(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
電力による電気輸送薬剤配布装置のための多重ラミネート乾燥状態電極アセンブリにおいて、
電極アセンブリは、配布すべき薬剤を含有するための実質上含水の無い水和可能な基質を含む貯蔵層を有し、
上記貯蔵層は人体表面と薬剤を伝達する関係に位置するように配置され、電極層が貯蔵層及び電力源と電気的に接続するように配置され、
上記貯蔵層は、
・溶媒中に薬剤を溶解し、
・溶媒及び溶解した薬剤を親水性重合体濾過膜の表面に加え、
・親水性重合体濾過膜の表面から溶媒を除去し、
・電極アセンブリ内部に薬剤／重合体濾過膜を配置する
処理により形成される、電極アセンブリ。
【請求項２】
溶媒が水を包含する、請求項１の電極アセンブリ。
【請求項３】
溶媒がエタノールを包含する、請求項１の電極アセンブリ。
【請求項４】
溶媒がイソプロパノールを包含する、請求項１の電極アセンブリ。
【請求項５】
上記の親水性重合体濾過膜がポリエチルスルホン濾過膜を包含する、請求項１の電極アセンブリ。
【請求項６】
上記の親水性重合体濾過膜がポリスルホン濾過膜を包含する、請求項１の電極アセンブリ。
【請求項７】
電気輸送薬剤配布装置のための多重ラミネート乾燥状態電極アセンブリにおいて、
配布すべき薬剤を含有するように配置された実質上含水の無い水和可能な基質を含む貯蔵層と、
貯蔵層及び電力源と電気的に接続する電極層とを含み、
上記貯蔵層は人体表面と薬剤を伝達する関係に位置するように配置され、
上記水和可能な基質が親水性重合体濾過膜を含有する、
電極アセンブリ。
【請求項８】
上記濾過膜がミクロ細孔である、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項９】
上記濾過膜が０．５μと１０．０μの間の孔サイズを有する、請求項８の電極アセンブリ。
【請求項１０】
上記濾過膜が０．５μと１．５μの間の孔サイズを有する、請求項９の電極アセンブリ。
【請求項１１】
濾過膜が、アクリル共重合体、グラスファイバ、ナイロン、混合セルロースエステル、ポリ塩化ビニリデン及びポリプロピレンから成るグループから選択される、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項１２】
上記濾過膜が、ポリエチルスルホン濾過膜を包含する、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項１３】
上記濾過膜が、ポリスルホン濾過膜を包含する、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項１４】
電極層と基質との間にヒドロゲル層を更に含む、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項１５】
基質の皮膚に隣接する側面上にヒドロゲル層を更に含む、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項１６】
濾過膜が、約２〜１０ミルの厚さを含む、請求項７の電極アセンブリ。
【請求項１７】
厚さが約３〜６ミルである、請求項１６の電極アセンブリ。
【請求項１８】
電気輸送装置の中に入り込む前に、基質が薬物を吸収する、請求項７の電極アセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、電解経皮配布により、皮膚を介してまたは粘膜を介して、薬剤を配布する装置、特に、装置を人体にあてがう直前に水和され得る電解経皮配布装置の無水薬物貯蔵器、及びその物を生成する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ドーランド図解医学事典によると、イオン導入法は、“治療の目的のために人体の組織の中に溶解塩を、電流により、注入すること”と定義されている。イオン導入装置は、１９００年代の早くから、よく知られている。英国特許明細書第４１０００９号（１９３４年）は、当時公知であったそのような初期の装置の欠点の一つを克服したイオン導入装置について記述する。即ち、患者が側で静止される必要がある程の、特に低いテンション（低電圧）の電流源に対する要求である。上記英国明細書の装置は、電極と、皮膚を介して配布される薬即ち薬物を含む材料とから、ガルヴァーニ電池を形成することにより、生成された。ガルヴァーニ電池は、薬をイオン導入して配布するのに必要な電流を生成する。従って、この移動性装置は、患者の日常活動を実質的に妨害しないで、イオン導入法による薬物配布を実現した。
【０００３】
近年に到り、多数の合衆国特許が、電解経皮配布の分野にて出願された。薬物配布のこの形態での一新された興味を示すものである。例えば、ベルノン（Ｖｅｒｎｏｎ）その他により出願された米国特許第３９９１７５５号、ヤコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ）その他により出願された米国特許第４１４１３５９号、ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）その他により出願された米国特許第４３９８５４５号、そしてヤコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ）により出願された米国特許第４２５０８７８号は、イオン導入装置及びそれらの適用に関する例を開示する。イオン導入処理は、リドカイン、塩酸塩、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、デクサメタゾーンナトリウム燐酸塩、インスリン、及び他の多数の薬物を含む、薬又は薬物の、皮膚を介する投与において有用である。おそらく、イオン導入法の最も一般的な利用は、ピロカルピン塩をイオン導入して配布することによる膀胱繊維症の診断である。ピロカルピンは汗の生成を刺激する。すると汗が集められ、疾患の存在を検出するためその塩化物の内容物の分析がなされる。
【０００４】
現在公知のイオン導入装置においては、少なくとも２つの電極が利用される。これらの電極の両方とも、人体の皮膚のある部分に、直接電気接触するように、配置される。アクティブ又はドナー電極と呼ばれる一方の電極は、イオン物質、薬、薬物先駆物質若しくは薬物がイオン導入法により人体の中に配布される電極である。カウンタ又はリターン電極と呼ばれる他方の電極は、人体を通過する電気回路を閉じる役目を果たす。電極が接触する患者の皮膚と結合し、回路は、電気エネルギ源、例えばバッテリに電極を接続することにより完成する。例えば、人体の中に配布されるイオン物質が正荷電（即ち、陽イオン）していたら、陽極はアクティブ電極になり陰極は回路を完成するように機能する。配布されるイオン物質が負荷電（即ち、陰イオン）していたら、陰極はアクティブ電極になり陽極はカウンタ電極になる。
【０００５】
一方、陰極と陽極の両方とも、人体の中に反対の荷電の薬物を配布するのに用いることができる。そのような場合、両電極は、アクティブ又はドナー電極とみなされる。例えば、陰極は、人体の中に正荷電イオン物質を配布し得るし、一方、陽極は、人体の中に負荷電イオン物質を配布し得る。
【０００６】
イオン導入法配布装置は、人体の中に非荷電薬物又は薬剤を配布するのに利用し得る、ということも知られている。このことは、電気浸透と呼ばれる処理により実施される。電気浸透現象による中性化合物の、皮膚を介する配布は、ハーマン  ライン  イン  ツアイトシュリフト  フュア  バイオロギ  ８１巻１２５−１４０頁（１９２４年）に記述されており、電気浸透現象による非イオンポリペプチドの、皮膚を介する配布は、シバリスその他の米国特許第４８７８８９２号及び４９４０４５６号に記述されている。電気浸透は、ドナー電極により皮膚を越えて強要される電場の存在により誘発される、液体溶媒（例えば、非荷電薬物又は薬剤を含む液体溶媒）の皮膚を介する流動である。同様に、電気泳動は、電場内での溶質及び液体溶媒の両方の、皮膚を介する流動である。本文で用いられているように、“電解輸送”及び“電解経皮配布”という用語は、イオン導入、電気浸透、及び電気泳動の関連現象による非荷電粒子の配布だけでなく、荷電イオンの配布の、両方を含む。
【０００７】
電解輸送配布装置は、人体の中にイオン導入により配布又は注入する（イオン化された若しくはイオン化し得る薬剤、又はそのような薬剤の先駆物質であるのが好ましい）有益な薬剤の、貯蔵器又は供給源を、一般的に必要とする。イオン化された若しくはイオン化し得る薬剤のそのような貯蔵器又は供給源の例には、前に説明したヤコブソンによる米国特許第４２５０８７８号に記述されるポーチ又はキャビティ、ヤコブソンその他による米国特許第４１４１３５９号に開示される多孔性スポンジ又はパッド、若しくは、ウエブスタによる米国特許第４３８３５２９号やアリウラその他による米国特許第４４７４５７０号に記述される所与の形状のゲルの塊が、含まれる。そのような薬物貯蔵器は、電気輸送装置の陰極若しくは陽極に電気的に接続され、１つ又はそれ以上の薬剤の固定された又は入れ替え可能な供給源となる。
【０００８】
皮膚表面に装着し、電解流体がその皮膚表面との電気接触を設定するのを頼みとする、電気輸送配布装置は、少なくとも、２つのカテゴリに分割され得る。第１のカテゴリは、電極容器の中に含まれる液体電解質が予めパッケージされた装置である。第２の装置のタイプは、人体に対して利用する直前に容器又は貯蔵器が液体薬物／電解質により習慣的に満たされる、乾燥状態電極を利用する。装置の両方のタイプに関して、ユーザは、両方とも利用しても不便で問題が多いというような、多数の問題点を経験しているのが現状である。
【０００９】
予め満たされる装置に関して言うと、貯蔵が主要関心事になる。多くの薬物は、溶解状態にあると、殆ど安定しない。従って、予め満たされるイオン導入薬物配布装置の貯蔵寿命は、受容し難い程に短い。電極や他の電気構成要素の腐食もまた、予め満たされる装置に備わる潜在的な問題である。例えば、リターン電極アセンブリは、通常、電極アセンブリ内の金属や他の電気導体材料の腐敗を度々生じさせる、塩化ナトリウムのような電解塩を含む。漏洩は、予め満たされるイオン導入薬物配布装置の、別の深刻な問題である。電極容器からの薬物や電解質の漏洩のために、効力のない又は欠陥ある状態になってしまう。更に、そのような予め満たされる装置は貼用が困難である。電極の開口部を覆い、容器キャビティ内部の流体を留める保護シールは、皮膚への貼用の前に取り除かれなければならないからである。この保護シールを除去してしまうと、皮膚に電極を配置しようとしても漏れがしばしば発生する。そのような漏れは、電極を皮膚へ望ましい形態で粘着接触させることを、妨げ、更に、容器キャビティの一部を損なうものである。薬物又は電解質流体を損失する結果として、内部に含まれる電極プレートとの電気接触を分断させてしまい、若しくは、好ましい一様な電位勾配が印加されることを分断させてしまう、という傾向がある。
【００１０】
乾燥状態電極は、貯蔵の容易さにおいて多数の利点を備えるが、幾つかの問題点が残る。例えば、そのような装置の薬物及び電解質容器は、従来技術では、患者の皮膚に装置を貼る直前に、開口部を介して、内容物が満たされる。従って、貼用に際して薬物若しくは電解質の漏れ及び損失という、予め満たされる電極と同様の問題点が、発生する。
【００１１】
そのような電極は、イオン導入法の利用において要求される、適正な一様な電流を形成するように構成されていないことが、しばしば生じている。そのような非一様な電流は、皮膚表面での容器キャビティ内部のエアポケットの発生から、生じることがある。電解経皮配布装置の利用において、そのような結果は特に厄介である。非一様な電流の配給は、過度の皮膚炎症即ち“バーニング”を発生させることがあるからである。
【００１２】
更に近年、ドナー及びカウンタ電極アセンブリが“多重ラミネート”構成を備える電気輸送配布装置が、開発されてきた。これらの装置では、ドナー及びカウンタ電極アセンブリは、（通常）重合基質の多重層から、各々形成される。例えば、パージによる米国特許第４７３１０４９号は、電解質貯蔵器及び薬物貯蔵器層、皮膚接触ヒドロゲル層を基にし、更に場合によっては、１つ又はそれ以上の半透明膜層を基にする、親水性重合体を備えるドナー電極アセンブリを開示する。更に、アリウラその他による米国特許第４４７４５７０号は、電極アセンブリが、導体樹脂フィルム層、親水性ゲル貯蔵器層、アルミニウムホイル導体層及び絶縁支持層を含む、装置を開示する。
【００１３】
典型的には、電気輸送配布装置の薬物及び電解質貯蔵層は、例えば、アリウラその他による米国特許第４４７４５７０号、米国特許第４３８３５２９号、及びササキによる米国特許第４７６４１６４号のように、親水性重合体で形成されている。親水性重合体を使用するには幾つかの理由がある。第１に、水は生体適合性のある強い極性を備える溶媒であり、多くの薬物塩をイオン化即ち溶解するのに好ましい。第２に、親水性重合体構成要素（即ち、ドナー電極内の薬物貯蔵器とカウンタ電極内の電解質貯蔵器）は、皮膚若しくは粘膜から水を吸収することにより水和可能であり、同時に、人体に接着され得る。例えば、皮膚に接触する電極は、表皮を介する水の損失から、汗即ち水を吸収することにより、水和可能である。同様に、口腔粘膜に接着する電極は、唾液を吸収することにより、水和可能である。薬物及び電解質貯蔵部が水和すると、イオンが貯蔵器を介し組織を越えて移動可能になり、よって装置は人体に対し有益な薬剤を配布することができる。
【００１４】
ヒドロゲルは、主に高平衡水含有と人体からの水の吸収能力とから、電気輸送配布装置内の貯蔵器基質及び電解質貯蔵器基質として利用されるのが、特に好ましいとされてきた。更に、ヒドロゲルは、皮膚及び粘膜と良好な生体適合性を有する傾向がある。しかしながら、多くの薬物及びある種の電極構成要素は、水の存在中では、不安定であるため、未水和状態のヒドロゲルにより形成される薬物貯蔵器を備える電気輸送薬物配布装置もまた、受容し難い程貯蔵寿命が短いことがありうる。特に、ある種の治療薬物は、水様環境内で環境温度であると、限定された貯蔵寿命しか備えない。顕著な例は、インスリンとプロスタグランジンナトリウム塩（ＰＧＥ1）である。
【００１５】
薬物安定性の問題に対し提案された解決策の１つは、実質上乾燥状態又は無水状態にある、即ち非水和状況にある親水性重合体薬物及び電解質貯蔵器を利用することである。薬物及び／若しくは電解質は、親水性重合体と乾燥状態で混合され、型取りされ即ち押し出し成形されて、非水和ではあるが水和し得る、貯蔵器を含む薬物若しくは電解質を形成し得る。別の方法は、溶液若しくはエマルジョン重合体から水及び／又は溶媒を蒸発させ、乾燥重合体フィルムを形成することを、含む。しかしながら、この処理は、エネルギ集約的なものであり、装備に対し大きな資本投下を求めるものである。
【００１６】
更に、先行技術の非水和親水性重合体構成要素は、装置が薬物を配布する動作をなし得るまで、人体から相当量の水を先ず吸収しなければならない。この遅滞のため、多くの装置において意図する目的に適合しなくなっている。例えば、イオン導入法配布装置を利用して小手術（例えば、あざの外科的除去）の準備で局所麻酔を実施する際、外科医と患者とは、麻酔が充分な量配布されて知覚麻痺を誘発する前に、まず配布装置の薬物及び電解質貯蔵器が充分に水和するまで待たなくてはならない。同様の遅滞が、他の薬物においても生じる。
【００１７】
これらの困難に対して、米国特許第４８４２５７７号にてコンノその他は、層若しくは膜フィルタ及び単独水分貯蔵器を含む実質上非水和の薬物電気輸送アセンブリを、図４にて開示する。その単独水分貯蔵器は、電極部分を含む薬物から、ホイルシートを利用して、最初にシールされる。不運なことに、この電極設計は、製作が困難なだけでなく、厳密な取り扱い制限に従わなければならないものでもある。特に、電極を製作しパッケージし取り扱っている間に、不注意でホイルシールが壊れてしまう傾向がある。特に装置製作の間にシール部が壊れたら、上記のことは殊に厳しい帰結になり得る。シールが壊れると、水分が薬物含有貯蔵器の中に入ってしまい、装置が利用されないうちに薬物及び／若しくは他の構成要素の減成を起こし得る。
【００１８】
非水和の親水性重合体構成要素を利用することの、別の短所は、水和の間に電極アセンブリの他の部位から葉裂する傾向がある、ということである。例えば、親水性重合体で構成される薬物貯蔵器基質若しくは電解質貯蔵器基質を利用すると、皮膚から水分を吸収するに従い基質は膨張し始める。ヒドロゲルの場合、膨張が非常に明白である。典型的には、薬物若しくは電解質貯蔵器は、電極と、直接接触するか、イオン導体粘着物からなる薄い層を介して接触するかのいずれかである。典型的には、電極は、金属（例えば、金属ホイル、若しくは支持層に配置された金属の薄い層）から構成されるか、導体フィルタを含む親水性重合体（例えば、カーボンファイバ及び／若しくは金属粒子を載せた親水性重合体）から構成される。親水性薬物及び電解質貯蔵器とは異なり、電極は水分を吸収せずよって膨張しない。親水性貯蔵器と電極との膨張特性の差異により、それらの接触面に沿って剪断が生じる。ひどい場合には、剪断により、電極と薬物／電解質貯蔵器との間の電気的接続が全く無くなってしまい、操作不能の装置になってしまうこともある。
【００１９】
従って、拡張された貯蔵寿命を備え、容易に製造可能な、遅滞水和時間や葉裂が生じない、無水薬物貯蔵器に対する需要が存在する。
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、治療薬剤／多孔性親水性重合体膜を無水薬物貯蔵層として与えることにより、先行技術の長遅滞時間と葉裂の問題点を、克復するものである。
【００２１】
特に、本発明は、電力による電解経皮薬剤配布装置のための多重ラミネート乾燥状態電極アセンブリを供給する。電極アセンブリは、配布すべき薬剤を含有するための実質上含水の無い水和可能な基質を含む貯蔵層を有する。貯蔵層は人体表面と薬剤を伝達する関係に位置するように配置され、電極層は貯蔵層及び電力源の両方と電気的に接続する。貯蔵層は、・溶媒中に薬剤を溶解し、・溶媒及び溶解した薬剤を親水性重合体膜の表面に加え、・親水性重合体膜の表面から溶媒を除去し、・電極アセンブリ内部に薬剤／重合体膜を配置する、処理により形成される。
【００２２】
本発明は、電気輸送薬剤配布装置内の電極アセンブリの無水貯蔵層を形成する方法も提供する。貯蔵層は人体表面と薬剤を伝達する関係に位置するように配置され、電極は電力源及び貯蔵層と電気的に接続する。上記方法は、・溶媒中に有益な薬剤を溶解するステップと、・溶媒及び溶解した有益な薬剤を親水性重合体膜の表面に加えるステップと、・重合体膜の表面から溶媒を除去するステップと、・電極アセンブリ内部に有益な薬剤／重合体膜を配置するステップとを、含む。
【００２３】
本発明に係る方法で用いられる溶媒は、例えば、水、エタノール、若しくはイソプロパノールを包含してもよい。更に、溶媒及び溶解した有益な薬剤が、ポリエチルスルホン濾過膜、若しくはポリスルホン濾過膜、更には本明細書で説明されるような他のどんな適切な親水性重合体膜の表面に加えられてもよい。溶媒は、強制エアオーブン、真空乾燥オーブン、デシケータの中で膜を乾燥することにより、又は重合体膜を凍結乾燥することにより、重合体膜から除去されてもよい。
【００２４】
（好適な実施形態の詳細な説明）
図１を参照すると、無傷の皮膚又は粘膜などの人体表面を介して有益な即ち治療の薬剤を配布する典型的な電気輸送装置が、符号１０により概略示されている。電気輸送配布装置１０はドナー電極アセンブリ１２とカウンタ電極アセンブリ１４とを含む。ドナー電極アセンブリ１２及びカウンタ電極アセンブリ１４は、物理的に絶縁部１６に接着しており、単一の組み込みユニットを形成する。絶縁部１６は、電極アセンブリ１２、１４の間の電気及び／又はイオン転送を防ぐことにより、電極アセンブリ１２、１４が本体を短絡させることを防ぐ。電極アセンブリ１２、１４は、適切な電気導体により、電力源と直列に接続している。動力源及び電気導体は、層１８として模式的に示されている。動力装置１０に対し利用される動力源は、典型的には、１つ又はそれ以上の低電圧バッテリである。不透水性支持層２０は、関連する電気的構成要素と共に層１８を覆うのが、好ましい。
【００２５】
ドナー電極アセンブリ１２は、典型的には、電極層２２及び貯蔵層２４を含む。貯蔵層２４は、装置１０によりイオン導入法で配布されるべき有益な薬剤と、水和材料源を含む。速度制御膜層２６は、薬剤が人体表面に配布される速度を制御するために、若しくは装置のスイッチが切られたら人体表面への薬剤の配布を妨げるために、貯蔵層２４と人体表面との間に配置されてもよい。カウンタ電極アセンブリ１４は、電極アセンブリ１２から間隔を置いた位置にて人体表面と接続する。カウンタ電極アセンブリ１４は、電極層２８及び貯蔵層３０を含む。装置１０は、イオン伝導接着層３２、３４により、人体表面に接着され得る。図１に示されるイオン伝導接着層３２、３４の別の形態として、装置１０は接着オーバレイを利用して人体表面に接着されることも可能である。皮膚を介する受動配布装置を皮膚に固定するのに利用される従来技術の接着オーバレイであればどれでも、本発明で利用し得る。
【００２６】
貯蔵層２４即ち電極アセンブリ１２と共に使用する場合、“エージェント”という用語は、人体表面を介して配布される類の範囲内の、薬物のような、有益な薬剤を示す。“ドラッグ”という表現は、所望の、通常は有益な結果を生ずるために生命組織体に配布される治療上積極的な物質ならどれでも含まれるような広い意味を備えることが意図されている。一般に、これは、抗感染薬を含むがそれに制限されない、主要な治療領域全てでの治療薬を含む。抗感染薬には以下のようなものがある。抗生及び抗ウイルス性薬剤、鎮痛薬及び鎮痛薬配合、麻酔薬、食欲抑制剤、抗関節炎薬、抗喘息薬剤、抗麻痺薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬剤、抗偏頭痛製剤、抗便通製剤、制嘔吐剤、抗新生物薬、抗パーキンソン症候群薬物、止痒剤、抗精神病薬、解熱剤、胃腸や泌尿器を含む鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経興奮剤、キサンチン誘導薬、カルシウムチャネルブロッカやベータブロッカを含む心血管疾患製剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、一般・冠状・抹消・脳の中枢神経システム興奮薬を含む血管拡張神経薬、せきかぜ製剤、鬱血除去剤、診断薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩薬、副交感神経遮断剤、副交感神経興奮剤、プロテイン、ペプチド、精神興奮薬、鎮静剤、及び、トランキライザである。
【００２７】
本発明の電気輸送配布システムは、ペプチド、ポリペプチド、プロテイン、高分子、及び、イオン導入法の実施には不可欠の水のような液体が存在すると不安定になり加水分解され酸化され若しくは減成される傾向がある他の薬物に関して、配布制御する際に特に有用である。例えば、エステル結合（即ち、ステロイド）若しくはアミド結合（即ち、ペプチド）を含む薬物は、水中では加水分解され得る。水があると減成し得る薬物の特例には、アポモルヒネやエピネフリンのようなカテコール、サルブタモール、カプトプリルやニぺディピンのようなメルカプト基、及び血管活性腸管ペプチドやインスリンのようなペプチドが、含まれる。本発明の装置を利用して配布される他のペプチドやプロテインの例は、ハークその他に与えられその後本譲受人に譲渡された米国特許第５１５８５３７号に詳細に開示されており、その内容全体は、参照して明細書に組み込まれる。
【００２８】
装置１０が貯蔵状態のときは、装置は閉回路を形成しないので電流は生じない。装置が患者の皮膚若しくは粘膜上に配置され電極アセンブリ１２、１４が充分に水和されてイオンが電極アセンブリの様々な層を通過して流れると、電極間の回路は閉じられ電力源は装置を介し更に患者の体を介して電流を配布し始める。ドナー及びカウンタ電極アセンブリ１２、１４は、電極アセンブリを人体表面に接着する前に除去される除去可能リリースライナ（図示せず。）を通常含んでいる。ある例においては、装置１０を通過して有益な薬剤を配布することが、ユーザ作動のスイッチ（図示せず。）を介してユーザにより制御されることも望ましい。
【００２９】
本発明によると、ドナー貯蔵層２４は、治療用薬剤／親水性重合体膜を含む無水貯蔵層である。膜は、貯蔵のため乾燥状態にて保持され、利用準備の際に水和される。親水性膜の水和は、後でより詳しく説明するように、公知のどんな方法にてなされてもよい。
【００３０】
本発明に係る親水性治療薬物／重合体膜の構成では、低粘度溶液を得るための、水様媒体若しくは水／有機溶媒混合物における治療薬剤の溶解を含む。適切な溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール若しくは水及び有機溶媒の混合物が、含まれる。薬物溶液は、温度に敏感な分子のために、常温もしくはそれ以下の温度で、準備されてもよい。更に、薬物溶液は、剪断に敏感な分子の減成を実質上防ぐ比較的低剪断混合器具を使って、混合されてもよい。
【００３１】
準備されると、治療薬剤溶液は、選択され予め形成された親水性重合体濾過膜の表面に加えられる。本発明の用語の範囲内では、「親水性」は、略１〜１０μｌ／ｃｍ2／秒若しくはそれ以上の液体吸収速度を備える全ての重合体を含むものである。本発明で利用に適う様々な重合体親水性濾過膜は、商業的に入手可能である。ゲルマンサイエンスが提供する「Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｕｐｏｒ（登録商標）」のような、ポリエステルスルホン濾過膜が利用されるのが好ましい。１．２μの細孔サイズを備える「Ｔｈｅ  Ｓｕｐｏｒ（登録商標）１２００」が最も好ましく、ポリエステルスルホンは低プロテイン結合であると製造者は公言する。０．５から１０．０μの範囲、好ましくは０．５から１．５μの範囲の、開細孔サイズを備える他の膜もまた、利用し得る。他の適切な濾過膜も、ゲルマンサイエンスの商用名の下に提供されているが、親水性アクリル共重合体（Ｖｅｒｓａｐｏｒ（登録商標））、親水性ポリスルホン（ＨＴ  Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標））、グラスファイバ、親水性ナイロン（Ｎｙｌａｆｌｏ（登録商標））、親水性混合セルロースエステル（ＧＮ  Ｍｅｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、親水性フッ化重合ビニリデン（ＦＰ  ＶｅｒｉｃｅｌTM）及び親水性ポリプロピレン（ＧＨ  Ｐｏｌｙｐｒｏ）を、含む。プロテインに対し低い親和力を備える膜、即ち、親水性ポリスルホン及びポリエステルスルホン膜フィルタのような低プロテイン結合膜は、治療薬剤、有益な薬剤若しくは薬物が、膜の表面に粘着する傾向を減少させ、より効果的な配布となるという点からは、本発明に対し特によく適合する。
【００３２】
噴霧、ビオドット、更にはマイクロメータ単位の分配、浸液、容積測定計量、若しくは他の適切なコーティング技術のどんなタイプのものも含む、様々な技術を用いて、溶液は、親水性重合体濾過膜に加えられ得る。治療薬剤溶液のような低粘性液体は、容積測定計量ポンプによって、容易に且つ再生して分配される。
【００３３】
親水性重合体濾過膜は、溶媒若しくは他の水様媒体をそこから除去するため、乾燥される。溶媒若しくは他の水様媒体の除去は、強制エアオーブン、真空乾燥オーブン、デシケータそれぞれの中で、若しくは凍結乾燥機により、濾過膜を乾燥させて完成され得る。乾燥操作は、膜内の概略１０％又はそれ以下の残余水分内容を達成するのに充分な時間、なされる。概略５％又はそれ以下の残余水分内容であるのがより好ましく、概略１％又はそれ以下の残余水分内容であるのが最も好ましい。最終的な無水膜は、治療薬剤／膜に、概略０．１乃至５．０ｍｇ／ｃｍ2の水分を含む。無水膜の全体サイズは、勿論、その中に含まれる治療薬剤とその量に応じて変動するが、概略では、１乃至１２ｃｍ2のオーダでの無水膜が、配置のためカットされ電気輸送システムの適切な貯臓器の中に入れられる。
【００３４】
従って、水様性環境内での長期間の安定を有さない薬物分子の貯蔵安定性を、強化する乾燥重合体基質を、治療薬剤／親水性濾過膜の調整において与える。無水状態では、重合体基質は貯蔵寿命が伸長され、水に敏感な治療薬剤を貯蔵する際に顕在化する欠陥や問題点が、出てこない。無水即ち乾燥治療薬剤／重合体膜は、利用の準備がなされるまで乾燥貯蔵が保たれ得る。それから、概略７５．０％乃至９５．０％の水分含有を備えるヒドロゲルを基にした好適なポリ（ビニール  アルコール）のような適切なヒドロゲル基質で水和される。他の適切なヒドロゲルには、例えば、粘着性ヒドロゲル若しくは水和水酸基プロピルセルロースヒドロゲルが含まれる。水和する材料の他のソースも、勿論、本発明にて利用し得る。例えば、米国特許第５１５８５３７号に開示される液体ポーチや、米国特許第５３８５５４３号に開示される液体通路などである。両特許の内容は、参照されて本明細書に組み込まれる。
【００３５】
本発明の電気輸送システムの可能な形態が、図２（ａ）〜図２（ｃ）の分解模式図にて示される。図では、貯蔵層２４が、治療薬剤／親水性重合体膜３６と水和材料３８の適切なソースとを含む。図２（ａ）では、水和材料３８が皮膚表面４０に接近して配置されるヒドロゲルを含み、治療薬剤／重合体膜３６がその上に配置され、電極層２２を含む銀ホイルアノードがその上で電極アセンブリ１２の頂上層を形成する。一方で、図２（ｂ）では、治療薬剤／重合体膜３６は皮膚４０の近傍にあり、水和材料３８のソースはその上に配置され、電極層２２を含む銀ホイルアノードがその上で、再び電極アセンブリ１２の頂上層を形成する。また更に、図２（ｃ）では、水和材料３８が皮膚表面４０に接近して配置され、治療薬剤／重合体膜３６がその上に配置され、銀／塩化銀インクが膜３６上にスクリーン印刷されて電極層２２を形成しており、一般的な電極と薬物基質とを含むシステムを与えている。
【００３６】
本発明に係る治療薬剤／親水性濾過膜は非常に薄く、概略２乃至１０ミルのオーダであり、更に３乃至６ミルであることが好ましい。本発明で得られる水和速度は、従って非常に速く、膜をヒドロゲル若しくは他の水和材料と接触させて配置すると、概略１０秒以内で水和がなされる。従って、治療薬剤の電気輸送は、先行技術の装置ほどの遅滞を生じさせない。水和した膜もヒドロゲルに接着し続ける。これは、部分的には水和した膜の寸法の安定性が原因である。
【００３７】
（例１）
吸収済みの膜／ブランクゲルで構成されるドナーからコントロールヒドロゲルへの薬物配布を、モデル混合物として利用されるアルニディタンと比較する実験研究がなされた。２ｃｍ2の濾過膜のディスクが、ステンレス鋼パンチを用いて穴あけされた。ディスクは、薬物溶液（ｐＨ８．０）を約１４．２μｌ吸収し、常温で乾燥された。アルニディタン吸収膜の各々は、約４ｍｇアルニディタン／膜を含む。
【００３８】
ヒトの表皮を通過するアルニディタンの流量は、次の構成に従って試験された。
１．アルニディタン吸収膜が、１５％ポリビニールアルコール（２ｃｍ2×０．１６ｃｍ）を含むブランクゲルとヒトの皮膚との間に配置された。
２．アルニディタン吸収膜が、１５％ポリビニールアルコール（２ｃｍ2×０．１６ｃｍ）を含むブランクゲルと銀ホイルアノードとの間に配置された。ブランクゲルは、ヒトの皮膚と接触していた。
３．１５％ポリビニール、２％ハイドロキシプロピルメチルセルロース及び２．５％アルニディタン（ｐＨ８．０９、２ｃｍ2×０．１６ｃｍ）から成るコントロールゲルが処方され、さらに約８ｍｇ薬物／ゲルが含まされヒトの表皮上に直接配置された。
【００３９】
上記のアルニディタン処方は、大きいデルリン（Ｄｅｌｒｉｎ）レセプタのドナーコンパートメントとドナーゲル配置の中に、配置された。銀ホイルはドナー電極として用いられ、塩化銀／ポリイソブチレン処方を含む押し出し成形ラミネートはレセプタ電極として用いられた。レセプタ溶液は３％ダルベコス燐酸塩バッファ溶液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。全体で０．６ｍＡの電流が、０．３ｍＡの電流密度で与えられる。
【００４０】
図３のグラフに示されるように、本発明の濾過膜により得られる皮膚を通過する流量は、先行技術の乾燥状態貯蔵器の長い遅滞時間という問題点を克服するのに十分なものである。
【００４１】
我々の発明を概略このように説明しある好適な実施形態を詳細に説明したが、本発明の範囲から乖離しないが添付の請求項によってのみ制限される本発明に対する様々な修正が、当業者によりなされ得ることは将に明白である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明に係る典型的なイオン導入法薬物配布装置の模式側面図である。
【図２】  （ａ）は図１の装置の無水貯蔵層の分解模式図である。（ｂ）は図１の装置の無水貯蔵層の別の実施形態の分解模式図である。（ｃ）は図１の装置の無水貯蔵層の更に別の実施形態の分解模式図である。
【図３】  本発明に係る装置の実験分析にて得られた皮膚を介する流量のグラフ表現である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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