(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程を含む、遊離塩基または塩としての１−アルキル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミドの製造法：
（i）ピペコール酸ヒドロクロリドを過剰のＰ不含塩素化剤と溶剤中で反応させ、次いで塩素化剤を留去する；
（ii）単離をおこなわずに、２当量の２，６−ジメチルアニリンを用いて、生じたピペコリルクロリドヒドロクロリドを溶剤中でアミド化する；
（iii）ｐＨを４．５〜５．５に上げ、遊離した２，６−ジメチルアニリンを除去し、次いで、ｐＨをさらに１１〜１２に上げ、遊離したピペコール酸２，６−キシリジドを分離する；
（iv）該キシリジドをアルキル化する；および、
（v）生成物を反応混合液から単離する。
【請求項２】
工程（i）において、塩素化剤と共にＨＣｌを留去する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（iv）の後かつ工程（v）の前に、工程（iv）で生じた遊離塩基生成物をその塩へ変換する工程をおこなう、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程（i）および（ii）における溶剤が炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはエーテルである請求項１〜３いずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶剤がトルエン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化を、Ｋ2ＣＯ3を溶媒和する水混和性溶剤中でおこなう、請求項１〜５いずれかに記載の方法。
【請求項７】
水混和性溶剤がＤＭＦまたはアセトニトリルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
（Ｓ）−ピペコール酸をレボブピバカインに変換するものである、請求項１〜７いずれかに記載の方法。
【請求項９】
生成物がラセミ体のブピバカインである、請求項１〜７いずれかに記載の方法。
【請求項１０】
生成物がラセミ形態または光学的に濃縮された形態の１−プロピル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミドである、請求項１〜７いずれかに記載の方法。
【請求項１１】
塩素化剤がＳＯＣｌ2または塩化オキサリルである、請求項１〜１０いずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
この発明はレボブピバカイン（ラセミブピバカイン）とその類似体をピペコール酸から製造する新規な方法に関する。
発明の背景
後述の反応式１の式（Ｉ）で表されるブピバカインおよびロピバカインは周知の局部麻酔剤である。これらの化合物は米国特許ＵＳ−Ａ−４６９５５７６号および英国特許ＧＢ−Ａ−１１６６８０２号各明細書並びに国際特許出願ＰＣＴ／ＮＯ８３／０００２９号明細書に記載されている。しかしながら、ピペコール酸からこの種の化合物を大規模に製造する場合には種々の難点がある。
塩素化剤としては五塩化リンが使用されている。大規模製造においては、ＰＣｌ5は大気中の水分と反応し、酸クロリド中間体（II）からの分離が困難な廃棄物を生成するという問題がある。さらに、生成するホスフェート廃棄物流の処理または処分は困難である。
酸クロリド（II）を製造するためのプロセス溶剤として塩化アセチルを用いる場合にも同様の問題がある。
当該分野で知られているように、酸クロリド中間体（II）の単離は実験室規模でおこなうことはできるが、大規模な単離は非実用的である。これは、該中間体（II）が非常に不安定なために大気中の水分にさらされると分解することに起因する。
また、当該分野で知られているように、単離された酸クロリド中間体（II）は商業用グレードのアセトンを用いて洗浄すると分解するが、これはこの種のアセトンが通常は少量の水を含有していることに起因する。
当該分野で推奨されているように、酸クロリド中間体（II）と２，６−ジメチルアニリンの反応をアセトンとＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）との混合物中でおこなうと、ピペコール酸２，６−キシリジド（III）が得られるが、該生成物を反応媒体から単離することは困難である。
１−ブロモブタンと炭酸カリウムを用いる中間体（III）のアルキル化をｎ−ブタノール中でおこなうと、所望のブピバカインの収率は比較的低い。これは、このような条件下ではこの反応が非常にゆっくりと進行し、通常は反応が完結しないことに起因する。
発明の概要
この発明は経済的でスケールアップが可能な簡素化された実用的なワンポット法を提供する。さらに、この発明はラセミブピバカイン（レボブピバカイン）または対応するＮ−アルキル化誘導体、例えばラセミ体形態または鏡像体形態のロピバカイン（ＢｕよりもＰｒが好ましい）の製造に適用してもよい。
本発明によれば、最初にピペコール酸を適当な溶剤中で塩化水素と反応させてピペコール酸ヒドロクロリド塩を得る。
この生成物を反応媒体から単離せずに塩化チオニルと直接反応させてピペコール酸クロリドヒドロクロリド（II）を得る。リンを含有しない他の塩素化剤、例えば塩化オキサリルを用いてもよい。
この中間体も単離せずに２当量の２，６−ジメチルアニリンと反応させるのが便利である。この反応によって中間体（III）のＨＣｌ塩が生成し、該ＨＣｌ塩は反応終了後に単離する。ｐＨを調整することによって、２，６−ジメチルアニリン（この化合物はｐＨの増加に伴って生成する）をよって実質的に汚染されていない遊離塩基を得ることができる。
中間体（III）の遊離塩基のアルキル化は、１−ブロモブタンのようなアルキル化剤を用いて適当な溶剤［例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）中でおこなうか、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中において適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でおこなうの有効である。この反応は迅速に進行し、得られる遊離塩基、例えばブピバカインの遊離塩基は溶剤の除去後に単離される。
次いで、この遊離塩基を適当な溶剤（例えば、イソプロパノール）に溶解させた後、塩化水素で処理することによって、例えばブピバカインのＨＣｌ塩を得る。該ＨＣｌ塩は濾取する（反応式１参照）。
この新規な製造法においては有意なラセミ化はおこらない。従って、例えばこの方法において鏡像体的に純粋な（Ｓ）−ピペコール酸を用いることによってレボブピバカインが得られる。
発明の説明
本発明方法は前述の工程に従っておこなうことができるが、所望により、アルキル化をアミド化に先行させてもよい。遊離塩基（III）の別の製造法は本件出願人による国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２３８５号明細書に開示されている。
以下の実施例は本発明を例示的に説明する。
実施例１ ピペコール酸２，６−キシリジド
ピペコール酸１３０ｇをトルエン２リットルに懸濁させた懸濁液を周囲温度で撹拌し、ＨＣｌ（４０ｇ）を３０分間かけてゆっくりと添加した。
この混合物を５５℃まで加熱し、ＤＭＦを１ｇ添加し、次いで塩化チオニル（１２０ｇ）を１．５時間かけて添加した。この温度での撹拌は、ガスが発生しなくなるまで続行した。
２，６−ジメチルアニリン２４２ｇをトルエン２５０ｍｌに溶解させた溶液をこの混合物に添加した（この場合、混合物の温度が６０℃以下に維持されるように添加速度を調整した）。２時間後、反応混合物を濾過処理に付し、次いでトルエン（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた固体を水２．５リットルに溶解させ、該水溶液をＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨが４．５〜５．５になるまで処理した。遊離した２，６−ジメチルアニリンをトルエンを用いて抽出除去した。
水性層のｐＨをさらに１１〜１２に高めることによってピペコール酸−２，６−キシリジド（III）を遊離させた。この中間体はトルエンで抽出した後、トルエンを除去することによって結晶性固体として１５１ｇ得た（収率：６５％）。
実施例２ Ｎ−ｎ−ブチルピペコール酸２，６−キシリジド
１−ブロモブタン９０ｇを、ピペコール酸−２，６−キシリジド１４０ｇと炭酸カリウム１００ｇをＤＭＦ３３０ｍｌに加えた懸濁液に添加した。この混合物を８０℃で９０分間加熱撹拌した後、３５℃まで放冷させた。固体を濾去し、ＤＭＦ溶液を冷水１．５リットルに添加することによってＮ−ｎ−ブチルピペコール酸２，６−キシリジドを淡いクリーム色の固体として１５９ｇ得た（収率：９２％）。
実施例３ Ｎ−ｎ−ブチルピペコール酸２，６−キシリジドＨＣｌ塩
ＨＣｌ２５ｇを、Ｎ−ｎ−ブチルピペコール酸２，６−キシリジド１４５ｇをイソプロパノール２５０ｍｌに溶解させた溶液中へ周囲温度において撹拌下でゆっくりと導入した。生じた白色生成物を濾取し、イソプロパノールを用いて洗浄した後、恒量になるまで真空下で乾燥させることによって標記化合物を１６１ｇ得た（収率：９９％）。
本発明方法によってレボブピバカインを製造するための第一のルートにはラセミブピバカインを調製した後、これを分割する方法が含まれ（ラセミ化法は国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２２４７号明細書に記載されている）、また第二のルートには適当なペピコレート鏡像体を出発原料にする方法が含まれる。
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