(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004196678.tif 000054
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
【化２】
0004196678.tif 000055
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
【化３】
0004196678.tif 000056
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏを表し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を表す］
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック、後乏血性再潅流障害、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、肝炎、インスリン非依存性糖尿病、移植片の拒絶反応、対宿主性移植片病、癌、悪液質、自己免疫疾患、関節炎、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群、感染性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい、放射線による障害、又は高酸素による肺胞の損傷の予防・治療用医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基である、請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Ｙが酸素原子である、請求の範囲１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって
【化４】
0004196678.tif 000057
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、請求の範囲３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｘがアミノ基である、請求の範囲４記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｙが酸素原子である、請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘがアミノ基である、請求の範囲６記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式(Ｉ)中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、へテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
【化５】
0004196678.tif 000058
（式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
【化６】
0004196678.tif 000059
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８ａ（式中、Ｒ８ａは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換基を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏであり、
Ｒ４が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Ｘが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基である、請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩が、下記式
【化７】
0004196678.tif 000060
で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩である、請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＴＮＦ−α産生阻害剤である請求の範囲１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる少なくとも１種の予防・治療用である、請求の範囲１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ’）
【化８】
0004196678.tif 000061
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
【化９】
0004196678.tif 000062
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
【化１０】
0004196678.tif 000063
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏを表し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
但し、Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基若しくは２−カルボキシエチル基若しくはメチル基を表し、Ｘがアミノ基を表す場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがアミノ基を表し、Ｒ４が水素原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３が同時にメチル基を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがアミノ基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子を表す場合、Ｒ５及びＲ６のもう一方はフェニル基又は３−ピリジル基を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがフェニル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子あるいは一緒になって＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９’（式中Ｒ９’はフェニル基である）を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがフェニル基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子を表す場合、Ｒ５及びＲ６のもう一方はフェニル基又は４−クロロフェニル基を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１が２−カルボキシエチル基を表し、Ｘがアミノ基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子を表す場合、Ｒ５及びＲ６のもう一方はフェニル基を表すことはない］
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ’）中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基である、請求の範囲１２記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１４】
一般式（Ｉ’）中、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Ｙが酸素原子である、請求の範囲１２又は１３記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１５】
一般式（Ｉ’）中、
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって
【化１１】
0004196678.tif 000064
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、請求の範囲１４記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｘがアミノ基である、請求の範囲１５記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１７】
一般式（Ｉ’）中、
Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｙが酸素原子である、請求の範囲１２記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｘがアミノ基である、請求の範囲１７記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１９】
一般式(Ｉ’)中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、へテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
【化１２】
0004196678.tif 000065
（式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
【化１３】
0004196678.tif 000066
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８ａ（式中、Ｒ８ａは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換基を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏであり、
Ｒ４が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Ｘが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基である、請求の範囲１２記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項２０】
下記式
【化１４】
0004196678.tif 000067
で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２１】
請求の範囲１２〜２０のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規複素環化合物に関する。より詳細には、各種炎症疾患に有用な複素環化合物に関する。
背景技術
ＴＮＦ−αは、マクロファージ、マクロファージ系細胞（クッパー細胞及びマイクログリア）、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイト、ケラチノサイト等から産生される炎症性サイトカインであり、多くの疾患の発症病理に深く関与していることが近年明らかとなり、過剰なＴＮＦ−αを制御する新しい治療方法の確立の可能性が報告されている（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ２４１−２５０（１９９７））。
ＴＮＦ−αと病理との関連については、例えば敗血症、敗血症性ショック及び多臓器障害（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｒｇａｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）を含む全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、ＴＮＦ−α、インターロイキン１β、インターロイキン６等の炎症性サイトカインの異常な産生が原因と考えられており、ＴＮＦ−αの中和により血中のインターロイキン１βとインターロイキン６の上昇が抑えられる（Ｔｒａｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３３０，ｐｐ６６２−６６４（１９８７））。
また、ＴＮＦ−α欠損動物において、肥満により誘発されるインスリン抵抗性が改善されるという報告があり、ＴＮＦ−αとインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）との関係が示唆されている（Ｕｙｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３８９，ｐｐ６１０−６１４（１９９７））。
一方、自己免疫疾患の領域においても、ＴＮＦ−αが神経細胞やオリゴデンドロサイトを障害し、神経変性や脱髄のエフェクターとしての役割を果たしていることが明らかとなっている（錫村、医学のあゆみ、ｖｏｌ．１８５，ｐｐ９３１−９３５（１９９８））。
さらに、慢性関節リウマチ患者の関節液中に大量のＴＮＦ−αが検出されることも報告されている（Ｓａｘｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．３１，ｐｐ１０４１−１０４５（１９９８））。
この他にもクローン病、劇症肝炎、悪液質、骨吸収病、心筋梗塞、アレルギー性疾患、成人呼吸窮迫症候群の原因としてもＴＮＦ−αの関与が指摘されている。
ＴＮＦ−αは、種々の疾患の発症及び増悪に密接に関係しており、ＴＮＦ−αの作用を抑制することができれば、それらの疾患を治療することが可能になると考えられる。
現在ステロイド性ホルモン剤や非ステロイド性抗炎症剤が一部の炎症性疾患に適用されているが、いずれもその作用点が多岐にわたり、特異的なＴＮＦ−α抑制作用でないため、有害な副作用が誘発されるおそれがある。特にステロイド剤の副作用は医療上の問題となっている。また、ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬剤がＴＮＦ−α産生を抑制するということを示す、インビトロ実験による報告がある。しかしながらその生体内での効力は非常に弱く臨床応用は困難であると考えられている（錫村、上述、（１９９８））。さらにペプチド性高分子化合物であるＴＮＦ−α抗体や可溶性ＴＮＦ−α受容体を用いた治療は慢性関節リウマチ及びクローン病等で良好な臨床結果を得ているが、一部の患者を除き、その治療効果に長期持続性は見られない。
かかる現状から、ＴＮＦ−αの異常な産生に起因すると考えられる各種疾患の予防・治療用であって、特異的にＴＮＦ−α産生を抑制し、且つ生体内で優れた治療効果を示す薬剤の開発が望まれていた。
一方、これまでに後記一般式（Ｉ）で表されるようなような複素環化合物として、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，ｐｐ２４５６−２４６４（１９５９）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４，ｐｐ９６３−９６４（１９５９）には、下記式
0004196678.tif 000002
で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３０（１６），ｐｐ２７９１−２７９６（１９７４）には、下記式
0004196678.tif 000003
で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。さらに、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ，５（１０），ｐｐ４６４−４６６（１９６７）には、下記式
0004196678.tif 000004
及び下記式
0004196678.tif 000005
で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。
また、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４６，ｐｐ１８０１−１８０３（１９７３）には、下記式
0004196678.tif 000006
で示される化合物が記載されているが同様に生物活性に関する記載はない。即ち一般式（Ｉ）で表されるような複素環化合物の医薬としての用途は報告されていない。
発明の開示
本発明の目的は、ＴＮＦ−α産生を阻害する活性を有する新規な化合物、及び新規なＴＮＦ−α産生阻害剤ならびに該新規化合物を含むある特定の構造を有する化合物の医薬用途を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物を得ることに成功し、また公知の化合物の中にもかかる作用を有するものがあることを見出した。そして、これらの化合物が生体内でも優れたＴＮＦ−α産生抑制能、あるいは炎症性疾患モデルでの治療効果を有することを見出して本発明を完成するに至った。即ち本発明は下記の通りである。
（１）一般式（Ｉ）
0004196678.tif 000007
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
0004196678.tif 000008
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
0004196678.tif 000009
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏを表し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を表す］
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）一般式（Ｉ）中、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Ｙが酸素原子である、上記（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（４）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって
0004196678.tif 000010
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、上記（３）記載の医薬組成物。
（５）Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｘがアミノ基である、上記（４）記載の医薬組成物。
（６）一般式（Ｉ）中、
Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｙが酸素原子である、上記（１）記載の医薬組成物。
（７）Ｘがアミノ基である、上記（６）記載の医薬組成物。
（８）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
0004196678.tif 000011
（式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
0004196678.tif 000012
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８ａ（式中、Ｒ８ａは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換基を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏであり、
Ｒ４が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Ｘが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基である、上記（１）記載の医薬組成物。
（９）一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩が、下記式
0004196678.tif 000013
で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩である、上記（１）記載の医薬組成物。
（１０）ＴＮＦ−α産生阻害剤である上記（１）〜（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１１）ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療用である上記（１）〜（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１２）クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる少なくとも１種の予防・治療用である、上記（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１３）一般式（Ｉ’）
0004196678.tif 000014
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
0004196678.tif 000015
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
0004196678.tif 000016
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏを表し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
但し、Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基若しくは２−カルボキシエチル基若しくはメチル基を表し、Ｘがアミノ基を表す場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがアミノ基を表し、Ｒ４が水素原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３が同時にメチル基を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがアミノ基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子を表す場合、Ｒ５及びＲ６のもう一方はフェニル基又は３−ピリジル基を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがフェニル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子あるいは一緒になって＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９’（式中Ｒ９’はフェニル基である）を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニル基を表し、Ｘがフェニル基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子を表す場合、Ｒ５及びＲ６のもう一方はフェニル基又は４−クロロフェニル基を表すことはなく；
Ｙが酸素原子を表し、Ｒ１が２−カルボキシエチル基を表し、Ｘがアミノ基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子を表す場合、Ｒ５及びＲ６のもう一方はフェニル基を表すことはない］
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（１４）一般式（Ｉ’）中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（１３）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（１５）一般式（Ｉ’）中、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Ｙが酸素原子である、上記（１３）又は（１４）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（１６）一般式（Ｉ’）中、
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって
0004196678.tif 000017
（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、上記（１５）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（１７）Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｘがアミノ基である、上記（１６）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（１８）一般式（Ｉ’）中、
Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｙが酸素原子である、上記（１３）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（１９）Ｘがアミノ基である、上記（１８）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（２０）一般式（Ｉ’）中、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
0004196678.tif 000018
（式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、
0004196678.tif 000019
（式中、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−Ｒ８ａ（式中、Ｒ８ａは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは、置換基を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す）又は＝Ｏであり、
Ｒ４が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Ｘが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボニルチオ基である、上記（１３）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
（２１）下記式
0004196678.tif 000020
で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容される塩。
（２２）上記（１３）〜（２１）のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
さらに本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ’）で表される化合物の有効量を患者に投与すること含む、ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療方法、ならびにＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療用の医薬を製造する為の一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ’）で表される化合物の使用に関する。さらに本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ’）で表される化合物、及び該化合物を、ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療に使用し得るか使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージをも提供する。
発明の詳細な説明
本発明において、「ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患」とは、ＴＮＦ−α活性が不都合な疾患であり、ＴＮＦ−α活性を阻害することにより該疾患の徴候及び／又は進行を緩和し得ると期待される疾患である。具体的には、該疾患に罹患した患者におけるＴＮＦ−αの存在が、該疾患の病態生理の原因であること若しくは該疾患の悪化に寄与する要因であることが示されているか、あるいはその疑いがある疾病である。そのような疾患としては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、髄膜炎（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、インスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、対宿主性移植片病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）等）、関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎）、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、感染性疾患（ＡＩＤＳにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等）、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい（ＥＮＬ  ｉｎ  ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明において「ＴＮＦ−αの産生を阻害する」とは、マクロファージ、マクロファージ系細胞（クッパー細胞及びマイクログリア）、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイト、ケラチノサイト等のＴＮＦ−α産生細胞からのＴＮＦ−αの分泌が抑制されれば、その作用機序は特に限定されず、遺伝子レベルで発現を抑制するものであっても、また、蛋白質レベルで発現を抑制するものであってもよい。ＴＮＦ−αの産生阻害は、細胞培養上清又は血清のサンドイッチＥＬＩＳＡ法（免疫実験操作法Ｉ・ＩＩ  右田俊介、紺田進、本庶佑、濱岡利之編  南江堂、１９９５）による測定等公知の手法を用いて確認することができる。
本発明は、一般式（Ｉ）で示される複素環化合物の新規な用途、特に医薬としての用途を提供するものである。より具体的にはＴＮＦ−α産生阻害剤並びにＴＮＦ−αの異常な産生、活性に起因していると思われる各種疾患の予防・治療用医薬組成物としての用途を提供するものである。
本発明において一般式（Ｉ）で表される化合物は公知化合物を含むものである。一般式（Ｉ）で表される化合物の内、一般式（Ｉ’）で表される化合物は新規化合物である。従って、本明細書において、単に一般式（Ｉ）で示される化合物という場合は、一般式（Ｉ’）で示される化合物をも包含する。
以下、本発明化合物における各官能基について具体的に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等である。
「アルキル基」とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、２−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−オクチル基、ｎ−ノナニル基、２−ノナニル基、ｎ−デカニル基、２−デカニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「シクロアルキルアルキル基」とは、アルキル基にシクロアルキル基が置換したものであって、具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルコキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する炭素数３〜７の環状のアルキル基を示し、具体的には、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基（アミノ基、置換アミノ基）、カルボキシル基等が挙げられる。該環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基においては、２以上の置換基が結合して隣接するヘテロ原子又は炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、例えばインドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等、炭素環や複素環が縮環した場合も含まれる。
「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基」とは、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基（前述と同義）で置換されたアルキル基（前述と同義）を意味し、具体的にはピペリジノメチル基、ピペラジノメチル基、モルホリノメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１４の単環〜三環性のアリール基を意味し、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリール基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアリール基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、アラルキルアミノカルボニル基、ハロゲン化アラルキルアミノカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アラルキル基」とは、アルキル基（前述と同義）にアリール基（前述と同義）が置換したものであって、具体的には、ベンジル基、トリチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ビフェニルメチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」とは１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアラルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、スルホ基、シアノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる１又は２以上のヘテロ原子を有し、且つ縮合環を形成してもよい炭素数１〜１３の芳香族複素環基を意味し、具体的にはピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基等の芳香族複素環基である。
「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、アラルキルアミノカルボニル基、ハロゲン化アラルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール基（前述と同義）で置換されたアルキル基を意味し、具体的には２−ピコリル基、３−ピコリル基、４−ピコリル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基（アミノ基、置換アミノ基）、カルボキシル基、ニトロ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはアルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ハロゲン化アルコキシ基」とは、上記アルコキシ基に１又は２以上のハロゲン原子（前述と同義）が置換したものであって、具体的には、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、クロロエトキシ基、ブロモエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジブロモエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数２〜５の直鎖又は分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、アリール基で置換されたアルコキシカルボニル基であり、当該アリール基及びアルコキシカルボニル基はそれぞれ上述のものが挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基、４−フェニルブチルオキシカルボニル基、ビフェニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「アシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基又はシクロアルキル基、若しくはアリール基を有するアシル基である。炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基としては、前記「アルキル基」で述べたもののうち炭素数６以下のものが挙げられる。当該シクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基中のアルキル部、シクロアルキル部、アリール部はそれぞれ置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはそれぞれ前述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、「置換基」としては、アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。なお、これらの置換基はそれが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。環を形成する場合としては、１−ピペリジル基、１−ピペラジル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたチオ基を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アリールチオ基」とは、アリール基（前述と同義）で置換されたチオ基を意味し、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基、フェナントリルチオ基、ビフェニルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールチオ基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアリールチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリールチオ基」とは、ヘテロアリール基（前述と同義）で置換されたチオ基を意味し、具体的にはピリジルチオ基、ピロリルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピラゾリルチオ基、イミダゾリルチオ基、インドリルチオ基、キノリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、オキサゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、トリアジニルチオ基、ピラジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはカルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アラルキルチオ基」とは、アラルキル基（前述と同義）で置換されたチオ基を意味し、具体的にはベンジルチオ基、トリチルチオ基、フェネチルチオ基、３−フェニルプロピルチオ基、２−フェニルプロピルチオ基、４−フェニルブチルチオ基、ビフェニルメチルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキルチオ基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアラルキルチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、２−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アラルキルスルホニル基」とは、アラルキル基（前述と同義）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはベンジルスルホニル基、トリチルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、３−フェニルプロピルスルホニル基、２−フェニルプロピルスルホニル基、４−フェニルブチルスルホニル基、ビフェニルメチルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアラルキルスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アリールスルホニル基」とは、アリール基（前述と同義）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはフェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アントリルスルホニル基、フェナントリルスルホニル基、ビフェニルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリールスルホニル基」とは、ヘテロアリール基（前述と同義）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはピリジルスルホニル基、ピロリルスルホニル基、フリルスルホニル基、チエニルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、インドリルスルホニル基、キノリルスルホニル基、オキサジアゾリルスルホニル基、チアジアゾリルスルホニル基、トリアゾリルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基」とは、１又は２以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アルコキシカルボニルチオ基」とは、アルコキシカルボニル基（前述と同義）が置換したチオ基を意味し、具体的には、メトキシカルボニルチオ基、エトキシカルボニルチオ基、プロポキシカルボニルチオ基、イソプロポキシカルボニルチオ基、ブトキシカルボニルチオ基、イソブトキシカルボニルチオ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルチオ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ基等が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル基（前述と同義）で置換されたアミノカルボニル基を意味し、具体的には、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、ヘプチルアミノカルボニル基、オクチルアミノカルボニル基、ノニルアミノカルボニル基、デシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキルアミノカルボニル基」とは、アラルキル基（前述と同義）で置換されたアミノカルボニル基を意味し、具体的には、ベンジルアミノカルボニル基、トリチルアミノカルボニル基、フェネチルアミノカルボニル基、３−フェニルプロピルアミノカルボニル基、２−フェニルプロピルアミノカルボニル基、４−フェニルブチルアミノカルボニル基、ビフェニルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ハロゲン化アラルキルアミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子（前述と同義）で置換されたアラルキルアミノカルボニル基を意味し、具体的には、クロロベンジルアミノカルボニル基、フルオロベンジルアミノカルボニル基、ブロモベンジルアミノカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の好ましい例としては、置換基（特にカルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基）を有していてもよいアルキル基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基（特にハロゲン原子、カルボキシル基、アルキル基、水酸基、ニトロ基、アルコキシ基）を有していてもよいアラルキル基、置換基（特にハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基（アラルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ）を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の好ましい例としては、水素原子、水酸基、置換基（特にアルコキシカルボニル基）を有していてもよいアルキル基又は置換基（特に水酸基、スルホ基）を有していてもよいアラルキル基か、
あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
0004196678.tif 000021
〔式中Ｒ５及びＲ６は前述と同義であるが、好ましくは同一又は異なって水素原子（より好ましくはＲ５及びＲ６のどちらか一方は水素原子でない）、アルコキシカルボニル基、置換基（特にアルキルチオ基）を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基（特にハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアミノ基（アミノ、アルキル置換アミノ、アルコキシ置換アミノ））を有していてもよいアリール基又は置換基（特にアルキル基、水酸基）を有していてもよいヘテロアリール基か、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基である〕、
0004196678.tif 000022
〔式中Ｒ７は前述と同義であるが、好ましくは置換基（特に置換基を有していてもよいアミノ（アルキルアミノ））を有していてもよいアリール基である〕、
＝Ｎ−Ｒ８
〔式中Ｒ８は前述と同義であるが、好ましくは水酸基、アルコキシ基又は置換基（特にアルキル基）を有していてもよいアリール基である〕、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ９
〔式中Ｒ９は前述と同義であるが、好ましくは置換基（特にアルキル基）を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基である〕、及び
＝Ｏ
が挙げられる。
Ｒ４の好ましい例としては、水素原子、アルキル基及びアラルキル基が挙げられる。
Ｘの好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基（特にアルコキシ基）を有していてもよいアリール基、置換基（特に水酸基）を有していてもよいヘテロアリール基、置換基（特に置換基を有していてもよいアルキル基（特にヒドロキシル化アルキル）、シクロアルキルアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（ハロゲン化アラルキル、シアノ化アラルキル、アルキルオキシカルボニル化アラルキル、ヒドロキシル化アラルキル、カルボキシル化アラルキル）、水酸基、シクロアルキル基）を有していてもよいアミノ基、置換基（特にカルボキシル基）を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよいアリールスルホニル基、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）及びアルコキシカルボニルチオ基が挙げられる。
「製薬上許容され得る塩」とは、前述の一般式（Ｉ）で示される化合物とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸の付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基の付加塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸の付加塩等を挙げることができる。また、結晶形以外に、場合によっては水やアルコール等との溶媒和物（水和物も含む）であってもよい。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、各種異性体としても存在する。即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物には、一あるいは複数の不斉中心を有する場合があり、純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、及び純粋なジアステレオマー、部分的に精製されているジアステレオマー、これらの混合物等のすべてが包含される。また、一般式（Ｉ）で表される化合物には、互変異性体等の構造異性体が存在し、かかる構造異性体も本発明の範囲内である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有し、従って、各種ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患、例えば、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、髄膜炎（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、インスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、対宿主性移植片病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）等）、関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎）、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、感染性疾患（ＡＩＤＳにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等）、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい（ＥＮＬ  ｉｎ  ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等の治療剤として期待される。尚、本発明において、単に治療剤という場合でも、当該治療には、予防、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれるものとする。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その異性体、溶媒和物若しくは製薬上許容し得る塩を、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤又は水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
また、本発明化合物はヒト用医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。
投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者（投与対象）の年齢、性別、体重等により適宜設定する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の合成法又はそれらの組み合わせに従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。
又、各反応に使用する溶媒は、当該反応に不利な影響を与えないものであれば特に限定されず、通常当分野で用いられるものが使用できる。さらに、各反応における反応時間や反応温度も当該反応に応じて適宜設定される。
合成法１：一般式（Ｉ）において、Ｘが無置換のアミノ基で、Ｙが酸素原子で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全て水素原子である場合
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，ｐｐ２４５６−２４６４（１９５９）に記載される方法に準じて合成することができる。例えば一般式（ＩＩ）で表される化合物は以下のようにして合成することができる。
0004196678.tif 000023
（式中、Ｒ１は前述と同義である）
対応するヒドラジン化合物（１）と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（２）を反応させ、次いで濃塩酸中で環化させることにより、目的化合物（ＩＩ）を得る。
尚、Ｒ１がフェニル基の場合、当該化合物は、式
0004196678.tif 000024
で表され、公知化合物である。当該化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，ｐｐ２４５６−２４６４（１９５９）に記載される方法に従って合成することができる。
合成法２：一般式（Ｉ）において、Ｘが置換アミノ基で、Ｙが酸素原子で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全て水素原子である場合
0004196678.tif 000025
（式中、Ｒ１は前述と同義であり、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を表す）
化合物（３）を対応するアルデヒド（４）と脱水縮合してイミン体（５）とした後、還元してアミン体（６）とし、更に濃塩酸中で環化させることにより目的化合物（７）を得る。
合成法３：一般式（Ｉ）において、Ｘが水素原子又はハロゲン原子で、Ｙが酸素原子で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全て水素原子である場合
0004196678.tif 000026
（式中、Ｒ１は前述と同義であり、Ｘ’は水素原子又はハロゲン原子である）
特に一般式（Ｉ）においてＸがハロゲン原子である場合、化合物（３）をジアゾニウム塩に変換した後、ハロゲン化して化合物（８：Ｘ’＝ハロゲン原子）とし、濃塩酸中で環化させることにより目的化合物（９：Ｘ’＝ハロゲン原子）を得、Ｘが水素原子である場合、化合物（３）をジアゾニウム塩に変換した後、還元して化合物（８：Ｘ’＝水素原子）とし、濃塩酸中で環化させることにより目的化合物（９：Ｘ’＝水素原子）を得る。
合成法４：一般式（Ｉ）において、Ｘが置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はヘテロアリールスルホニル基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全て水素原子である場合
0004196678.tif 000027
（式中、Ｒ１は前述と同義であり、Ｒ’は置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）
化合物（３）を対応するジスルフィドと反応させて化合物（１０）とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（１１）が得られる。一方、この化合物（１０）を酸化して化合物（１２）とした後、更に同様にして濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（１３）が得られる。
合成法５：一般式（Ｉ）において、Ｘが無置換のアミノ基、Ｙが酸素原子、Ｒ４が水素原子で、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、＝ＣＲ５Ｒ６である場合
0004196678.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ前述と同義である）
合成法１に準じて合成される化合物（ＩＩ）に対して、カルボニル化合物（１４）と酸若しくは塩基存在下で脱水縮合させることにより目的化合物（１５）を得る。
合成法６：一般式（Ｉ）において、Ｘが無置換のアミノ基、Ｙが酸素原子で、Ｒ４が水素原子で、Ｒ２及びＲ３が一緒になってシクロアルキル基を示す場合
特にＲ２及びＲ３が一緒になって示すシクロアルキル基がシクロプロピル基である場合を例にとって説明する。
0004196678.tif 000029
（式中、Ｒ１は前述と同義である）
化合物（３）を塩基性条件下、１，２−ジブロモエタンと反応させることによりシクロプロパン体（１６）を得る。これを濃塩酸中で環化することにより目的化合物（１７）が得られる。
合成法７：一般式（Ｉ）において、Ｘが無置換のアミノ基、Ｙが酸素原子、Ｒ４が水素原子で、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｎ（Ｏ）Ｒ７である場合
0004196678.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ７はそれぞれ前述と同義である）
合成法１に準じて合成される化合物（ＩＩ）に対して、ニトロソ化合物（１８）を反応させて目的化合物（１９）を得る。
合成法８：一般式（Ｉ）において、Ｘが無置換のアミノ基、Ｙが酸素原子、Ｒ４が水素原子で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子でもう一方が水酸基である場合、又はＲ２及びＲ３が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｒ８あるいは＝Ｎ−ＮＨＲ９である場合
0004196678.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述と同義であり、Ｐｈはフェニル基を表す）
合成法７に準じて合成される化合物（２０）から、化合物（２１）を得、ついで当該化合物を還元することにより目的化合物（２２）を得る。また化合物（２１）に対してアミン化合物若しくはヒドラジン化合物を反応させて目的化合物（２３）若しくは（２４）を得る。
合成法９：一般式（Ｉ）において、Ｘが水酸基、Ｒ２及びＲ３が水素原子で、Ｒ４が置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基である場合
0004196678.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＹは前述と同義であり、Ｒ４’は置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基を表す）
化合物（２５）に対してイソシアネート体（２６、Ｙ＝酸素原子）もしくはイソチオシアネート体（２６、Ｙ＝硫黄原子）を反応させて目的化合物（２７）を得る。
合成法１０：一般式（Ｉ）においてＸが置換アミノ基、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である場合
0004196678.tif 000033
（式中、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なってアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等を示し、Ｘ”はハロゲン原子を示し、Ｒ１は前述と同義である）
化合物（８’：前述の化合物（８）においてＸ’がハロゲン原子の化合物に相当）に対して塩基存在下、各種アミンを反応させて化合物（２８）とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（２９）が得られる。
合成法１１：一般式（Ｉ）においてＸが置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である場合
0004196678.tif 000034
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｘ”はハロゲン原子を示し、Ｒ１は前述と同義である）
化合物（８’：前述の化合物（８）においてＸ’がハロゲン原子の化合物に相当）に対して鈴木カップリング反応によりアリールボロン酸、又はヘテロアリールボロン酸を反応させ化合物（３０）とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（３１）が得られる。
以下、本発明を実施例にて具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。また、各実施例で製造される化合物の構造は表１〜表１８に後述する。
実施例１
工程１
２，４，６−トリクロロフェニルヒドラジン（４．６７ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（２．６５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）中４日間加熱還流した。反応液を酢酸エチルと１Ｍ塩酸溶液で希釈し、酢酸エチル層を分液し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、目的とするニトリル中間体（合成法１の中間体３でＲ１が２，４，６−トリクロロフェニル基）（１．１１ｇ，１７％）を得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（１．１１ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２０ｍｌ）中７０℃で２時間反応させ、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混液）で精製して、実施例１化合物（０．９１７ｇ，７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２
実施例１と同様の方法に従い、メチルヒドラジンと２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７９（Ｍ−Ｈ）−
実施例３
工程１
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（１６６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（１３６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ）のエタノール溶液（２．５ｍｌ）を７０℃で８時間加熱撹拌し、溶媒を留去した。留去後酢酸エチルと飽和食塩水で分液し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、ニトリル中間体（合成法１の中間体３でＲ１がシクロヘキシル基）（１７２ｍｇ，６８％）を得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体を用いて実施例１の工程２と同様の方法に従い、実施例３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ−Ｈ）−
実施例４
実施例３と同様の方法に従い、ベンジルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ−Ｈ）−
実施例５
実施例３と同様の方法に従い、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ−Ｈ）−
実施例６
実施例３と同様の方法に従い、４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７
実施例３と同様の方法に従い、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例７化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７５（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．３１（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例８
実施例３と同様の方法に従い、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−Ｈ）−
実施例９
実施例３と同様の方法に従い、３−フルオロベンゼンヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０
実施例３と同様の方法に従い、４−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１０化合物を合成した。
ＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１
実施例３と同様の方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１１化合物を合成した。
ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２
実施例３と同様の方法に従い、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１２化合物を合成した。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３
実施例１と同様の方法に従い、２−ヒドラジノピリジンと２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１３化合物を合成した。
ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４
実施例３と同様の方法に従い、ｍ−トリルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５
実施例３と同様の方法に従い、ｏ−トリルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ−Ｈ）−
実施例１６
実施例３と同様の方法に従い、３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１６化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
実施例３と同様の方法に従い、２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８
実施例３と同様の方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１８化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７５（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９
実施例３と同様の方法に従い、２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例１９化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７６（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０
実施例３と同様の方法に従い、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例２０化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７６（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（４．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、７０℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温に放冷した後、水を加え、析出した結晶を濾取し、乾燥して、実施例２１化合物（３．８５ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，８９％）を黄白色結晶として得た。
実施例２２及び実施例２３
実施例２１で得られた化合物（１３３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４９．５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）をＴＨＦ（２ｍｌ）に０℃で懸濁させ、ヨウ化メチル（１ｍｌ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例２２化合物（１３．０ｍｇ，８％）及び実施例２３化合物（３７．１ｍｇ，２５％）を得た。
実施例２２化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２３化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（１１４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（０．４ｍｌ）に０℃で溶かし、その後亜硝酸ナトリウム（４６．５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下した。さらに尿素（９．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（４８．３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（０．８ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。４時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、塩素置換体（合成法３の中間体８でＸ’が塩素原子、Ｒ１がフェニル基）（４１．１ｍｇ，３３％）を得た。
工程２
工程１で得られた塩素置換体（４１．１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を濃塩酸（０．４ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）に溶かし、７０℃に加熱した。２時間後、溶媒を留去したのちにシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例２４化合物（４１．４ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９８（２Ｈ，ｓ），７．６２（５Ｈ，ｍ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）．
実施例２５
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（１１４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と５０％次亜リン酸水溶液（０．１ｍｌ）を水（１ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。反応液に、亜硝酸ナトリウム（７８．４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で撹拌した。１７時間後、反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、水素置換体（合成法３の中間体８でＸ’が水素原子、Ｒ１がフェニル基）（３７．７ｍｇ，３５％）を得た。
工程２
工程１で得られた水素置換体を用いて実施例２４の工程２と同様の方法に従い、実施例２５化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９７（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（１１３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）に溶かして０℃に冷却し、４０％臭化水素酸水溶液（０．３ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（３９．６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下した。さらに銅（３．３ｍｇ）を加えて室温で１７時間撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥・濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、臭素置換体（合成法３の中間体８でＸ’が臭素原子、Ｒ１がフェニル基）（２７．６ｍｇ，１９％）を得た。
工程２
工程１で得られた臭素置換体を用いて実施例２４の工程２と同様の方法に従い、実施例２６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ−Ｈ）−
実施例２７
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（１１５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（１．３５ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した。別途氷水で冷やした濃硫酸（０．３ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（４７．９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、一度７０℃に加熱して溶解させたのちに冷却した。この亜硝酸ナトリウム溶液を酢酸溶液にゆっくり加えたのち、尿素（６０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１２９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８ｍｌ）を加え、３時間半撹拌した。その後反応溶液に次亜硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄・乾燥・濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヨウ素置換体（合成法３の中間体８でＸ’がヨウ素原子、Ｒ１がフェニル基）を水素置換体（中間体８でＸ’が水素原子、Ｒ１がフェニル基）との混合物として２５．６ｍｇ得た。（ヨウ素体：水素体＝４：１）
工程２
実施例２４の工程２と同様の方法に従い、実施例２７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２８
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（２２５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフィド（１９９ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶かし、氷水で冷却した。その後、亜硝酸ｔ−ブチル（１７０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温に戻して２時間撹拌した。クロロホルム溶液を常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、メチルスルフィド体（合成法４の中間体１０でＲ１がフェニル基、Ｒ’がメチル基）（７２．５ｍｇ，２８％）を得た。
工程２
工程１で得られたメチルスルフィド体を用いて実施例２４の工程２と同様の方法に従い、実施例２８化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５３（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．５６（５Ｈ，ｍ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２９
工程１
実施例２８の工程１で得られたメチルスルフィド体（７２．５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を３０％過酸化水素水（０．２ｍｌ）及び酢酸（０．４ｍｌ）に溶かし７０℃に加熱し撹拌した。４時間後、冷水を加えて固体を析出させ、吸引濾過し乾燥した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）にて精製し、メチルスルホニル体（合成法４の中間体１２でＲ１がフェニル基、Ｒ’がメチル基）（３６．６ｍｇ，４５％）を得た。
工程２
工程１で得られたメチルスルホニル体を用いて実施例２４の工程２と同様の方法に従い、実施例２９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ−Ｈ）−
実施例３０
実施例３と同様の方法に従い、エチルヒドラジンシュウ酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例３０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９３（Ｍ−Ｈ）−
実施例３１
実施例１と同様の方法に従い、２−シアノエチルヒドラジンと２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例３１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ−Ｈ）−
実施例３２
実施例２８と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとジエチルジスルフィドを原料として、実施例３２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．５５（５Ｈ，ｍ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３３
実施例２８と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとジフェニルジスルフィドを原料として、実施例３３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ−Ｈ）−
実施例３４
実施例２８と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとジベンジルジスルフィドを原料として、実施例３４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９５（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２２（５Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３５
実施例２８と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｐ−トリルジスルフィドを原料として、実施例３５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−Ｈ）−
実施例３６
実施例３１化合物（５０．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍｌ）に、チオニルクロリド（０．０５ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、溶媒留去したのちに水を加え、析出した沈殿物を吸引濾過にて除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄・乾燥・濃縮後分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、実施例３６化合物（１．３ｍｇ，２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ−Ｈ）−
実施例３７
実施例２８と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールと３，３’−ジチオジプロピオン酸ジメチルを原料として、実施例３７化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．５２（５Ｈ，ｍ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３８
実施例２８と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとメトキシカルボニルスルフェニルクロリドを原料として、実施例３８化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．５５（５Ｈ，ｍ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３９
実施例３１化合物（４６．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶かしたのち、ピリジン（０．０２ｍｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６１．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素アンモニウム（２２．８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、析出した沈殿物を吸引濾過し、実施例３９化合物（２９．１ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３３（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．
実施例４０及び実施例４１
実施例３１化合物（４６．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）に、ベンジルアミン（０．１ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５８．９ｍｇ，０．３１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．６ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ；０．５Ｍ  ＤＭＦ溶液）及びトリエチルアミンを１滴加えて１３時間撹拌した。反応終了後、メチレンクロリドと１Ｎ塩酸水溶液を加え、析出した沈殿物を吸引濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド−メタノール混液）で精製し、実施例４０化合物（１９．１ｍｇ，３０％）、実施例４１化合物（６．８ｍｇ，８％）を得た。
実施例４０化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−Ｈ）−
実施例４１化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ−Ｈ）−
実施例４２
実施例３５化合物の合成中間体であるｐ−トリルスルフィド体（合成法４の中間体１０でＲ１がフェニル基、Ｒ’がｐ−トリル）（１．９５ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）から、実施例２９と同様の方法に従い、実施例４２化合物（１０％）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ−Ｈ）−
実施例４３
実施例２１化合物（１２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンズアルデヒド（６８．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中、触媒量の酢酸存在下、終夜還流で加熱撹拌した。室温で放冷した後、析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、乾燥して実施例４３化合物（１１９．３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，６４％）を黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例４４
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例４４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６３（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．６５（７Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ）．
実施例４５
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを原料として、実施例４５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例４６
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例４６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例４７
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例４７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４２．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例４８
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例４８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例４９
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例４９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４２．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例５０
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３−メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例５０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例５１
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３，４−ジクロロベンズアルデヒドを原料として、実施例５１化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７０（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ）．
実施例５２
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−イソプロピルベンズアルデヒドを原料として、実施例５２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例５３
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−アセトアミドベンズアルデヒドを原料として、実施例５３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例５４
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−フェニルベンズアルデヒドを原料として、実施例５４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例５５
実施例５３化合物（３５．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍｌ）中、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水（２ｍｌ）を注ぎ、析出した結晶を濾取して乾燥し、実施例５５化合物の塩酸塩（３．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，１１％）を赤色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３４４．４（Ｍ−Ｈ）−
実施例５６
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例５６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例５７
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例５７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例５８
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例５８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例５９
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例５９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例６０
実施例５８化合物（２１．４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶かしたのちに、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え７０℃で撹拌した。３時間後、水を加えて析出した結晶を濾取して乾燥し、実施例６０化合物（１６．４ｍｇ，８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例６１
実施例１３１化合物（６８．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、それぞれ０．５ｍｌのジメチルホルムアミドで希釈したナトリウムメトキシド（３７．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ；３０％）及び硫酸ジメチル（３３．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。その後、酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチル層を常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例６１化合物（３２．４ｍｇ，４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例６２
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物とインドール−３−カルボキシアルデヒドを原料として、実施例６２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例６３
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−ベンゾフランカルボキシアルデヒドを原料として、実施例６３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７１（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６４
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドを原料として、実施例６４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例６５
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−ホルミルイミダゾールを原料として、実施例６５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と６−ヒドロキシクロメン−３−カルボキシアルデヒドを原料として、実施例６６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例６７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例６８
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−フルオロベンズアルデヒドを原料として、実施例６８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例６９
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例６９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例７０
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３−ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例７０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例７１
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例７１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３−メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例７２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７３
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例７３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例７４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７５
実施例２１化合物（１２１．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）を加えて室温で３分撹拌し、シクロヘキシルアルデヒド（５６．４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例７５化合物（４２．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２６％）を黄白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３３５．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例７６
実施例２１化合物（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）を加えて室温で５分撹拌し、イソブチルアルデヒド（１８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例７６化合物（７．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，１０％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例７７
実施例２１化合物（１２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）を加えて室温で５分撹拌し、ｎ−ブチルアルデヒド（３６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例７７化合物（３２．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２２％）を黄白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例７８
実施例７７と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３−（メチルチオ）−プロピオンアルデヒドを原料として、実施例７８化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０５（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（４Ｈ，ｍ），１０．７（１Ｈ，ｓ）．
実施例７９
実施例２１化合物（１２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）を加えて室温で２分撹拌し、４−ピリジルアルデヒド（５３．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、粗晶を酢酸エチルで洗浄・乾燥して、実施例７９化合物（２．９ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，２％）を橙色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０
実施例７９と同様の方法に従い、実施例２１化合物と３−ピリジルアルデヒドを原料として、実施例８０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３２９．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例８１
実施例７９と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−ピリジルアルデヒドを原料として、実施例８１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例８２
実施例２１化合物（１２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）を加えて室温で５分撹拌し、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（５６．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、アルゴン雰囲気下、５０℃で終夜加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、粗晶をヘキサンで洗浄・乾燥して、実施例８２化合物（８８．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，５３％）を褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．８（Ｍ−Ｈ）−
実施例８３
実施例８２と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−フリルアルデヒドを原料として、実施例８３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４
実施例８２と同様の方法に従い、実施例２１化合物と２−ピロリルアルデヒドを原料として、実施例８４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８５
実施例２１化合物（１２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）を加えて室温で３分撹拌し、ｎ−ヘプチルアルデヒド（５７．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例８５化合物（８０．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，４８％）を黄白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例８６
実施例２１化合物（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジメトキシメチルアセタール（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して四塩化チタン１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄・乾燥して、実施例８６化合物（３２．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，４９％）を橙白結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７
実施例２１化合物（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノン（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して四塩化チタン１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で分離精製し、実施例８７化合物（１７．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１１％）を油状生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例８８
実施例８７と同様の方法に従い、実施例２１化合物とエチルメチルケトンを原料として、実施例８８化合物をジアステレオマー混合物として合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例８９
実施例８７と同様の方法に従い、実施例２１化合物とシクロペンタノンを原料として、実施例８９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例９０
実施例８７と同様の方法に従い、実施例２１化合物とシクロヘプタノンを原料として、実施例９０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例９１
実施例８７と同様の方法に従い、実施例２１化合物とシクロブタノンを原料として、実施例９１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例９２
実施例８７と同様の方法に従い、実施例２１化合物とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを原料として、実施例９２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２３．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例９３
実施例３と同様の方法に従い、１−ヒドラジノフタラジン塩酸塩と２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例９３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ−Ｈ）−
実施例９４
実施例１３１化合物（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に懸濁させ、パラジウム炭素（５％Ｐｄ，５０％ｗｅｔ，１１ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾取したのち、溶媒を留去し、粗晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、実施例９４化合物（１７．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，１３％）を黄白色結晶として得た。
実施例９５
実施例１と同様の方法に従い、ｐ−ブロモフェニルヒドラジンと２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例９５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１，３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９６
実施例１と同様の方法に従い、２，４，６−トリメチルフェニルヒドラジン塩酸塩と、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例９６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ−Ｈ）−
実施例９７
実施例３と同様の方法に従い、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンと、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として、実施例９７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ−Ｈ）−
実施例９８
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、水素化ナトリウム（５４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐ．）、１，２−ジブロモエタン（１２６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を順次加えて、６０℃で７時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、シクロプロパン体（合成法６の中間体１６でＲ１がフェニル基）（１７ｍｇ，１４．５％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ−Ｈ）−
工程２
工程１で得られたシクロプロパン体（１６ｍｇ）を濃塩酸（１ｍｌ）に加えて、７０℃で２時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾取し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製して、実施例９８化合物（２ｍｇ，１１．６％）を黄白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ−Ｈ）−
実施例９９
工程１
５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾール（２００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（３８０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍｌ）に、濃硫酸を一滴加えて、１１０℃で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し、イミン体（合成法２の中間体５でＲ１がフェニル基、Ｒがフェニル基）（２７９ｍｇ，１００％）を黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ−Ｈ）−
工程２
工程１で得られたイミン体（２４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去した後に、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し、イミン還元体（合成法２の中間体６でＲ１がフェニル基、Ｒがフェニル基）（２３２ｍｇ，９４．７％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ−Ｈ）−
工程３
工程２で得られたイミン還元体（１５１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２ｍｌ）に加えて、７０℃で３時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、実施例９９化合物（１０１ｍｇ，６３．１％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１００
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｐ−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例１００化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０１
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｏ−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例１０１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｐ−フルオロベンズアルデヒドを原料として、実施例１０２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０３
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｐ−シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例１０３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０４
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｍ−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例１０４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０５
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例１０５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０６
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとプロピオンアルデヒドを原料として、実施例１０６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０７
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを原料として、実施例１０７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０８
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールとｎ−ヘプタアルデヒドを原料として、実施例１０８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０９及び実施例１１０
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニルピラゾールと４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例１０９化合物を合成した。また工程３において、実施例１１０化合物も副生成物として得た。
実施例１０９化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１０化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１１
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−メチルピラゾールとベンズアルデヒドを原料として、実施例１１１化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１２
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−メチルピラゾールと３−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例１１２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１４−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３４（２Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０−７．５８（５Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１３
実施例９９の工程１−３と同様の方法に従い、５−アミノ−４−シアノ−３−シアノメチル−１−メチルピラゾールと４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例１１３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１４
実施例４６化合物（１０８ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。濾過、酢酸エチル洗浄後、減圧濃縮して実施例１１４化合物（９５ｍｇ，８７．２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１４−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３４（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０−７．５８（５Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１５
実施例２１化合物（１００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ）、次いで亜硝酸ナトリウム（１００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮して黄色結晶を得た。これに酢酸エチル−ヘキサン（１：１，３ｍｌ）を加えて撹拌後、濾取することで、実施例１１５化合物（２０ｍｇ，３０．８％）を茶色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１６
実施例１３１（６８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ）、次いで亜硝酸ナトリウム（５０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加えて、生じた沈殿物を濾取することで、実施例１１６化合物（２０ｍｇ，３０．８％）を褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１７
実施例１と同様の方法に従い、４−ヒドラジノ安息香酸と、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１１７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１８
実施例１と同様の方法に従い、３−ヒドラジノ安息香酸と、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１１８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１９
実施例１と同様の方法に従い、２−ヒドラジノ安息香酸と、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１１９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２０
実施例１と同様の方法に従い、１−ナフチルヒドラジンと、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１２０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２１
実施例１と同様の方法に従い、２−ヒドラジノキノリンと、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１２１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２２
実施例１と同様の方法に従い、フェネチルヒドラジンと、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１２２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２３
実施例３と同様の方法に従い、３−プロピルフェニルヒドラジン塩酸塩と、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１２３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２４
実施例１と同様の方法に従い、ｐ−フルオロフェニルヒドラジンと、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１２４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２５
実施例１と同様の方法に従い、ペンタフルオロフェニルヒドラジンと、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペンを原料として実施例１２５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２６
実施例１１７化合物（１４０ｍｇ）、ＷＳＣ（１５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ）、ｎ−ペンチルアミン（８０μｇ）のＤＭＦ溶液を室温で一晩撹拌し、塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残査にアセトニトリルを加え生じた結晶をろ別し、さらにアセトニトリルで洗浄して実施例１２６化合物（９０ｍｇ）を黄色結晶で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２７
実施例１２６と同様の方法に従い、実施例１１８化合物を原料として、実施例１２７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２８
実施例１１７化合物（１４０ｍｇ）のアセトン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（８０μｌ）を加え、氷浴下、クロロ炭酸エチル（６０μｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した。この溶液にアジ化ナトリウム（４０ｍｇ）を水（０．５ｍｌ）に溶解した溶液を加え０℃で１．５時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し得られた残査にトルエン（１０ｍｌ）、ベンジルアルコール（０．５ｍｌ）を加え８０℃で一晩撹拌した。濃縮後エタノールを加え生じた結晶をろ別し、実施例１２８化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２９
実施例１２８と同様の方法に従い、実施例１１８化合物を原料として、またベンジルアルコールの代わりにエタノールを用いて、実施例１２９化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３０
実施例１２８と同様の方法に従い、実施例１１８化合物を原料として、実施例１３０化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３１
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物（５５ｍｇ）とベンズアルデヒド（８０μｌ）を原料として、実施例１３１化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３２
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２化合物とベンズアルデヒドを原料として、実施例１３２化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３３
実施例４３と同様の方法に従い、実施例２１化合物とペンタフルオロベンズアルデヒドを原料として、実施例１３３化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３４
実施例４３と同様の方法に従い、実施例９５化合物とベンズアルデヒドを原料として、実施例１３４化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９，４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３５
実施例２１化合物（３０ｍｇ）及びメタンスルホン酸（触媒量）をアセトン中で７０℃で一晩撹拌し固体をろ取して実施例１３５化合物（２３ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３６
実施例２１化合物（６０ｍｇ）及びピルビン酸エチル（１００ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中触媒量のメタンスルホン酸と共に７０℃で一晩撹拌し生じた固体をろ取して実施例１３６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７
実施例２１化合物（６０ｍｇ）及びニトロソベンゼン（１００ｍｇ）をエタノール／酢酸（１：１）（５ｍｌ）中で室温で一晩撹拌し、生じた固体をろ取して実施例１３７化合物（６６ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３８
実施例１３７と同様の方法に従い、実施例２１化合物と４−ジメチルアミノニトロソベンゼンを原料として、実施例１３８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３９
実施例１３７化合物（５００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、さらに濃塩酸（３ｍｌ）を加え５０℃で一晩撹拌し、０℃に冷却し生じた固体をろ取しエタノール洗浄して実施例１３９化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４０
実施例１３９化合物（５０ｍｇ）及びｐ−トルイジン（１００ｍｇ）及び触媒量の酢酸をエタノール（３ｍｌ）中で８０℃、一晩撹拌し、生じた固体をろ取し実施例１４０化合物（４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２８（３Ｈ，ｓ），６．６４−７．６５（１１Ｈ，ｍ），１１．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４１
実施例１４０と同様の方法に従い、実施例１３９化合物とフェニルヒドラジンを原料として、実施例１４１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４２
実施例１４０と同様の方法に従い、実施例１３９化合物と硫酸ヒドロキシルアミンを原料として、実施例１４２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４−７．６４（５Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｓ），１３．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４３
実施例１４０と同様の方法に従い、実施例１３９化合物とｏ−メチルヒドロキシルアミンを原料として、実施例１４３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１８（３Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．６３（５Ｈ，ｍ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４４
実施例１４０と同様の方法に従い、実施例１３９化合物とセミカルバジド塩酸塩を原料として、実施例１４４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８２（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０−７．６４（５Ｈ，ｍ），１１．０３（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４５
実施例１４０と同様の方法に従い、実施例１３９化合物とアセチルヒドラジンを原料として、実施例１４５化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３２（３Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（５Ｈ，ｍ），１１．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例１４６
実施例２１化合物（３０ｍｇ）及び塩化アセチル（１００μｌ）を酢酸（３ｍｌ）中で７０℃、一晩撹拌し、固体をろ取して実施例１４６化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４７
実施例２１化合物をオルト酢酸トリメチル（３ｍｌ）中、触媒量の酢酸と共に７０℃で一晩撹拌し、固体をろ取して実施例１４７化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４８
実施例１３１化合物（７０ｍｇ）、ＮａＨＳＯ３（１００ｍｇ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（１００ｍｇ）を水／メタノール（１：１）（３ｍｌ）中７０℃で１時間撹拌し、水を加え固体をろ取して実施例１４８化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４９
実施例１３６化合物（２００ｍｇ）及びパラジウム炭素（１０％Ｐｄ，５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。固体をろ別し酢酸エチルで洗浄、洗液を濃縮して実施例１４９化合物（ジアステレオマー混合物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５０
実施例１３９化合物（５０ｍｇ）及びパラジウム炭素（２０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、固体をろ別、酢酸エチル、エタノールで洗浄した。溶液を濃縮し実施例１５０化合物を黄色固体（１４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５１
実施例７化合物（５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、ＢＢｒ３ジクロロメタン１．０Ｍ溶液（１．２ｍｌ）を加え室温で一晩撹拌した。水を加えジクロロメタンを留去し生じた固体を濾取し水、エタノールで洗浄して実施例１５１化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５２
実施例１５１と同様の方法に従い、実施例１６化合物を原料として、実施例１５２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５３
実施例１５１と同様の方法に従い、実施例１７化合物を原料として、実施例１５３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５４
エチル  （５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（５０ｍｇ）及びベンジルイソシアナート（１００μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。固体を濾取しＴＨＦで洗浄し、洗液を濃縮、残査を濃塩酸（２ｍｌ）中、７０℃で一晩撹拌した。水で希釈し生じた固体を濾取し水で洗浄して実施例１５４化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５５
実施例１５４と同様の方法に従い、エチル  （５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートとエチルイソシアナートを原料として用いて、実施例１５５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５６
実施例１５４と同様の方法に従い、エチル  （５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートとメチルイソチオシアナートを原料として用いて、実施例１５６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５７
実施例１５４と同様の方法に従い、エチル  （５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートとベンジルイソチオシアナートを原料として用いて、実施例１５７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５８
カルバジン酸−ｔブチル１．３２ｇ、３−ペンタノン１．０６ｍｌ、酢酸０．３ｍｌをエタノール３０ｍｌ中、８０℃で一夜攪拌する。溶液を濃縮し、酢酸２０ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素触媒０．５ｇの存在下、水素雰囲気下で５０時間攪拌する。触媒をろ別し、酢酸エチルで洗い、溶液を濃縮、４モル塩酸−酢酸エチル１０ｍｌに溶解し室温で５時間攪拌した後、溶液を濃縮乾固し３−ペンチルヒドラジン塩酸塩を得る。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例３と同様の方法により実施例１５８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５９
実施例１５８と同様の方法に従い、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを原料として用いて、実施例１５９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６０
実施例１５８と同様の方法に従い、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを原料として用いて、実施例１６０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６１
実施例１５８と同様の方法に従い、シクロペンタノンを原料として用いて、実施例１６１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６２
実施例１５８と同様の方法に従い、４−ヘプタノンを原料として用いて、実施例１６２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６３
実施例１５８と同様の方法に従い、４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを原料として用いて、実施例１６３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６４
実施例１５８と同様の方法に従い、ヘキサナールを原料として用いて、実施例１６４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６５
実施例１５８と同様の方法に従い、１−メチル−４−ピペリドンを原料として用いて、実施例１６５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６６
実施例１５８と同様の方法に従い、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンを原料として用いて、実施例１６６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６７
実施例１５８と同様の方法に従い、２−エチルブチルアルデヒドを原料として用いて、実施例１６７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６８
工程１
カルバジン酸−ｔブチル２．６ｇ、２，２−ジメトキシプロパン３ｍｌ及び触媒量の酢酸をエタノール２０ｍｌ中で一夜攪拌、溶液を濃縮し固体のイソプロピリデン保護体３．４ｇを得る。
工程２
工程１で得られた中間体０．８６ｇ、２−ブロモエチルエチルエーテル０．７７ｇ及び水素化ナトリウム２５０ｍｇをアセトニトリル３０ｍｌ中、８０℃で一夜攪拌する。水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を４モル塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍｌ中、室温で一夜攪拌し溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール２０ｍｌに溶解し濃塩酸５ｍｌを加え室温で一夜攪拌、濃縮乾固し、酢酸エチルで洗い２−エトキシエチルヒドラジン塩酸塩０．４ｇを得た。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例３と同様の方法により実施例１６８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６９
実施例１６８の工程１で得られた中間体１．７６ｇ、４−メチルベンジルブロミド１．８５ｇ及び水素化ナトリウム３００ｍｇをアセトニトリル３０ｍｌ中、８０℃で一夜攪拌する。水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を４モル塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍｌ中、室温で一夜攪拌し溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール２０ｍｌに溶解し濃塩酸５ｍｌを加え室温で一夜攪拌、濃縮乾固し、酢酸エチルで洗い４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩１．９ｇを得た。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例３と同様の方法により実施例１６９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７０
実施例１５８と同様の方法に従い、サリチルアルデヒドを原料として用いて、実施例１７０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７１
実施例１６９と同様の方法に従い、２，６−ジクロロベンジルブロミドを原料として用いて、実施例１７１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５、３２７、３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７２
実施例１６９と同様の方法に従い、１−クロロメチルナフタレンを原料として用いて、実施例１７２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７３
実施例１６９と同様の方法に従い、２−クロロメチルナフタレンを原料として用いて、実施例１７３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７４
実施例１６９と同様の方法に従い、４−ブロモメチル安息香酸メチルを原料として用いて、実施例１７４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７５
実施例１６９と同様の方法に従い、４−ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例１７５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７６
実施例１６９と同様の方法に従い、３−ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例１７６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７７
実施例１６９と同様の方法に従い、２−ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例１７７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７８
実施例１６９と同様の方法に従い、３−ニトロベンジルクロリドを原料として用いて、実施例１７８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７９
実施例１６９と同様の方法に従い、２−フルオロベンジルクロリドを原料として用いて、実施例１７９化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８０
実施例１６９と同様の方法に従い、２−ヨードベンジルクロリドを原料として用いて、実施例１８０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８１
実施例１６９と同様の方法に従い、２−フェニルベンジルブロミドを原料として用いて、実施例１８１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８２
実施例１６９と同様の方法に従い、３−メトキシベンジルクロリドを原料として用いて、実施例１８２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８３
実施例２６の工程１で得られたブロモ体８０ｍｇ、２−アミノエタノール２００ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン１８０ｍｇのＤＭＳＯ溶液２ｍｌを１００℃で２０時間加熱する。１モル塩酸１０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し目的とするジニトリル中間体２１ｍｇを得た。得られた中間体を濃塩酸２ｍｌ中、８０℃で２時間加熱し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し実施例１８３化合物１８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８４
実施例１８３と同様の方法に従い、ジメチルアミンを原料として用いて、実施例１８４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８５
実施例１８３と同様の方法に従い、モルホリンを原料として用いて、実施例１８５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８６
実施例１８３と同様の方法に従い、ピロリジンを原料として用いて、実施例１８６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８７
実施例１８３と同様の方法に従い、シクロヘキシルアミンを原料として用いて、実施例１８７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８８
実施例１８３と同様の方法に従い、４−ヒドロキシピペリジンを原料として用いて、実施例１８８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８９
実施例２６の工程１で得られたブロモ体５０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２０ｍｇ及びフェニルボロン酸２６ｍｇをトルエンとエタノールとの混合溶液（３：１）２ｍｌに溶解し炭酸ナトリウム２モル溶液０．４ｍｌを加え８０℃で２４時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し目的とするジニトリル中間体４０ｍｇを得た。得られた中間体を濃塩酸２ｍｌ中、８０℃で２時間加熱し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混液）で精製し実施例１８９化合物５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９０
実施例１８９と同様の方法に従い、４−ピリジルボロン酸を原料として用いて、実施例１９０化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９１
実施例１８９と同様の方法に従い、２−チオフェンボロン酸を原料として用いて、実施例１９１化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９２
実施例１８９と同様の方法に従い、３−チオフェンボロン酸を原料として用いて、実施例１９２化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９３
実施例１８９と同様の方法に従い、３−メトキシフェニルボロン酸を原料として用いて、実施例１９３化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９４
５−クロロ−ｏ−アニシジンよりＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉ、ｐ４４２記載の方法により対応するヒドラジンを得た。得られたヒドラジンより実施例３の方法に従いメトキシ誘導体を合成し、実施例１５１の方法に従いヒドロキシ体である実施例１９４化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３、２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９５
実施例１９４と同様の方法に従い、２，３−ジメトキシアニリンを原料として用いて、実施例１９５化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９６
実施例１９４と同様の方法に従い、３−フルオロ−ｏ−アニシジンを原料として用いて、実施例１９６化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９７
実施例１９４と同様の方法に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸を原料として用いて、実施例１９７化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９８
実施例１９４と同様の方法に従い、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を原料として用いて、実施例１９８化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
0004196678.tif 000035
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（実験例）
実験例１：マウス腹腔マクロファージからのＴＮＦ−α産生若しくは産生阻害試験
ＩＣＲマウス（雄、５〜７週齢、チャールスリバー）の腹腔内より腹腔細胞を回収し、９６−ｗｅｌｌ  ｈａｌｆ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｓｔａｒ３６９６）に１ｗｅｌｌ当り１Ｘ１０５ｃｅｌｌｓの密度でまきこんだ。培地は、１０％牛胎仔血清含有ＲＰＭＩ−１６４０を用い、当該培地を用いて各試薬を調製した。マウスＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）及びマウスＩＦＮ−γ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）はそれぞれ終濃度１０ｎｇ／ｍｌで、リポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４  ＬＰＳ、ＤＩＦＣＯ、ｌｏｔ  ９９０７８）は終濃度５ｎｇ／ｍｌで、本発明化合物は終濃度３００μＭより３倍希釈で８段の希釈系列で添加し、１６時間培養した。培養上清中に分泌されたＴＮＦ−αの濃度をマウスＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ定量キット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製、＃２６７３ＫＩ）を用い４５０ｎｍでの吸光度をＶ−ｍａｘ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。リポポリサッカライド刺激によって産生されるＴＮＦ−α量に対して、これを５０％抑制するのに必要な化合物の濃度をＩＣ５０値（μＭ）とした。
結果を表１９に示す。
0004196678.tif 000053
実験例２：インビボ、マウスリポポリサッカライド誘導血中ＴＮＦ−α産生抑制試験
試験化合物（実施例化合物２１、４６及び７７）の各々を１０％ＤＭＳＯ、５％Ｔｗｅｅｎ８０を含むＰＢＳ（−）に懸濁し、各試験化合物当り３匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雌、８〜１２週齢、チャールスリバー）に腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。１５分後、生理食塩水に溶解したリポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４  ＬＰＳ、ＤＩＦＣＯ、ｌｏｔ  ９９０７８）を、マウス１匹あたりの投与量が５０μｇとなるよう静脈内投与した。９０分後、ジエチルエーテル麻酔下において心臓より採血し、遠心操作により血清を分離した。血清中のＴＮＦ−α量はマウスＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ定量キット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製、＃２６７３ＫＩ）を用い４５０ｎｍでの吸光度をＶ−ｍａｘ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。サイトカイン濃度は定量ソフトウエアＳｏｆｔｍａｘＰＲＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でキット中の組換えマウスＴＮＦ−αを標準品として使った検量線と比較して決定した。更に各試験化合物につき３匹の血中ＴＮＦ−αの平均値を求めた。結果を図１に示す。
実験例３：ラットアジュバンド関節炎を用いた薬効試験
常法に従い、３ｍｇ／ｍｌのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ死菌（ＤＩＦＣＯ、ｌｏｔ  １６５３０８）を含むｌｉｇｈｔ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ（ＳＩＧＭＡ）を５０μｌ、ＬＥＷＩＳラット（雌、７週齢、日本チャールスリバー）の左後肢の足裏皮下に注入し、関節炎を発症誘導した。試験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁して各群４匹のラットに強制経口投与を行った。試験化合物（実施例化合物３、１５３）の各々について１２０ｍｇ／ｋｇ体重の薬物ドーズで、発症誘導２４時間後（急性炎症期評価）から３日間、あるいは１３日後（２次炎症期評価）から３日間、１日２回の投与を行った。関節炎の腫脹変化について経時的に後肢容積を測定した。結果を図２に示す。
産業上の利用可能性
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物群は、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用、更にインビボでも優れたＴＮＦ−α産生抑制作用、及び慢性炎症病態に対する優れた薬効を有する。従ってＴＮＦ−αの異常な産生によってもたらされる種々の疾患の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００１−１３０４３８を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウスにおけるリポポリサッカライド誘導血中ＴＮＦ−α産生の抑制試験の結果を表すグラフである。
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によって産生誘導されるＴＮＦ−αの量を血清中の濃度で示す。本発明化合物の投与により血清中のＴＮＦ−αの濃度が顕著に減少した。
図２は、ラットアジュバンド関節炎モデルにおける薬効（関節腫脹抑制）試験の結果を表すグラフである。
アジュバンド注入された左後肢の容積変化を急性関節炎症指標として測定した（図２−ａ）。２次炎症指標として、反対足である右後肢の容積変化を測定した（図２−ｂ）。本発明化合物の投与により急性期及び２次炎症期の関節腫脹が顕著に抑制された。
【図１】
0004196678.tif 000068
【図２】
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