(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004178793.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基又はアミノ基を示す。ただし、Ｒ1がアミノ基であることはない。）で示されるアントラニル酸誘導体のアンモニウム塩とオルトギ酸エステルとを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004178793.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である。）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造法。
【請求項２】
オルトギ酸エステルがオルトギ酸メチルもしくはオルトギ酸エチルである請求項１記載のキナゾリン−４−オン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アントラニル酸誘導体からキナゾリン-4-オン誘導体を製造する方法に関する。キナゾリン-4-オン誘導体は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アントラニル酸誘導体からキナゾリン-4-オン誘導体を製造する方法としては、以下の方法が知られている。
▲１▼EP 1029853には、5-ヨードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンとをエタノール中で20時間反応させて、6-ヨードキナゾリン-4-オンを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に、高価な酢酸ホルムアミジンを過剰に使用しなければならないという問題があった。
▲２▼Chem.Pharm.Bull.,46,1926(1998)には、アントラニル酸とホルムアミドとを反応させて、キナゾリン-4-オンを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、催奇性のあるホルムアミドを過剰に使用しなければならないという問題があった。
以上、いずれの方法も種々の問題を含んでおり、キナゾリン-4-オン誘導体の工業的製法としては有効ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩からキナゾリン-4-オン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適なキナゾリン-4-オン誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、アンモニアの存在下、一般式（１）
【０００５】
【化４】
0004178793.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基又はアミノ基を示す。ただし、Ｒ1がアミノ基であることはない。）で示されるアントラニル酸誘導体のアンモニウム塩とオルトギ酸エステルとを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化５】
0004178793.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。）
で示されるキナゾリン-4-オン誘導体の製法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において使用するアントラニル酸誘導体のアンモニウム塩は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基又はアミノ基（Ｒ1を除く）を示す。
【００１０】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１１】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１２】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１３】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１５】
前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基又はアミノ基（Ｒ１を除く）は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１８】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
なお、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩は、例えば、アントラニル酸誘導体に、過剰量のアンモニアガス、液体アンモニア、アンモニア水又はアンモニアの有機溶媒溶液（例えば、アンモニアメタノール溶液、アンモニアジオキサン溶液等）を接触させることによって容易に得ることが出来る化合物である（後の参考例１〜４に記載）。
【００２４】
本発明の反応において使用するオルトギ酸エステルとしては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等が挙げられるが、好ましくはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルが使用される。
【００２５】
前記オルトギ酸エステルの使用量は、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩１molに対して、好ましくは１．０〜１０mol、更に好ましくは１．１〜３．０molである。
【００２６】
本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、ニトリル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩1gに対して、好ましくは0〜50g、更に好ましくは0〜20g、特に好ましくは0〜5gである。
【００２８】
本発明の反応は、例えば、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩、オルトギ酸エステル及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２９】
なお、最終生成物であるキナゾリン-4-オン誘導体は、反応終了後、例えば、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００３０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
参考例１（アントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、アントラニル酸5.0g(36.5mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液20ml(156mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、白色固体として、アントラニル酸アンモニウム5.0gを得た(単離収率：94％)。
なお、アントラニル酸アンモニウムの物性値は以下の通りであった。
【００３２】
融点(昇華)；145〜146℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；6.37〜6.43(1H,m)、6.56(1H,dd,J=1.2,8.1Hz)、6.95(6H,brs)、6.98〜7.04(1H,m)、7.69〜7.72(1H,dd,J=1.8,7.8Hz)
【００３３】
実施例１（キナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例１と同様な方法で合成したアントラニル酸アンモニウム280mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、キナゾリン-4-オンが214mg生成していた(反応収率：81％)。
【００３４】
参考例２（4-クロロアントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、4-クロロアントラニル酸5.0g(29.1mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液20ml(156mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、白色固体として、4-クロロアントラニル酸アンモニウム5.0gを得た(単離収率：95％)。
なお、4-クロロアントラニル酸アンモニウムは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３５】
融点(昇華)；232〜233℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；6.43(1H,dd,J=2.4,8.4Hz)、6.69(1H,d,J=2.4Hz)、7.0(3H,brs)、7.69(1H,d,J=8.4Hz)、11.0(3H,brs)
【００３６】
実施例２（7-クロロキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例２と同様な方法で合成した4-クロロアントラニル酸アンモニウム340mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、7-クロロキナゾリン-4-オンが176mg生成していた(反応収率：54％)。
【００３７】
参考例３（5-クロロアントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、5-クロロアントラニル酸5.0g(29.1mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液20ml(156mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として、5-クロロアントラニル酸アンモニウム5.0gを得た(単離収率：95％)。
なお、5-クロロアントラニル酸アンモニウムは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３８】
融点(昇華)；161〜162℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；6.57(1H,d,J=8.4Hz)、6.99(1H,dd,J=2.7,8.4Hz)、7.0(3H,brs)、7.65(1H,d,2.7Hz)、11.0(3H,brs)
【００３９】
実施例３（6-クロロキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例３と同様な方法で合成した5-クロロアントラニル酸アンモニウム340mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-クロロキナゾリン-4-オンが307mg生成していた(反応収率：94％)。
【００４０】
実施例４（6-クロロキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例３と同様な方法で合成した5-クロロアントラニル酸アンモニウム340mg(1.8mmol)、オルトギ酸メチル400mg(3.6mmol)及びアセトニトリル1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-クロロキナゾリン-4-オンが303mg生成していた(反応収率：93％)。
【００４１】
参考例４（5-ヨードアントラニル酸アンモニウムの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積200mlのガラス製容器に、5-ヨードアントラニル酸10.0g(38mmol)及び15質量％アンモニアメタノール溶液100ml(780mmol)を加え、室温で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、淡赤色固体として、5-ヨードアントラニル酸アンモニウム9.0gを得た(単離収率：85％)。
なお、5-ヨードアントラニル酸アンモニウムは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００４２】
融点(分解)；160℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；6.45(1H,d,J=8.7Hz)、6.5(3H,brs)、7.25(1H,dd,J=2.4,8.7Hz)、7.96(1H,d,J=2.4Hz)、11.0(3H,brs)
【００４３】
実施例５（6-ヨードキナゾリン-4-オンの合成）
内容積2mlのステンレス製耐圧容器に、参考例４と同様な方法で合成した5-ヨードアントラニル酸アンモニウム530mg(1.9mmol)、オルトギ酸メチル403mg(3.8mmol)及びメタノール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-ヨードキナゾリン-4-オンが402mg生成していた(反応収率：77％)。
【００４４】
実施例６（6-ヨードキナゾリン-4-オンの合成）
還流冷却器を備えた内容積2mlのガラス製容器に、参考例４と同様な方法で合成した5-ヨードアントラニル酸アンモニウム530mg(1.9mmol)、オルトギ酸メチル403mg(3.8mmol)及びn-ブチルアルコール1.5mlを加え、120℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6-ヨードキナゾリン-4-オンが350mg生成していた(反応収率：67％)。
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩からキナゾリン-4-オン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適なキナゾリン-4-オン誘導体の製造法を提供することが出来る。