(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式１またはその中性塩または酸性塩の複素環式化合物であって、対イオンは、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、ＮＨ4+または他の薬理学的に許容可能な正に荷電された無機または有機のイオン、またはこれらの任意の組合せであり、
0004178560.tif 000005
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8のうちの３つは非ジェム配列のＯＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の残りのものは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は水素であり、
ＸはＮＲ33であり、
また、Ｒ33は、
（ｉ）水素、
（ii）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基、
（iii）３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
（iv）３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基で置換された、１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基、
（ｖ）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、または
（vi）アミノ酸、ペプチドまたは炭水化物の残基、
であり、
上記の基（ii）乃至（vi）において、残基および／またはその置換基は、非置換であり、または次の群：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロム、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニルの０乃至６と置換される、
複素環式化合物。
【請求項２】
次の式１またはその中性塩または酸性塩の複素環式化合物であって、対イオンは、Ｎａ+、Ｋ+、またはこれらの任意の組合せであり、
0004178560.tif 000006
ここで、Ｒ3、Ｒ5およびＲ8はＯＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は水素であり、
ＸはＮＲ33であり、
また、Ｒ33は、
（ｉ）水素、
（ii）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基、
（iii）３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
（iv）３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基で置換された、１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基、
（ｖ）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、または
（vi）アミノ酸、ペプチドまたは炭水化物の残基、
であり、
上記の基（ii）乃至（vi）において、残基および／またはその置換基は、非置換であり、または次の群：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロム、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニルの０乃至６と置換される、
複素環式化合物。
【請求項３】
次の式１またはその中性塩または酸性塩の複素環式化合物であって、対イオンは、Ｎａ+、Ｋ+またはその任意の組合せであり、
0004178560.tif 000007
ここで、Ｒ3、Ｒ5およびＲ8はＯＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は水素であり、
ＸはＮＲ33であり、
また、Ｒ33は、
（ｉ）水素、
（ii）１乃至１６の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基、
（iii）１乃至１６の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至３の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
（iv）１乃至１０の炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる０乃至３の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基で置換された、１乃至１０の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基、
（ｖ）１乃至１０の炭素原子、および１乃至１０の炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和アルキル残基で置換された、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至３の異種原子を含む飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、または
（vi）アミノ酸、ペプチド、または炭水化物の残基、
であり、
上記の基（ii）乃至（vi）において、残基および／またはその置換基は、非置換であり、または次の群：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロム、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニルの０乃至６と置換される、
複素環式化合物。
【請求項４】
次の式１またはその中性塩または酸性塩の複素環式化合物であって、対イオンは、Ｎａ+であり、
0004178560.tif 000008
ここで、Ｒ3、Ｒ5およびＲ8はＯＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は水素であり、
ＸはＮＲ33であり、
Ｒ33は、水素、メチル、ドデシル、ベンジル、２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（４−イミダゾリル）エチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、シクロヘキシル、ジフェニルメチル、またはフェニルである、
複素環式化合物。
【請求項５】
薬理学的に有効な配合剤として請求項１乃至４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む薬理学的配合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、環構造のホウ素、シリコン、窒素、リン、硫黄、あるいはセレンを含む複素（ヘテロ）環式化学化合物に関するものである。さらにこの化合物は立体化学的に明確に定義された基で置換される。このような化合物は生成するのが非常に困難である。
本発明によれば、予想外の生理学的特性を具えた新規な複素環式誘導体を全く意外に調整することができた。本発明は次の化学式１または２、あるいはその中性塩あるいは酸性塩の複素環式化合物に関するものである。ここで、対イオン（counter ion）は、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、ＮＨ4+あるいは他の薬理学的に許容できる正に荷電された無機あるいは有機のイオン、あるいはこれらの任意の組合わせである。
0004178560.tif 000002
ここで、Ｒ1乃至Ｒ12の少なくとも１つは次の化学式（ａ）乃至（ｉ）をもっている。
0004178560.tif 000003
また、Ｒ1乃至Ｒ12の残りのものはＨ、ＨＹ22、ハロゲン、Ｒ25あるいはＲ26Ｙ23から選ぶことができる。
この場合、Ｒ9およびＲ10の一方はＣ（Ｒ29）2-m（Ｖ1）m（（Ｙ24）pＲ30）でよく、Ｒ11およびＲ12の一方はＣ（Ｒ29）2-m（Ｖ1）m（（Ｙ24）pＲ30）、あるいはＣ（Ｒ29）1-m（Ｖ1）m（（Ｙ24）pＲ30）Ｃ（Ｒ31）2-q（Ｖ2）q（（Ｙ25）rＲ32）でよい。
ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４およびｎ５は０〜４であり、
Ｚ1乃至Ｚ10はＣＨ2、ＮＲ27、ＮＯＲ28、ＯあるいはＳであり、
ｍ、ｐ、ｑおよびｒは０または１であり、
Ｖ1およびＶ2は上の化学式（ａ）乃至（ｉ）のいずれかに特定されているような基であり、
ＸはＢＲ33、Ｓｉ（Ｒ33）2、ＮＲ33、ＰＹ26Ｒ33、ＰＹ26Ｙ27Ｒ33、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2あるいはＳｅであり、
Ｙ1乃至Ｙ27はＮＲ34、ＮＯＲ35、ＯあるいはＳである。
また、Ｒ13乃至Ｒ35は、
（１）水素、
（２）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝した（branched）飽和あるいは不飽和アルキル残基、
（３）３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素あるいは硫黄からなる０乃至５の異種原子（ヘテロ原子）を含む飽和あるいは不飽和の芳香族あるいは非芳香族のホモあるいは複素環式残基、
（４）３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素あるいは硫黄からなる０乃至５の異種原子（ヘテロ原子）を含む飽和あるいは不飽和の芳香族あるいは非芳香族の単素（ホモ）あるいは複素環式残基で置換された、１乃至２２の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝した（branched）飽和あるいは不飽和アルキル残基、
（５）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝した（branched）飽和あるいは不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２の炭素原子、および窒素、酸素あるいは硫黄からなる０乃至５の異種原子（ヘテロ原子）を含む飽和あるいは不飽和の芳香族あるいは非芳香族の単素（ホモ）あるいは複素環式残基、
あるいは
（６）アミノ酸、ペプチドあるいは炭水化物の残基、
である。
上記の基（２）乃至（６）において、残基および／またはその置換基は非置換あるいは次の基、すなわちヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロム、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニルの０乃至６と置換される。
従って、本発明の化学化合物はピペリジン、テトラヒドロチオピラン（tetrahydrothiopyran）、Ｓ−オキソテトラヒドロチオピラン（Ｓ−oxotetrahydrothiopyran）、Ｓ，Ｓ−ジオキソテトラヒドロチオピラン（Ｓ，Ｓ−dioxotetrahydrothiopyran）、テトラヒドロセレノピラン（tetrahydroselenopyran）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）、ピロリジン、テトラヒドロ−チオフェン、Ｓ−オキソテトラヒドロチオフェン、Ｓ，Ｓ−ジオキソテトラヒドロチオフェン、あるいはテトラ−ヒドロセレノフェン（tetra-hydroselenophene）の誘導体である。
酸性のあるいは負に荷電された基は、カルボン酸、チオカルボン酸、カルボキシアミド（carboxyamide）、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホネートからなるか、あるいはこれらの誘導体からなる。
上述の基２乃至６中の直鎖あるいは分枝した飽和あるいは不飽和アルキル残基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドエイコシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル、イソデシル、イソドエイコシル、２−ブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、２−ヘプチル、２−オクチル、２−ノニル、２−デシル、２−ドエイコシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、２−メチルオクチル、２−メチルノニル、２−メチルデシル、２−メチルエイコシル、２−エチルブチル、２−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−エチルヘプチル、２−エチルオクチル、２−エチルノニル、２−エチルデシル、２−エチルエイコシル、第３ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドエイコセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ドエイコジエニル、エチニル、プロピニル、ドエイコシニルによって例示することができる。
上記の基２乃至６中の飽和あるいは不飽和芳香族または非芳香族の単素（ホモ）または複素環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシル、シクロノナデシル、シクロエイコシル、シクロヘンエイコシル、シクロドエイコシル、アダマンチル（adamantyl）、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ヒドロキシフェニル、アミノフェニル、メルカプトフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アジドフェニル、シアノフェニル、カルボキシフェニル、アルコキシフェニル、アシルオキシフェニル、アシルフェニル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ペピリジニル、キヌクリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ベゾチエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル（purinyl）あるいは炭水化物によって例示することができる。
置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（alkoxycabonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（alkoxycabonyloxy）、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロム、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、およびアルキルスルホニルの群から選ばれる。
本発明の好ましい実施例は、化学式１あるいはその中性塩または酸性塩を有する化学化合物であり、この場合対イオンはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、あるい他の薬理学的に許容できる正に荷電された無機あるいは有機イオンまたはその任意の組合わせである。、
ＸはＮＲ33、Ｓ、ＳＯあるいはＳＯ2である。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7あるいはＲ8のうちの少なくとも１つはカルボン酸、スルホン酸、燐酸、ホスホン酸、あるいはチオ燐酸基である。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の残りのものは水素である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は水素であり、Ｒ33は上述の基１乃至６の任意のものでよい。
従って、本発明のこの実施例による化合物は、ピペリジン、テトラヒドロチオピラン、Ｓ−オキソテトラヒドロチオピラン、Ｓ，Ｓ−ジオキソテトラヒドロチオピランの誘導体でよい。
酸性あるい負に荷電された基は、カルボン酸、スルホン酸、ホスフェート、チオホスフェートあるいはホスホネート、あるいはこれらから誘導されたものでよい。
このましくはＸはＮＲ33であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7あるいはＲ8のうちの少なくとも１つは、上記の実施例では非ジェム（non-geminal）配列のＯＰＯ3Ｈ2である。
従って、本発明のこの実施例による化学化合物はピペリジントリオール  ３，４，５−トリスホスフェート（piperidintriol 3,4,5-trisphosphate）の誘導体でよい。
本発明の他の好ましい実施例は、化学式１あるいはその中性塩または酸性塩を有する化学化合物であり、この場合対イオンはナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはその任意の組合わせである。、
ここでＸはＮＲ33、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの３つは非ジェム（non-geminal）配列のＯＰＯ3Ｈ2である。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の残りのものは水素である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10は水素であり、Ｒ33は上述の基１乃至６の任意のものでよい。
従って、本発明のこの実施例による化学化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノペンチトール  ２，３，４−トリス（ジヒドロゲン  ホスフェート）（1,5,-dideoxy-1,5-iminopentitol 2,3,4-tris（dihydrogen phosphate）の誘導体でよい。
特にこの実施例では、Ｒ3、Ｒ5およびＲ8はＯＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は水素であることが好ましい。
従って、本発明のこの実施例による化学化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール２，３，４−トリス（ジヒドロゲン  ホスフェート）（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol 2,3,4-tris（dihydrogen phosphate）あるいは中性または酸性のナトリウムまたはカリウムまたはこれらのの塩の誘導体でよい。
本発明のさらに他の好ましい実施例は、化学式１あるいはその中性塩または酸性塩を有する化学化合物であり、この場合対イオンはナトリウム、カリウムまたはその任意の組合わせである。
ここでＸはＮＲ33、
Ｒ33は、
（１）水素、
（２）１乃至１６の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝した（branched）飽和あるいは不飽和アルキル残基、
（３）１乃至１６の炭素原子、および窒素、酸素あるいは硫黄からなる０乃至３の異種原子（ヘテロ原子）を含む飽和あるいは不飽和の芳香族あるいは非芳香族の単素（ホモ）あるいは複素環式残基、
（４）１乃至１０の炭素原子、および窒素、酸素あるいは硫黄からなる０乃至３の異種原子（ヘテロ原子）を含む飽和あるいは不飽和の芳香族あるいは非芳香族のホモあるいは複素環式残基で置換された、１乃至１０の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝した（branched）飽和あるいは不飽和アルキル残基、
（５）１乃至１０の炭素原子、および１乃至１０の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝した（branched）飽和あるいは不飽和アルキル残基で置換された、窒素、酸素あるいは硫黄からなる０乃至３の異種原子（ヘテロ原子）を含む飽和あるいは不飽和の芳香族あるいは非芳香族の単素（ホモ）あるいは複素環式残基、
あるいは
（６）アミノ酸、ペプチドあるいは炭水化物の残基、
である。
上記の基（２）乃至（６）において、残基および／またはその置換基は、非置換、あるいは次の基、すなわちヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロム、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニルの０乃至６と置換される。
Ｒ3、Ｒ5およびＲ8はＯＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は水素であることが好ましい。
特に、イミノ−窒素がその正規位置にアミノ酸のα窒素をもっている場合の誘導体、あるいはイミノ窒素がアミノ−デオキシ−炭水化物の一部である誘導体であることが重要である。
上記の実施例では、Ｒ33は、水素、メチル、ドデシル、ベンジル、２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（４−イミダゾリル）エチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、シクロヘキシル、ジフェニルメチル、あるいはフェニルであることが特に好ましい。
本発明は、また、α−Ｄ−マンノフラノシド  ２，３，５−トリスホスフェート（α−Ｄ−mannofuranoside 2,3,5-trisphosphate）およびエチル  β−Ｌ−アラビノフラノシド  ２，３，５−トリスホスフェート（ethyl β−Ｌ−arabinofuranoside 2,3,5-trisphosphate）によって例示される、あるいこれらに限定されるものではないが、ポリ燐酸化（polyphosphorylated）あるいはさもなければ置換されたヘキソ（hexo-）およびペントフラノシド（pentfuranosidic）化合物に関連している。
本発明は、また薬理学的に有効な配合剤（ingredient）として上に特定した少なくとも１つの化合物を含む薬理学的配合物（composition）に関する。薬理学的配合物は化学式１あるいは化学式２のみの化合物からなることもあるし、あるいは添加剤、賦形剤あるいはキャリアが添加されることもある。配合物は単位剤形で存在することが望ましい。投与形式は皮下、筋肉内、静脈内のような非経口の形式にすることもできるし、錠剤、顆粒、カプセルのような経口の形式にすることもできる。人間の患者に対する投与については、動物で得られた結果の延長によって当業者によって形通りに決定される。人間に対する好ましい剤形は、体重kg当たり、１日当たり、０．１乃至２５mgの範囲にある。配合物は通常０．０１乃至１．５ｇ、例えば０．０５乃至１．３ｇ、好ましくは０．１ないし１．０ｇの化学式１または２の化合物を含んでいる。化学式１または２の化合物は、薬理学的にのみ配合物中で有効な配合剤である。しかしながら、ここでは他の薬理学的に有効な配合剤を存在させることができる。化学式１または２の化合物の量は、上記の有効な配合剤の５乃至９５重量％あるいは１５乃至８０重量％、例えば２５乃至６０重量％を占める。
本発明については、本発明の範囲内で以下に示す各種の化合物の製造を示す例１乃至１５の各実施例に関連してさらに詳細に説明する。例１６は本発明による化合物の薬理学的効果を示し、例１７は本発明による化合物の中毒試験を示す。
例１
反応式：
0004178560.tif 000004
αトリノシトール（α-Trinositol）（１Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，６−トリスホスフェートナトリウム塩（1D-myo-inositol 1,2,6-trisphosphate sodium salt），１０ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解させ、１ロット（lot）を、水（５０ｍｌ）に過ヨウ素酸ナトリウム（sodium periodate）（４．０４ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（periodic acid）（４．３ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ）を含んだ溶液に加えた。偏光分析（polarimetry）の結果、３時間以内に反応が完了したことを示したが、通常はその溶液を一晩放置した。保存することが望ましい場合には、この溶液を少なくとも一週間、目立った劣化を伴うことなく冷蔵保存することができる。幾つかのケースではガスがゆっくりと生成されたので、閉じた槽（ソウ）の使用は避けるべきである。
その酸化物は、５．３〜３．２ｐｐｍの範囲における1Ｈ−ＭＮＲ信号によって特徴付けられるヘミアルダールズ（hemialdals）の混合物である。この溶液の一部にアンモニア（１０当量（equiv））および水素化ホウ素ナトリウム（１０当量（equiv））加えた。アミンがその反応混合物に僅かしか溶解しない場合には、エタノール（ethanol）または１，２−ジメトキシエタン（1,2-dimethoxyethane）のような共存溶剤を加えた。ヘミアルダールス（hemialdals）と３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミン（3-（dimethylamino）-propylamino）-propylamine）の間の反応は５分以内に完了した（偏光分析）。アンモニアを加えてから１０分後に水素化ホウ素を加えた。その溶液を１日放置した。
その溶剤を蒸発させて取り除いた。不揮発性の疎水アミン類（hydrophobic amines）は、水とジクロロメタン（dichloromethane）との間でその残基を分離することによって取り除いた。溶剤を取り除くことによって、少量の水に溶解させ大量のアセトンから沈殿させた残基が得られた。その沈殿をもう一度繰り返して基本的にヨウ化物のない生成物が得られた。次いで、その沈殿物を水に溶解させ、酢酸または酸性イオン交換樹脂を用いて酸性にした。メタノールと共に繰り返し蒸発させることによってホウ酸を取り除いた。最後に、その生成物を水に溶解させ、エタノールから沈殿させた。さらに、イオン交換クロマトグラフィ（chromatography）によって精製して、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム（Ｎａ）塩で特徴付けられ、収率が９５％であった。［α］D21-4.1°（c，0.8，H2O）; 1H-NMR（D2O）δ4.72（m，3H，H-2，H-3，H-4），3.45（dd，1H，J=13.4，2.1Hz，H-5），3.38（dd，1H，J=12.2，5.0Hz，H-2eq），3.36（dd，1H，J=13.4，4.8Hz，H-5），3.29（dd，1H，J=12.2，9.7Hz，H-2ax）; 13C-NMR（D2O）δ73.5（m），70.6（dd，J=4.73，2.48ppm），68.5（t，J=4.30ppm）46.3（s），45.4（d，J=4.10ppm）; 31P-NMR（D2O）δ3.15，2.73，2.04;ＩＲスペクトルによって化合物の構造が確認された。
例２
例１で開示した方法において、アンモニアを２−フェニルエチルアミン（phenylethylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-（2-phenylethyl）-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、イオン交換クロマトグラフィで精製され、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８５％であった。［α］D21-10.6°（c，0.3，H2O）; 1H-NMR（D2O）δ7.48-7.3（m，5H，ArH），4.78-4.52（m，3H，H-2，H-3，H-4），3.8-3.2（m，4H，H-2，H-5），3.55-3.40（m，2H，CH2），3.15（t，2H，J=8.6Hz，CH2），80℃において、Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−４の多重線（multiplett）は３つの信号に分離するが、依然として複雑な結合パターン（coupling pattern）を有する。13C-NMR（D2O）δ139.3，131.8，131.7，130.0（ArC），72.0，71.0，68.3（C-2，C-3，C-4），60.8（NCH2），54.2，52.4（CH2CHO），32.5（CH2）; 31P-NMR（D2O）δ3.19，2.79．2.10;ＩＲスペクトルによって化合物の構造が確認された。
例３
例１で開示した方法において、アンモニアをメチルアミン（methylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-methyl-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が９１％であった。
例４
例１で開示した方法において、アンモニアをドデシルアミン（dodecylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−ドデシル−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-dodecyl-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が合成された。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８０％であった。
例５
例１で開示した方法において、アンモニアをベンジルアミン（bezylamine）に置換したときに、Ｎ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（N-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８９％であった。
例６
例１で開示した方法において、アンモニアを２−（３，４ジメトキシフェニル）エチルアミン（2-（3,4-dimethoxyphenyl）ethylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-［2-（3,4-dimethoxyphenyl）-ethyl］-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８８％であった。
例７
例１で開示した方法において、アンモニアを２−ヒドロキシエチルアミン（2-hydroxyethylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-（2-hydroxyethyl）-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が９３％であった。
例８
例１で開示した方法において、アンモニアを３−ヒドロキシプロピルアミン（3-hydroxypropylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-（3-hydroxypropyl）-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が９１％であった。
例９
例１で開示した方法において、アンモニアをグリシン（glycine）に置換したときに、Ｎ−カルボキシメチル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（N-carboxymethyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８２％であった。
例１０
例１で開示した方法において、アンモニアを３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（3-（dimethlyamino）propylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-［3-（dimethylamino）-propyl］-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が９０％であった。
例１１
例１で開示した方法において、アンモニアを２−（４−イミダゾリル）エチルアミン（2-（4-imidazolyl）ethylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−［２−（４−イミダゾリル）エチル］−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-［2-（4-imidazolyl）ethyl］-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８５％であった。
例１２
例１で開示した方法において、アンモニアを４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチルアミン（4-（benzyloxycarbonylamino）butylamine）に置換したときに、Ｎ−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（N-［4-（benzyloxycarbonylamino）butyl］-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８１％であった。
例１３
例１で開示した方法において、アンモニアをシクロヘキシルアミン（cyclohexylamine）に置換したときに、Ｎ−シクロヘキシル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（N-cyclohexyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８７％であった。
例１４
例１で開示した方法において、アンモニアをジフェニルメチルアミン（diphenylmethylamine）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−Ｎ−ジフェニルメチル−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-N-diphenylmethyl-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が８３％であった。
例１５
例１で開示した方法において、アンモニアをアニリン（aniline）に置換したときに、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−フェニル−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-phenyl-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate）が得られた。それは、ナトリウム塩で特徴付けられ、収率が７０％であった。1H-NMR（D2O）δ7.38（t，2H，J=7.7Hz，m-ArH），7.20（d，2H，J=8.0Hz，o-ArH），7.07（t，1H，J=7.1Hz，p-ArH），4.68（tq，1H，J=6.6，3.2Hz，POCH），4.52（dtd，1H，J=9.0，7.0，3.6Hz，POCH），4.36（td，1H，J=8.4，3.2Hz，POCH），3.61（dd，1H，J=13.0，1.0Hz，NCH），3.55（dd，1H，J=13.0，6.5Hz，NCH），3.24（dd，1H，J=12.4，2.9Hz，NCH），3.17（dd，13.0，6.5Hz，NCH）; 13C-NMR（D2O）δ153.4，132.3，124.3，120.9，76.8（m），73.6（t，J=5.1Hz），73.0，54.8，54.5; 31P-NMR 1.8，1.7，1.6。
例３乃至例１４の生成物では、約４．８〜４．５および３．６〜２．９ｐｐｍにおいて環状1H-信号、７８〜６５および５６〜４４ｐｐｍにおいて13C-信号、５〜３ｐｐｍにおいて31P-信号を有する低分解能の1H-NMRスペクトルが得られた。
例１６
この方法は、ウィンター（Winter）氏、他による記載内容（C．A．Winter，G．A．Risley, and G．W Nuss，Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，1962，111，544）による。この方法を用いて、薬品の抗炎症（antiinflammatory）効果を評価する。
マウスの両後足の裏（下面）にカラジーナン（carrageenan）溶液（片足につき０．０５ｍｌ中０．７５ｍｇ）を注射する。足の重量の増加は炎症（浮腫（edema））を示す。３．５時間後、頸部脊椎骨（頸骨、cervical vertebrae）を殴打してマウスを犠牲にし（死亡させて）、その後足を切断してその重さを計る。
１グループにつき１０匹のマウスを用いてを研究した。そのテストは目隠しして行われた。
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェートナトリウム塩（N-（2-phenylethyl）-1,5-diodeoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate sodium salt）を、カラジーナン（carrageenan）注射の５分前（即ち、足切断の３時間３５分前）に静脈注射（i.v.）により６４ｍｇ／ｋｇだけ投与して検査した。
結果：Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェートナトリウム塩は、足の裏へのカラジーナンの注射によって生じた重さの増加を大幅に減少させた。この処置の後、足の重さは２７％だけ減少した。
例１７
この方法は、アーヴィン（Irwin）氏、他による記載内容（S．Irwin，Psychopharmacologica，1968，13，222）による。この方法を用いて、薬品の生理学的効果、行動に関する効果および毒性効果を検出し、後の実験で使用可能な投与量の範囲を示す。
複数のマウス（１投与につき３匹）に対してＮ−（２−フェニルエチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェートナトリウム塩（N-（2-phenylethyl）-1,5-dideoxy-a,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate sodium salt）を投与して、ビヒクル（基剤）が与えられた制御グループ（コントロール・グループ）と比較して観察した。
行動異変（behavioral modification）、神経毒性症状（neurotoxicity symptoms）、瞳孔直径（pupil diameter）および直腸温（rectal temperature）が、アーヴィン氏による記載内容を基に適合化された標準化観察グリッド（observation grid）に従って記録される。その観察グリッドには次の項目が含まれている。死亡率（mortality）、鎮静作用（sedation）、興奮（excitation）、攻撃性（aggressiveness）、毛の逆立ち（straub）、身悶え（writhes）、痙攣（convulsions）、振戦（tremor）、眼球突出（exophthalmos）、よだれ症（salivation）、流涙（lacrimation）、毛立（piloerection）、排便（defecation）、恐れ（fear）、引き起こし（traction）、接触に対する反応（reactivity to touch）、立ち直り反射の低下（loss of righting reflex）、睡眠（sleep）、共調運動不能（motor incoordination）、筋肉緊張状態（muscle tone）、常同症（stereotypies）、カタレプシー（catalepsy）、把握（grasping）、（眼瞼）垂下症（ptosis）、呼吸困難（difficulty in respiration）、角膜反射（corneal reflex）、痛覚脱失（analgesia）、歩行（gait）、直腸温（rectal temperature）および瞳孔直径（pupil diameter）。
テスト物質の投与の１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後および１８０分後、および２４時間後に観察した。
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−アラビニトール  ２，３，４−トリスホスフェートナトリウム塩（N-（2-phenylethyl）-1,5-diodeoxy-1,5-imino-D-arabinitol 2,3,4-trisphosphate sodium salt）を、投与量１２８、２５６、および５１２ｍｇ／ｋｇを静脈注射で投与して検査した。
結果：５１２ｍｇ／ｋｇを投与してから１５分後、３匹のうち１匹のマウスに毛の逆立ちが見られた。その他の反応はみられなかった。