(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸フルスルチアミンとイデベノンとを含有する、塩酸フルスルチアミンの血中持続性の改善された、ビタミンＢ１依存性酵素活性低下に基づく神経症状改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はビタミンＢ1依存性酵素活性低下に基づく各種神経症状、例えばチアミン欠乏症やアルコール中毒により起こるウエルニッケ−コルサコフ症候群などの症状改善に有用なビタミンＢ1誘導体とイデベノンとを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー病（ＡＤ）患者は脳組織や末梢組織のビタミンＢ1依存性の酵素が著しく低下することが知られている（佐藤、ビタミン、６９，５９１（１９９５））。α−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ、トランスケトラーゼ活性の著しい低下が観察されている。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性もまたＡＤ患者の脳の前頭葉、尾状核で有意に低下しており、ＡＤの精神症状の改善を期待してビタミンＢ1の大量投与が検討されている。
さらに、ＡＤ患者のヘキソキナーゼ活性の低下、乳酸脱水素酵素活性の低下、大脳のグルコース代謝障害、ＡＴＰ産生量の低下などが報告されている。
また、アルコール中毒による神経障害ウエルニッケ−コルサコフ症候群において、ビタミンＢ1の欠乏が認められ、ビタミンＢ1の非経口投与が行われている。
ビタミンＢ1の誘導体である塩酸フルスルチアミンを大脳皮質壊死症による運動失調、痙攣、起立困難など中枢神経障害のウシに静注すると、神経症状が回復することが認められている。
一方、イデベノンは、特開昭５６−９７２２３，特公昭６２−３１３４等に記載の公知化合物であり免疫促進作用、脳をはじめとする生体内の組織代謝賦活作用を有し、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症に伴う慢性脳循環障害による意欲低下、情緒障害の改善薬として知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ビタミンＢ1の消化管よりの吸収は満足できるものではなく、また経口投与した塩酸フルスルチアミン（塩酸ＴＴＦＤ）などビタミンＢ1の誘導体が消化管より効率よく吸収されることはよく知られているが、血流中に入った塩酸ＴＴＦＤなどビタミンＢ1の誘導体は速やかにビタミンＢ1に変換されるか、または、ジセチアミンなどのようにビタミンＢ1活性のない誘導体さらにその代謝産物に変換されて排泄されるなどして、必ずしも標的組織に効率良く分配されるものではない。
低下したビタミンＢ1依存性の酵素活性を回復することにより、脳組織や末梢組織の障害を改善するため、標的組織に効率よく移行するビタミンＢ1剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
塩酸ＴＴＦＤなどビタミンＢ1誘導体の血中持続性をたかめる配合剤はビタミンＢ1の標的組織への移行性を高めることが期待される。そこで、塩酸ＴＴＦＤ未変化体の血中持続性に及ぼす各種薬物の効果を検討した結果、イデベノンがヒト血液中における塩酸ＴＴＦＤの安定性を高めビタミンＢ1への変換を抑制することを見いだし、さらに検討を重ねて本発明を完成した。すなわち本発明は（i）ビタミンＢ1誘導体またはその塩とイデベノンとを含有する、ビタミンＢ1誘導体またはその塩の血中持続性の改善された医薬組成物、および（ii）ビタミンＢ1誘導体またはその塩の神経症状改善作用増強のためのイデベノンの用途である。
脳代謝賦活性イデベノンはミトコンドリアにおける酸化酵素活性を賦活し、グルコース代謝を昴進、ＡＴＰの産生を高め、乳酸の増加を抑制するなどエネルギー代謝障害の改善や、過酸化脂質の生成を抑制するなどにより脳血管障害の後遺症などの神経症状を改善することが知られている。
イデベノンは、例えば、特開昭５１−１２８９３２、特開昭６３−２６４４３６、特開昭５６−７７３４、特開昭５６−１４７７４６などに記載の方法又はそれに準じる方法により製造することができる。
ビタミンＢ1誘導体、例えば塩酸ＴＴＦＤにイデベノンを配合することにより塩酸ＴＴＦＤの血中持続が改善され、塩酸ＴＴＦＤは血流からより効率よく組織に移行し、標的組織に到達後、グルタチオンなどのＳＨ化合物で還元されてビタミンＢ1となりビタミンＢ1依存性酵素を活性化するとともに配合したイデベノンがミトコンドリア酸化酵素を活性化してグルコース解糖系をこう亢進して相乗的に生体のエネルギー産生能を高めることにより、各種神経症状を改善することが出来る。
【０００５】
本発明で使用できるビタミンＢ1誘導体又はその塩としては、例えば、チオール型チアミン誘導体、例えば、ジスルフィド誘導体［チアミンジスルフィド（ＴＤＳ），プロスルチアミン（ＴＰＤ），フルスルチアミン（ＴＴＦＤ），オクトチアミン（ＴＡＴＤ），ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）］，Ｓ−アシル誘導体［ビスイブチアミン（ＤＢＴ），ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ），ジセチアミン（ＤＣＥＴ），シコチアミン（ＣＣＴ）］又はそれらの塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など）が含まれる。好ましいビタミンＢ1誘導体にはプロスルチアミン（ＴＰＤ），塩酸フルスルチアミン（塩酸ＴＴＦＤ）などがあげられる。
本発明で用いる、イデベノン及びビタミンＢ1誘導体は、ともに医薬として従来より用いられている低毒性の成分であるので、本発明組成物は、安全にヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌ、ネコなどの哺乳動物に投与することができる。
本発明の有効成分であるビタミンＢ1誘導体またはその塩とイデベノンの投与量は、性別、年齢、症状の程度などに応じて選択できる。ビタミンＢ1誘導体またはその塩の投与量（塩の場合には誘導体に換算して）は、例えば、成人１日当たり１〜３００mg、好ましくは５〜２００mg、さらに好ましくは１０〜１００mgである。イデベノンの投与量は、例えば、成人１日当たり５〜３００mg、好ましくは３０〜３００mg程度である。
なお、ビタミンＢ1誘導体またはその塩およびイデベノンは、上記１日量を一度に投与してもよく、複数回に分けて投与してもよい。複数回に分けて投与する場合、一回当たりの投与量は、例えば、ビタミンＢ1誘導体またはその塩は１〜１００mg、好ましくは５〜１００mg程度、イデベノンは０.５〜５００mg、好ましくは１〜２００mg、さらに好ましくは１０〜１００mg程度である。
【０００６】
本発明は、前記ビタミンＢ1誘導体またはその塩とイデベノンの組み合わせに特徴を有し、消化管から吸収されたビタミンＢ1誘導体またはその塩が血流中のＳＨ化合物などによって還元されてチアミンに変換されるのを抑制して、神経組織など標的組織への移行を高めることにある。配合するイデベノンとビタミンＢ1誘導体またはその塩の割合は、例えば、ビタミンＢ1誘導体またはその塩１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、さらに好ましくは５〜１００重量部程度であり、イデベノンは１〜５００重量部、好ましくは１０〜３００重量部程度である。
本発明の医薬組成物は、そのまま、あるいは、医薬で慣用される担体成分等とともに経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の形態は特に制限されず、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤等の経口固形製剤、エリキシル剤、シロップ剤などの経口液剤であってもよい。また、注射剤など静脈内投与製剤や坐剤などの非経口投与剤であってもよい。さらには、ドリンク剤などの飲用剤であってもよい。
製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用の担体成分、例えば固形成分においては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤などを使用でき、液剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが使用できる。また、必要に応じて、保存剤、防腐剤、抗酸化剤を使用できるほか、各種製剤で慣用されている充填剤、増量剤、保湿剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤などを用いてもよい。
前記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としてはポリソルベート８０，ソルビタンモノステアレートなどが挙げられる。
【０００７】
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが例示され、溶解補助剤としては、例えばエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが例示できる。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。保存剤としては、例えば亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の製造にあたっては、製剤の形態に応じて、たとえば、混和、練合、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法が採用できる。通常、製剤の製造は、日本薬局方製剤総則の各項に記載の方法又はそれに準じる方法に従って行うことができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
0004091142.tif 000002
上記成分および分量をとり、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じてフィルムコーティング錠を製造する。
【０００９】
試験例１
ヒト全血０.２mlにＴＴＦＤ２５ngを添加し、さらにイデベノン７５ngを添加あるいは無添加後撹拌し、各時間毎に１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加え除蛋白した後、ポストラベル チオクロム蛍光法1) を改良して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）で上清中に残存するＴＴＦＤを定量し、次の結果を得た。
【表１】
0004091142.tif 000003
＊  ＴＴＦＤの測定下限  １ng／ml以下
１）  木村美恵子，ビタミン，６３，１５−２４（１９８９）
【００１０】
【発明の効果】
ビタミンＢ1誘導体またはその塩およびイデベノンとを組み合わせて含有する本発明の医薬組成物は、ビタミンＢ1誘導体またはその塩の血中持続性を高め、組織移行性に優れているためビタミンＢ1依存性酵素活性低下に基づく各種神経症状、例えばチアミン欠乏症やウエルニッケ−コルサコフ症候群など、あるいはアルツハイマー病に起因する神経症状などの症状改善に有用である。