(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イノシンの３’位が脱オキシ化された誘導体を、その６位をハロゲン化する工程に付しその６位-ハロゲン化体とし、これを更に２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付した後当該６位のハロゲン原子をＺ基置換反応に付すことを特徴とする、下記一般式（８）又は（９）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
【化１】
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【化２】
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但し、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。
【請求項２】
下記一般式（１）で示される化合物を、２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付して、下記一般式（３）で示される化合物を生成した後、当該化合物を、その６位ハロゲン原子をＺ基で置換する工程に付すか、又は５’位脱保護工程に付すことを特徴とする下記一般式（８）又は（８’）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。
【請求項３】
当該反応工程が、下記一般式（２）で示される化合物を中間体として含む請求項２記載の製造方法。
【化７】
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但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、それぞれ表す。
【請求項４】
Ｙ置換反応工程がフッ素原子置換反応工程である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項５】
Ｚ基がアミノ基である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（８）で示される化合物を更に、保護基Ｒ1を脱保護する脱保護工程に付すか、又は一般式（８’）で示される化合物を更に、その６位ハロゲン原子をＺ基で置換する工程に付して、下記一般式（９）で示される化合物を製造する請求項１又は２記載の製造方法。
【化８】
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但し、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。
【請求項７】
イ．  下記一般式（１）で示される化合物を２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付す、又は
ロ．  下記一般式（２）で示される化合物を脱脱離基反応／Ｙ置換反応工程に付すことを特徴とする下記一般式（３）で示される化合物の製造方法。
【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、それぞれ表す。
【請求項８】
当該一般式（２）で示される化合物が、当該記一般式（１）で示される化合物をスルホン酸型脱離基挿入反応工程に付すことにより製造されたものである請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
下記の製造工程（Ａ）−（Ｅ）の少なくとも一つを含む請求項１又は２記載の製造方法：
Ａ工程：請求項７記載の製造方法；
Ｂ工程：下記一般式（７）で示される化合物を脱ハロゲン化することにより下記一般式（４）で示される化合物を製造する工程；
Ｃ工程：下記一般式（６）で示される化合物と、その５’位を選択的に保護する試薬とを反応させることにより下記一般式（１）で示される化合物を製造する工程；
Ｄ工程：下記一般式（１）で示される化合物をスルホン酸型脱離基挿入反応工程に付して下記一般式（２）で示される化合物を製造する工程；及び
Ｅ工程：下記一般式（４）で示される化合物をハロゲン化剤によって６位選択的にハロゲン化させて下記一般式（５）で示される化合物を製造する工程。
【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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但し、上記式中、Ｗはハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。
【請求項１０】
下記一般式（１）及び（２）の何れかで示されることを特徴とする化合物。
【化１８】
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【化１９】
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但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、それぞれ表す
【請求項１１】
製造段階で請求項１０記載の化合物の何れかを使用して製造されたことを特徴とする下記一般式（８）、（８’）又は（９）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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但し、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。
【請求項１２】
スルホン酸型脱離基挿入反応工程がスルホニルハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、塩化スルフリルに続いて、アミン類又はハロゲン類と反応させる反応工程である請求項９記載の製造方法。
【請求項１３】
２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応試薬がアルキルアミノサルファー・トリフルオライド試薬又はフルオロアルキルアミン試薬であり、脱脱離基反応／Ｙ置換反応試薬がアジド、シアナイド及びフルオライドの何れかである請求項７記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヌクレオシド誘導体の新規製造方法、特に詳しくは抗ウィルス剤として有用な９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（以下、「ＦｄｄＡ」と略称することもある。）とその関連化合物を含むヌクレオシド誘導体の新規な製造方法、その新規製造中間体及びそれ等中間体の新規製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して強力な抗ウィルス活性を示し、後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に大きな効果があることが報告され（ V. E. Marquez 等、 Biochem. Pharmacol., (36), 2719 頁, 1987年; P. Herdewijn 等、J. Med. Chem.、(30),2131頁、1987年参照。）、現在エイズ及びエイズ関連症候群（ＡＲＣ）の治療へ向けて臨床試験が行われている。又近年、ＦｄｄＡの核酸塩基部位を修飾して効果を高めた化合物も報告されている（C. K. Chu 等、J. Med. Chem.、(37), 821頁、1994年、J. S. Driscoll 等、J. Med. Chem.、(39),1619頁、1996年、C. K. Chu 等、J. Med. Chem.、(39)、4676頁、1996年参照。）。
【０００３】
ＦｄｄＡとこれ等関連化合物を製造する最も直接的な方法は、糖部の３’位が脱オキシ化された基質の２’位を置換する方法である（P. Herdewijn 等、J. Med. Chem.、(30)、2131頁、1987年、V. E. Marquez 等、J. Med. Chem.、(33)、978頁、1990年、H. Shiragami 等、Nucleosides & Nucleotides、(11)、391頁、1992年参照。）。しかし、従来のこれ等の方法は収率が１０％以下と非常に低く、試薬であるジエチルアミノサルファー・トリフルオライド（ＤＡＳＴ）が工業的使用量では入手できず、工業的にＦｄｄＡやその関連化合物を製造する方法として用いることは出来なかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
以上の情況下に、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）とその関連化合物を含むヌクレオシド誘導体を簡便かつ高収率で取得出来る低コストの製造方法、特に当該ヌクレオシド誘導体において、糖部の３’位が脱オキシ化された基質の２’位を収率良く置換出来る、工業的に実用性の高い方法の開発が求められており、その優れた製造方法の提供が課題となっている。
【０００５】
本発明の目的は、上記ヌクレオシド誘導体、特に好ましくは抗ウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体の有利な製造方法を開発することであり、更にそのための製造中間体やそれ等中間体の簡便な製法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を進めた結果、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）とその関連化合物を含むヌクレオシド誘導体の製造方法において、アデニン誘導体の３’位が脱オキシ化された基質の２’位を置換する方法（ P. Herdewijn等、 J. Med. Chem.、(30), 2131頁、1987 年; V. E. Marquez等、J. Med. Chem., (33), 978頁, 1990 年; H. Shiragami等、 Nucleosides & Nucleotides, (11), 391頁, 1992 年参照。 ）では収率低下が生じ、その収率低下の原因が、核酸塩基の転移反応が起こるためであるということを見い出した。
【０００７】
同様の転移反応は、３’位が脱オキシ化されていないアデニン誘導体の２’位を置換する場合にも副反応として起こり収率を低下させることが報告されている（K. A. Watanabe 等、J. Org. Chem.、(57)、553頁、1992 年）。更に、これらの副反応は、基質塩基の６位を塩素化することで抑制されることが報告（T. Maruyama 等、Chem. Pharm. Bull., (44)、2331 頁、1996 年）されているが、３’位が脱オキシ化された基質については不明であった。
【０００８】
以上の情況に鑑み更に検討を加えた結果本発明者等は、３’位が脱オキシ化され、６位がハロゲン原子で置換された核酸誘導体で、一般式（１）で示される新規中間体を製造し、更にこの新規中間体を使用することにより、核酸の３’位が脱オキシ化された基質でも問題となる転移反応を完全に抑制し、２’位を極めて収率良く置換し得ることを見い出した。
以上の種々の知見に基づいて、本発明が完成されるに到った。
【０００９】
特に、イノシンの３’位が脱オキシ化された誘導体を、その６位をハロゲン化する工程に付しその６位-ハロゲン化体とし、これを更に２’位脱オキシ／フッ素原子等置換反応を行った後、当該６位のハロゲン原子をアミノ基、水酸基等必要な置換基に変換する反応に付して、当該ヌクレオシド誘導体を製造することを可能にした。
【００１０】
後述の実施例全てを連続した工程に沿って、上記知見に基づき１例として次に示す合成ルートを挙げることが出来、この各工程及び各化合物を本発明のヌクレオシド誘導体の製造方法に利用することが出来るが、本発明にはこのルートに示される全ルートは勿論、各単一の工程の何れかを含む製造工程や、新規の中間体及びこの中間体の使用、特に各種ヌクレオシド誘導体製造のための使用等が含まれる。
【００１１】
【化２４】
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【化２５】
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【００１２】
上記式中、Ｗはハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基（炭素数１〜５の低級アルキル基）をそれぞれ表す。
【００１３】
Ｒ2は、好ましくはハロゲン原子、置換基を有することもある、アリール、アルキル又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の何れかを表す。
尚、本明細書において、一般式（１）乃至（９）で示される化合物についての定義、意味内容は個々に説明が無くても、全て同一である。
【００１４】
本発明には、上記新規中間体（１）及びその種々の原料化合物から前記ヌクレオシド誘導体を製造する新規な製造方法、上記中間体（１）を含むそのための新規製造中間体及びこれ等中間体の新規な製法又は使用が含まれ、更に詳しくは次の発明が含まれる。
【００１５】
(i)  イノシンの３’位が脱オキシ化された誘導体を、必要により二つの水酸基の一部又は全てを保護して、その６位をハロゲン化する工程に付しその６位-ハロゲン化体とし、これを更に、必要によりその５’位を保護した誘導体を使用して、２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付した後当該６位のハロゲン原子をＺ基置換反応に付すことによる、下記一般式（８）又は（９）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
上記の方法において、必要により保護された５’位については、必要な段階、例えば上記６位のハロゲン原子をＺ基置換反応に付す前、或いはその後において常法により脱保護することが出来る。
【００１６】
【化２６】
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【化２７】
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【００１７】
前述の通り、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい、炭素数１−５の低級アルキル基を、それぞれ表す。
ここで得られる化合物（８）を、後述の如く、必要により更に５’位脱保護工程に付して５’位が脱保護された誘導体に変換することが出来る。一方、後述の化合物（８’）を、その６位ハロゲン原子をＺ基で置換する工程に付して後述の化合物（９）に変換することも出来る。
尚、本発明のヌクレオシド誘導体は、化合物（９）において抗ウイルス活性を示す誘導体であり、特に上記Ｚが水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、メチルアミノ基、メチルオキシ基等が好ましい。
【００１８】
(ii)  下記一般式（１）で示される化合物を、２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付して、下記一般式（３）で示される化合物を生成した後、当該化合物を、その６位ハロゲン原子をＺ基に変換する工程に付すか、又は５’位脱保護反応に付すことによる下記一般式（８）又は（８’）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
例えば、一般式（３）で示される化合物、特に好ましくはＸが塩素原子を、Ｙがフッ素原子をそれぞれ表す化合物を、置換基Ｘをアミノ基に置換する工程、好ましくはアンモニアを溶解するアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール等）溶液での処理工程、水酸基に置換する工程、好ましくは水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）水溶液での処理工程、水素原子に置換する工程、好ましくは還元触媒（パラジウム炭素、ラネーニッケル等）存在下での水素での処理工程、或いはアジド基に置換する工程、好ましくはアルカリ金属アジド（ナトリウムアジド、リチウムアジド等）での処理工程に付し、上記一般式（８）で示されるヌクレオシド誘導体とし、この誘導体を更に必要により保護基Ｒ1を脱保護して下記一般式（９）で示されるヌクレオシド誘導体を製造する方法。
一方、化合物（３）を上記の如く製造した後、先ず５’位の保護基Ｒ1を常法により脱離して（５’位脱保護）して下記一般式（８’）で示される化合物を製造し、その後上記のようなＸ／Ｚ置換反応工程に付して一般式（９）で示されるヌクレオシド誘導体を製造することも出来る。このような方法も本発明に含まれる。
【００１９】
【化２８】
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【００２０】
【化２９】
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【００２１】
【化３０】
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【化３１】
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【００２２】
前述の通り、上記式中のＸはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基（炭素数１−５の低級アルキル基）を、それぞれを表す。
【００２３】
(iii)  上記(ii)の反応において、下記一般式（２）で示される化合物を中間体として含む製造方法。
【００２４】
【化３２】
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【００２５】
前述の通り、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、それぞれ表す。
【００２６】
(iv)  上記一般式（３）で示される化合物を製造するため下記の方法：
イ．  上記一般式（１）で示される化合物を、２’位脱オキシ化反応／Ｙ置換反応工程、即ち、好ましくは水酸基を除去しフッ素原子、アジド基又はシアノ基で置換する、置換基Ｙの導入反応工程に付し、より好ましくはアルキルアミノサルファー・トリフルオライド試薬又はフルオロアルキルアミン試薬と反応せしめるか、又は
ロ．  上記一般式（２）で示される化合物を２’位脱脱離基反応／Ｙ置換反応工程に付し、Ｏ-スルホン酸型脱離基を除去しフッ素原子、アジド基又はシアノ基で置換する、置換基Ｙの導入反応工程に付し、好ましくはフッ素原子、アジド基又はシアノ基で置換する反応試薬、例えばこれをアジド、シアナイド及びフルオライドの何れかと反応せしめて上記化合物（３）を製造する製造方法。
本発明における２’位脱脱離基反応は、当該脱離基がＯ-スルホン酸型脱離基の形で脱離する反応である。
【００２７】
前述の通り、式中のＸはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を表し、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換基（ハロゲン原子等）を有することもある、アリール、アルキル基、又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の何れかの置換基を、それぞれを表す。
【００２８】
(v)  製造中間体としての、上記一般式で示される新規化合物（１）及び（２）。
Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＳＯ2Ｒ2についての定義は前述の通りである。
【００２９】
(vi)  (iv)において、一般式（２）で示される化合物が、上記一般式（１）で示される化合物をスルホン酸型脱離基挿入反応試薬、好ましくはスルホニルハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、塩化スルフリルに続いて、アミン類又はフッ素等のハロゲン類と反応させる等のスルホン酸型脱離基挿入反応工程により製造された化合物である製造方法。
【００３０】
(vii)  下記の製造工程（Ａ）−（Ｅ）の少なくとも一つを含む上記(i)又は(ii)の製造方法：
Ａ工程：上記(iv)  イ．又はロ．に記載の一般式（３）で示される化合物を製造する工程；
Ｂ工程：下記一般式（７）で示される化合物を脱ハロゲン化することにより下記一般式（４）で示される化合物を製造する工程；
Ｃ工程：下記一般式（６）で示される化合物と、その５’位を選択的に保護する試薬とを反応させることにより上記一般式（１）で示される化合物を製造する工程；
Ｄ工程：上記一般式（１）で示される化合物を、スルホン酸型脱離基挿入反応試薬、好ましくはスルホニルハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、塩化スルフリルに続いて、アミン類又はフッ素等ハロゲン類と反応させて下記一般式（２）で示される化合物を製造する工程；及び
Ｅ工程：下記一般式（４）で示される化合物をハロゲン化剤によってその６位を選択的にハロゲン化させて下記一般式（５）で示される化合物を製造する工程。
【００３１】
【化３３】
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【００３２】
【化３４】
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【００３３】
【化３５】
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【００３４】
【化３６】
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【００３５】
前述の通り、式中のＸはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を表し、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換基（ハロゲン原子等）を有することもある、アリール、アルキル基、又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の何れかの置換基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、それぞれ表す。
【００３６】
(viii)  製造中間体としての上記一般式（４）で示される新規化合物。
前述の通り、Ｒ3は水酸基の保護基を表す。
【００３７】
(ix)  製造工程（Ｂ）−（Ｅ）の何れかである中間体の製法。
この中間体の製法は、前記(vii)の製造方法に使用されることを目的として利用可能であるが、その他別の有用な化合物の合成にも簡便、容易に利用可能であり、優れた中間体の製法である。
前述の通り、式中のＸはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を表し、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換基（ハロゲン原子等）を有することもある、アリール、アルキル、又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の何れかの置換基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、それぞれ表す。
【００３８】
(x)  製造段階で(viii)の中間体の何れかを使用して製造された上記一般式で示されるヌクレオシド誘導体(i)又は(ii)、即ち前記化合物（８）、（８’）及び（９）等の製造方法。
前述の通り、式中のＸはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2は上記スルホン酸型脱離基を表し、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換基を有することもある、アリール、アルキル基、又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の何れかの置換基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、それぞれ表す。
【００３９】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態について説明する。
本発明において使用する、９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンで代表される上記一般式（７）で示される化合物については公知方法（例えば、J. G. Moffatt 等、J. Am. Chem. Soc.、(95), 4025 頁、1973 年参照。）に基づいて容易に合成することが出来る。置換基Ｗは臭素原子等のハロゲン原子である。
【００４０】
水酸基の保護基である上記Ｒ3としては、例えばアセチルやベンゾイル等アシル基（炭素数１−１０）やベンジル等のアラルキル基、アリル等のアルキル基（炭素数１−５）が挙げられる。
本発明において使用する上記一般式（４）で示される化合物は、上記一般式（７）で示される化合物を脱ハロゲン化して得ることが出来る。脱ハロゲン化する方法としては、それ自体公知の脱ハロゲン化方法を採用することが出来るが、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル反応開始剤存在下に、トリ−ｎ−ブチル錫ハイドライド、トリス（トリメチルシリル）シラン、ジフェニルシラン、ジフェニルメチルシラン等のラジカル反応試薬により還元する方法、パラジウム−カーボン、ラネーニッケル等の還元触媒存在下に、水素により還元する方法等が好ましい。
【００４１】
本発明において使用する上記一般式（４）で示される化合物は、それ自体公知の方法（例えば、上記一般式（７）で示される化合物から、H. Shiragami 等、Nucleosides & Nucleotides、(15)、31頁、1996 年に記載の方法参照。）を用いる等して３’−デオキシイノシンを合成し、この３’−デオキシイノシンの水酸基を保護することによっても合成することが出来る。
【００４２】
本発明において使用する上記一般式（５）で示される化合物は、６位ハロゲン原子（塩素原子等）で置換されるもので、上記一般式（４）で示される化合物を、好ましくはハロゲン化剤によって６位選択的に、ハロゲン化させて得ることが出来る。ハロゲン化剤として、例えばオキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンやスルフリルクロライドとジメチルホルムアミド等の組み合わせによる塩素化剤やジメチルクロロメチレンアンモニウムクロライド等の塩素化剤等が挙げられる。
【００４３】
本発明において使用される上記一般式（６）で示される化合物は、上記一般式（５）で示される化合物を脱保護して得ることが出来る。脱保護については、６位のハロゲン原子に影響しない穏和な方法を選択する方が好ましい。例えば、Ｘが塩素原子で、Ｒ3がアシル基の場合、アルコール、例えばメタノール等に溶解したアンモニアやナトリウムメトキサイドによって塩素原子に影響することなく容易に脱保護することが出来る。
【００４４】
本発明において使用する上記一般式（５）や一般式（６）で示される化合物は、それ自体公知の方法（例えば、 C. K. Chu 等、WO 9709052、1997年やフレデリック・ウイリアム・ハリイ等、特公昭４２−１７９０３号公報参照。）、即ち核酸塩基と糖部を反応させる方法で合成することも出来るが、通常、不要なα-アノマー（ α-anomers ）との混合物が得られるため、それとの分離操作が不可欠であり、又収率も低いので、本発明に含まれる化合物（４）を使用する本発明の製造方法が極めて容易であり、故に工業的に実用性が高く優れている。
【００４５】
本発明に含まれる上記一般式（１）で示される化合物は、上記一般式（６）で示される化合物を５’位選択的保護試薬と反応させて得ることが出来る。
Ｒ1は、水酸基の保護基であり、置換基（ハロゲン原子、炭素数１−５のアルキル基、炭素数１−５のアルキルオキシ基等）を有することもある保護基や、例えばアセチル、ベンゾイル等アシル基、例えばメトキシメチル、アリル等のアルキル基、ベンジル、トリフェニルメチル等のアラルキル基、トリメチルシリル等のシリル基等が使用され、その保護試薬としては、好ましくはアシル化剤、アルキル化剤、アラルキル化剤及び有機シリル化剤等が挙げられる。アシル化剤としては、例えば無水酢酸、無水ベンゾイル酸等の酸無水物又はアシルクロライド、ベンゾイルクロライド等の酸ハロゲン化物等が挙げられる。
【００４６】
アルキル化剤としては、例えばクロロメチル・メチルエーテル、アリルブロマイド等のアルキルハロゲン化物等が挙げられる。アラルキル化剤としては、例えばベンジルブロマイド、トリフェニルメチル・クロライド等のアラルキルハロゲン化物等が挙げられる。有機シリル化剤としては、例えばトリメチルシリルクロライド等の有機シリルハロゲン化物等が挙げられる。保護試薬との反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。使用出来る塩基としては、例えばヒドロキシルアミン、アンモニアやその塩、１級から４級のアミン類やその塩、水酸化バリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキサイドやカリウムメトキサイド等の金属アルコキサイド、リチウムアンモニア溶液、イオン交換樹脂、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸塩類、酢酸ナトリウム等の酢酸塩類、水酸化ナトリウムや水酸化リチウム等のアルカリ溶液等が挙げられる。
【００４７】
反応条件としては、適当な溶媒中で反応を行うことが出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレンやメタノール等の有機溶媒を用いる。反応溶媒については、脱水されていても脱水されていなくても構わない。何れの場合にも、反応混合物は反応終了後、場合によっては塩基を中和し、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化合物を単離することが可能である。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること無しに次の反応に用いることも出来る。
【００４８】
上記一般式（１）で示される化合物は、置換基Ｒ3とＲ1が同一の場合、例えばＲ3＝Ｒ1＝アセチル基、ベンゾイル基等の場合、上記一般式（５）で示される化合物の２’位の保護基を選択的に脱保護することによっても得ることが出来る。
【００４９】
上記一般式（２）で示される化合物は、その２’位水酸基の水素原子がスルホン酸型脱離基（ＳＯ2Ｒ2）で置換されたものであり、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換基（ハロゲン原子、炭素数１−５のアルキル基、ニトロ基、炭素数１−５のアルキル基を有するアルキルオキシ基等）を有することもある、アリール基（フェニル基等炭素数６−１０）、アルキル基（炭素数１−５）、又はアラルキル基（ベンジル基等炭素数７−１９）及びアルキルアミノ基（炭素数１−６）の何れかの置換基を、それぞれを表す。特に好ましくは、クロロスルホニル基、フルオロスルホニル基、イミダゾールスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニル基及びパラトルエンスルホニル、パラニトロベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル等のアリールスルホニル基等が挙げられる。
【００５０】
上記一般式（１）で示される化合物をスルホニルハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、塩化スルフリルに続いてアミン類又はハロゲン類と反応させることで得ることが出来る。スルホニルハライドとしては、例えばパラトルエンスルホニル・クロライドやパラニトロベンゼンスルホニル・クロライド等のアリールスルホニル・ハライド、メタンスルホニル・クロライド等のアルキルスルホニル・ハライド、ベンジルスルホニル・クロライド等のアラルキルスルホニル・ハライド、トリフルオロメタンスルホニル・クロライド等のハロゲノアルキルスルホニル・ハライド等が挙げられる。スルホン酸無水物としては、例えばパラトルエンスルホン酸無水物やパラニトロベンゼンスルホン酸無水物等のアリールスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物等のアルキルスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物等のアラルキルスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のハロゲノアルキルスルホン酸無水物等が挙げられる。アミン類としては、例えばイミダゾール等が挙げられる。ハロゲン類としては、フッ素、塩素等が挙げられる。
【００５１】
反応を行う場合、適当な溶媒中で行うことが出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレンなどの有機溶媒を用いる。この反応は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存在下に行ってもよい。得られる反応混合物は反応終了後、場合によっては塩基性触媒を中和して、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化合物を単離することが可能である。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること無しに次の反応に用いることも出来る。
【００５２】
上記本発明において使用する上記一般式（３）で示される化合物は、Ｙがフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかを表し、上記一般式（２）で示される化合物を、好ましくはアジド、シアナイド又はフルオライドと反応させて得ることが出来る。アジドとしては、例えばナトリウムアジド、リチウムアジド等のアルカリ金属アジド、アンモニウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。シアナイドとしては、例えばナトリウムシアナイド、リチウムシアナイド等のアルカリ金属シアナイド等が挙げられる。フルオライドとしては、例えばフッ化水素、フッ化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属フルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、ピリジニウム・ポリハイドロゲンフルオライド、トリエチルアミン・トリハイドロフルオライド等のアルキルアンモニウム・フルオライド、ジエチルアミノサルファー・トリフルオライド、モルホリノサルファー・トリフルオライド等のアルキルアミノサルファー・トリフルオライド、ヤロベンコ（ Yarovenko ）試薬や石川試薬等のフルオロアルキルアミン等が挙げられる。
【００５３】
反応を行う場合、適当な溶媒中で行うことが出来るが、望ましくは酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒中で行う。反応はピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存在下に行ってもよい。反応混合物は反応終了後、場合によっては塩基性触媒を中和し、酢酸エチルやトルエンや塩化メチレン等の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化合物を単離することが可能である。
【００５４】
本発明において使用する上記一般式（３）で示され、Ｙがフッ素原子を表す化合物は、上記一般式（１）で示される化合物をフルオライドと反応させることにより得ることも出来る。この場合、フルオライドとしては、例えばジエチルアミノサルファー・トリフルオライドやモルホリノサルファー・トリフルオライド等のアルキルアミノサルファー・トリフルオライド等があげられる。反応は適当な溶媒中で行うことが出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレン等の有機溶媒を用いて行う。反応を行う場合、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存在下に行ってもよい。
【００５５】
本発明において使用される上記一般式（３）で示され、Ｘが塩素原子でＹがフッ素原子を表す化合物を、例えばＦｄｄＡに導く場合、好ましくは圧力下メタノールに溶解したアンモニアで処理してＸをアミノ基で置換し、その後適当な方法でＲ1を脱保護することによって行うことが出来るが、本発明に記載の化合物の有用性はこれに限定されない。
【００５６】
前記一般式（８）せ示されるヌクレオシド誘導体を製造する場合、一般式（３）で示される化合物に、例えばそれぞれ次の反応工程を付すとよい。
Ｚ＝アミノ基の場合、圧力下メタノール等アルコールに溶解したアンモニアで処理する。
Ｚ＝水酸基の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等水酸化アルカリ水溶液で処理する。
【００５７】
Ｚ＝水素原子の場合、パラジウム炭素等の還元触媒存在下に水素で処理する。Ｚ＝アジド基の場合、ジメチルホルムアミド等金属アジドを溶解する溶媒の中でナトリウムアジド、リチウムアジド等のアルカリ金属アジドで処理する。
Ｚ＝ＯＲ4又はＳＲ4の場合、対応するアルキルアルコール又はアルキルチオールをナトリウムハライド等アルカリ金属ハライドで活性化し、これで処理する。
【００５８】
Ｚ＝ＮＨＲ4の場合、アルキルアミン（メチルアミン等目的とする置換基に対応するアルキルアミン）で、好ましくはジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で処理する。
尚、上記式中、Ｒ4は、フェニル基が置換していてもよい、炭素数１−５の低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基等）を表す。
【００５９】
更に、一般式（８）で示される化合物を脱保護反応に付して、例えばＲ1がアセチル、ベンゾイル等のアシル基である場合、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）処理することで、Ｒ1がメトキシメチル、アリル等アルキル基である場合、塩酸や酢酸等の酸で処理することで、Ｒ1がベンジル、トリフェニルメチル等アラルキル基である場合、パラジウム炭素、ラネーニッケル等の還元触媒存在下に水素で処理するか場合により酢酸等の酸で処理することで、トリメチルシリル等のシリル基の場合、テトラアンモニウムフルオライド等で処理することで、容易に一般式（９）で示されるヌクレオシド誘導体を製造することが出来る。
一方、前記化合物（３）からの置換反応と脱保護反応の順番を変更して、化合物（３）を先ず上記のような５’位脱保護反応に付して、前記一般式（８’）で示される化合物を製造し、その後上記のようなＸ／Ｙ置換反応に付すと、同様に前記一般式（９）で示されるヌクレオシド誘導体を製造することが出来る。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【００６１】
（実施例１）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの合成２ｌのガラス製反応容器中でイノシン４００ｇ（１．４９ｍｏｌ）を酢酸８００ｍｌに懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテート２４０ｍｌ（１．９２ｍｏｌ）を加え、３５℃で５時間反応した。反応混合物を減圧下、酢酸を差し液しながら濃縮して系中のメタノールを殆ど除いた。濃縮混合物にアセトニトリル９００ｍｌを加えて混合物を溶解し、０℃に冷却して、アセチルブロマイド２８０ｍｌ（３．７９ｍｏｌ）を約５時間に亘ってゆっくり滴下した。得られた白色スラリーを、別途用意した水とアセトニトリルの１対１混合物１．６ｌに、２５％水酸化ナトリウム水溶液と同時中和しながら滴下することによって反応を停止した。同時中和のｐＨ値はおよそ６．０〜７．０の範囲となるよう中和速度を調節した。２５％水酸化ナトリウム水溶液は約１．３ｌ必要であった。得られた反応混合物にアセトニトリル８００ｍｌを加え、有機層と水層を分離し、水層はアセトニトリルと酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合体してこれを適量まで濃縮し、飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過、溶媒を留去するとシロップ状の目的物を得た。液体クロマトグラフで分析したところ、目的物が５３．８％の収率で得られた。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），６．２０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ１’），５．７４（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ２’），４．４−４．６（４Ｈ，ｍ，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’ａｂ），２．２０（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），２．１４（３Ｈ，ｓ，２’ＯＡｃ）。
【００６３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７５０，１６９８，１３７６，１２２６，１０４３。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０６（ｌｏｇε  ２．２２），２４５（ｌｏｇε  １．５３）ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５，４１７（Ｍ＋Ｈ）+，８２９，８３１，８３３（２Ｍ＋Ｈ）+。
【００６４】
（実施例２）２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシイノシンの合成
２００ｍｌの反応容器中で９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン３．６７ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）をトルエン６６ｍｌに溶解し、水素化トリブチル錫７．３５ｍｌ（２６．５ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１２５ｍｇ（０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃に昇温して１時間反応した後、０℃に冷却し、別に用意した石油エーテル３５ｍｌに滴下して反応を停止した。生じた白色沈殿を濾過し、エタノール４６ｍｌと含水アセトニトリル３５ｍｌから再結晶した。結晶を濾過し、４０℃で減圧乾燥して、白色結晶１．８８ｇ（５．５８ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．０７（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｈ１’），５．５９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ２’），４．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ，Ｈ５’ａ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．２Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，５．９Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８，１．１Ｈｚ，Ｈ３’ｂ），２．０９（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），２．０４（３Ｈ，ｓ，２’ＯＡｃ）。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｈ１’），５．６１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ２’），４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，Ｈ５’ａ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．８Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３，６．３Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９，１．１Ｈｚ，Ｈ３’ｂ），２．１０（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），１．９９（３Ｈ，ｓ，２’ＯＡｃ）。
【００６７】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７４６，１７２４，１７０７，１４１９，１３４４，１２３０，１２０５，１１２２，１１００。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０３（ｌｏｇε  １．４２），２４５（ｌｏｇε  ０．８３）ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｎａ）+，６９５（２Ｍ＋Ｎａ）+。
【００６８】
（実施例３）６−クロロ−９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンの合成
１ｌの反応容器中で２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシイノシン３２．７ｇ（９７．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４４９ｍｌに懸濁し、これにジメチルホルムアミド３０．１ｍｌ（３８９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル２８．０ｍｌ（３８９ｍｍｏｌ）を加え、加熱環流条件で約７時間反応する。反応混合物を０℃まで冷却し、これを０℃に冷却した水５００ｍｌに滴下して反応を停止した。反応混合物を分層し、有機層を分離後、順次水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して、溶媒を留去すると、オイル状の目的物３１．０ｇが得られ、この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【００６９】
（実施例４）６−クロロ−９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンの合成
５００ｍｌの反応容器中で６−クロロ−９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン３１．０ｇ（８３．４ｍｍｏｌ）をメタノール１０３ｍｌに溶解し、０℃に冷却して、これに２８％ナトリウムメトキサイド１．６０ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間反応させた後、０℃に冷却し、生じた結晶を濾別した。結晶を冷メタノール１８ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、白色結晶１４．７ｇ（純度９９．２％、５３．９ｍｍｏｌ、収率５５．４％［２段階］）を得た。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ１’），４．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，６．５，４．６Ｈｚ，Ｈ２’），４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，ｄ＝１２．５，２．６Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２，５．７Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０，６．５Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．８２（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｈ１’），５．８０（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ２’−ＯＨ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，５．２Ｈｚ，Ｈ５’−ＯＨ），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ２’），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．３，３．２Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２，３．８Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．２８（１Ｈ．ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６，５．３Ｈｚ，Ｈ３’ａ），１．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０，２．２Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。
【００７２】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３１，３１０５，３０７４，２９３８，２９２０，１５９６，１５６２，１４９２，１４４２，１４２６，１４０５，１３９１，１３３７，１２０７，１１２９，１０７９，１０６８，１００２，９７９，８３４，８０６，６３５。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０４（ｌｏｇε  １．１７），２６５（ｌｏｇε  ０．４５）ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】
（実施例５）６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成
６−クロロ−９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン１．３８ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド４１ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン２．３ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．４２４ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化トリチル４．７９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約１６．５時間反応した。冷却後、水８ｍｌを加え、溶媒を留去することを４回繰り返し、残渣を塩化メチレン１００ｍｌと水５０ｍｌに溶解した。分層して、有機層を水５０ｍｌで４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液をシリカゲルカラム（シリカゲル１００ｇ）に付し、塩化メチレン、次いで１−１０％メタノール／塩化メチレン溶液で溶出した。溶媒を留去すると、オイル状の目的物２．７１ｇ（純度８５．３％、収率８８．５％）を得た。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），７．４１−７．２１（１５Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ１’），４．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ２’），４．７３（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７，５．６Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５，３．９Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。
【００７５】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５４，３０５９，１５９２，１５６２，１４９１，１４４９，１４００，１３３８，１２０６，１１３０，１０７８，１０１８，９５２，７６６，７４８，７０４，６３４。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０７（ｌｏｇε  ２．２７），２６５（ｌｏｇε  ０．３１）ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】
（実施例６）６−クロロ−９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成−１
３０ｍｌの反応容器中で６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１０４ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、これにピリジン０．１２ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、ジエチルアミノサルファー・トリフルオライド０．０７ｍｌ（０．５３０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、室温に戻し、更に約４時間加熱環流した。室温に戻した後、激しく攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌの混合物に滴下し、更に約２０分間攪拌した。反応混合物を分層し、有機層をトルエンと共沸濃縮した後、残渣を分取しシリカゲルプレートで精製した（５０％ヘキサン／酢酸エチル）。目的物の画分を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去すると、白色固体状の目的物を合計４４．３ｍｇ（収率４２．６％）を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ８），７．５２−７．２２（１５Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．１，３．１Ｈｚ，Ｈ１’），５．２５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝５３．７，５．２，３．１，２．０Ｈｚ，Ｈ２’），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．６Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝３５．０，１４．８，９．０，５．６Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２７．５，１５．１，５．１，１．７Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。
【００７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５９３，１５６７，１４９２，１２２０，１２０６，１０７９，７０８。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０４（ｌｏｇε  １．１７），２６５（ｌｏｇε  ０．４５）ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】
（実施例７）６−クロロ−９−［２−Ｏ−（スルフリルイミダゾリル）−３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成
６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン６０４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１１．８ｍｌに溶解し、イミダゾール４８６ｍｇ（７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３５℃に冷却して、塩化スルフリル０．１５ｍｌ（１．７７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した後、室温に戻し、１晩攪拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、分層して、水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を合体し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル４０ｇ）で精製する（３３−５０％ヘキサン／酢酸エチル）と、無色オイル状の目的物を５７０ｍｇ（収率７５．０％）得た。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ２）８．２５（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），８．０３（１Ｈ，ｓ，ｉｍｄａｚｏｌｅ），７．３７−７．２４（１６Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ＋ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），７．１６（１Ｈ，ｓ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１’），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｈ２’），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．５Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．７，５．３Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．７，１．６Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。
【００８１】
（実施例８）６−クロロ−９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成−２
６−クロロ−９−［２−Ｏ−（スルフリルイミダゾリル）−３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１１３ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）をトルエン１．８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン・トリハイドロフルオライド０．１８ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１晩攪拌した。冷却後、酢酸エチル１０．０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８．０ｍｌを加え、分層した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、液体クロマトグラフで分析したところ、目的物が４１．９％の収率で得られた。
【００８２】
（実施例９）６−クロロ−９−［２−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成
６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１６４ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９ｍｌに溶解し、ピリジン２５３ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物３６１ｍｇと塩化メチレン２ｍｌの混合物を滴下し、更に得られた混合物を室温で約１５分間攪拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌの混合物を加えて反応を停止し、分層した有機層を分離して、順次飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去すると、白色泡状固体が得られた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析すると、ほぼ単一物であり、この固体をそのまま次の反応に用いた。
【００８３】
（実施例１０）６−クロロ−９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成−３
６−クロロ−９−［２−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン２２．９ｍｇ（０．０３５６ｍｍｏｌ）をトルエン２．０ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン１０．８ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン・トリハイドロフルオライド３４．５ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で約５日間撹拌した。冷却後、全量をメタノールに溶解し、液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的物が５７．８％の収率で得られた。
【００８４】
（実施例１１）９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
６−クロロ−９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１１０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を２０％アンモニア／メタノール溶液１７．２ｍｌに溶解し、封かん中、６０℃で１晩放置した。冷却後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸させ、生じた結晶を濾別した。この結晶を室温で減圧乾燥すると、８２．３ｍｇの白色固体（純度７４．４％、収率５７．７％）を得た。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ８），７．５２−７．２０（１５Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．９，２．９Ｈｚ，Ｈ１’），６．１８（２Ｈ，ｂｓ，６−ＮＨ2），５．２０（１Ｈ，ｍｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，Ｈ２’），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．５０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝３５．５，１４．９，９．０，５．４Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．３１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２７．５，１４．９，４．８，１．４Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。
【００８６】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３１５１，１６４９，１５９９，１５７８，１４０３，１０６３，７０３。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０８（ｌｏｇε  ２．１９），２５９（ｌｏｇε  ０．５８）ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８７】
（実施例１２）９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン３５．３ｍｇ（０．０７１０ｍｍｏｌ）を酢酸１．０ｍｌに溶解し、室温で約４時間攪拌した後、更に８０℃で約３時間攪拌した。これに酢酸１．０ｍｌを添加し、室温に冷却した後、濃縮し、残渣を分取シリカゲルプレートで精製した（９１％塩化メチレン／エタノール）。目的物の画分をメタノールで抽出し、溶媒を留去すると、白色固体状の目的物を合計１１．１ｍｇ（収率６１．５％）得た。生成物の物理データは既知の文献値と一致した。
【００８８】
（実施例１３）６−クロロ−９−［２−アジド−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成
６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１．０ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これにピリジン０．４７ｍｌ（５．８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６６ｍｌ（３．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻して１時間撹拌した。この反応混合物に飽和重曹水２０ｍｌ及び塩化メチレン２０ｍｌを加えて反応を停止し、有機層を分離した。この有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。
【００８９】
得られた濃縮残渣をトルエン１０ｍｌに溶解し、再度濃縮して泡状物質を得た。この粗生成物１．４７３ｇを無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、これを０℃に冷却した。この混合物にアジ化ナトリウム１２６．８ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン１００ｍｌ、水７０ｍｌの二層混合液にあけて反応を停止し、有機層を分離した。水層に酢酸エチル１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌを加え強撹拌の後分層し、有機層を分離した。得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（シリカゲル８０ｇ）に付し、３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。生成物の画分を集め、溶媒を留去して目的物０．８４ｇ（収率８０％）を得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），８．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．２０−７．５４（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１'），４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ２'），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４'），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５'ａ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５'ｂ），２．２０−２．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ３'）。
【００９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】
（実施例１４）９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＦｄｄＡ）の合成−２
６−クロロ−９−[２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル]−９Ｈ−プリン３．６５ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）を０．５当量の塩酸を含むメタノール１８ｍｌとトルエン１８ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。これを２当量のポリ（４−ビニルピリジン）で処理し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール２００ｍｌとトルエン２００ｍｌに溶解し、３．５気圧のアンモニア存在下、４０〜６０℃で５日間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に８０％アセトン水溶液を加えると結晶が生成し、これを濾過した。得られた結晶を乾燥して分析したところ、目的物であるＦｄｄＡが２段階で７３％の収率で得られた。
【００９３】
【発明の効果】
本発明によれば、当該ヌクレオシド誘導体において、特に糖部の３’位が脱オキシ化された基質の２’位を収率良く置換出来るので、この方法を利用すれば９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）とその関連化合物を含むヌクレオシド誘導体を簡便かつ高収率で製造出来、故に低コストの製造方法の提供を可能とする。