(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）2,6-ジメチル-5-メトキシカルボニル-4-（3-ニトロフェニル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を非プロトン性溶媒中でハロゲン化剤を用いてハロゲン化すること；
ｂ）非プロトン性溶媒に溶解した2,N-ジメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-アミノ-2-プロパノールを得られた酸ハロゲン化物に添加すること；および
ｃ）得られたレルカニジピンをその無水ハイドロクロリドとして分離すること、を包含する、メチル1,1,N-トリメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-2-アミノエチル1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-ピリジン-3,5-ジカルボキシレート（レルカニジピン）ハイドロクロリドの調製方法。
【請求項２】
ハロゲン化剤が塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化が行われる非プロトン性溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,1,1-トリクロロエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、炭酸ジメチルまたはそれらの２種以上の混合物である請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
2,N-ジメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-アミノ-2-プロパノールを溶解するのに使用される非プロトン性溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,1,1-トリクロロエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、炭酸ジメチル、トルエン、キシレン、５〜７個の炭素原子を有するアルカン、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルカンまたはそれらの２種以上の混合物である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
レルカニジピンが結晶化により分離される前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
結晶化が非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒とを交代する２つの連続的工程で行われる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
非プロトン性結晶化溶媒が酢酸エチル、酢酸メチルまたはアセトンである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
プロトン性結晶化溶媒が必要に応じて水と混合した１種以上のメタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、s-ブタノールおよびt-ブタノールである請求項６または請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
明細書
本発明は、レルカニジピン・ハイドロクロリド（lercanidipine hydrochloride）の調製方法に関する。
レルカニジピンは、メチル1,1,N-トリメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-2-アミノエチル1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-ピリジン-3,5-ジカルボキシレートである。それは、下記一般式Ｉ：
0004038622.tif 000002
を有する。
レルカニジピンは、米国特許第4705797号に開示されていた。それは、L型カルシウム・チャンネルのアンタゴニストであり、抗高血圧剤として並びにアンギナおよび冠状疾患の処置剤として非常に活性であることが見い出されている。
レルカニジピンの調製は、上記の米国特許に記載されるように、下記の反応スキームに示されるルートに従う。
0004038622.tif 000003
このスキームによると、アミノアルコール（1）はジケテンでエステル化されて対応するアセト酢酸（2）を形成し、それは次に3-ニトロベンズアルデヒドとカップリングされて1,1,N-トリメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-2-アミノエチルα-アセチル-3-ニトロシンナメート（3）を生じる。これは、還流イソプロパノール中で、メチル3-アミノクロトネートと環化される。
この方法は、多くの不利な点を有する。正にその性質により、最終工程で使用されるハンチュ環化は、幾つかの副産物を生じる。これは、所望の生成物の収率を減少させるのみでなく、副産物の除去はカラムクロマトグラフィーのような精製技術の使用を要請し、それを工業的規模で適用するには困難である。実際、最終工程での収率は35%であり、方法全体の収率は23%である。
この方法によって得られる生成物は、119〜123℃で融解するレルカニジピン・ハイドロクロリド・ヘミハイドレート（hemohydrate）である。この生成物は、幾分吸湿性であり、それは組成の不一定性および薬学的製剤を調製する際の取扱い上の困難をもたらし得る。さらに、レルカニジピン・ハイドロクロリド・ヘミハイドレードの安定性は必ずしも満足なものではない。
本発明は、レルカニジピン・ハイドロクロリドの調製方法を提供し、該方法は、
ａ）2,6-ジメチル-5-メトキシカルボニル-4-（3-ニトロフェニル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を、非プロトン性溶媒中でハロゲン化剤を用いてハロゲン化すること；
ｂ）非プロトン性溶媒に溶解した2,N-ジメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-アミノ-2-プロパノールを、得られた酸ハロゲン化物に添加すること；および
ｃ）得られたレルカニジピンをその無水ハイドロクロリドとして分離すること、
を包含する。
本発明の方法は、下記の反応スキームにより説明される。
0004038622.tif 000004
好ましくは、ハロゲン化は塩素化である。それは、塩素化された又は塩素化されていない非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,1,1-トリクロロエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、炭酸ジメチルまたは任意のそれらの混合物の中で、公知の塩素化剤、例えば塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリルまたは他の市販されている塩素化剤を用いて、-15℃〜+40℃の範囲の温度で、必要に応じて窒素またはアルゴンのような不活性ガス雰囲気下で、行い得る。塩素化反応の時間は、15分間〜3時間であり得る。
上記の溶媒の１つ、或いはもう１つの非プロトン性溶媒、例えばトルエン、キシレン、または5〜7個の炭素原子を有するアルカンもしくはシクロアルカンに溶解されたアミノアルコール（1）を次に、-15℃〜+40℃の範囲の反応温度に維持しながら加え、反応を完了するまで続ける。反応の完了は、反応混合物からのサンプルを、薄膜クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術によって試験して判定し得る。
本発明の方法は、対応するジヒドロピリジン酸（dihydropyridine acid）のエステル化である。酸ハロゲン化物は分離される必要はないので、それは実質的に１工程のプロセスである。上記の従来技術の方法に比較すると、より少ない副産物が形成される。結果として、改善された収率が得られ、レルカニジピンのより単純な精製および分離が伴われる。これは、例えば、塩基性溶液からの溶媒を用いた抽出、塩酸を用いた再塩形成（re-salification）および再結晶化に基づく慣用されている方法により行い得る。従って、所望の最終生成物を分離するためのクロマトグラフィー・カラムの使用が回避できる。カラムクロマトグラフィーは常に多量の有機溶離液の使用を必要とするので、それを回避することは明らかに、生成物の改善された品質、より低い製造コストおよびプロセス廃棄物の生態学的により容易な処分の点で、本方法の工業的適用に寄与する。
本発明により調製されたレルカニジピン・ハイドロクロリドは、粗ハイドロクロリドを最初に酢酸エチル、酢酸メチルまたはアセトンのような非プロトン性溶媒から、続いて、必要に応じて水を含む他の溶媒と混合したメタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、s-ブタノールおよびt-ブタノールの１種以上のようなプロトン性溶媒から再結晶化した後、無水結晶形態であり、２つの摂氏温度185〜190℃の範囲内で溶解する。それは更に、従来技術方法により得られたレルカニジピン・ハイドロクロリド・ヘミハイドレートよりも、より安定で吸湿性がより少ないことが見い出される。これらの特徴は、固体状薬学的製剤のより単純で大規模の製造を促進するので、それらはそれの薬学的使用をより好適なものにする。
下記の実施例は、本発明を説明する。
実施例１
レルカニジピン・ハイドロクロリド
塩化チオニル45.8g（0.385モル）を、ドイツ国特許第2847237号に記載されるように調製した2,6-ジメチル-5-メトキシカルボニル-4-（3-ニトロフェニル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（4）116.2g（0.35モル）、無水ジクロロメタン645mlおよび無水ジメチルホルムアミド160mlの攪拌混合物に約15分かけて滴下し、窒素下に-4〜+1℃の温度で維持した。混合物を、同じ温度範囲内で１時間攪拌した。次に、無水ジクロロメタン105ml中、米国特許第4705797号に記載されるように調製した2,N-ジメチル-N-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-アミノ-2-プロパノール（1）104.1g（0.35モル）溶液を、-10〜0℃で約15分かけて滴下した。0℃で3時間攪拌し、周囲温度で18〜20時間静置した後、溶媒を真空下に留去し、残渣を酢酸エチル3500mlに溶解した。有機溶液を、飽和NaCl溶液（700ml）、10% Na2CO3（700ml ｘ ５）、飽和NaCl溶液（700ml）、1N HCl（700ml ｘ ５）および飽和NaCl溶液（700ml）で連続的に洗浄した。有機層を、分離し、無水Na2SO4上で30分間乾燥し、濾過し、炭素23gで処理し、再濾過した。次に、得られた溶液を、真空で約１リットルの容積まで濃縮し、レルカニジピン・ハイドロクロリド結晶を用いて接種した。0〜5℃で１日静置した後、固体を濾過し無水エタノールから再結晶化して、融点186〜188℃を有するレルカニジピン・ハイドロクロリド179.5g（理論値の78%）を得た。
実施例２
明所で100℃での安定性
実施例１に記載されるように調製した無水レルカニジピン・ハイドロクロリドおよび米国特許第4705797号に記載されるように調製したレルカニジピン・ハイドロクロリド・ヘミハイドレートのサンプルを、100℃で48時間加熱した。下記の条件を使用しながら、0、24および48時間目に、サンプルをHPLCによりチェックした。
カラム：m-ボンダパック（m-Bondapak）C-18（ウォーターズ（Waters））、粒子径10mm、300 ｘ 3.9mm内径
溶離液：CH3CN（61%）：HClO4（39%）,（v/v）を添加してpH3にした0.15 M NaClO4水溶液
溶離：無勾配
流速：1.5ml/分
温度：25℃
検出：UV（240nm）
減衰：0.05 AUFS
これらの条件下で、レルカニジピンHClの保持時間は、約7分であった。結果を、表１に示す。
0004038622.tif 000005
レルカニジピン・ハイドロクロリドの無水形態は、ヘミハイドレートよりも著しくより安定であることが明らかである。
実施例３
暗所で相対湿度75％にて40℃および60℃での安定性
実施例２で同定されるような、２つの異なる形態のレルカニジピン・ハイドロクロリドのサンプルを、開放ガラス製フラスコに挿入された開放ポリエチレン・バッグに入れ、相対湿度75%下で60℃で維持した。カール・フィッシャー（Karl Fisher）（K.F.）法で含水量を測定することにより、0、8および15日目に、サンプルの吸湿性をチェックした。実験を、相対湿度75%下で40℃で繰り返した。結果を、表IIに示す。
0004038622.tif 000006
レルカニジピン・ハイドロクロリドの無水形態は、ヘミハイドレートよりも明らかに吸湿性が低い。