(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004150086.tif 000031
［式中、Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして基Ｒ1およびＲ3の少なくとも一つは、
ａ）  式XI
【化２】
0004150086.tif 000032
（式中、Ｒ4およびＲ5は、同じかまたは異なり、そして互いに独立して
１.１ 水素原子、
１.２ ヒドロキシル、または
１.３ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
であり、
ＡおよびＢは、同じかまたは異なり、そして互いに独立して
２.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
２.２ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
２.３ ヒドロキシル、または
２.４ ベンジルオキシ
であり、
Ｅは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）の基であり、そして
ｂ）  基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つがａ）において記載した意味を有する場合、もう一方の基Ｒ1またはＲ3は、
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ４.１ オキソ基、または
４.２ １または２個のヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
５) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
６) ベンジル、
７) ７.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
７.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
８) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
９) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｒ2は、
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ベンジル、
５) ５.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
５.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
６) フェニル、
７) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
８) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｄは、
１) 水素原子、または
２) フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
であり、
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、ジエチル５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホネート、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸、３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホン酸およびジメチル３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホネートの化合物は除く］
の化合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体。
【請求項２】
ＡおよびＢが
１) ヒドロキシル、
２) Ｃ2−アルコキシ、または
３) メチル
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、
１) 水素原子、
２) 炭素鎖が１個の酸素原子が介在している、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
３) ベンジル、
４) シクロプロピル、または
５) −ＣＨ2−シクロプロピル
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
基Ｒ1またはＲ3の一方が式XIの基であり、もう一方の基Ｒ1またはＲ3が
１) 水素原子、
２) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
３) ベンジル、または
４) −ＣＨ2−シクロプロピル
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ａ）  式III
【化３】
0004150086.tif 000033
（式中、Ｒ2は、請求項１に記載の式Ｉ中に記載した意味を有する）
の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式II
【化４】
0004150086.tif 000034
（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エステル基であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＥは式XI中に記載した意味を有する）
のアルキル化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1は水素原子であり、そしてＲ3は式XI
【化５】
0004150086.tif 000035
の基であり、そしてＲ2は式Ｉ中に記載した意味を有する）の化合物を得る、または
Ｂ）  Ａ）に従って製造した式Ｉの化合物を、塩基性試薬の存在下で、式II（式中、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＥは、工程Ａ）で定義した通りである）のアルキル化剤と反応させて、請求項１に記載の式Ｉ（Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして式XIの基である）の化合物を得る、または
Ｃ）  Ａ）に従って製造した式Ｉの化合物を、塩基性試薬の存在下で、化合物Ｒ6−Ｘ
（式中、Ｒ6は
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ４.１ オキソ基、または
４.２ １または２個のヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
５) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
６) ベンジル、
７) ７.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
７.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
８) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
９) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｘは、Ａ）において記載した意味を有する）
と反応させて、請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ6の意味を有し、Ｒ2は式Ｉの化合物に従って定義され、Ｒ3は式IIの意味を有する）の化合物を得る、または
Ｄ）  式IV
【化６】
0004150086.tif 000036
（式中、Ｒ6はＣ）における意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有する）
の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式IIのアルキル化剤と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ6の意味を有し、Ｒ2は式Ｉに記載した意味を有し、そしてＲ3は式XIに記載した意味を有する）の化合物を得る、または
Ｅ）  式Ｖ
【化７】
0004150086.tif 000037
（式中、Ｒ6はＣ）における意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有する）
の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式IIのアルキル化剤と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1は式XIに記載した意味を有し、Ｒ2は式Ｉに記載した意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｆ）  式Ｉ（少なくとも一つのＲ1、Ｒ2およびＲ3が、ベンジル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基であり、そして少なくとも一つのＲ1およびＲ3が式XIの基である）の化合物において、還元または加水分解条件下で、式Ｉからベンジル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を除去する、または
Ｇ）  式VI
【化８】
0004150086.tif 000038
（式中、Ｒ6はＣ）において記載した意味を有し、
Ｒ2は、式Ｉ中に記載した意味を有し、
Ｅは、式XI中に記載した意味を有し、
Ｒ8は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エステル基である）
の化合物を、強塩基、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、不活性溶媒中で、式VIII
【化９】
0004150086.tif 000039
（式中、ＡおよびＢは式Ｉ中の意味を有し、Ｒaは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、ＲＩは式XI中に記載した意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｈ）  式VI（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8、ＥおよびＸは、Ｇ）において記載した意味を有する）の化合物を、式IX
Ｐ(ＯＲ10)3                  （IX）
（式中、Ｐは燐であり、Ｏは酸素であり、そしてＲ10は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ1は式XI中に記載した意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｉ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＥおよびＤは、式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＡおよびＢは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである）の化合物を、試薬、例えば無機酸またはハロゲン化シリルと反応させて、式Ｉの対応するホスホン酸誘導体に変換する、または
Ｋ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＥおよびＤは、式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＡまたはＢはベンジルオキシ基である）の化合物を、対応するホスホン酸半エステルに選択的に変換する、または
Ｌ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ、ＡおよびＢは、式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＤは水素原子である）の化合物をハロゲン化し、対応する式Ｉ（式中、Ｄはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を形成する、または
Ｍ）  工程Ａ）〜Ｌ）に従って製造した、遊離形態の、または酸性もしくは塩基性の基が存在する場合のいずれかの、式Ｉの化合物を単離し、場合によりこれを生理学的に許容しうる塩に変換する
段階からなる、請求項１に記載した式Ｉの化合物の製造法。
【請求項６】
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、ジエチル５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホネート、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸、３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホン酸およびジメチル３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホネートの化合物を除かない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物からなる医薬。
【請求項７】
筋萎縮症、筋ジストロフィー、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、全身性炎症応答症候群、成人呼吸困難症候群、大腿マラリア、慢性肺炎、肺類肉腫症、再還流障害、瘢痕形成、癌、外傷、およびタンパク質損失の増加による他の疾患、末梢循環系疾患、異常白血球癒着を伴う疾患、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産が増加するかまたは調節されていない疾患、例えば慢性関節リューマチ、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、ジエチル５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホネート、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸、３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホン酸およびジメチル３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホネートの化合物を除かない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、ジエチル５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホネート、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸、３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホン酸およびジメチル３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホネートの化合物を除かない、請求項１に記載した少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の少なくとも一つの生理学的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体の形態、および／または請求項５に記載した方法によって得た化合物を、生理学的に許容しうる補助剤および賦形剤、並びに適切ならばさらに別の添加剤および／または別の活性化合物を用いて、適切な投与形態にする、請求項６に記載した医薬の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１〜７位に少なくとも一つのアルキルホスホネートまたはアルキルホスフィンオキシド基を有する、キサンチン誘導体に関する。これらの化合物は、筋萎縮症、筋ジストロフィー、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、大腿マラリア、慢性肺炎、肺類肉腫症、再還流障害（reperfusion damage）、瘢痕形成、感染の結果としての腸の炎症および潰瘍性大腸炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、癌、外傷およびタンパク質損失の増加による他の疾患、末梢循環系疾患、異常白血球癒着を伴う疾患、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産が増加するかまたは調節されていない疾患、例えば慢性関節リューマチ、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎疾患の治療に適している。本発明のキサンチン誘導体の製造法をさらに記述する。
幾つかのオキソアルキル−およびヒドロキシアルキルキサンチンは循環を促進するので、ミトコンドリアー性筋疾患に使用することができる（ＷＯ ８７／００５２３）。
【０００２】
多くの疾患で生じる筋肉組織の機能の損失を低減することが可能な医薬は、これまでのところ知られていない。知られている医薬は、タンパク質の量の増加またはタンパク質分解の抑制を示す（ＥＰ ４６４ ９３２；ＥＰ ５１６ ５９４；Drugs of the Future １１：９２７〜９３０，１９８６）か、またはタンパク質／脂肪の比率がタンパク質画分の方へのシフトを示す（ＥＰ ３７５ ７９１；ＥＰ ２９０ １２２；ＥＰ ２５４ ８５６）ものである。しかしながら、このことは影響を受けた筋肉の機能に対して直接の結果を可能にすることはなく、疾患のない時に観察されるものである。
【０００３】
本発明により使用することができる化合物の幾つかは知られているが、これらを医薬として使用することは知られていない（J. Am．Chem．Soc．77、2386〜2388ページ（1955））。
ここで、式Ｉの化合物は、様々な疾患で生じる筋肉組織の機能の損失を軽減し、リポ多糖類（ＬＰＳ）によって誘発された内毒素性ショックによる死亡率を低下させることがわかった。さらに、式Ｉの化合物は炎症伝達物質のサブスタンスＰ（ＳＰ）、ロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）および血小板活性化因子（ＰＡＦ）の作用に拮抗し、そしてまたホスホジエステラーゼ阻害に影響を与えるので、上記疾患の予防および／または治療に、特に適している。
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【化１０】
0004150086.tif 000002
［式中、Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして基Ｒ1およびＲ3の少なくとも一つは、
ａ）  式XI
【化１１】
0004150086.tif 000003
（式中、Ｒ4およびＲ5は、同じかまたは異なり、そして互いに独立して
１.１ 水素原子、
１.２ ヒドロキシル、または
１.３ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
であり、
ＡおよびＢは、同じかまたは異なり、そして互いに独立して
２.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
２.２ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ
２.３ ヒドロキシル、または
２.４ ベンジルオキシ
であり、
Ｅは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）の基であり、そして
ｂ）  基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つがａ）における意味を有する場合、もう一方の基Ｒ1またはＲ3は、
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ４.１ オキソ基、または
４.２ １または２個のヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
５) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
６) ベンジル、
７) ７.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
７.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
８) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
９) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｒ2は、
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４）ベンジル、
５）５.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
５.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
６）フェニル、
７）（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
８）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｄは、
１）水素原子、または
２）フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
であり、
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、ジエチル５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホネート、４−（１,３−ジメチルキサ
ンチン−７−イル）ブチルホスホン酸、３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホン酸およびジメチル３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホネートの化合物は除く］
の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体の形態に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体の形態は、
ＡおよびＢが
１) ヒドロキシル、
２) Ｃ2−アルコキシ、または
３) メチル
であるのが好ましい。
特に好ましい化合物は、
Ｒ2が、
１) 水素原子
２) 炭素鎖が１個の酸素原子が介在している、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
３) ベンジル、
４) シクロプロピル、または
５) −ＣＨ2−シクロプロピル
である化合物である。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、基Ｒ1またはＲ3の一方が式XIの基であり、もう一方の基Ｒ1またはＲ3が
１) 水素原子、
２) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
３) ベンジル、または
４) −ＣＨ2−シクロプロピル
である化合物である。
【０００６】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造法に関し、この方法の実施態様は、
Ａ）  塩基性試薬の存在下で、式III
【化１２】
0004150086.tif 000004
（式中、Ｒ2は式Ｉ中で述べた意味を有する）
の化合物を、式II
【化１３】
0004150086.tif 000005
（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エステル基であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＥは式XIで述べた意味を有する）
のアルキル化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1は水素原子であり、そしてＲ3は式XI
【化１４】
0004150086.tif 000006
の基であり、そしてＲ2は式Ｉで述べた意味を有する）の化合物を得る、またはＢ）  Ａ）に従って製造した式Ｉの化合物を、塩基性試薬の存在下で、式II（式中、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＥは、工程Ａ）で定義した通りである）のアルキル化剤と反応させて、式Ｉ（Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして式XIの基である）の化合物を得る、または
Ｃ）  Ａ）に従って製造した式Ｉの化合物を、塩基性試薬の存在下で、化合物Ｒ6−Ｘ
（式中、Ｒ6は
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ４.１ オキソ基、または
４.２ １または２個のヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
５) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
６) ベンジル、
７) ７.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
７.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換された、べンジル、
８) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
９) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
ＸはＡ）で述べた意味を有する）
と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ6の意味を有し、Ｒ2は式Ｉの化合物に従って定義され、Ｒ3は式IIの意味を有する）の化合物を得る、または
Ｄ）  式IV
【化１５】
0004150086.tif 000007
（式中、Ｒ6はＣ）で述べた意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中で述べた意味を有する）の化合物を、塩基性試薬の存在下で式IIのアルキル化剤と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ6の意味を有し、Ｒ2は式Ｉで述べた意味を有し、そしてＲ3は式XIで述べた意味を有する）の化合物を得る、または
Ｅ）  式Ｖ
【化１６】
0004150086.tif 000008
（式中、Ｒ6はＣ）で述べた意味を有し、Ｒ2は式Ｉで述べた意味を有する）の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式IIのアルキル化剤と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1は式XIで述べた意味を有し、Ｒ2は式Ｉで述べた意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得るか、または
Ｆ）  式Ｉ（少なくとも一つのＲ1、Ｒ2およびＲ3が、ベンジル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基であり、そして少なくとも一つのＲ1およびＲ3が式XIの基である）の化合物において、還元または加水分解条件下で、ベンジル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を除去する、または
Ｇ）  式VI
【化１７】
0004150086.tif 000009
（式中、Ｒ6はＣ）で述べた意味を有し、
Ｒ2は、式Ｉで述べた意味を有し、
Ｅは、式XIで述べた意味を有し、
Ｒ8は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エステル基である）の化合物を、不活性溶媒中で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、式VIII
【化１８】
0004150086.tif 000010
（式中、ＡおよびＢは式Ｉで述べた意味を有し、Ｒaは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、ＲＩは式XI中で述べた意味を有し、Ｒ2は式Ｉで述べた意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｈ）  式VI（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8、ＥおよびＸはＧ）で述べた意味を有する）の化合物を、式IX
Ｐ(ＯＲ10)3                  （IX）
（式中、Ｐは燐であり、Ｏは酸素であり、そしてＲ10は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ1は式IXで述べた意味を有し、Ｒ2は式Ｉで述べた意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｉ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＥおよびＤは、式Ｉで述べた意味を有し、そしてＡまたはＢは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである）の化合物を、試薬、例えば無機酸またはハロゲン化シリルと反応させて、式Ｉの対応するホスホン酸誘導体に変換する、または
Ｋ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＥおよびＤは、式Ｉで述べた意味を有し、そしてＡおよびＢはベンジルオキシ基である）の化合物を、選択的に対応するホスホン酸半エステルに変換する、または
Ｌ）  式Ｉ(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ、ＡおよびＢは、式Ｉで述べた意味を有し、そしてＤは水素原子である）の化合物をハロゲン化し、対応する式Ｉ（式中、Ｄはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を形成する、または
Ｍ）  工程Ａ）〜Ｌ）に従って製造した、遊離形態の、または酸性もしくは塩基性の基が存在する場合のいずれかの、式Ｉの化合物を単離し、場合によりこれを生理学的に許容しうる塩に変換する
段階からなる。
【０００７】
開始物質として使用する、３−アルキル−、１,３−ジアルキル−、または３,７−ジアルキルキサンチンの製造は、ほとんどの部分が既知であるか、またはそれらは、文献（Ken-ichi Miyamoto et al, J．Med．Chem．35（1992), 4039〜4044）により知られている方法によって容易に製造することができる。
【０００８】
式III、IVまたはＶの一または二置換されたキサンチン誘導体と、関連する式IIのアルキル化剤またはＲ6−Ｘとの反応は、通常、反応物質に対して不活性な、分散剤または溶媒中で実施する。適切なものは、特に双極性の非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはブタノンであるが、しかしながらアルコール、例えばメタノール、エチレングリコールおよびそのモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルエーテル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、および種々のブタノール；炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム；ピリジン並びに上記溶媒の混合物またはそれらの水との混合物も使用することができる。
【０００９】
アルキル化は、塩基性試薬の存在下で都合よく実施する。適切なものは、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヒドロキシド、炭酸塩、水素化物またはアルコキシドおよび有機塩基、例えばトリアルキルアミン、第四級アンモニウムもしくはホスホニウムヒドロキシド、並びに固定された、場合により置換されたアンモニウムもしくはホスホニウム基を有する架橋された樹脂である。しかしながら、また、キサンチン誘導体は、単独に製造された塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または置換されたアンモニウムもしくは燐酸の塩の形態で直接使用することもできる。さらに、置換されたキサンチン誘導体は、いわゆる相転移触媒で付加的に促進して容易にアルキル化することができる。
【００１０】
上記方法は、一般に０℃から使用する特定の反応媒体の沸点までの反応温度、好ましくは２０〜１３０℃で、適切ならば高められた圧力または減圧で実施するが、通常大気圧であり反応時間については１時間未満から数時間が可能である。
本発明による式Ｉのキサンチンまたはその前駆体の形成に伴う脱離基の除去は、標準的な条件下で実施し、これらは特にアルカロイドおよびペプチド合成の保護基の技術に関連して改良したものなので、広く知られていると考えることができる。
【００１１】
フェニル環中で場合により置換されているベンジル基を、還元によって除去するのが好ましい。液体アンモニア中のナトリウムとの化学反応に加えて、貴金属触媒の存在下における接触水素化による除去は、この目的に好ましく適しており、特にギ酸アンモニウムの場合、ギ酸またはその塩による分子状水素の置換は、しばしば適切であることがわかっている。これに関して使用する反応媒体は、通常ギ酸またはアンモニアを添加した低級アルコール；溶媒、例えばジメチルホルムアミド、または氷酢酸であるが、それらの水との混合物も使用することができる。適切な水素化触媒は、主として活性炭または硫酸バリウム上のパラジウムおよび水酸化パラジウムであり、一方、他の貴金属、例えば白金、ロジウムおよびルテニウムは核の水素化と競争することによる副反応が起こるため、限定された範囲でしか使用することができない。水素化分解は、２０°〜１００℃の温度で、大気圧または好ましくは１０バールまでの僅かに加圧下で都合よく実施し、通常数分から数時間までの反応時間が必要である。
【００１２】
アルコキシメチル基を有する、置換されたキサンチンは、Ｏ、Ｎ−アセタールであり、従って、慣用の酸性加水分解条件下で容易に脱離することができる。反応は、希釈無機酸、例えば塩酸または硫酸中で暖めて、適切ならば安定剤として氷酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは低級アルコールを添加して、都合よく実施する。しばしば、過塩素酸または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸および酢酸も適切である。酸に不安定な誘導体の場合、ピリジニウムトシレート（ＰＰＴＳ）の使用が適切であることがわかっている。無機酸溶液中の開裂中は脱離を回避するため、反応温度は、６０℃を超えてはならない。原則として、エーテル基の開裂は、無水媒体中、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム中のルイス酸、例えば臭化亜鉛および四臭化チタンの助けで実施することもできる。本発明に従って、８−ハロキサンチンを得るハロゲン化は、対応するキサンチンを、適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素中、好ましくは氷酢酸中、元素のハロゲンと反応させて実施するのが好ましい。
【００１３】
前駆体として使用する式IIのアルキル化剤は、広く知られており（B．Helferich et al., Ann．655 (1962), 59）、または文献により知られている方法と同じようにして容易に製造することができる。ＡおよびＢが、同じではない式IIの混合されたホスホン酸エステルは、式IIの対応するホスホン酸のメチルまたはエチルエステルを、適切な、好ましくはハロゲン化された溶媒中で、無機酸の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニルまたは五塩化燐と反応させて、対応する一酸ハロゲン化物を得て、そして蒸留によって精製した後、塩基性試薬の存在下でアルコールを用いて、式中、ＡおよびＢが同じではない対応する式IIIの混合されたエステルに変換することによって、製造することができる。立体異性体を含む、塩形成することが可能な式Ｉの化合物から生理学的に許容しうる塩を製造することは、自体知られている方法で実施する。従って、ホスホン酸およびホスホン酸半エステルは、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンによって、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属のまたは置換されたアンモニウム塩を形成する。
【００１４】
さらに、本発明は、式Ｉ（式中、ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、ジエチル５−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ペンチルホスホネート、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸、３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホン酸およびジメチル３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピルホスホネートの化合物を除かない）の化合物からなる医薬に関する。
さらに、本発明は、筋萎縮症、筋ジストロフィー、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、ＳＩＲＳ、ＡＲＤＳ、大腿マラリア、慢性肺炎、肺類肉腫症、再還流障害、瘢痕形成、癌、外傷、およびタンパク質損失の増加による疾患、末梢循環系疾患、異常白血球癒着を伴う疾患、並びにＴＮＦの生産が増加するかまたは調節されていない疾患、例えば慢性関節リューマチ、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１５】
また、本発明は、医薬上適切なおよび生理学的に許容しうる賦形剤および適切ならば他の適切な活性化合物、添加剤または補助剤を用いて、少なくとも一つの式Ｉの化合物を適切な投与形態にすることからなる、医薬の製造法に関する。
活性化合物として式Ｉの化合物を、適切ならば立体異性体の純粋な形でおよび／または生理学上許容しうる塩として、それ自体で例えばマイクロカプセルとして、互いの混合物として、または好ましくは適切な医薬賦形剤、希釈剤、および／または他の補助剤と組み合わせて、静脈内に、筋肉内に、非経口で、直腸内に、または経口的に投与することができる。
【００１６】
適切な固体または液体の医薬製剤形態は、例えば顆粒、散剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁液、乳濁液、ドロップまたは注射用溶液および活性化合物を遅延放出する製剤であり、それらの製造には補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨潤剤、滑り剤（glidant）もしくは潤滑剤、香味料、甘味料または可溶化剤を慣用的に使用する。しばしば使用する補助剤として挙げられるのは、例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳汁タンパク、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油もしくはゴマ油、ポリエチレングリコール並びに溶媒、例えば滅菌水、生理食塩水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールである。強酸として反応する式Ｉのホスホン酸およびホスフィン酸の場合は、生理学的に許容しうるpHを有する塩の形態で存在するように、活性化合物を処方する。
【００１７】
医薬製剤は投与単位で製造し、投与するのが好ましく、各単位は、活性成分として適切ならば立体異性体の純粋な形態および／または塩の形態の、少なくとも一つの式Ｉの化合物の特定の用量からなる。固体投与単位、例えば錠剤、カプセル剤、コーティングされた錠剤または坐剤の場合、この投与量は、約１０００mgまでであることができるが、好ましくは１００〜６００mgであり、そしてアンプルの形態で注射溶液の場合は、約３００mgまでであるが、好ましくは約２０〜２００mgである。体重約７０kgの成人の患者の治療では、式Ｉの化合物の効力に応じて、活性化合物の１日の投与量は、経口投与の場合は、５０〜３０００mg、好ましくは約１５０〜１０００mgであり、そして静脈内投与の場合は、約５０〜１０００mg、好ましくは約１００〜５００mgである。しかしながら、ある種の環境下では、より高いまたはより低い１日投与量も適切でありうる。１日の投与量は、個別の投与単位、もしくは数個のより少ない投与単位の形態で１回投与によるか、または一定のインターバルの、さらに分割された用量の複数回投与による、のいずれかによって投与することができる。
【００１８】
最終的に、式Ｉの化合物、場合によりその立体異性体の形態、および／またはその生理学的に許容しうる塩は、他の適切な活性化合物、例えば血栓抑制剤、アンドロゲン、アナボリック剤、インシュリン、カルシウムチャンネルブロッカー、血漿増量剤、および他の血管治療剤と一緒に、上記医薬製剤の形態の製造において処方することができる。
【００１９】
実施例１
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ジエチル４−クロロブタンホスホネート
ａ1)  １−ブロモ−４−クロロブタンから：
１−ブロモ−４−クロロブタン３４２ｇ（２.０モル）およびトリエチルホスファイト１６６.２ｇ（１.０モル）の混合物を、１３０℃の油浴温度で、撹拌して窒素を通しながら、蒸留された約１０９ｇ（１.０モル）のブロモエタンが氷で強力に冷やされた受け器中に入るまで、約５時間加熱した。反応混合物を最初にバルブ管（bulb tube）で蒸留し、次いで分別蒸留した。
収率：１３７ｇ（理論の５９.９％）、沸点（０.１ミリバール）１４５〜１５２℃
Ｃ8Ｈ18ＣｌＯ3Ｐ（分子量（ＭＷ）＝２２８.７）
ａ2)  ジエチルホスファイトから
無水ジエチルエーテル中の、計算量の水素化ナトリウムおよび１１０.５ｇのジエチルホスファイト（０.８モル）から製造したナトリウムジエチルホスファイトの溶液を、４００mlの沸騰している石油エーテル中の１,４−ジクロロブタン５１０ｇ（４.０モル）の溶液に滴加した。還流下でさらに加熱して、易揮発性成分を蒸留した後に、形成した塩化ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下で蒸留した。
収率：１０３ｇ（理論量の５６.３％）、沸点（０.１ミリバール）１４５〜１５２℃
Ｃ8Ｈ18ＣｌＯ3Ｐ（ＭＷ＝２２８.７）
ｂ）  ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
１,３−ジメチルキサンチン１０.９ｇ（０.０５モル）を１５０mlのＤＭＦに懸濁し、ジエチル４−クロロブタンホスホネート１３.７ｇ（０.０６モル）および活性化炭酸カリウム７.０ｇ（０.０５モル）で処理して、７０℃で約４時間加熱した。次いで固体を濾去し、減圧下で濾液を濃縮し、残っている油状残留物を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、ジイソプロピルエーテルから結晶化した。
収率：１３.９ｇ（理論量の７４％）、融点：１２２〜１２４℃
Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３７２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.45-2.20(m, 6H), 3.55(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.80-4.15(m, 6H), 7.50(s, 1H) ppm
【００２０】
実施例２
ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−７−イル）プロピル］ホスホネート
ａ）  ジエチル３−ブロモプロパンホスホネート
１,３−ジブロモプロパン６０５ｇ（３.０モル）およびトリエチルホスファイト２５０ｇ（１.５モル）の混合物を、１３０℃の油浴温度で、撹拌しながら窒素を通して、蒸留された約１５４ｇ（１.５モル）のブロモエタンが氷で強力に冷やされた受け器に入るまで、約５時間加熱した。反応混合物を最初にバルブ管で蒸留し、次いで分別蒸留した。
収率：１７８ｇ（理論量の４６％)、沸点（１ミリバール）１２１〜１２５℃
Ｃ7Ｈ16ＣｌＯ3Ｐ（分子量（ＭＷ）＝２５９.１）
ｂ）  ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−７−イル）プロピル］ホスホネート
３−メチルキサンチン１６.６ｇ（０.１モル）を２５０mlのＤＭＦに懸濁し、ジエチル３−ブロモプロパンホスホネート３１ｇ（０.１２モル）および活性化炭酸カリウム１６.５ｇ（０.１２モル）で処理して、９０℃で約６時間加熱した。次いで、固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残っている油状残留物シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた（溶離剤：酢酸エチル／メタノール
１０：１）。
収率：４.５ｇ（理論量の１３％）、融点：２１１℃
Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３４４.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.58-1.80(m, 2H), 2.19-2.32(m, 2H), 3.55(s, 3H), 4.00-4.18(m, 4H), 4.42(t, 2H), 7.81(s, 1H), 9.59(s, 1H, NH) ppm
【００２１】
実施例３
ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン
ｐ−トルエンスルホニルクロリド５２.５ｇ（０.２８モル）を、最初に５０mlのジメチルホルムアミド中に入れ、そして撹拌および氷冷しながら酢酸ナトリウム２２.６ｇ（０.２９モル）を入れた。続いて、混合物を１時間撹拌し、ホルムアルデヒドジエチルアセタール３９.１ｇで処理し、続いて再び１時間撹拌した。次いで、３−メチルキサンチン４１.５ｇを加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。１０℃に冷却した後、沈殿した生成物を吸引濾去し、少量のジメチルホルムアミドで洗浄し、塩素がなくなるまで脱イオン水で洗浄した。得られた粗生成物をジメチルホルムアミドから再結晶した。
収率：４２.５ｇ（理論量の６８.９％）、融点：２６２℃
Ｃ9Ｈ12Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝２２４.２）
ｂ）  １−ベンジル−７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン
臭化ベンジル２０５ｇ（１.２モル）を、ジメチルホルムアミド１０００ml中の７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン２２４ｇ（１モル）および炭酸カリウム１６５ｇの懸濁液中に添加し、次いで混合物を９０℃で一夜撹拌した。反応溶液を熱濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をバルブ管中１ミリバール、６０℃で、一定重量になるまで乾燥させた。
ｃ）  １−ベンジル−３−メチルキサンチン塩酸塩
未精製の１−ベンジル−７−エトキシメチル−３−メチルキサンチンを１０００mlの５Ｎ塩酸で処理し、６０℃で６時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾去し、エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥した（１６４ｇ）。約５０％に濃縮した後、所望の生成物をさらに３５ｇ単離することができた。
収量：１９９ｇ（理論量の６８％）、融点：２２７℃
Ｃ13Ｈ12ＣｌＮ4Ｏ2（ＭＷ＝２９１.４）
【００２２】
ｄ）  ジエチル［４−（１−ベンジル−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
１−ベンジル−３−メチルキサンチン塩酸塩２０ｇ（０.０７８モル）、ジエチル４−クロロブタンホスホネート２１.４ｇ（０.０９４モル）および炭酸カリウム２６ｇ（０.２モル）を、４００mlのジメチルホルムアミドに懸濁し、７０℃で６時間撹拌した。溶液を熱濾過し、減圧下でジメチルホルムアミドを蒸発させた。残った油状残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で数回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、淡黄色の油状残留物を精製することなく再利用することが可能であった。
収量：２６ｇ（理論量の７５％）、油状物
Ｃ21Ｈ29Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４４８.５）
ｅ）  ジエチル［４−(３−メチルキサンチン−７−イル)ブチル]ホスホネートジエチル［４−（１−ベンジル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホネート１３ｇ（０.０３モル）を、活性炭上のパラジウム（１０％）２ｇと共に、１５０mlのエタノール中に懸濁し、３mlの濃アンモニア溶液を添加した後、１.５バールで４８時間震盪して水素化した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残った残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。
収量：８.９ｇ（理論量の８３％）、融点：１６０〜１６８℃
Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３５８.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.29(t, 6H), 1.52-2.05(m, 6H), 3.54(s, 3H), 3.95-4.15(m, 4H), 4.28(t, 2H), 7.60(s, 1H), 9.22(s, 1H, b) ppm
【００２３】
実施例４
ジエチル［４−（１−エチル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ７−エトキシメチル−１−エチル−３−メチルキサンチン
７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン３０ｇ（０.１３４モル）を、ヨウ化エチル２５ｇ（０.１６１モル）および炭酸カリウム２２.２ｇ（０.１６１モル）と共に５００mlの無水ＤＭＦ中に懸濁し、混合物を７０℃で５時間撹拌した。溶液を濾過し、残った残留物をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、標題化合物２８.７ｇ（理論量の８５％）を得て、これをさらに精製することなく実施例４ｂ）に使用した。
【００２４】
実施例４ｂ）
ｂ）  １−エチル−３−メチルキサンチン
７−エトキシメチル−１−エチル−３−メチルキサンチン２８.７ｇ（０.１１モル）を、５Ｎ塩酸２００mlおよびエタノール２００mlの溶液中、６０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残った残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。
収率：２０.２ｇ（理論量の９１％）、融点：２１２℃
Ｃ8Ｈ10Ｎ4Ｏ2（ＭＧ＝１９４.２）
ｃ）  ジエチル［４−（１−エチル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
１−エチル−３−メチルキサンチン９.７ｇ（０.０５モル）を、ジエチルクロロブタンホスホネート１２.７ｇ（０.０６モル）および炭酸カリウム８.３ｇと共に、７０℃で６時間撹拌した。溶液を濾過した後、溶媒を蒸発させ、残った残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール １０：１）にかけ、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：７.２ｇ（理論量の３８％）、融点：１０８℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３８６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.23(t, 3H), 1.28(t, 6H), 1.55-2.05(m, 6H), 3.55(s, 3H), 3.95-4.15(m, 6H), 4.28(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００２５】
実施例５
ジエチル［４−（１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル−３−メチルキサンチン１０ｇ（０.００３６モル）を、炭酸カリウム５ｇ及びジエチルクロロブタンホスホネート９.９ｇ（０.０４３モル）と共に、９０℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過して、濃縮し、残った残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １０：１）にかけた。
収量：８.６ｇ（理論量の５１％）、油状物
Ｃ21Ｈ37Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４７２.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.17(s, 6H), 1.28(t, 6H), 1.31-2.05(m, 12H), 3.55(s, 3H), 3.95-4.15(m, 6H), 4.26(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００２６】
実施例６
ジエチル［４−（１−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ７−ベンジル−３−メトキシキサンチン
ジメチルホルムアミド１.５リットル中の３−メチルキサンチン９９.６ｇ（０.６モル）の懸濁液中に、水素化ナトリウム１６.８ｇ（０.７モル）を少しずつ撹拌しながら入れた。水素の発生が終了した後、混合物を１００℃に加熱し、塩化ベンジル７６ｇ（０.６モル）を用いて滴加処理し、そしてさらに６時間１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、３リットルの水に注意深く注いだ。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、濾過残留物をエタノールに溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収量：９０.７ｇ（理論量の５９％）、融点：２６３℃
Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２５６.３）
ｂ）  ７−ベンジル−１−エトキシメチル−３−メチルキサンチン
７−ベンジル−３−メチルキサンチン２０ｇ（０.０７８モル）を、無水ジメチルホルムアミド５００ml中のエトキシメチルクロリド８.８ｇ（０.０９４モル）および炭酸カリウム１３ｇと共に８０℃で６時間撹拌し、混合物を濾過し、濃縮し、そして残った残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロンタン／メタノール ２０：１）にかけた。
収量：１７.６ｇ（理論量の７０％）、油状物
Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３１４.３）
【００２７】
ｃ）  １−エトキシメチル−３−メチルキサンチン
７−ベンジル−１−エトキシメチル−３−メチルキサンチン１７.５ｇ（０.０５６モル）を、エタノール５００ml中で、活性炭上のパラジウム（１０％）１.８ｇを用いて、室温で８時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を乾燥するまで濃縮し、ジメチルホルムアミド／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：７.９ｇ（理論量の６３.４％）、融点：１６４〜１６８℃
Ｃ9Ｈ12Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝２２４.２）
ｄ）  ジエチル［４−（１−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
１−エトキシメチルキサンチン４ｇ（０.０１８モル）を、炭酸カリウム３ｇおよびジエチルクロロブタンホスホネート４.９ｇ（０.０２１４モル）と共に７０℃で６時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、残った残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）にかけた。
収量５.２ｇ（理論量の６９％）、油状物
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.20(t, 3H), 1.28(t, 6H), 1.53-2.05(m, 6H), 3.55(s, 3H), 3.66(q, 2H), 3.95-4.15(m, 4H), 4.28(t, 2H), 5.46(s, 2H), 7.54(s, 1H) ppm
【００２８】
実施例７
ジエチル４−｛７−［４−（ジエトキシホスホリル）ブチル］−３−メチルキサンチン−１−イル｝ブチルホスホネート
７−（４−ジエチルホスホノブチル）−３−メチルキサンチン（実施例２４による）８ｇ（０.０２２モル）をＤＭＦ１００ml中に懸濁し、ジエチル４−クロロブタンホスホネート６.１３ｇ（０.０２７モル）および活性化炭酸カリウム３.７ｇ（０.０２８モル）を用いて処理し、７０℃で４時間加熱した。次いで、生成物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残った油状残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール １０：１）
収量：９.１ｇ（理論量の７４％）、油状物
Ｃ22Ｈ40Ｎ4Ｏ8Ｐ2（ＭＷ＝５５０.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.27(t, 12H), 1.50-2.05(m, 12H), 3.55(s, 3H), 3.88-4.17(m, 10H), 4.28(t, 2H), 7.64(s, 1H) ppm
【００２９】
実施例８
ジエチル｛３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピル］ホスホネート
実施例１と類似のやり方で、１,３−ジメチルキサンチンおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネートから、標題物質を製造した。
収量：１８.４ｇ（理論量の７７％）、融点：９３℃
Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３５８.３４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.32(t, 6H), 1.55-1.80(m, 2H), 2.10-2.32(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.00-4.19(m, 4H), 4.45(t, 2H), 7.80(s, 1H) ppm
【００３０】
実施例９
ジエチル［３−（１,３−ジプロピルキサンチン−７−イル）プロピル］ホスホネート
実施例１と類似のやり方で、１,３−ジプロピルキサンチンおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネートから、標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ２０：１）にかけた。
収量６ｇ（理論量の４９％）、油状物
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１４.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.94(t, 3H), 0.97(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.55-1.76(m, 6H), 2.08-2.30(m, 2H), 3.91-4.28(m, 8H), 4.40(t, 2H), 7.61(s, 1H) ppm
【００３１】
実施例１０
ジエチル［５−（１,３−ジブチルキサンチン−７−イル）ペンチル］ホスホネート
実施例９と類似のやり方で、１,３−ジブチルキサンチンおよびジエチル５−ブロモペンタンホスホネートから、標題物質を製造した。
収量２.７ｇ（理論量の３０.２％）、油状物、
Ｃ22Ｈ39Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４７０.６）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.95(t, 3H), 0.96(t, 3H), 1.32(t, 6H), 1.33-1.98(m, 16H), 3.95-4.18(m, 8H), 4.28(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００３２】
実施例１１
ジエチル［４−（１,３−ブチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネー
実施例９と類似のやり方で、１,３−ジブチルキサンチンおよびジエチル４−クロロブタンホスホネートから標題物質を製造した。
収量４.５ｇ（理論量の５２％）、油状物、
Ｃ21Ｈ37Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４５６.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.96(t, 3H), 0.97(t, 3H), 1.32(t, 6H), 1.33-2.19(m, 14H), 3.95-4.18(m, 8H), 4.30(t, 2H), 7.54(s, 1H) ppm
【００３３】
実施例１２
ジエチル［３−（１,３−ジプロピルキサンチン−７−イル）プロピル］ホスホネート
実施例９と類似のやり方で、１,３−ジブチルキサンチンおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネートから、標題物質を製造した。
収量：４ｇ（理論量の４８％）、油状物
Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４４２.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.96(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.34(t, 6H), 1.34-1.82(m, 10H), 2.10-2.35(m, 2H), 3.95-4.20(m, 8H), 4.41(t, 2H), 7.63(s, 1H) ppm
【００３４】
実施例１３
ジエチル［４−（３−メチル−７−プロピルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
実施例４と類似のやり方で、３−メチル−１−プロピルキサンチンおよびジエチル４−クロロブタンホスホネートから、標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １０：１）にかけた。
収量４.５ｇ（理論量の４７％）、融点：６９℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４００.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.96(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.55-2.10(m, 8H), 3.57(s, 3H), 3.90-4.25(m, 6H), 4.29(t, 2H), 7.53(s, 1H) ppm
【００３５】
実施例１４
ジエチル［４−（１−メトキシエチル−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
実施例４と類似のやり方で、１−メトキシエチル−３−メチルキサンチンおよびジエチル４−クロロブタンホスホネートから、標題物質を製造し、ジイソプロピルエーテルから結晶化した。
収量５.６ｇ（理論量の３７％）、融点：５９℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.60-2.08(m, 6H), 3.36(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.65(t, 2H), 4.00-4.18(m, 4H), 4.22-4.33(m, 4H), 7.53(s, 1H) ppm
【００３６】
実施例１５
ジエチル［４−（１−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート
実施例１と類似のやり方で、ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネートおよび２−メチルブチルクロリドから標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１０：１）にかけた。
収量４.２ｇ（理論量の５４％）、油状物、
Ｃ19Ｈ33Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４２８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.96(d, 6H), 1.30(t, 6H), 1.50-2.07(m, 9H), 3.56(s, 3H), 3.98-4.13(m, 6H), 4.30(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００３７】
実施例１６
ジエチル［５−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
ａ）  １−（５−ブロモペンチル）−７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン
７−エトキシメチルキサンチン２２.４ｇ（０.１モル）を、１,５−ジブロモペンタン４５.９ｇ（０.２モル）および活性化炭酸カリウム２７.６ｇと共に、７０℃で１.５時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、そして残った油状残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）にかけた。
収量：２１.４ｇ（理論量の５７％）、油状物
Ｃ14Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ3（ＭＷ＝３７３.２６）
【００３８】
２ｂ）  ジエチル［５−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
亜燐酸ジエチル４.８ｇ（０.０３５モル）を、１００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中で０℃に冷却し、０.８ｇ（０.０３５モル）の水素化ナトリウムでゆっくりと処理した。溶液を２０℃で０.５時間撹拌し、脱プロトン化を完了させ、次いで１−（５−ブロモペンチル）−７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン１０ｇ（０.０２６８モル）で処理し、少量のジメチルホルムアミドに溶解させた。２０℃で４時間後、反応混合物を少量の飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １５：１）にかけた。
収量：５.１ｇ（理論量の４４％）、油状物
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４３０.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.20(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.36-1.82(m, 8H), 3.59(s, 3H), 3.62(q, 2H), 3.95-4.18(m, 6H), 5.70(s, 2H), 7.74(s, 1H) ppm
【００３９】
実施例１７
ジエチル［５−（３−メチル−７−プロピルキサンチン−１−イル）−ペンチル］ホスホネート
実施例１６と類似のやり方で、１−（５−ブロモペンチル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよび亜燐酸ジエチルから、標題物質を製造した。
収量：１０ｇ（理論量の２９％）、油状物
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１４.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.94(t, 3H), 1.29(t, 6H), 1.40-1.95(m, 10H), 3.56(s, 3H), 3.95-4.15(m, 6H), 4.23(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００４０】
実施例１８
ジエチル［５−（７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
ａ）  ジエチル５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチルホスホネート
ジエチル５−ヒドロキシペンチルホスホネート（実施例２１参照）３０ｇ（０.１３４モル）をピリジン２００mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら４−トルエンスルホニルクロリド２６.１ｇ（０.１３４モル）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、２０％濃度のクエン酸溶液および水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、淡黄色油状物が残り、これをさらに精製することなく使用した。
収量３７.５ｇ（理論量の７４％）
【００４１】
ｂ）  ジエチル［５−（７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
ａ）のスルホン酸エステル９.３ｇ（０.０２４５モル）を、ジメチルホルムアミド１５０ml中で、７−メトキシエチルキサンチン５.５ｇ（０.０２４５モル）および活性化炭酸カリウム６.７ｇ（０.０４９モル）と共に８０℃で８時間撹拌した。次いで、反応溶液を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール ２０：１）にかけた。対応する溶液を濃縮した後、淡黄色油状物が残った。
収量：６.２ｇ（理論量の５９％）、
Ｃ18Ｈ31Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４３０.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.40-1.85(m, 8H), 3.32(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.69(t, 2H), 4.05(m, 6H), 4.45(t, 2H), 7.62(s, 1H) ppm
【００４２】
実施例１９
ジエチル５−（３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）ペンチルホスホネート実施例１８と類似のやり方で、ジエチル５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチルホスホネート０.０２４５モルおよび１,７−ジメチルキサンチン０.０２モルから、標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール １０：１）にかけた。
収量：３.１（理論量の３０％）、融点：８５℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３８６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.35-1.88(m, 8H), 3.55(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.95-4.15(m, 6H), 7.50(s, 1H) ppm
【００４３】
実施例２０
ジエチル５−（７−エチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチルホスホネート
実施例１９と類似のやり方で、エチル５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチルホスホネート０.０２４５モルおよび７−エチル−３−メチルキサンチン０.０２４モルから標題物質を製造した。
収量：６.９ｇ（理論量の７０％）、融点：６１〜６３℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４００.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.51(t, 3H), 1.51-1.82(m, 8H), 3.57(s, 3H), 3.95-4.18(m, 6H), 4.33(q, 2H), 7.55(s, 1H) ppm
【００４４】
実施例２１
ジエチル５−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）−１,１−ジメチルペンチルホスホネート
ａ）  ５−（ジエチルホスホノ）ペンチルアセテート
５−ブロモペンチルアセテート１００.３４ｇ（０.４８モル）を、亜燐酸トリエチル７９.８ｇ（０.０４８モル）と共に、窒素を通して撹拌しながら、１５０℃で８時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で分別蒸留した。
収量：９２ｇ（理論量の７２％）、沸点（０.４ミルバール）１３２〜１３５℃
Ｃ11Ｈ23Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝２６６.３）
ｂ）  ジエチル５−ヒドロキシペンチルホスホネート
５−（ジエチルホスホノ）ペンチルアセテート９２ｇ（０.３４５モル）を、５００mlメタノール中で、微粉砕された炭酸ナトリウム７４ｇ（０.７モル）と共に撹拌しながら、５０℃で１０時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮し、バルブ管中で蒸留した。
収量：６６.９ｇ（理論量の８６.５％）、沸点（０.１ミリバール）１１０〜１３０℃
Ｃ9Ｈ21Ｏ4Ｐ（ＭＷ＝２２４.２）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.38-1.80(m, 8H), 1.90(s, 1H), 3.63(t, 2H), 4.08(m, 4H) ppm
【００４５】
ｃ）  ジエチル５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルホスホネート
ジクロロメタン８００ml中のジエチル５−ヒドロキシペンチルホスホネート６６.９ｇ（０.２９８モル）、３,４−ジヒドロピラン３２.６ｇ（０.３８モル）およびピリジニウムトルエン−４−スルホネート１ｇ（０.００４モル）の溶液を、還流下で１６時間加熱した。溶液を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、バルブ管で蒸留した。
収量８９.５ｇ（理論量の９７.４％）、沸点（１ミリバール）１１０〜１３０℃
Ｃ14Ｈ29Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３０８.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.39-1.82(m, 14H), 3.42(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.08(m, 4H), 4.65(m, 1H) ppm
ｄ）  ジエチル１−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルホスホネート
ジエチル５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルホスホネート３０ｇ（０.０９７モル）を、最初にアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン２００ml中に入れ、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの２.５モル溶液４２.８ml（０.１０７モル）で処理した。添加後、溶液をさらに３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル１５.６ｇ（０.１１モル）をゆっくりと滴加した。混合物を−７０℃でさらに２時間、そして室温で４時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液で注意深く処理し、酢酸エチルに溶解した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、バルブ管で蒸留した。
収量：２３.４ｇ（理論量の７５％）、沸点（０.１ミルバール）１２０℃
Ｃ15Ｈ31Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３２２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.10(d, 1.5H), 1.19(d, 1.5H), 1.31(t, 6H), 1.30-1.89(m, 13H), 3.42(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.08(m, 4H), 4.55(m, 1H) ppm
【００４６】
ｅ）  ジエチル１,１−ジメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−ペンチルホスホネート
ジエチル１−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルホスホネート２３.３ｇ（０.０７２４モル）を、最初にアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン２００ml中に入れ、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの２.５モル溶液３１.９ml（０.０８モル）で処理した。添加を完了した後、溶液をさらに３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル１２.３ｇ（０.０８７モル）をゆっくりと滴加した。混合物を−７０℃でさらに２時間、そして室温で４時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液で注意深く処理し、酢酸エチルに溶解した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、バルブ管で蒸留した。
収量：１９.９ｇ（理論量の７５％）、沸点（０.１ミリバール）１１５〜１２５℃
Ｃ16Ｈ33Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３３６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.09(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.30(t, 6H), 1.38-1.89(m,12H), 3.44(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.09(m, 4H), 4.56(m, 1H) ppm
【００４７】
ｆ）  ジエチル５−ヒドロキシ−１,１−ジメチルフェニルホスホネート
ジエチル１,１−ジメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−ペンチルホスホネート１９.９ｇ（０.０５２モル）を、２００mlの水性エタノール中で、ピリジントルエン−４−スルホネート１.５ｇ（０.００６モル）と共に５５℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をシリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をバルブ管で蒸留した。
収量：１２.８ｇ（理論量の８６.７％）、沸点（０.１ミリバール）１２０〜１３０℃
Ｃ11Ｈ25Ｏ4Ｐ（ＭＷ＝２５２.３）
ｇ）  ジエチル５−ｐ−トルエンスルホノキシ−１,１−ジメチルペンチルホスホネート
ジエチル５−ヒドロキシ−１,１−ジメチルペンチルホスホネート１２.８ｇ（０.０５１モル）をピリジン１００mlに溶解し、０℃に冷却し、４−トルエンスルホニルクロリド９.７ｇ（０.０５１モル）でゆっくりと処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を２０％濃度のクエン酸溶液および水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、淡黄色油状物（１７.２ｇ）が残り、これをさらに精製することなく使用した。
収量：６.７４ｇ（理論量の３２.５％）
ｈ）  ジエチル５−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）−１,１−ジメチルペンチルホスホネート
ｇ）のスルホン酸エステル６.７５ｇ（０.０１７モル）を、ジメチルホルムアミド１００ml中で、７−エトキシメチルキサンチン３.７３ｇ（０.０１７モル）および活性化炭酸カリウム４.６ｇ（０.０３３モル）と共に、８０℃で８時間撹拌した。次いで、反応溶液を濾過した後、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール ２０：１）にかけた。得られた画分を濃縮した後、淡黄色油状物が残った。
収量：４ｇ（理論量の４４％）
Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４５８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.14(d, 6H), 1.23(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.35-1.73(m, 6H), 3.59(s, 3H), 3.63(q, 2H), 4.07(m, 4H), 5.70(s, 2H), 7.74(m, 1H) ppm
【００４８】
実施例２２
ジエチル［５−（７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン−１−イル）−１,１−ジメチルペンチル］ホスホネート
実施例２と類似したやり方で、スルホン酸エステル０.０２モルおよび７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン０.０２モルから標題物質を製造した。
収量：３.８ｇ（理論量の３９％）
Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４５８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.13(d, 6H), 1.30(t, 6H), 1.35-1.70(m, 6H), 3.31(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(t, 2H), 3.95-4.18(m, 6H), 4.47(t, 2H), 7.62(s, 1H) ppm
【００４９】
実施例２３
ジエチル［４−（７−ベンジル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
７−ベンジル−３−メチルキサンチン２０.４ｇ（０.０８モル）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２００mlに懸濁し、ジエチル４−クロロブタンホスホネート２２ｇ（０.９６ｇ）および活性化炭酸カリウム１３.８ｇ（０.１モル）で処理し、７０℃で４時間加熱し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残った油状残留物を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：２２.６ｇ（理論量の６３％）、融点１２０〜１２１℃
Ｃ21Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４４８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.23(t, 6H), 1.70(m, 6H), 3.55(s, 3H), 4.07(m, 6H), 5.48(s, 2H), 7.33(m, 5H), 7.54(s, 1H) ppm
【００５０】
実施例２４
ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−１−イル）−ブチル］ホスホネート
ジエチル［４−（７−ベンジル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］−ホスホネートを、１５０mlのエタノール中で、活性炭上のパラジウム（１０％）１ｇを用いて、室温で８時間にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：１１.７ｇ（理論量の９３％）、融点：１４０〜１４１℃
Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３５８.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.34(t, 6H), 1.60-2.15(m, 6H), 3.64(s, 3H), 4.10(m, 6H), 7.85(s, 1H), 11.2(s, 1H) ppm
【００５１】
実施例２５
ジアンモニウム［４−（３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート５.２ｇ（０.０１２５モル）を、２０％濃度の塩酸３０mlと共に、還流下で４時間加熱した。塩酸を蒸発させ、油状残留物をデシケーター中で水酸化カリウム上で乾燥させた。次いで、形成したホスホン酸を、メタノール性アンモニア溶液で処理し、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール／ジイソプロピルエーテル混合物から結晶化させた。
収量：３.６ｇ（理論量の８５.６％）、融点：＞２２０℃
Ｃ10Ｈ21Ｎ6Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３３６.３）
1H-NMR（D2O）δ＝1.45-1.70(m, 6H), 3.43(s, 3H), 3.85(t, 2H), 7.92(s, 1H) ppm
【００５２】
実施例２６
ジエチル［４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン４４.８ｇ（０.２モル）を、ＤＭＦ５００ml中に懸濁し、ジエチル４−クロロブタンホスホネート５５ｇ（０.２４モル）および活性化炭酸カリウム５０ｇ（０.３２モル）を用いて処理し、７０℃で４時間加熱し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残った油状残留物を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：６８.３ｇ（理論量の８２％）、融点：１０９〜１１０℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４１６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.20(t, 3H), 1.31(t, 6H), 1.60-1.90(m, 6H), 3.59(s, 3H), 3.63(q, 2H), 3.95-4.18(m, 6H), 5.70(s, 2H), 7.74(s, 1H) ppm
【００５３】
実施例２７
アンモニウム［４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  エチル４−クロロブタンクロロホスホネート
無水四塩化炭素１５０ml中のジエチル４−クロロブタンホスホネート１４ｇ（０.０６２モル）を五塩化燐１２.８ｇ（０.０６２モル）を用いて、少しずつ撹拌して２０℃に冷却しながら、４時間にわたって処理した。室温でさらに撹拌した後、分別蒸留により、対応する酸塩化物８.４５ｇ（０.０３９モル）を得た。
収量：８.４５ｇ（理論量の６０％）、沸点（０.２ミリバール）：１０２〜１０８℃
Ｃ6Ｈ13ＣｌＯ2Ｐ（ＭＷ＝２１９.１）
ｂ）  １−ベンジルエチル４−クロロブタンクロロホスホネート
エチル４−クロロブタンクロロホスホネート８.４ｇ（０.０３８モル）をジクロロメタン１００mlに溶解し、トリエチルアミン４.０１ｇ（０.０４モル）で処理し、０℃に冷却した。次いでベンジルアルコール５.４ｇ（０.０５モル）を添加し、反応混合物を０℃で１時間そして室温で４時間撹拌した。溶液を、水２０％濃度のクエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを蒸発した後、バルブ管で蒸留した。
収量：８.３ｇ（理論量の７２％）、沸点（０.１ミリバール）＞９０℃
Ｃ13Ｈ20ＣｌＯ3Ｐ（ＭＷ＝２９０.７）
【００５４】
ｃ）  ベンジル［４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン６ｇ（０.０２７モル）をＤＭＦ７０ml中に懸濁し、１−ベンジルエチル４−クロロブタンホスホネート７.８５ｇ（０.０２７モル）および活性化炭酸カリウム５ｇ（０.０３２モル）で処理し、７０℃で４時間加熱し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残った油状残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １５：１）にかけた。
収量：６.５ｇ（理論量の５０.３％）、油状物
Ｃ22Ｈ31Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４７８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.12(t, 3H), 1.26(t, 3H), 1.50-1.90(m, 6H), 3.59(s, 3H), 3.62(q, 2H), 3.95-4.18(m, 6H), 5.02(s, 1H), 5.06(s, 1H), 5.69(s, 2H), 7.15-7.43(m, 5H), 7.87(s, 1H) ppm
ｄ）  モノエチルアンモニウム［４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ベンジルエチル４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチルホスホネート６.３ｇ（０.０１３モル）を、エタノール１００ml中、活性炭上のパラジウム（１０％）０.５ｇ上で、室温で４時間にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた溶液をメタノール性アンモニアで処理し、次いで溶媒を蒸発させた後に残った残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：４.６ｇ（理論量の８７％）、融点範囲：８４〜９６℃
Ｃ15Ｈ28Ｎ5Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４０５.４）
1H-NMR（DMSO-d6）δ＝1.09(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.20-1.60(m, 6H), 3.43(s, 3H), 3.52(q, 2H), 3.59-3.78(m, 2H), 3.85(t, 2H), 5.62(s, 2H), 7.62(s, 4H, NH4), 8.28(s, 1H) ppm
【００５５】
実施例２８
ジアンモニウム［４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
トリメチルシリルブロミド３.４ml（０.０２６モル）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン５ml中のジエチル［４−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート４.１６ｇ（０.０１モル）の溶液にゆっくりと滴加した。溶液を０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタンを蒸発させ、残った油状残留物を油ポンプで真空にしたバルブ管中で乾燥して、過剰のトリメチルシリルブロミドおよび形成した臭化エチルを除去した。残留物を少量のメタノールに溶解し、１mlの濃アンモニア溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ジアンモニウム塩をメタノール／ジイソプロピルエーテル混合物から結晶化させた。
収量：２.９６ｇ（理論量の７５％）、融点：１５９℃
Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝３６０.３）
1H-NMR（D2O）δ＝1.11(t, 3H), 1.40-1.75(m, 6H), 3.47(s, 3H), 3.60(q, 2H), 3.90(t, 2H), 5.64(s, 2H), 8.12(s, 1H) ppm
【００５６】
実施例２９
ジエチル［４−（３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）−ブチル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、テオブロミン０.０７５モルおよびジエチル４−クロロブタンホスホネート０.０９モルから、標題物質を製造し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：６.１ｇ（理論量の２２％）、融点：８０℃
Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３７２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.62-1.90(m, 6H), 3.56(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.98-4.18(m, 6H), 7.50(s, 1H) ppm
【００５７】
実施例３０
ジエチル［４−（７−エチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ジエチル［４−（３−メチルキサンチン−１−イル）−ブチル］ホスホネート７.２ｇ（０.０２モル）を、ＤＭＦ １００mlに懸濁し、ヨウ化エチル４.７ｇ（０.０３モル）および活性化炭酸カリウム４.１ｇ（０.０３モル）で処理し、６０℃で４時間加熱した。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残った油状残留物を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：４.９ｇ（理論量の６３％）、融点：６２〜６３℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３８６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.51(t, 3H), 1.35-1.85(m, 6H), 3.57(s, 3H), 3.94-4.20(m, 6H), 4.33(q, 2H), 7.55(s, 1H) ppm
【００５８】
実施例３１
ジエチル［４−（７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン９ｇ（０.０４モル）を、ＤＭＦ１００mlに懸濁し、ジエチル４−クロロブタンホスホネート１１ｇ（０.０４８モル）及び活性化炭酸カリウム１０ｇ（０.０６４モル）で処理し、７０℃で４時間加熱した。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残った油状残留物を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：１２.１ｇ（理論量の７２％）、融点：１２６〜１２７℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４１６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.45-1.70(m, 6H), 3.32(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.69(t, 2H), 3.95-4.15(m, 6H), 4.47(t, 2H), 7.63(s, 1H) ppm
【００５９】
実施例３２
ジエチル［４−（３−メチル−７−プロピル−キサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例２３と類似したやり方で、３−メチル−７−プロピルキサンチン０.０７２モルおよびジエチル４−クロロブタンホスホネート０.７２モルから標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）にかけ、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：１４.４ｇ（理論量の５０％）、融点：８８〜９０℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４００.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.94(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.56-1.98(m, 8H), 3.56(s, 3H), 3.95-4.15(m, 6H), 4.22(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００６０】
実施例３３
ジエチル［３−（３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例３２と類似のやり方で、テオブロミン０.０６７モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０８モルから、標題物質を製造した。
収量：１５.６ｇ（理論量の６５％）、融点：５０〜５６℃
Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３５８.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.70-2.10(m, 4H), 3.59(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.05-4.18(m, 6H), 7.73(s, 1H) ppm
【００６１】
実施例３４
ジエチル［３−（７−エチル−３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例３２と類似のやり方で、７−エチル−３−メチルキサンチン０.０４１モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０４９モルから標題物質を製造した。
収量：１２.３ｇ（理論量の８０％）、融点：１０８℃
Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３７２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.53(t, 3H), 1.70-2.10(m, 4H), 3.59(s, 3H), 4.12-4.18(m, 6H), 4.36(q, 2H), 7.62(s, 1H) ppm
【００６２】
実施例３５
ジエチル［３−（７−メトキシエチル−３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例３２と類似のやり方で、７−メトキシメチル−３−メチルキサンチン０.０４８モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０５８モルから標題物質を製造した。
収量：８.６ｇ（理論量の４５％）、油状物
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４０２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.29(t, 6H), 1.70-2.05(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.68(t, 2H), 3.95-4.15(m, 6H), 4.45(t, 2H), 7.61(s, 1H) ppm
【００６３】
実施例３６
ジエチル［３−（７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例３２と類似のやり方で、７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン０.０４８モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０５８モルから標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール １０：１）にかけた。
収量：８.５ｇ（理論量の４４％）、油状物
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４０２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.17(t, 3H), 1.28(t, 6H), 1.70-2.05(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.59(q, 2H), 3.95-4.15(m, 6H), 5.68(s, 2H), 7.73(s, 1H) ppm
【００６４】
実施例３７
ジエチル［４−（３−エチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ７−ベンジル−３−エチルキサンチン
３−エチルキサンチン１８ｇ（０.１モル）を、ベンジルブロミド１９.２ｇ（０.１１モル）および炭酸カリウム１５.２ｇ（０.１１モル）と共に、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液をエルレンマイヤーフラスコに移し、水１０００mlで処理した。沈殿を吸引濾過し、温水で数回洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。
収量：２４.３ｇ（理論量の９０％）
Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２７０.３）
ｂ）  ジエチル［４−（７−ベンジル−３−エチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、７−ベンジル−３−エチルキサンチン０.０４モルおよびジエチル４−クロロブタンホスホネート０.０４８モルから標題物質を製造した。
収量：１５.８ｇ（理論量の８５％）
Ｃ22Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４６２.５)
ｃ）  ジエチル［４−（３−エチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、ジエチル［４−（７−ベンジル−３−エチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート０.０３モルから、標題物質を製造した。
収量：１０.５ｇ（理論量の９３％）、融点：１３４℃
Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３７２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.23-1.40(m, 9H), 1.60-1.95(m, 6H), 3.98-4.25(m, 8H), 7.82(s, 1H), 13.10(s, 1H, NH) ppm
【００６５】
実施例３８
ジエチル［４−（３−エチル−７−プロピルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例３０と類似のやり方で、ジエチル［４−（３−エチル−キサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート８.２ミリモルおよびブロモプロパン９.８ミリモルから、標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）にかけた。
収量：２.７ｇ（理論量の８０％）、融点：１０２℃
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１４.４５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.95(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.33(t, 3H), 1.55-1.98(m, 8H), 3.95-4.28(m, 10H), 7.52(s, 1H) ppm
【００６６】
実施例３９
ジエチル［３−（３−シクロプロピル−７−プロピルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  シクロプロピル尿素
シクロプロピルアミン４００.５ｇ（６.８７モル）を、氷冷しながら５Ｎ塩酸１４００mlで処理し、次いでシアン化カリウム５６８ｇ（６.８７モル）で処理した。溶液をさらに４時間７０℃で撹拌し、水流ポンプで乾燥するまで蒸発させ、残留物を２０００mlのエタノールに溶解した。沈殿した塩化カリウムを濾去し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテルで処理した。結晶沈殿物を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、空気中で乾燥した。
収量：６５９.７ｇ（理論量の９５％、塩化カリウムで汚染されている可能性がある）、融点：１００〜１２０℃
Ｃ4Ｈ8Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝１００）
ｂ）  １−シアノアセチル−３−シクロプロピル尿素
シクロプロピル尿素４５０ｇ（３.８７５モル）を、無水酢酸４７６ｇ（４.５７モル）中のシアノ酢酸３２９ｇ（３.８７５モル）の溶液に、８０℃の温度でゆっくりと入れた。溶液を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで、２０℃に冷却し、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、８０℃で一定重量になるまで乾燥した。
収量：５０３ｇ（理論量の７８％）、融点：１７９℃
Ｃ7Ｈ9Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝１６７.１）
【００６７】
ｃ）  １−シクロプロピル−６−アミノウラシル
知られている方法と類似のやり方で、１−シアノアセチル−３−シクロプロピル尿素（３モル）の環化を実施した。
収量：３１７ｇ（理論量の６３％）、融点：２７８℃
Ｃ7Ｈ9Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝１６７.１）
ｄ）  ３−シクロプロピルキサンチン
知られている方法と類似のやり方で、１−シクロプロピル−６−アミノウラシル（１.８８モル）から３−シクロプロピルキサンチンを製造した。
収量：１７４.６ｇ（理論量の４８％）、融点：２９４℃（分解）
Ｃ8Ｈ8Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝１９２.２）
ｅ）  ３−シクロプロピル−７−プロピルキサンチン
３−シクロプロピルキサンチン９.６ｇ（０.０５モル）を、ジメチルホルムアミド１５０mlに懸濁し、水素化ナトリウム１.４５ｇ（０.０６モル）を用いて、ゆっくりと脱プロトン化した。水素の発生が終わった時に、溶液を６０℃に加熱し、ブロモプロパン６.７７ｇ（０.０５５モル）を滴加処理した。７０℃で３時間撹拌した後に、溶液を濾過し、減圧下でジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：７.５ｇ（理論量の６４％）、融点：１６３℃
Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２３４.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.94(t, 3H), 1.00-1.25(m, 4H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.89-3.02(m, 1H), 4.22(t, 2H), 7.56(s, 1H), 8.45(s, 1H, NH) ppm
ｆ）  ジエチル［３−（３−シクロプロピル−７−プロピルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
３−シクロプロピル−７−プロピルキサンチン（０.０１５モル）を実施例４におけるようにアルキル化した。溶液を濾過し、濃縮し、残った残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １５：１）にかけた。
収量：３.８ｇ（理論量の６２％）、油状物
Ｃ18Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.93(t, 3H), 0.95-1.20(m, 4H), 1.29(t, 6H), 1.70-2.05(m, 6H), 2.92-3.05(m, 1H), 3.95-4.13(m, 6H), 4.21(t, 2H), 7.53(s, 1H), (H) ppm
【００６８】
実施例４０
ジエチル［３−（３,７−ジブチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、３,７−ジブチルキサンチン０.０２モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０２２モルから、標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
２０：１）にかけた。
収量：４.５ｇ（理論量の５４％）、油状物
Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４４２.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.93(t, 6H), 1.20-1.45(m, 10H), 1.63-2.05(m, 8H), 3.95-4.16(m, 8H), 4.23(t, 2H), 7.50(s, 1H) ppm
【００６９】
実施例４１
ジエチル｛４−［７−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］｝ホスホネート
ａ）  ７−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン
ＤＭＦ１２００mlに溶解した、１００ｇ（０.６０２モル）の３−メチルキサンチンを、水素化ナトリウム１６ｇ（０.６６モル）でゆっくりと処理した。溶液を６０℃に加熱し、水素の発生が終わった時に、１−ブロモ−３−メチルブタン１０９ｇ（０.６６モル）で処理した。反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、水２０００ml中に入れた。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、一定重量まで乾燥した。
収量１１３.５ｇ（理論量の８０％）、融点：２０４℃
Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２３６.３）
ｂ）  ジエチル｛４−［７−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］｝ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、７−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン０.０２５４モルおよびジエチル４−クロロブタンホスホネート０.０３モルから標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）にかけ、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：２.２ｇ（理論量の２０％）、融点：１１８℃
Ｃ19Ｈ33Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４２８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.96(d, 6H), 1.31(t, 6H), 1.54-1.90(m, 9H), 3.56(s, 3H), 3.95-4.18(m, 6H), 4.30(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００７０】
実施例４２
ジエチル［３−（３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
ａ）  ジエチル［７−ベンジル−３−（３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、７−ベンジル−３−メチルキサンチン（０.０４モル）およびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート（０.０４６モル）から、標題物質を製造した。
収量：１２ｇ（理論量の７０％）、油状物
Ｃ20Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４３４.５）
ｂ）  ジエチル［３−（３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例２４と類似のやり方で、ジエチル［７−ベンジル−３−（３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート０.０２６モルから標題化合物を製造し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：８.６ｇ（理論量の８９％）、融点：１２５℃
Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３４４.３）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.78-2.14(m, 4H), 3.62(s, 3H), 4.00-4.19(m, 6H), 7.83(s, 1H), 13.02(s, 1H, NH) ppm
【００７１】
実施例４３
ジエチル［５−（７−ベンジル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、７−ベンジル−３−メチルキサンチン（０.０５９モル）およびジエチル５−ブロモペンタンホスホネート（０.０７モル）から、標題物質を製造した。
収量２１.８ｇ（理論量の８０％）、油状物
Ｃ22Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４６２.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.40-1.82(m, 8H), 3.56(s, 3H), 3.95-4.15(m, 6H), 5.48(s, 2H), 7.32-7.36(m, 5H), 7.54(s, 1H) ppm
【００７２】
実施例４４
ジエチル［３−（３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
実施例２４と類似のやり方で、ジエチル［７−ベンジル−３−（３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート０.０４５モルから、標題物質を製造し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：１１.７ｇ（理論量の７０％）、融点１０９℃
Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３７２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.38-1.88(m, 8H), 3.63(s, 3H), 4.00-4.18(m, 6H), 7.82(s, 1H), 12.98(s, 1H, NH) ppm
【００７３】
実施例４５
ジエチル［４−（３−エチル−７−メトキシエチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例３０と類似のやり方で、ジエチル［３−（３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート（０.００８モル、実施例４３）およびメトキシエチルクロリドから標題物質を製造した。
収量：３.１ｇ（理論量の９０％）、融点：１１０℃
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４３０.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.30(t, 6H), 1.33(t, 3H), 1.60-1.78(m, 6H), 3.32(s, 3H), 3.69(t, 2H), 3.93-4.21(m, 8H), 4.45(t, 2H), 7.61(s, 1H) ppm
【００７４】
実施例４６
ジエチル［３−（７−シクロプロピルメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例３０と類似のやり方で、ジエチル［３−（３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート（実施例４２）０.０１５モルおよびクロロメチルシクロプロパン０.０１７モルから、標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）にかけた。
収量：３.５ｇ（理論量の５９％）、融点：８６〜８７℃
Ｃ17Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３９８.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.38-0.45(m, 2H), 0.60-0.71(m, 2H), 1.30(t, 6H), 1.25-1.40(m, 1H), 1.70-2.05(m, 4H), 3.57(s, 3H), 4.00-4.19(m, 8H), 7.64(s, 1H) ppm
【００７５】
実施例４７
ジエチル［３−（７−メチルエチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、７−イソプロピル−３−メチルキサンチン０.０２モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０２２モルから、標題物質を製造した。
収量：５.４ｇ（理論量の７０％）、融点：１３４℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＧ＝３８６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.57(d, 6H), 1.65-2.05(m, 4H), 3.57(s, 3H), 4.02-4.18(m, 6H), 5.02(s, 1H), 7.65(s, 1H) ppm
【００７６】
実施例４８
ジエチル［５−（７−ブチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、ジエチル［５−（３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート０.００８モルおよび１−ブロモブタン０.０１モルから、標題物質を製造した。
収量：２.９ｇ（理論量の８５％）、油状物
Ｃ19Ｈ33Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４２８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.94(t, 3H), 1.29(t, 6H), 1.29-1.95(m, 12H), 3.55(s, 3H), 3.93-4.14(m, 6H), 4.26(t, 2H), 7.51(s, 1H) ppm
【００７７】
実施例４９
ジエチル［５−（７−シクロプロピルメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、ジエチル［５−（３−メチルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート０.０１１モルおよびクロロメチルシクロプロパン０.０１３モルから、標題物質を製造した。
収量：２.７ｇ（理論量の５８％）、油状物
Ｃ19Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４２６.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.35-0.45(m, 2H), 0.60-0.70(m, 2H), 1.28(t, 6H), 1.31-1.78(m, 9H), 3.55(s, 3H), 3.92-4.18(m, 8H), 7.62(s, 1H) ppm
【００７８】
実施例５０
ジエチル［４−（７−シクロプロピルメチル−３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、ジエチル［５−（３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート０.０１６モルおよびクロロメチルシクロプロパン０.０２モルから、標題物質を製造した。
収量：４.８ｇ（理論量の７３％）、融点：１０４℃
Ｃ18Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１２.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.38-0.48(m, 2H), 0.62-0.72(m, 2H), 1.30(t, 6H), 1.30-1.42(m, 1H), 1.60-1.88(m, 6H), 3.57(s, 3H), 3.98-4.20(m, 8H), 7.63(s, 1H) ppm
【００７９】
実施例５１
ジエチル｛４−［７−（２−メチルプロピル）−３−メチルキサンチン−１−イル］ブチル｝ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、ジエチル［５−（３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート０.０１６モルおよび１−ブロモ−２−メチルプロパン０.０２モルから標題物質を製造し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。
収量：３.５ｇ（理論量の５３％）、融点：８０℃
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４１４.４５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.93(d, 6H), 1.30(t, 6H), 1.60-1.88(m, 6H), 2.21(s, 1H), 3.56(s, 3H), 3.95-4.18(m, 8H), 7.49(s, 1H) ppm
【００８０】
実施例５２
ジエチル［４−（７−メチルエチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、ジエチル［５−（３−メチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネートおよび２−ブロモプロパン０.０２モルから標題物質を製造した。
収量：４.７ｇ（理論量の７３％）、融点：７８〜８０℃
Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４００.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.29(t, 6H), 1.56(d, 6H), 1.65-2.05(m, 6H), 3.56(s, 3H), 4.00-4.18(m, 6H), 5.02(se, 1H), 7.63(s, 1H) ppm
【００８１】
実施例５３
ジエチル［４−（３−ベンジル−７−エトキシメチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ３−ベンジル−７−エトキシメチルキサンチン
７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン（実施例３）と類似のやり方で、標題物質を製造した。
収量：１２.３ｇ（理論量の８２％）
Ｃ9Ｈ16Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３００.３）
ｂ）  ジエチル［４−（３−ベンジル−７−エトキシメチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、３−ベンジル−７−エトキシメチルキサンチン０.０３７モルおよびジエチル４−クロロブタンホスホネート０.０４５モルから、標題化合物を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）にかけた。
収量：８.８ｇ（理論量の４８％）、油状物
Ｃ23Ｈ33Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４９２.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.10-1.35(m, 9H), 1.55-1.94(m, 6H), 3.61(q, 2H), 3.93-4.18(m, 6H), 5.26(s, 2H), 5.67(s, 2H), 7.22-7.38(m, 3H), 7.43-7.53(m, 2H), 7.74(s, 1H) ppm
【００８２】
実施例５４
ジエチル［４−（７−エトキシメチル−３−エチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
ａ）  ７−エトキシメチル−３−エチルキサンチン
実施例５３ａ）と類似のやり方で、標題物質を製造した。
収量：４.５ｇ（理論量の７０％）
Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝２３６.２）
ｂ）  ジエチル［４−（７−エトキシメチル−３−エチルキサンチン−１−イル）ブチル］ホスホネート
実施例５３と類似のやり方で、７−エトキシメチル−３−エチルキサンチン０.０１５モルおよびジエチル４−クロロブタンホスホネート０.０１７モルから標題物質を製造した。
収量：５.０３ｇ（理論量の７８％）、融点：８０℃
Ｃ18Ｈ31Ｎ4Ｏ6Ｐ（ＭＷ＝４３０.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.20(t, 3H), 1.30(t, 6H), 1.33(t, 3H), 1.58-1.90(m, 6H), 3.62(q, 2H), 3.95-4.22(m, 8H), 5.68(s, 2H), 7.73(s, 1H) ppm
【００８３】
実施例５５
ジエチル［３−（３−メチル−７−プロピルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例２３と類似のやり方で、３−メチル−７−プロピルキサンチン０.０４８モルおよびジエチル３−ブロモプロパンホスホネート０.０５８モルから、標題物質を製造した。
収量：１４.７ｇ（理論量の７９％）、融点：７７〜７９℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝３８６.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.93(t, 3H), 1.29(t, 6H), 1.70-2.05(m, 6H), 3.56(s, 3H), 4.00-4.18(m, 6H), 4.23(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００８４】
実施例５６
ジエチル５−［７−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、７−（３−メチルブチル）−３−メチルキサンチン（実施例４１参照）０.０２５モルおよびジエチル５−ブロモペンタンホスホネート０.０２８モルから、標題物質を製造した。
収量：４.８ｇ（理論量の４３％）、油状物、
Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４４２.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.96(d, 6H), 1.30(t, 6H), 1.36-1.84(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.93-4.12(m, 6H), 4.30(t, 2H), 7.52(s, 1H) ppm
【００８５】
実施例５７
ジエチル［５−（３−エチル−７−プロピルキサンチン−１−イル）ペンチル］ホスホネート
実施例４６と類似のやり方で、３−エチル−７−プロピルキサンチン０.０２２５モルおよびジエチル５−ブロモペンタンホスホネート０.０２７モルから標題物質を製造した。
収量：３ｇ（理論量の３１％）、油状物
Ｃ19Ｈ33Ｎ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４２８.５）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.93(t, 3H), 1.28(t, 6H), 1.32(t, 3H), 1.40-1.93(m, 10H), 3.90-4.23(m, 10H), 7.50(s, 1H) ppm
【００８６】
実施例５８
ジエチル［４−（８−ブロモ−３−メチルキサンチン−１−イル）−プロピル］ホスホネート
酢酸１５０ml中のジエチル［３−（３−メチルキサンチン−１−イル）プロピル］ホスホネート（実施例４２）２０ｇ（０.０５８モル）および酢酸ナトリウム６.２４ｇ（０.０７６モル）の溶液に、臭素１２.１５ｇ（０.０７６モル）を２０℃で滴加した。酢酸を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを減圧下で、蒸発させ、残留物を乾燥し、水から結晶化させた。
収量：１９.３ｇ（理論量の７９％）、融点：１９０〜１９２℃
Ｃ13Ｈ20ＢｒＮ4Ｏ5Ｐ（ＭＷ＝４２３.２）
1H-NMR（CDCl3）δ＝1.31(t, 6H), 1.78-2.13(m, 4H), 3.58(s, 3H), 4.02-4.18(m, 6H), 13.60(s, 1H, NH) ppm
【００８７】
実施例５９
［１−（３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
ＤＭＦ４００ml中のテオフィリンナトリウム塩２０.２ｇ（０.１モル）の溶液を、クロロメチルジメチルホスフィンオキシド１２.７ｇと共に１３０℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解した。沈殿を濾過し、減圧下で一定重量まで乾燥させた。
収量：１７.２ｇ（理論量の６４％）、融点２５０〜２５２℃
Ｃ10Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝２７０.２）
【００８８】
実施例６０
［１−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例５９と類似のやり方で、テオブロミンナトリウム塩２０.２ｇ（０.１モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシドから標題物質を製造し、酢酸エチルから結晶化させた。
収量：２３ｇ（理論量の８７％）、融点：２０６〜２１０℃
Ｃ10Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝２７０.２）
【００８９】
実施例６１
［１−（７−ジメチルホスフィニル−３−メチルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例５９と類似のやり方で、３−メチルキサンチン二ナトリウム塩２２ｇ（０.１モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシドから、標題物質を製造し、メタノールから結晶化させた。
収量：３０ｇ（理論量の８６％）、融点：２５０〜２５４℃
Ｃ12Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｐ（ＭＷ＝３４６.３）
【００９０】
実施例６２
［１−（１−ヘキシル−３−メチルキサンチン−７−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例５９と類似のやり方で、１−ヘキシル−３−メチルキサンチンナトリウム塩２６ｇ（０.１モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシドから、標題物質を製造し、ヘキサンから結晶化させた。
収量：１９ｇ（理論量の５６％）、融点：１３２〜１３５℃
Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３４０.４）
【００９１】
実施例６３
［１−（８−ブロモ−３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例５９と類似のやり方で、８−ブロモ−３,７−ジメチルキサンチンナトリウム塩２８ｇ（０.１モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシドから標題物質を製造し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：９.６ｇ（理論量の３４％）、融点：２６８〜２７２℃
Ｃ10Ｈ14ＢｒＮ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３４９.１）
【００９２】
実施例６４
［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６３と類似のやり方で、１,３−ジメチルキサンチンナトリウム塩１０.１ｇ（０.０５モル）および４−クロロブチルジメチルホスフィンオキシドから、標題物質を製造した。
収量：５.５ｇ（理論量の３５％）、融点：１９５〜２０３℃
Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３１２.３１）
【００９３】
実施例６５
［１−（３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６３と類似のやり方で、３,７−ジメチルキサンチンナトリウム塩１０.１（０.０５モル）および４−クロロブチルジメチルホスフィンオキシドから、標題化合物を製造した。
収量：２.５ｇ（理論量の１６％）、融点：１４８〜１５０℃
Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３１２.３）
【００９４】
実施例６６
［３−（３,７−ジメチルキサンチン−１−イル）プロピル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例５９と類似のやり方で、３,７−ジメチルキサンチンナトリウム塩１０.１ｇ（０.０５モル）および３−クロロプロピルジメチルホスフィンオキシドから、標題物質を製造し、酢酸エチルから結晶化させた。
収量：４ｇ（理論量の２７％）、融点：１６７〜１６８℃
Ｃ12Ｈ19Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝２９８.３）
【００９５】
実施例６７
［１−（１,３−ジブチルキサンチン−７−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
１,３−ジブチルキサンチン５ｇ（０.０１９モル）を、ＤＭＦ８０ml中のクロロメチルジメチルホスフィンオキシド２.８８ｇ（０.０２８８モル）および炭酸カリウム３.２ｇ（０.０２２８モル）と共に８０℃で６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下でろ液を濃縮した。残った残留物を石油エーテル／酢酸エチル中で結晶化させた。
収量：４ｇ（理論量の５９％）、融点：１４８℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３５４.４）
1H-NMR（CDCl3）δ＝0.95(t, 3H), 0.97(t, 3H), 1.30-1.73(m, 14H), 4.00(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.82(d, 2H), 7.85(s, 1H) ppm
【００９６】
実施例６８
［１−（１,３−ジプロピルキサンチン−７−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６７と類似のやり方で、１,３−ジプロピルキサンチン５ｇ（０.０１８６モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシド２.８ｇ（０.０２２４モル）から、標題物質を製造した。
収量：４.９ｇ（理論量の８２％）、融点：１７２℃
Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３２６.３）
1H-NMR (CDCl3) δ＝0.94(t, 3H), 0.97(t, 3H), 1.57(d, 6H), 1.57-1.88(m, 4H), 3.91-4.12(m, 4H), 4.81(d, 2H), 7.84(d, 1H) ppm
【００９７】
実施例６９
［１−（７−ベンジル−３−フェニルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
ａ）  ７−ベンジル−３−フェニルキサンチン
ＤＭＦ ６００ml中の３−フェニルキサンチン３０ｇ（０.１３１５モル）の懸濁液に、水素化ナトリウム３.２ｇ（０.１３１５モル）を少しずつ添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃に加熱した。そして、ベンジルブロミド２７ｇ（０.１５７８モル）を添加し、溶液を８０℃で６時間放置した。５０℃に冷却した後、反応混合物を氷水２０００mlに注ぎ、得られた沈殿を吸引濾過し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥させた。乾燥残留物をジオキサン／メタノールから結晶化させた。
収量：２７ｇ（理論量の６３％）、融点：２４６℃
Ｃ18Ｈ14Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝３１８.３）
【００９８】
ｂ）  ［１−（７−ベンジル−３−フェニルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６７と類似のやり方で、７−ベンジル−３−フェニルキサンチン６.５ｇ（０.０２モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシド３.１ｇ（０.０２４５モル）から、標題物質を製造した。
収量：６.５ｇ（理論量の７８％）、融点：２３２〜２３４℃
Ｃ21Ｈ21Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝４０８.４）
1H-NMR (CDCl3) δ＝1.62(d, 6H), 4.53(d, 2H), 5.51(s, 2H), 7.37-7.58(m, 11H) ppm
【００９９】
実施例７０
［１−（３−フェニルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例２４と類似のやり方で、１−（７−ベンジル−３−フェニルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド６.４ｇ（０.０１５７モル）を水素化した。
収量：３.９ｇ（理論量の６１％）、融点：３１２〜３１４℃
Ｃ14Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３１８.３）
1H-NMR (CDCl3) δ＝1.49(d, 6H), 4.32(d, 2H), 7.40-7.59(m, 5H), 8.00(s, 1H), 13.75(s, 1H, NH) ppm
【０１００】
実施例７１
［１−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
［１−（３−フェニルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド（実施例７０）３.９ｇ（０.０１２３モル）を、クロロメチルシクロプロパン１.３３ｇ（０.０１４７モル）および炭酸カリウム２ｇと共に７０℃で６時間撹拌した。溶液を濾過して、濃縮した後、残った残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール １０：１）にかけた。
収量：２.５ｇ（理論量の５５％）、融点：２２６℃
Ｃ18Ｈ21Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３７２.４）
1H-NMR (CDCl3) δ＝0.40-0.49(m, 2H), 0.63-0.72(m, 2H), 1.27-1.45(m, 1H), 1.63(d, 6H), 4.19(d, 2H), 4.53(d, 2H), 7.40-7.60(m, 5H), 7.61(s, 1H) ppm
【０１０１】
実施例７２
［１−（３,７−ジブチルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６７と類似のやり方で、３,７−ジブチルキサンチン５ｇ（０.０１８９モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシド２.９ｇ（０.０２２７モル）から、標題物質を製造した。
収量：４.３ｇ（理論量の６４％）、融点：１２４℃
Ｃ16Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３５４.４）
1H-NMR (CDCl3) δ＝0.95(t, 6H), 1.22-1.48(m, 4H), 1.60(d, 6H), 1.63-1.92(m, 4H), 4.10(t, 2H), 4.28(t, 2H), 4.49(d, 2H), 7.54(s, 1H) ppm
【０１０２】
実施例７３
［１−（３−シクロプロピル−７−プロピルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６７と類似のやり方で、３−シクロプロピル−７−プロピルキサンチン（実施例３９参照）３.２ｇ（０.０１３７モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシド２.０７ｇ（０.０１６４モル）から、標題物質を製造した。
収量：３.６ｇ（理論量の８１％）、融点：１７７〜１７９℃
Ｃ14Ｈ21Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝３２４.３）
1H-NMR (CDCl3) δ＝0.93(t, 3H), 0.95-1.25(m, 4H), 1.60(d, 6H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.95-3.06(m, 1H), 4.23(t, 2H), 4.46(d, 2H), 7.56(s, 1H) ppm
【０１０３】
実施例７４
［１−（７−エチル−３−メチルキサンチン−１−イル）メチル］ジメチルホスフィンオキシド
実施例６７と類似のやり方で、７−エチル−３−メチルキサンチン５ｇ（０.０２５８モル）およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシド３.９１ｇ（０.０３１モル）から、標題物質を製造した。
収量：６ｇ（理論量の８２％）、融点：１６４℃
Ｃ11Ｈ17Ｎ4Ｏ3Ｐ（ＭＷ＝２８４.３）
1H-NMR (CDCl3) δ＝1.50(t, 3H), 1.61(d, 6H), 3.58(s, 3H), 4.33(q, 2H), 4.80(d, 2H), 7.58(s, 1H) ppm
【０１０４】
薬理学的試験
１．ラットの筋機能試験における活性
雄のウイスターラット（体重約３００ｇ）を、食物および水を無制限に与えて標準的な条件に保持した。短時間麻酔して、動物にある種の「靴」をはかせて、右の後肢を固定した。人間工学的に合わせた「靴」の半分ずつを二つ、歯の補綴を作るのにも使用する液体プラスチック材料で注型し、簡単な麻酔をした動物をその上におき、針金を用いて接合した。材料は軽いが硬いので、動物は材料をかみ切ることはできず、そして「靴」は、固定された肢の状態を調べるために、いつでも開くことができる。さらに、二個の半分には、圧迫および摩擦によりできるかもしれない損傷を防ぐために、セーム革を詰めた。また、このシステムは、固定の角度をすべての動物において標準化できるという利点があり、これはギブス包帯では不可能であると考えられる。角度を選ぶことによって、動物は、「靴」をつけているにもかかわらず、通常の座位をとったり、またこの肢を使用して体重を支えたりすることができる。脚を完全に伸ばしたり曲げたりすることのみ不可能である。
【０１０５】
３週間固定している間、動物は通常の挙動、通常の体重増加およびケージ内の足行を示した。それにもかかわらず、固定された肢では、骨格筋の質量が著しく減少（萎縮）し、反対側の固定されていない後肢と比べて、正確には−３５％まで減少した。ヒラメ筋は最も苛酷な影響を受けたので、表１に示した製剤を投与した後の筋肉重量における変化は、この筋肉に関するものである。右の固定された肢と左の固定されていない肢の間の≦２５％の差を、効果として分類した。右の後肢を３週間固定し、同時に試験製剤を経口投与（胃管を使用して１回／日；通常２５mg／体重１kg、カルボキシメチルセルロース）した後、動物を秤量し、ペントバルビタール（３５mg／kg i.p.）で麻酔した。筋肉群（腓腹筋、足底およびヒラメ筋）に直接に電気的刺激している間に、機能パラメーターを測定した。この筋肉群（以下では単に「筋」と称する）は、足首の腱のところで露出しており、腱を介してフォーストランスデューサーにつながっている。
【０１０６】
収縮力を測定するために、筋に等尺的な状態で刺激を与えた。すなわち０.５Ｎの前付加をかけ、連続した電気的パルスによって筋に刺激を与え、これによって１５分間の間、０.７秒毎に８０ミリ秒間、最大収縮させる。時間を通じて、収縮曲線は筋の疲労度に従って下がり、萎縮した筋に関する減少は、反対側の正常な筋の減少よりも著しく大きかった。この収縮曲線より下の面積の数値を求め、右の萎縮した筋と左の正常な筋との差ををパーセントで比較した（パーセントの差(△％)としての収縮曲線下の力）。対照群における差は約２５％であった。
【０１０７】
等張性の筋刺激は、時間を通じて筋のする仕事を測定するのに使用した。このタイプの測定では、収縮中の筋の短縮を基準として使用する。終わりまで、体重に応じた前負荷を筋にかける。連続的な刺激パルス（８０ミリ秒）を３秒毎に発射し、１５分間筋に刺激を与える。データ（収縮力および動いた距離）を、自動化されたシステムを使用して装置Ｊ中で為された仕事に変換した。固定された萎縮性の筋と対照動物の正常な筋との間の、為された仕事の差は約−２５％であった。
等張性のおよび／または等尺性の機能測定において示された右／左の差が≦−１２％（△％）であった製剤は、活性であるとして分類した。正の値は、固定された筋の機能パラメーターが、反対側の正常な筋よりも良かったことを示している。結果を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
0004150086.tif 000011
【０１０９】
【表２】
0004150086.tif 000012
【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
【表６】
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【０１１４】
【表７】
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【０１１５】
【表８】
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【０１１６】
【表９】
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【０１１７】
【表１０】
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【０１１８】
【表１１】
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【０１１９】
【表１２】
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【０１２０】
【表１３】
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【０１２１】
【表１４】
0004150086.tif 000024
【０１２２】
【表１５】
0004150086.tif 000025
【０１２３】
【表１６】
0004150086.tif 000026
【０１２４】
２．内毒素死亡数への影響に関する試験
グラム陰性細菌からのリポ多糖類（ＬＰＳ）を個々に注射すると、一連の様々な兆候を経て敗血症性ショックになり、これは通常致命的となる。サルモネラ・アボルツス・エキ（Salmonella abortus equi）からの内毒素（ＬＰＳ）は、６０mg／kg i.p．の投与量でショックになり、そして長くても投与後７２時間で死ぬ（６０mg／kgの投与量は、ＬＰＳ約１.２０mg／動物に対応する）。
使用した実験動物は、Hoechst AG／Hattersheim動物飼育施設からの、体重２２〜２４ｇの雌のＮＭＲＩマウスである。
試験物質を、ＬＰＳと同時に１０ml／kgの投与量で腹膜内（i.p.）に投与した。ＬＰＳ投与の７２時間後に、生き残った動物の数を、プラシーボ対照と比較して示した。群当たりの試験動物の数は５匹で、投与量は２５mg／kgであった。結果を表２に示す。
【０１２５】
【表１７】
0004150086.tif 000027
【０１２６】
３．単離されたモルモットの気管の収縮の拮抗薬としての活性
式Ｉの化合物を、分離されたモルモットの気管の収縮の拮抗薬として使用した。使用した作用物質は、ＰＧＦ2α（Upjohn，Germany）、カルシウムイオノホアＡ２３１８７（Calbiochem，Bad Soden，Germany）およびサブスタンスＰ（American Peptide Comp.，USA）であった。
ａ）  ＰＧＦ2α
ＰＧＦ2αは、内生的なレセプターを介して収縮作用を示す。このシクロオキシゲナーゼ生成物によって誘発される収縮の抑制は、レセプターでのまたは次なるシグナル経路の拮抗作用によってのみ可能である。
ｂ）  カルシウムイオノホアＡ２３１８７（Calbiochem，Bad Soden）は、カルシウムイオンの摂取の増加および細胞中のすべてのカルシウム依存性シグナルカスケードの活性化によって作用する。特にリポオキシゲナーゼ阻害剤、および一般に抗炎症性物質はこのモデルで効力を示す。
ｃ）  サブスタンスＰ
免疫系と神経系との間の伝達物質として、サブスタンスＰは平滑筋に対する収縮作用を示す。一方では特定のレセプターの拮抗物質によって、そしてもう一方では次なるシグナル経路の抑制によって、拮抗物質が可能である。直接または間接的に環式ヌクレオチドの細胞内濃度を高める製剤は、ここでは特に鎮痙性を示す。
【０１２７】
器官切片の調製および実験方法
致死量の笑気麻酔によって、モルモットを殺した。気管を、その全体の長さにわたって露出させ、１５個の個々のカートリッジ状の環に切断した。各々の場合５個の環を一緒につなぎ、鎖にして、３ｇの前負荷の下で器官浴（organ bath）中に固定した。４５分の平衡時間後、作用物質を使用して収縮させた。拮抗剤（試験製剤）を、最大のプラトーにおいて累積的に添加した。収縮の最大に対する力の変化％で評価を行った。実験操作は、３７℃で実施した。使用した生理学的栄養溶液は、改良されたKrebs-Henseleit溶液で、Ｏ2 ９５容積％およびＣＯ2５容積％をバブリングしたものである。
実験動物：アルビノモルモット（Hattersheim Animal Breeding Institute，Kastengrund，Germany）、体重：２００〜３００ｇ、性：雄または雌
【０１２８】
臓器浴（栄養溶液）の組成
改良されたKrebs-Henseleit溶液
【表１８】
カルシウムイオノホア                作用物質ＳＰおよび作用物質
Ａ２３１８７について                ＰＧＦ2αについて
ＮａＣｌ      ６.９ｇ               ＮａＣｌ      ７.９ｇ
ＫＨ2ＰＯ4    ０.１４ｇ             ＫＨ2ＰＯ4    ０.１８ｇ
ＮａＨＣＯ3   ２.１ｇ               ＮａＨＣＯ3   １.３７ｇ
グルコース    ２.０ｇ               グルコース    １.５３ｇ
ＫＣｌ        ０.３５ｇ             ＫＣｌ        ０.２５ｇ
ＣａＣｌ2     ０.２８ｇ             ＣａＣｌ2     ０.２７ｇ
ＭｇＳＯ4     ０.１４ｇ             ２回蒸留した水で１リットルにする
２回蒸留した水で１リットルにする
【０１２９】
媒体：２回蒸留した水、エタノールまたはイソプロパノール；投与：器官浴中；投与回数：累積、個々の投与量ＳＰで
結果：本発明による化合物の拮抗作用は、ＫＣｌ、プロスタグランジン、ＰＧＦ2α、カルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）およびサブスタンスＰに関して見られた。結果を表３に示す。
【０１３０】
【表１９】
0004150086.tif 000028
すべての数値は、単位μg／mlで示しており、そしてＥＤ50範囲に相当する拡張を起こすのに必要な、本発明の式Ｉの試験化合物（表１の実施例番号参照）の濃度範囲に関連している。
【０１３１】
４．分離されたモルモットの肺片の収縮の拮抗剤としての活性
実施した試験は、薬理学試験３に示した試験と同じ原理を基にしているが、しかしながらここでは肺片を使用した。
【０１３２】
器官切片の調製および実験方法
モルモットを笑気麻酔して殺した。気管から始めて肺管全体を露出させた。３mm幅の小片ができるように、肺葉を環状に切断した。全部で６個のほとんど同じサイズの小片を得るために、肺葉上部の小片は分割した。小片を４ｇの前負荷の下で臓器浴中に懸濁した。使用した栄養溶液は、改良されたKrebs Henseleit溶液である。拮抗剤として「血小板活性化因子」（ＰＡＦ）を使用するときは、この溶液の組成は、「試験３」中の作用物質ＳＰに使用するのと一致し、作用物質ＬＴＤ4の場合は、作用物質ＫＣｌ（試験３）の場合と同じくKrebs Henseleit溶液を使用した。Ｏ2 ９５容積％およびＣＯ2 ５容積％を浴のバブリングに使用した。浴温度は３７℃であった。実験操作は、投与段階１、３、６および１０μg／mlを使用して、治療上の累積方法論によって実施した。
実験動物、臓器浴、媒体および投与方法は、薬理試験３に示したものと対応している。
結果：式Ｉの化合物の拮抗作用は、「ロイコトリエンＤ4」（ＬＴＤ4）および膜脂質の「血小板活性化因子」に関して見られた。結果を表４に示す。
【０１３３】
【表２０】
0004150086.tif 000029
すべての数値は、単位μg／mlで示しており、そしてＩＣ50値に相当する収縮を起こすのに必要な、本発明の式Ｉの試験化合物（表１の実施例番号参照）の濃度範囲に関連している。
【０１３４】
５．ホスホジエステラーゼIIIの活性の抑制
Boehringer Mannheim（Mannheim，Germany）からのホスホジエステラーゼ、Order No．108 243を使用して、T．SAEKI，I．SAITO，Biochem．Pharm．46巻、第5号（1986年）、第833〜839頁の方法に従って試験を実施した。結果を表５に示す。
【０１３５】
【表２１】
0004150086.tif 000030
すべての数値は、相当する式Ｉの化合物１００μMでの酵素活性の阻害を％で示している。