(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004101877.tif 000006
（式中、R1はプロピルを表わし、そしてR2はメチル、エチル、またはｉ−プロピルを表わし、そしてR3はｉ−プロピルを表わす）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1がｎ−プロピルであり、R2がメチル、エチルまたはｉ−プロピルであり、そしてR3がｉ−プロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がｎ−プロピルであり、R2がメチルまたはエチルであり、そしてR3がｉ−プロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1がｎ−プロピルであり、R2がメチルであり、そしてR3がｉ−プロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン、
エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン、および
ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル−〕−アミン
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する製剤。
【請求項７】
請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する局所製剤。
【請求項８】
麻酔剤の製造における活性成分としての請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
局所麻酔剤の製造における活性成分としての請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
痛みの治療に使用される医薬の製造における活性成分としての請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
式II
0004101877.tif 000007
（式中、R1は請求項１で定義された通りである）の化合物を式III
ＨＮ（Ｒ2）Ｒ3                （III）
（式中、R2およびR3は請求項１で定義された通りである）の化合物またはその酸付加塩と反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１２】
式IV
0004101877.tif 000008
（式中、R1は請求項１で定義された通りである）の化合物を式Ｖ
Ｒ2（Ｒ3）ＮＣＨ2ＣＨ2Hal        （Ｖ）
（式中、HalはCl、BrまたはＩであり、そしてR2およびR3は請求項１で定義された通りである）の化合物またはその酸付加塩と反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は薬学的に有用な化合物、特に〔（３−アルコキシ−フェノキシ）−エチル〕−ジアルキルアミン誘導体；それらの医薬、特に麻酔剤（例えば局所麻酔剤）としての使用；それらを含有する医薬組成物；およびそれらの製造法に関する。
背景技術
特定の〔（４−メトキシ−フェノキシ）−アルキル〕−ジエチルアミン誘導体は欧州特許出願0 103 252から除草剤として知られている。それらの医薬としての使用は示唆されていない。
特定の〔（３−および〔（４−アルコキシ−フェノキシ）−アルキル〕−アルキル−プロパルギルおよび−シクロプロピルアミン誘導体は米国特許第3,221,054号から精神病の治療において有用であることが知られており、また〔（2,6−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル〕−ジメチルアミンは米国特許第3,205,136号から抗うつ剤として知られている。これらの化合物の麻酔剤としての使用は示唆されていない。
〔（４−アルコキシ−フェノキシ）−エチル〕−モルホリンおよび−ピペリジン誘導体はフランス特許第1,173,136号から局所麻酔剤として知られている。さらに、〔（３−アルコキシ−フェノキシ）−エチル〕−ジエチルアミン誘導体を含む特定の３−置換フェノキシエチルアミン誘導体は米国特許第3,105,854号およびフランス特殊医薬特許No.302Ｍから局所麻酔剤として知られている。
しかしながら、より有効な麻酔性化合物が必要とされる。また、例えば皮膚に局所的に投与することができる有効な局所麻酔剤も必要とされる。
本発明者らは米国特許第3,105,854号の明細書で開示されていないが、その範囲に含まれる特定の化合物は驚くほど良好な麻酔性を示し、特に局所麻酔剤として有用であることを見い出した。
発明の詳述
本発明によれば、式Ｉ
0004101877.tif 000002
（式中、R1はC3-5アルキルであり、そしてR2およびR3は独立してC1-3アルキルである；但し、R2およびR3が共にエチルである場合、R1はｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ペンチルではない）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以後「本発明の化合物」と称する）が提供される。
薬学的に許容しうる塩には、非毒性の有機または無機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヒドロ硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれる。好ましい酸付加塩は塩酸塩である。
本発明の化合物はまた１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、そのため光学異性および／またはジアステレオ異性を示す。すべてのジアステレオマーは慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。種々の光学異性体は本化合物のラセミ混合物または他の混合物を慣用の方法、例えば分別結晶またはＨＰＬＣによる分離により単離することができる。別法として、所望の光学異性体は適当な光学的に活性の出発物質をラセミ化をひき起こさない条件下で反応させることにより、または例えばホモキラル酸で誘導し、ジアステレオマー誘導体を慣用の手段（例えばＨＰＬＣ，シリカ上のクロマトグラフィー）で分離することにより製造することができる。すべての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
R1、R2およびR3のアルキル基は直鎖状または分枝状である。典型的なアルキル基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｉ−ペンチルを挙げることができ、好ましいアルキル基はR2およびR3が共にエチルでないものである。
好ましい本発明の化合物はR1がｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルであり、R2がメチル、エチルまたはｉ−プロピルであり、そしてR3がｉ−プロピルである化合物である。
より好ましい本発明の化合物はR1がｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、R2がメチル、エチルまたはｉ−プロピルであり、そしてR3がｉ−プロピルである化合物である。
さらに、より好ましい本発明の化合物はR1がｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、R2がメチルまたはエチルであり、そしてR3がｉ−プロピルである化合物である。
特に好ましい本発明の化合物はR1がｎ−プロピルであり、R2がメチルまたはエチルであり、そしてR3がｉ−プロピルである化合物である。
最も好ましい本発明の化合物はR1がｎ−プロピルであり、R2がメチルであり、そしてR3がｉ−プロピルである化合物である。
製  造
本発明によれば、（ａ）式II
0004101877.tif 000003
（式中、R1は上記で定義された通りである）の化合物を式III
ＨＮ（Ｒ2）Ｒ3              （III）
（式中、R2およびR3は上記で定義されたとおりである）の化合物と適当な有機溶媒（例えばトルエン）の存在下、例えば高められた温度（例えば還流温度）で反応させること；または
（ｂ）式IV
0004101877.tif 000004
（式中、R1は上記で定義された通りである）の化合物を式Ｖ
Ｒ2（Ｒ3）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Hal        （Ｖ）
（式中、HalはCl、BrまたはＩであり、そしてR2およびR3は上記で定義された通りである）の化合物またはその酸付加塩と適当な塩基（例えばナトリウムエトキシド）および適当な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下、例えば高められた温度（例えば還流温度）で反応させることからなる式Ｉの化合物の製造法もまた提供される。
式IIの化合物は米国特許第3,105,854号に記載の方法と同様にして、例えば上記で定義されたような式IVの化合物を式VI
HalＣＨ2ＣＨ2Hal                （VI）
（式中、Halは上記で定義された通りである）の化合物と反応させることにより製造することができる。式IIの化合物はこの方法により、例えば２相溶媒系および適当なイオン対抽出剤の存在下、室温またはその位の温度で製造することができる。２相系に適した有機溶媒は過剰の式VIのアルキルジハロゲン化物であり、そして適当なイオン対抽出剤は水酸化テトラブチルアンモニウムである。
式IVの化合物は商業的に入手でき、また知られている方法を使用して便宜的に製造することができる。例えば、式IVの化合物はレソルシノールを式VII
Ｒ1Hal                （VII）
（式中、ＨalおよびR1は上記で定義された通りである）の化合物と適当な塩基（例えばナトリウムエトキシド）および適当な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下、例えば高められた温度（例えば還流温度）で反応させることにより製造することができる。
式III、Ｖ、VIおよびVIIの化合物は商業的に入手でき、また知られている方法を使用して製造することができる。
本発明の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応混合物から単離することができる。
医薬としての使用
本発明の化合物は薬理的活性を持つため有用である。したがって、これらは薬剤として使用される。
本発明の別の見地によれば、薬剤として使用される上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩が提供される。
特に、本発明の化合物は例えば下記の試験で証明されるような麻酔性を有する。したがってこれらは麻酔剤、特に局所麻酔剤、とりわけ局部的に適用される局所麻酔剤として有用である。
したがって、本発明の化合物は痛み、例えば局部的な痛みの治療において使用される。
薬剤
本発明の化合物は一般に薬学的に許容しうる投与形態として活性成分を含有する薬剤形態で非経口的に、とりわけ局所的に投与することができる。
局所的に皮膚に投与することが好ましい。
本発明の化合物を皮膚に局所投与するための形態として乳剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏およびスキンパッチを挙げることができる。
局所投与するための本発明の化合物を含有する組成物は薬学的に活性な化合物の非経口的投与において一般に使用される他の成分を含有しうる。
本発明の別の見地によれば、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する薬剤が提供される。
本発明の化合物を含有する製剤はそれ自体知られている方法により製造することができる。通常、活性物質は製剤の0.5〜15重量％、特に５〜10重量％を構成する。
本発明の別の見地によれば、治療的に有効な量の上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を痛みのある、または痛みに感受性の人間に投与することからなる痛みの治療法が提供される。
本発明の化合物は局所的に無傷の皮膚に塗布することができ、さらに従来の既知化合物より作用開始が早く、持続時間が長いという利点を有する。
生物学的試験
試験Ａ
モルモットにおける局所麻酔剤
J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, 78（1945年）から知られているものと同様の下記方法に従って、局所麻酔剤の脂質製剤を塗布することによりモルモットの無傷の皮膚を閉鎖中の局所麻酔剤および鎮痛剤を試験した。
雄のモルモット（ダンキン−ハートレイ系；体重300〜400ｇ）の背中から脱毛剤（Opilca（登録商標）；Hans Schwarzkopf GmbH）で毛を除いた。毛がなく滑らかな皮膚を石鹸と水で洗浄し、動物をデスクランプの下に約２時間ケージに入れてから実験した。
動物の背中の皮膚をカニューレ（22G；Kifa，先端なし）またはフォンフライフィラメント（4.74；Semmes-Weinstein圧力触覚計）で突くことにより単収縮反応を引き出した。円形のガーゼ片（１〜８層）を薄いプラスチック製カップ（4.5cm2）中、試験製剤で満たし、動物の背中の中央に施した。次に、カップを粘着剤（Fixomull（登録商標）；BDF Beirsdorf AG）でカバーし、最後に閉鎖部分を伸縮自在の包帯で保護した。各試験製剤について２、３または６匹の動物グループを使用した。
対象領域を15分間処理してから組立品を取り除いた。次に、処理領域をティッシュペーパーでふき取り、局所的な刺激の徴候について検査した。製剤と接触していた皮膚の異なる場所をカニューレまたはフォンフライフィラメントにより定圧で６回突き、単収縮反応の有無を記録した。この操作を５分間の一定間隔で繰り返した。
反応を引き出さない突きの回数を感覚の麻痺度または鎮痛度の指標とした。実際の接触時間後の麻痺／鎮痛率は反応を引き出さない突きの全数の百分率として表した。
〔実施例〕
出発物質
例Ａ
３−（ｎ−プロポキシ）フェノール
ナトリウム（11.5ｇ；0.5モル）をエタノール（500m1）に加えてナトリウムエトキシド溶液を調製した。得られた撹拌溶液にレソルシノール（55ｇ；0.5モル）、その30分後に臭化ｎ−プロピル（67.5ｇ；0.55モル）を加えた。次に、反応混合物を３時間加熱還流した。冷却して得られた塩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を希水酸化ナトリウム水溶液およびエーテルで振盪した。エーテル相を希水酸化ナトリウムで抽出し、合一した水相を希塩酸水溶液で中和した。沈殿した生成物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させた後、溶離剤としてトルエン：ジイソプロピルエーテル（２：１）を使用して残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し、27.4ｇ（36％）の表題化合物を油状物（純度93％）として得た。表題化合物をさらに蒸留により精製した。沸点118〜120℃（６mmHg）；分子量＝152（GC-MS）。
例Ｂ
３−（ｎ−ブトキシ）フェノール
上記例Ａに記載の方法に従って、レソルシノール（55ｇ；0.5モル）および臭化ｎ−ブチル（75.4ｇ；0.55モル）から製造して32.4ｇ（39％）の表題化合物を油状物（純度92％）として得た。沸点148℃（12mmHg）；分子量＝166（GC-MS）。
例Ｃ
３−（ｎ−ペントキシ）フェノール
上記例Ａに記載の方法に従って、レソルシノール（55ｇ；0.5モル）および臭化ｎ−ペンチル（83.1ｇ；0.55モル）から製造して36.0ｇ（40％）の表題化合物を油状物（純度92％）として得た。沸点128〜131℃（５mmHg）；分子量＝180（GC-MS）。
例Ｄ
１−（２−ブロモエトキシ）−３−ｎ−プロポキシベンゼン
1,2−ジブロモエタン（100ml；1.16モル）中における３−（ｎ−プロポキシ）フェノール（15.2ｇ；0.1モル；上記例Ａから）の溶液を水（100ml）中における硫酸水素テトラブチルアンモニウム（34ｇ；0.1モル）および水酸化ナトリウム（8.0ｇ；0.2モル）の溶液に加えた。混合物を激しく撹拌しながら50％水酸化ナトリウム水溶液（33ml）を30分間にわたって滴加した。撹拌をさらに１時間続けた。有機相を分離し、水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（150ml）で処理した。沈殿した塩を濾過により除去し、ジエチルエーテルを蒸発させた。残留物を蒸留して14.0ｇ（54％）の表題化合物を油状物（純度97％）として得た。沸点112〜115℃（0.05mmHg）；分子量＝259（GC-MS）。
例Ｅ
１−（２−ブロモエトキシ）−３−ｎ−ブトキシベンゼン
上記例Ｄに記載の方法と同様にして、３−（ｎ−ブトキシ）フェノール（16.6ｇ；0.1モル；上記例Ｂから）および1.2−ジブロモエタン（100ml；1.16モル）から製造した。後処理し、溶離剤としてジイソプロピルエーテルを使用して残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。得られた油状物を蒸留して23.1ｇ（85％）の表題化合物を油状物として得、それは結晶化した（純度98％）。沸点105〜108℃（0.01mmHg）；融点32〜34℃；分子量＝273（GC-MS）。
例Ｆ
１−（２−ブロモエトキシ）−３−ｎ−ペントキシベンゼン
上記例Ｅに記載の方法に従って、３−（ｎ−ペントキシ）フェノール（18.0ｇ；0.1モル；上記例Ｃから）および1.2−ジブロモエタン（100ml；1.16モル）から製造した。後処理し、溶離剤としてジイソプロピルエーテルを使用して残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し、26.1ｇ（91％）の表題化合物を油状物として得、それは結晶化した（純度96％）。分子量＝287（GC-MS）。
式Ｉの化合物を製造するための一般法
方法Ａ
３−アルコキシフェノールのアミノエチル化
ナトリウム（2.3ｇ；0.1モル）をエタノール（100ml；1.63モル）に加えてナトリウムエトキシド溶液を調製した。得られた溶液に適当な３−アルコキシフェノール（0.05モル；上記例Ａ〜Ｃから）、30分の撹拌後に適当な塩化２−ジアルキルアミノエチル塩酸塩（0.05ミリモル）を加え、その後反応混合物を１〜10時間加熱還流した。冷却して得られた塩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を過剰の希塩酸に溶解し、酸溶液をジエチルエーテルで抽出した。次に、溶液を希水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をジエチルエーテルで抽出し、そして抽出物を炭酸カリウム上で乾燥した。生成物を真空下で蒸留により精製した。
方法Ｂ
１−（２−ブロモエトキシ）−アルコキシベンゼンのアミノ化
トルエン（80ml）中における１−（２−ブロモエトキシ）−アルコキシベンゼン（0.04モル；上記例Ｄ〜Ｆから）および適当なアミン（0.12モル）の混合物を50〜1000時間加熱還流するか、またはオートクレーブ中で７時間110℃に加熱した。冷却後、得られた塩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を過剰の希塩酸に溶解し、酸溶液をジエチルエーテルで抽出した。次に、溶液を希水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をジエチルエーテルで抽出し、そして抽出物を炭酸カリウム上で乾燥した。生成物を真空下で蒸留により精製した。
〔実施例１〜９〕
式Ｉの化合物
上記の一般法に従って、次の式Ｉの化合物を製造した：
イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例１）；
エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例２）；
ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例３）；
ジエチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例４）；
イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例５）；
エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例６）；
ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例７）；
エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例８）；および
ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（実施例９）。
使用した方法、反応時間、収率および特性値を下記の表Ｉに示す。
〔実施例10〕
実施例１〜９の化合物をすべて上記の試験Ａで試験したところ、15分の接触時間で100％の麻痺／鎮痛効果を示した。
0004101877.tif 000005