(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中で、式II
0004035642.tif 000007
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を、式III
0004035642.tif 000008
（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアルキルである）の化合物と処理して、式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ
0004035642.tif 000009
（式中、Ｒは上記定義の通りである）の化合物の製造方法。
【請求項２】
溶媒がアセトニトリルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル、
リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル ジメチル エステル、
リン酸ジブチル エスチル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルおよび
リン酸ジ−tert−ブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル
からなる群から選択される化合物の製造のための請求項１記載の方法。
【請求項４】
リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルの製造のための請求項３記載の方法。
【請求項５】
式IIの化合物が３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式IIIの化合物が、リン酸ジベンジルカリウム、リン酸ジベンジルナトリウム、リン酸ジベンジルセシウム、リン酸ジメチルカリウム、リン酸ジメチルナトリウム、リン酸ジメチルセシウム、リン酸ジ（ｎ−ブチル）カリウム、リン酸ジ（ｎ−ブチル）ナトリウム、リン酸ジ（ｔ−ブチル）カリウム、リン酸ジ（ｔ−ブチル）ナトリウムおよびリン酸ジ（ｔ−ブチル）セシウムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式IIIの化合物がリン酸ジベンジルカリウムである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ
0004035642.tif 000010
（式中、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアルキルであり、但し、リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルは除く）の化合物。
【請求項９】
リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル ジメチル エステル、
リン酸ジブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルおよび
リン酸ジ−tert−ブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル
からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルのジエステル製造の改良された方法に関するものであり、これらの化合物は、米国特許第4,260,769号および第4,925,860号に記載された5,5−ジフェニル−[（３−ホスホノオキシ）メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン 二ナトリウム塩（セレビクス▲Ｒ▼（Cerebyx▲Ｒ▼）、ホスフェニトイン ナトリウム（fosphenytoin sodium）としても知られている）の製造時の重要中間体であり、そしてそのなかで引用により編入されたものである。セレビクスは、抗痙攣薬、抗癲癇薬および抗不整脈薬として有用である。
３−（ヒドロキシメチル）−5,5−ジフェニルヒダントイン ジベンジルホスフェート エステル製造の合成方法は、Varia S.A., et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984 ; 73 : 1068-1073に記載されている。前記の方法は、リン酸ジベンジル銀を使用することが必要である。この試薬は高価で、感光性であり、そして銀の副生成物は除去するのが難しい。このように、特別の方法が所望の生成物を精製するために必要とされる。
ジアルキルホスフェートの金属塩は、ハロゲン化アルキルのリン酸化のために用いられ、そして一般に、選択される陽イオンは銀である（Sasse K.，”Methoden der Organisation Chemis”（Houben-Wely），Band XLI/2, Thieme Verlag, Stuttgart, 1964 : 302-306）。反応混合物からハロゲン化銀が沈殿すると反応は完結する。対イオンとしてナトリウムまたはカリウムとのジアルキルホスフェートの塩はある基質とともに用いられているが、一般に、ハロゲン化アルキルとの反応に対しては大変乏しい求核試薬であると考えられている（Khorana H. G.，”Some Recent Developments in the Chemistry of Phosphates of Biological Interest”，John Wiley & Sons, New York, 1961 : 13-14 ; Zwierak A, and Kluba M., Tetrahedron, 1971 ; 27 : 3163-3170；米国特許第2,494,126号、第2,494,283号および第2,494,284号）。実際は、Zwierzak A, and Kluba M., Tetrahedron, 1971 ; 27 : 3163-3170には、ジアルキルホスフェートのナトリウムまたはカリウム塩は、あまりに反応性が低いので満足のいくリン酸化を与えることができないことが開示されている。
我々は、驚くべきことに、そして予期しないことに、アルカリ金属ホスフェート エステルが、３−（クロロメチル）−または３−（ブロモメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンのいずれかと反応して、リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルのジエステルを与えることを見出した。本発明の目的は、リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルのジエステル製造に対して工業的なスケールで実施することができる、改善され、短く、効率的でそして経済的な方法である。従って、本発明の方法は、高コストで、不安定な試薬、例えばリン酸銀エステルおよび除去するのが難しい、関連した銀副生成物の使用を避け、そして大スケール合成が容易にできる。
発明の概要
従って、本発明の最初の観点は、溶媒中、式II
0004035642.tif 000002
（式中、Ｘはクロロまたほブロモである）の化合物を、式III
0004035642.tif 000003
（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアルキルである）の化合物と処理して、式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ
0004035642.tif 000004
（式中、Ｒは上記定義の通りである）の化合物の製造の改良方法である。
本発明の第二の観点は、式Ｉ
0004035642.tif 000005
（式中、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアルキルであり、但し、リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルは除く）の新規な中間体である。
発明の詳述
式Ｉの化合物において、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、未置換または上記に定義されたアルキル、ニトロまたはハロゲンから選択される１〜４個の置換基により置換されたフェニル基、ナフチル基である芳香族基を意味する。
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に結合した芳香族基を意味し、アリールおよびアルキルは上記に定義した通りであって、例えばベンジルなどである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「アルカリ金属」は、周期表のＩA族の金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどである。
本発明の方法は、式Ｉの化合物を製造するのに対して、新規で、改良され、経済的でそして商業的に適した方法であり、そしてこれらの化合物は、抗痙攣薬、抗癲癇薬および抗不整脈薬として有用であるホスフェニトインナトリウムの製造における中間体として有用である。
本発明の方法は、以下のスキームに概説される。
0004035642.tif 000006
Ｒがアリール、アリールアルキルまたはアルキルである式Ｉの化合物は、Ｘが塩素または臭素である式IIの化合物を、Ｍがアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどであり、そしてＲが上記に定義した通りである式IIIの化合物と、溶媒中、例えばアセトニトリルなどと、約25℃〜溶媒のおよそ還流温度で、約１時間〜約24時間、反応して式Ｉの化合物を得ることにより製造される。Ｍがカリウムである場合、触媒量のヨウ化カリウムが随意に使用されてもよい。Ｍがナトリウムである場合、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムまたは18−クラウン−６が随意に使用されてもよい。好ましくは、この反応はアセトニトリル中、還流で約２時間〜約11時間行われる。
5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン（フェニトイン）は、容易に入手でき、または米国特許第2,409,154号に記載された方法により製造してもよい。
式IIIの化合物は、知られているか、またはその技術で知られた方法により製造することもできる。
次の実施例は、本発明の方法、出発物質の製造並びに抗痙攣薬、抗癲癇薬および抗不整脈薬として有用である5,5−ジフェニル−[（３−ホスホノオキシ）メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン 二ナトリウム塩を製造するために、本発明の方法により得られる式Ｉの化合物の使用を示す具体的な例である。
実施例  １
リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−１−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル
工程（Ａ）:３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンの製造
250kgの5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン（フェニトイン）、2.6kgの炭酸カリウムおよび454Ｌのエチルアルコールの混合物を70℃〜80℃まで加熱した。125kgの37％ホルムアルデヒド溶液を加え、そして少なくとも２時間加熱を続けた。反応混合物を徐々に冷却し、そして600Ｌの水を冷却循環している間に加えた。生じたスラリーを25℃以下に冷却した。生成物である３−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンを、濾過により集め、水で洗浄した。濡れているケーキを20℃〜50℃で乾燥した。乾燥した生成物と1350kgの酢酸エチルを反応器に入れた。５kgのジメチルホルムアミドと135kgの塩化チオニルを25℃〜35℃で加えた。反応混合物を約２時間または反応が実質的に完了するまで、35℃〜60℃まで加熱した。反応混合物を20℃〜30℃まで冷却し、2200Ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液を混ぜた。有機層を分離し、蒸留により濃縮した。ヘプタンを加え、生じたスラリーを冷却した。標題化合物を濾過により集め、ヘプタンで洗浄した。濡れているケーキを真空下20℃〜50℃で乾燥して、３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、268kg（収率90％）を得た。
mp 161.2−161.8℃
工程（Ｂ）：リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルの製造
方法Ａ
工程（Ａ）から250kgの３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、270kgのリン酸ジベンジルカリウム、６kgの炭酸カリウム、0.75kgのヨウ化カリウムおよび500kgのアセトニトリルの混合物を２〜５時間または反応が実質的に完了するまで、70℃〜還流温度に加熱した。反応混合物を40℃〜65℃まで冷却し、濾過した。その溶液を少なくとも11kgの活性炭と攪拌して、そして濾過助剤を用いて濾過した。反応溶媒をトルエンを少しずつ加え、そして真空蒸留により置換した。生じたスラリーを５℃以下に冷却した。標題化合物を濾過により集め、冷トルエンで洗浄した。濡れているケーキを真空下50℃で乾燥し、リン酸ジベンジルエステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル、315kg（収率70％）を得た。
mp 118.6−119.7℃
方法Ｂ
工程（Ａ）から10ｇの３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、10.3ｇのリン酸ジベンジルナトリウムおよび0.5gの炭酸ナトリウムを50mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を11時間加熱還流した。塩化ナトリウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過した。濾液量を真空下減少させ、次いで40mLのトルエンを加えた。溶液に結晶種をいれ、０℃に冷却した。生成物を濾過し、真空下40℃で乾燥した。7.38ｇの標題化合物を得た（収率43％）（高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の保持時間により、方法Ａの生成物と同一である生成物）。
方法Ｃ
工程（Ａ）から10ｇの3-（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、14ｇのリン酸ジベンジルセシウムおよび0.48ｇの炭酸セシウムを50mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を４時間加熱還流した。塩化セシウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過した。濾液量を真空下減少させた。その溶液に結晶種をいれ、０℃に冷却した。生成物を濾過し、真空下40℃で乾燥した。11.5ｇの標題化合物を得た（収率63.9％）（HPLCの保持時間により、方法Ａの生成物と同一である生成物）。
実施例  ２
リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル ジメチル エステル
工程（Ａ）から30ｇの３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、17.1ｇのリン酸ジメチルカリウム、0.6ｇの炭酸カリウムおよび0.15ｇのヨウ化カリウムを、75mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を３時間加熱還流した。塩化カリウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過し、濃厚なオイルになるまで濃縮した。イソプロピルアルコールをそのオイルに加え、０℃に冷却した。生成物を濾過し、真空乾燥した。16ｇの標題化合物を得た（収率40.9％）。mp 123.1−124.3℃
プロトン核磁気共鳴分光学（1H NMR）重水素化されたジメチルスルホキシド（DMSO-d6）：3.6ppm（d, 6H）、5.3（d, 2H）、7.3-7.5（m, 10H）、10.0（s, 1H）；リンのロングレンジカップリングからの二重線
実施例  ３
リン酸ジブチル エスチル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル
23.1ｇのリン酸ジ（ｎ−ブチル）と6.2ｇの水酸化カリウムを100mLのｔ−ブチルメチルエーテル中に懸濁した。反応は均一になるまで攪拌し、そしてリン酸ジ（ｎ−ブチル）カリウムの濃厚オイルになるまで真空下濃縮した。ステップ（Ａ）から30ｇの３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、0.6ｇの炭酸カリウムおよび0.15ｇのヨウ化カリウムとともに、そのオイルを、75mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を2.5時間加熱還流した。塩化カリウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過し、次いで真空下濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘプタンで結晶化し、32.8ｇの標題化合物を得た（収率69.2％）。mp 94.8−96.9℃
1H NMR（DMSO-d6）：0.8ppm（t, 3H）、1.2（dq, 2H）、1.45（dt, 2H）、3.85（dq, 2H）、5.3（d, 2H）、7.3-7.5（m, 10H）、9.8（s, 1H）；（3.85および5.3におけるピーク、リンのロングレンジカップリングからの二重線）
実施例  ４
リン酸ジ−tert−ブチル  エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル
工程（Ａ）から35.5ｇの３−（クロロメチル）−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、30.7ｇのリン酸ジ（ｔ−ブチル）カリウム、0.6ｇの炭酸カリウムおよび0.15ｇのヨウ化カリウムを、200mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を2.5時間加熱還流した。塩化カリウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過した。濾液を０℃に冷却し、そして濾過して、22.3ｇの標題化合物を得た（収率38.6％）。mp 108.5℃（d）
1H NMR（DMSO-d6）：1.3ppm（s, 18H）、5.2（d, 2H）、7.3-7.5（m, 10H）、9.9（s, 1H）；リンのロングレンジカップリングからの二重線
実施例  ５
5,5−ジフェニル-［（３−ホスホノオキシ）メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン ジナトリウム塩
250kgのリン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル（実施例１、ステップ（Ｂ））、９kgの活性炭（濾過助剤を随意に加えてもよい）および1025Ｌのアセトンの混合物を、45℃から還流の温度範囲で加熱した。活性炭を濾過により除去した。濾液を約6.6kgのカーボン上のパラジウム（水で50％湿潤）を入れた水素添加機に装入し、そして水の総量を約28Ｌに調節した。水素添加は20℃〜40℃で行い、水素が減少するまで続けた。触媒を除去するため、その混合物を濾過した。最小700Ｌの水を加え、そして溶液を60℃以下のポット温度で真空蒸留により濃縮した。溶液のpHを、溶液の温度を20℃〜35℃に維持しながら、希水酸化ナトリウム水溶液と希塩酸で8.2〜8.9に調節した。少なくとも27.5kgの活性炭をその溶液に加えた。溶液を濾過助剤を用いて濾過した。アセトンを加え、生じたスラリーを冷却した。生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして真空下20℃〜25℃で乾燥して、標題化合物を無水基準で168kg（収率90％）得た。
1H NMR重水（D2O）：5.2ppm（d, 2H）、7.35-7.5（m, 10H）；D2Oで交換されたNHプロトン、リンのロングレンジカップリングからの二重線