(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
極低温凍結により、内腔内の病変のアブレーションを容易にさせるフルオロケミカル液からなり、該フルオロケミカル液が生物学組織の凍結点よりも低い凍結点を有し、該フルオロケミカル液は上記病変組織の凍結点で液状を保ち、該温度で上記内腔内へ灌流又は注入して用いる冷凍外科術に使用するための熱伝達媒体。
【請求項２】
上記内腔が肺の内腔である請求項１の熱伝達媒体。
【請求項３】
フルオロケミカル液が０℃以下の凍結点を有する請求項１又は２に記載の熱伝達媒体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の分野
本発明は、生物学的病変、嚢胞、器官及び組織の中やその周囲でフルオロケミカル液を使用して冷凍外科術を達成するための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
発明の背景
冷凍外科術は、低温を適用することによって生きている組織を現場で破壊することであり、広範な種類の悪性疾患及び炎症性障害に対して人間に広く使用されてきた。医学文献には、冷凍外科的に処置された下記の腫瘍及び状態が包含されるが、これらに限定されない。皮膚癌、メラノーマ、眼窩腫瘍（網膜芽腫、鱗状細胞、メラノーマ）、咽頭癌、喉頭癌、器官−気管支癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、子宮、外陰、膣、直腸、肛門、前立腺、膀胱、陰茎、乳房及び上顎洞の癌、悪性骨腫瘍、脊髄腫瘍及び脳腫瘍。
【０００３】
大抵の冷凍外科術は、凍結短針、即ちその中に極低温剤（例えば、液体窒素）を閉ループの態様で流す中空管によって達成される。短針が腫瘍に挿入され、極低温剤が短針の周囲に円周状凍結を生じさせて所定の容積の凍結組織を組み入れる。これは、総適用時間及び局部的熱勾配に依存して、ある一定の大きさの形になる“アイスボール”を作る。これらの熱勾配は、局部的血流、血管分布、隣接構造体及びその他の因子に大いに依存する。
【０００４】
伝統的には、凍結は、腫瘍内に置いた熱電対により温度をモニターして外科的又は内視鏡的方法によって腫瘍の直接的な視覚化を通して達成された。この方法は、熱電対による標本が不適切なこと並びに腫瘍の深い周縁部を見ることができないことのために最善ではない結果をもたらした。この方法を使用すれば、腫瘍がいつ完全に凍結したかどうかを決定することはほとんど不可能であった。１９８０年の初期には、リアルタイム超音波（ＵＳ）画像化法が凍結組織を正常な組織から区別でき、多くの場合に腫瘍を正常な組織から区別できることが発見された。その後、コンピューター連続断層撮影法（ＣＴ）及び磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）を含めてその他の医療用画像化法が凍結組織を正常な組織から区別できることができることを学んだ。しかして、画像化法を新しい冷凍外科装置と組合せることによって、現在、凍結探針を腫瘍に正確に向け且つ適切に位置させて腫瘍の完全な破壊を確実にさせることが可能になった。
【０００５】
従って、これらの画像化法は、凍結過程を正確にモニターして凍結が正常な組織に移り変わるときの実際の周縁部を見分けることができることが示された。現在、リアルタイム超音波モニターが前立腺癌、脊髄腫瘍、肝臓腫瘍及び脳腫瘍の冷凍外科術に優れた予備的結果でもって使用されている。
【０００６】
超音波モニターを使用する冷凍外科術の例が次の文献に記載されている。
オニク、グレイ、他：“実験動物モデルにおける肝臓冷凍外科術の音波検査モニターリング”、AJR，Vol.144，pp.1043-1047（May 1985）
オニク、グレー、他：“凍結肝臓の超音波特性”、Cryobilogy，Vol.21，pp.321-328（1984）
オニク、グレー、Ｍ．Ｄ．他：“転移性結腸癌の治療における超音波によりガイドされる肝臓冷凍外科術”、Cancer，Vol.67，No.4，pp.901-907（Feb.15,1991）
オニク、グレー、Ｍ．Ｄ．他：“経直腸超音波ガイド動物モデルを使用する経皮会陰経由前立腺冷凍外科術”、Urology，Vol.37，No.3，pp.277-281（March 1991）
オニク、グレー、Ｍ．Ｄ．他：“凍結前立腺のＵＳ特性”、Radiology，Vol．168，No.3，pp.629-631（Sept.1988）
オニク、グレー、Ｍ．Ｄ．：“直腸経由超音波ガイドによる会陰経由前立腺冷凍外科術”、Seminars in International Radiology，Vol.6，No.2，pp.90-96（June 1989）
ギルバート，Ｌ．Ｃ．他：“肝臓冷凍外科術のリアルタイム超音波モニター”、Cryobiology，Vol.22，pp.319-330（1985）
ラビクマール、タンジャブールＳ．、Ｍ．Ｄ．他：“転移性結腸癌のための手術中の超音波モニターによる肝臓冷凍外科術”、Arch Surg.，Vol.122，pp.403-409（April 1987）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
冷凍外科術には、いくつかの重大な技術的問題が存在する。一つは、凍結領域における局部的熱勾配を制御できないことである。主たる生理学的な寄与は、目標の器官及び腫瘍の相対的な血管分布を含めて局部的な血流ということになる。これらの局部的因子は、所定の凍結短針によって起こり得る凍結の容積を制限し、また腫瘍細胞が大きい熱源、例えば大きい血管と接するときには処置の失敗の原因ともなる。さらに、局部的熱勾配を制御できないことは、隣接構造体を熱的損傷から保護するのが困難となり、正常な器官を凍結過程から隔離するために開放外科的方法をしばしば必要とする。これは、肝臓冷凍外科術を達成するときにしばしばそうである。さらに、凍結短針により凍結される領域を一般に正確に制御できないことは、この制御不足が問題とならないある種の処置法に冷凍外科術を適用するのを制約する。
【０００８】
冷凍外科術の他の技術的な問題は、ある種の器官に対する何らかの画像化法の制限である。例えば、肺の場合に、超音波は胸膜表面の奥深いところにある肺腫瘍を視覚化するのに使用できない。何故ならば、超音波装置から発する音波は肺内の空気で反射するからである。中心腔を有する中空器官又は構造体、例えば、膀胱又は子宮の場合には、ＣＴ、ＭＲＩ又はＵＳを使用するときに、異常の程度をより良く視覚化させるためにこれらの内腔を拡張させる必要がある。多くの腫瘍は、なんらかのタイプの腫瘍がある特定の方法によって全体でより良く評価されるようにそれぞれの画像化法によりいろいろな程度まで見分けられるが、それでも腫瘍又は転移性腫瘍の要素は、実際には一定の個人において異なった方法を使用してより良くわかる場合があるかもしれない。従って、腫瘍の有効且つ全体的な冷凍外科術によるアブレーション（ablation  切除）のために画像化の感度を最高にする必要が相当にある。
【０００９】
従って、冷凍外科術中に凍結過程の効能を制御し且つ増大させる改善された方法に対する要求並びに冷凍外科術のリアルタイムな視覚化を向上させるための要求が存在する。本発明はこれらの要求を満足させる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
ここで説明する本発明は、病変の処置を伴う冷凍外科術を増強させるためにフルオロケミカル液を使用する。フルオロケミカル液は、病変部位に凍結短針を適用する前に病変部位に及び（又は）その周囲に灌流又は注入される。
本発明の一具体例において、フルオロケミカル液は、病変領域のリアルタイムな医療画像を高めるための対比剤として作用し、病変部位及びその周囲の環境を変化させる。
【００１１】
他の具体例においては、フルオロケミカル液は、冷凍外科術中に形成されるアイスボールの大きさ及び形状を制御することにより冷凍外科術を増強させる。この具体例においては、比較的高い熱伝導率及び（又は）比較的低い凍結点を有するフルオロケミカル液が目標部位に、その中に及び（又は）その周囲に導入される。これらの液は、その熱的特性のために、目標部位の凍結を増大させ及び（又は）熱伝導を促進させてより大きい領域を凍結させる。追加の効果のためには、これらの高熱伝導率及び（又は）低凍結点のフルオロケミカル液は、場合により冷却することができる。
【００１２】
本発明のさらに他の具体例においては、フルオロケミカル液は、冷凍外科術を達成しようとする場所に接した低温に敏感な構造体を保護することによって冷凍外科術を増強させる。この具体例においては、比較的低い熱伝導率を有するフルオロケミカル液が目標領域と保護すべき低温に敏感な構造体との間か又は保護すべき低温に敏感な構造体に直接導入される。これらの液は、その熱的特性のために、冷凍外科術の凍結効果に対して遮蔽体として作用する。追加の効果のためには、これらの低熱伝導率のフルオロケミカル液は、場合により加熱することができる。
【００１３】
本発明のさらに他の具体例においては、病変部の大きさ及び（又は）形状を変化させ、これにより極低温処置の効率を高めるためにフルオロケミカル液の流動性が使用される。
【００１４】
本発明の他の具体例においては、肺病変部が、処置の前に及び処置中に病変部をフルオロケミカル液で充填することによって低温処置される。上記のようなフルオロケミカル液の使用に加えて、この具体例ではフルオロケミカル液が肺をベンチレートするために使用される。
【００１５】
本発明の他の具体例においては、胸膜滲出又は嚢胞が、それらの病変部の低温処置の前に及び（又は）処置中にそこから何らかの内容物を排出し、フルオロケミカル液により置き換えられる。
【００１６】
本発明のさらに他の具体例においては、動脈及び管の病変、血管の腫瘍並びに中空構造器官の病変が、そこに凍結短針を適用する前に、病変部位にフルオロケミカル液を注入し又はそれで充填することによって極低温処置される。
【００１７】
また、フルオロケミカル液が生物学的組織の凍結点よりも低い温度に冷却される凍結短針によらない具体例も開示する。この場合には、冷却された液がアブレーションを生じるように嚢胞病変部に及び（又は）その周囲に送出される。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明で使用するのに好ましいタイプのフルオロケミカル液はペルフルオロカーボン液であり、以下、“ＰＦＣ液”と称する。ＰＣＦ液は、普通の有機溶媒から全ての炭素に結合した水素原子を弗素原子により置換することによって誘導される。ＰＦＣ液は、比較的不活性であり、生物により変換できず、毒性でなく、化学的に熱的に安定であり、本質的に水に不溶性である。それらは、水及び軟質組織よりも密度が大きく、低い粘度を有する。また、それらは、非常に低い音速及びガスに対する高い親和性を有する。さらに、これらの液は、その生理学的特性、例えば、低い表面張力（即ち、Ｈ2Ｏのそれよりも約７５％小さい）、高い酸素溶解性（即ち、食塩水のそれよりも約１６倍大きい）、高い二酸化炭素溶解性（即ち、食塩水のそれよりも約３倍大きい）及び適切な生物学的不活性のために肺の具体例において使用するのに特に好適である。ＰＦＣの例には、商標ライマー（Ｒｉｍａｒ）１０１（一般にＦＣ−７５として知られる）及びＲＭ−８２（ミテニ社製、イタリー、ミラノ（ＵＳＡではマーカンタイル・デベロープメント社、ブリッヂタウン、ＣＴにより販売））、商標カロキシン（Ｃａｒｏｘｉｎ）−Ｄ（Ｃ10Ｆ22Ｏ2）及びカロキシン−Ｆ（Ｃ9Ｆ2Ｏ）（アライドケミカル社製、モーリスタウン、ＮＪ）、ＦＸ−８０（Ｃ8Ｆ11Ｏ）及びＦＣ−７２、ＦＣ−７５、ＦＣ−８０及びＦＣ−８２（３Ｍ社製、セントポウル、ＭＮ）、ＡＰＦ−１２５（ペルフルオルジメチルシクロヘキサン）、ＡＰＦ−２１５（ペルフルオル−ｎ−ブチルデカリン）（エアープロダクツ社製）並びにペルフルオルデカリン（緑十字社製、日本）が含まれる。
【００１９】
病変は、ここで使用するときは、嚢胞、滲出、腫瘍（血管性及び非血管性）などを包含する。さらに、フルオロケミカル液の病変への送出について検討するときに、これは、病変部の中又はその近傍への送出を包含することを意味する。
【００２０】
図面の簡単な説明
本発明を例示するために、現時点で好ましい形態を図面に示す。しかし、本発明は図示された正確な配置及び手段に限定されないことを理解されたい。
図１Ａは、病変の位置が示された左肺を例示する。
図１Ｂは、本発明の一具体例に従ってフルオロケミカル液で充填された左肺の一部分を例示する。
図１Ｃは、本発明の具体例に従う肺の病変の冷凍外科術を示す。
図１Ｄは、本発明に従う肺の病変をアブレーションするためのアイスボールの発生を示す。
【００２１】
図２Ａは、胸膜滲出がある左肺を例示する。
図２Ｂは、本発明に従うフルオロケミカル液の輸液を示す。
図２Ｃは、胸膜滲出のアブレーションを生じさせるための凍結短針の装入を例示する。
【００２２】
図３は、腎臓の病変について行われる本発明に従う、冷凍外科術を例示する。
図４は、本発明に従う、肝臓内の肝嚢胞の強化された冷凍外科術を示す。
図５は、本発明に従う肝嚢胞の処置に新規な凍結短針を使用することを例示する。
図６は、図５に示した新規な凍結短針の拡大図である。
【００２３】
図７は、膀胱のような管状中空器官に、カテーテルと、フルオロカーボンインジェクターと凍結短針器具とを組合せて、本発明を適用することを例示する。
図８は、アテローム性硬化症のある動脈に本発明に従って行われる冷凍外科術を示す。
図９は、大きな血管に接して位置した腫瘍を例示する。
【００２４】
図１０Ａは、本発明に従って腫瘍と大きい血管との間にフルオロカーボン液アプリケーターを配置することを示す。
図１０Ｂは、腫瘍を大きい血管から分離するためのフルオロカーボン液の溜りの形成並びに冷凍外科術を実施するための凍結短針の挿入を示す。
【００２５】
図１１は、新規な凍結短針を使用する図１０Ａ及び１０Ｂに示した冷凍外科術の別の具体例を例示する。
【００２６】
図１２Ａ及び１２Ｂは、子宮の子宮内膜の内壁をアブレーションするために利用したときの本発明を例示する。
図１２Ｃは、図１２Ａ及び１２Ｂに例示した子宮内膜アブレーション操作に使用するための新規な凍結短針の具体例を示す。
【００２７】
図１３は、ＰＦＣ液の熱伝導率を決定するのに有用な装置の概略図である。
図１４は、冷却されたフルオロケミカル液が嚢胞病変部に送出される子宮内膜アブレーション操作に使用するための新規な非凍結短針法の具体例を示す。
【００２８】
詳細な説明
本発明を好ましい具体例と関連させて説明するが、これは本発明をそのような具体例に限定することを意図するものではないことを理解されたい。これとは逆に、請求の範囲により規定される通りの本発明の精神及び範囲内に包含され得る全ての別法、変形及び均等物の全てを包含するものである。
【００２９】
図１Ａ〜１Ｄは、ペルフルオロケミカル液を使用することによって肺の病変を極低温処理するための改良法を示す。
図１Ａは、左肺１２に至る肺の通路１０を示す。肺の通路１０は、順に、気管１４、左主幹気管支１６及び左上葉気管支１８を含む。肺１２は、その左上葉２２における実質の病変２０により例示される。これまで、肺への冷凍外科術の適用は、空気で充填された肺に超音波が使用できないことのため制約があった。何故ならば、超音波が空気から反射するからである。従って、外科術の過程を有効にモニターできないことのために正常な肺を最大限に保護して集中的なアブレーションをすることができない。
【００３０】
図１Ｂは、新規な極低温法の第一工程を示す。肺の上葉２２がＰＦＣ液２３で充填される。図１Ｂに例示する一つの充填法は、葉状又は分節状気管支にバルーンカテーテル２４を配置し、バルーンをふくらませ、これによって気管支内腔を閉鎖させることである。次いで、肺葉２２にカテーテル２４を通してＰＦＣ液を充填させる。しかして、ＰＦＣ液２３は、肺葉２２内部に有効にトラップされて病変２０を取り囲む。他の充填法も使用でき、慣用の気管内チューブを介する液ベンチレーションによる主幹気管支１６の選択的挿管、肺１２の直接窄刺によるＰＦＣ液の注入並びに液を注入させる内部又は外部に付けた管を有する変形凍結短針を介する滴注を包含する。液ベンチレーション法は、米国特許第５，１５８，５３６号及び同５，３３５，６５０号に記載されている。これらの双方をここで引用することによって本明細書に含めるものとする。肺の充填に使用することができる変形凍結短針の一例を図６に例示し、以下で詳細に説明する。関係のない肺（即ち、右肺）は、好ましくは、酸素で換気される。
【００３１】
次の工程に進む前に、左肺１２は麻酔され、病変２０の位置にもよるが、慣用のＸ線透視又は超音波技術を使用して病変２０の位置が突き止められる。末梢の病変は肺１２がＰＦＣ液で充填された後に位置が突き止められるが、これに対してより深いところの病変は充填前に位置が突き止められる。次いで、予防用の肺チューブがその中に配置され、針（図示しないが、好ましくは２２ゲージ）が病変２０に経皮的に又は小さい胸部造瘻術により配置され、次いでガイドワイヤ（図示せず）が配置される。鞘（図示せず）が、慣用の同軸介在放射線学的技法を使用して凍結短針を収容するために病変２０内に配置される。この鞘は、カテーテル交換のために使用されるコルディス鞘に合せて作ることができる。従って、それは、ＰＦＣ液の漏れを制限するための外部膜カバーを有する。
【００３２】
図１Ｃは、新規な冷凍外科術における次の工程を示す。凍結短針２６が鞘内に挿入され、超音波短針２８による超音波モニターリングの助けを借りて病変２０内に降下される。次いで、液体窒素が凍結短針２６を通して再循環され、これによって凍結短針２６の回りに円周状凍結を起こさせる。
【００３３】
図１Ｄは、凍結短針２６内に極低温剤を循環させたときに凍結短針２６の囲りの周縁部にアイスボール３０が形成されることを示す。超音波短針２８が病変２０の完全な凍結を保証するようにアイスボールの形成をモニターするために使用される。病変２０は、最も効率的な腫瘍アブレーションのための予備的研究により決定された通りの反復した凍結／解凍サイクルを受ける。斯界で周知のように、アイスボール３０は、病変２０を閉鎖するように機能する。病変２０が処置されたならば、ＰＦＣ液はバルーンカテーテル２４を通して肺葉２２から排出され、バルーンは収縮され、カテーテル２４、鞘及び凍結短針２６が患者の身体から取り出される。次いで、操作が手術中に達成されたならば、肺は閉じられる。肺チューブは、一般的には、どんな胸腔内血液及び（又は）ＰＦＣ液の排出も行わせるようにそのままにされる。何故ならば、この方法の病状が出血による梗塞形成の病状であるからである。適切なＸ線撮影法及び生化学的方法によるモニターリングが術後に行われる。
【００３４】
ＰＦＣ液２３は、図１Ａ〜１Ｄに示した操作においていくつかの機能をする。音波が流体を通して最も良く伝達されること、流体で充填された肺が超音波によりより良く画像化されることは周知である。しかして、ＰＦＣ液２３の機能の一つは、肺の中の空気をＰＦＣ液２３により置き換えることによって生じた超音波画像を有意に改善させることである。ＰＦＣ液は超音波画像を高める既知の対比剤である（米国特許第４，０７３，８７９号、同４，２８５，９２８号、同４，８６５，８３６号、同４，９５１，６７３号及び同４，９８７，１５４号を参照）が、これを冷凍外科術中に使用することはこれまでに従来技術で示唆されたことはなかった。
【００３５】
ＰＦＣ液の他の有益な機能は、肺葉の膨満度を含めて肺の総容積を変化させることである。膨満の量は、凍結の領域を物理的に制約するために使用することができる。何故ならば、この領域は凍結短針２６から予め決定される半径と密接に関連するからである。しかして、アイスボール３０の大きさは、一部は、肺葉の膨満度によって制御することができる。また、肺の総容積は、凍結過程に大きく影響する局部的血流に影響する。ＰＦＣ液のさらの他の有益な機能は、それが残留ガスを再吸収することである。ＰＦＣ液が肺葉２２の全体に連続的に循環される別の充填スキームでは、ＰＦＣ液は術中に処置された肺をベンチレーションする機能も有する。処置された肺をベンチレーションすることによって、呼吸運動を一時休止できる。
【００３６】
また、ＰＦＣ液は、目標病変の周囲の環境を物理的に変化させるのに使用することもできる。特定の熱伝導率及び（又は）凍結点を有するＰＦＣ液を選択することによって、アイスボール３０の拡大を促進させるために目標病変の周囲の環境をより伝導性にし又は伝導性でないようにすることができる。ＰＦＣ液が肺葉２２に存在しない場合又は肺葉２２内のＰＦＣ液が取って代わられる空気と同じ熱伝導率を有する場合には、アイスボールは正常な態様で発生する。しかし、肺葉２２が取って代わられる空気よりも高い熱伝導率及び（又は）低い凍結点を有するＰＦＣ液で充填されるならば、ＰＦＣ液は熱伝導を促進させ、これにより凍結過程を改善させるように機能する。即ち、包囲組織の凍結点で又は凍結点よりも低い温度で液状を留めるように好ましくは選択されるＰＦＣ液は組織の周囲に循環して組織を凍結させる。従って、発生するアイスボール３０は、凍結短針２６から通常予期される周縁距離よりも大きい。しかして、ＰＦＣ液を使用しないで可能であるよりも大きな領域を凍結させ又は温度を大いに低下させることができる。この具体例は、これまでどんな制御の程度でも達成できなかった肺の冷凍外科術（例えば、ロベクトミー（葉切除術））を可能にさせる。さらに、高い熱伝導率及び（又は）低い凍結点を有するＰＦＣ液は、局部的熱勾配に影響させ且つ奥まった大きい表面積に凍結を拡大するようにこの外科術を実施しながら胸膜腔に滴注することができる。図２Ａ〜２Ｃは、胸膜腔にＰＦＣ液を滴注する仕方の詳細な説明を提供する。
【００３７】
肺葉２２が低い熱伝導率を有するＰＦＣ液で充填されるならば、ＰＦＣ液はアイスボールの拡大を抑制し、しかして所望の領域の外側の凍結領域を物理的に制限する。これは、目標が小さい焦点の腫瘍を凍結させ且つ隣接する正常な肺組織を最大限保護することであるときには有益である。
【００３８】
また、ＰＦＣ液は、ＰＦＣ液の温度を制御することによって目標病変の周りの環境を物理的に変化させるのに使用することができる。例えば、肺葉２２が極めて低いＰＦＣ液により充填されるならば、アイスボールは迅速に発生し、凍結短針のさらに外側に拡大する。
【００３９】
これとは別に、暖かいＰＦＣ液は逆の効果を有する。また、暖かいＰＦＣ液は、冷凍外科術に接する低温に敏感な構造体を保護する。極低温操作中に低温に敏感な構造体を保護するための手段として暖かい液を目標器官中に及び（又は）その周りに配置することは斯界で知られている（特に、尿道を熱的損傷から保護するために尿道カテーテルを通して加温した食塩水溶液を循環させることは知られている）が、この目的のためにＰＦＣ液を使用することは斯界で開示されたことはなかった。
【００４０】
種々のフルオロケミカル液の熱伝導率は当業者には容易に入手できる。好ましいＰＦＣ液の多くが、約０．６５〜約０．７０ミリワット／ｃｍ／℃の範囲内に入る熱伝導率を有する。例えば、ＡＦＰ−１００（ペルフルオルジメチルシクロヘキサン）は約０．６５ミリワット／ｃｍ／℃の熱伝導率を有するが、カロキシン−Ｄ（Ｃ10Ｆ22Ｏ2）は約０．６８ミリワット／ｃｍ／℃の熱伝導率を有する。他方、生物学的組織は、約６．２５ミリワット／ｃｍ／℃である水の熱伝導率よりも低いか又はこれに比較的近い熱伝導率を有する。空気は、約０．２５ミリワット／ｃｍ／℃の熱伝導率を有する。ＰＦＣ液の熱的凍結特性は一般に二つのグループに入る。第一のグループは、極低温処置中に凍結しがちであるＰＦＣ液からなる。これらのＰＦＣ液は、極低温処置中に発生する温度付近か又はこれよりも高い凍結点を有する。このグループのＰＦＣは、病変のアブレーションを生じさせるようにＰＦＣ液を凍結させることが望ましい冷凍外科術において好ましい。このグループに入る好適なＰＦＣの一つは、約０℃で凍結するＡＦＰ−１４０（ペルフルオルデカリン）である。他の好適なＰＦＣは、約４℃で凍結する臭化ペルフルオルオクチルである。
【００４１】
ＰＦＣ液の第二のグループは、極低温処置中に凍結しがちではないものである。即ち、これらのＰＦＣ液は、生きている組織の凍結点よりも通常低い比較的低い凍結点を有する。従って、これらのＰＦＣは、極低温効果の範囲を拡大するか又はその代わりに操作中に発生する低温の通過を防止することが望ましい極低温処置において好ましい。従って、ＰＦＣは液体状で留まり、しかして周囲組織の間隙に入り込むことができる。好ましいＰＦＣの一つは、約−６９℃の凍結点を有するＡＦＰ−１００（ペルフルオルジメチルシクロヘキサン）である。これは、典型的に、極低温処置中に発生する温度よりも十分に低い。従って、ＰＦＣは操作中は液状のままである。
【００４２】
さらに、フルオロケミカル液の熱伝導率を決定するのに使用される技術が存在する。“呼吸性液体の除去分析”と称する共に継続中の特許出願（１９９５年１月１７日出願、第０８／３７３，６６２号、ここで引用することによって本明細書に含めるものとする）は、フルオロケミカル液の熱伝導率を決定するのに有用な方法の一つを開示している。開示された方法は、次の通りである。
【００４３】
図１３は、熱伝導率の検出／分析器２１０の一部の該略図である。これは、ペルフルオロケミカル液の熱伝導率を互いに比較し、並びに既知の要素、即ち標準物質の熱伝導率と比較するのに使用することができる。熱伝導率の原理は、ここで使用する熱伝導率の検出／分析器に適用するときは、次の通りである。
【００４４】
熱伝導率Ｋは、表面に垂直な方向の距離での温度変化の速度の負で割った単位時間当たりの表面を通る熱流の尺度である。別の方法で表わせば、熱伝導率は、単位温度差について単位面積で単位厚みを通って伝熱時間速度である。しかして、これは、ｗａｔｔ／ｍ−ｋｅｌｖｉｎで表される。これは、１℃の温度差で１ｃｍの厚みについて単位平方ｃｍ当たり単位秒当たりのカロリー、即ちカロリー／（ｃｍ）（ｓｅｃ）（℃）として測定することができる。
【００４５】
しかして、ある物質を通る熱流は、物質の面積及び所定の距離で生じた温度変化に比例する。この生じる温度変化は、物質の分子特性に依存する。これらの特性には、比熱、蒸気圧、粘度、質量流量、電荷、温度及び導管直径が含まれるが、これらに限定されない。所定の温度で所定の物質について、これらの他の特性は一定であって、所定の距離の熱流は熱伝導率Ｋとして表わすことができる。
【００４６】
図１３に示した熱伝導率の検出／分析器２１０はＰＦＣの熱伝導率Ｋを評価するために上記の原理を利用する。検出／分析器２１０は、二つの室のデザインを利用する。ＰＦＣ液は所定の温度で既知の速度で室Ｉ（活動セル）に流れる。室II（参照セル）は大気に開放されていて、そこを通る流れはない。サーミスター２１４（Ｔ1）及び２１６（Ｔ2）が既知の温度に加熱される。室ＩへのＰＦＣ液の流れが、Ｔ2に関してＴ1により査定される温度を変化させる。この温度勾配は、Ａ／Ｄ変換器により処理されてアナログ電圧に変換され、デジタル出力として表わされる。検出／分析器２１０は、一般に、２個の既知の熱伝導率を代表する２個の標準物質を使用することによって較正される。ＰＦＣ液の熱伝導率は、これらの標準物質の関数又は比率として決定される。例えば、ＰＦＣ液との比較のための二つの境界を代表させるために空気と１００％の酸素を選択するのが望ましいであろう。大部分が窒素からなる空気は、無視できる熱伝導率を有し、従ってサーミスター２１４と２１６の間で無限小に小さい温度勾配を示す。従って、電圧変化は起こらず、出力は約０．００Ｖである。これとは逆に、酸素の有意に高い熱伝導率は、１．５８Ｖの出力をもたらす温度勾配を生じる。これらの二つの出力は、軟正用標準として使用されよう。
【００４７】
分析された各ＰＦＣ液について検出／分析器からのデジタル出力は、二つの選択された標準物質の熱伝導率の比率として表にされる。温度変化の程度は、測定された物質に固有の種々の熱力学的性質に基づいており、当業者には周知である。従って、上記の試験操作に基づいて、興味のある種々のＰＦＣ液の相対的熱伝導率を決定することが可能である。
【００４８】
図１Ａ〜１Ｄに示した極低温操作は、ＰＦＣ液の固定されたプールで肺を充填させる。しかし、ＰＦＣ液の循環及び補充を可能にさせるその他の充填技術を使用することができる。ＰＦＣ液を循環させ補充することの利益の一つ（肺のベンチレーションすること以外に）は、所望の環境を得るようにＰＦＣ液の温度が注意深く制御できることである。ＰＦＣ液を循環させる方法の一つは、２個のカテーテルを使用することであり、一方は温度制御されたＰＦＣ液を注入し、他方はＰＦＣ液を除去するためのものである。この方法は、図３に関して以下に説明する。肺にＰＦＣ液を充填させるための他の方法は、皮下胸郭経由実質内注入及びメブライズド吸入を包含する。
【００４９】
ＰＦＣ液のようなフルオロカーボン液は、生きている組織よりもずっと早く音波を伝達させる。本発明者は、アイスボールの形成がＰＦＣ液の環境において超音波装置により視覚化できることを示す試験を実施した。しかし、ＰＦＣ液を通って進む音波と隣接する組織との間の速度差が、得られる超音波画像をゆがめる。従って、特に肺への適用のためにはこれらの速度差を考慮すべく超音波短針の焦点を明確に定めることが必要である。これは、ＰＦＣ環境で利用したときに超音波短針の焦点を定める現存の技術を使用する超音波装置にソフトウエア及び（又は）ハードウエアの修正を加えて容易に達成することができる。
【００５０】
図２Ａ〜２Ｃは、ＰＦＣ液を使用することによって局在化した胸膜の疾病を局低温処置するための改善された方法を示す。再発性の悪性炎症性胸膜滲出は、胸膜癒着術をしばしば要求する重大な臨床上の問題である。これまで、胸膜の冷凍外科術は、非常に焦点性の定まった疾病を除いて、可能ではなかった。凍結短針による凍結の性質がアイスボールの形状を楕円形の容積に制限する。しかし、ＰＦＣ液は、冷凍外科術の選択を普及した胸膜法に拡大させるための凍結媒体として使用することができる。中皮腫及び散在性胸膜転移は、ＰＦＣ液を胸膜腔に直接滴注し、液を胸膜表面と接触させて冷却することによって処置できる。超音波又はその他の慣用の画像化法が疾病を確定し位置を定め並びに凍結過程をモニターするために使用される。ＰＦＣ液は、画像化を高める。低温胸膜癒着術は、解剖学的空間を伴うその他の冷凍外科術、例えば、子宮の子宮内膜の冷凍外科術によるアブレーションに類似している。この凍結は、ＰＦＣ液を充填した胸膜腔に凍結短針を配置して腔を凍結させることによって達成される。この場合に、ＰＦＣ液は、好ましくは、凍結を促進させるために高い熱伝導率及び（又は）低い凍結点を有する。この外科術は、低温のＰＦＣ液を使用することによって凍結短針の凍結効果をさらに高めることができる。凍結過程をさらに促進させるためには、広く平らで細い輪郭を有する凍結短針を使用することができる。このような短針は、胸膜表面の大きな領域上に接近させることができる。
【００５１】
図２Ａは、肺１２の内蔵側と壁側の胸膜層の間にはさまれた胸膜腔３４内の胸膜滲出３２を示す。
【００５２】
図２Ｂは、新規な処置法の第一工程を示す。排出カテーテル３６が、滲出と関連した流体を除去するために胸膜腔３４に配置される。次いで、ＰＦＣ液が胸膜腔３４に輸液される。
【００５３】
図２Ｃは、新規な処置法の第二工程を示す。１個又はそれ以上の凍結短針３８、４０がＰＦＣ液を充填した胸膜腔３４に配置される。凍結短針３８、４０がＰＦＣ液２３を冷却し、次いでこれが内壁細胞をアブレーションし、密着を作る炎症反応を生じさせる。即ち、ＰＦＣ液は、時間が経つにつれて、胸膜腔の硬化及び閉塞を生じさせて反復性胸膜集積を防止させる。悪性の場合には、この方法は胸膜腫瘍をアブレーションさせる。上述のように（図２Ｃには示してないが）、この工程中に疾病を確定し位置を定め且つ凍結過程をモニターするために超音波又はその他の慣用の画像化法が使用される。アイスボールが凍結短針の直近に発生し得る。しかし、胸膜内壁の熱的損傷は、主として、その空間に配置されて好適な温度に冷却されたＰＦＣ液によって媒介される。好ましくは、取って代わられる空気よりも高い熱伝導率、低い凍結点及び（又は）低い温度を有するＰＦＣ液が、冷却したときに液体状で留まるように利用され、これによって胸膜組織と接触する凍結を最大にさせる。ＰＦＣ液は、好ましくは、生きている組織の凍結点で液体状を留めるように、即ち、少なくとも約０℃以下であるように選択される。処置が完了したときに、ＰＦＣ液２３は胸膜腔３４から排出される。
【００５４】
斯界で通常使用されている平らな短針は、凍結すべき胸膜表面の寸法が比較的小さい時には上記の操作に使用できよう。大きい胸膜表面については、液体窒素又は類似のタイプの極低温剤を充填できる膨張性の短針が好ましい。凍結短針の膨張性部分は、適用される表面に順応性である非弾性のバルーンであろう。非弾性のバルーンは、胸膜腔に使用するときは、幅があり、形状が平らである。このバルーンは、冷凍外科術と関連した低温及び熱勾配に耐えることができる材料から形成されよう。当業者ならば、利用される極低温剤に基づいて適当な材料を容易に選択できよう。好ましい具体例では、商標マイラー材料（デュポン社製、ウイルミントン、ＤＥ）がバルーンを形成するのに利用される。使用にあたっては、バルーンはたたんでガスを抜いた状態で胸膜腔に配置される。次いで、胸膜腔にＰＦＣが充填される。次いで、バルーンは好適な極低温剤、例えば窒素で充填されて肺表面と隣接したＰＦＣの温度を低下させる。
【００５５】
ＰＦＣ液により増強された冷凍外科術は、脈管の腫瘍も含めて固体状病変を処置するのにも好適である。目標病変は、低温で良好な流れを行わせて脈管床の開通性（即ち、封鎖又は閉塞されない状態）を確保するように適切な熱的性質を有するＰＦＣ液により灌流される。この新規な操作の一例を、腎臓の病変（例えば、腎細胞癌）を極低温処置する方法を例示する図３に示す。腎臓は、ＰＦＣ液の灌流が腎動脈及び静脈を通して容易に隔離される末端器官である。
【００５６】
図３は、腎臓病変の冷凍外科術を達成するための環境を示す。腎臓４２は、その中に腎臓腫瘍４４を有する。腎供給動脈４６及び腎排出静脈４８が腫瘍４４と流体連通関係にある。内在バルーンカテーテル５０及び５２が腎臓区域４６及び静脈４８にそれぞれ装入される。次いで、バルーンは動脈４６及び静脈４８の双方を閉塞するように膨張される。腫瘍４４が動脈カテーテル５０を通して冷却ＰＦＣ液により灌流されると共に暖かいＰＦＣ液が静脈カテーテル５２を通して腫瘍４４から除去される。１個又はそれ以上の凍結短針５４、５６が腫瘍４４に挿入され、極低温剤が短針を通して循環される。この外科術中はカテーテル及び凍結短針の配置並びに全体の凍結過程をモニターするために超音波又は他の慣用の画像化法（図示してない）が使用される。高い熱伝導率、低い温度及び（又は）低い凍結点を有するＰＦＣ液を選定することによって、腫瘍内のＰＦＣ液は、凍結短針により良好な凍結を促進させ（これによってアイスボールが大きい容積を取り巻くようにし）且つ脈管の開通性を保持することによって冷凍外科術を改善させる。また、ＰＦＣ液は、腫瘍脈管構造内の血液の凝固を防止し、凍結中及び腫瘍脈管床へのＰＦＣ液のとぎれない送出中のこれらの脈管の連続した開通性を可能にさせる。フルオロケミカル液の送出を説明するときは、ＰＦＣは病変部に又はその近傍に送出できることを意図するものである。
【００５７】
図３においては、灌流法は、血管造影（経皮）法を使用して達成される。他の場合には、外科術は、例えば、腫瘍４４へのＰＦＣ液の直接注入のような方法を使用して腫瘍４４を灌流するのに使用することができる。嚢胞性腫瘍では、ＰＦＣ液の直接滴注が好ましい。何故ならば、これらの腫瘍は比較的無血管であるからである。
【００５８】
また、ＰＦＣ液で増強された冷凍外科術は、中空構造の病変のアブレーションにも非常に適している。これらの構造体には、膀胱及び子宮を含めて中空器官と、肝臓、乳房、すい臓などにおける管系のような管状構造、並びに、肝臓、すい臓、乳房、腎臓の嚢胞性悪性及び良性腫瘍並びに良性嚢胞のような中空又は嚢胞性病理学的病因、そして身体の任意の部分における膿瘍が含まれる。これらの場合のそれぞれでは、中空構造体からその内容物品が排出され、適切な熱的特性、凍結点及び出発温度を有するＰＦＣ液で置き換えられる。この新規な操作の一例を、肝臓の嚢胞を極低温処理により削除する方法を例示する図４及び５に示す。これに類似の操作を使用して、広範な良性、炎症性、感染性及び悪性の嚢胞性病変を含めてすい臓、乳房、腎臓などの嚢胞を処置することができる。このような嚢胞は、嚢胞の大きさ又は出血の再発性感染により引き起こされる隣接構造体に対する圧力効果のために重大な臨床的問題をしばしば生じさせる場合がある。これらの嚢胞はしばしば経皮的に排出され、ときには切開外科術を要求する。これらの方法にもかかわらず、慣用の処置では多くは失敗に終わる。
【００５９】
図４は、肝臓の嚢胞の冷凍外科術を達成するための環境を示す。肝臓５８は、その中に嚢胞６０を有する。カテーテル６２及び６４が嚢胞内に挿入される。カテーテル６２が嚢胞６０からその内容物を排出させるが、カテーテル６４は嚢胞６０にＰＦＣ液を充填させる。別法として、１個のカテーテルを使用して嚢胞６０を充填及び排出の双方を行うことができる。１個又はそれ以上の凍結短針６６が嚢胞６０内に挿入され、極低温流体が短針を通して循環される。図４は、このような凍結短針６６の一例を示す。嚢胞６０内で生じた低温は、内壁細胞を大きくさせる流体の分泌の原因となる嚢胞の内皮の内壁細胞を消滅させる。この外科術中は凍結短針の配置及び凍結過程をモニターするために超音波又はその他の慣用の画像化法（図示してない）が使用される。高い熱伝導率、低い温度及び（又は）低い凍結点を有するＰＦＣ液を選定することによって、嚢胞６０内のＰＦＣ液は、凍結短針６０により病変の良好な凍結を促進させることによって冷凍外科術を向上させる。ＰＦＣ液の物理的な量は、目標の大きさを最小にさせるがそれでもＰＦＣ液と接触する嚢胞の内壁細胞の消滅を許容させるのに十分な嚢胞の膨満を与えるのに十分な容積のＰＦＣ液を輸液することによって冷凍外科術をさらに改善するように選択される。
【００６０】
図５は、嚢胞６０を充填させ且つ排出させる別の技術を使用する肝臓の嚢胞の冷凍外科術を達成するための環境を示す。この具体例では、変形凍結短針６８が嚢胞６０に挿入される。カテーテルを通して嚢胞６０を排出し再充填する代わりに、嚢胞６０は、凍結短針６８と関連させた１又は２個の流体チャンネル（この図ではわからない）及び複数の側方口７０を通して充填され、排出される。この技術は、別個の充填用及び排出用カテーテルを挿入する工程を省く。
【００６１】
別の具体例では、ＰＦＣ液が嚢胞６０内で凍結するように比較的高い凍結点を有するＰＦＣ液が選択される。従って、ＰＦＣ液の凍結は、凍結短針により生じるアブレーションの有効な面積を増大させる。
【００６２】
図６は、図５の操作に使用するための変形凍結短針の一変形の詳細を示す。ＰＦＣ液流入用カテーテル７２が側方口７０1、７０2及び７０3に供給する。嚢胞流体排出用カテーテル７４は側方７０4及び７０5と流体連通関係にある。側方口とカテーテルは、任意の好適な態様で配置することができる。液体窒素のような極低温流体は、凍結短針６８の全長に伸びる導管（図示してない）を通して閉ループの態様で循環される。図６に示した凍結短針は、好ましくは、現存の凍結短針に通常使用される同じタイプの材料から作られる。
【００６３】
また、ＰＦＣ液で増強された冷凍外科術は、膀胱及び尿管の移行性細胞癌、子宮内膜腔の病変、骨の嚢胞性病変並びに管系の拡散性過程を含めて中空器官における表面病変を処置するのに好適である。管系は、管にＰＦＣ液を滴注し、その管に変形凍結短針を通すことによって処置される。胆管系、乳房、すい臓及び唾液腺を含めて浸潤性腫瘍及び炎症性障害もこの新規な方法により処理することができる。
【００６４】
図７は、中空器官内又は器官の本管内の病変又は腫瘍の冷凍外科術を達成するための環境を示す。管状中空器官の例として膀胱を示す。膀胱７６は、膀胱腔８０内に病変７８及び本管８４内に他の病変８２を有する。
【００６５】
病変７８又は８２を極低温処置するためには、バルーンカテーテル８８が尿道９０に本管８４の選定された位置まで挿入される。バルーンカテーテル８８は、好ましくは、二重内腔カテーテルであって、第一内腔９２及び第二内腔９３を含む。バルーンが、管８４を閉塞するように膨張される。次いで、管８４及び膀胱腔８０にカテーテルの第一内腔９２を通してＰＦＣ液が滴注される。小さい凍結短針９４がカテーテルの第二内腔９３を通して本管８４内の病変８２（実線で示す）か又は膀胱腔８０内の病変７８（点線で示す）のいずれかに挿入される。極低温粒体が、前記の操作で説明したのと同じ態様で、病変７８又は病変８２を凍結させるために凍結短針９４を通して循環される。再度、この操作中は凍結短針の配置及び凍結過程をモニターするために超音波又は慣用の画像化法（図示してない）が使用される。二重内腔カテーテルは、単一の内腔カテーテル、例えば、ミルローズ社（ウオルサム、ＭＡ）製の商標メジュリ保護洗浄カテーテルと同じように構成される。
【００６６】
高い熱伝導率、低い温度及び（又は）低い凍結点を有するＰＦＣ液を選定することによって、管８４及び膀胱腔８０内のＰＦＣ液は凍結短針により良好な凍結を促進させて冷凍外科法を改善させる。別法として、低い熱伝導率及び（又は）高い温度を有するＰＦＣ液を選定することによって、ＰＦＣ液は、凍結過程中にアイスボールの拡大を抑制し、しかして所望の領域の外側（即ち、凍結短針を配置する直近の領域）の凍結を物理的に制限する。これは、隣接する正常な組織を保護するのに役立つ。
【００６７】
また、図７の操作は、腺の管における病変を処置するのに適用できる。
【００６８】
中空器官内又はその器官の本管内の病変又は腫瘍を処置するための一般的な冷凍外科術は、動脈硬化症、特にアテローム硬化症を処置するのにも適用できる。大きい脈管が凍結に十分に耐えることは周知である。肝臓の冷凍外科術における経験から、大きい肝静脈及び動脈は、−１８０℃の凍結短針とほぼ直接接触状態に置いたときでさえも開通した（即ち、開いた）ままであることが立証された。アテローム硬化症のこの新規なＰＦＣ液で増強された処置は、ＰＦＣ液で充填された管区域内で病変を凍結させることによって焦点的な病変をアブレーションさせる。管区域は、バルーンカテーテルによって隔離され、それを通して細い変形凍結短針を配置される。
【００６９】
図８は、アテローム硬化症と関連した病変を処置する冷凍外科術を達成するための環境を示す。動脈１００は、動脈部分１０４に１個以上の病変１０２を有する。病変は、局在化していても又は動脈部分１０４の全部分を覆っていてもよい。病変１０２を極低温処置するためには、バルーンカテーテル１０６及び１０８が動脈部分１０４のそれぞれの端部に配置され、両端を閉鎖するように膨張される。この具体例におけるバルーンカテーテル１０６は二重内腔カテーテルであって、第一内腔１０９及び第二内腔１１０を含む。バルーンカテーテル１０８は随意の単一内腔１１２を含む。動脈部分１０４はカテーテル１０６の第一内腔１０４を通してＰＦＣ液で滴注される。次いで、小さい凍結短針１１４が、カテーテル１０６の第二内腔１１０を通して動脈部分１０４に挿入される。適切に機能させるためには、細い凍結短針は内腔内を運べるようにするために可撓性でなければならないだろう。商標マイラーのような材料から作った凍結短針１１４は十分に可撓性であって、それでも冷凍外科術においてもたらされる低温に耐えることができる。
【００７０】
十分に画定された病変１０２が少数であるならば、凍結短針１１４は、図８に示すように病変１０２に直接挿入され、極低温流体がこれに供給される。しかし、病変１０２が動脈壁の内側を事実上覆うほどに大きく又は多数であるならば、凍結短針１１４は動脈部分１０４の内腔に配置されるだけである。極低温流体が、前記の操作で説明したのと同じ態様で、病変１０２を凍結させるように凍結短針１１４を通して循環される。再度、この操作中は凍結短針の配置及び凍結過程をモニターするために超音波又はその他の慣用の画像化法（図示してない）が使用される。
【００７１】
凍結をさらに促進させるように動脈部分１０４に低温ＰＦＣ液を循環させようと望むならば、バルーンカテーテル１０８の随意の内腔１１２が暖かいＰＦＣ液の戻し通路として機能する。
【００７２】
高い熱伝導率、低い温度及び（又は）低い凍結点を有するＰＦＣ液を選択することによって、動脈部分１０４のＰＦＣ液は凍結短針１１４によりより良い凍結を促進させることによって冷凍外科術を改善させる。別法として、低い熱伝導率及び（又は）高い温度有するＰＦＣ液を選定することによって、ＰＦＣ液は、凍結過程中のアイスボールの拡大を抑制し、しかして所望の領域の外側の凍結領域（即ち、凍結短針１１４が配置される直近の領域）を物理的に制約する。
【００７３】
ここで図９を参照するに、慣用の冷凍外科術において今問題となっていることの一つは、大きい脈管における高い失敗率である。即ち、大きい血管１１２、例えば、大動脈及び下大静脈に隣接した腫瘍細胞１２０は、その中を流れる多量の血液１２４により保護される。現在、冷凍外科術中にこれらの血管を一時的に閉塞することは可能ではない。何故ならば、これは血管の損傷をもたらすからである。同様に、血液を冷たいフルオロカーボン流体で置き換えることにより腫瘍領域の温度を下げることは、これらの血管を危険にさらすことになる。この問題の解決策の一つを図１０Ａ及び１０Ｂに示すが、これはＰＦＣ液のような介在流体を腫瘍領域に直接注入することを伴う。
【００７４】
図１０Ａは、大きい血管１２２の外壁１２０Wに密接して位置した腫瘍１２０を示す。上述のように、これまで、冷凍外科術は、この領域では外科術中に発生する冷たい環境から生じるであろう血管の損傷のために達成されなかった。ここに例示する新規な冷凍外科術は、ＰＦＣ液を注入するための適当な手段、例えば針を腫瘍１２０と血管１２２との間の実質（parenchyma）に配置することを包む。針１２６を腫瘍１２０と血管１２２との間に適切に位置させるのを助けるために超音波技術が利用できよう。次いで、ＰＦＣ液が実質に注入され、ＰＦＣ液は腫瘍１２０又は血管１２２に容易に浸透しないので、図１０Ｂに示すように、溜り１２８が生成しよう。ＰＦＣ液の溜り１２８は二つの独特の機能を与える。まず第一に、溜り１２８は、腫瘍１２０を血管壁１２２Wから隔離し、しかして冷凍外科術を達成するのに安全な環境を提供する。第二に、適切に選定されたＰＦＣ液は、熱絶縁体として作用し、極低温操作中に腫瘍１２０で発生した低温が血管１２２に移動するのを防止する。好ましい具体例において、低い熱伝導率及び（又は）高い温度を有するＰＦＣ液が選定される。次いで、凍結短針１３０がアブレーションを生じさせるように腫瘍１２０内に挿入される。
【００７５】
前記の新規な外科術の別の具体例を図１１に示す。独自に形成された凍結短針１３０’が腫瘍細胞１２０’に挿入される。凍結短針１３０’はＰＦＣ液を注入するための適当な手段１２６’、例えば、針と一体化された。針１２６’は、腫瘍１２０’の反対側にＰＦＣ液の好適な溜り１２８’を提供するように凍結短針１３０’の先端よりも先まで伸びている。この具体例は、血管１２２’への接近が腫瘍１２０’の位置によって防止されるような状況において特に有用である。従って、ＰＦＣ液の溜り１２８’を形成させる唯一の方法は、針１２６’を腫瘍１２０’に通すことによる。種々の腫瘍１２０’の厚みに備えるためには、針１２６’は凍結短針から伸長自在である（例えば、外側に入れこむ）ように設計されよう。
【００７６】
図１２Ａ〜１２Ｃは、子宮内膜の冷凍アブレーション術への本発明の利用を例示する。機能不全による子宮出血は、Ｄ＆Ｃ、子宮嫡出術及びレーザー外科術を含めてかなりの数の医学的操作における共通の医学的な問題である。子宮内膜の内壁の冷凍外科術によるアブレーションが少なくとも一つの外国の研究で試みられた（ムルコグ  Ｒ．Ｐ．及びマジド  Ｓ．“子宮拡大媒質として０．９％食塩水を使用する子宮内膜の冷凍アブレーション：実施可能性の研究”、Minimally Invasive Therapy，1992;pp.283-286）。この操作では超音波は利用されなかった。この研究は、子宮腔の角（縁）の不完全な閉鎖が起こり得ることを示した。食塩水による拡大が利用されてもそうであった。
【００７７】
ここに示す新規な技術は、拡大媒質としてＰＦＣ液を利用する。好ましいＰＦＣ液は、そうでないならば十分に低温にならないかもしれない小さい陥凹においてさえも完全な冷凍アブレーションが達成できるほどに高い熱伝導率及び（又は）低い凍結点を有する。子宮１４０の解剖学を図１２Ａに記載するが、頸部口１４２、子宮内膜腔１４４及び子宮角１４６を含む。
【００７８】
図１２Ｂに例示する操作は、頸部口１４２を通して凍結短針１４８を配置し、頸部口をバルーン又は楔型閉塞器１５０のいずれかにより閉塞することを包む。鈍い先端即ちバルーン型閉塞器１５２（即ち、ファロピアン管のオリフィス）を角１４６に配置してＰＦＣ液がファロピアン管に漏れ出ないようにする。これは、図１２Ｃに示すように、凍結短針１４８内に又は凍結短針１４８の横側に形成した管に閉塞器１５２を通すことによって達成される。角１４６内の閉塞器１５２の配置を指示するのを助けるために超音波技術が利用される。角が閉塞された後、子宮又は子宮内膜腔１４４が凍結短針１４８内の管を経てＰＦＣ液で充填される。好ましくは、ＰＦＣ液は周囲の生物学組織に比べて低い凍結点を有する。従って、ＰＦＣ液は、極低温操作中は液体状のままであり、角の隙間に入り込む。次いで、凍結短針１４８が始動され、いくらかのアイスボールの形成を起こさせるが、もっと重要なのは、ＰＦＣの温度を低下かせて子宮内膜の内壁を角の陥凹に凍結させる。この操作のモニターリングは、腹側及び（又は）膣内の超音波、Ｘ線透視法又は磁気共鳴法を使用することにより達成することができる。
【００７９】
図１２Ｃを参照するに、上記の操作に利用される凍結短針１４８の一具体例を例示する。凍結短針１４８は、角閉塞器１５２を移送するための２個の側部管と共に極低温剤（例えば、窒素）のための流路１５４を含む。ＰＦＣ管１５８は凍結短針１４８と一体化しても又はこれに別個に付けてもよい。また、ＰＦＣ管１５８は、凍結短針１４８から外にはめ込むことができるように構成することができる。凍結短針１４８が頸部腔１４４内に位置したときに頸部口１４２を適切にシールできるように、凍結短針１４８の管の回りに頸部口閉塞器１５０が配置される。上述のように、頸部口閉塞器１５０は、楔型又は膨張性バルーンとして作ることができる。また、閉塞器１５０は、さらに調整を行うように凍結短針１４８の管に添って滑動自在であるように作ることができる。当業者であれば、本発明の範囲内で実施できる凍結短針の種々の具体例を容易に理解するであろう。
【００８０】
また、本発明は、固体状腫瘍を慣用の技術によりまず液化してから病変にＰＦＣ液を充填することが望ましいある種の操作に利用できることが想定される。ＰＦＣ液を使用することなく極低温操作で腫瘍を普通に凍結させると腫瘍の多くが液化され、壊死性（即ち、死んだ）組織が残る。しかし、腫瘍はそれと関連した広範囲の血管網を有する。これらの血管は、凍結法を妨げる相当な量の血液の供給を行い、これにより極低温操作の有効性を低下させる。
【００８１】
従って、標準的な極低温操作を高めるためには、腫瘍が液化された後、液状物質が、例えば排出カテーテルにより排除される。これにより固体状腫瘍の以前の位置に空隙が残る。次いで、この空隙に、好ましくは高い熱伝導率、低い温度及び（又は）低い凍結点を有する選定されたＰＦＣ液が充填される。凍結短針は、腫瘍に血液の供給をする残留血管床を消滅させるようにＰＦＣの温度を低下させる。ＰＦＣの液体状態は、これを残留組織に入り込ませ、腫瘍の残余が殺されるのを一層確実にさせる。さらに、嚢胞性（液状）の腫瘍は固体状腫瘍よりもＰＦＣ液に敏感であるので、ＰＦＣ液はそれに高められた効果を及ぼす。従って、ＰＦＣ／凍結短針操作の前に腫瘍を液化することには大きな利益がある。図４及び５はこの新規な操作を一般的に例示する。しかし、カテーテル６４内のＰＦＣの流れは、腫瘍からの液体の実質的に全部がカテーテル６２から排出されるまで遅延される。別法として、液化された腫瘍をまず排出し、次いでその空隙にＰＦＣ液を充填させる単一のカテーテルを使用することができる。
【００８２】
上で開示した本発明の具体例の多くにおいては、フルオロケミカルの物理的特性は、それが十分に低い温度、例えば、０℃以下の温度で液体状を留めるように選択されることが好ましい。しかし、上で検討したように、極低温操作中にＰＦＣの凍結をもたらし、これによって極低温操作中に形成されるアイスボールの大きさを高めるような物理的特性を有するＰＦＣも選択することができる。
【００８３】
米国特許第５，１５８，５３６号（参照することによりここに含める）は、本発明に使用できるであろうバルーンカテーテル及び凍結短針の種々の構造及び製作材料を開示している。
【００８４】
本発明の他の具体例では、嚢胞性病変は、凍結短針の必要もなく病変内に及び（又は）その周囲に冷却されたＰＦＣ液を循環させることによって除去される。この凍結短針によらない具体例においては、生きている組織の凍結温度よりも低い温度で液体状態を留めるＰＦＣ液が使用される。この操作中は、ＰＦＣ液は生きている組織の凍結点よりも低い温度に冷却される。まだ液体状態にある冷却されたＰＦＣは、嚢胞性病変に直接注入される。嚢胞の壁をＰＦＣ液の低温に曝すと、凍結短針の必要なしに嚢胞の膨張及びアブレーションが起こる。また、この新規な具体例における冷却されたＰＦＣは、嚢胞性病変の画像化を高める。
【００８５】
上記の具体例が特に有用である一つの操作は、子宮内膜冷凍アブレーション法である。この操作は、図１２Ａ〜１２Ｃに例示した具体例と類似しているが、しかし凍結短針は使用されない。図１４は、この具体例を詳細に例示する。子宮の構造は上で検討した。図１２Ａ〜１２Ｃに関して上で検討したように、バルーン又は楔型閉塞器１６２が頸部口１４２を封鎖するために使用され、閉塞器１６４がファロピアン管に至る角を封鎖するのに使用される。ＰＦＣカテーテル１６０がＰＦＣ液を子宮内膜腔１４４に向けるために使用される。カテーテル１６０が、好ましくは、頸部口１４２を通して子宮に挿入される。カテーテル１６０は、ＰＦＣ液を流れさせる通路となる中心軸又は管１６６を含む。ＰＦＣ液の子宮への及び子宮からの循環を望むならば（これが好ましいが）、中心タブ１６０は流入管１６６A及び排出管１６６Bを含む。流入管は、冷却されたＰＦＣ液を子宮に供給する。排出管は、暖められたＰＦＣ液を外部供給源に戻す。カテーテル１６０を作る材料は、この操作中に恐らく存在する温度に耐え得なければならない。好適な材料及び（又は）カテーテルが存在し、当業者には周知である。
【００８６】
ポンプ１６８又は類似の器具がＰＦＣ液を子宮に循環させるのに利用される。ＰＦＣ液を生きている組織の凍結点よりも低い温度に保持するためには、熱交換器１７０が組み入れられる。熱交換器は、ＰＦＣ液中の熱エネルギーを除去することによってＰＦＣ液の温度を低下させる。好適な熱交器具は、当業者には周知であり、従ってそれ以上の検討は必要ない。
【００８７】
上記の具体例において、ＰＦＣ液が望まない管に流入するのを防止するのに閉塞器が利用された。しかし、その代わりに、高い粘度特性を有するＰＦＣ液を利用することも可能である。高い粘度は、ＰＦＣ液の移動を抑止するが、それでも所望の局在化した凍結／加温を提供する。その結果、ある種の操作では閉塞器は省くことができる。例えば、子宮内膜冷凍アブレーション術中に高粘度ＰＦＣ液を使用すると、角に閉塞器を配置する必要性はなくなるであろう。粘性のＰＦＣ液を子宮に注入でき、子宮腔の形状を呈する。ＰＦＣ液の高い粘度は、ＰＦＣがファロピアン管に流入する可能性を防止し又は最小限にさせる。高粘度のＰＦＣの使用が有益な結果を有する別の例は、図１１に関して上で説明した新規な操作に見られる。その具体例においては、ＰＦＣ液は嚢胞性病変と血管との間に配置された。凍結短針の凍結温度が血管に伝達するのを抑止するために加温されたＰＦＣが使用された。高粘度ＰＦＣの使用は、ＰＦＣが血管と腫瘍との間で容易に“溜りを作る”限り、この操作を増強させる。
【００８８】
上記の非凍結短針／冷却ＰＦＣ液操作は、体内の腔、空間又は潜在的空間において組織をアブレーションすることが望ましいどんな外科的操作にも使用することができる。例えば、子宮以外に、この操作は、膀胱、腸、洞、耳、ＣＳＦ空間、肝臓及び乳房の管系、肺、境膜腔、任意の器官内の嚢胞、嚢胞性腫瘍、壊死性腫瘍及び陥凹に有効である。また、それは、医原的に作られた空間、例えば、以前の外科術の領域、例えば、ある種の中心融解及び壊死を受けた以前に凍結された病変、その後の中心壊死及び嚢胞形成等の以前に放射された病変に利用することもできる。
【００８９】
適当に高い粘度を有する一般に製造されたＰＦＣの一つのタイプは、ＡＦＰ−２６０である。これの２５℃での粘度は４０．５５ｃＳｔであり、これはＡＦＰ−１００よりも約４０倍粘性である（２５℃で１．１１ｃＳｔ）。ＡＦＰ−２６０の凍結点はほぼ−４０℃である。ＡＦＰ−２１５Ａ（ペルフルオルイソプロピルメチルデカリン）及びＡＦＰ−２１５Ｂ（ペルフルオル−ｓｅｃ−ブチルデカリン）も高粘性のペルフルオロケミカル液であり、これらを非凍結短針具体例に特に有用ならしめる非常に低い凍結点を有する。これらのそれぞれの粘度は７．５７ｃＳｔ及び７．２０ｃＳｔであり、凍結点は−６７℃及び−６９℃である。上記のＰＦＣ液は例としてあげたもので、決して制限的なものではない。上で開示した具体例のいくつかでは、ＰＦＣ液の好ましい粘度（２５℃で）は約１．０ｃＳｔよりも大きい。さらに好ましくは、ＰＦＣ液の粘度は約５．０ｃＳｔよりも大きい。最も好ましくは、ＰＦＣ液の粘度は約７．０ｃＳｔよりも大きい。
【００９０】
例示した具体例のいくつかに関して上で検討したように、好ましいフルオロケミカル液の凍結点は、生きている組織の凍結点よりも低い。これらの具体例のいくつかでは、ＰＦＣ液の凍結点は約０℃以下であるのが好ましい。さらに好ましくは、ＰＦＣ液の凍結点は約−４０℃以下である。一つの好ましい具体例において、ＰＦＣ液の凍結点は約−５０℃以下である。極低温操作中に凍結するＰＦＣ液を提供するのが好ましい具体例においては、ＰＦＣ液は、好ましくは、凍結短針により生じる温度よりも高い凍結点を有する。さらに好ましくは、ＰＦＣ液の凍結点は約０℃以上である。最も好ましくは、ＰＦＣ液の凍結点は約５℃以上である。
【００９１】
上で開示した具体例のいくつかのためのＰＦＣ液の好ましい熱伝導率は、約０．５０〜約０．８０ｍｗａｔｔ／ｃｍ（℃）である。さらに好ましくは、熱伝導率は約０．６０〜約０．７０ｍｗａｔｔ／ｃｍ（℃）である。最も好ましくは、熱伝導率は約０．６６ｍｗａｔｔ／ｃｍ（℃）である。
【００９２】
上で検討した画像化技術は超音波発生装置の使用について集中的に説明したが、その他のリアルタイムな画像化技術も十分に本発明の範囲内にある。例えば、放射線写真技術（例えば、透視法、コンピューター連動断層撮影法など）及び磁気共鳴画像化法を冷凍外科術中に使用することができ、特に実験用近リアルタイム介在ＭＲ装置の出現がある。放射線写真による画像化は、当然に、放射線不透過性ＰＦＣ液、例えば、アリアンス薬品製の商標ペルフルブロンにより最高の効率を得よう。
【００９３】
本発明はその精神又は必須の特性から逸脱すことなくその他の特別の形態で具体でき、従って、上記の説明よりも請求の範囲を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】病変の位置が示された左肺を例示する。
【図１Ｂ】本発明の一具体例に従ってフルオロケミカル液で充填された左肺の一部分を例示する。
【図１Ｃ】本発明の具体例に従う肺の病変の冷凍外科術を示す。
【図１Ｄ】本発明に従う肺の病変をアブレーションするためのアイスボールの発生を示す。
【図２Ａ】胸膜滲出がある左肺を例示する。
【図２Ｂ】本発明に従うフルオロケミカル液の輸液を示す。
【図２Ｃ】胸膜滲出のアブレーションを生じさせるための凍結短針の装入を例示する。
【図３】腎臓の病変について行われる本発明に従う、冷凍外科術を例示する。
【図４】本発明に従う、肝臓内の肝嚢胞の強化された冷凍外科術を示す。
【図５】本発明に従う肝嚢胞の処置に新規な凍結短針を使用することを例示する。
【図６】図５に示した新規な凍結短針の拡大図である。
【図７】膀胱のような管状中空器官に、カテーテルと、フルオロカーボンインジェクターと凍結短針器具とを組合わせて、本発明を適用することを例示する。
【図８】アテローム性硬化症のある動脈に本発明に従って行われる冷凍外科術を示す。
【図９】大きな血管に接して位置した腫瘍を例示する。
【図１０Ａ】本発明に従って腫瘍と大きい血管との間にフルオロカーボン液アプリケーターを配置することを示す。
【図１０Ｂ】腫瘍を大きい血管から分離するためのフルオロカーボン液の溜りの形成並びに冷凍外科術を実施するための凍結短針の挿入を示す。
【図１１】新規な凍結短針を利用する図１０Ａ及び１０Ｂに示した冷凍外科術の別の具体例を例示する。
【図１２Ａ】子宮の子宮内膜の内壁をアブレーションするために利用したときの本発明を例示する。
【図１２Ｂ】子宮の子宮内膜の内壁をアブレーションするために利用したときの本発明を例示する。
【図１２Ｃ】図１２Ａ及び１２Ｂに例示した子宮内膜アブレーション操作に使用するための新規な凍結短針の具体例を示す。
【図１３】ＰＦＣ液の熱伝導率を決定するのに有用な装置の概略図である。
【図１４】冷却されたフルオロケミカル液が嚢胞病変部に送出される子宮内膜アブレーション操作に使用するための新規な非凍結短針法の具体例を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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