(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを０．１ｇ／ｍｌ〜０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から０℃〜３５℃の温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法。
【請求項２】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを０．１ｇ／ｍｌ〜０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から０℃〜３５℃の温度で晶出させ、ついで同温度で該酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液量の７倍量以下のＣ5-8炭化水素を滴下することを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法。
【請求項３】
晶出温度が２０℃〜３０℃である請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
晶出時間が３０分〜４時間である請求項１または２記載の製造法。
【請求項５】
酢酸Ｃ1-4アルキルエステルが酢酸エチルまたは酢酸プロピルである請求項１または２記載の製造法。
【請求項６】
酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液量の５倍量以下のＣ5-8炭化水素を滴下することを特徴とする請求項２記載の製造法。
【請求項７】
Ｃ5-8炭化水素がヘプタンまたはヘキサンである請求項２記載の製造法。
【請求項８】
Ｃ5-8炭化水素の滴下時間が１５分〜４時間である請求項２記載の製造法。
【請求項９】
請求項１または２記載の製造法により製造される（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。
【請求項１０】
請求項１または２記載の製造法により製造される（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。
【請求項１１】
融解開始温度が１３１℃以上である（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。
【請求項１２】
融解開始温度が１３５℃である請求項１１記載の結晶。
【請求項１３】
請求項９または１１記載の結晶を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項９または１１記載の結晶を含有する、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患の予防または治療剤。
【請求項１６】
消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患に対する予防・治療用医薬組成物を製造するための請求項９または１１記載の結晶の使用。
【請求項１７】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを０．１ｇ／ｍｌ〜０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から０℃〜３５℃の温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド化合物の製造法および安定性が顕著に向上した光学活性なスルホキシド化合物の結晶等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗潰瘍作用を有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール〔以下、（Ｒ）−ランソプラゾールと称することもある〕または（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール〔以下、（Ｓ）−ランソプラゾールと称することもある〕を製造する方法としては、例えば、特表平１１−５０８５９０号公報（ＷＯ  ９７／０２２６１）には、（＋）−エナンチオマーまたは（−）−エナンチオマーのいずれかが多い、即ち一つのエナンチオマーの富化された化合物の調製物を溶媒で処理し、この化合物のラセミ体の晶出性を利用してラセミ化合物を溶媒から選択的に沈殿させ、沈殿したラセミ化合物を濾過して除去し、続いて溶媒を除去して、ランソプラゾールなどの対応する化合物の光学的純度が増大した単一のエナンチオマーを得る、一つのエナンチオマーの富化された化合物の調製物を光学的に精製する方法および溶媒除去による結晶化方法について記載されている。
【０００３】
また、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ  ９６／０２５３５）にはチオ化合物を酸化反応に付し、光学活性なスルホキシド化合物を得る製造法、アセトニトリル溶液濃縮などによるオメプラゾールの結晶化（実施例１１）について記載されている。
【０００４】
ランソプラゾールは現在優れた抗潰瘍作用を有する医薬品として世界中で販売されている。該ランソプラゾールの結晶はラセミ体であり保存安定性に優れている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記したような従来法により得られる光学活性な（Ｒ）−ランソプラゾールおよび（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶は、保存安定性が十二分に満足できるものとは言えず、保存中に、純度が低下する、類縁物質が増加する、あるいは着色するなどの可能性を否定できなかった。
【０００６】
保存安定性に十二分に優れた（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶の製造法が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが、（Ｒ）−ランソプラゾールおよび（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶の製造法を種々検討したところ、特定の条件下で（Ｒ）−ランソプラゾールおよび（Ｓ）−ランソプラゾールを晶出させることにより、意外にも、極めて安定な結晶が得られ、この方法が工業的規模で十分満足できる製造法であることを初めて見出し、これらの知見に基づいて鋭意研究し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
〔１〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法、
〔２〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の温度で晶出させ、ついで同温度で該酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液量の７倍量以下のＣ5-8炭化水素を滴下することを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法、
〔３〕晶出温度が約２０℃〜約３０℃である上記〔１〕または〔２〕記載の製造法、
〔４〕晶出時間が約３０分〜約４時間である上記〔１〕または〔２〕記載の製造法、
〔５〕酢酸Ｃ1-4アルキルエステルが酢酸エチルまたは酢酸プロピルである上記〔１〕または〔２〕記載の製造法、
〔６〕酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液量の５倍量以下のＣ5-8炭化水素を滴下することを特徴とする上記〔２〕記載の製造法、
〔７〕Ｃ5-8炭化水素がヘプタンまたはヘキサンである上記〔２〕記載の製造法、
〔８〕Ｃ5-8炭化水素の滴下時間が約１５分〜約４時間である上記〔２〕記載の製造法、
〔９〕上記〔１〕または〔２〕記載の製造法により製造される（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、
〔１０〕上記〔１〕または〔２〕記載の製造法により製造される（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、
〔１１〕融解開始温度が約１３１℃以上である（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、
〔１２〕融解開始温度が約１３５℃である上記〔１１〕記載の結晶、
〔１３〕上記〔９〕または〔１１〕記載の結晶を含有してなる医薬組成物、
〔１４〕消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患の予防・治療剤である上記〔１３〕記載の医薬組成物、
〔１５〕上記〔９〕または〔１１〕記載の結晶をヒトに投与し、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患を予防または治療する方法、
〔１６〕消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患に対する予防・治療用医薬組成物を製造するための上記〔９〕または〔１１〕記載の結晶の使用、
〔１７〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の安定化方法などに関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の結晶の製造法に原料として付される「（Ｒ）−ランソプラゾール」または「（Ｓ）−ランソプラゾール」は自体公知の方法、例えば、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ  ９６／０２５３５）に記載の方法またはこれに準じた方法、または以下の製造法１または２に記載の方法等により製造される。
【００１０】
（１）製造法１
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと過剰量（約１．５〜１０モル当量）の酸化剤（例、過酸化水素、ｔｅｒｔ-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の過酸化物など）とを、不斉誘導触媒（例、光学活性なジオール、チタニウム（ＩＶ）アルコキシドおよび水の錯体など）、有機溶媒〔例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸など〕および塩基〔例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルフェニルアミンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などの有機塩基；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸など〕の存在下、約−２０〜２０℃で、約０．１〜５０時間反応させることにより得ることができる。
【００１１】
得られた化合物は自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフィーあるいはそれらの組み合わせにより単離される。
【００１２】
（２）製造法２
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを光学分割に付し、異性体を得ることができる。
【００１３】
光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【００１４】
「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。
【００１５】
「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。
【００１６】
「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させ（好ましくは、ベンズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を反応させ）てジアステレオマーの混合物を得、ついで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。
【００１７】
上記、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ  ４，６２８，０９８、特開平１０−１９５０６８号公報、ＷＯ  ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
【００１８】
また、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ  ４，６２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
【００１９】
上記方法により製造される（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールは、固体（結晶、非晶質）および油状物のいずれでもよく、単離精製されていなくてもよい。
【００２０】
さらに、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
【００２１】
該「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。特に好ましくは０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物である。
【００２２】
上記方法により得られる（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを例えば結晶（以下、結晶▲１▼と称する場合がある）として得た後に、さらに本発明の結晶の製造法に付す場合、結晶▲１▼を得るための結晶化の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
【００２３】
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
【００２４】
該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
【００２５】
該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
【００２６】
本発明の結晶の製造法に原料として付される（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶としては、例えば
（１）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物、
（４）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
【００２７】
本発明の結晶の製造法に付される（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、例えば約８０％ｅｅ以上、好ましくは約９０％ｅｅ以上である。
【００２８】
より好ましい（Ｒ）−ランソプラゾールは、（Ｓ）−ランソプラゾールを実質的に含まないものである。「実質的に含まない」とは（Ｓ）−ランソプラゾールを０〜３％、好ましくは０〜１％含む（Ｒ）−ランソプラゾールを意味する。また、より好ましい（Ｓ）−ランソプラゾールは、（Ｒ）−ランソプラゾールを実質的に含まないものである。「実質的に含まない」とは（Ｒ）−ランソプラゾールを０〜３％、好ましくは０〜１％含む（Ｓ）−ランソプラゾールを意味する。
【００２９】
（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを上記した製造方法により得た後、さらに後述の光学的純度を向上させる工程に付すのが好ましい。
【００３０】
上記した製造法により得られる（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの光学的純度を向上させるには、例えば特表平１１−５０８５９０号公報（ＷＯ  ９７／０２２６１）に記載の方法またはこれに準じた方法、または以下の方法〔１〕または〔２〕により実施される。
【００３１】
〔１〕（Ｒ）−ランソプラゾールを、（Ｓ）−ランソプラゾールよりも多く含む溶液から、（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶を選択的に晶出させ、晶出させた結晶を分取することにより（Ｓ）−ランソプラゾールを実質的に含まない（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶を製造することができる。
【００３２】
〔２〕（Ｓ）−ランソプラゾールを、（Ｒ）−ランソプラゾールよりも多く含む溶液から、（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶を選択的に晶出させ、晶出させた結晶を分取することにより（Ｒ）−ランソプラゾールを実質的に含まない（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶を製造することができる。
【００３３】
上記、〔１〕または〔２〕の操作後、晶出した結晶を分取し、さらに一回または二回以上の再結晶に付してもよい。
【００３４】
「選択的に晶出させる」方法としては、例えば、該溶液を攪拌する方法、該溶液に種晶を加える方法、該溶液の温度を変化させる方法、該溶液の溶媒組成を変化させる方法、該溶液の液量を減少させる方法、またはこれらの方法の二種以上を組合せる方法などが挙げられる。
【００３５】
「溶液を攪拌する方法」としては、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液を、約−８０〜１２０℃、好ましくは約−２０〜６０℃、約０．０１〜１００時間、好ましくは約０．１〜１０時間攪拌する方法が挙げられる。
【００３６】
「溶液に種晶を加える方法」としては、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液に、（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物または（４）溶液中、前記（１）〜（３）に転移する固体（例、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６，８．０１，６．５８，５．９１，５．６３，５．０２，４．４８オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３７，４．０７，５．６５，５．５９，５．２１，４．８１，４．２１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７８、５．８５、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．９０、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶など）を種晶として添加する方法が挙げられる。
【００３７】
「溶液の温度を変化させる方法」としては、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液の温度を変化させる、好ましくは冷却（例、液温を５〜１００℃下げる）する方法が挙げられる。
【００３８】
「溶液の溶媒組成を変化させる方法」としては、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液に、水、低極性の有機溶媒（例、エステル類、エーテル類、芳香族炭化水素類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物など）またはこれら二種以上の混合物を添加する方法が挙げられる。
【００３９】
「溶液の液量を減少させる方法」としては、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液から溶媒を、留去、蒸発する方法などが挙げられる。
【００４０】
このうち好ましくは、
（i）溶液を攪拌する方法、
（ii）溶液を攪拌する方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（iii）溶液を攪拌する方法および溶液の温度を変化させる方法をともに行う方法、
（iv）溶液を攪拌する方法および溶液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（v）溶液を攪拌する方法および溶液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（vi）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（vii）溶液を攪拌する方法、溶液の溶媒組成を変化させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（viii）溶液を攪拌する方法、溶液の液量を減少させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（ix）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方法および溶液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（x）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方法、溶液の溶媒組成を変化させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（xi）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方法および溶液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（xii）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方法、溶液の液量を減少させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方法である。
【００４１】
晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
【００４２】
かくして得られた結晶は、そのまま、あるいは必要に応じ、乾燥させ、ついで必要に応じ、さらに再結晶工程に付してもよい。
【００４３】
該「乾燥」としては、例えば、減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などが挙げられる。
【００４４】
例えば、不斉合成により得られた（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを使用した場合、上記〔１〕または〔２〕の方法または必要によりさらに一回または二回以上の再結晶に付すことにより析出した結晶中の類縁物質（例、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび（または）２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど）の量を低減させることができる。
【００４５】
具体的には、得られた結晶またはその乾燥結晶を、溶媒（例、水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等）に溶解後、必要に応じ脱水工程に付した後、結晶を晶出させる。
【００４６】
該「脱水」としては、通常の脱水方法であればよく、例えば、濃縮する方法、脱水剤〔例、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブ（商品名）〕を使用する方法などが挙げられる。
【００４７】
該「晶出」方法としては、前記の晶出方法が挙げられる。
【００４８】
上記再結晶後の得られた結晶としては、
（１）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物、または
（４）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶が挙げられる。
【００４９】
また、結晶中の類縁物質の量は、１重量％未満、好ましくは０．４重量％未満である。
【００５０】
再結晶工程で晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
【００５１】
かくして得られた結晶とは、そのまま、あるいは必要に応じ、乾燥し、ついで必要に応じ、さらに第二の再結晶工程に付してもよい。
【００５２】
該「乾燥」としては、上記の「乾燥」と同様の方法が挙げられる。
【００５３】
具体的には、得られた結晶を、溶媒（例、水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等）に溶解後、必要に応じ脱水工程に付した後、結晶を晶出させ、分取し、乾燥させる。
【００５４】
該「脱水」としては、上記の「脱水方法」と同様の方法が挙げられる。
【００５５】
該「晶出」方法としては、前記の晶出方法が挙げられる。
【００５６】
上記第二の再結晶工程で得られた結晶としては、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶が挙げられる。
【００５７】
第二の再結晶工程で晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することもできる。
【００５８】
分取した結晶は、例えば減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥できる。
【００５９】
前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸エチルなどが挙げられる。
【００６０】
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
【００６１】
前記「フェノール類」としては、例えば、アニソールなどが挙げられる。
【００６２】
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどが挙げられる。
【００６３】
前記「エーテル類」としては、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシプロパン、２，２−ジメトキシプロパン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
【００６４】
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどが挙げられる。
【００６５】
前記「アミド類」としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
【００６６】
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００６７】
前記「炭化水素類」としては、例えば、プロパン、ヘキサン、ペンタン、オクタン、イソオクタンなどが挙げられる。
【００６８】
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００６９】
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエテン、トリクロロエテンなどが挙げられる。
【００７０】
前記「ピリジン類」としては、例えば、ピリジンなどが挙げられる。
【００７１】
上記方法で晶出させた結晶またはその乾燥結晶は、他の鏡像異性体を実質的に含まない。
【００７２】
上記した各種の方法により得られる（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを本発明の結晶の製造法に付す。
【００７３】
本発明の結晶の製造法について下記に詳述する。
【００７４】
（１）（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の温度で晶出させる工程
【００７５】
まず、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールが酢酸Ｃ1-4アルキルエステルに約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌ（好ましくは約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．３５ｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．２ｇ／ｍｌ〜約０．３ｇ／ｍｌ、特に好ましくは約０．２５ｇ／ｍｌ〜約０．２８ｇ／ｍｌ）の濃度で存在する状態を実現する。
【００７６】
例えば、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールに酢酸Ｃ1-4アルキルエステルの過剰量を加えて、所望により約３０℃〜６０℃に加熱下、溶解させた後、減圧下で濃縮することにより所定の濃度（約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌ）にすることができる。
【００７７】
ここで、濃度は、高速液体クロマトグラフィーを使用する標準品溶液との面積比較法で測定される。以下にその測定法を詳細に説明する。
【００７８】
測定条件
Column: Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120  ５μｍ  ４.６×２５０ｍｍ
Column Temp.: ２５℃
Mobile Phase: Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：Ｅｔ3Ｎ=５０：５０：１（リン酸でｐＨを７.０に調整）
Flow rate: １.０ｍｌ／ｍｉｎ.
Inject. Vol.: １０μｌ
Wave length: ２８５ｎｍ
【００７９】
Sample調製
標準溶液：標準品約７５ｍｇを精秤し、移動相を加えて１００ｍｌとする。
試料溶液：酢酸エチル溶解液１ｍｌに移動相を加えて１００ｍｌとする。
【００８０】
濃度測定法
標準溶液および試料溶液１０μｌにつき、上記ＨＰＬＣ条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、標準溶液の（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのピーク面積ＡS、試料溶液の（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのピーク面積ＡTを自動積分法により測定し、次式により（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの濃度を算出する。
【００８１】
【数１】
0004160293.tif 000002
【００８２】
かかる濃度は選択した溶媒によって適宜最適範囲にすればよく、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの飽和または過飽和状態とすることが結晶の晶出のために好ましい。
【００８３】
酢酸Ｃ1-4アルキルエステルとしては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどが挙げられる。好ましくは酢酸エチルまたは酢酸プロピルが用いられる。
【００８４】
晶出は上記（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液を、晶出温度約０℃〜約３５℃において放置または自体公知の方法により攪拌することにより行われる。
【００８５】
晶出温度の下限としては、好ましくは約１０℃、より好ましくは約１５℃、さらに好ましくは約２０℃である。一方、晶出温度の上限としては、好ましくは約３０℃である。特に晶出温度としては約２０℃〜約３０℃が好ましい。
【００８６】
晶出時間は約３０分〜約１０時間、好ましくは約３０分〜約４時間であり、特に約１時間〜約２時間が好ましい。
【００８７】
本工程においては、溶液に種晶を加えてもよい。かかる種晶としては、後述するＣ5-8炭化水素の滴下前、もしくは滴下中に溶液に加えてもよい種晶が挙げられる。
【００８８】
本工程における操作は大気中、不活性ガス雰囲気下、または不活性ガス気流下で行う。ここでいう「不活性ガス」としては後述するＣ5-8炭化水素の滴下の際に使用され得るものが挙げられる。
【００８９】
本工程により晶出した結晶をろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
【００９０】
分取した結晶は、必要に応じて酢酸Ｃ1-4アルキルエステル−Ｃ5-8炭化水素（１：０〜１：１０）混合液などで洗浄しても良い。なお、ここでいう酢酸Ｃ1-4アルキルエステルとしては前述したものが挙げられ、また、Ｃ5-8炭化水素としては後述するものが挙げられる。また分取した結晶は、例えば減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥できる。
【００９１】
本工程により得られた結晶は、保存安定性に優れた結晶であり、そのまま後述の医薬品として使用し得るものである。しかしながら、下記の工程（２）をさらに実施することにより、目的とする保存安定性に優れた結晶を収率よく得ることが出来る。
【００９２】
（２）（１）の工程についで同温度で該酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液量の７倍量以下のＣ5-8炭化水素を滴下する工程
【００９３】
上記（１）の工程で晶出した結晶を分取後または分取せずに本工程に付すことによりさらに結晶を晶出させることができる。
【００９４】
本工程は上記（１）の工程において結晶が析出した後に行うことが好ましい。好ましくは原料として加えた（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのうち少なくとも約２０重量％、より好ましくは約３０重量％〜約９０重量％、特に好ましくは約５０重量％〜約９０重量％が結晶として析出した後に行う。
【００９５】
本工程における結晶の晶出温度は（１）の工程と同様である。
【００９６】
Ｃ5-8炭化水素としては、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、ネオヘキサン、２，３−ジメチルブタン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、３−エチルペンタン、２，２−ジメチルペンタン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、２，２，３−トリメチルブタン、オクタン、イソオクタンなどの直鎖または分枝のＣ5-8脂肪族炭化水素またはトルエン、キシレンなどのＣ7-8芳香族炭化水素が挙げられる。好ましくはヘプタンあるいはヘキサンなどの直鎖Ｃ5-8脂肪族炭化水素が用いられる。
【００９７】
Ｃ5-8炭化水素の滴下量は、（１）の工程における（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの酢酸Ｃ1-4アルキルエステル溶液量の７倍量以下、好ましくは５倍量以下、より好ましくは１倍量〜３倍量である。
【００９８】
滴下は、溶液を静置下または攪拌下、例えば約１５分〜約４時間（好ましくは約１時間〜約２時間）かけてほぼ等量づつを逐次滴下することにより行われる。
【００９９】
また、滴下の際の温度も上記晶出温度に調節しておくことが好ましい。
【０１００】
本工程においてはＣ5-8炭化水素の滴下前、もしくは滴下中に溶液に種晶を加えてもよい。
【０１０１】
かかる種晶としては、例えば、
（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（３）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、
（４）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６、８．０１、６．５８、５．９１、５．６３、５．０２、４．４８オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、
（５）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３７、４．０７、５．６５、５．５９、５．２１、４．８１、４．２１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、
（６）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７８、５．８５、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．９０、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（７）前記（１）〜（６）のうち二つ以上の結晶の混合物または（８）溶液中、前記（１）〜（６）に転移する固体が挙げられる。
【０１０２】
滴下後、所望によりさらに約１時間〜約３時間静置または攪拌してもよい。
【０１０３】
本工程における操作は大気中、不活性ガス雰囲気下、または不活性ガス気流下で行う。該「不活性ガス」としては例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどが挙げられる。
【０１０４】
本工程により晶出した結晶をろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
【０１０５】
分取した結晶は、必要に応じて酢酸Ｃ1-4アルキルエステル−Ｃ5-8炭化水素（１：０〜１：１０）混合液などで洗浄しても良い。なお、ここでいう酢酸Ｃ1-4アルキルエステルおよびＣ5-8炭化水素としては、前述したものが挙げられる。また分取した結晶は、例えば減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥できる。
【０１０６】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法なども挙げられる。
【０１０７】
上記製造方法（工程（１）のみを実施、または工程（１）実施の後、工程（２）を実施）により晶出した結晶は、以下のＤＳＣ測定（昇温速度０．５℃／ｍｉｎ）による融解開始温度を有する。ここでいう「融解開始温度」とは、例えば、後述するＤＳＣ測定条件下で、結晶を加温した場合に結晶の融解が始まる温度をいう。当該結晶は、約１３１℃以上、好ましくは約１３１℃〜約１３７℃、より好ましくは約１３２℃〜約１３５℃、さらに好ましくは約１３３℃〜約１３５℃、特に好ましくは約１３５℃の融解開始温度を有する。例えば、上記工程（１）で得られる結晶の融解開始温度は約１３５℃となり得る。また、上記工程（１）実施の後、工程（２）で得られる結晶の融解開始温度は約１３２℃〜約１３５℃となり得る。
【０１０８】
一方、従来の方法で得られる結晶の融解開始温度は約１３１℃未満である。例えば、後述の参考例３の方法で得られる結晶の融解開始温度は、約１２５℃〜約１３０℃である。
【０１０９】
上記製造方法により得られる融解開始温度が約１３１℃以上である結晶は、従来の方法で得られる融解開始温度が約１３１℃未満である結晶に比べ、非常に優れた保存安定性を有する。例えば、後述する安定性試験（４０℃・一ヶ月残存率、６０℃・一ヶ月残存率）において、本発明の製造方法による結晶は、残存率が９９％以上であるのに対して、先行技術の方法による結晶の残存率は９４％未満である。しかも先行技術の方法による結晶は保存中に顕著な着色が見られる。
【０１１０】
したがって、本発明の製造方法により得られる融解開始温度が約１３１℃以上である結晶は、このような優れた保存安定性を有することにより、従来法により得られる融解開始温度が約１３１℃未満である結晶よりも医薬品として有利に使用することができる。
【０１１１】
本発明の結晶の製造法により得られた（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの乾燥結晶は（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの晶出させた結晶（未乾燥結晶）よりも安定であり、医薬品として用いる場合には（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの乾燥物としての結晶が好ましく用いられる。
【０１１２】
本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
【０１１３】
上記した種々の医薬用途に用いる場合、（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶が好ましく用いられる。
【０１１４】
本発明の結晶は、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物中の結晶の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１５０ｍｇ／日である。本発明の結晶は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの添加物を用いることもできる。
【０１１７】
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【０１１８】
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【０１１９】
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１２０】
該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。
【０１２１】
該「水溶性高分子」としては、例えばエタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
【０１２２】
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16・ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
【０１２３】
該「溶剤」としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【０１２４】
該「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１２５】
該「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【０１２６】
該「等張化剤」としては、例えばブドウ糖、  Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０１２７】
該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０１２８】
該「無痛化剤」としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１２９】
該「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１３０】
該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【０１３１】
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
【０１３２】
該「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【０１３３】
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【０１３４】
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
【０１３５】
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
【０１３６】
本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、ついで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
【０１３７】
本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Ｅｕｄｒａｇｉｔ)  Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等の一種または二種以上混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ  ８０１、アビセルＰＨ  １０１、アビセルＰＨ  １０２、アビセルＰＨ  ３０１、アビセルＰＨ  ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
【０１３８】
本発明の結晶は、さらに他の１ないし３種の活性成分と併用してもよい。
【０１３９】
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。特に、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質および（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶の３剤併用療法が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
【０１４０】
該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【０１４１】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  ＲＩＮＴ  Ｕｌｔｉｍａ＋（Ｒｉｇａｋｕ）を用いて測定した。
【０１４３】
融解開始温度は、ＤＳＣ（示差走査熱量計  ＳＥＩＫＯ  ＤＳＣ２２０Ｃ）を用いて以下の測定条件により測定した。
【０１４４】
ＤＳＣ測定条件；
温度範囲：室温〜２２０℃
昇温速度：０．５℃／ｍｉｎ．
試料容器：アルミニウムパン（カバーなし）
雰囲気：窒素ガス（１００ｍＬ／ｍｉｎ．）
【０１４５】
鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
【０１４６】
スルフィド体およびスルホン体の存在量は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーまたは条件（Ｂ）の高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
【０１４７】
高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（４.６×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業（株）製）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
【０１４８】
高速液体クロマトグラフィー条件（Ｂ）；
カラム：CAPCELL PAK C18 SG120  ５μｍ  ４.６×２５０ｍｍ（資生堂（株）製）
移動層：アセトニトリル：水：トリエチルアミン混液（５０：５０：１）にリン酸を加えて、ｐＨ７．０に調整したもの。
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
【０１４９】
参考例１
不斉酸化による（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液の製造
【０１５０】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール一水和物（６ｋｇ，１６．２ｍｏｌ）を８０℃で２１時間減圧乾燥することにより２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．７３ｋｇ，水分含量０．０３６４％）を得た。窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．００ｋｇ，１４．１ｍｏｌ，水分１．８２ｇを含む）、トルエン（２５Ｌ）、水（１３．１８ｇ，０．７３２ｍｏｌ，全水分量として０．８３３ｍｏｌ）、（＋）−酒石酸ジエチル（５３１ｍＬ，３．１０ｍｏｌ）を混合した。窒素気流下、５０〜６０℃でチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４１４ｍｌ，１．４０ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素気流下、１５〜２５℃で、ジイソプロピルエチルアミン（８１５ｍｌ，４．６８ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（７．６５Ｌ，含量８２％、４２．７ｍｏｌ）を加え、−８〜２℃で３時間攪拌することにより反応させた。
【０１５１】
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果を示す。
【０１５２】
該反応液中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９６．９％ｅｅであった。
【０１５３】
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該反応液中の類縁物質としては、スルフィド体１．０％、スルホン体１．７％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【０１５４】
参考例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの精製法
【０１５５】
（１）上記参考例１で得られた反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１３．５ｋｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。液量が約２５Ｌになるまで減圧濃縮した。０〜１０℃を保ちながら、ヘプタン−ｔ−ブチルメチルエーテル（ヘプタン：ｔ−ブチルメチルエーテル＝１：１）（２０Ｌ）を滴下、ついでヘプタン（７０Ｌ）を滴下した。析出結晶を分離し、冷ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（５Ｌ）で洗浄した。
【０１５６】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９８．３％ｅｅであった。
【０１５７】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルフィド体０．４５％、スルホン体１．８％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【０１５８】
（２）上記（１）で得られた湿結晶のアセトン（２０Ｌ）懸濁液を、アセトン（７．５Ｌ）および水（３７．５Ｌ）の混液中に滴下し、ついで水（５２．５Ｌ）を加えた。析出結晶を分離し、冷アセトン−水（アセトン：水＝１：３）（５Ｌ）および水（６．５Ｌ）で洗浄した。
【０１５９】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【０１６０】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルフィド体０．１９％、スルホン体０．０８％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【０１６１】
（３）上記（２）で得られた湿結晶を酢酸エチル（５０Ｌ）に懸濁後、硫酸マグネシウム（２．５ｋｇ）を加えた。硫酸マグネシウムを分離し、酢酸エチル（３．５Ｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（２５０ｍＬ）添加した後、減圧下で液量が約１０Ｌになるまで濃縮した。濃縮液にメタノール（２．５Ｌ）、約５０℃の約１２．５％アンモニア水（２５．５Ｌ）、約５０℃のｔ−ブチルメチルエーテル（２４．５Ｌ）を加え、分液した。有機層に約５０℃の約１２．５％アンモニア水（１２Ｌ）を加え、分液した（本操作をもう一回繰り返した）。水層を合わせ、酢酸エチル（２４．５Ｌ）を加え、２０℃以下で、酢酸を滴下し、ｐＨを約８に調整した。分液し、水層を酢酸エチル（２４．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、約２０％食塩水（２４．５Ｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（２５０ｍＬ）添加後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物にアセトン（５．５５Ｌ）を加え、減圧濃縮した。濃縮物をアセトン（１０Ｌ）に溶解させ、同液をアセトン（５Ｌ）および水（２５Ｌ）の混合液へ滴下し、ついで得られた混合液に水（２０Ｌ）を滴下した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水（１：３）（４Ｌ）、水（１３Ｌ）で順次洗浄した。
【０１６２】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【０１６３】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルフィド体０．０１８％、スルホン体０．０１６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【０１６４】
参考例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの精製法
【０１６５】
上記参考例２の方法で得られた湿結晶を酢酸エチル（４３Ｌ）に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約１９Ｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（４８Ｌ）を加えた後、液量が約１９Ｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（４８Ｌ）および活性炭（３６０ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を液量が約１９Ｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン（１５０Ｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８、８Ｌ）で洗浄した。乾燥し、表記化合物を４．５ｋｇ得た。
【０１６６】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
【０１６７】
該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１６８】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．０２％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【０１６９】
また、該結晶の融解開始温度は１２７．５℃であった。
【０１７０】
参考例４
（Ｓ）−ランソプラゾールの製造
【０１７１】
（１）窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分２０ｍｇを含む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（１３０ｍｇ，０．００７２ｍｏｌ，全水分量として０．００８３ｍｏｌ）および（−）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、５０℃で混合物にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４．１４ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％、０．４２ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で３．５時間攪拌し、反応液を得た。
【０１７２】
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の（Ｓ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は９６．５％ｅｅであった。
【０１７３】
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルホン体１．９０％およびスルフィド体１．５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【０１７４】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（５０ｍｌ）、ヘプタン（１５０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）およびヘプタン（３００ｍｌ）を順次加え、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（４５ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−ランソプラゾールを湿結晶として得た。
【０１７５】
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１７６】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【０１７７】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．７２％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【０１７８】
（３）上記（２）で得られた湿結晶のアセトン（２２０ｍｌ）懸濁液を、アセトン（７５ｍｌ）および水（３７０ｍｌ）の混液中に滴下し、ついで水（５２０ｍｌ）を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：３）（４４ｍｌ）および水（１３０ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−ランソプラゾールを湿結晶として得た。
【０１７９】
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１８０】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【０１８１】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【０１８２】
参考例５
（Ｓ）−ランソプラゾールの製造
【０１８３】
参考例４に準じて得られた湿結晶（表題化合物３５．３７ｇ含有，類縁物質存在量：０％，鏡像体過剰率：１００％ｅｅ）を酢酸エチル（３４０ｍｌ）に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（４００ｍｌ）および活性炭（３ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン（１０００ｍｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８，６３ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、表題化合物を３５．０８ｇ（収率：９９．２％）得た。
【０１８４】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１８５】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｓ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【０１８６】
また、該結晶の融解開始温度は１２７．０℃であった。
【０１８７】
参考例６
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させた後、外温約２５℃で６ｍＬまで減圧濃縮した。約−５℃でヘプタン（２４ｍＬ）を約３０分間で滴下した。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、乾燥し、題記化合物（１．４６ｇ、収率：９７．３％）を得た。
【０１８８】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１８９】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【０１９０】
また、該結晶の融解開始温度は１３０．０℃であった。
【０１９１】
参考例７
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させた後、外温約２５℃で２０ｍＬまで減圧濃縮した。約２５℃でヘプタン（９０ｍＬ）を約３０分間で滴下した。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、乾燥し、題記化合物（１．４０ｇ、収率：９３．３％）を得た。
【０１９２】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１９３】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。また、該結晶の融解開始温度は１２８．５℃であった。
【０１９４】
実施例１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの高融点結晶の製造法
【０１９５】
上記参考例２の方法で得られた湿結晶を酢酸エチル（５０Ｌ）に溶解させた後、分液した。有機層を減圧下で液量が約２５Ｌになるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０Ｌ）を加えた後、減圧下で液量が約１５Ｌになるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０Ｌ）および活性炭（１５０ｇ）を加えた。活性炭を除去し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの濃度が約０．２８ｇ／ｍＬになるまで、ろ洗液を減圧下で濃縮した（１２．５Ｌ）。窒素気流下、約２５℃で約２時間攪拌し、結晶の析出を確認後、ヘプタン（２５Ｌ）を約１．５時間かけて滴下、ついで約１．５時間攪拌した。析出結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）（６Ｌ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（３．６６ｋｇ，２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール基準の収率：７０％）を得た。
【０１９６】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０１９７】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【０１９８】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルホン体０．０１％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。また該結晶の融解開始温度は、１３４．０℃であった。
【０１９９】
実施例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に約５０℃で溶解させた後、約２５℃で約６時間攪拌した。析出結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）（３ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．５５ｇ、収率：５２％）を得た。
【０２００】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０２０１】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【０２０２】
該結晶の融解開始温度は、１３５．０℃であった。
【０２０３】
実施例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸プロピル（３０ｍＬ）に溶解させた後、外温約２５℃で６ｍＬまで減圧濃縮した。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、乾燥し、題記化合物（０．９４ｇ、収率：６３％）を得た。該結晶の融解開始温度は、１３４．５℃であった。
【０２０４】
実施例４
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（３．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に約５０℃で溶解させた後、約２５℃で約２．５時間攪拌した。結晶の析出を確認後、これにヘプタン（６０ｍＬ）を約１５分かけて滴下した後、析出結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）（３ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（２．８４ｇ、収率：９５％）を得た。
【０２０５】
該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃であった。
【０２０６】
実施例５
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（３．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に約５０℃で溶解させた後、約２５℃で約２時間攪拌した。結晶の析出を確認後、これにヘキサン（２４ｍＬ）を約２０分かけて滴下した後、析出結晶を分離し、酢酸エチル−ヘキサン（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）（３ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物を得た。
【０２０７】
該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃であった。
【０２０８】
実施例６
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸プロピル（３０ｍＬ）に約３０℃で溶解させた後、外温約２５℃で８ｍＬまで減圧濃縮した。約１．５時間の攪拌の後、結晶の析出を確認し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。析出結晶を分離し、ｎ−酢酸プロピル−ヘプタン（ｎ−酢酸プロピル：ヘプタン＝１：５）（６ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．８６ｇ、収率：９３％）を得た。
【０２０９】
該結晶の融解開始温度は、１３４．０℃であった。
【０２１０】
実施例７
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をｉ−酢酸プロピル（４０ｍＬ）に約３５℃で溶解させた後、外温約３５℃で８ｍＬまで減圧濃縮した。約１．５時間の攪拌の後、結晶の析出を確認し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。析出結晶を分離し、ｉ−酢酸プロピル−ヘプタン（ｉ−酢酸プロピル：ヘプタン＝１：５）（６ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．８９ｇ、収率：９５％）を得た。該結晶の融解開始温度は、１３３．０℃であった。
【０２１１】
実施例８
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸ブチル（４０ｍＬ）に約３５℃で溶解させた後、外温約３５℃で８ｍＬまで減圧濃縮した。約１時間の攪拌の後、結晶の析出を確認し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。析出結晶を分離し、ｎ−酢酸ブチル−ヘプタン（ｎ−酢酸ブチル：ヘプタン＝１：５）（６ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．８７ｇ、収率：９３％）を得た。該結晶の融解開始温度は、１３３．０℃であった。
【０２１２】
実施例９
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を酢酸メチル（１５ｍＬ）に溶解させた後、外温約２５℃で８ｍＬまで減圧濃縮した。約１．５時間の攪拌の後、結晶の析出を確認し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。析出結晶を分離し、酢酸メチル−ヘプタン（酢酸メチル：ヘプタン＝１：５）（６ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．７１ｇ、収率：８６％）を得た。該結晶の融解開始温度は、１３４．０℃であった。
【０２１３】
実施例１０
上記参考例４の方法で得られた湿結晶を酢酸エチル（５０Ｌ）に溶解させた後、分液した。有機層を減圧下で液量が約２７Ｌになるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０Ｌ）を加えた後、減圧下で液量が約１６Ｌになるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０Ｌ）および活性炭（１５０ｇ）を加えた。活性炭を除去し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄した。（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの濃度が約０．２７ｇ／ｍＬになるまで、ろ洗液を減圧下で濃縮した（１２．５Ｌ）。窒素気流下、約２５℃で約２時間攪拌後、結晶の析出を確認し、ついでヘプタン（２５Ｌ）を約１．５時間かけて滴下し、ついで約１．５時間攪拌した。析出結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）（６Ｌ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（３．７６ｋｇ，２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール基準の収率：７２％）を得た。
【０２１４】
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
【０２１５】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【０２１６】
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【０２１７】
該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃であった。
【０２１８】
実施例１１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させた後、外温約２５℃で６ｍＬまで減圧濃縮した。同温度で約２時間撹拌した後、結晶の析出を確認し、ついでヘプタン（２４ｍＬ）を約３０分間で滴下した。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、乾燥し、題記化合物（１．４６ｇ、収率：９７．３％）を得た。該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃であった。
【０２１９】
試験例  安定性試験（融解開始温度と安定性との関係）
上記参考例および実施例で得られた各種（Ｒ）−ランソプラゾール結晶について６０℃・一ヶ月の安定性試験を実施した結果の一例を下表１に示す。
【０２２０】
【表１】
0004160293.tif 000003
【０２２１】
本発明の方法による結晶は６０℃・一ヶ月の安定性試験において９９％以上の残存率を示すが、従来法による結晶は、約９０〜９４％の残存率まで低下することがわかった。
【０２２２】
また、（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶について４０℃・一ヶ月の安定性試験を実施した結果の一例を下表２に示す。
【０２２３】
【表２】
0004160293.tif 000004
【０２２４】
本発明の方法では４０℃・一ヶ月の安定性試験において分解が認められないが、従来法では、外観が悪化、含量が低下、類縁物質量が増加することがわかった。
【０２２５】
また、図１に、融解開始温度が約１３４℃の結晶（実施例１）および融解開始温度が約１３０℃の結晶（参考例６）の安定性試験前と、４０℃・２週間、５０℃・２週間および６０℃・２週間の安定性試験後の外観を示す。融解開始温度が約１３４℃の結晶では外観に変化が生じていないが、融解開始温度が約１３０℃の結晶では明らかに外観が悪化することがわかった。
【０２２６】
以上の結果より、（Ｒ）−ランソプラゾールおよび（Ｓ）―ランソプラゾールの結晶の場合、融解開始温度と安定性には明確な関係があり、融解開始温度が約１３１℃以上の結晶は、安定であるが、融解開始温度が約１３１℃未満の結晶は、不安定であることがわかった。
【０２２７】
製剤例１
カプセル剤の製造
下記〔表３〕の仕込量−１で、以下に示す方法に従って、１５ｍｇカプセル剤を得た（〔表４〕には１カプセル当りの処方量を示す）。
【０２２８】
（１）実施例１で得られた（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（以下、化合物Ａと略称する）および（３）から（６）の成分をよく混合して散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置中に、（２）ノンパレルを入れ、（７）ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した水溶液をスプレーしながら、上記の散布剤をコーティングした。該球状顆粒を４０℃で１６〜２０時間真空乾燥し、篩（６００μｍ、１１８０μｍ）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒を転動流動型コーティング機に入れ、（８）メタアクリル酸コポリマーＬＤ〜（１２）ポリソルベート８０を精製水に懸濁させた懸濁液をコーティングした。このコーティングした粒を篩（７１０μｍ、１４００μｍ）で篩過し、４０℃で１６〜２０時間真空乾燥して腸溶性粒を得た。腸溶性粒に（１３）タルクおよび（１４）軽質無水ケイ酸を加えてタンブラー混合機を用い、混合粒とした。混合粒をカプセル充填機により、（１７）ＨＰＭＣカプセル２号に充填して、１５ｍｇカプセルとした。
【０２２９】
さらに、上記の混合粒の充填量を調整することにより２０ｍｇおよび１０ｍｇカプセルとした。
【０２３０】
【表３】
0004160293.tif 000005
【０２３１】
【表４】
0004160293.tif 000006
【０２３２】
製剤例２
カプセル剤の製造
下記〔表５〕の仕込量−２で、以下に示す方法に従って１５ｍｇカプセル剤を得た（〔表６〕には１カプセル当りの処方量を示す）。（１）化合物Ａおよび（３）から（６）の成分をよく混合して主薬散布剤とした。（７）から（９）の成分をよく混合して上掛散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置中に、（２）ノンパレルを入れ、（１０）ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した水溶液をスプレーしながら、上記の主薬散布剤、上掛散布剤をその順にコーティングした。該球状顆粒を４０℃で１６〜２０時間真空乾燥し、篩（６００μｍ、１１８０μｍ）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒を転動流動型コーティング機に入れ、（１１）メタアクリル酸コポリマーＬＤ〜（１５）ポリソルベート８０を精製水に懸濁させた懸濁液をコーティングした。このコーティングした粒を篩（７１０μｍ、１４００μｍ）で篩過し、４０℃で１６〜２０時間真空乾燥して腸溶性粒を得た。腸溶性粒に（１６）タルクおよび（１７）軽質無水ケイ酸を加えてタンブラー混合機を用い、混合粒とした。混合粒をカプセル充填機により、（１８）ＨＰＭＣカプセル２号に充填して１５ｍｇカプセルとした。
【０２３３】
【表５】
0004160293.tif 000007
【０２３４】
【表６】
0004160293.tif 000008
【０２３５】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、保存安定性に優れる（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶を効率よく工業的大量規模で製造することができる。
【０２３６】
【図面の簡単な説明】
【図１】融解開始温度が約１３４℃の結晶（実施例１）および融解開始温度が約１３０℃の結晶（参考例６）の安定性試験前（イニシャル）と、４０℃・２週間、５０℃・２週間および６０℃・２週間の安定性試験後の外観を示す。
【図１】
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