(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004150519.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基を示す；Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示す；部分構造
0004150519.tif 000029
は式  ＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子を示す）または  ＞Ｃ＝ＣＨ−  で表される基を示す；Ｘ−はハロゲン化物イオンまたは有機スルホン酸イオンを示す；ｍは０または１ないし５の整数を示す）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルコキシ基である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一または相異なって水素原子またはメトキシ基である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２およびＲ３がメトキシ基である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ5が水素原子である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項６】
部分構造
0004150519.tif 000030
が式  ＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子を示す）で表される基である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項７】
ｍが０、２又は４である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項８】
Ｘ−で示されるハロゲン化物イオンが塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンである請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項９】
Ｘ−で示される有機スルホン酸イオンがメタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンまたはカンファースルホン酸イオンである請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項１０】
１−ベンジルピリジニウム塩が式
0004150519.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ−は前記定義に同意義を示す；ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる化合物である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項１１】
１−ベンジルピリジニウム塩が式
0004150519.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ−は前記定義に同意義を示す；ｐは０ないし５の整数を示す）で表わされる化合物である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項１２】
老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療剤、予防剤または改善剤である請求項１記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項１３】
老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆症である請求項１２記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項１４】
式
0004150519.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、部分構造
0004150519.tif 000034
Ｘ−およびｍは請求項１記載の定義に同意義を示す）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩を含有してなる医薬。
【請求項１５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の製造を目的とする、式
0004150519.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、部分構造
0004150519.tif 000036
Ｘ−およびｍは請求項１記載の定義に同意義を示す）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、部分構造
0004150519.tif 000037
およびｍが前記定義に同意義を示し、Ｘ−が塩化物イオンまたは臭化物イオンである請求項１５に記載した１−ベンジルピリジニウム塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に関する。
従来技術
アルツハイマー型老年痴呆症等の老年痴呆症、脳血管性痴呆症、注意欠陥多動障害等の治療・改善薬として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有用性は臨床においても高く評価されるに至っている。特に、本発明者らの努力により見出された塩酸ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩）は、現在唯一、薬理活性、副作用、投与回数、投与形態等の点で充分な有用性を示すアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、介護や臨床の現場で多くの患者とその家族に希望を与えている。塩酸ドネペジルの他にも、リバスティグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバミン酸  ３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル）、メトリフォネート（Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ；（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）リン酸ジメチル）、塩酸タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン）、臭化水素酸ガランタミン（Ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ネオスティグミン（Ｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、フィゾスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が知られている。一方、塩酸ドネペジルをはじめとするドネペジル誘導体の製造法については、これまでにいくつかの報告がなされており、例えば特開平８−２２５５２７号公報および特開平１１−２６３７７４号公報には、ピリジニウム塩を水素化触媒の存在下で水素により水素化されることを特徴とするベンジルピペリジルメチルインダノン類の製造法が開示されている。
塩酸ドネペジル以外にも、有用性の高いアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の提供が待望されている。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて、精力的に研究を重ねていたが、その過程で、式
0004150519.tif 000002
（式中、ａは同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す；ｎは１ないし４の整数を示す；Ｘ’（−）はハロゲン化物イオンを示す）で表わされる化合物および式
0004150519.tif 000003
（式中、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは同一もしくは異なったものであり、そして水素を表すか、あるいは直鎖状もしくは分枝されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノカルボニルオキシまたはハロゲンを表す；Ｘ”（−）は塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩の系列の陰イオンを表す）で表わされる化合物が、いずれも優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すことを見出し、さらに、これらの知見に基づいて、式
0004150519.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基を示す；Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示す；部分構造
0004150519.tif 000005
は式＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子を示す）または＞Ｃ＝ＣＨ−で表される基を示す；Ｘ−はハロゲン化物イオンまたは有機スルホン酸イオンを示す；ｍは０または１ないし５の整数を示す）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すことを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明の第一の特徴は、（１）前記式（Ｉ）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤にある。さらに、（２）前記（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルコキシ基であってもよく、（３）前記（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子またはメトキシ基であってもよく、（４）前記（１）において、Ｒ１およびＲ４が水素原子で、かつ、Ｒ２およびＲ３がメトキシ基であってもよく、（５）前記（１）において、Ｒ５は水素原子であってもよく、（６）前記（１）において、部分構造
0004150519.tif 000006
は式＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子を示す）で表される基であってもよく、（７）前記（１）において、ｍは０、２または４であってもよく、（８）前記（１）において、Ｘ−で示されるハロゲン化物イオンは塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンであってもよく、好ましくは、塩化物イオンまたは臭化物であり、（９）前記（１）において、Ｘ−で示される有機スルホン酸イオンはメタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンまたはカンファースルホン酸イオンであってもよく、（１０）前記（１）において、１−ベンジルピリジニウム塩は式
0004150519.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ−は前記定義に同意義を示す；ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる化合物であってもよく、（１１）前記（１）において、１−ベンジルピリジニウム塩は式
0004150519.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ−は前記定義に同意義を示す；ｐは０または１ないし５の整数を示す）で表わされる化合物であってもよく、（１２）前記（１）において、当該剤は老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であってもよく、（１３）前記（１２）において、老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆症であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、（１４）式
0004150519.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、部分構造
0004150519.tif 000010
Ｘ−およびｍは前記定義に同意義を示す）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩を含有してなる医薬にあり、さらに、本発明の第三の特徴は、（１５）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の製造を目的とする式
0004150519.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、部分構造
0004150519.tif 000012
Ｘ−およびｍは前記定義に同意義を示す）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩の使用にある。
本発明は、上記式（Ｉ）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩の薬理学上有効量を患者に投与することにより、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用が予防・治療・改善に有効な疾患を予防・治療又は改善する方法である。
本発明におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害作用が予防・治療・改善に有効な疾患には、アルツハイマー型老年痴呆症を含む老人性痴呆症、脳血管性痴呆及び注意欠陥多動障害が含まれる。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる化合物（Ｉ）が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
本願明細書において用いられる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
本願明細書においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の基があげられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
本願明細書においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６個のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基である。
本願明細書においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、前記定義に同意義のＣ１−６アルコキシ基がカルボニル基に結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、等があげられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基である。
本願明細書においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、窒素原子が前記定義に同意義のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノカルボニルオキシ基を示し、例えばメチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ基、ｉｓｏ−ブチルアミノカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルアミノカルボニルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルアミノカルボニルオキシ基、ネオペンチルアミノカルボニルオキシ基、ヘキシルアミノカルボニルオキシ基、１−メチルプロピルアミノカルボニルオキシ基、１−メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、２−メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、等があげられる。
本願明細書においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「ジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基」とは、窒素原子が２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノカルボニルオキシ基を示し、例えばジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｎ−プロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｉｓｏ−プロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｎ−ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｉｓｏ−ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｎ−ペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｉｓｏ−ペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ネオペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｎ−ヘキシル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（１−メチルプロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（１−メチルブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（２−メチルブチル）−アミノカルボニルオキシ基等があげられる。
本願明細書において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における好ましい態様をあげると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す場合があげられ、より好ましくはそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す場合であり、さらに好ましくはそれぞれ同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す場合であり、もっとも好ましくはＲ１およびＲ４が水素原子で、かつ、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ同一または相異なってＣ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）を示す場合である。
本願明細書においてＲ５で示される「ハロゲン原子」および「Ｃ１−６アルキル基」とは、それぞれ前記定義におけるハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基に同意義の基を示す。
本願明細書においてＲ５で示される「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基があげられ、好ましはビニル基、アリル基、イソプロペニル基である。
本願明細書においてＲ５で示される「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、等の直鎖状または分子鎖状のＣ２−６アルキニル基があげられる。
本願明細書において、Ｒ５における好ましい態様としては水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）があげられる。
部分構造
0004150519.tif 000013
としては、式＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子を示す）または＞Ｃ＝ＣＨ−で表される基のどちらであってもよいが、好ましくは式＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子を示す）で表される基である。ここで、Ｒ６で示される「ハロゲン原子」とは、前記定義におけるハロゲン原子に同意義の原子を意味し、Ｒ６として、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましは水素原子またはフッ素原子である。すなわち、当該部分構造がとり得る基としては、より好ましくは式＞ＣＨ−ＣＨ２−、＞Ｃ（Ｆ）−ＣＨ２−、＞Ｃ（Ｃｌ）−ＣＨ２−または＞Ｃ（Ｂｒ）−ＣＨ２−であり、さらに好ましくは式＞ＣＨ−ＣＨ２−または＞Ｃ（Ｆ）−ＣＨ２−である。
本願明細書において、Ｘ−で示される「ハロゲン化物イオン」とは、例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、等を示し、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンであり、より好ましくは塩化物イオン、臭化物イオンであり、もっとも好ましくは塩化物イオンである。Ｘ−で示される「有機スルホン酸イオン」としては、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、カンファースルホン酸イオン等があげられる。
本願明細書においてｍは０または１ないし５の整数を示し、このとき部分構造
0004150519.tif 000014
は、（１）ｍが０のとき式＞Ｃ（Ｒ６）−ＣＨ２−または＞Ｃ＝ＣＨ−を、（２）ｍが１のとき式＞Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）２−または＞Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）−を、（３）ｍが２のとき式＞Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）３−または＞Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−を、（４）ｍが３のとき式＞Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）４−または＞Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−を、（５）ｍが４のとき式＞Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）５−または＞Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−を、（６）ｍが５のとき式＞Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）６−または＞Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）５−をそれぞれ示す（上記式中のＲ６は前記定義に同意義を示す）。ｍにおける好ましい態様としては０、２または４があげられ、より好ましくは０または２である。
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤における最良の態様としては、例えば以下の化合物を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があげられる。ただし、本発明の実施の態様がこれらの化合物を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に限定されないことはいうまでもない。
塩化１−ベンジル−４−（１−インダノン−２−イル）メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（４−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（７−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（５，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（４，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（４，５−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（６，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（５，６，７−トリメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
塩化１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−（１−インダノン−２−イル）メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（４−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（７−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（５，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（４，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（４，５−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（６，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（５，６，７−トリメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム；
臭化１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム、等から選ばれるいずれか１または２以上の１−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があげられる。
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効成分である前記式（Ｉ）で表わされる１−ベンジルピリジニウム塩は、公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。代表的な方法としては、例えば特開平１１−２６３７７４号公報に記載された製造法や、特開平８−２２５５２７号公報等に記載されたベンジルピリジニウム塩（Ｉ）の製造方法があげられる。
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効成分である１−ベンジルピリジニウム塩（Ｉ）の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。
１）賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；２）結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；３）崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；４）滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；５）着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；６）矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；７）抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
１）経口製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。２）錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。３）シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、４）外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ剤の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回または数回に分けて投与する。
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示し、老人性痴呆症、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療剤、予防剤または改善剤として有用である。特に、アルツハイマー型老年痴呆の治療剤、予防剤または改善剤として有用である。
実施例
本発明にかかるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効成分である化合物の具体例のうち、最良の態様を以下に示す。なお、以下の実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例１
臭化１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
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５，６−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチル−１−インダノン１．００ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）中にアセトニトリル３０ｍｌを加え、加熱還流して溶解した後、臭化ベンジル０．５０ｍｌ（４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２．５時間加熱還流した後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌを加えた。析出した結晶を濾別し、乾燥して淡黄色結晶の標題化合物１．６０ｇを得た（収率：定量的）。
融点：１７３−１７７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、５．８１（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ−Ｂｒ）＋．
実施例２
塩化１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000016
実施例３
臭化１−ベンジル−４−［（１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000017
実施例４
臭化１−ベンジル−４−［（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000018
実施例５
臭化１−ベンジル−４−［２−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］エチル］ピリジニウム
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実施例６
臭化１−ベンジル−４−［３−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］プロピル］ピリジニウム
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実施例７
臭化１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000021
実施例８
臭化１−（３−フルオロベンジル）−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000022
実施例９
臭化１−（３−メチルベンジル）−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000023
実施例１０
臭化１−（４−ヒドロキシベンジル）−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000024
実施例１１
臭化１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000025
実施例１２
臭化１−（４−ヒドロキシベンジル）−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウム
0004150519.tif 000026
試験例
以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、Ｅｌｌｍａｎらの方法１）に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢ［５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）］を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を４１２ｎｍにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として求めた。
なお、被験化合物は、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
１）；Ｅｌｌｍａｎ．Ｇ．Ｌ．，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｋ．Ｄ．，Ａｎｄｒｅｓ，Ｖ．ａｎｄ  Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．，（１９６１），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７，８８〜９５．
前記実施例１ないし１２の標題化合物を含有してなる医薬組成物は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示した。例えば、被験化合物として、実施例１記載の標題化合物を用いた場合の試験結果は以下の如くであった。
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