(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてメラトニンを含み、粘膜付着性であり当該有効成分を粘膜経由及び経口の双方で０．０２ｍｇ／ｈｒから１ｍｇ／ｈｒの速度で持続的に放出し得る第１の層と、粘膜付着性でなく当該有効成分を０．２ｍｇ／ｈｒから１０ｍｇ／ｈｒの速度で放出し得る第２の層から成る粘膜付着性の制御放出医薬製剤であって、但し第１の層の放出速度が第２の層の放出速度よりも遅いものであり、第１の層が少なくとも
３５〜８０重量％の濃度の生体親和性アクリル酸ポリマー樹脂接着剤と、
５〜４０重量％の濃度のヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである希釈剤−結合剤と、
３〜２０重量％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである徐放剤と、
１重量％以下のステアリン酸マグネシウム潤滑剤と、
１重量％以下の濃度の流動化剤と、
前記有効成分、
を含み、
第２の層が少なくとも、
２〜１５重量％の濃度のアクリル酸またはポリビニルピロリドンポリマー結合剤と、
１〜３０重量％の濃度の崩壊剤と、
前記有効成分と、
６０〜８０重量％の濃度のラクトース希釈剤、
を含むことを特徴とする粘膜付着性の制御放出医薬製剤。
【請求項２】
第２の層に１重量％以下の濃度の着色剤を含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
メラトニンが０．０５から２重量％の量で存在する請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
メラトニンが０．３から１．５重量％の量で存在する請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
徐放剤が８から１２重量％の量で存在する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
希釈剤−結合剤が１５から３０重量％の濃度で存在する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
接着剤が第１層において４５から７５重量％の濃度であり、第２層において８から１２重量％濃度であるアクリル酸の合成高分子量ポリマー又はコポリマーである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
睡眠障害の治療のための請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
不安症の治療のための請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
季節的不安症の治療のための請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
癌の治療のための請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、メラトニンまたはその誘導体のような物質の生物体内における即効性及び持続性の双方の効果を確保するために、即効作用を可能にする所定量の薬効成分と、これと同量または数倍量の持続的に放出される薬効成分とを組合わせて投与し得るガレヌス製剤に関する。メラトニン（またはその誘導体）の場合には即効作用成分が明白な時間生物学的シグナルを回復し得る。
本発明は、普遍的には、即効性形態から持続的放出形態までの種々の制御放出速度を有する少なくとも２つの形態の薬剤を組合わせた粘膜付着性製剤に関する。
薬効成分の特に有利な投与形態としては、粘膜経由もしくは舌下経由の投与と経口投与とを組合わせた製剤、または、１つの粘膜付着性口腔錠剤中に即効性経口形態と制御放出型経口形態及び粘膜経由形態とを組合わせたガレヌス組成物、などがある。
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は、松果体（または松果腺）によって合成され、特に、サーカディアンリズムの調節、生殖腺の発達阻害及び排卵の調節に関与する内因性ホルモンである。
メラトニンは、哺乳動物、特にヒトにおいては夜間に限って放出されるという特性を有している。
生物体内では、この分子は肝臓及び腎臓で代謝され、特に６−ヒドロキシ−メラトニンを形成する。
メラトニンの重要な特徴は、その分泌が極めて顕著なサーカディアンリズム（概日リズム、日周リズム）を有することである。即ち、ヒトの場合、このホルモンの血漿濃度は日中は極めて低い値（１０ｐｇ／ｍｌ未満）を示し、夜間に上昇する（約７０ｐｇ／ｍｌ）（１，２）。
メラトニンのサイクル即ち血漿濃度の変化と睡眠サイクルとの関係は解明されてはいないが、メラトニンはサーカディアンサイクルの編成または再編成を補佐する作用を有していると考えられる。
本発明は、メラトニン及びその誘導体を有効成分とするヘテロ機能性の粘膜付着性ガレヌス組成物、及びその使用方法を提供する。
本発明の組成物は、速やかに体循環に到達し併せて徐々に放出されるというメラトニンの作用の特徴自体を利用して薬効成分を即効的に利用し次いで持続的に利用し得るようにした特に有用な例である。
２位もしくは６位でハロゲンによって置換されたメラトニンの誘導体、または、国際特許出願ＷＯ８８／０７３６７もしくはＷＯ８９／０４６５９に記載されているような他の何らかの誘導体、または、瞬間的（ｆｌａｓｈ）放出のような即効性放出及び遅効性の制御放出の双方を必要とする薬理作用をもつ他の物質などのすべての種類の化合物は本発明のガレヌス製剤に有利に導入し得る。
メラトニン及びその誘導体は、サーカディアンシステムの調節因子であるという特性を有しており、従って、例えば子午線横断旅行で生じる「ジェットラグ（飛行時差）」現象を治療するために有用である（３）。この期間には殆どの乗客が特に気分障害、睡眠障害、昼間の覚醒度の変調などの症状に悩まされる。メラトニン主体の治療によって時差症状が有効に軽減されることは種々の研究で証明されている。もっと最近では、６〜１２時間の時差の経験者がメラトニンによる治療後に種々のサーカディアンリズム（６−スルファトキシメラトニン、コルチゾル、体温、尿電解質、など）の同調を速やかに回復したことが証明された（４，５）。
メラトニンの投与によるサーカディアンリズムの調節の適応例として特に以下の場合がある。
−交替勤務労働者：
種々の勤務体制（１週間交替制、段階的交替制、など）の交替勤務労働者が就寝時にメラトニンを服用すると睡眠の質及び長さ並びに活動期間中の覚醒度が好転することが証明された（６）。
−視力障害者：
彼らは光を感知できないので、彼らの主要な環境同調因子は体内のサーカディアン時計である。視力障害者と雖もその殆どの人々は、恐らくは環境の明暗の代わりをする他のシグナル、例えば社会的活動などによってその体内時計を昼夜のリズムに正しく合わせることができる。しかしながら、視力障害者のうちには、彼らのサーカディアン時計が同調を喪失し、独自に進行する、即ち２２〜３０時間の範囲である固有周期で進むようになる場合がある（７）。
このような場合、彼らのサーカディアン時計が昼夜のサイクルに同調しているか否かに従って順調な期間と不順な期間とが交互に生じる。メラトニンはこれらの視力障害者のサーカディアン時計を同調させ、順調な期間と不順な期間とのこのような交互発生を解消する。
−就眠の遅滞による不眠症
「寝付きが悪い」という症状に悩む人々もいる。この症状があると、寝付きが悪く、寝覚めも悪く、十分に覚醒した感じがなく、作業成績も落ちる。この症状の原因は、サーカディアン時計が外的同調因子からずれていることにある。就寝の約２時間前にメラトニンを服用すると、就寝から就眠までの時間が２時間短縮され、睡眠の質も向上する（８）。
このことはまた、より普遍的に、病気、慢性疲労症状、不安症状、抑鬱状態または加齢（メラトニンの夜間濃度は加齢に伴って減少する）などが原因で、または原因は特定できないが、安眠できなかったり良質な睡眠がとれなかったりする人々にも当てはまる（９）。
−癌
午後の時間に継続的に投与したメラトニン（５０〜５００μｇ）は、ジメチルベンズアントラセン（ＤＭＢＡ）によって誘発された雌ラットの乳房の癌性腫瘍の増殖を抑制し得る（１０）。
更に、ある種の癌（前立腺、脳下垂体、黒色腫、白血病、など）の進行に対してメラトニンが有効に作用することがラット及びマウスで実験的に観察された（１１）。ヒトの肺癌、胃癌、乳癌または白血病の治療におけるメラトニンの治療効果を示唆する報告もいくつか存在する（１１、米国特許第４，８５５，３０５号）。
また、季節的ストレスに対するメラトニンの効果も証明された（１２）。
メラトニン及びその誘導体の用途は極めて多く、種々の刊行物（欧州特許出願ＥＰ５１３７０２、ＥＰ４３８８５６、国際特許出願ＷＯ９０／１４０８４、ＷＯ８８／０７３６７、ＷＯ８９／０４６５９）に記載されている。これらの特許出願の記載内容は参照によって本明細書に含まれるものとする。
また、例えば米国特許第４，８８０，８２６号、国際特許出願ＷＯ８７／０４３２、特にＷＯ８９／０４６５９に記載されているようなすべてのメラトニンの誘導体、アナローグ、ホモローグも本発明の好ましい有効成分として本発明に含まれるものとする。
しかしながら、記載された投与経路はいずれも、特に体内時計及びサーカディアンサイクルを回復するために必要なこの化合物の投与特性を有していないと考えられる。所望の投与特性としては、一方では、この治療が概して健常者を対象とすることから考えて不快感を与えないものであること、他方では、サーカディアンリズムの有効な回復と上述のような種々の時間生物学的マーカーの回復との双方が得られるように短期間の即効性と十分な長期間の持続性とを有すること、がある。
種々の投与形態が提案されてきた。例えば、国際特許出願ＷＯ９３／０７８７０は、メラトニンの経皮的投与デバイスを記載している。該特許出願は、市販されている公知の経皮システムを特にメラトニンの投与に使用するという特定用途を特許請求の範囲に記載している。
国際特許出願ＷＯ９１／０６９０は、粘膜、特に口腔粘膜に最低６時間は付着し、粘膜経由のみでメラトニンを制御放出することによって遅効性を与える生体付着性の均質組成物を開示している。しかしながらこの組成物は、いくつかの状況では必要とされる即効作用を与えることができない。
欧州特許出願ＥＰ５１８４６８も、メラトニンを制御放出するガレヌス製剤を目的としている。製剤の投与形態は経口、非経口、直腸経由、経皮、から選択される。
発明の詳細な説明
以下の記載中、薬理目的、予防目的または治療目的に用いられる成分の組合わせを無差別に「ガレヌス組成物」または「ガレヌス製剤」と呼ぶ。
メラトニンは先ず肝臓に運ばれて極めて顕著な作用を受け、完全生体適性（これはメラトニンの血漿濃度比及び夫々のグラフ下方の面積の比によって測定される）が弱められたりまたは変わり易くなったりする。実際、経口投与後のメラトニンの体内濃度（または唾液濃度）と静脈内投与後の同じ濃度とを比較すると、生体適性が個体毎に顕著に違っていることが判明する（１３）。
メラトニンの代謝産物、特にＮ−アセチルセロトニン、５−メトキシトリプタミン、並びに、共役結合によって６−スルファトキシメラトニン及び６−グルクロノメラトニン（１４）に転化する６−ヒドロキシメラトニンは不活性である。その結果として、メラトニンの血漿濃度が著しく変化したり、生体適性が不完全であったり及び／または個体間で違っていたりする。
更に、メラトニンの生体内半減期は極めて短く、本発明者らの見解では、第１半減期が約１０分、第２半減期が約６０分であり、従って、最初に肝臓に運ばれることを阻止する投与システムが要望されている（１５）。
本発明のシステムは、少なくとも２つの層の組み合わせから成り、
−一方の層（Ａ）は粘膜付着性であり、有効成分、特にメラトニンまたはその誘導体の１つを粘膜経由及び口腔経由の双方で、特にガレヌス組成物が口腔に導入された場合には唾液中に遅効的に放出し、
−他方の層（Ｂ）は粘膜付着性でなく、１種または複数の有効成分をガレヌス組成物が導入された空腔、特に口腔の開孔に即効的に放出し得ることを特徴とする制御放出される粘膜付着性ガレヌス組成物またはガレヌス製剤である。
第一の層（Ａ）の望ましい遅効性の移動速度は用途次第で０．０２ｍｇ／時〜１ｍｇ／時である。第二の層（Ｂ）の望ましい即効性の移動速度は用途次第で０．２ｍｇ／時〜１０ｍｇ／時である。
即効性放出層の「即効性」という用語は、即時の瞬間的放出を意味し、これは２〜５時間継続し得る。従って、粘膜付着性でないこの層は、明白な時間生物学的シグナル（ｔｏｐ）を与えるために必要な量のメラトニンを放出し得る。
言い換えると、本発明の二層型粘膜付着性ガレヌス組成物は、不快感を与えないという利点、及び、所望通りに作用を開始して明白な時間生物学的シグナルを与えるという利点を双方とも有している。このシグナルは、メラトニンの血漿濃度を、被験者全体の応答閾値をはるかに上回り容易に認識される濃度まで上昇させるべく十分な即効性を有する薬効成分投与量によって与えられ、以後の持続は、粘膜付着性をもつ層によって確保される。この層は、上述のような粘膜経由または舌下及び口腔経由の制御放出を与える。システムはまた、膜に対する付着力を１０時間以上維持しており、最後にメラトニンの作用を直ちに停止させたいときにシステムを任意に撤去し得る。
本発明のガレヌス組成物は口腔に導入された場合に特に有利に作用し得るが、勿論、肛門または膣のような粘膜で覆われたいかなる空腔にも適用し得る。
循環系に対して瞬間的な即効性の伝達及び数時間の遅効性の制御放出が継続することを必要とするすべての有効成分化合物にこの口腔システムが特に有利であることは明らかであろう。
二層組成物はヘテロ機能性ガレヌス製剤の一例である。即効性放出、半即効性放出、遅効性放出、超遅効性放出の４つの機能を同一製剤に組合わせた他の形態のヘテロ機能性ガレヌス製剤も製造し得る。例えば、参考文献（１６）に記載の製剤があり、該製剤においては、種々の配合組成の流動性微小顆粒をＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）または等価の物質と混合し圧縮する。その結果として、同一有効成分の即効性放出と遅効性放出とを組合わせたヘテロ機能性の粘膜付着性ガレヌス製剤が得られる。
本発明のガレヌス組成物の特徴は、粘膜付着性の第一層（Ａ）が少なくとも、
−層の重量の３５〜８０重量％、好ましくは５０〜７５重量％の割合で層に導入されている生体親和性ポリマー樹脂、特に、双方ともが接着剤の作用を有するＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ（登録商標）及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ）または他の任意の付着性の生体親和性ポリマーと、
−粘膜付着性二層の重量の５〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％の割合の結合剤または希釈剤、例えば結合剤としてリン酸二カルシウム（Ｅｎｃｏｍｐｒｅｓｓ）、または、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような他の任意の結合剤、または米国薬局方ＵＳＸＸＩＩまたはＵＳＰ  ＸＸＩＩ，ｐ．１８５７−１８５９に記載のような他の任意の成分と、
−３〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の濃度の水の添加を必要としないメトセル（ＢＡＳＦ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような他の任意の徐放剤もしくは等価の徐放剤と、
−１％以下の濃度のステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、または、同じくこの粘膜付着性層の構成成分として適当な米国薬局方ＵＳ  ＸＸＩＩ，ｐ．１８５８に引用されているような任意の種類の潤滑剤と、
−１％以下好ましくは０．２％以下の濃度で層に添加されるＡｅｒｏｓｉｌ  ２００のような流動化剤、または無水コロイドシリカ（Ｃａｒｂｏｘｙｌ、Ｓｉｌｏｉｄｅ）のような他の等価の成分と、
−０．０５〜２％、好ましくは０．３〜１．５％の濃度で添加されるメラトニンまたは上述のようなメラトニン誘導体の１種と、
を含むことである。
好ましくは本発明のガレヌス組成物中の粘膜付着性層の含水量を低レベルに維持する。
このような生体付着性層の含水量は、層の総重量の１０重量％未満、好ましくは６重量％未満、より好ましくは３重量％未満である。
後出の実施例に示すように、このガレヌス製剤の合体作業は乾燥雰囲気または相対湿度３０％未満の雰囲気中で行うのが好ましい。
即効性放出層（Ｂ）は少なくとも、
−２〜１５重量％、好ましくは８〜１２％の濃度の結合剤として作用する前出のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のようなポリマー樹脂または同じ機能を確保する他の任意の物質と、
−高速流動（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）性のラクトースのような希釈剤または参考の表に記載したような任意の種類の希釈剤と、
−１〜３０％、好ましくは３〜１５％の濃度の架橋カルボキシメチルセルロースから成るＡｃ  Ｄｉ  Ｓｏｌのような崩壊剤と、
を含む。留意すべきは、崩壊剤の割合が多いほど有効成分の放出が速いことである。例えば、崩壊剤の濃度が３０％以上のとき有効成分は極めて速く放出され、１％のときは有効成分が約５時間程度を要して極めて遅く放出される。
この即効性放出層にもメラトニンを０．２〜１０％、好ましくは１〜６％の濃度で添加する。
第二層を第一層から識別できるように第二層に任意に着色剤を添加してもよく、着色剤の添加量はこの層の構成成分の１重量％以下でなければならない。
以下の表１及び２は、有効成分としてメラトニンを含有する本発明の層（Ａ）及び（Ｂ）の各々の組成の一例を示す。
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最後に、本発明は、睡眠障害の治療、不安症状特に季節的不安症状の治療、癌の治療及び老化の防止などを目的とする医薬としてのガレヌス製剤の使用に関する。
非限定的な以下の実施例は、メラトニンの血漿濃度を即効的に且つ持続的に回復させるこの種のメラトニン含有粘膜付着性二層組成物の利点を示す。メラトニンの使用がこの実施例に限定されないこと、及び、二層組成物が実施例に使用した特定例に限定されないことは明らかであろう。
図１は、時刻０に口腔内部の下唇の内面に二層組成物を定着し７時間後の時刻７に撤去した３人の被験者の血漿濃度を示す。横座標に時間を示し、縦座標にメラトニン濃度をｐｇ／ｍｌ（１ミリリットルあたりのピコグラム）で示す。
実施例Ｉ：粘膜付着性二層組成物の製造
粘膜付着性二層組成物の製造方法においては、最初に粘膜付着性でない即効性または半遅効性の放出層を作製し、次いで粘膜付着性層を作製し、最後に２つの層を最終圧縮する。勿論、先ず粘膜付着性層を作製し、次いで即効性放出層を作製し、最後に２つの層を最終圧縮する変法も同様に使用し得る。
以下の実施例で使用した組成物の各構成成分の割合は表１及び２に示した値である。
−即効性または半遅効性放出層の作製：
Ｔｕｒｂｕｌａ混合装置または同様の混合装置に、高速流動ラクトースとＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（予め篩分けしたもの）とメラトニンと着色剤とを導入し、全体を１０分間混合する。
次に、Ａｃ  Ｄｉ  Ｓｏｌまたは等価の他の任意の崩壊剤を添加し、全体を１０分間混合する。
次に混合物を適当な容器に保存して計量する。
−粘膜付着性層の作製：
この層は以下の段階から成る乾式造粒によって作製する。
１．Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ（登録商標）を血液用アルコール（Ａｅｒｏｓｉｌ）と共にＴｕｒｂｕｌａ混合装置に導入し、全体を５分間混合する。
２．次いで、混合物を網目の孔径５００μｍの篩で篩分けする。
３．段階２で篩分けした混合物をＴｕｒｂｕｌａ型混合装置に導入し、３分間混合する。
４．次に、上記混合物にメラトニン、次いでメトセルを添加し、１０分間撹拌する。
５．次に、予め篩にかけたステアリン酸マグネシウムまたは他の等価の潤滑剤の半量を添加し、全体を３分間混合する。
６．次に、混合物を回収し、計量し、適当な容器に保存する。
−圧締めまたは一次圧縮
７．段階６の混合物を圧縮機の供給ホッパに導入する。
８．段階７の「ガレット」を、孔径１ｍｍの網を備えたＥｒｗｅｋａ型または等価の造粒機で造粒する。
９．段階８の粒子をＴｕｒｂｕｌａ型混合装置に導入する。Ｅｎｃｏｍｐｒｅｓｓを添加し、全体を１０分間混合する。
１０．段階９の混合物に予め篩にかけたステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤の残りの半量を添加し、全体を３分間混合する。
１１．混合物１０を適当な容器に保存し計量する。
−粘膜付着性層の作製：二次圧縮
１２．段階１１の粒子を再度調整し、圧縮機の供給ホッパーに導入し、圧縮を開始する。この段階で錠剤は１％未満の脆砕度となるような十分な硬度を有していなければならないが、完成錠剤が製造できる程度の圧縮適性を維持していなければならない。
最終圧縮：
１．粘膜付着性圧縮錠を第一供給ホッパに導入し、即効性放出型混合物を第二ホッパーに導入する。
２．圧縮室に供給すべき粉末の量が正確な値になるように調整する。
３．最終組成物の硬度及び重量を観察しながら最終圧縮を行う。
全製造工程をほぼ乾式で、即ち相対湿度３０％未満で行わなければならない。
実施例II：健常被験者のメラトニンの血漿濃度に対する本発明のガレヌス組成物の投与効果
実施例Ｉの錠剤で処理した３人の被験者のメラトニンの血漿濃度を観察した。
夫々３１歳、５０歳及び５０歳の２人の男性と１人の女性とから成る３人の被験者が試験前日（Ｄａｙ：−１）の時刻Ｔ０（９時３０分）、Ｔ０＋１時間（１０時３０分）及びＴ０＋４時間（１３時３０分）に示したメラトニン濃度は、後述するＲＩＡ法の定量限度に達していなかった。翌日の試験当日（Ｄａｙ：０）の時刻Ｔ０（９時３０分）に粘膜付着性錠剤を下唇の内部の門歯の高さに定着させ、時刻Ｔ０＋６時間（１６時３０分）まで維持した。
錠剤の薬用量は、制御放出する粘膜付着性層に１．５ｍｇのメラトニンを含み、外層即ち即効性層に１．５ｍｇのメラトニンを含むように処方されていた。
時刻Ｔ０（錠剤配置前）、Ｔ０＋０．５時間、Ｔ０＋１時間、Ｔ０＋２時間、Ｔ０＋３時間、Ｔ０＋４時間、Ｔ０＋５時間、Ｔ０＋６時間、Ｔ０＋７時間にヘパリンを入れた試験管に採血した。遠心して血漿を採集し、Ｓｔｏｃｋ  Ｇｒａｎｄ（ＵＫ）から入手した抗体とトリチウムトレーサー（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とを用いたＲＩＡ法（１７，１８）によってメラトニンを定量した。この方法によれば、１０ｐｇ／ｍｌ〜２００ｐｇ／ｍｌの範囲の濃度を測定し得る。定量限度は１０ｐｇ／ｍｌであった。３つのプロフィルに関するメラトニンの血漿濃度を定量するために適宜希釈した。
測定濃度は以下の値を有しており（下表）、図１のグラフは被験者の平均濃度を示す。
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メラトニンの昼間濃度が微量であることは証明されていたが、３人の被験者でもこのことは確認された。即ち、試験前日（Ｄａｙ：−１）の昼間濃度は定量限度に達していなかった（＜１０ｐｇ／ｍｌ）。試験当日（Ｄａｙ：０）の９時３０分から１６時３０分までの３人の被験者の血漿濃度は粘膜付着性錠剤の投与による外因性メラトニンを表している。
錠剤は完全な寛容を示した。錠剤配置の１５分後から錠剤撤去まで苦痛は全く感じられなかった。錠剤配置の２時間後に被験者は眠気を催し、３人の被験者のうちの１人では午睡の欲求が生じ、別の１人では異常に欠伸が多く、残る１人は前日（十分な睡眠をとったにもかかわらず）３時間しか眠らなかったように感じた。１３時から１３時３０分までの食事（飲食）の際にも不快は全くなかった。錠剤を機械的な指の操作で撤去した。この投与の結果として、全身的または局部的な副作用はなかった。これは錠剤が優れた臨床的寛容を有することを示す。
結論：
上述のような本発明のガレヌス組成物は幾つかの点で特に有利である。
第一の利点は、粘膜の処で口腔の内部に付着する化合物が比較的安定しているため、正常に食事をとることができ使用者に苦痛を与えないので、使用時の不快感がないことである。
別の利点は、錠剤を撤去すると直ちに、メラトニンの血漿濃度が減少し、測定限度よりも低い値になることである。
本質的な利点は、図１から明らかなように、粘膜付着性でない層（Ｂ）によって瞬間的即効作用が与えられた後に粘膜付着性第二層によって持続的制御放出が与えられることである。比較のためにこのグラフを例えば欧州特許ＥＰ５１８４６８のグラフに比較し得る。該特許のグラフでは血漿中のメラトニンの出現が比較的遅く、夜間の出現と消滅の通常のサイクルに類似している。
国際特許出願ＷＯ９３／０７８７０の図５及び６に与えられたメラトニンの血漿動態はメラトニンの血漿濃度の増加が緩慢であることを示す（特に該特許の図６及び図８参照）。
国際特許出願ＷＯ９１／０６２９０に記載された生体付着性組成物によって得られるメラトニンの血漿動態に関しても同様の観察が得られる。該特許は、有効成分の持続的放出によって血漿中のメラトニンが連続的に緩徐に増加することを示す。
いかなるシステムも、即効性の放出が生じた後に半遅効性の制御放出が生じ、本発明のガレヌス組成物が粘膜に維持されている間はこの制御放出が継続するという二重の利点を示すことはなかった。
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【図１】
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