(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)：
【化１】
0004098244.tif 000070
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
上記式中、テンプレート：
【化２】
0004098244.tif 000071
は、DPro-LProからなる基であり、
Zは、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは7または11の整数であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして
nが7である場合、位置1から7までのアミノ酸残基は、P1がThr、P2がLys、P3がSer、P4がIle、P5がPro、P6がPro、P7がIleであるか、または、P1がThr、P2がLys、P3がAla、P4がIle、P5がPro、P6がPro、P7がIleであるか、または、P1がThr、P2がLys、P3がSer、P4がIle、P5がPro、P6がAla、P7がIleであるか、または、P1がThr、P2がLys、P3がSer、P4がIle、P5がPro、P6がPro、P7がAlaであり、あるいは、
nが11である場合、位置1から11までのアミノ酸残基は、P1がArg、P2がCys、P3がThr、P4がLys、P5がSer、P6がIle、P7がPro、P8がPro、P9がIle、P10がCys、P11がPheであり、ここで2個の該Cys残基はジスルフィド結合を形成している、
ことを特徴とする上記化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物またはその塩および医薬上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
セリンプロテアーゼ酵素阻害用の医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または塩の製造方法であって、該方法が、以下のステップ：
(a) 適切に官能化された固相担体と、所望の最終生成物において位置n/2+1/2またはn/2-1/2にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において１残基ぶんだけN-末端アミノ酸残基に近い位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(e) 必要に応じてN-末端アミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を反復するステップ、
(f) こうして得られた生成物を、一般式(II)：
【化３】
0004098244.tif 000072
［式中、テンプレート：
【化４】
0004098244.tif 000073
は請求項1に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物にカップリングさせるステップ、あるいは、
(fa) ステップ(d)または(e)で得られた生成物と、DProアミノ酸が適切にN-保護された誘導体とをカップリングさせるステップ、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、および
(fc) こうして得られた生成物と、LProアミノ酸が適切にN-保護された誘導体とをカップリングさせるステップ、
(g) ステップ(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nにあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nから１残基ぶんだけ離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(l) 必要に応じて全てのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(j)および(k)を反復するステップ、
(m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換するステップ、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から分離するステップ、
(p) 固相担体から開裂した生成物を環化するステップ、
(q) 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個の架橋結合を形成させるステップ、
(r) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去するステップ、ならびに
(s) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換するステップ、
を包含する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テンプレートに結合した7〜11個のα-アミノ酸残基鎖を含む、テンプレート結合β-ヘアピンペプチド擬似体を提供する。前記アミノ酸残基は、下記に定義したとおり、鎖中の残基の位置に応じて、GlyまたはProであるか、あるいはある種のタイプである。これらのテンプレート結合β-ヘアピンペプチド擬似体は、プロテアーゼ酵素の阻害剤として有用である。これらの擬似体は、トリプシン、ヒトカテプシンＧ、およびトロンビンなどの種々のセリンプロテアーゼの阻害剤として特に有用である。さらに、本発明は、所望の場合、これらの化合物をライブラリーフォーマットで調製することができる効率的な方法を提供する。本ライブラリー手法は、特定のセリンプロテアーゼ阻害剤を同定するための有効な新規のツールを提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼ阻害剤は、癌(R. P. Beckett, A. Davidson, A. H. Drummond, M. Whittaker, Drug Disc. Today 1996, 1, 16-26;L. L. Johnson, R. Dyer, D. J. Hupe, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 466-71;D. Leung, G. Abbenante, and D. P. Fairlie, J. Med. Chem. 2000, 43, 305-341)、寄生虫感染症、真菌感染症およびウイルス感染症[例えば、住血吸虫症  (M. M. Becker, S. A. Harrop, J. P. Dalton, B. H. Kalinna, D. P. McManus, D. P. Brindley, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24496-501);マラリア(A. M. Silva, A. Y. Lee, S. V. Gulnik, P. Maier, J. Collins, T. N. Bhat, P. J. Collins, R. E. Cachau, K. E. Luker, I. Y. Gluzman, S. E. Francis, A. Oksman, D. E. Goldberg, J. W. Erikson, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 1996, 93, 10034-9)、カンジダ・アルビカンス(C. albicans)(C. Abad-Zapetero, R. Goldman, S. W. Muchmore, C. Hutchins, K. Stewart, J. Navaza, C. D. Payne, T. L. Ray, Protein Sci. 1996, 5, 640-52)、HIV(A. Wlodawer, J. W. Erickson, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 543-85; P. L. Darke, J. R. Huff, Adv. Pharmacol. 1994, 5, 399-454)、肝炎 (J. L. Kim, K. A. Morgenstern, , C. Lin, T. Fox, M. 
D. Dwyer, J. A. Landro, S. P. Chambers , W. Markland, C. A. Lepre, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, C. M. Rice, M. A. Murcko, P. R. Caron, J. A. Thomson, Cell, 1996, 87, 343-55; R. A. Love, H. E. Parge, J. A. Wickersham, Z. Hostomsky, N. Habuka, E. W. Moomaw, T. Adachi, Z. Hostomska, Cell, 1996, 87, 331-342)、ヘルペス(W. Gibson, M. R. Hall, Drug. Des. Discov. 1997, 15, 39-47)]、および炎症性疾患、免疫疾患、呼吸器疾患(P. R. Bernstein, P. D. Edwards, J. C. Williams, Prog. Med. Chem. 1994, 31, 59-120; T. E. Hugli, Trends Biotechnol. 1996, 14, 409-12)、心臓血管疾患 (M. T. Stubbs, W. A. Bode, Thromb. Res. 1993, 69, 1-58)、およびアルツハイマー病をはじめとする神経組織変性障害(R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Kahn, S. Kahn, E. A. Mendiaz, Science, 1999, 286, 735-41)などの疾患の治療における治療用途に有用であることが明らかにされている。
【０００３】
大部分のプロテアーゼは、伸びきった(extended)構造またはβ鎖構造中でそれらの基質と結合するので、したがって、好ましい阻害剤は、かかる構造を模倣し得るものである必要がある。このため、β−ヘアピン型ペプチド擬似体は、伸びきった構造のペプチド配列をロックするのに好適である。
【０００４】
プロテアーゼのうち、セリンプロテアーゼは治療上の標的として重要である。セリンプロテアーゼは、それらの基質特異性により、特に、トリプシン様(P1では正荷電残基Lys/Argが好ましい)、エラスターゼ様(P1では小型疎水性残基Ala/Valが好ましい)、または、キモトリプシン様(P1では大型疎水性残基Phe/Tyr/Leuが好ましい)のいずれかのような、P1で確認されている残基のタイプにより分類される。PDBデータベース(PDB: www.rcsb.org/pdb)上でプロテアーゼ阻害剤X線結晶データが利用可能なセリンプロテアーゼには、トリプシン、α-キモトリプシン、γ-キモトリプシン、ヒト好中球エラスターゼ、トロンビン、サブチリシン、ヒトサイトメガロウイルス、プロテイナーゼA、アクロモバクター、ヒトカテプシンG、グルタミン酸特異的プロテアーゼ、カルボペプチダーゼD、血液凝固因子VIIa、ブタ因子1XA、メセンテリコペプチダーゼ(mesentericopeptidase)、HCVプロテアーゼ、およびサーミターゼ(thermitase)が含まれる。治療上、関心のもたれている他のセリンプロテアーゼとしては、トリプターゼ、補体コンバターゼ、C型肝炎NS3プロテアーゼが挙げられる。トロンビンの阻害剤(例えば、J. L. Metha, L. Y. Chen, W. W. Nichols, C. Mattsson, D. Gustaffson, T. G. P. Saldeen, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 345-51; C. Lila, P. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. DeNanteuil, Synth. Comm. 1998, 28, 4419-29)、および因子Xa(例えばJ. P. Vacca, Annu. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 81-90)は抗血栓剤として臨床評価されており、エラスターゼの阻害剤(J. R. Williams, R. C. Falcone, C. Knee, R. L. Stein, A. M. Strimpler, B. Reaves, R. E. Giles, R. D. Krell, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 875-83)は肺気腫および他の肺疾患に対する臨床試験で評価されており、一方、トリプターゼ阻害剤は、現在、喘息に対するフェーズII臨床試験で評価されている (C. Seife, Science 1997, 277, 1602-3)。最後に、カテプシンGおよびエラスターゼは、詳しくは、サイトカインおよびそれらの受容体の活性の調節に関与している。特に炎症部位では、高濃度のカテプシンG、エラスターゼおよびプロテイナーゼ3が、上昇する炎症性サイトカインの濃度に相関して瞬時に湿潤多核白血球から放出される。このことは、これらのプロテアーゼがサイトカインの生物活性および有効性のコントロールに関与していることを強く示唆している(U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90)。したがって、トロンビンおよびカテプシンGの阻害剤は、新規な医薬品候補として有用な対象物である。
【０００５】
多数の天然タンパク質のセリンプロテアーゼ阻害剤のうち、一つはヒマワリ種子由来の14個のアミノ酸からなる環状ペプチドであり、ヒマワリトリプシン阻害剤(SFTI-1)とも呼ばれている(S. Luckett, R. Santiago Garcia, J. J. Barker, A. V. Konarev, P. R. Shewry, A. R. Clarke, R. L. Brady, J. Mol. Biol. 1999, 290, 525-533; Y. -Q. Long, S. -L. Lee, C. -Y. Lin, I. J. Enyedy, S. Wang, P. Li, R. B. Dickson, P. P. Roller, Biorg. & Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2515-2519)。前記ペプチドは、セリンプロテアーゼ阻害剤のBowman-Birkファミリーのトリプシン反応性ループとの配列類似性および構造類似性を示す。この阻害剤がウシβ-トリプシンの活性部位に結合すると、阻害剤はβ-ヘアピン構造をとる。SFTI-1は、β-トリプシン(Ki＜0.1nM)、カテプシンG、エラスターゼ(Ki〜105μM)、キモトリプシン(Ki〜7.4μM)、およびトロンビン(Ki〜136mM)を阻害する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明者らは、本明細書において、ヘアピン誘導テンプレート上に天然ペプチド由来のβ-ヘアピンループを移すことを含む、阻害剤設計の手法を説明する。確定されたβ-ヘアピンペプチド擬似体の3D構造に基づいて、化合物のライブラリーを設計し、最終的に、複数のクラスのプロテアーゼに対して異なる特異性プロファイルを示す新規の阻害剤を得ることができる。
【０００７】
テンプレートに結合したヘアピン擬似ペプチドは、文献(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)に記載されているが、かかる分子は、これまで、プロテアーゼを阻害し、拡張型ペプチド構造の擬似体を構成するペプチドの開発については評価されていなかった。しかしながら、組み合わせ合成方法および平行合成方法を用いてβ−ヘアピンペプチド擬似体を生成する技術は現在確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。このため、この技術により、短時間にプロテアーゼ阻害剤のライブラリーを合成し、一定のセリンプロテアーゼについての特異性を検出するキーとなる残基を調査することができる。
【０００８】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、一般式：
【化１】
0004098244.tif 000002
【０００９】
［式中、
【化２】
0004098244.tif 000003
【００１０】
は、次の式：
【化３．１】
0004098244.tif 000004
【化３．２】
0004098244.tif 000005
のうちの１つで表される基であり；
【化４】
0004098244.tif 000006
【００１１】
は、Bが式-NR20CH(R71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの１つのエナンチオマーであり；
【化５】
0004098244.tif 000007
【００１２】
は、次の式：
【化６．１】
0004098244.tif 000008
【化６．２】
0004098244.tif 000009
【化６．３】
0004098244.tif 000010
【化６．４】
0004098244.tif 000011
【化６．５】
0004098244.tif 000012
（式中、
R1は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCNR33R78; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R78; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCNR33R78; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R78; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCNR33R78; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R78; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCNR33R78; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R78; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり；
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり；
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62; または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり；
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり；
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；または
R18とR19とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR34(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり; または
R25とR26とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; または-(CH2)rNR34(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり；
R32は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63;-(CH2)m(CHR61)sOCNR33R78; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R78; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール, またはアリール-低級アルキルであり;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R39は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル; または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル; または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62; または-(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり; 
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり; 
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57; または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり; 
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル; またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキルであり; または
R58とR59 とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR34(CH2)2-;を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59; または-(CH2)oPO(COR60)2であり; 
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; または -PO(OR60)2であり;
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; (CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57; または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; または-CONR58R59であり;
mは2〜4であり; oは0〜4であり; pは1〜4であり; qは0〜2であり; rは1または2であり; sは0または1である）
のうちの１つで表される基であり；
Zは、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは7〜11の整数であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGlyもしくはProであるか、または式-A-CO-もしくは以下の：
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-からなるタイプのうちのいずれか1種であり；
R71は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)pNR78R79 ; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62; または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり; 
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85; または -(CH2)p(CHR61)sSR85であり; 
R73は、-(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; または -(CH2)rNR20(CH2)oR77であり; 
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;- (CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C-(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62; または-(CH2)oCOR64であり; 
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか、または以下の式：
【化７．１】
0004098244.tif 000013
【化７．２】
0004098244.tif 000014
【化７．３】
0004098244.tif 000015
のうちの１つで表されるヘテロアリール基であり；
R78は、H; 低級アルキル; アリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R79は、H; 低級アルキル; アリール; または アリール-低級アルキルであり; または
R78とR79とは互いに結合して-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-; または-(CH2)2NR33(CH2)2-を形成していてもよく;
R80は、H; または 低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル; または アリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R83は、H; 低級アルキル; アリール; または-NR78R79であり; 
R84は、-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; -(CH2)pCOOR80、または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R85は、低級アルキル; または低級アルケニルであり;
ただしここでn個のα-アミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、
nが7である場合は、位置1〜7のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプFの、もしくはタイプDのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、タイプC、タイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3:タイプFの、もしくはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基がGlyまたはProであり;
P4:タイプCの、タイプDの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基がGlyまたはProであり;
P5:タイプFのアミノ酸残基であるか、または式-A-CO-で表されるか、または残基がGlyまたはProであり;
P6:タイプCの、もしくはタイプEのアミノ酸残基であるか、または式-A-CO-で表されるか、または残基がProであり;
P7:タイプCの、タイプFの、もしくはタイプDのアミノ酸残基であり;
nが11である場合は、位置1〜11のアミノ酸残基は:
P1:タイプEの、タイプFの、もしくはタイプCのアミノ酸残基であり;
P2:タイプCの、タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、タイプCの、タイプDの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基がGlyもしくはProであり;
P5:タイプFの、もしくはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基がGlyもしくはProであり;
P6:タイプCの、タイプDの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基がGlyもしくはProであり;
P7:タイプFのアミノ酸残基であるか、または式-A-CO-で表されるか、または残基がGlyまたはProであり;
P8:タイプCの、もしくはタイプEのアミノ酸残基であるか、または式-A-CO-で表されるか、または残基がGlyまたはProであり;
P9:タイプCの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10:タイプFの、もしくはタイプCのアミノ酸残基であり;
P11:タイプDの、タイプEの、タイプFの、もしくはタイプCのアミノ酸残基であり;または、
P2とP10とが互いに結合してタイプHの基を形成していてもよい。]
で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
本発明によれば、これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、
以下のステップ：
(a) 適切に官能化された固相担体と、所望の最終生成物において位置n/2+1/2またはn/2-1/2にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において１残基分だけN-末端アミノ酸残基に近い位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(e) 必要に応じてN-末端アミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を反復するステップ、
(f) こうして得られた生成物を、一般式：
【化８】
0004098244.tif 000016
【００１４】
［式中、
【化９】
0004098244.tif 000017
【００１５】
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物にカップリングさせるステップ、あるいは、
【化１０】
0004098244.tif 000018
【００１６】
が基(a1)または(a2)である場合には、
(fa) ステップ(d)または(e)で得られた生成物と、一般式：
HOOC-B-H  (III)    または    HOOC-A-H  (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVおよびIIIで表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(g) ステップ(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nにあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nから１残基ぶんだけ離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(l) 必要に応じて全てのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(j)および(k)を反復するステップ、
(m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換するステップ、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から分離するステップ、
(p) 固相担体から開裂した生成物を環化するステップ、
(q) 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個の架橋結合（ストランド間結合）を形成させるステップ、
(r) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去するステップ、ならびに
(r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するかまたは他の薬学的に許容可能な塩に変換するステップ、
を包含する方法により調製することができる。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて使用され、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。同様に、「アルケニル」という用語は、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の、または鎖長に応じて最高４個のオレフィン二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。「低級」という用語は、最高６個の炭素原子を有する基または化合物を表す。したがって、例えば、「低級アルキル」という用語は、最高６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、そのような基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。「アリール」という用語は、１個または２個の６員環（例えば、フェニルまたはナフチル）を含む芳香族炭素環式炭化水素基であって、該炭化水素基が最高３個の置換基（例えば、Br、Cl、F、CF3、NO2、低級アルキルまたは低級アルケニル）で置換されていてもよい、前記炭化水素基を表す。「ヘテロアリール」という用語は、１または２個の５員環および／または６員環を含む芳香族複素環基であって、該複素環基の少なくとも１個がO、S および N からなる群から選択される最高３個のヘテロ原子を含み、また該環は置換されていてもよい、前記複素環基を表す。かかる置換されていてもよいヘテロアリール基の代表的な例としては、R77の定義に関連して本明細書中で前述したものが挙げられる。
【００１８】
構造要素-A-CO-は、構造要素-B-CO-と一緒にテンプレート(a1)および(a2)を形成するアミノ酸ビルディングブロックを表す。テンプレート(a)〜(p)は、２つの基の間の距離が4.0〜5.5Aを取り得るように空間内で位置しているN末端とC末端とを有するビルディングブロックを構成する。ペプチド鎖は、対応するN末端およびC末端を介してテンプレート(a)〜(p)のN末端およびC末端と結合することにより、テンプレートとペプチド鎖は式Iに示されるような環構造を形成する。このように、テンプレートのN末端とC末端との間の距離が4.0〜5.5Aである場合、テンプレートは、ペプチド鎖Zにおけるβ-ヘアピン構造の形成に必要な水素結合ネットワーク(H-bond network)を生じさせる。このようにして、テンプレートとペプチド鎖はβ-ヘアピン擬似体を形成する。β-ヘアピン構造は、本発明のβ-ヘアピン擬似体のプロテアーゼ阻害活性との関連性が非常に高い。テンプレート(a)〜(p)のβ-ヘアピンを安定化させる構造特性は、線状保護ペプチド前駆体の中央部近くにテンプレートが組み込まれると環化収率が有意に増大するので、プロテアーゼ阻害活性だけでなく、上記に規定した合成方法においても重要な役割を担っている。
【００１９】
ビルディングブロックA1〜A69は、N末端が環の一部を形成している二級アミンであるアミノ酸の種類に属する。遺伝子がコードされているアミノ酸の中では、プロリンだけがこの種類に該当する。ビルディングブロックA1〜A69の立体配置は(D)であり、それらは、(L)配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合する。好ましいテンプレート(a1)の組合せは、-DA1-CO-LB-CO- 〜 DA69-CO-LB-CO-である。このようにして、例えば、DPro-LProはテンプレート(a1)のプロトタイプを構成する。あまり好ましくはないが、テンプレート(a2)が-LA1-CO-DB-CO- 〜 LA69-CO-DB-CO-である組合せも可能である。このようにして、例えば、LPro-DProはテンプレート(a2)のあまり好ましくはないプロトタイプを構成する。
【００２０】
Aが(D)-配置であるビルディングブロック-A1-CO-〜-A69-CO-は、N-末端に対してα位に基R1を有することが理解されるであろう。R1の好ましい意味はHまたは低級アルキルであり、R1の最も好ましい意味はHまたはメチルである。(D)-配置で示されるA1〜A69が、R1がHまたはメチルである場合には、(R)-配置に相当することは、当業者であれば理解されるであろう。Cahn、Ingold と Prelogの法則にしたがうR1のその他の意味の優先順位に応じて、この配置は(S)配置として表されなければならない場合もある。
【００２１】
R1のほかに、ビルディングブロック-A1-CO- 〜 -A69-CO-は、R2〜R17によって示されるさらなる置換基を有することができる。このさらなる置換基は、Hであることができ、また、H以外の場合には、小〜中程度の大きさの脂肪族基もしくは芳香族基であることが好ましい。R2〜R17に対する好ましい意味の例は下記のとおりである。
【００２２】
R2が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56がH; 低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである);-(CH2)mOCONR33R78 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; 低級アルキルである);-(CH2)mNR20CONR33R78 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; または低級アルキルである);-(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); (CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; および R59がH; または低級アルキルである; -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００２３】
R3が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56がH: または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64 が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59 がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり；
【００２４】
R4が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56がH: または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; および R59がH; または低級アルキルである);-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり；
【００２５】
R5が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; 低級アルキル; または低級アルケニルである); (CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R78 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; 低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R78 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 （式中：R20がH; または低級アルキルであり; R64がアルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキルである）; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり；
【００２６】
R6が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり；
【００２７】
R7が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56がH; 低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64（式中：R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである）; -(CH2)rCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００２８】
R8が、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R78 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; または低級アルキルある); -(CH2)oNR20CONR33R78 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; または低級アルキルある); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００２９】
R9が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００３０】
R10が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; 低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34が低級アルキルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００３１】
R11が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R78 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R78 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78がH; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; および R59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００３２】
R12が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 （式中：R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである）; -(CH2)rCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり；
【００３３】
R13が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55 が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64 （式中：R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである）; -(CH2)rCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００３４】
R14が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 （式中：R20がH; 低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである）; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００３５】
R15が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); 特に好ましいのはNR20CO低級アルキル（R20はH; または低級アルキルである）であり; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル、または低級アルケニルであり; かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００３６】
R16が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり; かつ
【００３７】
R17が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56がH; 低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33が低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62が低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)である。
【００３８】
ビルディングブロックA1〜A69のうち、次のものが好ましい: R2がHであるA5、A8、A22、A25、R2がHであるA38、A42、A47、およびA50。最も好ましいのは、A8'およびA8''のビルディングブロックである:
【化１１】
0004098244.tif 000019
【００３９】
[式中、R20はHまたは低級アルキルであり、かつR64はアルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキルであり; かつR75は低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり; 特に、式中、R75がアリル(A8'-1)であり、かつR64がn-ヘキシル(A8''-1)であるものである。］
【００４０】
ビルディングブロックA70は、開鎖α-置換α-アミノ酸種に属し、ビルディングブロックA71およびA72は、対応するβ-アミノ酸類似体種に属し、ならびにビルディングブロックA73〜A104は、A70の環状類似体種に属する。かかるアミノ酸誘導体は、小ペプチドを明確な逆ターン構造もしくはU型構造に拘束することが示されている(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。かかるビルディングブロックまたはテンプレートは、ペプチドループのβ-ヘアピン構造の安定化に理想的に適している(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
【００４１】
L-配置のビルディングブロック-B-CO-と結合したビルディングブロック-A70-CO- 〜 A104-CO- の両エナンチオマーがβ-ヘアピン構造を効率的に安定化し、該ヘアピン構造を効率的に誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
【００４２】
したがって、本発明の目的のために、テンプレート(a1)は、-A70-CO- 〜 A104-CO-から構成されることも可能であり、この場合、ビルディングブロックA70〜A104は、(L)-配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合して、(D)-配置もしくは(L)-配置のいずれかである。
【００４３】
A70〜A104におけるR20の好ましい意味は、Hまたは低級アルキルであり、最も好ましいのはメチルである。ビルディングブロックA70〜A104におけるR18、R19およびR21〜R29の好ましい意味は以下の通りである。
【００４４】
R18が、低級アルキルであり;
【００４５】
R19が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pSR56 (式中、R56がH;または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20がH;または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル;または低級アルケニルであり;かつR59がH;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００４６】
R21が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル、または低級アルケニルであり;かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００４７】
R22が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20がH;または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル、または低級アルケニルであり;かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００４８】
R23が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); 特に好ましくはNR20CO低級アルキル(R20は、H; または低級アルキルである)である; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル、または低級アルケニルであり;かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００４９】
R24が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); 特に好ましくはNR20CO低級アルキル(R20は、H; または低級アルキルである)である; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル、または低級アルケニルであり;かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００５０】
R25が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル;または低級アルケニルであり;かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００５１】
R26がH; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル;または低級アルケニルであり;かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であるか; あるいは、R25とR26とが互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR34(CH2)2-を形成していてもよく;
【００５２】
R27が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20がH;または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル,または低級アルケニルであり;かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
【００５３】
R28が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル,または低級アルケニルであり;かつR59がH; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり; かつ、
【００５４】
R29が低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56がH; または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34がH; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20がH; または低級アルキルであり; R64が低級アルキル;または低級アルケニルである); 特に好ましくはNR20CO低級アルキル(R20は、H; または低級アルキルである)である; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58が低級アルキル、または低級アルケニルであり;かつR59がH; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60が低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62が低級アルキル;または低級アルケニルである);あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8がH; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)である。
【００５５】
テンプレート(b)〜(p)（例えば、(b1)および(c1)等）について、好ましい種々の記号の意味は以下の通りである。
【００５６】
R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルまたは低級アルケニルである)； -(CH2)oSR56 (式中、R56は、H; または低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルまたは低級アルケニルあり、かつ R59は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００５７】
R20は、H; または低級アルキルであり;
【００５８】
R30は、H、メチルであり;
【００５９】
R31は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); (-CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; かつ R59は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり; 最も好ましいのは-CH2CONR58R59 (R58は、H; または低級アルキルであり; R59は、低級アルキル; または低級アルケニルである)であり;
【００６０】
R32は、H、メチルであり;
【００６１】
R33は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); (CH2)mSR56 (式中、R56: H;または低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR34R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); (CH2)mOCONR33R78(式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78は、H; または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R78 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R78は、H; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルである)であり;
【００６２】
R34は、H; または低級アルキルであり;
【００６３】
R35は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり、かつ R59は、H; 低級アルキルである)であり;
【００６４】
R36は、低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
【００６５】
R37は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル；または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; かつ R59は、H、低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル; または低級アルケニルである)、あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００６６】
R38は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキル; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００６７】
R39は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; 低級アルキルである)であり;
【００６８】
R40は、低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
【００６９】
R41は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルある); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７０】
R42は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; 低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７１】
R43は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル; または低級アルケニルである); あるいは-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７２】
R44は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pSR56 (式中、R56は、H; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルまたは低級アルケニルである); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり、かつ R59は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７３】
R45は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)sOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)sSR56 (式中、R56は、H; または低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり;、かつ R59は、H; または低級アルキルである); あるいは-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3 ;低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７４】
R46は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)sOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)sSR56 (式中、R56は、H; 低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつ R59は、H; 低級アルキルである); あるいは-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７５】
R47は、H; またはOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである)であり;
【００７６】
R48は、H; または低級アルキルであり;
【００７７】
R49は、H; 低級アルキル; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57 は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニル; かつR59は、H; または低級アルキルである); あるいは(CH2)sC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００７８】
R50は、H; またはメチルであり;
【００７９】
R51は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルである); あるいは-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００８０】
R52は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルである); あるいは-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００８１】
R53は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; R34は、H; または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H; または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; または低級アルケニルである); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル; または低級アルケニルであり; かつR59は、H; または低級アルキルである); あるいは-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; または低級アルコキシである)であり;
【００８２】
R54は、低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルである。
【００８３】
ビルディングブロックA70〜A104のうち、以下のもの、すなわち、水素であるR22を有するA74、A75、A76、水素であるR22を有するA77、A78およびA79が好ましい。
【００８４】
テンプレート(a1)および(a2)内のビルディングブロック-B-CO-は、L-アミノ酸残基を意味する。好ましいBの値は、-NR20CH(R71)-、水素であるR2を有するA5、A8、A22、A25、水素であるR2を有するA38、A42、A47およびA50各基のエナンチオマーである。最も好ましいのは、
Ala                      L-アラニン
Arg                      L-アルギニン
Asn                      L-アスパラギン
Cys                      L-システイン
Gln                      L-グルタミン
Gly                      グリシン
His                      L-ヒスチジン
Ile                      L‐イソロイシン
Leu                      L-ロイシン
Lys                      L-リジン
Met                      L-メチオニン
Phe                      L-フェニルアラニン
Pro                      L-プロリン
Ser                      L-セリン
Thr                      L-スレオニン
Trp                      L-トリプトファン
Tyr                      L-チロシン
Val                      L-バリン
Cit                      L-シトルリン
Orn                      L-オルニチン
tBuA                      L-t-ブチルアラニン
Sar                      サルコシン
t-BuG                    L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe                    L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe                    L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe                    L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)          L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)          L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)        L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)        L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                        L-フェニルグリシン
Cha                        L-シクロヘキシルアラニン
C4al                      L-3-シクロブチルアラニン
C5al                      L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                        L-ノルロイシン
2-Nal                      L-2-ナフチルアラニン
1-Nal                      L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe                    L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe                    L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe                    L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe                L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe                    L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe                    L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe                    L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic                        L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi                        L-β-2-チエニルアラニン
Tza                        L-2-チアゾリルアラニン
Mso                        L-メチオニンスルホキシド
AcLys                      L-N-アセチルリシン
Dpr                        L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu                      L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                        (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu                        γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha                        ε-アミノヘキサン酸
Aib                        α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl)                      L-O-ベンジルチロシン
Bip                        L-ビフェニルアラニン
S(Bzl)                      L-O-ベンジルセリン
T(Bzl)                      L-O-ベンジルトレオニン
hCha                        L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys                        L-ホモ-システイン
hSer                        L-ホモ-セリン
hArg                        L-ホモ-アルギニン
hPhe                        L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                          L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip                          L-ピペコリン酸
OctG                        L-オクチルグリシン
MePhe                        L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                        L-N-メチルノルロイシン
MeAla                        L-N-メチルアラニン
MeIle                        L-N-メチルイソロイシン
MeVal                        L-N-メチルバリン
MeLeu                        L-N-メチルロイシン
である。
【００８５】
さらにまた、Bの最も好ましいものには、(L)-配置のタイプA8''：
【化１２】
0004098244.tif 000020
【００８６】
［式中、R20は水素または低級アルキルであり、R64は、アルキル;アルケニル;アリール;アリール-低級アルキル;もしくはヘテロアリール-低級アルキルであり;特に、R64がn-ヘキシル(A8'''-1)であるものである］
の基が挙げられる。
【００８７】
本明細書に記載したβ-ヘアピン擬似体のペプチド鎖Zは、一般に、以下の基、すなわち、
グループC  -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD  -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式芳香族」
グループE  -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン」、および「尿素誘導性」
グループF  -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」および「アニオン」
グループH  -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合性」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
【００８８】
さらにまた、鎖Zのアミノ酸残基は、式-A-CO-（式中、Aは上記の定義のとおりである）であり得る。
【００８９】
グループCは、置換基R72についての一般的な定義に従って、小〜中サイズの疎水性側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非荷電であり、水溶液と混じらないアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は、一般に、第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミン、さらに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基は含まれない。しかしながら、前記側鎖は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびリン酸塩または第三級アミンなどの水素結合受容体基を含んでいてもよい。遺伝学的にコードされる小〜中サイズのアミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
【００９０】
グループDは、置換基R73についての一般的な定義に従って、芳香族側鎖基および複素環式芳香族側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。芳香族アミノ酸残基は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環(芳香族基)を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、芳香族アミノ酸残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミンならびに対応するそれらのプロトン化塩類、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンとチロシンが挙げられる。
【００９１】
複素環式芳香族アミノ酸残基は、置換基R77についての一般的な定義に従って、O、SおよびNなど（ただし、これらに限定されるものではない）の少なくとも1個の異種原子を導入する共役π系を有する少なくとも1個の環を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、それらは、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる複素環式芳香族のアミノ酸としては、トリプトファンとヒスチジンが挙げられる。
【００９２】
グループEには、置換基R74についての一般的な定義に従って、極性カチオン、アシルアミノおよび尿素誘導残基を有する側鎖を含有するアミノ酸が含まれる。極性カチオンとは、生理学的pHでプロトン化される塩基側鎖を意味する。遺伝学的にコードされる極性カチオンアミノ酸としては、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは、尿素誘導アミノ酸残基の一例である。
【００９３】
グループFは、置換基R84についての一般的な定義に従って、極性非荷電性またはアニオン性残基を有する側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性非荷電性またはアニオン性残基は、生理学的pH（カルボン酸が含まれる）で非荷電であるか、あるいはアニオンであるが、水溶液に混じらない親水性側鎖を意味する。かかる側鎖は、一般には、第一級アミドおよび第二級アミド、カルボン酸およびエステル、第一級アミンおよび第二級アミン、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基を含有している。これらの基は、水分子と水素結合網目構造を形成し得る。さらにまた、これらの基は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、カルボン酸およびカルボキシレート、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、あるいは第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる極性非荷電性またはアニオン性アミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニンだけでなく、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【００９４】
グループHは、架橋結合を形成し得るβ鎖領域の反対位置に、好ましくは(L)−アミノ酸の側鎖を含む。最も広く知られている結合は、β-鎖の反対位置に配置されるシステインおよびホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。ジスルフィド結合の形成については、J. P. Tamら, Synthesis 1979, 955-957;Stewartら, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984;Ahmedら,  J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;および、Penningtonら, Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990によって記載されたものをはじめとして、種々の方法が知られている。本発明の範囲において最も都合がよいのは、システインに対してアセトアミドメチル(Acm)-保護基を用い、関連の実施例(手順3)で下記に記載したようにしてジスルフィド結合を調製することができることである。よく実施されている架橋結合は、オルニチンとリジンがそれぞれ、アミド結合形成によって反対のβ-鎖位置に配置されるグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基と結合することからなる。オルニチンおよびリジンの側鎖アミノ基に対する保護基は、アスパラギン酸およびグルタミン酸に対してアリルオキシカルボニル(Alloc)およびアリルエステルであることが好ましい。最後に、架橋結合はまた、反対のβ-鎖に配置させるリジンおよびオルニチンのアミノ基とN,N-カルボニルイミダゾールなどの試薬とを結合させ、環式尿素を形成させることによって達成することができる。
【００９５】
前述したように、架橋結合の位置は下記のとおりである:
n=11の場合:位置P2およびP10が互いに結合する。
【００９６】
かかる架橋結合は、β-ヘアピン構造を安定させ、したがって、β-ヘアピンペプチド擬似体を設計するのに重要な構造上の要素を構成することが知られている。
【００９７】
鎖Zにおいて最も好ましいアミノ酸残基は、天然α-アミノ酸由来のものである。以下に、本発明の目的に好適であるアミノ酸、またはアミノ酸残基のリストを記載する。略語は、一般に採用されている慣例に対応する:
3文字略号                      1文字略号
Ala        L-アラニン          A
Arg        L-アルギニン        R
Asn        L-アスパラギン      N
Asp        L-アスパラギン酸    D
Cys        L-システイン        C
Glu        L-グルタミン酸      E
Gln        L-グルタミン        Q
Gly        グリシン            G
His        L-ヒスチジン        H
Ile        L-イソロイシン      I
Leu        L-ロイシン          L
Lys        L-リジン            K
Met        L-メチオニン        M
Phe        L-フェニルアラニン  F
Pro        L-プロリン          P
DPro        D-プロリン          DP
Ser        L-セリン            S
Thr        L-スレオニン        T
Trp        L-トリプトファン    W
Tyr        L-チロシン          Y
Val        L-バリン            V。
【００９８】
本発明の目的に好適である、他のα-アミノ酸または残基には以下のものが挙げられる:
Cit              L-シトルリン
Orn              L-オルニチン
tBuA              L-t-ブチルアラニン
Sar              サルコシン
Pen              L-ペニシラミン
t-BuG              L-tert.-ブチルグリシン
4AmPhe            L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe            L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe            L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)    L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)    L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)  L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)  L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                L-フェニルグリシン
Cha                L-シクロヘキシルアラニン
C4al                L-3-シクロブチルアラニン
C5al                L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                L-ノルロイシン
2-Nal              L-2-ナフチルアラニン
1-Nal              L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe            L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe            L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe            L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe          L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe              L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe              L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe              L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic                1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi                L-2-チエニルアラニン
Tza                L-2-チアゾリルアラニン
Mso                L-メチオニンスルホキシド
AcLys              N-アセチルリシン
Dpr                2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu                2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu                γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha                ε-アミノヘキサン酸
Aib                α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl)              L-O-ベンジルチロシン
Bip                L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl)              L-Oベンジルセリン
T(Bzl)              L-Oベンジルトレオニン
hCha                L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys                L-ホモ-システイン
hSer                L-ホモ-セリン
hArg                L-ホモ-アルギニン
hPhe                L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1          (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2          (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1          (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2          (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1          (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2          (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1          (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2          (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip                  L-ピペコリン酸
DPip                D-ピペコリン酸
OctG                L-オクチルグリシン
MePhe                L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                L-N-メチルノルロイシン
MeAla                L-N-メチルアラニン
MeIle                L-N-メチルイソロイシン
MeVal                L-N-メチルバリン
MeLeu                L-N-メチルロイシン。
【００９９】
グループCの特に好ましい残基は次のとおりである:
Ala                  L-アラニン
Ile                  L‐イソロイシン
Leu                  L-ロイシン
Met                  L-メチオニン
Val                  L-バリン
tBuA                  L-t-ブチルアラニン
t-BuG                L-tert.-ブチルグリシン
Cha                  L-シクロヘキシルアラニン
C4al                  L-3-シクロブチルアラニン
C5al                  L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                  L-ノルロイシン
hCha                  L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG                  L-オクチルグリシン
MePhe                L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                L-N-メチルノルロイシン
MeAla                L-N-メチルアラニン
MeIle                L-N-メチルイソロイシン
MeVal                L-N-メチルバリン
MeLeu                L-N-メチルロイシン。
【０１００】
グループDの特に好ましい残基は次のとおりである:
His                  L-ヒスチジン
Phe                  L-フェニルアラニン
Trp                  L-トリプトファン
Tyr                  L-チロシン
Phg                  L-フェニルグリシン
2-Nal                L-2-ナフチルアラニン
1-Nal                L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe              L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe              L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe              L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe            L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe                L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe                L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe                L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi                  L-β-2-チエニルアラニン
Tza                  L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl)                L-O-ベンジルチロシン
Bip                    L-ビフェニルアラニン
S(Bzl)                L-O-ベンジルセリン
T(Bzl)                L-O-ベンジルトレオニン
hPhe                  L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                  L-4-ベンゾイルフェニルアラニン。
【０１０１】
グループEの特に好ましい残基は次のとおりである：
Arg                    L-アルギニン
Lys                    L-リジン
Orn                    L-オルニチン
Dpr                    L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu                    L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                    (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2)              L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2)              L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2)              L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg                    L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH)        L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)        L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)      L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)      L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Cit                    L-シトルリン。
【０１０２】
グループFの特に好ましい残基は次のとおりである:
Asp                    L-アスパラギン酸
Asn                    L-アスパラギン
Cys                    L‐システイン
Glu                    L-グルタミン酸
Gln                    L-グルタミン
Ser                    L-セリン
Thr                    L-スレオニン
Cit                    L-シトルリン
Pen                    L-ペニシラミン
AcLys                  L-Nε-アセチルリシン
hCys                    L-ホモ-システイン
hSer                    L-ホモ-セリン。
【０１０３】
一般に、本発明のβ−ヘアピン擬似体内のペプチド鎖Zは、７個または11個のアミノ酸残基(n=7または11)を含む。鎖Z中の各アミノ酸残基の位置P1〜Pnは、絶対的に以下のように定義される：P1は、鎖Z中の1番目のアミノ酸を表し、そのN-末端がテンプレート(b)〜(p)のC-末端、またはテンプレート(a1)の基-B-CO-のC-末端、またはテンプレート(A2)の基-A-CO-のC-末端に結合するものであり； Pnは鎖Z中の最後のアミノ酸を表し、そのC-末端がテンプレート(b)〜(p)のN-末端、またはテンプレート(a1)の基-A-CO-のN-末端、またはテンプレート(A2)の基-B-CO-のN-末端に結合するものである。位置P1〜Pnのそれぞれは、好ましくは、下記のような上記C〜Fタイプの１つまたは２つまたは３つに属するアミノ酸残基またはProを含む。
【０１０４】
nが7の場合、位置１〜７のアミノ酸残基は、好ましくは、
P1:タイプCの、またはタイプFの残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの残基であり;
P3:タイプFの、またはタイプCの残基であり;
P4:タイプCの、またはタイプFの、またはタイプDの残基であり;
P5:タイプFの残基であるか、または残基がProであり;
P6:タイプCの、もしくはタイプEの残基であるか、または残基がProであり;
P7:タイプCの、またはタイプFの残基であり;
nが11の場合、位置1〜11のアミノ酸残基は、好ましくは、
P1:タイプEの、またはタイプFの残基であり;
P2:タイプCの、またはタイプFの残基であり;
P3:タイプCの残基であり;
P4:タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの残基であり;
P5:タイプFの、またはタイプCの残基であり;
P6:タイプCの、またはタイプDの残基であり;
P7:タイプFの残基であるか、または残基がProであり;
P8:タイプCの、もしくはタイプEの残基であるか、または残基がProであり;
P9:タイプCの、またはタイプFの残基であり;
P10:タイプFの、またはタイプCの残基であり;
P11:タイプDの、またはタイプEの残基であり; または
P2とP10とは互いに結合してタイプHの基を形成していてもよい。
【０１０５】
本発明の特に好ましいβ−ペプチド擬似体としては、実施例1、4、7、8および15に記載されたものが挙げられる。
【０１０６】
本発明の方法は、平行配列合成として行ない、上記の一般式Iのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体のライブラリーを都合よく得ることができる。かかる平行合成により、一般式の一連の多数の(通常24〜192、一般に96)化合物が高収率で所定の純度で得られ、その結果、二量体および重合体の副産物の形成を最小限にすることができる。したがって、官能基化された固相担体(すなわち、固相担体＋リンカー分子)、テンプレートおよび環化部位の適切な選択は、重要な役割を果たす。
【０１０７】
官能基化された固相担体は、好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンと架橋結合したポリスチレン;ポリエチレングリコールスペーサー(Tentagel（登録商標）)で被覆したポリスチレン;および、ポリアクリルアミド樹脂から誘導するのが好都合である(また、Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照されたい)。
【０１０８】
固相担体は、リンカー(すなわち二官能性スペーサー分子)によって官能基化される。なお、前記リンカーは、一端上に固相担体へ結合するための固着基を含有し、他の一端に、後続の化学変化および開裂手順に使用される選択的に開裂可能な官能基を含有する。本発明の目的において、リンカーは、種々のアミノ酸の側鎖中のいかなる官能基上に存在する保護基に対して影響を及ぼさない穏やかな酸性条件下で、最終的にカルボキシル基を遊離するように設計しなければならない。本発明の目的において好適なリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基と酸性不安定性エステルを、通常、酸性不安定性ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルを形成する。この種のリンカー構造の例としては、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin（登録商標）リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。
【０１０９】
支持体は、最も好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレンから誘導し、2-クロロトリチルリンカーにより官能基化するのが好ましい。
【０１１０】
並列配列合成として実施する場合、以下に記載したようにして本発明の方法を実施するのが都合がよいが、上記の式Iのうちの1種の単一化合物を合成することを所望する場合、この手順をどのように変更しなければならないかは、当業者は直ちに理解するであろう。
【０１１１】
平行法によって合成される化合物の総数に等しい多数の反応容器(普通24〜192、通常96)に25〜1000mg、好ましくは100mgの適切に官能基化された固相担体、好ましくは1〜3％の架橋結合ポリスチレンまたはtentagel樹脂を充填する。
【０１１２】
用いられる溶媒は樹脂を膨潤させることができるものでなければならず、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1成分として極性溶媒(例えば、20％TFE/DCM、35％THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂結合ペプチド鎖の高反応性および高溶媒和を確実にするのに有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
【０１１３】
1個または複数個の側鎖中の官能基を保護する酸反応性基には影響を及ぼさない、緩和な酸性条件下でC末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴って、保護ペプチド断片の合成において相当な進歩が得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin（登録商標）リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は、希釈トリフルオロ酢酸(0.5〜1％TFAのDCM溶液)により開裂され、かつ、ペプチド合成中、Fmoc脱保護条件に対して安定性であり、Boc/tBu系追加保護基は、この保護スキームと適合性がある。本発明の方法に適当な他のリンカーとしては、超酸変動性4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)（ペプチド除去には、10％酢酸DCM溶液または0.2％トリフルオロ酢酸DCM溶液が必要である）;4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸誘導リンカー(HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131)（1％TFA/DCMを用いて開裂することにより、すべての酸変動性側鎖保護基を含有するペプチド断片が得られる）;およびまた、2-クロロトリチルクロライドリンカー(Barlosら、 Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)（氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を30分間用いることによりペプチド分離が可能である）が挙げられる。
【０１１４】
アミノ酸に対する、およびそれらの残基に対するそれぞれ適当な保護基は、例えば、
アミノ基(例えば、リジンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz      ベンジルオキシカルボニル
Boc      tert.-ブチルオキシカルボニル
Fmoc      9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc    アリルオキシカルボニル
Teoc      トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc      トリクロロエトキシカルボニル
Nps      o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt      トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基）に対しては、
tBu      tert.-ブチル
Bn        ベンジル
Me        メチル
Ph        フェニル
Pac      フェナシルアリル
Tse      トリメチルシリルエチル
Tce      トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc      2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts        トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz        ベンジルオキシカルボニル
Pbf        ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu      tert.-ブチル
Bn        ベンジル
Trt      トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm      アセトアミドメチル
tBu      tert.-ブチル
Bn        ベンジル
Trt      トリチル
Mtr      4-メトキシトリチルである。
【０１１５】
好ましくは、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(Fmoc)-保護アミノ酸誘導体が、式Iのテンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体を構築するためのビルディングブロックとして用いられる。脱保護、すなわち、Fmoc基の開裂には、20％ピペリジンDMF溶液または2％DBU/2％ピペリジンDMF溶液を用いることができる。
【０１１６】
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は、通常、反応チューブに秤量された、官能基化固相担体(一般に、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85meq/g)の1グラム当たりミリ当量(meq/g)充填に基づいた1〜20当量である。もし適切な時間内に反応を終了まですすめることを所望するのであれば、反応物のさらなる当量を用いることができる。ホルダーブロックとマニホールドとを組み合わせた反応チューブをリザーバ・ブロックに再挿入し、その装置を互いに固定する。マニホールドを通してガスフローを開始し、制御環境(例えば窒素、アルゴン、空気等)を提供する。また、ガスフローは、マニホールドを介してフローを行う前に、加熱または冷却されていてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。攪拌は、振盪または磁気撹拌(反応チューブ内における)により行う。好ましいワークステーション(しかし、これに限定されるものではない)は、Labsource's Combi-chem stationおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerである。
【０１１７】
アミド結合形成には、アシル化ステップのα-カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化がジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342)などの一般に用いられているカルボジイミドによって行なわれている場合、得られるジシクロヘキシル尿素は一般に用いられる溶媒に不溶性であり、また、ジイソプロピル尿素は一般に用いられる溶媒に可溶である。カルボジイミド方法の変法では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)は、カップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、触媒として不活発なカップリング反応を改善する役割を果たす。あるホスホニウム試薬は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Castroら, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752)、またはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルロホスフェート(Py-BOP, Costeら, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、または2-(1Hベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート(TBTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HBTU, Knorrら, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)などの直接カップリング剤として用いられている。また、これらのホスホニウム試薬は、保護アミノ酸誘導体のHOBtエステルのin situ形成に好適である。さらに最近では、アジ化ジフェノキシホスホリル(DPPA)またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート(TATU)、またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt, Carpinoら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)がカップリング剤として用いられている。
【０１１８】
ほぼ定量的なカップリング反応が不可欠であるという事実により、反応の完了を立証する実験証拠を持つことが望ましい。ニンヒドリン試験(Kaiserら, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)(この場合、樹脂結合ペプチドのアリコートに対する活性比色定量反応は、第一級アミンの存在を定性的に示す)は、各カップリングステップの後に容易かつ迅速に行なうことができる。Fmoc化学は、Fmoc発色団が塩基とともに遊離する場合、Fmoc発色団の分光測光の検出を可能にする(Meienhoferら, Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
【０１１９】
各反応チューブ内の樹脂結合中間体は、遊離の過剰の保持試薬、溶媒および副産物を下記の２つの方法のうちの１つの方法によって精製溶媒に繰り返し接触させることによって洗浄する：
1)反応ウェルを溶媒(好ましくは5ml)で満たし、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬し、5〜300分間、好ましくは15分間攪拌し、重力により、続いて、(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して取り入れるガス圧力により溶媒を排出して放出する;
2)マニホールドをホルダーブロックから取り出し、溶媒(好ましくは5ml)のアリコートを反応チューブの上部から入れ、試験管またはガラス瓶などの受け入れ容器へフィルタを通して重力により排出する。
【０１２０】
上記の両洗浄手順は、TLC、GCなどの方法、または洗浄の検査によって、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニターしながら、約50回まで(好ましくは約10回)繰り返す。
【０１２１】
反応ウェル内における試薬と樹脂結合化合物との反応、ならびにその後の過剰試薬、副産物および溶媒の除去に関する上述の手順は、最終的な樹脂結合完全保護線状ペプチドが製造されるまで各連続変換を繰り返す。
【０１２２】
この完全保護線状ペプチドを固相担体から分離する前に、所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に非保護とし、1個または複数個の反応性基、すなわち非保護基を適切に置換することが可能である。この趣旨では、まず、存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去し得る保護基によって該当の官能基を保護しなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、例えば、CH2Cl2中のPd°およびフェニルシランによって、分子中に存在するFmocなどの残存の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去することができるアミノ用保護基の一例である。このようにして保護が外された反応性基は、次いで、所望の置換基を導入するのに好適な薬剤で処理することができる。したがって、例えば、アミノ基は、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。
【０１２３】
完全保護線状ペプチドは、開裂試薬(好ましくは3〜5ml)の溶液を含有する反応ウェル中に、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬することによって固相担体から分離することができる。ガスフロー、温度調節、攪拌および反応モニタリングは上述のように、また所望のとおりに実施し、分離反応を達成する。ホルダーブロックとマニフォールドとを組み合わせた反応チューブをレザーバブロックから取り外し、溶液レベル以上ではあるが反応ウェルの上部縁よりは下方に引き上げ、ガス圧力を(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して供給し、レザーバウェルへ最終生産物溶液を効率的に放出する。次いで、反応チューブ中に残存する樹脂を3〜5mlの適当な溶媒を用いて上述のようにして2〜5回洗浄し、可能な限り多くのその分離生成物を抽出(流出)する。このようにして得られた生成物溶液は、異種混合を避けるよう注意しながら集める。次いで、必要により、その個別の溶液/抽出物を操作して最終化合物を分離する。代表的な操作としては、蒸発、濃縮、液体/液体抽出、酸性化、塩基性化、中和、または溶液中の追加反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
固相担体から開裂し、塩基で中和した完全保護線状ペプチド誘導体を含有する溶液を乾燥させる。次いで、環化をDCM、DMF、ジオキサン、THF等などの溶媒を用いて溶液中で行う。上述した種々のカップリング剤を環化に用いることができる。環化の継続時間は、好ましくは約6〜48時間、好ましくは約24時間である。反応の進捗は、例えば、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)によりわかる。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、完全保護環状ペプチド誘導体をDCMなどの水との混和性を有しない溶媒中に溶解し、その溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出し、過剰のカップリング剤を除去する。
【０１２５】
完全保護環状ペプチドから保護基を除去する前に、所望であれば、β-鎖領域の対向する位置で適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合（ストランド間結合）を形成することができる。架橋結合およびその形成は、上記でタイプHの基についてなされた説明に関連して論じられており、例えば、β-鎖の対向する位置にあるシステインおよびホモシステインにより形成されたジスルフィド結合であってよく、あるいは対向するβ-鎖位置に位置するグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基とそれぞれオルニチンとリジンとのアミド結合形成による結合であってよい。このような架橋結合の形成は、当技術分野でよく知られた方法で行うことができる。
【０１２６】
最後に、タイプIの完全保護ペプチド誘導体を95％TFA、2.5％H2O、2.5％TISで処理するか、保護基の開裂を行うスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。開裂反応時間は、一般に30分から12時間、好ましくは約2時間である。その後、TFAの大部分を蒸発させ、生成物をエーテル/ヘキサン(1:1)または沈澱に好適な他の溶媒を用いて沈澱させる。溶媒を注意深く除去した後、最終生成物として得られる環状ペプチド誘導体を分離することができる。その純度によっては、そのペプチド誘導体をバイオアッセイに直接用いることが可能であり、あるいは、さらに、例えば分取HPLCにより精製を行う必要がある。
【０１２７】
上述したように、所望であれば、その後、そのようにして得られる完全脱保護生成物を薬学的に許容可能な塩に変換すること、または、そのようにして得られる薬学的に許容可能な塩もしくは許容不可能な塩を式Iの対応する遊離化合物に、または、異なる薬学的に許容可能な塩に変換することができる。これらの操作のいずれも、当技術分野で周知の方法により実施することができる。
【０１２８】
本発明の工程に使用される出発物質、そのプレ出発物質、ならびにこれらの出発物質およびプレ出発物質の調製について、ここで詳細に考察する。
【０１２９】
タイプAのビルディングブロックは下記の文献に記載の方法により合成することができる。対応するアミノ酸は保護されていないかまたはBoc-もしくはFmoc-保護されたラセミ体（(D)-または(L)-異性体）として記載されている。保護されていないアミノ酸は本発明に必要な対応するFmoc-保護アミノ酸ビルディングブロックに標準的な保護基の操作により容易に変換することができるということが理解されよう。α-アミノ酸の合成のための一般的な方法を記載した総説としては以下のものが挙げられる： R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989。この発明に関連する光学活性α-アミノ酸の合成のための特に有用な方法としては、加水分解酵素を用いた速度論的分割が挙げられる(M. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279)。加水分解酵素としては、アミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミドおよびニトリルの加水分解、アシラーゼによるN-アシル基の開裂、ならびに、リパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解が挙げられる。特定の酵素により純粋な(L)-エナンチオマーが特異的に導かれる一方で、他の酵素により対応する（D）-エナンチオマーが生じるということは、文献により十分に実証されている（例えば：R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989）。
【０１３０】
A1:以下の文献を参照されたい：D. Ben-Ishai, Tetrahedron 1977, 33, 881-883; K. Sato, A. P. Kozikowski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4073-4076; J. E. Baldwin, C. N. Farthing, A. T. Russell, C. J. Schofield, A. C. Spirey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3761-3767; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. G. Robinson, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153-157; P. Wipf, Y. Uto, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5165-5170; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, A. O'Neil, A. C. Spirey, J. B. Sweeney, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1852-1854 (R1= H, R2= Hの場合); T. Hiyama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 2909-2910; T. Wakamiya, K. Shimbo, T. Shiba, K. Nakajima, M. Neya, K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 3878-3881; I. Shima, N. Shimazaki, K. Imai, K. Hemmi, M. Hashimoto, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 564-566; H. Han, J. Yoon, K. D. Janda, J. Org. Chem. 1998, 63, 2045-2048 (R1= H, R2= Meの場合); J. Legters, G. H. Willems, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 59-68 (R1= H, R2= ヘキシル); J. Legters, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 16-21; G. A. Molander, P. J. Stengel, J. Org. Chem. 1995, 21, 6660-6661 (R1= H, R2= Ph); I. Funaki, L. Thijs, B. Zwannenburg, Tetrahedron 1996, 52, 9909-9924 (R1= H, R2= Bn); A. S. Pepito, D. C. Dittmer, J. Org. Chem. 1997, 62, 7920-7925 ; (R1= H, R2= CH2OH); M. Egli, A. S. Dreiding, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1442-1460 (R2= CH(OH)CH2OH); M. Carduccu, S. Fioravanti, M. A. Loreto, L. Pellacani, P. A. Tardella, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3777-3778; F. J. Lakner, L. P. Hager, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 21, 3547-3550 (R1= Me, R2= H, Me); G. A. Molander, P. J. Stengel, Tetrahedron 1997, 26, 8887-8912; M. A. Loreto, F. Pompei, P. A. Tardella, D. Tofani, Tetrahedron 1997, 53, 15853-15858 (R1= Me, R2= CH2SiMe3); H. Shao, J. K. Rueter, M. Goodman, J. Org. Chem. 1998, 63, 5240-5244 (R1= Me, R2= Me)。
【０１３１】
A2:以下の文献を参照されたい： A. Rao, M. K.Gurjaer, V. Vivarr, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 859-862; R. L. Johnson, G. Rayakumar, K.-L. Yu, R. K. Misra, J. Med. Chem. 1986, 29, 2104-2107 (R1= H, R2= H); J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 194-196; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, Tetrahedron 1986, 42, 4879-4888 (R1= H, R2= CH2OH, CH2CHO, CH2CH2COOH, CH2CH2OH); A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, I. J. Reynolds, J. T. Wroblewski, J. Med. Chem. 1990, 33, 1561-1571; A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, Y. Liao, H. Manev, S. Ikonomovic J. T. Wroblenski, J. Med. Chem. 1993, 36, 2706-2708 (R1= H, R2= CH2OH, CHCONH2, CONHCH2COOH, COOtBu); D. Seebach, T. Vettiger, H.-M. Mueller, D. Plattner, W. Petter, Liebigs Ann. Chem. 1990, 687-695 (R1= アリールCH(OH), R2=H); D. Seebach, E. Dziadulewicz, L. Behrendt, S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Chem. 1989, 1215-1232 (R1= Me, Et, R2=H)。
【０１３２】
A3:以下の文献を参照されたい： A. P. Kozikowski, Y. Liao, W. Tueckmantel, S. Wang, S. Pshsenichkin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2559-2564 (R1= H; R2= CHCHO, CH2OH, CH2CH2OH, CH2COOH, COOH); Isono, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 7490 (R1= H; R2= Et); P. J. Blythin, M. J. Green, M. J. Mary, H. Shue, J. Org. Chem. 1994, 59, 6098-6100; S. Hanessian, N. Bernstein, R.-Y. Yang, R. Maquire, Bioorg. Chem. Lett. 1994, 9, 1437-1442 (R1= H; R2= Ph)。
【０１３３】
A4:以下の文献を参照されたい： G. Emmer, Tetrahedron 1992, 48, 7165-7172; M. P. Meyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R1= H; R2= H); A. J. Bose, M. S. Manhas, J. E. Vincent, I. F. Fernandez, J. Org. Chem. 1982, 47, 4075-4081 (R1= H; R2= NHCOCH2OPh); D. L. Boger, J. B. Meyers, J. Org. Chem. 1991, 56, 5385-5390 (R1= H; R2= NHCOCH2Ph); K.-D. Kampe, Tetrahedron Lett. 1969, 117-120 (R1= CH2OH; R2= Ph); M. D. Andrews, M. G. Maloney, K. L. Owen, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1996, 227-228 (R1= CH2OH; R2= H)。
【０１３４】
A5:以下の文献を参照されたい： C. Bisang, C. Weber, J. Inglis, C. A. Schiffer, W. F. van Gunsteren, J. A. Robinson J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7904 (R1= CH3; R2= H); S. Takano, M. Morija, Y. Iwabuki, K. Ogasawara, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3805-3806 (R1= H; R2= COOH); M. D. Bachi, R. Breiman, H. Meshulam, J. Org. Chem. 1983, 48, 1439-1444 (R1= H; R2= CH(Et)COOH); D. S. Kemp, T. P. Curran, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4931-4934; D. S. Kemp, T. P. Curran, W. M. Davies, J. Org. Chem. 1991, 56, 6672-6682 (R1= H; R2= CH2OH); F. Manfre, J.-M. Kern, J.-F. Biellmann, J. Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065 (R1= H; R2= H, CH=CH2, CCH); B. W. Bycroft, S. R. Chabra, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 423-425 (R1= H; R2= CH2COOtBu; Y. Xu, J. Choi, M. I. Calaza, S. Turner, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1999, 64, 4069-4078 (R1= H; R2= 3-ピリジル); E. M. Khalil, W. J. Ojala, A. Pradham, V. D. Nair, W. B. Gleason, J. Med. Chem. 1999, 42, 628-637; E. M. Khalil, N. L. Subasinghe, R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3441-3444 (R1= アリル; R2= H); A. DeNicola, J.-L. Luche, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6461-6464; S. Thaisrivongs, D. T. Pals, J. A. Lawson, S. Turner, D. W. Harris, J. Med. Chem. 1987, 30, 536-541; E. M. Khalil, N. L. Subasinghe, R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3441-3444; A. Lewis, J. Wilkie, T. J. Rutherford, D. Gani, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1998, 3777-3794 (R1= Me; R2= H); A. Lewis, J. Wilkie, T. J. Rutherford, D. Gani, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1998, 3777-3794 (R1= CH2COOMe; R2= H); N. L. Subasinghe, E. M. Khalil,R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1317-1320 (R1= CH2CHO; R2= H); D. J. Witter, S. J. Famiglietti, J. C. Gambier, A. L. Castelhano, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3137-3142; E. H. Khalil, W. H. Ojada, A. Pradham, V. D. Nair, W. B. Gleason, J. Med. Chem. 1999, 42, 628-637  (R1= CH2CH2CHO; R2= H)。
【０１３５】
A6:以下の文献を参照されたい： DeNardo, Farmaco Ed. Sci. 1977, 32, 522-529 (R1= H; R3= H); P. J. T. Floris, N. Terhuis, H. Hiemstra, N. W. Speckamp, Tetrahedron, 1993, 49, 8605-8628; S. Kanemasa, N. Tomoshige, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 3944-3949 (R1= H; R3= H); Sucrow, Chem. Ber. 1979, 112, 1719。
【０１３６】
A7: 以下の文献を参照されたい： Fichter, J. Prakt. Chem. 1906, 74, 310 (R1=Me; R4=Ph)。
【０１３７】
A8: 以下の文献を参照されたい： L. Lapantsanis, G. Milias, K. Froussios, M. Kolovos, Synthesis 1983, 641-673; H. Nedev, H. Naharisoa, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4201-4204; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368; D. Konopinska, H. Bartosz-Bechowski, G. Rosinski, W. Sobotka, Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. 1993, 41, 27-40; J. Hondrelis, G. Lonergan, S. Voliotis, J. Matsukas, Tetrahedron 1990, 46, 565-576; T. Nakamura, H. Matsuyama, H. Kanigata, M. Iyoda, J. Org. Chem. 1992, 57, 3783-3789; C. E. O'Connell, K. Ackermann, C. A. Rowell, A. Garcia, M. D. Lewis, C. E. Schwartz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2095-2100; G. Lowe, T. Vilaivan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1997, 547-554; B. Bellier, I. McCourt-Tranchepain, B. Ducos, S. Danascimenta, H. Mundal, J. Med. Chem. 1997, 40, 3947-3956; M. Peterson, R. Vince J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797; E. M. Smith, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; E. Rubini, C. Gilon, Z. Selinger, M. Chorev, Tetrahedron 1986, 42, 6039-6045 (R1= H; R5= OH); C. R. Noe, M. Knollmueller, H. Voellenkle, M. Noe-Letschnig, A. Weigand, J. Muehl, Pharmazie, 1996, 51, 800-804 (R1= CH3; R5= OH); J. Kitchin, R. C. Berthell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3703-3716; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R1= H; R5= OBn); J. E. Baldwin, A. R. Field, C. C. Lawrence, K. D. Merritt, C. J. Schofield, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7489-7492; K. Hashimoto, Y. Shima, H. Shirahama, Heterocycles 1996, 42, 489-492  (R1= H; R5= OTs); T. R. Webb, C. Eigenbrot, J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016; D. C. Cafferty, C. A. Slate, B. M. Nakhle, H. D. Graham, T. L. Anstell, Tetrahedron 1995, 51, 9859-9872 (R1= H; R5= NH2); T. R. Webb, C. Eigenbrot, J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016 (R1= H; R5= CH2NH2); J. K. Thottathil, J. L. Moniot, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 151-154 (R1= H; R5= Ph); K. Plucinska, T. Kataoka, M. Yodo, W. Cody, J. Med. Chem. 1993, 36, 1902-1913  (R1= H; R5= SBn); J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148-1160 (R1= H; R5= SPh); A. J. Verbiscar, B. Witkop, J. Org. Chem. 1970, 35, 1924-1927 (R1= H; R5= SCH2(4-OMe)C6H4); S. I. Klein, J. M. Denner, B. F. Molino, C. Gardner, R. D'Alisa, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2225-2230 (R1= H; R5= O(CH2)3Ph); R. Zhang, F. Brownewell, J. S. Madalengoita, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2707-2710 (R1= H; R5= CH2COOBn)。
【０１３８】
A9: 以下の文献を参照されたい： Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; J. Cooper, R. T. Gallagher, D. T. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans.1, 1993, 1313-1318; D. W. Knight, A. W. Sibley, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 2179, 2188 (R1= H; R6= H); Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; Y. Yamada, T. Ishii, M. Kimura, K. Hosaka, Tetrahedron Lett. 1981, 1353-1354  (R1= H; R6= OH); Y. Umio, Yakugaku Zasshi, 1958, 78, 727 (R1= H; R6= iPr); Miyamoto, Yakugaku Zasshi, 1957, 77, 580-584; Tanaka, Proc. Jpn. Acad. 1957, 33, 47-50  (R1= H; R6= CH(CH3)CH2N(CH3)2); L. E. Overman, B. N. Rodgers, J. E. Tellew, W. C. Trenkle, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7159-7160  (R1= H; R6=アリル); Ohki, Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 1362-1369  (R1= CH3; R6= H)。
【０１３９】
A10: 以下の文献を参照されたい： J. Mulzer, A. Meier, J. Buschmann, P. Luger, Synthesis 1996, 123-132 (R1= H; R7= CH=CH2); J. Cooper, P. T. Gallagher, D. W. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 509-510; E. Goetschi, C. Jenny, P. Reindl, F. Ricklin, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2219-2234  (R1= H; R7= OH); N. A. Sasaki, R. Pauli, C. Fontaine, A. Chiaroni, C. Riche, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 241-244 (R1= H; R7= COOH); R. Cotton, A. N. C. Johnstone, M. North, Tetrahedron 1995, 51, 8525-8544 (R1= H; R7= COOMe); J. S. Sabol, G. A. Flynn, D. Friedrich, E. W. Huber, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3687-3690 (R1= H; R7= CONH2); P. P. Waid, G. A. Flynn, E. W. Huber, J. S. Sabol, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4091-4094 (R1= H; R7= (4-BnO)C6H4); N. A. Sasaki, R. Pauli, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240 (R1= H; R7= SO2Ph); R. J. Heffner, J. Jiang, M. Jouillie, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10181-10189; U. Schmidt, H. Griesser, A. Lieberknecht, J. Haeusler, Angew. Chem. 1981, 93, 272-273 (R1= H; R7= Oアリール); H. Mosberg, A. L. Lomize, C. Wang, H. Kroona, D. L. Heyl, J. Med. Chem. 1994, 37, 4371-4383  (R1= H; R7= 4-OHC6H4); S. A. Kolodziej, G. V. Nikiforovich, R. Sceean, M.-F. Lignon, J. Martinez, G. R. Marshall, J. Med. Chem. 1995, 38, 137-149  (R1= H; R7= SCH2(4-Me)C6H4)。
【０１４０】
A11: 以下の文献を参照されたい： Kuhn, Osswald, Chem. Ber. 1956, 89, 1423-1434; Patchett, Witkop, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 185-189; Benz, Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2459-2475; P. Wessig, Synlett, 1999, 9, 1465-1467; E. M. Smit, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. M. DeForrest, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148  (R1= H; R6= H); D. BenIshai, S. Hirsh, Tetrahedron 1988, 44, 5441-5450  (R1= H; R6= CH3); M. W. Holladay, C. W. Lin, C. S. Garvey, D. G. Witte, J. Med. Chem. 1991, 34, 455-457 (R1= H; R6= アリル); P. Barralough, P. Hudhomme, C. A. Spray, D. W. Young, Tetrahedron 1995, 51, 4195-4212 (R1= H; R6= Et); J. E. Baldwin, M. Rudolf, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6163-6166; J. E. Baldwin, S. J. Bamford, A. M. Fryer, M. Rudolf, M. E. Wood, Tetrahedron 1997, 53, 5233-5254  (R1= H; R6= CH2COOtBu); P. Gill, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1995, 60, 2658-2659  (R1= H; R6= CH3; Bn; アリル; CH2COOMe); M. J. Blanco, F. J. Sardina, J. Org. Chem. 1998, 63, 3411-3466 (R1= H; R6= OCH2OMe)。
【０１４１】
A12: 以下の文献を参照されたい： Ahmed, Cheeseman, Tetrahedron 1977, 33, 2255-2257; J. S. New, J. P. Yevich, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1355-1360; R. Kikumoto, Y. Tamao, K. Ohkubo, T. Tezuka, S. Tonomura, J. Med. Chem. 1980, 23, 1293-1299; C. J. Blankley, J. S. Kaltenbronn, D. E. DeJohn, A. Werner, L. R. Bennett, J. Med. Chem. 1987, 30, 992-998; S. Klutcho, C. J. Blankley, R. W. Fleming, J. M. Hinkley,  R. E. Werner, J. Med. Chem. 1986, 29, 1953-1961 (R1= H; R8= H); L. J. Beeley, C. J. M. Rockwell, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 417-420 (R1= COOEt; R8= H)。
【０１４２】
A13: 以下の文献を参照されたい： G. Flouret, W. Brieher, T. Majewski, K. Mahan, J. Med. Chem. 1991, 43, 2089-2094; G. Galiendo, P. Grieco, E. Perissuti, V. Santagada, Farmaco, 1996, 51, 197-202; D. F. McComsey, M. J. Hawkins, P. Andrade-Gordon, M. F. Addo, B. E. Maryanoff, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1423-1428; G. B. Jones, S. B. Heaton, B. J. Chapman, M. Guzel, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3625-3636; M. Asami, H. Watanabe, K. Honda, S. Inoue, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4165-4174; K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= H); K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= 6-Cl); Ch. Noe, M. Knollmueller, C. Schoedl, M. L. Berger, Sci. Pharm. 1996, 64, 577-590; E. Reiman, W. Erdle, H. Unger, Pharmazie, 1994, 54, 418-421 (R1= H; R6= CH2COOH; R8= H); V. Collot, M. Schmitt, A. K. Marwah, B. Norberg, J.-J. Bourgignon, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8033-8036 (R1= H; R6= Ph; R8= H); L. V. Dunkerton, H. Chen, B. P. McKillican, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2539-2542 (R1= C(CH3)2CH=CH2; R6= H; R8= H); E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2476-2488; Neunhoeffer, Lehmann, Chem. Ber. 1961, 94, 2960-2963 (R1= CH3; R6= H; R8= H)。
【０１４３】
A14: タイプA14のアミノ酸はスキーム１に従って製造することができる。
【０１４４】
スキーム１
【化１３】
0004098244.tif 000021
【０１４５】
i: NaH, BrCH(R1)COOMe, DMF; ii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iii: ポリリン酸 (PPA); iv: NaH, ClCOOMe, THF; v: 酵素的分割（例えばリパーゼ）; vi: NaOH, MeOH, H2O, 加熱; vii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１４６】
A15: 以下の文献を参照されたい： D. S. Perlow, J. M. Erb, N. P. Gould, R. D. Tung, R. M. Freidinger, J. Org. Chem. 1992, 57, 4394-4400; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R1= H; R2= H); H. H. Wasserman, K. Rodrigues, K. Kucharczyk, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6077-6080 (R1= H; R2= COOH)。
【０１４７】
A16: 以下の文献を参照されたい： Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648-653; M. E. Freed, A. R. Day, J. Org. Chem. 1960, 25, 2105-2107; D. R. Adams, P. D. Bailey, I. D. Collier, J. D. Heferman, S. Slokes, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. R. A. Godfrey, D. W. Collins, J. D. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1434-1435; Y. Matsumura, Y. Takeshima, H. Ohita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 304-306 (R1= H; R6= H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1= COOMe; R6= CH3)。
【０１４８】
A17, A18: 以下の文献を参照されたい： C. R. Davies, J. S. Davies, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1976, 2390-2394; K. Bevan, J. Chem. Soc. C, 1971, 514-522; K. Umezawa, K. Nakazawa, Y. Ikeda, H. Naganawa, S. Kondo, J. Org. Chem. 1999, 64, 3034-3038 (R1= R3= H); P. D. Williams, M. G. Bock, R. D. Tung, V. M. Garsky, D. S. Parlow, J. Med. Chem, 1992, 35, 3905-3918 ; K. Tamaki, K. Tanzawa, S. Kurihara, T. Oikawa, S. Monma, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1883-1893 (R1= R5= H ; R3= COOBn) ; K. J. Hale, J. Cai, V. Delisser, S. Manaviazar, S. A. Peak, Tetrahedron 1996, 52, 1047-1068 ; M. H. Chen, O. P. Goel, J.-W. Hyun, J. Magano, J. R. Rubin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1587-1592 (R1= R5= H; R3= COOtBu); R. Baenteli, I. Brun, P. Hall, R. Metternich, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2109-2112 (R1= R5= H; R3= COR); K. J. Hale, N. Jogiya, S. Manaviazar, Tetrahedron 1998, 39, 7163-7166 (R1= H; R3= COOBn; R5= OBn); T. Kamenecka, S. J. Danishewsky, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2995-2998(R1= H; R3= COO(CH2)2SiMe3; R5= OSiMe2tBu。
【０１４９】
A19: 以下の文献を参照されたい： Beilstein, Registry Number 648833 (R1=R4=R8=H)。このタイプの化合物はスキーム２に従って製造することができる。
【０１５０】
スキーム２
【化１４】
0004098244.tif 000022
【０１５１】
i: NaH, CH2(COOMe)2, DMSO; ii: NaH, R1-X, DMSO; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; iv: DBU, MeI, DMF; v: LDA, BocN=NBoc; vi: TFA, CH2Cl2; vii: CbzCl, Na2CO3aq., ジオキサン; viii: 酵素的分割（例えばリパーゼ）; 続いてDBU, MeI, DMF; ix: NaH, R4-X, THF; x: Pd/C, H2, EtOH; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１５２】
A20: 以下の文献を参照されたい： D. Hagiwara, H. Miyake, N. Igari, M. Karino, Y. Maeda, J. Med. Chem. 1994, 37, 2090-2099 (R1= H; R9= OH); Y. Arakawa, M. Yasuda, M. Ohnishi, S. Yoshifuji, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 255-259 (R1= H; R9= COOH); P. J. Murray, I. D. Starkey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1875-1878 (R1= H; R9= (CH2)2NHCOCH2Ph); K. Clinch, A. Vasella, R. Schauer, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6425-6428 (R1= H; R9= NHAc)。
【０１５３】
A21: 以下の文献を参照されたい： A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; F. Machetti, F. M. Cordero, F. DeSario, A. Guarna, A. Brandi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4205-4208; P. L. Ornstein, D. D. Schoepp, M. B. Arnold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 ; R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ludduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 1578-1580; D. I. C. Scopes, N. F. Hayes, D. E. Bays, D. Belton, J. Brain, J. Med. Chem. 1992, 35, 490-501; H. Kessler, M. Kuehn, T. Loeschner, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1-20 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 7, 419-424 (R1=R6=Bn); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 411-418 (R1=COOMe; R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 419-424 (R1=COOMe; R6=Bn)。
【０１５４】
A22: 以下の文献を参照されたい： P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1990, 1578-1580 (R1= H; R10= NHOBn)。
【０１５５】
A23: 以下の文献を参照されたい： Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1959, 78, 648-653; D. R. Adams, P. D . Bailey, I. D. Collier, J. D. Heffernan, S. Stokes J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. Godfrey, D. W. Collins, J. G. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1434-1435 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1993, 297-302 (R1=COOMe; R6=H)。
【０１５６】
A24: 以下の文献を参照されたい： Plieninger, Leonhaeuser, Chem. Ber. 1959, 92, 1579-1584; D. W. Knight, N. Lewis, A. C. Share, D. Haigh, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1998, 22, 3673-3684; J. Drummond, G. Johnson, D. G. Nickell, D. F. Ortwine, R. F. Bruns, B. Welbaum, J. Med. Chem. 1989, 32, 2116-2128; M. P. Moyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R1=R6=H); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=H; R6=Ph); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=Ph; R6=H)。
【０１５７】
A25: 以下の文献を参照されたい： L.-Y. Hu, T. R. Ryder, S. S. Nikam, E. Millerman, B. G. Szoke, M. F. Rafferty, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-1126; W. C. Lumma, R. D. Hartman, W. S. Saari, E. L. Engelhardt, V. J. Lotti, C. A. Stone, J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101; N. Hosten, M. J. O. Antenuis, Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 48-50; C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193-5191; B. Aebischer, P. Frey, H.-P. Haerter, P. L. Herrling, W. Mueller, Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051; W. J. Hoeckstra, B. E. Maryanoff, B. P. Damiano, P. Andrade-Gordon, J. H. Cohen, M. J. Constanzo, B. J. Haertlein, L. R. Hecker, B. L. Hulshizer, J. A. Kauffman, P. Keane, J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265 (R1=H; R11=H) ; B. D. Dorsey, R. B. Levin, S. L. McDaniel, J. P. Vacca, J. P. Guare, J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; M. Cheng, B. De, S. Pikul, N. G. Almstaed, M. G. Natchus, M. V. Anastasio, S. J. McPhail, C. J. Snider, Y. O. Taiwo, L. Chen, C. M. Dunaway, J. Med. Chem. 2000, 43, 369-380; R. Kuwano, Y. Ito, J. Org. Chem. 1999, 64, 1232-1237 (R1=H; R11=COOtBu); J. Kitchin, R. C. Bethell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3707-3716 (R1=H; R11=COOPh);  C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, J. Med. Chem. 1990, 33, 2916-2924 (R1=H;R11=COOtBu; (CH2)3COOEt; (CH2)3PO(Me)OH; CH2PO(OH)2; (CH2)2PO(OEt)2; (CH2)2PO(OH)2)。
【０１５８】
タイプA25の化合物はスキーム３に従って製造することもできる：
スキーム３
【化１５】
0004098244.tif 000023
【０１５９】
i: Lawesson試薬, トルエン, 80°; ii: DBU, MeI, DMF; iii: NaBH4またはNaCNBH3, MeOH; iv: Boc2O, THF; v: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vi: Pd/C, H2, EtOH; FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１６０】
A26: 以下の文献を参照されたい： Koegel, J. Biol. Chem. 1953, 201, 547 (R1=R12=H)。
【０１６１】
A27: 以下の文献を参照されたい： G. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072; R. N. Patel, A. Banerjee, R. L. Hanson, D. B. Brzozowski, L. W. Parker, L. J. Szarka, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 31-36 (R1=H; R13=OH, OtBu); J. E. Johanson, B. D. Christie, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1981, 46, 4914-4920; N. Moss, J.-S. Duceppe, J.-M- Ferland, J. Gauthier, J. Med. Chem. 1996, 39, 2178-2187 (R1= H ; R13= CONHMe); G. M. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072 (R1=H; R13= SCH2(4-MeO)C6H4)。
【０１６２】
A28: 以下の文献を参照されたい： A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; P. L. Ornstein, D. D. Schoepp, M. B. Arnold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 (R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 22, 1578-1580; C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1=H ; R6=Me); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670  (R1=COOMe; R6=H, Me)。
【０１６３】
A29: 以下の文献を参照されたい： Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; V. J. Hrubi, W. L. Cody, A. M. Castrucci, M. E. Hadley, Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 2549-2573; R. T. Shuman, R. B. Rothenberger, C. S. Campbell, G. F. Smith, D. S. Gifford-Moore, P. D. Gesellchen, J. Med. Chem. 1993, 36, 314-319; M. Kawase, Y. Okada, H. Miyamae, Heterocycles, 1998, 48, 285-294  (R1=R8=H); Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253 (R1=H; R8=6,7-(MeO2); D. F. Ortwine, T. C. Malone, C. F. Bigge, J. T. Drummond, C. Humblet, J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370 (R1=H; R8=7-CH2PO(OEt)2); E. J. Corey, D. Y. Gin, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7163-7166 (R1= CH2SCOOtBu); P. Dostert, M. Varasi, A. DellaTorre, C. Monti, V. Rizzo, Eur. J. Med. Chim. Ther. 1992, 27, 57-59 (R1=Me; R8=6,7-(OH)2); Z. Czarnocki, D. Suh, D. B. McLean, P. G. Hultin,W. A. Szarek, Can. J. Chem. 1992, 70, 1555-1561; B. Schoenenberger, A. Brossi, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1486-1497   (R1=Me; R8=6-OH; 7-MeO); Hahn, Stiel, Chem. Ber. 1936, 69, 2627; M. Chrzanowska, B. Schoenenberger, A. Brossi, J. L. Flippen-Anderson, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1721-1731; T. Hudlicky, J. Org. Chem. 1981, 46, 1738-1741 (R1=Bn; R8=6,7-(OH)2); A. I. Meyers, M. A. Gonzalez, V. Struzka, A. Akahane, J. Guiles, J. S. Warmus, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5501-5504 (R1=CH2(3,4-メチレンジオキシ)C6H3; R8=6,7-(OMe)2)。
【０１６４】
A30およびA31はスキーム４および５に従って調製することができる。
【０１６５】
スキーム４
【化１６】
0004098244.tif 000024
【０１６６】
i: NaH, tert.-ブチルN-ベンゾイルグリシネイト, DMF; ii: NaH, Pd(0), トルエン; iii: TFA, CH2Cl2; iv: ポリリン酸; v: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.,; vi: DBU, MeI, DMF; vii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; viii: 酵素的分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルとして単離: DBU, MeI, DMF; ix: NaOHaq., MeOH, 加熱; x: FmocOSu, Na2CO3aq, ジオキサン。
【０１６７】
スキーム５
【化１７】
0004098244.tif 000025
【０１６８】
i: Boc2O, Na2CO3aq., ジオキサン; ii: DBU, MeI, DMF; iii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR2-X; iv: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; v: TFA, CH2Cl2; vi: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１６９】
A32は以下の文献に従って調製することができる： P. W. Schiller, G. Weltrowska, T. M.-D. Nguyen, C. Lemieux, N. Nga, J. Med. Chem. 1991, 34, 3125-3132; V. S. Goodfellow, M. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadrato, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484; G. Caliendo, F. Fiorino, P. Grieco, E. Perissutti, S. DeLuca, A. Guiliano, G. Santelli, D. Califano, B. Severino, V. Santagada, Farmacao, 1999, 54, 785-790; V. S. Goodfellow, M. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadro, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484 (R1= R8= H); D. Tourwe, E. Mannekens, N. T. Trang, P. Verheyden, H. Jaspers, J. Med. Chem. 1998, 41, 5167-5176; A.-K. Szardenings, M. Gordeev, D. V. Patel, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3635-3638; W. Wiczk, K. Stachowiak, P. Skurski, L. Lankiewicz, A. Michniewicz, A. Roy, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8300-8307; K. Verschuren, G. Toth, D. Tourwe, M. Lebl., G. van Binst, V. Hrubi, Synthesis 1992, 458-460 (R1= H; R8= 6-OH); P. L. Ornstein, M. B. Arnold, N. K. Augenstein, J. W. Paschal, J. Org. Chem. 1991, 56, 4388-4392 (R1= H; R8= 6-MeO); D. Ma, Z. Ma, A. P. Kozikowski, S. Pshenichkin, J. T. Wroblenski, Bioorg. Med. Lett. 1998, 8, 2447-2450 (R1= H; R8= 6-COOH); U. Schoellkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138 (R1= Me; R8=H); B. O. Kammermeier, U. Lerch, C. Sommer, Synthesis 1992, 1157-1160 (R1= COOMe; R8=H); T. Gees, W. B. Schweizer, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2640-2653 (R1= Me; R8=6,7-(MeO2)。
【０１７０】
A33: 以下の文献を参照されたい： Hinton, Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599-608。
【０１７１】
A34: 以下の文献を参照されたい： G. P. Zecchini, M. P. Paradisi, J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1589-1597; S. Cerrini, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1979, 1013-1019; P. L. Ornstein, J. W. Paschal, P. D. Gesellchen, J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; G. M. Ksander, A. M. Yan, C. G. Diefenbacher, J. L. Stanton, J. Med. Chem. 1985, 28, 1606-1611; J. A. Robl, D. S. Karanewsky, M. M. Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1593-1596; S. Katayama, N. Ae, R. Nagata, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4295-4300 (R1=R8=H); K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386-2400 (R1=Me; R8=H)。
【０１７２】
A35: 以下の文献を参照されたい： Beilstein Registry Numbers: 530775, 883013 (R1=R8=H)。
【０１７３】
A36: 以下の文献を参照されたい： R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953; S. Kano, T. Ebata, S. Shibuya, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1980, 2105-2111 (R1=R8=H); R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953 (R1=H; R8=5-Cl; 7-Cl)。
【０１７４】
A37: 以下の文献を参照されたい： Nagarajan, Indian J. Chem. 1973, 11, 112 (R1=CH2COOMe; R8=H)。
【０１７５】
A38: 以下の文献を参照されたい： R. Pauly, N. A. Sasaki, P. Potire, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240; J. Podlech, D. Seebach, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 7, 1217-1228; K. C. Nicolaou, G.-Q. Shi, K. Namoto, F. Bernal, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1757-1758 (R1= H; R2= H)。
【０１７６】
A39: 以下の文献を参照されたい： Beilstein, Registry Number 782885。
【０１７７】
A40: 以下の文献を参照されたい： F. P. J. C. Rutjes, N. M. Terhuis, H. Hiemstra, N. W. Speckamp, Tetrahedron 1993, 49, 8605-8628 (R1= H; R3= Bn); このタイプの化合物はスキーム６に従って調製することができる。
【０１７８】
スキーム６
【化１８】
0004098244.tif 000026
【０１７９】
i: BocNHNH2, NaCNBH3, MeOH, AcOH; ii: CbzCl, Et3N, CH2Cl2; iii: TFA, CH2Cl2; 続いてピリジン, DMAP, 加熱; iv: 分割（例えばリパーゼ）; v: DBU, MeI, DMF; vi: Lawesson試薬, トルエン, 75°; vii: DBU, MeI, DMF; viii: NaBH4またはNaCNBH3, MeOH; ix: 還元アミノ化、アルキル化またはアシル化により導入されたR3; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: Pd/C, H2, EtOH; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１８０】
A41: このタイプの化合物はスキーム７に従って調製することができる。
【０１８１】
スキーム７
【化１９】
0004098244.tif 000027
【０１８２】
i: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルとしての単離: DBU, MeI, DMF; ii: NaH, R4-X, THF; iii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O: iv: Pd/C, H2, EtOH; v: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１８３】
A42〜A46: このタイプの化合物はスキーム8〜12に従って調製することができる。鍵中間体34およびこのビルディングブロックに関与するα-アミノ酸の合成については以下の文献に記載されている：R. M. Williams, M.-N. Im, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; R. M. Williams, M.-N. Im, J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 9276-9286; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, J. Org. Chem. 1989, 54, 3916-3926; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Synlett 1992, 249-251; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Heterocycles 1992, 34, 903-906。
【０１８４】
スキーム８
【化２０】
0004098244.tif 000028
【０１８５】
i: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR5-X; ii: HBr; iii: DBU, MeI, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 33; vii: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; viii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; ix: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; x: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１８６】
スキーム９
【化２１】
0004098244.tif 000029
【０１８７】
i: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; ii: HBr; iii: DBU, MeI, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 39; vii: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; viii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; ix: クロロクロム酸ピリジニウム; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: TFA, CH2Cl2; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１８８】
スキーム10
【化２２】
0004098244.tif 000030
【０１８９】
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 43; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１９０】
スキーム11
【化２３】
0004098244.tif 000031
【０１９１】
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 47; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１９２】
スキーム12
【化２４】
0004098244.tif 000032
【０１９３】
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 51; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１９４】
A47: 以下の文献を参照されたい： P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884 (R1=R11=H, Bn, (CH2)2PO(OEt)2)。
【０１９５】
A48: 以下の文献を参照されたい： A. Nouvet, M. Binard, F. Lamaty, J. Martinez, R. Lazaro, Tetrahedron 1999, 55, 4685-4698 (R1=R12=H)。
【０１９６】
A49: 以下の文献を参照されたい： M. Y. Kolleganov, I. G. Kolleganova, M. D. Mitrofanova, L. I. Martynenko, P. P. Nazarov, V. I. Spitsyn, Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci (英語訳) 1983, 32, 1293-1299; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 6, 1293-1299 ; V. P. Vasilev, T. D. Orlova, S. F. Ledenkov, J. Gen. Chem. USSR (英語訳) 1989, 59, 1629-1634; Zh. Obshch. Khim. 1989, 59, 1828-1833 (R1=H; R12= CH(COOH)CH2COOH)。タイA49の化合物はスキーム13に従って調製することもできる。
【０１９７】
スキーム13
【化２５】
0004098244.tif 000033
【０１９８】
i: NaH, CbzNH(CH2)2Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: EDCl, CH2Cl2, ジイソプロピルエチルアミン; iv: NaH, R12-X, THF; v: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vi: TFA, CH2Cl2; vii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０１９９】
A50およびA51: これらのタイプの化合物はスキーム14および15に従って調製することができる。
【０２００】
スキーム14
【化２６】
0004098244.tif 000034
【０２０１】
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 59; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２０２】
スキーム15
【化２７】
0004098244.tif 000035
【０２０３】
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAH, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 63; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２０４】
A53: 以下の文献を参照されたい： P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884(R1=R11=H ; R1=H ; R11= Bn, (CH2)3PO(OH)2); (CH2)3PO(Et)2); J. I. Levin, J. F. DiJoseph, L. M. Killar; A. Sung, T. Walter, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657-2662 (R1=H; R11= 4CF3OC6H4CO)。
【０２０５】
A52およびA54: このタイプの化合物はスキーム16および17に従って調製することができる。
【０２０６】
スキーム16
【化２８】
0004098244.tif 000036
【０２０７】
i: iBuMgCl, THF; ii: NaH, THF; iii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; iv: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; v: DBU, MeI, DMF; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vii: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてDBU, MeI, DMF; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: TFA, CH2Cl2; x: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２０８】
スキーム17
【化２９】
0004098244.tif 000037
【０２０９】
i: NaN3, DMSO; ii: NaH, THF, CH2=CHCOOBn; iii: Pd/C, H2, EtOH; iv: EDCl, CH2Cl2, ジイソプロプルエチルアミン; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vii: TFA, CH2Cl2; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２１０】
A55およびA56: このタイプの化合物はスキーム18および19に従って調製することができる。
【０２１１】
スキーム18
【化３０】
0004098244.tif 000038
【０２１２】
i: NaH, CbzNH(CH2)3Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH;続いてトルエン、加熱; iii: 分割（例えばリパーゼ）; iv: DBU, MeI, DMF; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２１３】
スキーム19
【化３１】
0004098244.tif 000039
【０２１４】
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 86; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２１５】
A57: このタイプの化合物はスキーム20に従って調製することができる。
【０２１６】
スキーム20
【化３２】
0004098244.tif 000040
【０２１７】
i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iv: DBU, MeI, DMF; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vi: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２１８】
A58: 以下の文献を参照されたい： C.-H. Lee, H. Kohn, J. Org. Chem. 1990, 55, 6098-6104 (R1=R8=H)。
【０２１９】
A59: スキーム21に従って調製することができる。
【０２２０】
スキーム21
【化３３】
0004098244.tif 000041
【０２２１】
i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iv: DBU, MeI, DMF; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vi: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２２２】
A60: このタイプの化合物はスキーム22に従って調製することができる。
【０２２３】
スキーム22
【化３４】
0004098244.tif 000042
【０２２４】
i: NaH, DMSO; ii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iii: DBU, MeI, DMF; iv: NaOMe (2.2当量), R1-X; v: ラネーNi, H2, EtOH; vi: CbzCl, Et3N, CH2Cl2; vii: NaH, Br(CH2)2Br, THF; 分割（例えばリパーゼ）;続いてDBU, MeI, DMF; ix: Pd/C, H2, EtOH; x: NaH, R14-X, THF; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２２５】
A61: 以下の文献を参照されたい： D. R. Armour, K. M. Morriss, M. S. Congreve, A. B. Hawcock, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2037-2042 (R1=R12=H)。
【０２２６】
A62: このタイプの化合物はスキーム23に従って調製することができる。
【０２２７】
スキーム23
【化３５】
0004098244.tif 000043
【０２２８】
i: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてDBU, MeI, DMF; ii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; iii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iv: TFA, CH2Cl2; v: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２２９】
A63: 以下の文献を参照されたい： S. E. Gibson, N. Guillo, R. J. Middleton, A. Thuilliez, M. J. Tozer, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 4, 447-456; S. E. Gibson, N. Guillo, S. B. Kalindjan, M. J. Tozer, Bioorg. Med. Chem. Lett,. 1997, 7, 1289-1292 (R1=H; R8= H); Beilstein Registry Number: 459155 (R1=H; R8= 4,5-MeO2)。
【０２３０】
A64: このタイプの化合物はスキーム24に従って調製することができる。
【０２３１】
スキーム24
【化３６】
0004098244.tif 000044
【０２３２】
i: NaH, DMSO; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: iBuOCOCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; 続いてジアゾメタン; iv: HBr, CH2Cl2; v: NaH, THF; vi: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; vii: DBU, MeI, DMF; viii: リチウムジイソプロピルアミド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; ix: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: TFA, CH2Cl2; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２３３】
A65およびA67: これらのタイプの化合物はスキーム25および26に従って調製することができる。
【０２３４】
スキーム25
【化３７】
0004098244.tif 000045
【０２３５】
i: NaH, DMSO, BrCH(R1)COOMe; ii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iii: ポリリン酸; iv: NaH, ClCOOMe, THF; v: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vii: TFA, CH2Cl2; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２３６】
スキーム26
【化３８】
0004098244.tif 000046
【０２３７】
i: NaH, THF, CH2I2, ii: NaH, DMSO; iii: Bu4NFx10H2, THF; iv: メタンスルホニルクロライド, Et3N, CH2Cl2; 続いてNaH, THF; v: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; vi: DBU, MeI, DMF; vii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; viii: Pd/C, H2, EtOH; ix: NaH, THF, R14-X; x: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
【０２３８】
A66: 以下の文献を参照されたい： G. L. Grunewald, L. H. Dahanukar, J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1609-1618 (R1=H ; R8=H, 8-NO2 ; C(1)=O)。
【０２３９】
A68: 以下の文献を参照されたい： Griesbeck , H. Mauder, I. Mueller, Chem. Ber. 1992, 11, 2467-2476; (R1=R8=H; C(1)=O). 
A69: 以下の文献を参照されたい： R. Kreher, W. Gerhardt, Liebigs Ann. Chem. 1981, 240-247 (R1=R8=H)。
【０２４０】
先に説明した通り、ビルディングブロックA70は開鎖のα-置換α-アミノ酸のクラスに属し、A71およびA72は対応するβ-アミノ酸類似体のクラスに属し、A73〜A104はA70の環状の類似体のクラスに属する。
【０２４１】
タイプA70およびA73〜A104のビルディングブロックは様々な一般的方法により合成されている：ケトンのイミンとの[2+2]付加環化による方法(I. Ojima, H. J. C. Chen, X. Quin, Tetrahedron Lett. 1988, 44, 5307-5318)；不斉アルドール反応による方法(Y. Ito, M. Sawamura, E. Shirakawa, K. Hayashikazi, T. Hayashi, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 235-238); オキサゾリジノン法による方法(J. S. Amato, L. M. Weinstock, S. Karady, US 4508921 A; M. Gander-Coquoz, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1988, 71, 224-236; A. K. Beck, D. Seebach, Chimia 1988, 42, 142-144; D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz, R. Naef, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1194-1216; D. Seebach, A. Fadel, Helv. Chim. Acta 1995, 68, 1243-1250; J. D. Aebi, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1507-1518; A. Fadel, J. Salaun, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2243-2246); α,α-二置換α-ケトエステルのシュミット転位による方法(G. I. Georg, X. Guan, J. Kant, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 403-406); キラルNi(II)-誘導シッフ塩基を経る不整合性(Y. N. Belokon, V. I. Bakhmutov, N. I. Chernoglazova, K. A. Kochetov, S. V. Vitt, N. S. Garbalinskaya, V. M. Belikov, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 305-312; M. Kolb, J. Barth, Liebigs Ann. Chem. 1983, 1668-1688); ビスラクチムエーテル合成による方法 (U. Schoellkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138); 微生物的分割 (K. Sakashita, I. Watanabe, 特開昭62-253397)、およびL-フェニルアラニンアミドから誘導されたキラル補助基を用いたラセミ体アミノ酸の分割と組み合わせたヒダントイン法による方法 (D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schoenholzer, K. Mueller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schoenholzer, K. Mueller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714; D. Obrecht, M. Altorfer, C. Lehmann, P. Schoenholzer, K. Mueller, J. Org. Chem. 1996, 61, 4080-4086; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder, 
P. Pfyffer, K. Mueller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337)。後者の方法はタイプA70（スキーム27参照）およびA73〜104（スキーム28参照）のビルディングブロックの両方のエナンチオマーを純粋な形態で調製するのに特に有用である。
【０２４２】
スキーム27
【化３９】
0004098244.tif 000047
【０２４３】
i: KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O; ii: Ba(OH)2, H2O; iii: aq.NaOH, PhCOCl, ジオキサン; 続いてDCC, CH2Cl2; iv: NaH, DMF, R18-XまたはR19-X; v: L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド, N-メチルピロリジノン, 70°; vi: CH3SO3H, MeOH, 80°; vii: 6N HClaq., ジオキサン, 100°; viii: Me3SiCl, DIEA, CH2Cl2; 続いてFmocCl。
【０２４４】
スキーム27に示す方法は、適当なケトン126をエタノール／水の混合物中でKCN、(NH4)2CO3を用いて処理して(E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175)、対応するヒダントイン127を生じさせ、それを水中で120〜140°にてBa(OH)2を用いて加水分解して(R. Sarges, R. C. Schur, J. L. Belletire, M. J. Paterson, J Med. Chem. 1988, 31, 230)、128を高収率で得ることを含む。Schotten-Baumann法(Houben-Weyl, ’Methoden der Organischen Chemie’, Volume XI/2, Stickstoff-Verbindungen II および III’, Georg Tieme Verlag, Stuttgart, pp 339)によりアシル化を行った後に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドで環化することにより、アズラクトン129が得られた(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)。あるいは、アズラクトン129はまた、アミノ酸130および131から出発して、Schotten-Baumannアシル化法およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドによる環化によりアズラクトン132および133を得、アルキル化して129を得ることにより調製することもできた(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)(スキーム１参照)。129をL-フェニルアラニンシクロヘキシルアミドにより処理することにより(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580)、ジアステレオマーペプチド134および135を得た。それは通常はフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができた。134および135をメタノール中で80°にてメタンスルホン酸により処理することにより、エステル136aおよび136bを得て、それらを、対応する、Fmocで保護された最終的なビルディングブロック137aおよび137bに変換した。
【０２４５】
スキーム28
【化４０】
0004098244.tif 000048
【０２４６】
i: KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O; ii: Ba(OH)2, H2O; iii: aq.NaOH, PhCOCl, ジオキサン; 続いてDCC, CH2Cl2; iv: L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド, N-メチルピロリジノン, 70°; v: CH3SO3H, MeOH, 80°; vi: 6N HClaq., ジオキサン, 100°; vii: Me3SiCl, DIEA, CH2Cl2; 続いてFmocCl。
【０２４７】
スキーム28に示す一般法 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696) に従って、A73〜A104を、対応するケトン138から出発し、ヒダントイン（139）を形成させ(E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580)、ケン化（Ba(OH)2）して、ラセミ体アミノ酸140を得ることにより調製することができる。ラセミ体アミノ酸140からSchotten-Baumannアシル化法およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドによる環化によりアズラクトン141を得た。L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミドとの反応 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580) により、ジアステレオマーペプチド142および143を得て、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により分離した。142および143をメタノール中で80°にてメタンスルホン酸により処理することにより、エステル144aおよび144bを得て、それを、ペプチド合成に直ちに用いることができる対応する適切に保護されたアミノ酸前駆体145aおよび145bに変換した。
【０２４８】
A71: このタイプのアミノ酸ビルディングブロック（式147参照）は通常、スキーム29に示すCurtius転位により対応する二置換コハク酸エステル146から調製することができる。
【０２４９】
スキーム29
【化４１】
0004098244.tif 000049
【０２５０】
i: ジフェニルホスホリルアジド、トルエン、80°; 続いてベンジルアルコール。
【０２５１】
A71: 以下の文献を参照されたい： D. Seebach, S. Abele. T. Sifferlen, M. Haenggi, S. Gruner, P. Seiler, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 2218-2243 (R18 および R19の形: -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; R20=H); L. Ducrie, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, D. R. Bolin, R. M. Campbell, G. L. Olson, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 2432-2447; C. N. C. Drey, R. J. Ridge, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1981, 2468-2471; U. P. Dhokte, V. V. Khau, D. R. Hutchinson, M. J. Martinelli, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8771-8774  (R18=R19= Me; R20=H); D. L. Varie, D. A. Hay, S. L. Andis, T. H. Corbett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374 (R18=R19= Et); Testa, J. Org. Chem. 1959, 24, 1928-1936 (R18= Et; R19= Ph); M. Haddad, C. Wakselman, J. Fluorine Chem. 1995, 73, 57-60 (R18= Me; R19= CF3; R20=H);  T. Shono, K. Tsubata, N. Okinaga, J. Org. Chem. 1984, 49, 1056-1059 (R18=R19=R20=Me); K. Ikeda, Y. Terao, M. Sekiya, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 1747-1749 (R18 および R19の形: -(CH2)5-; R20=Me)。
【０２５２】
タイプA72のアミノ酸ビルディングブロックは通常、スキーム30に従ってタイプA70の化合物のArndt-Eistert C1-ホモロゲーション反応により調製することができる。
【０２５３】
スキーム30
【化４２】
0004098244.tif 000050
【０２５４】
i: iBuOCOCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; 続いてジアゾメタン, hνまたはCu(I)。
【０２５５】
A72: 以下の文献を参照されたい： Y. V. Zeifman, J. Gen. Chem. USSR (英語訳) 1967, 37, 2355-2363 (R18=R19=CF3); W. R. Schoen, J. M. Pisano, K. Pendergast, M. J. Wyvratt, M. H. Fisher, J. Med. Chem. 1994, 37, 897-906; S. Thaisrivongs, D. T. Pals, D. W. DuCharme, S. Turner, G. L. DeGraaf, J. Med. Chem. 1991, 34, 655-642; T. K. Hansen, H. Thoegersen, B. S. Hansen, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2951-2954; R. J. DeVita, R. Bochis, A. J. Frontier, A. Kotliar, M. H. Fisher, J. Med. Chem. 1998, 41, 1716-1728; D. Seebach, P. E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2043-2066; R. P. Nargund, K. H. Barakat, K. Cheng, W. Chan, B. R. Butler, A. A. Patchett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1265-1270 (R18=R19=Me); E. Altmann, K. Nebel, M. Mutter, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800-806 (R18=Me; R19=COOMe)。
【０２５６】
A73: このタイプの化合物は以下の文献に従って調製することができる：C. Mapelli, G. Tarocy, F. Schwitzer, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1989, 54, 145-149 (R21= 4-OHC6H4); F. Elrod, E. M. Holt, C. Mapelli, C. H. Stammer, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 252-253 (R21= CH2COOMe); R. E. Mitchell, M. C. Pirrung, G. M. McGeehan, Phytochemistry 1987, 26, 2695 (R21= CH2OH), J. Bland, A. Batolussi, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1988, 53, 992-995 (R21= CH2NH2)。A73の更なる誘導体については以下の文献に記載されている：T. Wakamiya, Y. Oda, H. Fujita, T. Shiba, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2143-2134; U. Schoellkopf, B. Hupfeld, R. Gull, Angew. Chem. 1986, 98, 755-756; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, B. J. Rawlings, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 481-484; D. Kalvin, K. Ramalinggam, R. Woodard, Synth. Comm. 1985, 15, 267-272 および L. M. Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabe, E. Alvarez, Tetrahedron Lett. 1985, 41, 215-220。
【０２５７】
A74: このタイプの化合物は、対応するシクロブタノンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２５８】
A75およびA76: このタイプの化合物は次の文献の方法を用いて調製することができる： P. Hughes, J. Clardy, J. Org. Chem. 1988, 53, 4793-4796; E. A. Bell, M. Y. Qureshi, R. J. Pryce, D. H. Janzen, P. Lemke, J. Clardy, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1409; Y. Gaoni, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1591-1594; R. D. Allan, J. R. Haurahan, T. W. Hambley, G. A. R. Johnston, K. N. Mewett, A. D. Mitrovic, J. Med. Chem. 1990, 33, 2905-2915 (R23= COOH); G. W. Fleet, J. A. Seijas, M. Vasquez Tato, Tetrahedron 1988, 44, 2077-2080 (R23= CH2OH)。
【０２５９】
A77: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：J. H. Burckhalter, G. Schmied, J. Pharm. Sci. 1966, 55, 443-445 (R23=アリール)。
【０２６０】
A78: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：J. C. Watkins, P. Kroosgard-Larsen, T. Honore, TIPS 1990, 11, 25-33; F. Trigalo, D. Brisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6109 (R24= COOH)。
【０２６１】
A79: このタイプの化合物は、対応するピロリジン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２６２】
A80〜A82: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：D. M. Walker, E. W. Logusch, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1181-1184; Y. Morimoto, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1989, 35, 3845-3849; J. Yoshimura, S. Kondo, M. Ihara, H. Hashimoto, Carbohydrate Res. 1982, 99, 129-142。
【０２６３】
A83: このタイプの化合物は、対応するピラゾリン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２６４】
A84: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる： R. M. Pinder, B. H. Butcher, D. H. Buxton, D. J. Howells, J. Med. Chem. 1971, 14, 892-893; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580。
【０２６５】
A85: このタイプの化合物は、対応するインダン-1,3-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２６６】
A86: このタイプの化合物は、対応するインダン-1-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２６７】
A87: このタイプの化合物およびそれらの類似体は、以下の文献の方法に従って調製することができる：C. Cativiela, M. D. Diaz de Villegas, A. Avenoza, J. M. Peregrina, Tetrahedron 1993, 47, 10987-10996; C. Cativiela, P. Lopez, J. A. Mayoral, Tetrahedron Assymmetry 1990, 1, 379; C. Cativiela, J. A. Mayoral, A. Avenoza, M. Gonzalez, M. A. Rey, Synthesis 1990, 1114。
【０２６８】
A87およびA88: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：L. Munday, J. Chem. Soc. 1961, 4372; J. Ansell, D. Morgan, H. C. Price, Tetrahedron Lett. 1978, 47, 4615-4616。
【０２６９】
A89: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７０】
A90: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロチアピラン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７１】
A91: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロピラン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７２】
A92: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-2,5-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７３】
A93: このタイプの化合物は、対応するシクロヘキサノンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７４】
A94: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：J. Org. Chem. 1990, 55, 4208。
【０２７５】
A95: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる： N. J. Lewis, R. L. Inloes, J. Hes, R. H. Matthews, G. Milo, J. Med. Chem. 1978, 21, 1070-1073。
【０２７６】
A96: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロピラン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７７】
A97: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-2,4-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２７８】
A98: このタイプの化合物は、対応する1-テトラロンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる(D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)。
【０２７９】
A99: このタイプの化合物は、対応するテトラリン-1,4-ジオンモノ-ジエチルアセタールから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２８０】
A100: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロキノリン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２８１】
A101: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロキノリン-2,4-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
【０２８２】
A102: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる： K. Ishizumi, N. Ohashi, N. Tanno, J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. R. Haines, R. W. Fuller, S. Ahmad, D. T. Vistica, V. E. Marquez, J. Med. Chem. 1987, 30, 542-547; T. Decks, P. A. Crooks, R. D. Waigh, J. Pharm. Sci 1984, 73, 457-460; I. A. Blair, L. N. Mander, Austr. J. Chem. 1979, 32, 1055-1065。
【０２８３】
タイプ(b)〜(p)のビルディングブロックに関する総説としては以下のものがある： S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, H.-G. Lombart, W. D. Lubell, Tetrahedron 1997, 38, 12789-12854; D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol.4, 1-68。
【０２８４】
タイプ(b1)のテンプレートは、スキーム31および32に従って調製することができる。
【０２８５】
スキーム31
【化４３】
0004098244.tif 000051
【０２８６】
i：塩化チオニルのメタノール溶解液などの脱水剤を用い、高い温度にて、好適には還流で150を処理する。
【０２８７】
ii：例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解したジ-tert.-ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンを用いてBocを導入する。その他の適当なN-保護基(反応スキーム31には図示しない)を類似の方法で導入することができる。
【０２８８】
iii：形成された生成物と、フタルイミド、ジエチルジアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンとを、標準のMitsunobu条件下(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)で反応させ、好適に151を得る。
【０２８９】
iv：151をトリフルオル酢酸のジクロロメタン溶解液で処理する。
【０２９０】
v：標準ペプチドカップリング条件下、HBTUおよび1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)などの試薬とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、152をDMFに溶解したCbz-Asp(tBu)OHと結合させ、153を得る。
【０２９１】
vi：エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの溶媒中、水素および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いた水素化により好適にCbz基を除去する。
【０２９２】
vii：エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジンを用いて、高い温度で、適切には80℃で好適に処理することによって得られた生成物からフタルイミド基を開裂し、形成された生成物をCH2Cl2に溶解したトリフルオル酢酸で開裂する。
【０２９３】
viii：Bisang, C.; Weber, C.; Robinson, J. A. Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1825-1842に記載されているようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンなどの塩基を用いて、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により形成されたアミノ酸を好適に保護し、154を得る。
【０２９４】
スキーム32
【化４４】
0004098244.tif 000052
【０２９５】
i：メタノールなどの好適な溶媒に溶解した塩化チオニルなどの脱水剤を用い、高い温度にて、好適には還流で150を処理する。
【０２９６】
ii：得られたアミノ酸エステルは、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、Cbz基を導入するための標準条件下でN-保護する。
【０２９７】
iii：Bisang, C.; Jiang, L.; Freund, E.; Emery, F.; Bauch, C.; Matile, H,; Pluschke, G.; Robinson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7439-7449; Emery, F.; Bisang, C.; Favre, M.; Jiang, L.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 2155-2156によって記載されたようにして、Cbz保護アミノ酸メチルエステルを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理し、冷却し（好適には、約-78℃まで）、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジドなどの強塩基およびtert.-ブチルブロモアセタートと反応させ、ジアステレオマーの混合物として155を得る。
【０２９８】
iv：155と、フタルイミド、ジエチルジアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンとを、標準のMitsunobu条件下(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)で反応させる。
【０２９９】
v：酢酸エチル、DMFまたはエタノールなどの溶媒中、水素および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いて得られた生成物を水素化し、続いて、ジアステレオマーの分離を行い、156を得る。
【０３００】
vi：標準ペプチドカップリング条件下、HATU、HOAtなどの試薬と、DMFなどの適当な溶媒に溶解したジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、156をFmoc-Asp(アリル)OHと結合させる。
【０３０１】
vii：好適には、DMFに溶解したDBUを用いて環化し、157を得る。
【０３０２】
viii：得られた生成物から、例えば、DMFなどの適当な溶媒に溶解したメチルヒドラジンを用いた処理などの好適なヒドラジン分解によりフタルイミド基を開裂する。
【０３０３】
ix：形成された生成物を、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いて、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により好適に保護し、158を得る。
【０３０４】
x：例えば触媒としてパラジウム(0)を用いてアリルエステル基を標準的に除去することにより、159を得る。
【０３０５】
タイプ(b2)のテンプレートは、スキーム33に従って調製することができる。
【０３０６】
スキーム33
【化４５】
0004098244.tif 000053
【０３０７】
i：標準のMitsunobu条件(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)の下、160 (Hubschwerlen, C. (Synthesis 1986, 962)によって記載されたようにしてビタミンCから得られる）をフタルイミド、ジエチルジアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理する。
【０３０８】
ii：その生成物から、例えば、DMFなどの適当な溶媒に溶解したメチルヒドラジンによる処理などのヒドラジン分解によってフタルイミド基を好適に開裂する。
【０３０９】
iii：安息香酸無水物または塩化ベンゾイルなどのなベンゾイル化試薬、およびジクロロメタンまたはDMFなどの適当な溶媒に溶解したトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジンなどの塩基で処理することによってアミノ基を保護する。
【０３１０】
iv：例えば、高い温度(例えば、80℃)で、水溶性アセトニトリルに溶解したK2S2O8およびNa2HPO4を用いて、2,4-ジメトキシベンジル基を除去する。
【０３１１】
v：例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジ-tert.-ブチルオキシカルボニルジカーボネート、トリエチルアミンおよび触媒反応量の4-ジメチルアミノピリジンを用いて、tert.-ブトキシカルボニル基を導入する。
【０３１２】
vi：テトラヒドロフランに溶解した水性炭酸ナトリウムを用いて反応させ、次いで酸性化する。
【０３１３】
vii：ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、好適にはジアゾメタンを用いてカルボン酸基をエステル化し、161を得る。
【０３１４】
viii：Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、DMFなどの溶媒中、チャコール上パラジウムなどの触媒の存在下、水素による水素化を行うことによって好適にCbz基を除去し、161を得る。
【０３１５】
ix：Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、標準ペプチドカップリング条件下、HBTUおよび1-ヒドロキシベンズトリアゾールなどの試薬とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、DMFに溶解したCbz-Asp(tBu)OHと161とを結合させ、162を得る。
【０３１６】
x：Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、例えば、標準条件下、水素とチャコール上パラジウムなどの触媒を用いる水素化によりCbz基を除去し、163を得る。
【０３１７】
xi：ジクロロメタンに溶解したトリフルオル酢酸またはジオキサンに溶解した4N塩酸を用いて、tert.-ブチルエステルおよびtert.-ブチルオキシカルボニル基を好適に開裂する。
【０３１８】
xii：形成された中間体遊離アミノ酸は、Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により好適に保護し、164を得る。
【０３１９】
タイプ(c1)のテンプレートは、スキーム34〜37に従って調製することができる。
【０３２０】
スキーム34
【化４６】
0004098244.tif 000054
【０３２１】
i：166は、P. Waldmeier, "Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of -turn stabilized cyclic peptide libraries", PhD-thesis, University of Zurich, 1996に従って、165から合成することができる。フタルイミド基を開裂するため、高い温度(例えば、約80℃)において、エタノールなどの適当な溶媒中、166を好適にヒドラジン分解（例えば、ヒドラジン水化物による処理）する。
【０３２２】
ii：中間体アミノニトリルを、高い温度で、好適には還流下でエタノールなどの適当な溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム水溶液の使用)にて好適に鹸化し、167を得る。
【０３２３】
iii：P. Waldmeier, "Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of -turn stabilized cyclic peptide libraries", PhD-thesis, University of Zurich, 1996によって記載されたようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、168を得る。
【０３２４】
iv：好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、臭素で167の部位選択的臭素化を行う。同様の方法において、R37=NO2を酢酸中のHNO3で処理して導入し、R37=CH2-NPhtをH2SO4中のヒドロキシメチルフタルイミドで処理して導入することができる。
【０３２５】
v：アミノ基を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬好適にCbz保護する。
【０３２６】
vi：カルボン酸基をDMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルで好適にエステル化し、169を得る。
【０３２７】
vii：好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R37)を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R37の導入に使用することができる。
【０３２８】
viii：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いる水素化によりCbz基を除去する。
【０３２９】
ix：酸性条件下、例えば、高い温度（好ましくは約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いてエステル基を好適に加水分解する。
【０３３０】
x：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、170を得る。
【０３３１】
スキーム35
【化４７】
0004098244.tif 000055
【０３３２】
i：171の二重のオルト酸塩臭素化を、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素により行う。同様の方法にて、R37=R38=NO2を酢酸中、HNO3による処理で導入し、R37=R38=CH2-NPhtをH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドによる処理で導入することができる。
【０３３３】
ii：アミノ基を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬により好適にCbz保護する。
【０３３４】
iii：カルボン酸基を好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルでエステル化し、172を得る。
【０３３５】
iv：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R37=R38)を導入する。臭化アリールについて周知のその他の官能基化法を置換基R37およびR38の導入に使用することができる。
【０３３６】
v：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2およびチャコール上パラジウムなどの触媒を用いた水素化により、173のCbz基を除去する。
【０３３７】
vi：エステル基を、好適には酸性条件下、例えば、高い温度（好適には約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて加水分解する。
【０３３８】
vii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、174を得る。
【０３３９】
スキーム36
【化４８】
0004098244.tif 000056
【０３４０】
i：166のメトキシ基を、好ましくは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、過剰の三臭化ホウ素による処理で開裂する。
【０３４１】
ii：酸性条件下、好ましくは、高い温度（好適には約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いてシアノ基を加水分解する。
【０３４２】
iii：得られた酸は、ジオキサンなどの適当な溶媒中、塩化チオニルなどの脱水剤で処理して175を得る。
【０３４３】
iv：175を適当なトリフラート試薬で、好ましくは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2,6-ジ-tert.-ブチルピリジンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理する。
【０３４４】
v：メタノールなどの適当な溶媒中でその中間体を好適に加熱する。
【０３４５】
vi：アルキル化により、低級アルキルまたはアリール-低級アルキル(R35)を導入し、177を得る。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R35の導入に使用することができる。
【０３４６】
vii：パラジウム(0)触媒化Suzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキまたはアリール基(R36)を好適に導入して178を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R36の導入に使用することができる。
【０３４７】
viii：酸性条件下、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いてエステル基を好適に加水分解する。
【０３４８】
ix：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物によりフタルイミド基を好適に開裂する。
【０３４９】
x：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、179を得る。
【０３５０】
スキーム37
【化４９】
0004098244.tif 000057
【０３５１】
i：約0℃〜約室温の温度範囲で、酢酸およびジクロロメタンの混合物中、臭素などの試薬を用いて175を臭素化する。
【０３５２】
ii：塩化ベンゾイルまたは安息香酸無水物などの適当なアシル化剤、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基、およびジクロロメタンなどの適当な溶媒を用いてヒドロキシ基をベンゾイル化し、180を得る。
【０３５３】
iii：加熱下、メタノールおよび触媒量の酸性触媒（カンフルスルホン酸など）で180を処理する。
【０３５４】
iv：テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはDMFなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムtert.-ブトキシドなどの塩基を用いたアルキル化により、低級アルキルまたはアリール-低級アルキル(R35)を導入し、181を得る。
【０３５５】
v：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R38)を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R38の導入に使用することができる。
【０３５６】
vi：ベンジルオキシ基を開裂するため、その中間体を好都合には酸化アルミニウム上に吸着させたシアン化ナトリウムおよびメタノールで加熱する。
【０３５７】
vii：ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2,6-ジ-tert.-ブチル-ピリジンなどの塩基の存在下、適当なトリフラート試薬、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物で好適に処理する。
【０３５８】
viii：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基およびアリール置換基(R36)を導入し、182を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R36の導入に使用することができる。
【０３５９】
ix：標準条件下、例えば、約0℃〜約室温の温度範囲で、酢酸およびジクロロメタン中、臭素を使用して臭素化を行う。
【０３６０】
x：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基、およびアリール置換基(R37)を導入し、184を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R37の導入に使用することができる。
【０３６１】
xi：酸性条件下、高い温度（好ましくは約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適にエステル基を加水分解する。
【０３６２】
xii：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いてフタルイミド基を開裂する。
【０３６３】
xiii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、185を得る。
【０３６４】
タイプ(c2)のテンプレートは、スキーム38および39で示すようにして調製することができる。
【０３６５】
スキーム38
【化５０】
0004098244.tif 000058
【０３６６】
i：Muller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schonholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Muller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. カナダ国特許CA2101599(131 ページ)に従って、3,7-ジメトキシフェノチアジン186を調製し、187に変換する。水素化により、例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いて、187からベンジル基を開裂する。
【０３６７】
ii：TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下、適当なアルキル化剤(R43-X'; X'= OTf, Br, I)と、液体アンモニアに溶解したナトリウムアミドまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基を用いたアルキル化により、低級アルキル(R43)を導入する。同様の方法において、置換低級アルキル(R43)を導入することができる。したがって、例えば、R43=CH2COOR55およびCH2CH2COOR55は、それぞれ、適当な2-ハロ酢酸誘導体および3-ハロプロピオン酸誘導体による処理によって誘導することができる。ジアリールアミンについて周知であるその他の官能基化法を置換基R43の導入に使用することができる。
【０３６８】
iii：約-20℃〜約室温の温度範囲で、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、過剰の三臭化ホウ素で好適に処理することにより、188のメトキシ基を開裂する。
【０３６９】
iv：低級アルキル基、置換低級アルキル基またはアリール-低級アルキル置換基(R39およびR40)を導入するため、TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下であって、かつテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、中間体ビスフェノール誘導体を式R39-およびR40-X'(X'=OTf、Br、I)の試薬と好適に反応させる。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R39およびR40の導入に使用することができる。
【０３７０】
v：酸性条件下、例えば、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて、188および189のシアノ基をそれぞれ好適に加水分解する。
【０３７１】
vi：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて、中間体フタルイミド基を好適に開裂する。
【０３７２】
vii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬で遊離アミノ基を好適に保護し、それぞれ190および191を得る。
【０３７３】
スキーム39
【化５１】
0004098244.tif 000059
【０３７４】
i：酸性条件下、例えば、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて、188のシアノ基を好適に加水分解する。
【０３７５】
ii：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて、中間体のフタルイミド基を好適に開裂し、192を得る。
【０３７６】
iii：192のオルト位二臭素化は、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素により行う。同様の方法において、R41=R42=NO2を酢酸中、HNO3で処理することにより導入し、R41=R42=CH2-NPhtをH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドで処理することにより導入することができる。周知である求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
【０３７７】
iv：アミノ基を保護、好適には、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
【０３７８】
v：カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、193を得る。
【０３７９】
vi：好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、臭素により、192の部位選択的臭素化を行う。同様の方法において、R41=NO2は酢酸中、HNO3で処理することにより導入し、R41=CH2-NPtは、H2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドで処理することにより導入することができる。周知である求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41の導入に使用することができる。
【０３８０】
vii：水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いて、アミノ基を好適にCbz保護する。
【０３８１】
viii：カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、194を得る。
【０３８２】
ix：好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、194については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基(R41)を、193については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基R41およびR42を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
【０３８３】
x：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いた水素化により、Cbz基を除去する。
【０３８４】
xi：そのエステル基を酸性条件下、例えば、高い温度（好ましくは、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
【０３８５】
xii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、それぞれ195および196を得る。
【０３８６】
タイプ(c3)のテンプレートは、スキーム40および41で示すようにして調製することができる。
【０３８７】
スキーム40
【化５２】
0004098244.tif 000060
【０３８８】
i：Muller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schonholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Muller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. カナダ国特許CA2101599(131ページ）に従って、197を市販のレソルフィン（resorufin）から調製し、198に変換することができる。ベンジル基を開裂するために、198を好適に水素化、例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いて水素化する。
【０３８９】
ii：TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下、液体アンモニアに溶解したナトリウムアミドまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基を用いてR43-X'(X'=OTf、Br、I)とアルキル化することにより、低級アルキル(R43)を導入する。同様の方法において、置換低級アルキル(R43)を導入することができる。すなわち、例えば、R43=CH2COOR55およびCH2CH2COOR55は、それぞれ適当な2-ハロ酢酸誘導体および3-ハロプロピオン酸誘導体で処理することによって誘導することができる。周知であるジアリールアミノ基のその他の官能基化法を置換基R43の導入に使用することができる。
【０３９０】
iii：約-20℃〜約室温の温度範囲において、ジクロロメタン中、過剰の三臭化ホウ素で処理することによって、199のメトキシ基を好適に開裂する。
【０３９１】
iv：好ましくは、TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下であって、かつテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、中間体ビス-フェノール誘導体をR39およびR40-X'(X'=OTf、Br、I)と反応させる。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R39およびR40の導入に使用することができる。
【０３９２】
v：199および200のシアノ基をそれぞれ、酸性条件下、例えば、高い温度（好適には約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて加水分解する。
【０３９３】
vi：フタルイミド基をヒドラジン分解によって、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて開裂する。
【０３９４】
vii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、遊離アミノ基を好適に保護し、それぞれ201および202を得る。
【０３９５】
スキーム41
【化５３】
0004098244.tif 000061
【０３９６】
i：199のシアノ基を、酸性条件下、例えば、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
【０３９７】
ii：中間体のフタルイミド基をヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて好適に開裂し、203を得る。
【０３９８】
iii：203のオルト位２臭素化は、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素で行う。同様の方法において、R41=R42=NO2は、酢酸中、HNO3を用いた処理により導入し、R41=R42=CH2-NPtは、H2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドを用いた処理により導入することができる。求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
【０３９９】
iv：アミノ基を保護、好適には、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
【０４００】
v：カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、204を得る。
【０４０１】
vi：203の部位選択的臭素化は、好ましくは酢酸およびジクロロメタン中、臭素を用いて行なわれる。同様の方法において、R41=NO2は酢酸中、HNO3を用いた処理により導入し、R41=CH2-NPtはH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドを用いた処理により導入することができる。
【０４０２】
vii：アミノ基は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
【０４０３】
viii：カルボン酸基はエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、205を得る。
【０４０４】
ix：好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、205については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基(R41)を、204については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基R41およびR42を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
【０４０５】
x：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いた水素化により、Cbz基を除去する。
【０４０６】
xi：エステル基を酸性条件下、例えば、高い温度（好ましくは、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
【０４０７】
xii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、それぞれ206および207を得る。
【０４０８】
テンプレート(d)は、D. Obrecht, U. Bohdal, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder, M. Kleber, P. Pfyffer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337に従って調製することができる。
【０４０９】
テンプレート(e1)および(e2):R. Mueller, L. Revesz, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4091; H.-G. Lubell, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 9437; L. Colombo, M. DiGiacomo, G. Papeo, O. Carugo, C. Scolastico, L. Manzoni, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4031を参照されたい。
【０４１０】
テンプレート(e3):S. Hanessian, B. Ronan, A. Laoui, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1397を参照されたい。
【０４１１】
テンプレート(e4):S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1567を参照されたい。
【０４１２】
テンプレート(f):T.P. Curran, P. M. McEnay, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 191-194を参照されたい。
【０４１３】
テンプレート(g):D. Gramberg, C. Weber, R. Beeli, J. Inglis, C. Bruns, J. A. Robinson, Helv. Chem. Acta 1995, 78, 1588-1606; K. H. Kim, J. P. Dumas, J. P. Germanas, J. Org. Chem. 1996, 61, 3138-3144を参照されたい。
【０４１４】
テンプレート(h):S. de Lombart, L. Blanchard, L. B. Stamford, D. M. Sperbeck, M. D. Grim, T. M. Jenson, H. R. Rodriguez, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7513-7516を参照されたい。
【０４１５】
テンプレート(i1):J. A. Robl, D. S. Karanewski, M. M. Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 5, 773-758を参照されたい。
【０４１６】
テンプレート(i2):T. P. Burkholder, T.-B. Le, E. L. Giroux, G. A. Flynn, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 579を参照されたい。
【０４１７】
テンプレート(i3)および(i4):L. M. Simpkins, J. A. Robl, M. P. Cimarusti, D. E. Ryono, J. Stevenson, C.-Q. Sun, E. W. Petrillo, D. S. Karanewski, M. M. Asaad, J. E. Bird, T. R. Schaeffer, N. C. Trippodo, Abstracts of papers, 210th Am. Chem. Soc Meeting, Chicago, I11, MEDI 064 (1995)を参照されたい。
【０４１８】
テンプレート(k):D. BenIshai, A. R. McMurray, Tetrahedron 1993, 49, 6399を参照されたい。
【０４１９】
テンプレート(l): E. G. von Roedern, H. Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 687-689を参照されたい。
【０４２０】
テンプレート(m):R. Gonzalez-Muniz, M. J. Dominguez, M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron 1992, 48, 5191-5198を参照されたい。
【０４２１】
テンプレート(n):F. Esser, A. Carpy, H. Briem, H. Koppen, K.-H. Pook, Int. J. Pept. Res. 1995, 45, 540-546を参照されたい。
【０４２２】
テンプレート(o):N. De la Figuera, I. Alkorta, T. Garcia-Lopez, R. Herranz, R. Gonzalez-Muniz, Tetrahedron 1995, 51, 7841を参照されたい。
【０４２３】
テンプレート(p):U. Slomcynska, D. K. Chalmers, F. Cornille, M. L. Smythe, D. D. Benson, K. D. Moeller, G. R. Marshall, J. Org. Chem. 1996, 61, 1198-1204を参照されたい。
【０４２４】
一般式Iで表されるβ-ヘアピン擬似体、その溶媒和物または塩を含有する医薬も、前記化合物の１種以上と、所望により１種以上の追加の治療上有用な物質とをガレヌス製剤にすることを含むかかる医薬の製造方法と同様に本発明の対象である。
【０４２５】
プロテアーゼ阻害剤による治療の対象となる所与の病気の抑制または予防のためには、本発明のβ-ヘアピン擬似体は、単独で、数種類のβ-ヘアピン擬似体の混合物として、他のプロテアーゼ酵素阻害剤との組み合せで、または他の医薬有効成分との組み合せで投与することができる。本発明のβ-ヘアピン擬似体は、そのまま投与してもよく、あるいは医薬組成物として投与してもよい。有効物質、すなわち式Iで表される化合物の投与量は、広範囲にわたって変動しうるが、もちろん、特定の事例ごとに個々の要求に適合させる。一般に、経口投与または非経口投与（例えば静脈内投与または皮下投与）の場合、成人においては１日当たり約0.1〜29mg/kg、好ましくは約0.5〜5mg/kgの投与量とすべきであるが、この上限は、指示されているることが明らかな場合には上げても下げてもよい。
【０４２６】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、コーティング錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入化（entrapping）または凍結乾燥工程の手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用可能である調製品への活性β-ヘアピンペプチド擬似体の処理を容易にする、1種または複数種の生理学上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用の方法により製剤化してもよい。適切な製剤は、選択する投与方法による。
【０４２７】
全身投与製剤としては、注射、例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注射、髄腔内注射、腹膜腔内注射による投与用として設計されたもの、並びに、経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
【０４２８】
注射剤については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を適当な溶液、好ましくはヒンク液（Hink's solution)、リンガー液(Ringer's solution)または生理的塩類バッファーなどの生理学上適合するバッファーに溶解して製剤化することができる。その溶液には、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤が含まれていてもよい。あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、使用する前に、適当なビヒクル(例えば発熱性物質除去滅菌水)と一緒にするため、粉末形態であってもよい。
【０４２９】
経粘膜投与については、浸透させるバリアに好適な浸透剤は、当技術分野で公知の製剤で用いられるものである。
【０４３０】
経口投与については、本化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体と本発明の活性β-ヘアピンペプチド擬似体を組み合わせることにより容易に製剤化することができる。かかる担体により、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、治療する患者の経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口剤(例えば、粉剤、カプセル剤および錠剤など)については、好適な賦形剤として、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン(PVP)などの増量剤;造粒剤;ならびに結合剤などが挙げられる。所望であれば、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。また、所望であれば、固体剤形は、標準技術を用いて、糖衣してもよく、あるいは腸溶性コーティングをしてもよい。
【０４３１】
経口液状製剤（例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液剤など）については、適当な担体、賦形剤または希釈剤として水、グリコール、油、アルコールなどが挙げられる。さらに、香料、防腐剤、着色剤などを添加してもよい。
【０４３２】
口腔内投与については、組成物は、通常通り製剤化された錠剤、トローチ剤(lozenge)等の形態をとることができる。
【０４３３】
吸入による投与については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、適当な推進薬(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適当なガス)を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達するのが好都合である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、測定された量を送達するバルブを装着することにより決定され得る。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の粉末混合物、およびラクトースまたはスターチなどの適当な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
【０４３４】
また、本化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの適当な坐剤基剤を用いて、坐薬などの直腸用組成物または膣用組成物に製剤化することができる。
【０４３５】
また、先に記載した製剤に加えて、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、デポー製剤（持続性製剤）として製剤化してもよい。かかる長時間作用製剤は、インプラント(例えば、皮下にまたは筋肉内へのインプラント(implantation))によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かかる持続性製剤の製造については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、適当な重合体材料もしくは疎水性材料(例えば、受容可能な油中のエマルジョンのような材料)、またはイオン交換樹脂、あるいはやや溶けにくい可溶塩などを用いて製剤化してもよい。
【０４３６】
さらに、他の医薬送達システムでは、当技術分野で周知のリポソームおよびエマルジョンなどを使用してもよい。また、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよい。さらに、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、治療薬を含有する固体ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性系を用いて送達することもできる。種々の徐放性材料はすでに確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に基づいて、数週間から100日以上までの間、化合物を遊離する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させるさらなる方法を用いてもよい。
【０４３７】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体が荷電残基を含有し得る場合、前記擬似体は、遊離塩基として、または薬学的に許容可能な塩類として、上記製剤のうちのいずれにも含まれ得る。薬学的に許容可能な塩類は、対応の遊離塩基形態であるよりも、水性溶媒および他のプロトン性溶媒中でより溶けやすいという傾向がある。
【０４３８】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物は、一般に、意図した目的を達成するのに有効な量で用いる。使用される量は、特定の用途に基づくことは理解されよう。
【０４３９】
プロテアーゼ阻害剤による治療の対象となる病気を治療または予防する用途については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物を治療上有効な量で投与するか、塗布する。治療上有効な量とは、プロテアーゼ活性に関連する病気の症状を改善するのに有効な量を意味するか、あるいはプロテアーゼ活性に関連する病気を改善、治療または予防するのに有効な量を意味する。治療上有効な量を決定することは、特に本明細書に記載した詳細な開示を鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０４４０】
また、初回量も当技術分野で周知の技術を用いて、in vivoデータ(例えば、動物モデル)から決定することができる。当業者は、ヒトへの投与を動物データに基づいて容易に最適化することができる。
【０４４１】
投与量は、個別に調節することにより、治療効果を維持するのに十分な本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の血漿中濃度をもたらすことができる。注射による投与における通常の患者投与量は、約0.1〜5mg/kg/日、好ましくは約0.5〜1mg/kg/日の範囲である。治療上有効な血清中濃度は、毎日複数回投与することによって達し得る。
【０４４２】
投与されるβ-ヘアピンペプチド擬似体の量は、もちろん、被験者の体重、病気の程度、投与方法および処方する医師の判断にもとづき、治療されている被験者によって左右される。
【０４４３】
通常、本明細書に記載したβ-ヘアピンペプチド擬似体の治療上有効な投与量により、実質的な毒性を誘発することなく、治療上の効果が得られる。
【０４４４】
細胞培養または実験動物における標準的薬学的手法によって、例えば、LD50(個体群の50％まで致死させる投与量)またはLD100(個体群の100％まで致死させる投与量)を決定することによって、本明細書に記載した本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の毒性を決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用に当たって毒性でない投与範囲を明確化するのに用いることができる。本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の投与量は、ほとんど毒性がないか、または毒性がない有効量を含む、循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路により、その範囲内で変動し得る。各医師は、正しい製剤、投与経路および投与量を患者の状態を考慮して選ぶことができる(例えば、Finglら、1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1を参照されたい)。
【０４４５】
遊離チオール基を有する式Iで表される化合物、すなわちR2-R6、R8-R10、R12、R13、R15-R19、R21-R29、R33またはR64 として式-(CH2)m(CHR61)sSR56 (式中、R56はHである)の残基を有する化合物は、金被覆ウェハ(gold-coated wawers)上に固定することができ、リガンドとの相互作用は所謂表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサー分析によって測定することができる(cf. M. Fivash, E.M. Towler and R.J. Fisher, Curr. Opin. in Biotechnol. 1998, 9, 97-101; and R.L. Rich and D.G. Myszka, Curr. Opin. in Biotechnol. 2000, 11, 54-61)。
【０４４６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであるが、いずれの方法においても本発明の範囲を限定するすることを意図するものではない。これらの実施例においては、以下の略語を使用する:
HBTU:1-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Knorrら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAT:7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU:O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Carpinoら、Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)。
【実施例】
【０４４７】
1.ペプチド合成
第1の保護アミノ酸残基のカップリング
0.5gの2-クロロトリチルクロライド樹脂(Barlosら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(0.83 mMol/g, 0.415 mmol)を乾燥させたフラスコに充填した。その樹脂をCH2Cl2(2.5ml)中に懸濁し、一定の撹拌下、室温にて膨潤させた。その樹脂を第1の適切に保護したアミノ酸残基(以下を参照)0.415mMol(1当量)、およびCH2Cl2(2.5ml)に溶解したジイソプロピルエチルアミン(DIEA)284μl(4当量)で処理し、その混合物を15分間、25℃で振盪し、事前膨潤樹脂上に注ぎ、18時間、25℃で撹拌した。樹脂の色は紫に変化したが、溶液は帯黄色のままであった。樹脂を広範囲にわたって洗浄し(CH2Cl2/MeOH/DIEA : 17/2/1; CH2Cl2, DMF; CH2Cl2; Et2O、各3回)、6時間、真空下で乾燥させた。充填は、一般に0.6〜0.7mMol/gであった。以下の事前充填樹脂を調製した：Fmoc-Ser(tBu)O-クロロトリチル樹脂;Fmoc-AlaO-クロロトリチル樹脂。
【０４４８】
1.1. 手順1
合成は、24〜96の反応槽を用いてSyro-ペプチド合成機(Multisyntech)で実施した。
【０４４９】
各容器に上記の樹脂60mg(添加前の樹脂重量)を入れた。以下の反応サイクルを設定し、実行した。
【０４５０】
ステップ    試薬                                        時間
1            CH2Cl2、洗浄および膨潤(手操作)              3×1分
2            DMF、洗浄および膨潤                        1×5分
3            40％ピペリジン/DMF                        1×5分
4            DMF、洗浄                                  5×2分
5            5当量Fmocアミノ酸/DMF
+ 5当量HBTU
+ 5当量HOBt
+ 5当量DIEA                              1×120分
6            DMF、洗浄                                  4×2分
7            CH2Cl2、洗浄(合成の最後に)                  3×2分
ステップ3〜6を繰り返し、各アミノ酸を添加した。
【０４５１】
完全保護ペプチド断片の開裂
合成終了後、樹脂を3分間、CH2Cl2(v/v)に溶解した1％TFA1ml(0.39 mMol)に懸濁し、ろ過し、その濾液をCH2Cl2(v/v)に溶解した20％DIEA1ml(1.17 mMol、3当量)で中和した。この手順を2回繰り返し、開裂を確実に完了させた。濾液を蒸発乾固し、その生成物を完全に脱保護し、逆相HPLC(C18カラム)により分析し、線状ペプチド合成の効率をモニターした。
【０４５２】
線状ペプチドの環化
完全保護線状ペプチド100mgをDMF(9ml、濃縮10mg/ml)に溶解した。次いで、HATUを41.8mg(0.110 mMol、3当量)、HOAtを14.9mg(0.110 mMol、3当量)、およびDMF(v/v)に溶解した10％DIEAを1ml(0.584 mMol)添加し、16時間、20℃にてその混合物をボルテックスし、続いて、高真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2とH2O/CH3CN(90/10: v/v)の間に分配した。CH2Cl2相を蒸発させ、完全保護環状ペプチドを得た。
【０４５３】
環状ペプチドの脱保護および精製:
得られた環状ペプチドを95％トリフルオロ酢酸(TFA)、2.5％水および2.5％トリイソプロピルシラン(TIS)を含有する開裂混合物1ml中に溶解した。その混合物を2.5時間、20℃にて放置し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をH2O/酢酸(75/25: v/v)の溶液中に溶解し、前記混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。水相を真空下で乾燥し、次いで、分取逆相HPLCによって生成物を精製した。
【０４５４】
凍結乾燥生成物を白色粉末として得た後、ESI-MSにより分析した。HPLC保持時間とESI-MSを含む分析データを表1に示した。
【０４５５】
実施例1〜11(n=7)を表1に示す。樹脂に結合させた位置P3にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Ser(tBu)O-クロロトリチル樹脂およびFmoc-AlaO-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P4-P6-P7- DPro-Pro-P1-P2-P3-樹脂、で手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。
【０４５６】
実施例12および13(n=7)を表1に示す。樹脂にグラフトさせた位置P3にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Ser(tBu)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P4-P5-P6-P7- DPro-Pro-(A8'-1)-P1-P2-P3-樹脂(実施例12)、で手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。
【０４５７】
実施例14(n=7)も表1に示す。樹脂にグラフトさせた位置P3にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Ser(tBu)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P4-P5-P6-P7-(c1-1)-P1-P2-P3-樹脂、で手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。ビルディングブロック(c1-1)を下記に示す。
【０４５８】
実施例15(n=11)も同様に表1に示す。樹脂に結合させた位置P5にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Ser(tBu)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P6-P7-P8-P9-P10-P11- DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5樹脂、で手順3(下記参照)に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。
【表１】
0004098244.tif 000062
【０４５９】
1.2. 手順2
実施例13に示す例もまた、手順2を用いて合成した。ペプチド合成は、ペプチド合成機-ABI 433A (peptide synthesizer- ABI 433A)を用い、標準的なFmoc 化学を用いる固相法で行った。１番目のアミノ酸であるFmoc-Ser(tBu)-OH (0.68g, 1.2 当量)を、DIEA (1.12mL, 4 当量) 存在下のCH2Cl2 (20 mL)中で、3時間室温にて攪拌しながら2-クロロトリチルクロライド樹脂(Barlos et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) (2g, 0.83 mmol/g) とカップリングさせた。次いで、この樹脂をCH2Cl2/MeOH/DIEA(17:2:1)で3回、CH2Cl2で3回、DMFで2回、CH2Cl2で2回、MeOHで2回洗浄した。最後にこの樹脂を減圧乾固し、置換の度合いを重量増加(〜0.6 mmol/g)により測定した。異なるアシル化剤を使用することが望ましい場合には、線状合成ペプチドを担持するこの樹脂、Ile-Lys(Boc)-Pro-Pro-Ile-DPro-212-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ser(tBu)-樹脂を、並行してアシル化反応を行うために好ましくは等量に分け、別々の反応容器中に入れた。以降のステップで行うカップリングおよび脱保護反応はカイザー試験法(Kaiser’s test (Kaiser et al. Anal. Biochemistry 1970, 43, 595))により確認した。
【０４６０】
Alloc保護基の除去:
線状ペプチド樹脂 (反応容器当たり100 mg) に、アルゴン雰囲気下でPd(PPh3)4 (15mg, 0.5 当量)を添加し、続いてCH2Cl2 (10 mL)およびフェニルシラン(17μL, 30 当量)を添加した。反応混合物を遮光し1時間放置した後、濾過し、この樹脂をCH2Cl2、DMF、およびCH2Cl2で2回洗浄した。
【０４６１】
4-アミノ-プロリン基のアシル化:
この樹脂に、DMF (2mL)中の対応するアシル化剤（通常カルボン酸 (R64’COOH、3 当量)、HBTU (22.3mg, 4 当量)、HOBt (8mg, 4 当量)およびDIEA (125μL, 6 当量)を、室温にて1.5〜2時間添加した。次いで、この樹脂を濾過し、DMFで2回、CH2Cl2で3回、DMFで2回洗浄した。
【０４６２】
Nα-Fmoc基の脱保護:
Fmoc-基の脱保護は、該樹脂をDMF中20%ピペリジンで20分間処理することにより達成した。この樹脂を次いで濾過し、DMFで3回、およびCH2Cl2、およびDMFで2回、およびCH2Cl2で洗浄した。
【０４６３】
樹脂からのペプチドの開裂:
側鎖が保護された線状ペプチドを、AcOH: TFE: CH2Cl2 (2:2:6, v/v/v)を室温で2時間用いることにより開裂させた。この樹脂を濾過し、AcOH:TFE:DCM混合液で2回およびCH2Cl2で1回洗浄した。濾液を次いでヘキサンで希釈し(14倍容量)、濃縮した。AcOHを完全に除くため、ヘキサンを用いて減圧蒸留を2度繰り返し、残渣を減圧乾燥させた。線状保護ペプチドの収量は通常約40〜50 mgであった。
【０４６４】
線状保護ペプチドの環化:
環化はDMF中、5 mg/mL の濃度で、HATU (13.12 mg, 3 当量)、HOAT (4.7 mg, 3 当量)、 DIEA (153μL, 6 当量.)を用いて行った。反応混合液を16時間室温で攪拌し、反応終了をHPLCによりモニターした。DMFの減圧蒸留後、CH3CN/H2O(90/10, v/v)を残渣に添加し、DCMで抽出した。有機相を水で1回洗浄し、乾燥するまで減圧蒸留し、減圧乾燥させた。
【０４６５】
側鎖保護基の開裂:
側鎖保護基の最終的な脱保護は、ペプチドをTFA:トリイソプロピルシラン:H2O (95:2.5:2.5, v/v/v) で、室温にて3時間処理することにより行った。次いで、TFAを減圧蒸留し、残渣を冷エタノールにて粉末化した。
【０４６６】
精製:
このようにして得られた粗ペプチドをHPLC (VYDAC C18 分取用カラム、5〜60% CH3CN/H2O+0.1%TFA、30分間のグラジェント、流速10ml/分)にて分析および精製した。最終ペプチドの純度は分析用HPLCおよびESI-MSで確認した。
【０４６７】
1.3. 手順3
手順3では、ジスルフィドβ-鎖結合を有するβ-ヘアピン擬似体の合成について説明する。
【０４６８】
n=11：樹脂に結合させた位置P5にあるアミノ酸から開始して手順1に従ってペプチドを合成した。出発線状ペプチドは、以下の配列：P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、で手順1に従って固相担体上で合成し、位置P2およびP10にはFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-Cys(Tr)OHを組み入れた。手順1に記載されたようにして線状ペプチドを開裂、環化した。
【０４６９】
Cys(Acm)を保護されたビルディングブロックとして組み入れ、環化された側鎖保護β-ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、これにヨウ素のメタノール溶液(1N、1.5当量)を室温にて滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。次いで、手順1に記載されたようにして粗生成物を脱保護し、精製した。
【０４７０】
Cys(Tr)を保護されたシステインビルディングブロックとして組み入れ、環状の完全に保護されたβ-ヘアピン擬似体をトリフルオロ酢酸/チオアニソール/フェノール/H2O/エタン-ジチオール/トリイソプロピルシラン(82.5:5:5:2.5:2.5:2.5)を含む混合物で室温にて2時間処理する。還元ペプチドを酢酸アンモニウムバッファー中で30分間撹拌することで空気酸化し、手順1のようにして精製した。
【０４７１】
2.  テンプレートの合成
2.1.  (2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン (212) および (2S,4R)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン(217) の合成をスキーム42および43に示す。
【０４７２】
スキーム42
【化５４】
0004098244.tif 000063
【０４７３】
i: SOCl2, MeOH; ii:Boc2O, DMAP, Et3N; iii:pNO2C6H4SO2Cl, Et3N; iv:NaN3, DMF; v:SnCl2, ジオキサン/H2O; vi:ClCOOCH2CH=CH2, NaHCO3水溶液, ジオキサン; vii:LiOH, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix:Fmoc-Osu, DIEA。
【０４７４】
(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン (212)
i,ii:  無水メタノール(300 ml)中の(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン(30 g, 0.18 mol)に、0℃にてチオニルクロライド(38 ml, 2.5 当量, 0.45 mol)を滴下添加した。この溶液を還流するまで過熱し、窒素雰囲気下で3時間攪拌した。次いで、この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらにジエチルエーテルの添加によりエステルを沈殿させた。濾過後、白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空条件下(HV)で乾燥させ、(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン-メチルエステルヒドロクロリドを白色固体として得た(29.9 g, 90 %)。TLC(CH2Cl2/MeOH/水 70:28:2): Rf 0.82。[a]D20= -24.5 (c = 1.01, MeOH)。 IR (KBr): 3378s (br.), 2950m, 2863w, 1745s, 1700s, 1590m, 1450s, 1415s, 1360s, 1215s, 1185s, 1080m, 700m。 1H-NMR (300MHz, MeOH-d4) 4.66-4.55 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.85 (s, 3H, H3C-O); 3.45 (dd, J= 12.2, 3.8, 1H, H-C(5)); 3.37-3.25 (m, 1H, H-C(5)); 2.44-2.34 (m, 1H, H-C(3)), 2.27-2.12 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (75MHz, MeOH-d4): 170.8 (s, COOMe); 70.8 (d, C(4)); 59.6 (d, C(2)); 55.2 (t, C(5)); 54.2 (q, Me); 38.7 (t, C(3))。 CI-MS (NH3): 146.1 ([M-Cl]+)。30 g (0.17 mmol) の上記中間体をCH2Cl2 (300 ml)に溶解し、0℃に冷却してトリエチルアミン(45 ml, 1.5当量、0.25 mol)を滴下添加した。次いで、CH2Cl2 (15 ml)中のジ-tert-ブチルジカルボネート(54.0 g, 1.5当量, 0.25 mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン (2.50 g, 0.1当量, 17 mmol)を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液を1N クエン酸水溶液、NaHCO3 飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレーター濃縮し、さらに残渣を高真空条件下で乾燥させ、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリン-メチルエステル (209)を白色固体として得た(39.6 g, 78 %)。TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf 0.55。 [a]D24 = -55.9 (c = 0.983, CHCl3)。 IR (KBr): 3615w, 3440w (br.), 2980m, 2950m, 2880m, 1750s, 1705s, 1680s, 1480m, 1410s, 1370s, 1340m, 1200s, 1160s, 1130m, 1090m, 1055w, 960w, 915w, 895w, 855m, 715m。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.47-4.37 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.73 (s, 3H, H3C-O)); 3.62 (dd, J= 11.8, 4.1, 1H, H-C(5)); 3.54-3.44 (m, 1H, H-C(5)); 2.32-2.25 (m, 1H, H-C(3)); 2.10-2.03 (m, 1H, H-C(3)); 1.46+1.41 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 173.6 (s, COOMe); 154.3+153.9 (2s, COOtBu); 80.3 (s, C-tBu); 70.0+69.3 (2d, C(4)); 57.9+57.4 (2d, C(2)); 54.6 (t, C(5)); 51.9 (q, Me); 39.0+38.4 (2t, C(3)); 28.1+27.6 (2q, tBu)。 CI-MS: 246.2 ([M+H]+); 190.1 ([M-tBu+H]+); 146.1 ([M-BOC+H]+)。
【０４７５】
iii,iv:  39 g (0.16 mol)の209をCH2Cl2 (300 ml)に溶解し、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (46 g, 1.3当量、 0.21 mol) および Et3N (33 ml, 1.5 当量、0.24 mol) を0℃にて添加した。次いで、この溶液を一晩攪拌し徐々に室温に戻し、1N 塩酸およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄後、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレーターで除き、粗生成物をシリカゲルによる濾過（2:1 ヘキサン/AcOEt）により精製し、ヘキサン/AcOEt から生成物を結晶化させ、(2S,4S)-4-[(p-ニトロベンジル)スルホニルオキシ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステルを白色結晶として得た(46.4 g, 65 %)。TLC (ヘキサン/AcOEt 1:1): Rf 0.78。融点: 93〜95℃。 [a]D20 = -32.3 ° (c = 0.907, CHCl3)。 IR (KBr): 3110w, 3071w, 2971w, 1745s, 1696s, 1609s, 1532s, 1414s, 1365s, 1348m, 1289m, 1190m, 1173m, 1122w, 1097w, 1043w, 954w, 912w, 755w, 578w。 1H-NMR (600MHz, CDCl3): 8.42-8.34 (m, 2H, H-C(Nos)); 8.11-8.04 (m, 2H, H-C(Nos)); 5.14 (s, 1H, H-C(4)); 4.39-4.28 (m, 1H, H-C(2)); 3.70-3.56 (m, 5H, H2-C(5), H3C-O); 2.58-2.38 (m, 1H, H-C(3)); 2.25-2.11 (m, 1H, H-C(3)); 1.37+1.33 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 172.4+172.2 (2s, COOMe); 153.6+153.0 (2s, COOtBu); 150.8+142.0 (2s, C(Nos)); 129.0+124.6 (2d, C(Nos)); 80.4 (s, C-tBu); 80.8+79.9 (2d, C(4)); 57.1+56.9 (2d, C(2)); 52.2+51.7 (2t, C(5)); 52.3 (q, Me); 37.1+35.9 (2t, C(3)); 28.0 (q, tBu)。 ESI-MS (MeOH + NaI): 453.0 ([M+Na]+)。38 g (88 mmol) の上記中間体をDMF(450 ml)に溶解し、40℃に加温してアジ化ナトリウム (34 g, 6当量, 0.53 mol)を添加し、溶液を一晩攪拌した。DMFをエバポレーターで除去し、固体をジエチルエーテルに懸濁した。この懸濁液を水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレーターで除去し、生成物を高真空条件下で乾燥させ、黄色の油状物質として(2S,4S)-4-アジド-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステル(210)を得た(21.1 g, 88 %)。 [a]D20 = -36.9 (c = 0.965, CHCl3)。 1H-NMR (600MHz, CDCl3): 4.46-4.25 (2m, 1H, H-C(2)); 4.20-4.10 (m, 1H, H-C(4)); 3.80-3.65 (m, 4H, H-C(5), H3C-O); 3.53-3.41 (m, 1H, H-C(5)); 2.54-2.39 (m, 1H, H-C(3)); 2.21-2.12 (m, 1H, H-C(3)); 1.47+1.41 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 172.2+171.9 (2s, COOMe); 153.9+153.4 (2s, COOtBu); 80.5 (s, C-tBu); 59.2+58.2 (2d, C(4)); 57.7+57.3 (2d, C(2)); 52.4+52.2 (2q, Me); 51.2+50.7 (2t, C(5)); 36.0+35.0 (2t, C(3)); 28.3+28.2 (2q, tBu)。 EI-MS (70ev): 270.1 ([M]+); 227.1 ([M-CO2+H]+); 169.1 ([M-BOC+H]+)。
【０４７６】
v, vi:  21.1 g (78 mmol) の上記中間体をジオキサン/水 (3:1)混合物(500 ml)に溶解し、SnCl2 (59.2 g, 4当量, 0.31 mol)を0℃にて添加し、30分間攪拌し、徐々に室温に戻してさらに5時間攪拌した。固体NaHCO3を使用してpHを8に調整した後、アリルクロロホルム酸 (41.5 ml, 5 当量、0.39 mol)を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をエバポレーターで減圧濃縮し、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒をエバポレーターで除去後、高真空条件下で乾燥させ、(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステル (211)を透明な濃厚油状物質として得た(22.3 g, 87 %)。[a]D20 = -30.2 ° (c = 1.25, CHCl3)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.98-5.77 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.32-5.12 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.59-4.46 (m, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.40-4.16 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.80-3.53 (m, 4H, H-C(5), H3C-O); 3.53-3.31 (m, 1H, H-C(5)); 2.54-2.17 (m, 1H, H-C(3)); 1.98-1.84 (m, 1H, H-C(3)); 1.41+1.37 (2s, 9H, tBu)。 ESI-MS (MeOH+ CH2Cl2): 351.2 ([M+Na]+); 229.0 ([M-BOC+H]+)。
【０４７７】
vii-ix :  22 g(67 mmol) の211をメタノール/水 (4:1)混合物(100 ml)に溶解し、LiOH (5 g, 2 当量、134 mmol) を室温にて添加し、この溶液を3.5時間攪拌した。この反応混合物をエバポレーターで減圧濃縮し、1N 塩酸(100 ml)およびAcOEtで抽出した。溶媒を除去し、得られた固体を1:1 TFA/CH2Cl2 (200ml)に溶解して2時間攪拌した。溶媒をエバポレーターで除去後、高真空条件下で乾燥させ、(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]プロリンを透明な油状物質として得た(21 g, 96 %)。1H-NMR (600MHz, MeOH-d4): 5.98-5.85 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.30 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H, H-C(γ)(Alloc)); 5.12 (d, J=10.7 Hz, 1H, H-C(γ)(Alloc)); 4.54 (d, J=4.4 Hz, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.44 (t, J=8.9 Hz, 1H, H-C(2)); 4.36-4.27 (m, 1H, H-C(4)); 3.58 (dd, J=12.2, 7.3 Hz, 1H, H-C(5)); 3.34-3.32 (m, 1H, H-C(5)); 2.73 (ddd, J=13.6, 8.7, 7.2 Hz, 1H, H-C(3)); 2.23-2.15 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (150 MHz, MeOH-d4): 171.3 (s, COOMe); 158.3 (s, COOAllyl); 134.1 (d, C(β)(Alloc)); 118.0 (t, C(γ)(Alloc)); 66.8 (t, C(α)(Alloc)); 59.7 (d, C(2)); 51.3 (d, C(4)); 51.1 (t, C(5)); 34.9 (t, C(3))。 ESI-MS (DCM+MeOH): 237.0 ([M+Na]+); 215.0 ([M+H]+)。15 g(70 mmol)の上記中間体および9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミド(28 g, 1.2 当量、 84 mmol)をDCM(700 ml)に溶解し、さらにDIEA (48 ml, 6当量、 0.42 mol)を添加して、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をAcOEtに溶解して 1N 塩酸で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。エバポレーターで減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルによる濾過（3:1 ヘキサン/AcOEtからAcOEtへのグラジェント）により精製した。エバポレーターで溶媒を除去し、残渣をヘキサンから-20℃で結晶化し、この生成物を高真空条件下で乾燥させ、(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン (212)を白色固体として得た(23.8 mg, 78 %)。 [α]D20 = -27.0 (c = 1.1, CHCl3)。 IR (KBr): 3321w (br.), 3066w, 2953w, 1707s, 1530m, 1451s, 1422s, 1354m, 1250m, 1205m, 1173m, 1118m, 1033m, 977m, 936m, 759m, 739s, 621m, 597w, 571w, 545s。 1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): 7.88-7.78 (m, 2H, H-C(4‘)(Fmoc)); 7.71-7.61 (m, 2H, H-C(1‘)(Fmoc)); 7.49-7.29 (m, 4H, H-C(3‘)(Fmoc), H-C(2‘)(Fmoc)); 6.08-5.68 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.41-5.17 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.58 (s, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.74-4.17 (m, 5H, H2-C(10‘)(Fmoc), H-C(9‘)(Fmoc), H-C(4), H-C(2)); 3.94-3.73 (m, 1H, H-C(5)); 3.41-3.26 (m, 1H, H-C(5)); 2.74-2.54 (m, 1H, H-C(3)); 2.12-1.92 (m, 1H, H-C(3))。 ESI-MS (DCM+MeOH): 459.3 ([M+Na]+); 437.3 ([M+H]+)。
【０４７８】
スキーム43
【化５５】
0004098244.tif 000064
【０４７９】
i:Ac2O, AcOH; ii:SOCl2, MeOH; iii: Boc2O, DMAP, Et3N; vi:pNO2C6H4SO2Cl, Et3N; v:NaN3, DMF; vi:SnCl2, ジオキサン/H2O; vii:ClCOOCH2CH=CH2, NaHCO3水溶液, ジオキサン; viii:LiOH, MeOH, H2O; ix:TFA, CH2Cl2; x:Fmoc-Osu, DIEA。
【０４８０】
2.2.  (2R,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン(217)
i:  氷酢酸(3L)中の無水酢酸(1.02 kg, 5.3当量, 10 mol)の溶液を50℃に加熱し、(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン(208) (247 g, 1.88 mol)をその一部に添加した。この溶液を5.5時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去することにより濃厚な油状物質を得た。この油状物質を次に2N 塩酸 (3.5 L)に溶解し、4時間還流して活性炭処理およびセライト濾過した。この溶液をエバポレータ−で濃縮すると、白色の針状物質が形成し、これを濾過した。この生成物を高真空条件下で乾燥し、(2R,4R)-4-ヒドロキシプロリンヒドロクロリド(213)の白色針状結晶を得た(220.9 g, 70 %)。融点: 117℃。 [α]D20 = +19.3 ° (c = 1.04, 水)。 IR (KBr): 3238s 3017s, 2569m, 1712s, 1584m, 1376s, 1332m, 1255s, 1204m, 1181w, 1091w, 1066w, 994w, 725m, 499s。 1H-NMR (600MHz, MeOH-d4): 9.64 (s, 1H, H-N); 8.89 (s, 1H, H-N); 4.55-4.53 (m, 1H, H-C(4)); 4.51 (dd, J= 10.4, 3.6 Hz, 1H, H-C(2)); 3.44-3.35 (m, 2H, H2-C(5)); 2.54-2.48 (m, 1H, H-C(3)); 2.40-2.34 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (150MHz, MeOH-d4): 171.9 (s, COOH); 70.3 (d, C(4)); 59.6 (d, C(2)); 55.0 (t, C(5)); 38.5 (t, C(3))。 EI-MS (NH3): 132.1 ([M-Cl]+)。濾液をさらに濃縮してさらに59.5 g (19 %)を得た。
【０４８１】
ii,iii:  無水メタノール(550 ml)中213 (30 g, 0.18 mol)の溶液に、チオニルクロリド(38 ml, 2.5当量, 0.45 mol)を0℃で滴下添加した。この溶液を窒素雰囲気下、3時間還流した。次いで、この溶液をエバポレーターで濃縮し、さらにジエチルエーテルの添加によりエステルヒドロクロリド沈殿処理を行った。濾過後、白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空条件下(HV)で乾燥させ、(2R,4R)-4-ヒドロキシプロリン-メチルエステルヒドロクロリドを白色固体として得た(29 g, 89 %)。[α]D20 = +8.6 ° (c = 0.873, MeOH)。 IR (KBr): 3388s (br.), 2980s (br.), 1730s, 1634m, 1586s, 1384s, 1248s, 1095s, 1064s, 1030m, 877m。 1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): 4.59-4.44 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.81 (s, 3H, H3C-O); 3.37-3.31 (m, 2H, H2-C(5)); 2.50-2.37 (m, 1H, H-C(3)), 2.37-2.27 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (75MHz, MeOH-d4): 170.9 (s, COOMe); 70.2 (d, C(4)); 59.8 (d, C(2)); 55.1 (t, C(5)); )); 54.1 (q, C(Me)); 38.4 (t, C(3))。 EI-MS (NH3): 146.1 ([M-Cl]+)。10 g(55 mmol)の上記中間体をCH2Cl2 (100 ml)に溶解し、0℃まで冷却してトリエチルアミン (15.2 ml, 2 当量、 0.11 mol) を滴下添加した。次いで、CH2Cl2(10 ml)中のジ-tert-ブチルジカルボネート (18.0 g, 1.5 当量、 83 mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.67 g, 0.1当量, 5 mmol) をこの溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この溶液を1Mクエン酸水溶液およびNaHCO3 飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、高真空条件下で溶媒を蒸発乾燥させ、(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(tert-ブトキシ)-カルボニル]プロリンメチルエステル(214)を白色固体として得た(13 g, 97 %)。 [α]D20 = +13.0 ° (c = 1.06, CHCl3)。 IR (KBr): 3466s (br.), 2985s, 2930m, 1729s, 1679s, 1424s, 1283m, 1262m, 1122s, 1089s, 969m, 770m。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.43-4.26 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.80+3.79 (2s, 3H, H3C-O)); 3.76-3.47 (m, 2H, H2-C(5)); 2.44-2.24 (m, 1H, H-C(3)); 2.16-2.03 (m, 1H, H-C(3)); 1.47+1.43 (2s, 9H, tBu)。 ESI-MS: 268.1 ([M+Na]+)。
【０４８２】
iv,v:        214(12.2 g, 50 mmol)をCH2Cl2(130 ml)に溶解し、0℃まで冷却して4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(14.3 g, 1.3 当量、 65 mmol)およびEt3N (10.3 ml, 1.5 当量、75 mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌して徐々に室温に戻した。この溶液を1N 塩酸 および飽和NaHCO3 水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒をエバポレーターで除去して粗生成物をシリカゲル濾過（ヘキサン/AcOEt (2:1)混合物）により精製し、18 g (84 %)を得た。次いで、この生成物をヘキサン/AcOEt溶液から再結晶化して、(2R,4R)-4-[(p-ニトロベンジル)スルホニルオキシ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリン-メチルエステルを白色結晶として得た(13.7 g, 64 %)。TLC (ヘキサン/AcOEt 1:1): Rf 0.76。融点: 113〜115℃。[α]D20 = +21.6 ° (c = 0.924, CHCl3)。 IR (KBr): 3112s (br.), 2981s, 2955s, 2882m, 1755s, 1683s, 1532s, 1413s, 1375s, 1348s, 1192s, 928s, 911s, 759m, 745s, 610s。 1H-NMR (600MHz, CDCl3): 8.45-8.35 (m, 2H, H-C(Nos)); 8.15-8.06 (m, 2H, H-C(Nos)); 5.27-5.16 (m, 1H, H-C(4)); 4.53-4.32 (m, 1H, H-C(2)); 3.75-3.60 (m, 5H, H2-C(5), H3C-O); 2.59-2.35 (m, 2H, H2-C(3)); 1.42+1.39 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 171.8 + 171.6 (s, COOMe); 153.8+153.4 (s, COOtBu); 151.0+142.6 (s, C(Nos)); 129.2+124.7 (d, C(Nos)); 81.0 (s, C-tBu); 80.8+79.7 (d, C(4)); 57.4+57.1 (d, C(2)); 52.6+52.5+52.3+51.8 (t, C(5), q, Me); 37.2+36.3 (t, C(3)); 28.5+28.3 (q, tBu)。 ESI-MS (DCM + MeOH + NaI): 453.2 ([M+Na]+)。
【０４８３】
13 g (30 mmol)の上記中間体をDMF (200 ml)に溶解し、40℃に加熱してアジ化ナトリウム(14.3 g, 6当量, 180 mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をジエチルエーテル中に懸濁した。この懸濁液を濾過し、濾液を水で洗浄し、有機相を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて、生成物を高真空条件下で乾燥させ、(2R,4S)-4-アジド-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステル(215)を黄色油状物質として得た(8.15 g, 99 %)。[α]D20 = +42.8 ° (c = 1.05, CHCl3)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.58-4.37 (m, 1H, H-C(2)); 4.34-4.23 (m, 1H, H-C(4)); 3.92-3.51 (m, 5H, H2-C(5), H3C-O); 2.52-2.33 (m, 1H, H-C(3)); 2.33-2.20 (m, 1H, H-C(3)); 1.56+1.51 (2s, 9H, tBu)。 CI-MS(NH3): 288.2 ([M+NH4]+); 271.1 ([M+H]+)。
【０４８４】
vi,vii:  215 (8 g, 30 mmol)をジオキサン/水 (3:1)混合物(400 ml) に溶解し、0℃まで冷却し、SnCl2 (22.4 g, 4 当量、120 mmol) を添加し、0℃にて30分間攪拌し、徐々に室温まで戻してさらに5時間攪拌した。固体NaHCO3を使用してpHを8に調整した後、アリルクロロホルム酸 (15.7 ml, 5 当量、 150 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧濃縮し、AcOEtで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒をエバポレーターで除去し、高真空条件下で乾燥させ、(2R,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリン-メチルエステル(216)を透明な濃厚油状物質として得た(8.7 g, 89 %)。[α]D20 = +41.9 ° (c = 0.928, CHCl3)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.98-5.87 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.34-5.02 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.62-4.49 (m, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.41-4.23 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.82-3.66 (m, 4H, H-C(5), H3C-O); 3.43-3.20 (m, 1H, H-C(5)); 2.33-2.07 (m, 2H, H2-C(3)); 1.43+1.39 (2s, 9H, tBu)。 CI-MS(NH3): 329.1 ([M+H]+)。
【０４８５】
vii-x:  216(8.4 g, 25 mmol)をメタノール/水 (4:1)混合物(100 ml)に室温にて溶解し、LiOH (2.2g, 2 当量、50 mmol)を添加し、この溶液を一晩攪拌した。メタノールをエバポレーターで減圧濃縮し、1N 塩酸(100 ml)を残渣に添加し、AcOEtで抽出した。溶媒を除去し、残渣を1:1 TFA/CH2Cl2混合物(200ml)に溶解して2時間攪拌した。溶媒をエバポレーターで除去後、高真空条件下で乾燥させ、(2R,4R)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]プロリンを透明油状物質として得た(5.2 g, 96 %)。1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): 6.04-5.88 (m, 1H, H2-C(β)(Alloc)); 5.38-5.19 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.64-4.54 (m, 3H, H2-C(α)(Alloc), H-C(4)); 4.39-4.22 (m, 1H, H-C(2)); 3.71-3.60 (m, 1H, H-C(5)); 3.45-3.32 (m, 1H, H-C(5)); 2.51-2.41 (m, 2H, H2-C(3))。 CI-MS (NH3): 215.1 ([M+H]+)。
【０４８６】
200 mg(0.86 mmol)の上記中間体および9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミド(440 mg, 1.5 当量、1.3 mmol)をCH2Cl2 (10 ml)に溶解し、さらにDIEA (466 μl, 4 当量、3.44 mmol)を添加して、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をAcOEtに溶解して、1N 塩酸で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。エバポレーターで減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルによる濾過（3:1 ヘキサン/AcOEtからAcOEtへのグラジェント）により精製した。溶媒をCH2Cl2とともに蒸発させ、生成物を高真空条件下で乾燥させ、(2R,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ-カルボニル]-プロリン(217)を白色固体として得た(90 mg, 33 %)。[α]D20 = +29.3 ° (c = 1.08, CHCl3)。 IR (KBr): 3314s (br.), 3066s (br.), 2952s (br.), 1708s (br.), 1536m, 1424s, 1353s, 1126m, 1030m, 909m, 759m, 738s, 620m。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.74 (s, 1H, H-N); 7.79-7.66 (m, 2H, H-C(4‘)(fmoc)); 7.62-7.49 (m, 2H, H-C(1‘)(fmoc)); 7.44-7.22 (m, 4H, H-C(3‘)(fmoc), H-C(2‘)(fmoc)); 6.03-5.74 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.41-5.07 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.74-4.17 (m, 7H, H2-C(10‘)(fmoc), H-C(9‘)(fmoc), H-C(4), H-C(2), H2-C(α)(Alloc)); 3.91-3.76 (m, 1H, H-C(5)); 3.48-3.25 (m, 1H, H-C(5)); 2.45-2.08 (m, 2H, H2-C(3))。 ESI-MS (MeOH): 437.3 ([M+H]+); ESI-MS (MeOH+Na): 459.1 ([M+Na]+)。
【０４８７】
2.3.  誘導体210および215から出発して、主要な前駆体である219aおよび 221aをスキーム44に従って調製することができる。
【０４８８】
R64は、n-ヘキシル (219a, 221a)である。
【０４８９】
スキーム44
【化５６】
0004098244.tif 000065
【０４９０】
i:SnCl2, ジオキサン/H2O; ii:R64COCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; iii:LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iv: TFA, CH2Cl2; v:FmocOSu, Na2CO3水溶液, ジオキサン。
【０４９１】
i, ii:  典型的手順:
ジオキサン/水 (3:1)混合物(500 ml)中の78 mmol のアジド210および215の溶液に、 SnCl2 (59.2 g, 4 当量、0.31 mol) を0℃にて添加し、30分間攪拌した。この反応混合物を徐々に室温に戻してさらに5時間攪拌した。固体NaHCO3を使用してpHを8に調整した後、この反応混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒をエバポレーターで除去後、残渣を減圧下で乾燥させた。この残渣をCH2Cl2(300ml)に溶解し、4℃まで氷浴で冷却し、次いでDIEA (20.0ml, 117mmol)およびCH2Cl2 (50ml)中の適当な酸塩化物R64’COCl(101.0mmol)を4℃にて添加した。この反応混合物を、4℃にて1時間、室温にて18時間攪拌し、HCl水溶液(0.5N, 200ml)およびCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾燥させて残渣をSiO2でクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサンのグラジェント）に供することにより218aおよび220aを得て、これらを、216を217に変換するのに記載された方法と同様にして最終生成物である219aおよび221aに変換した。全体の収率は50-60%であった。
【０４９２】
テンプレート(b1):
(2S,6S,8aR)-8a-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチルペルヒドロ-5,8-ジオキソ-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]アミノ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-酢酸 (222)の合成:
【化５７】
0004098244.tif 000066
【０４９３】
脱気したジクロロメタン/メタノール混合液(9:1, 3ml)中に250mg(0.414mmol) のアリル(2S,6S,8aR)-8a-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチルペルヒドロ-5,8-ジオキソ-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]アミノ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-酢酸を含む攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、25mg (0.0216mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、0.05mlの酢酸および0.025mlのN-メチルモルホリンを添加した。この反応混合物を室温にて48時間攪拌し、水およびジクロロメタンに重層した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、残渣をSiO2(ジクロロメタン/メタノール(9:1))クロマトグラフィーに供することにより、180mg(収率77%)の(2S,6S,8aR)-8a-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチルペルヒドロ-5,8-ジオキソ-[(9H-フルオレン-9-イル)-メトキシカルボニル]アミノ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-酢酸 (222)を白色粉末として得た。
【０４９４】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.30 (s, 1H); 7.88 (d, J= 7.2, 2H); 7.67 (d, J=7.4, 2H); 7.62 (br.s, 1H); 7.41 (t, J= 7.2, 2H); 7.33 (t, J=7.4, 2H); 4.35-4.2 (m, 5H); 3.55 (br.d, J= 6.3, 2H); 2.8-2.55 (m, 3H); 2.45-2.25 (m, 2H); 2.1-1.95 (m, 1H); 1.35 (s, 9H); MS(ESI): 586.1 (M+Na) +, 564.1 (M+H)+。
【０４９５】
テンプレート(c1):
【化５８】
0004098244.tif 000067
【０４９６】
実験の手順は、W. Bannwarth, A. Knierzinger, K. Muller, D. Obrecht, A. Trzeciak, 欧州特許出願公開公報第0 592 791 A2号, 1993.中に記載されている。
【０４９７】
3.生物学的方法
3.1.酵素アッセイ
酵素活性をHendersen (P. J. F. Hendersen, Biochem. J. 1972, 127, 321-333)によって記載された方程式を用いて計算した。阻害剤濃度は、定量的なアミノ酸分析法によって測定した。アッセイはすべて４回ずつ繰り返した。
【０４９８】
抗トリプシン活性の測定
トリプシン溶液を、阻害剤の濃度を上昇させながら5分間インキュベートした。アッセイは、10mM CaCl2を含有するTris-HClバッファー(pH 7.8, 100mM)中、20℃にて行った。基質は、N-α-ベンゾイル-L-アルギニン-4-ニトロアニリド(3.2 mM)であり、初期反応速度を、405nmで30分間かけてモニターした。
【０４９９】
抗エラスターゼ活性の測定
基質としてN-スクシニル-L-アラニル-L-アラニル-L-プロリル-L-フェニルアラニン-4-ニトロアニリド(1.6mM)を使用した以外は上記のようにして行った。
【０５００】
初期速度データを競合的密結合阻害(competitive tight-binding inhibition)を仮定する下記の方程式(J. F. Williams, J. F. Morrison, Methods Enzymol. 1979, 63, 437-467)にあてはめることによって、見かけのKi値を計算した。
【数１】
0004098244.tif 000068
【０５０１】
抗カテプシンG活性の測定
10mlのカテプシンG溶液(0.2 U/mL, 約2μMに相当, Calbiochemから購入)を、阻害剤の濃度を上昇させながら15分間インキュベートした。0.05mol/L CaCl2を含む、総容量700μlのHEPESバッファー(pH 7.5; 0.1 mol/L)中で37℃にてアッセイを行った。次いで、70μlの基質(N-スクシニル-L-アラニル-L-アラニル-L-プロリル-L-フェニルアラニン-4-ニトロアニリド, DMSO中20mM)を加えた。p-ニトロアニリドの放出を405 nmでモニターすることで、反応の初速度を測定した。各測定は３回ずつ行った(A. J. Barrett, Methods in Enzymology 1981, 80, 561-565)。
【０５０２】
3.2.結果
【表２】
0004098244.tif 000069