(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
各々のコーティングによって互いに区別される粒子の少なくとも２つの集団を含む多粒子製薬組成物の調製方法であり、前記組成物は２４時間にわたり１または２の投与によって１又はそれ以上の活性成分の十分な量を、提供するべき患者の体に与える複数連続的に制御された放出を有し、以下の連続する工程：
ａ．多数の類似の薬用球体及び１又はそれ以上のコーティング生産物を出発物質として調製する工程；
ｂ．前記多数の類似の薬用球体が、調製されるべき製薬組成物に含有されることが求められている集団と同じ数のフラクションに分割される工程；
ｃ．前記フラクションが、単一及び唯一のコーティング設備内に連続的に導入される工程；
ｄ．この唯一の設備内において、最後のフラクションの除外の可能性と共に、各フラクションを、１又はそれ以外の上記コーティング生産物と等しい数のフラクションを用いてコーティング処理を受けさせる工程であって、薬用球体の与えられたフラクションのコーティングは、先行のコーティング処理を既に受けているフラクションの薬用球体の存在下において、各集団に関連する薬用球体の均質な分布が全体として得られるまで実行され、各集団の球体は、最後の集団の除外の可能性とともに、前記集団を特徴付けるコーティングを有する、工程；
ｅ．工程ｄで得た上記多数の粒子が、次いで、求める製薬組成物を構成するために成形する工程
を含む事を特徴とする、方法。
【請求項２】
薬用球体のコーティング用の単一の設備が、流動化床の原理に従って連続的に又は不連続的に操作され、且つ「流動床コーター」の名称の下での販売において知られる型の装置によって構成されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
薬用球体のコーティング用の単一の設備が、標準タービンの原理に従って連続的に又は不連続的に操作されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
薬用球体の作製が、活性物質の流動化床への適用によって単一の設備内部の中性中心から出発することで達成されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、２４時間にわたり１種又はそれ以上の活性成分の十分な量を、供給すべき患者の体内に、１のみ又は２の投与を用いて与えるそれらのタイプの、複数の連続する制御された放出（plurality of sequences of controlled release）を持った、多粒子製薬形態（multiparticulate pharmaceutical）の調製方法に関する。
当該タイプの製薬形態は、活性成分の１又はそれ以上の吸収ピークの存在において、インビボで翻訳される活性成分のインビトロでの非直線的な放出の獲得に至る。
これらの製薬形態において、該活性物質は、任意に中性中心（neutral centres）に基づいた多数の医薬用粒子（medicinal particles）又は球体（spheroids）によって構成される。薬用粒子又は球体は、少なくとも２つのフラクション又はグループのそれぞれに属し、各フラクションは活性成分のインビトロで与えられる崩壊プロフィールを誘導する物理化学的特徴をそのコーティングによって区別している；該フラクションの一つは、コーティングを持たないことが可能であり；これら薬用球体（medicinal spheroids）の粒径は、一般に０．１から１．５ｍｍまでである。異なるフラクションに属する薬用球体は、ゼラチンカプセル又は錠剤のような充填剤を形成する；それらは、このグループの中に均質的に分配される。
当該タイプの製薬形態は、約２０年間存在している；商標SEGLORの下に販売される専売薬が、ジヒドロエルゴタミン且つ1978年からフランス市場を基礎として特に知られる。それは、各フラクションの調製及びそれらが一度調製されたこれらフラクションの混合をそれぞれ意図した一組の設備の使用を備えたプロセスによって調製され得る。
これら周知のプロセスは、それらの複雑さのために、使用する設備の操作と部品のために当該製薬形態のコスト価格の増加を含む。
製薬工業の永続的な使命は、医薬品のコスト価格を最適化することであり、本出願人は、十分に低い単位コストで得られている既存の製薬形態のそれらに少なくとも均等である固有の属性を当該タイプの製薬形態を生産するのに適当な簡略化したプロセスに合致することを自身の目標に設定する。
また広範囲にわたるリサーチの後、それがこの目標に一致したプロセスと完全に一致していることを信じる。
この方法は、それのコーティングによって区別された粒子の少なくとも２つの集団を含む、当該タイプの製薬形態が、多数の類似の薬用球体及び１又はそれ以上のコーティング生産物から出発する単一及び唯一のコーティング設備の中で、多数の薬用球体が調製されるべき製薬形態によって含有されることが要求される集団と同じ数のフラクションに分割されること、かくして得られた薬用球体フラクションが、この一つの設備において、最後のフラクションの除外の可能性と共に、１又はそれ以外の上記コーティング生産物の等しい数のフラクションを用いてコーティング処理を受けさせるために単一のコーティング設備内に連続的に導入されること、薬用球体の与えられたフラクションのコーティングが、先行のフラクション又はコーティング処理を既に受けているフラクションの薬用球体の存在において実行されること、かくして処理した複数の薬用球体が、薬用球体の各フラクション又は集団の均質な分布のある内部の全体を構成すること、各フラクションの球体が、それの一つの除外の可能性とともに、それにより特徴付けされるコーティングを有すること、上記多数の粒子が、次いで求める製薬形態を構成するための形態とされること、を好ましくは連続して調製されることを特徴とする。
該薬用球体を調製するために、活性物質が中性中心（neutral centre）に添加され得る；この終わりに、以下の周知のプロセスの１又はそれ以外が使用される：
−  タービンを用いる中性中心への活性物質の適用
−  流動化床を用いる中性中心への活性物質の適用。
流動化空気床を用いる活性物質の直接輪転顆粒化（direct rotogranulation）によって、又は押出し球状化（extrusion-spheronization）プロセスによってのいずれか一方で、中性中心を用いることなく薬用球体を調製することも可能である。
本発明に従う方法において用いる薬用球体をコーティングするための単一の設備（single piece of equipment）は、流動化床（fluidized bed）の原理に従い又は標準タービン（standard turbine）の原理に従い連続的に又は不連続的に操作される。
流動化床の原理に従って操作する設備の場合において、これは例えば、ＧＰＣＧの名称の下にGlatt社から販売される、「Kugel-Coater」の名称の下にHuttlin社により販売される又は「Flow coater」の名称の下にFreund社によって販売される、「Fluid bed coater」の名称によって販売において周知のそれらのタイプの装置により構成され得る。
標準タービンの原理に従って操作される設備の場合において、Mastra社によって販売されるタービンが使用できる。
本発明は、後述の補足的な記載及び有効な道具に関して非制限的な実施例を用いて更に良好に理解することができるであろう。
現象の２つの主なグループに一致するコートされた又は未コートの薬用球体からの活性成分の放出の一般的な原理を再認識すべきである：
−  活性成分の連続的な放出に伴うコーティングポリマーの浸食、
−  コーティング膜及び／又は架橋化マトリックスを通しての活性成分の放散。
少なくとも一方の急速な放出を有する、及び少なくとも他の１つの緩和な放出を有する、これら球体の少なくとも２つのフラクションを含んだ薬用球体の混合物は、活性成分のいわゆる「初期の投薬量」の（急速なフラクション）、及び活性成分のいわゆる「維持投薬量」の（緩和なフラクション）の１つ及び同じ製薬形態を経て同時的な投与を与えるための標準の形式において用いられる。
このタイプの製薬形態は、患者の体内に、１又はそれ以上の活性成分の最小治療用濃度が、一日当たり２のみ、又は１のみの投与を用いる間に永続的に維持されるように実行される治療的プロトコールを与える。
本発明に従うそのような製薬形態の調製を企図するために、それは以下の通り又は均等な手法においてなされる。
最初に、未コートの薬用球体が調製される。
これをなすために、その操作は、本出願人による米国特許第5,229,135号中に示されるように、一般的に約０．１〜約１．５ｍｍまでの、好ましくは０．４から０．７ｍｍの粒径を持った且つ有利にはサッカロースとデンプンで構成された好適な球の中性中心上に、１００μｍより少ない粒径を持った粉末の形態において一般的である、活性成分を与えて固定化することによって続けることができる。
そのような中性中心は、「non-pareils」の名称の下に商業的に利用でき、及びとりわけMendell社によって製造及び販売される。
該中性中心はまた、有利には、活性成分自身の結晶によって又はサッカロース、ラクトース及びセルロースのような製薬学的な使用のための賦形剤によって構成され；これらの中性中心の粒径は一般に約０．０５から約０．３ｍｍ、好ましくは０．１５から０．２０ｍｍである。
中性中心上への活性成分の固定のために、最初に結合溶液の皮膜を、次いで粉末の活性物質の層をその上に堆積でき、かくして処理された中性中心はその後の乾燥工程を受けさせる；それはまた、結合溶液中にこの活性成分の懸濁物の適用によって活性成分を固定化することも可能である。この懸濁物の組成は、当業者の一般的な知識の範囲内にある。この連続した操作は、各中性中心上に活性物質の望まれる量を固定するために必要とされるように複数回繰り返される。
その調製を完全にするために、得られた薬用球体は、ポリマー皮膜で被覆され且つそれは凝固の形成を抑制する剤又は抗凝集剤、例えばタルクを振りかける。
この手法において、薬用球体の均質なフラクションは、与えられる活性成分の含有化に利用できるようになる。
薬用球体のこの均質なフラクションに、本発明に従う方法が適用される。
この目標に関して、１バッチを構成する、上述した薬用球体の均質なフラクションは、得られることが要求されるインビトロにおける崩壊プロフィールの機能として決定された各自のサイズの少なくとも２つのフラクションに分割される。
好ましくは、２つのフラクションが考察される。
更に１又はそれ以上のコーティング組成物が、好ましくはエタノール、アセトン、イソプロパノール及び水、純粋又は混合物を含む群からの溶媒中の溶液における１又はそれ以上のアクリル及び／又はメタクリル樹脂に一般的に基づいて選択される；これらの組成物は、可塑剤、潤滑剤及びフリーフロー剤を含め得る。
コーティングは、本発明に従って、一方では流動化床の形又は標準タービンのような回転でのいずれか一方で薬用球体を配するために適当な手段、他方ではコーティング組成物をスプレーするための手段を含んだ、単一および唯一の設備（a single and unique piece of equipment）を用いて実行される。
当該設備は、例えば、ＧＰＣＧの名称の下にGLATT社によって販売される、販売用語「Fluid bed coater」（流動化床を用いるコーティング用装置）によって知られる装置によって構成され得る。
第１に、薬用球体の上述したフラクションの一つが、この単一の設備の中に導入される；上述した球体は、流動化床の形で配され、そして最初のコーティング組成物の最初の量が、流動化床の形において該球体にスプレーすることによって適用される。
第２に、上述したバッチの第２のフラクションの薬用球体が、流動化床の形を維持されたコーティングを丁度提供している第１のフラクションの薬用球体が内部にある、該設備の中に導入される。
第２のフラクションの球体は、第１のフラクションの既にコートした球体の存在中で流動化床の形で配され、得られる流動化床は、コートした球体とまだ未コートの球体とから構成されている。
次いで、上述した第１のコーティング組成物の第２の量又は第２の組成物の第１の量が、かくて形成された流動化床に適用される。
この新たな量のコーティング組成物は、既にコートされた球体と未コートの球体の流動化床にスプレーすることによって再度適用される。
この手法において、薬用球体のバッチは、第１及び第２のコーティング操作の間に適用した連続的なコーティングを持ったコート化球体の第１のフラクション及び第２のコーティング操作の間に適用した単一コーティングを持ったコート化球体の第２のフラクションとを含有して得られる。
スタートで、未コート薬用球体の全体が３つのフラクションに分割されていた場合、その第３のフラクションが、それらの連続的なコーティングによって互いに区別された、上述した第１と第２のフラクションが流動化床が内部にある該設備の中に導入される。
まだコートされていないこの第３のフラクションの球体は、上述した第１と第２のフラクションの既にコートされた球体の存在する流動化床の形において配される。
かくして構成された全体は、それが例えばゼラチンカプセル又は錠剤に充填されるように使用され、又は第１のコーティング組成物の第３のフラクション又は第２のコーティング組成物の第２のフラクション、又は第３のコーティング組成物の第１のフラクションを用い第３のコーティング操作を受けさせることのいずれかができる。
採用した溶液がどのようなものでも、それの連続的なコーティングによって互いに相違したフラクションを構成した薬用球体の均質な全体のそれの配置を有し、それ故に求める均質な崩壊プロフィールを生産するために、活性成分のインビトロでの放出のためにそれらのそれぞれに特有な速度が授けられる。
その全体の活性物質の放出の運動は、かくして、
−  未コートの薬用球体の最初のバッチが分割されている中の異なるフラクションのそれぞれのサイズ、及び
−  これらの量が１つの及び同じコーティング組成物又は各コーティング組成物の本質から生じる限り、各操作に用いるコーティング組成物の本質と量、及び互いに相違した幾つかのコーティング組成物が用いられる限り各組成物の使用した量、
に基づいて形成される。
これらのパラメータの決定は、活性物質のインビトロでの放出のための与えられた動態を得るための観点から、当業者の一般的な知識の範囲内である。
コーティング組成物の形成において使用する樹脂のトータル量、換言すれば薬用球体の全体のバッチに適用されるために要求されるポリマー混合物のトータル量は、該活性成分の放出のための望ましい動態の作用として定義され；コーティング組成物の各フラクションに提供するポリマー混合物の量は、異なるフラクションにより提供された合計量が上述した通りのトータル量に等しくなる、そのような手法において定義される。
その実施例、当該パラメーターの決定を以下に説明する。
単一の設備の操作は連続して可能であり、そのコーティング操作に代替の未コート薬用球体の連続したバッチが、例えば減圧下で連続的に導入される。
未コート球体及びバッチ中で実行されるコーティング組成物の導入は、不連続とすることもできる。
実施例１
本発明に従う製薬形態及び塩酸ジルチアゼム又は（２Ｓ-シス）-３-（アセチロキシ）-５［２-（ジメチルアミノ）エチル］-２，３-ジヒドロ-２-（４-メトキシフェニル）-１，５-ベンゾチアゼピン-４-（５Ｈ）-オンで構成された活性成分を構成するためのコート化薬用球体の調製。
第１工程において、該活性成分を含有するコア、すなわち薬用球体を調製した。
該活性成分は、サッカロースとデンプンからなる球状中性支持体又は中心上に固定化され；それの平均直径は０．４と０．７ｍｍの間に含まれる。
通常のタービンが用いられ、エタノール中に、一方では、例えば、EUDRAGIT RSの商標の下に周知のアクリル樹脂、他方ではポリビドン（polyvidone）を含有する２０％の乾燥重量のポリマー混合物、該２つのポリマーは、７５／２５のそれぞれの重量割合において混合されている、を含んだ結合溶液を用いた。
該中性中心上に活性物質を固定するために、上述した結合溶液の秤量した量が上記中心の上にスプレーされ、次いで活性物質の定義した量がダスティング（dusting）により供給される。
結合溶液のスプレー及び活性成分のダスティング、同様に乾燥工程を含むサイクルは、球体中性中心上に予め定義したトータル量の活性成分が固定するために必要であるように複数回繰り返される。
かくして調製された薬用球体は、同じタービン中で約１２時間、常温で乾燥した。
ポリマー皮膜が、予め得られた、EUDRAGIT RSの商標の下に周知であるものから構成され得る上述したアクリル樹脂のアルコール溶液（１５から２０乾燥重量％）をスプレーすることによって、乾燥した球体に適用される；次いで、定義した量のタルクがダスティングによって適用され、そして乾燥が実行される。
この「スプレー化-ダスティング-乾燥化」サイクルは、同じタービン中で１２回繰り返される。
活性成分の含量の点に鑑みて、許容し得る均質性を持ったバッチを形成する、かくて得られた球体は、本発明に従う方法において使用される。
それ故に、第２工程において、上記方法は、活性成分を含有する薬用球体をコーティングするために用いられる。
活性成分、すなわちジルチアゼムＨＣｌを含有する薬用球体の均質なバッチは、インビトロでの求められる最終的な崩壊プロフィールの機能として前もって決定されたそれぞれのサイズの２つのフラクションに分割される。
本実施例の場合において、その２つのフラクションは、それぞれのバッチの６０％及び４０％を表す。
薬用球体の量の６０％を含む第１のフラクションは、Wursterカラムを装備した流動化床コーティング用の１つの設備のタンク内に導入される。
好ましくは、上述したバッチのこの第１フラクションの量の絶対値は該設備の処理容量の４０％より以上を表すことがない；さらに流動化床の形成を与える二十分とされる必要がある。
第１の部分、すなわち、ポリマーと可塑剤、フリーフロー剤及び潤滑剤の混合物から構成されたコーティング組成物のトータル量の４４％が、流動化床の形で配した活性コアのこの第１のフラクションにスプレーすることによって適用される。
該コーティング組成物のこの第１の部分は、「エタノール／アセトン（60/40;m/m）」溶媒の混合物中に乾物の１５％懸濁物の形で適用される該ポリマーの混合物は、９５／５の重量比率において、いわゆるEUDRAGIT RS及びEUDRAGIT RLの商標の下に周知のアクリル樹脂から構成される；該可塑剤、フリーフロー剤及び潤滑剤は、それぞれフタル酸エチル、商標AEROSIL R 972のコロイダルシリカ及びタルクにより構成される。
この懸濁物の全ては、第１のフラクションの球体の上にスプレーされる。
薬用球体の第２のフラクション（バッチの４０％）は、次いで流動化床を形成している、第１のフラクションのコートした薬用球体を既に含有する該設備のタンク内に導入される。
その結果得られる流動化床はそれ故に、コーティングが既に提供された薬用球体（トータルの６０％）と、まだコートされていない球体（トータルの４０％）とから構成され、コート化球体とまだコードされていないそれらとは、流動化床において均質な手法で分散される。
第２の部分、すなわち球体の全バッチに適用される必要のあるポリマーに基づく上述した組成物の残りの５６％は、かくて形成されたこの流動化床にスプレーすることによって適用される。
コーティング組成物のこの第２の部分は、「エタノール／アセトン（60/40;m/m）」溶媒の混合物中に乾物の１５％懸濁物の形で適用される；このとき、ポリマーの混合物は、９０／１０の比率において２つの上述したアクリル樹脂EUDRAGIT RSとEUDRAGIT RLを含有する。
該コーティング組成物のこの第２の部分の全てのスプレー化の後、薬用球体のバッチは、４０℃の温度で約３０分間、該設備中で乾燥される。
一度で乾燥が完成し、球体のいくらかが該バッチから取り出され、それの崩壊曲線が測定される。
これをなすために、パドル崩壊装置が、米国薬局方No.XXIIIの装置Ｉの名称の下に定義されたものと一致して用いられる；純水が崩壊媒体として用いられる；該装置の使用のために条件は、900mlの精製した水と５０回転／分とした。
以下は、第１時間から第１２時間の各時間と、第１２時間から第２４時間までの各２時間毎の４つのサンプルを測定した：
−  与えたサンプル中に含有した活性成分のトータル量に関係する放出した活性成分の量（重量％で表した）、及び
−  測定の標準偏差（Ｓｄ）。
４つのサンプルで得られた結果の平均（Ａｖｇ）及び相当するＳｄ値は、後述の表Ｉ中に一緒に集合化し、且つ図中の曲線Ｃ1により示した。この曲線Ｃ1は、時間ｔ（時間で表現した）の作用として放出された活性成分のバリエーションを表す。
この曲線Ｃ1の調査の結果は、活性成分の崩壊動態が２４時間にわたり２つの連続の放散を有することを示した。
0004160122.tif 000002
実施例２
本発明に従う製薬形態及び塩酸ベラパミル又はα［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］-３，４-ジメトキシ-α-（１-メチルエチル）-ベンゼンアセトニトリルで構成された活性成分を構成するためのコート化薬用球体の調製。
第１工程において、活性成分を含むコア、すなわち薬用球体を調製した。
該活性成分は、連続のコーティングに使用されるために要求される設備、すなわち、Wursterカラムを装備した流動化床コーティング用の一つの設備を用い０．４と０．７ｍｍの間を含む平均直径を有する、サッカロースとデンプンによって構成された球体中性支持体又は中心上に固定される；該活性成分は、イソプロパノールとエタノールの当量の割合の混合溶媒中、塩酸ベラパミル、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコール４００によって構成された混合物の３４乾物重量％を含む結合化懸濁物をスプレーすることによって、該装置内に作られた中性中心の流動化床に導入される。
該懸濁物のスプレーが完成した時、該ミクロ顆粒は、４０℃の温度で３０分間、該設備内で乾燥される。
第２工程において、活性成分の含量の点に鑑みて、許容し得る均質性を持ったバッチを形成する、かくて得られた球体は、本発明に従う方法の範囲内において使用される。
これをなすために、塩酸ベラパミルを含む薬用球体の均質なバッチが該設備から取り出され、インビトロでの求める最終的な崩壊プロフィールの作用として、予め決定された相対的なサイズの２つのフラクションに分割される。
本実施例の場合において、その２つのフラクションは、それぞれのバッチの６０％及び４０％を表す。
薬用球体の量の６０％を含む第１のフラクションは、Wursterカラムを装備した同じ流動化床コーティング設備のタンク内に導入される。
好ましくは、上述したバッチのこの第１フラクションの量の絶対値は該設備の処理容量の４０％より以上を表すことがない；さらに流動化床の形成を与えるのに十分とされる必要がある。
第１の部分、すなわち、ポリマーと可塑剤、フリーフロー剤及び潤滑剤の混合物から構成されたコーティング組成物のトータル量の４２％が、流動化床の形で配した活性コアのこの第１のフラクションにスプレーすることによって適用される。
該コーティング組成物のこの第１の部分は、「エタノール／アセトン（60/40;m/m）」溶媒の混合物中に乾物の１５％懸濁物の形で適用される；該ポリマーの混合物は、９０／１０の重量比率において、いわゆるEUDRAGIT RS及びEUDRAGIT RLの商標の下に周知のアクリル樹脂から構成される；該可塑剤、フリーフロー剤及び潤滑剤は、それぞれフタル酸エチル、商標AEROSIL R 972のコロイダルシリカ及びタルクにより構成される。
この懸濁物の全ては、第１のフラクションの球体の上にスプレーされる。
薬用球体の第２のフラクション（バッチの４０％）は、次いで流動化床を形成している、第１のフラクションのコートした薬用球体を既に含有する該設備のタンク内に導入される。
その結果得られる流動化床はそれ故に、コーティングが既に提供された薬用球体（トータルの６０％）と、まだコートされていない球体（トータルの４０％）とから構成され、コート化球体とまだコードされていないそれらとは、上記流動化床において均質に分散される。
第２の部分、すなわち球体の全バッチに適用される必要のあるポリマーに基づく上述した組成物の残りの５８％は、かくて形成されたこの流動化床にスプレーすることによって適用される。
コーティング組成物のこの第２の部分は、「エタノール／アセトン（60/40;m/m）」溶媒の混合物中に乾物の１５％懸濁物の形で適用される；このとき、ポリマーの混合物は、９０／１０の比率において２つの上述したアクリル樹脂EUDRAGIT RSとEUDRAGIT RLを含有する。
該コーティング組成物のこの第２の部分の全てのスプレー化の後、薬用球体のバッチは、４０℃の温度で約３０分間、該設備中で乾燥される。
一度で乾燥が完成し、球体のいくらかが該バッチから取り出され、それの崩壊曲線が測定される。
これをなすために、パドル崩壊装置が、米国薬局方No.XXIIIの装置Ｉの名称の下に定義されたものと一致して用いられる；純水が崩壊媒体として用いられる；該装置の使用のために条件は、900mlの精製した水と１００回転／分とした。
以下は、第１時間から第１２時間の各時間毎の３つのサンプルを測定した：
−  与えたサンプル中に含有した活性成分のトータル量に関係する放出した活性成分の量（重量％で表した）、及び
−  測定の標準偏差（Ｓｄ）。
３つのサンプルで得られた結果の平均（Ａｖｇ）及び相当するＳｄ値は、後述の表ＩＩ中に一緒に集合化し、且つ図中の曲線Ｃ2により示した。この曲線Ｃ2は、時間ｔ（時間で表現した）の作用として放出された活性成分（%）のバリエーションを表す。
この曲線Ｃ2の調査の結果は、活性成分の崩壊動態が１２時間にわたり２つの連続の放散を有することを示した。
0004160122.tif 000003
【図１】
0004160122.tif 000004
【図２】
0004160122.tif 000005