(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬。
0004157770.tif 000181
式中Ｚは
0004157770.tif 000182
（式中、Ｑ１は式
0004157770.tif 000183
（式中、Ａ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基または単結合を意味する；Ｘ１はハロゲン原子またはシアノ基を意味する；Ｘ２は式−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１または２の整数を意味する。）、酸素原子、カルボニル基または単結合を意味する；Ｒ４ａは水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または水酸基を意味する；Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する。；Ｑ２ａは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、または式−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる基を意味する。また、Ｑ１は式（I）中の上部の炭素原子に結合し、Ｑ２ａは下部の炭素原子に結合している。
Ｒ３ａはカルボニル基、メチレン基または単結合を意味する；Ｒ３ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、シアノ基または式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
尚、上記「置換基を有してもよい」の置換基は、下記（１）〜（３１）に示す基から選ばれる。
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトリル基、
（６）オキソ基、
（７）アジド基、
（８）グアニジノ基、
（９）ヒドラジノ基、
（１０）イソシアノ基、
（１１）シアネート基、
（１２）イソシアネート基、
（１３）チオシアネート基、
（１４）イソチオシアネート基、
（１５）ニトロソ基、
（１６）カルバミド基
（１７）ホルミル基、
（１８）Ｃ１−６イミドイル基、
（１９）それぞれ１〜３個のハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、またはＣ１−６アルキレンジオキシ基、
（２０）Ｃ６−１４アリール基、
（２１）５ないし１４員複素環式基、
（２２）カルボキシル基、
（２３）トリフルオロメチル基、
（２４）Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（２５）５ないし１４員複素環Ｃ１−６アルキル基、
（２６）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（２８）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
ただし（１）Ｚが、１，２−ジカルボキシエタン−１，２−イル基または１，２−ジメトキシカルボニルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがハイドロキシメチル基またはアセトキシメチル基である場合、（２）Ｚが、１−ｉ−プロピルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂが水素原子である場合、または（３）式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがメチル基であり、Ｚが、式
0004157770.tif 000184
（式中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ１２は水酸基、メチル基またはテトラハイドロピラン−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ基を意味する。）である場合を除く。
【請求項２】
下記式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬。
0004157770.tif 000185
式中Ｚ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは請求項1中のＺ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂとそれぞれ同意義を意味する。ただし（１）Ｚが、１，２−ジカルボキシエタン−１，２−イル基または１，２−ジメトキシカルボニルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがハイドロキシメチル基またはアセトキシメチル基である場合、（２）Ｚが、１−ｉ−プロピルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂが水素原子である場合、または（３）式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがメチル基であり、Ｚが、式
0004157770.tif 000186
（式中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ１２は水酸基、メチル基またはテトラハイドロピラン−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ基を意味する。）である場合を除く。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるグルタミン酸誘発神経毒性の抑制剤。
【請求項５】
請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＮＯ誘発神経毒性の抑制剤。
【請求項６】
請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるグルタミン酸誘発神経毒性が関与する疾患の治療・予防剤
【請求項７】
請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＮＯ誘発神経毒性が関与する疾患の治療・予防剤。
【請求項８】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（但し、Ｑ１及びＱ２ａが水素原子であるものを除く）。
【請求項９】
請求項２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（但し、Ｑ１及びＱ２ａが水素原子であるものを除く）。
【請求項１０】
Ｚが
0004157770.tif 000187
（式中、Ｑ１は請求項８中のＱ１と同意義を意味する；Ｑ２ａは請求項８中のＱ２ａと同意義を意味する。）で表わされる基である請求項８または９記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ３ａがカルボニル基である請求項８から１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ３ｂが水酸基である請求項８から１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｑ２ａが水酸基である請求項８〜１２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｑ１が、式−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４ａ（式中、Ａ１、ｍおよびＲ４ａは請求項１中のＡ１、ｍおよびＲ４ａと同意義を意味する。）で表わされる基である請求項８〜１３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ４ａが置換基を有していてもよいメチル基、置換基を有していてもよいエチル基、置換基を有していてもよいｎ−プロピル基または置換基を有していてもよいｉ−プロピル基である請求項８〜１４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
Ａ１がメチレン基である請求項８〜１５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１７】
ｍが１である請求項８〜１６いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
Ａ１がＣ１−６アルキレン基または単結合を意味し、Ｒ４ａが水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５ないし１４員芳香族複素環式基、Ｃ１−６アルコキシ基または水酸基を意味し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５ないし１４員芳香族複素環式基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、且つＲ３ｂが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、シアノ基または式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５ないし１４員芳香族複素環式基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する請求項８〜１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１９】
Ｑ２ａが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、または式−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する請求項８〜１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２０】
ｅｎｔ−１５β −ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッドである請求項８〜１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規アチサン化合物およびその医薬に関する。
従来技術
グルタミン酸、アスパラギン酸等の興奮性神経伝達物質は、特異的な受容体と相互作用して認識、記憶、運動、感覚といった神経機能の発現のところで重要な働きをしている。しかし、一方で、神経毒性を誘発してある種の神経疾患を引き起こすことでも広く知られている。例えば、グルタミン酸は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体等と相互作用し、Ｃａ２＋放出と一酸化窒素（ＮＯ）の産生を促して神経細胞死を引き起こし、低酸素による脳神経障害など多くの神経疾患の元凶となっているという報告がある（Ｃｈｏｉ  ＤＷ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１，４６５−４６９（１９８８）、Ｍｅｌｄｒｕｍ  Ｂ  ａｎｄ  Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ  Ｊ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １１，３７９−３８７（１９９０））。グルタミン酸等の神経伝達物質が誘発する神経毒性が原因だとされる神経疾患として、例えばくも膜下出血、脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素・低血糖による神経障害（以上、急性神経変性疾患）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、脊髄小脳変性症（以上、慢性神経変性疾患）、慢性難治性疾患、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変成症、抗生物質による聴覚障害、食中毒等、実に多くの報告がある。神経のグルタミン酸に対する感受性が高まってしまう原因として、神経の脱分極、グルタミン酸の過剰放出、グルタミン酸受容体の特性・発現パターンの変化等の関与が示唆されている。
前記神経疾患の治療・予防には、神経保護作用性の医薬やラジカルによる細胞障害に対して有用な医薬が極めて効果的だと期待することができる。しかしながら、グルタミン酸等の神経毒性を効果的に抑制し、あるいは抗酸化作用を示しつつ、かつ、医薬として有用性を発揮し得る化合物は未だ見出されていない。一方、以前、本発明者らは、牛胎仔血清のエーテル抽出物（ｅｔｈｅｒ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ：以下、「ＥＥ−ＦＣＳ」という。）が、グルタミン酸や、ＮＯ誘発剤であるＳ−ニトロソシステインによる神経毒性を有意に抑制することを見出し、報告しているが（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３，３７１−３７４（１９９７））、ＥＥ−ＦＣＳに内在する生理活性物質を単離するまでには至っていなかった。
アチサン化合物としては、化合物、
0004157770.tif 000002
１６，１９−アチサンジオール、（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，２４１３）
化合物、
0004157770.tif 000003
１５−ヒドロキシ−１６−アチサン−１９−オイック  アシッド、（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９８６，４９，３３４）などが知られているが、本発明の一般式（Ｉ）の化合物で示したその他アチサン化合物類は現在知られていない。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて、ＥＥ−ＦＣＳに内在する生理活性物質の単離と同定を目的として鋭意検討を重ねた結果、式
0004157770.tif 000004
で表わされる新規なアチサン誘導体を単離・同定することに成功し、当該アチサン誘導体がラジカルによる細胞障害に対し保護作用を示し、また、グルタミン酸等により誘発される神経毒性に対し優れた神経保護作用を発揮することを見出した。そして、これらの知見を基にして新規なアチサン化合物を合成することに成功し、当該化合物、その塩それらの水和物が、ラジカルによる細胞障害に対し保護作用を示すとともにグルタミン酸等の興奮性神経伝達物質が誘発する神経毒性の抑制剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明の特徴は、
＜１＞式
0004157770.tif 000005
〔式中Ｚは２から３個の炭素原子を含む２価の有機基を意味する。ただし、Ｚは式
0004157770.tif 000006
（式中、Ａ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基または単結合を意味する；Ｘ１はハロゲン原子またはシアノ基を意味する；Ｘ２は式−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１または２の整数を意味する。）、酸素原子、カルボニル基または単結合を意味する；Ｒ４ａは水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または水酸基を意味する；Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していでもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）からなる群から選ばれる１から２個の基を有していてもよく、またＺが置換基を有していない１，２−エチレン基または置換基を有していない１，２−ビニレン基である場合は除く；
Ｒ３ａはカルボニル基、メチレン基または単結合を意味する；Ｒ３ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、シアノ基または式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
ただし（１）Ｚが、１，２−ジカルボキシエタン−１，２−イル基または１，２−ジメトキシカルボニルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがハイドロキシメチル基またはアセトキシメチル基である場合、（２）Ｚが、１−ｉ−プロピルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂが水素原子である場合、または（３）式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがメチル基であり、Ｚが、式
0004157770.tif 000007
（式中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ１２は水酸基、メチル基またはテトラハイドロピラン−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ基を意味する。）である場合を除く。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜２＞式
0004157770.tif 000008
〔式中Ｚ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前記＜１＞中のＺ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂとそれぞれ同意義を意味する。ただし（１）Ｚが、１，２−ジカルボキシエタン−１，２−イル基または１，２−ジメトキシカルボニルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがハイドロキシメチル基またはアセトキシメチル基である場合、（２）Ｚが、１−ｉ−プロピルエタン−１，２−イル基であり、式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂが水素原子である場合、または（３）式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂがメチル基であり、Ｚが、式
0004157770.tif 000009
（式中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ１２は水酸基、メチル基またはテトラハイドロピラン−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ基を意味する。）である場合を除く。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜３＞Ｚが
0004157770.tif 000010
（式中、Ｑ１，Ｑ２はそれぞれ独立して式
0004157770.tif 000011
（式中、Ａ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは前記＜１＞中のＡ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃとそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜４＞Ｚが
0004157770.tif 000012
（式中、Ｑ１は前記＜３＞中のＱ１と同意義を意味する；Ｑ２ａは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、または式−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜５＞Ｚが
0004157770.tif 000013
（式中、Ｑ１は前記＜３＞中のＱ１と同意義を意味する；Ｑ２ａは前記＜４＞中のＱ２ａと同意義を意味する。）で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜６＞Ｚが
0004157770.tif 000014
（式中、Ｑ１は前記＜３＞中のＱ１と同意義を意味する；Ｑ２ｂは水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜７＞Ｚが、式
0004157770.tif 000015
（式中、Ｑ１は前記＜３＞中のＱ１と同意義を意味する）で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜８＞Ｚが、式
0004157770.tif 000016
（式中、Ｑ１は前記＜３＞中のＱ１と同意義を意味する；Ｑ２ｃは水素原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式
0004157770.tif 000017
（式中Ｑ３ａおよびＱ３ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を意味する。）で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜９＞Ｒ３ａがカルボニル基である前記＜１＞〜＜８＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１０＞Ｒ３ｂが水酸基である前記＜１＞〜＜９＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１１＞Ｑ２ａが水酸基である前記＜４＞、＜５＞、＜９＞または＜１０＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１２＞Ｑ１が、式−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４ａ（式中、Ａ１、ｍおよびＲ４ａは前記＜１＞中のＡ１、ｍおよびＲ４ａと同意義を意味する。）で表わされる基である前記＜３＞〜＜１１＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１３＞Ｒ４ａが置換基を有していてもよいメチル基、置換基を有していてもよいエチル基、置換基を有していてもよいｎ−プロピル基または置換基を有していてもよいｉ−プロピル基である前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１４＞Ａ１がメチレン基である前記＜１＞〜＜１３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１５＞ｍが１である前記＜１＞〜＜１４＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１６＞Ａ１がＣ１−６アルキレン基または単結合を意味し、Ｒ４ａが水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５ないし１４員芳香族複素環式基、Ｃ１−６アルコキシ基または水酸基を意味し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５ないし１４員芳香族複素環式基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、Ｒ３ｂが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、シアノ基または式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５ないし１４員芳香族複素環式基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する前記＜１＞〜＜８＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１７＞Ｑ２ａが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、または式−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する前記＜４＞または＜５＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１８＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬；
＜１９＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物；
＜２０＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるラジカルによる細胞障害に対する保護剤；
＜２１＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるグルタミン酸誘発神経毒性の抑制剤；
＜２２＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＮＯ誘発神経毒性の抑制剤；
＜２３＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるグルタミン酸誘発神経毒性が関与する疾患の治療・予防剤；
＜２４＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＮＯ誘発神経毒性が関与する疾患の治療・予防剤；
＜２５＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる神経疾患の治療・予防剤；
＜２６＞神経疾患が脳虚血による障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または多発性硬化症である前記＜２５＞記載の神経疾患の治療・予防剤；
＜２７＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる緑内障、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変成症または難聴の治療・予防剤；
＜２８＞前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる皮膚疾患の治療・予防剤；
＜２９＞皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または知覚過敏症である前記＜２８＞記載の皮膚疾患の治療・予防剤、などに関する。
本発明は、前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、ラジカルによる細胞障害に対する保護が有効な疾患、グルタミン酸誘発神経毒性が関与する疾患、ＮＯ誘発神経毒性が関与する疾患、神経疾患、緑内障、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変成症、難聴、皮膚疾患を治療・予防する方法を提供する。本発明はまた、前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、ラジカルによる細胞障害に対する保護が有効な疾患、グルタミン酸誘発神経毒性が関与する疾患、ＮＯ誘発神経毒性が関与する疾患、神経疾患、緑内障、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変成症、難聴又は皮膚疾患の治療・予防剤の製造のために用いる用途を提供する。
以下に、本願明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては特に限定されず、いずれの場合も含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一または混合物であってもよく、また、無水物であっても水和物であってもどちらでもよい。
本明細書中において「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等があげられる。
本明細書中において表わされる「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、１−エチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられ、好ましくはメチレン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基などが挙げられ、より好ましくはメチレン基である。
本明細書中において「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等があげられる。
本明細書中において「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
本明細書中において「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」とは、炭素数６ないし１４の芳香族環基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基である。
本明細書中において「５ないし１４員芳香族複素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１４であり、環式基の環を構成する原子の種類が炭素原子またはヘテロ原子である芳香族である環式基を意味し、具体的には例えばピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられる。
本明細書中において「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。
本明細書中において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中において「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル、２−メチルプロポキシ基などが挙げられる。
本明細書中において「Ｃ２−７アシル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などの基が挙げられる。
本明細書中において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
本明細書中において「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には例えばメチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などの基が挙げられる。
本明細書中において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。当該置換基とは具体的には例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトリル基、
（６）オキソ基、
（７）アジド基、
（８）グアニジノ基、
（９）ヒドラジノ基、
（１０）イソシアノ基、
（１１）シアネート基、
（１２）イソシアネート基、
（１３）チオシアネート基、
（１４）イソチオシアネート基、
（１５）ニトロソ基、
（１６）カルバミド基
（１７）ホルミル基、
（１８）Ｃ１−６イミドイル基、
（１９）それぞれ１〜３個のハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、またはＣ１−６アルキレンジオキシ基、
（２０）Ｃ６−１４アリール基、
（２１）５ないし１４員複素環式基、
（２２）カルボキシル基、
（２３）トリフルオロメチル基、
（２４）Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（２５）５ないし１４員複素環Ｃ１−６アルキル基、
（２６）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（２８）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
などの置換基をあげることができ、当該置換基において、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（５）ニトリル基、
（１６）カルバミド基
（１９）それぞれ１〜３個のハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（２０）Ｃ６−１４アリール基、
（２１）５ないし１４員複素環式基、
（２２）カルボキシル基、
（２３）トリフルオロメチル基、
（２４）Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（２５）５ないし１４員複素環Ｃ１−６アルキル基、
（２６）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（２８）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
などの置換基をあげることができ、さらに、好ましくは、
（１ａ）ハロゲン原子、
（２ａ）水酸基、
（３ａ）ニトリル基、
（４ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（５ａ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（６ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（７ａ）フェニル基、
（８ａ）カルボキシル基、
（９ａ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（１０ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
などの置換基をあげることができる。
Ｚは２から３個の炭素原子を含有する２価の有機基を意味する。ただしＺは式
0004157770.tif 000018
（式中、Ａ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ前記定義と同意義を意味する。）からなる群から選ばれる１から２個の基を有していてもよく、またＺが置換基を有していない１，２−エチレン基または置換基を有していない１，２−ビニレン基である場合は除く。
この「２から３個の炭素原子からなる２価の有機基」とはカルボニル基として酸素原子１個を含んでもよくＺ中で環を構成に関与する原子がメチレン基、メチン基、炭素原子またはカルボニル基であり、かつ２から３個の炭素原子からなる２価の有機基を意味し、具体的には例えば式
0004157770.tif 000019
で表わされる基を意味する。
この「２から３個の炭素原子からなる２価の有機基」としては好ましくは１，２−エチレン基、１，２−ビニレン基、エタノン−１，２−イレン基または１−プロペン−２、３−イレン基などがあげられ、より好ましくは式
0004157770.tif 000020
で表わされる基があげられ、さらに好ましくは式
0004157770.tif 000021
で表わされる基があげられ、もっとも好ましくは式
0004157770.tif 000022
で表わされる基があげられる。
式
0004157770.tif 000023
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）とは、式
0004157770.tif 000024
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）からなる群から選ばれる基の１から４個を任意の比で含む基であることを意味し、好ましくは前記（Ｑ−１ａ）、（Ｑ−１ｂ）、（Ｑ−１ｃ）または（Ｑ−１ｄ）で表わされる基である。
式
0004157770.tif 000025
（式中Ｑ１は前記定義と同意義を意味する。）とは、式
0004157770.tif 000026
（式中Ｑ１は前記定義と同意義を意味する。）からなる群から選ばれる基の１から２個を任意の比で含む基であることを意味し、好ましくは前記（Ｑ−２ａ）または（Ｑ−２ｂ）で表わされる基を意味し、より好ましくは前記（Ｑ−２ａ）で表わされる基を意味し、さらに好ましくは前記（Ｑ−２ｂ）で表わされる基である。
式
0004157770.tif 000027
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）とは式
0004157770.tif 000028
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）からなる群から選ばれる基の１から２個を任意の比で含む基であることを意味し、好ましくは前記（Ｑ−３ａ）または（Ｑ−３ｂ）で表わされる基を意味し、より好ましくは前記（Ｑ−３ａ）で表わされる基を意味し、さらに好ましくは前記（Ｑ−３ｂ）で表わされる基である。
前記化合物（Ｉ）中、Ｚが式
0004157770.tif 000029
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基であるとは、前記化合物（Ｉ）が、式
0004157770.tif 000030
0004157770.tif 000031
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。
Ｚは好ましくは、式
0004157770.tif 000032
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基
で表わされる基を意味し、より好ましくは式
0004157770.tif 000033
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、さらに好ましくは式
0004157770.tif 000034
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、もっとも好ましくは式
0004157770.tif 000035
（式中Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。
式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂは、前記定義の基を意味するが、好ましくはカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、式−ＣＯ−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記定義と同意義を意味する。）または式−ＣＨ２−Ｒ３０ｂ（式中、Ｒ３０ｂはＣ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。）で表わされる基を意味し、より好ましくは、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、式−ＣＯ−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記定義と同意義を意味する。）があげられ、さらに好ましくは、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチル基またはシアノ基があげられ、もっとも好ましくは、カルボキシル基があげられる。
Ｑ２は前記定義の基を意味するが、好ましくは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子または式−ＮＲ４ｂＲ４ｃ（式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、より好ましくは水酸基、ハロゲン原子または−ＮＨ２があげられ、さらに好ましくは水酸基である。
Ｑ２ａは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、または式−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
このＱ２ａは好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、または式−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）で表わされる基を意味し、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、または−ＮＨ２を意味し、さらに好ましくは水酸基を意味する。
Ｑ２ｂは水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味し、好ましくは水素原子またはメチル基を意味し、より好ましくは水素原子を意味する。
Ｑ１は式−Ａ１０−Ｘ１０（式中、Ａ１０は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基または単結合を意味し、Ｘ１０は−Ｘ１、−Ｘ２−Ｒ４ａまたは−Ｘ２−ＮＲ４ｂＲ４ｃ（各式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。
Ａ１０として好ましくはＣ１−６アルキレン基または単結合があげられ、より好ましくは，式−（ＣＨ２）５−（式中、ｓは０から６の整数を意味する。）で表わされる基があげられ、さらに好ましくは単結合、メチレン基またはエチレン基があげられ、もっとも好ましくはメチレン基である。
Ｘ１０として好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、式
0004157770.tif 000036
（式中、ｍ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、より好ましくは
0004157770.tif 000037
（式中、ｍ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、さらに好ましくは−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４ａ（式中、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。
Ｒ４ａは前記定義の基を意味するが、好ましくは水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基を意味し、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４芳香族炭化水素環式基を意味し、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ−プロピル基を意味し、もっとも好ましくはメチル基である。
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは前記定義の基を意味するが、好ましくは水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、Ｃ２−７アシル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を意味し、もっとも好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基を意味する。
ただし、本発明がこれらの化合物等に限定されるものでないことはいうまでもなく、前記式（Ｉ）において、各記号の好ましい例を適宜組合せることにより好ましい態様を得ることができる。
本発明における「塩」とは薬理学的に許容される塩を示し、本発明化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、好ましい例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられる。
本発明の化合物の塩または水和物は、薬理学的に許容されるものが好ましい。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造方法について以下に示す。本明細書中、Ｒ３は式−Ｒ３ａ−Ｒ３ｂ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは前記定義と同意義を意味する。）を意味する。ＸおよびＸａは前記Ｑ１と同意義を意味する。
製造方法Ａ
0004157770.tif 000038
（工程Ａ１）
化合物（１ａ）［ジャーナル  オルガニック  ケミストリー  ３６．１８（１９７１）２６２５−２６３１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１８，１９７１，２６２５−２６３１）］の酸化反応の工程である。セレン試薬と化合物（１ａ）を反応させることにより、化合物（２ａ）、（３ａ）、および（４ａ）の混合物を得ることができる。
セレン試薬としては、二酸化セレンまたは二酸化セレンをシリカゲルで担持したものを用いることができ、二酸化セレンは原料に対して数等量〜０．００５等量を用い、反応に過酸化物を加え行うこともできる。過酸化物としては、過酸化水素水溶液、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド水溶液などをあげることができ、１〜５等量加える。反応溶媒は塩化メチレン、ヘキサン，エタノール、水などを用いることができ、反応温度は氷冷温度から室温で行うことができる。
（工程Ａ２）
ヒドロホウ素化一酸化法による化合物（２ａ）または（３ａ）からアルコール体である化合物（５ａ）を製造する工程である。
ヒドロホウ素化一酸化法によりオレフィンからアルコールへの変換に通常用いられている条件を用いることができる。
ヒドロホウ素化反応に用いるボラン試薬としては具体的には例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）などがあげられ、ヒドロホウ素化反応は、反応溶媒はテトラハイドロフランなどを用いることができ、反応温度は０℃から加熱還流温度下で行う。
酸化反応には、過酸化水素水溶液などの酸化剤を用いる。反応中、水酸化ナトリウム水溶液を加える。酸化反応は、反応溶媒はテトラハイドロフラン、水、エタノールなどを適宜くみあわせて用いることができ、反応温度は氷冷温度から室温で行う。
製造方法Ｂ
0004157770.tif 000039
式中、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｑ１、Ｑ２、Ｘａは前記定義と同意義を意味し、Ｕはハロゲン原子またはスルホン酸エステル基を意味する。
原料である化合物（１ｂ）としては、前記化合物（５ａ）または前記化合物（５ａ）を製造方法Ｅ，Ｆ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（工程Ｂ１）
水酸基をハロゲン原子やメタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基などスルホン酸エステル基に変換する工程である。
スルホン酸エステル化反応
化合物（１ｂ）とスルホン酸エステル化試薬を反応させ、Ｕがスルホン酸エステル基である化合物（２ｂ）を得ることができる。
スルホン酸エステル化試薬としてはメシルクロライド、トシル酸クロライド、トシル酸フルオライドなどのスルホン酸ハライド類、メタンスルフォン酸無水物、トシル酸無水物、トリフルオロメタンスルフォン酸無水物などのスルフォン酸無水物などを用いることができる。その際、塩基としてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジンなどの窒素含有塩基を共存することが望ましい。反応溶媒は通常アセトン、酢酸エチルなどのエステル類、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリルなどの低級ニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、トルエンなど非プロトン性溶媒を用いて行える。反応温度は−２０℃から室温で行う。
ハロゲン化（クロロ化、ブロモ化、ヨード化）反応
化合物（１ｂ）とハロゲン化試薬を反応させ、Ｕがハロゲン原子である化合物（２ｂ）を得ることができる。
トリフェニルホスフィン存在下四塩化炭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、オキシ塩化リン、塩化チオニル、四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、三臭化リン、五臭化リン、ヨウ素などのハロゲン化剤を反応させることによりハロゲン化体を得ることができる。反応液中、トリエチルアミン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンなどの塩基を加えることもできる。反応は四塩化炭素、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、室温から加熱還流下で行う。
またハロゲン化体は、前記スルホン酸エステル化反応により水酸基から得ることのできるトシレート、メシレートなどの前記スルホン酸エステル化合物を塩化リチウム、臭化ナトリウム等と反応させることにより得ることができる。反応はジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温から加熱還流下で行う。
フッ素化反応
化合物（１ｂ）をフッ素化試薬と反応させフッ素体を合成することができる。
フッ素化試薬として具体的には、ジエチルアミノスルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）、四フッ化硫黄、モルフォリノスルファートリフルオライドなどがあげられる。反応溶媒はメチレンクロライド、ジグリム、イソオクタン、モノフルオロトリクロロメタンなどが用いられ、反応温度は、−８０℃から室温で行われる。
（工程Ｂ２）
化合物（２ｂ）と求核試薬と反応させ各種置換基を導入する工程である。
反応溶媒はテトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノールなどを用いることができ、反応温度は室温から還流温度で行う。
１）求核試薬としてアルコキシドのアルカリ金属塩、チオアルコキシドのアルカリ金属塩、アンモニア、１級アミン、２級アミン、リチウムシアニド、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート（ＴＡＳＦ）、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）などを反応させることにより、Ｘａがスルフィド基、エーテル基、ニトリル基、アミノ基、フッ素原子などである化合物（３ｂ）を得ることができる。
２）求核試薬としてナトリウムアジド、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートナトリウム塩（ＮａＮ（Ｂｏｃ）２）、フタルイミドナトリウムなどを反応させ、続いて還元反応、脱保護反応などの反応によりＸａがアミノ基である化合物（３ｂ）を得ることができる。
３）求核試薬としてチオ酢酸カリウム塩（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｋ）やチオウレアと反応させた後、適当な反応によりＸａがチオール基である化合物（３ｂ）を得ることができる。
４）求核試薬として有機マグネシウムブロマイド試薬（グリニヤー試薬）、有機銅試薬などを反応させることにより、化合物（２ｂ）中のＸａがアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、フェニル基などである化合物（３ｂ）を得ることができる。有機銅試薬としては、アルキル銅（ＲＣｕ）、ジアルキル銅リチウム（ＲＲ’ＣｕＬｉ）、ヘテロ銅錯体試薬（Ｒ２Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ２）などがあげられる。反応中、臭化銅、ヨウ化銅、シアン化銅などを加えて行うことができる。
（工程Ｂ３）
化合物（１ｂ）から光延反応および続く脱保護反応によりＸａがアミノ基である化合物（３ｂ）に変換することができる。反応はホスフィン化合物とアゾジカルボキシレート化合物およびアミノ化試薬を組み合わせて用いる。
アミノ化試薬としては例えばフタルイミドなどがあげられる。ホスフィン化合物としては例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどあげられ、アゾジカルボキシレート化合物としては例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどがあげられる。反応はテトラハイドロフランなどの溶媒中室温下で行う。
（工程Ｂ４）
水酸基のエーテル基への変換反応である。
化合物（１ｂ）を塩基存在下アルキル化剤（アルキルハライド、アルキルスルホン酸エステルなど）を反応させ、化合物（４ｂ）を得ることができる。塩基としては、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、酸化銀、酸化バリウムなどを用いることができる。反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリル、ベンゼンなどを用いることができ、反応温度は室温から加熱還流温度で行う。
（工程Ｂ５）
脱水酸基反応であるバルトン反応の工程である。
化合物（１ｂ）をチオカルボニル誘導体に変換した後、ラジカル開裂させることにより、化合物（５ｂ）を得ることができる。チオカルボニル化は、二硫化炭素およびヨウ化メチルとの組み合わせ、クロロチオギ酸フェニル、チオカルボニルジイミダゾール等を用いることで行うことができる。反応溶媒は、テトラハイドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロエタン等を用いることができ、反応温度は室温から加熱還流温度で行う。ラジカル開裂反応は、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤存在下、水素化トリアルキルスズを反応させることで行うことができる。反応溶媒は、トルエン、キシレン等を用いることができ、反応温度は室温から加熱還流温度で行う。
製造方法Ｃ
0004157770.tif 000040
式中、Ｒ３、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。
原料である化合物（１ｃ）としては、前記化合物（３ｂ）または前記化合物（３ｂ）を製造方法Ｃ，Ｄ，Ｅ、Ｆ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（Ｃ−１）Ｇ１＝−ＮＨ２である化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＮＲ４ｂＲ４ｃである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）
１）求核置換反応によるＮアルキル化反応
Ｇ１がアミノ基である化合物（１ｃ）とハロゲン化アルキル誘導体、スルホン酸エステル誘導体を反応させることによりモノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を得ることができる。
反応溶媒はテトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノールなどを用いることができ、反応温度は室温から加熱還流温度で行う。反応中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を加えて行なってもよい。
２）還元的Ｎアルキル化反応
Ｇ１がアミノ基である化合物（１ｃ）とケトン誘導体、アルデヒド誘導体などのケトン化合物と反応させイミン体を形成し、そのイミン体を還元剤と反応させることによりアルキル化体を得ることができる。
イミン形成の反応は、反応溶媒はメタノール、エタノール、ギ酸、トルエン、ベンゼンなどを用いることができる。また、反応中硫酸ナトリウムやモレクラーシーブなどの脱水剤を加えたり、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）などの脱水装置を取り付け反応を行うこともできる。反応温度は室温から加熱還流温度下で行う。
イミン体の還元反応は、イミン形成反応の反応液に、または反応液留去後メタノールやエタノールに溶媒を変えた後に還元剤を加えて行う。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、水素化シアノホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、ギ酸をもちいる。反応温度は室温から加熱還流温度下で行う。還元剤をはじめから加えることにより、イミン形成反応とイミンの還元反応を同時に行うこともできる。
（Ｃ−２）アミド誘導体、スルホンアミド誘導体の合成
Ｇ１がアミノ基である化合物（１ｃ）と酸ハライド、酸無水物、スルホニルクロライドまたはカルボン酸と反応させることによりアミド体、スルホニルアミド体、エステル体などを得ることができる。
反応中、縮合剤や塩基を加えて行うことができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）などがあげられる。
塩基としては、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、反応溶媒としては、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタンなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流温度で、好ましくは０℃から室温で行う。
（Ｃ−３）Ｇ１＝−ＳＲ４ａである化合物（１ｃ）からＧ２＝−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ａである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ａは前記定義と同意義を意味する。）
スルフィド体を酸化してスルホキシド体、スルホン体を製造する工程である。酸化剤としては、通常の硫黄原子の酸化に用いられる試薬である。好ましい酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、ポタシウムペルオキシモノスルフェート［ＣＡＳ  ＮＯ．３７２２２−６６−５］、カンファースルホニルオキサジリジン（［ＣＡＳ  ＮＯ．１０４３２２−６３−６］など）、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等があげられる。反応溶媒としてクロロホルム、塩化メチレン、テトラハイドロフランなどを用いることができる。反応温度は０℃から室温で行う。
（Ｃ−４）Ｇ１＝−ＳＨである化合物（１ｃ）からＧ２＝−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｂＲ４ｃである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）
チオール体から、塩素などを用いてスルホニルクロライドを合成できる。反応溶媒は酢酸などがよく、氷冷下から室温で反応を行う。
得られたスルホニルクロライドと適当なアミンをピリジンなどの溶媒中氷冷下から室温で反応させることによりスルホンアミドが得られる。
（Ｃ−５）Ｇ１＝−ＣＮである化合物（１ｃ）からＧ２＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ａは前記定義と同意義を意味する。）
Ｇ１がシアノ基である化合物（１ｃ）を有機マグネシウムブロマイド試薬（グリニヤー試薬）など有機金属試薬と反応させることによりケトン体が製造できる。
反応溶媒はジエチルエーテル、テトラハイドロフランなどを用い、反応温度は室温から加熱還流下で行う。
（Ｃ−６）Ｇ１＝−ＣＮである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨＯである化合物（２ｃ）への変換反応
Ｇ１がシアノ基である化合物（１ｃ）をジイソブチルアルミニウムハイドライドなどで還元することによって、シアノ基をホルミル基へ変換することができる。
反応溶媒はヘキサン、塩化メチレン、トルエンなどを用いることができ、反応温度は−７８℃〜室温下で、好ましくは−７８℃〜０℃で行う。
（Ｃ−７）Ｇ１＝−ＣＮである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＯ２Ｈである化合物（２ｃ）への変換反応
Ｇ１がシアノ基である化合物（１ｃ）を加水分解反応によりＧ１がカルボキシル基である化合物（２ｃ）へ変換することができる。反応は、酸性条件下またはアルカリ性条件下で行う。
１）酸性条件下の場合、濃硫酸、希硫酸、濃塩酸、希塩酸、酢酸、ギ酸中で行う。室温から加熱還流下で行う。
２）アルカリ性条件下の場合、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を用いる。溶媒は水、エタノール、テトラハイドロフラン、エチレングリコールなどの溶媒を適宜組み合わせて用いる。反応温度は室温から加熱還流下で行う。
（Ｃ−８）Ｇ１＝−ＣＯ２Ｈである化合物（１ｃ）からＧ２＝−Ｃ（Ｏ）Ｕａ（式中Ｕａは塩素原子、エトキシカルボニルオキシ基または−Ｎ３を意味する）である化合物（２ｃ）への変換反応
１）酸ハライド
化合物（１ｃ）とハロゲン化試薬を反応させることによってＧ２がクロロカルボニル基である化合物（２ｃ）を得ることができる。ハロゲン化試薬として、チオニルクロライド、オキザリルクロライド、五塩化リン、三塩化リンなどを用いることができる。反応は無溶媒で行うか、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応は室温から加熱還流温度で行う。
２）混合酸無水物
化合物（１ｃ）とクロロギ酸エチルなどの酸クロライドを反応させることによってＧ２がエトキシカルボニルオキシ基である化合物（２ｃ）を得ることができる。塩基としては、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどを用いることができる。反応溶媒としては、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタンなどを用いることができる。−１０℃から室温で行う。
３）−ＣＯＮ３
化合物（１ｃ）とアジ化ナトリウムを反応させることによってＧ２が−ＣＯＮ３である化合物（２ｃ）を得ることができる。酸ハライドや混合酸無水物とアジ化ナトリウムを反応させる。
反応溶媒としてアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることができ、塩基としてはトリエチルアミンなどを用いることができる。反応温度は−１０℃から室温で行われる。
（Ｃ−９）Ｇ１＝−ＣＯ２Ｈである化合物（１ｃ）からＧ２＝−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは前記定義と同意義を意味する。）
酸ハライド、混合酸無水物またはカルボン酸である化合物（１ｃ）をアミン，アルコールと反応させることによりアミド体、エステル体を得ることができる。
反応中、縮合剤や塩基を加えて行うことができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）などがあげられる。
塩基としては、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、反応溶媒としては、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタンなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流温度で、好ましくは０℃から室温で行う。
（Ｃ−１０）Ｇ１が−ＣＯＮＨ２である化合物（１ｃ）からＧ２が−ＣＮである化合物（２ｃ）への変換反応
Ｇ１が−ＣＯＮＨ２である化合物（１ｃ）を脱水剤と反応させ、Ｇ２がシアノ基である化合物（２ｃ）を製造することができる。
脱水剤としては、五酸化二リン（Ｐ２Ｏ５）、五塩化リン、チオニルクロライドなどを用いる。反応は無溶媒、またはベンゼン、クロロベンゼンなど溶媒を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流下で行う。
（Ｃ−１１）Ｇ１＝−ＣＯ２Ｈである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＮＨ２である化合物（２ｃ）への変換反応
Ｇ１がカルボキシル基である化合物（１ｃ）のＳｃｈｍｉｄｔ転位反応、Ｌｏｓｓｅｎ転位反応、またはＧ１が−ＣＯＮＨ２である化合物（１ｃ）のＨｏｆｍａｎｎ転位反応などによりＧ２がアミノ基である化合物（２ｃ）を得ることができる。
Ｇ１が−ＣＯＮ３またはカルボキシル基である化合物（１ｃ）のＣｕｒｔｉｕｓ転位反応によりＧ２がアミノ基である化合物（２ｃ）を得ることができる。
１）Ｇ１が−ＣＯＮ３である化合物（１ｃ）を反応温度５０〜１２０℃で、好ましくは７０〜９０℃で加熱後、加水分解反応または脱保護反応によりアミン体を得ることができる。溶媒はベンゼン、トルエン、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールを用いることができる。加水分解反応は、塩酸などの酸を加え５０〜１２０℃で行う。脱保護反応はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の脱離反応に一般的に用いられている方法と同様に行うことができる。
▲２▼  また、Ｇ１がカルボキシル基である場合、ジフェニルリン酸アジドと塩基存在化ベンゼンまたはｔ−ブタノール中反応を行う。反応温度５０℃から加熱還流温度で、好ましくは７０〜９０℃で行う。その後適宜、前記（Ｃ−９）と同様、加水分解反応または脱保護反応によりアミン体を得ることができる。
（Ｃ−１２）Ｇ１＝−ＣＯ２Ｒ４ａである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨ２ＯＨである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ａは前記定義と同意義を意味する。）
Ｇ１がカルボキシル基またはエステル基である化合物（１ｃ）の還元反応により、化合物（１ｃ）中のカルボキシル基をハイドロキシメチル基に変換することができる。用いる還元剤はリチウムアルミニウムハイドライドやボランなどの通常カルボン酸、エステルの還元に用いられる試薬を用いる。反応溶媒はテトラハイドロフラン、ジエチルエーテルなどを用い、反応温度は室温から加熱還流温度下で行う。
（Ｃ−１３）Ｇ１＝−ＣＨ２ＯＨである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨ２Ｘである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｘは前記定義と同意義を意味する。）
Ｇ１がハイドロキシメチル基である化合物（１ｃ）は、製造方法ＢまたはＣ中記載の各反応と同様の条件によって各種置換基を導入できる。
（Ｃ−１４）Ｇ１＝−ＣＨ２ＣＮである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨ２ＣＯＲ４ａである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｒ４ａは前記定義と同意義を意味する。）
Ｇ１がシアノメチル基である化合物（１ｃ）は前記＜（Ｃ−５）〜（Ｃ−９）＞と同様の条件によって化合物（１ｃ）中のシアノ基をケトン基、ホルミル基、カルボキシル基、エステル基、またはアミド基などに変換することができる。
（Ｃ−１５）Ｇ１＝−ＣＯＵｂである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａである化合物（２ｃ）への変換反応（式中、Ｕｂは塩素原子またはアシルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ４ａは前記定義と同意義を意味する。）
一般的にヴォルフ（Ｗｏｌｆｆ）転位反応として用いられている条件と同様に行うことができる。
１）Ｇ１＝−ＣＯＵｂである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＯＣＨ２Ｎ２である化合物（２ｃ）への変換反応
Ｇ１が酸ハライド、酸無水物である化合物（１ｃ）とジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることにより、Ｇ２が−ＣＯＣＨ２Ｎ２である化合物（２ｃ）を得ることができる。反応中、トリエチルアミンなどの３級アミンを加えて行う。反応溶媒はジエチルエーテル、テトラハイドロフランなどをもちいることができ、反応温度は−３０〜０℃で行う。
２）転位反応
Ｇ１が−ＣＯＣＨ２Ｎ２である化合物（１ｃ）を転位反応触媒を反応させることによりＧ２が−ＣＨ２ＣＯＯＲ４ａであるカルボン酸またはエステル体を得ることができる。反応中、トリエチルアミンや炭酸ナトリウムなどの塩基を加えてもよい。転位反応触媒としては、酸化銀、安息香酸銀、チオ硫酸ナトリウムを適宜組み合わせて用いる。反応溶媒は水、エタノール、ジオキサンなどを用いることができ、反応温度は０℃から加熱還流温度で行う。
（Ｃ−１６）Ｇ１＝−ＣＨ２ＯＨである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨＯである化合物（２ｃ）への変換反応
水酸基からカルボニル基への酸化反応の工程である。
用いる酸化剤としては、二酸化マンガン、スワン酸化で一般的に用いられる酸化剤、ピリジニウムクロロクロメート、テトラプロピルアンモニウムパールテネート、臭素酸ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウムなど通常のアルコールの酸化に用いられる試薬が良い。
反応温度は塩化メチレン、トルエン、ベンゼンなどを用いることができる。反応温度は−７８℃から加熱還流温度で、好ましくは−７８〜０℃で行う。
（Ｃ−１７）Ｇ１＝−ＣＨＯである化合物（１ｃ）からＧ２＝−ＣＨ３である化合物（２ｃ）への変換反応
Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元により、Ｇ２＝−ＣＨ３である化合物（２ｃ）を合成できる。試薬はヒドラジンと水酸化ナトリウムの組み合わせなどを用いることができ、ジエチレングリコールなどの溶媒中で加熱還流温度にて反応を行う。
（Ｃ−１８）アルデヒドのアルケン類またはアルキン類への変換反応
ホーナーエモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応やヴィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応の工程である。Ｇ１がホルミル基である化合物（１ｃ）とホーナーエモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）試薬またはヴィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬を反応させることにより、アルケンまたはアルキンを得ることができる。反応中、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリド（ＬＴＭＰ）などの塩基を加えて行う。
ホーナーエモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）試薬またはヴィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬としては、トリフェニルホスホニウム塩誘導体やホスホン酸誘導体が用いられる。具体的には例えば、式
0004157770.tif 000041
（式中、Ｒ，Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＱ２と同意義の置換基を意味する。Ｘｃはハロゲン原子を意味する。）で表わされる試薬などを意味する。反応溶媒はテトラハイドロフラン、エタノール、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドなどを用いることができ、反応温度は、−７８℃から５０℃で行う。
（Ｃ−１９）Ｇ１がアルケニル基、アルキニル基である化合物（１ｃ）の還元反応
アルケン、アルキンの接触還元反応の工程である。
反応は常圧〜数気圧の水素雰囲気下行う。触媒としては、酸化プラチナ（ＰｔＯ２）、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）などを用いることができる。反応溶媒はエタノール、ｔ−ブタノール、酢酸エステル、酢酸などを用いる。反応温度は室温から５０℃で行う。
製造方法Ｄ
0004157770.tif 000042
式中、Ｘ、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。
原料である化合物（１ｄ）としては、前記化合物（２ａ）または前記化合物（２ａ）を製造方法Ｆ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（工程Ｄ１）
水酸基からカルボニル基への酸化反応の工程である。前記（Ｃ−１６）と同様な条件にて化合物（２ｄ）を得ることができる。
（工程Ｄ２）
α、β不飽和ケトンへの求核試薬付加反応であるマイケル付加反応の工程である。化合物（２ｄ）に求核試薬を反応させることにより化合物（３ｄ）を得ることができる。求核試薬は、具体的には例えば、製造方法Ｂに記載の求核試薬を用いることができる。
反応溶媒はベンゼン、テトラハイドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノールなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流温度下で行う。
（工程Ｄ３）
カルボニル基から水酸基への還元反応の工程である。化合物（３ｄ）と還元剤を反応させることにより化合物（４ｄ）を得ることができる。用いる還元剤としては通常のケトンの還元に用いられる還元剤で、ソジウムボロハイドライドやリチウムアルミニウムハイドライドなどである。
反応溶媒はジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、エタノール、メタノールなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流温度下で行う。
0004157770.tif 000043
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。
原料である化合物（５ｄ）としては、前記化合物（２ａ）または前記化合物（２ａ）を製造方法Ｅ、Ｆ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（工程Ｄ４）
化合物（５ｄ）を酸化開裂反応により化合物（６ｄ）を得る工程である。酸化開裂反応としては（１）オゾン酸化反応または（２）オスニウム酸化−分解反応があげられる。
１）オゾン酸化反応
化合物（５ｄ）を数％のオゾンを含む酸素気流下で反応させたのち、酸化的処理または還元的処理により化合物（６ｄ）を得ることができる。反応溶媒は塩化メチレン、酢酸エチル、メタノールなどを用いることができ、−７８℃から室温で反応を行う。オゾン酸化反応後、生成したオゾニドを単離することなく、窒素置換、溶媒留去、溶媒追加など適宜行う。その後、反応液中に酸化剤または還元剤を加え、反応を行い化合物（６ｄ）を得ることができる。
酸化的処理の場合、酸化剤としては過酸化水素、クロム酸−硫酸などを用いる。反応溶媒は硫酸、酢酸などを用いる。反応温度は室温から還流温度下で行う。
還元的処理の場合、還元剤としてはジメチルスルフィド、亜鉛−酢酸、トリエチルホスファイトなどを用いる。反応温度は−７８℃から室温で行う。
２）オスミウム酸化−分解反応
化合物（５ｄ）をオスミウム酸化反応させたのち、さらに酸化剤により分解反応に付すことにより化合物（６ｄ）を得ることができる。
オスミウム酸化反応は酸化剤として１〜０．１等量の酸化オスミニウム（ＯｓＯ４）を用いる。オスミウム酸化反応中、再酸化剤としてＮ−メチルモリホリンＮオキシドまたはトリエチルアミンオキシドを反応中に加えて行うこともできる。反応溶媒はアセトニトリル、水、アセトン、ｔ−ブチルアルコールを適宜組み合わせて用いる。反応温度は０℃から室温で行う。
分解反応の酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムまたは四酢酸鉛を用いることができる。反応溶媒はベンゼン、ジエチルエーテル、水、酢酸などを適宜組み合わせて用いる。反応温度は０℃から室温で行う。反応中、炭酸カリウムなどの塩基を加えてもよい。
（工程Ｄ５）
カルボニル基から水酸基への還元反応の工程である。前記（Ｄ−３）と同様な化合物（６ｄ）と還元剤を反応させることにより化合物（７ｄ）を得ることができる。用いる還元剤としては通常のケトンの還元に用いられる還元剤で、ソジウムボロハイドライドやリチウムアルミニウムハイドライドなどである。
（工程Ｄ６）
Ｇ１がハイドロキシメチル基である化合物（１ｃ）は、前記製造方法ＢまたはＣに記載の各反応と同様の条件によって各種置換基を導入できる。
製造方法Ｅ
0004157770.tif 000044
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２は前記定義と同意義を意味する。
原料である化合物（１ｅ）としては、前記化合物（５ａ）または前記化合物（５ａ）を製造方法Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｆ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（工程Ｅ１）
前記製造方法ＢまたはＣに記載の各反応と同様の条件によって化合物（２ｅ）を得ることができる。
（工程Ｅ２）
前記製造方法Ｄ１と同様の条件によって化合物（４ｅ）を得ることができる。
（工程Ｅ３）
前記（Ｃ−１８）と同様の条件によって化合物（４ｅ）から化合物（５ｅ）を得ることができる。
（工程Ｅ４）
前記（Ｃ−１９）と同様の条件によって化合物（５ｅ）から化合物（６ｅ）を得ることができる。
製造方法Ｅ−２
0004157770.tif 000045
式中、Ｒ３、Ｑ１は前記定義と同意義を意味する。
化合物（７ｅ）、化合物（８ｅ）としては、前記化合物（５ａ）または前記化合物（５ａ）を製造方法Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｆ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（工程Ｅ５）
水酸基の立体反転反応である。化合物（７ｅ）を光延反応またはアルコールの酸化に続く還元により化合物（８ｅ）を得ることができ、また同様に化合物（８ｅ）から化合物（７ｅ）を得ることができる。
１）光延反応はホスフィン化合物とアゾジカルボキシレート化合物および求核試薬を組み合わせて用いる。ホスフィン化合物としては例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどあげられ、アゾジカルボキシレート化合物としては例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどがあげられる。求核試薬としてはぎ酸、安息香酸などがもちいられる。反応はテトラハイドロフランなどの溶媒中室温下行う。
２）酸化反応に用いる試薬としては具体的には例えば、スワン酸化、次亜塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム、テトラプロピルアンモニウムパールテネートなどを用いることができる。
続く還元反応に用いる試薬としては、例えば、ソジウムトリアセトキシボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド、ソジウムボロハイドライドなどを用いることができる。
製造方法Ｆ
0004157770.tif 000046
0004157770.tif 000047
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｒは前記定義と同意義を意味し、Ｘｂはシアノ基、アミド基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基などを意味する。Ｒ３ｃはＱ２と同様な置換基を意味する。
原料である化合物（１ｆ）としては、前記化合物（５ａ）または前記化合物（５ａ）を製造方法Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ中に記載の反応を必要に応じて適宜用いることにより合成できる化合物を用いることができる。
（工程Ｆ１）
エステルからカルボン酸への加水分解反応の工程である。通常のエステル加水分解反応に用いられている条件を適用することができる。
具体的にはアルキルチオールのアルカリ金属塩、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、リチウムシアニド、ナトリウムシアニド、カリウムシアニドなどの求核試薬を化合物（１ｆ）と反応させ化合物（２ｆ）を得ることができる。反応溶媒は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、ピリジン、コリジン、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）などを用いることができる。
アルキルチオールのアルカリ金属塩としては、ナトリウムチオメトキサイド、ナトリウムチオエトキサイド、ナトリウムチオプロポキサイド、リチウムチオメトキサイド、リチウムチオエトキサイド、リチウムチオプロポキサイドなどをあげることができる。反応温度は室温から還流温度下で行う。
（工程Ｆ２）
前記（Ｃ−１）、（Ｃ−２）、（Ｃ−８）〜（Ｃ−１１）記載の方法と同様の条件によって化合物（２ｆ）から化合物（３ｆ）を得ることができる。
（工程Ｆ３）
前記（Ｃ−１２）と同様の条件によって化合物（１ｆ）から化合物（４ｆ）を得ることができる。
（工程Ｆ４）
前記（Ｃ−１３）と同様の条件によって化合物（４ｆ）から化合物（５ｆ）を得ることができる。
（工程Ｆ５）
前記（Ｃ−１６）と同様の条件によって化合物（４ｆ）から化合物（６ｆ）を得ることができる。
（工程Ｆ６）
前記（Ｃ−１７）と同様の条件によって化合物（６ｆ）から化合物（７ｆ）を得ることができる。
（工程Ｆ７）
前記（Ｃ−１８）と同様の条件によって化合物（６ｆ）から化合物（８ｆ）または（９ｆ）を得ることができる。
（工程Ｆ８）
前記（Ｃ−１９）と同様の条件によって化合物（８ｆ）または（９ｆ）から化合物（１０ｆ）を得ることができる。
製造方法Ｇ
0004157770.tif 000048
（工程Ｇ１）
前記製造方法ＢまたはＣに記載の各反応と同様の条件によって化合物（１ｇ）から化合物（２ｇ）を得ることができる。
0004157770.tif 000049
0004157770.tif 000050
式中、Ｘ、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。
（工程Ｇ２）
化合物（３ｇ）または化合物（４ｇ）のブロモ化反応により化合物（５ｇ）を得る工程である。ブロモ化試薬としてはＮ−ブロモスクシンイミドなど用いることができる。
反応中、過酸化ベンゾイルやアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などを０．１〜３％加えて行うことができる。反応溶媒は四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼンなどが用いられる。反応温度は０〜１００℃で行う。反応を紫外線照射して行ってもよい。
（工程Ｇ３）
前記製造方法ＢまたはＣに記載の各反応と同様の条件によって化合物（５ｇ）から化合物（６ｇ）を得ることができる。
（工程Ｇ４）
前記製造方法Ｆに記載の各反応と同様の条件によって化合物（６ｇ）から化合物（７ｇ）を得ることができる。
実施例１（（Ｓ１−１）、（Ｓ１−２）、（Ｓ１−３））、実施例２，実施例３または実施例７０記載の式
0004157770.tif 000051
で表わされる化合物などを原料として用い、前記製造方法Ａ〜Ｇ記載の反応条件を適宜用いることにより、本発明にかかる前記式（Ｉａ）で表わされる化合物を製造することができる。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本願明細書における「皮膚疾患」とは、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および知覚過敏症を含む。
本願明細書における「神経疾患」とは、脳虚血による障害、くも膜下出血、脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素・低血糖による神経障害（以上、急性神経変性疾患）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、脊髄小脳変性症（以上、慢性神経変性疾患）、慢性難治性疾患、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変成症、抗生物質による聴覚障害、食中毒等を示す。
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
本明細書においてＭｅとはメチル基を意味し、Ｐｈとはフェニル基を意味し、Ｔｓとはｐ−トルエンスルホニル基を意味し、Ｍｓとはメタンスルホニル基を意味し、Ａｃとはアセチル基を意味し、Ｂｏｃとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、ＭＯＭとはメトキシメチル基を意味する。
本発明により、ラジカルによる細胞障害に対する保護作用を示し、また、興奮性神経伝達物質誘発神経毒性を効果的に抑制して優れた神経保護作用を示す新規化合物を提供することができた。本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物は、特にグルタミン酸誘発神経毒性が関与する疾患やＮＯ誘発神経毒性が関与する疾患の治療・予防剤として有用であり、例えばくも膜下出血、脳血管障害急性期、頭部外傷、脳虚血による障害、脊髄損傷、低酸素・低血糖による神経障害（以上、急性神経変性疾患）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、脊髄小脳変性症（以上、慢性神経変性疾患）、慢性難治性疾患、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変成症、抗生物質による聴覚障害、食中毒、各種皮膚疾患の治療・予防剤として有用である。
実施例
本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
実施例１
メチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト
（Ｓ１−１）
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト
（Ｓ１−２）
メチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１５−アチセン−１９−オエイト
（Ｓ１−３）
0004157770.tif 000052
二酸化セレンのシリカゲル担持体（４．７６％）（０．８６ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１．２ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドの７０％水溶液（０．４４ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。メチル  ｅｎｔ−１６−アチセン−１９−オエイトとメチルエント−１５−アチセン−１９−オエイト（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１８，１９７１，２６２５−２６３１）の約４：１の混合物（３３６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチルｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（Ｓ１−１）（９２ｍｇ  白色結晶）、メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（Ｓ１−２）（８４ｍｇ  白色結晶）、メチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１５−アチセン−１９−オエイト（Ｓ１−３）（１８ｍｇ  白色結晶）を得た。
（Ｓ１−１）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７６−１．９１（１７Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
（Ｓ１−２）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７８−１．９２（１６Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２９−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
（Ｓ１−３）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７８−１．９３（１６Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６，３．２Ｈｚ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ）３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
実施例２
メチル  ｅｎｔ−１５α，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000053
メチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（２．６８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ボラン・テトラヒドロフランコンプレックスの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２４．３ｍｌ，２４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。氷冷撹拌下、水（１１．３ｍｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．７ｍｌ）、３０％過酸化水素水溶液（２２．７ｍｌ）を加えた後、室温で１時間４０分間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１５α，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２．４７ｇ  白色結晶）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７８−１．９１（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ＝１３．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）．
実施例３
メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
（３−１）メチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１５−オキソ−１６α−アチサン−１９−オエイトの合成
0004157770.tif 000054
メチル  ｅｎｔ−１５α，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１．９５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ソジウムブロメート（２．０３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２２．４ｍｌ）、水（６．７ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、亜硫酸水素ナトリウム（１．６４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の水（１３．４ｍｍｌ）溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し表記化合物（１．７９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８１−２．３９（２０Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
（３−２）メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイトの合成
0004157770.tif 000055
ソジウムトリアセトキシボロハイドライド（５．６２ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５３ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、酢酸（３．０３ｍｌ，５３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷撹拌下、メチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１５−オキソ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１．８４ｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を加え、氷冷のまま５時間撹拌した。氷冷撹拌下水を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１．６４ｇ  白色フォーム）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６９−１．９０（１８Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）１．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４  ａｎｄ  １１．４  ａｎｄ  ３．２Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ）
実施例４
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000056
メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（７２ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）のピリジン（４．１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、トシルクロライド（２３４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、氷冷下水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（９９ｍｇ  淡黄色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−１．９９（１９Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ）３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ８．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例５
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
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メチル  ｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１．６６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホラミド（１６．５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ソジウムチオメトキシド（１．１６ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で４３時間撹拌した。室温に戻して、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（９２３ｍｇ  淡黄色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０  ａｎｄ  ６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｓ）０．９４−１．９２（１８Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４  ａｎｄ  １１．４  ａｎｄ  ３．０Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
実施例６
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
（セロフェンド酸Ａ（アイソマー（１））、セロフェンド酸Ｂ（アイソマー（２）））
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ｅｎｔ  １５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（９３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、２−（フェニルスルフォニル）−３−フェニルオキサアジリジン（８６ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，２０００（１９８０））を加え、２時間撹拌した。ジメチルスルフィド（０．１ｍｌ）を加え、減圧濃縮後得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、さらに液体高速クロマトグラフィーによりスルホキシドの立体によるアイソマー２成分を分離し、アイソマー１（２３．７ｍｇ，白色結晶）、アイソマー２（４４．６ｍｇ，白色結晶）を得た。
セロフェンド酸Ａ（アイソマー（１））
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７６−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．９０１．０９（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ）１．１９（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．５１−２．０６（１１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ），２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ）
セロフェンド酸Ｂ（アイソマー（２））
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７６−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．９１−１．１１（４Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．３３−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．５２−２．０８（１１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０  ａｎｄ  ７．０Ｈｚ）
実施例７
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オエイト
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メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（４４ｍｇ，０．０８２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．７５ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、ソジウムチオメトキシド（１２ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮することにより、メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オエイト（３４ｍｇ淡黄色粗結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６９−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），０．８９−２．０２（１９Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ）
実施例８
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オエイト
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メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オエイト（３４ｍｇ，０．０８９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、２−（フェニルスルフォニル）−３−フェニルオキサアジリジン（３４．２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。ジメチルスルフィド（０．１ｍｌ）を加え、減圧濃縮により得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オエイト（３１．６ｍｇ白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７６−２．０４（１９Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ）
実施例９
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフォニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
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ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２７ｍｇ，０．０７３７ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７４ｍｌ）溶液に室温撹拌下３０％過酸化水素水溶液を加えた。５０℃で１時間撹拌した後室温に戻し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフォニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１１ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７５−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．８７−２．０９（１８Ｈ，Ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．０２５（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ）
実施例１０
メチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000062
実施例１で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイトから、実施例２，３，４と同様の手法によりメチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６β−アチサン−１９−オエイトを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−１．８８（１９Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ）３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２  ａｎｄ  ７．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１１
ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド
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実施例１０で得られるメチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト（１５７ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）から実施例５と同様の手法により、ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド（３９ｍｇ，淡黄色シロップ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９３（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ）２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（１Ｈ，ｍ）
実施例１２
ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド
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実施例１１で得られるｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド（３９ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド（２７ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８０−１．９８（１９Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７９−３．００（３Ｈ，ｍ）
実施例１３
メチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１６α，β−アチサン−１９−オエイト
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メチル  ｅｎｔ−１６−アチセン−１９−オエイト（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１８，１９７１，２６２５−２６３１）（１１５ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）から、実施例２と同様の手法によりメチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１６α，β−アチサン−１９−オエイト（７６．２ｍｇ，無色アモルファス）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３−１．９４（２１Ｈ，ｍ），０．７６８  ａｎｄ  ０．７７４（３Ｈ，ｓ×２）１．１６３  ａｎｄ  １．１６９（３Ｈ，ｓ×２），２．１６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ）３．６４０  ａｎｄ  ３．６４２（３Ｈ，ｓ×２）
実施例１４
メチル  ｅｎｔ−１７−メシルオキシ−１６α，β−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000066
実施例１３で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１６α，β−アチサン−１９−オエイト（７６．２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（０．１５９ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０５３ｍｌ，０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で２時間撹拌後、ジエチルエーテルを加え水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮することにより、メチル  ｅｎｔ−１７−メシルオキシ−１６α，β−アチサン−１９−オエイト（９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７６６  ａｎｄ  ０．７７２（３Ｈ，ｓ×２），１．１６７  ａｎｄ  １．１７１（３Ｈ，ｓ×２）３．００６  ａｎｄ  ３．００７（３Ｈ，ｓ×２），３．６４２（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例１５
ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１６α，β−アチサン−１９−オイック  アシッド
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実施例１４で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−メシルオキシ−１６α，β−アチサン−１９−オエイト（９４ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下ソジウムチオメトキシド（６４ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で５時間撹拌後室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１６α，β−アチサン−１９−オイック  アシッド（４４．３ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−１．９３（２１Ｈ，ｍ），０．８８１  ａｎｄ  ０．８８７（３Ｈ，ｓ×２），１．２３１  ａｎｄ  １．２３５（３Ｈ，ｓ×２），２．０９１（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（２Ｈ，ｍ）
実施例１６
ｅｎｔ−１７−メチルスルフィニル−１６α，β−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000068
実施例１５で得られるｅｎｔ−１７−メチルチオ−１６α，β−アチサン−１９−オイック  アシッド（２１．８ｍｇ，０．０６２２ｍｍｏｌ）から、実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１７−メチルスルフィニル−１６α，β−アチサン−１９−オイック  アシッド（１９．２ｍｇ，無色アモルファス）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８０−２．００（２０Ｈ，ｍ），０．９２３  ａｎｄ  ０．９２８（３Ｈ，ｓ×２）１．１７６  ａｎｄ  １．１７９（３Ｈ，ｓ×２），２．１２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ）２．６２９−２．６６１（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．９３（２Ｈ，ｍ）
実施例１７
ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
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実施例５で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１１０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、無水酢酸（０．１ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。氷冷し水を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１１２ｍｇ，淡黄色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８０−２．１０（１９Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  １０．４Ｈｚ）２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  ６．２Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例１８
ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド
0004157770.tif 000070
実施例１７で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下オキザリルクロライド（１４μｌ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後アンモニアガスを３０秒間反応溶液に吹き込んだ。水を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することによりｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（２８ｍｇ，淡黄色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７９−２．１０（２０Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  １０．４Ｈｚ），２．８３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ）４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），５．５７５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）
実施例１９
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド
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実施例１８で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（１０．１ｍｇ，０．０２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することによりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−２．１２（２０Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．２１（３ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）２．４８−２．５６（２Ｈ，ｍ）２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）
実施例２０
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−アミド
0004157770.tif 000072
実施例１９で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（８．１ｍｇ，０．０２２２ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−アミド（７．０ｍｇ，）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７５−２．１３（２０Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例２１
ｅｎｔ−１５β，１９−ジヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン
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実施例６で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２７０ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、リチウムアルミニウムハイドライド（５３７ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間加熱還流した後、氷冷し水、１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１５β，１９−ジヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（２５２ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．７９−１．９５（２０Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ）０．９７（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
実施例２２
ｅｎｔ−１５β，１９−ジヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン
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実施例２１で得られるｅｎｔ−１５β，１９−ジヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（１６ｍｇ，０．０４５４ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β，１９−ジヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン（１０．５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７３−２．００（２０Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６８（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ）３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
実施例２３
ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ニトリル
0004157770.tif 000075
実施例１８で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（２８ｍｇ，０．０６８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．３７ｍｌ）溶液に室温撹拌下、塩化チオニル（０．１２５ｍｌ，１．７１ｍｌ）を加え、６５℃で４時間撹拌した。氷冷下で水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ニトリル（１６．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７９−２．１４（２０Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  １０．４Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ）４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
実施例２４
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−ニトリル
0004157770.tif 000076
実施例２３で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ニトリル（１６．８ｍｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ）から実施例１９、実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−ニトリル（３．６８ｍｇ，無色アモルファス）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８０−２．４９（２０Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７９−３．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例２５
ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド
0004157770.tif 000077
実施例１７で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２２．８ｍｇ，０．０５５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、オキザリルクロライド（０．０１５ｍｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。氷冷下においてジメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．２８ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した後水を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することにより、ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７８−２．４９（１９Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  １０．４Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  ５．６Ｈｚ）３．００（６Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例２６
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド
0004157770.tif 000078
実施例２５で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド（２０ｍｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ）から実施例１９と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド（１５．２ｍｇ，淡黄色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８２−２．２９（１８Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ）１．２６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ）２．９１−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ）
実施例２７
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド
0004157770.tif 000079
実施例２６で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド（３．２ｍｇ，０．００８１ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド（２．７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７６−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．８６−２．２４（１８Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ）１．２６（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０７（３Ｈ，ｍ）３．０２（６Ｈ，ｓ）
実施例２８
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１９−トシルオキシ−１６α−アチサン
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実施例２１で得られるｅｎｔ−１５β，１９−ジヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（５４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）から実施例４と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１９−トシルオキシ−１６α−アチサン（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６５−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．７６−１．９４（１９Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ）０．９１（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例２９
ｅｎｔ−１９−アジド−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000081
実施例２８で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１９−トシルオキシ−１６α−アチサン（２８ｍｇ，０．０５５３ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホラミド（１ｍｌ）溶液に室温撹拌下、テトラブチルアンモニウムアイオダイド（２．０４ｍｇ，０．００５５３ｍｍｏｌ）とソジウムアジド（１０．８ｍｇ，０．０２１３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３時間撹拌した。室温に戻してから飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１９−アジド−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６７−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８４−１．９８（１９Ｈ，ｍ），０．９６３（６Ｈ，ｓ）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５１２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
実施例３０
ｅｎｔ−１９−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン
（３０−１）  ｅｎｔ−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサンの合成
0004157770.tif 000082
実施例２９で得られるｅｎｔ−１９−アジド−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（６．６ｍｇ，０．０１６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に室温撹拌下、リチウムアルミニウムハイドライド（１．２７ｍｇ，０．０３３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。２７％のアンモニア水溶液を少量加えてからろ過し、ろ液を減圧濃縮することによりｅｎｔ−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（２１ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｎａ）＋
（３０−２）ｅｎｔ−１９−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサンの合成
0004157770.tif 000083
ｅｎｔ−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３９ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．２９９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ，０．０５９８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。水を加えてからジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｅｎｔ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６５−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８０−１．９８（１９Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６  ａｎｄ  ７．６Ｈｚ）
実施例３１
ｅｎｔ−１９−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン
0004157770.tif 000084
実施例３０で得られるｅｎｔ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（４．４ｍｇ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン（２．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７４−２．０４（２０Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２）
実施例３２
ｅｎｔ−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−トリフルオロアセティックアシッド
0004157770.tif 000085
実施例３１で得られるｅｎｔ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン（１．８ｍｇ，０．００３８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した後、減圧濃縮することによりｅｎｔ−１９−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−トリフルオロアセティックアシッド（１．５９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６６−１．９６（２０Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ）２．５８  ａｎｄ  ２．５９（３Ｈ，ｓ×２）
実施例３３
メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000086
実施例３で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１９７ｍｇ，０，５６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、メトキシメチルクロライド（０．４２７ｍｌ，５．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍｌ，８．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷冷して水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することによりメチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−オエイト（２６０ｍｇ，淡黄色粗シロップ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６４−１．８９（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ）３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例３４
ｅｎｔ−１９−ヒドロキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン
0004157770.tif 000087
実施例３３で得られるｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−オエイトのテトラヒドロフラン（１１．９ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、リチウムアルミニウムハイドライド（６７．５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。氷冷下で水、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することによりｅｎｔ−１９−ヒドロキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（２２８ｍｇ，無色粗シロップ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６４−０．７５（１Ｈ，ｍ），０．８２−１．９２（１９Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ）０．９７（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ）３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６  ａｎｄ  ５．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例３５
ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン
0004157770.tif 000088
実施例３４で得られるｅｎｔ−１９−ヒドロキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（９．６ｍｇ，０．０２３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に室温撹拌下、１，１‘−チオカルボニルジイミダゾール（１２．５ｍｇ，０．０７０１ｍｍｏｌ）を加え室温で１９時間撹拌した。０．５Ｎ塩酸を加えて室温で２０分間撹拌してからジエチルエーテルで抽出、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをトルエン（１ｍｌ）に溶解し室温撹拌下、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．８ｍｇ，０．００４８７ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（８．０μｌ，０．０２９７ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、減圧濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（４．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６４−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．７６−１．９７（１９Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ）０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ）３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例３６
ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000089
実施例３５で得られるｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（４．８ｍｇ，０．０１２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、７．５Ｎ塩酸を加えた。室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン（１．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６５−１．８２（１９Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ）１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０  ａｎｄ  ７．６Ｈｚ）３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ）
実施例３７
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000090
実施例３６で得られるｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン（５．３ｍｇ，０．０１７３ｍｍｏｌ）から実施例４，実施例７と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６５−１．９８（２０Ｈ，ｍ），０．８２１（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９５（１Ｈ，ｍ）
実施例３８
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン
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実施例３７で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（２．８ｍｇ，０．００８３ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン（１．４６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７４−２．０５（２０Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例３９
ｅｎｔ−１９−メトキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン
0004157770.tif 000092
実施例３４で得られるｅｎｔ−１９−ヒドロキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（１４ｍｇ，０．０３４１ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホラミド（１ｍｌ）溶液に室温撹拌下、水素化ナトリウム（６０％  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（７ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、メチルトリフレート（３９μｌ，０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５時間撹拌した後、氷冷して水を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１９−メトキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（６．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６１−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．８３−１．９４（１９Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例４０
ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１９−メトキシ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000093
実施例３９で得られるｅｎｔ−１９−メトキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（１２．８ｍｇ，０．０３０２ｍｍｏｌ）から実施例３６と同様の手法でｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１９−メトキシ−１６α−アチサン（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．７８−１．８１（１８Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ）０．９７（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ）３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０  ａｎｄ  ８．２Ｈｚ）
実施例４１
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１９−メトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000094
実施例４０で得られるｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１９−メトキシ−１６α−アチサン（１４ｍｇ）から、実施例４、実施例７と同様の手法により、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１９−メトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（６．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６５−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８４−１．９８（１９Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ）０．９６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例４２
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１９−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン
0004157770.tif 000095
実施例４１で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１９−メトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（４．３ｍｇ）から、実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１９−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン（３．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７３−２．０１（２０Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ）３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
実施例４３
ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１９−オキソ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000096
実施例３４で得られるｅｎｔ−１９−ヒドロキシ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン（９．２ｍｇ，０．０２２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０．４ｍｇ，０．００１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（３．９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（パウダー）（１１．２ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、イソプロピルアルコール（０．０５ｍｌ）を加え室温で１０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１９−オキソ−１６α−アチサン（１１．７ｍｇ，無色オイル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−１．９９（１９Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ）３．６０−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）
実施例４４
ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１９−オキソ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000097
実施例４３で得られるｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１９−オキソ−１６α−アチサン（１１．７ｍｇ，０．０２８７ｍｍｏｌ）から実施例３６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１９−オキソ−１６α−アチサン（１３．１ｍｇ，淡黄色粗オイル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−１．９０（１８Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）１．９１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５６−３．７３（２Ｈ，ｍ）９．７７（１Ｈ，ｓ）
実施例４５
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１９−オキソ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000098
実施例４４で得られるｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１９−オキソ−１６α−アチサン（１３．１ｍｇ，０．０４０９ｍｍｏｌ）から実施例４、実施例７と同様の手法により、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１９−オキソ−１６α−アチサン（６．４ｍｇ，淡黄色アモルファス）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−２．１７（２０Ｈ，ｍ），０．８４３（３Ｈ，ｓ），１．０１４（３Ｈ，ｓ）２．１４７（３Ｈ，ｓ），２．５３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ）
実施例４６
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１９−オキソ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000099
実施例４５で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１９−オキソ−１６α−アチサン（２．０ｍｇ，０．００５７ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１９−オキソ−１６α−アチサン（２．１９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７９−２．１４（２０Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７９−３．０３（３Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｓ）
実施例４７
ｅｎｔ−１９−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン
0004157770.tif 000100
リチウムアルミニウムハイドライド（１４．７ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）けんだく液に室温撹拌下、塩化アルミニウム（５１．６ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後氷冷し、実施例２６で得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−ジメチルアミド（１５．２ｍｇ，０．０３８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を加え室温で２時間撹拌した。再び氷冷し、２７％アンモニア水溶液を加え、室温で５分間撹拌した後、析出した固形物をセライトろ過で取り除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｅｎｔ−１９−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン（２２ｍｇ，無色オイル）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６８−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．８４−１．９５（１９Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｓ）１．１３（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０  ａｍｄ  ９．４Ｈｚ）２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０  ａｎｄ  ６．８Ｈｚ），２．６８−２．９０（７Ｈ，ｍ）
実施例４８
ｅｎｔ−１９−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン
0004157770.tif 000101
実施例４７で得られるＥｎｔ−１９−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサンの塩酸塩（７．９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法でｅｎｔ−１９−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン（３．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７４−２．２０（２０Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６８（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例４９
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−イソシアネート−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  アセテート
0004157770.tif 000102
実施例１７で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２７．８ｍｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．３６ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ジフェニルホスホリルアジド（２２μｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４．３μｌ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加え９０℃で７時間撹拌した。室温に戻してから酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−イソシアネート−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  アセテート（１７．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８０−２．１２（２０Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１３６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  １０．４Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  ５．８Ｈｚ）４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例５０
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  アセテート
0004157770.tif 000103
実施例４９で得られる（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−イソシアネート−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イルアセテート（８．２ｍｇ，０．０２０２ｍｍｏｌ）を０．０２５Ｎ塩酸−ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し室温撹拌下、ｔ−ブチルアルコール（４０μｌ，０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌した後、水を加えジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  アセテート（６．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７８−２．０４（１９Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６  ａｎｄ  １０．６Ｈｚ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ）２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６  ａｎｄ  ５．８Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）
実施例５１
ｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  カルバメート
0004157770.tif 000104
実施例５０で得られる（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  アセテート（６．８ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）から実施例１９と同様の手法によりｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  カルバメート（４．９ｍｇ，無色アモルファス）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−２．０４（１９Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）
実施例５２
ｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル  カルバメート
0004157770.tif 000105
実施例５１で得られるｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イル  カルバメート（４．９ｍｇ，０．０１１２ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル  カルバメート（３．９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７７−２．０９（１９Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０４（３Ｈ，ｍ）
実施例５３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−アミノ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルフィニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−１４−オール
0004157770.tif 000106
実施例５２で得られるｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル  カルバメート（３．９ｍｇ，０．００８６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に室温撹拌下、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより  、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−アミノ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルフィニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−１４−オール（１．１１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７８−２．０４（２０Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ）２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２），２．７８−３．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例５４
メチル  ｅｎｔ−１５β−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000107
実施例６で得られるｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッドのアイソマー１，２の混合物（１８．７ｍｇ，０．０４９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（９．８ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１５μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりメチル  ｅｎｔ−１５β−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オエイト（１８．１ｍｇ，淡黄色オイル）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７７−２．１８（２０Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）２．５０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．５５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２）２．７８−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４０  ａｎｄ  ３．４５（３Ｈ，ｓ×２），３．６３（３Ｈ，ｓ）
実施例５５
ｅｎｔ−１５β−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000108
実施例５４で得られるｅｎｔ−１５β−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オエイト（１８．１ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ）から実施例７と同様の手法によりｅｎｔ−１５β−メトキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１０．９ｍｇ，淡黄色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６６−２．２５（２０Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ）２．４０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．５８  ａｎｄ  ２．５９（３Ｈ，ｓ×２）２．６９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３１  ａｎｄ  ３．３６（３Ｈ，ｓ×２）
実施例５６
ｅｎｔ−１７−メチルスルフィニル−１５−オキソ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000109
実施例６で得られるｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッドのアイソマー１，２の混合物（８．５６ｍｇ，０．０２２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、デスマーチンヨージナン（１９．２ｍｇ，０．０４４８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で４時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｅｎｔ−１７−メチルスルフィニル−１５−オキソ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（４．３５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．９５  ａｎｄ  ０．９６（３Ｈ，ｓ×２），１．１１（３Ｈ，ｓ）２．５８  ａｎｄ  ２．５９（３Ｈ，ｓ×２），２．７４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４  ａｎｄ  ７．０Ｈｚ）２．８５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４  ａｎｄ  １０．８Ｈｚ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ）
実施例５７
Ｎ１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イルアセタミド
0004157770.tif 000110
実施例４９で得られる（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−５−イソシアネート−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１４−イルアセテート（１７．８ｍｇ，０．０４４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、１．０３Ｍメチルリチウム  ジエチルエーテル溶液（０．１３ｍｌ，０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イルアセタミド（１２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７３−２．１０（１９Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ）２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）５．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）
実施例５８
Ｎ１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルフィニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イルアセタミド
0004157770.tif 000111
実施例５７で得られるＮ１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イルアセタミド（８．９９ｍｇ，０．０２３７ｍｍｏｌ）から実施例７と同様の手法によりＮ１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルフィニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イルアセタミド（８．２ｍｇ，無色アモルファス）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）１．１４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），２．６７  ａｎｄ  ２．６９（３Ｈ，ｓ×２）２．７８−３．３０（３Ｈ，ｍ）
実施例５９
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル  ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド
0004157770.tif 000112
実施例１７で得られるｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２１．３ｍｇ，０．０５２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、オキザリルクロライド（１４μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後氷冷し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンハイドロクロライド（２５．５ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（１９．１ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することによりＮ−メトキシ−Ｎ−メチル  ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（３４．０ｍｇ，淡黄色粗オイル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８０−２．１７（２０Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，３．６Ｈｚ）
実施例６０
１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル−１−エタノン
0004157770.tif 000113
実施例５９で得られるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル  ｅｎｔ−１５β−アセトキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−アミド（３４．０ｍｇ，０．０７５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、１．０３Ｍメチルリチウム  ジエチルエーテル溶液（０．２３１ｍｌ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後氷冷し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル−１−エタノン（３．３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−２．２０（２０Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
実施例６１
１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルフィニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル−１−エタノン
0004157770.tif 000114
実施例６０で得られる１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルファニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル−１−エタノン（３．３５ｍｇ，０．００９１９ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法により、１−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−１３−｛（メチルスルフィニル）メチル｝テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−５−イル−１−エタノン（１．６３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６４−２．１２（２０Ｈ，ｍ），０．７２（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）２．５８  ａｎｄ  ２．５９（３Ｈ，ｓ×２），２．６９−２．９４（３Ｈ，ｍ）
実施例６２
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−プロピルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000115
プロパンチオール（７２μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホラミド（３ｍｌ）溶液に室温撹拌下、水素化ナトリウム（６０％  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（３２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、実施例４で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（４０．０ｍｇ，０．０７９３ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−プロピルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３２．０ｍｇ，淡黄色オイル）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）０．８８−１．９２（１９Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．４８−２．５９（４Ｈ，ｍ）２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例６３
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−プロピルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000116
実施例６２で得られるＥｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−プロピルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３０．６ｍｇ，０．０７７７ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によりｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−プロピルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２１．８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７５−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．８７−１．９６（２２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ）１．１９（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．７２−３．００（５Ｈ，ｍ）
実施例６４
エチル  （ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−イリデン）  アセテート
0004157770.tif 000117
トリエチルホスフォノアセテート（８２μｌ，０．４１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（１６．６ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下で、実施例４３で得られるＥｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１９−オキソ−１６α−アチサン（３３．９ｍｇ，０．０８３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりエチル  （ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−イリデン）  アセテート（２１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８０−１．９８（１９Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｓ）１．００（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ）３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４  ａｎｄ  ５．４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）５．７５（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
実施例６５
エチル  （ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−イル）  アセテート
0004157770.tif 000118
実施例６４で得られるエチル  （ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−イリデン）  アセテート（２１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に１０％パラジウム−カーボン（５０％含水）（２１ｍｇ）を加え、常温常圧下で１９時間接触水素還元を行った。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することによりエチル  （ｅｎｔ−１５β，１７−ビス｛（メトキシメチル）オキシ｝−１６α−アチサン−１９−イル）アセテート（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６４−０．７５（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ）３．６０−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例６６
メチル  ｅｎｔ−１７−メシルオキシ−１５−アチセン−１９−オエイト
0004157770.tif 000119
実施例１で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−ヒドロキシ−１５−アチセン−１９−オエイト  （１１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）から、実施例１４と同様の手法により、メチル  ｅｎｔ−１７−メシルオキシ−１５−アチセン−１９−オエイト（１３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６０−２．５８（１９Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）３．１０（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ）
実施例６７
メチル  ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１５−アチセン−１９−オエイト
0004157770.tif 000120
実施例６６で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−メシルオキシ−１５−アチセン−１９−オエイト（１３．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）から、実施例７と同様の手法により、メチル  ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１５−アチセン−１９−オエイト（５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７６−２．０３（１７Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｂｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ）
実施例６８
ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１５−アチセン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000121
実施例６７で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１５−アチセン−１９−オエイト（５．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の手法により、ｅｎｔ−１７−メチルチオ−１５−アチセン−１９−オイック  アシッド（２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８１−１．０９（１６Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｂｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ）
実施例６９
ｅｎｔ−１７−メチルスルフィニル−１５−アチセン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000122
実施例６８で得られるｅｎｔ−１７−メチルチオ−１５−アチセン−１９−オイック  アシッド（２．１ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）から、実施例６と同様の手法により、ｅｎｔ−１７−メチルスルフィニル−１５−アチセン−１９−オイックアシッド（３．２４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７３−２．１８（１８Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｓ），２．５４９，２．５５３（３Ｈ，ｓ×２），３．４５−３．６１（２Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ）
実施例７０
メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000123
実施例１によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から、実施例２と同様の手法により、メチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト（８５ｍｇ  白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７９（３Ｈ，ｓ），０．８５−２．１１（１７Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１４．２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．５１−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ）
実施例７１
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000124
実施例７０で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト（８５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例４と同様の手法によって、メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト（８５ｍｇ  白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７６（３Ｈ，ｓ），０．８１−１．８２（１７Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｓ）１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例７２
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000125
実施例３によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２９．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から、実施例３９と同様の手法によってメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２４．１ｍｇ  白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−１．８４（１８Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ）
実施例７３
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000126
実施例７２によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（９．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）から実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（８．４ｍｇ  白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−２．０２（１８Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３８（２Ｈ，ｍ）
実施例７４
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000127
実施例７１によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６β−アチサン−１９−オエイト（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド（４９．１ｍｇ  白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８５−２．１７（２０Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１２．０Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例７５
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000128
実施例７４によって得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド（３１．７ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッドを得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりスルホキシドの立体によるアイソマー２成分を分離し、アイソマー１（１３．５ｍｇ，白色結晶）、アイソマー２（１３．９ｍｇ，白色結晶）を得た。
（ｉｓｏｍｅｒ１）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８８−２．４１（２３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１２．４Ｈｚ）
（ｉｓｏｍｅｒ２）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８９−２．１７（１８Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１３．６Ｈｚ），２．４４−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．８Ｈｚ）
実施例７６
ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000129
実施例３によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２９．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２２．１ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６５−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．９０−２．００（１８Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ）
実施例７７
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000130
実施例７６によって得られるｅｎｔ−１５β，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１９．８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から、実施例４と同様の手法によってｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１０．４ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６０−１．９９（１９Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例７８
ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000131
実施例７７によって得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１０．４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液にシアン化カリウム（４．５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌後、氷冷して水を加えた。酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．９０（１７Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．６Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
実施例７９
メチル  ｅｎｔ−１７−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000132
実施例４によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１０．６７ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をジメチルアミンの２Ｍ  テトラハイドロフラン溶液に溶かし、シールドチューブ中１４０℃で３４時間撹拌後、塩化メチレンを加えた。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１７−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（５．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７９（３Ｈ，ｓ），０．８１−１．８７（１８Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｓ），２．７６−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ）
実施例８０
メチル  ｅｎｔ−１７−アジド−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000133
実施例４によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２５．５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）  のジメチルホルムアミド  （１．５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ソジウムアジド（１２．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２１時間撹拌した。室温に戻してから飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、  メチル  ｅｎｔ−１７−アジド−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１６．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−２．０２（１９Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，Ｓ）
実施例８１
メチル  ｅｎｔ−１７−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000134
実施例８０によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−アジド−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１６．３ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にリンドラー触媒（６．５２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１４時間３０分撹拌した。リンドラー触媒を濾去した後、減圧濃縮してメチル  ｅｎｔ−１７−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１８．７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６６−１．９８（１９Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．５６−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ）
実施例８２
メチル  ｅｎｔ−１７−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000135
実施例８１によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１６．７ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）から実施例３０（２）と同様の手法によって、メチル  ｅｎｔ−１７−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−１．８７（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，Ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｓ）
実施例８３
ｅｎｔ−１７−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000136
実施例８２によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト  （９．８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）から実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１７−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．０６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８６−１．８７（１７Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｂｓ）
実施例８４
ｅｎｔ−１７−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド−ハイドロクロリック  アシッド
0004157770.tif 000137
実施例８３によって得られるｅｎｔ−１７−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．９２ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ）を塩化水素の３Ｎ酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮することによりｅｎｔ−１７−アミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド−ハイドロクロリック  アシッド（１．９８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６４−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．７９−１．８２（１７Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７９−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ）
実施例８５
メチル  ｅｎｔ−１７−アセチルチオ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000138
実施例４によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト  （１３．２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、チオ酢酸（９．４μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）、ソジウムヒドリド（５．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で４時間撹拌後、氷冷下で水を加えジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１７−アセチルチオ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト  （１１．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７２−１．８７（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．２Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ）
実施例８６
ジ｛２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−５，９−ジメチルテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１３−イル］｝  ジスルフィド
0004157770.tif 000139
実施例８５によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−アセチルチオ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（５．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でソジウムメトキシド（１０．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍｌ）溶液を加え、そのまま窒素雰囲気下０℃で２時間３０分撹拌後、氷冷下で塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して、ジ｛２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−５，９−ジメチルテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１３−イル］｝  ジスルフィド（８．１３ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．８６−１．８３（３４Ｈ，ｍ），０．８０（６Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．２Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．６５（６Ｈ，ｓ）
実施例８７
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルジスルファニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000140
実施例８６によって得られるジ｛２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−５，９−ジメチルテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデシ−１３−イル］｝  ジスルフィド（７．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）から実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メチルジスルファニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．９８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８７−１．９０（１７Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
実施例８８
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−フェニルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000141
実施例４によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト  （１４．１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホラミド（１．５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、チオフェノール（２８．８μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で４３時間撹拌した。室温に戻して、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−フェニルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１１．４ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７２−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．８９（１７Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ）
実施例８９
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−フェニルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000142
実施例８８によって得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−フェニルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（５ｍｇ，０．０１１７ｍｍｏｌ）から、実施例６と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−フェニルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（７．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７８−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．９８−１．９０（１７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．８７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．０Ｈｚ），７．５１−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）
実施例９０
ｅｎｔ−１７−ジメチルアミノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000143
実施例７７によって得られるｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッドから、実施例７９と同様の手法によって、ｅｎｔ−１７−ジメチルアミノ−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６９−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８７−２．０４（１８Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．４Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例９１
メチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000144
実施例４によって得られるメチル  ｅｎｔ−１５β  −ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト  （１２４．７ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）から、実施例７８と同様の手法によってメチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（８９．７ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７０−１．８６（１８Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．０Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１６．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ）
実施例９２
メチル  ｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（Ｓ９２−１）
メチル  ｅｎｔ−１７−カルバモイル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（Ｓ９２−２）
0004157770.tif 000145
実施例９１によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６ｇ，０．１０７ｍｏｌ）を入れて窒素雰囲気下５０℃で１０時間撹拌後、氷冷下５  Ｎ塩酸で中和し、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１７−カルバモイル−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１０．１ｍｇ，白色結晶）、メチル  ｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２２．２ｍｇ，白色結晶）を得た。
（Ｓ９２−１）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−１．８５（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．４１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ）
（Ｓ９２−２）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−１．８７（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．３１−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｂｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｓ）
実施例９３
ｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000146
実施例９２によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２２．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１６．０ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７１−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８７−２．０１（１８Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例９４
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000147
実施例９３によって得られるｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に氷冷下窒素雰囲気下で撹拌しながらクロロギ酸エチル（２．０μｌ，０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下窒素雰囲気下で５０分撹拌後、メタノール（０．４ｍｌ）を注入して室温で４時間撹拌した。その後１  Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（０．８２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７１−２．２１（２０Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ）
実施例９５
ｅｎｔ−１７−カルバモイル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000148
実施例９３によって得られるｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に氷冷下窒素雰囲気下で撹拌しながらクロロギ酸エチル（２．０μｌ，０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下窒素雰囲気下で２５分間撹拌後、２８％アンモニア水溶液（０．５ｍｌ）を加えて更に４時間撹拌した。その後１  Ｎ塩酸を加え、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１混液で２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１７−カルバモイル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（２．３４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７３−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．８９−１．９０（１７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．６Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
実施例９６
ｅｎｔ−１７−ジメチルカルバモイル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000149
実施例９３によって得られるｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に氷冷下窒素雰囲気下で撹拌しながらクロロギ酸エチル（２．０μｌ，０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下窒素雰囲気下で２５分間撹拌後、ジメチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）を加えて更に４時間撹拌した。その後１  Ｎ塩酸を加え、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１混液で２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１７−ジメチルカルバモイル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．６１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７４−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．８８−２．０３（１７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ）
実施例９７
メチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
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実施例９１によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１５．４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）から、実施例３３と同様の手法によって、メチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（１６．８ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．９０（１７Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１６．８Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．８Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例９８
ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
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実施例９７によって得られるメチル  ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（７．０ｍｇ，０．０１７３ｍｍｏｌ）から製造法５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６９−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ），０．９４−１．９１（１７Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４，１７．０Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１７．０Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
実施例９９
ｅｎｔ−１７−アセチル−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000152
実施例９８から得られるｅｎｔ−１７−シアノ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）から実施例６０と同様の手法によって、ｅｎｔ−１７−アセチル−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．３５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６８−２．１７（２０Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１６．２Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．２Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１００
ｅｎｔ−１７−アセチル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000153
実施例９９で得られるｅｎｔ−１７−アセチル−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．３５ｍｇ，０．００３３２ｍｍｏｌ）から、実施例３６と同様の手法によって、ｅｎｔ−１７−アセチル−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．１７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７０−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８８−２．０１（１８Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例１０１
メチル  ｅｎｔ−１７−フルオロ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000154
実施例４で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（７．５２ｍｇ，０．０１４９ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウム  フルオライドの１Ｍテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に溶かし、５０℃で１７時間撹拌後、水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｅｎｔ−１７−フルオロ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６９−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），０．８５−１．８８（１７Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．５５（２Ｈ，ｍ）
実施例１０２
ｅｎｔ−１７−フルオロ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000155
実施例１０１で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−フルオロ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２．０ｍｇ，０．００５７ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の手法によってｅｎｔ−１７−フルオロ−１５β−ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．８１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６８−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．９１（１７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２６−４．５２（２Ｈ，ｍ）
実施例１０３
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−ヒドロキシメチル−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000156
実施例９２で得られるメチル  ｅｎｔ−１７−カルボキシル−１５β  −ヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２９．３ｍｇ，０．０７７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下氷冷下で撹拌しながら、ボラン・テトラヒドロフランコンプレックスの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３８７ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間２０分撹拌した。その後、氷冷下で水を加えて、更に３０分撹拌した後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−ヒドロキシメチル−１６α−アチサン−１９−オエイト（２９．２６ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７１−１．９８（２１Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６２−３．６６（５Ｈ，ｍ）
実施例１０４
メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシメチル−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000157
実施例１０５で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−ヒドロキシメチル−１６α−アチサン−１９−オエイト（３５．２ｍｇ，０．０９６５ｍｍｏｌ）から、実施例４と同様の手法によって、メチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシメチル−１６α−アチサン−１９−オエイト（２０．０２ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６３−１．８２（２０Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１０５
ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−（メチルスルフィニル）メチル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（Ｓ１０５−１）
ｅｎｔ−１７−（メチルスルフィニル）メチル−１５−オキソ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（Ｓ１０５−２）
0004157770.tif 000158
実施例１０４で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−トシルオキシメチル−１６α−アチサン−１９−オエイト（１６．６４ｍｇ，０．０３２１ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の手法によって、また更にその条件ではスルフィドの酸化が起こり、ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１７−（メチルスルフィニル）メチル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（４．３ｍｇ）が得られた。また更にアルコールの酸化が起こり、ｅｎｔ−１７−（メチルスルフィニル）メチル−１５−オキソ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（４．２ｍｇ）が得られた。
（Ｓ１０５−１）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７４−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．８９−２．０１（２０Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６４０  ａｎｄ  ２．６４４（３Ｈ，ｓ×２），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ）
（Ｓ１０５−２）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８８−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９８−２．２８（２１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），２．６４８  ａｎｄ  ２．６４９（３Ｈ，ｓ×２），２．８４−３．０７（２Ｈ，ｍ）
実施例１０６
メチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト
0004157770.tif 000159
実施例２で得られるメチル  ｅｎｔ−１５α，１７−ジヒドロキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から、実施例４と同様の手法によって、メチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２２０．３１ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７６−１．８３（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例１０７
ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000160
実施例１０６で得られるメチル  ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−トシルオキシ−１６α−アチサン−１９−オエイト（２２０．３ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１３３．９ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８４−２．２０（２０Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１１．８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１０８
ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000161
実施例１０７で得られるｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１０．３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）から、実施例６と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッドを得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりスルホキシドの立体によるアイソマー２成分を分離し、アイソマー１（５．８６ｍｇ）、アイソマー２（５．２８ｍｇ，白色結晶）を得た。
（ｉｓｏｍｅｒ１）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８９−１．９５（１８Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２９−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
（ｉｓｏｍｅｒ２）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８９−１．９５（１８Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３９−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．２Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ）
実施例１０９
ｅｎｔ−１５α−メシルオキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000162
実施例１０７で得られるｅｎｔ−１５α−ヒドロキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３３．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、メシルクロライド（６１．８μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６９時間撹拌した後、氷冷下１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出、得られた有機層を１Ｎ塩酸で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｅｎｔ−１５α−メシルオキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイックアシッド（１８．２ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．９０−２．２３（２０Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１１０
ｅｎｔ−１５β−アジド−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000163
実施例１０９で得られるｅｎｔ−１５α−メシルオキシ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（９．３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）から、実施例８０と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−アジド−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．７５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７９−２．１８（２０Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例１１１
メチル  ｅｎｔ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６−アチセン−１９−オエイト
0004157770.tif 000164
実施例１で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−ヒドロキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（９１．９ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）から、実施例３３と同様の手法によって、メチル  ｅｎｔ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（１０１．１ｍｇ，白色結晶）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８３−２．０３（１７Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９８−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．０５（１Ｈ，ｍ）
実施例１１２
メチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−オキソテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト
0004157770.tif 000165
実施例１１１で得られるメチル  ｅｎｔ−１５β−（メトキシメチル）オキシ−１６−アチセン−１９−オエイト（３５．０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水＝１：１混合溶媒（６ｍｌ）に溶かし、四酸化オスミウムの２．５％ｔ−ブタノール溶液（０．１ｍｌ，０．００８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌後、過ヨウ素酸ナトリウム（６９．９ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）加え、室温で２５時間撹拌した。その後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、３０分撹拌後、ジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を１Ｎ塩酸で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−オキソテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト（１９．６ｍｇ，白色結晶）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８５−２．３４（１９Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１１３
メチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１３−ハイドロキシ−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチルテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト
0004157770.tif 000166
実施例１１２で得られるメチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−オキソテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト（１３．０ｍｇ，０．０３４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液に−７８℃撹拌下、ジイソブチルアルミニウム  ヒドリドの１．５Ｍトルエン溶液（３４μｌ，０．０５１５ｍｍｏｌ）を加え、さらに−７８℃で４時間４０分撹拌した。氷冷下で水を加えジエチルエーテルで２回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりメチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１３−ハイドロキシ−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチルテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト（７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７７−１．８８（１７Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１１４
メチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−［（メチルスルフォニル）オキシ］テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト
0004157770.tif 000167
実施例１１３によって得られるメチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１３−ハイドロキシ−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチルテトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト（７．５ｍｇ，０．０１９６ｍｍｏｌ）から、実施例１０９と同様の手法によって、メチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−［（メチルスルフォニル）オキシ］テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト（８．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７７−２．１０（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ）
実施例１１５
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−（メチルスルフィニル）テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシリック  アシッド
0004157770.tif 000168
実施例１１４によって得られるメチル  （１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−［（メチルスルフォニル）オキシ］テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシレイト（８．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の手法によって、また更にその条件ではスルフィドの酸化が起こり、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−（メチルスルフィニル）テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシリック  アシッド（８．２ｍｇ）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．９０−２．２９（１９Ｈ，ｍ），０．９４  ａｎｄ  ０．９６（３Ｈ，Ｓ×２），１．１９  ａｎｄ  １．２０（３Ｈ，Ｓ×２），２．７０  ａｎｄ  ２．８２（３Ｈ，Ｓ×２），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．３８  ａｎｄ  ３．３９（３Ｈ，Ｓ×２），３．５５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．２Ｈｚ），４．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１１６
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１４−ハイドロキシ−５，９−ジメチル−１３−（メチルスルフィニル）テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシリック  アシッド
0004157770.tif 000169
実施例１１５によって得られる（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メトキシメトキシ）−５，９−ジメチル−１３−（メチルスルフィニル）テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシリック  アシッド（４．１ｍｇ，０．００９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。５０℃で２９時間撹拌した後、減圧濃縮して、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１４−ハイドロキシ−５，９−ジメチル−１３−（メチルスルフィニル）テトラシクロ［１０．２．２．０１，１０．０４，９］ヘキサデカン−５−カルボキシリック  アシッドを得た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、スルホキシドの立体によるアイソマー２成分を分離し、アイソマー１（０．７１ｍｇ）、アイソマー２（１．０１ｍｇ）を得た。
（ｉｓｏｍｅｒ１）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８３−２．０８（１８Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．５４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
（ｉｓｏｍｅｒ２）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．７５−２．２０（１９Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），
実施例１１７
ｅｎｔ−１５β−アジド−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000170
実施例１１０によって得られるｅｎｔ−１５β−アジド−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．８ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−アジド−１７−メチルスルフィニル−１６β−アチサン−１９−オイック  アシッド（３．８４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．８６−２．１５（２０Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），２．７０  ａｎｄ  ２．７１（３Ｈ，ｓ×２），２．７９−３．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例１１８
ｅｎｔ−１５β−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000171
（１１８−１）
実施例１１０によって得られるｅｎｔ−１５β−アジド−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（７．３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）から実施例２１と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−アミノ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（粗成生物）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
（１１８−２）
ｅｎｔ−１５β−アミノ−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッドから実施例３０（２）と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ−Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８６−２．１９（２０Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ），２．８８−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）
実施例１１９
ｅｎｔ−１５β−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド
0004157770.tif 000172
実施例１１８によって得られるｅｎｔ−１５β−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１７−メチルチオ−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．１ｍｇ，０．００２４ｍｍｏｌ）から実施例６と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．９０−２．１４（２０Ｈ，ｍ），０．９３  ａｎｄ  ０．９４（３Ｈ，ｓ×２），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６４  ａｎｄ  ２．６６（３Ｈ，ｓ×２），２．７６−３．０１（３Ｈ，ｍ）
実施例１２０
ｅｎｔ−１５β−アミノ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド−トリフルオロアセティックアシッド
0004157770.tif 000173
実施例１１９によって得られるｅｎｔ−１５β−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド（１．６ｍｇ，０．００３３ｍｍｏｌ）から実施例３２と同様の手法によって、ｅｎｔ−１５β−アミノ−１７−メチルスルフィニル−１６α−アチサン−１９−オイック  アシッド−トリフルオロアセティックアシッド（２．３１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
［Ｓｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ，Ｂの単離］
（１）Ｓｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ，Ｂは  血清（ＦＣＳ）２５０１から調製した。まず、分液ロートに非働化した血清（ｈｅａｔ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＦＣＳ）を２１ずつ入れ、次いで当該血清と同量の酢酸エチル２１を加えて充分振とう後、下層（水相）が混入しないように充分注意し、上層（酢酸エチル相）を回収した。この下層にさらに酢酸エチル２１を加え振とう後、酢酸エチル相を回収した。この一連の操作を計１２５回繰り返し、最終的にもとの血清の２倍量の酢酸エチル（５００１）で抽出を行った。
（２）（１）で得られた酢酸エチル抽出物から、４５℃水槽上エバポレーターにより酢酸エチルを蒸発させた。その際、酢酸エチル抽出物は４分割し、約１２５１ずつ蒸発させた。乾固させた１／４量の酢酸エチル抽出物にｎ−ヘキサン２１、９０％メタノール水を加えて分液ロートに入れ、振とう後、下層（９０％メタノール水相）を回収した。この上層（ｎ−ヘキサン相）に、さらに９０％メタノール水（２１）を加え振とう後、９０％メタノール水相を回収した。この１連の操作を４回繰り返し、最終的にｎ−ヘキサン８１，９０％メタノール水１６１を用いた二層分配を行った。
（３）（２）で得られた１／４量の９０％メタノール水相から、４５℃水槽上エバポレーターにより９０％メタノール水を蒸発させた。乾固させた９０％メタノール水相に酢酸エチル２１、水２１を加えて分液ロートに入れ、振とう後、上層（酢酸エチル相）を回収した。この下層（水相）に、さらに酢酸エチル（２１）を加え振とう後、酢酸エチル相を回収した。この１連の操作を４回繰り返し、最終的に酢酸エチル１６１，水８１を用いた二層分配を行った。
（４）（３）で得られた酢酸エチル相を、４５℃水槽上エバポレーターにより酢酸エチルを蒸発させた。このようにして、血清２５０１分からＳｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ，Ｂを含有する粗抽出画分を精製した。
（５）粗抽出画分をＨｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）を用い、以下の条件で分画した。
（ａ）カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ（２５０ｎｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．，ＹＭＣ）、
（ｂ）移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（移動相Ａ＝９９０：１０：１、移動相Ｂ＝１０：９９０：１）、
（ｃ）グラジエントプログラム（Ｂ  ｃｏｎｃ．％）：０分  （１０％）→５０分（８０％）→６０分  （８０％）→６０．０１分  （１０％）→７０分  （ｓｔｏｐ）
（６）得られた各溶出画分サンプルについてＬＣＭＳを用い、Ｓｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ，Ｂの含量を分析した。ＬＣＭＳ分析においては以下の条件を用いた。
（ａ）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（１５０ｍｍ  ｘ  １．５ｍｍ  ｉ．ｄ．，ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ）、
（ｂ）移動相：２ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ
（移動相Ａ＝９００：１００、移動相Ｂ＝１０：９９０）、
（ｃ）グラジエントプログラム（Ｂ  ｃｏｎｃ．％）：０分  （６０％）→１０分（９０％）→１０．０１分  （６０％）→１５分  （ｓｔｏｐ）
（ｄ）イオン化法：ＥＳＩ（＋）
（ｅ）モニタリング法：ＳＩＭモード（ｍ／ｚ３８３）
（７）Ｓｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ，Ｂを含む画分（保持時間：約１２〜２５分）を合一し、エバポレーターにより移動相を蒸発させた。得られた画分をさらに以下の条件でＬＣＭＳにより最終精製した。
（ａ）カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ（２５０ｎｍ  ｘ  １０ｍｍ  ｉ．ｄ．，ＹＭＣ）、
（ｂ）移動相：５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（移動相Ａ＝９００：１００、移動相Ｂ＝１００：９００）、
（ｃ）グラジエントプログラム（Ｂ  ｃｏｎｃ．％）：０分  （４５％）→３０分（６０％）→３５分  （９０％）→４０分  （９０％）→４０．０１分  （４５％）→５０分  （ｓｔｏｐ）
（ｄ）イオン化法：ＥＳＩ（＋）
（ｅ）モニタリング法：ＳＩＭモード（ｍ／ｚ  ３８３）
得られた溶出画分サンプルをエバポレーターで乾燥した（単離操作終了）。当該画分サンプルから得られた生理活性物質（＝標記化合物）の物理化学的データは以下の如くである。
ｓｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｓｅｒｏｆｅｎｄｉｃ  ａｃｉｄ  Ｂ  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
セロフェンド酸Ａ（アイソマー（１），ＰＲ４６）
0004157770.tif 000174
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
セロフェンド酸Ａ（アイソマー１，ＰＲ４６）のプロトンＮＭＲデータおよびカーボンＮＭＲデータは表１に示す。
0004157770.tif 000175
＊Ｒｅｃｏｒｄｅｄ  ｉｎ  ＣＤ３ＯＤ  ａｔ  ３０℃．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｈｉｆｔｓ  ｗｅｒｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｐｅａｋｓ  σＨ３．３５  ｆｏｒ  ＣＤ２ＨＯＤ  ａｎｄ  σｃ４９．０  ｆｏｒ  ＣＤ３ＯＤ
セロフェンド酸Ｂ（アイソマー（２），ＰＲ４７）＊
0004157770.tif 000176
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
セロフェンド酸Ｂ（アイソマー２，ＰＲ４７）＊のプロトンＮＭＲデータおよびカーボンＮＭＲデータは表２に、プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ中測定  ５００ＭＨｚ：  δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤ３ＯＤ）を図２に示す。
0004157770.tif 000177
＊Ｒｅｃｏｒｄｅｄ  ｉｎ  ＣＤ３ＯＤ  ａｔ  ３０℃．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｈｉｆｔｓ  ｗｅｒｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｐｅａｋｓ  σＨ３．３５  ｆｏｒ  ＣＤ２ＨＯＤ  ａｎｄ  σｃ４９．０  ｆｏｒ  ＣＤ３ＯＤ
上記、表１、表２中「ｐｏｓｉｔｉｏｎ」とはそれぞれ該当化合物中の命名上位置を示す番号のことであり、表１、表２中の脚注「Ｒｅｃｏｒｄｅｄ  ｉｎ  ＣＤ３ＯＤ  ａｔ  ３０℃．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｈｉｆｔｓ  ｗｅｒｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｐｅａｋｓ  σＨ３．３５  ｆｏｒ  ＣＤ２ＨＯＤ  ａｎｄ  σｃ４９．０  ｆｏｒ  ＣＤ３ＯＤ」とは「溶媒ＣＤ３ＯＤ中３０℃で測定。化学シフトはＣＤ２ＨＯＤの場合はσＨ３．３５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合はσｃ  ４９．０ｐｐｍを内部指標として参照している」ということを意味する。
試験例１
［培養大脳皮質細胞のグルタミン酸誘発神経毒性に対するアチサン誘導体の作用］
以下の要領で本発明にかかる化合物の細胞の生存率に対する作用を検討した。
（１）本発明にかかる化合物（＝被験物質）を少量のメタノールに溶解した後、濃度が１０μＭになるように２．０ｍｌ血清不含通常培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ  ＭＥＭ培地原末  ９．４ｇ；  ＮａＨＣＯ３  ２．０ｇ；  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ０．２９ｇ；  ｇｌｕｃｏｓｅ  １．０ｇ；  ＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇを最終液量が１０００ｍｌになるように精製水に溶解したもの）に添加した。よく  ｖｏｒｔｅｘ  して、以下のバイオアッセイに使用した。
（２）３７℃のＥａｇｌｅ液中、培養大脳皮質細胞を被験サンプル（１）含有培地中で１時間インキュベートした後、グルタミン酸を培地に加えた。さらに１時間インキュベート後、１．５％トリパンブルー溶液で１０分間染色した。染色終了後、氷冷した１０％中性緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定し、さらに生理的食塩水で洗浄した。トリパンブルー染色では、生存細胞はトリパンブルー排斥能を持ち染色されないが、強く損傷を受けた細胞は排斥能を失って染色される。この性質を利用し、本試験では、トリパンブルーにより染色されなかった細胞を生存細胞、染色された細胞を死亡細胞と判定してそれぞれの細胞を計数した。１つの薬物処置につき５枚のカバースリップを用いて、１群５例とした。１枚のカバースリップにつき２００個以上の細胞を計数し、計数した総数に対する生存細胞数の百分率を求め細胞の生存率とした。
結果
実施例１で得られた本発明化合物は、表３に示すように、１０μＭの濃度で、５００μＭのグルタミン酸により誘発された神経毒性を有意に抑制した。
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表３中「ｓｈａｍ」とは「グルタミン酸、セロフェンド酸ともに無処置の場合の細胞生存率」を意味し、「ｓ．ｅ．ｍ」とはｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｒｒｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅａｎの略で、「標準誤差」を意味する。
試験例２
［培養大脳皮質細胞の一酸化窒素（ＮＯ）誘発神経毒性に対するアチサン誘導体の作用］
（１）本発明にかかる化合物（＝被験物質）を少量のメタノールに溶解した後、濃度が１０μＭになるように２．０ｍｌ血清不含通常培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ  ＭＥＭ培地原末  ９．４ｇ；  ＮａＨＣＯ３  ２．０ｇ；  Ｓ−ニトロソシステイン  １００−３００μＭ；  ｇｌｕｃｏｓｅ  １．０ｇ；  ＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇを最終液量が１０００ｍｌになるように精製水に溶解したもの）に添加した。よくｖｏｒｔｅｘして、以下のバイオアッセイに使用した。
（２）３７℃のＥａｇｌｅ液中、培養大脳皮質細胞をＳ−ニトロソシステイン含有培地中で１時間インキュベートした。その際、被験サンプル（１）は、Ｓ−ニトロソシステインと同時に処置した。１時間インキュベート後、１．５％トリパンブルー溶液で１０分間染色した。染色終了後、氷冷した１０％中性緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定し、さらに生理的食塩水で洗浄して、生存細胞と死亡細胞を計数した。１つの薬物処置につき５枚のカバースリップを用いて、１群５例とした。１枚のカバースリップにつき２００個以上の細胞を計数し、計数した総数に対する生存細胞数の百分率を求め細胞の生存率とした。
（３）結果：本発明にかかる化合物は表４に示すように１０μＭの濃度で、ＮＯにより誘発された神経毒性を有意に抑制した。
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表４中「ｓｈａｍ」とは「Ｓ−ニトロソシステイン、セロフェンド酸ともに無処置の場合の細胞生存率」を意味し、「ｓ．ｅ．ｍ」とｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｒｒｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅａｎの略で、「標準誤差」を意味する。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例６で得られた物質（セロフェンド酸Ａ（アイソマー１））のプロトンＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ：δｐｐｍ ｉｎ ＣＤ３ＯＤ）を示す図である。
図２は、実施例６で得られた物質（セロフェンド酸Ｂ（アイソマー２））のプロトンＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ：δｐｐｍ ｉｎ ＣＤ３ＯＤ）を示す図である。
【図１】
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【図２】
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