(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
［式中、
0004174077.tif 000025
Ｒ1は、Ｃ1-4アルコキシを意味し；
Ｒ2は、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシを意味し；
Ｒ3は、水素、シアノ、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ビシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール−Ｑ−アルキル、ヘテロシクリルアルキル又は式：−ＣＲ4Ｒ4’ＣＯＲ5の基を意味し；
Ｑは、−ＳＯ−又はＳＯ2を意味し；
Ｒ4、Ｒ4’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール又はヘテロシクリルを意味し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを意味するか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、一緒に−（ＣＨ2）n−基を形成してもよく、そして
ｎは、２〜５の整数である］で示される化合物、又は薬学的に使用しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、Ｃ1-4アルコキシを意味することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、非置換のＣ1-6アルキル又は置換Ｃ1-6アルキル（置換Ｃ1-6アルキルは、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、チオシアナト、スルファト、メチルスルファニル、オキソ、カルボキシ、カルバミノ、カルボアルコキシ、アルコキシ、モルホリノアルコキシ、又はピペリジノアルコキシで置換されている）を意味することを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、非置換のフェニル又は置換フェニル（置換フェニルは、フェニル；Ｃ1-6アルキル；置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル；ヒドロキシ；シアノ；チオシアナト；アミノ；場合によりアミノ酸又は硫酸でエステル化された、ヒドロキシアルキル；ハロゲン；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル；Ｃ1-6アルキルスルファニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；スルファモイル、Ｎ−モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル；ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルで置換されている）を意味することを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、フリル、非置換のピリジル、非置換のピリミジニル、置換ピリジル、又は置換ピリミジニル（置換ピリジル及び置換ピリミジニルは、フェニル；Ｃ1-6アルキル；置換Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；ヒドロキシ；シアノ；チオシアナト；アミノ；場合によりアミノ酸又は硫酸でエステル化された、ヒドロキシアルキル；ハロゲン；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル；Ｃ1-6アルキルスルファニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；スルファモイル、Ｎ−モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル；ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルで置換されている）を意味することを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
化合物：
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−エチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン；
又はこれらの化合物の薬学的に使用しうる塩。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式（II）：
0004174077.tif 000026
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義であり、そしてＹは、脱離基を意味する］で示される化合物を、一般式（III）：
0004174077.tif 000027
［式中、Ｒ3は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させること、又は
（ｂ）フタラジンを式（Ｖ）のシリルエノールエーテル又は式（VI）のエナミンと、反応性アクリル酸誘導体の存在下で反応させること
0004174077.tif 000028
［式中、
Ｒ4、Ｒ4’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール又はヘテロシクリルを意味し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを意味するか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、一緒に−（ＣＨ2）n−基を形成してもよく、
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｒ6〜Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルを意味し、そして
Ｒ6とＲ7は、式（VI）のエナミンの場合には、一緒に環を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲン原子を意味する］、
を特徴とする方法。
【請求項９】
Ｘが、塩素又は臭素を意味する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含有する医薬。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物及びスルホンアミド並びに通常の製剤担体物質を含有する医薬製剤。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物とスルホンアミドが、１：４０〜１：１重量部の比で存在する、請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
当該比が、１：１０〜１：２重量部である、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
感染症の治療用の医薬製剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物及びスルホンアミドの使用。
【請求項１５】
感染症の治療用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
感染症が細菌性疾患である、請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（Ｉ）：
0004174077.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、低級アルコキシを意味し；
Ｒ2は、ヒドロキシ又は低級アルコキシを意味し；
Ｒ3は、水素、シアノ、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ビシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール−Ｑ−アルキル、ヘテロシクリルアルキル又は式：−ＣＲ4Ｒ4’ＣＯＲ5の基を意味し；
Ｑは、−ＳＯ−又はＳＯ2を意味し；
Ｒ4、Ｒ4’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール又はヘテロシクリルを意味し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを意味するか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、一緒に−（ＣＨ2）n−基を形成してもよく、そして
ｎは、２〜５の整数である］で示される置換２，４−ジアミノピリミジン、及び薬学的に使用しうるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、新規であり、かつ価値ある抗生物質作用を有する。これらは、感染症の制御又は予防のために使用することができる。詳細には、これらは、多剤耐性グラム陽性株に対して、及び耐性肺炎球菌や例えばニューモシスティス・カリーニ（Pneumocystis carinii）のような日和見病原体に対してさえ著しい抗菌活性を示す。式（Ｉ）の化合物はまた、既知の抗菌活性物質と組合せて投与することができ、そして相乗作用を示す。典型的な組合せのパートナーは、例えばスルホンアミドであり、そして式（Ｉ）の化合物又はその塩はこれと種々の比で混合することができる。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩それ自体及び治療上活性な物質として使用するためのこれら、これらの物質に基づく、場合によりスルホンアミドと組合せた医薬、及びその製造法；医薬としての、及び抗菌活性医薬の製造のための、これらの物質の用途と使用；並びに式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の製造、及びその製造のための中間体である。
「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」という用語は、例えばそれぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル；並びにメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、及びtert−ブトキシのような、場合により１つ以上の置換基により置換されている、それぞれ直鎖又は分岐鎖アルキル及びアルコキシ基を包含する。これらのアルキル及びアルコキシ基の適切な置換基は、例えば、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ、ハロゲン化物、ニトリル、チオシアナト、スルファト、メチルスルファニル、オキソ、カルボキシ、カルバミノ若しくはカルボアルコキシ基のような官能基、又はアルコキシ、モルホリノアルコキシ、ピペリジノアルコキシのような置換基である。メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル、２−オキソ−プロピル、３−プロピオンアルデヒド、ペルフルオロヘキシルなどは、このような置換アルキル及びアルコキシ基の例である。
「アルケニル」という用語は、ビニル、アリル、ブテニルなどのような、二重結合を含有する６個以下の炭素原子を含む不飽和炭化水素基を包含する。アルケニル鎖は、例えば、シアノ及びアクリロイルのような、１つ以上の置換基により、場合により置換されている。
「シクロアルキル」という用語は、アルキル及びアルコキシの下に言及された官能基及び置換基で置換されていてもよい、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む、環状アルキル基を包含する。
ビシクリル基の例は、アダマンチル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２endo−及び／又は２exo−イルである。
「アリール」という用語は、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含む、６員単核又は多核芳香族基を意味する。このような基の例は、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルであり、そしてこれらは、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。上述のアリール基の適切な置換基は、例えば、フェニル；低級アルキル（例えばメチル）；置換低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル）；Ｃ3-6シクロアルキル（例えばシクロプロピル）；ヒドロキシ；シアノ；チオシアナト；アミノ；場合によりアミノ酸又は硫酸でエステル化された、ヒドロキシアルキル（例えば、２−アミノ−プロピオン酸エステル又は２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸エステル）；ハロゲン（例えば塩素）；低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキシ）；低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）；ジ（低級アルキル）アミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）；カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルスルファニル（例えばメチルスルファニル）；低級アルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；スルファモイル、Ｎ−モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル；ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−低級アルキルである。
「ヘテロシクリル」という用語は、本発明の範囲において、例えば、環状ラクトン、環状ラクタム、ケタール（例えば、２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−イル）、アセタール（例えば、１，３−ジオキソラン−２−イル又は１，３−ジオキサン−２−イル）のような、１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を含む４〜６員環を包含し；このような環の例は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾリル及び［１，２，４］トリアゾール−１−イル、ジチアニル、テトラヒドロピラニルであり；この複素環は、アリール基について上述された置換基で置換されていてもよい。このような置換基は、特に低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル又はオキソである。ピロリジノン、メチルピロリジノンなどは、好ましい置換された複素環の例である。
「ヘテロシクリル−低級アルキル」という用語は、本発明の範囲において、アルキル基を介して結合している複素環を包含する。好ましいヘテロシクリル−低級アルキル単位は、例えば、モルホリン−４−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル及び［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル、ジオキソラン−４−イル−エチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチルなどである。
「ヘテロアリール」という用語は、本発明の範囲において、好ましくは５〜１３個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び／又は硫黄原子を含む、５員又は６員の単核又は多核ヘテロ芳香族基を意味する。フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルが、その例である。これらの基はまた、縮合した環、好ましくはフェニル環と連結してもよい。このような連結環の例は、例えば、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルである。ヘテロアリール基は、例えば、アリール基について上述された置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）において、Ｒ1基は、好ましくはメトキシであり；Ｒ2は、好ましくは、ヒドロキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシのような低級アルコキシ；又は例えばメトキシメトキシのような低級アルコキシにより置換されている低級アルコキシ、例えばモルホリン−４−イル−エトキシのようなヘテロシクリルにより置換されている低級アルコキシ、又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（好ましくはメトキシカルボニルメチル）により置換されている低級アルコキシである。
好ましい低級アルキル基Ｒ3は、以下の基である：
メチル（実施例１．３２、１．３３、２．１１）；エチル（実施例２．１３）；プロピル（実施例１．３０、１．３１、２．１５、２．１６）；３−メチル−ブチル（実施例２．１７）；tert−ブチル（実施例１．２３）。
低級アルキル基Ｒ3の好ましい置換基は、以下の置換基である：
例えば、ヒドロキシプロピル（実施例２．１８）、ヒドロキシブチル（実施例２．２０）、３，４−ジヒドロキシブチル（実施例１６）のようなヒドロキシ；例えばメチルスルファニルメチル（実施例１．１７）のようなメチルスルファニル；
例えばトリデカフルオロヘキシル（実施例２．３）のようなフルオロ；
例えば、カルバモイルオキシ−ブチル（実施例２．２１）、カルバモイルオキシ−プロピル（実施例２．２２）のようなカルバモイルオキシ；
例えばチオシアナトブチル（実施例１１）のようなチオシアナト；
例えばスルファトブチル（実施例１０．２）のような−ＳＯ4Ｈ；又は
例えば、［１．３］ジオキソラン−２−イル−エチル（実施例２．２３）、［１．３］ジオキソラン−４−イル−エチル（実施例４）のようなヘテロシクリル。
アルケニル基Ｒ3の好ましい置換基は、以下の置換基である：
例えばシアノブテニル（実施例１３．１）のようなシアノ；
例えばアクリロイルブテニル（実施例１３．２）のようなアクリロイル。
好ましい低級シクロアルキル基Ｒ3は、以下の基である：
シクロプロピル（実施例１．４６、１．５２、１．５３）、シクロブチル（実施例１．５６）、シクロペンチル（実施例１．５７）、シクロヘキシル（実施例１．６０）。
シクロアルキル基Ｒ3の好ましい置換基は、例えば、シクロペンタノン（実施例１．９）、シクロヘキサノン（実施例１．１０）のようなオキソ基である。
好ましいヘテロシクリル−又は置換ヘテロシクリル基Ｒ3は、ジチアン−２−イル（実施例１．４９）又はテトラヒドロピラン−２−オン（実施例１．１４）である。
「アリール−Ｑ−アルキル」基の例は、フェニルスルホニルメチル（実施例１．６９）又はフェニルスルフィニルメチル（実施例２．５）である。
「ＣＲ4Ｒ4’ＣＯＲ5」基の例は、メチルカルボニルメチル（実施例１．１１）、メトキシカルボニル（ジメチル）メタノ（ＣＨ3−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−）（実施例１．１２）、ヒドロキシカルボニルジメチルメタノ（−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ−ＯＨ）（実施例７）、フェニルカルボニル−メチル（実施例１．１３）、フェニルカルボニル（メチル）メチル（実施例１．１５）、フラニルカルボニル−メチル（実施例１．１６）又はモルホリニルカルボニルオキシブチル（実施例２．１９）である。
好ましいアリール基Ｒ3は、フェニル又はビフェニル、最も好ましくはフェニルである。
フェニル基は、場合により以下の基によりモノ、ジ−又はトリ置換されている：
例えば、メチル（実施例１．１９、１．２２、１．２５、１．４０、１．４１）、エチル（実施例１．２０）、ブチル（実施例１．３）、tert−ブチル（実施例１．１８）のような低級アルキル；
例えば、ヒドロキシメチル（実施例２．６、２．８、２．９、２．１２、３．３、８．３）、ヒドロキシ−エチル（実施例１．６８、２．１２）、メトキシメチル（実施例１．７１）、トリフルオロメチル（実施例１．５８）、ジメチルアミノメチル（実施例１．７）、ジイソプロピルアミノ−メチル（実施例１．７２）、２−アミノプロピオニルメチル（実施例９．１）、カルバモイルオキシメチル（実施例２．１４）のような置換低級アルキル；
低級アルコキシ、好ましくはメトキシ（実施例１．６２、３２．６）；
ハロゲン、好ましくはフルオロ（実施例２．１、２．２）、クロロ（実施例１．７３）；
メチルスルファニル（実施例１．４７、１．５４、１．５５）；
ジメチルアミノ（実施例１．３８）；
ジメチルアミノスルホニル（実施例１．６、１．７０）；
シアノ（実施例１．６４）；
ヒドロキシ（実施例２．７、２．１０）；
例えばメトキシ（実施例１．６１、３２．３）のような低級アルコキシ；
例えば、ヒドロキシエトキシ（実施例３２．１１）、トリフルオロメトキシ（実施例１．２１）、１−エトキシ−エトキシ（実施例１．３５）、２−エトキシ−エトキシ（実施例１．３９）のような置換低級アルコキシ；
例えばtert−ブトキシカルボニル（実施例１．６５）のような低級アルコキシ−カルボニル；
例えば、ピロール−１−イル（実施例１．４２）、フラン−２−イル（実施例１．２８、１．２９、１．４、３．２、８．２）、チアゾール−２−イル（実施例１．５）のようなヘテロアリール；
例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル（実施例１．７５）、４−モルホリン−４−イル−メチル（実施例１．７６）のようなヘテロシクリル−低級アルキル。
好ましいヘテロアリール基Ｒ3は、ピリジル（実施例１．５１、１．２、３２．８）、ピリミジニル、チオフェン−２−イル（実施例１．６６）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル（実施例１．２４）、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル（実施例３２．１３）である。
ヘテロアリール基Ｒ3は、場合により以下の基によりモノ、ジ−又はトリ置換されている：
例えば、メチル（実施例１．３７、１．４３、１．４４、１．４８、１．６７、１．８、３２．１、３２．２、３２．４、３２．５）、エチル（実施例３４．１）のような低級アルキル；
例えば、ヒドロキシメチル（実施例３２．７）、ヒドロキシ−１−メチル−エチル（実施例１．７８）のような置換低級アルキル；
ハロゲン、好ましくはクロロ（実施例１．５９）、ブロモ（実施例３２．９）；
例えばメトキシ（実施例１．７４、３２．１０、３２．１２）のような低級アルコキシ；
例えば、メトキシ−エトキシ（実施例３２．１５）、メトキシ−エトキシ−エトキシ（実施例３２．１６）、ヒドロキシ−エトキシ（実施例３２．１４）、ヒドロキシプロポキシ（実施例３２．１７）、２−モルホリン−４−イル−エトキシ（実施例３２．１９）、ジメチルアミノ−エトキシ（実施例３２．２０）のような置換低級アルコキシ；
ベンジルオキシ（実施例３２．１８）；
ジメチルアミノ（実施例１．５０）；
アミノ−カルボニル（実施例３４）；
tert−ブチルアミノカルボニル（実施例１．８０）；
例えばモルホリン−４−イル（実施例１．７９）のようなヘテロシクリル。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1及びＲ2が、低級アルコキシ、特にメトキシを意味し；Ｒ3が、フェニル、又は置換フェニル若しくはフリル、又は低級アルコキシを意味する化合物である。Ｒ3が水素と異なる、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体で、又はＲ−若しくはＳ−エナンチオマーとして存在してよい。好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ａ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；（実施例１．１．）
Ｂ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；（実施例１．４．）
Ｃ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例２．６．）
Ｄ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例２．７．）
Ｅ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−エチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン（実施例２．１３．）
Ｆ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例２．２０．）
Ｇ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；（実施例２．１５．）、
及びこれらの化合物の薬学的に有用な塩である。
更には、例えば、
Ｈ：  （Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例１．４３）；
Ｉ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例１．４８）、
Ｊ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例３４．１）、
Ｋ：  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（実施例３２．５）
のような、Ｒ3が、場合により低級アルキルにより置換されている、ピリジニル又はピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸との薬学的に許容しうる酸付加塩を形成する。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の例は、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素及びヨウ化水素のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのような、アルキル−及びアリール−スルホン酸との塩、更には有機カルボン酸、例えば、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などとの塩である。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、本発明により、
（ａ）一般式（II）：
0004174077.tif 000003
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そしてＹは、脱離基を意味する］で示される化合物を、一般式（III）：
0004174077.tif 000004
［式中、Ｒ3は、上記と同義である］で示される化合物と反応させること、又は
（ｂ）必要であれば、反応生成物に存在する反応性基を官能基で修飾すること、又は
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
によって製造することができる。
本発明のプロセスの方法ａ）により式（Ｉ）の最終生成物を製造するために、例えば、式（II）［ここで、脱離基Ｙは、例えば、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシを表す］の出発化合物を一般式（III）の化合物と反応させることにより、いわゆる「ヘック（Heck）反応」を行う。好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。反応は好ましくは、アルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩（例えば、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム）、及び／又は、第三級アミンなどの塩基の存在下、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン若しくはＮ−エチルピペリジンのようなトリ（低級アルキル）アミン中で行われ、そしてこれを触媒、好ましくはパラジウム錯体（酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）二塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）二酢酸パラジウム（II）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムなど）、又はヨウ化銅（Ｉ）とトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トリルホスフィンと一緒にして行われ、場合によりテトラアルキルアンモニウム塩（例えば臭化テトラブチルアンモニウム）のような相間移動触媒が添加される。「ヘック反応」の温度は、好ましくは約４０℃と反応混合物の沸点の間の領域にある。
必要であれば、反応生成物中に存在する反応性基は、本発明のプロセスの方法ｂ）により官能基修飾することができる。例えば、式（Ｉ）の反応生成物において、アルコール官能基を含有するＲ3基は、エステルに変換することができる。
方法ｃ）による式（Ｉ）の化合物の塩の製造は、それ自体既知の方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を有機又は無機酸と、便利にはアセトン、エタノール、メタノール又は水のような溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式（III）の化合物は、本発明により、
ａ）一般式（IV）：
0004174077.tif 000005
［式中、Ｒ3は、上記と同義である］で示される化合物を反応性アクリル酸誘導体と反応させること、
によって得ることができる。
反応性アクリル酸誘導体の例は、酸ハロゲン化物、特に酸塩化物、例えばイミダゾリドのような反応性アミド、及び混成無水物である。本発明によるアシル化は、不活性溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンのような炭化水素、クロロホルム若しくは塩化メチレンのような塩素化炭化水素、又はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン（同時に溶媒にもなりうる）のようなアミンの存在下で行うことができる。反応温度は決定的に重要ではない。反応は便利には、０℃〜５０℃、特に０℃〜３０℃の間の温度で行われる。
あるいは、特にＲ3が、式：−ＣＲ4Ｒ4’ＣＯＲ5の基を意味する、式（III）の化合物の場合には、式（III）の化合物は、
ｂ）以下の反応スキームによりフタラジンを式（Ｖ）のシリルエノールエーテル又は式（VI）のエナミンと、例えば酸ハロゲン化物のような反応性アクリル酸誘導体の存在下で反応させること、
によって得ることができる。
0004174077.tif 000006
［式中、
Ｒ4、Ｒ4’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール又はヘテロシクリルを意味し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを意味するか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、一緒に−（ＣＨ2）n−基を形成してもよく、
ｎは、２〜５の整数であり、
Ｒ6〜Ｒ7は、低級アルキルを意味し、そして
Ｒ6とＲ7は、式（VI）のエナミンの場合には、一緒に環を形成してもよく、
Ｘは、例えば、塩素又は臭素のようなハロゲン原子を意味する］。
この反応は、好ましくはエーテルのような不活性溶媒中又は塩素化炭化水素中で、−２０℃〜＋２０℃の温度で行われ、続いて０〜５０℃で反応生成物の加水分解が行われる。
式（IV）の化合物は、以下の反応スキームにより調製することができる。
0004174077.tif 000007
［式中、
Ｒ3は、上記と同義であり、そして
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ又はＭｇＩを意味する］。
この反応は、好ましくは−８０℃〜２０℃の温度範囲で行われる。溶媒として好ましくは、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような開鎖又は環状エーテルが使用される。
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、価値ある抗菌性を有する。これらは、細菌のジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を阻害するこれらの活性により、例えば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ニューモシスティス・カリーニ（Pneumocystis carinii）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）などのような、多数の病原性微生物に対して活性である。この酵素の阻害は、抗菌活性の尺度とされた。これは、D.P. BaccanariとS.S. Joynerの方法（Biochemistry 20，1710（1981））の方法により測定する；P.G. Hartmanら，FEBS Letters 242，157（1988）も参照のこと。
ＩＣ50値（本酵素が５０％阻害される濃度）はグラフにより求める。
以下の表は、式（Ｉ）により定義される種類の化合物の代表的メンバーについて、上記試験法で測定した、阻害濃度を示す。標準株の黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３の精製ＤＨＦＲ、更には多剤耐性株の黄色ブドウ球菌１５７／４６９６の精製ＤＨＦＲに対するＩＣ50値（μM）を示す。第３カラムは、多剤耐性株の肺炎連鎖球菌１／１の精製ＤＨＦＲに対するＩＣ50値（μM）を示す。トリメトプリムの阻害定数も比較のために示す。
0004174077.tif 000008
本発明の生成物は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。例えば、本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤型で経口的に、例えば坐剤の剤型で直腸内に、又は注射液剤の剤型で非経口的に投与することができる。
医薬製剤の製造は、当業者にはよく知られている方法で、本発明の物質を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療に適合する固体又は液体担体物質、及び必要であれば通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与剤型にすることにより、行うことができる。
このような担体物質として、無機及び有機担体物質の両方ともが適している。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。注射液剤の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤の適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
通常の保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤及び抗酸化剤が、製剤補助剤として考慮される。非経口投与には、それぞれ式（Ｉ）の化合物及びその塩は好ましくは、水又は等張食塩水のような通常の担体で希釈するための、凍結乾燥物又は乾燥粉末として提供される。
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、抗菌活性を有する。これらは、細菌のジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害し、かつ例えば、スルフイソキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、４−スルファニルアミド−５，６−ジメトキシピリミジン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチルピリミジン又はスルファキノキサリン、スルファジアジン、スルファモノメトキシン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチルイソオキサゾールのようなスルホンアミド、及び例えばプテリジン誘導体のような、葉酸生合成に関係する他の酵素のインヒビターの抗菌活性を増強する。
本発明の１つ以上の化合物（Ｉ）とスルホンアミドとのこのような組合せについては、ヒトの医薬において経口、直腸内及び非経口投与が考慮される。スルホンアミドに対する化合物（Ｉ）の比は、広い範囲内で変化させることができる；これは、例えば、１：４０（重量部）〜１：１（重量部）の間に達する；好ましい比は、１：１０〜１：２である。
即ち、例えば錠剤は、８０mgの本発明の化合物（Ｉ）と４００mgのスルファメトキサゾールを含有してよく、小児用錠剤は、２０mgの本発明の化合物（Ｉ）と１００mgのスルファメトキサゾールを含有してよく；シロップ剤は５ml当たり、４０mgの化合物（Ｉ）と２００mgのスルファメトキサゾールを含有してよい。
成人では、約０．２ｇ〜約２ｇの本発明の式（Ｉ）の化合物という１日用量が考慮される。
式（Ｉ）の化合物は、高い抗菌活性と、スルホンアミドと組合せた場合の著しい相乗作用を特徴とし、そして許容度が高い。
以下の実施例により本発明を更に詳細に例示する。
実施例１
１．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノンの調製
0004174077.tif 000009
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ml中の５−（３−ヨード−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン１．２５ｇとビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）４５mgの溶液を１２０℃に加熱して、この温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mlとトリエチルアミン４．５ml中の（ＲＳ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン８５０mgの溶液を滴下して処理した。１２０℃で３０分の反応時間後、暗色の混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、残渣をシリカゲル１３０ｇのクロマトグラフィーに付した（溶離液：塩化メチレン／メタノール／２５％アンモニア、９５：５：０．５、v/v）。純粋な画分を合わせ、濃縮して酢酸エチル／ヘキサンから再沈殿させた。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン３１６mg（１９％）を淡黄褐色の生成物（融点１３０℃）として単離した。
以下の化合物は、実施例１．１．と同様に調製した：
１．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１４６℃。
１．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−ブチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１１０℃、分解。
１．４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１４０℃。
１．５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−チアゾール−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１４５℃。
１．６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、融点１６０℃。
１．７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１０６℃、分解。
１．８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）+。
１．９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−シクロペンタノン（ジアステレオマーの混合物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−シクロヘキサノン（ジアステレオマーの混合物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−オキソ−プロピル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチル、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（ジアステレオマーの混合物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（ジアステレオマーの混合物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．１７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点＝２０５°。
１．１８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（４−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点＝１２３°。
１．１９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点＝１４５°。
１．２０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点＝１０７°。
１．２１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点＝１２７°。
１．２２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３，４−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点＝１３９°。
１．２３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−tert−ブチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点＝９０°。
１．２４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．２５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１．２６．  （Ｅ）−Ｒ−（−）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−６６１°（ｃ＝１；メタノール）。
１．２７．  （Ｅ）−Ｓ−（＋）−３−［５−（２，４，ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋６６４°（ｃ＝１；メタノール）。
１．２８．  （Ｅ）−Ｓ−（−）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−５４３°（ｃ＝１；メタノール）。
１．２９．  （Ｅ）−Ｒ−（＋）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋５８０°（ｃ＝１；メタノール）。
１．３０．  （Ｅ）−Ｒ−（−）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−７３９°（ｃ＝１；メタノール）。
１．３１．  （Ｅ）−Ｓ−（＋）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋７９０°（ｃ＝１；メタノール）。
１．３２．  （Ｅ）−Ｒ−（−）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−７２４°（ｃ＝１；メタノール）。
１．３３．  （Ｅ）−Ｓ−（＋）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋６８９°（ｃ＝１；メタノール）。
１．３４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１４７℃（アセトニトリル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．３５．  （Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［（ＲＳ）−及び−［（ＳＲ）−１−［４−［（ＲＳ）−１−エトキシ−エトキシ］−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンの混合物、融点１３０℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．３６．  （Ｅ）−１−［（ＲＳ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２endo−及び／又は２exo−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１１３〜１１６℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．３７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１３４〜１３８℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．３８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点２７０〜２７５℃（アセトニトリル／メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．３９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１１１〜１１５℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１３４〜１３９℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３４〜１３７℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３７〜１４３℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４３．  （Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１４０〜１４３℃（アセトニトリル）、［α］D＝＋６１４°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４４．  （Ｅ）−（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３９〜１４２℃（アセトニトリル／エタノール）、［α］D＝−６２６°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２，３−ジヒドローベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点２１２〜２１５℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点２３０〜２３６℃（アセトニトリル／エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１６８〜１７２℃（アセトニトリル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．６（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１５３〜１５６℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．４９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−［１，３］ジチアン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点２３５〜２４０℃（アセトニトリル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２８〜１３２℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１３８〜１４２℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５２．  （Ｅ）−（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−Ｈ−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１２５〜１２８℃（メタノール）、［α］D＝＋８４５°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５３．  （Ｅ）−（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１２３〜１３０℃（メタノール）、［α］D＝−８２４°（ｃ＝０．１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５４．  （Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチル−スルファニル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３９〜１４３℃（アセトニトリル）、［α］D＝＋５８１°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５５．  （Ｅ）−（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３７〜１４２℃（アセトニトリル）、［α］D＝−５９０°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロブチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１２２〜１２９℃（メタノール）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１１８〜１２３℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１８９〜１９２℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．５９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１３３℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１２０℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１９９〜２０１℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１５５℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１３１〜１３６℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、融点１３８〜１４６℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル、融点１６５〜１６９℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１５０〜１５５℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１０７〜１１１℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６８．  （Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［（ＲＳ）−及び［（ＳＲ）−１−［４−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンの混合物、融点２２５〜２３０℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．６９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−ベンゼンスルホニルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１２８〜１３３℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、融点１３３〜１３５℃（塩化メチレン／メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メトキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１６５〜１６７℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［４−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３９〜１４４℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７３．  （Ｅ）−１（ＲＳ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１５８〜１６０℃（アセトニトリル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２４〜１３０℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１４５℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点８５〜８８℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１８５〜１８８℃（塩化メチレン／メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−｛１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点１４７〜１５２℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．７９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１４２〜１４８℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１．８０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−５−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−炭酸tert−ブチルアミド、融点１４０〜１４８℃（塩化メチレン／メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２
２．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンの調製
0004174077.tif 000010
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５mlとトリエチルアミン１．９ml中の５−（３−ヨード−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン０．８１９ｇと（ＲＳ）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン０．８９ｇの溶液を、酢酸パラジウム（II）２２mg及びトリ−ｏ−トリルホスフィン１２７mgで処理して、１２０℃まで２．５時間加熱した。続いて、橙色の熱溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０mlに注ぎ入れ、室温で１５分間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、乾燥してジクロロメタン／メタノール（９５：５）によりシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を合わせ、濃縮してジクロロメタン／tert−ブチルメチルエーテルから結晶化した。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン６０３mg（５３％）を無色の生成物（融点１１４℃、分解）として単離した。
以下の化合物は、実施例２．１．と同様に調製した：
２．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２１℃、分解。
２．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−トリデカフルオロヘキシル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１４３℃、分解。
２．４．  （Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１６４℃、分解。
２．５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−フェニルスルフィニルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１３５〜１３８℃。
２．６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点２６５℃。
２．７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル／−１−｛１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２．８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点２５９℃。
２．９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点１７８〜７９℃。
２．１０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点１６９〜１７１℃。
２．１１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点２２６℃。
２．１２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点２６０℃。
２．１３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２．１４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−カルバモイルオキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２．１５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２．１６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−プロパ−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２．１７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
２．１８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２．１９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−モルホリン−４−カルボン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ブチルエステル。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２．２０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２．２１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−カルバミン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ブチルエステル。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２．２２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−カルバミン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−プロピルエステル。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２．２３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２．２４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３
３．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノンの調製
0004174077.tif 000011
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ml中の５−（３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン８０６mgとビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）２８mgの溶液を１２０℃に加熱して、この温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlとトリエチルアミン２．８ml中の（ＲＳ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン５２４mgの溶液を滴下して処理した。１２０℃で３時間の反応時間の後、暗色の混合物を濃縮して、残渣をシリカゲル３３０ｇのクロマトグラフィーに付した（溶離液：塩化メチレン／メタノール、１：１、v/v）。純粋な画分を合わせた。濃縮による単離後、（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン５００mgを帯黄色の泡状物（ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）+）として得た。
以下の化合物は、実施例３と同様に調製した：
３．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）+。
３．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノンの調製
0004174077.tif 000012
ジメチルホルムアミド２５ml中の５−（３−ヨード−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン１．３ｇ、ビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）１００mg、重炭酸ナトリウム１．１ｇ、トリエチルアミン４．７ml及び（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−｛２−［２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン１．２ｇの溶液を１２０℃に加熱した。５時間後、淡黄色の混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５／５／０．５）。純粋な画分を合わせ、濃縮してＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン７２０mgを淡黄褐色の生成物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノンの調製
0004174077.tif 000013
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ml中の５−｛３−ヨード−５−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン１２０mgとビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）２８mgの溶液を１２０℃に加熱して、この温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５mlとトリエチルアミン０．７５ml中の（ＲＳ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン７６mgの溶液を滴下して処理した。１２０℃で２．５時間後、暗色の反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲル５０ｇのクロマトグラフィーに付した（溶離液、塩化メチレン／メタノール、１：１、v/v）。純粋な画分を合わせた。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン５４mgを帯黄色の泡状物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６
（Ｅ）−（ＲＳ）−｛４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−６−｛３−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペニル｝−フェノキシ｝−酢酸メチルの調製
0004174077.tif 000014
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の｛４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヨード−６−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸メチル３８０mgとビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）９６mgの溶液を１２０℃に加熱して、この温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５mlとトリエチルアミン２．５ml中の（ＲＳ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン２５０mgの溶液を滴下して処理した。１２０℃で２．５時間後、暗色の反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲル１００ｇのクロマトグラフィーに付した（溶離液：塩化メチレン／メタノール、１：１、v/v）。純粋な画分を合わせた。（Ｅ）−（ＲＳ）−｛４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−６−｛３−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペニル｝−フェノキシ｝−酢酸メチル２６８mgを帯黄色の泡状物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７
（Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸の調製
0004174077.tif 000015
メタノール５ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチル（実施例１．１２）５０mgの溶液に、２N水酸化ナトリウム溶液３滴を加え、この混合物を４５分間還流し続けた。次に、混合物を濃縮し、残渣を氷水で処理して、２N塩酸で中和した。不溶性物質をメチレン／メタノールから再結晶した。（Ｅ）−（ＲＳ）−２−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸４１mgを無色の固体として単離した。融点＝２４５℃、分解。
実施例８
８．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノンの調製
0004174077.tif 000016
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン（実施例３．１．）２９０mgをメタノール１０mlに溶解して、濃塩酸１０滴で処理した。７０℃で１時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル２５０ｇのクロマトグラフィーに付した（溶離液：塩化メチレン／メタノール）。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン２２８mgを橙色の吸湿性固体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：（Ｍ＋Ｈ）+。
以下の化合物は、実施例８．１．と同様に調製した：
８．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１５８℃、分解。
８．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点＞２５０℃。
実施例９
９．１．  ２−アミノ−プロピオン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジルエステルの調製
0004174077.tif 000017
トリフルオロエタノール２０ml中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジルエステル１３０mgの溶液をメタンスルホン酸１８μlで室温で１時間かけて処理した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルにとって濾過した。結晶を水５mlに溶解して、pH７緩衝液２０mlで処理した。得られた懸濁液を吸引濾過した。２−アミノ−プロピオン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジルエステル６５mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９．１．において使用された抽出物は以下の通り調製した：
ａ）  ジメチルホルムアミド１０ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン２７５mgの溶液を室温でＢＯＣ−Ｌ−アラニン１０５mg、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩９５mg及び４−ジメチルアミノピリジン３０mgで処理した。１時間後、反応溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ジクロロメタン／エタノール、９／１）。２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジルエステル２２０mg（６１％）を淡黄色の固体（ＭＳ（ＩＳＰ）７２２．５（Ｍ＋Ｈ）+）として得た。
９．２．  ２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジルエステルは、実施例９．１．と同様に調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７０７．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９．２．（旧１．３．２．）において使用された抽出物は、（Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ’−ビス−tert−ブトキシカルボニル−グアニジノ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（Ｅ）−（Ｒ）−及び−（Ｓ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−ベンジルエステルの１：１混合物から実施例９．１．ａ）と同様に調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１００７．９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０
１０．１．  硫酸（Ｅ）−（ＲＳ）−モノ−［４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−ベンジルエステル］Ｎａ塩（１：１）の調製
0004174077.tif 000018
ジメチルホルムアミド５ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン２００mgの溶液を室温で三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド複合体６７mgで処理した。１時間後、重炭酸ナトリウム７３mg及び水５mlを加えた。この溶液を更に１時間撹拌し、次に溶液を濃縮し、残渣をメタノール／ジクロロメタン４０mlにとって濾過した。母液を濃縮して、残渣をメタノールから結晶化した。硫酸（Ｅ）−（ＲＳ）−モノ−［４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−ベンジルエステル］Ｎａ塩（１：１）９０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１０．２．  硫酸（Ｅ）−（ＲＳ）−モノ−［４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−ブチルエステル］Ｎａ塩（１：１）（ＭＳ（ＩＳＰ）：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）+）は、実施例１０．１．と同様に調製した。
実施例１１
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−チオシアナト−ブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノンの調製
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ピリジン２ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン２０６mgの溶液を−２０℃でメシルクロリド３７μlで処理した。１時間後、溶液を濃縮し、ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した残渣を８０℃で２４時間ロダンカリ２３３mgで処理した。反応溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９５／５／０．５）。純粋な画分を合わせ、濃縮してメタノールから結晶化した。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（４−チオシアナト−ブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン１２４mgを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−アクリロイル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル−プロピオンアルデヒドの調製
0004174077.tif 000020
アセトン２０mlと水３ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン７６４mgの溶液を２N塩酸３mlで２日間で処理した。重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHをpH７〜８に調整し、水相をジクロロメタン／メタノール（９：１）により３回抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９／１／１）。純粋な画分を合わせ、濃縮してジクロロメタン／ヘキサンから結晶化した。結晶をジクロロメタン１５０mlにとり、撹拌して吸引濾過した。母液を約２５mlまで濃縮して、ヘキサンで希釈した。得られた結晶を吸引濾過した。完全には純粋でない（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−アクリロイル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル−プロピオンアルデヒド３８８mgを得た。
実施例１３
１３．１．  （Ｅ）及び（Ｚ）−（ＲＳ）−５−［２−［（Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−ペンタ−２−エンニトリルの混合物の調製
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テトラヒドロフラン３０mlとジクロロメタン１０ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−アクリロイル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル−プロピオンアルデヒド１６０mgの懸濁液をシアノメチレン−トリフェニルホスホラン４３８mgで処理した。１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９５／５／０．５）。純粋な画分を合わせ、濃縮してＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨから結晶化した。白色の結晶１５０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
以下の化合物は、実施例１３．１．と同様に調製した：
１３．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−５−［２−［（Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル］−ペンタ−２−エン酸アリル。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１３．３．  （ＥＥ）−（ＲＳ）−３−［３−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル）−プロピリデン］−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン。
実施例１４
３−［３−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル）−プロピリデン］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピロリジン−２−オンの調製
0004174077.tif 000022
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−アクリロイル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル−プロピオンアルデヒド２３０mg、（ＲＳ）−［２−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−トリフェニル−ホスホニウム４９８mg、酸化ブチレン５ml及びジクロロメタン５mlの混合物を５０℃に加熱した。８時間後、反応溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９５／５／０．５）。純粋な画分を合わせ、濃縮してＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから結晶化した。白色の結晶２２２mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６８４．５（Ｍ＋Ｈ）+。
本反応において使用された抽出物は、EP-A 0 620 225に記載されるように調製することができる。
実施例１５
３−［３−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシフェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル）−プロピリデン］−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの調製
0004174077.tif 000023
トリフルオロ酢酸２ml中の３−［３−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル）−プロピリデン］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピロリジン−２−オン２２０mgの溶液を２０時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をメタノール５mlに溶解して、水２ml中の重炭酸ナトリウム５７mgで処理した。反応溶液を濃縮し、残渣を水５mlに溶解して０℃に冷却した。得られた結晶を吸引濾過した。白色の結晶１１７mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１６
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−（３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノンの調製
0004174077.tif 000024
メタノール４ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−｛１−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン２５０mgの混合物を２N ＨＣｌ ０．６５mlで処理した。１時間後にpH値を７〜８に調整して、この混合物を濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタンにとり、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をメタノールから結晶化した。物質１８０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
使用された式（II）の抽出物は以下の通り調製することができる：
実施例１７
１７．１．  ３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒドの調製
炭酸カリウム１４．８ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９０ml中の５−ヨードバニリン２０ｇの溶液に加えた。混合物を約１０℃に冷却し、次にクロロメチル８．１mlをここに４０分以内に滴下により加えて処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水約３００mlに注ぎ入れて、各回酢酸エチル１５０mlで５回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮して、残渣をジエチルエーテルから再結晶した。３−ヨード−５−メチル−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド１５．４ｇを無色の固体として単離した。
１７．２．  （Ｅ／Ｚ）−２−（３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルの調製
３−ヨード−５−メチル−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド５．０ｇ及び３−アニリノプロピオニトリル２．７３ｇをジメチルスルホキシド９０mlに溶解して、約１０℃に冷却した。カリウムtert−ブチラート２．１６ｇを少量ずつ添加後、混合物を室温で更に２時間撹拌し、次に水１５０ml及びジエチルエーテル１００mlで処理した。有機相を分離し、乾燥して濃縮した。ジエチルエーテル中で残渣を粉砕後、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル）−３−フェニル−アミノ−アクリロニトリル５．６５ｇを帯黄色の固体として得た。
１７．３．  ５−（３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ナトリウムメチラート２．１５ｇをエタノール１９０mlに溶解した。塩酸グアニジン３．９ｇをここに４０分以内に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル）−３−フェニル−アミノ−アクリロニトリル５．０ｇで少量ずつ処理した。反応混合物を一晩還流し続けた。混合物を吸引濾過し、不溶性塩をエタノールで洗浄し、有機相を乾燥して濃縮した。エタノールから残渣を再結晶後、５−（３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン３．６５ｇを無色の固体（融点１８０℃、分解）として単離した。
式（III）の化合物（実施例１〜１６の抽出物）の調製は、本明細書後記のように、又はこれと同様に行った。
実施例１８
１８．１．  （ＲＳ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノンの調製
塩化メチレン１０ml中の１−フェニル−１，２−ジヒドロ−フタラジン１．１１ｇとトリエチルアミン０．６７ｇの溶液を、氷で冷却しながら、塩化メチレン１０ml中の塩化アクリロイル０．５３ｇの溶液でゆっくり処理した。続いて、混合物を室温で２０分間撹拌し、氷水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲル５０ｇのクロマトグラフィーに付した（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、３／７、v/v）。（ＲＳ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン１．３０ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ：２６２（Ｍ+）。
以下の式（III）の化合物は、実施例１８．１．と同様に調製した：
１８．２．  黄色の樹脂状物として（ＲＳ）−１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ：２６３（Ｍ+）。
１８．３．  黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ：２５２（Ｍ+）。
１８．４．  黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（１−ブチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ：２４２（Ｍ+）。
１８．５．  黄色の固体として（ＲＳ）−１−（１−チアゾール−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。
１８．６．  帯緑色の不安定な油状物として（ＲＳ）−２−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．７．  帯黄色の不安定な油状物として（ＲＳ）−１−［１−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。
１８．８．  帯褐色の固体として（ＲＳ）−１−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。
１８．９．  黄色の油状物として（ＲＳ）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．１０．  帯黄色の油状物として（ＲＳ）−１−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ：２９８（Ｍ+）。
１８．１１．  帯黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（１−トリデカフルオロヘキシル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．１２．  帯黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（１−フェニルスルフィニルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．１３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＥＩ）：２００（Ｍ）。
１８．１４．  （ＲＳ）−１−｛１−エチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＥＩ）：２１４（Ｍ）。
１８．１５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＥＩ）：２２８（Ｍ）。
１８．１６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（イソプロピル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＥＩ）：２２８（Ｍ）。
１８．１７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（３−メチル−ブタ−１−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ）。
１８．１８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−［２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．１９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（２−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．２０．  （ＲＳ）−１−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．２１．  （ＲＳ）−（１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン。ＭＳ：２４７（Ｍ+）。
１８．２２．  （ＲＳ）−［１−（４−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（黄色の油状物）。
１８．２３．  （ＲＳ）−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン（黄色の油状物）。
１８．２４．  （ＲＳ）−［１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（黄色の油状物）。
１８．２５．  （ＲＳ）−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（黄色の油状物）。
１８．２６．  （ＲＳ）−［１−（３，４−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（黄色の油状物）。
１８．２７．  （ＲＳ）−（１−tert−ブチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、ＭＳ：２４２（Ｍ+）。
１８．２８．  （ＲＳ）−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．２９．  （ＲＳ）−［１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３０．  （ＲＳ）−１−（１−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１２０℃（ジイソプロピルエーテル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３１．  （ＲＳ）−１−［１−［４−［１−エトキシ−エトキシ］−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（黄色の油状物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３２．  （ＲＳ）−１−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２endo−及び／又は２exo−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン（黄色の油状物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３３．  （ＲＳ）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１０２℃（ジイソプロピルエーテル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３４．  （ＲＳ）−１−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１１８〜１２２℃（酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３５．  （ＲＳ）−１−｛１−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、沸点２０５℃／０．０６mbar、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３６．  （ＲＳ）−１−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１７０℃／０．１mbar、ＭＳ（ＥＩ）：２７６（Ｍ）。
１８．３７．  （ＲＳ）−１−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１１０℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３８．  （ＲＳ）−１−［１−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（赤色の油状物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．３９．  （ＲＳ）−１−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（黄色の油状物）。
１８．４０．  （ＲＳ）−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１２０〜１２５℃／０．０８mbar、ＭＳ（ＥＩ）：２２６（Ｍ）。
１８．４１．  （ＲＳ）−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点９５〜９８℃（酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：３０８（Ｍ）。
１８．４２．  （ＲＳ）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点７６〜７９℃（酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．４３．  （ＲＳ）−１−（１−［１，３］ジチアン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１４０〜１４３℃（酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．４４．  （ＲＳ）−１−［１−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２５〜１２７℃（酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．４５．  （ＲＳ）−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．４６．  （ＲＳ）−１−（１−シクロブチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１２０℃／０．０５mbar、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．４７．  （ＲＳ）−１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１５０℃／０．１２mbar、ＭＳ（ＥＩ）：２５４（Ｍ）。
１８．４８．  （ＲＳ）−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点９０〜９１℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．４９．  （ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３１〜１３２℃（酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．５０．  （ＲＳ）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１３５℃／０．０８mbar、ＭＳ（ＥＩ）：２６８（Ｍ）。
１８．５１．  （ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、沸点１６５℃／０．１mbar、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．５２．  （ＲＳ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、沸点１２４〜１２５℃（酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．５３．  （ＲＳ）−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点９８〜１０１℃（酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：３０６（Ｍ）。
１８．５４．  （ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
１８．５５．  （ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル。
１８．５６．  （ＲＳ）−１−（１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、（橙色の油状物）、ＭＳ（ＥＩ）：２６８（Ｍ）。
１８．５７．  （ＲＳ）−１−［１−（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、（黄色の油状物）、ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ）。
１８．５８．  （ＲＳ）−１−｛１−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。
１８．５９．  （ＲＳ）−１−（１−ベンゼンスルホニルメチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１１３〜１１６℃（酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６０．  （ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６１．  （ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、沸点２００℃／０．１１mbar、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６２．  （ＲＳ）−１−（１−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点９９〜１０１℃（ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６３．  （ＲＳ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点７１〜７２℃（酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６４．  （ＲＳ）−１−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２８〜１３０℃（酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６５．  （ＲＳ）−１−｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、（黄色の油状物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６６．  （ＲＳ）−１−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、（黄色の油状物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６７．  （ＲＳ）−１−（１−アダマンタン−１−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１５７〜１５８℃（ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．６８．  （ＲＳ）−１−｛１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。
１８．６９．  （ＲＳ）−１−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、（黄色の油状物）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．７０．  （ＲＳ）−５−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−炭酸tert−ブチルアミド、ＭＳ（ＥＩ）：３６２（Ｍ）。
それぞれ（＋）−エナンチオマー化合物及び（−）−エナンチオマー化合物は、ラセミ体［１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンからＨＰＬＣ（例えば、キラルセル（ChiralCell）ＯＤ）により調製することができる。このようにして以下を得た：
１８．７１．  Ｓ−（＋）−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋７２４°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７２．  Ｒ−（−）−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−７２０°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７３．  Ｒ−（＋）−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋６３８°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７４．  Ｓ−（−）−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−６２２°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７５．  Ｓ−（＋）−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋８６１°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７６．  Ｒ−（−）−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−９０２°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７７．  Ｓ−（＋）−（１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝＋８７４°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７８．  Ｒ−（−）−（１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン；［α］D＝−９０３°（ｃ＝１；メタノール）。
１８．７９．  （Ｅ）−（Ｒ）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、沸点１４５℃／０．０８mbar、［α］D＝＋５７１°（ｃ＝１、メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．８０．  （Ｅ）−（Ｓ）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、沸点１５０℃／０．１mbar、［α］D＝−５３６°（ｃ＝０．８、メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．８１．  （Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１２０℃／０．１mbar、［α］D＝＋９６０°（ｃ＝１、メタノール）。ＭＳ（ＥＩ）：２２６（Ｍ）。
１８．８２．  （Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、沸点１２０℃／０．１mbar、［α］D＝−９５８°（ｃ＝１、メタノール）。ＭＳ（ＥＩ）：２２６（Ｍ）。
１８．８３．  （Ｒ）−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点９８〜１０４℃、［α］D＝＋６２３°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．８４．  （Ｓ）−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点９８〜１０４℃、［α］D＝−６３５°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＭＳ（ＥＩ）：３０８（Ｍ）。
Ｒ3がシクロペンタノンである、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例１９
（ＲＳ）−２−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−シクロペンタノンの調製
塩化メチレン１．５ml中の塩化アクリロイル３１７mgの溶液を、塩化メチレン１０ml中のフタラジン３９０mgと１−モルホリノシクロペンテン５３６mgの溶液に、０℃で滴下によりゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に濃縮し、氷水で処理して、炭酸ナトリウムの添加により塩基性にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲル６５ｇのクロマトグラフィーに付した；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、４：１。（ＲＳ）−２−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−シクロペンタノン（ジアステレオマーの混合物）１３６mgを帯黄色の油状物として単離した。ＭＳ：２６８（Ｍ+）。
Ｒ3がシクロヘキサノンである、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例２０
（ＲＳ）−２−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−シクロヘキサノンの調製
塩化メチレン３ml中の塩化アクリロイル０．５３mlの溶液を、フタラジン０．７８ｇと１−トリメチルシロキシ−シクロヘキセン１．２mlの溶液に、０℃で滴下によりゆっくり加えた。添加後、混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次に濃縮し、氷水で処理して、炭酸ナトリウムの添加により塩基性にした。混合物を各回酢酸エチル１００mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。（ＲＳ）−２−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−シクロヘキサノン（ジアステレオマーの混合物）１．６３ｇを帯褐色の油状物として単離した。ＭＳ：２８２（Ｍ+）。
以下の式（III）の化合物は、実施例２０．１．と同様に調製した。
２０．２．  帯褐色の油状物として（ＲＳ）−１−［１−（２−オキソ−プロピル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ：２４２（Ｍ+）。
２０．３．  帯褐色の油状物として（ＲＳ）−２−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチル。ＭＳ：２８６（Ｍ+）。
２０．４．  帯褐色の油状物として（ＲＳ）−１−［１−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン（ジアステレオマーの混合物）。ＭＳ：３１８（Ｍ+）。
２０．５．  黄色の油状物として（ＲＳ）−１−［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ：３０４（Ｍ+）。
２０．６．  黄色の泡状物として（ＲＳ）−３−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（ジアステレオマーの混合物）。ＭＳ：２８４（Ｍ+）。
２０．７．  帯褐色の油状物として（ＲＳ）−１−［１−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン。ＭＳ：２９４（Ｍ+）。
Ｒ3が水素である、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例２１
１−（１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノンの調製
メタノール１０ml中のフタラジン１ｇの溶液を−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム２９０mgで処理して、更に１０分間撹拌した。ジエチルエーテル５ml中の塩化アクリロイル０．７５ｇの溶液を−７８℃で４５分間滴下により加え、この淡黄色の懸濁液を−７８℃で更に１時間撹拌した。混合物を氷水５０mlに注ぎ入れ、１０％炭酸ナトリウム水溶液５０mlで処理して、塩化メチレン３×５０mlで抽出した。有機相を合わせ、水１００ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲル８０ｇのクロマトグラフィーに付した；溶離液：酢酸エチル。１−（１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン１．２２ｇを淡黄色の油状物として単離した。ＭＳ：１８６（Ｍ+）。
Ｒ3がヒドロキシアルキル基を有する、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例２２
２２．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノンの調製
メタノール２０ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン７３０mgの溶液をパラートルエンスルホン酸スパチュラ１杯で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９５／５／０．５  ３２０mgを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９２（Ｍ）。
反応２２に使用された、抽出物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）+は、対応する４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニルブロミドとフタラジンとをブチルリチウムの存在下で反応させることにより調製した。
Ｒ3がヒドロキシアルキル基を有する、以下の式（III）の化合物は、実施例２２．１．と同様に調製した。
２２．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
抽出物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）+は、対応する２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル−フェニルブロミドからブチルリチウムとの反応により調製した。
２２．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
抽出物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）+は、対応する１−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］ブロミドからブチルリチウムとの反応により調製した。
２２．４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
抽出物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−［４−（２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＥＩ）：３９０（Ｍ）は、対応する１−［４−（２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−フェニル｝ブロミドからブチルリチウムとの反応により調製した。
２２．５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、無色の油状物、ＭＳ（ＥＩ）：２５８（Ｍ）。
抽出物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−［４−［２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ］−ブチル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）+は、対応するグリニャール試薬（１−［４−（２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニルブロミドから）から調製した。
Ｒ3がヒドロキシ基を有する、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例２３
２３．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノンの調製
テトラヒドロフラン２０ml中の１−｛１−［４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン７４０mgの溶液を、１Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液１mlで約０℃で処理した。２時間後、溶媒を留去して、酢酸エチルに溶解した残渣を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：１／１）。純粋な画分を合わせ、濃縮してヘキサン中で粉砕した。（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン４０４mgを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
抽出物１−｛１−［４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．４（Ｍ＋Ｈ）+は、対応する４−tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］ブロミドからブチルリチウムとの反応により調製した。
以下の化合物は、実施例２３．１．と同様に調製した：
２３．２．  ｂｂ）（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
抽出物１−｛１−［３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、ＭＳ（ＥＩ）：３９２（Ｍ）は、対応する３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］ブロミドからブチルリチウムとの反応により調製した。
Ｒ3がカルバモイル基を有する、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例２４
２４．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−カルバミン酸４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジルエステルの調製
ジクロロメタン２０ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−１−｛１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン２９２mgの溶液を炭酸ジスクシニル２８２mg及び４−ジメチルアミノピリジン６１mgで処理した。２時間後、溶液をテトラヒドロフラン２０mlで希釈して、トリエチルアミン０．５ml及び飽和塩化ナトリウム溶液２mlで処理した。１２時間後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解して水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：２／１）。純粋な画分を合わせ、濃縮した。白色の生成物２１０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）+、３５３．３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
以下の化合物は、実施例２３．１．と同様に調製した：
２４．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−モルホリン−１−カルバミン酸４−［４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェニル］−ブチルエステル。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２４．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−カルバミン酸４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル）−ブチルエステル。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
２４．４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−カルバミン酸４−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル）−プロピルエステル。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｒ3がアルデヒド基を有する、式（III）の化合物は、以下の通り調製した：
実施例２５
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−（２−アクリロイル−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−プロピオンアルデヒドの調製
エタノール１５ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（２−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン５００mgの溶液を２N ＨＣｌ ３mlで処理した。６０℃で２０時間後、反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル、９５：）。物質５０mgを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ）。
Ｒ3がアルキルヒドロキシ基を有する、式（III）の化合物は、以下の通り対応するアルデヒドから調製することができる：
実施例２６
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンの調製
エタノール３ml中の２２０mgの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム１３mgで約０℃で処理した。１時間後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した（溶離液：ヘキサン／エーテル、６：４）。物質１７６mgを得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４４（Ｍ）。
化合物（III）の調製に使用された式（IV）のジヒドロ−フタラジンは、一般に比較的不安定で、酸化されやすい化合物であり、しばしば粗生成物状態でハロゲン化アクリロイルと直接反応する。これらは、本明細書後記のように、又はこれと同様に調製することができる：
実施例２７
２７．１．  １−フェニル−１，２−ジヒドロ−フタラジンの調製
テトラヒドロフラン５０ml中のフタラジン４ｇの溶液を、フェニル−マグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン３０ml中のブロモベンゼン６ｇとマグネシウム１ｇから調製）の溶液に室温で滴下により加えた。反応混合物を６時間還流し続けた。冷却後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理してジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、次にペンタンで粉砕した。完全には純粋でない１−フェニル−１，２−ジヒドロ−フタラジン２．３２ｇを帯黄色の固体（融点７９℃）として単離した。
以下の式（IV）の化合物は、実施例２７．１．と同様に調製した。
２７．２．  帯褐色の油状物として１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン。ＭＳ：２０８（Ｍ+）。
２７．３．  帯褐色の油状物として１−チアゾール−２−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２７．４．  帯褐色の油状物として１−ブチル−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２７．５．  暗色の不純な油状物として１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２７．６．  帯赤色の油状物として（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン。ＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
２７．７．  （ＲＳ）−１−シクロブチル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点６４〜６８℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２７．８．  （ＲＳ）−１−シクロペンチル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、褐色の固体。
２７．９．  （ＲＳ）−１−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１２２〜１２４℃（ヘキサン）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２８
２８．１．  １−フラン−２−イル−１，２−ジヒドロフタラジンの調製
ブチルリチウムの約１．６M溶液２２．５mlを、テトラヒドロフラン３０ml中のフラン２．４６ｇの溶液に−７８℃で滴下によりゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２０分間、次いで−２０℃で２時間撹拌した。溶液を再度−７８℃に冷却して、テトラヒドロフラン３６ml中のフタラジン４．６８ｇの溶液でゆっくり処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に氷水約５００mlに注ぎ入れ、各回酢酸エチル１５０mlで４回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、直ぐに残渣をシリカゲル１２０ｇのクロマトグラフィーに付した；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、３：７。暗色の不純な１−フラン−２−イル−１，２−ジヒドロフタラジン４．０８ｇを単離した。
以下の式（IV）の化合物は、実施例２８．１．と同様に調製した：
２８．２．  不純な暗色の油状物として２−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ：３１５（Ｍ+）。
２８．３．  暗色の非常に不安定な油状物として［２−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチル−アミン。
２８．４．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−フタラジン。
２８．５．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン。
２８．６．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−フタラジン。
２８．７．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン。
２８．８．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン。
２８．９．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（３，４−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン。
２８．１０．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−tert−ブチル−１Ｈ−フタラジン。
２８．１１．  （ＲＳ）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．１２．  不純な黄色の油状物として（ＲＳ）−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−フタラジン。
２８．１３．  （ＲＳ）−１−ビフェニル−４−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．１４．  （ＲＳ）−１−［１−［４−［１−エトキシ−エトキシ］−フェニル］−１Ｈ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．１５．  （ＲＳ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２endo−及び／又は２exo−２−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、褐色の油状物。
２８．１６．  （ＲＳ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．１７．  （ＲＳ）−［４−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン、黄色の油状物。
２８．１８．  （ＲＳ）−１−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１２９〜１３１℃（酢酸アセチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：２９６（Ｍ）。
２８．１９．  （ＲＳ）−１−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、褐色の油状物。
２８．２０．  （ＲＳ）−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１０２〜１０７℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．２１．  （ＲＳ）−１−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１２９〜１３０℃（トルオール／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．２２．  （ＲＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．２３．  （ＲＳ）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．２４．  （ＲＳ）−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１２０〜１２３℃（酢酸アセチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．２５．  （ＲＳ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．２６．  （ＲＳ）−１−［１，３］ジチアン−２−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１３４〜１３６℃（ジイソプロピルエーテル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．２７．  （ＲＳ）−［５−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン、融点１２４〜１２７℃（酢酸アセチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．２８．  （ＲＳ）−１−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２８．２９．  （ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２８．３０．  （ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２８．３１．  （ＲＳ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１２１〜１２５℃（酢酸アセチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：２３８（Ｍ）。
２８．３２．  （ＲＳ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、褐色の油状物。
２８．３３．  （ＲＳ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１０２〜１０４℃（酢酸アセチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．３４．  （ＲＳ）−４−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、赤色の油状物。
２８．３５．  （ＲＳ）−４−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル。
２８．３６．  （ＲＳ）−１−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２８．３７．  １−［４−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェニル］−エタノール、融点１３３〜１３４℃（酢酸アセチル／ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．３８．  （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニルメチル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、橙色の油状物。
２８．３９．  （ＲＳ）−４−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−スルホンアミド。
２８．４０．  （ＲＳ）−１−（４−メトキシメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、褐色の油状物。
２８．４１．  （ＲＳ）−［４−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ベンジル］−ジイソプロピル−アミン、褐色の油状物。
２８．４２．  （ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点９７〜９８℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ）。
２８．４３．  （ＲＳ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン。
２８．４４．  （ＲＳ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−フタラジン、黄色の油状物。
２８．４５．  （ＲＳ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、褐色の油状物。
２８．４６．  （ＲＳ）−１−アダマンタン−１−イル−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１７０〜１７２℃、分解（ヘキサン）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．４７．  （ＲＳ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン、融点１６７℃（酢酸アセチル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２９
（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジンの調製
ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液５．５３mlを、テトラヒドロフラン５ml中の１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン１．４８ｇの溶液に、−７８℃で２０分以内に滴下により加えた。生じた白色の懸濁液を更に１時間撹拌した。テトラヒドロフラン５ml中のフタラジン１ｇの溶液を−７８℃で１０分以内に滴下により加えた。反応混合物を室温まで温まるのを待ち、水５０mlで処理して各回ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、水５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を溶離液のヘキサン／酢酸エチル（１：１）によりシリカゲル１００ｇのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン１．４９ｇ（８６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルフィニルメチル−１，２−ジヒドロ−フタラジンの調製
テトラヒドロフラン１４ml中のメチルフェニルスルホキシド１ｇの溶液を、テトラヒドロフラン２０ml中のリチウムジイソプロピルアミドの２Mテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液３．９３mlに、７８℃で１０分以内に滴下により加えた。反応混合物を更に３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン１４ml中のフタラジン０．９２８ｇの溶液を１０分以内に滴下により加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、水１００mlで処理して、クロロホルム５０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。粗（ＲＳ）−１−ベンゼンスルフィニルメチル−１，２−ジヒドロ−フタラジン１．９ｇを帯黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）+として単離した。
実施例３１
（ＲＳ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジンの調製
ブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液１５．３mlを、ジエチルエーテル２００ml中の２，５−ジブロモ−ピリジン５．６８ｇの溶液に−７８℃で２０分以内に滴下により加えた。−７８℃で撹拌しながら以下の溶液を滴下により加えた：
１５分以内にテトラヒドロフラン１００ml中のフタラジン２．６ｇの溶液、５分以内にブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液１６．９ml及びヨウ化メチル２．２４ml。
反応混合物を更に３０分間撹拌して、水１００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで処理した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。（ＲＳ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジン５．４ｇを黄色の油状物として得た。
以下の化合物は、上述されたように、（ＲＳ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−フタラジンの調製と同様に調製した。
３１．１．  （ＲＳ）−２−［５−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オール、褐色の固体。
３１．２．  （ＲＳ）−５−（１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−炭酸tert−ブチルアミド、褐色の固体。
実施例３２
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンの調製
ブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液８．９３mlを、ジエチルエーテル５０ml中の５−ブロモ−２−メチル−スルファニル−ピリジン２．８６ｇの溶液に−７８℃で２０分以内に滴下により加えた。−７８℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン５０ml中のフタラジン１．５６ｇの溶液を１５分以内に滴下により加えた（溶液Ａ）。
ブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液１５．７５mlを、テトラヒドロフラン４３０ml中の（Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリル酸エチルエステル４．３ｇの溶液に−７８℃で１０分以内に滴下により加えた。溶液Ａを加えた。反応混合物を更に３時間撹拌した。温度が−１０℃まで上昇した。水１５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlを加えた。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した；溶離液：塩化メチレン／メタノール／２５％アンモニア、９５：５：０．５。純粋な画分を合わせ、濃縮して、エタノールから結晶化した。（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン２．９ｇを単離した。融点１４２〜１４５℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
以下の化合物は、（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノンの調製と同様に調製した。
３２．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１４９〜１５４℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１５０〜１５５℃（アセトニトリル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１１４〜１１８℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２０℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１４２〜１４５℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１９０〜１９６℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３３〜１３６℃（メタノール）。ＭＳ（ＥＩ）：５５１（Ｍ）。
３２．８．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１４５〜１４９℃（アセトニトリル）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．９．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１３２〜１３８℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１０．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１６０〜１６５℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１６９〜１７２℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１２．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２５〜１３３℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１３．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン、融点１３５〜１４０℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１４．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点２１２〜２１７℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１５．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１４７〜１５１℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１６．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１３６〜１４０℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１７．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１７３〜１７８℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１８．  １−［１−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１３６〜１４３℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．１９．  ３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−｛１−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点１２０〜１２４℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６５１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．２０．  ３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−プロペノン、融点１１０〜１１４℃（エタノール／水）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．２１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１２９〜１４０℃（メタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
上で使用された出発物質は、以下の通り調製した：
実施例３３
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジンの調製
ナトリウム１．１ｇ及び２，５−ジブロモ−ピリジン２．５ｇを２−メトキシ−エタノール５０mlに加えた。反応混合物を９０℃に加熱して更に２．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液７５mlに注ぎ入れ、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣を蒸留した。５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン２．２ｇを得た。沸点１３５℃／０．１mbar、ＭＳ（ＥＩ）：２３１（Ｍ）。
以下の化合物は、５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジンの調製と同様に調製した。
３３．１．  ２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノール、融点６０℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：２１７（Ｍ）。
３３．２．  ５−ブロモ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピリジン、沸点１３０℃／１mbar、ＭＳ（ＥＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）+。
３３．３．  ３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール、融点５８℃（ヘキサン）。ＭＳ（ＥＩ）：２３１（Ｍ）。
３３．４．  ４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリン、沸点１３０℃／０．２mbar。
３３．５．  ［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、沸点１００℃／０．１６mbar、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３４
（Ｅ）−（ＲＳ）−５−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−炭酸アミドの調製
ブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液１５．３mlを、ジエチルエーテル２００ml中の２，５−ジブロモ−ピリジン５．６８ｇの溶液に−７８℃で１５分以内に滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン１００ml中のフタラジン２．６ｇの溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で更に１０分間撹拌した。次にブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液２０．５mlを−７８℃で１０分以内に滴下により加えた。イソシアン酸トリメチルシリル５mlを加えた。反応混合物を更に２０分間撹拌した。温度が−２５℃まで上昇した（溶液Ａ）。
ブチルリチウムの１．６Mヘキサン溶液２６．２mlを、テトラヒドロフラン７５０ml中の（Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリル酸エチルエステル７．１６ｇの溶液に−７８℃で１０分以内に滴下により加えた。溶液Ａを加えた。反応混合物を更に５．５時間撹拌した。温度が−１８℃まで上昇した。水２００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液３００mlを加えた。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した；溶離液：塩化メチレン／メタノール／２５％アンモニア、９５：５：０．５。純粋な画分を合わせ、濃縮してエタノールから結晶化した。エタノールから再結晶後、（Ｅ）−（ＲＳ）−５−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−炭酸アミド０．８４ｇを得た；融点２０４〜２０９℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）；５６５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
以下の化合物は、（Ｅ）−（ＲＳ）−５−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−２−炭酸アミドの調製と同様に調製した。
３４．１．  （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロペノン、融点１２４〜１３０℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
製剤は、以下の処方によりそれ自体既知の方法で製造することができる：
実施例Ａ
錠剤：
スルファメトキサゾール                                        ４００mg
式（Ｉ）の化合物、例えば（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン              ８０mg
プリモジェル（PRIMOJEL）（デンプン誘導体）                          ６mg
ポビドンＫ３０（ポリビニルピロリドン）                            ８mg
ステアリン酸マグネシウム                                          ６mg
全重量  ５００mg
実施例Ｂ
錠剤：
式（Ｉ）の化合物、例えば（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−フラン−２−イル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン    １００mg
トウモロコシデンプン                                            １５mg
タルク                                                            ３mg
ステアリン酸マグネシウム                                          ２mg
１２０mg
実施例Ｃ
注射液剤：
式（Ｉ）の化合物、例えば（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン                ５mg
グリコフロール（Glycofurol）７５                              ０．２ml
２回蒸留滅菌水                                            １．０mlまで
実施例Ｄ
注射液剤：
式（Ｉ）の化合物、例えば（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル｝−１−（１−プロピル−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロペノン                ５mg
プロピレングリコール                                          ０．５ml
２回蒸留滅菌水                                            １．０mlまで