(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004061333.tif 000071
（式中、Ｒはテトラヒドロピラニルで保護されたヒドロキシまたは式：
【化２】
0004061333.tif 000072
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される基である。）で示される化合物。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化３】
0004061333.tif 000073
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xはハロゲンである）で示される化合物に、式ＩＶ：
【化４】
0004061333.tif 000074
で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式Ｖ：
【化５】
0004061333.tif 000075
（式中、R１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
式Ｖ：
【化６】
0004061333.tif 000076
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：
【化７】
0004061333.tif 000077
で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
式ＶＩＩＩ：
【化８】
0004061333.tif 000078
（式中、R３はヒドロキシの保護基であり、Xはハロゲンである。）で示される化合物に、式ＩＶ：
【化９】
0004061333.tif 000079
で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式ＩＸ：
【化１０】
0004061333.tif 000080
（式中、R３は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
式：
【化１１】
0004061333.tif 000081
（式中、R３はヒドロキシの保護基である。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式Ｘ：
【化１２】
0004061333.tif 000082
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法により、式Ｘ：
【化１３】
0004061333.tif 000083
で示される化合物を得、得られた式Ｘで示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、式ＸＩ：
【化１４】
0004061333.tif 000084
（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法により、式ＸＩ：
【化１５】
0004061333.tif 000085
（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物を得、得られた化合物に、式ＸＩＩ：
【化１６】
0004061333.tif 000086
で示される化合物を反応させることを特徴とする、式ＸＩＩＩ：
【化１７】
0004061333.tif 000087
で示される化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法により、式ＸＩＩＩ：
【化１８】
0004061333.tif 000088
で示される化合物を得、得られた化合物を塩基の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：
【化１９】
0004061333.tif 000089
で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】
請求項３または８に記載の方法により、式ＶＩ：
【化２０】
0004061333.tif 000090
で示される化合物またはその塩を得、得られた化合物またはその塩と式：
【化２１】
0004061333.tif 000091
で示される化合物を酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式：
【化２２】
0004061333.tif 000092
で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
式：
【化２３】
0004061333.tif 000093
（式中、Ｘはハロゲンである）で示される化合物に、式：
【化２４】
0004061333.tif 000094
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される化合物を反応させ、式：
【化２５】
0004061333.tif 000095
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
【請求項１１】
式ＶＩ：
【化２６】
0004061333.tif 000096
で示される化合物の硫酸塩、トリクロロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の、結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-(ピラゾール-1-イル)ピリジン誘導体、その製造法、その使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、抗菌剤として有用な式：
【化１】
0004061333.tif 000002
で示される化合物が記載されている。その中間体として、式：
【化２】
0004061333.tif 000003
で示される化合物が開示されている。また、その製法として、以下の反応が記載されている。
【化３】
0004061333.tif 000004
【特許文献１】米国特許公開公報第２００４／０１７１８１８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
式：
【化４】
0004061333.tif 000005
で示される抗菌剤の製造法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式：
【化５】
0004061333.tif 000006
で示される抗菌剤の中間体である式：
【化６】
0004061333.tif 000007
で示される化合物の新規な合成法を見出した。
すなわち、式：
【化７】
0004061333.tif 000008
（式中、Rは保護されたヒドロキシまたは式：
【化８】
0004061333.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールである）で示される基である）で示される化合物、その製造法及びその使用法を見出した。
本発明は、以下の発明を包含する。
（１）  式：
【化９】
0004061333.tif 000010
（式中、Ｒは保護されたヒドロキシまたは式：
【化１０】
0004061333.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される基である。）で示される化合物。
（２）  式ＩＩＩ：
【化１１】
0004061333.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xはハロゲンである）で示される化合物に、式ＩＶ：
【化１２】
0004061333.tif 000013
で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式Ｖ：
【化１３】
0004061333.tif 000014
（式中、R１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（３）  式Ｖ：
【化１４】
0004061333.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：
【化１５】
0004061333.tif 000016
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（４）  式ＶＩＩＩ：
【化１６】
0004061333.tif 000017
（式中、R３はヒドロキシの保護基であり、Xはハロゲンである。）で示される化合物に、式ＩＶ：
【化１７】
0004061333.tif 000018
で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式ＩＸ：
【化１８】
0004061333.tif 000019
（式中、R３は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（５）  式：
【化１９】
0004061333.tif 000020
（式中、R３はヒドロキシの保護基である。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式Ｘ：
【化２０】
0004061333.tif 000021
で示される化合物の製造方法。
（６）  （５）記載の方法により、式Ｘ：
【化２１】
0004061333.tif 000022
で示される化合物を得、得られた式Ｘで示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、式ＸＩ：
【化２２】
0004061333.tif 000023
（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物の製造方法。
（７）  （６）記載の方法により、式ＸＩ：
【化２３】
0004061333.tif 000024
（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物を得、得られた化合物に、式ＸＩＩ：
【化２４】
0004061333.tif 000025
で示される化合物を反応させることを特徴とする、式ＸＩＩＩ：
【化２５】
0004061333.tif 000026
で示される化合物の製造方法。
（８）  （７）記載の方法により、式ＸＩＩＩ：
【化２６】
0004061333.tif 000027
で示される化合物を得、得られた化合物を塩基の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：
【化２７】
0004061333.tif 000028
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（９）  （３）または（８）に記載の方法により、式ＶＩ：
【化２８】
0004061333.tif 000029
で示される化合物またはその塩を得、得られた化合物またはその塩と式：
【化２９】
0004061333.tif 000030
で示される化合物を酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式：
【化３０】
0004061333.tif 000031
で示される化合物の製造方法。
（１０）  式：
【化３１】
0004061333.tif 000032
（式中、Ｘはハロゲンである）で示される化合物に、式：
【化３２】
0004061333.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールである）で示される化合物を反応させ、式：
【化３３】
0004061333.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
（１１）  式ＶＩ：
【化３４】
0004061333.tif 000035
で示される化合物の塩。
（１２）塩酸塩、硫酸塩、トリクロロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、（１１）記載の塩。
（１３）式：
【化３５】
0004061333.tif 000036
（式中、Xはハロゲンである）で示される化合物。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明化合物は、式：
【化３６】
0004061333.tif 000037
（式中、Rは保護されたヒドロキシまたは式：
【化３７】
0004061333.tif 000038
（式中、R１およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基である）で示される化合物である。
保護されたヒドロキシとは、保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。保護基としては、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、1-メトキシ-1 -メチルエチル、1-エトキシエチル、メチル、ベンジル、置換ベンジルなどが挙げられる。特に、テトラヒドロピラニルが好ましい。置換ベンジルの置換基としては、アルキル、ニトロ、ハロゲンなどが挙げられる。
アルキルは、炭素数１〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
アラルキルは、フェニルまたはナフチルが置換した上記アルキルを意味する。たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
アリールは、炭素数６〜１４個の単環又は縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
ヘテロアリールは、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員の芳香族ヘテロ環式基、又は５〜８員の芳香族ヘテロ環が１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環若しくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している芳香族ヘテロ環式基を意味し、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。なお、環中の炭素原子上、窒素原子上のいずれに結合手を有していてもよい。たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ジベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、プリル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ファナジニル、１，１０−フェナントロリニル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリジニル等が挙げられる。
アルキルオキシのアルキル部分は、上記アルキルと同様である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。
置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、上記アルキル、上記アルキルオキシ、ハロゲンなどが挙げられる。【０００６】
以下に、本発明化合物を用いた式：
【化３８】
0004061333.tif 000039
で示される化合物の製造法を説明する。【０００７】
【化３９】
0004061333.tif 000040
【０００８】
第１工程
式ＩＩＩで示される化合物（R１およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xはハロゲンである）に式ＩＶで示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させ、式Ｖで示される化合物を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン）、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式ＩＩＩで示される化合物に対し、１．０５〜１．５当量使用することができる。
また、酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸、塩酸などを使用することが出来る。酸野の量は、たとえば、式ＩＩＩで示される化合物に対し、０．５〜１．５当量使用することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。反応は、約０〜１５０℃、たとえば、１２０℃で行うことができる。なお、触媒量（たとえば、０．１〜０．２当量）のパラトルエンスルホン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、パラトルエンスルフィン酸ナトリウムの存在下で行うことができる。
式ＩＩＩで示される化合物は、式Ｉで示される化合物（たとえば、Ｒはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、Ｘはハロゲンである）に式ＩＩで示される化合物（R１およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）を、塩基の存在下でジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中で、反応させることにより得ることができる。たとえば、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。また、溶媒は水を含んでいてもよい。式ＩＩＩで示される化合物としては、R１およびR2がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｘがハロゲンである化合物が挙げられる。たとえば、Ｒ１およびＲ２がメチルである化合物、Ｒ１がエチルでありＲ２がメチルである化合物、Ｒ１がフェニルでありＲ２がメチルである化合物などを用いることができる。【０００９】
第２工程
式Ｖで示される化合物（R１およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）を酸の存在下で加水分解することにより、式ＶＩで示される化合物を得る工程である。
酸としては、塩酸（濃塩酸、希塩酸）、硫酸、リン酸、硝酸を用いることができる。溶媒としては、アルコール、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。特に、水溶媒中、希硫酸を用いて加水分解を行うのが好ましい。反応は、−２０〜１５０℃で行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。【００１０】
【化４０】
0004061333.tif 000041
【００１１】
第３工程
式ＶＩＩＩで示される化合物（R３はヒドロキシの保護基であり、Xはハロゲンである。）に式ＩＶで示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させ、式ＩＸで示される化合物を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、などを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式ＶＩＩＩで示される化合物に対し、１．０５〜１．５当量使用することができる。
酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸、塩酸などを使用することが出来る。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。
反応は、０〜１５０℃、たとえば、１２０℃で行うことができる。なお、触媒量（たとえば、０．１〜０．２当量）のパラトルエンスルフィン酸ナトリウムを用いることができる。
ヒドロキシ保護基としては、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-エトキシエチル、メチル、ベンジル、置換ベンジルなどを挙げることができる。特に、テトラヒドロピラニルが好ましい。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。特に、塩素が好ましい。【００１２】
第４工程
式ＩＸで示される化合物（R３はヒドロキシの保護基である。）を酸の存在下で加水分解または、水素雰囲気下、加水素分解することにより、式Ｘで示される化合物を得る工程である。
酸としては、塩酸（濃塩酸、希塩酸）、硫酸、硝酸、酢酸、酸性イオン交換樹脂、固体酸などを用いることができる。特に、濃塩酸が好ましい。
溶媒としては、アルコールを用いることができる。たとえば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールを用いることができる、特に、イソプロピルアルコールが好ましい。反応は、０〜５０℃で行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。【００１３】
第５工程
式Ｘで示される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより、式ＸＩで示される化合物を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、三臭化リン、オキサリルクロリドなどを用いることができる。特に、チオニルクロライドが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリルなどを用いることができる。また、これらの溶媒は、混合して用いてもよい。たとえば、トルエンとジメチルホルムアミドの混合溶媒などを用いることができる。反応は、０〜５０℃で行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。【００１４】
第６工程
式ＸＩで示される化合物（Ｘはハロゲンである）に、式ＸＩＩで示される化合物を反応させることにより、式ＸＩＩＩで示される化合物を得る工程である。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを用いることができる。反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、ＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などを用いることができる。反応は、０〜５０℃で行うことができ、たとえば室温で行うことができる。
【化４１】
0004061333.tif 000042
【００１５】
第７工程
式ＸＩで示される化合物（Ｘはハロゲン等である。）と、式ＩＩで示される化合物を塩基の存在下で反応させ、式Ｖで示される化合物を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン）、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式ＸＩで示される化合物に対し、１．０５〜１．５当量使用することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。反応は、約０〜５０℃、たとえば、室温で行うことができる。【００１６】
式：
【化４２】
0004061333.tif 000043
で示される化合物は、特許文献１記載の方法に従って製造することができる。
また、式：
【化４３】
0004061333.tif 000044
で示される化合物は、式ＶＩで示される化合物を、酸または塩基の存在下で、式：
【化４４】
0004061333.tif 000045
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。条件などは、特許文献１に従えばよい。【００１７】
本発明は、式：
【化４５】
0004061333.tif 000046
で示される化合物の塩を包含する。塩としては、塩酸塩、硫酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸、臭化水素酸、安息香酸類、硝酸、酢酸、炭酸、シュウ酸、リン酸等だとなどが挙げられ、特に、塩酸塩、硫酸塩、トリクロロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が好ましい。ヒドロキシルアミン自体は、融点が42.5-42.6℃であり、融点が低く、安定性が悪く、生産における操作性が低い。そこで、本発明の塩のように、高い融点を持つ塩（たとえば、１００℃以上の融点を持つ塩、たとえば、硫酸塩：m.p.=197.8-197.9℃、塩酸塩m.p.=207.3-207.4℃、トリクロロ酢酸塩：m.p.=127.2-127.3℃、トリフルオロ酢酸塩m.p.=117.7℃）を用いることにより、抗菌剤の製造における生産性を向上させることができる。
また、本発明は、以下の化合物も包含する。以下の化合物は、融点(Xがクロロの場合、m.p. = 46 - 47.5  ℃)は低いが、結晶としての性質が良く、含水溶媒から容易に晶析出来る。そのため、本化合物を用いた製法が特に工業生産に適している。Xはハロゲンであるが、特にクロロが好ましい。
【化４６】
0004061333.tif 000047
（式中、Xはハロゲンである）で示される化合物。【００１８】
以下に実施例を記載するが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
実施例
【参考例１】
【００１９】
【化４７】
0004061333.tif 000048
2-ブタノンオキシム500 mg (5.74 mmol)と2-クロロ-5-クロロメチルピリジン930 mg (5.74 mmol)のＤＭＦ1.3 mL溶液に、氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液610 mg (7.32 mmol)を加えた後、室温下３時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、970 ｍgの残渣を得た。(収率80％)
E体:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.85 (s, 3H), 2.18 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.36-8.39 (m, 1H);
TLC (silicagel, toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.45.
Z体:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.84 (s, 3H), 2.34 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H);   TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.40
【参考例２】
【００２０】
【化４８】
0004061333.tif 000049
アセトフェノンオキシム680 mg (5.00 mmol)と2-クロロ-5-クロロメチルピリジン930 mg (5.00 mmol)のＤＭＦ 1.1 mL溶液に、氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液540 mg (6.48 mmol)を加えた後、室温下4時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、1.25 gの残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4%酢酸エチル-トルエン溶媒で溶出し1.07 gの目的物を得た(収率82％)
1H NM R (CDCl3, 300 MHz) δ2.25 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 8.43-8.47 (m,1H)
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.5.
【参考例３】
【００２１】
【化４９】
0004061333.tif 000050
氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液3.34 g (40.1 mmol)にＤＭＦ 7.5 mLおよびアセトンオキシム2.48 g (33.9 mmol)を加え室温下攪拌した。この反応混合物に2-クロロ-5-クロロメチルピリジン5.00 g (30.9 mmol)を加え、さらに１時間室温下攪拌した。得られた反応混合物に氷水50 ｇおよび食塩4.5 gを加え、析出する結晶を濾取し目的物を4.80 g得た（収率78%）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ1.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz)
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.35
m.p. = 46 - 47.5 oC.
【実施例１】
【００２２】
【化５０】
0004061333.tif 000051
氷冷下、水素化ナトリウム（含量60%として）1.97 g (45.1 mmol)のDMF 8mL溶液にピラゾール3.33 g (48.9 mmol)のDMF 8 mL溶液、O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチル 2-ブタノンオキシム8.00 g (37.6 mmol)のDMF 8 mL溶液を順に滴下した。その後、120℃で3.5時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル-ヘキサン溶媒で溶出し7.18 gの目的物を得た(収率78％)。
E体:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.07 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.86 (s, 3H), 2.18 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 5.09 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81-7.86 (m, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.41 (d, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.7 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=5/1) Rf =0.50.
Z体:1H N MR (CDCl3, 300 MHz) d 1.07 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.84 (s, 3H), 2.35 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 5.07 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz),7.81-7.86 (m, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.41 (d, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.7 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=5/1) Rf =0.45.
【実施例２】
【００２３】
【化５１】
0004061333.tif 000052
ピラゾール274 mg (4.02 mmol)のＤＭＦ 3.5 mL溶液に、室温下55%水素化ナトリウム152 mg (3.48 mmol)を加えた後、室温下5分間攪拌した。p-トルエンスルフィン酸ナトリウム48 mg (0.27 mmol)、O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチル アセトフェノンオキシム704 mg (2.70 mmol)を加えた後、120 ℃で5 .5時間加熱攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、839 mgの残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3%酢酸エチル-トルエン溶媒で溶出し461 mgの目的物を得た(収率53％)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.26 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.7, 2.6 Hz), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H, J = 0.8, 2.6 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.6.
【実施例３】
【００２４】
【化５２】
0004061333.tif 000053
ピラゾール514 mg (7.55 mmol)のジグリム 8 mL溶液に、室温下28%ナトリウムメトキシド1.26 g (6.53 mmol)を加えた後、減圧下メタノールおよびジグリム（合計4 mL）を留去した。蒸留残物に、室温下O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチル アセトンオキシム1.00 g (5.03 mmol)を加えた後、120℃で６時間20分加熱攪拌した。得られる反応混合物に氷水15 mLを加え、析出する結晶を濾取し目的物を860 mg得た（収率74%）。
O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチル アセトンオキシム1.99 g (10.0 mmol)とピラゾール681 mg (10.0 mmol)のジグリム 6 mL溶液に、室温下p-トルエンスルホン酸1水和物1.90 g (10.0 mmol)加えた後、100 oCで10時間加熱攪拌した。反応後、混合物に氷水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチル溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル / ヘキサン（1 / 20）で溶出することにより目的物1.22 g を得た。（収率5 3 %）
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 0.6, 2.4 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=4/1) Rf =0.5;
m.p.=57-59℃.
【実施例４】
【００２５】
【化５３】
0004061333.tif 000054
98%硫酸180.7 mg (1.84 mmol) の水900 μL溶液にO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル 2-ブタノンオキシム50.0 mg (0.21 mmol)を加え150 Torr減圧下60℃で2時間攪拌した。反応液をトルエンで洗浄し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、25.7 mgの残渣を得た(収率66％)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz);
m.p.= 42.5-42.6℃;
TLC(silicagel,CHCl3/MeOH=100/3) Rf =0.4.
【実施例５】
【００２６】
【化５４】
0004061333.tif 000055
18%塩酸‐酢酸（5:1）混合溶液500 μLにO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル アセトフェノンオキシム25.0 mg (0.09 mmol)を加え80℃で1時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えこれを酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3%メタノール-クロロホルム溶媒で展開し12.1 mgの目的物を得た(収率74％)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz);
m.p.= 42.5-42.6 ℃;
TLC(silicagel,CHCl3/MeOH=100/3) Rf =0.4.
【実施例６】
【００２７】
【化５５】
0004061333.tif 000056
98%硫酸180.7 mg (1.84 mmol) の水900 μL溶液にO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル アセトンオキシム50.0 mg (0.22 mmol)を加え400 Torr減圧下90 ℃で2時間攪拌した。反応液をトルエンで洗浄し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、37.0 mgの残渣を得た(収率90％)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz);
m.p.= 42.5-42.6 ℃;
TLC(silicagel, CHCl3//MeOH=100/3) Rf =0.4.
【参考例４】
【００２８】
【化５６】
0004061333.tif 000057
ヒドロキシメチル体(10.0 g, 69.65 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7.03 g, 83.58 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(133 mg, 0.70 mmol)を室温で順次加えた。そのままの温度で1時間攪拌後、48% 水酸化ナトリウム水溶液(116 mg, 1.40 mmol)を加えた。水(20 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水(20 mL)で洗浄後、減圧濃縮し、粗THP体を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 3.0, 3.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 1.48 - 1.92 (m, 6H);
【実施例７】
【００２９】
【化５７】
0004061333.tif 000058
参考例４で得られた粗THP体(13.70g, 60.17 mmol)を、あらかじめ水素化ナトリウム(1.733 g, 72.20 mmol)とピラゾール(6.58 g, 78.22 mmol)から調製したピラゾールナトリウム塩のDMF (69 mL)溶液に加えた後、120度に加温した。120度で6時間攪拌後、室温で水(68.5 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(99 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水(137 mL x 2)で洗浄後、減圧濃縮し、粗pyrazole体を得た。
1H N MR (CDCl3, 300 MHz)δ8.56 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 3.3, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 3.3, 8.1, 10.8 Hz, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 1.48 - 1.92 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 147.4, 142.0, 131.5, 127.0, 119.1, 112.0, 107.7, 97.9, 65.9, 62.2, 30.4, 25.3, 19.3. 
【実施例８】
【００３０】
【化５８】
0004061333.tif 000059
得られた粗pyrazole体のIPA (69 mL)溶液に30度で12 N HCl (10 mL, 120.34 mmol)を加えた。そのままの温度で5時間攪拌後、減圧下、溶媒を約50 mL濃縮し、IPA (14 mL)を加えた。そのものを0度で攪拌し、トルエン(14 mL)を滴下した。得られた結晶を炉取し、Pyr-Py-OH体塩酸塩(5.28 g, 42% for 3 steps)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ8.68 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 3.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H).
【実施例９】
【００３１】
【化５９】
0004061333.tif 000060
Pyr-Py-OH体塩酸塩(0.50 g, 2.36 mmol)の酢酸エチル(2.5 mL)、DMF (2.5 ｍL)溶液に室温でチオニルクロリド (0.51 g, 4.25 mmol)を加えた。そのままの温度で30分間攪拌後、減圧下3 mLほど溶媒を留去した。水(5 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水(5 mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(14 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮しクロロ体(453 mg, 99%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.60 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
【実施例１０】
【００３２】
【化６０】
0004061333.tif 000061
ヒドロキシスクシンイミド(13.37 g, 116.20 mmol)のDMF (75 mL)溶液に室温で、DBU (17.69 g, 116.20 mmol)、およびクロロ体(15.0 g, 77.47 mmol)のDMF (75 mL)溶液を順次加えた。そのままの温度で1時間攪拌後、水(100 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を混合し、水(100 mL x 2)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(100 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮し、得られた残渣に0度でヘキサン(100 mL)を加えた。得られた結晶を炉取することで、スクシンイミド体 (13.92 g, 66%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.57 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.70 (s, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 171.0, 152.2, 149.1, 142.5, 140.5, 127.3, 126.9, 112.2, 108.1, 75.4, 25.4, 20.0.
【実施例１１】
【００３３】
【化６１】
0004061333.tif 000062
スクシンイミド体(15.80 g, 58.03 mmol)のメタノール(237 mL)溶液に室温でヒドラジン1水和物(5.7 mL)を加え、45度で3時間攪拌した。析出した結晶をろ過後、ろ液を約190 mL濃縮した。得られた濃宿液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水(50 mL)、飽和食塩水(50 mL)で洗浄後、すばやく減圧濃縮した。残渣にトルエン(51 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮し、得られた残渣に0度でヘキサン(51 mL)を加えた。得られた結晶を炉取することで、ヒドロキシアミノ体 (8.56 g, 78%)を得た。
m.p. 43.0 ~ 43.5 oC, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ8.59 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H), 7.932 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.926 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.0, 2.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H).
【実施例１２】
【００３４】
【化６２】
0004061333.tif 000063
氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液1.92 g (23.1 mmol)にＤＭＦ 16.1 gおよびアセトンオキシム2.01 g (23.1 mmol)を加え室温下攪拌した。この反応混合物に3-クロルメチル-6-(ピラゾール-1-イル)ピリジン3.72 g (19.2 mmol)を加え、さらに１時間室温下攪拌した。得られた反応混合物に氷水11.2 ｇを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、減圧下酢酸エチルを留去して目的物を4.69 g得た（収率79%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)  d  1.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.35;
m.p. = 46 - 47.5 oC.
【実施例１３】
【００３５】
【化６３】
0004061333.tif 000064
O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン- 5-イル]メチルヒドロキシルアミン500mg（2.63mmol）のエタノール2mL溶液に硫酸143μl（2.63mmol）を滴下した。水4mLおよびエタノール4mLを順次加えた後、析出する結晶を濾取し目的物を592.2mg得た。（収率82.1%）
1H NMR (DMSO 300 MHz)  d  4.86 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H, J = 1.8,2.7Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 1.2Hz), 7.98 (m, 2H), 8.47 (dd, 1H, J = 1.5Hz),8.64 (dd, 1H, J = 2.7Hz)
m.p. = 197.8-197.9℃
元素分析値
C18H22N8O6S  理論値：H (%) 4.63、C (%) 45.18、N (%) 23.42、S (%) 6.70
測定値：H (%) 4.31、C (%)45.24、N (%) 23.39、S (%) 6.56
【実施例１４】
【００３６】
【化６４】
0004061333.tif 000065
O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン500mg（2.63mmol）のエタノール2 mL溶液に12N塩酸219μl（2.63mmol）を滴下した。白色固体が析出してくるため水2mLを加えてこれを溶解させた。次いでエタノール6mLを滴下した後、氷冷することで析出する結晶を濾取し目的物を205.1mg得た。（収率36.7%）
1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 5.14 (brs, 2H) 6.60 (dd, 1H, J = 1.2Hz), 7.86 (dd, 1H), 8.00 (m, 3H), 8.53 (dd, 1H, J = 1.5Hz), 8.65(dd, 1H, J = 2.4Hz)
m.p. = 207.3-207.4℃
元素分析値
C8H9ClN4O   理論値：H (%) 4.27、C (%) 45.19、N (%) 26.35、Cl (%) 16.67             
測定値：H (%) 4.67、C (%) 47.46、N (%) 24.63、Cl (%) 15.20
【実施例１５】
【００３７】
【化６５】
0004061333.tif 000066
O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン1.0g（5.26mmol）のエタノール5mL溶液にトリクロロ酢酸（10.5mmol）のエタノール5mL溶液を滴下した。析出する結晶を濾取し目的物を1.6g得た（収率86.1%）。
1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 4.63 (s, 2H), 6.17 (brs, 2H), 6.58 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 1.2Hz), 7.93 (m, 2H),8.42 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H, J = 2.7Hz)
m.p. = 127.2-127.3℃（decomposed）
元素分析値
C11H11Cl3N4O3   理論値：H (%) 3.14、C (%) 37.36、N (%) 15.85、Cl (%) 30.08           
測定値：H (%) 3.11、C (%) 37.40、N (%) 16.08、Cl (%) 30.23          
【実施例１６】
【００３８】
【化６６】
0004061333.tif 000067
O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン500mg（2.63mmol）のエタノール2.5mL溶液に69%硝酸200mg（3.18mmol）を滴下した。氷冷することで析出する結晶を濾取し目的物であるO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン・硝酸塩を0.25g得た（収率37.6%）。
1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 5.05 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 0.6Hz), 8.00(m, 2H), 8.50(dd, 1H, J = 1.5Hz), 8.64(dd, 1H, J = 2.4Hz)
m .p. = 170.5-170.6℃（decomposed）
元素分析値
C9H11N5O4   理論値：H (%) 4.38、C (%) 42.69、N (%) 27.66     
測定値：H (%) 4.28、C (%) 42.66、N (%) 27.84
【実施例１７】
【００３９】
【化６７】
0004061333.tif 000068
O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン2.0g（10.5mmol）のトルエン12mL溶液をTFA1.3g（1.05eq, 11.0mmol）のトルエン8mL / IPA1mL混合溶媒中に滴下した。析出する結晶を濾取し目的物であるO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン・トリフルオロ酢酸塩を2.67g得た（収率83.5%）。
1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 4.99 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, 1.2 = Hz),7.84 (dd, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.47 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H, J = 2.4Hz)
m.p. = 117.7℃（de composed）
元素分析値
C11H11F3N4O3   理論値：H (%) 3.64、C (%) 43.43、N (%) 18.42、F (%) 18.73
測定値：H (%) 3.61、C (%) 43.48、N (%) 18.49、F (%) 18.89
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の化合物を経由することにより、効率よく、式：
【化６８】
0004061333.tif 000069
で示される化合物を製造することができ、効率よく、式：
【化６９】
0004061333.tif 000070
で示される抗菌剤を製造することができる。本発明の製造法は、従来技術の方法より、工程数が少ないため、効率的に行うことができる。また、還元工程を含まないため、工業的にも実施可能である。