(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004061194.tif 000038
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基またはＲ５およびＲ６が一緒になって形成されるホウ酸原子を含有する環の一部を、それぞれ示す。」で表わされる６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩を製造するために使用される下記の（１）、（２）、（３）、（４）または（５）の方法。
（１）
一般式
0004061194.tif 000039
「式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩のアミノ基を、アルキル化し、次の一般式
0004061194.tif 000040
「式中、Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、一般式
0004061194.tif 000041
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｘ２は、ハロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される化合物を反応させ、一般式
0004061194.tif 000042
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
（２）
一般式
0004061194.tif 000043
「式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩のアミノ基を保護し、一般式
0004061194.tif 000044
「式中、Ｒ７ａは、水素原子、アルコキシ基またはアルアルコキシ基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−置換アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、アルキル化し、一般式
0004061194.tif 000045
「式中、Ｒ７ａは、水素原子、アルコキシ基またはアルアルコキシ基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる化合物を得、次いで脱保護し、一般式
0004061194.tif 000046
「式中、Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、一般式
0004061194.tif 000047
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｘ２は、ハロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される化合物と反応させ、一般式
0004061194.tif 000048
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
（３）
一般式
0004061194.tif 000049
「式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を一般式
0004061194.tif 000050
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｘ２は、ハロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される化合物を反応させ、一般式
0004061194.tif 000051
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−置換アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、アルキル化し、一般式
0004061194.tif 000052
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
（４）
一般式
0004061194.tif 000053
「式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１およびＸ３は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２，５−ジハロゲノピリジン誘導体またはその塩に、次の一般式
0004061194.tif 000054
「式中、Ｒ２は、アルキル基を示す。」で表わされるアルキルアミノホルミル化合物を反応させ、
次の一般式
0004061194.tif 000055
「式中、Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、ついで、一般式
0004061194.tif 000056
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｘ２は、ハロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される化合物と反応させ、一般式
0004061194.tif 000057
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
（５）
一般式
0004061194.tif 000058
「式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１およびＸ３は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２，５−ジハロゲノピリジン誘導体またはその塩に、次の一般式
0004061194.tif 000059
「式中、Ｒ１ｃは、置換されていてもよいアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を、それぞれ示す。」で表わされるアルキルアミノ化合物を反応させ、
次の一般式
0004061194.tif 000060
「式中、Ｒ１ｃは、置換されていてもよいアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式
0004061194.tif 000061
「式中、Ｒ１ｄは、置換されていてもよいアリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基またはＲ５およびＲ６が一緒になって形成されるホウ酸原子を含有する環の一部を、それぞれ示す。」で表わされる６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩。
【請求項３】
一般式
0004061194.tif 000062
「式中、Ｒ１ｂは、置換されていてもよいベンゾイルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３ａは、アルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−置換アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗感染症治療薬として有用なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を製造するための中間体である６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩およびそれらの工業的製造法に関する。
背景技術
キノロンカルボン酸の７位置換基としての６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体については、例えば、国際公開ＷＯ９９／５１５８８に記載されている。
国際公開ＷＯ９９／５１５８８に記載されたキノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、抗感染症治療薬として有用な化合物であり、この化合物の７位置換基に使用する６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体の工業的製造法が求められている。
発明の開示
本発明は、抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体の中間体およびそれらの工業的製造法を提供するものである。
本発明者らは、次の一般式［１］
0004061194.tif 000002
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基またはＲ５およびＲ６が一緒になって形成されるホウ酸原子を含有する環の一部を、それぞれ示す。」で表わされる６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩を製造するために、次の（１）、（２）、（３）、（４）または（５）の製造ルートが工業的製造法として適した方法であることを見出し、本発明を完成させた。
（１）一般式［２］
0004061194.tif 000003
「式中、Ｘ１は、ハロゲン原子を示し、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩のアミノ基をアルキル化し、次の一般式［３］
0004061194.tif 000004
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同様の意味を有する。」で表わされる２−アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで一般式［４］
0004061194.tif 000005
「式中、Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｘ２は、ハロゲン原子を；Ｒ１は、上記と同様の意味をそれぞれ示す。」で表される化合物と反応させ、一般式［５］
0004061194.tif 000006
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同様の意味を有する。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付して、一般式［１］の化合物またはその塩を製造する方法。
（２）一般式［２］
0004061194.tif 000007
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩のアミノ基を保護し、一般式［９ｂ］
0004061194.tif 000008
「式中、Ｒ７ａは、水素原子、アルコキシ基またはアルアルコキシ基を；Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−置換アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、アルキル化し、一般式［３ｂ］
0004061194.tif 000009
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａおよびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる化合物を得、次いで脱保護し、一般式［３］
0004061194.tif 000010
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同様の意味を有する。」で表わされる２−アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、一般式［４］
0004061194.tif 000011
「式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＸ２は、上記と同様の意味をそれぞれ示す。」で表される化合物と反応させ、一般式［５］
0004061194.tif 000012
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同様の意味を有する。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付して、一般式［１］の化合物またはその塩を製造する方法。
（３）一般式［２］
0004061194.tif 000013
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を一般式［４］
0004061194.tif 000014
「式中、Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｘ２は、ハロゲン原子を；Ｒ１は、上記と同様の意味をそれぞれ示す。」で表される化合物と反応させ、一般式［９ｃ］
0004061194.tif 000015
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−置換アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、アルキル化し、一般式［５］
0004061194.tif 000016
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法
（４）一般式［６］
0004061194.tif 000017
「式中、Ｘ３は、ハロゲン原子を；Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２，５−ジハロゲノピリジン誘導体またはその塩に、次の一般式［７］
0004061194.tif 000018
「式中、Ｒ２は、上記と同じ意味を有する。」で表わされるアルキルアミノホルミル化合物を反応させ、
次の一般式［３］
0004061194.tif 000019
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、一般式［４］
0004061194.tif 000020
「式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＸ２は、上記と同様の意味をそれぞれ示す。」で表される化合物と反応させ、一般式［５］
0004061194.tif 000021
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルボニルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体もしくは２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはそれらの塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれか反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
（５）一般式［６］
0004061194.tif 000022
「式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ３は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２，５−ジハロゲノピリジン誘導体またはその塩に、次の一般式［８］
0004061194.tif 000023
「式中、Ｒ１ｃは、置換されていてもよいアルアルキル基を；Ｒ２は、上記と同じ意味を有する。」で表わされるアルキルアミノ化合物を反応させ、
次の一般式［５ａ］
0004061194.tif 000024
「式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は、上記と同じ意味を有する。」で表わされる２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ）−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩を得、次いで、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬のいずれかを反応させた後、ホウ酸化反応に付すことを特徴とする方法。
さらに、一般式［１ｄ］
0004061194.tif 000025
「式中、Ｒ１ｄは、置換されていてもよいアリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子またはアルキル基を；Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基またはＲ５およびＲ６が一緒になって形成されるホウ酸原子を含有する環の一部を、それぞれ示す。」で表わされる６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩および［５ｃ］
0004061194.tif 000026
「式中、Ｒ１ｂは、置換されていてもよいベンゾイルまたはアルアルキル基を；Ｒ２は、アルキル基を；Ｒ３ａは、アルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−置換アルキルアミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩が中間体として優れた化合物であることを見出し、本発明を完成させた。
また、一般式［９ｄ］
0004061194.tif 000027
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルアルキル基を；Ｒ３ａは、アルキル基を；Ｘ１は、ハロゲン原子を、それぞれ示す。」で表わされる２−置換アミノ−５−ハロゲノピリジン誘導体またはその塩も、一般式［５ｃ］の化合物の製造中間体として有用である。
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−６アルキル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−６アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−６アルキルチオ基；
アルキルカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−基を；アリールカルボニル基とは、ベンゾイル、ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、２，４，６−トリメトキシベンゾイル、ｏ−メチルベンゾイル、ｍ−メチルベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾイル、ｍ−ニトロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｏ−フルオロベンゾイル、ｍ−フルオロベンゾイル、ｐ−フルオロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，４，６−トリフルオロベンゾイルなどのアリール−ＣＯ−基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ｏ−、ｍ−、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチルベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｏ−、ｍ−、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−、ｐ−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，４，６−トリフルオロベンジル、ジフェニルメチル、ジ（４−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチルなどを；アルアルコキシ基とは、アルアルキル−Ｏ−（アルアルキル基は、上記したと同様の意味を有する。）で表されるアルアルキル−オキシ基を；それぞれ意味する。
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのアルコキシ−アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−アルコキシ−アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどのアルキルチオ−アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノ−アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどのアルキル基；アリルなどのアルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシ−アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄにおける各置換基は、さらに、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルアルキル基およびアルキルチオ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
［製造法１］
0004061194.tif 000028
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸ１は、前記と同様の意味を有し；Ｒ７は、水素原子またはアルキル基を；Ｒ７ａは、水素原子、アルコキシ基またはアルアルコキシ基をそれぞれ示す。」
一般式［１］の化合物は、塩とすることができ、その塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記の塩の中で、好ましい塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの塩が挙げられる。
製造法１の各工程について詳細に説明する
（１−１Ａ）
一般式［９ａ］の化合物は、一般式［２］の化合物を用い、ジャーナル・オブ・ケミカルソサイアテイ・パーキンＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ）、第１５６９〜１５７３頁、１９８１年；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第３８巻、第５６７〜５７３頁、１９９４年；ジャーナル・オブ・ケミカルソサイアテイ・ケミカルコミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１３３４〜１３３５頁、１９８４年などに記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
具体的には、例えば、塩基の存在下、一般式［２］の化合物とパラホルムアルデヒドを反応させることによって、一般式［９ａ］の化合物を得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
この反応における塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
パラホルムアルデヒドの使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で１０分〜２４時間実施すればよい。
（１−１Ｂ）
一般式［９ｂ］の化合物は、一般式［２］の化合物を用い、ケミカル・ファーマシューテイカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第３３巻、第５２〜６０頁、１９８５年；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２２巻、第３１３〜３１８頁、１９８５年；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、第１６４１〜１６４５頁、１９９４年などに記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。具体的には、例えば、Ｒ７ａが水素原子の化合物は、以下の方法により製造することができる。
一般式［２］の化合物を混合酸無水物またはギ酸と反応させることによって、一般式［９ｂ］のＲ７ａが水素原子の化合物を得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる混合酸無水物としては、例えば、ギ酸と酢酸の混合酸無水物およびギ酸とピバリン酸の混合酸無水物などが挙げられる。
この反応における混合酸無水物またはギ酸の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
この反応は、通常、−３０〜８０℃、好ましくは、１０〜３０℃で１０分〜２４時間実施すればよい。
（１−１Ｃ）
一般式［９ｃ］の化合物は、一般式［２］の化合物を用い、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、サードエディション（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）（１９９９年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］、第５５０〜５６４頁などに記載の方法またはそれに準じた方法で製造することが出来る。
具体的には、例えば、塩基の存在下、一般式［２］の化合物と一般式［４］の化合物を反応させることによって、一般式［９ｃ］の化合物を得ることができる。
この反応で使用される一般式［４］の化合物としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミドおよび活性エステルが挙げられ、好ましくは、一般式［４ａ］
0004061194.tif 000029
「式中、Ｒ１およびＸ２は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物が挙げられ、より好ましくは、アセチルクロライド、ピバリン酸クロライド、ベンゾイルクロライド、ベンジルブロマイドなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
この反応における塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
この反応における一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で１０分〜２４時間実施すればよい。
（１−２Ａ）
一般式［３］の化合物は、一般式［９ａ］または［９ｂ］の化合物を用い、ジャーナル・オブ・ケミカルソサイアテイ・ケミカルコミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１３３４〜１３３５頁、１９８４年；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第３８巻、第５６７〜５７３頁、１９９４年；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）第３１巻、第１６４１〜１６４５頁１９９４年などに記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
具体的には、例えば、一般式［９ａ］または［９ｂ］の化合物を還元反応に付すことによって、一般式［３］の化合物を得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる還元剤としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属；亜鉛；アルミニウム、クロム、チタン、鉄、コバルト、白金、ロジウム、パラジウム、ルテニウム、サマリウム、セレンハイドロサファイトナトリウムなどの金属または金属塩；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリアルキルアルミニウム、水素化スズ化合物、ヒドロシランなどの金属水素化物；水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウムなどの水素化ホウ素錯化合物；水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯化合物；ボラン、アルキルボランなどが挙げられる。
この反応に用いられる還元剤の使用量は、還元剤の種類により異なるが、例えば、水素化ホウ素錯化合物の場合、一般式［９ａ］または［９ｂ］の化合物に対して０．２５倍モル以上であればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
この還元反応は、通常−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃で、１０分〜２４時間実施すればよい。
（１−２Ｃ）
一般式［３ｂ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［９ｂ］の化合物にアルキル化剤を反応させることによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［９ｂ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜１０倍モルである。
この反応で使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸およびジアゾメタンなどのメチル化剤が挙げられる
アルキル化剤の使用量は、一般式［９ｂ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜１０倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１０分〜１０時間実施すればよい。
（１−２Ｂ）
一般式［３］の化合物は、一般式［３ｂ］の化合物を用い、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、サードエディション（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）（１９９９年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］、第５５０〜５６４頁などに記載の方法またはそれに準じた方法で製造することが出来る。
具体的には、例えば、一般式［３ｂ］において、Ｒ７ａが水素原子である化合物を酸性条件下、加水分解することによって、一般式［３］の化合物を得ることが出来る。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸類；ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類が挙げられる。
この反応における酸の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは５〜１０倍モルである。
この反応は通常、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃で１０分〜２４時間実施すればよい。
（１−２Ｃ）
一般式［５］の化合物は、塩基の存在下、一般式［９ｃ］の化合物にアルキル化剤を反応させることによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［９ｃ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜１０倍モルである。
この反応で使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸およびジアゾメタンなどのメチル化剤が挙げられる。
アルキル化剤の使用量は、一般式［９ｃ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜１０倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１０分〜１０時間実施すればよい。
（１−３）
一般式［５］の化合物は、塩基存在下、一般式［３］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることによって、得ることができる。
この反応で使用される一般式［４］の化合物としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミドおよび活性エステルが挙げられ、好ましくは、一般式［４ａ］
0004061194.tif 000030
「式中、Ｒ１およびＸ２は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物が挙げられ、より好ましくは、アセチルクロライド、ピバリン酸クロライド、ベンゾイルクロライド、ベンジルブロマイドなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
この反応における塩基の使用量は、一般式［３］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［３］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜２００℃で１０分〜２４時間実施すればよい。
（１−４）
一般式［１］の化合物は、一般式［５］の化合物に、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬を反応させた後、ホウ酸化反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、例えば、第４版実験化学講座、第２４巻、第６１〜９０頁、１９９２年；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）、第５８巻、第２２０１〜２２０８頁、１９９３年およびテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４０巻、第４３３９〜４３４２頁、１９９９年などに記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
具体的には、例えば、一般式［１］の化合物は、一般式［５］の化合物にアルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬を反応させた後、ホウ酸トリアルキルと反応させることによって得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるアルキルリチウムとしては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびメチルリチウムなどが挙げられ、また、グリニャール試薬は、金属マグネシウムと一般式［５］の化合物を反応させることにより得ることができる。
この反応に使用されるホウ酸トリアルキルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブチルなどが挙げられる。
アルキルリチウム、金属マグネシウム、グリニャール試薬およびホウ酸トリアルキルの使用量は、一般式［５］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は通常、アルキルリチウムを使用する場合、−７０〜−５０℃で１０分〜２４時間；金属マグネシウムおよびグリニャール試薬を使用する場合、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、０〜５０℃で、１０分〜２４時間実施すればよい。
製造法１において一般式［２］の化合物は、例えば、新実験化学講座、第１４巻［Ｉ］、第３８６頁、１９７８年；オーガニック・シンセシーズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、第５巻、第３４６〜３５５頁、１９７３年などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
製造法１において、一般式［２］、［３］、［３ｂ］、［５］、［９ａ］、［９ｂ］および［９ｃ］の化合物は、塩として使用することもでき、その塩としては、一般式［１］と同様の塩が挙げられる。
また、一般式［２］、［３］、［３ｂ］、［５］、［９ａ］、［９ｂ］および［９ｃ］の化合物またはそれらの塩において、光学異性体、幾何異性体および互変異性などの異性体；溶媒和物；水和物並びに種々の結晶形が存在する場合、それらを使用することができる。
［製造法２］
0004061194.tif 000031
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１およびＸ３は、前記と同様の意味を有する。」
製造法２の各工程について詳細に説明する
（２−１）
一般式［３］の化合物は、一般式［６］の化合物を用い、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３９〜４１頁、１９８０年に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
具体的には、例えば、一般式［３］の化合物は、塩基存在下、一般式［６］の化合物にＮ−アルキルホルムアミドを反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
この反応における塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜１０倍モルである。
Ｎ−アルキルホルムアミドの使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜１０倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは２０〜２００℃で１０分〜１０時間実施すればよい。
（２−２）
一般式［５］の化合物は、製造法１の（１−３）に記載の方法と同様にして、一般式［３］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることによって得ることができる。
（２−３）
一般式［１］の化合物は、製造法１の（１−４）に記載の方法と同様にして、一般式［５］の化合物に、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬を反応させた後、ホウ酸化反応に付すことにより製造することができる。
製造法２において、一般式［３］、［５］、［６］および［７］の化合物は、塩として使用することもでき、その塩としては、一般式［１］と同様の塩が挙げられる。
また、一般式［３］、［５］、［６］および［７］の化合物またはそれらの塩において、光学異性体、幾何異性体および互変異性などの異性体；溶媒和物；水和物並びに種々の結晶形が存在する場合、それらを使用することができる。
［製造法３］
0004061194.tif 000032
「式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１およびＸ３は、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ａ］の化合物は、塩とすることもでき、その塩としては、一般式［１］と同様の塩が挙げられる。
製造法３の各工程について詳細に説明する
（３−１Ａ）
一般式［５ａ］の化合物は、塩基存在下または非存在下、一般式［６］の化合物に一般式［８］の化合物を反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
この反応における塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜２００℃で１０分〜２４時間実施すればよい。
（３−１Ｂ）
一般式［５ａ］の化合物は、塩基およびパラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［６］の化合物に一般式［８］の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第６１巻、第２１号、第７２４０〜７２４１頁、１９９６年などに記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
この反応で所望により使用されるリガンドとしては、例えば、プロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などが挙げられる。
この反応で使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
この反応におけるパラジウム触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、０．００００１倍モル以上であればよく、好ましくは、０．００１〜０．０５倍モルである。
この反応おけるリガンドの使用量は、一般式［６］の化合物に対して、０．０１倍以上であればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応における塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１２０℃で３〜５時間実施すればよい。
（３−２）
一般式［１ａ］の化合物は、製造法１の（１−４）に記載の方法と同様にして、一般式［５ａ］の化合物に、アルキルリチウム、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬を反応させた後、ホウ酸化反応に付すことにより製造することができる。
製造法３において、一般式［６］の化合物は、例えば、大有機化学、第１６巻［ＩＩＩ］、第１９〜２５頁、１９６９年；新実験化学講座、第１４巻［ＩＶ］、第２０５６頁、１９７８年；新実験化学講座、第１４巻［Ｉ］、第３８６頁、１９７８年；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第８７〜９２頁、１９９４年などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
製造法３において、一般式［５ａ］、［６］および［８］の化合物は、塩として使用することもでき、その塩としては、一般式［１］と同様の塩が挙げられる。
また、一般式［５ａ］、［６］および［８］の化合物またはそれらの塩において、光学異性体、幾何異性体および互変異性などの異性体；溶媒和物；水和物並びに種々の結晶形が存在する場合、それらを使用することができる。また、上記した製造法で使用される化合物において、保護しうる置換基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
上記の製造ルートにおいて（１）、（３）、（４）の方法が好ましく、（１）、（４）の方法がより好ましい。
これらの製造ルートの一般式［１］の化合物において、Ｒ１が、アリールカルボニル基、アルアルキル基；Ｒ３がアルキル基；Ｒ４が水素原子である化合物が好ましく、Ｒ１が、アリールカルボニル基；Ｒ５およびＲ６が、水素原子である化合物がより好ましい。
一般式［１ｄ］の代表的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。尚、以降の表中、Ｍｅは、メチルを；Ｐｈは、フェニルを；Ｐｈ（ｐ−Ｃｌ）は、パラクロロフェニルを；Ｐｈ（ｐ−ＯＭｅ）は、パラメトキシフェニルを意味する。
0004061194.tif 000033
これらの製造ルートの一般式［５ｃ］の化合物において、Ｒ１が、置換されていてもよいベンゾイル基またはフェニル環が置換されていてもよいベンジル基である化合物が好ましく；Ｒ１が、ベンゾイル基またはベンジル基を；Ｒ２が、メチル；Ｒ３ａが、メチル基；Ｘ１が臭素原子をそれぞれ示す化合物がより好ましい。
一般式［５ｃ］の代表的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
0004061194.tif 000034
0004061194.tif 000035
一般式［１］の化合物またはその塩を原料として、国際公開ＷＯ９９／５１５８８に記載されたキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を製造することができる。その製造法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／０５１９２およびＷＯ９９／５１５８８などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することが出来る。また、以下の方法により得ることも出来る。
このようにして得られた一般式［１］の化合物を、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すかあるいはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物に誘導することができる。また、一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
［製造法Ａ］
0004061194.tif 000036
「式中、Ｒ９は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ１０は、置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ１１は、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基を；Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を；それぞれ示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同様の意味を有する。」
Ｒ１０のシクロアルキル基；Ｒ１１のアルキル基およびアルコキシ基；Ｒ１２のアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基の置換基として、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどのジエチルアミノなどのアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル、ナフチルなどのアリール基、シクロアルキル基、ビニル、プロペニルなどアルケニル基およびクロルメチル、ジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基が挙げられ、それらは一つ以上の基で置換されていてもよい。
一般式［９］および一般式［１０］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記の塩の中で、好ましい一般式［１０］の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
以下に製造法Ａについて説明する。
（Ａ−１）
一般式［１０］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、相間移動触媒の存在下または不存在下、リガンドの存在下または不存在下、パラジウム触媒またはニッケル触媒を用いて、一般式［１］の化合物またはその塩と一般式［９］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応で所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、２モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
この反応で所望により使用される相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、アミン、アミンオキシド、ピリジニウム塩、クラウンエーテル、クリプタンド、鎖状ポリエーテルまたはホスホロアミドなどが挙られ、好ましくは４級アンモニウム塩およびピリジニウム塩が挙げられる。
上記４級アンモニウム塩としては、窒素原子上の４つの置換基が同一でも異なっていてもよく、キラルでもアキラルでもよく、複数の置換基をもって環構造をなしていてもよく、１種以上の置換基が複数の４級アンモニウム塩の窒素と結合していてもよい。好ましい例として、テトラメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートおよびトリオクチルメチルアンモニウムクロリドなどが挙げられる。
またピリジニウム塩としては、ピリジン環は複数の置換基を有していてもよく、ピリジン窒素原子の置換基はキラルでもアキラルでもよく、複数のピリジン窒素原子と結合していてもよい。好ましい例として、Ｎ−ラウリルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリニウムクロリド、Ｎ−ラウリルピコリニウムクロリドおよびＮ−ベンジルピコリニウムクロリドなどが挙げられる。
この反応で所望により使用されるリガンドとしては、トリアルキルホスフィン、トリシクロアルキルホスフィンおよびトリアリールホスフィンなどのホスフィン類；トリアルキルホスファイト、トリシクロアルキルホスファイトおよびトリアリールホスファイトなどのホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどの第三アミン類などが挙げられる。
なお、上記のホスフィン類およびホスファイト類はリン原子上の３つの置換基が同一でも異なっていてもよく、キラルでもアキラルでもよく、一種以上のリガンドが複数のホスフィンまたはホスファイト類のリン群を結合していてもよく、さらにこの結合の一部が１種以上の金属原子のものであってもよい。具体例として、トリメチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジメチルアミノ−２’−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，３−ジオキソラン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトなどが挙げられる。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウムおよび支持体物質に担持された形の金属パラジウム；塩化パラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）などの無機および有機パラジウム塩；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、アリルパラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの有機パラジウム錯体並びにトランス−ジ（ミュー−アセタート）−ビス［オルト−（ジ−オルト−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリオルトトリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなど、上記のリガンドから調製される有機パラジウム錯体が挙げられる。
この反応で用いられるニッケル触媒としては、金属ニッケル、塩化ニッケル、酢酸ニッケル、ニッケルアセチルアセトネートなどの無機および有機ニッケル塩；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、ニッケルテトラカルボニルなどの有機ニッケル錯体並びにビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ）クロリド、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンニッケル（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケル（ＩＩ）クロリドなど、上記のリガンドから調製される有機ニッケル錯体が挙げられる。
この反応において一般式［１］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜１．５倍モルである。
パラジウム触媒またはニッケル触媒の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．００００１倍モル以上であればよく、好ましくは、０．００１〜０．０５倍モルである。
この反応において相間移動触媒を使用する場合、その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して０．０１倍モル以上であればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応においてリガンドを使用する場合、その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して０．０１倍モル以上であればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、５０〜１７０℃で、１分〜２４時間実施すればよい。
一般式［９］の化合物は、例えば、国際公開ＷＯ９６／０５１９２および同ＷＯ９９／５１５８８などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。また、以下の方法により得ることもできる。
［製造法Ｂ］
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「式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、アルキル基を；Ｘ４およびＸ５は、ハロゲン原子を；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｂ−１）
一般式［１４］の化合物は、一般式［１１］の化合物に、塩基の存在下、一般式［１２］のエナミン化合物を反応させた後、一般式［１３］の化合物を反応させることによって得ることができる。
この反応における一般式［１２］の化合物の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、５０〜１５０℃で、２０分〜５０時間実施すればよい。
この反応に使用される塩基としては、例えば、トリメチルアミンおよびトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、ピリジン、ピコリン並びに炭酸カリウムが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは１〜５倍モルである。
続く反応において、一般式［１３］の化合物の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して、等モル以上であればよく、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜８０℃で、２０分〜３０時間実施すればよい。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどのエステル類並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
（Ｂ−２）
一般式［９］の化合物は、一般式［１４］の化合物を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられる。また、所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［１４］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜３．０倍モルである。
この反応は、通常、０〜１８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。
一般式［１１］の化合物は、例えば、特開昭５７−８５３３６、同６０−１９３９３６、同６０−１９３９６７などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
製造法ＡおよびＢにおいて、一般式［９］、［１１］および［１４］の化合物は、塩として使用することもでき、その塩としては、一般式［１０］と同様の塩が挙げられる。
また、一般式［９］、［１１］、［１２］、［１３］および［１４］の化合物またはそれらの塩において、光学異性体、幾何異性体および互変異性などの異性体；溶媒和物；水和物並びに種々の結晶形が存在する場合、それらを使用することができる。また、上記した製造法で使用される化合物において、保護しうる置換基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
発明を実施するための最良の方法
次に、本発明について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）４９５ｇ、メタノール１２０ｍＬの混合物にパラホルムアルデヒド１１６ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン２４０ｇのメタノール６００ｍＬ溶液を１時間要して滴下し、同温度で４時間撹拌した。得られた混合物に水１４４０ｍＬを１時間要して滴下後、１０℃まで冷却した。同温度で１時間撹拌し、析出物を濾取し、無色固形物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（メトキシメチル）アミン２５９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５７，１５９２，１５１５，１３９７，１０６６ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．６−５．４（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
実施例２
（１）Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（メトキシメチル）アミンをテトラヒドロフラン４７５ｍＬに溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム３１．１ｇを４５分間要して分割添加した。同温度で２時間、還流下１時間撹拌した。室温まで冷却後、同温度で水９５０ｍＬ、アセトン１８１ｍＬを順次滴下し、１時間撹拌後、トルエン９５０ｍＬを添加し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色固形物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミンを得た。
（２）得られた固形物をトルエン９５０ｍＬに溶解させ、室温でピリジン１３０ｇ、ピバリン酸クロライド１２９ｇを順次添加し、９時間加熱還流した。室温まで冷却後、同温度で水９５０ｍＬを添加し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ１１．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層に室温で水９５０ｍＬを添加し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し、淡黄色油状物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド２１５ｇを得た。
ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：２９５８，１６４８，１１２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．０６（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
実施例３
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１３．５ｇをジメチルスルホキシド１００ｍＬに懸濁し、室温でＮ−メチルホルムアミド７．０８ｇを１０分間要して滴下した。同温度で１時間攪拌後、２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン１０．０ｇのジメチルスルホキシド５０ｍＬ溶液を５分間要して滴下した。５０〜６０℃で１時間攪拌後、水５００ｍＬ、酢酸エチル２００ｍＬを加え、有機層を分取した。分取した有機層を水で洗浄後、有機層に水４００ｍＬを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、水層を分取した。分取した水層に酢酸エチル３００ｍＬを加え、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色固形物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミン６．９０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３２０，１５９１，１５６８，１５０６，１４０３，１３７４，１１７５，８９０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例４
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン３６．８ｇをＮ−メチルベンジルアミン１８０ｍＬに溶解させ、１１０〜１２０℃で２０時間攪拌後、水１０００ｍＬ、トルエン３００ｍＬを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層に水５００ｍＬを加え、再度６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層に水５００ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を減圧蒸留し、淡黄色油状物のＮ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミン２９．７ｇを得た。ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：３０２８，２９５５，１４７３，１４５７，１４０６，１３５９，１２３１，８７６，７２９，６９７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３３（５Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例５
窒素雰囲気下、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド２６．０ｇをテトラヒドロフラン６５ｍＬに溶解させ、室温でホウ酸トリイソプロピル２０．６ｇを添加した。−６０℃まで冷却後、ｎ−ブチルリチウム（１．５９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液）７０ｍＬを１時間要して滴下し同温度で１時間撹拌した。１５℃まで昇温後、同温度で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１３０ｍＬを３０分間要して滴下し、ｐＨ４．５に調整後、同温度で１時間撹拌した。次いで、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ１１．０に調整し、水層を分取した。分取した水層を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４．５に調整し、析出物を濾取し、無色固形物の６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸１８．２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６８，２９６５，１６２５，１５８５，１５６１，１４０７，１３６４，１１０６，９９２，７９３，７１６，６７７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．０４（９Ｈ，ｂｒｓ），２．２９（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｂｒｓ），５．３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０−９．０（２Ｈ，ｍ）
実施例６
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸１８．２ｇを酢酸エチル７３ｍＬに溶解させ、１，３−プロパンジオール５．５４ｇ、無水硫酸マグネシウム３．６４ｇを順次添加し、室温で２時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを濾去後、減圧下に溶媒を留去し、シクロヘキサンを加え、濾取し、無色固形物のＮ−［（５−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−２−ピリジニル）］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド１７．９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９５４，１６３８，１５９３，１５６０，１４８０，１４３０，１３２３，１２７３，１１７１，１１５３，１１０９，９４１，７２４，６７８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．０１（９Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
実施例７
窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミン１２．０ｇをテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解させ、−６０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液）２８ｍＬを２０分間要して滴下後、同温度で１５分間撹拌した。次いでこの反応混合物に同温度でホウ酸トリイソプロピル８．１５ｇを１５分間要して滴下後、同温度で１５分間撹拌した。反応混合物を４℃まで昇温後、水２４ｍＬを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸によりｐＨ４．５に調整後、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．０に調整後、有機層を分取した。分取した有機層に水３６ｍＬを加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３．５に調整後、トルエン３６ｍＬを加え、水層を分取した。分取した水層を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７．０に調整し、析出物を濾取し、無色固形物の６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸８．１０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４，１５９８，１３４２，１０７１，６９９
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．３１（５Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例８
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン２００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍＬに溶解させ、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０７ｇおよびＮ−メチルホルムアミド５６．５ｇを順次添加した後、８０℃まで昇温し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン４００ｍＬおよび水８００ｍＬを加え、氷冷下、濃塩酸でｐＨ１．２に調整し、水層を分取した。分取した水層に酢酸エチル１０００ｍＬおよび２０％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、有機層を分取した。分取した有機層に水４００ｍＬを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７．２に調整し、再度有機層を分取後、常圧下に溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル５００ｍＬを加えて溶解させ、トリエチルアミン９６．８ｇおよびベンゾイルクロライド１１５ｇを加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水４００ｍＬを加え、濃塩酸で水層をｐＨ１．１に調整し、酢酸エチル４００ｍＬを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、活性炭２０ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。活性炭を濾去後、常圧下溶媒を留去し、シクロヘキサン９００ｍＬを加え、析出物を濾取し、無色固形物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルベンズアミド１７５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０５２，１６３６，１５５８，１３６７，１３１４，１１２３，７９２，７２４，６９９，５７４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例９
窒素雰囲気下、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルベンズアミド３０．０ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解させ、ホウ酸トリイソプロピル２２．０ｇを添加した。反応混合物を−６０℃まで冷却後、ｎ−ブチルリチウム（１．５６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液）６９ｍＬを２０分間を要して滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで昇温後、水３９０ｍＬを滴下し、室温で３０分間撹拌し、水層を分取した。分取した水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４．５に調整した後、析出物を濾取し、無色固形物の６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸１８．５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０７，１６４９，１５９４，１５７１，１４４５，１４１３，１３６４，１３１４，１１５９，１１０４，７２４，６９６，６７７
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３７（２Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１０
２，５−ジブロモ−３−ピコリン０．５０ｇをトルエン１５ｍＬに溶解させ、Ｎ−メチルベンジルアミン０．２９ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．２８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｏ）０．０４ｇおよび１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン０．０３０ｇを順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水中に投入し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０ｍＬでｐＨ３．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１］で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミン０．２０ｇを得た。
本化合物の物性値は、実施例４で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例１１
室温で無水酢酸３０ｍＬにギ酸１８ｍＬを５分間要して滴下し、７０℃に昇温した後、同温度で２時間撹拌した。反応混合物を−１０℃まで冷却後、同温度で５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニルアミン３０．０ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液を１時間要して滴下し、同温度で３０分間室温で１０時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、１時間攪拌後、析出物を濾取し、無色固形物の５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニルホルムアミド３２．５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２１２，３１２６，１６９１，１４８２，１４５９，１３８９，１２８２，１２３８
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１２
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニルホルムアミド３．００ｇをジメチルスルホキシド２５ｍＬに懸濁し、１０℃で水素化ナトリウム０．７８ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液にヨードメタン１．２ｍＬのジメチルスルホキシド５．０ｍＬ溶液を同温度で５分間要して滴下し、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬおよび氷水１００ｍＬの混合溶媒中へ投入し、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状物の５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル（メチル）ホルムアルデヒドを得た。
ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：３４４８，２９２６，１６８６，１４５８，１３３２，１１２０，８７９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
得られた油状物に１，４−ジオキサン１５ｍＬおよび６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５ｍＬを加え、１時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応混合物にクロロホルム５０ｍＬを加え、炭酸カリウムでｐＨ１０．０に調整後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、淡黄色固形物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミン２．４０ｇを得た。本化合物の物性値は、実施例３で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例１３
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン１５．０ｇを酢酸エチル１５０ｍＬに懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン９．７２ｇ、ピバリン酸クロライド１１．７ｇを順次添加した後、室温で５時間撹拌した。同温度で水１５０ｍＬを添加し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ１１．０に調整し、有機層を分取した。分取した有機層に水１５０ｍＬを添加し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にイソプロピルエーテル７５ｍＬを加え、析出物を濾取し、無色固形物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド１５．２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０７，２９６９，１６６２，１４９９，１４５６，１３９２，１２７５，１１７６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
実施例１４
Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド１．０ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解させ、１５℃で水素化ナトリウム０．１８ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。ついで、ヨードメタン０．２８ｍＬを同温度で５分間要して滴下し１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬおよび氷水２０ｍＬの混合溶媒中へ投入後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、淡黄色油状物のＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド０．１２ｇを得た。
本化合物の物性値は、実施例２で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例１５
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸３．００ｇを酢酸エチル１５ｍＬに溶解し、ジエタノールアミン１．２６ｇのイソプロパノール３ｍＬ溶液を添加し、室温で１時間、還流下で３０分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、同温度で３０分間撹拌後、析出物を濾取し、無色固形物のＮ−［５−（１，３，６，２−ジオキシアザボリカン−２−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド３．０９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０８８，２９９５，２９６３，２８７７，１６３４，１５８８，１５６０，１４８３，１３００，１２１６，１１０２，１０５６，９９０，８５３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（９Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０−４．２（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１６
実施例２（１）で得られたＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミンを実施例２（２）と同様にして、４−メトキシベンジルブロマイドと反応させ、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
実施例１７
実施例２（１）で得られたＮ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルアミンを実施例２（２）と同様にして、４−メトキシベンゾイルクロライドと反応させ、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０２（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
製造例１
２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸３０．０ｇを酢酸エチル１５０ｍＬに溶解させ、室温で塩化チオニル１９．１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍＬを順次加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、無色固形物の２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸クロリドを得た。得られた固形物を酢酸エチル１５０ｍＬに溶解させ、室温でトリエチルアミン１６．３ｇ、３−ジメチルアミノアクリル酸エチル２３．０ｇを順次加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、水６０ｍＬを加え、有機層を分取した。分取した有機層にシクロプロピルアミシ９．２０ｇを加え、室温で３時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロパノール９０ｍＬを加え、析出物を濾取し、無色固形物の３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，４−ジクロロ−３−メチルベンゾイル）−２−アクリル酸エチルエステル３２．５ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８９，１６８８，１６２７，１５４２，１４２５，１４０４，１３１８，１２４７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．６−１．２（７Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１０．７−１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
製造例２
３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，４−ジクロロ−３−メチルベンゾイル）−２−アクリル酸エチルエステル３０．０ｇをジメチルスルホキシド１２０ｍＬに溶解させ、無水炭酸カリウム１５．８ｇを加え、９５〜１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸２２ｍＬ、イソプロパノール６０ｍＬ、水２４０ｍＬを順次加え、析出物を濾取し、淡黄色固形物の７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル２５．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６８４，１６３７，１６０２，１５７６，１５４８，１４４９，１４２０，１３２４，１２４３，７９４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．３（４Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．８−４．２（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
製造例３
窒素気流下、７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノロンカルボン酸エチルエステル５．００ｇ、６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸５．１１ｇ、炭酸水素ナトリウム４．１２ｇ、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．３６ｇをトルエン５０ｍＬ、水１０ｍＬの混合溶媒に加え、９．５時間加熱還流した。室温に冷却した後、水２０ｍＬを加え、１０℃で３０分間撹拌後、固形物を濾取した。得られた固形物を塩化メチレン５０ｍＬ、水２０ｍＬ、２５％アンモニア水１０ｍＬの混合液に加え、２５℃で３０分間撹拌後、有機層を分取した。分取した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。残留物にイソプロパノールを加え、析出物を濾取し、無色固形物の１−シクロプロピル−７−｛６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル６．６０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８７，２９６５，１７２７，１６５２，１６１１，１５４２，１４２７，１３１４，１１３６，１１１９，７９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．３（１３Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ）
製造例４
窒素気流下、７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノロンカルボン酸エチルエステル８．００ｇ、Ｎ−［（５−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−２−ピリジニル）］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド９．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム６．５９ｇ、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．６２ｇをトルエン８０ｍＬおよび水１６ｍＬの混合溶媒に加え、１１時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水３２ｍＬを加え、１０℃で３０分間撹拌後、固形物を濾取した。得られた固形物を塩化メチレン９０ｍＬ、水６０ｍＬ、２５％アンモニア水２４ｍＬの混合液に加え、２５℃で３０分間撹拌後、有機層を分取した。分取した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にイソプロパノールを加え、析出物を濾取し、無色固形物の１−シクロプロピル−７−｛６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１１．２ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例３で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例５
窒素気流下、７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノロンカルボン酸エチルエステル１．００ｇをトルエン１０ｍＬに懸濁し、Ｎ−［（５−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−２−ピリジニル）］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド１．１９ｇ、トランス−ジ（ミュー−アセタート）−ビス［オルト−（ジ−オルト−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）０．０１５３ｇ、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド１．０５ｇおよび炭酸水素カリウム０．６５０ｇを順次加え、１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水１０ｍＬを加え、３０分間攪拌後、析出晶を濾取した。得られた固形物、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液；クロロホルム：エタノール＝５０：１］で精製し、無色固形物の１−シクロプロピル−７−｛６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．３０ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例３で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例６
窒素雰囲気下、７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル６．００ｇ、６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸６．１０ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２０ｇ、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．４４０ｇをトルエン６０ｍＬおよび水１２ｍＬの混合溶媒に加え、１３時間加熱還流した。反応混合物にエタノール６ｍＬおよび水６ｍＬを加え、有機層を分取した。分取した有機層の溶媒量が１／５になるまで減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３６ｍＬを加え、２４℃で３０分間撹拌した後、析出物を濾取し、無色固形物の７−｛６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル８．７０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４９，１７２４，１６８６，１６２８，１６０３，１５４１，１４２６，１２４４，７９９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９−１．３（４Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）
製造例７
１−シクロプロピル−７−｛６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル３．００ｇをメタンスルホン酸４．８５ｇ、水６．０Ｌの混合物に加え、９５℃で３時間撹拌した。冷却後、イソプロパノール５４．０ｍＬを加え、１０℃で３０分間撹拌した後、析出晶を濾取した。得られた結晶を水１１．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムおよび塩化メチレン１１．５ｍＬの混合液に加え、室温で３０分間撹拌後、水層を分取した。分取した水層に水４．６ｍＬ、エタノール１４．０ｍＬを加えた後、室温で二酸化炭素ガスを吹き込み、析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１．６３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１６，２９３０，１７１７，１６１８，１５０６，１４５０，１３９６，１３７２，１３２２，１３０８，８０４
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：０．９−１．５（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２−４．６（１Ｈ，ｍ），６．２−６．４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
製造例８
７−｛６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル５．００ｇに水１０ｍＬおよびメタンスルホン酸５．４ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、酢酸エチル１０ｍＬを加え、水層を分取した。分取した水層にエタノール２０ｍＬ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、不溶物を濾去した。得られた濾液に二酸化炭素ガスを吹き込み、生じた析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３．２０ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例７で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例９
７−｛６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１．８０ｇに酢酸４５ｍＬおよび５％パラジウムカーボン０．９００ｇを加え、水素雰囲気下、１時間撹拌した。パラジウムカーボンを濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍＬおよびエタノール６ｍＬの混合溶液を加え、室温で二酸化炭素ガスを吹き込み、生じた析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１．４０ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例７で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例１０
窒素雰囲気下、７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１０．０ｇを、６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニルホウ酸１０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム６．６０ｇ、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．１２０ｇをトルエン６０ｍＬおよび水２０ｍＬの混合溶媒に加え、１１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水５０ｍＬを加え、同温度で１時間、１０℃で１時間撹拌し、析出物を濾取し、無色固形物の７−｛６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１３．９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５６６，１７２１，１６３４，１５４２，７９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ），８．３−８．４（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
製造例１１
７−｛６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．００ｇに水４．０ｍＬおよびメタンスルホン酸１．３ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル６．０ｍＬを加え、水層を分取した。分取した水層の不溶物を濾去後、エタノール４．０ｍＬ、２０％水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍＬを加えた。不溶物を濾去した後、得られた濾液に二酸化炭素ガスを吹き込み、生じる析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸０．６３０ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例７で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例１２
７−｛６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル３．００ｇにエタノール６．０ｍＬおよび４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．６ｍＬを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物にエタノール３．３ｍＬ、水３．２ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２ｍＬを加え、不溶物を濾去した。得られた濾液に二酸化炭素ガスを吹き込み、生じる析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸２．１０ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例７で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例１３
製造例４と同様の方法により、実施例１５で得られた化合物を用い、１−シクロプロピル−７−｛６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを得た。
本化合物の物性値は、製造例４で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例１４
７−｛６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル５０．０ｇにエタノール１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび水酸化ナトリウム１６．１ｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を５０℃まで冷却後、反応混合物に水５００ｍＬおよびイソプロパノール１５０ｍＬを加えた後、不溶物を濾去し、ついで水２５ｍＬおよびイソプロパノール１００ｍＬの混合溶媒で洗浄した。得られた濾液を５０℃まで昇温後、酢酸１２．１ｇを加え、さらに７０℃まで昇温した。同温度で種晶を添加し、酢酸６．１ｇの水２５ｍＬ溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌後、２０℃まで冷却した。同温度で３０分間攪拌後、析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３１．２ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例７で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例１５
７−｛６−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル｝−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル４．００ｇにエタノール８．０ｍＬおよび２０％水酸化ナトリウム水溶液６．５ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を２０℃まで冷却後、反応混合物にエタノール１０．２ｍＬを加え、不溶物を濾去し、３５％エタノール水８．０ｍＬで洗浄した。得られた濾液を５５℃まで昇温した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、ｐＨ７．０に調整後、２０℃に冷却した。同温度で１時間攪拌後、析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸２．５０ｇを得た。
本化合物の物性値は、製造例７で得られた化合物の物性値と一致した。
産業上の利用可能性
本発明は、一般式［１０］で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を製造するための中間体である一般式［１］で表される６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩は、製造中間体として有用であり、これらを含んだ製造方法は、一般式［１０］で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩の工業的製造法として有用である。