(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート又はその塩を有効成分として含有するカプサイシン感受性知覚神経抑制用医薬組成物。
【請求項２】
キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート又はその塩を有効成分として含有する間質性膀胱炎治療用医薬組成物。
【請求項３】
キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート又はその塩を有効成分として含有する下部尿路における知覚過敏症治療用医薬組成物。
【請求項４】
キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート又はその塩を有効成分として含有する非細菌性前立腺炎治療用医薬組成物。
【請求項５】
経口投与製剤である請求の範囲１〜４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、カプサイシン感受性知覚神経抑制剤、具体的には間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び／又は非細菌性前立腺炎の治療剤に係るものである。
背景技術
間質性膀胱炎は、女性に多い非感染性の膀胱炎で、激しい痛みと頻尿、尿意切迫、夜間頻尿、尿意切迫に、排尿とともに軽快する膀胱充満時の恥骨上部圧迫感又は痛みの症状を示す疾患である（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇ  １０：ｐ５２１）。
非細菌性前立腺炎は、Ｄｒａｃｈらの病型分類法（１９７８）で尿中の白血球数と細菌の定量的検査に基づいて診断される非細菌性の前立腺炎であるが、男性において間質性膀胱炎が異なった臓器で発症した変種（ｖａｒｉａｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）であることが示唆されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇ，１０：ｐ５２１）。
下部尿路における知覚過敏症（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ）とは、膀胱又は尿道のいずれかで知覚過敏による痛みを示す状態を指し、尿路感染症や膀胱壁及び尿道に明確な病理学的変化が存在しない場合にも発現する。シストメトログラムの注入期に膀胱内圧の上昇が無く（１５ｃｍ  Ｈ２Ｏより低いこと）、それにも拘わらず生理的な膀胱容量が少ないことが特徴として挙げられる（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｂｙ  ＮＪＲ  Ｇｅｏｒｇｅ  ｉｎ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ａｎｄ  Ｕｒｅｔｈｒａ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ＮＪＲ  Ｇｅｏｒｇｅ  ａｎｄ  ＪＡ  Ｇｏｓｌｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８６，ｐ１７−２９）。
間質性膀胱炎の治療剤としては、米国ではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の膀胱内投与がＦＤＡにより承認されているが、その作用機序は、カプサイシン感受性知覚神経の脱感作であると考えられている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇ，１０：ｐ５２１／Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５８：ｐ１９８９−１９９５）。また、臨床試験において、カプサイシンあるいは同様な薬理作用を示すレジニフェラトキシンの膀胱内注入が、間質性膀胱炎の痛みや他の症状を改善することが報告されている（Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５７，Ｓｕｐｐｌ：ｐ２５４，１９９７／Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６３，Ｓｕｐｐｌ：ｐ６０，２０００）。さらに、間質性膀胱炎及び典型的な病理学的変化を伴わない下部尿路における知覚過敏症の膀胱の痛みと尿意切迫等の症状にレジニフェラトキシンが有効であることが示唆されている（Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６４：ｐ６７６−６７９，２０００）。従って、カプサイシン感受性知覚神経抑制作用を有する薬剤は、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び／又は非細菌性前立腺炎の痛みや症状の改善に有効であると考えられる。
そこで、本発明者は、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び非細菌性前立腺炎の痛みや症状を改善できる新規な治療薬の創製を目的として、カプサイシン感受性知覚神経抑制作用を有する化合物の探索を行った。
発明の開示
その結果、本発明者は、キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（以下、化合物Ａと略記する）又はその塩が、カプサイシン感受性知覚神経抑制作用を有し、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び／又は非細菌性前立腺炎の治療に有効であることを見い出し、発明を完成させた。
化合物Ａ又はその塩は国際公開第９６／２０１９４号公報に記載されており、ムスカリンＭ３受容体選択的結合作用、及び、ラット律動的膀胱収縮抑制作用が開示され、尿失禁、頻尿等の泌尿器疾患の治療剤として有用であることが示唆されている。しかし、痛み症状を呈する泌尿器疾患の疼痛の改善については示唆も開示もなく、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症、非細菌性前立腺炎等の具体的疾患の治療についても何ら開示はない。
又、従来、抗コリン剤（ムスカリン拮抗剤）は間質性膀胱炎の治療剤としては余り有用ではないと考えられていた（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，２：ｐ１８１−１８７）。
後述の試験例１に示す通り膀胱内に注入した化合物Ａは尿中濃度１μＭ以上でカプサイシン感受性知覚神経抑制作用を示した。一方、試験例２の結果から、化合物Ａの尿中排泄濃度は１日１０ｍｇ経口投与時には約１．９μＭ、１日２０ｍｇ経口投与時には約３．６μＭと換算される。
従って、化合物Ａ又はその塩は経口投与により膀胱内のカプサイシン感受性神経抑制作用を有し、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び／又は非細菌性前立腺炎における痛みと尿意切迫等の症状の改善に有効と考えられる。
即ち、本発明は、キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、カプサイシン感受性知覚神経抑制用医薬組成物に関し、具体的には、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び非細菌性前立腺炎から選択される泌尿器疾患の治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、カプサイシン感受性知覚神経抑制剤の製造の為のキヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び非細菌性前立腺炎から選択される泌尿器疾患の治療剤の製造の為のキヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
また、本発明は、キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、カプサイシン感受性知覚神経の抑制方法に関する。本発明は、キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び非細菌性前立腺炎から選択される泌尿器疾患の治療方法に関する。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の医薬の有効成分は、キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（化合物Ａ）又はその製薬学的に許容される塩である。かかる塩とは、前記国際公開第９６／２０１９４号に記載された塩が挙げられ、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる他、ハロゲン原子のイオン、トリフレート、トシレート、メシレート等との四級アンモニウム塩が挙げられる。特に好ましいものとしてコハク酸塩が挙げられる。
また、本発明の有効成分（化合物Ａ）は不斉炭素原子を有するため、これに基づく光学活性体が存在し、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物及びその単離されたものを包含する。また本発明の有効成分には水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質もすべて包含する。本発明において特に好ましいのは、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）のコハク酸塩である。
これらの化合物は前記の国際公開第９６／２０１９４号に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。本発明の医薬の有効成分は優れた経口吸収性を有することから、本発明の薬剤は経口製剤に適する。最も好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤である。
経口固形製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤等が用いられる。このような固形製剤においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような潤滑剤；繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウムのような崩壊剤；ラクトースのような安定化剤；グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤；ポリエチレングリコールのような可塑剤；酸化チタン、タルク、黄色酸化鉄のような着色剤；を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口液状製剤は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
静注、筋注、皮下注などの注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明の有効成分化合物の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１人当たり有効成分約１乃至１００ｍｇ／日、好ましくは５乃至５０ｍｇ／日であり、これを１〜２回に分けて投与される。
尚、本発明の薬剤は泌尿器疾患の治療に用いられる他の薬剤と同時にまたは時間をおいて併用することができる。例えば、本発明の薬剤と併用することが可能である経口薬剤として、ペントサンサルフェイト、抗炎症ステロイド、抗ヒスタミン薬等、膀胱内注入剤としてＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ、ドキソルビシン等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、以下の実施例等において用いる化合物１は（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）のコハク酸塩を意味する。
実施例１  カプセル錠
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上記成分を混合し、カプセルに充填してカプセル剤を製造した。
試験例１  マウス膀胱におけるカプサイシンで誘発した血漿蛋白質の血管外漏出に対する化合物１の阻害作用
（方法）
▲１▼使用動物
実験には、一群あたり４あるいは５匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本ＳＬＣ）を用いた。
▲２▼血漿蛋白の血管外漏出の測定
ウレタン麻酔（マウス一匹あたり０．１５ｍｌの２０％溶液を腹腔内投与）したマウスの膀胱内に、尿道を介してカテーテルを挿入し、膀胱内を空にした後に生理食塩水あるいは薬液を注入した。このカテーテルは、２４ゲージの注射針の先端を鈍らせ、新たな先端から２ｍｍの所に横穴を設けることで作成した。膀胱内注入の約１時間後、Ｍａｇｇｉらの方法（Ｎａｕｎｙ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３６：５４６−５５５，１９８７）に準じ、カプサイシン感受性知覚神経の刺激で惹起される炎症反応に起因する血漿蛋白質の血管外漏出を観察した。すなわち、血漿蛋白質と結合する色素エバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇ）およびカプサイシン（３００μｇ／ｋｇ）を尾静脈からマウスに投与した正確に５分後に、頸椎脱臼にて殺したマウスから膀胱を摘出し、尿および組織に残留した血液を取り除いて臓器中の色素を定量した。エバンスブルー色素は、膀胱組織を１５０μｌのフォルムアミドに一晩漬けておくことで抽出し、上清１００μｌの波長６２０ｎｍでの吸光度を９６穴マイクロプレートで測定することで定量した。さらに、湿重量１ｍｇあたりのエバンスブルー色素量を算出した．なお、生理食塩水を膀胱内に注入し、カプサイシンを含まないエバンスブルー溶液を投与したマウスを正常対照とした。
▲３▼被検薬およびその他の試薬
化合物１を生理食塩水に溶解、希釈してマウス一匹あたり１００μｌの容量を膀胱内に投与した。カプサイシンおよびフォルムアミドは和光純薬より、エバンスブルーはアルドリッチより購入した。カプサイシンおよびエバンスブルーの溶媒には０．１％ジメチルスルフォキシドと０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇの容量で使用した。
▲４▼統計処理
結果は平均値±標準誤差で示した．生理食塩水を膀胱内注入してカプサイシン刺激したマウスと正常対照マウスの群間の有意差は、ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−ｔｅｓｔで検定した。カプサイシンを投与したマウスにおける化合物１の抑制作用は、一元配置分散分析に続くＤｕｎｎｅｔｔ  ｔ−ｔｅｓｔにより、生理食塩水を膀胱内注入した群と比較する事で、有意性を検定した。これらの検定操作においては、ｐ値が５％未満の場合に統計学的な有意性と判定した。
（結果）
実験結果を図１に示した（正常対照群と生理食塩水群群ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔｅｓｔで比較したｐ値は０．００２７；カプサイシン処置群における分散分析のｐ値は０．００３３；生理食塩水群と化合物１の１，１０，及び１００μＭ群をＤｕｎｎｅｔｔ  ｔ−ｔｅｓｔにて比較した場合のｐ値は各々０．０４３，０．００５３及び０．００２３）。
カプサイシンは、マウス膀胱のエバンスブルー量を正常対照群の約５倍に増加させた。膀胱内へ注入した化合物１は１，１０及び１００μＭの濃度において、カプサイシンによる色素量の増加を、それぞれ、５２％，７６％及び８０％抑制した。これらの変化には統計学的有意差を伴った。よって、膀胱内へ注入した化合物１は１μＭ以上の濃度において、カプサイシン感受性知覚神経の刺激で誘発される炎症反応に基づく、膀胱における血漿蛋白質の血管外漏出を阻害した。
試験例２  ヒトに経口投与した時の尿中排泄量
（方法）
化合物１の経口投与時の薬物動態、忍容性および安全性を評価する目的で健常人を対象として化合物１を１日１０ｍｇ或いは２０ｍｇを１５日間連続投与した。化合物１の未変化体尿中排泄量を測定するために、最後の投与から２４時間終日にわたって尿を採取した。尿サンプルにｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ溶液と内部標準物質を添加した後、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｈｅｒで抽出して有機層を蒸発させ、残差を酢酸・メタノール混合液に溶解して、高速液体クロマトグラフィーで化合物１を分離した。化合物１の検出はマススペクトロメトリーで行った。
（結果）
結果を表２に示す。
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一日尿量を約１Ｌと仮定すると（医科生理学展望Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｓｙ  １３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ６４３）、化合物１（分子量：４８０）の平均尿中濃度は、１日１０ｍｇ経口投与の場合は約１．９μＭ、１日２０ｍｇ経口投与の場合は約３．６μＭと換算された。
試験例１と試験例２の結果により、化合物１は成人に対し１日１０〜２０ｍｇの経口投与により、カプサイシン感受性知覚神経の刺激で誘発される膀胱内の炎症を抑制することができるので、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症、及び、非細菌性前立腺炎から選択される泌尿器疾患の治療に有効であると考えられる。
また、本発明の効果は、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症又は非細菌性前立腺炎の患者に対する臨床試験やかかる疾患の病態を反映した動物試験によっても確認できる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、間質性膀胱炎、下部尿路における知覚過敏症及び／又は非細菌性前立腺炎の経口治療薬を提供できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウス膀胱におけるカプサイシン誘発のエバンスブルー血管外漏出に対する化合物１の抑制作用を示す。
【図１】
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