(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）  水混和性の第１の溶媒中での溶解度が水性の第２の溶媒より大きい医薬的に活性な有機化合物を水混和性の第１の溶媒中に溶解し、
（ii）  この有機化合物が実質的に不溶である水性の第２の溶媒中のポリマーと両親媒性物質との溶液を調製することによって、ポリマー／両親媒性物質の複合体を形成し、そして
（iii）該有機化合物とポリマー／両親媒性物質の複合体とからなる集合体を沈澱させるために（ｉ）と（ii）の工程の溶液を混合する
工程を含む、医薬的に活性な有機化合物を含有する微細粒子の製造方法。
【請求項２】
工程（ii）によって調製される溶液中に存在するポリマーおよび両親媒性物質が、遊離ミセルの生成が始まる臨界濃度より低い濃度にある請求項１に記載の方法。
【請求項３】
電解質の添加により沈澱した集合体の凝集が行われ、その後、寸法が２μmより小さい集合体が分離されるように遠心分離により集合体の分離が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリマーと両親媒性物質が溶液中で混合され、これらが相互作用しそして疎水性有機化合物の添加により沈澱する、請求項１〜３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項５】
医薬的に活性な有機化合物が抗高脂血症剤である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ポリマーが製薬上許容しうる補助剤である、請求項１〜５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかの項に記載の方法によって製造される、医薬的に活性な有機化合物と医薬補助剤を含む微細粒子の医薬処方物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、水混和性溶媒中の有機化合物の溶液を、ポリマーと両親媒性の化合物（界面活性剤または脂質）とを含有する水性媒体に、ポリマー／両親媒性の化合物の複合体が形成される濃度で添加する際に、有機化合物の微細粒子を沈澱により形成することに関する。この濃度では、系は遊離ミセルが形成される臨界濃度以下の溶液である。有機化合物を添加すると、この化合物がポリマー／両親媒性物質の複合体と相互作用し、これにより、この複合体の疎水性を増大し、その結果、有機化合物／ポリマー／両親媒性物質の集合体が沈澱する。
本発明で微細粒子とは２μmより小さい粒子寸法をいう。
本発明の目的は有機化合物特に医薬的に活性な化合物の微細粒子を形成するための方法であって、乳化あるいは水非混和性溶媒が関与しない方法を提供することである。
この方法は溶解しやすい医薬的に活性な化合物を製造するのに用いるのが好ましい。
発明の背景
薬学的な見地からは、比較的不溶な薬物では粒子寸法が小さいほどその溶解率が大きくまた原則としてもその生物学的利用能が高い（J.H. Fincher, J. Pharm. Sci., 57巻（1968年）、1825ページ）。このために、塊状物の機械的な細分化によりあるいは小さい分子またはイオンを集合させることにより微細粒子を形成するのが好都合である（ロンドンのButterworths刊のD.J. Shaw著“Introduction to Colloid and Surface Chemistry”第３版（1980年）の第１章）。
水性媒体中のポリマー／両親媒性物質の系の研究により、ポリマーと帯電した両親媒性物質との相互作用がいろいろな段階で起きることが示された。従って、イオン性ポリマーおよび反対に帯電した両親媒性物質とは静電相互作用により沈澱する。他方、非イオン性ポリマーと両親媒性物質との相互作用は三つの段階で起きる。最も希薄な溶液中では、物理的結合はほとんどない。両親媒性物質濃度が臨界ミセル濃度より高いと真のミセルが生成する。しかしながらこれらの二つの濃度の間では、複合体化つまりポリマーと両親媒性物質の結合が起きる（M.L. FishmanおよびF.R. Eirich, J. Phys. Chem. 75巻，20号（1971年），3135〜3140ページ）。このようにしてポリマー／両親媒性物質の小さな集合体またはサブ-ミセルが形成される。両親媒性物質が存在することによって、異なるポリマー分子間に有効な引力が導入されるが、これは、生成された集合体が２個以上のポリマー分子を含みうるからである。この引力は、両親媒性物質のポリマーとの結合と相俟ってポリマーの疎水性を増大させる。集合体が十分に疎水性であるならば、集合体は沈澱する。ポリマー／両親媒性物質の系に極性の水溶性化合物（例えばNaCl）を添加すると、溶媒とポリマー／両親媒性物質の集合体との極性の差が増大するがために、そしてまた極性化合物がポリマー／両親媒性物質の集合体の水和に利用できる水分子の数を減少するがために、ポリマー／両親媒性物質の集合体の沈澱をさらに増大することになる。また、セルロース誘導体のように、溶解度と温度が逆比例の関係にある、ポリマーを含有する系の温度を上昇させるとやはり沈澱が起きる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の曇り点は両親媒性物質の添加により低下することが示されており、塩の存在下ではこの効果は一層顕著である
0004098827.tif 000002
他方、疎水性化合物を添加すると、これはポリマー／両親媒性物質の集合体と相互作用する傾向があり、従ってこのポリマー／両親媒性物質の集合体の疎水性を増大しそしてこれの沈澱を容易にする。
発明の概要
驚くべきことに微細粒子の生成をもたらす方法が現在見出されており、微細粒子の生長は固体／液体界面でのポリマー／両親媒性物質の集合体の吸着および（または）濃厚化によって制限される。
従って本発明は、水混和性の第１の溶媒中での溶解度が水性の第２の溶媒中でより大きい有機化合物を含有する微細粒子を製造するための、以下の工程からなる方法に関する。
（ｉ）  この有機化合物を水混和性の第１の溶媒中に溶解し、
（ii）  この有機化合物が実質的に不溶である水性の第２の溶媒中のポリマーと両親媒性物質との溶液を調製し、これによって、ポリマー／両親媒性物質の複合体をつくり、そして
（iii）  有機化合物とポリマー／両親媒性の複合体とからなる集合体を沈澱させるように（ｉ）と（ii）の工程の溶液を混合する。
有機化合物の微細粒子を形成するための新規な方法は、以下を含む。
１）水混合性でありそして有機化合物がその中で可溶である第１の溶媒に有機化合物を溶解すること。
２）微粒子であることが望ましい化合物が幾分不溶である第２の水性溶媒中で、望ましくは遊離ミセルの形成が始まる臨界濃度より低い濃度でポリマーと両親媒性物質との溶液を調製すること。ポリマーおよび両親媒性物質の濃度は、これらが相互作用するものの、両親媒性物質の臨界ミセル濃度には達しないような濃度である。ポリマーの疎水性はこのようにして、沈澱が起きない所望の程度まで増大される。ポリマーの沈澱は、ポリマーの溶解度が温度の関数である場合、温度制御によっても防止することができよう。
３）工程（１）および（２）の溶液を撹拌しつつ混合すること。有機化合物はポリマー／両親媒性物質の複合体と相互作用することによりこの複合体の疎水性を増大し、また薬物／ポリマー／両親媒性物質の集合体の沈澱が起きる。
４）次いで、形成された粒子は望ましくは凝集により分離されそして好適な手段により収集される。
本発明の方法で使用するための有機化合物は溶解度が一つの溶媒から別の溶媒へと減少する任意の有機の化学物質である。この有機化合物は、高脂血症剤、抗菌薬、例えばスルファジアジン；非ステロイド抗炎症剤、例えばインドメタシン；抗高コレステロール血症剤、例えばプロブコル；およびステロイド化合物、例えばデキサメタソンのような様々な群の医薬的に活性な化合物であるが、これらに限らない。あるいは、この有機化合物は保存剤例えばプロピルパラベンのような医薬製剤および化粧品中の補助剤または賦形剤として使用される群からのものであるが、これに限らない。
本発明の第１の溶媒は、目的とする有機化合物が比較的それに可溶である溶媒または溶媒混合物であって第２の溶媒と混和可能であるものである。このような溶媒の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが含まれるが、これらに限られはしない。
本発明の第２の溶媒は、例えば以下のような様々な添加剤を一つまたはそれより多く含有する水または水性溶液である。
１．ポリマー、例えばデキストラン；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；セルロース誘導体例えばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；およびカラギーナン。
２．塩、例えば塩化ナトリウムのような１価イオンの塩；硫酸ナトリウムおよび塩化カルシウムのような２価イオンの塩；および塩化アルミニウムのような３価イオンの塩。
３．界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステルおよびそのポリオキシエチレン誘導体のような非イオン性物質；ドデシル硫酸ナトリウムのような陰イオン性物質；およびセチルトリメチルアンモニウムブロマイドのような陽イオン性物質。
４．粘度増強剤、例えばゼラチン、アカシアおよびトラガカントのような疎水性コロイド。
５．共溶媒、例えばグリセロール、プロピレングリコール、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール。
第２の溶媒中でその溶液がつくられる本発明のポリマーは以下のような、ただしこれらには限られない、分子量が比較的大きい広範な種類の有機化学物質であるものとする。
１．ビニル誘導体、例えばポリビニルピロリドン。
２．セルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース。
３．ポリエチレングリコール例えばポリエチレングリコール6,000およびポリエチレングリコール10,000。
本発明の両親媒性物質は、分子が二つの部分からなり、一方が親水性でありそして他方が疎水性である化合物である。この化合物には以下のものが含まれるが、これに限られはしない。
１．非イオン性物質、例えばコレステロール、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステルおよびそのポリオキシエチレン誘導体。
２．陰イオン性物質、例えば、アルキル硫酸塩例えばドデシル硫酸ナトリウム；および胆汁酸塩例えばコール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウム。
３．陽イオン性物質、例えばセチルトリメチルアンモニウムブロマイドおよびベンズアルコニウムクロライド。
第１の溶媒中の有機化合物の濃度は、0.01重量％と低くてよく、また第１の溶媒中の有機化合物の飽和濃度まで高くてよいがこれには限られず、第１の溶媒の沸点までの温度範囲内で過飽和溶液をつくる濃度が含まれる。
第２の溶媒中のポリマーの濃度は0.01〜50重量％、望ましくは0.01〜10重量％の範囲内にあってよい。
第２の溶媒中の両親媒性物質の濃度は、0.001〜50重量％、望ましくは0.001〜５重量％の範囲内にあってよい。
凝集は、
１．例えば、硫酸ナトリウム、燐酸ナトリウムおよび燐酸カリウムのような電解質の添加
２．温度の変更
３．高分子量ポリマーの添加（架橋凝集）
などの様々なやり方でできる。
微細粒子の収集は、例えば
１．遠心分離および超遠心分離
２．濾過
３．逆浸透後に蒸発
４．加熱および（または）真空による溶媒の蒸発
５．凍結乾燥
６．噴霧乾燥
７．流動床乾燥
８．上記した方法の任意の組み合わせ
などの様々な方法によってなされる。
発明の詳述
本発明の一つの実施態様によれば、本方法は以下の工程からなる。
１）水混和性の第１の溶媒中で抗高脂血症剤のような医薬品活性のある化合物を溶解する。
２）活性化合物が幾分不溶である、水性の第２の溶媒例えば水にポリビニルピロリドンとドデシル硫酸ナトリウムとを溶解する。ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムの濃度はともに、遊離のミセルが生成しそしてポリマー／両親媒性物質の複合体の沈澱はまだ起こっていない臨界濃度より系の濃度が低いような濃度である。
３）工程（２）で調製した溶液を定常的に撹拌しつつ、これに工程（１）から得た溶液を添加する。沈澱が起こりそして薬物／ポリマー／両親媒性物質の微細粒子の懸濁液が生成する。
４）このようにして得た微細粒子は、燐酸カリウムのような電解質の水溶液を添加することにより凝集する。
５）懸濁液を遠心分離しそして２回水洗し、遠心分離し、水中に再分散させ次いで凍結乾燥する。
本発明による微細粒子の形成方法を以下の実施例によって例示する。
実施例
１gのプロブコル（脂質を減少する薬物）と12mlの無水エタノールとからなる溶液を、２gのポリビニルピロリドン（分子量360,000）、0.1gのドデシル硫酸ナトリウムおよび50mlの水からなる溶液に、磁力撹拌機により1,200rpmで撹拌しつつ添加した。この手順により、プロブコルを含有する微細粒子の白色懸濁液ができた。次に燐酸カリウム溶液を添加することにより微細粒子を凝集させた。凝集した微細粒子を遠心分離により分離し、２回水洗し、超音波処理により再分散させ、次いで凍結乾燥した。この工程は光学顕微鏡で試料を観察することによりモニターした。凍結乾燥した最終製品は電子顕微鏡により観察した。２μmより小さい微細粒子の凝集塊が認められた。