(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩の存在下、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアセチル基で置換された糖誘導体とアルコールとを反応させる際、化学量論量未満の三フッ化ホウ素エーテル錯体を共存させることを特徴とするグリコシド誘導体の製造法。
【請求項２】
パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウムを用いることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
グリコシド誘導体は、医薬品、農薬、化粧品、試薬などとして注目されている。これらの化合物を製造する際に、グリコシル化法は重要である。本発明は、調製が容易なアノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体とアルコールとを、温和な条件下で反応させて、グリコシド誘導体を製造することができる。
【０００２】
【従来の技術】
従来、グリコシド誘導体は種々の方法で製造されている。最近、糖供与体の製造上の簡便さから、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体を用いたグリコシル化法が報告されている。当該反応の内、とりわけ、パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩を活性化剤として用いる方法が注目されるに至っている。しかし、パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩の存在下、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアセチル基で置換された糖誘導体とアルコールからグリコシド誘導体は得られない。［Tetrahedron Lett., 34, 2791 (1993)参照］この１-O-アセチル体からグリコシド誘導体を製造する方法としては、アルコールを、不安定ではあるが反応性の高いトリメチルシリルエーテル体に変換した基質を用いる方法が知られている。［Chem. Lett., 1991, 985及びChem. Lett., 1991, 533参照］また、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がメトキシアセチル基で置換された糖誘導体からグリコシド誘導体を製造する方法も知られているが、この方法ではトリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）の存在下、加熱条件下という過酷な条件でアルコールと反応させ、グリコシドを製造している。［Tetrahedron Lett., 34, 2791 (1993)参照］
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された誘導体とアルコールとを反応させ、グリコシド誘導体を製造することは容易ではなく、工業的に困難である。そこで、温和な条件下、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体とアルコールを反応させてグリコシド誘導体を収率良く製造出来る新たな製造法の開発が課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記の事情に鑑み鋭意研究した結果、従来法のパーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩を用いる反応系に三フッ化ホウ素エーテル錯体を添加すると、驚くべきことに、グリコシドが収率良く得られることを見出した。すなわち、三フッ化ホウ素エーテル錯体に、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体のグリコシル化反応を大きく促進させる能力があることを見出し、本発明に到達した。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
本発明の原料の1つに使用するアノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体は、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコースやラムノースなどの周知の糖を用いることができる。また、これらの糖のアノマー水酸基以外の水酸基は周知の保護基で保護することができる。例えば、アセチル基やベンゾイル基等のアシル型保護基や、メチル基、アリル基やベンジル基等のエーテル型保護基、イソプロピリデン基やベンジリデン基等のアセタール型保護基等を挙げることができる。アノマー水酸基の保護基としては、周知のアシル型保護基を使用することができる。例えば、アセチル基、メトキシアセチル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
【０００７】
本発明の他の原料の一つとして使用されるアルコールは、周知のものを使用できる。例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体等が挙げられる。具体的にはメタノール、エタノール、オクチルアルコール、フェノール、ベシジルアルコール、1,2：3,4-ジ-O-イソプロピリデンガラクトピラノース、3β-コレスタノール、イソプロピリデングリセロール、N-ベシジルオキシカルボニル-L-セリンメチルエステルなどが挙げられる。
【０００８】
パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩を構成するパーフルオロアルキルスルホン酸及び希土類金属は周知のものを使用することができる。パーフルオロアルキルスルホン酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸やペンタフルオロエタンスルホン酸等を挙げることができる。希土類金属としては、イッテリビウム、イットリウム、ランタン等を挙げることができる。
【０００９】
溶媒は、アルコールを除く周知の有機溶媒を使用することができる。例えば、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。しかし、グリコシド誘導体のアグリコン部分の構造が使用するアルコールのアルキル部分と同じ構造の場合に限りアルコールを溶媒として用いることができることは言うまでもない。この場合にアルコールとしては、炭素数１２以下の周知の脂肪族アルコール、不飽和アルコールや芳香族アルコールを使用することができる。例えば、メタノール、エタノール、オクタノール、アリルアルコール、ｍ-クレゾール等反応の際に液体であるアルコールを使用できる。
【００１０】
パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩の存在下、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体とアルコールとを反応させる際に、三フッ化ホウ素エーテル錯体を共存させるが、三フッ化ホウ素エーテル錯体の使用量については特に制限はない。通常、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体に対して、０.５〜２００モル％用いるが、好ましくは、１〜１００モル％で使用する。
【００１１】
アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体およびアルコールの使用量については特に制限はない。アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体をアルコールに対して過剰に用いることもできるが、通常１〜１０当量の範囲である。好ましくは、アルコールに対して１〜１.５当量で使用する。また逆に、アルコールをアノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体に対して過剰に用いることが出来るのは言うまでもない。さらに、アルコールを溶媒として用いる場合には当然アルコールが大過剰使用される。
【００１２】
パーフルオロアルキルスルホン酸希土類塩の使用量についても特に制限はない。通常、アノマー位がヘミアセタール結合している糖のアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換された糖誘導体に対して５〜３００モル％用いることができるが、好ましくは３０〜１５０モル％で使用する。
【００１３】
反応温度は特に制限はないが、通常−５０゜Ｃ〜６０゜Ｃで行う。好ましくは、−２０゜Ｃ〜３０゜Ｃの範囲である。反応時間は反応温度、原料の種類等によって異なるが、数分から数十時間の範囲である。
【００１４】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、以下の実施例により何等の制限をうけるものではない。
【００１５】
【実施例１】
アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）１６５.３ mg（０.２７ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  アセテート１８６.３ mg（０.３２ mmol）と３β-コレスタノール１０３.３ mg （０.２７ mmol）を４ mlのジクロロメタンに溶解する。これに、０.０ ４０M三フッ化ホウ素エーテル錯体のジクロロメタン溶液を０.２０ ml（０.００８０ mmol）加え、２時間室温で攪拌したのちに、５％炭酸水素ナトリウム溶液１０ mlとクロロホルムを１０mlを加えて反応を停止する。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無機塩を濾過したのちに、有機溶媒を減圧下留去し、濃縮物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン=１／６）で精製を行い、目的の３β-コレスタニル  2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドを２０４.３ m g、収率９２％で得た。13Ｃ NMR δ=９４.８（Ｃ-１α）, １０２.０（Ｃ-１β）.
【００１６】
【実施例２】
【実施例１】と同様に、６ mlジクロロメタンとアセトニトリル混合溶媒（１／１）中、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）１４８.３ mg（０.２４ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  アセテート１６７.０ mg（０.２９ mmol）、３β-コレスタノール９２.７ mg （０.２４ mmol）及び０.０ ４０M三フッ化ホウ素エーテル錯体のアセトニトリル溶液０.１８ ml（０.００７２ mmol）を用いて反応を行ったところ、目的の３β-コレスタニル  2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドが１５１.３ m g、収率７６％で得られた。
【００１７】
【実施例３】
【実施例１】と同様に、４ mlベンゼン中、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）１５２.２ mg（０.２５ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  アセテート１７１.６ mg（０.２９ mmol）と３β-コレスタノール９５.３ mg （０.２５ mmol）及び０.０ ７９M三フッ化ホウ素エーテル錯体のベンゼン溶液を０.０９５ ml（０.００７５ mmol）を用いて反応を行ったところ、目的の３β-コレスタニル  2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドが１６８.０ m g、収率８２％で得られた。
【００１８】
【実施例４】
【実施例１】と同様に、４ mlジエチルエーテル中、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）１６０.７ mg（０.２６ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  アセテート１８１.５ mg（０.３１ mmol）と３β-コレスタノール１００.４ mg （０.２６ mmol）及び０.０ ４０M三フッ化ホウ素エーテル錯体のジエチルエーテル溶液を０.２０ ml（０.００８０ mmol）を用いて反応を行ったところ、目的の３β-コレスタニル  2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドを１１９.７ m g、収率５５％で得た。
【００１９】
【実施例５】
【実施例１】と同様に、４ mlジクロロメタン中、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）１５９.８mg（０.２６ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  アセテート１８０.３ mg（０.３１ mmol）とメチル  2,3,4-トリ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシド１１９.７ mg （０.２６ mmol）及び０.０ ４０M三フッ化ホウ素エーテル錯体のジクロロメタン溶液を０.２０ ml（０.００８０ mmol）を用いて反応を行ったところ、目的のメチル  6-O-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル)-2,3,4-トリ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドが２２５.８ m g、収率８９％で得られた。13Ｃ NMR δ=５４.９（ＣＨ3α）, ５５.０（ＣＨ3β）.
【００２０】
【実施例６】
【実施例１】と同様に、４ mlジクロロメタン中、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）１５.０ mg（０.０３０ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  アセテート１１５.０ mg（０.２０ mmol）と３β-コレスタノール１０１.４ mg （０.２６ mmol）及び０.０ ４０M三フッ化ホウ素エーテル錯体のジクロロメタン溶液を０.２０ ml（０.００８０ mmol）を用いて反応を行ったところ、目的の３β-コレスタニル  2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドが１１０.６ m g、収率６７％で得られた。13Ｃ NMR δ=９４.８（Ｃ-１α）, １０２.０（Ｃ-１β）.
【００２１】
【実施例７】
【実施例１】と同様に、４ mlジクロロメタン中、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（III）５０.６ mg（０.０８２ mmol）、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシル  メトキシアセテート１６６.７ mg（０.２７ mmol）とｎ-オクタノール４２.７ mg （０.３３ mmol）および０.０ ４０M三フッ化ホウ素エーテル錯体のジクロロメタン溶液を０.２０ ml（０.００８０ mmol）を用いて反応を行ったところ、目的のｎ-オクチル  2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-Ｄ-グルコピラノシドが１５６.６ m g、収率８８％で得られた。13Ｃ NMR δ=９６.８（Ｃ-１α）, １０３.６（Ｃ-１β）.
【００２２】
【発明の効果】
本発明は、医薬品、農薬、化粧品、試薬などとして注目されているグリコシド誘導体を、穏和な条件下、副生物も少なく効率良く製造することができるため、その工業的価値は大である。