(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004045069.tif 000011
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ）
（ただし、式中
Ｒはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択される；
Ｒ４は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される；
Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３およびＯＣＨｘＦｙから選択される；
ただし、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３であるが、ただし、
ｘ＋ｙ＝３；
Ｒ６は水素；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってメチレンジオキシを表す）
で示される新規化合物又はその互変異性体において、
前記医薬的に許容し得る無機カチオンがナトリウム、カリウムおよびカルシウムから誘導されるものであり、前記有機カチオンがモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンから誘導されるものである新規化合物またはその互変異性体。
【請求項２】
上記Ｒ５がメチル、エチル、メトキシ、クロロ、ブロモの何れか一個である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
上記Ｒがエチルまたはｎ−プロピルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
上記Ｒ４が水素およびナトリウムから選択され得る請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドあるいはそのナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０の、何れか１項に記載された化合物が治療薬として使用に供されることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物を活性成分として、医薬的に許容し得る担体と共に含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
活性物質０．０００５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で治療薬として使用に供されることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）で示されるキノリンカルボン酸のエステル誘導体と式（ＩＩＩ）で示されるアニリンとをトルエンまたはキシレンの溶媒中で反応させること：
【化２】
0004045069.tif 000012
Ｆｏｒｍｕｌａ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）
（ただし、式中
Ｒはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択される；
Ｒ４は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される；
Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３およびＯＣＨｘＦｙから選択される；
ただし、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３であるが、ただし、
ｘ＋ｙ＝３；
Ｒ６は水素；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってメチレンジオキシを表す）
を特徴とする製造法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
（Ｂ）式（ＩＶ）で示されるイサト酸無水物と式（Ｖ）で示されるＮ−アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル酢酸アルキルエステルとを、強塩基溶媒中で反応させること：
【化３】
0004045069.tif 000013
Ｆｏｒｍｕｌａ（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）
（ただし、式中
Ｒはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択される；
Ｒ４は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される；
Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３およびＯＣＨｘＦｙから選択される；
ただし、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３であるが、ただし、
ｘ＋ｙ＝３；
Ｒ６は水素；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってメチレンジオキシを表す）
を特徴とする製造法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
（Ｃ）式（ＶＩ）で示されるキノリンカルボン酸と式（ＩＩＩ）で示されるアニリンとを、カップリング試薬と溶媒の存在下で、反応させること：
【化４】
0004045069.tif 000014
Ｆｏｒｍｕｌａ（ＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）
（ただし、式中
Ｒはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択される；
Ｒ４は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される；
Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３およびＯＣＨｘＦｙから選択される；
ただし、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３であるが、ただし、
ｘ＋ｙ＝３；
Ｒ６は水素；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってメチレンジオキシを表す）
を特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規キノリン誘導体、その製造方法、それらを含む組成物、および自己免疫から生じる疾患、例えば、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患および乾癬など、および、さらに病的炎症が主たる役割を演じる疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、発作およびアルツハイマー病などの臨床治療法および用途に関する。より詳しくは、本発明は、例えば、多発性硬化症およびその発症の治療に適した新規キノリン誘導体に関する。
発明の背景
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ)、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リューマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および乾癬などは、本来全身性であるが、ある場合には身体個々の臓器に向けられる身体の免疫系による攻撃を表徴している。これらは免疫系が過ちを犯し、防御機構を仲介する代りに、攻撃者となった疾患であると思われる（１）。
ＭＳは西欧および北米で最も一般的な後天性の神経学的若年層の疾患である。ＭＳはこの年齢層の他の神経性疾患よりも、収入を失うことと、診療の両方においてより条件が不利であり、経済的にも損失が大きいとされる。合衆国には約２５０，０００人のＭＳ症例が存在する。
ＭＳの原因は未知であるが、脳の画像化、免疫学、および分子生物学の進歩により、本疾患の研究者の理解は深まっている。幾つもの治療法がＭＳ治療のために現在用いられているが、一種類の治療では、劇的な治療効果が証明されていない。現行のＭＳ治療法は３つのカテゴリーに入る：急性病勢悪化の治療、進行性疾患の調節、および特定症候の療法。ＭＳは中枢神経系に影響し、髄鞘脱落過程に関与する；すなわち、ミエリン鞘が失われる一方、アキシオンは保存される。ミエリンは急速な神経衝動の伝達を可能とする絶縁物質を備えている。明らかなことは、髄鞘脱落によって、この性質が失われてしまう。ＭＳの原因となる病因メカニズムは解明されていないが、幾つかの証拠では、髄鞘脱落が免疫病理学的な原理であることを示している。病理学的病変、斑点はマクロファージおよび活性化Ｔ細胞などの免疫学的に活性な細胞の浸潤により特徴づけられる（２）。
ＵＳＰ４，５４７，５１１、ＵＳＰ４，７３８，９７１、およびＥＰ５９，６９８には、Ｎ−アリール−１，２−ジヒドロ−４−置換−１−アルキル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドの数種の誘導体が細胞介在免疫のエンハンサーとして特許請求されている。ロキニメックス（roquinimex；メルク・インデックス１２版、ＮＯ．８４１８；リノミド（Linomide（登録商標）、ＬＳ２６１６、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド）として知られる化合物はこのシリーズの化合物に属する。
【化６】
0004045069.tif 000002
ロキニメックス
ロキニメックスは一般的な免疫抑制を伴わずに多様な免疫調節活性を有することが報告されている（３〜１２）。
さらに、ＵＳＰ５，５８０，８８２には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体がＭＳと関連する症状の治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスである。ＵＳＰ５，５９４，００５には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体がＩ型糖尿病の治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスである。ＷＯ９５／２４１９５には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体がＩＢＤの治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスまたはその塩である。ＷＯ９５／２４１９６には、キノリン−３−カルボキサミド誘導体が乾癬の治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスまたはその塩である。
ロキニメックスをプラシーボと比較する臨床試験において、ロキニメックスはＭＳと関連する症状の治療に有望であると報告された（１３、１４）。しかし、そこにはロキニメックスにつながる幾つかの深刻な欠陥がある。例えば、ラットでは催奇形性が見出され、また、ヒトでは、例えば、風邪様の症候などの用量を制限する副作用を誘発することも見出され、それらがこの化合物の臨床上全面的な潜在能力の使用を妨げる結果となっている。
さらに、ＷＯ９２／１８４８３には、６位に置換基ＲAＳ（Ｏ）n−基（ＲA＝低級アルキルまたはアリール；ｎ＝０〜２）を有するキノリン誘導体が特許請求されているが、このものは免疫調節、抗炎症および抗癌作用を示す。
上に具体的に述べた化合物の置換基、すなわち、タイプとパターンは本発明の範囲外のものである。
発明の説明
本発明の第一の目的は、構造的に新規のキノリン化合物であって、実験モデルでの高い潜在能力と低レベルの副作用をもつ薬理学的プロフィールにより、自己免疫および病理学的炎症から生じる疾患の治療に役立つと考えられる化合物を提供することにある。かかる疾患の例としては、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患および乾癬など、および、炎症が主たる役割を演じる疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、発作およびアルツハイマー病などである。より詳しくは、本発明は、例えば、多発性硬化症およびその発症の治療に適した新規キノリン誘導体に関する。
驚くべきことに、今回、一般式（Ｉ）：
【化７】
0004045069.tif 000003
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ）
（ただし、式中
Ｒはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択される；
Ｒ4は水素および医薬的に許容し得る無機カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、および有機カチオン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンなどから選択される；
Ｒ5はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ＣＦ3およびＯＣＨxＦyから選択される；
ただし、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３であるが、ただし、
ｘ＋ｙ＝３；
Ｒ6は水素；または
Ｒ5とＲ6が一緒になってメチレンジオキシを表す）
で示される新規化合物が、自己免疫および炎症性疾患に罹患した個体の治療に予想以上に有効であり、特異的であることが見出された。
一般式（Ｉ）で示される化合物は異なる互変異性体として存在することがあり、かかる形状もすべてここに包含される。
本発明の好適な態様において、Ｒ4は水素またはナトリウムであり、Ｒ5はエチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ5とＲ6が一緒になってメチレンジオキシであり、またＲはエチルまたはｎ−プロピル、とりわけエチルである。
幾つかのヒト自己免疫疾患には実験モデルがあり、そのモデルは研究室の動物のある種株に自然発生的に生ずるか、または標的臓器由来の特異抗原で免疫化することにより研究室動物に誘導することができる。
中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫炎症性疾患用モデルとしての実験自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒトの疾患、多発性硬化症の最も広く用いられているモデルである。
II型コラーゲンに対する自己免疫性はマウスまたはラットのある種に実験的に誘導することが可能であり、多発関節炎の発生に導く。コラーゲン誘導関節炎はヒト傷害リューマチ様関節炎と共通の幾つかの特徴を有する。
ヒト喘息の特徴は広範な化学的または物理的刺激に対し気道の反応性が増大することである。現在広く受け入れられていることは、炎症性細胞から放出される産物、例えば、活性化好酸球が上皮の完全性を損ない、気管の過剰な応答性を促進するということである。オボアルブミン（ＯＡ）誘導肺炎症のマウスモデルは、気管管腔にリンパ球および好酸球が一過性に調節され流入することにより抑制される。
ロキニメックスは異なる品種のビーグル犬において、ビーグル疼痛症候群（ＢＰＳ）（１５、１６）を誘導することが見出されている。臨床的および実験室的徴候がこの疾患を反映し、ヒトにおいてロキニメックスにより誘導される風邪様症候群モデルとしてのＢＰＳを正しく判断させる。
一般式（Ｉ）の化合物につきマウスのＥＡＥ阻害をアッセイした。ロキニメックスは治療処理コントロールとして使用したとき、５ｍｇ／ｋｇで７０％の阻害を示した。驚くべき予想外の結果が得られたのは、キノリン環の５位に適切な置換基、例えば、５−クロロを導入したときであった。ロキニメックスとの比較において、その効力は１００倍増強された。６−、７−および８−位の置換は活性の低い化合物となった。一般に、ＥＡＥ阻害により見られるＥＡＥ活性は置換の位置に対応して以下の下降順となった：５＞６＞＞７＝８。５−置換の効果は大概、物理化学的根拠に基づき理解することができる。さらに、カルボキサミド窒素上のメチル基をエチル基に置換えるか、あるいはさらにアルキル基をプロピルまたはブチル基まで伸長すると、ラットにおいてロキニメックスの催奇形性効果を消滅させ、ＢＰＳを有意に減少させた。他方、Ｒ基をアルキルから水素に変換すると、生理的ｐＨでの水溶性を１０5倍以上減少させた。アルキル基の置換も薬力学的性質に影響した。例えば、ロキニメックスと比較して、化合物Ａのイヌでのクリアランス（Ｃｌ）は８００倍以上高かった。
【化８】
0004045069.tif 000004
化合物Ａ
溶解性と薬力学的問題は、このクラスの化合物（Ｒ＝Ｈ）の有用な活性順位を有意に引き下げる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに、ＭＳおよびその徴候の治療用とこれまで示唆されていたこれら薬物とは化学的に、また薬理学的に異なることが見出されている。
一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製される：
方法Ａ：
【化９】
0004045069.tif 000005
Ｆｏｒｍｕｌａｅ（II）＋（III） →（Ｉ）
式（Ｉ）の化合物は既知の方法により、例えば、キノリンカルボン酸のエステル誘導体（II）とアニリン（III) とを、トルエン、キシレンなどの適切な溶媒中で反応させることにより調製する。適切なエステルはメチルおよびエチルエステルである。
方法Ｂ：
【化１０】
0004045069.tif 000006
Ｆｏｒｍｕｌａｅ （ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）
式（Ｉ）の化合物はまた、強塩基、例えば、水素化ナトリウムを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、イサト酸無水物（ＩＶ）とＮ−アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル酢酸アルキルエステル（Ｖ）とを反応させることにより調製する。適切なエステルはメチルおよびエチルエステルである。
方法Ｃ：
【化１１】
0004045069.tif 000007
Ｆｏｒｍｕｌａｅ （ＶＩ）＋（III）→（Ｉ）
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＶＩ）のキノリンカルボン酸と式（III）のアニリンとを反応させることにより調製する。技術上既知の種々のカップリング試薬、例えば、ＵＳＰ４，５４７，５１１から知られるカルボジイミドが用い得る。一つの好適なカップリング法はトリエチルアミンと適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの存在下に塩化チオニルを利用する方法である。この方法は、例えば、エステルとアニリン間の直接カップリングが進行しない場合に用い得る。式（ＶＩ）のキノリンカルボン酸は下記のように、対応する式（II）のエステルから酸加水分解により入手し得る。
上記キノリンカルボン酸エステル（II)は下記実施例５〜８に示した方法により調製することができる。キノリンカルボン酸（ＶＩ）は下記実施例９に示した方法により調製することができる。
本発明の実施態様はすべて特許請求の範囲に記載どおりそれと共に本明細書に包含される。
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、その範囲を限定するものではない。
実施例１
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（方法Ａ）：
Ｎ−エチルアニリン（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をトルエン８０ｍｌに溶かし、乾燥溶液を得るために、溶媒の約３０ｍｌを留去した。この沸騰溶液に１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応に際し形成されたエタノールは約４時間でトルエンの一部と共に留去した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿を取得し、冷却トルエンとヘキサンで洗浄し、乾燥して標題化合物（２．８ｇ）を８０％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（３Ｈ、ｔ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｑ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．１２〜７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．３６〜７．４４（３Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３．０（ＣＨ3）、２９．６（ＣＨ3）、４３．８（ＣＨ2）、５６．８（ＣＨ3）、１０３．２（ＣＨ）、１０４．２（Ｃ）、１０８．３（ＣＨ）、１１０．５（Ｃ）、１２７．３（２ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２８．５（２ＣＨ），１３１．２（ＣＨ）、１４１．１（Ｃ）、１４１．９（Ｃ）、１５６．９（Ｃ）、１５７．１（Ｃ）、１６０．２（Ｃ）、１６４．４（Ｃ）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３５３、フラグメント２３２と１２２。
実質的に同一の方法で、以下の化合物が対応する出発物質から得られた：
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２１（３Ｈ、ｔ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｑ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｔ）、１３．０８（１Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１２．９（ＣＨ3）、２４．４（ＣＨ3）、２９．５（ＣＨ3）、４５．９（ＣＨ2）、１０２．８（Ｃ）、１１２．２（ＣＨ）、１１４．３（Ｃ）、１２５．５（ＣＨ）、１２６．４（２ＣＨ）、１２６．４（ＣＨ）、１２８．４（２ＣＨ）、１３１．７（ＣＨ）、１３９．６（Ｃ）、１４２．０（Ｃ）、１４２．４（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、１６９．７（Ｃ）、１７０．１（Ｃ）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３３７、フラグメント２１６と１２２。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（３Ｈ、ｔ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｑ）、７．０８〜７．２５（７Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、１２．６（１Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１２．９（ＣＨ3）、２９．８（ＣＨ3）、４５．７（ＣＨ2）、１０５．０（Ｃ）、１１２．７（Ｃ）、１１３．３（ＣＨ）、１２５．４（ＣＨ）、１２６．７（２ＣＨ）、１２６．８（ＣＨ）、１２８．５（２ＣＨ）、１３１．６（ＣＨ）、１３２．７（Ｃ）、１４２．０（Ｃ）、１４２．６（Ｃ）、１５７．９（Ｃ）、１６５．６（Ｃ）、１６８．７（Ｃ）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３５７、フラグメント２３６と１２２。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ１．２８（３Ｈ、ｔ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｑ）、７．２６〜７．３７（６Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｑ）、１１．４２（１Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ１２．６（ＣＨ3）、３１．４（ＣＨ3）、４６．４（ＣＨ2）、１０４．４＋１０４．５（Ｃ）、１０８．７（Ｃ）、１１０．４＋１１０．５（ＣＨ）、１１２．７＋１１２．８（ＣＨ）、１２６．８（２ＣＨ）、１２９．７（ＣＨ）、１２９．８（２ＣＨ）、１３４．１＋１３４．２（ＣＨ）、１３９．９（Ｃ）、１４１．０（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１５９．３＋１６１．３（Ｃ）、１６１．４（Ｃ）、１６６．８（Ｃ）；（幾つかのピークはＦ−カップリングにより二重線である）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３４１、フラグメント２２０と１２２。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ１．２１（３Ｈ、ｔ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｑ）、７．１０〜７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、１３．０５（１Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ１２．５（ＣＨ3）、３１．１（ＣＨ3）、４６．２（ＣＨ2）、１０６．４（Ｃ）、１１３．０（Ｃ）、１１９．５（ＣＨ）、１２０＋１２２．２＋１２４．４（ＣＦ3）、１２３．４（ＣＨ）、１２６．６（２ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２８．１＋１２８．３（Ｃ）、１２９．１（２ＣＨ）、１３２．１（ＣＨ）、１４０．５（Ｃ）、１４１．４（Ｃ）、１５９．３（Ｃ）、１６３．７（Ｃ）、１６７．８（Ｃ）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３９１、フラグメント２７０と１２２。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．５７（２Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｄ）、５．３８（１Ｈ、ｄ）、６．０（１Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．３０（７Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｔ）、１２．４５（１Ｈ、ｓ）。
Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．５２（３Ｈ、ｓ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、４．５２（２Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｄ）、５．３７（１Ｈ、ｄ）、６．０２（１Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．４５（３Ｈ、ｍ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）。
Ｎ−フェニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０（３Ｈ、ｔ）、１．６５（２Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．９（２Ｈ、ｔ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、７．１〜７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．３〜７．４５（３Ｈ、ｍ）、９．８（１Ｈ、ｓ）。
実施例２
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（方法Ｂ）：
５−クロロイサト酸無水物（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（７５％）（０．９４ｇ、１．１当量）、次いで、沃化メチル（１．８９ｍｌ、１．２当量）を、温度が５℃以下に保持されるような速さで加えた。反応混合物を２０℃で５時間攪拌し、次いで、未反応の沃化メチルを減圧下に除去した。水素化ナトリウム（０．９４ｇ、１．１当量）をＮ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイル酢酸エチルエステル（６．３ｇ、１．１当量）と共に加えた。混合物を８５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール５０ｍｌと１Ｍ塩酸５０ｍｌ、次いで水２５０ｍｌを加えた。エマルジョンが形成されたが、それを冷蔵庫に７２時間放置し、結晶化させた。結晶塊を濾取し、水、水／メタノール（１：１）およびヘプタンで洗浄し、乾燥して標題化合物（６．１２ｇ）を得た。この標題化合物をメタノールから再結晶し、＞９５％純度とした。
実施例３
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（方法Ｃ）：
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（９．６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）およびＮ−エチルアニリン（４．２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶かした氷冷溶液に、塩化チオニル（３．０ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）とジクロロメタン１０ｍｌからなる溶液を０．５時間で滴下した。攪拌は４℃で２４時間続けた。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトで濾過し、２Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸でｐＨ５に酸性化した。放置すると結晶性沈殿が形成されるので、これを濾取し、水洗、乾燥して標題化合物（８．５ｇ；６９％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１５〜１．２２（３Ｈ、幅広い一重線）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｓ幅広い）、７．０８〜７．３１（７Ｈ、ｍ）、７．４３〜７．５０（１Ｈ、ｍ）。
実質的に同一の方法で、以下の化合物が対応する出発物質から得られた：
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ１．２７（３Ｈ、ｔ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｑ）、６．２３（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２５〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、１０．３（１Ｈ、ｓ幅広い）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ１２．４（ＣＨ3）、３０．９（ＣＨ3）、４６．０（ＣＨ2）、１０１．６（Ｃ）、１０３．７（ＣＨ2）、１０７．４（Ｃ）、１０８．４（ＣＨ）、１１３．７（ＣＨ）、１２６．７（２ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２９．３（２ＣＨ）、１３４．１（Ｃ）、１４０．１（Ｃ）、１４３．１＋１４３．２（２Ｃ）、１５７．３（Ｃ）、１６０．９（Ｃ）、１６６．３（Ｃ）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３６７、フラグメント２４６と１２２。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（３Ｈ、ｔ）、１．３１（３Ｈ、ｔ）、３．２０〜３．３４（５Ｈ、ｍ）、４．０（２Ｈ、ｑ）、７．０２〜７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｔ）、１３．２（１Ｈ、ｓ幅広い）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３．２（ＣＨ3）、１６．８（ＣＨ3）、２９．８＋３０．２（ＣＨ3＋ＣＨ2）、４６．１（ＣＨ2）、１０３．３（Ｃ）、１１２．５（ＣＨ）、１１３．９（Ｃ）、１２４．６（ＣＨ）、１２６．７＋１２６．７（３ＣＨ）、１２８．６（２ＣＨ）、１３２．１（ＣＨ）、１４２．３（Ｃ）、１４２．６（Ｃ）、１４６．２（Ｃ）、１５８．３（Ｃ）、１６９．３（Ｃ）、１７０．４（Ｃ）。
ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３５１、フラグメント２３０と１２２。
Ｎ−フェニル−Ｎ−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２４（６Ｈ、ｄ）、３．３８（３Ｈ、ｓ幅広い）、５．０９（１Ｈ、幅広い一重線）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．１５〜７．３４（５Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、１１．１（１Ｈ、ｓ幅広い）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．０（ＣＨ3）、２９．９（ＣＨ3）、４８．２（ＣＨ）、１０９．４（Ｃ）、１１２．４（Ｃ）、１１３．５（ＣＨ）、１２５．１（ＣＨ）、１２７．９（２ＣＨ）、１２７．９（ＣＨ）、１２９．６（２ＣＨ）、１３１．１（ＣＨ）、１３１．６（Ｃ）、１３７．９（Ｃ幅広い）、１４２．１（Ｃ）、１５８．６（Ｃ）、１６０．６（Ｃ）、１６７．５（Ｃ）。
Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（３Ｈ、ｔ）、１．５８〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ幅広い）、３．８８（２Ｈ、幅広い）、７．０８〜７．２６（７Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、１２．５（１Ｈ、ｓ幅広い）。
実施例４
Ｎ−エチル−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩：
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液は５０重量％水酸化ナトリウム溶液（１０．０ｇ）を滅菌水で希釈して総容量２５ｍｌとすることにより調製した。Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（１０．０ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、先に調製した５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ８〜１２とした（５．６ｍｌ）。反応混合物は外気温でさらに３０分間攪拌した。得られる沈殿物を濾取し、エタノール（２×１５０ｍｌ）で迅速に２回洗浄した。次いで、沈殿物を減圧下にＰ2Ｏ5上で乾燥し、標題化合物（９．５ｇ；９０％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：１：４の比率で２つの異性体存在：δ０．９０（３Ｈ、ｔ、マイナー型）、１．１０（３Ｈ、ｔ、メジャー型）、３．２１（３Ｈ、ｓ、メジャー型）、３．５０（３Ｈ、ｓ、マイナー型）、３．５０〜３．７０（２Ｈ、ｍ、マイナー型）、３．７０〜３．８５（２Ｈ、ｍ、メジャー型）、６．９２〜７．５１（８Ｈ、ｍ、両型）。
実施例５
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：
ジオキサン（１５０ｍｌ）に溶かしたホスゲン（５１ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、ジオキサン（３００ｍｌ）中、重炭酸ナトリウム（４４ｇ、０．５２ｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロ安息香酸（３０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）の機械的に攪拌するスラリーに分割して加えた。激しい反応がガスの発生と共に起こり、その反応混合物を冷却して５０℃以下の温度に維持した。３０分後、反応混合物を５０℃に１時間維持した。１５℃に冷却した後、得られた沈殿を取得し、氷酢酸５０ｍｌと水５００ｍｌの混合物中で攪拌し、再度、取得し、乾燥してイサト酸無水物（３０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を得た。
この無水物を水素化ナトリウム（５．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌとの混合物に分割してゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、沃化メチル（２６ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下し、２．５時間攪拌を続けた。この混合物を氷水スラリー３Ｌに加え、沈殿物を取得し、乾燥してＮ−メチル化イサト酸無水物（２４．９ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を得た。
Ｎ−メチル化無水物をメタノール１３０ｍｌ中、ナトリウムメトキシド（６．３ｇ、０．１１７ｍｏｌ）と６５℃に１時間加熱した。溶媒を留去した。水とジクロロメタンを加え、有機層を分取し、乾燥、濃縮して油状残渣（２２．７ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を得た。
上の残渣は４−アミノピリジン（０．２ｇ）とトリエチルアミン（７．１ｍｌ）と共にジクロロメタン３００ｍｌに溶解した。この溶液を冷却し、塩化マロニルエチル（１８．９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、後処理してシロップを得た。このシロップにエタノール４５０ｍｌとナトリウムメトキシド（１８．５ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水７５０ｍｌに溶かし、酢酸エチルとトルエンで洗浄し、次いで、５Ｍ塩酸で酸性化した。生成する沈殿物を取得し、乾燥して標題化合物を白色粉末（３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）として総収率６０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（３Ｈ、ｔ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｑ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｔ）、１５．０（１Ｈ、ｓ）。
実質的に同一の方法で、以下の化合物が対応する出発物質から得られた：
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例６
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を無水メチルアミン（２００ｍｌ）中、オートクレーブ内で４０℃、２日間加温した。過剰のメチルアミンを蒸発させ、得られた灰色の固形物を、４−アミノピリジン（０．１ｇ）およびトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解した。この冷却溶液に塩化マロニルエチル（８．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を４時間攪拌し、次いで、後処理して黄色シロップを得た。このシロップを無水エタノール１００ｍｌに溶かし、ナトリウムメトキシド（５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水で後処理した。形成されたキノリン誘導体を注意深く乾燥し、次いで、冷却した無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に懸濁した。水素化ナトリウム（４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）と、次いで沃化メチル（１０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を６時間加熱還流し、水で不活化し、ジエチルエーテルで後処理した。溶媒を除去し、残渣（１７．３ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と濃塩酸（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。この溶液を一夜４５℃に加温し、冷却後、沈殿を取得して標題化合物８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（３Ｈ、ｔ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｑ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、１５．０（１Ｈ、ｓ）。
実施例７
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４２ｇ、０．３ｍｏｌ）を無水メタノール１５０ｍｌに溶かした溶液に、ナトリウムメトキシド（１７．９ｇ、０．３３ｍｏｌ）を３０℃でゆっくり添加した。１時間加熱還流した後、４０％メチルアミン水溶液（１３３ｍｌ、１．２ｍｏｌ）を添加し、その溶液を４日間還流した。冷却により白色固形物が沈殿し、それを濾過取得した。固形物、２−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを、エチレングリコール（５００ｍｌ）と水酸化カリウム（１４ｇ）の水溶液に溶解した。この溶液を１５０℃で一夜還流し、室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ４に調整した。沈殿物を濾取し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に乾燥した。白色固形物、５−メトキシアンスラニル酸（３２ｇ、０．１８ｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（３８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）に懸濁し、次いで、氷浴中、冷却下にホスゲン（２５ｍｌ、０．４５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を４０℃に１時間加温し、１５℃に冷却し、水（１５０ｍｌ）を加え、白色固形物を濾取した。注意深く乾燥した後、この固形物（２０．７ｇ、０．１ｍｏｌ）をジエチルマロン酸ナトリウム（０．１７ｍｏｌ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）との溶液に室温で添加した。この溶液を１００℃に３時間加熱し、室温に冷却し、水（２５０ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ４に調整した。沈殿物を濾取し、減圧下に乾燥して、標題化合物２２ｇを純粋な結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｔ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ），７．５５（ｔ、１Ｈ）、１３．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例８
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−５，６−メチレンジオキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（２０．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）との溶液に分割して加えた。この溶液を２時間加熱還流し、次いで減圧下に濃縮し、黒色固形残渣を得た。この残渣を無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。１．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（２６５ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−４０℃で０．５時間攪拌した後、ドライアイスペレット（約４０ｇ）を加えた。この混合物を０℃に加温し、水（約７００ｍｌ）を添加した。この水溶液を塩酸でｐＨ３の酸性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して、Ｎ−ｔＢｏｃ保護５，６−（メチレンジオキシ）アンスラニル酸を固形残渣（４５ｇ）として得た。この酸を、水素化ナトリウム（８０％油中、９．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）からなる氷冷懸濁液に加えた。この混合物を０．５時間攪拌し、沃化メチル（２２ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、水（６００ｍｌ）で失活させ、エーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧下に濃縮して、暗褐色の油を得た。この油をメタノール（４００ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で一夜攪拌し、５Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、エーテルで３回抽出した。併合した抽出物をＳｉＯ2のカラムに通し、溶出液を減圧下に濃縮してメチル化アンスラニル酸エステル（２０ｇ）を得た。このエステルをジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶かし、氷浴上冷却した。塩化マロニルエチル（２１ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、次いで、３０分後にトリエチルアミン（２２ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、白濁した混合物を０．５Ｍ塩酸、次いで重炭酸塩で洗浄した。有機層を注意深く乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を乾燥エタノール（２００ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（１７ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、水（３００ｍｌ）を加えた。溶液を酢酸エチルで洗浄し、水溶液を濃塩酸で酸性とした。沈殿を濾取し、減圧下に乾燥して、標題化合物（１７ｇ、通算収率４１％）を灰色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（３Ｈ、ｔ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｑ）、６．１７（２Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）。
実施例９
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸：
無水酢酸３０ｍｌに、冷却下、濃塩酸１０ｍｌを加えた。この溶液に、１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、結晶性産物を濾取し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して標題化合物（７．２ｇ）を７７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）。
実施例１０
５−エチル・イサト酸無水物：
抱水クロラール（５９．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）、水（７００ｍｌ）、および硫酸ナトリウム（８５．８ｇ、０．６０ｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱した。５０℃に達したとき、３−エチルアニリン（４０．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）、水（７００ｍｌ）、および濃塩酸（３３．６ｍｌ）の混合物、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７４．８ｇ、１．０４ｍｏｌ）と水（３３０ｍｌ）の混合物を連続して加えた。得られる混合物を８０℃に３０分間加熱し、反応混合物を氷浴上冷却する前にさらに１０分間この温度に維持した。得られる沈殿を濾取し、水洗して、Ｐ2Ｏ5上減圧下に乾燥し、イソニトロソアセトアニリド（３６．６ｇ）を５８％の収率で得た。
イソニトロソアセトアニリド（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、予め５０℃に暖めた水（９ｍｌ）と濃硫酸（６０ｍｌ）の混合物に、温度を５０〜５５℃に保持しながら分割添加した。添加終了後、混合物を８０℃に加熱し、この温度で１０分間維持した。次いで、反応混合物を氷浴上冷却し、反応容量の１０〜１２倍の砕氷に注いだ。次いで、この混合物を約１時間放置した。水懸濁液をジクロロメタンで抽出し、これを乾燥、蒸発して２種の類似体、４−エチルおよび６−エチルイサチンを約０．６８：１の比で含む混合物（７．６ｇ）を８４％の収率で得た。
この２種の異性体混合物を水酸化ナトリウム溶液に溶かし、その溶液はセライトを通して濾過し、ｐＨ４の酸性とした。４位類似体はこのｐＨでジクロロメタンに抽出されるので、これを乾燥、蒸発して純粋な４−エチルイサチン（３．１ｇ）を３４％の収率で得た。
４−エチルイサチン（３．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を濃硫酸（４５Ｌ）と酢酸（１４ｍｌ）の混合物に加えた。この懸濁液を３０℃に加温し、３５％過酸化水素（２．２ｍｌ）を添加し、添加後に、温度を６５℃に上昇させた。３時間加熱した後、混合物を冷却し、沈殿を濾取、これを水洗、乾燥して、標題化合物（１．７ｇ）を４８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２（３Ｈ、ｔ）、３．０２（２Ｈ、ｑ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、１１．６（１Ｈ、幅広い）。
薬理学的方法
急性実験自己免疫性脳脊髄炎（ａＥＡＥ）：
ＳＪＬ／Ｎメス・マウス、８週令をこの実験に用いた。マウス脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）を８〜１２週令のＣ５７Ｂ１／６メス・マウスから得た。この組織を氷上でホモジナイズし、冷ＰＢＳに希釈した。ヒト型結核菌（M. tuberculosis hominis）Ｈ３７Ｒａ１ｍｇ／ｍｌを含む不完全フロインドを、ＭＳＣＨ等容量で乳化し、ＭＳＣＨの最終濃度１０ｍｇ／ｍｌとした。接種容量０．１ｍｌを尾の付け根に皮内注射した。百日咳トキシンを免疫の０日および３日後に腹腔内注射した。治療処理は経口で免疫処理後３〜１２日または３〜７日および１０〜１２日間の毎日実施した。コントロール動物は食塩水を受けた。動物は１用量群当たり８匹とし、麻痺性疾患の臨床徴候に対し、以下の方法により０ないし５のスケールでスコア化した：０、正常；１、尾部跛行；２、後肢不全麻痺；３、後脚完全麻痺および前肢跛行；４、両側後肢および前肢完全麻痺；５、死亡。臨床スコアは７日目および９日目からは毎日、実験終了の１４日目までモニターした。治療効果は塩溶液処理したコントロールに比較して、臨床スコアの阻害率として計算した。
コラーゲン誘導関節炎：
８週ないし１０週令のＤＢＡ／ｌオス・マウスをこの実験に使用した。マウスは０日に、フロインド完全アジュバント中のウシII型コラーゲン（１００μｇ／マウス）により尾の付け根に皮内免疫化した。治療処理は経口で３〜７日、１０〜１４日、１７〜２１日、２４〜２８日、および３１〜３５日に毎日実施した。免疫化の１５日後に、マウスの関節炎の徴候について調べた。動物は週に３度精査した。第２日および第３日毎に、関節炎動物個々の足につき、０〜４のスケール（０＝関節炎なし；１＝指節間、中足指節または手根骨間の関節の一つに関節炎；２＝２ヶ所の関節炎関節；３＝３ヶ所の関節炎関節；４＝３ヶ所ではあるが、足がより重篤に赤化、腫脹している）によりスコア化した。各足のスコアを加えて、各マウスにつき最大到達スコアを１６とした。
オボアルブミン誘導肺炎症：
１０週ないし１４週令のＣ５７Ｂ１／６メス・マウスを１群１０匹として、この実験に使用した。水酸化アルミニウム中オボアルブミン（ＯＡ）の０．２ｍｌ容量でマウスに腹腔内接種し、感作した。治療処理は０日から１６日目まで実施した。コントロールマウスは食塩水を受けた。ＯＡ感作１４日後に、マウスを２０分間、ネブライザーにより生成した食塩水中１．５％ｗ／ｖのＯＡ噴霧にさらした。媒体攻撃のコントロールマウスは食塩水にさらした。ＯＡ／媒体攻撃の７２時間後、マウスを麻酔し、氷冷リン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）０．５ｍｌを肺に２回点滴注入することにより気管支肺胞洗浄を実施した。総細胞数を決定し、好酸球、単球／肺胞マクロファージ、リンパ球および好中球の同定に基づき分画計測を実施した。肺組織への好中球浸潤を、凍結肺切片上、ジアミノベンチジン四塩酸塩（ＤＡＢ）を用い、組織化学的方法により評価した。
ラットにおける催奇形性効果：
該化合物をメスラットに妊娠８日ないし１４日の間に皮下投与した。受精の２０日目にラットを帝王切開し、剖検した。胎仔は外部および内部の異常につき検査した。
ビーグル疼痛症候群（ＢＰＳ）：
該化合物をビーグル犬に静脈投与した。単位投与量を５日間連続投与した。犬の疼痛症候群の臨床および実験室徴候、例えば、熱、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の上昇、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、急性期タンパク質の誘導、および脈管炎などにつき評価した。
好適な化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド、およびＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドであり、本明細書ではそれぞれ化合物Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥと呼ぶ。ロキニメックスおよび本明細書ではそれぞれ化合物ＦおよびＧと呼ぶＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドおよびＮ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドは対照化合物として包含される。
ａＥＡＥ阻害
【表１】
0004045069.tif 000008
関節炎スコア、II型コラーゲン誘発関節炎
【表２】
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胎仔毒性−外部奇形
【表３】
0004045069.tif 000010
ａ）経路：皮下
ｂ）経路：経口
式（Ｉ）の化合物の有効量は、通常の投与経路に従ってかかる治療を必要とする患者に好適に投与する、また、有効量の活性成分と適切な医薬として許容し得る担体とを含んでなる通常の医薬組成物に製剤化する。かかる組成物は様々な形状を採り得るが、例えば、経口投与用に調製したものとしては溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、および粉末、また、非経口投与用には無菌溶液、直腸投与用には坐剤、または適切な局所製剤などである。適切な医薬製剤の選択と調製の簡便な手法については、例えば、「製剤学−投与形態設計の科学（The Science of Dosage Form Design)」、Ｍ.Ｂ. Aulton、チャーチル・リビングストン、１９８８に記載されている。
ＭＳの治療に用いる適切な日用量は、体重ｋｇ当たり０．０００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇの間で変わると考えられ、それは治療すべき特定の症状、特定患者の年齢と体重、および特定患者の治療薬に対する応答に依存する。確実な個々人の投与量、並びに日用量は、医師の指導のもと、標準的医療原則に従って決定される。
薬物の安定性または投与の容易さを上昇させる種々の添加物が考えられる。また、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物以外のさらなる治療上有用な物質を含んでいてもよい。
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