(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで示されるアリールグリシンアミド誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
0004035163.tif 000099
（式中、
Ａｒは、無置換又は１〜５置換フェニル、無置換又は１又は２置換ナフチル〔フェニル基及びナフチル基の置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）〕を示すか、又は
Ａｒは−ＯＣＨ2Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−で置換されたフェニルを示す；
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の環を形成し；
0004035163.tif 000100
（式中、
ｐは２又は３であり、
Ｘは、Ｎ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ6は、（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり（式中、フェニルは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルである）によりモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ7及びＲ8は下記意味の１つを有し、
ａ）Ｒ3が無置換又は置換フェニルである場合には、Ｒ7及びＲ8はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1-3）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2である場合には、Ｒ7は、フェニル、１〜３置換フェニル（式中、置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3である）、ピペリジニル、１−メチルピペリジニル、
0004035163.tif 000101
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成し、）
0004035163.tif 000102
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、無置換又は１〜３置換フェニル（ここで、置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ17及びＲ18はそれぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示し：
Ｒ4はフェニル（Ｃ1-4）アルキル又はナフチル（Ｃ1-4）アルキルであり、フェニルは１〜３の置換基で置換されており、（置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ19Ｒ20であり、式中、Ｒ19及びＲ20はそれぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示す；及び
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ又はフェニル（Ｃ1-4）アルキルを示す。）
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の六員環を形成している、請求の範囲第１項に記載の化合物。
0004035163.tif 000103
（式中、ＸはＮ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8を示し、ｎ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は請求の範囲第１項におけるものと同様に定義される）
【請求項３】
ＸがＮ（ＣＨ2）nＲ6であり、ｎが０、１又は２であり、Ｒ6が（Ｃ3-7）
シクロアルキル又はフェニルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であり、Ｒ6が（Ｃ3-7）シクロアルキルである、請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6がシクロブチル又はシクロヘキシルである、請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＲ7Ｒ8である、請求の範囲第２項に記載の化合物。
（式中、Ｒ7及びＲ8は、下記の意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が無置換又は置換フェニルであるとき、Ｒ7及びＲ8はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3又はＣＮであるとき、Ｒ7はフェニル、ピペリジニル、
0004035163.tif 000104
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。）
0004035163.tif 000105
【請求項７】
Ｒ7及びＲ8が、下記意味の１つを有する、請求の範囲第６項に記載の化合物。
ａ）Ｒ3が無置換又は置換フェニルであるとき、Ｒ7及びＲ8はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2又はＣＮであるとき、Ｒ7はフェニル、
0004035163.tif 000106
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。）
0004035163.tif 000107
【請求項８】
Ｒ7がフェニル、
0004035163.tif 000108
であり、
Ｒ8がＨ又はＣＮである、請求の範囲第７項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7がピリジノであり、Ｒ8がＨである、請求の範囲第８項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが無置換又は１又は２置換フェニル、又は無置換ナフチル〔フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はジメチルアミンである〕であるか、又は
Ａｒが−ＯＣＨ2Ｏ−で置換されたフェニルであり、該置換基がフェニル基の２位及び３位、又は３位及び４位と結合している、請求の範囲第１項〜第９項の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが無置換又は１又は２置換フェニル、無置換ナフチル〔フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、メトキシ又はＣＦ3である〕であるか、又は
Ａｒが−ＯＣＨ2Ｏ−で置換されたフェニルであり、該置換基がフェニル基の２位及び３位、又は３位及び４位と結合している、請求の範囲第１０項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルである、請求の範囲第１１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3がＨである、請求の範囲第１項〜第１２項の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3がフェニルである、請求の範囲第１項〜第１２項の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がフェニル（Ｃ1-3）アルキルを示し、フェニルが１又は２個の置換基で置換されており、置換基がそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシ、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり、
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1-3）アルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はフェネチルである、請求の範囲第１項〜第１４項の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が
0004035163.tif 000109
であり、
Ｒ5がＨ又はＣＨ3である、請求の範囲第１５項に記載の化合物。
【請求項１７】
0004035163.tif 000110
0004035163.tif 000111
である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１８】
下記工程を含む、請求の範囲第１項〜第１７項の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
ａ）下記酸
0004035163.tif 000112
又はそのハロゲン化物又はアルキルエステルを下記アミンと反応させる工程、
0004035163.tif 000113
ｂ）下記α−ハロアリールアセトアミド
0004035163.tif 000114
を下記アミンと反応させる工程、又は
0004035163.tif 000115
ｃ）Ｒ5がＨである化合物ＩをＮ−アルキル化し；及び
このようにして得られた化合物をフリーの化合物として、又はその薬学的に許容される塩として得る工程。
【請求項１９】
請求の範囲第１項〜第１７項の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項２０】
ニューロキニンが媒介する疾患の治療及び予防のための医薬製剤を調製するための、請求の範囲第１項から第１７項の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式Ｉの新規アリールグリシンアミド誘導体、
0004035163.tif 000002
及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。該化合物は貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。
本明細書及び請求の範囲において用いられる略語は、下記の通りである。
ＣＤＩ    ＝  カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣＩ  ＝  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ    ＝  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ    ＝  ジメチルホルムアミド
ＲＴ      ＝  室温
ＤＭＡＰ  ＝  ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＴＵ  ＝  Ｏ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
式を示すために、簡単にした表現が用いられる。化合物の表現において、全てのＣＨ3置換基は、一本鎖結合によって表現され、例えば下記式
0004035163.tif 000003
を意味する。
本発明は、一般式Ｉの新規アリールグリシンアミド誘導体、又はその薬学的に許容される塩に関する。
0004035163.tif 000004
上記式において、Ａｒは置換されていないか、又は１〜５置換フェニル、置換されていないか、又は１又は２置換ナフチル〔フェニル及びナフチルの置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）〕を示すか、又はＡｒは−ＯＣＨ2Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−で置換されたフェニルを示す；
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の環を形成し、
0004035163.tif 000005
式中、
ｐは２又は３であり、
Ｘは、酸素、Ｎ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8であり、ｎは０、１又は２であり、
Ｒ6は（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、式中、フェニルはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルである）によりモノ〜トリ置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は下記意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が置換されていないかフェニルで置換されている場合には、Ｒ7及びＲ8はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＮ、
0004035163.tif 000006
又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2である場合には、Ｒ7は、フェニル、１〜３置換フェニル（式中、置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3である）、ピペリジニル、１−メチルピペリジニル、
0004035163.tif 000007
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。
0004035163.tif 000008
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、置換されていないか又は１〜３置換フェニル（ここで、置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ17及びＲ18はそれぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示す；
Ｒ4はフェニル（Ｃ1-4）アルキル又はナフチル（Ｃ1-4）アルキルであり、フェニルは１〜３の置換基で置換されていてもよく、（置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ19Ｒ20であり、式中、Ｒ19及びＲ20はそれぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示す；及び
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ又はフェニル（Ｃ1-4）アルキルを示す。
本発明の化合物は、サブスタンスＰ−拮抗作用及びニューロキニンＡ又はニューロキニンＢ−拮抗的特性の両方を有する貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。本発明の化合物は、ニューロキニンが媒介する病気の治療及び予防に有用である。
一般式Ｉの化合物は、酸根、主にカルボキシル基、及び／又はアミノ基等の塩基性基を有してもよい。従って、一般式の化合物は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又はスルホン酸等の薬学的に許容される無機塩、又は有機塩（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との内部塩、又はアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛又はアンモニウムの水酸化物、又は例えばジエチルアミン、トリエチルアミン又はトリエタノールアミン等の有機アミン等の薬学的に許容される塩基との塩として得てもよい。
本発明の化合物はラセミ体として存在するが、純粋な光学異性体、即ち（Ｒ）−又は（Ｓ）−体として得ることもできる。本発明の化合物は、ジアステレオマー異性体又はそれらの混合物として存在する。
一般式Ｉの好ましい化合物は以下の通りである。
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の六員環を形成する
0004035163.tif 000009
式中、ＸはＮ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8を示し、
ここで、ｎ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は請求の範囲第１項におけるものと同様に定義される。
一般式Ｉの化合物であって、
式中、ＸはＮ（ＣＨ2）nＲ6であり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ6は（Ｃ3-7）シクロアルキル又はフェニル、特に、化合物がｎが０でＲ6が（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、とくにこれらの化合物がＲ6がシクロブチル又はシクロヘキシルであるものについて、特定の言及が行われるべきである。
一般式Ｉの化合物であって、以下のものについても言及する。
式中、Ｒ7及びＲ8は、下記の意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が置換されていないか又はフェニルで置換されているとき、Ｒ7及びＲ8はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3又はＣＮのとき、Ｒ7はフェニル、ピペリジニル、
0004035163.tif 000010
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。
0004035163.tif 000011
特に、式中、Ｒ7及びＲ8は下記意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が置換されていないか又はフェニルで置換されているとき、Ｒ7及びＲ8はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2又はＣＮであるとき、Ｒ7はフェニル、
0004035163.tif 000012
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。
0004035163.tif 000013
好ましい化合物は以下の通りである。
Ｒ7がフェニル、
0004035163.tif 000014
を示し、Ｒ8がＨ又はＣＮであり、特にＲ7がピリジノであり、Ｒ8がＨである。
上記で定義した化合物のうち、好ましいものは以下の通りである。
Ａｒは置換されていないか、又は１又は２置換フェニル、又は置換されていないナフチル〔ここで、フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立しており、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又はジメチルアミンである〕、又はＡｒは、２位と３位、又は３位と４位が−ＯＣＨ2Ｏ−で置換されているフェニルを示し、
Ａｒは置換されていないか、又は１又は２置換フェニル、又は置換されていないナフチル〔ここで、フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立しており、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、メトキシ又はＣＦ3である〕、又はＡｒは、２位及び３位、又は３位及び４位が−ＯＣＨ2−で置換されているフェニルを示す。
好ましい化合物はＡｒがフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルである。
上記で定義した化合物のうち、特定の言及はＲ3がフェニル又は好ましくはＨである化合物について行われるべきである。
上記で定義した化合物のうち、特定の言及は以下の通りである、
Ｒ4はフェニル（Ｃ1-3）アルキルであり、ここでフェニルは１又は２の置換基で置換されていてもよく、置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシ、ＣＦ3又はＯＣＦ3を示し；及び
Ｒ5はＨ、（Ｃ1-3）アルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はフェネチルを示し、
特に化合物においては
Ｒ4は
0004035163.tif 000015
であり、
−Ｒ5はＨ又はＣＨ3を示す。
下記化合物が好ましい。
0004035163.tif 000016
上記で用いられたナフチルという用語は、１−ナフチル及び２−ナフチルの両方を含む。
本発明の化合物についての試験結果
ＮＫ1レセプター（サブスタンスＰレセプター）のレセプター親和力は、クローン化ＮＫ1レセプターを有するヒトリンパ芽球腫細胞上で125Ｉ−ラベル化サブスタンスＰの置換を測定して決定される。従って、得られたＫi値は化合物の有効性を証明する。
0004035163.tif 000017
本発明の化合物は、特にＮＫ1−拮抗作用だけでなくＮＫ2−及びＮＫ3−拮抗的性質を有する貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。
本発明の化合物は、サブスタンスＰ−拮抗作用及びニューロキニンＡ又はＢ拮抗的特性を有する貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。本発明の化合物は、ニューロキニンが媒介する病気の治療及び予防：炎症、及び喘息、慢性気管支炎、気腫、鼻炎又は咳等の気道のアレルギー疾患、結膜炎及び虹彩炎等の眼疾患、接触湿疹中の皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、日焼け、虫さされ、神経皮膚炎、かゆみ及びヘルペス後疼痛等の皮膚疾患、
胃及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症、ヒルシュスプルング病等の胃腸管の疾患、
リウマチ様関節炎、反応性関節炎及びライター症候群等の関節の疾患、
痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症、精神病、うつ病、頭痛（例えば、偏頭痛又は緊張性頭痛）およびてんかん等の中枢神経系の疾患の治療、
腫瘍、膠原病、尿路の機能障害、痔疾、例えば放射線又は細胞増殖抑制療法又は装置によって誘発される悪心及び嘔吐の治療及び予防に有用である。
また、本発明は医薬としての本発明の化合物の使用、及び該化合物を含む医薬製剤に関する。それらは、ヒトに用いられるのが好ましい。本発明の化合物は、静脈、皮下、筋内、腹腔内又は鼻孔経路、吸入、もし文献に知られているイオン導入又はエンハンサーの補助を望むなら経皮経路、及び経口投与によって投与される。
非経口投与のためには、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意に可溶化剤、乳化剤又は他のアジュバント等の慣用の物質と共に溶液、懸濁液又はエマルションに形成してもよい。適当な溶媒としては、例えば、水、生理食塩水、エタノール、プロパンジオール又はグリセロール等のアルコール、グルコース又はマンニトール溶液等の糖溶液、又は多種の溶媒の混合物が含まれる。
更に、本発明の化合物は、例えばポリラクチド、ポリグリコライド又はポリヒドロキシ酪酸等のインプラントによって、又は鼻内製剤によって投与される。
一般式Ｉの化合物の経口の有効性は、下記の標準試験を用いて証明することができる：
麻酔されたモルモットにおけるＮＫ1によって引き起こされる血圧降下の阻害。
体重３００〜５００ｇのモルモットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔）で麻酔し、挿管し、１分当たり６０呼吸の速度で体重１ｋｇ当たり１０mlの大気を機械的に通気した。血圧を、頚動脈を通る血流量で測定した。薬物を注入するため、頚静脈にカニューレを挿入した。
ＮＫ1−作働薬〔βＡｌａ4、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11〕ＳＰ（４−１１）（0.2μモル／ｋｇ）の静脈投与により、ＮＫ1−作働薬を繰り返して投与することにより１０分間隔で繰り返される短い血圧降下が引き起こされた。
0004035163.tif 000018
次いで、ニューロキニン−拮抗薬が経十二指腸経路によって投与され、１０分間隔でＮＫ1−作働薬によって血圧降下が引き起こされた。
上述したＮＫ1−作働薬によって引き起こされる血圧降下の阻害は、ニューロキニン−拮抗薬による治療の前後で測定された。
実施例５の化合物は1.4ｍｇ／ｋｇのＩＤ50を与えた（ＩＤ50は、ＮＫ1−作働薬によって引き起こされる血圧降下が５０％阻害される濃度である）。
本発明の化合物は一般に公知の方法によって製造される。
本発明の化合物は種々の方法により製造される。２つの最も一般的な方法を下記図式に示す。
0004035163.tif 000019
方法Ａ
種々の方法で、カルボン酸をアミンＨＮ（Ｒ5）Ｒ4に結合する。通常の方法はペプチド化学で用いられているようなカップリング法である。ＴＢＴＵ、ＤＣＣＩ／ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬をカップリングの相棒に、ほぼ等量加える。適当な溶媒は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、アセトニトリル又は他の不活性溶媒又はそれらの混合物である。適当な温度範囲は−５０℃及び＋１２０℃の間であり、好ましくは０℃及び４０℃の間である。
カルボン酸を、先ず公知の方法によりＳＯＣｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5又はＰＢｒ3又はそれらの混合物により対応する酸ハロゲン化物に変え、続いて、−５０℃及び＋１００℃の間の温度、典型的には０℃及び２０℃の間の温度でＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又はジオキサン等の不活性溶媒中でアミンＨＮ（Ｒ5）Ｒ4と反応させる。
他の方法は、カルボン酸を公知の方法でアルキルエステル、通常はメチルエステルに変換し、次いで、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦ等の不活性溶媒中でアミンＨＮ（Ｒ5）Ｒ4と反応させる。反応温度は２０℃及び１５０℃の間、典型的には５０℃及び１２０℃の間である。反応は、加圧容器内で行なう。
工程Ｂ
この中で、公知の方法によって得られたα−ハロ−アリールアセトアミド誘導体を、アミンＲ1（Ｒ2）ＮＨと反応させそれによってハロゲン化水素が発生する。分裂した（又は過剰の）ハロゲン化水素を除去するため、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3又はＣａＣＯ3等の無機塩基が用いられ、又はトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン又はＤＭＡＰが用いられ、又はＲ1（Ｒ2）ＮＨの過剰量が用いられる。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はその他の不活性溶媒が用いられる。反応の温度範囲は０〜１００℃であり、典型的には１０〜８０℃である。
工程Ｃ
Ｒ5がＨでない本発明の化合物は下記のように製造される：まず第一に、Ｒ5がＨである対応する化合物を工程Ａ又はＢによって合成する。次いで、アルキル、シクロアルキル又はＣＨ2ＣＯＯＨを導入するために下記のようにＮ−アルキル化を行なう。Ｒ5がＨである本発明の化合物は、等量のＮａＨ、ＮａＮＨ2、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ3又は他の強塩基で脱プロトン化される。ＴＨＦ、ジオキサン又はジエチルエーテル等の無水不活性溶媒が用いられる。次いで、対応するアルキル化試薬を対応するハロゲン化物、トシレート又はメシレートの形でゆっくりと加える。反応を、−５０℃〜＋１００℃、典型的には０℃及び＋５０℃の間の温度範囲で行なう。方法は、実施例３３に詳細に記載した。
実施例１：
0004035163.tif 000020
第１工程
２．２ｇの１−シクロヘキシルピペラジンを１５０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、２ｇのＫ2ＣＯ3を混合し、室温で２０分間攪拌し次いで５℃に冷却した。２．７ｇのメチル（Ｒ，Ｓ）−α−ブロモフェニル酢酸を加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。沈殿をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％ＫＨＣＯ3で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。有機層をＮａＳＯ4乾燥し、ろ過して濃縮し、３．７ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（メチル２−フェニルアセテート）−ピペラジンを黄色の油状物の形で得た。収率：約１００％。
第２工程
２．３ｇの第１工程の生成物を１０ｍｌのメタノールに溶解し、１４ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、得られたエマルションを室温で一晩攪拌した。透明の反応溶液を１４ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより中和し、蒸発乾固し、残留物をイソプロパノールで処理し、固体物質を吸引ろ過で集めた。ろ液を濃縮し、残留物を再びイソプロパノールですり砕き、先に得られた固体と一緒にした。この方法により、１．６ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルアセテート）−ピペラジンを白色固体として得た。収率：７５％。
第３工程
０．６ｇの第２工程の生成物、０．４８ｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン及び０．３２ｇのＨＯＢＴを６０ｍｌのＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）に懸濁し、約０．７ｍｌのヒューニッヒ塩基を加えることによりｐＨ８．５に調整した。０．７７ｇのＴＢＴＵを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。透明な反応溶液を真空下濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０％ＫＨＳＯ4溶液で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、１０％ＫＨＣＯ3で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液でもう１回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し濃縮するとすぐ結晶化が起こった。０．６８５ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−シクロヘキシル−ピペラジニル−４−〔２−フェニル酢酸−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）アミド〕を黄色の固体として得た。収率  ６４％。融点：１２４〜１２９℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．２。
実施例２
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第１工程
０．４９ｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンを３０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０．３ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を氷浴中で２０分間以上冷却し、０．４６ｇの（Ｒ，Ｓ）−α−ブロモフェニルアセチルクロライドを１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液を１滴ずつ加えた。混合物を週末の間室温に放置し、溶媒を除去し固体残留物をジエチルエーテルですり砕き、吸引ろ過して濾液を濃縮した。０．６ｇのα−ブロモフェニル酢酸Ｎ−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミドを明るいベージュ色の固体として得た。収率：４３．５％。
第２工程
０．２１ｇの４−プロピオニルアミノ−ピペリジン塩酸塩を３０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、０．３３ｇのＫ2ＣＯ3を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。２０分以上経ってから、０．６８ｇの第１工程の生成物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を上記混合物に１滴ずつ加え、次いで室温で一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、濾液を濃縮し、得られた油状残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％ＫＨＣＯ3溶液で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して得られた半固体残留物をジエチルエーテルですり砕いて吸引ろ過を行った。０．３３ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−プロピオニルアミノ−１−〔２−フェニル酢酸−Ｎ（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）アミド〕−ピペリジンを白色固体として得た。収率：６４％、融点：１８９〜１９１℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１６．４。
実施例３３
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融点：＞２４０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５６．４。
０．３ｇの実施例２５の化合物をＫＨＣＯ3で処理することにより対応する塩基に変換し、乾燥した。得られた生成物を５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、３４ｍｇのＮａＨ（６０％、油中）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、０．１ｇのヨウ化メチルを加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を２ｍｌのＴＨＦ／水（１：１）、次いで２５ｍｌの水と混合し、エーテルで３回抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮し、その結果１７０ｍｇの所望の化合物が遊離塩基の形で得られた（油）。これを、過剰のエーテルを含んだＨＣｌを加えることにより二塩酸塩に変換し、二塩酸塩を黄色の結晶の形で得た。収量：１１３ｍｇ（３６％）。
本発明の他の化合物は、類似の方法で製造することができる。例えば、以下の通りである。
実施例３
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融点：235〜238℃；FAB-MS:（M+H）+=542.2
実施例４
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融点：＞240℃（分解）；FAB-MS:（M+H）+=542.3
実施例５
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融点：158〜164℃；FAB-MS:（M+H）+=556.4
実施例６
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融点：97〜99℃；FAB-MS:（M+H）+=556.3
実施例７
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融点：＞240℃（分解）；FAB-MS:（M+H）+=528.4
実施例８
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融点：102〜105℃；FAB-MS:（M+H）+=640.3
実施例９
0004035163.tif 000029
融点：141〜149℃；FAB-MS:（M+H）+=579.2
実施例１０
0004035163.tif 000030
融点：218〜223℃；FAB-MS:（M+H）+=579.3
実施例１１
0004035163.tif 000031
融点：＞220℃（分解）；FAB-MS:（M+H）+=571.3
実施例１２
0004035163.tif 000032
融点：205〜210℃；FAB-MS:（M+H）+=591.3
実施例１３
0004035163.tif 000033
融点：87〜95℃；FAB-MS:（M+H）+=571.2
実施例１４
0004035163.tif 000034
融点：164〜166℃；FAB-MS:（M+H）+=537.3
実施例１５
0004035163.tif 000035
融点：208〜210℃；FAB-MS:（M+H）+=578.3
実施例１６
0004035163.tif 000036
融点：110〜115℃；FAB-MS:（M+H）+=542.3
実施例１７
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融点：118〜123℃；FAB-MS:（M+H）+=556.3
実施例１８
0004035163.tif 000038
融点：134〜136℃；FAB-MS:（M+H）+=514.3
実施例１９
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融点：＞240℃（分解）；FAB-MS:（M+H）+=564
実施例２０
0004035163.tif 000040
融点：180〜185℃；FAB-MS:（M+H）+=564.3
実施例２１
0004035163.tif 000041
融点：228〜232℃；FAB-MS:（M+H）+=606/608
実施例２２
0004035163.tif 000042
融点：70〜73℃；FAB-MS:（M+H）+=586
実施例２３
0004035163.tif 000043
融点：248〜254℃；FAB-MS:（M+H）+=596/598/600
実施例２４
0004035163.tif 000044
融点：210℃；FAB-MS:（M+H）+=664.1
実施例２５
0004035163.tif 000045
融点：192〜199℃；FAB-MS:（M+H）+=542.3
実施例２６
0004035163.tif 000046
融点：112〜118℃；FAB-MS:（M+H）+=562/564
実施例２７
0004035163.tif 000047
融点：124〜127℃；FAB-MS:（M+H）+=606/608
実施例２８
0004035163.tif 000048
融点：118〜120℃；FAB-MS:（M+H）+=606/608
実施例２９
0004035163.tif 000049
融点：120〜122℃；FAB-MS:（M+H）+=562/564
実施例３０
0004035163.tif 000050
融点：＞240℃；FAB-MS:（M+H）+=562/564
実施例３１
0004035163.tif 000051
融点：＞240℃；FAB-MS:（M+H）+=546.3
実施例３２
0004035163.tif 000052
融点：125〜130℃（分解）；FAB-MS:（M+H）+=610.4
実施例３３
0004035163.tif 000053
融点：＞240℃；FAB-MS:（M+H）+=556.4
実施例３４
0004035163.tif 000054
融点：145〜151℃；FAB-MS:（M+H）+=641.3
実施例３５
0004035163.tif 000055
実施例３６
0004035163.tif 000056
融点：175〜176.5℃
実施例３７
0004035163.tif 000057
融点：157〜158℃
実施例３８
0004035163.tif 000058
融点：155〜172℃
FAB-MS:（M+H）+=592.2
実施例３９
0004035163.tif 000059
実施例４０
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実施例４１
0004035163.tif 000061
実施例４２
0004035163.tif 000062
融点：142〜150℃
FAB-MS:（M+H）+=558.2
実施例４３
0004035163.tif 000063
実施例４４
0004035163.tif 000064
融点：107〜111℃；FAB-MS:（M+H）+=575.6
実施例４５
0004035163.tif 000065
融点：＞230℃
実施例４６
0004035163.tif 000066
融点：＞230℃
実施例４７
0004035163.tif 000067
融点：127〜137℃
FAB-MS:（M+H）+=592
実施例４８
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実施例４９
0004035163.tif 000069
実施例５０
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融点：106〜110℃
FAB-MS:（M+H）+=549.4
実施例５１
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実施例５２
0004035163.tif 000072
融点：133〜143℃
FAB-MS:（M+H）+=542.3
実施例５３
0004035163.tif 000073
融点：110〜120℃
FAB-MS:（M+H）+=570.4
実施例５４
0004035163.tif 000074
実施例５５
0004035163.tif 000075
実施例５６
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実施例５７
0004035163.tif 000077
実施例５８
0004035163.tif 000078
融点：212〜216℃（分解）
FAB-MS:（M+H）+=624.3/626.3/628.3
実施例５９
0004035163.tif 000079
融点：244〜246℃（分解）
FAB-MS:（M+H）+=624.1/626.2/628
実施例６０
0004035163.tif 000080
融点：113〜123℃
FAB-MS:（M+H）+=550.3
実施例６１
0004035163.tif 000081
融点：195〜205℃
実施例６２
0004035163.tif 000082
融点：210〜218℃
FAB-MS:（M+H）+=620/622
実施例６３
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融点：215〜224℃
FAB-MS:（M+H）+=576/578
実施例６４
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融点：85〜92℃
FAB-MS:（M+H）+=572.5
実施例６５
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融点：148〜156℃
FAB-MS:（M+H）+=578.4
実施例６６
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融点：113〜117℃（分解）
FAB-MS:（M+H）+=528.5
実施例６７
0004035163.tif 000087
融点：265〜268℃（分解）
FAB-MS:（M+H）+=619.3
実施例６８
0004035163.tif 000088
融点：236〜238℃（分解）
FAB-MS:（M+H）+=528.3
実施例６９
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融点：177〜187℃
FAB-MS:（M+H）+=605.3
実施例７０
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融点：123〜133℃（分解）
FAB-MS:（M+H）+=616.3
実施例７１
0004035163.tif 000091
融点：87〜97℃
FAB-MS:（M+H）+=600.2
実施例７２
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融点：＞230℃
実施例７３
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融点：＞230℃
実施例７４
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融点：＞230℃
実施例７５
0004035163.tif 000095
融点：91〜98℃
FAB-MS:（M+H）+=574.4
実施例７６
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融点：234〜236℃
実施例７７
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融点：195〜198℃
実施例７８
0004035163.tif 000098
医薬製剤
注射液
２００ｍｇの活性物質*
１．２ｍｇのリン酸二水素一カリウム＝ＫＨ2ＰＯ4）
０．２ｍｇのリン酸水素二ナトリウム＝ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）（バッファー）
９４ｍｇの塩化ナトリウム）
又は）（等張液）
５２０ｍｇのグルコース）
４ｍｇのアルブミン（プロテアーゼの保護）
適量の水酸化ナトリウム溶液）ｐＨをｐＨ６に調整するため適量の塩酸）
注射のために１０ｍｌ溶液にするのに十分な水
注射用溶液
２００ｍｇの活性物質*
９４ｍｇの塩化ナトリウム
又は
５２０ｍｇのグルコース
４ｍｇのアルブミン
適量の水酸化ナトリウム溶液）ｐＨをｐＨ９に調整するため適量の塩酸）
注射のために１０ｍｌ溶液にするのに十分な水
凍結乾燥
２００ｍｇの活性物質*
５２０ｍｇのマンニトール（等張液／構成成分）
４ｍｇのアルブミン
凍結乾燥のための溶液１
１０ｍｌの注射用水
凍結乾燥のための溶液２
２０ｍｇのポリソルベート（登録商標）８０＝Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（界面活性剤）
１０ｍｌの注射用水
*活性物質：本発明の化合物
例えば、実施例１〜７８の化合物
６７ｋｇのヒトへの投与量：１〜５００ｍｇ