(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物を塩基と水および有機溶媒の存在下に分解するトロポロン化合物の製造方法であって、反応系中の水分量が、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対し１．０〜５．０ｍｏｌ倍であることを特徴とするトロポロン化合物の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒が疎水性溶媒であることを特徴とする請求項１記載のトロポロン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌、抗カビ剤又は合成中間体として有用なトロポロン化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
トロポロン化合物の合成法は種々知られている。その中で、下記式（１）
【０００３】
【化１】
0004038038.tif 000002
【０００４】
で表される７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物を塩基と水および有機溶媒の存在下に分解してトロポロン化合物を製造する方法（以下、加溶媒分解反応という。）は、原料が入手しやすく工程数も少ないので、工業的に実施する上で有利な方法である。従来技術では、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対して大過剰の水を反応系中に存在させ、親水性溶媒でこれらを均一混合して加溶媒分解反応を実施していた。
【０００５】
しかし、この加溶媒分解反応は副生成物が多く、収率が低いという問題があった。例えば特公昭５１−３３９０１号公報には、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物、酢酸、酢酸ナトリウム、水の混合溶液を還流させることによりトロポロン化合物を得る方法が記されているが、収率は５０％前後と低い。また該合成法で得られた粗トロポロン化合物含有の溶液中には副生成物が多く、極めて煩雑な精製を必要とする。特開平０８−４０９７１号公報には、アセトン、酢酸、トリエチルアミン、水の混合溶媒中での加溶媒分解反応が記されているが、これも収率は４３％と低い。特開２００１−９７９１７号公報では７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物を含む親水性有機溶媒−有機酸―水の混合溶媒液にトリエチルアミンを滴下して反応を実施する方法が記載されている。該公報では７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対する水のモル比は下限が１．０倍モル以上で、上限については特に制限はなく、実施例には７．０倍モルおよび２０．０倍モルのみについての記載がされている。実施例によると、トロポロン化合物の収率は７１．２〜８５．８％である。最高収率は７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対し２０倍モルの水を用いた実施例１０の８５．８％であり、かなり向上しているが、更なる収率向上が望まれていた。しかし該反応は４員環の開環を含んだ複雑な反応である。そのため、これ以上の収率を出すことは極めて困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、トロポロン化合物を従来法よりも高収率で合成し、かつ副生成物を低減する製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前期課題を解決するため鋭意検討した結果、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物を塩基と水および有機溶媒の存在下に分解してトロポロン化合物を製造する方法において系中の水分量をある適正範囲に制限することでさらに高い反応収率を得ることができることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は（１）７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物を塩基と水および有機溶媒の存在下に分解するトロポロン化合物の製造方法であって、反応系中の水分量が、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対し１．０〜５．０ｍｏｌ倍であることを特徴とするトロポロン化合物の製造方法。
（２）有機溶媒が疎水性溶媒であることを特徴とする（１）のトロポロン化合物の製造方法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき好ましい態様を具体的に説明する。
本発明の製造方法においては、反応系中の水分量が７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対し１．０〜５．０ｍｏｌ倍であることが必須要件である。好ましくは１．２〜４．０ｍｏｌ倍である。１．０ｍｏｌ倍未満では化学量論的にも水が不足しており、トロポロン化合物の収率が低下する。また５．０ｍｏｌ倍を超える場合は、副反応が起こりやすくなり収率が低下する。
【００１０】
加溶媒分解反応は７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物からの塩素引き抜きが引き金となって起こるといわれており、塩素受容体として塩基が使われる。またトロポロン化合物のヒドロキシ基源として水の存在が必須である。しかし、水の量が多過ぎると副反応が顕著になり、主反応の収率が低下することは、本発明者らが見出した驚くべき事実であり、本発明の根幹をなすものである。本発明は、反応系中の水の量を適正範囲に抑える事により副反応の進行を抑制し反応収率を向上させるものである。
【００１１】
本発明でいう７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物、トロポロン化合物とは、それぞれ式（２）、（３）で表される。
【００１２】
【化２】
0004038038.tif 000003
【００１３】
【化３】
0004038038.tif 000004
【００１４】
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、または直鎖または分岐のアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基を表し、直鎖状または分岐状を問わない。また不飽和結合が含まれていてもかまわない。また酸素、ケイ素、ハロゲンなどのヘテロ原子が含まれていてもかまわない。
【００１５】
アルキル基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、  １−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−プロペニル、２−メチルー２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルケニル基としては一般式―ＣＨ＝ＣＲ4Ｒ5で表され、アルキニル基としては一般式―ＣＨ≡Ｃ−Ｒ4で表される。Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素または炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、  １−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−プロペニル、２−メチルー２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテンー１−イル、２−シクロペンテンー１−イル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセンー１−イル、２−シクロヘキセンー１−イル、３−シクロヘキセンー１−イル、１，３−シクロヘキサジエンー１−イル、２，４−シクロヘキサジエンー１−イル、シクロヘプチル、１−シクロヘプテンー１−イル、２，４−シクロヘキサジエンー１−イル、シクロヘプチル、１−シクロヘプテンー１−イル、２−シクロヘプテンー１−イル、３−シクロヘプテンー１−イル、４−シクロヘプテンー１−イル、シクロオクチル、１−シクロオクテンー１−イル、２−シクロオクテンー１−イル、シクロノニル、シクロデシルなどが挙げられる。また酸素が含まれるものとしては、今まで述べた基に一般式―ＯＲ6や―ＣＯＯＲ7で表される置換基を有するものが挙げられる。Ｒ6やＲ7はそれぞれ同一でも異なってもよく、水素または炭化水素であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、  １−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−プロペニル、２−メチルー２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。また今まで述べた基にケイ素やフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲンが含まれていてもかまわない。
【００１６】
前記式（３）で表されるトロポロン類で、４位にイソプロピル基を有する４−イソプロピルトロポロン（β―ツヤプリシン、別名ヒノキチオール）、４位にイソプロペニル基を有するβ―ドラブリン、３位にイソプロピル基を有するα―ツヤプリシン、５位にイソプロピル基を有するγ―ツヤプリシンは、青森ヒバや台湾ヒノキの精油中に含まれる天然物であり、その安全性の高さと抗菌・防黴などの優れた性質をもつことから有用性が高く広く用いられている物質である。中でも、４−イソプロピルトロポロン（以下、ヒノキチオールという。）は、上記精油中に最も多く含まれる成分の一つであり、天然抽出物を端緒として用途が広がり、近年では化学合成品が主流となって様々な分野で利用されている。この化学合成品のほとんどが前記の化学合成法によるものである。本発明を用いると、加溶媒分解反応の収率向上で化学合成品をより多量に得ることができるようになり、かつ副生成物の生成が抑制されるため精製をより容易にできる。このことは本発明の有用性を顕著に示している。
【００１７】
本発明の製造方法において、反応温度は２０℃から、その系における還流温度が好ましい。
本発明の製造方法においては、均一系で反応を実施することが好ましいが、２相以上の相分離状態で反応を実施してもかまわない。
本発明における水分量とは、反応開始時における反応系中の総水分量のことであり、使用する溶媒中に含まれる水分も考慮しなければならない。溶媒に疎水性溶媒を用いて２相系となる場合は、実際の反応が起こる有機相中の水分量が本発明の必須条件の範囲に入っていればよい。
【００１８】
本発明で用いる塩基は、酢酸―酢酸カリウム―水、酢酸―酢酸ナトリウム―水のような緩衝溶液か有機アミンを用いるのが好ましい。なかでも有機アミンを用いると反応速度が速く好ましい。有機アミンとしては入手が容易なトリエチルアミンを用いるのが好ましい。また有機アミンを用いる場合、一括に仕込むよりも滴下することが好ましい。用いる塩基の量は７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物に対し、２．０〜１４．０ｍｏｌ倍が好ましい。さらに好ましくは５．０〜１０．０ｍｏｌ倍である。２．０ｍｏｌ倍以上であれば、十分に脱塩素が起こり収率が高い。一方、１４．０ｍｏｌ倍以下であれば、生成したトロポロン化合物と過剰の塩基により形成した塩を中和するのに大量の酸を要しない。
【００１９】
本発明において、ギ酸、酢酸またはプロピオン酸の群から選ばれる少なくとも１種からなる有機酸や、鉱酸（例えば塩酸や硫酸）を単独もしくは混合して添加することが好ましい。酸の添加量は特に制限はない。ただし、酸のモル量が塩基よりも多い場合、反応速度が著しく低下するため、あらかじめ添加する酸の総モル量は、使用する塩基の総モルよりも少ないほうが好ましい。
【００２０】
本発明では溶媒を用いる場合の溶媒の種類には特に制限はなく、反応系中の水分量が本発明の必要条件範囲内であれば疎水性有機溶媒、親水性有機溶媒のどちらか、もしくはその混合溶媒でもかまわない。本発明における疎水性溶媒とは、常温で溶媒１００ｇに対し水が１ｇ以下しか相互溶解しないものをいい、例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。また、本発明における親水性溶媒とは、常温で溶媒１００ｇに対し水が１ｇよりも多く相互溶解するものをいい、例えばアセトン、メチルエチルケトン、エタノール、メタノール、ターシャリーブチルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【００２１】
これらの溶媒を単独で用いても良いし、２種類以上を混合して用いても良い。ただし、使用する溶媒の沸点は３０℃〜２００℃の範囲のものが好ましい。通常、反応は常圧で行うため、沸点が３０℃未満では反応温度が低くなり反応終了に時間を要する傾向があり、また溶媒が系外へ揮発しやすい。一方、２００℃を越えると溶媒の除去が困難になる傾向がある。使用する溶媒の量は特に制限はなく、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物の初期濃度も特に制限はないが、加溶媒分解反応では塩が生成するため、あまり溶媒が少ないと析出した塩により良好な攪拌条件を維持しづらくなる。また、７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン化合物の初期濃度は、溶媒の留去の容易性から１．０ｗｔ％以上が好ましい。また、反応の後処理において、反応で副生する塩を取り除くには有機相中からの水による塩の抽出が最も簡便で効果的である。しかし反応に親水性溶媒を用いた場合、水を加えるだけでは相分離が起こらず、反応に用いた親水性溶媒を留去するか、疎水性溶媒を大量に加えなければ液―液抽出が困難である。一方、反応に疎水性溶媒を用いた場合は、水を加えるだけで相分離が起こり液―液抽出を容易に行える。そのため、溶媒留去の省略や使用する溶媒の種類を減じることができる。このことは疎水性溶媒を用いて反応を実施することの大きなメリットである。本発明は、従来法に比べ反応系中の水分量が大幅に低い領域で反応を実施するので、疎水性溶媒をも使用できるところに実用上のもうひとつの優位性がある。
【００２２】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は以下の例によってなんら限定されるものではない。
測定機器の分析条件を次に示す。
＜分析装置＞
ガスクロマトグラフ
装置：島津製作所ＧＣ−１４Ａ、島津製作所クロマトパックＣＲ−４Ａ
カラム：Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社キャピラリーカラムＤＢ−１（長さ３０ｍ×内径０．２５ｍｍ、液相膜厚０．２５μｍ）
温度条件：カラム１００℃×２分→２５０℃（１０℃／分）
注入口２５０℃、検出器３００℃（ＦＩＤ）
【００２３】
【実施例１】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン８４．５４ｇ（純度６８．６ｗｔ％、２６４．７ｍｍｏｌ）に対し、１８倍モルのターシャリーブチルアルコール（３５４．８５ｇ）、６倍モルの酢酸（９５．９７ｇ）、２倍モルの水（９．６２ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（１８８．４３ｇ）を２時間かけて滴下した。還流温度を保ったまま、さらに３時間攪拌した。その後、反応液に濃塩酸（３７．５ｇ）、水（５３２．２４ｇ）を加えターシャリーブチルアルコールを減圧で留去した。留去終了後、４５℃に冷却しトルエン（６８３．９７ｇ）を加えて１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離させた後、反応器底端から水層を抜き出し、続けて有機層を抜き出して４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）を含むトルエン溶液７２３．２ｇ（ヒノキチオール濃度５．４ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は９０％であった。
【００２４】
【実施例２】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン８４．８５ｇ（純度６８．６ｗｔ％、２６５．７ｍｍｏｌ）に対し、１８倍モル比のターシャリーブチルアルコール（３５５．７１ｇ）、６倍モルの酢酸（９６．０９ｇ）、水分量が２倍モルになる量の濃塩酸（含量３６ｗｔ％、１４．９４ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（１８８．６１ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに３時間攪拌した。その後、反応液に濃塩酸（３３．０４ｇ）、水（４６９．３４ｇ）を加えターシャリーブチルアルコールを減圧で留去した。留去終了後、４５℃に冷却しトルエン（３４３．０３ｇ）を加えて１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離させた後、反応器底端から水層を抜き出し、続けて有機層を抜き出して４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）を含むトルエン溶液３７７．９６ｇ（ヒノキチオール濃度１０．９５ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は９５％であった。
【００２５】
【実施例３】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン１５．９１ｇ（純度７５．０ｗｔ％、５４．５ｍｍｏｌ）に対し、１８倍モルのターシャリーブチルアルコール（７２．６７ｇ）、６倍モルの酢酸（１９．５５ｇ）、１．２倍モルの水（１．２２ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（３８．９０ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに３時間攪拌した。その後、塩酸（２２．３３ｇ）、水（１２２．０７ｇ）をヘキサン（１５８．５４ｇ）を加えて５分間攪拌した。その後５分間静置して有機層と水層を分離させた後、水層を抜き出したのちに有機層を抜き出した。水層を再び容器に戻しヘキサン（１５８．８８ｇ）を加えて５分間攪拌した。その後５分間静置して有機層と水層を分離させた後、水層を抜き出したのちに有機層を抜き出した。先の有機層と合わせて４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）のヘキサン溶液４０８．６４ｇ（ヒノキチオール濃度１．９７ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率９０％であった。
【００２６】
【実施例４】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン８４．４７ｇ（純度６８．６ｗｔ％、２６４．５ｍｍｏｌ）に対し、１８倍モルのターシャリーブチルアルコール（４０７．９５ｇ）、６倍モルの酢酸（９６．１２ｇ）、４倍モルの水（１９．０４ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（１８８．５７ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに３時間攪拌した。その後、塩酸（３８．３４ｇ）、水（４５４．０４ｇ）を加えターシャリーブチルアルコールを減圧で留去した。留去終了後、４５℃に冷却しトルエン（３４１．１７ｇ）を加えて１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離し、４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）のトルエン溶液３７５．７６ｇ（ヒノキチオール濃度１０．５ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は９２％であった。
【００２７】
【実施例５】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン９９．７８ｇ（純度５７．５ｗｔ％、２６１．８ｍｍｏｌ）に対し、１３倍モルのトルエン（３１６．０９ｇ）、９倍モルの酢酸（１４１．８９ｇ）、２倍モルの水（９．３２ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに１０倍モルのトリエチルアミン（２６６．２１ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに４時間攪拌した。その後、塩酸（５３．８６ｇ）、水（３１５．７３ｇ）を加え１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離し、４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）のトルエン溶液３４５．０８ｇ（ヒノキチオール濃度１１．７０ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は９４％であった。
【００２８】
【実施例６】
７，７−ジクロロビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン９９．８０ｇ（純度８６．０ｗｔ％、４８４．６ｍｍｏｌ）に対し、９．３倍モルのトルエン（４１７．０４ｇ）、６倍モルの酢酸（１７４．６０ｇ）、５倍モルの水（４３．６２ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（３４３．２６ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに４時間攪拌した。その後、トルエン（１５１．８１ｇ）、塩酸（９９．６５ｇ）、水（５８２．８２ｇ）を加え１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離し、トロポロンのトルエン溶液６５３．７７ｇ（トロポロン濃度９．７０ｗｔ％）を得た。トロポロンの収率は９４％であった。
【００２９】
【比較例１】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン１４．９１ｇ（純度８９．７ｗｔ％、６１．４ｍｍｏｌ）に対し、２０倍モルのターシャリーブチルアルコール（９６．８９ｇ）、６倍モルの酢酸（２２．３１ｇ）、４０倍モルの水（４４．２７ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（４３．５２ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに３時間攪拌した。その後、塩酸（２２．０３ｇ）、水（９７．７８ｇ）を加えて５分間攪拌した。その後５分間静置して有機層と水層を分離させた後、水層を抜き出したのちに有機層を抜き出した。水層を再び容器に戻しヘキサン（１３３．５６ｇ）で抽出し、ヘキサン（１０６．５２ｇ）を加えて５分間攪拌した。その後５分間静置して有機層と水層を分離させた後、水層を抜き出したのちに有機層を抜き出した。先の有機層と合わせて４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）のヘキサン溶液３３３．７７ｇ（ヒノキチオール濃度２．４１ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は８０％であった。
【００３０】
【比較例２】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン８４．３９ｇ（純度６８．６ｗｔ％、２６４．２ｍｍｏｌ）に対し、１８倍モルのターシャリーブチルアルコール（３５４．８７ｇ）、６倍モルの酢酸（９６．２４ｇ）、２０倍モルの水（９５．７８ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（１８８．４９ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに３時間攪拌した。反応液に濃塩酸（３７．５７ｇ）、水（５３２．６９ｇ）を加えたあと、ターシャリーブチルアルコールを減圧で留去した。留去終了後トルエン（５８８．０４ｇ）を該溶液に加えて１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離させて４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）のトルエン溶液６２５．８１ｇ（ヒノキチオール濃度５．７５ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は８３％であった。
【００３１】
【比較例３】
７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−６−オン６９．９８ｇ（純度６８．６ｗｔ％、２１９．２ｍｍｏｌ）に対し、１８倍モルのトルエン（３６３．１０ｇ）、６倍モルの酢酸（８０．１１ｇ）、０．９倍モルの水（３．５６ｇ）を加え還流温度に保ち、そこに７倍モルのトリエチルアミン（１５５．８５ｇ）を２時間かけて滴下し、還流温度を保ったまま、さらに４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（３２．０２ｇ）、水（３６６．２０ｇ）を加えて１０分間攪拌した。その後１０分間静置して有機層と水層を分離させて４−イソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）のトルエン溶液４０４．０６ｇ（ヒノキチオール濃度  ６．２３ｗｔ％）を得た。ヒノキチオールの収率は７０％であった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、抗菌・抗カビ剤又は合成中間体として有用なトロポロン化合物を従来にない高収率で合成できる製造方法を提供することが可能となる。