(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表わされる化合物、あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステル：
0004091111.tif 000173
式中、
ｎは、１を表わし；
Ｒ1は、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、炭素原子２〜５個を有するアルキニル、炭素原子１〜３個を有するヒドロキシアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するシアノアルキル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；
Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアルキルチオアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキルまたは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表わし；
Ｒ3は、炭素原子１〜５個を有するアルキル、５〜８個の環員を有するシクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するシクロアルキルメチル基を表わし；
Ｒ4は、ベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリールまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わし；あるいはＲ4は、下記式：
0004091111.tif 000174
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；Ｒ6は、ジュウテリウム、炭素原子１〜５個を有するアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし；Ｒ7は、水素、ジュウテリウム、メチル、フルオロまたはクロロ基を表わす）で表わされる基を表わし；あるいは
Ｒ4は下記式：
0004091111.tif 000175
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；そしてＲ9は下記式で表わされる基を表わし：
0004091111.tif 000176
これらの基において、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ21を表わし；
Ｒ20は、水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、炭素原子２〜５個を有するアルキニル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、５〜６個の環員および１〜５個のアルキル炭素原子を有するヘテロアラルキル、５〜６個の環員および１〜５個のアルキル炭素原子を有するヘテロシクロアルキル、炭素原子２〜５個を有するアミノアルキル、２〜５個のアルキル炭素原子を有するＮ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この置換基は炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、炭素原子１〜５個を有するカルボキシアルキル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル、炭素原子１〜５個を有するシアノアルキルまたは炭素原子２〜５個を有するヒドロキシアルキルである］を表わし；
Ｒ21は、水素基または炭素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし；あるいは式−ＮＲ20Ｒ21で表わされる基は５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わし；そして
Ｒ22は、炭素原子１〜３個を有するアルキル基または１〜３個のアルキル炭素原子を有するＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基を表わす）
で表わされる基を表わす。
【請求項２】
Ｒ1は、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子２〜３個を有するアルケニル、炭素原子３〜４個を有するアルキニル、シアノメチル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；そして
Ｒ2は、炭素原子３〜５個を有するアルキル、アリールメチル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアルキルチオアルキル、アリールチオメチルまたは５〜６個の環員炭素原子を有するシクロアルキルメチル基を表わし；
Ｒ3は、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、３〜６個の環員を有するシクロアルキルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし；
Ｒ4は、２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンズオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基を表わし；あるいはＲ4は、下記式：
0004091111.tif 000177
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ、Ｏを表わし；Ｒ6は、ジュウテリウム、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフルオロ基を表わし；そしてＲ7は、水素、ジュウテリウム、メチルまたはフルオロ基を表わし；あるいはＲ4は下記式で表わされる基を表わす：
0004091111.tif 000178
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；そしてＲ9は下記式で表わされる基を表わし：
0004091111.tif 000179
これらの基において、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ21を表わし；
Ｒ20は、水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するフェニルアルキル、５〜６個の環員および１〜３個のアルキル炭素原子を有するヘテロシクロアルキル、あるいは２〜３個のアルキル炭素原子を有するＮ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この置換基は炭素原子１〜３個を有するアルキル基である］を表わし；そして
Ｒ21は、水素またはメチル基を表わし；あるいは式−ＮＲ20Ｒ21で表わされる基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、モルホリニルまたはチアモルホリニル基を表わし；そして
Ｒ22は、炭素原子１〜３個を有するアルキルを表わす）で表わされる基を表わす、化合物、あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−プロピニル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；
Ｒ2は、イソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2−、フェニルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、ベンジル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ3は、プロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ4は、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンズオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュウテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基を表わし；あるいはＲ4は、下記式：
0004091111.tif 000180
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；そしてＲ9は下記式で表わされる基を表わし：
0004091111.tif 000181
これらの基において、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ21を表わし；
Ｒ20は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（１−モルホリニル）エチル、２−（１−チアモルホリニル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；
Ｒ21は、水素基を表わし；そして
Ｒ22は、メチル基を表わす）で表わされる基を表わす、
化合物、あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、３−プロピニルまたは−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；
Ｒ2は、ベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ4は、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュウテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イル基を表わす、
化合物、あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
上記医薬として許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩またはメタンスルホン酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記医薬として許容される塩が、塩酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩またはメタンスルホン酸塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記の化合物である、請求項１に記載の化合物：
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミノ；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；または
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および医薬上で許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項９】
レトロウイルスプロテアーゼを阻害する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
レトロウイルス感染を治療する医薬を製造するための請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
レトロウイルスの複製を防止する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなるインビトロにおけるレトロウイルスの複製を防止する方法。
【請求項１３】
ＡＩＤＳを治療する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
関連出願
本出願は１９９５年３月１０日付けで出願された共同出願である審査中の出願Serial No.０８／４０２，２８７の継続出願であり、この出願を引用してその全体をここに組み入れる。
発明の背景
本発明はレトロウイルスプロテアーゼインヒビターに関し、さらに特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼなどのレトロウイルスプロテアーゼを阻害する新規化合物、製剤および方法に関する。本発明は特に、レトロウイルスプロテアーゼを阻害し、レトロウイルス感染またはレトロウイルスの蔓延を予防的に防止し、かつまたレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染を処置するためのアミノ酸ヒドロキシエチルアミンスルホンアミドプロテアーゼインヒビター化合物、製剤および方法に関する。本発明の主題はまた、これらの化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体化合物に関する。
レトロウイルスの複製サイクル中に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写産物が蛋白質として翻訳される。これらの蛋白質を引き続いて、ウイルスによりコードされるプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によりプロセスされて、ウイルス酵素およびウイルスコアの構造蛋白質を生成させる。最も通常的に、ｇａｇ前駆蛋白質はコア蛋白質にプロセスされ、そしてｐｏｌ前駆蛋白質はウイルス酵素、例えば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにプロセスされる。感染性ビリオン（virons）のアッセンブリーにはレトロウイルスプロテアーゼによる前駆蛋白質の正しいプロセッシングが必要であることが証明されている。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異はｇａｇ前駆蛋白質のプロセッシングを妨害することが証明されている。ＨＩＶプロテアーゼ活性部位のアスパラギン酸残基の部位−指向変異によりｇａｇ前駆蛋白質のプロセッシングが妨害されることも証明されている。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を抑制することによって、ウイルス複製を抑制するという試みがなされている。
レトロウイルスプロテアーゼ阻害には代表的に、遷移状態模倣体（transition-state mimetic）が包含され、ここではレトロウイルスプロテアーゼが模倣体化合物にさらされる。この模倣体化合物はｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質と競合して酵素に結合し（代表的には可逆的状態で）、これにより構造蛋白質の特定のプロセッシングおよびレトロウイルスプロテアーゼそれ自体の放出が抑制される。この様相で、レトロウイルス複製プロテアーゼが効果的に阻害される。
特にプロテアーゼを阻害する、例えばＨＩＶプロテアーゼを阻害する数種の群の化合物が提案されている。このような化合物には、ヒドロキシエチルアミン等配電子体化合物（isosteres）および還元アミド等配電子体化合物が包含される。例えば、ＥＰＯ３４６８４７；ＥＰＯ３４２５４１；Roberts等による“Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors”, Science, ２４８，３５８（１９９０）；およびErickson等による“Design Activity, and２．８Ａ°Crystal Structure of a Ｃ２ Symmetric Inhibitor Complexed to ＨＩＶ−１  Protease”, Science, ２４９，５２７（１９９０）参照。ＵＳ５，１５７，０４１，ＷＯ９４／０４４９１，ＷＯ９４／０４４９２，ＷＯ９４／０４４９３，ＷＯ９４／０５６３９，ＷＯ９２／０８７０１および１９９４年８月２３日付けで出願された米国特許出願Serial No．０８／２９４，４６８（これらの各々を引用して、その全文をここに組み入れる）には、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターを包含する、例えばヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素またはヒドロキシエチルスルホンアミド等配電子体化合物が記載されている。
数種の群の化合物が蛋白質分解性酵素レニンのインヒビターとして有用であることが知られている。例えば、Ｕ．Ｓ．No．４，５９９，１９８；Ｕ．Ｋ．２，１８４，７３０；Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰＯ２６４７９５；Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５およびＵ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５参照。これらの中で、Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５；Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰＯ２６４７９５；Ｕ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５およびＵ．Ｓ．No．４，５９９，１９８には、尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニンインヒビターが記載されている。ＥＰ４６８６４１はレニンインヒビターおよびこのインヒビターを製造するための中間体化合物を開示しており、これらにはスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミン化合物、例えば３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）アミノ−２（５）−ブタノールが包含される。Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５はまた、スルファモイル含有ヒドロキシエチルアミンレニンインヒビターを開示しており、そしてＥＰＯ２６４７９５はスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンレニンインヒビターを開示している。しかしながら、レニンとＨＩＶプロテアーゼとは両方ともにアスパルチルプロテアーゼではあるけれども、有効なレニンインヒビターである化合物が一般に、効果的なＨＩＶプロテアーゼインヒビターを予測させるものではないことが知られている。
発明の簡単な説明
本発明は選択されたレトロウイルスプロテアーゼインヒビター化合物、類縁体およびその医薬として許容される塩類、エステル類およびプロドラッグに関する。これらの目的化合物は、アミノ酸ヒドロキシエチルアミンスルホンアミドインヒビター化合物であると特徴付けることができる。本発明の化合物は、レトロウイルスプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを効果的に阻害する。従って、本発明はまた、医薬製剤、レトロウイルスプロテアーゼ阻害方法およびレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染の処置または予防方法を包含する。本発明の主題はまた、これらの化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体化合物に関する。
発明の詳細な説明
本発明に従い、下記式で表わされるレトロウイルスプロテアーゼインヒビター化合物、その医薬として許容される塩類、プロドラッグまたはエステル類が提供される：
0004091111.tif 000002
式中、
ｎは１または２であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；好ましくは、Ｒ1は、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、炭素原子２〜５個を有するアルキニル、炭素原子１〜３個を有するヒドロキシアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するシアノアルキル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；さらに好ましくは、Ｒ1は、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子２〜３個を有するアルケニル、炭素原子３〜４個を有するアルキニル、シアノメチル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；そして最も好ましくは、Ｒ1は、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、３−プロピニルまたは−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；
Ｒ2は、アルキル、アラルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；好ましくはＲ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアルキルチオアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキルまたは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員炭素原子を有するシクロアルキルアルキルを表わし；さらに好ましくはＲ2は、炭素原子３〜５個を有するアルキル、アリールメチル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアルキルチオアルキル、アリールチオメチルまたは５〜６個の環員炭素原子を有するシクロアルキルメチル基を表わし；さらに好ましくはＲ2は、イソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2−、ベンジル、フェニルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチルまたは４−シクロヘキシルメチル基を表わし；さらに好ましくはＲ2は、ベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；最も好ましくはＲ2は、ベンジルを表わし；
Ｒ3は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；好ましくはＲ3は、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、５〜８個の環員を有するシクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するシクロアルキルメチル基を表わし；さらに好ましくはＲ3は、プロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし；さらに好ましくはＲ3は、イソブチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし；
Ｒ4は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わし；好ましくはＲ4は、アリール、ベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリールまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わし；あるいは
Ｒ4は、下記式で表わされる基を表わし：
0004091111.tif 000003
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；好ましくはＡおよびＢはそれぞれ、Ｏを表わし；
Ｒ6は、ジュウテリウム、アルキルまたはハロゲン基を表わし；好ましくはＲ6は、ジュウテリウム、炭素原子１〜５個を有するアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし；さらに好ましくはＲ6は、ジュウテリウム、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフルオロ基を表わし；
Ｒ7は、水素、ジュウテリウム、アルキルまたはハロゲン基を表わし；好ましくはＲ7は、水素、ジュウテリウム、炭素原子１〜３個を有するアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし；さらに好ましくはＲ7は、水素、ジュウテリウム、メチルまたはフルオロ基を表わし；あるいはＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して、フルオロまたはクロロ基を表わし；そして好ましくはＲ6およびＲ7はそれぞれ、フルオロ基を表わす）；あるいは
Ｒ4は下記式で表わされる基を表わし：
0004091111.tif 000004
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；そしてＲ9は下記式で表わされる基を表わし：
0004091111.tif 000005
これらの基において、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ21を表わし；
Ｒ20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、Ｎ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この置換基はアルキルまたはアラルキル基である］、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキシアルキル基を表わし；好ましくはＲ20は、水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、炭素原子２〜５個を有するアルキニル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、５〜６個の環員および１〜５個のアルキル炭素原子を有するヘテロアラルキル、５〜６個の環員および１〜５個のアルキル炭素原子を有するヘテロシクロアルキル、炭素原子２〜５個を有するアミノアルキル、２〜５個のアルキル炭素原子を有するＮ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この置換基は炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、炭素原子１〜５個を有するカルボキシアルキル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル、炭素原子１〜５個を有するシアノアルキルまたは炭素原子２〜５個を有するヒドロキシアルキルである］を表わし；さらに好ましくはＲ20は、水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するフェニルアルキル、５〜６個の環員および１〜３個のアルキル炭素原子を有するヘテロシクロアルキル、あるいは２〜３個の炭素原子を有するＮ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この置換基は炭素原子１〜３個を有するアルキル基である］を表わし；そして最も好ましくはＲ20は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（１−モルホリニル）エチル、２−（１−チアモルホリニル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；
Ｒ21は、水素またはアルキル基を表わし；好ましくはＲ21は、水素基または炭素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし；さらに好ましくはＲ21は、水素またはメチル基を表わし；そして最も好ましくはＲ21は、水素基を表わし；あるいは
式−ＮＲ20Ｒ21で表わされる基はヘテロシクロ基を表わし；好ましくは式−ＮＲ20Ｒ21で表わされる基は、５〜６個の環員を有するヘテロシクロを表わし；さらに好ましくは式−ＮＲ20Ｒ21で表わされる基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、モルホリニルまたはチアモルホリニル基を表わし；そして
Ｒ22は、アルキルまたはＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基を表わし；好ましくはＲ22は、アルキルまたはＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基［ここで、アルキルは炭素原子１〜３個を有する］を表わし；さらに好ましくはＲ22は、炭素原子１〜３個を有するアルキルを表わす）；そして
好ましくはＲ4は、フェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−アミノベンゾチアゾール−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、５−ベンズオキサゾリル、６−ベンズオキサゾリル、６−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−イル、７−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュウテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、５−ベンズイミダゾリル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニルまたは７−イソキノリニル基を表わし；さらに好ましくはＲ4は、フェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンズオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュウテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イル基を表わし；最も好ましくはＲ4は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュウテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イル基を表わし；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基（この基中のアルキルは炭素原子１〜３個を有する）を表わし；好ましくはＲ10は、水素基を表わし；
Ｒ11は、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはイソブチル基；炭素原子１〜４個を有するヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル基；１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルコキシアルキル基、好ましくはメトキシメチルまたはメトキシエチル基；あるいは水素、ベンジル、イミダゾリルメチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3または−ＣＨ2ＳＣＨ3基あるいはそのスルホンまたはスルホキシド誘導体を表わし；さらに好ましくはＲ11は水素基を表わし；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を表わし；好ましくはＲ12は、水素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基（この基中のアルキルは炭素原子１〜３個を有する）を表わし；好ましくはＲ12は、水素基を表わし；そして
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を表わし；好ましくはＲ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基（この基中のアルキルは炭素原子１〜３個を有する）を表わし；さらに好ましくはＲ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ基を表わし；あるいは
Ｒ12とＲ13またはＲ13とＲ14は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６環員のヘテロアリールまたはベンゾ基を表わし、これらの基はそれぞれ、置換基として少なくとも１個のヒドロキシまたは炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基を有していてもよく；好ましくはＲ12とＲ13またはＲ13とＲ14は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ基を表わし、この基は置換基として少なくとも１個のヒドロキシまたはメトキシ基を有していてもよい。
−ＣＨ（ＯＨ）−基の炭素原子の不斉立体化学配置は好ましくは（Ｒ）である。
−ＣＨ（Ｒ1）基の炭素原子の絶対立体化学配置は好ましくは（Ｓ）である。
−ＣＨ（Ｒ2）基の炭素原子の絶対立体化学配置は好ましくは（Ｓ）である。
式Ｉ内の特に重要な化合物の１群は下記式で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩類、プロドラッグまたはエステル類である：
0004091111.tif 000006
式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のとおりである。
式II内のさらに重要な化合物の１群は下記式で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩類、プロドラッグまたはエステル類である：
0004091111.tif 000007
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは上記定義のとおりである。
式III内の化合物のさらに好適な１群は、ｎが１を表わし；
Ｒ1がｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、３−プロビニルまたは−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；
Ｒ2がベンジルを表わし；
Ｒ3がプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；そして
Ｒ4が上記定義のとおりである；
化合物あるいはその医薬として許容される塩類、プロドラッグまたはエステル類である。
重要な化合物には、下記の化合物が包含される：
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］一４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フェニルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フェニルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フェニルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フェニルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−ナフチル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−ナフチル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−ナフチル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−ナフチル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−ブタンアミド；
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチル−ペンタンアミド；および
２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ペンチンアミド。
本明細書で使用されているものとして、「アルキル」の用語は、単独でまたは組合わされて、好ましくは炭素原子１〜８個、さらに好ましくは炭素原子１〜５個、最も好ましくは炭素原子１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが包含される。「アルケニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の二重結合を含有し、かつまた好ましくは炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜８個、最も好ましくはを炭素原子２〜５個有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが包含される。「アルキニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の三重結合を有し、かつまた好ましくは炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜５個を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが包含される。「アルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わされて、そのアルキル部分が上記定義のとおりであるアルキルエーテル基を意味する。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。「シクロアルキル」の用語は、単独でまたは組合わされて、飽和または部分的飽和の一環状、二環状または三環状アルキル基であって、各環状部分が好ましくは、３〜８個の炭素原子環員、さらに好ましくは３〜７個の炭素原子環員、最も好ましくは５〜６個の炭素原子環員を有し、かつまたベンゾ縮合環系であることもでき、このベンゾ縮合環系はアリールの定義に関して本明細書で定義されているとおりに置換されていてもよい基を意味する。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが包含される。本明細書で使用されているものとして、「二環状」および「三環状」の用語は両方ともに、縮合環系、例えばナフチルおよびβ−カルボリニル、および置換環系、例えばビフェニル、フェニルピリジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニルを包含するものとする。「シクロアルキルアルキル」の用語は、上記定義のとおりのシクロアルキル基により置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが包含される。「ベンゾ」の用語は、単独でまたは組合わされて、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ6Ｈ4＝を意味す��。「アリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の置換基を有していてもよいフェニルまたはナフチル基を意味し、この置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどからから選択される。アリール基の例には、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、４−ＣＦ3−フェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルなどが包含される。「アラルキル」および「アラルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わされて、その少なくとも１個の水素原子が上記定義のとおりのアリール基により置換されている上記定義のとおりのアルキルまたはアルコキシ基、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどを意味する。「アラルコキシカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表わされる基を意味し、この式において、「アラルキル」は上記定義の意味を有する。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシフェニルメトキシカルボニルがある。「アリールオキシ」の用語は、式アリール−Ｏ−で表わされる基を意味し、この式において、アリールの用語は上記定義の意味を有する。「アルカノイル」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが包含される。「シクロアルキルカルボニル」の用語は、式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表わされる基を意味し、この式において、「シクロアルキル」の用語は上記定義の意味を有し、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイルなどを意味する。「アラルカノイル」の用語は、アリール置換ア���カンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなどを意味する。「アロイル」の用語は、アリールカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここで「アリール」は上記の意味を有する。このようなアロイル基の例には、置換または未置換のベンゾイルまたはナフトイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルなどを意味する。「ヘテロシクロ」の用語は、単独でまたは組合わされて、飽和または部分的不飽和の一環状、二環状または三環状ヘテロシクロ基であって、少なくとも１個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子環員を含有し、かつまた好ましくは各環が３〜８個の環員、さらに好ましくは各環が３〜７個の環員、最も好ましくは各環が５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を意味する。「ヘテロシクロ」はスルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ−オキサイドおよび炭素環縮合したおよびベンゾ縮合した環系を包含する。このようなヘテロシクロ基は、少なくとも１個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子部位でハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどにより置換されていてもよく、および（または）二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）の部位でヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニルまたはフェニルアルキルにより置換されていてもよく、および（または）三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）の部位でオキシドにより置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子が上記定義のとおりのヘテロシクロ基により置き換えられている上記定義のとおりのアルキル基を意味し、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチルなどを意味する。「ヘテロアリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、上記定義のとおりの芳香族ヘテロシクロ基を意味し、この基はアリールおよびヘテロシクロの定義に関して定義されているとおりに置換されていてもよい。このようなヘテロシクロおよびヘテロアリール基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリ（例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピラゾリル、ピリジル（例えば、２−（１−ピペリジニル）ピリジルおよび２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−ピリジニルなど）、ピ���ジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニルおよぴそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニルなど）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニルなど）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンズオキサゾリル、チオフェニルなどがある。「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の用語は、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨで表わされるシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この式において、シクロアルキルアルキルは上記の意味を有する。「アリールオキシアルカノイル」の用語は、式アリール−Ｏ−アルカノイルのアシル基を意味し、この式において、アリールおよびアルカノイルは上記の意味を有する。「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」の用語は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨから誘導されるアシル基を意味し、この式において、ヘテロシクロアルキルは上記定義のとおりである。「ヘテロシクロアルカノイル」の用語は、ヘテロシクロアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここでヘテロシクロは上記の意味を有する。「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」の用語は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨから誘導されるアシル基を意味し、この式において、ヘテロシクロは上記の意味を有する。「ヘテロアリールオキシカルボニル」の用語は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨにより表わされるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この式において、ヘテロアリールは上記の意味を有する。「アミノカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）基を意味し、この基において、アミノ基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含有する一級、二級または三級のアミノ基であることができる。「アミノアルカノイル」の用語は、アミノ置換アルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、このアミノ基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含有する一級、二級または三級のアミノ基であることができる。「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」の用語は、その１個または２個以上の水素がハロゲンにより置き換えられている上記定義の意味を有するアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル��フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが包含される。「脱離性基」（ＬまたはＷ）の用語は一般に、求核性基、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核性基により容易に置き換えられる基を意味する。このような脱離性基は当業者にとって周知である。このような脱離性基の例には、これらに制限されないものとして、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが包含される。好適脱離性基は本明細書の該当部分に指示されている。
式Ｉで表わされる化合物の製造方法を下記に示す。この一般的方法は特定の立体化学配置を有する化合物の製造に関して示されており、例えばヒドロキシル基にかかわる絶対立体化学配置は（Ｒ）であるとして指定されていることに留意されるべきである。しかしながら、このような方法は一般に、反対の配置を有する化合物、例えばヒドロキシル基にかかわる絶対立体化学配置が（Ｓ）である化合物に対しても適用することができる。さらに、（Ｒ）絶対立体化学配置を有する化合物を利用して、（Ｓ）絶対立体化学配置を有する化合物を製造することもできる。例えば、（Ｒ）絶対立体化学配置を有する化合物を周知の方法によって、（Ｓ）絶対立体化学配置を有する化合物に変換することができる。
式Ｉで表わされる化合物の製造
式Ｉで表わされる本発明による化合物は、反応経路ＩおよびIIに図解式に示されている下記の一般的方法を利用して製造することができる。
0004091111.tif 000008
0004091111.tif 000009
式：
0004091111.tif 000010
式中、Ｐはアミノ保護基を表わし、そしてＲ2は上記定義のとおりである、を有するアミノ酸のＮ−保護したクロロケトン誘導体を、適当な還元剤を用いて対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基は当業者にとって周知であり、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなどを包含する。好適アミノ保護基はカルボベンゾキシである。好適なＮ−保護したクロロケトンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。好適還元剤はホウ水素化ナトリウムである。この還元反応は、−１０℃〜約２５℃の温度で、好ましくは約０℃で、例えばテトラヒドロフランなどのような適当な溶媒系中において行なわれる。Ｎ−保護したクロロケトン化合物は市販されており、例えばBachem, Inc., Torrance, Californiaから市販されている。別法として、このクロロケトン化合物は、S. J. FittkauによるJ. Prakt. Chem., ３１５，１０３７（１９７３）に記載の方法により製造することができ、引続いて当業者に周知の方法を使用して、Ｎ−保護することができる。
ハロアルコール化合物は、以下に示すように、あるいは好ましくは、直接利用することができ、好ましくは室温において、適当な溶媒系中で適当な塩基と反応させ、式：
0004091111.tif 000011
式中、ＰおよびＲ2は上記定義のとおりである、
で表わされるＮ−保護アミノエポキシド化合物を生成させる。アミノエポキシド化合物の生成に適当な溶媒系は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを包含し、その混合物も包含される。還元したクロロケトン化合物からのエポキシド化合物の生成に適する塩基には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどが包含される。好適塩基は、水酸化カリウムである。
別法として、保護アミノエポキシド化合物は、共同出願人による審査中のＰＣＴ特許出願Serial No．ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０４（ＷＯ９３／２３３８８）およびＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２０１、ならびに米国特許出願Attorney Docket, No．Ｃ−２８６０（これら各刊行物の全体を引用してここに組入れる）に記載の方法により製造することができ、ここにはＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸から出発して、このアミノ酸を適当な溶媒系中で適当なアミノ保護基と反応させ、アミノ保護アミノ酸エステル化合物を生成させる、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターの製造に有用なキラルエポキシド化合物、キラルシアノヒドリン化合物、キラルアミン化合物およびその他のキラル中間体を製造する方法が記載されている。例示の目的で、下記式を有する保護Ｌ−アミノ酸を、本発明のインヒビターの製造に使用することができる：
0004091111.tif 000012
式中、Ｐ3はカルボキシル−保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどを表わし；Ｒ2は上記定義のとおりであり；そしてＰ1およびＰ2および（または）Ｐ′は独立して、これらに制限されないものとして、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびシリルを包含するアミノ保護基から選択される。アラルキルの例は、これらに制限されないものとして、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルを包含し、これらの基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシル、あるいはそれらの塩類、例えばホスホニウムおよびアンモニウム塩により置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、デュレニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレニル、Ｃ6〜Ｃ10のシクロアルキルを含有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基が包含される。適当なアシル基には、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどが包含される。好ましくは、Ｐ1およびＰ2は独立して、アラルキルおよび置換アラルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｐ1およびＰ2はそれぞれ、ベンジルである。
別様には、Ｐ1および（または）Ｐ2および（または）Ｐ′保護基は、これらが結合している窒素とともにヘテロシクロ環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することができ、これらのヘテロシクロ基は隣接するアリールおよびシクロアルキル環を包含することもできる。さらにまた、このヘテロシクロ基は１個、２個または３個の置換基を有することもでき、例えばニトロフタルイミジルであることができる。シリルの用語は、１個または２個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により置換されていてもよいケイ素原子を意味する。
適当なシリル保護基には、これらに制限されないものとして、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが包含される。モノ−またはジジシリルアミンを生成させるためのアミン官能性基のシリル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を生成させることができる。アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合に、そのカルボニル官能性基を還元すると、所望のモノ−またはジ−シリルアミノアルコールが得られる。このアミノアルコールをシリル化すると、Ｎ．Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を得ることができる。このシリルエーテル官能性基からのシリル官能性基の分離は、例えば金属水酸化物またはアンモニウムフルオライド試薬を用いて、分離した反応として、またはアミノアルデヒド反応剤製造中にその場で処理することによって容易に達成することができる。適当なシリル化剤は、例えばトリメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチ−ジメチルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたはそれらのイミダゾールまたはＤＭＦとの組合わせ生成物である。このアミン化合物のシリル化方法およびシリル保護基の分離方法は、当業者にとって周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸エステルまたはアミノ酸アミドからのこれらのアミン誘導体の製造方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を包含する有機化学の当業者にとって周知である。
アミノ保護したＬ−アミノ酸エステル化合物を次いで、対応するアルコールに還元する。例えば、アミノ保護したＬ−アミノ酸エステル化合物は、−７８℃においてトルエンなどの適当な溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元することができる。好適還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ボラン、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ボラン／ＴＨＦ錯体を包含する。最も好ましくは、この還元剤は、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。生成するアルコール化合物は次いで、例えばスヴァーン（Swern）酸化法により式：
0004091111.tif 000013
式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ2は上記定義のとおりである、
で表わされる対応するアルデヒド化合物に変換する。この場合に、アルコール化合物のジクロロメタン溶液を、ジクロロメタンおよびＤＭＳＯ中のオキザリルクロライドの冷却した（−７５〜−６８℃）溶液に添加し、次いで３５分間撹拌する。
許容される酸化剤には、例えば三酸化硫黄−ピリジン錯体とＤＭＳＯ、オキザリルクロライドとＤＭＳＯ、アセチルクロライドまたは無水物とＤＭＳＯ、トリフルオロアセチルクロライドまたは無水物とＤＭＳＯ、メタンスルホニルクロライドとＤＭＳＯまたはテトラヒドロチアフェン−Ｓ−オキサイド、トルエンスルホニルブロマイドとＤＭＳＯ、無水トリフルオロメタンスルホニル［無水トリフリル（triflic anhydride）］とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロライドとＤＭＳＯおよびイソブチルクロロホーメートとＤＭＳＯが包含される。Reetz等により開示されている［Angew. Chem., ９９，p.１１８６（１９８７）］，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , ２６，p.１１４１，１９８７］酸化条件は、−７８℃でオキザリルクロライドとＤＭＳＯを使用する。
本発明で開示されている好適酸化方法は、室温で三酸化硫黄−ピリジン錯体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯである。この反応系は、精製を必要とすることなく使用することができる所望のキラル保護アミノアルデヒド化合物を優れた収率でもたらす。すなわち、クロマトグラフイによるキログラム単位の中間体の精製を省略させ、かつまた大規模操作を危険の少ないものとする。室温における反応はまた、低温反応器を使用する必要性をなくして、当該方法を商業的製造に適するものにする。
この反応は、窒素またはアルゴンあるいは普通のまたは乾燥した空気などの不活性雰囲気で大気圧において、または正の加圧下にシールした反応容器内で行うことができる。窒素雰囲気が好適である。別種のアミン塩基には、例えばトリブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、あるいはこれらの塩基の混合物が包含される。トリエチルアミンは好適塩基である。純粋なＤＭＳＯの代わりに使用される溶媒として、ＤＭＳＯと非プロトン溶媒またはハロゲン化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、エチレンジクロライドなどとの混合物が包含される。双極性非プロトン補助溶媒には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどが包含される。アルデヒド前駆化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールよりも、前述のフェニルアラニノール誘導体を使用して、対応するＮ−モノ置換［Ｐ1またはＰ2＝Ｈ］あるいはＮ．Ｎ−ジ置換アルデヒド化合物を得ることができる。
さらに、対応するベンジル（またはその他の適当な保護基）窒素保護フェニルアラニンのアミドまたはエステル誘導体、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類縁体を水素化物による還元に付すことができ、これによりアルデヒド化合物を得ることができる。水素化物の転移、すなわちオッペンナウアー（Oppenauer）酸化法は、アルデヒド縮合が回避される条件下におけるアルデヒド合成のもう一つの方法である。
この方法のアルデヒド化合物はまた、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン類縁体、あるいはそれらのアミドまたはエステル誘導体の還元方法によって、例えばエタノール中のＨＣｌとともにナトリウムアマルガムを使用するかまたはアンモニア中のリチウムまたはナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムを用いて製造することができる。この反応温度は約−２０℃から約４５℃、好ましくは約５℃から約２５℃であることができる。窒素保護アルデヒド化合物を得るための２つの追加の方法は、対応するアルコール化合物を触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシフリーラディカルの存在下での晒粉（ブリーチ）による酸化を包含する。第二の方法では、アルコール化合物のアルデヒド化合物への酸化は、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネートを用いてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドの存在下に行われる。
別法として、前記の保護フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体の酸クロライド誘導体は、水素および炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のＰｄなどの触媒を用いて、追加の触媒調整剤、例えば硫黄またはチオールを使用して、または使用することなく、還元することができる［ローゼンムンド（Rosenmund）還元法］。
スヴァーン酸化から生成するアルデヒド化合物は次いで、ハロメチルリチウム試薬と反応させる。この試薬は、アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を式Ｘ1ＣＨ2Ｘ2（式中、Ｘ1およびＸ2は独立して、Ｉ、ＢｒまたはＣｌを表わす）で表わされるジハロメタンと反応させることによってその場で生成させることができる。一例として、ＴＨＦ中のアルデヒド化合物およびクロロヨウドメタンの溶液を、−７８℃に冷却させ、次いでヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液を添加する。生成する生成物は式：
0004091111.tif 000014
で表わされる対応するアミノ−保護エポキシドのジアステレオマー混合物である。
このジアステレオマーは、例えばクロマトグラフイにより分離することができ、あるいは別法として、後続の工程で一度反応させ、そのジアステレオマー生成物を分離することができる。Ｒ2に結合した炭素の部位に（Ｓ）立体化学配置を有する化合物を製造するためには、Ｌ−アミノ酸の代わりにＤ−アミノ酸を使用することができる。
キラルアミノアルデヒドにクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムを付加すると、格別のジアステレオマー選択性が得られる。好ましくは、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウムとの反応からその場で生成させる。許容されるメチレン化性ハロメタン化合物には、クロロヨウドメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨウドメタン、ブロモフルオロメタンなどが包含される。例えばホルムアルデヒドへの臭化水素の付加生成物のスルホネートエステルはまた、メチレン化剤である。テトラヒドロフランは好適溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタン、エチレンジクロライド、メチレンクロライドなどの別の溶媒を純粋溶媒として、または混合物として使用することもできる。アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンなどの双極性非プロトン溶媒も溶媒としてまたは溶媒混合物の一部として有用である。この反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行うことができる。ｎ−ブチルリチウムの代わりに、メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウムなどの別種の有機金属反応剤を使用することができる。この反応は、約−８０℃〜０℃、好ましくは約−８０℃〜−２０℃の温度で行うことができる。最も好適な反応温度は、−４０℃〜−１５℃である。反応剤は、一回で添加することができるが、或る条件の下では多回添加すると好ましい。この反応の好適圧力は大気圧であるが、正の圧力も或る条件の下では、例えば高湿度条件の下では有用である。
本発明のエポキシド化合物への別の変換方法には、別種の帯電したメチレン化前駆化合物の置換、引続く塩基によるそれらの処理を包含し、これにより類縁アニオンが生成される。
この種の化合物の例には、トリメチルスルホキソニウムトシレートまたはトリフレート、テトラメチルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホキソニウムハライドが包含され、ここでハライドはクロライド、ブロマイドまたはヨウダイドである。
本発明のアルデヒド化合物のそれらのエポキシド誘導体への変換はまた、多工程で行うこともできる。一例として、例えばブチルまたはアリールリチウム反応剤から生成されるチオアニソールのアニオンを保護アミノアルデヒドに付加し、生成する保護アミノスルフィドアルコールを周知の酸化剤、例えば過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト、晒粉または過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化すると、スルホキシドが生成される。このスルホキシドを有機または無機塩基の存在下に、例えばメチルヨウダイドまたはブロマイド、メチルトシレート、メチルメシレート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イソプロピルブロマイド、ベンジルクロライドなどによりアルキル化する。別法として、保護したアミノスルフィドアルコール化合物は、例えば上記アルキル化剤によりアルキル化し、スルホニウム塩を生成させることができ、次いでｔｅｒｔ−アミンまたは鉱物塩基により目的エポキシド化合物に変換することができる。
所望のエポキシド化合物は最も好適な条件を用いて、少なくとも約８５：１５比（Ｓ：Ｒ）の比率のジアステレオマー選択性で生成される。この生成物は、クロマトグラフイにより精製し、ジアステレオマーとしておよびエナンチオマーとして純粋な生成物を得ることができるが、精製することなく直接に使用して、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターを良好に製造することができる。前記方法は、光学異性体の混合物および分割した化合物に適用することができる。特定の光学異性体が所望される場合には、出発物質を選択することによって、例えばＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなどを選ぶことによって選択することができ、あるいは分割は中間段階でまたは最終工程として生じさせることができる。キラル補助剤、例えば１または２当量のカンファースルホン酸、クエン酸、樟脳酸、２−メトキシフェニル酢酸などを使用して、本発明の化合物の塩類、エステル類またはアミド類を生成させることができる。これらの化合物または誘導体は結晶化させることができ、あるいは当業者に充分に知られているように、キラルまたは非キラルカラムを使用するクロマトグラフイにより分離することができる。
このアミノエポキシド化合物を次いで、適当な溶媒系中で等量または好ましくは過剰量の式Ｒ3ＮＨ2（式中、Ｒ3は水素であるか、または上記定義のとおりである）で表わされる所望のアミン化合物と反応させる。この反応は広い温度範囲にわたり、例えば約１０℃から約１００℃までの温度で、必須ではないが好ましくは溶媒が還流を開始する温度で行うことができる。適当な溶媒系はプロトン有機溶媒、非プロトン有機溶媒および双極性非プロトン有機溶媒を包含する。このような溶媒の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドならびにその混合物がある。好適溶媒はイソプロパノールである。生成する生成物は、３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ2）−１−（ＮＨＲ3）−プロパン−２−オール誘導体であり（この化合物を以後、アミノアルコールと称する）、この化合物は下記式で表わすことができる：
0004091111.tif 000015
式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである。
別様には、アミノエポキシド化合物の代わりに、ハロアルコール化合物を使用することもできる。
上記定義のとおりのアミノアルコール化合物を次いで、適当な溶媒中で、好ましくは酸捕獲剤の存在下に、スルホニルクロライドＲ4ＳＯ2Ｃｌ、スルホニルブロマイドＲ4ＳＯ2Ｂｒまたは対応する無水スルホニルと反応させる。この反応を行うことができる適当な溶媒には、メチレンクロライド、テトラヒドロフランなどが包含される。適当な酸捕獲剤には、トリエチルアミン、ピリジンなどが包含される。生成するスルホンアミド誘導体は、使用したエポキシドに依存して、下記式で表わすことができる：
0004091111.tif 000016
式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のとおりである。これらの中間体化合物は、本発明のインヒビター化合物の製造に有用である。
式Ｒ4ＳＯ2Ｘで表わされるスルホニルハライド化合物は、適当なアリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクログリニヤール反応剤またはリチウム反応剤とスルフリルクロライドまたは二酸化硫黄とを反応させ、次いでハロゲン、好ましくは塩素により酸化することによって製造することができる。アリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクログリニヤール反応剤またはリチウム反応剤は、それらの対応するハライド（例えば、クロロまたはブロモ）化合物から製造することができ、これらのハライド化合物は市販されているか、または当業者に公知の方法を使用して市販出発物質から容易に製造することができる。また、チオール化合物は、注意深く制御した条件下に水を存在させて、塩素を使用し、スルホニルクロライド化合物に酸化することができる。さらにまた、アリールスルホン酸などのスルホン酸化合物は、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどの反応剤を使用して、スルホニルハライド化合物に、およびまた適当な脱水剤を使用して無水物に変換することができる。このスルホン酸化合物はまた、当業者に周知の方法を使用して製造することができる。数種のスルホン酸化合物は市販されている。−ＳＯ2−部分がそれぞれ−ＳＯ−または−Ｓ−部分で置き換えられている化合物を製造するためには、スルホニルハライド化合物の代わりに、スルフィニルハライド化合物（Ｒ4ＳＯＸ）またはスルフェニルハライド化合物（Ｒ4ＳＸ）を使用することができる。アリールスルホン酸化合物、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸化合物またはヘテロアリールスルホン酸化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば硫酸、ＳＯ3、ＳＯ3錯体（例えば、ＤＭＦ（ＳＯ3）、ピリジン（ＳＯ3）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＳＯ3）など）との反応によって、その芳香族環をスルホン化することにより製造することができる。好ましくは、アリールスルホニルハライド化合物は、ＤＭＦ（ＳＯ3）およびＳＯＣｌ2または
ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応によって、芳香族化合物から製造される。この反応は段階的に、または単独のポットで行うことができる。
アリールスルホン酸化合物、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸化合物、ヘテロアリールスルホン酸化合物、アリールメルカプタン化合物、ベンゾ縮合ヘテロシクロメルカプタン化合物、ヘテロアリールメルカプタン化合物、アリールハライド化合物、ベンゾ縮合ヘテロシクロハライド化合物、ヘテロアリールハライド化合物などは市販されており、あるいは当業者に周知の標準的方法を使用して、市販出発物質から容易に製造することができる。一例として、式：
0004091111.tif 000017
式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は上記定義のとおりである、
で表わされる多くのスルホン酸化合物（Ｒ4ＳＯ3Ｈ）は、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプタンフェノール、１，２−ベンゼンジオール、２−アミノベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、２−アミノベンズイミダゾール、ベンズイミダゾールなどから製造されており、これらの出発化合物はCarterによる米国特許４，５９５，４０７；Ehrenfreundらによる米国特許４，６３４，４６５；YoderらによるJ. Heterocycl. Chem. ４：１６６〜１６７（１９６７）；ColeらによるAust. J. Chem.,３３：６７５〜６８０（１９８０）；CabidduらによるSynthesis, ７９７〜７９８（１９７６）；NcubeらによるTet. Letters, ２３４５〜２３４８（１９７８）；NcubeらによるTet. Letters,２５５〜２５６；AnsinkおよびCerfontainによるRec. Trav. Chim. Pays-Bas,１０８：３９５〜４０３（１９８９）；およびKajiharaおよびTsuchiyaによるＥＰ６３８５６４Ａ１により市場で入手することができる（これらの刊行物をそれぞれ引用して、それらの全記載をここに組入れる）。一例として、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプタンフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールは、水酸化物などの塩基の存在下にＲ6Ｒ7Ｃ（Ｌ′）2（式中、Ｌ′は以下で定義されるとおりであり、好ましくはＢｒまたはＩである）と、あるいはトルエンスルホン酸またはＰ2Ｏ5などの酸の存在下にＲ6Ｒ7Ｃ＝Ｏと反応させて、式：
0004091111.tif 000018
で表わされる置換ベンゾ縮合ヘテロシクロ化合物を生成させることができ、この生成化合物は次いで、上記スルホン酸化合物にスルホニル化することができる。一例として、ＣＦ2Ｂｒ2またはＣＤ2Ｂｒ2を、塩基の存在下に、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプタンフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールと反応させて、それぞれ、
0004091111.tif 000019
式中、ＡおよびＢはＯまたはＳであり、そしてＤはジュウテリウム原子である、で表わされる化合物を生成させることができる。また、Ａおよび（または）ＢがＳを表わす場合には、この硫黄を以下で説明する方法を使用して、スルホンまたはスルホキシド誘導体に酸化することができる。
スルホンアミド誘導体の製造に続いて、そのアミノ保護基ＰまたはＰ1およびＰ2アミノ保護基を、分子内の残りの部分に影響しない条件下に除去する。これらの方法は当業者にとって周知であり、酸加水分解、水素添加分解などを包含する。好適方法には、アルコール、酢酸などの適当な溶媒系またはその混合物中で炭素上パラジウムを用いる水素添加分解による保護基の分離、例えばカルボベンゾキシ基の分離が包含される。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、ジオキサンまたはメチレンクロライドなどの適当な溶媒系中で無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使用して分離することができる。生成する生成物はアミン塩誘導体である。
塩を中和した後に、このアミン化合物を次いで、式
ＰＮＨＣＨ（Ｒ1）ＣＯＯＨ（式中、ＰおよびＲ1は上記定義のとおりである）に相当するＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸にカプリングさせ、次いで上記のとおりにしてアミン化合物を脱保護化し、次いで
0004091111.tif 000020
（式中、Ｒ10およびＲ11は上記定義のとおりであり、Ｗはメシレート、ブロモまたはクロロなどの脱離性基であり、そしてＬはハライド、無水物、活性エステルなどの脱離性基である）
にカプリングさせる。一例として、Ｒ10およびＲ11が両方ともに水素基である場合には、ブロモアセチルハライド、クロロアセチルハライドまたは対応する無水物を使用することができる。最後に、上記中間体を式：
0004091111.tif 000021
で表わされる環状アミン化合物と反応させ、式
0004091111.tif 000022
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は上記定義のとおりである）
を有する本発明の抗ウイルス化合物を生成させることができる。式：
0004091111.tif 000023
で表わされるアミン化合物は市販されており、例えばピロリジン、２−ピロリジンメタノール、３−ピロリジノール、２−（メトキシメチル）ピロリジン、カイニン酸、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、２−ピペリジンメタノール、２，３−ジヒドロインドール、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンなどがあり；あるいは当業者に周知の標準的方法を使用して、４−ヒドロキシプロリン、３−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ピロリン、イソニペコチン酸（isonipecotic acid）、５−ヒドロキシインドール、５−ヒドロキシインドール−３−酢酸、５，６−ジメトキシインドール、イソキノリン、キノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソイソキノリンなどの市販されている出発物質から容易に製造することができる。
別法として、塩の中和後に、このアミン化合物を次いで、式
ＰＮＨＣＨ（Ｒ1）ＣＯＯＨ（式中、ＰおよびＲ1は上記定義のとおりである）に相当するＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸にカプリングさせ、次いで上記したようにこのアミン化合物を脱保護に付し、次いで脱保護したアミン化合物を式：
0004091111.tif 000024
（式中、ｎ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は上記定義のとおりである）
で表わされる環状アミノ酸化合物、例えばピロリジン−１−イル酢酸、ピペリジン−１−イル酢酸などにカプリングさせ、本発明の抗ウイルス化合物を生成させる。上記環状アミノ酸化合物は市販されているか、または反応経路IIIに示されているように環状アミン化合物との反応によって、脱離性基Ｗ（上記定義のとおり）を有する保護したカルボン酸化合物から容易に製造することができ、あるいは別法として、環状アミン化合物をシアニドアニオンの存在下に相当して置換されているケトン化合物と反応させ、次いで反応経路IVに示されているように（各式中、ｎ、Ｐ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は上記定義のとおりである）、そのシアノ基を対応するカルボン酸に加水分解することによって容易に製造することができる。
0004091111.tif 000025
別法として、上記塩を中和した後に、このアミン化合物を次いで、式：
0004091111.tif 000026
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は上記定義のとおりである）
に相当するＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸にカプリングさせる。このアミノ酸化合物は、式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ1）ＣＯＯＰ3（式中、Ｐ3およびＲ1は上記定義のとおりである）に相当するＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸化合物から前記カプリング方法と同様の方法で製造することができる。
式ＰＮＨ2ＣＨ（Ｒ1）ＣＯＯＨまたは式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ1）ＣＯＯＰ3（各式中、Ｐ、Ｐ3およびＲ1は上記定義のとおりである）に相当するＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸化合物は市販されているか、または容易に入手できる出発物質から当業者に周知の標準的方法を使用して容易に製造することができる。好ましくは、Ｐはベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基であり、そしてＰ3はベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。標準的カプリング方法を使用して、アミノ酸化合物とアミン化合物とをカプリングさせることができる。周知の方法および条件を使用して、そのカルボン酸基を反応させ、無水物、混合無水物、酸ハライド（例えば、クロライドまたはブロマイド）あるいは活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステル、ＨＯＢＴなど）を生成させる。適当な溶媒系は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチレンクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、その混合物も包含される。
別法として、エポキシド開環からの保護アミノアルコールは、新しく導入されたアミノ基の部分で、アミノ保護基ＰまたはＰ1およびＰ2の分離に際して分離されない保護基Ｐ′によりさらに保護することができる。例えば、Ｐ′は選択的に分離することができる。当業者はＰ′、Ｐ、Ｐ1およびＰ2の適当な組合わせを選択することができる。例えば、適当な組合わせには、Ｐ＝ＣｂＺとＰ′＝Ｂｏｃ；Ｐ′＝ＣｂＺとＰ＝Ｂｏｃ；Ｐ1＝ＣｂＺ、Ｐ2＝ベンジルとＰ′＝Ｂｏｃ；およびＰ1＝Ｐ2＝ベンジルとＰ′＝Ｂｏｃがある。式：
0004091111.tif 000027
で表わされる生成する化合物を当該合成法の残りの部分に付して、式：
0004091111.tif 000028
（式中、ｎ、Ｐ′、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は上記定義のとおりである）
で表わされる化合物を得ることができる。上記合成法の残りの部分は、所望の残基または基を一度に付加するか、または１個以上の残基または基からなる予め形成されている分子を１工程で付加することによって所望に応じて行うことができる。前者の方法は、順次的合成法であり、そして後者の方法は集中法である。この工程はまた、合成的転換方法であることもできる。この保護基Ｐ′は次いで、選択的に分離することができ、生成するアミン化合物を、好ましくは酸捕獲剤の存在下に、スルホニルクロライドＲ4ＳＯ2Ｃｌ、スルホニルブロマイドＲ4ＳＯ2Ｂｒまたは対応する無水スルホニルと反応させ、本発明による化合物：
0004091111.tif 000029
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は上記定義のとおりである）
で表わされる化合物を生成させる。この選択的脱保護およびスルホンアミドへの変換は、合成の最終段階で、または所望により、いずれか適当な中間段階で行うことができる。
上記化学反応は一般に、本発明の化合物の製造に係わりそれらの最も広い適用範囲の観点から説明されている。場合により、諸反応は開示範囲内に包含される各化合物に対して、説明通りに適用できないこともある。このような状況が生じるような化合物は当業者が容易に認識することができる。このような場合は全て、反応を当業者に公知の慣用の変法によって、例えば干渉性基を適当に保護することにより、別種の慣用の反応剤に変更することにより、反応条件を慣例に従い修正することによるなどして、あるいはまた本明細書に記載の別の方法または別段の慣用の方法を本発明の対応する化合物の製造に採用することによって成功裏に行うことができる。全製造方法において、出発物質は全て、公知であるか、または公知出発物質から容易に製造することができる。
追加の努力を要することなく、当業者は前記説明を使用して、本発明をその完全範囲にまで利用することができるものと信じる。従って、下記の好適な特定の例は単に説明のためのものであり、如何なる点に関しても説明の残りの部分を制限しようとするものではない。
全反応剤は、精製することなく入手したままで使用した。プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルの全部は、Varian  ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴スペクトル分析機で得た。
下記の例は本発明のインヒビター化合物および本発明のインヒビター化合物の製造に有用な中間体化合物の製造を例示するものである。
例１
0004091111.tif 000030
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの製造
方法１：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩＢＡＬ還元からの２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
工程１：
水（５００ml）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ，０．３０２モル）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ，０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３．６ｇ，０．６０５モル）の溶液を、９７℃に加熱した。ベンジルブロマイド（１０８．５ml，０．６０５モル）を次いでゆっくり添加した（添加時間：〜２５分間）。この混合物を９７℃で窒素雰囲気下に３０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却させ、次いでトルエン（２×２５０ml）により抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで油状物に濃縮した。この生成物の同定は下記のとおりにして確認した。分析用ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２に所望のトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルである主要成分を示した。この化合物はカラムクロマトグラフイ（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することができる。通常、この生成物は、さらに精製することなく後続の工程で直接使用するのに充分の純度を有する。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは公開刊行物と一致した1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ，３．００および３．１４（ＡＢＸ−系、２Ｈ，ＪAB＝１４．１Hz，ＪAX＝７．３HzおよびＪBX＝５．９Hz），３．５４および３．９２（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪAB＝１３．９Hz），３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Hz），５．１１および５．２３（ＡＢ−系、２Ｈ，ＪAB＝１２．３Hz），および７．１８（ｍ，２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ−１）。
工程２：
前反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステル（０．３０２モル）を、トルエン（７５０ml）中に溶解し、次いで−５５℃に冷却させた。トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９ml，０．６６６モル）を、温度が−５５〜−５０℃に維持されるような速度で添加した（添加時間：〜１時間）。この混合物を窒素雰囲気下に２０分間撹拌し、次いでメタノール（３７ml）をゆっくり添加することによって−５５℃で冷却させた。この冷たい溶液を次いで、冷たい（５℃）１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．８リットル）中に注ぎ入れた。沈殿した固形物（約１３８ｇ）を濾別し、次いでトルエンで洗浄した。この固形生成物をトルエン（４００ml）と水（１００ml）との混合物中に懸濁した。この混合物を５℃に冷却させ、次いで２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１８６ml）で処理し、次いで室温で撹拌して、固形物を溶解させた。このトルエン層を水性層から分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで７５mlの容積まで濃縮した（８９ｇ）。この残留物に酢酸エチル（２５ml）およびヘキサン（２５ml）を添加すると、所望のアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後に、追加のヘキサン５０mlを添加して、結晶化をさらに促進させた。２回目の収穫物（５．６ｇ）が母液の再濾過により単離された。２回の収穫物を集め、酢酸エチル（２０ml）およびヘキサン（３０ml）から再結晶させ、βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール４０ｇを得た、Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％。濃縮した母液の再結晶から追加の生成物７ｇ（７％）が得られた。生成物のＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ，２．４４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８および３．９２（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪAB＝１３．３Hz），３．５２（ｍ，１Ｈ）および７．２３（ｍ，１５Ｈ）；［α］D25＋４２．４（ｃ  １．４５，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＤＳＣ：７７．６７℃；分析値：Ｃ23Ｈ25ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．３４；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．２３。実測値：Ｃ，８３．４３；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．２２。キラル固定相上でのＨＰＬＣ：Cyclobond Ｉ  ＳＰカラム（２５０×４．６mmＩ．Ｄ．），移動相：メタノール／トリエチルアンモニウムアセテート緩衝液pH４．２（５８：４２，ｖ／ｖ），流速：０．５ml／分、２３０nmおよび０℃の温度において検出機で検出。保有時間：１１．２５分、所望の生成物エナンチオマーの保有時間：１２．５分。
方法２：Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，Ｎ−ジベンジル化からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの製造
Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ，１．１６８モル）を、水７１０ml中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ，３．５０６モル）の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下に６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ml）中のベンジルブロマイド（４００ｇ，２．３３９モル）の溶液を、温度が６０〜６８℃に維持される速度で添加した。この２相溶液を６５℃で５５分間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら１０℃に冷却させた。この油状生成物は小型の粒子に固化した。この生成物を水道水２．０リットルにより稀釈し、次いで５分間撹拌し、無機副生成物を溶解した。この生成物を減圧濾過により単離し、pHが７になるまで水で洗浄した。得られた粗製生成物を一夜にわたり空気乾燥させ、半乾燥した固形物（４０７ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル／ヘプタン（容積により１：１０）１．１リットルから再結晶させた。この生成物を濾過により単離し（−８℃において）、冷（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（容積により１：１０）１．６リットルで洗浄し、次いで空気乾燥させ、βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール３３９ｇ（収率８８％）を得た、融点＝７１．５〜７３．０℃。必要に応じて、追加の生成物を母液から得ることができる。その他の分析学的特徴は、方法１に記載のとおりにして製造された化合物と同一であった。
例２
0004091111.tif 000031
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドの製造
方法１：
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ｇ，０．６０４モル）を、トリエチルアミン（３００ml，２．１５モル）中に溶解した。この混合物を１２℃に冷却し、次いでＤＭＳＯ（１．６リットル）中の三酸化硫黄／ピリジン錯体（３８０ｇ，２．３９モル）の溶液を、温度が８〜１７℃に維持される速度で添加した（添加時間：〜１．０時間）。この溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間撹拌した。この時点で、反応はＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により完了していた。この反応混合物を氷水で冷却させ、次いで冷水（１０〜１５℃）１．６リットルで４５分間かけて冷却させた。精製した溶液を酢酸エチル（２．０リットル）により抽出し、５％クエン酸（２．０リットル）およびブライン（２．２リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（２８０ｇ）上で乾燥させ、次いで濾過した。３５〜４０℃で回転蒸発器において溶媒を除去し、次いで減圧乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド１９８．８ｇを淡黄色油状物として得た（９９．９％）。得られた粗製生成物は、精製することなく後続の工程で直接使用するのに充分に純粋であった。この化合物の分析データは公開刊行物と一致した。
［α］D25＝−９２．９°（ｃ  １．８７，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ，２．９４および３．１５（ＡＢＸ−系、２Ｈ，ＪAB＝１３．９Hz，ＪAX＝７．３HzおよびＪBX＝６．２Hz），３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Hz），３．６９および３．８２（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪAB＝１３．７Hz），７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９．７２（ｓ，１Ｈ）。Ｃ23Ｈ24ＮＯに対して計算したＨＲＭＳ：３３０．４５０，実測値：３３０．１８３６；分析値：Ｃ23Ｈ23ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．８６；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１９。キラル固定相上でのＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）Pirkle−Whelk−Ｏ  １  カラム（２５０×４．６mmＩ．Ｄ．），移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ），流速：１．５ml／分、２１０nmにおいてＵＶ検出機で検出。所望のＳ−異性体の保有時間：８．７５分、Ｒ−エナンチオマーの保有時間：１０．６２分。
方法２：
ジクロロメタン（２４０ml）中のオキザリルクロライド（８．４ml，０．０９６モル）の溶液を−７４℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ml）中のＤＭＳＯ（１２．０ml，０．１５５モル）の溶液を次いで、温度が−７４℃に維持される速度でゆっくり添加した（添加時間：〜１．２５時間）。この混合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタン１００ml中のβＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（０．０７４モル）の溶液を添加した（添加時間：〜２０分間、温度：−７５℃〜−６８℃）。この溶液を窒素雰囲気下に−７８℃で３５分間撹拌した。トリエチルアミン（４１．２ml，０．２９５モル）を１０分かけて添加した。この時点で、アンモニウム塩が沈殿した（−７８℃〜−６８℃）。この冷たい混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２２５ml）を添加した。このジクロロメタン層を水性層から分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで稀釈し、次いで濾過して、アンモニウム塩をさらに分離した。この濾液を濃縮し、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを得た。このアルデヒドは精製することなく後続の工程に移した。
方法３：
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ（３．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．５３１ｇ（４．５３ミリモル）、分子篩（４Ａ）２．２７ｇおよびアセトニトリル９．１mlの混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）５３mg（０．１５ミリモル）を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチル１５ml中に懸濁し、シリカゲルパッドに通して濾過した。この濾液を減圧濃縮し、約５０％のαＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する生成物を淡黄色油状物として得た。
方法４：
トルエン９．０ml中のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ（３．０２ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラディカル（ＴＥＭＰＯ）４．６９mg（０．０３ミリモル）、臭化ナトリウム０．３２ｇ（３．１１ミリモル）、酢酸エチル９．０mlおよび水１．５mlを添加した。この混合物を０℃に冷却させ、次いで重炭酸ナトリウム０．７３５ｇ（８．７５ミリモル）および水８．５３mlを含有する５％家庭用晒粉２．８７mlの水性溶液を２５分かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で６０分間撹拌した。晒粉をさらに２回添加し（各回１．４４ml）、次いで１０分間撹拌した。この２相混合物を分離させた。この水性相を酢酸エチル２０mlにより２回抽出した。集めた有機層をヨウ化カリウム２５mgおよび水（４．０ml）を含有する溶液４．０ml、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液２０ml、次いでブライン溶液で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、少量の所望のアルデヒド生成物、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する粗製油状物１．３４ｇを得た。
方法５：
３当量の三酸化硫黄／ピリジン錯体を使用する以外は、本例の方法１に記載の方法と同一の方法に従い、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを匹敵しうる収率で単離した。
例３
0004091111.tif 000032
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
方法１：
テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ，０．５８モル）およびクロロヨウドメタン（５６．４ml，０．７７モル）の溶液を、ステンレス鋼反応器内で窒素雰囲気下に−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなさらに低温でも良好に動作するが、温度が温かいほど、大規模操作が容易に達成できる）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ，３６５ml，０．５８モル）を次いで、温度が−２５℃以下に維持される速度で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。反応剤の追加添加を次のように行った：（１）追加のクロロヨウドメタン（１７ml）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１１０ml）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう一度反復した。（２）追加のクロロヨウドメタン（８．５ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５５ml，０．０８８モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作を５回反復した。（３）追加のクロロヨウドメタン（８．５ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ml，０．０５９モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう１度反復した。外部からの冷却を止め、この混合物を４〜１６時間かけて室温まで温めた。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応の完了を示した。この反応混合物を１０℃に冷却させ、次いで温度を２３℃以下に維持しながら、１６％塩化アンモニウム溶液１４５２ｇ（この溶液は水１２２０ml中に塩化アンモニウム２３２ｇを溶解させることによって調製する）により冷却させた。この混合物を１０分間撹拌し、有機層と水性層とに分離した。この水性層を酢酸エチル（２×５００ml）により抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒に集めた。この集めた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、次いで６５℃において回転蒸発器上で濃縮した。この褐色油状残留物を７０℃で減圧（０．８バール）において１時間乾燥させ、粗製生成物２２２．８ｇを得た。（この粗製生成物の重量は＞１００％であった。この生成物はシリカンゲル上で比較的不安定であることから、粗製生成物は通常、精製することなく次の工程で直接使用する）。この粗製混合物のジアステレオマー比をプロトンＮＭＲにより測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１４。この混合物で、少量エポキシドジアステレオマーおよび主要エポキシドジアステレオマーの特徴をｔｌｃ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により測定した、それぞれＲｆ＝０．２９および０．３２。各ジアステレオマーの分析試料をシリカゲルクロマトグラフイ（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって得た。この特徴を下記に示す：
Ｎ，Ｎ−αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ，２．４９および２．５１（ＡＢ−系、１Ｈ，ＪAB＝２．８２），２．７６および２．７７（ＡＢ−系、１Ｈ，ＪAB＝４．０３），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９および３．０３（ＡＢ−系、１Ｈ，ＪAB＝１０．１Hz），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３および３．８４（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪAB＝１４．００），７．２１（ｍ，１５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ，１３９．５５，１２９．４５，１２８．４２，１２８．１４，１２８．０９，１２６．８４，１２５．９７，６０．３２，５４．２３，５２．１３，４５．９９，３３．７６；Ｃ24Ｈ26ＮＯ（Ｍ＋１）に対して計算したＨＲＭＳ：３４４．４７７，実測値：３４４．２００３。
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン
1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ，２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ＡＢ−系、４Ｈ），７．２５（ｍ，１５Ｈ）；キラル固定相上でのＨＰＬＣ：Pirkle−Whelkr−Ｏ  １  カラム（２５０×４．６mmＩ．Ｄ．），移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ），流速：１．５ml／分、２１０nmにおいてＵＶ検出機で検出。（８）の保有時間：９．３８分、（４）の保有時間：１３．７５分。
方法２：
粗製アルデヒド０．０７４モルおよびクロロヨウドメタン（７．０ml，０．０９６モル）のテトラヒドロフラン（２８５ml）中の溶液を、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却させた。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ml，０．０４０モル）を次いで、温度が−７５℃に維持される速度で添加した（添加時間：〜１５分）。１回目の添加の後に、追加のクロロヨウドメタン（１．６ml，０．０２２モル）を再度添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（２３ml，０．０３７モル）を−７５℃の温度を維持しながら再度添加した。この混合物を１５分間撹拌した。各反応剤、クロロヨウドメタン（０．７０ml，０．０１０モル）およびｎ−ブチルリチウム（５ml，０．００８モル）を−７５℃で４５分かけてさらに４回添加した。冷却浴を取り除き、この溶液を２２℃まで１．５時間かけて温めた。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液３００ml中に注ぎ入れた。このテトラヒドロフラン層を分離した。水性相を酢酸エチルにより抽出した（１×３００ml）。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、褐色油状物（２７．４ｇ）を得た。この生成物は精製することなく後続の工程で使用することができた。所望のジアステレオマーは、引続く工程で再結晶により精製することができる。この生成物はまた、クロマトグラフイにより精製することもできる。
方法３：
テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ，０．５４モル）およびブロモクロロメタン（４６ml，０．７１モル）の溶液を、ステンレス鋼反応器内で窒素雰囲気下に−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなさらに低温でも良好に動作するが、温度が温かいほど、大規模操作が容易に達成できる）。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ，３４０ml，０．５４モル）を次いで、温度が−２５℃以下に維持される速度で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。反応剤の追加添加を次のように行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１４ml）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１０２ml）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう一度反復した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ml，０．０８２モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作を５回反復した。（３）追加のブロモクロロメタン（７ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ml，０．０８２モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう１度反復した。外部からの冷却を止め、この混合物を４〜１６時間かけて室温まで温めた。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応の完了を示した。この反応混合物を１０℃に冷却させ、次いで温度を２３℃以下に維持しながら、１６％塩化アンモニウム溶液１４５２ｇ（この溶液は水１２２０ml中に塩化アンモニウム２３２ｇを溶解させることによって調製する）により冷却させた。この混合物を１０分間撹拌し、有機層と水性層とを分離した。この水性層を酢酸エチル（２×５００ml）により抽出した。この酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒に集めた。集めた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、次いで６５℃において回転蒸発器上で濃縮した。この褐色油状残留物を７０℃で減圧（０．８バール）において１時間乾燥させ、粗製物質２２２．８ｇを得た。
方法４：
反応温度が−２０℃であった以外は本例の方法３に記載の方法と同一の方法に従った。生成するＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは方法３の生成物に比較して純度が低いジアステレオマー混合物であった。
方法５：
反応温度が−７０〜−７８℃であった以外は本例の方法３に記載の方法と同一の方法に従った。生成するＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンはジアステレオマー混合物であった。この生成物は精製することなく後続の工程に直接使用した。
方法６：
ブロモクロロメタンおよびｎ−ブチルリチウムの連続添加を−３０〜３５℃で使用した以外は本例の方法３に記載の方法と同一の方法に従った。本例の方法３に記載の反応および仕上げ処理の後に、Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンが匹敵する収率および純度で単離された。
方法７：
クロロヨウドメタンの代わりにジブロモメタンを使用した以外は本例の方法２に記載の方法と同一の方法に従った。本例の方法２に記載の反応および仕上げ処理の後に、所望のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンが単離された。
例４
0004091111.tif 000033
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造
イソプロパノール（２．７リットル）（または酢酸エチル）中の粗製Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３８８．５ｇ．１．１３モル）の溶液に、イソブチルアミン（１．７kg，２３．１モル）を２分間かけて添加した。温度は２５℃から３０℃に上昇した。この溶液を８２℃に加熱し、次いでこの温度で１．５時間撹拌した。この温かい溶液を６５℃で減圧下に濃縮した。この褐色油状残留物を３−リットル  フラスコに移し、減圧（０．８mmHg）で１６時間乾燥させ、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール４５０ｇを粗製油状物として得た。
少量の粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって所望の主要ジアステレオマー生成物の分析試料を得た。ＴＬＣ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ分析：ウルトラスフェアーＯＤＳカラム、２５％トリエチルアミノ−／ホスフェート緩衝剤pH３−アセトニトリル、流速：１ml／分、ＵＶ検出機；保有時間：７．４９分；Ｃ28Ｈ27Ｎ2Ｏ（Ｍ＋１）に対して計算したＨＲＭＳ：４１７．６１６，実測値：４１７．２８８７。少量ジアステレオマー生成物、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールの分析試料をまた、粗製生成物の少量の試料をシリカゲルクロマトグラフイ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって得た。
例５
0004091111.tif 000034
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（３９．６８ｇ、これは約２５．４４ｇ（６１．０１ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約４．４９ｇ（１０．７８ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）の酢酸エチル（９０ml）中の溶液を、メタノール（７６ml）中のシュウ酸（８．０８ｇ，８９．７２ミリモル）の溶液に１５分かけて添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌した。固形物を濾別し、酢酸エチルにより抽出し（２×２０ml）、次いで減圧で約１時間乾燥させ、ジアステレオマーとして９７％の純度を有する塩（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）２１．８６ｇ（７０．７％異性体回収率）を得た。ＨＰＬＣ分析：Vydec−ペプチド／蛋白質Ｃ１８カラム、２５４nmＵＶ検出機、流速：２ml／分、勾配（Ａ＝水中０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸、０分、７５％Ａ／２５％Ｂ、３０分、１０％Ａ／９０％Ｂ、３５分、１０％Ａ／９０％Ｂ、３７分、７５％Ａ／２５％Ｂ）；保有時間：１０．６８分（３（Ｓ），２（Ｒ）異性体）および９．７３分（３（Ｓ），２（Ｓ）異性体）。融点＝１７４．９９℃；微量分析：計算値：Ｃ，７１．０５％，Ｈ，７．５０％，Ｎ，５．５３％；実測値：Ｃ，７１．７１％，Ｈ，７．７５％，Ｎ，５．３９％。
別法として、機械撹拌機および滴下ロートを備えた５０００ml丸底フラスコに、シュウ酸２水和物（１１９ｇ，０．９４モル）を導入した。メタノール（１０００ml）を添加し、次いでこの混合物を撹拌して、溶解を完了させた。酢酸エチル中の３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（１８００ml，０．２１２ｇアミノアルコール異性体／ml，０．９１６０モル）を２０分かけて添加した。この混合物を１８時間撹拌し、固形生成物を４００Ｇにおける遠心分離により６部で単離した。各部分を酢酸エチル１２５mlで洗浄した。この塩を次いで、採取し、一夜にわたり１トールで乾燥させ、生成物３３６．３ｇを得た（総アミノアルコールに基づき７１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（電子スプレイ）は所望の生成物と一致した（ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］+。）
別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ml）中に溶解し、次いでメタノール（４ml）中のシュウ酸（１ｇ）を添加した。この混合物を約２時間撹拌した。生成する固形物を濾別し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、次いで乾燥させ、約９８．９％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する白色固形物２．１ｇを得た。
例６
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・酢酸塩の製造
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（４５ml，１．１ｇのアミノアルコール異性体／ml）に、酢酸（６．９ml）を滴下して添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を減圧で分離し、約８５％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する生成物である褐色油状物を得た。この褐色油状物を下記のとおりに結晶化させた：油状物０．２ｇを第一の溶剤中に加熱しながら溶解し、清明な溶液を得た。溶液が混濁し始めるまで、第二の溶剤を添加し、この混合物を再加熱して、清明にし、約９９％ジアステレオマー純度を有する生成物を接種し、室温まで冷却させ、次いで冷蔵庫で一夜にわたり保存した。この結晶を濾別し、第二溶剤で洗浄し、次いで乾燥させた。この結晶のジアステレオマー純度はＨＰＬＣピーク領域から計算した。この結果を表１に示す。
0004091111.tif 000035
別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５０．０ｇ、これは約３０．０６ｇ（７６．９５ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約５．６６ｇ（１３．５８ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５．０ml）中に溶解した。この溶液に、酢酸（６．９０ml，１２０．６ミリモル）を約１０分かけて添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌し、減圧で濃縮した。この油状残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２ml）およびヘプタン（３２０ml）から再結晶させることにより精製した。この固形物を濾別し、冷ヘプタンで洗浄し、次いで減圧で約１時間乾燥させ、９６％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する１酢酸塩２１．３４ｇ（異性体収率５８．２％）を得た。融点＝１０５〜１０６℃；微量分析：計算値：Ｃ，７５．５３％，Ｈ，８．３９％，Ｎ，５．８７％；実測値：Ｃ，７５．０５％，Ｈ，８．７５％，Ｎ，５．７１％。
例７
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）一ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・Ｌ−酒石酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（１０．４８ｇ、これは約６．７２ｇ（１６．１３ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．１９ｇ（２．８５ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、テトラヒドロフラン（１０．０ml）中に溶解した。この溶液に、メタノール（５．０ml）中のＬ−酒石酸（２．８５ｇ，１９ミリモル）の溶液を約５分かけて添加した。この混合物を室温で約１０分間撹拌し、減圧で濃縮した。この油状残留物にメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０．０ml）を添加し、この混合物を室温で約１時間撹拌した。この固形物を濾別し、粗製塩７．５０ｇを得た。この粗製塩を室温で酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶させることにより精製し、９５％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有するＬ−酒石酸塩４．１３ｇ（異性体収率４５．２％）を得た。微量分析：計算値：Ｃ，６７．７６％，Ｈ，７．４１％，Ｎ，４．９４％；実測値：Ｃ，７０．０６％，Ｈ，７．４７％，Ｎ，５．０７％。
例８
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・２塩酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（１０．０ｇ、これは約６．４１ｇ（１５．３９ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．１３ｇ（２．７２ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、テトラヒドロフラン（２０．０ml）中に溶解した。この溶液に、塩酸（２０ml，６．０Ｎ）を約５分かけて添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を０℃でエタノールから再結晶させ、９８％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する２塩酸塩３．２０ｇ（異性体収率４２．７％）を得た。微量分析：計算値：Ｃ，６８．６４％，Ｈ，７．７６％，Ｎ，５．７２％；実測値：Ｃ，６８．７９％，Ｈ，８．０７％，Ｎ，５．５５％。
例９
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・トルエンスルホン酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５．０ｇ、これは約３．１８ｇ（７．６３ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約０．５６ｇ（１．３５ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０ml）中に溶解した。この溶液に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ml）中のトルエンスルホン酸（２．２８ｇ，１２ミリモル）の溶液を添加し、次いでメタノール（２．０ml）を約５分かけて添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を０℃においてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘプタンから再結晶させ、濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、９７％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する１トルエンスルホン酸塩１．８５ｇ（異性体収率４０．０％）を生成した。
例１０
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・メタンスルホン酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（１０．６８ｇ、これは約６．８５ｇ（１６．４４ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．２１ｇ（２．９０ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、テトラヒドロフラン（１０．０ml）中に溶解した。この溶液に、メタンスルホン酸（１．２５ml，１９．２６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この油状残留物を０℃でメタノールおよび水から再結晶させ、濾過し、冷メタノール／水（１：４）で洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、９８％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する１メタンスルホン酸塩２．４０ｇ（異性体収率２８．５％）を得た。
例１１
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェルアラニノールの製造
方法１：
Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ，０．５９２モル）を不活性雰囲気下にメタノール３７５ml中に溶解し、氷酢酸３５．５２ｇ（０．５９２モル）およびメタノール５０mlを添加し、次いでメタノール１００ml中のベンズアルデヒド６２．８３ｇ（０．５９２モル）の溶液を添加した。この混合物を約１５℃に冷却させ、次いでメタノール７００ml中のシアノホウ水素化ナトリウム１３４．６ｇ（２．１４モル）の溶液を、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、約４０分かけて添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、次いで２Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルとエーテル２リットルとに分配した。このエーテル層を１Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルで、水５００mlで２回、次いでブライン５００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で１時間乾燥させた。エーテル層を濾別し、減圧で濃縮し、粗製固形生成物を酢酸エチル１１０mlおよびヘキサン１．３リットルから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール１１５ｇ（収率８１％）を白色固形物として得た。
方法２：
Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ，３３ミリモル）およびベンズアルデヒド３．５９ｇ（３３．８３ミリモル）を、パール（Parr）振盪機内で不活性雰囲気下に３Ａエタノール５５ml中に溶解し、この混合物を６０℃に２．７時間温めた。この混合物を約２５℃に冷却させ、次いで炭素上５％パラジウム０．９９ｇを添加し、この混合物を６０psiの水素圧および４０℃で１０時間水素添加した。触媒を濾別し、生成物を減圧で濃縮し、この粗製固形生成物をヘプタン１５０mlから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール３．８３ｇ（収率４８％）を白色固形物として得た。
例１２
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ，１２ミリモル）をトリエチルアミン３mlおよびメタノール２７mlに溶解し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５．２５ｇ（２４．１ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃に３５分間温め、次いで減圧濃縮した。この残留物を酢酸エチル１５０mlに溶解し、次いで冷（０〜５℃）稀塩酸（pH２．５〜３）１０ml、水１５ml、ブライン１０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製油状生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１２：３）により精製し、無色油状物３．９８ｇ（収率９７％）を得た。
例１３
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナルの製造
方法１：
トルエン２．８ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール０．３２ｇ（０．９４ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）２，４mg（０．０１５ミリモル）、臭化ナトリウム０．１ｇ（０．９７ミリモル）、酢酸エチル２．８mlおよび水０．３４mlを添加した。この混合物を０℃に冷却させ、次いで重炭酸ナトリウム０．２３ｇ（３．０ml，２．７３８ミリモル）を含有する５％家庭用晒粉４．２mlの水性溶液を３０分かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに３回、晒粉を添加し（各回０．４ml）、各添加後に１０分間撹拌し、出発物質の全部を消費させた。この２相混合物を分離させた。この水性層はトルエン８mlで抽出した。集めた有機層をヨウ化カリウム０．０７５ｇ、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ml）を含有する溶液１．２５ml、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液１．２５ml、pH７リン酸塩緩衝剤１．２５mlおよびブライン溶液１．５mlで洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル０．３２ｇ（収率１００％）を得た。
方法２：
トリエチルアミン３．８ml（２７．２ミリモル）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール２．３８ｇ（６．９８ミリモル）の溶液に、１０℃において、ジメチルスルホキシド１７ml中の三酸化硫黄／ピリジン錯体４．３３ｇ（２７．２ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。水（１６ml）を加え、この混合物を酢酸エチル２０mlにより抽出した。この有機層を５％クエン酸２０ml、水２０ml、ブライン２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル２．３７ｇ（収率１００％）を得た。
例１４
0004091111.tif 000036
３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
方法１：
ＴＨＦ３５ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル２．５ｇ（７．３７ミリモル）およびクロロヨウドメタン０．７２mlの溶液を−７８℃に冷却させた。温度を−７０℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，７．４２ミリモル）４．６４mlをゆっくり添加した。この混合物を−７０〜−７５℃で１０分間撹拌した。追加のクロロヨウドメタン０．２２mlおよびｎ−ブチルリチウム１．４mlを２回順次添加し、各添加後に、混合物を−７０〜−７５℃で１０分間撹拌した。追加のクロロヨウドメタン０．１１mlおよびｎ−ブチルリチウム０．７mlを４回順次添加し、各添加後に、混合物を−７０〜−７５℃で１０分間撹拌した。この混合物を室温に３．５時間温めた。生成物を氷冷水２４mlにより５℃以下に冷却した。２相層を分離させ、水性層を酢酸エチル３０mlにより抽出した。集めた有機層を水１０mlで３回、次いでブライン１０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色粗製油状物２．８ｇを得た。この粗製油状物（収率＞１００％）はジアステレオマー形エポキシドＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物であった。この粗製混合物は精製することなく後続の工程で直接使用した。
方法２：
アセトニトリル４５ml中のトリメチルスルホキソニウムヨウダイド２．９２ｇ（１３．２８ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド１．４９ｇ（１３．２８ミリモル）を添加した。アセトニトリル１８ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル３．０ｇ（８．８５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水１５０mlで稀釈し、次いで酢酸エチル２００mlで２回抽出した。この有機層を集め、水１００ml、ブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色粗製油状物３．０ｇを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン：１：８）により精製し、２種のジアステレオマーの混合物、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物１．０２ｇ（収率３２．７％）を得た。
方法３：
アセトニトリル１８ml中のトリメチルスルホニウムヨウダイド０．９０ｇ（４．４２ミリモル）の懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド０．４９５ｇ（４．４２ミリモル）を添加した。アセトニトリル７ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル１．０ｇ（２．９５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水８０mlで稀釈し、次いで酢酸エチル８０mlで２回抽出した。この有機層を集め、水１００ml、ブライン３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色粗製油状物１．０４ｇを得た。この粗製生成物は、２種のジアステレオマーの混合物、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物であった。
例１５
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３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
イソプロパノール０．９８ml中の粗製エポキシド５００mg（１．４２ミリモル）（これは２種のジアステレオマー、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物である）の溶液に、イソブチルアミン０．７１ml（７．１４ミリモル）を添加した。この混合物を８５℃〜９０℃で還流下に１．５時間温めた。この混合物を減圧で濃縮し、この油状生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離溶剤としてクロロホルム：メタノール、１００：６）により精製し、３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール３３０mgを無色油状物として得た（収率５４．５％）。３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールがまた単離された。出発物質として精製したＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを使用すると、３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールがクロマトグラフイによる精製の後に、８６％の収率で単離された。
例１６
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３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールの製造
ＴＨＦ５０ml中の２Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸１ｇ（３．３９ミリモル）（この化合物は日本火薬、日本国から入手できる）の溶液に０℃において、温度を５℃以下に維持しながらボラン−ＴＨＦ錯体（液体、ＴＨＦ中１．０Ｍ）５０mlを添加した。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却させ、次いで温度を１２℃以下に維持しながら、水２０mlをゆっくり添加し、過剰のＢＨ3を分解させ、かつまた生成混合物を冷却させた。この冷却した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。生成した混合物を酢酸エチル６０mlで３回抽出した。有機層を集め、水２０ml、飽和塩化ナトリウム溶液２５mlで洗浄し、次いで減圧で濃縮し、粗製油状物１．１ｇを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液としてクロロホルム：メタノール、１０：６）により精製し、３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール９００mgを白色固形物として得た（収率９４．４％）。
例１７
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３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル  トルエンスルホネートの製造
ピリジン１３ml中の３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール７４４．８mg（２．６５ミリモル）の溶液に、トルエンスルホニルクロライド９１４mgを一度に添加した。この混合物を０℃〜５℃で５時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル６．５mlと５％水性重炭酸ナトリウム溶液１５mlとの混合物を添加し、次いで５分間撹拌した。この生成混合物を、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。この有機層を集め、次いで水１５ml、飽和塩化ナトリウム溶液１０mlで洗浄し、次いで減圧で濃縮し、黄色の重質固形物約１．１ｇを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：３）により精製し、３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル  トルエンスルホネート８５０mgを白色固形物として得た（収率７４％）。
例１８
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３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
イソプロパノール０．１４３mlおよびトルエン０．５ml中の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル  トルエンスルホネート９０mg（０．２０７ミリモル）の溶液に、イソブチルアミン０．１０３ml（１．０３４ミリモル）を添加した。この混合物を８０〜８５℃に温め、次いで１．５時間撹拌した。生成した混合物を４０〜５０℃で減圧下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１０：１）により精製し、３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール５４．９mg（収率７６．８％）を白色固形物として得た。
例１９
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Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造
工程Ａ：
メタノール８０７mlとテトラヒドロフラン８０７mlとの混合物中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン７５．０ｇ（０．２２６モル）の溶液に、−２℃において、固形ホウ水素化ナトリウム１３．１７ｇ（０．３４８モル、１．５４当量）を１００分かけて添加した。溶媒を４０℃において減圧で分離し、残留物を酢酸エチル（約１リットル）中に溶解した。この溶液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した後に、この溶液を減圧で分離した。生成する油状物に、ヘキサン（約１リットル）を添加し、この混合物を撹拌しながら６０℃に温めた。室温に冷却させた後に、固形物を採取し、次いでヘキサン２リットルで洗浄した。生成する固形物を熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール３２．２ｇ（収率４３％）を得た、融点：１５０〜１５１℃およびＭ＋Ｌｉ+＝３４０。
工程Ｂ：
無水エタノール９６８ml中の水酸化カリウム６．５２ｇ（０．１１６モル、１．２当量）の溶液に、室温において、Ｎ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール３２．３ｇ（０．０９７モル）を添加した。１５分間撹拌した後に、溶媒を減圧で分離し、この固形物を次いでメチレンクロライド中に溶解した。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した後に、白色固形物２７．９ｇが得られた。熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン２２．３ｇ（収率７７％）を得た、融点：１０２〜１０３℃およびＭＨ+＝２９８。
工程Ｃ：
イソプロピルアルコール１０ml中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ，３．３６ミリモル）およびイソブチルアミン（４．９０ｇ，６７．２ミリモル、２０当量）の溶液を、１．５時間加熱還流させた。この溶液を室温まで冷却させ、減圧で濃縮し、次いで撹拌されているヘキサン１００ml中に注ぎ入れると、生成物が溶液から結晶化した。この生成物を濾過により単離し、空気乾燥させ、Ｎ−［（３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）］アミン１．１８ｇ、９５％を得た、Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ3、融点＝１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ+ｍ／ｚ＝３７１。
例２０
0004091111.tif 000042
フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製造
Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミン（１．４７ｇ，３．８ミリモル）、トリエチルアミン（５２８μl，３．８ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロライド（４８３μl，３．８ミリモル）の反応から、フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートを得た。シリカゲル上でカラムクロマトグラフイに付し、１％エタノール含有クロロホルムにより溶離して、純粋な生成物を得た。分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．３４。実測値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．２６。
例２１
0004091111.tif 000043
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
工程Ａ：カルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステルの製造
無水メチレンクロライド５０ml中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン４．０ｇ（１０．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン４．５ml（３．２７ｇ，３２．４ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド２．６３ｇ（１１．９ミリモル）を添加し、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物５．９ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、純粋なカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル４．７ｇを得た、ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
酢酸エチル２０ml中のカルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル３．０ｇ（５．４ミリモル）の溶液を、３５psigの水素圧下に炭素上１０％パラジウム触媒１．５ｇ上で３．５時間水素添加に付した。触媒を濾過により分離し、この溶液を濃縮し、所望の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン２．０５ｇを得た、ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。
例２２
0004091111.tif 000044
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
工程Ａ：カルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステルの製造
無水メチレンクロライド１５ml中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１ｇ（３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．３ml（０．９４ｇ，９．３ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド０．６７ｇ（３．０ミリモル）を添加し、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物１．７４ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、純粋なカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル１．４０ｇを得た、ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｌｉ）。
工程Ｂ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
１：１メタノール／テトラヒドロフラン４０ml中のカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル１．３３ｇ（２．５ミリモル）の溶液を、４０psigの水素圧下に炭素上１０％パラジウム触媒０．７０ｇ上で１．５時間水素添加に付した。触媒を濾過により分離し、この溶液を濃縮し、所望の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン０．８７ｇを得た。
例２３
0004091111.tif 000045
２Ｓ−［（ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−（２−メチルプロピル）−Ｎ1−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
工程Ａ：ピロリジン酢酸塩酸塩の製造
ＴＨＦ１５０ml中のｔ−ブチルブロモアセテート１９．６ｇ（１０１ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却させ、次いでＴＨＦ７５ml中のピロリジン１４．４ｇ（２０２ミリモル）の溶液を約０．５時間かけて滴下して処理し、白色沈殿を生成させた。浴を取り除き、反応スラリーを２時間撹拌した。固形物を濾過により分離し、濾液を減圧で濃縮し、オレンジ色固形物の上に清明な液体が存在する生成物を得た。この液体を氷浴で冷却させ、次いでジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ４０ml（８０ミリモル）で処理し、１５時間撹拌した。溶媒を減圧で分離し、残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、次いで濾過し、所望の酸１２．９ｇをオフホワイト色固形物として得た。
工程Ｂ：５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロライドの製造
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３５ｇの溶液に、窒素雰囲気下に０℃において、スルフリルクロライド６．１８ｇを添加すると、固形物が生成された。１５分間撹拌した後に、２，３−ジヒドロベンゾフラン４．６９ｇを添加し、この混合物を１００℃に２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、氷水中に注ぎ入れ、メチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製生成物を得た。この生成物を酢酸エチルから再結晶させ、５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロライド２．４５ｇを得た。
工程Ｃ：カルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステルの製造
無水メチレンクロライド２０ml中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１１ｇ（３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．３ml（０．９４ｇ，９．３ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロライド０．６６ｇを添加し、０℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物１．６２ｇを得た。この生成物をジエチルエーテルから再結晶させ、純粋なカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル１．１７ｇを得た。
工程Ｄ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
テトラヒドロフラン３０ml中のカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル２．８６ｇの溶液を、５０psigの水素圧下に炭素上１０％パラジウム０．９９ｇ上で１６時間水素添加に付した。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮し、所望の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン１．９９ｇを得た。
工程Ｅ：２Ｓ−［（カルボベンジルオキシ）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４５ml中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシン５．８ｇ（２２．０ミリモル）の溶液を０℃に冷却させ、次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３．９ｇ（２８．７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）４．２ｇ（２２．０ミリモル）を添加した。２０分後に、氷浴を取り除き、次いでさらに４０分間撹拌を続けた。この反応溶液を次いで、無水ＤＭＦ２５ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン８．０ｇ（１９．１ミリモル）および４−メチルモルホリン２．２ｇ（２２．０ミリモル）の溶液に導入し、１５時間撹拌した。溶媒を減圧で分離し、残留物を酢酸エチル３００mlと５％硫酸水素カリウム溶液１２０mlとに分配した。層を分離させ、この有機層を各１２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物１６．７ｇを得た。この粗製生成物をエタノールから結晶化させ、２Ｓ−［（カルボベンジルオキシ）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド１２．０ｇ（９４％）を得た、ｍ／ｅ＝６７２（Ｍ＋Ｌｉ）。
工程Ｆ：２Ｓ−アミノ−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
磁気撹拌棒を備えたフィッシャー−ポーター（Fischer-Porter）ボトルに、２Ｓ−［（カルボベンジルオキシ）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド１１．９ｇ（１７．９ミリモル）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５mlを導入した。この溶液を５０psigの水素圧下に室温で４時間、１０％炭素上パラジウム触媒（水５０重量％）５ｇの存在下に水素添加した。触媒を濾過により分離し、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留物を酢酸エチル３００mlに溶解し、次いでそれぞれ１２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、所望の生成物８．８ｇを得た、ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｇ：２Ｓ−［（ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−（２−メチルプロピル）−Ｎ1−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
無水ＤＭＦ４５ml中のピロリジン酢酸塩酸塩３．７ｇ（２２．１ミリモル）の溶液を０℃に冷却させ、次いでＨＯＢＴ３．４ｇ（２４．７ミリモル）およびＥＤＣ３．６ｇ（１９．０ミリモル）を導入した。２０分後に、氷浴を取り除き、次いでさらに４０分間撹拌を続けた。この反応溶液を次いで、無水ＤＭＦ２５ml中の２Ｓ−アミノ−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド８．８ｇ（１６．５ミリモル）および４−メチルモルホリン４．５ｇ（４４．１ミリモル）の溶液に導入し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧で分離し、残留物を酢酸エチル３００mlと５％硫酸水素カリウム溶液１２０mlとに分配した。層を分離させ、この有機層を各１２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物９．９ｇを得た。ピロリジン酢酸塩酸塩２．５ｇ（１５．１ミリモル）、ＨＯＢＴ２．３ｇ（１７．０ミリモル）、ＥＤＣ２．４５ｇ（１２．８ミリモル）、４−メチルモルホリン３．０ｇ（３０．０ミリモル）および工程Ｂからのアミンの代わりに上記粗製生成物９．９ｇを使用して、カプリング反応を再度行った。この反応の仕上げ処理を反復し、粗製生成物１０．２ｇを得た。精製はシリカゲル上で７０〜１００％（５％メタノール／９５％酢酸エチル）／ヘキサンを使用するPrep２０００クロマトグラフを用いて行い、所望の生成物を白色固形物として得た、ｍ／ｅ＝６４９（Ｍ十Ｌｉ）。
例２４
0004091111.tif 000046
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ1−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンの製造
無水テトラヒドロフラン６７ml中のＮ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２−メチルプロピルアミン７．５１ｇ（２０．３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン２．２５ｇ（２２．３ミリモル）を添加した。０℃に冷却させた後に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．４ｇ（２０．３ミリモル）を添加し、次いで室温で２１時間撹拌を続けた。揮発性物質を減圧で除去し、酢酸エチルを添加し、次いで５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物９．６ｇを得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用し、シリカゲル上でクロマトグラフイに付し、純粋なＮ−［［３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ブタン８．２ｇを得た、質量スペクトルｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｌｉ）。
例２５
２Ｓ−［［ブロモアセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−（３−メチルブチル）−Ｎ1−（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000047
工程Ａ：
ＤＭＦ（１０ml）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４５０mg，１．７ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６０mg，１．７ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（３０７mg，１．６ミリモル）を添加した。この溶液を室温で６０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ml）中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（５８５mg，１．５ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの５０％飽和溶液（２００ml）中に注ぎ入れた。この水性混合物を酢酸エチル（５０ml）により３回抽出した。集めた酢酸エチル層を水（５０ml）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ml）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、次いで濃縮し、生成された油状物をシリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフイに付し、ヘキサン中２０％酢酸エチルにより溶離した。フェニルメチル［１Ｓ−［［（２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートが固形物として得られた、分析値：Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓに対する計算値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，７．４３；Ｎ，６．５９。実測値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．２４；Ｎ，６．５５。
工程Ｂ：
メタノール（１５ml）中のフェニルメチル［１Ｓ−［［（２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（２００mg，０．３１ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム上で２時間水素添加した。この反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、次いで油状物に濃縮した。
工程Ｃ：
工程Ｂから生成する遊離アミン（１５０mg，０．３ミリモル）を、ジクロロメタン（５ml）中のジイソプロピルエチルアミン（１１４μl，０．３３ミリモル）と一緒に合わせた。ここに、ブロモアセチルクロライド（２７μl，０．３３ミリモル）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ml）で稀釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（それぞれ２５ml）で抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで固形物に濃縮した。この２Ｓ−［［ブロモアセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチルブタンアミドは後続の工程で使用するのに充分に純粋であった。この物質はまた、ブロモアセチルクロライドの代わりに無水ブロモ酢酸を使用することによっても製造することができ、あるいはクロロアセチルクロライドまたは無水クロロ酢酸を使用することもできる。
例２６
0004091111.tif 000048
２Ｓ−［クロロアセチルアミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−（２−メチルブチル）−Ｎ1−（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
工程Ａ：
ジオキサン２７ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（２．７９ｇ，７．１ミリモル）の溶液に、Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−イソロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（２．３ｇ，７．１ミリモル）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下に１６時間撹拌した。この反応の内容物を減圧で濃縮し、この残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸水素カリウム（５％水溶液）、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物４．３ｇを得た。この生成物を３：１酢酸エチル：ヘキサンを使用するクロマトグラフイに付し、ペンタンアミド、２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−３．０５ｇ（収率７２％）を得た。
工程Ｂ：
工程Ａからの生成物（３．０５ｇ，５．０ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ２０mlに溶解し、窒素雰囲気下に１．５時間撹拌した。この内容物を減圧で濃縮し、次いでジエチルエーテルとすり混ぜた。この粗製塩酸塩を１mmHgで圧縮乾燥させ、生成物２．５４ｇをその塩酸塩として生成した。
工程Ｃ：
アミン塩酸塩（２．５４ｇ，５．０ミリモル）をテトラヒドロフラン５０ml中に溶解し、ここに４−メチル−モルホリン（１．０１ｇ，１０ミリモル）を添加した。この時点で、沈殿が生成される。この懸濁液に、無水クロロ酢酸（０．８６５ｇ，５．０ミリモル）を添加し、次いで４０分間撹拌した。この内容物を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ml）と５％ＫＨＳＯ4とに分配した。この有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物を得た。１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフイにより精製し、純粋なクロロアセトアミド化合物１．８９ｇを得た。
例２７
0004091111.tif 000049
２Ｓ−［（ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−（２−メチルプロピル）−Ｎ1−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
工程Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ml中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン２．３１ｇ（１０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．００ｇ（１３．１１ミリモル）の冷却した溶液に、ＥＤＣ  １．９１ｇ（１０ミリモル）を添加し、０℃で１時間撹拌した。ここに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン４．０ｇ（１０ミリモル）の溶液を添加した。溶媒を回転蒸発により除去し、酢酸エチルで置き換え、次いで飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物６．１ｇを得た。この生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、溶離剤として１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用し、２Ｓ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド５．１２ｇ（収率８３％）を生成した。
工程Ｂ：
工程Ａからの生成物５．００ｇ（８．０ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ２０mlに溶解し、２０分間撹拌した。沈殿した生成物をジエチルエーテルから、２回蒸留し、２Ｓ−（アミノ）−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド・塩酸塩を生成した。この生成物はさらに精製することなく工程Ｃで使用した。
工程Ｃ：
工程Ｂからのアミン塩酸塩をメチレンクロライド４５ml中に溶解し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｇを添加し、次いで無水クロロ酢酸１．２２ｇ（７．１１ミリモル）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。この内容物を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。この有機層を、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製白色泡状物として２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミドを生成した。この生成物はさらに精製することなく工程Ｄで使用した。
工程Ｄ：
２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド４．８ｇ（８．０ミリモル）をテトラヒドロフラン１５ml中に溶解し、ここに水を加え、次いでピロリジン２．８ml（４０ミリモル）を添加し、この反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧で分離し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物５．６ｇを生成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフイに付し、１〜３％ジクロロメタン中メタノール溶離剤を使用し、２Ｓ−［（ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−（２−メチルプロピル）−Ｎ1−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド３．２ｇを白色固形物として得た。
例２８
0004091111.tif 000050
カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステルの製造
カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル０．３０ｇ（０．５７１ミリモル）を、無水硫酸銅（１．２０ｇ）およびチオシアン酸カリウム（１．５０ｇ）の充分に混合した粉末に添加し、次いで乾燥メタノール（６ml）を添加し、生成する黒−褐色懸濁液を２時間加熱還流させた。この反応混合物を濾過し、この濾液を水（５ml）で稀釈し、次いで加熱還流させた。この反応混合物にエタノールを添加し、冷却させ、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフイに付し（酢酸エチル：ヘキサン８０：２０）、所望の化合物０．２６ｇ（７８％）を固形物として得た。
例２９
0004091111.tif 000051
カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステルの製造
方法１：
カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル（０．２５ｇ，０．４２９ミリモル）を、ジオキサン（５ml）中のイソアミルニトリル（０．１１６ml，０．８５８ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を８５℃で加熱した。窒素の発生が止んだ後に、この反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフイ（ヘキサン：酢酸エチル５：３）により精製し、所望の生成物０．１３０ｇ（５３％）を固形物として得た。
方法２：
酢酸エチル（１００ml）中の粗製ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロライドを、Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン（１．０３ｇ，２．７８ミリモル）に添加し、次いでＮ−メチルモルホリン（４ml）を添加した。室温で１８時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で稀釈し、クエン酸（５％、１００ml）、重炭酸ナトリウム（飽和、１００ml）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮した。この残留物をクロマトグラフイに付し（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）、所望の生成物０．３４０ｇ（２３％）を得た。
例３０
0004091111.tif 000052
カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル；およびカルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−７−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステルの製造
カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル０．３６ｇ（０．６８５ミリモル）を、無水硫酸銅（１．４４ｇ）およびチオシアン酸カリウム（１．８０ｇ）の充分に混合した粉末に添加し、次いで乾燥メタノール（１０ml）を添加し、生成する黒−褐色懸濁液を２時間加熱還流させた。この反応混合物を濾過し、この濾液を水（５ml）で稀釈し、次いで加熱還流させた。この反応混合物にエタノールを添加し、冷却させ、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフイに付し（酢酸エチル：ヘキサン１：１）、７−異性体０．１８ｇ（４５％）を固形物として得た。このカラムを（酢酸エチル：ヘキサン３：２）によりさらに溶離し、５−異性体０．８０ｇ（２０％）を固形物として得た。
例３１
0004091111.tif 000053
３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノールの製造
工程Ａ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール
メタノール８００mlとテトラヒドロフラン８００mlとの混合物中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（７５ｇ，０．２モル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１３．１７ｇ，０．３４８モル１．５４当量）を１００分かけて添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチル１０００mlに溶解し、次いで１Ｎ  ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、油状物を得た。この粗製生成物を６０℃でヘキサン１０００mlに溶解し、次いで室温に冷却させた。生成された結晶を濾過により採取し、次いで大量のヘキサンで洗浄した。この固形物を次いで、熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール３２．３ｇ（４３％）を生成した、融点：１５０〜１５１℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＬｉ+＝３４０。
工程Ｂ：３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
無水エタノール９７０ml中の水酸化カリウム（６．５２ｇ，０．１１６モル，１．２当量）の溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（３２．３ｇ，０．０９７モル）で処理した。この溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧で濃縮し、白色固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに溶解し、次いで水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、白色固形物を得た。この固形物をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させ、３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン２２．３ｇ（７７％）を得た、融点：１０２〜１０３℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝２９８。
工程Ｃ：Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン
イソプロピルアルコール６５０ml中のＮ−ベンジルカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ，０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ，３．２４モル，２０当量）の溶液を、１．２５時間加熱還流させた。この溶液を室温に冷却させ、減圧で濃縮し、次いで撹拌されているヘキサン１リットル中に注ぎ入れた。生成物は溶液から晶出した。この生成物を濾過により単離し、空気乾燥させ、Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン５７．５６ｇ（９２％）を得た、融点：１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ+ｍ／ｚ＝３７１。
工程Ｄ：フェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート
工程Ｃからのアミン（９３６．５mg，２．５３ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８８．５mg，２．８５ミリモル）をジクロロメタン２０mlに溶解し、次いで４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（４６１mg，２．６１ミリモル）で処理した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を１Ｎ  ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、清明な油状物１．２３４ｇを得た。この油状物をエーテルとヘキサンとの混合物から結晶化させた、７２９．３mg（５６．５％）、融点：９５〜９９℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝５１１。
工程Ｅ：３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノール
メタノール１０ml中の工程Ｄからのフェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバメート（６７１．１mg，１．３１ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム５０mg上で４０psigにおいて室温で１５時間水素添加した。触媒をケイソウ土に通す濾過により分離し、この濾液を濃縮し、白色泡状物４７４．５mg（９６％）を得た、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝３７７。
例３２
0004091111.tif 000054
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロライドの製造
方法１：
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．２５ｇの溶液に、窒素雰囲気下に０℃で、スルフリルクロライド７．８４ｇを添加した。固形物が生成された。１５分間撹拌した後に、１，３−ベンゾジオキソール６．４５ｇを添加し、この混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、氷水中に注ぎ入れ、メチレンクロライドにより抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物７．３２ｇを黒色油状物として得た。この生成物をシリカゲル上で２０％メチレンクロライド／ヘキサンを使用するクロマトグラフイに付し、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロライド１．９ｇを得た。
方法２：
機械撹拌機、冷却コンデンサー、加熱マントルおよび圧力均衡滴下ロートを備えた２２リットル丸底フラスコに、三酸化硫黄／ＤＭＦ錯体（２７７８ｇ，１８．１モル）を導入した。ジクロロメタン（４リットル）を次いで添加し、撹拌を開始した。次いで、１，３−ベンゾジオキソール（１９０５ｇ，１５．６モル）を滴下ロートにより５分間かけて添加した。温度を次いで、７５℃に上昇させ、２２時間維持した（ＮＭＲは反応が９時間後に完了したことを示した）。この反応混合物を２６°に冷却させ、温度が４０℃以下に維持されるような速度でオキザリルクロライド（２２９０ｇ，１８．１モル）を添加した（１．５時間）。この混合物を６７℃に５時間加熱し、次いで氷浴により１６℃に冷却させた。この反応を水（５リットル）により温度を２０℃以下に維持しながら静止させた。水の添加が完了した後に、この混合物を１０分間撹拌した。層を分離させ、有機層を水（５リットル）で２回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で乾燥させ、次いで濾過して、乾燥剤を除去した。溶媒を減圧で５０℃において分離した。生成する温かい液体を冷却させると、固形物が生成し始めた。１時間後に、この固形物をヘキサン（４００ml）で洗浄し、濾過し、次いで乾燥させ、所望のスルホニルクロライド（２８２３ｇ）を得た。このヘキサン洗浄液を濃縮し、生成する固形物をヘキサン４００mlで洗浄し、追加のスルホニルクロライド（４６４ｇ）を得た。総収量は３２８７ｇであった（１，３−ベンゾジオキソールに基づき９５．５％）。
方法３：
ＥＰ５８３９６０（引用してここに組入れる）に記載の方法に従い、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロライドを製造した。
例３３
0004091111.tif 000055
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールの製造
方法１：
機械撹拌機を備えた５０００ml、三ッ頸フラスコに、Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（３５４．７ｇ，０．７モル）および１，４−ジオキサン（２０００ml）を導入した。水（２５０ml）中の炭酸カリウム（２４１．９ｇ，１．７５モル）の溶液を次いで添加した。生成した不均質混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（２５０ml）中に溶解した１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロライド（１６２．２ｇ，０．７３５モル）を１５分かけて添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（１０００ml）および水（５００ml）を反応容器に導入し、撹拌をさらに１時間続けた。水性層を分離し、酢酸エチル（２００ml）でさらに抽出した。集めた酢酸エチル層を２５％ブライン溶液（５００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、硫酸マグネシウムを酢酸エチル（２００ml）により洗浄した後に、濾液中の溶媒を減圧で除去し、粘性の黄色発泡油状物として所望のスルホンアミドを生成した（４４０．２ｇ，収率１０５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（電子スプレイ）（ｍ／ｚ６０１［Ｍ＋Ｈ］+）。
例３４
0004091111.tif 000056
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール・メタンスルホン酸塩の製造
方法１：
粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（６．２ｇ，０．０１０モル）をメタノール（４０ml）に溶解した。この溶液に、メタンスルホン酸（０．９６９ｇ，０．０１０モル）および水（５ml）を次いで添加した。この混合物を、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（２５５mg，５０％水含有）を含有するパール（Parr）水素添加ボトルに入れた。このボトルを水素発生機内に入れ、窒素で５回浄化し、次いで水素で５回浄化した。反応を６３ＰＳＩ水素圧下に３５℃で１８時間進行させた。追加の触媒（１２５mg）を添加し、次いで浄化後に、水素添加をさらに２０時間継続した。この混合物をセライトに通して濾過し、メタノール（２×１０ml）で洗浄した。このメタノールの約１／３を減圧で除去した。残りのメタノールを８０トールでトルエンとの共沸により除去した。トルエンは１５、１０、１０および１０ml部づつ添加した。この混合物から生成物が晶出した。この生成物を濾別し、各回１０mlのトルエンで２回洗浄した。この固形物を室温で１トールにおいて６時間乾燥させ、アミン塩（４．５ｇ，８４％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（電子スプレイ）は所望の生成物と一致した（ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］+）。
方法２：
工程Ａ：Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（２８００ｇ，５．５３モル）およびＴＨＦ（４リットル）を、機械撹拌機を備えた２２リットル丸底フラスコに導入した。炭酸カリウム（１９２１ｇ，１３．９モル）を水（２．８リットル）に溶解し、上記ＴＨＦスラリーに添加した。この混合物を次いで、１時間撹拌した。１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロライド（１２８１ｇ，５．８モル）をＴＨＦ（１．４リットル）中に溶解し、反応混合物に２５分かけて添加した。追加のＴＨＦ２００mlを使用して、添加ロートを洗浄した。この反応混合物を４時間撹拌し、次いで水（４リットル）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで層を分離させた。層を分離し、水性層はＴＨＦ（５００ml）で２回洗浄した。集めたＴＨＦ層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）上で１時間乾燥させた。この溶液を濾過して、乾燥剤を除去し、次いで後続の反応に使用した。
工程Ｂ：粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールのＴＨＦ溶液に、水（５００ml）を添加し、次いでメタンスルホン酸（５３１ｇ，５．５モル）を添加した。この溶液を撹拌して、完全混合を確保し、５ガロンオートクレーブに入れた。このオートクレーブに、ＴＨＦ（５００ml）を用いて、パールマン（Pearlman）の触媒（Ｃ上２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／５０％水の２００ｇ）を添加した。この反応容器を、窒素で４回浄化し、次いで水素で４回浄化した。この反応容器に６０psigの水素を導入し、４５０rmpで撹拌を開始した。１６時間後に、ＨＰＬＣは少量のモノ−ベンジル中間体が依然として存在することを示した。追加の触媒（５０ｇ）を添加し、反応を一夜にわたり進行させた。この溶液を次いで、セライト（５００ｇ）に通して濾過し、触媒を除去し、５部に分けて減圧で濃縮した。各部にトルエン（５００ml）を添加し、次いで残留する水を共沸的に減圧で除去した。生成する固形物を３部に分け、それぞれをメチルｔ−ブチルエーテル（２リットル）で洗浄し、次いで濾過した。残留溶媒を減圧オーブン内で室温において１トールより低い圧力下に除去し、所望の塩２７１４ｇを得た。
所望により、この生成物は次の方法によりさらに精製することができる。メタノール５００mlおよび上記からの生成物１７０ｇの全部を加熱還流させ、全部を溶解させた。この溶液を冷却させ、イソプロパノール２００mlを添加し、次いでヘキサン１０００〜１３００mlを添加した。白色固形物が沈殿した。０℃に冷却させた後に、この沈殿を採取し、ヘキサンで洗浄し、所望の生成物１２３ｇを得た。この方法によって、アルコールジアステレオマーの９５：５混合物である元の物質は所望のジアステレオマーの９９：１に増加した。
例３５
0004091111.tif 000057
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
工程Ａ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
無水メチレンクロライド４０ml中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン３．１９ｇ（８．６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン０．８７ｇを添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロライド１．９０ｇを添加し、０℃で１５分間、次いで室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮して、粗製生成物を得た。この生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させ、純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステル４．７７ｇを得た。
工程Ｂ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
テトラヒドロフラン４５mlおよびメタノール２５ml中のカルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル４．１１ｇの溶液を、５０psigの水素圧下に１０％炭素上パラジウム１．１ｇ上で１６時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、所望の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン１．８２ｇを得た。
例３６
0004091111.tif 000058
ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロライドの製造
工程Ａ：Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素の製造
スルファニルアミド（８６ｇ，０．５モル）、チオシアン酸アンモニウム（７６．０ｇ，０．５モル）および稀塩酸（１．５Ｎ，１リットル）の混合物を、機械的に撹拌し、次いで２時間、加熱還流させた。約２００mlの水を留去し、反応混合物を濃縮し、固形物を得た。この固形物を濾別し、冷水で洗浄し、空気乾燥させ、所望の生成物６７．５ｇ（５９％）を白色粉末として得た。
工程Ｂ：２−アミノ−６−スルホンアミドベンゾチアゾールの製造
クロロホルム（２００ml）中の臭素（４３．２０ｇ，０．２７モル）を、クロロホルム（８００ml）中のＮ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素（２７．７２，０．１２０モル）の懸濁液に１時間かけて添加した。添加後に、この反応混合物を４．５時間加熱還流させた。クロロホルムを減圧で除去し、残留物を追加量のクロロホルムを用いて繰り返し蒸留した。得られた固形物を水（６００ml）で処理し、次いで水酸化アンモニウム（塩基性にする量）で処理し、次いで１時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで空気乾燥させ、所望の生成物２２．０ｇ（８０％）を白色粉末として得た。
工程Ｃ：ベンゾチアゾール−６−スルホン酸の製造
ジオキサン（３００ml）中の２−アミノ−６−スルホンアミド−ベンゾチアゾール（１０．０ｇ，４３．６７ミリモル）の懸濁液を、加熱還流させた。この反応混合物に、イソアミルニトリル（２４ml）を２回に分けて添加した。激しいガスの発生が見られた（この反応は予防のために背後を遮蔽して行った）。次いで２時間後に、赤色沈殿が反応容器に沈降した。この反応混合物を熱いうちに濾過し、この固形物をジオキサンで洗浄し、次いで乾燥させた。この固形物をメタノール−水から再結晶させた。少量の沈殿がまた、２日後に生成された。この沈殿を濾別し、その母液を減圧で濃縮し、純粋な生成物の淡赤色固形物（８．０ｇ，８５％）を得た。
工程Ｄ：６−クロロスルホニルベンゾチアゾールの製造
ジクロロメタン（１５ml）中のベンゾチアゾール−６−スルホン酸（０．６０ｇ，２．７９ミリモル）の懸濁液に、チオニルクロライド（４ml）を添加し、この反応混合物を加熱還流させ、この反応混合物にジメチルホルムアミド（５ml）を添加して、清明な溶液を生成した。１．５時間還流させた後に、溶媒を減圧で除去し、次いで過剰のＨＣｌおよびチオニルクロライドをジクロロエタンとともに蒸発させることによって除去した。
例３７
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Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
工程Ａ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000060
無水ＤＭＦ７５０ml中のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１８．８ｇ（０．７７６モル）およびＮ−カルボベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン１３７．１ｇ（０．５２モル）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下に、ＥＤＣ１０９．１ｇ（０．５７モル）を添加した。０℃で２時間撹拌した後に、４−メチルモルホリン２２８ml（２１０ｇ，２．０８モル）により予め中和した、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンメタンスルホネート２７３ｇ（０．５３モル）の無水ＤＭＦ２５０ml溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で４５℃において除去し、酢酸エチル１．５リットルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物４００ｇを得た。この生成物を３バッチで、Prep２０００クロマトグラムにおいて、シリカゲル上で溶離液として２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフイに付し、精製した物質３２０ｇを得た、ｍ／ｅ＝６７４（Ｍ＋Ｌｉ），ＨＰＬＣにより９８％。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000061
テトラヒドロフラン１リットル中の上記Ｃｂｚ化合物３１２ｇの溶液を４％炭素上パラジウム触媒１００ｇの存在下に、６０psig水素圧において室温で６時間、水素添加した。触媒を濾過により分離し、次いで溶媒を減圧で除去し、所望の化合物２４０ｇを得た。
工程Ｃ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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メチレンクロライド１リットル中の上記からのアミン２３４．３ｇ（０．４３９）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン８０ml（５９．５ｇ，０．４６モル）を添加し、次いで温度を３５℃以下に維持しながら、無水クロロ酢酸７８．８ｇ（０．４６モル）を室温でゆっくり添加した。さらに１時間撹拌した後に、ＨＰＬＣによる分析は、少量の出発物質が依然として存在することを示した。無水クロロ酢酸１．５ｇを添加した。１０分後に、溶媒を減圧で除去し、酢酸エチル１リットルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製物質３１４ｇを得た。この生成物を３バッチで、Prep２０００クロマトグラムにおいて、シリカゲル上で溶離液として２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフイに付し、所望の化合物１６５ｇを得た、ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋Ｌｉ），ＨＰＬＣにより９８％。
工程Ｄ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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上記からのクロロアセチル化合物１６４．２ｇ（０．２７モル）に、テトラヒドロフラン５００mlを添加し、溶媒を減圧で除去し、全ての酢酸エチルを除去し、次いでテトラヒドロフラン３５０mlを添加した。この溶液に、１０℃において、ピロリジン１３０ml（１．５６モル）を添加した。１時間後に、溶媒を減圧で除去し、酢酸エチル１リットルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質１８５ｇを得た。この生成物はＨＰＬＣで分析して、９８．９％の純度を示した。この生成物を３部に分け、Prep２０００クロマトグラムにおいて、溶離液として最初に５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用し、次いで５％メタノール／酢酸エチルを使用するクロマトグラフイに付し、生成した生成物１６０ｇ（ＨＰＬＣにより９９％）を得た。この生成物を次いで、ジエチルエーテル４６０mlおよびヘキサン７０mlから再結晶させ、所望の生成物１２１ｇを得た（ＨＰＬＣにより＞９９％）、ｍ／ｅ＝６５１（Ｍ＋Ｌｉ），融点＝１１２〜１１４℃。
例３８
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジノ）アセチル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
0004091111.tif 000064
工程Ａ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３Ｓ−メチルブタンアミドの製造
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ml中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン２．０２ｇ（８．７４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．００ｇ（１３．１１ミリモル）の冷却した溶液に、ＥＤＣ  １．８４ｇ（９．６１ミリモル）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン３．６７ｇ（８．７４ミリモル）の溶液を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、酢酸エチルで置き換え、次いで飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物６．１ｇを得た。この生成物を、シリカゲル上で溶離液として１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用するクロマトグラフイに付し、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミド４．３ｇ（収率７８％）を得た。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３Ｓ−メチルペンタンアミド・塩酸塩の製造
0004091111.tif 000066
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミド（４．２９ｇ，６．７７ミリモル）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ２０mlに溶解し、次いで２０分間撹拌した。沈殿した生成物をジエチルエーテルから２回蒸留し、この粗製塩酸塩を後続の反応に使用した。
工程Ｃ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
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Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３Ｓ−メチルペンタンアミド・塩酸塩（３．６２ｇ，６．７７ミリモル）を、メチレンクロライド４５mlに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０．１５ミリモル）を添加して、この塩を中和し、次いでさらに０．９２３ｇ（７．１０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを、次いで無水クロロ酢酸１．２２ｇ（７．１１ミリモル）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。この内容物を回転蒸発器で濃縮し、この残留物を酢酸エチルと水とに分配した。この有機層を５％クエン酸で、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物４．１２ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミド３．５ｇ（収率８５％）を白色固形物として得た、質量スペクトルｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｌｉ）。
工程Ｄ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジノ）アセチル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
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Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミド（５．１８ｇ，８．４９ミリモル）を、テトラヒドロフラン１５mlに溶解し、ここに水０．５mlを添加し、次いでピロリジン３．６２ｇ（５０．９ミリモル）を添加し、この反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、酢酸エチルで置き換えた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物５．６ｇを得た。この生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフイにより、溶離液としてジクロロメタン中１〜３％メタノールを使用して精製し、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミド３．８ｇを白色固形物として得た。
例３９
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチルブタンアミドの製造
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工程Ａ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（フェニルメチキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミドの製造
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磁気撹拌棒を備えた２５０ml丸底フラスコに、ＤＭＦ２０ml中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（４．２２ｇ，１６．８ミリモル）を導入した。この溶液を０℃に冷却し、次いでＨｏＢｔ（２．９６ｇ，２１．９ミリモル）およびＥＤＣ（３．２２ｇ，１６．８ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。この反応混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７ｇ，１６．８ミリモル）、ＤＭＦ３０ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（７．５５ｇ，１４．６ミリモル）の溶液を次いで導入した。この反応混合物を室温で一夜にわたり撹拌し、減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと５％クエン酸とに分配した。集めた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、粗製生成物１０ｇを得た。この生成物を、Prep  ＨＰＬＣ（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の化合物５．８ｇ（６１％）を得た。
工程Ｂ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３−メチルブタンアミドの製造
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磁気撹拌棒を備えた３００mlフィッシャー−ポーター（Fisher-Porter）容器に、Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド（５．８ｇ）、テトラヒドロフラン７５ml中の１０％Ｐｄ−Ｃ  ２．３ｇを導入した。反応を５０psi Ｈ2で開始させ、一夜にわたり水素添加した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで減圧で濃縮し、白色泡状物４．４ｇを得た。この生成物はさらに精製することなく後続の反応に使用した。
工程Ｃ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチルブタンアミドの製造
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磁気撹拌棒を備えた２５０ml丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2  ６０ml中の粗製Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３−メチルブタンアミド（４．３５ｇ）を導入した。この反応混合物にジイソプロピルアミン１．１９ｇを、次いで無水クロロ酢酸１．５ｇを導入し、次いでＴＬＣが出発物質の残留を示さなくなるまで（約１．５時間）撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。集めた有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、所望の生成物５．１７ｇを得た。この生成物はさらに精製することなく後続の反応に使用した。
工程Ｄ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチルブタンアミドの製造
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磁気撹拌棒を備えた２５０ml丸底フラスコに、テトラヒドロフラン２０mlおよびＨ2Ｏ  ０．５ml中の粗製Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド（４．９９ｇ）およびピロリジン３．５７ｇを導入した。室温で４５分後に、ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、粗製生成物５．２ｇを生成した。Prep  ＨＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／５７％酢酸エチル／４０％ヘキサン）により精製し、純粋なＮ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチルブタンアミド４．３ｇを得た。
例４０
0004091111.tif 000074
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチルブタンアミドの製造
ＴＨＦ６５ml中のＮ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド２．４ｇに、ピロリジン０．６８ml（２．０当量）を添加し、この反応混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、白色泡状物を得た。ジエチルエーテルとすり混ぜ、生成物１．０ｇを生成した（ＨＰＬＣによる純度：９８％）。
例４１
0004091111.tif 000075
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
工程Ａ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
無水ＤＭＦ４５ml中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシン６．０ｇ（２２．６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、次いでＨＯＢＴ４．０ｇ（２９．５ミリモル）およびＥＤＣ４．３ｇ（２２．６ミリモル）を添加した。２０分後に、氷浴を取り除き、撹拌をさらに４０分間続けた。この反応溶液を、無水ＤＭＦ２５ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン７．４ｇ（１９．７ミリモル）および４−メチルモルホリン２．３ｇ（２２．６ミリモル）の溶液を次いで導入し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、この残留物を酢酸エチル３００mlと５％硫酸水素カリウム溶液１２０mlとに分配した。層を分離させ、その有機層を、それぞれ１２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物１３ｇを得た。この粗製生成物をエタノール中で結晶化させた。この固形物を濾過により単離し、一回５０ml部のヘキサンですすぎ、次いで空気乾燥させ、所望の生成物１０．３ｇ（８４％）を得た、ｍ／ｅ＝６３０（Ｍ＋Ｌｉ）。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
磁気撹拌棒を備えたフィッシャー−ポーター（Fisher-Porter）ボトルに、工程Ａからの生成物１０．２ｇ（１６．４ミリモル）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５mlを導入した。この溶液を炭素上１０％パラジウム触媒（水分５０重量％）４ｇの存在下に５０psigの水素で室温において３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留物を酢酸エチル３００mlに溶解し、次いでそれぞれ１２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、所望の生成物７．４ｇを得た、ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３Ｓ−メチルペンタンアミドの製造
無水ＤＭＦ４５ml中のピロリジン酢酸塩酸塩３．４ｇ（２０．２ミリモル）の溶液を、０℃に冷却させ、次いでＨＯＢＴ３．１ｇ（２２．７ミリモル）およびＥＤＣ３．３ｇ（１７．４ミリモル）を添加した。２０分後に、氷浴を取り除き、撹拌をさらに４０分間続けた。この反応溶液に次いで、無水ＤＭＦ２５ml中の工程Ｂからのアミン７．４ｇ（１６．５ミリモル）および４−メチルモルホリン４．１ｇ（４０．４ミリモル）を添加し、１７時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチル３００mlと５％硫酸水素カリウム溶液１２０mlとに分配した。層を分離させ、その有機層を、それぞれ１２０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物８．７ｇを得た。このカプリング反応を、ピロリジニル酢酸塩酸塩２．３ｇ（１３．９ミリモル）、ＨＯＢＴ２．１ｇ（１５．５ミリモル）、ＥＤＣ２．３ｇ（１２．０ミリモル）、４−メチルモルホリン２．８ｇ（２７．３ミリモル）および工程Ｂからのアミンの代わりに上記粗製生成物８．７ｇを使用して、再度行った。反応の仕上げ処理を繰り返し、粗製生成物８．３ｇを生成した。シリカゲル上でPrep２０００クロマトグラフイに付し、４０〜７０％（５％メタノール／９５％酢酸エチル）／ヘキサンを用いて溶離することによる精製を行い、所望の生成物５．２ｇ（５７％）を白色固形物として得た、ｍ／ｅ＝６０７（Ｍ十Ｌｉ）。
例４２
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド・塩酸塩の製造
0004091111.tif 000076
工程Ａ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造
0004091111.tif 000077
Ｎ−−ｔ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチル−（Ｌ）−システイン（２．８０ｇ，１１．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．９２ｇ，１２．５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２７ｇ，１１．９ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ml）中で０℃において１０分間混合した。Ｎ−メチルモルホリン（３．０３ｇ，３３．０ミリモル）を添加し、この溶液を０℃でさらに１０分間撹拌した。２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（５．００ｇ，１１．９ミリモル）を添加し、この溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ml）中に注ぎ入れ、次いで１０％水性塩酸（３×１００ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×１００ml）およびブライン（２×１００ml）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッド（５０ｇ）に通して濾過した。溶媒を減圧で除去することによって、所望の生成物（７．１３ｇ，１１．１９ミリモル，収率９３％）が白色固形物として得られた；ｍ／ｅ、計算値：６３７；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：６４４。
工程Ｂ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
0004091111.tif 000078
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（メチルチオ）プロパンアミド（７．１０ｇ，１１．１ミリモル）をメタノール（１５０ml）中に溶解した。この溶液に室温で、水（１５０ml）中のオキソン（oxone）（登録商標名）（２０．８ｇ，３３．９ミリモル）を１．５時間かけて滴下して添加した。この溶液は濁り、この添加中に沈殿が生成された。この反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（２００ml）を添加した。この溶液をさらに１時間混合した後に、酢酸エチル（１０００ml）中に注ぎ入れ、次いで水（３×２００ml）で、次いでブライン（２×３００ml）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。所望の生成物（５．７５ｇ，８．８６ミリモル、収率７９％）がオフホワイト色固形物として得られた；ｍ／ｅ：計算値：６６９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：６７０。
工程Ｃ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド・塩酸塩の製造
0004091111.tif 000079
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（５．５ｇ，８．２０ミリモル）を、室温でジクロロメタン（１００ml）に溶解した。この溶液に、無水塩酸を１５分間泡立てて通した。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧で除去した。所望の生成物（４．９１ｇ，８．１０ミリモル，収率９９％）が、白色固形物として得られた、ｍ／ｅ：計算値：５６９；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：５７６。
工程Ｄ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
0004091111.tif 000080
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド・塩酸塩（４．００ｇ，６．５９ミリモル）を室温においてアセトニトリル（４０ml）中で混合した。トリエチルアミン（２．１０ｇ，２１．０ミリモル）および無水クロロ酢酸（１．１２ｇ，６．５９ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５０ml）中に注ぎ入れた。この溶液を１０％水性酢酸（２×１００ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ml）およびブライン（２×１００ml）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより、生成物（１．２０ｇ，１．８５ミリモル、収率２８％）を白色固形物として得た、ｍ／ｅ：計算値：６４５；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：６５２。
工程Ｅ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
0004091111.tif 000081
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（１．２ｇ，１．８５ミリモル）およびピロリジン（０．７９ｇ，１１．１４ミリモル）を室温で５時間、テトラヒドロフラン（１２．０ml）中で一緒に混合した。溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ml）に取り入れた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ml）、飽和塩化アンモニウム（１×１００ml）、さらに飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ml）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。白色泡状物が得られた。生成物（６５３mg，０．９５ミリモル、収率５２％）は白色固形物として得られた；ｍ／ｅ：計算値：６８０；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：６８７。
工程Ｆ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド・塩酸塩の製造
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（３００mg，０．４４ミリモル）をアセトニトリル（１５．０ml）に溶解した。濃塩酸水溶液（１００μl，１．２ミリモル）を添加し、溶媒を減圧で除去した。この残留物をアセトニトリル（３０ml）中に取り入れ、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留物を水（１０ml）中に取り入れ、次いで溶媒を減圧で除去した。この水性溶媒の処理をさらに２回反復した。生成する白色泡状物を減圧（０．５mmHg）で室温において乾燥させ、次いで五酸化リン上で減圧（０．５mmHg）において７２時間さらに乾燥させた。塩酸塩（３１３mg，０．４４ミリモル）が白色泡状物として得られた、ｍ／ｅ：計算値：６８０；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：６８７。
例４３
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド・塩酸塩の製造
0004091111.tif 000082
工程Ａ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルチオ）ブタンアミドの製造
0004091111.tif 000083
Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−Ｓ−メチル−Ｌ−ペニシラミン  ジシクロヘキシルアミン塩（４．００ｇ，９．００ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６９ｇ，１１．００ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１ｇ，９．００ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（６０．０ml）中で室温において混合した。この不均質な混合物を１時間撹拌し、次いで２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（３．７８ｇ，９．００ミリモル）を添加し、この不均質な混合物を１６時間撹拌した。この溶液を酢酸エチル（６００ml）中に注ぎ入れ、次いで１０％水性酢酸（２×３００ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×３００ml）およびブライン（３００ml）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフイ（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル上）により精製した。生成物（５．２１ｇ，７．８３ミリモル，収率８７％）が白色泡状物として得られた；ｍ／ｅ、計算値：６６５；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：６７２。
工程Ｂ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミドの製造
0004091111.tif 000084
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルチオ）ブタンアミド（５．０１ｇ，７．５３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５０ml）に溶解した。この溶液に室温で、水（２５０ml）中のオキソン（oxone）（登録商標名）（１３．８ｇ，２２．６ミリモル）を２時間かけて滴下して添加した。この溶液は濁り、この添加中に沈殿が生成された。この溶液を酢酸エチル（５００ml）中に注ぎ入れ、次いで水（３×２００ml）で、次いでブライン（２×３００ml）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生成物（４．７２ｇ，６．７７ミリモル、収率８９％）が白色泡状物として得られた；ｍ／ｅ：計算値：６９７；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：７０４。
工程Ｃ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド・塩酸塩の製造
0004091111.tif 000085
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４．５１ｇ，６．４６ミリモル）を、室温でジクロロメタン（２００ml）に溶解した。この溶液に、無水塩酸を３０分間泡立てて通した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧で除去した。生成物（４．０２ｇ，６．３５ミリモル，収率９９％）が、白色固形物として得られた；ｍ／ｅ：計算値：６９７；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：７０４。
工程Ｄ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミドの製造
0004091111.tif 000086
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド・塩酸塩（３．９０ｇ，６．１５ミリモル）を室温においてアセトニトリル（４０ml）中で混合した。トリエチルアミン（１．８６ｇ，１８．４５ミリモル）および無水クロロ酢酸（１．０５ｇ，６．１５ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５０ml）中に注ぎ入れた。この溶液を１０％水性酢酸（２×１００ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ml）およびブライン（２×１００ml）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。得られた黄色油状物（４．３ｇ）をフラッシュクロマトグラフイ（シリカゲル、ヘキサン中５０〜７５％酢酸エチル）により精製した。生成物（２．１５ｇ，３．１８ミリモル、収率５２％）が白色泡状物として得られた；ｍ／ｅ：計算値：６７４；実測値（Ｍ＋Ｌｉ）：６８１。
工程Ｅ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミドの製造
0004091111.tif 000087
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２．０６ｇ，３．０５ミリモル）およびピロリジン（２．１６ｇ，３０．５ミリモル）を室温で３時間、テトラヒドロフラン（３０．０ml）中で一緒に混合した。溶媒を減圧で除去した。得られた明るい黄色の油状物をメタノール（２０ml）に溶解し、次いで溶媒を減圧で除去した。生成物（２．０９ｇ，２．９５ミリモル、収率９６％）が黄色泡状物として得られた；ｍ／ｅ：計算値：７０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：７０９。
工程Ｆ：Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド・塩酸塩の製造
Ｎ−［［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタンアミド（３００mg，０．４２ミリモル）をジクロロメタン（１０ml）に溶解した。無水塩酸を１分間添加し、このジクロロメタン溶液を約２mlの量まで減少させた。この溶液をヘキサン（５０ml）に滴下して添加し、生成物を沈殿させた。所望の塩（２９５mg，０．４０ミリモル）を減圧濾過によりブーフナーロートに黄色固形物として採取した；ｍ／ｅ：計算値：７０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：７０９。
例４４
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000088
工程Ａ：Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ1−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンの製造
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テトラヒドロフラン（４００ml）中のＮ−［３Ｓ−［Ｎ1−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（１８．５ｇ，５０ミリモル）、ＢＯＣ−ＯＮ（１２．３５ｇ，５０ミリモル）およびトリエチルアミン（７ml）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物をジクロロメタン（１リットル）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（５％、２×２００ml）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、純粋な所望の生成物２３．５ｇ（定量的収率）を得た。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000090
エタノール中のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ1−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンを、５％Ｐｄ（Ｃ）触媒の存在下に４５psigの水素により水素添加し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ1−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンを生成した。
0004091111.tif 000091
標準的仕上げ処理を行った後に、この粗製アミン（１２．２４ｇ，３６．４２ミリモル）を、ＤＭＦ（３００ml）中のＮ−カルボベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（９．６７ｇ，３６．４２ミリモル）、ＨＯＢＴ（４．９２ｇ，３６．４２ミリモル）およびＥＤＣ（６．９８ｇ，３６．４２ミリモル）の混合物に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をさらに１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、残留物をジクロロメタン（５００ml）に溶解し、水酸化ナトリウム（５％、２×２００ml）およびブライン（２００ml）で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、所望の生成物２１ｇ（定量的収率）を得た。
工程Ｃ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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メタノール（２５０ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（２０ｇ，３４．２９ミリモル）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｇ）の存在下に室温で水素添加した。触媒を濾別し、この濾液を濃縮し、純粋な所望の生成物１３．８ｇ（９０％）を得た。
工程Ｄ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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ジクロロメタン（２００ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド（１２．４５ｇ，２７．７０ミリモル）に、無水クロロ酢酸（５．２１ｇ，３０．４８ミリモル）を添加し、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸（５％、１００ml）、重炭酸ナトリウム（飽和、１００ml）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮し、純粋な所望の生成物１２．０ｇ（８２％）を得た。
工程Ｅ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
テトラヒドロフラン（１００ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（１０．４２ｇ，１９．８２ミリモル）を０℃に冷却し、次いでピロリジン（７．１ｇ，１００ミリモル）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ml）に溶解し、重炭酸ナトリウム（飽和、２００ml）およびブライン（２００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮し、所望の生成物１１．０ｇ（定量的収率）を得た。
例４５
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フェニルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（２ｇ，３．５７ミリモル）を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧で乾燥させた。この残留物を酢酸エチル（５０ml）中で撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロライド（０．６９２ｇ，３．５７ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（１．５８７ｇ，１５．７１ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム（飽和、１００ml）およびブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチル中でクロマトグラフイに付し、所望の生成物１．０ｇ（４７％）を白色粉末として得た；ｍ／ｅ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）。
例４５Ａ
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（２ｇ，３．５７ミリモル）を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧で乾燥させ、アミンを生成した：
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この残留物を酢酸エチル中で撹拌し、次いで例３２からの１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロライドを添加し、次いでトリエチルアミンを添加し、この混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム（飽和）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。溶媒を除去し、所望により生成物をクロマトグラフイに付した。
例４６
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（２ｇ，３．５７ミリモル）を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧で乾燥させた。この残留物を酢酸エチル（５０ml）中で撹拌し、次いで４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．７３７ｇ，３．５７ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（１．５８７ｇ，１５．７１ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム（飽和、１００ml）およびブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチル中でクロマトグラフイに付し、所望の生成物１．０ｇ（４４％）を白色粉末として得た；ｍ／ｅ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）。
例４７
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジノ）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（２ｇ，３．５７ミリモル）を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧で乾燥させた。この残留物を酢酸エチル（５０ml）中で撹拌し、次いで２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニルクロライド（０．７３７ｇ，３．５７ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（１．５８７ｇ，１５．７１ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム（飽和、１００ml）およびブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチル中でクロマトグラフイに付し、所望の生成物を白色粉末として得た。
例４８
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
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Ｅｔ3Ｎ（０．３５ml，２．５ミリモル）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（５．０ml）中のＮ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（０．５ｇ，１．３５ミリモル）の溶液に、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロライド（０．３４ｇ，１．４５ミリモル）を添加し、次いで０℃で３０分間撹拌した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）で稀釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ（３×２０ml）、水（２×２０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ml）および水（３×２０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧で濃縮した。生成する残留物をヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフイにより精製し、所望の生成物を白色無定形固形物として得た。この固形物をＭｅＯＨから白色粉末として結晶化させた（０．６５ｇ，収率８４％）；融点：８２〜８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ30Ｈ37Ｎ2Ｏ7Ｓに対する計算値；５６９．２３２１（ＭＨ+）、実測値：５６９．２３２３。
例４９
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２Ｓ−［［（ピロリジノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチルペント−４−インアミドの製造
工程Ａ：２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミドの製造
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン（５．０ｇ，２３．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．７ｇ（１．５当量）の冷却した溶液に、ＥＤＣ  ４．６ｇ（２３．４ミリモル）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。ここに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン１２．１０ｇ（２３．４ミリモル）の溶液を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、酢酸エチルにより置き換え、次いで飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物１３．３ｇを得た。この生成物をジエチルエーテル：酢酸エチルから結晶化させ、２Ｓ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミド６．９ｇを得た。
工程Ｂ：２Ｓ−アミノ−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミドの製造
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工程Ａからの生成物５．０ｇ（８．１２ミリモル）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ２０mlに溶解し、次いで３０分間撹拌した。沈殿した生成物をジエチルエーテルから２回蒸留し、この粗製塩酸塩を工程Ｃで使用した。
工程Ｃ：２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミドの製造
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工程Ｂからのアミン塩酸塩４．４ｇ（８．１２ミリモル）を、メチレンクロライド６０mlに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｇ（２４ミリモル）を添加し、次いで無水クロロ酢酸１．３８ｇ（８．１ミリモル）を添加した。この溶液を室温で一夜にわたり撹拌した。この内容物を回転蒸発器で濃縮し、次いで残留物を酢酸エチルと水とに分配した。この有機層を５％クエン酸で、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物４．３ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミド３．６ｇ（収率７５％）を白色固形物として得た。
工程Ｄ：２Ｓ−［［（ピロリジノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミドの製造
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２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミド（３．５ｇ，６．０ミリモル）をテトラヒドロフラン３０ml中に溶解し、ここにピロリジン２．３ｇ（５当量）を添加し、この反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで酢酸エチルで置き換えた。この有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物３．４ｇを得た。ジエチルエーテルから結晶化させることにより精製し、２Ｓ−［［（ピロリジノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ペント−４−インアミド３．０ｇを白色固形物として得た。
例５０
５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾールの製造
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クロロスルホン酸（３５．００ml）中の２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール（５．０ｇ，０．０２６モル）の溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。生成した濃色の反応混合物を氷−水混合物（２００ml）中に注ぎ入れ、室温で３０分間撹拌した。生成する沈殿を濾別し、次いで冷水（５００ml）で洗浄した。この固形物をデシケーターにおいてＮａＯＨペレット上で高減圧下に一夜にわたり乾燥させ、５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール（５．９ｇ，７８％）を灰色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＳＯ−ｄ6）ｄ：３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。（ドイツ国特許ＤＥ３８２６０３６）。
例５１
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−［（２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ1−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
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ジクロロメタン（７０ml）中のＮ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（５．０ｇ，１３．５ミリモル）の冷たい溶液に、トリエチルアミン（５．９５ｇ，５４．０ミリモル）を添加し、次いで５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（４．２９ｇ，１４．８５ミリモル）を固形物として少しづつ添加した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２．５時間撹拌した。この時点で、アミノアルコールの反応は完了した。この混合物を冷却させ、濾過し、次いで濾液を濃縮した。生成する残留物をＥｔＯＡｃ（２００ml）に溶解し、冷５％クエン酸（３×５０ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×５０ml）および水（３×１００ml）で順次洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、次いで減圧乾燥させた。この残留物をメタノールとすり混ぜ、冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、次いでデシケーター内で乾燥させ、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（６．０２ｇ，７２％）を明るい褐色の粉末として得た；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：
Ｃ31Ｈ38Ｎ5Ｏ7Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：６２４．２４２９、実測値：６２４．２４８８。
例５２
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
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２．５Ｎメタノール性ＫＯＨ（２．００ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．３６ｇ，０．５８ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を水（１０ml）で稀釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ml）により抽出した。集めた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濃縮した。生成する残留物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を７０ml／分の流速で使用することにより精製した（３０分間）。相当するフラクションを集め、凍結乾燥させ、純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．２２ｇ，５８％）を白色粉末として得た；
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ30Ｎ5Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４３２．２０６９、実測値：４３２．２０７１。
例５３
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
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ＴＨＦ（３．００ml）中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．２２ｇ，０．３３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｇ，１．１ミリモル）およびベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（０．０９ｇ，０．３６ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ml）と飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濃縮した。生成する残留物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を７０ml／分の流速で使用することにより精製した（３０分間）。相当するフラクションを集め、凍結乾燥させ、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．１２ｇ，６１％）を白色粉末として得た；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ29Ｈ36Ｎ5Ｏ5Ｓに対する計算値：５６６．２４３７（Ｍ＋Ｈ）、実測値：５６６．２４３４。
例５４
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
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ＭｅＯＨ（１０ml）およびＴＨＦ（５０ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（２．５ｇ，０．４ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下に室温で６０psiにおいて１６時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。生成する残留物をエーテルとすり混ぜ、次いで濾過した。このようにして得られた固形物質をエーテルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（１．５ｇ，７７％）をオフホワイト色粉末として得た；Ｒｔ＝１２．８分；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ5Ｓに対する計算値：４９０．２１２４（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４９０．２１４２。
例５５
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
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工程Ａ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ1−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−２Ｓ−［（フェニルメトキシ−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000111
ＤＭＦ（１０ml）中のＮ−カルボベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．６５ｇ，２．４５ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．５ｇ，３．２２ミリモル）およびＥＤＣ（０．４９ｇ，２．５５ミリモル）を添加し、生成する混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（４ml）中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（１．２ｇ，２．４５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．７４ｇ，７．３ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを次いで、減圧で留去し、残存する残留物を冷１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ml）とＥｔＯＡｃ（２００ml）とに分配した。この有機層を冷１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ml）、ブライン（２×５０ml）、０．２５Ｎ  ＮａＯＨ（３×５０ml）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧で濃縮した。生成する残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフイにより精製し、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−２Ｓ−［（フェニルメトキシ−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド１．５ｇ（８３％）を得た：Ｒｔ＝２１．２分；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ37Ｈ49Ｎ6Ｏ8Ｓに対する計算値：７３７．３３３３（Ｍ＋Ｈ）、実測値：７３７．３３３４。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
ＭｅＯＨ（１５ml）およびＴＦＨ（６５ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−２Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（４．０ｇ，５．４ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の存在下に室温で５０psiにおいて１６時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。生成する残留物をエーテルとすり混ぜ、次いで濾過した。この固形残留物をエーテルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド（２．９ｇ，８８％）を黄色粉末として得た。この生成物の一部を逆相ＨＰＬＣにより１０〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を７０ml／分の流速で使用することにより精製した（３０分間）。相当するフラクションを集め、凍結乾燥させ、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミドを白色粉末として得た；Ｒｔ＝１３．９分；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｌｉ）、６０３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ29Ｈ43Ｎ6Ｏ6Ｓに対する計算値：６０３．２９６５（Ｍ＋Ｈ）、実測値：６０３．２９７２。
例５６
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［Ｎ1−（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ1−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000112
工程Ａ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000113
ＤＭＦ（５ml）中のクロロ酢酸（０．３２ｇ，３．３９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．７８ｇ，５．０ミリモル）およびＥＤＣ（０．６５ｇ，３．３９ミリモル）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド（２．０ｇ，３．３ミリモル）の溶液に添加した。生成する混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、反応を完了させた。ＤＭＦを減圧で除去した。生成する残留物をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム（３×２５ml）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧で濃縮した。生成する物質をＥｔＯＡｃから結晶化させ、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド１．２ｇ（５３％）を白色粉末として得た；融点：２５３℃（分解）；Ｒｔ＝１８．１分；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ44Ｎ6Ｏ7ＳＣｌに対する計算値：６７９．２６８１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：６７９．２６９０。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（０．５ｇ，０．７４ミリモル）をＴＨＦ（２．００ml）に溶解し、ピロリジン（０．３ｇ，４．２ミリモル）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を減圧で乾燥させた。生成する物質をエーテル中１０％ＥｔＯＡｃとすり混ぜ、次いで濾過した。この固形物をエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、粗製生成物０．４２ｇを淡黄色粉末として得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣにより５〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を７０ml／分の流速で使用することにより精製した（３０分間）。相当するフラクションを集め、凍結乾燥させ、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（０．４１ｇ，７７％）を白色粉末として得た；Ｒｔ＝１４．８分；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ35Ｈ52Ｎ7Ｏ7Ｓに対する計算値：７１４．３６４９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：７１４．３６６６。
例５７
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド・２塩酸塩の製造
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工程Ａ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド・２塩酸塩の製造
0004091111.tif 000115
ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｎ，１０ml）を、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（２．８０ｇ，５．０ミリモル）に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧で乾燥させ、所望の２塩酸塩生成物２．６０ｇを結晶固形物として得た。
工程Ｂ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド・２塩酸塩の製造
ジクロロメタン（１００ml）中の６−クロロスルホニルベンゾチアゾールの溶液に、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド・２塩酸塩（１．００ｇ，１．８７５ミリモル）および真正トリエチルアミン（３ml）を添加した。室温で１８時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で稀釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ml）、ブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。生成する残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフイに付し、酢酸エチル中５％メタノールにより溶離することによって精製し、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（０．１８０ｇ，１５％）を得た。この生成物のアセトニトリル溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２ml）とともに濃縮することによって２塩酸塩に変換した。この残留物を次いで乾燥させ、所望の２塩酸塩を得た；ＦＡＢ−ＭＳ  Ｃ33Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓ2：ｍ／ｚ＝６５７。
例５８
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000116
工程Ａ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
0004091111.tif 000117
テトラヒドロフラン（６０ml）中のＢＯＣ−ＯＮ（２．３３ｇ，９．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９５４ｇ，９．４５ミリモル）および［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン３．７ｇ（９．４５ミリモル）の混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物をジクロロメタン（２００ml）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ml）、クエン酸（５％，１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮し、所望の生成物１．１８ｇ（９４％）を白色固形物として得た。
工程Ｂ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−アミノベンゾチアゾール−６−スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
0004091111.tif 000118
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．１２ｇ（２．２７９ミリモル）を、無水硫酸銅（４．４８ｇ）およびチオシアン酸カリウム（５．６０ｇ）の充分に混合した粉末に添加し、次いで乾燥メタノール（３５ml）を添加し、生成する黒−褐色懸濁液を２時間加熱還流させた。この反応混合物は灰色になった。この反応混合物を濾過し、この濾液を水（５０ml）で稀釈し、次いで加熱還流させた。この反応混合物にエタノールを添加し、冷却させ、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフイに付し（酢酸エチル：メタノール９０：１０）、脱保護した化合物０．８０ｇ（７８％）を固形物として得た。この生成物は下記の方法によって直接に再保護した：テトラヒドロフラン（２０ml）中の（２．２５ｇ，５．００５ミリモル）、ＢＯＣ−ＯＮ（１．２４ｇ）およびトリエチルアミン（０．５０５ｇ，５．００５ミリモル）を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ml）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（ｌＮ，１００ml）、クエン酸（５％，１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフイに付し（酢酸エチル：ヘキサン３：１）、所望の生成物１．８ｇ（６５％）を固形物として得た。
工程Ｃ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
0004091111.tif 000119
上記工程Ｂの生成物（１．８０ｇ，３．２７５５ミリモル）を、ジオキサン（２０ml）中のイソアミルニトリル（０．８８ml）の溶液に添加し、この混合物を８５℃で加熱した。窒素の発生が止んだ後に、この反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフイ（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製し、所望の生成物１．２５ｇ（７８％）を固形物として得た。
工程Ｄ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン・塩酸塩の製造
0004091111.tif 000120
上記工程Ｃの生成物を次の方法によって脱保護した：（１．２５ｇ，２．３３８５ミリモル）をジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ，１０ml）に添加し、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。過剰のＨＣｌをトルエンとともに除去し、所望の生成物１．０ｇ（定量的収率）をそのＨＣｌ塩として得た。
工程Ｅ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［［（Ｎ−ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
0004091111.tif 000121
ＤＭＦ（２０ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｔ−ブチルグリシン（２．０ｇ，７．５３８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．０２ｇ，７．５５ミリモル）およびＥＤＣ（１．４５ｇ，７．５５ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン・塩酸塩（３．８２５ｇ，７．５４ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（３．８０ｇ）を添加し、１８時間撹拌を続けた。ＤＭＦを減圧で除去し、残留物をジクロロメタン（５００ml）中に溶解し、次いでクエン酸（１Ｎ，１００ml）、重炭酸ナトリウム（１００ml）、ブライン（２００ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド４．６９ｇ（９１％）を得た。
工程Ｆ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−（アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド・２臭化水素酸塩の製造
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ジクロロエタン（２００ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミド（４．６９ｇ，６．８９ミリモル）の溶液をＨＢｒ（酢酸中の４８％、７．１ml）で処理し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで数回洗浄し、所望の２臭化水素酸塩生成物４．８８ｇを粉末として得た；高分解ＦＡＢ−ＭＳ  Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ2に対する計算値：５４７．２４１３、実測値：５４７．２４２９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｇ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタンアミドの製造
ジクロロメタン（３５ml）中のＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−（アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド・２臭化水素酸塩（３．５ｇ，４．９３８８ミリモル）、無水クロロ酢酸（０．９２９ｇ，５．４４ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０９７ｇ，１０．８６ミリモル）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸（１Ｎ，３０ml）、重炭酸ナトリウム（３０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、所望の生成物３．０ｇを得た。
例５９
前記例の方法に従い、表２〜１９に記載の化合物を製造することができる。
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例６０
本発明化合物は、効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害因子である。後述する酵素検定法を用いたところ、本明細書中に開示された実施例に記載の化合物はＨＩＶ酵素を阻害した。本発明に係る特に適当な化合物ならびにそれらのＩＣ50計算値（５０％阻害濃度、即ち阻害剤化合物が酵素活性を５０％だけ減少させる濃度）を表２０、２１に示す。酵素法を下に記述する。基質は２−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ2）−Ｇｌｎ−ＡｒｇＮＨ2である。正の対照はＭＶＴ−１０１（Miller，M等，Science， ２４６，１１４９（１９８９））である。検定法の条件は次の通りである：
0004091111.tif 000166
上記基質をＤＭＳＯに溶かし、次に検定緩衝液で１０倍希釈した。検定における最終基質濃度は８０μMである。ＨＩＶプロテアーゼを検定緩衝液で、分子量１０，７８０に基づき１２．３ナノモルの最終酵素濃度に希釈した。
ＤＭＳＯの最終濃度は１４％であり、グリセリンの最終濃度は１８％である。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、試験濃度の１０×までＤＭＳＯで希釈する。酵素調製物１０μlを加え、材料を混合し、次に混合物を室温で１５分インキュベートする。酵素反応は基質４０μlの添加により開始させる。蛍光増加を室温で四つの時間点（０分、８分、１６分および２４分）でモニターする。各検定法を二重のウェルで行なった。
一般的にあるいは特定的に述べた本発明に係る反応体および（または）操作条件を、前記諸例で用いたものの代りに使用することによって前記実施例を繰り返し同様な成功を収めることができる。
例６１
上記酵素検定法およびＣＥＭ細胞検定法で種々な化合物の有効性を測定した。
急性的に感染させた細胞のＨＩＶ阻害検定法は、Pauwles等、J．Virol.Methods, ２０，３０９−３２１（１９８８）により本質的に報告された、自動化されたテトラゾリウムを基本とする比色検定法である。検定は９６−穴組織培養板で行なった。ＣＥＭ細胞（ＣＤ４＋細胞系）を、１０％ウシ胎児血清で補なったＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco）で培養し、次にポリブレン（２μg／ml）で処理した。１×１０4個の細胞を含む培地８０μl容を組織培養板の各穴に分配した。各穴へ、望む最終濃度を達成するように組織培養培地（あるいは試験化合物を含まない対照としての培地）に溶かした試験化合物１００μl容を加え、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１の冷凍培養を、培地で５×１０4  ＴＣＩＤ50／ml（ＴＣＩＤ50＝組織培養中の細胞の５０％に感染するウィルス量）の濃度に希釈し、ウィルス試料（１０００ＴＣＩＤ50のウィルスを含む）２０μl容を、試験化合物を含む穴および培地だけを含む（感染対照細胞）穴へ加えた。幾つかの穴にはウィルスを含まない培地（未感染対照細胞）を加えた。同様に、試験化合物を含む幾つかの穴へ、ウィルスを含まない培地を加えることにより試験化合物の固有の毒性を測定した。要約すると、組織培養板は下記の実験を含む。
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実験２と４における試験化合物の最終濃度は、１、１０、１００および５００μg／mlとした。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ｄｄＩ）はいずれも正の薬物対照として含めた。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ濃度が、如何なる場合にも１．５％を超えないように、組織培養培地中に希釈されるようにした。すべての対照穴へＤＭＳＯを適当な濃度で加えた。
ウィルスの添加後、湿気を与えた５％ＣＯ2雰囲気中３７℃で、細胞を７日間インキュベートした。試験化合物は、必要に応じ、０日目、２日目および５日目に加えた。感染後、７日目に各穴の細胞を再浮遊させ、各細胞浮遊液の１００μl試料を取り除き検定に供した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の５mg／ml溶液２０μl容を各１００μl細胞浮遊液へ加え、細胞を５％ＣＯ2環境中２７℃で４時間インキュベートした。このインキュベーション中に、ＭＴＴは生きている細胞によって代謝的に還元され、着色ホルマザン生成物をもつ細胞を生ずる。各試料へ０．０１Ｎ  ＨＣｌ中１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μlを加えて細胞を破壊し、試料を一晩インキュベートした。各試料に対しMolecular Devicesマイクロプレート  リーダーを使用することにより５９０nmにおける吸光度を測定した。各穴セットの吸光度値を比較してウィルスによる対照感染、未感染対照細胞応答ならびに細胞毒性および抗ウィルス効力による試験化合物の評価を行なった。
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本発明化合物は、上に示されるように、効果的な抗ウィルス性化合物であり、とりわけ効果的なレトロウィルス阻害剤である。従って、本発明化合物は効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害因子である。本発明化合物は、他のレトロウィルス、例えば他のレンチウィルス（lentivirus）、とりわけ他のＨＩＶ株、例えばＨＩＶ−２、ヒトＴ−細胞白血病ウィルス、呼吸器シンシチウム（syncitial）ウィルス、サル免疫不全ウィルス、ネコ白血病ウィルス、ネコ免疫不全ウィルス、ヘパドナウィルス（hepadnavirus）、サイトメガロウィルスおよびピコルナウィルスも抑制することが企図されている。従って、本発明化合物はレトロウィルス感染症の治療、予防および（または）レトロウィルス感染症の蔓延の防止に有効である。
本発明化合物は、溶液中でレトロウィルスの増殖を防止するにも有効である。ヒトおよび動物両方の細胞培養、例えば、Ｔ−リンパ球培養、はキャリブレーターおよび対照を含めて研究および診断法のようなよく知られた種々な目的に対して利用される。細胞培養の発育および貯蔵の前および途中において、細胞培養の中に偶然に、気付かずに、あるいは故意に存在するかも知れないレトロウィルスの予期せざる、あるいは望まない複製を防止するために、本発明化合物を細胞培養の培地へ有効濃度で添加することができる。ウィルスは細胞培養中に最初から存在するかもしれず、例えばＨＩＶは、それを血液中に検出できるずっと以前から、あるいはウィルスへの曝露によって、ヒトＴ−リンパ球の中に存在することが知られている。本発明化合物のこの使用法は、潜在的に致命的なレトロウィルスに、研究者または臨床医が気付かずに、あるいは偶然にさらされることを防止するものである。
本発明化合物は、１個以上の不斉炭素原子をもち、従って光学異性体の形で、またそのラセミ混合物あるいは非ラセミ混合物の形で存在できる。光学異性体は、通常の方法によるラセミ混合物の分割により、例えば光学活性な酸または塩基での処理によってジアステレオ異性体の塩を形成させることにより、得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、次にジアステレオ異性体の混合物を結晶化によって分離し、続いてこれら塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離法は、鏡像体の分離が最大となるように最適に選ばれたキラルなクロマトグラフィーカラムの使用である。更に他の利用できる方法は、式Ｉの化合物を活性化形の光学的に純粋な酸と、あるいは光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより、共有結合によるジアステレオ異性体分子を合成する方法である。合成されたジアステレオ異性体は通常の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分けることができ、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を供給できる。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学活性な出発原料を利用することにより得ることができる。これら異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形をとることができる。
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用できる。これら塩の例として下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジクルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩（グリセロホスフェート）、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシレートおよびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨウジド、ハロゲン化アルアルキル、例えばベンジルおよびフェネチルブロミド、その他のような試剤で四級化できる。それにより水または油に溶ける、あるいは分散しうる生成物が得られる。
製薬上容認しうる酸付加塩をつくるために使用できる酸の例として、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が挙げられる。他の例にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩あるいは有機塩基との塩がある。
患者に対して一回分量として、あるいは分割された量として投与される合計の１日分量は、例えば体重１キログラム当り毎日０．００１から１０mg、更に普通には０．０１から１mgの量でよい。投与単位組成物は１日分量を構成する約量といった量を含むことができる。
担体材料と合わせて単一剤形をつくる活性成分の量は、処置を受ける患者および個々の投与様式によって変化するであろう。
本発明化合物および（または）組成物による病状治療のための投与計画は、種種な因子、例えば患者のタイプ、年令、体重、性別、日常の食事および医学的状態、病気の重篤さ、投与経路、薬理学的考慮事項、例えば用いた特定化合物の活性、効力、薬物動力学的および毒物学的プロフィル、どのような薬物投与系を用いるか、また化合物を薬物コンビネーションの一部として投与するかどうかに従って選ばれる。従って、実際に用いられる投与計画は広く変化することができ、そのため上に述べた特に適当な投与計画からそれることがある。
本発明化合物は、必要に応じ通常の製薬上容認しうる無毒性担体、補助剤、およびビヒクルを含む投与単位製剤として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸内に、または局所的に投与できる。局所投与はまた経皮投与、例えば経皮パッチあるいはイオン導入装置を使用することがある。本明細書中で用いた非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、あるいは注入技術を包含する。
注射製剤、例えば無菌注射用の水性あるいは油性懸濁系は公知の技術に従い、適当な分散剤あるいは湿潤剤および懸濁剤を用いて処方できる。無菌注射製剤はまた製薬上容認しうる希釈剤あるいは溶媒中の無菌注射用溶液あるいは懸濁系、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。使用可能な容認できるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。更にまた、無菌の固定油も溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。この目的に対し、合成モノ−またはジグリセリドを含めて口当りのよい固定油はどれも用いられる。更にまた、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の製造に使用できる。
薬剤の直腸投与に適する座剤は薬物を適当な無刺激性賦形薬、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールと混合することにより調製できる。これら賦形薬は常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融けて薬物を放出する。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤がある。このような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合する。このような剤形は、通常の習慣として、不活性希釈剤の外に更に他の物質、例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、これら剤形は緩衝剤も含むことがある。錠剤および丸剤は更に腸溶性被覆をつけて製造できる。
経口投与用の液体剤形の例として、この分野で常用される水のような不活性希釈剤を含む、製薬上容認しうる乳濁系、溶液、懸濁系、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、フレーバ剤、および着香剤も含有することができる。
本発明化合物を唯一の活性医薬剤として投与することができるが、これらは１種以上の免疫調節剤、抗ウィルス剤または他の感染防止剤とのコンビネーションとしても使用できる。例えば、本発明化合物は、エイズの予防および（または）治療のため、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣと、あるいはグルコシダーゼ阻害剤、例えばＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンまたはそのプロドラッグ、とのコンビネーションとして投与できる。コンビネーションとして投与する場合、治療剤を別個の組成物として処方して、それらを同時に与えるか、または異なる時間に投与することができ、あるいは治療剤を単一組成物として投与することができる。
上記説明は単に本発明の例示に過ぎないのであって、本発明をここに開示された化合物に限定しようとするものではない。当業者にとって明白な変法および変更は、請求の範囲に定義された本発明の範囲と本質の中に包含されるものとする。
上記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして本発明の主旨と範囲から離れることなく本発明の種々な変化と修飾を行なって、これを各種の使用法および条件に適合させることができる。