(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁液の収容器、流通式加熱溶解機および水溶液の回収器から構成される溶解装置を用いることにより、ドリペネムの水懸濁液を流通式加熱溶解機で５０〜７０℃に昇温させて加熱溶解することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法。
【請求項２】
ドリペネムの水懸濁液が入った収容器から、連続的に流通式加熱溶解機に該水懸濁液を供給し、該流通式加熱溶解機内で該水懸濁液を５０〜７０℃に昇温させて加熱溶解し、連続的に該流通式加熱溶解機からドリペネムの水溶液を回収することを特徴とする、請求項１記載のドリペネムの水溶液を製造する方法。
【請求項３】
ドリペネムの水懸濁液を５０〜７０℃の加熱源を有する内径２０〜２６ｍｍ、長さ２５〜３０ｍの流通式加熱溶解機に４〜８Ｌ／分で流通させることを特徴とする、請求項２記載のドリペネムの水溶液を製造する方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかの方法によりドリペネムの水溶液を製造する工程、及び該水溶液からドリペネム２水和物を晶析させ、該２水和物結晶を乾燥する工程を含む、ドリペネム１水和物を製造する方法。
【請求項５】
ドリペネムの水懸濁液を連続的に５０〜７０℃に昇温させて加熱することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドリペネムの水溶液の製造方法に関する。詳しくは、ドリペネムの水懸濁液を流通式で加熱溶解することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤として、以下の構造を有する化合物（以下、ドリペネムと称する。(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-スルファモイルアミノメチル)ピロリジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸）が知られている（特許文献１）。
【化１】
0004149506.tif 000002
一般的に化合物の懸濁液（スラリーともいう）を溶解するためには、その懸濁液を加熱することにより溶解する方法が知られている。
加熱工程においては、流通式の加熱方法と、回分式の加熱方法が知られている。流通式の加熱方法とは、大部分を冷却環境下においておき、必要量のみを目的温度に加熱溶解し、それを順じ繰り返し、最後に加熱溶解されたものを集めるという加熱方法である。それに対し、回分式の加熱方法とは、全体が目的温度になるまで熱負荷を受けつづける加熱方法である。
例えば、熱に不安定な化合物の場合、その分解量は温度とその温度環境下にさらされる時間の影響を受ける。つまり、熱に不安定な化合物の溶解液を製造する場合、回分式ではスラリー全体が熱負荷を受け、目標温度に到達し溶解するまでに化合物の分解が進行する。それに対して流通式では、スラリー全体を冷却環境下におくことにより化合物の分解を防止し、スラリーを少量ずつ迅速に昇温、溶解させ、且つ溶解後は迅速に冷却、晶析させることにより化合物の分解を最小限に抑えることができる。
仮に回分式でスラリー全体を昇温溶解させた場合、流通式で昇温させた場合と比べて、スケールにもよるが、例えば、目標温度に到達するまでに要する時間は２０分の１程度にすることが可能となる。
なお、流通式の加熱方法で溶液を加熱することができる流通式加熱溶解機は市販されているものを用いることでも可能である。
また、特許文献２には、薬剤の懸濁液を含む薬剤組成物を滅菌する方法として、該薬剤組成物を周囲温度から高温まで迅速に加熱する工程、該薬剤組成物を該高温またはそれ以上の温度で一定時間維持する工程、および該薬剤組成物を周囲温度まで迅速に冷却する工程を含む方法が記載されている。
【特許文献１】
特許第２，５４２，７７３号
【特許文献２】
特表２００４−５１３７４９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者は、ドリペネムが熱に対し不安定であることを見出した。従って、ドリペネムの水溶液を製造する際に、ドリペネムの分解を防止することが重要となる。すなわち、熱によるドリペネムの分解を防止しつつ、ドリペネムの水溶液を製造する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、熱によるドリペネムの分解を防止しつつ、ドリペネムの水溶液を製造する方法として、以下の発明を見出した。
すなわち、本発明は、
（１）懸濁液の収容器、流通式加熱溶解機および水溶液の回収器から構成される溶解装置を用いることにより、ドリペネムの水懸濁液を流通式加熱溶解機で加熱溶解することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法、
（２）ドリペネムの水懸濁液が入った収容器から、連続的に流通式加熱溶解機に該水懸濁液を供給し、該流通式加熱溶解機内で該水懸濁液を加熱溶解し、連続的に該流通式加熱溶解機からドリペネムの水溶液を回収することを特徴とする、上記（１）記載のドリペネムの水溶液を製造する方法、
（３）ドリペネムの水懸濁液を５０〜７０℃の加熱源を有する内径２０〜２６ｍｍ、長さ２５〜３０ｍの流通式加熱溶解機に４〜８Ｌ／分で流通させることを特徴とする、上記（２）記載のドリペネムの水溶液を製造する方法、
（４）上記（１）〜（３）のいずれかの方法によりドリペネムの水溶液を製造する工程、及び該水溶液からドリペネム２水和物を晶析させ、該２水和物結晶を乾燥する工程を含む、ドリペネム１水和物を製造する方法、
（５）ドリペネムの水懸濁液を連続的に加熱することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明により、熱によるドリペネムの分解を防止し、効率的にドリペネムの水溶液を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、ドリペネムの水懸濁液を流通式加熱溶解機で加熱溶解することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法である。
「ドリペネム」とは、抗菌剤として知られる、特許第２，５４２，７７３号記載の、以下の構造を有する化合物である。化学名は、(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-スルファモイルアミノメチル)ピロリジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸）である。
【化２】
0004149506.tif 000003
【０００７】
「ドリペネムの水懸濁液」とは、水にドリペネムを懸濁させた液を意味し、例えば、水１Ｌあたりドリペネムが５０〜６０ｇ混合されている水懸濁液を意味する。本発明に使用するドリペネムの水懸濁液は、ドリペネムの分解を抑えるために、室温（約１５〜２５℃）以下に貯蔵されていることが好ましい。例えば、１０℃以下に冷却するなどが好ましい。また、本発明は、大量のドリペネムの水懸濁液から、大量のドリペネムの水溶液を製造するのに適している。例えば、２００〜５００Ｌの水懸濁液などが用いられる。なお、水懸濁液は、ドリペネムが懸濁している状態であれば、水以外の有機溶媒を含んでいてもよい。この場合、最終的に得られるドリペネムの水溶液も、水以外の有機溶媒を含んでいてもよい。
「流通式加熱溶解機で加熱溶解する」とは、大量の水懸濁液を一度に加熱するのではなく、大量の水懸濁液から水懸濁液の一部を分離し、分離した水懸濁液を流通式加熱溶解機で加熱し、順次ドリペネムを溶解し、溶解した直後から、ドリペネムの水溶液を流通式加熱溶解機から排出することを意味する。連続的に加熱し、水溶液を回収、冷却することにより、ドリペネムの分解を抑制し、効率的にドリペネムの水溶液を製造することができる。
例えば、ドリペネムの水懸濁液を収容器に収容し、分解が抑止できる低温環境で保管した収容器からドリペネムの水懸濁液を連続的に流通式加熱溶解機に供給し、供給されてきたドリペネム水懸濁液を流通式加熱溶解機内で加熱し、ドリペネムを溶解し、ドリペネムの水溶液を流通式加熱溶解機から連続的に排出することにより、ドリペネムの水溶液を製造することができる。
加熱溶解する際の温度としては、５０〜７０℃、特に５０〜６０℃、さらには５０〜５５℃が好ましい。また、水懸濁液の流通式加熱溶解機内の滞留時間は１３０〜１６０秒が好ましい。なお、至適滞留時間は加熱する温度によって変動する。
流通式加熱溶解機は、市販のものを用いることができる。流通式加熱溶解機を用いることにより、ドリペネムに対して許容できない分解が生じるような過度の加熱を回避しながら、ドリペネムの水溶液を製造することができる。すなわち、流通式加熱溶解機を用いることにより、高温であるが短時間でドリペネムを加熱することにより、ドリペネムの分解を抑制することができる。ドリペネムの水懸濁液を収容する収容器は、ステンレススチール製などで構成され、例えば２８０Ｌの体積を収容することができる。または、同程度の体積を収容することのできる反応容器を用いてもよい。該収容器は、水懸濁液中でのドリペネムの分解を抑えるために、温度調節機能を備えていてもよい。流通式加熱溶解機は、内径２０〜２６ｍｍ（例えば、２５ｍｍ）、長さ２５〜３０ｍ（例えば、２８ｍ）の流通式加熱溶解機が好ましい。ステンレススチール製などの流通式加熱溶解機を用いることができる。ドリペネムの水溶液を回収する回収器は、ステンレススチール製などで構成され、例えば２８０Ｌの体積を収容することができる。また、回収器内でドリペネムの晶析を行うことができる。該回収器は、水溶液中でのドリペネムの分解を抑えるために、温度調節機能を備えていてもよい。
ドリペネムの水懸濁液の流通式加熱溶解機への供給は、加圧圧送またはポンプなどにより、行うことができる。例えば、直径２３ｍｍ、長さ２８ｍの流通式加熱溶解機を用いた場合、流速約４〜８Ｌ／分程度（例えば、６Ｌ／分）で流せばよい。
または、流通式加熱溶解機の上部にドリペネムの水懸濁液の収容器を設置し、該流通式加熱溶解機の下部にドリペネムの水溶液の回収器を設置し、ドリペネムの水懸濁液の流通式加熱溶解機への供給を、自然落下により行うこともできる。この時の落下速度は加圧圧送またはポンプなどを用いた場合と同程度で流せばよい。
本発明は、上記の方法によりドリペネムの水溶液を製造し、さらに得られたドリペネムの水溶液からドリペネム２水和物を晶析させ、該２水和物結晶を乾燥（たとえば、50℃で減圧乾燥。）する工程を含む、ドリペネム１水和物を製造する方法も包含する。晶析は、室温または冷却下で行う。晶析の前に、フィルタなどを用いて、ドリペネムの水溶液のろ過作業を行ってもよい。ドリペネムの水溶液からドリペネム２水和物の晶析、該２水和物結晶を乾燥（たとえば、50℃で減圧乾燥。）することによるドリペネム１水和物の製造については、ＷＯ０１/０７２７５０に開示されている。
本発明は、ドリペネムの水懸濁液を連続的に加熱することを特徴とする、ドリペネムの水溶液を製造する方法も包含する。本方法は、ドリペネムの水懸濁液を、回分式の加熱方法ではなく、流通式の加熱方法により過熱し、ドリペネムの水溶液を製造する方法を意味する。具体的には、流通式加熱溶解機を用いて加熱することによりドリペネムの水懸濁液を連続的に加熱し、ドリペネムの水溶液を製造することがあげられるが、本方法は、流通式の加熱方法によるものであればよく、流通式加熱溶解機を用いるものに特に限定されない。
【実施例１】
【０００８】
ドリペネム水懸濁液（１５．５ｋｇのドリペネムを２８０Ｌの水に混合した水懸濁液）を１０℃以下に冷却し待機中の分解を抑えた。この水懸濁液を６０℃程度の加熱源を有する内径２３ｍｍ程度、長さ２８ｍ程度の流通式加熱溶解機に約６Ｌ／分程度で流通させ、機内流通の間に昇温及び溶解を行い、溶解機出口で５５℃程度のドリペネム水溶液を得た。流通式加熱溶解機の２８ｍ位置におけるドリペネムの分解度は約０．２％であった。図１には、流通式加熱溶解機の各位置におけるドリペネムの残存率を示す。
参考例１
【０００９】
４０℃、５０℃、６０℃におけるドリペネムの水溶液中のドリペネムの分解について調べた。その結果、これらの温度では、時間の経過とともに、ドリペネムが分解していくことがわかった。図２、図３、図４に各温度でのドリペネムの分解曲線を示す。
参考例２
ドリペネム水懸濁液（１５．５ｋｇのドリペネムを２８０Ｌの水に混合した水懸濁液）を１０℃以下に冷却し待機中の分解を抑えた。この水懸濁液をそのまま６０℃程度の熱媒を用いて、溶解を行い、５５℃程度のドリペネム水溶液を得た。ドリペネムが溶解した直後に測定したドリペネムの分解度は、約７％であった。図５に、回分式でのドリペネムの残存率を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】流通式加熱溶解機の各位置におけるドリペネムの残存率を示す。
【図２】４０度でのドリペネムの分解曲線を示す。
【図３】５０度でのドリペネムの分解曲線を示す。
【図４】６０度でのドリペネムの分解曲線を示す。
【図５】回分式でのドリペネムの残存率を示す。
【図１】
0004149506.tif 000004
【図２】
0004149506.tif 000005
【図３】
0004149506.tif 000006
【図４】
0004149506.tif 000007
【図５】
0004149506.tif 000008