(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化合物Ａ：
【化１】
0004048024.tif 000009
またはその塩を含む固体経口医薬組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて少なくとも１５重量％の量で崩壊剤を含んでおり、当該崩壊剤がクロスポビドン、プレゼラチン化澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸ナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択されたものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
化合物Ａがマレイン酸水素塩の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて１５〜６０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて１５〜４０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて２０〜６０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて２０〜４０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて３９〜４０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて３９．２重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて３９．１重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて３９．０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
崩壊剤が組成物の総重量に基づいて４０重量％の量で含まれている、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
滑沢剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
滑沢剤がグリセリルモノ脂肪酸である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
滑沢剤がグリセリルモノステアレートとポリエチレングリコールの混合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
界面活性剤がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物が錠剤である、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
内臓疼痛または不快の予防、調節または処置、内臓感受性または認識の調節、直腸膨張の感覚認識の改善、または肛門失禁の処置に使用される、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
ウマまたはウシの胃腸運動性異常の予防または処置に使用される、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬組成物、特に、水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感受性である活性剤の投与のための組成物に関する。より具体的に、本発明は、胃腸系で作用する活性剤の投与のための医薬組成物に関する。本発明は、このような組成物の製剤法にも関する。“医薬”なる用語はまた動物への使用もカバーする。
【０００２】
水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感受性である活性剤を含む医薬組成物は、製造が困難である。起こる可能性のある問題の一つは、製造工程中の装置への活性剤の吸着に関する。このような薬剤の乏しい溶解性のために、また投与すると良好な溶解速度(dissolution rate)を有する医薬組成物を得ることが困難である。更なる問題として、活性剤が、例えば酸性条件を使用した製造工程中に、または組成物の貯蔵中に、化学的に分解する可能性を有することである。
【０００３】
本発明は、上記の問題の１個またはそれ以上を避けるか、最小にする組成物および工程を提供する。
【０００４】
我々は、本発明により、水性媒体、例えば、純水に乏しい溶解性、および／または酸感受性である活性剤を投与するための、および投与すると良好な溶解特性、良好なバイオアベイラビリティーを有し、驚くほど有効である医薬組成物の製造が可能であることを発見した。
【０００５】
本発明は、一つの態様において、水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感受性である活性剤、組成物の総重量を基本にして少なくとも１５％の量で存在する崩壊剤、例えば、スーパーディスインテグラントを含む、固体経口投与医薬組成物、例えば、錠剤を提供する。
【０００６】
“乏しい溶解性”なる用語は、室温、例えば２５℃で０.００１％以上であり、１０％より少ない、例えば、１％より少ない、例えば０.１％より少ない、例えば、０.０５％より少ない、例えば０.０２％より少ない溶解性の活性剤を意味する。
【０００７】
“酸感受性”なる用語は、わずかに酸性の条件下（例えばｐＨ６）でさえ、例えば２時間以内に、例えば化学分解により、かなりの程度で活性がないかまたは変化している分解物を与える可能性のある活性剤を意味する。そのような化合物の例は当分野で既知であり、慣用の実験により確認し得る。
【０００８】
“崩壊剤”なる用語は、固体医薬組成物、例えば、錠剤に、急速な溶解を可能にするために活性成分が組成物からできるだけ効率的に放出されるように、投与後の破壊または崩壊を促進するために添加される物質または物質の混合物である(例えば、“Remington's Pharmaceutical Science” 18th edition (1990), “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” Lachman et al. Lea & Febiger (1970)参照)。
【０００９】
我々は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストとして有用であるEP505322(本明細書に引用して包含させる)に記載のもののような化合物の、安定な商品として許容できる製剤、例えば、錠剤の製造も困難であることを発見した。
【００１０】
EP505322に記載の好ましい５−ＨＴ４部分的アゴニストは、以後化合物Ａと呼ぶ式
【化１】
0004048024.tif 000002
のTagaserod(３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチルカルバジイミドアミド)(実施例１３)、または薬学的に許容されるその塩、例えば、マレイン酸水素(以後“hml)”塩である。化合物Ａは、２５℃で水に約０.０２％の溶解性を有し、酸感受性である。我々は、胃においてさえ良好な吸収を与える組成物を製造し得ることを発見した。我々はまた、化合物Ａが、ある種の賦形剤により吸着され、投与の際の溶解が実質的に減少することを発見した。
【００１１】
５−ＨＴ４、レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストの詳細は殆ど公表されておらず、生物薬剤学的特長、例えば、その活性部位は未知である。
【００１２】
本発明は、更なる態様において、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａの、ヒト、例えば、必要とする患者に投与したときの、完全な溶解を可能にする医薬組成物を提供する。これらの組成物は良好なバイオアベイラビリティーを可能にし、驚くほど有効である。さらに、それらは安定であり、十分再現性がある。その製造法も提供する。
【００１３】
本発明の組成物に使用し得る活性剤は、より一般に、乏しい溶解性および／または酸感受性である限り胃腸系に作用するもの、例えば、セロトニン作動性活性剤、例えば、５−ＨＴ４レセプターの完全アゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニストである。それらは好ましくは塩形、例えばマレイン酸水素または塩酸塩、および遊離形であり得る。
【００１４】
５−ＨＴ４レセプターは、セロトニンレセプターファミリーのクローン化種であり、少なくとも１４個の異なるＧプロテイン結合レセプター(５−ＨＴ３サブタイプのレセプターイオノフォアを除外する)を含む。ヒトレセプターの４つのスプライス変異体５−ＨＴ４Ａ、５−ＨＴ４Ｂ、５−ＨＴ４Ｃおよび５−ＨＴ４Ｄが同定されており、長さおよびタンパク質Ｃ末端の配列が異なる(Blondel et al., FEBS Letters (1997) 412:465-474; Blondel et al., J. Neurochem. (1998) 70: 2252-2261)。５−ＨＴ４のレセプターの生化学的特長付けは、アデニリルサイクラーゼへの明確な結合を確認する。人間での５−ＨＴ４レセプター発現は、脳、消化管、房、膀胱および腎臓で見られる。
【００１５】
セロトニンレセプターに作用することができる化合物は、置換ベンズアミド、例えば、シスプリド、レンザプリド、ザコプリド、クレボプリド、シンチアプリド、モサプリド、リントプリド、メトクロプラミドまたは安息香酸エステル、例えば、RS23597-190、SB204070、SB207710またはアミノグアニジン、ザコプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532、Tropisetron、Alosteron、GR113808、GR125487、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、３−(５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−カルバジミダミド、インダゾール−３−カルボキシアミド、２−オキソベンズアミダゾール−３−カルボキシアミド(本明細書に引用して包含するEP908459に記載のような)等である。
【００１６】
５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、５−ＨＴ４レセプターを、静止／休止状態下で活性化できる化合物と見なされる(完全または部分的活性化)。５−ＨＴ４レセプター完全アゴニストまたは部分的アゴニストとして、(Ｓ)−ザコプリド、シサプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532および化合物Ａ、特にそのマレイン酸水素を例証し得る。
【００１７】
５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストは、５−ＨＴ４Rセプターを活性化しないが、５−ＨＴ４レセプターでアゴニストの阻害剤として作用する化合物と見なされる。５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストとして、GR113808、GR125487、SB203186、SB204070、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、３−(５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−カルバジミダミドを例証し得る。
【００１８】
５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、胃腸運動性異常、例えば、過敏性大腸症候群(IBS)、胃食道逆流疾患(GERD)、機能性消化不良(FD)および術後腸閉塞(POI)の予防および処置に有用である。
【００１９】
好ましい態様において、本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして２０から６０重量％、例えば３０から５０重量％、例えば４０重量％の崩壊剤を含む。我々は、このような高割合の崩壊剤の使用が、さらに水性媒体における溶解速度を改善し、賦形剤への活性剤の吸着を防止することを観察している。
【００２０】
崩壊剤として、本発明は：
−クロスポビドン(分子量＞１０６)、例えばPolyplasdone XL(登録商標)、Kollodon CL(登録商標)、Polyplasdone XL-10(登録商標)、
−プレゼラチン化澱粉(MW:30000-120000)、例えば、スターチ1500(登録商標)、STA-Rx1500(登録商標)、
−澱粉グリコール酸ナトリウム(MW:500000-1000000)、例えば、Primojel(登録商標)、
−カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)、
カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)(MW:90000-7000000)、例えば、Ac-Di-Sol(登録商標)、
−アルギン酸ナトリウム
またはこれらの混合物を含み得る。
【００２１】
好ましくは、崩壊剤は好ましくは水不溶性であるクロスポビドンである。好ましくは、それは急速に高いキャピラリーまたは促進された水和キャパシティーを示すが、ゲル形成の傾向は小さい。好ましくは、粒子サイズは１から５００マイクロメートルである。好ましい粒子サイズ分布は４００マイクロメートルより小さく、例えば、Polyplasdone XL(登録商標)、８０マイクロメートルより小さく、例えば、７４マイクロメートルより小さく、例えば、Polyplasdone XL-10(登録商標)、５０％が５０マイクロメートルより大きく、最大１％が１マイクロメートルより大きいサイズ、例えば、Kollidon CL(登録商標)である。好ましいクロスポビドンは、例えば、約０.２１３ｇ／cm３(バルク)または０.２７３ｇ／cm３(タップした)の密度の、Polyplasdone XL(登録商標)である。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、更に１個またはそれ以上の賦形剤を含み得る。
本組成物は、更に１個またはそれ以上の滑沢剤を、例えば、組成物の、例えば１から２０重量％、例えば、５から１５重量％、例えば１０重量％の範囲で含み得る。
【００２３】
このような滑沢剤の例は
−分子量２００から８００を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えば、モノステアリン酸グリセリル(例えば、Myvaplex(登録商標)、USP品質)
−１００から１００００、例えば１０００から８０００、例えば、２０００から６０００、例えば２５００から５０００を有するポリエチレングリコール(PEG)、例えばMacrogol 4000(Pulver)BP、
−水素化ヒマシ油(例えば、Cutina(登録商標))等
またはこれらの混合物を含む。
【００２４】
好ましい組成物において、滑沢剤はモノステアリン酸グリセリルである。このような好ましい組成物の滑沢剤特性は、ポリエチレングリコール(PEG)、例えばMacrogol 4000(Pulver)BPの添加により改善し得る。
【００２５】
本発明の組成物は、１個またはそれ以上の界面活性剤を、組成物の、例えば０.１から１０重量％、例えば１から５重量％、例えば２重量％で含み得る。薬学的に適当な界面活性剤は、非イオン性またはアニオン性であり得る。
【００２６】
非イオン性界面活性剤として：
−ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル(ポリソルベート；MW:500から2000)、例えば、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えばTween(登録商標)、例えばTween 80(登録商標)；−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(MW:500から5000)、例えばMyrj(登録商標)またはCetiol(登録商標)；
−例えば、分子量１０００から２００００、例えば６０００から１５０００、例えば７０００から１００００を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えばPluoronic(登録商標)またはEmkalyx(登録商標)；
−例えば、分子量１０００から２００００、例えば６０００から１５０００、例えば７０００から１００００を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばPoloxamer 188(登録商標)；
−天然または水素化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物、例えばCremophor(登録商標)；
−ジオクチルスクシネートまたはジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネート；
−プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸(例えば、Ｃ６−Ｃ８)エステル、例えばMiglyol(登録商標)；
またはこれらの混合物を使用し得る。
【００２７】
適当なアニオン性界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート(sodium docusate)を使用し得る。
特記しない限り、脂肪酸または炭素含有鎖は約８から２２個の炭素原子であり、例えばＣ１８である。
【００２８】
本発明の組成物は、１個またはそれ以上の結合剤を、例えば、１から１０重量％、例えば２から８重量％、例えば５重量％の量で含み得る。特に：
−例えば、１００００から１５０００００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばHPMC-3(3mPa-s)(例えば、Pharmacoat(登録商標)、Methocel)、
−例えば、２５００から３００００００、例えば８０００から１００００００、例えば１００００から４０００００、例えば３００００から５００００の分子量を有する、ポリビニルピロリドン(例えば、kollidon(登録商標)、Plasdone(登録商標))、
−例えば、３００００から１２００００の分子量を有するジャガイモ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉、
またはこれらの混合物を使用し得る。
【００２９】
本発明の組成物は、１個またはそれ以上のラクトース、マンニトール、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標))のような希釈剤を、例えば、組成物の１０から７０重量％、例えば、２０から５０重量％、例えば３０重量％で含み得る。好ましくは、希釈剤はラクトース、例えばラクトース２００メッシュ(例えば、DMV(登録商標)またはAlpavit(登録商標)から)、例えば一水和物の形である。
【００３０】
所望により本発明の組成物に存在し得る他の慣用の賦形剤は、防腐剤、安定化剤、抗粘着剤またはシリカ流動調節剤または滑剤、例えば二酸化ケイ素(例えば、Syloid(登録商標)、Aerosil(登録商標))ならびに酸化第二鉄のようなFD&C色素である。
【００３１】
内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)のような文献に記載の他の賦形剤を、本発明の医薬組成物に使用し得る。
【００３２】
本発明は、特に活性剤、例えば、組成物の約０.２から約２０重量％、例えば０.５から１５重量％、および好ましくは約１重量％から約１０重量％の量で存在する、５ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩を含む医薬組成物に有用である。
【００３３】
本発明の好ましい組成物は、約０.５から約１５重量％の活性剤、例えば５ＨＴ４レセプターアゴニスト、例えば化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩、２０から６０重量％の崩壊剤、例えばクロスポビドン、１から約２０重量％の滑沢剤、例えばモノグリセリルステアレート、０.１から約１０重量％の界面活性剤、例えばポロキシアルコール、約１０から５０重量％の希釈剤、例えばラクトース、および１から１０重量％の結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC-3)を含み得る。１から１０重量％のPEGも添加し得る。
【００３４】
活性剤対崩壊剤の重量比は１：１から１：４００、例えば１：５から１：１００、１：８から１：５０、例えば１：１６から１：２０である。
【００３５】
本発明の更なる態様において、上記の活性剤、例えば５−ＨＴ４アゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばTegaserodを含む、医薬経口、例えば錠剤、組成物を提供し、該組成物は水またはUSP緩衝液ｐＨ６.８および７.５で：
0004048024.tif 000003
の溶解特性を有する。
【００３６】
例えば、Tegaserodを活性剤として含む本発明の組成物は、例えば、水またはUSP緩衝液ｐＨ６.８および７.５で：
0004048024.tif 000004
の溶解特性を有し得る。
【００３７】
本発明の更なる態様において、酸感受性および／または、例えば水性媒体に乏しい溶解性の活性剤、例えば５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、例えば、化合物Ａ、例えば、マレイン酸水素塩の投与のための医薬組成物の製造における、少なくとも１５重量％の崩壊剤の使用を提供する。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、包含される特定の活性成分の既知の処方に有用である。
活性剤および製剤の投与すべき正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。
【００３９】
例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、血漿中に特定の活性剤濃度がどの程度の長さで治療的効果に許容されるレベルので残るかを決定する、慣用のインビトロおよびビンビボ法を使用して決定し得る。
【００４０】
固体製剤、例えば状態で提供される投与量の例は、１日あたり、７０kgの哺乳類、例えばヒト、および標準動物モデルで、過敏性大腸症候群(IBS)で１mgから１２mgの活性剤、機能性消化不良(FD)および胃食道逆流疾患(GERD)で０.２から２mgの活性剤、特に化合物Ａ、例えば、マレイン酸水素塩である。本組成物により提供される活性剤、特に化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩の増加した耐容性が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。
【００４１】
５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストを含む本発明の医薬組成物は、直腸膨張の感覚認識の改善、例えば、肛門失禁の処置、または、内臓疼痛または不快の予防、調節または処置に特に有用である。
【００４２】
例えば、EP-A1505,322に記載のような５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストは、観察される活性を基本にして、例えば、EP-A1-505,322に記載のように、例えば、単離モルモット回腸における蠕動反射の刺激効果が、胃腸運動性異常の処置、例えば、乱れた運動性、例えば、過敏性大腸症候群の患者の胃排出および腸通過の正常化または改善のために、有用であることが判明している。
【００４３】
本発明により、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストは有利な効果を有することが判明し、例えば、それらが直腸膨脹における感覚による認識および内臓感受性または認知に、緩和な作用を示す。
【００４４】
レセプター特性は消化管を通して均一でなく、求心性神経支配は特定の臓器に由来する感覚の質を反映することは認められている。例えば、直腸は胃腸管の部分に属し、そこからまた痛くない感覚が発生し、対比して、結腸からは痛い感覚のみが広がる。
【００４５】
肛門失禁は、主要肛門抑制(continence)機構の機能的障害によるものであり得る。肛門抑制は、神経筋機械的処理直腸感覚および応諾、直腸−肛門阻害反射、外部肛門括約筋の反射収縮および恥骨直腸筋の統合された機能に基づくように見える。骨格筋(外部括約筋および恥骨直腸筋)収縮は、抑制の持続に非常に重要であり、恐らく重要な役割を担い、実際、失禁患者で頻繁に異常である直腸感覚および認知の効果の引金を引く。肛門失禁は、特に糖尿病および老人集団で起こる機能不全である。
【００４６】
胃腸疾患に罹患している患者における内臓感受性、不快または疼痛の緩和および肛門制御不全の処置のための医学的必要性がある。
【００４７】
本発明の特定の発見により：
１.１.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の内臓、例えば腹部の疼痛、または不快の予防、調節または処置法。
【００４８】
１.２.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の内臓感受性または認知の調節法。
【００４９】
１.３.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の求心性神経末端、特に胃腸管の外来性神経に存在する５−ＨＴ４レセプターの刺激法。
【００５０】
１.４.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の求心性神経末端、特に胃腸管の外来性神経に存在する５−ＨＴ４レセプターを刺激することによる、腹部感受性、不快または疼痛の調節法。
【００５１】
１.５.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の腸管筋網状構造−求心性繊維の調節または安定化法。
【００５２】
１.６.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の、直腸膨張の感覚認知の改善法。
【００５３】
１.７.  患者に有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の直腸制御機能不全の処置法。
が提供される。
【００５４】
上記とは別に、本発明は：
２.  上記１.１から１.７で定義した方法に使用するための、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩。
【００５５】
３.  上記１.１から１.７で定義した方法に使用するための医薬組成物の製造における、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩。
【００５６】
４.  ５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記１.１から１.７で定義した方法に使用するための医薬組成物、例えば、上記のような組成物。
も提供する。
【００５７】
本発明での使用に好ましい化合物は、例えば、上記に記載したもの、特に５−ＨＴ４レセプター全アゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば(Ｓ)−ザコプリド、シスアプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532、特に化合物Ａ、および特にそのマレイン酸水素塩、より好ましくは選択的５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、および５−ＨＴ４レセプターアンタゴニスト、例えばTropisetron、GR113808、GR125487、SB204070、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、３−(５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−カルバジミダミド等である。選択的なる用語は、セロトニン５−ＨＴ３レセプターに実質的に結合しないまたは刺激しない化合物を意味する。化合物のグループはTropisetronを除く。
【００５８】
５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストの、内臓、例えば腹部疼痛または不快の予防、調節または処置、または内臓感受性または認知の調節、または腸管筋腸管筋網状構造−求心性繊維の調節または安定のための利用性は、例えば、下記の方法にしたがった、簡便な試験により証明する。
【００５９】
血圧を連蔵モニターしている除脳、無麻酔ネコを、レオマクロデックスi.v.に溶解したアルクロニウムクロライド(最初２００μg／kgおよび必要な場合１０μg／kgの追加投与)により麻痺させ、人工的に換気する。求心性繊維の一単位活性は、仙椎背面根の中心で切断したフィラメントの末梢末端から１極性形態で記録する。緊張レセプターは、授働性直腸の壁における感受性野を検索することにより同定する。その後、バロスタットコントロール直腸ランプ膨張のユニットの反応を測定する。ユニットの特長の定量的応答を、膨張圧および得られる直腸直径に関して評価する。あるいは、圧誘導蠕動に対するユニットの応答を測定する。
【００６０】
制御された条件下で２つの膨張プロフィール(各々５分)および／または１０分の蠕動を得た後、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａ、またはビークルをi.v.投与し、プロトコールを繰り返す。続いて、更なるユニットの活性を、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａ、またはビークルの存在下で、膨張／蠕動プロトコールにしたがって記録する。このアッセイにおいて、直腸求心性の発射速度は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストを０.１から３mg／kg  i.v.投与した後、２０mmHgを超える膨張圧で減少する。i.v.で０.１５から１.２mg／kgの増加量で投与した化合物Ａでは、最も顕著な阻害は５０mmHgで起こり、半分最大減少は約０.７mg／kgで得られる。
【００６１】
肛門失禁の処置における５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａの利用性ならびに上記に特記の状態の処置における利用性は、以後に記載の方法にしたがって証明できる。
【００６２】
１０名の固定した健康なボランティアの少なくとも６０cmの大腸の管腔内圧および反射を、潅流圧力計により測定する。５０、３０および１０cmに位置する３つのラテックスバルーンが、容量刺激を可能にする。結腸管腔圧および反射の基底値を確証する。続いて、内部肛門括約筋の反射阻害的弛緩を、バルーンを１０mlの増加で最大容量１５０mlまで膨らませることにより引金を引く。膨張相の間、二つのパラメーターを測定する：ａ)反射閾値(内部肛門括約筋の実質的圧減少を誘導できる容量)；およびｂ)感覚閾値(意識的排便反射を誘導することができる容量)。基底記録の後、各対象に５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａを、p.o.投与し、３０から９０分後、結腸管腔圧および反射を再び同じ方法で測定する。本試験において、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａは、２−１２mg  p.o.の投与量で投与したとき、感覚閾値を有意に減少させる。
【００６３】
５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａは、慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形または坐薬形で投与し得る。
【００６４】
５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａは、遊離形または薬学的に許容される塩の形で投与し得る。このような塩は、遊離形の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストと同等の活性を示す。
【００６５】
本発明の方法の実施に必要な毎日の投与量は、例えば、用いる特定の化合物、投与形態および処置する状態の重症度に依存する。指示される一日量は、非経腸的使用では約０.０５から約３０mg、例えば約０.０５から約５mg、および経口使用では約０.１から約３０mgであり、簡便には１回、または２から４回／日の分割投与量で、または持続性放出形で投与する。経口投与用単位投与形は、は、したがって、約０.５から約３０mgの５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩を、適当な固体または液体の、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む。
【００６６】
更に、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば、化合物Ａは胃腸運動性異常の予防または処置に優れた効果を、例えば、ウマおよびウシの胃腸運動性に刺激性作用を有する。
【００６７】
したがって：
５.１.  ウマまたはウシに有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Ａまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とするウマまたはウシの、例えば胃腸管の運動性を刺激することによる、胃腸運動性異常の予防または処置法。
【００６８】
５.２.  ウマまたはウシに有効量の５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Ａまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とするウマまたはウシの、例えば、結腸手術後の胃腸運動性異常、例えば、手術後腸閉塞の予防または処置法。
【００６９】
６.  例えば５.１または５.２で定義した方法において、例えばウマまたはウシのための動物用医薬として使用するための、または、例えば、５.１または５.２で定義した方法において使用するための、動物用医薬の製造において使用するための、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩。
【００７０】
７.  ５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記の５.１または５.２で定義した方法において使用するための、例えば、ウマまたはウシへの動物用に使用するための医薬組成物、例えば上記のような組成物。
がまた提供される。
【００７１】
本発明にしたがってウマまたはウシに使用するための好ましい５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストは、例えば、上記のもの、例えば(Ｓ)−ザコプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532、特に化合物Ａ、および特にそのマレイン酸水素塩、より好ましくは選択的５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストを含む。
【００７２】
術後腸閉塞の処置における５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストの利用性および上記でウマまたはウシで特記した状態の処置への利用性は、以下に記載の方法により証明し得る。
【００７３】
結腸症候群に罹患している２０頭のウマに腹部手術をした。手術中は支持療法を適用した。手術の最後に、特異的５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Ａを、i.v.またはi.m.で、例えば、０.０１から１０mg／kgの投与量で投与する。この投与を、自発的排便が観察されるまで８から２４時間毎に繰り返す。胃腸運動性を、例えば、鼻腔胃挿管により決定する胃反射の存在または不存在、腹鳴の発生および試験化合物の最初の注射後の排便のタイミングを基にして評価する。本試験において、試験した化合物、例えば化合物Ａは、ウマ科腸の正常運動性機能の回復に有効である。
【００７４】
本発明の獣医学的方法の実施に必要な毎日の投与量は、例えば、用いる特定の化合物、投与形態および処置する状態の重症度に依存する。指示される一日量は、非経腸的使用では約０.０１から約１０mg、例えば約０.０５から約５mgであり、簡便には１回、または２から４回／日の分割投与量で、または持続性放出形で投与する。
【００７５】
本発明の更なる態様において、対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む、治療を必要とする対象、例えばヒトまたは動物の、胃腸運動性異常の予防または処置法を提供する。
【００７６】
本発明の更なる態様において、酸感受性および／または水性媒体に乏しい溶解性の活性剤、例えば５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、より具体的には、化合物Ａ、例えば、マレイン酸水素塩を含む、医薬組成物の水性媒体中の分散特性の改善のための方法が提供される。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、当分野で慣用の方法で、例えば、適当な量の活性剤、例えば５−ＨＴ４レセプターアゴニストと、組成物の総重量を基本にして少なくとも１５重量％、例えば、２０から６０重量％、例えば３０から５０重量％、例えば４０重量％の崩壊剤の混合により製剤し得る。
【００７８】
固体形、例えば単位投与形への製剤が好ましい。典型的な形は、カプセル、および錠剤のような圧縮形ある。
【００７９】
本発明の医薬組成物は：
ｉ)酸感受性／水への乏しい溶解性の活性剤、例えば５−ＨＴ５レセプターアゴニスト、例えば化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩と、６０から９８％の希釈剤との予備混合、次いで得られる混合物のふるい分け、
ii)精製水と結合剤の、１：２０から３：２０の比率での混合、および溶解するまでの撹拌、
iii)溶液ii)への界面活性剤の添加および溶解するまでの撹拌、
iv)崩壊剤、残りの希釈剤および５０から７０％の最初の滑沢剤の予備混合物ｉ)への添加、および混合
ｖ)工程iv)の混合物の、工程iii)の造粒溶液による撹拌しながらの湿潤、
vi)工程ｖ)の混合物の混合による造粒、
vii)例えば、混合物の打錠のために必要な乾燥減量に到達するまでの顆粒の乾燥、
viii)ふるいによる顆粒の整粒
の連続段階を含む、例えば、湿潤、例えば水ベースの、造粒製造工程(ガラス材料としての工程装置は、シリコン処理剤で前処理し得る)により製剤し得る。
【００８０】
錠剤製剤のために、viii)の顆粒を、例えば、フリーフォールミキサ中で、第１に滑沢剤の残りと、第２に、錠剤に圧縮し得る所望の最終打錠混合物を得るために混合する。これは、例えば、２から３０KN、例えば、５から２７KN、例えば１０から２０KN(KN＝キロニュートン)の圧縮圧で、例えば、慣用の打錠機械で行い得る。
【００８１】
本発明の組成物は、段階ｉ)の予備混合およびふるいを行わない、別の湿潤造粒製造工程により行い得る。この場合、活性剤、崩壊剤、希釈剤および約６０％の第１滑沢剤を一緒に予備混合し、次いで段階iv)の湿潤溶液で湿らす。
上記活性剤を含む組成物は、上記の工程で製造し得る。
【００８２】
所望により、本発明の医薬組成物を、低相対的湿度条件、例えば５０％より低い、例えば３０−５０％より例えば低いrH(相対湿度)で、室温で、好ましくは２０℃より低い温度で貯蔵する。組成物は、貯蔵安定システムを提供する。無視できる分解が、１年間、室温、例えば２５℃で貯蔵後に検出される。
【００８３】
本発明の組成物は、慣用の方法で包装され、湿度を、例えば、ブリスターパックで、所望により乾燥剤により締め出す。
本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして０から３％の水分含量を有し得る。
【００８４】
本発明は、更なる態様において、小、安定形を提供するために上記の工程の一つで得られるような、特に化合物Ａを含む組成物に関する。
【００８５】
実施例
以下の実施例は、上記の湿潤造粒工程を使用した、化合物Ａ  hmlを含む組成物の、産業規模での製造を説明する。
【００８６】
実施例１
２mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。
ａ)粒状化材料の製造
予備混合段階
１．４.４３２kgの化合物Ａ  hmlおよび２８.６８８kgのラクトース１水和物を、集中的ミキサー(Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)；混合スピード設定：１；チョッパースピード設定；１)で約１.５分間、またはフリーフォールミキサー(Turbula(登録商標)、Soneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で混合する。
２．段階１の予備混合物を次いでふるう(振動造粒機、例えば、Frewitt(登録商標)またはErwaka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。
３．予備混合物を１６.５６０kgに二分する。
【００８７】
造粒溶液の製造
４．約４０kgの精製水を秤量する。
５．３.６００kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース３mapsを工程４の精製水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。
６．１.４４０kgのポロキサマー１８８を工程５の溶液に、溶解するまで撹拌しながら添加する。
【００８８】
造粒工程
７．２８.８００kgのクロスポビドン、１０.０８０kgのラクトース１水和物および４.３２０kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。
８．工程３の予備混合物の１方を工程７の賦形剤に添加し、この混合物を集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で約２分混合する。
９．集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：０；ポンプ輸送速度約：４kg／分)で混合しながら、約１２分間、工程８の混合物を、工程６の造粒溶液で湿らせる。
【００８９】
１０．約２kgの精製水を秤量する。
１１．工程６の溶液を工程１０の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程９の混合物に添加する。
１２．塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で２.５分間混合することにより造粒する。
【００９０】
乾燥段階
１３．工程１２の顆粒を、流動空気床ドライヤー(例えば、Glatt(登録商標)またはAeromatic(登録商標))で(内部空気温度約７０℃)、打錠混合物で必要な乾燥減量(LOD)に到達するまで、即ち、ＬＯＤ＜４.４％まで、約６５分乾燥させる。
１４．振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)によるふるい(０.８ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。
１５．工程４から１４を、工程３のもう一方で繰り返す。
【００９１】
ｂ)打錠混合物の製造
１６．８.６４０kgのポリエチレングリコール４０００および５.７６０kgのグリセリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。
１７．１６の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約２０分(１０rmp)混合し、所望の最終打錠混合物を得る。
【００９２】
ｃ)圧縮段階
１８．工程１７の打錠混合物を、１１、１４または１７KNの圧縮圧力を使用して回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoarty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度＜２０℃；rH(相対的湿度)＜４０％)。
【００９３】
実施例２：２mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応する１mgの主薬)
0004048024.tif 000005
【００９４】
実施例３
６mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。
造粒溶液の製造
１．約４０kgの精製水を秤量する。
２．３.６００kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース３mapsを工程１の精製水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。
３．１.４４０kgのポロキサマー１８８を工程２の溶液に、溶解するまで撹拌しながら添加する。
【００９５】
造粒工程
４．４.７８７kgの化合物Ａ  hmlおよび２８.８００kgのクロスポビドン、２１.８５３kgのラクトース１水和物および４.３２０kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。
５．工程４の予備混合物の成分を、集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で約２分混合する。
６．集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：０；ポンプ輸送速度約：４kg／分)で混合しながら、約１２分間、工程５の混合物を、工程３の造粒溶液で湿らせる。
【００９６】
７．約２kgの精製水を秤量する。
８．工程３の溶液を工程１０の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程７の混合物に添加する。
９．塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で２.５分間混合することにより造粒する。
【００９７】
乾燥段階
１０．工程１２の顆粒を、流動空気床ドライヤー、例えば、Glatt(登録商標)またはAeromatic(登録商標)で(内部空気温度約７０℃)、打錠混合物で必要な乾燥減量(LOD)に到達するまで、即ち、ＬＯＤ＜４.４％まで、約６５分乾燥させる。１１．振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)によるふるい(０.８ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。
１２．工程１から１１を繰り返す。
【００９８】
ｂ)打錠混合物の製造
１３．８.６４０kgのポリエチレングリコール４０００および５.７６０kgのグリセリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。
１４．１６の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約２０分(１０rmp)混合し、所望の最終打錠混合物を得る。
【００９９】
ｃ)圧縮段階
１５．工程１４の打錠混合物を、１３、１６または１９KNの圧縮圧力を使用して回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoarty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度＜２０℃；rH(相対的湿度)＜４０％)。
【０１００】
実施例４：６mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応する１mgの主薬)
0004048024.tif 000006
【０１０１】
０.５mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。
ａ)粒状化材料の製造
予備混合段階
１．１.９９４kgの化合物Ａ  hmlおよび３１.１２６kgのラクトース１水和物を、集中的ミキサー(Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)；混合スピード設定：１；チョッパースピード設定；１)で約１.５分間、またはフリーフォールミキサー(Turbula(登録商標)、Soneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で混合する。
２．段階１の予備混合物を次いでふるう(振動造粒機、例えば、Frewitt(登録商標)またはErwaka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。
３．予備混合物を１６.５６０kgに二分する。
【０１０２】
造粒溶液の製造
４．約４３kgの精製水を秤量する。
５．３.６００kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース３mapsを工程４の精製水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。
６．１.４４０kgのポロキサマー１８８を工程５の溶液に、溶解するまで撹拌しながら添加する。
【０１０３】
造粒工程
７．２８.８００kgのクロスポビドン、１０.０８０kgのラクトース１水和物および４.３２０kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。
８．工程３の予備混合物の１方を工程７の賦形剤に添加し、この混合物を集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で約２分混合する。
９．集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：０；ポンプ輸送速度約：４kg／分)で混合しながら、約１２分間、工程８の混合物を、工程６の造粒溶液で湿らせる。
【０１０４】
１０．約２kgの精製水を秤量する。
１１．工程６の溶液を工程１０の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程９の混合物に添加する。
１２．塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で２.５分間混合することにより造粒する。
【０１０５】
乾燥段階
１３．工程１２の顆粒を、流動空気床ドライヤー(例えば、Glatt(登録商標)またはAeromatic(登録商標))で(内部空気温度約７０℃)、打錠混合物で必要な乾燥減量(LOD)に到達するまで、即ち、ＬＯＤ＜４.５％まで、約６５分乾燥させる。
１４．振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)によるふるい(０.８ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。
１５．工程４から１４を、工程３のもう一方で繰り返す。
【０１０６】
ｂ)打錠混合物の製造
１６．８.６４０kgのポリエチレングリコール４０００および５.７６０kgのグリセリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。
１７．１６の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約２０分(１０rmp)混合し、所望の最終打錠混合物を得る。
【０１０７】
ｃ)圧縮段階
１８．工程１７の打錠混合物を、１１、１４または１７KNの圧縮圧力を使用して回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoarty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度＜２０℃；rH(相対的湿度)＜４０％)。
【０１０８】
実施例６：０.５mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応する１mgの主薬)
0004048024.tif 000007
【０１０９】
実施例７：１２mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応する１mgの主薬)
0004048024.tif 000008