(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
0004118337.tif 000038
（上記式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、アリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、アリール−Ｃ2〜4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜4アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ2〜4アルケニルを表すか、またはアリールまたはヘテロアリール残基が１個以上のＣ1〜4アルキル、ハロ、テトラゾリル、トリフルオロメチル−スルホンアミド、ＮＲ9ＣＯ−Ｃ1〜8アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＣＦ3、またはＣ1〜6アルコキシ基によって置換されている上記の基、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｃ2〜8アルケニル−ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）nＮＲ9ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル−ＣＯＯＲ9、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ9、およびＣ2〜8アルケニルＣＯＮＲ4Ｒ5を表し、
Ｘは、
0004118337.tif 000039
（但し、カルボニルは環窒素に結合している）を表し、
Ｒ2は、Ｃ2〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜3アルコキシ、またはＣ1〜3アルキルチオを表し、
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）（ＣＦ2）0〜4ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールであって、アリールまたはヘテロアリールが単環であるかまたは２個の融合環であり、その一方が飽和していてもよく、かつアリールおよびヘテロアリール基が１個以上のＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｃ1〜6アルキルエステル、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル、−ＣＦ3、またはニトロ基で置換されていてもよいもの、アリール−Ｃ1〜4アルキル、アリール−Ｃ1〜4アルキル−ＮＨ−またはアリール−Ｃ2〜4アルケニル、またはアリールが１個以上のＣ1〜4アルキルまたはハロ基で置換されている上記の基を表し、
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＣＯ−Ｃ1〜4アルキル、または場合によっては１個以上のＣ1〜4アルキルまたはハロゲン基によって置換されているフェニルであるか、またはＲ4およびＲ5は結合して、ＮＲ4Ｒ5が４〜１５個の環炭素原子を有する単環、二−または三−環系を表すようにしてもよく、１個以上の環は、場合によってはＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１個以上の環炭素原子はカルボニル官能基を有していてもよく、または
−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5が、式（1a）
0004118337.tif 000040
（式中、Ｒ6は、水素またはカルボキシＣ1〜6アルキルエステルであり、ｎ1は０〜６であり、ａおよびｂは、独立して整数０〜３であり、但し、ａ＋ｂは３〜５の範囲にある）の基を表してもよく、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は、独立して水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｍは整数０〜８を表し、ｎは整数１〜９を表す）を有する化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ2が、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、イソプロピルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、Ｃ1〜6アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、メチルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＯ−または−ＳＯ2を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＯ−を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｃ2〜8アルケニル−ＮＲ4Ｒ5を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、基−（ＣＨ2）n′−ＮＲ4Ｒ5で置換されたフェニル、フラニル、チオフェニル、またはピロリルを表し、n′が整数１〜５を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
n′が、整数１〜３を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−ＮＲ4Ｒ5が、一緒になってモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジンまたは４−メチルピペラジンを表すか、またはＲ4とＲ5の一方または両方がＣ1〜4アルキルを表し、他方（これがＣ1〜4アルキルを表さない場合）が水素を表す、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜8アルキルで置換されたフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、−ＮＨＣＯＭｅで置換されたフェニルを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２−（Ｅ）−エノイル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−アゼピン−１−イル−ヘキサノイル−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）フェニル］−アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１０−モルホリノ−４−イル−デカノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（１０−アゼチジン−１−イル−デカノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキサノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−アセチル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−フェニル］−アセタミド、
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−安息香酸、
ｒｅｌ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−ベンズアミド、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
ｒｅｌ−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−ベンズアミド、
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エン酸エチルエステル、
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エン酸、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エン−１，４−ジオン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ブト−２Ｅ−エノイル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−（Ｅ）−アクリロイル｝−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−｛４［３−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−オキソ−（Ｅ）−プロペニル］−フェニル｝−アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼピン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−シクロプロピルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
１−［４−（ｒｅｌ−６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エニル］−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブト−２Ｅ−エノイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−モルホリン−４−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジイソプロピルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジエチルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（メトキシ−メチル−アミノ）−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−２−｛［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エニル］−メチル−アミノ｝アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−４−（４−イソプロピルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−１−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（５，８−ジフルオロ−１，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，９ａＳ）−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［３［（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−エタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−１−（プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチルベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼピン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−４−［４−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンゾイル］−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−シクロプロピルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−｛４−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］ベンゾイル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジエチルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
１−［４−（ｒｅｌ−６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−１−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピロリジン−４−カルボン酸アミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−シクロプロピルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−１−［３−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼピン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼピン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−ベンゾイル｝−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−フェニル］−アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−［２−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−フェニル］−アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ベンゼンスルホニル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（フラン−２−カルボニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ベンゾイル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（２−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブトキシ−ベンゾイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−アセタミド、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（ピリジン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（５−シクロプロピルアミノメチル−フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３ジメチルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−４−イル−ブチリル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチリル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、または
それらのいずれが１個の薬学上許容可能な塩、溶媒和物または鏡像異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
１個以上の生理学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤーを更に含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
慢性気管支炎の治療または予防に用いられる、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
慢性の閉塞性肺疾患の治療または予防に用いられる、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、
（i）  式（II）
0004118337.tif 000041
（相対的立体化学を表示）
の化合物を、化合物Ｒ1ＣＯＯＨ、ＲＣＯＹ、Ｒ1ＯＣＯＹまたはＲ1ＳＯ2Ｙ（但し、Ｙはハロゲンのような反応性基）と縮合することを含んでなる製造法。
【請求項２２】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、
（ii）  式（III）
0004118337.tif 000042
（相対的立体化学を表示）
の化合物を、化合物ＹＯ2ＳＲ3（但し、Ｙはハロゲンのような反応性基）によりスルホニル化することを含んでなる製造法。
【請求項２３】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である）の製造法であって、
（iii）  式（IV）
0004118337.tif 000043
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｙは、ハロゲンのような反応性基である）の化合物を、化合物Ｒ1ＯＨと反応させることを含んでなる製造法。
【請求項２４】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ2はＣ2〜4アルキルまたはＣ2〜4アルケニルを表す）の製造法であって、
（iv）  式（V）
0004118337.tif 000044
（相対的立体化学を表示）
の化合物を、塩基と反応させた後、化合物Ｒ2Ｙ（式中、Ｙはハロゲンのような反応性基であり、Ｒ2はＣ2〜4アルキルまたはＣ2〜4アルケニルを表す）と反応させることを含んでなる製造法。
【請求項２５】
Ｙが塩素である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２６】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、
（v）  式（VI）
0004118337.tif 000045
（相対的立体化学を表示）
の化合物またはそのカルボン酸エステルを環化することを含んでなる製造法。
【請求項２７】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）2−を表す）の製造法であって、
（vi）  式（VII）
0004118337.tif 000046
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｘaは硫黄またはＳＯである）の化合物を酸化することを含んでなる製造法。
【請求項２８】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、
（vii）相当する式（VIII）
0004118337.tif 000047
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｘａは硫黄またはＳＯである）の化合物を酸化することを含んでなる製造法。
【請求項２９】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）m′ＮＲ4Ｒ5（式中、m′は、整数１〜８を表す）によって置換されたアリールを表す）の製造法であって、
（viii）相当する式（IX）
0004118337.tif 000048
（相対的立体化学を表示）
の化合物を、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物によって還元的アミノ化することを含んでなる製造法。
【請求項３０】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5を表す）の製造法であって、
（ix）  式（X）
0004118337.tif 000049
（相対的立体化学を表示）
の相当する化合物を、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物によって還元的アミノ化することを含んでなる製造法。
【請求項３１】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）m′ＮＲ4Ｒ5（式中、m′は、整数１〜８を表す）によって置換されたアリールを表す）の製造法であって、
（x）  式（XI）
0004118337.tif 000050
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン化物を表す）の相当する化合物と、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物とを反応させることを含んでなる製造法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5またはＣ2〜8アルケニルＮＲ4Ｒ5を表す）によって置換されたアリールを表す）の製造法であって、
（xi）  式（XII）
0004118337.tif 000051
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ａｌｋは、Ｃ2〜8アルケニルまたは−（ＣＨ2）n−を表し、Ｈａｌは、ハロゲン化物を表す）の相当する化合物と、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物とを反応させることを含んでなる製造法。
【請求項３３】
ハロゲン化物が、塩素または臭素である、請求項３１または３２に記載の製造法。
【請求項３４】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ1は、Ｎ−Ｃ1〜4アルキルピペラジニル残基を含む）の製造法であって、
（xii）式（I）（式中、ピペラジンはアルキル化されていない）の相当する化合物をアルキル化することを含んでなる製造法。
【請求項３５】
請求項１に記載の式（I）の化合物（式中、Ｒ1は、Ｎ−Ｃ1〜4アルキルピペラジニル残基を含む）の製造法であって、
（xiii）式（I）の相当する未アルキル化化合物について還元的アルキル化を行なうことを含んでなる製造法。
【請求項３６】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、
（xiv）ＮＯ2基のＮＨ2への還元、および／またはアルケニル基のアルキルへの還元、および／またはアリールまたはヘテロアリール系の部分または完全還元、および／または第三ブトキシカルボニルまたはＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）のようなＮ−保護基の除去による、式（I）の化合物の、式（I）のもう一つの化合物への転換を含んでなる製造法。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、
（xv）ラセミ混合物からの式（I）の化合物の一方の鏡像異性体の精製
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１で定義した通りである）
を含んでなる製造法。
【請求項３８】
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、生成する式（I）の遊離酸または塩基化合物を生理学的に許容可能な塩の形態へ転換しまたはその逆を行ない、または一つの塩形をもう一つの生理学的に許容可能な塩形に転換することを更に含んでなる、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項３９】
式II
0004118337.tif 000052
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ2およびＲ3は、請求項１で定義した通りである）の化合物、またはその誘導体（但し、ピロリジン窒素原子はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項４０】
式III
0004118337.tif 000053
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ1、ＸおよびＲ2は、請求項１で定義した通りである）の化合物、またはその誘導体（但し、ピロリジノン窒素原子はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項４１】
Ｒ2がイソプロピルを表す、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式（XXII）a
0004118337.tif 000054
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ2は、Ｃ2〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、またはＣ1〜3アルキルチオを表す）の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されており、および／またはカルボン酸基は、Ｃ1〜6アルキルエステルとして保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項４３】
式（XXII）1
0004118337.tif 000055
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ2は、請求項４２で定義した通りである）の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されており、および／またはカルボン酸基は、Ｃ1〜6アルキルエステルとして保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項４４】
第一アミン基がトリフルオロアセチルによって保護されている、請求項４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ2がイソプロピルを表す、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
式（XX）1
0004118337.tif 000056
（相対的立体化学を表示）
の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されており、および／またはカルボン酸基は、Ｃ1〜6アルキルエステルとして保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項４７】
カルボン酸が、Ｃ1〜6アルキルエステルとして保護されている、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
カルボン酸が、エチルエステルとして保護されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式（XXIII）1
0004118337.tif 000057
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ2は、請求項１で定義した通りである）の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項５０】
Ｒ2が、イソプロピルを表す、請求項４９に記載の式（XXIII）1の化合物。
【請求項５１】
式（XXIIIa）
0004118337.tif 000058
（相対的立体化学を表示）
の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている）、またはそれらの塩。
【請求項５２】
式（XXIX）2
0004118337.tif 000059
（式中、alkylは、Ｃ1〜6アルキルを表す）の化合物、または環窒素がＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている誘導体、またはそれらの塩。
【請求項５３】
alkylがエチルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式（XXIX）1
0004118337.tif 000060
（絶対的立体化学を表示）
（式中、alkylは、Ｃ1〜6アルキルを表す）を有する請求項５２または５３に記載の化合物、または環窒素がＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている誘導体、またはそれらの塩。
【請求項５５】
alkylがエチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
保護基ＣＢＺが含まれている、請求項３９〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
式V
0004118337.tif 000061
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ1、ＸおよびＲ3は、請求項１で定義した通りである）の化合物、またはその塩。
【請求項５８】
単一の精製された鏡像異性体の形態の、請求項３９〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
式（XXVIII）3
0004118337.tif 000062
（式中、Ｐ2は保護基である）の化合物、または環窒素がＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている誘導体、またはそれらの塩の製造法であって、
（i）  式（XLIV）1
0004118337.tif 000063
（式中、ＲＸ、ＳＭｅ残基の硫黄をスルホニウムに転換することができる化合物である）の化合物またはその誘導体（但し、アミド窒素は保護されている）を環化し、
（ii）場合によっては、段階（i）の生成物を保護または脱保護し、および／またはその塩を形成する
段階を含んでなる、方法。
【請求項６０】
ＳＭｅ残基の硫黄をスルホニウムに転換することができる化合物が、ＭｅＩ、ベンジルヨーダイド、またはＭｅ2ＳＯ4である、請求項５９に記載の製造法。
【請求項６１】
式（XLIV）1の化合物が、式（XLIV）2
0004118337.tif 000064
の単一の精製された鏡像異性体として含まれる、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
式（XXII）a
0004118337.tif 000065
（相対的立体化学を表示）
（式中、Ｒ2は、請求項４２で定義した通りである）の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方はＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されており、および／またはカルボン酸基は、Ｃ1〜6アルキルエステルとして保護されている）、またはそれらの塩の製造法であって、
（i）  式（XXIX）2
0004118337.tif 000066
の化合物、またはその誘導体（但し、窒素原子の一方または両方がＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、またはトリフルオロアセチルにより保護されている）を、式XXX
0004118337.tif 000067
（式中、Ｒ2は、請求項４２で定義した通りである）の化合物、またはその誘導体（但し、−Ｏアルキル残基が−ＯＳｉ（アルキル）3残基を表す）と反応させ、（ii）場合によっては、段階（i）の生成物における窒素原子および／またはカルボン酸基を保護および／または脱保護する
段階を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療活性を有する二環式化合物、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含む医薬処方、およびこれらの化合物の化学療法での使用に関する。特に、本発明者らは、炎症性疾患の治療に有効な二環式化合物の新規な群を見出だした。
炎症は、組織の損傷や微生物の侵襲に対する一次応答であり、血管内皮へ結合する循環白血球および浸出を特徴とする。循環白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球が挙げられる。様々な形態の炎症は、様々な種類の浸潤性白血球を伴う。
炎症工程は、感染、組織損傷および自己免疫反応によるなどの多数の方法で開始されることがある。炎症工程の一部として、好中球は、血流から組織損傷の部位における組織へと移動する。好中球は多数の様々な細胞内顆粒を含み、炎症の部位で活性化されると、これらの顆粒の内容物を組織中に分泌する。様々な顆粒は各種の酵素および他のタンパク質を含み、これらの多くが抗菌特性を有する。
アズール好性顆粒に見出だされている酵素の一つは、好中球エラスターゼである。好中球エラスターゼは、体内で広い活性スペクトルを有する。例えば、肺では、この酵素は粘液の産生を増加し、上皮の細胞組成を変化させる。この酵素はまた、多くの組織の微小循環内で血管透過性を変化させ、これは多数の結合組織成分に対する強力な有害な化合物である。
体内には、抗トリプシンおよび白血球プロテアーゼインヒビターなどのエラスターゼの内因性インヒビターがあるが、エラスターゼ活性は、気道、関節および皮膚の炎症性疾患などの多くの疾患状態の病因に関与してきた。この酵素はまた、急性の呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）や、外傷および／または敗血症によって引き起こされる他の急性炎症状態の症状の幾つかまたはほとんどにも関与している。
本発明者らは、好中球エラスターゼを阻害する新規な群の化合物を見出だした。従って、これらの化合物は、エラスターゼ活性が関与している疾患の症状の治療および改善に潜在的な治療効果を有するものである。
従って、本発明によれば、一般式（I）
0004118337.tif 000002
（上記式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、アリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、アリール−Ｃ2〜4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜4アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ2〜4アルケニルを表すか、またはアリールまたはヘテロアリール残基が１個以上のＣ1〜4アルキル、ハロ、テトラゾリル、トリフルオロメチル−スルホンアミド、ＮＲ9ＣＯ−Ｃ1〜8アルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＣＦ3、またはＣ1〜6アルコキシ基によって置換されている上記の基、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｃ2〜8アルケニル−ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）nＮＲ9ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル−ＣＯＯＲ9、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ9、およびＣ2〜8アルケニルＣＯＮＲ4Ｒ5を表し、
Ｘは、
0004118337.tif 000003
（但し、カルボニルは環窒素に結合している）を表し、
Ｒ2は、Ｃ2〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜3アルコキシ、またはＣ1〜3アルキルチオを表し、
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）（ＣＦ2）0〜4ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールであって、アリールまたはヘテロアリールが単環であるかまたは２個の融合環であり、その一方が飽和していてもよく、かつアリールおよびヘテロアリール基が１個以上のＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｃ1〜6アルキルエステル、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル、−ＣＦ3、またはニトロ基で置換されていてもよいもの、アリール−Ｃ1〜4アルキル、アリール−Ｃ1〜4アルキル−ＮＨ−またはアリール−Ｃ2〜4アルケニル、またはアリールが１個以上のＣ1〜4アルキルまたはハロ基で置換されている上記の基を表し、
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＣＯ−Ｃ1〜4アルキル、または場合によっては１個以上のＣ1〜4アルキルまたはハロゲン基によって置換されているフェニルであるか、またはＲ4およびＲ5は結合して、ＮＲ4Ｒ5が４〜１５個の環炭素原子を有する単環、二−または三−環系を表すようにしてもよく、１個以上の環は、場合によってはＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１個以上の環炭素原子はカルボニル官能基を有していてもよく、または
−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5が、式（1a）
0004118337.tif 000004
（式中、Ｒ6は、水素またはカルボキシＣ1〜6アルキルエステルであり、ｎ1は０〜６であり、ａおよびｂは、独立して整数０〜３であり、但し、ａ＋ｂは３〜５の範囲にある）の基を表してもよく、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、独立して水素またはＣ1〜4アルキルを表し、ｍは整数０〜８を表し、ｎは整数１〜９を表す）を有する化合物、およびそれらの塩および溶媒和物が提供される。
式（I）は、キラル中心の相対的立体化学を示している。
本発明は、ラセミ形態並びに１個の鏡像異性体が優位であるかまたは唯一存在する形態の式（I）の化合物を包含する。通常は、鏡像異性体的に純粋な形態の式（I）の化合物を提供することにする。
本明細書で用いられる「アルキル」は、分岐鎖並びに直鎖アルキルを包含し、３個以上の炭素原子が含まれるときには、シクロアルキルを挙げることができる。
Ｒ4とＲ5が結合して−ＮＲ4Ｒ5が単、二または三環系を表すときには、１個以上の環が不飽和または芳香族性であってもよい。−ＮＲ4Ｒ5が表すことができる環系の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリンのような不飽和単環式化合物、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、オクタヒドロイソキノリン、デスメチルトロパンのような二環式化合物、およびヘキサヒドロベンゾイソインドールのような三環式化合物が挙げられる。カルボニル含有環系としては、ピロロン（例えば、ピロール−２−オン）およびオキソピリジン（例えば、２−オキソ−２Ｈ−ピリジンおよび４−オキソ−４Ｈ−ピリジン）が挙げられる。環炭素原子は、Ｃ1〜4アルキル、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯＯＲ′（Ｒ′、Ｒ″は、独立して水素またはＣ1〜4アルキルを表す）、またはハロゲン基によって置換されていてもよく、環窒素原子はＣ1〜4アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜4アルキル基によって置換されていてもよい。特に好適な炭素置換基としては、メチル（例えば、２，５−ジメチルピロリジンおよび２，６−ジメチルピペリジンにおける）、−ＣＯＮＨ2（例えば、４−（Ｈ2ＮＣＯ）−ピペリジンにおける）、および−ＣＯＯＭｅ（例えば、２−（ＭｅＣＯＯ）−ピロリジンにおける）が挙げられる。適当な窒素置換基としては、メチル（例えば、４−メチル−ピペラジンにおける）および−ＣＯＭｅ（例えば、４−（ＭｅＣＯ）−ピペラジンにおける）が挙げられる。
適当なＲ4とＲ5のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが挙げられる。
適当なＲ4とＲ5のアルコキシ基としては、メトキシが挙げられる。
適当なＲ4とＲ5の−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＮＲ11Ｒ12基としては、ＣＨ2ＣＯＮＨ2が挙げられる。
適当なＲ4とＲ5の−ＣＯ−Ｃ1〜4アルキル基としては、−ＣＯＭｅが挙げられる。
適当なＲ1のアルキル基としては、メチル、エチル、およびプロピルが挙げられる。
適当なＲ1のＣ2〜6アルケニル基としては、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3が挙げられる。
適当なＲ1のアリール基は、２個までの環を有する。それらとしては、好ましくはフェニルおよびナフチルが挙げられ、最も好ましくはフェニルが挙げられる。
適当なＲ1のアリールアルキル基としては、フェニルメチルおよびフェニルメチルが挙げられる。
適当なＲ1のアリールアルケニル基としては、スチリルが挙げられる。
特に好ましいＲ1のアリール置換基としては、メチルまたはエチルのようなＣ1〜4アルキル、メトキシ、エトキシ、およびｎ−ブチルオキシのようなＣ1〜6アルコキシ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、−ＳＯ2Ｍｅのような−ＳＯ2Ｃ1〜6アルキル、炭素を介して結合したテトラゾリル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ；−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）（ｎＰｒ）、−ＣＨ2（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）および２−オキソピロリジン−１−イルのような−（ＣＨ2）m−ＮＲ4Ｒ5、および−ＮＨＣＯＭｅのような−ＮＲ9ＣＯＣ1〜8アルキルが挙げられる。１、２または３個のこのような置換基があることも多い。
適当なＲ1のヘテロアリール基としては、硫黄、窒素または酸素ヘテロ原子を含むものが挙げられる。適当なＲ1のヘテロアリール基は、２個までの環を有する。例えば、場合によってはＣ1〜4アルキルによってＮ−置換されたイミダゾリル、ピリジル、フラニル、ピロリルおよびチエニルが挙げられる。
適当なＲ1のヘテロアリールアルキルおよびアルケニル基としては、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびピリジルエテニルが挙げられる。
適当なＲ1のヘテロアリール置換基としては、アリール置換基に関して上記したものが挙げられる。
Ｒ1について適当な−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5基としては、上式（Ia）を有するもの（但し、ｎ1は０であり、ａは２であり、ｂは２であるか、またはｎ1は０であり、ａは０であり、ｂは３である）も挙げられる。Ｒ6のカルボキシアルキルエステル基としては、第三ブチルが挙げられる。
適当なＲ1のＣ2〜8アルケニルＮＲ4Ｒ5としては、特に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5が挙げられる。適当な基ＮＲ4Ｒ5としてはモルホリン、アゼピン、ピロリジン（ＣＯＯＭｅまたはメチルで置換されていてもよい）、ピペリジン（メチルまたはＭｅＣＯによりその４位が置換されていてもよい）、−ＮＨシクロプロピルや−ＮＨ（ｉＰｒ）のような−ＮＨＣ1〜4アルキル、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）、−Ｎ（ｉＰｒ）2、−Ｎ（Ｅｔ）2−Ｎ（Ｍｅ）2のような−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）２、−ＮＭｅ（ＯＭｅ）のような−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（Ｃ1〜6アルコキシ）が挙げられる。
適当なＲ1のＣ2〜8アルケニル−ＮＲ4Ｒ5としては、（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2が挙げられる。
適当なＲ1の−（ＣＨ2）nＮＲ9ＣＯ−Ｃ1〜6アルキルとしては、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＭｅおよび−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅが挙げられる。
適当なＲ1の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ9基としては、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＭｅ、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅが挙げられる。
適当なＲ1のＣ2〜8アルケニル−ＣＯＯＲ9基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔおよび−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨが挙げられる。
適当なＲ1のＣ2〜8アルケニルＣＯＮＲ4Ｒ5基としては、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−（４−メチル−１−ピペラジン）が挙げられる。
好ましいＲ1基としては、Ｃ2〜8アルケニル−ＮＲ4Ｒ5；基（ＣＨ2）n’−ＮＲ4Ｒ5（但し、n′は１〜５の整数である）によって置換されたフェニル、フラニル、チオフェニルまたはピロリル、および−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜8アルキルによって置換されたフェニルが挙げられる。特に好ましいＲ1基としては、上記で定義したものであって、ＮＲ4Ｒ5が一緒になってモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、または４−メチル−ピペラジンを表すか、またはＲ4とＲ5の一方または両方がＣ1〜4アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピルまたはシクロプロピル）を表し、他方が（これがＣ1〜4アルキルを表さない場合には）水素を表すものが挙げられる。n′が整数１〜３、特に１を表すものも好ましい。Ｒ1が−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜8アルキルによって置換されたフェニルであるときには、好ましいＣ1〜8アルキル基はメチルである。
Ｒ1がＣ2〜8アルケニル−ＮＲ4Ｒ5を表すときには、好ましい基はＣ3〜6アルケニル−ＮＲ4Ｒ5、特にＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5である。
好ましいＸ基としては、−ＣＯ−および−ＳＯ2−が挙げられる。Ｘが−ＣＯ−を表すものが、特に好ましい。
適当なＲ2のアルキル基としては、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
適当なＲ2のアルケニル基としては、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が挙げられる。
適当なＲ2のアルコキシおよびアルキルチオ基としては、メトキシおよびメチルチオが挙げられる。
好ましいＲ2は、Ｃ2〜4アルキル、特にｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、最も好ましくはイソプロピルである。
適当なＲ3のアルキル基としては、メチル、エチルおよびプロピル、特にメチルが挙げられる。
適当なＲ3の−ＣＨ2（ＣＦ2）0〜4ＣＦ3基としては、ＣＨ2ＣＦ3が挙げられる。
適当なＲ3のアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフタレンが挙げられる。
このようなＲ3のアリール基の適当な置換基としては、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、および上記のＲ1のアリール置換基に関して適当であることが記載されているアルキル、アルコキシおよびハロ基が挙げられる。適当な他の置換基としては、ＣＯＮＨ2、メチルエステル（−ＣＯＯＭｅ）およびメトキシも挙げられる。
適当なＲ3のヘテロアリール基としては、硫黄、窒素または酸素を含むもの、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、チオフェニル、イソキサゾリル、ピリジニル、キノリニル、インキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。このような基に適当な置換基としては、上記したＲ3のアリール置換基が挙げられる。
適当なＲ3のアリールアルキルおよびアリールアルキルアミノ基としては、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルメチルアミノおよびフェニルエチルアミノが挙げられる。適当なＲ3のアルアルケニル基としては、スチリルが挙げられる。これらのＲ3基に適当な置換基としては、アルキル（特に、メチル）またはハロが挙げられる。
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル、特にメチルまたはエチルであり、最も具体的にはメチルを表すのが好ましい。
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、水素またはメチルを表すのが好ましい。
ｎは、好ましくは整数１〜５を表し、更に好ましくは整数１〜３を表し、特に１を表す。
ｍは、好ましくは整数０〜３を表し、特に１または２を表す。
式（I）の化合物が塩を形成することができる場合には、本発明は、式（I）の化合物の生理学的に許容可能な塩を包含する。式（I）の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）およびアンモニウム塩のような無機塩基塩、および有機塩基塩が挙げられる。適当な有機塩基塩としては、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ジアルキルアミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン）、場合によっては置換されたベンジルアミン（例えば、フェニルベンジルアミンまたはｐ−ブロモベンジルアミン）、プロカイン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルコースアミン、およびトリ（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩のようなアミン塩、およびアミノ酸塩（例えば、リシンおよびアルギニン塩）が挙げられる。適当な無機および有機酸塩としては、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。
本発明の最も好ましい化合物は、下記のような構造を有する。
0004118337.tif 000005
（相対的立体化学で示した）
（上記式中、
Ｒ100は、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ピペリジン−１−イル（Ｅ−異性体）、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ（シクロプロピル）（Ｅ−異性体）、−フェニル−４−［ＣＨ2−（４−メチルピペラジン−１−イル）］、フェニル−４−［ＣＨ2−ＮＨ（シクロプロピル）］、またはフェニル−４−［ＣＨ2−Ｎ（Ｍｅ）（ｎ−プロピル）］の残基を表す）。（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）鏡像異性体が、特に好ましい。
好中球エラスターゼ活性を阻害する式（I）の化合物の可能性を、例えば、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボ分析法を用いて示すことができる。
ヒト好中球エラスターゼのイン・ビトロ分析
分析内容：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．６）
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１１．８ｎＭの精製したヒト好中球エラスターゼ
適当な濃度の試験化合物であって、１０ｍＭのジメチルスルホキシド保存溶液から水で希釈したもの。上記の値は基質溶液を添加した後の最終濃度である（下記参照）。
上記混合物を３０℃で１５分間インキュベーションし、その時点で残っているエラスターゼ活性を０．６ｍＭのＭｅＯ−スクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−ｐ−ニトロアニリドを添加した後に、Bio Tek 340iプレート・リーダーで１０分間測定する。４０５ｎｍにおける吸光度の増加率は、エラスターゼ活性に比例する。酵素活性を、阻害剤の濃度に対してプロットし、カーブ・フィッティング・ソフトウェア（curve fitting software）を用いてＩＣ50を測定した。
ヒト好中球エラスターゼの阻害のイン・ビボ活性
雌ハムスター（１００〜１５０ｇ）を麻酔し、ビヒクル（７％ジメチルスルホキシド）または阻害剤溶液０．１ｍｌを気管に（小切開部を介して）点滴する。阻害剤を投与してから所定時間後に、ヒト好中球エラスターゼ（７５国際単位／０．１ｍｌ）を同じ経路で点滴する。エラスターゼを点滴してから４５分後に、動物を屠殺する。滅菌食塩水を、皮下注射器に取り付けた２３ゲージカニューレを介して肺に送達する。２．５ｍｌずつの分量で５回洗浄した後、気管支肺胞洗浄液（約１．５〜２．０ｍｌ）を回収する。洗浄液を、等容の２％炭酸ナトリウム溶液で希釈する。超音波処理を用いて、細胞を確実に破壊した後、ヘモグロビン濃度を分光光度法によって測定する。出血の水準をヘモグロビンの濃度として表し、エラスターゼ阻害剤の効果をビヒクルコントロールと比較した出血の抑制％として表す。
従って、式（I）の化合物は、エラスターゼ活性が関係している疾患の症状の治療および改善に潜在的な治療効果を有する。このような疾患としては、特に慢性気管支炎のような気管支炎が挙げられる。また、あらゆる慢性の閉塞性の肺疾患（ＣＯＰＤ）も挙げられる。
本発明の化合物が潜在的に有益な効果を有する疾患状態の例としては、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、気管支拡張症、喘息および肺の過剰反応性状態、急性呼吸困難症候群および敗血症性ショック、気腫や嚢胞性繊維症のような肺の炎症性または破壊的状態、および皮膚疾患（例えば、狼瘡および乾癬）や歯肉炎などの歯周病のような外部組織の炎症性または破壊的状態が挙げられる。
本発明の化合物が潜在的に有益な効果を有する疾患状態および症状の他の例としては、火傷、心筋梗塞や発作のような循環器疾患、間欠性跛行、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、心肺バイパス手術や敗血症の際に起こる循環器変化の治癒および治療が挙げられる。
本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症および脊椎炎のような結合組織疾患、糸球体腎炎のような腎臓の炎症性症状の治療にも用いることができる。
それらは、急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病および慢性単球性白血病などのある種の白血病の治療、および固形腫瘍、例えば肺、乳、前立腺および胃癌や黒色腫の転移の予防または抑制にも用いることができる。
本発明の具体的態様は、慢性気管支炎の治療における式（I）の化合物の使用である。慢性気管支炎は、有害な化合物や薬剤への気道表面の暴露により生じ、他の疾患の派生的な症状である。この疾患の症状は、気道表面への粘液の過剰分泌によって引き起こされる。この過剰粘液は、効果的に除くことができず、その結果、肺のガス交換が減少して、呼吸困難や低酸素症、再発性微生物感染およびムコイド物質の喀出を伴う持続的咳を生じる。粘液の過剰分泌について提案されている機構は、気道中への好中球の漸増に続いて上皮の刺激性物質への暴露を伴い、この好中球が気道表面へエラスターゼを分泌し、この酵素が気道表面へ分泌される粘液の量を増加させ、気道上皮の細胞組成を著しく変化させる。従って、本発明の化合物の投与によるエラスターゼ活性の阻害は、慢性気管支炎の治療の一つの方法である。ＣＯＰＤ（例えば、気流閉塞を伴う慢性気管支炎）での肺機能の減少も、エラスターゼの介在による肺損傷によって気道狭窄や炎症を生じることによるものである。従って、エラスターゼ阻害剤は、肺機能を改善するであろう。
上記のように、式（I）の化合物は、ヒトまたは獣医薬において、特に酵素好中球エラスターゼの阻害剤として有用である。
従って、本発明のもう一つの態様としては、ヒトまたは獣医薬、特に慢性気管支炎のようなエラスターゼ活性が関係している症状の治療に用いられる式（I）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供される。
本明細書における治療という表現は、予防並びに発症した疾患の治療へ敷衍されることを理解されるであろう。
本発明のもう一つの態様によれば、特に慢性気管支炎のようなエラスターゼ活性が関係している症状を治療する医薬品の製造のための式（I）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。
もう一つのまたは別の態様では、エラスターゼ活性によって引き起こされるまたはが介在する症状を有するヒトまたは動物患者の治療法であって、このヒトまたは動物患者に式（I）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明による化合物は、任意の好都合なやり方で投与のために処方することができ、従って、本発明はその範囲内に治療に用いる医薬組成物であって、式（I）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物を１種類以上の生理学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤーと混合して含んでなるものも包含する。
また、本発明によれば、これらの成分を混合することを特徴とするこのような医薬組成物の製造法も提供される。
本発明による化合物は、例えば経口、口腔内、非経口、局所または直腸投与用に処方することができる。
経口投与用の錠剤またはカプセルは、通常の賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘質物またはポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば、ラクトース、微晶質セルロース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトールのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような滑沢剤；例えば、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナトリウム、またはグリコール酸澱粉ナトリウムのような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態とすることができ、または使用前に水や他の適当なビヒクルを用いて構成する乾燥生成物として提供することができる。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、または水素化食用油のような懸濁剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、分留ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）；またはメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸のような防腐剤を含むことができる。これらの製剤は、緩衝剤塩、芳香剤、着色および／または甘味料（例えば、マンニトール）を適宜含むこともできる。
口腔内投与には、組成物は、通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を採ることができる。
化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬用基剤を含む座薬として処方することもできる。
本発明による化合物は、ボーラス注射や連続輸液による非経口投与用に処方することもでき、例えばアンプル、バイアル、少量輸液または前充填注射のような単位投与形態で、または防腐剤を添加した複数回投与容器で提供することができる。この組成物は、水性または非水性ビヒクルの溶液、懸濁液またはエマルションのような形態を採ることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤および／または毒性調節剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に滅菌した発熱性物質不含水のような適当なビヒクルで構成する粉末形態とすることもできる。乾燥固形物の形態は、滅菌粉末を無菌的に個々の滅菌容器に充填し、または滅菌溶液を無菌的にそれぞれの容器に充填して、凍結乾燥することによって調製することができる。
本明細書で用いられる局所投与とは、通気および吸入による投与を包含する。局所投与の各種の製剤の例としては、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エーロゾル、吸入器または通気器で使用されるカプセルまたはカートリッジ、または点滴薬（例えば、点眼または点鼻薬）が挙げられる。
軟膏とクリームは、例えば水性または油性基剤に適当な増粘および／またはゲル化剤および／または溶剤を加えて処方することができる。このような基剤としては、例えば水、および／または油性物質、例えば流動パラフィン、またはアラキス油（arachis oil）やヒマシ油のような植物性油、またはポリエチレングリコールのような溶剤が挙げられる。用いることができる増粘剤としては、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微晶質ワックスおよび蜜ロウが挙げられる。
ローションは水性または油性基剤で処方することができ、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含む。
外部投与用の粉末は、任意の適当な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースまたは澱粉を用いて形成することができる。点滴薬は、１種類以上の分散剤、可溶化剤または懸濁剤も含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することができる。
スプレー組成物は、例えば加圧パックから送達される水性溶液または懸濁液としてまたはエーロゾルとして、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて処方することができる。
吸入器または通気器で使用する、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースや澱粉のような適当な粉末基剤との粉末混合物を含んで処方することができる。
本発明による医薬組成物は、他の治療薬、例えば副腎皮質ステロイドやＮＳＡＩＤのような抗炎症薬、β−２−アドレナリン作動性作動薬およびキサンチン（例えば、テオフィリン）のような気管支拡張薬、粘液溶解剤、抗ムスカリン薬、抗リューコトリエンス薬、細胞付着の阻害薬（例えば、ＩＣＡＭ拮抗薬）、酸化防止剤、（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、肺界面活性剤および／または抗微生物および抗ウイルス薬と組合わせて用いることもできる。本発明による組成物は、遺伝子組換え療法と組合わせて用いることもできる。
従って、本発明は、もう一つの態様では、式（I）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物をもう一つの治療活性を有する薬剤と共に含んでなる組合わせを提供する。
上記の組合わせは、医薬処方の形態で使用のために提供されるのが好都合であり、従って、上記で定義した組合わせを薬学上許容可能なそのキャリヤーと共に含んでなる医薬処方は、本発明のもう一つの態様を表す。
このような組合わせの個々の成分は、個別のまたは組合わせた医薬処方で順次または同時に投与することができる。既知の治療薬の適量は、当業者であれば容易に理解されるであろう。
本発明の化合物は、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量を経口で１日１回以上好都合に投与することができる。正確な用量は患者の年齢および症状、選択された投与経路、および治療を行なう疾患によって変化するのは勿論である。上記に具体的に命名した化合物は、気管支炎の治療に経口投与するのが好ましい。他の徴候については、例えばＡＲＤＳについてはｉ．ｖ．のような他の投与経路が必要なことがある。
式（I）の化合物は、有用な作用時間を有する。
式（I）の化合物およびその塩および溶媒和物は、本発明のもう一つの態様を構成する以下に記載の方法によって調製することができる。
本発明による式（I）の化合物の製造法は、
（i）  式（II）
0004118337.tif 000006
の化合物と、化合物Ｒ1ＣＯＯＨ、ＲＣＯＹ、Ｒ1ＯＣＯＹまたはＲ1ＳＯ2Ｙ（但し、Ｙはハロゲンのような反応性基）との縮合、または
（ii）  式（III）
0004118337.tif 000007
の化合物の、化合物ＹＯ2ＳＲ3（但し、Ｙはハロゲン、例えば塩素のような反応性基）によるスルホニル化、または
（iii）式（IV）
0004118337.tif 000008
（式中、Ｙは、上記で定義した反応性基である）の化合物を、化合物Ｒ1ＯＨと反応させることによる、式（I）（式中、Ｘは
0004118337.tif 000009
である）の化合物の調製、または
（iv）  式（V）
0004118337.tif 000010
の化合物を、塩基と反応させた後、化合物Ｒ2Ｙ（式中、Ｙは上記で定義した反応性基であり、Ｒ2はＣ2〜4アルキルまたはＣ2〜4アルケニルを表す）と反応させることによる式（I）（式中、Ｒ2はＣ2〜4アルキルまたはＣ2〜4アルケニルを表す）の化合物の調製、または
（v）  式（VI）
0004118337.tif 000011
の化合物またはそのカルボン酸エステルの環化、または
（vi）  式（VII）
0004118337.tif 000012
（式中、Ｘaは硫黄またはＳＯである）の化合物の酸化による、式（I）（式中、Ｘは
0004118337.tif 000013
を表す）の化合物の調製、または
（vii）相当する式（VIII）
0004118337.tif 000014
（式中、Ｘａは硫黄またはＳＯである）の化合物の酸化による、式（I）の化合物の調製、または
（viii）相当する式（IX）
0004118337.tif 000015
の化合物の、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物による還元的アミノ化による、式（I）（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）m′ＮＲ4Ｒ5（式中、m′は、整数１〜８を表す）によって置換されたアリールを表す）を有する化合物の調製、または
（ix）  式（X）
0004118337.tif 000016
の相当する化合物の、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物による還元的アミノ化による、式（I）（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5を表す）の化合物の調製、または
（x）  式（XI）
0004118337.tif 000017
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン化物、特に塩素または臭素を表す）の相当する化合物と、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物の反応による、式（I）（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）m′ＮＲ4Ｒ5（式中、m′は、整数１〜８を表す）によって置換されたアリールを表す）の化合物の調製、または
（xi）  式（XII）
0004118337.tif 000018
（式中、Ａｌｋは、Ｃ2〜8アルケニルまたは−（ＣＨ2）n−を表し、Ｈａｌは、ハロゲン化物、特に塩素または臭素を表す）の相当する化合物と、式ＨＮＲ4Ｒ5の化合物の反応による、式（I）（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5またはＣ2〜8アルケニルＮＲ4Ｒ5を表す）の化合物の調製、または
（xii）式（I）（式中、ピペラジンはアルキル化されていない）の相当する化合物のアルキル化を含んでなる、式（I）（式中、Ｒ1は、Ｎ−Ｃ1〜4アルキルピペラジニル残基を含む）の化合物の調製、または
（xiii）式（I）の相当する未アルキル化化合物について還元的アルキル化を行なうことを含んでなる式（I）（式中、Ｒ1は、Ｎ−Ｃ1〜4アルキルピペラジニル残基である）化合物の調製、または
（xiv）式（I）の化合物の、式（I）のもう一つの化合物への転換、または
（xv）ラセミ混合物からの式（I）の化合物の一方の鏡像異性体の精製
および、所望または必要であれば、生成する式（I）の遊離酸または塩基化合物を生理学的に許容可能な塩の形態へ転換しまたはその逆を行ない、または一つの塩形をもう一つの生理学的に許容可能な塩形に転換すること
を含んでなる。
方法（i）
Ｒ1ＣＯＯＨとの縮合反応は、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤、およびジクロロメタン、ＤＭＦまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で、好ましくは０℃〜周囲温度で行なうのが好ましい。Ｒ1ＣＯＯＨを用いる代わりに、酸塩化物、酸無水物または混合無水物のような酸誘導体を用いることができることは理解されるであろう。従って、反応条件は、例えば塩基を含むことによって修正される。
Ｒ1ＳＯ2ＹおよびＲ1ＯＣＯＹを用いて、反応は、トリエチルアミンのような塩基およびＤＣＭのような溶媒の存在下で、好ましくは０℃〜周囲温度で行なうのが好ましい。
方法（ii）
スルホニル化反応は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）またはＮａＨの存在下で、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは−７８℃〜０℃の温度で行なうのが好ましい。
方法（iii）
この反応は、トリエチルアミンのような有機塩基、およびジクロロメタンのような溶媒の存在下にて、好ましくは０°〜２５℃の温度で行なうのが好ましい。
方法（iv）
この反応は、ＬＨＭＤＳのような強塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒の存在下にて、−７８°〜０℃のような低温で行なうのが適している。
方法（v）
環化反応は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドまたは１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下にて、ジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは０℃〜還流温度で行なうのが適している。この反応は、式（VI）の化合物のカルボン酸チオエステル誘導体を用いて行なうこともできる。
方法（vi）および（vii）
これらの酸化反応は、過酸酸化によるなどの通常の方法で行なうことができる。
方法（viii）および（ix）
還元的アミノ化反応は、酢酸のような酸の存在下にて、ＤＣＭまたはＴＨＦのような不活性溶媒中でアルデヒドをアミンで処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような温和な還元剤を添加することによって行なうことができる。
方法（x）および（xi）
これらの反応は、反応物を、場合によってはトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下にて、ＤＭＦまたはＭｅＣＮのような不活性の非プロトン性溶媒中で結合することによって行なうことができる。反応（XI）に関連して、ハロゲン化α−アルケニルが反応中に転位してβ−アルケニルアミンを形成する傾向が見られた点に留意すべきである。
方法（xii）
この反応は、ピペラジニル含有化合物をハロゲン化アルキル（例えば、臭化メチル）で処理し、場合によっては予めプロトンを（例えば、塩基、ｎＢｕＬｉで）引き抜くことによって行なうことができる。
方法（xiii）
還元的アルキル化は、最初に、式（I）の未アルキル化ピペラジニル化合物をカルボニル含有化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と、通常の条件下で、例えば不活性溶媒（ＤＣＭなど）中で氷酢酸のような酸の存在下にて反応させてイミニウム中間体を生成させた後、これを還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって行なうことができる。
方法（xiv）
典型的な相互転換の例としては、ＮＯ2基のＮＨ2への、およびアルケニル基のアルキルへの還元、アリールまたはヘテロアリール系の部分または完全還元、および第三ブトキシカルボニルまたはＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）のようなＮ−保護基の除去が挙げられる。このような反応は、通常の方法で、例えば酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中でパラジウム／炭素上での水素化によって行なうことができる。
方法（xv）
単一の鏡像異性体の精製は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣ）およびホモキラル酸（例えば、酒石酸）を用いる結晶化によって行なうことができる。
式（I）の化合物の生理学的に許容可能な塩基の塩は、式（I）の化合物を適当な塩基、例えば重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩で、適当な溶媒の存在下で処理することによって好都合に調製することができる。塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または酒石酸塩のような酸塩は、式（I）の塩基性化合物を所望な酸で処理することによって調製することができる。
式（II）の中間体化合物は、下記の工程図の方法に従って好都合に調製することができる。
0004118337.tif 000019
0004118337.tif 000020
段階（i）
式（XIII）の化合物は、既知化合物であるか、または既知化合物と同様な方法で製造することができる。Ｐ1はＮ−保護基、好ましくはＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）である。段階（i）は、別のＮ−保護反応である。式（XIV）におけるＰ2は、異なるＮ−保護基、好ましくはＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）である。Ｐ2がＢＯＣであるときには、反応はＢＯＣ2Ｏを用いて行なうのが好ましい。
反応は、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下にて、酢酸エチルのような溶媒中で好ましくは０°〜２５℃の温度で行なうのが適している。
段階（ii）
この転換は、アセトン／水のような溶媒中、好ましくは２５°〜７５℃の温度で、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを用いて行なうのが適している。
段階（iii）
これは、２−フェニルスルフィニル酢酸エステル（ＰｈＳＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ13）とピペリジンを用いて、アセトニトリルのような溶媒中で、好ましくは周囲温度で好ましく行なわれる縮合転位反応である。
Ｒ13は、Ｃ1〜6アルキル基、好ましくはメチルが適当である。
段階（iv）
これは、フタル酸イミド、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）およびＤＥＡＤ（ジエチルアゾカルボキシレート）を用いる、ＴＨＦのような溶媒の存在下で、好ましくは０°〜４０℃の温度のミツノブ置換反応である。
段階（v）
これは、ＤＣＭのような溶媒中、好ましくは０°〜４０℃の温度でＴＦＡのような強酸を用いる脱保護反応である。
段階（vi）
これは、好ましくは分子内ミカエル反応として行なわれる環化反応である。ＴＨＦのような溶媒中で、０°〜２５℃のような温度でＮａＨを用いるのが適している。
段階（vii）
この段階では、２つの反応、Ｎ−脱保護および再保護が起こる。フタル酸イミド基を、好ましくはエタノールのような溶媒中、０°〜還流温度でヒドラジン水和物を用いて除去する。保護基Ｐ3は、通常の方法で取り込まれる。Ｐ3がＢＯＣであるときには、これはＢＯＣ2Ｏを用いて行なうのが適している。
段階（viii）
Ｒ2がアルキルまたはアルケニルであるときには、Ｒ2側鎖は、反応物としてＲ2−Ｙ（式中、Ｙは、ブロモまたはヨードのような反応性基である）を用いてアルキル化によって導入することができる。従って、反応は、塩基、好ましくはＬＨＭＤＳのような強塩基を用いて行なわれる。ＬＨＭＤＳを用いるときには、ＴＨＦ中で補助溶媒ＤＭＰＵを用いるのが好ましい。適当な反応温度は、−７８°〜５０℃である。これらの条件下では、反応は、通常は立体化学的に良好に制御されながら起こる。
Ｒ2がチオアルキルであるときには、反応は、式（XX）の化合物を塩化第三ブチルマグネシウムとリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理した後、アルキルジスルフィドで処理することによって行なうことができる。反応は、低極性溶媒、例えばＴＨＦまたはＴＨＦとＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンの混合物中で０℃以下の温度で行なうのが好ましい。Ｒ2がアルコキシを表すときには、反応は、試薬カリウムヘキサメチルジシラジドと３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンを順次に（典型的には、ＴＨＦ中−７８℃で）用いて中間体のヒドロキシ化合物を調製し、精製した後、中間体のヒドロキシ化合物を酸化銀（I）の存在下にてハロゲン化アルキル（特に、ヨウ化物）で処理することによって行なうことができる。
段階（ix）
これは、エステル加水分解反応と、その後のＮ−脱保護反応である。前者は、通常の方法、例えば水性エタノール中、好ましくは２５°〜８０℃の温度でＫＯＨを用いて行なわれる。後者は、通常の方法、例えばジオキサン中、好ましくは０°〜５０℃の温度でＨＣｌを用いることによって、または保護基がトリフルオロアセテートであるときには塩基で処理することによって行なう。
段階（x）
これは、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは０°〜還流温度で好ましく行なわれる縮合環化反応である。本発明者らは、段階（ix）のエステル加水分解が不要であるときには、式（XXII）の化合物をカルボン酸エステルとして用いることができるも見出だした。この場合には、縮合環化反応に好ましい条件は、ＴＨＦ中−２０℃〜２５℃の温度でのアルキルグリニャール試薬、例えばｔ−ＢｕＭｇＣｌの使用を伴う。
段階（xi）
これは、ラクタムスルホニル化反応である。これは、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨまたはＫＨの存在下にて、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは−７８°〜０℃の温度でＲ3ＳＯ2−Ｙ（式中、Ｙは、反応性基、好ましくはクロロである）と反応させることによって好ましく行なわれる。
段階（xii）
これは、Ｎ−脱保護反応であり、通常の方法で好ましく行なうことができる。従って、Ｐ1がＣＢＺであるときには、これは酢酸エチルまたはＴＨＦのような溶媒中でＰｄ（ＯＨ）2触媒上での水素化により行なうのが好ましい。
式（III）の中間体化合物は、反応工程図１からの式（XXIII）の脱保護化合物を、方法（i）に関して上記した方法でＲ1ＣＯＯＨ、Ｒ1ＳＯ2Ｙ、またはＲ1ＯＣＯＹと反応させることによって調製することができる。
（最初のＮ−脱保護は、段階（xii）で上記した方法で行なうことができる。）
式（IV）の中間体化合物は、式（II）の化合物から、例えばＤＣＭのような溶媒中で、好ましくは０°〜２５℃の温度で、トリホスゲンとの反応によって調製することができる。
式（V）の中間体化合物は、アルキル化段階（viii）を省略したことを除き、式（II）の化合物および反応工程図１を介して調製した式（I）の化合物についてと同様な方法で調製することができる。
後者の方法は、Ｒ2が水素であることを除き、中間体（XXII）および（XXIII）に相当する構造を有する中間体（XXIIa）および（XXIIIa）を生成する。
式（VI）の中間体化合物は、式（XXIII）の化合物から式（III）の化合物を調製するための上記した方法と同様な方法を、上記の主要な方法（ii）と共に用いて、式（XXII）の化合物から調製することができる。
式（VII）の中間体化合物は、式（II）の化合物を適当なＲ1スルフェニルまたはスルフィニルハライドと、通常の方法で反応させて調製することができる。
Ｒ2が嵩高いアルキル、アルキルチオ、またはアルケニル基（特に、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕ）である場合には、下記のような反応工程図２に従って式（XXI）の化合物を調製するのが好ましいことが分かった。
0004118337.tif 000021
段階（i）
この反応は、アルキルエステルを形成する標準的条件下で、例えばＳＯＣｌ2の存在下でメタノールのようなアルコールで処理することによって進行する。
段階（ii）
環化反応は、水中でDowex 2X8（好ましくは、４００メッシュ）と共に攪拌すると起こる。
段階（iii）
Ｐ4は保護基である。アミン基を保護する手段は、当業者には周知であろうが、本発明者らは、トリフルオロアセテート（ＴＦＡ）を用いることを好む。ＴＦＡで保護されたアミンは、式（XXVI）の化合物をＭｅＯＨのような極性溶媒中でトリフルオロアセテートで処理することによって形成される。
段階（iv）
好適な保護基Ｐ1としては、ＣＢＺが挙げられる。この場合には、式（XXVII）Ｋ化合物を、ＴＨＦのような不活性溶媒中でＬＨＭＤＳまたはｎＢｕＬｉのような強塩基で処理した後、ＣＢＺ−Ｃｌで処理することができる。
段階（v）
この転換は、式（XXVIII）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理した後、エタノール溶媒のようなアルキルアルコールの存在下で濃硫酸で処理することによって起こる。
段階（vi）
式（XXIX）および（XXX）の化合物の反応は、三フッ化ホウ素のようなルイス酸およびジクロロメタンのような不活性溶媒の存在下で起こる。ＯアルキルおよびＯＳｉ（アルキル）3の基「アルキル」は、一般にＣ1〜6アルキルを表す。
式（XXX）の化合物では、シリルアルキル残基の適当なアルキル基としては、メチル、イソプロピル、および第三ブチルが挙げられる。好ましいＯアルキルは、ＯＥｔであり、好ましいＯＳｉ（アルキル）3はＯＳｉ（ｉ−Ｐｒ）3またはＯＳｉ（Ｍｅ）2（ｔ−Ｂｕ）である。ＯアルキルがＯＳｉ（アルキル）3で置換されている各種の化合物の使用も考慮される。
式（XXX）（式中、Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、またはＣ1〜3アルキルチオを表す）の化合物は、相当するカルボン酸エステル（Ｒ2ＣＨ2ＣＯＯＥｔまたは別のアルキルエステルであって、これらの化合物は既知であるか、または既知の方法で調製することができる）を強塩基（例えば、ＬＨＭＤＳ）で処理した後、トリアルキルシリルクロリド（例えば、トリメチルシリルクロリド）またはトリアルキルシリルトリフレートで処理することによって調製することができる。典型的には、反応は、低温（０℃未満）で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＤＭＰＵの存在下で行なわれる。
式（VIII）の化合物（式中、ＸaはＳを表す）は、式（III）の相当する化合物を求核置換の標準的条件下で式Ｒ3ＳＳＲ3の化合物と反応させることによって調製することができる。式（VIII）（式中、ＸaはＳＯを表す）の化合物は、相当する化合物（但し、ＸaはＳを表す）の過酸酸化によって調製することができる。
式（VII）の化合物も、同様な方法によって調製することができる。
式（IX）、（X）、（XI）、および（XII）の化合物は、自体知られている通常の方法によって式（II）の化合物から調製することができる。
本発明のもう一つの態様は、具体的にはラセミ混合物の形態よりは単一の鏡像異性体の形態での式（I）の化合物の調製に関する。
好ましくは、合成工程図の中間体は、ホモキラル合成によって、またはラセミ混合物の分割によって調製される。
本発明のこの態様の一例では、式（XX）の化合物の（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体が調製される。この手順を、反応工程図３に示す。
0004118337.tif 000022
段階ａ
式（XXXI）（S）の化合物は、既知化合物であるか、または既知化合物と同様な方法で調製することができる。Ｐ4は、上記のＰ3のような保護基であり、好ましくはＢｏｃである。反応は、ＰＩＦＡ（フェニルヨードシルビス（トリフルオロアセテート）とピリジンのような塩基を水性ＴＨＦ、ジオキサンまたはアセトニトリルのような水性溶媒中で用いて行なうのが好ましい。これは、Stansfield, C.F., Organic Preparations and Procedures Int., 1990, 22（5）, 593-603に記載の方法である。
段階ｂ
Ｐ5は、ＣＢＺのような保護基である。この保護反応は、通常の方法で行なうことができる。例えば、これは、ＴＨＦまたはジオキサンのような水混和性溶媒中でＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、または任意の適当なベンジルオキシカルボニル基の供給源を用いて、炭酸ナトリウムでｐＨをアルカリ性に調節して行なうのが好ましい。
代替法である段階ｂ1としては、式（XXXIII）の化合物は、（Ｓ）ジアミノ酪酸から通常の方法で調製することができる。
段階ｃ
この反応は、２段階で好ましく行なわれる。第一に、低温でＮ−メチルモルホリンと反応させた後、エチルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートと、ＤＣＭ、ジオキサンまたはＴＨＦのような有機溶媒中で反応させる。第二に、生成物を、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで、−２０°〜１０℃のような低温でＴＨＦのような溶媒中で還元する。
段階ｄ
この酸化反応は、任意の適当な方法で、例えば塩化オキサリルを用いてＤＭＳＯおよび塩化メチレン中、窒素雰囲気下で−３０°〜−７０℃のような低温で行なった後、トリエチルアミンと反応させる。中間体（XXXV）は、単離しないのが好ましい。
段階ｅ
この反応は、トリフェニルホスホランＲ9Ｏ2ＣＨ＝ＰＰｈ3のようなウィッティッヒ試薬を用いて好ましく行なわれ、またはワーズワース−エモンズ反応でホスホネートを用いて行なうこともできる。
段階ｆ
このミカエル付加反応は、ＴＨＦ、エーテルまたはトルエンのような適当な有機溶媒中でリチウムビス（トリメチルシリルアミド）または他の適当な強塩基を用いて行なうのが適当であり、また好ましくはテトラメチルエチレンジアミンのような錯化剤も含まれる。
本発明のこの態様のもう一つの例では、式（XX）の化合物の（２Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体を調製する。手順を、反応工程図４に示す。
0004118337.tif 000023
段階ａ
この反応は、ベンジルアルコール、ＰＩＦＡおよびトリエチルアミンを用いて、高温でＤＭＦのような適当な溶媒中で行なうのが適当である。これは、Moutevelis-MinakakisおよびPhotaki, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 2277に記載されたのと同様な方法である。
式（XXXI）の化合物は、既知であるか、または既知化合物に類似している（Zaoral, Collect. Czech. Chem. Commun., 1979,44（4）, 1179-86）。
段階ｂ
これは、反応工程図３の段階ｃ、ｄ、ｅおよびｆについて上記したのと同様な方法で行なわれる。
本発明のこの態様の更にもう一つの例では、式（XX）の化合物を分割する。これは、このような化合物を相当するアミン（XX）1に転換することによって好ましく行なわれる。
0004118337.tif 000024
好ましくは、この転換は、ＤＣＭのような適当な溶媒中でＴＦＡのような任意の強酸と、塩基洗浄液を用いて行なう。
式（XX）1の化合物を、次に分割する。例示のためには、下記の通りである。
Ｓ−系
任意の適当な分割剤、好ましくは（＋）ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸（（＋）ＤＰＴＴＡ）を、好ましくはエタノールから再結晶したものを用いて、式（XX）2（S）
0004118337.tif 000025
のＳ−系酒石酸塩を得る。
典型的には、２回の結晶化を行なう。
Ｒ−系
任意の適当な分割剤、好ましくは（−）ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸（（−）ＤＰＴＴＡ）を、好ましくはエタノールから再結晶したものを用いて、式（XX）2（R）
0004118337.tif 000026
のＲ−系酒石酸塩を得る。
また、典型的には、２回の結晶化を行なう。この分割段階の後、式（XX）2（S）（XX）2（R）の化合物を再保護して、式（XX）（S）および（XX）（R）の所望な化合物を得ることができる。
上記の方法の代替法としては、中間体を、例えばキラルＨＰＬＣ系を用いるカラムクロマトグラフィーによって分割することができる。式（XXIII）の中間体は、この方法で分割するのが適当である。
反応工程図３および４に示された化学は、ラセミ化合物を用いて繰り返すことができることも理解されるであろう。例えば、反応工程図３は、出発物質としてジアミノ酪酸を用いて繰り返すことができる。好ましくは、これを用いて、ラセミ中間体（XX）1へのもう一つの経路を提供し、次にこれを上記の方法で分割することができる。反応工程図３および４は、他の鏡像異性体の作成に用いることもできる。
Ｄ−アスパラギンを用いて出発する式（XXIII）のある種の中間体化合物（特に、Ｒ2がアルキル、アルケニルまたはアルキルチオである化合物）のホモキラル代替合成法を、反応工程図５に示す。
0004118337.tif 000027
段階ａ
この反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタノールのような極性のプロトン性溶媒中でメチルトリフルオロアセテートで処理することによって行なうことができる。
段階ｂ
この反応は、塩化アセチルとメタノールのような適当なアルコールで低温（典型的には０℃未満）で処理することによって行なうことができる。
段階ｃ
この脱水反応は、不活性溶媒中でピリジンの存在下にて塩化トシルで処理することによって行なうことができる。
段階ｄ
この還元的環化反応は、式（XXXIX）の化合物のエタノールのような極性のプロトン性溶媒の溶液を、水素ガスの雰囲気下で５％ロジウム／アルミナのような適当な金属触媒の存在下にて攪拌することによって行なうことができる。
段階ｅ〜ｇ
これらの反応は、反応工程図２、段階（iv）〜（vi）について上記した条件に従う。
段階ｈ
この脱保護反応は、単産カリウムのような塩基で処理すると起こる。
段階ｉ
この閉環反応は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、テトラメチルエチレンジアミンの存在下で塩化第三ブチルマグネシウムで処理して、または反応工程図１、段階（x）の条件に従って行なうことができる。
（Ｒ）−メチオニンに基づいた式（XXVIII）（R）の化合物の代替合成法を、反応工程図６に示す。
0004118337.tif 000028
段階（i）
これは、通常の保護反応であり、Ｐ2がＢＯＣである場合には、ジオキサン／水のような極性溶媒中、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下にて、（ＢＯＣ）2Ｏと反応させることによって行なうことができる。
段階（ii）
この転換は、ピリジン／ＤＭＦのような適当な溶媒の存在下にておよび（ＢＯＣ）2Ｏまたは適当な同等物の存在下にて、重炭酸アンモニウムで処理することによって行なうことができる。
段階（iii）
これは、通常の保護反応であり、Ｐ1がＣＢＺである場合には、−５０℃を下回る温度でＴＨＦのような不活性溶媒の存在下でｎＢｕＬｉと反応させた後、ＣＢＺ−Ｃｌと反応させることによって行なうことができる。
段階（iv）
この反応は、ＲＸ（但し、ＲＸは、ＳＭｅ残基の硫黄をスルホニウムに転換できる化合物、例えばＭｅＩ、ベンジルヨーダイドまたはＭｅ2ＳＯ4である）で、適当な溶媒、例えばプロパノンまたはアセトニトリル中で処理することによって行なうことができる。一般に、Ｒはアルキルまたはアラールキルを表し、Ｘはハライド、特にヨーダイドまたはスルフェートを表す。アミドの保護は、この反応には本質的なものではないが、好都合である。
段階（v）
この閉環反応は、Dowex 2X8 ４００メッシュＯＨ-樹脂で、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中で処理することによって行なうことができる。あるいは、閉環は、炭酸カリウムで適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中で処理することによって行なうことができる。
段階（vi）
脱保護は、通常の方法で行なうことができ、例えばＢＯＣ保護基は、例えばジオキサン中でＨＣｌで処理することによって除去することができる。
段階（vii）
この反応は、トリフルオロ酢酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル）で、適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下にて処理することによって行なうことができる。
反応工程図５および６の反応は、それぞれ（Ｌ）−アスパラギンおよび（Ｓ）−メチオニンを用いて出発して行ない、反応工程図に示した化合物の鏡像異性体を提供することができる。あるいは、それらは、キラル分割段階が必要な場合には、ラセミ出発物質を用いて行なうこともできる。
式（XLV）の化合物の異性体は、動的分割法によって分割することができることを見出だした。従って、式（XLV）のラセミ化合物を、ホモキラルジ−ｐ−トルオイル酒石酸で、触媒として３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの存在下にて、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で処理することができる。式（XLV）の化合物のホモキラル塩が生成する。次に、式（XXVIII）1の化合物を、トリフルオロ酢酸メチルエステルでＮ−メチルモルホリンの存在下で処理することによって生成することができる。ホモキラル体の反応工程図１からの式（XXIII）の化合物（但し、Ｒ2はイソプロピルである）のもう一つの合成法を、反応工程図７に記載する。
0004118337.tif 000029
0004118337.tif 000030
（XXIII）1の（ＲＲＳ）鏡像異性体も、代参段階でキラルＨＰＬＣからの逆鏡像異性体の単離により調製することができることは明らかであろう。
反応工程図７の式（LIV）の化合物は、下記の反応工程図８により調製することもできる。
0004118337.tif 000031
反応工程図８の方法は、逆キラリティーの化合物の調製に適用することもできることが理解されるであろう。
式（I）の化合物の調製のための上記合成法を修正して、保護基を省略し、または実験条件の日常的最適化の間に別の保護基（例えば、T W Greene,”Protective Group Inorganic Synthesis”, 2nd Ed（1991）J Wiley & Sonsに記載のもの）を用いることができるようにすることは、当業者には明らかであろう。
本明細書に記載の中間体化合物の多くは新規であり、本発明の重要な態様を形成する。従って、本発明者らは、本発明のもう一つの態様により式（II）（（II）1を包含する）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）、（XIX）、（XX）（（XX）1および（XX）2を包含する）、（XXI）（（XXI）1を包含する）、（XXII）、（XXIIa）、（XXIII）（（XXIII）1を包含する）、（XXIIIa）、（XXVII）（（XXVII）1を包含する）、（XXVIII）（（XXVIII）1を包含する）、（XXIX）（（XXIX）1を包含する）、（XXX）、（XXXIV）-（XL）、（XLII）-（XLIV）および（XLVI）-（LXII）の新規な化合物、およびそれらの保護誘導体、および１個以上の窒素原子が保護されておりおよび／またはカルボン酸がＣ1〜6アルキルエステル（特にエチルエステル）として保護されている誘導体を提供する。好ましい保護基としては、ＣＢＺ、ＢＯＣおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。一般に、ピロリジンまたはピロリジノン環窒素をＣＢＺで保護するのが好ましい。本発明者らは、所望ならば、塩の形態の中間体も提供する。本発明者らは、ラセミ混合物としてまたは精製した単一の鏡像異性体の形態での中間体を提供する。
上記のキラルおよび分割の節における新規なキラル中間体も、本発明の重要な態様を形成する。
中間体の調製法も、本発明の態様として提供される。
式II、III、V、XX、XXII、XXIIa、XXIII、XXIIIa、XXVIIIおよびXXIXの中間体およびそれらの脱保護誘導体、および１個以上の窒素原子が保護されておりおよび／またはカルボン酸がＣ1〜6アルキルエステルとして保護されている誘導体は、特に精製した単一の鏡像異性体の形態であるときには特に興味深いものである。
下記の非制限的例により、本発明を説明する。
略号
ＢＯＣ              第三ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ              ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ              ジクロロメタン
（ＢＯＣ）2Ｏ       ジ−第三ブチルジカーボネート
Ｅｔ3Ｎ             トリエチルアミン
Ｐｙ−ＴＳ          ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰＰｈ3             トリフェニルホスフィン
ＤＥＡＤ            ジエチルアゾジカルボキシレート
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＬＨＭＤＳ          リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＭＰＵ            １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ            アゾイソブチロニトリル
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ              １−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−５ａカルボジイミド
ＣＡＮ              セリックアンモニウムニトレート
中間体の調製
中間体１
（４，４−ジエトキシ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジルクロロホルメート（２６０ｍｌ）をジクロロメタン（１７０ｍｌ）に溶解したものの３分量を、順次１時間４０分間かけて４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（９１０ｍｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解したものと、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３Ｌ）との混合物にに激しく攪拌しながら加えた。ガスの発生が止むまで、攪拌を５０分間継続した。Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン（４０ｍｌ）を加え、攪拌を１時間１５分継続した。層を分離し、有機層をクエン酸水溶液（１Ｍ、３．８Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を黄色油状生成物（１．６ｋｇ）として得た。ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．５。
中間体２
ベンジルオキシカルボニル−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル
ジ−第三ブチルジカーボネート（１３８ｍｌ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１（８４ｍｌ）、トリエチルアミン（４２ｍｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（３７ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中で攪拌混合したものに滴加した。窒素雰囲気下、室温で、攪拌を１９時間継続した。反応混合物を氷浴で冷却し、内部温度を２５℃を下回る温度に維持しながら希塩酸（２Ｍ、２５０ｍｌ）を滴加して反応を停止した。層を分離し、有機層を希塩酸（１Ｍ、２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を橙色油状生成物（１４４．８１ｇ）として得た。ＴＬＣ（１：１エーテル：ヘキサン）Ｒｆ０．４５。
中間体３
ベンジルオキシカルボニル−（３−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸第三ブチルエステル
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（７．５ｇ）を、中間体２（１４４．７８ｇ）をアセトン（４００ｍｌ）／水（１００ｍｌ）混合物に攪拌溶解したものに加えた。生成混合物を５０℃に加温し、攪拌を５．５時間継続した。アセトンを真空留去し、残りの水溶液をエーテル（１Ｌ）で処理した。層を分離して、有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を橙色油状生成物（１１０ｇ）として得た。ＴＬＣ（１：１エーテル：ヘキサン）Ｒｆ０．３。
中間体４
６−（ベンジルオキシカルボニル−第三ブトキシカルボニル−アミノ）−４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル
中間体３（５２０ｇ）を乾燥アセトニトリル（１Ｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下で２−フェニルスルフィニルアセテート（２６７．５ｇ）とピペリジン（１６０ｍｌ）を乾燥アセトニトリル（２Ｌ）に攪拌溶解したものに滴加した。窒素下、室温で攪拌を１５時間継続した後、混合物を真空濃縮し、褐色油状生成物を得た。油状生成物を酢酸エチル（３Ｌ）と希塩酸（１Ｎ、２×１．５Ｌ）とに分配し、有機層を水（１Ｌ）および飽和塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を褐色油状生成物（８８９．４ｇ）として得た。これを、シリカゲル上でヘキサン：イソプロピルアセテート９：１〜１：１を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を黄色油状生成物（２７３．５ｇ）として得た。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．４１。
中間体５
６−（ベンジルオキシカルボニル−第三ブトキシカルボニル−アミノ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ヘキサ−２Ｅ−エン酸メチルエステル
ジエチルアゾジカルボキシレート（１０５ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（９５ｍｌ）に溶解したものを、トリフェニルホスフィン（１７３ｇ）、フタル酸イミド（９７ｇ）および中間体４（２５４．７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．１Ｌ）に窒素下で４〜６℃で攪拌混合したものに滴加した（２時間）。４℃での攪拌を２時間継続した後、混合物を室温まで加温し（４時間）、一晩窒素雰囲気下で放置した。混合物を真空濃縮し、残渣を第三ブチルメチルエーテル（１Ｌ）で粉砕し、氷冷水槽（５℃）で冷却した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、氷冷した第三ブチルメチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄して、廃棄した。濾液を真空濃縮し、橙色油状生成物（４２８．０６ｇ）を得て、これをシリカゲル（Merck 9385；９ｋｇ；２８×３２．５ｃｍ）上でヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、粘稠な黄色油状生成物中に灰白色固形生成物（２８１．６３ｇ）を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合物（１．２Ｌ）で粉砕し、固形生成物を濾別して廃棄した。
濾液を真空濃縮して、標記化合物を粘稠な黄色油状生成物（２７０．２ｇ）として得た。ＴＬＣ［酢酸エチル：ヘキサン（１：２）］Ｒｆ０．２９。
中間体６
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサ−２Ｅ−エン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（１４８ｍｌ、１．９２Ｍ）を、中間体５（２５１．５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２．６Ｌ）に５℃、窒素下で攪拌溶解したものに滴加した。攪拌を２時間継続したところ、ＴＬＣは反応が完結したことを示していた。混合物に炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、７５０ｍｌ）をゆっくり添加（約２０分）することによって反応を停止し、発泡が止むまで攪拌を継続した。層を分離して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（７５０ｍｌ）と塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を粘稠な黄色ガム状生成物（２０４．３ｇ）として得た。ＴＬＣ［酢酸エチル：ヘキサン（２：３）］Ｒｆ０．２４。
中間体７
トランス−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシカルボニルメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（４．３ｇ、６０％鉱油中）を、中間体６（１８２．５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．８Ｌ）に窒素下で低温（４℃）で攪拌溶解したものに加えた。１時間後のＴＬＣは、ほとんどが出発物質であることを示していたので、更に水素化ナトリウム（６０％を４．３ｇ、１０７．５ミリモル）を加え、窒素下４℃で攪拌を２時間継続した。ＴＬＣにより、反応が未だ起きていなかったので、混合物を１０℃まで加温し（３０分）、攪拌を１時間継続した。ＴＬＣは、幾らかの反応を示していたので、更に水素化ナトリウム（６０％を２．１５ｇ）を加え、攪拌を１０℃で更に１時間継続したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示していた。塩水（２：３、１．６Ｌ）を最初は、発泡／ガス発生が止むまでは滴加し、次いで速やかに加えて、反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。有機溶液を合わせて、飽和塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を粘稠な黄色油状生成物（１５９．９ｇ）として得た。ＴＬＣ［酢酸エチル：ヘキサン（２：３）］Ｒｆ０．２６。
中間体８
トランス−３−アミノ−２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ヒドラジン水和物（５０％、２２ｍｌ）を、中間体７（１５０．２ｇ）をエタノール（７００ｍｌ）中窒素下で攪拌溶解したものに加えた。生成混合物を、窒素下で３時間攪拌し、加熱還流し、一晩放冷した。不溶性固形生成物を濾別し、エタノール（１６０ｍｌ）で洗浄して、廃棄した。濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）と希塩酸（１Ｍ，５００ｍｌ）とに分配し、幾らかの固形物を濾別して、希塩酸（１Ｍ，３００ｍｌ）で洗浄した後、廃棄した。洗浄水溶液を用いて、酢酸エチル溶液を再抽出した。酸性抽出物水溶液を合わせて、酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，３５０ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１００ｍｌ）でｐＨ約８まで中和した後、酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせて、飽和塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を粘稠な黄色油状生成物（６２．５ｇ）として得た。ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール（９：１）］Ｒｆ０．２５〜０．０９縞状。
中間体９
トランス−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジ−第三ブチルジカーボネート（６９ｇ）を乾燥アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解したものを、中間体８（８０．７７ｇ）とトリエチルアミン（４４ｍｌ）を乾燥アセトニトリル（９５０ｍｌ）に窒素下で攪拌溶解したものに滴加した。室温での攪拌を５．５時間継続した後、混合物を一晩室温で窒素下に放置した。
混合物を真空濃縮し、残渣（１４１．７ｇ）を希塩酸（１Ｍ，６５０ｍｌ）と酢酸エチル（１．３Ｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（６５０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、赤褐色油状生成物（１２０．５ｇ）を得た。油状生成物を、シリカゲル上（Merck 9385，１．２ｋｇ，１１×１８ｃｍ）フィルターカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物を粘稠な淡黄色油状生成物（６２．５ｇ）として得て、これを放置したところ、結晶化して灰白色固形生成物（９０．８５ｇ）を得た。これをエーテル：ヘキサン（１：４）混合物（２５０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（８１．１６ｇ）として得た。融点７３〜７４℃。
ＴＬＣ［酢酸エチル：ヘキサン（１：２）］Ｒｆ０．２１。
中間体１０
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（１Ｒ−メトキシカルボニル−ブタ−３−エニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドをテトラヒドロフラン（１Ｍ，８０ｍｌ）に溶解したものを、中間体９（９．８１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５４ｍｌ）／１：３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２０ｍｌ）混合物に−７１±１℃（内部）、窒素下で攪拌溶解したものに滴加した（６５分）。−７０℃を下回る温度で１時間攪拌した後、ヨウ化アリル（２．８ｍｌ）を−７１±１℃（５分）で加え、生成する混合物を−７０℃を下回る温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を滴加することによって反応を停止し、混合物を０℃まで加温し、更に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、生成する混合物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、真空濃縮して黄色油状生成物を得て、これをトルエン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を水（２×８０ｍｌ）と飽和塩水（８０ｍｌ）洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、橙色油状生成物（１５．９６ｇ）を得た。これを、シリカゲル上（Merck 9385，７００ｇ，１３×１４ｃｍ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（７：３）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物を無色油状生成物（７．７ｇ）として得た。ＴＬＣ［酢酸エチル：ヘキサン（３：７）］Ｒｆ０．２．４。
中間体１１
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（１Ｒ−カルボキシ−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水酸化カリウム（４５ｇ）を水（４００ｍｌ）に溶解したものを、中間体１０（３２．１７ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に攪拌溶解したものに加えた。生成する混合物を、５５℃で窒素下で５時間攪拌した。
エタノールを真空留去し、生成する混合物を希塩酸（２Ｍ，４００ｍｌ）で酸性にしてｐＨ約２とした。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮し、標記化合物を無色フォーム（２９ｇ）として得た。ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール（３：７）］Ｒｆ０．２５〜０．０９縞状。
中間体１２
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（１Ｒ−カルボキシ−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
中間体１１（２９ｇ）を、塩化水素をジオキサンに溶解したもの（４Ｍ，３００ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で窒素下３時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣（２５．５６ｇ）をエーテル（２×８０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（２２．０３ｇ）として得た。融点１５８〜１５９℃。
中間体１３
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（３ｇ）を、中間体１２（２．７３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．２５Ｌ）に溶解攪拌したものに、室温、窒素下で一度に加えた。１時間後に、更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ）を加え、攪拌を４時間継続した後、混合物を１６時間放置した。溶液を希塩酸（０．１Ｍ，２×７５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、シリカゲル（５ｇ）の存在下で真空濃縮した。固形支持体をシリカカラム（Merck 9385）に加え、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）混合物で溶出し、黄色固形生成物を得て、これをエーテル（２０ｍｌ＋１０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物を薄クリーム色固形生成物（１．６６４ｇ）として得た。融点１５９．５〜１６０℃。
中間体１４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニウム）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロール［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
実施例１（１．４５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解したものを、１気圧および室温で、水酸化パラジウム（２．０ｇ）と４Å活性化シーブ（３．５ｇ）上で水素化した。８時間後に、触媒をハイフロ上で濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、エーテル（１０ｍｌ）を加えて、真空留去したところ、標記化合物を淡褐色フォーム（９８５ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（メタノール：酢酸エチル；３：７）Ｒｆ０．４９＞
中間体１５
ピペリジン−１−イル−酢酸塩酸塩
エチル−１−ピペリジンアセテート（１０ｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（９．３４ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（エーテル：トリエチルアミン  １００：１）は、出発物質が完全に消失し、ベースライン物質の出現を示していた。溶媒を真空留去し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を濃塩酸（２５ｍｌ）を用いて酸性にしてｐＨ１とした。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。エタノール抽出物を真空蒸発させ、白色固形生成物を得た。これ真空乾燥し、標記化合物を白色固形生成物（１０．２ｇ）として得た。融点＝２１４．２°〜２１４．８°。文献融点＝２１５°〜２１６℃。
分析
実測値Ｃ，４４．９；Ｈ，７．６；Ｎ，７．５％。
Ｃ7Ｈ13ＮＯ2・ＨＣｌ０．５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，４４．８；Ｈ，８．０；Ｎ，７．４％。
文献：A. Dornow & W. Sassenburg, Chem. Ber., 90, 14, 1957
中間体１６
４−ピペリジン−１−イル−酪酸ベンジルエステル
４−ブロモブチルクロリド（６ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ベンジルアルコール（３．４ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍｌ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解したものを、３０分間かけて滴加した。混合物を、窒素下で２時間攪拌した。ＴＬＣ（１０：１ヘキサン：エーテル）は、ベンジルアルコールが完全に消失し、低極性生成物が形成されたことを示していた。ペリジン（３．２ｍｌ）を加え、生成する混合物を還流下にて１８時間加熱した。冷却混合物を、２Ｍ塩酸（２５０ｍｌ）とエーテル（２５０ｍｌ）とに分配した。水層を分離し、固形炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨ≧１０にし、エーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去して、橙色油状生成物を得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2、エーテル：トリエチルアミン（１００：１），Ｒｆ＝０．３４  検出，ｕｖ，ＩＰＡ。
中間体１７
４−ピペリジン−１−イル−酪酸
パラジウム／活性炭（１０％）（７００ｍｇ）に真空下で無水エタノール（３０ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を水素雰囲気下で１０分間攪拌した。
中間体１６（３．８ｇ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する混合物を水素雰囲気下で攪拌した。１時間後に、水素３６０ｍｌが吸収された後、混合物をハイフロで濾過し、濾過ケーキをエタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空留去し、無色ガム状生成物を得た。アセトン（５０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（１．７ｇ）として得た。融点＝６８°〜７０℃。
中間体１８
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサン酸ベンジルエステル
６−ブロモヘキサノイルクロリド（６ｇ）を、ジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）にベンジルアルコール（３．０４ｇ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ）を含む混合物を２０分間かけて滴加し、生成する混合物を２時間攪拌し、室温に到達させた。ピペリジン（２．８ｍｌ）とトリエチルアミン（４．２ｍｌ）を加え、生成する混合物を還流下にて１８時間加熱した。冷却した混合物を２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に投入し、エーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。水相を固形炭酸カリウム（約１０ｇ）で塩基性にし、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、淡黄色油状生成物（４．５ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりエーテル：トリエチルアミンで溶出したところ、標記化合物を淡黄色油状生成物（３．２ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2エーテル：トリエチルアミン（１００：１）Ｒｆ＝０．２１，検出ｕｖ，ＩＰＡ。
中間体１９
６−ピペリジン−１−イル−ヘキサン酸
パラジウム／活性炭（１０％）（８００ｍｇ）に真空下で、無水エタノール（３０ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を水素雰囲気下で１０分間攪拌した。中間体１８（３．２ｇ）を無水エタノール（８０ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌した。混合物をハイフロで濾過し、濾過ケーキをエタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空留去し、無色ガム状生成物を得た。アセトン（４０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（８００ｍｇ）として得た。融点＝７４°〜７６℃。
中間体２０
３−ジメチルスルファモイル−ベンゼンスルホニルクロリド
ベンゼン−１，３−ジスルホニルクロリド（３ｇ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（４４７ｍｇ）を加えた後、トリエチルアミン（１．５２ｍｌ）を加え、生成する混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、黄色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィーによりエーテル：ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を白色固形生成物（９０３ｍｇ）として得た。
分析
実測値：Ｃ，３４．１；Ｈ，３．７；Ｎ，４．８５％。
Ｃ８Ｈ10ＮＯ４Ｓ２Ｃｌに対する計算値：Ｃ，３３．９；Ｈ，３．５５；Ｎ，４．９％。
中間体２１
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（１Ｒ−メトキシカルボニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアミドをテトラヒドロフラン（１．６ｍｌ）に溶解した１．０Ｍ溶液を、中間体９（１９６ｍｇ）を−７５℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）と１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．６ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下で滴加した。混合物を１時間攪拌した後、ヨウ化エチル（５０ｍｌ）を加えた。攪拌を−７５℃で更に２時間継続した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を混合物に加えた。室温まで加温した後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空留去し、残渣をシリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物（１１７ｍｇ）を無色油状生成物として得た。ＴＬＣ（３：７酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）Ｒｆ０．２４。
中間体２２
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（１Ｒ−カルボキシ−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体２１から、中間体１１と同様の方法で調製し、標記化合物を無色フォームとして得た。ＴＬＣ（４：６酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）Ｒｆ０．２。
中間体２３
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（１Ｒ−カルボニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
中間体２２から、中間体１２と同様の方法で調製し、標記化合物を白色固形生成物として得た。ＴＬＣ（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）Ｒｆ０．５３。
中間体２４
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体２３から、中間体１３と同様な方法で調製し、標記化合物を淡黄色固形生成物として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．４。
中間体２５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−エチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体４から、中間体１４と同様な方法で調製し、標記化合物を黄色ガラス状生成物として得た。ＴＬＣ（１：４，メタノール：酢酸エチル）Ｒｆ０．３１。
中間体２６
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
実施例６（５１７ｍｇ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で２０％含水水酸化パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を用いて４時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、標記化合物を白色固形生成物（３２３ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（９５：５，ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．２７。
中間体２７
３−モルフィン−４−イル−プロパン−１−スルホニルクロリド塩酸塩
４−モルホリンプロパンスルホン酸（４．４ｇ）に、塩化チオニル（１０ｍｌ）を加えた後、ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を、窒素下で５時間還流加熱した。塩化チオニルを真空留去し、残渣をアセトニトリルで粉砕し、濾過して、白色固形生成物を得た。これを８０℃で真空乾燥し、標記化合物を白色固形生成物（２．７ｇ）として得た。
実測値：Ｃ，３１．９；Ｈ，５．９；Ｎ，５．１。
Ｃ7Ｈ14ＣｌＮＯ3Ｓ・ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，３１．８；Ｈ，５．７；Ｎ，５．３％。
中間体２８
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニルクロリド塩酸塩
塩化チオニル（１２ｍｌ）を４−ピペリジンプロパンスルホン酸（３．２ｇ）に加え、混合物を還流温度で５時間加熱した。室温で一晩放置した後、揮発成分を真空留去し、白色固形生成物を得て、室温で放置すると２時間で黄／緑色に変化した。この物質は、更に精製することなく粗製のまま使用した。
中間体２９
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−スルホン酸
Ｎ−メチルピペリジン（４．６８ｇ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）に溶解し、冷却を行なって反応の温度を５０℃以下に維持しながら１，３−プロパンスルトン（５．７ｇ）で処理した。反応混合物を室温で一晩放置した後、エーテルで希釈し、白色固形生成物を濾過した。放置すると、白色固形生成物は、粘稠な反応固形物（７．１ｇ）となった。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２２３  ＭＨ+（計算値）＝２２３。
中間体３０
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−スルホニルクロリド二塩酸塩
中間体２９（１．０ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を還流温度で６時間加熱した。塩化チオニルを真空留去し、残渣を乾燥アセトニトリルで粉砕し、濾過して、標記化合物を白色固形生成物（６１０ｍｇ）として得た。生成物を、更に精製または特性決定することなく使用した。
中間体３１
４−モルホリン−４−イル−ブタン−１−スルホン酸
モルホリン（３．５６ｇ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）に溶解し、１，４−ブタンスルトン（５．５８ｇ）で１０℃で処理した。反応混合物を室温まで加温し、３日間攪拌した。形成した白色沈澱を濾過して、乾燥し、標記化合物（１．６４ｇ）を得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２２４  ＭＨ+（計算値）＝２２４
中間体３２
４−モルホリン−４−イル−ブタン−１−スルホニルクロリド塩酸塩
中間体３１（１．０２ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に懸濁し、混合物をジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）で処理した。混合物を、還流温度で５時間加熱した。揮発成分を真空留去し、残渣を更に精製することなく使用した。
中間体３３
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
実施例１５（３８５ｇ）を、５％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）上で３時間水素化した。追加の触媒（６０ｍｇ）を加えた後、濃塩酸（２滴）を加え、水素化を２時間継続した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール；９９：１）は、反応が完了していないことを示した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、淡黄色ガム状生成物を得た。これを、得たの（３０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）中で２０％水酸化パラジウム（９０ｍｇ）を用いて２０時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィー処理を行ない（酢酸エチルに続いて５％メタノール／酢酸エチルで溶出）、標記化合物を白色フォーム（１００ｍｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．１５。
中間体３４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１３（０．３０５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したものを、５％パラジウム／炭素（０．２３５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁した予備水素化懸濁液に加え、混合物をＨ2雰囲気下で２．２５時間攪拌した。溶液をハイフロで濾過した後、真空濃縮し、標記化合物を白色固形生成物（１０４ｍｇ）として得た。融点９７〜１００℃。
ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．１７縞状。
中間体３５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−フェニルメタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
ａ−トルエンスルホニルクロリド（０．１６８ｇ）を、中間体３４（０．０９９ｇ）をジクロロメタンに溶解したものに窒素下で加えた。室温で０．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（０．１６４ｍｌ）を加え、生成する混合物を更に１８時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残渣をシリカ（Merck 9385）上で酢酸エチル：ヘキサン（３：１）を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を白色固形生成物（０．０９０ｇ）として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．４５。
中間体３６
５−ｍ−トリル−１Ｈ−テトラゾール
アジ化トリブチルスズ（３．６ｇ）と３−メチルベンゾニトリル（０．７ｇ）を、１６０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）に分配した。エーテル層を除き、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄した。水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ4）有機抽出物を真空濃縮し、標記化合物を白色固形生成物（０．９３３ｇ）として得た。融点１５０〜１５０℃。
中間体３７
５−ｍ−トリル−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール
中間体３６（１２．７ｇ）、トリエチルアミン（１６．６ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）およびトリチルクロリド（２２．１ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１３０ｍｌ）に溶解し、室温、Ｎ2下で４８時間攪拌した。混合物を濾過して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（２×１５０ｍｌ）と飽和硫酸銅溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。生成する沈澱を濾去した。濾液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を淡褐色固形生成物（２６．０ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2［Ｈｅｘ／Ｅｔ2Ｏ（４：１）］Ｒｆ０．５。
中間体３８
５−（３−ブロモメチル−フェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール
中間体３７（２．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１ｇ）およびアゾイソブチロニトリル（８７ｍｇ）を乾燥四塩化炭素（２５ｍｌ）中で混合したものを、還流温度で３時間加熱した。混合物を冷却して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈して、スクシンイミドを濾去した。有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を灰白色フォーム（２．６ｇ）として得た。ＴＬＣ  シリカ［Ｈｅｘ／Ｅｔ2Ｏ（４：１）］Ｒｆ０．４４。
中間体３９
５−（３−クロロメチル−フェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール
中間体３８（７．３ｇ）と塩化リチウム（９．６ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中で、室温にて２４時間攪拌した。溶液を１０％塩化リチウム溶液（２５０ｍｌ）中に投入し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、標記化合物を白色固形生成物（６．６ｇ）として得た。ＴＬＣ  シリカ［Ｈｅｘ／Ｅｔ2Ｏ（４：１）］Ｒｆ０．４４。
中間体４０
５−（３−クロロメチル−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
中間体３９（６．５ｇ）を、エタノール（３００ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と濃塩酸（７ｍｌ）の混合物中で室温にて４時間攪拌した。生成溶液を真空濃縮し、水（２０ｍｌ）を加えた。混合物を、エーテル（２００ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液とに分配した。水層をエーテル（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、標記化合物を桃色固形生成物（２．１ｇ）として得た。融点１５２〜１５４．５℃。
中間体４１
チオ硫酸ナトリウム＝Ｓ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］エステルナトリウム塩
チオ硫酸ナトリウム（１．３ｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解したものを、中間体４０（１．１ｇ）をメタノール（５ｍｌ）とエタノール（４ｍｌ）に溶解したものに加えた。懸濁液を、還流温度で２０時間加熱した。冷却した溶液を真空濃縮し、残渣をエーテル／酢酸エチル（約３：１）で粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（１．３ｇ）として得た。融点＞２５０℃。
中間体４２
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタンスルホニルクロリド
中間体４１（１．３ｇ）を氷／水（２０ｍｌ）／酢酸（４ｍｌ）に懸濁したものを、１０℃以下に冷却した。塩素を、攪拌混合物中に温度を１０℃以下に保ちながら、４０分間かけて速やかに通過させた。酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、標記化合物を白色固形生成物（０．６ｇ）として得た。
マススペクトル：ＭＮＨ4+（計算値）２７６  ＭＮＨ4+（実測値）２７６。
中間体４３
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸カリウム塩
濃硫酸（０．４３ｍｌ）を、ベンゾチオフェン（１ｇ）を無水酢酸（０．９３ｍｌ）に攪拌混合して冷却したものに加えて、褐色の粘稠な油状生成物を得て、これを窒素下で５０分間攪拌した。次いで、混合物を氷で希釈して２０ｍｌとし、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し、水相を５ｍｌまで真空濃縮した。次に、これを塩化カリウム（２ｇ）の熱飽和溶液で処理し、冷却して、濾過し、標記化合物を淡褐色固形生成物（３．９３５ｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（δＤＭＳＯ）７．３４〜７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ）。
中間体４４
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド
中間体４３（１ｇ）を微細に粉末化して、粉末状の五塩化リン（１．２ｇ）と混合し、混合物を２４時間攪拌した。半固形反応混合物が生成した。これを氷で希釈して、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去し、黄色固形生成物を得た。これを、フラッシュシリカ上で３７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマトグラフィー処理を行ない、標記化合物1を黄色固形生成物（０．３４１ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１：１）ヘキサン：エーテルＲｆ＝０．４４、検出ＫＭｎＯ4。
文献１：N.B. Champman, C.G. Hughes, R.M. Scrowston, J. Chem. Soc. C, 2431,1970。
中間体４５
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルフィン酸リチウム塩
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；９．３ｍｌ）とエーテル（５ｍｌ）の混合物を、０℃でベンゾチオフェン（２ｇ）をエーテル（２５ｍｌ）に溶解攪拌したものに滴加し、生成する混合物を０℃で窒素下で１時間撹拌した。この溶液を、二酸化硫黄（５０ｍｌ）を−６０℃に冷却したエーテル（１００ｍｌ）に溶解し激しく攪拌したものに、窒素下でカニューレを通して徐々に加えた。ほとんど同時に、白色沈澱が分離し始めた。添加を５分後に完了し、反応混合物を約１時間かけて室温まで加温した。溶媒を真空留去し、残渣をエーテルで洗浄して、標記化合物1を黄色固形生成物（２．５６６ｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（δＤＭＳＯ）７．２６〜７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ）。
文献１：T. Hamada, O. Yonemitsu, Synthesis, 852, 1986（一般的方法）。
中間体４６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
微細に粉末化した中間体４５（３．０４ｇ）を無水ｎ−ヘキサン（７５ｍｌ）に懸濁させて攪拌したものに、塩化スルフリル（１．２ｍｌ）を無水ｎ−ヘキサン（３５ｍｌ）に溶解したものを、０℃で少しずつ１分間かけて加えた。添加中に、リチウムアリールスルフィネートは溶解せず、次に白色沈澱が形成した。１０分後、氷冷エーテルを加えて、混合物を濾過した。残渣を冷エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を淡黄色固形生成物（２．４６２ｇ）として得た。
分析
実測値：Ｃ，４０．７；Ｈ，２．０。
Ｃ8Ｈ5Ｓ2Ｏ2Ｃｌに対する計算値：Ｃ，４１．３；Ｈ，２．２。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１：１）＝０．３５、検出ＫＭｎＯ4。
中間体４７
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１Ｒ−カルボキシ−ブト−３−エニル）−３−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２（０．１８５ｇ）、８−キノリルスルホニルクロリド（０．１７３ｇ）、トリエチルアミン（０．４６ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を、５℃で窒素下で２時間混合した。次いで、溶媒を真空留去し、残渣を１Ｍ塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、標記化合物を無色フォーム（０．２１９ｇ）として得た。
ＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０．２３（縞状）。
中間体４８
ｒｅｌ−２Ｒ−（３Ｓ−第三ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２Ｒ−イル）−ペンタン酸メチルエステル
中間体９（６．２７４ｇ）、１０％パラジウム／炭素（０．２５０ｇ）および酢酸エチルを、２４時間水素化した。触媒をハイフロ上で濾別して、濾液を真空濃縮し、標記化合物（３．９７５ｇ）を白色固形生成物として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．１２。
分析
実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，９．３６；Ｎ，９．７８％。
Ｃ15Ｈ28Ｎ2Ｏ4に対する計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，９．３９；Ｎ，９．３３％。
中間体４９
ｒｅｌ−２Ｒ−（３Ｓ−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２Ｒ−イル）−ペンタン酸メチルエステル
中間体４８（１．６７０ｇ）、塩化メタンスルホニル（０．４３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍｌ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）を、５℃で窒素下で３０分間混合した。次に、溶媒を真空留去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、標記化合物を白色固形生成物（１．９４１ｇ）として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．５８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７９  ＭＨ+（計算値）３７９。
中間体５０
ｒｅｌ−２Ｒ−（３Ｓ−アミノ−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２Ｒ−イル）−ペンタン酸メチルエステル
中間体４９（１．８７２ｇ）と４Ｍ塩化水素／ジオキサンを、窒素下で５時間攪拌した。次に、溶媒を真空留去し、残渣をエーテルと水とに分配した。水相を分離し、エーテル（３×２５ｍｌ）で洗浄した後、８％炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。次に、この溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（６×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空濃縮し、標記化合物を白色固形生成物（１．１６ｇ）として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．２２（縞状）。
マススペクトルＭＨ+（実測値）２７９  ＭＨ+（計算値）２７９。
中間体５１
ｒｅｌ−２Ｒ−［３Ｓ−（イソキノリン−５−スルホニルアミノ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２Ｒ−イル］−ペンタン酸メチルエステル
中間体５０（０．１００ｇ）、５−イソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩（０．０９５ｇ）、ピリジン（０．２９ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を２日間混合した。揮発成分を真空留去した。残渣を１Ｍ塩酸（３ｍｌ）に溶解し（抽出物Ａ）、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらを合わせて、溶媒を真空留去した。残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、８％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ５にした。酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去し、標記化合物を白色固形生成物（０．０６２ｇ）として得た。
抽出物Ａを真空濃縮し、残渣を水（５ｍｌ）に溶解した。これを、８％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ５にし、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去し、更に生成物（０．０３４ｇ）を得た。水層を８％炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にしてｐＨ８とした後、真空濃縮して、白色固形生成物を得た。これを酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空濃縮し、出発物質（０．０２４ｇ）を得た。標記化合物のデータ：ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．１９。
A. Morikawa, T. Sone, T. Asano, J. Med. Chem., 1989, 32, 42。
中間体５２
ｒｅｌ−２Ｒ−［３Ｓ−（イソキノリン−５−スルホニルアミノ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２Ｒ−イル］−ペンタン酸
中間体５１から、中間体５４と同様の方法で調製し、標記化合物を得た。マススペクトルＭＨ+（実測値）４５６  ＭＨ+（計算値）４５６。
中間体５３
ｒｅｌ−２Ｒ−［１−メタンスルホニル−３Ｓ−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ピロリジン−２Ｒ−イル］−ペンタン酸メチルエステル
中間体５０（０．１００ｇ）、８−キノリンスルホニルクロリド（０．０８２ｇ）、ピリジン（０．２９ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を、一緒に２４時間混合した。次に、揮発成分を真空留去し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ塩酸とに分配した。酸性層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空留去し、標記化合物を白色フォーム（０．０９４ｇ）として得た。
中間体５１に準じて水性の酸性抽出物を更に処理したところ、未反応の出発物質（０．０３４ｇ）を得た。標記化合物：ＴＣＬ（酢酸エチル）Ｒｆ０．４８。
中間体５４
ｒｅｌ−２Ｒ−［１−メタンスルホニル−３Ｓ−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ピロリジン−２％−イル］−ペンタン酸
中間体５３（０．０９０ｇ）、水酸化カリウム（０．１１０ｇ）、水（３．５ｍｌ）および得たの（５ｍｌ）を、８０℃で１１時間加温した。８％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７まで中和した後、混合物を真空濃縮し、トルエン（２０ｍｌ）と共沸した。残渣をアセトン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、次にこの残渣を、更に精製することなく次の反応に用いた。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５６  ＭＨ+（計算値）４５６。
中間体５５
４−アミノ−２Ｓ−第三ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
Ｎa-tＢＯＣ−（Ｌ）−グルタミン（５．０ｇ）を、フェニルヨードシルビス（トリフルオロアセテート）［ＰＩＦＡ］（１１．６４ｇ）を５０％アセトニトリル水溶液（１５０ｍｌ）に室温で溶解したものに一度に加え、溶液を１５分間攪拌した。次いで、ピリジン（２．７１ｍｌ）を加え、溶液を６４時間エージングした。次に、溶液を、真空で蒸発乾固し、残渣の褐色油状生成物を水（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×７５ｍｌ）で洗浄し、水層を再度真空で蒸発乾固し、標記化合物を褐色油状生成物（１１．４６ｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１０〜１．８０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ）。
中間体５６
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｓ−第三ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
中間体５５（１１．４ｇ）（粗製）を５０％ジオキサン水溶液（１２０ｍｌ）に溶解したものを０°〜１０℃（氷浴）に冷却し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで８．８に調整した。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５．５７ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解したものを一度に加え、ｐＨを８．８に再調整し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、水層を２Ｎ  ＨＣｌで２まで酸性にして、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固し、標記化合物を褐色油状生成物（７．３５ｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）。
中間体５７
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１Ｓ−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバミン酸第三ブチルエステル
Ｎ−メチルモルホリン（２．５ｍｌ）を、調製２ｂ（７．１５ｇ）の粗製のＮa-tＢＯＣ−Ｎg−Ｚ−（Ｌ）−ジアミノ酪酸を乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下で−１５°〜−１０℃で５分間かけて滴加した。次に、エチルクロロホルメート（２．２ｍｌ）を、温度を−１０℃以下に保持しながら滴加し、混合物を−１６℃に冷却し、１５分間攪拌した。新たに調製した水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解したものを、温度を−１０℃以下に保持しながら３０分間で加え、混合物を−１６℃で５分間エージングした。次いで、混合物を水（４００ｍｌ）に投入し、１５分間激しく攪拌した後、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固した。残渣の透明な油状生成物を、シリカ上でクロマトグラフィーによって更に精製した。ニートなジクロロメタンとジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶出し、標記化合物を半結晶性油状生成物として得て、これをシクロヘキサン／ジエチルエーテル（１０／１）で粉砕したところ、標記化合物を白色固形生成物（３．３１ｇ，Ｎa−ＢＯＣ−（Ｌ）−グルタミンから４８％）として得た。融点７８〜７９℃；［ａ］26D−３７．０５°（ｃ１，ＭｅＯＨ）ｓ。
中間体５８
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４Ｓ−第三ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２Ｅ−エン酸エチルエステル
塩化オキサリル（０．７４ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（０．６３ｍｌ）を無水ＤＣＭ（１９ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下、−７０℃で５分間で滴加し、溶液を１５分間攪拌した。次に、調製２ｃのアルコール（１．１０ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解したものを１５分かけて加え、溶液を約−５０℃に加温しながら更に１５分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（４．３５ｍｌ）を１０分間で加え、冷却を調整して、混合物を約−３０℃とした。次に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．７０ｇ）を一度に加えた後、混合物を室温まで１時間かけて加温した後、ジエチルエーテル（３５ｍｌ）と飽和塩水（３５ｍｌ）とに分配した。水相を更にジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固した。残渣の黄色油状生成物を、シリカ上でクロマトグラフィーによって更に精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出し、標記化合物を透明フォーム（６１１ｍｇ，４６．２％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，５Ｈ）。
中間体５９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラメチルエチレンジアミン（０．２３ｍｌ）とリチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１．０Ｍヘキサン溶液，１．５６ｍｌ）を、調製２ｅのエステル（２．５３ｇ）を無水トルエン（３５ｍｌ）に溶解したものに窒素下で滴加し、溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６５ｍｌ）と酢酸エチル（６５ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機相を飽和塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固した。残渣の黄色油状生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって更に精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出し、標記化合物を透明フォーム（１．８５ｇ，７３．１％）として得た。［ａ］23D−３０°（ｃ１．１，ＭｅＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）。
中間体６０
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−第三ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
ベンジルアルコール（４．０ｍｌ）を、Ｎa-tＢＯＣ−（Ｄ）−グルタミン（５１０ｍｇ）、フェニルヨードシルビス（トリフルオロアセテート）（９０２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解攪拌したものに加え、溶液を４０〜５０℃で窒素下で２時間攪拌した。次いで、溶液を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固し、残渣の淡黄色シロップ状生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって更に精製した。ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出し、標記の酸を白色フォーム（６２６ｍｇ，８６％）として得た。［ａ］21D＋５．１°（ｃ１．２，ＭｅＯＨ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ）。
中間体６１
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１Ｒ−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバミン酸第三ブチルエステル
Ｎ−メチルモルホリン（６．０ｍｌ）を、調製３ａの粗製のＮa-tＢＯＣ−Ｎg−Ｚ−（Ｄ）−ジアミノ酪酸をＴＨＦ（１６０ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下で−１５°〜−１０℃で５分間で滴加した。次に、エチルクロロホルメート（５．２６ｍｌ）を、温度を−１０℃以下に維持しながら滴加し、混合物を−１６℃に冷却し、１５分間攪拌した。次いで、新たに調製した水素化ホウ素ナトリウム（６．２４ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液を、温度を−１０℃以下に維持しながら３０分間かけて加え、混合物を−１６℃で５分間エージングした。次に、混合物を水（２５０ｍｌ）に投入し、１５分間激しく攪拌した後、酢酸エチル（２×４５０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固した。残渣の透明油状生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって更に精製した。ニートのジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶出し、標記化合物を半結晶性油状生成物として得て、これをシクロヘキサン／ジエチルエーテル（１０／１）で粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（１１．５ｇ，６１．６％）として得た。
［ａ］21D＋５２．２°（ｃ０．９４，ＣＨＣｌ3）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４０（ｓ，９Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），１２．５０（ｍ，１Ｈ）。
中間体６２
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４Ｒ−第三ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２Ｅ−エン酸エチルエステル
塩化オキサリル（６．２６ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（６．０８ＭＬ）を無水ＤＣＭ（１０５ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下で−７０℃で５分間かけて滴加し、溶液を１５分間攪拌した。次に、調製３ｂ（i）のアルコール（１１．１４ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）溶解したものを１５分間かけて加え、溶液を約−５０℃まで加温しながら更に１５分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（４４．９ｍｌ）を１０分間かけて加え、冷却を調整して混合物を約−３０℃とした。次いで、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１７．２ｇ）を一度に加えた後、混合物を１時間かけて室温まで加温した後、ジエチルエーテル（６００ｍｇ）と飽和塩水（２００ｍｌ）とに分配した。水相を更にジエチルエーテル（２×６００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固した。残渣の黄色油状生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって更に精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出し、標記化合物を透明フォーム（１０．８ｇ，８０．１％）として得た。［ａ］21D＋２５．７°（ｃ０．７４，ＣＨＣｌ3）。
中間体６３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラメチルエチレンジアミン（０．９９ｍｌ）とリチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１．０Ｍヘキサン溶液，６．５６ｍｌ）を、調製３ｂ（ii）のエステル（１０．６７ｇ）を無水トルエン（９４ｍｌ）に溶解したものに窒素下で滴加し、溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機相を飽和塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固した。残渣の黄色油状生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって更に精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出し、標記化合物を透明油状生成物（６．０１ｇ，５６．３％）として得た。
中間体６４
（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（１Ｒ−エトキシカルボニル−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアミド（１．０Ｍ，テトラヒドロフラン，１．９２ｍｌ）を、中間体５９（２４５ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）と１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（Ｈ）−ピリミジノン（４．３ｍｌ）に溶解攪拌したものに窒素下で−７０℃で滴加した。１時間攪拌した後、内部温度を−６８℃以下に保持しながらヨウ化アリル（６９μｌ）を加え、攪拌を更に２時間継続した。飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）を加え、混合物を室温まで加温した。水（５ｍｌ）とエーテル（５ｍｌ）を混合物に加え、水相を分離して、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を有機相から真空留去し、黄色油状生成物を得て、これをMerck 9385シリカを用い、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、標記化合物を無色油状生成物（１７１ｍｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）Ｒｆ＝０．２７。
中間体６５
（２Ｒ，３Ｓ）３−第三ブトカルボニルアミノ−２−（１Ｒ−カルボキシ−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水酸化カリウム（１９８ｍｇ）を水（５ｍｌ）に溶解したものを、中間体６４（１６５ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解して攪拌したものに加えた。混合物を５５℃で６時間加熱した後、室温まで冷却した。エタノールを混合物から真空留去した後、残りの溶液に２Ｍ塩酸を加えてｐＨを１に調整した。沈澱を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去し、標記化合物を淡黄色フォーム（１６６ｍｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2，エーテル，Ｒｆ＝０．３８。
中間体６６
（２Ｒ，３Ｓ）３−アミノ−２−（１Ｒ−カルボキシ−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
中間体６５（１６３ｍｇ）を、塩化水素ジオキサン（４．０Ｍ，１０ｍｌ）に溶解したものを、２２℃で４時間攪拌した。溶媒を真空留去し、標記化合物を淡黄色固形生成物（１３６ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2，ｎ−ブタノール，酢酸，水（４：１：１），Ｒｆ＝０．５１。
円偏光二色性（ＭｅＣＮ，１．０４×１０-4）λ＝２１８．４ｎｍ，δξ＝＋０．７７。
中間体６７
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（１２５ｍｇ）を、中間体６６（１１６ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５７ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解して攪拌したものに窒素下で一度で加えた。２０分後、ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｌ）を更に加え、攪拌を１４時間継続した。溶媒を真空で留去した後、残渣をシリカ上で（Merck 9385）を用い、酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を合わせて、溶媒を留去し、標記化合物を無色油状生成物として得て、ｎ−ヘキサン中で容器の壁を擦ると結晶化した（３４ｍｇ）。
ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４２。
キラルＨＰＬＣ  Sumichiral OA4100カラム，１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン
流速＝１．０ｍｌ／分、ｕｖ  ２２０ｎｍ、保持時間＝１０分。
中間体６７および６８
中間体１３（５００ｍｇ）のラセミ体試料を、キラルＨＰＬＣによってその鏡像異性体に分離した。
（Sumichiral OA4100カラム、溶離剤系：１０％エタノール／ヘプタン、流速＝２０ｍｌ／分）下記のものが得られた。
鏡像異性体１（中間体６８）
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２１ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ（Sumichiral OA4100カラム、溶離剤系：１５％エタノール／ヘプタン、流速１．０ｍｌ／分）。保持時間＝８．６分，＞９９％ｅｅ。
鏡像異性体２（中間体６７）
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３６ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ（鏡像異性体１についてと同じ系）。保持時間＝１０．０分，８４％ｅｅ。
中間体６８（別途合成）
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−アリル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化第三ブチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解したもの（１．０Ｍ，９６ｍｌ）を、中間体１０６（１０．８ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）に溶解して低温（−５℃）で攪拌したものに、窒素下で滴加した。添加を終了したならば、混合物を−１０℃で２時間攪拌した後、内部温度を０℃以下に保持しながら希塩酸（２Ｍ，７０ｍｌ）を滴加して反応を停止した。酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えて、層を分離した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、橙色油状生成物を得た。これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーによってジクロロメタン  メタノール（４９：１）を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を濃縮し、黄色油状生成物を得て、これを放置したところ徐々に結晶化した。生成する固形生成物をエーテルで粉砕し、標記化合物（７．１ｇ）を白色固形生成物として得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；４９：１）Ｒｆ＝０．４。
中間体６９
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
実施例５３から、中間体１４と同様な方法で調製し、標記化合物を白色フォームとして得た。
キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD-Hカラム、溶離剤系  プロパン−２−オール：トリエチルアミン：ヘプタン；５：１：９４、流速＝１ｍｌ／分）。保持時間＝２３．１分、＞９８％ｅｅ。
中間体７０
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
実施例５５から、中間体１４と同様な方法で調製し、標記化合物を白色フォームとして得た。
キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD-Hカラム、溶離剤系  プロパン−２−オール：トリエチルアミン：ヘプタン；５：１：９４、流速＝１ｍｌ／分）。保持時間＝２４．５分、８３％ｅｅ。
中間体７１
１−{３−［（ベンジルオキシ−カルボニル）−アミノ］−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル
化合物Ｎα−ＢＯＣ，Ｎγ−ＣＢＺ−２，４−ジアミノ酪酸（３．１９８ｇ）をテトラヒドロフラン（４４ｍｌ，乾燥）に溶解したものを窒素下で−１０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（１．０ｍｌ）を加え、続いてエチルクロロホルメート（０．８６８ｍｌ）を加えた。８分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ）を一度に加えた後、メタノール（８８ｍｌ）を０℃で１１分間かけて加えた。混合物を約０℃で更に１１分間攪拌した後、１Ｍ塩酸（１８ｍｌ）を加えた。混合物を減圧留去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、１Ｍ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および水で洗浄した後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧留去し、残渣の幾らか（２．８７ｇの１．８ｇ）をクロマトグラフィー（Merck 7734）によりシクロヘキサン：酢酸エチル（３：２）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物（１．６ｇ）を得た。ＴＬＣ（１：１シクロヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０．２３；ｉｒ（ＣＨＢｒ3）３４３２，１７０４ｃｍ-1。
中間体７２
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−第三ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２Ｅ−エン酸エチルエステル
ジメチルスルホキシド（６．８２ｍｌ）をジクロロメタン（１３５ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ2下で攪拌し、−７２℃まで冷却した（ドライアイス／アセトン）。塩化オキサリル（７．４ｍｌ）を（温度を−６０〜６５℃の範囲に保持）１０分かけて滴加し、反応を１５分間攪拌した。アルコールである中間体７１（１２．６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１３５ｍｌ）に溶解したものを（温度を−６０〜６３℃の範囲に保持）２０分かけて滴加し、反応混合物を２０分間攪拌し、その間に温度は−５２℃まで上昇した。トリエチルアミン（５３．７ｍｌ）を１０分かけて滴加した後、ウィッティッヒ試薬（１９．３ｇ）を直ちに添加した。冷却槽を取り外し、内部温度を１７℃まで上昇させた。反応混合物を、エーテル（４００ｍｌ）と塩水（４００ｍｌ）に投入した。有機相を分離し、水相をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧留去し、黄褐色油状生成物（３６．２２ｇ）を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフイー（Merck 9385シリカ、４０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出）によって精製し、生成物（１５．７１ｇ）を油状生成物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０〜７．３０（５Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ），５．４２〜５．２８（１Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ），４．７２〜４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５０〜４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ），３．６０〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１５〜２．９８（１Ｈ，ｍ），２．００〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６５〜１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）および１．２８（３Ｈ，ｔ）。
Ｒｆ０．４５（２：３酢酸エチル／シクロヘキサン）。
中間体７３
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体７２（１２．２ｇ）を、乾燥トルエン（１７５ｍｌ）に攪拌しながら窒素下で懸濁させた。テトラメチルエチレンジアミン（１．１ｍｌ）を加えた後、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍヘキサン溶液，７．６ｍｌ）を加えた。添加を終了すると、溶液が形成された。反応混合物を１５分間攪拌した後、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）に投入した。有機相を分離して、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧留去し、黄褐色油状生成物（３６．２２ｇ）を得て、これを、シリカゲルの栓を介して酢酸エチル／シクロヘキサン（２／３）を溶離剤として用いて濾過し、標記化合物（１０．７４ｇ）を含む粗製混合物を油状生成物として得た。この油状生成物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（２／３）で溶出し、標記化合物を固形生成物（８．４９ｇ，６９．７％）として得た。標記化合物の少量の試料をエーテルから結晶させ、白色固形生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０〜７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．７２〜４．５３（１Ｈ，ｍ），４．２０〜３．９５（４Ｈ，ｍ），３．６５〜３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２５〜２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９２〜１．７５（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）および１．３０〜１．１５２８（３Ｈ，ｍ）。
Ｒｆ０．８（１：１酢酸エチル／シクロヘキサン）。
中間体７４
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体７３（３０．０ｇ）を１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、室温で窒素下で２．５時間攪拌した。溶液を真空で蒸発乾固し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸カリウム水溶液（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固し、黄褐色油状生成物（２０．９ｇ，９２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５０〜７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．１５〜４．００（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｂｓ），３．６２〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．７０〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１０〜２１．９０（１Ｈ，ｍ），１．６８〜１．５２（１Ｈ，ｍ），１．２８〜１．１２（３Ｈ，ｍ）；
分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ4・０．１５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．００；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，７．２７；Ｎ，９．０６）。
中間体７５
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（−）酒石酸塩
（−）−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸−水和物［（−）−ＤＰＴＴＡ］（２６．４Ｇ，６５．３ミリモル）を、中間体７４（２０．０ｇ，６５．３ミリモル）をエタノール（９３０ｍｌ）に溶解したものに加えた。溶液を５℃で１８時間エージングし、白色固形生成物を回収して、冷エタノールで洗浄して、白色結晶生成物（２１．６ｇ）を得た。固形生成物を熱エタノール（２５０ｍｌ）から再結晶し、塩を白色固形生成物（７．２ｇ）として得た：
［ａ］23.5Ｄ−８５．９°（ｃ１．０６，ＭｅＯＨ）；融点１７４〜１７５℃；クロマトグラフィーChiralpak AD Col 287; １０％ＩＰＡ／ヘプタン（＋０．１％ＴＥＡ）；１ｍｌ／分；２５４ｎｍ；＞９７％ｅｅ；
中間体７６
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（＋）酒石酸塩
中間体７５の調製の際の最初の結晶化からの母液を真空で蒸発乾固して白色固形生成物（２３．５ｇ）を得て、これをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１；３００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（４．８ｇ，３４ミリモル）を水（５０ｍｌ）に溶解したもので処理した。これを、更にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と分配した。水相を更に酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を飽和塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固し、褐色油状生成物（１２．９ｇ）を得た。油状生成物をＨＰＬＣで分析したところ、未だ酒石酸塩が含まれていたので、分配および抽出を繰り返し、合わせた有機相を真空で蒸発乾固して、褐色油状生成物（１０．７ｇ）を得た。この油状生成物をエタノール（２１５ｍｌ）に懸濁し、（＋）−ジ−（ｐ）−トルオイル−酒石酸一水和物［（＋）−ＤＰＴＴＡ］（１３．２ｇ，３２．７ミリモル）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解したもので処理し、混合物を２０℃で３０分間攪拌した後、５℃で１８時間エージングした。形成した白色固形生成物を回収し、冷エタノールで洗浄して、白色結晶生成物（１４．２ｇ）を得た。固形生成物を熱エタノール（５９０ｍｌ）から再結晶し、白色固形生成物（６．２ｇ）を得た。
［ａ］23.5Ｄ＋５６．８２°（ｃ０．８６，ＭｅＯＨ）；融点１８０〜１８１℃；クロマトグラフィー  Chiralpak AD Col287；１０％ＩＰＡ／ヘプタン（＋０．１％ＴＥＡ）；１ｍｌ／分；２５４ｎｍ；＞９７％ｅｅ。
中間体５９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン（６．５ｍｌ）を、塩である中間体７６（５．５ｇ）をジオキサン（１０７ｍｌ）に懸濁したものに加え、激しく４０分間攪拌した。次に、ジ−第三ブチルジカーボネート（３．４ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を分析したところ、反応は完了していなかったので、ジ−第三ブチルジカーボネート（０．３ｇ，１．４ミリモル）を加え、混合物を更に３０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を、１０％クエン酸水溶液（３×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、真空で蒸発乾固し、残渣の透明な油状生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより更に精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出したところ、標記化合物を透明油状生成物（６．５ｇ）として得た。
［ａ］22.5D−３１．７°（ｃ０．７９，ＭｅＯＨ）。
中間体６３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン（７．８ｍｌ）を、塩である中間体７５（１２．８ｇ）をジオキサン（１２７ｍｌ）の懸濁液に加え、４０分間激しく攪拌した。次に、ジ第三ブチルジカーボネート（４．８ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。懸濁液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×１５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空で蒸発乾固し、残渣の透明な油状生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって更に精製した。シクロヘキサン／酢酸エチルグラディエント系（ニートのシクロヘキサン〜３１／９シクロヘキサン／酢酸エチル）で溶出し、標記化合物を透明な油状生成物（７．６ｇ）として得た。
［ａ］21D＋５．０°（ｃ０．８，ＣＨＣｌ3）；円偏光二色性［ＣＤ５２０］２１５ｎｍ，ｄＥ−１．３４。
中間体７７
２，４−ジアミノ−酪酸メチルエステル二塩酸塩
Ｄ，Ｌ−ジアミノ酪酸二塩酸塩（３５０ｇ）をメタノール（１．６Ｌ）に溶解したものに、０℃で塩化チオニル（２００ｍｌ）を０．５時間かけて加えた。３時間還流した後、溶媒を真空留去し、残渣をトルエン（６５０ｍｌ）で粉砕して、標記化合物を白色固形生成物（３８５ｇ）として得た。
遊離塩基のマススペクトル  Ｍ+（実測値）１３３  Ｍ+（計算値）１３３。
中間体７８
３−アミノ−ピロリジン−２−オン
中間体７７（１ｇ）、水（７０ｍｌ）およびDowex 2x8−４００メッシュ（１６．４ｍｌ）を、１時間攪拌した。次いで、樹脂を濾過し、濾液を真空で濃縮し、標記化合物化合物を白色固形生成物（０．４０ｇ）として得た。ＴＬＣ（１８：３酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．０７。
中間体７９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセタミド
中間体７８（１８１ｇ）、メチルトリフルオロアセテート（２１８ｍｌ）およびメタノール（２．６１）を２時間懸濁した。次いで、溶媒を真空留去し、標記化合物をクリーム状固形生成物（３５５ｇ）として得た。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）２１４  ＭＮＨ4+（計算値）２１４。
中間体８０
２−オキソ−３−（２，２，２−とるフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体７９（３．５ｇ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に、−７０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（２０ｍｌ）を加えた。１／４時間後、ベンジルクロロホルメート（２．８ｍｌ）を加えた。混合物を室温まで１時間加温し、１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物を２％アンモニア溶液、２Ｍ塩酸、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を留去した後、白色固形生成物を酢酸エチル：ヘキサン５：１から再結晶し、標記化合物（４．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ（１８：２酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．７。
中間体８１
２−エトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン
中間体８０（３４ｇ）をエタノール（１０７０ｍｌ）に溶解したものに、−５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（９．８６ｇ）を加えた。次に、４Ｍ塩化水素を１，４−ジオキサンに溶解したもの（２０ｍｌ）を滴加した。定期的に、追加量の４Ｍ塩化水素を１，４−ジオキサンに溶解したもの（２×５ｍｌ，１×１０ｍｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を加えた。３時間後、濃硫酸（１１ｍｌ）を加えて、混合物を室温に２時間加温した。３時間後、濃硫酸（１１ｍｌ）を加え、混合物を室温に２時間加温した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え、エタノールとジオキサンを真空留去した。残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、残渣をシリカゲル9385上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エーテルで溶出し、標記化合物（２１ｇ）を得た。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）３７８  ＭＮＨ4+（計算値）３７８。
中間体８２
トランス−２−（１−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８１（１０ｇ）、エチルトリメチルシリルイソプロピルケテンアセタール（１１ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）を５℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエーテレート（１７ｍｌ）を１／４時間かけて加えた。１時間後に、更に三フッ化ホウ素ジエーテレート（３．４ｍｌ）およびケテンアセタール（１１ｍｌ）を加えた。更に１時間後に１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離して、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去して、標記化合物（１６．７ｇ）を得た。ＴＬＣ（２：１エーテル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．１８および０．２７。
中間体８３
トランス−３−アミノ−２−（１−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８２（３１ｇ）、炭酸カリウム（７１ｇ）、水（９３０ｍｇ）およびエタノール（９３０ｍｌ）を、６０℃で３時間加熱した。エタノールを真空留去し、水性残渣を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を褐色油状生成物（１７．５ｇ）として得た。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）３４９  ＭＨ+（計算値）３４９。
中間体８４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−イソプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８３（１７．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１，８００ｍｌ）に溶解したものを−５℃に冷却し、１Ｍ塩化第三ブチルマグネシウム／テトラヒドロフラン（２０４ｍｌ）を０．５時間かけて加えた。２時間後、１Ｍ塩酸（２５０ｍｌ）を加えて、塩水（３００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を１／２の容積まで濃縮した後、抽出物を塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の真空留去した後、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で粉砕し、白色固形生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（３．４ｇ）を得た。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）３０３  ＭＨ+（計算値）３０３。
中間体８５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間８４（１５．０１ｇ）０無水テトラヒドロフラン（９５０ｍｌ）に溶解したものに、−７４℃で窒素下で、１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン（６９．５ｍｌ）を滴加した。−７４℃で１０分間攪拌した後、混合物を０℃まで４５分間で加温した後、この温度で２０分間放置した。次いで、−７６℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９．６ｍｌ）を滴加して処理し、この温度で１．５時間攪拌した。次いで、−５０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（４８０ｍｌ）で反応を停止し、室温まで温度を上昇した。混合物を水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（７５０ｍｌ）とに分配し、水層を更に酢酸エチル（７５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物を塩水（４５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、クリーム色固形生成物を得た。シリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：３，１：２，１：１次いで３：１）で溶出し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（１３．６５ｇ）として得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン）Ｒｆ０．２２。マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）＝３９８  ＭＮＨ4+（計算値）＝３９８。
中間体８６
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体８５（１３．６３ｇ）を酢酸エチル（９００ｍｌ）に懸濁したものを、２０％水酸化パラジウム（含水物）／炭素（３．１６ｇ）に加え、生成する黒色懸濁液を水素化で、室温にて９０分間激しく攪拌した。次いで、混合物をHarborlite J2で濾過し、真空濃縮し、標記化合物を微細な白色粉末（８．６３ｇ）として得た。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン１：９）Ｒｆ０．５０。マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２４７  ＭＨ+（計算値）＝２４７。
中間体８７
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
中間体２６（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解攪拌したものに、４−カルボキシベンズアルデヒド（１２１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルベジイミド塩酸塩（１５６ｍｇ）を加えた。生成する混合物を室温で４時間攪拌した。アセトニトリルを真空留去し、黄色油状生成物を得た。これをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で抽出した。次いで、水層を、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を含む粗製の黄／白色フォームを得た。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，Merck 9385）で精製し、１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した。生成する画分を真空濃縮して、標記化合物を無色フォーム（１３１ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（１：９，メタノール：ジクロロメタン）Ｒｆ０．７７。マススペクトル  ＭＨ+（実測値）３７９  ＭＨ+（計算値）３７９。
中間体８８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−ウンデカ−１０−エノイル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６（９００ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に窒素下で溶解攪拌したものに、１０−ウンデセン酸（６８２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したものを加え、次いでブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８７ｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に分配した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、黄色ガム状生成物を得た。このガム状生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで溶出し、溶媒を真空留去して、標記化合物を白色固形生成物（１．３１ｇ）として得た。融点＝６２〜６４℃。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ジエチルエーテル）Ｒｆ＝０．４３。
中間体８９
ｒｅｌ−１０−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＳ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−１０−オキソ−デカナール
チタ８８（１．２８ｇ）を乾燥ジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解攪拌したものを、−７８℃に冷却した。乾燥オゾンを、深青色が消えなくなるまで、溶液中に通じた。酸素を溶液中に５分間通じた後、窒素を５分間通じた。トリフェニルホスフィン（１．６３ｇ）を加え、溶液を窒素下で一晩攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで溶出し、標記化合物を白色固形生成物（８５０ｍｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ジエチルエーテル）Ｒｆ＝０．３１。
中間体９０〜９１
上記中間体を、中間体２６から、中間体８９と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−６−オキソ−ヘキサナール
ＴＬＣ（エーテル：酢酸エチル；４：１）Ｒｆ０．１８（中間体９０）
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
マススペクトル  （実測値）ＭＨ+＝３３１，（計算値）ＭＨ+＝３３１（中間体９１）
中間体９２
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−アクリロイル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
３−ブロモプロピオニルクロリド（１４０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したものを、中間体２６（１５８ｍｇ）とトリエチルアミン（２０２ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解攪拌したものに滴加した。混合物を室温で４．５時間攪拌し、８％重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）、０．５Ｍ塩酸（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を白色粉末として得た。融点１７７〜１８１°。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３０１，ＭＨ+（計算値）＝３０１。
微量分析
実測値：Ｃ，５０．１；Ｈ，６．５；Ｎ，８．７５；Ｓ，１０．２。
Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ45に対する計算値：Ｃ，５０．２；Ｈ，６．９；Ｎ，９．０；Ｓ，１０．３％。
中間体９３〜９４
上記中間体を、中間体２６から、実施例２９と同様な方法で調製した。
［２−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル
マススペクトル  （実測値）ＭＨ+＝４０４，（計算値）ＭＨ+＝４０４（中間体９３）
ｒｅｌ−［２−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバミン酸第三ブチルエステル
マススペクトル  （実測値）ＭＨ+＝４１８，（計算値）ＭＨ+＝４１８（中間体９４）。
中間体９５
（１−エトキシ−３−メチル−ブト−１−エニルオキシ）−トリイソプロピル−シラン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１４０ｍｌ）を−２０℃で混合し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を加えた。混合物を−７０℃に冷却し、エチルイソバレレート（１８．７５ｍｌ）を加え、−７０℃で１／２時間攪拌した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加え、混合物を−７５℃で１／２時間攪拌した後、室温まで加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（８％，１５０ｍｌ）で反応停止し、ヘキサン（１０００ｍｌ）で抽出した。ヘキサン抽出物を水（４×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を含む粗製の黄色油状生成物を得た。
真空短路蒸留による精製によって、標記化合物を無色油状生成物（１５．６９ｇ）として得た。２．０×１０-2ミリバールでの沸点範囲，６８〜８０℃。
中間体９６
２Ｒ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−スクシナム酸
Ｄ−アスパラギン（３７．９ｇ，粉末化して、１１０℃で４８時間乾燥）をメタノール（１４４ｍｌ，３Ａシーブ上で５時間乾燥）に窒素雰囲気下で懸濁攪拌したものに、トリエチルアミン（４０．２ｍｌ）を加えた後、メチルトリフルオロアセテート（３６ｍｌ）を加えた。生成する混合物を、４８時間攪拌した。反応混合物に乾燥メタノール（１４５ｍｌ）を加えた後、Dowex 50樹脂Ｈ+型（１１５ｇ，５６℃で２４時間乾燥）を加えた。生成する混合物を１０分間攪拌し、濾過して、溶媒を真空留去し、標記化合物を含む粗製の白色固形生成物を得た。この粗製生成物を同様な実験から得た粗製の生成物と合わせて、熱水から再結晶し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（１０６ｇ）として得た。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）２４６，ＭＮＨ4+（計算値）＝２４６。
中間体９７
２Ｒ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−スクシナム酸メチルエステル
中間体９６（９５．１４ｇ）をメタノール（１１５０ｍｌ，３Ａモレキュラー・シーブ上で乾燥）に溶解攪拌したものを、−７０℃に冷却した。塩化アセチル（１６２ｍｌ）を、反応温度を−６０℃以下に保持しながら、徐々に加えた。反応混合物を−２０℃まで温度上昇させ、この温度に４８時間放置した。溶媒を真空留去し、標記化合物を含む透明で無色の油状生成物を得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、生成する白色固形生成物を沸騰水から再結晶し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（４２ｇ）として得た。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）２４３，ＭＨ+（計算値）２４３。
中間体９８
３−シアノ−２Ｒ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
中間体９７（３．０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁攪拌したものに、ピリジン（４．９２ｍｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９２ｇ）を加えた。更にジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、褐色溶液を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、１ＭＨ3ＰＯ4（７４ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去して、標記化合物を含む粗製の褐色固形生成物（３．５７ｇ）を得た。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，Merck 9385）によって精製し、１：３に続いて１：２．５酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。溶離剤を真空留去し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（１．６２ｇ）として得た。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．５。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）２４２，ＭＮＨ4+（計算値）＝２４２。
中間体９９
（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｒ−イル）−アセタミド
中間体９８（２００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解したものを、水素ガス雰囲気下にて５％ロジウム／アルミナ（１．００ｇ）と共に３時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し、標記化合物を含む粗製ガム状生成物を得た。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，Merck 9385）によって精製し、アセトニトリルで溶出した。溶離剤を真空留去し、標記化合物を白色固形生成物（４０ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（アセトニトリル）Ｒｆ０．６３。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）２１４，ＭＮＨ4+（計算値）＝２１４。
中間体１００
２−オキソ−３Ｒ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体９９（１．０４ｇ）を−７０℃に冷却したテトラヒドロフランに溶解攪拌したものに、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，３．３１ｍｌ）を加えた。５分後に、ベンジルクロロホルメート（８３３μｌ）を加え、反応混合物を室温まで温度上昇させた。２．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、粗製の橙／白色固形生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕することによって精製し、白色固形生成物（１．２５ｇ）として標記化合物を得た。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）３４８，ＭＮＨ4+（計算値）＝３４８。キラルＨＰＬＣ（Chiracel AD，溶離剤系，エタノール：ヘプタン１５：８５，流速＝１ｍｌ／分）。Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１０．０８分（７１．８％）。Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１２．５０分（２８．２％）。
中間体１００（別途合成）
２−オキソ−３Ｒ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１５５（１９５．５ｇ）をジクロロメタン（１５００ｍｌ）に懸濁し、メタノール（６００ｍｌ）を加えた。メチルトリフルオロアセテート（４１０ｇ）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（９７ｇ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１０００ｍｌ）を加えた。希塩酸（２Ｎ，２５０ｍｌ）を加え、混合物を５分間激しく攪拌した後、分離した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、希ＨＣｌ（２Ｎ，１０００ｍｌ）、塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をエーテル：シクロヘキサン（１：１，０００ｍｌ）で粉砕し、固形物を濾過すると、標記化合物を淡桃色固形生成物（１９７．９ｇ）として得た。ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ＝０．４６。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）３４８，ＭＮＨ4+（計算値）＝３４８。
中間体１０１
２−エトキシ−３Ｒ（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１００（１００ｍｇ）を−２０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（２．０ＭＴＨＦ溶液，０．１５ｍｌ）を加えた。０．５時間後、エタノール（１ｍｌ）を加えた後、濃Ｈ2ＳＯ4（３３μｌ）を加え、生成する攪拌溶液を室温で３．５時間放置した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水よを加えてｐＨ８〜９に調製し、有機溶媒を真空留去した。生成する残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配し、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を透明油状生成物（１０１ｍｇ）として得て、これを更に精製することなく使用した。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）３７８，ＭＮＨ4+（計算値）＝３７８。
中間体１０１（別途合成）
２−エトキシ−３Ｒ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１００（２１４．８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１２００ｍｌ）に溶解したものを攪拌し、−３０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，３３６ｍｌ）を加えた（初期温度を−１２℃まで上昇させた後、添加中、温度を−１７℃以下に保持した）。混合物を−２０℃で９０分間攪拌した後、温度を−１９℃以下に保持しながら、エタノール（７６０ｍｌ）を混合物に加えた。濃硫酸（７５ｍｌ）をエタノール（２１５ｍｌ）で冷却混合したものを、内部温度を−１８℃以下に保持しながら、混合物に徐々に添加した。冷却槽を外し、反応を９０分間攪拌したところ、内部温度は＋１５℃に上昇した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１６００ｍｌ）を慎重に混合物に３５分かけて加えた後、揮発成分を真空留去した。残渣の水相を酢酸エチル（１０００ｍｌ＋２×８００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（８００ｍｌ）で洗浄し、一晩乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空留去して、標記化合物（２１１．６ｇ）を橙色油状生成物として得た。ＴＬＣ（４：１，ＣＨ2Ｃｌ2：Ｅｔ2Ｏ）Ｒｆ＝０．６４および０．４３。
中間体１０２
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｒｅｌ−１Ｓ−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０１（９０ｍｇ）、中間体９５（０．２２ｇ）およびジクロロメタン（１．１ｍｌ）を５℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエーテレート（０．１５ｍｌ）を加えた。５５分後に、反応を２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて停止し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を無色油状生成物（１０６ｍｇ）として得た。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）４４５，ＭＨ+（計算値）＝４４５。
中間体１０２（別途合成）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｒｅｌ−１Ｓ−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０１（９７．９ｇ）、（Ｚ）−（１−エトキシ−３−メチル−ブト−１−エニルオキシル−トリイソプロピルシラン）（２３３ｇ）およびジクロロメタン（６００ｍｌ）を窒素下で５℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２００ｍｌ）を１５分かけて加えた。更に１５分後、２Ｍ炭酸ナトリウム（７５０ｍｌ）を、温度を２０℃以下に保持しながら加えた。反応混合物をハイフロを通して濾過し、固形物質をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。洗液を二相混合物に添加した後、水層を分離し、ジクロロメタン（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、中間体１０３を幾らか混入した標記化合物（１５４ｇ）を得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１：３，酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．４９（β−アノマー）、０．４２（α−アノマー）。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）４４５，ＭＨ+（計算値）＝４４５。
中間体１０３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（１−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０２（９７ｍｇ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を、還流温度で２．２５時間加熱した。エタノールと水を真空留去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。水性抽出物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９〜１０にして、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を透明油状生成物（５６ｍｇ）として得た。
中間体１０３（別途合成）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（１−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０２（幾らかの中間体１０３が混入したもの）（１５３ｇ）、炭酸カリウム（１８３．３ｇ）、エタノール（１０００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）を、５時間還流した。次に、有機層を分離し、真空濃縮した。残渣の水層と塩水（２００ｍｌ）をエーテル（２×５００ｍｌ＋２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を１Ｍ塩酸（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性抽出物を固形の炭酸水素ナトリウム（１５０ｇ）でｐＨ８に調製し、ジクロロメタン（６００ｍｌ＋３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、標記化合物（８７．９ｇ）を得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：アンモニア）Ｒｆ＝０．５５。マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３４９，ＭＨ+（計算値）＝３４９。
中間体１０４
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−イソプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０３（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、テトラメチルエチレンジアミン（１ｍｌ）、次いで１Ｍ塩化第三ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍｌ）を加えた。３時間後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）で停止した。水層を分離し、酢酸エチル（４ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空留去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、標記化合物を含む粗製の白色固形生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，Merck 9385）で精製し、１：１酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出、標記化合物を白色固形生成物（１６ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（２：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．３８。キラルＨＰＬＣ（Chiracel AD Column，溶離剤系、エタノール：ヘプタン１０：９０，流速１ｍｌ／分）。ＳＳＲラクタムの保持時間＝９．９２分（７３．６％）。ＲＲＳラクタムの保持時間＝１３．１２分（２６．４％）。
中間体１０４（別途合成）
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−イソプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０３（８７ｇ）、テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（８００ｍｌ）に、０℃で窒素下で、１Ｍ塩化第三ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（７５０ｍｌ）を４０分かけて加えた。更に１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）を加え、水相を分離して、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸（１０００ｍｌ）を加え、これを酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、褐色固形生成物（６３．４ｇ）を得た。これを酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（２９．５ｇ）を得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１９：１酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ＝０．６４。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３０３，ＭＨ+（計算値）＝３０３。
中間体１０５
（２Ｓ，３Ｒ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（１Ｓ−エトキシカルボニル−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解したもの（１Ｍ，４０ｍｌ）を、中間体６３（１６．１３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８６ｍｌ）と１：３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１Ｈ）−ピリミジン（２００ｍｌ）の混合物に−５１℃で窒素下で滴加した。次いで、混合物を−６４℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１Ｍ，８８ｍｌ）を更に滴加した。−６５℃で８０分後、ヨウ化アリル（４．５ｍｌ）を滴加し、−６７℃で窒素下での攪拌を更に３時間継続した。反応を、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（６４ｍｌ）を加えて停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、真空濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、生成する溶液を水および飽和塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、黄橙色油状生成物を得た。この油状生成物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を濃縮し、標記化合物（６．２ｇ）を黄色油状生成物として得た。ＴＬＣ  シリカ（ヘキサン：酢酸エチル；７：３）Ｒｆ＝０．２６。
中間体１０６
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（１Ｓ−エトキシカルボニル−ブト−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０５（１４．５ｇ）を、塩化水素をジオキサンに溶解したもの（４Ｍ，７０ｍｌ）に溶解し、生成する溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、生成する油状生成物を水に溶解した。水溶液をエーテルで洗浄した後、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，５０ｍｌ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物（１１．１ｇ）を黄色油状生成物として得た。ＴＬＣ  シリカ（酢酸エチル：ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０７。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３４７，ＭＨ+（計算値）＝３４７。
中間体１０７
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−カルボン酸ベンジルエステル
中間体６７（５００ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したものを、窒素下で−７０℃で攪拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．１６ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した後、冷却槽を氷／水槽に代えて、混合物を約０℃で３０分間攪拌した。混合物を−７０℃に再冷却し、メタンスルホニルクロリド（３２２ｍｌ）を加えた。反応混合物を更に１．７５時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍｌ）を加え、混合物を室温まで加熱した。混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去して、黄色油状生成物を得た。油状生成物をシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１：１酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して、標記化合物を無色固形生成物（２７５ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（シリカプレート，１：１ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）Ｒｆ＝０．２７。
中間体１０８
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１０７（４１３ｍｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解したものを、室温および１気圧で含水２０％水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）上で９時間水素課した。触媒を「ハイフロ」フィルターを用いて濾別し、フィルタープラグを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮して、標記化合物を無色固形生成物（２６５ｍｇ）として得た。円偏光二色性Ｃ＝１．５×１０-4Ｍ／ＭｅＣＮ、光路長０．５ｃｍ，δＥ＝−６．６７，１９５．２ｎｍ。ＴＬＣ（シリカプレート，メタノール／ジクロロメタン３：７）Ｒｆ＝０．６６。
中間体１０９
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−アリル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体６８（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解して、−７０℃（アセトン／ドライアイス槽）に窒素下で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．３ｍｌ）を加え、混合物を−７０℃で６分間攪拌した。ＣＯ2／アセトン槽を水／氷槽に代えて、混合物を０℃に加熱した。攪拌を更に３０分間継続した後、反応を−７０℃に再冷却し、メタンスルホニルクロリド（１９５ｍｌ）を加え、反応を−７０℃で４時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム（５ｍｌ）で停止し、室温まで加熱した。水（２０ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌおよび２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空留去して、淡黄色油状生成物（４３４ｍｇ）を得た。これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物を白色固形生成物（１４０ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（シリカプレート，酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒｆ＝０．３１。ａD20＝＋５３．３（ｃ＝５，ＥｔＯＨ）。
中間体１１０
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１０９（１２７ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解したものを、２０％含水水酸化パラジウム／炭素（６２ｍｇ）に加え、生成する懸濁液を水素化で５時間攪拌した。混合物を「ハイフロ」フィルター補助剤を通して濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を灰白色固形生成物（８９ｍｇ）として得た。円偏光二色性：ｃ＝１．１６×１０-4Ｍ／ＭｅＣＮ光路長＝０．５ｃｍ。δＥ＝＋５．８１，１９３．２ｎｍ。ＴＬＣ（シリカプレート，メタン／ジクロロメタン３：７）Ｒｆ＝０．６６。
中間体１０４および１１１
中間体８４（１．４０ｇ）のラセミ体試料をキラルＨＰＬＣ（chiralpak AD固相を有する２インチMerck Column，溶離剤系１５％エタノール／ヘプタン，流速＝５０ｍｌ・分-1）によってその鏡像異性体に分離し、かきのものを得た。
中間体１０４
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−６−イソプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
（５１０ｍｇ）
キラルＨＰＬＣ（chiracel AD，溶離剤系  エタノール：ヘプタン１０：９０，流速１ｍｌ／分）保持時間＝９．０分，９８．９％ｅｅ。
中間体１１１
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−イソプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（４９５ｍｇ）
キラルＨＰＬＣ（中間体１０４についてと同様の系）保持時間＝９７．８％ｅｅ。
中間体１１２
（Ｅ）−４−ピペリジン−１−イル−ブト−２−エン酸エチルエステル
エチル−４−ブロモクロトネート（１９３ｍｇ）、ピペリジン（９４ｍｇ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合したものを攪拌し、還流温度で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空留去した。残渣を水（２×１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を橙色油状生成物（１５７ｍｇ）として得た。
ＴＬＣシリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物Ｓ．Ｇ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５５。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝１９８，ＭＨ+（計算値）＝１９８。
中間体１１３
（Ｅ）−４−ピペリジン−１−イル−ブト−２−エン酸塩酸塩
中間体１１２（５９２ｍｇ）をジオキサン（１８ｍｌ）および２Ｍ塩酸に溶解したものを、還流温度で５．５時間攪拌加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空留去し、トルエンを用いて最後の痕跡量の水も共沸蒸留によって留去した。残渣の半固形生成物をエーテル（２×５０ｍｌ）で１．５時間かけて粉砕した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３０分間粉砕し、溶媒をそれぞれの粉砕の後に傾瀉して除いた。最後の粉砕からの残渣を真空乾燥し、標記化合物をクリーム色粉末（５６９ｍｇ）として得た。ＴＬＣシリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物Ｓ．Ｇ＝０．８８）Ｒｆ＝０．０。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝１７０，ＭＨ+（計算値）＝１７０。
中間体１１４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−クロロ−ブト−２Ｅ−エノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６（４０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解したものを、中間体１１６（５０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボネート塩酸塩（６１ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解攪拌したものに加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、４％重炭酸ナトリウムと酢酸エチル（２×２０ｍｌ）とに分配した。合わせた有機相を水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、濃縮し、ガム状生成物を獲た。このガム状生成物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルとシクロヘキサンとの（４：３）混合物で溶出し、標記化合物をクリーム状粉末（２５ｍｇ）として獲た。ＴＬＣシリカ  シクロヘキサンと酢酸エチルとの（１：１）混合物Ｒｆ＝０．２２。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３４９，ＭＨ+（計算値）＝３４９。
中間体１１５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［３−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−オキソ−プロプ−２Ｅ−エニル］−ベンズアルデヒド
中間体２６（６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）に溶解したものを、４−ホルミル桂皮酸（５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２．７ｍｌ）に溶解攪拌したものに加えた。反応混合物を室温１６時間攪拌した後、８％重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。酢酸エチル相を分離し、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、蒸発させ、固形生成物を得た。この固形生成物をエーテル（１０ｍｌ）中で１０分間粉砕した。エーテルを傾瀉によって除いた。残渣を真空乾燥して、標記化合物を黄色粉末（７９ｍｇ）として得た。融点１８３〜１８８°。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝４０５，ＭＨ+（計算値）＝４０５。
中間体１１６
４−クロロ−ブト−２Ｅ−エン酸
エチル−４−ブロモクロトネート（３．５８ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．８３ｇ）を水（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解したものを、室温で５．５時間攪拌し、２Ｍ塩酸（１３ｍｌ）で酸性（ｐＨ１〜２）にして、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、濃縮して、粘稠な油状生成物を得た。油状生成物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で５分間粉砕した。溶液を傾瀉し、濃縮して、油状生成物を得た。油状生成物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で１０分間粉砕した。溶液を傾瀉して濃縮し、半固形生成物を得た。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンと酢酸エチルとの（３：２）混合物で溶出し、標記化合物をワックス状の白色固形生成物（０．６２ｇ）として得た。
ＴＬＣ  シリカシクロヘキサンと酢酸エチルとの（１：１）混合物。Ｒｆ＝０．５。
中間体１１７
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−クロロ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体８６（６９０ｍｇ）、中間体１１６（５００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４１ｍｇ）およびエチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６６ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したものを室温で６時間攪拌した後、更に１６時間放置した。反応混合物を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム（８０ｍｌ）とに分配した。合わせた酢酸エチル抽出物を０．５Ｍ塩酸（２×６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、留去して、半固形生成物を得て、これをシリカ状でフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（最初は２：１、次第に酢酸エチルの濃度を増加させて１：１混合物を得る）を用いて精製し、標記化合物を白色粉末（３２８ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  シリカシクロヘキサンと酢酸エチルとの（１：１）混合物。Ｒｆ＝０．３。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３４９，ＭＨ+（計算値）＝３４９。（実験からは、中間体１１８も単離された）。
中間体１１８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−クロロ−ブト−３Ｚ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１１８を、中間体１１７のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の第二成分として単離した（上記参照）。標記化合物を白色粉末（２８４ｍｇ）として単離した。融点１６５〜１６７℃。
ＴＬＣ  シリカ  シクロヘキサンと酢酸エチルとの（１：１）混合物。Ｒｆ＝０．５５。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝３４９，ＭＨ+（計算値）＝３４９。
中間体１１９
上記中間体を、中間体１１２と同様な方法で調製した。
（Ｅ）−４−アゼピン−１−イル−ブト−２−エン酸エチルエステル
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝２１２，ＭＨ+（計算値）＝２１２。
中間体１２０
上記中間体を、中間体１１９から、中間体１１３と同様な方法で調製した。
（Ｅ）−４−アゼピン−１−イル−ブト−２−エン酸
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝１８４，ＭＨ+（計算値）＝１８４。
中間体１２１
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０４（０．４６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したものに、−７０℃で窒素下で１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃まで１５分間加熱した後、−７０℃まで再冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．３０ｍｌ）を加えた。１．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去した。残渣をシリカ状でフラッシュクロマトグラフィーを行ない、１：１酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出し、標記化合物を白色固形生成物（０．３４ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．４。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）＝３９８，ＭＮＨ4+（計算値）＝３９８。
中間体１２２
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１２１（０．３１ｇ）、１０％水酸化パラジウム／炭素（０．２４ｇ）、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）を水素下で３時間混合した。次いで、触媒をハイフロで濾別し、濾液を真空濃縮し、標記化合物を淡黄色固形生成物（０．２０ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ＝０．３６。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝２４７，ＭＨ+（計算値）＝２４７。
中間体１２３
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１１１（０．４６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したものに−７５℃で窒素下で、１Ｍヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍｌ）を加えた。溶液を５分間攪拌した後、０℃まで２５分間加熱した後、−７５℃に再冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．３０ｍｌ）を加えた。４．５時間後、飽和の塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を室温まで加熱した。水（１５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去した。シリカ上で、１：１酢酸エチル：シクロヘキサンを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーを行ない、標記化合物を白色固形生成物（０．４ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．４。
マススペクトル  ＭＮＨ4+（実測値）＝３９８，ＭＮＨ4+（計算値）＝３９８。
ＭＨ+（実測値）＝３８１，ＭＨ+（計算値）＝３８１。
中間体１２４
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１２３（０．３７ｇ）、１０％水酸化パラジウム／炭素（０．１１ｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を、水素化で５時間混合した。次に、触媒をハイフロで濾別し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×２０ｍｌ）および熱酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（０．２３ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（酢酸エチル）Ｒｆ＝０．０７。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝２４７，ＭＨ+（計算値）＝２４７。
中間体１２５
トランス−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
カリウムヘキサメチルジシラジドをトルエンに溶解したもの（０．５Ｍ，２５．５ｍｌ）を、中間体９（２．５０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解攪拌したものに−７８°で窒素下でシリンジで徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（３．３３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解したもので５分間かけて徐々に加えて処理した。反応混合物を−７８℃で更に２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）で反応を停止し、室温まで加熱した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を、激しく攪拌しながら加えた。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮し、黄色油状生成物を得た。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（最初は２：１、徐々に酢酸エチルの濃度を増加して１：１の溶媒比とする）を用いて溶出することによって精製し、標記化合物（α−およびβ−異性体の約１：１混合物）を白色ガム状生成物（２．４８ｇ）として得た。ＴＬＣ  シリカ  シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物  Ｒｆ＝０．４〜０．５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４０９，ＭＨ+（計算値）＝４０９。
中間体１２６
ｒｅｌ−（２Ｓ，３Ｓ）−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−［（Ｒ）−メトキシ−メトキシカルボニル−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２５（２．３５ｇ）、酸化銀（I）およびヨードメタン（１０ｍｌ）をアセトニトリル（１２０ｍｌ）中で混合したものを攪拌し、還流温度で２２時間加熱し、４時間後に更にヨードメタン（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、黄色ガラス状生成物を得た。シリカ状でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（最初は３：１で、酢酸エチルの濃度を徐々に増加して、最終的に１：１混合物とする）で溶出し、標記化合物を無色ガラス状生成物（０．７０ｇ）として得た。相当するα−アノマー（０．９５ｇ）も、この実験から単離された。ＴＬＣ  シリカ  シクロヘキサンと酢酸エチルとの（１：１）混合物  Ｒｆ＝０．４７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４２３，ＭＨ+（計算値）＝４２３。
中間体１２７
ｒｅｌ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−［（Ｒ）−メトキシ−メトキシカルボニル−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２６（６８０ｍｇ）と４．０モル塩化水素のジオキサン溶液（５ｍｌ）の溶液を、室温で２．０時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と１．０モル炭酸ナトリウム（１２ｍｌ）に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮し、標記化合物を淡黄色ガム状化合物（４７５ｍｇ）として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝３２３，ＭＨ+（計算値）＝３２３。
中間体１２８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−メトキシ−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化第三ブチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解したもの（１．０モル，５．０ｍｌ）を、中間体１２７（４７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解攪拌したものに、０〜５°（両冷却とも氷／水）で徐々に加えた。反応混合物を攪拌し、１５°まで２時間加熱した後、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮し、ガム状化合物を得た。シリカ状でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出すると、標記化合物を白色結晶（１６８ｍｇ）として得た。ＴＬＣ  シリカ  酢酸エチルＲｆ＝０．２９。
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝２９１，ＭＨ+（計算値）＝２９１。
中間体１２９
トランス−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（メトキシカルボニル−メチルスルファニル−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体９（３．９７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）と無水のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（１０ｍｌ）に−５５℃で窒素下で溶解攪拌したものに、１Ｍ塩化第三ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）を加え、続いて１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を４０分間かけて滴加した。生成する溶液を−５５℃で０．５時間攪拌し、メチルスルフィド（５ｍｌ）で処理し、−２６℃に到達した後、−４０℃に冷却し、氷酢酸（３ｍｌ）を加えた。生成する混合物を−１０℃まで加熱し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（２×２００ｍｌ）、０．５Ｍ塩酸水溶液（２００ｍｌ）および塩水（２×２００ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮し、ガム状生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル（８５：１５）で溶出して画分を得て、これを真空濃縮し、標記化合物（９９７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル８５：１５）Ｒｆ０．５７。
中間体１３０
トランス−３−アミノ−２−（メトキシカルボニル−メチルスルファニル−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２９を４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（９ｍｌ）に溶解したものを、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮し、標記化合物を透明油状生成物（７４９ｍｇ）として得た。
中間体１３１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−メチルスルファニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３０（７２５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解攪拌したものに、０℃で窒素下で、１Ｍ塩化第三ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（７ｍｌ）を加えた。生成する混合物を０℃で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液（７ｍｌ）で処理した。生成物を約１／３の容積まで真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮し、ガム状生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝３０７，ＭＨ+（計算値）＝３０７。
中間体１３２
上記中間体を、中間体８６から、中間体１１５と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−４−［３−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−オキソ−（Ｅ）−プロペニル］−ベンズアルデヒド
融点＝２０１〜２０４℃。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４０５，ＭＨ+（計算値）＝４０５。
中間体１３３
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体３４（１．２１３ｇ）とブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（３．７ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に窒素下で溶解攪拌したものに、ピペリジンプロピオン酸（１．１５ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ）を加えた。混合物を２０時間攪拌した後、溶媒を真空留去し、黄／灰色結晶性固形生成物を得た。固形生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無極性不純物が溶出するまで５０：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニアで溶出した後、２５：８：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／０．８８０ＮＨ3で溶出した。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、標記化合物を白色のカリカリしたフォームとして得た。収率＝２．２１４ｇ。ＴＬＣ  シリカプレート，５０：８：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／０．８８０ＮＨ3Ｒｆ＝０．１３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝３０８，ＭＨ+（計算値）＝３０８。
中間体１３４
上記中間体を、中間体３４から、中間体１３３と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、融点７８〜７９．５℃。
中間体１３５
上記中間体を、中間体３４から、実施例８と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．１９。
中間体１３６
ｒｅｌ−４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
中間体８６（１００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１０ｍｇ）および４−カルボキシベンズアルデヒド（７９ｍｇ）を加えた後、２２℃で２２時間攪拌した。溶媒を、混合物から真空留去し、ガム状残渣を２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空留去して、黄色ガム状生成物を得た。ガム状生成物をMerck 9385シリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去して、標記化合物を白色フォーム（１４８ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（シリカプレート、９：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．６０、ＵＶ，ＫＭｎＯ4で可視化。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝３７９，ＭＨ+（計算値）＝３７９。
中間体１３７
上記中間体を、中間体８６から、中間体８７と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−３−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド  ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；１９：１）Ｒｆ０．３。
中間体１３８
上記中間体を、中間体１３６から、中間体１７３と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−４−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．４０。
中間体１３９
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６（２４６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ）で処理し、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４０３ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固形生成物を得た。これをアセトニトリルで粉砕し、濾過して、標記化合物を白色固形生成物（１８１ｍｇ）として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４９８，ＭＨ+（計算値）＝４９８。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．２３。
中間体１４０
上記中間体を、中間体８６から、中間体１３９と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン  ＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル；１４：１）Ｒｆ０．５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４９７／４９８，ＭＨ+（計算値）＝４９７／４９８。
中間体１４１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブロモメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体８６（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ）で処理した後、４−（ブロモメチル）ベンゾイルクロリド（２２７ｍｇ）で処理した。反応混合物を、一晩攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色ガム状生成物を得た。これを、シリカ上でクロマトグラフィーを行ない、酢酸エチル：ヘキサン；１：１で溶出し、標記化合物を白色固形生成物（２８７ｍｇ）として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４４４，ＭＨ+（計算値）＝４４４。
中間体１４２
上記中間体を、中間体８６から、中間体８７と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−５−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−フラン−２−カルバルデヒド
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝３８６，ＭＨ+（計算値）＝３８６。
中間体１４３
上記中間体を、中間体８６から、中間体１１５と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−４−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル；１：１）Ｒｆ０．２７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝５００，ＭＨ+（計算値）＝５００。
中間体１４４
（２−シクロプロピル−１−エトキシ−（Ｅ）−ビニルオキシ）−トリメチル−シラン
ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解したもの（１．６Ｍ，２６ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（６．２ｍｌ）を−２５℃以下で窒素下でテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解したものに攪拌しながら加えた。３０分後、混合物を−７５℃に冷却し、エチルシクロプロピルアセテート（４．５ｇ）を、温度を−６５℃以下に保持しながら滴加した。次に、混合物を−７５℃以下に３時間保持した後、クロロトリメチルシラン（３．８ｍｌ）を−６５℃以下で加えた。反応を室温まで加熱した後、蒸発乾固した。残渣をヘキサンと混合して、濾過した。濾液を蒸発させて橙色油状生成物として、真空留去して、標記化合物を透明な可動性液体として得た。沸点８０〜８２℃，３×１０-2バール。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２０１，ＭＨ+（計算値）＝２０１。
中間体１４５
トランス−２−（シクロプロピル−エトキシカルボニル−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１４４（２．５ｇ）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解したものを、中間体８１（２．０ｇ）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に窒素下で溶解したものに０℃で攪拌しながら加えた。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（４ｍｌ）を滴加し、反応を更に１時間攪拌した。反応を１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で停止した。水相を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、標記化合物を黄色油状生成物（３．１ｇ）として得て、これを下記の調製に精製することなく用いた。
中間体１４６
トランス−３−アミノ−２−（シクロプロピル−エトキシカルボニル−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
粗製の中間体１４５（３．１ｇ）を炭酸カリウム水溶液（９．３ｇ／３０ｍｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）に混合したものを、還流温度で１６時間加熱した。混合物を冷却し、有機層を分離し、蒸発させて、油状生成物を得た。油状生成物を１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）とエーテル（５０ｍｌ）に分配した。有機相を１Ｍ塩酸（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた水溶液をエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、固形炭酸ナトリウムを攪拌しながら徐々に添加してｐＨ９まで塩基性にした。次に、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空留去し、標記化合物を粘稠な黄色油状生成物（１．３ｇ）として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝３４７，ＭＨ+（計算値）＝３４７。
中間体１４７
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−シクロプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化第三ブチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解したもの（１．０Ｍ，１１．２５ｍｌ）を、窒素雰囲気下で中間体１４６（１．２ｇ）をＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチレンジアミン（１３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）の混合物に４〜５℃で溶解したものに滴加した。２時間後に、冷却を停止し、反応温度を周囲温度にした。第二の量（３ｍｌ）の塩化第三ブチルマグネシウムを、室温で４時間で滴加した。更に２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、反応混合物を塩酸でｐＨ１〜２まで酸性にした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色ペーストとして、これを酢酸エチルで粉砕して、標記化合物を含む微細に分割した白色固形生成物（０．３ｇ）を得た。融点１４１〜１４９℃。酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を溶離剤としてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（０．２ｇ）を固形フォームとして得た。
中間体１４８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−６−シクロプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウムヘキサメチルジシラジドをテトラヒドロフラン（１．０Ｍ，０．１ｍｌ）に溶解したものを、−７５℃で中間体１４７（０．２５ｇ）を窒素下でテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解攪拌したものに滴加した。反応を−７５℃で５分間攪拌した後、約０℃で２５分間攪拌し、−７５℃に再冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．２４ｇ）を滴加し、反応を約−７５℃で１．５時間攪拌した。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を順次加えた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、透明フィルム状生成物を得た。これを、酢酸エチルとヘキサン（１：２）を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を白色固形生成物（０．２１ｇ）として得た。融点１４４〜１４９．５℃。
中間体１４９
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４８（０．２１ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解したものを、予備還元した含水の２０％水酸化パラジウム／炭素（Pearlman触媒）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に混合したものに加えた。混合物を、水素雰囲気下にて室温で１．５時間激しく攪拌した（水素吸収量１７ｍｌ）。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、標記化合物を白色結晶性固形生成物（０．１３ｇ）として得た。融点１３７〜１４４℃。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２４５，ＭＨ+（計算値）＝２４５。
中間体１５０
２Ｒ−第三ブチルカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−酪酸
（Ｒ）−メチオニンを１，４−ジオキサン（１０００ｍｌ）および１．２５Ｍ  ＮａＯＨ（１３３０ｍｌ）に懸濁したものを攪拌して、６℃まで冷却した後、ジ第三ブチルジカーボネート（３８４ｇ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）に溶解したものを一度に加えた。冷却槽を外して、反応を３．５時間攪拌した。１，４−ジオキサンを混合物から真空留去した後、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加え、続いて１Ｍ  ＫＨＳＯ4（１７００ｍｌ）を加えた。混合して、相を分離した後、水相を更に酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去し、標記化合物（４４９ｇ）を幾らかの酢酸エチルを含む淡黄色油状生成物として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２５０，ＭＨ+（計算値）＝２５０。
中間体１５１
（１Ｒ−カルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル）−カルバミン酸第三ブチルエステル
中間体１５０（４２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）に溶解し、ピリジン（６３．２ｍｌ）を加えた。ジ第三ブチルジカーボネート（４０２．２ｇ）を滴加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。炭酸水素アンモニウム（１４５．７ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１０００ｍｌ）を混合物に加えた後、酢酸エチル（１０００ｍｌ）と塩水（２５０ｍｌ）を加えた。混合物を激しく攪拌し、分離した。水相を酢酸エチル（２×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０００ｍｌ）、希硫酸（２×７５０ｍｌ）［３８ｍｌ濃硫酸と１６００ｍｌ水から調製］、水（３×７５０ｍｌ）および塩水（１０００ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して、白色固形生成物を得た。この固形生成物をジエチルエーテル（１２００ｍｌ）で粉砕し、濾別し、真空乾燥して、標記化合物を白色粉末（２６５ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（酢酸エチル：シクロヘキサン；１：１）Ｒｆ０．２５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝２４９，ＭＨ+（計算値）＝２４９。
中間体１５２
（２Ｒ−第三ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−ブチリル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解したもの（２．５Ｍ，９９２ｍｌ）を、中間体１５１（３０８ｇ）をテトラヒドロフラン（２０００ｍｌ）に溶解し、攪拌冷却したものに、−６５〜−７２℃の温度を保持するような速度で一定の速度で加えた。１時間２０分後、ベンジルクロロホルメート（２１１ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解したものを４５分間かけて温度を−６０℃以下に保持しながら一定速度で加えた。反応を−７０℃以下に再冷却し、その温度に１．５時間保持した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍｌ）で停止した。温度を−４０℃に上昇させ、一低速度で＋１０℃まで上昇させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出下。合わせた有機層を塩水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空留去して、標記化合物を透明な淡黄色の粘稠な油状生成物（５６０ｇ）として得た。この物質を、更に精製することなく用いた。
マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４００，ＭＨ+（計算値）＝４００。
中間体１５３
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３Ｒ−第三ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ブチル）−ジメチルスルホニウムヨーダイド
ヨウ化メチル（８７５ｇ）を、中間体１５２（５５８ｇ）をアセトン（８７５ｍｌ）に溶解したものを室温で窒素下で攪拌しながら加えた。反応を暗所で３日間攪拌した後、氷槽で４時間冷却した。生成する淡黄色結晶性懸濁液を濾過して、フィルターパッドを冷（０℃）アセトン：エーテル（１：９，１０００ｍｌ）で洗浄した。生成する白色固形生成物を乾燥し、標記化合物を白色結晶性固形生成物（５５９ｇ）として得た。融点１２１〜１２６℃。
中間体１５４
（Ｒ）−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１５３（５１０ｇ）をアセトニトリル（２６００ｍｌ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（粉末状に粉砕，５５ｇ）を加えた後、Dowex 2X8 -400樹脂（水酸化物型，６４０ｇ）を加えた。混合物を３．５時間激しく攪拌した。更に、樹脂（６０ｇ）を３．５時間目に加え、更に追加量の樹脂（６０ｇ）を５時間目に加えた。６時間の総反応時間の後、混合物を濾過し、樹脂を焼結製品上でアセトニトリル（１０００ｍｌ）で洗浄した。アセトニトリルを真空留去して、黄褐色固形生成物（３６０ｇ）を得た。これを、熱酢酸エチル（１５００ｍｌ）に溶解し、熱溶液を濾過した。濾液を約８００ｍｌまで濃縮した後、シクロヘキサン（１５００ｍｌ）で希釈した。混合物を蒸気浴上で加熱して、総ての固形生成物を溶解した（酢酸エチル５０ｍｌを加えて、完全に溶解させた）。溶液を冷却して、室温に３日間放置した。結晶化した生成物を濾過して、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：３，４００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を白色板状生成物（２１７．５ｇ）として得た。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（酢酸エチル：シクロヘキサン；１：１）Ｒｆ０．５５。
マススペクトルＭＮＨ4+（実測値）＝３５２，ＭＮＨ4+（計算値）＝３５２。
中間体１５５
（Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
中間体１５４（２１５ｇ）を１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）に懸濁し、塩化水素／１，４−ジオキサン（４Ｍ，８００ｍｌ）で室温で処理した。白色沈澱が１０分後に形成し、これは、反応が進行するにつれて非常に粘稠になった。４５分の総反応時間の後、更に１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）を加えた。２．５時間の総反応時間の後、揮発成分を真空留去し、白色固形生成物（１９６ｇ）として標記化合物を得た。ＴＬＣ（エタノール：ジクロロメタン：アンモニア；８：１００：１）Ｒｆ０．５。
マススペクトルＭＮＨ4+（実測値）＝２５２，ＭＮＨ4+（計算値）＝２５２。
実施例の調製
実施例１
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ，７．３ｍｌ）を、中間体１３（２．０ｇ）を窒素下で−７０℃（ＣＯ２／アセトン浴）に冷却した乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解したものに加えた。−７０℃で１０分間攪拌した後、冷却浴を氷浴に代えて、混合物を更に２５分か攪拌した。混合物を−７０℃で再冷却した後、２−ナフチルスルホニルクロリド（１．８１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解したものを滴加した。混合物を−７０℃で更に３時間攪拌した。反応を水（８ｍｌ）で停止し、５℃で更に水を加えた後、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空留去し、黄色固形生成物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（Merck 9385シリカ）によって精製し、エーテルで抽出して、標記化合物を白色固形生成物（２．３８５ｇ）として得た。
ＴＬＣ（シリカプレート，エーテル）Ｒｆ＝０．５３。融点＝１５８．５〜１５９．５℃。
実施例２
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１４（０．５ｇ）、１−ピペリジンプロピオン酸（２６３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２５．７ｍｇ）および１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３２０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５８ｍｌ）を加え、生成する混合物を室温で１８時間攪拌した。
混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水相を更に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
溶媒を真空留去して、黄色ガム状生成物をえた。フラッシュクロマトグラフィー（Merck，ＳｉＯ2，9385）により、酢酸エチル：トリエチルアミン（１００：１）で溶出し、白色フォームを得た。フォーム（２００ｍｇ）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、エーテル性１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を加えた。溶媒を真空留去し、残渣をエーテル（３０ｍｌ）で粉砕し、真空乾燥して、標記化合物（１９０．２ｍｇ）を得た。融点＝２３０°〜２３４℃（分解）。
ＴＬＤ  ＳｉＯ2（遊離塩基）酢酸エチル：メタノール（２：１）Ｒｆ＝０．２８。
実施例３，３０，５４，５６，５７および５９
上記実施例を、実施例２と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４および中間体１５から調製、白色結晶性固形生成物（３３．７ｍｇ）、融点＝１６１°〜１６３℃，ＴＬＣ，ＳｉＯ2，酢酸エチル：トリエチルアミン（１００：１）Ｒｆ＝０．２３。（実施例３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体２６および３−ピペリジニノプロパン酸から調製。ＩＲ（ＭｅＯＨ）νmax１７５２ｃｍ-1（実施例３０）
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体６９から調製、クリーム色固形物、キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD-Hカラム、溶離剤系  プロパン−２−オール：トリエチルアミン：ヘプタン；２０：１：７９、流速＝１ｍｌ／分）。保持時間＝１６．４分、＞９９％ｅｅ（実施例５４）。
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピルヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体７０から調製、クリーム固形物、、キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD-Hカラム、溶離剤系  プロパン−２−オール：トリエチルアミン：ヘプタン；２０：１：７９、流速＝１ｍｌ／分）。保持時間＝１３．９分、＞８１％ｅｅ（実施例５６）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２−（Ｅ）−エノイル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体２６および（Ｅ）−４−ピペリジン−１−イル−ブト−２−エン酸、淡黄色粉末、ＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア；１００：８：１）Ｒｆ０．４３。マススペクトルＭＨ+（実測値）３９８，ＭＨ+（計算値）３９８（実施例５７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−アゼピン−１−イル−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体２６および６−アゼピン−１−イル−ヘキサン酸から調製、白色固形物、ＴＬＣ（酢酸エチル：アンモニア；９５：５）Ｒｆ０．３１。マススペクトルＭＨ+（実測値）４４２，ＭＨ+（計算値）４４２（実施例５９）
実施例４，５３および５５
上記実施例は、実施例１と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体２４から調製、白色固形物、ＴＬＣ（ジエチルエーテル）Ｒｆ０．４７、融点＝１５５．５〜１５６．５℃（実施例４）
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−アリル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体６８から調製、白色固形物、キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD-Hカラム、溶離剤系  プロパン−２−オール：トリエチルアミン：ヘプタン；５：３：９２、流速＝１ｍｌ／分）。保持時間＝３２．３分、＞９９％ｅｅ。［ａ］20D（Ｎａランプ，５８９ｎｍ）＋６６．８°（ｃ＝５，ＣＨＣｌ3）（実施例５３）
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体６７から調製、白色固形物、キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD-Hカラム、溶離剤系  プロパン−２−オール：ヘプタン；１：９、流速＝１ｍｌ／分）。保持時間＝３９．４分、８６％ｅｅ。［ａ］20D（Ｎａランプ，５８９ｎｍ）−５２．８°（ｃ＝５，ＣＨＣｌ3）（実施例５５）
実施例５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−エチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体２５（５０ｍｇ）、１−ピペリジン−プロピオン酸（２７ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ）の混合物を、室温でジクロロメタン（３ｍｌ）中で１８時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去して、黄色固形生成物を得た。この残渣を、シリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーによってメタノール：酢酸エチル（２：３）を溶離剤として用いて精製し、遊離塩基を得た。遊離塩基をジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中で攪拌し、１．０Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（３００ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、溶媒を真空留去し、油状残渣をエーテル（２０ｍｌ）に溶解した後、溶媒を真空留去し、標記化合物を無色のパリパリしたフォームとして得た。ＴＬＣ（２：３メタノール：酢酸エチル）Ｒｆ０．２０、融点１７３．５〜１７５．５℃。
実施例６
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボベンジルエステル
中間体１３（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下で−７０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシリルアミド（１Ｍ／ＴＨＦ，２．１７ｍｌ）を加え、混合物を−７０℃で６分か攪拌した。ドライアイス／アセトン浴を除き、氷／水浴に代えて、反応混合物を０℃まで加熱し、２０分間攪拌した。反応混合物を−７０℃まで再冷却し、メタンスルホニルクロリド（４７９ｍｇ）を加え、反応を１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、室温まで加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、淡黄色ガム状生成物を得た。これを、シリカ上でクロマトグラフィー処理を行ない（酢酸エチル：ヘキサン；１：２で溶出）、標記化合物を白色固形生成物（５２７ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（１：２，酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．１７，融点９２〜９４℃。
実施例７
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（２８ｍｇ）を、中間体２６（３２ｍｇ）とトリエチルアミン（４４ｍｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に窒素下で溶解したものに加えた。合わせた有機抽出物を希（８％）重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、ベージュ色固形生成物を得た。これを、エーテル／ヘキサンで粉砕し、濾過して、標記化合物を黄褐色固形生成物（４０ｍｇ）として得た。
融点１９２〜１９３℃、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９５：５）Ｒｆ０．２７。
実施例８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２７（３８ｍｇ）を、中間体２６（３０ｍｇ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に窒素下で溶解攪拌したものに加えた。３時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、クリーム色固形物を得た。これをシリカ上でクロマトグラフィーを行ない（酢酸エチル：メタノール，１００：０→９９：１で溶出）、標記化合物を白色固形物（２６ｍｇ）として得た。融点１３５℃（分解）。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．１２。
実施例８ａ
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
実施例８（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化水素ガスを溶液に２分間通じた。１時間放置した後、溶媒を留去して、白色固形生成物を得た。これをエーテルで粉砕し、濾過して、標記化合物を白色固形生成物（５５ｍｇ）として得た。融点＝７２〜７４℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νmax１７５１，１３５３，１１５６ｃｍ-1。
実施例９，１０，１１，１２，１３，１４，２６，２７，３１，３２，３６
上記試料を、実施例８（および適宜８ａ）と同様な方法で作成した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６および中間体２８から調製、白色固形生成物、融点１９９〜２００℃（分解）、ＴＣＬ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．４（実施例９）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−スルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
中間体２６および中間体３０から調製、ベージュ色固形生成物、融点１２８〜１３０℃、マススペクトルＭＨ+（実測値）４５１，ＭＨ+（計算値）４５１（実施例１０）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−モリホリン−４−イル−ブタン−１−スルホニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４および中間体３２から調製、白色固形生成物、融点１８０〜１８２℃（分解）、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９９：１）Ｒｆ０．４６（実施例１１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４および中間体２７から調製、融点１８９〜１９２℃、ＴＬＣ（酢酸エチル：メタン；９：１）Ｒｆ０．３２（実施例１２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４および中間体２８から調製し、標記化合物を白色固形生成物として得た。融点２０２〜２０３℃、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．１（実施例１３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−スルホニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４および中間体３０から調製、白色固形生成物、融点１８６〜１８７℃、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．２（実施例１４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１，４−ビス−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６およびメタンスルホニルクロリドから調製、白色固形生成物、融点２０５〜８℃、ＴＬＣ（１９：１酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．６０（実施例２６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルメタンスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６および中間体４２から調製、白色固形生成物、融点１８０〜２１０℃（分解）、ＴＬＣ（１９：１酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．３１（実施例２７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−メタンスルホニル−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体３３およびメタンスルホニルクロリドから調製、クリーム色固形生成物、融点１８５〜７℃、ＴＬＣ（１９：１酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．６８（実施例３１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−［ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルメタンスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体３３および中間体４２から調製、白色固形生成物、融点１７５〜６℃、ＴＬＣ（１９：１酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．４０（縞状）（実施例３２）ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体３３および中間体２７から調製、ＴＬＣ  ＳｉＯ2（メタノール：ジクロロメタン；１：９）Ｒｆ０．６４、融点＝１４６〜１４８℃（実施例３６）
実施例１５
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（９６ｍｇ，６０％鉱油溶液）を、中間体１３（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に窒素下で溶解した冷溶液（氷浴）に加えた。３０分後、１−ナフタレンスルホニルクロリド（５４２ｍｇ）を加え、混合物を室温まで加熱し、５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を８％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固形生成物を得た。これを、シリカ上でクロマトグラフィーを行ない（ＣＭで溶出した後、エーテルで溶出し、次いで酢酸エチルで溶出）、標記化合物を得た。
ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．７６。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６９（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．７３〜７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｓ），５．４２〜５．７０（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｂｒ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｔ），２．７８〜２．５７（４Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ）。
実施例１６
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［４−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
中間体３３およびＮ−第三ブチル−カルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸［S.I. Klein and B.F.Molino,米国特許第５，０６４，８１４号公報］から、実施例２９と同様な方法で調製して、標記化合物を得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（エーテル）Ｒｆ０．４，マススペクトルＭＨ+（実測値）５７０，ＭＨ+（計算値）５７０。
実施例１７
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−（ピペリジン−４−カルボニル−カルボニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オントリフルオロアセテート
実施例１６（３７ｍｇ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／エーテルで粉砕し、白色固形生成物を得た。固形生成物を濾過し、風乾して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
融点１８５〜１８８℃（分解）、ＩＲ（ＣＨＣｌ3）νmax３４００〜２５００，１７５８，１６７３，１１３８ｃｍ-1。
実施例１８，２０，２１
上記実施例を、実施例１５と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３およびダンシルクロリドから調製、黄色油状生成物、ＴＬＣ（１：２，酢酸エチル：ヘキサン）０．１７，マススペクトルＭＨ+（実測値）５３４，ＭＨ+（計算値）５３４（実施例１８）
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ））−６−アリル−５−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３および２−クロロスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン［Chem. Abstr. W. Schenlz, H.U. Blank, F. Hagedorn, W. Evertz, ドイツ国特許１９７９ＤＥ２７４３５４０  ７９０４０５号公報］、白色固形生成物、ＴＬＣ（３：１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０．２４。
分析
実測値：  Ｃ，６５，４３；Ｈ，５．９４；Ｎ，５５％。
Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：
Ｃ，６５．５７；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．６６％（実施例２０）
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−５−オキソ−４−フェニルメタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３およびベンジルスルホニルクロリドから調製、油状生成物、ＴＬＣ（１：３酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．３７。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）１７５３，１７０３，１３６３，１１３６ｃｍ-1（実施例２１）
実施例１９
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−ベンジルスルファモイル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（０．０３４ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．００７ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）を、窒素下で室温で混合した。５分後、温度を０℃まで３０分間低下した後、−７０℃まで低下し、塩化スルフリル（９ｍｌ）を加えた。２時間後、混合物を室温まで加熱し、ベンジルアミン（２５ｍｌ）を加えた。３０分後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加えて、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ塩酸、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去した。シリカ（Merck 9385）上でエーテルを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行ない、標記化合物を白色固形生成物（０．００３ｇ）として得た。ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．２１。マススペクトルＭＨ+（実測値）４５８，ＭＨ+（計算値）４５８。
実施例２２
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−メタンスルホニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４（０．０１９６ｇ）と塩化メシル（０．００７ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解したものを、窒素下で室温にて１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ）を加え、攪拌を２４時間継続した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と希塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、固形生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Merck 9385）により酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物を白色固形生成物（０．００９ｇ）として得た。融点２５７〜２６０℃、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．４５。
実施例２３
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルメタンスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４（０．０２１ｇ）と中間体４２（０．０２３ｇ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解したものを、周囲温度で窒素下で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ）を加え、混合物を更に１８時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、固形生成物を得た。これを、シリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサンを、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（９９：９９：２）へと増加する溶離剤（１：１）として用いて、精製し、標記化合物を白色固形生成物（０．０２４ｇ）として得た。
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５９８，ＭＨ+（計算値）５９８。
実施例２４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−アセトン−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４および塩化アセチルから、実施例２８と同様な方法で調製し、標記化合物を白色固形生成物として得た。
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．１５。
ＩＲ（ＫＢｒ）νmax３４３６，１７６７，１３６２，１３３８，１１６５，１１３３ｃｍ-1。
実施例２５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミン−ブチリル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４と４−ジメチルアミノ酪酸から、実施例２９と同様な方法で調製し、標記化合物を白色固形生成物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．０５〜７．９０（４Ｈ，ｍ），７．７３〜７．６（２Ｈ，ｍ），３．９４〜３．７７（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｔｄ），３．２４（１Ｈ，ｔ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｔ），２．２８（４Ｈ，ｑ），２．２（６Ｈ，ｓ），２．１〜０．９４（５Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
実施例２８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−アセチル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６（０．０２３ｇ）、トリエチルアミン（１８ｍｌ）および塩化アセチル（７．３ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中で混合したものを、室温で窒素下で１時間攪拌した。ジクロロメタンを真空留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、標記化合物を白色固形生成物（０．０１７ｇ）として得た。
ＴＬＣ（１９：１酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．４７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）２８９，ＭＨ+（計算値）２８９。
実施例２９
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６（０．０３８ｇ）、３−ピペリジノプロパン酸（０．０３０ｇ）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４２ｇ）およびジクロロメタン（２．６ｍｌ）を、室温で窒素下で２４時間混合した。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残渣を、シリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７：３酢酸エチル：メタノールで溶出し、標記化合物を無色油状生成物（０．０４８ｇ）として得た。ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．１９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６。
実施例３３
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−フェニル−（Ｅ）−エテンスルホニル）−４−フェニルメタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体３５（０．０４８ｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）を窒素下で冷却し（０℃）、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁液）（０．０２２ｇ）を加えた。懸濁液を０℃で５５分間攪拌し、次いでトランスｂ−スチレンスルホニルクロリド（０．１０４ｇ）加えた。４．７５時間攪拌して溶液を室温まで加熱した後、反応を水で停止した。混合物を希塩化ナトリウム（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％塩化リチウム（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、黄色固形生成物を得た。これを、シリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物を白色固形生成物（０．００３２ｍｇ）として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８９，ＭＨ+（計算値）４８９。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７５〜７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｑ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８０〜１．１４（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
実施例３４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−フェニル目炭化水素に−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体３５（０．０５２ｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）を窒素下で冷却し（０℃）、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁液）（１２ｍｇ）を加えた。懸濁液を０℃で５５分間攪拌し、次いで２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１８４ｇ）を加えた。３．７５時間攪拌して溶液を室温まで加熱した後、反応を水で停止した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と希塩化ナトリウム（１５ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、黄色固形生成物を得た。これを、シリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離剤として用いて精製し、標記化合物を白色固形生成物（０．００１９ｍｇ）として得た。融点２２１〜２２４℃、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．６６。
実施例３５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−エチル−４−（３−モルホリン−４−イル）−プロパン−１−スルホニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンメゾ−タルトレート
中間体２７（６１ｍｇ）、中間体２５（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（６７ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中で混合したものを、室温で窒素下で攪拌した。１８時間後、混合物を水（１０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去し、淡黄色固形生成物を得た。固形生成物をシリカ（Merck 9385）上でフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール：酢酸エチル（１：４）を溶離剤して用いて精製し、遊離塩基を得た。遊離塩基を得たの（５ｍｌ）に溶解し、Ｄ，Ｌ−酒石酸（１４．８ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解したものを攪拌しながら加えた。３０分後、溶媒を真空留去し、固形残渣をエーテルで粉砕した。固形生成物を濾別し、真空乾燥し、標記化合物を白色固形生成物として得た。ＴＬＣ（１：４メタノール：酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４０、融点１５４．５〜１５５．５℃。
実施例３７
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（３−ジメチルスルファモイル−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（５０ｍｇ）、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルベンゼン−スルホニルクロリド（中間体２０）（５６ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（１０ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。２Ｍ水酸化カリウム（１００ｍｌ）を加え、生成する溶液を室温で攪拌した。５時間後、ＴＬＣは、出発材料が残っていないことを示していた。
混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、淡黄色ガム状生成物を得た。
エーテル：ヘキサン（５：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（9385）により、標記化合物を白色固形生成物（３８．２ｍｇ）として得た。融点＝７０°〜７５０℃。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（５：１）エーテル：ヘキサンＲｆ０．３４。
実施例３８
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（５０ｍｇ）、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５５ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１０ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。２Ｍ水酸化カリウム（０．１２５ｍｌ）を加え、生成する混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し、有機相を分離して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、無色ガム状生成物を得た。
エーテル：ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（9835）により、標記化合物を白色固形生成物（２８ｍｇ）として得た。
ＩＲνmax１７６２，１７０５，１５３８，１４３５，１３５４ｃｍ-1。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８６，ＭＨ+（計算値）４８６。
実施例３９
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチリル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン酒石酸塩
中間体１４（４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ）、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．６ｍｇ）および中間体１７（２３ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｍ炭酸カリウム（５０ｍｌ）とに分配し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（７００：５００：１）で溶出し、無色ガム状生成物（３４．７ｍｇ）を得た。これをエタノール（１ｍｌ）に溶解し、（ｄｌ）−酒石酸（１０．２ｍｌ）／エタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を真空で蒸発乾固した。残渣をエーテル（２０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物（３９．７ｍｇ）を白色固形生成物として得た。融点＝８４〜８６℃（フォーム）。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン７００：３００：１）Ｒｆ＝０．２１。
実施例４０
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン酒石酸塩
中間体１４と中間体１９から、実施例３９と同様な方法で調製し、標記化合物を白色固形生成物として得た。融点＝８５℃〜８６℃（フォーム）。ＴＬＣ  ＳｉＯ2（遊離塩基）酢酸エチル：メタノール（７：３）Ｒｆ＝０．１５。
実施例４１
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（０．０４ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解したものに、窒素下で０℃で水素化ナトリウム（０．００７ｇ）を加えた後、混合物を０．５時間攪拌した。次に、中間体４４（０．０５ｇ）を加えて、１時間放置した後、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、反応を２４時間放置した。反応を塩化アンモニウム（２０ｍｌ）で停止し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、白色固形生成物（８３ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出することによって精製し、白色固形生成物（０．０３７ｍｇ）を加えた。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて再結晶し、標記化合物（１７．３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2  ヘキサン：酢酸エチル，（４：１）Ｒｆ＝０．１７。
ＩＲ  νmax  ３１１３，１７６２，１７０４，１６０３，１１７２，１１３１ｃｍ-1
実施例４２
ｒｅｌ−（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アリル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に窒素下で溶解したものを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７．８ｍｇ）を加え、０．５時間攪拌した。次に、中間体４６（０．０４６ｇ）を加えた。１時間後、ジメチルホルムアミド１ｍｌを加えた。混合物を、２４時間放置した。反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）で停止し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去し、無色油状生成物（７０ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン：エーテル（１：１）で溶出して精製し、標記化合物を白色固形生成物（２５ｍｇ）として得た。融点＝１４６．３〜１４６．４℃。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2  エーテル／ヘキサン（１：１）Ｒｆ＝０．３１。
実施例４３
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−５−オキソ−４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（４４ｍｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解したものに、０℃で窒素下で、水素化ナトリウムの６０％鉱油懸濁液（７０ｍｇ）を加え、生成する混合物を３０〜４０分間攪拌した。２−フェニルエタンスルホニルクロリド［Sohmiya, Hajime et al., Japan. Chem. Lett., 1992,5, 891］をジメトキシエタン（１ｍｌ）に溶解したものを０〜５℃で加え、生成する混合物を室温まで一晩加熱した。反応を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）で停止し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に続いて、１Ｍ塩化リチウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空留去し、白色固形生成物（２００ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出して精製すると、油状生成物（３８ｍｇ）を得た。これを、ヘキサンで粉砕し、一晩放置して、白色固形生成物（３０ｍｇ）を得たが、これはＮＭＲによって分析したところ未だ不純であった。ヘキサンで更に粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（２５ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2  ヘキサン：酢酸エチル（４：１）Ｒｆ＝０．３１、
分析
実測値：Ｃ，６３．７；Ｈ，６．４；Ｎ，５．８％。
Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ，６４．１；Ｈ，６．０；Ｎ，６．０％。
実施例４４
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−５−オキソ−４−（２−フェニル−（Ｅ）−エテンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（５５ｍｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：テトラヒドロフランの混合物４：１（２．５ｍｌ）に溶解したものに、０℃で水素化ナトリウム（１４ｍｇ）を加えた。懸濁液を０℃で１．２５時間攪拌し、トランス−β−スチレンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ）を加えた。攪拌を２０時間継続し、混合物を徐々に室温に到達させた。ＴＬＣは、幾らかの出発ラクタムが残っていることを示していたので、溶液を再冷却し（０℃）、更に水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。１５分間攪拌した後、塩化スルホニル（９８ｍｇ）を加えた。更に２時間後、混合物を水で反応停止させ、希塩水と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去し、黄色油状生成物（１２０ｍｇ）を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出させて精製し、標記化合物を白色固形生成物として得た。
ＴＬＣ（ＳｉＯ2）エーテルＲｆ＝０．７４。
ＩＲ    νmax  ２９０３，１７５６，１７０３，１４５１，１１６１，１１３１ｃｍ-1。
実施例４５
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−４−ベンゼンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３（４９ｍｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと乾燥テトラヒドロフランの混合物４：１（２．５ｍｌ）に溶解したものに、０℃で水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を加えた。０℃で３０分後、ベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍｌ）を加え、混合物を更に４．５時間攪拌し、室温まで徐々に加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去し、黄色油状生成物（８５ｍｇ）を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出させて精製し、標記化合物を白色固形生成物（３７ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）ヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ＝０．３。
ＩＲ  νmax  ２９０４，１７５９，１７０４，１４５０，１３２６，１１３１ｃｍ-1。
実施例４６，４７および４８
上記実施例を、実施例２９と同様な方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６および３−モルホリノプロパン酸［K. Itoh, S, Sakai, Y. Ishii, J. Org. Chem., 1966, 31, 3948］、白色固形生成物、ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．２４，
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８８，ＭＨ+（計算値）３８８（実施例４６）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体２６および４３−モルホリノブタン酸［R.K. Razdan, T.b. Zitko, H.G.Pars, N.P. Plotnikoff, P.W. Dodge, A.T. Dren, J. Kyncl, P. Somani, J. Med. Chem., 1976, 19, 454］、無色油状生成物、ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．２７，
マススペクトルＭＨ+（実測値）４０２，ＭＨ+（計算値）４０２（実施例４７）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−プロピル−４−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体１４と３−（２−ピリジニル）−プロピオン酸［A. Alberola, M.F. Brana, An. R. Soc. Esp. Fis. Quim. Ser. B, 1967, 63, 683］から調製、淡褐色固形物、ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：メタノール）Ｒｆ０．６５。マススペクトルＭＨ+（実測値）４９２，ＭＨ+（計算値）４９２（実施例４８）。
実施例４９
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アリル−５−オキソ−４−（キノリン−８−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４７（０．２１２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８８ｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）を、室温で窒素下で２４時間攪拌した。溶媒を真空留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（３×２５ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去した後、シリカ（Merck 9385）でフラッシュクロマトグラフィーにより６０：４０ヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製して、標記化合物を無色油状生成物（０．０５０ｇ）として得た。
ＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０．２８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５０８，ＭＨ+（計算値）５０８。
実施例５０
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−５−オキソ−６−プロピル−４−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４９（０．０５０ｇ）、２０％水酸化パラジウム（０．０１５ｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を６時間水素化した。次に、残渣をシリカゲル9385上でフラッシュクロマトグラフィーにより４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物（０．０１２ｇ）を無色油状生成物として得た。
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ０．３９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９８，ＭＨ+（計算値）４９８。
実施例５１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（イソキノリン−５−スルホニル）−４−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体５２から、実施例５２と同様の方法で調製し、標記化合物を得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．１８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３８，ＭＨ+（計算値）４３８。
実施例５２
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−メタンスルホニル−３−プロピル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体５４（０．１８０ｇ，塩化ナトリウムが混入した粗製材料）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（０．０４９ｇ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）を、栓付きフラスコで室温で２時間混合した。次に、更にジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ）を加え、混合物を更に２４時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣をシリカ（Merck 9385）上でヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して精製した。標記化合物を、白色固形生成物（０．０１３ｇ）として得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン，２：１）Ｒｆ０．３１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３８，ＭＨ+（計算値）４３８。
実施例５８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（６−モルホリノ−４−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン２，３−ジヒドロキシスクシネート
中間体２６と６−モルホリノ−４−イル−ヘキサン酸から、実施例３９と同様の方法で調製し、標記化合物をクリーム色固形生成物として得た。
ＴＬＣ  （酢酸エチル：メタノール；６：４）Ｒｆ０．３１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３０，ＭＨ+（計算値）４３０。
実施例６０
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−アゼピン−１−イル−ヘキサノイル−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体８６から、実施例６１と同様の方法で調製し、標記化合物をクリーム色固形生成物として得た。
遊離塩基のデータ
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：アンモニア）Ｒｆ０．１４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４２，ＭＨ+（計算値）４４２。
実施例６１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体８６（０．０４ｇ）、ピペリジンプロパン酸（０．０２８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジン−ホスホニウムヘキサノイルフルオロホスフェート（０．０８３ｇ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）を、４時間混合した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空留去した後、シリカ9385上でフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル：メタノールで溶出し、油状生成物（４１ｍｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩化水素のエーテル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を留去し、固形生成物をジエチルエーテルで粉砕し、標記化合物（０．０４５ｇ）をクリーム状固形生成物として得た。
遊離塩基のデータ
ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：メタノール＋微量のアンモニア）Ｒｆ０．３１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６。
実施例６２
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
中間体８７（９８ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解攪拌したものに、氷酢酸（３４．５μｌ）、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８．２ｍｇ）に次いでピペリジン（３６μｌ）を加えた。生成する混合物を蒸留水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、黄色ガム状生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーでトリエチルアミン：酢酸エチル（３：９７）で溶出して精製して、画分を得て、これを真空濃縮し、白色フォームを得た。フォームをテトラヒドロフラン（１ｍｌ）とジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３００μｌ）を得た。溶媒を真空留去して、標記化合物を自由流動性の白色固形生成物（７６ｍｇ）として得た。
遊離塩基のデータ
ＴＬＣ  ８８：１０：２；酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミンＲｆ０．３２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４８，ＭＨ+（計算値）４４８。
実施例６３
ｒｅｌ−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）フェニル］−アセタミド
Ｎ−アセチルスルファニリルクロリド（８１ｍｇ）を、中間体２６の塩酸塩（７５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１８５ｍｌ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に窒素下で溶解攪拌したものに加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと塩水に分配した。有機層を分離し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、標記化合物を白色固形生成物（８６ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（９：１クロロホルム：メタノール）０．５３。
マススペクトルＭＮＨ4+（実測値）４６１，ＭＮＨ4+（計算値）４６１。
実施例６４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１０−モルホリン−４−イル−デカノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
中間体８９（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解攪拌したものに、酢酸（０．１ｍｌ）を加え、次いでモルホリン（２３μｌ）を加えた。溶液を２分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．３ｍｇ）を加え、生成する混合物を３０分間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。相を分離し、水相を更に酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空留去して、無色ガム状生成物を得た。ガム状生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９：１）で溶出して精製し、無色ガム状生成物を得た。これを、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、（ＤＬ）−酒石酸（２６ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解したものを加えた。溶液を蒸発乾固し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、標記化合物を白色フォーム（１０２．５ｍｇ）として得た。
ＭＨ+（実測値、サーモスプレー＋ｖｅ）＝４８６，ＭＨ+（計算値）＝４８６。
ＴＬＣ  ＳｉＯ2（９：１ジクロロメタン：エタノール）Ｒｆ＝０．４６。
実施例６５〜７２
上記実施例を、中間体８９から実施例６４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（１０−ジエチルアミノ−デカノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．２０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４７２，ＭＨ+（計算値）４７２（実施例６５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（１０−アゼピン−１−イル−デカノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．４５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９８，ＭＨ+（計算値）４９８（実施例６６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（１０−ジメチルアミノ−デカノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４４，ＭＨ+（計算値）４４４（実施例６７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［１０−（メチル−フェニル−アミノ）−デカノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５０６，ＭＨ+（計算値）５０６（実施例６８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［１０−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−デカノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
ＴＬＣ（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．２０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９９，ＭＨ+（計算値）４９９（実施例６９）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１０−ピペリジン−１−イル−デカノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ酒石酸塩
ＴＬＣ（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．３９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８４，ＭＨ+（計算値）４８４（実施例７０）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（１０−ピロリジン−１−イル−デカノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．４５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４７０，ＭＨ+（計算値）４７０（実施例７１）ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（１０−アゼチジン−１−イル−デカノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（５：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．４５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５６，ＭＨ+（計算値）４５６（実施例７２）
実施例７３〜８１
上記実施例を、中間体９０から実施例６４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキサノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．２３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１５，ＭＨ+（計算値）４１５（実施例７３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．５９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２８，ＭＨ+（計算値）４２８（実施例７４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（５０：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５４，ＭＨ+（計算値）４５４（実施例７５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−ジエチルアミノ−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１６，ＭＨ+（計算値）４１６（実施例７６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８８，ＭＨ+（計算値）３８８（実施例７７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．４５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４００，ＭＨ+（計算値）４００（実施例７８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキサノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
ＴＬＣ（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４３，ＭＨ+（計算値）４４３（実施例７９）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（６０：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．３３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５７，ＭＨ+（計算値）４５７（実施例８０）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ヘキサノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５０，ＭＨ+（計算値）４５０（実施例８１）
実施例８２〜８９
上記実施例を、中間体９１から実施例６４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ブチリル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
ＴＬＣ（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１５，ＭＨ+（計算値）４１５（実施例８２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．２４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８８，ＭＨ+（計算値）３８８（実施例８３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼチジン−１−イル−ブチリル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７２，ＭＨ+（計算値）３７２（実施例８４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３６０，ＭＨ+（計算値）３６０（実施例８５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼパン−１−イル−ブチリル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．２５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１４，ＭＨ+（計算値）４１４（実施例８６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチリル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（７：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．３５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４００，ＭＨ+（計算値）４００（実施例８７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−メチル−フェニル−アミノ）−ブチリル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２２，ＭＨ+（計算値）４２２（実施例８８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−メチル−フェニル−アミノ）−ブチリル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２２，ＭＨ+（計算値）４２２（実施例８８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ブチリル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．３５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６（実施例８９）
実施例９０〜９２
上記実施例を、中間体２６から実施例２と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．２８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３４６，ＭＨ+（計算値）３４６（実施例９０）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．３５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７４，ＭＨ+（計算値）３７４（実施例９１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（遊離塩基）（４：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．４８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１４，ＭＨ+（計算値）４１４（実施例９２）
実施例９３
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
３−ブロモプロピオニルクロリド（１４０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したものを、中間体２６（６０ｍｇ）とトリエチルアミン（１３５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解攪拌したものに徐々に加えた。反応混合物を室温で１．２５時間攪拌した後、ピロリジン（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したもので処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、室温で６日間放置し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を８％重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、ガム状生成物（１００ｍｇ）を得た。ガム状生成物をエーテルと酢酸エチルの（１：１）混合物（１２ｍｌ）に溶解したものを、激しく攪拌しながら４．０Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（０．２５ｍｌ）で処理し、懸濁液を得た。溶媒を傾瀉した。残渣を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した後、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、濃縮し、ガム状生成物（４２ｍｇ）を得た。ガム状生成物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解したものを攪拌し、０．４Ｍ塩化水素のエーテル溶液（０．７ｍｌ）で処理した。溶媒を傾瀉して、半固形生成物を得た。半固形生成物を酢酸エチル（２ｍｌ）中で粉砕した。溶媒を傾瀉し、残渣を真空で乾燥し、標記化合物（３１ｍｇ）を白色粉末として得た。融点１６０〜１６５℃。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７２，ＭＨ+（計算値）３７２。
微量分析
実測値：Ｃ，４９．８；Ｈ，７．３；Ｎ，１０．０１；Ｓ，７．５。
計算値：Ｃ，５０．０５；Ｈ，７．４；Ｎ，１０．３；Ｓ，７．９％。
実施例９４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
中間体９２（６０ｍｇ）と１−メチルピペラジン（２９ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解したものを、室温で４２時間攪拌し、更に１−メチルピペラジン（１５ｍｇ）を１８時間後に加えた。溶媒を真空留去した。残渣ガムをシリカ（Merck 9385）上でジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（１２５：１０：４）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーを行ない、ガム状生成物を得た。ガム状生成物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解したものを、攪拌しながら４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（０．１５ｍｌ）で処理した。溶媒を傾瀉し、残渣の固形生成物を真空乾燥し、標記化合物を白色粉末として得た（８３ｍｇ）。融点１４４〜１５０℃。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４０１，ＭＨ+（計算値）４０１。
ＴＬＣ  シリカ（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア１００：８：１）Ｒｆ＝０．１２。
実施例９５〜９７
上記実施例を、中間体２６から実施例２９と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブチラミド
マススペクトルＭＨ+（実測値）３４６，ＭＨ+（計算値）３４６。
ＩＲνmax１７４８，１６５３，１３５３，１１３９ｃｍ-1。
（実施例９５）
ｒｅｌ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アセタミド
ＴＬＣ（１９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３６０，ＭＨ+（計算値）３６０。
（実施例９６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−アゼチジン−１−イル−プロピオニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（遊離塩基）（１００：１０：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．１５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３５８，ＭＨ+（計算値）３５８。
（実施例９７）
実施例９８〜９９
上記実施例を、中間体９２から実施例９４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−［３−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩
ＴＬＣ（１００：１０：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．７５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２９，ＭＨ+（計算値）４２９。
（実施例９８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−アゼパン−１−イル−プロピオニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（遊離塩基）（１００：１０：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア）Ｒｆ０．６０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４００，ＭＨ+（計算値）４００。
（実施例９９）
実施例１００〜１０５，１０７〜１０８
上記実施例を、中間体２６から実施例２と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（ピペリジン−１−イル−アセチル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトル（遊離塩基）ＭＨ+（実測値）３７２，ＭＨ+（計算値）３７２。
（実施例１００）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ジエチルアミノアセチル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトル（遊離塩基）ＭＨ+（実測値）３６０，ＭＨ+（計算値）３６０。
ＩＲνmax１７４８，１６７３，１３５３，１１６１ｃｍ-1
（実施例１０１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ジエチルアミノアセチル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトルＭＨ+（実測値）３３２，ＭＨ+（計算値）３３２。
ＩＲνmax  １７２９，１６４４，１３６８，１１４５ｃｍ-1
（実施例１０２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−アセチル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトルＭＨ+（実測値）３９４，ＭＨ+（計算値）３９４。
ＩＲνmax  １７４８，１６７５，１３５５，１１４９ｃｍ-1
（実施例１０３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（アゼパン−１−イル−アセチル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６。
ＩＲνmax  １７４６，１６７２，１３５４，１１４９ｃｍ-1
（実施例１０４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８７，ＭＨ+（計算値）３８７。
ＩＲνmax  １７７９ｃｍ-1（実施例１０５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（モルホリン−４−イル−アセチル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトル（遊離塩基）ＭＨ+（実測値）３７４，ＭＨ+（計算値）３７４。
ＩＲνmax  １７８０ｃｍ-1（実施例１０７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（モルホリン−４−イル−アセチル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
マススペクトル（遊離塩基）ＭＨ+（実測値）３５８，ＭＨ+（計算値）３５８。
実施例１０９
上記実施例を、中間体９３から実施例１７同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−アミノアセチル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オントリフルオロアセテート
マススペクトルＭＨ+（実測値）３０４，ＭＨ+（計算値）３０４。
ＩＲνmax  １７４４，１６８０，１３６３，１１４７ｃｍ-1
実施例１１０
上記実施例は、中間体９４から実施例１７同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−メチルアミノアセチル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オントリフルオロアセテート
マススペクトルＭＨ+（実測値）３１８，ＭＨ+（計算値）３１８。
実施例１１１〜１１４，１２０
上記実施例を、中間体２６から実施例２９同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１−メチル−ピロリジン−２Ｓ−カルボニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
マススペクトルＭＨ+（実測値）３５８，ＭＨ+（計算値）３５８（実施例１１１）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８２，ＭＨ+（計算値）３８２（実施例１１２）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン（実施例１１３）。
ｒｅｌ−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセタミド
分析
実測値：Ｃ，４８．３５；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．８９；Ｓ，９．０３％。
Ｃ14Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ，４８．６８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．１６；Ｓ，９２８％（実施例１１４）。
ｒｅｌ−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−フェニル］−アセタミド、白色固形生成物、
ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム１：９）Ｒｆ０．５４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４０８，ＭＨ+（計算値）４０８（実施例１２０）。
実施例１１５
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−アゼピン−１−イル−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１０８（３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４７ｍｇ）６−アゼパン−１−イル−ヘキサン酸（３４ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）を、室温で攪拌した。４時間後、溶媒を真空留去し、生成する黄色ガム状生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配した。生成する有機層を水（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去し、粗製の黄色ガム状生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2Merck 9835）によりジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア溶液（１００：８：１）で溶出することによって精製し、白色結晶性固形物（５１ｍｇ）を得て、これを１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を白色固形物（４８ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（遊離塩基）（ＤＣＭ：エタノール：アンモニア７５：８：１）Ｒｆ０．４６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４２，ＭＨ+（計算値）４４２
実施例１１６
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１０８（３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ）、１−ピペリジンプロピオン酸（２５ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）を、室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を真空留去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を水（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去し、粗製の黄色ガム状生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2Merck 9835）により精製し、白色結晶性固形物を得て、これを１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を白色固形物（２９ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（遊離塩基）（ＤＣＭ：エタノール：アンモニア７５：８：１）Ｒｆ０．４９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６。
実施例１１７〜１１８
上記実施例を、中間体１１０から実施例１１５と同様の方法で調製した。
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−４−（６−アゼピン−１−イル−ヘキサノイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
円偏光二色性  λmax２０７．８ｎｍ（Δ−０．７９Ｍ-1ｃｍ-1）およびλmax２２５．２０７．８ｎｍ（Δ＋２．１５Ｍ-1ｃｍ-1）（ＭｅＣＮ）。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４２，ＭＨ+（計算値）４４２。
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−フロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
円偏光二色性  λmax２２３．８ｎｍ（Δ＋２．３１Ｍ-1ｃｍ-1）（ＭｅＣＮ）。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６。
実施例１１９
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
実施例１２２（４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５４ｍｇ）、ピペリジン（２４．０μｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を、室温で攪拌した。７２時間後、溶媒を真空留去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配した。水相をジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで塩酸（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去し、標記化合物を白色固形物（２２ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（６％メタノール：クロロホルム）Ｒｆ０．６５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９８，ＭＨ+（計算値）４９８。
実施例１２１
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
中間体１２２（５０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４４ｍｇ）、およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を、室温で１．５時間攪拌した後、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（２５μｌ）を加えた。１時間後、溶媒を真空留去し、生成する白色残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、粗製残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2Merck 9385）によって精製し、白色固形物（２９ｍｇ）を得た。この固形物を同様な実験からの材料と合わせて、１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を白色／黄色粉末（３６ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（遊離塩基）（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ１０：９０）Ｒｆ０．３７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５４１，ＭＨ+（計算値）５４１。
実施例１２２
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−安息香酸
中間体２６（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（６８０μｌ）、４−（クロロスルホニル）安息香酸（３５０ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を、室温で窒素雰囲気下で攪拌した。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（１２０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウムの水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、クリーム色粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィー（（ＳｉＯ2Merck 9385）によって精製し、アセトニトリル：酢酸：ジクロロメタン（５：１：９４）で溶出して生成し、標記化合物を白色結晶性固形物（２１３ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（１０％メタノール：ジクロロメタン）Ｒｆ０．４３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３１，ＭＨ+（計算値）４３１。
実施例１２３，１２７
上記実施例を、実施例１２２から実施例１２１と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−ベンズアミド塩酸塩、白色固形物。
ＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア７５：８：１）Ｒｆ０．５１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５０１，ＭＨ+（計算値）５０１。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
黄色固形物、ＴＬＣ（遊離塩基）（メタノール：クロロホルム６：９４）Ｒｆ０．３３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５１３，ＭＨ+（計算値）５１３。
実施例１２４〜１２６
上記実施例を、実施例１２２から実施例１１９と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、黄色固形物（実施例１２４）。
ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム６：９４）Ｒｆ０．４３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４４，ＭＨ+（計算値）４４４（実施例１２４）。
ｒｅｌ−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−ベンズアミド、白色固形物。
ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム６：９４）Ｒｆ０．４９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８７，ＭＨ+（計算値）４８７（実施例１２５）。
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、白色固形物。
ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム６：９４）Ｒｆ０．６５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５８，ＭＨ+（計算値）４５８（実施例１２６）。
実施例１２８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エン酸エチルエステル
中間体２６（４００ｍｇ）、フマル酸モノエチルエステル（３４６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解したものを、室温で１６時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（８％，４０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、固形物を得た。固形物をエーテル（２５ｍｌ）中で粉砕し、濾別して、真空乾燥し、標記化合物をクリーム色粉末（４８６ｍｇ）として得た。融点１８４〜１８５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７３，ＭＨ+（計算値）３７３。
実施例１２９
ｒｅｌ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロー（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エン酸
実施例１２８（４６５ｍｇ）をジオキサン（３５ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）に溶解したものを、６０〜７０°で１７時間攪拌加熱し、７０〜８０°で更に１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を約２０ｍｌまで真空で濃縮し、酢酸エチル（２×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮して、標記化合物を淡黄色フォーム（２８１ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  シリカ  酢酸エチルＲｆ＝０．４５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３４５，ＭＨ+（計算値）３４５。
実施例１３０
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エン−１，４−ジオン塩酸塩
１−メチルピペリジン（３０ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解したものを、実施例１２９（５５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解攪拌したものに加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、激しく攪拌しながら、重炭酸ナトリウム（４％，２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、固形生成物を得た。固形生成物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で粉砕した。エーテルを傾瀉した。残渣を真空乾燥し、標記化合物をクリーム色粉末（５４ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．３５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２７，ＭＨ+（計算値）４２７。
実施例１３１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ブト−２Ｅ−エノイル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）、およびクロトン酸（３５ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解したものを、室温で１０分間攪拌した後、中間体２６（５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、８％重炭酸ナトリウム（８ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、０．５Ｍ塩酸（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、半固形物を得た。半固形物を、ＳｉＯ2上でフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（最初は１：１，次第に酢酸エチルの濃度を増加させて２：１混合物とする）で溶出して精製し、標記化合物をクリーム色粉末（４４ｍｇ）として得た。融点１６５〜１６６°。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３１５，ＭＨ+（計算値）３１５。
実施例１３２〜１３３
上記実施例を、中間体１１５から実施例６２と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−（Ｅ）−アクリロイル}−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
融点１８８〜１９２°。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８９，ＭＨ+（計算値）４８９（実施例１３２）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）（Ｅ）−アクリロイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１５２〜１５７°
マススペクトルＭＨ+（実測値）４７４，ＭＨ+（計算値）４７４（実施例１３３）。
実施例１３４
上記実施例を、中間体２６から実施例１３１と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−Ｎ−{４−［３−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−オキソ−（Ｅ）−プロペニル］−フェニル｝−アセタミド
融点２１３〜２１５°。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３４，ＭＨ+（計算値）４３４（実施例１３４）。
実施例１３５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体８６（２４６ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解したものを、中間体１１３（３０８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０２ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８６ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解攪拌したものに加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、８％重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３５ｍｌ＋２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、蒸発させ、ガム状生成物を得た。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（１００：８：１）を溶離剤として精製し、主生成物として淡黄色フォーム（２６６ｍｇ）を得た。塩形成（１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル、若干モル過剰量）により、標記化合物を白色粉末（２６９ｍｇ）として得た。融点＞２２０°（分解）。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ：０．５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３９８，ＭＨ+（計算値）３９８。
実施例１３６
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼパン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体８６（５０ｍｇ）、中間体１２０（１０４ｍｇ）ＥＤＣ塩酸塩（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）および無水硫酸ナトリウム（７５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中で混合したものを、室温で５日間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（６ｍｌ）と４％炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水相をジクロロメタン（２×３ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、蒸発させ、粘稠な油状生成物とし、これをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによりエタノール：ジクロロメタン：アンモニア（８：１００：１）を溶離剤として用いて精製した。生成する無色ガラス状生成物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、塩酸のエーテル溶液（３ｍｌ，１．０Ｍ）を加えた。生成する固形懸濁液を蒸発させ、標記化合物を淡黄色固形物（４３ｍｇ）として得た。マススペクトルＭＨ+（実測値）４１２，ＭＨ+（計算値）４１２。
融点１５０〜１５４°（分解）。
実施例１３７
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−シクロプロピルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１１７（３０ｍｇ）、シクロプロピルアミン（１５ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中で混合したものを、室温で２４時間攪拌した。アセトニトリルを真空留去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（１２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、ガム状生成物を得た。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１）を溶離剤として用いて精製し、ガム状生成物（１２ｍｇ）を主成分として得た。ガム状生成物をエーテルと酢酸エチルの（１：１）混合物（５ｍｌ）に溶解したものを攪拌し、１．０Ｍ塩酸のエーテル溶液（０．１５ｍｌ）で処理した。溶媒を傾瀉した。残渣の固形物をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を淡黄色粉末（１３ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７０，ＭＨ+（計算値）３７０。
実施例１３８〜１４７
上記実施例を、中間体１１７から実施例１３７と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）の混合物Ｒｆ＝０．４５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４１，ＭＨ+（計算値）４４１（実施例１３８）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２６，ＭＨ+（計算値）４２６（実施例１３９）。
１−［４−（ｒｅｌ−６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エニル］−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
融点１１８〜１２２℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）の混合物  Ｒｆ＝０．５５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４２，ＭＨ+（計算値）４４２（実施例１４０）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブト−２Ｅ−エノイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）の混合物  Ｒｆ＝０．５５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６（実施例１４１）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−モルホリン−４−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点  １５２〜１５５℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．６５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４００，ＭＨ+（計算値）４００（実施例１４２）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１６６〜１７１℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．１５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１３，ＭＨ+（計算値）４１３（実施例１４３）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジイソプロピルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１１９〜１２３℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１４，ＭＨ+（計算値）４１４（実施例１４４）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジエチルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８６，ＭＨ+（計算値）３８６（実施例１４５）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１３０〜１３５℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．３５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８４，ＭＨ+（計算値）３８４（実施例１４６）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（メトキシ−メチル−アミノ）−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１３０〜１３５℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．６０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７４，ＭＨ+（計算値）３７４（実施例１４７）
実施例１４８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１１８（３０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ）、ジメチルアンモニウムクロリド（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１５ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中で混合したものを、室温で１８時間攪拌した。更にジメチルアンモニウムクロリド（２０ｍｇ）とトリエチルアミン（２２ｍｇ）を加え、攪拌を２４時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）および８％重炭酸ナトリウム（４ｍｌ）に分配した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、濃縮し、ガム状生成物を得た。ガム状生成物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（１００：８：１）を用いて精製し、主成分として固形生成物（１２ｍｇ）を得た。１．０Ｍ塩酸のエーテル溶液の若干モル過剰量を用いる塩形成により、標記化合物を白色粉末（１３ｍｇ）として得た。
融点２２４〜２２８℃。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３５８，ＭＨ+（計算値）３５８。
実施例１４９〜１５３
上記実施例を中間体１１８から実施例１４８と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点＝１２１〜１２５℃。ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．６４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１２，ＭＨ+（計算値）４１２（実施例１４９）。
ｒｅｌ−２−｛［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エニル］−メチル−アミノ｝−アセタミド塩酸塩
融点＝１３６〜１４１℃。ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４０１，ＭＨ+（計算値）４０１（実施例１５０）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−４−（４−イソプロピルアミノ−ブト−２Ｅ−エノイル）−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点＝１４０〜１４５℃。ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．３０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３７２，ＭＨ+（計算値）３７２（実施例１５１）
ｒｅｌ−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−４−オキソ−ブト−２Ｅ−エニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩
融点＝１５２〜１５６℃。ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．１３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４１，ＭＨ+（計算値）４４１（実施例１５２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（５，８−ジフルオロ−１，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニルヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点：１６５〜１７０℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５２２，ＭＨ+（計算値）５２２（実施例１５３）。
実施例１５４
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１１３（０．１８７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４ｇ）、トリエチルアミン（２８８μｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９８ｇ）を室温で攪拌した後、中間体１２２（０．１７ｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解したものを加えた。３時間後、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、混合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水相に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）と飽和塩水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空留去して、赤色油状生成物を得た。油状生成物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニアで溶出して精製した。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、淡黄色結晶性固形生成物を得た。固形生成物（１５７ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸のエーテル溶液（２ｍｌ）で処理した。溶液を真空濃縮し、真空乾燥して、標記化合物を白色固形生成物（０．１６８ｇ）として得た。
ＴＬＣ  １００：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニアＲｆ＝０．３７。融点２０８〜２１１℃。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３９８，ＭＨ+（計算値）３９８
円偏光二色性：λmax２４３．８ｎｍ（ΔＥ−０．９７Ｍ-1ｃｍ-1）λmax２８３．８ｎｍ（ΔＥ＋０．２７Ｍ-1ｃｍ-1）（ＭｅＯＨ）
［α］D20＋４８．３（ｃ＝５．５５ｍｇ／ｍｌ，ＭｅＯＨ）
実測値：Ｃ，５０．１；Ｈ，７．７；Ｎ，９．４；Ｓ，７．４。
Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，５０．５；Ｈ，７．６；Ｎ，９．３；Ｓ，７．１％。
キラルＨＰＬＣ（chiracel ADカラム、溶離剤４０％エタノール／ｎ−ヘプタン，流速１．０ｍｌ／分）保持時間＝７．８分、＞９９％ｅｅ。
ＩＲ（ＫＢｒ反射率）ｕmax１７４４，１６７２，１６３１，１４５２，１３５５，１１６６，１１４４ｃｍ-1。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３Ｈ  ｄ  １．００  Ｊ７，３Ｈ  ｄ  １．２５  Ｊ７，  １Ｈ  ｂｒ  １．５１，３Ｈ  ｂｒ  １．８２，  ２Ｈ  ｂｒ  １．９２，  １Ｈ  ｍ  ２，１３  ｑｕｉｎ  Ｊ  １１，  １Ｈ  ｄｔ  ２．５３  Ｊ６  および１１，１Ｈ  ｍ  ２．９６，  ３Ｈ  ｂｒ  ２．９７，  ３Ｈ  ｓ  ３．２４，  １Ｈ  ｔ  ３．４４  Ｊ１１，  ２Ｈｂｒ３．４９，  １Ｈｍ３．６６，２Ｈ３．９３ｍ，２Ｈｂｒｔ３．９９Ｊ９，２Ｈｍ６．７３。
13Ｃ  ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７．１，２２．１，２３．０，２４．８，２８．６，３０．０，４０．４，５１．４，５４．８，５６．８，５８．６，６２．５，６５．８，１３２．３，１３３．４，１６６．２，１７８．２。
実施例１５５
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−エノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１１３（２５ｍｇ）、ＥＤＣ（２３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（３３μｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中で混合したものを窒素下で１０分間攪拌した後、中間体１２４（２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、８％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に投入した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、蒸発させて、ペースト状ガム状生成物とし、これをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによりエタノール：ジクロロメタン：アンモニア（８：１００：１）を溶離剤として用いて精製した。生成する白色ペーストをエーテル性塩酸（３ｍｌ，１．０Ｍ）で粉砕した。生成する沈澱を集めて、乾燥し、標記化合物を微細に分割した淡黄色固形生成物（１７ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  １００：８：１，ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアＲｆ＝０．２３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３９８，ＭＨ+（計算値）３９８
実施例１５６
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２８（１５０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解したものを−７８℃で攪拌し、リチウムヘキサメチルジシラジドをテトラヒドロフランに溶解したもの（１．０モル，０．７ｍｌ）を速やかに滴加して処理した。反応混合物を−７８°で１０分間攪拌し、０℃で２０分間加熱し、０°で１５分間攪拌した後、−７８°に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１７９ｍｌ）を加えた。反応混合物を、−７８°で更に４時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（８ｍｌ）で処理し、室温まで加熱した。溶液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、濃縮し、淡黄色半固形物を得た。ジエチルエーテルで粉砕し、標記化合物をクリーム色粉末（１５６ｍｇ）として得た。融点１４６〜１４９°。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３６９，ＭＨ+（計算値）３６９。
実施例１５７
ｒｅｌ−（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−４−メタンスルホニル−６−メチルスルファニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１３１（８２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に−８℃で溶解攪拌したものに、窒素下で、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドをトルエン（０．７ｍｌ）に溶解したものを１分間で加えた。生成する混合物を−８℃で５分間放置し、０℃で１時間放置した後、−７０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３０μｌ）で処理した。生成物を−７０℃〜−８０℃で３．５時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間かけて０℃に加熱した。次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮し、ガム状生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出して精製し、画分を得て、これを真空濃縮し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル１：１）Ｒｆ０．６８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）３８５，ＭＨ+（計算値）３８５。
実施例１５８〜１５９
上記実施例を、中間体１３２から実施例６２と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１４５〜１５０°。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．５０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４７４，ＭＨ+（計算値）４７４（実施例１５８）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［３−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
融点１４９〜１５２℃。
ＴＬＣ  シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（ＳＧ＝０．８８）Ｒｆ＝０．４２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３４，ＭＨ+（計算値）４３４（実施例１５９）。
実施例１６０
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−エタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
水素化カリウムの３５％鉱油懸濁液（４４ｍｇ）の攪拌懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中窒素下で約２℃でヘキサン（２ｍｌ）で洗浄したものに、中間体１３３（４４ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解したものを加えた。１．７５時間攪拌した後、混合物を−７５℃に冷却し、エタンスルホニルクロリド（２７μｌ）を加えた。混合物を更に１．５時間−７５℃で攪拌した後、８％ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）を加え、混合物を室温まで加熱した。混合物を８％ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水相を更に酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去し、黄色油状生成物を得た。油状生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって７：１ジクロロメタン／メタノールで溶出して精製した。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、無色油状生成物（２８ｍｇ）を得た。油状生成物をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、攪拌して、（Ｄ，Ｌ）−酒石酸（１０．５ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解したものを加えた。１５分間攪拌した後、溶媒を真空留去し、残渣を真空中でエーテルから２回蒸発乾固し、標記化合物を白色フォーム（３８ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（シリカプレート）７：１ジクロロメタン／メタノール）Ｒｆ＝０．２９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４００，ＭＨ+（計算値）４００。
実施例１６１〜１６４
上記実施例を、した１３３から実施例１６０と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１４，ＭＨ+（計算値）４１４（実施例１６１）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−１−（プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．２５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４１４，ＭＨ+（計算値）４１４（実施例１６２）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２８，ＭＨ+（計算値）４２８（実施例１６３）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．３６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５４，ＭＨ+（計算値）４５４（実施例１６４）。
実施例１６５〜１６７
上記実施例を、中間体１３５から実施例１６０と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−エタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５０，ＭＨ+（計算値）４５０（実施例１６５）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．３８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６４，ＭＨ+（計算値）４６４（実施例１６６）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．４６
マススペクトルＭＨ+（実測値）４７８，ＭＨ+（計算値）４７８（実施例１６７）。
実施例１６８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（ベンゾ［１．２．５］チアジアゾール−４−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
水素化カリウム−３５％鉱油分散液（４３ｍｇ）をヘキサン（約５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、懸濁液を窒素下で０℃に冷却した。中間体１３３（３３ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する混合物を０℃で２時間攪拌した。溶液を−７５℃に冷却し、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニルクロリド（７６ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する溶液を−７５℃で１．５時間攪拌した。８％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、反応を室温まで加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）とに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過紙、真空濃縮し、黄色ガム状生成物を得た。ガム状生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９：１）で溶出して精製し、溶媒を真空留去の後に無色油状生成物を得た。
油状生成物（３６ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、（Ｄ，Ｌ）−酒石酸（１０．７ｍｇ）を加えた。１５分後、揮発成分を真空留去し、標記化合物を褐色固形物（５０ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（シリカプレート）ジクロロメタン：メタノール（７．１）Ｒｆ０．４１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５０６，ＭＨ+（計算値）５０６。
実施例１６９
上記実施例を、中間体１３４から実施例１６８と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．２１
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９６，ＭＨ+（計算値）４９６
実施例１７０
上記実施例を、中間体１３３から実施例１６８と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．２
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６７，ＭＨ+（計算値）４６７。
実施例１７１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
水素化カリウム−３５％鉱油分散液（４６ｍｇ）をヘキサン（約５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、懸濁液を窒素下で０℃に冷却した。中間体１３３を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する混合物を０℃で２時間攪拌した。溶液を−７５℃に冷却し、２−ピリジンスルホニルクロリド（６２ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する溶液を−７５℃で２時間攪拌した。８％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、反応を室温まで加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、白色半固形物を得た。半固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（７：１）で溶出して精製し、溶媒を真空留去の後に無色油状生成物を得た。
固形生成物（３０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ塩化水素のエーテル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。５分後、揮発成分を真空留去し、標記化合物を淡黄色固形物（３８ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（シリカプレート）ジクロロメタン：メタノール（７．１）Ｒｆ０．２０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４９，ＭＨ+（計算値）４４９。
実施例１７２
上記実施例を、中間体１３３から実施例１７１と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−３−プロピル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール７．１）Ｒｆ０．２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４９，ＭＨ+（計算値）４４９。
実施例１７３
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ピロリジン（７．３μｌ）を、中間体１３６（３０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解攪拌したものに加えた。数分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．２ｍｇ）を混合物に加えた後、３日間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を混合物に加え、１０分間激しく攪拌した。有機層をクロマトグラフィーによって精製し、必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、無色油状生成物（２５ｍｇ）を得た。油状生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を加えた。溶媒を混合物から真空留去し、標記化合物を白色固形物（２７ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ（シリカプレート）ジクロロメタン：メタノール（９：１）Ｒｆ０．１８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３４，ＭＨ+（計算値）４３４。
実施例１７４〜１７５，１７７〜１７９，１８２〜１８７
上記実施例を、中間体１３６から実施例１７３と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４８，ＭＨ+（計算値）４４８（実施例１７４）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール４：１）Ｒｆ０．３１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４０８，ＭＨ+（計算値）４０８（実施例１７５）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４５０，ＭＨ+（計算値）４５０（実施例１７７）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼピン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６２，ＭＨ+（計算値）４６２（実施例１７８）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−４−［４−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンゾイル］−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２２，ＭＨ+（計算値）４２２（実施例１７９）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジエチルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３６，ＭＨ+（計算値）４３６（実施例１８２）。
１−［４−（ｒｅｌ−６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．４８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９２，ＭＨ+（計算値）４９２（実施例１８３）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．３８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５０２，ＭＨ+（計算値）５０２（実施例１８４）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．３８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９１，ＭＨ+（計算値）４９１（実施例１８５）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６２，ＭＨ+（計算値）４６２（実施例１８６）。
ｒｅｌ−１−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．０４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９１，ＭＨ+（計算値）４９１（実施例１８７）。
実施例１７６
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
中間体１３６（４５ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解攪拌したものに、窒素下で酢酸（７μｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１４．５μｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加えた。混合物を２０時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）を加えて、１０分間激しく攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、溶媒を真空留去して、透明な油状生成物を得た。油状生成物を、Merck 9385シリカを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって９：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出した。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、透明な油状生成物を得た。油状生成物をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１ｍｌ）を加えた。溶媒を真空留去して、標記化合物をクリーム色固形物（５２．５ｍｇ）として得た。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６３，ＭＨ+（計算値）４６３。
ＴＬＣ  シリカ（９：１；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．０８。
実施例１８０
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−シクロプロピルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１３６（７０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（７ｍｌ）に室温で窒素下で溶解攪拌したものに、シクロプロピルアミン（１４．１μｌ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８．４ｍｇ）を加えた。混合物を２２時間攪拌した後、シクロプロピルアミン（７．１μｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９．２ｍｇ）を加えた。更に２６時間後、反応を真空濃縮し、白色粉末とした。シリカ（Mereck 9385）状でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行ない、メタノール：ジクロロメタン（２、次いで５％）で溶出し、白色フォームを得た。これを無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解死、１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液でしょりした。溶媒を真空留去し、標記化合物を微細な白色粉末（７１ｍｇ）として得た。マススペクトルＭＨ+（実測値）４２０，ＭＨ+（計算値）４２０。高分解能マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４２０．１９５５０５，ＭＨ+（Ｃ21Ｈ30Ｎ３Ｏ４Ｓ）＝４２０．１９５７０４，誤差＝０．５ｐｐｍ。
実施例１８１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−｛４−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−ベンゾイル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１３６（３０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ−メチルプロピルアミン（９．８μｌ）と共に攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．２ｍｇ）を加え、反応を４８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3溶液（１ｍｌ）と水（２ｍｌ）を反応に加えた後、１０分間激しく攪拌した。生成物を有機相からピペット採取して、同じく２個のバリアンシリカカートリッジ（５００ｍｇＳｉ）に載せて、これをＣＨ2Ｃｌ2がシリカの最上部に到達するまで、溶媒濾過した。次いで、各対のカラムを真空濾過して、充填容積の溶媒を真空濾過によって除去した後、真空濾過によって以下の溶媒量を採取管に溶出した。ジクロロメタン（２×カラム容積）、クロロホルム（２×カラム容積）、エーテル（２×カラム容積）、酢酸エチル（２×カラム容積）、アセトニトリル（２×カラム容積）、メタノール（４×カラム容積）（それぞれのカラム容積は、約２．５ｍｌ）。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を真空留去し、遊離塩基を得た。遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解死、１．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１ｍｌ）で処理した。溶媒を真空留去し、固形物を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過して、乾燥し、実施例１８１を白色固形物（２６．７ｍｇ）として得た。ＴＬＣ  シリカ（９：１；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ），Ｒｆ＝０．２３。マススペクトルＭＨ+（実測値）４３６，ＭＨ+（計算値）４３６。
実施例１８８
上記実施例を、中間体１３８から中間体１２と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．０５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４９，ＭＨ+（計算値）４４９。
実施例１８９〜１９３
上記実施例を、中間体１３７から実施例１７３と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン二塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．１７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６３，ＭＨ+（計算値）４６３。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−シクロプロピルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４２０，ＭＨ+（計算値）４２０（実施例１９０）。
ｒｅｌ−１−［３−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．１２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９１，ＭＨ+（計算値）４９１（実施例１９１）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４８，ＭＨ+（計算値）４４８（実施例１９２）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）Ｒｆ０．２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４３４，ＭＨ+（計算値）４３４（実施例１９３）。
実施例１９４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
中間体１３９（８６ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５０ｍｌｇ）で処理した。ピペリジン（２７μｌ）を加え、反応を４時間攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固形物（８２ｍｇ）を得た。固形物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ，１ｍｌ）で処理した。揮発成分を真空留去し、標記化合物（８６ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．５。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８４，ＭＨ+（計算値）４８４．
実施例１９５〜１９６
上記実施例を、中間体１３９から実施例１９４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼパン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９８，ＭＨ+（計算値）４９８（実施例１９５）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．４３６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４４，ＭＨ+（計算値）４４４（実施例１９６）。
実施例１９７〜１９９
上記実施例を、中間体１４０から実施例１９４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．３６。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４４４，ＭＨ+（計算値）４４４（実施例１９７）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．３３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４８４，ＭＨ+（計算値）４８４（実施例１９８）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アゼパン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．４１。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９８，ＭＨ+（計算値）４９８（実施例１９９）。
実施例２００〜２０１
上記実施例を、中間体１４１から実施例１９４と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．３８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４７６，ＭＨ+（計算値）４７６（実施例２００）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−ベンゾイル｝−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；９：１）Ｒｆ０．４。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４６４，ＭＨ+（計算値）４６４（実施例２０１）。
実施例２０２〜２０７
上記実施例を、中間体１３４から実施例１６８と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．４０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５５８，ＭＨ+（計算値）５５８（実施例２０２）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．４８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５３５，ＭＨ+（計算値）５３５（実施例２０３）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．４３。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５６２，ＭＨ+（計算値）５６２（実施例２０４）。
ｒｅｌ−４−［２−オキソ−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＳ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル］−ベンゾニトリルＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．５２。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５１５，ＭＨ+（計算値）５１５（実施例２０５）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．４９。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９０，ＭＨ+（計算値）４９０（実施例２０６）。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．３７。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５２４，ＭＨ+（計算値）５２４（実施例２０７）。
実施例２０８
上記実施例を、中間体１３５から実施例１６８と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；７：１）Ｒｆ０．３８。
マススペクトルＭＨ+（実測値）４９８，ＭＨ+（計算値）４９８
実施例２０９
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキサノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オンＤＬ−酒石酸塩
実施例２０３（０．０３３ｇ）、エタノール（３ｍｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０２０ｇ）を、水素下で２４時間攪拌した。次いで、触媒をハイフロで濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを行ない、ジクロロメタン：メタノール（７：１）で溶出し、白色固形物（０．０８ｇ）を得た。これを、エタノール（２ｍｌ）に溶解して、Ｄ，Ｌ−酒石酸（０．０１８ｇ）を加えた。溶媒を留去し、標記化合物を白色固形物（０．０８８ｇ）として得た。
ＴＬＣ（７：１；ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．３０。
マススペクトルＭＨ+（実測値）５０５，ＭＨ+（計算値）５０５。
実施例２１０
上記実施例を、中間体８６から実施例６３と同様の方法で調製した。
ｒｅｌ−Ｎ−［４−（６Ｒ−イソプロピル−４−メタンスルホニル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−スルホニル９−フェニル］−アセタミド
ＴＬＣ（９：１；クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．５９。
マススペクトルＭＮＨ4+（実測値）４６１，ＭＮＨ4+（計算値）４６１。
実施例２１１−２２０
実施例６３と同様の方法で中間体２６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．８９
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４４９  ＭＨ４+（計算値）＝４４９（実施例２１１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．５７
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４８７  ＭＨ４+（計算値）＝４８７（実施例２１２）
ｒｅｌ−Ｎ−［２−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−１−スルホニル）−フェニル］アセタミド
Ｔｌｃ．（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．５７
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４９５／４９７  ＭＨ４+（計算値）＝４９５／４９７（実施例２１３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．６２
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４７６  ＭＨ４+（計算値）＝４７６（実施例２１４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．８２
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４３８／４４０  ＭＨ４+（計算値）＝４３８／４４０（実施例２１５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．８２
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４７２  ＭＨ４+（計算値）＝４７２（実施例２１６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．５２
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４８２  ＭＨ４+（計算値）＝４８２（実施例２１７）
ｒｅｌ−４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−１−スルホニル）−ベンゾニトリル
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．６２
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４２９  ＭＨ４+（計算値）＝４２９（実施例２１８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９０：１０クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．８４
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３８７  ＭＨ+（計算値）＝３８７（実施例２１９）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９０：１０クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．８７
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４１７  ＭＨ+（計算値）＝４１７（実施例２２０）
実施例２２１−２２６
実施例１２２と同様の方法で中間体２６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９０：１０クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．９１
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４３０  ＭＨ+（計算値）＝４３０（実施例２２１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．３５
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４４９  ＭＨ４+（計算値）＝４４９（実施例２２２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．６０
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４７２  ＭＨ４+（計算値）＝４７２（実施例２２３）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．６４
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝５４０  ＭＨ４+（計算値）＝５４０（実施例２２４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．６０
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４７２  ＭＨ４+（計算値）＝４７２（実施例２２５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．４７
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+：４４９  ＭＨ４+（計算値）＝４４９（実施例２２６）
実施例２２７−３０
実施例１２２と同様の方法で中間体８６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．５０
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４８２  ＭＨ４+（計算値）＝４８２（実施例２２７）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．７０
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４７２  ＭＨ４+（計算値）＝４７２（実施例２２８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．５５
マススペクトル（実測値）ＭＨ４+＝４４９  ＭＨ４+（計算値）＝４４９（実施例２２９）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．６１
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４５９  ＭＨ+（計算値）＝４５９（実施例２３０）
実施例２３１
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（フラン−２−カルボニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
無水ジクロロメタン中に溶解させた中間体２６（７５ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１８５μｌ）および２−フロイルクロライド（３４μｌ）を撹拌しながら加えた。得られた溶液を室温で窒素下１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮してクリーム色の泡状物を得た。ジクロロメタン、次いでクロロホルム：メタノール（９９：１、次いで７０：３０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してフラクションを得、真空下濃縮し、白色固体（８３ｍｇ）として標記化合物を得た。
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．２９
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３４１  ＭＨ+（計算値）＝３４１
実施例２３２−２３３
実施例２２８と同様の方法で中間体２６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９８：２クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．３５
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５７  ＭＨ+（計算値）＝３５７（実施例２３２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−ベンゾイル−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１クロロホルム：メタノール）Ｒｆ０．７７
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５１  ＭＨ+（計算値）＝３５１（実施例２３３）
実施例２３４
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
エタノール（１２ｍｌ）中に溶解させた実施例２１１の化合物（７０ｍｇ）の溶液をエタノール（２ｍｌ）中１０％パラジウム担持木炭（４５ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で水素雰囲気下１９時間撹拌した。反応混合物をセライトＪ２により真空下で濾過し、真空下で濃縮し、クリーム色の泡状物を得た。ジクロロメタン：アセトニトリル（９２：８、８５：１５次いで７５：２５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してフラクションを得、真空下濃縮し、白色固体（３３ｍｇ）として標記化合物を得た。
Ｔｌｃ．（ジクロロメタン：アセトニトリル７：３）Ｒｆ０．８４
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４０２  ＭＨ+（計算値）＝４０２
実施例２３５
実施例２３４と同様の方法で実施例２２２から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（２−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（遊離塩基）（９：１ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．４６
マススペクトル（実測値）ＭＮＨ４+＝４１９  ＭＮＨ４+（計算値）＝４１９
実施例２３６
実施例２３４と同様の方法で実施例２２６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（２−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．６２
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４０２  ＭＨ+（計算値）＝４０２
実施例２３７
実施例２３４と同様の方法で実施例２３４から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．４６
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４０２  ＭＨ+（計算値）＝４０２
実施例２３８
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解した中間体２６（５０ｍｇ）の溶液に、ピコリン酸（２８ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。得られた溶液は室温で１９時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してガム状物を得、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、水性重炭酸ナトリウム（３５ｍｌ）の飽和溶液で洗浄した。有機層を塩水（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ4）、濾過し、真空下濃縮することにより赤茶色のガム状物を得た。ジクロロメタン：アセトニトリル（９：１次いで８：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してフラクションを得、真空下濃縮し、白色固体（４７ｍｇ）として標記化合物を得た。
Ｔｌｃ．（ジクロロメタン：酢酸ニトリル７：３）Ｒｆ０．５０
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５２  ＭＨ+（計算値）＝３５２
実施例２３９−２４２、２４４−２４７
実施例２３８と同様の方法で中間体２６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−ブトキシ−ベンゾイル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：酢酸ニトリル）Ｒｆ０．４８
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４２３  ＭＨ+（計算値）＝４２３（実施例２３９）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−カルボニル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５４  ＭＨ+（計算値）：３５４（実施例２４０）
ｒｅｌ−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−５−オキソ−６Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］アセタミド
Ｔｌｃ．（７：３ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．３８
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４０９  ＭＨ+（計算値）＝４０９（実施例２４１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（５：１ジクロロメタン：ジエチルエーテル）Ｒｆ０．６０
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３４０  ＭＨ+（計算値）＝３４０（実施例２４２）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．４８
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４１９  ＭＨ+（計算値）＝４１９（実施例２４４）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（７：３ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．５９
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４２９  ＭＨ+（計算値）＝４２９（実施例２４５）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（ピリジン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
Ｔｌｃ．（６：４ジクロロメタン：アセトニトリル）Ｒｆ０．５０
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５２  ＭＨ+（計算値）＝３５２（実施例２４６）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−４−（ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５２  ＭＨ+（計算値）＝３５２（実施例２４７）
実施例２４８−２４９
実施例２３８と同様の方法で中間体８６から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
Ｔｌｃ．（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．２４
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３４１  ＭＨ+（計算値）＝３４１（実施例２４８）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
Ｔｌｃ．（１：１酢酸エチル：シクロヘキサン）Ｒｆ０．３２
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３５７  ＭＨ+（計算値）＝３５７（実施例２４９）
実施例２５０−２５２
実施例１７３と同様の方法で中間体１４２から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．４０
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４３８  ＭＨ+（計算値）＝４３８（実施例２５０）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．４２
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝３９８  ＭＨ+（計算値）＝３９８（実施例２５１）
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（５−シクロプロピルアミノメチル−フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．５６
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４１０  ＭＨ+（計算値）：４１０（実施例２５２）
実施例２５３
実施例１７３と同様の方法で中間体１３７から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−４−（３−ジメチルアミノメチル−ベンゾイル）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
Ｔｌｃ．（９：１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆ０．１９
マススペクトル（実測値）ＭＨ+＝４０８  ＭＨ+（計算値）＝４０８
実施例２５４
実施例１３７と同様の方法で中間体１１４から上記実施例の化合物を製造した。
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−１−メタンスルホニル−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−２Ｅ−エノイル］−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  二塩酸塩
Ｔｌｃ．（ジクロロメタン：エタノール：０．０８アンモニア、１００：８：１）  Ｒｆ＝０．１５  マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝４１３  ＭＨ+（計算値）＝４１３（実施例２５４）
実施例２５５
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（−４−ピペリジン−４−イル−ブチリル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた中間体１４３（９５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）の溶液を２．５時間室温で撹拌し、次いで撹拌しながら８％重炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ4）、濃縮してガム状物を得た。ガム状物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌し、１．０モルエーテル性塩酸（０．２ｍｌ）溶液で処理した。得られた懸濁液１５分間撹拌した。エーテル層をデカンテーションした。得られた固体を真空にて乾燥し、標記化合物をクリーム状粉末（５０ｍｇ）として得た。
Ｔｌｃ．シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（Ｓ．Ｇ＝０．８８）  Ｒｆ＝０．０５  マススペクトル  ＭＨ+（実測値）＝４００  ＭＨ+（計算値）＝４００
実施例２５６
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチリル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ）を実施例２５５および結晶性酢酸（一滴）をジクロロメタン（３ｍｌ）に撹拌し溶解させた溶液に加え、次いで３分後にトリアセトキシボロハイドライド（４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌した。更にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１０５ｍｇ）を加え、撹拌を１６時間続けた。重炭酸ナトリウム（８％水性溶液、１０ｍｌ）を加え、撹拌し、混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ4）、濾過し、濃縮することによりガム状物を得た。ガム状物をジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（Ｓ．Ｇ＝０．８８）（１００：８：１）を溶離剤として用いて、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガム状物を得た。ジエチルエーテル（５ｍｌ）中のガム状物溶液を撹拌し、エーテル性塩酸（０．１ｍｌ）の１．０モル溶液で処理した。エーテル層をデカンテーションした。得られた固形物を真空にて乾燥し標記化合物をクリーム状粉末（１７ｍｇ）として得た。
Ｔｌｃ．シリカ（１００：８：１）ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（ＳＧ．＝０．８８）  Ｒｆ＝０．２７  マススペクトルＭＨ+（実測値）＝４１４  ＭＨ+（計算値）＝４１４
実施例２５７
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−２Ｅ−テノイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロロ−２−オン  塩酸塩
中間体１１３（０．０２５ｇ）、トリエチルアミン（３３μｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２３ｇ）、ｔ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１６ｇ）およびエチルカルボジイミド（０．５ｍｌ）を窒素存在下１５分間撹拌した。中間体１４９を乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を窒素存在下１５分間撹拌した。中間体１４９を乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を得られた懸濁液に加えた。混合物を２．５時間撹拌し、８％水性炭酸水素ナトリウム（１ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水洗し（２×１０）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色油状／ガム状物を得、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル性塩酸（１．０Ｍ、２ｍｌ）で粉砕して標記化合物を黄色状固体（０．０１３ｇ）として得た。
Ｔｌｃ．（ＣＨ2Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ3：１００：８：１）
Ｒｆ  ０．６
マススペクトル  ＭＨ+（実測値）３９６；ＭＨ+（計算値）＝３９６
生物学的データ
１．  化合物を、説明において上記したイン・ビトロでのエラスターゼ試験で試験した。μＭでのＩＣ50を、下記に示す。
0004118337.tif 000032
0004118337.tif 000033
0004118337.tif 000034
0004118337.tif 000035
0004118337.tif 000036
0004118337.tif 000037
２．  実施例２、２９、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、１１７、１１８、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５８、１５９、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、２００、２０１、２４８、２４９、２５０、２５２、２５３および２５４を、下記のハムスター試験で４０ｍｇ／ｋｇ未満の有効投与量で試験し、少なくとも６時間継続する効果の期間を得た。
細胞内エラスターゼ阻害の評価のためのＩＬ−８によって誘導される肺浸潤を用いる経口のイン・ビボモデル。
成熟ハムスター（１００〜１５０ｇ）を無作為に群に分け（ｎ＝４）、一晩絶食させた。ガス麻酔（３％イソフルオラン）下で、動物に１ｍｌ／１００ｇ水をビヒクルとしてまたは化合物を予め溶解させたものを経口投与する。麻酔下で同時にまたは順次に、１μｇの組換えヒトＩＬ−８を１００μｌの滅菌食塩水に溶解したものを動物の気管内に投与した。ＩＬ−８の投与から６時間後に、動物にペントバルビトンを腹腔内に投与して屠殺する。肺を２×２．５ｍｌ滅菌食塩水で洗浄し、大腿骨を解剖によって切除する。
細胞内エラスターゼを、洗浄によって集めた好中球および大腿骨骨髄から調製する。これは、好中球の超音波処理および遠心分離によって行ない、細胞内顆粒を得る。これらを凍結／溶解および超音波処理によって破壊する。次いで、エラスターゼおよびミエロペルオキシダーゼ分析を、これらの試料について行ない、化合物の効力を評価し、好中球回収率を規格化する。