(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化１】
0004083842.tif 000007
（式中、Ｘ１〜Ｘ５は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基等の置換基を表す。［但し、Ｘ１及びＸ５の少なくとも一方がニトロ基である場合を除く。］）で表されるアニリン類（但し、３，４−ジフルオロ−２−アルコキシアニリンを除く。）に、一般式（２）
【化２】
0004083842.tif 000008
（式中、Ｒ及びＲ１乃至Ｒ３は炭素数１乃至６のアルキル基を表す）で示される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることにより、一般式（３）
【化３】
0004083842.tif 000009
（式中、Ｘ１〜Ｘ５及びＲは前記と同じ意味を表す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得、次いでこれを還元剤の作用により脱アルコキシすることによる、一般式（４）
【化４】
0004083842.tif 000010
〔式中、Ｘ１〜Ｘ５は前記と同じ意味を表す。〕で示されるＮ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）におけるＸ１又はＸ５のいずれか一方が、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基のいずれかである請求項１に記載のＮ−シクロプロピルアニリン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農薬や医薬、とりわけ合成抗菌剤の中間体として有用なＮ−シクロプロピルアニリン類の新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造法としては、J. Chem. Soc. Chem. Comm., 897, (1987)に記載されているように、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパンに対し三臭化リンを反応させて１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンを得、これに対しアニリン誘導体を反応させ、得られた生成物を水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化ホウ素エーテル錯体を反応させ、目的とするＮ−シクロプロピルアニリン類を得る方法が報告されているが、この方法には、使用される１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンが熱的に不安定であり、工業的生産において使用することが困難という難点がある。
【０００３】
一方、Tetrahedron Letters, 36, 7399 (1995)においては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパンとアニリンとを反応させる方法が報告されているが、この方法にも、目的とするＮ−シクロプロピルアニリン類の収率が低く、ジシクロプロピル体が多量に副生することや、工業生産上の観点から問題の多いシアン廃水を大量に生じるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用しなければならない等、多くの難点があった。
【０００４】
本発明は、このような従来技術の難点を解消し、Ｎ−シクロプロピルアニリン類を収率良く製造することができ、しかも工業生産上の観点からの問題のない方法を提供することを目的としてなされた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために本発明は、アルコール系溶媒中、酸の存在下、一般式（１）
【化５】
0004083842.tif 000002
（式中、Ｘ１〜Ｘ５は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基等の置換基を表す。［但し、Ｘ１及びＸ５の少なくとも一方がニトロ基である場合を除く。］）で表されるアニリン類（但し、３，４−ジフルオロ−２−アルコキシアニリンを除く。）に、一般式（２）
【化６】
0004083842.tif 000003
（式中、Ｒ及びＲ１乃至Ｒ３は炭素数１乃至６のアルキル基を表す）で示される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンを反応させることにより、一般式（３）
【化７】
0004083842.tif 000004
（式中、Ｘ１〜Ｘ５及びＲは前記と同じ意味を表す。）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得、次いでこれを還元剤の作用により脱アルコキシすることによる、一般式（４）
【化８】
0004083842.tif 000005
〔式中、Ｘ１〜Ｘ５は前記と同じ意味を表す。〕で示されるＮ−シクロプロピルアニリン類の製造方法を提供する。
【０００６】
即ち、本発明の発明者等は、上記Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法について鋭意検討した結果、原料となるアニリン類と１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンとを、酸の存在下、アルコール系溶媒中で単に加熱撹拌するのみで、目的物の前駆体であるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類が高収率で生成することを認め、更に、この反応の反応液から、アルコール系溶剤及び酸を留出させた残渣を還元工程に供するのみで、目的とするＮ−シクロプロピルアニリン類を収率良く、且つ、工業的にも満足できる態様で製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明は、上記のように工程１及び工程２よりなり、この工程１においては、上記一般式（１）で表されるアニリン類と、上記一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンとを、アルコール系溶媒中、酸の存在下に反応させることにより、上記一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を得る。
【０００９】
工程１の反応で原料として使用するアニリン類は、一般式（１）で示される化合物であればよい。式中、Ｘ1〜Ｘ5で表される置換基としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基等を例示することができる。
【００１０】
但し、アミノ基のオルト位の置換基であるＸ1及びＸ5の少なくとも一方がニトロ基であるアニリン類は、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類の収率が極端に低下してしまうので、本発明で使用することはできない。
【００１１】
一般式（１）で示されるアニリン類としては、具体的にはアニリン、オルソトルイジン、メタトルイジン、パラトルイジン、オルソクロロアニリン、メタクロロアニリン、パラクロロアニリン、オルソフルオロアニリン、メタフルオロアニリン、２，４−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、２，３，４−トリフルオロアニリン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、オルソアニシジン、メタアニシジン、パラアニシジン、メタニトロアニリン、パラニトロアニリン、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン、３，４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン、３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシアニリン等を例示することができる。
【００１２】
上記アニリン類の中でも、アミノ基のオルト位の置換基であるＸ1又はＸ5のいずれか一方がハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基のいずれかであるものが好ましく、アミノ基のオルト位の置換基であるＸ1及びＸ5の双方が水素のアニリン類を使用した場合は、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類の収率が低下する傾向にある。
【００１３】
工程１の反応におけるもう一方の原料である、一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンとしては、１位に〔（Ｃ1〜6）アルキル〕オキシ基、例えばフェニル基等のアリール基で置換されていても良いアルケニルオキシ基或いはアラルキルオキシ基を（式中のＯＲに相当する。）有し、更に１位にトリ〔（Ｃ1〜6）アルキル〕シリルオキシ基を（式中のＯＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3に相当する。）有するシクロプロパンであればよい。
【００１４】
上記〔（Ｃ1〜6）アルキル〕オキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等を、又、上記フェニル基等のアリール基で置換されていても良いアルケニルオキシ基としては、例えば（３−フェニルアリル）オキシ基を、上記アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基等それぞれ例示することができ、更に、上記トリ〔（Ｃ1〜6）アルキル〕シリルオキシ基としては、例えばトリメチルシリルオキシ基やジメチル−ｔ−ブチルオキシ基を例示することができる。
【００１５】
このような一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンとしては、具体的には１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−メトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−イソプロポキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−イソプロポキシ−１−ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシシクロプロパン、１−（３−フェニルアリル）オキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン、１−（３−フェニルアリル）オキシ−１−ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシシクロプロパン、１−ベンジルオキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン等を挙げることができる。
【００１６】
工程１の反応における一般式（２）で表される１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンの使用量としては、一般式（１）で表されるアニリン類に対し、１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．３倍モルという範囲を例示することができる。
【００１７】
尚、上記１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパンは、オーガニックシンセシス（Organic Synthesis）、第６３巻、１４７頁（１９８５）に記載されているように、入手の容易なβ−クロロプロピオン酸エチルに対し、クロロトリメチルシランの存在下、金属ナトリウムを反応させることにより、或いは、テトラヘドロンレター（Tetrahedron Letter）、第３３巻、７８５頁（１９９２）やテトラヘドロンレター（Tetrahedron Letter）、第２４巻、１２５１頁（１９８３）、シンセシス（Synthesis）、第１巻、第５８頁（１９８２）等に記載の方法により製造することができる。
【００１８】
又、工程１の反応に用いるアルコール系溶媒としては、Ｃ1〜6の直鎖、分岐鎖又は脂環構造を有するアルコールであればよく、具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−へキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等を例示することができる。
【００１９】
上記アルコール系溶媒の使用量としては、一般式（１）で表されるアニリン類１モルに対し、５０ｍｌ〜３０００ｍｌ、好ましくは２００ｍｌ〜２０００ｍｌという範囲を例示することができる。
【００２０】
更に、工程１の反応に用いる酸としては、有機酸又は無機酸を用いることができ、有機酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等を包含する脂肪族カルポン酸；安息香酸、トルイル酸、フタル酸等を包含する芳香族カルボン酸；メタンスルホン酸等を包含する脂肪族スルホン酸；ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を包含する芳香族スルホン酸等を例示することができる。
【００２１】
又、無機酸としては、塩酸、硫酸、燐酸等を例示でき、中でも好ましい酸として、脂肪族カルボン酸、特に酢酸及び蟻酸を挙げることができ、特に酢酸が好ましい。
【００２２】
上記酸の使用量としては、一般式（１）で表されるアニリン類に対し、０．００５〜５０倍モル、好ましくは０．１〜２０倍モルという範囲を例示することができる。
【００２３】
工程１の反応の反応温度としては、通常は室温から溶媒の沸点までの間で設定すればよいが、好ましくは２０〜９０℃であり、当該反応は、常圧下で原料、溶媒及び酸を混合し、所定の温度で撹拌するのみで良く、通常加圧する必要はない。尚、反応時間は通常０．５〜１０時間の範囲である。
【００２４】
工程１の反応では、生成したＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類のシクロプロピル環の１位のアルコキシ基が、アルコール系溶媒との交換反応によって、原料として用いた１−アルコキシ−１−トリアルキルシリロキシシクロプロパン由来のアルコキシ基から、アルコール系溶媒由来のアルコキシ基に置き換わっている化合物が一部生成し、反応系内で生成する一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類が複数種となる場合があるが、これらは混合物のまま次の還元工程（後述する本発明の工程２）に供してよい。
【００２５】
而して、本発明の工程２は、上記本発明の工程１の方法により得られた、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元して脱アルコキシ化することにより、一般式（４）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類を得るものである。
【００２６】
上記還元の方法としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し、溶媒及び三フッ化ホウ素又は金属ハロゲン化物の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを作用させる方法を例示することができる。
【００２７】
上記還元反応に用いる三フッ化ホウ素は、気体のまま用いることもできるが、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等の三フッ化ホウ素を錯化した化合物を用いることが、実用上の問題もなく操作上も便利である。
【００２８】
上記還元反応に用いる金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム（ＡＩＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ3）、塩化コバルト（ＩＩ）（ＣｏＣｌ2）、塩化白金（ＩＩ）（ＰｔＣｌ2）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（ＲｕＣｌ3）、塩化ロジウム（ＩＩＩ）（ＲｈＣｌ3）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（ＺｒＣｌ4）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ）等を例示することができる。
【００２９】
尚、上記還元反応では、特に塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体の使用が好ましい。
【００３０】
上記還元反応における水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し１．０〜４．０倍モル、好ましくは１．０〜２．５倍モルという範囲を、又、併せて使用する金属ハロゲン化物の使用量としては、塩化アルミニウムの場合で一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類に対し０．１〜１．０倍モル、好ましくは０．３〜０．７倍モルという範囲を、更に、三フッ化ホウ素エーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体を用いる場合の使用量としては、一般式（３）で表される１−アニリノ−１−アルコキシシクロプロパンに対し１．０〜５．５倍モル、好ましくは１．３〜３．３倍モルという範囲を、それぞれ例示することができる。
【００３１】
上記還元反応に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒等、水素化ホウ素ナトリウム、金属ハロゲン化物及び三フッ化ホウ素エーテル錯体或いは三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体に対し不活性なものであれば特に制限されることなく使用することができ、又、そのような溶媒の中から適宜に選択し、混合して使用することもできるが、中でもエーテル系溶媒の使用が好ましく、三フッ化ホウ素エーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体を用いる場合は、生成するボランの安定化が期待できる点で特にテトラヒドロフランが好ましい。
【００３２】
上記溶媒の使用量としては、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類１モルに対し５０ｍｌ〜３０００ｍｌ、好ましくは２００ｍｌ〜２０００ｍｌの範囲を例示することができる。
【００３３】
上記還元反応の反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−５〜８０℃の範囲が好ましく、反応は常圧下で撹拌するのみで進行するので、加圧装置は必要としない。尚、反応時間は通常２〜３０時間、好ましくは４〜１０時間である。
【００３４】
又、一般式（３）で表されるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類のその他の還元方法として、水素化アルミニウムリチウムを用いる方法や、接触還元による方法等も適用することが可能である。
【００３５】
【実施例】
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
【００３６】
実施例１
工程１
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌子を備えた１００ｍｌの四ツ口フラスコに、アニリン４．６６ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸９．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）及びメタノール５０ｍｌを仕込み、室温で撹拝しながら１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン１０．０ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、窒素気流下、６９℃で５時間加熱還流した。その後、反応液をアスピレータ−による減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、淡黄色の油状物９．６４ｇを得、これをガスクロマトグラフィ−で分析したところ、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピルアニリンが全面積比で７７．９％含まれていた。
確認データ
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１６３（Ｍ+），１３２（Ｍ+−ＭｅＯ）
【００３７】
工程２
次いで、還流冷却器、温度計及び攪拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム２．８４ｇ（７５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン５０ｍｌを仕込み、窒素気流下で撹拌しなから、５℃で三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体１０．８２ｇ（７７ｍｍｏｌ）を滴下し、更に同温度で１．５時間撹拌した。その後、上記Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピルアニリンの粗生成物をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、５〜１０℃で２０分間かけて滴下後、徐々に加熱し６０℃で４時間撹拌した。得られた反応液を冷却後、水３００ｍｌ中に滴下し、３０分撹拌した後、エーテル１００ｍｌで２回抽出し、エーテル層を水２００ｍｌで２回洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレータで濃縮して褐色油状物質６．７４ｇを得た。このものを減圧下で蒸留し、４．９７ｇのＮ−シクロプロピルアニリンを得た（沸点８５〜９０℃／９ｍｍＨｇ、収率７４．６％）。
【００３８】
実施例２〜６
種々のアニリン類を原料として使用し、実施例１と同様にして対応するＮ−シクロプロピルアニリン類を合成した。反応条件及び結果を以下の表１にまとめた。尚、反応温度については、工程１は実施例２〜６で実施例１と同様にメタノール還流温度、工程２では実施例２、３、５及び６で実施例１と同様に６０℃、実施例４で室温（２５℃）であった。
【００３９】
【表１】
0004083842.tif 000006
【００４０】
実施例７
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン１９．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、酢酸９６ｇ（１．６ｍｏｌ）及びメタノール２４０ｍｌを仕込み、室温で攪拌しながら１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン２５．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）を滴下した。その後、オイルバスにより昇温し、窒素気流下、６７℃で４時間、加熱還流下に撹拌した。得られた反応液をアスピレーターによる減圧下、ロータリーエバポレータで濃縮し、最後に真空ポンプを用いて残存する酢酸を除去し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを２７．３ｇ得た（粗収率９９．２％、純度９２％）。
確認データ
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２２９［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ値：０．８−１．２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．２５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．ＯＨｚ，芳香核ＯＣＨ3）、４．９−５．３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．５−７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００４１】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム６．８１ｇ（０．１８ｍｏｌ）、無水テラヒドロフラン９０ｍｌを仕込み、窒素気流下で撹拌しながら氷冷し、５℃まで冷却した後、塩化アルミニウム８．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）を投入したところ、反応液の温度が１５℃まで上昇した。発熱が終了した後、５℃で１．５時間撹拌し、塩化アルミニウムの固体が完全に溶解したのを確認した後、上記Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン２７．３ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、５℃で滴下し同温度で３時間撹拌し、更に室温で４時間撹拝した。その後、オイルバス上で昇温し、常圧下でテトラヒドロフランを留出させ、１０５ｍｌ回収した。５００ｍｌのビーカー内に４８％水酸化ナトリウム水溶液４５ｇと水２００ｍｌを仕込み、水浴上で冷却し、撹拌しながら先の蒸留残渣を滴下した。このものをエーテル２００ｍｌで２回抽出し、エーテル層を水３００ｍｌで２回洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレータで留去し、２１．０ｇ（粗収率８７．８％）のＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを得た（純度９０．８％）。更に、これを減圧下で精留し、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを１７．９ｇ得た［沸点：７８〜７９℃／３ｍｍＨｇ、収率７４．８％［３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン基準］、純度９８．６％］。
確認データ
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１９９［Ｍ+］、１６８［Ｍ+−（ＯＣＨ3）］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ値：０．５−０．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．１−２．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，芳香核ＯＣＨ3）、４．３−４．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．４−７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００４２】
実施例８
還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン７．９６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、酢酸１２ｇ（０．２ｍｏｌ）及びメタノール５０ｍｌを仕込み、室温で撹拌しながら１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン１０．０ｇ（０．０５７４ｍｏｌ）を滴下した。その後オイルバスにより昇温し、窒素気流下、６７℃で、加熱還流下に３時間撹拌した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータで濃縮し、最後に真空ポンプにより残存する酢酸を除去し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを１１．５２ｇ得た（粗収率１００％、純度９０％）。得られたＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンについてのスペクトルデータは、実施例７における対応する工程で得られたＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンのそれと一致した。
【００４３】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム３．７８ｇ（０．１０ｍｏｌ）、無水テラヒドロフラン５０ｍｌを仕込み、窒素気流下で撹拌しながら氷冷し、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体１４．１９ｇ（０．１０ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後、５℃で４５分間撹拌した。上記Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン１１．５２ｇを、５〜６℃で４０分間にわたり滴下した後、同温度で１．５時間撹拌し、更に、２０℃に昇温して５時間撹拌した。その後、オイルバス上で加熱し、常圧下でテトラヒドロフランを留出させ、１０５ｍｌ回収した。蒸留残渣を水２００ｍｌ中に滴下したのち、エーテル２００ｍｌで２回抽出した。エーテル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータでエーテルを留去し、更に残渣を減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンを８．８３ｇ得た（収率８８．６％、純度９６．３％）。得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンについてのスペクトルデータは、実施例７における対応する工程で得られたＮ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリンのそれと一致した。
【００４４】
実施例９
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン３１．０ｇ（０．２１７ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４６．９ｇ（０．２６９ｍｏｌ）、酢酸５３．８ｇ（０．８９６ｍｏｌ）及びメタノール２３０ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、固形物質４７．６ｇを得た。得られた固形物質をｎ−へキサンから再結晶した後、乾燥し、白色結晶のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン４２．０ｇを得た（収率９０．８％、融点８１．０〜８２．３℃）。
確認データ
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１３［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ値：０．７−１．３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、３．２６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．８−７．５（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００４５】
得られたＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンは、後記の実施例１３中の還元反応と同様の反応に供することができる。
【００４６】
実施例１０
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計、及び磁気撹拌子を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン４．２９ｇ（０．０３ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロブロパン６．５４ｇ（０．０３７５ｍｏｌ）、酢酸７．２１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、及びエタノール６０ｍｌを仕込み、５時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を、真空ポンプで濃縮し、固形物質７．０２ｇを得た。得られた結晶をｎ−へキサンで再結晶後、乾燥し、白色結晶のＮ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン（３ｉ）６．０２ｇを得た（収率８８．３％）。融点７４．２〜７５．０℃。
確認データ
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ値：０．８−１．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ3のＣＨ3）、２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ3のＣＨ2）、４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．７−７．１（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００４７】
得られたＮ−（１−エトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンは、後記の実施例１３中の還元反応と同様の反応に供することができる。
【００４８】
実施例１１
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた四ツ口５００ｍｌのフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４５．３２ｇ（０．２６ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール４００ｍｌを仕込み、９０℃のオイルバスにより４．５時間反応させた。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に精留することにより、Ｎ−〔１−（２−プロピル）オキシ〕シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン３０．０ｇを得た（収率６２．２％、沸点９２〜９５℃／１．５ｍｍＨｇ）。
確認データ
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ値：０．７−１．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．０８〔６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ3）2の（ＣＨ3）2〕、２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、３．７−４．２〔１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ3）2のＣＨ〕、４．６４（ＩＨ，ｂｒｓ、ＮＨ）、６．７−７．０（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００４９】
得られたＮ−〔１−（２−プロピル）オキシ〕シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンは、後記の実施例１３中で行われたのと同様の還元反応に供することができる。
【００５０】
実施例１２
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）及び磁気撹拌子を備えた５０ｍｌのフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン１．４３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン２．２７ｇ（０．０１３ｍｏｌ）、蟻酸１．８４ｇ（０．０４ｍｏｌ）及びメタノール２０ｍｌを仕込み、９０℃のオイルバスにより４．５時間反応させた。得られた反応液をガスクロマトグラフィ一で分析したところ、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの生成率は８４．７％であった。
【００５１】
実施例１３
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気撹拌子を備えた四ツ口５００ｍｌフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４３．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びメタノール２００ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを４３．８ｇ得た。
【００５２】
次いで、還流冷却器、温度計及び撹拌機を備えた１Ｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム９．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）、無水テラヒドロフラン３００ｍｌを仕込み、氷冷下、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体３４．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後５℃で１時間撹拌した。上記Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン４３．８ｇを無水テラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を５℃で１時間かけて滴下した後、２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に、５０℃に昇温して３時間撹拌した後、反応液をアスピレーターによる減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて一部濃縮し、残渣を水８００ｍｌ中に滴下した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーター用いて留去し、最後に減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン３１．３ｇ得た（沸点１０６〜１０７℃／７ｍｍＨｇ、収率８５．４％：３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）。
確認データ
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ+］
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ値：０．３−１．１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，芳香核ＣＨ3）、２．２−２．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、６．５−７．３（２Ｈ，ｍ，芳香核水素）
【００５３】
比較例１
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌子を備えた１００ｍｌの四ツ口フラスコに、２−ニトロアニリン６．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン１０．０ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）、酢酸１２．０ｇ（０．２ｍｏｌ）及びメタノール５０ｍｌを仕込み、攪拌しながら窒素気流下、６９℃で１５．５時間加熱還流た。得られた反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｎ−（１−メトキシ）シクロプロピル−２−ニトロニリンの生成率は、わずか７．３％であった。
【００５４】
以上のように、本発明では、アニリン類と１−アルコキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパンとを、酸の存在下、アルコール系溶媒中で単に加熱撹拌するのみで、目的物の前駆体であるＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類が高収率で得ることができ、更に、このＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を還元工程に供するのみで、目的とするＮ−シクロプロピルアニリン類を収率良く、且つ、工業的にも満足できる態様で製造することができる。
【００５５】
又、本発明の方法では、得られたＮ−アルコキシシクロプロピルアニリン類を、溶媒を除去した後、特に精製することなく以降の還元工程で使用することもできる等、操作が簡便である。