(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の１部が１０重量部未満の水中に溶解するような溶解度を有する薬物を放出するための、制御された放出の経口の薬物投与形であって；その投与形が、ポリマーに対する薬物の重量比で８０：２０以下で薬物が分散されている固体ポリマーマトリックスを含み；そのポリマーマトリックスが、分子量が少なくとも４，５００，０００のポリ（エチレンオキシド）で形成され、水の吸収時にその体積の少なくとも２倍に膨潤し；胃液によるマトリックスからの薬物の溶解および拡散により、その薬物を胃液中に放出し；胃液への浸漬時に、その浸漬から１時間後に前記薬物の少なくとも４０％を保持し、その浸漬から約８時間以内に前記薬物の全てを放出し；および前記薬物の全てが放出されるまで、無侵襲（intact）のままである薬物投与形。
【請求項２】
前記薬物が、塩酸メトホルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、および塩酸チクロピジンからなる群から選ばれたものである請求項１の投与形。
【請求項３】
前記ポリマー性マトリックスが、分子量５，０００，０００〜８，０００，０００のポリ（エチレンオキシド）で形成されている請求項１の投与形。
【請求項４】
前記ポリマーに対する薬物の重量比が３０：７０〜７０：３０である請求項１の投与形。
【請求項５】
前記ポリマー性マトリックスが、胃液への浸漬時に、その浸漬後１時間で、少なくとも８０％の前記薬物を保持する請求項１の投与形。
【請求項６】
胃液への前記薬物の放出を更に遅らせるために、その薬物とともに製剤化された疎水性の添加剤を更に含む請求項１の投与形。
【請求項７】
前記ポリマー性マトリックスが、２個の円筒形のタブレットからなり、その個々が９ｍｍ〜１２ｍｍの直径、および６．５ｍｍ〜７ｍｍの直径を有する請求項１の投与形。
【請求項８】
前記ポリマー性マトリックスが、１８ｍｍ〜２２ｍｍの長さ、および６．５ｍｍ〜７．８ｍｍの幅、および６．２〜７．５ｍｍの高さを有する単一の細長いタブレットからなる請求項１の投与形。
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬理学の一般的な分野内にあり、特に、薬物のより効率的な利用およびより大きな効能を達成するために、高度に可溶性の薬物を延長された期間にわたり制御された方法で放出しつつ、延長された期間の間、胃の中で保持されるドラッグデリバリーシステムに関する。
発明の背景
従来のタブレットまたはカプセルで投与された薬物が体液に対して利用可能となる速度（rate）は、当初に非常に高く、続いて急速に低下する。多くの薬物について、このパターンは、一時的な過剰投与と、あとに続く長期間の投与不足とを生じる。これは、臨床の有用性を限定することとなる。デリバリーのパターンは、１９７０年代に、種々の制御されたデリバリーシステムの導入によって改良された。比較的に定常的な、制御されたドラッグデリバリーを提供することによって、これらのシステムは、その過剰投与および投与不足の効果を回避した。これらの改良は、副作用を減少させつつ効果的な薬物治療を与え、投与頻度を低減させつつこれらの結果を達成した。
これらの制御されたデリバリーシステムの多くは、わずかに可溶性な薬物のデリバリーに対して有用なレベルの制御を与える親水性、ポリマー性マトリックスを利用している。しかしながら、可溶性薬物、特に高度に可溶性の薬物に対しては、このようなマトリックスは、薬物放出速度に対して適切な制御を与えず、代わりに一次の動力学に近似した放出を生じる。したがって、放出の速度は、その経過時間の平方根の逆関数である。一次の放出動力学により、マトリックスの中の大部分の薬物は、水性の媒体中で最初の２時間以内に放出される。
高度に水溶性の薬物の放出を延長させる一つの方法が、国際特許出願公報第ＷＯ  ９６／２６７１８号（テンプル大学；発明者Ｋｉｍ）で開示されている。この公報の方法は、経口的に投与されるタブレットを形成するための、ポリマー性マトリックスへの薬物の取込みである。そのポリマーは、未だ水に膨潤可能であり、胃液中で浸食可能であり、そのポリマーおよびポリマーに対する薬物の割合は、以下のように選ばれる：
（ｉ）ポリマーが膨潤する速度は、ポリマーが浸食する速度に等しく、そのため、ポリマーの膨潤は浸食によって連続的に支配され、そして、マトリックスからの薬物のゼロ次の放出動力学が維持される；
（ii）マトリックスからの薬物の放出は、ポリマーの完全な浸食の期間にわたって持続され、したがって、その薬物の最後が放出されると同時に、タブレットは完全な可溶化に到達する；および、
（iii）マトリックスからの薬物の放出は、２４時間の期間にわたり延長される。
ＷＯ  ９６／２６７１８号の中の開示の要所は、このように薬物の放出を達成するために、低分子量ポリマーの使用を必要とすることにある。対照的に、もし高分子量ポリマーが用いられ、そして膨潤速度が実質的に浸食速度を越えるならば、浸食の不足はそのタブレットの中心近くに存する薬物の拡散を引き伸ばし、そして、それが放出されることを妨げる。このように、ＷＯ  ９６／２６７１８号中には、実質的に２４時間未満の期間で高度に水溶性の薬物が高分子量のポリマーから放出可能であること、またはそれが膨潤するのと同じ程度には速く浸食しないポリマーの使用によって如何なる利点を得ることができるかは、何ら開示されていない。典型的にはほんの６〜８時間の間しか続かない摂食モード（fed mode）の持続期間を越えて、膨潤したタブレットが胃の中に残ることは無いため、この不記載は特に重要である。
発明の概要
摂食モードの持続期間にわたり実質的に延長されるが、それを実質的には越えないように延長されるようにデリバリー時間を引き伸ばす方法で、水中で高度に可溶性の薬物を経口的に投与可能なことが、今や見出された。単に親水性であるよりはむしろ水により膨潤可能で、その膨潤速度より実質的により小さい速度で浸食するポリマー性マトリックス中に薬物が分散されている配合を用いることによって、これは達成される。薬物粒径を増大させることによって、マトリックス中で用いられるポリマーの選択によって、またはポリマーの分子量によって、拡散速度が遅くできることが、更に見出された。マトリックスは、その未膨潤の体積の少くとも約２倍であり、且つ、摂食モードの間、胃停留を促進するサイズを達成するために、経口摂取より膨潤する比較的高い分子量のポリマーである。膨潤すると、マトリックスも持続性の期間にわたりガラス質ポリマーから粘ちょう性のゴム状ポリマーに変換する。浸透流体は次いで、溶液拡散、すなわち浸透流体中への薬物の溶解およびそのマトリックスからの溶解した薬物バックアウトの拡散のプロセスにより、漸進的且つ延長された方法で薬物の放出を引き起こす。そのマトリックス自体は、投与より前には固体であって、一旦投与されると、摂食モード中で溶液拡散プロセスによって薬物の大部分が放出されることを許容するのに充分な期間、胃液中で未溶解（すなわち、それにより未浸食）のままである。その薬物の放出における律速因子は、したがって、浸食、溶解またはマトリックスの化学分解よりは、むしろマトリックスからの薬物の制御された拡散である。
このように、ポリマー性マトリックスの膨潤は、２つの結果−（ｉ）それは、摂食モード中でにおいてそれを胃中で保持させるのに充分に大きなサイズへとマトリックスを膨潤させ、および（ii）それは、その薬物の胃への多時間の、制御されたデリバリーを与えるのに充分に長い程度に、高度に可溶性の薬物の拡散の速度を遅らせる−を達成する。この胃停留と、可溶性薬物の制御されたデリバリーとの組合せは、これらの薬物を用いて局所的な胃障害を治療するための有効な手段を与える。例えば、本発明の使用は、胃粘膜中で潰瘍を引き起こすバクテリアを可溶性抗生物質により、より効果的に根絶させる。本発明は、塩酸メトホルミン（metformin）またはシプロフロキサシン（ciprofloxacin）等の、胃の中で大部分、または胃腸管内で高度に吸収される可溶性薬物の吸収を高める。また、本発明は、小腸の上部（多くの物質に対して最も効率的な吸収部位）を通り過ぎる薬物の多時間流れを与える際にも有用である。
本発明のこれらおよび他の特徴の詳細は、以下の記述から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、ポリ（エチレンオキシド）マトリックス中の薬物の３つの異なる組成物からの塩酸メトホルミンの放出速度を示すプロットである。
図２は、溶解度調整剤としてのグリセリルモノステアレートを含むまたは含まない、共に本発明に従うポリ（エチレンオキシド）マトリックスからのカプトプリルの放出速度を示すプロットである。
図３は、ペレットサイズを変化させたヒドロキシエチルセルロースからのカプトプリルの放出速度を示すプロットである。
図４は、種々のポリマー性マトリックスからの塩酸メトホルミンの放出速度を示すプロットである。
図５は、単一カプセル形のペレットからの塩酸メトホルミンの放出速度を示すプロットである。
図６は、種々のポリマー性マトリックスからのカプトプリルの放出速度を示すプロットである。
図７は、２つの異なるポリマー性マトリックスからの塩酸メトホルミンの更なる放出速度研究を示すプロットである。
図８は、異なるポリマー性マトリックスからの塩酸バンコマイシンの放出速度を示すプロットである。
発明の詳細な説明および好ましい態様
本発明が適用される薬物は、アメリカ合衆国の薬局方XXIIにより、水中で少なくとも「自由に溶解可能」（freely soluble）、すなわち薬物の１部が、約１０部未満の水中に溶解するものとして特徴づけられるものである。特に重要な薬物は、（薬物の１部につき）溶解するために、約５部以下だけの水を必要とするものであり、とりわけ重要な薬物は、約３部以下だけの水を必要とするものである。このパラグラフ中で言及される「部」は、重量部である。
ここで用いられる用語「薬物」（drug）は、経口投与に適し、且つ有益な生物学的効果（好ましくは、疾患または異常な生理学的状態の治療における治療的効果）を有する、任意の化学的化合物、複合体（complex）または組成物（composition）を表す。本発明が適用可能な薬物の例は、塩酸メトホルミン、カプトプリル、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン（sertraline）、および塩酸チクロピジン（ticlopidine）である。使用に適し、且つ上で記述した溶解性パラメーターを満たす他の薬物は、当業者に明らかであろう。特に重要な薬物は、塩酸メトホルミンおよび塩酸セルトラリンである。これらの場合の大部分において、薬物配合量（loading；薬物およびポリマーの合計に対する、薬物の重量パーセント）は約８０％以下であろう。
また、本発明は、胃液への薬物の放出速度を遅くするために、小さい程度の疎水的性質を付与する添加剤を含むように製剤化された薬物にも有用である。このような放出速度の遅延剤の一つの例は、グリセリルモノステアレートである。他の例は、脂肪酸および脂肪酸の塩であり、その一つの例は、ミリスチン酸ナトリウムである。存在する場合に、これらの添加剤の量は変化することができ、大部分の場合に、薬物に対する添加剤の重量比は、約１：１０〜約２：１まで、好ましくは約１：８〜約１：２まで変動可能である。
本発明に従う水で膨潤可能な、マトリックスを形成しているポリマーは、無毒であって、水の吸収時に寸法的に制限無く膨潤し、組み込まれた薬物の持続的な放出を与える任意のポリマーである。約４，５００，０００以上の分子量を有するポリマーが好ましい。約４，５００，０００〜約１０，０００，０００の範囲内の分子量を有するポリマーがより好ましく、とりわけ約５，０００，０００〜約８，０００，０００の範囲内の分子量を有するポリマーが特に好ましい。多くの場合、与えられた濃度および温度での高分子溶液の粘度によって、ポリマーは、より一般的に特徴づけられる。種々の種類のポリマーのための好ましい粘度範囲を、以下に示す。本発明における使用に適したポリマーの例は、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体、多糖類およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、架橋されたポリアクリル酸およびそれらの誘導体である。
ここで用いられる用語「セルロース」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを表す。好ましいセルロースポリマーは、予想可能に遅延した方法で胃腸（Ｇ．Ｉ．）管内で溶解する、アルキル置換されたセルロースポリマーである。好ましいアルキル置換されたセルロース誘導体は、各々１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されたものである。その例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。それらの粘度に関しては、一つの種類の好ましいアルキル置換されたセルロースは、２０℃で２％の水溶液として、その粘度が約１００〜約１１０，０００センチポアズの範囲内にあるものを含む。他の種類は、２０℃で１％の水溶液として、その粘度が約１，０００〜約４，０００センチポアズの範囲内にあるものを含む。特に好ましいアルキル置換されたセルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。現在好ましいヒドロキシエチルセルロースは、米国デラウェア、ウィルミントンのアクァロン（Aqualon）社から入手可能なナトラゾール（NATRASOL；登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（国家の処方集）である。
本発明において有用性が最も大きいポリアルキレンオキシドは、アルキル置換されたセルロースポリマーに対して上述された性質を有するものである。特に好ましいポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレンオキシド）であり、その用語は、ここで非置換のエチレンオキシドの線状ポリマーを示すために用いる。好ましいポリ（エチレンオキシド）は、約９×１０5〜約８×１０6の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ（エチレンオキシド）は、しばしば、それらの溶液中の粘度によって特徴づけられる。本発明の目的のために好ましい粘度範囲は、２０℃で２％の水溶液に対して約５０〜約２，０００，０００センチポアズである。現在好ましい２つのポリ（エチレンオキシド）は、ポリオクス（POLYOX；登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ凝固剤（Coagulant）、分子量５百万、およびグレードＷＳＲ  ３０３、分子量７百万であり、両方の製品はユニオンカーバイドケミカル社および米国コネティカット、ダンバリー（Danbury）のプラスチックス社（Plastics Company Inc.）のものである。
天然および変性された（半合成）両方の多糖類ガムが使用可能である。その例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲラン（gellan）ガム、ウェラン（welan）ガム、およびランサン（rhamsan）ガムである。キサンタンガムが好ましい。
有用性が最も大きい架橋されたポリアクリル酸は、それらの性質が、アルキル置換されたセルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーに対して上述したものと同様のものである。好ましい架橋されたポリアクリル酸は、２５℃で１％の水溶液に対して約４，０００〜約４０，０００センチポアズまでの範囲の粘度を有するものである。現在好ましい３つの例は、カルボポール（CARBOPOL；登録商標）ＮＦグレード９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ（ＢＦグッドリッチ（Goodrich）社、特別品ポリマー・化学品部門、クリーブランド、米国オハイオ）である。更なる例は、米国アイオワ、ムスカチン（Muscatine）のGrain Processing社から入手可能なスターチ／アクリレート／アクリルアミドのコポリマーであって、ウォーターロック（WATER LOCK；登録商標）として知られているポリマーである。
摂食モード中で導入されるとき胃内で保持されるサイズを達成するために、これらのポリマーの親水性および水膨潤性が、薬物を含有するマトリックスを、水の浸入により胃の空洞内でサイズで膨潤させる。これらの性質は、マトリックスを滑り易くさせて、それは、蠕動に対する抵抗性を与え、胃の中におけるそれらの保持を更に促進する。マトリックスからの薬物の放出速度は、主に水吸収の速度に依存し、膨潤したポリマーから薬物が溶解および拡散する速度は、次に、マトリックス中の薬物の濃度、薬物の粒径、および薬物の溶解性と溶解速度に関連する。これらのポリマーは胃液中で非常にゆっくりと溶解するため、マトリックスは少くとも実質的な期間にわたりその一体性（integrity）を、多くの場合、好ましくは、投与期間にわたって少なくとも９０％以上、とりわけ１００％以上で維持する。粒子は、次いでゆっくり溶解または分解するであろう。多くの場合、完全な溶解または分解は、意図された投与している期間の後８〜１０時間までの範囲内で起こるであろう。
薬物に対するポリマーの量は、所望の薬物の放出速度に、およびポリマー、その分子量、その製剤において存在できる賦形剤に依存して変化することができる。しかしながら、ポリマーの量は、経口摂取の（または胃液の中に浸された）１時間後に、その薬物の少くとも約４０％をそのマトリックスの範囲内に保持する程度で充分であろう。好ましくは、ポリマーの量は、経口摂取の後１時間で、その薬物の少くとも５０％がそのマトリックスの中に残るようなものである。経口摂取の後１時間で、その薬物の少くとも６０％、とりわけ８０％が、マトリックス中に残ることがより好ましい。しかしながら全ての場合において、経口摂取の後約８時間以内で、その薬物はマトリックスから実質的に全て放出され、そして、その薬物の全てが放出されるまでポリマー性マトリックスは実質的に無損傷（intact）のままである。ここで用いられる「実質的に無損傷」との用語は、胃液中で可溶化されることによる、または断片または小さい粒子への切断による劣化がなく、その中のポリマー部分が、そのサイズおよび形を実質的に保持するポリマー性マトリックスを示す。
水で膨潤可能なポリマーは、個々にまたは組合せて用いることができる。ある組合せは、それらの成分が個々に用いられた場合よりも、しばしば薬物のより制御された放出を与える。その例は、キサンタンガムと組み合されたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等の、ガムと組み合されたセルロースベースのポリマーである。他の例は、キサンタンガムと組み合わされたポリ（エチレンオキシド）である。
本発明の利益は、約８０％以下の薬物配合量（すなわち、薬物およびポリマーの合計に対する薬物の重量パーセント）で達成され、より好ましくは１５％〜８０％の範囲内、とりわけ３０％〜８０％、そして、最も好ましくは、ある場合に、３０％〜７０％の範囲内の配合量で達成される。
本発明の製剤は、粒子、タブレットまたはカプセル中で保持された粒子の形を取ることができる。好ましい製剤は、たとえパックされた塊が経口摂取の後に個々の粒子に分かれるとしても、経口摂取のためのパックされた塊へ固められた粒子からなる。このように粒子を固めるために、従来法を用いることができる。例えば、その粒子は、「ハード充填」カプセルおよび「ソフト弾力性」カプセルとしてその技術中で知られているゼラチンカプセル中に配置することができる。これらのカプセルの組成およびそれらを充填するための方法は、薬物の製剤および製造の当業者に知られている。カプセル化する材料は、そのカプセルが摂取された後に粒子が放出されて、胃内で迅速に分散されるように、高度に可溶性であるべきである。
現在好ましい一つの投与形は、薬物を含浸したポリマーの２個または３個のペレットを含むサイズ０のゼラチンカプセルである。２−ペレットのカプセルのために、ペレットは、６．６または６．７ｍｍ（または、より一般には６．５〜７ｍｍ）の直径、および９．５または１０．２５ｍｍ（または、より一般には、９〜１２ｍｍ）の長さの円筒状に形づくられる。３−ペレットのカプセルのために、ペレットは、直径６．６ｍｍ、長さ７ｍｍのやはり円筒状に形づくられる。２個のペレットを有するサイズ００のゼラチンカプセルのために、ペレットは、直径７．５ｍｍ、長さ１１．５ｍｍの円筒状である。３個のペレットを有するサイズ００のゼラチンカプセルのために、ペレットは、直径７．５ｍｍ、長さ７．５ｍｍの円筒状である。現在好ましい他の投与形は、長さ１８〜２２ｍｍ、幅６．５〜７．８ｍｍ、高さ６．２〜７．５ｍｍの寸法を有する単一の細長いタブレットである。寸法の好ましいセットは、長さ２０ｍｍ、幅６．７ｍｍ、および高さ６．４ｍｍである。これらは、単なる例示である；形およびサイズは、かなりの程度で変えることができる。
粒状の薬物／ポリマー混合物または薬物を含浸されたポリマーマトリックスは、薬物製剤の化学における当業者に容易に明らかな種々の従来の混合、細分および製作技術によって製造することができる。このような技術の例は、以下の通りである：
（１）適当なパンチとダイ、例えば米国ペンシルバニア、マッキースポート（McKeesport）のエリザベスカーバイドダイ社から入手可能なそれら等、を用いる直接的圧縮；パンチとダイは、米国ペンシルバニア、北ハンティングトンのエリザベス−ハタ  インターナショナル社から入手可能なエリザベス−ハタ  シングルサイド  ハタ自動プレス機等の適当な回転式タブレットプレス機の１５、１８または２２ステーションのいずれかに取り付けられる；および、
（２）圧縮ユニット、例えば米国オハイオ、バタヴィアのシンシナテイミラクロン（Milacron）社、プラスチック機械部門から入手可能なそれら等、に取り付けられた適当な型を用いる射出または圧縮成形。
粒子が直接の圧縮によって形成される際には、滑剤の添加が有用であり、粉末流れを促進して、その圧力が除去された際の粒子のキャッピング（粒子の一部の破壊）を防ぐために重要な場合がある。有用な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（粉末混合物中で０．２５重量％〜３重量％、好ましくは、１重量％未満の濃度で）、および水素化された植物油（好ましくは、水素化され精製されたステアリン酸およびパルミチン酸のトリグリセリドの約１重量％〜５重量％、最も好ましくは約２重量％）である。粉末流動性を高め、固着を低減するために追加的な賦形剤を加えることができる。
用語「投与形」（dosage form）は、単一の投与で治療の効果を達成するのに充分な量を含む任意の形の製剤を示す。その製剤がタブレットまたはカプセルであるとき、その投与形は、通常は、このようなタブレットまたはカプセルのものである。過剰投与することなく効率的な方法で最も効果的な結果を与える投与の頻度は、その薬理学的特徴、および溶解性等の物理的な特徴を含む特定の薬物の特徴によって、および、その透過性等の膨潤可能なマトリックスの特徴によって、および薬物とポリマーとの相対的な量によって変化するであろう。多くの場合、投与形は、８時間以上毎に１回以下、好ましくは１２時間以上毎に１回以下、とりわけ２４時間以上毎に１回以下の投与で、効果的な結果が達成されるようなものである。
上記で示されたように、本発明の投与形は、消化的または「摂食」モードにある被検者に投与された際に、最も大きい有用性が見出される。このモードの間、ある最小粒径より上の粒子状体物質が、被検者の胃内に保持される。摂食モードは、夜間の休養時、および早朝時間の間で優勢な絶食モードから区別される。この絶食モードは、胃の中位下（midway down）で開始し、腸管から遠位の回腸に下に続き、その胃が摂食モードにあったならば保持されたであろう、あるサイズ範囲内の消化しにくい固体と同様に、その胃から消化された材料を取り除く激しい収縮である消化間の移動性運動複合（migrating motor complex；ＭＭＣ）波によって特徴づけられる。摂食モードは、食品の経口摂取によって開始され、ＭＭＣ波の一時停止を引き起こし、それによって分解され、少くとも部分的に消化されるのに充分に長く、粒状物質を胃に保持することを許容する。摂食モードが過ぎると、絶食モードのＭＭＣ波が再開される。
摂食モードは、食品の経口摂取によって引き起こされるシグナルによって、または栄養素および浸透の要因に基づく化学的シグナルによって開始されることができ、それは、食品の経口摂取または特に摂食モードを始めるために投与されたものによって補給可能である。これらの要因は、高張溶液、酸、脂肪、ある炭水化物、および、あるアミノ酸を含む。これらの要因のうち、脂肪は最も強力であり、低い胃内の圧力で底をリラックスさせ、近位の胃の貯留機能を増大させ、幽門括約筋を収縮させ、腸蠕動を波の伝播系列から分節活動性（segmenting activity）へと変える。
以下の例は、説明の目的で提供され、決して本発明を制限することを意図しない。
例１
この例は、ポリ（エチレンオキシド）からなるポリマー性マトリックスからの高度に可溶性の薬物（その溶解度は、約３５％である）たる塩酸メトホルミンの制御された放出行動を説明する。３つの異なる投与レベル−約３時間、６時間および８時間それぞれでそれらの薬物含有量の９０％を放出するように設計したシステムを製造した。
薬物およびポリマーを、タブレット化滑剤としての０．５％ステアリン酸マグネシウムとともに、３時間および６時間放出のために設計された試料のための直径７．２ｍｍ×長さ８．８ｍｍを有し、３９０ｍｇの重さのペレット；および８時間放出のために設計された試料のための直径７．４ｍｍ×長さ８．５ｍｍを有し、３８０ｍｇの重さのペレットに圧縮し、与えられたタイプの２個のペレットを単一のゼラチンカプセルに組み込んだ。このようにして、３個の異なるタイプのゼラチンカプセルを、次のように製造した：
0004083818.tif 000002
これらの３つの製剤の個々についての放出速度テストを、改良された人工の胃液中で以下の方法により行った。
溶解は、個々の容器の底に、「デッドゾーン」効果を除去するために、パドルシャフトの下に直接に配置されたステンレス鋼コーン（高さ７／８インチ、および底部の直径７／８インチ）を含ませるように改変したＵＳＰ装置−２内で行った。６０ｒｐｍのパドル速度および３７．４℃の浴温度を用いた。ゼラチンカプセルを開け、個々のペレットおよび空のゼラチンカプセルを、９００ｍＬの改良模擬胃液（１００ｍＬの脱イオン水中の、７ｍｌの塩酸、および２ｇの塩化ナトリウム；酵素ペプシンは省略した）を含む溶解容器に落とした。一旦そのペレットが容器の底に据えられたときに、パドル回転を開始した。サイズで５ｍＬの試料を、特定の時点で採取し、および、試料体積を置き換えなかった。その試料を、ＨＰＬＣによる定量分析のための必要に応じて希釈した。
結果を図１に示す。図中、「中実ひし形」がｔ90%＝約３の製剤を表し、「×」がｔ90%＝約６の製剤を表し、「中空円」がｔ90%＝約８の製剤を表す。曲線は、第１の製剤のｔ90%値が３．５時間にかなり近く、第２の製剤のｔ90%値が６．０時間にかなり近く、および第３の製剤のｔ90%値が７．５時間にかなり近いことを示す。
例２
この例は、グリセリルモノステアレート（重さで８％）を有するおよび有しない両方のポリ（エチレンオキシド）からなるポリマー性マトリックスからの、カプトプリルの制御された放出挙動を説明する。用いた製剤は、以下の通りであった：
0004083818.tif 000003
各製剤を、直径６．７ｍｍ×長さ６．０ｍｍを有し、１８０ｍｇの重さのタブレットに圧縮した。これら２つのタブレットの個々についての放出速度テストは、パドル回転速度が３０ｒｐｍであり、且つ、そのタブレットを直接に溶解容器に落としたこと以外は、改良模擬胃液中で例１の方法によって行った。
結果を図２に示す。図中、「中実正方形」は、カプトプリルおよびポリ（エチレンオキシド）のみからなる製剤Ｎｏ．１を表し、「中空円」は、更にグリセリルモノステアレートを含んだ製剤Ｎｏ．２を表す。
例３
この例は、グリセリルモノステアレートを含むが、変化させたペレットサイズでのヒドロキシエチルセルロースのポリマー性マトリックスからのカプトプリルの制御された放出挙動を説明する。製剤は、分子量１，０００，０００〜１，５００，０００の範囲内のヒドロキシエチルセルロース中に、１９％のカプトプリル（全てのパーセントは重量基準）、および４．８％のグリセリルモノステアレートを含んでいた。ペレットサイズおよび重さは、（ａ）直径３．３ｍｍ×長さ３．５ｍｍで３５ｍｇ（ここで３ｍｍ−タブレットと称する）、（ｂ）直径４．３ｍｍ×長さ４．９ｍｍで７５ｍｇ（ここで４ｍｍ−タブレットと称する）、および（ｃ）直径６．３ｍｍ×で長さ６．５ｍｍで１８７ｍｇ（ここで６ｍｍ−タブレットと称する）であった。
放出速度テストは、３つのタブレットサイズ（１５個の３ｍｍ−タブレット、７個の４ｍｍ−タブレット、および３個の６ｍｍ−タブレット）の個々について、ステンレス鋼コーンに代えて秤量した時計皿を用い、且つ試料の分析をＵＶ／可視で行った以外は、例１の方法を用いて行った。結果を図３に示す。図中、「中実正方形」が３ｍｍ−ペレットを表し、「中実三角形」が４−ｍｍがペレットを表し、「中実円」が６ｍｍ−ペレットを表す。これは、放出パターンを変化させる更なる手段たるペレットサイズの変化（より大きいペレットが、より小さい表面積を有する）を示す。
例４
この例は、より高い薬物配合量、および種々のポリマー、およびポリマーの組合せを用いた、塩酸メトホルミンの制御された放出を更に説明する。用いた方法は、上述したものと同様で、結果がプロットされた図４中で用いられた製剤およびシンボルは、以下の通りであった（全てのパーセンテージは、重量基準である）：
「中実円」：７９．６％メトホルミンＨＣｌ；２０％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）；０．４％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法、直径６．０４ｍｍ×長さ９．４８ｍｍ；約４７８ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
中実正方形：７９．６％メトホルミンＨＣｌ；２０％キサンタンガム（ケルトロール（KELTROL（登録商標）Ｆ、米国カリフォルニア、サンディエゴのＫｅｌｃｏ社、メルク社の部門）；０．４％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法、直径６．０６ｍｍ×長さ９．４０ｍｍ；約４８３ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
プラス記号：７９．６％メトホルミンＨＣｌ；２０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ベネセル（BENECEL；登録商標）８２４、米国デラウェア、ウィルミントンのアクァロン社）、粘度（２％、２０℃）１１，０００〜１５，０００ｃｐｓ；０．４％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法、直径６．０６ｍｍ×長さ９．４９ｍｍ；約４８０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
中空菱形：７９．６％メトホルミンＨＣｌ；５％ヒドロキシエチルセルロース（２５０ＨＸ、分子量１，０００，０００）；１５％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）；０．４％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法、直径６．０６ｍｍ×長さ９．６０ｍｍ；約４８０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
「×」：７９．６％メトホルミンＨＣｌ、１８．０５％キサンタンガム（ケルトロール（登録商標）Ｆ）；１．９９％ウォーターロック（登録商標）Ｄ−２２３（スターチグラフトのポリ（２−プロペナミド−コ−２−プロペン（propenoic）酸）、ナトリウムおよびアルミニウム混合塩（米国アイオワ、ムスカチンのGrain Processing社）；０．４％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法は、直径６．０６ｍｍ×長さ９．２４ｍｍであった；合計で約４７６ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
例５
この例は、単一のカプセル形のタブレットからの、塩酸メトホルミンの制御された放出を更に説明する。用いた方法は、上述したものと同じであり、得られた曲線を図５にプロットする。製剤は、以下の通りである（全てのパーセンテージが重量基準である）：６４％メトホルミンＨＣｌ；３５．５％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）；０．５％ステアリン酸マグネシウム；プラス２％追加のオパドリー（OPADRY；登録商標）Clearコーティング（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、米国ペンシルバニア、ウエストポイントのColorcon社）。タブレット寸法は、直径６．４８ｍｍ×高さ７．２０ｍｍ×長さ１９．２１ｍｍであり、タブレット当たり約５０６ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含んでいた。
例６
この例は、種々のポリマーおよびポリマーの組合せからの、カプトプリルの制御された放出を更に説明する。用いた方法は、上述ものと同じであり、得られた曲線を図６にプロットする。製剤は、以下の通りである（全てのパーセンテージが重量基準である）：
プラス記号：８０％カプトプリル；２０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ベネセル（登録商標）８２４、粘度（２％、２０℃）１１，０００〜１５，０００ｃｐｓ）。ペレット寸法：直径６．０３ｍｍ×長さ９．２５ｍｍ（２個のペレット重さ、個々で２９３ｍｇ、合計約４６８．６ｍｇのカプトプリルを含む。
中実ひし形：８０％カプトプリル；２０％キサンタンガム（ケルトロール（登録商標）Ｆ）。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．１８ｍｍ（２個のペレットは、それぞれ２９９ｍｇの重さ）、合計約４７７．８ｍｇのカプトプリルを含む。
中実三角形：８０％カプトプリル；２０％ヒドロキシエチルセルロース（２５０ＨＸ、分子量１，０００，０００）。ペレット寸法：直径６．０３ｍｍ×長さ９．５３ｍｍ（２個のペレット個々で２９９ｍｇの重さ、合計約４７８．２ｍｇのカプトプリルを含む。
中空円：８０％カプトプリル；２０％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．５９ｍｍ、２個のペレット個々で３０１ｍｇの重さ、合計約４８１．６ｍｇのカプトプリルを含む。
中実正方形：８０％カプトプリル；２０％カルボシメチルセルロース（１２Ｍ３１Ｐ、分子量２５０，０００）。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．１８ｍｍ（２個のペレット個々で２９９ｍｇの重さ、合計約４７７．６ｍｇのカプトプリルを含む。
中空三角形：７９．９３％カプトプリル；１０．０３％ヒドロキシエチルセルロース（２５０ＨＸ、分子量１，０００，０００）；１０．０４％キサンタンガム（ケルトロール（登録商標）Ｆ）。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．２６ｍｍ、２個のペレット個々で２９６ｍｇの重さ、合計約４７８．２ｍｇのカプトプリルを含む。
「×」：７９．９６％カプトプリル；１０．０３％ヒドロキシエチルセルロース（２５０ＨＸ、分子量１，０００，０００）；１０．０１％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．４１ｍｍ、２個のペレット個々で重さ２９７ｍｇ、合計約４８３ｍｇのカプトプリルを含む。
ダッシュ：８０％カプトプリル；１０％ヒドロキシエチルセルロース（２５０ＨＸ、分子量１，０００，０００）；１０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ベネセル（登録商標）８２４、粘度（２％、２０℃）１１，０００〜１５，０００ｃｐｓ）。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．４１ｍｍ、２個のペレット個々で約２９８ｍｇの重さ、合計約４７６．６ｍｇのカプトプリルを含む。
中空菱形：７９．９６％カプトプリル；１８．０５％キサンタンガム（ケルトロール（登録商標）Ｆ）；１．９９％ウォーターロック（登録商標）Ｄ−２２３。ペレット寸法：直径６．０４ｍｍ×長さ９．１６ｍｍ、２個のペレット個々で２９７ｍｇの重さ、合計約４７５ｍｇのカプトプリルを含む。
例７
この例は、先行する例中で用いられるものより低い薬物配合量の効果を説明する、塩酸メトホルミン製剤に関する更なるデータを示す。用いた方法は、上述したものと同じであり、結果がプロットされた図７中で用いられる製剤およびシンボルは、以下の通りである（全てのパーセンテージが重量基準である）：
中実正方形：３２．５％メトホルミンＨＣｌ；６７％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）；０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法直径６．６２ｍｍ×長さ１０．４０ｍｍ、２個のペレット個々で４００ｍｇの重さ、合計約２６０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
中空円：３２．５％メトホルミンＨＣｌ；６７％キサンタンガムケルトロール（登録商標）Ｆ）；０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法、直径６．６５ｍｍ×長さ９．２８ｍｍ；２個のペレット個々で４０１ｍｇの重さ、合計約２６１ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む。
例８
この例は、種々のポリマーからの塩酸バンコマイシンの持続的な放出を説明する。用いた方法は、上述したものと同じであり、結果がプロットされた図８中で用いられる製剤およびシンボルは、以下の通りである（全てのパーセンテージが重量基準である）：
中空正方形：３１．５％塩酸バンコマイシン；６８％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）：０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法：直径６．５９ｍｍ×長さ１０．２３ｍｍ、２個のペレット個々で４０３ｍｇの重さ、合計約２５３ｍｇの塩酸バンコマイシンを含む。
中空三角形：３１．５％塩酸バンコマイシン；６８％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０１、分子量４，０００，０００）；０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法：直径６．５９ｍｍ×長さ１０．２８ｍｍ、２個のペレット個々で４０２ｍｇの重さ、合計約２５３ｍｇの塩酸バンコマイシンを含む。
「×」：３１．５％塩酸バンコマイシン；６８％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ベネセル（登録商標）８２４、粘度１１，０００〜１５，０００ｃｐｓ（２０℃での２％溶液）；０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法：直径６．５９ｍｍ×長さ１０．１０ｍｍ、２個のペレット個々で４０５ｍｇの重さ、合計約２５５ｍｇの塩酸バンコマイシンを含む。
中空円：３１．５％塩酸バンコマイシン；６８％キサンタンガム（ケルトロール（登録商標）Ｆ）；０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法：直径６．６２ｍｍ×長さ９．７７ｍｍ、２個のペレット個々で４０１ｍｇの重さ、合計約２５３ｍｇの塩酸バンコマイシンを含む。
中実正方形：６２．５％塩酸バンコマイシン；３７％ポリ（エチレンオキシド）（ポリオクス（登録商標）３０３、分子量７，０００，０００）；０．５％ステアリン酸マグネシウム。ペレット寸法：直径６．６０ｍｍ×長さ１０．０１ｍｍ、２個のペレット個々で４０９ｍｇの重さ、合計約５０８ｍｇの塩酸バンコマイシンを含む。
先行技術においては、バンコマイシンおよびその塩は、経口投与された場合の乏しい吸収性のために、注射によって投与される。本発明の胃滞留性のシステムにおいて制御されたデリバリーによってデリバリーされるべき合計投与量の全てまたは少くとも一部を与えることにより、このようにデリバリーされた部分が、この薬物の吸収の最も効率的な部位である小腸の近位の部分に向けられ、本発明の経口の投与形からの吸収を高める。
上記は、主に説明の目的で提示される。当業者には、成分、添加剤、比率、製剤方法、および本発明の他のパラメーターが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく更に改変または置換可能なことは容易に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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