(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
0004155029.tif 000070
［式中、Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、フッ素原子で置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を表す。
Ｂは、ハロゲン、シアノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ（低級アルキル）スルファモイル基、ジ（低級アルキル）スルファモイル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基からなる群から選択される基を表す。
Ｄは、脂肪族含窒素複素環基であって、式［Ｄ−１］、式［Ｄ−２］及び式［Ｄ−３］
0004155029.tif 000071
（式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を表し、該低級アルキル基は、ハロゲン、水酸基、アミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、アセトアミド基、低級シクロアルキル基、芳香族複素環基及び芳香族炭素環基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｒ２は、脂肪族含窒素複素環上の任意の炭素原子に結合しており、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ（低級アルキル）カルバモイル基又は低級アルキル基を表し、該低級アルキル基は、ハロゲン、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ（低級アルキル）カルバモイル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、或いは２つのＲ２が一緒になってオキソ基を形成する。
ｍ１は、０又は１〜２の整数を表す。ｍ１＝２のとき、２つのＲ２は、脂肪族含窒素複素環上の異なる又は同一の任意の炭素原子に結合しており、同一であっても異なっていてもよい。
Ｅは、単結合、ＮＲ又はＯを表す。Ｒは、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。
0004155029.tif 000072
含窒素複素環基を表す。
0004155029.tif 000073
族含窒素複素環基を表す。
0004155029.tif 000074
族含窒素複素環基を表す。）からなる群から選択される基を表す。
Ｇは、炭素数３〜２０の脂肪族基であって、式［Ｇ−１］
0004155029.tif 000075
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。Ｒ４は、水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、Ｒ４と同義であるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに脂肪族環式基を形成する。ｎは、０又は１〜４の整数を表す。）で表される基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又は薬学上許容される塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ−１］
0004155029.tif 000076
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及び
0004155029.tif 000077
イミダゾール誘導体又は薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ａ１及びＡ２がメチン基であるか、又はＡ１がフッ素化メチン基であり、Ａ２がメチン基である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、フッ素原子、塩素原子、シアノ基又はメチル基である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４で表される置換基を有していてもよい低級アルキル基が、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項１又は２に記載の化合物。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
【請求項６】
Ｄが、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基及び［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基からなる群から選択される基である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル基、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル基、２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−（アセトアミド）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−（メトキシカルボニル）プロピル基、１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル基、４−オキソシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−メトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−（アリルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル基、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基からなる群から選択される基である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、式［Ｇ−２］
0004155029.tif 000078
［式中、Ｒｘは、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又はＲｙ及びＲｚが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに３〜１０員の脂肪族炭素環を形成する。］で表されるものである請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが、１−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル基及び４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基からなる群から選択される基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体が、
・５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロブチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−７−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・６−［（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン４−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］スルファニル］−６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、又は
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ベンズイミダゾールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
一般式［Ｉ’］
0004155029.tif 000079
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ及びＤは、請求項１に記載のものと同じである。Ｇ’は、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の脂肪族基を表す。］で表される化合物を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１３】
Ｇ’が、式［Ｇ−１］
0004155029.tif 000080
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、請求項１に記載のものと同じである。］で表される基である請求項１２に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１４】
Ａ１及びＡ２がメチン基であるか、又はＡ１がフッ素化メチン基であり、Ａ２がメチン基である請求項１２に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１５】
Ｂが、フッ素原子、塩素原子、シアノ基又はメチル基である請求項１２に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１６】
Ｄが、式［Ｄ−１］で表されるものである請求項１２に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１７】
Ｄが、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基及び［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基からなる群から選択される基である請求項１２に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１８】
Ｇ’が、式［Ｇ−２］
0004155029.tif 000081
［式中、Ｒｘは、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又はＲｙ及びＲｚが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに３〜１０員の脂肪族炭素環を形成する。］で表されるものである請求項１２に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１９】
Ｇ’が、１−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル基及び４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基からなる群から選択される基である請求項１８に記載のノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項２０】
請求項１２から１９に記載のノシセプチン受容体拮抗薬を有効成分とする、鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬。
【請求項２１】
一般式［Ｉ−１］
0004155029.tif 000082
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及び
0004155029.tif 000083
の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
0004155029.tif 000084
［式中、Ｚ１は、Ｒ１又はＰを表す。Ｐは、アミノ保護基を表す。Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及び
0004155029.tif 000085
Ｉ］
0004155029.tif 000086
［式中、Ｇは、前記に同じである。Ｌは、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、イミダゾリニル基及び０−イソウレア基からなる群から選択される脱離基を表す。］で表される化合物とを、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下で反応させ、一般式［ＩＶ］
0004155029.tif 000087
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ２、Ｚ１、ｍ１及び
0004155029.tif 000088
２）Ｚ１がＰである場合、一般式［ＩＶ］で表される化合物の保護基Ｐを除去する工程、
３）必要に応じて、上記工程２）で得られた化合物と、一般式［Ｖ］
0004155029.tif 000089
［式中、Ｒ１ａは、基Ｒ１のα位側からメチレン基を除いた基を表す。］で表される化合物とを反応溶媒中、還元剤の存在下で縮合させる工程、を含有する方法。
【請求項２２】
一般式［Ｉ−２］
0004155029.tif 000090
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及び
0004155029.tif 000091
物の製造方法であって、
１）一般式［ＶＩ］
0004155029.tif 000092
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及び
0004155029.tif 000093
合物と、一般式［ＩＩＩ］
0004155029.tif 000094
［式中、Ｇ及びＬは、請求項２１に記載のものと同じである。］で表される化合物とを、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下で反応させ、一般式［ＶＩＩ］
0004155029.tif 000095
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及び
0004155029.tif 000096
２）上記１）で得られた一般式［ＶＩＩ］で表される化合物の保護基Ｐを除去する工程、
３）必要に応じて、上記工程２）で得られた化合物と、一般式［Ｖ］
0004155029.tif 000097
［式中、Ｒ１ａは、請求項２１に記載のものと同じである。］で表される化合物とを反応溶媒中、還元剤の存在下で縮合させる工程、を含有する方法。
【請求項２３】
一般式［Ｘ−１］
0004155029.tif 000098
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及び
0004155029.tif 000099
ｚは、請求項８に記載のものと同じである。］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［６’］
0004155029.tif 000100
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及び
0004155029.tif 000101
Ｒｘ−Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）−ＯＨ    ［ＸＩ］
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、前記に同じである。］で表される化合物とを、酸触媒の存在下で反応させる工程、を含有する方法。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、医薬の分野において有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。このベンズイミダゾール誘導体は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。
背  景  技  術
ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱと同一物質）は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは、侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与していると考えられている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３７７巻、５３２頁（１９９５年）；ソサイエティー・フォー・ニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２２巻、４５５頁（１９９６年）；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、８巻、４２３頁（１９９７年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、９巻、１９４頁（１９９７年）；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、７５巻、１頁及び３３３頁（１９９６年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６０巻、ＰＬ１５頁及びＰＬ１４１頁（１９９７年）等参照］。また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが知られている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２３７巻、１３６頁（１９９７年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９４巻、５７７頁（１９９８年）等参照］。
したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質としては、例えば国際公開公報ＷＯ００／２７８１５号、ＷＯ９９／５９９９７号、ＷＯ９９／４８４９２号、ＷＯ９９／３６４２１号又はヨーロッパ特許庁公開公報ＥＰ９６３９８７Ａ２号等に記載されている。これらはいずれもベンズイミダゾール骨格を有する化合物ではなく、本発明のベンズイミダゾール誘導体がノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質となり得ることについては、従来全く知られていなかった。
一方、本発明のベンズイミダゾール誘導体と類似の構造を有する化合物は、例えば、特開昭６３−９１３８５号又は特開平２−３０６９１６号等に記載されている。しかしながら、本発明の化合物の特徴であるベンズイミダゾール骨格の２位に、ヘテロ原子を介して又は介することなく、特定の脂肪族基を有し、５位に特定の置換基を有し、更に６位に脂肪族含窒素複素環基を有する化合物については、前記引例には具体的な開示のない文献未記載の化合物である。
例えば、特開昭６３−９１３８５号に記載のベンズイミダゾール誘導体では、本発明の構造に相当する置換基Ｇの部分が置換基として芳香族基を有するメチレン基であり、本発明の化合物とは異なる。又、特開平２−３０６９１６号は、本発明の化合物に類似の構造であるが、本発明の化合物の特徴であるベンズイミダゾール骨格の２位に特定の脂肪族基を有し、５位に特定の置換基を有し、更に６位に脂肪族含窒素複素環基を有する誘導体については、具体的な構造の開示がない。又、特開昭６３−９１３８５号に記載のベンズイミダゾール誘導体は、抗潰瘍剤としての用途であり、一方、特開平２−３０６９１６号に記載のベンズイミダゾール誘導体は、血小板粘着抑制剤としての用途であり、いずれも本発明のノシセプチン受容体拮抗作用を有するものではない。
発  明  の  開  示
本発明の目的は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合阻害する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬を提供することである。
本発明者らは、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物につき鋭意検討を行い、ベンズイミダゾール骨格の６位に脂肪族含窒素複素環基を有し、５位に特定の置換基を有し、更に２位に硫黄原子を介して特定の脂肪族基を有することを特徴とするベンズイミダゾール誘導体が文献未記載の新規物質であり、又、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害することを見いだした。引き続き検討を行い、前記新規物質のみばかりかその構造に類似する誘導体もノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害することを見いだすとともに、これらのベンズイミダゾール誘導体がノシセプチン受容体に関連する疾患の治療薬等として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、
（１）    一般式［Ｉ］
0004155029.tif 000002
［式中、Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、フッ素原子で置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を表す。
Ｂは、ハロゲン、シアノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ（低級アルキル）スルファモイル基、ジ（低級アルキル）スルファモイル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基からなる群から選択される基を表す。
Ｄは、脂肪族含窒素複素環基であって、式［Ｄ−１］、式［Ｄ−２］及び式［Ｄ−３］
0004155029.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を表し、該低級アルキル基は、ハロゲン、水酸基、アミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、アセトアミド基、低級シクロアルキル基、芳香族複素環基及び芳香族炭素環基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｒ２は、脂肪族含窒素複素環上の任意の炭素原子に結合しており、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ（低級アルキル）カルバモイル基又は低級アルキル基を表し、該低級アルキル基は、ハロゲン、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ（低級アルキル）カルバモイル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、或いは２つのＲ２が一緒になってオキソ基を形成する。
ｍ１は、０又は１〜２の整数を表す。ｍ１＝２のとき、２つのＲ２は、脂肪族含窒素複素環上の異なる又は同一の任意の炭素原子に結合しており、同一であっても異なっていてもよい。
Ｅは、単結合、ＮＲ又はＯを表す。Ｒは、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。
0004155029.tif 000004
５〜１０員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環基を表す。
0004155029.tif 000005
３〜１０員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環基を表す。
0004155029.tif 000006
３〜１０員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環基を表す。）からなる群から選択される基を表す。
Ｇは、炭素数３〜２０の脂肪族基であって、式［Ｇ−１］
0004155029.tif 000007
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。Ｒ４は、水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、Ｒ４と同義であるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに脂肪族環式基を形成する。ｎは、０又は１〜４の整数を表す。）で表される基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又は薬学上許容される塩、
（２）    一般式［Ｉ−１］
0004155029.tif 000008
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又は薬学上許容される塩、
（３）    Ａ１及びＡ２がメチン基であるか、又はＡ１がフッ素化メチン基であり、Ａ２がメチン基である（１）又は（２）に記載の化合物、
（４）    Ｂが、フッ素原子、塩素原子、シアノ基又はメチル基である（１）又は（２）に記載の化合物、
（５）    Ｒ４で表される置換基を有していてもよい低級アルキル基が、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基である（１）又は（２）に記載の化合物、
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、
（６）    Ｄが、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基及び［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基からなる群から選択される基である（１）又は（２）に記載の化合物、
（７）    Ｇが、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル基、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル基、２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−（アセトアミド）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−（メトキシカルボニル）プロピル基、１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル基、４−オキソシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−メトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−（アリルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル基、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基からなる群から選択される基である（１）又は（２）に記載の化合物、
（８）    Ｇが、式［Ｇ−２］
0004155029.tif 000009
［式中、Ｒｘは、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又はＲｙ及びＲｚが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに３〜１０員の脂肪族炭素環を形成する。］で表されるものである（１）又は（２）に記載の化合物、
（９）    Ｇが、１−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル基及び４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基からなる群から選択される基である（８）に記載の化合物、
（１０）    一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体が、
・５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロブチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−７−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・６−［（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン４−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］スルファニル］−６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、又は
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ベンズイミダゾールである（１）に記載の化合物、
（１１）    （１）から（１０）に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（１２）    一般式［Ｉ’］
0004155029.tif 000010
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ及びＤは、前記に同じである。Ｇ’は、炭素数３〜２０の脂肪族基を表す。］で表される化合物を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬、
（１３）  Ｇ’が、式［Ｇ−１］
0004155029.tif 000011
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、前記に同じである。］で表される基である（１２）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（１４）    Ａ１及びＡ２がメチン基であるか、又はＡ１がフッ素化メチン基であり、Ａ２がメチン基である（１２）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（１５）    Ｂが、フッ素原子、塩素原子、シアノ基又はメチル基である（１２）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（１６）    Ｄが、式［Ｄ−１］で表されるものである（１２）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（１７）    Ｄが、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基及び［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基からなる群から選択される基である（１２）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（１８）    Ｇ’が、式［Ｇ−２］
0004155029.tif 000012
［式中、Ｒｘは、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又はＲｙ及びＲｚが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに３〜１０員の脂肪族炭素環を形成する。］で表されるものである（１２）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（１９）    Ｇ’が、１−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル基及び４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基からなる群から選択される基である（１８）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬、
（２０）    （１２）から（１９）に記載のノシセプチン受容体拮抗薬を有効成分とする、鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬、
（２０’）    （１）から（１０）に記載の化合物を有効成分とする、鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬、
（２１）    一般式［Ｉ−１］
0004155029.tif 000013
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
0004155029.tif 000014
［式中、Ｚ１は、Ｒ１又はＰを表す。Ｐは、アミノ保護基を表す。Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
0004155029.tif 000015
［式中、Ｇは、前記に同じである。Ｌは、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、イミダゾリニル基及び０−イソウレア基からなる群から選択される脱離基を表す。］で表される化合物とを、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下で反応させ、一般式［ＩＶ］
0004155029.tif 000016
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ２、Ｚ１、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。］で表される化合物を得る工程、
２）Ｚ１がＰである場合、一般式［ＩＶ］で表される化合物の保護基Ｐを除去する工程、
３）必要に応じて、上記工程２）で得られた化合物と、一般式［Ｖ］
0004155029.tif 000017
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１のα位側からメチレン基を除いた基を表す。］で表される化合物とを反応溶媒中、還元剤の存在下で縮合させる工程、
を含有する方法、
（２２）    一般式［Ｉ−２］
0004155029.tif 000018
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ２環は、前記に同じである。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＶＩ］
0004155029.tif 000019
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ２、Ｐ、ｍ１及びＤ２環は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
0004155029.tif 000020
［式中、Ｇ及びＬは、前記に同じである。］
で表される化合物とを、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下で反応させ、一般式［ＶＩＩ］
0004155029.tif 000021
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ２、Ｐ、ｍ１及びＤ２環は、前記に同じである。］で表される化合物を得る工程、
２）上記１）で得られた一般式［ＶＩＩ］で表される化合物の保護基Ｐを除去する工程、
３）必要に応じて、上記工程２）で得られた化合物と、一般式［Ｖ］
0004155029.tif 000022
［式中、Ｒ１ａは、前記に同じである。］で表される化合物とを反応溶媒中、還元剤の存在下で縮合させる工程、
を含有する方法、
（２３）    一般式［Ｘ−１］
0004155029.tif 000023
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［６’］
0004155029.tif 000024
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＸＩ］
0004155029.tif 000025
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、前記に同じである。］
で表される化合物とを、酸触媒の存在下で反応させる工程、を含有する方法に関する。
更に、本発明は、
（２４）      一般式［Ｋ］
0004155029.tif 000026
［式中、Ｙは、単結合、ＮＨ又はＯを表す。Ｂ’は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ（低級アルキル）スルファモイル基、ジ（低級アルキル）スルファモイル基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基からなる群から選択される基を表す。Ａ１、Ａ２、Ｄ及びＧ’は、前記に同じである。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又は薬学上許容される塩、
（２５）    Ａ１及びＡ２がメチン基であるか、又はＡ１がフッ素化メチン基であり、Ａ２がメチン基である（２４）に記載の化合物、
（２６）    Ｄが、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基及び［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基からなる群から選択される基からなる群から選択される基である（２４）に記載の化合物、
（２７）  Ｇ’が、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル基、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル基、２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−（アセトアミド）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−（メトキシカルボニル）プロピル基、１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル基、４−オキソシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−メトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−（アリルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル基、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基からなる群から選択される基である（２４）に記載の化合物、
（２８）  （２４）から（２７）に記載の化合物を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬、
（２９）  （２４）から（２７）に記載の化合物を有効成分とする、鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬、に関する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
グループαからなる群から選択される置換基としては、以下のものが例示される。
［グループα］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が例示される。
「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６のアルキル基が例示され、具体的には炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基又は１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「オキソ基」とは、２つの置換基が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成する基を意味し、例えば、Ｒ８の場合、２つのＲ８とそれらが結合する炭素原子とが一緒になってカルボニル基を形成する場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基における１又は２以上の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基が例示され、前記低級アルキル基の他に、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が例示される。
「低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」としては、カルボニル基に前記低級アルキルオキシ基が置換した基、すなわち、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が例示され、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルオキシカルボニル基が置換した基、すなわち、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基が例示され、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」としては、モノ低級アルキルアミノ基に前記低級アルキルオキシカルボニル基が置換した基が例示され、具体的には（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」としては、カルボニル基に前記低級アルキル基が置換した基、すなわち、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基が例示され、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルカルボニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」としては、モノ低級アルキルアミノ基に前記低級アルキルカルボニル基が置換した基が例示され、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキルカルボニル基が置換した基が例示され、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖又は分岐状のアルケニル基が例示され、具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルケニルオキシカルボニル基」としては、前記低級アルケニル基にオキシカルボニル基が置換した基が例示され、具体的にはビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−ブチレンオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が例示され、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」としては、アミノ基に前記モノ低級アルキルカルバモイル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルカルバモイル基が置換した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジプロピルカルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジブチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」としては、モノ低級アルキルアミノ基」に前記モノ低級アルキルカルバモイル基が置換した基が例示され、具体的には（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」としては、モノ低級アルキルアミノ基」に前記ジ低級アルキルカルバモイル基が置換した基が例示され、具体的には（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキルカルバモイル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記ジ低級アルキルカルバモイル基が置換した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジプロピルカルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」としては、スルホニル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルホニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」としては、スルファモイル基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノプロピルスルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノブチルスルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」としては、スルファモイル基に前記ジ低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」としては、アミノ基に前記モノ低級アルキルスルファモイル基がモノ置換した基が例示され、具体的には（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、（モノプロピルスルファモイル）アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、（モノブチルスルファモイル）アミノ基、（モノｓｅｃ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基がモノ置換した基が例示され、具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、（ジプロピルスルファモイル）アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」としては、「モノ低級アルキルアミノ基」に前記モノ低級アルキルスルファモイル基が置換した基が例示され、具体的には（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」としては、「モノ低級アルキルアミノ基」に前記ジ低級アルキルスルファモイル基が置換した基が例示され、具体的には（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「脂肪族含窒素複素環基」としては、１又は２環性脂肪族複素環基が例示され、具体的には窒素原子を１つ有する３〜１０員の脂肪族複素環基として、アゼチジン−１−イル基、アゼチジン−２−イル基、アゼチジン−３−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ヘキサメチレンイミン−１−イル基、ヘプタメチレンイミン−１−イル基等が例示され、
窒素原子を２つ有する５〜１０員の脂肪族複素環基としてピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）−イル基、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン−６−イル基等が例示される。
「脂肪族環式基」としては、３〜１０員の１〜３環性の脂肪族炭素環基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子（好ましくは酸素原子及び／又は窒素原子）を１〜３個含有している３〜１０員の１〜３環性の脂肪族複素環基が例示され、より具体的な３〜１０員の１〜３環性の脂肪族炭素環基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクタジエニル基、シクロノネニル基、シクロノナジエニル基、シクロデセニル基、シクロデカジエニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−イル基、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基、ビシクロ［３．２．２］ノナン−２−イル基、ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基、ビシクロ［４．２．１］ノナン−２−イル基、ビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル基、ビシクロ［４．３．０］ノナン−２−イル基、ビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル基、ビシクロ［３．３．２］デカン−２−イル基、ビシクロ［３．３．２］デカン−３−イル基、ビシクロ［４．２．２］デカン−２−イル基、ビシクロ［４．２．２］デカン−３−イル基、ビシクロ［４．３．１］デカン−２−イル基、ビシクロ［４．３．１］デカン−３−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカン−１−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカン−２−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカン−３−イル基、トリシクロ［３．２．１．１３，７］ノナン−１−イル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イル基、スピロ［２．４］ヘプタン−４−イル基、スピロ［２．５］オクタン−４−イル基、スピロ［３．４］オクタン−５−イル基、スピロ［３．５］ノナン−５−イル基、スピロ［４．４］ノナン−６−イル基、スピロ［４．５］デカン−１−イル基、スピロ［４．５］デカン−６−イル基、スピロ［４．５］デカン−７−イル基、スピロ［４．５］デカン−８−イル基、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イル基、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロブタン］−３−イル基、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］−３−イル基等が挙げられ、
又、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子（好ましくは酸素原子及び／又は窒素原子）を１〜３個含有している１〜３環性の脂肪族複素環基としては、
１）窒素原子を１個有するものとして、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基が例示され、
２）窒素原子を２個有するものとして、ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基が例示され、
３）窒素原子及び酸素原子をそれぞれ１つ有するものとして、２−モルホリニル基、３−モルホリニル基、４−モルホリニル基（モルホリノ基）等が例示され、
４）窒素原子及び硫黄原子をそれぞれ１つ有するものとして、２−チオモルホリニル基、３−チオモルホリニル基、４−チオモルホリニル基（チオモルホリノ基）、チアゾリジン−２−イル基、チアゾリジン−４−イル基、チアゾリジン−５−イル基が例示され、
５）酸素原子を１つ有するものとして、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル基、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、３−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル基、３−オキサビシクロ［３，３，１］ノナン−９−イル基、８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル基、９−オキサビシクロ［３，３，１］ノナン−３−イル基等が例示され、
６）硫黄原子を１つ有するものとしてテトラヒドロチオフェン−２−イル基、テトラヒドロチオフェン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル基等が例示される。
「芳香族複素環基」としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１〜３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基とフェニル基、ナフチル基、アントリル等の芳香族炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基が例示され、又、この芳香族複素環基は置換基を有していてもよく、具体的にはピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等が挙げられ、芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、同一若しくは異なった、１種又は２種以上の置換基が例示され、具体的にはグループαからなる群から選択される置換基又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げられる。
「芳香族炭素環基」としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が例示され、この芳香族炭素環基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、グループαからなる群から選択される置換基又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げられる。
「炭素数３〜２０の脂肪族基」としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルキニル基、置換基を有していてよく、又、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を１〜３個含有してよい３〜１０員の脂肪族環式基、更には、炭素数１〜１０のアルキル基であって、該アルキル基が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を１〜３個含有してよい３〜１０員の脂肪族環式基を置換基として有しているアルキル基が例示される。又、これらの基が有していてもよい置換基としては、グループαからなる群から選択される置換基が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表される化合物又は一般式［Ｋ］で表される化合物の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類が例示される。
該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が例示される。
一般式［Ｉ］で表される化合物又は一般式［Ｋ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物又は一般式［Ｋ］で表される化合物を更に具体的に開示するため、各種記号につき、その好適な具体例を挙げて説明する。以下において、一般式［Ｉ］で表される化合物及び一般式［Ｋ］で表される化合物の各々の置換基は、特に記さない限り同じものが例示され、又、好ましい範囲についても共通である。
尚、本発明の化合物であるベンズイミダゾール骨格の位置番号を下記式のとおりとして、説明を記載するものとする。
0004155029.tif 000027
又、本発明の化合物であるベンズイミダゾール誘導体は、平衡関係を有する式［ｂ］で表される存在するが、この化合物も本発明に包含されるものである。
0004155029.tif 000028
本発明の化合物においてＡ１、Ａ２の組み合わせとしては、
・Ａ１がメチン基、Ａ２がメチン基であるもの、
・Ａ１がメチン基、Ａ２が−ＣＦ−基であるもの、
・Ａ１メチン基、Ａ２が窒素原子であるもの、
・Ａ１が−ＣＦ−基、Ａ２がメチン基であるもの、
・Ａ１が−ＣＦ−基、Ａ２が−ＣＦ−基であるもの、
・Ａ１が−ＣＦ−基、Ａ２が窒素原子であるもの、
・Ａ１が窒素原子、Ａ２がメチン基であるもの、
・Ａ１が窒素原子、Ａ２が−ＣＦ−基であるもの、
・Ａ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子であるものが例示され、中でも、
・Ａ１がメチン基、Ａ２がメチン基であるもの、
・Ａ１が−ＣＦ−基、Ａ２がメチン基であるもの、
・Ａ１が窒素原子、Ａ２がメチン基であるものが好ましく、より好ましくは
・Ａ１がメチン基、Ａ２がメチン基であるもの、
・Ａ１が−ＣＦ−基、Ａ２がメチン基であるものが推奨される。
本発明の化合物において、Ｂとして具体的には、ハロゲン、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキルカルボニル基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基、モノ（炭素数１〜６の低級アルキル）スルファモイル基、ジ（炭素数１〜６の低級アルキル）スルファモイル基、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキルオキシ基が例示される。
又、Ｂ’としては、ハロゲン、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキルカルボニル基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基、モノ（炭素数１〜６の低級アルキル）スルファモイル基、ジ（炭素数１〜６の低級アルキル）スルファモイル基又はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキルオキシ基が例示される。
より具体的なＢ又はＢ’としては、ハロゲンとしてフッ素、臭素、塩素、ヨウ素が例示され、炭素数１〜６の低級アルキルカルボニル基としてアセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基等が例示され、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基としてメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブタンスルホニル基等が例示され、モノ（炭素数１〜６の低級アルキル）スルファモイル基としてメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ｎ−プロピルスルファモイル基等が例示され、ジ（炭素数１〜６の低級アルキル）スルファモイル基としてジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基等が例示され、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（Ｂにみに適用する）としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が例示され、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が例示される。
なかでも、ノシセプチン受容体阻害作用の点からは、フッ素、塩素、シアノ基、アセチル基、メチル基（Ｂにみに適用する）等が好ましく、より好ましくは、フッ素、塩素、シアノ基又はメチル基（Ｂにみに適用する）が推奨される。
置換基Ｄにおいて、式［Ｄ−１］における具体的な５〜１０員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環（Ｄ１環）としては、１，４−ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル基、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン−６−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）−イル基等が例示される。
式［Ｄ−２］における具体的な３〜１０員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環（Ｄ２環）としては、アゼチジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ヘキサメチレンイミン−１−イル基、ヘプタメチレンイミン−１−イル基、オクタメチレンイミン−１−イル基、ノナメチレンイミン−１−イル基等が例示される。
式［Ｄ−３］における具体的な３〜１０員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環（Ｄ３環）としては、アゼチジン−２−イル基、アゼチジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ヘキサメチレンイミン−２−イル基、ヘプタメチレンイミン−２−イル基等が例示される。
上記Ｄ１環、Ｄ２環、Ｄ３環のなかでも特に、Ｄ１環としてピペラジン−１−イル基、１，４−ジアゼンパン−１−イル基又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基が推奨され、Ｄ２環としてピペリジン−１−イル基又はピロリジン−１−イル基が推奨され、Ｄ３環としてピペリジン−４−イル基が推奨される。
置換基ＤにおけるＲ１として具体的には、水素原子以外に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の、好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基；モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロゲンを有している低級アルキル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の水酸基を有している低級アルキル基；アミノ基を有している低級アルキル基；メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基等の低級アルキルオキシ基を有している低級アルキル基；アルキルスルホニルアミノ基を有している低級アルキル基；アミノカルボニルアミノ基を有している低級アルキル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等の低級アルキルカルバモイル基を有している低級アルキル基；アセトアミド基を有している低級アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の低級シクロアルキル基を有している低級アルキル基；１，３−チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基等の芳香族複素環基を有している低級アルキル基；フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、２−シアノフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基等の芳香族炭素環基を有している低級アルキル基が例示される。これらの置換基を有している低級アルキル基は、同一又は異なった、２以上の置換基を有していてもよい。
なかでもＲ１として水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、アセトアミドメチル基、アセトアミドエチル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１，３−チアゾール−２−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル基、ベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、シクロプロピルエチル基、１，３−チアゾール−２−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチル基、フェニルエチル基、２，６−ジメトキシフェニルエチル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−メチルベンジル基、２−シアノベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、２−クロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基等が推奨される。
置換基ＤにおけるＲ２として具体的には、カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニル基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基等のモノ低級アルキルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジ（イソプロピル）カルバモイル基、（メチル）（エチル）カルバモイル基等のジ低級アルキルカルバモイル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル基；クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基等のフッ素、塩素、臭素等のハロゲンを有している低級アルキル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の水酸基を有している低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエチルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基を有している低級アルキル基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基等の低級アルキルカルボニル基を有している低級アルキル基；カルボキシル基を有している低級アルキル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の低級アルキル基を有している低級アルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニル基を有している低級アルキル基；カルバモイル基を有している低級アルキル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等のモノ低級アルキルカルバモイル基を有している低級アルキル基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、（メチル）（エチル）カルバモイル基等のジ低級アルキルカルバモイル基を有している低級アルキル基が例示され、更に２つのＲ２が一緒になって形成されるオキソ基（ここでオキソ基とは、２つのＲ２が同一の炭素原子上に結合しており、炭素原子と２つのＲ２がいっしょになってカルボニル基を形成しているものをいう）が例示される。
なかでもＲ２として好ましくはメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル等が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基等が推奨される。
ｍ１は０又は１〜２の整数を表す。ｍ１が０の場合、脂肪族含窒素複素環上の炭素原子にはＲ２の代わりに水素原子が結合していることを意味する。又、ｍ１が２のとき、２つのＲ２は、脂肪族含窒素炭素環上の、異なる又は同一の任意の炭素原子に結合しており、２つのＲ２は、同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２とｍ１との好ましい組み合わせとしては、
・ｍ１＝０、
・ｍ１＝１、Ｒ２＝メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、
・ｍ１＝２、Ｒ２＝メチル基、メチル基
・ｍ１＝２、Ｒ２＝エチル基、メチル基、等が例示される。
Ｒ２は、Ｄ１環、Ｄ２環、Ｄ３環上の任意の炭素原子に結合してよく、又、その結合部位も限定されない。
一方、式［Ｄ−３］における置換基Ｅとしては、単結合、ＮＲ又はＯを表す。又、Ｒとしては、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。
式［Ｄ−１］で表される基としてより具体的には、１，４−ピペラジン−１−イル基（以下、「ピペラジン−１−イル基」という。）、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ベンジルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、３−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロプロピルメチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、３−カルボキシピペラジン−１−イル基、３−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル基、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル基、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル基、１，４，−ジアゼパン−１−イル基、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−シクロプロピルメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基等が例示され、
好ましくはピペラジン−１−イル基、３−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ベンジルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、３−カルボキシピペラジン−１−イル基、３−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル基、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル基、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基が例示され、
更に好ましくはピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、４−（アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基等が推奨される。
式［Ｄ−２］で表される基として具体的には、３−アミノ−アゼチジン−１−イル基、３−アミノ−ヘキサメチレンイミン−１−イル基、４−アミノ−ヘキサメチレンイミン−１−イル基、４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−イル基等が例示され、
好ましくは、４−アミノピペリジン−１−イル基、３−アミノピペリジン−１−イル基、３−アミノピロリジン−１−イル基等が推奨される。
式［Ｄ−３］で表される基として具体的には、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基（以下、「４−ピペリジニル基」ということがある。）、１−エチルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル基、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル基、１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペリジン−４−イル基、１−ベンジルピペリジン−４−イル基、１−（１Ｈイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−１Ｈピラゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（１−アセトアミド）エチル）ピペリジン−４−イル基、１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル基等が例示され、
好ましくは１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（１−アセトアミド）エチル）ピペリジン−４−イル基、１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル基等が例示され、
更に好ましくは１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基等が推奨される。
Ｄのなかでも特に好ましいものとして、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基、４−アミノピペリジン−１−イル基、３−アミノピペリジン−１−イル基、３−アミノピロリジン−１−イル基、ピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（シクロプロピル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル基等が挙げられ、
更に好ましいものとしてピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基及び［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基からなる群から選択される基が推奨される。
本発明の化合物においてＧ’は、総炭素数３〜２０の脂肪族基であって、該脂肪族基は置換基を有していてもよい。
具体的なＧ’としては、総炭素数が３〜２０の脂肪族基であって、
１）置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルキル基、
２）置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルケニル基、
３）置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のアルキニル基、
４）置換基を有していてもよい３〜１０員の脂肪族炭素環基、
５）置換基を有していてもよく、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を１〜３個含有している３〜１０員の脂肪族複素環基、
６）置換基として３〜１０員の脂肪族炭素環基を有している炭素数１〜１０のアルキル基、
７）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を１〜３個含有している３〜１０員の脂肪族複素環基を置換基として有している炭素数１〜１０のアルキル基、等が例示される。ここで、例えば炭素数１０のアルキル基の場合は、炭素数１０のアルキル基と、該アルキル基に置換している置換基の総炭素数を合わせて炭素数２０までの脂肪族基となればよい。
具体的な炭素数３〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−ノニル基、イソノニル基、３，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、イソデシル基等が例示される。
炭素数３〜１０のアルケニル基としては、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、イソブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、２−オクテニル基等が例示される。
炭素数３〜１０のアルキニル基としては、１−プロピニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、１−オクチニル基等が例示される。
上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基若しくは脂肪族環式基が有していてもよい置換基としては、グループαからなる群から選択される置換基、又はオキソ基（脂肪族環式基の場合のみ）が例示される。これらのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基若しくは脂肪族環式基は、同一又は異なった、２以上の置換基を有していてもよい。
好ましい置換基Ｇ’としては、置換基Ｇである式［Ｇ−１］
0004155029.tif 000029
［式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。Ｒ４は、水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、Ｒ４と同義であるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに脂肪族環式基を形成する。ｎは、０又は１〜４の整数を表す。］で表されるものが例示される。
具体的なＲ４としては、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が例示される。
ｎは、０又は１〜４の整数を表す。
一方、式Ｇ−１において、Ｒ５及びＲ６が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに脂肪族環式基を形成するものとしては、例えば式［ＣＹ−ｂ］、式［ＣＹ−ｃ］及び式［ＣＹ−ｄ］で表されるものが例示される。
0004155029.tif 000030
上記式中、Ｒ８は、脂肪族の環上の任意の炭素原子に結合しており、グループαからなる群から選択される置換基若しくはグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又は２つのＲ８が一緒になってオキソ基を形成する。ｍ２は、０又は１〜３の整数を表す。ｍ２が２又は３の場合、２つ又は３つのＲ８は、脂肪族の環上の任意のそれぞれ異なる又は同一の炭素原子に結合しており、２つ又は３つのＲ８は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ９は、窒素原子上に結合しており、水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイ基又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。
0004155029.tif 000031
る３〜１０員の１〜３環性脂肪族含窒素複素環基を表す。
0004155029.tif 000032
有する３〜１０員の１〜３環性脂肪族含窒素複素環基を表す。
0004155029.tif 000033
環性脂肪族炭素環基を表す。
0004155029.tif 000034
する３〜１０員の１〜３環性脂肪族含酸素複素環基を表す。
0004155029.tif 000035
子をそれぞれ１つ有する５〜１０員の１〜３環性脂肪族複素環基を表す。）
からなる群から選択される基を表す。
尚、上記式中、［ＣＹ−ａ］又は［ＣＹ−ｅ］で表される化合物もノシセプチン受容体拮抗作用を有し、本発明に属する化合物である。その場合、式［Ｇ−１］の代わりに式［Ｇ−３］又は式「Ｇ−４」で表されるものが適当である。
0004155029.tif 000036
［式中、ｎ１又はｎ２は、ｎと同義である。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＣＹ−ａ又はＣＹ−ｂは、前記に同じである。］
上記式においてＲ３ａ及びＲ３ｂとしては、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。ｎは、０又は１〜４の整数を表し、好ましくは０、１又は２が推奨される。
又、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６として好ましくは、水素原子；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等のモノ低級アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、３−メトキシ−３−メチルブトキシ基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブトキシ基等のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニル基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等の低級アルキルカルボニル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等の低級アルキルカルボニルオキシ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等の（低級アルキルカルボニル）アミノ基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等のモノ低級アルキルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等のジ低級アルキルカルバモイル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基が例示される。
Ｇ４環としては、３〜１０員の１〜３環性の、好ましくは５又は６員の１又は２環性の脂肪族含窒素複素環基が例示され、具体的にはアゼチジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ヘキサメチレンイミン−１−イル基、ヘプタメチレンイミン−１−イル基等が例示され、より好ましくはピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基が推奨される。
Ｇ５環としては、３〜１０員の１〜３環性の、好ましくは４〜６員の１又は２環性脂肪族炭素環基が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、トリシクロ［３．２．１．１３，７］ノナン−１−イル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イル基等が例示され、好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が推奨される。
Ｇ６環としては、３〜１０員の１〜３環性の、好ましくは５又は６員の１又は２環性の脂肪族含酸素複素環基が例示され、具体的にはテトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基等が例示され、好ましくはテトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基が推奨される。
Ｇ７環としては、３〜１０員の１〜３環性の、好ましくは５又は６員の１又は２環性脂肪族含窒素複素環基が例示され、具体的にはアゼチジン−２−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基等が例示され、好ましくはピロリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基が推奨される。
Ｇ８環としては、５〜１０員の１〜３環性の、好ましくは６員の１環性脂肪族複素環基が例示され、具体的にはモルホリノ基が例示される。
具体的なＲ８として好ましくは、メチル基、エチル基、水酸基、オキソ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基等が推奨される。
ｍ２として好ましくは、０又は１〜２の整数が例示される。ｍ２が０のとき、脂肪族の環上の炭素原子にはＲ８の代わりに水素原子が結合していることを意味する。
Ｒ８とｍ２との好ましい組み合わせとしては、
・ｍ２＝０、
・ｍ２＝１、Ｒ８＝水酸基、
・ｍ２＝１、Ｒ８＝メチル基、
・ｍ２＝１、Ｒ８＝エトキシカルボニルアミノ基、
・ｍ２＝２、Ｒ８＝オキソ基、
・ｍ２＝２、Ｒ８＝メチル基ｘ２、
・ｍ２＝２、Ｒ８＝メチル基及び水酸基等が例示される。
Ｒ８は、脂肪族環上の任意の炭素原子に結合してよく、Ｒ８が２つ又は３つの場合、それぞれ異なる炭素原子上にあってよく、又、２つのＲ８は同一の炭素原子上に結合してよい。
具体的なＲ９として好ましくは、メチル基、エチル基、アセチル基、ピバロイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メタンスルホニル基、エチルスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が推奨される。
式［Ｇ−１］のなかでも、特にノシセプチン受容体への拮抗作用の点からは、式［Ｇ−２］
0004155029.tif 000037
［式中、Ｒｘは、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒｙ、Ｒｚは、同一又は異なって、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又はＲｙ及びＲｚが一緒になって、３〜１０員の脂肪族炭素環を表す。］である基が推奨される。ここで脂肪族炭素環基としては、式［ＣＹ−ｂ］で表されるものが推奨される。
Ｇとして、即ち式［Ｇ−１］で表されるものとして具体的には、１−メチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−ジメチルアミノ−２−メチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルエチル基、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル基、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル基、１−エチルプロピル基、１−（メトキシカルボニル）プロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、１−アセチル−２−オキソプロピル基、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、３−アミノ−３−メチルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−メトキシブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル−２−オキソブチル基、１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、２−エチル−２−ヒドロキシブチル基、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−１−メチルブチル基、２，４−ジメチル−４−メトキシペンチル基、５−メチルヘキシル基等が例示され、
又、Ｒ５及びＲ６が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに脂肪族環式基を形成するものとして、
１）シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル基、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、４−オキソシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル基、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−（アセトアミノ）シクロヘキシル基、４−（メタンスルホニルアミノ）シクロヘキシル基、１，４−オキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、
２）１−メチルピロリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（アリルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−ピバロイルピペリジン−４−イル基、１−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−メトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、
３）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル基、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基等が例示される。
又、式［Ｇ−３］又は式［Ｇ−４］で表されるものとしては、
１）１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、１，１−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、
２）２−メチル−２−（モルホリノ）エチル基、１−メチル−２−（モルホリノ）エチル基、２，２−ジメチル−２−（モルホリノ）エチル基、１−（モルホリノカルボニル）プロピル基等が例示される。
上記式［Ｇ−１］のなかでも特に、
２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル基、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル基、２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−（アセトアミド）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−（メトキシカルボニル）プロピル基、１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル基、４−オキソシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−メトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−（アリルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル基、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基等が推奨される。
又、式［Ｇ−２］で表されるものとして好ましくは、１−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル基又は４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基等が推奨される。
従って一般式［Ｉ］で表される好ましい化合物群として以下のものが例示される。
ａ）一般式［Ｉ−１］で表される化合物、
0004155029.tif 000038
ｂ）一般式［Ｉ−２］で表される化合物、
0004155029.tif 000039
ｃ）一般式［Ｉ−３］で表される化合物
0004155029.tif 000040
ｄ）更に、上記一般式［Ｉ−１］から一般式［Ｉ−３］で表される化合物において、Ｇが、式［Ｇ−２］
0004155029.tif 000041
［式中、Ｒｘは、低級アルキル基を表し、Ｒｙ、Ｒｚは、同一又は異なって、低級アルキル基を表すか、又はＲｙ及びＲｚが一緒になって、炭素数３〜１０の脂肪族炭素環を表す。］である化合物も推奨される。ここで、脂肪族炭素環基とは式［ＣＹ−ｂ］で表されるものが推奨される。
又、一般式［Ｋ］で表される化合物として好ましくは、
ｅ）ＹがＮＨであるもの
0004155029.tif 000042
ｆ）ＹがＯであるもの
0004155029.tif 000043
ｇ）Ｙが単結合であるもの
0004155029.tif 000044
が推奨される。
具体的な一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体として好ましくは、
・５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロブチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−７−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ−ベンズイミダゾール、
・５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ−ベンズイミダゾール、
・６−［（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾール、
・６−［（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメチル）スルファニル］−６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−ピペラジン−１−イル−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（（１−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［［４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル］スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・２−［（シクロヘキシルメチル）スルファニル］−５−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール、
・６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−５−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、
・５−クロロ−６−［１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、又は
・５−クロロ−２−［４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］スルファニル］−６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール等が例示される。
なかでも、
・５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロブチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−７−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・６−［（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］スルファニル］−６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、
・５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール、又は
・５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ベンズイミダゾールが推奨される。
具体的な一般式［Ｋ］で表されるベンズイミダゾール誘導体として好ましくは、
・５−クロロ−２−［（２−エチルブチル）オキシ］−６−（ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−（３−エチルペンチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール、又は
・５−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−［（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾールが例示される。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
又、本発明の化合物の種々の結晶、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。
一般式［Ｉ］で表される化合物又は一般式［Ｋ］で表される化合物の製造方法
本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造される。
製造方法１
この方法は、一般式［Ｉ］におけるＤが式［Ｄ−１］で表されるものであるとき有用な製造方法である。
0004155029.tif 000045
上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ１環は、前記に同じである。Ｐはアミノ保護基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｌは、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基、１−イミダゾリル基又はｏ−イソウレア基等の脱離基を表す。Ｒ１ａは、Ｒ１（Ｒ１が水素原子でない場合）のα位側からメチレン基を除いた基であり、Ｒ１ａ−ＣＨ２−基としてＲ１となる基である。
工程１−１：化合物１から化合物３への反応
化合物１を原料とし、ジアミンである化合物２と反応させ、化合物３とする。この反応は、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下（好ましくは塩基性化合物の存在下）、行われる。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。塩基性化合物としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等が例示される。
化合物１と化合物２との使用量としては、１モルの化合物１に対し化合物２を０．９〜２．０モル、好ましくは０．９５〜１．５モル使用する。
又、塩基性化合物を使用する際の使用量としては、１モルの化合物１に対し、塩基性化合物を０．９〜２０モル、好ましくは０．９５〜１．５モル使用する。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは６０〜１８０℃が推奨され、通常、２〜２０時間程度で反応が終了する。
反応終了後、反応液を濃縮し又は濃縮することなく、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、水、飽和食塩水で有機溶媒を洗浄する。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣を必要に応じて、有機溶剤による洗浄、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーによる精製等を行って、次段階の反応に供する。（以下の製造方法１から製造方法９の各工程の反応において特に記さない限り同様の操作を行う。）
尚、化合物２の置換基Ｒ２中に、反応に関与しないオキソ基、水酸基、カルボキシル基が存在する場合、当該オキソ基、水酸基、カルボキシル基は、適宜、オキソ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、最終工程（ここでは工程１−８）の後に、当該保護基を除去することが好ましい。
オキソ基の保護基としては、例えば、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、２−プロペニル基等の低級アルケニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。これらの保護基は、製造方法１における各工程の反応条件に影響を受けないものを適宜選択して使用することができる。
又、これらの保護基の導入方法／脱保護方法としては、例えば、プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等に記載の方法を採用することができる。
工程１−２：化合物３から化合物４への反応
次いで、得られた化合物３のアミノ基を保護基Ｐ［ここではｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、（以下、「Ｂｏｃ基」と略す）を用いる。］により保護する。反応は、化合物３とＢｏｃ化試薬［例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル等］とを、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下で反応させればよい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
塩基性化合物としては、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物３に対し、塩基性化合物を、例えば１〜２モル使用する。又、化合物３とＢｏｃ化試薬との使用量としては、１モルの化合物３に対し、Ｂｏｃ化試薬を１．０５〜１．５モル、好ましくは１．０５〜１．２モル使用する。
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜６０℃が推奨され、通常、０．５〜４時間で反応が終了する。
尚、この反応においては、Ｂｏｃ基以外のアミノ基の保護基も使用することができ、そのような置換基として、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のアリールアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の低級アルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基、ベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニトロベンジリデン基等のアラルキリデン基等が挙げられ、特にアセチル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が推奨される。
これらの保護基はＢｏｃ基と同様の方法により導入可能であるほか、プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等に記載の方法、又はそれに準ずる従来公知の方法に従って行うことが可能である。
工程１−３：化合物４から化合物５への反応
化合物４のニトロ基を還元してアミノ基を有する化合物５とする。還元は、置換基Ｂに影響を与えない方法であれば特に限定されず、例えば、鉄、スズ等の遷移金属と塩酸若しくは塩化アンモニウムとを組み合わせた還元、接触還元、ヒドラジン水和物−ラネーニッケルによる還元、ナトリウムハイドロサルファイト、硫化アンモニウム等の還元剤を用いた還元等が例示される。
鉄、スズ等の遷移金属と塩酸若しくは塩化アンモニウムとを組み合わせた還元において、遷移金属の使用量としては、１モルの化合物４に対し遷移金属を３〜２０モル、好ましくは１０〜１５モル使用し、又、塩酸若しくは塩化アンモニウムの使用量としては、１モルの化合物４に対し、塩酸若しくは塩化アンモニウムを２〜１０モル、好ましくは２．５〜７モル使用する。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はこれらの溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。
反応温度としては０〜１５０℃、好ましくは６０〜１３０℃が例示され、通常、３０分から５時間で反応が終了する。
一方、接触還元により化合物４を化合物５に変換する場合、用いられる触媒としては、パラジウム−カーボン、パラジウム−アルミナ、酸化白金、ルテニウム、ロジウム、ラネーニッケル等が例示され、触媒の量としては、１００重量部の化合物４に対し触媒を０．１〜２重量部、好ましくは０．１〜０．５重量部使用する。
水素圧力としては、１〜６気圧が例示され、好ましくは１〜４気圧が推奨される。又、反応溶媒としては前記記載の溶媒が使用できる。
接触還元する際の反応温度としては０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃が例示され、通常、１〜８時間で反応が終了する。
又、還元剤を用いて化合物４を化合物５に変換する場合、用いられる還元剤の使用量としては、１モルの化合物４につき、還元剤を１〜２０モル、好ましくは１〜１０モル程度使用する。
反応溶媒としては、前記記載の溶媒が使用でき、反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃が例示され、通常、１〜２４時間で反応が終了する。
工程１−４：化合物５から化合物６への反応
化合物５を、反応溶媒中、塩基性化合物水溶液の存在下、二硫化炭素、チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン又はチオ尿素と反応させることにより化合物６を得る。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はこれらの溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物５に対し塩基性化合物を０．１〜５モル、好ましくは０．５〜３モル使用する。
化合物５と二硫化炭素、チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン又はチオ尿素との使用量としては、１モルの化合物５につき二硫化炭素又はチオ尿素を、１〜５モル、好ましくは１〜１．５モル使用する。反応温度としては０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃が例示され、通常、１〜８時間で反応が終了する。
工程１−５：化合物６から化合物７への反応
化合物６と、式［ＩＩＩ］
0004155029.tif 000046
［式中、Ｇは、一般式［Ｉ］に記載のものと同じである。Ｌは、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基、１−イミダゾリル基又は０−イソウレア基等の脱離基を表す。］で表される化合物とを、反応溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下（好ましくは塩基性化合物の存在下）で反応させ、化合物７とする。
当該反応において、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
塩基性触媒としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示され、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが推奨される。
化合物６と式［ＩＩＩ］で表される化合物との使用量としては、１モルの化合物６に対し、式［ＩＩＩ］で表される化合物を０．９〜１．５モル、好ましくは１．０５〜１．２モル使用する。
又、塩基性化合物の使用量としては、１モルの化合物６に対し、塩基性化合物を０．１〜５モル、好ましくは０．１〜２モル使用する。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは４０〜９０℃が例示され、通常、１〜２４時間で反応が終了する。
尚、式［ＩＩＩ］で表される化合物の置換基Ｇ中に反応に関与しないアミノ基、オキソ基、水酸基、カルボキシル基等が存在する場合、当該アミノ基、オキソ基、水酸基、カルボキシル基は、適宜、アミノ基の保護基、オキソ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、最終段階（ここでは工程１−８のあと）で当該保護基を除去することが好ましい。
アミノ基の保護基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基等の低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のアリールアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の低級アルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基、ベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニトロベンジリデン基等のアラルキリデン基等が挙げられ、特にアセチル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
オキソ基の保護基としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、２−プロペニル基等の低級アルケニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
尚、工程１−２で用いる保護基Ｐは、式［ＩＩＩ］で表される化合物の置換基Ｇ中の反応に関与しないアミノ基、オキソ基、水酸基、カルボキシル基に用いる保護基とは異なるメカニズムで除去できる保護基であることが好ましい。即ち、例えば、Ｐとして、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を採用した場合、置換基Ｇに用いる保護基としては、工程１−６の条件下（例えば、１０％塩酸−メタノール処理）で不活性な保護基であることが推奨される。
これらの保護基の導入方法／脱保護方法としては、例えば、プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等に記載の方法を採用することができる。
工程１−６：化合物７から一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物への反応
化合物７の保護基Ｐを除去（脱保護）することにより、一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物が得られる。
保護基Ｐの除去方法としては、プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等に記載の従来公知の方法を採用することができる。具体的には、保護基ＰとしてＢｏｃ基を採用している場合、１００重量部の化合物７を、１０％塩酸−メタノール溶液１００〜１０００重量部、好ましくは１００〜５００重量部に溶解させ、反応温度０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃にて攪拌することにより、通常、０．１〜２４時間、好ましくは０．１〜１５時間で脱保護可能である。
工程１−７：一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物から一般式［Ｉ−１］で表される化合物への反応
一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物と化合物８とを、還元剤の存在下又は非存在下［好ましくは還元剤の存在下（以下、還元剤の存在下での反応を「還元的アルキル化」ということがある。）］で反応させ、必要に応じ保護基を脱保護することにより、目的とする一般式［Ｉ−１］で表される化合物とすることができる。
化合物８におけるＲ１ａとしては、前記に同じであり、化合物８のアルデヒド基が化合物１の窒素原子と反応してＣ＝Ｎ結合を形成した後、又は形成させながら該二重結合を水素化還元し、必要に応じ脱保護することによりＲ１となる。
具体的なＲ１ａとしては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、シクロプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、フェニル基、チアゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−３−イル基、２，６−ジメトキシフェニル基等が例示される。
一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物と化合物８との反応は、両者を反応溶媒中混合することにより行われる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物と化合物８との使用量としては、１モルの一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物に対し化合物８を１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用する。
又、還元剤としては、置換基Ｂに影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が例示される。特に、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが推奨される。
還元剤の使用量としては、１モルの一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物に対して還元剤を１モル〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用する。
反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃が例示され、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１０分間〜２４時間で反応が終了する。
一方、還元剤の非存在下で一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物と化合物８とを反応させることも可能である。この場合、得られた生成物を単離後に、前記還元剤で水素化還元する或いは金属触媒の存在下で水素添加する接触還元により、一般式［Ｉ−１］で表される化合物とすることができる。
金属触媒の存在下で水素添加する接触還元反応において、金属触媒としてはパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、酸化白金等を使用できる。
接触還元反応における水素圧は、通常、１〜６気圧、好ましくは１〜４気圧が推奨され、また触媒の使用量は、一般式［Ｉ−１Ｈ］で表される化合物１００重量部に対し、触媒を０．０１〜１００重量部、好ましくは０．０１〜１０重量部使用する。
反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０〜３０℃が例示され、通常、５分間〜７日間、好ましくは１時間〜６時間で反応が終了する。
反応溶媒としては、還元剤に不活性な溶媒を使用することができ、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
尚、製造方法１において、化合物２の代わりに、化合物２’を用いることも可能である。この場合、化合物２’を原料として用いて工程１−１、工程１−３、工程１−４を行うことにより、化合物６’が得られる。その工程を下式で示す。尚、化合物２’の置換基Ｒ１、Ｒ２中に、反応に関与しないオキソ基、水酸基、カルボキシル基及びアミノ基が存在する場合、当該オキソ基、水酸基、カルボキシル基及びアミノ基は、適宜、オキソ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はアミノ基の保護基で保護することが好ましい。
0004155029.tif 000047
化合物６’を用いて工程１−５を行うことにより一般式［Ｉ−１］で表される化合物を得ることができる。
尚、化合物６及び化合物６’を併せて一般式［ＩＩ］で表される化合物ということがある。
又、工程１−８の後に、得られた化合物中の置換基中（Ｒ１、Ｒ２）に、反応に関与しないオキソ基、水酸基、カルボキシル基の保護基が置換している場合、従来公知の方法（例えば、前記プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載されている方法）により該保護基を除去することができる。例えば化合物８がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を有している場合は、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより除去可能である。
この製造方法１において化合物１としては、市販されている化合物或いは文献公知の化合物（実施例中で明示している）として、４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン、４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン、５−フルオロ−４−アセチル−２−ニトロアニリン、５−フルオロ−４−シアノ−２−ニトロアニリン等が例示される。
化合物２としては、市販されている化合物或いは文献公知の化合物（実施例中で明示している）として、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、シス−２，６−ジメチルピペラジン、２，２−ジメチルピペラジン、２−ピペリジンカルボン酸、２−ピペリジンメタノール、１，４−ジアゼパン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、１，２，３，４，５，６−ヘヒキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン、２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン等が例示される。
化合物２’としては、市販されている化合物或いは文献公知の化合物（実施例中で明示している）として、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−ピペラジンエタノール、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、２，２，６，６−テトラメチルピペラジン、テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン等が例示される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物として、Ｌが塩素原子の場合、２−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン等が例示され、Ｌが臭素原子の場合、ブロモメチルシクロヘキサン、３−ブロモペンタン、シクロペンチルブロマイド、１−ブロモピナコロン、メチル  ２−ブロモブチレート、２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ブタナミド、２−ブロモ−１−モルホリノ−１−ブタノン、２−ブロモプロパン等が例示され、Ｌがメタンスルホニルオキシ基の場合、３−メトキシ−３−メチルブチル  メタンスルホナート、５−メチルヘキシル  メタンスルホナート、１，３，３−トリメチルブチル  メタンスルホナート、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル  メタンスルホナート、２−メトキシ−２−メチルプロピル  メタンスルホナート、３−メトキシブチルメタンスルホナート、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル  メタンスルホナート、３−メトキシプロピル  メタンスルホナート、３−アジド−３−メチルブチル  メタンスルホナート、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル  メタンスルホナート、１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル  メタンスルホナート、２−エチル−２−ヒドロキシブチル  メタンスルホナート、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルメチル  メタンスルホナート、３−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルプロピル  メタンスルホナート、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル  メタンスルホナート、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル  メタンスルホナート、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル  メタンスルホナート、テトラヒドロ−３−フラニルメチル  メタンスルホナート、２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル  メタンスルホナート、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル  メタンスルホナート、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル  メタンスルホナート、１−メチル−ピロリジン−３−イル  メタンスルホナート、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル  メタンスルホナート、３−ヒドロキシ−１−メチルブチル  メタンスルホナート、１−（メトキシメチル）プロピル  メタンスルホナート、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  メタンスルホナート、４−｛（エトキシカルボニル）アミノ｝シクロヘキシル  メタンスルホナート、メチル  ３−｛（メチルスルホニル）オキシ｝テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート等が例示され、Ｌがｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル  ４−メチルベンゼンスルホナート等が例示され、Ｌが０−イソウレア基の場合、Ｎ，Ｎ’−ジ−ジイソプロピル−０−ｔｅｒｔ−ブチルイソウレア、Ｎ，Ｎ’−ジ−ジイソプロピル−０−ｔｅｒｔ−アミルイソウレア等が例示され、好ましくは、３−ブロモペンタン、１，３，３−トリメチルブチル  メタンスルホナート、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル  メタンスルホナート、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル  メタンスルホナート、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル  メタンスルホナート、１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル  メタンスルホナート、３−ヒドロキシ−１−���チルブチル  メタンスルホナート等が推奨される。これらの化合物は市販されているものを使用できるほか、対応するアルコールとメタンスルホニルクロリド或いはトルエンスルホニルクロリドとを従来公知の方法により縮合することにより容易に調製可能である。
化合物８としては、市販されている化合物或いは文献公知の化合物（実施例中で明示している）としてシクロプロパンカルボキシアルデヒド、ホルマリン、アセトアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシアセトアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、２−ホルミルチアゾール、２−ホルミルイミダゾール、４−ホルミルイミダゾール、ピラゾール−３−カルボアルデヒド、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド等が例示され、好ましくは、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、ホルマリン、アセトアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシアセトアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド、２，６−ジメトキシベンズアルデヒドが推奨される。
尚、化合物８の代わりに、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類を用いても一般式［Ｉ−１］で表される化合物を得ることができる。
製造方法２
この方法は、Ｄが式［Ｄ−２］で表されるものであるとき有効な製造方法である。
0004155029.tif 000048
［上記式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、Ｌ、Ｘ、ｍ１及びＤ２環は、前記に同じである。］
工程２−１：化合物１から化合物１１への反応
化合物１と化合物１０とを、工程１−１に記載の方法に準じて縮合し、化合物１１とする。反応条件、反応モル比等は工程１−１に記載のものが適用できる。
工程２−２：化合物１１から化合物１２への反応
化合物１１のニトロ基を、工程１−３に記載の方法に準じて水素化還元し、ジアミン１２とする。反応条件、反応モル比等は工程１−３に記載のものが適用できる。
工程２−８：化合物１２から化合物１３への反応
化合物１２のジアミンを工程１−４に準じて二硫化炭素を用いて閉環して化合物１３とする。反応条件、反応モル比等は工程１−４に記載のものが適用できる。尚、化合物１３を一般式［ＶＩ］で表される化合物という。
工程２−４：化合物１３から一般式［Ｉ−２Ｈ］で表される化合物への反応
引き続き、化合物１３を工程１−５に記載方法に準じて一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と反応させた後、アミノ保護基Ｐを工程１−６に記載の方法に準じて除去（脱保護）して、目的とする一般式［Ｉ−２Ｈ］で表される化合物とする。反応条件、反応モル比等は工程１−５又は工程１−６に記載のものが適用できる。
工程２−５：一般式一般式［Ｉ−２Ｈ］で表される化合物から一般式［Ｉ−２］で表される化合物への反応
上記工程で得られた一般式［Ｉ−２Ｈ］で表される化合物は、必要に応じ、工程１−７に準じて化合物８を用いて還元的アルキル化を行うことにより、一般式［Ｉ−２］で表される化合物とすることができる。
ここで化合物１０としては、市販されている化合物或いは文献公知の化合物（実施例中で明示している）として、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン等が例示される。
製造方法３
この方法は、Ｄが式［Ｄ−３］であり、Ｅが単結合であるとき有用な製造方法である。尚、Ａ１及びＡ２は好ましくはいずれもフッ素原子で置換されていてもよいメチン基である。
0004155029.tif 000049
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ３環は、前記に同じである。Ａｃはアセチル基を表す。］
工程３−１：化合物１５から化合物１６への反応
化合物１５のニトロ基を水素化還元して化合物１６とする。ここで水素化還元は、金属触媒を用いた接触還元により行い、用いられる触媒としては、パラジウム−カーボン、ラネーニッケル、白金、ロジウム−アルミナ触媒等が例示される。触媒の量としては、化合物１５を１００重量部に対し触媒を５〜５０重量部、好ましくは１０〜２０重量部使用する。水素圧力としては、１〜６気圧が例示され、好ましくは１〜４気圧が推奨される。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類等の不活性溶媒又はこれらの溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃が例示され、通常１〜６時間で反応が終了する。
工程３−２：化合物１６から化合物１７への反応
化合物１６のＢｏｃ基を脱保護し、得られたアミンをアセチル化することにより化合物１７とする。脱保護の方法としては、例えば工程１−６に準じて行うことができる。
引き続き、得られたアミンをアセチル化剤を用いてアセチル化して化合物１７とする。アセチル化は、従来公知のアセチル化剤が使用可能であり、例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸等が例示される。
無水酢酸を使用する場合は、例えば、アミン１００重量部を、無水酢酸５０〜５００重量部及びピリジン５０〜３０００重量部、好ましくは無水酢酸１００〜３００重量部及びピリジン１００〜１０００重量部に溶解させ、反応温度０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃にて攪拌下反応を行う。反応時間は通常１〜８時間である。
工程３−３：化合物１７から化合物１８への反応
化合物１７を、反応溶媒中でＮ−クロロスクシイミド（以下、「ＮＣＳ」という。）と反応することにより化合物１８とする。
使用できる反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
化合物１７とＮＣＳとの使用量としては、１モルの化合物１７に対し、ＮＣＳを１．０〜５．０モル、好ましくは１．１〜２．０モル使用する。反応温度としては５０〜２００℃、好ましくは７０〜１２０℃が例示され、通常、０．５〜２時間にて反応が終了する。
尚、ＮＣＳの代わりにＮ−ブロモスクシイミドを用いた場合は、一般式［Ｉ］におけるＢがブロモ原子の化合物が得られ、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いた場合はＢがフッ素原子である化合物が得られる。
更に、化合物１８を、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等と反応させることにより化合物１９が得られる。
工程３−４：化合物１８（又は化合物１９）から化合物２０への反応
化合物１８（又は化合物１９）をニトロ化剤を用いてニトロ化した後、得られた化合物のアセチル基を加水分解し、次いでＢｏｃ化することにより化合物２０とする。尚、反応性の面からは化合物１８を原料とすることが好ましい。
化合物１８（又は化合物１９）のニトロ化は従来公知のニトロ化剤を用いて行うことが可能であり、そのようなニトロ化剤としては、発煙硝酸等が挙げられる。ニトロ化反応に使用する溶媒は、ニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好ましく、例えば、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。
化合物１８（又は化合物１９）と発煙硝酸との使用量としては、１モルの化合物１８（又は化合物１９）に対し、発煙硝酸を５．０〜１５．０モル、好ましくは３．０〜８．０モル使用する。反応温度としては０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃が例示され、通常、１〜２時間にて反応が終了する。
次いで得られた化合物のアセチル基の加水分解を、従来公知の加水分解方法により行う。この反応においては、塩基を用いた加水分解反応も可能であるが、好ましくは酸を用いた加水分解が推奨される。使用する塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。又、使用する酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。
本反応の加水分解に使用する溶媒は、加水分解方法に応じて任意に選択するのが好ましく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
加水分解の際の反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１３０℃が例示され、通常、２〜２４時間で反応が終了する。
引き続き脱アセチル化後のアミンをＢｏｃ化剤により、例えば工程１−２に準じてＢｏｃ化して化合物２０とする。
工程３−５：化合物２０から化合物２２への反応
化合物２０を工程１−３に準じて水素化還元して化合物２１とする。反応条件についても工程１−３に記載のものをそのまま適用できる。更に、得られた化合物２１は、工程１−４に準じて反応を行い、化合物２２とする。
更に、化合物２２に工程１−５に準じて置換基Ｇを導入し、引き続き工程１−６から工程１−８に準じて置換基Ｒ１を導入することにより、一般式［Ｉ−３］で表される化合物を得ることができる。
製造方法３においては、Ｂｏｃ基以外のアミノ保護基を使用することが可能であり、そのような保護基として工程１−２で記載したもの（保護基Ｐとする）が使用できる。その場合、化合物２２の代わりに、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物が得られる。
0004155029.tif 000050
又、製造方法３において、化合物１５としては、ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンカルボキシレートが例示され、この化合物は、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，９９３−９９５に記載の方法により調製可能である。
製造方法４
一般式［Ｋ］におけるＹ＝Ｎであり、且つＤが式［Ｄ−１］で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。尚、下記の方法では置換基Ｇを有する化合物の合成方法を記載しているが、Ｇの代わりにＧ’を有する化合物についても同様の方法で合成できる（他の製造方法においても同様である）。
0004155029.tif 000051
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及びＤ１環は、前記に同じである。］
工程４−１：化合物５から化合物２４への反応
チオカルボニルジイミダゾール及び化合物２３を溶媒中で攪拌した後、該反応液に化合物５を加え更に攪拌することにより化合物２４を得る。又はイソチオシアネート２３’と化合物５を反応溶媒中で攪拌することにより化合物２４を得る。
当該反応において、化合物５とチオカルボニルジイミダゾールの使用量としては、１モルの化合物５に対し、チオカルボニルジイミダゾールを０．５〜２．０モル、好ましくは０．５〜１．０モル使用し、又、化合物５と化合物２３の使用量としては、１モルの化合物５に対し、化合物２３を０．５〜２．０モル、好ましくは０．５〜１．０モル使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル等の非プロトン系溶媒が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃が例示され、通常、１２時間〜３日間で反応が終了する。
一方、イソチオシアネート２３’と化合物５との反応において、化合物５と化合物２３の使用量としては、１モルの化合物５に対し、化合物２３’を０．９５〜２．０モル、好ましくは１．０〜１．０５モル使用する。又、用いられる溶媒、反応条件等は、前記記載のものを適用可能である。
工程４−２：化合物２４から化合物２５への反応
化合物２４を反応溶媒中、硫黄の存在下、ＨｇＯと反応させることにより化合物２５を得る。
化合物２４とＨｇＯとの使用量としては、１モルの化合物２４につき、ＨｇＯを１〜５モル、好ましくは２〜３モル使用し、又、硫黄の使用量としては、化合物２４を１００重量部につき、硫黄を０．０１〜０．１重量部、好ましくは０．０２〜０．０５重量部使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃が例示され、通常、０．５〜１０時間で反応が終了する。
得られた化合物２５は、工程１−６、工程１−７及び工程１−８に準じてＲ１を導入する反応を行うことにより、一般式［Ｋ−ａ１］で表される化合物とすることができる。
更に、製造方法４において、化合物５の代わりに化合物１２又は化合物２２を用いて製造方法４の反応を行うことにより、それぞれ、一般式［Ｋ−ａ２］
0004155029.tif 000052
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ２環は前記に同じである。］で表される化合物、又は一般式［Ｋ−ａ３］
0004155029.tif 000053
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ３環は前記に同じである。］で表される化合物を得ることができる。
尚、製造方法４で用いる化合物２３は置換基Ｇにアミノ基が結合したアミンであり、具体的には、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン、３−アミノ−２，４−ペンタンジオン、アミノメチルシクロヘキサン、３−アミノペンタン、シクロペンチルアミン、１−アミノピナコロン、メチル  ２−アミノブチレート、２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ブタナミド、２−アミノ−１−モルホリノ−１−ブタノン、２−アミノプロパン、３−メトキシ−３−メチルブチルアミン、５−メチルヘキシルアミン、１，３，３−トリメチルブチルアミン、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチルアミン、２−メトキシ−２−メチルプロピルアミン、３−メトキシブチルアミン、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミン、３−メトキシプロピルアミン、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチルアミン、１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミン、２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミン、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン、３−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルプロピルアミン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミン、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルアミン、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルアミン、テトラヒドロフラン−３−イルメチルアミン、２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミン、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミン、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イルアミン、１−メチル−３−アミノピロリジン、３−エチル−３−ヒドロキシペンチルアミン、３−ヒドロキシ−１−メチルブチルアミン、１−（メトキシメチル）プロピルアミン、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミン、４−｛（エトキシカルボニル）アミノ｝シクロヘキシルアミン、メチル  ３−アミノ−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート、３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−アミルアミン等が例示される。
化合物２３は、市販されているものを使用できるほか、例えば、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させた後、得られたアジドを還元することにより、或いは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とフタルイミドカリウムとを反応させた後、得られた化合物をヒドラジンにより分解する等の従来公知の方法により容易に調製可能である。
又、化合物２３’は、置換基Ｇにイソチオシアネート基が結合した化合物であり、市販されているものを使用できるほか、化合物２３とチオホスゲンとから従来公知の方法により容易に調製可能である。
製造方法５
この方法は、一般式［Ｋ］におけるＹ＝Ｏであるとき有効な製造方法である。
0004155029.tif 000054
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及びＤ１環は、前記に同じである。Ｐ２はイミダゾールの保護基を表す。］
工程５−１：化合物５から化合物２６への反応
化合物５を出発原料とし、反応溶媒中、ブロモシアン、シアナミド又はグアニジンと反応させることにより化合物２６を得る。
化合物５と、ブロモシアン、シアナミド又はグアニジンとの使用量としては、１モルの化合物５に対し、ブロモシアン、シアナミド又はグアニジンを１．０〜２．０モル、好ましくは１．０〜１．２モル使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒が例示される。
反応温度としては０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃が例示され、通常、１〜２４時間、好ましくは１〜４時間で反応が終了する。
工程５−２：化合物２６から化合物２７への反応
化合物２６を反応溶媒中、亜硝酸ｔ−ブチル又は亜硝酸ナトリウムの存在下、塩化銅と反応させて化合物２７を得る。
化合物２６と亜硝酸ｔ−ブチル又は亜硝酸ナトリウムとの使用量としては、１モルの化合物２６に対し亜硝酸ｔ−ブチル又は亜硝酸ナトリウムを１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用し、又、化合物２６と塩化銅との使用量としては、１モルの化合物２６に対し、塩化銅を１〜２モル使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
反応温度としては０〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃が例示され、通常、３０分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間で反応が終了する。
工程５−３：化合物２７から化合物２８への反応
化合物２７のイミダゾール基を保護基Ｐ２で保護して、化合物２８とする。Ｐ２としては、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基等が例示される。これらの保護基は、プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等に記載の方法により導入可能である。
例えば、イミダゾール保護基としてテトラヒドロピラニル基を導入する場合、化合物２７を反応溶媒中で酸性触媒の存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させることにより得られる。酸性触媒としては、カンファ−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が例示される。
化合物２７と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの使用量としては、１モルの化合物２７に対し３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを１〜２０モル、好ましくは３〜１０モル使用し、又、化合物２７と酸性触媒との使用量としては、化合物２７を１００重量部に対し、酸性触媒を０．０５〜０．５重量部使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
反応温度としては２０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃が例示され、通常、１〜２４時間、好ましくは８〜２４時間で反応が終了する。
工程５−４：化合物２８から化合物３０への反応
反応溶媒中、化合物２９と塩基性化合物とを接触させ、得られた混合溶液中に化合物２８を加えて、化合物２８と化合物２９とを反応させることにより化合物３０を得る。
塩基性化合物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が例示され、好ましくは水素化ナトリウムが推奨される。
化合物２９と塩基性化合物との使用量としては、１モルの化合物２９に対し、塩基性化合物を１〜２モル、好ましくは１〜１．５使用する。又、化合物２８と化合物２９との使用量としては、１モルの化合物２８に対し化合物２９を１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル使用する。
反応溶媒としては、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
具体的には、化合物２９と塩基性化合物とを反応溶媒中で、反応温度０〜６０℃、好ましくは０〜２０℃にて、約５分〜１時間、好ましくは１０分〜３０分接触させた後、この反応混合物中に化合物２８を加え、反応温度２０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃にて、約４〜２４時間、好ましくは８〜１６時間反応して化合物３０とする。
化合物３０を原料として工程１−６、工程１−７に準じて置換基Ｒ１の導入を行うことにより、又、必要に応じて保護基の脱保護を行うことにより、一般式［Ｋ−ｂ１］で表される化合物を得ることができる。
尚、保護基Ｐ２は、工程１−６の反応の前に除去することが可能であり、又、工程１−７の反応後に除去してもよい。更には、用いた保護基の種類によっては工程１−６の反応中に除去することも可能である。例えば、保護基Ｐ２としてテトラヒドロピラニル基を用いた場合では、得られた化合物を１０％塩酸−メタノール溶液中で攪拌すること（工程１−６の操作）により脱保護可能である。
尚、製造方法５において、化合物５の代わりに化合物１２又は化合物２２を用いて製造方法５の反応を行うことにより、それぞれ、一般式［Ｋ−ｂ２］
0004155029.tif 000055
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ２環は、前記に同じである。］で表される化合物、又は一般式［Ｋ−ｂ３］
0004155029.tif 000056
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、ｍ１及びＤ３環は、前記に同じである。］
で表される化合物を得ることができる。
製造方法５で用いる化合物２９は、置換基Ｇに水酸基が結合したアルコールであり、具体的には、市販されている化合物或いは文献公知の化合物（実施例中で明示している）としてシクロヘキシルメタノール、３−ヒドロキシペンタン、シクロペンタノール、イソプロパノール、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、５−メチル−１−ヘキサノール、１，３，３−トリメチル−１−ブタノール、３−メトキシ−１，３−ジメチル−１−ブタノール、２−メトキシ−２−メチル−１−プロパノール、３−メトキシ−１−ブタノール、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール、３−メトキシ−１−プロパノール、３−アジド−３−メチル−１−ブタノール、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１−ブタノール、１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノール、２−エチル−２−ヒドロキシ−１−ブタノール、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルメタノール、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−プロパノール、２−（ジイソプロピルアミノ）−１−エタノール、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エタノール、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１−エタノール、テトラヒドロ−３−フラニルメタノール、２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノール、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール、１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンタノール、１−（メトキシメチル）−１−プロパノール、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノール、メチル  ３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等が例示される。
製造方法６
この方法は、一般式［Ｋ］におけるＹが単結合であるとき有効な製造方法である。
0004155029.tif 000057
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及びＤ１環は、前記に同じである。
工程６−１：化合物５から化合物３２及び／又は化合物３３への反応
化合物５とカルボン酸３１とをアミド化を行い、化合物３２及び／又は化合物３３を得る（通常はこれらの混合物として得られる）。アミド化は、カルボン酸３１を活性化して反応させる従来公知の方法が採用でき、例えば、カルボン酸３１を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化物として反応させる方法、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を用いる方法、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを併用して縮合する方法、イソブチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート等を用いた混合酸無水物とする方法、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステルとする方法等が挙げられる（以下、これらの化合物を総称して「活性化されたカルボン酸３１」という。）。
又、本反応のアミド化は溶媒中で行うことができ、使用する溶媒としては、アミド化方法に応じて任意に選択するのが好ましく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。
本反応においては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を任意に加えることにより反応を加速することもできる。
化合物５とカルボン酸３１との使用量としては、１モルの化合物５に対し、カルボン酸３１若しくは活性化されたカルボン酸３１を０．２〜１モル、好ましくは０．４〜０．６モル使用する。
化合物５とカルボン酸３１又は活性化されたカルボン酸３１とを反応溶媒中で、反応温度０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃にて約３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１５時間反応することにより、化合物３２及び／又は化合物３３が得られる。
当該アミド化反応によって得られる化合物３２及び化合物３３は、分離することなく、次反応に適用できる。
工程６−２：化合物３２及び／又は化合物３３から化合物３４への反応
化合物３２及び／又は化合物３３を酸存在下又は非存在下（好ましくは酸存在下）で加熱することにより化合物３４を得る。
この反応は、反応溶媒を使用してもよく、使用できる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒等が例示される。
使用できる酸としては濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が例示される。又、酸の使用量としては、化合物３２及び化合物３３の合計量１００重量部に対し、酸を１０〜５００重量部、好ましくは１０〜１００重量部使用する。
加熱は、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１００℃にて行い、通常２〜５０時間で反応が終了する。
尚、製造方法６において、化合物４を出発原料として工程６−１を行い、化合物３５
0004155029.tif 000058
を得ることも可能である。この場合は、化合物３５のニトロ基を工程１−３に準じて水素化還元し、引き続き工程６−２を行うことにより、目的とする化合物３４を得ることができる。
得られた化合物３４は、引き続き工程１−６、工程１−７及び工程１−８に準じて置換基Ｒ１の導入を行うことにより、目的とする化合物とすることができる。
一方、製造方法６において、化合物５の代わりに化合物１２又は化合物２２を用いて製造方法６の反応を行うことにより、それぞれ、一般式［Ｋ−ｃ２］
0004155029.tif 000059
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ３環は、前記に同じである。］で表される化合物、又は下記式
0004155029.tif 000060
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ３環は、は前記に同じである。］で表される化合物を得ることができる。
尚、製造方法６で用いるカルボン酸３１は、置換基Ｇにカルボキシル基が結合したカルボン酸であり、具体的には、市販されている化合物としてピバリン酸、シクロヘキサンカルボン酸、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸、１−アダマンタンカルボン酸、３−エチルペンタンカルボン酸、４−エチルヘキサンカルボン酸、２−エチルブタンカルボン酸等が例示され、又、新規物質として２−（３−メトキシ−１，３−ジメチルブトキシ）酢酸、６−メトキシ−４，６−ジメチルヘプタンカルボン酸、５−メトキシ−５−メチルヘキサンカルボン酸、６−メトキシ−６−メチルヘプタンカルボン酸、２−（１−エチルプロポキシ）酢酸、２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）酢酸、５−メトキシ−３，５−ジメチルヘキサンカルボン酸等が例示される。尚、本発明で用いた新規物質であるカルボン酸３１は後述する実施例中にその製造方法を記載している。
製造方法７
製造方法１における工程１−５に代えて、化合物７’は、下記の方法によっても調製することができる。
0004155029.tif 000061
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及びＤ１環は、前記に同じである。Ｇ０は、置換基Ｇが第一級炭素又は第二級炭素である基を表す。］
工程７−１：化合物６から化合物７’への反応
反応溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で化合物６と化合物２９’との縮合反応を行い、化合物７’を得る。
ジアルキルアゾジカルボキシレートとしては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。なかでもジイソプロピルアゾジカルボキシレート若しくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
化合物６と化合物２９’の反応モル比としては、１モルの化合物６に対し化合物２９’を１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル使用する。
又、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、１モルの化合物６に対しジアルキルアゾジカルボキシレートを１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル使用し、又、１モルの化合物６に対し有機リン化合物を１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示され、通常、２〜２４時間で反応が終了する。
得られた化合物７’は、工程１−６及び工程１−７を順次行うことにより、一般式［Ｉ−１’］で表される化合物とすることができる。
又、化合物２の代わりに化合物２’を用いて製造方法１を行って得られる化合物６’も、工程７−１を行うことにより、目的物が得られる。
その製造ルートを下記に示す。
0004155029.tif 000062
尚、化合物２９’としては、いずれも市販されているものとしてシクロヘキシルメタノール、３−ヒドロキシペンタン、シクロペンタノール、イソプロパノール、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、５−メチル−１−ヘキサノール、１，３，３−トリメチル−１−ブタノール、３−メトキシ−１，３−ジメチル−１−ブタノール、２−メトキシ−２−メチル−１−プロパノール、３−メトキシ−１−ブタノール、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール、３−メトキシ−１−プロパノール、３−アジド−３−メチル−１−ブタノール、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１−ブタノール、１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノール、２−エチル−２−ヒドロキシ−１−ブタノール、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルメタノール、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−プロパノール、２−（ジイソプロピルアミノ）−１−エタノール、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エタノール、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１−エタノール、テトラヒドロ−３−フラニルメタノール、２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノール、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール、１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンタノール、１−（メトキシメチル）−１−プロパノール、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノール、メチル  ３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート、１，３−ジメトキシ−２−プロパノール、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン、１，３−ジエトキシ−２−プロパノール、エチル  ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート、エチル  ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート、イソマンニド、３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン、メチル  ３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン等が例示される。
製造方法８
製造方法１における工程１−５に代えて、化合物７”は、下記の方法によっても調製することができる。
0004155029.tif 000063
式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１、Ｐ及びＤ１環は、前記に同じである。Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。或いは、Ｒ１０とＲ１３とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数５〜６のシクロアルカンを形成してよい。
化合物３６は、化合物６の硫黄原子にマイケル付加することにより、式Ｇ−１におけるｘ１＝１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが各々Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４がＨ、Ｒ５がＲ１２及びＲ６がアルキルカルボニル基（アルキル基がＲ１３に相当する）である化合物となる。
工程８−１：化合物６から化合物７”への反応
化合物６と化合物３６とを反応溶媒中、酸触媒存在下で付加反応させることにより、化合物７”を得る。
酸触媒としては、塩化アルミニウム、ＢＦ３・ＯＥｔ２等のルイス酸、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸等が例示され、好ましくは塩酸が推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示される。
化合物６と化合物３６との使用量としては、１モルの化合物６につき、化合物３６を１〜３モル、好ましくは１〜２モル使用する。
又、酸触媒の使用量としては、１００重量部の化合物６に対し酸触媒を１〜５００重量部、好ましくは１〜２００重量部使用する。反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃が例示され、通常、２〜２４時間で反応が終了する。
得られた化合物７”は、工程１−６及び工程１−７を順次行うことにより、一般式［Ｉ−１”］で表される化合物とすることができる。
又、化合物７”を用いて、その側鎖置換基を適宜、還元、アルキル化等の誘導体化を行ってよい。
更に、化合物２’を用いて製造方法１を行って得られる化合物６’を原料として工程８−１を行うことにより一般式［Ｉ−１”］で表される化合物が得られる。その製造ルートを下記に示す。
0004155029.tif 000064
尚、製造方法８において化合物３６としては、いずれも市販されているものとして例えば、３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン、メシチル  オキシド、３−メチル−２−ブテナール等が例示される。
製造方法９
更に化合物７のなかでも、Ｇが四級炭素である式（Ｘ−１）で表される化合物は、以下の方法で調製できる。
0004155029.tif 000065
工程９−１：化合物６’から一般式［Ｘ−１］で表される化合物への反応
化合物６’と第３級アルコールである一般式［ＸＩ］で表される化合物とを酸性溶媒中、縮合させることにより一般式［Ｘ−１］で表される化合物を得ることができる。化合物６’と、一般式［ＸＩ］で表される化合物との使用量としては、１当量の化合物６’に対し一般式［ＸＩ］で表される化合物を１〜４当量が例示され、好ましくは１〜２が推奨される。酸性溶媒としては、トリフルオロ酢酸、濃塩酸、硫酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド等が例示され、好ましくはトリフルオロ酢酸、濃塩酸が推奨される。この反応は、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の反応溶媒の存在下でも行うことが可能である。反応温度としては１０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜５０℃が推奨される。又、反応時間としては通常１時間〜１００時間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。又、この反応は、化合物６’の代わりに、化合物６、化合物１３又は化合物２２を用いて反応を行い、引き続き製造方法１、製造方法２又は製造方法３を行うことにより、各々対応する化合物である、一般式（Ｘ−１）、一般式（Ｘ−２）又は一般式（Ｘ−３）の化合物とすることができる。
尚、製造方法９において一般式［ＸＩ］で表される化合物としては、いずれも市販されているものとして例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、１−メチルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール等が、また文献既知化合物として１−メチルシクロブタノール、Ｎ−メトキシカルボニル−１−メチルピペリジノール、Ｎ−エトキシカルボニル−１−メチルピペリジノール、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキサノール、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキサノール等が例示される。
製造方法１０
製造方法１０は、一般式［Ｉ］における［Ｄ−３］のうち、ＥがＮ（Ｒ）又はＯであるとき有効な製造方法である。
0004155029.tif 000066
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ、Ｘ、Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ３環は前記に同じである。］
工程１０−１：化合物１から化合物３９への反応
化合物１と化合物３７とを工程１−１に準じて反応を行い化合物３９を得る。反応条件、反応モル比等は工程１−１に記載のものが適用できる。更に、化合物３９を用いて、工程１に準じて反応を行い、一般式［１−３］で表される化合物へと導くことが可能である。
尚、化合物３７の代わりに化合物３８
0004155029.tif 000067
を用いた場合も、製造方法１における工程１−１、工程１−３、工程１−４及び工程１−５に準じて反応を行うことにより、一般式［１−３］で表される化合物を得ることができる。
化合物３７としては３−アミノアゼチジン、３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、４−アミノピペリジン、３−アミノヘキサメチレンイミン、４−アミノヘキサメチレンイミン、３−アミノヘプタエチレンイミン、４−アミノヘプタエチレンイミン等が例示され、好ましくは２−アミノピロリジン、３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、４−アミノピペリジンが推奨される。これらの化合物は市販品を使用することが可能である。
又、化合物３８は、市販されているものを使用することが可能であり、又、化合物３７から容易に調製可能である。即ち、化合物３７の遊離のアミノ基を保護基Ｐ’で保護した後、保護基Ｐを脱保護し、得られたアミンを工程１−７及び工程１−８に準じて反応を行うことにより調製できる。ここで、保護基Ｐ’は、保護基Ｐとは異なるメカニズムで脱保護できる保護基であり、例えば、Ｐがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である場合のＰ’がベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、Ｐはトリフルオロ酢酸等で除去できるに対し、Ｐ’は接触還元にて除去する。
上記製造方法１から製造方法１０に記載の製造方法又はそれらの製造方法を組み合わせて得られる各種合成中間体（例えば、化合物１から化合物３９等）、又は本発明の化合物は、従来公知の精製方法により精製を行ってその純度を向上させてよい。そのような精製方法としては、シリカゲル又はアルミナ等の吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いた精製、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の方法及びそれらの方法の組み合わせが例示される。
又、本発明の化合物は、置換基Ｇ及び／又は置換基Ｄ中に、不斉炭素を有する誘導体も存在する。そのような化合物は、ラセミ混合物で使用することが可能であり、又、光学活性な充填剤を充填したカラムクロマトグラフィー等の光学分割を行い、各々の異性体を単離してもよい。
本発明の化合物は、従来公知の方法により薬学的に許容されうる塩とすることができ、又、逆に塩から遊離化合物への変換も容易に行うことができる。
本発明の化合物の薬理活性
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ  Ｘ７７１３０）をコードするｃＤＮＡを、従来公知の方法により発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次にｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用い、試薬に添付されているマニュアルに沿ってＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ濃度のＧ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分（１００００Ｇで１５分遠心した上清を更に１０００００Ｇで１時間遠心した沈殿画分）を調製し、受容体結合実験を行なった。
膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）（比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、１ｍｇ  Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）及び被験化合物を、ＮＣ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁し、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性をトップカウント（パッカード社製）測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、様々な濃度の本発明化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−ＮｏｃｉｃｅｐｔｉｎのＯＲＬ１受容体への結合阻害活性より算出された５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表した。その結果を表１に示す。このことから、本発明の化合物はノシセプチン受容体に対して高い親和性をもってノシセプチンの作用を阻害することがわかる。
0004155029.tif 000068
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇ  Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）及び被験化合物を、ＧＤＰ  ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭＨｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５μＭ  ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、様々な濃度の本発明化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合阻害活性より算出された５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表した。その結果を表２に示す。このことから本発明の化合物は、ノシセプチンによるＯＲＬ１受容体を介したＧ蛋白質活性化に対して拮抗作用を有することがわかる。
0004155029.tif 000069
上記のことから、本発明の化合物は、ノシセプチン受容体拮抗薬として作用することが示された。
従って、本発明の化合物は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。
又、本発明の化合物を、ノシセプチン受容体が関与している各種疾病或いは症状（例えば、肥満、アルツハイマー病、痴呆症、精神分裂症、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患、うつ病、尿崩症、多尿症又は低血圧等）を有する患者に投与することにより、これらの疾病或いは症状の治療をすることができ、又、アルツハイマー病、痴呆症の予防をすることも可能である。
更に、本発明の化合物を上記患者に投与することにより、鎮痛方法、麻薬性鎮痛薬耐性克服方法、麻薬性鎮痛薬依存性克服方法、鎮痛作用増強方法、脳機能改善方法となり得る。
本発明の化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて医薬組成物を調製し、各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、デンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、二酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水りん酸カルシウム、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、ラノリン、ワセリン・植物油、硬化ヒマシ油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、水等が挙げられる。
医薬組成物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの医薬組成物は、本発明の化合物を全組成物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、薬剤学的に許容される添加剤を０．５〜９９．９重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有できる。又、この組成物は、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、ノシセプチン受容体拮抗作用を効果的に発現できる量であれば特に限定されず、一般に経口投与の場合、成人１日あたり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の化合物を鎮痛方法、麻薬性鎮痛薬耐性克服方法、麻薬性鎮痛薬依存性克服方法、鎮痛作用増強方法、脳機能改善方法等の方法に使用する場合において、或いは肥満、アルツハイマー病、痴呆症、精神分裂症、パーキンソン病、舞踏病に代表される退行性神経変性疾患、うつ病、尿崩症、多尿症又は低血圧等の治療方法、予防方法に使用する場合においても、上記医薬組成物を使用することができ、その使用量は、前記用量を参考に適宜決定することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
尚、マススペクトルは、ＪＭＳ  ＳＸ−１０２Ａ（日本電子社製）を用いた高速原子衝撃法（ＦＡＢ）、ＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いた大気圧化学イオン化法（ＡＰｃＩ）又はエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）により測定した。
製造例１
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンの製造
１）４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン
２０．０２ｇの４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン及びピペラジン８．７０ｇのシクロヘキサノール１００ｍｌ溶液に炭酸ナトリウム１２．８０ｇを加え、１５０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却後反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン２１．０７ｇを黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４−３．２０（８Ｈ，ｍ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
２）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−４−クロロ−２−ニトロアニリン
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物２１．００ｇのクロロホルム５００ｍｌ懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２０．７０ｍｌを加えて室温で０．５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−４−クロロ−２−ニトロアニリン２８．００ｇを黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．０３−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（４Ｈ，ｍ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）
３）２−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−４−クロロアニリン
上記２）で得られた化合物２７．８６ｇ、塩化アンモニウム２０．９０ｇ、及び鉄３７．１０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁し、メタノール５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加え１００℃にて２．７時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、２−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−４−クロロアニリン２５．５０ｇを淡黄色油状物として得た。
４）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
上記３）で得られた化合物２５．５０ｇをエタノール４００ｍｌに溶解し、該溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１９５ｍｌ及び二硫化炭素７１ｍｌを加え８０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後水を加えた。析出した黄色固体を濾別した後、得られた結晶を水、ヘキサンで洗浄後、乾燥し表題化合物１９．７６ｇを黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．９３−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）
実施例１
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、製造例１で得られた化合物３．９４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．２１ｇ及び３−ブロモペンタン１．３３ｍｌを順次加え８０℃にて１７．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン＝１／４］て分離精製し２−｛［５−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］スルファニル｝−２−エチルプロパン４．１１ｇを淡黄色固体として得た。この化合物４．１１ｇに１０％塩酸メタノール溶液（２０ｍｌ）を加え室温にて１４時間攪拌後、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体を濾別、乾燥し表題化合物３．７１ｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．７８−３．９１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−５−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
製造例１で得られた５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンの代わりに５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン（この化合物はＵＳＰ６０５１５７０号に記載の方法で調製した。）を用いる他は実施例１に準じて反応を行い、表題化合物を無色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７１−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（８Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
２−［（シクロヘキシルメチル）スルファニル］−５−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾールの製造
３−ブロモペンタンの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．７５（１１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（８Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−５−フルオロベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリンの代わりに４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンを用い、ピペラジンの代わりに１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを用い、製造例１工程２）のＢｏｃ化工程を行わない他は製造例１の工程に準じて反応を行い、６−フルオロ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．８２（９Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
５−シアノ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリンの代わりに４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（この化合物は、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９４，３７，４６７−４７５に記載の方法により調製した。）を用いて製造例１の工程に準じて反応を行い、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−シアノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７９−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５１（８Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
５−アセチル−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリンの代わりに４−アセチル−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４６７−４７５に記載の方法により調製した。）を用いて製造例１の工程に準じて反応を行い、６−アセチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４７（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを用い、又、製造例１工程２）のＢｏｃ化工程を行わない他は製造例１の工程に準じて反応を行い、６−クロロ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−２．００（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
５−クロロ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりにシス−２，６−ジメチルピペラジンを用い、又、製造例１工程２）のＢｏｃ化工程を行わない他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−クロロ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６６−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（２Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用い、更に、製造例１工程２）のＢｏｃ化工程を行わない他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（ピロリジン−３−イル）アミノ］ベンズイミダゾールの製造
１）５−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール
ピペラジンの代わりに１−ベンジル−３−アミノピロリジンを用い、更に製造例１工程２）のＢｏｃ化工程を行わない他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この上記化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ−６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールを得た。
２）５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（ピロリジン−３−イル）アミノ］ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、１）で得られた化合物１１１ｍｇのジクロロエタン５ｍｌ溶液に１−クロロエチル  クロロホルメート０．５０ｍｌを加え１００℃にて２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール５ｍｌを加え、得られた溶液を８０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。更に、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝５／１）で分離精製して表題化合物５５ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
５−クロロ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりに１，４−ジアゼパンを用いる他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．３２−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．９０−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりに３−アミノピペリジンを用いる他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６７−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
５−クロロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いる他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−クロロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．８０−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−Ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ピペラジンの代わりに１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−Ｃ］ピロール（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９５，４１，１２９１−１２９８に記載の方法により調製した。）を用いる他は製造例１の工程に準じて反応を行い、５−クロロ−６−［３，４，５，６，−テトラヒドロピロロ［３，４−Ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンを得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンの製造
１）５−（３−カルボキシピペラジン−１−イル）−４−クロロ−２−ニトロアニリン
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン２．１０ｇ及び２−ピペラジンカルボン酸２．２０ｇのシクロヘキサノール２０ｍｌ溶液に炭酸ナトリウム４．８０ｇを加え、１５０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却後反応液に水を加え、クロロホルムで洗浄し、水層をイオン交換樹脂（ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化成社製、溶出液：メタノール）で精製し目的物を含む画分を減圧下濃縮することにより、表題化合物２．２０ｇを得た。
２）５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−４−クロロ−２−ニトロアニリン
上記１）で得られた化合物１．２０ｇのテトラヒドロフラン４．０ｍｌ懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．２０ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌを加えて室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで洗浄し、水層をイオン交換樹脂（ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化成社製、溶出液：メタノール）で精製し目的物を含む画分を減圧下濃縮することにより、表題化合物８５０ｍｇを得た。
３）２−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−４−クロロアニリン
上記２）で得られた化合物４２０ｍｇのエタノール５０ｍｌ−テトラヒドロフラン５０ｍｌ−メタノール１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温常圧にて１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物４００ｍｇを得た。
４）５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
上記３）で得られた化合物３００ｍｇのエタノール１８ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及び二硫化炭素１．５ｍｌを加え１００℃にて６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後１Ｎ塩酸４ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製し、表題化合物１５０ｍｇを得た。
実施例１５
６−（３−カルボキシピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
１）６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−エチルプロポキシ）カルボニルピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール及び６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、製造例２で得られた化合物３９ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に炭酸カリウム３０ｍｇ及び３−ブロモペンタン０．０１４ｍｌを順次加え室温にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水層と酢酸エチル層に分離し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離精製して６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−エチルプロポキシ）カルボニルピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール１７ｍｇを得た。一方、上記水層に０．１Ｎ塩酸１５ｍｌを加え、該水層を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離精製して６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール１７ｍｇを得た。
２）６−（３−カルボキシピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩
上記１）で得られた６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール２０ｍｇに４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌後、溶媒を減圧留去し表題化合物１０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［２−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１５の１）で得られた６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール２０ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え５０℃にて１２時間攪拌後、溶媒を減圧留去し表題化合物１３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１５の１）で得られた６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−エチルプロポキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール２５ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に−７８℃にて０．９Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド−ヘキサン溶液０．２５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物２５０ｍｇを加え、室温にて４時間攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製して５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩５．６ｍｇを無色アモルファスとして、及び６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール３．０ｍｇを得た。
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６８（７Ｈ，ｍ），３．７２−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１７で得られた一方の化合物である６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール３．０ｍｇに４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え室温にて１２時間攪拌後、溶媒を減圧留去し表題化合物３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．９２（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９〜２０
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（３Ｒ＊）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩及び５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（３Ｓ＊）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
１）５−クロロ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
ピペラジンの代わりに２−メチルピペラジンを用いて製造例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（３Ｒ＊）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩及び５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（３Ｓ＊）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物６４７ｍｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に炭酸カリウム３５５ｍｇ及び３−ブロモペンタン０．３０ｍｌを順次加え８０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて分離精製し２−｛［５−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］スルファニル｝−２−エチルプロパン３９４ｍｇをラセミ体で得た。
このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＰＡＣ  ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１）で光学分割し、先行画分から、２−｛［５−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］スルファニル｝−２−エチルプロパン（３Ｒ＊体）を１８６ｍｇ、後画分から、同（３Ｓ＊体）１８９ｍｇを得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊体とした。）。両化合物各々に１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて１４時間攪拌後、溶媒を留去し５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（３Ｒ＊）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩１６８ｍｇを淡赤色粉末として、及び５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（３Ｓ＊）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩１７１ｍｇを淡赤色粉末として得た。
実施例１９の化合物（３Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７０−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０の化合物（３Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７０−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．９Ｈｚ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンの製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノフェニル）−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  １，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−１−カルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，９９３−９９５に記載の方法により調製した。）２．５４ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒２５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温常圧にて１時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加えた後セライト濾過し、溶媒を減圧留去し、表題化合物２．３０ｇを得た。
２）３−（ピペリジン−４−イル）アニリン
上記１）で得られた化合物２．３０ｇに１０％塩酸メタノール溶液（２０ｍｌ）を加え室温にて１２時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、表題化合物１．４０ｇを得た。
３）Ｎ−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アセトアミド
上記２）で得られた化合物１．４０ｇに無水酢酸２ｍｌ及びピリジン４０ｍｌを加え室温にて１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製し、表題化合物１．９６ｇを得た。
４）Ｎ−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロフェニル］アセトアミド
上記３）で得られた化合物１．９３ｇのイソプロピルアルコール１２ｍｌ溶液に６０℃にてＮ−クロロスクシイミド１．４８ｇを加え、３０分間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製し、表題化合物１．４５ｇを得た。
５）Ｎ−［５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル］アセトアミド
上記４）で得られた化合物１．４５ｇの濃硫酸１５ｍｌ溶液に発煙硝酸１．５ｍｌを０℃にて加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に氷２０ｇを加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、表題化合物１．６５ｇを得た。
６）２−ニトロ−４−クロロ−５−（ピペリジン−４−イル）アニリン−二塩酸塩
上記５）で得られた化合物１．６５ｇのメタノール７ｍｌ溶液に２Ｎ塩酸メタノール溶液７ｍｌを加え１２時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、表題化合物１．６０ｇを得た。
７）４−クロロ−２−ニトロ−５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アニリン
上記６）で得られた化合物１．６０ｇのクロロホルム８０ｍｌ−メタノール４０ｍｌ溶液にトリエチルアミン７ｍｌ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．３０ｇを順次加えて室温で０．５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて分離精製し、表題化合物１．１４ｇを得た。
８）５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
上記７）で得られた化合物６１０ｍｇ、塩化アンモニウム４６０ｍｇ、及び鉄９６３ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、メタノール４ｍｌ及び水４ｍｌを加え１００℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をエタノール２０ｍｌに溶解し、該溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ及び二硫化炭素２ｍｌを加え８０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後水を加えた。該溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、表題化合物６０７ｍｇを得た。
実施例２１
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
製造例３で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−２．２２（８Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），７．７１（（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル）スルファニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル  メタンスルホナート（この化合物は、３−メトキシ−１，３−ジメチルブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例２１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９０−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．６１（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンズイミダゾールの製造
３−ブロモペンタンの代わりに１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル  メタンスルホナート（この化合物は、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例２１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
５−クロロ−２−［（３−メトキシ−３−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−メトキシ−３−メチルブチル  メタンスルホナート（この化合物は、３−メチル−３−メトキシブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．５６（１０Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
５−クロロ−２−［（５−メチルヘキシル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに５−メチルヘキシル  メタンスルホナート（この化合物は、５−メチルヘキサノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５５（１０Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ    ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（１，３，３−トリメチルブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに１，３，３−トリメチルブチル  メタンスルホナート（この化合物は１，３，３−トリメチルブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２４−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．９９−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
５−クロロ−２−［（シクロペンチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりにシクロペンチルブロマイドを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６８−１．９９（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．５６（８Ｈ，ｍ），４．１６−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル  メタンスルホナート（この化合物は、３−メトキシ−１，３−ジメチルブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．６０（８Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
５−クロロ−２−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−メトキシ−２−メチルプロピル  メタンスルホナート［この化合物は２−メトキシ−２−メチルプロパノール（ｋｏｇｙｏ  ｋａｇａｋｕ  ｚａｓｓｈｉ，１９６８，７１，１９４３−１９９４に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３７（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−ヒドロキシ−３−メチルブチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（この化合物は３−ヒドロキシ−３−メチルブタノールと４−メチルベンゼンスルホニルクロリドとから調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．６０（１０Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
２−［（３−ブトキシブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−メトキシブチル  メタンスルホナート（この化合物は３−メトキシブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．６（１１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチルメタンスルホナート（この化合物は、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  メタンスルホナート（この化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．７０（１０Ｈ，ｍ），３．８０−４．２０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
５−クロロ−２−［（３−メトキシプロピル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−メトキシプロピル  メタンスルホナート（この化合物は、３−メトキシプロパノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．７０（１５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチルメタンスルホナート［この化合物は３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタノール（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６９，２３，７１５−７２６に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．４Ｈｚ），３．２５−３．５（８Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
５−クロロ−２−［（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに１−ブロモピナコロンを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ），３．２５−３．５０（８Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
５−クロロ−２−｛［１−（メトキシカルボニル）プロピル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりにメチル  ２−ブロモブチレートを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
２−［（１−アセチル−２−オキソプロピル）スルファニル］−５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４３（６Ｈ，ｓ），３．３２−３．４９（８Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
５−クロロ−２−［（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−エチル−２−ヒドロキシブチル  メタンスルホナート（この化合物は、２−エチル−２−ヒドロキシブタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７１（４Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２５−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルメタンスルホナート［この化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５，９７，２１０−２１２に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０８（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．５０（１２Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル  メタンスルホナート（この化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（後述する製造例Ａ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８８（５Ｈ，ｍ），３．２６−３．６０（１２Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ａ
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールの製造方法
窒素雰囲気下、０℃にてホスホノ酢酸トリエチル４．００ｍｌのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム８００ｍｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。当該溶液に０℃にてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１．００ｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え室温にて１時間攪拌した。反応溶液に氷（約１０ｇ）加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１）にて分離精製し、エチル  ２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）アセテート１．６１ｇを得た。この化合物１．６１ｇのエタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素触媒２４０ｍｇを加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）１時間攪拌した。反応溶液より触媒を濾過し濾液を減圧下濃縮した。窒素雰囲気下、０℃にて得られた残渣のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム５５０ｍｇを加え同じ温度にて３０分攪拌した。当該溶液に硫酸ナトリウム１０水和物５ｇを加え室温にて１２時間攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧下濃縮し、表題化合物１．２０ｇを得た。
実施例４２
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］スルファニル｝ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル  メタンスルホナート（この化合物は、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノール（後述する製造例Ｂ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１４−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５５（１２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｂ
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノールの製造方法
窒素雰囲気下、実施例４１に記した２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル  メタンスルホナート１８５ｍｇのジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム９０ｍｇを加え８０℃にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣に濃塩酸１ｍｌを加え１００℃にて１２時間攪拌した。当該溶液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に１０％塩酸−メタノール２ｍｌを加え８０℃にて２時間攪拌した。当該溶液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。窒素雰囲気下、０℃にて得られた残渣のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム４１ｍｇを加え同温にて３０分攪拌した。当該溶液に硫酸ナトリウム１０水和物４００ｍｇを加え室温にて１．５時間攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧下濃縮し、表題化合物７４ｍｇを得た。
実施例４３
５−クロロ−２−｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−（ジイソプロピルアミノ）エチル  メタンスルホナート［この化合物は、２−（ジイソプロピルアミノ）エタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４４（１２Ｈ，ｂｒｄ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７４−４．０７（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
５−クロロ−２−｛［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルメタンスルホナート［この化合物は、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，１８２８−１８３５に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２０−１．７８（１０Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．６０（１０Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
５−クロロ−２−｛［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルメタンスルホナート［この化合物は、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，１８２８−１８３５に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．６２（１０Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
３−ブロモペンタンの代わりにテトラヒドロ−３−フラニルメチル  メタンスルホナート（この化合物は、テトラヒドロ−３−フラニルメタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．２０−４．００（１４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
５−クロロ−２−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
３−ブロモペンタンの代わりに２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  メタンスルホナート（この化合物は、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．５０−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．７０−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
５−クロロ−２−［（２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル  メタンスルホナート［この化合物は、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノール（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，１９７６，４９，１０４１に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．５２（９Ｈ，ｍ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
５−クロロ−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに１−メチル−ピロリジン−３−イル  メタンスルホナート（この化合物は１−メチルピロリジン−３−オールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．７０−４．７０（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
５−クロロ−２−［（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに３−エチル−３−ヒドロキシペンチル  メタンスルホナート［この化合物は３−エチル−３−ヒドロキシペンタノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，５５０−５５１に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２０−３．６０（９Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
５−クロロ−２−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルブチル  メタンスルホナート［この化合物は、（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ｝−２−ペンタナール（後述する製造例Ｃ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７３−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．８９−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｃ
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナールの製造方法
窒素雰囲気下、０℃にて（２Ｒ，４Ｒ）−２，４−ペンタンジオール１．０７ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム５００ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。当該溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１．８１ｇを加え同じ温度にて２時間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈した後２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて分離精製し、表題化合物１．９３ｇを得た。
実施例５２
５−クロロ−２−［（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ｝−１−メチルブチル  メタンスルホナート［この化合物は（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ｝−２−ペンタナール（後述する製造例Ｄ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．９２−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｄ
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナールの製造方法
窒素雰囲気下、０℃にて製造例Ｃの（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナール４４６ｍｇ、酢酸０．１５ｍｌ及びトリフェニルホスフィン６４０ｍｇのテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にジイソプロピル  アゾジカルボキシレート０．５５ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。当該溶液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルブチルアセテート３８１ｍｇを得た。この化合物８１ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム６４ｍｇを加え室温にて６時間攪拌した。当該溶液に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し表題化合物６２ｍｇを得た。
実施例５３
５−クロロ−２−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルブチル  メタンスルホナート［この化合物は、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナール（後述する製造例Ｅ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７３−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．８９−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｅ
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナールの製造方法
（２Ｒ，４Ｒ）−２，４−ペンタンジオールの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ペンタンジオールを使用する以外は製造例Ｃと同様の操作により表題化合物を得た。
実施例５４
５−クロロ−２−［（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルブチル  メタンスルホナート［この化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ｝−２−ペンタナール（後述する製造例Ｆ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．９２−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｆ
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナールの製造方法
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナールの代わりに（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ペンタナール（製造例Ｅの化合物）を使用する以外は製造例Ｄと同様の操作により表題化合物を得た。
実施例５５
５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモペンタンの代わりに１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル  メタンスルホナート［この化合物は１−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノール（特開平１１−１９９８６０号に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，Ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．７３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４８（８Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
３−ブロモペンタンの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．５７−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ）３．１０−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
５−クロロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、製造例１で得られた化合物４５ｍｇ、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジン２８ｍｇ及びトリフェニルホスフィン２００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にジイソプロピル  アゾジカルボキシレート０．１５ｍｌを加え室温にて１７．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）スルファニル］ベンズイミダゾール２５ｍｇを得た。この化合物２５ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて１４時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム、酢酸エチルで順次洗浄し表題化合物２４ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２，２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．５０（１２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
５−クロロ−２−｛［２−メトキシ−（１−メトキシメチル）エチル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１，３−ジメトキシ−２−プロパノールを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．３４（６Ｈ，ｓ），３．３２−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．１Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．１Ｈｚ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−３−フラニル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．１５（８Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８−７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
５−クロロ−２−｛［２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１，３−ジエトキシ−２−プロパノールを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３２−３．５４（１２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
５−クロロ−２−｛［４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにエチル  ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．５８−２．６２（９Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，Ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
５−クロロ−２−｛［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにエチル  ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１７（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
５−クロロ−２−［（（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジヒドロキシオクタヒドロ−２−ペンタレニル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにイソマンニドを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．２０−３．４７（８Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．５５−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．６８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
５−クロロ−２−［（１−メチルピペリジン−３−イル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用いるほかは実施例５７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．５５（８Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５〜６６
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−２−メチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩及び５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール３０９ｍｇのクロロホルム１５ｍｌ溶液に氷冷下トリエチルアミン０．５０ｍｌ、メタンスルホニルクロリドを順次加え室温にて１９時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に製造例１で得られた化合物１０７ｍｇ、炭酸カリウム６０ｍｇ、及びヨウ化カリウム７０ｍｇを加え８０℃にて１８時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製して６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−２−メチルエチル）スルファニル］ベンズイミダゾール５２ｍｇ及び６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）スルファニル］ベンズイミダゾール１５ｍｇを得た。
上記両化合物を各々に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温にて１４時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、表題化合物５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−２−メチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩３３ｍｇを淡黄色油状物として、及び５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩１２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
実施例６５の化合物
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−２−メチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６の化合物
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０４（６Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７〜６８
５−クロロ−２−［（２−メチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩及び５−クロロ−２−［（１−メチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
１−ジメチルアミノ−２−プロパノールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリンを用いるほかは実施例６５と同様の方法により反応を行い、５−クロロ−２−［（２−メチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩を淡褐色アモルファスとして、及び５−クロロ−２−［（１−メチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩を淡褐色油状物として得た。
実施例６７の化合物
５−クロロ−２−［（２−メチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０−３．５０（１２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０３（４Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８の化合物
５−クロロ−２−［（１−メチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０−３．７５（１５Ｈ，ｍ，），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９〜７０
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩及び５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
１−ジメチルアミノ−２−プロパノールの代わりに２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いるほかは実施例６５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を各々淡黄色油状物として得た。
実施例６９の化合物
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．９６（６Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０の化合物
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５７（６Ｈ，ｓ），３．１３（６Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１〜７２
５−クロロ−２−［（２，２−ジメチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩及び５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
１−ジメチルアミノ−２−プロパノールの代わりに２−メチル−１−モルホリノ−２−プロパノールを用いるほかは実施例６５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を各々淡黄色油状物として得た。
実施例７１の化合物
５−クロロ−２−［（２，２−ジメチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），３．２５−３．５０（１０Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２の化合物
５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
２−［（３−アミノ−３−メチルブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
１）２−［（３−アジド−３−メチルブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、製造例１で得られた化合物６３ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に炭酸カリウム４７ｍｇ、ヨウ化カリウム２８ｍｇ及び３−アジド−３−メチルブチル  メタンスホネート３９ｍｇ［この化合物は３−アジド−３−メチルブタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，４８５６−４８６１に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を順次加え８０℃にて１７．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて分離精製し２−［（３−アジド−３−メチルブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール７０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
２）２−［（３−アミノ−３−メチルブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩
窒素雰囲気下、上記１）の化合物４１ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチウム１２ｍｇを加え０℃にて２時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物１２０ｍｇを加え室温にて１４時間攪拌後、不溶物を濾過し濾液を減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製して２−［（３−アミノ−３−メチルブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール２７ｍｇを無色油状物として得た。上記化合物２７ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液（１ｍｌ）を加え室温にて１４時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、表題化合物２５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４９（８Ｈ，ｍ），３．４９−３．７０（２Ｈ，ｍ）．７．５５（１Ｈ，ｓ），７，８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオンの製造
１）２−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ニトロピリジン
窒素雰囲気下、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン３５０ｍｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン７４４ｍｇ及び炭酸カリウム５５２ｍｇのＮ−メチルピロリドン４ｍｌ懸濁液を１６０℃にて１５分間攪拌した。該懸濁液を室温に冷却後、水１０ｍｌを加えた。生じた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄後、乾燥して表題化合物３２３ｍｇを得た。
２）２，３−ジアミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン
上記１）で得られた化合物３２３ｍｇのエタノール６ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム−炭素触媒３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温常圧にて１５時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液をを減圧留去して、表題化合物３００ｍｇを得た。
３）５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン
上記２）で得られた化合物３００ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、該溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ及び二硫化炭素２ｍｌを加え８５℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後水を加えた。析出した黄色固体を濾別した後、得られた結晶を水、ヘキサンで洗浄後、乾燥し表題化合物１４０ｍｇを黄色固体として得た。
実施例７４
６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−５−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−二塩酸塩の製造
１）５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下、製造例４で得られた化合物１４０ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に炭酸カリウム８３ｍｇ及び３−ブロモペンタン０．０７ｍｌを順次加え８０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて分離精製し表題化合物１５０ｍｇを淡黄色固体として得た。
２）５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
上記１）で得られた化合物４０ｍｇのジクロロエタン２ｍｌ溶液にＮ−クロロスクシイミド１６ｍｇを加え、８５℃にて１時間加熱還流した。室温に冷却後酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で分離精製して表題化合物４５ｍｇを得た。
３）６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−５−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−二塩酸塩
上記２）で得られた化合物４５ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液（２０ｍｌ）を加え室温にて３時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し表題化合物３５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．０８−９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１で得られた化合物３４ｍｇのメタノール２ｍｌ−テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にアセトアルデヒド０．０８ｍｌ及びあらかじめ調製した水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛（１：０．５、モル比）の０．３Ｍメタノール溶液１ｍｌを室温にて加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５０／１０／１）で分離精製して５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール２４ｍｇを得た。この化合物２４ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液２ｍｌを加え５分間室温で攪拌後溶媒を減圧下留去し表題化合物２９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−２．０１（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．４４（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．８９（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
アセトアルデヒドの代わりにホルマリンを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７１−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．７２（５Ｈ，ｍ），３．８０−３．９３（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
５−クロロ−６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
アセトアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．４０−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７２−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６９−２．００（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２０−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．９０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
アセトアルデヒドの代わりにジヒドロキシアセトンを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．６７（９Ｈ，ｍ），３．７０−４．６３（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
アセトアルデヒドの代わりに２−ホルミルチアゾールを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），９．９８−１０．２０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（４−（１Ｈ）−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
アセトアルデヒドの代わりに２−ホルミルイミダゾールを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．５６（８Ｈ，ｍ），３．７９−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（４−（１Ｈ）−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
アセトアルデヒドの代わりに４−ホルミルイミダゾールを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．６６（８Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［（４−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
アセトアルデヒドの代わりに３−ホルミルピラゾールを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．８４−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４
５−クロロ−６−［４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
アセトアルデヒドの代わりに２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．６８−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４−７．６６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例２８の化合物を用いる他は実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
５−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例２１の化合物を用いる他は実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
５−クロロ−６−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
実施例１の化合物の代わりに実施例１１の化合物を用いる他は実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
実施例１の化合物の代わりに実施例１１の化合物を用いる他は実施例７６と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１で得られた化合物２４４ｍｇに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、該水溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール４ｍｌ−テトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド０．１５ｍｌ及びあらかじめ調製した水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛（１：０．５、モル比）の０．３Ｍメタノール溶液３ｍｌを室温にて加え、同温度にて１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に１０％塩酸メタノール溶液（２５ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）にて分離精製し５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールを無色油状物として得た。これに４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加え溶解させた後、減圧下溶媒を留去乾燥し表題化合物１６７ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−２．０１（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．０４（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例２１の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．００（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例２８の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３−３．８５（１０Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例２２の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１２−２．２６（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３
６−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例７４の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．４９（６Ｈ，ｍ），３．６９−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．９１−４．１０（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４
５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例５５の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，５．２Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．６８−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７８−３．８９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例３３の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例４０の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．０７（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（１０Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７
５−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例７０の化合物を用い、実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６５（６Ｈ，ｓ），３．１２（６Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
実施例１の化合物の代わりに実施例１１の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．９２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例５１の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７５−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．６６（８Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１８（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００
５−クロロ−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例１３の化合物を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７７−４．１１（６Ｈ，ｍ），４．５３−４．６８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
実施例１の化合物の代わりに実施例７２の５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−モルホリノエチル）スルファニル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−三塩酸塩を用いる他は実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６３（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．８０（１２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２
５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメチル）スルファニル］−６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
実施例１の化合物の代わりに実施例５６の化合物を用い、アセトアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いるほかは実施例７５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８５−１．３０（８Ｈ，ｍ），１．５５−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９５−７．７０（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ    ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピオンアルデヒド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８４，４９，２３０１−２３０９に記載の方法により調製した。）を用いるほかは実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６２−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．６４−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４
６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、実施例８９で得られた化合物５１６ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液に室温にてトリエチルアミン０．３５ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．１２ｍｌを順次加え室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム４１１ｍｇを加えた。該懸濁液を窒素雰囲気下８０℃にて１５．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分離精製し６−［１−（３−アジドプロピル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール３６８ｍｇを得た。この化合物３４４ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン３２１ｍｇ、水０．４ｍｌを加え室温にて１３時間攪拌した。該溶液に１０％塩酸メタノール溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し表題化合物４２７ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．９２（１３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５
６−｛４−［２−（アセトアミド）エチル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、実施例１０４で得られた化合物５０ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０２８ｍｌ及び塩化アセチル０．０９ｍｌを順次加え室温にて１．５時間攪拌した。該溶液に飽和炭酸水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール２ｍｌを加えた。該溶液を９０℃にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝９／１）で分離精製して表題化合物２２ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６３−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８４（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．７６（２Ｈ，ｍ），９．９６−１０．３９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０６
６−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、実施例１０４で得られた化合物５０ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０２９ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．１０ｍｌを順次加え室温にて３時間攪拌した。該溶液に飽和炭酸水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール２ｍｌを加えた。該溶液を９０℃にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝９／１）で分離精製して表題化合物２１ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７９（６Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７１−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．８４−７．７６（２Ｈ，ｍ），９．２１−９．８５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７
６−｛４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
実施例１０４で得られた化合物５０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液にシアン酸カリウム８４ｍｇの水５ｍｌ溶液を加え室温にて８時間攪拌した。該溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝４／１）で分離精製して表題化合物２２ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５９−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６６−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８
６−［４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
実施例８９の化合物の代わりに実施例１０３の化合物を用いる他は実施例１０４と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４６（６Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９
６−｛４−［３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
実施例１０４の化合物の代わりに実施例１０８の化合物を用いる他は実施例１０６と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．６２−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．７６（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．１０（７Ｈ，ｍ），３．２２−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１０
６−｛４−［３−（アミノカルボニルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
実施例１０４の化合物の代わりに実施例１０８の化合物を用いる他は実施例１０７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４−１．０７（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．２２（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１１
５−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
１）５−クロロ−６−｛４−［（メトキシカルボニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール
実施例１の化合物８２ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．１４ｍｌ及びブロモ酢酸メチル０．０１７ｍｌを順次加え、室温にて３時間攪拌した。該溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し表題化合物８０ｍｇを得た。
２）５−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−エチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩
１）で得られた化合物７０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に氷冷下３Ｍメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液０．６ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）で分離精製して表題化合物３０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．５７（８Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンの製造
１）４−クロロ−２−ニトロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン４．１４ｇ及び１−ピペラジンエタノール２．７３ｇのシクロヘキサノール２０ｍｌ溶液に炭酸ナトリウム２．６５ｇを加え、１５０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却後反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物５．３１ｇを得た。
２）２−アミノ−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
上記１）で得られた化合物４４４ｍｇのメタノール１０ｍｌ−クロロホルム５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒１２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温常圧にて１４時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物４００ｍｇを得た。
３）６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
上記２）で得られた化合物４００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、該溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ及び二硫化炭素２ｍｌを加え５０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後水を加えた。１Ｎ塩酸により該溶液のｐＨを７とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物２９６ｍｇを得た。
実施例１１２
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルエチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、製造例５で得られた化合物３１ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に炭酸カリウム１４ｍｇ及び２−ブロモプロパン０．０１０ｍｌを順次加え８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）で分離精製し５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルエチル）スルファニル］ベンズイミダゾールを得た。この化合物に１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し表題化合物３４ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４９−１．５３（６Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１３
５−クロロ−２−｛［（１，４−シス）−４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに（１，４−トランス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル  メタンスルホナート［この化合物は（１，４−トランス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノール（後述する製造例Ｇ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７−２．１４（８Ｈ，ｍ），３．１９−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｇ
（１，４−トランス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノールの製造方法
トランス−４−アミノシクロヘキサノール７４０ｍｇ及びトリエチルアミン１．３ｍｌのテトラヒドロフラン（８ｍｌ）−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）−メタノール（４ｍｌ）溶液に室温にてクロロ蟻酸エチル０．６５ｍｌを加え同じ温度にて１時間攪拌した。当該溶液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルにより固化させ表題化合物５８１ｍｇを得た。
実施例１１４
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メトキシメチルプロピル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−（メトキシメチル）プロピル  メタンスルホナート［この化合物は１−（メトキシメチル）プロパノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．０４（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１５
２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）プロピル］スルファニル｝−５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ブタナミド（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９８５，３１８，２３５−２４６に記載の方法により調製した。）を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−｛［１−（モルホリノカルボニル）プロピル］スルファニル｝ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに２−ブロモ−１−モルホリノ−１−ブタノン（この化合物はＵＳＰ５０１３８３７号に記載の方法により調製した。）を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９２−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５２−３．８０（１２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−｛［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］スルファニル｝ベンズイミダゾール−二塩醸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−メトキシカルボニル−３−ピロリジノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，６６９７−６７０３に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１８〜１１９
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−｛［（エンド及びエキソ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］スルファニル｝ベンズイミダゾールの製造
３−ブロモプロパンの代わりにエンド及びエキソ体の混合物である８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  メタンスルホナート（この化合物はエンド及びエキソ体の混合物である８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（後述する製造例Ｈ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用い実施例１に従い脱Ｂｏｃ化することなく５−クロロ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［（（エンド及びエキソ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルファニル］−ベンズイミダゾールの混合物を得た。この混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離精製して表題化合物をそれぞれ得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方をエンド体と、他方をエキソ体とした。）。これらの各々の化合物を実施例１に従いそれぞれ脱Ｂｏｃ化したのち実施例８９に従い各々を還元的アミノ化に付し各々の表題化合物得た。
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（（（エンド）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルファニル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７０−２．１０（８Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（（エキソ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７０−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．６９（８Ｈ，ｍ），３．６９−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｈ
エンド及びエキソ体の混合物である８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの製造方法
窒素雰囲気下、０℃にて８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン７１ｍｇ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７８，５１，２７４５−２７４６に記載の方法により調製した。）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム３２ｍｇを加え同温にて３０分攪拌した。当該溶液に硫酸ナトリウム１０水和物３００ｍｇを加え室温にて１５時間攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧下濃縮し、表題化合物７２ｍｇを得た。
実施例１２０
５−クロロ−２−｛（１，４−トランス）−４−［（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに（１，４−シス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル  メタンスルホナート（この化合物は（１，４−シス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノール（後述する製造例Ｉ）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．２８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．５０（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．１３（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例Ｉ
（１，４−シス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノールの製造
窒素雰囲気下、０℃にて実施例１１３に記載の（１，４−トランス）−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサノール８００ｍｇ、４−ニトロ安息香酸１．０７ｇ及びトリフェニルホスフィン１．６８ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．３０ｍｌを加え室温にて３０分攪拌した。当該溶液を減圧下濃縮し得られた残渣のエタノール（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム６４０ｍｇを加え室温にて１２時間攪拌した。当該溶液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物１８３ｍｇを得た。
実施例１２１
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−｛［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］スルファニル｝ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−メトキシカルボニル−３−ピペリジノール（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９８１，Ｂ３５，２８９−２９４に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２０（２０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２２
２−｛［１−（アリルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝−５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−［（アリルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−［（アリルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４９８３−４９９４に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡赤色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．４５（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．２Ｈｚ），５．８３−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２３
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−｛［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−メトキシカルボニル−４−ピペリジノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０，１０２，４４３８−４４４７に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．１２（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４
５−クロロ−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジノール（ＥＰ４７１２３６Ａ１）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）スルファニル］−５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−アセチルピペリジン−４−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−アセチル−４−ピペリジノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４９８３−４９９４に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２６
５−クロロ−２−｛［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
３−ブロモプロパンの代わりに１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート［この化合物は１−エトキシカルボニル−４−ピペリジノール（ＵＳＰ４６９５５７５号に記載の化合物）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１５（５Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７
５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−アミルアルコール０．１２ｍｌ、ジイソプロピルカルボジイミド０．１５ｍｌ及び塩化銅（Ｉ）１ｍｇの混合物を室温にて３日間攪拌した。該懸濁液に製造例５で得られた化合物２０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え室温にて６時間攪拌した。この反応液に０．５Ｎ塩酸２ｍｌを加え酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）で分離精製し５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールを得た。この化合物に１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し表題化合物５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２８
５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−アミルアルコールの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアルコールを用いるほかは実施例１２７と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），３．１４−３．５４（７Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６
６−クロロ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオンの製造
１）４−クロロ−２−ニトロ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アニリン
１−ピペラジンエタノールの代わりにＮ−ベンジルピペラジンを用いるほかは製造例５の１）と同様の方法により表題化合物を得た。
２）２−アミノ−４−クロロ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アニリン
上記１）で得られた化合物い製造例５の２）と同様の方法により表題化合物を得た。
３）６−クロロ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
上記２）で得られた化合物を用い製造例５の３）と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例１２９
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
製造例５で得られた化合物の代わりに製造例６で得られた化合物を用い、３−ブロモプロパンの代わりに１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル
メタンスルホナート［この化合物は１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いるほかは実施例１１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ｓ），７．００（０．５Ｈ，ｓ），７．２５−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６９（０．５Ｈ，ｓ），８．９８−９．０４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３０
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（４−オキソシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１２９で得られた化合物１０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸０．３ｍｌを加え５０℃にて３時間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）で分離精製し６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（４−オキソシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾールを得た。この化合物に１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し表題化合物７ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．７９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６５（７Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３１
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（４−オキソシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、実施例１３０で得られた化合物１９１ｍｇのクロロホルム４ｍｌ溶液に１−クロロエチル  クロロホルメート０．１０ｍｌを加え室温にて３日間攪拌した。該溶液にメタノール５ｍｌを加え８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール２ｍｌ−テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド０．１６ｍｌ及びあらかじめ調製した水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛（１：０．５、モル比）の０．３Ｍメタノール溶液２ｍｌを室温にて加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に１０％塩酸メタノール溶液（２５ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／１／０．１）で分離精製し５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（４−オキソシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾールを得た。この化合物に１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し表題化合物５０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３２
５−クロロ−２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１３１で得られた化合物４６ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム４ｍｇを加え室温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）で分離精製し５−クロロ−２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールを得た。この化合物に１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し表題化合物２１ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（８Ｈ，ｍ），３．４０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３３〜１３４
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（（１，４−シス＊）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩及び５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（（１，４−トランス＊）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１３１で得られた化合物４６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に１．１４Ｍ  メチルリチウム−エーテル溶液０．６ｍｌを氷冷下加え同じ温度にて３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）で分離精製し低極性画分より、５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（（１，４−シス＊）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）スルファニル］ベンズイミダゾール、及び高極性画分より同（１，４−トランス＊）体を得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方をシス体、他方をトランス体とした。）。各々の化合物に各々１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し表題化合物各々５ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
実施例１３３の化合物（１，４−シス＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８０−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．５０（７Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３４の化合物（１，４−トランス＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７９（５Ｈ，ｍ），２．０９−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４５（７Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３５
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）スルファニル］ベンズイミダゾールの製造
製造例６で得られた化合物３００ｍｇの１０％塩酸メタノール１２ｍｌ溶液にメシチル  オキシド０．１９ｍｌを加え室温にて７時間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／２）にて分離精製し表題化合物２６８ｍｇを得た。
実施例１３６
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
１）６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール
実施例１３５で得られた化合物１８７ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を氷冷下１．１４Ｍ  メチルリチウム−エーテル溶液１．４４ｍｌの中へ滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液をエーテルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて分離精製し表題化合物１５４ｍｇを得た。
２）５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）スルファニル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩
上記１）で得られた化合物を用いて実施例１３１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｓ），２．６６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．７５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３７
２−［（３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル）スルファニル］−５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
実施例１３５で得られた化合物６７ｍｇのメタノール１ｍｌ−クロロホルム１ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇを加え同じ温度にて３０分間攪拌した。該溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に無水酢酸０．５ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮した。残渣を窒素雰囲気下、クロロホルム４ｍｌに溶解し１−クロロエチル  クロロホルメート０．０３ｍｌを加え室温にて３日間攪拌した。該溶液にメタノール２ｍｌを加え８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）で分離精製し表題化合物１１ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．０Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．０Ｈｚ），３．０２−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），５．２８−５．３９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３８
５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）スルファニル］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
実施例１３７で得られた化合物を用いて実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１５．２Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１５．２Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２９−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３９
５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
１）５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール２０ｍｇ及び５−クロロ−２−｛［２，２−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、イソブチレンオキシド０．１５ｍｌ、ピペリジン０．１８ｍｌ、メタノール０．０４ｍｌの混合溶液を６５℃にて６．５時間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム１ｍｌに溶解しメタンスルホニルクロリド０．１６ｍｌ、トリエチルアミン０．２８ｍｌを加え４０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し炭酸カリウム４５ｍｇ及び製造例１の化合物８０ｍｇを順次加え８０℃にて１３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／ジエチルアミン＝３０／１／０．１）で分離精製し５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール２０ｍｇ及び５−クロロ−２−｛［２，２−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール３０ｍｇを得た。
２）５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩
上記１）で得られた５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール２０ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液８ｍｌを加えて室温にて１２時間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮して得られた５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールを用いて、実施例８９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８５−２．１５（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．８０（１６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４０
５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩の製造
１）５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール
ピペリジンの代わりにピロリジンを用いるほかは実施例１３９の１）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−クロロ−２−｛［１，１−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−三塩酸塩
上記１）で得られた化合物を用いて実施例１３９の２）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６１（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４１
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロブチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
製造例５で得られた化合物３１３ｍｇのトリフルオロ酢酸５ｍｌ溶液に１−メチルシクロブタノール１７２ｍｇを加え室温にて３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残差に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し、５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロブチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール２７３ｍｇを無色固体として得た。この化合物２７３ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に３Ｎ−塩酸メタノール溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルで洗い、表題化合物２７７ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６９（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４２
５−クロロ−７−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）スルファニル］−ベンズイミダゾールの製造
１）４−クロロ−６−フルオロ−２−ニトロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
４−クロロ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（ＷＯ９８５６７６１号又はＷＯ９８３５９７７号に従い合成した。）６．７９ｇ及び１−ピペラジンエタノール４．７０ｇのジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液に炭酸カリウム９．２３ｇを加え、５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却後反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、粗表題化合物６．９８ｇを黄色油状物として得た。
２）６−クロロ−４−フルオロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
製造例５の１）の化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いる他は製造例５の２）、３）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
３）５−クロロ−７−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）スルファニル］−ベンズイミダゾール
製造例５の化合物の代わりに上記２）で得られた化合物、１−メチルシクロブタノールの代わりに１−メチルシクロペンタノールを用いる他は実施例１４１と同様の方法により反応を行い、塩酸塩とすることなく表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６５−２．０３（８Ｈ，ｍ），３．２０−３．７０（１０Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４３
５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾールおよび５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾールの製造１）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−シアノ−２−ニトロアニリン
４−シアノ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４６７に従い合成した。）８．００ｇ及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン１７．６０ｇのジメチルスルホキシド２５ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン２３ｍｌを加え、１４０℃にて３時間、室温にて１２時間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をクロロホルム−メタノールで洗い、表題化合物１２．２ｇを淡黄色固体として得た。
２）５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−４−シアノ−６−フルオロ−２−ニトロアニリン
上記１）で得られた化合物８６０ｍｇのジクロロエタン１０ｍｌ溶液に炭酸水素ナトリウム３００ｍｇ及び１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウム  トリフラート１．１３ｇを室温にて加え、５５℃にて３０分間、７５℃にて３０分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（５／１）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）にて分離精製し表題化合物５２０ｍｇを白色固体として得た。
３）４−シアノ−６−フルオロ−５−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）］−２−ニトロアニリン
上記２）で得られた化合物２３３ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に１−ブロモ−２−フルオロエタン０．１５ｍｌ、炭酸カリウム２５６ｍｇ及びヨウ化カリウム５４ｍｇを加え室温にて攪拌した。３時間後さらに１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０５ｍｌ加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて分離精製し表題化合物１５０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
４）６−シアノ−４−フルオロ−５−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
製造例５の１）の化合物の代わりに上記３）で得られた化合物を用いる他は製造例５の２）、３）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡橙色油状物として得た。
５）５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾールおよび５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール
製造例５の化合物の代わりに上記４）で得られた化合物及び、１−メチルシクロブタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブタノールを用いる他は実施例１４１と同様の方法により反応を行い、塩酸塩とすることなく表題化合物のラセミ体を淡黄色固体として得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１）で光学分割し、先行画分から５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−７−フルオロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−ベンズイミダゾール（２Ｒ＊体）を、後画分から同（２Ｓ＊体）をそれぞれ淡黄色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｒ＊体と、他方を２Ｓ＊体とした。）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９０，２８．３５Ｈｚ），２．８９−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９１，４７．７２Ｈｚ），７．５０−７．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４４
５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−（３Ｒ＊）−３−イル］（メチル）アミノ−ベンズイミダゾール  および５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−（３Ｓ＊）−３−イル］（メチル）アミノ−ベンズイミダゾールの製造
１）１−（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン５ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に２−クロロエチル  メチル  エーテル２．５ｍｌ、炭酸カリウム３ｇを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４／１）にて分離精製し表題化合物４．３８ｇを黄色油状物として得た。
２）１−（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−二塩酸塩
上記１）で得られた化合物４．３８ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に３Ｎ−塩酸−メタノール溶液２０ｍｌを加え９０℃にて１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、濃縮し粗表題化合物３．０ｇを黄色油状物として得た。
３）５−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ−４−クロロ−２−ニトロアニリン
実施例１４３の１）の４−シアノ−３−フルオロ−６−ニトロアニリンの代わりに４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（後述する製造例７で調製した）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの代わりに上記２）で得られた化合物を用いる他は実施例１４３の１）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を黄色油状物として得た。
４）６−クロロ−５−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
製造例５の１）の化合物の代わりに上記３）で得られた化合物を用いる他は製造例５の２）、３）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を赤褐色油状物として得た。
５）５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−（３Ｒ＊）−３−イル］（メチル）アミノ−ベンズイミダゾール  および５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−（３Ｓ＊）−３−イル］（メチル）アミノ−ベンズイミダゾール
実施例１４３の４）の化合物の代わりに上記４）で得られた化合物を用いる他は実施例１４３の５）と同様の方法により反応を行い、表題化合物をそれぞれ淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．９１（８Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．８１（２Ｈ，ｂｒｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７  ４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアニリンの製造
１）４−クロロ−３−フルオロ−アニリン
３−フルオロ−アニリン９６ｍｌのジクロロメタン１０００ｍｌ溶液にＮ−クロロスクシイミド１４７ｇを０℃にて加え室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し表題化合物２１ｇを黄色固体として得た。
２）４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン
無水トリフルオロ酢酸２５０ｍｌに０℃にて上記２）で得られた化合物２１ｇ、硝酸カリウム１５ｇを順次加え、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた残渣のメタノール４００ｍｌ溶液に７％炭酸カリウム水溶液２００ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌し、生じた黄色固体を炉取し表題化合物２６．５ｇを得た。
実施例１４５
５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ−ベンズイミダゾール
１）５−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ−４−シアノ−２−ニトロアニリン
４−シアノ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４６７に従い合成）１８３ｍｇ及び１−エチル−３−ピロリジノール２０１ｍｇにジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌを加え、１４０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、クロロホルム−メタノール（１／１）を加え濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝４／１）で分離精製して表題化合物１１４ｍｇを黄色固体として得た。
２）６−シアノ−５−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
製造例５の１）の化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いる他は製造例５の２）、３）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
３）５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−（１−エチルピロリジン−（３Ｒ＊）−３−イル）オキシ−ベンズイミダゾールおよび５−シアノ−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−（１−エチルピロリジン−（３Ｓ＊）−３−イル）オキシ−ベンズイミダゾール
製造例５の化合物の代わりに上記２）で得られた化合物、１−メチルシクロブタノールの代わりにｔｅｒｔ−アミルアルコールを用いる他は実施例１４１と同様の方法により反応を行い、塩酸塩とすることなく表題化合物のラセミ体を白色固体として得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１）で光学分割し、先行画分から５−シアノ−２−［（１、１−ジメチルプロピル）スルファニル］−６−（１−エチルピロリジン−（３Ｒ＊）−３−イル）オキシ−ベンズイミダゾールを、後画分から同（３Ｓ＊体）をそれぞれ白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊体とした。）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０９−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０３（１Ｈ，ｂｒ），７．７１−７．８２（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４６
６−［（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１、１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾールおよび６−［（４−エチル−（３Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１、１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾール
１）５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロアニリン
４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりに３−フルオロ−４−メチルアニリンを用いる他は製造例７の２）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を橙黄色固体として得た。
２）５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−ニトロアニリン
４−シアノ−３−フルオロ−６−ニトロアニリンの代わりに上記１）の化合物及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの代わりに１−エチル−３−メチルピペラジンを用いる他は実施例１４３の１）と同様の方法のより反応を行い、表題化合物を橙黄色固体として得た。
３）６−メチル−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
製造例５の１）の化合物の代わりに上記２）で得られた化合物を用いる他は製造例５の２）、３）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を褐色固体として得た。
４）６−［（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾールおよび６−［（４−エチル−（３Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾール
製造例５の化合物の代わりに上記３）で得られた化合物、１−メチルシクロブタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアルコールを用いる他は実施例１４１と同様の方法により反応を行い、塩酸塩とすることなく表題化合物のラセミ体を白色固体として得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１）で光学分割し、先行画分から６−［（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１、１−ジメチルエチル）スルファニル］−５−メチル−ベンズイミダゾールを、後画分から同（２Ｓ＊体）をそれぞれ白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｒ＊体と、他方を２Ｓ＊体とした。）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．７２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．３２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４７
６−［（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１、１−ジメチルプロピル）スルファニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールおよび６−［（４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール
１）５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン
４−クロロ−３−フルオロアニリンの代わりに３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンを用いる他は製造例７の２）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を橙黄色固体として得た。
２）５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン
４−シアノ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４６７に従い合成した。）の代わりに上記１）の化合物及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの代わりに１−エチル−３−メチルピペラジンを用いる他は実施例１４３の１）と同様の方法のより反応を行い、表題化合物を橙黄色固体として得た。
３）５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
製造例５の１）の化合物の代わりに上記２）で得られた化合物を用いる他は製造例５の２）、３）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を褐色固体として得た。
４）６−［（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１、１−ジメチルプロピル）スルファニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールおよび６−［（４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１、１−ジメチルプロピル）スルファニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール
製造例５の化合物の代わりに上記３）で得られた化合物、１−メチルシクロブタノールの代わりにｔｅｒｔ−アミルアルコールを用いる他は実施例１４１と同様の方法により反応を行い、塩酸塩とすることなく表題化合物のラセミ体を白色固体として得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１）で光学分割し、先行画分から６−［（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）スルファニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを、後画分から同（２Ｓ＊体）をそれぞれ白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｒ＊体と、他方を２Ｓ＊体とした。）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），７．２６−８．１８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８
２−クロロ−５−クロロ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ベンズイミダゾールの製造
１）２−アミノ−５−クロロ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール
製造例１の３）で得られた２−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−クロロアニリン３５０ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液を、室温にてブロモシアニド１２３ｍｇのアセトニトリル０．２２ｍｌ−水２ｍｌ溶液中に滴下した。反応液を１．５時間室温にて攪拌後、該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物３７２ｍｇを得た。
２）２−クロロ−５−クロロ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１７ｍｌのアセトン３ｍｌ溶液に塩化銅（ＩＩ）１３４ｍｇを加え室温で３０分間攪拌した。該溶液に上記１）で得られた化合物１７０ｍｇをゆっくりと加えた後、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて分離精製し表題化合物３７２ｍｇを得た。
３）２−クロロ−５−クロロ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、上記３）で得られた化合物５２ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に室温にて、カンファースルホン酸１０ｍｇ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、５０℃にて１５時間攪拌した。該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離精製して表題化合物４６ｍｇを得た。
参考例１
５−クロロ−２−［（２−エチルブチル）オキシ］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
１）５−クロロ−２−［（２−エチルブチル）オキシ］−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、２−エチルブタノール１７ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に室温にて水素化ナトリウム１１ｍｇを加え同温にて１５分間攪拌した。該溶液に製造例８で得られた化合物２７ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を加え８０℃にて、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離精製して表題化合物１９ｍｇを得た。
２）５−クロロ−２−［（２−エチルブチル）オキシ］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩
１）で得られた化合物１９ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え室温にて１４時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５０／１０／１）で分離精製して表題化合物１２ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
５−クロロ−２−（１−エチルプロピル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、製造例１の３）で得られた２−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−クロロアニリン１７１ｍｇ及び２−エチルブタンカルボン酸３０ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−塩酸塩７５ｍｇ及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１１９ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて分離精製し５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］アニリン及び４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］アニリンの混合物２６ｍｇを得た。得られた混合物２６ｍｇのトリフルオロ酢酸２ｍｌ溶液を７０℃にて２日間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５０／１０／１）で分離精製して表題化合物３７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．４Ｈｚ），１．８１−２．０８（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（８Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ．ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
５−クロロ−２−（２−エチルブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに３−エチルペンタンカルボン酸を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０４（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２０−３．５２（８Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ．ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４
５−クロロ−２−（３−エチルペンチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに４−エチルヘキサンカルボン酸（Ｊ．Ｐｒａｃｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，３１７，２７３−２８３に記載の方法により調製した。）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２２−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．５６（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ．ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
５−クロロ−２−（４−メトキシ−４−メチルペンチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに５−メトキシ−５−メチルヘキサンカルボン酸（後述する製造例１４）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８（６Ｈ，ｓ），１．５２−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．５０（８Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９
２−（１−エチルプロポキシ）酢酸の製造
窒素雰囲気下、０℃にて３−ペンタノール１９８ｍｇのテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液中に水素化ナトリウム１８０ｍｇを加え室温にて１時間攪拌した。該溶液にクロロ酢酸ナトリウム２６１ｍｇを加え１００℃にて２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後水で希釈し１Ｎ塩酸で液性を酸性としクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し表題化合物１０３ｍｇ得た。
製造例１０
２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）酢酸の製造
３−ペンタノールの代わりに３−メトキシ−３−メチルブタノールを用いるほかは製造例９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１１
２−（３−メトキシ−１，３−ジメチルブトキシ）酢酸の製造
３−ペンタノールの代わりに３−メトキシ−１，３−ジメチルブタノールを用いるほかは製造例９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１２
５−メトキシ−３，５−ジメチルヘキサンカルボン酸の製造
窒素雰囲気下、０℃にてホスホノ酢酸トリエチル１．８３ｍｌのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム３４０ｍｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。当該溶液に０℃にて４−メトキシ−４−メチル−２−ペンタノン１．００ｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え室温にて１５時間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣のメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素触媒６０ｍｇを加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）２時間攪拌した。反応溶液より触媒を濾過し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（４ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加え室温にて２時間攪拌した。当該溶液の液性を０．１Ｎ塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、表題化合物２２３ｍｇを得た。
製造例１３
６−メトキシ−４，６−ジメチルヘプタンカルボン酸の製造
窒素雰囲気下、０℃にてメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド３．９５ｇのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液６．３ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。当該溶液に０℃にて４−メトキシ−４−メチル−２−ペンタノン１．００ｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え室温にて１時間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、４−メトキシ−２，４−ジメチル−ペンタナール＊）を得た。この化合物を４−メトキシ−４−メチル−２−ペンタノンの代わりに用いるほかは製造例１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１４
５−メトキシ−５−メチルヘキサンカルボン酸の製造
４−メトキシ−４−メチル−２−ペンタノンの代わりに３−メトキシ−３−メチルブタナール（特開平８−１７６０５４号に記載の方法により調製した。）を用いるほかは製造例１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１５
６−メトキシ−６−メチルヘプタンカルボン酸の製造
４−メトキシ−４−メチル−２−ペンタノンの代わりに４−メトキシ−４−メチルペンタナール（ＵＳＰ４８９１４４７号に記載の方法により調製した。）を用いるほかは製造例１２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
参考例６
５−クロロ−２−（５−メトキシ−５−メチルヘキシル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに６−メトキシ−６−メチルヘプタンカルボン酸（製造例１５）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を赤色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１５（６Ｈ，ｓ），１．４０−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．７９−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４９（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７
５−クロロ−２−（５−メトキシ−３，５−ジメチルヘキシル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに６−メトキシ−４，６−ジメチルヘプタンカルボン酸（製造例１３）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を紫色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｓ），１．３７−２．０６（５Ｈ，ｍ）３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４９（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８
５−クロロ−２−（４−メトキシ−２，４−ジメチルペンチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに５−メトキシ−３，５−ジメチルヘキサンカルボン酸（製造例１２）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を薄茶色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（５Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９
５−クロロ−２−［（１−エチルプロポキシ）メチル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに２−（１−エチルプロポキシ）酢酸（製造例９）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５７−１．７５（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．５６（９Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０
５−クロロ−２−［（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）メチル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）酢酸（製造例１０）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１
５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
２−エチルブタンカルボン酸の代わりに２−（３−メトキシ−１，３−ジメチルブトキシ）酢酸（製造例１１）を用いるほかは参考例２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６０−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．８６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２
５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、０℃にてチオカルボニルジイミダゾール６４ｍｇ及びイミダゾールのアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に（１−エチルプロピル）アミン２１ｍｇを滴下し、同温にて３時間攪拌した。当該溶液に製造例１−３）で得られた２−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−クロロアニリン１５０ｍｇのアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を加え５０℃にて３時間、室温にて２日間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、Ｎ−［２−アミノ−５−クロロ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ’−（１−エチルプロピル）チオウレア及びＮ−［２−アミノ−４−クロロ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ’−（１−エチルプロピル）チオウレアの混合物６０ｍｇを得た。
上記混合物６０ｍｇ、酸化水銀７０ｍｇ及び硫黄２ｍｇのエタノール（３ｍｌ）懸濁液を８０℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）で分離精製し５−クロロ−２−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール１９ｍｇを得た。この化合物１９ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液１ｍｌを加えて室温にて１２時間攪拌した。該溶液を減圧下濃縮して表題化合物１９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２−１．６４（４Ｈ，ｍ），３．００−３．３６（９Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３
５−クロロ−２−［（１−エチルブチル）アミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール−二塩酸塩の製造
１−（エチルプロピル）アミンの代わりに１−（エチルブチル）アミンを用いるほかは参考例１２と同様の方法により反応を行い表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．７１（１Ｈ，ｍ）、３．２２−３．４６（１０Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０．０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００  ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
産業上の利用可能性
本発明の化合物はノシセプチン受容体に対して高い親和性を有することによりノシセプチンの作用を阻害し、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。