(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004035444.tif 000018
〔式中、Ｒ１はｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はｎ−ヘプチル基を示し；Ｒ２はハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる２若しくは３個が置換したフェニル基、又はシクロヘキシル基を示し；Ｒ３はテトラゾリル基、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３又は−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ４（ここでＲ４はハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる２又は３個が置換したフェニル基を示す）を示し；Ｚは単結合、メチレン基又は−ＳＯ２ＮＨ−を示す。〕
で表されるビフェニル誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）で表されるビフェニル誘導体が、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア：Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［［（トリフルオロメチル）カルボニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ’−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン：Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］アミン：Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［［［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］アミン：又はＮ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンである請求項１記載のビフェニル誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）で表されるビフェニル誘導体が、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［［（トリフルオロメチル）カルボニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ’−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン：Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］アミン：Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［［［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］アミン：又はＮ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンである請求項１記載のビフェニル誘導体又はその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分とするアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、優れたアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下、ＡＣＡＴと略す）活性阻害作用を有する化合物及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
遊離型コレステロールは、細胞膜の構成成分や胆汁酸の原料として、またコレステロール代謝の制御因子として重要な生理作用を持っている。しかし、血清中のコレステロールなどが異常に高値である高脂血症では、粥状動脈硬化症が進展し、冠動脈疾患の発症リスクが高まるといわれている。従って、血清コレステロールの上昇は、冠動脈疾患の最大危険因子として位置づけられている。
ＡＣＡＴは、細胞内においてコレステロールのエステル化を触媒している酵素であり、生理的には血液や細胞内の遊離型コレステロール量の調節に重要な役割を果たしている。ＡＣＡＴの生理的役割は組織によって異なり、小腸においては外因性のコレステロール吸収に、肝臓においては超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の分泌に、動脈壁においてはコレステロールエステルの蓄積に関与することが報告されているが、ＡＣＡＴ活性が亢進した状態では、血清脂質の上昇並びに動脈壁においてはコレステロールエステルの過剰蓄積に基づく泡沫細胞の形成により、高脂血症や動脈硬化症の発症及び進展をもたらす。
すなわち、ＡＣＡＴ活性を阻害することによって、消化管からのコレステロール吸収抑制や肝臓からのＶＬＤＬ分泌抑制に基づく脂質低下作用、更に泡沫細胞の形成抑制に基づく抗動脈硬化作用が期待できる。こうしたことから、高脂血症治療薬あるいは抗動脈硬化薬などを目指して、様々なＡＣＡＴ活性阻害作用を有する物質の開発が行われてきた。しかしながら、これまでのＡＣＡＴ活性阻害剤は、臨床試験において十分な効果が得られなかったり、肝障害、副腎皮質の変性・壊死、脂肪吸収抑制による下痢などの副作用のため、実用に至っていないのが現状である。
従って、本発明の目的は、ＡＣＡＴ活性阻害作用を有する新たな物質及びこれを含有する医薬を提供するものである。
発明の開示
かかる実状に鑑み、本発明者は鋭意検討を重ねた結果、後記一般式（１）で表される化合物又はその塩が優れたＡＣＡＴ活性阻害作用を有し、ＡＣＡＴ活性亢進に基づく疾患、例えば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症等の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次の一般式（１）
0004035444.tif 000002
〔式中、Ｒ１は炭素数５〜７のアルキル基を示し；Ｒ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はシクロアルキル基を示し；Ｒ３はテトラゾリル基、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３又は−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ４（ここでＲ４は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）を示し；Ｚは単結合、炭素数１〜４のアルキレン基又は−ＳＯ２ＮＨ−を示す。〕
で表されるビフェニル誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分とするＡＣＡＴ活性阻害剤及び医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該ビフェニル誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該ビフェニル誘導体又はその塩を投与することを特徴とするアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性の亢進に基づく疾患の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、当該ビフェニル誘導体又はその塩の、医薬を製造するための使用を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）中、Ｒ１で示される炭素数５〜７のアルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよいが、直鎖のものが好ましい。ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基が、ＡＣＡＴ活性阻害作用の点から特に好ましい。
Ｒ２及びＲ４で示される芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基及びナフチル基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。当該芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１〜３個が好ましい。ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子が特に好ましい。炭素数１〜５のアルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基などが挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
Ｒ２で示されるシクロアルキル基としては、炭素数３〜８、特に炭素数５〜７のシクロアルキル基が好ましく、具体的にはシクロヘキシル基が特に好ましい。
Ｒ２としては、ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基が置換していてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、又は炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく；ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基が置換していてもよいフェニル基又は炭素数５〜７のシクロアルキル基がより好ましい。このうち、Ｒ２の特に好ましい具体例としては、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基等のジ−又はトリハロゲノフェニル基；ジイソプロピルフェニル基、トリメチルフェニル基等のジ−又はトリ−Ｃ１−５アルキルフェニル基；シクロヘキシル基が挙げられる。
また、Ｒ４としては、ハロゲン原子及び炭素数１〜５個のアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基が置換していてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が好ましく；ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基がより好ましい。このうち、Ｒ４の特に好ましい具体例としては、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基等のジ−又はトリハロゲノフェニル基；ジイソプロピルフェニル基、トリメチルフェニル基等のジ−又はトリ−Ｃ１−５アルキルフェニル基が挙げられる。
Ｒ３で示されるテトラゾリル基としては、５−テトラゾリル基が特に好ましい。Ｒ３としては、テトラゾリル基、−ＮＨＣＯＣＦ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３が特に好ましい。
Ｚで示される炭素数１〜４のアルキレン基としてはメチレン基、エチレン基、１−メチルエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、特にメチレン基が好ましい。Ｚとしては単結合、メチレン基又は−ＳＯ２ＮＨ−が特に好ましい。
一般式（１）で表されるビフェニル誘導体〔本発明化合物（１）〕の塩としては、生理的に許容しうるものであれば特段限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの鉱酸塩、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸塩、炭酸塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが好ましく例示できる。
また本発明に於いて、本発明化合物（１）又はその塩には、その分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物或いは水和物など何れをも包含する。
本発明化合物（１）又はその塩は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
0004035444.tif 000003
〔式中、Ｒ３ａは、前記Ｒ３に導くことのできる基又はＲ３を示し；Ｙは−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＣＯ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｘ１、又は−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｘ２（ここでＲ５はアルキル基又はフェニル基を示し、Ｘ１及びＸ２はハロゲン原子を示す）を示し；Ｒ１、Ｒ２及びＺは前記と同じ〕
すなわち、二級アミン（２）に化合物（３）を反応させて化合物（１ａ）を得、必要によりＲ３ａをＲ３に変換させることにより本発明化合物（１）を得ることができる。
二級アミン（２）は、例えばアルキルアミンと置換ビフェニルメチルハライドとを縮合させることにより得ることができる。また、置換ビフェニルメチルアミンと脂肪酸ハライドとの反応により得られるＮ−アルカノイル−Ｎ−置換ビフェニルメチルアミンを水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元することによっても得ることができる。
一方、化合物（３）としては、前記の基が挙げられるが、化合物（３）としてカルバメート（Ｒ２ＮＨＣＯＯＲ５）又はイソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）を用いた場合には、Ｚが単結合である化合物が得られる。化合物（３）としてＲ２−ＮＨＣＯＣＨ２Ｘ１を用いた場合には、Ｚがメチレン基である化合物が得られる。また化合物（３）としてＲ２−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｘ２を用いた場合には、Ｚが−ＳＯ２ＮＨ−である化合物が得られる。
二級アミン（２）と化合物（３）との縮合反応は、化合物（３）におけるＹの種類によって異なるが、例えば三級アミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行ってもよい。
Ｒ３ａとしては、Ｒ３以外にＮ−保護テトラゾリル基、ニトロ基等が挙げられる。Ｎ−保護テトラゾリル基としては、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基が挙げられる。当該保護基の脱離反応は、例えば塩酸等の酸処理により行うのが好ましい。Ｒ３ａがニトロ基の場合には、これを還元してアミノ基に変換後、当該アミノ基をトリフルオロアセチル化、トリフルオロメチルスルホニル化すれば、Ｒ３が−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である化合物が得られる。
なお、本発明化合物（１）は、前記二級アミン（２）を化合物（３）との反応による製法に限定されず、ビフェニルメチル基とＲ１と−ＺＣＯＮＨＲ２とが窒素原子を介して結合していればよいのであるから、当該窒素原子にビフェニルメチル基又はＲ１を最後に導入してもよい。
本発明化合物（１）の塩は、例えば、極性及び／又は非極性溶媒中で酸又は塩基と混合することにより製造できる。
このようにして得られた本発明化合物（１）又はその塩は、優れたＡＣＡＴ活性阻害作用を示し、ＡＣＡＴ活性阻害剤として有用である。
ＡＣＡＴ活性阻害剤は、食物中のコレステロールが吸収されることを抑えたり、肝臓からのＶＬＤＬの分泌を抑えたり、動脈などの血管壁における細胞内コレステロールエステルの蓄積を減少せしめることができるため、血中のコレステロール量を低下させることができ、またアテローム性動脈硬化症病変部の形成などを阻止することができる。従って、本発明化合物（１）又はその塩は、哺乳動物（例えばヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルなどが挙げられる）における、ＡＣＡＴ活性の亢進に基づく疾患、例えば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及びこれらに起因する諸疾患に対して有効であり、かかる疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。なお、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及びこれらに起因する諸疾患として具体的には、高脂血症、動脈硬化症、頚部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、脳梗塞、脳卒中、再潅流障害、虚血性心疾患、心筋梗塞、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉鎖症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉鎖性動脈硬化症（ＡＳＯ）、脂肪肝症などが挙げられる。
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするもので、これを単独で用いても良いし、或いは他の薬効成分、他の作用機序を有する薬効成分などと共に用いても良い。また、本発明化合物（１）又はその塩は、所望に応じて薬学的に許容される担体を配合した医薬組成物として投与しても良く、医薬組成物（剤型）とすることもできる。即ち、本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。ここでいう組成物（剤型）としては、インハレーション剤、注射剤、経口投与剤、経直腸投与剤、経皮吸収剤などが挙げられる。また、これらの組成物に配合できる薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤などが挙げられる。
本発明の医薬の好ましい投与量は、症状、疾病の種類、性別、年齢、体格などによって異なるが、本発明化合物（１）又はその塩として一般的に成人１日あたり１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
実施例
以下、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する。但し、本発明が実施例のみに限定を受けないことは言うまでもない。
実施例１
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：
0004035444.tif 000004
ｎ−ペンチルアミン１２９．６ｍｇ及びトリエチルアミン１７０ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、氷冷下にて［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド３９９．８ｍｇを加えて室温下で攪拌した。４８時間後酢酸エチル３０ｍＬを加え飽和食塩水５０ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣及びフェニル２，６−ジイソプロピルフェニルカルバメート２１６．９ｍｇをトルエン１０ｍＬに溶解し加熱還流した。２時間後反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを８８．６ｍｇ得た。収率１６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８３−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４２（ｍ，１３Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，１１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ）
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア３３０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、１０％塩酸１．２ｍＬを加え室温で攪拌した。１７時間後、反応液を低温で減圧下濃縮し水１０ｍＬを加えクロロホルム１２ｍＬで３回抽出した。有機層を飽和食塩水１５ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、式（４）で表される化合物を０．２１ｇ得た。収率９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），０．９７−１．１２（ｍ，１２Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）
ｍ．ｐ．１２９−１３２℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１２５５，１５１０，１６０９，２８６８，２９３０，２９６０
実施例２
Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア：
0004035444.tif 000005
ｎ−ペンチルアミン３０４．２ｍｇ、トリエチルアミン４４２．２ｍｇ、［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド４００ｍｇ及びフェニル２，４，６−トリメチルフェニルカルバメート２３３．８ｍｇを用い、実施例１と同様の操作で、Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを１１３ｍｇ得た。収率２２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１８−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９９（ｍ，８Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，１１Ｈ），７．４４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）
Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア１１３ｍｇを実施例１と同様に塩酸で処理して、式（５）で表される化合物６１．８ｍｇを得た。収率８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．２２−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ）
ｍ．ｐ．１０６−１０９℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１２４０，１４６６，１６００，２９２８
実施例３
Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：
0004035444.tif 000006
実施例１の方法に準じて、ｎ−ペンチルアミン０．９４ｇと［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．５０ｇから２級アミンを製造し、次いでこのものとフェニル２，４，６−トリフルオロフェニルカルバメート０．７２ｇを用いて、Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを０．５０ｇ得た。収率２５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２３−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．５３（ｍ，２２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ）
Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア１７３．２ｍｇを実施例１と同様に塩酸で処理して、式（６）で表される化合物６０．２ｍｇを得た。収率５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２６−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）
ｍ．ｐ．１０３−１０７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１４４９，１５２１，１６１２，１６２９，２９３１，２９５８
実施例４
Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：
0004035444.tif 000007
２，４，６−トリフルオロ安息香酸１４８．８ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド２２３．３ｍｇ及びトリエチルアミン１０５．１ｍｇをベンゼン８ｍＬに加え、加熱還流した。５０分後、これにＮ−ヘプチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン３９３．７ｍｇをベンゼン３ｍＬに溶解した溶液を加え、加熱還流を続行した。溶液添加後４５分に、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル４０ｍＬを加え、５％塩酸、水、飽和重層水及び飽和食塩水それぞれ４０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを３６９．１ｍｇ得た。収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），１．１５−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．５３（ｍ，１２Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）
Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア４３７．５ｍｇを実施例１と同様に塩酸で処理して、式（７）で表される化合物２１９．１ｍｇを得た。収率７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１５−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），７．１１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）
ｍ．ｐ．８６−８９℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１５２１，１６１５，１６２５，２９２９
実施例５
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：
0004035444.tif 000008
ｎ−ヘプチルアミン３．９６ｇ及び炭酸カリウム０．９１ｇをジメチルホルムアミド６０ｍＬに加え、氷冷下にて［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド４．００ｇを加え、しばらく同温にて攪拌後室温にて攪拌した。４５時間後酢酸エチル１５０ｍＬを加え、水５００ｍＬで１回、飽和食塩水５００ｍＬで４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣にトルエン１００ｍＬ及び２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート１．３３ｇを加え加熱還流した。８０分後トルエン１００ｍＬで希釈し、飽和重層水１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを淡黄色オイルとして３．１５ｇ得た。収率５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１５−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２４Ｈｚ），６．７３−６．９３（ｍ，１１Ｈ），７．０４−７．５３（ｍ，１３Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ），８．０２−８．１１（ｍ，１Ｈ）
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア１．０５ｇを実施例１と同様に塩酸で処理して、式（８）で表される化合物０．３４ｇを得た。収率５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２２−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ），６．７０−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１５１６，１６２４，１６１２
実施例６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア：
0004035444.tif 000009
ｎ−ヘプチルアミン１９２ｍｇ、［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド８４３ｍｇ及びシクロヘキシルイソシアネート２３０ｍｇを用い、実施例５と同様の方法で、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを０．５３ｇ得た。収率４９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），０．９４−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，６Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．５３（ｍ，１２Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ）
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア０．５３ｇを実施例１と同様に塩酸で処理して、式（９）で表される化合物０．２４ｇを得た。収率６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），０．９３−１．３８（ｍ，１５Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．３５−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），７．４２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１５３２，２９３０
実施例７
Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［［（トリフルオロメチル）カルボニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：
0004035444.tif 000010
ｎ−アミルアミン０．５４ｇ及び炭酸カリウム０．９８ｇをジメチルホルムアミド３．５ｍＬに懸濁し、［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．５１ｇを少量ずつ加えた。４時間後酢酸エチル２０ｍＬを加え水４０ｍＬで１回、飽和食塩水９０ｍＬで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）に付し黄色オイルとしてＮ−［（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−ペンチルアミンを０．４０ｇ得た。収率７７％。
２，４，６−トリフルオロ安息香酸０．４３ｇ、ジフェニルホスホリルアジド０．６８ｇ、トリエチルアミン０．２５ｇ及びＮ−［（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−ペンチルアミン０．４０ｇを用い、実施例４と同様の操作で、Ｎ’−［（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレアを０．６０ｇ得た。収率９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．２０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．８７（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．６５（ｍ，６Ｈ）
Ｎ’−［（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア１９６．０ｍｇ及び無水塩化スズ（ＩＩ）４０１．６ｍｇをエタノール４ｍＬ中に加え加熱還流した。１時間後溶媒を留去し、酢酸エチル１５ｍＬ及び飽和重層水１５ｍＬを注ぎ生じた沈澱をセライトで濾去した。濾液より酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、Ｎ’−［（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレアを１７９．２ｍｇ得た。収率９４％。
Ｎ’−［（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア１７９．２ｍｇをピリジン１．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物０．１５ｍＬを加え、室温にて攪拌した。３０分後に酢酸エチル１５ｍＬを加え、水１５ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬ、飽和重層水３０ｍＬ及び飽和食塩水３０ｍＬで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し無色アモルファスとして、式（１０）で表される化合物１２９．５ｍｇを得た。収率５８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．３２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１２０２，１５２１，１６３６
実施例８
Ｎ’−ペンチル−Ｎ’−［［２’−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：
0004035444.tif 000011
Ｎ’−［（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ’−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア１００ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、ジクロロメタン２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物７０ｍｇを−１０〜−５℃に保持し滴下した。同温で４時間攪拌後クロロホルム２０ｍＬを加え、飽和重層水２０ｍＬで洗浄した。水槽をさらにクロロホルム１０ｍＬで抽出し合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、式（１１）で表される化合物６０ｍｇを得た。収率４６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．３２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１２０２，１５２１，１６３６
実施例９
Ｎ’−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア：
0004035444.tif 000012
［［２’−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド０．９４ｇ、ｎ−ヘプチルアミン０．２８ｇ及び炭酸カリウム０．３５ｇをジメチルホルムアミド中に加え、室温にて攪拌した。１６時間３０分後酢酸エチル３０ｍＬを加え、飽和食塩水１００ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）に付し、黄色オイルとして、Ｎ−［［２’−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−ヘプチルアミンを０．４３ｇ得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），３．５６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．６５（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ）
２，４，６−トリフルオロ安息香酸０．２７ｇ、ジフェニルホスホリルアジド０．４４ｇ、トリエチルアミン０．１７ｇ及びＮ−［［２’−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−ヘプチルアミン０．４３ｇを用いて、実施例４と同様の操作で、Ｎ’−［［２’−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレアを無色結晶として０．４９ｇ得た。収率８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），３．５６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．６５（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ）
Ｎ’−［［２’−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア０．４９ｇをトリフルオロ酢酸８ｍＬに溶解し、アニソール０．３６ｍＬを加えて室温にて攪拌した。２４時間後反応液に酢酸エチル４０ｍＬを加え飽和重層水６０ｍＬ及び飽和食塩水６０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、Ｎ’−［［（２’−アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレアを０．４０ｇ得た。収率９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２３−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．６３（ｍ，７Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ）
Ｎ’−［［（２’−アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア０．４０ｇ及び２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート０．２２ｇをアセトン１５ｍＬに加え、加熱還流した。５０分後反応液を減圧下濃縮し、リン酸二水素カリウム水溶液を加えてｐＨ４〜５に調節した。酢酸エチル４０ｍＬにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファス状で、式（１２）で表される化合物を０．４１ｇ得た。収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），０．９９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．２３−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．１６−７．６６（ｍ，８Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）
ｍ．ｐ．８９−９３℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１１２１，１５０２，１５２１，１６３６
実施例１０
Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン：
0004035444.tif 000013
［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド２．３２ｇ及びアジ化ナトリウム０．５９ｇをジメチルホルムアミド８ｍＬと水０．４ｍＬの混液に懸濁し、室温にて攪拌した。２２時間後酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和食塩水３００ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、氷冷下にて水素化アルミニウムリチウム３２２．０ｍｇを加えた。室温にて１時間攪拌後、氷冷下にて水８ｍＬ、１０％水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬ及び水８ｍＬを順次加えた。生じた沈澱を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣に水８０ｍＬを加え、クロロホルム６０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１５００ｍｇ及び塩化バレロイル１．８０ｇを加え、氷冷下にて攪拌した。４０分後、反応液にクロロホルム５０ｍＬを加え、飽和重曹水１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンを無色結晶として１．６１ｇ得た。収率６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ），５．４１（ｂｓ，１Ｈ），６．８８−７．５３（ｍ，２２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）
Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン１．６１ｇをテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し室温にて水素化アルミニウムリチウム３４０．１ｍｇを加え加熱還流した。９０分後、氷冷下にて水５ｍＬ、１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬ、及び水５ｍＬを順次加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。有機層に水が残留していたため酢酸エチルを加え、残留した水より２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンを１．５７ｇ得た。収率１００％。
Ｎ−（クロロアセチル）−２，６−ジイソプロピルアニリン１９６．３ｍｇ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン４３０．０ｍｇ、ヨウ化カリウム７０ｍｇ及びトリエチルアミン０．６ｇをジメチルホルムアミド３ｍＬに懸濁し、約８０℃に加熱して攪拌した。３時間後反応液を冷却し、酢酸エチル３０ｍＬを加え、飽和食塩水５０ｍＬで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンを１９６．４ｍｇ得た。収率３３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．１３（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．２４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），２．６３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，６Ｈ），７．０７−７．５５（ｍ，１９Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン２７８．３ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、１０％塩酸３．０ｍＬを加え室温にて攪拌した。１９時間後に溶媒を留去し、残渣に水３０ｍＬを加え、クロロホルム３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、淡黄色結晶として、Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン・塩酸塩を１９０．６ｍｇ得た。収率９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１２（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．２５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｂｓ，２Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｓ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．１０２−１０７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１４５９，１４７１，１６８７，２８６９，２９３０，２９６２
Ｎ−［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン・塩酸塩１４０．４ｍｇを飽和重曹水５ｍＬに懸濁し１時間攪拌した。希塩酸にてｐＨ３とし、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、式（１３）で表される化合物を無色個体として１０７．３ｍｇ得た。収率８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．１１（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．２３−１．３４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ），８．７７（ｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．７４−８０℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１４５９，１５０５，１６５８，２８６９，２９３０
実施例１１
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］アミン：
0004035444.tif 000014
Ｎ−（クロロアセチル）−２，４，６−トリメチルアニリン４４３．２ｍｇ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン７８０．０ｍｇ、ヨウ化カリウム１２９．１ｍｇ及びトリエチルアミン１．１５ｇをジメチルホルムアミド６ｍＬに懸濁し、約８０℃に加熱して攪拌した。３時間後反応液を冷却し、酢酸エチル５０ｍＬを加え飽和食塩水１００ｍＬで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンを３９５．４ｍｇ得た。収率３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．２３−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．８９−７．５４（ｍ，２４Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），８．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン３９５．４ｍｇをテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、１０％塩酸を加え、１８時間３０分攪拌した。その後、溶媒を減圧下留去した。水４５ｍＬを加え、酢酸エチル４５ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付した。得られた分画（塩酸塩）を濃縮し、少量のメタノールを加え、飽和重層水６ｍＬとともに１時間攪拌した。その後、氷冷下希塩酸で溶液をｐＨ３にした。酢酸エチル３０ｍＬを加え、飽和食塩水５０ｍＬで６回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、無色結晶として、式（１４）で表される化合物を１８８．４ｍｇ得た。収率６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．２３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．２２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），８．６８（ｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．７３−７７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１５０５，１６５９，２９２８，２９５６
実施例１２
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［［［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］アミン：
0004035444.tif 000015
Ｎ−（クロロアセチル）−２，４，６−トリフルオロアニリン３１３．０ｍｇ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン７８０．０ｍｇ、ヨウ化カリウム２３０ｍｇ及びトリエチルアミン２．１ｇをジメチルホルムアミド１２ｍＬに懸濁し約８０℃に加熱して攪拌した。３時間後反応液を冷却し酢酸エチル１００ｍＬを加え飽和食塩水２００ｍＬで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンを４３４．８ｍｇ得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，６Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．５１（ｍ，１１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ−［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン４２５．８ｍｇをテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、１０％塩酸を加え、１８時間３０分攪拌した。その後、溶媒を減圧下留去した。水４５ｍＬを加え、酢酸エチル４５ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付した。得られた分画（塩酸塩）を濃縮し、少量のメタノールを加え、飽和重層水６ｍＬとともに１時間攪拌した。その後、氷冷下希塩酸で溶液をｐＨ３にした。酢酸エチル３０ｍＬを加え、飽和食塩水５０ｍＬで６回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、式（１５）で表される化合物を１８５．３ｍｇ得た。収率６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．９３（ｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．６９−７３℃
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１４４９，１５２１，１６１０，２９３２，２９５７
実施例１３
Ｎ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン：
0004035444.tif 000016
イソシアン酸クロロスルホニル２．４３ｇを１０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、これを−１５℃にて１５ｍＬのジエチルエーテルに溶解した２，６−ジイソプロピルアニリン溶液に滴下した。同温にて１時間３０分攪拌後、生成した沈澱物を濾取し、これをヘキサンにて洗浄した。得られた無色結晶を乾燥し、［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニルクロリドを４．１１ｇ得た。収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．１３１−１３３℃
［［２’−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．０８ｇ、ｎ−ペンチルアミン０．１８ｇ及び炭酸カリウム０．４５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中に加え、室温にて攪拌した。１６時間後、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。有機層を飽和食塩水（１４０ｍＬ×３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。濃縮残渣にトリエチルアミン０．２０ｇ及びテトラヒドロフラン１１ｍＬを加えた。この中に［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニルクロリド４．１１ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液を室温にて滴下した。２時間後、酢酸エチル８０ｍＬを加え、水８０ｍＬ及び飽和食塩水４０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、Ｎ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［２’−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンを０．３２ｇ得た。収率２０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９−１．２９（ｍ，１８Ｈ），３．０５−３．２９（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．５１（ｍ，２０Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，５．４Ｈｚ）
Ｎ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［２’−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン０．３２ｇをテトラヒドロフラン１１ｍＬに溶解し、室温にて１０％塩酸を加え、攪拌した。１７時間後酢酸エチル６０ｍＬを加え、水６０ｍＬ及び飽和食塩水６０ｍＬにて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、さらに分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルに懸濁し、結晶を濾取し、その結晶をジエチルエーテルに懸濁し結晶を濾取し、式（１６）で表される化合物を０．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．６５（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）（ＫＢｒ）
１５１７，１５２１，２９６２
試験例（ＡＣＡＴ阻害作用の評価）
（１）酵素（ＡＣＡＴ）の調製：
（１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料ＭＦに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添加した固形の飼料）で約３週間飼育した。
（１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ガラステフロンホモジナイザーでホモジナイズした。
（１−３）ホモジナイズした肝臓を２２０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を採取した。
（１−４）この上清をさらに１０００００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈澱に（１−２）で使用した約１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて再度懸濁した。
（１−５）この懸濁液を１０００００×ｇで６０分間再度遠心分離して得られた沈澱を採取し、０．２５Ｍスクロース及び２ｍＭ  ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存した。
（２）薬液の調製：
（２−１）反応用緩衝液：
０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、８００μＭ  ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＤＴＴをそれぞれ１．０、０．５、０．１ｍＬずつ混和し、超純水を３．４ｍＬ加えた。
（２−２）ＡＣＡＴ：
冷凍保存してある酵素を前記した「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍＬとした。
（２−３）試験サンプル：
評価化合物の１０−３Ｍ溶液はメタノールで調製した。３×１０−４Ｍ溶液は１０−３Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調製した。１０−４Ｍ溶液は３×１０−４Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下１０−７Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製した。
（３）ＡＣＡＴ活性の測定方法：
（３−１）１．５ｍＬのテストチューブ内にＡＣＡＴ２０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」と呼ぶ）。
（３−２）「Ｉ」の中に反応用［１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬを添加し攪拌後、３０℃で４分間反応させた。
（３−３）４分後にメタノール２５０μＬを加えて反応を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μＬ、回収率補正用［３Ｈ］−コレステリル・オレエート１０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以下「ＩＩ」と呼ぶ）。
（３−４）「ＩＩ」をミキサーで攪拌しヘキサン層を５００μＬ採り、別のチューブ内に移した（この液を以下「ＩＩＩ」と呼ぶ）。
（３−５）「ＩＩＩ」を蒸発乾固させ、クロロホルム１０μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コレステリル・オレエートもスポットした。
（３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ素で発色させ、コレステリル・オレエートのスポットを切りとりバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用［１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［３Ｈ］−コレステリル・オレエート１０μＬをＴＬＣ上にスポットし、同様に切りとってバイアル瓶に入れた。
（３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍＬのアクアゾールＩＩを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［１４Ｃ］と［３Ｈ］の放射活性を測定した。
得られた放射活性については、［３Ｈ］の放射活性から酵素反応で生成した［１４Ｃ］−コレステリル・オレエートの回収率を計算し、［１４Ｃ］の放射活性からコレステリル・オレエートの生成量を算出した。この結果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最小２乗法を用いてｐＩＣ５０値を算出し、ＡＣＡＴ活性阻害効果の指標とした。
算出したｐＩＣ５０値を表１に示す。
0004035444.tif 000017
上記のｐＩＣ５０値から、本発明の化合物は優れたＡＣＡＴ活性阻害作用を有することが判る。
産業上の利用可能性
本発明化合物（１）は優れたＡＣＡＴ活性阻害作用を有し、ＡＣＡＴ活性の亢進に基づく疾患、例えば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症等の予防及び／又は治療薬として有用である。