(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004098828.tif 000046
〔式中、
Ｗは、同じであり、
（ａ）キノリル、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｃ）ベンゾチアゾリル、
（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｅ）ベンズオキサゾリル、
（ｆ）置換ベンズオキサゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｇ）ベンズイミダゾリル、
（ｈ）置換ベンズイミダゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｉ）キノキサリル、
（ｊ）置換キノキサリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｋ）ピリジル、
（ｌ）置換ピリジル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｍ）ピリミジル、
（ｎ）置換ピリミジル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｏ）チアゾリル、並びに、
（ｐ）置換チアゾリル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝から成るグループから選択され、
Ｒ1及びＲ2は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、及び、
（ｅ）ハロゲンから成るグループから選択され、
Ｒ3は、
（ａ）水素、及び、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキルから成るグループから選択され、
Ｘは、存在しないか、または、
（ａ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキレン、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルケニレン、及び、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキニレンから成るグループから選択され、
Ｚは、
（ａ）−ＣＯＭ、
（ｂ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭ、
（ｃ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ａ−ＣＯＭ、及び、
（ｄ）−ＯＲ3（但し、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキル）から成るグループから選択され、ここに、
Ａは、
（ａ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキレン、及び、
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキレンから成るグループから選択され、
Ｍは、
（ｂ）−ＯＲ3（Ｒ3は水素及びＣ1〜Ｃ6のアルキルから成るグループから選択される）、
（ｃ）−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ6のアルコキシから成るグループから選択されるか、または、Ｒ7とＲ8とが一緒になって５〜８員の環を形成するが、ただしＲ7とＲ8は、同時にヒドロキシルでない、
（ｄ）−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ9（Ｒ3は前記と同義、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6のアルキル）、
（ｅ）−ＮＨ−テトラゾリル、及び、
（ｆ）グリシニルから成るグループから選択される〕の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが、
（ａ）ＣＯＭ、
（ｂ）ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭ、
（ｃ）ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ａ−ＣＯＭ、及び、
（ｄ）ＯＨから成るグループから選択され、ここに、ＡはＣ1〜Ｃ6のアルキレンであり、Ｍは−ＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｗが、同じであり、
（ａ）ピリジル、
（ｂ）置換ピリジル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｃ）ピリミジル、
（ｄ）置換ピリミジル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択される｝、
（ｅ）チアゾリル、並びに、
（ｆ）置換チアゾリル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｗが、同じであり、
（ａ）キノリル、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｃ）ベンゾチアゾリル、
（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｅ）ベンズオキサゾリル、
（ｆ）置換ベンズオキサゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｇ）ベンズイミダゾリル、
（ｈ）置換ベンズイミダゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｉ）キノキサリル、並びに、
（ｊ）置換キノキサリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｗが、同じであり、
（ａ）キノリル、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｃ）ベンゾチアゾリル、並びに、
（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｗが、同じであり、
（ａ）キノリル、並びに、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
ＺがＣＯＭであり、Ｍが−ＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
ＸがＣ1〜Ｃ6のアルキレンであることを特徴とする請求項７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｗが、同じであり、
（ａ）ピリジル、
（ｂ）置換ピリジル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｃ）ピリミジル、
（ｄ）置換ピリミジル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｅ）チアゾリル、並びに、
（ｆ）置換チアゾリル｛置換基は、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｗが、同じであり、
（ａ）キノリル、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｃ）ベンゾチアゾリル、
（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｅ）ベンズオキサゾリル、
（ｆ）置換ベンズオキサゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｇ）ベンズイミダゾリル、
（ｈ）置換ベンズイミダゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｉ）キノキサリル、並びに、
（ｊ）置換キノキサリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｗが、同じであり、
（ａ）キノリル、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｃ）ベンゾチアゾリル、並びに、
（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｗが、同じであり、
（ａ）キノリル、並びに、
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
フェニル、
置換フェニル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
ピリジル、及び、
置換ピリジル（置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸マグネシウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オール、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕イミノキシ酢酸、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕オキシイミノ酢酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（７−クロロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（７−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン−Ｏ−エステル、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酪酸、
１，１−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エタノール、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸ナトリウム塩、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−１−プロピルイミノキシ酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸ナトリウム塩、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミド、
〔３，３−ビス−（２−キノリルメトキシフェニル）ブト−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸、及び、
〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩
から成るグループから選択される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸マグネシウム塩、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（７−クロロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（７−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酪酸、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
から成るグループから選択される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬担体とから成ることを特徴とするリポキシゲナーゼ活性またはロイコトリエン生合成の阻害組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、医学的な治療方法に関する。より特定的には本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害するある種の対称性ビス−ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシレート化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、ロイコトリエン生合成の阻害方法に関する。
発明の背景
ロイコトリエンは、ナノモルからピコモルの濃度でしか存在しない場合にもしばしば多様な生物学的効果を生じさせる極めて強力な物質である。ロイコトリエンは様々な疾病の発症を誘発する重要なメディエイターである。喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ様関節炎、通風、乾癬、成人呼吸障害症候群、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋傷害に起因する虚血、卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエン形成によって誘発される中枢神経系異常などの多くの病的状態ではロイコトリエンの代謝に変化が生じていることが証明されている。
従って、ロイコトリエンの生合成を阻止する化合物は、ロイコトリエンが病態生理学的に重要な役割を果たしている上記に列挙したような病的状態の治療に有効である。
米国特許第５，３５８，９５５号（１９９４年１０月２５日）は、ロイコトリエンの生合成を阻害するアリール及びヘテロアリールメトキシフェニル化合物を開示している。
米国特許第４，９７０，２１５号（１９９０年１１月１３日）は、ロイコトリエンの生合成を阻害するキノリルメトキシフェニル酢酸誘導体を開示している。
米国特許第５，５１２，５８１号は、ロイコトリエンの生合成を阻害するイミノキシカルボキシレート誘導体を開示している。米国特許第５，３２６，８８３号（１９９４年７月５日）は、リポキシゲナーゼ阻害活性を有するオキシムエーテル誘導体を開示している。
欧州特許出願第３４９０６２号（１９９０年１月３日）は、ロイコトリエンの生合成を阻害するキノリルメトキシフェニルアルカン酸誘導体を開示している。
国際特許出願第ＷＯ９４／２７９６８号（１９９４年１２月８日）は、キノリン誘導体をロイコトリエンアンタゴニストとして開示している。
Ｐｒａｓｉｔら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１（１１），６４５（１９９１）は、（（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）酢酸を経口的に活性のロイコトリエン生合成阻害物質として開示している。また、Ｍｕｓｓｅｒ  ＆  Ｋｒａｆｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５（１４），１，（１９９２）は、ロイコトリエン生合成阻害物質を含むキノリンを概説している。
発明の概要
第一の実施態様において、本発明は、ある種の新規な対称性ビス−ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシレート化合物、それらの誘導体及び医薬として許容される塩を提供する。化合物は、式：
0004098828.tif 000002
を有しており、式中のＷは、同じであり、
（ａ）キノリル；
（ｂ）置換キノリル｛置換基は、
（ｂ−１）ハロゲン、
（ｂ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
（ｂ−３）フェニル、
（ｂ−４）置換フェニル（置換基は、（ｂ−４−ａ）ハロゲン、（ｂ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｂ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｂ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）
（ｂ−５）ピリジル、
（ｂ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｂ−６−ａ）ハロゲン、（ｂ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｂ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｃ）ベンゾチアゾリル、
（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、
（ｄ−１）ハロゲン、
（ｄ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
（ｄ−３）フェニル、
（ｄ−４）置換フェニル（置換基は、（ｄ−４−ａ）ハロゲン、（ｄ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｄ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｄ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｄ−５）ピリジル、
（ｄ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｄ−６−ａ）ハロゲン、（ｄ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｄ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｅ）ベンズオキサゾリル、
（ｆ）置換ベンズオキサゾリル｛置換基は、
（ｆ−１）ハロゲン、
（ｆ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
（ｆ−３）フェニル、
（ｆ−４）置換フェニル（置換基は、（ｆ−４−ａ）ハロゲン、（ｆ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｆ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｆ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｆ−５）ピリジル、
（ｆ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｆ−６−ａ）ハロゲン、（ｆ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｆ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｇ）ベンズイミダゾリル、
（ｈ）置換ベンズイミダゾリル｛置換基は、
（ｈ−１）ハロゲン、
（ｈ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
（ｈ−３）フェニル、
（ｈ−４）置換フェニル（置換基は、（ｈ−４−ａ）ハロゲン、（ｈ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｈ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｈ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｈ−５）ピリジル、
（ｈ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｈ−６−ａ）ハロゲン、（ｈ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｈ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｉ）キノキサリル、
（ｊ）置換キノキサリル｛置換基は、
（ｊ−１）ハロゲン、
（ｊ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、
（ｊ−３）フェニル、
（ｊ−４）置換フェニル（置換基は、（ｊ−４−ａ）ハロゲン、（ｊ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｊ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｊ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｊ−５）ピリジル、
（ｊ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｊ−６−ａ）ハロゲン、（ｊ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｊ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｋ）ピリジル、
（ｌ）置換ピリジル｛置換基は、
（ｌ−１）フェニル、
（ｌ−２）置換フェニル（置換基は、（ｌ−２−ａ）ハロゲン、（ｌ−２−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（１−２−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｌ−２−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｌ−３）ピリジル、
（ｌ−４）置換ピリジル（置換基は、（ｌ−４−ａ）ハロゲン、（ｌ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｌ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、
（ｍ）ピリミジル、
（ｎ）置換ピリミジル｛置換基は、
（ｎ−１）フェニル、
（ｎ−２）置換フェニル（置換基は、（ｎ−２−ａ）ハロゲン、（ｎ−２−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｎ−２−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｎ−２−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｎ−３）ピリジル、
（ｎ−４）置換ピリジル（置換基は、（ｎ−４−ａ）ハロゲン、（ｎ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｎ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ選択される）から成るグループから選択されている｝、
（ｏ）チアゾリル、
（ｐ）置換チアゾリル｛置換基は、
（ｐ−１）フェニル、
（ｐ−２）置換フェニル（置換基は、（ｐ−２−ａ）ハロゲン、（ｐ−２−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｐ−２−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｐ−２−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、
（ｐ−３）ピリジル、
（ｐ−４）置換ピリジル（置換基は、（ｐ−４−ａ）ハロゲン、（ｐ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｐ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、から成るグループから選択され、
Ｒ1及びＲ2は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、（ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、及び、（ｅ）ハロゲンから成るグループから選択され、
Ｒ3は、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキルから成るグループから選択され、
Ｘは存在しないか、または、（ａ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキレン、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルケニレン、及び、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキニレンから成るグループから選択され、
Ｚは、（ａ）ＣＯＭ、（ｂ）ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭ、（ｃ）ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ａ−ＣＯＭ、及び、（ｄ）ＯＲ3（ここに、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキル）から成るグループから選択され、
Ａは、（ａ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキレン、及び、（ｂ）Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキレンから成るグループから選択され、
Ｍは、（ａ）医薬として許容される代謝開裂可能基、及び、（ｂ）−ＯＲ3（ここに、Ｒ3は水素及びＣ1〜Ｃ6のアルキルから成るグループから選択される）、（ｃ）−ＮＲ7Ｒ8（ここに、Ｒ7及びＲ8は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ6のアルコキシから成るグループから選択されるか、あるいは、Ｒ7とＲ8とは一緒になって５〜８員の環を形成するが、しかしＲ7とＲ8は同時にヒドロキシルでない）、（ｄ）−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ9（ここに、Ｒ3は前記と同義、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6のアルキル）、（ｅ）−ＮＨ−テトラゾリル、及び、（ｆ）グリシニル、から成るグループから選択される。
本発明はまた、治療有効量の上記に定義の化合物を、医薬として許容される塩と共に含有する医薬組成物を提供する。
本発明は更に、治療を要する宿主哺乳動物に治療有効量の上記に定義の化合物を投与することによってかかる哺乳動物のロイコトリエン生合成を阻害する方法に関する。
詳細な説明
本発明の明細書及び請求の範囲において使用した用語の意味を以下に特定する。
アルキルなる用語は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素から１個の水素原子を除去することによって得られた一価の基を意味する。アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−及びｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−及びｔｅｒｔ−ブチルなどを例示し得る。
アルコキシ及びアルコキシルなる用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した上記に定義のアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
本文中で使用されたアルケニルなる用語は、アルケンから１個の水素原子を除去することによって得られた炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ6の一価の基を意味しており、その非限定例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどである。
アルキレンなる用語は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することによって得られた二価の基を意味しており、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−などがある。
アルケニレンなる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルケニレンの例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−などである。
アルキニレンなる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環式炭化水素から２つの水素原子を除去することによって得られた二価の基を意味する。アルキニレンの例は、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−などである。
本文中で使用されたアリールなる用語は、１つまたは複数の融合または非融合のフェニル環を含む一価の炭素環基を意味しており、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを含む。
本文中で使用されたシクロアルキルなる用語は、一価の飽和環式炭化水素基を意味する。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンなどである。
シクロアルキレンは、シクロアルカンから２個の水素原子を除去することによって得られた二価の基を意味する。
ハロアルキルなる用語は、１、２または３個のハロゲン原子が結合した上記に定義のアルキル基を意味しており、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどを例示し得る。
本発明の明細書及び請求の範囲の全体を通じて使用された“代謝開裂可能基”なる用語は、含まれている化合物からｉｎ  ｖｉｖｏで容易に開裂される部分を意味しており、開裂後の化合物は薬理学的活性を維持または獲得する。代謝開裂可能基は、当業者に公知の本発明の化合物（Ｍが−ＯＨを表す化合物）のカルボキシル基に反応性の基である。このような基の非限定例は、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、置換及び未置換のアロイル（例えば、ベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチル及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸と共に形成されたモノエステル（例えばスクシニル）などである。本発明の化合物の代謝開裂可能基はｉｎ  ｖｉｖｏで容易に開裂するので、このような基を有している化合物は他のロイコトリエン生合成阻害物質のプロドラッグとして作用する。代謝開裂可能基を有している化合物は、代謝開裂可能基の存在によって親化合物の溶解率及び／または吸収速度が増進されるので、その結果として生体内利用率が改善されるという利点を有している。
Ｍ＝ＯＨである場合には、本発明の化合物は塩基付加塩を形成し得る。このような場合、“医薬として許容される塩”なる用語は、本発明化合物の比較的無毒な無機または有機の塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造してもよく、あるいは、精製したカルボキシル化合物を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような適当な塩基と反応させることによって、または、本発明の化合物のカルボキシル官能基と共に塩を形成し得る十分な塩基度を有するアンモニアもしくは有機の第一、第二もしくは第三アミンと反応させることによって別個に製造してもよい。
代表的な塩を形成するアルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどである。塩基付加塩の形成に使用できる代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、などである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９参照、この文献の記載内容は本発明に含まれるものとする）。
また、本発明の化合物が塩基性窒素原子を含む複素環部分を有している場合には、化合物は酸付加塩を形成し得る。このような場合、“医薬として許容される塩”なる用語は、本発明化合物の無毒性の無機または有機の酸付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造してもよく、あるいは、遊離塩基形態の精製化合物を適当な無機酸または有機酸と反応させ、形成された塩を単離することによって別個に製造してもよい。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩である（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９参照、この文献の記載内容は本明細書に含まれるものとする）。医薬として許容されるこれらの酸付加塩または塩基付加塩は本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物に非対称中心が存在してもよい。本発明は種々の立体異性体及びその混合物を包含する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む出発物質から合成してもよく、あるいは、鏡像異性体の混合物を製造した後、例えばジアステレオマーの混合物に変換し次いで再結晶化もしくはクロマトグラフィーの技術で分離することによって分離してもよく、または、光学的な鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって製造してもよい。特定の立体化学をもつ出発化合物を市場から入手するかまたは詳細に後述する方法で製造し、有機化学業界で公知の技術によって分解してもよい。
本発明の範囲に包含される化合物の非限定例を以下に示す。
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸マグネシウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オール、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕イミノキシ酢酸、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸メチルエステル、
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕オキシイミノ酢酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（７−クロロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノキシメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オール、
〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミンエステル、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酪酸、
１，１−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エタノール、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルエステル、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸ナトリウム塩、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール、
〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−１−プロピルイミノキシ酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸メチルエステル、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸ナトリウム塩、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミド、
〔３，３−ビス−（２−キノリルメトキシフェニル）ブト−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オール、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸（butynoic acid）メチルエステル、
〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩
〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンズオキサゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−ピリミジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（４−フェニル−２−チアゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（４−（ピリド−２−イル）−２−チアゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（６−フェニル−２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（５−フェニル−２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（６−（ピリド−２−イル）−２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、及び、
４，４−ビス（４−（４−フェニル−２−ピリミジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸。
本発明の好ましい化合物は、Ｚが、（ａ）ＣＯＭ、（ｂ）ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭ、（ｃ）ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ａ−ＣＯＭ、及び、（ｄ）ＯＨ（ここに、ＡはＣ1〜Ｃ6のアルキレン、Ｍは−ＯＨ）から成るグループから選択された上記に定義の構造を有している。
本発明のより好ましい化合物は、Ｗが、（ａ）キノリル；（ｂ）置換キノリル｛置換基は、（ｂ−１）ハロゲン、（ｂ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｂ−３）フェニル、（ｂ−４）置換フェニル（置換基は、（ｂ−４−ａ）ハロゲン、（ｂ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｂ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｂ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、（ｂ−５）ピリジル、（ｂ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｂ−６−ａ）ハロゲン、（ｂ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｂ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、（ｃ）ベンゾチアゾリル、（ｄ）置換ベンゾチアゾリル｛置換基は、（ｄ−１）ハロゲン、（ｄ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｄ−３）フェニル、（ｄ−４）置換フェニル（置換基は、（ｄ−４−ａ）ハロゲン、（ｄ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｄ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｄ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、（ｄ−５）ピリジル、（ｄ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｄ−６−ａ）ハロゲン、（ｄ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｄ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝から成るグループから選択された上記に定義の構造を有している。
更に好ましい化合物は、ＸがＣ1〜Ｃ6のアルキレンであり、ＺがＣＯＯＨである上記に定義の構造を有している。
本発明の最も好ましい化合物は、Ｗが同じであり、（ａ）キノリル；（ｂ）置換キノリル｛置換基は、（ｂ−１）ハロゲン、（ｂ−２）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｂ−３）フェニル、（ｂ−４）置換フェニル（置換基は、（ｂ−４−ａ）ハロゲン、（ｂ−４−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、（ｂ−４−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、または、（ｂ−４−ｄ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）、（ｂ−５）ピリジル、（ｂ−６）置換ピリジル（置換基は、（ｂ−６−ａ）ハロゲン、（ｂ−６−ｂ）Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、または、（ｂ−６−ｃ）Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）から成るグループから選択されている｝、から成るグループから選択された上記に定義の構造を有している。
最も好ましい実施態様の代表的な化合物の非限定例を以下に挙げる。
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸マグネシウム塩、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（４−（７−クロロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（４−（７−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸、
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸ナトリウム塩、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酪酸、
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩。
リポキシゲナーゼ阻害の定量
ヒト多形核白血球（ＰＭＮＬ）中に発現されたカルシウムイオノホアで誘発されたＬＴＢ４を利用するアッセイを用いてロイコトリエン生合成の阻害をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した。健常な献血者から採取しヘパリン（２０ＵＳＰ単位／ｍｌ）を加えた静脈血（２５ｍｌ）を等量のフィコール−ＨｙｐａｑｕｅＭｏｎｏ−Ｐｏｌｙ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＩＣＮ  Ｆｌｏｗ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）に重層し、４００×ｇで２０℃で４０分間遠心した。ＰＭＮＬを収集し、赤血球を溶解し、２回洗浄し、１７ｍＭのアールのＨＥＰＥＳを加えたアールの平衡塩溶液に１ｍｌあたり１．０×１０7細胞の割合で浮遊させた。細胞浮遊液のアリコートを、ＤＭＳＯに溶解した化合物（最終濃度＜２％）と共に１５分間プレインキュベートし、カルシウムイオノホア（最終濃度８．３μＭ）によって３７℃で１０分間刺激した。２倍容の氷冷エタノールを加えてインキュベーションを停止させ、次いで、細胞浮遊液を４５０×ｇ以下で４℃で１０分間遠心した。メタノール抽出物中のＬＴＢ４の量を、エンザイムリンクトイムノアッセイまたはＨＰＬＣ分析によって分析した。
本発明の化合物は、表１の代表例に関するデータで示すようにロイコトリエン生合成を阻害する。
0004098828.tif 000003
ロイコトリエン生合成のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害はイオノホアＡ３２１８７で誘発したラット胸膜炎モデルを用いて定量した。Ｒａｏらの方法に従ってオスのラットに胸膜炎を誘発した（Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．，Ｃｕｒｒｉｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｈａｆｆｅｒ，Ａ．Ｆ．，Ｉｓａｋｓｏｎ，Ｐ．Ｃ．，（１９９３），「ラットのイオノホア（Ａ−２３１８７）誘発胸膜炎モデルにおける５−リポキシゲナーゼ阻害物質Ｚｉｌｅｕｔｏｎ，Ａ−７８７７３及びＩＣＩ  Ｄ−２１３８の有効性の評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｚｉｌｅｕｔｏｎ，Ａ−７８７７３  ａｎｄ  ＩＣＩ  Ｄ−２１３８  ｉｎ  ａｎ  Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ（Ａ−２３１８７）Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｌｅｕｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ）」，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５３：１４７（１９９３））。カルシウムイオノホアＡ２３１８７の胸膜内注射の１時間前に０．２％メトセル中の試験化合物をラットに投与した。ペントラン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で弱い麻酔をかけ、２％エタノールを含む０．５ｍｌの注射用生理食塩水（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中の２０μｇのＡ２３１８７（Ｃａｌ  Ｖｉｏ  Ｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて胸膜内注射した。３０分後に動物を安楽死させ、胸膜腔を氷冷生理食塩水（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で洗浄した。次いで、洗浄流体を氷冷メタノール（最終メタノール濃度３０％）に添加し、細胞を溶解させ、タンパク質を沈殿させた。標準法のエンザイムイムノアッセイによってエイコサノイドを定量した。
0004098828.tif 000004
医薬組成物
本発明はまた、医薬として許容される１種または複数の無毒性担体と配合された本発明の化合物から成る医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体形態もしくは液体形態の経口製剤として調製されてもよく、非経口注射用製剤、または、直腸投与製剤として調製されてもよい。
本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に対して、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹膜組織内、局所（粉末、軟膏、液滴）、口腔粘膜内などの経路で投与されてもよく、または、経口スプレーもしくは鼻腔内スプレーとして投与されてもよい。本文中で使用された“非経口”投与なる用語は、静脈内、筋肉内、腹膜組織内、胸骨内、皮下、動脈内の注射及び注入を含む投与形態を意味する。
非経口注射用の本発明の医薬組成物としては、医薬として許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、並びに、使用直前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に復元できる滅菌粉末がある。水性及び非水性の適当な担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルがある。適正な流動度を維持するために、例えばレシチンのようなコーティング材を使用してもよく、分散剤の場合には必要な粒度を維持してもよくまたは界面活性剤を使用してもよい。
これらの組成物は更に、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などのような種々の抗菌剤及び抗真菌剤を含有させることによって確保される。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含有させるのが望ましい場合もある。注射可能な形態の医薬製剤の吸収を持続させるために、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収遅延物質を含有させてもよい。
いくつかの場合には、薬剤の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射によって投与された薬剤の吸収を遅延させるのが望ましい。このためには、水に易溶性でない結晶質または非晶質の物質の液体懸濁液を使用する。この場合、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存するが、溶解速度は結晶の大きさ及び結晶の形態に依存する。あるいは、非経口投与形態の薬剤の吸収を遅延させるために、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁させてもよい。
デポ形態の注射剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤を封入したマイクロエンカプセルマトリックスを形成することによって製造する。薬剤対ポリマー比、使用する特定ポリマーの特性次第で薬剤放出速度をコントロールできる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル類）及びポリ（無水物類）がある。デポ形態の注射剤はまた、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を封入することによって製造される。
注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過するか、または、使用直前に滅菌水を添加するかもしくは他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加することによって滅菌できる。
経口投与に適した固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒がある。このような固体剤形中の活性化合物は、医薬として許容される少なくとも１種類の不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されており、及び／または、
（ａ）澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及びケイ酸のような充填剤または増量剤、
（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアゴムのような結合剤、
（ｃ）グリセロールのような保湿剤、
（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウムのような崩壊剤、
（ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、
（ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、
（ｇ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、
（ｈ）カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤、並びに、
（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物のような潤滑剤と混合され得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は更に緩衝剤を含有し得る。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース即ち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質及び硬質のゼラチンカプセルの充填剤としても使用される。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル、丸剤及び粒剤のような固体剤形は、腸溶性コーティング及び製剤業界で公知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルをもつように製造され得る。これらは任意に、乳白剤を含有してもよく、また、腸管内の特定部位に（１種または複数の）有効成分を単独でまたは優先的に、任意に持続的に放出するような組成物であってもよい。使用できる封入用組成物の例は高分子物質及びロウである。
活性化合物はまた、１種または複数の上記賦形剤を適宜に用いてマイクロカプセルに封入された形態でもよい。
経口投与に適した液体剤形としては、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤がある。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば水または他の溶媒のような当業界で常用の不活性希釈剤、可溶化剤、乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含有し得る。
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて更に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味剤及び香料のようなアジュバントを含有し得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アパラガール及びトラガント、並びに、それらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
直腸内投与または膣内投与に好適な組成物は、好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールと混合するか、または、室温で固体であるが体温で液体であり従って直腸腔または膣腔で融解し活性化合物を放出する座薬ロウと混合することによって製造される座薬剤である。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与できる。当業界で周知のように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂肪質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散している単層または多層の水和液体結晶から形成されている。リポソームを形成し得る任意の無毒性の生理学的に許容される代謝可能な脂質を使用し得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質はリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、双方とも天然でも合成でもよい。
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以降を参照するとよい。
本発明の化合物の局所投与に好適な剤形は粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤である。滅菌条件下で活性化合物を医薬として許容される担体及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合する。点眼用製剤、眼科用の軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内に包含される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際に投与される薬用量レベルは、個々の患者、組成物及び投与形態毎に、所望の治療応答を得るために有効な量の（１種または複数の）活性化合物が投与されるように調整するとよい。選択される薬用量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される病気の重篤度、患者の容態及び過去の病歴に依存する。しかしながら、治療の初期には所望の治療効果を得るために必要な量よりも低レベルの量の化合物を投与し、所望の効果が得られるまで投与薬用量を漸増することは当業者に公知である。
哺乳類患者に対する薬用量レベルとしては、１日に体重１ｋｇあたり一般には約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約２０ｍｇの活性化合物を経口投与する。必要な場合には、１日あたりの有効薬用量を分割し、１日２〜４回の割合で分服投与してもよい。
本発明化合物の製造
一般に、本発明の化合物は以下の反応スキーム１−３によって合成される。ＺがＣＯ２Ｒ6を表し、Ｒ6がＨまたはアルキルを示す本発明の化合物の製造をスキーム１に概略的に示す。２当量のフェノールと必要なカルボニル（ケトまたはアルデヒド）エステルとを酸の存在下で反応させると式Ｉの付加化合物が得られる（米国特許第２，９３３，５２０号参照）。Ｒ6がＨである式Ｉの中間体を、例えば酸の存在下でアルコールと反応させることによってエステル化すると、式ＩＩのエステルが得られる。次にこのエステルと式Ｗ−ＣＨ2Ｘ〔式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩ、Ｗは前記と同義〕のハロゲン化ヘテロアルキルメチルとをＫ2ＣＯ3のような適当な塩基の存在下で反応させると、式中のＲ6がアルキルを示す所望の化合物ＩＩＩが得られる。例えば水性アルカリを用いてエステルを加水分解すると、式中のＲ6がＨを示す式ＩＶの化合物が得られる。
0004098828.tif 000005
式中のＺがＯＲ4またはＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭを表す本発明の化合物の一般的な合成手順をスキーム２に示す。エステルＩＩＩを例えば水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムを用いて還元させるか、あるいは、酸ＩＶを例えば水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムを用いて処理し酸とエチルクロロホーメートとから成る混合無水物を還元させると、アルコールＶが得られる。塩基の存在下でヨウ素化アルキルと反応させるような当業界で公知の方法を用いて、Ｒ4がアルキルを示す本発明の化合物をＶから製造する。例えばＳｗｅｒｎ酸化条件を用いてアルデヒドに酸化し（Ｓｗｅｒｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２４８０）、次いで適当なヒドロキシルアミン誘導体Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭと反応させることによって、アルコールＶを式中のＺがＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ａ−ＣＯＭを表す本発明の化合物に変換する。
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式中のＺがＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ａ−ＣＯＭを表す本発明の化合物の製造をスキーム３に示す。上記のスキーム２で製造したヒドロキシ中間体Ｖを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でＮ−ヒドロキシルフタルイミドとカップリングさせ（トリフェニルホスフィン、ジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレート；Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）、次いでヒドラジンで処理するなどの公知の方法で、ヒドロキシルアミン誘導体ＶＩＩＩに変換する。次に、ヒドロキシルアミン誘導体ＶＩＩＩを適当なカルボニルユニットＯ＝Ａ−ＣＯＭと反応させると、一般構造ＩＸで表される本発明の化合物が得られる。
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上記の記載の内容は以下の実施例によってより十分に理解されよう。これらの実施例は本発明の代表例であって、請求の範囲に定義された本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
実施例１
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造
0004098828.tif 000008
段階１：４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチルエステル
４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，１２ｇ，４２ミリモル）のメタノール溶液（１２０ｍｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を還流まで３時間加熱した。室温に放冷後、混合物を真空下に濃縮し、エーテル（３００ｍｌ）に溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１５０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、濃厚な油状物質が得られた。これをエーテル／ヘキサンから晶出させると、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチルエステルが融点１３０℃の黄白色固体（１１．８ｇ，９４％）として得られた。
段階２：４，４−ビス（４−（２−キノリルメチル）フェニル）ペンタン酸メチルエステル
Ｎ2下の無水ＤＭＦ中に段階１で製造した４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチルエステル（６．０ｇ，２０ミリモル）を含む溶液に、粉末状Ｋ２ＣＯ３（１１．０ｇ，８０ミリモル））を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、２−クロロメチルキノリン塩酸塩（８．５ｇ，４０ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（９：１のＣＨ2Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、１０．８ｇ（９２％）の４，４−ビス（４−（２−キノリルメチル）フェニル）ペンタン酸メチルエステルが得られた。
段階３：４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
１：１のジオキサン／メタノール（１００ｍｌ）中に、段階２で得られた４，４−ビス（４−（２−キノリルメチル）フェニル）ペンタン酸メチルエステル（３．３ｇ，５．７ミリモル）を含む溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を還流まで３時間加熱し、室温まで放冷し、真空下で濃縮し、水で希釈し、１０％クエン酸水溶液で中和した。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（９：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ、次いで２０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）で精製すると、２．５３ｇ（７０％）の所望生成物が得られた。メチレンクロリド−ヘキサンから晶出させると、４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸が得られた。融点１０５−１０６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．５０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５６９（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ32Ｎ2Ｏ4の分析：
計算値：Ｃ  ７８．１５；Ｈ  ５．６７；Ｎ  ４．９３：
測定値：Ｃ  ７７．５２；Ｈ  ５．８８；Ｎ  ４．６０。
実施例２
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
ジオキサン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中に段階１で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸（３２０ｍｇ，０．５６ミリモル）を含む溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．５５ｍｌ，０．５５ミリモル）を添加した。混合物を真空下で濃縮した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、酢酸エチル−エチルエーテル（１：２）の混合物を滴下して沈殿させることによって晶出させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ５９１（Ｍ＋Ｈ）+；（ＦＡＢ-）５８９（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ37Ｈ31Ｎ2Ｏ4Ｎａ・０．２５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７４．６７；Ｈ  ５．３４；Ｎ  ４．７１：
測定値：Ｃ  ７４．５７；Ｈ  ５．３２；Ｎ  ４．５２。
実施例３
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸マグネシウム塩の製造
ＴＨＦ中に実施例１で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸（０．６ｇ，１．０６ミリモル）を含む室温の撹拌溶液に、ＭｇＯ（０．０２１ｇ，０．５２８ミリモル）を添加した。混合物が均質になるまで水を添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。真空下に溶媒を除去し、残渣をヘキサンで摩砕した。沈殿物を真空濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空下、５５℃で４８時間乾燥すると、０．５１０ｇ（８３％）の４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸マグネシウム塩が淡黄色粉末として得られた。融点９６−１１０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４２（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，８Ｈ），６．９１（ｄ，８Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３（ｄ，８Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５８（ｍ，８Ｈ），７．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（ｍ，８Ｈ），８．３４（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ74Ｈ62Ｎ4Ｏ8Ｍｇ・１．５０Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７４．９０；Ｈ  ５．５２；Ｎ  ４．７２：
測定値：Ｃ  ７４．８１；Ｈ  ５．６４；Ｎ  ４．６８。
実施例４
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オールの製造
0004098828.tif 000009
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、実施例１で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸２−キノリルメチルエステル（２．１ｇ，３ミリモル）と、ホウ水素化ナトリウム（３８０ｍｇ，１０ミリモル）との混合物に、メタノールを５０−５５℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル３：１）で精製すると、１．４６ｇ（８８％）の４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オールが得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．１８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３０（ｓ，４Ｈ），６．９６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５５５（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７８．８４；Ｈ  ６．４４；Ｎ  ４．９７：
測定値：Ｃ  ７８．６７；Ｈ  ５．９５；Ｎ  ４．７０。
実施例５
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕イミノキシ酢酸の製造
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段階１：Ｎ−フタロイル−Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミン
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に実施例４で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オール（１．１１ｇ，２ミリモル）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（３２６ｍｇ，２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ，３ミリモル）とを含む溶液に、ＤＩＡＤ（０．６ｍｌ，３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル１２：１）で精製すると、１．３３ｇのＮ−フタロイル−Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミンが得られた。
段階２：Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミン
ジオキサン（１５ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）中に段階１で製造したＮ−フタロイル−Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミンを含む溶液に、ヒドラジン水和物（０．２５ｍｌ，４ミリモル）を添加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。次に混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、４２０ｍｇのＯ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミンが得られた。
段階３：〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕イミノキシ酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に段階２で製造したＯ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミン（１１４ｍｇ，０．２ミリモル）とグリオキシ酸（１９ｍｇ，０．２ミリモル）と酢酸（０．０１２ｍｌ，０．２ミリモル）とを含む溶液を室温で１６時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド−ヘキサンから晶出させると、１０８ｍｇ（８６％）の〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕イミノキシ酢酸が得られた。融点８０−８２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３１（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ：６２６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ39Ｈ35Ｎ3Ｏ5の分析：
計算値：Ｃ  ７４．８６；Ｈ  ５．６４；Ｎ  ６．７２：
測定値：Ｃ  ７４．８９；Ｈ  ６．０３；Ｎ  ６．４２。
実施例６
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸の製造
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段階１：〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸メチルエステル
ジオキサン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中に実施例５の段階２で製造したＯ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミン（３０６ｍｇ，０．５４ミリモル）とピルビン酸メチル（０．０５５ｍｌ，０．５５ミリモル）と酢酸（０．０３３ｍｌ，０．５５ミリモル）とを含む混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル４：１）で精製すると、３２０ｍｇの〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸メチルエステルが得られた。
段階２：〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕イミノキシプロピオン酸
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステルに代えて段階１で製造した〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸メチルエステルを用い、実施例１の段階３の方法に従って所望の化合物を製造した。融点８０−８２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３３（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ：６４０（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ40Ｈ37Ｎ3Ｏ5の分析：
計算値：Ｃ  ７５．１０；Ｈ  ５．８３；Ｎ  ６．５７：
測定値：Ｃ  ７４．８６；Ｈ  ６．１１；Ｎ  ６．２７。
実施例７
〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕オキシイミノ酢酸の製造
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段階１：４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタナール
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に実施例４で製造した〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−オール（４１０ｍｇ，０．７４ミリモル）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５１５ｍｇ，２．５ミリモル）とを含む溶液に、１Ｍのリン酸水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、ジシクロヘキシルウレアを濾別した。濾液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル９：１）で精製すると、２８０ｍｇの４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタナールが得られた。
段階２：〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕オキシイミノ酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に、段階１で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタナール（２８５ｍｇ，０．５ミリモル）とカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（１１０ｍｇ，０．５ミリモル）と酢酸ナトリウム三水和物（６９ｍｇ，０．５ミリモル）とを含む混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド−ヘキサンから再結晶させると、２５０ｍｇ（８０％）の〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕オキシイミノ酢酸が得られた。融点７８−８０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，1Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），４．４０及び４．４５（ｓｓ，１：１，２Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），６．７５及び７．４５（ｔｔ，１：１，１Ｈ），６．９６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９，７Ｈｚ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．６２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ39Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７３．７９；Ｈ  ５．７２；Ｎ  ６．６２：
測定値：Ｃ  ７３．９４；Ｈ  ６．１３；Ｎ  ６．６８。
実施例８
〔４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造
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２−クロロメチルキノリンに代えて２−クロロメチルベンゾチアゾールを用い、実施例１の手順に従って所望の生成物を製造した。融点１８５−１８６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１３（ｍ，２Ｈ），１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５９８（Ｍ＋ＮＨ4）+，５８１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ33Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ2の分析：
計算値：Ｃ  ６８．２７；Ｈ  ４．８６；Ｎ  ４．８３：
測定値：Ｃ  ６８．０６；Ｈ  ４．７０；Ｎ  ４．６４。
実施例９
〔４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニルペンタン酸に代えて実施例８で製造した〔４，４−ビス（４−（２−ベンゾチアゾイルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を用い、実施例２の手順に従って所望の生成物を製造した。融点１０５−１０８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６２５（Ｍ＋Ｎａ）+，６０３（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ33Ｈ27Ｎ2Ｏ4ＳＮａ・１．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６２．９５；Ｈ  ４．８０；Ｎ  ４．４５：
測定値：Ｃ  ６３．１１；Ｈ  ４．７２；Ｎ  ４．２６。
実施例１０
４，４−ビス（４−（７−クロロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造
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２−クロロメチルキノリンに代えて２−クロロメチル−７−クロロキノリンを用い、実施例１の手順に従って所望の生成物を製造した。融点８８−９０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０６（ｍ，４Ｈ），８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．０３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ６３７（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ30Ｃ12Ｎ2Ｏ4の分析：
計算値：Ｃ  ６９．８１；Ｈ  ４．７５；Ｎ  ４．４０：
測定値：Ｃ  ６９．７７；Ｈ  ５．０５；Ｎ  ４．１７。
実施例１１
４，４−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000015
段階１：４，４−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
２−クロロメチルキノリンに代えて２−クロロメチル−６−フルオロキノリンを用い、実施例１の手順に従って所望の生成物を製造した。
段階２：４，４−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニルペンタン酸に代えて段階１で製造した〔４，４−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を用い、実施例２の手順に従って所望の塩を製造した。融点９７−９９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），８．４１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６２７（Ｍ＋Ｎａ）+，６０５（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4Ｎａの分析：
計算値：Ｃ  ７０．９２；Ｈ  ４．７６；Ｎ  ４．４７：
測定値：Ｃ  ７０．７９；Ｈ  ４．８４；Ｎ  ４．３０。
実施例１２
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸の製造
0004098828.tif 000016
段階１：２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
フェノール（９．４ｇ，０．１モル）とピルビン酸（４．４ｇ，０．０５モル）と水との冷却混合物に、濃Ｈ2ＳＯ4（４．５ｍｌ，１８．０ｇ）を撹拌しながら滴下した。１５分後、氷浴を除去し、反応物を室温まで加温して１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／水（２００ｍｌ  １：１）で希釈し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で抽出した。水性抽出物を酸性化し、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（６．２ｇ）が無色の粘性油状物質として得られた。
段階２：２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸
４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸に代えて段階１で製造した２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を用い、実施例１の方法に従って所望の化合物を製造した。融点２０８−２１０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．７５（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．６５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ35Ｈ28Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７５．１９；Ｈ  ５．２８；Ｎ  ５．０２：
測定値：Ｃ  ７４．８５；Ｈ  ４．８９；Ｎ  ４．９２。
実施例１３
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン酸の製造
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ピルビン酸に代えてエチルアセトアセテートを用い、中間エチルエステルを実施例１の段階３に記載の手順で加水分解する以外は実施例１２の手順に従って所望の生成物を製造した。融点９４−９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．７５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ36Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７６．７１；Ｈ  ５．５４；Ｎ  ４．９５：
測定値：Ｃ  ７６．２３；Ｈ  ５．４３；Ｎ  ４．６６。
実施例１４
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸の製造
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ピルビン酸に代えて４−アセチル酪酸を用い、実施例１２の手順に従って所望の化合物を製造した。融点８７−８９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５８３（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ38Ｈ34Ｎ2Ｏ4の分析：
計算値：Ｃ  ７８．３４；Ｈ  ５．８７；Ｎ  ４．８１：
測定値：Ｃ  ７７．９７；Ｈ  ６．０  ；Ｎ  ４．６３。
実施例１５
５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸ナトリウム塩の製造
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて実施例１４で製造した５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ヘキサン酸を用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．２０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９５（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６０５（Ｍ＋Ｎａ）+，５８３（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ38Ｈ33Ｎ2Ｏ4Ｎａ・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７４．３９；Ｈ  ５．５５；Ｎ  ４．５７：
測定値：Ｃ  ７４．６４；Ｈ  ５．６４；Ｎ  ４．３６。
実施例１６
４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000019
段階１：４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
２−クロロメチルキノリンに代えて２−ピコリルクロリドを用い、実施例１に記載の手順に従って所望の化合物を製造した。
段階２：４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて段階１で製造した４，４−ビス（４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を用い、実施例２に従って所望の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８４（ｄｔ，２Ｈ，９，２Ｈｚ），８．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋Ｎａ）+，４６９（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ29Ｈ27Ｎ2Ｏ4Ｎａ・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６９．７２；Ｈ  ５．５７；Ｎ  ５．５７：
測定値：Ｃ  ６９．４５；Ｈ  ５．５９；Ｎ  ５．２９。
実施例１７
４，４−ビス（４−（２−キノキシルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000020
２−ピコリルクロリドに代えて２−クロロメチルキノキサリンを用い、実施例１６に従って所望の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，４Ｈ），６．９９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｍ，４Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５９３（Ｍ＋Ｎａ）+，５７１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ35Ｈ29Ｎ4Ｏ4Ｎａ・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６８．９１；Ｈ  ５．１１；Ｎ  ９．１９：
測定値：Ｃ  ６８．５８；Ｈ  ５．１５；Ｎ  ８．９９。
実施例１８
４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造
0004098828.tif 000021
２−クロロメチルキノリンに代えて１−メチル−２−クロロメチルベンズイミダゾールを用い、実施例１の手順に従って所望の生成物を製造した。融点１１０−１１２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．５２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），５．３７（ｓ，４Ｈ），７．０２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ５７５（Ｍ＋Ｈ）+；（ＦＡＢ−）ｍ／ｅ５７３（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ35Ｈ34Ｎ4Ｏ4・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７０．９３；Ｈ  ６．１２；Ｎ  ９．４５：
測定値：Ｃ  ７０．７９；Ｈ  ６．１１；Ｎ  ８．８７。
実施例１９
４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて実施例１８で製造した４，４−ビス（４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を用い、実施例２の方法に従って所望の生成物を製造した；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），５．３５（ｓ，４Ｈ），７．００（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ５９７（Ｍ＋Ｎａ）＋，５７５（Ｍ＋Ｈ）+；（ＦＡＢ-）ｍ／ｅ５７３（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ35Ｈ33Ｎ4Ｏ4Ｎａ・１．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６７．５３；Ｈ  ５．８１；Ｎ  ９．００：
測定値：Ｃ  ６７．５０；Ｈ  ５．８５；Ｎ  ８．５６。
実施例２０
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造
0004098828.tif 000022
段階１：４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル
クロロホルム（１２０ｍｌ）及びジオキサン（３０ｍｌ）中に４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸（５．７２ｇ，２０ミリモル）とＮ−クロロスクシンイミド（５．８４ｇ，４４ミリモル）とを含む混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。メタノール溶液を−７０℃に冷却し、チオニルクロリド（３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間静置した。メタノールを真空下で除去し、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）と炭酸カリウム（１３．８ｇ，１００ミリモル）と２−クロロメチル−キノリン塩酸塩（９ｇ，４２ミリモル）とを残渣に添加した。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を水（４００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル１５：１）で精製すると、８ｇの４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステルと１．２ｇの４−（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−（３，５−ジクロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステルとが得られた。
段階２：４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステルに代えて段階１で製造した４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例１の段階３の方法に従って所望の化合物を製造した。融点９１−９４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．５３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．０８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ６３７（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６７．７９；Ｈ  ４．９２；Ｎ  ４．２７：
測定値：Ｃ  ６８．０２；Ｈ  ４．８５；Ｎ  ３．９４。
実施例２１
４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて実施例２０で製造した４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を用い、実施例２の方法に従って所望の生成物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝３，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ６５９（Ｍ＋Ｎａ）+，６３７（Ｍ＋Ｈ）+，ＭＳ（ＦＡＢ-）ｍ／ｅ６３５（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ3７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｎａの分析：
計算値：Ｃ  ６７．３８；Ｈ  ４．４３；Ｎ  ４．２５：
測定値：Ｃ  ６７．７４；Ｈ  ４．８９；Ｎ  ３．９６。
実施例２２
〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000023
段階１：４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オール
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて実施例２０で製造した４，４−ビス（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸を用い、実施例４の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階２：Ｏ−〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミン
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オールに代えて段階１で製造した４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オールを用い、実施例５の段階１及び２の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階３：〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸
Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミンに代えて段階２で製造したＯ−〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミンを用い、実施例６の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階４：〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて段階３で製造した〔４，４−ビス（３−クロロ−４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸を用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．４２（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ７３０（Ｍ＋Ｎａ）+，７０８（Ｍ＋Ｈ）+，（ＦＡＢ-）ｍ／ｅ７０６（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ40Ｈ34Ｎ3Ｃｌ2Ｏ5Ｎａ・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６４．１７；Ｈ  ４．８４；Ｎ  ５．６１：
測定値：Ｃ  ６４．４０；Ｈ  ４．８７；Ｎ  ５．３７。
実施例２３
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミンエステルの製造
0004098828.tif 000024
実施例１で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸（５７０ｍｇ，１ミリモル）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ，１．１ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２５分間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン（０．１４ｍｌ，１．２ミリモル）を添加し、更に３０分間撹拌を継続した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル４：１）で精製すると、４２０ｍｇ（６６％）の４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミンエステルが得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ６４０（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ41Ｈ41Ｎ3Ｏ4の分析：
計算値：Ｃ  ７６．９７；Ｈ  ６．４６；Ｎ  ６．５７：
測定値：Ｃ  ７６．８２；Ｈ  ６．４９；Ｎ  ６．５０。
実施例２４
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酪酸の製造
0004098828.tif 000025
ピルビン酸に代えて２−ケト酪酸を用い、実施例１２の手順に従って所望の生成物を製造した。融点８３−９２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ０．６５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，４Ｈ），７．００（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．５４（ｂｒ  ｓ，1Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５５５（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ36Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．５５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７６．５９；Ｈ  ５．５５；Ｎ  ４．９６：
測定値：Ｃ  ７６．９０；Ｈ  ５．７８；Ｎ  ４．５７。
実施例２５
１，１−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エタノールの製造
0004098828.tif 000026
段階１：ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ケトン
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中に４−４′−ジヒドロキシベンゾフェノン（４．２２ｇ，２０ミリモル）とＫ2ＣＯ3（１６．５ｇ，１２０ミリモル）とを含む溶液に、２−クロロメチルキノリン塩酸塩（８．５６ｇ，４０ミリモル）を添加し、得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、２０％エーテル／ヘキサン中でスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥すると、ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ケトン（９．３ｇ，９４％）が白色固体として得られた。
段階２：１，１−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エタノール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に段階１で製造したビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ケトン（９９２ｍｇ，２ミリモル）を含む−７８℃の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中の３Ｍ溶液，０．８ｍｌ，２．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−サクサンエチル４：１）で精製すると、９２０ｍｇ（９０％）の１，１−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エタノールが得られた。融点１２９−１３１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．７４（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），５．４８（ｓ，1Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ34Ｈ28Ｎ2Ｏ3の分析：
計算値：Ｃ  ７９．６７；Ｈ  ５．５１；Ｎ  ５．４６：
測定値：Ｃ  ７９．４８；Ｈ  ５．６２；Ｎ  ５．２５。
実施例２６
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000027
段階１：２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
メタノール（２ｍｌ）中にフェノール（３．７６ｇ，４０ミリモル）とメチル−３−カルボキシアルデヒド−２，２−ジメチルプロピオネート（２．６ｇ，２０ミリモル）とを含む０℃の撹拌溶液に、１０ｇの硫酸を滴下した。真紅色の溶液を氷浴中で０．５時間撹拌し次いで室温で更に３時間撹拌した。混合物を３００ｍｌの水に注ぎ、エーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で２回、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、１．１ｇ（１８％）のメチルエステル中間体が白色半固体として得られた。
段階２：２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に段階１で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ，３．７ミリモル）を含む撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ，７．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。固体形態の２−クロロメチルキノリン（１．３７ｇ，７．７ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を３００ｍｌの水に注ぎ、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。水層にブラインを添加し、エーテルで２回洗浄した。合わせたエーテル抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色油状物質が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、１．６８ｇ（７８％）の２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルエステルが白色泡状物質として得られた。
段階３：２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸
メタノール（８ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中に段階２で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．４ｇ，０．６９ミリモル）を含む溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４ｍｌ，４ミリモル，１Ｍ溶液）を滴下し、混合物を一夜撹拌した後、更に２ｍｌのＬｉＯＨ溶液を添加し、混合物を更に２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、過剰量の０．５Ｍのクエン酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０．１６ｇ（４０％）の２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸が白色固体として得られた。融点１２４−１２７℃。
Ｃ37Ｈ32Ｎ2Ｏ4の分析：
計算値：Ｃ  ７８．１４；Ｈ  ５．６７；Ｎ  ４．９２：
測定値：Ｃ  ７７．４５；Ｈ  ５．７４；Ｎ  ４．６７。
段階４：２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びエタノール（８ｍｌ）中に段階３で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸（０．１２８ｇ，０．２２５ミリモル）を含む溶液に、１当量のＮａＯＨ（２．３ｍｌ，０．１ＮのＮａＯＨ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥すると、０．１３ｇ（９９％）の２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩が白色粉末として得られた。融点２５０−２５５℃（分解）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ０．９１（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，1Ｈ），５．２９（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＦＡＢ＋）５６９（Ｍ＋Ｈ）+，（ＦＡＢ−）５６７（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ37Ｈ31Ｎ2Ｏ4Ｎａ・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７４．１０；Ｈ  ５．３７；Ｎ  ４．６７：
測定値：Ｃ  ７４．０２；Ｈ  ５．２４；Ｎ  ４．５０。
実施例２７
〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000028
段階１：２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に実施例２６の段階２の手順で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３３ｇ，２．２８ミリモル）を含む室温の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（０．０９ｇ，２．５ミリモル）を一度に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（０．１ｍｌ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）を順次に添加した。次に混合物を濃縮乾固し、水及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、１．０１ｇ（８０％）の２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−プロパン−１−オールが黄色泡状物質として得られた。
段階２：２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパナール
メチレンクロリド（１５ｍｌ）中に段階１で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（０．４ｇ，０．７２ミリモル）とＤＭＳＯ（０．１７ｇ，２．１７ミリモル）とを含む−７８℃の溶液に、オキサリルクロリド（０．１４ｇ，１．０８ミリモル）を添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。シリンジを用いてトリエチルアミン（０．３７ｇ，３．６ミリモル）を添加し、氷浴を除去し、反応混合物を室温まで戻した。混合物を真空下で濃縮し、無水ＴＨＦで研和した。ＴＨＦ溶液を濾過し、追加量のＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ溶液と洗浄物とを合わせて真空下に濃縮すると、未精製の２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパナールが得られた。これを更に精製することなくオキシム形成に使用した。
段階３：〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタナールに代えて段階２で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパナールを用い、実施例７の段階２の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階４：〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸ナトリウム塩
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて段階２で製造した〔２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロプ−１−イル〕オキシイミノ酢酸を用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．０３（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ６４８（Ｍ＋Ｎａ）+，６２６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２８
２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−１−プロピルイミノキシ酢酸の製造
0004098828.tif 000029
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オールに代えて実施例２７の段階１で製造した２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを用い、実施例５の方法に従って所望の化合物を製造した。１２５℃で軟化（軟化温度＋４０℃の範囲で分解）する非晶質の白色固体；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ０．９４（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，４Ｈ），６．９６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
Ｃ39Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｎ・２．０Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７０．７８；Ｈ  ５．９４；Ｎ  ６．３４：
測定値：Ｃ  ７１．２５；Ｈ  ５．２８；Ｎ  ６．３９。
実施例２９
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸の製造
0004098828.tif 000030
ピルビン酸に代えてグリオキシ酸を用い、実施例１２の手順で標題化合物を製造した。融点１１９−１２８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ４．９１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ34Ｈ26Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７４．９８；Ｈ  ５．１８；Ｎ  ５．１４：
測定値：Ｃ  ７４．９７；Ｈ  ４．７５；Ｎ  ５．０２。
実施例３０
２，２−ビス（４−（６−フルオロ−２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸の製造
0004098828.tif 000031
ピルビン酸に代えてグリオキシ酸を用い、２−クロロメチルキノリンに代えて２−クロロメチル−６−フルオロキノリンを用い、実施例１２の手順に従って標題化合物を製造した。融点２２１−２２３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ４．９２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（ｍ．４Ｈ），７．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），８．０８（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ34Ｈ26Ｎ2Ｏ4の分析：
計算値：Ｃ  ７２．５９；Ｈ  ４．３０；Ｎ  ４．９７：
測定値：Ｃ  ７２．３６；Ｈ  ４．２２；Ｎ  ４．７６。
実施例３１
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸の製造
0004098828.tif 000032
段階１：２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸に代えて実施例２９で製造した２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸を用い、実施例１の段階１及び２の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階２：２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸
メチル２，２−ジメチル−３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−プロピオネートに代えて段階１で製造した２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステルを用い、実施例２７の段階１−３の手順に従って標題化合物を製造した。融点１０４−１０８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ４．１８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３３（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（ｍ．４Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ５８４（Ｍ＋Ｈ）+，（ＦＡＢ-）ｍ／ｅ５８２（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ36Ｈ29Ｎ3Ｏ5・１．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７０．８０；Ｈ  ５．２８；Ｎ  ６．８８：
測定値：Ｃ  ７１．０７；Ｈ  ５．０３；Ｎ  ６．６１。
実施例３２
２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）エト−１−イルオキシイミノ酢酸ナトリウム塩の製造
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて実施例３１で製造した２，２−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−１−エチルオキシイミノ酢酸を用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を製造した。融点１３８−１４５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ４．０４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３３（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（ｍ．４Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ６０６（Ｍ＋Ｎａ）+，５８４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３３
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸の製造
0004098828.tif 000033
メタノール中のメチル３−カルボキシアルデヒド−２，２−ジメチルプロピオネートに代えてエタノール中のエチル３，３−ジエトキシプロピオネートを用い、実施例２６の手順に従って所望の化合物を製造した。融点９４−１１１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３１（ｔ，1Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３１（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（ｍ．４Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ35Ｈ28Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７５．２５；Ｈ  ５．４１；Ｎ  ５．０１：
測定値：Ｃ  ７５．０９；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ４．９３。
実施例３４
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩の製造
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて実施例３３で製造した３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）プロピオン酸を用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を製造した。融点２２４−２３２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３１（ｔ，1Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２９（ｓ，４Ｈ），６．８９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３５
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミドの製造
0004098828.tif 000034
段階１：２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ２（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びピリジン（２０ｍｌ）中に実施例３１で製造した２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．９４ｇ，３．８５ミリモル）を含む撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１０ｇ，５．７６ミリモル）とグリシンメチルエステル塩酸塩（０．７２３ｇ，５．７６ミリモル）とＮ−メチルモルフォリン（０．６３ｍｌ，５．７６ミリモル）とを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル及び０．５ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ（３×）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を高真空下で一定重量になる乾燥すると１．０５ｇ（８７％）の２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミドが得られた。
段階２：４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミド
４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸に代えて段階１で製造した２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸−Ｎ−カルボキシメチルアミドを用い、実施例１の段階１−３の方法に従って所望の化合物を製造した。融点２２８−２３１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，1Ｈ），７．００（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６３（ｍ．４Ｈ），７．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８，０１（ｍ，４Ｈ），８．４４（ｍ，３Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５８４（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ36Ｈ29Ｎ3Ｏ5の分析：
計算値：Ｃ  ７４．０８；Ｈ  ５．０１；Ｎ  ７．２０：
測定値：Ｃ  ７３．８１；Ｈ  ５．２０；Ｎ  ６．９０。
実施例３６
〔３，３−ビス−（２−キノリルメトキシフェニル）−ブト−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸の製造
0004098828.tif 000035
段階１：３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オール
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に実施例１３で製造した３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン酸エチルエステル（３．２ｇ，５．５ミリモル）を含む０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ，６ｍｌ，６．０ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を２時間撹拌し、水（１５ｍｌ）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液を順次にゆっくりと添加した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に希釈し、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液をエーテルで抽出し、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オール（２．４ｇ）が淡黄色泡状物質として得られた。
段階２：Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブト−１−イル〕ヒドロキシルアミン
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン−１−オールに代えて段階１で製造した３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オールを用い、実施例５の段階１及び２の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階３：〔３，３−ビス−（２−キノリルメトキシフェニル）−ブト−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸
Ｏ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペント−１−イル〕ヒドロキシルアミンに代えてＯ−〔４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブト−１−イル〕ヒドロキシルアミンを用い、実施例６の方法に従って所望の化合物を製造した。融点９４−９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ39Ｈ35Ｎ3Ｏ5・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７２．７１；Ｈ  ５．４７；Ｎ  ６．５３：
測定値：Ｃ  ７２．３５；Ｈ  ５．４２；Ｎ  ６．４０。
実施例３７
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸の製造
0004098828.tif 000036
段階１：４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に実施例２５の段階１で製造したビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ケトン（９８０ｍｇ，２ミリモル）とプロピオル酸（０．１９ｍｌ，３ミリモル）を含む−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の１．５Ｍ溶液，４ｍｌ，６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２４時間静置した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（２ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１７０ｍｇ，２ミリモル）によって処理した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで水に注いだ。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−酢酸エチル４：１）で処理すると、７３０ｍｇ（６３％）の４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸メチルエステルが得られた。
段階２：４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−ペンタン酸に代えて段階１で製造した４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−ブチン酸メチルエステルを用い、実施例１の段階３の方法に従って所望の化合物を製造した。融点１６９−１７２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ５．３５（ｓ，４Ｈ），７．０４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３．７５（ｂｓ，1Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ36Ｈ26Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ７５．１２；Ｈ  ４．７３；Ｎ  ４．８９：
測定値：Ｃ  ７５．１９；Ｈ  ４．８０；Ｎ  ４．６０。
実施例３８
〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩の製造
0004098828.tif 000037
段階１：５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ブチン−１−オール
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に実施例２５で製造したビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ケトン（４９６ｍｇ，１ミリモル）を含む−５０℃の溶液に、３−ブチン−１−オールのジチリウム塩溶液（−５０℃で３−ブチン−１−オール（０．１５ｍｌ，２ミリモル）に１．５ＭのＬＤＡ（３ｍｌ）を添加することによって調製）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で処理すると、４００ｍｇの５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ブチン−１−オールが得られた。
段階２：〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸
３，３−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ブタン−１−オールに代えて段階１で製造した５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ブチン−１−オールを用い、実施例３６の段階２及び３の方法に従って所望の化合物を製造した。
段階３：〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸ナトリウム塩
４，４−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸に代えて段階２で製造した〔５，５−ビス（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチン−１−イル〕−２−イミノキシプロピオン酸を用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を製造した。融点１０８−１１１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．８３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．９６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ６７４（Ｍ＋Ｎａ）+，６５２（Ｍ＋Ｈ）+，（ＦＡＢ-）ｍ／ｅ６５１（Ｍ−Ｈ）-。
Ｃ40Ｈ32Ｎ3Ｏ6・Ｈ2Ｏの分析：
計算値：Ｃ  ６９．４６；Ｈ  ４．９５；Ｎ  ６．０７：
測定値：Ｃ  ６９．６２；Ｈ  ５．１０；Ｎ  ５．６１。
以下の追加の実施例は、２−クロロメチルキノリン塩酸塩に代えて適当なヘテロアリールメチルハライドＷ−ＣＨ2Ｘ〔式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩ〕を用い、実施例１に記載の方法に従って製造される。
実施例３９
４，４−ビス（４−（２−ベンズオキサゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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実施例４０
４，４−ビス（４−（２−ピリミジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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実施例４１
４，４−ビス（４−（４−フェニル−２−チアゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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実施例４２
４，４−ビス（４−（４−（ピリド−２−イル）−２−チアゾリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
0004098828.tif 000041
実施例４３
４，４−ビス（４−（６−フェニル−２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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実施例４４
４，４−ビス（４−（５−フェニル−２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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実施例４５
４，４−ビス（４−（６−（ピリド−２−イル）−２−ピリジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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実施例４６
４，４−ビス（４−（４−フェニル−２−ピリミジルメトキシ）フェニル）ペンタン酸
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