(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）エタン；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）プロパン；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）ブタン；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタン；
１−フタルイミド−１−（４’−メトキシフェニル）プロパン；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）トルエン；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ペンタン；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−プロピルペンタン；
および２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパン；
からなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに有用な化合物および組成物に関するものである。
ＴＮＦα、ないし腫瘍壊死因子α（tumor necrosis factor α）は、種々の免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与された場合に、これは炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答（acute phase response）を引き起こす。
過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー（Tracey）ら、ネイチャー（Nature）３３０巻、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ（Hinshaw）ら、サーキュ  ショック（Circ．Shock）３０巻、頁２７９〜２９２（１９９０年）］、悪液質［デズベ（Dezube）ら、ランセット（Lancet）３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］および成人呼吸窮迫症候群（Adult Respiratory Distress Syndrome）（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群（Adult Respiratory Distress Syndrome）［ミラー（Miller）ら、ランセット（Lancet）２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ（Ferrai-Baliviera）ら、アーク  サージ（Arch．Surg．）１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
ＴＮＦαは、活性化したときに白血球が骨吸収活性を生じさせることが知られている関節炎（arthritis）等の骨吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ（Bertolini）ら、ネイチャー（Nature）３１９巻、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン（Johnson）ら、エンドクリノロジー（Endocrinology）１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン  ビトロ（in vitro）およびイン  ビボ（in vivo）で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシ  ティッシュー  イント（ユーエス）（Calci.Tissue Int.（US））４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー（Holler）ら、ブラッド（Blood）、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群（hyperacute neurological syndrome）であり、最も重篤な合併症をマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性にマラリアが発症した患者の余後と直接関連していた［グラウ（Grau）ら、エヌ  イングル  ジェー  メド（N．Engl．J．Med．）３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎（pulmonary inflammatory disease）の分野でも役割を有する。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症の原因となる。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症（lung fibrosis）を完全に阻止した［ピグネット（Pignet）ら、ネイチャー（Nature）３４４巻、頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット（Bissonnette）ら、インフラメーション（Inflammation）１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比してＴＮＦαを大量に常時放出していることが見出された［バウマン（Baughman）ら、ジェー  ラボ  クリニ  メド（J．Lab．Clin．Med．）１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
ＴＦＮαはまた、再灌流（reperfusion）後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷（reperfusion injury）にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー（Vedder）ら、ピーナス（PNAS）８７巻、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性（pro-coagulant activity）の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（thrombomodulin）の発現をダウンレギュレーションするなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー（Sherry）ら、ジェー  セル  バイオル（J．Cell Biol．）１０７巻、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、ＴＮＦαを、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック（stroke shock）及び循環ショック（circulatory shock）などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進（pro-inflammatory）活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（intercellular adhesion molecule）（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子（endothelial leukocyte adhesion molecule）（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ（Munro）ら、アム  ジェー  パス（Am．J．Path．）１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー（Duh）ら、プロシーディングス  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Proc．Nat．Acad．Sci．）８６巻、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール（Poll）ら、プロシーディングス  オブ  ナショナル  アカデミー  サイエンス（Proc．Nat．Acad．Sci．）８７巻、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント（Monto）ら、ブラッド（Blood）７９巻、頁２６７０（１９９０年）；クラウス（Clouse）ら、ジャーナル  オブ  イムノロジー（J．Immunol．）１４２巻、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール（Poll）ら、エイズ  レス  ヒュマ  レトロウィルス（AIDS Res．Hum．Retrovirus）頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染にから生じる。ＨＩＶは、少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染した人は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、このＴリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止（prevention）または阻害（inhibition）することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連する細胞、もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製を標的としており、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存している［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ザ  イムノパソジェネシス  オブ  エッチアイブイ  インフェクション，アドバンセス  イン  イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）５７（１９８９）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ（Poli）ら、プロシーディングス  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Proc．Nat．Acad．Sci．）８７巻、頁７８２〜７８４（１９９０年）］。したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述したように、ＨＩＶの進行を制限するのを助ける。さらなる研究によって、イン  ビトロ（in vitro）におけるＨＩＶの活性化の共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン（Osborn）ら、ピーナス（PNAS）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによるＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ（latent HIV）のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘発される［フォルクス（Folks）ら、ピーナス（PNAS）８６巻、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることから示唆され、この調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合によりＨＩＶの複製を促進する［オズボーン（Osborn）ら、ピーナス（PNAS）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳ及び癌が関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト（Wright）ら、ジャーナル  オブ  イムノロジー（J．Immunol．）１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。ユーロ  ジェー  ガストエン  ヘパト（Eur．J．Gastroen Hepat．）６（９）、頁８２１〜８２９、１９９４年。
ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割で関連している。
したがって、ＴＮＦαの産生または作用を防止または阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫性または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測される。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（hemodynamic shock）、及び敗血症候群（sepsis syndrome）、後乏血性再潅流障害（post ischemic reperfusion injury）、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症（fibrotic disease）、悪液質、移植片の拒絶反応（graft rejection）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい（ENL in leprosy）、放射線による障害（radiation damage）および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュートラー（Beutler）ら、サイエンス（Science）２３４巻、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ  ９２／１１３８３号］（クリニカル  アンド  エックスペリメンタル  リューマトロジー（Clinical and Experimantal Rheumatology）１９９３年、１１（Ｓｕｐｐｌ．８）、頁５１７３〜５１７５）。（ピーナス（PNAS）１９９２年、８９、頁９７８４〜８８）。（アナルズ  オブ  ザ  リューマティック  ディジーゼス（Annals of the Rheumatic Diseases）１９９０年、４９巻、頁４８０〜４８６）。
核因子κＢ（nuclear factor κB）（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子（pleiotropic transcriptional activator）である（レナルド（Lenardo）ら、セル（Cell）１９８９年、５８巻、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、ＴＮＦα等の（これに限定されるものではないが）サイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ（Dbaibo）ら、ジェー  バイオル  ケム（J．Biol．Chem．）１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー（Duh）ら、プロシーディングス  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Proc．Nat．Acad．Sci．）１９８９年、８６巻、頁５９７４〜７８；バケレリー（Bachelerie）ら、ネイチャー（Nature）１９９１年、３５０巻、頁７０９〜１２；ボスワズ（Boswas）ら、ジェー  アクワイアード  イミュン  デフィシエンシー  シンドローム（J．Acquired Immune Deficiency Syndrome）１９９３年、６巻、頁７７８〜７８６；スズキ（Suzuki）ら、バイオケム  アンド  バイオフィズ  レス  コミュン（Biochem．And Biophys．Res．Comm．）１９９３年、１９３巻、頁２７７〜８３；スズキ（Suzuki）ら，バイオケム  アンド  バイオフィズ  レス  コミュン（Biochem．And Biophys．Res．Comm．）１９９２年、１８９巻、頁１７０９〜１５；スズキ（Suzuki）ら、バイオケム  モル  バイオ  イント（Biochem．Mol．Bio．Int．）１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ（Shakhov）ら、１９９０年、１７１巻、頁３５〜４７；およびスタール（Staal）ら、プロシーディングス  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Proc．Nat．Acad．Sci．）１９９０年、８７巻、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢの結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このようなモジュレーションや他の機構により多くの疾患の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これによりリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の（こられに限定されるものではないが）様々な病気の治療に有用である。
ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ（reciprocal feedback loop）の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのようにして本発明の化合物がＴＮＦα、ＮＦκＢまたはその両者のレベルを調節するかは現時点では不明である。
詳細な説明
本発明は、以下に詳述する非ポリペプチドイミド類がＴＮＦαの作用を阻害することを見出し完成されたものである。
本発明は下記式の化合物に関するものである：
0004118329.tif 000002
ただし、Ｒ1は、（ｉ）直鎖、枝分れ若しくは環状の炭素原子数１〜１２のアルキル基、（ｉｉ）フェニル基またはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素原子数１〜１０の直鎖若しくは枝分れのアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されたフェニル基、（ｉｉｉ）ベンジル基またはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されたベンジル基、または（ｉｖ）−Ｙ−Ｐｈ（但し、Ｙは直鎖、枝分れ若しくは環状の炭素原子数１〜１２のアルキル基であり、Ｐｈはフェニル基またはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されたフェニル基である）であり；
Ｒ2は、−Ｈ、枝分れ若しくは枝なしの炭素原子数１〜１０のアルキル基、フェニル基、ピリジル基、複素環、−ＣＨ2−Ａｒｙｌ、または−ＣＨ2−複素環であり；
Ｒ3は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）枝分れの炭素原子数３〜１０のアルキレン、ｉｖ）枝分れの炭素原子数３〜１０のアルキニレン、ｖ）無置換のまたはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる１から２の置換基で置換された炭素原子数４〜９のシクロアルキレン、ｖｉ）無置換のまたはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる１から２の置換基で置換された炭素原子数４〜９のシクロアルキニレン、またはｖｉｉ）無置換のまたはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる１から２の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；および
Ｒ4は、−ＣＸまたは−ＣＨ2−であり、ＸはＯまたはＳである。
本明細書において使用される「アルキル」という言葉は、一価の飽和枝分れ鎖のまたは直鎖の炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は１から１８個の炭素原子を含む、このようなアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等がある。「低級」と称される場合には、アルキル基は１から６個の炭素原子を有する。同様の炭素含量が、母言語（parent term）である「アルカン」及び「アルコキシ」等の派生言語（derivative term）に適用される。
本化合物は、イミド類の調製に関して一般的に既知である方法を用いて調製できる。一般的な反応構成としては、下記式で示されるように、置換アミンと無水フタル酸、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド、１，２−ベンゼンカルボアルデヒド（1,2-benzenedicarbaldehyde）または様々な置換無水物との反応が挙げられる：
0004118329.tif 000003
Ｒ6及びＲ7は、水素、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ハロゲンである、またはＲ6及びＲ7が結合する炭素を含むＲ6及びＲ7が無置換のあるいはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換された炭素原子数４〜９のシクロアルキレン環を表わす。
式Ｉの第一の好ましいサブクラスは、下記化合物に関するものである：
Ｒ1が３，４−ジエトキシフェニル及び３，４−ジメトキシフェニルであり；
Ｒ3がアミノ基で置換されたｏ−フェニレンであり；および
Ｒ4が−ＣＯ−または−ＣＨ2−である。
本化合物は、適任の専門家の監督下では、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いることができる。本化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療用薬剤と共に、治療を必要とする哺乳動物に、経口、経腸（rectally）、または腸管外に投与できる。経口投与の形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤の形態（compressed pharmaceutical form）が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水（isotonic saline solution）が、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内経路による投与などの腸管外投与用に用いられる。経腸投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
投与管理（regimen）は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び一般的な身体の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、通常、投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性が有効に妨げられることが知られている処置管理と同様でよい。処置される人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質の量等のウィルス血症の程度を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などの問題に関連したサイトカインが介在する病気が関連する問題の進行を定期的に調べられる。通常の処置管理の後効果が表われない場合には、例えば、１週間に５０％の割合で、サイトカイン活性を阻害する物質の投与量を増やす。
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が介するまたはにより悪化される極在的な病気の症状の治療または予防に局所的に使用することもできる。
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止（prevention）または阻害（inhibition）する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物を治療または予防のために処置されるＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態（state）があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス（feline immunodeficiency virus）、ウマ伝染性貧血ウィルス（equine infectious anaemia virus）、ヤギ関節炎ウィルス（caprine arthritis virus）、ビスナウィルス（visna virus）、及びレトロウィルス（maedi virus）、さらには他のレンチウィルス（lentivirus）が挙げられる。
上記化合物によってはキラリティの核（center）を有するものもあり、これらは光学異性体として存在する。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、両方とも、さらには、キラリティの核（chiral center）が２つ存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物は上記したのと同様にしてまたはキラル吸収剤（chiral absorbent）を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離できる。または、個々の異性体を、キラル形態（chiral form）に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸（10-camphorsulfonic acid）、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸（alpha-bromocamphoric acid）、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸（diacetyltartaric acid）、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸の各鏡像異性体等の、キラル酸（chiral acid）と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない（すなわち、９５％超の光学純度（optical purity）を有する形態で）一方または両方を得てもよい。
上記化合物によるＴＮＦαの産生の防止または阻害は、抗ＴＮＦα抗体を用いて簡便にアッセイできる。例えば、プレート（ヌンク  イムノプレーツ（Nunc Immunoplates）、ロスキルデ（Roskilde）、デンマーク）を、４℃で１２から１４時間、５μｇ／ｍｌの精製ウサギ抗ＴＮＦα抗体で処理する。次に、このプレートを、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ／０．０５％ツィーン（Tween）で２５℃で２時間遮断する。洗浄後、１００μｌの未知物質及びコントロールを添加し、プレートを４℃で１２から１４時間インキュベートする。このプレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビ）とマウス抗ＴＮＦαモノクローナル抗体との複合体（conjugate）を用いて検定し、０．０１２％過酸化水素を含むリン酸−クエン酸緩衝液（phosphate-citrate buffer）に溶解したｏ−フェニレンジアミンで発色させ、４９２ｎｍで読み取る。
本発明の具体的な化合物としては以下のものが挙げられる：
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）エタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）ethane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）エタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）ethane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）プロパン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）propane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）プロパン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）propane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）ブタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）butane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）ブタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）butane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−２−フェニルエタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-2-phenylethane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−２−フェニルエタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-2-phenylethane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−ピリジルプロパン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-3-pyridylpropane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−ピリジルプロパン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-3-pyridylpropane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−フェニルプロパン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-3-phenylpropane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−フェニルプロパン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-3-phenylpropane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−２−ピリジルエタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-2-pyridylethane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−２−ピリジルエタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-2-pyridylethane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）ブタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）butane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）ブタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）butane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−２−イミダゾリルエタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-2-imidazolylethane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−２−イミダゾリルエタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-2-imidazolylethane］；
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−メチルブタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-3-methylbutane］；
１−（１’−オキソイソインドリニル）−１−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−メチルブタン［1-（1′-oxoisoindolinyl）-1-（3′,4′-diethoxyphenyl）-3-methylbutane］。
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
実施例１
２−フタルイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン［2-phthalimido-3-（3,4-dimethoxyphenyl）propane］
５０ｍｌの水における３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン［3-（3,4-dimethoxyphenyl）-2-aminopropane］（１．９５ｇ、１０．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（N-carbethoxyphthalimide）（２．１９ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。１０分後、反応混合物を４０ｍｌのアセトニトリルで希釈し、混合物を４０分間撹拌した。反応溶液の一部を真空中で濃縮し、アセトニトリルを除去した。得られた油及び水相の混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより未精製物を得、さらにこの未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（flash chromatography）で精製し、１．７３ｇ（５３％）の生成物を濃縮油として得、この生成物は白色ワックスにまで緩やかに凝固した：1Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ6，２５０ＭＨｚ）δ７．７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７９（ｓ，３Ｈ，Ｏｍｅ），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｏｍｅ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．８Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ6）δ１６８．４，１４８．６，１４７．４，１３３．７，１３１．８，１３０．９，１２２．９，１２０．９，１１１．１，５５．７，５５．６，４８．６，３９．３，１８．３，Ｃ19Ｈ19ＮＯ2に関する分析計算  理論値  Ｃ，７０．１４；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．３０，実測値  Ｃ，７０．０８；Ｈ，５．８３；Ｎ，４．３０。
実施例２
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）ethane］
ａ）３’，４’−ジメトキシアセトフェノンオキシム（3′,4′-dimethoxyacetophenone oxime）
２０ｍｌの水における塩酸ヒドロキシルアミン（３．３３ｇ、４８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４．９２ｇ、６０ミリモル）の溶液を、水（３０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合液における３’，４’−ジメトキシアセトフェノンの撹拌溶液（５．４１ｇ、３０．０ミリモル）に加え、溶液を一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥し（６０℃、＜１ｍｍ）、４．６８ｇ（８０％）の生成物を黄色固体として得た：ｍｐ  １３７〜１３８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５５．６，１５０．１，１４８．８，１２９．２，１１９．２，１１０．６，１０８．６，５５．８。
ｂ）１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エチルアミン［1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）ethylamine]
３’，４’−ジメトキシアセトフェノンオキシム（１ｇ、５．１ミリモル）を１０ｍｌの氷酢酸に溶かし、溶液をＮ2でフラッシュし、炭素上のパラジウム（０．２ｇ、５％）を添加した。この混合物を２４時間パールタイプシェーカー（Parr Type Shaker）中で６０ｐｓｉのＨ2で処理した。触媒を瀘別し、濾液を濃縮して黄色の油を得、これを水に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ１２までアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、１．９７ｇ（８２％）の生成物を黄色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０２−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ1＝６．６Ｈｚ，Ｊ2＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｃ）１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタン
水（８０ｍｌ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合液における１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１．８１ｇ、１０．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１０．８ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（２．１９ｇ、１０ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で３．５時間撹拌した後、濾過して、１．２４ｇ（４０％）の未精製物を白色粉末として得た。この未精製物をヘキサン／酢酸エチルで再結晶化し、真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことにより、０．８５ｇ（２７％）の生成物を白色結晶として得た：ｍｐ  １２４〜１２５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６７．６，１４８．４，１４８．０，１３４．４，１３２．９，１３１．３，１２２．９，１１８．８，１１１．５，１１０．８，５５．４，４８．６，１７．７，Ｃ18Ｈ17ＮＯ4に関する分析計算  理論値  Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．５０，実測値  Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．４５；Ｎ，４．４２；ＨＰＬＣ  １００％。
実施例３
１−フタルイミド−１−（４’−メトキシフェニル）プロパン［1-phthalimido-1-（4′-methoxyphenyl）propane］
ａ）４’−メトキシプロピオフェノンオキシム（4′-methoxypropiophenone oxime）
２０ｍｌの水における塩酸ヒドロキシルアミン（３．３３ｇ、４８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４．９２ｇ、６０ミリモル）の溶液を、水（３０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合液における４−メトキシプロピオフェノン（５．２６ｇ、３０．０ミリモル）の撹拌溶液に加え、さらに２０ｍｌのエタノールを添加して均質な溶液を得、この溶液を一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾液の一部を濃縮してエタノールを除去し、白色固体を沈殿させた。スラリーを濾過し、固体を水洗し、真空中で乾燥し（２５℃、＜１ｍｍ）、５．２６ｇ（９８％）の生成物を白色固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）１−（４’−メトキシフェニル）プロピルアミン
氷酢酸（４０ｍｌ）における４’−メトキシプロピオフェノンオキシム（４ｇ，２２．３ミリモル）のＮ2でフラッシュした溶液に、０．８ｇの５％  Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を２３時間パールタイプシェーカー（Parr Type Shaker）中で６０ｐｓｉのＨ2で処理した。触媒をセライトで瀘別し、濾液を濃縮して黄色の油を得た。この油を水に溶解し、ｐＨを炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、３．０４ｇ（８３％）の生成物を黄色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．５４（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ｃ）１−フタルイミド−１−（４’−メトキシフェニル）プロパン
水（５０ｍｌ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合液における１−（４’−メトキシフェニル）プロピルアミン（２．５ｇ、１５．２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、１６．４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（３．３４ｇ、１５．２ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で４．５時間撹拌し、アセトニトリルを真空中で除去することにより、固体が形成された。スラリーを濾過し、固体を水洗し、空気乾燥することにより、１．７３ｇ（３９％）の未精製物を白色粉末として得た。この未精製物をヘキサン／酢酸エチルで再結晶化し、真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことにより、１．７１ｇ（３８％）の生成物を白色結晶として得た：ｍｐ  ８５〜８６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９２−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．１３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６７．８，１．５，１３４．６，１３１．７，１３１．０，１２８．６，１２３．１，１１３．７，５５．２，５４．９，２３．８，１１．３；Ｃ18Ｈ17ＮＯ3に関する分析計算  理論値  Ｃ，７３．２０；Ｈ，５．８０；Ｎ，４．７４，実測値  Ｃ，７３．２４；Ｈ，５．７４；Ｎ，４．８６；ＨＰＬＣ  １００％。
実施例４
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）メタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）methane］
２０ｍｌのテトラヒドロフランにおける３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８３６ｇ、５．００ミリモル）及びＮ−カルボエトキシフタルイミド（１．１０ｇ、５．００ミリモル）の撹拌溶液に、１滴のテトラエチルアミンを添加し、この混合物を一晩撹拌した。室温で２４時間後、混合物を１６時間環流した後、撹拌せずに室温まで冷却した。冷却すると結晶が形成した。この混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥することにより、０．８９ｇ（６０％）の１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）メタンを小さな白色針状物として得た：ｍｐ  １６０〜１６１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７．８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ１６８．０，１４８．９，１４８．７，１３３．９，１３２．１，１２９．０，１２３．３，１２１．３，１１２．１，１１１．１，５５．９，４１．４，Ｃ17Ｈ15ＮＯ4に関する分析計算  理論値  Ｃ，６８．６８；Ｈ，５．０９；Ｎ，４．７１，実測値  Ｃ，６８．４９；Ｈ，４．９９；Ｎ，４．６７。
実施例５
１−フタルイミド−（３，４−ジメトキシフェニル）トルエン［1-phthalimido-（3,4-dimethoxyphenyl）toluene
ａ）１−フェニル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）メチルアミン［1-phenyl-1-（3,4-dimethoxyphenyl）methylamine］
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）における３，４−ジメトキシベンゾニトリル（１．６３ｇ、１０．００ミリモル）の撹拌溶液に、臭化フェニルマグネシウム（３．７ｍｌ、３Ｍ、１１．０ミリモル）を添加し、得られた溶液を４０分間環流した。反応の進み具合をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたところ、４０分後に反応が終了した。この反応混合物を冷却して、メタノール（２５ｍｌ）をゆっくり加えた。泡立ちが終了したら、水素化硼素（０．４０ｇ、１０．５ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた黒紫色の混合物をエーテルで抽出し（５０ｍｌで３回）、混合エーテル抽出物を３Ｎの塩酸水溶液（１５０ｍｌ）中で逆抽出した。次に、水層のｐＨを水酸化ナトリウム（５モル）を用いて１４に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍｌで２回）。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、１．７６ｇ（７２％）の生成物をオレンジ色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４３−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ）。
ｂ）１−フェニル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）メチルアミン（０．７３ｇ、３ミリモル）及び無水フタル酸（０．４４ｇ、３ミリモル）の混合物を一緒に融解し、５分間撹拌した。冷却後、１ｇの未精製物が黄色／オレンジ色のガラス状固体として形成された。この未精製物をトルエンから再結晶化し、真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことにより、０．３６ｇ（３３％）の生成物を白色固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．１７（ｍ，１Ｈ），７．８５−６．７３（ｍ，１２Ｈ），６．４２−６．２２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６７．７，１６７．６，１４８．５，１４７．６，１４２．７，１３８．５，１３４．８，１３１．２，１３０．５，１２９．１，１２８．９，１２８．１，１２７．８，１２７．３，１２６．６，１１９．６，１１１．５，１１１．４，５５．７，５５．４，５５．４。
ｃ）１−フタルイミド−（３，４−ジメトキシフェニル）トルエン
無水酢酸（６ｍｌ）における上記段階ｂ）の生成物（０．２５ｇ、０．６８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３４ミリモル）の溶液を３０分間環流した。反応の進み具合をＴＬＣ（２％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたところ、３分後に反応が終了した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、１５分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ）中に抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、０．１９ｇの未精製物をオレンジ色の油として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（flash chromatography）（シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製し、真空中で乾燥する（２５℃、＜１ｍｍ）ことにより、０．１５ｇ（６３％）の生成物を僅かに緑色を呈する固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９０−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６７．９，１４８．８，１４８．６，１３８．３，１３４．１，１３１．９，１３０．８，１２８．３，１２８．１，１２７．５，１２３．４，１２１．６，１１２．５，１１０．７，５７．６，５５．９，５５．８。
実施例６
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ペンタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）pentane］
ａ）３’，４’−ジメトキシバレロフェノン（3′,4′-dimethoxyvalerophenone）
３’，４’−ジメトキシアセトフェノン（９．９１ｇ、５５ミリモル）をリチウムジイソプロピルアミド（２８．９ｍｌ、２Ｍ、５７．８ミリモル）の冷却（０℃）撹拌溶液に２０分かけて添加した。さらに５分経過後、溶液を−７８℃まで冷却し、１−ヨードプロパン（１０．７３ｍｌ、１１０ミリモル）を一気に加えた。この溶液をゆっくり室温まで加温し、３日間撹拌し続けた。反応の進み具合をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたところ、３日後に出発材料（Ｒｆ＝０．１５）、モノアルキル化物（Ｒｆ＝０．３２）及びジアルキル化物（Ｒｆ＝０．４２）の間で平衡に達した。反応物を水（６０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、５％塩酸（１００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、１５．１７ｇの未精製物をオレンジ色の油状液として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、黄色固体として３．６８ｇ（２５％）のジアルキル化物（３’，４’−ジメトキシ−２−プロピルバレロフェノン）及び黄色の油状液として１．０１ｇ（８％）のモノアルキル化物（３’，４’−ジメトキシバレロフェノン）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．１，１５２．９，１４８．８，１３０．２，１２２．５，１１０．０，１０９．８，５５．９，５５．８，３７．７，２６．７，２２．４，１３．８。
ｂ）３’，４’−ジメトキシバレロフェノンオキシム（3′,4′-dimethoxyvalerophenone oxime）
エタノール（２５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合液における３’，４’−ジメトキシバレロフェノン（０．０８ｇ、３．６０ミリモル）の撹拌溶液に、水（５ｍｌ）における塩酸ヒドロキシルアミン（０．４０ｇ、５．７６ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．５９ｇ、７．２０ミリモル）を添加した。この溶液を２日間環流した。反応の進み具合をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたことろ、２日後に完了した。反応物を周囲温度まで冷却し、エタノールを真空中で除去することにより、油／水性混合物を得た。この混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥抽出物を真空中で濃縮して、０．９３ｇの未精製物を黄色油として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、０．５６ｇの生成物を黄色油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２３−８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５９．６，１５０．１，１４８．９，１２８．５，１１９．３，１１０．６，１０８．９，５５．９，２８．７，２５．６，２２．９，１３．８。
ｃ）１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ペンチルアミン［1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）pentylamine］
氷酢酸（１０ｍｌ）における３’，４’−ジメトキシバレロフェノンオキシム（０．５ｇ，２．１ミリモル）のＮ2でフラッシュした溶液に、０．１ｇの５％  Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を２４時間パールタイプシェーカー中で６０ｐｓｉのＨ2で処理した。触媒をセライトで瀘別し、濾液を真空中で濃縮して黄色の油を得た。この油を水に溶解し、ｐＨを炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、０．４１ｇ（８７％）の生成物を黄色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９１−６．７６（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．９４−０．７８（ｍ，１１Ｈ）。
ｄ）１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ペンタン
水（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合液における１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ペンチルアミン（０．３ｇ、１．３４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（０．２９ｇ、１．３４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、アセトニトリルを蒸発させることにより、２相混合物が得られた。有機相を塩化メチレン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、０．４１ｇの未精製物を油として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、油として０．１８ｇ（３８％）の生成物を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８８−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，３Ｈ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６８．５，１４８．８，１４８．５，１３３．８，１３２．５，１３１．９，１２３．１，１２０．６，１１１．６，１１０．８，５５．９，５５．８，５５．０，３０．９，２９．２，２２．３，１３．９。
実施例７
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−プロピルペンタン［1-phthalimido-1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）-2-propylpentane］
ａ）３’，４’−ジメトキシ−２−プロピルバレロフェノン（3′,4′-dimethoxy-2-propylvalerophenone）
３’，４’−ジメトキシアセトフェノン（９．９１ｇ、５５ミリモル）をリチウムジイソプロピルアミド（２８．９ｍｌ、２Ｍ、５７．８ミリモル）の冷却（０℃）撹拌溶液に２０分かけて添加した。さらに５分経過後、溶液を−７８℃まで冷却し、１−ヨードプロパン（１０．７３ｍｌ、１１０ミリモル）を一気に加えた。この溶液をゆっくり室温まで加温し、３日間撹拌し続けた。反応の進み具合をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたところ、３日後に出発材料（Ｒｆ＝０．１５）、モノアルキル化物（Ｒｆ＝０．３２）及びジアルキル化物（Ｒｆ＝０．４２）の間で平衡に達した。反応物を水（６０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、５％ＨＣｌ（１００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、１５．１７ｇの未精製物をオレンジ色の油状液として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、黄色固体として３．６８ｇ（２５％）のジアルキル化物（３’，４’−ジメトキシ−２−プロピルバレロフェノン）及び黄色の油状液として１．０１ｇ（８％）のモノアルキル化物（３’，４’−ジメトキシバレロフェノン）を得た：ｍｐ  ５５．５〜５６．５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６７−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．１７（ｍ，８Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，６Ｈ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０３．４，１４３．１，１４９．１，１３１．０，１２２．６，１１０．３，１０９．９，５６．０，５５．９，４５．１，３５．１，２０．９，１４．３。
ｂ）３’，４’−ジメトキシ−２−プロピル−バレロフェノンオキシム（3′,4′-dimethoxy-2-propyl-valerophenone oxime）
エタノール（４５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合液における３’，４’−ジメトキシ−２−プロピルバレロフェノン（２．６４ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）における塩酸ヒドロキシルアミン（１．１１ｇ、１６ミリモル）及び酢酸ナトリウム（１．６４ｇ、２０ミリモル）を添加した。この溶液を１週間環流した。反応の進み具合をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたことろ、１週間後に平衡に達した。反応物を周囲温度まで冷却し、エタノールを真空中で除去することにより、油／水性混合物を得、これを塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、２．９３ｇの未精製物を黄色油として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、１．２８ｇの生成物を黄色油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，０．５Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，０．５Ｈ），１．９１−１．１９（ｍ，８Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，６Ｈ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６２．５，１６１．５，１４９．５，１４９．０，１４８．６，１２９．４，１２５．９，１２０．２，１１１．２，１１０．６，１１０．５，５５．９，５５．８，４５．１，３８．９，３４．８，２１．３，２０．５，１４．２。
ｃ）１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−プロピルペンチルアミン［1-（3′,4′-dimethoxyphenyl）-2-propylpentylamine］
氷酢酸（２０ｍｌ）における３’，４’−ジメトキシ−２−プロピル−バレロフェノンオキシム（１．０ｇ，３．６ミリモル）のＮ2でフラッシュした溶液に、０．２ｇの５％  Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を２４時間パールタイプシェーカー中で６０ｐｓｉのＨ2で処理した。反応の進み具合をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターしたところ、出発材料がいくらか２４時間後に残っていた。さらに０．４ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を２４時間パールタイプシェーカー中で６０ｐｓｉのＨ2で処理した。触媒をセライトで瀘別し、濾液を真空中で濃縮して黄色の油を得た。この油を水に溶解し、ｐＨを炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、０．５１ｇ（５７％）の生成物を黄色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９１−６．７４（ｍ，３Ｈ）３．９５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）１．６７−０．７５（ｍ，１７Ｈ）。
ｄ）１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−プロピルペンタン
水（５ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合液における１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−プロピルペンチルアミン（０．４０ｇ、１．６０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７２ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（０．３５ｇ、１．６０ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌し、アセトニトリルを蒸発させて、２相混合物を得た。有機相を塩化メチレン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、０．６ｇの未精製を油として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、油として０．２５ｇの生成物を得、これは数日後凝固した。この白色固体を真空中で乾燥させる（６０℃、＜１ｍｍ）ことにより、０．２４ｇの精製物を白色固体として得た：ｍｐ  １００〜１０１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８４−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９−０．６６（ｍ，１４Ｈ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６８．５，１４８．７，１４８．４，１３３．８，１３１．９，１３１．８，１２３．１，１２１．６，１１２．０，１１０．７，５８．９，５５．９，５５．７，３６．２，３１．９，３１．８，１８．７，１８．１，１４．６，１４．３，Ｃ24Ｈ29ＮＯ4に関する分析計算  理論値  Ｃ，７２．８７；Ｈ，７．４０；Ｎ，３．５４，実測値  Ｃ，７２．７０；Ｈ，７．４０；Ｎ，３．５１。
実施例８
各々５０ｍｇの活性成分を含む錠剤が以下のようにして調製できる：
0004118329.tif 000004
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める（force）。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を粗砕する。粗砕物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に押し込め、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例９
各々１００ｍｇの活性成分を含む錠剤が以下のようにして調製できる：
0004118329.tif 000005
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める（force）。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を粗砕する。粗砕物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に押し込め、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例１０
各々７５ｍｇの活性成分を含む咀嚼用錠剤が以下のようにして調製できる：
0004118329.tif 000006
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えて粗砕して、２ｍｍメッシュ幅の篩に押し込め、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度押し込める。活性成分、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース粗砕物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例１１
各々１０ｍｇの活性成分を含む錠剤が以下のようにして調製できる：
0004118329.tif 000007
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、粗砕する。粗砕物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に押し込め、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例１２
各々１００ｍｇの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセル（gelatindry-filled capsule）が以下のようにして調製できる：
0004118329.tif 000008
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩を通して活性成分中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇずつ挿入した。
実施例１３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
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活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。投与単位形態（dosage unit form）を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇの活性を含有する）。