(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
0004153043.tif 000028
（式中、Ｘは低級アルキル基が置換していてもよいイミノ基又は酸素原子を示し、Ｒ1はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルカノイル基若しくは低級アルキルスルホニル基、１−ウレイド基又は２−ピロリルイミノ基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1がシアノ基であり、Ｒ2及びＲ3が低級アルキル基である請求項１記載の置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
消化管運動障害の予防・治療剤である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、慢性胃炎、逆流性食道炎又は胃切除後症候群の予防・治療剤である請求項３又は４記載の医薬。
【請求項６】
請求項１又は２記載の置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体又はその塩と医薬用担体とを含有する医薬組成物。
【請求項７】
消化管運動障害の予防・治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
下記一般式（II）
0004153043.tif 000029
（式中、Ｒ1はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルカノイル基若しくは低級アルキルスルホニル基、１−ウレイド基又は２−ピロリルイミノ基を示し、Ｙはヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示す。）で表されるチアゾール誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、消化管運動改善作用を有する新規なベンゾイルアミノチアゾール誘導体、これを含有する医薬及び該化合物の製造中間体に関する。
背景技術
従来、消化管運動障害の治療剤としては、ドンペリドン、メトクロプラミド等の抗ドパミン薬、マレイン酸トリメブチン等のオピエート作動薬、シサプリド等の５ＨＴ3拮抗・５ＨＴ4作動薬、塩化アセチルコリン等のアセチルコリン作動薬等が臨床に用いられている。また、このほかにも消化管運動障害の治療を目的として数多くの消化管運動改善剤の探索がなされている（特開平１−３１３４２４号公報、特開平３−１６３０７４号公報、特開平４−２７９５８１号公報）。
しかしながら、これらは必ずしも十分な消化管運動改善作用をもたらすものはなく、また十分な効果を有する薬剤であっても前記各作用機序に起因する副作用が懸念され、必ずしも満足のいくものではなかった。したがって、消化管運動改善作用に優れかつ副作用を軽減した薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、特定のベンゾイルアミノチアゾール誘導体が優れた消化管運動改善作用を有し、また副作用が少なく、医薬として有用であることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
0004153043.tif 000002
（式中、Ｘは低級アルキル基が置換していてもよいイミノ基又は酸素原子を示し、Ｒ1はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルカノイル基若しくは低級アルキルスルホニル基、１−ウレイド基、ハロ置換低級アルキル基又は２−ピロリルイミノ基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）
で表される置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は前記置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
さらに、本発明は前記置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする消化管運動障害予防・治療剤を提供するものである。
さらにまた、本発明は前記置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、慢性胃炎、逆流性食道炎又は胃切除後症候群等の予防・治療剤を提供するものである。
さらにまた、本発明は前記置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩と医薬用担体とを含有する医薬組成物を提供するものである。
さらにまた、本発明は前記置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩の医薬としての使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は置換ベンゾイルアミノチアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することを特徴とする消化管運動障害の予防・治療方法を提供するものである。
さらにまた、本発明化合物（Ｉ）の製造中間体として有用な下記一般式（II）
0004153043.tif 000003
（式中、Ｒ1は前記と同じものを示し、Ｙはヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示す）
で表されるチアゾール誘導体又はその塩を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、「低級」とは炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
したがって、前記式中、Ｘ、Ｒ2及びＲ3の「低級アルキル基」並びにＲ1の「低級アルキル基部分」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
また、Ｙで示される「低級アルコキシ基」並びにＲ1の「低級アルコキシ基部分」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
Ｒ1において、「低級アルカノイル基」とは、炭素数２〜７の直鎖、分枝状又は環状のアルカノイル基を意味し、「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキルスルホニル基を意味する。ここで、低級アルカノイル基及び低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部分としては前記「低級アルキル基」と同様のものが挙げられる。このうち、好ましいアルカノイル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられ、好ましいアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
本発明において、Ｒ1で示される「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシカルボニル基を意味し、「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、炭素数２〜７の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシカルボニル基が１個置換したアミノ基を意味し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、シクロプロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、sec−ブトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、シクロブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、１−メチルブトキシカルボニルアミノ基、２−メチルブトキシカルボニルアミノ基、イソペンチルオキシカルボニルアミノ基、tert−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、１−エチルプロポキシカルボニルアミノ基、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、１−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、２−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、３−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基、１−エチルブトキシカルボニルアミノ基、２−エチルブトキシカルボニルアミノ基、１，１−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、２，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、２，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、３，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１−メチル−１−エチルプロポキシカルボニルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニルアミノ基、１，２，２−トリメチルプロポキシカルボニルアミノ基、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。また、「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキルスルホニル基が１個置換したアミノ基を意味する。
本発明において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
また、Ｒ1で示される基の「ハロ置換低級アルキル基」とは、前記「ハロゲン原子」が１個以上置換した低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２−トリフルオロエチル基、１，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、１，２，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１，１−ジクロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，１，２−トリクロロエチル基、１，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、１，２，２，２−テトラクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−ブロモエチル基、１，１−ジブロモエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、１，１，２−トリブロモエチル基、１，２，２−トリブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、１，１，２，２−テトラブロモエチル基、１，２，２，２−テトラブロモエチル基、ペンタブロモエチル基、１−ヨードエチル基、２−ヨードエチル基、１，１−ジヨードエチル基、１，２−ジヨードエチル基、２，２−ジヨードエチル基、１，１，２−トリヨードエチル基、１，２，２−トリヨードエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基、１，１，２，２−テトラヨードエチル基、１，２，２，２−テトラヨードエチル基、ペンタヨードエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリブロモプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタブロモプロピル基、ヘプタブロモプロピル基、１−ヨードプロピル基、２−ヨードプロピル基、３−ヨードプロピル基、２，３−ジヨードプロピル基、３，３，３−トリヨードプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタヨードプロピル基、ヘプタヨードプロピル基等が挙げられる。このうち、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基が特に好ましい。
本発明化合物（Ｉ）としては、Ｒ1がシアノ基であり、Ｒ2及びＲ3が低級アルキル基であるものが好ましい。
本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）は常法に従って塩への変換を行うことができる。本発明化合物及び該化合物の製造中間体の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、あるいは酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ヒベンズ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
本発明には、本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）の水和物等の各種の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）は、その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することが可能であり、以下にその代表的な製造法（Ａ及びＢ）を示す。ここで、製造法Ａ及び製造法Ｂのいずれの製法及びそれらに準ずる製法を用いても本発明化合物を製造することができる。
製造法Ａ
0004153043.tif 000004
（式中、Ｚはｐ−ニトロフェノキシ基等の脱離基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ及びｍは前記と同じものを示す。）
以下、各工程毎に説明する。
工程Ａ１
式（III）で表される化合物と式（IV）で表される化合物を反応させることによりチアゾール誘導体（II）を製造することができる。反応は塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類の存在下、あるいは塩基の非存在下で、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン等のベンゼン系溶媒等、反応に影響を及ぼさない溶媒中、又は無溶媒中で行う。反応は通常、室温乃至加温下で行うことができる。
化合物（III）のＺがヒドロキシ基の場合、ジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いるか、又はＺを常法によりｐ−ニトロフェノキシ基、ハロゲン原子等、反応性の高い置換基に変換したのち本反応を行うことができる。
なお、チアゾール誘導体（II）又は本発明化合物（Ｉ）のＲ1がアシル基である場合には、化合物（III）のアシル基を保護してから本反応を行い、本反応後又は工程Ａ２における反応後脱保護を行って製造することが好ましい。
工程Ａ２
工程Ａ１で得られたチアゾール誘導体（II）と化合物（Ｖ）を反応させることにより、また必要に応じてさらにＮ−アルキル化反応を行うことにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は、工程Ａ１と同様にして行われる。
チアゾール誘導体（II）のＹがヒドロキシ基の場合、ジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いるか、又はＹを常法によりｐ−ニトロフェノキシ基、ハロゲン原子等、反応性の高い置換基へ変換したのち本反応を行うこともできる。
本発明化合物（Ｉ）にさらにＮ−アルキル化反応を行うことにより別の本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。Ｎ−アルキル化反応としては、モノアルキル化、ジアルキル化等公知の方法があげられ、例えばアルキルハライドを用いる反応が挙げられる。
なお、化合物（Ｖ）は、市販のものを用いるほか、必要に応じて前記アルキル化反応を組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
0004153043.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは前記と同じものを示す。）
工程Ｂ１
化合物（VI）はアミノチアゾール誘導体（IV）と化合物（Ｖ）を反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ２と同様にして行う。
工程Ｂ２
工程Ｂ１で得られた化合物（VI）と化合物（III）を反応させることにより本発明化合物（Ｉ）へ導くことができる。反応は、工程Ａ１と同様にして行う。
上記製造法Ａ、製造法Ｂいずれの製法又はこれらに準ずる製法を用いて得られた本発明化合物（Ｉ）は常法により、各種塩とすることができる。
かくして得られた本発明化合物（Ｉ）は、後述のごとく優れた消化管運動改善作用を有し、かつ安全性も高いので、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、慢性胃炎、逆流性食道炎、胃切除後症候群等の各種消化管運動障害の予防・治療等に有用である。
本発明化合物（Ｉ）は製薬上許容される担体を配合して、経口投与用あるいは非経口投与用製剤とすることができる。経口投与用の製剤としては、本発明化合物（Ｉ）を適当な添加剤たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤；セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜使用することにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。非経口投与用の製剤としては、たとえば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射用液剤に、また坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
本発明化合物（Ｉ）の投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には０．１〜２０００mg／日が好ましく、特に１〜３００mg／日の投与が好ましく、これを１日１〜３回に分けて投与することが好ましい。
実施例
以下、参考例、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明化合物（Ｉ）の製造中間体（II）の製造例を参考例に示す。
参考例
２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール
0004153043.tif 000006
工程１
３−シアノ安息香酸５７６mgをトルエン１０mlに懸濁し、塩化チオニル６９９mg及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlを加え、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、ｎ−ヘキサンを加え、溶媒を減圧留去して３−シアノ安息香酸酸クロリドを得た。
工程２
２−アミノ−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール・臭化水素酸塩９６８mgを乾燥したテトラヒドロフラン１５mlに懸濁し、トリエチルアミン１．１９ｇを加え、氷冷下、３−シアノ安息香酸酸クロリドを乾燥したテトラヒドロフラン３mlに溶解した溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して白色結晶の２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール９８０mgを得た。収率８３％。
融点：203.0〜204.5℃
実施例１
２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
0004153043.tif 000007
工程１
３−シアノ安息香酸２００ｇをトルエン１ｌに懸濁し、塩化チオニル１２８ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlを加え、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残さにｎ−ヘキサンを加え、溶媒を減圧留去して３−シアノ安息香酸酸クロリドを得た。これを乾燥した１，２−ジクロロエタン３ｌに溶解し、２−アミノ−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール２００ｇを加え、５時間加熱還流した。この液を冷却し、析出した結晶を濾取し水洗することにより、２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール・塩酸塩２８９ｇを得た。収率８０％。
融点：201〜205℃
工程２
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン３４．８ｇと１，２−ジクロロエタン６２０mlをアルゴン気流下、氷冷にて撹拌し、この液に内温を１５℃以下に保ちながらトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ）１３８mlを滴下し、室温で３０分間撹拌した。撹拌後氷冷し、内温を２０℃以下に保ちながら２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール・塩酸塩を少しずつ加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を氷２００ｇと濃塩酸３０mlの混合液中に注ぎ撹拌し、析出晶を吸引濾取した。この結晶を水、エーテルで順次洗浄した後、エタノールと水の混合溶媒より再結晶して、白色結晶の標記化合物１０１．１ｇを得た。収率９５．４％。
融点：160〜163℃
ＭＳ（FAB）m/z：400（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3538，3318，2230，1659，1545
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.36（12H,m），3.15〜3,20（2H,m），3.60〜3.70（4H,m），7.75〜7.81（1H,m），7.98（1H,s），8.11〜8.13（1H,m），8.34〜8.37（1H,m），8.45（1H,brs），8.52（1H,s），9.75（1H,brs），13.00（1H,s）
実施例２
２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
0004153043.tif 000008
工程１
４−シアノ安息香酸２５ｇに塩化チオニル１８．５ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ml及びトルエン１５０mlを加え、内温８０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残さに２−アミノ−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール２８．２ｇ及び１，２−ジクロロエタン５００mlを加え、３時間加熱還流した。この液を放冷し、析出した結晶を濾取し０．５Ｎ塩酸で洗浄した。この結晶を氷水２００mlに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを８に調整し、３０分間撹拌した。析出晶を濾取し、水で洗浄した後風乾することにより、２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール３３．０ｇを得た。収率６７．５％。
融点：228℃
工程２
２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール１．００ｇにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン１．００ｇ及びアセトニトリル５mlを加え、８時間加熱還流した。反応液を放冷した後、１Ｎ塩酸１０mlを入れ、１５分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をエタノールより再結晶して、白色結晶の標記化合物８９４mgを得た。収率５９％。
融点：153〜153.5℃
ＭＳ（FAB）m/z：400（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3426，2232，1671，1642，1551
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.36（12H,m），3.19（2H,brs），3.60〜3.70（4H,m），7.98（1H,s），8.03〜8.06（2H,m），8.20〜8.23（2H,m），8.46（1H,brs），9.79（1H,br），13.08（1H,s）
実施例３
２−［Ｎ−（４−アセチルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
0004153043.tif 000009
工程１
４−アセチル安息香酸７．５４ｇに塩化メチレン５０ml及びオキザリルクロリド８．０mlを加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にｐ−ニトロフェノール６．５８ｇ及び１，２−ジクロロエタン１００mlを加え、２時間加熱還流した。反応後クロロホルム２００mlを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、褐色油状物の４−アセチル安息香酸ｐ−ニトロフェニルエステル１３．５８ｇを得た。収率１００％。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.69（3H,s），7.42〜7.48（2H,m），8.03〜8.12（2H,m），8.27〜8.38（4H,m）
ＭＳ（FAB）m/z：286（MH+）
工程２
４−アセチル安息香酸ｐ−ニトロフェニルエステル８３１mgに２−アミノ−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール７８８mgを加え、１３０℃で８時間撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、２−［Ｎ−（４−アセチルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール６９３mgを得た。この化合物に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２mlを加え撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残さをイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒より再結晶して、黄色粉末の標記化合物３９５mgを得た。
融点：163〜169℃（分解）
ＭＳ（FAB）m/z：417（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：1684，1660，1640，1557
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.27〜1.35（12H,m），2.66（3H,s），3.08〜3.24（2H,m），3.59〜3.78（4H,m），7.97（1H,s），8.09〜8.12（2H,m），8.18〜8.21（2H,m），8.43〜8.78（1H,m），9.49〜9.58（1H,m），12.99（1H,s）
以下、実施例１〜３と同様の操作を行うことにより、実施例４〜１９の化合物を得た。
実施例４
２−［Ｎ−［３−（１−ウレイド）ベンゾイル］アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・ヒベンズ酸塩
0004153043.tif 000010
融点：205〜207℃（分解）
ＭＳ（FAB）m/z：432（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3250，1650，1551
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.05〜1.23（12H,m），2.73（2H,brs），3.10〜3.80（7H,m），6.78〜6.83（2H,m），7.26〜7.29（1H,m），7.38〜7.44（1H,m），7.48〜7.67（6H,m），7.83（1H,s），7.95〜7.96（1H,m），8.13（1H,brs），8.33（1H,s），10.06（1H,brs），10.50（1H,br），12.50（1H,br）
実施例５
２−［Ｎ−［３−（メチルスルホニルアミノ）ベンゾイル］アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・シュウ酸塩
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融点：164.5〜166℃
ＭＳ（FAB）m/z：468（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3270，1650，1557，1321，1300
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.22〜1.27（12H,m），3.09（3H,s），3.00〜3.10（2H,m），3.50〜3.80（8H,m），7.41〜7.55（2H,m），7.81〜7.84（1H,m），7.91（1H,s），8.41（1H,brs），10.07（1H,brs）
実施例６
２−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール
0004153043.tif 000012
融点：160〜160.5℃
ＭＳ（FAB）m/z：443（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3354，2968，1668，1640，1495
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.02〜1.12（12H,m），2.63（2H,brs），3.08（4H,brs），7.76〜7.82（4H,m），8.35〜8.46（2H,m），12.50（1H,br）
実施例７
２−［Ｎ−［４−（１−ウレイド）ベンゾイル］アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
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融点：208〜209℃
ＭＳ（FAB）m/z：433（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3250，2685，1696，1628，1522
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.35（12H,m），3.17（2H,brs），3.64〜3.69（4H,m），6.11（2H,brs），7.55〜7.68（2H,m），7.89（1H,s），8.00〜8.06（2H,m），8.45〜8.49（1H,m），9.10（1H,s），9.59（1H,brs），12.54（1H,brs）
実施例８
２−［Ｎ−（４−メチルスルホニルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・１／２シュウ酸塩
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融点：250〜251℃
ＭＳ（FAB）m/z：453（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3250，1664，1559，1313，1300，1152
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.15〜1.78（12H,m），2.91（2H,brs），3.20〜3.80（7H,m），3.29（3H,s），7.87（1H,s），8.07〜8.10（2H,m），8.28〜8.32（2H,m）
実施例９
２−［Ｎ−（４−トリフルオロアセチルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
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融点：153〜154℃
ＭＳ（FAB）m/z：471（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3283，1655，1636，1547
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.36（12H,m），3.17〜3.20（2H,m），3.60〜3.70（4H,m），7.76〜7.80（2H,m），7.94（1H,s），8.12〜8.16（2H,m），8.52（1H,brs），9.79（1H,brs），12.89（1H,s）
実施例１０
２−［Ｎ−［４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
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融点：250℃（分解）
ＭＳ（FAB）m/z：448（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3750，1736，1655，1609，1597
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.36（12H,m），3.19（2H,brs），3.64〜3.71（4H,m），3.71（3H,s），7.60〜7.64（2H,m），7.91（1H,s），8.03〜8.07（2H,m），8.41（1H,brs），9.67（1H,brs），10.10（1H,s），12.59（1H,s）
実施例１１
２−［Ｎ−［３−（２−ピロリルイミノ）ベンゾイル］アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・２ヒベンズ酸塩
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融点：160〜162℃
ＭＳ（FAB）m/z：457（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3000，1650，1580，1550
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：0.95〜1.10（12H,m），1.90〜1.99（2H,m），2.50〜2.70（4H,m），3.00〜3.06（2H,m），3.20〜3.95（8H,m），6.79〜6.82（4H,m），7.28〜7.32（2H,m），7.38〜7.68（13H,m），7.79（1H,s），7.90〜7.96（3H,m），8.10（1H,brs）
実施例１２
２−［Ｎ−［３−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
0004153043.tif 000018
融点：142〜144℃
ＭＳ（FAB）m/z：448（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3250，2664，1734，1660，1550
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.35（12H,m），3.10〜3.20（2H,m），3.60〜3.70（4H,m），3.70（3H,s），7.43〜7.49（1H,m），7.68〜7.74（2H,m），7.93（1H,s），8.14（1H,s），8.42（1H,brs），9.50（1H,brs），9.91（1H,s），12.71（1H,s）
実施例１３
２−［Ｎ−（３−アセチルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・塩酸塩
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融点：211〜215℃
ＭＳ（FAB）m/z：417（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：1680，1670，1554
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.30〜1.37（12H,m），2.68（3H,s），3.13〜3.21（2H,m），3.58〜3.64（8H,m），7.73（1H,t），7.97（1H,s），8.18〜8.22（1H,m），8.29〜8.33（1H,m），8.51（1H,t），8.67〜8.68（1H,m），9.93〜10.08（1H,m），12.47〜12.58（1H,m）
実施例１４
２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４−［（３−ジイソプロピルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール
0004153043.tif 000020
ＭＳ（FAB）m/z：414（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：2361，1653，1558
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.09（12H,d），1.75〜1.80（2H,m），2.67〜2.72（2H,m），3.12〜3.19（2H,m），3.46〜3.53（2H,m），7.65〜7.72（2H,m），7.86〜7.93（2H,m），8.32〜8.39（2H,m），11.50〜12.00（1H,m）
実施例１５
２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−［（３−ジイソプロピルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール
0004153043.tif 000021
ＭＳ（FAB）m/z：414（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：2228，1646，1553
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.07〜1.16（12H,m），1.79〜1.84（2H,m），2.77〜2.82（2H,m），3.18〜3.28（2H,m），3.44〜3.51（2H,m），5.10〜5.50（1H,m），7.67（1H,s），7.81〜7.84（2H,m），7.96〜8.04（1H,m），8.27〜8.30（2H,m）
実施例１６
２−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）アミノ）−４−［（２−イソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・２塩酸塩
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融点：225〜229℃（分解）
ＭＳ（FAB）m/z：358（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：1698，1667
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.24〜1.27（6H,m），3.02〜3.16（2H,m），3.28〜3.36（1H,m），3.57〜3.68（2H,m），7.78（1H,t），8.02（1H,s），8.10〜8.14（1H,m），8.29〜8.38（2H,m），8.53（1H,s），8.80〜9.16（3H,m），12.95〜13.08（1H,m）
実施例１７
２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−［（２−イソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール
0004153043.tif 000023
融点：198℃（分解）
ＭＳ（FAB）m/z：358（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3402，2980，2232，1671，1647，1551
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.24（6H,d），3.08〜3.18（2H,m），3.28〜3.45（1H,m），3.60〜3.64（2H,m），8.00（1H,s），8.02〜8.08（2H,m），8.20〜8.25（2H,m），8.26〜8.33（1H,m）
実施例１８
２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）カルボニル］−１，３−チアゾール
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工程１
実施例２の工程１で得た２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール１ｇに炭酸カリウム１．９８ｇ、メタノール２４ml及び水６mlを加え、７０〜８０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に氷冷下で１Ｎ塩酸を加えｐＨを５に調整し、析出した結晶を濾取することにより、２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−ヒドロキシカルボニル−１，３−チアゾール４５６mgを得た。
工程２
２−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４−ヒドロキシカルボニル−１，３−チアゾール４５０mgに無水塩化メチレン１０mlを加え、アルゴン雰囲気下で１，１’−カルボニルジイミダゾール８０３mgを加え、１時間撹拌した。次いで２−ジイソプロピルアミノエタノール７２０mgを加え１．５時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、得られた固体にジイソプロピルエーテルを加えて粉砕することにより、無色固体の標記化合物５２８mgを得た。収率８０％。
融点：152〜153℃
ＭＳ（FAB）m/z：401（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：2969，2230，1725，1673，1545
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.01（6H,d），2.71（2H,t），2.94〜3.07（2H,m），4.14（2H,t），7.79〜7.83（2H,m），7.91（1H,s），7.99〜8.03（2H,m）
実施例１９
２−［Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール・１／２フマル酸塩
0004153043.tif 000025
融点：221〜221.5℃
ＭＳ（FAB）m/z：432（MH+）
ＩＲ（KBr）cm-1：3112，1725，1661，1538
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：1.03〜1.09（6H,m），2.60〜2.70（2H,m），3.00〜4.20（12H,m），3.90（3H,s），6.59（1H,s），7.81（1H,s），8.00〜8.02（1H,m），8.08〜8.12（2H,m），8.15〜8.21（2H,m）
製剤例１
実施例１の化合物                       20ｇ
乳糖                                315ｇ
トウモロコシデンプン                  125ｇ
結晶セルロース                         25ｇ
上記成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００mlを加え、押出し造粒機により、直径０．５mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
製剤例２
実施例２の化合物                        20ｇ
乳糖                                   100ｇ
トウモロコシデンプン                    36ｇ
結晶セルロース                          30ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    10ｇ
ステアリン酸マグネシウム                 4ｇ
上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５mmの杵で１錠２００mgの錠剤とした。
製剤例３
0004153043.tif 000026
上記処方で常法により注射剤とした。
試験例１
胃腸管運動亢進作用
雄性イヌ（体重９〜１０kg）の胃幽門前庭部及び十二指腸にフォーストランスデューサー（F-121S；スターメディカル製）を慢性的に縫着した（Itoh Z. et al., Am. J. Dig. Dis. 22, 17〜124, 1977）。給餌（３０ｇ／kg，Gaines meal；味の素ゼネラルフーズ製）の２時間後の食後期において試験を行った。各トランスデューサーから得られる収縮信号を増幅（RTA-１２００；日本光電製）し、レコーダーならびにコンピューター上に記録した。
幽門前庭部における収縮波と収縮基線とによって得られる面積を解析プログラム（DSSFFT, V.21；日本光電製）により積分し、運動係数を算出した。被験薬剤は生理食塩水に溶解し、静脈内投与した。
結果は下式により計算し、運動係数率として表１に示した。
0004153043.tif 000027
試験例２
毒性試験
４〜５週令のＩＣＲ系マウスを１群３匹として用いた。各実施例化合物を５％アラビアゴム液に懸濁した後、それぞれ５００mg／kgを経口投与して１週間観察したところいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は消化管運動を顕著に亢進することにより消化管運動障害を改善し、しかも高い安全性を示すことから各種消化管運動障害の予防・治療等に有用である。