(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0004091434.tif 000080
〔式中、
R1は−H、−OR5、ハロゲン、−CN、−NO2、−COR5、−COOR5、−CONR5R6、−NR5R6、−S(O)nR5、−S(O)2NR5R6、および必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択され、
R2は−H、−OR5、ハロゲン、−CN、−NO2、−COR5、−COOR5、−CONR5R6、−NR5R6、−S(O)nR5、−S(O)2NR5R6、必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、必要に応じてR8により置換されていてもよいシクロ−C3−C8アルキル、および必要に応じてR8により置換されていてもよい複素環から成る群から選択され、
R3およびR4の各々は−H、−OR5、−CN、−NO2、−COR5、−COOR5、−CONR5R6、−NR5R6、−S(O)nR5、−S(O)2NR5R6、および必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択され、
R5は−H、必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、必要に応じてR8により置換されていてもよいシクロ−C3−C8アルキル、必要に応じてR8により置換されていてもよいアリール、必要に応じてR8により置換されていてもよいヘテロアリール、および必要に応じてR8により置換されていてもよい複素環から成る群から選択され、
R6は−H、−COR9、−CONR9R10、−S(O)nR9、−S(O)2NR9R10、必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、および必要に応じてR8により置換されていてもよいシクロ−C3−C8アルキルから成る群から選択され、
あるいは、−NR5R6は必要に応じて5〜6原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて1または2以上の追加の異種原子を含みかつ必要に応じてR8により置換されていてもよく、
R7は−OR9、ハロゲン、−CN、−NO2、−COR9、−COOR9、−CONR9R10、−NR9R10、−S(O)nR9、および−S(O)nNR9R10から成る群から選択され、
R8は−OR9、−CN、＝O、−NO2、−COR9、−COOR9、−CONR9R10、−NR9R10、−S(O)nR9、−S(O)2NR9R10、および必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択され、
R9は−H、C1−C6アルキルおよびシクロ−C3−C8アルキルから成る群から選択され、
R10は−H、−COOR11、C1−C6アルキルおよびシクロ−C3−C8アルキルから成る群から選択され、
あるいは、−NR9R10は必要に応じて5〜6原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて1または2以上の追加の異種原子を含むことができ、
R11はC1−C6アルキルおよびシクロ−C3−C8アルキルから成る群から選択され、
aは任意の結合であり、そして
nは0、1または2である〕
により表わされる化合物またはその薬学上許容される塩またはエステル。
【請求項２】
R1が−H、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−C6アルキル、−NO2、−CONR5R6、および−CNから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲンで置換されたC1−C6アルキルが、ペルフルオロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
前記ペルフルオロアルキルが−CF3である、請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が−H、−OR5、−NO2、−CONR5R6、−S(O)nR5および必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
−OR5が−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、および−OCH2CH2NH2から成る群から選択される、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲンで置換されたC1−C6アルキルが、ペルフルオロアルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
前記ペルフルオロアルキルが−CF3である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2が−NR5R6である、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
−NR5R6が−NHCH2CH2NH2である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が−Hおよび必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項1〜10のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が−Hである、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび必要に応じてR8により置換されていてもよい複素環から成る群から選択される、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R6が必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルである、請求項1〜13のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
−NR5R6が5〜6原子を有する環であり、前記環は必要に応じて1または2以上の追加の異種原子を含みかつ必要に応じてR8により置換される、請求項1〜14のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
R7が−OR9および−NR9R10から成る群から選択される、請求項1〜15のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
R8が−OR9および−NR9R10から成る群から選択される、請求項1〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
R9は−HおよびC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項1〜17のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
R10は−HおよびC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項1〜18のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
nが0である、請求項1〜19のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
「a」が結合である、請求項1〜20のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
下記の化合物から成る群から選択される、請求項1〜21のいずれか１項に記載の化合物：
a)   6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
b)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
c)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩、
d)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩、
e)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、
f)   6−フルオロ−5−メトキシ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
g)   5−エトキシ−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
h)   6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
i)   6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
j)   6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
k)   5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
l)   5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩、
m)   5−(3−アミノ−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩、
n)   5−(2−アミノ−2−メチル−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
o)   6−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
p)   6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩、
q)   6−フルオロ−5−メチル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
r)   (rac)−5−sec−ブチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
s)   5−エチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
t)   6−フルオロ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
u)   N−[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルアミノ]−エチル]−アセトアミド、
v)   5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、
w)   5−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
x)   6−フルオロ−5−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
y)   6−フルオロ−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
z)   6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
aa)  6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
bb)  6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
cc)  6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
dd)  6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
ee)  5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
ff)  5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩、
gg)  5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
hh)  5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩、
ii)  5−(2−アミノ−エタンスルホニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
jj)  5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、
kk)  6−フルオロ−5−(−(S)−ピロリジン−2−イルメチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
ll)   (S) −3−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、または
mm)  6−フルオロ−5−[(S)−(ピロリジン−3−イルスルファニル)]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
あるいは上記化合物の薬学上許容される塩またはエステル。
【請求項２３】
活性成分として有効量の請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物と、生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
非経口的投与に適当である、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
細胞増殖性障害を治療するための、請求項23又は24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
細胞増殖性障害が癌である、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
癌が充実性腫瘍である、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
充実性腫瘍が乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍または前立腺腫瘍である、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
薬剤を製造するための請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
癌を治療する薬剤を製造するための請求項29に記載の使用。
【請求項３１】
充実性腫瘍が乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍または前立腺腫瘍である、請求項29または30に記載の使用。
【請求項３２】
下記の化合物から成る群から選択される請求項1〜22のいずれかに記載の化合物を製造する中間体化合物：
a)   2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−5−フルオロ−4−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
b)   2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
c)   2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
d)   (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
e)   2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
f)   2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、または
g)   5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン。
【請求項３３】
下記の工程を含んでなる請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法：
a)   式V：
【化２】
0004091434.tif 000081
の化合物をR2Hと、塩基、例えば、NaHの存在下に反応させ、
b)   式VIII：
【化３】
0004091434.tif 000082
の化合物をR2Liと、CuIの存在下に反応させ、または
c)   式VIII：
【化４】
0004091434.tif 000083
の化合物を、R2ZnXまたは (R2)2Znと、CuCNの存在下に反応させる。
【請求項３４】
請求項33に記載の方法により得られた、請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項29〜31のいずれか１項に記載の使用における請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化５】
0004091434.tif 000002
の新規なナフトスチリルに関する。
【０００２】
これらの化合物はサイクリン依存性キナーゼ (CDK)、特にCDK2を阻害する。これらの化合物およびそれらの薬学上許容される塩およびエステルは細胞増殖性障害、特に癌の治療およびコントロールにおいて有効である。また、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような組成物を使用して癌を治療および／または予防する方法、特に充実性腫瘍を治療またはコントロールする方法に関する。本発明の化合物は、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の治療またはコントロールにおいて特に有効である。本発明は、また、式Iの化合物の製造において有用な中間体に関する。
【０００３】
コントロールされない細胞増殖は癌の特徴である。典型的には、癌腫瘍細胞は細胞分割サイクルを直接的または間接的に調節する遺伝子に対してある形態の損傷を有する。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) は、細胞周期に対して重大な酵素である。下記の文献を参照のこと：Coleman他、“Chemical Inhibitors of Cyclin−dependent Kinase,” Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 32, 1997, pp. 171−179。これらの酵素は細胞周期の異なる期間の転移、G1期からS期の進行 (活性DNA合成期間) またはG2期からM期から進行 (活性有糸分裂および細胞分割が起こる) を調節する。例えば、下記の文献を参照のこと：Science vol. 274、6 December 1966, pp. 1643−1677に記載されているこの主題について論文。
【０００５】
CDKは触媒CDKサブユニットおよび調節サイクリンサブユニットから構成されている。サイクリンサブユニットはCDK活性の主要なレギュレーターであり、各CDKはサイクリンの特異的サブユニット：例えば、サイクリンA (CDK1、CDK2) と相互作用する。異なるキナーゼ／サイクリン対は細胞周期の特異的段階を通る進行を調節する。例えば、Coleman、前掲参照。
【０００６】
細胞周期コントロール系における異常は、癌細胞のコントロールされない増殖に関係づけられる。例えば、下記の文献を参照のこと：Kamb、“Cell−Cycle Regulators and Cancer,” Trends in Genetics, vol. 11、1995、pp. 136−140；およびColeman、前掲。さらに、CDKをコードする遺伝子の発現の変化または遺伝子の変化またはそれらのレギュレーターの変化は多数の腫瘍において観測された。例えば、下記の文献を参照のこと：Webster、“The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle,” Exp. Opin. Invest. Drugs、vol. 7、pp. 865−887 (1998)、および その中に引用されている文献。
【０００７】
こうして、CDKを阻害する化合物を抗増殖治療剤として使用することを確認する文献が多数存在する。例えば、下記の文献を参照のこと：米国特許第5,621,082号 (Xiong他) ；EP 0 666 270 A2；WO 97/16447；およびColeman、前掲の中に引用されている文献、特に10。こうして、CDK活性の化学的インヒビターを同定ことが望ましい。
【０００８】
合成が容易でありかつCDK2またはCDK2／サイクリン複合体の阻害に有効であり、1または2以上の型の腫瘍を治療するための小分子化合物を同定ことが望ましい。
【０００９】
癌の治療またはコントロールにおいて有用な4−アルキル−または4−アルキニルオキシドールは米国特許第6,130,239号に開示されている。チロシンキナーゼ阻害を通して異常な細胞増殖を調節するとき有効であることが主張されているインドリノン (またオキシインドールとして知られている) 化合物は、下記の文献に開示されている：WO 96/40116、WO 98/07695、WO 95/01349、WO 96/32380、WO 96/22976、WO 96/16964 (チロシンキナーゼインヒビター)、およびWO 98/50356 (プロテインキナーゼ活性のモジュレーターとしての2−インドリノン誘導体)。また、オキシドール誘導体は種々の他の治療上の使用について記載されてきている：米国特許第5,206,261号 (脳機能の改善) ；WO 92/07830 (ペプチドアゴニスト) ；EP 580 502 A1 (酸化防止剤)。
【００１０】
特にCDKの調節を通して、1または2以上の型の腫瘍に使用される、合成が容易である、小分子化合物が必要とされている。こうして、本発明の目的はこのような化合物およびこのようなを含有する組成物を提供することである。
本発明は、1または2以上のCDK、特にCDK2の活性を阻害することができるナフトスチリルに関する。これらの化合物は癌、特に充実性腫瘍の治療またはコントロールに有効である。
【００１１】
特に、本発明は、下記式の化合物およびこのような化合物の薬学上許容される塩およびエステルに関する：
【化６】
0004091434.tif 000003
式中、R1〜R4下に定義するとおりである。
【００１２】
本発明は、また、薬学的に有効量の式Iの1または2以上の化合物と、生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、治療が必要なヒト患者に有効量の式Iの化合物、その塩および／またはエステルまたはそれらの組み合わせを投与することによって、充実性腫瘍、特に乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍を治療する方法に関する。
本発明は、また、癌を治療する薬剤を製造するための式 (I) の化合物の使用に関する。
最後に、本発明は、式 (I) の化合物を製造する中間体化合物に関する。
【００１３】
本明細書において使用するとき、下記の用語は下記の定義を有する。
「アリール」は、5〜10個の原子を有し、1または2個の環から成る芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニルおよび1−または2−ナフチルを包含する。
「シクロアルキル」は、3〜8個の原子を含有する非芳香族、部分的または完全に飽和した環式脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１４】
「有効量」は、ヒト腫瘍細胞系統を包含する、有意にヒト腫瘍細胞の増殖を阻害しおよび／または分化を防止し、こうして疾患の症候を予防し、軽減しまたは改善し、または治療する被検体の生存を延長するために有効である、式Iの少なくとも1つの化合物、その薬学上許容される塩またはエステルの量を意味する。
【００１５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヘテロアリール」基は、5〜10個の原子、1つまたは2つの環を有し、1または2以上のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、2、3または4−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、ピロリル、およびイミダゾリルを包含する。
「ヘテロ原子」は、N、OおよびSから選択される原子を意味する。
【００１６】
「複素環」は、1つまたは2つの環および少なくとも1つのヘテロ原子を含有する、3〜10員の非芳香族の、部分的または完全に飽和した炭化水素基、例えば、テトラヒドロキノリルを意味する。複素環式化合物の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、およびその他を包含する。
「IC50」は、特定の測定した活性の50％を阻害するために要求される特定のナフトスチリルの濃度を意味する。IC50は、なかでも下記の実施例58に記載されているようにして、測定することができる。
【００１７】
「低級アルキル」は、1〜6、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、2−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、プロペニル、プロピニル、およびその他を包含する。
「薬学上許容されるエステル」は、式Iの化合物の生物学的有効性および特性を保持する、カルボキシル基を有する式Iの普通にエステル化された化合物を意味する。
【００１８】
「薬学上許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適当な無毒の有機または無機の酸または有機または無機の塩基から形成された、普通の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導された塩、および有機酸、例えば、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、およびその他から誘導された塩を包含する。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドを包含する。
【００１９】
薬学上許容される担体、賦形剤、プロドラッグ、およびその他のような「薬学上許容される」は、特定の化合物を投与される被検体に対して薬理学上許容され、実質的に無毒であることを意味する。
置換アルキルにおけるような「置換」は、置換が1または2以上の位置において起こることができることを意味するが、特記しない限り、各置換部位における置換が特定したオプションから独立して選択されることを意味する。
【００２０】
1つの態様において、本発明は、下記式の化合物またはその薬学上許容される塩またはエステルに関する：
【化７】
0004091434.tif 000004
【００２１】
式中、
R1は、
−H、
−OR5、
ハロゲン、
−CN、
−NO2、
−COR5、
−COOR5、
−CONR5R6、
−NR5R6、
−S(O)nR5、
−S(O)2NR5R6、および
必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、
から成る群から選択され、
【００２２】
R2は、
−H、
−OR5、
ハロゲン、
−CN、
−NO2、
−COR5、
−COOR5、
−CONR5R6、
−NR5R6、
−S(O)nR5、
−S(O)2NR5R6、
必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、
必要に応じてR8により置換されていてもよいシクロ−C3−C8アルキル、および
必要に応じてR8により置換されていてもよい複素環、
から成る群から選択され、
【００２３】
R3およびR4の各々は、
−H、
−OR5、
−CN、
−NO2、
−COR5、
−COOR5、
−CONR5R6、
−NR5R6、
−S(O)nR5、
−S(O)2NR5R6、および
必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、
から成る群から選択され、
【００２４】
R5は、
−H、
必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、
必要に応じてR8により置換されていてもよいシクロ−C3−C8アルキル、
必要に応じてR8により置換されていてもよいアリール、
必要に応じてR8により置換されていてもよいヘテロアリール、および
必要に応じてR8により置換されていてもよい複素環、
から成る群から選択され、
【００２５】
R6は、
−H、
−COR9、
−CONR9R10、
−S(O)nR9、
−S(O)2NR9R10、
必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、および、
必要に応じてR8により置換されていてもよいシクロ−C3−C8アルキル、
から成る群から選択され、
【００２６】
または、選択的に、−NR5R6は必要に応じて5〜6原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて1または2以上の追加の異種原子を含みかつ必要に応じてR8により置換されていてもよく、
【００２７】
R7は、
−OR9、
ハロゲン、
−CN、
−NO2、
−COR9、
−COOR9、
−CONR9R10、
−NR9R10、
−S(O)nR9、および
−S(O)nNR9R10、
から成る群から選択され、
【００２８】
R8は、
−OR9、
−CN、
＝O、
−NO2、
−COR9、
−COOR9、
−CONR9R10、
−NR9R10、
−S(O)nR9、
−S(O)2NR9R10、および
必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキル、
から成る群から選択され、
【００２９】
R9は、
−H、
C1−C6アルキルおよび
シクロ−C3−C8アルキル、
から成る群から選択され、
【００３０】
R10は、
−H、
−COOR11、
C1−C6アルキルおよび
シクロ−C3−C8アルキル、
から成る群から選択され、
【００３１】
あるいは、−NR9R10は必要に応じて5〜6原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて1または2以上の追加の異種原子を含むことができ、
R11は、
C1−C6アルキルおよび
シクロ−C3−C8アルキル、
から成る群から選択され、
aは任意の結合であり、そして
nは0、1または2である。
式I中の文字A、B、CおよびDは、式中の異なる環の各々を同定する目的で単に使用する。
【００３２】
式Iの化合物の好ましい態様において、R1は−H、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−C6アルキル、−NO2、−CONR5R6、および−CNから成る群から選択される。最も好ましいハロゲンで置換されたC1−C6アルキルはペルフルオロアルキルである。好ましいペルフルオロアルキルは−CF3を包含する。好ましいハロゲンはFである。
【００３３】
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R2は−H、−OR5、−NO2、−CONR5R6、−S(O)nR5、−NR5R6、および必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択される。好ましい−OR5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、および−OCH2CH2NH2から成る群から選択される。好ましいC1−C6アルキルはペルフルオロアルキルを包含する。好ましいペルフルオロアルキルは−CF3を包含する。好ましい−NR5R6は−NHCH2CH2NH2である。
【００３４】
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R3およびR4は−Hおよび必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルから成る群から選択される。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R5は必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび必要に応じてR8により置換されていてもよい複素環から成る群から選択される。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R6は必要に応じてR7により置換されていてもよいC1−C6アルキルである。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、−NR5R6は5〜6原子を有する環であり、前記環は必要に応じて1または2以上の追加のヘテロ原子を含み、必要に応じてR8により置換される。
【００３５】
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R7は−OR9および−NR9R10から成る群から選択される。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R8は−OR9および−NR9R10から成る群から選択される。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R9は−HおよびC1−C6アルキルから成る群から選択される。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、R10は−HおよびC1−C6アルキルから成る群から選択される。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、nは0である。
式Iの化合物の他の好ましい態様において、「a」は結合である。
【００３６】
好ましくは、本発明は、下記の化合物から成る群から選択される化合物に関する：
a)   6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
b)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
c)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩、
d)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩、
e)   5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、
【００３７】
f)   6−フルオロ−5−メトキシ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
g)   5−エトキシ−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
h)   6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
i)   6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
j)   6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
【００３８】
k)   5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
l)   5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩、
m)   5−(3−アミノ−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩、
n)   5−(2−アミノ−2−メチル−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
o)   6−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
【００３９】
p)   6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩、
q)   6−フルオロ−5−メチル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
r)   (rac)−5−sec−ブチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
s)   5−エチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
t)   6−フルオロ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
【００４０】
u)   N−[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルアミノ]−エチル]−アセトアミド、
v)   5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、
w)   5−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
x)   6−フルオロ−5−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
y)   6−フルオロ−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
【００４１】
z)   6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
aa)  6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
bb)  6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
cc)  6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
dd)  6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
【００４２】
ee)  5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
ff)  5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩、
gg)  5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
hh)  5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩、
【００４３】
ii)  5−(2−アミノ−エタンスルホニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、
jj)  5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、
kk)  6−フルオロ−5−(−(S)−ピロリジン−2−イルメチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、および
ll)   6−フルオロ−5−[(S)−(ピロリジン−3−イルスルファニル)]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン。
【００４４】
本明細書に開示し、上記式によりカバーされる化合物は、互変異性、または構造または立体異性を示すことができる。本発明は、これらの化合物の互変異性、または構造または立体異性の形態またはこのような形態の混合物を包含し、前述の式の範囲内で利用されるいずれの1つの互変異性、または構造または立体異性の形態に限定されないことが意図される。
【００４５】
本発明による化合物の一般的合成
本発明の化合物はこの分野において知られている方法により製造することができる。これらの化合物を合成する適当なプロセスは実施例に記載されている。一般に、式Iの化合物は後述する合成ルートの1つに従い製造することができる。
【化８】
0004091434.tif 000005
式中PGは適当な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルである。
【化９】
0004091434.tif 000006
【化１０】
0004091434.tif 000007
【００４６】
ここで「脱保護」は、保護基を除去する化学的合成の分野においてよく知られている適当な方法、例えば、酸を使用してtert−ブトキシカルボニル基を除去する方法を意味する。
【００４７】
【化１１】
0004091434.tif 000008
好ましい塩基は1 N水酸化ナトリウムを包含し、これは化合物VIの存在下に加熱すると化合物VIIを生成し、延長して加熱すると、化合物Iを生成する。
【００４８】
【化１２】
0004091434.tif 000009
【００４９】
好ましい塩基にはNaHが含まれる。
【化１３】
0004091434.tif 000010
【００５０】
化合物Iの生成は、有機クプレート試薬を使用することによって達成することができる。
【化１４】
0004091434.tif 000011
【００５１】
化合物Iの生成は、有機亜鉛／銅試薬を使用することによって達成することができ、ここでXはBrまたはIである。
【００５２】
また、式Iの化合物は、この分野においてよく知られている化学的変換を使用して他の化合物を化学的に変性することによって得ることができる。
別の態様において、本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物および／またはその薬学上許容される塩またはエステルを含んでなる医薬組成物に関する。
これらの医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で投与することができる。それらは、また、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射溶液の形態で投与することができる。
【００５３】
式Iの化合物および／またはその薬学上許容される塩またはエステルを含んでなる本発明の医薬組成物は、この分野において知られている方法において、例えば、慣用の混合、カプセル化、溶解、造粒、乳化、捕捉、糖剤製造、または凍結乾燥により製造することができる。これらの製剤は、治療的に不活性な、無機または有機の担体を使用して処方することができる。錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤のためのこのような担体として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用することができる。
【００５４】
軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、植物油、蝋および脂肪である。活性物質の特質に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合において担体は一般に不必要である。溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射に適当な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐剤に適当な担体は、天然または硬化油、蝋、脂肪および半液状ポリオールである。
【００５５】
医薬組成物は、また、保存薬、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。また、医薬組成物は、式Iの活性成分以外の追加の活性成分を包含する、他の治療的に価値のある物質を含有することができる。
前述したように、本発明の化合物は細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療またはコントロールにおいて有効である。これらの化合物および前記化合物を含有する処方物は、充実性腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の治療またはコントロールにおいて有効である。
【００５６】
本発明による化合物の治療的有効量は、疾患の症候を予防し、軽減しまたは改善し、または治療する被検体の生存を延長するために有効である、化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当業者の技量の範囲内である。
【００５７】
本発明による化合物の治療的有効量は広い限界内で変化し、各特定の場合における個々の必要条件に対して調節されるであろう。一般に、体重ほぼ70 Kgの成人のヒトへの経口的または非経口的投与の場合において、約10 mg〜約10,000 mg、好ましくは約200 mg〜約1,000 mgの1日量は適当であるが、指示されるとき、上限をを超えることがある。1日量は単一投与量または分割投与量として投与することができ、または非経口的投与のために、1日量は連続的注入として投与することができる。
【００５８】
本発明は、また、治療が必要な被検体に治療的に有効量の本発明による式Iの化合物を投与することを含んでなる、細胞増殖性障害を治療する方法に関する。詳しくは、本発明は、癌、より特に充実性腫瘍、最も特に乳房、結腸、肺または前立腺の腫瘍を治療する方法に関する。
本発明は、また、薬剤を製造するための、好ましくは癌、より好ましくは乳房、結腸、肺または前立腺の腫瘍を治療する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００５９】
他の態様において、本発明は、また、式Iの化合物の製造において有用な新規な中間体に関する。これらの新規な中間体は下記のを包含する：
a) 2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
b) 2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−5−フルオロ−4−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
c) 2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
d) 2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
e) 5−フルオロ−4−[3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
【００６０】
f) (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
g) [2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルオキシ]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
h) [2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
i) 3,4−ジメチル−2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
j) 2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
k) 2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
【００６１】
l) 5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
m) [2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
n) 5−フルオロ−4−[3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロピル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
o) (±)−トランス−チオ酢酸−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチル]エステル、
p) (±)−5−[トランス−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチルスルファニル]−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン、および
q) (S)−3−[6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【００６２】
実施例
下記の実施例により、本発明の化合物を合成する好ましい方法および配合物を説明する。これらの実施例において、以下の略号を使用する：
EtOH＝エタノール
THF＝テトラヒドロフラン
DMAP＝4−ジメチルアミノピリジン
TFA＝トリフルオロ酢酸
DMF＝N, N−ジメチルホルムアミド
mCPBA＝メタ−クロロ安息香酸
【００６３】
実施例1．2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１５】
0004091434.tif 000012
【００６４】
乾燥THF (275 mL) 中の2−ホルミル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(23.4 g、120 mmol) (後述するように製造した) の溶液に、塩化エチルマグネシウム (Aldrich、THF中の0.5M溶液、240 mmol) を−65 ℃において滴下し、反応混合物を同一温度において0.5時間攪拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物をさらに1時間攪拌して透明溶液を形成した。5 ℃においてEtOH (60 mL) およびNH4Cl (200 mL) の飽和水溶液をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×250 mL) で抽出した。
【００６５】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 (200 mL) およびブライン (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー (Biotage、75−S、92/8ヘキサン／酢酸エチル) により精製すると、2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが淡い琥珀色の油として得られた (収量25.0 g、94.2％)。
出発物質の2−ホルミル−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、下記の文献に従い2−ホルミル−ピロールから製造した：Tietze Lutz F.；Kettschau Georg；Heitmann Katja.；Syntesis 1996、(7)、851−857。
【００６６】
実施例2．2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−5−フルオロ−4−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６】
0004091434.tif 000013
【００６７】
アセトニトリル (150 mL) 中の5−フルオロ−4−ヨード−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (後述するように製造した) およびジ−tert−ブチル−ジカルボネート (Bachem、18.5 g、2.9 mmol) の溶液に、DMAP (Aldrich、0.35 g、2.9 mmol) を一度に添加した。反応混合物を温室において6時間攪拌し、真空濃縮して溶媒を除去した (約50 mLに)。残留物を水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (3×150 mL) で抽出した。
【００６８】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 (100 mL) およびブライン (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (Biotage、75−S、91/1ヘキサン／酢酸エチル) により精製すると、ヘキサンから再結晶化後、2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−5−フルオロ−4−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが白色固体として得られ、それ以上精製しないで次の工程において使用した。(収量7.16 g、52.0％)。
【００６９】
出発物質5−フルオロ−4−ヨード−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンは、下記の文献に従い製造した：“Preparation of 4−alkynl−3−(pyrrolylmethylene)−2−oxoindoles as inhibitors of cyclin−dependent kinases, in paticular CDK2” Chen, Yi; Corbett, Wendy, L.; Dermatakis, A.; Liu, Jin−Jun; Luk, Kin−Chun; Mahaney, Paige, E.; Mischke, Steven G.; WO 0035908)。
【００７０】
実施例3．2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７】
0004091434.tif 000014
【００７１】
乾燥THF (85 mL) およびトリエチルアミン (Aldrich、85 mL) 中の 2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−5−フルオロ−4−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例2から) (9.85 g、20.0 mmol) 、および2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例1から) (7.96 g、36.0 mmol) の溶液にアルゴンを15分間泡立てて通入することによって、この溶液を脱気した。この時において、ヨウ化銅 (I) (0.61 g、3.2 mmol) および (Ph3P)4Pd (Aldrich、1.85 g、1.6 mmol) を添加し、反応混合物を温室において3.5時間攪拌した。
【００７２】
次いで反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液 (100 mL) 中に注ぎ、酢酸エチル (3×150 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (100 mL) およびブライン (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (Biotage、75−S、9／1ヘキサン／酢酸エチル) により精製すると、2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが淡いオレンジ色非晶質固体として得られた。 (収量9.5 g、83％)。
【００７３】
実施例4．2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８】
0004091434.tif 000015
【００７４】
CH2Cl2 (400 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例3から) (7.60 g、13.3 mmol) の溶液に、MnO2 (Aldrich、11.5 g、1.30 mmol) を一度に添加した。反応混合物を温室において一夜攪拌し、セライト (CeliteTM) に通して濾過し、固体をCH2Cl2 (200 mL) で洗浄した。一緒にした濾液を真空濃縮した。2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが淡いオレンジ色非晶質固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。  (収量7.0 g、92.5％)。
【００７５】
実施例5．5−フルオロ−4−[3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロピル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
【化１９】
0004091434.tif 000016
【００７６】
乾燥THF (9 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (342.0 mg、0.60 mmol) およびLindlar触媒 (Aldrich、250 mg) の懸濁液を、水素雰囲気下に45 ℃において3.0時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト (CeliteTM) に通して濾過し、濾液を真空濃縮すると、黄色がかった非晶質固体が得られた。(収量331 mg)。
【００７７】
上記固体 (300 mg) を乾燥CH2Cl2 (2.0 mL) 中に溶解し、この溶液をTFA (Aldrich、2.0 mmol) で温室において1時間処理した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 (40 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、5−フルオロ−4−[3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロピル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量127 mg、86.7％)。
【００７８】
実施例6．6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化２０】
0004091434.tif 000017
【００７９】
1.0 N NaOH (10 mL) 中の5−フルオロ−4−[3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例5から) (50 mg、0.184 mmol) の懸濁液を一夜還流下に加熱した。反応混合物を水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン黄色固体として得られた。(収量42.2 mg、90.4％)。
【００８０】
実施例7．6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化２１】
0004091434.tif 000018
【００８１】
1.0 N NaOH (10 mL) 中の6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例5から) (20 mg、0.073 mmol) の懸濁液を2.5日間還流下に加熱した。反応混合物を水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。 (収量16.5 mg、89.0％)。
【００８２】
実施例8．(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
【化２２】
0004091434.tif 000019
【００８３】
2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (5.90 g、10.4 mmol) とヨウ化ナトリウム (Aldrich、4.67 g、31.4 mmol) との混合物に、TFA (Aldrich、35 mL) を温室においてゆっくり添加した。反応混合物を温室において30分間攪拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 (400 mL) と酢酸エチル (500 mL) との混合物の中に注いだ。
【００８４】
分離後、水性層を酢酸エチル (3×100 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (100 mL) およびブライン (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥すると、(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンが褐色固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。(収量3.86 g、93.7％)。
【００８５】
実施例9．5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化２３】
0004091434.tif 000020
エチレンジアミン (Aldrich、70 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (1.58 g、4.0 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、95％、1.0 g、40 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を120 ℃に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (200 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×150 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (100 mL) およびブライン (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗製5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが褐色固体として得られた。 (収量1.1 g、88.7％)。
【００８６】
実施例10．5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩
【化２４】
0004091434.tif 000021
【００８７】
5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例9から) (350 mg、1.13 mmol) を熱1,4−ジオキサン (Fisher Scientfic、22 mL) 中に溶解し、この溶液をガラスフィルターに通して濾過した。この透明な溶液に、1,4−ジオキサン (Aldrich、3 mL) 中の1 N HCl溶液を温室において滴下した。沈殿を収集し、1,4−ジオキサン、エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩が黄色固体として得られた。(収量212 mg、54.0％)。
【００８８】
実施例11．5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩
【化２５】
0004091434.tif 000022
5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例9から) (1.38 g、4.4 mmol) を熱1,4−ジオキサン (100 mL) 中に溶解し、この溶液をガラスフィルターに通して濾過した。この透明な溶液に、1,4−ジオキサン (5 mL) 中のメタンスルホン酸 (Aldrich、380 mg、3.95 mmol) 溶液を温室において滴下し、この混合物を10分間攪拌した。沈殿を収集し、1,4−ジオキサン、エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、粗生成物 (1.5 g) が得られ、これをDMF／1,4−ジオキサン (14 mL／50 mL) から再結晶化させると、5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩が暗緑色固体として得られた。(収量1.0 g、55.9％)。
【００８９】
実施例12．5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩
【化２６】
0004091434.tif 000023
【００９０】
5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例9から) (160 mg、0.52 mmol) をRP−HPLC (C−18、H2O中の1％アセトニトリル／0.05％TFA) により精製すると、5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩が黄緑色固体として得られた。(収量33 mg、10.0％)。
【００９１】
実施例13．6−フルオロ−5−メトキシ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化２７】
0004091434.tif 000024
【００９２】
メタノール (20 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (200 mg、0.5 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、60％、0.6 g、15 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を1.5時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (20 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×150 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の25％酢酸エチル) により精製すると、6−フルオロ−5−メトキシ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量73.2 mg、51.9％)。
【００９３】
実施例14．5−エトキシ−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化２８】
0004091434.tif 000025
【００９４】
EtOH (5 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (19.8 mg、0.05 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、60％、0.1 g、2.5 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を2時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (10 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を調製用TLC (シリカゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチル) により精製すると、5−エトキシ−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量3.0 mg、20.1％)。
【００９５】
実施例15．6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化２９】
0004091434.tif 000026
【００９６】
DMF (4.0 mL) およびエタノールアミン (Aldrich、0.6 mL、1.0 mg、10.0  mmol) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (396 mg、1.0 mmol) の溶液に、NaH (Aldrich、95％、270 mg、10.0 mmol) を0 ℃において少しずつ添加した。同一温度において10分間攪拌した後、反応混合物を2時間130 ℃に加熱した。
【００９７】
反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (30 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (20 mL) およびブライン (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の20％酢酸エチル) により精製すると、6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。 (収量25.0 mg、8.0％)。
【００９８】
実施例16．6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化３０】
0004091434.tif 000027
【００９９】
エチレングリコール (Fisher Scientfic、60 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (396 mg、1.0 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、95％、2.0 g、79.2 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を2時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (100 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×200 mL) で抽出した。
【０１００】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 (100 mL) およびブライン (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチル) により精製すると、6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。 (収量127.0 mg、40.7％)。
【０１０１】
実施例17．6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化３１】
0004091434.tif 000028
【０１０２】
1,3−プロパンジオール (Fluka、7.0 g、92 mmol) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (198 mg、0.5 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、60％、0.5 g、12.5 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を2.5時間110 ℃に加熱した。
【０１０３】
反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (50 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (20 mL) およびブライン (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチル) により精製すると、6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。 (収量51.5 mg、31.6％)。
【０１０４】
実施例18．[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルオキシ]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化３２】
0004091434.tif 000029
【０１０５】
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシエチル)−カルバメート (Aldrich、 3mL、 18.9 mmol) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (79.2 mg、0.2 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、60％、0.2 g、0.5 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を3.0時間120 ℃に加熱した。
【０１０６】
反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (20 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×30 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチル) により精製すると、[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルオキシ]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルが黄色固体として得られた。 (収量17.7 mg、21.5％)。
【０１０７】
実施例19．5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化３３】
0004091434.tif 000030
【０１０８】
CH2Cl2 (1 mL) 中の [2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルオキシ]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル (上記実施例18から) (16.5 g、0.2 mmol) の溶液に、温室においてトリフルオロ酢酸 ( 0.5mL) を添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を1.0 N NaOH (2.0 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×30 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。 (収量11.2 mg、89.7％)。
【０１０９】
実施例20．5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩
【化３４】
0004091434.tif 000031
【０１１０】
5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例19から) (62.3 mg、0.20 mmol) を熱1,4−ジオキサン (2.5 mL) 中に溶解し、この溶液をガラスフィルターに通して濾過した。この透明な溶液に、1,4−ジオキサン (0.2 mL) 中のメタンスルホン酸 (Aldrich、16.0 mg、0.16 mmol) 溶液を温室において滴下し、この混合物を10分間攪拌した。沈殿を収集し、1,4−ジオキサン、エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、5−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩が黄色固体として得られた。 (収量52.5 mg、64.5％)。
【０１１１】
実施例21．5−(3−アミノ−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩
【化３５】
0004091434.tif 000032
【０１１２】
1,3−ジアミノプロパン (Aldrich、3 mL、 35.6 mmol) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (118.8 mg、0.3 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、90％、53 mg、6.6 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を2.5時間120 ℃に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (20 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×30 mL) で抽出した。
【０１１３】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、5−(3−アミノ−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが遊離塩基として得られ (収量25.3 mg、26.0％)、これをさらにRP−HPLC (C−18、H2O中の1％アセトニトリル／0.05％酢酸) により精製すると、5−(3−アミノ−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩が得られた。
【０１１４】
実施例22．5−(3−アミノ−メチル−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化３６】
0004091434.tif 000033
【０１１５】
1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン (Aldrich、3 mL、 28.4 mmol) 中の(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (79.2 mg、0.2 mmol) の懸濁液に、NaH (Aldrich、90％、36 mg、1.4 mmol) を温室において少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を1時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (20 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、5−(3−アミノ−メチル−プロピルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが褐色固体として得られた。 (収量4.4 mg、6.5％)。
【０１１６】
実施例23．6−フルオロ−5−モルホリン−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化３７】
0004091434.tif 000034
【０１１７】
2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (220 mg、0.39 mmol) を供給したフラスコに、モルホリン (Aldrich、2 mL、23 mmol) を添加し、この赤色溶液をアルゴン雰囲気下に温室において10分間攪拌した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (50 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (50 mL) およびブライン (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１１８】
得られた残留物をCH2Cl2 (2 mL) 中に再溶解し、0 ℃においてトリフルオロ酢酸で1時間処理した。次いで反応を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×10 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (5 mL) およびブライン (5 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで暗褐色物質を0.5 N NaOH (8 mL) 中に懸濁させ、90 ℃6時間加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (10 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を調製用TLC (シリカゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチル) により精製すると、6−フルオロ−5−モルホリン−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量15.1 mg、11.6％)。
【０１１９】
実施例24．6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩
【化３８】
0004091434.tif 000035
CH2Cl2 (2 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (310 mg、0.54 mmol) の懸濁液に、ピペラジン (Aldrich、59 mg、65 mmol) を添加し、この赤色溶液をアルゴン雰囲気下に温室において30分間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 (50 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (50 mL) およびブライン (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１２０】
得られた褐色固体をCH2Cl2 (5 mL) 中に再溶解し、温室においてピペラジン (Aldrich、340 mg、395 mmol) で5時間処理した。次いで、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 (50 mL) 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (50 mL) およびブライン (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１２１】
次いで暗褐色物質を0.5 N NaOH (8 mL) 中に懸濁させ、一夜還流下に加熱した。反応混合物を水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をRP−HPLC (C−18、H2O中の1％アセトニトリル／0.05％酢酸) により精製すると、6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン酢酸塩が黄色固体として得られた。(収量9.5 mg、11.6％)。
【０１２２】
実施例25．6−フルオロ−5−メチル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化３９】
0004091434.tif 000036
【０１２３】
乾燥THF (2 mL) 中のヨウ化銅 (I) (Aldrich、190 mg、1.0 mmol) の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に0 ℃においてメチルリチウム (Aldrich、エーテル中の1.4 M溶液、1.42 mL、2.0 mmol) を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。得られた無色溶液に、THF (2 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (39.6 mg、0.1 mmol) の溶液を滴下した。
【０１２４】
0 ℃においてさらに45分間攪拌した後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液 (10 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物 (28.5 mg) が得られ、これをさらに調製用TLC (シリカゲル、ヘキサン中の20％酢酸エチル) により精製すると、6−フルオロ−5−メチル−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量12.6 mg、47.4％)。
【０１２５】
実施例26．(rac)−5−sec−ブチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４０】
0004091434.tif 000037
【０１２６】
乾燥THF (2 mL) 中のヨウ化銅 (I) (Aldrich、190 mg、1.0 mmol) の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に0 ℃においてs−ブチルリチウム (Aldrich、エーテル中の1.3 M溶液、1.53 mL、2.0 mmol) を添加し、反応混合物を30分間攪拌した。得られた無色溶液に、THF (2 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (39.6 mg、0.1 mmol) の溶液を滴下した。
【０１２７】
0 ℃において45分間攪拌した後、反応混合物を温室においてさらに2時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液 (10 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (10 mL) およびブライン (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物 (28.5 mg) が得られ、これをさらに調製用TLC (シリカゲル、ヘキサン中の20％酢酸エチル) により精製すると、(rac)−5−sec−ブチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量3.6 mg、11.7％)。
【０１２８】
実施例27．5−エチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４１】
0004091434.tif 000038
【０１２９】
乾燥THF (2 mL) 中のヨウ化銅 (I) (Aldrich、27 mg、0.3 mmol) および塩化リチウム (Fluka、25.5 mg、0.6 mmol) の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に−20 ℃においてジエチル亜鉛 (Aldrich、n−ヘキサン中の1.0 M溶液、3.0 mL、3.0 mmol) を添加し、反応混合物を同一温度において30分間攪拌した。次いで、この淡い緑色反応混合物を−78 ℃に冷却し、乾燥THF (4 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (79.2 mg、0.2 mmol) の溶液を滴々処理した。
【０１３０】
同一温度において1時間攪拌した後、反応混合物をゆっくり温室に一夜放温し、次いで還流下に3時間加熱した。反応混合物をを飽和水性塩化アンモニウム溶液 (20 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×30 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (20 mL) およびブライン (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物 (28.5 mg) が得られ、これをさらに調製用TLC (シリカゲル、ヘキサン中の20％酢酸エチル) により精製すると、5−エチル−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量10.6 mg、18.9％)。
【０１３１】
実施例28．6−フルオロ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４２】
0004091434.tif 000039
【０１３２】
1,2−ジクロロエタン (3 mL) 中の5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例9から) (31.1 mg、0.1 mmol) の懸濁液に、温室において1,1’−カルボニルジイミダゾール (Aldrich、162 mg、1.0 mmol) を添加した。反応混合物を還流下に一夜加熱した。次いで反応を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×10 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (5 mL) およびブライン (5 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、乾燥すると、6−フルオロ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量19.5 mg、58.0％)。
【０１３３】
実施例29．N−[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルアミノ]−エチル]−アセトアミド
【化４３】
0004091434.tif 000040
【０１３４】
CH2Cl2 (2 mL) 中の5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩 (上記実施例10から) (35.5 mg、0.1 mmol) の懸濁液に、温室において無水酢酸  (Fisher Scientfic、10.2 mg、0.1 mL) およびトリエチルアミン (Aldrich、20.2 mg、0.2 mmol) を添加した。反応混合物を同一温度において2時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×10 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (5 mL) およびブライン (5 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、N−[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルアミノ]−エチル]−アセトアミドが褐色固体として得られた。(収量13.5 mg、38.4％)。
【０１３５】
実施例30．5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩
【化４４】
0004091434.tif 000041
【０１３６】
CH2Cl2 (5 mL) 中の5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩 (上記実施例10から) (69.4 mg、0.2 mmol) の懸濁液に、温室においてパラホルムアルデヒド (Aldrich、10.0 mg、0.32 mmol) およびシアノホウ水素化ナトリウム (Aldrich、20.0 mg、0.32 mmol) を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。次いで反応を水 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (5 mL) およびブライン (5 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をRP−HPLC (C−18、H2O中の1％アセトニトリル／0.05％TFA) により精製すると、5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩が褐色固体として得られた。(収量10.0 mg、11.1％)。
【０１３７】
実施例31．5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４５】
0004091434.tif 000042
【０１３８】
CH2Cl2 (5 mL) 中の5−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンメタンスルホン酸塩 (上記実施例11から) (58.04 mg、0.14 mmol) の懸濁液に、温室においてアセトアルデヒド (Aldrich、0.39 mg、0.39 mmol) およびシアノホウ水素化ナトリウム (Aldrich、20.0 mg、0.32 mmol) を添加した。反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応を水 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチル (3×20 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 (5 mL) およびブライン (5 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが褐色固体として得られた。(収量12.0 mg、23.4％)。
【０１３９】
実施例32．6−フルオロ−5−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４６】
0004091434.tif 000043
【０１４０】
DMF (5 mL) 中の (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (250 mg、0.504 mmol) と3−R−ヒドロキシピロリジン (Aldrich、870 mg、9.99 mmol) との混合物をNaH (Aldrich、120 mg、5.04 mmol) で処理した。この混合物をほぼ110 ℃において2.5時間攪拌し、次いで温室において一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜100％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の0〜100％のTHF) により精製すると、6−フルオロ−5−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄緑色として得られた。(収量6 mg、5％)。
【０１４１】
実施例33．6−フルオロ−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４７】
0004091434.tif 000044
【０１４２】
DMF (6 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (392 mg、0.69 mmol) と4−ヒドロキシ−ピペリジン (Aldrich、2.12 g、20.94 mmol) との混合物をNaH (Aldrich、250 mg、10.42 mmol) で処理した。この混合物を温室において30分間間攪拌し、次いで120 ℃において一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。
【０１４３】
水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜50％の酢酸エチル勾配) により精製し、さらにHPLC (シリカゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチル)により精製し、過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、6−フルオロ−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量85 mg、38％)。
【０１４４】
実施例34．6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４８】
0004091434.tif 000045
【０１４５】
DMF (6 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (230 mg、0.40 mmol) と3−ヒドロキシメチル−ピペリジン (Aldrich、1.20 g、12.10 mmol) との混合物をNaH (Aldrich、146 mg、6.08 mmol) で処理した。この混合物を温室において30分間間攪拌し、次いで120 ℃において30時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。
【０１４６】
水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生ずる残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜50％の酢酸エチル勾配) により精製し、さらにHPLC (シリカゲル、ヘキサン中の30％酢酸エチル)により精製し、過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量12 mg、8％)。
【０１４７】
実施例35．6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化４９】
0004091434.tif 000046
【０１４８】
DMF (15 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−4−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例4から) (230 mg、0.40 mmol) と3−ヒドロキシ−ピペリジン (Aldrich、1.23 g、12.13 mmol) との混合物を120 ℃に1.5時間加熱した。
【０１４９】
この混合物を冷却し、NaH (Aldrich、140 mg、5.83 mmol) 攪拌しながら少しずつ添加した。この混合物を温室において30分間間攪拌し、次いで120 ℃において20時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルと水との混合物の中に注ぎ、一緒にした有機層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の60％酢酸エチル) により精製し、さらにHPLC (シリカゲル、ヘキサン中の35％酢酸エチル)により精製し、過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、6−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量45 mg、31％)。
【０１５０】
実施例36．6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化５０】
0004091434.tif 000047
【０１５１】
(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (300 mg、0.60 mmol) と純粋な2−メルカプト (Sigma、4 mL) との混合物を、温室においてNaH (Aldrich、98％、210 mg、0.4 mLの鉱油で乳化した) で少しずつ処理した。ガスの発生が停止した後、この混合物を徐々に120 ℃に加熱し、この温度において6時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の25％酢酸エチル) により精製し、次いで過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄緑色として得られた。(収量98 mg、49％)。
【０１５２】
実施例37．6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化５１】
0004091434.tif 000048
【０１５３】
THF (ほぼ7 mL) 中の6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例36から) (15 mg、0.05 mmol) の溶液を、mCPBA (Acros、14 mg、0.09 mmol、75％) で処理した。20分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和Na2S2O3および水性飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜100％の酢酸エチル勾配) により精製し、次いで過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量15 mg、96％)。
【０１５４】
実施例38．6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化５２】
0004091434.tif 000049
【０１５５】
THF (ほぼ10 mL) 中の6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例36から) (40 mg、0.12 mmol) の溶液を、mCPBA (Acros、50 mg、0.31 mmol、75％) で温室において15分間、次いで50 ℃において15時間処理した。反応混合物を冷却し、次いでmCPBAの他の部分 (Acros、50 mg、0.31 mmol、75％) を添加した。50 ℃においてから6時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルの中に注いだ。混合物を水性飽和Na2S2O3および水性飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をHPLC (シリカゲル、ヘキサン中の60％酢酸エチル) により精製し、次いで過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、6−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量23 mg、52％)。
【０１５６】
実施例39．[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５３】
0004091434.tif 000050
【０１５７】
(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (600 mg、1.28 mmol) と純粋なt−ブチル−N−(2−メルカプトエチル)−カルバメート (Aldrich、19 mL) との混合物を、温室においてNaH (Aldrich、460 mg、19.15 mmol) で20分以内に少しずつ処理した。ガスの発生が停止した後、この混合物を徐々に120 ℃に加熱した。この温度において粘性スラリーを2時間攪拌し、次いで放冷した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。
【０１５８】
水性層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濃縮すると、固体状残留物が得られた。この残留物をペンタンで洗浄し、HPLC (シリカゲル、ヘキサン中の25％酢酸エチル) により精製し、次いで過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルが黄緑色として得られた。(収量470 mg、84％)。
【０１５９】
実施例40．5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化５４】
0004091434.tif 000051
【０１６０】
H2O (0.01 mL) を含有するCH2Cl2溶液 (ほぼ3 mL) 中の50％TFA中に0 ℃において、[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル (上記実施例39から) (30 mg) を溶解した。2.5時間攪拌した後、この混合物を酢酸エチル中に注ぎ、水性水酸化アンモニウムで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色固体が得られた。この固体を過剰のペンタンでTHFから沈殿させることによって精製すると、5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量18 mg、78％)。
【０１６１】
実施例41．5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩
【化５５】
0004091434.tif 000052
【０１６２】
DMF (2.5 mL) 中の5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例40から) (20 mg、0.06 mmol) の溶液を、激しく攪拌しながら水性HClで処理した。この溶液を凍結乾燥し、残留物をメタノール中に溶解し、濾過し、濃縮した。過剰のペンタンでメタノール／CH2Cl2 (1：3) から沈殿させることによって残留物をさらに精製すると、5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩が暗黄色固体として得られた。(収量17 mg、76％)。
【０１６３】
実施例42．5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化５６】
0004091434.tif 000053
【０１６４】
THF (ほぼ15 mL) 中の[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル (上記実施例39から) (150 mg、0.35 mmol) の溶液を、mCPBA (Acros、95 mg、0.42 mmol、75％) で0 ℃において処理した。反応混合物を攪拌し、一夜温室に放温した。この混合物を酢酸エチルの中に注ぎ、連続的に水性飽和Na2S2O3および水性飽和K2CO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、残留物をHPLC (シリカゲル、ヘキサン中の40％酢酸エチル) により精製した。
【０１６５】
生ずる中間体を過剰のペンタンでTHFから沈殿させた。次いでH2O (0.5 mL) を含有するCH2Cl2溶液 (ほぼ3 mL) 中の50％TFA中に0 ℃においてこの物質を溶解し、2時間攪拌した。完結すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性水酸化アンモニウムで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オレンジ色固体が得られた。この固体をTHF中に溶解し、過剰のペンタンで沈殿させると、5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンがオレンジ色固体として得られた。(収量75 mg、62％)。
【０１６６】
実施例43．5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩
【化５７】
0004091434.tif 000054
【０１６７】
DMF (ほぼ2.5 mL) 中の5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン (上記実施例42から) (20 mg、0.06 mmol) の溶液を、激しく攪拌しながら水性HClで処理した。この溶液を凍結乾燥し、残留物をメタノール中に溶解し、濾過し、濃縮した。過剰のペンタンでメタノール／CH2Cl2 (1：3) から沈殿させることによって残留物をさらに精製すると、5−(2−アミノ−エタンスルフィニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン塩酸塩がオレンジ色固体として得られた。(収量19 mg、77％)。
【０１６８】
実施例44．5−(2−アミノ−エタンスルホニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化５８】
0004091434.tif 000055
【０１６９】
THF (ほぼ15 mL) 中の[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル (上記実施例39から) (30 mg) の溶液に、固体状K2CO3 (64 mg、0.59 mmol) を添加した。このスラリーに、温室においてmCPBA (Acros、135 mg、0.59 mmol、75％) を添加した。温室において15分後、反応混合物をほぼ60 ℃に加温した。60 ℃において5.5時間後、この混合物を冷却し、mCPBAの他の部分 (130 mg) を添加した。60 ℃においてさらに16時間後、mCPBAの他の部分 (260 mg) およびK2CO3 (64 mg)を添加した。反応混合物をさらに9時間攪拌し、mCPBAの最後の部分 (135 mg) を添加した。
【０１７０】
この混合物を再び60 ℃において一夜攪拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、水性飽和Na2S2O3および水性飽和K2CO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、残留物をHPLC (シリカゲル、トルエン中の25％酢酸エチル) により精製し、過剰のペンタンでTHFから沈殿させた。そのようにして得られた中間体を乾燥し、H2O (0.2 mL) を含有するCH2Cl2溶液 (5 mL) 中の50％TFA中に0 ℃において溶解した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性水酸化アンモニウムで抽出し、次いで5 N NaOHで抽出した。有機層のpHを濃HClで9に調節し、次いで酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をさらにTHFから過剰のペンタンで沈殿させて精製すると、5−(2−アミノ−エタンスルホニル)−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンがオレンジ赤色固体として得られた。(収量8 mg、10％)。
【０１７１】
実施例45．3,4−ジメチル−2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル) −ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５９】
0004091434.tif 000056
【０１７２】
乾燥THF (40 mL) 中の3,4−ジメチル−2−ホルミル−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル (3.18 g、14.2 mmol) (Tietze他、前掲) の溶液に、塩化エチルマグネシウム (Aldrich、THF中の0.5 M溶液、57 mL、28.5 mmol) を−65 ℃において滴下し、反応混合物を同一温度において0.5時間攪拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物をさらに2時間攪拌して透明溶液を形成した。5 ℃においてEtOH (8 mL) および飽和水性NH4Cl (26 mL) 溶液をゆっくり添加することによって反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、95：5ヘキサン／酢酸エチル) により精製すると、3,4−ジメチル−2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル) −ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル黄色油として得られた (収量3.54 g、100.0％)。
【０１７３】
実施例46．2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６０】
0004091434.tif 000057
【０１７４】
乾燥THF (12 mL) およびトリエチルアミン (Aldrich、12 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−5−フルオロ−4−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例2から) (1 g、2.22 mmol)、および3,4−ジメチル−2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル) −ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例45から) (1.38 g、5.54 mmol) の溶液にアルゴンを10分間泡立てて通入することによって、この溶液を脱気した。
【０１７５】
この時において、ヨウ化銅 (I) (Aldrich、84.4 g、0.44 mmol) および (Ph3P)4Pd (Aldrich、0.25 g、0.22 mmol) を添加し、反応混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、85：15ヘキサン／酢酸エチル) により精製すると、2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルがオレンジ色油として得られた。(収量0.76 g、57％)。
【０１７６】
実施例47．2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６１】
0004091434.tif 000058
【０１７７】
CH2Cl2 (20 mL) 中の2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例46から) (7.60 g、13.3 mmol) の溶液に、MnO2 (Aldrich、1.36 g、13.3 mmol) を一度に添加した。反応混合物を温室において24時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト (CeliteTM) に通して濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。一緒にした濾液を真空濃縮すると、2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが褐色固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。(収量0.79 g、100％)。
【０１７８】
実施例48．5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
【化６２】
0004091434.tif 000059
【０１７９】
2−tert−ブトキシカルボニルオキシ−4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−オキソ−プロプ−1−イニル]−5−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例47から) (0.79 g、1.33 mmol) とヨウ化ナトリウム (Aldrich、0.50 g、3.33 mmol) との混合物に、TFA (Aldrich、15 mL) を温室においてゆっくり添加した。反応混合物を温室において1.5時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。
【０１８０】
分離後、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥すると、5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンが褐色固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。(収量0.40 g、71.4％)。
【０１８１】
実施例49．[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６３】
0004091434.tif 000060
【０１８２】
tert−ブチル−N−(2−メルカプトエチル)−カルバメート (Aldrich、8 mL) 中の5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例48から) (1.58 mg、4.0 mmol) の懸濁液に、温室においてNaH (Aldrich、95％、0.3 g、11.8 mmol) を少しずつ添加した。温室において30分間攪拌した後、反応混合物を120 ℃に3時間加熱した。ブラインおよび酢酸エチルを添加することによって、反応をクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、4：1ヘキサン／酢酸エチル) により精製すると、[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルがオレンジ色油として得られた。(収量66 mg、31％)。
【０１８３】
実施例50．5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩
【化６４】
0004091434.tif 000061
【０１８４】
CH2Cl2 (5 mL) 中の[2−[6−フルオロ−2−オキソ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル (上記実施例49から) (66 mg、0.145 mmol) の溶液に、0 ℃においてTFA (Aldrich、2.5 mL) を添加した。この混合物を0 ℃において1時間攪拌した。水性水酸化アンモニウム (4 mL) および酢酸エチルを添加した。水性相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をRP−HPLC (C−18、H2O中の1％アセトニトリル／0.05％TFA) により精製すると、5−(2−アミノ−エチルスルファニル)−6−フルオロ−3−(3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オントリフルオロ酢酸塩が黄緑色固体として得られた。(収量20 mg、29.4％)。
【０１８５】
実施例51．(±)−シス−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンタノール
【化６５】
0004091434.tif 000062
【０１８６】
EtOH (ほぼ70 mL) 中の (±)−シス−tert−ブチル−ジメチル−(6−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イルオキシ)−シラン(後述するように製造した) (2.15 g、9.99 mmol) の溶液に、10％Pd／C (Aldrich、500 mg) を添加した。この混合物をパール (Parr) 水素化装置で1気圧において24時間、次いで50 psiにおいてさらに24時間水素化した。この時間が経過した後、10％Pd／Cの他の部分 (500 mg) を添加し、反応混合物をさらに24時間水素化した。次いで反応混合物を濾過し、触媒をTHFで洗浄した。
【０１８７】
一緒にした有機層を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜100％のエーテル勾配) により精製すると、(±)−シス−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンタノールが無色油として得られた。(収量1.81 mg、83％)。出発物質 (±)−シス−tert−ブチル−ジメチル−(6−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イルオキシ)−シランは、(±)−シス−6−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オールの標準的t−ブチル−ジメチルシリル保護により製造した。(±)−シス−6−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オールは、Feeya D. J. Org. Chem. 1981、46、3512−3519に従い製造した。
【０１８８】
実施例52．(±)−トランス−チオ酢酸−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチル]エステル
【化６６】
0004091434.tif 000063
【０１８９】
乾燥THF (100 mL) 中の (±)−シス−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンタノール (上記実施例51から) (2.6 g、12.02 mmol) およびトリフェニルホスフィン (Aldrich、7.9 g、30.15 mmol) の溶液に、0 ℃においてジエチルアゾジカルボキシレート (Aldrich、4.8 mL、30.48 mmol) を滴下した。15分間攪拌した後、チオ酢酸 (Aldrich、2.2 mL、30.78 mmol) を滴下した。反応混合物をゆっくり温室させ、一夜攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜5％のエーテル勾配) により精製すると、(±)−トランス−チオ酢酸−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチル]エステルが淡黄色液体として得られた。(収量2.36 mg、72％)。
【０１９０】
実施例53．(±)−5−[トランス−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチルスルファニル]−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化６７】
0004091434.tif 000064
メタノール (60 mL) 中の (±)−トランス−チオ酢酸−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチル]エステル (上記実施例52から) (2.4 g、8.74 mmol) の溶液に、K2CO3 (1.45 g、10.48 mmol) を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を小さい容積に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜7％のエーテル勾配) により精製すると、対応する非保護チオールが淡黄色油として得られた。この中間体に、(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (150 mg、0.30 mmol) 、次いでNaH (110 mg、4.53 mmol) を温室において少しずつ添加した。
【０１９１】
水素の発生が停止した後、反応混合物を120 ℃に加熱した。この温度において15分後、DMF (0.1 mL) を添加して溶解を促進し、反応混合物を120 ℃においてさらに45分間攪拌した。完結すると、反応混合物を酢酸エチルおよびH2Oで希釈した。H2O層を酢酸エチル (2×) で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の25％酢酸エチル) により精製すると、(±)−5−[トランス−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチルスルファニル]−6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量7.8 mg、5％)。
【０１９２】
実施例54．6−フルオロ−5−(−(S)−ピロリジン−1−イルメチルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化６８】
0004091434.tif 000065
【０１９３】
(S)−N−Boc−チオプロリノール(後述するように製造した) (2.5 g、11.80 mmol) に、(Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (150 mg、0.302 mmol)、次いでNaH (110 mg、4.53 mmol) を少しずつ添加した。水素の発生が停止した後、反応混合物を120 ℃まで1時間で加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルとH2Oとの間に分配した。H2O層を再び酢酸エチル (2×) で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中30％酢酸エチル) により精製し、過剰のペンタンでTHFから沈殿させ、乾燥し、H2O (0.2 mL) を含有するCH2Cl2溶液 (6 mL) 中の50％TFA中に0 ℃において溶解した。
【０１９４】
2時間後、この混合物を酢酸エチルと水性1 N NaOHとの間に分配した。水性層のpHを水性1 N NaOHで14に調節し、水性層を分離し、酢酸エチルでさらに2回抽出した。一緒にした有機層をH2O (2×) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をTHFから過剰のペンタンで沈殿させて精製すると、6−フルオロ−5−(−(S)−ピロリジン−1−イルスルファニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量45 mg、41％)。
S−N−Boc−チオプロリノールは、Gilbertson S. R.; Lopez O. D. J. Am. Chem. Soc. 1977、119、3399−3400に従い製造した。
【０１９５】
実施例55．(S)−3−メルカプト−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６９】
0004091434.tif 000066
【０１９６】
乾燥THF (70 mL) 中のN−tert−ブチルオキシカルボニル−(R)−(−)−ピロリジノール (後述するように製造した) およびトリフェニルホスフィン (Aldrich、4.63 g、17.64 mmol) の溶液を、0 ℃においてジエチルアゾジカルボキシレート (3.07 g、2.80 mL、17.68 mmol) で処理した。10分後、チオ酢酸 (Aldrich、1.34 g、1.26 mL、17.64 mmol) を添加し、反応混合物をゆっくり温室させ、一夜攪拌した。反応混合物を小さい容積に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜30％のエーテル勾配) により精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を蒸発させ、生ずる残留物をペンタンで処理し、濾過した。
【０１９７】
ペンタン濾液を蒸発させると、必要なチオ酢酸エステル(2.24 g) が得られ、これを直ちにメタノール中に溶解した。この溶液に、K2CO3 (1.5 g、10.97 mmol) を温室において添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を小さい容積に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中の0〜25％の酢酸エチル勾配) により精製すると、(S)−3−メルカプト−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが淡黄色液体として得られた。(収量1.4 g、38％)。
出発物質N−tert−ブチルオキシカルボニル−(R)−(−)−ピロリジノールは下記の文献に従い製造した：Kucznierz R.; Grams F.; Leinert H.; Marzenell K.; Engh R. A.; von der Saal W.; J. Med. Chem. 1998、41、4983−4994。
【０１９８】
実施例56．(S)−3−[6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７０】
0004091434.tif 000067
【０１９９】
(S)−3−メルカプト−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例55から) (1.35 g、5.81 mmol) と (Z)−5−フルオロ−4−[1−ヨード−3−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イル)−プロペニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (上記実施例8から) (100 mg、0.20 mmol) との混合物に、NaH (48 mg、2.01 mmol) を少しずつ添加した。水素の発生が停止した後、反応混合物を120 ℃まで1時間で加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチル (3×) で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中25％酢酸エチル) により精製し、過剰のペンタンでTHFから沈殿させると、(S)−3−[6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルが黄色固体として得られた。(収量57 mg、62％)。
【０２００】
実施例57．6−フルオロ−5−[(S)−(ピロリジン−3−イルスルファニル)]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オン
【化７１】
0004091434.tif 000068
【０２０１】
(S)−3−[6−フルオロ−3−(1H−ピロール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[cd]インドール−5−イルスルファニル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル (上記実施例56から) (54 mg、0.12 mmol) を、H2O (0.3 mL) を含有するCH2Cl2溶液 (6 mL) 中の50％TFA中に0 ℃において溶解した。2時間後、この混合物を酢酸エチルと水性1 N NaOHとの間に分配した。水性層のpHを水性1 N NaOHで14に調節した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をTHFから過剰のペンタンで沈殿させて精製すると、6−フルオロ−5−[(S)−(ピロリジン−3−イルスルファニル)]−3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[cd]インドール−2−オンが黄色固体として得られた。(収量41 mg、97％)。
【０２０２】
実施例58．抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を下記において証明する。これらの活性は、本発明の化合物が癌の治療において、特に乳房腫瘍および結腸腫瘍のような充実性腫瘍において有効である。
【０２０３】
CDK2フラッシュプレートアッセイ
CDK2活性の阻害を決定するために、精製された組換え網膜芽細胞腫 (Rb) タンパク質を96ウェルのフラッシュプレート (New England Nuclear、マサチューセッツ州ボストン) 上に被覆した。RbはCDK2によるリン酸化の天然基質である (HerwigおよびStrauss、Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581−601およびその中の参考文献)。昆虫細胞の抽出物から、組換え活性ヒトサイクリンE/CDK2複合体を部分的に精製した。Rb被覆フラッシュプレートに、活性ヒトサイクリンE/CDK2複合体を32P−ATPおよび被験化合物の希釈物と一緒に添加した。プレートを室温において震蘯させながら25分間インキュベートし、次いで洗浄し、トップカウント (Topcount) シンチレーションカウンター (Packard Instrument Co.、イリノイ州ダウナーズグローブ) で計数した。被験化合物の希釈物を各アッセイにおいて二重反復実験した。Rbリン酸化の阻害％は、CDK2活性の測度であり、下記式に従い決定した：
【０２０４】
【数１】
0004091434.tif 000069
【０２０５】
ここで「被験化合物」は二重反復実験の平均計数／分を意味し、「非特異的」はサイクリンE/CDK2を添加しないときにおける平均計数／分を意味し、そして「合計」は化合物を添加しないときにおける平均計数／分を意味する。
前述のin vitro実験の結果を下記表Iに記載する。IC50値は、記載した試験条件下に放射線標識のプロテインキナーゼ誘導組込みを50％だけ減少させる被験化合物の濃度である。
下記表I中の化合物の各々は10 μMより少ないか、あるいはそれに等しいIC50有した。
【０２０６】
【表１】
0004091434.tif 000070
【０２０７】
細胞をベースとするアッセイ(テトラゾリウム色素増殖アッセイ)
DenizotおよびLangの手法に従うテトラゾリウム色素アッセイにより、増殖を評価した (Denizot F. およびLang R.、J. Immunol. Methods 1986、89、271−277)。使用した細胞系統はMDA−MB435、すなわち、乳房癌腫細胞系統およびRKO、すなわち、結腸癌腫細胞系統であった。
【０２０８】
エストロゲンレセプター陰性上皮乳房癌腫系統 (MDA−MB435) は、アメリカン・タイプ・セル・カルチャー・コレクション (American Cell Type Culture Collection) (ATCC；マリーランド州ロックビレ) から購入し、ATCCが推奨する培地中で増殖させた。これらの細胞の増殖に対する被験化合物の作用を分析するために、細胞を96ウェルの組織培養プレート中に2000細胞／ウェルでプレートし、37 ℃、5％CO2において一夜インキュベートした。次の日に、被験化合物を100％ジメチルスルホキシド (DMSO) 中に溶解して、10 mMの原溶液を調製した。
【０２０９】
各化合物を無菌の培地で120 μMの最終濃度を生ずるために十分な量で1 mMに希釈した。次いで化合物を1.2％のDMSOを含む培地中で連続希釈した。希釈した化合物の最終体積の1／4を96ウェルのプレートに移した。被験化合物を二重反復実験においてアッセイした。各ウェル中のDMSOの最終濃度が0.3％であるように、DMSOを「対照細胞」の行に添加した。細胞を添加しないウェルを「ブランク」とした。インヒビターを添加しないウェルを「無インヒビター対照」とした。プレートをインキュベーターに戻し、被験化合物を添加して5日後、後述するように分析した。
【０２１０】
3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド (チアゾリルブルー；MTT) を各ウェルに添加して、最終濃度を1 mg/mLとした。次いでプレートを37 ℃において3時間インキュベートした。プレートを1000 rpmで5分間遠心した後、MTTを含有する培地を分離した。次いでMTTを含有する培地を除去し、100 μLの100% EtOHを各ウェルに添加して、生ずるホルマザン代謝物質を溶解した。完全な溶解を保証するために、プレートを室温において15分間震蘯させた。ミクロリットルプレートリーダー (Molecular Dynamics) により波長570 nmにおいて650 nmの参照を使用して、吸収を読取った。ブランク (細胞なし) ウェルの吸収をすべてのウェルから減じ、次いで各試験二重反復実験物の平均吸収を対照の平均で割った値を1.00から減ずることによって、阻害％を計算した。濃度の対数／阻害％のプロットの線形回帰から、阻害濃度 (IC50) を決定した。
【０２１１】
また、結腸癌腫系統RKOをATCCから入手し、前述と同一のプロトコルに従い試験したが、ただし細胞系統RKOを500細胞／ウェルでプレートした。
前述のin vitro実験の結果を下記表IIおよびIIIに記載する。下記表IIおよびIII中の化合物の各々は10 μMより少ないか、あるいはそれに等しいIC50有した。
【０２１２】
【表２】
0004091434.tif 000071
【０２１３】
【表３】
0004091434.tif 000072
【０２１４】
実施例59．錠剤処方物
【表４】
0004091434.tif 000073
【０２１５】
0004091434.tif 000074
【０２１６】
実施例60．カプセル剤処方物
【表５】
0004091434.tif 000075
【０２１７】
調製手順：
1. 成分1、2および3を適当なミキサー中の15分間混合する。
2. 成分4および5を添加し、3分間混合する。
3. 適当なカプセルに充填する。
【０２１８】
実施例61．注射溶液／乳濁液の製剤
【表６】
0004091434.tif 000076
【０２１９】
調製手順：
1. 成分1を成分2中に溶解する。
2. 成分3、4および5を成分6に添加し、分散するまで混合し、次いで均質化する。
3. 工程1からの溶液を工程2からの混合物に添加し、分散液が半透明となるまで均質化する。
4. 0.2μmのフィルターを通して濾過し、バイアル中に充填する。
【０２２０】
実施例62．注射溶液／乳濁液の製剤
【表７】
0004091434.tif 000077
【０２２１】
0004091434.tif 000078
2. 成分3、4および5を成分6に添加し、分散するまで混合し、次いで均質化する。
3. 工程1からの溶液を工程2からの混合物に添加し、分散液が半透明となるまで均質化する。
0004091434.tif 000079
【０２２２】
特定の好ましい態様を参照することによって本発明を例示したが、当業者は理解するように、本発明の日常的実験および実施を通して変化および変更を行うことができる。こうして、本発明は上記説明により限定されず、添付された特許請求の範囲およびそれらの同等の態様により規定される。