(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［I］
【化１】
0004185182.tif 000004
で表される化合物と一般式［II］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるメチルグリニャール試薬とをメチレンクロライド溶媒中で反応させた後、加水分解し、式［III］
【化２】
0004185182.tif 000005
で表される化合物を製造する方法において、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒下で調製したメチルグリニャール試薬を使用することを特徴とする式［III］で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用な式［III］
【化３】
0004185182.tif 000002
で表される化合物（以下、化合物［III］という）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式［III］すなわち、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルは、式［I］
【化４】
0004185182.tif 000003
で表される化合物（以下、化合物［I］という）、すなわち２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステルとグリニャール試薬を反応させた後、加水分解して製造されている（特開平６−４９０３６号公報参照）。
【０００３】
一般にグリニャール試薬調製の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が使用されるが、ジエチルエーテルの場合には、引火点が−４５℃と低く、工業的に使用するには有利でない。さらに、化合物［I］のグリニャール反応物のジエチルエーテルに対する溶解度が低いため大量の溶媒の使用を避けるために反応溶媒として化合物［I］のグリニャール反応物の溶解度の高いメチレンクロライド等の溶媒を使用するが、両者の沸点が近いため、反応後、溶媒を分離回収することが困難であり、この点でも工業的に使用するには有利でない。
【０００４】
また、化合物［I］のグリニャール反応物の溶解度の高いテトラヒドロフランを用いてメチルグリニャール試薬を調製した場合には、目的物を高純度で得ることが出来ない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、高純度の化合物［III］を工業的に製造することを目的とし、鋭意研究した結果、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒を使用して調製したグリニャール試薬とメチレンクロライド中に溶媒した化合物［I］を反応させることにより、高純度、高収率で化合物［III］を製造することができること、および回収した混合溶媒をジ−ｎ−ブチルエーテルとメチレンクロライドの沸点差を利用して、蒸留操作により容易に両者を分離、回収できることを見いだし、本発明し完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、化合物［I］と一般式［II］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるメチルグリニャール試薬とを反応させた後、加水分解して化合物［III］を製造する方法において、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒で調製したメチルグリニャール試薬を使用することを特徴とする化合物［III］の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明におけるメチルグリニャール試薬の調製は、通常のグリニャール試薬の調製と同様、ジ−ｎ−ブチルエーテルにメチルブロマイド等のハロゲン化メチルの一部を吹き込んだ後、マグネシウムを加え、局部加熱して反応の開始を確認後、残りのハロゲンかメチルを吹き込むことによって行われる。試薬の調製温度は、０〜６０℃好適には２０〜４０℃で、あまり温度が高いと、グリニャール試薬自身が分解するため好ましくない。溶媒量は出来るだけ少ないほうが工業的に有利であり、マグネシウム１モルあたり、２００〜４００ｍｌで十分である。
【０００８】
メチルグリニャール試薬と化合物［I］との反応は、前記、調製されたメチルグリニャール試薬のジ−ｎ−ブチルエーテル溶液に必要により反応溶媒を添加した後、撹拌下反応溶媒に溶解した化合物［I］を滴下することにより行われる。反応温度は、−１０℃〜５０℃、好ましくは０〜１０℃、反応時間は数１０分から数時間である。化合物［I］とメチルグリニャール試薬とのモル比は、化合物［I］１モルに対し、理論的にはメチルグリニャール試薬で３モルであるが、通常３モル以上、好ましくは３〜５モル反応させる。反応溶媒は、反応に不活性なものであれば使用できるが、化合物［I］のグリニャール反応物の溶解度、反応速度、後処理の簡便等から、メチレンクロライドが特に好ましい。
【０００９】
反応終了後、目的物である化合物［III］は、常法に従って、反応液を水、塩化アンモニウム水溶液、あるいは希塩酸、希硫酸等の鉱酸、好適には塩化アンモニウム水溶液もしくは希塩酸で加水分解することによって得ることが出来る。加水分解終了後、不溶物が存在する場合はそれを濾別して、必要によりメチレンクロライドで抽出、水洗し、必要があれば無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、溶剤を留去することにより化合物［III］を得ることが出来る。
【００１０】
留去した溶剤はメチレンクロライドとジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物であるが、両者の沸点差が大きいため、蒸留操作により容易にメチレンクロライドとジ−ｎ−ブチルエーテルに分離されるので、工業的に非常に有利である。必要に応じて前者は再び反応溶媒に使用され、後者も同様に再びグリニャール試薬調製用に使用される。
【００１１】
化合物［III］の純度分析は、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて行われる。使用カラムはＴＳＫ−ｇｅｌ  ＯＤＳ−８０ＴＭ。溶離液はアセトニトリルと緩衝水溶液を容積比で２：８の割合としたものであり、これを毎分１ｍｌの速度で流す。温度４０℃、波長２６５ｎｍ。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明する。
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（化合物［III］）の製造
【実施例１】
ジ−ｎ−ブチルエーテル１００ｍｌにメチルブロマイドを３．９ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認した後、さらにメチルブロマイド３５．１ｇを温度２５〜３５℃に保ち、約４０分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分間、同温度で撹拌し、メチルグリニャール試薬のジ−ｎ−ブチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。
このメチルグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド１００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをメチレンクロライド１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液を希塩酸１４０ｍｌに撹拌下滴下し、１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍｌで１回、更に５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせて減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。
適当量溶剤留去後、冷却、結晶化させた。濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得た。粗収率９６．４％、純度９６．２％であった。
融点  ９４．５−９６．５℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3）  δｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１３】
【実施例２】
ジ−ｎ−ブチルエーテル１００ｍｌにメチルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のジ−ｎ−ブチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。
得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド２００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをメチレンクロライド１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍｌで１回、さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせて減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。
適当量溶剤留去後、冷却、結晶化した。濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得た。粗収率９６．４％、純度９５．２％であった。
融点  ９４．５〜９６．５℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3）  δｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１４】
【比較例１】
テトラヒドロフラン１００ｍｌにメチルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液約１２０ｇを得た。
得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてテトラヒドロフラン２００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗した。水洗水はテトラヒドロフラン１００ｍｌで１回、さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせ、化合物［III］のテトラヒドロフラン溶液を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、不純物は２０％以上含まれていた。
【００１５】
【比較例２】
ジエチルエーテル１００ｍｌにメチルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３４．６ｇを還流下、約４０分で吹き込み反応させた。吹き込み終了後、さらに、約４０分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のジエチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。
得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド２００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをジエチルエーテル１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約４４０ｍｌを１０％塩化ナトリウム水溶液８０ｍｌで水洗した。水洗水は酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を一部留去し、ｎ−ヘキサン５０ｍｌを添加し再び留去する操作を２回繰り返した。
適当量溶剤留去後、冷却、結晶化させた。濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１７．１ｇを得た。粗収率９０．５％、純度９１．４％であった。
融点９４．５〜９６．５℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3）  δｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の製造方法は化合物［III］が高純度、高収率で得られ、しかも、反応溶媒の回収も容易であるので、工業的に極めて優れた製造方法である。