(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素過飽和生理的溶液を、気泡およびキャビテーションを発生させることなく、血液に送出する酸素過飽和生理的溶液送出装置であって、
内部に内腔を形成し、末端部を有する高圧管状ハウジングと、
前記管状ハウジングから延長するコイルばねと、
基端スリーブ部と、流出口を形成する末端孔あき部とを含むジャケットとを備え、前記基端スリーブ部は、前記管状ハウジングの末端部付近に設けられ、前記ジャケットの前記基端スリーブ部は、前記溶液が前記コイルばねを通して漏れるのを防ぎながら、前記溶液を前記孔あき部の前記流出口を介して灌流させるように前記コイルばねの上に設けられ、前記流出口は、溶液が流出口から流出するときに均一濃度の流体連続体として溶液を送出できる大きさであることを特徴とする酸素過飽和生理的溶液送出装置。
【請求項２】
前記酸素過飽和生理的溶液送出装置は、脈管形成外科処置時に酸素過飽和生理的溶液を動脈内に送出することを特徴とする請求項１記載の酸素過飽和生理的溶液送出装置。
【請求項３】
さらに、前記管状ハウジングおよび前記コイルばね内部に軸方向に配置された１つ以上の光伝送性繊維を備え、前記光伝送性繊維は放射エネルギーを発生させ、反射エネルギーを受けることを特徴とする請求項１または２記載の酸素過飽和生理的溶液送出装置。
【請求項４】
前記コイルばねは、前記酸素飽和溶液が前記流出口から流れるように、前記ばねの連続するコイルが離れて配置されている部分を含むことを特徴とする請求項１または２記載の酸素過飽和生理的溶液送出装置。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、溶解ガスを安定させ、キャビテーション核形成が送出システムの流出口で起こらないように、ガス過飽和液を様々な環境に送出する装置および方法に関する。特に、本発明は、酸素過飽和液を血流に送出する装置および方法に関する。
背景技術
以前の開示において、溶解ガスを安定させ、キャビテーション核形成が送出システムの流出口で起こらないように、ガス過飽和液を様々な環境に送出する目的を達成する方法を記載した。
医療環境において、局所組織の低酸素症は、正常な呼吸機能にも関わらず、数多くの深刻な事態を招く病理的基質である。高圧酸素療法は、広範囲にわたる様々な医学的問題に関連する局所的虚血（血液不足）の治療において臨床上の成果を上げ得るが、肺の酸素中で毒性が発生する可能性があるため、圧力２．５ｂａｒで９０分／日に制限されている。静脈注射された水素をフッ素で置換した化合物の乳濁液は、血漿の酸素含有量を増加させるが、動脈血の酸素分圧を上昇させない。過酸化水素の希釈溶液を血液に注入しようとすると、組織中のカタラーゼが溶液を分解するとき、制御されない発泡が生じる。
動脈が閉塞した状態では、血流の回復は不可能であり、あるいは、組織出血および浮腫を引き起こし、酸素拡散の距離を大きくする。耐放射線性低酸素症腫瘍、腫瘍に隣接する放射性損傷組織および治療法のない様々な創傷または感染症のような他の臨床状況に対して、動脈閉塞は考慮すべき事柄ではない。目下、局所の血流を正常化できない場合、局所組織の低酸素症を治療するために用いられる仲介的な技術はない。
心筋虚血は、バルーン脈管形成外科処置と、指向的動脈アテローム治療、循環動脈アテローム治療およびステント配置治療のような新しい物理療法とを含む冠状脈管形成外科処置を受けた患者の大多数に一時的に起こる。バルーン膨張の継続時間は、通常、バルーン膨張の長時間使用が可能かどうかを手術者が判断して決定するというよりむしろ、心筋虚血の症状の重さによって決定される。通常、重症の虚血であることを示す証拠、すなわち、通常的な胸の痛み、ＥＣＧの変化、随時的な血行力学的不安定状態または電気的不安定性が現れると、手術者は、およそ６０〜１２０秒間バルーンを収縮させなければならない。解剖学的に困難な障害の場合、すなわち、現在、脈管形成外科処置が施されるすべての障害のおよそ半数からなるタイプＢおよびＣ障害の場合、長時間のバルーン膨張には、大抵、最初のバルーン膨張が好ましい。
さらに、形態学的に併発症を伴わない障害を含む多数の障害に対する短時間のバルーン膨張による治療の次に、長時間のバルーン膨張治療は、最適状態ではないがルミナールの効果があるので、たいていの場合、望ましい。ステント配置治療の次に、ルミナール形態学による治療は、通常、申し分のない療法であるが、収縮したバルーン上で縮んだステントを湾曲した容器に進入させようとすると、長時間の虚血を引き起こしかねない。
自動灌流バルーンカテーテルによって、この治療方法が用いられる患者の多くに長時間バルーン膨張法を行うことができる。しかしながら、全身の動脈圧が低く、正常な血圧でも患者によっては不十分である場合、このようなカテーテルを流れる血流は不十分である。自動灌流バルーンカテーテルの伸縮時の形状、特に、バルーンの末端部の形状は、標準的なバルーンカテーテルと比較して膨張している。さらに別の欠点として、大抵の場合、灌流を容易にするため、ガイドワイヤを自動灌流バルーンから引き出す必要があり、さらに、カテーテルは比較的高価である。このような問題にもかかわらず、今日、米国で用いられている冠状動脈バルーンカテーテルの１７％は、自動灌流カテーテルである。自動灌流カテーテルが、単軌システムの開発のように、技術的に洗練されるにつれて、自動灌流カテーテルの使用が増加していった。
心筋虚血は、十分なルミナールの効果が得られたにも関わらず、脈管形成外科処置時に時折発生する。例えば、循環動脈アテローム治療時に塞栓が頻発し、その結果、心筋機能は長時間低下する。バルーン脈管形成外科処置によって、急性心筋梗塞の患者の大多数の管腔の回復が成功している。しかし、心筋内出血、浮腫および微小血管系の好中球破壊の結果として発生しうる「非還流」現象が起こる場合がある。
Hemmingsen等が２０年前に示したように、水は、静的条件下で、１４０ｂａｒのように高い分圧の酸素を含む種々のガスと過飽和状態になり、圧力を１ｂａｒに開放しても気泡は形成されない。高圧の静水圧を印加することは、キャビテーション核を除去するためのもっとも効果的な手段である。濾過、長時間静置、煮沸または真空のような代替手段は、この目的には効果的でない。キャビテーション核が存在しない場合、水の強い引張強度の原因となる重要な機構は、分子レベル（例えば、直径５０Åのオーダー）での気泡の形成または成長には、水の表面張力の影響を克服するため、高圧（理論上、＞１ｋｂａｒ）が必要とされることである（ラプラス関係）。
圧力を１ｂａｒに開放したときキャビテーションが形成されずに、水がガスと過飽和状態になることが可能であることを示すHemmingsenおよび先の研究者の研究は、静的条件下で行われてきた。気泡を発生させる準安定液の機械的な障害は、先の研究者によって示された。液体を圧力１ｂａｒの環境に排出するいかなる試みも同様の問題を伴うことが想定されてきた。現在、必要なものは、液体排出に関連して生じる気泡形成を流出液中で発生させることなく、ガス過飽和水溶液を高圧容器から１ｂａｒの環境に排出する方法である。
発明の概要
流出液中にキャビテーションを発生させずに、ガス飽和溶液をある環境に注入する装置および方法をここで説明する。
本装置は高圧管状ハウジングを含み、高圧管状ハウジング内部に、同心チューブが軸方向に配置されている。チューブは、それぞれ、チューブの間に環状空間を形成し、ガス飽和液はその空間を通過する。
ガス過飽和液をガス源から低濃度のガスを有する環境内部のサイトに送出する方法において、
ガス飽和加圧運搬体を形成するため、運搬体を圧縮ガスにさらす工程と、
ガス核を送出システムから排除するために、ガスを送る圧縮運搬体を形成するため、ガス飽和加圧運搬体を圧縮する工程と、
ガス飽和圧縮運搬体を圧力（Ｐ）で送出システムに送る工程と、
ガス飽和圧縮運搬体を圧力（ｐ）で送出システムから流出口を介して環境に注入する工程とからなり、（Ｐ）は（ｐ）より大きく、流出口近傍で関連する気泡形成およびキャビテーションを発生させることなく、ガスが過飽和状態で運搬体とともに溶液のサイトに送られることを特徴とする。
酸素過飽和生理的溶液（ＯＳＰＳ）が動脈血に注入される場合、キャビテーション核の存在しない水および血液固有の引張強度は、高圧酸素室で得られる酸素張力と同様の酸素張力を得ることができる。様々な医療状態、例えば、脈管形成外科処置時の心筋虚血、急性心筋梗塞、放射線療法に対する耐放射線性脳血管発作および低酸素症腫瘍は、ＯＳＰＳを動脈内に注入することによって良好になる。動脈血の酸素濃度（０．２ｃｃＯ2／ｇ）を上回る４ｃｃＯ2（ＳＴＰ）／ｇのように高い酸素濃度は、血液を含む水性媒質に注入でき、流出液中にキャビテーションが起こることもない。公知の水固有の引張強度は、キャビテーション核（微片または表面の欠陥および微細な気泡に関連する微細なガスキャビティ）がない場合、部分的にこの観察の根拠となる。
高速の水流速度を必要とする他の適用として、廃水処理および湖、池等の通気処理を含む。このような適用のため、高速の流出液に供給されるガスは、通常、高い分圧の空気であるが、酸素のみが高いコストで用いられている。
本発明の上記目的、他の目的、特徴および利点は、図面とともに以下に示す発明を実施するための最良の形態の詳細な説明から容易に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
図１Ａは、本発明の送出システムを含む脈管形成外科用装置の概略図である。
図１Ｂは、図１Ａの拡大部である。
図１Ｃは、図１Ｂの一部の拡大図である。
図１Ｄは、図１Ｃの線Ａ−Ａについての図１Ｃの実施の形態の半径方向の断面図である。
図１Ｅは、図１Ｃの線Ａ−Ａについての図１Ｃの代替の実施の形態の半径方向の断面図である。
図２は、臨床用飽和酸素溶液送出システムを示す。
図３Ａは、本発明の送出システムの一実施の形態を形成する同心細管の配置を示す軸方向断面図である。
図３Ｂは、図３Ａの線Ｂ−Ｂについての半径方向の断面図である。
図４は、酸素飽和生理的溶液灌流ガイドワイヤの末端部を示す。
図５は、灌流ガイドワイヤの基端部を示す。
図６は、酸素飽和生理的溶液灌流ガイドワイヤ（代替の実施の形態）の末端部を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ガス過飽和液をガス源からガス濃度の低い環境にあるサイトに送出する装置および方法を含む。
図１および図３を参照すると、装置１０は内部に内腔１４を規定する高圧管状ハウジング１２を含む。軸方向に設けられた複数の同心チューブ１６は、内腔１４内に支持されている。それぞれ、隣接するチューブの間に環状空間１８を形成する。１つ以上の支持材２０が、管状ハウジング１２から半径方向に内側に延長している。各支持材２０は、同心チューブ１６に接続され、酸素飽和生理的溶液を高圧注入するとき、その半径方向または軸方向へのずれを防ぐ。
流出口２２の近傍で気泡形成およびキャビテーションをともなわず、酸素飽和生理的溶液をサイトに送出するためには、内腔１４および１つ以上の環状空間１８内で酸素飽和生理的溶液の充填液に「予荷重」をかけることによって、ガス核を除去すればよいことが分かった。充填液は、流出口２２から流出するとき、濃度の均一な流体連続体（すなわち、ガス気泡がない）であることを特徴とする。
本発明の方法は、
運搬体を圧縮ガスにさらして、ガス飽和加圧運搬体を形成する工程と、
ガス飽和加圧運搬体を圧縮し、ガス核を送出システムから排除するため、ガスを送るための圧縮運搬体を形成する工程と、
ガス飽和圧縮運搬体を圧力（Ｐ）で送出システムに送る工程と、
ガス飽和圧縮運搬体を圧力（ｐ）で送出システムから流出口を介して環境に注入する工程とを含み、（Ｐ）は（ｐ）より大きく、流出口近傍で関連する気泡形成およびキャビテーションを発生させることなく、ガスが過飽和状態の運搬体とともに溶液中のサイトに送られることを特徴とする。
圧縮運搬体を圧縮ガスにさらす工程は、膜酸素化装置（membrane oxygenerator）２６（図２参照）を供給する工程を含むのが好ましい。代替として、上記工程は、急速ミキサ２８または膜酸素化装置２６および急速ミキサ２８の両方を供給する工程を備えてもよい。
ワイヤ３０（図１Ｄ参照）を重合体チューブ１２または別のこのようなチューブ内にある重合体チューブの中に設けることによって形成された空間を用いると、ワイヤと１本または２本のチューブとの間の空間１８が適度に小さい場合、ガス過飽和液を送出システムの末端部で安定させることが分かった。
図１Ａは、本発明が用いられる環境例を示す。脈管形成外科用カテーテルシステムにおいて、ガイドワイヤ３０が貫通するＹ型アダプタ５６が示されている。洗浄部５８によって、中央溝または内腔１４を洗浄液で洗浄できる。脈管形成外科用バルーン６０を膨張させるため、バルーン膨張部６２が備わっている。図１Ｂにおいて、符号６４は、過飽和酸素溶液（ＳＯＳ）の注入点を示す。
図１Ｃにおいて、ガイドワイヤ３０は細い基端部３０’を有し、基端部３０’は、ガイドワイヤ３０”の太い対抗端部に接続する。環状空間１８は、太い端部３０”と管状ハウジング１２の間で形成される。
一例として、５ｇ％のブドウ糖を水に溶かした生理的溶液のような酸素過飽和水を準備した。１０，０００ｐｓｉ程度で過渡的に静水圧縮を行った後、溶液は、従来の冠状脈管形成外科用バルーン状カテーテルの０．０１６″ガイドワイヤと中央溝（内径＝およそ０．０２０″）の間の空間に注入される。流出液が水または血液に送り出されるとき、流出液中には、気泡はまったく発生しない。酸素濃度は、およそ０．１〜０．２ｃｃＯ2／ｇである。液体が１００ｐｓｉのような低圧で送出されても、気泡は生じない。
同様に、１０，０００ｐｓｉで過渡的に静水圧縮を行った後、酸素過飽和水が、０．００５″〜０．００９″のガイドワイヤとポリイミド樹脂製の中空チューブのコアの間の空間を介して注入される場合、同様の酸素濃度および静水圧縮された水において、キャビテーション核形成は流出液中で行われないことが分かった。
約０．００１″のワイヤとチューブの間に空間を有する金属ワイヤとチューブの組み合わせを用いて、２ｃｃＯ2／ｇのような高濃度の酸素過飽和水を水性媒体に送出する場合、液体が１ｋｂａｒに過渡的に圧縮された後、１，０００〜１０，０００ｐｓｉの静水圧で送出されると、流出液には気泡が生じないことが分かった。
ガス過飽和液を安定させるために環状細管空間を用いると、装置の成形加工が容易になるとともに、他の目的、例えば、ガイドワイヤを同軸方向に配置させるような場合に中央溝を用いることができる点で有利である。ワイヤおよび種々のタイプのチューブは、ステンレス鋼のような金属、ポリイミド樹脂およびポリエチレンテレフタレートのような重合体およびガラスを含み、それぞれ、数ミクロンの寸法許容差を有し、容易に市販のものを入手することができる。このため、チューブまたはワイヤを同種の別のチューブまたは異種の材料に挿入することによって、両者間の空間の目標寸法は、容易かつ高精度に達成できる。この工程は何度も繰り返すことができるので、全流量を容易に所望のレベルに増加させることができる。
このようにガイドワイヤおよびチューブを用いて形成された１つの空間によって、適量の流量を冠状動脈の処置のために用いることができる。本実施の形態において、およそ２〜１０ｃｃ／分の流量で酸素を送出するのが望ましい。図１に示されるように、酸素過飽和生理的溶液の灌流は、ガイドワイヤ３０と従来の脈管形成外科用バルーンカテーテルの中央溝との間、または、ガイドワイヤ３０と薄壁チューブ１２との間で行われ、チューブ１２の外径は、市販で入手できる冠状脈管形成外科用カテーテルの中央溝を貫通できるほど十分に小さい。中央溝とガイドワイヤを密閉するチューブの外径との間の空間は、他の目的、例えば、通常の洗浄生理的晶質溶液のために用いられる。
生理的溶液は、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびそれらの混合物を含有する均等な塩溶液を含む。さらに、好適な生理的溶液が、燐酸塩、重炭酸塩およびそれらの混合物からなる基から選択された緩衝液を含んでもよいことは明らかである。さらに、生理的溶液は、生理学的に均等な塩溶液と、アルブミン、ヒドロキシエチレル澱粉およびそれらの混合物からなる基から選択された腫瘍薬剤をから構成されてもよい。さらに、例えば、均等塩溶液およびペルフルオロ化学物質を含む生理的溶液を供給しても役立つ。市販で入手できる溶液として、Alpha Therapeutic社（カリフォルニア州、ロサンジェルス）製のFluosol-DA-20％が知られている。他の同等の代替物を選択してもよいことは容易に理解できるが、説明を簡略化するため、ここでは特に例を挙げない。
従来の脈管形成外科用器具と対照的に、酸素過飽和水溶液を送出する「灌流ワイヤ」３０は、実質的には、いかなる臨床用ワイヤ式（over-the-wire）バルーン脈管形成外科システムとともに、比較的低コストで用いることができる。注入速度は、必要な酸素送出のいかなるレベルにも調節できる。簡略化するため、図面には、弁、圧力計、ガスおよび静水圧を所望のレベルに維持するための制御装置、送出チューブの破断によって生じる流速の急激な加速または圧力の低下が起こると作動する自動締切機構、液温を生理的レベル（３７℃）に上昇させる熱交換器および（パルスドップラワイヤのような超音波装置、光伝送性繊維に基づいた反射器６６（図６参照）、または外部マイクロフォンのいずれかである）気泡検出器のようなシステムの付属的構成要素は示されていない。
脈管形成外科用バルーン（または、灌流ワイヤに内蔵された別の中空チューブ）の中央溝を介する非ガス過飽和晶質液の灌流を用いて、ＳＯＳを注入するとき、特に、ＳＯＳ（過飽和酸素溶液）の注入位置近傍で膨張したバルーンの上で起こりうるキャビテーション核形成の流れの停滞している領域を洗浄できる。
ＯＳＰＳ灌流ガイドワイヤの設計の一変形において（図６参照）、中空チューブの末端部は、複数の穿孔または流出口２２の一部を含む。流出口２２は、金属チューブの壁に形成されている。または、ばね部は、チューブ膜（例えば、レーザ、電子ビームまたは機械的に形成された２５〜１００ミクロンのオーダーの大きさの穿孔が開けられているポリイミド樹脂、熱収縮ポリエチレンテレフタレート等）で被覆されている。後者の場合、酸素過飽和液が孔あきチューブの穴に接近できるように、ばねのコイルを十分な間隔を空けて広げることができる。
穿孔は、２つの主な理由で設けられている。すなわち、１）ガイドワイヤの軸に沿った灌流の均一性を向上させるため、２）１つの環状空間を用いる場合と比較して、（穿孔の総面積から）灌流を利用できる比較的広い面積に起因する平均流速を減速するためである。所定の流速を実現するため、この方法で流速を均一かつ低速にすれば、乱流が小さくなるとともに、ガス過飽和液が送出される領域の渦でガス核を生成または成長させるガス過飽和液の傾向が減る。
高速の流速を必要とする安定化ガス過飽和液を適用するため、図３Ａおよび図３Ｂに示されるように、同軸チューブ１６の複数層の「玉ねぎの皮のような」結合構造を送出システムの末端部で用いる。
本発明の範囲は、医療環境に限定されない。例えば、消火器具のような他の適用が明らかである。およそ２４００リットル／分のような高速の流速を消火活動に用いれば、０．５〜１ｃｃ／ｇの窒素ガスまたは炭酸ガスのような不活性ガスは、およそ４０〜８０個の同心金属チューブを用いて送出する間に安定化される。なお、金属チューブの長さは、約１インチ以下であり、送出システムの末端部でチューブの間に３０〜１００ミクロンの空間を設けている。同心チューブのハウジングの外径は、現在用いられている消火器具のノズル（２インチのオーダーまたはそれ以下）と同様である。
膜酸素化
図２に示される本発明の別の側面のように、ガスを高分圧で液体に導入する方法の１つとして、膜酸素化装置２６を高圧下で用いる方法がある。羽根車式攪拌器２８を備えるパー反応器（３０〜１５００ｐｓｉ）も図示されている。攪拌器２８に空気駆動式水ポンプ４０が接続され、次に、水ポンプ４０は高圧容器３４（０．１〜１．０ｋｂａｒ）に接続されている。酸素過飽和生理的溶液（ＯＳＰＳ）は、ほぼ２００〜２，０００ｐｓｉの圧力でＯＳ灌流ガイドワイヤに進む前に、流体調整器、０．２ミクロンのフィルタ６８および熱交換器７０を通過する。好適な膜酸素化装置２６において、厚さ７５〜１５０ミクロンのシリコン膜は、通常、市販で入手できる膜酸素化装置で用いられる。１ｂａｒで、酸素運搬の効率は、シリコン膜の表面積でおよそ２００〜４００ｃｃＯ2／分／ｍ2である。
高分圧ガス用の従来の膜酸素化装置は、５つのシリコンチューブを密閉することによって形成されていた。シリコンチューブは、それぞれ、長さが４フィートで、長さ４フィートの高圧ステンレス鋼チューブ内に収容されるように内径が０．０１２″、外径が０．０２５″である。エポキシを用いて、金属チューブの基端部および末端部の先の数ｃｍの上でチューブ間の空間を封止する。内径０．１５ｍｍ、外径０．２５ｍｍの１本の溶融シリカチューブは、基端封止部を貫通して、金属チューブの中間部に挿入される。溶融シリカチューブによって、ガスはシリコンチューブ間の空間に導入される。シリコンチューブの内腔を水または５ｇ％ブドウ糖水溶液が流れ、これらの液体には過渡的に１０，０００ｐｓｉの圧力がかけられ、キャビテーション核を除去する。同圧の酸素ガス圧および静水圧をそれぞれシリコンチューブの外部およびチューブ内部を流れる水に供給するため、１つの圧力源、すなわち、圧縮酸素ボンベを用いて、酸素ガス圧および静水圧を供給する。ボンベから送られる酸素はシリコンチューブの外部に直接送出され、水は、同じボンベから送られる酸素で加圧される高圧容器からシリコンチューブの内腔に送出される。
シリコンチューブの壁に作用する圧力は同一なので、１００ｐｓｉ〜１，０００ｐｓｉの圧力を用いることによって、チューブの結合性を低下させることはない。チューブを流れる水流速度は、膜酸素化装置の末端部に接続された細管チューブの抵抗によって制御される。
細管チューブから送られる流出液の酸素濃度は、膜酸素化装置で用いられる酸素分圧のレベルによって予測できるものである。このため、５００ｐｓｉの分圧で、ほぼ１ｃｃＯ2／ｇの水が生成される。さらに、キャビテーション核は、膜酸素化装置の中を灌流する前に、高静水圧圧縮によって除去されるので、細管チューブ（典型的には、内径２５〜１００ミクロン）から水中に送出された流出液には、気泡が発生しない。
膜酸素化装置を灌流する水の中にキャビテーション核がない場合、酸素は、水中にガス核を発生させたり成長させることなく、高分圧で半透膜または（シリコーン、テフロンまたはポリプロピレン製）チューブの壁を通って拡散する。従来の高圧膜酸素化装置の表面積は限られていたので、十分に酸素化された水を、高ガス圧によっておよそ７ｇ／分の最大流速で送出することができた。水中ガスの分圧が気相の分圧とほぼ等しくなるような高速の水流速度は、ガスが拡散する膜の表面積を均等に広くすることによって達成できる。
高圧膜酸素化
高圧膜酸素化装置２６（図２参照）を用いれば、所望のガス分圧で大型の高圧容器３４に水を充填することができる。例えば、（Norris社製の２７ｌボンベのような）ステンレス鋼ボンベが５００ｐｓｉの酸素で加圧され、生理的溶液が（ガスおよび静水圧の両方とも）６００ｐｓｉで高圧膜酸素化装置を灌流する場合、ガス濃縮液はボンベに流入する。
その代わりとして、ガスは、送出システムの末端部の（同心状空間を含む）細管チューブまたは高圧ポンプを経由して、高圧膜酸素化装置を介してキャビテーションフリーの液体中に導入できる。酸素化装置を通過する液流速度が酸素化装置の容量を越え、高圧のガス分圧で液体を完全に飽和させるように高圧膜酸素化装置が設計されている場合、液中に溶解したガスの分圧より高い液体静水圧によって、キャビテーション核および気泡の発生または成長を防ぐことができる。
いずれの場合も、高圧膜酸素化装置を用いることによって、送出システムの流出口でキャビテーション核形成を起こさないガス過飽和液を連続的に生成することが容易になる。
その他の例
別例として、２，０００ｐｓｉのように高い分圧で酸素と平衡にされた水を、０．７〜１．０ｋｂａｒの静水圧で加圧した後、流出液が、適度に小さい寸法で適当な材料から作成されている細管溝を介して排出されるた場合、流出液中にキャビテーションは生じない。
流出液中に気泡を形成させずに用いることができる最大酸素濃度と、シリカ細管溝の大きさとの間に反比例の関係を見出す。内径１００ミクロンのシリカ溝は、最大濃度１．５ｃｃＯ2／ｇのＯＳＰＳを排出することができる。一方、内径５ミクロンの溝は、最大濃度が約４．０ｃｃＯ2／ｇのＯＳＰＳを排出することができる。これは、静的条件下でHemmingsenによって観察された最大濃度に相当する。
生体外および生体内の予備的動物実験の双方で示されるように、ＯＳＰＳを動脈血に注入することによって、気泡を形成することなく、高圧酸素室で一般的に用いられる圧力（通常、２．５ｋｂａｒ）で得られる酸素分圧以上の酸素分圧を実現することができる。この実験結果は、血液は生来キャビテーションが生じない媒質なので、平均２７ｍｍＨｇ（すなわち、０．０３５５ｂａｒ）の絶対圧で、３種の異なる種から真空状態の血液中にキャビテーションが起こることを明らかにしたHarvey等の観察と一致する。
他の医療適用
このため、現在、高圧酸素室で処置される組織虚血は、ＯＳＰＳをカテーテルで注入することによって同様に処置できる。例として、急性の外傷、治療法が見出されていない感染症、放射線によって損傷した組織、骨髄炎、皮膚移植組織および皮膚弁、拡張性の火傷および中枢神経系の疾患を含む。
比較的容易に扱えるとともに低コストで処置できることに加えて、高圧酸素室では酸素にさらす時間を９０分／日に制限される問題に対して、肺の酸素の毒性が少ないので、局部的な高圧酸素療法を供給する手段としてＯＳＰＳの使用に刺激を与える。
研究者が予測したように、高圧酸素療法は再灌流による傷を目立たさせるよりむしろ、その傷を小さくするということの証拠は、実験的および臨床的に蓄積されてきた。高圧酸素は、以下の６つの目的のために見出された。すなわち、（１）虚血組織の小静脈が好中球に癒着することを防ぎ、（２）１ｂａｒ未満の酸素圧でしか生成されないヒドロペルオキシド基を持つ傷口の過酸化物を消滅させ、（３）キサンチン脱水素酵素のキサンチン酸化酵素への転化を防ぎ、（４）超酸化物ジスムターゼの組織量を増加し、（５）浮腫組織の酸素拡散を大幅に改良し、（６）種々の虚血および再灌流の問題において顕著な臨床的成果を上げる。
脈管形成外科処置時に心筋虚血を取り扱うことに加えて、ＯＳＰＳの注入は、急性心筋梗塞の処置のための脈管形成外科処置直後に行われる再灌流による傷を小さくすることに用いてもよい。開示されているＯＳＰＳ送出システムは、従来の冠状脈管形成外科用ガイドワイヤと同様に用いることができ、市販で入手できるワイヤ式冠状脈管形成外科処置用カテーテルと互換性がある。先行試験による犬の生体内の冠状動脈の研究は、ＯＳＰＳを原型のガイドワイヤに注入して、悪影響を及ぼすことなく心筋虚血を減らすことができることを示唆している。同様に、ガイドワイヤに基づいたＯＳＰＳ注入を用いて、局所組織の低酸素症に関連する広範な他の医療条件を潜在的に扱うことができる。
１ｂａｒの圧力でＯＳＰＳを水性媒体に注入するとき、キャビテーション発生の欠如を示す生体外研究の場合を考える。図２を参照すると、５ｇ％のブドウ糖水溶液（Ｄ5Ｗ）の目標酸素濃度を達成するため、市販で入手できる（Baxter社製）Ｄ5Ｗは、真空で脱ガスされた後、医療等級酸素シリンダー３８から送られる酸素を用いて、（５００〜２，０００ｐｓｉの）圧力下で回転速度１，６００ｒｐｍの羽根車式攪拌器によって、３００ｃｃのパー反応容器内で、少なくとも１時間急激に攪拌される。
ガス核を除去するためには、酸素化されたＤ5Ｗは、パー反応容器から高圧容器３４に移され、（SC Hydraulics社製）空気駆動式水ポンプまたは油圧コンプレッサ４０のいずれかを用いて、少なくとも数分間、０．２〜１．０．ｋｂａｒで静水圧圧縮される。その後、液体は、溶解酸素の分圧以上の静水圧で、細管チューブを介してＯＳＰＳ灌流ガイドワイヤ３０に送出される。
このようにして得られた酸素濃度は、およそ１ｃｃの液体をパー容器から（内径１００ミクロン以下の）溶融シリカ細管チューブを介してガラスピペット内の密封空間に注入することによって決定される。ピペット内のノード点に取り付けられ、（Sonic and Materials社製）３００Ｗの超音波トランスジューサで駆動されるチタン製プローブの３ｍｍのチップを用いて、液体を超音波処理し、溶解ガスを追い出す。目盛柱の水銀の移動を用いて、開放された酸素量を計測する。
酸素過飽和Ｄ5Ｗは室温で酸素飽和水に注入され、流出液内の気泡の存在は、Ｄ5Ｗに添加されたフルオレセインのアルゴンイオンレーザ誘導蛍光によって検出される。流出液内の気泡の不在は、２０ｎｓのストロボスコープ光検鏡法および光子相関分光分析法（サブミクロン粒子サイズ分析器）によって確認される。
上記のとおり、キャビテーションが発生しない流出液で得られる最大酸素濃度と、送出システムの末端部のシリカ細管チューブの内径との間に反比例の関係が見出された。流出液の安定化は、７０℃未満の温度または２，０００ｃｍ／秒のように高速の流速の影響を受けない。
酸素過飽和Ｄ5Ｗを注入するとき、気泡の存在を調べるために生体内の血液を検査するためには、２−Ｄ超音波を用いて、３０ｃｃの容器（reservoir）を撮像する。液体は、３ｃｃＯ2／ｇの酸素濃度で、クエン酸塩静脈血液に送出される。この血液は１００％の窒素で平衡にされ、パラフィルムで被覆され、磁気攪拌器で攪拌される一方、ｐＯ2は、常に監視される（Diamond General社製ｐＯ2電極）。電極の上限（２，０００ｍｍＨｇ）を上回るｐＯ2は、まだ流出していない液体中で気泡が著しく形成される前に検出されるが、気泡が最初に検出されたｐＯ2の平均値は８００〜９００ｍｍＨｇである。超音波処理されたアルブミン溶液の０．１ｃｃのアリコートが、臨床用超音波対比剤のように市販入手されるものと同様に、容器に注入された場合、反射エコー信号は、ｐＯ2の閾値でＯＳＰＳを注入するときに見られる信号を大幅に上回る。
冠状脈管形成外科処置のとき、心筋虚血を有する犬をモデルに行った生体内先行試験による研究を考える。バルーン式冠状脈管形成外科処置中に心筋虚血を有する犬のモデルの場合、従来の脈管形成外科用バルーンカテーテルの中央溝を用いるＯＳＰＳ注入の実行可能性を、４匹の犬で試験した。ペントバルビタールおよびモルヒネスルフェートで麻酔を行い、多量吸入マスクで換気を制御して、ＥＣＧおよび血行動態（左心室、ｄｐ／ｄｔ、大動脈、肺動脈）を継続的に監視するとともに、左心室の２−Ｄ超音波画像を断続的にビデオ録画し、流速６〜２０ｃｃ／分のＯＳＰＳ注入を行った場合と行わない場合に、３分間バルーンを膨張させることによって得られた心筋虚血のレベルを評価した。
従来の３．０ｍｍの冠状脈管形成外科用バルーンカテーテルは、蛍光透視法（６″画像増倍装置および出力燐光物質に対して２：１の光学倍率を有するPrecise Optics社製蛍光透視装置）によって制御され、臨床用ガイドカテーテルを介して、弓状湾曲した動脈または左腹部に下行する冠状動脈のいずれかに進入し、バルーンを膨張させる。ＯＳＰＳは、プロトタイプの灌流ガイドワイヤを用いて、脈管形成外科用カテーテルの中央溝を介して送出される。
Dulbeccoのホスフェート緩衝塩水中の酸素濃度が比較的低い（０．１〜０．２ｃｃＯ2／ｇ）ＯＳＰＳは、生理的濃度の重要なイオン（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を含み、これは、２つの理由で用いられる。およそ１０〜２０ｃｃ／分のオーダーの流速は、酸素化液を心筋に送出するために必要である。さらに、膨張したバルーン以上にＯＳＰＳを注入すると、血液を完全に排出してしまうようである。このような濃度は、高圧酸素室の血液中で得られる濃度と同様であり、このような治療法が血液に及ぼす悪影響を確実に減らす。希釈せずに冠状動脈に送出された高酸素濃度が悪影響に関連するかどうかは、比較結果では分からない。開胸部の動脈の外面にドップラー加圧帯を直接適用して流速を計測すると、バルーンが閉塞する前の冠状動脈の血流のベースラインはおよそ５０〜６０ｃｃ／分であった。
４匹すべての犬が、ＯＳＰＳを注入せずにバルーンを膨張させた場合と比べて、ＯＳＰＳを注入してバルーンを膨張させた場合の方が心筋虚血を減らすことを示している。もっとも顕著な変化は、ＳＴ部上昇の低下、負のｄｐ／ｄｔの減少、大動脈の脈圧の向上および閉塞した動脈によって限定された心筋に対応する局部反響壁の動きの向上である。これらの犬を２−Ｄ超音波撮影した結果、心筋またはいずれの心室にも気泡形成は発見されなかった。冠状血管撮影図は、注入後の組織を示していた。心筋および冠状動脈を検査した結果、異常な変化は見られなかった。
本発明が実用される実験設計および方法をさらに詳細に説明する。
生体内研究
図４〜図６を参照すると、中空ステンレス鋼チューブ４４内の光伝送性繊維４２が示されている。放射線不透過性フレキシブルばね４６は、中空ステンレス鋼チューブ４４にスポット溶接されている。ステンレス鋼チューブ４４から離れたばね４６の端部に、酸素過飽和溶液を送出する流出口２２が形成されている。ガイドワイヤ３０は、第１のばね４６の長さ以上に延長している。ガイドワイヤ３０の先端部に、別の放射線不透過性フレキシブルばね部４８が設けられ、関心ある環境内で送出システムの位置決めを容易にする。
図５は、灌流ガイドワイヤの基端部を示す。ＯＳＰＳは、ＯＳＰＳ流入口５０で導入される。必要に応じて、中空ステンレス鋼チューブの基端部は、厚壁部５２を備えてもよい。必要に応じて、送出システムは、光伝送性繊維４２に接続されたレーザ出力５４を供給する手段を含んでもよい。
ＯＳＰＳを灌流するための細管溝は、柔軟性を考慮してばね設計された１５ｃｍの基端部を有する中空ＳＳ（医療等級３０４または３１６）ガイドワイヤ（図１Ｅ参照）（外径０．０１４″、内径０．００９″〜０．０１０″）と、コイルを分離するとともに内腔寸法を小さくする内部安全ワイヤ（０．００３″〜０．００５″、ばねにスポット溶接されている）とからなる。代替として、可撓性の高い中空ニチノール（チタン／ニッケル合金）ワイヤは中空ＳＳワイヤと同様の寸法であり、内部安全ワイヤにスポット溶接される。いずれの場合においても、長さ３ｃｍの放射線不透過性基端白金ばね（外径０．０１４″）は、注入点を越えて延長する安全ワイヤを終端させる。
この設計の利点は、現在用いられている脈管形成外科用ガイドワイヤとの機械的類似性及び互換性と、高圧定格（１ｋｂａｒ）を含む。細管溝全体の抵抗は、灌流ガイドワイヤの基端部に加圧される１，０００ｐｓｉ〜２，０００ｐｓｉの静水圧でおよそ２０ｃｃ／分の流速が可能になるように設計されている。
図６は、ＯＳＰＳ灌流ガイドワイヤの代替の実施の形態を示す。内部に内腔を形成している高圧管状ハウジング１２が示されている。ハウジング１２は、末端部７０を有する。コイルばね４６は、管状ハウジング１２から延長している。ジャケット７２は、基端スリーブ部と、流出口２２を形成する末端孔あき部７６とを含む。基端スリーブ部は、管状ハウジング１２の末端部７０近傍に設けられている。ジャケットの基端スリーブ部はコイルばね上方に設けられ、コイルばねを通過する溶液の漏れを防ぐ一方、溶液を孔あき部の流出口に灌流させる。酸素飽和生理的溶液は装置から流出されると安定化され、酸素は流出口付近で気泡形成およびキャビテーションを生じることなく、過飽和状態の溶液として関心あるサイトに送られる。
さらに、本装置は、管状ハウジングおよびコイルばね内で軸方向に配置されている１つ以上の光伝送性繊維４２を含んでもよい。光伝送性繊維は放射エネルギーを伝導し、反射エネルギーを受け、気泡検出に用いてもよい。
コイルばね４６は、ばねの連続するコイルが、酸素飽和生理的溶液を流出口から通過させるために離れて配置されている部分を含む。
固体プラグはガイドワイヤのばね部４８に挿入され、ＯＳＰＳの前進流を遮断する。
ＯＳＰＳ灌流ガイドワイヤの起こりうる重大な欠陥形態は、流出液中に気泡が存在することである。したがって、オンライン気泡検出器が、ガイドワイヤに内蔵されている。簡単な方法として、出力を光伝送性繊維６６の基端部に接続し、光伝送性繊維６６の末端部を、注入点付近のＯＳＰＳ細管溝内で終端させる。気泡が発生した場合、その気泡に反射された光は、この光伝送性繊維または第２の光伝送性繊維を介して監視される。半透明の結晶溶液を注入することによって、すべての血液が置換または削除されるので、血液が光を吸収することによる妨害は問題ない。
代替方法として、放射線不透過性基端ばね部材に隣接する安全ワイヤ上に取り付けられた微視超音波トランスジューサ（およそ０．００１″の厚さ）を用いる方法がある。２本のリード線はトランスジューサと電源を接続する。このソースは血液の存在には影響されないが、光伝送性繊維を用いる方法に比べてコストがかかり、おそらく、半透明媒質中で用いる場合には信頼性はよくならないであろう。
酸素過飽和水を安定化し、次に、酸素過飽和水を高圧容器から周囲の環境に注入する間に静水圧圧縮を行う際にもっとも重要な要素は、流出液の酸素濃度および流出口の細管チューブの直径である。冠状動脈に注入するとき、ＯＳＰＳを安定化できるように灌流ガイドワイヤの細管チューブを確実に小さくするため、臨床環境で用いられる酸素濃度より高い酸素濃度を安定化させるように設計されている。例えば、０．２ｃｃＯ2／ｇのＯＳＰＳ濃度が生体内で用いられる場合、灌流ガイドワイヤは、気泡を発生させることなく、少なくとも０．４ｃｃＯ2／ｇの濃度の液体を注入することができる。
１ｂａｒの水性環境に注入するとき、キャビテーションを起こさずに最大酸素濃度を達成するため、非軸対称の細管内腔配置をとることができる。正方形内腔（幅５０ミクロンのガラスチューブ）、矩形内腔（５０×２００ミクロンのガラスチューブ）および環状内腔（ワイヤを環状内腔内で用いるので）のそれぞれを用いて、気泡を形成することなく、２ｃｃＯ2／ｇのような濃度で、ＯＳＰＳを水性媒質に注入する。
細管溝を作成するための候補材料の表面特性は、注入時にＯＳＰＳの安定化に影響を及ぼす可能性がある。例えば、外径５ミクロンの中空炭素繊維のような疎水性材料は、ＯＳＰＳを１ｂａｒの水性環境に注入するとき、２ｃｃＯ2／ｇのＯＳＰＳの安定化を図るため用いられるべきではない。疎水性不純物は、キャビテーション核を起こしうる源として作用する。ＯＳＰＳに接触する親水性表面は、好ましい。
発明を実施するための最良の形態を詳細に説明してきたが、本発明に関する当業者は、以下の請求の範囲によって定義される発明を実用化するための種々の代替設計および実施の形態を認識するであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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