〜１２０℃で１０分から２４時間で行われる。
工程ｅ：化合物（ＸＩＩ）を脱保護させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る工程、又は化合物（ＸＩＩ’）を脱保護させて化合物（ＸＩＩＩ’）を得る工程である。
この反応において、保護基がＢｏｃ基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、クロロホルム等の溶媒中、塩化水素又は、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、通常−３０〜６０℃で１０分〜２４時間反応させて脱保護できる。
スキーム２に、一般式（Ｉ）においてＸが−ＮＲ１Ｒ２である化合物の製造方法を示す。
スキーム２
0004101053.tif 000010
〔式中、ＯＳＯ２Ｒ３７は脱離基（例えば、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）、トリフレート（ＯＴｆ））を示し、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ３８、Ｒ３９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。他の各記号は前記と同義である。〕
工程ｆ：化合物（ＸＩ）の水酸基をスルホニル化反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。
この反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いて、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の不活性溶媒中、通常−３０〜６０℃の温度下で、１０分〜２４時間で行われる。
工程ｇ：化合物（ＸＩＶ）をアジド化反応させて化合物（ＸＶ）を得る工程である。
反応は金属アジ化物、例えばアジ化ナトリウムを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常０〜１２０℃の温度で３０分から２４時間で行われる。
工程ｈ：化合物（ＸＩ）から直接、化合物（ＸＶ）を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、アジ化水素、ＤＰＰＡ、アジ化亜鉛ビスピリジン錯塩等を用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、通常−３０〜１００℃の反応温度で行われる。
工程ｉ：化合物（ＸＶ）を還元して化合物（ＸＶＩ）を得る工程である。
この反応としてパラジウム、白金、ニッケル等を用いた接触還元、金属水素化物による還元、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン、あるいは遷移金属を用いる還元等が挙げられる。
工程ｊ：化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩ’）を反応させて化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは０〜８０℃で行われる。
工程ｋ：化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよく、通常０〜１００℃の温度下で、１０分〜２０時間で行われる。
工程ｊ又はｋは必要に応じて繰り返すことにより、Ｒ１とＲ２が同一又は異なる化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
工程ｌ：化合物（ＸＩ）から直接、化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、イミノジカーボネート類、スルホンアミド類、酸性度が高いＮ−Ｈ水素を有している含窒素化合物等を用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で行われる。
工程ｍ：化合物（ＸＩ）を酸化して（ＸＸ）を得る工程である。
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体及びジメチルスルホキシドを使用する方法がある。有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法；オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び３級アミンを使用する方法；無水酢酸及びジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒として、ＥＤＣ及びジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＸＩ）ピリジン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等がある。
工程ｎ：化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよく、通常０〜１００℃温度下で、１０分〜２０時間で行われる。
化合物（ＸＸＩ）は、公知の方法で合成することができる。
工程ｏはスキーム１の工程ｅと同様である。
スキーム３に、一般式（Ｉ）においてＸが−ＮＲ３ＣＯＲ４である化合物の製造方法を示す。
スキーム３
0004101053.tif 000011
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物（ＸＸＩＩＩ）はスキーム２で得られた化合物（ＸＶＩ）と同一又は化合物（ＸＩＸ）のＲ１、Ｒ２の一方が水素原子の化合物である。
工程ｐ：化合物（ＸＸＩＩＩ）を反応させアミド化合物（ＸＸＩＶ）を得る工程である。
反応はＲ４ＣＯＣｌを用いるかＲ４ＣＯ２Ｈをチオニルクロリド、チオニルブロミド等を用いて酸ハライドにするか、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル等を用いて混合酸無水物とし、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の三級塩基の存在下、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等の不活性溶媒中、通常０〜１２０℃で１０分から１０時間で行われる。
また、Ｒ４ＣＯ２Ｈとの反応は、工程ａで示した縮合剤を用いることもでき、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、通常−３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。
工程ｑはスキーム１の工程ｅと同様である。
スキーム４に、一般式（Ｉ）においてＸが−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７である化合物の製造方法を示す。
スキーム４
0004101053.tif 000012
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物（ＸＸＶＩ）はスキーム２で得られた化合物（ＸＶＩ）と同一又は化合物（ＸＩＸ）のＲ１、Ｒ２の一方が水素原子の化合物である。
工程ｒ：化合物（ＸＸＶＩ）を反応させウレア化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る工程である。
反応はＲ６−ＮＣＯ等のイソシアナートを用い、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で通常−２０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは０〜２５℃で行われる。
また、例えばカルボジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）又はトリホスゲン〔ビス（トリクロロメチル）カーボネート〕等をＲ６Ｒ７ＮＨで表されるアミンと、トリエチルアミン等の三級塩基とともに使用する方法もある。
工程ｓはスキーム１の工程ｅと同様である。
スキーム５に、一般式（Ｉ）においてＸが−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９である化合物の製造方法を示す。
スキーム５
0004101053.tif 000013
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物（ＸＸＩＸ）はスキーム２で得られた化合物（ＸＶＩ）と同一又は化合物（ＸＩＸ）のＲ１、Ｒ２の一方が水素原子の化合物である。
工程ｔ：化合物（ＸＸＩＸ）を反応させスルホンアミド化合物（ＸＸＸ）を得る工程である。
反応はＲ９−ＳＯ２Ｃｌ等のスルホニルクロリドを用い、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下、水、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で通常−２０〜８０℃の温度で行われる。
又は、化合物（ＸＸＩＸ）とスルフリルクロリドをトリエチルアミン等の三級塩基の存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で反応させてスルファミルクロリドを得、そこにアリール化合物を塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で反応させる方法もある。
工程ｕはスキーム１の工程ｅと同様である。
スキーム６に、化合物（ＸＸＩＩ）の別の製造方法を示す。本製造法は、Ｒ１、Ｒ２が共に水素原子ではない化合物の場合に有用である。
スキーム６
0004101053.tif 000014
〔式中、Ｒ４０はメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程ｖはスキーム２で示した化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＩＸ）の変換方法と同様である。
工程ｗ：化合物（ＸＸＸＩＩＩ）のエステル保護されたカルボキシル基を脱保護させて化合物（ＸＸＸＩＶ）を得る工程である。
反応は通常の脱保護反応が使用できるが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ条件下で加水分解するか、あるいはＲ４０がベンジル場合は、白金、パラジウム等の存在下、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、接触的水素添加等を行うことにより脱保護することができる。
工程ｘ：化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）を反応させてアミド化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
反応は工程ａで示した縮合剤を用いることができ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、通常−３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。
スキーム３に一般式（ＸＸＩＶ）で示した化合物、スキーム４に一般式（ＸＸＶＩＩ）で示した化合物、又はスキーム５に一般式（ＸＸＸ）で示した化合物もスキーム６で示したような経路を用いて製造することができる。
なお、スキーム２では一般式（ＸＩ）で示される化合物、又はスキーム６では一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を原料として、ＮＲ１Ｒ２が結合している不斉炭素がＳ配置で表される化合物（ＸＸＩＩ）の製造方法を示した。
上記の他、化合物（ＸＩ’）
0004101053.tif 000015
〔式中の各記号は前記と同義である。〕又は化合物（ＸＸＸＩＩ’）
0004101053.tif 000016
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
を原料として上記と同様の方法により、ＮＲ１Ｒ２が結合している不斉炭素がＲ配置で表される化合物（ＸＸＩＩ’）も製造できる。
0004101053.tif 000017
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
また、各一般式でＺがシアノを示す場合、各中間体までの一般式のＺをカルバモイル基として製造し、公知の方法により脱水させてシアノ基に変換ができる。
この反応は、脱水剤として五酸化ニリン、オキシ塩化リン−イミダゾール、トリフルオロ酢酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド−ピリジン等を用いてジクロロメタン、ピリジン等の不活性溶媒中で行われる。
このようにして製造される本発明の一般式（Ｉ）のＬ−プロリン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、当該一般式（Ｉ）のＬ−プロリン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等）に対して、優れたＤＰＰ−ＩＶの阻害作用を有する。
したがって、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害薬として有用であり、ＧＬＰ−１が関与していると考えられる疾患（例えば、糖尿病、肥満等）等の予防・治療をはじめとするＤＰＰ−ＩＶに起因する各種疾患等の予防・治療に有用である。
また、本発明化合物（Ｉ）は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗高脂血症剤又は降圧剤等と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて糖尿病治療薬としては、インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤あるいはビグアナイド剤等が挙げられる。糖尿病性合併症治療薬としては、アルドース還元酵素阻害剤が挙げられる。抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物等が挙げられる。降圧剤としては、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはアンジオテンシンＩＩ拮抗剤等が挙げられる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組合せ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物（Ｉ）及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効量配合する。
当該化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲは特に明記しない限り３００ＭＨｚで測定した。１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット  オブ  ダブレッツ）、ｔｄ（トリプレット  オブ  ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表した。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。
また抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを使用した。
参考例１
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジンの合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシプロリン２３．１ｇとイミダゾール３０．０ｇをＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、これにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３３．３ｇを加えた。室温で１６時間攪拌した後、氷冷下で水（３００ｍＬ）を徐々に加えた。１０％クエン酸水溶液で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で３回、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロリン２７．４ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２７．４ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩１０．４ｇのＤＭＦ２５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０．９ｍＬ、ＨＯＢＴ１４．３ｇ、及びＥＤＣの塩酸塩１８．０ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン２５．３ｇを微黄色油状物として得た。
（３）上記化合物２５．３ｇをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリドの１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液６０ｍＬを滴下し、室温下３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物２０．６ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
参考例２
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジンの合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン６８．４ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩３９．２ｇをＤＭＦ３５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４１．４ｍＬ、ＨＯＢＴ４９．９ｇ、及びＥＤＣの塩酸塩６２．５ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣と先に得られた結晶を合わせ、酢酸エチルで洗浄して表題化合物６０．７ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．５４−２．３８（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．９３（５Ｈ，ｍ），４．４９−４．８９（３Ｈ，ｍ）．
参考例３
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジンの合成
（１）（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン（参考例２の表題化合物）６０．７ｇ及びトリエチルアミン３０．１ｍＬをＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、これに氷冷下でメタンスルホニルクロリド１６ｍＬを加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノールを加え（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン６４．１ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６４．１ｇ及びアジ化ナトリウム１１．８ｇをＤＭＦ２５０ｍＬに溶解し、８５℃で５時間攪拌した。反応液を水に加え、析出する結晶を濾取することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン５０．１ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物５０．１ｇをエタノール５００ｍＬに溶解し、５％パラジウム／硫酸バリウム５．９ｇの存在下、１気圧の水素下にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取して表題化合物４５．５ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．５２（１０Ｈ，ｍ），１．６０−２．４７（８Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７５−５．０２（１Ｈ，ｍ）．
参考例４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノピロリジン−２−カルボン酸の合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシプロリン２４．５ｇ及びトリエチルアミン１５．４ｍＬをジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、これに氷冷下でメタンスルホニルクロリド８．１ｍＬを加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＤＭＦ２５０ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム７．１５ｇを加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル１８．４ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１８．３ｇをメタノール２００ｍＬに溶解し、５％パラジウム／炭素５．９ｇの存在下、１気圧の水素下にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル１６．６ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物３．３２ｇ、トリエチルアミン１．４ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、２−クロロ−５−シアノピリジン１．０ｇを加えて８０℃にて４時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル１．２ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物０．９４ｇをメタノール３０ｍＬに溶解し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加えて室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物０．７５ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．５７（９Ｈ，ｍ）、２．１４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．５７（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
参考例５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン２０．７ｇ及びトリエチルアミン１５．４ｍＬをジクロロメタン４００ｍＬに溶解し、これに氷冷下でｐ−トルエンスルホン酸クロリド１６．８ｇを加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル１１．７ｇを得た。
（２）上記化合物１１．７ｇをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム１．９５ｇを加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル７．９９ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物７．９９ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素２ｇの存在下、１気圧の水素下にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル７．２３ｇを油状物として得た。
（４）上記化合物２．４ｇ、トリエチルアミン１．４ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、２−クロロベンズオキサゾール０．８２ｍＬを加えて６０℃にて３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル１．４９ｇをアモルファスとして得た。
（５）上記化合物１．４９ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加えて１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水で抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、５％クエン酸水溶液を加えることにより表題化合物１．３９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８−１．５０（９Ｈ，ｍ），１．９３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７７−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．０６−８．１６（１Ｈ，ｍ），１２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル［参考例４（２）の生成物］３．３２ｇ、トリエチルアミン１．４ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、２−クロロベンズオキサゾール０．８６ｍＬを加えて室温にて４８時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル１．４８ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１．３１ｇをメタノール３０ｍＬに溶解し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４．４ｍＬを加えて室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物１．１１ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．６８（９Ｈ，ｍ），２．２０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．６８（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
参考例７
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル［参考例５（３）の生成物］２．４ｇ、トリエチルアミン２．０ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ベンゾイルクロリド１．１ｍＬを加えて１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル１．６３ｇを白色固体して得た。
（２）上記化合物１．５ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４．７ｍＬを加えて１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物１．１ｇをアモルファスとして得た。
参考例８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
（１）参考例４（２）の生成物３．３２ｇ、トリエチルアミン１．４ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ベンゾイルクロリド０．８７ｍＬを加えて１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸メチル２．４ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物２．４ｇをメタノール８０ｍＬに溶解し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液８．２ｍＬを加えて１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物１．９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．５５（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．８１（２Ｈ，ｍ），６．１６−６．５５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．８０（５Ｈ，ｍ）．
参考例９
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジンの合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン６９．４ｇ及びチアゾリジン２９．４ｇをＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ５０．５ｇ、及びＥＤＣの塩酸塩６３．３ｇを順次加え、室温下１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、濃縮物に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、表題化合物５６．３ｇを無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．９５−２．３４（２Ｈ，ｍ）２．６２−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．９０（４Ｈ，ｍ）．
参考例１０
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン（参考例９の表題化合物）５６．３ｇ及びトリエチルアミン２８．５ｍＬをジクロロメタン１．０ｌに溶解し、これに氷冷下でメタンスルホニルクロリド１５．１ｍＬを加えた。氷冷下１時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン７０．５ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物７０．５ｇ及びアジ化ナトリウム１３．３ｇをＤＭＦ５００ｍＬに溶解し、８０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン３９．５ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物２６．７ｇをエタノール２７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒１３．４ｇの存在下、１気圧の水素下にて１８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物２４．５ｇを黒色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６０−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．８０（３Ｈ，ｍ）．
参考例１１
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロリン［参考例１（１）の生成物］５．５５ｇ及びチアゾリジン１．４ｍＬのＤＭＦ５５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２４ｍＬ、ＨＯＢＴ２．９６ｇ及びＥＤＣの塩酸塩３．７０ｇを順次加え、室温下１３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３．４１ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３．３６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリドの１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液９ｍＬを滴下し、室温下１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物２．４４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．７８（３Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１２
３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
参考例９の表題化合物５５．４ｇ及びトリエチルアミン４６ｍＬをジクロロメタン３５０ｍＬに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体５２．４ｇのジメチルスルホキシド１５０ｍＬ溶液を加えて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物３０．３ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（０．６Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（０．４Ｈ，ｍ），４．４５−５．０８（３Ｈ，ｍ）．
参考例１３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン  ベンジルエステル２０．３ｇ及びトリエチルアミン１７．６ｍＬをジクロロメタン１２０ｍＬに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体２５．１ｇのジメチルスルホキシド６０ｍＬ溶液を加えて５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸ベンジル９．７６ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物２．５０ｇ、インドリン１．０５ｍＬ及び酢酸０．４５ｍＬを１，２−ジクロロエタン４０ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．３２ｇを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル２．５９ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物２．５３ｇをアセトン５０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン７．５１ｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル２．４３ｇを油状物として得た。
（４）上記化合物２．４２ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素０．２５ｇの存在下、１気圧の水素下にて２０時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物１．９１ｇを淡緑色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
参考例１４
１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジンの合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン４６．２５ｇ及びピロリジン１８ｍＬをＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ４５．５ｇ及びＥＤＣの塩酸塩４６．０ｇを順次加え、室温下１３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン５９．３ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物５９．３ｇ及びトリエチルアミン４１ｍＬをジクロロメタン３５０ｍＬに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体４６．５ｇのジメチルスルホキシド１００ｍＬ溶液を加えて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物１１．９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．６２−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．８５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９９（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１５
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１１の表題化合物１３．６ｇをジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン７ｍＬを加えた。反応液に氷冷下メタンスルホニルクロリド３．６４ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分け取り、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム３．２５ｇを加え、８５℃で３時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン９．９ｇを得た。
（２）上記化合物９．９ｇをエタノール１５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素１０ｇの存在下、１気圧の水素下室温にて１８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより表題化合物１０．１ｇを黒色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（４．５Ｈ，ｓ），１．３８（４．５Ｈ，ｓ），１．４２−１．５２（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．８８（７Ｈ，ｍ），４．３７−４．７２（３Ｈ，ｍ）．
実施例１
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン（参考例１の表題化合物）５４４ｍｇをジクロロメタン１８ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．８ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣にエタノール及びジエチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取して表題化合物３５０ｍｇを粉末状白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７８−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．５０（１Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・塩酸塩の合成
参考例２の表題化合物３０９ｍｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン２ｍＬに溶解し、室温下１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製することにより表題化合物３６ｍｇを粉末状白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．４４（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．４１−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７８−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．５５−５．７０（１Ｈ，ｍ）．
実施例３
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン（参考例３の表題化合物）３０８ｍｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン１．２５ｍＬに溶解し、室温下２７時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、テトラヒドロフランを加えて析出した固体を濾取して表題化合物２１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５，７．８Ｈｚ），８．８１（３Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アニリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例２の表題化合物６．１８ｇ及びトリエチルアミン８．４ｍＬをジメチルスルホキシド１５ｍＬに溶解し、これにピリジン三酸化硫黄錯体９．５４ｇを加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン６．０ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１．５ｇ、アニリン０．４３ｍＬをメタノール２５ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ１．５ｇの存在下、室温にて６時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３１５ｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アニリノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン０．７４ｇをアモルファスとして得た。
（３）上記化合物０．８２ｇをジクロロメタン２１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２．１ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物０．２４６ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．８７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５−５．１３（８Ｈ，ｍ），６．５０−６．６７（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ニトロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、４−フルオロニトロベンゼン０．５３ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１．１４ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１．１３ｇを酢酸エチル３．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．４ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．６７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４−２．３７（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．３７−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．０３（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、４−フルオロベンゾニトリル６０６ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、１００℃にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン３４０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物４２０ｍｇを酢酸エチル１．２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取して表題化合物２８９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、２−フルオロベンゾニトリル０．５４ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、１００℃にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１７７ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１１５ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．３５ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物４６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．７４（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．８１−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
実施例８
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、３，４−ジフルオロニトロベンゼン０．５５ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．９５ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．９５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６５ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．６３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４−２．３７（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．３７−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．０３（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、３，４−ジフルオロベンゾニトリル７００ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン９２０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物９２０ｍｇを酢酸エチル２．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．２ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取して表題化合物７５６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．８６−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８２−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．５Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、３−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル１０００ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン９０４ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物９００ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．８ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物５０１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（１Ｈ，３ｍ），３．４２−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジシアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、３−フルオロフタロニトリル０．７３ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，４−ジシアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１．０５ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１．０４ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．０ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．７９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．７８ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．９４ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．９３ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．７３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．３７（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．２２（２Ｈ，３ｍ），３．５３−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ＨＺ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル０．７９ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１．０８ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１．０８ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．７０６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．４２−５．０９（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１−７．７０（２Ｈ，３ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．８６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．１４ｍＬ及び２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン１．０９ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン３６ｍＬに溶解し、１２０℃にて８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．０９９ｇを得た。
（２）上記化合物９９ｍｇをジクロロメタン２．２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物３．２ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２８ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２−クロロ−３−ニトロピリジン４７６ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１８ｍＬに溶解し、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン８５１ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物８５１ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２．０ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、黄色粉末６７７ｍｇを得た。本粉末２５７ｍｇをＨＰＬＣで精製して表題化合物１５２ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８９−２．３７（５Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．４９−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２２（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），８．３８−８．６０（３Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．８６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．１４ｍＬ、２−クロロ−３−シアノピリジン０．８３１ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン３６ｍＬに溶解し、１００℃にて９時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．４８７ｇを得た。
（２）上記化合物０．４６４ｇを酢酸エチル１．１３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．４１ｍＬを加え、室温下３時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．３７０ｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−２．３１（５Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６９（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７５−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２８ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２−クロロ−４−シアノピリジン４１６ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１８ｍＬに溶解し、１２０℃にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１３４ｍｇを得た。
（２）上記化合物１３４ｍｇをジクロロメタン３．３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、淡褐色粉末６４ｍｇを得た。本粉末６４ｍｇをＨＰＬＣで精製して表題化合物８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．６９（３Ｈ，ｍ），４．４２−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ、トリエチルアミン０．４２ｍＬ及び２−クロロ−５−シアノピリジン２１０ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、９０℃にて２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン３１０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物３１０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物１５０ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７−２．３３（２．８１−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．００−５．１５（６Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１９
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノピロリジン−２−カルボン酸（参考例４の表題化合物）０．７３ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩０．２９ｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．６２ｍＬ、ＨＯＢＴ０．３４ｇ、及びＥＤＣの塩酸塩０．４２ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．５８ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．５７ｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン４ｍＬに溶解し、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物０．１８１ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−２．６８（６Ｈ，ｍ），３．１３−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．５８−５．１０（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬ及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン０．５４ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、１２０℃にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．４０ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．４０ｇをジクロロメタン９ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．９ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物０．１６３ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．８５−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．３８−５．１２（８Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．４６２ｇ、トリエチルアミン０．４２ｍＬ及び２−クロロ−５−ニトロピリジン０．２４ｇをＤＭＦ６ｍＬに溶解し、１００℃にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．５０ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．５０ｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン３ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．４４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９−２．３７（５Ｈ，ｍ），２．８０−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．５０−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．９０−９．１２（２Ｈ，ｍ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ジニトロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２８ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ、２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン０．６１１ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１８ｍＬに溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，５−ジニトロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１．２１ｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物１．１８ｇをジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した黄色粉末を濾取することにより表題化合物１．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．８４−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．４９−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．３７（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２８ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２，６−ジクロロピリダジン４４７ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１８ｍＬに溶解し、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン５８ｍｇを得た。
（２）上記化合物５７ｍｇを酢酸エチル１．０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．２ｍＬを加え、室温下４時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．８８−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．７６−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ピリミジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．８５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．１４ｍＬ及び２−クロロピリミジン０．６８７ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン３０ｍＬに溶解し、１００℃にて２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ピリミジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．９５０ｇを淡褐色粉末として得た。
（２）上記化合物０．８３３ｇを酢酸エチル２．１６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６９ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．６２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．４９−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．８５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．１４ｍＬ及び２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン１．１０ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン３０ｍＬに溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン２．４４ｇを得た。
（２）上記化合物２．２７ｇを酢酸エチル４．９９ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル６．２４ｍＬを加え、室温下４時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．８８（３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．７９−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（参考例５の表題化合物）１．０４ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩０．４０ｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．８４ｍＬ、ＨＯＢＴ０．５１ｇ及びＥＤＣの塩酸塩０．６３ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．８６ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．８６ｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン６ｍＬに溶解し、室温下１５時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物０．８２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．８７−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．１５（３Ｈ，ｍ），７．００−７．４９（４Ｈ，ｍ），８．２４−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（参考例６の表題化合物）１．０ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩０．３８ｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．８１ｍＬ、ＨＯＢＴ０．４９ｇ及びＥＤＣの塩酸塩０．６１ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．９１ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．９１ｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン６ｍＬに溶解し、室温下１５時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物０．８４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−２．７３（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．３６−５．１８（３Ｈ，ｍ），６．９６−７．５０（４Ｈ，ｍ），８．４２−９．０５（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．５４ｇ及び４−クロロベンズアルデヒド０．７０３ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３１５ｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１．６７ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．６４３ｇを酢酸エチル１．９ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．９ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．６２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．３７（５Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４８−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１７（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ニトロフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．５４ｇ及び４−ニトロベンズアルデヒド６．８０１ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３１５ｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１．１５ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１．１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．３ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．９７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９６−２．３７（５Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１７（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１０−１１．３０（２Ｈ，ｍ）．
実施例３０
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェノキシフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ及び４−フェノキシベンズアルデヒド０．５９４ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１８９ｇ及び酢酸０．２ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェノキシフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン０．９９ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．９９ｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．９５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．９０−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１７（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ及び４−シアノベンズアルデヒド５８９ｍｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２８３ｍｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン９４０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物９４０ｍｇを酢酸エチル３．０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．８ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４−２．３７（６Ｈ，ｍ），２．８９−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５３−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３２
（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン［実施例３１（１）の生成物］１．０４ｇ及び３７％ホルムアルデヒド液０．７ｍＬをアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２４０ｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−２−シアノピロリジン０．７１ｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．７０ｇを酢酸エチル２．０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．０ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．５４８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．４２（５Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５０−５．２０（９Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３３
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、４−シアノベンジルブロミド１．２７ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．６ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−２−シアノピロリジン１．１１ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物０．９５ｇを酢酸エチル２．２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．２ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．８５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−２．３７（５Ｈ，ｍ），２．６２−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３−４．５０（８Ｈ，ｍ），４．８０−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３４
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピリジルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・３トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２８ｍｇ及びニコチンアルデヒド３２１ｍｇをメタノール１６ｍＬに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１８９ｍｇ及び酢酸数滴を加えて、室温にて１８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ピリジルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン５９１ｍｇを得た。
（２）上記化合物５５７ｍｇをジクロロメタン１４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．４ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物７０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．９１−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７８−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例３５
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェネチルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ及びフェニルアセトアルデヒド０．１８ｍＬをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム９４ｍｇ及び酢酸０．１ｍＬを加えて、１５時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェネチルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン３００ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物３００ｍｇをジクロロメタン７．３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．７３ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物１５０ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．８３−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．７５−５．１８（５Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
実施例３６
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ及びシクロヘキサノン０．３４ｍＬをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１５時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン４４０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物４３０ｍｇを酢酸エチル１．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．４ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１−１．４７（５Ｈ，ｍ），１．５４−２．３８（１０Ｈ，ｍ），２．８８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１４（１Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３７
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ジエチルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ及びアセトアルデヒド９０％水溶液１．７ｍＬをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて３時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム４４０ｍｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジエチルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン７２０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物７２０ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物７１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．８７−３．３８（６Ｈ，ｍ），３．５２−４．１８（８Ｈ，ｍ），４．４５−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．９０（１Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３８
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−ピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物９２４ｍｇ及び５０％グルタルアルデヒド水溶液０．８ｍＬをメタノール１５ｍＬに溶解し、室温にて３時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム６３０ｍｇ及び酢酸０．４ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−ピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン４８０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物４７０ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．６ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物４８５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９９−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．８３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．８０（８Ｈ，ｍ），３．９０−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４，８０−５．２０（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３９
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物０．９２４ｇ、ブロモ酢酸エチル０．７３ｍＬ及びジイソプロピルエチルアミン１．６ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−２−シアノピロリジン０．９５ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物０．８０ｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５７−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．５０（１２Ｈ，ｍ），４．７８−５．１２（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４０
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（参考例７の表題化合物）１．１ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩０．４４ｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．９８ｍＬ、ＨＯＢＴ０．５４ｇ及びＥＤＣの塩酸塩０．６７ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン１．０ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物０．９１ｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン６ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物５４１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．９３（（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５１−５．１３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．５２−９．００（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４１
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（参考例８の表題化合物）１．６ｇ及び（Ｓ）−２−シアノピロリジンの塩酸塩０．６３ｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．３２ｍＬ、ＨＯＢＴ０．７９ｇ及びＥＤＣの塩酸塩０．９９ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン１．２ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物０．９７ｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン６ｍＬに溶解し、室温下１５時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物０．８１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９６−２．６５（６Ｈ，ｍ），３．２３−３．７１（４Ｈ，ｍ），４．４２−５．１５（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．９７（５Ｈ，ｍ），８．６７−９．０３（２Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４２
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ及びトリエチルアミン０．４２ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、氷冷下４−クロロベンゾイルクロリド０．１９ｍＬを加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン６１７ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物６１０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン３．４ｍＬを加え、室温下２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物３４０ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．５４−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４３
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ，４−トリフルオロメチル安息香酸２８５ｍｇ及びトリエチルアミン０．４２ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、氷冷下ＨＯＢＴ２４１ｍｇ及びＥＤＣの塩酸塩３０２ｍｇを順次加え、室温下２２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン６４０ｍｇを無色油状物として得た。
（２）上記化合物６４０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン３．３ｍＬを加え、室温下２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物１６３ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−２．３７（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．６７−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．０−１０．０（２Ｈ，ｍ）．
実施例４４
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ，４−シアノ安息香酸２２１ｍｇ及びトリエチルアミン０．４２ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、氷冷下ＨＯＢＴ２４１ｍｇ及びＥＤＣの塩酸塩３０２ｍｇを順次加え、室温下２１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン５４８ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物５４８ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン３．１ｍＬを加え、室温下５日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物１７７ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．５８−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），８．００（４Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．０−１０．０（２Ｈ，ｍ）．
実施例４５
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニコチノイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ及びトリエチルアミン０．６３ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ニコチン酸クロリドの塩酸塩２８５ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ニコチノイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン１９０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１８０ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物９６ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．４９−５．１３（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４６
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソニコチノイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６２ｍｇ及びトリエチルアミン０．６３ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、イソニコチン酸クロリドの塩酸塩２８５ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソニコチノイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン６７０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物６５０ｍｇをジクロロメタン１６ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．６ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物４１２ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．４８−５．１５（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７０−９．１３（４Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４７
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−グリシルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６４ｍｇ及びＮ−メチルモルホリン０．１６ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、−２０℃でクロロギ酸イソブチル０．１９ｍＬを加え、３０分間攪拌した後、−２０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン４６３ｍｇ及びトリエチルアミン０．２１ｍＬのＤＭＦ３ｍＬ溶液を加え、さらに室温にて２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン６８０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物３６０ｍｇを１，４−ジオキサン１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン４ｍＬを加え、室温下４時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２６２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７−２．３（５Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．７−９．１（２Ｈ，ｍ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４８
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシオキサリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物４６４ｍｇ及びトリエチルアミン０．６３ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下クロログリオキシル酸エチル０．１８ｍＬを加え、２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（エトキシオキサリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン６１５ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物４９２ｍｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温下２８時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより表題化杏物１６８ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８２−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ），３．５（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４９
（Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ピリジル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例２の表題化合物４６４ｍｇ、４−ヒドロキシピリジン１４４ｍｇ及びトリフェニルホスフィン３９３ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ジアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液０．７１ｍＬを加え、９日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン１７８ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）上記化合物１７３ｍｇを酢酸エチル１．０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．６ｍＬを加え、室温下５時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物１５９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３−２．４２（５Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．２−３．８（４Ｈ，ｍ），４．６６−４．８７（２Ｈ，ｍ），５．５３−５．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５０
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノベンゾイル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物６１９ｍｇ及びトリエチルアミン０．８４ｍＬをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、４−ニトロベンゾイルクロリド５５７ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇを加え、室温下１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロベンゾイル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン８００ｍｇを淡褐色結晶として得た。
（２）上記化合物６００ｍｇを酢酸エチル１５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素１２３ｍｇの存在下、１気圧の水素下にて３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノベンゾイル）オキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−２−シアノピロリジン９６ｍｇを白色結晶として得た。
（３）上記化合物５１８ｍｇを酢酸エチル１．２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．５ｍＬを加え、室温下１５時間放置した。析出した淡褐色固体を濾取することにより表題化合物３７８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．７６−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ），５．４２−５．５０（ｍ，１Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５１
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニコチノイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物６１９ｍｇ及びトリエチルアミン０．８４ｍＬをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ニコチン酸クロリドの塩酸塩５３４ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇを加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ニコチノイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン７３１ｍｇを淡黄色結晶として得た。
（２）上記化合物４１４ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２５ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物５２４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．４５（５Ｈ，ｍ），２．８１−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．６７−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ），５．６０−５．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ），８．４０−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５２
（Ｓ）−２−シアノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソニコチノイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物７５２ｍｇ及びトリエチルアミン０．８４ｍＬをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、イソニコチン酸クロリドの塩酸塩７１２ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを加え、室温下２２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソニコチノイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−２−シアノピロリジン５７６ｍｇを白色結晶として得た。
（２）上記化合物４１４ｍｇを酢酸エチル１．０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２５ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物４５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．４７（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），４．６８−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ），５．６０−５．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５３
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン（参考例１０の表題化合物）４００ｍｇを酢酸エチル３．０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．７５ｍＬを加え、室温下３時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール１００ｍＬに溶解し、活性炭０．４ｇを加えた。活性炭を濾過で除き、濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物２８．８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．３７−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．８６（５Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５４
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物１８１０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．１４ｍＬ及び４−フルオロベンゾニトリル７２７ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１８ｍＬに溶解し、１００℃にて２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１７０ｍｇを淡褐色油状物として得た。
（２）上記化合物１７０ｍｇを酢酸エチル０．４２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．５３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６９．３ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５５
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ニトロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び４−フルオロニトロベンゼン４２３ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、８０℃にて２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン９１９ｍｇを黄色のアモルファスとして得た。
（２）上記化合物７９５ｍｇを酢酸エチル３．８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６４７ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４０−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５６
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び４−フルオロフェニルメチルスルホン５２３ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、１００℃にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２７ｍｇを得た。
（２）上記化合物２７ｍｇを酢酸エチル０．２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．１ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１９．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２３（７Ｈ，ｍ），３．４９−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．７８（４Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５７
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物１８１０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．１４ｍＬ及び２−フルオロベンゾニトリル７２７ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１８ｍＬに溶解し、８０℃にて３２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン８８ｍｇを得た。
（２）上記化合物８８ｍｇを酢酸エチル０．４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．７９（４Ｈ，ｍ），６．１５−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５８
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２−クロロ−５−シアノピリジン４１６ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、８０℃にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン８０７ｍｇを白色のアモルファスとして得た。
（２）上記化合物７１１ｍｇを酢酸エチル１．７６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．２０ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物７０９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．７７（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジシアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物０．９０４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び４−フルオロフタロニトリル０．４３８ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，４−ジシアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．０８ｇを白色のアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．９２４ｇを酢酸エチル２．１６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．７０ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．７８２ｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６６−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４０−５．７９（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例６０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物０．９０４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．４６７ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、８０℃にて８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン０．６３０ｇを無色透明油状物として得た。
（２）上記化合物０．６３０ｇを酢酸エチル２．８８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．８０ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．４６５ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．１６−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２−クロロベンズオキサゾール４６１ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン９７５ｍｇを白色のアモルファスとして得た。
（２）上記化合物８６２ｍｇを酢酸エチル４．１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６ｍＬを加え、室温下８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６５６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３１−４．００（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．８２（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈｂｒｓ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６２
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ及びベンズアルデヒド３１８ｍｇをメタノール１６ｍＬに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１８９ｍｇ及び酢酸数滴を加えて、６時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン７４２ｍｇを無色透明油状物として得た。
（２）上記化合物７４２ｍｇを酢酸エチル３．８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物５４０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４９−４．０３（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３９−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．７２（２Ｈ，ｍ），１０．１７（４Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ及び４−シアノベンズアルデヒド３９３ｍｇをメタノール１６ｍＬに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１８９ｍｇ及び酢酸数滴を加えて、１８時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３８９ｍｇを無色透明油状物として得た。
（２）上記化合物３８９ｍｇを酢酸エチル０．９ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２ｍＬを加え、室温下１８時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２８６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−４．０６（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．７９（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３０（３Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例６３（１）の生成物］１．３５ｇ及び３７％ホルムアルデヒド液０．７８８ｍＬをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３０５ｇ及び酢酸数滴を加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．９５３ｇを白色のアモルファスとして得た。
（２）上記化合物０．８１８ｇを酢酸エチル３．８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４ｍＬを加え、室温下５時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．６８３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．５７−４．１７（５Ｈ，ｍ），４．２０−４．８５（５Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６５
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシプロリン５．６７ｇをジメチルスルホキシド７０ｍＬに溶解し、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム６．８８ｇをゆっくり加え、１．５時間攪拌した。この溶液に４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン７．２８ｇをゆっくり加え、１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄した。水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４とし、析出物を濾取することにより（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）オキシ−２−ピロリジン−２−カルボン酸８．００ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５４６ｍｇを用い、参考例９と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５６８ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物５５４ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物５２１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４８−４．９４（３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６６
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１１の表題化合物６４３ｍｇ及び塩化ベンゾイル０．４４ｍＬを用い、実施例５０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン５１５ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物４１３ｍｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．３ｍＬを加え、室温下１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物３１５ｍｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．５７−３．７７（１．５Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１．５Ｈ，ｍ），４．４２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２８−５．３６（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例６７
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１１の表題化合物４４５ｍｇ及び４−シアノベンゾイルクロリド３７１ｍｇを用い、実施例５０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノベンゾイル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５１９ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物３８６ｍｇを用い、実施例６６（２）と同様の手法により表題化合物２８０ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．５７−３．７６（１．５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９９（１．５Ｈ，ｍ），４．４２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４８−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．３３−５．３８（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例６８
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アニリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５０１ｍｇ、アニリン０．２０ｍＬ及び酢酸０．１０ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解し、室温にて１．５時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１４５ｍｇを加えて２時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アニリノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１５６ｍｇを白色結晶として得た。
（２）上記化合物１４２ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．５ｍＬを加え、室温下１２時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物８９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．４１−４．７６（３Ｈ，ｍ），６．５６−６．６７（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
実施例５５の表題化合物２００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン０．２８ｍＬ及び１０％パラジウム／炭素１００ｍｇを加え、１気圧の水素下室温にて１８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた個体をエタノールで洗浄して表題化合物１３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．７９（３Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．００（３Ｈ，ｂｒｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｐ−アニシジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ、ｐ−アニシジン２２２ｍｇ及び酢酸０．０９ｍＬを１，２−ジクロロエタン８ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６３６ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｐ−アニシジノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５１５ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４４８ｍｇを酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．４ｍＬを加え、室温下１３時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２２３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．２０−４。２０（１Ｈ，ｍ），３．６０−４．２０（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．７２（３Ｈ，ｍ），６．８７（４Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及びｐ−クロロアニリン２３０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４１５ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物４１２ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２９７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．５−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．７３（３Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７２
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル４６７ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、８０℃にて８時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４６０ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３９５ｍｇを酢酸エチル１．８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．１３ｍＬを加え、室温下４時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１７７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．３６−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．８０（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例７３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び３−クロロ−４−メトキシアニリン２８４ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５６９ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物５６１ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物４２９ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．５−３．９２（６Ｈ，ｍ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．７３（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７４
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び３，４−メチレンジオキシアニリン２４９ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５５３ｍｇを淡赤褐色固体として得た。
（２）上記化合物５４９ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物４５７ｍｇを淡赤褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８２０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８３（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７５
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン５４５ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、８０℃にて１８時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１４３ｍｇを得た。
（２）上記化合物１４３ｍｇを酢酸エチル０．６４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．３２ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６５ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７６
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン５ｇをクロロホルム１５０ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１４．３ｇを加え、６０℃にて３０時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン  １−オキシド０．６４ｇを得た。
（２）上記化合物６１０ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．８６１ｍＬ及びトリメチルシリルシアニド１．１６ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニトリル４０１ｍｇを赤色油状物として得た。
（３）上記化合物３８１ｍｇ、参考例１０の表題化合物５５６ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．９６ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン６ｍＬに溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５０９ｍｇを無色透明油状物として得た。
（４）上記化合物４８１ｍｇを酢酸エチル２．０４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．０２ｍＬを加え、室温下８時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物２７２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７７
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５，６−ジシアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）２−クロロピリジン−５−カルボニトリル７．０１ｇをアセトニトリル７０ｍＬに溶解し、過酸化水素尿素１０ｇを加えた。氷冷下、反応液にトリフルオロ酢酸無水物を滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２−クロロ−５−シアノピリジン  １−オキシド０．７７９ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物７７９ｍｇを用い、実施例７６（２）と同様の手法により６−クロロ−２，３−ジシアノピリジン１９８ｍｇを褐色固体として得た。
（３）上記化合物１９６ｍｇ及び参考例１０の表題化合物３６１ｍｇを用い、実施例７６（３）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５，６−ジシアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３３８ｍｇを白色固体として得た。（４）上記化合物３３８ｍｇを酢酸エチル１．５８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．７９ｍＬを加え、室温下６時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．４９−４．００（３Ｈ，ｍ），４．３９−４．９０（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７８
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物３．６２ｇ及び３−シアノベンズアルデヒド１．５７ｇを用い、実施例６３（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２．０１ｇを得た。
（２）上記化合物３１３ｍｇを酢酸エチル１．５０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．９４ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２１７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０−４．０５（５Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２８（３Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物１．８１ｇ及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１．０５ｇを用い、実施例６３（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．６９ｇを得た。
（２）上記化合物４８８ｍｇを酢酸エチル２．１２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．３３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３７５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．５０−４．０２（５Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．９２（４Ｈ，ｍ），１０．３５（３Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［ビス（４−シアノフェニルメチル）］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物０．９０４ｇ、４−シアノベンジルブロミド１．２９ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン９ｍＬに溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［ビス（４−シアノフェニルメチル）］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２７ｇを得た。
（２）上記化合物１．１３ｇを酢酸エチル４．２４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６５ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物４４４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．９５（１１Ｈ，ｍ），４．３９−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−イミダゾリルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物９０４ｍｇ及び４−イミダゾールカルボキシアルデヒド２８８ｍｇを用い、実施例６３（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イミダゾリルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２２１ｍｇを得た。
（２）上記化合物２２１ｍｇを酢酸エチル１．１６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．７２ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより表題化合物７．７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８８−４．１０（８Ｈ，ｍ），４．２５−４．８０（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
実施例８２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例５８（１）の生成物］３０５ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、氷冷下にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム９３ｍｇを加えて１０分攪拌した後、ベンジルブロミド９４μｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２０２ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物１９６ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．５ｍＬを加え、室温下１７時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１１２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．８１（４Ｈ，ｍ），５．４３−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）７．１７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１３の表題化合物９５０ｍｇ及びチアゾリジン０．２７ｍＬをＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ６６６ｍｇ及びＥＤＣの塩酸塩６６６ｍｇを順次加え、室温下４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン９７８ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６６５ｍｇを用い、実施例６８（２）と同様の手法により表題化合物４８６ｍｇを赤色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．４−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．４３−４．８７（３Ｈ，ｍ），５．３８−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４８−７．６３（３Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８４
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物６０１ｍｇ及びインドリン０．２７ｍＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４６０ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４３６ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物３７３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２０−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．７８（４Ｈ，ｍ），６．５５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８５
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１４の表題化合物５６５ｍｇ及びインドリン０．２７ｍＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン６５３ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６４８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物４９１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２１８−３．６０（８Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．５６−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８６
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ニトロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び５−ニトロインドリン２９５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−ニトロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１５３ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１５３ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物１１６ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．９４（６Ｈ，ｍ），４．４２−４．７８（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），９．１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８７
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ニトロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び６−ニトロインドリン２９６ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（６−ニトロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１８８ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１８８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物８０ｍｇを赤褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．９２（６Ｈ，ｍ），４．４１−４．７７（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８８
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−メトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物７５１ｍｇ及び５−メトキシインドリン４１０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−メトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１０１０ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３２６ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２６２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１７−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６６−４．０８（６Ｈ，ｍ），４．２８−４．７７（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物８７２ｍｇ及び５−ヒドロキシインドリン３９０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−ヒドロキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５３８ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物１６３ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物１０１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２４−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．２７−４．７６（４Ｈ，ｍ），６．５１−６．６８（３Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−アセトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−ヒドロキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例８９（１）の生成物］１７４ｍｇ及び塩化アセチル５０μＬを用い、実施例５０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−アセトキシ−１−インドリニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１３６ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１３６ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物７７ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．９３（２Ｈ，ｍ）４．３６−４．７７（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ベンゾイルオキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例８９（１）の生成物１９９ｍｇ及び塩化ベンゾイル８３μＬを用い、実施例５０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ベンゾイルオキシ−１−インドリニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１７３ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物１７３ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物１１６ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２３−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６−３．９５（２Ｈ，ｍ）４．４２−４．７８（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９２
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成。
（１）参考例１２の表題化合物４９６ｍｇ及び５−フルオロインドリン２００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４９２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物４８７ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物３５７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９４（２Ｈ，ｍ）４．３５−４．７８（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物６６５ｍｇ及び５−クロロインドリン３４０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−クロロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３９３ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３８９ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２４２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８−３．５２（４Ｈ，ｍ）３．６０−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．７７（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９４
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物０．９０１ｇ及び５−ブロモインドリン０．７１３ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−１−インドリニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．３１ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３４０ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２５１ｍｇを淡赤色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８−３．５４（４Ｈ，ｍ）３．６２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．７７（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９５
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．２３ｍＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１００ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１００ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物６０ｍｇを淡赤褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．５９−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．５（６Ｈ，ｍ），３．６２−３．９４（２Ｈ，ｍ）４．４２−４．８６（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９６
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−イソインドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物１．４９ｇをＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２．０４ｇ及びα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン１．３７ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−イソインドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．２６ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物９１０ｍｇを用い、実施例１と同様の手法により表題化合物７３０ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．４２−４．０２（５Ｈ，ｍ），４．４４−４．７５（７Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（４Ｈ，ｍ）．
実施例９７
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及びＮ−メチルアニリン０．２２ｍＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２７４ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２１６ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物１４９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２０−３．３２（１Ｈ，ｍ）３．３６−３．５０（１，ｍ），３．６２−４．０（４Ｈ，ｍ）４．４３−４．８２（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）実施例５８（１）の生成物３１３ｍｇ及びヨウ化メチル５３μＬを用い、実施例８２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２００ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１９８ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物１６５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．５１−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（３−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例７８（１）の生成物］３１３ｍｇを用い、実施例６４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（３−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５９８ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物５７１ｍｇを酢酸エチル２．６５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．６６ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３７７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．５５−４．１０（５Ｈ，ｍ），４．２０−４．８５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１００
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物８３３ｍｇ及びアセトンを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８１８ｍを得た。
（２）上記化合物７９２ｍｇを酢酸エチル３．４７ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．１６ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６３７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．９０（１１Ｈ，ｍ），７．５０−８．３０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１０１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物８３３ｍｇ及びｎ−ブチルアルデヒド２１６ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８３７ｍｇを得た。
（２）上記化合物８３０ｍｇを酢酸エチル３．５１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．２０ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６０７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．５４−４．８７（９Ｈ，ｍ），７．６０−８．２０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１０２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物１．６７ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１２ｍＬに溶解し、２−ブロモエタノール１．４２ｍＬ及びジイソプルピルエチルアミン２．０９ｍＬを加え、８０℃にて２日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．４８０ｇを得た。
（２）上記化合物４８０ｍｇを酢酸エチル２．０８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．０４ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３５１ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７０−４．８０（１４Ｈ，ｍ），７．６０−８．００（４Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）実施例５８（１）の生成物４６１ｍｇ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２０２μＬを用い、実施例８２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３４４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物３４０ｍｇを用い、実施例１と同様の手法により合成し、ＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物１１８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．７１（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
実施例１０４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物０．８３３ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン６ｍＬに溶解し、ブロモ酢酸エチル０．３３３ｍＬ及びジイソプロピルエチルアミン１．０５ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．０１ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物９７６ｍｇを酢酸エチル３．８８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６３０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．００（８Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物０．８３３ｇ及びブロモ酢酸イソプロピル０．２５９ｍＬを用い、実施例１０４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．９６７ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物９６６ｍｇを酢酸エチル３．７４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．８７ｍＬを加え、室温にて８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６４１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．８０（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ｝−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物０．８３３ｇ及びブロモ酢酸ベンジル０．３１７ｍＬを用い、実施例１０４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．９９２ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物９９２ｍｇを酢酸エチル３．５１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．７６ｍＬを加え、室温にて８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６８０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２０−４．００（８Ｈ，ｍ），４．３７−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物０．８３３ｇ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４４３ｍＬを用い、実施例１０４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．９９０ｇを得た。
（２）上記化合物８８１ｍｇを酢酸エチル３．０６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル６．９１ｍＬを加え、室温にて３日間攪拌した。析出した固体をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物１４１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．２２−４．００（８Ｈ，ｍ），４．３７−４．７２（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−カルバモイルフェニルメチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１０７（２）のＨＰＬＣ精製時に表題化合物４１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２０（１１Ｈ，ｍ），４．３６−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物０．８３３ｇ及び２−ブロモアセタミド０．２７６ｍＬを用い、実施例１０４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．５９９ｇを得た。
（２）上記化合物５９９ｍｇを酢酸エチル２．５３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２７ｍＬを加え、室温にて６時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物４１６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．１０（１１Ｈ，ｍ），４．２５−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１０
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１０の表題化合物４９９ｍｇ及びベンゾイルクロリド２０２μＬを用い、参考例７と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン６５２ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物６４８ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物２５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０９（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．３４−４．７０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物５４３ｍｇ及び４−シアノベンゾイルクロリド３１３ｍｇを用い、参考例７と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン８０４ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物７９８ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物５１３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０１−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（４Ｈ，ｍ），７．９８−８．０６（４Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７−９．１２（１Ｈ，ｍ），１０．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１２
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物４９５ｍｇ及び５−クロロ−２−ニトロ安息香酸３００ｍｇを用い、参考例９と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−クロロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３４０ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物３３８ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物２７２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．４４−４．７５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１４（１Ｈ，ｍ），９．０９−９．１２（１Ｈ，ｍ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物４４０ｍｇ及び２，４−ジクロロ安息香酸２５４ｍｇを用い、参考例９と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３５６ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物３５６ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物２１１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．４３−４．７５（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｍ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物３７０ｍｇ及び３−ニトロフェニル酢酸２０１ｍｇを用い、参考例９と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５１６ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物５１５ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物４２７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．７０（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６５−８．６８（１Ｈ，ｍ）．
実施例１１５
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｒａｎｓ−３−トリフルオロメチルシンナモイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０化合物３３８ｍｇ及び３−トリフルオロメチル桂皮酸クロリド２０１μＬを用い、参考例７と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｒａｎｓ−３−トリフルオロメチルシンナモイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２７４ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物２７０ｍｇを用い、実施例５（２）と同様の手法により表題化合物２３０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．７５（４Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６４−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．７０−８．７５（１Ｈ，ｍ），９．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）実施例６３（１）の生成物０．８３３ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．４１８ｍＬ及び４−シアノベンゾイルクロリド０．３３１ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．９５６ｇを得た。
（２）上記化合物５１４ｍｇを酢酸エチル１．８８ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．１８ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物３２０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．２５−５．００（６Ｈ，ｍ），７．３０−８．２０（８Ｈ，ｍ）．
実施例１１７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）実施例５８（１）の生成物３４０ｍｇ及びアセチルクロリド７２μＬを用い、実施例８２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１８８ｍｇを得た。
（２）上記化合物１８６ｍｇを用い、実施例８２（２）と同様の手法により表題化合物１２１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６９（２Ｈ，ｍ），５．０４−５．０８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
実施例１１８
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フタルイミド−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物１．２３ｇをトルエン２０ｍＬに懸濁させ、無水フタル酸６３２ｍｇ及びトリエチルアミン６０μＬを加え、５時間加熱還流した。反応液に１０％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フタルイミド−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．２１ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３６２ｍｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温下２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物３７４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８９（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（４Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ニトロフタルイミド）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物２．３１ｇ及び４−ニトロ無水フタル酸１．１６ｇを用い、実施例１１８（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフタルイミド）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．４２ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３５５ｍｇを用い、実施例１１８（２）と同様の手法により表題化合物２９８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．８９（３Ｈ，ｍ），４．４７−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７８（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．０７（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），９．２４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フェニルウレイド）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物４０１ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、室温にてフェニルイソシアネート１６７ｍｇを加えて１８時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−フェニルウレイド）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５６０ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５３２ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍＬに溶解し、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物３６３ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．７１（４Ｈ，ｍ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（４−シアノフェニル）ウレイド］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１０の表題化合物６４０ｍｇ及び４−シアノフェニルイソシアネート３２１ｍｇを用い、実施例１２０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−（４−シアノフェニル）ウレイド］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９９２ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物９７８ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬに溶解し、室温にて８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより表題化合物１４０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２２
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルスルホニルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物５４３ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温にて４−メチルモルホリン２４０μＬ及びベンゼンスルホニルクロリド２４０μＬを加え、１７時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルスルホニルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン６４４ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物６３４ｍｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．８ｍＬを加え、室温下６７時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物４３７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．６３（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．２７（１Ｈ，ｍ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）参考例１０の表題化合物１．０９ｇ及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリ０．７８０ｇを用い、実施例１２２（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．６７ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物７９８ｍｇを用い、実施例１２２（２）と同様の手法により表題化合物５４４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．６４（３Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６２−８．６５（１Ｈ，ｍ），９．９３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例１２３（１）の生成物］８５６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、室温にて炭酸カリウム３８０ｍｇ及び４−シアノベンジルブロミド４００ｍｇを加え、４時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、析出物を濾取することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９００ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物９００ｍｇを用い、実施例１２２（２）と同様の手法により表題化合物８００ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．６３（３Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２５
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−ピロリジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物１．００ｇ及びピロリジン０．２７４ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−ピロリジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン０．７９３ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物７９１ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物６２６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０２−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（４Ｈ，ｍ）．
実施例１２６
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物１．００ｇ及びモルホリン０．３１９ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−モルホリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン０．６８７ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物９８５ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物７４６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．５０（７Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．４６−４．８３（６Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２７
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ピペリジノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物１．００ｇ及びピペリジン０．３１８ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン０．９０８ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物９０６ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物７０５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．８２（６Ｈ，ｍ）．
実施例１２８
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物９８８ｍｇ及び４−ヒドロキシピペリジン８６７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４０８ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４０８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８２（２Ｈ，ｍ），δ１．８４−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．５５（６Ｈ，ｍ），３．５９−４．１０（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ）．
実施例１２９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−３−イル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物３４０ｍｇ及び３−アザスピロ［５．５］ウンデセン２１０ｍｇ及び酢酸０．０６６ｍＬを１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４８５ｍｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液をに加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデシ−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１４１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１４０ｍｇをメタノール３ｍＬ及びクロロホルム３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン１ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物５２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．７５（１４Ｈ，ｍ），２．０８−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．３０（８Ｈ，ｍ），３．６４−３．８９（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．６９（３Ｈ，ｍ），９．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物１．００ｇ及び４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン０．８１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．６４ｇを白色固粉末として得た。
（２）上記化合物１．６４ｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物０．９００ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．８０（５Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４６１ｍｇ及び４−フェニルピペリジン３００ｍｇを用い、実施例１２９（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェニルピペリジ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１１８ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１１６ｍｇを用い、実施例１２９（２）と同様の手法により表題化合物７８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．５３−４．０４（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例１３２
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−ピリジル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物２３６ｍｇ及び１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−ピリジン１５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−ピリジル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２２７ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２２５ｍｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物１５８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０３−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．６８−４．１５（８Ｈ，ｍ），４．４８−４．７５（３Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（ｐ−トリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５０４ｍｇ及び４−（ｐ−トリル）ピペリジン３５３ｍｇ及び酢酸０．０９６ｍＬを１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７１０ｍｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（ｐ−トリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１１５ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１１４ｍｇをメタノール３ｍＬ及びクロロホルム３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン１ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物８４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（５Ｈ，ｍ），３．５０−４．０５（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（４Ｈ，ｍ）．
実施例１３４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−キシリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−（３，４−キシリル）ピペリジン３１２ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，４−キシリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６１８ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６１３ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物３７４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．４２−４．０７（７Ｈ，ｍ），４．４４−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．８８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４８７ｍｇ及び４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン４３０ｍｇを用い、実施例１３３（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物８２ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物６１ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９９−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１７（６Ｈ，ｍ），３．５３−４．０６（７Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．７５（３Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１３６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジン３３５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４９４ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４８９ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物３３０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．２６（７Ｈ，ｍ），３．４７−４．０７（７Ｈ，ｍ），４．４４−４．７７（５Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），９．９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５０５ｍｇ及び４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン４１４ｍｇを用い、実施例１３３（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１０５ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１０５ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物６１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（５Ｈ，ｍ），３．５０−４．０３（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１３８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン３２６ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６０３ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５９７ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物４４１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．２６（５Ｈ，ｍ），３．４８−４．０７（７Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（３Ｈ，ｍ），１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４８０ｍｇ及び４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン４４２ｍｇを用い、実施例１３３（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８２０ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物８２０ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物６５４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９９−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．５３−４．０６（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ）．
実施例１４０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５０３ｍｇ及び４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン５３０ｍｇを用い、実施例１３３（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１８９ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１８９ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１１６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０７−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（６Ｈ，ｍ），３．５９−４．１０（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．７４（３Ｈ，ｍ）．
実施例１４１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−ナフチル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物６０１ｍｇ及び４−（１−ナフチル）ピペリジン６３０ｍｇを用い、実施例１３３（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−ナフチル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１３０ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物１２９ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物７２ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９９−２．３５（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．４１（５Ｈ，ｍ），３．６３−４．０６（８Ｈ，ｍ），４．４９−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．２３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１４２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ナフチル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−（２−ナフチル）ピペリジン３４９ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ナフチル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７２１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６１６ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２０６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．３５（６Ｈ，ｍ），３．５４−４．１５（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．９７（３Ｈ，ｍ），１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）ピペリジン３３０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５３１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４４７ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２５８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．９６−４．１０（１３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−インドリニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン２．５０ｇ、インドリン１．５０ｇ及び酢酸０．７３ｍＬを１，２−ジクロロエタン７５ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５．３２ｇを加えて室温にて１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリニル）ピペリジン２．８２ｇを得た。
（２）上記化合物２．８２ｇをメタノール２０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン２０ｍＬを加えて室温にて１２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え，クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して４−（１−インドリニル）ピペリジン０．６０ｇを得た。
（３）上記化合物４７０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物７００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−インドリニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４４９ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物４４８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物３５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．８５−３．２５（９Ｈ，ｍ），３．５０−４．０２（８Ｈ，ｍ），４．５２−４．８１（３Ｈ，ｍ），６．５１−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１４５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−インドリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物６０４ｍｇ及び４−（１−インドリル）ピペリジン４０３ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−インドリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８６８ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物８６８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物６４２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．９９−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５５−４．２０（６Ｈ，ｍ），４．３０−４．９０（５Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−ブロモ−１−インドリニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン２．８１ｇ及び５−ブロモ−１−インドリン３．００ｇを用い、実施例１４４（１）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−ブロモ−１−インドリニル）ピペリジン３．３４ｇを得た。
（２）上記化合物３．３４ｇを用い、１４４（２）と同様の手法により４−（５−ブロモ−１−インドリニル）ピペリジン１．７９ｇを得た。
（３）上記化合物１．１２ｇ及び参考例１２の表題化合物１．２０ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−ブロモ−１−インドリニル）ピペリジノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２７ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物１．２７ｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物０．８５０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．３０（９Ｈ，ｍ），３．１１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５５−４．１０（５Ｈ，ｍ），４．５５−４．８５（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン３５８ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７５２ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６３５ｍｇを１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール５ｍＬに溶解し、室温にて３６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール１０ｍＬを加え、析出物を濾取することにより表題化合物３５２ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．５２−４．１０（７Ｈ，ｍ），４．４６−４．７７（４Ｈ，ｍ），７．００（３Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４８
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アニリノピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン２．５０ｇ及びアニリン１．２４ｇを用い、実施例１４４（１）と同様の手法により４−アニリノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン２．３５ｇを得た。
（２）上記化合物２．３４ｇを用い、１４４（２）と同様の手法により４−アニリノピペリジン０．８８ｇを得た。
（３）上記化合物３２０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アニリノピペリジノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン６７９ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物６７８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物４６９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．２５（６Ｈ，ｍ），３．３０−４．２５（５Ｈ，ｍ），４．５０−４．８５（４Ｈ，ｍ），６．９５−７．５０（５Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ニトロフェニル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン３．００ｇ、４−フルオロニトロベンゼン２．５４ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．８２ｇのをＮ−メチル−２−ピロリドン３０ｍＬに溶解し、８０℃にて１８時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）アミノピペリジン２．５５ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１．００ｇを用い、１４４（２）と同様の手法により４−（４−ニトロフェニル）アミノピペリジン０．５６３ｇを得た。
（３）上記化合物５６２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物７６１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロフェニル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７８０ｍｇを黄色固体として得た。
（４）上記化合物７７８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物５７５ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２１（５Ｈ，ｍ），３．５０−４．２０（７Ｈ，ｍ），４．４８−４．８５（３Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン２．５０ｇ及び４−トリフルオロメチルアニリン２．１２ｇを用い、実施例１４４（１）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノピペリジン２．２３ｇを得た。
（２）上記化合物２．２３ｇを用い、１４４（２）と同様の手法により４−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノピペリジン１．３６ｇを得た。
（３）上記化合物４４７ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７７５ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物７７４ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物５１４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．４０−４．１５（５Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン３．００ｇ及び４−クロロアニリン１．９２ｇを用い、実施例１４４（１）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）アミノピペリジン２．７７ｇを得た。
（２）上記化合物２．７６ｇを用い、１４４（２）と同様の手法により４−（４−クロロフェニル）アミノピペリジン１．０７ｇを得た。
（３）上記化合物７２５ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−クロロフェニル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５５３ｍｇを油状物として得た。
（４）上記化合物５５０ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物４１６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．２６−４．１５（８Ｈ，ｍ），４．４８−４．８２（３Ｈ，ｍ），６．５８−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物２５４ｍｇ及び４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノピペリジン１５５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２２５ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２２４ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物２１９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．２３（５Ｈ，ｍ），３．７５−４．２０（７Ｈ，ｍ），４．５５−４．８６（３Ｈ，ｍ），６．５５−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アニリノピペリジノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例１４８（３）の生成物］１．１８ｇを１、２−ジクロロエタン７５ｍｌに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５．３２ｇ、酢酸０．７３ｍｌ及び３７％ホルムアルデヒド液５．０ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリニン９６７ｍｇを得た。
（２）上記化合物９６５ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物６１８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．７８−３．２８（９Ｈ，ｍ），３．４０−４．１５（６Ｈ，ｍ），４．４８−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．７５（５Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５９３ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、室温にて４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５００ｍｇ、酢酸１１３μＬ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム１２４ｍｇを加え、２１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２８ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４２７ｍｇにギ酸１０ｍＬを加え、室温にて２１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をＨＰＬＣ精製することにより表題化合物７８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１９（３Ｈ，ｍ），３．００−４．０６（１２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７１（３Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２−７．５０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１５５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン４１４ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７４２ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３２１ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解し、４．６ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール１ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物２１８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．１６（５Ｈ，ｍ），３．５−４．１５（１０Ｈ，ｍ），４．４２−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン７．８８ｇをＮ−メチル−２−ピロリジン５０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン９．５８ｍＬ及び４−フルオロニトロベンゼン７．０６ｇを順次加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取してＮ−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン  エチレンケタール１０．６ｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物９．２５ｇをアセトン１００ｍＬに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．３２ｇ及び塩酸２０ｍＬを順次加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取して［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミン６．４８ｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物６．１７ｇ及び参考例１０の表題化合物４．２２ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７．２６ｇを得た。
（４）上記化合物５２４ｍｇを酢酸エチル２．０７ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．０４ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物４０６ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．０１（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．９６（５Ｈ，ｍ），３．９６−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３９−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例１５７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例１５６（３）の生成物］１．０１ｇを用い、実施例６４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．０４ｇを得た。
（２）上記化合物１．０４ｇをメタノール４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン２ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた個体をエタノールで洗浄して、表題化合物０．５５５ｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．０２−４．３７（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例１５８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例１５６（３）の生成物１．０１ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン６ｍＬに溶解し、４−シアノベンジルブロミド０．３９２ｇ及びジソプロピルエチルアミン１．０５ｍＬを加え、８０℃で８時間加熱攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−［１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．６８５ｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物１．０４ｇを酢酸エチル４．４１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．２０ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後，クロロホルムに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．３０９ｍＬを加え、析出物を濾取することにより表題化合物０．２４９ｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．４５−３．２０（７Ｈ，ｍ），３．２０−４．２５（８Ｈ，ｍ），４．３５−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５０−７．９０（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ、１−メチルピペラジン０．２０ｍＬ及び酢酸０．０９ｍＬを１，２−ジクロロエタン８ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６３６ｍｇを加え、室温にて３０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５２６ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５２２ｍｇをメタノール２５ｍＬに溶解し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール２５ｍＬを加え、室温下３８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物３５５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．９３（１５Ｈ，ｍ），４．４３−４．７７（３Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び１−フェニルピペラジン０．２７ｍＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５６６ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４４２ｍｇを１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール１０ｍＬに溶解し、室温下２０時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物４１８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９４−３．９５（１５Ｈ，ｍ），４．０３−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６１
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１４の表題化合物５６５ｍｇ及び１−フェニルピペラジン０．３７ｍＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン８３２ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物７００ｍｇをメタノール５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬに溶解し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール５０ｍＬを加え、室温下５日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノールを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物６３２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９３−４．１８（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６２
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４３７ｍｇ及び１−ベンジルピペラジン３０３ｍｇ及び酢酸０．０８５ｍＬを１，２−ジクロロエタン６ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６５０ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５５６ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５４６ｍｇをメタノール１６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン８ｍＬを加え、室温にて１５時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物４１２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．９０（１５Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４０２ｍｇ及び１−ジフェニルメチルピペラジン４０５ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４７０ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物４７０ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物４４９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．９２（１５Ｈ，ｍ），４．４３−４．７３（３Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．８８（４Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４８５ｍｇ及び１−（４−シアノフェニル）ピペラジン３３５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４９２ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物４９２ｍｇにギ酸８ｍＬを加え、室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物７８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．１０−４．０５（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４１１ｍｇ及び１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン３７８ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７００ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物７００ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５５３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．００−４．１０（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１６６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成（１）参考例１２の表題化合物５１３ｍｇ及び１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン３９４ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５３６ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物５３０ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５６７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．６８−４．１２（１３Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５１５ｍｇ及び１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン３６６ｍｇを用い実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２６０ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物２５９ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。このものに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物１５ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７５（３Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１６８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）ピペラジン１２．９ｇをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、２−フルオロニトロベンゼン７．０６ｇのＤＭＦ３０ｍＬ溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン７．７ｇを赤色油状物として得た。
（２）上記化合物４１４ｍｇと参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６９０ｍｇを赤色油状物として得た。
（３）上記化合物６９０ｍｇを用いて実施例１６１（２）と同様の手法により表題化合物４３３ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２４（１６Ｈ，ｍ），４．４４−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１６９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４６５ｍｇ及び１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン３８５ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６８８ｍｇを黄色粉末として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．７９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．７５−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６０−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．８２（３Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。
（２）上記化合物５６０ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５１１ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．５７−４．０４（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）；［α］Ｄ２４−３５（ｃ１．０，Ｈ２Ｏ）．
実施例１７０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４０９ｍｇ及び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン３００ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４０４ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４０２ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物３７１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．００−４．１０（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．１４（４Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４３０ｍｇ及び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン３３８ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６８７ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物６８７ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５３１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．１５（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４７６ｍｇ及び１−（３−クロロフェニル）ピペラジン３７４ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４９５ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４９４ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物４２６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．０６（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４７３ｍｇ及び１−（４−クロロフェニル）ピペラジン３７２ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５６４ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５５４ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５３３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．９４（１５Ｈ，ｍ），４．０４−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１７４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物３３２ｍｇ及び１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン３００ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３９０ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３８８ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物３４１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．０６（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジシアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５６１ｍｇ及び１−（３，４−ジシアノフェニル）ピペラジン４７５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，４−ジシアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９４５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物９３５ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物５０８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．９０（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物５４０ｍｇ及び１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン５００ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５４０ｍｇ、を白色固体として得た。
（２）上記化合物５４０ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５０３ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．０６（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４８１ｍｇ及び１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン４４４ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５２３ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５２０ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物４４２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．０６（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７５（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ニトロ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４００ｍｇ及び１−（４−ニトロ−１−ナフチル）ピペラジン４１４ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６００ｍｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物５９６ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物４４９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．５７−４．１７（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４２６ｍｇ及び１−（２−ピリジル）ピペラジン０．２６ｍＬを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３７５ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３７４ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物４６６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．４３−４．０６（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物６０１ｍｇ及び１−（４−ピリジル）ピペラジン３２６ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３６６ｍｇを得た。
（２）上記化合物３６６ｍｇを用い、実施例１６１（２）と同様の手法により表題化合物１３３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７９−４．３０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４９４ｍｇ及び１−（４−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン３７１ｍｇを用い、実施例１５４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４３１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４２４ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物１９４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．０７（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８ＨＺ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８２
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１４の表題化合物５２７ｍｇ及び１−（４−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン４２２ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン５０２ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物４９１ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物１３４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５６（１０Ｈ，ｍ），３．７０−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物７４０ｍｇ及び１−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン５１６ｍｇを用い、実施例１５４（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７７２ｍｇを白色粉末として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．８３−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（５Ｈ，ｍ），３．８１−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．８５（３Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（２）上記化合物７４４ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物２０２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．３５−４．１０（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）；［α］Ｄ２３−３２（ｃ１．０，Ｈ２Ｏ）．
実施例１８４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）ピペラジン１２．９ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１３０ｍＬに懸濁させ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン９．０８ｇのＮ−メチル−２−ピロリドン３０ｍＬ溶液を滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去して１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン１１．５ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４６２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３７９ｍｇを油状物として得た。
（３）上記化合物３６８ｍｇを用い、実施例１６１（２）と同様の手法により表題化合物２７６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８７−５．００（１９Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）．
実施例１８５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−クロロ−５−ニトロピリジン７．９３ｇを用い、実施例１８４（１）と同様の手法により１−（５−ニトロ−２−ピリジル）ピペラジン９．３ｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物４１６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７５４ｍｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物６９３ｍｇを用い、実施例１６１（２）と同様の手法により表題化合物４７５ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７５−４．１０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８６
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−（５−ニトロ−２−ピリジル）ピペラジン［実施例１８５（１）の生成物］６２５ｍｇ及び参考例１４の表題化合物５６５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン６３２ｍｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物５２２ｍｇをメタノール１０ｍＬ及びクロロホルム２．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル５ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールで洗浄して表題化合物３９５ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２０−５．００（１４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物３４０ｍｇ及び１−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン２６８ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４１８ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物２６２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．４０（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４８８ｍｇ及び１−（２−キノリル）ピペラジン４１６ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７２４ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物７２０ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物５６０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．６４−４．４０（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン１３．２ｇを１４０℃で加熱融解させ、４−クロロキノリン２．５ｇを加え、１４０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に加え、クロロホルムで抽出して１−（４−キノリル）ピペラジン３．４５ｇを淡黄色油状物として得た。
（２）上記化合物４６９ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９９５ｍｇを得た。
（３）上記化合物９９５ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物３９２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７０−４．３０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１９０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物６０６ｍｇ及び１−（１−イソキノリル）ピペラジンン６９２ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２１６ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２１５ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物９９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．９５（１２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１９１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物０．６５５ｇ及び１−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン０．７３５ｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２３ｇを淡黄色粉末として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（４．５Ｈ，ｓ），１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．９０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．６９（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（２）上記化合物１．２３ｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物１．０６ｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．４８−４．１５（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）；［α］Ｄ２４−３２（ｃ１．０，Ｈ２Ｏ）．
実施例１９２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）２−クロロベンズオキサゾール７．６８ｇ及びピペラジン１２．９ｇを用い、実施例１６８（１）と同様の手法により１−（２−ベンズオキサゾリル）ピペラジン２．４ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６１０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズオキサゾリル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５２６ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物４１６ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物２８６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．３５（１３Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１９３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成（１）２−クロロベンゾチアゾール８．４８ｇ及びピペラジン４３．１ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン１０．９ｇを得た。
（２）上記化合物４８２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７９８ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物６０６ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物５９１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３５−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４２−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１９４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（ベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）５−クロロベンゾフラザン０．５００ｇ及びピペラジン２．７９ｇを用いて、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（ベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−５−イル）ピペラジン０．４３３ｇを得た。
（２）上記化合物４３３ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（ベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−５−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５００ｍｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物４３８ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物４０９ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．３０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）．
実施例１９５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５４ｍｇ及び１−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン４２６ｍｇを用い、実施例１６２（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５００ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４９６ｍｇを用い、実施例１６２（２）と同様の手法により表題化合物２４２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．９３（１５Ｈ，ｍ），４．４６−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１９６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）ホモピペラジン１５．０ｇをＮ−メチル−２−ピロリジン５０ｍＬに溶解し、４−フルオロニトロベンゼン７．０６ｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を氷水に加え、析出物を濾取してＮ−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン１０．９ｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物４４３ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２９ｍｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物３９８ｍｇを用い、実施例１６１（２）と同様の手法により表題化合物１１８ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７０−４．２０（１２Ｈ，ｍ），４．３８−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例１９７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン５．００ｇ及びホモピペラジン２０．７ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で６０℃にて反応することによりＮ−（２−トリフルオロメチル４−キノリル）−１，４−ジアゼパン６．１１ｇを黄色固体として得た。
（２）上記化合物０．８３ｇ及び参考例１２の表題化合物０．７０３ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３５ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．３５ｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１．２１ｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．９６−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．２８（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１９８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ピペラジンエタノール１４７ｍｇ及び参考例１２の表題化合物３０７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３５４ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物３５０ｍｇを用い、実施例１３２（２）と同様の手法により脱保護した。溶媒を減圧下で留去後、残渣を酢酸エチル５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．０ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物１５８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．９３（２０Ｈ，ｍ），４．４６−４．７４（３Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１９９
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ピバロイル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン２５．０ｇを用い、参考例９及び参考例１２と同様の手法により３−（（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１０．９ｇを白色結晶として得た。
（２）上記化合物４．０５ｇ及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２．４８ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４．６４ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物４．０４ｇを実施例１３２（２）と同様の手法により脱保護した。溶媒を減圧下で留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン３．１０ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物４０５ｍｇ及びトリエチルアミン１７０μＬをクロロホルム４ｍＬに溶解し、室温にてピバロイルクロリド１２６μＬを加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピバロイル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４３０ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物４２３ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、チオアニソール０．６ｍＬを加え、室温にて２１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ＨＰＬＣにて精製した。このものを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルにて塩酸塩とすることにより表題化合物９５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（９Ｈ，ｓ），２．１２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８５−４．０５（１６Ｈ，ｍ），４．４８−４．７３（３Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２００
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例１９９（３）の生成物］４０５ｍｇ及びクロロ炭酸メチル７９μＬを用い、実施例１９９（４）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４１３ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４０７ｍｇを用い、実施例１９９（５）と同様の手法により表題化合物４３ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．８５−４．０５（１６Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０１
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−イソブチロキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例１９９（３）の生成物４０５ｍｇ及びクロロ炭酸イソブチル１３３μＬを用い、実施例１９９（４）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−イソブチロキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン４２１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４１６ｍｇを用い、実施例１９９（５）と同様の手法により表題化合物５９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２０（１６Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０２
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキカルボニルピペラジン２１７ｍｇ及び参考例１２の表題化合物３０７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン５００ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物４９０ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物３９９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．７０−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７３（３Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０３
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルアミノカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例１９９（３）の生成物４０５ｍｇ及びシクロヘキシルイソシアネート１２７μＬを用い、実施例１９９（４）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−シクロヘキシルアミノカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２９６ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２９６ｍｇを用い、実施例１９９（５）と同様の手法により表題化合物８５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００−１．２９（５Ｈ，ｍ），１．５３−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．２０（１７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７３（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例１９９（３）の生成物４０５ｍｇ及び２，６−ジメチルフェニルイソシアネート１４２μＬを用い、実施例１９９（４）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５１７ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物５０３ｍｇを用い、実施例１９９（５）と同様の手法により表題化合物１６６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（６Ｈ，ｓ），２．０９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８５−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４８−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．０４（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（８−キノリンスルホニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２．２２ｇ及びトリエチルアミン２．０ｍＬをジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、８−キノリンスルホニルクロリド２．７１ｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（８−キノリンスルホニル）ピペラジン０．７３ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物０．７２５ｇ及び参考例１２の表題化合物０．７１４ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（８−キノリンスルホニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３４ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．３４ｇを用い、実施例１３３（２）と同様な手法により表題化合物０．５６ｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．９５（１６Ｈ，ｍ），４．４３−４．７２（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３５−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・４塩酸塩の合成
（１）１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピペラジン１．４７ｇ及び参考例１２の表題化合物１．３０ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．６８ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１．６８ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、室温にてピペリジン１．５ｍＬを加えて４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン２０６ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物２０２ｍｇ及び１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン９０μＬを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１６８ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物１６８ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１１３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．７０−４．２０（２１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７−４．７３（３Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０７
３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン（参考例１５の表題化合物）１ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン２０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−ニトロアニリン１．２７ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７３ｍＬを加え、８０℃で２４時間加熱攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンを得た。
（２）このものをメタノール２０ｍＬ及びクロロホルム１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１０ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基１６１ｍｇを得た。このものをエタノール５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．２１ｍＬを加え、溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物１２８ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４０−５．０７（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例２０８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物４５０ｍｇ及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン４１４ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７７２ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物７６６ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解し、１．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール１４ｍＬを加え、室温下４日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物６８０ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９６−４．１６（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２０９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン１２５ｇを１５０℃で加熱融解し、２−クロロ−３−シアノピリジン２０．０ｇを加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン２４．２ｇを褐色固体として得た。
（２）上記化合物０．６２１ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４２ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８２−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．３５−４．１４（７Ｈ，ｍ），４．３８−４．７９（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ）。
（３）上記化合物１．４２ｇを酢酸エチル７．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル７．５ｍＬを加え、室温下１２時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．００ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２−４．８（１６Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン２０．０ｇを１４０℃で加熱融解し、２，３−ジクロロピリジン３．４２ｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン４．６８ｇを茶褐色油状物として得た。
（２）上記化合物０．７１２ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４１ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８４−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７９−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．５８−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ）。
（３）上記化合物１．４０ｇをエタノール４ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール４ｍＬを加え、室温下１４時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．１４ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２−４．２（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）６−クロロニコチン酸エチル１．１２ｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．２４ｇと炭酸カリウム１．００ｇを加え、８０℃にて１８時間攪拌した。反応液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水５０ｍＬを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）ピペラジン１．１７ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１．１７ｇ及び参考例１２の表題化合物１．４７ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．０７ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物１．０６ｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１．０６ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９２−４．９０（１９Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−カルボキシ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩［実施例２１１（２）の生成物］１．００ｇに６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、２時間還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＨＰＬＣにて精製した。このものを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサンにて塩酸塩とすることにより表題化合物１５８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．９０（１９Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）６−クロロニコチンアミド５．００ｇ及びピペラジン２７．６ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で１００℃にて反応することにより１−（５−カルバモイル−２−ピリジル）ピペラジン０．４１ｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物３７０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３５０ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物３４７ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物３３２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．９３−４．１０（１４Ｈ，ｍ），４．２８−４．７５（５Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１４
３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例１１の表題化合物１．７４ｇ及びトリエチルアミン１．０ｍＬをジクロロメタン３５ｍＬに溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド０．４９ｍＬを滴下し、３時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．０３ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物１．１０ｇ及び１−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン１．１２ｇを１−メチル−２−ピロリドン２０ｍＬに溶解し、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１７０ｍｇを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），２．０７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（５Ｈ，ｍ），３．８１−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．８３（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（３）上記化合物１５０ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍＬに懸濁させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４０ｍＬを加え、５５℃で５時間攪拌した。放冷後、析出した固体を濾取することにより表題化合物１３０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．９４（８Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．７７（３Ｈ，ｍ），４．８４−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン４０ｇを１４０℃で加熱融解し、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１０ｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン１２．８ｇを褐色固体として得た。
（２）上記化合物０．９５６ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．６４ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．４７−４．１３（７Ｈ，ｍ），４．３７−４．８１（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）。
（３）上記化合物１．６４ｇをエタノール４ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール４ｍＬを加え、室温下５日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．２０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．９２−４．２（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）５，６−ジクロロニコチン酸４．９０ｇをエタノール４０ｍＬを溶解し、氷冷下塩化チオニル２．０ｍＬを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５，６−ジクロロニコチン酸エチル４．８５ｇを白色固体として得た。
（２）ピペラジン１９．０ｇを１４０℃で加熱融解させ、上記化合物４．８０ｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（３−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）ピペラジン５．６４ｇを茶褐色固体として得た。
（３）上記化合物５．１２ｇ及び参考例１２の表題化合物４．７５ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７．５３ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．４５−４．１３（７Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（４）上記化合物１．００ｇをジクロロエタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温下３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．２５ｍＬを加え、室温下１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．８２ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．１５（１３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−カルボキシ−３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例２１６（３）の生成物］６．４９ｇをエタノール３０ｍＬに溶解し、水酸化リチウム０．５９ｇの水溶液３０ｍＬを加え、室温下１９時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、濃縮液を酢酸エチルで洗浄し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。析出した固体を濾取することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルボキシ−３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．６４ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（４．５Ｈ，ｓ），１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．９７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．２５（１５Ｈ，ｍ），４．４０−４．７６（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（２）上記化合物５００ｍｇを用い、実施例２１６（４）と同様の手法により表題化合物４３７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２−４．８（１６Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２１８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−カルバモイル−３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルボキシ−３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例２１７（１）の生成物］２．６３ｇと塩化アンモニウム０．５４ｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１．１ｍＬ、ＨＯＢＴ１．５３ｇ及びＥＤＣの塩酸塩１．１５ｇを順次加え、室温下４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルバモイル−３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．５０ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４５（４．５Ｈ，ｓ），１．８４−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４５−４．１３（７Ｈ，ｍ），４．３８−４．７８（３Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２）上記化合物６８３ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール２ｍＬを加え、室温下２２時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６１６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９２−４．３（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２１９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルバモイル−３−クロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例２１８（１）の生成物］１０００ｍｇとイミダゾール１９５ｍｇをピリジン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキシ塩化リン０．３５ｍＬを加え、室温下１３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−クロロ−５−シアノ−２−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６２８ｍｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４５（４．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５３−４．１３（７Ｈ，ｍ），４．３７−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（２）上記化合物６２２ｍｇを酢酸エチル１．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．５ｍＬを加え、室温下１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。そのものを酢酸エチル６ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．９ｍＬを加え、室温下１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３８８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン２４．０ｇを１４０℃で加熱融解し、２，３、５−トリクロロピリジン５．００ｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）ピペラジン６．４３ｇを褐色固体として得た。
（２）上記化合物０．８３２ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３５ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．４４（５Ｈ，ｍ），３．６２−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
（３）上記化合物１．３４ｇをエタノール３．５ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール３．５ｍＬを加え、室温下１５時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．１０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．１５（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）ピペラジン０．７６６ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．５３ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８３−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．６２−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．８１（３Ｈ，ｍ），８．３３（２Ｈ，ｓ）。
（２）上記化合物１．５３ｇを酢酸エチル７．５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル７．５ｍＬを加え、室温下１３時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．６４ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．２（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン５．０２ｇをＤＭＦ９０ｍＬに溶解し、室温にてジケテン２．５０ｍＬを加え、１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより１−アセトアセチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン６．２６ｇを淡褐色粉末として得た。
（２）上記化合物６．２４ｇをエタノール５００ｍＬに溶解し、室温にてフェニルヒドラジン２．２７ｍＬとメタンスルホン酸３５０μＬを加え、１４時間攪拌した。反応液にピリジン６ｍＬを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン２５０ｍＬに溶解し、室温にてオキシ塩化リン５．０ｍＬを加え、２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に希塩酸を加えてｐＨを３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン９３５ｍｇを油状物として得た。
（３）上記化合物９３５ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸５ｍＬを加えて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水５０ｍＬを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で留去することにより１−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン５８４ｍｇを褐色粉末として得た。
（４）上記化合物５８４ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０４ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８４６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（５）上記化合物８４４ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物７５１ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．１０（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７４（３Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−アセトアセチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン［実施例２２２（１）の生成物］３．９２ｇをエタノール３００ｍＬに溶解し、室温にてｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩１．８１ｇとモレキュラーシーブス３Ａ１０ｇを加え、１５時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン２００ｍＬに溶解し、室温にてオキシ塩化リン３．０ｍＬを加えて２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に希塩酸を加えてｐＨを３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５−ピラゾリル）ピペラジン８８６ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物８８０ｍｇを用い、実施例２２２（３）と同様の手法により１−（３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）ピペラジン６０７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（３）上記化合物０．６０７ｇ及び参考例１２の表題化合物０．７８１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．１７ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物１．１７ｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物０．９０２ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４８−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン５．００ｇをアセトン５０ｍＬに溶解し、氷冷下イソチオシアン酸フェニル２．９ｍＬを加え、室温下で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより１−（アニリノカルボチオイル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン５．０８ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物５．０７ｇをメタノール１００ｍＬとジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル１．４ｍＬを加え、室温下で１７時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（メチルチオ）フェニルイミノメチル］ピペラジン５．７１ｇを微黄色油状物として得た。
（３）上記化合物３．００ｇ及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１．８ｍＬをピリジン１５ｍＬに溶解し、１００℃で２日間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬに溶解し、１００℃で２時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）ピペラジン１．１６ｇを褐色油状物として得た。
（４）上記化合物１．１６ｇをメタノール３０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素２３２ｍｇの存在下、１気圧の水素下室温にて２０時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより１−（１−フェニル−２−イミダゾリル）ピペラジン０．７４２ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物０．７４０ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３０ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（４．５Ｈ，ｓ），１．４４（４．５Ｈ，ｓ），１．７５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５７（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１７（６Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６０−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．３４−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３−７．５４（４Ｈ，ｍ）。
（６）上記化合物１．３０ｇをエタノール３ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．１５ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８３−４．０５（１６Ｈ，ｍ），４．４３−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５４−７．７２（５Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メチル−１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロゾジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（メチルチオ）フェニルイミノメチル］ピペラジン［実施例２２４（２）の生成物］２．７０ｇ及びプロパルギルアミン２．３ｍＬを１−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１５６ｍｇを加え、２０時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−メチル−１−フェニル−２−イミダゾリル）ピペラジン１．８２ｇを褐色油状物として得た。
（２）上記化合物１．１６ｇを用い、実施例２２４（４）と同様の手法により１−（５−メチル−１−フェニル−２−イミダゾリル）ピペラジン１．２３ｇを褐色固体として得た。
（３）上記化合物０．８００ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−メチル−１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２０ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（４．５Ｈ，ｓ），１．４３（４．５Ｈ，ｓ），１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１６（６Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．５７−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．７５（３Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．５３（５Ｈ，ｍ）。
（４）上記化合物１．１９ｇをエタノール３ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール３ｍＬを加え、室温下１３時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．９１３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．７９−３．９３（１６Ｈ，ｍ），４．４２−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．７２（５Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）フェナシルブロマイド４ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、イソチアン酸ナトリウム１．８ｇを攪拌下室温で加えた。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下で留去することにより２−イソシアナトアセトフェノン３．５３ｇを白色結晶として得た。
（２）ピペラジン３．８ｇをエタノール４０ｍＬに溶解し、上記化合物３．５３ｇの酢酸エチル１０ｍＬ溶液を加え、７０℃で１時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）チアゾール２．３８ｇを黄色油状物として得た。
（３）上記化合物０．８１０ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．５９ｇを淡黄色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８４−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７２（５Ｈ，ｍ），２．８０−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．４９−４．１５（７Ｈ，ｍ），４．３８−４．８０（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．４６（１３Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
（４）上記化合物１．５９ｇをエタノール６ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール６ｍＬを加え、室温下１２時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．４１ｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３７−４．１８（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７−７．４５（３Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２７
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−アセチルベンゾニトリル４．３５ｇをクロロホルム４０ｍＬに溶解し、臭素１．７ｍＬのクロロホルム１０ｍＬ溶液を滴下し、室温で攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、イソチアン酸ナトリウム２．４ｇを加え、室温で攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより４−（２−イソシアナトアセチル）ベンゾニトリル４．３９ｇを黄色結晶として得た。
（２）上記化合物４．３９ｇ及びピペラジン４．１５ｇをエタノール７０ｍＬに溶解し、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］ピペラジン１．８３ｇを黄色固体として得た。
（３）上記化合物０．８９２ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．４０ｇを褐色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．８２−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．４８−４．１５（７Ｈ，ｍ），４．３８−４．８１（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
（４）上記化合物１．３９ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル６ｍＬを加え、室温下４日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物１．２３ｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３５−４．１４（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール２．１０ｇ及びピペラジン１０．０ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で１００℃にて反応することにより１−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン２．６７ｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物０．５９ｇ及び参考例１２の表題化合物０．６９６ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．１９ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．１９ｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物０．８６３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．９５（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．７３（５Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン２．０７ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、室温にてシクロヘキシルイソシアネート１．２０ｍＬを加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、オキシ塩化リン８．８ｍＬを加え、１８時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に０．５ｍｏｌ／Ｌのトリアゾールのアセトニトリル溶液１００ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール１００ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム６．５０ｇの水溶液２０ｍＬを加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン３９０ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物３８８ｍｇをエタノール１０ｍＬと酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素１４０ｍｇの存在下、１気圧の水素下にて２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン２４８ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物２４８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物２９０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５０２ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物５０２ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物３０２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．０５（１６Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．７５（３Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−クロロベンズイミダゾール０．５００ｇ及びピペラジン８．４７ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン０．０８６ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物８６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物１２８ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２０３ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物２０３ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物９４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．６５−４．３０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル２５ｇをメタノール２００ｍＬとテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素３．０ｇの存在下、１気圧の水素下にて２０時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより３，４−ジアミノベンゾニトリル２０ｇを茶褐色固体として得た。
（２）上記化合物２．６０ｇをＤＭＦ２０ｍＬとピリジン２ｍＬに溶解し、トリホスゲン２．１２ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を氷冷下で滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより２−ヒドロキシベンズイミダゾール−５−カルボニトリル８９６ｍｇを紫色固体として得た。
（３）上記化合物８９４ｍｇをオキシ塩化リン１２ｍＬに溶解し、３時間加熱還流した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより２−クロロベンズイミダゾール−５−カルボニトリル３２２ｍｇを白色粉末として得た。
（４）実施例１９９（３）の生成物３４５ｍｇをＮ−メチル−２−ピロリドン６ｍＬに溶解し、上記化合物１８２ｍｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８０μＬを加え１００℃にて１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２５０ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物２００ｍｇを用い、実施例１９９（５）と同様の手法により表題化合物５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．７８−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３臭化水素塩の合成
（１）４−トリフルオロメチル−２−ニトロアニリン２５．０ｇを用い、実施例２３１（１）と同様の手法により４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン２１．３ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１０．２ｇを実施例２３１（２）と同様の手法を用い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシベンズイミダゾール３．２８ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物３．２７ｇを用い、実施例２３１（３）と同様の手法により２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール２．４８ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物２２６ｍｇと実施例１９９（３）の生成物３４５ｍｇを用い、実施例２３１（４）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１９２ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物１９０ｍｇに３０％臭化水素−酢酸溶液１０ｍＬを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより表題化合物１０１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６１．９６（１Ｈ，ｍ），２．７５−４．８０（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３臭化水素塩の合成
（１）４−フルオロ−２−ニトロアニリン２５．０ｇを用い、実施例２３１（１）と同様の手法により４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン２０．１ｇを茶褐色固体として得た。
（２）上記化合物１０．０ｇを実施例２３１（２）と同様の手法を用い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズイミダゾール２．１４ｇを褐色固体として得た。
（３）上記化合物２．１３ｇを用い、実施例２３１（３）と同様の手法により２−クロロ−５−フルオロベンズイミダゾール１．４４ｇを褐色固体として得た。
（４）上記化合物１７４ｍｇと実施例１９９（３）の生成物３４５ｍｇを用い、実施例２３１（４）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６６ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物６６ｍｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により表題化合物２０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．８８−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３臭化水素塩の合成
（１）２−クロロベンズイミダゾール１．０５ｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド１．０１ｇを加え、６０℃にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより２，５−ジクロロベンズイミダゾール０．４８０ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１９１ｍｇと実施例１９９（３）の生成物３４５ｍｇを用い、実施例２３１（４）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１２２ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物１１０ｍｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により表題化合物５６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．７０−４．８７（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン９．１２ｇを実施例２３１（２）と同様の手法を用い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより５−ニトロ−２−ヒドロキシキソベンズイミダゾール５．６９ｇを黄色固体として得た。
（２）上記化合物５．６９ｇを用い、実施例２３１（３）と同様の手法により２−クロロ−５−ニトロベンズイミダゾール２．４１ｇを黄色固体として得た。
（３）上記化合物１．００ｇおよびピペラジン４．７０ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で１００℃にて反応することにより１−（５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン０．１６ｇを橙色固体として得た。
（４）上記化合物１６０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物１６２ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１７２ｍｇを黄色固体として得た。
（５）上記化合物１７２ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１３８ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．７８−４．０３（１６Ｈ，ｍ），４．４８−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％含有）０．２８８ｇをＤＭＦ１０ｍＬに懸濁し、２−クロロベンズイミダゾール１ｇを加えた。室温にて３０分間攪拌後、ヨウ化メチル０．６１ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下で濃縮することにより２−クロロ−１−メチルベンズイミダゾール０．９２８ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物０．９２８ｇ及びピペラジン９．６０ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（１−メチル２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン１．１８ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物４７６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９４７ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物８５７ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物５３２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７６（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフロリド２５ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、３０％メチルアミン−エタノール溶液９７．９ｇを氷冷下ゆっくり滴下し、室温にて４０分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより４−メチルアミノ−３−ニトロベンゾトリフロリド２５．５ｇを黄色結晶として得た。
（２）上記化合物２５．３ｇを用い、実施例２３１（１）と同様の手法により４−トリフルオロメチル−Ｎ１−メチル−１，２−フェニレンジアミン２１．９ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物２１．９ｇを実施例２３１（２）と同様の手法で反応を行い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−１−メチルベンズイミダゾール２３．８ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１０．１ｇを用い、実施例２３１（３）と同様の手法により２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−メチルベンズイミダゾール１０．５ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物５．０７ｇ及びピペラジン１８．６ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で１００℃にて反応することにより１−（５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン４．８７ｇを白色固体として得た。
（６）上記化合物４８５ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５１８ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９７８ｍｇを白色粉末として得た。
（７）上記化合物９７８ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物４８３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９７−４．１５（１６Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）２，５−ジフルオロニトロベンゼン２５．４ｇを用い、実施例２３７（１）と同様の手法により５−フルオロ−２−（メチルアミノ）ニトロベンゼン２７．２ｇを橙色固体として得た。
（２）上記化合物２７．２ｇを用い、実施例２３１（１）と同様の手法により４−フルオロ−Ｎ１−メチル−１，２−フェニレンジアミン２０．９ｇを橙色固体として得た。
（３）上記化合物１８．１ｇを用い、実施例２３１（２）と同様の手法により５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチルベンズイミダゾール０．６８２ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物６７５ｍｇを用い、実施例２３１（３）と同様の手法により２−クロロ−５−フルオロ−１−メチルベンズイミダゾール６４７ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物０．６３３ｇ及びピペラジン３．２ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で１００℃にて反応することにより１−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン０．７７ｇを淡黄色固体として得た。
（６）上記化合物０．７６ｇ及び参考例１２の表題化合物０．８０ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４０ｇを白色粉末として得た。
（７）上記化合物１．４０ｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物０．６７６ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８５−４．１４（１６Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．７６（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２３９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−アミノ−４−シアノフェノール６．７１ｇをピリジン１００ｍＬに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム８．８２ｇを加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水２００ｍＬに加え、さらに濃塩酸４０ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより５−シアノ−２−メスカプトベンズオキサゾール５．６２ｇを灰色粉末として得た。
（２）上記化合物５ｇ及びＤＭＦ２滴を塩化チオニル２０ｍＬに加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮することにより２−クロロ−５−シアノベンズオキサゾール５．０６ｇを得た。
（３）ピペラジン４．２９ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、上記化合物２．９６ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分け取り、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより１−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペラジン０．９３３ｇを淡黄色粉末として得た。
（４）上記化合物５０２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２８ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物４２４ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル５ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールで洗浄することにより表題化合物３０２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−４．３０（１５Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−ブロモ−５−ニトロアニリン１０ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍＬに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム１４．８ｇを加え、１４０℃で加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水３００ｍＬ及び濃塩酸１０ｍＬを加え、析出した固体を濾取した。このものを１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍＬに溶解し、クロロホルムで洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより２−メルカプト−５−ニトロベンゾチアゾール８．４３ｇを橙色粉末として得た。
（２）水素化ナトリウム（６０％含有）１．０５ｇをＤＭＦ５０ｍＬに懸濁させ、氷冷下で上記化合物８．４３ｇを加えた。３０分間攪拌後、氷冷下でヨウ化メチル２．７２ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した（不溶物は濾過にて除去した）。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下で濃縮することにより２−メチルチオ−５−ニトロベンゾチアゾール４．８２ｇを淡褐色粉末として得た。
（３）上記化合物３．３３ｇをエタノール７０ｍＬに溶解し、塩化すず（ＩＩ）１４．０ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した（不溶物は濾過にて除去した）。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下で濃縮することにより５−アミノ−２−メチルチオベンゾチアゾール２．５４ｇを赤橙色固体として得た。
（４）上記化合物２．５４ｇを水４０ｍＬに懸濁させ、濃塩酸３．７５ｍＬを加えた。そこに氷冷下で亜硝酸ナトリウム１．００ｇの水１０ｍＬ溶液を滴下した。反応液を２０分間攪拌後、５％炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを氷冷下滴下した。この反応液を、別途調製したシアン化銅２．３５ｇとシアン化カリウム３．４４ｇの水４０ｍＬ溶液中に氷冷下滴下した。氷冷下１時間攪拌後、５０℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を水５０ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した（不溶物は濾過にて除去した）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより５−シアノ−２−メチルチオベンゾチアゾール１．９６ｇを得た。
（５）上記化合物０．６４５ｇ及びピペラジン８．０８ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン０．６０１ｇを褐色固体として得た。
（６）上記化合物６０１ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６４９ｍｇを淡橙色粉末として得た。
（７）上記化合物６４９ｍｇを用い、実施例２３９（５）と同様の手法により表題化合物５００ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−４．３０（１５Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％含有）６．１５ｇをＤＭＦ１２０ｍＬに懸濁し、氷冷下２−メルカプト−６−ニトロベンゾチアゾール２０ｇを加えた。発泡が終了した後、ヨウ化メチル２６．４ｍＬを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水８００ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより２−メチルチオ−６−ニトロベンゾチアゾール２１．２ｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物１０ｇ及び塩化すず（ＩＩ）４１．９ｇを用い、実施例２４０（３）と同様の手法により６−アミノ−２−メチルチオベンゾチアゾール７．７５ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物２．５９ｇ、亜硝酸ナトリウム１．００ｇ、シアン化銅２．３５ｇ及びシアン化カリウム３．４４ｇを用いて、実施例２４０（４）と同様の手法により６−シアノ−２−メルカプトベンゾチアゾール２．２２ｇを褐色固体として得た。
（４）上記化合物２．０４ｇ及びピペラジン８．８２ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン２．０２ｍｇを赤褐色固体として得た。
（５）上記化合物５３８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５２６ｍｇを橙色粉末として得た。
（６）上記化合物５２６ｍｇを用い、実施例２３９（５）と同様の手法により表題化合物３９４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−４．３０（１５Ｈ，ｍ），４．４２−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−トロフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−アミノ−３−ブロモベンゾトリフロリド２．４０ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１０ｍＬに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム３．５２ｇを加え、１６０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を水３００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮することにより６−トリフルオロメチル−２−メルカプトベンゾチアゾール６０７ｍｇを橙色粉末として得た。
（２）上記化合物６０７ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％含有）１５５ｍｇ及びヨウ化メチル２４１ｍＬを用い、実施例２３６（１）と同様の手法により６−トリフルオロメチル−２−メチルチオベンゾチアゾール６６５ｍｇを茶色固体として得た。
（３）上記化合物０．６６５ｇ及びピペラジン１１．５ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−トリフルオロメチルベンゾチアゾリル）ピペラジン０．５６ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物５６０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５３２ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４７７ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物４７７ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物４０３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．７９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．２９−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール１ｇ及びピペラジン８．６３ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−メトキシベンゾチアゾリル）ピペラジン１．２２ｇを淡褐色粉末として得た。
（５）上記化合物５４９ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２０ｍｇを白色粉末として得た。
（６）上記化合物４２０ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物３９３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．２０（１３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．８１（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
実施例２４４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−イソプロポキシ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−イソプロポキシアニリン２４．２ｇを酢酸３００ｍＬに溶解し、臭素８．２５ｍＬと酢酸８０ｍＬの混合液を滴下した。室温にて２時間攪拌後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え，ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２−ブロモ−４−イソプロポキシアニリン１０．２ｇを黒褐色油状物として得た。
（２）上記化合物１０．２ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍＬに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム１４．２ｇを加え、１４０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、クロロホルムで洗浄後、濃塩酸３０ｍＬを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより６−イソプロポキシ−２−メルカプトベンゾチアゾール１２．６ｇを黒褐色油状物として得た。
（３）上記化合物１１．６ｇ及びＤＭＦ２滴を塩化チオニル３０ｍＬに加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２−クロロ−６−イソプロポキシベンゾチアゾール９．３７ｇを黒色油状物として得た。
（４）上記化合物９．３７ｇ及びピペラジン３５．４ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−イソプロポキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン２．８ｇを黒色粉末として得た。
（５）上記化合物１．２５ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−イソプロポキシ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．９９３ｇを淡褐色粉末として得た。
（６）上記化合物９３３ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物７４９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２８−４．１２（１４Ｈ，ｍ），４．３９−４．８０（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−メチルチオ−５−ニトロベンゾチアゾール［実施例２４０（２）の生成物］１．５ｇ及びピペラジン１１．４ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（５−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン１．５５ｇを黄色粉末として得た。
（２）上記化合物５８１ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５０７ｍｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物５０７ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物２４３ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−４．３０（１５Ｈ，ｍ），４．４２−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−クロロベンゾチアゾール１０ｇに氷冷下濃硫酸５０ｍＬを加え、さらに氷冷下濃硝酸５ｍＬを滴下した。氷冷下１時間攪拌し、反応液を氷水６００ｍＬに加え、析出した固体を濾取し、そのものをアセトンから再結晶することにより２−クロロ−６−ニトロベンゾチアゾール６．３６ｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物６．３６ｇ及びピペラジン２５．８ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン１．８４ｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物５８１ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６６４ｍｇを黄色粉末として得た。
（４）上記化合物５８８ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物４９５ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０１−４．３０（１５Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−ブロモ−４−フルオロアニリン２５ｇ及びエチルキサントゲン酸カリウム４２．２ｇを用い、実施例２４４（２）と同様の手法により６−フルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール１．０１ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１．０１ｇ、水素化ナトリウム（６０％含有）０．２４ｇ、及びヨウ化メチル３７３ｍＬを用い、実施例２３６（１）と同様の手法により６−フルオロ−２−メチルチオベンゾチアゾール０．９２８ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物０．９２８ｇ及びピペラジン８．０２ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン０．６２７ｇを淡黄色油状物として得た。
（４）上記化合物６２７ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５３５ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物５３５ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物４４１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８２−４．３０（１６Ｈ，ｍ），４．４２−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール２５ｇ、水素化ナトリウム（６０％含有）５．４５ｇ及びよヨウ化メチル８．４９ｍＬを用い、実施例２４１（１）と同様の手法により５−クロロ−２−メチルチオベンゾチアゾール２６．７ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１０．８ｇ及びピペラジン４３．１ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン１０．９ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物５５８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８３４ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物８３４ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物７３５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０−４．８５（１２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）２，６−ジクロロベンゾチアゾール１ｇ及びピペラジン８．４４ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン１．２４ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物５５８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７４０ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物６４７ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物６０３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．２０（１３Ｈ，ｍ），４．４３−４．８１（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン０．７１４ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３７ｇを淡黄色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．４０−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６３−４．１４（６Ｈ，ｍ），４．３９−４．８１（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（２）上記化合物１．３６ｇをエタノール３．５ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール３．５ｍＬを加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物０．９８５ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．２−４．２（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン０．９１８ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２３ｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４７（４．５Ｈ，ｓ），１．８８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６６−３．１８（７Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．５０−４．１５（７Ｈ，ｍ），４．３９−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６−７．７８（４Ｈ，ｍ）。
（２）上記化合物１．２２ｇをエタノール３ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール６ｍＬを加え、室温下１４時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．８２３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３−４．２（１３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７９（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）塩酸ヒドロキシアンモニウム１５ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液２２０ｍＬに溶解し、サリチル酸エチル２４ｇの１，４−ジオキサン７０ｍＬ溶液をゆっくり加え、室温にて５時間攪拌した。反応液をおよそ半分の量になるまで濃縮し、濃塩酸を加えて酸性とした。析出した固体を濾取し、メタノールから再結晶することによりサリチルヒドロキサム酸１２ｇを白色結晶として得た。
（２）上記化合物１２ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁し、塩化チオニル１３ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン３０ｍＬに溶解した。この溶液にトリエチルアミン３３ｍＬをゆっくり加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、トルエンで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより３−ヒドロキシベンズ［ｄ］イソキサゾール３．７ｇを淡茶色粉末として得た。
（３）上記化合物２．０ｇにピリジン１．２ｍＬ及びオキシ塩化リン２．１ｍＬを加え、１２５℃にて５時間攪拌した。反応液に氷を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−クロロベンズ［ｄ］イソキサゾール１．７ｇを茶色固体として得た。
（４）上記化合物１．７ｇ及びピペラジン７．６ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により４−（３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン０．９４４ｇを灰色粉末として得た。
（５）参考例１２の表題化合物０．９００ｇおよび上記化合物０．７３４ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）−１−ピペラジニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．５ｇを白色固体として得た。
（６）上記化合物１．０ｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物０．９７８ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６０−４．１５（１０Ｈ，ｍ），４．４７−４．７５（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２５３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）サリチル酸メチル１４９ｇを酢酸９００ｍＬに溶解し、臭素５０ｍＬを加え、室温にて２１時間攪拌した。反応液を水１０Ｌに加え、析出した固体を濾取し、メタノールから再結晶することにより５−ブロモサリチル酸メチル１７５ｇを白色結晶として得た。
（２）上記化合物３０ｇを用い、実施例２５２（１）と同様の手法により５−ブロモサリチルヒドロキサム酸２４ｇを白色結晶として得た。
（３）上記化合物１０ｇを用い、実施例２５２（２）と同様の手法により５−ブロモ−３−ヒドロキシベンズ［ｄ］イソキサゾール８．６ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物８．６ｇを用い、実施例２５２（３）と同様の手法により５−ブロモ−３−クロロベンズ［ｄ］イソキサゾール７．４ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物７．４ｇ及びピペラジン２１ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により４−（５−ブロモ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン６．５ｇを灰色粉末として得た。
（６）上記化合物６．５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬ及び水酸化ナトリウム１．０ｇの水１２５ｍＬ溶液に溶解し、氷冷下でベンジルクロロホルメート３．９ｍＬをゆっくり加え、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ブロモ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン８．３ｇを淡茶色粉末として得た。
（７）上記化合物３．０ｇ及びシアン化亜鉛１．１ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．６３３ｇを加え、窒素雰囲気下８５℃にて１８時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌアンモニア水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン２．１ｇを白色固体として得た。
（８）上記化合物１．５ｇをメタノール６０ｍＬに懸濁し、ギ酸アンモニウム１．８ｇ及び５％パラジウム炭素０．２３０ｇを加え、０．５時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジンを含む混合物１．１ｇを白色固体として得た。
（９）参考例１２の表題化合物９０４ｍｇおよび上記化合物６８１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７７８ｍｇを白色固体として得た。
（１０）上記化合物７７８ｍｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物３４９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．２０（１４Ｈ，ｍ），４．４７−４．７７（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）５−メトキシサリチル酸４１ｇをアセトニトリル５００ｍＬに溶解し、ヨウ化エチル２０ｍＬ及びＤＢＵ３８ｍＬを加え、６時間過熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより５−メトキシサリチル酸エチルを含む混合物４４ｇを褐色油状物として得た。
（２）上記化合物４４ｇを用い、実施例２５２（１）と同様の手法により５−メトキシサリチルヒドロキサム酸３３ｇを白色結晶として得た。
（３）上記化合物３３ｇを用い、実施例２５２（２）と同様の手法により３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズ［ｄ］イソキサゾール５．９ｇを薄茶色粉末として得た。
（４）上記化合物５．９ｇを用い、実施例２５２（３）と同様の手法により３−クロロ−５−ヒドロキシベンズ［ｄ］イソキサゾールを含む混合物４．２ｇを黒色油状物として得た。
（５）ピペラジン１９ｇを１４０℃で加熱し溶解させ、上記表題化合物４．２ｇを加えた。１４０℃で１時間攪拌後、氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去することにより４−（５−メトキシ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン８０４ｍｇを黒色固体として得た。
（６）参考例１２の表題化合物０．９００ｇおよび上記化合物０．８０４ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−メトキシ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．０ｇを白色アモルファス状物として得た。
（７）上記化合物１．０ｇを用い、実施例７０（２）と同様の手法により表題化合物０．６９３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６５−４．１５（１３Ｈ，ｍ），４．３０−４．７６（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・１．５シュウ酸塩の合成
（１）１−（３−ベンズ［ｄ］イソチアゾリル）ピペラジン３８５ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソチアゾリル）−１−ピペラジニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７１６ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物７０９ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１０ｍＬを加え、室温下１９時間攪拌した。析出した固体を濾取し、そのものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１０ｍＬに溶解し、シュウ酸１３０ｍｇを加えた。析出した固体を濾取することにより表題化合物１５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．９９（７Ｈ，ｍ），４．４３−４．７４（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
実施例２５６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン５．５１ｇをピリジン１００ｍＬに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム８．８２ｇを加え、２時間加熱還流した。反応液を氷水４００ｍＬに加え、そこに濃塩酸４０ｍＬを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下で濃縮することにより１，３−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール５．１３ｇを淡褐色粉末として得た。
（２）上記化合物５ｇ及びＤＭＦ２滴を塩化チオニル２０ｍＬに加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮することにより２−クロロ−１，３−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン５．０８ｇを淡褐色粉末として得た。
（３）上記化合物３．０９ｇ及びピペラジン５．１７ｇを用い、実施例２３９（３）と同様の手法により１−（２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）ピペラジン１．１５ｇを柿色粉末として得た。
（４）上記化合物１．１５ｇ及び参考例１２の表題化合物０．６０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．６３５ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物６３５ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物２９３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４８−４．３０（９Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２５７
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸エチル２．００ｇ及びピペラジン１９．７ｇを用い、実施例１９６（１）と同様の手法で１００℃にて反応することにより１−［２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル］ピペラジン２．３７ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物２．３７ｇ及び参考例１２の表題化合物１．８７ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン３．２９ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物１．１０ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液１ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物１．０５ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．８０（１９Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５８
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン［実施例２５７（２）の生成物］６０８ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物８５ｍｇの水１ｍＬ溶液を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えてｐＨを６としクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン５８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物５７９ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物４７７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（６Ｈ，ｓ），２．１１−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８２−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン１０ｇをオキシ塩化リン３０ｍＬに加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより４−クロロ−２−メチルキノリン１１．２ｇを黒色油状物として得た。
（２）上記化合物５．３３ｇ及びピペラジン２５．８ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−メチル−４−キノリル）ピペラジン４．１９ｇを得た。
（３）上記化合物５００ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−メチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．１５ｇを淡黄色油状物として得た。
（４）上記化合物１．１５ｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物０．８６３ｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．２６（１３Ｈ，ｍ），４．４４−４．８７（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例２６０
３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン５．０４ｇにジエタノールアミン２０ｍＬを加え、８０℃にて１９時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−トリフルオロメチルキノリン３．４０ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１．７７ｇ及びトリエチルアミン２．６３ｍＬを酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、メタンスルホニルクロリド１．２８ｍＬを氷冷下で加え、室温にて３０分間攪拌した。析出した固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮することによりジメシレート体を油状物として得た。このものをＮ−メチル−２−ピロリドン１００ｍＬに溶解し、参考例１５の表題化合物２．０２ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．１０ｍＬを加え、１００℃にて１５時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．２４８ｇを淡褐色粉末として得た。
（３）上記化合物２４６ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１０１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．９５（１２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４７−５．０３（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１４（２Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン２．５ｇ及びピペラジン９．３０ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン３．０４ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物６１９ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４５８ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（３）上記化合物４５８ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物２８２ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例２６２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メトキシカルボニル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）キヌレイン酸２５ｇをオキシ塩化リン１００ｍＬに加え、６時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン１００ｍＬに溶解し、氷冷下アンモニア水４００ｍＬに滴下した。水５００ｍＬを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより４−クロロキノリン−２−カルボキサミド２７．３ｇを黒紫色固体として得た。
（２）ピペラジン１２．９ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１７０ｍＬに懸濁させ、上記化合物１０．３ｇを加え、８０℃で加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５０ｍＬを加え、クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより１−（２−カルバモイル−４−キノリル）ピペラジン３５．１８ｇを淡黄色粉末として得た。
（３）上記化合物２．５４ｇ及び参考例１２の表題化合物１．２６ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−カルバモイル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．１９ｇを得た。
（４）上記化合物２．１９ｇ及びイミダゾール０．５５１ｇをピリジン２０ｍＬに溶解し、反応液に氷冷下オキシ塩化リン１．５１ｍＬを滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−シアノ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン０．６５８ｇを赤橙色固体として得た。
（５）上記化合物９９２ｍｇに５．６ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール３０ｍＬを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基６７０ｍｇを淡黄色油状物として得た。このものをメタノール１０ｍＬに溶解し、５．６ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール０．７９ｍＬを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物６１５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−カルバモイル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−カルバモイル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例２６２（３）の生成物］１．０５ｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物６９６ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４４−４．８３（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−エキシカルボニル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）エトキシメチレンマロン酸ジエチル１１５ｇをアニリン５０ｇに滴下し、１時間加熱還流した。生成したエタノールを常圧で留去し、残留物を２００℃に加熱したジフェニルエーテル７５０ｍＬ中に注ぎ、さらに２２０−２５０℃で２時間加熱攪拌した。再び生成したエタノールを常圧で留去し、反応液を室温に戻し、析出した固体を濾取してヘキサンで洗浄することにより４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル５１．０ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物５１．０ｇをオキシ塩化リン１２１ｍＬに加え、６０〜７０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を氷水１Ｌに加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５００ｍＬ及び炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル５４．２ｇを淡褐色固体として得た。
（３）ピペラジン１２．９ｇをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、上記化合物１１．８ｇのＤＭＦ１００ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷水５００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮することにより１−（２−エトキシカルボニル−４−キノリル）ピペラジン７．９２ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物３．４２ｇ及び参考例１２の表題化合物２．７０ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−エトキシカルボニル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４．５７ｇを淡黄色粉末として得た。
（５）上記化合物６００ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール１０ｍＬを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基２６９ｍｇを得た。これをエタノール５ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール０．４２ｍＬを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物２５３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．３３−４．８２（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２６５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−シアノ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−シアノ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例２６２（４）の生成物］６５８ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル５ｍＬを加え、室温にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基４３５ｍｇを得た。これをエタノール２０ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール０．７５ｍＬを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物３５３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．２２（１３Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８ｚ），８．０１−８．１９（２Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２６６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−クロロ−２−フェニルキノリン２．５０ｇ及びピペラジン８．９８ｇを用い、実施例２６８（１）と同様の手法により１−（２−フェニル−４−キノリル）ピペラジン２．７２ｇを得た。
（２）上記化合物１．０１ｇ及び参考例１２の表題化合物１．００ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−フェニル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．７７ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．７５ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１０ｍＬを加え室温下１４時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物０．９７０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．２８−４．００（１３Ｈ，ｍ），４．４２−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．３１（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−アミノ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）臭素２．３２ｍＬを５％水酸化カリウム水溶液１９０ｍＬに溶解し、４−クロロキノリン−２−カルボキサミド［実施例２６２（１）の生成物］９．８０ｇのテトラヒドロフラン１９０ｍＬ溶液を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、続いて８０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２−アミノ−４−クロロキノリン１．９８ｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物１．９８ｇ及びピペラジン１９．１ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−アミノ−４−キノリル）ピペラジン１．８５ｇを淡褐色粉末として得た。
（３）上記化合物９１３ｍｇ及び参考例１２の表題化合物９０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−アミノ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４６５ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物４６５ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物４３９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４１−４．８４（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２６８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（７−クロロ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン６５．２ｇを１２０℃で加熱融解し、４，７−ジクロロキノリン１５．０ｇを加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより１−（７−クロロ−４−キノリル）ピペラジン７．７２ｇを得た。
（２）上記化合物０．８７ｇ及び参考例１２の表題化合物１．００ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（７−クロロ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．６５ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．６４ｇをメタノール１０ｍＬに懸濁し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル８．０ｍＬを加え、室温下１３時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１．０４ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８４−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．４１−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−メチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−メチルアニリン５．００ｇを７５％リン酸２０ｍＬに溶解し、１０５℃にてトリフルオロアセト酢酸エチル８．６０ｇ滴下し、１０５℃で５．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水に加え、析出した固体を濾取することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン１．８４ｇを得た。
（２）上記化合物１．８２ｇをオキシ塩化リン８．００ｍＬに溶解し、７０℃にて２．５時間攪拌えした。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−メチルキノリン１．６６ｇを得た。
（３）上記化合物１．６５ｇ及びピペラジン４．００ｇを用いて、実施例２６８（１）と同様の手法により１−（２−トリフルオロメチル−８−メチル−４−キノリル）ピペラジン１．５７ｇを得た。
（４）上記化合物１．０３ｇ及び参考例１２の表題化合物１．００ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−メチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．８１ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物１．８０ｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物１．３０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．２５（１３Ｈ，ｍ），４．４４−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７０
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−ヒドロキシ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン１．２８ｇをオキシ塩化リン５．０ｍＬに溶解し、室温下にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムにて抽出し、減圧下で濃縮することにより４−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン１．１７ｇを得た。
（２）上記化合物１．１４ｇ及びピペラジン３．２９ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］ピペラジン８７０ｍｇを得た。
（３）上記化合物０．８６０ｇ及び参考例１２の表題化合物０．８６ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．５５ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．５４ｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物８６０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７２−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．３５−４．８９（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７１
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−クロロ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン０．５００ｇ及びピペラジン７．１９ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−［２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］ピペラジン０．５１９ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物５１９ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４０６ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６３１ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物５４７ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物３６２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．３０（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．８６（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例２７２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−メトキシアニリン５．００ｇを７５％リン酸２０ｍＬに溶解し、１１０℃にてトリフルオロアセト酢酸エチル７．４８ｇを滴下し、１１０℃で４時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン０．４５０ｇを得た。
（２）上記化合物４５０ｍｇを用い、実施例２７０（１）と同様の手法により４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−メトキシキノリン４１０ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物０．４１０ｇ及びピペラジン１．３２ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン０．４５０ｇを得た。
（４）上記化合物４５０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４３０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６６０ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物６６０ｍｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物２９０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．３１−４．３０（１３Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−７−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−メトキシアニリン２０．０ｇ及びトリフルオロアセト酢酸エチル２９．９ｇを用い、実施例２６９（１）と同様の手法により２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン８６０ｍｇを得た。
（２）上記化合物８５０ｍｇを用い、実施例２６９（２）と同様の手法により４−クロロ−２−トリフルオロメチル−７−メトキシキノリン８２０ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物０．８２０ｇ及びピペラジン４．００ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−トリフルオロメチル−７−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン０．８４０ｇを得た。
（４）上記化合物０．８３０ｇ及び参考例１２の表題化合物０．８００ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−７−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２５ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物１．２４ｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物０．９００ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．９７（１２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．８３（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−メトキシアニリン１０．０ｇ及びトリフルオロアセト酢酸エチル１４．５ｇを用い、実施例２６９（１）と同様の手法により２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン２．０３ｇを得た。
（２）上記化合物２．００ｇを用い、実施例２６９（２）と同様の手法により４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−メトキシキノリン１．９５ｇを白色粉末として得た。
上記化合物１．９５ｇ及びピペラジン８．００ｇを用い、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン２．１４ｇを得た。
（４）上記化合物１．６０ｇ及び参考例１２の表題化合物１．０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．０１ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物１．０１ｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物０．６４０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．２０−４．１８（１３Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６９（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−フルオロアニリン１０．０ｇ、トリフルオロアセト酢酸エチル１６．６ｇ及び濃塩酸０．１ｍＬをベンゼン４０ｍＬに溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた反応器にて７時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して７５％リン酸４０ｍＬを加え、１１０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムにて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリン１．７７ｇを得た。
（２）上記化合物１．７７ｇを用い、実施例２６９（２）と同様の手法により４−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン１．７０ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．４５ｇ、ピペラジン０．５ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７５１ｇをＤＭＦ２５ｍＬに溶解し、７０℃にて６．５時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより１−（８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン０．１８７ｇを得た。
（４）上記化合物１８６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物１８７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３０２ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物３０２ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物１５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．８９（１１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．０１（１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−クロロアニリン５．００ｇを７５％リン酸２０ｍＬに溶解し、１１０℃にてトリフルオロアセト酢酸エチル８．６０ｇ滴下し、１１０℃で４時間、続いて１３０℃で７時間攪拌した。放冷後、水を加え、析出した固体を濾取することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン０．８００ｇを得た。
（２）上記化合物８００ｍｇ実施例２７０（１）と同様の手法により４，６−ジクロロ−２−トリフルオロメチルキノリン５４０ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物０．５４ｇ及びピペラジン１．５０ｇを用いて、実施例１８９（１）と同様の手法により１−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン０．４９０ｇを得た。
（４）上記化合物４８０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４６０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７４０ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物７３０ｍｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物５５０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．０６（１４Ｈ，ｍ），４．３９−４．７８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（８−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−クロロアニリン２０．０ｇを用い、実施例２７５（１）と同様の手法により８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリン３．２０ｇを得た。
（２）上記化合物３．１７ｇを用い、実施例２６９（２）と同様の手法により４，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチルキノリン２．３０ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物２．３０ｇを用い、実施例２７５（３）と同様の手法により１−（８−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン０．９５０ｇを得た。
（４）上記化合物０．９５０ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９００ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（８−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２０ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物１．１８ｇを用い、実施例２６８（３）と同様の手法により表題化合物０．７９０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．８９（１１Ｈ，ｍ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．１８（２Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−ブロモ−１−ヒドロキシイソキノリン１．５６ｇをＮ−メチル−２−ピロリジン２５ｍＬに溶解し、シアン化銅１．５６ｇを加え、１８０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を１００℃まで放冷した後、シアン化ナトリウム３１．２５ｇの水溶液１２５ｍＬに加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより４−シアノ−１−ヒドロキシイソキノリン０．６２ｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物９１６ｍｇをオキシ塩化リン１０ｍＬに溶解し、７０℃で５時間加熱攪拌した。オキシ塩化リンを減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−クロロ−４−シアノイソキノリン７０４ｍｇを白色固体として得た。
（３）ピペラジン４．６ｇを１４０℃で加熱融解し、上記化合物０．５００ｇを加え、１４０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（４−シアノ−１−イソキノリル）ピペラジン０．４９１ｇを茶褐色固体として得た。
（４）上記化合物２５２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物３００ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−シアノ−１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４９４ｍｇを淡黄色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８７−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８４−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１０．０Ｈｚ），３．６２−４．１６（７Ｈ，ｍ），４．４０−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）。
（５）上記化合物４９０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、室温下１４時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールから再結晶することにより表題化合物２０２ｍｇを淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９３−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４４−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．７５−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２７９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−クロロ−１−ヒドロキシイソキノリン３．６３ｇを用い、実施例２７８（２）と同様の手法により１，４−ジクロロイソキノリン３．９５ｇを灰色固体として得た。
（２）ピペラジン１２．６ｇを１４０℃で加熱融解し、上記化合物２．７８ｇを加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（４−クロロ−１−イソキノリル）ピペラジン３．８６ｇを茶褐色固体として得た。
（３）上記化合物４４６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−クロロ−１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５９６ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物５９２ｍｇを１．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール１０ｍＬに溶解し、室温下５日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、エタノール５ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物３１８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４３−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ブロモ−１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ブロモ−１−ヒドロキシイソキノリン３．１１ｇを用い、実施例２７８（２）と同様の手法により４−ブロモ−１−クロロイソキノリン３．００ｇを淡褐色固体として得た。
（２）ピペラジン６．９４ｇを１４０℃で加熱融解し、上記化合物２．９２ｇを加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮することにより１−（４−ブロモ−１−イソキノリル）ピペラジン２．５２ｇを茶褐色固体として得た。
（３）上記化合物４８８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ブロモ−１−イソキノリル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７５３ｍｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物７４９ｍｇを１．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール６ｍＬに溶解し、室温下４日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物１３５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．９７（１２Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）４−ヒドロキシキナゾリン３．７６ｇ及びＤＭＦ２滴を塩化チオニル１２ｍＬに加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１４０℃に加熱融解したピペラジン１０ｇに少しずつ加えた。反応液に水及びクロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分け取り、そこに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより１−（４−キナゾリニル）ピペラジン１．８６ｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物４７１ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５４３ｍｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物５４３ｍｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物４０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−４．８５（１８Ｈ，ｍ）７．６６−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）２−アミノベンズアミド１３．６ｇを１，４−ジオキサン５０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物１６．８ｍＬを氷冷下滴下した。反応液を室温にて１時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸５０ｍＬを加え、２時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキナゾリン１１．９ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物５ｇ及びＤＭＦ２滴を塩化チオニル３０ｍＬに加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をピペラジン６．０３ｇのＤＭＦ６０ｍＬ溶液に加えた。室温にて１時間攪拌後、６０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水及びクロロホルムを加え、不溶物の濾去した。濾液の有機層を分け取り、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより１−（２−トリフルオロメチル−４−キナゾリニル）ピペラジン３．７５ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物１．１３ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．５１ｇを黄色粉末として得た。
（４）上記化合物１．５１ｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物の塩酸塩を得た。これに水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物４５０ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．２３（５Ｈ，ｍ），３．６０−４．０７（７Ｈ，ｍ），４．４２−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ）．
実施例２８３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ピペラジン３．２２ｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、４−クロロ−２−フェニルキナゾリン３ｇを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水及びクロロホルムを加え、不溶物を濾去した、濾液の有機層を分け取り、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより１−（２−フェニル４−キナゾリニル）ピペラジン２．２７ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１．１６ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．６６ｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物１．６６ｇを用い、実施例１８６（２）と同様の手法により表題化合物１．２１ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３０−４．９０（１６Ｈ，ｍ），７．５６−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１２の表題化合物２．１０ｇ及び２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール０．９８４を用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３．５７ｇを淡黄色油状物として得た。
（２）上記化合物３．５６ｇ及びＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン１．５４ｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ１．３９ｇ及びＥＤＣの塩酸塩１．６１ｇを順次加え、室温下２日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−［２−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）アミノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン２．７７ｇを淡褐色油状物として得た。
（３）上記化合物２．７７ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１６４ｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、７０℃で７時間加熱した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール５０ｍＬに溶解し、ギ酸アンモニウム１．４４ｇ及び１０％パラジウム／炭素１．９３ｇを加え、１００℃で２日間加熱し、さらにギ酸アンモニウム１．４４ｇ及び１０％パラジウム／炭素１．９３ｇを加え、１００℃で１日間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン０．２３７ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物２３７ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍＬをＮ−メチル−２−ピロリドン５ｍＬに溶解し、２−クロロ−５−シアノピリジン１４５ｍｇを加え、８０℃で４時間加熱した．反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−オキソ−１−ピペラジニル」−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２５ｍｇを淡褐色油状物として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（４．５Ｈ，ｓ），１．４４（４．５Ｈ，ｓ），１．９３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．４３−４．０６（８Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．９２（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（５）上記化合物４２２ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２１７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２５−４．３２（１０Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．５５−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）エチレンジアミン１０．０ｇ及びトリエチルアミン９．５ｍＬをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、氷冷下２−ブロモ酢酸エチル６．９ｍＬを加え、室温下で２１時間攪拌した。反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１４．２ｍＬを加え、さらに室温下で２１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ‘−（５−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）エチレンジアミン１７．３ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１７．３ｇを１，４−ジオキサン２２０ｍＬを溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍＬを加え、室温下で１３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させることによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ‘−（５−シアノ−２−ピリジル）エチレンジアミン１１．７ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物３．２０ｇ及びトリエチルアミン２．８ｍＬをテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ１．８４ｇ及びＥＤＣの塩酸塩２．３０ｇを順次加え、室温下６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮ことにより４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−オキソピペラジン２．３４ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物２．３４ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸２５ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮ことにより１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−オキソピペラジン１．０２ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物６６７ｍｇ及び参考例１２の表題化合物９０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９７６ｍｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８６−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８−４．８３（１６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（６）上記化合物９７２ｍｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル５ｍＬを加え、室温下１７時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物７８９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．５０−４．１５（８Ｈ，ｍ），４．４−４．８（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），８．８７−９．０６（２Ｈ，ｍ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８６
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）イソニペコチン酸メチル０．４６６ｇ及び参考例１２の表題化合物０．８９ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン１．１９ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１６６ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１３２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．４３−４．００（７Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．７３（３Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン６２５ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０６ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３８７ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物３８７ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物２４０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．９０−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．５１−４．０８（７Ｈ，ｍ），４．４８−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリミジニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−シアノピリジン５０．０ｇをメタノール５０ｍＬに懸濁し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液４．１４ｍＬを加えた。室温にて１５分間攪拌後、塩化アンモニウム２５．７ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液にアセトン２００ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより４−アミジノピリジン塩酸塩６２．８ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物５．００ｇ及び３−ジメチルアミノ−２−プロペナール３．１８ｇをメタノール３０ｍＬに懸濁し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１３．８ｍＬを加え、１２時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより４−（２−ピリミジニ）ピリジン３．４５ｇを微黄色固体として得た。
（３）上記化合物３．１４ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、塩化ベンジル４．６０ｍＬを加え、１６時間加熱還流した。反応液を１０ｍＬ程度に濃縮し、ジエチルエーテル１０ｍＬを加え、析出した固体を濾取することにより１−ベンジル−４−（２−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩５．６１ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物５．５０ｇをエタノール２０ｍＬに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１．４７ｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジル−４−（２−ピリミジニル）−１，２，３，６テトラヒドロピリジン４．１０ｇを微黄色固体として得た。
（５）上記化合物４．１０ｇをエタノール１００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１．１０ｇの存在下、１気圧の水素下室温にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジル−４−（２−ピリミジニル）ピペリジン３．３３ｇを無色透明油状物として得た。
（６）上記化合物３．３３ｇをジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、氷冷下クロロ炭酸−１−クロロエチル１．７０ｍＬのジクロロメタン５ｍＬ溶液を加え、３０分間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール２５ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。反応液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液３．４０ｍＬを加え、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより４−（２−ピリミジニル）ピペリジン１．４３ｇを褐色油状物として得た。
（７）上記化合物１．４３ｇ及び参考例１２の表題化合物２．３９ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ピリミジニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．３０ｇを白色固体として得た。
（８）上記化合物８９５ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物２２７ｍｇを微黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．８６−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５２−４．０７（７Ｈ，ｍ），４．４２−４．７９（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２８９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）イソニペコチン酸エチル５１．５ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬ及びピリジン４０ｍＬに溶解し、クロロ炭酸ベンジル５８．７ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を氷冷下滴下した。氷冷下１．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより１−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸エチル８０．４ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物４２．８ｇをイソプロパノール３００ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物４３ｍＬを加え、１０時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジイソプロピルエーテル及び水で洗浄することにより１−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸ヒドラジド２３．８ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物３．５２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬ及びピリジン５ｍＬに溶解し、氷冷下でプロピオニルクロリド１．２１ｍＬを加え、４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。このものを１，２−ジメトキシエタン７０ｍＬに懸濁させ、オキシ塩化リン１．４０ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン２．２９ｇを油状物として得た。
（４）上記化合物２．２９ｇを用い，実施例２３２（５）と同様の手法により４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン臭化水素塩１．９０ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物の遊離塩基４００ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５５３ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８５６ｍｇを白色粉末として得た。
（６）上記化合物８５６ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物３０７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９０−２．４４（５Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９−４．２０（１３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７５（３Ｈ，ｍ），１０．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９０
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−クロロベンゾイルクロリド１．４０μＬと１−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸ヒドラジド［実施例２８９（２）の生成物］３．００ｇを用い、実施例２８９（３）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン１．２６ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１．２６ｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素塩１．０９ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物の遊離塩基５５６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５３０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−｛４−クロロフェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９２２ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物８９６ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物７３９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０６−２．４８（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１５（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．９８（３Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９１
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ニコチン酸クロリド１．４０ｇ及び実施例２８９（２）の生成物２．０８ｇを用い、実施例２８９（３）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン０．４８ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４７７ｍｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素塩４３５ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物の遊離塩基２５６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物３２０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−｛３−ピリジル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４２５ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物４２５ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物４３０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．４５（５Ｈ，ｍ），２．９５−４．１５（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ），８．４０−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．８２−８．８５（１Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９２
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）イソニコチン酸クロリド１．３６ｇと実施例２８９（２）の生成物２．０２ｇを用い、実施例２８９（３）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン０．２８７ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２８７ｍｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により４−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素塩２１１ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物の遊離塩基１２４ｍｇ及び参考例１２の表題化合物１５７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−｛４−ピリジル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２６９ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物を２６８ｍｇ用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物２４２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．９２−４．０８（１３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７２（３Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．８５−８．８７（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン［実施例２８６（１）の生成物］１．０１ｇをメタノール１０ｍＬ及び水１０ｍＬに溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム３．５４ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣に希塩酸を加えｐＨを７とし、析出した固体を濾取することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−カルボキシルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン６５０ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物６５０ｍｇ、ＨＯＢＴ２９０ｍｇ及びＥＤＣの塩酸塩３６２ｍｇをＤＭＦ１５ｍＬに懸濁させ、ヒドラジン一水和物１１４μＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン５０ｍＬ及びピリジン５ｍＬに溶解し、氷冷下トリホスゲン１９０ｍｇを加え、室温にて２日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１０４ｍｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物１０４ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物８０ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．８０−４．１０（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７２（３Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例２８９（２）の生成物７．４６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬ及びピリジン２０ｍＬに懸濁させ、氷冷下トリホスゲン３．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン５．９２ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１．０２ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．７００ｇ及びヨウ化メチル３２０μＬを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン０．９００ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物８９４ｍｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法のより生成した臭化水素塩に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン３５２ｍｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物３５２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物５５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４０２ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物４０２ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物３７５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．８５−４．０５（１３Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．７２（３Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−メトキシカルボニルメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン［実施例２９４（１）の生成物］１．８４ｇ及びブロモ酢酸メチル６７０μＬを用い、実施例２９４（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−メトキシカルボニルメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン２．２８ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物２．２６ｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により生成した臭化水素塩に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより４−（４−メトキシカルボニルメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン１．２０ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物１．２０ｇ及び参考例１２の表題化合物１．２４ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−メトキシカルボニルメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４１ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物９０４ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物８７７ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１０（１３Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９６
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例２９４（１）の生成物９３０ｍｇ及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩６８５ｍｇを用い、実施例２９４（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン７２０ｍｇを油状物として得た。
（２）上記化合物６９６ｍｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により生成した臭化水素塩に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより４−［４−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン３２８ｍｇを油状物として得た。
（３）上記化合物３１８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物３２２ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［４−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン６０６ｍｇを油状物として得た。
（４）上記化合物６０６ｍｇを用い、実施例２５８（２）と同様の手法により表題化合物５２２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１５（２５Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９７
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−オキソ−４−（３−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例２９４（１）の生成物０．９３２ｇ及び３−ピコリルクロリド塩酸塩０．６０５ｇを用い、実施例２９４（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−［５−オキソ−４−（３−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン１．０６ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１．０１ｇを用い、実施例２３２（５）と同様の手法により生成した臭化水素塩に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより４−［５−オキソ−４−（３−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン０．１７ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物１７０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物１８７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［５−オキソ−４−（３−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン２３６ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物２３６ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物２０４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．９３−４．０５（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）イソニペコチン酸アミド１９．４ｇ及びトリエチルアミン４２ｍＬをジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、氷冷下ベンジルオキシクロロカーボネート２４ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルバモイルピペリジン３３．３ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３３．３ｇ及びイミダゾール１７．３ｇをピリジン３５０ｍＬに溶解し、氷冷下オキシ塩化リン４７ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−シアノピペリジン２０．６ｇを微黄色油状物として得た。
（３）上記化合物１．４２ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン６０ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム１．１３ｇ及びトリエチルアミン塩酸塩１．２４ｇを加え、１５０℃にて６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸でｐＨを１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸６ｍＬとｔｅｒｔ−ブタノール０．９００ｇ及び濃硫酸０．１６ｍＬを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン１４０ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１４０ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素１００ｍｇの存在下、１気圧の水素下室温にて４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン８５ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物８５ｍｇ及び参考例１２の表題化合物１１７ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１９２ｍｇを白色粉末として得た。
（６）上記化合物１９２ｍｇを用い、実施例２５７（３）と同様の手法により表題化合物１１３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．９２−４．１０（１３Ｈ，ｍ），４．４０−４．７３（３Ｈ，ｍ）．
実施例２９９
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）イソニペコチン酸１９．０ｇを水１５０ｍＬ及び１，４−ジオキサン３００ｍＬに溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３５．３ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、残渣に５％硫酸水素カリウムを加え、析出した固体を濾取することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸３３．０ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２．６３ｇ、ＨＯＢＴ２．１１ｇ及びＥＤＣの塩酸塩２．６４ｇをＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、ｐ−アニシジン１．４１ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸４−メトキシフェニルアミド２．８４ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物１．０６ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルアジド８４５μＬとトリフェニルホスフィン１．６６ｇ及び４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピル／トルエン溶液３．２０ｇを加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン０．５１４ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物５１４ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、５時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン２６０ｍｇを油状物として得た。
（５）上記化合物２６０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物２９５ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン４２７ｍｇを白色粉末として得た。
（６）上記化合物４２４ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物３０１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．８７−３．９５（１３Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４６−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３００
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−３−ベンゾフラニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−（５−クロロ−３−ベンゾフラニル）ピペリジン３８０ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４０４ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−クロロ−３−ベンゾフラニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６９７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（２）上記化合物６９７ｍｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物１８２ｍｇを褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１４（１３Ｈ，ｍ），４．４９−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）エタノール１６０ｍＬとクロロホルム１８０ｍＬの混合溶液に、氷冷下塩化アセチル１８０ｍＬを滴下した。３０分間攪拌後、氷冷下１−ベンジルオキシカルボニル−４−シアノピペリジン［実施例２９８（２）の生成物］２０．６ｇのクロロホルム１８０ｍＬ溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボンイミドイル）ピペリジン塩酸塩２８．７ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２．８８ｇ及び１，２−フェニレンジアミン１．１９ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン２．６１ｇを淡褐色固体として得た。
（３）上記化合物２．５０ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素５００ｍｇの存在下、１気圧の水素下室温にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン１．５０ｇを淡褐色固体として得た。
（４）上記化合物３３２ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４３４ｍｇを黄色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（４．５Ｈ，ｓ），１．４０（４．５Ｈ，ｓ），１．７５−２．３２（７Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７５−４．１５（１０Ｈ，ｍ），４．３８−４．８２（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（５）上記化合物４３０ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール２．２ｍＬを加え、室温下１３時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３１８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．５７（５Ｈ，ｍ），２．９５−４．０７（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．７９（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８３（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボンイミドイル）ピペリジン塩酸塩［実施例３０１（１）の生成物］２．８７ｇ及び３，４−ジアミノベンゾニトリル［実施例２３１（１）の生成物］１．４６ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン２．１１ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物２．１１ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン１．４４ｇを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物４９８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４６３ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物４５９ｍｇに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン２．５ｍＬを加え、室温下１０日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物４１２ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．９５−４．１０（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．７９（３Ｈ，ｍ），５．７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（２）実施例３０１（１）の生成物２．８７ｇ及び４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン［実施例２３３（１）の生成物］１．３８ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン２．７２ｇを黄色固体として得た。
（２）上記化合物２．７１ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン１．８４ｇを茶褐色固体として得た。
（３）上記化合物４８８ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５０５ｍｇを淡褐色固体として得た。
（４）上記化合物５０１ｍｇをエタノール５．５ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール３．７ｍＬを加え、室温下３日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３９１ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７−２．５５（５Ｈ，ｍ），２．９３−４．１０（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例３０１（１）の生成物１．２９ｇ及び３−アミノ−４−メチルアミノベンゾニトリル０．６１ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン１．０３ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物１．０３ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−シアノ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン０．５４９ｇを黄色固体として得た。
（３）上記化合物３９６ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３１６ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物３１３ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２９８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．４２−４．０７（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．９０（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例３０１（１）の生成物２．８７ｇ及び４−フルオロ−Ｎ１−メチル−１，２−フェニレンジアミン［実施例２３８（１）の生成物］１．３０ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン２．８３ｇを茶褐色油状物として得た。
（２）上記化合物２．８３ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジン１．６５ｇを褐色固体として得た。
（３）上記化合物５１３ｍｇ及び参考例１２の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３７７ｍｇを淡褐色固体として得た。
（４）上記化合物３７３ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．８ｍＬを加え、室温下１２時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物２２６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．３７（５Ｈ，ｍ），３．６０−４．０９（１３Ｈ，ｍ），４．４７−４．８０（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．８３−７．９２（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３０１（１）の生成物２．５０ｇ及び２−アミノ−４−メチルフェノール１．６０ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２．０１ｇを茶褐色油状物として得た。
（２）上記化合物２．００ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン１．２１ｇを緑色固体として得た。
（３）上記化合物０．７１４ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４７ｇを淡緑色固体として得た。
（４）上記化合物１．４７ｇを４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール７ｍＬに溶解し、室温下６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物０．６０１ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６４−３．０３（７Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５８−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．６８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例３０７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３０１（１）の生成物２．９６ｇ及び２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノール２．３０ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２．６８ｇを褐色油状物として得た。
（２）上記化合物２．６８ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン１．７４ｇを淡緑色油状物として得た。
（３）上記化合物０．８９２ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．５６ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１．４７ｇを４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール７ｍＬに溶解し、室温下１６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物０．０３４ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７１−３．１４（８Ｈ，ｍ），３．５８−４．０３（３Ｈ，ｍ），４．４１−４．７２（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
実施例３０８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３０１（１）の生成物５．９２ｇ及び３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル４．３４ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−メトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン５．４４ｇを微赤色固体として得た。
（２）上記化合物２．０２ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−メトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン１．４０ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物０．８５８ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−メトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４８ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１．４７ｇをメタノール２ｍＬに溶解し、５．６ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール２．５ｍＬを加え、室温下１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物０．０８０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７２−３．１２（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例３０９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−エトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３０１（１）の生成物２５．０ｇ及び３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル１８．８ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−エトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２０．０ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物１０．２ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−エトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン７．０５ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物４．０４ｇ及び参考例１２の表題化合物４．０３ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−エトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７．５６ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物２．２４ｇをジクロロメタン４ｍＬ及びトリフルオロ酢酸２ｍＬに溶解し、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物１．１８ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．９４−３．１６（９Ｈ，ｍ），３．６３−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４−４．６８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例３１０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−カルボキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−エトキシカルボニル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例３０９（３）の生成物］４．５１ｇをエタノール１６ｍＬ及び水８ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物６７８ｍｇを加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨを７とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルボキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３．４５ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物７８６ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物６８９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．４５（５Ｈ，ｍ），２．８８−４．１２（１３Ｈ，ｍ），４．４５−４．８１（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−カルバモイル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルボキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例３１０（１）の生成物］１．０６ｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．２７９ｍＬ及びクロロ炭酸イソブチル０．２６３ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液１ｍＬを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−カルバモイル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３４５ｍｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物３３５ｍｇをジクロロメタン０．５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸０．５ｍＬに溶解し、室温で７．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物７５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６５−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．４７（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．１９（８Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例３１２
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−ベンズオキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３１０（１）の生成物１．０６ｇ及び３０％メチルアミン−エタノール溶液１ｍＬを用い、実施例３１１（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−ベンズオキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン０．７２５ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物６６９ｍｇを用い、実施例３１１（２）と同様の手法により表題化合物３８６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．３８（８Ｈ，ｍ），２．８７−３．２０（１１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．６７（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例３１３
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ベンズオキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例３１０（１）の生成物１．３６ｇ及びジメチルアミン塩酸塩０．２４４ｇをＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン０．４２ｍＬ、ＨＯＢＴ０．４５７ｇ及びＥＤＣの塩酸塩０．５７２ｇを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ベンズオキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン０．７８６ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物７６０ｍｇを用い、実施例１６７（２）と同様の手法により表題化合物６３４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．８４−４．１０（１９Ｈ，ｍ），４．４１−４．７９（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３０１（１）の生成物２．８８ｇ及び３−アミノ−４−シアノフェノール１．４７ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２．４３ｇを淡褐色粉末として得た。
（２）上記化合物２．４３ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン１．３３ｇを茶褐色固体として得た。
（３）上記化合物４０９ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４５０ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２３０ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物２２６ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．１ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物８６９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．１２（８Ｈ，ｍ），３．６０−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．６９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
実施例３１５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例３０１（１）の生成物５．１１ｇ及び３−アミノ−４−メトキシフェノール２．７２ｇを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン４．３５ｇを橙色油状物として得た。
（２）上記化合物４．２５ｇを用い、実施例３０１（３）と同様の手法により４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２．４７ｇを赤茶褐色固体として得た。
（３）上記化合物０．７６７ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３８ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１．３７ｇをエタノール４ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール６．５ｍＬを加え、室温下１６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１０ｍＬから結晶化することにより表題化合物０．９５３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．０７（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例３０１（１）の生成物５．７４ｇ及び２−アミノチオフェノール２．３ｍＬを用い、実施例３０１（２）と同様の手法により４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン３．７６ｇを黄色固体として得た。
（２）上記化合物９８６ｍｇ及びチオアニソール１．０ｍＬをトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、室温下１１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペリジン０．２９９ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物２９７ｍｇ及び参考例１２の表題化合物４０９ｍｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６２５ｍｇを白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（４．５Ｈ，ｓ），１．４６（４．５Ｈ，ｓ），１．８２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．２１（６Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６３−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．３７−４．７９（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（４）上記化合物６２１ｍｇを１．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−メタノール６ｍＬに溶解し、室温下２日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール６ｍＬから結晶化することにより表題化合物４２３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．９４−３．３６（５Ｈ，ｍ），３．４０−４．０８（８Ｈ，ｍ），４．４７−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）実施例３０１（１）の生成物２．９６ｇ、２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフェノール塩酸塩２．９９ｇ及びトリエチルアミン１．８ｍＬをエタノール６０ｍＬに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジン１．７５ｇを淡黄色油状物として得た。
（２）上記化合物１．７４ｇを３０％臭化水素−酢酸溶液８ｍＬに溶解し、室温下１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル１０ｍＬを加え、析出した固体を濾取した。析出した固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジン０．９４３ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物０．９２３ｇ及び参考例１２の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．６０ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１．６０ｇを４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール７ｍＬに溶解し、室温下２日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物０．８４８ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．２３（８Ｈ，ｍ），３．５８−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例３１８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−フルオロ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−（６−フルオロ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペリジン０．５４ｇ及び参考例１２の表題化合物０．６１４ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−フルオロ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．０１ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物１．００ｇを用い、実施例１３３（２）と同様の手法により表題化合物０．３８ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．９２−４．２０（１３Ｈ，ｍ），４．４９−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）エチレンジアミン０．６５６ｇ及び参考例１２の表題化合物１．２０ｇを用い、実施例７０（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４６ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６５６ｍｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４ｍＬを加え、室温下１２時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物６６６ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１０−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４５−４．１０（７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７４（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３２０
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン［実施例３１９（１）の生成物］８００ｍｇとトリエチルアミン０．４２ｍＬをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、氷冷下塩化アセチル０．１８ｍＬを加え、室温下で５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニル］−１，３−チアゾリジン７８６ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３８０ｍｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１ｍＬを加え、室温下３時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３１４ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．９０（１１Ｈ，ｍ），４．２８−４．７７（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
なお、上記実施例で得られた化合物の構造を表１〜４０にまとめて示す。
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本発明の化合物は以下に示す実験例１により、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示した。
実験例１（血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性）
蛍光アッセイ法により、ヒト及びラットの血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を測定した。ＤＰＰ−ＩＶ特異的な蛍光基質としてＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ（ペプチド研）を用い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温で６０分間インキュベーションし、計測（ＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＬＵＯＲ、ＴＥＣＡＮ社）される蛍光強度（Ｅｘｉｔａｔｉｏｎ  ３６０  ｎｍ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ４６５  ｎｍ）をＤＰＰ−ＩＶ活性とした。
ラットあるいはヒト血漿（１０倍希釈液）              ２０μＬ／ウェル
蛍光基質（１００μｍｏｌ／Ｌ）                      ２０μＬ／ウェル
被験物質                                            ２０μＬ／ウェル
緩衝液（０．００３％Ｂｒｉｊ−３５含有ＰＢＳ）    １４０μＬ／ウェル
全量                                              ２００μＬ／ウェル
溶媒添加群に対する阻害率を算出し、ＩＣ５０値をロジスティック解析により求めた。
以上の方法により求めた本発明の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性のＩＣ５０値を下表に示す。
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なお、以下に示すように、特表平９−５０９９２１号公報の化合物及びＷＯ９９／６１４３１公報の化合物の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は十分ではない。
0004101053.tif 000060
産業上の利用可能性
以上の実験例及び各種の薬理実験から、本発明化合物は、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、糖尿病の予防、治療、又は、肥満の予防、治療に有用であるほか、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患の予防、治療等に有用である。
本発明は、日本で出願された特願２０００−２４３２１７及び特願２０００−４００２９６を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。