(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で表される置換アントラキノン類の製造方法において、
0004083232.tif 000007
（式中、Ｒは、水素原子，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基，クロロメチル基，−ＣＯＣｌ基，−ＣＯＯＲ′基または−ＣＨ2ＯＲ′基を示し（ここで、Ｒ′は水素原子または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）、Ｒ1は、水素原子，水酸基，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアシルオキシ基を示し、Ｒ2は水素原子を示す。）
一般式(II)で表される１，４−ナフトキノンと
0004083232.tif 000008
（式中、Ｒ1は、水素原子，水酸基，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアシルオキシ基を示し、Ｘは水素またはハロゲン原子を示す。）
一般式(III)で表される非環式ジエンとの間のディールス−アルダー反応により、
0004083232.tif 000009
（式中、Ｒは、水素原子，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基，クロロメチル基，−ＣＯＣｌ基，−ＣＯＯＲ′基または−ＣＨ2ＯＲ′基を示し（ここで、Ｒ′は水素原子または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）、Ｒ3は、式−Ｓｉ（Ｒ4）3で表されるシリル基を示す（ここで、Ｒ4は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）。）
一般式(IV)で表される置換テトラヒドロアントラキノンを生成させ、
0004083232.tif 000010
（式中、Ｒ，Ｒ1およびＲ3は、上記した定義の通りである。）
次に、一般式(IV)のテトラヒドロアントラキノンに対してジョーンズ試薬により酸化脱保護反応を行うことを特徴とする、該一般式(I)で表される置換アントラキノン類の製造方法。
【請求項２】
ルイス酸の存在下に反応を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ルイス酸が塩化亜鉛，塩化第二鉄および三酢酸ホウ素から選ばれることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
触媒量のハイドロキノンの存在下に反応を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ1が水酸基またはアセトキシ基を示し、前記Ｘが水素原子または塩素原子であることを特徴とする先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒが水素原子またはメチル基を示し、前記Ｒ3がトリメチルシリル基を示すことを特徴とする先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
前記一般式(III)のジエンが、１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエンまたは３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエンであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記一般式(II)のナフトキノンが、ジュグロンまたは３−クロロジュグロンであることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記一般式(IV)のテトラヒドロアントラキノンの酸化脱保護反応を重クロム酸カリウムおよび硫酸をベースとする混合物により行うことを特徴とする先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
酢酸，エチルエーテル，ジメチルスルホキシド，ジクロロメタンまたはケトンから選ばれる溶媒中で、酸化脱保護反応を行うことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記一般式(I)の置換アントラキノン類をアセチル化し、必要に応じて引き続き酸化することを特徴とする、一般式(V)で表されるレイン類
0004083232.tif 000011
（式中、Ｒ1は上記した定義の通りであり、Ｒ5はアセチル基を示し、Ｒ6はＣＯ2Ｒ′基を示し、ここで、Ｒ′は水素原子または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）
の製造における、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法により得られた置換アントラキノン類の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、１，４−ナフトキノン類から置換アントラキノン類の新規な製造方法および、得られる生成物の、治療に有用な特性を示す製品の合成中間体としての利用に関する。
ディールス−アルダー反応により６−メトキシ−４−メチルピロンをジュグロンのようなナフトキノンに付加させてクリソファノール等のアントラキノン類を製造する方法は、M.E.Jung et al., J.C.S.Chem.Comm.,95(1978)に記載されている。しかし、この方法は数工程を要する。すなわち、付加に続き、酸化銀での酸化による環の芳香族化、および脱メチル化を要する。しかも、反応には取り扱いに不便であることがよく知られているジアゾメタンの使用が含まれる。
英国特許第2,190,080号明細書には、遷移金属をベースとする触媒の存在下にブタジエン誘導体をナフトキノンと反応させてアントラキノン類を製造する方法が開示されているが、この方法は高圧下に保持されたチャンバー内で行わなければならない。
また、ディールス−アルダー付加環化反応によるアントラシクリノン類の合成経路が、ペトルジルカとグレイソン（M.Petrzilka & J.I.Grayson）［Synthesis,753(1981)］により記載されている。上記著者によれば、ジエンのキノンへの位置選択的付加反応は、触媒として化合物ＢＦ3・Ｏ（Ｃ2Ｈ5）2から構成されるルイス酸を使用することにより生じる。
本発明にかかる方法は、１，４−ナフトキノン類から僅か２工程でかつ優れた収率で、下記の一般式(I)で表される置換アントラキノン類を製造することが可能である。
0004083232.tif 000002
上記一般式(I)において、Ｒは、水素原子，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基，クロロメチル基，−ＣＯＣｌ基，−ＣＯＯＲ′基または−ＣＨ2ＯＲ′基を示し、各々のＲ′は水素原子または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。また、Ｒ1は、水素原子，水酸基，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアシルオキシ基を示し、Ｒ2は水素原子を示す。適宜アセチル化を行って、Ｒ2がアセチル基である一般式(I)の化合物を得ることができる。
本発明にかかる方法によれば、最初の工程において、一般式(II)で表される１，４−ナフトキノンと
0004083232.tif 000003
（式中、Ｒ1は、水素原子，水酸基，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアシルオキシ基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。）
一般式(III)で表される非環式ジエンとの間のディールス−アルダー反応により、
0004083232.tif 000004
（式中、Ｒは、水素原子，１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基，クロロメチル基，−ＣＯＣｌ基，−ＣＯＯＲ′基または−ＣＨ2ＯＲ′基を示し（各々のＲ′は水素原子または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）、またＲ3は式−Ｓｉ（Ｒ4）3で表されるシリル基を示し、Ｒ4は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）
一般式(IV)で表される置換−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン［ｓｉｃ］を生成させ、
0004083232.tif 000005
（式中、Ｒ，Ｒ1およびＲ3は、上記した定義の通りである。）
次に、一般式(IV)のテトラヒドロアントラキノンに対してジョーンズ試薬（Jones reagent）により酸化脱保護反応を行って、前記一般式(I)で表される目的のアントラキノンを生成させる。
酸化脱保護反応は、四級アンモニウム塩等の相間移動剤が存在する酢酸，エチルエーテル，ジメチルスルホキシドまたはジクロロメタン等の溶媒中またはケトン好ましくはアセトン中で、重クロム酸カリウムおよび硫酸水溶液の混合物と反応させて行うことが好ましい。
出発物質のナフトキノンを表す前記一般式(II)において、Ｒ1は水酸基またはアセトキシ基を示し、Ｘは水素原子または塩素原子であることがそれぞれ好ましい。非環式ジエンを表す一般式(III)において、Ｒ3はトリメチルシリル基を、またＲは水素原子またはメチル基を示すことが好ましい。
前記反応に使用される非環式ジエンは、例えば１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエンおよび３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエン等のブタジエン誘導体をとることができる。
一般式(II)のナフトキノン類のうち、一般式(II)で表されるＲ1が水酸基を示すジュグロン、または同式中のＸが塩素原子を示す３−クロロジュグロンを使用することが好ましい。ジュグロンは、例えば、ソ連特許第1,817,767号明細書に記載のような適当な触媒の存在下に１，５−ジヒドロキシナフタレンの酸化によって、またはG.Jesaitis et al., J.Chem.Ed.,49,436(1973)に記載の方法による酸化クロムによって、またはT.Wakamatsu et al., Synthetic Communications,14,1167(1984)に記載の方法に従ってサルコミン等のコバルトベースの触媒の存在下、酸素による酸化によって、製造することができる。
一般式(II)の１，４−ナフトキノンと一般式(III)の非環式ジエンとの間のディールス−アルダー付加環化反応は、トルエン，ベンゼンまたはメタノール等の炭化水素含有溶媒およびアルコール類から選ぶことができる溶媒中で行うことが好ましい。本発明の有利な実施の態様によれば、反応は触媒量のハイドロキノンの存在下に行われる。また、例えば塩化亜鉛，塩化第二鉄および三酢酸ホウ素から選ばれるルイス触媒の存在下で反応を行うことが有利である。
付加反応は、室温でまたは２０〜５０℃の温度で穏やかに加熱しながらが行うことが好ましい。
前述したように、一般式(IV)のテトラヒドロアントラキノンに対して、ジョーンズ試薬により、単一の工程で脱シリル化反応，酸化反応および芳香族化反応を全く同時に生起させることを可能にする酸化脱保護反応を行って、目的とする一般式(I)で表されるアントラキノンが良好な収率で得られる。この反応は、単一の工程中、適当な溶媒中で冷却して好ましくは約０℃の温度で行うことが好都合であり、公知のプロセスと異なって中間生成物を単離する必要がない。例えば、公知の技術（K.Krohn, Liebigs Ann.Chem. (1981),p.2285〜2297、参照）によれば、ナフトキノン［ｓｉｃ］からクリソファノールを製造するには、ディールス−アルダー反応を実施してテトラヒドロアントラキノンを生成し、次に脱シリル化を遂行するために加水分解処理をしなければならず、更にその後クロロクロム酸ピリジニウム等のクロムベースの酸化剤で処理して、クリソファノールおよびイソクリソファノールの混合物の状態にある目的生成物を得るという３工程を要する。
本発明において［ｓｉｃ］を整合したプロセスは、目的のアントラキノンの生成を容易に可能にした点で特に好都合である。すなわち、従来の反応体系とは異なって、芳香族化反応を遂行するために酸化銀等の化合物を使用することなく、芳香族環を含有する化合物を容易に生成させることができる。しかも、本発明の方法は、異性体が存在しない置換アントラキノン類例えばクリソファノールを、用いるクロム誘導体の量を低減させながら良好な収率で得ることを可能にする。
本発明にかかる方法で得られる置換アントラキノン類は、一般式(V)で表されるレイン類の製造に使用することができる。
0004083232.tif 000006
（式中、Ｒ5はアセチル基を示し、Ｒ6は−ＣＯ2Ｒ′基を示し、Ｒ6中のＲ′は水素原子または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。）
このレイン類は、一般式(I)の置換アントラキノンをアセチル化を行し、必要に応じて引き続き酸化および精製することにより得られる。
上記レイン類は、ヒトおよび動物用治療薬の活性素因または医薬として、特に関節炎の治療および関節における非ステロイド系の抗炎症剤として使用される。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであって、その範囲を限定するものではない。
実施例１
容量２５ｍｌの丸底フラスコにおいて、５ｍｌのジクロロメタンまたはトルエン中の５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン０．４ｇ（２．３×１０-3モル）と３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエン０．４７ｇ（３．０×１０-3モル）との混合物を触媒量のハイドロキノンの存在下に室温で窒素雰囲気下に反応させる。攪拌を約１４時間続ける。
反応の変化を薄層クロマトグラフィで監視する。ジュグロンがもはや検出されなくなると、反応を終了させる。
溶媒を減圧下に留去する。最少量のペンタンで沈殿させた後、固形分を濾過すると、９０％の８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−９，１０−アントラキノン［ｓｉｃ］（１．９８×１０-3モル）および１０％の５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−９，１０−アントラキノン［ｓｉｃ］（０．２２×１０-3モル）から構成される混合物が、７２８ｍｇ得られる。
続いて、アセトン７０ｍｌ中のジョーンズ試薬８．５ｍｌ（重クロム酸カリウム１．６７ｇ（５．６８×１０-3モル）＋水７ｍｌ＋濃硫酸１．３ｍｌ）の存在下に、ディールス−アルダー付加物を攪拌する。０℃で１５分間攪拌した後、反応を終了させる。クロム塩をセライトで濾過する前に、過剰の酸化剤をイソプロパノールで破壊する。アセトンを蒸発して、クリソファノールおよびイソクリソファノールを沈殿させる。濾過後に、９０％のクリソファノール（１．８７×１０-3モル）および１０％のイソクリソファノール（０．２×１０-3モル）から構成される混合物が５２７ｍｇ得られ、全収率は９０％に相当する。
実施例２
実施例１と同様にして製造を行うが、ディールス−アルダー反応後に、溶媒を減圧下に留去して石油エーテルから結晶化させると、他の異性体が存在しない８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−９，１０−アントラキノン［ｓｉｃ］を５３１ｍｇ（１．６×１０-3モル）得ることができる。
続いて、ディールス−アルダー付加物をジョーンズ試薬６．２ｍｌで処理すると、処理後にクリソファノールが３８４ｍｇ（１．５１×１０-3モル）得られ、クリソファノールの全収率は６６％に相当する。
実施例３
ディールス−アルダー反応中に、ルイス酸として０．１当量のＢ（ＯＡｃ）3触媒を添加する以外は、実施例１と同様にして製造を行う。
反応を同様にして進行させると、一昼夜攪拌した後にはジュグロンがもはや薄層クロマトグラフィにより検出されなくなる。
溶媒を減圧下に留去する。最少量のペンタンで沈殿させた後、固形分を濾過すると、９５％の８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−９，１０−アントラキノン［ｓｉｃ］（２．０９×１０-3モル）および５％の５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−９，１０−アントラキノン［ｓｉｃ］（０．１１×１０-3モル）から構成される混合物が、７２８ｍｇ得られる。
続いて、ディールス−アルダー付加物をジョーンズ試薬８．５ｍｌで処理すると、処理後に、９５％のクリソファノール（１．９７×１０-3モル）および５％のイソクリソファノール（０．１０×１０-3モル）から構成される混合物が５２７ｍｇ得られ、全収率は９０％に相当する。
実施例４
ジョーンズ試薬を僅か２．８ｍｌしか用いない以外は、実施例１と同様にして製造を行う。
処理後に、９０％のクリソファノール（１．６３×１０-3モル）および１０％のイソクリソファノール（０．１８×１０-3モル）から構成される混合物が４６０ｍｇ得られ、全収率は７９％に相当する。
実施例５
ジョーンズ試薬を僅か２．８ｍｌしか用いない以外は、実施例２と同様にして製造を行う。
処理後に、クリソファノールが３３５ｍｇ（１．３２×１０-3モル）得られ、クリソファノールの全収率は５７％に相当する。
実施例６
１，４−ナフトキノン０．３６ｇ（２．３×１０-3モル）と３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエン０．４７ｇ（３．０×１０-3モル）とを反応させる以外は、実施例１と同様にして製造を行う。
ジョーンズ試薬との反応および処理後に、１−ヒドロキシ−３−メチル−９，１０−アントラキノンが４９４ｍｇ（２．０７×１０-3モル）得られ、全収率は９０％に相当する。
実施例７
１，４−ナフトキノン０．３６ｇ（２．３×１０-3モル）と３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエン０．４７ｇ（３．０×１０-3モル）とを反応させ、ジョーンズ試薬を僅か２．８ｍｌ用いて、実施例１と同様に製造を行う。
ジョーンズ試薬との反応および処理後に、１−ヒドロキシ−３−メチル−９，１０−アントラキノンが４３１ｍｇ（１．８１×１０-3モル）得られ、全収率は７９％に相当する。
実施例８
５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン０．４ｇ（２．３×１０-3モル）と１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエン０．４２ｇ（３．０×１０-3モル）とを反応させる以外は、実施例１と同様にして製造を行う。
ジョーンズ試薬との反応および処理後に、９０％の１，８−ジヒドロキシ−９，１０−アントラキノン（１．８７×１０-3モル）および１０％の１，５−ジヒドロキシ−９，１０−アントラキノン（０．２×１０-3モル）から構成される混合物が４９８ｍｇ得られ、全収率は９０％に相当する。
実施例９
最初の工程でルイス触媒として塩化亜鉛触媒６３ｍｇを添加する以外は、実施例１と同様にして製造を行う。
反応を同様にして進行させると、１４時間後にジュグロンがもはや薄層クロマトグラフィにより検出されなくなる。
このようにして、６０％の８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン［ｓｉｃ］および４０％の８−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン［ｓｉｃ］から構成される混合物が、５２０ｍｇ得られる。
上記２つの異性体をアセトン中で攪拌しながら実施例１と同じジョーンズ試薬で処理する。過剰の酸化剤を除去した後、クロム塩を濾過して溶媒を蒸発すると、６０％のクリソファノールおよび４０％のイソクリソファノールの混合物が６４％の全収率で得られる。
実施例１０（比較例）
容量５ｍｌの丸底フラスコにおいて、ジクロロメタン３ｍｌ中の５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン０．８７ｇと３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，３−ブタジエン０．９４ｇとの混合物を室温で約１２時間反応させる。
反応の変化を薄層クロマトグラフィで監視する。ジュグロンがもはや検出されなくなると、反応を終了させる。
このようにして、９０％の８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン［ｓｉｃ］および１０％の８−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリメチルシリロキシ）−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン［ｓｉｃ］から構成される混合物が得られる。
混合物としての２つの異性体を酸性媒体（メタノール５ｍｌ中の１Ｎ塩酸０．５ｍｌ）中で脱シリル化した後、混合物を約４時間攪拌し続けながら、ジクロロメタン１００ｍｌ中のクロロクロム酸ピリジニウム（２．３６ｇ）を用いて酸化および芳香族化する。硫酸マグネシウム２ｇを添加して濾過した後、溶媒を減圧下に蒸発すると、クリソファノールおよびイソクリソファノールの混合物が得られる。
このようにして５０％の収率で得られるクリソファノール／イソクリソファノール混合物は、ＮＭＲで同定される。
本実施例は、ジョーンズ試薬を使用することなく、従来の技術に従って３工程で製造を行うと、収率が著しく低いことを示している。