(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004091135.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、芳香族または脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキシホウ素（−Ｂ（ＯＨ)2）からなる群より選択される１個以上の置換基である）
で示される置換３−（フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンまたはフェノキサジンを製造する方法であって、
式
【化２】
0004091135.tif 000006
で示されるフェノチアジン類またはフェノキサジン類を、Ｒ１置換または非置換の芳香族アミンと、これらの反応剤を溶解することができる極性有機溶剤中、過ヨウ素酸の存在下で、目的生成物を形成するのに十分な時間、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
フェノチアジン類を芳香族アミンと反応させて、３−（フェニルアミノ）−３Ｈ−フェノチアジン類を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
フェノキサジン類を芳香族アミンと反応させて、３−（フェニルアミノ）−３Ｈ−フェノキサジン類を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
芳香族アミンとフェノチアジン類またはフェノキサジン類との比率が１：１である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
過ヨウ素酸がこれら反応剤に対して４〜６当量の比率で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
芳香族アミンがアニリンである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、芳香族または脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキシホウ素（−Ｂ（ＯＨ)2）である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が４−メトキシである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が３，５−ジニトロフェニルアミノである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が４−ニトロフェニルである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】
米国特許第４，７１０，５７０号明細書には、その製造が本発明の主題であるタイプの３−（フェニルアミノ）−３Ｈ−フェノキサジン類またはフェノチアジン類が開示されている。この特許は、これらの化合物がフォトサーモグラフイメージングに用途を有すること、特に、これらの染料のロイコ形態すなわち還元形態が、感圧、サーモグラフ、フォトサーモグラフおよびフォトグラフイメージングシステムにおける染料形成剤として好適であることを開示している。米国特許第４，７１０，５７０号明細書は、ヨウ素でフェノチアジンを酸化させて過ハロゲン化フェノチアジン−５−イウムを形成したのち、アミンで処理して３−（置換アミノ）−フェノチアジン−５−イウム塩を得ることによる、これらの化合物の製造を開示している。この方法には、収率が低く、十分な精製を要する混合生成物を提供してしまうという欠点がある。
【０００２】
同時係属中の出願第４７１，７４５号明細書には、これらの化合物を補酵素ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）およびジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の電気化学的再生のための媒介物として使用することが開示されている。この特許出願には、メタノール中１モル硝酸銀の存在下で、およそ等モル濃度の適当なフェノキサジン類またはフェノチアジン類と適当なアニリンとを反応させることによる、３−フェニルイミノフェノキサジン類およびフェノチアジン類の製造が開示されている。この製造方法は、すべての置換芳香族アミンに関してうまくいくというわけではなくしかも銀沈殿物を生成物から除去しなければならないため、完全に満足するものではない。
【０００３】
Baranov らは、Zhurnal Organicheskoi Khimii, Vol. 27, No. 9, 2008（1989）に、塩化第二鉄を酸化カップリング剤として使用する、フェノチアジンと芳香族アミンとの酸化縮合を報告している。
【０００４】
概して、置換３−フェニルアミノ化合物を製造するための文献方法はわずかしか存在せず、そのような方法には、低い収率、十分な精製の必要性および得られる生成物の劣る特性という欠点がある。これらの化合物は有機溶剤にわずかしか溶解しないため、多量のクロロホルム（発がん物質）および高価なシリカゲルを精製に使用することになる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、３−（フェニルアミノ）−３Ｈ−フェノキサジン類またはフェノチアジン類を製造するための新規な方法であって、廉価で環境的に安全な試薬を使用しながらも十分な精製なしに高収率を提供する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【０００７】
【化３】
0004091135.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであるか、あるいは化合物の酸化還元ポテンシャルを調節するよう作用するか、該化合物の溶解度を変化させるよう作用するかまたはポリマーもしくは固体支持体への化合物の共有結合のための部位として機能するように作用する１個以上の置換基である）
で示される３−（フェニルアミノ）−３Ｈ−フェノチアジン類またはフェノキサジン類を製造する方法であって、
式
【０００９】
【化４】
0004091135.tif 000003
【００１０】
で示されるフェノチアジン類またはフェノキサジン類を、Ｒ１置換または非置換の芳香族アミンと、これら反応剤を溶解することができる極性有機溶剤中、過ヨウ素酸の存在において、目的生成物を形成するのに十分な時間、反応させることを含む方法を含む。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、置換または非置換の３−フェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン類およびフェノキサジン類を製造するための改良された方法を含む。これらの化合物は、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはそれらの類似体を電極上で酸化させるための媒介物として特に有用であることがわかった。還元酵素とうまく作用するモノマー媒介物を製造するためには、塩基性pHでの水溶性および安定性が必要であることを実験が証明している。フェニル環上での置換が、この分類の化合物の溶解度および安定性のための担い手を提供する。残念ながら、置換３−フェニルイミノ化合物を製造するための文献方法はわずかしか存在せず、一般に、単離される生成物は特性に劣り、低収率でしか得られず、その際にも十分な精製が必要である。
【００１２】
３−フェニルイミノ化合物は、通常、臭素またはヨウ素によってフェノチアジンまたはフェノキサジンを酸化させたのち、アミンによって処理することにより、３および３，７−ビス（置換アミノ）−フェノチアジン−５−イウム塩の混合物を得ることによって製造される。これは、Shinezi らにより、J. Heterocyclic Chem., 30, 1693 （1993）で実証されている。Baranov らは、Zhurnal Organicheskoi Khimii, Vol. 27, No. 9, pp. 2008-2014 （1989）で、鉄（III)イオンを含有する酸化剤の存在下で芳香族アミンを反応させることにより、同様な混合生成物を得ている。
【００１３】
今や、この製造において、過ヨウ素酸（Ｈ5 ＩＯ6)が、回収される生成物の収率および純度の点で、好ましいカップリング剤であることが見い出された。本発明の合成のための特定の反応機構によって限定する意図はないが、過ヨウ素酸が他の酸化カップリング試薬よりも優れていると考えられる。理由は、他の方法によってビス置換生成物をほぼ排他的に与える反応剤比率および反応条件を使用する場合には、通常、３，７−ビス（置換アミノ）フェノチアジンが形成されないことを実験が証明しているからである。反応がモノ置換生成物のみを与え、芳香族アミンとフェノチアジンまたはフェノキサジンとの比が１：１であるため、除去すべき過剰な試薬は存在せず、起こりうる副反応が少なくなり、それにより、従来技術の方法を使用することによって得られるものよりも有意に高い純度の生成物が得られる。
【００１４】
反応剤と過ヨウ素酸カップリング剤との比率は反応にとって決定的ではないが、フェノチアジンまたはフェノキサジンと芳香族アミンとのモル比は１：１に近く、このとき過ヨウ素酸のモル濃度が、これら反応剤に対して約４〜６当量の比率で存在するようなモル濃度であることが好ましい。反応の進行が遅すぎるならば副反応が起こるため、４当量以上の過ヨウ素酸が最高の結果を出す。ヨウ素または塩化第二鉄を酸化カップラとして使用する場合、通常は、フェノチアジンまたはフェノキサジンに対して過剰モルの芳香族アミンを、フェノチアジンまたはフェノキサジン１当量に対してアミン１．２〜２当量のオーダで使用する。過剰のアミンが、反応を塩基性にすることにより、それをより急速に進行させる。加えて、カラムでフェノチアジンまたはフェノキサジンを除去することよりも過剰のアミンを除去するほうが易しい。これらの反応がビス置換生成物を形成する可能性があるため、目的生成物の収率を最大限にするためには多少の過剰量が必要である。過ヨウ素酸の使用は他の試薬の１：１の比率の使用を容易にするため、それにより、これらの技術に固有の副生成物の形成をなくすことができる。本発明の方法に固有の他の利点は、目的生成物の高い収率および目的生成物をその反応媒体から簡単なろ過によって回収する能力である。周囲圧力条件下では反応温度は重要ではない（通常は周囲温度）。副反応のおそれを最小限にし、収率を最大限にするため、反応を０℃に冷却してもよい。
【００１５】
反応は、これら反応剤を溶解することができる極性有機溶剤中で実施する。好適な溶剤には、メタノール、エタノール、アセトンおよびテトラヒドロフランがある。反応生成物は、カップリング反応が実施される溶剤系に不溶性であるか、その中で沈殿することができるため、例えばブフナー漏斗またはろ紙をろ過手段として使用する簡単なろ過によって回収することができる。目的生成物が良好な純度で回収されるが、望むならば、ＣＨＣｌ3 ／ＥｔＯＨを用いてシリカゲルに通すろ過により、それをさらに精製することもできる。
【００１６】
前記式中のＲ１およびＲ２は、本発明の範囲を逸脱することなく、多様な置換基を表すことができることが明白である。そのような置換基は、反応条件の下で安定な化合物を製造する当業者の能力によってのみ限定される。例えば、上記式中、Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよく、１個の置換基を表しても多数の置換基を表してもよい。これらの置換基は、水素、炭素原子１〜２０個のアルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、芳香族または脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキシホウ素（−Ｂ（ＯＨ)2）などから選択することができるが、これらに限定されない。また、Ｒ１およびＲ２に包含される脂肪族基および芳香族基そのものが多様な置換基を有していてもよい。
【００１７】
本発明の方法によって製造されたフェノチアジン類およびフェノキサジン類を媒介物として使用するとき、Ｒ１およびＲ２は、媒介物の酸化還元ポテンシャルを調節するよう作用するか、化合物の溶解度を変化させるよう作用するかあるいはポリマーまたは固体支持体への媒介物の共有結合のための担い手として機能するように作用する基から選択することができる。
【００１８】
本発明のフェノチアジン類およびフェノキサジン類は、記号Ｘを使用して硫黄および酸素を表している以下の一つの式によって表すことができる。
【００１９】
【化５】
0004091135.tif 000004
【００２０】
【実施例】
本発明を実施する方法を以下の実施例によってさらに説明する。
【００２１】
実施例Ｉ（一般例）
フェノチアジン（５mmol）および芳香族アミン（５mmol）をいっしょに周囲温度でメタノール１５０mlに溶解した。過ヨウ素酸（３０mmol）を水４０mlに溶解し、それを、攪拌中のフェノチアジン溶液に一度に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、固体をフィルタ上で捕集し、飽和チオ硫酸ナトリウム１００mlおよび水２００mlで洗浄し、乾燥させると、純粋な生成物が高収率（８５％）で得られた。
【００２２】
実施例II
３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３Ｈ−フェノチアジンの製造
フェノチアジン０．５ｇ／０．００２５mol およびｐ−アニシジン０．３０７ｇ／０．００２５mol をメタノール５０mlに溶解し、周囲温度で攪拌した。過ヨウ素酸３．４ｇ／０．０１５mol をメタノール４０mlに溶解し、この溶液を、攪拌中のフェノチアジン混合物に一度に加えた。反応混合物を２０分間攪拌したのち、水１００mlに注加し、固体残渣をブフナー漏斗によって捕集した。この固体をＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏの１：１混合物２００mlとともに攪拌し、捕集した。赤褐色の固体を乾燥させると、１３５〜１３６℃の融点（文献の値は１４８〜１４９℃）を有する目的生成物０．７２ｇ（理論値の９１％）が得られた。
【００２３】
元素分析
理論値：Ｃ７１．６７、Ｈ４．４３、Ｎ８．８０
実測値：Ｃ７１．２３、Ｈ４．３８、Ｎ８．５６
【００２４】
質量スペクトル、炭素および陽子ＮＭＲ分析の結果は、目的生成物の構造と一致していた。文献、すなわち米国特許第４，７１０，５７０号明細書に報告された、Ｉ2 を使用しての収率は７１％であった。Baranov らによって報告された、ＦｅＣｌ3 を使用しての収率は６７％であった。
【００２５】
実施例III
３−（４−トリフルオロメチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンの製造
フェノチアジン１．０ｇ／０．００５mol および４−アミノベンゾトリフルオリド０．８ｇ／０．００５mol をメタノール１５０mlに溶解し、周囲温度で攪拌した。過ヨウ素酸６．８g ／０．０３０mol を水４０mlに溶解し、攪拌中のフェノチアジン混合物に一度に加えた。反応物を２０分間攪拌し、固体をブフナー漏斗上で捕集した。この固体を水２００mlおよびメタノール／水２００mlで洗浄した。赤褐色の固体を乾燥させると、２０４〜２０５℃の融点を有する生成物１．８１ｇ（理論値の１００％）が得られた。
【００２６】
元素分析
理論値：Ｃ６２．４５、Ｈ３．３、Ｎ７．６７
実測値：Ｃ６２．５９、Ｈ３．１９、Ｎ７．６２
【００２７】
質量スペクトル、炭素および陽子ＮＭＲ分析の結果は、目的生成物の構造と一致していた。
【００２８】
実施例IV
３−（３，５−ジニトロフェニルアミノ）−３Ｈ−フェノチアジンの製造
フェノチアジン１．０ｇ／０．００５mol および３，５−ジニトロアナリン０．９２ｇ／０．００５mol をＭｅＯＨ１５０mlに溶解し、周囲温度で攪拌した。過ヨウ素酸６．８ｇ／０．０３０mol を水４０mlに溶解し、攪拌中のフェノチアジン混合物に一度に加えた。反応物を２０分間攪拌したところで、固体をブフナー漏斗上で捕集し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液２００mlおよび水２００mlで洗浄した。生成物を９：１ＣＨＣｌ3 ／ＥｔＯＨに溶解し、シリカゲルに通してろ過した。溶剤を減圧中に除去し、固体を乾燥させると、２５３〜２５５℃の融点を有する赤褐色の固体１．１ｇ（理論値の６７％）が得られた。
【００２９】
元素分析
理論値：Ｃ５５．８８、Ｈ２．８６、Ｎ１４．４６
実測値：Ｃ５６．３３、Ｈ２．８３、Ｎ１４．３９
【００３０】
質量スペクトル、炭素および陽子ＮＭＲ分析の結果は、目的生成物の構造と一致していた。
【００３１】
この生成物の収率は、先の二つの実施例での収率よりも低かった。しかし、ヨウ素をカップリング剤として使用したとき、この化合物は単離されなかった。この化合物は文献では言及されていない。
【００３２】
実施例Ｖ
３−（４−ニトロフェニル）イミノ−３Ｈ−フェノチアジンの製造
フェノチアジン０．５ｇ／０．００２５mol および４−ニトロアニリン０．３４５ｇ／０．００２５mol をメタノール５０mlに溶解し、攪拌しながら０〜５℃に冷却した。過ヨウ素酸３．４ｇ／０．０１５mol をメタノール４０mlに溶解し、得られた溶液を、攪拌中のフェノチアジン混合物に一度に加えた。２０分後、水４５mlを加え、混合物を５分間攪拌した。ブフナー漏斗を使用して固体生成物を捕集し、メタノール／水の１：１混合物２５０mlで洗浄した。固体を乾燥させると、２０３〜２０４℃の融点（報告値は２０７〜２０８℃）を有する赤褐色の固体０．７１ｇ（理論値の８５％）が得られた。
【００３３】
元素分析
理論値：Ｃ６３．１、Ｈ３．５３、Ｎ１２．２７
実測値：Ｃ６２．８６、Ｈ３．４４、Ｎ１１．９５
【００３４】
質量スペクトル、炭素および陽子ＮＭＲ分析の結果は、目的生成物の構造と一致していた。
【００３５】
標記化合物は、クロマトグラフィーによる２回の精製ののち、ヨウ素を使用した場合では５％の収率で、Baranov らによって報告されたように塩化第二鉄を使用した場合では９％の収率で、それぞれ製造された。