(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004175682.tif 000008
［式中、Ｒ1はメチル又は水素を表わす］の［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリオキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン誘導体及びその安定な生理的に認容性の酸付加塩。
【請求項２】
式中のＲ1がメチルを表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬理学的に有効な量の請求項１に記載の化合物及び常用の製薬的助剤及び／又は賦形剤を含有する、医薬。
【請求項４】
一般式Ｉ
【化２】
0004175682.tif 000009
［式中、Ｒ1はメチル又は水素を表わす］の［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリオキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン誘導体及びその安定な生理的に認容性の酸付加塩を製造するに当たり、一般式ＩＩ
【化３】
0004175682.tif 000010
［式中、Ｒ1は前記のものを表わす］の［２Ｒ（２’Ｒ,３’Ｒ），３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２’，３’−ジヒドロキシペント−２’−イル）−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジオキサビシクロ「８．２．１］トリデク−８−エン−１−オン−誘導体を、酸処理により式Ｉの化合物に変え、所望により、得られた式中のＲ1が水素を表わす式Ｉの化合物中にメチル基Ｒ1を導入するか又は得られた式中のＲ1がメチル基を表わす式Ｉの化合物中でメチル基Ｒ1を脱離させ、かつ、所望により式Ｉの遊離化合物をその安定な酸付加塩に変えるか又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変えることを特徴とする、［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリオキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン誘導体及びその安定な生理的に認容性の酸付加塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、モチリン−アゴニスト作用特性を有する、Ｎ−置換された［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ］５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−アミノ−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリオキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン−化合物及びその酸付加塩並びにこの化合物を含有する製薬的調剤及びこれらの化合物の製法に関する。本発明による化合物は、エリスロマイシンＡの環縮小Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピルスピロアセタール誘導体である。
【０００２】
【従来の技術】
抗生物質エリスロマイシンＡは、公知の様にその抗生作用の他に抗生物質として不所望な胃腸の副作用、特に胃−及び腸痙攣、悪心、嘔吐及び下痢を伴う胃−腸−範囲での収縮作用の強力な増強を有する。
【０００３】
エリスロマイシンＡを変化させて、抗生作用は実際にもはや存在しないが、胃腸管の運動性に影響を与える作用を有する誘導体が得るようにする多くの試みがなされてきた。欧州特許出願第０５５０８９５号明細書から、胃腸作用性モチリン−アゴニスト作用特性（motilin-agonistischen Eigenschaft）を有する環縮小Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−エリスロマイシン−Ａ−誘導体が公知である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、抗生物質作用は有さず、胃腸管の運動性に有利な影響を与える特性を有する改良された作用プロフィールを有するエリスロマイシンＡの新規経口作用性環縮小誘導体を開発することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
さて、エリスロマイシンＡの新規環縮小Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−スピロアセタール−誘導体が選択的なモチリン−アゴニスト作用特性を有し、胃腸管の運動性に有利な刺激を与え、下部食道括約筋の緊張及び胃の緊張を増強する作用を有することを見出した。この作用プロフィールに基づき、本発明による物質は胃腸管における運動性障害の治療に好適であり、その際、良好な相容性、良好な経口作用及び良好な安定性により卓越している。
【０００６】
従って本発明は、一般式Ｉ
【０００７】
【化４】
0004175682.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ1はメチル又は水素を表わす］の新規［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリオキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン誘導体及びその安定な生理的に認容性の酸付加塩に関する。
【０００９】
式中のＲ1がメチルを表わす式Ｉの化合物が特に有利であると実証された。
【００１０】
一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法で一般式ＩＩ
【００１１】
【化５】
0004175682.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ1は前記のものを表わす］の［２Ｒ（２’Ｒ,３’Ｒ），３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２’，３’−ジヒドロキシペント−２’−イル）−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジオキサビシクロ「８．２．１］トリデク−８−エン−１−オン−誘導体を、酸処理により式Ｉの化合物に変え、所望により、得られた式中のＲ1が水素を表わす式Ｉの化合物中にメチル基Ｒ1を導入するか又は得られた式中のＲ1がメチル基を表わす式Ｉの化合物中でメチル基Ｒ1を脱離させ、所望により式Ｉの遊離化合物をその安定な酸付加塩に変えるか又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変えることにより得ることができる。
【００１３】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物からプロトン触媒性分子内スピロ閉環により得られる。このスピロ閉環は自体公知の方法で、有利には水性媒体中で低いｐＨ値、例えば高くともｐＨ３のｐＨ値で、有利には１．５〜３の間のｐＨ値で、酸を用いて処理することにより行われる。酸としては、式Ｉ及びＩＩの化合物の残りの官能性基に対して不活性の水溶性無機又は有機酸を使用することができる。ｐＨ値が１より下に低下することを避けることが有利であり、それによって加水分解副反応が起こらない。有利な反応媒体は、例えば塩酸水溶液又は酢酸水溶液である。閉環反応は塩酸水溶液中で室温で実施するのが有利である。
【００１４】
得られた式中のＲ1が水素を表わす式Ｉの化合物を、所望により後で自体公知の方法でアルキル化して相応するＮ−メチル−化合物にすることができる。アルキル化は、自体公知の方法でハロゲン化メチルと反応させることによってか、又は還元的アルキル化としてホルムアルデヒドと還元性条件下で反応させることによって行うことができ、例えば式ＩＩＩの化合物をアルキル化するために後に記載の条件で実施することができる。
【００１５】
式中のＲ1がメチルを表わす式Ｉの化合物から、メチル基Ｒ1を所望により後で脱離させることができる。脱メチル化は自体公知の方法で化合物をハロゲン、特に沃素及び／又は臭素と不活性溶剤中で好適な塩基の存在で実施することができる。塩基としては例えばアルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水酸化物及び弱有機酸のアルカリ金属塩が好適である。
【００１６】
式Ｉの化合物を自体公知の方法で反応混合物から単離させ、精製することができる。酸付加塩を常法で遊離塩基に変えることができ、これを所望により公知方法で薬理学的に認容性の酸付加塩に変えることができる。加水分解副反応を回避するために、塩生成のために当量だけの酸を使用することが有利である。
【００１７】
式Ｉの化合物の薬理学的に認容性の酸付加塩としては、例えばその無機酸、例えば炭酸、ハロゲン化水素酸、特に塩化水素酸又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸又は酢酸との塩が好適である。
【００１８】
スピロ閉環反応により生成されたキラル中心、８位の炭素原子の所で２種類のα−位異性形が生じる可能性があるので、式Ｉの化合物の２種類の異性体が生じる可能性がある。本発明は式Ｉの異性体混合物をも純粋な異性体化合物をも包含する。閉環反応で異性体混合物が生成する。純粋な異性体をこの混合物から自体公知の方法で常用の分離方法、例えばクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。
【００１９】
式ＩＩの出発化合物は欧州特許第０５５０８９５Ａ号明細書から公知であり、そこに記載の方法により製造することができる。即ち式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩＩ
【００２０】
【化６】
0004175682.tif 000004
【００２１】
［式中、Ｒ1は前記したものを表わす］の化合物中に自体公知の方法でイソプロピル基を導入することによって得られる。
【００２２】
イソプロピル基を導入するために、式ＩＩＩの化合物を自体公知の方法でアルキル化することができる。有利にはアルキル化を還元的アルキル化として自体公知の方法で式ＩＩＩの化合物をアセトンと還元条件下で反応させることによって実施する。例えば式ＩＩＩの化合物をアセトンと還元剤、例えば錯硼化水素化合物、例えばシアノ水素化硼素ナトリウム、トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム又は水素化硼素ナトリウムの存在で反応させることができる。所望により特に式中のＲ1がメチルを表わす様な式ＩＩＩの化合物のアルキル化は、ハロゲン化イソプロピル、特に沃化イソプロピル又は硫酸イソプロピル又はイソプロピルスルホン酸エステルとの反応により行うこともできる。アルキル化を反応条件下で不活性の有機溶剤中で行うのが有利である。還元的アルキル化のために、例えば溶剤として過剰のアセトンを使用することができる。更に溶剤として環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、芳香族炭化水素、例えばトルエン又は低級アルコールも好適である。アルキル化は室温と溶剤の沸点との間の温度で実施することができる。イソプロピル誘導体、例えばハロゲン化イソプロピル、例えば沃化イソプロピルを用いるアルキル化の際には、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は第三有機アミンの存在で操作するのが有利である。
【００２３】
所望により式中のＲ1が水素を表わす式ＩＩの得られた化合物中に、メチル基Ｒ1を導入することができるか又は式中のＲ1がメチルを表わす式ＩＩの得られた化合物中でメチル基Ｒ1を脱離させることができる。このようなメチル化又は脱メチル化は自体公知の方法で、例えば式Ｉの化合物中でメチル基の導入又は脱離用に記載の条件下で行うことができる。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
【００２５】
【化７】
0004175682.tif 000005
【００２６】
のエリスロマイシンＡから出発して、自体公知の方法で得ることができる。即ちエリスロマイシンＡを先ず自体公知の方法で、例えば西ドイツ特許公開公報第２１５４０３２号公報から公知の方法により、不活性溶剤中で好適な塩基の存在下にハロゲン、有利には沃素と反応させることによって、１個−又は２個脱メチル化することができる。塩基としては、例えばアルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及び弱カルボン酸のアルカリ金属塩、例えばアルカリ金属酢酸塩又は−プロピオン酸塩が好適である。脱メチル化すべきエリスロマイシン−化合物の量に対して１〜１０当量のハロゲンを使用することができる。１個脱メチル化するためには塩基として、有利にはアルカリ金属水酸化物及び／又は−塩が使用される。塩基の量を有利には、５〜９の範囲のｐＨ値が保証されるように選択する。溶剤としては、メタノール、環状エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又は記載の溶剤と水との混合物が好適である。１個脱メチル化は、有利には室温と５０℃の間の温度で実施する。この反応を、光、例えば石英又は耐熱ガラス（例えばパイレックスR）から成るフィルターを有する水銀低圧ランプからの２９０ｎｍより上の波長を有する光の照射により促進させることができる。２個脱メチル化は、有利には無水低級アルコール、例えばメタノール中で相応するアルカリ金属アルコラートの存在で、温度０〜１０℃で実施される。所望により２個脱メチル化生成物を製造するために既に１個脱メチル化した生成物から出発することもできる。
【００２７】
１個又は２個脱メチル化されたエリスロマイシンＡを自体公知の方法で、温和な酸処理によって、一般式Ｖ
【００２８】
【化８】
0004175682.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ1は水素又はメチルを表わす］の相応する１個又は２個脱メチル化された８，９−アンヒドロエリスロマイシン−Ａ−６，９−ヘミケタールに変えることができる。ヘミケタール生成は、例えば有機酸、例えばクエン酸、蟻酸又は氷酢酸又は希鉱酸を用いて、室温と約５０℃の間の温度で処理することによって行うことができる。
【００３０】
式Ｖの化合物中で自体公知の方法で分子内トランスラクトン化によりエリスロマイシン−骨格の１４員ラクトン環を１２員ラクトン環に環縮小し、相応する式ＩＩＩの化合物を生成することができる。このために、式Ｖの化合物を自体公知の方法で低級アルコール中で塩基の存在で、例えば温度４０〜７０℃、有利には反応混合物の沸点温度まで加熱する。塩基としては特にアルカリ金属炭酸塩が好適であるが、有機塩基、例えば第三アミン、特に第三低級アルキルアミンも好適である。環縮小時にキラル中心の配置は変わらない。
【００３１】
式Ｉの新規化合物及びその生理的に認容性の酸添加塩は、重要な薬理学的特性、特に胃腸管の運動性を刺激するモチリン−アゴニスト作用特性を有する。その際、良好な経口作用性を有する有利な作用プロフィールにより卓越している。これは抗菌作用は有さず、モチリン−受容体に対する高い親和性を有するが、他方モチリン−アゴニスト作用有効用量範囲で胃腸管においてその他の受容体、例えばアドレナリン−、アセチルコリン−、ヒスタミン−、ドーパミン−又はセロトニン−受容体に対する実質的に著しい親和性は示さない。
【００３２】
これら化合物は、意外にも良好な肝臓認容性を有し、それがこれらの長時間にわたる使用を可能にする。
【００３３】
摂取した栄養を確実に規則正しく消化するために、健康な状態では胃腸管の自律神経系及びホルモンが、栄養摂取直後だけでなく、空の胃腸管においても胃腸管の規則的な収縮運動を起こすように、共に作用する。モチリンは公知の胃腸ペプチドホルモンであり、これは胃腸管の運動性を刺激し、全胃腸管で空腹状態でも栄養摂取後にも調整された運動性を起こす。
【００３４】
式Ｉの化合物は、モチリン受容体に対してアゴニストとして作用を有することによって、モチリン様生理的作用を示す。即ち式Ｉの化合物は胃腸部位及び下部食道括約筋中で卓越した刺激作用を示す。この化合物は特に胃からの排泄の促進、胃緊張の増強及び食道括約筋の安静時緊張の持続的増強を引き起こす。そのモチリン様作用プロフィールに基づき、この物質は、胃腸管の運動性障害及び／又は胃からの消化物の食道への逆流と結びついている病気症状を治療するために好適である。即ち式Ｉの化合物は、例えば、種々の原因の軽症胃アトニー、胃緊張の障害、胃からの排泄障害及び食道逆流、消化不良及び術後運動性障害で適応指示される。
【００３５】
式Ｉの化合物の胃腸作用性は、薬理学的標準法で試験管内及び生体内で実証することができる。
【００３６】
試験法の説明
１．モチリン−受容体に対する試験物質の結合力の測定
式Ｉの化合物のモチリン−受容体に対する親和性を、試験管内でイエウサギ洞からの組織ホモジェネートのフラクションで測定する。試験物質によるモチリン−受容体−結合からの放射性標識付けされた沃素化モチリンの変化を測定した。
【００３７】
受容体−結合試験をボルマン（Ｂｏｒｍａｎ）その他の方法（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  第１５巻、１４３〜１５３頁、１９８６年）の変法により実施する。125沃素標識付けされたモチリンを製造するために、モチリンを自体公知の方法で、例えばブルーム（Ｂｌｏｏｍ）その他により（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．第１１巻、４７〜５２頁、１９７６年）記載された方法と同様にしてラクトペルオキシダーゼの使用下で酵素的に沃素化する。
【００３８】
イエウサギ洞から試験に使用される組織ホモジェネートフラクションを製造するために、粘膜を除去した洞を粉砕し、抑制剤（ヨードアセトアミド１ミリモル、ペプスタチン１μＭ、弗化メチルスルホニル０．１ミリモル、トリプシン抑制剤０．１ｇ／ｌ、バクトラシン０．２５ｇ／ｌ）を添加した、１０倍容量の冷均質化緩衝剤溶液（トリス−ＨＣｌ−緩衝剤５０ミリモル、蔗糖２５０ミリモル、ＫＣｌ２５ミリモル、ＭｇＣｌ2１０ミリモル、ｐＨ７．４）中で、ホモジェナイザーを用いて１５秒間１５００ｒｐｍで均質化する。次いでホモジェネートを１５分間１０００ｇで遠心分離し、得られた残分を均質化緩衝剤溶液で４回洗浄し、最後に０．９％塩化ナトリウム溶液（５倍重量の洞に相応する量）中に再懸濁させる。こうして得られた組織フラクションを、“粗製膜調製物”と呼称するが、これを試験に使用する。
【００３９】
この結合試験のために、緩衝剤溶液Ａ（トリス−ＨＣｌ−緩衝剤５０ミリモル、ＢＳＡ１．５％、ＭｇＣｌ2１０ミリモル、ｐＨ８．０）４００μｌ中の粗製膜フラクション２００μｌを、緩衝剤溶液Ｂ（トリス−ＨＣｌ−緩衝剤１０ミリモル、ＢＳＡ１％、ｐＨ８）中の沃素化モチリン１００μｌで希釈し（最終濃度５０ｐＭ）、６０分間３０℃で恒温保持する。反応を冷緩衝剤溶液Ｂ３．２ｍｌの添加により中断させ、結合したモチリン及び結合しなかったモチリンを遠心分離（１０００ｇ、１５分間）により相互に分離した。遠心分離によりペレットとして得られた残分を緩衝剤溶液Ｂで洗浄し、γ−カウンターで測定する。抑制試験を培地中への被験物質の添加量を増加させて添加することによって行う。試験物質溶液として、菌株水溶液６０×１０-4モルの適切な希釈によって製造した水溶液を使用する。水中に難溶性の試験物質を先ず６０％のエタノール中に溶解させ、この溶液を試験すべき溶液中でエタノール濃度が１．６容量％を越えないような量の水で希釈する。得られた測定データから各々の試験物質のＩＣ50として、沃素化されたモチリンのモチリン−受容体への特異的結合の５０％抑制を生じるような濃度を測定する。これから、相応するｐＩＣ50−値を算出する。前記方法により例１の物質に関して７．８５のｐＩＣ50−値が測定された。
【００４０】
２．胃緊張に対する物質の影響の生体内測定
胃緊張は胃からの排泄において重要な役割を演じる。胃緊張の増強は胃からの排泄の促進に寄与する。
【００４１】
胃緊張に対する物質の影響を、ビーグル犬で、犬の胃中のプラスチック袋と接続してあり、犬の胃中の容積及び圧力を測定することのできる恒圧装置（Barostaten）を用いて測定する。この恒圧装置を用いて、胃中の一定圧力における胃容積又は胃中の一定容積における胃圧力を測定する。胃緊張の上昇の際に一定圧力において胃容積の減少が及び一定容積における圧力上昇が確認される。この物質により生じた胃緊張の増加を調べるために使用される試験モデルで、物質により生じた一定圧力における胃容積変化を測定する。被験動物の胃を脂質投与によって弛緩させ、即ち胃緊張は下がり、それによって胃容積は相応して増加する。胃緊張を増強させる物質の作用の尺度として、物質摂取後の胃緊張の再上昇により生じる脂質投与によって増大した胃容積の減少を％で測定する。例１の物質はこの試験モデルで最大認容性用量で、脂質投与により増大した胃容積を６９％減少させた。
【００４２】
胃腸管におけるその作用に基づき、式Ｉの化合物は胃腸病学で比較的大型の哺乳類、特にヒト用の医薬として、胃腸管の運動性障害の予防及び治療のために好適である。
【００４３】
使用される用量は個々に異なっていてよく、治療すべき症状及び適用形の種類に応じて当然変えることができる。例えば腸管外調剤は経口調剤よりも一般に少ない作用物質を含有する。しかし一般に比較的大型の哺乳類、特にヒトに投与するためには、単一用量当たり１〜１００ｍｇの作用物質含量を有する医薬形が好適である。
【００４４】
治療薬として式Ｉの化合物は、常用の製薬的助剤と一緒に製剤学的組成物、例えば錠剤、カプセル、坐薬又は溶液中に含有されてよい。この製剤学的組成物は自体公知の方法で、常用の固体賦形剤、例えば乳糖、澱粉又は滑石又は液体希釈剤、例えば水、脂肪油又は液体パラフィンの使用下で、製薬的に常用の助剤、例えば錠剤砕解剤、溶解助剤又は保存剤の使用下で製造することができる。
【００４５】
【実施例】
次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４６】
例１：
［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリ−オキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン（式Ｉの化合物の異性体混合物、Ｒ1＝メチル）
Ａ）Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡの製造
エリスロマイシンＡ２０ｇ（＝２７．２ミリモル）及び酢酸ナトリム１１．２ｇ（＝１３６．２ミリモル）をメタノール／水８：２から成る混合物２００ｍｌ中に溶解させた。この溶液を４７℃に加温した。次いで沃素６．９ｇ（＝１３６．２ミリモル）を添加した。ｐＨ値を希水酸化ナトリウム水溶液の添加によって８〜９に保った。３時間後、後処理するために反応混合物を水１ｌ及び水酸化アンモニウム溶液２０ｍｌから成る混合物中に注いだ。反応混合物を酢酸エチルエステルで抽出し、有機抽出物を水酸化アンモニウム含有水で洗浄し、濃縮させた。溶剤除去後に残留した粗生成物をアセトン／水酸化アンモニウム溶液５０：３から再結晶させた。融点１４３〜１４８℃。
【００４７】
Ｂ）Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン−Ａ−６，９−ヘミケタール（式Ｖの化合物、Ｒ1＝メチル）の製造
Ａ）で得られた生成物２１ｇを氷酢酸１１０ｍｌ中に溶解させ、この溶液を１時間室温で攪拌した。次いで後処理するために反応混合物を氷冷却下で濃水酸化アンモニウム溶液４００ｍｌ中に滴加した。反応混合物を酢酸エチルエステルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、溶剤を除去した。残分として残留した粗生成物を先ずエーテルから、次いでメタノールから再結晶させた。融点１４５℃を有する純粋な生成物１４ｇが得られた。
【００４８】
Ｃ）［２Ｒ（２’Ｒ,３’Ｒ），３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２’，３’−ジヒドロキシペント−２’−イル）−３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデク−８−エン−１−オン（式ＩＩＩの化合物、Ｒ1＝メチル）の製造
Ｂ）で得られた生成物９．４ｇ（＝１３．４ミリモル）をメタノール中の炭酸カリウム１．９ｇ（＝１３．４ミリモル）と一緒に２．５時間還流下で沸騰させた。後処理するために、反応生成物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出した。溶剤除去後に残留した粗生成物をイソプロパノールから再結晶させた。融点１９９〜２００℃を有する純粋な生成物７．１ｇが得られた。旋光度［α］D20：−３１．６°（ｃ=１、メタノール）。
【００４９】
Ｄ）［２Ｒ（２’Ｒ,３’Ｒ），３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２’，３’−ジヒドロキシペント−２’−イル）−３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデク−８−エン−１−オン（式ＩＩの化合物、Ｒ1＝メチル）の製造
Ｃ）で得られた生成物２ｇ（＝２．８ミリモル）をメタノール中に溶解させ、この溶液のｐＨ値を希塩酸溶液の添加によって４に調整した。この溶液に分子篩（珪酸カルシウムアルミニウム、孔直径４Å）２ｇ、過剰のアセトン及びシアノ水素化硼素ナトリウム０．４ｇ（＝６．４ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌した。後処理するために、分子篩を分別し、濾液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。酢酸エチルエステル抽出物を濃縮した後に残留した粗生成物を、カラムクロマトグラフィーでシリカゲルを用いて（溶離剤酢酸エチルエステル／メタノール９５：５）精製した。融点１３０〜１３４℃を有する精製した生成物１．４ｇが得られた。旋光度［α］D20：−３２．８°。
【００５０】
Ｅ）標題化合物の製造
Ｄ）で得られた生成物３０ｇを水２２５０ｍｌ中に入れた。攪拌下で混合物に濃塩酸を２〜３のｐＨ値に達するまで滴加した。引き続き、この反応混合物を７時間室温で攪拌した。後処理するために、反応混合物に濃アンモニア溶液をｐＨ１１に達するまで添加した。引き続き、この反応混合物をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を濃縮した。ジクロルメタン抽出物を濃縮した後に残留した粗生成物をアセトニトリルから再結晶させることによって精製した。融点１８１〜１８３℃を有する標題化合物１９．６ｇが得られた。旋光度［α］D20：−５２．２°。
【００５１】
異性体分離：
異性体の分離を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社の寸法３００ｍｍ（Ｌ）×７．８ｍｍ（ＩＤ）を有する完成カラムを用いて半調製的高速液体クロマトグラフィー（＝Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、略語ＨＰＬＣ）によって行った。逆相カラム材料“シンメトリープレップ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−ＰｒｅｐR）”Ｃ１８（７μｍ）を使用した。溶離剤として、ｐＨ値６．０を有する０．０５ＭＫＨ2ＰＯ4水溶液（１ＭＮａＯＨ溶液を用いて調整）６００ｍｌ及びアセトニトリル４００ｍｌから成る混合物を使用した。
【００５２】
５．２分間の滞留時間で８Ｒ−異性体が得られた。
【００５３】
６．８分間の滞留時間で８Ｓ−異性体が得られた。
【００５４】
例２：
［（１’Ｒ）,２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ］−１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリオキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6］−ペンタデカン−１−オン（式Ｉの化合物の異性体混合物、Ｒ1＝水素）
Ａ）［２Ｒ（２’Ｒ，３’Ｒ）,３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２’，３’−ジヒドロキシペント−２’−イル）−３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデク−８−エン−１−オンの製造
ナトリウムメチラート７．３ｇ及びメタノール５００ｍｌから成る混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次いでメタノール１００ｍｌ中の例１Ｄ）で得られた式ＩＩ（Ｒ1＝メチル）の化合物２０ｇの溶液を滴加した。引き続き沃素３４．１ｇを少量づつ添加し、反応混合物を２４時間温度０〜５℃に保った。後処理するために反応混合物を水１．５ｌ中のチオ硫酸ナトリム５８ｇ及び濃アンモニア溶液４８ｍｌの溶液中に注いだ。水相をクロロホルム各々１００ｍｌで４回抽出した。合した有機相を濃アンモニア溶液５ｍｌ及び水１００ｍｌから成る混合物で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留した残分をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。融点１４７〜１５５℃を有する精製した生成物０．５ｇが得られた。旋光度［α］D20：−２６．２°。
【００５５】
Ｅ）標題化合物の製造
前で得られた生成物１ｇを例１Ｅ）に記載の方法により反応させた。融点２０１〜２０９℃を有する標題化合物０．４７ｇが得られた。旋光値［α］D20：−４５．８°。
【００５６】
0004175682.tif 000007
作用物質、澱粉及び乳糖を１０％ゼラチン溶液と一緒に煮詰めた。このペーストを粉砕し、得られた顆粒を好適な板上に載せ、４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒を粉砕機に入れ、ミキサーで下記助剤
タルク                                                        ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                              ９ｍｇ
と混合し、次いで圧縮成型して２４０ｍｇの錠剤にした。