(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5 9．０3 11］ドデカン（“ＨＢＩＷ”）の水添分解法であって、次の：
ＨＢＩＷと共溶媒を反応容器に導入し；
該反応容器に臭素源を加え；
該反応容器に無水酢酸とパラジウム系水添分解触媒を加え、ここで該パラジウム系水添分解触媒は水を含んでいないものであり；そして
該反応容器に水素を速やかに導入し、ＨＢＩＷを４，１０−ジベンジル−２，６，８，１２−テトラアセチル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＴＡＤＢ”）に転化することを含んで成る、前記の水添分解法。
【請求項２】
共溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）、Ｎ−メチルピロリドン（“ＮＭＰ”）及び１，２−ジメトキシエタンより成る群から選ばれる、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項３】
無水酢酸をパラジウム系水添分解触媒に先立って反応容器に加える、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項４】
パラジウム系水添分解触媒を無水酢酸に先立って反応容器に加える、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項５】
臭素源が反応性の活性臭素を含有する分子である、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項６】
臭素源がブロモベンゼン、ベンジルブロミド、アセチルブロミド及び臭素ガス（Ｂｒ2）より成る群から選ばれる少なくとも１種である、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項７】
水素と反応し得る雰囲気の反応容器を、反応性雰囲気を不活性雰囲気で置換することにより洗気することを更に含む、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項８】
不活性雰囲気が窒素である、請求の範囲第７項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項９】
ＨＢＩＷ、共溶媒及び臭素源を、反応容器内で、窒素雰囲気下において、無水酢酸とパラジウム系水添分解触媒の添加することに先立って混合することを更に含む、請求の範囲第７項に規定されるＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１０】
反応容器を水素で、複数サイクル、洗気し、続いて水素ガスを加圧下で導入することにより該反応容器に水素を導入する、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１１】
パラジウム系水添分解触媒を共溶媒で洗浄することにより該触媒が水を含まないようにする、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１２】
パラジウム系水添分解触媒が炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2を含んで成る、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１３】
パラジウム系水添分解触媒が炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）2とＰｄとの混合物である、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１４】
パラジウム系水添分解触媒をＨＢＩＷに基づいて１０％重量／重量未満の量で反応容器に加える、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１５】
パラジウム系水添分解触媒をＨＢＩＷに基づいて５％重量／重量未満の量で反応容器に加える、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１６】
パラジウム系水添分解触媒が炭素支持体を含み、そして該炭素に対するパラジウム金属の含有量が１０重量％未満である、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１７】
パラジウム系水添分解触媒が炭素支持体を含み、そして該炭素に対するパラジウム金属の含有量が５重量％未満である、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１８】
生成物のＴＡＤＢがパラジウム系水添分解触媒上に沈殿する、請求の範囲第１項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項１９】
ＴＡＤＢ生成物とパラジウム系水添分解触媒を濾過し、そして溶媒で洗浄することを更に含む、請求の範囲第１８項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項２０】
溶媒が変性エタノーノ、メタノール及びイソプロパノールより成る群から選ばれる、請求の範囲第１９項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項２１】
ＴＡＤＢ生成物とパラジウム系水添分解触媒をギ酸溶媒中で水素と反応させてテトラアセチルジホルミルヘキサアザイソウルツィタン（“ＴＡＤＦ”）を形成することを更に含む、請求の範囲第１９項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項２２】
２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5 9．０3 11］ドデカン（“ＨＢＩＷ”）の水添分解法であって、次の：
ＨＢＩＷと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭ−Ｆ”）、Ｎ−メチルピロリドン（“ＮＭＰ”）及び１，２−ジメトキシエタンより成る群から選ばれる共溶媒とを反応容器に導入し；
反応容器にベンジルブロミド、アセチルブロミド及び臭素より成る群から選ばれる臭素源を加え；
該反応容器に無水酢酸とパラジウム系水添分解触媒を加え、ここで該パラジウム系水添分解触媒は該共溶媒を用いて洗浄することにより水を含んでいないものであり；そして
該反応容器に直ちに水素を導入し、ＨＢＩＷを４，１０−ジベンジル−２，６，８，１２−テトラアセチル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＴＡＤＢ”）に転化し、かつ該パラジウム系水添分解触媒上に沈殿させること
を含んで成る、前記の水添分解法。
【請求項２３】
反応容器を水素で、複数サイクル、洗気し、続いて水素ガスを加圧下で導入することにより該反応容器に水素を導入する、請求の範囲第２２項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項２４】
ＴＡＤＢ生成物とパラジウム系水添分解触媒を濾過し、そして溶媒で洗浄することを更に含む、請求の範囲第２２項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【請求項２５】
溶媒は変性エタノール、メタノール及びイソプロパノールよりなる群から選ばれる、請求の範囲第２４項に記載のＨＢＩＷの水添分解法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、時に“ヘキサベンジルヘキサアザイソウルツィタン（hexabenzylhexaazaisowurtzitane）”と称され、そして以後“ＨＢＩＷ”と記される２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカンの水添分解に関する。
発明の背景
時に“ＨＮＩＷ”又は“ＣＬ−２０”と称される２，４，６，８，１０，１２−ヘキサニトロ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカンの合成における１つの重要な工程は、その化学的中間体であるＨＢＩＷの水添分解である。ＨＢＩＷはニールセン（Nielsen）等がJournal of Organic Chemistry、第５５巻、第１４５９〜６６頁（１９９０年）の“アルデヒド類とアミン類との縮合によるポリアザポリサイクリックス．２．グリオキサールとベンジルアミン類からの２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン類の形成（Polyazapolycyclics by Condensationof Aldehydes with Amines. 2.Formation of 2,4,6,8,10,12-Hexabenzyl-2,4,6,8,10,12-Hexaazatetracyclo[5.5.0.05,9.03,11]dodecanes from Glyoxal and Benzylamines）”に記載する方法に従って合成することができる。ＨＢＩＷの水添分解に対する改良はＣＬ−２０の全合成においてある一定の改良となるだろう。
ＣＬ−２０は多環ケージド（polycyclic caged）ニトラミン系酸化剤である。現存するほとんどの武器系では、この酸化剤が発射薬及び爆薬の両用途で最も重要な構成成分となっている。ＣＬ−２０は、その性能出力（performance output）に実質的な増加がもたらされると、将来の発射薬系及び爆薬系のエネルギー容量の大きな突破口となる。現存する武器系の強力な充填物（fills）をＣＬ−２０で置き換えることで、付形弾薬の抗装甲貫通力（shaped charge anti-armor penetration）を増加させ、ミサイルのペイロード速度とスタンドオフ（standoff）を増し、水中魚雷の有効性と致死率を高め、そして砲発射薬の起動力を改善することが可能になろう。
現在文献で明らかになっているＨＢＩＷ水添分解技術は、Ｊ．ベラミー（J. Bellamy）のTetrahedron、第５１巻、第１６号、第４７１１〜２２頁（１９９５年）、“ヘキサベンジルヘキサアザイソウルツィタンの還元的脱ベンジル化（Reductive Debenzylation of Hexabenzylhexaazaisowurtzitane）”に報告されている。現在の水添分解工程の１例を示すと、下記のとおりである：
0004083219.tif 000002
生成物はテトラアセチルジベンジルヘキサアザイソウルツィタン（“ＴＡＤＢ”）である。ベラミーは、ＨＢＩＷの部分的又は完全脱ベンジル化が行われるだろう条件を見いだす目的での、色々な条件下におけるＨＢＩＷの接触水添を報告している。還元的脱ベンジル化の程度の指標としてトルエンの収率が用いられた。トルエンの収率が低かった場合は、出発物質の回収率は通常高く、これに対してテトラベンジル化生成物が妥当な収率で得られた実験では、トルエンの収率は出発物質１ミリモル当たり４ミリモルか、それより僅かに低かった。
ベラミーの実験では、１ミリモルのＨＢＩＷ（７０８ｍｇ）が各種の溶媒、アセチル化剤及び水添触媒と組み合わせて使用された。次の色々な水添触媒がベラミーによって試験された：活性炭に担持された乾燥デグッサ（Degussa）型Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ１０％Ｐｄ、乾燥パールマン（Pearlman）触媒（炭素担持水酸化パラジウム、２０％Ｐｄ）及び湿潤パールマン触媒。これらの触媒は７０〜７１０ｍｇ（ＨＢＩＷ基質基準で１０〜１００％重量／重量）の量で用いられた。ベラミーによれば、ＨＢＩＷ基質基準で少なくとも５０％重量／重量、好ましくは１００％重量／重量の触媒が、ＨＢＩＷの許容できる脱ベンジル化を達成するのに必要であった。
この水添分解工程で用いられたパラジウム系触媒の費用はＣＬ−２０の総合合成コストに大きな割合を占める。アーノルド  Ｔ．ニールセン（Arnold T. Nielsen）は、触媒のコストは最後に製造されるＣＬ−２０・１ポンド当たり２００ドルを越えると報告している。出願中の、１９８８年１２月２１日出願の米国特許出願第０７／２９２，０２８号及び１９９２年１２月８日出願の米国特許出願第０７／９８９，３６９号明細書、並びにそれらの明細書に引用されている文献を参照されたい。これら出願及び文献をここに引用、参照することによって、それらが本明細書に含まれるものとする。
アーノルド  Ｔ．ニールセンによるChemical Propulsion Information Agency（CPIA）、刊行Ｎｏ．４７３、１９８７年１２月の“ポリニトロポリアザ  ケージド  ニトラミン類の合成（Synthesis of Polynitropolyaza Caged Nitramines）”に報告されているＣＬ−２０のオリジナルの合成法では、ＴＡＤＢが、下記に示されるように、ジニトロソ中間体であるテトラアセチルジニトロソヘキサアザイソウルツィタンを経由してＣＬ−２０に転化される：
0004083219.tif 000003
この方法は効果的ではあるが、大量のＰｄ（ＯＨ）2／炭素と高価なＢＦ4系ニトロ化剤を使用するものである。
ニールセン法に対してなされた、最後のベンジル基を開裂させる改良法を下記に示す：
0004083219.tif 000004
出願中の米国特許出願第０７／２９２，０２８号及び同第０７／９８９，３６９号明細書に更に詳細に説明されているように、ジニトロソ中間体の形成と高価なＢＦ4系の試薬の必要を回避して、もっと簡単なＣＬ−２０の形成法を提供することは、この技術分野において１つの進歩となるであろう。
触媒の必要量が現在知られている方法より少なくて済み、それによってＣＬ−２０の総合製造コストが低下せしめられる、２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカンの水添分解法を提供することも、この技術分野において１つの更なる著しい進歩となるであろう。また、目的の最終生成物を高収率で生成させる、２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカンの水添分解法を提供することも、この技術分野において１つの進歩となるであろう。
発明の概要
本発明は、２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＨＢＩＷ”）の水添分解法に関する。この方法では、ある量のＨＢＩＷ、共溶媒及び臭素源が反応容器に入れられる。この反応容器に無水酢酸とパラジウム系水添分解触媒が加えられ、その直後に水素がその反応容器に導入される。水素が反応容器に導入されると、ＨＢＩＷがテトラアセチルジベンジルヘキサアザイソウルツィタン（“ＴＡＤＢ”）に転化される。上記の無水酢酸は、目的の水添反応の開始前に無水酢酸がＨＢＩＷと反応してアセチル化誘導体を形成する時間を持たないように、水素の導入直前に加えられる。
水添分解触媒は所望としない反応副生成物を抑えるために水を実質的に含んでいるべきではない。これは共溶媒で洗浄することによって達成することができる。この方法では、極く少量、好ましくはＨＢＩＷ基質基準で１０％重量／重量未満、最も好ましくは５％重量／重量未満のパラジウム触媒しか必要とされない。このパラジウム系水添分解触媒は炭素支持体を含み、その炭素に対するパラジウム金属の含有量が１０重量％未満、好ましくは５重量％未満であるのが好ましい。この水添分解触媒は３重量％未満の濃度で使用することができさえする。
生成物のＴＡＤＢはパラジウム系水添分解触媒の上に沈殿するが、濾過により容易に回収される。この開示された方法によれば、ＴＡＤＢはギ酸溶媒を使用する、水素の存在下における第二水添分解工程に付されてテトラアセチルジホルミルヘキサアザイソウルツィタン（“ＴＡＤＦ”）を形成する。
発明の詳細な説明
本発明は、２，４，６，８，１０，１２−ヘキサベンジル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＨＢＩＷ”）の水添分解法に関する。この水添分解法の第一工程は次のように示される：
0004083219.tif 000005
この方法によれば、ある量のＨＢＩＷと共溶媒が反応容器に導入される。有意の改良をもたらすことが示された、現在のところ好ましい共溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）、Ｎ−メチルピロリドン（“ＮＭＰ”）及び１，２−ジメトキシエタンである。多くの公知の共溶媒及び新規な共溶媒も勿論使用できるが、それらは再現性と触媒装填量の低下に上記共溶媒によるのと同等の改善をもたらすことはできないかもしれない。
反応容器には臭素源も加えられる。適した臭素源にベンジルブロミド、アセチルブロミド及び臭素ガス（Ｂｒ2）のような、活性臭素を有する分子がある。臭素源の添加順序は本発明には決定的に重要と言う訳ではない。ＨＢＩＷ、共溶媒及び臭素源は、これらを水素とは実質的に反応しない雰囲気中で混合するのが好ましい。例えば、反応容器は窒素のような不活性雰囲気で洗気する（purge）ことができる。別法として、反応容器の雰囲気は真空により除去することができる。
無水酢酸とパラジウム系水添分解触媒は速やかに反応容器に加えられる。無水酢酸とパラジウム系触媒は、触媒毒として作用するＮ−ベンジルアセトアミドの形成を阻害するために、反応の開始直前に加えられることが重要である。Ｎ−ベンジルアセトアミドはＨＢＩＷと無水酢酸との反応により形成される。
水添分解触媒はＨＢＩＷ基質に基づいて１０％重量／重量未満の量で反応容器に加えられるのが好ましい。使用できる典型的な水添分解触媒に、触媒担体として普通に使用される炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）2、Ｐｄ及びそれらの混合物がある。数種の標準的なパラジウム金属及びパールマン型触媒が共に適していることが見いだされた。このような触媒は商業的に入手可能である。同様に、水で湿潤された状態又は乾燥状態のいずれかで提供される触媒も有用であった。活性パラジウムの炭素上での重量パーセントは１０％未満が好ましく、５％未満が更に好ましいが、３％ほどの低濃度も可能である。
水添分解触媒は水を実質的に含んでいないのが好ましい。これは、触媒を反応容器に導入する前に共溶媒で洗浄して触媒関連の水を除去することによって達成することができる。パラジウム系触媒は、普通、水で湿潤された状態で輸送され、その重量のおおよそ５０％が水である。理論で縛られることを望むものではないが、現在のところは、反応混合物中の無水酢酸と触媒上の水との反応で形成される酢酸は収率を下げ、また反応が失敗に終わるか不完全に終わる機会を高くすると考えられている。火災の危険や触媒活性の低下、或いは無水酢酸による洗浄に起因して許容できるものではなかったが、真空乾燥のような水の除去の際になされたこれまでの努力でも、水は完全には除去されず、酢酸が存在したままであった。極性共溶媒による洗浄が水を効果的に除去し、有害な副生成物を導入しないか又は触媒活性を低下させない。
水素の導入直前に反応性の無水酢酸を添加すると、反応の収率、速度及び再現性が改善されることが発見された。反応が不完全又は低収率となる大きな要因は、触媒毒として作用するＮ−ベンジルアセトアミドの形成である。Ｎ−ベンジルアセトアミドは、ＨＢＩＷの酸接触分解で“遊離の”ベンジルアミンが生成し、続いてそのベンジルアミンが無水酢酸によりアセチル化されることにより形成される。この反応は反応混合物が一緒になるとゆっくり起こる。この所望されない反応を最小限に抑えるには、まず共溶媒とＨＢＩＷとを反応容器に入れ、続いて臭素源を入れるようにするのが好ましい。その内容物を完全に混合し、そして窒素雰囲気の下に置く。次に、無水酢酸と洗浄されたパラジウム系触媒とす早く加え、その直後に水素を導入する。無水酢酸がＨＢＩＷに加えられたら、所望されない副反応を抑制するために、水素を速やかに加えなければならない。
反応容器に水素を導入すると、ＨＢＩＷのテトラアセチルジベンジルヘキサアザイソウルツィタン（“ＴＡＤＢ”）への転化反応が開始される。生成物のＴＡＤＢは触媒上に沈殿し、触媒からは除去されない。共溶媒は完全な沈殿をもたらすのを助長する。水添分解が終わった後、生成物と触媒が液相から濾過され、変性エタノール、メタノール又はイソプロパノールのような溶媒で洗浄される。この溶媒はＤＭＦ、無水酢酸及び酢酸と混和性であるのが好ましい。これらの化合物は目的のＴＡＤＦ生成物から除去することができるからである。この溶媒は、また、ＴＡＤＦが溶解されず、その溶媒により洗浄、除去されるように、目的のＴＡＤＦ生成物とは非混和性であるのが好ましい。また、その溶媒は後続の水添分解反応に影響を及ぼさないことが重要である。
濾過、洗浄されたＴＡＤＢは、ＴＡＤＢ生成物及び触媒がギ酸と反応してテトラアセチルジホルミルヘキサアザイソウルツィタン（“ＴＡＤＦ”）を形成する第二の水添分解反応にとっては十分に純粋である。この方法は、最後の２個のベンジル基を取り除くのに、Ｎ2Ｏ4ではなく、第二の水添分解工程を用いられる点で公知のＣＬ−２０の合成法とは異なっている。この第二水添分解反応を以下に示す：
0004083219.tif 000006
第一水添分解からの生成物が沈殿している滞留触媒は、第一水添分解反応の劇的に少ない装填量でも、第二水添分解反応には十分であったことが見いだされた。
第二水添分解反応は溶媒としてギ酸を用いて達成される。理論で縛られることを望むものではないが、現在のところは、ギ酸がＴＡＤＢの水添分解で重要な役割を果たしていると考えられている。ギ酸は、下記に示されるとおり、ベンジルアミン部分をベンジルアンモニウムホルメート官能基に転化し、この官能基が次いで更に容易に水添分解されると仮定されるのである：
0004083219.tif 000007
プロトン化が第二水添分解反応の成功の理由であると言う仮定は、ＨＢＩＷのＴＡＤＢへの転化からの使用済み触媒が、また、それを変性しなくても、又は第二の触媒を加えなくても、ＴＡＤＢのＴＡＤＦへの転化反応も行うことができると言う事実によって支持される。このことは、その触媒が最後の２個のベンジル基の除去において制限試薬ではないことを証明するものである。むしろ、ベンジルアミン部分を含有する基質からベンジルアンモニウムホルメート部分を含有する基質への基質の変化が反応性のこの変化を引き起こすことを示唆している。更に、実験結果は、２０％パールマン触媒より強力な、デグッサ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（１０％Ｐｄ）のような触媒を使用すると、その触媒は、第一及び第二水添分解反応の両反応において、前の反応で用いられた後であっても、第一水添分解反応でなおも有効であることを示している。この完全再循環は、実験室規模で、ＨＢＩＷ基質基準で１０％重量対重量の単一触媒装填量を用いて証明された。
ギ酸は水との共沸混合物の濃度である８８％濃度を有しているのが好ましく、そのためギ酸の回収が簡単になる。こうして、ギ酸は単なる蒸留後に再使用が可能になる。勿論、ギ酸の濃度は変えることができる。しかし、ギ酸濃度が薄すぎると、目的のジホルミル生成物が得られなくなる。第二水添分解反応に由来する生成物は反応媒体に依存する。これらの生成物は、以下に示されるように、ビス−遊離アミンから完全保護ＴＡＤＦまで色々である：
0004083219.tif 000008
前の反応からのＴＡＤＢと共に残っている触媒が、全て、この反応に必要とされる。水素が添加されると反応が進行する。この第二水添分解反応は、最後の２個のベンジル基の水添分解への活性が低下しているために、第一水添分解反応より遅い。
触媒は濾過により除去され、そして生成物はその揮発性溶媒を蒸発させることにより回収される。この触媒はこれを再循環させて、この方法で再び使用してもよいし、或いは触媒メーカーに再処理させてもよい。かくして得られた生成物はＣＬ−２０を製造するニトロ化反応で直接使用するのに適した純度を持つものである。
次の実施例は本発明を更に例証するために提供されるものである。これらの実施例はこれらを純粋に例として役立てようとするものであって、これらを特許請求される態様に対する限定と見るべきではない。
実施例１
４，１０−ジベンジル−２，６，８，１２−テトラアセチル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＴＡＤＢ”）の製造
７５ガロンの撹拌式オートクレーブ（鋼製反応器）中のＤＭＦ１２２ｋｇと無水酢酸７０ｋｇ（６８６モル）との混合物に、ＨＢＩＷ４３．２ｋｇ（６１モル）、ブロモベンゼン０．７８Ｌ（７．４モル）及び水分５５．３％の炭素担持１０％パラジウム触媒４．６３ｋｇ（触媒の乾燥重量は２．０７ｋｇであった）を加えた。この容器を水素で４回洗気した。洗気中に、反応器の温度が２１．３℃から２５．２℃まで上昇した。その反応混合物を、次に、洗気リング（sparge ring）を経由して反応混合物に導入された水素の圧力５０ｐｓｉの下で撹拌した。次の３０分間にわたって、反応温度が５１．４℃まで上昇し、次いでそのフラスコのジャケットをとおして冷水を循環させてその発熱を制御した。この期間中におおよそ１４０モルの水素（水素タンクの圧力降下に基づく）が消費されたが、この値には洗気中に消費された水素は算入されていない。次の１．５時間にわたって、更に１２０モルの水素が消費され、反応温度はそのとき４３．１℃であった（反応温度が３５℃未満に下がったとき冷水の循環を止めた）。その反応混合物を更に２１時間撹拌したが、その時間中に更に４０モルの水素が消費された（この反応の理論消費量２５０モルに対して合計３００モル）。その反応器を窒素で３回洗気し、次いでその反応混合物を濾過した。その固体を大体１３０Ｌの変性エタノールで洗浄して目的の生成物を、エタノールと痕跡量のＤＭＦで僅かに湿されているパラジウム触媒と共に、灰色の固体として得、これを次の反応で直接使用した。上記のようにして行われた合計３回の反応で、目的生成物の混合物が合計８５．７ｋｇ（収率８２〜８５％）得られた。
実施例２
４，１０−ジホルミル−２，６，８，１２−テトラアセチル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＴＡＤＦ”）の製造
７５ガロンの撹拌式オートクレーブ（鋼製反応器）に入っている、上記実施例１からの生成物の混合物８５ｋｇ（ＴＡＤＢおおよそ１５０モル）のギ酸２２０ｋｇ中撹拌溶液を水素で５回洗気した。次の４時間にわたって、おおよそ１１０モルの水素が消費され、反応温度が１６．１℃から２５．８℃まで上昇した。次の１６時間にわたって、更に２２０モルの水素が消費され、その期間の終わり近くでは反応温度は３０．４℃であった。その反応器を窒素で３回洗気し、次いで触媒を濾過により可溶性の生成物から分離した。その触媒を水２００Ｌで洗浄し、次いで拭膜式蒸発器を２０トル未満の圧力で運転して濃縮した。そのとき、蒸留は５０℃で起こった。その拭膜式蒸発器とオートクレーブは生成物に加えられた水４０Ｌと変性エタノール２０Ｌで清浄化された。その生成物を真空オーブン中、１５トル及び５０℃で乾燥することによって残っている揮発性物質を除去した。この方法により、目的の生成物が５７ｋｇ（ＴＡＤＢからの収率８６％）得られ、その際水は０．４６％、ＤＭＦは１．１％、ギ酸は９．８２％であった。
実施例３
パラジウム系触媒の比較
標準反応条件下で多数の触媒を調べた。反応は、全て、ＨＢＩＷ５０ｇ、ＤＭＦ１２５ｍＬ、無水酢酸７５ｍＬ及びブロモベンゼン１ｍＬを用いて行われた。水添反応は、全て、水素の吸収が止まるまで、最大２４時間行われた。典型的な有効反応時間は２〜４時間であった。再循環の有効性は、一回目の再循環で最初の反応で得られた収率と同様の収率が得られたことによって確認された。ＮＭＰを含む収率は一般に３〜５％高かった。多くの触媒がこの方法で卓越していることが見いだされた。幾つかの触媒は再循環に有効であることが見いだされた。結果を以下の表１に再現する：
0004083219.tif 000009
上記触媒は、ニュージャージー州（New Jersey）、サウス  プレーンフィールド（South Plainfield）のデグッサ社（Degussa Corporation）から入手したものである。表示“Ｅ”はパラジウムを表す。表示“Ｎ”及び“Ｏ”は、金属が主として酸化物の形を取っていたことを意味する。表示“Ｒ”は、金属が主として金属の形を取っていたことを意味する。表示“／Ｗ”は、触媒が水で湿潤された状態で供給されたことを意味し、一方表示“／Ｄ”は、触媒が乾燥状態で供給されたことを意味する。
一般に、ある特定の触媒は再処理しなくても本発明の方法で複数回使用可能であったが、収率は最初のサイクル後に落ちる傾向があり、そしてそれ以上のサイクルで更に落ちる傾向があることが見いだされた。このパラジウム系触媒の再循環は以下のように示される：
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１キログラムの触媒の総コストを、実際の製造実験とその触媒の使用に伴われる全コストに基づいて求めた。これらの結果を表２に示すが、それらはＥ１０１ ＮＥ／Ｗ１０％触媒について得られたものである。
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これらのデータは、このレベルで関係した触媒はＣＬ−２０・１ポンド当たり約１０ドルの製造コストに過ぎないことを示している。Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ５％触媒を用いると、パラジウムの損失が低下し、かつ精製と処理のコストも低下する。Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ１０％触媒について分析し、同じスケールについて算出すると、ＣＬ−２０・１ポンド当たりのコストは、複数回数の使用なしで、かつ再処理なしで５ドル以下となろう。もっと大きなスケールでは僅かに低いコストが達成される。これは、ニールセンがＣＬ−２０・１ポンド当たり２００ドル以上と報告したコストを著しく越える改善である。出願中の、１９８８年１２月２１日に出願された米国特許出願第０７／２９２，０２８号及び１９９２年１２月８日に出願された同第０７／９８９，３６９号明細書及びそれらの明細書で引用された文献を参照されたい。この結果は、それだけで、本発明の範囲内の方法を用いて達成されるコストの劇的な改善を示している。
実施例４
４，１０−ジベンジル−２，６，８，１２−テトラアセチル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＴＡＤＢ”）のパイロットスケールでの製造
１００ｐｓｉまでと定められた１５００ガロンのガラスライニングされた反応容器で使用するために、実施例１の方法をスケールアップした。実施例１の方法による反応を行うために、妥当なあらゆる努力をした。しかし、この反応容器に全ての試薬を装填し、そして水素の安全な導入に先立ってその反応容器を不活性ガスで洗気する所要時間量は有意に増加した。水素の吸収はそれを導入すると直ちに始まり、かつ数時間は急速であったが、消費された水素の総量は、全ＨＢＩＷをＴＡＤＢに転化するのに理論的に必要とされる量の大体５０パーセントであった。更に、温度上昇はこれより小さいスケールの場合より有意に遅かった。水素の吸収は遅く、反応に入ってその吸収がおおよそ停止するまで大体１８時間かかった。
反応混合物から所定の少量を取り出し、触媒を濾過で除去し、そして揮発性物質の大部分を減圧下で除去した。得られたガラス状物質の1Ｈ ＮＭＲは、完全なヘキサアザイソウルツィタンのケージ骨格に２つのアセチル部分と４つのベンジル部分が結合されている３種の可能な異性体化合物の混合物が主要な成分であることを示唆していた。これらを以下に示す：
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この物質はＤＭＦ、無水酢酸及び酢酸の反応混合物中では、絶対とは言えないまでも、安定であった。目的のＴＡＤＢへの遅い転化は、この部分的反応で４位と１０位のベンジル基がどんな程度にも除去されないことを証明するものであった。これは、４位と１０位のベンジル基は反応条件下でどんな程度にも除去されないと言う従来の結果と一致するものであった。
初めは未同定のままであった少量成分は、1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）中のδ４．２３に特性二重線を示した。粗製のガラス状物質をトルエンと水で希釈すると、少量成分化合物の水中溶解度が主要成分より大きいことに因り、その少量成分が主要成分から分離された。この物質の単離は、Ｎ−ベンジルアセトアミドとしてのこの物質の1Ｈ ＮＭＲによる同定を簡単にした。この同定は、Ｎ−ベンジルアセトアミドの真正試料と比較することによって立証された。反応混合物中にこの化合物が存在することは、ＨＢＩＷ出発物質の一部がその反応条件下で加水分解されて、同反応条件下アセチル化される遊離のベンジルアミンをもたらしたことを示唆している。この物質は水添分解反応の強力な毒であることが見いだされた。標準の反応条件下で処理されたＨＢＩＷについて２５グラムのスケールで行われた水添分解反応を完全に阻害するのに、０．１７ｇのＮ−ベンジルアセトアミドしか必要とされなかったのである。
これらのデータは、この反応が完結まで進まなくなる場合のシナリオを示唆している。全試薬の導入と反応容器の不活性ガスによる洗気とに必要とされる時間がより長いことで、ＨＢＩＷが酸性媒体により加水分解される機会が多くなって、Ｎ−ベンジルアセトアミドが形成され、これが次に反応が更に進行するのを阻害した。この作用は大きなスケールでの反応の時間条件下で小さいスケールの反応を行って、同じ結果が観察されたことによって立証された。
トルエンと水による抽出でジアセチル化合物の混合物からＮ−ベンジルアセトアミドが大部分除去されることが見いだされたので、大量の未濃縮反応混合物をトルエンで希釈し、そして水で数回洗浄した。そのトルエン層を拭膜式蒸発器で濃縮して固体がゆっくり結晶化する粘稠な液体にした。得られた固体は、1Ｈ ＮＭＲ分析に基づいて、Ｎ−ベンジルアセトアミドを本質的に含んでいなかった。この固体を再び元の水添分解条件に付すと、この反応でＴＡＤＢがジアセチル化合物の量に対して優れた収率で生成した。この生成物を実施例２の条件下で目的のニトロ化可能なＴＡＤＦに転化させた。初めの水添反応は完結まで進行しなかったが、その総合的影響は収率に関しては小さかった。得られたＴＡＤＦは標準法で合成されたものと区別が付かなかった。
実施例５
４，１０−ジベンジル−２，６，８，１２−テトラアセチル−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザテトラシクロ［５．５．０．０5,9．０3,11］ドデカン（“ＴＡＤＢ”）の製造
５００ガロンのプフォードラー（Pfaudler）反応器（ガラスライニングされ、加圧ガスを取り扱えうように定められた反応器）中のＤＭＦ７６５ｋｇの混合物に、ＨＢＩＷ２７０ｋｇとブロモベンゼン７．５２ｋｇを加えた。デグッサＥ１０１ ＮＥ／Ｗと表示される、水分５４％の炭素担持１０％パラジウム触媒８．７ｋｇ（触媒の乾燥重量は４．００ｋｇであった）をＤＭＦ２０Ｌで洗浄して水を除去し、そしてそのＤＭＦを捨てた。この触媒をＤＭＦで湿されている上記反応器に加えた。この混合物に無水酢酸４３８ｋｇを加えた。この容器を真空と交互にして水素で４回洗気した。洗気中に、反応器の温度が２２．１℃から２３．０℃まで上昇した。その反応混合物を、次に、洗気弁を介して反応器に導入された水素の圧力６０ｐｓｉの下で撹拌した。次の５０分間にわたって、反応温度は５２℃まで上昇し、次いでその反応器のジャケットを通して冷水を循環させてその発熱を制御した。反応期間の残りの時間、温度を５５℃以下に保った。その反応混合物を更に３．５時間撹拌した。この反応器を窒素で３回洗気し、次いでその反応混合物を濾過した。その固体を大体２００Ｌのメタノールで洗浄して目的の生成物を、エタノールと痕跡量のＤＭＦで僅かに湿されているパラジウム触媒と共に、灰色の固体として得、これを次の反応で直接使用した。この反応により、目的の生成物約１４５ｋｇ（触媒の重さは入っていない）が得られた。
本発明は、ジニトロソ中間体の形成を回避し、簡単なＣＬ−２０形成法を提供する、ＨＢＩＷの水添法を提供するものであることが認められるだろう。本発明は、更に、必要触媒量が現在知られている方法より少なく、それによってＣＬ−２０の総合製造コストを低下させる、ＨＢＩＷの水添分解法を提供する。本発明は、また、目的の最終生成物を高収率で生成させるＨＢＩＷの水添分解法も提供する。
本発明は、その本質的特徴から逸脱しない範囲で他の特定の態様でも具体化することができる。本明細書に記載した態様はあらゆる点で単なる例示説明と見なされるべきものであって、限定と考えるべきではない。本発明の範囲は、従って、以上の説明ではなく、添付請求の範囲によって指定される。