(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子を分離すること、
を特徴とする直径が５００μｍ以下である不連続球体微小粒子の製造方法。
【請求項２】
前記工程(b)の後に、さらに、
(c)前記の不連続にされた分離粒子を冷却する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒子の直径が４００μｍ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記粒子の直径が３００μｍ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記不連続球体微小粒子が５μｍから１００μｍの直径の蔗糖粒子である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記不連続球体微小粒子が１０μｍから５０μｍの直径の蔗糖粒子である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記条件が、前記供給原料を流動供給原料の通過のための出口開口部を備えた加熱周辺バリヤーを有するスピニングヘッド中で前記ヘッドを回転させることにより与えられる遠心力の存在下で回転させることにより与えられ、
前記出口開口部が直径５００μｍ以下の前記球体微小粒子の形成を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記供給原料が薬剤を含み、
前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加剤、抗肥満症薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子を分離することを含む方法により形成された直径が５００μｍ以下である不連続球体微小粒子。
【請求項１０】
前記条件が、前記供給原料を流動供給原料の通過のための出口開口部を備えた加熱周辺バリヤーを有するスピニングヘッド中で前記ヘッドを回転させることにより与えられる遠心力の存在下で回転させることにより与えられ、
供給原料が前記スピニングヘッドを出る際に、前記剪断力が前記流動供給原料に対する周囲大気の抵抗により前記流動供給原料に与えられる請求項９に記載の粒子。
【請求項１１】
不連続球体微小粒子が、前記スピニングヘッドを出た後に冷却される請求項９に記載の粒子。
【請求項１２】
前記供給原料が薬剤を含む請求項９に記載の粒子。
【請求項１３】
前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加剤、抗肥満症薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬、非ステロイド抗炎症薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれる請求項１２に記載の粒子。
【請求項１４】
前記活性薬剤がＨ2 アンタゴニストであり、
前記薬剤が２種以上の薬剤のアマルガムであり、
前記アマルガムが咳及び風邪の治療薬を含む請求項１２に記載の粒子。
【請求項１５】
正味量の前記粒子の流動特性が改良される請求項１２に記載の粒子。
【請求項１６】
固体球体を有する活性薬剤を含み、
前記球体が、
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子を分離することを含む方法により形成された直径が５００μｍ以下である微小球体であり、
薬剤物質が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加剤、抗肥満症薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれることを特徴とする薬剤。
【請求項１７】
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子を分離すること
により調製された直径が５００μｍ以下である不連続球体微小粒子に少なくとも一種の被覆物を施すことを特徴とする直径が５００μｍ以下である被覆不連続球体微小粒子の製造方法。
【請求項１８】
前記供給原料がサッカリド系物質を含み、
前記サッカリド系供給原料が糖を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記の少なくとも一種の被覆物が、薬剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記の少なくとも一種の被覆物が、少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わせを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記供給原料が薬剤を含み、
前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加剤、抗肥満症薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれる請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記の少なくとも一種の被覆物が、薬剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記の少なくとも一種の被覆物が、少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わせを含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも一種の被覆物を備えた直径が５００μｍ以下である不連続球体微小粒子を含み、前記不連続球体微小粒子が
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子を分離することにより調製されたことを特徴とする粒子。
【請求項２３】
前記供給原料がサッカリド系物質を含み、
前記サッカリド系供給原料が糖を含む請求項２２に記載の粒子。
【請求項２４】
前記の少なくとも一種の被覆物が、薬剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記の少なくとも一種の被覆物が、少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わせを含む請求項２２に記載の粒子。
【請求項２５】
前記供給原料が薬剤を含む請求項２２に記載の粒子。
【請求項２６】
前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加剤、抗肥満症薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬、非ステロイド抗炎症薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれる請求項２５に記載の粒子。
【請求項２７】
前記非ステロイド抗炎症薬がイブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、及びナプロキセンからなる群から選ばれる請求項２６に記載の粒子。
【請求項２８】
前記薬剤が２種以上の活性薬剤のアマルガムであり、
前記アマルガムが咳及び風邪の治療薬を含む請求項２６に記載の粒子。
【請求項２９】
正味量の前記の新規な粒子の流動特性が改良される請求項２２に記載の粒子。
【請求項３０】
前記の少なくとも一種の被覆物が、薬剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記の少なくとも一種の被覆物が、少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わせを含む請求項２５に記載の粒子。
【請求項３１】
活性薬剤の組み合わせが前記の少なくとも一種の被覆物、前記粒子、及びこれらの組み合わせの一つ中に用意されて咳及び風邪の治療を施す請求項２５に記載の粒子。
【請求項３２】
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた直径が５００μｍ以下である工程(a)から形成された球体粒子を分離することを特徴とする固体の有機供給原料の流動特性の改良方法。
【請求項３３】
(a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料を固体から液体、次に固体への変換を５秒未満で行う条件に暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして
(b)充分な量の剪断力を工程(a)から得られる前記流動供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態にある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた直径が５００μｍ以下である工程(a)から形成された球体粒子を分離すること
により調製された粒子に少なくとも一種の被覆物を施すことを特徴とする被覆された固体の有機供給原料の流動特性の改良方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は物質の処理技術、特に、自然の塊形成力を利用する方法、及びそれから得られる製品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
かなりの年数にわたって、種々の物質を利用するための異なる要件を満足するために、エネルギー及び費用が、特異な形態を有する物質の製造方法を考案するのに費やされていた。例えば、多粒状物は宿主被験者に活性成分の生物利用能を与えるのに有益であることがわかった。多粒状物から調製された投薬単位は、a)自由に分散し、b)増大された表面積により吸収を最大にするとともに、c)毒性が最小にされる形態で活性成分を導入することができる。
過去20年間中に、多粒状物の分野における研究が生物系への送出のための活性成分を有する球形粒子の開発をもたらした。この方法は、一般に、本明細書中で球状化と時折称されるであろう。球状化は、球状凝集（例えば、ボーリング、ペレット化）、噴霧凝固、及び低温ペレット化の如き幾つかの技術の開発をもたらした。
【０００３】
例えば、球状凝集方法は傾斜ディッシュペレット化装置、回転流動床グラニュレーター、及びマルメライザー(marumerizers)を使用する。これらの系の夫々は主として結合のために液体ブリッジング並びに分子間力及び静電力に頼り、しばしば製剤化の必要な部分として結合剤を使用する。ディッシュペレット化方法は非粉末凝集物の製造に最も有益とわかった。粉末凝集物を製造するために、回転流動床グラニュレーターが使用されていた。この方法は、ディッシュペレット化装置を使用して製造された粒子よりも小さい粒子を製造し得る。
噴霧凝固方法において、薬剤または活性成分は、ガム、ワックス、脂肪、及びその他の物質、例えば、賦形剤のホットメルト中に溶融または分散し得る。溶融塊は、空気、超音波、またはスピニングディスクを使用して噴霧される。通常、この方法は粒子サイズの広い分布をもたらし、粒子の適用に所望される正確なサイズの範囲を得るために注意が払われる必要がある。噴霧凝固は、熱感受性薬剤を含む粒状物を調製するのに有益とは考えられない。何となれば、高温への暴露は活性成分の安定性及び生存可能性に有害であり得るからである。
【０００４】
実際に、熱感受性活性成分を含む粒状物を調製することに対する要望は、低温ペレット化と称される球状化技術の別の最近の進歩をもたらした。低温ペレット化は水充填剤及び結合剤による薬剤または活性成分の溶解または分散を含む。得られる溶解系の粘度は非常に低い。それ故、溶解物は液体窒素に注入され、それにより溶解系が窒素に落下する際に液滴を形成することができる。液滴は迅速に凍結し、その後、凍結乾燥されて0.8 〜2.0 mmの最大寸法（例えば、直径）を有するかなり大きいビード状グラニュールを生じる。低温ペレット化は一般に無溶剤製品に関する熱ストレスの欠点を軽減するが、欠点として、製造のコスト、粒子サイズ、及び生産量が挙げられる。
マルメライジング(marumerizing)と称される更に別の方法は、薬剤または活性成分、水及び結合剤から調製された湿潤ペーストがスクリーン中を押出されて押出物を製造する方法である。押出物は、それが押出機開口部を出る際に細断されて棒形粒子を生じる。更に、棒形粒子は、回転プレートにより与えられる遠心力及び摩擦力を使用して球体に成形される。マルメライジングは、組成要件、困難かつ複雑な処理工程、並びに処理装置を駆動するのに必要とされる機械エネルギー及び電気エネルギーを含む幾つかの欠点を問題としている。更に、マルメライジング方法によりサイズ及び形状の高度の一致性を維持することが困難である。
【０００５】
粒状物調製の技術において現在知られている方法のいずれもが、高度の一致性でもって物質の塊を形成する自然の能力を（商用の製造体積で）利用することができなかった。
代理人の事件番号447-87/89 を有する、“フラッシュフロー成形ソロイド送出系" という発明の名称の共有の米国特許出願（その内容が参考として本明細書に含まれる）において、ソロイドの形成方法が開示されている。ソロイド形成方法は、組成物（これは活性を有する非脂肪物質及び室温で固体の脂肪を含む）を、好ましくは押出機に供給し、その組成物をフラッシュフロー条件に暴露し、そして組成物に破壊力をかけながら組成物を流動可能な状態で放出して不連続固体を形成することを伴う。その方法は、活性成分が運ばれるキャリヤー要素を含む。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
それ故、本発明の目的は、物質の微細な塊を商用規模で自然に形成するのに高度に有効かつ予測可能な手段を提供することである。本発明のその他の目的及び更に別の目的は、以下の開示に鑑みて当業者により認められるでろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ(liquiflash)条件に暴露して実質的に妨害されない内部流を得ることによる不連続粒子の製造方法を含む。こうして妨害されない内部流に変化された供給原料は、続いて剪断力の存在下で流動供給原料の自然な塊分離により不連続にされてシャーライト(shearlite) 粒子、即ち、シャーフォーム(shearform) パールとして現れる粒子を形成する。
また、本発明は、被覆の目的で支持体、即ち、シャーライト粒子を得る新規な方法に関する。本発明に従って調製されたシャーライト粒子は被覆に理想的に適している。高度に一致した球形及び狭い範囲のサイズ分布が、シャーライト粒子を一様かつ容易に流動させ、かつ最小量の被覆材料で一様な被覆を受け易くする。それ故、シャーライト粒子が有効に被覆されて相当する一様に被覆された製品を得ることができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
シャーライト粒子は、非活性支持体、例えば、糖（実施例１を参照のこと）、または活性支持体、例えば、鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤、等であってもよい。いずれにしても、被覆物が高度に有効な方法でそれに適用されて所望の結果を得ることができる。こうして、シャーライト粒子が非活性支持体である場合、被覆物として、活性成分、徐放性薬剤、味覚変更成分、例えば、香辛料、解毒剤、粘膜付着剤、脂肪、乳化剤、ポリマー、等、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される“リキフラッシュ条件”という用語は、液体状態、次に固体状態への固体の変換（例えば、固体−液体−固体）を瞬時に与える条件を意味する。瞬時は、数秒未満、殆どの場合、１秒の何分の１かのオーダー、最も好ましくは数ミリ秒を意味する。こうして、確かに固体から液体、次に固体への変換が５秒未満、好ましくは１秒未満、最も好ましくは0.1 秒未満の期間で起こる。
【０００９】
この迅速な転移中に、剪断力が物質に作用して供給原料を不連続にすることができる。こうして、リキフラッシュ条件は、有機供給原料が剪断力の作用により不連続にされている際に、有機供給原料を流動させ、そして変化された形状に再度固化させるように誘導する温度及び力の組み合わせである。好ましい実施態様において、サイズ及び新規な形状が不連続にされた粒子間で高度に一致する。こうして、その形状は球形であることが好ましく、またサイズ分布がごくわずかな変化で非常に制限される。
本発明の方法の結果として、製造された不連続粒子は微小球体であることが好ましく、これらはここで使用されるように、約500 μm 以下、更に好ましくは約400 μm 以下、最も好ましくは約300 μm 以下を意味する。本発明の好ましい方法において、リキフラッシュ条件は、遠心力のもとに流動している供給原料の通過のための出口開口部を備えた加熱周辺バリヤーを有するスピニングヘッドにより与えられる。上記の剪断力は、供給原料がスピニングヘッドを出る際に、液形の供給原料に対する周囲大気の抵抗により流動供給原料に与えられる。
【００１０】
周囲大気は、スピニングヘッドの運動による以外は乱されない。また、スピニングヘッドのまわりの周囲雰囲気は、処理バリヤーの外表面に隣接する正の向流または並流であり得る。これは液形の供給原料の不連続化の更に大きな調節を可能にする。
流動供給原料の塊から分離された不連続化粒子は冷却される。本発明の好ましい形態において、不連続化粒子が単分散される。本明細書で使用される“単分散”は、多数の一様な球形粒状物、例えば、シャーライトの製造を表す。先に説明されたように、当業界で知られている供給原料のバリヤー処理の方法は一般に多種のサイズ及び形状を有する製品をもたらす。これは多くの因子のためであり、それらの全てが粒状物の形成の制御を基本的に欠如していることに起因する。
しかしながら、本発明において、微細な物質の塊中で利用できる自然の塊形成力、例えば、エントロピー、等が予測できる一様なサイズを与える。こうして、単分散は、本発明の製品の少なくとも約40重量％、好ましくは少なくとも約60重量％、最も好ましくは少なくとも約80％が、平均粒径の60％以内にある最大直径を有する。粒径は、三次元粒状物により採られる最大平面中の最大の直線寸法である寸法である。一般に、粒状物が球形である場合、粒状物の直径は球体の直径である。好ましい実施態様において、単分散性は、粒状物の少なくとも40％が平均粒状物直径の50％以内にあり、最も好ましい実施態様において、平均粒状物直径の40％以内にあることを意味する。
【００１１】
本発明に使用される処理可能な供給原料物質は主として“有機物質”である。本明細書に使用される有機物質は、炭素含有化合物、例えば、炭素含有化合物の組成物及び構造を意味するが、無機物質（または化合物）は有機型炭素を含まない物質に関連する。ポリカーボン炭素化合物が本発明において使用されることが好ましい。炭化水素が有機物質の主要部分であり、また本発明における使用に好ましい。金属、無機の炭酸塩及びケイ酸塩、例えば、ガラスは、本発明の目的のために有機物質と考えられない。更に、高分子量を有するタンパク質物質は、ここに使用される“有機物質”と考えられない。
本発明の好ましい実施態様において、供給原料物質は薬剤を含み、その結果、得られる製品は投薬単位中の混入のための送出系であってもよい。
別の好ましい実施態様は、高度に一致した小さいサイズ及び球形を有する蔗糖製品である。そのサイズ範囲は５μm から100 μm までであり、好ましくは10μm から50μm まで、理想的には、15μ−30μであり、25μm 付近に集中される。この製品はチョコレートの脂肪含量を低下できることのためにチョコレート製品に非常に有益である。こうして、約25μm に集中したサイズ範囲を有する高度に一様な蔗糖シャーライトからつくられた低脂肪チョコレート製品がまた本発明に意図されている。
【００１２】
また、本発明は本発明の方法により形成された不連続粒子を含む。
別の好ましい実施態様は、実質的に不連続性を有しない固体の球体を有する薬剤からなる不連続粒子である。それ故、球体は、標準の温度及び圧力で薬剤の理論密度の少なくとも80％であり、好ましくは少なくとも90％であり、最も好ましくは理論密度の95％以上である実質的に純粋な薬剤または活性成分であってもよい。
一つ以上の球体は、本明細書に定義されたような微小球体であることが好ましい。本発明の結果として、薬剤または薬剤の組み合わせが賦形剤と合わされ、商用規模で調製されて高度のサイズ一致性を有する球形粒子を得ることができる。この可能性は、徐放性送出系を調製する技術において重要な利点を与える。
本発明の製品は異なる薬剤もしくは活性成分の真のアマルガムまたはアマルガムの組み合わせ並びに薬剤成分と非薬剤成分の混合物であり得る。供給原料中に含まれる２種以上の薬剤成分が類似の融点を有する場合、その製品は通常薬剤成分の真のアマルガムであろう。一種以上の活性成分が一種以上のその他の成分より高い融点を有する場合、高融点の薬剤は、低融点の成分が処理される時に液形中に実質的に一様に分散するであろう。最後に、成分の一種、例えば、低融点成分は非活性成分であり得る。例えば、蔗糖は活性成分と組み合わされて使用されて実質的に均一に分布された活性成分を有する非分散球形粒状物製品を形成し得る。活性薬剤の一つの特に有益な組み合わせとして、咳及び風邪の治療として使用される薬剤が挙げられる。
【００１３】
また、本発明の製品は、物質が付着し得る支持体として使用されて生物系から毒素を除去し得る。本発明の製品は生物系に優れた送出ビヒクルであるので、例えば、毒素を除去する物質がそれに付着し得る。付着される物質は、機械的、化学的、または生物学的に作用して生物系、例えば、人体から望まれない薬剤を抽出する吸着剤または吸収剤であり得る。このような物質はオオバコ、エピクロルヒドリン、または生物接合体、等であり得る。
本発明の更に別の利点として、高度の一致性で商用製造規模で約500 μm までの範囲の粒子サイズを生じることができることが挙げられる。もう一度、粒子の球形及び狭い粒子サイズ範囲は均一な溶解、ひいては予測可能な生物利用能を与える能力を増進する。
本発明の更に別の局面は、球形粒子を均一な被覆物で被覆することができることを利用する。均一な被覆物は薬剤または活性成分の徐放を与える目的のために非常に望ましい。このような被覆の能力は、そうしないと口に合わない活性成分の味をマスクすることができることを増進する。高度に予測可能な小さな球形粒子は、医師に薄い一様な被覆を得ることを可能にし、更に良好な口当たり及び味覚を使用者に与えることを可能にする。
【００１４】
また、本発明は、少なくとも一種の被覆物をリキフラッシュ処理により調製された不連続粒子に与えることを含む被覆不連続粒子の製造方法を含む。不連続粒子は、固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に暴露し、不連続粒子をそれから分離することにより調製される。また、本発明はこのような粒子を被覆することから得られる製品を提供する。
本発明のこの局面の好ましい実施態様において、供給原料はサッカリド系物質、好ましくは、糖であり得る。また、供給原料物質それ自体は、一種以上の活性薬剤を含む医薬品であり得る。
一種以上の被覆物は、薬剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれ得る。本発明の一つの好ましい実施態様において、被覆物は少なくとも一種以上の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わせを含む。
本発明のこの局面における使用に意図される薬剤は、下記の一種以上の活性薬剤を含む。徐放性物質は、当業界で知られているものであり、その幾つかが本明細書の開示中に特別に記載されている。味覚変更物質として、味覚をマスクする物質、甘味料、香辛料、そして一般に、リキフラッシュ処理から得られる製品の自然の感覚刺激性の知覚を変化するあらゆる物質が挙げられる。
【００１５】
本発明の更に好ましい実施態様において、薬剤として、抗炎症性物質が挙げられ、これはサリチル酸、酢酸、プロピオン酸、フェナメート、オキシカム、及びテニダップからなる群から選ばれた非ステロイド抗炎症剤である。特に好ましい非ステロイド抗炎症剤はイブプロフェンであり、これはプロピオン酸抗炎症剤である。その他のプロピオン酸抗炎症剤として、フルビプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンが挙げられる。
本発明の好ましい実施態様の更に別の好ましい実施態様において、薬剤は活性薬剤としてＨ2 アンタゴニストを含む。
本発明の更に別の局面は、本発明に従って物質をリキフラッシュ条件に暴露して高度に均一な実質的に球形の不連続粒子を得ることにより物質の流動特性を改良する方法である。本明細書に使用される物質の流動特性は、流動する物質の能力を意味する。物質の塊は、物質が“静止した”位置から離れる方向に重力のもとに移動するまで所定量の物質が静止する表面を傾けることにより流動させ得る。良好な流動特性を有する物質は、静止した位置から離れて容易かつ一様に移動するであろう。このような物質が、圧縮錠剤、カプセル、等を調製するための処理装置中で容易に利用される。良好な流動特性を有しない物質は、容易に流動せず、しかも一般に一様な状態で移動しない。このような物質は一般に“静止した”位置から凝集塊または不均一な塊の形態で輸送される。
【００１６】
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、支持体及びその上の被覆物は咳及び風邪の治療を与えるための活性薬剤を備えていることが意図される。このような咳及び風邪の治療の組み合わせとして、シュードエフェドリン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、デクストロメトルファン、及び鎮痛薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明から得られる高度に一様な球状形態は、カプセルを充填する目的で錠剤成形機への成分の流れを誘導する能力を改良する。例えば、アスコルビン酸が本発明に従って高度に一致した球形粒状物中で調製される場合、得られる製品が直接錠剤成形し得る。一方、本発明によらずに調製されたアスコルビン酸は直接錠剤成形し得ない。
その他の適用は、非薬剤物質を球形粒子に、例えば、洗剤酵素をサッカリドに配合し、または異なる薬剤もしくは薬剤の異なるファミリーを単一球形粒子に組み合わせることができることを含む。粒子は予測可能に高度に均一であるので、簡単な混合が薬剤の均一性だけでなく、送出の一様性を確実にする。
粒状物製品は、幾つかの用途、例えば、工業用及び食品用のために商用規模で製造し得る。糖微小球体が製造され、例えば、ポリビニルアルコール（エルバノール（商標))による被覆用の支持体として使用し得る。糖または澱粉の微小球体は酵素を安定化するための担体または支持体として使用でき、また粉塵の防止、例えば、酵素含有物質の取扱いから生じる粉塵の除去に使用し得る。
【００１７】
本発明により与えられる少ない粉塵及び良好な流動性の恩恵を受け得るその他の工業薬品の例として、フェノール、スチレン、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA) 、tertブチルヒドロキシヒドロキノン(TBHQ)、ヒドロキノン、殺虫剤、除草剤、殺虫剤と除草剤の組み合わせ、抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。爆発及び／または個人の接触からの損傷を防止する多くのその他の化学物質がある。本発明は、本発明の局面としてリキフラッシュ条件下の全てのこのような物質の処理及び／または被覆を含む。
本発明のその他の利点及び更に別の利点が本明細書の開示に鑑みて当業者により認められ、そして本発明の一部として全てのこのような利点を含み、また特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
【００１８】
本発明は、自然の塊形成能を利用することによる物質の不連続粒子の製造方法を含む。物質塊の間及びその中に存在する力は全世界に存在する無数の球体を形成していたので、本発明者らは固体から液形態そして固体への瞬時の変換により最小の表面積につき最適の塊を与える自然の傾向を利用した。
本発明の方法は、溶解媒体の不在下で液形態に変換し得る供給原料をリキフラッシュ条件に暴露して実質的に阻害されない内部流を得ることにより実施される。本発明における使用に意図される供給原料は、固体から液体に、そして逆に固体に瞬時に変換し得る供給原料である。
“フラッシュフロー”は、固体供給原料を熱履歴の不在下で異なる形態及び／または化学構造を有する新規な固体に変換するのに必要とされる温度及び力の条件を表すことが、物質処理の当業者、特に、本発明の所有者の技術に詳しい当業者に知られるようになってきている。フラッシュフローは“フラッシュ熱”処理により実施し得る。フラッシュ熱という用語は、供給原料を温度、熱勾配、流動、流動速度及び本明細書に記載された機械中で生じた型の機械力の組み合わせに暴露することを含む方法を意味するものと理解される。“フラッシュフロー”という用語は、1993年８月17日に発行された共有米国特許第5,236,734 号、1993年８月24日に発行された米国特許第5,238,696 号、並びに1991年11月４日に出願された共同未決米国特許出願第07/787,254号、及び米国特許出願第07/893,238号に記載されており、これらの内容が参考として本明細書に含まれる。
【００１９】
現在までに当業界で知られているフラッシュフロー処理は、流動状態に実質的に達した直後の供給原料物質の変換（それによりその物質が二次粒子(subparticle) レベルで移動し得る）を意図している。しかしながら、リキフラッシュ処理は、液体流に対するあらゆる抵抗、例えば、液滴を形成する傾向を阻害する粘度が排除される状態への熱及び圧力の条件下の供給原料物質の転化を意図している。マクロ規模では、この条件は液体または液形態（これらの用語は本明細書中互換可能に使用される）を与えることが明らかである。
リキフラッシュ処理により、供給原料は、液体流に対する実質的に全ての抵抗が除去される状態に一旦変えられると、剪断力が塊から個々の粒子または不連続粒子を分離するのに充分な量で流動供給原料に加えられる。不連続化と本明細書で称される、この分離方法により生じた粒子は、作用する剪断力の存在下で流動供給原料の自然な塊分離のみにより影響されたサイズ及び形状を有する。こうして形成された粒子は、シャーライト粒子または粒状物、例えば、シャーフォームパールと称することができる。作用する力が、生じた分離が連続流の分離であるようなものである場合、不連続化が起こらなかった。
【００２０】
更に、本発明における使用に意図される供給原料は、その中に存在する物質のかなりの劣化を生じないで、好ましくは殆ど劣化を生じないで必要とされる変換を受けることができなければならない。
本発明の方法におけるリキフラッシュ条件及びその後それに加えられる剪断力は、本明細書に記載されたフラッシュ熱処理に近似する“バリヤー処理”により与えられ得る。フラッシュ熱方法は、供給原料が“綿菓子”加工型機械に導入し得る方法である。フラッシュ熱方法を行うのに使用されるスピニング機械は、オハイオ、シンチナチーのゴールド・メタル・プロダクツ社により製造されたエコノ・フロス・モデル3017の如き綿菓子型機械であり得る。本発明の方法に有益な機械が、1992年９月30日に出願された共同未決米国特許出願第954,257 号（参考として本明細書に含まれる）、及び“供給原料物質をスピニングするための改良された方法及び装置”という発明の名称の、代理人事件簿番号447-119 を有する共同未決米国特許出願（また、参考として本明細書に含まれる）に見られる。
しかしながら、本発明において必要とされるリキフラッシュ方法を実施するために、フラッシュ熱装置及び方法が改良された。特に、充分なエネルギーを供給原料の変換の位置、例えば、スピニングヘッドのバリヤーに送ってそれを瞬時に液化するように改良した。
【００２１】
本発明の目的を成功して行うための考慮は、下記の特徴の適当な組み合わせにある。
I.スピナーヘッド；
II. 温度及び遠心力のリキフラッシュ条件；
III.バリヤーの特性及びサイズ；並びに
IV. スピナーヘッドに隣接する周囲条件の特性。
スピナーヘッドは微小球体を製造するのに採用し得る。一般に、現在入手し得るスピナーヘッドの幾つかが供給原料に充分なエネルギーを与えるように改良でき、その結果、適当な遠心力の存在下で、供給原料は液形態に変換し、そして実質的に瞬時に処理される。ガス（空気）抵抗が供給原料を不連続化する。上記の要素が調節されて特別な供給原料につき不連続化を最適化し得る。
リキフラッシュ条件を得るのに充分なエネルギーを送出するために、本発明者らは、バリヤーに送出される熱が増大される装置の形状を考案した。この要件は代理人事件番号447-119 を有する共同未決米国特許出願（これが参考として本明細書に含まれている）に開示された装置において達成された。例えば、スピニングヘッドの周辺の個々のヒーターの数が増大し得る。供給原料に送られる熱エネルギーを増大する別法は、スピニングヘッドの周辺にあるバリヤー中の供給原料の移動を遅延する湾曲した通路を用意することによる。当業者は、熱の送出を増大することと供給原料の流れを遅延することの組み合わせがその方法、ひいてはその製品において最適の結果を得るための種々の設計上の特徴により組み合わされることを理解するであろう。上記のように、リキフラッシュ条件を与える手段としての熱の送出及びバリヤー中の供給原料の通過の速度に関する全てのこのような調節の変化を包含することが意図されている。
【００２２】
供給原料と接触するスピナーヘッドの表面は低い自由表面エネルギー物質で被覆されることが好ましい。例えば、テフロン（商標）系被覆物は、供給原料が処理境界に向かって移動し、そしてそれに対して押しやられる際に供給原料とスピナーヘッドの表面の間の摩擦を低減するであろう。
図４、５及び６を参照して、リキフラッシュの特異な現象が図示される。スピニングヘッド中で生じた遠心力は供給原料Ｆをスピニングヘッドの周辺に見られるバリヤーに放出する。周辺に用意された加熱要素Ｈは、供給原料を液形状態に変え、内部流が阻害されないようになる。
この液形状態において、遠心力が周辺バリヤー中に用意された開口部Ｏ中で供給原料を移動させ、その結果、液体がヘッドの直ぐ外に見られる周囲大気により与えられる剪断力に暴露される。流動供給原料は、充分な体積が層流中につくられ、それにより液形供給原料の小さな塊ｍが一般に変形された液滴、例えば、涙状の形状Ｔを形成し始める（これはスピニングヘッドの周囲の大気により満足される）まで、ヘッドの外部の表面に沿って層ｌとして徐々に移動するものと考えられる。流動供給原料により形成される涙状の形状Ｔに加えられる剪断力は自然の塊分離により液滴Ｄを不連続粒子として分離する。この位置における自然の塊分離は、重量、液形供給原料中に存在する内部凝集分子内力及び分子間力並びに液形供給原料とスピニングヘッドの外表面の間の接着力の組み合わせである。供給原料の連続流がある限り、涙状物が連続的に形成され、そして不連続化粒子Ｄまたはシャーライト粒子として分離される。
【００２３】
涙状物に与えられる遠心力は、不連続化粒子を周囲大気に放出して不連続固体粒子Ｄの形成を可能にする。この特異な方法の結果として、それにより形成された不連続粒子は高度に均一な微小球体、即ち、500 μm 以下のサイズを有し、殆どの場合、25〜300 μm の大きさを有するパール状球体であることがわかった。
更に、この方法の結果として製造された不連続化粒子は高い純度を有することがわかった。こうして、添加剤の不在下で処理されるどんな薬剤であろうとも、それらを予測可能な薬剤送出系に理想的にする形態の変化を経験することがわかった。薬剤製品は高度に一様な球体として製剤中に導入でき、または送出成分、味覚マスキング成分、味覚変更剤、溶解遅延剤、溶解賦形剤、等で被覆し得る。
また、不連続化粒子を分離するのに必要とされる力は、スピニングヘッドの周囲の大気を変更することにより変化し得ることが意図されている。例えば、その装置は数大気圧を有し、または圧力を実際に有しないチャンバー中で運転し得る。
【００２４】
リキフラッシュの条件、即ち、主として温度及び遠心力は、遠心力を可能にする程度に溶融すると、液形物質を出口オリフィスに移動させ、それらを通過して移動させることが達成し得るように慎重に調節される必要がある。純粋な化合物でこれを得るために、作業者はその既知の融点により指導し得る。物質の混合物の場合、試験融点が実験を開始する前におおよその指標として得られる。殆ど実験をしないで、ヒーター抵抗電力が物質を含むスピナーヘッドに徐々に供給されて微小球体に変換させ、同時に、リキフラッシュ条件が満足されるまでヘッドの回転の速度が増大し得る。所望のサイズ範囲の微小球体の外観は、最適のリキフラッシュ条件がこの特別な物質につき満足されたことを証明する。例えば、下記の実施例２において、融点169-170.5 ℃のアセトアミノフェン粉末を上記の装置中で使用し、そしてスピナーヘッドを約3600 rpmに増大する間に熱をその粉末の融点に向かって次第に上昇させた。溶融後に、420 μまでのサイズ範囲の球体が現れた時に、これがアセトアミノフェンのこのサイズ範囲の微小球体につき最適のリキフラッシュ条件を構成した。
本発明における使用に意図される供給原料として、サッカリド、特に、糖、例えば、蔗糖、及び活性薬剤を、単独でまたはその他の活性薬剤もしくはその他の成分と組み合わせて含み得る薬剤が挙げられる。実に驚くべきことに、サッカリド及び薬剤は劣化しないで処理し得る。
【００２５】
本発明において使用し得る薬剤は変化される。この薬剤中に含まれ得る活性薬剤の非限定リストは以下のとおりである。鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、抗尿酸血薬及びこれらの混合物。本発明における使用に意図されるその他の活性成分はＨ2 アンタゴニストである。
抗酸剤はリキフラッシュ処理の候補と考えられないが、リキフラッシュ処理できるその他の活性または不活性な有機供給原料物質と組み合わせての使用に意図される。例えば、炭酸カルシウム(CaCO3) が、単独で、または水酸化マグネシウム及び／または水酸化アルミニウムと組み合わせて、担体として使用されるその他の供給原料とともに含まれ得る。こうして、抗酸剤は、リキフラッシュ処理を受け得るＨ2 アンタゴニスト、イブプロフェン、ケトプロフェン、等と組み合わせて使用し得る。
【００２６】
活性抗酸剤成分として、下記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、亜炭酸ビスマス、亜没食子酸ビスマス、亜硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸または塩）、アミノ酢酸、水和アルミン酸マグネシウムスルフェート、マガルドレートマグネシウムアルミノシリケート、炭酸マグネシウム、マグネシウムグリシネート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、マグネシウムトリシリケート、固形ミルク、アルミニウムモノ−オジ塩基性(odibasic)またはモノ−二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、マグネシウムアルミノシリケート、酒石酸及びその塩。鎮痛薬として、アスピリン、アセトアミノフェン、及びアセトアミノフェン＋カフェインが挙げられる。
本発明における使用に好ましいその他の薬剤またはその他の活性成分として、下痢止め薬、例えば、イモジウムAD、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、充血除去剤、ビタミン、及び呼吸フレッシュナーが挙げられる。抗不安薬、例えば、キサナックス；抗精神病薬、例えば、クロザリル及びハルドール；非ステロイド抗炎症剤（NSAID)、例えば、ボルタレン及びロジン；抗ヒスタミン剤、例えば、セルダン、ヒスマナール、レラフェン、及びタビスト；鎮吐薬、例えば、キトリル及びセサメット；気管支拡張薬、例えば、ベントリン、プロベンチル；抗鬱病薬、例えば、プロザック、ゾロフト、及びパキシル；抗偏頭痛薬、例えば、イミグラン；ACE インヒビター、例えば、バソテック、カポテン及びゼストリル；抗アルツハイマー薬、例えば、ニセルゴリン；並びにCaH アンタゴニスト、例えば、プロカルジア、アダラット、及びカランがまた本発明における使用に意図されている。
本発明における使用に意図される良く知られているＨ2 アンタゴニストとして、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンが挙げられる。
【００２７】
本発明の別の局面は、少なくとも一種の被覆物と組み合わせて支持体を用意することから得られる新規な粒状物である。支持体は不活性成分、例えば、サッカリド系物質、好ましくは蔗糖の如き糖であってもよく、または支持体は活性薬剤、もしくは活性薬剤の組み合わせであってもよい。こうして、本発明のこの局面の一つの顕在化において、支持体は糖シャーライト粒子、例えば、下記の実施例１で製造されたものであってもよい。次いで薬剤がその上に単独で、またはその他の型の被覆材と組み合わせて被覆し得る。更に別の被覆物が所望により添加し得る。また、シャーライト粒子それ自体は活性成分または活性成分の組み合わせ、例えば、アマルガムの形成に関して上記されたものであってもよい。粒子の狭いサイズ範囲及び特異かつ再現性の形状の結果として、被覆材は非常に薄い均一な被覆物として高度に有効に付着し得る。それ故、所望の効果、例えば、経時放出、香味の増進または変更が、経済的かつ有効に得られる。
【００２８】
本発明の一つの特別な実施態様において、シャーライト粒子は活性成分及び解毒剤を送出するように設計し得る。例えば、シャーライト粒子は解毒剤または非活性成分から調製し得る。粒子が解毒剤である場合、それは活性成分で被覆し得る。粒子が非活性成分からつくられる場合、それは解毒剤で被覆され、続いて活性成分で再度被覆し得る。いずれの場合にも、徐放性被覆物がその上に施され、かつ／または被覆物の間に点在し得る。更に、粘膜付着剤の如き別の被覆物が付着されて、活性成分が生体の所望の部分に送出されることを確実にし得る。
本発明の更に別の好ましい実施態様は、咳及び風邪の治療として設計される活性成分の組み合わせを提供することを含む。こうして、例えば、２種以上の活性成分が供給原料中に含まれてアマルガムを形成でき、次いでこれが味覚変更及び／または徐放性につき所望されるように被覆し得る。また、咳及び風邪の活性成分は支持体の一つ以上に施され、層がその上に付着し得る。
“徐放性”は、本明細書中で宿主の生物系に利用可能な活性成分をつくるための方法及び組成物を記載するのに使用される。徐放性は瞬時の放出、遅延放出、及び持続放出の使用を含む。“瞬時の放出”は、それが宿主の生物系への即時の放出を表す点で自明である。“遅延放出”は、投与後しばらくたつまで活性成分が宿主に利用可能にされないことを意味する。（投薬量は本発明の状況下で経口摂取により通常投与されるが、その他の形態の投与が本発明の範囲から除外されない）。“持続放出”は一般に活性成分の放出を表し、それにより宿主に利用可能な活性成分のレベルが所定の期間にわたって或るレベルで維持される。放出の夫々の型を行う方法は変化し得る。
【００２９】
特許及び科学文献が種々の持続放出(SR)方法及び製剤を充分に記載している。SR系を得る普通の方法につき、持続放出性及び徐放性の薬剤送出系, Robinson, JosephR., 編集, 138-171 頁, 1978, マーセル・デッカー社, ニューヨーク, NYを参照のこと。SRは、ゲル、ワックス、脂肪、乳化剤、脂肪と乳化剤の組み合わせ、ポリマー、澱粉、等を含む被覆物の使用により行い得る。
通常のSR製剤は一般に延長された期間、通常８−24時間にわたってそれらの活性成分を放出するように設計される。通常のSR製剤はワックスまたは親水性ガムを使用して活性成分の放出を引き延ばす。医薬製剤中に使用される通常のワックス及びワックス状物質はカルナウバワックス、鯨ワックス、カンデリラワックス、ココアバター、セトステリルアルコール、蜜蝋、部分水添植物油、セレシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリン酸である。それらは一般に全製剤の約10重量％から約50重量％までの量で使用される。
【００３０】
また、親水性ガムが高投薬量及び低投薬量の薬剤の両方のSR担体としてかなり有効であることが知られていた。SR担体物質として使用される典型的な親水性ガムはアカシア、ゼラチン、トラガカント、ビーガム、キサンチンガム、カルボキシメチルセルロース(CMC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC) 及びヒドロキシエチルセルロース(HEC) である。一般にこれらの物質は最終製剤の約10重量％から約50重量％までの量で存在する。
澱粉USP(ジャガイモまたはトウモロコシ）が徐放性製剤中の成分として使用し得る。それは一般に通常の用途において経口投薬形態で希釈剤または崩壊剤として作用する。また、澱粉ペーストがこれらの製品中で結合剤としてしばしば使用される。種々の変性澱粉、例えば、商品名エクスプロタブまたはプリモジェルとして現在市販されるカルボキシメチル澱粉が崩壊剤として使用される。文献は、天然澱粉及び変性澱粉が固体の経口投薬形態からの薬剤の迅速な放出を促進するのに有益であることを開示している。
【００３１】
全ての徐放技術において、活性成分を劣化しないで活性成分を単一投薬単位でその徐放パターンで混入できることが望ましい。更に、投薬単位はその放出パターンを妨害しないでその系を送出できるべきである。
ポリマーが本発明において被覆物として非常に有益である。溶液被覆物及び分散被覆物がシャーライト粒子を被覆するのに使用し得る。また、可塑剤が有機溶剤系及び水系の両方に通常含まれる。被覆に有益な幾つかのポリマーとして、下記のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。メチルセルロース（ダウケミカル製メトセル（商標）Ａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウケミカルにより提供されるメトセルＥまたは信越化学により提供されるファーマコート（商標))、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（イーストマンコダックにより提供される）、カルボキシメチルエチルセルロース（ドゥオドセル（商標）／フロインド）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメタクリル酸−メタクリル酸コポリマー（型Ａ1:1 エウドラギットL100；型Ｂ1:2 エウドラギットS100；及び型Ｃ1:1 エウドラギットL100-55 、水性分散液30％の固形分、エウドラギットL30D) 、ポリ（メタ）アクリルエステル：ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート2:1)、エウドラギットNE30D 水性分散液30％の固形分、ポリアミノメタクリレートエウドラギットE100、ポリ（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）−アンモニオメタクリレートコポリマー、エウドラギットRL30D 及びエウドラギットRS30D 。
【００３２】
本発明において使用し得る上記の溶剤可塑剤中に使用される可塑剤は以下のとおりである。ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、グリセロールトリアセテート、及びジブチルセバケート。
本発明において被覆物として有益な水性ポリマー分散液として、エウドラギットL30D及びRS/RL30D、及びNE30D 、アクアコートブランドのエチルセルロース、シュアーリースブランドのエチルセルロース、ECブランドのN-10F エチルセルロース、アクアテリックブランドのセルロースアセテートフタレート、コアテリックブランドのポリ（酢酸ビニルフタレート）、並びにアクオートブランドのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが挙げられる。これらの分散液の殆どがラテックス、シュードラテックス粉末または微粉砕粉末媒体である。
【００３３】
水性被覆物に使用し得る可塑剤として、下記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG400)、トリアセチン、ポリソルベート80、トリエチルシトレート、d-酒石酸ジエチル。
例えば、腸被覆物は、一般に、セルロースアセテートフタレートの多孔質フィルム（イーストマンコダックにより提供される）を、その細孔をブロックするための蜜蝋と組み合わせて含み得る。その他の組み合わせとして、セラックとエチルセルロースの混合物、及びセラック、メチルアルコールとひまし油の混合物が挙げられる。また、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、例えば、デュポンのエルバックス40が使用し得る。
本発明において被覆物として使用される腸物質は、それらの分子中に多くのカルボキシル基を有するポリアクリレート物質である。これらの例はメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー［ローム−ファーマ社（西ドイツ）製、エウドラギット（商標）L300D ］、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（エウドラギット（商標）Ｌまたはエウドラギット（商標）Ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化学社製、HP-50 、HP-55 、HP-55S) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（信越化学社製、AS-LG 、AS-LF 、AS-MG 、AS-MF 、AS-HG 、AS-HF)、カルボキシメチルエチルセルロース［フロイント工業（日本）製］、セルロースアセテートフタレート、及びビニルメチルエーテル無水リンゴ酸コポリマー［GAP 社（米国）製、AN-139、AN-169］である。
【００３４】
エウドラギット（商標）Ｌ、エウドラギット（商標）Ｓ及びHP55が使用されることが好ましい。何となれば、それらは高い安全性で高含量のカルボキシル基を有するからである。
一般に、被覆粒子を調製するのに当業界で知られている方法が使用し得る。例えば、米国特許第4,971,805 号明細書に開示されているような粒子の調製方法がシャーライト粒子との使用に意図されている。これらの方法が参考として本明細書に含まれ、そして米国特許第4,971,805 号明細書に示された開示が特に参考として本明細書に含まれる。また、コクボらの米国特許第4,948,622 号明細書を参照のこと。これが参考として本明細書に含まれる。
コクボらの米国特許第4,948,622 号明細書において、グラニュール、ビーズ及び錠剤がセルロースエーテルの分散液で被覆され、次いで加熱してワックス処理を受けてワックスのマスキング層を形成した。また、本発明において被覆材としてワックスを使用することが意図されている。前記のように、ワックスとして、カルナウバワックス、蜜蝋、植物ワックス、動物ワックス（鯨）及び合成ワックス、例えば、カルボワックス、例えば、ポリエーテルが挙げられる。また、本発明における使用に意図されるものとして、炭化水素ワックス、例えば、パラフィン及びペトロラタムが挙げられる。高級アルコール、例えば、セチルアルコール及びステアリルアルコール、高級脂肪酸、例えば、ステアリン酸、高級脂肪酸のエステル、グリセリンの脂肪酸エステル、例えば、牛脂、ラード、硬化大豆油及び硬化ひまし油並びにポリエチレングリコール、例えば、PEG-6000及びPEG-20,000並びにルブリワックス−100 ペクトロール（これはグリセリンのモノ−、ジ−及びトリパルミテートの混合物である）、等。これらのワックス物質が、必要に応じて単独で、または２種以上の混合物として使用し得る。
【００３５】
また、本発明は本発明により製造された製品中の被覆物中の脂肪の使用を意図している。脂肪として、高級脂肪酸のエステル、例えば、Ｃ10-24 脂肪酸のグリセリド、アルコール、塩、エーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。それらはその脂質の間で分類される。また、乳化剤が脂肪と一緒に含まれることが意図されている。乳化剤として、脂肪酸及び硫酸処理脂肪及び油とのエタノールアミンの塩が挙げられる。好ましい脂肪として、脂肪酸の長鎖のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリルエステルを有する組成物が挙げられる。これらとして、50℃より高い融点を有するステアレート、パルミテート、ラウレート、リノレート、オレエート、及びこれらの残基または混合物が挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第5,213,810 号はこれらの物質を含む組成物に関するものであり、米国特許第5,213,810 号明細書が本明細書に含まれる。
【００３６】
被覆方法は、多種の脂肪またはワックスを含む被覆物をシャーライト粒子に噴霧することにより行い得る。
このような被覆物が典型的には味覚マスキング及び徐放性のために使用し得る。高い均一性及び狭いサイズ分布の結果として、シャーライト粒子は目的とする効果を生じるために実質的に少ない被覆材の使用を可能にする。こうして、単一の完全であるが薄い被覆により、高度の味覚マスキング及び有効な徐放が行い得る。
この利点を実証するために、例（実施例12）が以下に含まれ、その実施例においてイブプロフェン供給原料が被覆され、そして被覆されているイブプロフェンシャーライト粒子と比較される。２種の被覆イブプロフェン物質が味覚につき比較された。シャーライト粒子に変換されなかった被覆イブプロフェンは許容できず、一方、処理イブプロフェン（続いて被覆された）は非常に許容できることがわかった。未処理のイブプロフェンの顕微鏡試験は、種々の厚さの被覆物を有するイブプロフェンの凝集針状体を明らかにした。逆に、シャーライトイブプロフェン粒子は、味覚マスキング及び徐放性に理想的である一様な厚さの被覆物を示した。
【００３７】
本発明の別の具体化は、脂肪またはワックスの如き低融点被覆物と、シャーライト粒子に変換された活性成分との組み合わせである。その物質が押出され、そしてフラッシュ剪断方法または従来の噴霧凝固を使用して噴霧される。
本発明により与えられる特異な利点の更に別の例において、解毒剤物質がシャーライト粒子に変換され、次いで活性成分により被覆し得る。解毒剤及び活性成分の両方は溶解を増進し、または溶解を遅延するための徐放性薬剤を含んでいてもよく、または含んでいなくてもよい。解毒剤中の活性成分のあらゆる組み合わせが、医師の要望に応じて製剤化し得る。こうして、活性薬剤がシャーライト粒子であってもよく、一方、解毒剤が被覆物であってもよい。付加的な被覆物が多重被覆製品中に含まれて活性成分及び解毒剤を与え得る。所望の目的に適したこれらの薬剤のあらゆる組み合わせが本発明により包含されるものと意図される。
更に、粉塵の減少及び良好な流動特性の利益を受ける工業薬品からのリキフラッシュ処理及び製品が本発明の一部として意図されている。このような工業薬品として、下記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。フェノール、スチレン、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA) 、tertブチルヒドロキシヒドロキノン(TBHQ)、ヒドロキノン、殺虫剤、除草剤、殺虫剤と除草剤の組み合わせ、抗菌剤及び接触により爆発を生じ、または個人に危害を与え得る粉塵を問題とするその他の薬剤。
【００３８】
バリヤー処理装置
図７、８、及び９を参照して、リキフラッシュ方法に使用し得る第一スピニングヘッドが示されている。組み立てヘッド10が図７に示される。このヘッドは、1992年９月30日に出願された米国特許出願第07/954,257号及び1994年２月４日に出願された出願番号第08/192,133号を有するその一部継続出願（これらの両方が参考として本明細書に含まれる）に開示されている型のものである。
図７に示されたスピニングヘッドを参照して、一つ以上の加熱部材がらせん状に巻かれている連続ケーブル12として示されている。ケーブル加熱部材は幾つかのケーブルまたはヘッド10の周辺に連続的に巻かれている丁度一つのケーブルからなることができる。上記の二つの出願に開示された実施態様は、フラッシュフロー処理のために或る特徴、例えば、スリット、等を有する。
しかしながら、本発明において、ヘッド中の小さい開口部はヒーター10のコイルの間にシム14を組み合わせることにより得られる。図９はこの実施態様の線図スケッチである。シム材料14はステンレス鋼の如き食品銘柄の金属の非常に薄いストリップであることが好ましい。シムの厚さは厚さ0.001 〜0.006 インチであってもよい。シムの厚さは約0.002 インチであることが好ましい。シムは幅約0.100 インチであってもよい。レーシングはヘッドの周辺付近の幾つかの位置で用意し得る。更に、加熱部材の表面の摩擦を低下するために、テフロン被覆絶縁材が加熱ケーブルと一緒に用意し得る。
【００３９】
本発明において使用し得る装置の更に別の実施態様が図10、11、及び12に示されている。本発明において使用される型の装置が、1994年６月27日に出願された米国特許出願第08/226,234号（これが参考として本明細書に含まれる）に開示されている。
図10〜12を参照して、隔置されて突き出しているリブ17（その中に小さい開口部が孔開けされている）を有するスピニングヘッドシルエット16が示されている。開口部は直径0.020 インチのオーダーであることが好ましい。図11を参照して、図10のヘッドの断面が隆起リブ17中に孔18を備えて示されている。次いで、スピニングヘッドの内表面で供給原料を溶融するのに充分な熱を与えるために、加熱部材19がヘッド16の外表面のまわりに巻き付けることができる。
孔の間隔及び形状は、所望される結果を得るために当業者により調節し得る。この説明が上記の継続中の米国特許出願に充分に示されている。孔のサイズ、孔の間隔、及びヘッド中の開口部の形状を含むこの実施態様の変化が、その用途に応じて変化し得る。また、図10〜12に示された形状の開口部はレーザービームで孔開けすることにより理想的に用意されることがわかった。
【００４０】
本発明の方法に使用される更に別の装置が図13、14、及び15に示されている。これらの図に示された装置は、代理人の事件番号447-119 を有し、かつ発明の名称“供給原料物質をスピニングするための改良された方法及び装置" を有する共有の共同未決米国特許出願に開示された型のものである。図13において、垂直の近くに隔置された加熱部材22を備えたスピニングヘッド20が示されている。好ましい実施態様において、電流が夫々の部材に与えられる。このように、高度の調節が処理バリヤーに供給される熱に対して維持し得る。更に、液形物質の通過のために制限された通路を与えるために、部材はできるだけ一緒に近くに隔置し得る。
図５に示された別の好ましい実施態様において、バリヤー中の開口部のサイズに影響し、また液滴形成を増進するレリーフをバリヤーに与えるために、連続スクリーンが加熱部材の間にからみ合わせ得る。60メッシュ及び30メッシュのスクリーンが使用し得ることがわかった。実際の開口部サイズ、例えば、メッシュは当業者により選択し得る。
【００４１】
更に別の実施態様において、夫々の加熱部材22は、加熱部材の間のサイズを更に減少するシム24を個々に備え得る。シムを使用する結果として、0.005-0.007 インチのオーダーの開口部サイズが0.002 インチのオーダーの開口部に減少し得る。
夫々の実施態様において、ヘッドは約３インチの直径を有する。本発明の装置はほぼ3,000-5,000 rpm の付近の回転速度で現在運転されている。実際の速度は500 rpm 程度の低速から100,000 rpm の高速まで変化し得る。多くの商用の実施態様は35,000-40,000 rpm 付近で運転されることが意図されている。もう一度、ヘッドのサイズ及びヘッドの回転速度は、所望の結果、並びにその他の因子、例えば、供給原料のサイズ及び性質、及びスピニングヘッドに隣接する周囲大気に依存するであろう。
図16及び17を参照して、上記の医薬製品に特に有益な、スピナーヘッド10の更なる改良が示されている。スピナーヘッド10は、上記の実施態様と同様の方法で改良され、この場合、幾つかの管状加熱部材30が用意された。しかしながら、供給原料物質が排出される開口部を狭くするために、この実施態様は加熱部材30にフィットする個々のモジュラーブロック32を使用する。
【００４２】
夫々のモジュラーブロック32は、個々の管状加熱部材30を収容するようにつくられ、配置されている中央円筒形通路34を有する金属伝熱体を含む。また、夫々のモジュラーブロック30は供給原料チャンバーと内向きに面する小さい壁36と反対側の広い外壁38を有する一般に台形の断面を有する。好ましい形態において、外壁38はとがった表面39を含んでいてもよく、これはモジュラーブロック30の塊を増大しないで長い向かい合った側壁40及び42を与える。モジュラーブロック30は管状加熱部材30の上ですべらされ得る。図17に示されるように、壁40及び42は、供給原料物質が先の実施態様に関して先に説明された方法と同様の方法で処理され、排出し得る隣接するモジュラーブロック32の間で半径方向のスロットを形成する。半径方向のスロットは、供給原料物質が排出される通路のサイズを変えるように調節し得る。
図17に示されるように、ブロック32は管状加熱部材30のまわりを回転され（矢印Ｂを参照のこと）ブロックを傾け、またはねじり、それによりスロットの間隔及び／または方向を変えることができる。ブロック32の回転は個々に行うことができ、または適当な機構（図示されていない）でそろって回転されてもよい。このような機構により、モジュラーブロック32はカメラのアイリス絞りと同様の方法で移動してスロットにより形成された通路のサイズを増大または減少し得る。
【００４３】
ブロック50の更に別の構造が図18に示され、この場合、横スロットが形成される。モジュラーブロック50は、一連の垂直に隔置された水平に延びるフィン52を有するように形成されたボディを含み得る。モジュラーブロック50は、一組のフィン52a が隣接のモジュラーブロック50の隣接の組のフィン52b ととじ込むようにつくられる。このように、一連の垂直に隔置された横スロット54が形成され、その中で供給原料物質が処理し得る。
図19を参照して、本発明のスピナーヘッドの更に別の実施態様が示されている。本発明のスピナーヘッド55は、水平に配置された管状加熱部材56の一般に周辺のアレイ55a を含む。垂直に隔置された水平に延びる加熱部材56の組が隣接の対の垂直に延びる支持部材57の間に配置し得る。夫々の支持部材57はベース55b のまわりの周辺の様式で配置され、隔置し得る。適当に、形成された保持開口部55c が用意されて支持部材57を収容する。
水平に配置された管状加熱部材56は、先に既に記載された管状部材と同様の構造のものであり得る。管状加熱部材56の全部または選択されたものが本発明に従って個々に動かされてもよい。また、水平に延びる管状加熱部材56を支持することに加えて垂直の支持部材57が共通の電力バスを与えて個々の管状加熱部材にエネルギーを与え得ることが意図されている。垂直の支持部材57は、界面フィットして管状加熱部材56の端部をその中に収容するそれに沿って隔置された適当な開口部を含み、その結果、管状加熱部材56と垂直の支持部材57の間の固定が周囲温度と運転温度の両方のもとに得られる。隣接の水平に配置された管状加熱部材56の間のスペースは、供給原料物質が処理される開口部を変化するように調節し得る。
【００４４】
一様なサイズ及び形状または異なるサイズ及び形状の管状加熱部材が同じスピニングヘッド中で使用し得ることが更に意図されている。同一、または異なるサイズの管状加熱部材の配置は、スピナーヘッドを静的かつ／または直径方向にバランスさせることを可能にする。垂直に配置された管状加熱部材を有するスピナーヘッドに関して上記されたように、この実施態様の水平に配置された管状加熱部材56は傾けられ、そして支持部材57に対して斜めに向けられる。
更に、図19はアレイ55a の一つの周辺配置を示すとしても、その他の配置がまた本発明の意図内にある。更に、水平に配置された管状加熱部材のアレイの複数の同心の組が本発明の意図内にある。
また、図18に示された実施態様は医薬製品に関して特別な実用性を有する。何となれば、共通のバス、例えば、垂直の支持部材57の間に支持された個々の管状加熱部材56が医薬製品の処理において必要に応じて洗浄のために容易に除去し得るからである。
当業者は、その他の因子が装置のサイズ及び形状に直接に影響し、そして特許請求の範囲に特定された本発明の精神の中に入る全ての変化を含むことが意図されていることを理解するであろう。
【００４５】
【実施例】
実施例１
蔗糖球体
最初の実施例において、図13に開示された装置を、蔗糖を変換するためのリキフラッシュ方法に使用した。図13に示された装置中の隣接の加熱部材の間の開口部は0.20インチであった。ヘッドを180 ℃に加熱した際にそれを3600 rpmで回転させた。
温度がそのピークに達した際に、蔗糖をリキフラッシュ条件に暴露し、遠心力の結果としてスピニングヘッドから出した。固体球体を形成し、これらは直径約100-200 μm のサイズの範囲であった。非常に特異かつ一様なサイズ分布が図20の顕微鏡写真で明らかに示される。図16及び17の倍率は50である。
この特別な場合において、ロックキャンデーのサイズはバリヤー中の通過を阻止し、蔗糖を液形に変換させ、そして図20に示された高度に一様な微小球体に瞬時に処理させるのに充分なバリヤーにおける遅延を与えた。これらの球体は実質的に固体であり、種々の方法、例えば、物質の付着のための支持体に使用し得る。
約5-50μm 、好ましくは約25μm の直径を有する微小球体はチョコレートと一緒に使用するのに優れていることが注目されるべきである。非常に小さく、かつ高度に一様な微小球体は、医師が高度に許容し得る低脂肪チョコレート製品を提供することを可能にする。こうして、ロックシュガーの形態のような蔗糖の処理がチョコレート製品の調製のための成分を与えるのに非常に有効に使用し得る。
【００４６】
実施例２
アセトアミノフェン球体
この実施例において、アセトアミノフェンを図14に示された装置を使用して処理し、この場合、スクリーンは隣接の加熱部材の間に曲がりくねった様式で配置された60メッシュのスクリーンであった。アセトアミノフェン粉末（融点169-170.5 ℃）を約3600 rpmで運転したスピニングヘッドに供給した。供給原料を遠心力にかけた間に、アセトアミノフェン粉末を液形に変化させるまで温度を上昇させた。スピニングヘッドにより発生した力がアセトアミノフェンをスピナーヘッドから排出し、それを60メッシュのスクリーン中に押し進めた。製品をヘッドの下に約６〜８フィートの距離だけ自由落下させた。
この転移中に、全てが約420 μm 未満である微小球体を形成した。この物質4.33キログラムを40メッシュのスクリーンに通し、製品1.39キログラムを保持した。
供給原料、及びこの実験から得られる製品を図１、２、及び３に示した。図２中、供給原料の顕微鏡写真が125 の倍率で示されている。処理後に、得られる製品を回収し、図１に示される顕微鏡写真を撮った。見られるように、高度に一致し、かつ非常に一様な球形の製品を製造した。図１に示された製品を図２の供給原料と比較して、当業者は、本発明の結果として与えられる増進された予測可能性及び加工性を容易に確かめることができる。図３は図１に示された球体の断面を撮った500 の倍率の顕微鏡写真である。見られるように、その球体は実際に開口部またはボイドをその中に有しない実質的に固体である。もう一度、この製品は、当業者が送出系に容易に使用し得る高度に有効な薬剤製品を得ることを可能にする。
【００４７】
実施例３
被覆アセトアミノフェン球体
実施例２で調製されたアセトアミノフェン球体を、その後、５対１の比でアセトン及びメタノールを有する溶剤中2.5 のエウドラギット（商標）E100、7.5 ％のエトセルからなる配合物で被覆した。エウドラギット（商標）は、西ドイツ、ウェッターシュタットにあるローム・ファルモから入手し得るメタクリル酸とメチルメタクリレートのポリマーである。
仕上げ製品は精密に被覆されたアセトアミノフェンビーズ568gを与えた。この実施例の被覆製品を125 の倍率で図21に示した。被覆活性成分を錠剤成形機に供給し、またカプセルに充填する目的で容易に使用し得る非常に一様な被覆製品が示された。
ここに提供されたような薄い一様な被覆物は、良好な得られる味覚マスキング及び徐放性を得るのに必要とされる極めて少量の被覆材をもたらす。本発明の製品の単分散特性の結果として、過剰サイズの材料の結果としての製品の損失が少ない。
被覆は一般に本発明の一様に分散された微小球体を提供することにより著しく増進される。例えば、流動床型被覆において、流動床中に確立された平衡条件は、一致し、かつ有効な被覆につき同様のサイズを有する粒子を保持する傾向を有する。こうして、一様な粒子サイズの範囲外の大小の粒子が被覆中に流動床から出る。その場合、被覆用の活性成分を得るために活性成分が循環され、そして再度処理される必要がある。本発明において、非一様なサイズが実際に排除される。
【００４８】
実施例４
イブプロフェン球体
図14に示されたのと同じ装置を使用して、60メッシュのスクリーンを用いて、イブプロフェンを本発明に従って処理した。
イブプロフェン粉末供給原料をスピニングヘッドに供給し、加熱部材をリキフラッシュ条件を生じる温度に上昇させる間にそのヘッドを約4800 rpmで回転させた。また、供給原料は15％のコンプリトール888ATO及び５％のゲルサイアー50/13 からなっていた（コンプリトール888ATOはフランスの会社であるガッテフォッセS.A.により市販されるグリセロールベヘネートNFである。ゲルサイアーはまたガッテフォッセS.A.から入手し得る表面活性剤である）。
スピニングヘッドはその物質をスクリーンに押しやり、製品をスピニングヘッドの下に６−８フィートの距離だけ自由落下させた。回収した製品を、50の倍率を有する図22の顕微鏡写真で示す。図22から見られるように、球体は直径約50-200ミクロンの範囲の高度に一致した粒子サイズを有する。
また、製品を溶解試験にかけて活性成分の溶解に必要とされる時間を測定した。そのモノグラフは、イブプロフェン溶解の研究に関する米国ファーマコポエイアル・ナショナル・フォーミュラリー・モノグラフ、U.S.23 NF 18、786 頁(1995)において米国ファーマコポエイアル・コンベンション社により提供される。これらの結果が図23に示される。80％のイブプロフェンの比較レベルでは、イブプロフェンの殆どの溶解の時間が約15分で生じ、実際に完全溶解が約20-25 分で生じたことがわかる。これらの結果は、本発明に従って製造される微小球体の使用により生物系への送出に関する高い予測可能性を示す。
【００４９】
実施例５
アスコルビン酸球体
この実施例において、アスコルビン酸を、実施例5Cに記載された装置を使用してリキフラッシュ方法により処理した。加熱部材の夫々を包囲する約0.006 インチの厚さを有する短いブラスベインの結果として、0.002 インチの間隙が与えられた。更に、ヘッドを回収表面から10フィートに配置して本発明のシャーライト粒子の障害のない形成及び固化を可能にした。
粉末をリキフラッシュ処理の目的で液形に変化させる点までヘッドを加熱する間にアスコルビン酸粉末を約1800 rpmで回転するスピナーに供給した。微細なビーズをスピニングヘッドから排出した。ビーズ形成が約15秒後に開始し、製品形成を約15-20 秒の実際のスピニング時間で完結した。
ビーズ製造サイズは以下のとおりであった。0.10％がNo.10 メッシュで保持され、0.62％がNo.20 メッシュで保持され、21.10 ％がNo.40 メッシュで保持され、40.35 ％がNo.60 メッシュで保持され、23.10 ％がNo.80 メッシュで保持され、そして14.70 ％がNo.80 メッシュを通過した。こうして、シャーライトの高度の予測可能性が本発明の方法を使用してアスコルビン酸から生じたことがわかる。
【００５０】
実施例６
結合剤を使用しないアスコルビン酸錠剤の製造
錠剤４に従って製造されたアスコルビン酸シャーライト粒子を篩サイズに従って分級した。No.80 メッシュを通過する部分を使用して錠剤成形プレスに供給した。使用した錠剤成形プレスはスペカク(Specac)モデル15.011錠剤プレスであった。
実に重要なことに、アスコルビン酸製品は静止の非常に小さい角度を使用して錠剤プレスに有効に供給することができた。静止の角度は、錠剤プレスへの錠剤供給原料の流れを誘導するのに必要とされる角度を意味する。静止の低い角度が有効な処理の目的に非常に望ましい。
錠剤を１平方インチ当たり42トンの圧力で製造した。得られる錠剤は優れた凝集性を示し、しかもダイからの除去中に粘着を示さなかったつやのある表面を有する。更に、本発明の結果として調製された優れた錠剤製品は錠剤の凝集性を確実にするための結合剤またはその他の添加剤を必要としなかった。
【００５１】
実施例７
シュードエフェドリンビーズ
２種の実験を行って供給原料としてのシュードエフェドリンの加工性を測定した。これらの実施例に使用した装置は、図10、11、及び12に示され、記載された装置である。
95％のシュードエフェドリン（クロル331151) 及び５％のポリエチレングリコール(PEG 1450)からなる供給原料を、ポリエチレングリコールを溶融し、シュードエフェドリンをそれに添加し、ブレンドし、次いでその混合物を固化することにより調製した。次いで固化した混合物を粉砕装置中で粉末にした。
スピニングヘッドを3300 rpmで回転させ、供給原料物質をリキフラッシュ条件に変化させるまで供給原料を導入した。それから得られる製品は形状が非常に一様であり、球体の大半が約160 ミクロンであった。
この最初の実験の結果を図24の顕微鏡写真に示し、また溶解特性を12C に示した。これらの図面からわかるように、製品は活性成分の即時の溶解を実証する非常に一様な球形ビーズであった。図24及び25に示された製品中のシュードエフェドリンの実際の含量は95％であった。
この実施例の第二の部分を、最初の実験で報告されたのと同じ成分を使用して行い、その結果がまた同様であった。
図25に示された製品は、160 〜180 μm のサイズを有する非常に一様な球形を有する。活性成分の実際の含量は96.06 ％であった。溶解特性を図25に示し、これは活性成分の優れた、しかも予測可能な放出速度を示す。
【００５２】
実施例８
シュードエフェドリン及びグリセロールモノステアレート
この実施例において、30％のシュードエフェドリン及び70％のグリセロールモノステアレート（ミベロール18-06)をブレンドし、図10、11、及び12に示された装置に導入した。ヘッドを3300 rpmで回転させ、供給原料が液形になるまで温度を上昇させた。
リキフラッシュ処理の結果として形成された製品は、送出系中の混入に理想的に適した一様な球形製品であった。その製品を図28に示し、これは50の倍率で撮った顕微鏡写真である。
実施例９
デクストロメトルファン及びグリセロールモノステアレート
この実施例において、活性のデクストロメトルファンをグリセロールモノステアレート（ミベロール18-06)と混合した。デクストロメトルファンHBr(30％) を70％のミベロール18-06 ブランドのグリセロールモノステアレートと混合し、ブレンドし、次いで上記のようにスピニングヘッドに導入した。
スピニングヘッドを3300 rpmで回転させ、供給原料が液形として処理されるまで温度を上昇させた。球体が二つの主要なサイズ群として現れ、一つが40〜80ミクロン範囲で現れ、また別の群が160-200 ミクロン範囲で現れた。これらの二つの群は形状が非常に一様であり、多くの球体がそれらの中に封入された小さい結晶粒子を示した。製品は非常にきれいであり、図29に50の倍率で顕微鏡写真に示された。
【００５３】
実施例10
デクストロメトルファン−シュードエフェドリンアマルガム
この実施例において、咳及び風邪の治療薬を、シュードエフェドリンとデクストロメトルファンからアマルガムを調製することにより製造した。シャーライト粒子を２種の活性成分からつくった。デクストロメトルファンHBr 及びシュードエフェドリンHCl を、12.5％のデクストロメトルファン、25％のシュードエフェドリン、及び62.5％のミベロールを与える量のミベロール18-06 と混合した。活性薬剤を混合し、次いでミベロールに添加し、その後、それらをブレンドした。次いでブレンドを図10〜12に示された装置中で3300 rpmのリキフラッシュ処理にかけた。
製品は形状及びサイズの点で非常に一様なシャーライト粒子であった。二つのサイズ群を製造し、一つは20〜80ミクロンであり、別のものは120 〜220 ミクロンであった。製品の顕微鏡写真を図30に示す。
製品は、咳及び風邪の治療として使用し得る優れたアマルガムであった。
【００５４】
実施例11
クロルフェニラミン−ジフェンヒドラミン−シュードエフェドリンアマルガム
この実施例において、活性成分を合わせて別の咳及び風邪の治療薬を得た。特に、クロルフェニラミンマレエートを、58.7％のミベロール18-06 と組み合わせた17.5％のジフェンヒドラミンHCl 及び21％のシュードエフェドリンHCl と2.8 ％の割合で合わせた。活性成分をブレンドし、次いでミベロールと混合し、再度ブレンドした。
得られる混合物を図10〜12に示された装置中で3300 rpmでリキフラッシュ処理した。この実施例に従って製造された製品の顕微鏡写真を図31に示す。
優れたシャーライト粒子を、３種の薬剤の組み合わせにより製造した。二つの主要サイズ範囲を製造し、一つは40〜80ミクロンであり、別のものは160-220 ミクロンであった。
この実施例は、真のアマルガムが異なる活性成分から生成されて医師に合った医療措置を与えることを示す。更に、被覆物が本発明に従って所望により施されてもよい。こうして、徐放及び味覚マスキングが、シャーライト粒子を被覆することにより行い得る。
【００５５】
実施例12
被覆された未処理のイブプロフェンと被覆された処理イブプロフェンの味覚の比較
生のイブプロフェン供給原料をエトセル（商標）ブランドの90:10 の比のエチルセルロース:PVPブレンドで被覆した。被覆物を10％の被覆の割合で付着した。更にまた、実施例４に示されたようにして調製されたイブプロフェンシャーライト粒子をエトセル（商標）ブランドの被覆物で10％の被覆の割合で被覆した。
両方の被覆操作から得られる製品を、その後、味覚パネルにかけて、有効な味覚マスキングが達成されたか否かを測定した。２種の製品間の比較において、生のイブプロフェンは有効に味覚マスキングされなかったが、一方、処理イブプロフェンは高度の味覚マスキングを有していたことがわかった。
更に、顕微鏡検査後に、未処理のイブプロフェンの被覆は均一ではなかったが、処理イブプロフェンはエトセル（商標）ブランドの被覆物の薄い被覆物で均一に被覆されていたことがわかった。
それ故、リキフラッシュ条件に暴露されることによりシャーライト粒子に変換された活性成分は、活性薬剤の不快な味覚をマスクする被覆を適用するのに優れた支持体を与えることがわかる。
【００５６】
実施例13
増進された流動性の実証
また、実験を行って、供給原料物質をリキフラッシュ処理にかけることにより得られる増進された流動性を実証した。
一つの方法において、出口で20mmの固定直径を有するロートを使用して流量試験を行った。測定重量、即ち、30g の生の供給原料をロートにその出口をブロックしながら注入した。次いで出口をブロックしないで流れの時間を計った。試験に使用した活性成分はアセトアミノフィン及びイブプロフェンであった。
両方の成分のシャーライト粒子を、図10〜12に示された装置を使用して調製した。イブプロフェンを、80％のイブプロフェン、15％のコンプリトール888 ATO 及び５％のゲルサイアーを使用して処理した。アセトアミノフィンを、その他の成分を添加しないで処理した。
未処理のイブプロフェン及びアセトアミノフィンは、ロートの側部で軽くたたいて投与した後でさえもロートの出口開口部から流出しなかった。
しかしながら、リキフラッシュ条件下で処理されたイブプロフェン及びアセトアミノフィンの両方はロートの開口部から出る。イブプロフェン製剤はロートの上部でひとたたきを必要とし、全部で30g がわずかに１秒で空になった。処理アセトアミノフィンはロートでひとたたきを必要とせず、そして１秒未満でロートの出口開口部を通過した。
こうして、本発明は活性成分の流動特性を改良するのに高度に有効であることがわかる。
【００５７】
実施例14
改良された低い特性の更なる実証
この実施例において、生の活性薬剤及びシャーライト粒子を試験して静止の角度の改良を比較した。こうして、流動する原料の能力を本発明から得られるシャーライト粒子の流動性と直接比較した。
静止の角度を測定するのに使用した方法は固定円錐方法である。参考文献：“多粒子経口薬剤送出”Isaac Ghebre-Sellassie, 65巻, マルセル・デッカー社, ニューヨーク。この方法において、粉末を、垂直の側部を有する皿から調節された距離でロート中を落下させる。粉末がロートの先端に触れるまで粉末を注入する。皿中の粉末円の半径及びロートの先端までの高さを測定する。ロートをガラスペトリ皿の底部の14mm上にクランプすることにより比較試験を行った。次いで静止の角度を、次式Tan φ=h/rまたはφ= アークタンジェントh/r を使用して計算する。
試験の結果は、アセトアミノフィン及びイブプロフェンのシャーライト粒子のみがロート中を流れ、それ故、測定できる静止の角度を有することを示した。また、静止の角度は非常に低く、即ち、45°未満である。
流動試験の結果を下記の静止の角度の表に示した。
【００５８】
【表１】
物質                               流速       静止の角度
処理APAP                              １秒未満    19.53 °
100 ％の未処理のAPAP                  流れない    NA
処理イブプロフェン                    １秒        22.93 °
未処理のイブプロフェン                流れない    NA
100 ％の未処理のイブプロフェン薬剤    流れない    NA 
【００５９】
本発明の方法は活性成分にかなり増進された流動特性を与えることがわかる。基本的に、それは非流動性物質を流動性物質に変換し、そして流動能力が殆どないか、または全くない場合に流動性を改良する。
こうして、本発明の好ましい実施態様であると現在考えられるものが説明されたが、当業者は本発明の真の精神を逸脱しないでその他の改良及び更なる改良がなし得ることを理解するであろう。そして特許請求の範囲に示された本発明の範囲内に入るような全てのその他のこのような改良及び変化を含むことが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による処理の後のアセトアミノフェンの顕微鏡写真である。
【図２】本発明による処理の前のアセトアミノフェンの顕微鏡写真である。
【図３】本発明による処理後のアセトアミノフェン粒子表面の顕微鏡写真である。
【図４】本発明のリキフラッシュ方法の略図である。
【図５】本発明のリキフラッシュ方法の略図である。
【図６】本発明のリキフラッシュ方法の略図である。
【図７】本発明に有益な一つの装置を示す。
【図８】本発明に有益な一つの装置を示す。
【図９】本発明に有益な一つの装置を示す。
【図１０】本発明において使用された第二の装置を示す。
【図１１】本発明において使用された第二の装置を示す。
【図１２】本発明において使用された第二の装置を示す。
【図１３】本発明の方法において使用された第三の装置を示す。
【図１４】本発明の方法において使用された第三の装置を示す。
【図１５】本発明の方法において使用された第三の装置を示す。
【図１６】本発明の方法において使用された別の装置を示す。
【図１７】本発明の方法において使用された別の装置を示す。
【図１８】本発明において使用された付加的な装置を示す。
【図１９】本発明において使用された別の装置を示す。
【図２０】本発明に従って調製された蔗糖製品の顕微鏡写真である。
【図２１】本発明の別の実施態様の顕微鏡写真である。この場合、実施例２に従って製造された微小球体が被覆されていた。
【図２２】本発明に従って調製されたイブプロフェンシャーライト製品の顕微鏡写真である。
【図２３】図22に示されたイブプロフェンの溶解を示すグラフである。
【図２４】本発明に従って調製されたシュードエフェドリンの顕微鏡写真である。
【図２５】本発明に従って調製されたシュードエフェドリンの顕微鏡写真である。
【図２６】図20に示された製品の溶解を示すグラフである。
【図２７】図21に示された製品の溶解を示すグラフである。
【図２８】本発明に従って調製されたシュードエフェドリン製品を示す顕微鏡写真である。
【図２９】本発明に従って調製されたデクストロメトルファン製品の顕微鏡写真である。
【図３０】本発明に従って形成された咳及び風邪の治療薬を含むシャーライト粒子のアマルガムの50の倍率で撮った顕微鏡写真である。
【図３１】本発明に従って３種の活性成分（また、咳及び風邪の治療薬）のアマルガムから形成された球体の50の倍率で撮った顕微鏡写真である。
【符号の説明】
１０−組み立てヘッド
１２−連続ケーブル
１４、２４−シム
１６、２０、５５−スピニングヘッド
１７−リブ
１９、２２、５６−加熱部材
３０−管状加熱部材
３２−モジュラーブロック
３４−中央円筒形通路
３６−小さい壁
３８−外壁
３９−とがった表面
４０、４２−側壁
５０−ブロック
５２−フィン
５４−横スロット
５７−支持部材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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