(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 化１
【化１】
0004038837.tif 000013
（式中、Ｒ1は低級アルキル基または水素原子を表し、Ｘはトシルアミド基、メシルアミド基、水酸基またはメチルスルフィニル基を表す。）
で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体に、必要に応じて無水トリフルオロ酢酸とトリエチルアミンを作用させた後、塩基を作用させることを特徴とする、式 化２
【化２】
0004038837.tif 000014
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表し、ＹはＮ−トシル基、Ｎ−メシル基、酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される含フッ素ヘテロ環化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は含フッ素ヘテロ環化合物の製造法に関するものである。
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、β,β−ジフルオロスチレン誘導体から含フッ素インド−ル、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体の新規な製造法を提供することを課題とする。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意検討した結果、下記 式 化３で示される β,β−ジフルオロスチレン誘導体に必要に応じて無水トリフルオロ酢酸とトリエチルアミンを作用させた後、塩基を作用させることにより、下記 式 化４で示される含フッ素ヘテロ環化合物を効率よく製造することができることを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は
式 化３
【化３】
0004038837.tif 000002
［式中、Ｒ1は低級アルキル基（ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、メチル基等）または水素原子を表し、Ｘはトシルアミド基、メシルアミド基、水酸基またはメチルスルフィニル基を表す。］
で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体に、必要に応じて無水トリフルオロ酢酸［（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ］とトリエチルアミンを作用させた後、塩基を作用させることを特徴とする、式 化４
【化４】
0004038837.tif 000003
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表し、ＹはＮ−トシル基、Ｎ−メシル基、酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される含フッ素ヘテロ環化合物の製造法を提供するものである。
本明細書において、「トシル」とあるは、ｐ−トルエンスルホニル基を表し、「メシル」とあるは、メタンスルホニル基を表す。
【０００３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の製造法について詳細に説明する。
式 化３で示される β,β−ジフルオロスチレン誘導体としては、例えば、
２ −（１−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）−ｐ−トルエンスルホンアニリド
２ −（１−ｓｅｃ−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）−ｐ−トルエンスルホンアニリド
２ −（１−メチル−２，２−ジフルオロビニル）−ｐ−トルエンスルホンアニリド
２ −（２，２−ジフルオロビニル）−ｐ−トルエンスルホンアニリド
２ −（１−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）メタンスルホンアニリド
２ −（１−ｓｅｃ−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）メタンスルホンアニリド
２ −（１−メチル−２，２−ジフルオロビニル）メタンスルホンアニリド
ｏ−（１−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）フェノ−ル
ｏ−（１−ｓｅｃ−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）フェノ−ル
ｏ−（１−メチル−２，２−ジフルオロビニル）フェノ−ル
１，１−ジフルオロ−２−（ｏ−メチルスルフィニルフェニル）−１−ヘキセン
１，１−ジフルオロ−３−メチル−２−（ｏ−メチルスルフィニルフェニル）−１−ペンテン
１，１−ジフルオロ−２−（ｏ−メチルスルフィニルフェニル）−１−プロペン等が挙げられる。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属の低級アルコキシド、トリエチルアミン等の有機アミン等が挙げられるが、一般に、 Ｘがトシルアミド基、メシルアミド基または水酸基のときは、塩基としては、水素化ナトリウムが用いられ、 Ｘがメチルスルフィニル基のときは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属の低級アルコキシド、トリエチルアミン等の有機アミン等が用いられる。
【０００４】
式 化４で示される含フッ素ヘテロ環化合物としては、例えば、
３−ブチル−２−フルオロ−１−トシルインド−ル
３−ｓｅｃ−ブチル−２−フルオロ−１−トシルインド−ル
２−フルオロ−３−メチル−１−トシルインド−ル
２−フルオロ−１−トシルインド−ル
３−ブチル−２−フルオロ−１−メシルインド−ル
３−ｓｅｃ−ブチル−２−フルオロ−１−メシルインド−ル
２−フルオロ−３−メチル−１−メシルインド−ル
２−フルオロ−１−メシルインド−ル
等の式 化５
【化５】
0004038837.tif 000004
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表し、Ｒ2はトシル基またはメシル基を表す。）で示されるインド−ル誘導体；
３−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］フラン
３− ｓｅｃ−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］フラン
２−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］フラン
２−フルオロルベンゾ［ｂ］フラン
等の式 化６
【化６】
0004038837.tif 000005
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。）
で示されるベンゾ［ｂ］フラン誘導体；および
３−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
３− ｓｅｃ−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
２−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
等の式 化７
【化７】
0004038837.tif 000006
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。）
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が挙げられる。
式 化４の含フッ素ヘテロ環化合物は、医薬、農薬、染料等の有効成分として有用である。（例えば、M. J. Silvester, Adv. Heterocyclic Chem., 1994, 59, 1; idem, Aldrichimica Acta, 1991, 24, 31; Organofluorine Chemistry, Principles and Commercial Applications, ed. R. E. Banks, B. E. Smart and J. C. Tatlow, Plenum Press, New York, 1994.参照）
【０００５】
本発明において、Ｘがトシルアミド基、メシルアミド基または水酸基のときは、反応は一般的に、不活性ガス雰囲気（窒素ガス等）下、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと記す）等）中で塩基を作用させることにより行う。反応温度は通常−１０℃〜１００℃であり、反応時間は通常１時間〜３０時間である。塩基の使用量は、式 化３で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体１モルに対し、通常１〜１．５モルの割合である。反応終了後の反応液は、水または必要に応じて緩衝液で処理した後、有機溶媒抽出、濃縮等の後処理を行うことにより、目的とする式 化４で示される含フッ素ヘテロ環化合物（ 式 化５で示されるインド−ル誘導体または式 化６で示されるベンゾ［ｂ］フラン誘導体）を単離することができる。必要に応じ、クロマトグラフィ−、蒸留等により、さらに精製することもできる。
【０００６】
本発明において、Ｘがメチルスルフィニル基のときは、反応は一般的に、無水トリフルオロ酢酸とトリエチルアミンを作用させた後、塩基を作用させることにより行う。
無水トリフルオロ酢酸とトリエチルアミンを作用させる際は、一般的に、不活性ガス雰囲気（窒素ガス等）下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中で行う。反応温度は通常−１０℃〜２０℃であり、反応時間は通常０．１時間〜５時間である。用いられる試薬の量は、式 化３で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体１モルに対し、無水トリフルオロ酢酸は、通常２〜５モルの割合であり、トリエチルアミンは、通常２〜５モルの割合である。
塩基を作用させる際は、反応は一般的に、不活性ガス雰囲気（窒素ガス等）下、アルコ−ル溶媒（例えば、メタノ−ル、エタノ−ル等）中で行う。反応温度は通常−１０℃〜１００℃であり、反応時間は通常１時間〜２０時間である。塩基の使用量は、式 化３で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体１モルに対し、通常２〜１０モルの割合である。無水トリフルオロ酢酸とトリエチルアミンを作用させることにより、式 化８
【化８】
0004038837.tif 000007
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物となり、これにアルコ−ル溶媒中塩基を作用させて、系中で式化９
【化９】
0004038837.tif 000008
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。）
で示されるチオラ−トが発生し、閉環する。反応終了後の反応液は、水または必要に応じて緩衝液で処理した後、有機溶媒抽出、濃縮等の後処理を行うことにより、目的とする式 化４で示される含フッ素ヘテロ環化合物（式 化７で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体）を単離することができる。必要に応じ、カラムクロマトグラフィ−、蒸留等により、さらに精製することもできる。
【０００７】
式 化３で示される β,β−ジフルオロスチレン誘導体は下記の反応式 化１０、化１１、化１２または化１３に従ってもしくは準じて製造することができる。（Tetrahedron Letters, 1992, 33, 3779 ；Tetrahedron Letters, 1996, 37, 8799参照）
【化１０】
0004038837.tif 000009
（式中、Ｔｓはトシル基を表し、nＢｕはｎ−ブチル基を表し、ｅｑは当量を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ｃａｔ．は触媒量を表し、Ｐｄ0はトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム−クロロホルム（１／１）とトリフェニルホスフィンの混合物を表し、r.t.,4hは室温で４時間を表し、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホリックトリアミドを表す。）
【化１１】
0004038837.tif 000010
（式中、Ｔｓはトシル基を表し、nＢｕはｎ−ブチル基を表し、ｅｑは当量を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｍｅはメチル基を表し、ｃａｔ．は触媒量を表し、Ｐｄ0はトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム−クロロホルム（１／１）とトリフェニルホスフィンの混合物を表し、r.t.,16hは室温で１６時間を表し、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホリックトリアミドを表す。）
【化１２】
0004038837.tif 000011
（式中、 nＢｕはｎ−ブチル基を表し、iＡｍはイソアミル基を表し、ｅｑは当量を表し、Ｍｅはメチル基を表し、r.t.,0.5hは室温で０．５時間を表し、ａｑ．は水溶液を表す。）
【化１３】
0004038837.tif 000012
（式中、Ｔｓはトシル基を表し、nＢｕはｎ−ブチル基を表し、ｅｑは当量を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ｃａｔ．は触媒量を表し、Ｐｄ0はトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム−クロロホルム（１／１）とトリフェニルホスフィンの混合物を表し、r.t.,3hは室温で３時間を表し、“Cp2Zr"はジシクロペンタジエニルジルコノセンを表し、refluxは加熱還流を表す。）
【０００８】
【実施例】
以下、本発明を実施例にてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
実施例１  ３−ブチル−２−フルオロ−１−トシルインド−ル
窒素雰囲気下、室温で、NaH (31 mg, 61.8 % dispersion in mineral oil, 0.79 mmol) のDMF (0.5 mL)懸濁液に、２ −（１−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）−ｐ−トルエンスルホンアニリド (232 mg, 0.63 mmol) のDMF (2.5 mL)溶液を加えた。  その混合物を８０℃で７時間攪拌した後、りん酸緩衝液 (pH 7)を加えて、反応を停止した。有機物を酢酸エチルで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィ−(ヘキサン酢酸エチル； 5：1) に付し、３−ブチル−２−フルオロ−１−トシルインド−ル (184 mg, 84%) を黄色液体として得た。.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.53 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.34 (3H, s), 2.52 (2H, td, J = 7.4 Hz, JHF = 0.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.2 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.6, 21.3 (d, JCF = 3 Hz), 21.5, 22.1, 30.5, 99.7 (d, JCF = 11 Hz), 114.4, 118.9 (d, JCF = 7 Hz), 124.0, 124.0 (d, JCF = 4 Hz), 126.8, 128.1 (d, JCF = 6 Hz), 129.8, 130.6, 134.7, 145.2, 147.4 (d, JCF = 276 Hz).
19F NMR (470 MHz, CDCl3/C6D6) 29.1 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2860, 1660, 1455, 1395, 1190, 1180, 745, 690, 665 cm-1.
MS (20 eV) m/z 345 (M+; 100), 190 (68), 148 (92).
HRMS calcd for C19H20O2SNF 345.1199 (M+); found 345.1188.
Anal. Calcd for C19H20O2SNF: C, 66.07; H, 5.84; N, 4.05. Found: C, 65.97; H, 5.90; N, 4.10.
【０００９】
実施例２  ３−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］フラン
窒素雰囲気下、０℃で、ｏ−（１−ブチル−２，２−ジフルオロビニル）フェノ−ル (94 mg, 0.44 mmol)のDMF (4 mL)溶液に、水素化ナトリウム (NaH, 21 mg, 61.8 % dispersion in mineral oil, 0.53 mmol)を加えた。その混合物を６０℃で２時間攪拌した後、りん酸緩衝液 (pH 7)を加えて、反応を停止した。有機物を酢酸エチルで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィ−(ヘキサン酢酸エチル；３０：1) に付し、３−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］フラン(68 mg, 80%)を無色液体として得た。.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.66 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.57 (2H, td, J = 7.4 Hz, JHF = 1.0 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.8, 21.0 (d, JCF = 3 Hz), 22.4, 30.7 (d, JCF = 2 Hz), 90.6 (d, JCF = 12 Hz), 110.8, 119.2 (d, JCF = 6 Hz), 123.1 (d, JCF = 4 Hz), 123.2, 129.3 (d, JCF = 3 Hz), 147.1, 157.1 (d, JCF = 278 Hz).
19F NMR (470 MHz, CDCl3/C6F6) 42.0 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2940, 2860, 1675, 1455, 1380, 1295, 1260, 1185, 1140, 740 cm-1.
MS (20 eV) m/z 192 (M+; 43), 149 (100).
HRMS calcd for C12H13OF 192.0950 (M+); found 192.0918.
【００１０】
実施例３  ３−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
窒素雰囲気下、０℃で、１，１−ジフルオロ−２−（ｏ−メチルスルフィニルフェニル）−１−ヘキセン(93 mg, 0.36 mmol) のジクロロメタン (CH2Cl2, 3 mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸 (0.15 mL, 1.09 mmol) およびトリエチルアミン (0.15 mL, 1.09 mmol) を加えた。その混合物を０．５時間攪拌した後、揮発成分を留去し、残さをメタノ−ル(3 mL)に溶かした。その溶液に０℃でK2CO3 (300 mg, 2.17 mmol) を加え、室温で１時間攪拌した後、さらに２時間加熱還流した。りん酸緩衝液 (pH 7)を加えて、反応を停止後、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィ−(ヘキサン酢酸エチル；５０：1) に付し、３−ブチル−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン(62 mg, 82%)を無色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) d 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.75 (2H, td, J = 7.5 Hz, J HF= 1.3 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 0.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.8, 22.5, 23.6, 31.0 (d, JCF = 2 Hz), 115.5 (d, JCF = 10 Hz), 121.5 (d, JCF = 6 Hz), 122.6, 124.0 (d, JCF = 4 Hz), 124.6, 131.3 (d, JCF = 2 Hz), 136.8 (d, JCF = 6 Hz), 159.2 (d, JCF = 289 Hz).
19F NMR (470 MHz, CDCl3/C6F6) 29.1 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2860, 1610, 1460, 1435, 1265, 1190, 1065, 755, 730 cm-1.
MS (20 eV) m/z 208 (M+; 50), 165 (100).
HRMS calcd for C12H13SF 208.0722 (M+); found 208.0694.
Anal. Calcd for C12H13SF: C, 69.20; H, 6.29. Found: C, 68.94; H, 6.33.
【００１１】
実施例４  ２−フルオロ−１−トシルインドール
窒素雰囲気下、室温で、NaH (16 mg, 60.0% dispersion in mineral oil, 0.41 mmol
) のDMF (0.5 mL)懸濁液に、２ −（２，２−ジフルオロビニル）−ｐ−トルエンスルホンアニリド (105 mg, 0.34 mmol) のDMF (1.5 mL) 溶液を加えた。  その混合物を７０℃で２３時間攪拌した後、りん酸緩衝液 (pH 7)を加えて、反応を停止した。有機物を酢酸エチルで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した後、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィ−(ヘキサン-酢酸エチル； 3：1) に付し、２−フルオロ−１−トシルインド−ル (72 mg,73%) を無色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 2.34 (3H, s), 5.91 (1H, d, JHF = 3.4 Hz),
7.20-7.24 (3H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 8.4, 7.3, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 21.6, 86.7 (d, JCF = 12 Hz), 114.1, 120.7 (d, JCF = 6 Hz), 124.1 (d, JCF = 4 Hz), 124.2, 126.6 (d, JCF = 5 Hz), 126.9, 130.0, 130.8, 134.9, 145.6, 150.8 (d, JCF = 279 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3/C6D6) 35.7 (1F, d, JFH = 3 Hz) ppm.
IR (neat) 2950, 2930, 1625, 1450, 1385, 1245, 1175, 1090, 745, 690 cm-1. MS (70 eV) m/z  289 (M+; 23), 155 (50), 134 (80), 91 (100).