(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群より選択される誘導体：
−下記一般式Ｉで示される誘導体：
0004061658.tif 000017
式中、
0004061658.tif 000018
は、式：ＣＲ8＝、ＣＯ−またはＣＨ2−で示される３価基を意味し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、または式：ＣＯ−Ｒ11で示される基（ここで、Ｒ11はＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す）を意味し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を意味し、
Ｒ7は、水素原子、ＣＯ−Ｒ11Aで示される基〔ここで、Ｒ11AはＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基もしくはアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）基である〕、またはＳＯ2Ｒ26基（Ｒ26はＣ1〜Ｃ6ハロアルキル基である）を意味し、
Ｒ8は、水素原子、または、ＣＯ−Ｒ11Bで示される基（ここで、Ｒ11BはＣ1〜Ｃ6アルキル基またはフェニル基である）を意味し、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、Ｒ6は、水素原子またはＣＯ−Ｒ11で示される基（ここで、Ｒ11は上記と同じ意味）を意味するか、
またはＲ5およびＲ6は一緒に、式：−（ＣＨ2）3−ＣＯ−で示される環の一部を形成していてもよい、
ただし、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つがＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基を意味する；
−N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（7）；
−N-［2-（2-シクロヘキシルカルボニル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（8）；
−N-［2-（5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（11）；
−N-［2-（6-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（12）；
−N-［2-（1-アセチル-6-クロロ-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（17）；
−N-［2-（6-（1-アセチル-3-（N,N-ジアセチル-2-アミノエチル）-5-メトキシインドリン-2-イル）-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（20）、
それらのラセミ混合物、それらの純鏡像異性体、もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの治療に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味することを特徴とする請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
Ｒ7がＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基を意味することを特徴とする請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
0004061658.tif 000019
が式：ＣＲ8＝で示される２価基を意味し、Ｒ8が水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基を意味することを特徴とする請求項１〜３のいずれかの項記載の誘導体。
【請求項５】
下記化合物から選ばれた、請求項１記載の誘導体。
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（1）
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（2）
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］プロピオンアミド（3）
N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（4）
N-［2-（1-アセチル-2-オキソ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］アセタミド（6）
N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（7）
N-［2-（2-シクロヘキシルカルボニル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（8）
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（9）
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（10）
N-［2-（5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（11）
N-［2-（6-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（12）
N-［2-（1-カルボエトキシ-2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（14）
N-［2-（2-アセチル-6-エチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（15）
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（16）
N-［2-（1-アセチル-6-クロロ-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（17）
N-［2-（1-ベンジルオキシカルボニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］ジアセタミド（18）
N-［2-（1-トリフルオロメタンスルホニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］ジアセタミド（19）
N-［2-（6-（1-アセチル-3-（N,N-ジアセチル-2-アミノエチル）-5-メトキシインドリン-2-イル）-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（20）
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかの項記載の誘導体からなる治療用の医薬品。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかの項記載の誘導体と、少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤とを含有することを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかの項記載の誘導体を含むことを特徴とする化粧用組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なメラトニン作用性アゴニストの誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての用途に関する。
メラトニン、即ち、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、ラーナーら（Lerner et al.）（J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587）により単離された松果体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン（日周期）作用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害におけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。
そのため、メラトニンおよびその類似物は、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、ガンの治療への使用、さらには避妊薬や鎮痛薬としての使用が考えられてきた。
しかし、生体内でメラトニンを直接使用するのは、経口投与した時に肝臓を最初に通過した間に有効成分の90％以上が抽出されてしまうことを考えると、非常に満足できるものであるとは証明されていない。
各種のメラトニン類似物が従来技術に記載されており、これらからメラトニンの置換基に関するか（WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352またはWO-A-93/11761）、或いはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環に関する（FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124）２つの研究ルートが実証されている。
この特許出願にかかる発明は、改善された活性を示すメラトニン類似物を開発するための新規ルートを提案するものである。
かくして、本発明は、下記一般式Ｉで示される新規なメラトニン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体、もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩に関する。
0004061658.tif 000002
式中、
Ｗは、酸素もしくはイオウ原子または＝ＮＲ12基を意味し、Ｒ12は水素原子または低級アルキル、アリール、低級アラルキルもしくはシクロアルキル基を意味し、
Ｘは、式：Ｎ−Ｒ7または−ＣＲ13＝ＣＲ14−もしくは
−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ17Ｒ18−で示される２価基を意味し、
0004061658.tif 000003
は、式：ＣＲ8＝Ｃ、ＣＷ−ＣＲ19（Ｗは上記と同じ意味）または
ＣＲ20Ｒ21−ＣＲ19で示される３価基を意味し、
あるいは
0004061658.tif 000004
Ｚは、−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ22＝ＣＲ23−ＣＲ19または
−ＣＲ15Ｒ16−ＣＷ−ＣＲ24Ｒ25−ＣＲ19または
−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ17Ｒ18−ＣＷ−ＣＲ19（Ｗは上記と同じ意味）を意味し、
ｎは、１ないし４の整数、好ましくは２を意味し、
Ｒ1ないしＲ6、Ｒ15ないしＲ21、Ｒ24およびＲ25は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、（低級）アルキルチオ、アリールチオ、（低級）アラルキルチオ、ハロもしくはニトロ基、または不飽和脂肪族鎖、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル、アリール、アラルキル基（以上はそれぞれ任意に１もしくは２以上のヒドロキシル、１もしくは２以上のハロゲンで置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノもしくはアリールアルキルアミノ基、または式：ＣＶ−Ｒ11もしくはＱＣＶＲ11で示される基（ここで、Ｖは酸素もしくはイオウ原子またはイミノ基＝Ｎ−Ｒ12を意味し、Ｒ11はＲ1の意味の１つを示す）を意味し、
Ｑは、Ｒ15とＲ16、Ｒ17とＲ18、Ｒ20とＲ21、およびＲ24とＲ25が同時にヒドロキシル基であることはできないことを条件として酸素またはイオウ原子を意味し、あるいはアミン、またはヒドロキシルとアミン、ヒドロキシルとハロゲン、もしくはヒドロキシルとアルコキシを意味し、
Ｒ7は、ヒドロキシルとなりえず、ＳＯ2Ｒ26基（Ｒ26はアルキルまたは低級ハロアルキル基、特にＣＦ3基である）を意味することができる点を除いて、Ｒ1の意味の１つを示し、
Ｒ13およびＲ14は、互いに独立してＲ1の意味の１つを示すが、
0004061658.tif 000005
がＣＲ20Ｒ21−ＣＲ19を意味する場合には、これらの基はアミノ、（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシル、アリールアミノ、アラルキルアミノもしくはアリールアルキルアミノ基とはなりえず、
Ｒ22およびＲ23は、互いに独立してＲ1の意味の１つを示すが、
0004061658.tif 000006
が−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ22＝ＣＲ23−ＣＲ19を意味する場合には、これらの基はヒドロキシル、アミノ、（低級）アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノもしくはアリールアルキルアミノ基とはなりえず、
Ｒ8は、Ｒ1の意味の１つを示し、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、またはＱ−ＣＶ−Ｒ11基（Ｑ、ＶおよびＲ11基は上記と同じ意味）を意味してもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は一緒に、式：−（ＣＨ2）m−ＣＷ−（ｍは２ないし３の整数であり、Ｗは上と同じ意味）で示される環の一部を形成していてもよい。
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7もしくはＲ8、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ23、Ｒ24ならびにＲ25の少なくとも１つが（低級）アルキルカルボニルまたは（低級）アルキルチオカルボニル基を意味する。
本発明はまた、下記一般式Ｉで示される新規な誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体、もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩に関する。
0004061658.tif 000007
式中、
Ｗは、酸素もしくはイオウ原子を意味し、
Ｘは、式：Ｎ−Ｒ7または−ＣＨ＝ＣＨ−で示される２価基を意味し、
0004061658.tif 000008
は、式：ＣＲ8＝Ｃ、ＣＯ−ＣＨまたはＣＳ−ＣＨで示される３価基を意味し、
ｎは、１ないし４の整数、好ましくは２を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロもしくはニトロ基を意味し、
Ｒ5は、水素原子、またはそれぞれ場合により１もしくは２以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノもしくは（低級）ジアルキルアミノ基、または低級アルコキシ基を意味し、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または式：ＣＶ−Ｒ11（式中、Ｖは酸素もしくはイオウ原子を意味し、Ｒ11は水素原子、または低級アルキル、アリール、低級アラルキルもしくはシクロアルキル基、または１もしくは２以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、Ｖが酸素原子の場合には、Ｒ11は低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ基、（低級）アルキルアミノもしくは（低級）ジアルキルアミノ基を意味することもできる）で示される基を意味し、
または
Ｒ8は、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、または
Ｑ−ＣＶ−Ｒ11基（Ｑは酸素もしくはイオウ原子を意味し、ＶおよびＲ11は上記と同じ意味）を意味してもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は一緒に、式：−（ＣＨ2）m−ＣＷ−（ｍは２ないし３の整数であり、Ｗは上と同じ意味）で示される環の一部を形成していてもよい。
ただし、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つが（低級）アルキルカルボニルまたは（低級）アルキルチオカルボニル基を意味する。
低級アルキル、アルコキシまたはペルハロアルキル基なる表現は、アルキル残基部分の炭素数が１〜６である基を一般に意味するものである。
これらは好ましくは直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル残基部分を持つものであり、アルキル残基はより具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル基から選ばれる。
シクロアルキルなる用語は、任意に置換されていてもよいC3〜C6環を意味する。
アリールなる用語は、一般に芳香族およびヘテロ芳香族基を包含し、特にフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、およびナフチル基から選ばれたアリール基を意味する。
アリール基は、特に上に定義した低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ基から選ばれた１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよい。
低級アラルキルなる用語は、上に定義した低級アルキルとアリールとの組合わせを意味するものである。この基は好ましくは任意に置換されていてもよいベンジル基である。
ハロ基は好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる。
ペルハロ基は好ましくはペルフルオロ基である。
本発明に係る誘導体がＲまたはＳ配置の少なくとも１つの不斉炭素原子を含有する場合、本発明は一般式Ｉのラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物にも関する。
本発明に係る誘導体の治療に許容される塩は、当該技術分野で通常の有機または無機塩であり、具体例としては、塩酸塩、トシル酸（トルエンスルホン酸）塩、メシル酸（メタンスルホン酸）塩、およびクエン酸塩、ならびに一般式Ｉで示される化合物の水和物もしくは半水和物（hemihydrates）のような溶媒和物である。
本発明は、より具体的には、Ｗが酸素原子を意味し、ｎが２に等しい一般式Ｉで示される誘導体に関する。
有利には、置換基Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は水素原子以外であり、好ましくはヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味する。
Ｒ1、Ｒ4およびＲ6は好ましくは水素原子を意味する。
本発明に係る好ましい誘導体のうち、Ｒ5は有利には低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基を意味し、好ましくはペルフルオロエチルである。
有利には、Ｘは２価基Ｎ−Ｒ7を意味し、Ｒ7は（低級）アルキルカルボニル基を意味する。
また、
0004061658.tif 000009
は好ましくは式：ＣＲ8＝Ｃで示される２価基を意味し、Ｒ8は水素原子または（低級）アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ5とＲ6が一緒に式：−（ＣＨ2）m−ＣＷ−で示される環の一部を形成している場合、カルボニルまたはチオカルボニル部位である−ＣＷ−は該窒素原子に直接結合し、−（ＣＨ2）m−部分は−ＣＷ−Ｒ5基のカルボニルまたはチオカルボニルに結合している。
本発明はまた、上記の一般式Ｉで示される誘導体の製造方法にも関する。
本発明に係る誘導体は、一般式II：
0004061658.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ1ないしＲ4およびＲ6は上記と同じ意味）で示される対応するアミンを、通常のアミド製造技術に従って、−ＣＷ−Ｒ5基（Ｗは酸素原子を意味し、Ｒ5は上記と同じ意味）を導入するように適当なアシル化剤、例えば、対応する酸ハロゲン化物もしくは無水物と、或いはペプチド合成で行われているように、任意にカップリング剤を用いて対応する酸の活性化により、反応させることにより得ることができる。
Ｒ5とＲ6が一緒に式：−（ＣＨ2）m−ＣＷ−（Ｗは酸素原子を意味する）で示される環の一部を形成している誘導体は、Ｒ6が水素原子を意味する一般式IIで示される誘導体を、−ＣＷ−（ＣＨ2）m−ＣＷ−Ｏ−アルキル基（Ｗは酸素原子を意味し、ｍは上記と同じ意味）を導入するように適当なアシル化剤でアシル化した後、得られたアミドを、例えば、キシレン中、痕跡量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下での酸触媒反応といった適当な反応で閉環させることにより製造される。
Ｗが酸素原子である一般式Ｉで示される化合物からＷがイオウ原子を意味する一般式Ｉで示される化合物への転化は、五硫化リン又はロウエッソン（Lawesson）試薬のような標準的な硫化試薬による処理により行われる。
0004061658.tif 000011
で示される２価基を意味し、Ｒ8が（低級）アルキルカルボニル基を意味する誘導体はまた、一般式III
0004061658.tif 000012
（式中、Ｘ、ｎおよびＲ1ないしＲ5は上記と同じ意味であり、Ｒ9およびＲ10は水素原子または低級アルキル基を意味するか、またはＲ9とＲ10が一緒にシクルアルキル基を形成している）で示されるその環式前駆体の加水分解によって、Ｒ6が水素原子を意味し、Ｒ8が
0004061658.tif 000013
基を意味する一般式Ｉで示される対応する誘導体を得るようにすることでも製造できる。
上で得られた誘導体は、その後、Ｒ6が水素原子以外である一般式Ｉで示される新規誘導体を得るために転化させることができる。
本発明に係る誘導体の他の特徴およびその製造方法は、以下の実施例を読むことで想到されよう。
出発物質
一般式IIおよびIIIに対応する出発物質は、市販されているか、または具体的には下記の方法に従って得ることができる。
・５−メトキシトリプタミン：
−Supniewski et al., CA 55, 15458（1961）。
・メラトニン：
−Szmuskovics et al., J. Org. Chem., 25, 857（1960）、
−Chem. and Eng. News, 45, 40（1967）。
・セロトニンおよびメラトニンナフタレン系類似物：
−Andrieux J., Anker D., Mentzer C., Chim. Ther., 57（1966）、
−Yous S., Andrieux J., Howell H.E., Morgan P.J., Renard P., Pfeiffer B., Lesieur D., Guardiola-Lemaitre B., J. Med. Chem, 35, 1484（1992）。
・N-［2-（5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］-アセタミド：
−Szabo-Pusztay K., Szabo L., Synthesis, 276（1979）。
実施例１：
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（1）
50mlの丸底フラスコ中でメラトニン（126mg）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（200mg）を添加し、混合物を還流状態に維持する（10分間）。冷却（０℃）後、塩化アセチルを加え、混合物を一晩攪拌し続ける（室温）。濾過および希釈（EtOAc）した後、有機相を水洗し、次いでシリカプレートで分離する。N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（1）が主生成物として、副生成物のN-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（10）（実施例10を参照）と一緒に得られる。
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（1）
1H NMR: CDCl3: 1.96（s, 3H, CH3CO-Nβ）; 2.49（s, 3H, CH3CO-Nα）; 2.87（t, 2H, CH2）; 3.56（t, 2H, CH2-N）; 3.84（s, 3H, CH3O）; 6.05（broad s, 1H, NH）; 6.91（d, 1H, H-6）; 6.96と7.19（2s, 2H, H-4とH-2）; 8.24（d, 1H, H-7）;
MS（m/z）: 274（M+・）, 215, 173, 160（100）．
精密質量：計算値  274.1317
実測値  274.1320
実施例２：
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（2）
方法ａ
25mlの丸底フラスコ中で酸性溶液（HCl, 0.1M, 10ml）に1-メチレン-2-アセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン（100mg）を溶解し、この混合物を60℃に１時間加熱する。析出した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄する。こうしてN-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（2）が得られる。
方法ｂ
ジクロロメタン（3ml）に溶解させたN-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（4）（35mg）に、０℃でメーヤワイン（Meerwein）試薬（0.15mmol、0.15ml）を加える。この混合物を室温に12時間保持する。溶液を濾過する。赤色沈殿が得られる。この沈殿をメタノール（1ml）に溶解させる。15分間反応させた後、メタノールを蒸発させ、副生した酢酸エチルを抽出除去する。こうしてN-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（2）が得られる。収率＝75％。
1H NMR: CDCl3: 1.90（s, 3H, CH3CO-Nβ）; 3.29（t, 2H, CH2）; 2.72（s, 3H, 2-CH3CO）; 3.40（t, 2H, CH2-N）; 3.97（s, 3H, CH3O）; 7.11（dd, 1H, H-6）; 7.32（broad s, 1H, NHCO）; 7.39（d, 1H, H-4）; 7.47（d, 1H, H-7）; 10.63（broad s, 1H, インドールNH）;
MS（m/z）: 274（M+・）, 215（100）, 202, 188, 160.
精密質量：計算値  274.1317
実測値  274.1318
実施例３：
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］プロピオンアミド（3）
出発物質として1-メチレン-2-プロピオニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンを用いて実施例２の反応操作を繰り返す。
1H NMR: CD3COOD3: 1.76（t, 3H, CH3エチル）; 2.23（t, 2H, CH2エチル）; 2,72（s, 3H, インドール2位のCH3CO）; 3.40（t, 2H, CH2）; 3.57（q, 2H, CH3N）; 3.95（s, 3H, CH3O）; 7.10（dd, 1H, H-6）; 7.20（broad s, 1H, NHCO）; 7.40（d, 1H, H-4）; 7.5（d, 1H, H-7）; .10.6（broad s, 1H, NHインドール）;
MS（m/z）: 288（M+・）, 245, 215（100）, 202, 188.
精密質量：計算値  288.1473
実測値  288.1470
実施例４：
N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（4）
方法ａ
ベンゼン（50ml）に溶解させたメラトニン（500mg）に攪拌しながら無水酢酸（7ml）を加える。この混合物をベンゼンを還流させながら72時間加熱する。溶媒を蒸発させて除去し、残った粗生成物を水にとり、次いで炭酸ナトリウム溶液で中和する（pH＞8）。抽出（ジクロロメタン）、洗浄（水）および乾燥（硫酸マグネシウム）の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液EtOAc）にかける。N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（4）（300mg、収率50％）が得られる。
方法ｂ
メラトニン（380mg）に攪拌しながら無水酢酸（3ml）を加える。この混合物を、145℃に４時間加熱する。無水酢酸を蒸発させた後、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液EtOAc/石油エーテル＝50/50）にかける。下記の物質が続いて溶離される。
・N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（4）（180mg、収率40％）
1H NMR: DMSOD6: 2.30（s, 6H, 2（CH3CO））; 2.93（t, 2H, CH2）; 3.81（s, 3H, CH3O）; 3.89（t, 2H, CH2-N）; 6.76（d, 1H, H-6）; 7.02と7.07（2s, 2H, H-2とH-4）; 7.22（d, 1H, H-7）; 10.48（broad s, 1H, NH）;
MS（m/z）: 274（M+・）, 173（100）, 160, 145, 77.
精密質量：計算値  274.1317
実測値  274.1320
・N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（9）、
・N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（10）。
実施例５（参照例）：
N-［2-（2-アセチルインドール-3-イル）エチル］アセタミド（5）
出発物質として1-メチレン-2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンを用いて実施例２の反応操作を繰り返す。
1H NMR: CDCl3: 1.88（t, 3H, CH3CO）; 2.58（s, 3H, インドール2位のCH3CO）; 3.27（t, 2H, インドール3位のCH2）; 3.53（t, 2H, CH2-N）; 6.68（broad s, 1H, NHCO）; 7.08（t, 1H, H-7）; 7.32（m, 2H, H-5と6）; 7.61（d, 1H, H-4）; 10（broad s, 1H, インドールNH）;
MS（m/z）: 244（M+・）, 185（100）, 172, 158, 130.
実施例６：
N-［2-（1-アセチル-2-オキソ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］アセタミド（6）
ベンゼン（5ml）に溶解させたN-［2-（5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］アセタミド（120mg）に攪拌しながら無水酢酸（0.5ml）を加える。この混合物をベンゼンを還流させながら１時間加熱する。溶媒を蒸発させて除去し、残った粗生成物をシリカプレートで分離する。こうしてN-［2-（1-アセチル-2-オキソ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］アセタミド（6）が得られる。
1H NMR: CD3COOD3: 1.84（s, 3H, CH3CO-Nβ）; 2.30と2.94（2m, 2H, CH2）; 2.57（s, 3H, CH3CO-Nα）; 3.25と3.47（2m, 2H, CH2-N）; 3.76（t, 1H, H-3）; 3.80（s, 3H, CH3O）; 6.57（d, 1H, H-6）; 7.09（s, 1H, H-4）; 8.03（d, 1H, H-7）; 7.22（broad s, 1H, NH）.
実施例７：
N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（7）
5-メトキシトリプタミン（420mg）とグルタル酸ジエチル（460mg）との混合物を175℃18時間加熱する。カラム（溶離液EtOAc）で分離すると、対応するエステルアミドが得られる。
このエステルアミドをキシレン中で痕跡量のパラトルエンスルホン酸により処理し、生成したエタノールをディーン・スターク装置を用いて除去する。９時間還流し、シリカプレートで分離すると、N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（7）が得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.88（m, 2H, 2COに対しβ-CH2）; 2.62（t, 4H, COに対しα-CH2）; 2.93（t, 2H, インドール3位のCH2）; 3.90（s, 3H, OCH3）; 4.05（t, 2H, CH2-NCO）; 6.87（dd, 1H, H-6）; 7.03（s, 1H, H-4）; 7.20（d, 1H, H-7）; 8.0（broad s, 1H, インドールN-H）.
マススペクトル（m/z）: 286（M+・）, 173（100）, 160
精密質量：計算値  286.1317
実測値  286.1310
実施例８：
N-［2-（2-シクロヘキシルカルボニル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（8）
実施例２の反応操作を繰り返すと、N-［2-（2-シクロヘキシルカルボニル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（8）が得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.30と1.80の間（複合多重線，10Hシクロヘキシル）; 1.91（s, 3H, NCOCH3）; 3.30（t, 2H, インドール3位のCH2）; 3.59（t, 2H, CH2-NCO）; 3.81（s, 3H, OCH3）; 6.72（broad s, NHCO）; 6.98（d, 1H, H-6）; 7.01（s, 1H, H-4）; 7.27（d, 1H, H-7）; 9.75（broad s, 1H, インドールN-H）.
マススペクトル（m/z）: 342（M+・）, 283（100）, 268, 188.
実施例９：
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（9）
N-［2-（2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（9）は、実施例４の方法に従ったメラトニンのアシル化反応において、フラッシュクロマトグラフィーにより単離される副生成物である。
1H NMR: CDCl3: 2.39（s, 3H, CH3CO-Nβ）; 2.58（s, 6H, CH3CO-Nα）; 3.35（t, 2H, CH2-Ar）; 3.90（s, 3H, CH3O）; 3.90（t, 2H, CH2-Nβ）; 6.98（dd, 1H, H-6）; 7.12（d, 1H, H-4）; 7.29（d, 1H, H-7）; 8.85（broad s, 1H, NH）.
実施例10：
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（10）
1H NMR: CDCl3: 2.39（s, 3H, CH3CO-Nβ）; 2.58（s, 6H, CH3CO-Nα）; 2.94（t, 2H, CH2）; 3.89（s, 3H, CH3O）; 3.93（t, 2H, CH2-N）; 6.95（dd, 1H, H-6）; 7.13（d, 1H, H-4）; 7.22（s, 1H, H-2）; 8.3（d, 1H, H-7）;
MS（m/z）: 316（M+・）, 215, 173（100）, 160.
実施例11：
N-［2-（5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド（11）
N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］グルタルイミド145mgを丸底フラスコ内でDMSO（30μl）に溶解させ、濃HCl（72μl）を攪拌しながら加える。この混合物を室温で一晩攪拌する。粗生成物をNH3で中和した後、EtOAcで抽出する。シリカプレートで分離すると、N-［2-（5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル）エチル］グルタルイミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.82（m, 2H, 2COに対しβ-CH2）; 2.18（2m, 2H, CH2）; 2.52（t, 4H, COに対しα-CH2）; 3.47と3.85（2m, 2H, CH2-N）; 3.78（s, 3H, OCH3）; 4.09（t, 1H, H-3）; 6.97（m, 2H, H-6, H-7）; 6.91（s, 1H, H-4）.
実施例12：
N-［2-（6-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（12）
N-［2-（6-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミドは、水酸化カリウムアルコール溶液中でのN-［2-（6-アセチル-1-カルボエトキシ-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミドのアルカリ性加水分解により合成される。
1H NMR: CDCl3: 1.89（s, 3H）; 2.61（s, 3H）; 2.88（t, 2H）; 3.43（q, 2H）; 3.90（s, 3H）; 6.25（broad s, 1H）; 6.95（s, 1H）; 7.06（s, 1H）; 7.76（s, 1H）;
MS（m/z）: 274（M+・）, 215, 202（100）.
実施例13（参考例）：
N-［2-（6-アセチル-1-カルボエトキシ-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（13）
合成の第１段階は、水酸化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩の存在下でメラトニンをクロロギ酸エチルによりカルボエトキシ化することである。得られた生成物をジクロロエタン中で塩化アルミニウムの存在下に塩化アセチルでアセチル化すると、加水分解後に、N-［2-（6-アセチル-1-カルボエトキシ-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.48（s, 3H, CH3カルバメート）; 1.98（s, 3H, CH3アミド）; 2.64（s, 3H, CH3メチルケトン）; 2.89（t, 2H, CH2-インドール）; 3.58（t, 2H, CH2-N）; 3.95（s, 3H, CH3O）; 4.47（q, 2H, CH2カルバメート）; 5.88（broad s, 1H, N-H）; 6.99（s, 1H, H-4）; 7.45（s, 1H, H-2）; 8.4（s, 1H, H-7）.
MS（m/z）: 346（M+・）, 287（100）, 272, 202.
実施例14：
N-［2-（1-カルボエトキシ-2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（14）
丸底フラスコ（25ml）中で酸性溶液（HCl，0.1M，10ml）に1-メチレン-2-アセチル-9-カルボエトキシ-6-メトキシ-β-カルボリン（100mg）を溶解し、この混合物を60℃に１時間加熱する。析出した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄する。こうしてN-［2-（1-カルボエトキシ-2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.45（t, 3H）; 1.92（s, 3H）; 2.45（s, 3H）; 2.84（t, 2H）; 3.49（t, 2H）; 3.83（s, 3H）; 4.47（q, 2H）; 7.0-7.06（m, 3H）; 7.92（d, 1H）;
MS（m/z）: 346（M+・）, 287, 215, 202（100）.
実施例15：
N-［2-（2-アセチル-6-エチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド（15）
丸底フラスコ（25ml）中で酸性溶液（HCl，0.1M，10ml）に1-メチレン-2-アセチル-7-エチル-6-メトキシ-β-カルボリン（100mg）を溶解し、この混合物を60℃に１時間加熱する。析出した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄する。こうしてN-［2-（2-アセチル-6-エチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.22（t, 3H）; 1.91（s, 3H）; 2.60（s, 3H）; 2.72（q, 2H）; 3.27（t, 2H, CH2）; 3.52（t, 2H）; 3.86（s, 3H）; 6.97（broad t, 1H）; 7.15（s, 1H）; 7.31（s, 1H）;
MS（m/z）: 302（M+・）, 243（100）, 259, 230, 216.
実施例16：
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（16）
メラトニン（1mmol）をトリフルオロ酢酸（2ml）にとかし、０℃に冷却した溶液に、ボラン（2等量，1M THF溶液）を滴下する。得られた混合物を０℃で30分間攪拌した後、水（1.5ml）を滴下し、媒質を室温で１時間攪拌する。混合物を次いで2N水酸化カリウム溶液を用いてpH＝10にした後、ジクロロメタンで抽出する。粗生成物をフラッシュシリカのカラム（アセトン／ジクロロメタン／メタノール＝25／75／5）で分離すると、110mgのN-［2-（5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドが得られる。この生成物を次いでピリジン中で無水酢酸によりアセチル化すると、N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.65（m, 1H）; 1.93（s, 3H）; 1.9（m, 1H）; 2.12（s, 3H）; 3.31（m, 3H）; 3.63（m, 1H）; 3.68（s, 3H）; 4.11（2m, 1H）; 6.49（broad s, 1H）; 6.66（m, 2H）; 8.02（d, 1H）.
MS（m/z）: 276（M+・）, 272, 204, 174, 160, 148（100）.
実施例17：
N-［2-（1-アセチル-6-クロロ-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（17）
アセトニトリル（1.5ml）中のN-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（0.29mmol）の溶液に、ビス（トリフルオロアセトキシヨードベンゼン）（PIFA，1.2等量）を添加し、媒質を室温で１分間攪拌する。次いで、飽和塩化ナトリウム溶液（0.5ml）を添加し、15分後、混合物をジクロロメタン（10ml）で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発後に得られた粗生成物をフラッシュシリカのカラム（メタノール／ジクロロメタン＝5／95）でクロマトグラフィー処理すると、N-［2-（1-アセチル-6-クロロ-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（70mg）がこうして得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.65（m, 1H）; 1.91（s, 3H）; 1.9（m, 1H）; 2.12（s, 3H）; 3.31（m, 3H）; 3.63（m, 1H）; 3.80（s, 3H）; 4.11（2m, 1H）; 6.28（broad s, 1H）; 6.75（s, 1H）; 8.15（d, 1H）.
実施例18：
N-［2-（1-ベンジルオキシカルボニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］ジアセタミド（18）
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドの合成に対して説明した方法により、N-［2-（5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドを調製する。このN-［2-（5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドを、ジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下に０℃でクロロギ酸エチルと反応させて、中間体のN-［2-（1-ベンジルオキシカルボニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドを調製する。最後に還流トルエン中で無水酢酸によるアシル化を24時間行うと、N-［2-（1-ベンジルオキシカルボニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］ジアセタミドを得ることができる。
1H NMR: CDCl3: 1.96と2.11（2m, 2H）; 2.32（s, 6H）; 3.28（m, 1H）; 3.53（m, 1H）; 3.71（s, 3H）; 3.74-3.80（m, 2H）; 4.13（m, 1H）; 5.20（m, 2H）; 6.72（m, 2H）; 7.35と7.8（m, 6H）.
13C（DEPT）: 26.1（CH3）; 33.7（CH2）; 37.4（CH）; 42.1（CH2）; 52.8（CH2）; 55.3（CH3）; 66.6（CH2）; 110.3（CH）; 112.4（CH）; 115.1（CH）; 127.9（CH）; 128.0（CH）; 128.6（CH）; 134.4（C）; 135.7（C）; 136.2（C）; 155.6（C）; 170.0（CO）; 172.6（CO）.
実施例19：
N-［2-（1-トリフルオロメタンスルホニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］ジアセタミド（19）
N-［2-（1-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドの合成に対して説明した方法により、N-［2-（5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドを調製する。このN-［2-（5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドを、ジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下に−78℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、中間体のN-［2-（1-トリフルオロメタンスルホニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドを調製する。最後に還流トルエン中で無水酢酸によるアシル化を24時間行うと、N-［2-（1-トリフルオロメタンスルホニル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］ジアセタミドを得ることができる。
1H NMR: CDCl3: 2.01（m, 2H）; 2.41（s, 6H）; 3.42（m, 1H）; 3.66（m, 1H）; 3.79（s, 3H）; 3.86（m, 1H）; 3.95（m, 1H）; 4.36（t, 1H）; 6.79（m, 2H）; 7.33（d, 1H）.
実施例20：
N-［2-（6-（1-アセチル-3-（N,N-ジアセチル-2-アミノエチル）-5-メトキシインドリン-2-イル）-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミド（20）
この生成物は、Laronze et al（Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, vol.133, p.39-50）に記載の方法に従って反応させた後、N-［2-（5-メトキシインドール-3-イル）エチル］ジアセタミドに対して説明した方法に従ってアセチル化することにより調製される。
1H NMR: CDCl3: 2.03（s, 3H）; 2.37（s, 12H）; 2.45（m, 2H）; 2.96（t, 2H）; 3.0（m, 1H）; 3.73（s, 3H）; 3.78（m, 4H）; 4.00（s, 3H）; 5.59（s, 1H）; 664（s, 1H）; 6.70（dd, 1H）; 6.88（s, 1H）; 6.93（d, 1H）; 7.19（s, 1H）; 8.25（d, 1H）; 8.37（broad s, 1H）;
MS（m/z）: 590（M+・）, 345, 215, 173（100）.
実施例21（参考例）：
N-［2-（2-アセチル-7-メトキシナフト-1-イル）エチル］アセタミド（21）
Jacquesy et al（PCT/FR95/01179）に記載の方法に従って調製した6-メトキシ-1-メチレン-2-アセチル-2-アザ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレンの酸加水分解により、N-［2-（2-アセチル-7-メトキシナフト-1-イル）エチル］アセタミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.91（s, 3H）; 2.68（s, 3H）; 3.35（t, 2H）; 3.66（q, 2H）; 4.03（s, 3H）; 6.86（broad s, 1H）; 7.23（dd, 1H）; 7.48（d, 1H）; 7.7（m, 3H）;
実施例22（参考例）：
N-［2-（1-カルボエトキシ-2-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミド（22）
丸底フラスコ（25ml）内でN-［2-（1-カルボエトキシ-2-アセチル-5-メトキシインドール-3-イル）エチル］アセタミド生成物（100mg）をエタノール（10ml）に溶解させ、Pd（OH）2100mgを添加し、得られた混合物を常圧水素下で12時間攪拌する。濾過後に、N-［2-（1-カルボエトキシ-2-アセチル-5-メトキシインドリン-3-イル）エチル］アセタミドが得られる。
1H NMR: CDCl3: 1.27（broad s, 3H）; 1.50（m, 1H）; 1.92（m, 7H）; 3.45（m, 2H）; 3.78（s, 3H）; 4.30（broad s, 2H）; 4.83（d, 1H）; 6（broad s, NH）; 6.77（m, 2H）; 7.79（broad s, 1H）.
0004061658.tif 000014
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生物学的活性
上で調製した本発明に係る誘導体の催眠および鎮静効果（結果は下の表Ｉに示す）を、チェアーラベル（chair label）JA657系の10〜15日齢のヒヨコ（chick）において、ジアゼパムおよびメラトニンという２種類の参照物質の同じ効果と比較した。試験動物は、暗12時間（8:00 p.m.〜8.00 a.m.）および明（照明）12時間（8:00 a.m.〜8.00 p.m.）からなる交互照明のプログラムを受けさせる。室温は、ヒヨコ飼育の第１週中は25℃とし、第２週からは22℃とする。日中は、飼育器の床から30cmの高さに置いた100Ｗのランプにより照明する。試験中のヒヨコの生体重は95〜155ｇの範囲であった。試験は2:00 p.m.に開始して行う。ヒヨコを同じ30cm×50cm×30cmの飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育する。試験物質を、水／エタノール（エタノール／蒸留水の50／50 V/Vの混合液）中の溶液として、生体重100ｇ当たり水／エタノール溶液0.2mlの割合で、大胸筋に筋肉内（IM）投与する。試験物質（本発明の新規化合物および参照物質）の投与量は、等モル量（生体重100ｇ当たり２μmol）とする。プラシーボ（偽薬）は、生体重100ｇ当たり0.2mlのエタノール／蒸留水混合液（aa）に対応する。エタノールを溶媒として使用するので、その効果を生理食塩水（0.9 p.100の濃度のNaCl溶液）または蒸留水の効果と事前に比較した。
試験物質の水／エタノール溶液は、試験物質２μmolに純エタノール１mlを加えて超音波で攪拌してから注射液調製用蒸留水１mlを加えて２mlに調整することにより得た原液を、使用時に正確に秤量し、段階希釈することにより調製した。生体重100ｇ当たり、エタノール／蒸留水混合液0.2ml中に溶解させた試験物質２μmolの筋肉内投与後に得られた結果を表Ｉに示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体重に従って、生体重100ｇ当たり0.2mlの割合になるように調整する。
観察したパラメータは、２時間（これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の理論的な目覚め−睡眠サイクルに相当する）にわたる、ヒヨコの運動の活発さと意識の状態である。これらの状況をビデオカメラに120分間記録する。
覚醒段階を次の５段階で規定した：
−段階１：活発な覚醒状態；
−段階２：動物は横になっているが、頭部は緊張状態に保たれ、眼を開いている；
−段階３：動物が眠そうで軽い眠りの状態：眼は時々開きつつ閉じていて、姿勢が動かず、刺激でも変化しない；
−段階４：横になった深い眠りの状態：頸部が弛緩し、頭部を羽の下または後方に投げ出した特徴的な姿勢；
−段階５：持続した睡眠：眼を閉じ、動かず、頭部が下がる（カタトニー<catatonic>）。
これらの５段階は、この種の動物の脳波の検査において規定された覚醒と睡眠の段階にほぼ対応する。この対応関係は次の通りである：
・横になった深い眠り：段階４＝”遅い波の睡眠（slow wave sleep）”（SWS）
・持続した睡眠＝”睡眠様状態Ｉ（sleep-like state I）”（SLSI）
眠そうな段階３は、例えば、頭部が動いているパラ（逆説）睡眠期に相当するかもしれない。
ヒヨコは、訓練を積んだ観察者によって、動物が起きた後、少なくとも１時間の連続ビデオ監視を続けながら観察される。
ヒヨコの行動の観察を確認するため、一定間隔で次の２種類の刺激を使用した：
−飼育器のガラスを、ヒヨコのくちばしに匹敵するようなプラスチック製の物体で軽くたたいて発生させた音。これは温和な刺激に相当する。これを観察の時期ごとに（即ち、５分ごとに）行う。
−通常の餌を入れた金属製給餌器を差入れ、飼育器内に２分間入れておく。これは視覚、聴覚および嗅覚に働きかける強力な刺激である。これを15分ごと、即ち、各試験において少なくとも６回行う。
覚醒状態は、餌または飲料水を探し、かつ摂取する意識的で勤勉な行動が出現した状態であると規定する。
睡眠時間（ＳＴ）は、軽い眠り（段階３）、深い眠り（段階４）および持続した睡眠（段階５）の各期の持続時間の合計時間であると規定する。鎮静時間は、120分の観察時間中の活発な覚醒期以外の各時間の合計に対応する。
眠りに落ちる（falling-asleep）時間（ＦＡＴ）は、活発な覚醒状態（段階１）から非覚醒状態（段階３、４および５）に移行するまでに要した時間に等しい時間（１分以内に）である。
出生から６日目までは常時照明のプログラムで飼育し、その後は試験日まで明12時間（8:00 a.m.〜8.00 p.m）および暗12時間（8:00 p.m.〜8.00 a.m.）の交互照明のプログラムで飼育した10〜15日齢のヒヨコの昼間の活動に対する試験物質の睡眠および鎮静効果を次の表Ｉに示す。
各系列の試験は2:00 p.m.に開始する。各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなる複数のバッチについていくつかの系列の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコの１または２以上のバッチにの平均値である。
下記の値を測定した。
−ＦＡＴ：活発な覚醒状態から非覚醒状態に移行するまでに要した時間に等しい、眠りに落ちるまでの時間；
−ＳＴ：眠りに落ちた時点から目覚めた時点までの睡眠の持続時間に等しい睡眠時間；
−鎮静時間：120分の観察時間中の活発な覚醒の各種時間の合計。
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上記試験で得られた結果は、本発明に係る誘導体の睡眠効果が、参照物質（メラトニン）より優れており、ジアゼパムと同等であることを示している。
従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン作用の不調に関連する疾病の治療に特に有利である。
かくして、本発明は、上記一般式Ｉで示される誘導体を、治療用途、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、ガンの治療、さらには避妊薬や鎮痛薬として使用することにも関する。
本発明に係るメラトニン類似物はまた、前立腺の良性過形成、皮膚ガン、さらには乾癬、アクネのような皮膚病、真菌症および緑内障の治療、ならびに免疫耐性の増大に対しても有用である。
これらはまた、閉経期の徴候（更年期障害）、月経前症候群、老化作用および乳児突然死症候群を予防するのにも有用である。
これらはまた、獣医学用途において反芻動物の出生を制御するのにも有用である。
かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体と少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤とを含有する、オブラート・カプセル剤、錠剤、ゼラチン・カプセル剤、飲用溶液剤、注射用溶液剤、有効成分の経皮投与用の遅効性形態および持効性ドレシングを含む、点鼻スプレー剤、局所組成物（クリーム剤、エマルジョン剤など）といった形態で、特に経口、非経口、または直腸経路を経て、一般式Ｉで示される誘導体を投与するのに適した薬剤組成物にも関する。
本発明に係る薬剤組成物は、有利には単一の「供給単位」内で有効成分を供給するような用量単位とする。
経口投与用の有効単位用量は0.1μgないし500mgである。
静脈内投与用の有効単位用量は0.1μgないし100mgである。
本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、特に老化および脱毛に対して皮膚を保護するための化粧品にも有用である。
かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体を含有する化粧用組成物にも関する。
本発明に係る化粧用組成物は、特に塗剤、クリーム、乳液、軟膏、ローション等の形態の、局所に適用するのに適したように製品化される。