(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
0004083803.tif 000013
［式中、Ｒ1はＣ1-6アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1-6アルコキシであり、Ｒ4はＣ1-6アルキルであり、およびＲ5は水素またはＣ1-6アルキルを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
ａ）式（ＩＶ）：
0004083803.tif 000014
［式中、Ｒ1およびＲ4の記載は式（Ａ）の記載と同意義であり、Ｒ5はＣ1-6アルキルであり、Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物を、五酸化リンの存在下、硝酸カリウムを用いてニトロ化し、式（ＩＩ）：
0004083803.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＸは式（ＩＶ）における記載と同意義である］
で示される化合物を形成し、
ｂ）そのように形成された式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
0004083803.tif 000016
［式中、R2およびR3は式（Ａ）における記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、式（１Ａ）：
0004083803.tif 000017
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ａ）の記載と同意義である］
で示される化合物を形成し、つづいて
ｃ）ニトロ基を還元して、Ｒ6がアミノである式（Ｉ）：
0004083803.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ａ）の記載と同意義である］
で示される化合物を得、
ｄ）Ｒ6がアミノである式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＩ）：
0004083803.tif 000019
［式中、Lは脱離基であり、R7はアミノあるいは保護アミノ基である］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば
・いずれの保護基も除去し
・医薬上許容される塩を形成させる
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ5が共にメチルであり、Ｒ2が３−トリフルオロメチルであり、Ｒ3が水素であって、Ｒ4がメチルであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
0004083803.tif 000020
［式中、Ｒ1はＣ1-6アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1-6アルコキシであり、Ｒ4はＣ1-6アルキルであり、およびＲ5は水素またはＣ1-6アルキルを意味する］
で示される化合物。
【請求項４】
８-ニトロ-（２，６ジメトキシ）-５-（３-トリフルオロメチル）フェノキシ-４-メチルキノリンである請求項３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗マラリヤ剤として有用な化合物の新規な製法および該製法で有用な新規な中間体に関する。
米国特許第4,617,394号は、種々の化合物を開示しており、それには抗マラリヤ剤として有用であると言われている8-（4-アミノ-1-メチルブチルアミノ）-2、6-ジメトキシ-4-メチル-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンが含まれている。
US4,617,394の化合物の合成における鍵となる中間体は、式（Ｉ）：
0004083803.tif 000002
［式中、
R1はC1-6アルキル；
R2およびR3は、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルコキシ；
R4はC1-6アルキル；および
R5は水素またはC1-6アルキルを意味する］
で示される化合物である。
しかしながら、この種の化合物の調製につき、US4,617,394に開示されている方法は、多工程合成であり、そこでは多くの工程は低収率で進行する。さらに、ある製造工程は大規模な合成には理想的には向かない試薬を用いるという不利がある。従って、これらの中間体および抗マラリヤ最終化合物の調製の改良された方法に対する要望がある。
従って、第１の態様において、本発明は、式（II）：
0004083803.tif 000003
［式中、R1、R4およびR5は式（Ｉ）において定義されたものと同様であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を、式（III）：
0004083803.tif 000004
［式中、R2およびR3は式（Ｉ）で定義されたものと同様である］
で示される化合物と反応させ、所望により、しかる後、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）：
0004083803.tif 000005
［式中、
R1はC1-6アルキル；
R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルコキシ；
R4はC1-6アルキル；
R5は水素またはC1-6アルキル；および
R6はニトロまたはアミノを意味する］
で示される化合物の新規な製法を提供する。
適当には、Xは、ハロゲン、例えばクロロである。好ましくは、反応は、アルカリ金属水酸化物のような塩基の存在下、高温で、適当な不活性溶媒の中で行う。好ましくは、反応は、約105℃〜110℃の温度でジメチルスルホキシド中の水酸化カリウムを使用して行う。
式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法を用い、式（Ｉ）の別の化合物に転換できる。例えば、R6がニトロである式（Ｉ）の化合物は、金属触媒の存在下でガス状水素または水素供与体を使用して水素添加することにより、R6がアミノである式（Ｉ）の化合物に転換される。好ましくは、反応は水素供与体および金属触媒の存在下で行う。好ましくは、水素供与体はヒドラジン水和物であり、触媒はパラジウム炭素である。好ましくは、還元はエタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはその混合液のような有機溶媒中で行う。最も好ましくは、反応は高温にて、例えば還流温度にてエタノール中で行う。
別の例として、式（Ｉ）の化合物が、塩素処理、続いてナトリウムメトキシドによる処置によって、R5がメトキシである式（Ｉ）の化合物に変換できる場合、Ｒ5は水素である。
好ましくは、該反応は、化合物8-ニトロ-2,6-ジメトキシ-5-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチルキノリンを調製するために使用する。
式（Ｉ）のある種の化合物は、新規のものであると考えられる。さらなる態様において、本発明は式（ＩＡ）：
0004083803.tif 000006
［式中、
R1はC1-6アルキル；
R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルコキシ；
R4はC1-6アルキル；および
R5は水素またはC1-6アルキル］
で示される化合物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ）／（ＩＡ）の化合物において、R1、R4およびR5はすべてメチルである。好ましくは、R2は水素、R3はトリフルオロメチルであり、最も好ましくは、R3はエーテル結合に対してフェニル環の３位にある。
式（ＩＡ）の好ましい化合物は8-ニトロ-2,6-ジメトキシ-5-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチルキノリンを含む。
式（II）の化合物は、標準的なニトロ化条件を用いて、式（IV）：
0004083803.tif 000007
［式中、R1、R4およびR5は式（Ｉ）において定義したと同じ］
で示される化合物のニトロ化によって調製できる。例えば、ニトロ化は濃縮した硝酸および硫酸を使用して、あるいは、R5がアルキルの場合は、五酸化リンの存在下で硝酸カリウムを使用して行うことができる。
式（IV）の化合物は、商業的に入手できるか、あるいは標準的な方法を使用して調製できる。例えば、R4がメチルでXがクロロである式（IV）の化合物は、以下の反応図式に示される化学を用いて調製できる。
0004083803.tif 000008
別法として、式（VI）の化合物は、メトキシ基の付加、続いて上記の条件を使用した塩素化により式（IV）の化合物に転換できる。式（IX）および（Ｘ）の化合物は商業的に入手できる。この式（II）および（IV）のある種の中間体は新規なものであり、本発明のさらなる態様を形成する。
上記で述べたように、式（Ｉ）の化合物はある種の抗マラリヤ剤の調製、特に、8-［（4-アミノ-1-メチルブチル）アミノ］-2,6-ジメトキシ-4-アミノ-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンの調製に有用である。さらなる態様において、本発明は、
１．式（II）：
0004083803.tif 000009
［式中R1、R4およびR5は式（Ｉ）で定義したと同じ、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を、式（III）：
0004083803.tif 000010
［式中、R2およびR3は式（Ｉ）で定義したと同じ］
で示される化合物と反応させ、続いてニトロ基を還元させてR6がアミノである前記定義の化合物を得、
２．式（Ｉ）の該化合物を、式（ＸＩ）：
0004083803.tif 000011
［式中、Ｌは脱離基であって、R7はアミノあるいはアミノ保護基である］
で示される化合物と反応させ、所望により、しかる後、
・保護基を除去し
・医薬上許容される塩を形成させることよりなる、式（Ａ）：
0004083803.tif 000012
で示される化合物の製法を提供する。
適当には、Ｌは、ブロモまたはヨードのごときハロゲンのような脱離基であり、R7は保護アミノ基である。好ましくは、Ｌはヨードである。適当な保護基の例は、当該分野でよく知られており、フタルイミド、ｂｏｃ、ｔ−ｂｏｃおよびスルホンアミド保護基を含む。好ましい保護基はフタルイミドである。
式（Ｉ）および式（ＸＩ）の化合物を、適当には、塩基、特に有機塩基の存在下、不活性溶媒系中で反応させる。例えば、適当な塩基は、溶媒としてのNMP中のジイソプロピルアミンである。NMPを溶媒として使用する場合には、好ましくは、反応は、高温で、例えば約８０℃で行う。
保護基は当該分野で公知の方法を用いて除去できる。例えば、フタルイミド基は、高温のアルコール中、例えば還流下のエタノール中、ヒドラジン水和物を使用して除去できる。
式（ＸＩ）の化合物は、本明細書中で例示されているように標準的な化学を使用して調製できる。
さらなる態様において、本発明は8-（4-アミノ-1-メチルブチルアミノ）-2,6-ジメトキシ-4-メチル-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンおよびその塩の調製に関する上記の製法の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は8-（4-アミノ-1-メチルブチルアミノ）-2,6-ジメトキシ-4-メチル-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンおよびその塩の調製に関する式（II）および式（III）の化合物の使用を提供する。
医薬上許容される塩は標準的な手法を使用して調製できる。式（Ｉ）の化合物は通常の医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、メタンスルホン酸のごとき酸とで酸付加塩を生成できる。
本明細書中の操作を使用して調製できる式（Ａ）の好ましい化合物は、8-[（4-アミノ-1-メチルブチル）アミノ］-2,6-ジメトキシ-4-アミノ-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンを含むのが好ましい。もう一つの態様において、本発明は、本明細書中の操作に従って調製された8-［（4-アミノ-1-メチルブチル）アミノ］-2,6-ジメトキシ-4-アミノ-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンまたはその塩を提供する。
さて、本発明を、次の実施例により説明する。
実施例１
p-アセトアニシジン
機械スターラー、コンデンサー、温度計および滴下漏斗を装備した１０リットルの４つ口反応容器にエチルアセトアセテート（８７０g,６.６９モル）、トリエタノールアミン（１８ミリリットル,０.１３６モル）および２リットルのキシレンを充填した。該溶液を加熱還流し、蒸留により２リットルのキシレンを連続的に除去しつつ、２リットルのキシレン中の温かいp-アニシジン（７４５g,６.１５モル）溶液を１.５時間にわたって加えた。得られた溶液を１時間加熱還流し、ついでゆっくりと７０℃まで冷却した。室温になるまで攪拌しつつ、２リットルのヘキサンを０.５時間にわたってゆっくりと添加した。該反応混合物をさらに、氷浴中にて３時間、０-５℃まで冷却した。生成物を吸引濾過によって取り出し、２リットルのヘキサンで洗浄し、風乾し、乾燥器に入れて６０℃で３-４時間乾燥させ、標記化合物１.０９kg（８７％）を得た。融点１０５-１０８℃、1H-NMR（DMSO-ｄ6）：δ１０.0（１,br s）,７.６５（１,dd,Jo=９Hz,Jm=２Hz）、７.４８（１,dd,Jo=９Hz,Jm＝２Hz）、６.９８（１,dd,Jo＝９Hz,Jm＝２Hz）、６.８５（１,dd,Jo＝９Hz,Jm＝２Hz）、３.６２（３,s）、３.５３（３,s）、２.２５（３,s）。
分析的に純粋なサンプルがエタノールからの再結晶により白いプレートとして得られた。；融点１１５-１１６℃（liｔ1；融点１１６-１１７℃）
実施例２
6-メトキシ-4-メチル-2-キノロン
機械スターラー、温度計、コンデンサーを装備した１０リットルの４つ口反応容器に２.４リットルの濃硫酸（９６％）を充填し、１５℃まで冷却し、トリエタノールアミン（４０ｇ）を添加した。p-アセトアニシジン（１）（３.３kg,１５.９モル）を１時間にわたって、１５-２０℃で加えた。得られた混合物を１時間にわたってゆっくり９０℃まで加熱し、５.５時間９０-９５℃に保った。熱いシロップを機械攪拌した水（５リットル）にゆっくりと注いだ。攪拌し、混合物を室温まで冷却した後、吸引濾過により固体を取り出し、水で洗浄した。スラリーを水中に再懸濁させ、濃水酸化アンモニウムでpH 10に塩基性化し、３０分間攪拌した。生成物を、吸引濾過により取り出し、水で中性pHまで洗浄し、９０℃の真空状態で乾燥させて、１.９５ｋｇ（６５％）の標記化合物を得た。融点２７０-２７３℃（Lit2融点２７３-２７４℃メタノールより）1H-NMR（ＴＦＡ）：δ７.９０（１,d,Jo＝９Ｈｚ，Ｈ-８）、７.８１（１,dd,Jo＝９Ｈｚ,Jm＝２Hz,H-７）、７.５８（１,s,H-５）、７.３０（１,s,H-３）、４.１２（３,s,ＯＣＨ3）、２.９１（３,s,CH3）。
実施例３
6-メトキシ-4-メチル-2-クロロキノリン
機械スターラー、温度計、コンデンサーを装備した１リットルの４つ口丸底フラスコに６３０グラム（３８３ミリリットル）のオキシ塩化リンを充填した。該溶液を５０℃まで加熱し、６-メトキシ-４-メチル-２-キノロン（２）（１６４.５g,０.８７モル）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を加熱還流し、その状態を２時間保った。熱した反応混合物をゆっくりと氷水（２.5リットル）に注ぎ、得られた溶液を３０℃まで冷却した。生成物を、吸引濾過によって取り出し、水で洗浄し、風乾して、１５６g（８６.４％）の標記化合物を得た。融点１４４-１４５℃（Lit2融点１４３.5-１４４.５℃）;1H-NMR（ＴＦＡ）：δ８.２０（１,d,Jo＝９Ｈｚ,Ｈ-８）、７.９５（１,s,H-５）、７.９０（１,dd,Jo＝９Ｈｚ,Jm＝２Hz,H-７）、７.６８（１,d,H-３）、４.２２（３,s,ＯＣＨ３）、３.０８（３,s,CH３）。
実施例４
2,5-ジクロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン塩酸塩
機械スターラー、コンデンサー、温度計および滴下漏斗を装備した１０リットルの４つ口反応容器に６-メトキシ-４-メチル-２-クロロキノリン（３）（９００g,４.３３モル）および氷酢酸（３.０６リットル）を充填した。スラリーを６０℃まで加熱し、氷酢酸（０.９０２リットル）中の塩化スルフリル（６４６g,４.７７モル）溶液を温度を６０-６５℃の間に保ちながら、２時間にわたって添加した。得られた懸濁液を１時間６０-６５℃で混合し、ついで１５-２０℃まで冷却し、この温度で２時間混合した。生成物を、吸引濾過により取り出し、冷却（１０℃）酢酸（０.５５０リットル）で洗浄し、風乾し、９７８.４g（８１．２％）の標記化合物を得た。融点１５９-１６０℃（分解）。
1H-NMR（ＴＦＡ）：δ  ８.３７（１,d,Jo＝９Ｈｚ，Ｈ-８）、８.０（１,d,Jo＝９Ｈｚ，Ｈ-７）、７.８５（１,s,H-３）、４.２１（３,s,ＯＣＨ3）、３.４８（３,s,ＣＨ3）。
実施例５
2,6-ジメトキシ-5-クロロ-4-メチルキノリン
製法Ａ
機械スターラー、コンデンサーおよび温度計を装備した３リットルの４つ口丸底フラスコに２,5-ジクロロ-６-メトキシ-４-メチルキノリン塩酸塩（４）（１７０ｇ，０.６０モル）およびメタノール（１リットル）を充填した。ナトリウムメトキシド（６５９g、３.０５モル）の２５％メタノール溶液を３０分間にわたって添加した。得られたスラリーを２４時間還流した。メタノール（５００ミリリットル）を常圧蒸留によって除去し、ついで加熱マントルを取り除き、５００ミリリットルの水をゆっくり添加した。得られたスラリーを１０℃まで冷却し、生成物を、吸引濾過により収集し、水で洗浄し、風乾して、１３４g（９２．６％）の標記化合物を得た。融点１０１-１０２℃。1H-NMR（ＴＦＡ）：δ７.９０（２,s,Ｈ-８およびＨ-７）、７.４３（１,s,Ｈ-３）、４.４３（３,s,C-８ ＯＣＨ3）、４.１２（３,s,C-２ ＯＣＨ3）、３.３８（３,s,CH3）。
製法Ｂ
Ｉ）2,6-ジメトキシ-4-メチルキノリン
機械スターラー、コンデンサー、温度計および滴下漏斗を装備した１リットルの４つ口丸底フラスコに６-メトキシ-４-メチル-２-クロロキノリン（３）（２０.７５g、０.１モル）およびメタノール（２５０ミリリットル）を充填した。メタノール性ナトリウムメトキシド（２５％,１０８g,０.５モル）を１５分間にわたって添加した。得られた混合物を加熱還流し、２４時間その状態を保った。さらにメタノール性ナトリウムメトキシドを添加し（２５％,４２g,０.２モル）、反応をさらに２１時間還流した。混合物を６０℃まで冷却し、水（２００ミリリットル）をゆっくり添加した。スラリーを１０℃まで冷却し、生成物は、吸引濾過により単離し、水で洗浄し、風乾した。収率は１７.９g（８８.２％）であった。融点５８-５９℃；ＨＰＬＣによる純度＝１００ａｒｅａ％
1H-NMR（ＴＦＡ）：δ  ７.９６（１,d,Jo＝９Ｈｚ，Ｈ-８）、７.７５（１,dd,Jo＝９Ｈｚ,Jm＝２Hz,H-７）、７.６３（１,s,H-5）７.４４（１,s,Ｈ-３）、４.４１（３,s,ＯＣＨ3C-６）、４.１０（３,s,ＯＣＨ3,C-２）、３.００（３,s,ＣＨ3）。
II）2,6-ジメトキシ-5-クロロ-4-メチルキノリン
機械スターラー、コンデンサー、温度計および滴下漏斗を装備した５００ミリリットルの４つ口丸底フラスコに２,６-ジメトキシ-４-メチルキノリン（９）（１７.９g,０.０９モル）および氷酢酸（１２０ミリリットル）を充填した。得られた溶液を６０℃まで加熱し、次いで塩化スルフリル（１３.４g、０.０１モル）を含む溶液および氷酢酸（４０ミリリットル）を２０分間にわたって添加した。これらを加えている間は、反応温度は６０-６５℃の間に保った。得られた溶液を６０-６５℃で１時間攪拌し、さらに氷酢酸（１０ミリリットル）中の塩化スルフリル（３.８g,０.０２８モル）を添加した。混合物をさらに３０分間攪拌し、３００ミリリットルの水に注いだ。スラリーを５℃まで冷却し、生成物を吸引濾過により取り出し、水で洗浄し、風乾した。収率は１８.４g（８６％）であった。融点９７-１００℃；HPLCによる純度＝８９.７ａｒｅａ％
製法Ｃ
機械スターラー、コンデンサーおよび温度計を装備した１０リットルの５つ口反応容器にナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液（２.２９ｋｇ、１０.６モル）、N-メチル-２-ピロリドン（１リットル）を充填した。２,5-ジクロロ-６-メトキシ-４-メチルキノリン塩酸塩（４）（１.０ｋｇ、３.５９モル）を１時間にわたって数回にわけて添加し、その間に反応温度は７０℃に達した。温度は４時間７０℃に維持し、次に５０℃まで下げ、攪拌しつつ、３０分にわたってゆっくりと水（３.５リットル）でクエンチした。生成物を、吸引濾過により集め、水で洗浄し、風乾し、５０-５５℃でオーブン乾燥して、０.８１kg（９５％）の標記化合物を得た。融点９８-１０１℃。1H-NMR（CDCl3）：δ７.６９（１,d,J＝８.８Ｈｚ，Ｈ-８）、７.２６（１,d,J＝９.３Ｈｚ,H-７）、６.６３（１,s,H-3）、３.９８（３,s,C-２ ＯＣＨ3）、２.９（３,s,CH3）
実施例６
8-ニトロ-2,6-ジメトキシ-5-クロロ-4-メチルキノリン
機械スターラー、温度計およびコンデンサーを装備した2０リットルの反応容器にリン酸トリエチル（６.３リットル）および２,６-ジメトキシ-５-クロロ-４-メチルキノリン（５）（５００g,２.１１モル）を充填した。五酸化リン（１,０５２ｋｇ,７.１１モル）を一度に加え、得られたスラリーを６０分間攪拌した。反応温度を３５℃に調節し、固体の硝酸カリウム（０.４２３kg,４.２１モル）を一度に添加した。N-ヘキサンを添加し、反応温度を３５-４０℃に２時間保った。メタノール（４.２リットル）を添加し、混合物を加熱還流し、１時間その状態に保った。黄色スラリーを０-５℃まで冷却し、その状態を２時間保った。生成物は、吸引濾過により集め、水で中性pHまで洗浄し、ついでメタノールで洗浄し、風乾し、６０-７０℃でオーブン乾燥して、３５０g（６８％）の標記化合物を得た。融点１９９-２００℃。1H-NMR（TFA）：δ  ８.７５（１,s,Ｈ-７）、７.６３（１,s,H-３）、４.５５（３,s,C-6 ＯＣＨ3）、４.２４（３,s,C-２ ＯＣＨ3）、３.４０（３,s,CH3）
実施例7
8-ニトロ-2,6-ジメトキシ-5-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチルキノリン
製法Ａ
機械スターラー、温度計およびコンデンサーを装備した５００ミリリットルの４つ口丸底フラスコにジメチルスルホキシド（１３０ミリリットル）、m-トリフルオロフェノール（２４.８g,０.１５３モル）および水酸化カリウム（８.５g,０.１５３モル）を充填した。混合物を１００℃まで加熱し、水酸化カリウムがすべて溶解するまでその温度を保った（約３０分）。固体の８-ニトロ-２,6-ジメトキシ-５-クロロ-４-メチルキノリン（６）（３７.５g,０.１３３モル）を一度に加え、得られた暗色溶液を２.５時間１００℃に保った。温度を６０℃を超えるよう保ちつつ、水（２５０ミリリットル）をゆっくり添加した。得られたスラリーを１０℃まで冷却し、生産物を吸引濾過により取り出し、水で洗浄し、真空状態で乾燥させて、５０.５g（９３.３％）の標記の粗標記合物を得た。融点１８８-１９０℃。
粗生成物を７００ミリリットルの還流トルエンに溶かし、DarcoKB（５ｇ）と共に攪拌した。セライトを通して濾過した後、７０℃まで冷却し、５００ミリリットルのヘキサンで希釈することによって、トルエン（５００ミリリットル）を蒸留により除去した。得られたスラリーを０−５℃まで冷却し、生成物を吸引濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、風乾して、４７.３g（８７.２％）の標記の粗化合物を得た。融点１９４-１９６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.８４（１,s,Ｈ-７）、７．４-６.８（４,brマルチプレット、フェノキシ環）、６.８３（１,s,Ｈ-３）、４.０５（３,s、C-6 ＯＣＨ3）、３.８４（３,s,C-2 ＯＣＨ3）、２.６５（３,s,CH3）。
製法Ｂ
Ｉ）6-メトキシ-5-クロロ-4-メチル-2-キノロン
機械スターラー、温度計および滴下漏斗を装備した２５０ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、氷酢酸（１２５ミリリットル）および６-メトキシ-４-メチル-２-キノリン（１５.７８g、０.０８３４モル）を入れた。これを７０℃まで加熱し、ついで塩化スルフリル（１３.５g、０.１００モル）の溶液および氷酢酸（１０ミリリットル）の溶液を５０分間添加した。反応温度は７０-７５℃の間に保ち、添加の間に生成物が溶液から約１／３沈殿した。スラリーを１５分間攪拌し、ついで室温まで冷ました。生成物は吸引濾過により単離し、続いて２０ミリリットルの酢酸で２回、５０ミリリットルのエタノールで１回洗浄した。風乾収量は１７.９gであった。HPLCによる純度＝７６.６ａｒｅａ％（出発物質９.８％および塩化生成物１２.８％を含む）
この粗生成物を、８５０ミリリットルの沸騰したエタノールから再結晶させ、それに２ミリリットルの濃水酸化アンモニウムを添加し、溶液から熱濾過した。この清澄な溶液を室温まで冷却し、ついで一晩０℃に保った。風乾収量は１２.２g（６５.４％）であった。融点＝２３５-２３７℃；HPLCによる純度＝９１.２ａｒｅａ％。1H-NMR（TFA）：δ７.９３（１,d,Jo＝９Ｈｚ，Ｈ-８）、７.７８（１,d,Jo＝９Ｈｚ）、７.２８（１,s,Ｈ-３）、４.１８（３,s,ＯＣＨ3）、３.２８（３,s,CH3）。
II）8-ニトロ-6-メトキシ-5-クロロ-4-メチル-2-キノリン
機械スターラー、温度計および滴下漏斗を装備した２００ミリリットルの３つ口丸底フラスコに９６％硫酸（５０ミリリットル）および６-メトキシ-５-クロロ-４-メチル-２-キノロン（10）（１２.０g,５３.６６ミリモル）を入れた。これを０℃まで冷却し、９６％の硫酸（１０ミリリットル）中の７０％硝酸（６.０４ｇ、６７.１ミリモル）の溶液を３５分にわたって添加した。混合物を０℃で９０分間攪拌し、ついで３５０ミリリットルの水に注いだ。赤褐色の粗固体を吸引濾過により収集し、水（20ミリリットルで３回）で洗浄し、風乾した。粗収量は１０.８２gであった。
固体を熱２-エトキシエタノール（１１４）に溶解させ、室温まで冷却し、ついで０℃まで冷却し、３０分間その状態を保った。オレンジ色の固体を吸引濾過により取り出し、２-エトキシエタノール２０ミリリットルで洗浄し、風乾した。収量は５.６g（３８.９％）であった。；融点＝２０１-２０４℃；HPLCによる純度＝９６.４ａｒｅａ％。1H-NMR（TFA）：δ８.６７（１,s,Ｈ-７）、７.３６（１,s,Ｈ-３）、４.２５（３,s,ＯＣＨ3）、３.２５（３,s,CH3）。
III）8-ニトロ-6-メトキシ-5-（３-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチル-2-キノリン
温度計および磁気スターラーを装備した５０ミリリットルの３つ口丸底フラスコにn-メチルピロリジン（２０ミリリットル）、固体水酸化カリウム（８７.２％,１.４２g,２１.８４ミリモル）およびm-トリフルオロメチルクレゾール（３.５４g,２１.８４ミリモル）を入れた。これを１００℃まで加熱し、水酸化カリウムがすべて溶解するまで攪拌した（３０分）。固体８-ニトロ-６-メトキシ-５-クロロ-４-メチル-２-キノリン（１１）（５.３５g、１９.９ミリモル）を添加し、反応を１００℃で１時間保った。混合物を水（２５０ミリリットル）に注ぎ、これを１５０ミリリットルの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を水で逆抽出し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。粗収量は６.８g（８４.５％）であった。
粗生成物を７０ミリリットルの沸騰メタノールに溶かし、０℃まで冷却し、濾過し、１０ミリリットルのメタノールで２回洗浄した。収量は３.８５gであった；融点＝１５３-１５５℃。
1H-NMR（CDCl3）：δ８.２５（１,s,Ｈ-７）、７.６-６.８（４,brマルチプレット，フェノキシ環）、６.５８（１,s,Ｈ-３）、３.８１（３,s,ＯＣＨ3）、２.５８（３,s,CH3）。
IV）8-ニトロ-6-メトキシ-5-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチル-2-クロロキノリン
温度計および磁気スターラーを装備した５０ミリリットルの３つ口丸底フラスコにオキシ塩化リン（５ミリリットル）および８-ニトロ-６-メトキシ-５-（３-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチル-2-キノリン（１２）（４.７５g，１２.０ミリモル）を入れた。これを４５分間還流し、ついで熱いシロップを水２００ミリリットルに慎重に注いだ。スラリーを常温まで冷却した後、生成物を吸引濾過により取り出し、２０ミリリットルの水で２回洗浄し、風乾した。収量は４.８９g（９９％）であった；融点は２２７-２３２℃；
1H-NMR（TFA）：δ  ９.１１（１,s,Ｈ-７）、８.１０（１,s,Ｈ-３）、７.７-７.１（４,brマルチプレット，フェノキシ環）、４.０２（３,s,ＯＣＨ３）、３.２７（３,s,CH3）。
Ｖ）8-アミノ-2,6-ジメトキシ-5-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチルキノリン
機械スターラー、温度計およびコンデンサーを装備した５００ミリリットルの３つ口丸底フラスコにメタノール（１３０ミリリットル）、テトラヒドロフラン（５０ミリリットル）、８-ニトロ-６-メトキシ-5-（３-トリフルオロメチル）フェノキシ-４-メチル-２-クロロキノリン（１３）（４.８０g,１１.３６ミリモル）およびメタノール性ナトリウムメトキシド（９.８３g、３８.４ミリモル）を入れた。これを１８時間還流し、ついで冷反応混合物を２５０ミリリットルの水に注いだ。黄色生成物を、吸引濾過により取り出し、２０ミリリットルの水で洗浄し、風乾した。収量は４.４５g（９３.７％）であった。
実施例８
8-アミノ-2,6-ジメトキシ-5-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-4-メチルキノリン
機械スターラー、温度計、コンデンサーおよび滴下漏斗を装備した５００ミリリットルの４つ口丸底フラスコに８-ニトロ-２，６-ジメトキシ-５-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ-４-メチルキノリン（７）（１６.３２g,０.０４ミリモル）、無水エタノール（１００ミリリットル）および５％のパラジウム炭素（湿気５０％,２５０mg）を充填した。混合物を６０℃まで加熱し、ついでヒドラジン水和物（２０.０g、０.２モル）をゆっくりと１５分にわたって添加した。混合物を４時間６０℃に保ち、ついで３０分間還流した。５０℃まで冷却した後、触媒を濾過により除去し、エタノール（４０ミリリットル）で洗浄した。水（１００ミリリットル）をエタノールの濾液にゆっくりと３０分にわたって添加し、得られたスラリーを５℃まで冷却し、生成物を吸引濾過により収集した。１：１エタノール／水５０ミリリットルで洗浄した後、乾燥して、標記化合物１３.８g（９１.３％）を得た。；融点＝１１６-１１７℃（lit3融点＝１１４-１１７℃）；1H-NMR（DMSO-ｄ6）：δ  ７.６-７.１（４,brマルチプレット、フェノキシ環,７.０３（１,s,H-７）、６.８５（１,s,Ｈ-３）、５.８８（２,br  s,NH2）、４.０２（３,s,C-６  ＯＣＨ3）、３.８０（３,s,C-２ ＯＣＨ3）、２.５３（３,s,CH3）。
実施例９
8-［（4-アミノ-1-メチルブチル）アミノ］-2,6-ジメトキシ-4-メチル-5-（３-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンコハク酸塩
Ｉ）4-ブロモ-1-フタルイミドペンタン
機械スターラー、温度計およびてコンデンサーを装備した１リットルの４つ口丸底フラスコにアセトン（５００ミリリットル）、カリウムフタルイミド（９２.５g,０.５モル）および１,４-ジブロモペンタン（１５３g,０.６６５モル）を充填した。得られた混合物を２４時間還流し（HPLCは未反応のフタルイミド２.５％を示した）、１５℃まで冷却した。吸引濾過およびアセトン（５０ミリリットル）での１回洗浄により固体の臭化ナトリウムを取り出した。溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除去し、１８７.２gの粘性黄色粗油を得た。超過の１,４-ジブロモペンタン（３４.５g）を３５-４０℃、圧力０.３mmで真空蒸留により除去し、１４４.６g（９７.７％）の黄色粘性油を得た。1H-NMR（CDCl3）：d ８.０-７.５（４,マルチプレット，ベンゼン環）、４.５-３.９（１,brマルチプレット  C-４）、３.９-３.５（１,マルチプレット  C-１）、２.０-１.７（４,マルチプレツトC-２およびC-3）、１.７０（３,d,CH3）。
II）4-ヨード-1-フタルイミドペンタン
機械スターラー、温度計およびコンデンサーを装備した２リットルの４つ口丸底フラスコに４-ブロモ-１-フタルイミドペンタン（１４）（１２２.６g,０.４１４モル）、アセトン（８５０ミリリットル）およびヨウ化ナトリウム（７３.５g,０.４９モル）を充填した。反応物を２３時間還流した。混合物のHPLC分析は５％の未反応のブロモ化合物１４が残っていることを示した。混合物を１５℃まで冷却し、沈殿した固体（臭化ナトリウム）を吸引濾過により取り出し、アセトン（１００ミリリットル）で３回洗浄した。合した有機溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固させた。塩化メチレン（５００ミリリットル）を残渣に添加した。さらに固体（ヨウ化ナトリウム）が生成し、これを吸引濾過により取り出し、１００ミリリットルの塩化メチレンで洗浄した。合した塩化メチレン溶液を順次亜硫酸水素ナトリウム（５００ミリリットルで１回）および水（５００ミリリットル）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンをロータリーエバポレーターを使用して除去し、粘性黄色油を得た。収率は１４９g（１０４.５％）であった。石油エーテルから物質を結晶化させる試みは失敗した。HPLCによる純度はわずか４１.４％であった。さらにTLC（塩化メチレンで溶離するシリカゲル６０ Ｆ２５４ ５Ｘ10cm）による分析はほとんど同強度の２つのスポットを示した。1H-NMR（CDCl3）：d７.９-７.５（４,マルチプレット,ベンゼン環）、４.５-３.９（１,brマルチプレット,C-４）、３.８-３.４（２,マルチプレット,C-２）、１.９０（３d,CH3）、１.９-１.５（４，マルチプレット，C-２およびC-３）。この粗物質をそのままで使用した。純度はNMRに基づくと約８５％であると推定された。
III）8-［（4-フタルイミド-1-メチルブチル）アミノ］-2,6-ジメトキシ-4-メチル-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリン
温度計、コンデンサーおよび磁気スターラーを装備した２５ミリリットルの３つ口丸底フラスコに８-アミノ-２,６-ジメトキシ-４-メチル-５-（３-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリン（８）（１.８９g,５ミリモル）、４-ヨード-１-フタルイミドペンタン（１５）（２.０g,５ミリモルで８５％の純粋度と推定される）、ジイソプロピルアミン（０.５５g,５.５ミリモル）およびn-メチルピロリジノン（５ミリリットル）を充填した。得られた混合物を６時間８０℃まで加熱し、ついで４-ヨード-１-フタルイミドペンタン（１.５g,３.７５ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０.３９g,３.８ミリモル）を添加した。ついで、この混合物を合計２４時間８０℃に保った。反応混合物のHPLCは１.６area％の未反応のアミノキノリン（８）を示したため、反応を室温にまで冷却した。水（１０ミリリットル）を静かに加えて生成物を粘性カガムとして分離した。溶媒をデカンテーションにより除去し、イソプロパノール（１５ミリリットル）を添加した。混合液を加熱還流し、室温までゆっくりと（約１時間）冷却させた。黄褐色の固体が形成された。このスラリーを０-５℃まで冷却し、１時間その状態で保ち、生成物を吸引濾過により取り出し、冷イソプロパノール（５ミリリットル）で１回洗浄した。生成物を風乾させて２.２７g（７６.６％）を得た。融点＝１１７-１１９℃。イソプロパノール（６容量）からの再結晶化により融点１１９-１２０℃（lit5融点１２１-１２３℃）の生成物（２.１g）を９３％回収した。
1H-NMR（CDCl3）：d７.９-７.５（４,マルチプレット,ベンゼン環）７.４-６.８（４,マルチプレット,フェノキシ環）６.６４（１,s,Cー７）、６.５５（１,s,C-３）、４.００（３,s,C-６ OCH3）３.９-３.４（３,マルチプレット，側鎖）、３.８０（３,s,C-３  OCH3）、２.５３（３,s,CH3）、２.０-１.５（４,マルチプレット，側鎖）、１.３５（３,d,側鎖CH3）。
IV）8-［（4-アミノ-1-メチルブチル）アミノ］-2,6-ジメトキシ-4-メチル-5-（3-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリンコハク酸塩
磁気スターラー、コンデンサーおよび温度計を装備した５０ミリリットルの３つ口丸底フラスコに８-［（４-フタルイミド-１-メチルブチル）アミノ］-２,６-ジメトキシ-４-メチル-５-（３-トリフルオロメチルフェノキシ）キノリン（１６）（１.１８６g,２ミリモル）、９５％エタノール（１２ミリリットル）およびヒドラジン一水和物（０.４２５g,８.５ミリモル）を充填した。反応物を３０分間還流し、ついで大量の固体が形成された（フタルヒドラジド）。エタノール（８ミリリットル）を添加して反応物を希釈し、これをさらに３０分間還流した。HPLCが反応は完了したことを示したので、熱を取り除き、反応物を２０-２５℃まで冷却した。固体を吸引濾過により取り出し、エタノール（４５ミリリットルで４回）で洗浄した。合したエタノール溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固させて、標記の粗化合物０.９gを遊離塩基として得た。この粗生成物を塩化メチレン（５０ミリリットル）に溶解し、２５％の水酸化カリウム水溶液２５ミリリットルで２回洗浄し、２５ミリリットルの水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固させた。残渣をアセトニトリル（５ミリリットル）、コハク酸（０.２３g,２.３ミリモル）を含む加温水溶液に溶かし、メタノール（０.５ミリリットル）およびアセトニトリル（５１ミリリットル）を添加した。得られた水溶液を攪拌し、室温になるまで冷却させ、その状態を約３-４時間保った。生成物を吸引濾過により取り出し、アセトニトリル（５ミリリットル）で洗浄し、風乾した。灰白色固体の収率は０.７２g（６１.９％）であった。融点＝１４６-１４９℃（lit6融点１４６-１４９℃）。1H-NMR（DMSO−ｄ6）：δ８.４５（４,brシングレット、D2O、NH2およびCOOHと交換）７.６-６.８（４,マルチプレット,フェノキシ環）７.１５（１,s,C−７）、６.８０（１,s,C-３）、４.０３（３,s,C-６ OCH3）、３.８５（３,s,C-３ OCH3）３.２-２.６（２，brマルチプレット,C-１の側鎖）、２.５５（３,s,CH3）、２.０-１.５（４.brマルチプレット,C-２およびC-３の側鎖）、１.３３（３,d,CH3の側鎖）。
文献
１、K.N Campbell,R.S.Tipson,R.C.Elderfield,B.K.Campbell,M.A.Clapp,W.J.Gensler,D.Morrison,およびW.J.Morgan,J.Org.Chem.,1946,11,803.
２、L.C.March,W.A.Romanchick,G.S.Bajaw,およびM.M.Joullie,J.Med.Chem,1973,16,337.
３、M.P.LaMontagne,P.Biumbergs,D.C.Smith,J.Med Chem,1989,32,1728.