(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0004125787.tif 000029
（式中、ＡはＲ1−Ｗ−、ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−またはハロゲンであり、
Ｒ1は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；または、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロペンテニルと縮合していてもよいアリールであり、
ＷはＳＯ2ＮＨ、ＳＯ2ＮＲ4、ＣＯＮＨ、（ＣＨ2）ｎＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｒ2は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；または、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロペンテニルと縮合していてもよいアリールであり、
Ｒ3は水素；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびアシルからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；または、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロペンテニルと縮合していてもよいアリールであり、
Ｒ4は低級アルキルであり、
ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり、
Ｙは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
ｎは０〜２の整数である。
Ｘが単結合のときＲ2は水素またはハロゲンであってもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
式（Ｉ’）：
0004125787.tif 000030
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；または、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロペンテニルと縮合していてもよいアリールであり、
Ｒ3は水素；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびアシルからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；または、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロペンテニルと縮合していてもよい置換されていてもよいアリールであり、
ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり、
Ｙは低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ3が水素である、請求の範囲第１項または第２項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ1が低級アルキルで置換されたフェニルである、請求の範囲第１項または第２項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ2が低級アルコキシで置換されたフェニルである、請求の範囲第１項または第２項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
0004125787.tif 000031
（式中、ＡはＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1−ＮＨ−またはＯＨＣ−（ＣＨ2）3−Ｏ−であり、
Ｒ1は低級アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ2は低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、または低級アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ3は水素、低級アルキルまたはアリールであり、
ＸはＯ、または単結合であり、Ｘが単結合のときＲ2は水素またはハロゲンであってもよい）
で示される化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲第６項記載の化合物を含有することを特徴とするエンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
0004125787.tif 000032
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは請求の範囲第２項と同義であり、Ｚは環状アセタール、ジアルキルアセタール、１，３−オキサチオランまたはジチオアセタールである）
で示される化合物と式（III’）：
Ｒ1−ＳＯ2ＮＨＭ（III’）
（式中、Ｒ1は請求の範囲第２項と同義であり、Ｍは金属原子である）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（ＩＩ’）：
0004125787.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは請求の範囲第２項と同義であり、Ｚは上記と同義である）
で示される化合物の製造方法。
【請求項９】
請求の範囲第８項に記載の方法に続いてさらに脱保護することを特徴とする、請求の範囲第２項記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
0004125787.tif 000034
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは請求の範囲第２項と同義であり、Ｚは環状アセタール、ジアルキルアセタール、１，３−オキサチオランまたはジチオアセタールである）
で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬として有用な化合物とその用途に関する。さらに詳しくは、エンドセリンＢ受容体選択的拮抗作用を有し、エンドセリンＢ受容体が関与する疾患の予防または治療に有用な新規ピリミジン化合物並びに該新規ピリミジン化合物を含有する医薬組成物またはエンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤に関する。
背景技術
エンドセリンは、２１個のアミノ酸からなる内皮細胞由来の血管作動性ペプチドであり、血管系のホメオスタシスに関与している。また、エンドセリンは循環器系疾患の一部に関与しており、例えば高血圧、脳血管収縮、急性腎不全、急性増殖性腎症、急性心筋梗塞、血管内膜肥厚等の心血管系疾患の増悪因子としてエンドセリン受容体を介して作用を発現する。
エンドセリンの受容体として、現在までにエンドセリンＡ受容体とエンドセリンＢ受容体の２種類のサブタイプが知られており、受容体拮抗剤としてはＡ受容体選択的、Ｂ受容体選択的およびＡＢ受容体非選択的の３種類が考えられている。それぞれのタイプの受容体がどのような疾患に関与しているかは徐々に明らかになってきており、エンドセリンＡ受容体選択的拮抗剤が心血管病変の急性期に有効に作用するのではないかと期待されているが、十分満足のいく結果は得られていない。そのことから、エンドセリンＡ受容体だけでなく、エンドセリンＢ受容体も心血管病変の発生および進展に関与している可能性が示唆されており、その他にもエンドセリンＢ受容体は血中エンドセリンの代謝、血管の内膜肥厚やある種の細胞の発生分化にも関与していると考えられている。
エンドセリン受容体拮抗作用を有し、ピリミジン構造を有する化合物が特開平５−２２２００３に開示されているが、ここにはエンドセリンＢ選択性については全く触れられていない。
また、非ペプチド性エンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤として、ピリミジン骨格を有した化合物がフェブズ・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）第３８３巻、第３７頁〜第４１頁に開示されている。
多くのエンドセリン受容体拮抗剤の開発が行われている中で、エンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤は比較的少数であり、その中でも非ペプチド性で高い選択性をもつものはほとんど見出されていない。エンドセリンＢ受容体の機能がいまだ解明途中である状況下、エンドセリンＢが関与している疾患の予防および治療剤、並びに受容体の機能解明に有用な試薬として、高い活性および選択性を有したエンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは以下の式（Ｉ）で示される化合物が拮抗剤としての高い活性および選択性を有する事を見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）：
0004125787.tif 000002
（式中、ＡはＲ1−Ｗ−、ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−またはハロゲンであり、Ｒ1は置換されていてもよいアリールであり、ＷはＳＯ2ＮＨ、ＳＯ2ＮＲ4、ＣＯＮＨ、（ＣＨ2）ｎＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり、Ｒ3は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒ4は低級アルキルであり、ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり、Ｙは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、ｎは０〜２の整数である。Ｘが単結合のときＲ2は水素またはハロゲンであってもよい）
好ましくは式（Ｉ’）：
0004125787.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して置換されていてもよいアリールであり、Ｒ3は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり、Ｙは低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供するものである。また、上記化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物およびエンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤を提供するものである。さらに、別の態様としては、化合物（Ｉ）を投与することを特徴とする、エンドセリンＢに起因する疾患の治療および／または予防の方法を提供する。また、エンドセリンＢに起因する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物（Ｉ）の使用に関する。
さらに、式（ＩＶ）：
0004125787.tif 000004
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは上記と同義であり、Ｚは保護されたホルミルである）
で示される化合物と式（III’）：
Ｒ1−ＳＯ2ＮＨＭ    （III’）
（式中、Ｒ1は上記と同義であり、Ｍは金属原子である）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（ＩＩ’）：
0004125787.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同義である）
で示される化合物の製造方法、およびさらに脱保護することを特徴とする、化合物（Ｉ’）の製造方法を提供する。
また、その製造法に用いる中間体である式（ＩＶ）：
0004125787.tif 000006
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは上記と同義であり、Ｚは保護されたホルミルである）
で示される化合物またはその塩を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中、「アリール」とは、具体的にはフェニルおよびナフチル等を包含し、好ましくはフェニルである。「置換されていてもよいアリール」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ等の置換基を１以上有していてもよく、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル等の飽和炭素環または不飽和炭素環と縮合していてもよいアリールを意味する。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等を包含し、好ましくはｔ−ブチルである。「置換されていてもよい低級アルキル」は任意の位置に１以上の置換基を有していてもよいアルキルであり、その置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびアシル等が挙げられる。
「低級アルキレン」とは、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１〜６）で示される基であり、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンを包含し、好ましくはトリメチレンである。
「低級アルケニレン」とは、少なくとも１以上の二重結合を有する炭素数２〜７の直鎖状または分枝状の基であり、具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘキサトリエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、ヘプタトリエニレン等を包含する。これらの二重結合の位置は任意でよい。
「低級アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を包含し、好ましくはメトキシである。これらは置換基としてハロゲン、ヒドロキシ等を有していてもよい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
「保護されたホルミル」とは、保護基としてエチレングリコール、プロピレングリコール、２，２−ジメチルプロパノール等のジオール類またはメタノール、エタノール等のモノオール類等を用いて環状アセタールまたはジアルキルアセタールに変換した基、メルカプトエタノール等を用いて１，３−オキサチオランに変換した基、チオール、ジチオールまたはそれらのトリメチルシリルエーテル等を用いてジチオアセタールに変換した基等を意味する。
「本発明化合物」という場合には化合物（Ｉ）および／または（Ｉ’）の製薬上許容される塩をも包含する。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。これらの塩は通常行われる方法で生成させることができる。
本発明化合物は、その水和物をも包含し、本発明化合物１分子に対して任意の数の水分子と結合していてもよい。
本発明化合物は、例えば以下のような方法により合成することができる。
［Ａ法；Ａ＝Ｒ1−Ｗ−かつＸ＝ＯまたはＳ］
0004125787.tif 000007
まず、アルカリ金属アルコラート等の塩基の存在下、アルコール等の溶媒中で化合物ａと一般式Ｒ2−ＸＨで示されるグアイヤコール、ｍ−メトキシフェノール等のフェノール化合物またはｏ−メトキシベンゼンチオール、ｍ−メトキシベンゼンチオール等のチオール化合物を反応させて化合物ｂを得る。
次いで、化合物ｂとアミジンまたはその塩（例えばフォルムアミジンアセテート、ピリミジン−２−カルボキサミジンベンゼンスルホン酸塩等）をアルカリ金属アルコラート等の塩基存在下、適当な溶媒中で縮合させて化合物ｃを得る。
次いで、有機塩基の存在または不存在下で化合物ｃにハロゲン化剤等を反応させ、化合物ｄを得る。この場合の溶媒はハロゲン化剤と反応しない有機溶媒であればいずれでもよいが、有機塩基またはハロゲン化剤が液状である場合には溶媒として使用する事もできる。
化合物ｅは化合物ｄに化合物Ｒ1−Ｗ’（Ｗ’はＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）ｎＮＨ2、ＯＨ、ＳＨまたはそれらの金属塩である；以下、化合物（III）と略す）を反応させて得られる。反応させる化合物（III）は化合物ｄに対し、１．５〜２モルであることが好ましく、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の溶液中で反応させればよい。
次いで、水素化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基存在下で、化合物ｅとエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール等のジオール類を反応させて化合物ｆを得、それをさらに酸化して目的化合物を得る。化合物ｅとジオール類の反応においては、ジオール類を過剰に使用する事が好ましく、ジオールを溶媒として使用してもよい。化合物ｆの酸化反応では、アルコール類からアルデヒド類への酸化反応において、通常使用され得る酸化剤を使用すればよく、塩化メチレン等の酸化剤に不活性な溶媒中で実施する。
目的の化合物のＷがＳＯ2ＮＲ4である場合には、上記の方法でＷがＳＯ2ＮＨである化合物を得た後、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、よう化メチル等のアルキル化剤を用いてアルキル化すればよい。
尚、各工程における反応温度については−７８℃〜１５０℃の範囲で必要に応じた温度を選択する事が出来る。また、反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ保護し、適当な段階で脱離させればよい。
化合物（III）は公知物を用いればよいが、例えばＷ’がＳＯ2ＮＨ2またはその金属塩である場合（以下、化合物（III’）とする）には、以下の方法により公知化合物より合成することも可能である。
0004125787.tif 000008
まず、公知化合物ｇをトルエン等の適当な溶媒中、アンモニア水と反応させて化合物ｈを得、次に化合物ｈをメタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ（ＭＯＨ；Ｍは金属原子であり、例えばカリウム、ナトリウム）と反応させれば化合物（III’）が得られる。
［Ｂ法；Ａ＝Ｒ1−Ｗ−またはハロゲンかつＸ＝単結合］
0004125787.tif 000009
目的化合物のＡがＲ1−Ｗ−である場合には、まず４，６−ハロゲノピリミジンの４位および６位を上記と同様の方法で置換して化合物ｉを得、Ｎ−ブロモサクシンイミド等で５位をハロゲン化して化合物ｊを得る。次にアリールスズ化合物とのパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第５８巻、１９６３〜１９６６頁、１９９３年）にて置換基Ｒ2を導入すれば目的化合物が得られる。目的化合物のＷがＳＯ2ＮＲ4である場合には、上述の方法でＷがＳＯ2ＮＨである化合物（Ｉ−ａ）を得た後、アルキル化すればよい。
目的化合物のＡがハロゲンである場合には、例えば通常の方法により化合物ｄ’のハロゲンを一旦異なる置換基に変換し、上記と同様に置換基Ｒ2を導入した後、常法により置換基Ｏ−Ｙ−ＣＨＯおよびハロゲンを導入して目的化合物を合成すればよい。
［Ｃ法；Ｘ＝ＯまたはＳ］
0004125787.tif 000010
目的化合物のＡがＲ1−Ｗ−である場合には、上記と同様の方法により得た化合物ｄと化合物ＨＯ−Ｙ−Ｚ（ここでＹは前記と同義であり、Ｚは保護されたホルミルである）を水素化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基存在下、氷冷下〜加熱下、好ましくは氷冷下で、溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用い、数十分〜数時間反応させて化合物（ＩＶ）を得る。反応させるＨＯ−Ｙ−Ｚは、化合物ｄが１モルに対し、約１〜１．３モルであることが好ましい。
得られた化合物（ＩＶ）と化合物（III）をジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の溶液中、０℃〜１５０℃で数時間〜数十時間反応させて化合物（ＩＩ）を得、最後に脱保護反応に付して目的化合物を得る。反応させる化合物（III）は化合物（ＩＶ）に対し、１．５〜２モルであることが好ましい。脱保護反応は用いられるホルミルの保護基により、通常行われる方法の中から適した方法を用いることができ、例えば、ギ酸等の酸を用いて加水分解すればよい。
目的化合物のＡがハロゲンである場合には、化合物（ＩＶ）を脱保護反応に付せばよい。また、目的化合物のＡがＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−である場合には、上記と同様にして化合物ｄにＨＯ−Ｙ−Ｚを反応させて化合物ｋを得、続いて脱保護反応に付せばよい。反応させるＨＯ−Ｙ−Ｚは、化合物ｄが１モルに対し、約２〜４モル程度を用いれば好適に目的化合物が得られる。
［Ｄ法；Ａ＝ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−かつＸ＝単結合］
0004125787.tif 000011
化合物ｄ’にＢ法と同様にしてＨＯ−Ｙ−ＣＨ2ＯＨを反応させ、化合物ｌを得、後はＢ法と同様の方法で反応させれば目的化合物が得られる。
本発明化合物は、エンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤としていずれも高い活性および選択性を有しており、医薬としての使用が可能である。エンドセリンＢは循環器系の疾患、例えば高血圧、急性腎不全、心不全、腎虚血、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、偏頭痛等の発現、血中エンドセリンの代謝および血管の内膜肥厚等に関与していると考えられているため、これらの疾患の治療および予防剤として非常に有用である。また、エンドセリンＢの機能解明のために用いる試薬としても有用である。
本発明化合物を医薬として投与した場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも安全に投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができるが、特に経口投与が好ましい。
本発明の医薬組成物は、有効成分の有効量に最終投与剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合して調製することができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴール、またはメチルセルロース等を用いることができる。さらに、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製した場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加してもよく、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えてもよい。
エンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤としての投与量は、患者の年齢、体重、投与経路、病気の種類や程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、ヒトへ経口的に投与した場合には、成人に対して通常１μｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよい。また、非経口的に投与した場合には、投与経路により大きく異なるが、通常、０．１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよい。
上記一般式（Ｉ）または（Ｉ’）で表わされる化合物は強いエンドセリンＢ受容体選択的拮抗活性を有するだけでなく、経口投与が可能である、正常血圧ラットに投与しても無影響である等の特徴を有しており、非常に有用である。中でも、以下の化合物はエンドセリンＢ拮抗活性およびエンドセリンＢ選択性が高く好ましい。
式（Ｉ）において、
（1）ＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1−ＣＯＮＨ−、Ｒ1ＮＨ−、ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−またはハロゲン、（2）好ましくはＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1ＮＨ−またはＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−、（3）さらに好ましくはＲ1−ＳＯ2ＮＨ−またはＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−である化合物、（4）最も好ましくはＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｒ1が低級アルキルで置換されているフェニルである化合物、
（5）Ｒ2が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシで置換されていてもよいフェニル、（6）好ましくは低級アルコキシで置換されたフェニル、（7）さらに好ましくはメトキシ置換フェニルである化合物、
（8）Ｒ3が水素である化合物、
（9）ＸがＯまたは単結合、（10）好ましくはＯである化合物、
（11）Ｙが低級アルキレン、（12）好ましくは炭素数１〜４のアルキレン、（13）さらに好ましくはトリメチレンである化合物、
（14）ＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1−ＣＯＮＨ−、Ｒ1ＮＨ−、ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−またはハロゲンであり、Ｒ2が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが低級アルキレンである化合物、（15）好ましくはＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1ＮＨ−またはＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−であり、Ｒ2が低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯであり、Ｙが炭素数１〜４のアルキレンである化合物、（16）さらに好ましくはＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−またはＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−であり、Ｒ2が低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯであり、Ｙが炭素数１〜４のアルキレンである化合物、（17）最も好ましくはＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｒ1が低級アルキルで置換されているフェニルであり、Ｒ2がメトキシ置換フェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯであり、Ｙがトリメチレンである化合物、
（18）ＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｒ1が低級アルキルで置換されているフェニルであり、Ｒ2が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが低級アルキレンである化合物、
（19）ＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1−ＣＯＮＨ−、Ｒ1ＮＨ−、ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−またはハロゲンであり、Ｒ2がメトキシ置換フェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが低級アルキレンである化合物、
（20）ＡがＲ1−ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ1−ＣＯＮＨ−、Ｒ1ＮＨ−、ＯＨＣ−Ｙ−Ｏ−またはハロゲンであり、Ｒ2が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙがトリメチレンである化合物、
式（Ｉ’）において、
（1）Ｒ1が低級アルキルで置換されているかまたは炭素環と縮合しているフェニル、（2）好ましくは低級アルキルで置換されたフェニル、（3）さらに好ましくは炭素数３〜６のアルキルで置換されたフェニル、（4）さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルである化合物、
（5）Ｒ2が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシで置換されていてもよいフェニル、（6）好ましくは低級アルコキシで置換されたフェニル、（7）さらに好ましくは炭素数１〜３のアルコキシで置換されたフェニル、（8）最も好ましくはメトキシで置換されたフェニルである化合物、
（9）Ｒ3が水素である化合物、
（10）ＸがＯまたは単結合、（11）好ましくはＯである化合物、
（12）Ｙが炭素数１〜４のアルキレン、（13）さらに好ましくはトリメチレンである化合物、
（14）Ｒ1が低級アルキルで置換されているかまたは炭素環と縮合しているフェニルであり、Ｒ2が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが炭素数１〜４のアルキレンである化合物、
（15）Ｒ1が低級アルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ2が低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが炭素数１〜４のアルキレンである化合物、
（16）Ｒ1が炭素数３〜６のアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ2が炭素数１〜３のアルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが炭素数１〜４のアルキレンである化合物、
（17）Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルであり、Ｒ2がメトキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｙが炭素数１〜４のアルキレンである化合物、
（18）Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルであり、Ｒ2がメトキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3が水素であり、ＸがＯであり、Ｙがトリメチレンである化合物。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるものではない。
実施例
本実施例中における略語の意味を示す。
Ｍｅ                  メチル
ｉ−Ｐｒ              ｉｓｏ−プロピル
ｔ−Ｂｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＯＭｅ                メトキシ
Ｐｈ                  フェニル
ＭＤ                  メチレンジオキシ
ＥＤ                  エチレンジオキシ
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモサクシンイミド
ＰＣＣ                ピリジニウムクロロクロメート
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
実施例１  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（４−オキソ−ブトキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−１）の合成［Ａ法］
0004125787.tif 000012
（第１工程）
化合物１（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド，９．９ｇ，４２．５ｍｍｏｌ，アルドリッチ・ケミカル・カンパニー製）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に２８％アンモニア水（１００ｍｌ）を攪拌しながら加え、室温で４時間反応させた。反応液は濃縮し、氷冷下濃塩酸でｐＨ＝１３に調整して分液した。水層はさらに濃塩酸でｐＨ＝７とし、酢酸エチルにて抽出した。一方、有機層は濃縮して水層からの酢酸エチルと合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し化合物２（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド）を８．８８ｇ得た。
収率９８％
1HNMR（DMSO-d6）δppm:1.30（s,9H）,7.26（s,2H）,7.56-7.77（m,4H）.
（第２工程）
化合物２（３．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に室温下、水酸化カリウム（９２８ｍｇ）と水（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノールを加えて再濃縮の操作を３回繰り返し、化合物３（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウム）を３．１８ｇ得た。
収率９０％
1HNMR（DMSO-d6）δppm:1.27（s,9H）,7.29,7.57（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=85.4Hz）.
0004125787.tif 000013
（第３工程）
１．３３ｍｏｌ／ｌのナトリウムメチラートメタノール溶液１５０．０ｍｌに氷冷下、グアイヤコール２５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、同温度で１０分攪拌した。これに化合物４（ジメチルクロロマロネート，３７．０ｇ，０．２ｍｏｌ，アルドリッチ・ケミカル・カンパニー製）を氷冷下２０分間かけて滴下し、室温で２．５時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加え、トルエンで抽出した。その有機層を１％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣を減圧蒸留（３ｍｍＨｇ，１４２−１４５℃）により精製して化合物５（ジメチル−２−メトキシフェノキシマロネート，２９．３ｇ）を得た。
収率５８％
1HNMR（CDCl3）δppm:3.85（s,6H）,3.86（s,3H）,5.27（s,1H）,6.82-7.10（m,4H）
（第４工程）
１ｍｏｌ／ｌのナトリウムメチラートメタノール溶液３０．４ｍｌに、氷冷下フォルムアミジンアセテート１．１ｇと化合物５（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加え、トルエンで抽出した。水層を氷冷下１Ｎ塩酸水を用いてｐＨ＝４とし、析出した結晶を濾取して水洗を繰り返し、化合物６（５−（２−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン，１．１２ｇ）を得た。
収率８７％
1HNMR（CD3OD）δppm:3.87（s,3H）,6.68-7.04（m,4H）,7.97（s,1H）.
Anal.Calcd for C11H10N2O40.37H2O
C,54.85;H,4.49;N,11.63;
Found C,54.82;H,4.53;N,11.78.
（第５工程）
化合物６（１．０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）にコリジン（１．４１ｍｌ）を加え、氷冷下オキシ塩化リン（５．８ｍｌ）を分割して加えた後、油浴温度１３５℃にて４時間反応させた。冷却後、濃縮し残渣を氷にあけて水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物７（４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン，１．０ｇ）を得た。
収率８６％
1HNMR（CDCl3）δppm:3.88（s,3H）,6.64-6.68（m,1H）,6.84-7.17（m,3H）,8.63（s,1H）.
（第６工程）
化合物７（２．０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）と化合物３（３．４３ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を１２０℃で２時間反応させた。冷却後、１Ｎ塩酸水（１０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド，２．７８ｇ）を得た。
収率８４％
1HNMR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,3.97（s,3H）,6.88-7.20（m,4H）,7.49,7.97（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=95.6Hz）,8.41（s,1H）.
（第７工程）
１，４−ブタンジオール（４．３ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（１４５ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を投入し、室温で３０分反応させた。そこへ化合物８（４１２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度１００℃で３時間反応させた。冷却後、１Ｎ塩酸水でｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。水で３回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド，３６９ｍｇ）を得た。
収率８０％
1HNMR（CDCl3）δppm:1.30（s,9H）,1.39-1.53（m,2H）,1.62-1.77（m,2H）,3.48-3.57（m,2H）,3.88（s,3H）,4.27-4.33（m,2H）,6.76-7.10（m,4H）,7.33-7.48（m,2H）,7.78-7.98（m,2H）,8.17（s,1H）.
（第８工程）
化合物９（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に室温でピリジニウムクロロクロメート（４３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（Ｉ−１；３７８ｍｇ）を得た。
収率８２％
1HNMR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.88-2.01（m,2H）,2.32（t,2H,J=7.0Hz）,3.94（s,3H）,4.34（t,2H,J=6.2Hz）,6.80-7.16（m,4H）,7.48,8.00（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=104.2Hz）,8.23（s,1H）,9.64（s,1H）.
実施例２  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（３−メトキシフェノキシ）−６−（４−オキソ−ブトキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２）の合成［Ａ法］
（第１工程）
グアイヤコールのかわりにｍ−メトキシフェノール（和光純薬工業社製）を用い、化合物５と同様の方法で化合物１０（２−（３−メトキシ−フェノキシ）−マロンニックアシッド  ジメチルエステル，３．７ｇ）を得た。
収率７０％
1HNMR（CDCl3）δppm:3.78（s,3H）,3.85（s,6H）,6.46-6.63（m,3H）,7.19（t,1H,J=8.0Hz）.
（第２工程）
化合物６と同様の方法で、化合物１１（５−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン，２．０８ｇ）を得た。
収率６１％
1HNMR（DMSO-d6）δppm:3.71（s,3H）,6.38-6.41（m,2H）,6.54-6.57（m,1H）,7.11-7.17（m,1H）,8.01（s,1H）.
（第３工程）
化合物７と同様の方法で、化合物１２（４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシフェノキシ）−ピリミジン，２．３ｇ）を得た。
収率７８％
1HNMR（CDCl3）δppm:3.81（s,3H）,6.33-6.38（m,1H）,6.45（t,1H,J=2.4Hz）,6.66-6.71（m,1H）,7.23（t,1H,J=8.2Hz）,8.69（s,1H）.
（第４工程）
化合物８と同様の方法で、化合物１３（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（３−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド，２．６ｇ）を得た。
収率８８％
1HNMR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,3.78（s,3H）,6.29-6.39（m,1H）,6.40-6.42（m,1H）,6.66-6.71（m,1H）,7.20（t,1H,J=8.2Hz）,7.54,8.03（ABq,4H,J=8.2Hz,Δν=98.5Hz）,8.49（s,1H）.
（第５工程）
化合物９と同様の方法で、化合物１４（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド，５０ｍｇ）を得た。
収率４６％
1HNMR（CDCl3）δppm:1.32（s,9H）,1.59-1.68（m,4H）,3.34-3.48（m,2H）,3.73（s,3H）,4.24-4.28（m,2H）,6.34-6.41（m,2H）,6.61-6.66（m,1H）,7.17（t,1H,J=8.2）,7.52,8.04（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=104.0Hz）,8.29（s,1H）.
（第６工程）
化合物（Ｉ−１）と同様の方法で、表１に記載の目的化合物（Ｉ−２；２９ｍｇ）を得た。
収率５８％
1HNMR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.82-1.90（m,2H）,2.17（t,2H,J=6.9Hz）,3.77（s,3H）,4.29（t,2H,J=6.0Hz）,6.33-6.40（m,2H）,6.62-6.66（m,1H）,7.16（t,1H,J=9.6Hz）,7.52,8.03（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=156.4Hz）,8.28（s,1H）,9.53（s,1H）.
実施例３〜実施例１０  その他の化合物（Ｉ）の合成［Ａ法］
表１に記載の以下の化合物を実施例１と同様の方法で合成した。
（Ｉ−３）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.77-1.91（m,2H）,2.17（t,2H,J=8.0Hz）,3.78（s,3H）,4.27（t,2H,J=6.0Hz）,6.71-6.83（m,4H）,7.52,8.05（ABq,4H,J=8.8Hz,Δν=105.0Hz）,8.27（s,1H）,9.54（s,1H）.
（Ｉ−４）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.85-1.93（m,2H）,2.26（t,2H,J=6.9Hz）,4.29（t,2H,J=6.0Hz）,5.97（s,2H）,6.19-6.22（m,1H）,6.41（d,1H,J=2.7Hz）,6.66（d,1H,J=8.7Hz）,7.52,8.04（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=156.7Hz）,8.27（s,1H）,9.61（s,1H）.
（Ｉ−５）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.94-2.03（m,2H）,2.37（t,2H,J=6.9Hz）,4.30-4.45（m,6H）,6.47（t,1H,J=4.5Hz）,6.66-6.71（m,2H）,7.47-7.51（m,2H）,7.99-8.03（m,2H）,8.24（s,1H）,9.66（s,1H）.
（Ｉ−６）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.78-1.91（m,2H）,2.19（t,2H,J=7.0Hz）,2.47（s,3H）,3.77（s,3H）,4.27（t,2H,J=6.2Hz）,6.32-6.41（m,2H）,6.60-6.65（m,1H）,7.15（d,1H,J=8.0Hz）,7.51（d,2H,J=8.8Hz）,8.05（t,2H,J=8.6Hz）,9.54（s,1H）.
（Ｉ−７）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.88-1.97（m,2H）,2.31（t,2H,J=6.9Hz）,2.43（s,3H）,3.95（s,3H）,4.31（t,2H,J=6.0Hz）,6.79-7.10（m,4H）,7.48,8.03（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=164.2Hz）,8.51（brs,1H）,9.63（s,1H）.
（Ｉ−８）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.31（s,9H）,1.84-1.98（m,2H）,2.23（t,2H,J=7.0Hz）,3.78（s,3H）,4.42（t,2H,J=6.0Hz）,6.39-6.47（m,2H）,6.62-6.68（m,1H）,7.18（t,1H,J=8.0Hz）,4.43-7.47（m,3H）,7.51,8.08（ABq,4H,J=8.8Hz,Δν=113.3Hz）,8.22-8.27（m,2H）,9.56（s,1H）.
（Ｉ−９）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.30（s,9H）,1.95-2.08（m,2H）,2.36（t,2H,J=7.4Hz）,3.98（s,3H）,4.48（t,2H,J=6.4Hz）,6.82-7.16（m,4H）,7.40-7.50（m,5H）,8.05（d,2H,J=8.6Hz）,8.20-8.25（m,2H）,8.56（s,1H）,9.66（s,1H）.
（Ｉ−１０）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.25（d,6H,J=7.0Hz）,1.88-2.04（m,2H）,2.32（t,2H,J=7.0Hz）,2.89-3.30（m,1H）,3.94（s,3H）,4.34（t,2H,J=6.2Hz）,6.81-7.15（m,4H）,7.33,8.00（ABq,4H,J=8.2Hz,Δν=135.2Hz）,9.64（s,1H）.
実施例１１  化合物（Ｉ−１１）の合成［Ｂ法］
（第１〜第３工程）
実施例１第６〜８工程と同様にして、化合物１６、１７、１８を得た。
0004125787.tif 000014
化合物１６
収率  71％
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,5.05（s,1H）,7.53,7.86（ABq,4H,J=11.0Hz,Δν=66.3Hz）,8.74（s,1H）.
化合物１７
収率  51％
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.69-1.90（m,4H）,4.11（t,2H,J=6.3Hz）,4.37（t,2H,J=6.3Hz）,6.64（s,1H）,7.51,7.83（ABq,4H,J=8.7Hz,Δν=97.4Hz）,8.64（s,1H）.
化合物１８
収率  78％
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（S,9H）,2.05-2.15（m,2H）,2.63（t,2H,J=7.5Hz）,4.38（t,2H,J=6.3Hz）,6.66（s,1H）,7.53,7.85（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=95.0Hz）,8.63（s,1H）,9.84（s,1H）.
（第４工程）
0004125787.tif 000015
化合物１８（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１．２３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を投入し同温度で３０分間反応させた。反応液に酸性亜硫酸ソーダ水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物１９（１．３３ｇ）を得た。
収率  55％
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,2.07-2.15（m,2H）,2.62（t,2H,J=6.9Hz）,4.42（t,2H,J=6.3Hz）,7.53,8.03（ABq,4H,J=9.0Hz;Δν=166.6Hz）,7.86（s,1H）,8.29（s,1H）,9.82（s,1H）.
（第５工程）
0004125787.tif 000016
化合物１９（１４７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、４−メチルフェニルトリブチルチン（化合物２０；３５１ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４７ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）、２，６−ジ−ｔ−ブチルクレゾール（２−３粒）を加え、１．５時間還留した。冷却後、酢酸エチルとフッ化カリウム水溶液を加え室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を１０％塩酸水で酸性化し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（Ｉ−１１）９５ｍｇを得た。
収率  ６３％
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.91-1.99（m,2H）,2.37-2.42（m,3H）,2.42（s,3H）,4.30（t,2H,J=6.3Hz）,7.10-7.58（m,6H）,8.00（d,2H,J=7.6Hz）,8.38（s,1H）,9.62（s,1H）.
参考例１  化合物２０の合成
0004125787.tif 000017
化合物２１（２．０ｍｌ，１ｍｏｌ／ｌエーテル溶液）をテトラハイドロフラン（１５ｍｌ）で希釈し塩化トリブチルチン（０．５４３ｍｌ）を加え、１９時間還留した。冷却後塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して化合物２０を得た。
実施例１２〜実施例１４  その他の化合物（Ｉ）の合成［Ｂ法］
実施例１１と同様の方法で以下の化合物を合成した。
（Ｉ−１２）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.32（s,9H）,1.87-2.03（m,2H）,2.38（t,2H,J=8.0Hz）,4.28（t,2H,J=6.2Hz）,7.16-7.27（m,2H）,7.36-7.52（m,5H）,7.96（d,2H,J=7.8Hz）,8.34（s,1H）,9.58（s,1H）.
（Ｉ−１３）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.32（s,9H）,2.04-2.13（m,2H）,2.63（t,2H,J=6.9Hz）,4.38（t,2H,J=6.6Hz）,6.66（m,1H）,7.48-7.54（m,2H）,7.82-7.88（m,2H）,8.70（s,1H）,9.81（s,1H）.
（Ｉ−１４）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,2.07-2.15（m,2H）,2.62（t,2H,J=6.9Hz）,4.41（t,2H,J=6.3Hz）,7.53,8.09（ABq,4H,J=9.0Hz,Δν=166.6Hz）,7.86（s,1H）,8.29（s,1H）,9.82（s,1H）.
実施例１５  化合物（Ｉ−２）の合成［Ｃ法］
（第１〜第３工程）
0004125787.tif 000018
実施例１第３工程〜第５工程と同様にして化合物２２〜２４を得た。
化合物２２  収率  67％
化合物２３  収率  93％
化合物２４  収率  93％
（第４工程）
0004125787.tif 000019
参考例２の方法で得た化合物２６（２０２．５ｇ，１．１６ｍｏｌ）のテトラハイドロフラン（３０００ｍｌ）溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（４６．５ｇ，１．１６ｍｏｌ）を投入し３０分還留した。冷却後、そこへ化合物２４（３００ｇ，１．１１ｍｏｌ）を加え、３時間還留した。冷却後、水を加えトルエンで抽出した。水で３回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物２５（４０２ｇ）を得た。
収率  ８９％
1H NHR（CDCl3）δppm:0.70（s,3H）,1.16（s,3H）,1.50-1.60（m,2H）,1.72-1.86（m,2H）,3.35（d,2H,J=10.6Hz）,3.55（d,2H,J=10.6Hz）,3.78（s,3H）,4.33-4.43（m,3H）,6.36-6.41（m,1H）,6.47（t,1H,J=2.2Hz）,6.60-6.65（m,1H）,7.17（t,1H,J=8.2Hz）,8.41（s,1H）.
（第５工程）
0004125787.tif 000020
実施例１第６工程と同様にして化合物２８を得た。
収率  71％
1H NHR（CDCl3）δppm:0.69（s,3H）,1.13（s,3H）,1.34（s,9H）,1.39-1.50（m,2H）,1.60-1.75（m,2H）,3.32（d,2H,J=10.8Hz）,3.53（d,2H,J=10.8Hz）,3.77（s,3H）,4.25-4.31（m,3H）,6.30-6.36（m,1H）,6.40（t,1H,J=2.2Hz）,6.60-6.65（m,1H）,7.14（t,1H,J=8.3Hz）,7.51,8.02（ABq,4H,J=8.9Hz,Δν=103.3Hz）,8.28（s,1H）.
（第６工程）
0004125787.tif 000021
ギ酸ナトリウム（２０４ｇ，３．０ｍｏｌ）を溶解した７６％ギ酸水溶液に、化合物２８（３５１．４３ｇ，０．６ｍｏｌ）を投入し７０℃で１．５時間反応させた。冷却後、水を加えトルエンで抽出した。有機層を飽和重曹水でＰＨ＝８とし水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸イソプロピルから再結晶し目的化合物（Ｉ−２）２４２ｇを得た。
収率  ８１％
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.82-1.90（m,2H）,2.17（t,2H,J=6.9Hz）,3.77（s,3H）,4.29（t,2H,J=6.0Hz）,6.33-6.40（m,2H）,6.62-6.66（m,1H）,7.16（t,1H,J=9.6Hz）,7.52,8.03（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=156.4Hz）,8.28（s,1H）,9.53（s,1H）.
参考例２  化合物２６の合成
0004125787.tif 000022
化合物２９（１３３７．３ｇ，１２．８４ｍｏｌ）を４％塩酸水に溶解し、氷冷下２，３−ジハイドロフラン（９００ｇ，１２．８４ｍｏｌ）を滴下した。室温で１７時間反応させた後、氷冷下４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を蒸留により精製し、目的化合物２６（１４１９．５ｇ）を得た。
収率  ６３％
1H NHR（CDCl3）δppm:0.72（s,3H）,1.19（s,3H）,1.66-1.80（m,4H）,2.36（brs,1H）,3.43（d,2H,J=10.8Hz）,3.62（d,2H,J=10.8Hz）,3.64（t,2H,J=5.7Hz）,4.48（t,1H,J=4.2Hz）.
実施例１６〜２３  その他の化合物（Ｉ）の合成［Ｃ法］
実施例１５と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｉ−１）  前記と同様
（Ｉ−１５）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.31（s,9H）,1.81-1.97（m,2H）,2.21（t,2H,J=7.1Hz）,4.30（t,2H,J=6.1Hz）,5.18（s,2H）,6.80-6.94（m,2H）,6.96-7.10（m,2H）,7.28-7.41（m,5H）,7.45,7.93（ABq,4H,J=8.5Hz,Δν=97.5Hz）,8.22（s,1H）,8.42（s,1H）,9.57（s,1H）.
（Ｉ−１６）
1H NHR（CDCl3）δppm:0.69（s,1H）,1.13（s,3H）,1.34（s,9H）,1.39-1.50（m,2H）,1.60-1.71（m,2H）,3.33（d,2H,J=11.4Hz）,3.53（d,2H,J=11.1Hz）,3.77（s,3H）,4.25-4.31（m,3H）,6.31-6.36（m,1H）,6.40（t,1H,J=2.4Hz）,6.62（dd,1H,J=2.4,8.3Hz）,7.14（t,1H,J=8.3Hz）,7.51,8.02（ABq,4H,J=8.9Hz,Δν=103.3Hz）,8.28（s,1H）.
（Ｉ−１９）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.78-1.93（m,2H）,2.06-2.24（m,2H）,2.18（t,2H,J=7.0Hz）,2.96（t,4H,J=7.5Hz）,3.78（s,3H）,4.28（t,2H,J=6.1Hz）,6.34（dd,1H,J=2.4,8.4Hz）,6.39（dd,1H,J=2.4,2.4Hz）,6.64（dd,1H,J=2.4,8.4Hz）,7.17（dd,1H,J=8.4,8.4Hz）,7.32（d,1H,J=8.1Hz）,7.91（s,1H）,8.27（s,1H）,9.53（s,1H）.
（Ｉ−２０）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.76-1.91（m,6H）,2.18（t,2H,J=7.2Hz）,2.75-2.88（m,4H）,3.78（s,3H）,4,29（t,2H,J=6.0Hz）,6.34（dd,1H,J=2.4,8.2Hz）,6.39（dd,1H,J=2.4,2.4Hz）,6.64（dd,1H,J=2.4,8.2Hz）,7.17（d,1H,J=8.7Hz）,7.64（s,1H）,7.76-7.83（m,2H）,8.27（s,1H）,9.54（s,1H）.
（Ｉ−２１）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.31（s,9H）,1.88-1.97（m,2H）,2.26（t,2H,J=7.5Hz）,3.79（s,3H）,4.35（t,2H,J=6.3Hz）,6.50-6.55（m,2H）,6.62-6.65（m,1H）,7.20（t,1H,J=7.8Hz）,7.34-7.38（m,2H）,7.46-7.49（m,1H）,8.26（s,1H）,9.59（s,1H）.
（Ｉ−２２）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.93-2.07（m,4H）,2.39（t,4H,J=7.0Hz）,3.78（s,3H）,4.40（t,4H,J=6.4Hz）,6.37-6.47（m,2H）,6.57-6.62（m,1H）,7.16（t,1H,J=8.2Hz）,8.23（s,1H）,9.66（s,2H）.
（Ｉ−２３）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.91-2.00（m,2H）,2.29（t,2H,J=6.9Hz）,3.79（s,3H）,4.40（t,2H,J=5.7Hz）,6.37-6.41（m,1H）,6.46（t,1H,J=2.4Hz）,6.63-6.66（m,1H）,7.19（t,1H,J=8.1Hz）,8.41（s,1H）,9.61（s,1H）.
実施例２４  化合物（Ｉ−１７）の合成［Ｃ法］
化合物（Ｉ−２）（６０２ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に氷冷下攪拌しながら１Ｍボロントリブロマイドジクロロメタン溶液（１．２０５ｍｌ）を加え室温で４時間反応させた。反応液は濃縮し残渣を氷冷水に流入し酢酸エチルにて抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（Ｉ−１７）を得た。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.81-1.91（m,2H）,2.20（t,2H,J=7.5Hz）,4.28（t,2H,J=5.7Hz）,6.30-6.37（m,2H）,6.56-6.59（m,1H）,7.10（t,1H,J=8.1Hz）,7.51,8.03（ABq,4H,J=8.7Hz,Δν=153.1Hz）,8.26（s,1H）,9.52（s,1H）.
実施例２５  化合物（Ｉ−１８）の合成［Ｃ法］
同様に、化合物（Ｉ−１）より、化合物（Ｉ−１８）を合成した。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.81-1.93（m,2H）,2.20（t,2H,J=6.0Hz）,4.28（t,2H,J=5.7Hz）,5.85-6.05（m,1H）,6.49-6.60（m,1H）,6.68-6.78（m,1H）,6.97-7.05（m,2H）,7.53,8.05（ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=157.8Hz）,7.90-8.10（m,1H）,8.27（s,1H）,9.55（s,1H）.
実施例２６  化合物（Ｉ−２４）の合成［Ｃ法］
化合物（Ｉ−２）（２０ｍｇ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）溶液に室温下、炭酸カリウム（６．６ｍｇ）とヨウ素化メチル（０．０２５ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ１Ｎ塩酸水でｐＨ＝１とした。酢酸エチルにて抽出し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（Ｉ−２４）を得た。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.85-1.98（m,2H）,2.23（t,2H,J=7.0Hz）,3.15（s,3H）,3.78（s,3H）,4.37（t,2H,J=6.2Hz）,6.41-6.50（m,2H）,6.60-6.65（m,1H）,7.17（t,1H,J=8.2Hz）,7.50,7.89（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=77.3Hz）,8.43（s,1H）,9.59（s,1H）.
実施例２７  化合物（Ｉ−２５）の合成［Ｃ法］
実施例２６と同様の方法で化合物（Ｉ−１）から化合物（Ｉ−２５）を得た。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.34（s,9H）,1.87（tt,2H,J=6.2,6.2Hz）,2.17（t,2H,J=6.2Hz）,3.15（s,3H）,3.86（s,3H）,4.53（t,2H,J=6.2Hz）,6.77-6.89（m,2H）,6.92-6.98（m,1H）,7.01-7.08（m,1H）,7.49,7.93（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=129.2Hz）,8.59（s,1H）,9.55（s,1H）.
実施例２８  化合物（Ｉ−２６）の合成［Ｃ法］
0004125787.tif 000023
化合物２７（４７２ｍｇ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（５６５ｍｇ）を１２０℃で１時間反応させた。冷却後氷水に流入し酢酸エチルにて抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３０を得た。続いて実施例１５第６工程と同様の方法により、化合物（Ｉ−２６）を得た。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.30（s,9H）,1.87-1.96（m,2H）,2.26（t,2H,J=7.2Hz）,3.76（s,3H）,4.32（t,2H,J=6.0Hz）,4.64（d,2H,J=5.7Hz）,6.37-6.61（m,3H）,7.13-7.22（m,3H）,7.30-7.35（m,2H）,8.19（s,1H）,9.58（s,1H）.
実施例２９  化合物（Ｉ−２７）の合成［Ｃ法］
実施例２８と同様の方法で化合物（Ｉ−２７）を合成した。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.89-1.99（m,2H）,2.28（t,2H,J=7.0Hz）,3.67（q,2H,J=6.6）,3.76（s,3H）,3.77（s,3H）,4.32（t,2H,J=6.2Hz）,4.48-5.02（m,1H）,6.36-6.43（m,2H）,6.57-6.62（m,1H）,6.75,7.01（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=52.5Hz）,7.16（t,1H,J=8.6Hz）,8.17（s,1H）,9.58（s,1H）.
実施例３０  化合物（Ｉ−２８）の合成［Ｃ法］
0004125787.tif 000024
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３６０ｍｇ）のＤＭＦ溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（６４ｍｇ）を投入し室温で３０分反応させた。そこへ化合物２７（３２７ｍｇ）を加えバス温度１００℃で１時間反応させた。冷却後、氷水にあけトルエンで抽出した。水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３１を得た。続いて実施例１５第６工程と同様の方法により、化合物（Ｉ−２８）を得た。
1H NHR（CDCl3）δppm:1.31（s,9H）,1.94-2.08（m,2H）,2.39（t,2H,J=7.4Hz）,3.79（s,3H）,4.43（t,2H,J=6.2Hz）,6.48-6.64（m,3H）,7.19（t,1H,J=8.2Hz）,6.92,7.48（ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=111.9Hz）,8.25（s,1H）,9.65（s,1H）.
実施例３１〜実施例３２  化合物（Ｉ−２９）および（Ｉ−３０）の合成［Ｃ法］
実施例３０と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（Ｉ−２９）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.32（s,9H）,1.89-1.98（m,2H）,2.25（t,2H,J=6.9Hz）,3.77（s,3H）,4.39（t,2H,J=6.0Hz）,6.46-6.53（m,2H）,6.61-6.66（m,1H）,7.20（t,1H,J=8.1Hz）,7.46,7.72（ABq,4H,J=8.1Hz,Δν=77.9Hz）,8.43（brs,1H）,8.55（brs,1H）,9.53（s,1H）.
（Ｉ−３０）
1H NHR（CDCl3）δppm:1.33（s,9H）,1.85-1.98（m,2H）,2.24（t,2H,J=7.4Hz）,3.79（s,3H）,4.35（t,2H,J=6.2Hz）,6.43-6.52（m,2H）,6.60-6.66（m,1H）,7.19（t,1H,J=8.2Hz）,7.40-7.50（m,4H）,8.32（s,1H）,9.57（s,1H）.
0004125787.tif 000025
0004125787.tif 000026
試験例１  エンドセリンＡ受容体への（ＥＴＡ−Ｒ）親和力の測定
ラット大動脈平滑筋Ａ７ｒ５細胞への125Ｉ標識エンドセリン−１結合を阻害する強さから求めた。具体的には、４８穴プレートに培養した細胞を緩衝液で洗浄した後、８．３×１０-12Ｍの125Ｉ標識エンドセリン−１と各種蛋白分解酵素阻害剤を含むＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス（Ｈａｎｋｓ’）液（０．３ｍｌ）を加え、本発明化合物存在下、あるいは非存在下で、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、反応液を吸引除去し、細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス液で洗浄した後、細胞に結合した放射活性をガンマカウンターで測定した。特異的結合は、１０-7Ｍ非放射性エンドセリン−１を含む条件下で求めた非特異的結合を差し引く事により得た。125Ｉ標識エンドセリン−１の特異的結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50）とした。結果を表３に示す。
試験例２  エンドセリンＢ受容体（ＥＴＢ−Ｒ）への親和力の測定
ブタエンドセリンＢレセプターを発現させたＣＯＳ−７細胞への125Ｉ標識エンドセリン−３結合を阻害する強さから求めた。具体的には、ブタエンドセリンＥＴＢレセプター遺伝子を組み込んだプラスミドベクターをリポフェクチン法によりＣＯＳ−７細胞に導入した。培養細胞を緩衝液で洗浄した後、２５×１０-12Ｍの125Ｉ標識エンドセリン−３と各種蛋白分解酵素阻害剤を含むＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス液（０．１ｍｌ）に１０3〜１０4個の細胞を懸濁し、本発明化合物存在下、あるいは非存在下で、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙により細胞に結合した放射活性を分離し、ガンマカウンターで測定した。特異的結合は、１０-7Ｍ非放射性エンドセリン−１を含む条件下で求めた非特異的結合を差し引く事により得た。125Ｉ標識エンドセリン−３の特異的結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50）とした。結果を表３に示す。
0004125787.tif 000027
表３より、本発明化合物は強いエンドセリンＢ受容体選択的拮抗作用を有している事がわかる。
製剤例１
0004125787.tif 000028
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを除く上記処方成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８％（ｗ／ｗ）水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を調製した。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後、打錠機を用いて直径７ｍｍ、１錠重量１３０ｍｇに形成し、内服錠とした。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明化合物は、強いエンドセリンＢ受容体拮抗作用を有し、その選択性も非常に高いため、エンドセリンＢ受容体選択的拮抗剤として有用である。