(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１) (２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル)−２−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル)−キノリン−４−カルボキシアミド、
２)アルコール、Ｎ−アルキルピロリドン、トリ(Ｃ１−４アルキル)シトレート、ジメチルイソソルビド、(Ｃ５−Ｃ１３)アルカン酸および炭酸プロピレンから選択される、２５℃で少なくとも１ｇ／１００mlの水への溶解性を有する、親水性成分、および
３) ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、トコフェロールエステル、ドクサート塩およびホスホリピドから選択される、ＨＬＢ＞１０の界面活性剤
を含む経口投与用の自発分散可能な医薬組成物であって、該組成物を水性媒体と接触させたときマイクロエマルジョンを形成することができ、該マイクロエマルジョンの分散構造が３００nm未満の直径を有する、医薬組成物。
【請求項２】
中鎖脂肪酸トリグリセリド、混合モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、エステル交換エトキシル化植物油、モノ−、ジ−およびモノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコールエーテル、グリセロールトリアセテート、(１,２,３)−トリアセチンならびにステロールおよびその誘導体から選択される、ＨＬＢ＜１０の親油性成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
有効成分としての(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル)−２−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル)−キノリン−４−カルボキシアミドと、
１）請求項１に定義の親水性成分、
２）請求項２に定義の親油性成分、および
３）請求項１に定義のの界面活性剤
を含む担体媒体を含む、水性媒体と接触させたとき粒径３００nm未満のマイクロエマルジョンを形成することができる、経口投与用医薬組成物。
【請求項４】
親水性成分がクエン酸トリエチルまたはプロピレングリコールであり、界面活性剤がポリオキシエチレングリコール化天然または水素化ヒマシ油である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
親油性成分がエステル交換エトキシル化植物油、Ｃ８からＣ１０脂肪酸モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは精練グリセロール−エステル交換コーン油である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項６】
約０.０５〜２０重量％の(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル)−２−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル)−キノリン−４−カルボキシアミド、５〜５０重量％の請求項１に定義の親水性成分、５〜８０重量％の請求項１に定義の界面活性剤、および５〜８５重量％の請求項２に定義の親油性成分を含む（全ての重量は、組成物の総重量を基にしている)、経口投与用の自発分散可能な医薬組成物であって、該組成物を水性媒体と接触させたときマイクロエマルジョンを形成することができ、該マイクロエマルジョンの分散構造が３００nm未満の直径を有する、医薬組成物。
【請求項７】
単位投与形である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
軟または硬ゼラチンカプセル封入形である、請求項７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性剤がピペリジンサブスタンスＰアンタゴニスト、特にＮ−ベンゾイル−２−ベンジル−４−(アザナフトイル−アミノ)ピペリジンである、例えば、中枢神経系疾患、例えば、鬱病、社会恐怖症、または呼吸器疾患、例えば、喘息および慢性気管支炎の処置に有用である新規医薬組成物に関する。１−アシルピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストは、例えば、内容を本明細書に引用して包含させる公開欧州特許EP0532456B1に記載されたクラスの化合物である。同様に、Ｎ−ベンゾイル−２−ベンジル−４−(アザナフトイル−アミノ)ピペリジンおよびサブスタンスＰアンタゴニストとしてのその活性は、内容を本明細書に引用して包含させる公開欧州特許EP0707006Aに記載されている。
【０００２】
EP0532456B1およびEP0707006Aに記載のようなピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストは、医薬バイオアベイラビリティーおよび患者内および患者間における用量反応性および可変性の特定の問題を含む、一般な投与、および特にガレヌス組成物に関する非常に特異的な難点があり、非慣用的投与形の開発を必要とする。
【０００３】
本発明により、特に興味深いバイオアベイラビリティー特性を有し、患者内および患者間バイオアベイラビリティーパラメーターの可変性が減少したピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストの安定な組成物が得られることが判明した。これらの新規組成物は、以前遭遇していた問題点を解決するか、実質的に減少させる。本発明の組成物は、個々の患者におけるおよび患者間の吸収／バイオアベイラビリティーレベルの促進および減少した可変性を伴い、有効に投与することを可能にし得る。このように、本発明は、このようなピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストの耐容投与レベルで有効な治療を達成し得、各個体における一日の必要投与量のより密接した標準化および最適化を可能にし得る。結果として、可能性のある望ましくない副作用の発生が減少し、治療の全体的費用を減少させ得る。
【０００４】
一つの態様において、本発明は、以後活性剤とも呼ぶピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストを含む、自発分散可能な医薬組成物である。
【０００５】
このような自発分散可能な医薬組成物は、好ましくは液体形であり、または少なくとも一つの液体成分から製造され、好ましくはミセル前駆体である。
【０００６】
本明細書で使用する“自発分散可能な医薬組成物”なる用語は、水性媒体、例えば水で、例えば、希釈比率、例えば１：１０組成物対水で、または、例えば、１５から３７℃で同様の希釈比率で経口投与後の状態を模倣した胃液で、希釈したときに、直径１０００nmまでのコロイド状構造、例えば、固体または好ましくは液体粒子、例えば、小滴および／またはナノ粒子、および／またはミセル組成物、例えば、水性ミセルを作ることができる系と定義する。自発分散可能な医薬組成物は、以後、また本発明の組成物と呼ぶ。コロイド状構造は、本発明の組成物を、水性媒体と、例えば、短時間、例えば、１０秒、手による単純な振盪で接触させたときに自発的にまたは実質的に自発的に形成される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１５分、または４時間まで、２４時間でさえ、熱力学的に安定である。典型的に、それらは例えば、Malvern Zetasizer 3000を使用して、標準光分散法で測定して、約３００nm(３,０００Å)より小さい、例えば、約２００nm(２,０００Å)より小さい平均直径の分散構造を含む。本来、２００nmより大きい平均直径の粒子が存在し得るが、これらは好ましくは全体の５０重量％より少なく、例えば、１０−２０重量％より少ない。好ましくは、それらは約１５０nm(１,５００Å)、典型的に１００nm(１,０００Å)、より小さい、一般に５nm(５０Å)より大きい平均直径の小滴またはナノ粒子を含む。あるいは、自発分散可能な医薬組成物は、希釈により、同時にミセルおよびナノ粒子を含む混合物を形成し得る。ミセルは本質的に１相であり、光学顕微鏡手段で見たとき、実質的に不透明でなく、即ち透明または乳白色である。存在するナノ粒子の比率は、温度依存性であり得るが、まだ適当なバイオアベイラビリティー特性が得られ得ることが判明した。
【０００７】
他の態様において、本発明は活性剤としてのピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストならびに
１)親水性成分、および
２)界面活性剤
を含む担体媒体を含む、自発分散可能な医薬組成物を提供する。
【０００８】
好ましくは、このような自発分散可能な医薬組成物は経口投与用である。簡便には、ピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストは水不溶性であり、例えば、０.００１％より低い、例えば、０.００１から０.０００１％の溶解性を有する。簡便には活性剤は遊離塩基形で使用する。
【０００９】
活性剤は、例えば、上記欧州出願に記載のような、標準インビトロまたはインビボ試験に示されるように、サブスタンスＰ拮抗活性を示し得る。ピペリジンは、アナログであるか、またはポリ(例えば、ジまたはトリ)置換されていてもよいピペリジン誘導体であり得る。活性剤は、上記欧州出願に記載のものだけでなく、アナログ、例えば、
ａ)１−[２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[(３−(１−イソプロポキシフェニル)アセチル]ピペリジン−３−イル]エチル]−４−フェニル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
ｂ)(２Ｓ−cis)−Ｎ−[(２−メトキシフェニル)メチル]−２−フェニル)−ピペリジンアミン[CP-99994]、
ｃ)cis−３−((３−メチル−５−トリメチルシリル)ベンジルオキシ)−２−フェニルピペリジン、
ｄ)４−フェニル−４−((１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン[L-733060]、
ｅ)２−フェニル−３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピペリジン[L-733060]、
ｆ)(Ｒ)−３−(１Ｈ−インドル−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−２−[Ｎ−(２−(４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、
ｇ)(Ｒ)−３−(１Ｈ−インドル−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−２−[Ｎ−(２−(４−(ピペリジン−１−イル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、
ｈ)(２−メトキシ−５−(５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル)−ベンジル)−(２Ｓ−フェニル−１−ピペリジン−３Ｓ−イル)−アミン[GR-205171]、
ｉ)(−)−(Ｂ)−cis−４−[１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−１−ピペラジンアセトアミド
およびそれらの塩も含む。
【００１０】
活性剤は、好ましくは、例えば、EP0532456Bに請求しているような、１−アシルピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストである。本発明の化合物は、好ましくはEP0707006Aの化合物、例えば、Ｎ−ベンゾイル−２−ベンジル−４−(アザナフトイル−アミノ)ピペリジン、および最も好ましくは、以後、EP707006に記載のように化合物Ａと呼ぶ(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル)−２−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル)−キノリン−４−カルボキシアミドである。
【００１１】
本発明の組成物は、また更なる成分を含む担体媒体を含み得る。本発明の組成物の典型的な更なる成分は、例えば、Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angerenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 第４改定および拡大版(1996)に記載のものである。
【００１２】
本発明により、活性剤は本発明の組成物の、例えば、約０.０５重量％から２０重量％までの量で存在し得る。活性剤は、好ましくは組成物の０.５から１５重量％まで、例えば、約１から１０％、好ましくは１.５％から２％の量で存在する。
【００１３】
親水性成分は、典型的に、２５℃で少なくとも１ｇ／１００mlまたはそれ以上、例えば、少なくとも５ｇ／１００mlの水への溶解性を有する。これは、好ましくは、活性剤と水との速い混和を提供する。このような混和は、慣用の実験法により、例えば、種々のクロマトグラフィー法、例えば、ガスクロマトグラフィー(GC)により確認し得る。便宜的には、親水性成分は有機溶媒、例えば、エーテルとも混和性であってよい。好ましくは、親水性成分はアルコール、例えば、水混和性アルコール、例えば、無水エタノール、またはグリセロールである。他のアルコールは、グリコール、例えば、酸化エチレンのようなオキサイドから得られるグリコール、例えば、１,２−プロピレングリコールを含む。他の例は、ポリオール、例えば、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ(Ｃ2-3)アルキレングリコールである。典型的な例は、例えば、好ましい分子量２００−１０００ダルトン、より好ましくは２００−４００ダルトン、特に４００ダルトンのポリエチレングリコールである。あるいは、親水性成分は好ましくはＮ−アルキルピロリドン、例えば、Ｎ−(Ｃ1-14アルキル)ピロリドン、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、トリ(Ｃ1-4アルキル)シトレート、例えば、クエン酸トリエチル、ジメチルイソソルビド、(Ｃ5−Ｃ13)アルカン酸、例えば、カプリル酸または炭酸プロピレンを含み得る。最も好ましいのはクエン酸トリエチルまたはプロピレングリコールである。
【００１４】
親水性成分は、例えば、アルコール、例えば、Ｃ1-4アルコール、例えば、エタノールである主または唯一の成分、あるいは、例えば、部分的低級エーテルまたは低級アルカノールから選択し得る共成分を含み得る。特に好ましい部分エーテルは、既知であり商品として入手可能な、例えば、Transcutol(式Ｃ2Ｈ5−[Ｏ−(ＣＨ2)2−ＯＨ)、Glycofurol(テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても既知)、またはエタノールのような低級アルカノールである。好ましいアルカノール成分は、例えば、分子量１００から６００ダルトンのエタノール、１,２−プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００を含む。存在するとき、エタノールは、親水性成分の０、例えば、１から６０重量％を成し得る；好ましくは２０から約５５重量％およびより好ましくは約４０から約５０重量％。親水性成分は、簡便には唯一の成分としてエタノールを含む。親水性成分対親水性共成分の比は、典型的に約０.５：１から約２：１である。
【００１５】
親水性成分は、本発明の組成物の５から５０重量％、例えば、１０から５０％を成し得る；好ましくは１５から４０重量％、より好ましくは約２０から約３０重量％、例えば、１５から３５重量％。
【００１６】
本発明での使用に適当な、例えば、高ＨＬＢ値、例えば、ＨＬＢ＞１０の界面活性剤の例は：
(ｉ)天然または水素化ヒマシ油と酸化エチレンとの反応生成物、即ち、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化植物油、例えばポリオキシエチレングリコール化天然または水素化ヒマシ油。天然または水素化ヒマシ油は酸化エチレンと約１：３５ないし約１：６０のモル比で、所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去しながら反応させ得る。種々のそのような界面活性剤は商業的に入手可能である。商品名CREMOPHORの下に入手し得るポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油は殊に適当である。特に適切なのは、鹸化約５０−６０、酸価約１以下、水分含量(Fischer)約２％以下、ｎD60約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ価約１４−１６を有するCREMOPHOR RH40、ならびに、鹸化価約４０−５０、酸価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量(Fischer)約４.５−５.５％、ｎD25約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ価約１５−１７を有するCREMOPHOR RH60である。このクラスの殊に好ましい生成物は、CREMOPHOR RH40である。また、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えば、分子量(水蒸気浸透圧計測による)約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸化約２、ヨウ素価約２８−３２およびｎD25約１.４７１を有する、商品名CREMOPHOR ELの下に入手し得るものも適切である。使用され得る同様の、または、同一の生成物は、商品名NIKKOL(例えばNIKKOL HCO-40およびHCO-60)、MAPEG(例えばMAPEG CO-40h)、INCROCAS(例えばINCROCAS 40)およびTAGAT(例えばTAGAT RH40)の下に入手し得る。好ましいポリエトキシル化グリセリドは、TAGAT TO、１１.３のＨＬＢ値を有するポリオキシエチレン−グリセロール−トリオレエートである。のこれらの界面活性剤は本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲にさらに詳しく記載されている。
【００１７】
(ii)ポリオキシエチレンアルキルエーテルに属する関連化合物は、商品名BRIJの下で入手可能であり、例えば、約１６.９のＨＬＢを有するBrij 35である。
【００１８】
(iii)製品TWEEN
２０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]、
２１[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]、
４０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]、
６０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]、
６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]、
８０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]、
８１[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]、
８５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]
を含む商品名TWEENの下に知られており商業的に入手し得る型の、例えば、４から２５アルキレン部分のポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル(ポリソルベートとも呼ばれる)の、モノ−、ジ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル(本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲, 1300-1304頁)。
本クラスの特に好ましい生成物はTWEEN 40およびTWEEN 80である。
【００１９】
(iv)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば商品名MYRJの下に知られ商業的に入手し得る型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル(本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲, 2, 834-835頁)。このクラスの特に好ましい生成物は、ｎD50約１.１、融点約４０−４４℃、ＨＬＢ価約１６.９、酸価約０−１および鹸化価約２５−３５を有するMYRJ 52である。他の関連化合物は、飽和ヒドロキシ脂肪酸、例えば、Ｃ18からＣ20と、例えば、酸化エチレンまたはプロピレングリコールの反応により製造し得るポリエトキシル化飽和ヒドロキシ脂肪酸を含む。本発明のための適当な例は、既知であり、Solutolの商品名でBASFから商品として入手可能なものを含む。特に好ましいのは、例えば、BASFの技術小冊子MEF 151E(1986)から、約７０重量％のポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアレートおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含むことが既知の、Solutol HS15である。Solutol HS15は、９０−１１０の水素化価、５３から６３の鹸化価、最大１の酸価、および０.５重量％の最大水分含量を有する。
【００２０】
(ｖ)例えば商品名PLURONIC、EMKALYXおよびPOLOXAMERの下に知られ、商業的に入手し得る型のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー(本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲, 2, 959頁)。このクラスの特に好ましい生成物は、融点約５２℃と分子量約６８００−８９７５を有するPLURONIC F68である。このクラスのさらに好ましい生成物は、約２９のＨＬＢ価を有するPOLOXAMER 188である。
【００２１】
(vi)プロピレングリコールジカプリレート(商品名MYGLYOL 840としてまた既知であり、商品として入手可能)、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールステアレート等のようなプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル(本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲, 2, 808-809頁)。プロピレングリコールモノＣ8エステルはSefsol 218(Nikko Chemicals)およびCapryol 90(Gatefosse)を含む。
【００２２】
(vii)トコフェロールエステル、例えば、トコフェリルアセテートおよびトコフェリル酸スクシネート(約１６のＨＬＢ)。
【００２３】
上記のカテゴリーに代表されない更なるイオン性界面活性剤クラスは、
(ｉ)ドクサート塩(Docusate salts)、例えば、ジオクチルスルホスクシネートまたは関連化合物、例えば、ジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネート(本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲, 1, 107-108頁)。
(Ii)ホスホリピド、特にレシチン類(本明細書に引用して包含させるFiedler, 上掲, 2、943-944頁)。適切なレシチン類は特に大豆レシチンを含む。
【００２４】
選択した界面活性剤は、好ましくは少なくとも１０の親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)を有し、例えば、Cremophor、例えば、Cremophor RH40である。界面活性剤のグループは、ポリオキシエチレン部分を有するものを含む。
【００２５】
界面活性剤は、本発明の組成物の５から８０重量％を成す；好ましくは１０から７０重量％、より好ましくは２０から６０重量％、およびより好ましくは４０から５５重量％の間。
【００２６】
本発明の組成物は、更に親油性相または親油性成分を含み得る。これらの組成物は、コロイド状構造として、好ましくは、ミセルとしての水性マイクロエマルジョンとしてエマルジョンを、水性媒体との混合により産生し得る。
【００２７】
他の態様において、本発明は、好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物の形で、ピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストを含む、自発分散可能な医薬組成物を提供する。
【００２８】
更に別の態様において、本発明は、好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物の形で、ピペリジンサブスタンスＰアンタゴニスト、例えば、化合物Ａならびに１)親水性相、
２)親油性相、および
３)界面活性剤
を含む単体媒体を含む、自発分散可能な医薬組成物を提供する。
【００２９】
このような本発明の組成物は、ｏ／ｗ(油中水型)マイクロエマルジョンを提供するタイプの“マイクロエマルジョン前濃縮物”の形であり得る。“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、本明細書中では、水性媒体、例えば、水中、例えば、１：１から１：１０、例えば、１：１０の希釈、または経口投与後の胃液中で、マイクロエマルジョンを自発的に形成する組成物と定義する。典型的に、“マイクロエマルジョン”は、組成物が水性媒体と接触したときに、自発的にまたは実質的に自発的に形成される、僅かに不透明、乳白色、非不透明、または実質的に非不透明なコロイド状分散である。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、平均直径２０００Åより小さい分散粒子を含む。一般に、マイクロエマルジョンは、１５００Åより小さい；典型的に１００nmより小さい、一般的に１０nmより大きい平均直径を有し、２４時間を超えて安定な小滴または液体ナノ粒子を含む。
【００３０】
本来、このような親水性相、親油性相および界面活性剤を含む本発明の組成物は、例えば、希釈前に、例えば、好ましくは親水性成分、親油性成分および界面活性剤が本質的に一相システムの形である、例えば、ｗ／ｏマイクロエマルジョンまたは他のミセル組成物であり得る。
水性相、好ましくは水を含むこのような本発明の組成物は、マイクロエマルジョンの形であり得る。
【００３１】
親油性成分は、存在するとき、好ましくは１０より小さい、例えば、８までの低ＨＬＢ価により特徴付けられ、(ｉ)中鎖脂肪酸トリグリセリド、(ii)混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、(iii)エステル交換エトキシル化植物油、(iv)モノ−およびジ−グリセリドの混合物、または純粋、または実質的に純粋なモノ−またはジ−グリセリド、(ｖ)ソルビタン脂肪酸エステル、(vi)ペンタエリスリトール脂肪酸エステル等、および(vii)グリセロールトリアセテートのような他の適当な成分を含み得る。これらの中のいくつか、例えば、(iii)から(vii)は、界面活性剤様行動を示し、また共界面活性剤とも呼ぶ。
【００３２】
(ｉ)適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、中性油、例えば、中性植物油、特に分画ココナッツ油、例えば、商品名Captex、Myritol、Capmul、Captex、NeobeeおよびMazolとして商品として入手可能なものである；Miglyol 812が最も好ましい。Miglyol 812は、カプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、分子量約５２０ダルトンの分画ココナッツ油である。脂肪酸組成＝Ｃ6最大約３％、Ｃ8約５０から６５％、Ｃ10約３０から４５％、Ｃ12最大５％；酸価＝約０.１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価＝最大１。Miglyol 812は、Huels社から入手可能である。これらのトリグリセリドは、本明細書に引用して包含させるFiedler, 前掲, vol. p.に記載されている。
【００３３】
(ii)混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、好ましくはＣ8からＣ10またはＣ12-20脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの混合物、特に混合Ｃ16-18脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドを含む。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基の両方を含む。しかし、好ましくは、それらは主に不飽和脂肪酸残基を含む；特にＣ18不飽和脂肪酸残基。適当には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８５重量％のＣ18不飽和脂肪酸(例えば、リノレン酸、リノール酸およびオレイン酸)モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。適当には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは２０％より少ない、例えば、約１５％または１０重量％またはそれ以下の飽和脂肪酸(例えば、パルミチン酸およびステアリン酸)モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、好ましくは主にモノ−およびジ−グリセリドを含む；例えば、モノ−およびジ−グリセリドは、親油性相または成分の総重量を基にして、少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を成す。より好ましくは、モノ−およびジ−グリセリドは、親油性成分の少なくとも７５％、例えば、約８０％または８５重量％を成す。好ましくは、モノグリセリドは、親油性成分の総重量を基にして、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの約２５から約５０％を成す。より好ましくは、約３０から約４０％(例えば、３５から４０％)のモノグリセリドが存在する。好ましくは、ジグリセリドは、親油性性成分の総重量を基にして、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの約３０％から約６０％を成す。より好ましくは、約４０から約５５％(例えば、４８から５０％)のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは、適当には、親油性成分の総重量を基にして、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの少なくとも５％であるが、約２５％以下を成す。より好ましくは、約７.５から約１５％(例えば、約９から１２％)のトリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、適当な相対的比率の個々のモノ−、ジ−またはトリグリセリドの混合により製造し得る。しかし、簡便には、それらは植物油、例えば、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、ピーチ油(peach oil)、ヤシ油、または、好ましくはコーン油、ヒマワリ油またはベニバナ油、最も好ましくはコーン油とグリセロールのエステル交換産物を含む。このようなエステル交換産物は、一般に、その内容を引用して本明細書に包含させるGB2257359またはWO94/09211に記載のように得られる。好ましくは、軟ゼラチンカプセルを作る場合、グリセロールのいくつかを最初に除去し、“実質的に無グリセロールのバッチ”を得る。コーン油とグリセロールの精製エステル交換産物は、特に適当なモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを提供し、以後、“精練油”と呼び、GB2257359またはWO94/09211の記載にしたがって産生する。
【００３４】
(iii)親油性成分は、あるいは、薬学的に許容される、好ましくは、植物油または魚油のような不飽和成分を有する油を含み得る。親油性成分は、種々の天然植物油(例えば、メイズ油、仁油、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油、またはこれらの混合物)と、平均分子量２００から８００のポリエチレングリコールを、適当な触媒の存在下で反応させることにより得られるもののような、適当なエステル交換エトキシル化植物油を含み得る。これらの方法は既知であり、例えば、米国特許第３２８８８２４に記載されている。エステル交換エトキシル化コーン油が特に好ましい。エステル交換エトキシル化植物油は既知であり、商品名LABRAFILとして商品として入手可能である(本明細書に引用して包含させるFiedler, 前掲, vol. 2, 707頁)。例は、LABRAFIL M2125 CS(コーン油から得、約２より小さい酸価、１５５から１７５の鹸化価、３から４のＨＬＢ価、９０から１１０のヨウ素価を有する)、およびLABRAFIL M1944 CS(仁油から得、約２の酸価、１４５から１７５の鹸化価および６０から９０のヨウ素価を有する)である。LABRAFIL M2130 CS(Ｃ12-18グリセリドとポリエチレングリコールのエステル交換産物であり、３５から４０℃の融点を有し、約２より小さい酸価、１８５から２００の鹸化価および３より小さいヨウ素価を有する)もまた使用し得る。好ましいエステル交換エトキシル化植物油は、例えば、Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから得ることができるLABRAFIL M2125CSである。
【００３５】
(iv)モノ−、ジ−およびモノ／ジグリセリド、例えば、適当なＣ8からＣ10脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは、Capmul MCM、Akoline MCM(Karkshamns社から)、Imwitor 308およびImwitor 988(Contensio社から)を含み、約３.８のＨＬＢ価を有し、特にカプリル酸またはカプリン酸とグリセロールのエステル交換産物である。このクラスの好ましい生産物は、カプリル／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドを含むまたは本質的にこれらから成るものである。６から１０mol％ポリオキシエチレン基を有するＣ8からＣ10モノ−、ジ−グリセリド、例えば、Softigen 767(Contensio Chemicalsから入手可能)。例えば、既知であり、商品名Myvatex、MyvaplexおよびMyverol(引用して本明細書に包含させるFiedler, 前掲, 2, 1044頁)として商品として入手可能なモノグリセリド、例えば、モノオレエート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアレート、および、例えば、既知であり、商品名Myvacet(引用して本明細書に包含させるFiedler, 前掲, 2, 1043頁)として商品として入手可能なアセチル化、例えば、モノ−およびジ−アセチル化モノグリセリド。最も好ましいのはCapmul MCMである。
【００３６】
(ｖ)既知であり、商品名Spanとして商品として入手可能なタイプのソルビタン脂肪酸、例えば、ソルビタン−モノラウレイルエステル(ＨＬＢ  ８.６)、−モノパルミチルエステル(ＨＬＢ  ６.７)、−モノステアリルエステル(ＨＬＢ  ４.７)、−トリステアリルエステル(ＨＬＢ２.１)、−モノオレイルエステル(ＨＬＢ  ４.３)、および−トリオレイルエステル(ＨＬＢ  １.８)(引用して本明細書に包含させるFiedler, 前掲, 2, 1430頁)を含む。
【００３７】
(vi)ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテルおよびポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリスライト−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアレート、ならびにペンタエリスライト−脂肪酸エステル(引用して本明細書に包含させるFiedler, 前掲, 2, 1158-1160頁)。
【００３８】
(vii)他の適当な成分はグリセロールトリアセテートまたは(１,２,３)−トリアセチン(引用して本明細書に包含させるFiedler, 前掲, 2, 1580頁)；およびステロールおよびその誘導体を含む。
【００３９】
存在するとき、親油性成分は本発明の組成物の５から８５重量％、例えば、１０から８５％；好ましくは１５から７０重量％、より好ましくは約２０から約５０重量％を成し得る。好ましくは、親水性成分、親油性成分および界面活性剤の相対的比率は、標準３方向プロットグラフの“マイクロエマルジョン”範囲にある。
【００４０】
本出願人はまた精練した魚油および／またはエタノールおよび／またはエステル交換エトキシル化植物油を含まなくてもよい組成物を考慮する。
【００４１】
本発明の組成物は、更なる添加剤または成分、例えば、抗酸化剤(アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロールのような)、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、および／または防腐剤を含み得る。これらの添加剤または成分は、本発明の組成物の総重量の約０.０５から５％、好ましくは０.０５から１重量％を成し得る。本発明の組成物は、また甘味剤または香味剤を、本発明の組成物の総重量を基にして約２.５または５重量％まで含み得る。
【００４２】
他の態様において、本発明は、活性剤と(１)親水性成分、(２)界面活性剤、および所望により(３)親油性成分を密接な混合物にすることを含む、本発明の組成物の製造過程を提供する。
【００４３】
必要な場合、本発明の組成物は、例えば、経口投与可能カプセル殻に充填することにより、単位投与量形に調合し得る。カプセル殻は軟または硬ゼラチンカプセル殻であり得る。組成物が単位投与形であるとき、各単位投与量は０.１から１００mg活性剤、例えば、０.１mg、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２５mgまたは５０mg、好ましくは１０から１００mgの間の活性剤、より好ましくは１０から５０mgの間；例えば、１５、２０、２５または５０mg、より好ましくは５から２０mg、最も好ましくは５または１０mgを含む。このような単位投与形は、治療の特定の目的、治療の相等に依存して１日１回から５回投与に適する。しかし、所望の場合、組成物は飲用溶液の形であり得、約１：１０から約１：１００の希釈で、飲用に適した、例えば、コロイド系を提供するために、水または他の水性形、例えば、果汁、ミルクなどを含み得る。
【００４４】
本発明の組成物、例えば、以下の実施例に記載のものは、標準安定性試験で示されるように、良好な安定性特性を示し得、例えば、１、２または３年、またはそれより長くさえある貯蔵寿命を有する。ミセル前駆体の形の本発明の組成物は、安定な水性ミセルを、１日まで、またはそれより長く産生する。本発明の組成物の一つのグループは、水の添加により、＜２,０００Å(２００nm)、例えば、＜１,５００Å(１５０nm)の平均粒子サイズを有する水性マイクロエマルジョンの提供ができる高い安定性であり得る。
【００４５】
本発明の組成物は、経口で投与したとき、特に有利な特性を示す；例えば、標準バイオアベイラビリティー試験において一致したかつ高レベルのバイオアベイラビリティーが得られる。これらの試験は、動物、例えば、ラットまたはイヌ、または健康ボランティアで、クロマトグラフィー法、例えば、ＨＰＬＣ、または特異的または非特異的モノクローナルキットを使用して、血中の活性剤のレベルを測定することにより行う。例えば、p.o.でイヌに投与した実施例５の組成物は、特異的モノクローナル抗体を使用して、ELISAにより検出して、驚くほど高いＣmax値を提供し得る。
【００４６】
薬物動力学パラメーター、例えば、吸収および血中レベルはまた驚くほどより予測可能になり、投与における一貫性のない吸収に付随する問題はなくなるか、減少し得る。更に、本組成物は、胃腸管に存在している、界面活性剤物質、例えば、胆汁と共に有効である。即ち、本組成物はこのような中性界面活性剤を含む水性系で十分に分散し得、したがって、安定であり、活性剤の沈殿または微粒子構造の他の崩壊を示さない、マイクロエマルジョンまたは水性ミセル系をその場所で提供できる可能性がある。経口投与した際の本組成物の機能は、特定の時間、またはある個体において、胆汁塩の相対的な存在または不存在に実質的に独立したおよび／または損なわれないままであり得る。本発明の組成物は、患者内および患者間用量反応の可変性を減少し得ることも判明した。
【００４７】
本発明の組成物の利用性は、例えば、投与した治療的に有効な活性剤血中レベルの用量で活性剤の既知の指標における標準臨床試験で観察し得る。本発明の組成物の増加したバイオアベイラビリティーは、標準動物試験および臨床試験で観察し得る。例えば、社会恐怖症の処置における本発明の組成物の利用は、例えば、１２週開放臨床試験において、例えば、DSM-III-Rに関するStructured Clinical Interviewを使用して診断した、社会恐怖症の１次DSM-III-R診断をされた患者にこれらを投与することにより、確立し得る。処置は、例えば、一日１０mgの活性剤を使用して開始し、臨床反応および副作用に応じて増加し得る。患者は、基底および、例えば、４、８および１２週目で測定したその自己報告を仕上げる。これらの測定は、負の評価スケールの恐れ、社会的回避および有害ストレススケール、社会的不安を考慮した質問票、恐れ質問票、状態−特性不安調査記録、ベック鬱調査記録、社会的適応スケール自己報告、およびシーハン不能スケールを含む。例えば、最終評価で、臨床的全体的印象について、応答者は、適度にまたは著しく改善したと定義されるまで変化する。
【００４８】
本発明の組成物中の活性剤の投与量は、本活性剤を含む既知の組成物で使用するのと同じ程度か、または半分までである。本発明の組成物は、７５キログラムの哺乳類で、呼吸器疾病状態に約０.１mgから約４０mg／日の活性剤の、好ましくは約０.１mgから約２０mg／日、例えば、最も好ましくは約０.１から約１mg／日の活性剤、およびＣＮＳ適応症に約５から約１０mg／日の活性剤の濃度で活性を示す。
【００４９】
本発明の組成物は、その内容を引用して本明細書に包含させるEP0532456B1およびEP0707006A2に記載の状態の処置および予防に有用であり、鬱病、気分変調、社会恐怖症、パニック症候群および嘔吐を含む、中枢神経系疾患の処置および予防を含む。本発明の組成物はまた例えば喘息および慢性気管支炎のような呼吸器疾患の処置にも有用である。これらの処方において、適当な用量は、もちろん、例えば、用いる本発明の特定の組成物、宿主、投与形態、および処理する状態の性質および重症度に依存して変化する。
【００５０】
化合物Ａの典型的用量は、実施例５の形で、７５キログラムの哺乳類に、喘息および慢性気管支炎には０.１から１mg／日、および鬱病および社会恐怖症には５から１０mg／kgの活性剤である。
【００５１】
このように、本発明の他の態様は、処置を必要とする患者に治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、ピペリジンサブスタンスＰアンタゴニストで処理可能な疾患に罹患している患者の処置法を提供する。
【００５２】
実施例
以下は本発明の組成物を、例示のみの方法で記載する。特記しない限り、成分は各組成物に基づいて重量％である。平均粒子サイズ(直径)は、Malbern Zetasizerを使用して２０℃で測定する。実施例中の全ての成分は、mg／カプセルで示す。
【００５３】
【表１】
0004083985.tif 000002
【表２】
0004083985.tif 000003
1  化合物Ａを(１)に室温で撹拌しながら溶解し、(２)および(３)を得られた溶液に、再び撹拌しながら添加する。得られた混合物の０.５mlずつをサイズ１硬ゼラチンカプセルに充填し、例えば、Quali-Seal法を使用して密封するか、または軟ゼラチンカプセルに充填する。実施例１ａおよび１ｂの他の態様において、化合物Ａを成分１)、２)および３)の混合物中に分散させ、成分４)と合わせる。
2  担体媒体を成分を互いに混合することにより製造する。化合物Ａを次いで担体媒体中に撹拌により溶解する。
3  精練油＝GB2257359およびWO94/09211に記載のような、実質的に無グリセロールの“精練グリセロール−エステル交換コーン油”
上記成分１から８に関して、相分離または沈殿は観察されず、４時間濁らない。