(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
電解質、浸透圧調整剤、生理学的に許容されるｐＨの水溶液および０．１〜３０ｇ／Ｌのヒト血清アルブミンを含む腹膜透析液であって、前記電解質が、
ナトリウムイオン１１０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン０〜０．０５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０〜３ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン０〜６ｍＥｑ／Ｌおよび塩素イオン８０〜１４４ｍＥｑ／Ｌ
である腹膜透析液。
【請求項２】
浸透圧調整剤が、グリセロール、単糖類、多糖類、糖アルコール、ゼラチン、ヒアルロン酸およびアミノ酸からなる群から選択された１種または２種以上の化合物である請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項３】
前記浸透圧調整剤が、５〜２００ ｇ／Ｌ含有されてなる請求項１または２記載の腹膜透析液。
【請求項４】
生理学的に許容される水溶液のｐＨが４．０〜８．０である請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項５】
生理学的に許容される水溶液が、ｐＨ調整剤を含む請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項６】
生理食塩液に対する透析液の浸透圧比が、１．１〜３．０である請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項７】
ｐＨ調整剤として、塩酸、乳酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ピルビン酸、コハク酸、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群から選択された１種または２種以上の化合物である請求項５記載の腹膜透析液。
【請求項８】
下記組成を有する、生理学的に許容できるｐＨ４．０〜８．０であり、浸透圧比が１．１〜３．０である腹膜透析液。
（１）グルコース ５〜４５ ｇ／Ｌ
（２）電解質ナトリウムイオン １２０〜１４０ ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン ２．０〜５．０ ｍＥｑ／Ｌマグネシウムイオン ０．３〜３．０ ｍＥｑ／Ｌ、塩化物イオン ８０〜１２０ ｍＥｑ／Ｌ、乳酸イオン １０〜５０ ｍＥｑ／Ｌ重炭酸イオン ０〜２５ ｍＥｑ／Ｌ
（３）アルブミン ０．１〜３０ ｇ／Ｌ
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な腹膜透析液に関し、より詳細には、腹膜透析により生じる腹膜炎の発生を抑制することが可能な腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎不全になると、最終窒素代謝産物などの排泄が困難になり、これらが体内に溜まって種々の臓器に障害を生じる。そのため、従来、人工透析により体内に溜まった代謝産物を体外に排泄する治療が行われている。人工透析には大別して血液透析と腹膜透析に分類される。  血液透析とは、過剰な水分、望ましくない電解質、尿素またはクレアチニンなどの小分子量物質、他の尿毒症関連の物質を除去し、その濃度を是正することを目的とする。したがって、通常の方法は患者から血液を取り出し、透析液を使用して、患者血液を体外において透析装置に通過させる。透析液として、近年、重曹（アルカリ剤）を主体とする透析液を使用して、体外において患者血液を透析装置に通過させることが多い。該方法は血液吸着法または血漿分離法との併用も可能であり、もっとも頻繁に行われている方法である。しかしながら、該方法は、長期間患者に適用可能であるという利点を有する反面、透析装置を用いるため、多大な費用が必要であり、血液を体外循環させるため、患者にブラッドアクセス手術を行う必要があり、また適用が体外循環に耐え得る心肺機能を有する患者に限定されるなどの欠点を有している。
【０００３】
一方、腹膜透析とは、患者腹膜の毛細血管内の溶質・水分を腹腔内に注入した高張透析液との間で交換する方法である。該方法の原理は、腹膜を介して血液と透析液が存在するとき、溶質が濃度勾配に従って、移動する拡散と浸透圧較差による水分移動であり、この原理に基づいて、高窒素血症、水、電解質の是正が行われる方法である。該方法は一般に特殊な装置が不要であり、患者の血液を体外循環させる必要がないので、循環動態に及ぼす影響が少なく、また、透析作用も本来の腎臓に近い働きがあるなど多くの利点を有している。
【０００４】
腹膜透析の種類としては、通常、ＣＡＰＤ（持続携行式腹膜透析）、ＩＰＤ（間歇的腹膜透析）、またはＣＣＰＤ（連続循環腹膜透析）に分類される。
これらの腹膜透析に使用される腹膜透析液とは、ブドウ糖などの浸透圧調整剤、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の電解質イオン、および乳酸ナトリウムなどの有機酸塩を含む液体である。これらの腹膜透析液は、その成分により電解質や酸塩基平衡を調整し、老廃物を除去し、限外濾過が良好に行うように設定されている。
【０００５】
しかしながら、腹膜透析液は、その組成の安定性のためにｐＨが酸性（4.5 〜5.5)に維持され、また、透析作用のために該透析液の浸透圧は、血液の浸透圧よりも高張（生理食塩液に対する浸透圧比が約１．１〜１．６）にされており、臨床の現場では、ヒト生体に不適切な液である透析液を腹腔内に多量（約１０Ｌ／ヒト／日）に注入し、数時間（２〜２４時間）貯留して使用している。そのため、透析患者が腹痛などの臨床症状を伴う腹膜炎等を起こし易く、ついには腹膜硬化症等に至るという欠点を有している（若林良則、川口良人：「腹膜透析と硬化性被嚢性腹膜炎」、医学の歩み、１８３，３６３−３６７，１９９７）。そして、腹膜硬化症になると透析効果が低下するため、腎疾患患者は腹膜透析を長期間使用することが困難になる。また、血漿蛋白の喪失、透析時間が長いなどの欠点も有する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記実情に鑑みてなされたもので、腹膜炎の発生を抑制することが可能である腹膜透析液を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討の結果、適当な量のアルブミンを添加した腹膜透析液が、腹膜炎の発生を著しく抑制させることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本発明は、アルブミンを０．１〜３０ｇ／Ｌ含有してなる腹膜透析液である。
【０００９】
【発明の実施の態様】
従来から、浸透圧調整剤としてアルブミンを腹膜透析液に使用することは公知である（例えば、特開昭63-3871号公報、特開平1-313061号公報、Artificial Organ, 1995, 19(4), 307-314など）。しかしながら、アルブミンを浸透圧調整剤として使用することは、より小さな分子量物質よりも小さな浸透圧効果を示し、相当する高い水抽出（限外濾過）が得られるように、極めて高濃度のものが用いられなければならないことが指摘されている。すなわち浸透圧調整剤として使用するアルブミンの量は、透析液１Ｌ当たり、７５ｇ(7.5w/v％)と比較的多量であった。アルブミン投与量が多い場合、生体内への取り込みが無視できず、アルブミン上昇による血清浸透圧の乱れを生じるなどの欠点も見られる。本発明においてはアルブミン量が従来の浸透圧調整剤として使用される量よりも極めて少量であることが特徴である。
【００１０】
本発明において、腹膜透析液としては、電解質、アルブミン以外の浸透圧調整剤、生理学的に許容されるｐＨの水溶液および０．１〜３０ｇ／Ｌのヒト血清アルブミンを含む。
本発明の腹膜透析液の浸透圧比（生理食塩液の浸透圧に対する比）は、１．０〜３．０、好ましくは１．１〜１．６である。また生理学的に許容されるｐＨは、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．５、さらに好ましくは５．０〜７．４である。
【００１１】
本発明において使用するアルブミンとしては、ヒトやウシなどの動物血清由来のもの、化学合成あるいは遺伝子操作等によって得られたもの、またはその誘導体等が採用可能であり、特にヒト血清アルブミン（遺伝子操作によって製造されたものを含む）が好ましい。
アルブミンの含有量は、０．１〜３０ｇ／Ｌ（0.01〜3w/v%）、好ましくは０．１〜５ｇ／Ｌ（0.01〜0.5w/v%）である。アルブミン０．１ｇ／Ｌ（0.01w/v%）未満では、腹膜炎抑制効果が小さく、３０ｇ／Ｌ（3w/v%）を越えると、体内から腹膜透析液中への水分移動量が多くなるので好ましくない。後記する試験例５に見られるように、アルブミン量が３０ｇ／Ｌ（3w/v%）を越えると、血清アルブミン濃度の上昇が認められ、血清浸透圧に変化を来したものと考えられる。また、腹膜透析液にはアルブミン安定化剤として、Ｎ−アセチルトリプトファンナトリウムやカプリル酸ナトリウム等を含んでいてもよい。その含有量は、それぞれアルブミン１ｇ当たり５〜５０ｍｇである。
【００１２】
本発明の透析液に使用する浸透圧調整剤としては、グリセロール、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、ゼラチンおよびアミノ酸からなる群から選択された１種または２種以上の化合物を使用する。単糖類としては、ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどが例示され、二糖類としては、ショ糖、マルトース、トレハロースなどが例示され、多糖類としては、デキストリン、デンプン、ポリグルコース、ヒドロキシエチルスターチなどの炭水化物が例示される。糖アルコールとしては、キシリトール、マンニトール、ソルビトールなどが例示される。さらに、その他の高分子量物質として、ゼラチン、ヒアルロン酸などが例示される。
浸透圧調整剤の含有量は、通常、約５〜２００ｇ／Ｌであり、単糖類では、約１０〜７０ｇ／Ｌ、二糖類では、約２０〜１４０ｇ／Ｌ、多糖類では約３０〜１００ｇ／Ｌの範囲で用いられる。アミノ酸としては、必須アミノ酸と非必須アミノ酸からなるアミノ酸混合物を含み、その量は約５〜３０ｇ／Ｌの範囲で用いられる。本発明の透析液の浸透圧調整剤としては、ブドウ糖が特に好ましい。
【００１３】
本発明の透析液中には、上記浸透圧調整剤の他に、実質的に等張である濃度の電解質を含む。電解質としては、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンなどの陽イオン、塩化物イオンなどの陰イオンを含む。アルカリ金属として、ナトリウム、カリウムなどが例示され、アルカリ土類金属として、カルシウム、マグネシウムなどが例示される。これらの陽イオンの含有量は、一般にナトリウムイオン１１０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウイムイオン０〜０．０５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０〜３ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン０〜６ｍＥｑ／Ｌである。また、塩素イオン８０〜１４４ｍＥｑ／Ｌであることが好ましい。
また、本発明の腹膜透析液は無機酸、有機酸あるいはアルカリ性物質などのｐＨ調整剤により、製剤学的に安定な範囲で調整されることが好ましい。無機酸としては、塩酸などがあり、有機酸としては、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、ピルビン酸またはクエン酸などがあり、またアルカリ性物質としては水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが例示される。
【００１４】
腹膜透析液の１例として、以下の成分の一部または全てを含む処方が挙げられる。
グルコース                ５〜４５  ｇ／Ｌ
電解質：
ナトリウムイオン    １２０〜１４０  ｍＥｑ／Ｌ
カルシウムイオン    ２．０〜５．０  ｍＥｑ／Ｌ
マグネシウムイオン  ０．３〜２．０  ｍＥｑ／Ｌ
塩化物イオン          ８０〜１２０  ｍＥｑ／Ｌ
乳酸イオン            １０〜５０    ｍＥｑ／Ｌ
炭酸水素イオン          ０〜２５    ｍＥｑ／Ｌ
アルブミン              ０．１〜３０  ｇ／Ｌ、
【００１５】
本発明の腹膜透析液には、必要に応じて、腹膜の癒着防止剤としてキトサン、アルギン酸ナトリウム等を少量添加してもよい。また、浸透圧調整剤としては、上記ブドウ糖の代わりに単糖類（果糖など）や二糖類（ショ糖など）、炭水化物（デキストラン、デンプンなど）を採用することもできる。腹膜透析法は栄養素を血液中から透析液へ漏出するため、その漏出する栄養素を添加した腹膜透析液を採用することもできる。
ｐＨ調整剤としては、酢酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を乳酸塩または重炭酸塩に代えて使用してもよい。また、種々のアミノ酸をｐＨ調整剤または浸透圧調整剤として使用することもできる。透析液中に栄養素を含まない場合、腹膜透析法は血液から透析液中に栄養素が漏出するから、漏出する栄養素を含む腹膜透析液を使用することも可能である。
【００１６】
一般的な腹膜透析法（ＣＡＰＤ）としては、患者腹部の腹腔内にカテーテルを留置し、ここから１．５〜２Ｌの透析液を注入する。腹腔内を該液体で充満し、一定時間、停留させた後、廃液する。溶質と水の除去は半透膜である腹膜を通して行う。この過程を複数回、繰り返す。また、他の透析法としては、間歇的腹膜透析法（ＩＰＤ）、機械化により自動化された腹膜透析法（ＡＰＤ）として、連続的サイクリック腹膜還流（ＣＣＰＤ）などがあり、本発明の腹膜透析液はこれらのいずれの腹膜透析法にも適用可能である。
【００１７】
【実施例】
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
実施例１  腹膜炎発生抑止効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５〜６週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）１Ｌにヒト由来の血清アルブミン（ＨＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、０．３ｇ、１ｇ、５ｇまたは１０ｇ添加したものを１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹膜内投与した。投与４０分後に、色素標識蛋白質としてＦＩＴＣ−アルブミン（フルオロレッセン・イソチオシアネート標識牛血清アルブミン) ２ｍｇ／ｍＬ液を、０．９ｍｇ／ｋｇの割合でラット尾静脈内投与した。その後、２０分後に、エーテル麻酔下にラットを放血致死せしめて、腹水（回収透析液）を採取し、蛍光分光光度計（励起波長４９４ｎｍ、蛍光波長５２３ｎｍ）を用いて、該腹水中のＦＩＴＣ標識アルブミン濃度を測定し。また、ＨＳＡを添加しない透析液および生理食塩液についても同様な測定を行った。その結果を表２に示す。
【００１８】
【表１】
0004061775.tif 000002
【００１９】
【表２】
0004061775.tif 000003
【００２０】
表２から、ＨＳＡを含まない腹膜透析液を投与した群では、対照群である生理食塩液投与群と比較して、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が有意に増加していることが認められる。また、腹膜透析液へＨＳＡを添加することにより、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が濃度依存的に減少していることが認められる。これらの結果から、ＨＳＡの添加により腹膜炎の指標となる漏出アルブミンの量が減少、すなわち腹膜炎の発生が抑制されたものと思われる。
【００２１】
実施例２  腹膜炎発生抑止効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５〜６週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）１Ｌに遺伝子操作により製造されたヒト血清アルブミン（ｒ−ＨＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、１ｇ、１０ｇ添加したものを、１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹膜内投与し、試験例１と同様の試験を行った。ｒ−ＨＳＡを添加しない腹膜透析液および生理食塩液についても同様な測定を行った。その結果を表３に示す。
【００２２】
【表３】
0004061775.tif 000004
【００２３】
表３から、ｒ−ＨＳＡを含まない腹膜透析液を投与した群では、対照群である生理食塩液を投与した群と比較して、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が有意に増加していることが認められる。また、腹膜透析液へｒ−ＨＳＡを添加することにより、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が濃度依存的に減少していることが認められる。これらの結果からｒ−ＨＳＡの添加により腹膜炎の発生が抑制されたものと思われる。
【００２４】
実施例３  腹膜炎発生抑止効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５〜６週齢）を用い、２４時間絶食後、各試験投与群に表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）１Ｌにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、０．３ｇ、１ｇ、３ｇ、１０ｇ添加したものを、１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹膜内投与し、実施例１と同様の試験を行った。また、ＢＳＡを添加しない腹膜透析液および生理食塩液について同様な測定を行った。その結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】
0004061775.tif 000005
【００２６】
表４から、ＢＳＡを含まない腹膜透析液を投与した群は、対照である生理食塩液を投与した群に比べて、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が有意に増加していることが認められる。また、腹膜透析液へＢＳＡを添加することにより、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が濃度依存的に減少していることが認められる。これらの結果からＢＳＡの添加により腹膜炎の発生が抑制されたものと思われる。
【００２７】
実施例４
健常なＳＤ系雄性ラット（６〜７週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）のみ、ならびにこの薬液にＬＰＳ（リポポリサッカライド）５μｇ／ｍＬ、またはＬＰＳ５μｇ／ｍＬとラット血清アルブミン（ＲＳＡ）３ｍｇ／ｍＬを溶解した液を、１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹腔内に投与した。投与１８時間後にエーテル麻酔下にラットを放血致死せしめ、その腹水を採取し、腹水中の白血球数を測定した。その結果を表５に示す。
【００２８】
【表５】
0004061775.tif 000006
数値は平均値±標準誤差を示す。１群の動物数は５〜６例である。
【００２９】
表５から、ＬＰＳ投与群の腹水中の白血球数は、膜透析液単独投与群と比較して、腹水中の白血球数が有意に増加しているが、ＬＰＳとＲＳＡの両者を投与した群は、腹膜透析液単独投与群と比較して、腹水中の白血球数が同程度まで減少した。すなわち、ＲＳＡは細菌感染性腹膜炎と類似しているといわれているＬＰＳ惹起腹膜炎の発症を抑制したものと思われる。
【００３０】
実施例５
健常なＳＤ系雄性ラット（５から６週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）に、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を０．１、１．０、５．０、１０．０、３０．０、５０．０および１００．０ｇ／Ｌ添加した液を、１００ｍＬ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。投与４時間後、エーテル麻酔下に動脈血を採取した。血液は常法に従って遠心分離して得た血清について、生化学的検査（アルブミン濃度）を行った。アルブミン濃度は市販のアルブミン測定キット（アルブミン・テスト、和光純薬製）を使用した。比較対照として、無処置の健常なラットを用いた。その結果を表６に示す。
【００３１】
【表６】
0004061775.tif 000007
（注）数値は平均値±標準誤差であり、Dunnett多重比較検定を採用した。
※：腹膜透析液単独投与群との間に有意差あり（Ｐ＜０．０１）。
＃＃：正常動物群との間に有意差あり（ｐ＜０．０１）。
【００３２】
表６から、腹膜透析液単独投与およびＢＳＡ０．１〜１０．０ｋｇ／Ｌ投与群では、未処置動物群と比較して血中アルブミン濃度において有意な変化は見られなかった。一方、ＢＳＡ５０〜１００ｇ／Ｌ液を１回投与された場合には、血中アルブミン濃度は未処置ラットと比較して有意な高値を示した。したがって、アルブミンを高濃度に含む透析液で処置された患者は血清中のアルブミンが著しく上昇し、膠質浸透圧が上昇するであろうことが推察される。さらに高用量のアルブミンが腹膜中に取り込まれた際には、高窒素血症をきたす可能性があり、したがって、３０ｇ／Ｌ以上のアルブミンを腹膜透析液へ添加することは好ましくない。
【００３３】
実施例６  透析効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５週齢）を用い、麻酔して背部皮膚を切開し、腎臓を露出して腎動脈と腎静脈を同時結紮した後、両腎臓を摘出した。切開部を縫合し、２０時間絶食後、各投与群に表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）に遺伝子操作により製造されたヒト血清アルブミン（ｒ−ＨＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、１ｇ、５ｇ、１０ｇ、３０ｇ添加したものを１００ｍＬ／ｋｇの割合で腹膜内投与した。４時間後、腹水（回収透析液）を採取し、液量および尿素窒素濃度を測定し、尿素窒素含有量を算出した。また、ｒ−ＨＳＡを添加しない腹膜透析液および生理食塩液について同様に測定した。その結果を表５に示す。なお、尿素窒素の測定には市販の臨床用測定キット（和光純薬工業株式会社製、尿素窒素Ｂテスト  ワコー）を用いた。
【００３４】
【表７】
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【００３５】
表７から、腹膜透析液を投与した群は、生理食塩液を投与した群と比較して、透析液中の尿素窒素含有量が有意に増加しており、腹膜透析液が透析効果を有しているのが確認される。また、ＨＳＡ添加量０．１〜５ｇ／Ｌでは回収透析液量に差が認められなかったが、ＨＳＡ添加量が１０ｇおよび３０ｇ／Ｌでは回収透析液量の減少が認められる。これらの結果から、腹膜透析液への０．１〜５ｇ／Ｌのｒ−ＨＳＡの添加は透析効果に影響しないものと思われる。
【００３６】
【発明の効果】
上述したように、本発明の腹膜透析液は０．１〜３０ｇ／Ｌのアルブミンを含有することにより、腹膜透析液に起因する腹膜炎の発生を有意に抑制することができる。