(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１のベンズアミジン誘導体。
0004150427.tif 000024
式中、Aは−OC2-C4−アルキレン−O−又は−C1-C3−アルキレン−O−を表わし；
R1は分岐鎖又は直鎖のC1-C6−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC3−C6−アルケニル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし；
R2は水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C6−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC3-C6−アルケニル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし；
R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C6−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC3-C6−アルケニル、C1-C6−アルコキシ、（C1-C4−アルキル）OC（O）O−、OH、CF3又はR3及びR4は一緒になって縮合ベンゼン環、3,4−ジヒドロクマリンシステム又は1,3−ジオキソランシステムを表わし、前記化合物はOH、C1-C3−アルキル、OCH3により置換されていてもよく；
R5は水素、アリール、−Oフェニル、−CR7R8フェニル、−COフェニル、SO2−フェニル、−CH（OH）フェニルを表わし、前記化合物においてフェニル環はOH、C1-C4−アルコキシにより置換されていてもよく、又はR5は−C（O）NR9R10を表し；
R6は水素、C1-C6−アルコキシカルボニル、（C1-C5−アルキル）−カルボニル又は−C（O）−O−（C1-C6−アルキレン）−NR11R12を表わし；
R7及びR8は同じでも異なっていてもよく、水素又は分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わし；
R9及びR10は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わし；
R11及びR12は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わし；
化合物は、任意に光学異性体、エナンチオマー混合物又はラセミ体であってもよく、遊離塩基又は薬学的に許容される酸の相当する酸付加塩であってもよい。
【請求項２】
一般式１において、R1の表すC3−C6−アルケニルがアリル、R2の表すC3-C6−アルケニルがアリル、R3とR4の表すC3−C6−アルケニルがアリル、又はR5の表すアリールがフェニル（フェニル環はOH、C1-C4−アルコキシにより置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の一般式１の化合物；
式中、Aは−OCH2CH2O−、−CH2O−、−CH2CH2CH2O−を表わし；
R1は分岐鎖又は直鎖のC1-C5−アルキル又はアリルを表わし；
R2は水素を表わし；
R3は水素、C1-C6−アルキル、−OCH3、C2H5OC（O）O−、OH、Cl、F、CF3を表わし；
R4は水素、−OCH3、OHを表わし；
R3及びR4は一緒になって縮合ベンゼン環、3,4−ジヒドロクマリンシステム又は1,3−ジオキソランシステムを表わし、前記化合物はOH、C1-C3−アルキル、OCH3により置換されていてもよい；
R5は水素、フェニル、Oフェニル、−CR7R8フェニル、前記化合物においてフェニル環はOH、OCH3により置換されていてもよく、又はR5は−C（O）NR9R10を表し；
R6は水素又はC1-C4−アルコキシカルボニル又は−C（O）−O−（CH2）2−N（C2H5）2を表わし；
R7及びR8は同一でも異なっていてもよく、各々独立に水素、CH3又はCF3を表わし；
R9及びR10は同一も異なっていてもよく、水素または分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わす。
【請求項４】
一般式２のアミドオキシムを触媒により還元することを特徴とする、一般式１の化合物の製造方法。
0004150427.tif 000025
式中、R1〜R5及びAは請求項１で定義した通りである。
【請求項５】
該還元をラネーニッケル存在下に行うことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アミドオキシムの接触還元を低級アルコール中で行うことを特徴とする請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
低級アルコールがメタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
以下の化合物をアンモニアと反応させることを特徴とする一般式１の化合物を製造する方法；
0004150427.tif 000026
（式中、R1〜R5及びAは請求項１に定義される通りである）。
【請求項９】
有機溶媒中で、0℃〜反応混合物の沸点温度の範囲の温度において、反応を行うことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
室温〜100℃又はより低い場合には沸点において反応を行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応を極性溶媒中で行うことを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
極性溶媒がメタノール、エタノール又はプロパノールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式１の化合物を製造する方法であって、一般式４のフェノールを式５の化合物と溶媒中において反応させることを特徴とする上記方法；
0004150427.tif 000027
式中、R1、R2及びR6は請求項１に定義されている通りであり、
0004150427.tif 000028
式中、A、R3、R4及びR5は請求項１に定義されている通りであり、及びL1は離核性の脱離基を表わす。
【請求項１４】
L1の表す離核性の脱離基がハロゲン原子又はスルホン酸基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該溶媒がジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアルコールであることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルコールがメタノール、エタノール又はプロパノールであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該反応を塩基存在下に行うことを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、金属水酸化物、又は金属水素化物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該反応を0℃から反応混合物の沸点の範囲の温度において行うことを特徴とする請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
該反応を0℃〜140℃の温度範囲において行うことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
一般式１の化合物の製造方法であって、一般式６のアミジンを一般式７の化合物と反応させることを特徴とする上記方法；
0004150427.tif 000029
式中、R1〜R5及びAは請求項１に定義される通りであり、L2−R6’（7）
式中、R6’はC1-C6−アルコキシカルボニル又はC1-C6−アシルを表わし、及びL2は離核性の脱離基を表わす。
【請求項２２】
L2の表す離核性の脱離基が塩素、臭素又はアシロキシである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該反応を極性溶媒中において行うことを特徴とする請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
該溶媒がテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム又はジメチルホルムアミドであることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該反応を無機塩基存在下、又は４級有機塩基存在下において行うことを特徴とする、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム水溶液であり、４級有機塩基がトリエチルアミン、N−エチル−ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジンである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該反応を−30〜100℃の温度範囲にて行うことを特徴とする請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
該反応を−10〜80℃の温度範囲にて行うことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なベンズアミド誘導体、その合成プロセス及び医薬組成物における誘導体の使用に関する。新規なベンズアミド誘導体は以下の一般式１に相当する。
0004150427.tif 000002
式中、
Aは−OC2-C4−アルキレン−O−又は−C1-C3−アルキレン−O−を表わし;
R1は分岐鎖又は直鎖のC1-C6−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC3-C6−アルケニル、好ましくはアリル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし;
R2は水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C6−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC3-C6−アルケニル、好ましくはアリル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし;
R3及びR4は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C6−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC3-C6−アルケニル、好ましくはアリル、C1-C6−アルコキシ、（C1-C4−アルキル）OC（O）O−、OH、CF3又は一緒になって、全体又は部分的に共役していてもよく、かつ酸素、硫黄又は窒素からなる群から選択される互いに同一でも異なっていてもよい一種以上のヘテロ原子を任意に含み、任意にOH、C1-C4−アルコキシ又はC1-C4−アルキルにより置換されていてもよい、単核又は二核の縮合環システムを表わし;
R5は水素、アリール、好ましくはフェニル、−Oフェニル、−CR7R8フェニル、−COフェニル、SO2−フェニル、−CH（OH）フェニルを表わし、前記化合物においてフェニル環はOH又はC1-C4−アルコキシにより置換されていてもよく、又はR5は−C（O）NR9R10を表す;
R6は水素、C1-C6−アルコキシカルボニル、（C1-C5−アルキル）−カルボニル又は−C（O）−O−（C1-C6−アルキレン）−NR11R12を表わし;
R7及びR8は同じでも異なっていてもよく、水素又は分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わし、;
R9及びR10は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わし;
R11及びR12は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わし;
任意に光学異性体、エナンチオマー混合物又はラセミ体であってもよく、及び遊離塩基又は薬学的に許容される酸の相当する酸付加塩であってもよい。
一般式１の好ましい化合物としては、式１において以下を表わす化合物が挙げられる。
Aは−OCH2CH2O−、−CH2O−、−CH2CH2CH2O−を表わし;
R1は分岐鎖又は直鎖ののC1-C5−アルキル又はアリルを表わし;
R2は水素を表わし;
R3は水素、C1-C6−アルキル、OCH3、C2H5OC（O）O−、OH、Cl、F、CF3を表わし;
R4は水素、−OCH3、OHを表わし;
R3及びR4は一緒になって縮合ベンゼン環、3,4−ジヒドロクマリンシステム又は1,3−ジオキソランシステムを表わし、前記化合物はOH、C1-C3−アルキル、OCH3により置換されていてもよい;
R5は水素、フェニル、Oフェニル、−CR7R8フェニルを表わし、前記化合物においてフェニル環はOH又はOCH3により置換されていてもよく、又はR5は−C（O）NR9R10を表す;
R6は水素又はC1-C4−アルコキシカルボニル又は−C（O）−O−（CH2）2−N（C2H5）2を表わし;
R7及びR8は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、CH3又はCF3を表わし;
R9及びR10は同一も異なっていてもよく、水素、分岐鎖又は直鎖のC1-C8−アルキルを表わす。
特に述べない限り一般的定義は以下に従う。
C1-C8−アルキル、C1-C5−アルキル及びC1-C4−アルキルは一般に、1〜4、1〜5又は1〜8炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の炭化水素を表わし、互いに同一でも異なっていてもよい一種以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により任意に置換さていてもよい。
以下の炭化水素基が例として挙げられる:
メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル（イソプロピル）、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2,−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル及び1−エチル−2−メチルプロピル。
特に述べない限り、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル又は1,1−ジメチルエチルのような1〜4炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。
従って、アルキレンは、1〜8炭素原子を有する、互いに同一でも異なっていてもよい一種以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により任意に置換されていてもよい、分岐鎖又は直鎖の二重結合炭化水素架橋を表わす。
アリールは一般に、並びに組成物においても6〜10の炭素原子を有する芳香族基を表わし、該芳香族基は互いに同一でも異なっていてもよい、一種以上の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基および／または一種以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;好ましいアリール基は任意に置換されたフェニル基であり、その好ましい置換基はフッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン及び水酸基である。
アルコキシは一般に、1〜8の炭素原子を有する、酸素原子を介して結合する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表わす。1〜3の炭素原子を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基は特に好ましい。
既に見いだされているように式１の化合物は治療学の分野において広範な適用可能性を有する点に特徴を有している。LTB4−レセプターアンタゴニスト様の性質を利用する適用について特に記載する。特に以下の例が挙げられる:
関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（例えば慢性気管支炎）、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性抗炎症薬により誘導された胃疾患又は腸疾患、嚢胞性繊維症、アルツハイマー症、ショック、再灌流障害/虚血（reperfusion damage/ischaemia）、アテローム性大動脈症及び多発性硬化症。
この新規化合物はまた、血液から血管内皮を通じて組織への細胞の輸送が重要性をもつ（転移のような）疾病又は症状、又はLTB4若しくは他の分子（例えば12-HETE）とLTB4−レセプターとのコンビネーションが細胞増殖に影響する（例えば慢性骨髄性白血病）のような疾病又は症状の治療において使用されてもよい。
この新規化合物はまた、他の活性物質、例えば同じ適用に使用される物質、又は例えば抗アレルギー剤、分泌分解剤（secretolytic）、β2−アドレナリン作用性剤、吸入ステロイド剤、抗ヒスタミン剤および／またはPAF−アンタゴニストとのコンビネーションで使用してもよい。これらの化合物は局所、経口、経皮、鼻腔、または非経口投与、または吸入により投与されてもよい。
活性比率を薬理学的にかつ生化学的に、WO 93/16036, pp 15〜17（この内容をここに引用する）に記載されるような試験を使用して測定してもよい。
治療学的又は予防学的投与量は、個々の化合物の力価および／または患者の体重のみではなく、病気の性質及び重度にも依存する。経口投与の場合には、投与量は10〜500mgの範囲であり、好ましくは20〜250mgである。吸入の場合には患者には約0.5〜25mg、好ましくは約2〜20mgの活性物質が投与される。
吸入可能な溶液は一般に、約0.5〜5％の活性物質を含有する。この新規化合物を従来の剤型（例えば、プレーンな又はコートしたタブレット、カプセル、ロゼンジ、粉末、顆粒、溶液、乳液、シロップ、吸入可能なエアロゾル、軟膏、又は座剤）において投与してもよい。
製剤例
以下の実施例は製剤の処方について幾つかの可能な方法について示す。
1．タブレット
組成物:
本発明の活性物質               20重量部
ステアリン酸                    6重量部
グルコース                    474重量部
上記成分を通常の方法で加工を行い、500mgのタブレットに形成する。もし必要な場合には、活性物質の含有量を増減させてもよく、またこれに応じてグルコースの量を増減させてもよい。
2．座剤
組成物:
本発明の活性物質             100重量部
ラクトース（粉末）            45重量部
ココア脂                    1555重量部
上記成分を通常の方法で加工を行い、1.7gの座剤を形成する。
3．吸入用粉末
微粉化した活性物質粉末（式１の化合物;粒子サイズ約0.5〜7μm）を、微粉化したラクトースを任意に添加して、硬カプセル中に5mgの量でパックする。粉末を例えば、独国特許DE-A 33 45 722号（ここにその内容を引用する）に記載されるような従来の吸入器から吸入する。
この新規化合物を以下の従来技術において既知の方法を用いて作成してもよい。
1．一般式2のアミドオキシムの還元
0004150427.tif 000003
式中、R1〜R5及びAは上記に定義した通りである。
一般式２のアミドオキシムの還元は接触水素添加により、特にラネーニッケルを用いて低級アルコール（例えばメタノール）中にて適切に行ってもよい。
一般式２のアミドオキシムを適当にメタノール中に溶解し、計算量の特定の酸（その塩は目的の最終生成物である）を添加し、穏やかな圧力下（例えば、５バール）において適当な温度にて水素添加を水素の吸収が終止するまで行った。
2．一般式３のイミノエステルとアンモニアとの反応
0004150427.tif 000004
式中、R1〜R5及びAは上記に定義した通りであり、かつRは好ましくは低級アルキル基を表わす。
反応は約0℃から反応混合物の沸騰温度の間、好ましくは室温〜約100℃又は沸騰温度（もしより低い場合には）の間の温度で有機溶媒中にて適切に行ってもよい。適する溶媒はメタノール、エタノール及びプロパノールのような極性溶媒である。
3．一般式４のフェノールと式５の化合物との反応
0004150427.tif 000005
式中、R1、R2、R6は上記で定義した通りである。
0004150427.tif 000006
式中、A、R3、R4、R5は上記で定義した通りであり、L1はハロゲン原子又はスルホン酸基のような離核性（nucleofugal）の脱離基である。
反応をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はメタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコールの非プロトン性溶媒中において、塩基（好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物、又は水素化物）を添加して、0〜140℃の温度範囲において又は反応混合物の沸点において行う。
4．一般式６のアミジンと式７の化合物との反応。
0004150427.tif 000007
式中、R1〜R5及びAは上記で定義した通りであり、
L2−R6’          （7）
式中、R6’はR6と同義であり（ただしHを除く）、及びL2はハロゲン原子（例えばCl又はBr）又はアシロキシのような離核性（nucleofugal）の脱離基である。
この反応はテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのような溶媒中において、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のような塩基、又はトリエチルアミン、N−エチル−ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジンのような４級有機塩基存在下、−30〜100℃、好ましくは−10〜80℃の温度で、反応を行うことが適切である。
本発明の化合物は従来技術から公知の化合物から、特に以下の実施例中に記載される方法を用いて製造してもよい。様々なプロセスの他の態様は明細書から当業者には明らかであろう。しかし、これらの実施例及び関連する記載は単に説明するためのものであって、本発明を限定するものであると考えてはならないことをここに特に述べる。
0004150427.tif 000008
アミドオキシム:X=C（=NOH）NH2
5.3gの上記式で表わされるニトリル（X=CN）を98mlのエタノール、3.65gのヒドロキシルアミンx HCl、2.9gのNa2CO3及び21mlの水と共に５時間還流を行った。次に混合物を蒸留して乾燥させ、残さを水と共に攪拌して、吸引濾過を行った。5.7gを25mlのアセトニトリル中に懸濁し、0.85mlのメタンスルホン酸と混合して、加熱及び冷却を再び行った。
吸引濾過後、6.4gのメタンスルホネートが白色結晶形態で得られた。
アミジン:X=C（=NH）−NH2
6.4gのアミドオキシム［X=C（=NOH）−NH2］のメタンスルホネート形態を100mlのメタノールに溶解し、及びラネーニッケルを触媒として用いて、通常条件下、100%水素吸収が起こるまで、水素添加を行った。吸引濾過後、濾液を蒸発させて、残さをメタノールから再結晶した。収量:3.8g（アミジン化合物メタンスルホネート）mp.228−30℃.
エトキシカルボニルアミジン:X=C（NCOOC2H5）−NH2
2.6gのアミジンメタンスルホネートを1.6mlのトリエチルアミンと共に50mlの酢酸エチル中に懸濁し、5.5mlの酢酸エチル中の0.6mlのエチルクロロホルメートをこれに室温で約15分をかけて滴下した。反応混合物を次に水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥を行い、蒸発を行った。アセトニトリルから再結晶を行い、エトキシカルボニルアミジン化合物を得た。mp. 142-144℃.
これらの方法に従い、以下の化合物を得た:
0004150427.tif 000009
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0004150427.tif 000023
さらなる情報については、独特許出願番号19636689.5（本出願において優先権主張している出願）の全記載を参照されたい。