(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004096127.tif 000003
［式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする酒さ治療剤。
【請求項２】
有効成分が（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の酒さ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酒さ治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
酒さは、日本においては稀な疾患であるが、肌の色の薄い人種、殊に白人では普通に見られる疾患で、患者数は多い。
【０００３】
酒さは、臨床症状の程度により、第１度（紅斑性酒さ、額、頬、鼻背の毛細血管拡張性紅斑）、第２度（ざ瘡性酒さ、毛孔一致性丘疹、膿疱が混在する）及び第３度（鼻瘤、鼻尖部の暗赤色腫瘤と毛孔開大）に分類されている。顔面の潮紅（赤ら顔）から始まり、丘疹、膿疱或いは鼻瘤、鼻尖部腫瘤という重大な外観的障害と脂漏又は感情と環境温度の変化によって顔面の熱感が増強するために、酒さの患者に身体的苦痛のみならず精神的な苦痛をもたらしている。
【０００４】
酒さの真の病因は不明である（皮膚科治療ハンドブック第３８０〜３８１頁・南山堂）。消化器病、高血圧症、毛嚢虫、感情ストレス、遺伝素因等が病因として議論されたことがあるが、現在のところ明らかになっていない。従って、今日まで酒さ治療剤として確立された治療薬は未だ見い出されていない。現状では後発的な皮膚感染を治療するためにミノサイクリン等のテトラサイクリン系抗生物質が用いられたり、精神的ストレスの排除、食事療法、ビタミンＢ２、Ｂ６の補助的併用等が行われているに過ぎない。そのために、より有用な酒さの治療薬の研究・開発が切望されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、酒さ治療剤を提供することを課題とする。
【０００６】
本発明者は、上記の現状に鑑み、酒さ治療剤を開発すべく鋭意研究を重ねるうち、一般式
【０００７】
【化２】
0004096127.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種が酒さ治療剤の有効成分として好適に使用できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、上記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする酒さ治療剤に係る。
【００１０】
上記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体又はその塩は、例えば特公平１−４１１２７号公報等に記載されているように公知の化合物であり、その詳細な製造法のほか、これらの化合物が抗菌剤として有用であることが記載されている。
【００１１】
しかしながら、これらのベンゾヘテロ環誘導体及びその塩が、今日まで病因が不明で且つ治療が困難とされていた酒さの治療に有効であるのか否かは、当業者にも予測不可能なことである。
【００１２】
本発明の酒さ治療剤は、ミノサイクリン等の抗生物質の治療剤でも完治しない難治性の酒さにも有効であり、酒さ性の活性型丘疹、活性型濃疱、紅班、活性型皮疹を治癒し、毛細血管の拡張を押さえ、毒性が低く、副作用が少なく、且つ長時間に亘る薬効持続性を有している。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の酒さ治療剤は、上記一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とするものである。
【００１４】
上記一般式（１）において、Ｒで示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。またＸで示されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。
【００１５】
上記一般式（１）で表される化合物の中でも、特に（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸が好適である。
【００１６】
上記一般式（１）で表わされる化合物に、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができる。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。また、本発明の一般式（１）で表わされる化合物に、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、通常の分離手段により容易に単離精製することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
一般式（１）で表される化合物及びその塩は、これらを酒さ治療剤として用いるに当たり、通常製剤学的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示できる。
【００１８】
酒さ治療剤の投与単位形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等、また、吸入剤、外用エアゾール等の噴霧剤、更に液状塗布剤、ローション剤、ゲル剤、油性軟膏剤、Ｏ／Ｗ型親水軟膏剤及びＷ／Ｏ型吸水軟膏剤等の乳剤性軟膏基剤、水溶性軟膏基剤、クリーム剤、リニメント剤、パップ剤、パスタ剤、硬膏剤、乳剤等の外用剤、シート状剤等が挙げられる。
【００１９】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カリシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを酒さ治療剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を酒さ治療剤中に含有させることもできる。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示できる。
【００２０】
外用剤とする場合の基剤としては、油性基剤を１種単独で又は２種以上混合して、また水溶性基剤を１種単独で又は２種以上混合して使用できる。これらの基剤としては、具体的には、ラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ油、サフラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ナタネ油、メンジツ油、ひまし油、ツバキ油、ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛脂等の油脂類；これらの油脂類に水素添加等の化学変化を行って改質したもの；ワセリン、パラフィン、シリコン油、スクワラン等の鉱物油；イソプロピルミリステート、Ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレート、プロピルリシノレート、イソプロピルリシノレート、イソブチルリシノレート、ヘプチルリシノレート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、ゲイロウ、木ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、セラックロウ等の高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸アルコール及びワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライドの混合物；エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、バチルアルコール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール等の多価アルコール；アラビアゴム、ベンゾインゴム、グアヤク脂、トラガントゴム等のガム質；ゼラチン、デンプン、カゼイン、デキストリン、ペクチン、ペクチンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース等の天然水溶性高分子；ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン等の合成水溶性高分子；非イオン、陰イオン、両性イオン、陽イオン性等の界面活性剤；エタノール、イソプロパノール、水等を例示できる。
【００２１】
上記外用剤の製造の際には、必要に応じて、公知の各種基剤、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を使用することができ、更に必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲内で、各種の油脂、ロウ、炭化水素、脂肪酸、高級アルコール、エステル油、金属石鹸等の油性原料、動物・植物抽出物、ビタミン剤、ホルモン剤、アミノ酸等の薬効剤、界面活性剤、色素、染料、顔料、香料、防腐剤、殺菌剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ｐＨ調整剤の他、既に公知の各種成分や添加剤を適宜組合わせて使用することができる。
【００２２】
本発明の酒さ治療剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常治療剤組成物中に約１〜７０重量％とするのがよい。
【００２３】
本発明の酒さ治療剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され、また外用剤の場合には塗布される。
【００２４】
本発明の酒さ治療剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．２〜１００ｍｇ程度とするのがよい。また上記治療剤を３〜４回に分けて投与すればよい。外用剤の場合は、通常有効成分化合物の量が、１日当り１０ｍｇ程度を１〜２回に分けて塗布するのがよい。
【００２５】
【実施例】
以下に製剤例及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００２６】
製剤例１
一般式（１）の化合物                                          ２００ｍｇ
ブドウ糖                                                      ２５０ｍｇ
注射用蒸留水   適  量  
全  量                                                          ５ｍｌ
注射用蒸留水に一般式（１）の化合物及びブドウ糖を溶解させた後５ｍｌのアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って上記組成物の注射剤を得る。
【００２７】
製剤例２
一般式（１）の化合物                                          １００ｇ
アビセル（商標名、旭化成（株）製）                              ４０ｇ
コーンスターチ                                                  ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                          ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                              １０ｇ
ポリエチレングリコール−６０００                                  ３ｇ
ヒマシ油                                                        ４０ｇ
エタノール                                                      ４０ｇ
本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。
【００２８】
製剤例３
（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸                            ２ｇ
精製ラノリン                                                      ５ｇ
サラシミツロウ                                                    ５ｇ
白色ワセリン ８８ｇ
全  量                                                      １００ｇ
サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え液状となるまで加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得る。
【００２９】
製剤例４  クリーム
（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸                         １．０ｇ
白色ワセリン                                                 １０．０ｇ
軽質流動パラフィン                                             ９．０ｇ
ステアリルアルコール                                           ４．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル                               ３．０ｇ
濃グリセリン                                                 １０．０ｇ
精製水他     適量    
計                                                   １００．０ｇ
製剤例５
成分Ｉ
白色ワセリン                                               １０．０ｇ
軽質流動パラフィン                                           ９．０ｇ
ステアリルアルコール                                         ４．０ｇ
セタノール                                                   ４．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル                             ３．０ｇ
成分II
（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸                       １．０ｇ
グリセリン                                                 １０．０ｇ
ジ（β−オキシエチル）アミン                                 ０．１ｇ
精製水                                                     ５８．９ｇ
上記製剤例４と同様にして、クリーム形態の外用剤を得る。
【００３０】
製剤例６  軟膏剤
白色ワセリン                                               ７３．５４ｇ
軽質流動パラフィン                                         １０．０ｇ
セタノール                                                   ５．０ｇ
コレステロール                                               ４．０ｇ
（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸                     １．０ｇ
水酸化ナトリウム                                           ０．１１２ｇ
プロピレングリコール                                       ５．０ｇ
ジ（β−オキシエチル）アミン                               ０．２ｇ
エデト酸ナトリウム                                         ０．１ｇ
精製水                                                     １．０４８ｇ
製剤例７
成分Ｉ
白色ワセリン                                                 ６．５ｇ
軽質流動パラフィン                                           ６．０ｇ
ステアリルアルコール                                         ２．５ｇ
セタノール                                                   ２．５ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル                             ２．０ｇ
成分II
（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸                   １．０ｇ
水酸化ナトリウム                                         ０．１１２ｇ
ジ（β−オキシエチル）アミン                             ０．３６ｇ
精製水                                                 ７９．０２８ｇ
上記成分Ｉを約８０℃に加熱し、融解する。別に、成分IIを溶解混合し、約８０℃に加熱した後、成分Ｉと混合し、冷却し、乳液形態の外用剤を得る。
【００３１】
製剤例８  ローション
（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸                         １．０ｇ
イソプロピルアルコール                                       ６２．４ｇ
プロピレングリコール                                           ２．５ｇ
トリ（β−オキシエチル）アミン                                 ０．４ｇ
水酸化ナトリウム                                               ０．２ｇ
精製水       適  量
全  量                                                   １００ｍｌ
試験例
製剤例４に準じて製造したクリーム［（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸を１％含有］を、顔面に紅潮があり且つ１５個以上の活性膿疱又は丘疹を有する酒さ患者１３名に１日２回、外用塗布を行った。この患者１３名のうち１１名は前治療ありの患者であり、前治療薬は、ミノサイクリン６例、メトロニダゾール５例、オキシテトラサイクリン２例、エリスロマイシン２例、テトラサイクリン１例、過酸化ベンゾイル１例、酢酸亜鉛１例、ドキシサイクリン１例、フルオシノニド１例、ナイスタチン１例、白色ワセリン液１例であった。
【００３２】
上記クリームの塗布を開始してから１２週間後に主治医が該クリームの酒さに対する全般改善度を治癒、著明改善、改善、不変及び悪化の５段階で判断したところ、次に示す結果が得られた。即ち、患者１３名中、治癒と判断された患者は２名（全体の１５．４％）、著明改善と判断された患者は９名（全体の６９．２％）で、改善率は８４．６％にも達し、不変と判断された患者は僅か２名（全体の１５．４％）に過ぎなかった。
【００３３】
このことから、本発明の酒さ治療剤は、前治療を行っても完治しなかった酒さ患者に対しても有効に作用して酒さの症状を改善できる、本発明の所望の酒さ治療剤であることが判る。