(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ’）：
【化１】
0004121853.tif 000012
（式中、Yはp-フェニレン基又はピリジン-2,5-ジイル基を示し、R4、R5、及びR6はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し、ZはC-R8 (R8は水素原子又はフッ素原子を示す)又はNを示す。ただしZがNである場合にはR4、R5、及びR6は水素原子を示す）で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規化合物に関するものであり、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活性を有する化合物（レチノイド）に代表される核内レセプターリガンドの生理作用を増強する新規化合物に関するものである。
背景技術
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭６１−２２０４７号公報や特開昭６１−７６４４０号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１１，ｐ．２１８２）に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称されている。
例えば、オール・トランス（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ）・レチノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０，ｐ．８８９，１９８８）に属するレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）にリガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３０，ｐｐ．４４４−４５０，１９８７）。レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸：Ａｍ８０など）も、レチノイン酸と同様にＲＡＲに結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｃｅｌｌｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．，１６，ｐｐ．１１３−１２３，１９９１；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６６，ｐｐ．１３００−１３０７，１９９０を参照）。これらの化合物は、臨床的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。
このようなレチノイドに対して拮抗的に作用し、上記レチノイドの代表的な作用を減弱する化合物が知られている（Ｅｙｒｏｌｌｅｓ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１０），ｐｐ．１５０８−１５１７，１９９４）。しかしながら、それ自体はレチノイド作用を有しないか、あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわらず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を増強する物質は、ほとんど知られていない。例えば、ＥＰ  ６９４，３０１  Ａ１には、ＲＸＲレセプターに対する特異的リガンド化合物が、ＲＡＲ−αレセプターに対する特異的なリガンド化合物であるＡｍ８０の作用を増強する作用を有することが示唆されている。また、特開平１０−５９９５１号公報にはレチノイドの作用を増強する化合物が開示されている。
発明の開示
本発明の課題は、レチノイン酸などのレチノイドと同様の作用を有する化合物、及びレチノイドの作用を増強する化合物を提供することにある。より具体的にいうと、それ自体がレチノイド作用を有する化合物、及びレチノイドの作用を顕著に増強することができる化合物を提供することが本発明の課題である。
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、下記の一般式で示される化合物がレチノイドとして有用であり、かつレチノイドの作用を増強する性質を有することを見いたし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、下記の式（Ｉ）：
0004121853.tif 000002
〔式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ２及びＲ３は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに５又は６員環を形成してもよく（上記の環は環上に１又は２以上のＣ１−４アルキル基を有していてもよい）；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル基を示し；Ｙはフェニレン基又はピリジンジイル基を示し；Ｘは−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示し；ＺはＣ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル基を示す）、又はＮを示す〕において、
（１）ＺがＮである化合物又はその塩；
（２）Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに環上に１又は２以上のＣ１−４アルキル基を有する６員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子であり、Ｙがピリジンジイル基であり、Ｘが−Ｓ−であり、ＺがＣＨである化合物又はその塩；
（３）Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに環上に１又は２以上のＣ１−４アルキル基を有する６員環を形成し、Ｒ４及びＲ６が水素原子であり、Ｒ５がハロゲン原子であり、Ｙがフェニレン基であり、ＺがＣＨである化合物又はその塩；
（４）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のうち少なくとも２以上の基が水素原子以外の基である化合物又はその塩；あるいは
（５）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のうち少なくとも１つの基がハロゲン化Ｃ１−６アルキル基である化合物又はその塩；
を提供するものである。
別の観点からは、本発明により、上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬、上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むレチノイド作用増強剤；及び上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む核内レセプターリガンド作用増強剤が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物の体内においてレチノイドの作用を増強する方法であって、上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の体内において核内レセプターリガンドの作用を増強する方法であって、上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
Ｒ１は水素原子又はＣ１−６（炭素数１ないし６の）アルキル基を示す。本明細書において、アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、アルキル部分を有する置換基（例えばハロゲン化アルキル基など）のアルキル部分についても同様である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができ、好ましくはメチル基を用いることができる。
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。アルキル基としては、例えば上記に例示したものを用いることができるが、好ましくは、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを用いることができる。Ｒ２及びＲ３の置換位置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換することができる。例えば、Ｒ２及びＲ３がＸに対してそれぞれパラ位及びメタ位であるか、Ｒ２及びＲ３がＸに対してそれぞれメタ位及びオルト位であってもよく、あるいはＲ２及びＲ３がＸに対してそれぞれパラ位及びメタ位であってもよい。
また、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ結合するベンゼン環上の２個の炭素原子とともに、５又は６員環を形成することができる。形成される環は１個または２個以上のＣ１−４アルキル基を有していてもよく、例えば、２〜４個のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有していてもよい。例えば、Ｒ２及びＲ３が置換するベンゼン環とＲ２及びＲ３とにより、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン環や５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好ましい。
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル基を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよいが、フッ素原子であることが好ましい。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば上記に例示したものを用いることができるが、好ましくはメチル基、エチル基などである。ハロゲン化アルキル基を構成するハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよいが、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン化アルキル基としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、テトラフルオロエチル基などを挙げることができる。
ＸはＲ７で置換された窒素原子（−ＮＲ７−）又は硫黄原子（−Ｓ−）を示す。Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示す。Ｃ１−６アルキル基としては上記に例示したものを用いることができ、例えば、メチル基が好ましい。窒素原子又は硫黄原子はそれぞれＮ−オキシド又はスルホキシドであってもよい。
Ｙはフェニレン基またはピリジンジイル基を示す。例えば、ｐ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、ｏ−フェニレン基、ピリジン−２，４−ジイル基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリジン−３，５−ジイル基など、任意のフェニレン基またはピリジンジイル基を用いることができる。好ましくは、ｐ−フェニレン基またはピリジン−２，５−ジイル基を用いることができる。ピリジン−２，５−ジイル基を用いる場合、ピリジンの２−位または５−位のいずれの位置に−ＣＯＯＲ１で示される基が置換していてもよい。
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）において、
（１）ＺがＮである化合物；
（２）Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに環上に１又は２以上のＣ１−４アルキル基を有する６員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子であり、Ｙがピリジンジイル基であり、Ｘが−Ｓ−であり、ＺがＣＨである化合物；
（３）Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに環上に１又は２以上のＣ１−４アルキル基を有する６員環を形成し、Ｒ４及びＲ６が水素原子であり、Ｒ５がハロゲン原子であり、Ｙがフェニレン基であり、ＺがＣＨである化合物；
（４）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のうち少なくとも２以上の基が水素原子以外の基である化合物；あるいは
（５）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のうち少なくとも１つの基がハロゲン化Ｃ１−６アルキル基である化合物；
のいずれかである。
上記の（１）〜（５）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成することが好ましく、上記の環は環上に２〜４個のＣ１−４アルキル基を有することが好ましい。環上に存在するアルキル基としてはメチル基が好ましい。最も好ましいのは環上に４個のメチル基が存在する場合である。
上記（１）の化合物において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は水素原子であることが好ましく、Ｙはフェニレン基であることが好ましく、Ｘは−Ｓ−であることが好ましい。
上記（２）の化合物においてＹが２，５−ピリジンジイル基であることが好ましい。
上記（３）の化合物において、Ｒ５がフッ素原子であり、Ｙがｐ−フェニレン基であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は水素原子又はメチル基である）又は−Ｓ−であることが好ましい。
上記（４）の化合物において、Ｒ５及びＲ８が水素原子以外の基であることが好ましく、さらに好ましいのはＲ４及びＲ６がともに水素原子又はハロゲン原子であり、かつＲ５及びＲ８が水素原子以外の基である場合である。Ｒ５及びＲ８がともにハロゲン原子であることがさらに好ましく、Ｒ５及びＲ８がともにフッ素原子である場合が最も好ましい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がすべてフッ素原子である場合も好ましい。
上記（５）の化合物において、Ｙがフェニレン基であり、Ｘが−Ｓ−であることが好ましい。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のうち少なくとも１つの基がトリフルオロメチル基であることが好ましい。Ｒ５がトリフルオロメチル基である場合がさらに好ましく、さらに好ましいのはＲ５がトリフルオロメチル基であり、かつＲ４、Ｒ６、及びＲ８が水素原子の場合である。
本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩として存在する場合があり、塩の形態の物質も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩はＲ１が水素原子を示す場合に形成され、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができる。
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、このような不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体やジアステレオ異性体などの立体異性体のほか、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば特開平１０−５９９５１号公報に記載された製造方法に準じて製造することができる。本明細書の実施例には、本発明の化合物の製造方法が具体的かつ詳細に説明されているので、上記の刊行物及び本明細書の実施例を参照しつつ、これらの方法において用いられた出発原料、試薬、及び反応条件などを適宜変更し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、本発明の範囲に包含される化合物をいずれも製造可能である。
本発明の化合物は、それ自体はレチノイド様の作用を実質的に有していないか、あるいは微弱又は中程度のレチノイド様作用を有する化合物であるが、本発明の化合物をレチノイン酸などのレチノイドと共存させた場合には、レチノイドの生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）が顕著に増強される。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物はレチノイドレセプター（本明細書において用いられる「レチノイドレセプター」という用語は、レチノイン酸レセプターＲＡＲ及びＲＸＲを包含しており、レチノイン酸などのレチノイドが相互作用可能なレセプターの１種又は２種以上を意味している。）に対して相互作用することができ、それ自体がアゴニストとしてレチノイド様の生理活性を発揮するか、あるいはレチノイドの生理活性を増強する作用を有している。また、いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物自体がレチノイド作用を有する場合には、その作用は相乗的作用である。
従って、本発明の化合物は、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸：Ａｍ８０など）と同様にビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、糖尿病、又は癌などの疾患の予防・治療のための医薬として投与することができ、あるいはレチノイドを上記の疾患の予防・治療のために投与するに際して本発明の化合物を該レチノイドの作用増強剤として用いることができる。
また、本発明の化合物は、レチノイドを上記疾患の治療・予防のために投与しない場合においても、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強するので、上記疾患の治療・予防の目的で本発明の化合物自体を投与することも可能である。さらに、本発明の化合物は、レチノイドに対しての作用増強効果のみならず、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０，ｐ．８８９，１９８８）に属するレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイド化合物、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンなどの生理活性物質の作用増強に用いることもできる。
本発明の化合物又は生理学的に許容されるその塩からなる医薬は、それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。また、レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬に配合して、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもできる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の化合物又は生理学的に許容されるその塩のほか、その水和物や溶媒和物を用いてもよい。
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１または２種以上の物質を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用してレチノイドの作用を増強する場合、あるいは、レチノイドを含む医薬を併用せずに、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用増強のために本発明の医薬を投与する場合など、あらゆる投与方法において適宜の投与量が容易に選択できる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ程度の範囲で用いることができる。レチノイドを有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、レチノイドの投与期間中、あるいはその前後のいずれの期間においても本発明の医薬を投与することが可能である。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。なお、実施例中の化合物番号は、下記のスキーム中の化合物番号に対応している。
例１：ＨＸ９００の合成
0004121853.tif 000003
ＮａＨ（３５１ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２５ｍＬ）懸濁液に、塩−氷浴冷却下０−５℃で５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−チオール（化合物１−１：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，ｐｐ．３１６３−３１７３，１９９５，１．９３５ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温まで徐々に昇温し１時間攪拌後、塩−氷浴冷却下０−５℃で２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．３２５ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温まで徐々に昇温し２時間攪拌した後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製し化合物１−２（２．７５５ｇ，９６．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
化合物１−２（２．６８７ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．６ｍＬ）および水（２．６１ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（６．５ｍＬ）を加えた。この混合物に鉄粉（２．１９２ｇ，３９．２５ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をＮａＯＨ（１０．０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）、ジクロルメタン（１２５ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の混合液にあけ、セライト１５ｇを加えて攪拌した後セライト濾過した。濾液の水相をジクロルメタンで抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し化合物１−３（１．０５６ｇ，４３．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，７．８Ｈｚ），７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１−３（１８３ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５．２ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロルメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩−氷浴冷却下０−５℃でテレフタル酸モノメチルクロライド（１２８ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温まで徐々に昇温し１５時間攪拌した。反応液をジクロルメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し化合物１−４（２１６ｍｇ，７７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｂｒｓ  ａｎｄ  ｄｄ，１Ｈ＋１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
化合物１−４（１９２ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（１ｍＬ）に溶解しポリリン酸（ＰＰＡ，４．５０ｇ）を加え１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水を加えジクロルメタンで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し化合物１−５（９３．４ｍｇ，５０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−５（８０．８ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し２Ｎ  ＮａＯＨ（０．８８ｍＬ，１．７６ｍＬ）を加え室温で２時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣に２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた後水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去しＨＸ９００（７１．０ｍｇ，９１．７％）を得た。トルエンから再結晶して精製体を得た。ｍ．ｐ．＞３００℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
例２：ＨＸ９０１の合成
0004121853.tif 000004
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）チオ］アニリン（化合物２−１：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，ｐｐ．４２２２−４２４３，１９９７，２１８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および５−エチル−２，５−ピリジンジカルボキシレート（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，８８，ｐｐ．５５３−５５６，１９６７，２７３ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルメタン（３．５ｍＬ）懸濁液に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２６９ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液をジクロルメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し化合物２−２（３０６ｍｇ，８９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２−２（２８０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＰＰＡ（５．２８ｇ）を加え１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール／酢酸＝３８０／２０／１）で精製しＨＸ９０１（１５３ｍｇ，６０．４％）を得た。トルエンから再結晶して精製体を得た。ｍ．ｐ．２８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．１Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
例３：ＨＸ９０２の合成
0004121853.tif 000005
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）チオ］アニリン（化合物２−１，２０２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２−エチル−２，５−ピリジンジカルボキシレート（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，８８，ｐｐ．５５３−５５６，１９６７，２５３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルメタン（３．５ｍＬ）懸濁液に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液をジクロルメタンで希釈、水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し化合物３−２（３００ｍｇ，９４．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），４．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
化合物３−２（２５８ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＰＰＡ（６．０５ｇ）を加え１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣（１４０ｍｇ）をヘキサン−酢酸エチルから再結晶してＨＸ９０２（１１０ｍｇ，４７．２％）を得た。ｍ．ｐ．１５４−１５５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
例４：ＨＸ９０３の合成
0004121853.tif 000006
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン１．００ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ニトロアニリン（化合物４−１ａ）０．５８ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ０．５７ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ  ０．０４ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）にｏ−キシレン２０ｍＬを加え、９時間加熱還流した。減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１５）で精製し、化合物４−２ａを得た（１．０４ｇ，８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）
ＮａＨ（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）０．１８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗い、ＤＭＦ  ３ｍＬに懸濁し、氷浴で冷却した後、化合物４−２ａ  １．０４ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解して加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物にＣＨ３Ｉ  ０．４ｍＬ（６．４２ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物４−３ａを得た（１．０５ｇ，９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）
化合物４−３ａ  １．０５ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ  ０．１ｇを加え、水素雰囲気下１時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、化合物４−４ａを得た（０．６１ｇ，６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）
化合物４−４ａ  ０．６１ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１５ｍＬに溶解し、ピリジン１．５ｍＬを加えた。氷浴で冷却後、テレフタル酸モノメチルエステルクロリド０．４１ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌにあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、化合物４−５ａを得た（０．９１ｇ，ｑｕａｎｔ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）
化合物４−５ａ  ０．９１ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を少量の乾燥ジクロロメタンに溶解し、ＰＰＡ  １０ｇを加えて１１０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、化合物４−６ａを得た（０．７１ｇ，８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）
化合物４−６ａ  ０．７１ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬ及び２０％  ＮａＯＨ  ２ｍＬに懸濁し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノールから再結晶することによりＨＸ９０３を得た（０．６２ｇ，９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２，Ｃ：７６．２９％，Ｈ：６．４０％，Ｎ：６．１４％；Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：７６．００％，Ｈ：６．３９％，Ｎ：６．０２％
例５：ＨＸ９０４の合成
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン１．５３ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（化合物４−１ｂ）１．００ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ０．９０ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ  ０．０５５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）にｏ−キシレン２０ｍＬ  を加え、２４時間加熱還流した。減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０→１：１０）で精製し、化合物４−２ｂを得た（１．８２ｇ，８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
ＮａＨ（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）０．３３ｇ（８．３ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗い、ＤＭＦ  ５ｍＬに懸濁し、化合物４−２ｂ  １．９７ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦに溶解して加え、室温で、３０分間撹拌した。この混合物にＣＨ３Ｉ  ０．７ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）で精製し、化合物４−３ｂを得た（２．０４ｇ，ｑｕａｎｔ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）
化合物４−３ｂ  ２．０４ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ  ０．８ｇを加え、水素雰囲気下１３時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去し、化合物４−４ｂを得た（１．１９ｇ，６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）
化合物４−４ｂ  １．１９ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１５ｍＬに溶解し、ピリジン１．５ｍＬを加えた。氷浴で冷却後、テレフタル酸モノメチルエステルクロリド０．７５ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌにあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７→１：４）で精製し、化合物４−５ｂを得た（１．６６ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）
化合物４−５ｂ  １．６６ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を少量の乾燥ジクロロメタンに溶解し、ＰＰＡ  １５ｇを加えて１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）で精製し、化合物４−６ｂを得た（１．１５ｇ，７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）
化合物４−６ｂ  ０．８８ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬ及び２０％  ＮａＯＨ  ３ｍＬに懸濁し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノールから再結晶することによりＨＸ９０４を得た（０．８１ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２，Ｃ：７３．４０％，Ｈ：５．９５％，Ｎ：５．９０％；Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：７３．２７％，Ｈ：６．１１％，Ｎ：５．８７％
例６：ＨＸ９０５の合成
0004121853.tif 000007
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−チオール０．５０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解し、氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム０．２７ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（化合物５−１ａ）０．５１ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０→１：３０）で精製し、化合物５−２ａを得た（０．９０ｇ，９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．５１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ−＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）
化合物５−２ａ  ０．９０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を水３ｍＬ及びエタノール１５ｍＬに懸濁し、濃塩酸０．８ｍＬを加えた。この混合物に鉄粉０．９ｇを加えて１時間加熱還流した。冷却後反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、化合物５−３ａを得た（０．５４ｇ，６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）
化合物５−３ａ  ０．５４ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１０ｍＬに溶解し、ピリジン１．０ｍＬを加えた。これにテレフタル酸モノメチルエステルクロリド０．３１ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌにあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）で精製し、化合物５−４ａを得た（０．６４ｇ，８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）
化合物５−４ａ  ０．６４ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を少量の乾燥ジクロロメタンに溶解し、ＰＰＡ  １０ｇを加えて１１０℃で８時間撹拌した。冷却後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、化合物５−５ａを得た（０．２２ｇ，３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）
化合物５−５ａ  ０．２２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬ及び２Ｎ  ＮａＯＨ  ２ｍＬに懸濁し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶することによりＨＸ９０５を得た（０．１０ｇ，４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２Ｓ，Ｃ：６８．３５％，Ｈ：５．１４％，Ｎ：２．７５％；Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：６８．５４％，Ｈ：５．０９％，Ｎ：２．７７％
例７：ＨＸ９０６の合成
ＮａＨ（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）０．１２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗い、乾燥ベンゼン５ｍＬに懸濁し、氷浴で冷却した後、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−チオール０．５２ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解して加え、室温で１５分間撹拌した。この混合物にペンタフルオロニトロベンゼン（化合物５−１ｂ）０．５０ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解して加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物５−２ｂを得た（０．５３ｇ，５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）
化合物５−２ｂ  ０．８１ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに懸濁し、２Ｎ塩酸３ｍＬを加えた。この混合物に鉄粉０．９ｇを加えて１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）で精製し、化合物５−３ｂを得た（０．６９ｇ，９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ）
化合物５−３ｂ  ０．６９ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１５ｍＬに溶解し、ピリジン１．５ｍＬを加えた。これにテレフタル酸モノメチルエステルクロリド０．３９ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した後、２時間加熱還流した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌにあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、化合物５−４ｂを粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）
粗生成物５−４ｂを少量の乾燥ジクロロメタンに溶解し、ＰＰＡ  １０ｇを加えて１１０℃で１４時間撹拌した。冷却後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールで結晶化し、化合物５−５ｂを得た（０．６１ｇ，６５％［２ｓｔｅｐｓ］）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）
化合物５−５ｂ  ０．６１ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬ及び２Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬに懸濁し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶することによりＨＸ９０６を得た（０．５０ｇ，８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４ＮＯ２Ｓ，Ｃ：６５．４９％，Ｈ：４．５１％，Ｎ：２．７３％；Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：６５．２４％，Ｈ：４．６３％，Ｎ：２．６２％
例８：ＨＸ９０７の合成
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−チオール０．５０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン２０ｍＬに溶解し、氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム０．２８ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、５−フルオロ−２−ヨードニトロベンゼン（化合物５−１ｃ）０．６０ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製し、化合物５−２ｃを得た（０．５７ｇ，７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）
化合物５−２ｃ  ０．５６ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸３ｍＬ、鉄粉０．５ｇを加えて２時間加熱還流した。冷却後反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製し、化合物５−３ｃを得た（０．３７ｇ，７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）
化合物５−３ｃ  ０．３７ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１０ｍＬに溶解し、ピリジン１ｍＬを加えた。これにテレフタル酸モノメチルエステルクロリド０．２５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、化合物５−４ｃを得た（０．４９ｇ，８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）
化合物５−４ｃ  ０．４９ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、ＰＰＡ  １０ｇを加えて１１０℃で８時間撹拌した。冷却後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、化合物５−５ｃを得た（０．３４ｇ，７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）
化合物５−５ｃ  ０．３４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬ及び２Ｎ  ＮａＯＨ  １．５ｍＬに懸濁し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより化合物ＨＸ９０７を得た（０．２３ｇ，７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ２Ｓ，Ｃ：７３．１８％，Ｈ：５．７０％，Ｎ：３．０５％；Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：７２．９２％，Ｈ：５．９９％，Ｎ：２．９５％
試験例１：ＨＬ−６０細胞における細胞分化誘導検定
実施例で製造した各化合物を用いて、単独での細胞分化誘導作用および共存するレチノイドの細胞分化誘導作用に対する効果を検討した。比較および共存させるレチノイドとしてＡｍ８０［４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸を用いた。特開昭６１−７６４４０号公報に記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用いて、顆粒球系への分化を形態変化およびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能測定により判定した。以下の表に示した分化した細胞の割合（％）はＮＢＴ還元能から算出したものである。結果を表１〜３に示す。試験に供した化合物の構造は下記のとおりである。
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産業上の利用可能性
本発明の化合物はレチノイド作用を有する化合物、及びレチノイドの作用を顕著に増強することができる化合物として医薬の有効成分として有用である。