(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0004083824.tif 000014
｛ここで、
Ｒ及びＲ1はヒドロキシル基又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ−アシル基を表わし、
Ｒ2は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ3は式−ＮＨ−（ＣＨ2）qＲ4（ここで、ｑは０〜６の整数であり、Ｒ4は置換されていてもよい単環又は多環式複素環式基である）の基である｝
の化合物、又はそれら化合物の酸との付加塩。
【請求項２】
Ｒ及びＲ1がヒドロキシル基を表わす請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がメチル基を表わす請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｑが３の値を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
複素環式基Ｒ4が少なくとも１個の窒素原子を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
複素環式基が置換されていてもよいイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、キノリニル及びアザベンゾイミダゾリル基よりなる群から選択される請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が４−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル又は４−キノリニル基を表わす請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物名が１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−（キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
次式（Ｉ）
【化２】
0004083824.tif 000015
｛ここで、
Ｒ及びＲ1はヒドロキシル基又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ−アシル基を表わし、
Ｒ2は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ3は式−ＮＨ−（ＣＨ2）qＲ4（ここで、ｑは０〜６の整数であり、Ｒ4は置換されていてもよい単環又は多環式複素環式基である）の基である｝
の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化３】
0004083824.tif 000016
（ここで、Ｒ2は式（Ｉ）で定義された意味を有し、Ｂｎはベンジルオキシカルボニル基を表わし、Ａｃはアシル基を表わす）
の化合物に次式(III)
Ｒ3−ＮＨ2        (III)
（ここで、Ｒ3は式（Ｉ）で定義された意味を有する）
の化合物を作用させて次式（IV）
【化４】
0004083824.tif 000017
の化合物を得、所望ならばこの化合物に２'位のエステル官能基の解裂剤を作用させてＲ1がＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を得、次いで所望ならばこのようにして得られた化合物に還元剤を作用させて４" 位のベンジルオキシカルボニル基の解裂を行ってＲがＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を得、次いで所望ならば式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて相当する塩を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１０】
新規な化学物質としての、１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル）（２−ヒドラゾノ）エリスロマイシン。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。
【請求項１２】
請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、新規なエリスロマイシン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来技術として、各種のエリスロマイシン誘導体が提案されている。しかし、さらに新規なエリスロマイシン誘導体を得るための努力が続けられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
発明の開示
本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化５】
0004083824.tif 000002
｛ここで、
Ｒ及びＲ1 はヒドロキシル基又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ−アシル基を表わし、
Ｒ2 は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ3 は
・式−（ＣＨ2 ）m Ｒ4 （ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ4 は置換されていてもよい単環又は多環式複素環式基である）の基か、又は
・式
【化６】
0004083824.tif 000003
（ここで、ｎ及びｐは同一であっても異なっていてもよく、０〜６の整数を表わし、Ａ及びＢは同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくはハロゲン原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、しかも二重結合の配置はＥ又はＺ又はＥ＋Ｚ混合物であるか、或いはＡ及びＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって三重結合を形成するかのいずれかであり、Ｒ4 は前記の意味を有する）
の基か、又は
・式−Ｎ−（ＣＨ2 ）q Ｒ4 （ここで、ｑは０〜６の整数であり、Ｒ4 は前記の意味を有する）の基
のいずれかである｝
の化合物並びにそれらの酸との付加塩にある。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の誘導体の無機又は有機酸との付加塩の例としては、次の酸：酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸、ラウリルスルホン酸などによって形成される塩類が挙げられる。
【０００６】
アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ｔ−バレリル、ピバロイル又はフェニルメトキシカルボニル基である。
【０００７】
複素環式基は、１個又は２個以上の複素原子、好ましくは酸素、硫黄及び窒素原子のうちから選択される複素原子を含有する。
複素環式基は、５員の基、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はトリアゾリル基であってよい。
また、複素環式基は、６員の基、好ましくはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基であってよい。
さらに、複素環式基は縮合した基、例えばベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル又はキノリニル基であってよい。
複素環式基が置換されているときは、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、１８個までの炭素原子を含有するアルキル、アルキルオキシ、アリール及びアリールオキシ基のうちから選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０００８】
本発明の特定の主題は、Ｒ及びＲ1 がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ2 がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ3 が式−（ＣＨ2 ）m Ｒ4 （ここで、ｍ及びＲ4 は前記の意味を有する）の基である式（Ｉ）の化合物；特にｍが４の値を表わすものにある。
【０００９】
また、本発明の特定の主題は、Ｒ3 が式−Ｎ（ＣＨ2 ）q Ｒ4 （ここで、ｑ及びＲ4 は前記の意味を有する）の基を表わす式（Ｉ）の化合物、特にｑが３の値を表わすものにある。
【００１０】
本発明のさらに特定の主題は、複素環式基Ｒ4 が少なくとも１個の窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物；特に、複素環式基が置換されていてもよいイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、キノリニル及びアザベンゾイミダゾリル基よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、特にＲ4 が４−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル又は４−キノリニル基を表わすものにある。
【００１１】
本発明のさらに特定の主題は、その製造を後記の実施例に示す式（Ｉ）の化合物、特に例１、２、３及び４の化合物にある。
【００１２】
また、本発明の主題は、次式（II）
【化７】
0004083824.tif 000004
（ここで、Ｒ2 は前記の意味を有し、Ｂｎはベンジルオキシカルボニル基を表わし、Ａｃは前記したようなアシル基を表わす）
の化合物に次式(III)
Ｒ3 −ＮＨ2         (III)
（ここで、Ｒ3 は前記の意味を有する）
の化合物を作用させて次式（IV）
【化８】
0004083824.tif 000005
の化合物を得、所望ならばこの化合物に２' 位のエステル官能基の解裂剤を作用させてＲ1 がＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を得、次いで所望ならばこのようにして得られた化合物に還元剤を作用させて４" 位のベンジルオキシカルボニル基の解裂を行ってＲがＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を得、次いで所望ならば式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて相当する塩を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【００１３】
出発物質として使用される式（II）の化合物は、仏国特許第０，２４８，２７９号に記載された既知の物質である。
式(III) のアミンは一般に既知であり、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）Ｖｏｌ．２５，ｐ．９４７以下又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１４，ｐ．１６９９，１７０２（１９９１）に記載の方法により製造することができる。
【００１４】
２' 位の酢酸エステルの解裂は、メタノール又は塩酸水溶液を使用して行われる。
４" 位のベンジルオキシカルボニル基の解裂は、例えば、パラジウム触媒の存在下に水素による還元によって行われる。
【００１５】
Ｒ3 が式−Ｎ（ＣＨ2 ）q Ｒ4 の基を表わす式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物にヒドラジン水和物を作用させて式（Ｐ）の化合物、即ち、Ｒ3 がＮＨ2 を表わす式（Ｉ）の化合物を得、この化合物に式Ｒ4 （ＣＨ2 ）q-1 ＣＨＯのアルデヒドを作用させて相当する式（Ｉ）の化合物を得ることからなる方法によって製造することができる。式（Ｐ）の化合物は新規な化学物質としての本発明の化合物である。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。
したがって、本発明の化合物は、感受性細菌に起因する感染症の治療に、特に、葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒及びざそうのような葡萄球菌感染症、原発性又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラリス菌、リケッチャ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズマ属、トキソプラズマのような細菌又はミコバクテリウム、リステリア、メニンゴコッシ及びカンピロバクター型の細菌による感染症に対して活性である。
【００１７】
従って、本発明の主題は、上記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。本発明のさらに特別の主題は、前述のような式（Ｉ）の好ましい化合物、特に例１、２、３及び４の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。
【００１８】
また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口投与である。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００１９】
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。それは、例えば、例４又は２に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇであろう。
【００２０】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するために示すものであって、本発明を何ら制限するものではない。
【００２１】
例１：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−（フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
ａ）縮合
３ｇの１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２' −アセテート−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）−４" −（フェニルメチルカーボネート）を８．５ｍｌのアセトニトリル及び０．８５ｍｌの水に溶解してなる溶液を２．５ｇの４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブチルアミンと共に周囲温度で５分間、次いで８０℃で１６時間撹拌する。塩化メチレンで希釈した後、有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発乾燥させる。２．４ｇの縮合生成物を得た。
ｂ）脱アセチル
工程ａ）で得た２．４ｇの生成物を５０ｍｌのメタノール中で１６時間撹拌する。蒸発乾燥させた後、２ｇの２' 位脱アセチル生成物を得た。
ｃ）水添分解
工程ｂ）の生成物を６０ｍｌのメタノールで溶解し、５００ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解し、次いでろ過し、メタノールですすぎ、濃縮する。１．９ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン混合物（９５−５）で溶離する。９８８ｍｇの所望化合物を得た。
【００２２】
微量分析
計算 : C % 64.31   H % 8.51   N % 5.77
実測 : C % 64.2    H % 8.4    N % 5.7
質量スペクトル
971+ = MH+
158+ =  デソサミン
ＩＲ : CHCl3
OH領域 : 3610-3548 cm-1
=C=O : 1732-1710 cm-1
共役系＋芳香族 : 1605-1553-1500 cm-1
【００２３】
ＮＭＲ : CDCl3，300 MHz ，ppm
CH3-CH2 : 0.81(t)
CH3-CH : 1.01(d)-1.11(d)-1.14(d)- 約1.22(m)-1.30(d)
【化９】
0004083824.tif 000006
: 1.26(s)-1.40(s) x 2
N(CH3)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.40(m)
H8 : 2.60(m)
H2 : 2.92(m)
6 位のO-CH3 : 3.01(s)
H"4 : 約3.05
H10 : 3.11(wq)
H'2 : 3.18(dd)
3"位のO-CH3 : 3.33(s)
H'5 : 3.48(m)
H11 : 3.63(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.60〜3.85
H"5 : 約4.00(m)
CH2NC= : 4.02(t)
H'1 : 4.43(d)
H"1 : 4.90(d)
H13 : 4.95(dd)
p-位のH : 7.20
m-位のH : 7.34  フェニル
o-位のH : 7.76
H2 : 7.52(d)  イミダゾール
H5 : 7.26(d)
【００２４】
例２：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−（４−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン（化合物Ａ）及び
例３：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ）−４−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン（化合物Ｂ）
ａ）縮合
３ｇの１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２' −アセテート−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）−４" −（フェニルメチルカーボネート）を８．５ｍｌのアセトニトリル及び０．８５ｍｌの水に溶解してなる溶液と２．４ｇの４−（４−キノリニル）ブチルアミンとの混合物を周囲温度で５分間、次いで８０℃で２４時間撹拌する。次いで、塩化メチレンで希釈した後、洗浄し、乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発乾燥させる。４ｇの生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物（９８−２）で溶離する。このようにして、２ｇの縮合生成物を得た。
ｂ）脱アセチル
工程ａ）で得た２ｇの生成物を２００ｍｌのメタノールに溶解する。混合物を１６時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させて脱アセチルされた粗生成物を得た。
ｃ）水添分解
工程ｂ）で得た２ｇの生成物をメタノールに溶解してなる溶液を１ｇの１０％パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解し、次いでろ過し、メタノールですすぎ、乾燥させる。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（９５−５−０．３）で溶離する。２個の画分：７１２ｍｇの化合物Ａ及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの形態の３２０ｍｇの化合物Ｂを回収した。
【００２５】
画分Ａ
７１２ｍｇの化合物Ａをメタノール−水混合物から結晶化する。分離し、メタノール−水混合物で洗浄し、６０℃で乾燥した後、４９０．６ｍｇの所期化合物Ａを得た。Ｍｐ＝２３０℃。
微量分析
計算 : C % 65.32   H % 8.54   N % 4.39
実測 : C % 65.1    H % 8.7    N % 4.4
質量スペクトル
956.3+ = MH+
ＮＭＲ : CDCl3，300 MHz ，ppm
CH3-CH2 : 0.78(t)
CH3-CH : 1.01(d)-1.11(d)-1.13(d)-1.23(d) x 2-1.32(d)
【化１０】
0004083824.tif 000007
: 1.27(s)-1.39(s) x 2
N(Me)2 : 2.29(s)
H'3 : 約2.38
H8 : 2.58(m)
6-OMe : 2.96(s)
H10 、H'2、 H"4、 CH2C= : 3.00 〜3.25
3"- OMe : 3.33(s)
H'5(過剰) : 3.48(m)
H11 : 3.63(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.60〜3.85
H"5 : 約4.01(m)
H'1 : 4.43(d)
H13 : 4.93(dd)
H"1 : 約4.96
H6及びH7 : 7.53-7.67(dt)
H3 :  約7.26  キノリン
H5及びH8 :  約8.07(d)
H2 : 8.78(d)
【００２６】
画分Ｂ
３２０ｍｇの化合物Ｂを３０ｍｌのメタノールに懸濁させ、次いでろ過し、メタノールで洗浄し、５０℃で乾燥する。１１３．８ｍｇの生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ろ過し、次いで乾燥させる。７０ｍｇの所期化合物Ｂを得た。Ｍｐ＞２６０℃。
微量分析
計算 : C % 65.04   H % 8.92   N % 4.38
実測 : C % 65.0    H % 9.1    N % 4.2
質量スペクトル
960.8+ = MH+
ＮＭＲ : CDCl3，300 MHz ，ppm
CH3-CH2 : 0.83(wt)
CH3-CH : 1.02(d)-1.11(d)-1.13(d)- 約1.23-1.31(d)
【化１１】
0004083824.tif 000008
: 1.26-1.39-1.40
N(Me)2 : 2.29(s)
H'3 : 約2.39(m)
H8 : 2.59(m)
H2 、 H10 、 H'2 : 2.65 〜3.35
6-OMe : 3.02及び3.03
3"- OMe : 3.33(s)
H'5 : 3.49(m)
H11 : 3.64(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.60〜3.80
H"5 : 約4.00(m)
H'1 : 4.43(d)
H"1 : 約4.91(d、 分解)
H13 : 4.93(dd 、 分解)
H5 : 6.46(d)
H8 : 7.04(d)
H6及びH7 : 6.60(m)及び7.94(t)
【００２７】
例４：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−ヒドラゾノ））エリスロマイシン（化合物Ｐ）
ａ）縮合
３ｇの１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２' −アセテート−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）−４" −（フェニルメチルカーボネート）、３ｍｌのヒドラジン水和物、３０ｍｌのアセトニトリル及び４９２ｍｇの炭酸セシウムの混合物を８０℃の浴に１０分間投入し、次いで濃縮乾燥させ、塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾燥し、ろ過し、乾燥させる。
ｂ）脱アセチル
上で得られた化合物（３ｇ）を３０ｍｌのメタノールに溶解し、周囲温度で１５時間撹拌し、反応橋体を濃縮乾燥させる。２．７ｇの脱アセチル化合物を得た。
ｃ）水添分解
工程ｂ）で得た化合物を１００ｍｌのメタノールに溶解する。水添分解を６００ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭の存在下に行い、次いでろ過し、メタノール及び塩化メチレンですすぎ、ろ液を濃縮乾燥させる。２．５２ｇの生成物を得た。これをイソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン混合物（８０−１０−１０）により溶離して精製する。９４１．８ｍｇの生成物を得た。これを再度クロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン混合物（８０−１０−１０）により溶離する。このようにして、７６１ｍｇの１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−ヒドラゾノ））エリスロマイシンを得た。
【００２８】
微量分析
計算 : C % 59.45   H % 8.83   N % 5.33
実測 : C % 58.8    H % 8.5    N % 5.2
質量スペクトル
788+ = MH+
810+ = MNa+
ＮＭＲ : CDCl3，300 MHz ，ppm
CH3-CH2 : 0.84(t)
CH3-CH : 1.08(d)-1.11(d)-1.14(d)-1.16(d)-1.21(d)-1.23(d)
【化１２】
0004083824.tif 000009
: 1.26(s)-1.38(s)-1.41(s)
N(Me)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.40(m)
H2 : 2.88(m)
H8 : 2.66(m)
H"4 : 約3.00
6-OMe : 3.02(s)
H10 : 約3.08
H'2 : 3.18(dd)
3"-OMe : 3.33(s)
H'5 : 3.48(m)
H11 : 3.60(s)
H3及びH5 : 3.65(d)
H"5 : 4.00(m)
H'1 : 4.43(d)
H12 : 4.50(s)
H"1 : 4.91(d)
H13 : 5.02(dd)
【００２９】
工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
２３０ｍｇの工程Ａで得た化合物、５ｍｌのメタノール、０．３ｇのキノリン−４−プロパナール及び０．０５５ｍｌの酢酸の混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。０．０６５ｇのシアノ硼水素化ナトリウムを添加し、次いで周囲温度で２４時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、次いで酢酸エチルで抽出し、苛性ソーダ溶液を使用して洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾燥させる。２２０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン混合物（９５−５）で溶離する。８０ｍｇの所望化合物を得た。
【００３０】
微量分析
計算 : C % 63.99   H % 8.42   N % 5.85
実測 : C % 64.1    H % 8.3    N % 5.7
質量スペクトル
158+ = 2' 位のOH
957+ = (M+H)+
979+ = (M+Na)+
ＮＭＲ : CDCl3，400 MHz ，ppm
CH3-15 : 0.78(t)
CH3-10 : 1.07(d)
CH3-4 : 1.11(d)
CH3-8 : 1.16(d)
CH3-5'及びCH3-2 : 1.22(d)
CH3-5" : 1.32(d)
【化１３】
0004083824.tif 000010
: 1.26(s)-1.38(s)-1.40(s)
CH2-14 : 1.52(m)- 約1.90(m)
CH2-2" : 1.62(dd、J=15 及び5)-2.38(d,J=15)
H4 :  約1.87(m)
OH-4" : 2.20( 広い、 易動性d)
N(CH3)2 : 2.29(s)
H'3 : 2.42(m)
H8 : 2.65(m)
H2 : 2.94(m)
6-OCH3 : 2.99(s)
H"4 : 3.03(m)
H10 及びH'2 : 約3.17(m)
3"- OCH3 : 3.33(s)
CH2-O 及びCH2-N : 2.90〜3.35(m)
H'5 : 3.49(m)
H5 : 3.67(d,J=7)
H3 : 3.70(d,J=10)
H11 : 3.76(s)
H"5 : 4.01(m)
H'1 : 4.43(d,J=7))
H"1 : 4.94(wd,J=5))
H13 : 4.98(dd,J=11及び2)
NH-CH2 : 5.63(m,易動性)
H3 : 7.30(d,J=4)
H2 : 8.78(d,J=4)
H6, H7 : 7.52(dt)-7.66(dt)
H5, H8 : 8.07(wt)-8.12(wd)
【００３１】
例５：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
ａ）縮合
３ｇの１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２' −アセテート−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）−３' −（フェニルメチルカーボネート）と２．２ｇの４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルブチルアミンを８．４２ｍｌのアセトニトリル及び０．８５ｍｌの水に溶解してなる混合物を周囲温度で５分間、次いで８０℃で１６時間撹拌する。次いで、反応媒体を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。４．１ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（９５−５−０．４）で溶離する。
ｂ）脱アセチル
工程ａ）で得た生成物を５０ｍｌのメタノールと共に周囲温度で１６時間撹拌する。次いで蒸発乾燥させた後、２．２６ｇの脱アセチルされた生成物を得た。
ｃ）水添分解
工程ｂ）で得た生成物を１００ｍｌのメタノールに溶解し、１ｇの１０％パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解し、次いでろ過し、すすぎ、乾燥させる。１．５８ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（９５−５−０．５）で溶離する。１．３ｇの所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．１４。
【００３２】
ＩＲ : CHCl3
OH領域 :  約3610-3550 cm-1
=C=O  : 1740-1709 cm-1
複素原子 : 1601-1584-1501 cm-1
質量スペクトル
946+ = (M+H)+
952+ = (M+Li)+
ＮＭＲ : CDCl3，300 MHz ，ppm
CH3-CH2 : 0.83(t)
CH3-CH : 1.00(d)-1.10(d)-1.13(d)-1.23(d) x 2-1.32(d)
【化１４】
0004083824.tif 000011
: 1.27(s)-1.39(s) x 2
N(Me)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.39(m)
H8 :  約2.59(m)
H2：2.89(m)
6 位のOMe : 2.92(s)
H10 及び H"4 : 3.06
H'2 : 3.18(dd)
3"位のOMe : 3.33(s)
H'5 : 約3.48(m)
H11 : 3.62(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.6 〜3.85
H"5 : 4.01(m)
CH2NC= :  約4.37(m)
H"1 及びH13  : 4.93
H5 : 7.21(dd)
H4 : 8.04(dd)
H6 : 8.38(dd)
H2 : 8.12(s)
【００３３】
例６：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
ａ）縮合
１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２' −アセテート−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）−４" −（フェニルメチルカーボネート）と１．２ｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミンを１０ｍｌのアセトニトリル及び１ｍｌの水に溶解してなる混合物を５０℃に１５時間加熱し、次いで塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、ろ過し、ろ液を蒸発乾燥させる。５．２ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物（９５−５）で溶離する。１．１９ｇの生成物を得た。
ｂ）脱アセチル
上記工程ａ）で得た１．１ｇの生成物を、窒素を吹き込むことにより予め脱気した１１０ｍｌのメタノールに溶解する。次いで、５５０ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭を添加し、得られた懸濁液を１６００ｍｂの水素圧下に激しく撹拌する。３５分後に、クラルセルでろ過し、次いでメタノールですすぎ、蒸発乾燥させる。９３０ｍｇの生成物を得た。これをメタノールで溶解し、周囲温度に１６時間放置する。蒸発乾燥させ、シリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ混合物（９５−５−０．５）により溶離した後、５８７ｍｇの精製された生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解する。この溶液をろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。１．１３ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２（酢酸エチル−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ（９０−５−５）混合物）。
【００３４】
微量分析
計算 : C % 61.72   H % 8.78   N % 6.26
実測 : C % 61.4    H % 9.0    N % 6.0
ＮＭＲ : CDCl3，300 MHz ，ppm
CH3-CH2 : 0.83(t)
CH3-CH : 1.00(d)-1.11(d)-1.13(d)-1.23(d) x 2-1.32(d)
【化１５】
0004083824.tif 000012
: 1.26-1.39-1.41
N(Me)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.38(m)
H8 :  約2.60(m)
H2 : 2.92(m)
6 位のOMe : 3.00(s)
H"4 : 約3.03(t)
H10 : 3.03(wq)
H'2 : 3.19(dd)
3"位のOMe : 3.33(s)
H11 : 3.62(s)
H3 、H5、 H'5 及びCH2NC=O : 3.55〜3.80
CH2NC= : 3.99(t)
H"5 : 4.04(m)
H'1 : 4.43(d)
H"1 及びH13 : 4.93(m)
H4及びH5 : 6.93(t)-7.02(ws) イミダゾール
H2 : 7.48(ws)
【００３５】
前記の例に記載のように操作を行い、下記の化合物を製造した。
例７：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
例８：１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
Ｒｆ＝０．１（イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン８０−１０−１０）。
例９：６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
Ｒｆ＝０．２（イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン８０−１０−１０）。
例１０：６−Ｏ−メチル−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（２−フェニル−４−チアゾリル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
Ｒｆ＝０．１４（イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン８０−１０−１０）。
【００３６】
製薬組成物の例
下記の成分を含有する製剤を調製した。
（ａ）
・例１の化合物：１５０ｍｇ
・補助剤：１ｇとするに要する量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
（ｂ）
・例２Ａの化合物：１５０ｍｇ
・補助剤：１ｇとするに要する量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
（ｃ）
・例４の化合物：１５０ｍｇ
・補助剤：１ｇとするに要する量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００３７】
本発明の化合物の薬理学的研究
液体培地中での希釈法
一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大させながら分配し、次いで各試験管に細菌株を播種する。
３７℃の加温室で２４時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μg ／cm3 表わされる）決定することができる。
下記の表１に示す最小抑止濃度（ＭＩＣ）の結果が得られた。
【００３８】
【表１】
0004083824.tif 000013