(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004118338.tif 000014
〔式中、
ＭｅはＰｄ（II）またはＰｔ（II）；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（各々、非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立してＨ、Ｃ1−Ｃ12アルキルまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ、またはＲ1とＲ2が一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；そして
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである〕
の化合物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、ＭｅがＰｔ（II）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、ＲがＨ、もしくは非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されているフェニルであり、Ｒ3がＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、ＭｅがＰｔ（II）、ＲがＨ、もしくは非置換またはＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ18アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されているフェニル、Ｒ1およびＲ2の各々がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉにおいて、ＭｅがＰｔ（II）、ＲがＨ、フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｒ1およびＲ2の各々がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式II
0004118338.tif 000015
〔式中、
Ｒ、Ｒ1およびＲ2は請求項１の式Ｉで定義の通り〕
の化合物を、パラジウム（II）またはプラチナ（II）塩と、有機ニトリルおよび適当な場合溶媒存在下で、上昇した温度で反応させることを含む、請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項７】
パラジウムまたはプラチナハライドをパラジウムまたはプラチナ塩として使用する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族ニトリルから選択されたものを有機ニトリルとして使用する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
有機ニトリルが式III
Ｒ4−ＣＮ    （III）
〔式中、
Ｒ4はＣ1−Ｃ17アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ11アルキル、特にＣ1−Ｃ6アルキル、非置換またはＣ1−Ｃ4アルキル−またはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、非置換またはＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換フェニル、ナフチルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキルである〕
に対応するものである、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
パラジウムまたはプラチナ塩対有機ニトリルのモル比が少なくとも１：２である、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
最初にパラジウムまたはプラチナ塩を過剰の有機ニトリルおよび適当な場合、溶媒中で加熱し、次いで式IIの化合物を添加し、加熱を続ける、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
最初にパラジウムまたはプラチナ塩と有機ニトリルを反応させて一般式Ｘ2Ｍｅ（ニトリル）2（式中、ＭｅはＰｄまたはＰｔであり、Ｘは一塩基性酸のアニオンである。）のジニトリル錯体を製造し、次いで当該錯体を溶媒に溶解し、これに式IIの化合物を添加し、この混合物を加熱する、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
ａ）式Ｉにおいて、ＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（各々、非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである、請求項１記載の化合物、
ｂ）酸素透過性および膜形成性ポリマー、そして
ｃ）成分ａ）およびｂ）のための有機溶媒
を含む、酸素感受性層形成用組成物。
【請求項１４】
ポリマーがポリスチレン、スチレンとアクリロニトリルのコポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレートおよびアクリレートおよび／またはメタクリレートとアクリロニトリルのコポリマーからなる群から選択される、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ａ）固体支持物質、それに適用した
ｂ）酸素透過性ポリマー、これに均質に分散した
ｃ）式Ｉにおいて、ＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（各々、非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである、請求項１記載の化合物
を含む、酸素当該活性層形成体。
【請求項１６】
式Ｉにおいて、ＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（各々、非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである、請求項１記載の式Ｉの化合物を含む、光学的センサーの酸素感受性層に光を照射して発光放射を産生させ、次いで分析物を当該酸素感受性層と接触させ、酸素含量に依存した発光放射の強度低下を測定することを含む、分析物中の酸素を測定する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、極性溶媒中の非置換または置換シクロヘキセノポルフィリンを、錯体プラチナまたはパラジウム塩と上昇させた温度で反応させることを含む、プラチナおよびパラジウムベンゾポルフィリンおよびプラチナまたはパラジウムシクロヘキセンポルフィリンの製造法；新規パラジウムおよびプラチナシクロヘキセノポルフィリン；パラジウムおよびプラチナシクロヘキセノポルフィリンを含むコーティング組成物；パラジウムまたはプラチナシクロヘキセノポルフィリンを含む酸素センサー；ならびにガスまたは溶液中の酸素の定性的または定量的測定のためのフルオレッセンスインディケーターとしてのパラジウムおよびプラチナシクロヘキセノポルフィリンの使用に関する。
プラチナ（II）およびパラジウム（II）ポルフィリンは、可視範囲の吸収バンドおよび長波長の放出バンド、特にＮＩＲ範囲の放出バンドを有し、燐光発光が、従って励起され、直接血液中または細胞中で測定できるため、細胞または血液の生理学的酸素濃度の光学的測定のための燐光色素として適当である。更に、それらは、マイクロセカンド範囲である励起状態における有利な減衰時間により際立っている。これらの特性は、Papovsky et al., Biosensors & Bioelectronics 7（1991）, 199-206に記載されている。
J. Am. Chem. Soc., Vol. 104, No. 23, 6278-6283, T. J. Aartsma et al.は、ベンゾニトリル中のＰｔＣｌ2の沸騰溶液に、抽出装置を使用して、テトラベンゾポルフィリンを添加することによるプラチナ（II）テトラベンゾポルフィリンの製造法を記載している。収率は示されていない。この方法の再検討では、４８時間の特定の反応時間後、わずか６.５％の収率で不純粗生産物を得、これを反復クロマトグラフィーでのみ使用可能なフルオレッセンスに精製でき、類似の低い収率である。この製造法は、従って、経済的観点から、何ら興味がない。
ＷＯ９５／１０５２２は、酸素センサーにおける燐光インディケーターとしての金属ポルフィリンを記載する。金属ポルフィリン、例えば、パラジウムテトラフェニルベンゾポルフィリンの製造のために、２５０℃まででテトラフェニルベンゾポルフィリンとＰｄ（ＣＨ３ＣＯ2）2と、イミダゾール溶解中で反応させることが提案されている。良好な収率が達成されるが、溶解工程は行うことが困難であり、産業規模では不経済である。
C. J. Medforth et al.は、Tetrahedron Letters, vol. 31（26）, 3719-3722（1991）において、無金属シクロヘキセノテトラフェニル−ポリフィリンおよびそのニッケル錯体を記載している。
ＧＢ−Ａ−２１３２３４８は、酸素透過性ポリマーに固定化されたフルオロフォアの酸素センサーを記載している。Ｐｄ−およびＰｔ−ポルフィリンはフルオロフォアとして記載されている。
驚くべきことに、本発明により、ベンゾポルフィリンと比較して、テトラシクロヘキセノポルフィリンがニトリルの存在下、プラチナまたはパラジウム塩と、かなり短い反応時間で、良好な収率で高い純度で反応することが判明した。更に、驚くべきことに、プラチナまたはパラジウム塩のジニトリル錯体を使用した場合、反応時間が更に短くできることが判明した。驚くべきことに、テトラシクロヘキセノポルフィリンの新規クラスはまた、約４２％の高い燐光収率を示し、励起状態における約８０μsの減衰時間を示すため、酸素の光学的検出のための優れた燐光インディケーターであることも判明した。テトラシクロヘキセノポルフィリンは驚くべきことに、容易に対応するテトラベンゾポルフィリンに脱水素により変換でき、従って、産業規模でさえ単純な製造が可能であることも判明した。テトラシクロヘキセノポルフィリンが形成する新規クラスは、従って、テトラベンゾポルフィリン、特にテトラフェニルテトラベンゾポルフィリンの製造の有益な中間体である。
本発明は、最初に、式Ｉ
0004118338.tif 000002
〔式中、
ＭｅはＰｄ（II）またはＰｔ（II）；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキレン（各々、非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立してＨ,Ｃ1−Ｃ12アルキルまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ、またはＲ1とＲ2が一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；そして
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである〕
の化合物に関する。
式Ｉにおいて、Ｍｅは好ましくはＰｔ（II）である。
Ｒの環状基、例えばシクロヘキシルまたはフェニルの置換基は、２−、３−または４−位で結合し得る。基は、好ましくは一置換であり、置換基は特に４−位に結合している。
式ＩのＲがアルキルである場合、これは好ましくは直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ12−、特にＣ1−Ｃ8−およびより特にはＣ1−Ｃ4アルキルである。いくつかの例はメチル、エチルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシルの異性体である。直鎖アルキルがまた好ましい。
式ＩのＲがシクロアルキルである場合、これは好ましくはＣ4−Ｃ7シクロアルキル、特にＣ5−またはＣ6−シクロアルキルである。いくつかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
式ＩのＲがフェニルアルキルである場合、これは好ましくはベンジルまたは１−フェニルエチ−２−イルである。
好ましいサブグループにおいて、式ＩのＲはＨもしくは、非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである。
Ｒ3は好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル、特にＣ1−Ｃ6アルキルである。
アルキルおよびアルコキシとしてのＲ1およびＲ2は直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1−Ｃ8アルキルまたはＣ1−Ｃ8アルコキシ、より好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシおよび特にＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである。いくつかの例は、メチル、エチル、ｎ−、イソまたはtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはイソプロポキシ、ｎ−、イソ−またはtert−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。
式Ｉの化合物の特に好ましいサブグループは、ＭｅがＰｔ（II）、ＲがＨもしくは、非置換またはＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ18アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されているフェニルおよびＲ1およびＲ2の各々がＨであるものを含む。
式Ｉの化合物の非常に特に好ましいサブグループは、ＭｅがＰｔ（II）、ＲがＨ、フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルフェニルおよびＲ1およびＲ2の各々がＨであるものを含む。
本発明は式Ｉの化合物の製造法にも関し、これは、式II
0004118338.tif 000003
〔式中、
Ｒ、Ｒ1およびＲ2は式Ｉで定義の通り〕
の化合物を、パラジウム（II）またはプラチナ（II）塩と、有機ニトリルおよび適当な場合溶媒存在下で、上昇した温度で反応させることを含む。
上昇した温度は、例えば、５０から３００℃、好ましくは１００から２５０℃、特に１５０から２５０℃およびより特には１６０から２２０℃であり得る。
本方法は、常圧または昇圧下で行い得る。低沸点有機ニトリルおよび／または溶媒を用いる場合、有利には高圧を使用する。
ＰｄおよびＰｔの塩は無機または有機酸の塩であり得る。
無機酸の例は、ハロゲン化水素酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩ）、炭素、硫黄、窒素およびリンのオキシ酸（例えば、カルボン酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜リン酸およびリン酸）および過酸、例えばＨＣｌＯ4またはＨＢｒＯ4である。好ましい酸はハロゲン化水素酸、特にＨＣｌである。
有機酸の例は、カルボン酸およびハロカルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、フェニル酢酸、クロロ安息香酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）、スルホン酸およびハロスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロメチルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびクロロフェニルスルホン酸）ならびにホスホン酸およびハロホスホン酸（例えば、メタンホスホン酸、フェニルホスホン酸、フェニルホスフィン酸およびトルフルオロメチルホスホン酸）である。
好ましい形において、パラジウムおよびプラチナハライドはパラジウムおよびプラチナ塩、特にＰｄＣｌ2およびＰｔＣｌ2として使用する。
適当な有機ニトリルは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族ニトリルである。それらは、ニトリル基を含み、２個から２０個、好ましくは２個から１２個および特に２個から８個の炭素原子を含み得る。有機ニトリルは式III
Ｒ4−ＣＮ  （III）
〔式中、
Ｒ4はＣ1−Ｃ17アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ11アルキルおよび特にＣ1−Ｃ6アルキル、非置換またはＣ1−Ｃ4アルキル−またはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換シクロアルキル、非置換またはＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換フェニル、ナフチルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキルである〕
に対応する。
直鎖または分枝鎖であり得るアルキルおよびアルコキシの例は、ＲおよびＲ1で記載している。アルキルとしてのＲ4は、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。シクロアルキルとしてのＲ4は好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｒ4の好ましい例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トルイル、キシリル、ベンジルおよびメチルベンジルである。
本発明の方法において、高沸点ニトリル、特に芳香族ニトリルが好ましい。ベンゾニトリルが非常に特に好ましい。
式IIの化合物およびパラジウムまたはプラチナ塩は、等モル量でまたは塩が、例えば２倍量まで過剰で使用できる。
ニトリルは、好ましくはパラジウムまたはプラチナ塩対有機ニトリルのモル比が少なくとも１：２で使用する。過剰で使用する場合、有機ニトリルは同時に溶媒として作用する。
反応は、有機溶媒または溶媒混合物存在下で行い得る。溶媒は好ましくは二極性および非プロトン性である。溶媒の例はエーテル（ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン）、Ｎ−ジアルキル化酸アミドまたはＮ−アルキル化ラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタム）、スルホンおよびスルフオキシド（テトラメチレンスルホンおよびテトラメチレンスルフオキシド）、エステルおよびラクトン（酢酸オクチルエステル、ブチロラクトン、化プロラタトン、ベラロラクトン）、ニトリル（アセトニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルにトリル）、ケトン（アセトン、イソプロピルメチルケトン）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）およびハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、１,１,１−トリクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン）である。
本発明の方法は、酸アクセプターとして塩基性化合物存在下で行い得る。既知の酸アクセプターは、例えば、アルカリ金属水酸化物および炭酸水素塩（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3）、アンモニアおよび一級、二級および三級アミン（トリメチルアミン、トリブチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびイミダゾール）である。
本発明の方法は種々の方法で行い得る。例えば、式IIの化合物とパラジウムまたはプラチナ塩を有機ニトリルおよび適当な場合溶媒中に置き、次いで混合物を加熱することが可能である。
最初にパラジウムまたはプラチナ塩を過剰の有機ニトリルおよび適当な場合、溶媒中でしばらく（例えば１分から３０分）加熱し、次いで式IIの化合物を添加し、加熱を続けることが有利であることが証明されている。
他の形において、最初の段階で最初にパラジウムまたはプラチナ塩と有機ニトリルを反応させ、一般式Ｘ2Ｍｅ（ニトリル）2（式中、ＭｅはＰｄまたはＰｔ、Ｘは一塩基性酸のアニオン）のジニトリル錯体を製造し、錯体を慣用法（例えば、結晶化および再結晶化および洗浄）で単離し、適当な場合、精製する。次いで、錯体を溶媒に溶解し、式IIの化合物を添加し、混合物を加熱する。
反応時間は、方法の種類に従って数分から数時間であり得る。ベンゾポルフィリンの反応と比較して、反応時間は非常に顕著に短くなり、９０％を超える収率が達成される；加えて、精製生産物が事実上直接得られ、更に使用する前に精製する必要がない。反応時間は一般に８時間より短い。
結晶生産物の単離は、例えば、反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を溶媒での洗浄により抽出し、次いで結晶化することにより行い得る。
式IIの化合物は既知であるかまたは類似の方法で製造できる；例えば、D. A. May et al., J.Org. Chem. 57（1992）4820-4821およびT. J. Aartsma et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 104, No. 23, 6278-6283参照。
式IIの化合物はそれ自体既知の方法で、式
0004118338.tif 000004
のテトラヒドロイソインドリルを式
Ｒ−ＣＨＯ
のアルデヒドと反応させ、式
0004118338.tif 000005
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲは式Ｉで定義の通り〕
の化合物を形成し、次いでこれらの化合物を既知の方法で、脱水素剤、例えばクロラニル、ジクロロジシアノベンゾキノンを使用して、または触媒的に貴金属触媒を使用して脱水素し、式II
0004118338.tif 000006
のポルフィリンを形成させて得ることもできる。
式Ｉの化合物は、驚くほど単純に、緩和な条件下で短い反応時間で、高い収率および純度でベンゾポルフィリンに脱水素できるが、シクロヘキセン環は活性化されていない。従って、式Ｉの化合物は有益な中間体であり、それにより燐光インディケーターとして使用する金属ベンゾポルフィリンが、直接、経済的に、大量に産業規模で製造できる。
式IIの化合物は、従って、パラジウムまたはプラチナ塩と非常に反応性であり、金属錯体が容易に既知のパラジウムおよびベンゾポルフィリンに脱水素でき、従って、新規製造法を経由して、産業規模で使用できる経済的方法が利用可能となる点で非常に有利である。
Ｒが水素でない場合、式IIの化合物は新規中間体である。本発明はまた式IIａ
0004118338.tif 000007
〔式中、
ＲはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキレン（これらは各々非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）；
Ｒ1およびＲ2は互いに独立してＨ、Ｃ1−Ｃ12アルキルまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ、またはＲ1とＲ2が一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；そして
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ12アルキルフェニルまたはＣ1−Ｃ12アルキルベンジルである〕
の化合物にも関する。
本発明はまた式IV
0004118338.tif 000008
〔式中、
Ｍｅ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は式Ｉで定義の通り〕
の化合物の製造法にも関し、式Ｉ
0004118338.tif 000009
の化合物を脱水素することを含む。
本発明の第２の方法は、昇圧下、または好ましくは常圧下で行い得る。
反応温度は３０から２５０℃、好ましくは５０から２００℃および特に１００から２００℃であり得る。反応は好ましくは溶媒存在下で行う。上記の溶媒を使用し得る。好ましい溶媒は、ハロゲン化炭化水素および芳香族炭化水素である（トルエンおよびキシレン）。
脱水素は、例えば、プラチナまたはパラジウムを使用して多相的に行い得る。しかしながら、好ましくは有機脱水素剤を使用して均質相的反応で行う。
有機脱水素剤は、好ましくは、キノンおよび、例えばキノイド酸素の変わりに（ＮＣ）2Ｃ＝基を有するキノイド化合物である。キノンおよびキノイド化合物は、有利には、電子吸引基、例えばフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、−ＮＯ2または−ＣＮで置換する。例はベンゾキノン、ナフトキノンおよびナフタセネジオンまたはジシアノベンゾジメタンであり、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＮによりモノまたはポリ置換されている。いくつかの具体例は、テトラクロロベンゾキノン（クロラニル）、ジクロロジシアノベンゾキノンおよびテトラクロロジシアノベンゾジメタンである。他の適当な脱水素剤はジクロロジシアノキノリンである。
脱水素剤は、好ましくは等モル量または過剰で添加する。
方法は、行うのが単純であり、下記のように行い得る：式Ｉの化合物および物を脱水素剤を溶媒中に置き、次いで撹拌しながら加熱する。
結晶化合物の単離は、慣用法で、溶媒を除去し、残渣を非溶媒に取り込み、濾過することにより行い得る。濾過残渣を次いで再結晶化またはクロマトグラフィー法により精製し得る。
式Ｉの化合物は、驚くほど高い量の収率であり、励起状態で長い寿命を有するため、それ自体またガスまたは液体中の酸素の測定のための優れた燐光インディケーターでもある。更に、それらは良好な光安定性により際立っており、これはまた対応して長い使用寿命を意味する。ＮＩＲ範囲の長波長燐光のため、測定は濁った液体またはガスでさえ行うことができる。更に、式Ｉの化合物は非常に容易に多くの有機溶媒に溶解し、式Ｉの化合物と酸素透過性および膜形成ポリマーを共に溶解し、次いで溶液を支持物質に適用するセンサーの成形が、慣用コーティング法、例えば、回転成形により問題無く行うことが可能である。式Ｉの化合物は、従って、ポリマー膜に均質に分散し得る。
従って、本発明はまた
ａ）有効量のＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキレン（これらは各々非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲンまたは−ＮＯ2により置換されている）である式Ｉの化合物、
ｂ）酸素透過性および膜形成ポリマー、そして
ｃ）成分ａ）およびｂ）のための有機溶媒
を含む組成物にも関する。
適当な溶媒は上記である。溶媒の選択は、本質的に、ポリマーの溶解特性により導かれる。
“有効量”なる用語は、酸素と接触による発光の励起を検出するのに十分な、式Ｉの化合物の濃度を意味する。式Ｉの化合物の濃度は、例えば、成分ａ）およびｂ）の量を基本にして、０.０１から２０重量％、好ましくは０.１から１０重量％、特に０.５から５重量％およびより特には０.５から３重量％である。
ポリマーは、天然、修飾天然および合成ポリマーから選択し得る。ポリマーはセンサーの適用の分野で適当な酸素透過性を有する；例えば、酸素の微量分析のために、高い酸素透過性を有するポリマーが、センサーの必要な高い感度および低検出閾値を達成するために必要となり、一方体液の検出のために、多負えば、生理学的範囲のセンサーの測定範囲を導き、かつその範囲で適当な感受性を達成する、中位の透過性が適当である。更に、膨張による平衡の確立を避けるために、水性分析物の適用においてポリマーが疎水性であるのが好ましいが、しかしながらガス混合物の分析には顕著な役割はない。
ポリマーの例はセルロースのような炭水化物、酢酸セルロール、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルエーテルおよびオレフィンを基本にしたホモ−およびコ−ポリマー、ポリアセチレン、ポリアミド、ポリエステルおよびポリウレタンである。ポリマーおよびその膜特性は当業者には既知であり、適当なポリマーを簡単な試験で決定できる。
好ましいポリマーはポリスチレン、スチレンとアクリロニトリルのコポリマー、ポリアクリレート,ポリメタクリレートおよびアクリレートおよび／またはメタクリレートとアクリロニトリルのコポリマーである、アクリル酸およびメタクリル酸は直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ18および好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基、例えばメチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシルをエステル基に含み得る。アクリレートおよびメタクリレートは、異なるアルキル基をエステル基に含むモノマーのコポリマーであり得る。
本発明の組成物は、成分ａ）および成分ｂ）を溶媒に、適当な場合加熱しながら溶解して製造できる。濃縮およびポリマーの性質、即ちその分子量および溶媒の選択により、組成物の粘性を、オプトロードの調製物における所望の層の厚さが達成されるように調節できる。
本発明は
ａ）固体支持物質、それに適用する
ｂ）酸素透過性ポリマー、これは均質に分散した
ｃ）ＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキルもしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（これらは各々非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）である式Ｉの化合物を含む
を含む組成物にも関する。
支持物質は透明、半透明または不透明物質であり得、透明物質が好ましい。物質の例はプラスチック、ガラス、鉱物、金属および半金属酸化物、金属窒化物ならびに金属および半金属カーバイドである。好ましい支持物質は無機および有機ガラスおよびプラスチックである。
支持物質の表面領域は、例えば、mm2からcm2、好ましくは１mm2から１０cm2、特に２mm2から５cm2、より特には５mm2から５cm2の範囲であり得る。多重測定を行うために、支持体上に、互いに離れており、スクリーンプリンティングまたは書付け法により製造された数個、例えば２から３０個、好ましくは２から２０個のポリマー層を配置し得る。センサーに関して、ガラスウェーハーを、切片に切断し得る。有効に使用できるセンサー領域は、例えば、０.８から２０mm2である。
ポリマーおよび式Ｉの化合物を含む組成物の層の厚さは、例えば、０.５から１０００μm、好ましくは０.５から２００μm、特に０.５から５０μmおよびより特には０.５から５μmであり得る。
式Ｉの化合物の濃度は、例えば、成分ａ）およびｂ）の量を基本にして、０.０１から２０重量％、好ましくは０.１から１０重量％、特に０.５から５重量％およびより特には０.５から３重量％である。
本発明の組成物は、既知のコーティング法、例えば、延展、ナイフアプリケーション、注入、書込み、例えば幕注入法または特に回転鋳造で製造できる。
本発明の組成物は、活性層をガス状または液体であり得る分析物と接触させた場合、酸素の検出に特に適している。本組成物は、ヒトおよび動物診断に特に適している。
本発明はまた光学的センサーの酸素感受性層（該層は、発光インディケーターおよび酸素透過性ポリマーを含む）を光で照射し、発光放射を産生し、次いで分析物を層と接触させ、酸素含量に依存した発光放射の減少を測定する分析物中の酸素を測定する方法にも関し、酸素感受性層は有効量の、ＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキル、もしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（これらは各々非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）である式Ｉの化合物を含む。
二つの組成物に関して上記の好ましい態様および好ましい形はまた本発明の方法にも適用する。
発光の励起のための適当な照射源は、ＵＶランプ（ハロゲンおよびキセノンランプ）、光放射ダイオード、レーザーおよびダイオードレーザーである。フィルタにより、発光色素が最大吸収を有する波長の光を選択することが有利であり得る。
センサーにより放射された発光を、例えば、レンズシステムを使用して回収し、検出器に供給し得る。それらを光電子倍率器またはフォトダイオードとして使用し得る。レンズシステムを発光放射が透明支持体を介して測定されるように配置し得る。有利には、照射を二色性鏡を介して偏向させ、フィルターの手段により発光色素が最大放出を有する波長の光を選択する。測定は、有利には溶液またはサンプル溶液またはガスサンプルと接触している間に行う。定量的測定のために、センサーを既知の酸素含量のサンプルを使用して目盛り決めする。測定を商品として入手可能な蛍光性スペクトロメーターで行うことができる。
酸素検出は、個々のセルで不連続的に、または連続的にフロー−スルーシステムで行うことができる；停止／流動法を使用して、数回測定を、または異なる分析物を連続して測定することが可能である。多チャンネルシステムを使用した場合、並行測定がまた可能である。
本発明はまたＲがＨまたはＣ1−Ｃ18アルキルもしくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルキレン（これらは各々非置換またはＣ1−Ｃ18アルキル、Ｃ1−Ｃ18アルコキシ、Ｒ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2により置換されている）である式Ｉの化合物の発光インディケーターとしての、特に酸素の光学的測定における使用にも関する。
以下の実施例は詳細に本発明を説明する。
Ａ）出発物質の製造
実施例Ａ１：Ｃｌ2Ｐｔ（Ｃ６Ｈ5−ＣＮ）2
ＰｔＣｌ2  １.０ｇを厚い、新たに蒸留したベンゾニトリル２００mlに溶解し、本溶液を続いて濾過し、次いで真空で濃縮により乾燥させる。残渣をメタノールに取りこみ、混合物を濾過し、真空で乾燥させる。１.６３ｇ（９２％）の黄色結晶が得られる。
実施例Ａ２：
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の製造
室温で、撹拌しながらベンズアルデヒド０.５mlおよび式
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のイソインドリン０.６ｇをＣＨ2Ｃｌ2  ５００mlに溶解し、反応溶液をアルゴンガス流により１５分にわたり無酸素とする。３フッ化ホウ素エーテル化合物を添加し、本溶液を光を排除しながら１時間撹拌する。本溶液を続いて蒸発により濃縮し、残渣をメタノールで結晶化させ、フリットで濾過する。ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶を行う。収量０.７５ｇ。融点２１７−２２０℃。
実施例Ａ３：
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の製造
実施例Ａ２の化合物１０.２ｇをＣＨ2Ｃｌ2  ２.２リットルに溶解し、ジクロロジシアノベンゾキノン１２.６ｇをそれに添加する。１時間還流後、オレンジ色層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび濃水性ＮａＣｌで洗浄する。蒸発による濃縮後、残渣をAlox B Act.1で、クロロホルムによるクロマトグラフィーに付す。収量９.７ｇ。
Ｂ）プラチナシクロヘキセノポルフィリンの製造
実施例Ｂ１：プラチナ（II）シクロヘキセノポルフィリンの製造
テトラシクロヘキセノポルフィリン１.０ｇ（１.９mmol）、Ｃｌ2Ｐｔ（Ｃ6Ｈ5ＣＮ）2  ２ｇ（４.２mmol）および新たに蒸留したベンゾニトリル２００mlの混合物を、撹拌しながら２時間加熱還流する。次いで、混合物を一晩室温で放置し、形成した沈殿を濾過により単離する。一晩真空で１００℃で乾燥を行い、暗赤色微小結晶性粉末１.２７ｇ（９２％）を得る。
ＣＨＣｌ3中の吸収スペクトル、λmax（ε）：３８０（２６６４００）、５０１（１１０００）および５３６（５４９００）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ3）：９.８６（４Ｈ，ｓ，広い）；４.１０（１６Ｈ，ｓ，広い）；および２.５０（１６Ｈ，ｓ）。
燐光量収率：Φ0（脱気ＣＨＣｌ3中）：０.４２１
Φ（空気飽和ＣＨＣｌ3中）：０.００１１。
実施例Ｂ２：プラチナ（II）テトラシクロヘキセノテトラフェニルポルフィリンの製造
実施例Ａ３のポルフィリン２.５ｇおよびＰｔＣｌ2  １.２ｇの混合物をベンゾニトリル４５０ml中、６.５時間、撹拌しながら加熱還流する。冷却後、混合物を蒸発により濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2  ２０mlに取りこみ、一晩放置する。形成した結晶を濾過により単離し、真空で乾燥させる。収量２.３ｇ（８６％）。
ＣＨＣｌ3中の吸収スペクトル、λmax（ε）：５６０（１６６４０）、５２６（１４０３０）および４１２（１８２０００）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ3）：８.０６（４Ｈ，ｍ，芳香族）；７.６３（１２Ｈ，ｓ，８ＣＨ2）；および１.４５（１６Ｈ，ｓ，８ＣＨ2）。
比較例
４８時間に渡り、テトラフェニルポルフィリン０.１ｇを、還流（２００℃）に保ったベンゾニトリル１２５ml中のＰｔＣｌ2の溶液にゆっくり添加する。次いで混合物を一晩室温で放置し、形成した沈殿を濾過して単離する。乾燥を一晩真空で１００℃で行い、わずか６.５％の収率で黒色微小結晶性粉末が得られる。
Ｃ）プラチナ（II）ベンゾポルフィリンの製造
実施例Ｃ１：プラチナ（II）テトラベンゾポルフィリンの製造
実施例Ｂ１のプラチナ（II）シクロヘキセノポルフィリン８００mg（１.１mmol）、ジクロロジシアノキロニン２.２５ｇ（１０mmol）および新たに蒸留したベンゾニトリル６００mlの混合物を、撹拌しながら１００℃で４時間加熱する。次いで混合物を真空で約７５mlの量まで濃縮し、一晩放置する。形成した沈殿を続いて濾過して単離し、メタノールおよびクロロホルムで洗浄して乾燥させる。粗生産物１.０５ｇが得れれ、これを容易に揮発するフラクションを除去するために０.０４トル、２５０℃で加熱する。
ＣＨＣｌ3中での吸収、λmax：３９４（２４９５０）、５９５（１９７３０）。
燐光量収率：Φ0（脱気ＣＨＣｌ3中）：０.２１
Φ（空気飽和ＣＨＣｌ3中）：０.００４５。
実施例Ｃ２：プラチナ（II）テトラフェニルテトラベンゾポルフィリンの製造
実施例Ｂ２のプラチナ（II）テトラフェニルシクロヘキセノポルフィリン２.０ｇ（２mmol）を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン４.５ｇ（２０mmol）およびトルエン４００mlと混合し、混合物を１時間加熱還流する。冷却後、反応混合物をメタノールに取りこみ、濾過する。１.８ｇの粗生産物が得られ、これをクロロホルムに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付す。緑色溶出液を合わせ、クロロホルムを真空で６０℃で除去する。微小結晶性緑色粉末１.４ｇ（７１％）が得られる。
ＣＨＣｌ3中での吸収、λmax：６１５（８８１２０）、５６６（１１６５０）および４３１（１５００００）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ3）：８.２６（４Ｈ，ｍ，芳香族）；７.９３（４Ｈ，ｍ，芳香族）；７.９７および７.１８（１６Ｈ，ｍ，Ａ2Ｂ2，芳香族）。
燐光量収率：Φ0（脱気ＣＨＣｌ3中）：０.１９
Φ（空気飽和ＣＨＣｌ3中）：０.００４。
脱気ＣＨＣｌ3中での生存期間：３８.１μs。
Ｄ）コーティング組成物の調製
実施例Ｄ１：
クロロホルム中のプラチナ（II）テトラシクロヘキセノポルフィリン（実施例Ｂ１）の約０.１％飽和溶液を最初に調製する。次いで５５mol％スチレンおよび４５mol％アクリロニトリルのコポリマー５０mgをこの色素溶液２ｇ（２.５％コポリマー）に溶解する。色素の濃度はポリマーを基本にして２重量％である。
実施例Ｄ２：
クロロホルム中のプラチナ（II）テトラシクロヘキセノポルフィリン（実施例Ｂ１）の約０.１％飽和溶液を最初に調製する。次いで１０mol％アクリル酸エチルヘキシル、４５mol％メタクリル酸メチルおよび４５mol％アクリロニトリルのコポリマー５０mgをこの色素溶液２ｇ（２.５％コポリマー）に溶解する。色素の濃度はポリマーを基本にして２重量％である。
Ｅ）センサーの調製
実施例Ｅ１：
実施例Ｄ１の溶液１５０μlをシラン化ガラスプレートに、クロロホルム雰囲気下、３０００回転／分の回転成形で適用し、次いでセンサーを８０℃のオーブンで窒素雰囲気下少なくとも２時間乾燥させる。
実施例Ｅ２：
実施例Ｄ２の溶液１５０μlをシラン化ガラスプレートに、クロロホルム雰囲気下、３０００回転／分の回転成形で適用し、次いでセンサーを８０℃のオーブンで窒素雰囲気下少なくとも２時間乾燥させる。
Ｆ）適用例
実施例Ｆ１：プラチナ（II）テトラシクロヘキセノポルフィリンを使用した酸素検出
励起照射が斜角で活性層に落ちるように、支持体を配置する。使用する放射源は、５３３.５nmの波長での最大透過（λmax）および５６６.５nmの波長での５０％透過（λKant）を有するショートパス（shortpass）遮断フィルター（KIF, Schott-Schleifer AG）が装入されている緑光放射ダイオードである。６４５ＤＦ２０バンドフィルター（G+P Electronic AG）を放出フィルターとして使用する。発燐光放射は１０11の増幅を有するフォトダイオードを使用して測定する。測定サンプルとして、１、１０および１６０トルの酸素含量の塩化ナトリウム含有リン酸緩衝液［ＰＢＳ、イオン強度０.１Ｍ（ＮａＣｌ）］を使用する。結果を下記の表に示す。
0004118338.tif 000013