(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
0004123609.tif 000006
（式中、Ｒ1は、アルキル基を表す。Ｒ2は、水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ3は、アルキル基を表す。）
で示される３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステルとホルムアミドとを塩基存在下に反応させることを特徴とする
次式（２）：
【化２】
0004123609.tif 000007
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。）
で示される６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体（特開平５−２３００３６号公報、特開平６−２５１８７号公報、特開平６−１１６２４７号公報、特開平６−２４７９３９号公報、特開平７−２５８２２３号公報に記載）の合成中間体として重要な６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法としては、開示された先行技術は認められない。
そこで、本発明者ら特願平１０−０５５１７４号に記載した方法、即ち、対応する４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルとホルムアミジンとを反応させることによって、６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンを製造する方法を見出した。
しかし、この製造方法は、６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの優れた製造方法であるが、使用原料のホルムアミジンが高価なため、コスト面でさらに安価な原料を使用して製造できるように改善する余地がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、殺虫剤の合成中間体として重要な６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンを安価に、かつ収率良く工業的に製造するための新規な製造方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンを安価に、かつ収率良く工業的に製造できる方法を見い出して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次式（１）：
【０００５】
【化３】
0004123609.tif 000002
（式中、Ｒ1は、アルキル基を表す。Ｒ2は、水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ3は、アルキル基を表す。）
で示される３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステルとホルムアミドとを塩基存在下に反応させることを特徴とする
次式（２）：
【０００６】
【化４】
0004123609.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。）
で示される６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
目的化合物である前記の式（２）で示される６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン［化合物（２）］及び、その製造原料である式（１）で示される３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステル［化合物（１）］における、Ｒ1〜Ｒ3は次の通りである。
Ｒ1としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ1におけるアルキル基は、炭素原子数が１〜１０個のものであり、好ましくは１〜４個のものである。
【０００８】
Ｒ2としては、水素原子，直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ2におけるアルキル基は、炭素原子数が１〜１０個のものであり、好ましくは１〜４個のものであり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ3としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ3におけるアルキル基は、炭素原子数が１〜１０個のものであり、好ましくは１〜４個のものである。
本発明に使用する原料の化合物（１）は、次に示すように、対応する２−フルオロカルボン酸エステルとカルボン酸エステルとから、４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルを得た後、アンモニアと反応させて得ることができる。
【０００９】
【化５】
0004123609.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である。Ｒ4は、アルキル基を聞。）
２−フルオロカルボン酸エステルを得る方法としては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，２９３、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎやＡｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，９８１に記載の方法を挙げることができる。
２−フルオロカルボン酸エステルとカルボン酸エステルとから、４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルを得る方法としては、例えば、特願平９−３４２３４２号公報に記載の方法を挙げることができる。
４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルとアンモニアを反応させる方法としては、例えば、特願平１０−２８９０３６号公報に記載の方法を挙げることができる。
【００１１】
本発明に使用するホルムアミドの使用量は化合物（１）に対して１倍モル以上であるが、好ましくは２〜１０倍モルである。
本発明に使用される塩基としては、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナトリウム−ｎ−ブトキシド，カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が好ましい。
塩基の使用量は化合物（１）に対して１倍モル以上であるが、好ましくは２〜１０倍モルである。
本発明の化合物（２）の合成において、溶媒は使用しても使用しなくても良いが、溶媒を使用する場合は、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独又は混合して使用することができる。
【００１２】
溶媒の使用量は、化合物（１）に対して０〜２０倍容量であるのが良く、更に好ましくは０〜１０倍容量である。
本発明の化合物（２）の合成において、使用される反応温度は２０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃が良い。
本発明の化合物（２）の合成における反応時間は濃度、温度、使用量によって変化するが、通常０．５〜２０時間で終了する。
以上のようにして製造された目的化合物（２）は、反応終了後、洗浄，抽出，濃縮などの通常の後処理を行い、必要に応じて再結晶や各種クロマトグラフィーなどの公知の手段で精製することができる。
【００１３】
このようにして得られた化合物（２）から、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体を得ることができる。
例えば、特願平１０−３３５７９０号公報に記載の方法により、化合物（２）の一つである６−（α−フルオロエチル）−４−ピリミドンの４位，５位をジクロル化することによって、有用なアミノピリミジン誘導体の重要な合成中間体である４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンを得ることができる。
【００１４】
【化６】
0004123609.tif 000005
【００１５】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものでない。
実施例１  ［６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成］
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液２８．９ｇに３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチルエステル７．３６ｇとホルムアミド１５．８ｇを加えて加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６８〜７０℃で１０時間撹拌した。
反応液を１０℃以下に冷却し、メタノール８０ｍｌを加え、濃硫酸７．５ｇと水５．４ｇの混合物を添加し、５０℃で３０分撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンが６．７８ｇ生成していた（収率９５．４％）。濾液を減圧下に濃縮後、濃縮液を３０ｍｌの２−プロパノールで再結晶し、６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンを５．７５ｇ得た。
【００１６】
・融点
１７０〜１７１．５℃
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１４３（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．６０〜１．６７（３Ｈ，ｄｄ）、５．３４〜５．４７（１Ｈ，ｄｑ）、
６．６２〜６．６３（１Ｈ，ｔ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、１３．３（１Ｈ，ｂｓ）
【００１７】
実施例２  ［６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成］
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液６７．５ｇを減圧下に濃縮し、メタノールを３５ｍｌ留去後、濃縮液に３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル１６．１ｇとホルムアミド１５．８ｇを加えて６８℃で５時間撹拌した。
反応液を１０℃以下に冷却し、メタノール１４０ｍｌを加え、濃硫酸１８．１ｇと水６．０ｇの混合物を添加し、６０℃で１０分撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンが１３．８ｇ生成していた（収率９７．０％）。
【００１８】
実施例３  ［６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成］
メタノール７ｍｌにホルムアミド３．１５ｇ、粉末ナトリウムメトキシド３．４１ｇ、３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル３．２２ｇを加えて６７〜６９℃で９時間加熱撹拌した。
反応液を１０℃以下に冷却し、メタノール５０ｍｌと水５０ｍｌを加えて溶解し、この容液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンが２．５８ｇ生成していた（収率９０．８％）。
【００１９】
実施例４  ［６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成］
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１３．５ｇに３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸ブチルエステル３．７９ｇとホルムアミド３．６０ｇを加えて加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６８〜７０℃で７時間撹拌した。
反応液を１０℃以下に冷却し、メタノール１０ｍｌと水１０ｍｌを加えて溶解し、この容液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンが２．６５ｇ生成していた（収率９３．２％）。
【００２０】
実施例５  ［６−（２−フルオロ−２−プロピル）−４−ピリミドンの合成］
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液３０．９ｇに３−アミノ−４−フルオロ−４−メチル−２−ペンテン酸エチルエステル７．０１ｇとホルムアミド６．３０ｇを加えて加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６８〜７０℃で８時間撹拌した。
反応液を１０℃以下に冷却し、メタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌを加えて溶解し、この容液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−（２−フルオロ−２−プロピル）−４−ピリミドンが５．８８ｇ生成していた（収率９４．１％）。
この溶液に濃塩酸１８ｇを加えて減圧下に濃縮し、濃縮液にアセトン１００ｍｌを加えて６０℃で３０分撹拌した後、不溶物を濾別した。
濾液を減圧下に濃縮し、濃縮液を３０ｍｌのアセトンで再結晶して６−（２−フルオロ−２−プロピル）−４−ピリミドンを５．０３ｇ得た。
【００２１】
・融点
１７７〜１７９℃
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１５７（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．５５（６Ｈ，ｄ）、６．３０（１Ｈ，ｔ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、
１２．１（１Ｈ，ｂｓ）
【００２２】
実施例６  ［６−（１−フルオロ−１−ペンチル）−４−ピリミドンの合成］
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液２０．３ｇに３−アミノ−４−フルオロ−２−オクテン酸エチルエステル６．１０ｇとホルムアミド４．７６ｇを加えて加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６８〜７０℃で１０時間撹拌した。
反応液を１０℃以下に冷却し、メタノール５０ｍｌを加えて溶解し、この容液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−（１−フルオロ−１−ペンチル）−４−ピリミドンが５．０７ｇ生成していた（収率９１．７％）。
この溶液を減圧下に濃縮後、水５０ｍｌと濃塩酸１１ｇを加えて１０℃に冷却し析出した結晶を濾別した。この結晶をを４０ｍｌの２−プロパノールで再結晶して６−（１−フルオロ−１−ペンチル）−４−ピリミドンを３．９８ｇ得た。
【００２３】
・融点
１４７．５〜１４８．５℃
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１８５（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．２５〜１．４０（４Ｈ，ｍ）、
１．７０〜２．００（２Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．４０（１Ｈ，ｍ）、
６．２９（１Ｈ，ｔ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１２．６（１Ｈ，ｂｓ）
【００２４】
参考例１  ［４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステルの合成］
６２．８％水素化ナトリウム１．３１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させた溶液に２−フルオロプロピオン酸メチル２．００ｇと酢酸メチル２．１０ｇの混合溶液を１０分で滴下した後、３０〜３５℃で４時間加熱した。反応終了後室温に冷却し、１Ｎ−塩酸で中和して、分液し、有機層をガスクロマトグラフィー内部標準法で定量すると４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステルが２．５７ｇ生成していた（収率９２％）。この有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステルが２．０３ｇ得られた。
【００２５】
・沸点
８０〜８１℃／２４〜２５ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１４９（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．４７〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．６７（１．７Ｈ，ｄ）、
３．７６〜３．７７（３Ｈ，ｄ）、４．８７〜５．１２（１Ｈ，ｍ）、
５．３３（０．１５Ｈ，ｓ）、１１．８０〜１２．００（０．１５Ｈ，ｂｓ）
1Ｈ−ＮＭＲ分析ではケト−エノールフォームが存在する。
【００２６】
参考例２  ［３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチルエステルの合成］
６．７重量％アンモニア−メタノール溶液３５．０ｇに４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル１０．２ｇとリンモリブデン酸０．０１ｇを加え、２５〜２７℃で１時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。
濃縮液をトルエン３０ｍｌに溶解し、水１０ｍｌで２回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液をガスクロマトグラフィー内部標準法で定量すると３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチルエステルが９．９３ｇ生成していた（収率９８．１％）。
濾液を減圧下に濃縮し、さらに減圧下に蒸留すると３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチルエステルが９．０３ｇ得られた。
【００２７】
・沸点
５６〜５７℃／４ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１４８（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．５０〜１．６１（３Ｈ，ｄｄ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｓ）、
４．９５〜５．１９（１Ｈ，ｄｑ）、５．７〜６．７（２Ｈ，ｂｓ）
【００２８】
参考例３  ［４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンの合成］
６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン１．４２ｇをジクロロメタン１４ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．９２ｇを加え、冷却しながら塩化スルフリル３．３７ｇを２〜４℃で滴下した後、０〜４℃で２時間反応させ、さらに２時間加熱還流（４４℃）した。
反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが１．８０ｇ生成していた（収率９２．３％）。
有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが０．７６ｇ得られた。
【００２９】
・沸点
８４〜８８℃／５ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１９５（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．６６〜１．７８（３Ｈ，ｄｄ）、５．８９〜６．１４（１Ｈ，ｄｑ）、
８．９２（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体の合成中間体として重要な６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンを収率良く工業的に製造することができる。