(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004038665.tif 000019
〔式中、2つのRはそれぞれ低級アルキル基を示す。
-A-は-Ph-CH2-基(-Ph-はp-フェニレン基を示す)または単結合を示す。
Bは-A-が単結合の時、8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル基を示し、-A-が-Ph-CH2-基の時、下記基(1)-(3)のいずれかを示す。
【化２】
0004038665.tif 000020
基(1)中、R1は水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、X1はCH、CR2(R2は低級アルキル基)またはNを示し、Y1はS、OまたはNR3(R3は水素原子、フェニル基またはベンゾイル基)を示し、且つ-Z1-は-CH2CH2-、-CH=CH-または-CH2CR4R5-基(R4およびR5はそれぞれ低級アルキル基)を示す。
基(2)中、-X2-Y2-Z2-は-N=C(R4)-S-(R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはフェニル基)、-N=CH-CH=CH-または-CH=N-NH-を示す。
また基(3)中、-X3-Y3-Z3-は-O-CH2-O-、-CH2CH2CH2-または-O-CH2CH2-O-を示す。〕
で表されるホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項２】
一般式(1)中、Bが基(1)で示される基である請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項３】
一般式(1)中、Bが基(2)で示される基である請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項４】
一般式(1)中、Bが基(3)で示される基である請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項５】
一般式(1)中、-A-が単結合である請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項６】
(a)一般式(1)中、Bが基(1)を示し且つ該基中、Y1がNR3である化合物、(b)一般式(1)中、Bが基(1)を示し且つ該基中、Y1がSである化合物および(c)一般式(1)中、Bが基(3)を示す化合物からなる群から選ばれる請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項７】
請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体およびこれを含有するACAT-1 (acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1)阻害剤などの医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物およびこれを利用する医薬品を提供することを目的とする。
【０００４】
本発明者らは、医薬品分野で利用できる有効成分化合物につき研究、開発を続ける過程において、下記一般式(1)で表される一連の新規化合物が、ACAT-1阻害活性を有しており、例えば動脈硬化症の予防および治療に有効であることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。
一般式(1)：
【０００６】
【化３】
0004038665.tif 000002
【０００７】
〔式中、2つのRはそれぞれ低級アルキル基を示す。
-A-は-Ph-CH2-基(-Ph-はp-フェニレン基を示す)または単結合を示す。
Bは-A-が単結合の時、8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2イル基を示し、-A-が-Ph-CH2-基の時、下記基(1)-(3)のいずれかを示す。
【０００８】
【化４】
0004038665.tif 000003
【０００９】
基(1)中、R1は水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、X1はCH、CR2(R2は低級アルキル基)またはNを示し、Y1はS、OまたはNR3(R3は水素原子、フェニル基またはベンゾイル基)を示し、且つ-Z1-は-CH2CH2-、-CH=CH-または-CH2CR4R5-基(R4およびR5はそれぞれ低級アルキル基)を示す。
基(2)中、-X2-Y2-Z2-は-N=C(R4)-S-(R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはフェニル基)、-N=CH-CH=CH-または-CH=N-NH-を示す。
また基(3)中、-X3-Y3-Z3-は-O-CH2-O-、-CH2CH2CH2-または-O-CH2CH2-O-を示す。〕
特に、本発明は、一般式(1)中、Bが基(1)で示される基であるホスホン酸ジエステル誘導体、一般式(1)中、Bが基(2)で示される基であるホスホン酸ジエステル誘導体、一般式(1)中、Bが基(3)で示される基であるホスホン酸ジエステル誘導体および一般式(1)中、-A-が単結合であるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。
【００１０】
また、本発明は、一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤を提供する。
【００１１】
更に、本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、動脈硬化症予防剤、動脈硬化症治療剤、コレステロール吸収阻害剤、LDL-コレステロール低下剤などとして有用である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明誘導体を表す前記一般式(1)およびその他の本明細書中に用いられている各基は、それらが各式に示される基として用いられる場合および該基の置換基として用いられる場合のいずれの場合も、具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素数1-6の」なる意味で用いられるものとする。
【００１３】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を例示することができる。
【００１４】
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を例示することができる。
【００１５】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を例示することができる。
【００１６】
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を例示することができる。
【００１７】
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。
【００１８】
一般式(1)で表される本発明誘導体は、優れたACAT-1阻害活性を有しており、ACAT-1阻害剤として有用である。また、この活性に基づいて、動脈硬化症予防剤、動脈硬化症治療剤、コレステロール吸収阻害剤、LDL-コレステロール低下剤などとして、医薬品分野で有用である。
【００１９】
特に、医薬品分野で好適な本発明誘導体としては、以下の各化合物を挙げることができる。
(a)：一般式(1)中、Bが基(1)を示し且つ該基中、Y1がNR3である化合物、
(b)：一般式(1)中、Bが基(1)を示し且つ該基中、Y1がSである化合物、および
(c)：一般式(1)中、Bが基(3)を示す化合物。
【００２０】
以下、本発明誘導体の製造法を詳述する。
【００２１】
本発明誘導体は、例えば下記反応工程式-1および-2に示す方法に従って製造することができる。
【００２２】
【化５】
0004038665.tif 000004
【００２３】
〔各式中、Rは一般式(1)に同じ。B1は前記基(1)-(3)のいずれかの基を示す。但し、B1が前記基(1)であって且つ該基(1)中のY1がNHである場合を除く。Xはハロゲン原子を示す。〕
反応工程式-1に示す方法によれば、公知のカルボン酸ハロゲン化物(2)とアミン類(3a)とを反応させることにより、本発明化合物(1a)を得ることができる。
【００２４】
上記反応は、脱酸剤の存在下に適当な溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。好ましい脱酸剤の具体例としては、トリエチルアミン、N,N-ジエチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの第三級アミン類を挙げることができる。溶媒としては、一般によく知られている各種のもの、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテルなどの芳香族ないし脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノンなどのケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合溶媒などを使用することができる。上記反応におけるカルボン酸ハロゲン化物(2)とアミン類(3a)との使用割合は、特に限定されず適宜決定することができる。通常好ましくは後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いる。また、脱酸剤は、通常カルボン酸ハロゲン化物(2)に対して、等モル量〜過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下および加熱下のいずれでも進行する。一般には、室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用するのがよく、約0.5-24時間程度で反応は終了する。
【００２５】
B1が前記基(1)であって且つ該基(1)中のY1がNHである化合物は、上記で得られるY1基としてNR3(R3=ベンゾイル基)基を有する対応化合物を脱ベンゾイル化することにより収得できる。この脱ベンゾイル化反応は、常法に従って実施することができる。
【００２６】
【化６】
0004038665.tif 000005
【００２７】
〔各式中、Rは一般式(1)に同じ。B2は8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル基を示す。尚、各R(3つ)は、同一であっても、異なっていてもよい。〕
反応工程式-2に示す方法によれば、公知のホスホノギ酸トリエステル(4)とアミン類(3b)とを反応させることにより、本発明化合物(1b)を得ることができる。
【００２８】
上記反応は、適当な非プロトン性溶媒中で、ホスホノギ酸トリエステル(4)に対して等モル量〜過剰量のアミン類(3b)と、該アミン類に対して等モル量〜過剰量の水素化ナトリウムを用いて実施することができる。特に好ましい上記溶媒としては、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、THFなどを挙げることができる。また、反応条件としては、一般に0℃から室温付近の温度条件を採用することができる。反応は一般に約12-24時間で終了する。
【００２９】
尚、前記反応工程式-1および-2において原料として利用されるアミン類(3a)および(3b)は、その有する基Bの種類に応じて、例えば下記反応工程式-3から-5に示す方法に従いそれぞれ製造することができる。
【００３０】
【化７】
0004038665.tif 000006
【００３１】
〔各式中、R1、X1およびXは前記に同じ。Y1'はS、O、NR3(R3はフェニル基またはベンゾイル基)または-CH=CH-基を示し、-Z1'-は-CH2CH2-または-CH2-基を示す。〕
反応工程式-3に示す方法によれば、公知の化合物(5)のハロゲン化反応およびこれに引き続き得られる化合物(6)とチオ尿素との反応によって、前記基(1)として示される基または8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル基を有する所望のアミン類(3c)を得ることができる。
【００３２】
上記化合物(5)のハロゲン化反応は、適当なハロゲン化剤を用いて不活性溶媒中で実施できる。ハロゲン化剤としては、通常用いられる各種のもの、例えばフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドや、臭素、沃素などのハロゲン単体を利用できる。これらの内で、臭素、沃素などのハロゲン単体を用いる場合は、反応系内に更に塩化アルミニウム、三弗化硼素などのルイス酸を共存させるのが好ましい。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、THF、1,4-ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類などおよびこれらの混合溶媒を例示できる。上記反応におけるハロゲン化剤の使用量は、化合物(5)に対してほぼ等モル量〜少過剰量とするのがよい。反応は、氷冷下〜室温付近の温度条件で、約2-5時間程度で終了する。
【００３３】
上記反応により得られるハロゲン化物(6)とチオ尿素との反応は、チオ尿素をハロゲン化物(6)に対してほぼ等モル量用いて、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどの不活性溶媒中、溶媒の還流温度またはその付近の温度条件下に約1-12時間を要して行われる。
【００３４】
【化８】
0004038665.tif 000007
【００３５】
〔各式中、X1、Y1'およびR1は前記に同じ。〕
反応工程式-4によれば、前記反応工程式-3で得られる化合物中、-Z1'-が-CH2CH2-である化合物(3c')を公知のキノン類と反応させることにより、化合物(3d)を得ることができる。
【００３６】
該反応は、適当な溶媒中、化合物(3c')に対して等モル量〜過剰量のキノン類を用いて実施することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテルなどの芳香族乃至脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、THF、1,4-ジオキサンなどの鎖状乃環状エーテル類などを例示することができる。キノン類としては、2,3,5,6-テトラクロロ-1,4-ベンゾキノン(クロラニル)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)を好ましいものとして例示することができる。反応は室温から溶媒の還流温度付近の温度条件下に実施され、通常約3-12時間で終了する。
【００３７】
【化９】
0004038665.tif 000008
【００３８】
〔各式中、X2、Y2、Z2、X3、Y3およびZ3は前記に同じ。Mはアルカリ金属またはNH4を示す。
【００３９】
反応工程式-5に示す方法によれば、公知のアミン類(7)または(8)に、チオシアン酸塩と臭素とを反応させ、次いで常法に従いアルカリ処理により臭化水素塩を除くことにより、所望のチアゾールアミン類(3e)または(3f)を得ることができる。チオシアン酸塩としては、例えばチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウムなどを使用できる。上記反応は、適当な溶媒中で実施される。溶媒としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸などの脂肪族カルボン酸を例示できる。上記反応におけるアミン類(7)または(8)に対するチオシアン酸塩(M-SCN)の使用割合は、特に限定されないが、通常約2倍モル量〜4倍モル量程度の範囲から選ばれるのがよい。また臭素は、アミン類(7)または(8)に対して、等モル量〜2倍モル量程度用いるのが望ましい。反応温度としては、氷冷下〜室温付近の温度条件を採用できる。反応は、通常約12-24時間程度で終了する。
【００４０】
【化１０】
0004038665.tif 000009
【００４１】
〔各式中、X1、R1およびRは前記に同じ。但し、R1は低級アルコキシカルボニル基であってはならない。R2はフェニル基を示す。〕
反応工程式-6に示す方法によれば、反応工程式-1に示す方法により得られる本発明化合物(1c)(Bが基(1)に示される基であり且つ該基中Y1がNR3(R3=ベンゾイル基)およびZ1が-CH2CH2-である化合物)をアルカリ加水分解することにより、対応するY1基がNHおよびZ1が-CH=CH-である本発明化合物(1d)を得ることができる。
【００４２】
上記アルカリ加水分解反応は、一般に塩基の存在下に適当な溶媒中で実施される。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を好ましく使用できる。溶媒としては、水、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、THF、1,4-ジオキサンなどの鎖状乃至環状エーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類を使用できる。上記反応における化合物(1c)に対する塩基の使用割合は、特に限定されないが、通常1-3倍モル量程度の範囲から選ばれる。反応は、冷却下、室温下および加熱下のいずれでも進行するが、通常は氷冷下から室温付近の温度条件下に実施され、一般に約1-12時間程度で終了する。
【００４３】
本発明化合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離、精製できる。該手段としては、一般に用いられる各種の手段、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などが挙げられる。
【００４４】
本発明は、一般式(1)で表される本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物をも提供する。該医薬組成物は、本発明化合物と製剤学的に許容される担体とを用いて、一般的な医薬製剤の形態に調整されて実用される。
【００４５】
本発明医薬組成物に利用される製剤学的に許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などを例示できる。これらは調整される医薬製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００４６】
医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて適宜選択できる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、軟膏剤などが挙げられる。
【００４７】
錠剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。
【００４８】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
【００４９】
坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用できる。
【００５０】
カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどの充填して調製される。
【００５１】
液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【００５２】
ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイトなどを使用できる。
【００５３】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させることもできる。
【００５４】
本発明医薬組成物中に配合される本発明化合物(有効成分化合物)の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。通常医薬組成物中に、約0.5-90重量％、好ましくは約1-85重量％程度配合されるのがよい。
【００５５】
本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００５６】
本発明医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。通常有効成分である本発明化合物の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ましくは1-10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回または2-4回に分けて投与することができる。
【００５７】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。また、本発明化合物につき行われた薬理試験例および本発明化合物を有効成分とする医薬の製剤例を挙げる。
【００５８】
尚、参考例1における1H-NMRはCDCl3中で、参考例3におけるそれはCDCl3-CD3OD(10:1)中で、その他の各例におけるそれらはDMSO-d6中で、それぞれ内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。
【００５９】
【参考例１】
4,5-ジヒドロチエノ[3',2':3,4]ベンゾ[2,1-d]チアゾール-2-イルアミンの製造
4-ケト-4,5,6,7-テトラヒドロチアナフセン7.8gをクロロホルム100mLおよびメタノール10mLの混合溶媒に溶解し、これにフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド20.4gを加えて室温で12時間撹拌した。混合物に水500mLを加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。
【００６０】
得られた5-ブロモ-4-ケト-4,5,6,7-テトラヒドロチアナフセンを精製することなく、これにエタノール200mLとチオ尿素3.9gとを加えて70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノール-n-ヘキサンより再結晶して、標記化合物の臭化水素塩9.7gを得た。得られた化合物の構造および物性を表1に示す。
【００６１】
【参考例２−５】
参考例1と同様にして表1に示す各原料化合物(アミン類)を合成した。得られた各化合物の構造および物性を表1に示す。
【００６２】
【参考例６】
チエノ[3',2',:3,4]ベンゾ[2,1-d]チアゾール-2-イルアミンの製造
4,5-ジヒドロチエノ[3',2',:3,4]ベンゾ[2,1-d]チアゾール-2-イルアミンの臭化水素塩3.35gをジオキサン20mL中に懸濁させ、これに2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノパラベンゾキノン(DDQ)5.1gを加えて室温で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた粗結晶をエタノール-n-ヘキサンより再結晶して、標記化合物の臭化水素塩2.9gを得た。得られた化合物の構造および物性を表1に示す。
【００６３】
尚、表1における各基の略号による表示は、次のものを示す。以下の表においても同様とする。
【００６４】
Et:エチル基、Me:メチル基、Ph:フェニル基、Pr:n-プロピル基
【００６５】
【表１】
0004038665.tif 000010
【００６６】
1)  1H-NMR(δ: ppm, CDCl3, 内部標準: TMS):
2.9-3.0(m, 2H), 3.0-3.1(m, 2H), 7.32(d, J=5.2Hz, 1H), 7.46(d, J=5.2Hz, 1H)
2)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
1.18(t, J=7.6Hz, 3H), 2.05(s, 3H), 2.7-2.8(m, 6H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.6-7.7(m, 2H)
3)  1H-NMR(δ: ppm, CDCl3-CD3OD=10:1, 内部標準: TMS):
2.9-3.1(m, 4H), 6.74(d, J=2.0Hz, 1H), 7.35(d, J=2.0Hz, 1H)
4)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
1.21(s, 6H), 1.39(t, J=7.1Hz, 3H), 2.28(s, 3H), 2.38(s, 2H), 4.38(q, J=7.1Hz, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H)
5)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
1.20(s, 6H), 3.37(s, 2H), 6.94(s, 2H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.69(s, 1H)
6)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
7.7-7.9(m, 4H)
【００６７】
【参考例７】
ベンゾ[1,2-d;4,3-d']ビスチアゾール-2-イルアミンの製造
6-アミノベンゾチアゾール2.3gとチオシアン酸カリウム5.7gの酢酸70mL懸濁液を氷冷撹拌し、これに臭素4.5gの酢酸6mL溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応温度を徐々に室温に戻し12時間撹拌した。反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層の不溶物を濾去し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエーテル洗浄して、標記化合物の結晶1.3gを得た。得られた化合物の構造および物性を表2に示す。
【００６８】
【参考例８】
7-エチルベンゾ[1,2-d; 4,3-d']ビスチアゾール-2-イルアミンの製造
(1)  2-エチルベンゾチアゾールの合成
氷冷撹拌した2-アミノチオフェノール17.0gに塩化プロピオニル12.6gをゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応温度を徐々に150℃まで上昇させ、24時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、反応混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製して、2-エチルベンゾチアゾール15.3gを得た。
(2)  2-エチル-6-ニトロベンゾチアゾールの合成
氷冷撹拌した濃硫酸10mL中に2-エチルベンゾチアゾール9.8gをゆっくりと滴下し、続いて濃硝酸8.1gをゆっくりと滴下した。反応温度を0℃から徐々に室温まで戻し、更に6時間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ込み、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をクロロホルム-n-ヘキサンから再結晶して、2-エチル-6-ニトロベンゾチアゾール7.5gを得た。
(3)  6-アミノ-2-エチルベンゾチアゾールの合成
上記(2)で得られた化合物7.0gのエタノール300mL溶液に、塩化錫(II)二水和物38.0gを加え、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水400mL中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して、6-アミノ-2-エチルベンゾチアゾール5.0gを得た。
(4)  7-エチルベンゾ[1,2-d; 4,3-d']ビスチアゾール-2-イルアミンの合成
6-アミノ-2-エチルベンゾチアゾール5.0gとチオシアン酸カリウム10.6gとの酢酸50mL懸濁液を氷冷撹拌し、該液に臭素8.1gの酢酸10mL溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応温度を徐々に室温に戻し、更に12時間撹拌した。反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ込んでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層の不溶物を濾去し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物の結晶3.0gを得た。得られた化合物の構造および物性を表2に示す。
【００６９】
【参考例９】
7-フェニルベンゾ[1,2-d; 4,3-d']ビスチアゾール-2-イルアミンの製造
(1)  6-ニトロ-2-フェニルベンゾチアゾールの合成
氷冷撹拌した濃硫酸11mL中に2-フェニルベンゾチアゾール7.6gのクロロホルム30mL溶液をゆっくりと滴下し、続いて濃硝酸4.8gをゆっくりと滴下した。反応温度を0℃から徐々に室温まで戻し、更に4時間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ込み、2N水酸化ナトリウム水溶液中を加えてアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧したに濃縮した。得られた残渣にn-ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取して、6-ニトロ-2-フェニルベンゾチアゾール4.2gを得た。
(2)  6-アミノ-2-フェニルベンゾチアゾールの合成
上記(1)で得られた化合物4.2gのエタノール150mL溶液に、塩化錫(II)二水和物18.0gを加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて中性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶して、6-アミノ-2-フェニルベンゾチアゾール2.6gを得た。
(3)  7-フェニルベンゾ[1,2-d; 4,3-d']ビスチアゾール-2-イルアミンの合成
6-アミノ-2-フェニルベンゾチアゾール2.4gとチオシアン酸カリウム3.4gとの酢酸18mL懸濁液を氷冷撹拌し、該液に臭素2.6gの酢酸4mL溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応温度を徐々に室温に戻し、更に12時間撹拌した。反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層の不溶物を濾去し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物の結晶1.2gを得た。得られた化合物の構造および物性を表2に示す。
【００７０】
【参考例１０および１１】
適当な原料化合物を用いて参考例8と同様にして、表2に示す各化合物(アミン類)を合成した。得られた化合物の構造および物性を表2に示す。
【００７１】
【参考例１２】
適当な原料化合物を用いて参考例9と同様にして、表2に示す化合物(アミン類)を合成した。得られた化合物の構造および物性を表2に示す。
【００７２】
【参考例１３−１７】
適当な原料化合物を用いて参考例7と同様にして、表2および表3に示す各化合物(アミン類)を合成した。得られた化合物の構造および物性を表2および表3に示す。
【００７３】
尚、表2における各基の略号による表示は前記表1に同じである。また、表中、Prはプロピル基を示す。
【００７４】
【表２】
0004038665.tif 000011
【００７５】
【表３】
0004038665.tif 000012
【００７６】
7)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
7.57(d, J=8.7Hz, 1H), 7.72(brs, 2H), 7.93(d, J=8.7Hz, 1H), 9.23(s, 1H)
8)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
1.37(t, J=7.6Hz, 3H), 3.11(q, J=7.6Hz, 2H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H), 7.66(brs, 2H), 7.77(d, J=8.6Hz, 1H)
9)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
7.5-7.6(m, 4H), 7.81(brs, 2H), 7.92(d, J=8.7Hz, 1H), 8.0-8.1(m, 2H)
10)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
2.89(s, 3H), 7.54(d, J=8.7Hz, 1H), 7.75(brs, 2H), 7.83(d, J=8.7Hz, 1H)
11)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
0.99(t, J=7.4Hz, 3H), 1.82(m, 2H), 3.06(t, J=7.4Hz, 2H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H), 7.66(brs, 2H), 7.78(d, J=8.6Hz, 1H)
12)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
2.79(s, 3H), 7.45(d, J=8.6Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 7.75(d, J=8.6Hz, 1H)
13)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
7.51(dd, J=4.3, 8.2Hz, 1H), 7.74(brs, 2H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.23(d, J=8.2Hz, 1H), 8.8(m, 1H)
14)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
7.21(d, J=8.6Hz, 1H), 7.46(brs, 2H), 7.57(d, J=8.6Hz, 1H), 8.04(brs, 1H), 13.25(brs, 1H)
15)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
5.97(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.21(brs, 2H), 7.25(s, 1H)
16)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
2.0-2.1(m, 2H), 2.9-3.0(m,4H), 7.26(s, 1H), 7.35(brs, 2H), 7.53(s, 1H)
17)  1H-NMR(δ: ppm, DMSO-d6, 内部標準: TMS):
4.2(m, 4H), 6.81(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.23(brs, 2H)
【００７７】
【実施例１】
ジイソプロピル 4-[(4,5-ジヒドロチエノ[3',2':3,4]ベンゾ[2,1-d]チアゾール-2-イル)カルバモイル]ベンジルホスホナートの製造
4,5-ジヒドロチエノ[3',2':3,4]ベンゾ[2,1-d]チアゾール-2-イルアミンのピリジン20mL懸濁液を氷冷撹拌下、これに4-[(ジイソプロポキシホスホリル)メチル]ベンゾイル クロリド3.8gの塩化メチレン20mL溶液をゆっくりと滴下した。室温で12時間撹拌後、水50mLを加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を10%塩酸水溶液50mLで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノール-n-ヘキサンより再結晶して、標記化合物の無色結晶1.3gを得た。得られた化合物の構造および物性を表4に示す。
【００７８】
【実施例２−１１】
参考例1-6で得た各化合物を一方の原料化合物として用いて、実施例1と同様にして、表4に示す各化合物を合成した。各表には得られた化合物の構造および物性を並記する。
【００７９】
【実施例１２】
ジイソプロピル 4-[(8-エチル-7-メチル-6H-チアゾロ[4,5-e]インドール-2-イル)カルバモイル]ベンジルホスホナートの製造
ジイソプロピル 4-[(6-ベンゾイル-8-エチル-7-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-e]インドール-2-イル)カルバモイル]ベンジルホスホナート(実施例9で得られた化合物)1.8gのエタノール20mL溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液1.6mLを加えて室温で3時間撹拌した。反応混合液中に10%塩酸水を加えてpHを2に調整し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物0.2gを得た。得られた化合物の構造および物性を表4に示す。
【００８０】
尚、表4における各基の略号による表示は前記各表に同じである。また、表中、i-Prはイソプロピル基を示す。
【００８１】
【表４】
0004038665.tif 000013
【００８２】
【実施例１３−２４】
参考例7-17で得た各化合物を一方の原料化合物として用いて、実施例1と同様にして、表5および表6に示す各化合物を合成した。各表には得られた化合物の構造および物性を並記する。
【００８３】
尚、表5および6における各基の略号による表示は前記各表に同じである。
【００８４】
【表５】
0004038665.tif 000014
【００８５】
【表６】
0004038665.tif 000015
【００８６】
【実施例２５】
ジエチル N-(8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル)カルバモイルホスホナートの製造
2-アミノ-8H-インデノ[1,2-d]チアゾール1.50gとトリエチル ホスホノホルマート3.20gを乾燥DMF20mlに溶解させ、氷冷撹拌下にこの混合物中に60%水素化ナトリウム0.44gを少量ずつ加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物に10%塩酸50mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：酢酸エチル=1:1)に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶して、目的化合物の淡褐色結晶0.15gを得た。得られた化合物の構造および融点を下記表7に示す。
【００８７】
【表７】
0004038665.tif 000016
【００８８】
【薬理試験例１】
ACAT-1阻害作用試験1
実施例で得た本発明化合物のACAT-1阻害活性を以下の通り試験した。ACAT-1酵素活性の測定は、再構成法(reconstituted vesicle assay) [J. Lipid Res., 29, 1683-1692 (1988)、Biochem. Biophys. Acta, 982, 187-195 (1989)、J. Biol. Chem., 270, 29532-29540 (1995)]に従った。
【００８９】
I. Broken Homoginateの作製
SW-13細胞(ヒト副腎皮質癌由来細胞)を、10%ウシ胎児血清(FBS)含有L-15培地中、炭酸ガスインキュベーター内で、培養プレートにコンフレントになるまで培養した。
【００９０】
文献記載の方法[hypotonic shock and scrapping method, Anal. Biochem., 116, 298-302 (1981)]に従い、Broken Homoginateを採取した。蛋白定量(Bradford 法)を行い、使用するまで、-80℃で保存した。
【００９１】
II. Cholesterol/Phosphatidylcholine(Chol/PC)vesicleの作製
チャンらの方法[Chang, T.Y., et al., Anal. Biochem., 157, 323-330 (1986)]に従い、Chol/PC vesicle (Chol/PC=3.9 mM/12.8mM)を作製した。
【００９２】
III. 5×DOC/PCの作製
ホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)50mgを50mg/mL sodium deoxycholate-Buffer A (50mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 0.05mM PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride, 和光純薬株式会社、pH 7.8)5 mLに溶解した。
【００９３】
IV. 酵素液の作製
蛋白濃度2.5mg/mLのBroken Homoginate 2.6mLに、5×DOC/PC 0.65 mLを加え、攪拌後、氷中で20分放置した。これに、Chol/PC vesicle 22 mLを加え、攪拌し、さらに氷中で20分放置した。遠心後、浮遊物を除去し、これを酵素液とした。
【００９４】
V. アッセイ
被験物質は、1×10-2mol/Lの濃度となるようにDMSOに溶解した。
【００９５】
ネジ口ガラス試験管に、被験物質あるいはDMSO(コントロールとして)2.5μL、酵素液200μL、基質溶液(150 mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、15mg/mL BSA (FFA free)、2mM DTTおよび0.1mM [1-14C]oleoyl coenzyme A (8.0Ci/mol))50μLを加えた。37℃で30分間反応させた。ヘキサン4mL、2M NaCl 1 mLおよび[3H]-cholesteryl oleate添加エタノール1mL(約10000 dpm)を加え、反応を停止させた。5分間振盪後、遠心し、上層のhexane相のうち2mLをガラス試験管に移し、また1mLをシンチレションバイアルに移した。
【００９６】
ガラス試験管中のヘキサン相は、窒素ガス気流下で溶媒を除去し、得られた脂質抽出物をクロロホルム／メタノール(2:1)混合液100μLに再溶解後、TLCプレートへスポットした。TLCプレートを、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸(73:25:2)で展開し、バイオイメージアナライザーBSA2000II(富士フィルム株式会社製)で、コレステロールエステル画分の14Cを定量した。
【００９７】
また、シンチレーションバイアル中のヘキサン相は、シンチレーションカクテルを加え、3Hをカウントし、加えた[3H]-cholesteryl oleate添加エタノールの3H量より抽出効率を計算した。抽出効率より生成した全コレステロールエステル量を計算した。コントロールの場合と比べ、被験物質添加時に減少する生成全コレステロールエステル量を、パーセント表示したものを、ACAT-1酵素阻害率とした。
【００９８】
VI. 結果
被験物質として前記各実施例で得た本発明化合物を用いて得られた上記試験の結果を下記表8に示す。
【００９９】
【表８】
0004038665.tif 000017
【０１００】
VII. 考察
表8に示される結果より、本発明化合物は優れたACAT-1阻害活性を有することが明らかである。
【０１０１】
このようなACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化予防剤およびコレステロール吸収阻害剤として有効であることは、例えばThe Journal of Biological Chemistry, Vol.276, No.28, July 14, pp.21324-21330, 2000およびThe Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.36, September 8, pp.28083-28092, 2000の記載から明らかである。
【０１０２】
また、ACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化症の治療およびLDL-コレステロールの低下に有効であることは、「日本臨床」59巻増刊号3 (2001)、第675-680頁の記載から明らかである。
【０１０３】
【薬理試験例２】
ACAT-1阻害作用試験2(THP-1細胞泡沫化抑制作用試験)
実施例で得た化合物を被験物質として、これらのTHP-1細胞泡沫化抑制作用(ACAT-1阻害作用)を以下のとおり試験した。
【０１０４】
I.試験方法
24ウェルプレートに、1ウェルあたり7.5×105細胞となるように200 nM フォルボール 12-ミリステート 13-アセテート(phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA)添加10% FBS-RPMI1640培養液で調整したTHP-1細胞を播種し、炭酸ガスインキュベーター内で3日間培養して、マクロファージ様細胞へと分化させた。RPMI1640培養液で1回洗浄した後、培養液を5% Lipoprotein Deficient Serum (LPDS; R. J. Mayer, et al., J. Biol. Chem., 266, 20070 (1991): D. E. Vance, et al., Biochem. Biophys. Acta, 792, 39 (1984))-RPMI1640 1mL/ウェルに変更して、更に8時間培養した。8時間後、蛋白濃度50μg/mLのアセチルLDL (Ac LDL; 袴田秀樹ら、「動脈硬化＋高脂血症研究ストラテジー」、pp36-41(1996)秀潤社)、BSA-[14C] oleate complex(J. L. Goldstein, et al, Method. Enzymol., 98, 241 (1983))2.5μLおよび被験物質(最終濃度：1×10-5mol/L)を加えた5% LPDS-RPMI1640培養液500μLに培養液を交換した。16時間培養した後、細胞を0.3% BSA-PBS(-)で1回、PBS(-)で2回洗浄した。細胞内の脂質成分を抽出するために、1ウェルあたりヘキサン/2-プロパノール(3:2) 0.5mLを加えて静置した。30分後、抽出液をガラス試験管にプールした。同じ抽出操作をもう一度繰り返し、先の抽出液と合わせ、窒素ガス気流下で溶媒を除去した。得られた脂質抽出物をクロロホルム/メタノール(2:1)100μLで再溶解し、TLCプレートにスポットした。TLCプレートは、ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(73:25:2)で展開し、オートラジオグラフィーにより、コレステロールエステル画分の14Cを定量した。定量には、バイオイメージアナライザーBAS2000II(富士フィルム株式会社製) を用いた。また、脂質抽出の終わった各ウェルに0.1N NaOH-0.1% SDS 0.3mLを加え、ラバーポリスマンでプレートに付着している細胞を剥がし回収した。この細胞可溶化液中の蛋白量をBCA Protein Assayキット(PIERCE社)にて定量した。
【０１０５】
定量したコレステロールエステル量(pmol)を蛋白量(mg)で割った値と、被験物質を加えなかった場合のそれとを比較して減少率(%)を算出し、これを被験物質のTHP-1細胞泡沫化抑制率(%)として、被験物質のACAT-1活性の指標とした。
【０１０６】
II.結果
試験の結果を、下記表9に示す。
【０１０７】
【表９】
0004038665.tif 000018
【０１０８】
III. 考察
表9に示される結果からも、表7に示される結果からと同様に、一般式(1)に示される本発明化合物が優れたACAT-1阻害活性を有することが判る。
【０１０９】
このようなACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化予防剤およびコレステロール吸収阻害剤として有効であることは、例えばThe Journal of Biological Chemistry, Vol.276, No.28, July 14, pp.21324-21330, 2000およびThe Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.36, September 8, pp.28083-28092, 2000の記載から明らかである。
【０１１０】
また、ACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化症の治療およびLDL-コレステロールの低下に有効であることは、「日本臨床」59巻増刊号3 (2001)、第675-680頁の記載から明らかである。
【０１１１】
【製剤例１】
有効成分として、実施例1で得た本発明化合物を用いて、1錠当りその300mgを含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。
実施例1で得た本発明化合物                           600g
乳糖(日本薬局方品)                                   67g
コーンスターチ(日本薬局方品)                         33g
カルボキシメチルセルロースカルシウム(日本薬局方品)   25g
メチルセルロース(日本薬局方品)                       12g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品)                3g
即ち、上記処方に従い、実施例1で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【０１１２】
【製剤例２】
有効成分として、実施例1で得た本発明化合物を用いて、1カプセル当りその200mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(2000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例1で得た本発明化合物              400g
結晶セルロース(日本薬局方品)            60g
コーンスターチ(日本薬局方品)            34g
タルク(日本薬局方品)                     4g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品)   2g
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。