(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリールボロン酸化合物ＡｒＢ（ＯＨ）２（Ａｒはフェニル基、Ｃ１〜１０アルキル置換フェニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ置換フェニル基、またはトリフルオロメチル置換フェニル基を示す）、その酸無水物、下記式（１）又は下記式（１’） で示されるアリールボロン酸エステルと、
【化１】
0004150183.tif 000008
【化１’】
0004150183.tif 000009
下記式（２）
【化２】
0004150183.tif 000010
（Ｒ１はＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとを、水または含水溶媒中、ロジウム化合物及び光学活性ホスフィン化合物存在下で反応させる際に、塩基を添加することを特徴とする下記式（３）
【化３】
0004150183.tif 000011
（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ）で表される光学活性β −アリールアミド化合物を製造する方法。
【請求項２】
塩基が、Ｍ１ＯＨ、Ｍ２（ＯＨ）２、Ｍ１２ＣＯ３、Ｍ１ＨＣＯ３、Ｍ２ＣＯ３、Ｍ１３ＰＯ４、Ｍ１２ＨＰＯ４またはＭ１Ｈ２ＰＯ４（Ｍ１はリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはアンモニウムイオンを示す。Ｍ２はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムを示す。）である請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基が、Ｍ１ＯＨ、Ｍ１２ＣＯ３、Ｍ１ＨＣＯ３またはＭ１３ＰＯ４（Ｍ１は前記と同じ）である請求項１記載の方法。
【請求項４】
塩基が、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはリン酸カリウムである請求項１記載の方法。
【請求項５】
ロジウム化合物が、［Rh(cod)(CH３CN)２］BF４、［Rh(cod)２］BF４、Rh(acac)( C2H4)２、または［RhCl(cod)］２である請求項１乃至４いずれか一項記載の方法。
【請求項６】
光学活性ホスフィン化合物が、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、または（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである請求項１乃至５いずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体等において有用な光学活性なβ−アリールアミド化合物を提供する製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性β−アリールアミド化合物は、ロジウム触媒と光学活性ホスフィン化合物存在下で、アリールボロン酸化合物とα，β−不飽和アミド化合物とを反応させて、光学活性なβ−アリールアミド化合物を製造する方法が報告されている（特開２００１−１３１１２５）。
【０００３】
しかしながら、上記製造法では、収率が低い上に長時間の反応が必要であった。一方、光学活性β−アリールアミド化合物の医薬中間体としての需要は年々増加しており、この反応の収率を僅かでも向上させること、更には低反応速度（長時間反応）に起因する生産効率の低さなどが工業製法としての大きな問題となっていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
従来の問題点を解決すべく鋭意検討したところ、ロジウム化合物と光学活性ホスフィン化合物存在下、アリールボロン酸化合物と式（２）で表されるα，β−不飽和アミドを反応させる際に、塩基を加えることにより、高収率・高速で式（３）で表される光学活性β−アリールアミド化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、「アリールボロン酸化合物ＡｒＢ（ＯＨ）２（Ａｒはフェニル基、Ｃ１〜１０アルキル置換フェニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ置換フェニル基、またはトリフルオロメチル置換フェニル基を示す）、その酸無水物、または下記式（１）
【化４】
0004150183.tif 000002
で示されるアリールボロン酸エステルと下記式（２）
【化５】
0004150183.tif 000003
（Ｒ１はＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとを、水または含水溶媒中、ロジウム化合物及び光学活性ホスフィン化合物存在下で反応させる際に、塩基を添加することを特徴とする下記式（３）
【化６】
0004150183.tif 000004
（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は前記と同じ）で表される光学活性β−アリールアミド化合物を製造する方法。」を要旨とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態を詳細に説明する。
本発明で使用される塩基としては、Ｍ１ＯＨ、Ｍ２（ＯＨ）２、Ｍ１２ＣＯ３、Ｍ１ＨＣＯ３、Ｍ２ＣＯ３、Ｍ１３ＰＯ４、Ｍ１２ＨＰＯ４、Ｍ１Ｈ２ＰＯ４（Ｍ１はリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはアンモニウムイオンを示す。Ｍ２はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムを示す。）が挙げられ、好ましくはＭ１ＯＨ、Ｍ１２ＣＯ３、Ｍ１ＨＣＯ３、Ｍ１３ＰＯ４（Ｍ１は前記と同じ）であり、さらに好ましくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはリン酸カリウムである。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０００１〜５．０モルであり、好ましくは０．００１〜３．０モルである。
【０００７】
本発明で使用されるアリールボロン酸ＡｒＢ（ＯＨ）２としては、フェニルボロン酸、オルソ−アルキル置換フェニルボロン酸、オルソ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、オルソ−トリフルオロメチル置換フェニルボロン酸、メタ−アルキル置換フェニルボロン酸、メタ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、メタ−トリフルオロメチル置換フェニルボロン酸、パラ−アルキル置換フェニルボロン酸、パラ−アルコキシ置換フェニルボロン酸、パラ−トリフルオロメチル置換フェニルボロン酸などが挙げられる。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．５〜５．０モルであり、好ましくは０．８〜３．０モルである。
【０００８】
本発明で使用される下記式（２）
【化７】
0004150183.tif 000005
（Ｒ１はＣ１〜１０のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基、好ましくはＣ１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立でＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または水素原子を示す。）
で表されるα，β−不飽和アミドとしては、例えば、（Ｅ）−クロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−フェニルクロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−ベンジルクロトンアミド、（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシルクロトンアミド、（Ｅ）−シンナムアミド、（Ｅ）−Ｎ−ベンジルシンナムアミドなどが挙げられる。
【０００９】
本発明で使用されるロジウム化合物は、例えば、RhCl３、Rh(acac)３、Rh4(CO)12、Rh2(OAc)4、［Rh(cod)(CH３CN)２］BF４、［Rh(cod)２］BF４、［RhCl(cod)］２、［RhOH(cod)］２、［RhCl(nbd)］２、［RhCl(C2H4)2］２、［RhCl(CO)2］２、Rh(acac)(CO)２、Rh(acac)( C2H4)２（acacはアセチルアセトナト基、OAｃはアセタト基、codは１,５−シクロオクタジエン、nbdはノルボルナジエンを示す。）が挙げられる。好ましくは、［Rh(cod)(CH３CN)２］BF４、［Rh(cod)２］BF４、Rh(acac)( C2H4)２、［RhCl(cod)］２、［RhOH(cod)］２である。更に好ましくは、Rh(acac)( C2H4)２である。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０００１〜０．３モルであり、好ましくは０．００１〜０．１モルである。
【００１０】
本発明で使用されるホスフィン化合物は、配位子が光学活性であるものならば特に限定されないが、例えば、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下（Ｓ）−binapと表記）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下（Ｒ）−binapと表記）、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、（＋）−１，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスフィノ]ベンゼン、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−１，２−ジメチル−２，３−ジオキサンが挙げられる。好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０００１５〜０．４５モルであり、好ましくは０．００１５〜０．１５モルである。
【００１１】
反応溶媒は、水または含水の溶媒がよく、例えば、含水のメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましいものとして挙げられる。その有機溶媒と水の比は特に限定されないが、１００/１〜０.０１/１、好ましくは１０/１〜１/１である。また、その使用量は、式（２）の化合物１部に対して、１〜６０部が好ましいが、反応速度や反応率および釜効率等の面から３から４０部が実用的である。
【００１２】
反応温度は３０℃から１５０℃であり、さらに好ましくは５０℃から１２０℃の範囲である。反応時間は温度にもよるが、通常０．５〜１００時間で、好ましくは１〜３２時間である。
【００１３】
【実施例】
以下に実際の例を示すが、必ずしもその方法に限定されることはない。
【００１４】
実施例１（光学活性Ｎ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドの合成）
フラスコに［Rh(acac)(C2H4)２］ （０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−binap（０．０４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−Ｎ−ベンジルクロトンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した。 この中に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を加え、１６時間１００℃にて攪拌した。次に、酢酸エチルで抽出し、さらに抽出液を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーにより、目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅｅ）。［α］Ｄ ２０ −１２．１(ｃ１．００，ＣＤＣｌ３)；ＩＲ（nujol）３２５０，１６３５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３４（ｔｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ａｎｄ７．１Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ａｎｄ５．４Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８ａｎｄ５．９Ｈｚ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．８０，３７．０７，４３．４０，４５．８４，１２６．４２，１２６．８１，１２７．３０，１２７．５５，１２８．５５，１２８．６０，１３８．０７，１４５．７２，１７１．４０；ＭＳ（ｍ／ｚ）７７（１０），９１（１６），１０５（１６），１２１（１２），１３５（５９），１４８（１００），１４９（２７），２２２（３３，Ｍ＋）；ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３：２２２．１２５６；ｆｏｕｎｄ２２２．１２５８；ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３：７０．２７；Ｈ，８．１６．ｆｏｕｎｄ  Ｃ，７０．０２；Ｈ，８．２４．
【００１５】
実施例２
Ｋ２ＣＯ３を０．０５ｍｍｏｌに減らした以外は実施例１と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８２％、９３％ｅｅ）。
【００１６】
実施例３
Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫＨＣＯ３を用いた以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅｅ）。
【００１７】
実施例４
Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４を用いた以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８８％、９３％ｅｅ）。
【００１８】
実施例５
Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫＯＨを用いた以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率８５％、９３％ｅｅ）。
【００１９】
比較例１
塩基を添加しない以外は実施例２と同様な操作を行った。目的生成物であるＮ−ベンジル−３−フェニルブタンアミドを得た（収率６７％、９３％ｅｅ）。
【００２０】
【表１】
0004150183.tif 000006
【００２１】
実施例６〜１５
実施例１と同様に行った例を表２に示した。
【００２２】
【表２】
0004150183.tif 000007
【００２３】
【発明の効果】
ロジウム化合物と光学活性なホスフィン化合物存在下、アリールボロン酸誘導体とα，β−不飽和アミドを反応させる際に、塩基を添加することにより、高収率・高速で光学活性β−アリールアミド化合物を提供することができる。