(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物に対し、脱水剤、次いで求核剤を添加作用させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物の合成方法。但し、該脱水剤はカルボン酸クロリド、クロロ炭酸エステル、スルホン酸クロリド、オキシ塩化リン及び塩化シアヌルから選ばれた化合物である。
【化１】
0004074771.tif 000009
（式中、Ｒは水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表わす。Ｘは求核剤由来の、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で連結する置換基を表わす。）
【請求項２】
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とマロノニトリルとの反応によって前記一般式（Ｉ）で表される化合物を合成し、これを取り出すことなく、脱水剤、次いで求核剤を添加作用させることを特徴とする前記一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物の合成方法。但し、該脱水剤はカルボン酸クロリド、クロロ炭酸エステル、スルホン酸クロリド、オキシ塩化リン及び塩化シアヌルから選ばれた化合物である。
【化２】
0004074771.tif 000010
（式中、Ｌは離脱基を表す。Ｒは前記一般式（Ｉ）と同義である。）
【請求項３】
請求項１または請求項２の方法で合成した前記一般式（ＩＩ）で表される化合物と下記一般式（ＩＶ）で表されるヒドラジンを作用させることを特徴とする下記一般式（Ｖ）で表されるヘテロ環化合物の合成法。
【化３】
0004074771.tif 000011
（式中、Ｒ’は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表わす。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はジシアノメチリデン化合物及びヘテロ環化合物の合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（Ｖ）で表されるアミノピラゾール類は、染料、医薬品などの機能性化合物の中間体、原料として有用である。また、アミノピラゾール類は、米国特許５２９４６１２号明細書などに記載されているように、さらに別のヘテロ環化合物を合成するための合成中間体にもなることからも有用である。
これらのアミノピラゾール類の一般的な合成法としては、山中宏ら著，”ヘテロ環化合物の化学”，第５章（１９８８年、講談社サイエンティフィク），Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ著，”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２２（２０００年，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ著，”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４．３．２．３（２０００年，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ著，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４．０４．３（１９８４年，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）などにまとめられている。例えばβ−ケトニトリル化合物などとヒドラジン類などを反応させることで、アミノピラゾール類が容易に合成できる。
【０００３】
例えば、具体的にはピバロイルアセトニトリルとヒドラジンハイドレートをエタノール溶媒で１時間加熱すれば、収率８２％で５−アミノ−３−ｔ−ブチル  ピラゾールが容易に合成できることが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２５，１９８７，５５３８に報告されている。
【０００４】
一方、前記合成ルートと同様にして一般式（Ｉ）で表されるアシルマロノニトリル誘導体を直接ヒドラジン類と反応させても、３−置換−５−アミノ−４−シアノピラゾールは得られないことが、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．，１９６５，３３２３．に報告されている。実際、ピバロイルマロノニトリルとヒドラジンを、イソプロパノール溶媒で８０℃で加熱しても、５−アミノ−４−シアノ−３−ピバロイルピラゾールは得られない。
【０００５】
３−置換−５−アミノ−４−シアノピラゾール類のこれまでに報告されている合成法としては、次のようなものがある。
（ａ）アシルマロノニトリルを、塩基性条件下、ジメチル硫酸あるいはジアゾメタンなどでエノールエーテルに変換し（一般式（ＩＩ）においてＸ＝−ＯＣＨ３や−ＯＣ２Ｈ５等の化合物）、これをヒドラジンと反応させる方法。（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１９９．、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．，１９６５，３３２３．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９６，１５４５．、ＵＳ５２９４６１２号明細書など）
（ｂ）アシルマロノニトリルを五塩化リンと反応させて３−クロロ−２−シアノアクリロニトリル誘導体（一般式（ＩＩ）においてＸ＝−Ｃｌの化合物）に変換し、これをヒドラジンと反応させる方法。（ＵＳ５０７９２１３号明細書、ＥＰ０４９２４４４Ａ１号明細書など）
（ｃ）３−アミノ−２−シアノアクリロニトリル誘導体を合成し、これをヒドラジンと反応させる方法。（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，２９，１０６７．など）
（ｄ）オルトエステルとマロノニトリルから３−アルコキシ−２−シアノアクリロニトリル誘導体（一般式（ＩＩ）においてＸ＝アルコキシ基の化合物）を合成し、これをヒドラジンと反応させる方法。（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５６，２１，１２４０．など）
（ｅ）チオアミド誘導体とジメチル硫酸からメチルチオアミジウム塩を調製し、これとマロノニトリルを反応させて、あるいはチオアミドまたはジチオカルボキシレートとテトラシアノエチレンオキシドから、３−メチルチオ−２−シアノアクリロニトリル誘導体（一般式（ＩＩ）においてＸ＝−ＳＣＨ３  の化合物）を合成し、これをヒドラジンと反応させる方法。（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９９０，２７，６４７．など）
【０００６】
これらの合成法においては次のような問題点を有している。
（ａ）では、アルキル化剤として毒性が強いジメチル硫酸あるいは取り扱いが容易でないジアゾメタンなどを使用しなければならない
（ｂ）では、大量の五塩化リンを使用してクロロ化をおこなっているため、反応仕込みや後処理が容易ではない。例えばＵＳ５０７９２１３号明細書の実施例１においては、収率は記載されていないが、一般式（ＩＩ）（Ｒ21：ｔ−Ｂｕ）５７ｇと五塩化リン８６ｇを塩化メチレン５００ｍｌ中で反応させている。すなわち五塩化リンとして約１．１当量を使用しており、五塩化リン上の塩素原子はすべて塩素化に用いられていない。またハロゲン系溶媒の使用は環境への影響が大きいために好ましくない。
（ｃ）では基質の合成が容易なものは限られていおり、多くの場合はＤＥ２４３４９２２Ａ号明細書、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，８８４．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，２９，１０６７．などに記載されているように合成に数工程を必要とする。
（ｄ）では原料のオルトエステルは限られたものは容易に入手できるが、所望のオルトエステルが入手できない場合には、オルトエステルを合成するという工程が必要になり、全体の工程数が増加してしまう。
（ｅ）においても原料のチオアミド誘導体およびジチオカルボキシレートの入手に難があり、（ｄ）の場合と同様に工程数の増加が起こる。またテトラシアノエチレンオキシドは安価原料ではない。
以上に説明したように、一般式（Ｖ）で表される化合物の簡便で効率的な合成法が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、毒性化合物や取り扱いが容易ではない化合物や高価な原料を使用することなく、短工程で効率的に、一般式（Ｖ）で表されるヘテロ環化合物を合成する方法及び該化合物の原料として好適な一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物を合成する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記の課題は下記のジシアノメチリデン化合物を合成する方法及び該化合物を用いたヘテロ環化合物を合成する方法によって達成された。
（１） 下記一般式（Ｉ）で表される化合物に対し、脱水剤、次いで求核剤を作用させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物の合成方法。但し、該脱水剤はカルボン酸クロリド、クロロ炭酸エステル、スルホン酸クロリド、オキシ塩化リン及び塩化シアヌルから選ばれた化合物である。
【０００９】
【化４】
0004074771.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒは水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表わす。Ｘは求核剤由来の、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で連結する置換基を表わす。）
（２） 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とマロノニトリルとの反応によって前記一般式（Ｉ）で表される化合物を合成し、これを取り出すことなく、脱水剤、次いで求核剤を作用させることを特徴とする前記一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物の合成方法。但し、該脱水剤はカルボン酸クロリド、クロロ炭酸エステル、スルホン酸クロリド、オキシ塩化リン及び塩化シアヌルから選ばれた化合物である。
【００１１】
【化５】
0004074771.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｌは離脱基を表す。Ｒは前記一般式（Ｉ）と同義である。）
（３）  （１）または（２）の方法で合成した前記一般式（ＩＩ）で表される化合物と下記一般式（ＩＶ）で表されるヒドラジンを作用させることを特徴とする下記一般式（Ｖ）で表されるヘテロ環化合物の合成法。
【００１３】
【化６】
0004074771.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ’は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表わす。）
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。本発明においては、一般式（Ｉ）で表される化合物に対し、脱水剤、次いで求核剤を添加作用させることによって一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物を合成することを特徴とする。
【００１６】
【化７】
0004074771.tif 000005
【００１７】
本発明における脱水剤とは、同一分子または複数の分子より形式的に２個の水素原子と１個の酸素原子を奪いうる化合物を指す。脱水剤としては、カルボン酸クロリド（例としては例えば、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、ピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド、オキサリルクロリド）、クロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ｐ−ニトロフェニル）、スルホン酸クロリド（例としては例えば、メタンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド）、オキシ塩化リン及び塩化シアヌルが用いられる。
【００１８】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対し、脱水剤、次いで求核剤を添加作用させるにあたっては、これらを作用させる前あるいはこれらと同時に塩基を作用させることがあっても良い。一般式（Ｉ）で表わされる化合物の反応時の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対して、脱水剤は１／１０〜５０（モル比）用いることが好ましい。塩基としては、有機塩基及び無機塩基のいずれでも良い。
【００１９】
有機塩基としては、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン等のピリジン類、ＤＢＵ、ＤＢＮ等の含窒素環状化合物、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン等が挙げられるがこれらに限られるものではない。
【００２０】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド及び炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、シュウ酸カルシウム等のカルボン酸の金属塩、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化金属、ナトリウム、カリウム等の金属類、有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物等の有機金属化合物類（例えば、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００２１】
本発明の反応に使用する塩基としては有機塩基であることが好ましく、さらに好ましい塩基種としては、ピリジン、コリジン、ルチジン等のピリジン類、ＤＢＵ、ＤＢＮ等の含窒素環状化合物、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類が挙げられる。
【００２２】
本発明の反応において塩基は反応が最も高収率に進行するに必要な量を導入することができるが、用いる塩基のモル数は、おおむね一般式（Ｉ）の化合物のモル数の０．２〜５倍であることが好ましく、０．５〜３倍であることが好ましい。
本発明において求核剤とは、一般式（Ｉ）で表される化合物に対し、求核置換反応により一般式（ＩＩ）の化合物のＸが置換する位置に対し置換基Ｘを導入しうる基を表す。
Ｘの例としては、置換または無置換のアルコキシ、置換または無置換のアリールオキシ、ヒドロパーオキシ、置換または無置換のアルキルヒドロパーオキシ、置換または無置換のアリールヒドロパーオキシ、アミノ、置換または無置換のアルキルアミノ、置換または無置換のジアルキルアミノ、置換または無置換のアリールアミノ、置換または無置換のジアリールアミノ、ヒドロキシルアミノ、置換または無置換のアルコキシアミノ、置換または無置換のジアルコキシアミノ、置換または無置換のヒドラジノ、チオール、置換または無置換のアルキルチオ、置換または無置換のアリールチオ、置換または無置換のアルキルジチオ、置換または無置換のアリールジチオを挙げることができる。好ましいＸとしては、（アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジアリールアミノ、ヒドロキシルアミノ、モノまたはジアルコキシアミノ、ヒドラジノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオを挙げることができ、これらは置換基を有していてもよい。一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対して、求核剤は１／１０〜５０（モル比）用いることが好ましい。
【００２３】
本発明の反応において、一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対し、脱水剤、次いで求核剤を作用させて一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物を合成するにあたっては、これを溶媒の存在下でおこなうことが好ましい。溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルエステルなどのエステル系溶媒、ピリジン、ピペリジンなどのヘテロ環系溶媒、水などを用いることができる。２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。また、含水有機溶媒あるいは水−有機溶媒の２相系溶媒であってもよい。また、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，６８，３５１．に記載されているようなイオン性液体を反応溶媒として用いることも、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９，１０６５．のように超臨界流体を用いて反応をおこなうこともできる。
使用する溶媒として好ましくは、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、ヘテロ環系溶媒である。より好ましくはトルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒である。
【００２４】
本発明の反応においては、−２０℃以上１００℃以下にて反応を行うことが好ましく、−１０℃以上８０℃以下にて反応を行うことがより好ましい。反応の終了は、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣその他の方法によって確認することができる。
【００２５】
通常、反応に要する時間は、反応温度、ｐＨ、塩基の導入時間などに左右されるが、概ね０．１〜２４時間である。
反応温度と反応時間の組み合わせとしては、−１０℃以上８０℃以下のときに０．１〜２４時間反応させることが好ましい。
【００２６】
次に、本発明の化合物について説明する。
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒは水素原子あるいは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環基を表わす。
【００２７】
ここでいうアルキル基とは、好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜３０、さらに好ましくは炭素数１〜２０の飽和または不飽和の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり、置換基を有していても良い。
【００２８】
また、ここでいうアリール基とは、好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜３０の単環、縮環のアリール基であり、置換基を有していても良い。
【００２９】
また、ここでいうヘテロ環基とは、好ましくは５または６員の置換もしくは無置換の、芳香族もしくは非芳香族のヘテロ環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５もしくは６員の芳香族のヘテロ環基であり、置換基を有していても良い。
【００３０】
置換基としては例えば、ハロゲン原子、アルキル基（単環もしくは多環のシクロアルキル基を含む）、アルケニル基（単環もしくは多環のシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アルキルもしくはアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキルもしくはアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキルもしくはアリールスルフィニル基、アルキルもしくはアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリールもしくはヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が例として挙げられる。
【００３１】
置換基としては、更に詳しくは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキル基〔直鎖、分岐、環状の置換もしくは無置換のアルキル基を表す。それらは、アルキル基（好ましくは炭素数１から３０のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、エイコシル、２−クロロエチル、２−シアノエチル、２−エチルヘキシル）、シクロアルキル基（好ましくは、炭素数３から３０の置換もしくは無置換のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル）、ビシクロアルキル基（好ましくは、炭素数５から３０の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５から３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基である。例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル）、更に環構造が多いトリシクロ構造なども包含するものである。以下に説明する置換基の中のアルキル基（例えばアルキルチオ基のアルキル基）もこのような概念のアルキル基を表す。〕、アルケニル基［直鎖、分岐、環状の置換もしくは無置換のアルケニル基を表す。それらは、アルケニル基（好ましくは炭素数２から３０の置換もしくは無置換のアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、プレニル、ゲラニル、オレイル）、シクロアルケニル基（好ましくは、炭素数３から３０の置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、つまり、炭素数３から３０のシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基である。例えば、２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル）、ビシクロアルケニル基（置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基、好ましくは、炭素数５から３０の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基である。例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル）を包含するものである。］、アルキニル基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のアルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、トリメチルシリルエチニル）、アリール基（好ましくは炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリール基、例えばフェニル、ｐ−トリル、ナフチル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル）、ヘテロ環基（好ましくは５または６員の置換もしくは無置換の芳香族性もしくは非芳香族性のヘテロ環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５もしくは６員の芳香族性のヘテロ環基である。例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル）、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−オクチルオキシ、２−メトキシエトキシ）、アリールオキシ基（好ましくは、炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−ｔ−ブチルフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ）、シリルオキシ基（好ましくは、炭素数３から２０のシリルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、ヘテロ環オキシ基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のヘテロ環オキシ基、例えば１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）、アシルオキシ基（好ましくはホルミルオキシ、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数７から３０の置換もしくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、例えば、アセチルオキシ、ピバロイルオキシ、ステアロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ）、カルバモイルオキシ基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のカルバモイルオキシ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換アルコキシカルボニルオキシ基、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ）、アリールオキシカルボニルオキシ基（好ましくは、炭素数７から３０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニルオキシ基、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ、ｐ−（ｎ−ヘキサデシルオキシ）フェノキシカルボニルオキシ）、アミノ基（好ましくは、アミノ基、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアルキルアミノ基、炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールアミノ基、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ、Ｎ−メチル−アニリノ、ジフェニルアミノ）、アシルアミノ基（好ましくは、ホルミルアミノ、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数７から３０の置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、例えば、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ラウロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４，５−トリ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニルアミノ）、アミノカルボニルアミノ基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアミノカルボニルアミノ、例えば、カルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２から３０の置換もしくは無置換アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ）、アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは、炭素数７から３０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、フェノキシカルボニルアミノ、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ、ｍ−（ｎ−オクチルオキシ）フェノキシカルボニルアミノ）、スルファモイルアミノ基（好ましくは、炭素数０から３０の置換もしくは無置換のスルファモイルアミノ基、例えば、スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ）、アルキルもしくはアリールスルホニルアミノ基（好ましくは炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアルキルスルホニルアミノ、炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ）、メルカプト基、アルキルチオ基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−ヘキサデシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールチオ、例えば、フェニルチオ、ｐ−クロロフェニルチオ、ｍ−メトキシフェニルチオ）、ヘテロ環チオ基（好ましくは炭素数２から３０の置換もしくは無置換のヘテロ環チオ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ）、スルファモイル基（好ましくは炭素数０から３０の置換もしくは無置換のスルファモイル基、例えば、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−アセチルスルファモイル、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル、Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルバモイル）スルファモイル）、スルホ基、アルキルもしくはアリールスルフィニル基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基、６から３０の置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ｐ−メチルフェニルスルフィニル）、アルキルもしくはアリールスルホニル基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、６から３０の置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニル）、アシル基（好ましくはホルミル、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のアルキルカルボニル基、炭素数７から３０の置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、炭素数４から３０の置換もしくは無置換の炭素原子でカルボニル基と結合しているヘテロ環カルボニル基、例えば、アセチル、ピバロイル、２−クロロアセチル、ステアロイル、ベンゾイル、ｐ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニル、２−ピリジルカルボニル、２−フリルカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは、炭素数７から３０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、ｏ−クロロフェノキシカルボニル、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル、ｐ−（ｔ−ブチル）フェノキシカルボニル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは、炭素数１から３０の置換もしくは無置換のカルバモイル、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル）、アリールもしくはヘテロ環アゾ基（好ましくは炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールアゾ基、炭素数３から３０の置換もしくは無置換のヘテロ環アゾ基、例えば、フェニルアゾ、ｐ−クロロフェニルアゾ、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ）、イミド基（好ましくは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、ジアセチルアミノ）、ホスフィノ基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のホスフィノ、例えば、ジメチルホスフィノ、ジフェニルホスフィノ、メチルフェノキシホスフィノ）、ホスフィニル基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のホスフィニル、例えば、ホスフィニル、ジオクチルオキシホスフィニル、ジエトキシホスフィニル）、ホスフィニルオキシ基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のホスフィニルオキシ、例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ）、ホスフィニルアミノ基（好ましくは、炭素数２から３０の置換もしくは無置換のホスフィニルアミノ、例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ、ジメチルアミノホスフィニルアミノ）、シリル基（好ましくは、炭素数３から３０の置換もしくは無置換のシリル基、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル）等を挙げることができる。
【００３２】
Ｒとしては、無置換のアルキル基、無置換のアリール基または無置換のヘテロ環基であることが好ましい。
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、プロパルギル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｔ−アミル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、ｎ−オクチル基、ｔ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、ベンジル基、トリメチルシリルエチニル基等が挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００３３】
また、アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル基等が挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００３４】
また、ヘテロ環基としては、例えば、ピロリル基、ピロリジニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリル基等が挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００３５】
Ｘは求核剤由来の、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で連結する置換基を表わす。Ｘは先の求核剤の部分にて説明したとおりである。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、その置かれた環境によって、ケト形とエノール形のなどの互変異性体を取り得る。本発明においてはケト型及びエノール型の一方のみで記述しているが、その互変異性体であってもよい。また一般式（ＩＩ）で表わされる化合物も互変異性体が存在する。本発明においては代表的な形の一つで記述しているが、本発明の記述と異なる互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
【００３７】
一般式（ＩＩ）の化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とマロノニトリルとの反応によって一般式（Ｉ）で表される化合物を合成し、これを取り出すことなく、脱水剤、次いで求核剤を作用させることによってより簡便かつ高収率で合成することができる。一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の反応時の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物に対して、マロノニトリルは１／１０〜１０（モル比）用いることが好ましい。
【００３８】
【化８】
0004074771.tif 000006
【００３９】
一般式（Ｉ）で表される化合物を一旦取り出した場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とマロノニトリルを２当量以上の塩基を用いて縮合反応させた後に１当量以上の酸を用いて中和、析出させる必要が有り、はなはだ不経済である。その上、一般式（Ｉ）で表される化合物の晶析収率が低い場合があり、その点においても不経済である。その点で、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とマロノニトリルとの反応によって一般式（Ｉ）で表される化合物を合成し、これを取り出すことなく、脱水剤、次いで求核剤を作用させる、一般式（ＩＩ）で表されるジシアノメチリデン化合物の合成方法は優れている。
【００４０】
式中、Ｌは離脱基を表す。離脱基の例としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヘテロ環基（例えばイミダゾリル基）などが挙げられる。前記離脱基中、ハロゲン原子（特に塩素原子）が好ましい。
【００４１】
本発明の方法で合成した一般式（ＩＩ）の化合物と下記一般式（ＩＶ）のヒドラジンを作用させることによって下記一般式（Ｖ）で表されるヘテロ環化合物を簡便に合成することができる。一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の反応時の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に対して、一般式（ＩＶ）のヒドラジンは１／１０〜１０（モル比）用いることが好ましい。
【００４２】
【化９】
0004074771.tif 000007
【００４３】
式中、Ｒ’は水素原子あるいは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環基を表わす。ここで置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環基とは、先にＲの説明において紹介した置換基を挙げることができる。
【００４４】
本発明において、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に対し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を作用させて一般式（Ｖ）で表されるヘテロ環化合物を合成するにあたっては、これを溶媒の存在下でおこなうことが好ましい。溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルエステルなどのエステル系溶媒、ピリジン、ピペリジンなどのヘテロ環系溶媒、水などを用いることができる。２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。また、含水有機溶媒あるいは水−有機溶媒の２相系溶媒であってもよい。また、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，６８，３５１．に記載されているようなイオン性液体を反応溶媒として用いることも、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９，１０６５．のように超臨界流体を用いて反応を行うこともできる。
上記反応において使用する溶媒として好ましくは、水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、ヘテロ環系溶媒及びそれらの混合溶媒である。より好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、水とアルコール系溶媒の混合溶媒である。
【００４５】
上記反応においては、０℃以上２００℃以下にて反応を行うことが好ましく、０℃以上１２０℃以下にて反応を行うことがより好ましい。反応の終了は、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣその他の方法によって確認することができる。
【００４６】
通常、上記反応に要する時間は、反応温度、一般式（ＩＩ）の化合物に対する一般式（ＩＶ）の化合物の当量比、反応溶媒などに左右されるが、概ね０．１〜２４時間である。
反応温度と反応時間の組み合わせとしては、−１０℃以上８０℃以下のときに０．１〜２４時間反応させることが好ましい。
【００４７】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物には、その合成過程や単離法などによって対塩を伴っているものも含まれる。対塩としてはいずれのものでもよいが、例えば、ハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、金属イオン、アンモニウムイオンなどが挙げられる。構造によっては分子内塩を形成してもよい。
【００４８】
また、本発明は本発明中の化合物が同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、）を含有していても適用できる。
【００４９】
【実施例】
本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、本発明の範囲はそれらにより限定されるものではない。
【００５０】
＜実施例１＞
２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリルの合成
マロノニトリル６．６１  ｇ（０．１  ｍｏｌ）をアセトニトリル８０  ｍｌに添加し、これにピバロイルクロリド１２．３  ｍｌ（０．１  ｍｏｌ）を添加した。この混合物を内温５℃以下に冷却し、攪拌しつつ、トリエチルアミン２７．９  ｍｌ（０．２  ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら滴下した。滴下後氷浴で３０分間攪拌を続け、反応混合物にオキシ塩化リン１０．１ｍｌを内温が１５℃以下になるように滴下した。さらに氷浴で２時間攪拌した後、反応混合物に２５％アンモニア水６８ｍｌを内温が２０℃以下になるように滴下した。さらに氷浴で１時間攪拌した後、反応混合物に水１５０ｍｌを滴下した。生じた固体をろ過し、水で固体を洗浄した。固体を乾燥させ、目的とする２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリルの白色固体１０．４７ｇ（７０％）を得た。ＦＡＢ  ＭＳ（ｐｏｓｉ）  １５０  （ＭＨ+ ）、1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3 ）  δ  １．４５  （９Ｈ，  ｓ，  ｔ−Ｃ4Ｈ9），  ５．７８  （１Ｈ  ｂｓ，ＮＨ），  ６．３５  （１Ｈ  ｂｓ，ＮＨ）。
【００５１】
＜実施例２〜１０、比較例＞実施例１と同一条件にて、オキシ塩化リンに替えて同モルの下記の脱水剤を用いた場合の２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリルの収率を下記表１に示す。なお、ＰＣｌ５は比較例で用いた脱水剤である。
【００５２】
【表１】
0004074771.tif 000008
【００５３】
＜比較例１＞
マロノニトリル６．６１  ｇ（０．１  ｍｏｌ）をトルエン８０  ｍｌに添加し、これにピバロイルクロリド１２．３  ｍｌ（０．１  ｍｏｌ）を添加した。この混合物を内温５℃以下に冷却し、攪拌しつつ、トリエチルアミン２７．９  ｍｌ（０．２  ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら滴下した。滴下後氷浴で３０分間攪拌を続け、氷水５０ｇを添加した。さらに氷浴上攪拌しつつ、反応混合物に濃硫酸１３．２ｍｌを内温が２０℃以下になるように滴下した。さらに氷浴で１時間攪拌した後、生じた固体をろ過し、水で固体を洗浄した。固体を乾燥させ、ピバロイルマロノニトリルの淡黄色結晶１２．６３ｇ（８４％）を得た。ピバロイルマロノニトリル１５．０２ｇ（０．１  ｍｏｌ）をアセトニトリル８０  ｍｌに添加し、内温５℃以下に冷却し、攪拌しつつ、トリエチルアミン１４．０  ｍｌ（０．１  ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら滴下した。滴下後氷浴で３０分間攪拌を続け、反応混合物にオキシ塩化リン１０．１ｍｌを内温が１５℃以下になるように滴下した。さらに氷浴で２時間攪拌した後、反応混合物に２５％アンモニア水６８ｍｌを内温が２０℃以下になるように滴下した。さらに氷浴で１時間攪拌した後、反応混合物に水１５０ｍｌを滴下した。生じた固体をろ過し、水で固体を洗浄した。固体を乾燥させ、２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリルの白色固体９．３９ｇ（６３％）を得た。
ピバロイルマロノニトリルを一旦取り出した場合の２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリルの収率は全体として５３％であり、ピバロイルマロノニトリルを取り出さずに一貫法にて２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリルを合成した方が収率的にも好ましいことがわかる。
【００５４】
＜実施例１２＞
５−アミノ−４−シアノ−３−ｔ−ブチルピラゾールの合成
２−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピリデン）−プロパンジニトリル７．４６  ｇ（５０  ｍｍｏｌ）をイソプロパノール  １０  ｍｌ及び水２０ｍｌに分散した。室温で約１０分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物  ７．５１ｇ（１５０  ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し，その後加熱還流下１時間攪拌した。
ＴＬＣにて反応終了を確認した後、反応液を氷冷下攪拌したところ、結晶が析出した。析出物をろ別し、イソプロパノール−水（４：１）で洗浄した。乾燥させ、目的とする化合物の白色結晶７．８７ｇを得た。（収率９６％）。ＦＡＢ  ＭＳ（ｐｏｓｉ）  １６５  （ＭＨ+ ）、1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）  δ  １．２７  （９Ｈ，  ｓ，  Ｃ4Ｈ9 ），  ５．５０−６．３０  （２Ｈ，ｂｓ，  ＮＨ2 ），  １１．２０−１１．９０  （１Ｈ，  ｂｓ，  ＮＨ）。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の合成法を用いることで、従来知られている合成法よりも短工程で効率的に、３−置換−５−アミノ−４−シアノピラゾール化合物及び該化合物の原料として好適なジシアノメチリデン化合物を合成できる。