(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004061901.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一般式（２）
【化２】
0004061901.tif 000008
（式中、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示されるカルボキシアルキル基を示す。）
で示されるo-アミノフェニル酢酸誘導体と一般式（３）
【化３】
0004061901.tif 000009
（式中、Ｍは、アンモニウムイオン又はアルカリ金属原子を示す。）
で示される亜硝酸塩とを酸性条件下にて水溶媒中で反応させた後、次いで、この反応液に塩基を添加して塩基性条件下にて反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化４】
0004061901.tif 000010
（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）
で示される3-カルボキシインダゾール誘導体の製法。
【請求項２】
式（５）
【化５】
0004061901.tif 000011
で示される3-カルボキシ-5-(1-カルボキシエチル)インダゾール。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬や医薬等の合成中間体として有用な3-カルボキシインダゾール誘導体の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、3-カルボキシインダゾール誘導体を製造する方法としては、o-ニトロフェニル酢酸から４段階で3-カルボキシインダゾールを製造する方法が開示されている（Heterocycles,43,2701(1996)）。しかしながら、この方法では、多段階の反応であるために反応系が繁雑となる上に、合計収率が60％程度と低いという問題があり、工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、o-アミノフェニル酢酸誘導体から、簡便な方法によって、高収率で3-カルボキシインダゾール誘導体を製造する、工業的に好適な3-カルボキシインダゾール誘導体の製法によって解決される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化６】
0004061901.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一般式（２）
【０００７】
【化７】
0004061901.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示されるカルボキシアルキル基を示す。）
で示されるo-アミノフェニル酢酸誘導体と一般式（３）
【０００９】
【化８】
0004061901.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｍは、アンモニウムイオン又はアルカリ金属原子を示す。）
で示される亜硝酸塩とを酸性条件下にて水溶媒中で反応させた後、次いで、この反応液に塩基を添加して塩基性条件下にて反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１１】
【化９】
0004061901.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）
で示される3-カルボキシインダゾール誘導体の製法によって解決される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用するo-アミノフェニル酢酸誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子又は一般式（２）で示されるカルボキシアルキル基である。
【００１４】
前記一般式（２）において、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示すが、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキルが挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１５】
本発明の反応において使用する亜硝酸塩は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｍは、アンモニウムイオン又はアルカリ金属原子である。アルカリ金属原子としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられるが、好ましくはナトリウム、カリウム、更に好ましくはナトリウムである。
【００１６】
前記亜硝酸塩の使用量は、o-アミノフェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは1.0〜2.0mol、更に好ましくは1.0〜1.5molである。
【００１７】
本発明の反応では、まず反応液に酸を存在させることによって酸性条件下にて反応を行う。その際に使用する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは硫酸が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記酸の使用量は、o-アミノフェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは0.1〜30mol、更に好ましくは1〜15molである。
【００１９】
本発明において使用する水溶媒の量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、o-アミノフェニル酢酸誘導体1gに対して、好ましくは5〜100g、更に好ましくは10〜80gである。
【００２０】
本発明の反応では、前記の酸性条件下での反応の後に、反応液に塩基を添加して塩基性条件下にて反応を行う。その際に使用する塩基としては、例えば、アンモニア；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、更に好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記塩基の使用量は、o-アミノフェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは0.1〜30mol、更に好ましくは1〜15molである。
【００２２】
本発明の反応においては、反応液の均一性や攪拌性を更に高めるために、有機溶媒を加えても良く、使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはニトリル類、更に好ましくはアセトニトリルが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、o-アミノフェニル酢酸誘導体1gに対して、好ましくは1〜30g、更に好ましくは2〜20gである。
【００２４】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、o-アミノフェニル酢酸誘導体（アルカリ金属塩又はその水溶液として使用しても良い）、亜硝酸塩、酸及び水を混合して酸性条件下にて攪拌した後、次いで、反応液に塩基を添加して塩基性条件下にて攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜120℃、更に好ましくは-10〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２５】
なお、最終生成物である3-カルボキシインダゾール誘導体は、反応終了後、例えば、中和、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００２６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例における定量は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて絶対検量線法で行った。
【００２７】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
0004061901.tif 000006
【００２８】
参考例１（o-アミノフェニル酢酸ナトリウム水溶液の合成）
内容積50mlのフラスコに、o-ニトロフェニル酢酸（東京化成工業社製）1.09g(6.00mmol)、96質量％水酸化ナトリウム0.38g(9.1mmol)、水24ml及び5質量％パラジウム／炭素40mgを加え、水素雰囲気にて、室温で48時間反応させた。反応終了後、濾過し、水を加えて、3.74質量％o-アミノフェニル酢酸ナトリウム水溶液(Na+を9.1mmol含有)27.78gを得た(単離収率：100％)。
【００２９】
実施例１（3-カルボキシインダゾールの合成）
側管付滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、参考例１で合成した3.74質量％o-アミノフェニル酢酸ナトリウム水溶液27.78g(6.00mmol)を4℃まで冷却し、その後、同温度を保ちながら6mol/l硫酸2ml及び98.5質量％亜硝酸ナトリウム0.46g(6.60mmol)を加えて、3〜5℃で4分間反応させた（この時の反応液のpHは0〜1であった）。次いで、反応液に6mol/l水酸化ナトリウム水溶液4mlを加えて、25℃で6時間反応させた（この時の反応液のpHは10〜14であった）。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、3-カルボキシインダゾールが828mg生成していた(反応収率：85％)。次いで、反応液に希硫酸を加えると固体が析出したので濾過し、酢酸エチル、メタノールで洗浄した後に乾燥させ、無色粉末として3-カルボキシインダゾール790mgを得た(単離収率：81％)。
なお、3-カルボキシインダゾールの物性値は以下の通りであった。
【００３０】
1H-NMR(CD3OD，δ(ppm))；4.94(2H,brs)、7.2〜7.3(1H,m)、7.3〜7.5(1H,m)、7.58(1H,d,J=8.1Hz)、8.20(1H,d,J=8.1Hz)
EI-MS(m/e)；162(M)、145(M-OH)、118(M-CO2)
【００３１】
参考例２（2-[4-アミノ-3-(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸二ナトリウム水溶液の合成）
内容積100mlのガラスオートクレーブに、特開平10-226683号公報に記載の方法に順じて合成した98.1質量％2-(3-カルボキシメチル-4-ニトロフェニル)プロピオン酸0.774g(3.00mmol)、96質量％水酸化ナトリウム0.386g(9.2mmol)、水14ml及び5質量％パラジウム／炭素40mgを加え、水素雰囲気(1.01〜0.62MPa)にて、室温で4時間反応させた。反応終了後、濾過し、水を加えて、4.93質量％2-[4-アミノ-3-(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸二ナトリウム水溶液16.26g(Na+を9.2mmol)含有を得た(単離収率：100％)。
【００３２】
実施例２（3-カルボキシ-5-(1-カルボキシエチル)インダゾールの合成）
側管付滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、参考例２で合成した4.93質量％2-[4-アミノ-3-(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸二ナトリウム水溶液16.26g(3.00mmol)を4℃まで冷却し、その後、同温度を保ちながら6mol/l硫酸1.5ml及び98.5質量％亜硝酸ナトリウム0.23g(3.30mmol)を加えて、3〜5℃で4分間反応させた（この時の反応液のpHは0〜1であった）。次いで、6mol/l水酸化ナトリウム水溶液3.5mlを加えて、25℃で16時間反応させた（この時の反応液のpHは10〜14であった）。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、3-カルボキシ-5-(1-カルボキシエチル)インダゾールが571mg生成していた(反応収率：81％)。次いで、反応液に希硫酸を加えると固体が析出したので濾過し、酢酸エチル、水、メタノール、トルエン、ヘキサンの順で洗浄した後に乾燥させ、無色粉末として3-カルボキシ-5-(1-カルボキシエチル)インダゾール545mgを得た(単離収率：77％)。
なお、3-カルボキシ-5-(1-カルボキシエチル)インダゾールは、以下の物性値で示される新規な化合物であった。
【００３３】
1H-NMR(CD3OD，δ(ppm))；1.53(3H,d,J=7.3Hz)、3.88(1H,q,J=7.3Hz)、4.88(3H,brs)、7.45(1H,dd,J=2.2,8.8Hz)、7.58(1H,d,J=8.8Hz)、8.11(1H,s)
CI-MS(m/e)；235(M+1)
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、o-アミノフェニル酢酸誘導体から、簡便な方法によって、高収率で3-カルボキシインダゾール誘導体を製造する、工業的に好適な3-カルボキシインダゾール誘導体の製法を提供することが出来る。