(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｎ−プロパノールからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の極性溶媒と水からなり、容積基準で極性溶媒と水の混合比の値が０〜０．３０：１の範囲である混合溶媒中、キレート剤及び塩基の存在下で、一般式（Ｉ−１）
【化１】
0004197818.tif 000008
（式中、Ｘ1はハロゲン原子、Ｃ１−３ハロアルキル基、又はＣ１−３ハロアルコキシ基を表し、Ｘ2は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基又はＣ１−５ハロアルキル基を表し、ｍが２以上の場合Ｘ2はそれぞれ独立に同一又は相異なる基を表し、ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表す。）で表されるベンゾニトリルとヒドロキシルアミンを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化２】
0004197818.tif 000009
（式中Ｘ１、Ｘ２、ｍは前記と同じ基を表す。）で表されるベンズアミドオキシムの製造方法。
【請求項２】
容積基準で極性溶媒と水の混合比の値が０〜０．０８：１の範囲であることを特徴とする請求項１に記載のベンズアミドオキシムの製造方法。
【請求項３】
ヒドロキシルアミン鉱酸塩を用いた場合、塩基を、鉱酸を中和するのに必要な量に加えて一般式（Ｉ−１）で表されるベンゾニトリルに対して、１〜３０ｍｏｌ％用いること、又は鉱酸塩以外のヒドロキシルアミンを用いた場合、一般式（Ｉ−１）で表されるベンゾニトリルに対して１〜３０ｍｏｌ％用いることを特徴とする請求項１又は２に記載のベンズアミドオキシムの製造方法。
【請求項４】
塩基が無機炭酸塩、及び無機重炭酸塩の群から選ばれる少なくとも１種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法。
【請求項５】
塩基が炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法。
【請求項６】
キレート剤を一般式（Ｉ−１）で表されるベンゾニトリルに対して０．１〜１ｍｏｌ％用いること特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ−１）で表されるベンゾニトリルが、２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農医薬中間体として有用なアミドオキシム類の製造方法に関する。更に本発明の製造法により製造される化合物のうち、特に２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシムは農園芸用殺菌剤の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
アミドオキシム類は一般にニトリル類とヒドロキシルアミン類を反応させることにより合成されることが知られている（Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie Band VIII Sauerstoff ver Bindungen III p.692) 。
【０００３】
ＷＯ９９／３５１２７号公報には、ベンゾニトリル類とヒドロキシルアミンをキレート剤存在下、例えばメタノール−水混合溶媒中、好ましくはメタノールに対して水を過剰に用いた混合溶媒中で反応させることによりベンズアミドオキシムを製造できることが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、アミドオキシム化合物の収率はいずれも８０％以下であり充分とはいえず、特にベンゼン環上ニトリル基のオルト位にフッ素基等の脱離しやすい官能基が存在すると副生物として一般式（ＩＩＩ)
【０００５】
【化４】
0004197818.tif 000002
【０００６】
（式中Ｘ2、ｍは前記と同じ基を表す。）で表されるヘテロ環化合物が多く生成してしまうという問題があった。
また、前記公報中の実施例において記載されている水とメタノールの混合比では、後処理工程において、メタノールをある程度留去しないと分液性が悪くなり、収率の低下を引き起こし、多量の溶媒を使用しなければならないという問題があった。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルとヒドロキシルアミンから式（II）で表されるベンズアミドオキシムをより高収率、高純度で製造する方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明は、反応の溶媒組成をある範囲に規定することで上記課題を解決することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、
（１）一般式（Ｉ）
【化５】
0004197818.tif 000003
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基又はＣ１−５ハロアルキル基を表し、ｎが２以上の場合、Ｘはそれぞれ独立に同一又は相異なる基を表し、ｎは、０又は１〜５のいずれかの整数を表す。）で表されるベンゾニトリルとヒドロキシルアミンを、容積基準で極性溶媒（アセトニトリルを除く）と水の混合比の値が０〜０．３０：１、好ましくは０〜０．０８：１の範囲で反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化６】
0004197818.tif 000004
（式中Ｘ、ｎは前記と同じ基を表す。）で表されるベンズアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１０】
（２）また、極性溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｎ−プロパノールの群から選ばれる少なくとも一種以上であることを特徴とする上記（１）に記載のアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１１】
（３）一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルとヒドロキシルアミンを、キレート剤存在下反応させることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のベンズアミドオキシムの製造方法に関し、一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルとヒドロキシルアミンを、塩基存在下反応させることを特徴とする上記上記（１）又は（２）に記載のベンズアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１２】
（４）また、ヒドロキシルアミン鉱酸塩を用いた場合、塩基を、鉱酸を中和するのに必要な量に加えて一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルに対して、１〜３０ｍｏｌ％用いること、又は鉱酸塩以外のヒドロキシルアミンを用いた場合、一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルに対して１〜３０ｍｏｌ％用いることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１３】
（５）更に詳しくは、塩基が無機炭酸塩、及び無機重炭酸塩の群から選ばれる少なくとも１種以上であること、好ましくは炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１４】
（６）また、キレート剤を一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルに対して０．１〜１ｍｏｌ％用いること特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかに記載のベンズアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１５】
（７）又、一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルが、一般式（Ｉ−１）
【化７】
0004197818.tif 000005
（式中、Ｘ1はハロゲン原子又はハロアルキル基を表し、Ｘ2は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基又はＣ１−５ハロアルキル基を表し、ｍが２以上の場合Ｘ2はそれぞれ独立に同一又は相異なる基を表し、ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表す。）で表されるベンゾニトリル、更に好ましくは２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルであることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかに記載のアミドオキシムの製造方法に関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明中、一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基又はＣ１−５ハロアルキル基を表す。具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基等のＣ１−Ｃ５アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、クロロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基等のＣ１−Ｃ３のアルキルチオ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モノメチルアミノ基等のアミノ基、クロロメチル基、クロロエチル基、フルオロメチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等のＣ１−５ハロアルキル基等を例示することができる。またｎは、０又は１〜５のいずれかの整数を表し、ｎが２以上の場合、Ｘはぞれぞれ独立に同一又は相異なる基を表し、ｎが１〜４のいずれかの整数の場合その置換位置は特に限定されない。
【００１７】
中でも、一般式（Ｉ−１）で表される化合物が好ましい。Ｘ1はハロゲン原子、Ｃ１−３ハロアルキル基、又はＣ１−３ハロアルコキシ基を表し、具体的には、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、沃素原子、モノフルオロメチル基、ジフロロメチル基、１−フルオロエチル基、トリクロロメチル基、フルオロエトキシ基、クロロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基等を例示することができる。
また、Ｘ2に関しては、先に記載したＸと同様の基を例示することができる。ｍが２以上の場合、Ｘ2はそれぞれ独立に同一又は相異なる基を表し、ｍが１〜４のいずれかの整数の場合、その置換位置は特に限定されない。
【００１８】
本発明の製造方法が適用できる化合物として具体的には、第１表に示す化合物を例示することができる。
【００１９】
【表１】
0004197818.tif 000006
【００２０】
【表２】
0004197818.tif 000007
【００２１】
本発明の製造方法は極性溶媒−水の混合溶媒中、一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルに、ヒドロキシルアミン（以下実施例以外の本文中はＨＡと略す）を作用させて行う。極性溶媒としては、アセトニトリル以外であれば特に制限されないが、水と混和する溶媒が好ましく、中でもメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｎ−プロパノールの群から選ばれる少なくとも一種以上である溶媒組成が好ましい。この極性溶媒−水の混合比は、容積基準で０〜０．３０の範囲で行われ、好ましくは０〜０．０８の範囲で行われる。
【００２２】
反応には、蒸留水あるいはイオン交換水を使用することもできる。その場合でも極微量の金属イオンの影響を避けるため、キレート剤を添加して反応を行うのが好ましい。
【００２３】
キレート剤としては、金属を捕捉する力があれば、特に制限されないが具体的には、８−ヒドロキシキノリン、ｏ−フェナントロリン等を例示することができる。キレート剤は、ベンゾニトリル（Ｉ）に対して触媒量あれば充分であり、ベンゾニトリル（Ｉ）に対して０．１〜１ｍｏｌ％用いるのが好ましい。
キレート剤を使用する場合には、キレート剤を溶解させるだけの量の極性溶媒を用いるのが好ましい。
【００２４】
ＨＡの使用量は、ベンゾニトリル（Ｉ）に対して過剰であれば特に制限されないが、ベンゾニトリル（Ｉ）に対して１．５〜３当量用いるのが好ましい。また、ＨＡは、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩を塩基存在下に中和して使用するここともできるが、鉱酸塩でないＨＡ、特に、鉱酸塩でないＨＡの水溶液、更に鉱酸塩でないＨＡの５０％水溶液を用いるのが好ましい。
【００２５】
また、塩基存在下反応を行うことで副生成物を更に抑えることができる。塩基は、有機塩基、無機塩基とも使用することができるが、無機塩基が好ましく、更に、無機炭酸塩及び無機重炭酸塩の群から選ばれる少なくとも１種以上用いるのが好ましい。
塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等無機重炭酸塩等を例示することができ、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
【００２６】
塩基は、反応液のｐＨが６〜１３の範囲、好ましくはｐＨ７〜１０の範囲になるように添加すれば、特にその量は制限されない。ヒドロキシルアミン鉱酸塩を用いた場合、塩基を、鉱酸を中和するのに必要な量に加え更に一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルに対して、１〜３０ｍｏｌ％用いのが好ましく、又は鉱酸塩以外のヒドロキシルアミンを用いた場合、一般式（Ｉ）で表されるベンゾニトリルに対して１〜３０ｍｏｌ％用いるのが好ましい。
【００２７】
反応の方法は、例えば（１）極性溶媒―水の混合溶媒系にＨＡを混合し、ベンゾニトリルを添加する方法、（２）極性溶媒−水の混合溶媒にベンゾニトリルを混合し、ＨＡを添加する方法を例示することができ、いずれの方法でも行うことができる。
反応温度は用いるベンゾニトリルの反応性により異なるが、０℃〜８０℃の範囲で行われる。
【００２８】
本発明の方法を用いれば、反応終了後、極性溶媒を特に留去することなく目的物を抽出することができる。抽出溶媒として具体的には、メチル−ｔ−ブチルエーテル（以下ＭＴＢＥと略す）等の難水溶性の有機溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチルや酢酸プロピル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等を例示することができる。
【００２９】
反応で得られてくる副生物を除去する方法としては、例えば、まずアミドオキシムを抽出した有機層から塩酸等の酸で抽出し、アミドキシムを塩として水層に抽出し、水層を水酸化ナトリウムなどのアルカリで再び中和した後、ＭＴＢＥ等の有機溶媒で再度抽出する方法等を例示することができる。
【００３０】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものでない。
【００３１】
実施例１
無色透明ガラス製反応容器にてあらかじめ５０％ヒドロキシルアミン水溶液９．９１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン７．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．６３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）にメタノール−蒸留水（体積比１：１９）１６０ｍｌ加えて溶解した。ここへ２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（Ｉ−２）１０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１８時間熟成した後、室温に戻した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略す）［分析条件：カラム；Inertsil ODS-3 4.6 mm φ×250mm(GL Sciences Inc.）、移動相；CH3CN-H2O-10% H3PO4 500:500:10（v/v/v)、流量；1.0ml/min 、検出波長；225nm 、実施例２以降も同条件］で分析したところ、（Ｉ−２）（ｔR  １６．０min)のピークが消失し、２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシム（ＩＩ−２）の主生成物（収率８４．５％、ｔR  ３．６min)を、また３−アミノ−４−トリフルオロメチル−７−フルオロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール（ＩＩＩ−２）の副生（収率７．５％、ｔR  ７．６min)を確認後、反応液中のメタノールを留去せずにＭＴＢＥ６０ｍｌ、４０ｍｌで２回抽出し、有機層を水１０ｍｌで洗浄した。有機層から塩酸６５ｍｍｏｌ水２０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ水７．５ｍｌで２回抽出し、抽出した水層を合わせ、２８％水酸化ナトリウム水溶液５．７ｇを加えて中和し、ＭＴＢＥ２０ｍｌ、１５ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層をあわせ、水１０ｍｌにて洗浄後、減圧濃縮して目的の２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシム（ＩＩ−２）９．９７ｇ（収率８３％、純度９９．３％）を得た。
【００３２】
実施例２
無色透明ガラス製反応容器にてあらかじめ５０％ヒドロキシルアミン水溶液９．９１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン７．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．６３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）に蒸留水１６０ｍｌ加えて溶解した。ここへ２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（Ｉ−２）１０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で２０時間熟成した後、室温に戻した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、（Ｉ−２）のピーク（ｔR  １６．０min)が消失し、２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシム（ＩＩ−２）の主生成（収率８５．１％、ｔR  ３．６min)をまた３−アミノ−４−トリフルオロメチル−７−フルオロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール（ＩＩＩ−２)の副生（収率６．４％、ｔR  ７．６min)をそれぞれ確認した。
【００３３】
実施例３
無色透明ガラス製反応容器にてあらかじめ５０％ヒドロキシルアミン水溶液９．９１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン７．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．６３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）にメタノール−蒸留水（体積比１：３９）２４５ｍｌ加えて溶解した。ここへ２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（Ｉ−２）１０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１８時間熟成した後、室温に戻した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、（Ｉ−２）のピーク（ｔR  １６．０min)が消失し、２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシム（ＩＩ−２）の主生成（収率８６．１％、ｔR  ３．６min)をまた３−アミノ−４−トリフルオロメチル−７−フルオロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール（ＩＩＩ−２)の副生（収率６．５％、ｔR  ７．６min)をそれぞれ確認した。
【００３４】
実施例４
無色透明ガラス製反応容器にてあらかじめ５０％ヒドロキシルアミン水溶液９．９１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン７．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．６３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）にメタノール−蒸留水（体積比１：３９）１６０ｍｌ加えて溶解した。ここへ２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（Ｉ−２）  １０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１８時間熟成した後、室温に戻した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ。（Ｉ−２）のピーク（ｔR  １６．０min)が消失し、２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシムの主生成（収率８４．６％、ｔR  ３．６min)をまた３−アミノ−４−トリフルオロメチル−７−フルオロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールの副生（収率６．５％、ｔR  ７．６min)をそれぞれ確認した。
【００３５】
比較例１
無色透明ガラス製反応容器にてあらかじめ５０％ヒドロキシルアミン水溶液９．９１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン７．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．６３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）にメタノール−蒸留水（体積比２：３）１６０ｍｌ加えて溶解した。ここへ２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（Ｉ−２）１０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃で６時間熟成した後、室温に戻した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、（Ｉ−２）のピーク（ｔR  １６．０min)は消失し、２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシム（ＩＩ−２）の主生成（収率７９．１％、ｔR  ３．６min)を、また３−アミノ−４−トリフルオロメチル−７−フルオロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール（ＩＩＩ−２)の副生（収率１１．２％、ｔR  ７．６min)をそれぞれ確認した。ＭＴＢＥを６０ｍｌ加えて分液したところ、有機溶媒が水中に懸濁し２層に分離しなかった。更にＭＴＢＥ１００ｍｌを加えて分液したところ、２層に分離した。また、ＭＴＢＥを添加する前に減圧下６０℃に加熱して溶媒を留去したのち、ＭＴＢＥを６０ｍｌ加えて分液したところ２層に分離した。
【００３６】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の方法を用いれば、高価なベンゾニトリルとヒドロキシルアミンとからベンズアミドオキシム類をより高収率にて得ることができる。すなわち、混合溶媒の組成を選択することによって副生物の生成が抑えられて収率が向上する。加えて反応後生成物を抽出する前に水溶性の有機溶媒の留去も不要になることから、本発明の製造方法は工業的に優れた製造方法である。