(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004109453.tif 000025
式中、
Ｒはリンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、２−オキソグルタル酸、ピルビン酸
、ｐ−ピルボアミノ安息香酸、レチノイン酸、チロシン、システイン、グルタミン酸
及びセリンよりなる群から選ばれるカルボン酸から存在するすべてのカルボキシル基
を除いた後の残基を表し、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍ＋ｎは上記カルボン酸に存在するカルボキシル基の数を表わす、
で示されるゲラニル基含有アミド誘導体。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
0004109453.tif 000026
式中、
Ｒ′はｐ−ヒドロキシフェニル基又はメルカプト基を表わす、
で示されるゲラニル基含有アミド誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）のゲラニル基含有アミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項４】
請求項２に記載の式（ＩＩ）のゲラニル基含有アミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なゲラニル基含有アミド誘導体及びその抗腫瘍剤としての利用に関する。
【０００２】
【背景技術】
１，５−ジエン構造を持つゲラニル基を含む化合物は生体内に多く存在し、種々の生理活性を示すポリエン構造を持つ物質の生体内における前駆体として知られている。
【０００３】
本発明者は、この１，５−ジエン構造を持つゲラニルアミンおよびゲラニル酸に着目し、ゲラニル基を糖の代謝生成物であるピルビン酸およびＴＣＡ回路の各化合物またはアミノ酸またはビタミンＡの関連物質であるレチノイン酸に導入すれば、これらゲラニル基が導入された化合物は、癌化している細胞のＴＣＡ回路などこれらの化合物が必要とされる部位に効果的にとりこまれて優れた癌抑制作用を発揮するであろうと考え、ゲラニルアミンおよびゲラニル酸の各種誘導体を合成し、その抗腫瘍作用および毒性を検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【発明の開示】
本発明は式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【０００５】
【化２】
0004109453.tif 000002
【０００６】
式中、
Ｒはリンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、２−オキソグルタル酸、ピルビン酸、ｐ−ピルボアミノ安息香酸、レチノイン酸、チロシン、システイン、グルタミン酸及びセリンよりなる群から選ばれるカルボン酸から存在するすべてのカルボキシル基を除いた後の残基を表し、ここで、該残基にヒドロキシル基又はアミノ基が存在するときには、これらの基は場合によりアシル基（例えば低級アルカノイル基）又はベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍ＋ｎは上記カルボン酸に存在するカルボキシル基の数を表わし、
Ｒ′はｐ−ヒドロキシフェニル基又はメルカプト基を表わす、
で示されるゲラニル基含有アミド誘導体を提供するものである。
【０００７】
上記式（Ｉ）のゲラニル基含有アミド誘導体としては、例えば、下記の化合物が包含される。
【０００８】
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルリンゴ酸ジアミド
【０００９】
【化３】
0004109453.tif 000003
【００１０】
Ｏ−アセチル−Ｎ−ゲラニルリンゴ酸モノアミド
【００１１】
【化４】
0004109453.tif 000004
【００１２】
Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルリンゴ酸ジアミド
【００１３】
【化５】
0004109453.tif 000005
【００１４】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリゲラニルクエン酸トリアミド
【００１５】
【化６】
0004109453.tif 000006
【００１６】
Ｎ−ゲラニルコハク酸モノアミド
【００１７】
【化７】
0004109453.tif 000007
【００１８】
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルコハク酸ジアミド
【００１９】
【化８】
0004109453.tif 000008
【００２０】
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルフマル酸ジアミド
【００２１】
【化９】
0004109453.tif 000009
【００２２】
Ｎ−ゲラニルフマル酸モノアミド
【００２３】
【化１０】
0004109453.tif 000010
【００２４】
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニル−２−オキソグルタル酸ジアミド
【００２５】
【化１１】
0004109453.tif 000011
【００２６】
Ｎ−ゲラニルピルビン酸アミド
【００２７】
【化１２】
0004109453.tif 000012
【００２８】
Ｎ−ゲラニル−ｐ−ピルボアミノ安息香酸アミド
【００２９】
【化１３】
0004109453.tif 000013
【００３０】
チロシンゲラニルアミド
【００３１】
【化１４】
0004109453.tif 000014
【００３２】
Ｎ−アセチルチロシンゲラニルアミド
【００３３】
【化１５】
0004109453.tif 000015
【００３４】
システインゲラニルアミド
【００３５】
【化１６】
0004109453.tif 000016
【００３６】
グルタミン酸ジゲラニルジアミド
【００３７】
【化１７】
0004109453.tif 000017
【００３８】
セリンゲラニルアミド
【００３９】
【化１８】
0004109453.tif 000018
【００４０】
Ｎ−ゲラニルレチノイン酸アミド
【００４１】
【化１９】
0004109453.tif 000019
【００４２】
また、上記式（ＩＩ）のゲラニル基含有アミド誘導体としては、下記の２つの化合物が包含される。
【００４３】
Ｎ−ゲラノイルチロシン
【００４４】
【化２０】
0004109453.tif 000020
【００４５】
Ｎ−ゲラノイルシステイン
【００４６】
【化２１】
0004109453.tif 000021
【００４７】
上記式（Ｉ）のゲラニル基含有アミド誘導体は、例えば、ゲラニルアミンを、存在するヒドロキシル基又はアミノ基がアシル基（例えば、アセチルのような低級アルカノイル基）やベンジルオキシカルボニル基等で保護された式（ＩＩＩ）
【００４８】
【化２２】
0004109453.tif 000022
【００４９】
式中、Ｒ、ｍ及びｎは前記と同義である、
で示されるカルボン酸の反応性誘導体（例えば、混合酸無水物、活性エステル、ハライドなど）とアミド化反応させることにより製造することができる。
【００５０】
上記アミド化反応は、ペプチド化学の分野におけるアミド化反応の常法に従って行うことができ、通常、適当な不活性有機溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、約０℃までの冷却下ないし約６０℃までの加温下、好ましくは約０℃ないし室温で行うことができる。
【００５１】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体に対するゲラニルアミンの使用割合は、該カルボン酸に導入すべきゲラニル基の数（ｍ）に依存して変えることができるが、通常、該反応性誘導体１モルあたり、１モルないし（ｍ＋２）モルの範囲内で使用することが好ましい。
【００５２】
アミド化反応後、ヒドロキシル保護基又はアミノ保護基が存在する場合には、その保護基を必要に応じて例えば加水分解などの脱保護基反応に付することにより、前記式（Ｉ）のゲラニル基含有アミド誘導体を得ることができる。
【００５３】
また、上記式（ＩＩ）のゲラニル基含有アミド誘導体は、例えば、ゲラニル酸の反応性誘導体（例えば、混合酸無水物、活性エステル、ハライドなど）をチロシン又はシステインとアミド化反応させることにより製造することができる。
【００５４】
このアミド化反応もまた、ペプチド化学の分野におけるアミド化反応の常法に従って行うことができ、通常、適当な不活性有機溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中又は水中で、約０℃までの冷却ないし約６０℃までの加温下、好ましくは約０℃ないし室温で行うことができる。
【００５５】
ゲラニル酸の反応性誘導体に対するチロシン又はシステインの使用割合は、厳密に制限されるものではないが、通常、該反応性誘導体１モルあたり１〜２モルの範囲内で使用することが好ましい。
【００５６】
上記反応により生成する式（Ｉ）又は（ＩＩ）のゲラニル基含有アミド誘導体は、通常の手段、例えば、抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により反応混合物から単離、精製することができる。
【００５７】
得られる式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、下記の抗腫瘍効果の測定結果から明らかなとおり、優れた抗腫瘍活性を有している。
抗腫瘍効果の測定
５週令の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ，Ｎｉｎｏｘ）の背部皮下に移植、継代移植されているＨｕＨ−７細胞（ヒト肝癌の樹立細胞株）の癌腫を無菌的に取り出し、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）中で５×５ｍｍの大きさに破砕した後、その一塊をヌードマウス背部皮下に移植した。
【００５８】
被験物質をコーンオイルに溶解し、その溶液を移植後１週間から３週間マウスの腹腔内に１日１回２５０μｇ／マウスづつ連日投与した。投与終了後癌腫を取り出し、その重量を測定し、下記式に従い抗腫瘍効果及び体重減少を算出する。なお、実験には各群６匹のマウスを用い、溶媒（コーンオイル）のみを投与した群をコントロール群とした。
【００５９】
【数１】
0004109453.tif 000023
【００６０】
抗腫瘍効果及び体重減少の評価は、コントロール群を１００％として次の基準で行った。
抗腫瘍効果
−：〉１００％、＋／−：１００〜７５％、＋：７５〜５０％、
＋＋：５０〜２５％、＋＋＋：２５〜０％
体重減少
−：〉１１０％、＋／−：１１０〜１００％、＋：１００〜９５％、
＋＋：９５〜９０％、＋＋＋：〈９０％
死亡率（実験期間中での死亡割合）
−：死亡例なし
＋／−：高濃度（５００μｇ／マウス）投与の場合に死亡例あり
＋：１〜３匹死亡
＋＋：３〜５匹死亡
＋＋＋：６匹全部死亡
総合評価
−：抗腫瘍効果が弱く、宿主マウスに対する毒性が非常に強い。
【００６１】
＋／−：弱い抗腫瘍効果が認められるが、宿主マウスに対する毒性も認められる。
【００６２】
＋：一定の抗腫瘍効果が認められるが、宿主マウスに対する毒性も強い。
【００６３】
＋＋：強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マウスに対する毒性が弱い。
【００６４】
＋＋＋：強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マウスに対する毒性がない。
【００６５】
結果を下記表１に示す。
【００６６】
【表１】
0004109453.tif 000024
【００６７】
上記結果から明らかなとおり、本発明の前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）のゲラニル基含有アミド誘導体は、ＨｕＨ−７細胞に対する優れた抗腫瘍効果を有しており、しかも毒性が殆んどなく、肝臓癌をはじめとする各種固形癌の処置、治療のための抗腫瘍剤として使用することが期待される。
【００６８】
本発明の化合物を抗腫瘍剤などの薬剤として使用する場合、該化合物は経口的又は非経口的（例えば、静注、筋注、皮下注など）に投与することができ、その有効投与量は投与すべき患者の症状、病気の軽重、体重、年令、医師の判断等に依存して広い範囲にわたって変えることができるが、例えば注射の場合には、通常、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができ、１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物を薬剤として使用する場合には、該化合物の有効量を、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤（例えば、賦形剤、溶剤、その他の補助剤など）と共に投与に適した投与単位形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤等の剤形に製剤化することができる。
【００７０】
上記製剤化に使用しうる担体ないし希釈剤としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、マンニット、カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤；デキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；ばれいしょデンプン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤；注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈溶剤、等が挙げられ、さらに必要に応じて、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を配合することができる。
【００７１】
また、本発明の薬剤には、必要に応じて、他の薬理学的に活性な物質を配合することもできる。
【００７２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
合成例１：Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルフマル酸ジアミドの合成
フマル酸（０．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。この溶液にクロロギ酸イソブチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下する。滴下するに従って白沈が生じてくる。０℃で３０分撹拌後、ゲラニルアミン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し０℃で１時間、室温で４時間撹拌した。反応終了後５０ｍｌの水を加え、クロロホルム抽出を行う。クロロホルム層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過後、クロロホルム層を濃縮すると白色の結晶が得られる。これをエタノールより再結晶することにより標題化合物を１．０７ｇ得た。収率５５％。
【００７３】
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(6H, s)、 1.62(6H, s)、 1.68(6H, s)、 2.01-2.10(8H, m)、 3.95(4H, t, J=9.6 Hz)、 5.04-5.09(2H, m)、 5.20-5.25(2H, m)、 5.94(2H, brs)、 6.90(2H, s)、 7.26(2H, s)。
合成例２
フマル酸の代りに対応する前記式（ＩＩ）のカルボン酸を用いる以外は合成例１と同様にして下記の化合物を得た。
Ｎ−ゲラニルピルビン酸アミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.55(3H, s)、 1.64(3H, s)、 1.82(3H, s)、 2.00(3H, s)、 1.92-2.12(4H, m)、 3.84(2H, d, J=7.2 Hz)、 4.96-5.12(1H, m)、 5.22-5.35(1H, m)。
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルリンゴ酸ジアミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.58(6H, s)、 1.64(6H, s)、 1.67(6H, s)、 1.94-2.14(8H, m)、 2.54(1H, dd, J=4.8, 14.8 Hz)、 2.79(1H, dd, J=3.2, 14.4 Hz)、 3.75-3.93(4H, m)、 4.32-4.40(1H, m)、 5.00-5.10(2H, m)、 5.10-5.22(2H, m)。
Ｏ−アセチル−Ｎ−ゲラニルリンゴ酸モノアミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(3H, s)、 1.68(3H, s)、 1.69(3H, s)、 1.96-2.11(4H, m)、 2.19(3H, s)、 2.65(1H, dd, J=9.6, 22.8 Hz)、 3.00(1H, dd, J=2.4, 22.8 Hz) 3.79-3.89(2H, m)、 4.51-4.56(1H, m)、 5.08(1H, t, J=7.2 Hz)、 5.18(1H, t, J=6.0 Hz)。
Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルリンゴ酸ジアミド：
Ｏ−アセチル−Ｎ−ゲラニルリンゴ酸モノアミドを出発原料として同様な方法で合成した。
【００７４】
１H NMR(CDCl３) δ＝1.59(6H, s)、 1.67(6H, s)、 1.68(6H, s)、 1.94-2.01(8H, m)、 2.16(3H, s)、 2.55(1H, dd, J=13.2, 22.8 Hz)、 2.97(1H, dd, J=2.4, 22.8 Hz)、 3.79-3.89(4H, m)、 4.34-4.40(1H, m)、 5.02-5.10(2H, m)、 5.10-5.20(2H, m)。
Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリゲラニルクエン酸トリアミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(9H, s)、 1.66(9H, s)、 1.68(9H, s)、 1.98-2.08(12H, m)、 3.76(6H, t, J=6.3 Hz)、 4.26(4H, s)、 5.07(6H, t, J=6.0 Hz)、 5.20(6H, t, J=7.2 Hz)。
Ｎ−ゲラニルコハク酸モノアミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(3H, s)、 1.70(3H, s)、 1.72(3H, s)、 1.92-2.15(4H, m)、 2.52(2H, t, J=9.6 Hz)、 2.70(2H, t, J=9.6 Hz) 3.80-3.90(2H, m)、 5.08(1H, t, J=9.6 Hz)、 5.18(1H, t, J=6.0 Hz)、 5.61(1H, brs)。
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニルコハク酸ジアミド：
Ｎ−ゲラニルコハク酸モノアミドを出発原料として同様な方法で合成した。
【００７５】
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(6H, s)、 1.66(6H, s)、 1.69(6H, s)、 1.97-2.11(4H, m)、 2.53(4H, s)、 3.84(4H, t, J=5.5 Hz)、 5.07(2H, t, J=4.9 Hz)、 5.17(2H, t, J=5.5 Hz)、 5.90(2H, brs)。
Ｎ−ゲラニルフマル酸モノアミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.59(3H, s)、 1.67(3H, s)、 1.70(3H, s)、 1.94-2.16(4H, m)、 3.88-4.04(2H, m)、 5.06(1H, t, J=7.2 Hz)、 5.21(1H, t, J=4.8 Hz)、6.30(1H, d, J=12.0 Hz)、 6.46(1H, d, J=12.0 Hz)。
Ｎ，Ｎ’−ジゲラニル−２−オキソグルタル酸ジアミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(6H, s)、 1.68(12H, s)、 1.94-2.13(8H, m)、 2.69(2H, t, J=6.3 Hz)、 3.26(2H, t, J=6.3 Hz)、 3.81-4.04(4H, m)、 5.02-5.10(2H, m)、 5.15-5.22(2H, m)。
Ｎ−ゲラニル−ｐ−ピルボアミノ安息香酸アミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.60(3H, s)、 1.68(3H, s)、 1.70(3H, s)、 2.03-2.11(4H, m)、 2.17(3H, s)、 3.95-4.04(2H, m)、 4.83(1H, brs)、 5.09(1H, t, J=6.6 Hz)、 5.28(1H, t, J=6.9 Hz)、5.94(1H, brs)、 6.64(2H, d, J=8.7 Hz)、 7.60(2H, d, J=8.7 Hz)。
Ｎ−ゲラニルレチノイン酸アミド
１H NMR(CDCl３) δ＝1.03(6H, s)、 1.12−1.63(6H, m)、 1.60(3H, s)、 1.66(3H，s)、1.68(3H, s)、 1.72(3H, s)、1.87−1.93(4H, m)、 2.01(3H, s)、 2.37(3H, s)、 3.82−3.92(2H, m)、5.03−5.24(2H, m)、5.80(1H, s)、6.12−6.40(3H, m)、 7.02(1H, d, J=12.0 Hz)、 7.07(1H, d, J=12.0 Hz)。
合成例３：Ｎ−ゲラノイルシステインの合成
グラニル酸（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。ここへクロロギ酸イソブチル（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間０℃で撹拌した。この反応混合物へ、システイン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解させたものを加え、０℃で１時間さらに室温で４時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を１０ｍｌ反応混合物に加え、１０分間室温で撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残留物にエタノールを加え、析出した塩化ナトリウムをろ過により除去した。エタノール溶液を再びエバポレーターで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離を行った。その結果、ヘキサン−アセトン（２：１）留出液より標題化合物を０．５５６ｇ得た。収率１９．５％。
【００７６】
1H NMR(CDCl3）δ＝1.55(6H, s)、 1.64(3H, s)、 1.96-2.00(4H, m)、 2.90-3.17(2H, m)、 4.81-5.06(3H, m)、 6.40-7.21(4H, m)、 7.25(1H, s)。
合成例４：Ｎ−ゲラノイルチロシン
システインの代りにチロシンを用いる以外は合成例３と同様にして標題化合物を得た。
【００７７】
１H NMR(CDCl３）δ＝1.55(6H, s)、 1.64(3H, s)、 1.96-2.00(4H, m)、 2.90-3.17(2H, m)、 4.81-5.06(3H, m)、 6.40-7.21(4H, m)、 7.25(1H, s)。
合成例５：グルタミン酸ジゲラニルジアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸（２．６３４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。この混合物にクロロギ酸イソブチル（２．５６６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。次に、ゲラニルアミン（２．８８０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間、室温で４時間撹拌した。反応終了後１５０ｍｌのクロロホルムを加え、クロロホルム溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒をエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ヘキサン−アセトン（２：１）留出液よりＮ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸ジゲラニルジアミドを３．０３４ｇ得た。収率５８．６％。
【００７８】
次に、得られたＮ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸ジゲラニルジアミド（３．０３４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をエバポレーターで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離を行い、ヘキサン−エタノール（３：１）留出液より目的化合物を得た。この状態では粘稠な非晶質であったため、ここにエーテルを加え結晶化を行い、吸引ろ過により目的化合物を８５２ｍｇ得た。収率３７．２％。
【００７９】
1H NMR(CDCl3）δ＝1.58(12H, s)、 1.61(6H, s)、 1.75-2.12(8H, m)、 2.32-2.53(2H, m)、 3.54-3.88(7H, m)、 4.88-5.21(4H, m)。
合成例６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸の代りにチロシン、Ｎ−アセチルチロシン、システイン又はセリンを用いる以外は合成例５と同様にして下記の化合物を得た。なお、Ｎ−アセチルチロシンを用いた場合には後半の脱保護の操作は行れなかった。
チロシンゲラニルアミド
1H NMR(CDCl3）δ＝1.59(3H, s)、 1.67(6H, s)、 1.82-2.18(4H, m)、 2.99-3.09(2H, m)、 3.74-3.78(2H, m)、 4.99-5.26(3H, m)、 7.17-7.43(5H, m)。
Ｎ−アセチルチロシンゲラニルアミド
1H NMR(CDCl3）δ＝1.60(3H, s)、 1.68(3H, s)、 1.98(3H, s)、 2.00-2.11(4H, m)、 2.18(3H, s)、 2.90-3.00(2H, m)、 3.69-3.79(2H, m)、 4.59(1H, dd, J=15.6, 9.6 Hz)、 5.00-5.10(2H, m)、 6.70(2H, d, J=7.8 Hz)、 7.01(2H, d, J=7.8 Hz)、 7.27(1H, s)。
システインゲラニルアミド
1H NMR(CDCl3）δ＝1.58(3H, s)、 1.66(3H, s)、 1.67(3H, s)、 1.93-2.10(4H, m)、 2.83-3.16(2H, m)、 3.83-4.08(3H, m)、 5.03-5.19(2H, m)、 7.33(1H, s)。
セリンゲラニルアミド
1H NMR(CDCl3）δ＝1.59(3H, s)、 1.68(6H, s)、 1.95-2.14(4H, m)、 3.80-3.95(2H, m)、 4.34-4.47(2H, m)、 4.67(1H, t, J=10.8 Hz)、 5.06(1H, t. J=6.0 Hz)、 5.17(1H, t, J=6.0 Hz)、 6.77(2H, brs)。
製剤例１
Ｎ−ジゲラニルリンゴ酸ジアミド２ｇを常温にて注射用蒸留水１ｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張化した後、アンプルに封入した。本注射剤１ｍｌは有効成分２ｍｇを含有する。