(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＦＡ噴射剤；生理学的有効量の吸入用薬物（ポリペプチドを除く）；並びに胆汁酸塩である界面活性剤を含む医薬エアゾール製剤。
【請求項２】
ＨＦＡ噴射剤；生理学的有効量の吸入用薬物（ポリペプチドを除く）；並びにトリヒドロキシ胆汁酸塩である界面活性剤を含む医薬エアゾール製剤。
【請求項３】
界面活性剤がトリヒドロキシ胆汁酸塩である、請求項１に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項４】
胆汁酸塩がコール酸、グリココール酸、またはタウロコール酸の塩である、請求項２または３に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項５】
胆汁酸塩がコール酸、グリココール酸、またはタウロコール酸のナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項４に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項６】
胆汁酸塩がタウロコール酸ナトリウムである、請求項５に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項７】
噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）、または１，１−ジフルオロエタン（Ｐ１５２ａ）を含む、請求項１〜６の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項８】
噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）を含む、請求項７に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項９】
噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）の比重調整（density-matched）混合物を含む、請求項７または８に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１０】
薬物がβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作動性気管支拡張剤、またはグルココルチコステロイドである、請求項１〜９の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１１】
生理学的有効量の抗コリン作動性気管支拡張剤、およびβ２−アドレナリン受容体もしくはグルココルチコステロイドの何れかを含む、請求項１に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１２】
薬物が、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、アドレナリン、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、サルメテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール（picumeterol）、ＴＡ−２００５、マブテロール、臭化イプラトロピウム、ベクロメサゾン、フルチカゾン、ブデソニド、チプレダン、デキサメタゾン、ベタメサゾン、フルオシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、またはそれらの薬理学的に許容されるエステル、またはそれらの塩から選ばれる、請求項１０に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１３】
生理学的有効量のフォルモテロールおよびブデソニドを含む、請求項１に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１４】
薬物が抗アレルギー薬、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、フォスフォリパーゼ−Ａ２（ＰＬＡ２）阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡＦ）拮抗剤、喘息予防薬、抗不整脈剤、トランキライザー、強心配糖体、ホルモン、抗高血圧薬、抗糖尿剤、抗寄生虫薬、抗癌剤、鎮静鎮痛薬、抗生物質、抗リュウマチ薬、免疫療法剤、抗かび剤、抗低血圧薬、ワクチン、抗ウイルス剤、蛋白、ペプチド、ビタミン、細胞表面受容体遮断薬、抗酸化剤、遊離ラジカル除去剤およびＮ，Ｎ’−ジアセチルシスチンの有機塩から選ばれる、請求項１〜９の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１５】
２０重量％までの量のエタノールを含む、請求項１〜１４の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１６】
５重量％までの量のエタノールを含む、請求項１〜１５の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１７】
アジュバント、担体、香味剤、緩衝剤、抗酸化剤および化学的安定化剤から選ばれる、他の薬学的活性成分を含む、請求項１〜１６の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１８】
界面活性剤：薬物の比が１：５０ないし１：０．２の範囲である、請求項１〜１７の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１９】
薬物が、直径０．０１−１０ミクロンの粒子を含む、請求項１〜１８の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２０】
薬物が、直径０．１−５ミクロンの粒子を含む、請求項１９に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２１】
薬物の少なくとも５０％が当該サイズ領域にある粒子を含む、請求項１９〜２０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２２】
薬物の少なくとも７０％が当該サイズ領域にある粒子を含む、請求項１９〜２０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２３】
薬物の少なくとも９０％が当該サイズ領域にある粒子を含む、請求項１９〜２０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２４】
薬物の製剤中の濃度が０．１mg／mlないし２５mg／mlである、請求項１〜２３の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２５】
薬物と界面活性剤を容器中低温で混合し；噴射剤と任意にエタノールを加え；混合し；さらに噴射剤と任意にエタノールを加える工程からなる、請求項１〜２４の何れかに記載の医薬エアゾール製剤の製造方法。
【請求項２６】
治療に使用するための請求項１〜２４の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項２７】
気道を経て疾病の処置をするための医薬の製造における、請求項１〜２４の何れかに記載の医薬エアゾール製剤の使用。
【請求項２８】
ＨＦＡ噴射剤と、フマル酸フォルモテロール、ブテソニドおよび臭化イプラトロピウムから選ばれる生理学的有効量の吸入用薬物と、胆汁酸塩である界面活性剤を含む医薬エアゾール製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、加圧式定用量型吸入器（ｐＭＤＩ）での使用に適したエアゾール製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤および特に適した界面活性分散剤を含む製剤に関する。
発明の背景
呼吸器および鼻腔の疾病を治療するための薬物は、しばしばエアゾール剤により口または鼻から投与される。このようなエアゾール剤を製剤するために広く用いられる方法は、微粉砕した粉末状の薬物を噴射剤として知られる液化ガスに懸濁させて懸濁剤とすることからなる。加圧式定用量型吸入器（ｐＭＤＩ）は、通常この種の製剤を患者に投与するために使用される。界面活性剤は、一般に、薬物の噴射剤への分散を補助し、微粉砕された薬物粒子の凝集を防ぎ、バルブの滑りを改善するために添加される。
最近まで、クロロフルオロカーボン含有噴射剤（ＣＦＣ）が、すべての医薬エアゾール製剤に使用するために受け入れられてきた。ＣＦＣ製剤で使用された代表的な界面活性分散剤は、例えば、ソルビタントリオレエイト、オレイン酸、レシチンおよびエタノールであった。ＣＦＣはオゾン層を破壊することが示唆されており、これに代る新世代の噴射剤が開発されてきた。
例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）、１，１−ジフルオロエタン（Ｐ１５２ａ）のようなハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が、今日最も有望は新噴射剤と考えられる。これらは、環境上受入可能であるだけでなく、低毒性であり、エアゾール剤で使用するのに適した蒸気圧を持っている。しかしながら、ＣＦＣ剤で一般に使用されていた界面活性剤は、この新世代噴射剤と使用するには、必ずしも適当ではない。そこで、種々の代替界面活性剤が提案されている。
例えば、ＷＯ９２／０００６１はハイドロフルオロアルカン噴射剤と使用するために、ポリエトキシ化された界面活性剤を開示している。ＷＯ９１／１１１７３はフッ素化された界面活性剤を記載している。ＷＯ９１／１４４２２は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤と使用するパーフルオロ化されたカルボン酸噴射剤を開示している。ＷＯ９２／００１０７は、１，１，１，２−テトラフルオルエタン噴射剤と使用する１，１，１，２−テトラフルオルエタン可溶性界面活性剤を開示している。
発明の概要
ある特定の種類の界面活性剤が、新世代噴射剤と使用するのに特に適していることが見出された。
従って、本発明は、ハイドロフルオロアルカン噴射剤またはハイドロフルオロアルカン噴射剤の混合物、生理学的に有効な量の吸入用薬物、およびＣ8−Ｃ16脂肪酸もしくはその塩、胆汁酸塩、リン脂質またはアルキルサッカライドから選ばれた界面活性剤を含む医薬エアゾール製剤を提供する。
本発明で使用される界面活性剤は、良好な安定性を備え、新噴射剤中での微細な分散を実現する。本発明の製剤は、従って、吸入用薬物を投与するのに適している。
脂肪酸界面活性剤およびその塩の中では、Ｃ8−Ｃ16脂肪酸塩が好ましい。脂肪酸塩の例としては、カプリル酸（Ｃ8）、カプリン酸（Ｃ10）、ラウリン酸（Ｃ12）およびミリスチン酸（Ｃ14）のナトリウム塩、カリウム塩およびリシン塩がある。カウンターイオンの性質は格別の意味を持たないので、脂肪酸の如何なる塩も使用され得る。特に好ましい、脂肪酸塩はカプリン酸ナトリウムである。
適当な胆汁酸塩は、例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、リトコール酸およびウルソデオキシコール酸の塩である。
胆汁酸塩の中では、トリヒドロキシ胆汁酸塩が好ましい。さらに好ましいのは、コール酸、グリココール酸およびタウロコール酸の塩であり、特に好ましいのはそれらのナトリウム塩およびカリウム塩である。最も好ましい胆汁酸塩は、タウロコール酸ナトリウムである。
適当なリン脂質は、例えば、リソフォスファチジルコリン類、リソフォスファチジルグリセリン類、リソフォスファチジルエタノールアミン類、リソフォスファチジルイノシトール類およびリソフォスファチジルセリン類のような一本鎖リン脂質、あるいは、例えば、ジアシルフォスファチジルコリン類、ジアシルフォスファチジルグリセリン類、ジアシルフォスファチジルエタノールアミン類、ジアシルフォスファチジルイノシトール類およびジアシルフォスファチジルセリン類のような二本鎖リン脂質であってよい。
リン脂質の中では、例えば、ジオクタノイルフォスファチジルグリセリンおよびジオクタノイルフォスファチジルコリンのようなジアシルフォスファチジルグリセリン類およびジアシルフォスファチジルコリン類が好ましい。
適当なアルキルサッカライドは、例えば、デシルグルコシドおよびドデシルマルトシドのようなアルキルグルコシド類またはアルキルマルトシド類であってよい。
最も好ましい界面活性剤は胆汁酸塩である。
噴射剤は、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）および１，１−ジフルオロエタン（Ｐ１５２ａ）の一種または二種以上、任意に一種または二種以上の他の噴射剤と混合した混合物であってよい。好ましくは、噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）あるいはＰ１３４ａとＰ２２７の混合物、例えば、Ｐ１３４ａとＰ２２７の比重調整（density-matched）混合物を含む。
本発明の製剤には、薬物、噴射剤および界面活性剤に加えて、少量のエタノール（通常５重量％まで、しかし２０重量％まででも可）が含まれてもよい。エタノールは、定用量用バルブの機能を改善し得るし、場合によっては、分散の安定性を改善するので、エアゾール製剤に、一般的に含まれる。
本発明の製剤に含ませるのに適した薬物は、吸入によって投与され得るものである。適切な吸入用薬物は、例えば、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、アドレナリン、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、サルメテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール、（picumeterol）、ＴＡ−２００５、マブテロールなど、それらの薬理学的に許容されるエステルおよび塩が例示されるβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウムなどが例示される抗コリン作動性気管支拡張剤、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、チプレダン、デキサメタゾン、ベタメサゾン、フルオシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンなど、それらの薬理学的に許容されるエステルおよび塩が例示されるグルココルチコステロイド、例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウムが例示される抗アレルギー薬、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、フォスフォリパーゼ−Ａ２（ＰＬＡ２）阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡＦ）拮抗剤、喘息予防薬、抗不整脈剤、トランキライザー、強心配糖体、ホルモン、抗高血圧薬、抗糖尿剤、抗寄生虫薬、抗癌剤、鎮静鎮痛薬、抗生物質、抗リュウマチ薬、免疫療法剤、抗かび剤、抗低血圧薬、ワクチン、抗ウイルス剤、蛋白、ペプチド、ビタミン、その他、例えば、細胞表面受容体遮断薬、抗酸化剤、遊離ラジカル除去剤、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルシスチンの有機塩などを含む。
薬物の組み合わせ、例えば、フォルモテロールとブデソニドの組み合わせもまた適当である。
これらの薬物は、適当であれば、塩、エステル、溶媒和物（水和物）の形でも使用される。
所望であれば、本発明の製剤には、他の成分も添加される。このような成分としては、例えば、他の医薬活性物質、アジュバント、担体、香味剤、緩衝剤、抗酸化剤、化学的安定化剤などがある。
本発明では、界面活性剤と主薬とが、凡そ１：５０ないし１：０．２の比で存在するのが好ましい。本発明の製剤における薬物の好ましい濃度は０．１mg／mlないし２５mg／mlである。
「吸入用薬物」は吸入に適した薬物の意味であって、大部分が、気道下部への堆積量を最大にするのに適した粒度を有する粒子（１０ミクロン以下）からなる。従って、薬物のできるだけ多くの部分が、直径１０ミクロン以下、例えば、０．０１−１０ミクロンあるいは０．１−６ミクロン、さらには０．１−５ミクロンの粒子からなるのが好ましい。薬物の少なくとも５０％がこの望ましいサイズ領域内の粒子からなるのが好ましい。例えば、使用薬物の少なくとも６０％が、好ましくは少なくとも７０％が、さらに好ましくは少なくとも８０％が、最も好ましくは少なくとも９０％が、この所望サイズ領域内の粒子よりなることが好ましい。
従って、本発明で使用される薬物は、製剤に加える前に、所望のサイズ領域内の粒子となるように加工されなければならない。例えば、薬物は、適当なミル、例えばジェットミルを用いて微粉砕される。所望の粒子域の粒子は、別法として、例えば、噴射乾燥法、制御結晶化法、例えば超臨界流体を用いた結晶化によっても製造される。
本発明で使用する界面活性剤も、この望ましい粒子サイズ領域にあることが好ましい。
界面活性剤と薬物の両方を微粉砕するには、これらを乾燥混合し、いっしょに微粉砕するか、あるいは別々に微粉砕して、その後混合する。噴射剤と、任意のエタノールは、その後で加えられる。
また、別の方法では、微粉砕した界面活性剤の一部を噴射剤の一部および任意のエタノールと冷時混合し、次いで微粉砕した薬物を加える。薬物を混合した後、残りの界面活性剤および噴射剤、さらに必要であればエタノールを加え、この懸濁液を適当な容器に充填する。
本発明のエアゾール製剤は疾病の局所的あるいは全身的処置に有用であり、例えば、鼻腔経由も含めて、上部および下部気道を経て投与され得る。こうして、本発明は、また、治療に供されるエアゾール製剤を、気道を経て疾病の治療をするための薬物の製造におけるエアゾール製剤の使用を、そして本発明のエアゾール製剤の治療上有効な量を治療を必要としている患者に投与することからなる当該患者の処置方法を提供する。
下記の実施例は本発明の説明を意図するものであって、これを限定しようとするものではない。
種々の薬物をＰ１３４ａおよび／またはＰ２２７に異なった界面活性剤と共に加えた製剤が、その得られた懸濁液の品質を評価するために製造された。以下の実施例では、懸濁液の品質は“受け入れられる”または“良好”として評価されている。受け入れられる懸濁液とは、緩やかな沈殿もしくは分離、速やかな再分散、凝集殆どなし、結晶化なし、形態変化なしの一つもしくは二つ以上で特徴づけられるもので、その結果分散液は一定用量を投与するのに十分安定である。良好な分散液は、さらに、より安定である。
実施例１
微粉砕したフォルモテロールフマレイト（１部）と微粉砕したタウロコール酸ナトリウム（２部）（合計５mg）をプラスチックコートしたガラス瓶にいれ、ガラス瓶を二酸化炭素アイス（ドライアイス）とイソプロパノールの混合液で凡そ−４０℃に冷却し、冷却したＰ１３４ａ（凡そ−４０℃）１０mlを加えた。この瓶を定用量用バルブで密封し、超音波浴で約１０分間処理した。
良好な懸濁液が得られた。
実施例２
微粉砕したブデソニド（１０部）と微粉砕したタウロコール酸ナトリウム（２部）（合計５mg）をプラスチックコートしたガラス瓶にいれ、ガラス瓶を二酸化炭素アイス（ドライアイス）とイソプロパノールの混合液で凡そ−４０℃に冷却し、冷却したＰ１３４ａ（凡そ−４０℃）１０mlを加えた。この瓶を定用量用バルブで密封し、超音波浴で約１０分間処理した。
良好な懸濁液が得られた。
実施例３
微粉砕したサルブタモールサルフェイト（１０部）と微粉砕したタウロコール酸ナトリウム（２部）（合計５mg）をプラスチックコートしたガラス瓶にいれ、ガラス瓶を二酸化炭素アイス（ドライアイス）とイソプロパノールの混合液で凡そ−４０℃に冷却し、冷却したＰ１３４ａ（凡そ−４０℃）１０mlを加えた。この瓶を定用量用バルブで密封し、超音波浴で約１０分間処理した。
良好な懸濁液が得られた。
実施例４
微粉砕した臭化イプラトロピウム（１部）と微粉砕したタウロコール酸ナトリウム（２部）（合計５mg）をプラスチックコートしたガラス瓶にいれ、ガラス瓶を二酸化炭素アイス（ドライアイス）とイソプロパノールの混合液で凡そ−４０℃に冷却し、冷却したＰ１３４ａ（凡そ−４０℃）１０mlを加えた。この瓶を定用量用バルブで密封し、超音波浴で約１０分間処理した。
良好な懸濁液が得られた。
実施例５−８
噴射剤Ｐ１３４ａをＰ２２７に代えて実施例１−４を繰り返し実施した。すべての例で、良好な懸濁液を得た。
実施例９−１６
冷却した瓶を定用量用バルブで密閉する前に、凡そ６５０μｌのエタノール加えることにより、実施例１−８を繰り返し実施した。すべての場合について、受け入れられる懸濁液を得た。