(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応促進剤としてシュウ酸またはその塩もしくは誘導体を使用することを特徴とする、酸化ランタニドを錯化剤と水性反応媒質中で反応させることによるランタニド錯体の製造方法。
【請求項２】
ランタニドがガドリニウムである請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応促進剤としてシュウ酸が使用される請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
反応促進剤として酸化ランタニド１ｇあたり200〜1000μgのシュウ酸を使用する請求項１から３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
（ａ）酸化ランタニド中の不純物のレベルを決定し、そして（ｂ）決定した不純物のレベルが異なるバッチからの酸化ランタニドを混合しそして（あるいは）所定の量のシュウ酸またはその塩もしくは誘導体を反応媒質に含める工程からなり、ここで工程（ｂ）によって金属化反応で使用される反応剤が酸化ランタニド１ｇあたり少なくとも50μgの全レベルでシュウ酸（または塩もしくは誘導体）あるいはシュウ酸塩を含有することを特徴とする、酸化ランタニドを錯化剤と水性媒質中で反応させることによってランタニド錯体を製造する方法。
【請求項６】
ランタニドがガドリニウムである請求項５記載の方法。
【請求項７】
所定の量のシュウ酸またはそれの塩もしくは誘導体が反応媒質に含められる請求項５および６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
所定の量のシュウ酸が反応媒質に含められる請求項７記載の方法。
【請求項９】
酸化ランタニドとして使用するためにシュウ酸塩不純物のレベルが酸化ランタニド１ｇあたりシュウ酸少なくとも100μgである酸化ランタニドが選択されることを特徴とする、酸化ランタニドを水性反応媒質中で錯化剤と反応させることによりランタニド錯体を製造する方法。
【請求項１０】
ランタニドがガドリニウムである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
錯化剤がポリアミノポリカルボン酸である請求項１から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
錯化剤がDTPA、DTPA-BMAおよびHP-DO3Aから選択される請求項11記載の方法。
【請求項１３】
錯化剤がDTPA-BMAである請求項11記載の方法。
【請求項１４】
シュウ酸塩含有率が酸化ランタニド１ｇあたりシュウ酸少なくとも100μgであるシュウ酸および（または）酸化ランタニドを配位子のランタニド金属の反応促進剤として使用すること。
【発明の詳細な説明】
本発明はランタニド例えばガドリニウムによって錯化剤を金属化する方法、特に磁気共鳴（MR）画像形成のような診断画像形成方式でランタニドキレート、例えば造影剤として使用するのに適したランタニドキレートの製造に関する。
MR画像形成において、造影剤としてランタニドキレートを使用することは定着したものとなっている。このような造影剤のいくつか（例えばMagnevist,OmniscanおよびPro-Hanceの商標名で入手できるGd DTPA,Gd DTPA-BMAおよびGd HP-D03A）はすでに市販されているが、さらに別なものが開発の初期、中期および最終の段階にある。このような造影剤は異なるいろいろな錯化剤（配位子）とのランタニドイオンの錯体であり、またこの錯体を製造するのに鍵となる段階はランタニドによる配位子の金属化である。一般にこの金属化は、一次製造の最終段階、つまり二次製造段階でその後に薬剤製品に処方される化学薬剤物質の製造である。
金属化と二次製造との間で、ランタニド錯体を完全に精製して好ましくない不純物を除去しなければならない。あらゆる市販の薬剤の合成と同様に、所望の生成物の収率を最適化し、様々な合成工程に際して生成する不純物のレベルを低下しそして処理時間を短縮する（従って反応器の使用効率を最適化する）ことが重要である。
ランタニドによる金属化は通常配位子を、加熱された水性媒質中のランタニドの酸化物（例えばGd2O3）と反応させることにより実施される。この反応に時間がかかりすぎると、配位子の分解が起き、収率の低下および最終製品の不純物レベルの上昇を生じる。
従って例えば、金属化の進行が緩慢すぎるDTPA-BMA（ジエチレン−トリアミンペンタ酢酸−N,N′−ビス（メチルアミド））の酸化ガドリニウムによる金属化においては、配位子のモノ−メチルアミドつまりDTPA-MMAへの分解がある程度起きる。この場合、反応生成物にはGd DTPA-BMAとGd DTPA-MMAの塩、例えばナトリウム塩との双方が含まれる。この結果、NaGd DTPA-MMAを再結晶法によって除去せねばならない。
金属化プロセスで使用される酸化ランタニドはシュウ酸ランタニドの熱分解によって商業的に製造される。
意外にも、反応媒質にシュウ酸またはその誘導体（例えばその塩）が含まれる場合、配位子の金属化反応の速度が増大することが見い出された。
従ってある面から見ると本発明は、酸化ランタニドを水性反応媒質中で錯化剤と反応させることによりランタニド錯体を製造する方法であって、シュウ酸またはその誘導体を反応促進剤として使用することを特徴とする方法を提供する。
配位子が熱崩壊をうける場合、本発明の方法は反応速度および副生成物の生成の減少については改善がされている；しかしながら、配位子が熱的に安定である場合でも、なお反応速度の改善が達成される。
本発明で使用されるランタニドは任意のランタニドであってよいが、Eu、Tb、Tm、Yb、ErまたはHoであるのが好ましく、Dyが一層好ましくそしてGdが最も好ましい。
シュウ酸またはその塩もしくは誘導体が反応促進剤として使用されるこの方法では、酸化ランタニド中のシュウ酸残基が反応の促進に勿説寄与するではあろうが、この反応促進剤は別なシュウ酸に関してであり、この酸化ランタニド中のシュウ酸塩残基に単純に関係することはない。
反応促進剤として添加されるシュウ酸（または塩もしくは誘導体）の全量はLaO3（ここでＬはランタニド例えばGdである）１ｇあたりシュウ酸少なくとも10μg、好ましくは少なくとも50μg、殊に少なくとも100μg、特別には200μgおよび一層特別には400μg例えば約500μgであるのが好都合である。添加される量はL2O3 １ｇあたり2000μgより少なく、特に1000μgより少なくまた好ましくは800μgより少ないのが好ましい。
シュウ酸反応促進剤は別個な試薬として金属化反応混合物に添加されてよい。しかし本発明の別な局面ではシュウ酸／シュウ酸塩のいくらかあるいは全部が酸化ランタニド中のシュウ酸塩不純物から由来するものであってよい。
従って別な局面から見ると本発明は、（ａ）酸化ランタニド中の不純物のレベルを決定し、そして（ｂ）決定した不純物のレベルが異なるバッチのランタニドからの酸化ランタニドを混合しそして（あるいは）所定の量のシュウ酸またはその塩もしくは誘導体を反応媒質に含める工程からなり、ここで工程（ｂ）によって金属化反応で使用される反応剤がL2O3１ｇあたり少なくとも50μg、好ましくは少なくとも100μg、一層好ましくは少なくとも200μg、殊に少なくとも250μg、また特に好ましくは少なくとも400μg、例えば1750μgまで、特に700〜900μgの全レベルでシュウ酸（または塩もしくは誘導体）あるいはシュウ酸塩を含有することを特徴とする、酸化ランタニドを錯化剤と水性媒質中で反応させることによってランタニド錯体を製造する方法を提供する。
さらに別な局面から見ると本発明は、酸化ランタニドとして使用するために、シュウ酸塩不純物のレベルが酸化ランタニド１ｇあたりシュウ酸少なくとも100μg、好ましくは少なくとも200μg、一層好ましくは少なくとも250μg、殊に好ましくは少なくとも400μg、一層特別には少なくとも700μgである（例えばそれを含有することが予め分析されている）酸化ランタニドが選択されていることを特徴とする、酸化ランタニドを錯化剤と水性反応媒質中で反応させることによりランタニド錯体を製造するためり方法を提供する。
L2O3シュウ酸塩不純物のレベルは強熱時の残留物から推定でき、残留物が多いほどシュウ酸塩含有率が高い。あるいはまた、このレベルは適当な分析方法によって知ることができる。
酸化ランタニドのシュウ酸塩不純物のレベルを予め決定しあるいは決定せずにシュウ酸を反応媒質に添加する場合、シュウ酸は塩（例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩）、エステルまたはアシドとしてあるいは遊離酸として添加されてよい。シュウ酸ランタニドそのものが使用されてよい。しかしながら遊離酸を使用するのが好ましい。
シュウ酸（またはその塩もしくは誘導体）を使用すると、金属化反応時間が1/2またはそれ以下に例えば1/6にまで減少させることができる。
金属化される配位子は、高度に安定なランタニド錯体を生成することのできる任意の配位子、例えば少なくとも1012の解離定数を有する配位子であってよい。好ましくは、これは線状、環状または分枝状のキレート化剤、例えば線状のモノキラントまたはポリキラント、大環式キラントまたは分枝状ポリキラント（例えばデンドリメリック（dendrimeric）ポリキラント）である。配位子はMR造影剤に関する特許文献例えばNycomed（Nycomed ImagingおよびNicomed Salutar）、Sterling Winthrop,Schering,Bracco,Squibb,Mallinckrodt,GuerbetおよびMetasynの特許刊行物、例えばUS-A-4647447、EP-A-7156、WO 96/03154、WO 96/01655、EP-A-430863、WO 96/41830およびWO 93/10824中でランタニドキレート化について示唆されているモノキラントおよびポリキラントの一つのようなポリアミノポリオキシ酸（例えばポリアミノポリカルボン酸）であるのが好ましい。従って例をあげると配位子は、式
（Y）（X）N（CHR）n（N（X）（CHR）n）mN（X）（Y）
（式中、ｍは０、１、２または３であり；
ｎは２または３であり；
各々のＸは水素または置換されたC1〜C6アルキル基であり；
各々のＹは基Ｘであるか、あるいは二つのＹ基が一緒になって（CHR）nのブリッジを表し；
そして各々のＲは水素または置換されたC1〜C6アルキル基であり、あるいはCHR-N（X）-CHR部分は場合によっては置換されている、飽和または不飽和の５員〜７員の複素環を表してもよく、あるいはCHRCHR部分は場合によっては置換されている、飽和または不飽和の５員〜７員の同素環または複素環を表してもよく；この場合、少なくとも二つのＸ基は硫黄、りんもしくは炭素オキシ酸基またはこれのアミドもしくはエステルによって置換されたアルキル基であり、そしてこの場合アルキル基の置換はオキシ酸またはオキシ酸誘導基により、ヒドロキシル基により、場合によっては置換されたフェニル基により、あるいは直接または間接に結合するポリマー形成の基またはバイオターゲッティング（biotargeting）基、例えばポリアミノ酸、デンドリメリックポリマー、ポリアルキレンオキサイド基、抗体、抗体断片、薬物、部位特異的ペプチド基（例えばオリゴペプチド結合型（motifs））などによるのが好ましい）
を有してよい。
好適な配位子の特別な例には、DTPA、DTPA-BMA、DOTA、D03A、HP-D03A、BOPTA、PAMAM-ポリDTPA、およびPAMAA-ポリDOTAがある。特に好ましい配位子にはDTPA、DTPA-BMA、DOTAおよびHP-D03Aがある。
金属化反応は水溶液中で例えば混和性共溶媒を場合によっては含有する蒸溜水中で、高い温度例えば70〜95℃、好ましくは80〜90℃で実施するのが好ましい。反応に際してpHは３〜６であるのが好ましい。pHは酸または塩基、好ましくは、塩酸および水酸化ナトリウムのような医薬として許容し得る中和生成物を生成する酸または塩基を添加することによって調節することができる。
一般的には、未反応の酸化ランタニドまたは配位子の残留量を知るために金属化反応の進行をモニターし、反応が完了したとみなせるまで、例えば配位子の濃度が安定的に低くまた遊離のランタニドが無視可能であることが検知された時に、場合によっては、酸化物または配位子の余分の部分量を添加する。次いで反応混合物は例えば25℃以下に冷却される。次に、必要なら反応混合物のpHを、例えば水酸化ナトリウムを使用することにより例えば約６に調節する。次に、溶液を濾過し、そしてランタニド錯体を例えば結晶化によって単離する。
この方法を用いることにより、DTPA-BMAのような配位子に関する金属化反応時間は２〜３時間から１時間にまたはそれ以下に、例えば30分に短縮される。
別な局面から見ると、本発明はシュウ酸（またはその塩もしくは誘導体）および（または）酸化ランタニド１ｇあたりシュウ酸少なくとも100μg、好ましくは少なくとも200μgのシュウ酸塩含量を有する酸化ランタニドを、配位子のランタニド金属化において反応促進剤として使用することを提供する。
以下の限定するものではない実施例を参照しつつ本発明をさらに説明する。
実施例  １
反応器に180mlの蒸溜水を入れた。50℃以下に冷却した後、43.2ｇ（119.17ミリモル）の酸化ガドリニウムと30.2mgのシュウ酸二水和物を添加した。（シュウ酸は酸化ガドリニウムに対して500ppmに相当した）。撹拌に際して100ｇ（238.42ミリモル）のDTPA-BMAを１度に添加しそして混合物を80〜90℃に加熱した。0.5時間の後、反応混合物の試料をとりそして未反応のDTPA-BMAの含有率について分析した。DTPA-BMAの含有率が１％（重量／容量）以下である場合、新たな試料を採取しそして分析してDTPA-BMA含有率が低くそして安定していることを確認した。DTPA-BMA含有率が１％（重量／容量）を上回る場合、試料採取しそして分析してDTPA-BMAの含有率が１重量／重量％以下に安定していることが示されるまで、反応混合物を撹拌した。（場合によっては、反応を完結するためにDTPA-BMAまたは酸化ガドリニウムをさらに添加してよい）。
錯体化が完結した後、反応混合物を25℃以下に冷却した。必要なら水酸化ナトリウムの水溶液を添加することによって、pHを約6.1〜6.4に調節する。溶液を濾過しそしてGd DTPA-BMAを晶出させた。
実施例  ２
酸化ガドリニウムのシュウ酸塩で汚染されたバッチを、硫酸中の過マンガン酸カリウムで滴定することによってシュウ酸含有率について分析した。含有率は、Gd2O3 １ｇあたりシュウ酸270μgであることが判った。
このバッチの試料を1100℃に２時間加熱し、シュウ酸塩汚染物を分解した。
（ｉ）熱処理された、汚染された酸化ガドリニウム、（ii）汚染された酸化ガドリニウムおよび（iii）汚染された酸化ガドリニウムにGd2O3 １ｇあたりシュウ酸230μgをさらに加えたものを使用して三つの金属化反応を実施した。配位子はDTPA-BMAであり、また金属化反応を水溶液中80℃で実施した。反応を完結させるのに必要な時間はそれぞれ2.5時間、１時間および1/2時間より短い時間であった。