(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低溶解性化合物の水中での溶解速度を改善する方法であって：
（ａ）低溶解性化合物を水およびレオロジー添加剤と組合せて１％〜８０％の前記低溶解性化合物を含む水性懸濁液を形成し、ここで、当該レオロジー添加剤は、イオン結合または水素結合とともに配向して三次元構造を形成する小板または粒子であり、さらに低溶解性化合物が前記レオロジー添加剤と少なくとも同量存在する；そして
（ｂ）前記懸濁液を水に添加し、低溶解性化合物を水に溶解させる各ステップを含み、前記低溶解性化合物がブロモクロロジメチルヒダントインであり、前記レオロジー添加剤が天然もしくは合成クレーである、前記低溶解性化合物の水中での溶解速度を改善する方法。
【請求項２】
前記組合せステップが、低溶解性化合物を水および水性懸濁液中に０．５％〜５．０％のレオロジー添加剤を与えるに足る量のレオロジー添加剤と組合せる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記レオロジー添加剤が、天然もしくは合成クレーである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記天然もしくは合成クレーが、合成スメクタイトである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記天然または合成クレーが、天然スメクタイトである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記水性懸濁液が１０％〜８０％の前記低溶解性化合物および０．１％〜１０％の前記レオロジー添加剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の低溶解性化合物の水中での溶解速度を改善する方法であって、さらに当該方法は加水分解不安定化合物の加水分解をも抑制する方法であり、加水分解不安定化合物を水およびレオロジー添加剤と組合せて１％〜８０％の前記加水分解不安定化合物を含む水性懸濁液を形成するステップを含み、ここで、前記レオロジー添加剤が、イオン結合または水素結合とともに配向して三次元構造を形成する小板もしくは粒子であり、ここで、前記加水分解不安定化合物は請求項１に記載の低溶解性化合物を含み、前記レオロジー添加剤は請求項１に記載の通りである、前記方法。
【請求項８】
前記水性懸濁液が１０％〜８０％の前記加水分解不安定化合物および０．１％〜１０％の前記レオロジー添加剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１％〜８０％の低溶解性化合物、０．１〜１０％のレオロジー添加剤、および水からなる水性懸濁液であって、前記レオロジー添加剤が、イオン結合または水素結合とともに配向する小板もしくは粒子であり、前記低溶解性化合物が前記レオロジー添加剤と少なくとも同量存在し、前記低溶解性化合物はブロモクロロジメチルヒダントインであり、前記レオロジー添加剤は天然もしくは合成クレーである前記水性懸濁液。
【請求項１０】
前記レオロジー添加剤が、天然もしくは合成クレーである、請求項９に記載の水性懸濁液。
【請求項１１】
前記天然もしくは合成クレーが、合成スメクタイトである、請求項１０に記載の水性懸濁液。
【請求項１２】
前記天然もしくは合成クレーが、天然スメクタイトである、請求項１０に記載の水性懸濁液。
【請求項１３】
前記水性懸濁液が１０％〜８０％の前記低溶解性化合物および０．１％〜１０％の前記レオロジー添加剤を含む、請求項９に記載の水性懸濁液。
【請求項１４】
低溶解性化合物の水中での溶解速度を改善する方法であって：
１％〜８０％の低溶解性化合物、０．１〜１０％のレオロジー添加剤、および水からなる水性懸濁液であって、前記レオロジー添加剤が、イオン結合または水素結合とともに配向する小板もしくは粒子であり、前記低溶解性化合物が前記レオロジー添加剤と少なくとも同量存在し、前記水性懸濁液を、水に添加し、前記低溶解性化合物を水に溶解させるステップを含み、ここで、前記低溶解性化合物はブロモクロロジメチルヒダントインであり、前記レオロジー添加剤は天然もしくは合成クレーである、前記低溶解性化合物の水中での溶解速度を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に水中で乏しい溶解性および／または安定性を有する殺生剤のような化合物に関し、より具体的にはそのような化合物の安定性および／または溶解速度を改善するための方法および組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
水に低溶解性を示す多くの化合物（例、１％未満の溶解度を有する化合物）は、それらを水性系中での使用に特に適切とならしめる他の性質を有する。例えば、ハロゲン化ヒダントインのような多くの固体ハロゲン供与体物質は、低溶解性を有するが、娯楽的および産業的水系に有効かつ経済的な殺生剤である。同様に、シアヌル酸などの非殺生剤は、低溶解性をもつが、ハロゲン源物質にとって有効なＵＶ安定剤である。
【０００３】
ハロヒダントインをより具体的に説明すると、ブロモクロロジメチルヒダントイン（ＢＣＤＭＨ）などの固体ハロヒダントインは、長年に渡って水を衛生的にするために用いられてきた。しかし不幸なことに、多くの固体ハロゲン供与体およびハロヒダントインのすべては、低水溶解度、遅い溶解動力学を有し、加水分解不安定である。例えば、ＢＣＤＭＨの水溶解度は低く、２０℃でおよそ１，５００ｍｇ／リットルであり、表面積、接触時間および水温に応じてゆっくり溶解する。
【０００４】
さらに、溶解ＢＣＤＭＨは加水分解安定でない。それはそれが加水分解してジメチルヒダントインならびに殺生性ハイポハロス酸、ハイポクロロス酸およびハイポブロモス酸を形成し、それらが今度は数時間でそれぞれハロゲン化物である、塩化物および臭化物に分解するからである。
【０００５】
固体ハロゲン供与体は、粉末形状、また顆粒、錠剤もしくはブリケットのような種々の圧縮形状の固体として入手できる。これらは、いくつかの手段により処理水系に投与されるが、その手段それぞれが労働集約型で、作業者を固体生成品にさらす。投与方法には、以下の方法がある：
１．生成物が直接系に溶解する、水面への生成物の手によるまき散らし。まき散らし系で用いられる生成物の量は、正確に測定できる。しかし、生成物が溶解する速度は、水温、混合および生成物形状により変化する。生成物があまりにも遅く溶解すると、系水の濃度は、有効となる高レベルに達することができない可能性がある。系の部分と接触する局部的高濃度かつ未溶解生成物は、ある系では相溶性の問題を生じる。
【０００６】
２．生成物が直接系に溶解する、水中の生成物の入った浸水多孔質容器もしくは生成物。このアプローチは、生成物の系部分との直接的な接触を排除するが、局部的高濃度に関連する問題が依然としてあり得る。この方法で系にどれくらいの生成物が溶解するか制御することはより困難である。それは濃度が、水温、混合および生成物形状に依存し、生成物が過剰投与もしくは投与不足となり得るからである。
【０００７】
３．バイパス供給装置は、清水、すなわち系水流れを用いて、供給装置内の生成物床を通過することにより生成物を溶解する。ついで、この濃縮固体ハロゲン溶液は、処理される系に稀釈される。この方法は、典型的に系物質相溶性の問題を排除する。しかし、供給コンシステンシーは、バイパス水温、接触時間（供給装置容積、水流および床における生成物の量）および生成物形状で変化する。バイパス供給装置中の生成物のレベルは、一定の供給量に維持されなければならなく、水流量は、温度変化を埋め合わせるために調整される必要がある。系水がバイパス供給装置での使用に適さないなら、ある系に添加される余分の水に関連する問題があるかもしれない。
【０００８】
４．スラリー供給は、生成物が清水、すなわち系水流れと混合されてスラリー（典型的には３％未満の固体ハロゲン供与体）を造り、ついでそれが系に稀釈される方法である。この方法は、生成物の必要量を非常に正確に量ることができ、水温もしくは水流量の非常に正確な制御への依存を排除する。この装置は、高価である可能性があり、系水がバイパス流れに適しないなら、ある系に添加される余分の水に関連する問題があるかもしれない。
【０００９】
本発明における使用に適するいくつかの他の低溶解性水添加剤として、ターブチルアジン、すなわち［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−クロロ−６−（エチルアミノ）−ｓ−トリアジン］が、水中で単独もしくは酸化剤ハロゲンと相乗効果的に藻類制御剤として使用される。この型の適用に関する詳細は、例えば、Ｊ．Ｆ．ＫｒａｍｅｒによるＩｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｗａｔｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｏｎ  Ａｌｇａｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｏｆｆ．Ｐｒｏｃ．−Ｉｎｔ．Ｗａｔｅｒ  Ｃｏｎｆ．（１９９５）、第５６版、４４９−４５６で見出される。それはまた、Ｊ．Ｆ．ＫｒａｍｅｒおよびＦ．Ｏ’ＢｒｉｅｎによるＥＰ８５７６９４  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（１９９８）に記載される水系でハロゲンを安定化させるのに有用である。
【００１０】
１９９７年１２月に出版されたＵＳ−ＥＰＡ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｌｉｇｉｂｉｌｉｔｙ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ（ＲＥＤ）文献（ｗｗｗ．ＥＰＡ．ｇｏｖで電子的に入手可能）は、ターブチルアジンの溶解度が１〜９ｐｐｍの使用レベルで２５℃で１１．５ｐｐｍであることを示した。ターブチルアジンは、ｐＨ５で７３日、ｐＨ７で２０５日、ｐＨ９で１９４日の分解半減期で良好な加水分解安定度を有する。
【００１１】
生成物は、９６％湿潤性粉末（Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２０）として、また４４．７％水性分散液（Ｂｅｌｃｌｅｎｅ（登録商標）３２９）および４％水性分散液（Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２５）として入手できる。ＦＭＣのＢｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２５  Ａｎ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｌｇａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  ｆｏｒ  Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｄｅｃｏｒａｔｉｖｅ  Ｆｏｕｎｔａｉｎｓと題する生成物パンフレットは、再循環ポンプに近い冷却塔水溜めなどにおいて良好な混合がある系のある点での生成物添加を勧めている。
【００１２】
ターブチルアジンの容易にポンピングされた濃縮水性製剤が、改善された溶解速度を有して入手可能であるなら有利であろうが、それはターブチルアジンの溶解度限界（１１．５ｐｐｍ）が、要求される処理範囲（１ｐｐｍ〜９ｐｐｍ）に非常に近いからである。
【００１３】
他の低溶解性殺生剤としては、２−（２−ブロモ−２−ニトロ）−エテニルフラン（以下ＢＮＥＦ）が、水系において藻、菌および細菌成長を制御するのに有用である。その製造および使用は、４，９６５，３７７号、５，１３８，０７８号、５，０９０，９９０号、５，０４５，１０４号、５，２４６，９４３号、５，３５８，９６３号、５，４１６，１０７号および５，４１６，１０８号などの米国特許明細書に記載されている。ＢＮＥＦは、水に急速に分解する；２５℃で、分解半減期はｐＨ５で７１時間、ｐＨ６で３７時間、ｐＨ９で６時間である。分解は、高温でさらに早く起こる；ｐＨ４で、５０℃での分解半減期は１４０分であり、６０℃では１０６分であり、７０℃では４９分である。ＢＮＥＦは非常に加水分解安定であるわけではないが、この非酸化剤殺生剤は、適切な量が水に溶解できるなら、それが有効であるように急速に殺す。しかし、この物質は、２５℃で３００ｐｐｍで、辛うじて水溶性であるにすぎない。この低水溶解性は、急速な分解とともに、所望レベルの活性成分を溶解することを困難とし得る。ＭｃＣｏｙ等による米国特許５，１２２，３０１号明細書は、有機溶媒、プロピレンカーボネート中に１０％ＢＮＥＦを含む可溶性製剤の調製を記載している。この製剤とのＢＮＥＦの投与系は、有機汚染をもたらす。
【００１４】
ＢＮＥＦの容易にポンピングできる濃縮水性製剤が急速な溶解速度を有して入手可能であるなら、有利であろう。
低溶解性を有する非殺生水添加剤としては、イソシアヌル酸（以下“ＣＹＡ”、またＳ−トリアジン−２，４，６−トリオンとも言う）が水処理に用いられて、分解に対して酸化剤ハロゲンを安定化させる。これは、Ｒ．Ｗ．ＬｏｗｒｙおよびＤ．ＤｉｃｋｍａｎによるＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｐｏｏｌ  ａｎ  Ｓｐａ  Ｔｅｃｈｎｉｃｉａｎｓ’  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｌｏｒｉｎｅ（１９８９）、Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．に記載されている。この出版物は、ＣＹＡグラニュールをプールの深い端の表面に篩がけもしくはまき散らすことにより添加することを提案している。それは、顆粒が溶解するにはかなり困難であり、しばしば１週間もプールの底にとどまると述べている。代替的に、顆粒は、ソーダ灰とともに温水に「溶解」でき、溶液をプールの周りを「歩行させる "walking"」ことによりプールに添加される。
【００１５】
ＣＹＡの水への溶解度は、２０℃でおよそ２，７００ｐｐｍである。ＣＹＡは、典型的に９９〜１００％純顆粒物質として供給される。水処理の他に、ＣＹＡは、樹脂、プラスチック添加剤およびコーティングの製造で化学中間体としての用途も有する。上記理由で、ＣＹＡの容易にポンピングされ、急速に溶解する濃縮水性製剤が入手可能であれば、有利であろう。
【００１６】
しかし、上で示したように、上記水添加剤の水溶液（および同様の特性を有する他のもの）を調製することは実用的ではない。それはこれらの生成物が、水に対する溶解性の低さ、遅い溶解動力学を示し、加水分解不安定だからである。さらに、多くの有機溶媒が、固形ハロゲン供与体と相溶性でなく、仮にそうだとしても、有機溶媒を水系に添加することは望ましくなく、その理由は、それらが水を汚染し、望ましくない生物活性をもたらし、排出に先立って追加の廃水処理を必要とするからである。
【００１７】
上記に鑑み、低溶解性および／または低安定性水添加剤の濃縮水性分散液に対して、需要が存在し続ける。本発明は、その需要に対して向けられる。
発明の概要
本発明の１つの側面を簡単に説明すると、低溶解性化合物の水への溶解速度を改善する方法が提供される。好ましい方法は、低溶解性化合物をイオン結合もしくは水素結合とともに配向する小板(platelets)もしくは粒子から作られるレオロジー添加剤と結合することを含む。それにより形成される懸濁液は、低溶解性化合物の溶解速度を改善するために水に添加できる。
【００１８】
本発明の別の側面において、ある加水分解不安定化合物の加水分解安定性を改善する方法が提供される。好ましい方法は、加水分解不安定化合物をイオン結合もしくは水素結合とともに配向する小板もしくは粒子から作られるレオロジー添加剤と結合することを含む。それにより形成される懸濁液は、未処理化合物と比較すると、改善された加水分解安定性を有する。
【００１９】
本発明の１つの目的は、低溶解性化合物を水性系に与えるための改善された方法を提供することである。
本発明のさらなる目的および利点は、以下の記載から明らかとなろう。
【００２０】
好ましい実施態様の説明
本発明の原理の理解を促進するために、これから好ましい実施態様について言及し、それを説明するために特定の言語を用いる。それにもかかわらず、本発明の範囲の限定がそれにより意図されることはなく、記載される実施態様における変更さらに改変、ならびに本明細書に記載される発明の原理のさらなる用途は、本発明と関わりのある当業者が通常思い浮かべるものと企図されることを理解されたい。
【００２１】
上で示したように、本発明は、下記特性の１つ以上を示す物質の改善された水性製剤を作る。すなわち、当該特性は
１．水溶液製剤に含まれ得る物質のパーセンテージを制限する低水溶解性、もしくは
２．水性製剤における物質の貯蔵寿命を制限する乏しい加水分解安定性、もしくは
３．使用濃度での、遅い溶解速度もしくは油形成などの乏しい溶解挙動。
【００２２】
現場で作られるかもしくは予備製造される本発明の製剤は、１つ以上の下記改良点を示す濃縮懸濁液である。
１．有機溶媒およびそれに関連する問題の減少もしくは排除；
２．簡易化された取扱および供給、それにより労働要件および作業者に対してさらすことを減少し、投与正確度および一貫性を改善；および
３．改善された分散／溶解挙動、結果として製剤を直接適用に、もしくは稀釈水とともに供給する能力をもたらし、より高くかつより迅速な投与を可能とするより急速かつ完全な溶解を与える。
【００２３】
本発明で有利に用いることのできる化合物をより具体的に説明すると、本発明の１つの側面は、水添加剤として有用であるが低い水溶解性を示す化合物の性能を改善する。本発明の目的のためには、約１％未満の水溶解性は、低溶解性とみなされる。
【００２４】
本発明の別の側面は、乏しい加水分解安定性を示す水添加剤の性能を改善する。この説明のためには、乏しい加水分解安定性とは、添加剤が約７日未満の分解半減期を有するときに示される。
【００２５】
本発明に用いられる化合物の中には、ブロモクロロジメチルヒダントン（ＢＣＤＭＨ）、ブロモニトロエテニルフラン（ＢＮＥＦ）、ブロモニトロスチレン（ＢＮＳ）、ターブチルアジン（ＴＢＺ）、シアヌル酸（ＣＹＡ）、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）、ジクロロイソシアヌル酸（ＤＣＣＡ）、ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、ジクロロジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、ジクロロメチルエチルヒダントイン（ＤＣＭＥＨ）、メチレン−ビス−チオシアネート（ＭＢＴ）および次亜塩素酸カルシウムなどの固形次亜ハロゲン酸金属塩がある。これらの化合物のすべてが、低溶解速度および／または乏しい加水分解安定性および／または水性系への乏しい溶解速度を示す。
【００２６】
本発明の水性懸濁液中に存在する水添加剤の量について、適切な量は、用いられる特定の添加剤およびその添加剤の所望の用途によることが、当業界により理解されよう。しかし一般に言えば、１〜８０％の量を有利に用いることができ、約２０〜約６０％の量がより好ましい。もっとも好ましい実施態様において、添加剤は、好ましくは水性懸濁液の約４０％を構成する。
【００２７】
本発明に用いることのできるレオロジー添加剤の中には、スメクタイトなどの天然クレー、合成スメクタイトなどの合成クレー、天然アルミナ、合成アルミナ、天然シリカ、合成シリカおよび有機分散剤がある。より好ましい実施態様において、市販される合成スメクタイト（例、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ製Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）もしくは天然スメクタイト（例、Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．製Ｖａｎ  Ｇｅｌ）が用いられる。
【００２８】
上で示したように、レオロジー添加剤は、イオン結合もしくは水素結合とともに配向して三次元構造を形成する小板もしくは粒子を含む。この構造形成は、結合が剪断作用により破断すると構造がくずれ、組成物が静止すると再確立するように、結合の比較的弱い性質により可逆性である。もっとも好ましい実施態様において、レオロジー添加剤は、本質的にそのような小板もしくは粒子からなる。
【００２９】
好ましいレオロジー添加剤がチキソトロープであることが、上記からわかる。これは、組成物をポンピングすることが所望されるときは、追加の利得である。
水性懸濁液を作るために用いられるレオロジー添加剤の量としては、好ましくは懸濁液は、約０．１〜約１０％のレオロジー添加剤を含む。より好ましい実施態様において、約０．５〜約５％のレオロジー添加剤が用いられる。もっとも好ましくは、約１〜約４％のレオロジー添加剤が、水性懸濁液中に存在する。
【００３０】
１つの好ましいレオロジー添加剤は、Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．により商品名Ｖａｎ  Ｇｅｌで市場に出ている天然スメクタイトである。Ｖａｎ  Ｇｅｌが用いられるときは、レオロジー添加剤は、好ましくは水性懸濁液の約２〜約４％を構成する。
【００３１】
別の好ましいレオロジー添加剤は、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．により商品名Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）で市場に出ている合成スメクタイトである。Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）が用いられるときは、レオロジー添加剤は、好ましくは水性懸濁液の約０．５〜約３％を構成する。
【００３２】
別の好ましいレオロジー添加剤は、Ｖｉｓｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名Ｄｉｓｐａｌ（登録商標）で市場に出ている合成アルミナである。Ｄｉｓｐａｌ（登録商標）が用いられるときは、レオロジー添加剤は、好ましくは水性懸濁液の約１〜約５％を構成する。
【００３３】
別の好ましいレオロジー添加剤は、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより商品名Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌで市場に出ているヒュームドシリカである。Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌが用いられるときは、レオロジー添加剤は、好ましくは水性懸濁液の約０．１〜約１０％を構成する。
【００３４】
いくつかのレオロジー添加剤を組み合わせて用いてもよいことを理解されたい。例えば、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）などの合成スメクタイトを、Ｄｉｓｐａｌ（登録商標）などの合成アルミナと組み合わせて用いて、所望のレオロジー添加剤を与えてもよい。
【００３５】
レオロジー添加剤の選択は、冷凍され融解されるときに、水性懸濁液の安定性など他の性能特徴を最適化するようになされてもよい。例えば、Ｖａｎ  Ｇｅｌ−Ｏなどの天然スメクタイトレオロジー添加剤は、本発明の水性懸濁液に有意な冷凍／融解安定性を与えることが発見されている。
【００３６】
これから前記プロセスを用いて具体的な実施例について言及する。実施例は好ましい実施態様をより完全に説明するために与えられたもので、それにより本発明の範囲の限定が意図されていないことを理解すべきである。
【００３７】
実施例１
ＢｒｏｍｉＣｉｄｅ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ（ＢｉｏＬａｂ，Ｉｎｃ．から入手できるおよそ９６％ブロモクロロジメチルヒダントイン、ＢＣＤＭＨ）の溶解速度を、攪拌済みＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ／水製剤からろ過試料を経時に分析することにより測定した。ＢＣＤＭＨの９０％を溶解するのに要した時間を、データ適合度から計算した。細菌に対する溶解ＢＣＤＭＨの殺生効力を、類似の遊離ハロゲン濃度で次亜塩素酸ナトリウムと比較した。
【００３８】
ＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  ＰｏｗｄｅｒのＢＣＤＭＨ検定を、既知量、およそ０．１ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒを８０ｍｌの水に添加し、磁気攪拌機でおよそ２分間激しく攪拌し、ついで０．４５ミクロンフィルターを通したろ過により測定した。このろ液の総酸化剤ハロゲン含有量を、沃化カリウム（ＫＩ）および酢酸の添加後、標準化（０．１０Ｎ）チオ硫酸ナトリウムによる電位差滴定により測定した。この滴定の結果を用いて、ＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒに存在するＢＣＤＭＨパーセントを計算した。
【００３９】
１リットルビーカー中の１リットルの水を、２インチ磁気攪拌バーを遅い速度で（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎｅ  Ｎｕｏｖａ  ＩＩ磁気攪拌機で５に設定して）用いて磁気的に攪拌した。４００ｍｇのＢＣＤＭＨ／リットル目標濃度を、既知量、およそ０．４ｇの検定されたＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒを攪拌水に添加することにより、確立した。表示ＢＣＤＭＨ濃度を、使用したＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒの実際量およびその検定から計算した。経時にかけて取ったこの製剤の試料を、直ちに０．４５ミクロンフィルターを通してろ過した。標準化（０．０１Ｎ）チオ硫酸ナトリウムを用いて電位差滴定により測定したろ液中の総酸化剤ハロゲンの濃度を用いて、溶解ＢＣＤＭＨ濃度を計算した。溶解ＢＣＤＭＨ濃度を、表１に表示濃度のパーセンテージとして表した。
【００４０】
【表１】
0004160301.tif 000002
【００４１】
このデータをグラフ１に示したように、最小自乗法により、以下の等式に適合する：溶解％＝Ｍｘ｛Ｌｎ(分）｝＋Ｂ。この場合、Ｍ＝１８．５４、Ｂ＝１５．５６、Ｒ2＝０．９８。表示濃度の９０％に達する計算時間は、５５．４分だった。
【００４２】
【図表１】
0004160301.tif 000003
【００４３】
溶解ＢＣＤＭＨの殺生効力を、グラム陰性菌Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ＃１１２２９）およびグラム陰性菌Ｓｔｒｅｐ．ｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ＃６５６９）に対して、ＡＯＡＣ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ９６５．１３（１９９５年版）−Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ（Ｗａｔｅｒ）ｆｏｒ  Ｓｗｉｍｍｉｎｇ  Ｐｏｏｌｓを用いて、次亜塩素酸ナトリウムと比較した。所望の表示殺生剤投与量（０、０．１、０．３、０．６もしくは０．９ｍｇ／リットル塩素として表される総ハロゲン量）を、ＢＣＤＭＨ  ＰｏｗｄｅｒもしくはＮａＯＣｌの新たに調製した（ろ過した）標準化原液からホスフェート緩衝水（本方法に記載されるようにおよそ７．５のｐＨ）への稀釈により確立した。接種剤を標準化してｍｌにつき２ｘ１０8の有機体を得た。１ｍｌの標準化接種剤を、所望の投与量の殺生剤を含む１９９ｍｌのホスフェート緩衝水中にと混入した。１ｍｌのアリコートを特定の時間（接種剤添加の３０、６０、１２０および１８０秒後）で取り出し、混合しながら９ｍｌのチオ硫酸塩溶液を含む別々のチューブに添加して、酸化剤ハロゲンを中和した。ついで、それぞれの中和チューブからの５つの１ｍｌアリコートを添加して、それぞれ９ｍｌの副培養液を含む５つの別々のチューブに混合した。４８時間インキュベート後、副培養媒体の成長もしくは非成長を決定するために検査した。表２に与えられる結果を、インキュベート後成長を示すチューブ（可能な５つのうち）の数として表した。このテストにおけるＮａＯＣｌおよび溶解ＢＣＤＭＨの効力は、同等な総酸化剤ハロゲンレベルでほぼ同じである。
【００４４】
【表２】
0004160301.tif 000004
【００４５】
実施例２
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性およびポンピング容易性を測定した。
【００４６】
高剪断ミキサー（およそ８００ｒｐｍで作動する３インチの高剪断分散羽根車を有するＣａｆｒａｍｏ  ＢＤＣ６０１５ミキサー）を用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）を５８０ｇの水中に混入させることにより、製剤を作った。
【００４７】
製剤がおよそ４０％のＢＣＤＭＨであるので、製剤およそ０．２ｇを０．１ｇの粉末でなく８０ｍｌの水に初期に溶解することを除いて実施例１に記載の方法で、結果として得られた製剤の検定を測定した。
【００４８】
４００ｍｇのＢＣＤＭＨ／リットル目標を、およそ１．０ｇの既知量の製剤を１リットルの水に添加することにより確立したことを除いて実施例１に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９７）で３．９分だった。この製剤中で粉末を予備湿潤すると、実施例１における乾燥粉末と比較してはるかに速い溶解（９３％向上）をもたらした。
【００４９】
初期検定を５０℃（１２２OＦ）で１５日および３０日貯蔵した後の製剤の検定と比較することにより、促進貯蔵安定性を測定した。結果を、相対活性損失％として報告する：
相対活性損失％＝｛（初期検定−現検定）／（初期検定）｝ｘ１００。
【００５０】
例えば、４０％ＢＣＤＭＨの初期検定を有する製剤は、現検定が３６％ＢＣＤＭＨだったときは、１０％相対活性損失を有するであろう。この製剤については、相対活性損失は、１５日で１７．０％であり、３０日で２１．０％だった。
【００５１】
ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。およそ４ｋｇの製剤を含む４リットルメスシリンダーを、床に置いた。ダイヤフラムポンプ（ポンプモデル：ＰｒｏＭｉｎｅｎｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＡｌｐｈａ  ０８０ＮＰ６０６０Ｄ０）を、製剤に挿入したポンプの吸引側から半剛性チュービングを有する床上４フィート（１２２ｃｍ）に設置した。ポンプを、４リットルビーカーに排出した。ポンピング性能は劣っていた。ポンピングは、メスシリンダー内の材料をもはやポンピングしない点まで脱水かつ濃縮した。
【００５２】
この製剤は、おそらく予備湿潤ゆえに、乾燥ＢＣＤＭＨ粉末よりも急速に溶解した。この製剤は、安定した懸濁液ではなく、促進貯蔵テストにより測定された保存寿命は劣り、吸引リフトポンピングは脱水を起こした。
【００５３】
実施例３
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定度およびポンピング容易性を測定した。
【００５４】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、４ｇの硼酸（Ｈ3ＢＯ3）および１０ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤、を５６９ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【００５５】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９６）で１．４分だった。この製剤は、実施例２からの予備湿潤粉末製剤よりもはるかに速い溶解を示した。
【００５６】
実施例２に記載の方法で、促進貯蔵安定性を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で１２．０％であり、３０日で１７．７％だった。このことは、１５日の時点で湿潤粉末に対する有意の向上を、３０日でより穏当な向上を示す。
【００５７】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。ポンピング性能は、実施例２の製剤に比較して改善されたが、ポンプ速度は、テスト全体で一致していなかった。
【００５８】
合成クレー分散増粘剤の添加は、実施例２からの湿潤ＢＣＤＭＨ粉末製剤に対していくつかの驚くべき改善をもたらした。溶解は、実施例２からの予備湿潤粉末製剤よりもこの製剤でははるかに急速だった。相対活性損失も、実施例２における製剤に比較して改善された。さらに、ポンピング中の減分離に基づく実施例２からの製剤に比較して、懸濁液の改善された物理的安定性があった。
【００５９】
実施例４
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性およびポンピング容易性を測定した。
【００６０】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および３０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能）、合成アルミナ増粘懸濁剤、を５５０ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【００６１】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９９）で３．３分だった。この製剤は、実施例２からの予備湿潤粉末製剤よりもやや速いが実施例３からの製剤よりも遅い溶解を示した。
【００６２】
実施例２に記載の方法で、この製剤について促進貯蔵安定性を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で４．５％であり、３０日で９．２％だった。これは、実施例２からの製剤の性能に対する向上である。
【００６３】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。材料の流れは一致しておらず、テストが完了しないうちに製剤は流れるのを停止した。
【００６４】
合成アルミナ分散増粘剤の添加は、実施例２からの湿潤ＢＣＤＭＨ粉末製剤に対していくつかの驚くべき改善をもたらした。相対活性損失は、実施例２における製剤に比較して有意に改善され、実施例３に記載の製剤より優れていた。溶解は、実施例２からの予備湿潤粉末製剤よりもこの製剤ではやや急速だったが、実施例３からの製剤よりも遅かった。製剤はテストを通して流れ続けなかったが、脱水はせず、実施例２に見られるものよりは良好な分散安定性を示した。
【００６５】
実施例５
実施例３および４からの増粘懸濁剤を組み合わせた４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性、ならびに殺生効力を測定した。２つの合成クレーの組合せをこの実施例で用いたのは、たった１つのクレーを用いたときよりもこの方がより平滑なテキスチャーを与えることがわかったからである。
【００６６】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、３ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤおよび９ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤＳ（ともに、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能な合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤）、ならびに１０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能な合成アルミナ増粘分散剤）を５５８ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【００６７】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９３）で１．６分だった。この製剤は、実施例３からの製剤に類似する溶解速度を示した。
【００６８】
実施例２に記載の方法で、この製剤について促進貯蔵安定性を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で１２．５％であり、３０日で１７．４％だった。これは、実施例３からの結果とほぼ同等である。
【００６９】
製剤の原液を作らなかったことを除いて実施例１に記載の方法で、この製剤の効力をテストした。適宜量の検定製剤を、接種剤が添加される直前に緩衝液に直接添加した。これは、製剤が殺生を達成する使用レベルで急速にＢＣＤＭＨを分離するか、あるいは遅い溶解による遅れがあるか決定するためになされた。表３の結果は、効力が予備溶解ＢＣＤＭＨと同等であることを示す。
【００７０】
【表３】
0004160301.tif 000005
【００７１】
驚くべきことに、殺生効力は予備溶解ＢＣＤＭＨを用いたときと本質的に同じであることが、この実施例で発見された。このことは、分散増粘剤が使用レベルに稀釈されたときにＢＣＤＭＨの分離を阻止しないことを示す。前例からの合成クレーおよび合成アルミナのこの組合せは、このレベルでは、アルミナが実施例３からの合成クレーのみの製剤に関連する優れた溶解速度にマイナスの効果を及ぼさないことを示した。この低レベルでのアルミナ添加は、製剤の促進貯蔵安定性を有意に改善しなかった。
【００７２】
実施例６
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性および殺生効力を測定した。方法は、促進貯蔵安定性性能を改善する試みでジメチルヒダントイン（ＤＭＨ）を添加したことを除いて、実施例５のそれに類似していた。
【００７３】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、３ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤおよび９ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤＳ（ともに、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能な合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤）、１０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能な合成アルミナ増粘分散剤）、ならびに１００ｇのジメチルヒダントイン（ＤＭＨ）（ＢｉｏＬａｂ  Ｉｎｃ．から入手可能）を４５８ｇの水と混合することにより、製剤を作った。この製剤は、非常に濃いコンシステンシーを有している。
【００７４】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９７）で２．３分だった。この製剤は、実施例３からの製剤よりもやや遅い溶解速度を示した。
【００７５】
実施例２に記載の方法で、この製剤について促進貯蔵安定性を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で１０．１％であり、３０日で１７．９％だった。この結果は、実施例５に関する１５日でいくらかの改善を示し、実施例５からの結果について３０日ではなんら改善がなかったことを示す。
【００７６】
この製剤の効力を、実施例５に記載の方法でテストした。結果を下記表４に示す。
【００７７】
【表４】
0004160301.tif 000006
【００７８】
ＤＭＨの添加は、１５日の期間については促進貯蔵安定性性能を確かに改善した。しかし、改善は、３０日では観察されなかった。したがって、この製剤の効力は、実施例５で観察されるものと同等である。添加ＤＭＨは、製剤の殺生性能に悪影響を及ぼさなかった。溶解挙動は、実施例５に類似し（もしくはやや遅く）、添加ＤＭＨが有意の効果を及ぼさなかったことを示す。
【００７９】
実施例７
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性および殺生効力を測定した。方法は、促進貯蔵安定性性能を改善する試みで合成アルミナレベルを増大させたことを除いて、実施例５のそれに類似していた。
【００８０】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、３ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤおよび９ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤＳ（ともに、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能な合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤）、ならびに３０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能な合成アルミナ増粘分散剤）を５３８ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【００８１】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９７）で４．２分だった。この製剤は、実施例５からの製剤よりも遅く、用いた唯一の増粘分散剤が合成アルミナであった実施例４からの製剤よりも遅い溶解速度を示した。
【００８２】
実施例２に記載の方法で、この製剤について促進貯蔵安定度を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で１２．７％であり、３０日で１７．６％だった。この結果は、実施例５に同等な結果を示し、したがって合成アルミナの増大させたレベルは、実施例５に比較して促進貯蔵安定性性能を改善しなかったことを示す。
【００８３】
この製剤の効力を、実施例５に記載の方法でテストした。結果を下記表５に示す。
【００８４】
【表５】
0004160301.tif 000007
【００８５】
追加の合成アルミナは、実施例５からの製剤に比較して促進貯蔵安定性性能を改善しなかった。溶解速度は、合成クレーもしくは合成アルミナを単独に用いたときよりも遅く、実施例２からの湿潤粉末とほぼ同じだった。この挙動は、殺生効力を測定することにより測定される使用レベルでＢＣＤＭＨの分離に影響を及ぼさないようにみえた。表５に示されるように、性能は、実施例５および６からの製剤と同等で、溶解ＢＣＤＭＨ  粉末に非常に類似していた。
【００８６】
実施例８
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性およびポンピング容易性を測定した。
【００８７】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔから入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５４０ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【００８８】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９７）で６．７分だった。この製剤は、実施例２に記載の湿潤粉末製剤よりも遅い溶解速度を示した。
【００８９】
実施例２に記載の方法で、この製剤について促進貯蔵安定性を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で２．９％であり、３０日で７．３％だった。この結果は、合成アルミナが唯一の増粘分散剤であった実施例４からの製剤に比較すると、優れた安定性を示す。
【００９０】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。材料の流れは、ポンプテストを通して一致していた。テスト期間中に分離は見られなかった。
【００９１】
この製剤は、一致した流れおよび非常に良好な分散安定性を示す無分離で、優れたポンピング結果を与えた。この製剤は、実施例４に記載のアルミナだけの製剤よりも、促進貯蔵安定性テストにおいて優れた性能を示した。溶解速度は、実施例２からの湿潤粉末よりも遅く、クレーが稀釈でＢＣＤＭＨの分離を阻止しないことを示す。
【００９２】
実施例９
４０％ＢＣＤＭＨ製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性およびポンピング容易性を測定した。この製剤は、溶解速度性能を改善する試みで天然クレーレベルを減少させたことを除いて、実施例８に記載の製剤に類似していた。
【００９３】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｒｏｍｉＣｉｄｅ  Ｐｏｗｄｅｒ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および３０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔから入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５０ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【００９４】
実施例２に記載の方法で、この製剤におけるＢＣＤＭＨの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９４）で０．８分だった。この製剤は、合成クレーが唯一の増粘分散剤であった実施例３からの製剤で観察されるよりも、急速な溶解速度を示した。
【００９５】
実施例２に記載の方法で、この製剤について促進貯蔵安定性を測定した。この製剤については、相対活性損失は、１５日で３．８％であり、３０日で８．１％だった。天然クレーレベルの減少は、このテストで測定される性能にやや低下をもたらした。この結果は、合成アルミナが唯一の増粘分散剤であった実施例４からの製剤に類似している。
【００９６】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。材料の流れは、ポンプテストを通して一致していた。テスト期間中に分離は見られなかった。
【００９７】
この製剤における天然クレーレベルの減少は、実施例８からの製剤に比較して、溶解速度に有意な改善をもたらした。しかし、増粘分散剤におけるこの減少は、実施例８からの製剤で観察された優れたポンピング性能を低下させなかった。この製剤の促進貯蔵安定性性能は、実施例８に記載の製剤よりもこの製剤の方がやや低かった。しかし、両方とも、実施例４に記載のアルミナのみの製剤に匹敵できた。
【００９８】
実施例１０
これらの製剤の実用性を、開放再循環冷却水系を実施例９に記載の製剤で処理することにより実証した。
【００９９】
４７，０００ガロン容量系を、週におよそ１６０ポンドの錠剤の使用量でバイパス供給装置を用いて、数年間ＢｒｏｍｉＣｉｄｅ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ（ＢｉｏＬａｂ，Ｉｎｃ．から入手可能なおよそ９６％ＢＣＤＭＨ）で連続的に処理した。これは、０．１２〜０．３４ｐｐｍ（Ｃｌ2として表された）の測定範囲を有する０．１９ｐｐｍ（Ｃｌ2として表された）の平均遊離ハロゲン残査を得た。系水の流れをバイパス供給装置を通して調整し、バイパス供給装置中の錠剤のレベルを維持することにより、供給速度を制御した。水流量は、温度およびタブレット床レベルにより１分につき２〜３ガロンの間で変化した。一致した制御のために、バイパス供給装置には、１週間に数回装填した。監視期間の実際の使用量は、１週間につき１５７〜１６３ポンドの錠剤だった。
【０１００】
ついで、この系を、吸引リフトモードでダイヤフラムポンプ（ポンプモデル：ＰｒｏＭｉｎｅｎｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＡｌｐｈａ  ０８０ＮＰ６０６０Ｄ０）を用いて、生成物を５５ガロンドラムから系へポンピングすることにより、実施例９に記載の製剤で処理した。ポンプから排出された生成物を、インラインミキサー（Ｋｏｆｌｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な静止ミキサーモデル番号3/4−８０−４−６−２）を用いて、１分につき１ガロンの系水と混合した。生成物供給速度を、間隔タイマー（３分間オン、７分間オフに設定）とともにポンプ速度調整（１時間につき０．８ガロンに設定、比重は１．２）により制御した。この供給速度は、１週間につき供給される１６１．５ポンドのＢＣＤＭＨと同等である。これは、０．１３〜０．２５ｐｐｍ（Ｃｌ2として表された）の測定範囲を有する０．２１ｐｐｍ（Ｃｌ2として表された）の平均遊離ハロゲン残査を得た。
【０１０１】
この実施例は、これらの製剤に関連する実用的な利点を実証する。活性成分を液体形状でポンピングすることにより、系水流量を調整することおよび錠剤を装填することに関して、バイパス供給装置を働かせるのに人力が節減された。液体生成物を用いることも、バケツの錠剤をバイパス供給装置に移すことに関連する粉塵への曝露を排除した。インラインミキサーは供給系に含まれたが、それは、直接的な生成物供給に手ごろな乱れ領域がなかったからである。１分につきたった１ガロンの系水をインラインミキサーで用いたが、それは、バイパス供給装置中で生成物を溶解するために用いられた１分につき２〜３ガロンと比較して、生成物を予備分散するために最適化されなかった。バイパス供給装置により送出される予備溶解錠剤もしくは実施例９に記載される、ポンプで送出される濃縮懸濁液の供給を用いて、活性成分ＢＣＤＭＨの系への同等な供給速度は、同等な測定残査をもたらした。研究室のテスト結果が、これらの懸濁液が稀釈で活性成分を使用レベルに分離することを実証していることを、これは確証する。
【０１０２】
実施例１１
ターブチルアジン製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性および殺生効力を測定した。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくターブチルアジンだったことを除いて、実施例７に記載のそれに類似していた。
【０１０３】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２０（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な９６％ターブチルアジン）、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、３ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤおよび９ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤＳ（ともに、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能な合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤）、ならびに３０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能な合成アルミナ増粘分散剤）を５３８ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１０４】
目標表示溶液濃度が４００ｐｐｍのＢＣＤＭＨでなく４ｐｐｍターブチルアジンだったことを除いて、実施例１および２に記載の方法で、ターブチルアジンの溶解速度を測定した。ターブチルアジン濃度を、ＨＰＬＣで測定した。ターブチルアジン溶解速度を、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２０粉末、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２５液体（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な４％ターブチルアジン水性分散液）およびこの製剤について、表６に報告する。９０％溶解が、粉末ではおよそ２１時間で、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２５では３1/2時間で、この実施例に記載の製剤では２時間ちょっとで達成された。データ適合度は、粉末ではまあまあ、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２５およびこの実施例からの製剤では良好だった。
【０１０５】
【表６】
0004160301.tif 000008
【０１０６】
促進貯蔵安定性を、活性成分をＨＰＬＣで測定したことを除いて、実施例２に記載の方法でこの製剤について測定した。この製剤については、相対活性損失は、３０日で３．２％であった。この結果は、ターブチルアジンに関連する良好な加水分解安定度と一致している。
【０１０７】
殺藻効力を、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ３２０粉末、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ３２５およびこの実施例に記載の製剤の形のターブチルアジンについて測定した。Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｐｙｒｅｎｏｉｄｏｓａのテスト培養液を、アレン媒体中の細胞を１日１６時間の蛍光性光でインキュベートすることにより調製した。細胞を数え、それらがテストフラスコに添加されて３００，０００細胞／ｍｌのレベルを達成して淡緑色を生じるように標準化された。培養前に、テストフラスコは、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ３２０粉末、Ｂｅｌｌａｃｉｄｅ３２５もしくはこの実施例に記載の製剤からの所望レベルのターブチルアジンで処理されたアレン媒体を含んでいた。処理され、培養されたテストフラスコを、１日１６時間の蛍光性光の下に１０日間保持されて観察された。フラスコを、緑色で示される藻成長について観察した。このテストの結果を、表７に示す。いずれの場合も、１ｐｐｍ以下で成長が見られ、ターブチルアジンが２ｐｐｍで存在するときには成長が見られなかった。
【０１０８】
【表７】
0004160301.tif 000009
【０１０９】
この実施例は、異なる物質が増粘分散剤を有する製剤から同様な利得を実現できることを実証している。この実施例では、製剤を、４０％ターブチルアジンを４０％ＢＣＤＭＨの代わりに用いたことを除いて、実施例７に記載の方法で作った。この４０％製剤の溶解速度は、市販の４％液体分散液であるＢｅｌｌａｃｉｄｅ３２５よりも優れていた。活性成分の効力は、この製剤では生じなかった。ターブチルアジンが加水分解安定性なので、優れた促進貯蔵安定度が期待された。
【０１１０】
実施例１２
ターブチルアジン製剤の溶解速度、促進貯蔵安定性およびポンピング容易性を測定した。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくターブチルアジンだったことを除いて、実施例８に類似していた。
【０１１１】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２０（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な９６％ターブチルアジン）、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５４０ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１１２】
実施例１１に記載の方法で、この製剤におけるターブチルアジンの溶解速度を測定した。表示濃度の９０％に達するための計算時間は、良好な適合度（Ｒ2＝０．９９）で７９分だった。この製剤は、実施例１１に記載の製剤よりもはるかに速い溶解速度を示した。
【０１１３】
促進貯蔵安定性を、実施例２に記載の方法でこの製剤について測定した。この製剤については、相対活性損失は、３０日で１．０％であった。この結果は、ターブチルアジンに関連する良好な加水分解安定性と一致している。
【０１１４】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。材料は、テスト全体を通しては流れようとしなかった。
【０１１５】
この製剤は、実施例１１における製剤に対して溶解速度において向上した。ポンプが流れを維持できなかった理由は、コンシステンシーがあまりにも濃かったからと思われた。ターブチルアジンが加水分解安定性なので、優れた促進貯蔵安定性が期待された。
【０１１６】
実施例１３
実施例１２に類似する製剤のポンピング容易性を測定した。手順は、分散増粘剤レベルを４．０％から３．０％に低下させたことを除いて、実施例１２に記載のそれに類似していた。
【０１１７】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２０（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な９６％ターブチルアジン）、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および３０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５０ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１１８】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。材料の流れは、分離がなくポンプテストを通して一致していた。
【０１１９】
実施例１２における分散増粘剤レベルの４．０％から本実施例の３．０％への低下は、優れたポンピング性能をもたらした。これは、おそらくこの製剤が実施例１２に記載の製剤よりもコンシステンシーが薄く、材料をポンピングしやすくしているからである。
【０１２０】
実施例１４
実施例１３に類似する製剤のポンピング容易性を測定した。方法は、１．０％ヒュームドシリカ増粘分散剤を３．０％天然クレーの代わりに用いたことを除いて、実施例１３に記載のそれに類似していた。
【０１２１】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４１７ｇのＢｅｌｌａｃｉｄｅ（登録商標）３２０（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な９６％ターブチルアジン）、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および１０ｇのＣａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ヒュームドシリカ増粘分散剤）を５７０ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１２２】
実施例２に記載の方法で、ポンピング性能を、吸引リフトモードでダイヤフラム計量ポンプを用いてテストした。材料の流れは、分離がなくポンプテストを通して一致していた。
【０１２３】
この実施例からの結果は、ヒュームドシリカ分散増粘剤も、優れたポンピング性能を示す製剤を作るために用いることができることを実証している。
実施例１５
実施例７に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を測定した。方法は、分散剤が、ＢＣＤＭＨでなく２−（２−ブロモー２−ニトロ）−エテニルフラン（ＢＮＥＦ）であったことを除いて、実施例７に記載のものに類似していた。
【０１２４】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、モルタルおよび乳棒で粉砕された４００ｇのＢＮＥＦ固体（米国特許５，１３８，０７６号に記載の方法で調製された９９％ＢＮＥＦ）、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、３ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤおよび９ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤＳ（ともに、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能な合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤）、ならびに３０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能な合成アルミナ増粘分散剤）を５５５ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１２５】
ＢＮＥＦの溶解速度を、目標表示溶液濃度が４００ｐｐｍのＢＣＤＭＨでなく４０ｐｐｍのＢＮＥＦであったことを除いて、実施例１および２に記載の方法で測定した。ターブチルアジン濃度を、ＨＰＬＣにより測定した。ＢＮＥＦ溶解速度を、モルタルおよび乳棒で粉砕されたＢＮＥＦ固体（米国特許５，１３８，０７６号に記載の方法で調製された９９％ＢＮＥＦ）、有機溶媒に溶解されたＢＮＥＦの１０％溶液、米国特許５，１２２，３０１号に記載のプロピレンカーボネートおよびこの実施例に記載の製剤についてグラフ２に示す。９０％溶解は、これらのテストのいずれにおいても達成されなかったが、それはおそらくＢＮＥＦが溶解速度と類似する速度で水に加水分解するからである。固体は、いずれの液体製剤ほど急速には溶解しなかった。この実施例に記載の製剤の溶解速度は、有機溶媒に基づく製剤のそれと類似、もしくはそれよりやや急速だった。この同等な溶解速度は、水系を有機溶媒で汚染することなく達成された。
【０１２６】
【図表２】
0004160301.tif 000010
【０１２７】
促進貯蔵安定度を、活性成分をＨＰＬＣで測定したことを除いて、実施例２に記載の方法でこの製剤について測定した。この製剤については、相対活性損失は、３０日で２０％であった。これは、有機溶媒に溶解されたＢＮＥＦの１０％溶液、米国特許５，１２２，３０１号に報告されているプロピレンカーボネートの４．１％活性損失よりも高い。活性損失は、おそらくＢＮＥＦの水への急速な加水分解のせいである。
【０１２８】
実施例１６
実施例７に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を測定した。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくイソシアヌル酸（ＣＹＡ）だったことを除いて、実施例７に記載のものに類似していた。
【０１２９】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４００ｇのモルタルおよび乳棒で粉砕されたＣＹＡグラニュール（Ｄｅｌｃａｌ  Ｉｎｃ．製１００％イソシアヌル酸グラニュール［４〜１０メッシュ粒度］）、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、３ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤおよび９ｇのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＲＤＳ（ともに、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能な合成ヘクトライトクレー増粘懸濁剤）、ならびに３０ｇのＤｉｓｐａｌ（登録商標）２３Ｎ４−８０（Ｃｏｎｄｅａ−Ｖｉｓｔａから入手可能な合成アルミナ増粘分散剤）を５５５ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１３０】
ＣＹＡの溶解速度を、実施例１および２に記載の方法で、４００ｐｐｍのＣＹＡの目標表示溶液濃度で測定した。ＣＹＡ濃度を、ＨＰＬＣで測定した。ＣＹＡ溶解速度を、イソシアヌル酸顆粒およびこの製剤について表７で報告する。９０％溶解が、顆粒では３５分で、この実施例に記載の製剤では５分で達成された。データ適合度は、顆粒およびこの実施例からの製剤ともに良好だった。
【０１３１】
【表８】
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【０１３２】
促進貯蔵安定性を、活性成分をＨＰＬＣで測定したことを除いて、実施例２に記載の方法でこの製剤について測定した。この製剤については、相対活性損失は、３０日で３．２％であった。この結果は、ＣＹＡに関連する良好な加水分解安定性と一致している。
【０１３３】
この実施例は、殺生剤以外の物質が増粘分散剤を有する製剤から類似の利益を実現できることを実証している。この実施例では、４０％ＣＹＡを４０％ＢＣＤＭＨの代わりに用いたことを除いて、実施例７に記載の方法で製剤を作った。この４０％製剤の溶解速度は、顆粒形状のＣＹＡよりもはるかに急速だった。ターブチルアジンが加水分解安定性なので、優れた促進貯蔵安定性が期待された。
【０１３４】
実施例１７
実施例８に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を調べた。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくメチレン−ビス−チオシナネートだったことを除いて、実施例８のそれに類似していた。
【０１３５】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４００ｇのメチレン−ビス−チオシナネート、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５７ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１３６】
この製剤におけるメチレン−ビス−チオシナネートの溶解速度を、実施例１１に記載の方法で測定し、ベース化合物の溶解速度よりも有意に早いことが発見された。
【０１３７】
この製剤について、促進貯蔵安定性を実施例１１に記載の方法で測定した。組成物は、良好な加水分解安定性を示す。
実施例１８
実施例８に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を調べた。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくブロモニトロスチレンだったことを除いて、実施例８のそれに類似していた。
【０１３８】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４００ｇのブロモニトロスチレン、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５７ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１３９】
この製剤におけるブロモニトロスチレンの溶解速度を、実施例１１に記載の方法で測定し、ベース化合物の溶解速度よりも有意に早いことが発見された。
この製剤について、促進貯蔵安定性を実施例１１に記載の方法で測定した。組成物は、良好な加水分解安定性を示す。
【０１４０】
実施例１９
実施例８に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を調べた。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくＴＣＣＡだったことを除いて、実施例８のそれに類似していた。
【０１４１】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４００ｇのＴＣＣＡ、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５７ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１４２】
この製剤におけるＴＣＣＡの溶解速度を、実施例１１に記載の方法で測定し、ベース化合物の溶解速度よりも有意に早いことが発見された。
この製剤について、促進貯蔵安定性を実施例１１に記載の方法で測定した。組成物は、良好な加水分解安定性を示す。
【０１４３】
実施例２０
実施例８に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を調べた。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨの代わりに次亜塩素酸カルシウムだったことを除いて、実施例８のそれに類似していた。
【０１４４】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４００ｇの次亜塩素酸カルシウム、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５７ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１４５】
この製剤における次亜塩素酸カルシウムの溶解速度を、実施例１１に記載の方法で測定し、ベース化合物の溶解速度よりも有意に早いことが発見された。
この製剤について、促進貯蔵安定度性を実施例１１に記載の方法で測定した。組成物は、良好な加水分解安定性を示す。
【０１４６】
実施例２１
実施例８に類似する製剤の溶解速度および促進貯蔵安定性を調べた。方法は、分散剤がＢＣＤＭＨでなくジブロモジメチルヒダントインだったことを除いて、実施例８のそれに類似していた。
【０１４７】
実施例２に記載の高剪断ミキサーを用いて、４００ｇのジブロモジメチルヒダントイン、３ｇの一塩基性燐酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および４０ｇのＶａｎ−Ｇｅｌ−Ｏ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．から入手可能）、天然スメクタイトクレー増粘懸濁剤、を５５７ｇの水と混合することにより、製剤を作った。
【０１４８】
この製剤におけるジブロモジメチルヒダントインの溶解速度を、実施例１１に記載の方法で測定し、ベース化合物の溶解速度よりも有意に早いことが発見された。
【０１４９】
この製剤について、促進貯蔵安定性を実施例１１に記載の方法で測定した。組成物は、良好な加水分解安定性を示す。
本発明を、前記記載で詳細に説明したが、それは説明であり特徴の限定ではなく、好ましい実施態様のみが示され、記載されたこと、かつ本発明の精神内に入るすべての変化および改変を保護することが望まれることを理解されたい。