(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（ＩＩ）
【化１】
0004162891.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物と無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化２】
0004162891.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（ＩＩ）
【化３】
0004162891.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物と、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭鎖塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群のうちから選ばれる無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化４】
0004162891.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（ＩＩ）
【化５】
0004162891.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物と、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群のうちから選ばれる無機塩の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化６】
0004162891.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化３】
0004162891.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ１ は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ２ は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）
で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）ということがある］の製造方法に関する。本発明により製造されるテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、医薬、農薬などの合成原料となる３位に置換基を有するチオフェンの前駆体として有用である。
【０００４】
【従来の技術】
従来、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン、３−ヒドロキシ−４−アセチルテトラヒドロチオフェンなどのテトラヒドロチオフェン誘導体は、ハロゲン化炭化水素系溶媒中でトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化合物を反応させることによって製造されることが知られている［シンセティック  コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１４巻６号、４８３頁（１９８４年）およびジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻４号、８４５頁（１９９５年）参照］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来法は、反応収率が５０％程度と低く、テトラヒドロチオフェン誘導体の効率的な製造方法とは言えない。
【０００６】
本発明の目的は、テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を温和な条件下で収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化合物との環化反応において、無機塩基を使用する方法が有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
0004162891.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。)
で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物［以下、これをα，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）ということがある］と無機塩基の存在下に反応させることを特徴とするテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）の製造方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒ１ およびＲ２ が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ１ およびＲ２ が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ１ およびＲ２ が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ１ およびＲ２ が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ２ が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基、ベンジロキシ基などが挙げられる。
【００１６】
本発明において、α−メルカプトアセトアルデヒドは単量体としても使用できるが、市販されている安定な二量体である２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアンを使用するのが好ましい。
【００１７】
α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒドに対して０．５〜１０モル倍が好ましく、０．８〜３モル倍がより好ましい。
【００１８】
本発明におけるα−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）との環化反応は、溶媒の存在下で行うのが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも選択性の観点から、芳香族炭化水素類、ニトリル類および水が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して、０．５〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００１９】
本発明で使用する無機塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などが挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。無機塩基の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して０．００１〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．３倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
環化反応の温度は、−２０℃〜２００℃の範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、無機塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．５〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００２１】
このようにして得られたテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を、必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずにそのまま他の反応に用いることができる。
【００２２】
テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、例えば、既知の方法［ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４４巻、３２９２頁（１９７９年）およびジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、６１７頁（１９８０年）参照］に従って、医薬、農薬などの合成原料となる３位が置換されたチオフェン誘導体に変換することができる。すなわち、テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を塩基の存在下に塩化メタンスルホニルによりメシル化し、次いで、脱メタンスルホニル化して２，５−ジヒドロチオフェン誘導体とした後、塩化スルフリルで酸化することにより３位が置換されたチオフェン誘導体とする。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン１．５２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、α−メルカプトアセトアルデヒド換算で２０ｍｍｏｌ）を入れ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて系内を窒素置換した。この溶液に、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸成分を留去し、純度９８％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．９０９ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８８％）。
【００２５】
実施例２
実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の代わりにクロトン酸メチル３．００ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、９８％純度の４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチルテトラヒドロチオフェン２．９０９ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８１．０％）。
【００２６】
実施例３
実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の代わりにシンナミル酸メチル４．８６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用い、かつ反応温度を６０℃とした以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、９２％純度の４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−フェニルテトラヒドロチオフェン３．７２５ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７２．１％）。
【００２７】
実施例４
実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の代わりにメチルビニルケトン２．１０ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、純度９５％の３−アセチル−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン２．３０５ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７５．０％）。
【００２８】
実施例５
実施例１において、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用いた以外は同様にして反応および後処理を行い、純度９６％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．６３３ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７８％）。
【００２９】
実施例６
実施例１において、アセトニトリルの代わりにトルエンを用い、かつ反応温度を５０℃とした以外は同様にして反応および後処理を行い、純度９８％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．８４３ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８６％）。
【００３０】
比較例１
実施例１において、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の代わりにトリエチルアミン４４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、得られた反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸成分を留去して３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．６２１ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる定量の結果、この粗生成物の純度は６８％であった。さらに、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、９８％純度の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン１．８１８ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率５５．０％）。
【００３１】
参考例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、実施例１と同様の方法により得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．８１０ｇ（純度９８％、１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１１３ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン１０ｍｌを加えて系内を窒素置換した後、内温を−１０℃にまで冷却した。この溶液に塩化メタンスルホニル２．０４５ｇ（１７．８５ｍｍｏｌ）を内温が０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下終了後、３０分間、０℃以下で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混合液に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、内温を６０℃にして３時間加熱攪拌した。ガスクロマトグラフィーによりスルホニル化体が完全に消費されたことを確認した後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層は５ｍｌのトルエンで再抽出し、先の有機層と合わせた。有機層に含まれる水分をトルエンとの共沸を利用して減圧下に除去し、３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンのトルエン溶液（３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンの含量１．９５８ｇ、収率８０％）を得た。
【００３２】
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記の３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンのトルエン溶液を入れ、系内を窒素置換した後、内温を−１０℃にまで冷却した。この溶液に塩化スルフリル２．０２０ｇ（１４．９６ｍｍｏｌ）を内温が０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下終了後、３０分間、０℃以下で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、飽和重曹水１０ｍｌを添加した。分液漏斗を用いて有機層と水層を分離し、水層はトルエン５ｍｌにて再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、さらに残留物を減圧下に蒸留することにより、下記の物性を有する純度９９％以上のチオフェン−３−カルボン酸メチル１．５４５ｇ（酸化反応工程の収率８０％、α−メルカプトアセトアルデヒド換算の総収率５４．４％）を得た。
【００３３】
沸点：６３−６４℃／６６６．６Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る。