(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１５℃から１１５℃の範囲内の滴点を有するベヘン酸グリセリルを調合物の乾燥成分に加える段階と、  （ｂ）段階（ａ）から得られた混合物を完全に混合する段階と、  （ｃ）段階（ｂ）から得られた混合物を水を加えて湿潤させて顆粒状混合物を形成する段階と、  （ｄ）前記顆粒状混合物をメッシュを通して押し出して、押出物を形成する段階と、  （ｅ）前記押出物を球状化する段階と、  （ｆ）段階（ｅ）から得られる微粒子を乾燥させて微粒子調合物を形成する段階とを含む、微粒子医薬調合物の調製方法。
【請求項２】
前記ベヘン酸グリセリルを、前記微粒子調合物の全重量を基準として１重量％から７５重量％の範囲内の量で、前記医薬調合物の成分に加える請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記微粒子調合物が１ｍｍ未満の粒径を有する請求項１に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬調合プロセスに係わる。更に特に、本発明は、押出／球状化によって微粒子医薬調合物を調製するためのプロセスに係わる。
発明の背景
押出／球状化によって微粒子医薬調合物を調製するための従来のプロセスは、調合物を構成する乾燥成分を混合する段階と、その乾燥粉末化混合物を湿潤させる段階と、その結果得た湿潤混合物を押し出す段階と、押出物を球状化によって微粒子の形に形成する段階とを含む。
一般的に、上記方法で調製する粒子の粒径は約０．５ｍｍより大きい粒径に限られる。更に、湿潤段階で加える水の量を綿密にコントロールしなければならない。過剰な水は、押出段階における押出物が「泥状」のコンシステンシーを呈する原因となり、一方、水が不十分であることは、湿潤材料が押出機のスクリーンの破損を生じさせる原因となる。従って、湿潤段階において調合物に加える水の量の非常に綿密なプロセスコントロールを行わなければ、調製したバッチが許容不可能となるばかりでなく、時間及び／又は費用の付随的損失が生じる可能性もある。
従って、従来技術の方法に特有の欠点を克服する、利便性が高く、経済性に優れ、効率の高い微粒子医薬調合物の調製方法が必要とされている。
発明の要約
本発明は、粒径の均一性と性能特性（例えば薬剤放出特性）との改善を示し且つスループットが向上した、粒子医薬調合物の調製プロセスを提供する。このプロセスは、患者に対して治療活性化合物を投与するための「振りかけ（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）」調合物として使用可能な約０．０５ｍｍから約１ｍｍの範囲内の粒径を有する微粒子を含む調合物の調製に使用可能である。こうした微粒子は、懸濁液の形でも使用可能であり、更には錠剤又はカプセルの成分としても使用可能である。
本発明による微粒子医薬調合物の調製のためのプロセスは、（ａ）約１５℃から１１５℃の範囲内の滴点を有する医薬上許容可能な油及びワックスから選択される押出補助材料（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ａｉｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を上記調合物の乾燥成分に加える段階と、（ｂ）乾燥混合物を全体に亙って混合する段階と、（ｃ）段階（ｂ）から得られる混合物を湿潤させて調合物の顆粒状混合物を形成する段階と、（ｄ）顆粒状混合物をメッシュを通して押し出す段階と、（ｅ）押出物を球状化する段階と、（ｆ）段階（ｅ）から得られる微粒子を乾燥させて微粒子調合物を形成する段階とを含む。
好ましい実施様態の詳細な説明
本発明は、患者に対して治療活性化合物を投与するために使用可能な微粒子調合物を調製するための方法を提供する。本発明のプロセスは、従来技術の微粒子調合物調製プロセスに比較して３つの顕著な利点を有する。即ち、第１に、湿潤段階において乾燥成分混合物に対して加える湿潤剤（例えば、水、又は、１つ以上の添加剤を含む水）の量を従来のように綿密にコントロールする必要がない。第２に、本発明のプロセスによって、粒径が０．５ｍｍ未満であることが可能な微粒子調合物の調製が可能である。第３に、本発明のプロセスによって調製される微粒子調合物の粒径と性能特性は、従来技術のプロセスから得られる微粒子調合物の場合よりも均一である。
こうして形成される粒子は、医薬上許容可能な塩、エステル、アミド、前駆薬剤を含む１つ以上の治療活性化合物を含むことが可能である。この治療活性化合物は、経口投与することが望ましい任意の治療活性化合物であってよい。しかし、選択された治療活性化合物は、選択された押出補助材料及び賦形剤と相容性がなければならない。本発明で使用可能な治療活性化合物の幾つかの例は、非限定的に、α−アドレナリン作用性件用薬（例えば、クロニジン、プソイドエフェドリン）、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェノン、アスピリン、イブプロフェン）、抗アンギナ薬（ベラパミル、ニフェジピン）、抗菌剤（抗生物質）（例えば、ペニシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、トリメトプリム、クラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））、抗うつ薬（例えば、イミプラミン）、抗炎症薬（例えば、インドメタシン、ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ））、抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン）、抗腫瘍薬（例えば、メトトレキサート、エトポシド）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロピル、ジドブジン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル）、強心薬（例えば、ジゴキシン）、去痰薬（例えば、クアイフェネシン）、気管支拡張薬（例えば、テオフィリン）、抗高血圧症薬（例えば、メチルドパ）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニルトロキサミン（ｐｈｅｎｙｌｔｏｌｏｘａｍｉｎｅ）、ブロムフェニルアミン、クロルフェニラミン）、利尿薬（例えば、フロセミド、ヒドロクロロチアジド）、抗てんかん薬（例えば、チアガビン、フェニトインナトリウム（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ジバルブロックスナトリウム、トリメタジオン、パラメタジオン）、中枢神経系刺激薬（例えば、カフェイン、ペモリン）、うっ血除去薬（例えば、フェニレピネフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、フェニレフリン）、無機塩（例えば、塩化カリウム、炭酸カルシウム）、酵素（例えば、膵臓酵素）、ビタミンを含む。
本明細書で使用する場合の術語「医薬上許容可能な塩、エステル、アミド、前駆薬剤」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じさせずに患者の組織と接触した状態で使用するのに適している本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、前駆薬剤と、場合によっては、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。
術語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機又は有機酸付加塩を意味する。こうした塩は、本発明の化合物の最終的な単離又は精製の間にその場で調製することが可能であり、或いは、遊離塩基の形の精製化合物を適切な無機又は有機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することも可能である。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート、メシラート、グルコヘプトナート、ラクチオビオナート、ラウリルスルホン酸塩等を含む。こうした塩は、アルカリ金属とアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等）ベースのカチオンと、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を非限定的に含む、無毒のアンモニウムカチオン、第四アンモニウムカチオン、アミンカチオンとを含むことが可能である（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。
本発明の化合物の医薬上許容可能な無毒性エステルの例は、そのアルキル基が直鎖又は枝分れ鎖であるＣ1−Ｃ4アルキルエステルを含む。使用可能なエステルは、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル（例えば、非限定的に、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル等）も含む。Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルが好ましい。エステル本発明の化合物のエステルは、従来通りの方法で調製することが可能である。
本発明の化合物の医薬上許容可能な無毒性アミドの例は、アンモニアから得られるアミドと、そのアルキル基が直鎖又は枝分れ鎖である第一Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン及び第二Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンとを含む。第二アミンの場合には、そのアミンが、１個の窒素原子を含む５員又は６員のヘテロ環の形であることも可能である。アンモニアから得られるアミド、Ｃ1−Ｃ3アルキル第一アミド、Ｃ1−Ｃ2ジアルキル第二アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドを、従来通りの方法で調製することが可能である。
術語「前駆薬剤」は、例えば血液中での加水分解によってインビボで迅速に転換され、上記式の親化合物を生じさせる化合物を意味する。前駆薬剤に関する全般的な説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７とに記載されている。
治療活性薬剤が組成物全体の約９０重量％までの量で調合物中に存在することが典型的である。
押出補助材料は、治療活性化合物又は賦形剤と有害な形で相互作用し合うことがなく且つ生体適合性であるように選択する。押出補助材料が、１５℃から約１１５℃の範囲内の滴点を有する材料であることが好ましい。本明細書と添付クレームの全体で使用する場合の術語「滴点」は、滴を形成する状態にまで材料が溶融又は軟化して滴点測定用温度計の球状部分からその材料が落下する温度を意味する。
更に、使用可能な押出補助材料又は押出補助材料混合物は、治療活性化合物の属性に基づいても選択される。例えば、治療活性化合物が特定の温度で分解する場合には、その治療化合物の分解開始温度より低い溶融温度又は軟化温度を有する押出補助材料が好ましい。本発明のプロセスで使用可能な適切な押出補助材料の幾つかの例は、非限定的に、脂肪、脂肪酸エステル、硬化植物油、硬化植物油の飽和ポリグリコール化グリセリド、硬化植物油のポリエチレングリコールエステル（例えば、ＬｕｂｒｉｔａｂTM、ＧｅｌｕｃｉｒｅｓTM）、高分子量ポリエチレングリコールを含む。押出補助材料として使用可能な上記属性を有する他の化合物は、非限定的に、ワックス（例えば、カルナウバろう）、脂肪族酸（特に、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸）のグリセリルエステル、ココアバター、リン脂質（例えば、レシチン）、ステロール（例えば、コレステロール）を含む。
最も好ましい押出補助材料は、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．，Ｃａｒｍｅｌ，ＮＹから入手可能なＬｕｂｒｉｔａｂTM（硬化植物油ＮＦ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪから入手可能なＣｏｍｐｒｉｔｏｌTM８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセリルＮＦ）、及び、ワックス（好ましくは、微粉砕ワックス）である。押出補助材料が、本発明のプロセスで調製する調合物中に、その調合物の全重量を基準として約１重量％から約７５重量％の範囲内の量で含まれることが好ましい。
本発明のプロセスによって調製する微粒子調合物は、紙製カシュー、プラスチック製カシュー、金属箔製カシュー、又は、分解式（ｐｕｌｌ−ａｐａｒｔ）カプセルの形にパッケージングされるいわゆる「振りかけ」調合物の形態をとることが可能である。患者は、カシューを切り裂いて開くか又はカプセルを分解し、摂取食品上に薬剤調合物を振りかけることによって、薬剤調合物を使用する。別の用途では、本発明のプロセスで調製した微粒子をカプセルの中に封入することが可能である。或いは、本発明のプロセスで調製した微粒子を従来の錠剤調合物中に分散させることも可能である。
本発明のプロセスによって調製する調合物は、活性治療薬剤と押出補助材料とに加えて、意図する目的に適合するように最終調合物を調製するために選択される成分を含むことが可能である。例えば、微粒子の迅速な砕解と溶解を促進するために、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ），架橋セルロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、ナトリウムデンプングリコラートのような砕解剤を加えることが可能である。
これとは反対に、迅速に溶解する薬剤の場合には、過剰に速い溶解を妨げるために、従来通りの結合剤を、本発明のプロセスで調製する調合物に加えることが可能である。適切なバインダー剤は、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ９０）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースを含む。
場合によっては、微晶質セルロース及びラクトースのような増量剤を、本発明のプロセスで調製する調合物に加えることも可能である。微晶質セルロースは押出と球状化が容易であり、本発明のプロセスによる微粒子の形成を促進し、従って、好ましい増量剤である。
本発明のプロセスによる微粒子調合物は、更に、錠剤のような固体組成物で従来使用される賦形剤から一般的に選択される様々な賦形剤を含むことも可能である。好ましい賦形剤は、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース（ＡｖｉｃｅｌTM）、ビタミンＥを含む。増量剤を含む賦形剤は、上記調合物の重量を基準にして約７５重量％から９０重量％の量で上記組成物中に含まれることが可能である。
上記粒子を、例えば腸溶性被覆材料、又は、粒子の成分の不快な味を覆い隠す被覆材料（治療活性化合物、顆粒化材料、もしくは、他のいずれかの賦形剤の味を覆い隠す被覆材料を含む）で被覆することも可能である。微粒子からの治療活性化合物の放出をコントロールすることを可能にするために被覆材料を使用することも可能である。
上記方法で調製する微粒子は、口当たりの改善という利点、即ち、こうした粒子が患者にザラザラした感触を与えないという利点を有する。粒子の表面は、従来技術の方法で調製される粒子の表面に比べて均一であり、従って、必要に応じて、より容易に被覆できる。同様に、本発明の方法で調製する微粒子では、治療活性化合物の化学的安定性も改善される。
本発明のプロセスによる微粒子を他の用途にも使用することが可能であるということを理解されたい。例えば、こうした微粒子を、治療活性化合物、肥料、又は、他の薬剤を植物に供給するために農業で使用することが可能である。本発明のプロセスによる微粒子を使用することが可能な他のこうした用途が本発明の範囲内に含まれるということが意図されている。
一般プロセス方法
本発明のプロセスを行う場合には、次のような手順概要を使用する。最初に、乾燥成分全てを完全に混合する。小規模である場合には、乾式混合をステンレススチール製のボールの中で行うことが可能である。量が多い場合には、成分の乾式混合をＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｒタイプのツインシェル（ｔｗｉｎ−ｓｈｅｌｌ）混合機で行うことができる。遊星混合機、例えばＧｌｅｎ混合機又はＨｏｂａｒｔ混合機を使用することも便利である。
上記混合の結果として得られた乾燥混合物を、十分な量の湿潤流体（例えば、水）を加えることによって湿潤させ、湿った雪又は赤砂糖のコンシステンシーを有する顆粒化固体を得る。この湿潤段階を、上記タイプの混合機、又は、乾燥混合物の連続的な均一湿潤化を可能にする従来の装置で適切に行うことが可能である。
その後で、顆粒化した粉末をオーガーによって従来通りの押出装置に送り込み、この押出装置では、薬剤調合物の糸を形成するために適切なメッシュサイズのスクリーンを通して高せん断で上記固体を押し出す。この段階で使用する押出装置の典型的な例は、Ｆｕｊｉ  Ｐａｕｄａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＭｏｄｅｌ  ＥＸＤＣＳ−１０  Ｅｘｔｒｕｄｅｒである。上記プロセスのこの段階での調製物は、スパゲッティ状の薬剤調合物の長いストランドの形態であり、このストランドは押出メッシュの直径と同じ大きさの直径を有する。
上記押出段階からの薬剤調合物のストランドを集め、球状化装置（典型的な例は、Ｆｕｊｉ  Ｐａｕｄａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．製のＭａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ、又は、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣＦ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）に送り込む。材料上に振りかけてアグロメレーションを防止するために、微晶質セルロース又は他の賦形剤をこの時点で調合物混合物に加えることが可能である。球状化装置は薬剤調合物のスパゲッティ状ストランドを転がして、そのストランドの直径と殆ど同じ直径か又はそれよりも小さい直径の球の形に切断する。
更に、上記球状化段階で調製した薬剤調合物の球状物を、慣用の流動床乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．製の流動床乾燥機）内で乾燥する。最終段階では、粒子を篩いにかけ、粒径を一定にする。その後で、こうした粒子を、カシューもしくはカプセルのような従来の医薬調合物の形態でパッケージングするか、又は、錠剤もしくはカプレット（ｃａｐｌｅｔ）の形態に調合することが可能である。
実施例１
医薬調合物の押出と粒径の均一性とに対する押出補助材料の有無の影響
この実施例では、押出補助材料（ベヘン酸グリセリル）を使用して、及び、この材料を使用せずに、幾つかの調合物を調製した。様々な調合組成物とその押出結果を下記の表１に示す。
表１のデータから、本発明のプロセスで調製した調合物の中に押出補助材料が含まれている場合には、押出メッシュのサイズが非常に小さい（０．３ｍｍ）の時にさえ、調合物のスムーズな押出が得られることが明らかである。例えば、クラリトロマイシン（押出が困難であることを特徴とする治療薬剤）を含む調合物「１ａ」では、調合物中にワックス状材料であるＣａｒｂｏｐｏｌが含まれていた時にさえ、押出装置のスクリーンが押出開始直後に破断した。これとは対照的に、同じ調合物に好ましい押出補助材料（ベヘン酸グリセリル）が含まれていた時には、スクリーンが曲がっただけで破断しなかった。更に、この押出補助材料が調合物に含まれていた場合には、調製した微粒子の７０％以上が、４０−６０メッシュの所期粒径範囲内であった。
押出がより容易であることを特徴とする薬剤のジロイトンの場合には、押出補助材料を含まない調合物（１ｃ）では、押出が成功した直後に押出装置のスクリーンが破断した。これとは対照的に、押出補助材料として硬化植物油を含む調合物「１ｄ」−「１ｇ」では、薬剤調合物の押出に成功した。
0004040084.tif 000002
実施例２
微粒子調合物中の湿潤流体（例えば、水）の役割に対する押出補助材料の有無の影響
この実施例では、ジロイトン（即ち、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−（（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル）尿素）、賦形剤、砕解剤、バインダー、水、及び、本発明による好ましい押出補助材料（ベヘン酸グリセリル）を使用して、幾つかの微粒子医薬調合物を調製した。これらの組成物は、調合物１ｋｇ当たり５２０ｍｌ（３４．２重量％）から７６０ｍｌ（４３．２重量％）の範囲内の量の水を含んでいた。これらの調合物を次の表２に示す。
0004040084.tif 000003
表２に示した調合物の各々において、組成物を０．５ｍｍメッシュスクリーンを通して押し出し、実質的に均一な粒径を有する微粒子調合物を調製することに成功した。押出時に調合物中に含まれている湿潤流体（例えば、水）の量が、押出の成否と微粒子球状物の粒径及び形状とを決める上での決定的に重要なファクターであるという見解が、当業では一般的に受け入れられている（Ｌ．Ｃ．Ｗａｎ他，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，９６：５９−６５（１９９３）におけるレポートを参照されたい）。しかし、表２に示すデータからは、本発明のプロセスによって調製する調合物の中に押出補助材料が含まれている場合には、微粒子調合物の調製を成功させるために、湿潤段階で使用する湿潤流体（例えば、水）の量を厳密にコントロールする必要はないということが明らかである。表２のデータから、調合物「２ａ」−「２ｂ」では、本発明の方法で調製したバッチの粒径が実質的に均一であると共に、薬剤放出特性が均一であることが明らかである。例えば、表２に示す調合物全てでは、９５％以上の粒子の粒径が３０−６０メッシュの所期粒径範囲内に収まっていた。更に、表２に示す調合物全てにおいて、各バッチ毎の薬剤放出特性が互いに一致していることが明らかだった。これらのデータは、本発明の方法の使用によって、不合格として排除されるバッチの削減と、加工処理のコストと効率の著しい改善とが結果的に得られることを示している。
当業者が本発明をより詳細に理解することを可能にするために上記実施例を示したが、本発明の範囲は添付クレームによって定義されるのであり、こうした実施例を本発明の範囲を限定するものとして理解してはならない。