(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される抗菌性モノマーと下記一般式（II）で表される水溶性モノマーを重合成分とする共重合体を含有する皮膚外用剤。
【化１】
0004174596.tif 000009
（ここでｎ＝０〜６、Xは水素原子またはハロゲン原子を示す。）
【化２】
0004174596.tif 000010
（ここでＲ1は水素またはメチル基であり、Ｒ2はアルキル基、フェニル基のいずれかであり、ｎは１〜３０の整数である。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、抗菌性重合体を含有する皮膚外用剤もしくは洗浄剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、医薬品、化粧料等の外用剤の皮膚刺激に対する消費者の関心の高まりとともに、より刺激の低い原料の開発が望まれている。皮膚刺激の多くは原料が皮膚表面の角層を透過し、内部に浸透することによって生ずる。抗菌剤は外用剤、洗浄組成物を保存するために必要であるが、抗菌剤が皮膚の内部に浸透する必要はなく、さらに刺激性の観点からも皮膚の内部に浸透しないことが望ましい。その解決法の一つが抗菌剤等の分子サイズを増大させ、皮膚透過性を低減することである。
【０００３】
例えば、紫外線吸収剤に関しては紫外線吸収基を有するモノマーを重合して高分子化したものが提案されている（特開平３−２２０２１３号公報、特開平６−７３３６９号公報、特開平１０−２３１４６７号公報、特開平１０−２３１４６８号公報）。
【０００４】
抗菌剤に関しても、低毒性、低刺激性を目指す抗菌活性高分子あるいは高分子抗菌剤と呼ばれるものがあり、従来からポリカチオン型抗菌剤が検討されている（防菌防黴 Vol.23, No.2, p87, 1995）。しかし、カチオン型抗菌剤は、塩の存在によってその効果が消滅してしまうことから使用できる製剤が限られてしまう問題があった。
【０００５】
以上の知見より、非イオン性の抗菌性重合体としてポリp-ビニルフェノールが有望視されている（防菌防黴vol.8, No.9, p1, 1980）。ただし、この化合物は水への溶解性が極端に低く、実効が得られる量を配合できる剤形は、溶剤濃度の高いものや乳化物など狭い範囲に限られる欠点があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、外用剤、洗浄組成物に配合される、皮膚浸透性が低く、低刺激性であり、かつ水溶性を有する抗菌性化合物を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決する手段】
本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、抗菌性モノマーに水溶性モノマーを共重合することにより、抗菌性と水溶性のバランスに優れた低刺激性抗菌剤を合成することに成功した。
より詳細には、本発明者らは、抗菌活性を有する分子構造と重合可能な分子構造とを併せ持つ抗菌性モノマーと、水溶性を付与する分子構造と重合可能な分子構造とを併せ持つある種の水溶性モノマーとを共重合することにより、低刺激性であり、かつ水溶性を有する抗菌性化合物が得られることを見出し本発明に至ったものである。
【０００８】
すなわち本発明は、抗菌性モノマーと水溶性モノマーを重合成分とする共重合体を含有する皮膚外用剤及び洗浄剤組成物に関するものである。
さらに、本発明では、上記の共重合体を構成する抗菌性モノマーが下記一般式（Ｉ）で表されるモノマーであることが好ましく、
【化５】
0004174596.tif 000002
（ここでｎ＝０〜６、Xは水素原子またはハロゲン原子を示す。）
また、水溶性モノマーが下記一般式（II）で表されることが好ましい。
【化６】
0004174596.tif 000003
（ここでＲ1は水素またはメチル基であり、Ｒ2はアルキル基、フェニル基のいずれかであり、ｎは１〜３０の整数である。）
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物を構成する抗菌性モノマーは、抗菌活性を有する分子構造と、重合可能な分子構造を併せ持つ化合物である。抗菌活性を有する分子構造は、例えば、第4アンモニウム塩、ビグアニド、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩、フェノール、安息香酸、2-ヒドロキシ-2,4,6-シクロヘプタトリエノン、スチピタト酸、多価アルコールなどからなる官能基が挙げられる。重合可能な分子構造はエチレン、プロペン、アミノ基およびカルボキシル基などからなる官能基を挙げることができる。
【００１０】
前記モノマーの代表例としては、例えば一般式（Ｉ）
【化７】
0004174596.tif 000004
（ここでｎ＝０〜６、Xは水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表わされる化合物があげられる。さらには、p-ビニルフェノールが特に好ましい。
【００１１】
本発明の化合物を構成する水溶性モノマーは、水溶性を有する分子構造と、重合可能な分子構造を併せ持つ化合物である。水溶性を有する分子構造は、例えば、水酸基、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどからなる官能基が挙げられる。重合可能な分子構造はエチレン、プロペン、アミノ基およびカルボキシル基などからなる官能基を挙げることができる。
【００１２】
前記モノマーの代表例としては、例えば一般式（II）
【化８】
0004174596.tif 000005
（ここでＲ1は水素またはメチル基であり、Ｒ2はアルキル基、フェニル基のいずれかであり、ｎは１〜３０の整数である）で表わされる化合物が挙げられる。さらには、ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレートが特に好ましい。
【００１３】
本発明の共重合体の製造方法は、常法に従えばよく、一般式（Ｉ）で表されるモノマーと一般式（II）で表されるモノマーを溶媒中で重合開始剤の存在下、反応させて得られる。
本発明の共重合体は、モノマー、ダイマー及びトリマーなどのオリゴマーを実質的に含有しないことが好ましい。本発明で、実質的にモノマー、ダイマー及びトリマーを含有しないとは、モノマー、ダイマー及びトリマーの含有量が３％以下であることをいう。
得られた共重合体中に、モノマー、ダイマー及びトリマー、その他不純物が残存する場合には、再沈法、抽出法、分画法などの常法に従って精製を行なうことができる。
【００１４】
本発明の共重合体の分子量は特に限定されないが、皮膚刺激の低減効果が現れるためには数平均分子量1,000以上が好ましく、特に好ましくは2,500以上である。皮膚刺激性低減の観点から、分子量は高いほうが好ましいが、抗菌活性は分子量の増大とともに低下するので、10万以下、特に５万以下が好ましい。例えば、本発明の共重合体の分子量は好ましくは1,000〜100,000、特に好ましくは2,500〜50,000を選択することができる。
【００１５】
本発明の共重合体はランダム共重合体であってもブロック共重合体であってもよい。
抗菌性モノマーの比率は、一般的に共重合体全体の５〜９０モル％、好ましくは２０〜８０モル％、より好ましくは４０〜８０モル％である。
また、本発明は、抗菌性モノマー、水溶性モノマーの他に必要に応じて１種または２種以上のモノマーを、第３の共重合体成分として、本発明の効果を阻害しない範囲で含むことができる。共重合可能なモノマーは、例えば、N,N-ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、N-ビニルピロリドン、N-イソプロピルアミド、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどがある。第３のモノマー成分は全体の６０モル％以下、好ましくは４０モル％以下である。
【００１６】
本発明の重合体は、皮膚刺激の低い成分として、外皮に適用される化粧料、洗浄剤、医薬品、医薬部外品等に広く適用可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油剤系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を取りうる。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク、ひげそり用化粧料などの形態に、上記のような剤型において広く適用可能である。さらに医薬品又は医薬部外品であれば、各種の軟膏剤などの形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明の重合体が取りうる剤型および形態が限定されるものではない。
【００１７】
本発明においては、上記の所望する剤型及び形態に応じて通常公知の基剤成分を、その配合により本発明の所期の効果が損なわれない範囲で広く用いて配合することができる。
すなわち、オリーブ油、アボカド油、コメヌカ油、ブドウ種子油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、スクワレン、牛脂、馬油、卵黄油等の天然動植物油脂類；ホホバ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、ラノリン等のロウ類；ポリブテン、スクワラン、流動パラフィン、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸等の脂肪酸類；セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、コレステロール、フィトステロール等の高級アルコール類；イソノナン酸イソノニル、オクタン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソセチル、トリ2-エチルヘキサン酸グリセリル等のエステル類；メチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油；エチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、1,3-ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール等の多価アルコール；ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、マルチトール等の糖類；アラビアガム、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子；エタノール等の有機溶剤；二酸化チタン、マイカ、タルク、カオリン、二酸化チタン被覆雲母等の粉体；ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、モノステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン系界面活性剤；パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、アシルメチルタウリン酸等のアニオン系界面活性剤；トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸等の酸化防止剤又は酸化防止助剤；メントール、ハッカ油、サリチル酸メチル等の清涼剤；色素；香料；又は精製水等を所望する剤型に応じた処方に従い、適宜組み合わせて使用することができる。本発明の具体的な処方例については、後述する実施例において記載する。
【００１８】
以下に本発明にかかる重合体の合成例を示すが、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。
合成例
ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート(一般式（II)のｎが平均で８．５）とt-ブトキシスチレンをベンゼン溶媒中、AIBNを開始剤としてラジカル共重合を行ない、減圧乾燥により共重合体を合成した。その後、当該共重合体をTHF溶媒中で塩酸を添加し、t-ブトキシ基を水素に置換して目的の共重合体ポリ（p-ビニルフェノール-co-ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート）を合成した。
【００１９】
物性測定
上記合成例で得たポリ（p-ビニルフェノール-co-ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート）は黄白色の粘稠体で、1H-NMRによって構造確認を行なった（図１）。分子量および分子量分布の測定はGPC（ゲル浸透クロマトグラフィー）によって行なった（図２）。なお、図２で、縦軸は分子量を示差屈折検出器で測定した出力信号の大きさを表わしたもので、曲線Ａは試料のＧＰＣクロマトグラム、曲線Ｂは分子量検量線である。測定の結果から、ポリスチレン換算で数平均分子量が2760、重量平均分子量が4824であること、残存モノマーおよびダイマー、トリマーなどの低分子量成分の割合が１．４４重量％であり、低分子量成分が存在しない重合体が合成できたことが確認された。
【００２０】
水溶性確認
p-ビニルフェノールの単独重合体は、まったく水溶性を示さないのに対して、前記合成例で得たポリ（p-ビニルフェノール-co-ポリエチレングリコールメタクリレート）は、少なくとも10重量％まで無色透明な水溶液が調製できることを確認した。
【００２１】
抗菌力測定
前記合成例で得たポリ（p-ビニルフェノール-co-ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート）５重量％水溶液の黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌に対する抗菌活性をUSP XXIIに基づくチャレンジテスト法により評価した。また、比較例として抗菌剤を含まない溶液、抗菌剤として一般的に知られているメチルパラベンの抗菌活性も測定した（表１）。
【００２２】
0004174596.tif 000006
結果から、本発明の化合物が、従来の抗菌剤と同様に、多くの細菌類に対して十分な抗菌力を示していることがわかった。
【００２３】
刺激の測定
三次元培養皮膚モデル（LSE-High、東洋紡（株）製）を用いて、ヒト繊維芽細胞に対する毒性試験を行なった。試験は被験物質の水溶液を培養皮膚に所定時間適用した。その後、生細胞がMTT（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide）を吸収分解した際の生成物が発する青紫色の強度から細胞生存率を求めるMTTアッセイ法を用いて、細胞の50%生存率を示す濃度（EC50値）を算出した（表２）。
【００２４】
0004174596.tif 000007
比較例の化合物は、各々の濃度で細胞の半数が死滅するのが確認されたが、実施例の化合物は、濃度１％でも細胞の死滅はまったく確認されなかった。この結果から、本発明の化合物はメチルパラベンや、モノマーであるp-ビニルフェノールに比べ、皮膚内部への刺激が顕著に低減していることが確認された。
【００２５】
次に本発明の低刺激高分子抗菌剤を配合した皮膚外用剤、洗浄組成物の配合例を示す。
【００２６】
配合例１「ローション」
（配合成分）                                      （重量％）
クエン酸ナトリウム                                   0.1
ピロリドンカルボン酸ナトリウム                       1.0
ＢＧ                                                 5.0
精製水                                               全量
合成例で得た低刺激高分子抗菌剤                       0.5
（製法）50℃で上記成分を加温溶解し、攪拌しながら30℃まで冷却する。
【００２７】
配合例２「O/W型乳液」
0004174596.tif 000008
（製法）精製水にグリセリンを加え、混合加熱して70℃とする。他の成分を加熱溶解して70℃とする。この油相成分に、前述した水相成分を徐々にかき混ぜながら加えた後ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化後、熱交換器により30℃まで冷却する。
【００２８】
配合例３「洗願クリーム」
（配合成分）                                      （重量％）
N-アシル-L-グルタミン酸ナトリウム                   25.0
パルミチン酸                                         3.0
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール     5.0
グリセリン                                          20.0
マルチトール                                        15.0
合成例で得た低刺激高分子抗菌剤                       0.4
精製水                                              残部
（製法）精製水にグリセリン、マルチトールを加え70℃に加熱する。これにN-アシル-L-グルタミン酸ナトリウムを添加し溶解する（水相）。一方、あらかじめ加熱溶解したパルミチン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを前述の水相に加え混合攪拌し、脱気後熱交換器により30℃まで攪拌冷却する。
【００２９】
いずれの外用剤、洗浄組成物も常温３ヶ月放置後においても低刺激高分子抗菌剤の析出は認められず、安定した外用剤、洗浄組成物が製造できた。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の化合物は、各種菌種に対する抗菌活性を持ちながら、皮膚透過が低く、皮膚に対する安全性に優れることから、皮膚外用剤、洗浄組成物の抗菌剤、防腐剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】合成例で得たポリ（p-ビニルフェノール-co-ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート）のＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】合成例で得たポリ（p-ビニルフェノール-co-ポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート）のゲル浸透クロマトグラフィーを示す。
【図１】
0004174596.tif 000011
【図２】
0004174596.tif 000012