(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004109718.tif 000007
［式中、
Ｒは、水素、（C1−C6）アルキルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、フェニル（C1−C6）アルコキシ、または−O（C＝O）NR1R2であり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
ここでR1は、（C1−C6）アルキル、フェニル、またはフェニル（C1−C6）アルキルであって、このフェニル基は場合により（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；R2は、水素または（C1−C6）アルキルであるか；または、R1およびR2は一緒になって、これらが結合している窒素とともにテトラヒドロイソキノリン基を形成する］
の化合物またはその製薬上許容できる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒが、水素、（C1−C6）アルキルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルであり；Ｘが、水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、ベンジルオキシ、または−O（C＝O）NR1R2であり；そしてＹが、水素またはハロゲンであり；ここでR1は、（C1−C6）アルキル、フェネチル、またはベンジルであって、このフェニル基は場合により（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；そしてR2は水素である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容できる酸付加塩。
【請求項３】
R1が水素であり、そしてR2が（C1−C6）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが（C1−C6）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが水素であり、Ｙが水素であり、そしてＲが水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
１−（プロピル−ピリジン−４−イル−アミノ）−1H−インドール−2,3−ジオンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
１−（ピリジン−４−イル−アミノ）−1H−インドール−2,3−ジオンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、水素、（C1−C6）アルキルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルであり；Ｘが、水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、ベンジルオキシ、または−O（C＝O）NR1R2であり；そしてＹが、水素またはハロゲンであり；ここでR1およびR2は一緒になって、これらが結合している窒素とともにテトラヒドロイソキノリン基を形成している、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容できる酸付加塩。
【請求項９】
ＸがOC（＝O）NR1R2であり、Ｙが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
0004109718.tif 000008
（式中、Ｘ、ＹおよびＲは、請求項１に定義した通りである）の化合物を、有機溶媒の存在において酸化剤と反応させることより成る、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１１】
酸化剤が硝酸タリウム（III）三水和物である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
酸化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、請求項10記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
0004109718.tif 000002
［式中、
Ｒは、水素、（C1−C6）アルキルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、フェニル（C1−C6）アルコキシ、または−O（C＝O）NR1R2であり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
ここでR1は、（C1−C6）アルキル、フェニル、またはフェニル（C1−C6）アルキルであって、このフェニル基は場合により（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；R2は、水素または（C1−C6）アルキルであるか；または、R1およびR2は一緒になって、これらが結合している窒素とともにテトラヒドロイソキノリン基を形成する］
の化合物およびその製薬上許容できる酸付加塩に関し、これらの化合物は、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、アルツハイマー病において見られるような低下したコリン作動性機能を特性とする種々の記憶機能障害を軽減するために有用であることが期待される。
本発明はまた、コリン作動性機能に効果をもたらすのに十分な量の本発明の化合物および製薬上許容できる担体より成る、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、低下したコリン作動性機能を特性とする種々の記憶機能障害を軽減するために有用な医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、製薬上有効な量の本発明の化合物で患者を治療することより成る、アルツハイマー病の影響を軽減する方法を提供する。
他に説明または指示がない限り、下記の定義が本明細書および添付された請求の範囲を通して適用される。
“アルキル”という用語は、示された炭素原子数の直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、および直鎖ならびに分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルがあるが、これらに限定されない。
“ハロ”という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
“フェニル”という用語は、独立して（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルから選択される置換基を０、１、２または３個有するフェニルを意味する。
本発明の好ましい態様には、式（Ｉ）
0004109718.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素、（C1−C6）アルキルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、ベンジルオキシ、または−O（C＝O）NR1R2であり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
ここでR1は、（C1−C6）アルキル、フェネチル、またはベンジルであって、このフェニル基は場合により（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；そしてR2は、水素または（C1−C6）アルキルである］
の化合物およびその製薬上許容できる酸付加塩がある。
より好ましくは、R1が（C1−C6）アルキルであるとき、R2は水素である。
好ましい態様には、Ｒが（C1−C6）アルキルである式Ｉの化合物がある。
さらに好ましくは、Ｘは水素であり、Ｙは水素でありそしてＲは水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
もう一つの好ましい態様には、式Ｉ
0004109718.tif 000004
［式中、
Ｒは、水素、（C1−C6）アルキルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、ベンジルオキシ、または−O（C＝O）NR1R2であり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
ここでR1およびR2は一緒になって、これらが結合している窒素とともにテトラヒドロイソキノリン基を形成する］
の化合物およびその製薬上許容できる酸付加塩がある。
最も好ましくは、Ｘは−O（C＝O）NR1R2であり、そしてＹは水素である。
本発明の化合物は、スキームＡに示されたようにして製造することができるが、ここで、すべての置換基は先に説明した通りである。
0004109718.tif 000005
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的な合成手順を提供する。
本発明の化合物は、適当な構造（１）のＮ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミンを適当な有機溶媒中で適当な酸化剤で酸化して、相当する式（Ｉ）の１−（ピリジン−４−イル）−1H−インドール−2,3−ジオンとすることによって製造する。例えば、適当な構造（１）のＮ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミンは、ティー・オーヌマ（T.Ohnuma）外，ヘテロサイクルズ（Heterocycles），17，377（1982）に記載された手順に従って、メタノール中で三硝酸タリウム（III）で酸化することができる。さらに、適当な構造（１）のＮ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミンは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはこれに類するもののような適当な有機溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドで酸化することができる。これらの酸化は、約０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度で実施し、反応時間は約１時間から72時間まで、好ましくは約24時間から約72時間まで変動する。
出発物質の構造（１）のＮ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミン類は、当技術分野で公知であるか、または当技術分野で周知の手順によって製造する。例えば、構造（１）のＮ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミン類の製法は、米国特許第4,970,218号およびデイビス（Davis）外によってJ.Med.Chem.，39，p.582（1996）に記載されている。
本発明の式Ｉの化合物は、活性医薬物質として、特にアルツハイマー病のような低下したコリン作動性機能を特性とする種々の記憶機能障害の治療のために使用することができる。
この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、それによって脳におけるアセチルコリン水準を増大させる能力を測定することによって証明することができる。
アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力は、エルマン（Ellman）外、Biochem. Pharmacol. 7, 88（1961）の測光法によって決定する。
この有用性は、これらの化合物が、暗がり忌避検定（Dark Avoidance Assay）［エフランド（Effland）外、米国特許第5,053,511号、1991年10月１日発行］において不完全な記憶をコリン作動的に回復する能力を測定することによって確認することもできる。この検定においては、マウスを、24時間の間不快な刺激を記憶する能力について試験する。マウスを、暗い区画を含む部屋に置き；強い白熱光でマウスをその暗い区画に追い詰めて、そこで床上の金属板によって電気ショックを与える。この動物をこの試験装置から出して、電気ショックを記憶する能力について24時間後に再試験する。
記憶障害をひきおこすことが知られている抗コリン作動性物質であるスコポラミンを、動物が最初にこの試験部屋にさらされる前に投与するならば、この動物は、24時間後にこの試験部屋に置かれたすぐ後にこの暗い区画に再び入る。このスコポラミンの効果は、活性な試験化合物によってブロックされ、その結果、暗い区画に再び入る前の間隔がより大きくなる。
この試験結果は、スコポラミンの効果がブロックされている動物群のパーセントとして表されるが、これは、試験部屋に置かれることと暗い区画に再び入ることとの間隔が増大することによって証明される。
本発明の化合物は、その哺乳動物における痛みを軽減する能力のために鎮痛剤として有用である。本化合物のこの活性は、無痛覚症に対する標準的検定法であるマウスにおけるフェニル−パラ−キノン苦悶検定法［Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729（1957）］で証明することができる。鎮痛効果は、動物においてフェニル−パラ−キノンに誘発された苦悶の50％が抑制される皮下投与量、すなわちED50値、または与えられた用量での身もだえの％減少のどちらか一方として表される。
鎮痛作用による痛みの軽減は、本発明の化合物を、このような治療を必要としている患者に１日当たり0.01ないし100mg／kg体重の有効な経口、非経口または静脈内用量で投与するとき達成される。この範囲内の好ましい有効量は、１日当たり約10ないし約50mg／kg体重である。しかしながら、どの特定の患者に対しても、個々の必要性および本化合物を投与するかまたは本化合物の投与を監督する人の専門的な判断に従って特有の用法・用量が調整されねばならないことは、理解されるべきである。さらに、本明細書中に示した用量はただ例に過ぎないことおよびこれらはどのようにも本発明の範囲または実施を制限することはないことも理解されるべきである。
本発明の化合物の有効量は、種々の方法のいずれによってでも、例えばカプセル剤または錠剤として経口的に、無菌溶液または懸濁液の形で非経口的に、そしてある場合には無菌溶液の形で静脈内に、患者に投与することができる。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、増大した溶解性およびこれに類することの目的のためにその製薬上許容できる酸付加塩の形で配合され、投与される。
本発明の製薬上許容できる酸付加塩を製造するために有用な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸のような無機酸ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸、琉珀酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸のような有機酸が包含される。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用担体とともに、経口投与することができるか、またはこれらはゼラチンカプセル中に封入することができるか、またはこれらは錠剤に圧縮することができる。経口的治療用投与のためには、本発明の活性化合物を賦形剤と合わせて、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムおよびこれに類するものの形で使用することができる。これらの製剤は、少なくとも0.5％の活性化合物を含有しなくてはならないが、その特定の形に依って変わることができ、好都合には単位の重量の５％から約70％までの間であることができる。このような組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるであろう量である。本発明に従う好ましい組成物および製剤は、１つの経口投与単位形が1.0〜200ミリグラムの間の活性化合物を含有するように製造する。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤およびこれに類するものはまた、以下の成分をも含有することができる：微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；澱粉または乳糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチおよびこれに類するもののような崩解剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤（glidant）；およびスクロースまたはサッカリンのような甘味料またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料のような着香剤を添加してもよい。剤形がカプセル剤であるとき、このものは、上記の型の物質に加えて脂肪油のような液体担体を含有することができる。その他の剤形は、例えば剤皮のような、その投与単位の物理的形を変更するその他の種々の物質を含有することができる。その結果、錠剤または丸剤は、砂糖、セラック、その他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップ剤は、本活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよび特定の保存料、染料、着色料および着香剤を含有することができる。これらの種々の組成物を製造する際に使用する物質は、製薬上純粋で、しかも使用する量において無毒でなくてはならない。
非経口的治療用投与のためには、本発明の活性化合物を溶液または懸濁液に加えることができる。これらの製剤は、少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきであるが、その重量の0.5および約30％の間で変動することができる。このような組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるであろう量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、１つの非経口用投与単位が0.5から100ミリグラムまでの間の活性化合物を含有するように製造する。
本溶液または懸濁液はまた、以下の成分を含有することができる：注射用の水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；および、塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度の調整のための薬剤。非経口用の多数回用量バイアルは、ガラスまたはプラスチックでできている。
下記の表Ｉおよび実施例は、本発明をさらに具体的に説明する。表Ｉには、本発明の典型的な化合物を列挙している。表Ｉに続いて、本発明の化合物の代表的な具体的製造を記載する。
0004109718.tif 000006
実施例１
１−（プロピル−ピリジン−４−イル−アミノ）−1H−インドール−2,3−ジオン
メタノール（MeOH）（35ml）中のＮ−プロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミン（0.88g、3.50ミリモル）の溶液に、室温で硝酸タリウム（III）三水和物（TTN）（2.4g、5.40ミリモル）を加えた。この反応混合物を、窒素下、室温で72時間撹拌した後、濾過して白色沈殿を除去した。濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、油状固体（1.25g）を得た。この油状固体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、MeOH／酢酸エチル、0：10ないし20：80）、固体を得た。融点132〜135℃。分光分析は、期待された生成物と一致した：
M.S.（EI, 70ev）＝281＝M+
IR（フィルム）1740cm-1（s），1760cm-1に肩
実施例２
１−（ピリジン−４−イル−アミノ）−1H−インドール−2,3−ジオン
メタノール（MeOH）（10ml）中のＮ−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−1H−インドリル−１−アミン（0.10g、0.48ミリモル）の溶液に、室温で硝酸タリウム（III）三水和物（TTN）（0.35g、0.79ミリモル）を加える。この反応混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した後、濾過して白色沈殿を除去する。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮して、油（0.15g）を得る。
この明細書および実施例は例示のために示されており、限定するものではないこと、および種々の改良ならびに変更を、請求の範囲によって定義される本発明の精神ならびに範囲から離れることなく行うことができることは、理解されるべきである。