(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドとＤ−フェニルアラニンをケトン系溶媒及び水の混合溶媒中でアルカリの存在下に反応させて得られるナテグリニドを含有する反応液に酸を添加して酸性とし、温度５８〜７２℃及びケトン系溶媒濃度を８ｗｔ％を超え２２ｗｔ％未満の範囲に調整して晶析を行うことを含むナテグリニド結晶の製造方法。
【請求項２】
前記ケトン系溶媒濃度の調整を、前記反応液にケトン系溶媒を添加することによって行う請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ケトン系溶媒濃度の調整を、前記アシル化反応液にアセトンを添加することによって行う請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記ケトン系溶媒が総てアセトンであり、前記晶析の際の反応液中のアセトン濃度が１２〜１６ｗｔ％である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記結晶がＨ型結晶である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
得られる結晶が平均長径１ｍｍ以上、平均短径０．１ｍｍ以上である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドとＤ−フェニルアラニンをアセトン及び水の混合溶媒中でアルカリの存在下に反応させて得られるナテグリニドを含有する反応液に酸を添加して酸性とし、温度５８〜７２℃及びアセトン濃度を８ｗｔ％を超え２２ｗｔ％未満の範囲に調整して晶析を行うことを含むナテグリニドのＨ型結晶の製造方法。
【請求項８】
前記アセトン濃度の調整を、前記アシル化反応液にアセトンを添加することによって行う請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
前記晶析の際の反応液中のアセトン濃度が１２〜１６ｗｔ％である請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドとＤ−フェニルアラニンをケトン系溶媒及び水の混合溶媒中でアルカリの存在下に反応させて得られるナテグリニドを含有する反応液を酸に添加して酸性とし、温度５８〜７２℃及びケトン系溶媒濃度を８ｗｔ％を超え２２ｗｔ％未満の範囲に調整して晶析を行うことを含むナテグリニド結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病治療薬として有用なＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（一般名、ナテグリニド。以下ナテグリニドと言う）の製造方法に関し、さらに詳しくはナテグリニドの工業的に有利な晶析方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ナテグリニドは、経口投与により優れた血糖降下作用を示し、糖尿病治療薬として有用であることが知られている（特公平４−１５２２１号公報）。
また、ナテグリニドは結晶多形を持ち、その中でＨ型結晶が有用であることが知られている（特許第２５０８９４９号公報参照）。
ところで、ナテグリニドを合成する目的でトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドとＤ−フェニルアラニンとをケトン系溶媒と水との混合溶媒中反応させ、その反応液から、特許第２５０８９４９号公報記載の方法によりＨ型結晶を析出したところ、析出する結晶が小さく、その結晶を分離濾過する場合、工業的スケールで使用可能な装置を用いると分離を終了させるのに長時間を要し、現実的ではないという問題が生じた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドとＤ−フェニルアラニンとを反応させて得られるナテグリニドを含有する反応液から、工業的に分離可能な結晶を析出させる方法を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、反応溶媒としてケトン系溶媒と水の混合溶媒を用い、その反応液を中和後、晶析温度範囲の選択及び／又はケトン系溶媒と水との混合比の選択を行うことにより、工業的スケールで濾過可能な結晶を析出させ得ることを見出し本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドとＤ−フェニルアラニンをケトン系溶媒及び水の混合溶媒中でアルカリの存在下に反応させて得られるナテグリニドを含有する反応液に酸を添加して酸性とし、温度５８〜７２℃及びケトン系溶媒濃度を８ｗｔ％を超え２２ｗｔ％未満の範囲に調整して晶析を行うことを含むナテグリニド結晶の製造方法を提供する。
本発明は、又、この製造方法によって得られるナテグリニドの結晶を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の晶析操作の対象となるナテグリニドを含有する反応液は、Ｄ−フェニルアラニンを水酸化カリウム等のアルカリ水溶液に溶解し、ケトン系溶媒を添加後、トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドをゆっくり添加してショッテンバウマン反応を行い、反応終了後、酸を添加して酸性とした反応液である。
反応に用いるＤ−フェニルアラニンは、合成法で得られるＤＬ−フェニルアラニンを、例えばアセチル化してＮ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンを合成し、これを酵素的にアシラーゼ分解に付して得られる未反応のＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンを合成的に加水分解して得ることができる。これ以外に、発酵法で得られるＬ−フェニルアラニンをラセミ化してＤＬ−フェニルアラニンを合成し上記と同様の方法で合成することもできる。
反応に用いるトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドは、対応するカルボン酸であるトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸を、例えばりん塩化物と反応させることにより得ることができる（特開平７−１７８９９号公報参照）。また、それ以外にも、塩化チオニルと反応させるなど、カルボン酸から酸クロライドを合成する通常の方法を用いることにより合成することができる。
【０００６】
上記ショテンバウマン反応において、反応の基質となるＤ−フェニルアラニンとトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドのモル比は０．５：１〜２：１、好ましくは０．９：１〜１．５：１が良い。Ｄ−フェニルアラニンとトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライドの反応における濃度は、それぞれが上記の比率内にある場合、Ｄ−フェニルアラニン濃度に換算すると、２ｗｔ％〜１５ｗｔ％が好ましい。
反応温度は、副反応を押さえる目的で２０℃以下、好ましくは１５℃以下が良い。
アルカリとしては水酸化カリウムが好ましいが、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属や他のアルカリ性物質と用いることができる。特に反応中反応液のｐＨが１０〜１３．９に保持されるようにするのがよい。この範囲に保持されるように反応中反応液にアルカリ剤を添加することもできる。
前記ショッテンバウマン反応時及び反応液からの晶析操作時に用いるケトン系溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン等を用いることができるが、晶析、分離後に、溶媒の回収を行うという点を考えると反応時の溶媒と晶析時の溶媒が同一であることが好ましく、反応時の反応収率や処理の点でアセトンが最も好ましい。
【０００７】
また、水とケトン系の溶媒の比率は（重量比）１０：１〜０．５：１、好ましくは収率の観点から、６：１〜１：１が良い。通常、本反応におけるケトン系溶媒は、反応を進行させるという点で必須である。しかしながら、反応にアセトンを大量に用いると、副生成物ができる割合が高く、したがって反応時に用いるケトン系溶媒の量を押さえるのが好ましい。
目的の前記ショッテンバウマン反応終了後に得られる反応液から目的のナテグリニドの結晶を得るためには、反応液に酸を加え酸性として晶析を行えば良い。反応液に加える酸としては、反応液を酸性にできるものであればよく、塩酸、硫酸等を用いることができるが、塩酸が好ましい。晶析液のｐＨは酸性であれば構わないが、好ましくはｐＨが２以下、さらに好ましくはｐＨが１．５以下が好ましい。
【０００８】
本発明の目的とする濾過性の良好な結晶を析出するためには、得られた反応液におけるケトン系溶媒の濃度を調整することが必要である。上記のように反応液に酸を添加するので、晶析液を目的のケトン系溶媒濃度にするために、通常ケトン系溶媒を反応液に加えることが必要となる。なお、反応液に酸を加えても、また、酸に反応液を加えても構わない。また、ケトン系溶媒を酸で酸性にした後加えても、また、ケトン系溶媒を加えた後に酸を加えても構わない。
上記の理由により、反応におけるケトン系溶媒の水に対する比率は、通常本発明の晶析操作時に必要な全ケトン系溶媒の比率に比べて低い。それ故、本発明を実施する場合、反応液を中和した後ケトン系溶媒を追加添加してケトン系溶剤の濃度を調整することが好ましい場合が多い。
晶析操作は、上記のように必要に応じてケトン系溶媒の濃度を８ｗｔ％を超え２２ｗｔ％未満、好ましくは、１２〜１６ｗｔ％に調整し、晶析温度を５８〜７２℃の範囲で設定して結晶を析出させるものである。また、晶析温度を目的の温度に設定した後、種晶を添加しても構わない。晶析は撹拌晶析でも、静置晶析でもどちらでも構わないが、撹拌晶析の方が晶析後の操作が容易となる。
【０００９】
本発明において、ケトン系溶媒の濃度が８ｗｔ％以下、２２ｗｔ％未満とすると、析出結晶の濾過性がよく、濾過を工業的スケールで短時間で行うことができる。
又、晶析温度が５８℃〜７２℃であると、析出結晶の濾過性がよく、濾過を工業的スケールで短時間で行うことができる。
最も好ましくは、反応液中のケトン系溶媒の濃度が１０〜２０ｗｔ％となるようにして反応を行い、次いで中和後、ケトン系溶媒を反応液に添加して、液中のケトン系溶媒の濃度が１２〜１６ｗｔ％となるようにして晶析する。
晶析時の晶析時間（結晶熟成時間）は１０分から２４時間、好ましくは３０分から３時間程度である。
本発明の方法で規定されている温度及びケトン系溶媒の比率で晶析することにより、従来の結晶と同様、多数の針状結晶が集まって束を形成した結晶が析出するものの、従来の結晶に比べて結晶が大きく成長している、沈降性のある平均長径１ｍｍから５ｍｍ、平均短径０．１ｍｍから０．５ｍｍの濾過性の良い結晶を得ることが可能となる。
【００１０】
析出した結晶は、遠心分離器等で母液溶媒と分離を行い、単離することができる。
本発明で得られた結晶は、特に工業的スケールで用いられる分離器を用いて分離した場合、短時間で濾過が終了すると共に、濾過後の付着母液が少ない結晶が得られ、効率的に精製度の高い結晶を得ることができる。
上記方法で得られた、ナテグリニドの結晶は、実際に医薬品の原料として用いる場合に、例えば特許第２５０８９４９号公報記載の方法等により、再結晶してさらに精製することができる。
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説朋するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
【００１１】
【実施例】
実施例１
Ｄ−フェニルアラニン２４．３６ｇを水１５５ｇ及び１０ｗｔ％ＫＯＨ水溶液９３．９ｇに溶解し、アセトン７０．４ｇを加えた。この溶液にトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド  ２２．７７ｇを１．５時間かけて添加した。その間、反応液のｐＨを１３．７〜１４．３に保つように１０ｗｔ％ＫＯＨ水溶液７１．８ｇを添加し、且つ温度を１５℃以下に保つよう冷却しながら行い、ナテグリニドを含有するアシル化反応液４３８．２ｇを得た。
得られたアシル化反応液の一部（２０２．５ｇ）に濃度調整のため、水１２．６ｍｌとアセトン１１．０ｇを加えた後、３５ｗｔ％ＨＣｌ水溶液１２．０ｇと水６０．２ｇの混合液を１．５時間かけて添加した。得られた晶析スラリー（アセトン濃度１４．６ｗｔ％）を６６℃で１晩攪拌したところ、スラリーは沈降性が有り、攪拌を停止して沈降した結晶を分離し、顕微鏡で観察したところ針状晶が束状となった状態の結晶が得られていた。それらの集合晶の大きさは、平均して幅約０．２ｍｍ、長さ約２ｍｍであった。また、得られた結晶を粉末Ｘ線で分析したところ８．１°、１３．１°、１９．６°、１９．９°（２θ）の回折ピークの存在が確認され、Ｈ型結晶であることが確認された。
【００１２】
比較例１
実施例１と同様にして得られたアシル化反応液を、アセトン濃度８ｗｔ％、温度４５℃で１晩攪拌晶析した。得られたスラリーは沈降性がなく、顕微鏡で観察したところ、針状晶が束状となっていたが、実施例１で得られた結晶に比べて一つ一つの針状晶が小型であり束状の度合いが低かった。それらの大きさは、平均して幅約０．０２ｍｍ、長さ約０．１ｍｍであった。
【００１３】
比較例２
実施例１と同様にして得られたアシル化反応液を、アセトン濃度２２ｗｔ％に調整し、温度７３℃で１晩攪拌したが、オイル化していて、結晶化していなかった。
実施例２〜１１及び比較例３〜１３
以下、実施例１におけるアセトン濃度と晶析温度を変更して実施例１と同様の反応と晶析操作を行うことによって得られた実施例２〜１１と比較例３〜１３の各スラリーについて、結晶の沈降状態を観察し、さらに得られた結晶の顕微鏡による観察を行った。
【００１４】
実施例１２
（分離性評価１：アセトン濃度１４％、晶析温度６５℃）
２ＫＬ容量の反応晶析缶を用い、Ｄ−フェニルアラニン３８．１４ｋｇとトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド４０．１ｋｇ、それに対応する水、１０ｗｔ％ＫＯＨ水溶液、アセトン、の各量を実施例１と同様の比率で使用してアシル化反応を行い、ナテグリニドを含有するアシル化反応液７２８ｋｇを得た。水２４９Ｌと３５ｗｔ％ＨＣｌ水溶液４５．１ｋｇの混合液に上記で得られた反応液を添加し、さらにアセトン６２Ｌを添加して全アセトン濃度を１４．４ｗｔ％に調整し、温度６３〜６５℃で１７時間攪拌熟成した後、３０℃に冷却した。得られたスラリーを顕微鏡で観察したところ針状晶が凝集した状態であった。スラリー全量約１２００Ｌを約４００Ｌずつ３回に分けてバスケット直径３６インチの遠心分離機で固液分離した。スラリーの固液分離後、分離機内の結晶は各々１５０の水で洗浄した。洗浄水注入後、濾液がでなくなるまでに平均約１６分を要した。
３回の分離で得られた湿結晶の合計重量は１０４．９ｋｇであり、この結晶の１０５℃、２時間での平均乾燥減量は３５．９％であった。
【００１５】
比較例１４：
（分離性評価２：アセトン濃度８ｗｔ％、晶析温度４５℃）
実施例１２と同一設備を用いてＤ−フェニルアラニンを同じスケールでアシル化反応を行ってナテグリニドを含有するアシル化反応液７２７ｋｇを得、これをアセトン濃度８ｗｔ％に調整し、温度４５℃で１７時間攪拌熟成した後３０℃に冷却した。
得られたスラリーを顕微鏡で観察したところ、結晶は針状晶であるが、ほとんど凝集していなかった。
スラリー全量約１２００Ｌを約３００Ｌずつ４回に分け、遠心分離機で固液分離した。分離で得られた結晶は各々１１０Ｌの水で洗浄した。洗浄水注入後、濾液が出なくなるまでに平均約３０分要した。
３回の分離で得られた湿結晶の合計重量１６２．３ｋｇであり、この結晶の平均乾燥減量は６０．８％であった。
実施例２〜１１及び比較例３〜１３の各結果を表１にまとめて示す。
【００１６】
表１
0004114200.tif 000002
【００１７】
以上の実施例及び比較例の結果から明らかなように、本発明の結晶製造方法における晶析条件を用いて結晶を析出させることにより濾過性の良い結晶が生成し、工業的スケールで製造した場合においても効率的に反応液からナテグリニドの結晶を単離することが可能となった。