(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つのフラクションを生産するクロマトグラフィを用いた分離の方法であって、
（i ）溶媒が、前記の生産されたフラクションから少なくとも部分的に蒸発され；
（ii）前記のようにして生産された溶媒の蒸気が分離される；方法において、該方法の（i ）の段階が、前記フラクションの少なくとも１つについて、別の蒸発されたフラクションの１つに由来する分離された溶媒の蒸気を用いて少なくとも一部が実施されることを特徴とする方法。
【請求項２】
抽出液および回収液の２つのフラクションが蒸発されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（i ）の段階が、特定のフラクションについて、別の蒸発されたフラクションの１つに由来する分離された溶媒の蒸気を用いて、完全に実施されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
特定のフラクションの蒸発後に、別の蒸発されたフラクションに由来する分離された溶媒の蒸気の一部が、当該別のフラクションの蒸発のために段階（i ）の上流側に部分的に再利用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
フラクションのうち少なくとも１つが、別の蒸発されたフラクションの１つに由来する分離された溶媒の蒸気を用いて、蒸発の前に予熱されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が再利用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
クロマトグラフィを用いた分離がＳＭＢタイプであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
クロマトグラフィを用いた分離がバリコールタイプであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
クロマトグラフィの装置であって、
（i ）クロマトグラフィ床を用いて分離するための中心ユニットと、
（ii）前記ユニットに由来する少なくとも２つのフラクションライン（１Ａ，１Ｂ）と、
（iii ）前記フラクションラインに連結される少なくとも２つの蒸発装置（２Ａ，２Ｂ）と、
（iv）少なくとも２つの蒸発装置（２Ａ，２Ｂ）にそれぞれ連結されている熱交換流体ライン（３Ａ，３Ｂ）と、
（v ）前記蒸発装置（２Ａ，２Ｂ）の下流で、少なくとも部分的に蒸発された液体＋蒸気の混合物の形態のフラクションを収集する回収ライン（５Ａ，５Ｂ）と、
（vi）溶媒をライン（７Ａ，７Ｂ）に集めるために前記回収ライン（５Ａ，５Ｂ）に連結される分離器（６Ａ，６Ｂ）とを備えた装置において、
ライン（７Ａ）が熱交換流体ラインとしてライン（３Ｂ）に連結されていることを特徴とする装置。
【請求項１０】
ライン（１Ａ）および（１Ｂ）がそれぞれ抽出液および回収液のフラクションに相当することを特徴とする、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
ライン（１Ａ）上に配置されると共に熱交換流体としてのライン（７Ｂ）に連結される熱交換器（１０）をさらに備えることを特徴とする、請求項９または１０に記載の装置。
【請求項１２】
部分的再利用のために、蒸発装置（２Ｂ）から出る溶媒および熱交換流体ライン（４Ｂ）と、前記ライン（４Ｂ）を蒸発装置（２Ａ）に送られるライン（１Ａ）に連結するライン（１ＢＡ）とをさらに備えることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
蒸発装置が単効用蒸発装置であることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
蒸発装置が多重効用蒸発装置であることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
溶媒を再利用する装置をさらに備えることを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
クロマトグラフィ床を用いて分離するための中心ユニットがＳＭＢタイプであることを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
クロマトグラフィ床を用いて分離するための中心ユニットがバリコールタイプであることを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を実施するための、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、使用した溶媒をできるだけ有効に回収するクロマトグラフィ法の方法および装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分取クロマトグラフィは、混合物、特に医薬混合物を精製する方法として用いられる。例えば、最新のクロマトグラフィの手法は、精製される投入物すなわち混合物の２つの「構成成分」をクロマトグラフィ床（担体ベッド）および溶媒を用いて分離し、１つが第１の「構成成分」を有し、もう１つが第２の「構成成分」を有する２つのフラクションを生じることとして概略的に示されうる。２つのうち１つの、よりまれに両方の構成成分が所望される。
【０００３】
従来の「溶出」（またはバッチ）クロマトグラフィは、効率的なカラム技術を使用する場合でさえも大量の溶媒を消費する。このような溶媒の消費は大きなコスト要因であり、その影響は、一般に蒸発を用いて実施される適切な再利用によって最小限にすることが可能である（M. Perrut and J. C. Trap, Analysis, Vol.15, No.8, 1987）。
【０００４】
連続運転を（特に向流クロマトグラフィにおいて）可能にする特殊なクロマトグラフィの利用が、生産量を最大にすることおよび溶媒の消費を最小にすることの少なくともいずれかを目的として提供されている（R. M. Nicoud and R. E. Majors, LC-GC Europe, December 2000, p.887; O. Ludemann-Hombourger, R. M. Nicoud and M. Bailly, Separation Science and Technology, 35(12), pp.1829-1862, 2000）。
【０００５】
欧州特許出願公開第５６３  ３８８号は「ＳＭＢ」（擬似移動床）技術を溶媒再利用システムと組み合わせて開示する。
上記の技術は、低程度か中程度の総トン数の出力に対応することを可能にする。出力が高いレベル（例えば光学異性体の分離を年間数十トン）に達すると、結局蒸発に必要なエネルギー消費が大きなコスト要因になることが分かっている。
【０００６】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第５６３  ３８８号
【特許文献２】
ＰＣＴ国際公開出願第００２５８８５号
【非特許文献１】
M. Perrut and J. C. Trap, Analysis, Vol.15, No.8, 1987
【非特許文献２】
R. M. Nicoud and R. E. Majors, LC-GC Europe, December 2000, p.887
【非特許文献３】
O. Ludemann-Hombourger, R. M. Nicoud and M. Bailly, Separation Science and Technology, 35(12), pp.1829-1862, 2000
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、溶媒の回収に関するコスト、特にクロマトグラフィの結果生じる種々のフラクションからの分離に要するエネルギーコストを最小限にすることにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記問題点を解決するために、本発明は、上記フラクションからの溶媒の蒸発に必要なエネルギー消費を最小限にすることを可能にする方法を１つの主題とする。
【０００９】
請求項１に記載の発明は、少なくとも２つのフラクションを生産するクロマトグラフィを用いた分離の方法であって、（i ）溶媒が、前記の生産されたフラクションから少なくとも部分的に蒸発され；（ii）前記のようにして生産された溶媒の蒸気が分離される；方法において、該方法の（i ）の段階が、前記フラクションの少なくとも１つについて、別の蒸発されたフラクションの１つに由来する分離された溶媒の蒸気を用いて少なくとも一部が実施されることを要旨とする。
【００１０】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の方法において、抽出液および回収液の２つのフラクションが蒸発されることを要旨とする。
【００１１】
請求項３に記載の発明は、請求項１または２に記載の方法において、（i ）の段階が、特定のフラクションについて、別の蒸発されたフラクションの１つに由来する分離された溶媒の蒸気を用いて、完全に実施されることを要旨とする。
【００１２】
請求項４に記載の発明は、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法において、特定のフラクションの蒸発後に、別の蒸発されたフラクションに由来する分離された溶媒の蒸気の一部が、当該別のフラクションの蒸発のために段階（i ）の上流側に部分的に再利用されることを要旨とする。
【００１３】
請求項５に記載の発明は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法において、フラクションのうち少なくとも１つが、別の蒸発されたフラクションの１つに由来する分離された溶媒の蒸気を用いて、蒸発の前に予熱されることを要旨とする。
【００１４】
請求項６に記載の発明は、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法において、溶媒が再利用されることを要旨とする。
請求項７に記載の発明は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法において、クロマトグラフィを用いた分離がＳＭＢタイプであることを要旨とする。
請求項８に記載の発明は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法において、クロマトグラフィを用いた分離がバリコールタイプであることを要旨とする。
【００１５】
本発明の別の主題は、本発明の方法を実行するための装置である。
請求項９に記載の発明は、クロマトグラフィの装置であって、（i ）クロマトグラフィ床を用いて分離するための中心ユニットと、（ii）前記ユニットに由来する少なくとも２つのフラクションラインと、（iii ）前記フラクションラインに連結される少なくとも２つの蒸発装置と、（vi）少なくとも２つの蒸発装置にそれぞれ連結されている熱交換流体ラインと、（v ）前記蒸発装置の下流で、少なくとも部分的に蒸発された液体＋蒸気の混合物の形態のフラクションを収集する回収ラインと、（vi）溶媒をラインに集めるために前記回収ラインに連結される分離器とを備えた装置において、ラインが熱交換流体ラインとしてラインに連結されていることを要旨とする。
【００１６】
請求項１０に記載の発明は、請求項９に記載の装置において、２つのフラクションラインがそれぞれ抽出液および回収液のフラクションに相当することを要旨とする。
【００１７】
請求項１１に記載の発明は、請求項９または１０に記載の装置において、ライン上に配置されると共に熱交換流体としてのラインに連結される熱交換器をさらに備えることを要旨とする。
【００１８】
請求項１２に記載の発明は、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の装置において、部分的再利用のために、蒸発装置から出る溶媒および熱交換流体ラインと、前記ラインを蒸発装置に送られるラインに連結するラインとをさらに備えることを要旨とする。
【００１９】
請求項１３に記載の発明は、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置において、蒸発装置が単効用蒸発装置であることを要旨とする。
請求項１４に記載の発明は、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置において、蒸発装置が多重効用蒸発装置であることを要旨とする。
【００２０】
請求項１５に記載の発明は、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の装置において、溶媒を再利用する装置をさらに備えることを要旨とする。
請求項１６に記載の発明は、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の装置において、クロマトグラフィ床を用いて分離するための中心ユニットがＳＭＢタイプであることを要旨とする。
【００２１】
請求項１７に記載の発明は、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の装置において、クロマトグラフィ床を用いて分離するための中心ユニットがバリコールタイプであることを要旨とする。
【００２２】
請求項１８に記載の発明は、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の装置が、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を実施するためのものであることを要旨とする。
【００２３】
本発明のその他の特徴および利点は、図面に関連させて与える以下の発明の実施の形態においてより詳しく説明される。
【００２４】
【発明の実施の形態】
図１について、一例として、所望の産物がフラクションＡにあると仮定する。精製産物は一般に乾燥した形態、従って溶媒を含まない形態で用いられるので、フラクションＡを濃縮することは通常不可欠である。フラクションＢにある１または複数の産物は、（例えば異性化された後に）破棄または再利用される。排出量を最小限にし溶媒を再利用できるように、フラクションＢを濃縮することが望ましい。産物Ａと溶媒を回収するためにフラクションＡを濃縮し、溶媒（および任意で産物Ｂ）を回収するためにフラクションＢを分離する先行技術の方法は、次の不可欠な構成要素からなる。例えば抽出液および回収液（ラフィネート）のラインはライン１Ａおよび１Ｂであり、それぞれフラクションＡ，Ｂに対応する。これらのラインはそれぞれ蒸発装置２Ａ，２Ｂに送られる。蒸発装置２Ａ，２Ｂはそれぞれパイプライン３Ａ，３Ｂ中の熱交換流体によって加熱される。この熱交換流体はそれぞれパイプライン４Ａ，４Ｂを通って蒸発装置２Ａ，２Ｂから出る。液体＋蒸気の混合物の形態のフラクションがそれぞれパイプライン５Ａ，５Ｂを通って蒸発装置２Ａ，２Ｂから出る。これらのパイプライン５Ａ，５Ｂは、分離器６Ａ，６Ｂに送られる。分離器６Ａ，６Ｂにおいて、産物Ａ，Ｂが底部で（図中丸で囲んだ文字ＡおよびＢで示す）回収され、溶媒の蒸気は上部でパイプライン７Ａ，７Ｂにそれぞれ収集される。これらのパイプライン７Ａ，７Ｂは熱交換器８Ａ，８Ｂにそれぞれ連結される。これらの熱交換器８Ａ，８Ｂは溶媒を濃縮するため従来どおり液体冷却剤で冷却される。次いでフラクションＡ，Ｂから生じる溶媒がそれぞれパイプライン９Ａ，９Ｂを通って回収され、任意選択で引き続き再利用のために１つに合わせられる。
【００２５】
図２について、一例として、所望の産物がフラクションＡにあると再度仮定する。第１の実施形態による方法は次の構成要素からなる。図１に対して同一の構成要素は同じ参照番号であり、再度説明しない。図１に示した先行技術とは異なり、パイプライン７Ａは熱交換器ではなく蒸発装置２Ｂのパイプライン３Ｂに連結され、ライン７Ａの溶媒（蒸気）は蒸発装置２Ｂの熱交換流体として利用される。蒸発装置２Ｂから出るパイプライン４Ｂは熱交換器８Ａに連結される。ライン７Ｂは従来どおり熱交換器８Ｂに連結される。フラクションＡ，Ｂからそれぞれパイプライン９Ａ，９Ｂを通って得られる溶媒は、次いで先行技術と同様に回収され、任意選択で引き続き再利用のために１つに合わせられる。
【００２６】
図３については、図２の装置と類似の装置が用いられる。同一の構成要素は同じ参照番号であり、再度説明しない。図３の実施形態によれば、溶媒ライン７Ｂが交換器１０においてフラクションＡのライン１Ａを予熱するために利用される。フラクションＢから得られる溶媒のライン７Ｂ’はこの交換器１０を出て、任意選択でライン９Ａからの溶媒と１つに合わせられるかまたは従来の方式で交換器８Ｂに送られる（図３に示す第２の代替形式）。
【００２７】
図４については、図２の装置と類似の装置が用いられる。同一の構成要素は同じ参照番号であり、再度説明しない。図４の実施形態によれば、溶媒ライン４Ｂが（点線のライン１ＢＡを通って）一部再利用され、蒸発装置２Ａに送られるライン１Ａと混合される。再利用の度合いは各ラインの熱量の関数である（例えば１０〜５０％、特に約３０％）。この実施形態は、フラクションＡからの蒸気を用いてフラクションＢを蒸発することが望ましい場合およびフラクションＡから生じる蒸気の処理量がフラクションＢをできるだけ完全に蒸発するには十分でない場合に適している。本実施形態は、ラインＡ，Ｂを逆転することにある（すなわち図２，３の実施形態を逆転した仕組みにより）より単純な実施形態と言い換えられるであろう。図４の実施形態によれば、蒸発装置２Ａを単独で使用することが可能であり、蒸発装置２Ａは起動期間に（特に有用なフラクションがフラクションＢに存在する場合や、一旦混成のリスクを回避するようシステムが正確に調整されてフラクションＢのみを使用することが望ましい場合に）有用となりうる。
【００２８】
図３の予熱の原理を図４の装置に適用することも有効である（第３の実施形態）。この場合、溶媒ライン７Ｂは（ライン１ＢＡ／１Ａの連結点と蒸発装置２Ａとの間または前記連結点の前に配置される）交換器１０においてフラクションＡのライン１Ａを予熱するのに利用される。
【００２９】
本発明において使用される蒸発装置は従来の蒸発装置であり、薄膜蒸発装置または流下膜式蒸発装置でありうる。蒸発装置は単効用蒸発装置または多重効用蒸発装置のどちらでもよく、ある効用は熱交換流体によって供給され、別の効用はその他のラインから蒸気によって供給される。このタイプの交換器は、溶媒の蒸気によって得られる熱量が別のフラクションからの溶媒を完全に蒸発するのには十分でない場合に有用である。
【００３０】
妥当であれば、交換器（凝縮器）を組み合わせて一体型としてもよい。蒸発装置における伝熱係数をさらに増大させるため、処理される流体の強制再循環を実施してもよい。
【００３１】
２つのラインのそれぞれのサイズが、扱われる処理量、望ましい濃縮係数、またはフラクション由来の所望の産物に対する熱的制限によって変わり得ることは明らかである。
【００３２】
本発明は、広い意味での向流クロマトグラフィを用いた分離方法および装置、特に上記のＳＭＢタイプやバリコール（Ｖａｒｉｃｏｌ）タイプの方法および装置に適用することができる。実際に、この後者の装置（および関連する方法）が特にＰＣＴ国際公開出願第００２５８８５号で開示されていることを指摘しておく。この文書は、少なくとも１つの構成分子を、それを含む混合物から装置で分離する方法であって、該装置は吸着剤を備えた複数のクロマトグラフィカラムの組合わせまたは複数のクロマトグラフィカラムの部分の組み合わせを提示し、カラムが直列または環状に配置され、環状の場合は、該環が、投入物の注入用の少なくとも１点、回収液の回収用の少なくとも１点、溶出液の注入用の少なくとも１点、および抽出液の回収用の少なくとも１点を備えており、クロマトグラフィの領域は注入点と回収点との間またはその逆に設置される方法において、一定時間後に、全ての注入点および回収点が同数のカラムまたはカラム部分だけ、有利には１カラムまたは１カラム部分だけ、環の中を循環する主な流体の流れの方向に対して決められた一定の方向に移動されることを特徴とし、また、前記一定時間の間に、様々な注入点および回収点が様々な時期に移動され、前記の様々な点によって定められる領域の長さが変えられるようになっていることを特徴とする方法を開示している。
【００３３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
擬似移動床（ＳＭＢ）タイプのクロマトグラフィのシステムが２つの異性体の分離を実施するために用いられる。２つの流出ラインは２５℃に用意されており、以下の特性を有している：
【００３４】
ラインＡ（抽出液ライン）：４ｇ／ｌの産物を含む６０／４０のヘプタン／エタノール混合物を３２００ｌ／ｈ。
ラインＢ（回収液ライン）：６ｇ／ｌの産物を含む６０／４０のヘプタン／エタノール混合物を２２００ｌ／ｈ。
【００３５】
３つの装置、すなわち図１で示される従来の装置、それぞれ図２および３の装置に対応する、本発明の装置（番号１）および本発明の装置（番号２）を、産物が濃度１５０ｇ／ｌになるように上記の溶液を濃縮する目的で使用した。
【００３６】
上記の工程に要したエネルギー消費を以下の表に示す。
【表１】
0004098113.tif 000002
【００３７】
このように、ラインＡからの蒸気中の利用可能なエネルギー量はラインＢの蒸発に必要な量よりも大きく、本発明の装置（番号１）により、ラインＢの蒸発用の熱交換流体を必要とせずに済ませることが可能となることがわかる。
【００３８】
さらに、予熱は本発明の装置（番号２）で用いられるのであるが、ラインＢからの濃縮物を用いたラインＡからの流体の予熱操作が、ラインＡの蒸発に必要なエネルギー量を減じることによりさらに結果を向上可能にしていることもわかる。
【００３９】
（実施例２）
実施例１に記載の条件を繰り返すが、今回は２つの流出ラインは以下の特性を有している：
ラインＡ（抽出液ライン）：４ｇ／ｌの産物を含む６０／４０のヘプタン／エタノール混合物を２２００ｌ／ｈ。
ラインＢ（回収液ライン）：６ｇ／ｌの産物を含む６０／４０のヘプタン／エタノール混合物を３２００ｌ／ｈ。
【００４０】
今回は図４の装置に相当する本発明の装置（番号３）を用いた。再利用の度合いは３０％である。予熱を組み入れた同じ装置も使用した（装置番号２の予熱の、装置番号３への適用）。
【００４１】
上記の工程に要したエネルギー消費を以下の表に示す。
【表２】
0004098113.tif 000003
【００４２】
その結果、ライン４Ｂからライン１Ａへの部分的な流体の再利用により、ラインＢの蒸発用の熱交換流体を必要とせずに済ませることが可能となることがわかる。
【００４３】
【発明の効果】
以上、本発明によれば、溶媒の回収に関するコスト、特にクロマトグラフィの結果生じる種々のフラクションからの分離に要するエネルギーコストを最小限にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来の装置を示す略図。
【図２】本発明の第１の実施形態による装置を示す略図。
【図３】本発明の第２の実施形態による装置を示す略図。
【図４】本発明の第３の実施形態による装置を示す略図。
【符号の説明】
１Ａ，１Ｂ…フラクションライン、１ＢＡ…ライン、２Ａ，２Ｂ…蒸発装置、３Ａ，３Ｂ，４Ａ，４Ｂ…熱交換流体ライン、５Ａ，５Ｂ…回収ライン、６Ａ，６Ｂ…分離器、７Ａ，７Ｂ…ライン、１０…熱交換器。
【図１】
0004098113.tif 000004
【図２】
0004098113.tif 000005
【図３】
0004098113.tif 000006
【図４】
0004098113.tif 000007