(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトロトルエンと臭素とをモノクロロベンゼンと水との混合溶媒中で反応させて得られた一般式（Ｉ）：
【化１】
0004153573.tif 000008
で表わされるニトロベンジルブロマイドの反応溶液と、式（II)：
【化２】
0004153573.tif 000009
で表わされるピロール−２−カルボキサルデヒドとを、モノクロロベンゼンと水との混合溶媒中で、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる無機アルカリおよび相間移動触媒の存在下、５０〜７０℃で反応させることを特徴とする一般式(III)：
【化３】
0004153573.tif 000010
で表わされる１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法であって、
前記ピロール-２-カルボキサルデヒド１当量に対して、前記無機アルカリの使用量が１．０〜５当量、前記相間移動触媒の使用量が０．００５〜０．１当量であり、
前記水の使用量が、前記無機アルカリ１００重量部に対して１００〜２０００重量部、前記モノクロロベンゼンの使用量が、水１００重量部に対して５００〜２０００重量部である、
一般式(III)で表わされる１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法。
【請求項２】
ピロール−２−カルボキサルデヒド、無機アルカリおよび相間移動触媒をモノクロロベンゼンと水との混合溶媒に溶解させたのち、得られた混合溶液に、ニトロベンジルブロマイドの反応溶液を添加する請求項１記載の１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法。
【請求項３】
ニトロベンジルブロマイドの使用量が、ピロール−２−カルボキサルデヒド１当量に対して、０．５〜２．０当量である請求項１又は２記載の１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法に関する。さらに詳しくは、三環式ジアゼピンバソプレシン拮抗薬、オキシトシン拮抗薬などの中間体原料として好適に使用しうる１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドは、水素化ナトリウムを縮合剤として用い、ピロール−２−カルボキサルデヒドとニトロベンジルブロマイドとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で反応させることによって製造されている。
【０００３】
しかしながら、前記水素化ナトリウムは、水分の存在下で分解し、水素ガスが発生するので、火災や爆発などに対する安全設備などを要するという欠点がある。また、水素化ナトリウムを安全に使用するために、該水素化ナトリウムをパラフィンであらかじめ希釈する方法が考えられているが、このようにパラフィンで希釈した場合には、使用時にパラフィンを除去するという煩雑な操作を必要とするので、工業的生産性の観点から、かかる方法は決して好ましいものではない。
【０００４】
また、前記ニトロベンジルブロマイドは、熱や衝撃によって爆発するおそれがある化合物であるため、該ニトロベンジルブロマイドを調製したのち、結晶として単離し、そののち使用したり、乾燥させたのち使用することは、安全性の面から、回避することが望ましい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、水素化ナトリウムを使用しなくても、効率よく、安全に１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００６】
さらに、本発明は、ニトロベンジルブロマイドを安全に使用して１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを効率よく製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の要旨は、
（１）  ニトロトルエンと臭素とをモノクロロベンゼンと水との混合溶媒中で反応させて得られた一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
0004153573.tif 000002
【０００９】
で表わされるニトロベンジルブロマイドの反応溶液と、式（II)：
【００１０】
【化５】
0004153573.tif 000003
【００１１】
で表わされるピロール−２−カルボキサルデヒドとを、モノクロロベンゼンと水との混合溶媒中で、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる無機アルカリおよび相間移動触媒の存在下、５０〜７０℃で反応させることを特徴とする一般式(III)：
【００１２】
【化６】
0004153573.tif 000004
【００１３】
で表わされる１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法であって、
前記ピロール-２-カルボキサルデヒド１当量に対して、前記無機アルカリの使用量が１．０〜５当量、前記相間移動触媒の使用量が０．００５〜０．１当量であり、
前記水の使用量が、前記無機アルカリ１００重量部に対して１００〜２０００重量部、前記モノクロロベンゼンの使用量が、水１００重量部に対して５００〜２０００重量部である、
一般式(III)で表わされる１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法、
（２）  ピロール−２−カルボキサルデヒド、無機アルカリおよび相間移動触媒をモノクロロベンゼンと水との混合溶媒に溶解させたのち、得られた混合溶液に、ニトロベンジルブロマイドの反応溶液を添加する前記（１）記載の１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法、並びに
（３）  ニトロベンジルブロマイドの使用量が、ピロール−２−カルボキサルデヒド１当量に対して、０．５〜２．０当量である前記（１）または（２）記載の１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの製法
に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の製法によれば、
一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化７】
0004153573.tif 000005
【００１６】
で表わされるニトロベンジルブロマイドと、式（II) ：
【００１７】
【化８】
0004153573.tif 000006
【００１８】
で表わされるピロール−２−カルボキサルデヒドとを、有機溶媒と水との混合溶媒中で、無機アルカリおよび相間移動触媒の存在下で反応させることにより、一般式(III) ：
【００１９】
【化９】
0004153573.tif 000007
【００２０】
で表わされる１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドが得られる。
【００２１】
前記一般式（Ｉ）で表わされるニトロベンジルブロマイドの具体例としては、２−ニトロベンジルブロマイド、３−ニトロベンジルブロマイドおよび４−ニトロベンジルブロマイドがあげられる。
【００２２】
前記ニトロベンジルブロマイドを安全に使用するためには、かかるニトロベンジルブロマイドのみ（固体）をそのまま使用するのではなく、ニトロベンジルブロマイド溶液として用いることが好ましい。かかるニトロベンジルブロマイド溶液としては、例えば、ニトロベンジルブロマイドを溶媒に溶解させた溶液、ニトロトルエンと臭素とを溶媒中で反応させて得られたニトロベンジルブロマイドの反応溶液などがあげられる。これらのニトロベンジルブロマイド溶液の中では、ニトロベンジルブロマイドの反応溶液は、ピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応にそのままの状態で使用することができるので、生産性に優れるという利点があるのみならず、ニトロベンジルブロマイドを単独で使用した場合のような爆発などの危険性を回避することができるという利点があるので、本発明においては好適に使用しうるものである。
【００２３】
前記ニトロベンジルブロマイド溶液に用いられる溶媒としては、本発明においては、有機溶媒と水との混合溶媒を好適に使用することができる。
【００２４】
前記有機溶媒としては、例えば、四塩化炭素、エチレンジクロライドなどのハロゲン化炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族化合物などがあげられる。これらの有機溶媒のなかでは、モノクロロベンゼンは、本発明において好適に使用しうるものである。
【００２５】
前記有機溶媒と水との割合は、特に限定がないが、通常、生産性の観点から、水１００重量部に対して、有機溶媒５００重量部〜２０００重量部程度が好ましい。
【００２６】
また、前記ニトロベンジルブロマイド溶液におけるニトロベンジルブロマイドの濃度は、特に限定がないが、通常、操作性および生産性の観点から、１０〜２０重量％程度であることが好ましい。
【００２７】
一般式（Ｉ）で表わされるニトロベンジルブロマイドと、式(II)で表わされるピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応は、前記したように、有機溶媒と水との混合溶媒中で、無機アルカリと相間移動触媒の存在下で行なわれる。
【００２８】
前記有機溶媒と水との混合溶媒としては、前記ニトロベンジルブロマイド溶液に用いられる溶媒と同様のものが例示される。なお、前記ニトロベンジルブロマイド溶液を用いる場合、前記反応の際に用いられる混合溶媒は、反応終了後に溶媒を回収する際の操作性の観点から、前記ニトロベンジルブロマイド溶液に用いられている混合溶媒と同一種類であることが好ましい。
【００２９】
前記反応の際に用いられる混合溶媒の使用量〔ニトロベンジルブロマイド溶液を用いる場合には、かかるニトロベンジルブロマイド溶液に含まれる溶媒の使用量を含む〕は、特に限定がないが、通常、ピロール−２−カルボキサルデヒド１００重量部に対して、１００〜２０００重量部程度、好ましくは２００〜１０００重量部程度であればよい。
【００３０】
本発明においては、ニトロベンジルブロマイドとピロール−２−カルボキサルデヒドとを混合溶媒中で反応させるが、このとき、ピロール−２−カルボキサルデヒドを混合溶媒に溶解させたのち、得られた混合溶液に、ニトロベンジルブロマイドを添加することが、不純物の生成抑制の観点から好ましい。
【００３１】
ニトロベンジルブロマイドと、ピロール−２−カルボキサルデヒドとの使用割合は、ピロール−２−カルボキサルデヒド１当量に対して、生産性の観点から、ニトロベンジルブロマイドが０．５当量以上、好ましくは１．０当量以上となるように調整することが望ましく、また、多量のニトロベンジルブロマイドが残存した際の危険性の回避の観点から、ニトロベンジルブロマイドが２．０当量以下、好ましくは１．１当量以下となるように調整することが望ましい。
【００３２】
前記ニトロベンジルブロマイドとピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応は、無機アルカリおよび相間移動触媒の存在下で行なわれるが、該無機アルカリおよび相間移動触媒を、あらかじめ前記混合溶媒に溶解させておき、得られた混合溶液にニトロベンジルブロマイドを添加することが好ましい。
【００３３】
前記無機アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどがあげられ、これらは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。なお、前記無機アルカリは、そのままの状態で使用することができるが、本発明においては、あらかじめ水に溶解させておき、水溶液として使用することが、操作の簡略化の点で好ましい。この場合、水の使用量は、特に限定がないが、通常、無機アルカリ１００重量部に対して１００〜２０００重量部程度であればよい。
【００３４】
前記無機アルカリの使用量は、ピロール−２−カルボキサルデヒド１当量に対して、生産性（収率）の観点から、１．０当量以上であることが望ましく、またコストの削減の観点から、５当量以下、好ましくは１．５当量以下であることが望ましい。
【００３５】
前記相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（ＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイドなどの四級アンモニウム塩などがあげられ、これらは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。前記相間移動触媒の使用量は、ピロール−２−カルボキサルデヒド１当量に対して、生産性（収率）の観点から、０．００１当量以上、好ましくは０．００５当量以上であることが望ましく、またコストの削減の観点から、１当量以下、好ましくは０．１当量以下であることが望ましい。
【００３６】
前記ニトロベンジルブロマイドとピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応は、前記したように、例えば、ピロール−２−カルボキサルデヒド、無機アルカリおよび相間移動触媒を混合溶媒に溶解させたのち、得られた混合溶液に、ニトロベンジルブロマイドを添加することにより、行なうことができる。このとき、前記混合溶液の液温は、通常、１０〜８０℃程度、好ましくは５０〜７０℃程度であることが望ましい。
【００３７】
前記ニトロベンジルブロマイドとして、ニトロベンジルブロマイド溶液を用いる場合には、かかるニトロベンジルブロマイド溶液の液温は、通常、１０〜８０℃程度であればよい。また、ニトロベンジルブロマイドの添加は、例えば、滴下などにより、１〜１０時間程度の時間をかけて徐々に行なうことが、反応時の発熱のコントロールの観点から好ましい。
【００３８】
前記ニトロベンジルブロマイドとピロール−２−カルボキサルデヒドとを反応させる際の雰囲気については特に限定がないが、通常、大気であってもよく、また窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであってもよい。また、反応時間は、原料の仕込み量などの条件によって異なるので一概には決定することができないが、通常、１０分間〜２４時間、なかんづく３０分間〜４時間程度である。
【００３９】
反応の終点は、例えば、反応液を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で原料であるピロール−２−カルボキサルデヒドに基づくピークが消失していることを確認することによって行なうことができる。
【００４０】
かくして、１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを得ることができるが、反応液には、不純物が含まれているので、必要により、かかる不純物を除去し、１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを単離してもよい。前記１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドの単離は、例えば、反応液から水層を除去し、有機層を水などで洗浄し、エバポレーターなどで溶媒を留去して濃縮したのち、得られた濃縮物にメタノールを添加し、結晶を析出させ、冷却し、濾過し、得られたケーキをメタノールで洗浄し、次いで乾燥させることによって行なうことができる。
【００４１】
本発明の製法は、従来のような安全性に難がある水素化ナトリウムを必要としないため、１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを安全に製造することができる。
【００４２】
また、ニトロベンジルブロマイドとしてニトロベンジルブロマイド溶液を用いた場合、ニトロベンジルブロマイドを単独で使用した場合のような爆発などの危険性を回避することができるという利点があり、さらにニトロベンジルブロマイド溶液としてニトロベンジルブロマイドの反応溶液を用いた場合、ピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応にそのままの状態で使用することができるので、生産性に優れるという利点がある。
【００４３】
したがって、本発明の製法は、安全性に優れ、しかも工業的生産性に優れるという画期的な製法である。
【００４４】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４５】
製造例１
１リットル容のフラスコに、モノクロロベンゼン４５０ｍｌ、水９０ｍｌ、２−ニトロトルエン１６４．５ｇ（１．２モル）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４ｇを仕込み、７０℃に加熱した。攪拌下、同温度でフラスコ内に臭素９５．９ｇ（０．６モル）および２５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを滴下し、１時間経過したのち、反応溶液を２０℃に冷却し、静置した。
【００４６】
次に、分離した水層を除去し、有機層７８０ｍｌを得た。
【００４７】
得られた有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析したところ、２−ニトロベンジルブロマイドの含量は１０６．７ｇ（０．４９４モル）であった。
【００４８】
また、得られた２−ニトロベンジルブロマイドの２−ニトロトルエンに対する収率は、４１．２％、臭素に対する収率は８２．３％であった。
【００４９】
製造例２
１リットル容のフラスコに、モノクロロベンゼン４５０ｍｌ、水９０ｍｌ、３−ニトロトルエン１６４．５ｇ（１．２モル）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル５ｇを仕込み、７０℃に加熱した。攪拌下、同温度でフラスコ内に臭素９５．９ｇ（０．６モル）および２５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを滴下し、１時間経過したのち、反応溶液を２０℃に冷却し、静置した。
【００５０】
次に、分離した水層を除去し、有機層７８３ｍｌを得た。
【００５１】
得られた有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析したところ、３−ニトロベンジルブロマイドの含量は１１０．７ｇ（０．５１３モル）であった。
【００５２】
また、得られた３−ニトロベンジルブロマイドの３−ニトロトルエンに対する収率は、４２．７％、臭素に対する収率は８５．４％であった。
【００５３】
実施例１
１リットル容のフラスコに、水６５ｍｌ、苛性ソーダ２２ｇおよびモノクロロベンゼン７５ｍｌを仕込み、攪拌しながら、ピロール−２−カルボキサルデヒド３４．１ｇ（０．３５９モル）および相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウムブロマイドの５０％水溶液２．３ｇを添加し、５５℃に加熱した。
【００５４】
次に、製造例１で得られた２−ニトロベンジルブロマイドの反応溶液６２３ｍｌ（２−ニトロベンジルブロマイド８５．２ｇ、０．３９４モル含有）を同温度で３時間かけてフラスコ内に滴下したのち、さらに１時間攪拌して反応を終了させた。
【００５５】
反応の終点は、反応液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、原料であるピロール−２−カルボキサルデヒドに基づくピークが消失していることで確認した。
【００５６】
反応終了を確認した後、熱時に攪拌を止め静置し、水層を除去し、次いで有機層を温水４００ｍｌで洗浄した。
【００５７】
洗浄した有機層をエバポレーターを用いてモノクロロベンゼンを留去し、内容物が２１５ｇになるまで濃縮したのち、メタノール４００ｍｌを濃縮した有機層に添加し、反応生成物の結晶を析出させた。
【００５８】
得られた結晶の一部を採取し、ＨＰＬＣで分析したところ、かかる分析によって得られたピークが、これとは別に特開平７−１５７４８６号公報に記載の方法に基づいて調製した黄褐色の１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのＨＰＬＣのピークと同一であることから、前記結晶は、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドであることが確認された。
【００５９】
次に、反応生成物の結晶を析出させた溶液を５℃以下に冷却し、濾過し、得られたケーキをメタノール２００ｍｌで洗浄したのち、減圧乾燥機で乾燥し、淡黄褐色の１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド７２．７ｇ（０．３１６モル）を得た。
【００６０】
得られた１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのピロール−２−カルボキサルデヒドに対する収率は８８％、ＨＰＬＣで分析した化学純度は９９．５％であり、また融点は１３５℃であった。
【００６１】
実施例２
１リットル容のフラスコに、水６５ｍｌ、苛性ソーダ２２ｇおよびモノクロロベンゼン７５ｍｌを仕込み、攪拌しながら、ピロール−２−カルボキサルデヒド３４．１ｇ（０．３５９モル）および相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウムブロマイドの５０％水溶液２．３ｇを添加し、５５℃に加熱した。
【００６２】
次に、製造例２で得られた３−ニトロベンジルブロマイドの反応溶液６０３ｍｌ（３−ニトロベンジルブロマイド８５．２ｇ、０．３９４モル含有）を同温度で３時間かけてフラスコ内に滴下したのち、さらに１時間攪拌して反応を終了させた。
【００６３】
反応の終点は、反応液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、原料であるピロール−２−カルボキサルデヒドに基づくピークが消失していることで確認した。
【００６４】
反応終了を確認した後、熱時に攪拌を止め静置し、水層を除去し、次いで有機層を温水４００ｍｌで洗浄した。
【００６５】
洗浄した有機層をエバポレーターを用いてモノクロロベンゼンを留去し、内容物が２１５ｇになるまで濃縮したのち、メタノール４００ｍｌを濃縮した有機層に添加し、反応生成物の結晶を析出させた。
【００６６】
次に、反応生成物の結晶を析出させた溶液を５℃以下に冷却し、濾過し、得られたケーキをメタノール２００ｍｌで洗浄したのち、減圧乾燥機で乾燥し、黄褐色の１−（３−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド７２．７ｇ（０．３１６モル）を得た。
【００６７】
得られた１−（３−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのピロール−２−カルボキサルデヒドに対する収率は８８％、ＨＰＬＣで分析した化学純度は９９．４％であり、また融点は１４０℃であった。
【００６８】
実施例３
１リットル容のフラスコに、水６５ｍｌ、水酸化カリウム３０ｇおよびモノクロロベンゼン７５ｍｌを仕込み、攪拌しながら、ピロール−２−カルボキサルデヒド３４．１ｇ（０．３５９モル）および相間移動触媒としてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド６ｇを添加し、５５℃に加熱した。
【００６９】
次に、製造例１と同様にして得られた２−ニトロベンジルブロマイドの反応溶液６２４ｍｌ（２−ニトロベンジルブロマイド８５．２ｇ、０．３９４モル含有）を同温度で５時間かけてフラスコ内に滴下したのち、さらに２時間攪拌して反応を終了させた。
【００７０】
反応の終点は、反応液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、原料であるピロール−２−カルボキサルデヒドに基づくピークが消失していることで確認した。
【００７１】
反応終了を確認した後、熱時に攪拌を止め静置し、水層を除去し、次いで有機層を温水４００ｍｌで洗浄した。
【００７２】
洗浄した有機層をエバポレーターを用いてモノクロロベンゼンを留去し、内容物が２１５ｇになるまで濃縮したのち、メタノール４００ｍｌを濃縮した有機層に添加し、反応生成物の結晶を析出させた。
【００７３】
得られた結晶の一部を採取し、ＨＰＬＣで分析したところ、かかる分析によって得られたピークが、これとは別に特開平７−１５７４８６号公報に記載の方法に基づいて調製した黄褐色の１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのＨＰＬＣのピークと同一であることから、前記結晶は、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドであることが確認された。
【００７４】
次に、反応生成物の結晶を析出させた溶液を５℃以下に冷却し、濾過し、得られたケーキをメタノール２００ｍｌで洗浄したのち、減圧乾燥機で乾燥し、淡黄褐色の１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド７１．９ｇ（０．３１２モル）を得た。
【００７５】
得られた１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのピロール−２−カルボキサルデヒドに対する収率は８７％、ＨＰＬＣで分析した化学純度は９９．２％であり、また融点は１３５℃であった。
【００７６】
実施例４
１リットル容のフラスコに、水６５ｍｌ、苛性ソーダ２２ｇおよびモノクロロベンゼン７５ｍｌを仕込み、攪拌しながら、ピロール−２−カルボキサルデヒド３４．１ｇ（０．３５９モル）、製造例１と同様にして得られた２−ニトロベンジルブロマイドの反応溶液６２４ｍｌ（２−ニトロベンジルブロマイド８５．２ｇ、０．３９４モル含有）および相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウムブロマイドの５０％水溶液２．３ｇを添加し、５５℃に加熱したのち、さらに４時間攪拌した。
【００７７】
反応の終点は、反応液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、原料であるピロール−２−カルボキサルデヒドに基づくピークが消失していることで確認した。
【００７８】
反応終了を確認した後、熱時に攪拌を止め静置し、水層を除去し、次いで有機層を温水４００ｍｌで洗浄した。
【００７９】
洗浄した有機層をエバポレーターを用いてモノクロロベンゼンを留去し、内容物が２１５ｇになるまで濃縮したのち、メタノール４００ｍｌを濃縮した有機層に添加し、反応生成物の結晶を析出させた。
【００８０】
得られた結晶の一部を採取し、ＨＰＬＣで分析したところ、かかる分析によって得られたピークが、これとは別に特開平７−１５７４８６号公報に記載の方法に基づいて調製した黄褐色の１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのＨＰＬＣのピークと同一であることから、前記結晶は、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドであることが確認された。
【００８１】
次に、反応生成物の結晶を析出させた溶液を５℃以下に冷却し、濾過し、得られたケーキをメタノール２００ｍｌで洗浄したのち、減圧乾燥機で乾燥し、褐色の１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド７２ｇ（０．３１３モル）を得た。
【００８２】
得られた１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒドのピロール−２−カルボキサルデヒドに対する収率は８７．１％、ＨＰＬＣで分析した化学純度は９５．７％であり、また融点は１３２℃であった。
【００８３】
以上の結果から、実施例１〜４の方法は、従来の方法に用いられている火災や爆発に対するおそれがあるとされている水素化ナトリウムを用いず安全に、しかも収率よく１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを製造することができることがわかる。
【００８４】
また、実施例１〜４の方法においては、ニトロベンジルブロマイドの溶液が用いられているため、ニトロベンジルブロマイドを単独で使用した場合のような爆発などの危険性を回避することができ、さらにニトロベンジルブロマイド溶液がニトロベンジルブロマイドの反応溶液であるため、ピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応にそのままの状態で使用することができるので、生産性に優れるという利点があることがわかる。
【００８５】
【発明の効果】
本発明の製法によれば、水素化ナトリウムを使用しなくても、効率よく、安全に１−ニトロベンジル−２−ピロールカルボキサルデヒドを製造することができる。
【００８６】
また、ニトロベンジルブロマイドとしてニトロベンジルブロマイド溶液を用いた場合、ニトロベンジルブロマイドを単独で使用した場合のような爆発などの危険性を回避することができ、さらにニトロベンジルブロマイド溶液としてニトロベンジルブロマイドの反応溶液を用いた場合、ピロール−２−カルボキサルデヒドとの反応にそのままの状態で使用することができるので、生産性に優れるという利点がある。