(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２−メチレンジオキシベンゼンを２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン及びシクロヘキサノンから選択した１種以上のケトンの存在下で、硫酸とグリオキシル酸一水和物及び水を混合した６０〜８０重量％のグリオキシル酸水溶物との混合液と反応させることを特徴とする３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，２−メチレンジオキシベンゼンから３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する方法に関するものである。
さらに詳しくは、医薬，農薬などの合成原料や一般化粧品香料として用いられるヘリオトロピンの原料として有用な３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
特開昭５４−９５５７３号公報，Ｐｅｒｆｕｍｅ＆Ｆｌａｖｏｕｒｉｓｔ，１４，１３（１９８９）には、硫酸やリン酸などの強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸とを反応させて、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する方法が記載されている。
しかしながら、これらの反応系には、以下の(1）〜(3）ような問題点があった。
（１）生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸が不溶性なので、結晶として析出する。そのため、反応の進行と共に反応液が、高粘度化又は固化して攪拌が極めて困難である。
（２）発熱反応なので、反応液が高粘度化又は固化すると、反応液全体の冷却が困難となり、部分的に液温が上昇して副生成物が生じ、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率が低下する。
特に、撹拌の困難性とそれに伴う３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率低下は、反応のスケールをアップさせた際に顕著に現われる。
（３）硫酸の大量使用が反応液の粘性を高くし、スケールアップを困難にする。そして、硫酸を大量使用しているので、反応後に反応物をろ過又は中和処理する際に、多大の労力を要する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、１，２−メチレンジオキシベンゼンから３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、１，２−メチレンジオキシベンゼンを有機溶媒の存在下で、強酸と５０〜８０重量％のグリオキシル酸水溶物との混合液と反応させることによって、工業的に高選択率で３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
３，４−メチレンジオキシマンデル酸は、１，２−メチレンジオキシベンゼンを有機溶媒の存在下で、強酸と５０〜８０重量％のグリオキシル酸水溶物との混合液と反応させることによって得ることができる。
１，２−メチレンジオキシベンゼンは、工業品，試薬品などの市販品を使用することができる。
強酸は、鉱酸，有機酸であるが；好ましくは、鉱酸であり；更に好ましくは、硫酸である。
鉱酸としては、硫酸，リン酸などを挙げることができる。
有機酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸，メタンスルホン酸などを挙げることができる。
強酸の使用量は、７０重量％以上の水溶液であることが好ましい。
そして、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｍｏｌに対しては、強酸を０．３０〜３．００ｍｏｌ使用するのが好ましく；更に好ましくは、０．５０〜２．００ｍｏｌである。
【０００６】
グリオキシル酸は、固体（一水和物）又は５０重量％以上の水溶液など、工業品又は試薬品などの市販品を使用することができる。
５０〜８０重量％のグリオキシル酸水溶物とは、グリオキシル酸を水に溶解させた水溶液又は結晶水を含有している結晶状物であり；使用に際しては、水溶液のものを用いることが好ましい。
そして、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｍｏｌに対しては、グリオキシル酸を０．８〜２．０ｍｏｌ使用するのが好ましく；更に好ましくは、１．０〜１．５ｍｏｌである。
【０００７】
有機溶媒としては、酸性条件において安定で反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、エーテル類，ケトン類，カルボン酸エステル類，アミド類，尿素類，炭酸エステル類，脂肪族カルボン酸類，ハロゲン化脂肪族カルボン酸類を挙げることができる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジブチルエーテル，テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
【０００８】
ケトン類としては、アセトン，２−ブタノン，２−ペンタノン，３−ペンタノン，４−メチル−２−ペンタノン，シクロペンタノン，シクロヘキサノンなどを挙げることができる。
カルボン酸エステル類としては、蟻酸エチル，蟻酸イソプロピル，蟻酸ブチル，酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸イソプロピル，酢酸ブチル，プロピオン酸メチル，プロピオン酸エチル，プロピオン酸イソプロピル，プロピオン酸ブチルなどを挙げることができる。
【０００９】
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，１−メチル−２−ピロリドンなどを挙げることができる。
尿素類としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドンなどを挙げることができる。
炭酸エステル類としては、炭酸ジメチル，炭酸ジエチルなどを挙げることができる。
脂肪族カルボン酸類としては、蟻酸，酢酸、プロピオン酸，ｎ−酪酸，イソ酪酸，ｎ−吉草酸などを挙げることができる。
ハロゲン化脂肪族カルボン酸類としては、トリフルオロ酢酸，ジクロロ酢酸などを挙げることができる。
そして、これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用することができる。
【００１０】
有機溶媒の使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｋｇに対して１００〜５０００ｍｌであり；好ましくは、１００〜２０００ｍｌである。
本反応は、例えば、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気にて、グリオキシル酸及び強酸の混合液を１，２−メチレンジオキシベンゼン及び有機溶媒の混合液に、を添加することによって行なうことができる。
本反応の温度は、−２０〜１０℃であり；好ましくは、−１０〜５℃である。また、反応は、通常、常圧で行うことができるが、必要に応じて加圧又は減圧下で行なうこともできる。
このようにして得られた３，４−メチレンジオキシマンデル酸は、例えば、反応終了後に適当な量の塩基を加えて中和した後に適当な溶媒によって抽出され、カラムクロマトグラフィー，蒸留，再結晶などの一般的な方法によって分離精製することができる。
【００１１】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び参考例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
なお、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は、消費した１，２−メチレンジオキシベンゼン基準（モル換算）で算出した。
【００１２】
実施例１
滴下漏斗，温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍｌの平底セパラブルフラスコに、１，２−メチレンジオキシベンゼン５０．０ｇ（０．４０９ｍｏｌ）及び３−ペンタノン３５ｍｌを加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。
次いで、５０％グリオキシル酸水溶液６６．１ｇ（０．４４９ｍｏｌ）と９８．５％硫酸６６．６ｇ（０．６６９ｍｏｌ）との混合液を滴下した後、０℃で１８時間攪拌した。なお、反応途中の攪拌はスムーズに行えた。
その後、２８％アンモニア水８２．１ｇ（１．３５０ｍｏｌ）を緩やかに添加して中和した。
次いで、２−ブタノン２００ｍｌを加えて５５℃まで加熱し、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸を２−ブタノン層（有機層）に抽出した。
高速液体クロマトグラフィーにより有機層を分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９７％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は８８％であった。
【００１３】
実施例２
滴下漏斗，温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍｌの平底セパラブルフラスコに、１，２−メチレンジオキシベンゼン５０．０ｇ（０．４０９ｍｏｌ）及び３−ペンタノン３５ｍｌを加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。
次いで、グリオキシル酸一水和物４１．６８ｇ（０．４４２ｍｏｌ）及び水１４．０ｇを混合した６０％グリオキシル酸水溶液に９８．５％硫酸４８．４６ｇ（０．４８７ｍｏｌ）を滴下して調製したグリオキシル酸と硫酸の混合液１０４．１４ｇを反応液に滴下した後、０℃で１９時間攪拌した。なお、反応途中の攪拌はスムーズに行えた。
その後、２８％アンモニア水５９．１ｇ（０．９７２ｍｏｌ）を緩やかに添加して中和した。
次いで、２−ブタノン２００ｍｌを加えて５５℃まで加熱し、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸を２−ブタノン層（有機層）に抽出した。
高速液体クロマトグラフィーにより有機層を分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９２％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は８９％であった。
【００１４】
実施例３
滴下漏斗，温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍｌの平底セパラブルフラスコに、１，２−メチレンジオキシベンゼン５０．０ｇ（０．４０９ｍｏｌ）及び３−ペンタノン３５ｍｌを加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。
次いで、グリオキシル酸一水和物４２．６６ｇ（０．４４０ｍｏｌ）及び水４．０ｇを混合した７０％グリオキシル酸水溶液に９８．５％硫酸３２．４５ｇ（０．３２６ｍｏｌ）を滴下して調製したグリオキシル酸と硫酸の混合液７９．１１ｇを反応液に滴下した後、０℃で２６時間攪拌した。
その後、２８％アンモニア水３９．８ｇ（０．６５４ｍｏｌ）を緩やかに添加して中和した。
次いで、２−ブタノン２００ｍｌを加えて５５℃まで加熱し、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸を２−ブタノン層（有機層）に抽出した。
高速液体クロマトグラフィーにより有機層を分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９２％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は８６％であった。
【００１５】
実施例４
滴下漏斗，温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍｌの平底セパラブルフラスコに、１，２−メチレンジオキシベンゼン５０．０ｇ（０．４０９ｍｏｌ）及び３−ペンタノン３５ｍｌを加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。
次いで、５０℃で融解させたグリオキシル酸一水和物４４．９６ｇ（０．４６４ｍｏｌ）を９８．５％硫酸２８．５５ｇ（０．２８７ｍｏｌ）に滴下して調製したグリオキシル酸と硫酸の混合液７３．５１ｇを反応液に滴下した後、０℃で８時間攪拌した。
その後、２８％アンモニア水３４．８８ｇ（０．５７３ｍｏｌ）を緩やかに添加して中和した。
次いで、２−ブタノン２００ｍｌを加えて５５℃まで加熱し、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸を２−ブタノン層（有機層）に抽出した。
高速液体クロマトグラフィーにより有機層を分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９４％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は８２％であった。
【００１６】
比較例１
実施例１において、有機溶媒を加えなかった以外は、実施例１と同様に反応を行った。
反応途中、反応液が高粘度化し、攪拌はねの周辺部しか攪拌されず、全体を充分に攪拌出来なかった。
その結果、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９２％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は６８％であった。
【００１７】
【発明の効果】
本発明により、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸とを反応させて、工業的に高選択率で３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造することができる。