(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004098523.tif 000010
（式中、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ又はＣＦ3を意味し、
Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ7アルキルを意味し、
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、又はニトロを意味し、
Ｙは、ＣＨ又はＮを意味し、
ｎは、０〜６であり、
ｍは、０〜２であり、但し、ＹがＣＨのときＲ2及びＲ3は水素である。）
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩から選択される１種以上の化合物
を含む、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏から選択される急性及び／又は慢性の神経学的障害、ならびに慢性及び急性の疼痛の処置のための薬物。
【請求項２】
式
【化３】
0004098523.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3ならびにｎ及びｍは、請求項１で記した意味を有する）
の化合物を含む、請求項１記載の薬物。
【請求項３】
Ｎ−ペンチル−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−ヘキシル−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２，２−ジフェニル−アセトアミド、又は
Ｎ−ヘキサ−２−エニル−２，２−ジフェニル−アセトアミド
である式Ｉ−１の化合物を含む、請求項２記載の薬物。
【請求項４】
式
【化４】
0004098523.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3ならびにｎ及びｍは、請求項１で記した意味を有する）
の化合物を含む、請求項１記載の薬物。
【請求項５】
（ＲＳ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルアセトアミド、又は
（ＲＳ）−Ｎ−ヘキシル−２−（４−ニトロフェニル）−２−ピリジン−３−イルアセトアミド
である式Ｉ−２の化合物を含む、請求項４記載の薬物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの１種以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と不活性担体とを含む、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏から選択される急性及び／又は慢性の神経学的障害、ならびに慢性及び急性の疼痛の処置のための薬物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
0004098523.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はＣＦ3を意味し、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルを意味し、
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、ハロゲン又はニトロを意味し、
Ｙは、ＣＨ又はＮを意味し、
ｎは、０〜６であり、
ｍは、０〜２である）
のカルボニルアミノ誘導体及び薬学的に許容しうるその塩（ただし、式
【０００４】
【化６】
0004098523.tif 000003
【０００５】
の化合物を除く）の使用に関する。
【０００６】
式Ｉには、以下の化学構造が包含される。
【０００７】
【化７】
0004098523.tif 000004
【０００８】
式中、置換基Ｒ1〜Ｒ3、Ｒならびにｎ及びｍは、上記のとおりである。
【０００９】
これらの化合物及びその塩は公知の化合物であり、以下の文献でそのもの又は類似構造が記載されている。
ＷＯ９７２８００５、J. Org. Chem., 62(8), 2594, (1997)、Tetrahedron Letters, 38(12), 2113, 1997、ＥＰＯ０４７４５８９、J. Med. Chem., 32(10), 2318, (1989)及びＵＳ３，５３４，０４１
【００１０】
以下に述べる使用は、これらの文献に記載されていない。
【００１１】
驚くことに今、一般式Ｉの化合物が、代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬及び／又は作動薬であることがわかった。
【００１２】
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンによって送り出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
【００１３】
ＣＮＳ中で最も一般的に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的プロセスで重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要な群に大別される。第一の主要な群は、配位子制御イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に属し、さらには、Ｇタンパク質結合受容体の族に属する。
【００１４】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なる構成種が知られており、それらのいくつかにはサブタイプさえある。これら８種の受容体は、構造パラメータ、異なる第二メッセンジャシグナリング経路及び低分子量化合物に対する異なる親和力に基づき、三つのサブグループに細分することができる。
【００１５】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は第II群に属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は第III群に属する。
【００１６】
第一の群に属する代謝型グルタミン酸受容体の配位子は、急性及び／又は慢性の神経学的障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に使用することができる。
【００１７】
これに関連して治療可能な他の症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及び低血糖によって生じる脳機能障害である。さらなる治療可能な徴候は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症候群ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病である。
【００１８】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩の、代謝型グルタミン酸受容体配位子の活性化によって生じる疾病の治療又は防止における使用、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含有する薬物ならびに対応する薬物の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【００１９】
本発明の範囲における式Ｉ−１の好ましい化合物は、ＹがＣＨである化合物である。
【００２０】
以下がそのような化合物の例である。
Ｎ−ペンチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、
Ｎ−ヘキシル−２，２−ジフェニルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、及び
Ｎ−ヘキサ−２−エニル−２，２−ジフェニルアセトアミド。
【００２１】
さらに好ましいものは、ＹがＮである式Ｉの化合物、たとえば以下の化合物である。
【００２２】
（ＲＳ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヘキシル−２−ピリジン−２−イルアセトアミド、及び
（ＲＳ）−Ｎ−ヘキシル−２−（４−ニトロフェニル）−２−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【００２３】
本発明は、ラセミ化合物に加え、すべての立体異性形態を包含する。
【００２４】
本明細書に使用する「低級アルキル」とは、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどをいう。
【００２５】
「低級アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合された前記定義の意味の低級アルキル残基をいう。
【００２６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２７】
一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、たとえば以下のスキームにしたがって当該技術で公知の方法によって製造することができる。
【００２８】
【化８】
0004098523.tif 000005
【００２９】
薬学的に許容しうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、そのもの公知の方法にしたがって容易に製造することができる。無機酸又は有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含有する化合物が、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００３０】
スキームは、公知の化合物から出発する式Ｉの化合物の製造の概要を示す。式Ｉの代表的な化合物の製造は、実施例１〜２８で詳細に記載する。
【００３１】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、すでに上述したように、代謝型グルタミン酸受容体作動薬及び／又は拮抗薬であり、急性及び／又は慢性の神経学的障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に使用することができる。治療可能な他の徴候は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及び低血糖によって生じる脳機能障害である。さらなる治療可能な徴候は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症候群ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病である。
【００３２】
本発明の化合物は、第Ｉ群ｍＧｌｕ受容体作動薬及び／又は拮抗薬である。たとえば、実施例１、２、５、７〜１０、１２〜２１、２３、２４及び２８の化合物は作動薬であることがわかった。残りの化合物は拮抗薬であるとして同定された。これらの化合物は、以下に記す検定で計測すると、活性を示す。
【００３３】
本発明の化合物は、第Ｉ群ｍＧｌｕ受容体作動薬及び／又は拮抗薬である。これらの化合物は、以下に記す検定で計測して、５０μM以下、通常は１μM以下、理想的には０．５μM以下の活性を示す。
【００３４】
実施例３、４、６、１１、２２、２５、２６及び２７の化合物は拮抗薬的活性を示し、残りの化合物は第Ｉ群ｍＧｌｕＲに対して作動薬である
【００３５】
以下のＥＣ50値を計測した。
【００３６】
【表１】
0004098523.tif 000006
【００３７】
試験法
E. -J. Schlaeger及びK. Christensenによって記載された手法（「Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture」Cytotechnology, 15:1-13, 1998）を使用して、S. Nakanishi教授（京都）から得たラットｍＧｌｕ１ａ受容体をコードするｃＤＮＡをＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。
【００３８】
ｍＧｌｕ１ａをトランスフェクトされたＥＢＮＡ細胞を、Fluo-3AM（最終濃度０．５μM）とともに３７℃で１時間インキュベートし、検定バッファ（ハンクス塩及び２０mM  ＨＥＰＥＳで補足したＤＭＥＭ）で４回洗浄したのち、この細胞に対して〔Ｃａ2+〕ｉ計測を実施した。〔Ｃａ2+〕ｉ計測は、蛍光定量イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices社、米カリフォルニア州La Jolla）を使用して実施した。化合物を拮抗薬として評価する場合、それらを、作動薬としてのグルタミン酸１０μMに対して試験した。
【００３９】
反復非線形曲線当てはめソフトウェアOrigin（Microcal Software社、米マサチューセッツ州Northampton）を使用して、阻害（拮抗薬）曲線又は活性化（作動薬）曲線を４パラメータロジスティック式に当てはめて、ＥＣ50、ＩＣ50及びヒル係数を出した。
【００４０】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、薬物として、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤の形態で経直腸的に実施することもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施することもできる。
【００４１】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤の製造のための薬学的に不活性の無機又は有機担体とともに加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、たとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に依存して、普通、軟ゼラチンカプセルの場合に担体は必要ない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。式Ｉの化合物の水溶性塩の注射水溶液の場合には、補助薬、たとえばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを使用することができるが、原則として必要はない。坐剤に適した担体は、たとえば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形又は液状のポリオールなどである。
【００４２】
加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療的に貴重な物質を含有することができる。
【００４３】
すでに述べたように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療に不活性な賦形剤とを含有する薬物もまた、本発明の目的であり、そのような薬物を製造するための、式Ｉの１種以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、所望により、１種以上の他の治療的に貴重な物質とを、１種以上の治療に不活性な担体とともに製剤学的な剤形に合わせることを含む方法も同様である。
【００４４】
服用量は、広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。一般に、経口又は非経口投与に効果的な服用量は、１日０．０１〜２０mg/kgであり、１日０．１〜１０mg/kgの服用量が、記載した全徴候に好ましい。したがって、体重７０kgの成人の場合の１日服用量は、０．７〜１４００mg、好ましくは７〜７００mgである。
【００４５】
実施例１
Ｎ−ペンチル−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン（１２ml）中ジフェニルアセチルクロリド（１．７３mmol）及びピリジン（０．２８ml、３．４６mmol）の、冷却した溶液（０℃）にペンチルアミン（０．３９ml、２．６０mmol）を加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水性処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、当該生成物を淡黄色の固体として得た。融点１０１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ+）
【００４６】
実施例２
２，２−ジフェニル−Ｎ−プロピルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びプロピルアミンから表記化合物を淡黄色の固体として調製した。融点９０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ+）
【００４７】
実施例３
２，２−ジフェニル−Ｎ−プロピルプロピオンアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、２，２−ジフェニルプロピオニルクロリド及びプロピルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点６２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ+）
【００４８】
実施例４
Ｎ−ペンチル−２，２−ジフェニルプロピオンアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、２，２−ジフェニルプロピオニルクロリド及びペンチルアミンから表記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ+）
【００４９】
実施例５
Ｎ−ブチル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点９６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４（Ｍ＋Ｈ+）
【００５０】
実施例６
Ｎ−ブチル−２，２−ジフェニルプロピオンアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、２，２−ジフェニルプロピオニルクロリド及びブチルアミンから表記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．２（Ｍ＋Ｈ+）
【００５１】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びシクロプロピルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点２９２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ+）
【００５２】
実施例８
Ｎ−へプチル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びへプチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点９０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ+）
【００５３】
実施例９
Ｎ−ヘキシル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びヘキシルアミンから表記化合物をオフホワイト色の固体として調製した。融点１００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ+）
【００５４】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピルメチル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びシクロプロピルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点１３０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ+）
【００５５】
実施例１１
Ｎ−シクロプロピルメチル−２，２−ジフェニルプロピオンアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、２，２−ジフェニルプロピオニルクロリド及びシクロプロピルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点３８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ+）
【００５６】
実施例１２
Ｎ−エチル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びエチルアミンから表記化合物をオフホワイト色の固体として調製した。融点８７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）
【００５７】
実施例１３
Ｎ−アリル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びアリルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点１８６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ+）
【００５８】
実施例１４
２，２−ジフェニル−Ｎ−プロパ−２−イニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びプロプ−２−イニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点１３１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ+）
【００５９】
実施例１５
Ｎ−（３−メチルブチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及び３−メチルブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点１２８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ+）
【００６０】
実施例１６
Ｎ−ヘキサ−２−エニル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びヘキサ−２−エニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点８１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）
【００６１】
実施例１７
Ｎ−ヘキサ−４−エニル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びヘキサ−４−エニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点８５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）
【００６２】
実施例１８
Ｎ−（５−メトキシペンチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及び５−メトキシペンチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点７４．２〜７５．０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２（Ｍ＋Ｈ+）
【００６３】
実施例１９
Ｎ−（４−メトキシブチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及び４−メトキシブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点７５．５〜７６．８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋Ｈ+）
【００６４】
実施例２０
Ｎ−（２−エトキシエチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及び２−エトキシエチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点８３．５〜８６．２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋Ｈ+）
【００６５】
実施例２１
２，２−ジフェニル−Ｎ−（２−プロポキシエチル）−アセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及び２−プロポキシエチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点７７．８〜７８．９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ+）
【００６６】
実施例２２
（ＲＳ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルアセトアミド
ａ）アミノメチルシクロプロパン３ml中（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イル酢酸メチルエステル（０．０５１g、０．２２mmol）の溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸４mg（０．０２mmol）を加え、この反応混合物を８３℃（還流）で１６時間加熱した。酢酸エチル／水で水性処理し、溶媒を真空中で蒸発させて、当該生成物（０．０４０g、６６％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ+）
【００６７】
出発原料（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イル酢酸メチルエステルは次のようにして得た。
ｂ）トルエン１５ml中ベンジルシアニド（５．００g、４２．７mmol）及び２−クロロピリジン（４．８５g、４２．７mmol）の溶液に微粉末ナトリウムアミド（３．３３g、８５．４mmol）を、温度を２０〜３０℃に維持しながら分けて加えた。この懸濁液を６時間還流させた。冷ましたのち、水１００mlを加え、生成物を酢酸エチル／水で処理した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮したのち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルとヘキサンとの１：４混合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イルアセトニトリル３．４０g（１７．５mmol、４１％）を白色の固体として得た。融点８９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４（Ｍ+）
【００６８】
ｃ）濃硫酸５ml中（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イルアセトニトリル（０．９２８g、４．８０mmol）の溶液を室温で夜通し攪拌した。この混合物を氷１００gに注加し、２８％水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨを８〜９に調節し、酢酸エチル／水で生成物を抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮したのち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イルアセトアミド０．８７８g（４．１４mmol、８６％）を白色の固体として得た。融点１３４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．２（Ｍ＋Ｈ+）
【００６９】
ｄ）（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イルアセトアミド（０．３４０g、１．６０mmol）をＨＣｌ／メタノールの飽和溶液５mlに溶解し、密閉容器中で６時間還流させた。この混合物を氷２５gに注加し、２８％水酸化ナトリウム溶液を、温度を１０℃未満に維持するよう注意しながら添加することによってｐＨを８〜９に調節し、酢酸エチル／水で生成物を抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮したのち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルとヘキサンとの１：４混合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＲＳ）−フェニルピリジン−２−イル酢酸メチルエステル０．２０４g（０．９３９mmol、５９％）を白色の固体として得た。融点７４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【００７０】
実施例２３
（ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヘキシル−２−ピリジン−２−イルアセトアミド
実施例２２（ａ）の一般的手順にしたがって、（ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル酢酸メチルエステル及びヘキシルアミンから非晶質の表記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ+）
【００７１】
出発原料（ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル酢酸メチルエステルは、実施例２２（ｂ〜ｄ）に記載した一般的手順にしたがって、フェニルアセトニトリルの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリルを使用することによって調製した。
【００７２】
純度の低い（ＲＳ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２−イルアセトニトリルを赤色の粘ちょうな油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ+）。これを次の工程にそのまま使用した。
【００７３】
（ＲＳ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２−イルアセトアミドを白色の固体として得た。融点１２３〜１２４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ+）。
【００７４】
（ＲＳ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２−イル酢酸メチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ+）
【００７５】
実施例２４
（ＲＳ）−Ｎ−ヘキシル−２−（４−ニトロフェニル）−２−ピリジン−３−イルアセトアミド
実施例２２（ａ）の一般的手順にしたがって、（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェニル）−２−ピリジン−２−イル酢酸メチルエステル及びヘキシルアミンから表記化合物を黄色の粘ちょうな油状物として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ+）
【００７６】
出発原料（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェニル）−２−ピリジン−２−イル酢酸メチルエステルは、実施例２２（ｂ〜ｄ）に記載した一般的手順にしたがって、フェニルアセトニトリルの代わりに（４−ニトロフェニル）−アセトニトリルを使用することによって調製した。
【００７７】
（ＲＳ）−（４−ニトロフェニル）−ピリジン−２−イルアセトニトリルを濃赤色の固体として得た。融点９７〜９９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）
【００７８】
（ＲＳ）−（４−ニトロフェニル）−ピリジン−２−イルアセトアミドをベージュ色の固体として得た。融点１５５〜１５６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ+）。
【００７９】
（ＲＳ）−（４−ニトロフェニル）−ピリジン−２−イル酢酸メチルエステルを赤色の粘ちょうな油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．２（Ｍ＋Ｈ+）
【００８０】
実施例２５
Ｎ−シクロブチルメチル−２，２−ジフェニルプロピオンアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、２，２−ジフェニルプロピオニルクロリド及びシクロブチルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点７９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．４（Ｍ＋Ｈ+）
【００８１】
実施例２６
２，２−ジフェニル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−アセトアミド  実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及び４，４，４−トリフルオロブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点１６６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ+）
【００８２】
実施例２７
２，２−ジフェニル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−プロピオンアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、２，２−ジフェニルプロピオニルクロリド及び４，４，４−トリフルオロブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点８２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ+）
【００８３】
実施例２８
Ｎ−ペンタ−４−イニル−２，２−ジフェニルアセトアミド
実施例１の一般的手順にしたがって、ジフェニルアセチルクロリド及びペンタ−４−イニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点９０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【００８４】
実施例Ａ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
0004098523.tif 000007
【００８５】
実施例Ｂ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
0004098523.tif 000008
【００８６】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセルを製造した。
0004098523.tif 000009
【００８７】
適当な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを互いに均質に混合し、ふるい分けしたのち、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混合した。最終混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。