(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
積算体積５０％の粒径が０．３〜８μｍである結晶セルロースを孔径０．１〜０．５ｍｍφの押出ダイから押出し造粒することにより得られる、５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上であることを特徴とする粒剤。
【請求項２】
結晶セルロース、もしくは原料粉体と結晶セルロースの混合物を機械的に磨砕し、結晶セルロースの積算体積５０％の粒径が０．３〜８μｍである結晶セルロースとし、該結晶セルロースを孔径０．１〜０．５ｍｍφの押出ダイから押出し造粒して５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上である粒剤を製造することを特徴とする粒剤の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品、食品、化粧品、塗料、セラミックス、樹脂、触媒、その他の工業用品等の分野における粒剤及びその製法に関する。
より詳しくは、本発明は、積算体積５０％の粒径を０．３〜８μｍの結晶セルロースを特定の押出ダイによる押出造粒時に用いているので、粒剤の硬度が高く崩壊性が良いため特定の押出ダイにより押出し造粒しても５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上と極めて微細な粒子をバランス良く有する粒剤を提供できる。
【０００２】
【従来の技術】
従来、粒剤中に結晶セルロースを含有させると粒剤が優れた特性を示すことが知られている。例えば、特公昭５６−２０４７号公報には、押出造粒法で製造される粒剤である顆粒剤・細粒が結晶セルロースを含有することにより、崩壊が速く、高強度で粉化率が少ないという特性を示すことが記載されている。
しかし、押出造粒法では、押出造粒時の負荷の増大により生産性が極めて悪く、実際上直径が０．５ｍｍ以下の、硬度が高く崩壊性の良い細粒を得ることは困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、医薬品の薬効の確実な発現が要求されてきており、硬度が高く崩壊性の良い細粒が求められている。しかし、従来の技術ではこの要求を満たす細粒が得られない。
本発明は、医薬品、食品、化粧品、工業用品等の広い分野において、特に医薬品分野において十分利用可能な細粒の粒剤を提供できると共に実用的に効率よく製造できる粒剤の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来技術の課題を種々検討した結果、積算体積５０％の粒径を０．３〜８μｍの結晶セルロースを特定の押出ダイによる押出造粒時に用いているので、粒剤の硬度が高く崩壊性が良いため特定の押出ダイにより押出し造粒しても５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上と極めて微細な粒子をバランス良く有する粒剤を提供できる。
【０００５】
即ち、本発明は：
（１）  積算体積５０％の粒径が０．３〜８μｍである結晶セルロースを孔径０．１〜０．５ｍｍφの押出ダイから押出し造粒することにより得られる、５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上である粒剤を提供する。また、
（２）  結晶セルロース、もしくは原料粉体と結晶セルロースの混合物を機械的に磨砕し、結晶セルロースの積算体積５０％の粒径が０．３〜８μｍである結晶セルロースとし、該結晶セルロースを孔径０．１〜０．５ｍｍφの押出ダイから押出し造粒して５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上である粒剤を製造する粒剤の製法を提供する。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の粒剤は、粒剤中に含まれる結晶セルロースの積算体積５０％の粒径が０．３〜８μｍであることが必要である。すなわち、本発明の効果をより高めるためには積算体積５０％の粒径は８μｍ以下であり、また、実用的な生産性を達成できるのは現在０．３μｍ程度までである。
【０００７】
また、粒径が８μｍを超えると押出造粒時の負荷が増大して生産性が極めて悪く実用に耐えない。更に、結晶セルロース粒子同士の結合性が弱くなり、細粒の強度が低下し、また結合剤の過度の添加が必要となり細粒の崩壊性が悪くなる。  本発明の粒剤は、ロータップ式篩振盪機によりＪＩＳ標準篩を用い粒剤５０ｇを２０分間篩分した時の粒剤の粒度分布において５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上であることが必要である。
【０００８】
このような粒度分布を有する粒剤を用いることにより医薬品の薬局での調剤、患者の服用がし易くなる等の利点がある。過去に市販結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１０１を含有し、５００μｍ未満の粒子が９０重量％以下の細粒が得られているが、このものでは比較例５で示すようにこの細粒中の結晶セルロースの積算体積５０％の粒径は１０μｍを越えており、細粒強度が低下し細粒の崩壊が悪い。
【０００９】
また、これまで組成物中の結晶セルロースの粒径を規定したものとして、特公昭５５−１６５６３号公報に、β−１、４グルカン粉末（結晶セルロース）と水溶性粘結剤を加えて練合した時、練合物中のβ−１、４グルカン粉末の粒子径が５〜２０μｍ（セイシン企業（株）製ミクロンフォトサイザー使用）である錠剤組成物の記載がある。該公報における結晶セルロースの粒径に関する作用については、錠剤中での結晶セルロースの成形性を高めることについての記載があるのみである。また、該公報には、粒径が５〜２０μｍ以下のβ−１、４グルカン粉末を含む練合物を造粒した例として破砕型造粒機（不二パウダル（株）製「フラッシュミル」ＦＬ−２００型５ｍｍφスクリーン）による造粒が記載されているのみである。
従って、これまでに粒径が１０μｍ以下の結晶セルロースを用いることで押出造粒法により、押出性を著しく向上し、得られた細粒の硬度を高め、崩壊を速くすることが可能であることは知られていなかった。
【００１０】
本発明の粒剤は具体的には以下の方法により製造される。
すなわち、結晶セルロース、もしくは原料粉体と結晶セルロースの混合物を機械的に磨砕し、結晶セルロースの積算体積５０％の粒径が０．３〜８μｍである結晶セルロースとし、該結晶セルロースを孔径０．１〜０．５ｍｍφの押出ダイから押出し造粒することによって得られる。
本発明でいう結晶セルロースとは、木材パルプ、精製リンター、再生繊維等のセルロース系素材を酸加水分解、アルカリ酸化分解、酵素分解、スチームエクスプロージョン分解等によって解重合した後精製した重合度３０〜３７５（銅安法で測定）の水湿セルロース及びこれを乾燥したセルロースである。また、パルプ等を鉱酸により軽度に加水分解した後粉砕したセルロースであっても良い。
【００１１】
本発明でいう原料粉体とは、主剤または補助剤または主剤と補助剤とを含むものをいう。
主剤としては、医薬品薬効成分粉末の他、農薬成分粉末、肥料成分粉末、飼料成分粉末、食品成分粉末、化粧品成分粉末、色材粉末、金属粉末、セラミックス粉末、触媒粉末、香料粉末、界面活性剤粉末等が挙げられる。
【００１２】
医薬品薬効成分としては、例えばビタミン製剤（例、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等）、胃腸薬（例、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ロートエキス、ビオジアスターゼ、リパーゼＡＰ、アルジオキサ等）、カゼ薬（例、アセトアミノフェン、アスピリン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム等）、
【００１３】
鎮咳去痰薬（例、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グアヤコールスルホン酸カリウム等）、解熱鎮痛薬（例、エテンザミド、サリチルアミド、ブロムワレリル尿素、塩酸チノリジン、無水カフェイン等）、抗生物質製剤（例、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアム等）、精神神経用剤（例、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゾラム、レオドパ等）、鎮痙剤（例、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン、アミノフィリン等）、抗骨粗鬆症剤（例、イプリフラボン等）、血圧降下剤（例、塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸マニジピン等）、血管拡張剤（例、モルシドミン、ニフェジピン、硝酸イソソルビド、塩酸ジルチアゼム等）、アレルギー用薬（例、アンレキサノクス、トラニラスト等）、催眠鎮静剤（例、エスタゾラム、ニトラゼパム、フェノバルビタールナトリウム等）、利尿薬（例、イソソルビド、フロセミド等）、利胆剤（例、トレピブトン、ウルソデスオキシコール酸等）等が用いられる。
【００１４】
補助剤としては希釈剤、結合剤、崩壊剤等一般に主剤と共に用いられるものが挙げられる。
該希釈剤には、例えば、糖類（例、乳糖、グラニュー糖、コーンスターチ等）、糖アルコール類（例、マンニトール等）及びその誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース等）、無機物類（例、タルク等）等が用いられる。
該結合剤にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキストリン、アルファ化デンプン等が用いられる。
【００１５】
該崩壊剤にはカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウムの架橋重合物（クロスカルメロースナトリウム）、クロスポビドン、コーンスターチ等が用いられる。上述の補助剤は、主剤の種類や使用目的を考慮して適宜選択すればよい。
本発明でいう機械的な磨砕とは湿式・乾式の別を問わず、ボールミル、ハンマーミル、ビーズミル、チューブミル、振動ミル等の粉砕形式による粉砕またはニーダー、プラネタリーミキサー、コロイドミル、リボンブレンダー等の汎用の練合機、磨砕機械またはエクストルーダー等の押出造粒機等を用いての粉砕により、結晶セルロースを微細化することをいう。
【００１６】
好ましくはニーダー、プラネタリーミキサー等の練合機中で水、または水溶性の結合液と共に練合するのがよいが、この場合の水の量または水溶性結合液の量としては、原料粉体と結晶セルロースの混合物が水または水溶性結合液と練合された時、練合物がフニキュラー、乃至キャピラリー領域（化学工学２４、２３０（１９６０）参照）を満足しているものでなければならない。
特にプラネタリーミキサー（例、品川工業所製５−ＤＭ型）による磨砕では、本発明の実施例で示す結晶セルロースを使用する場合、５分の短時間でも練合物中の結晶セルロースの粒径を１０μｍ以下に微細化できるので好ましい。
【００１７】
プラネタリーミキサー等の練合機による練合で結晶セルロースの積算体積５０％の粒径が１０μｍ以下になるのは、理由は定かではないが結晶セルロースの諸性質、例えば重合度、飽和吸水量、保水量が関係していると思われ、適度な範囲の重合度、飽和吸水量、保水量を有し、粒子間空隙が比較的狭い結晶セルロースを用いると積算体積５０％の粒径が１０μｍ以下になり易い。
押出造粒に用いる装置やその運転操作等は公知の技術を適用すれば良いが、装置については好ましくは一軸または複数軸を有するスクリュー型押出造粒機である。
そして、本発明のように５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上である粒剤を得るには、上記スクリュー型押出造粒機の前面に０．１〜０．５ｍｍφ（好ましくは０．２〜０．４ｍｍφ）の範囲の孔径の孔を多数有する平板もしくは半球面上のダイを備えたスクリュー型押出造粒機を用いることが必要であり、市販されている装置としては不二パウダル（株）製「ドームグラン」「ツインドームグラン」等が挙げられる。
【００１８】
本発明の粒剤は顆粒剤、散剤、細粒等であるが、好ましくは細粒であり、カプセル剤、錠剤、流動食等の用途に用いることができる。
本発明でいう積算体積５０％の粒径とは結晶セルロースを水に分散させ、堀場製作所（株）製レーザー回折式粒度分布測定装置ＬＡ−５００型で測定する時（屈折率の設定；標準、分散液；１％Ｔｗｅｅｎ２０溶液、超音波分散時間２分）の体積基準粒度分布における積算体積５０％の粒径である。
ここでいう粒径とは粒剤１０個についての粒径の平均値を指す。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明する。まず実施例、比較例で用いる結晶セルロース（Ａ）〜（Ｄ）のサンプルの調製について以下に示す。
製造例及び実施例における各種測定は以下の通りに行った。
(1)  飽和吸水量；
得られた結晶セルロース粉末の乾燥重量５ｇに対して純水を滴下しながらヘラで練り、結晶セルロース表面にわずかに水が滲み出る時を終点としてその時の純水滴下量（ｍｌ）を結晶セルロース粉末乾燥重量５ｇで除した値である。
(2)  保水量：
結晶セルロース粉末の乾燥重量２ｇに純水３０ｍｌを加え十分分散させ、遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）を行い、上澄みを除いた時の結晶セルロースが保持できる純水の量（ｍｌ）を測定し、その量を結晶セルロース粉末の乾燥重量２ｇで除した値である。
【００２０】
(3)  粒剤中の結晶セルロースの積算体積５０％の粒径：
粒剤５００ｍｇに純水０．８ｍｌを加え、さらに１０Ｎ水酸化ナトリウム０．２ｍｌ、２Ｍ酢酸１．６ｍｌ、純水２５ｍｌ、１０％グルコアミラーゼを加えて３７℃で２時間撹拌した。次いで、遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）し、上澄みを除いた後、残渣に純水４ｍｌ、エタノール１６ｍｌを加え、遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）した。遠心分離後、上澄みを除き希酸１ｍｌ、純水３０ｍｌを加え１００℃３０分間加温した。さらに遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）し、上澄みを除いた残渣に純水３０ｍｌを加え希アルカリで中和後、再度遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）し、上澄みを除き、残渣を純水に分散し、レーザー回折式粒度分布測定装置ＬＡ−５００型（堀場製作所（株）製）にて積算体積５０％の粒径を測定した。
【００２１】
(4)  離水の目視時期：
押出の最中の離水を目視で観察した。
(5)  粒度分布：
表中の目開きを有するＪＩＳ標準篩を用いて粒剤５０ｇを２０分間ロータップ式篩分機で篩分した時の粒度分布である。
(6)  摩損試験：
粒剤１０ｇを精秤し粒径は直径３ｍｍ、１００個の鉄球と共に１５分間摩損試験し、粉化した重量を測定し粒剤重量１０ｇで除して摩損度〔粉化率（％）〕を算出する。
【００２２】
(7)  崩壊時間：
粒剤を３５５μｍの篩で篩い、篩上の残留物０．１ｇを網目の開き０．３μｍの網を有する補助筒６個に取る他は顆粒の崩壊試験に準じて行い、試料の残留物を認めなくなる時間を測定した。
【００２３】
＜結晶セルロースの製造＞
（製造例１）
市販ＤＰパルプ（ａ）１ｋｇを細断し、１％塩酸溶液中で加圧下１２０℃、３０分間加水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、ハンマーミルで解砕し６０号（目開き２５０μｍ）の篩で粗大物を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ50が３２μｍ、重合度１３０（銅安法で測定）、飽和吸水量１．６６、保水量１７５％の結晶セルロース（Ａ）を６５０ｇ得た。
【００２４】
（製造例２）
市販ＤＰパルプ（ｂ）１ｋｇを細断し、１０％塩酸溶液中で加圧下１０５℃２０分間加水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、ハンマーミルで解砕し６０号（目開き２５０μｍ）の篩で粗大物を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ50が３５μｍ、重合度１８０（銅安法で測定）、飽和吸水量２．１８、保水量２２１％の結晶セルロース（Ｂ）を６００ｇ得た。
【００２５】
（製造例３）
市販ＤＰパルプ（ｃ）１ｋｇを細断し、９％塩酸溶液中で加圧下１０５℃２０分間加水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、ハンマーミルで解砕しミクロンセパレーターで３０μｍ以上の粗大粒子を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ50が２９μｍ、重合度１４０（銅安法で測定）、飽和吸水量１．１６、保水量１３５％の結晶セルロース（Ｃ）を５４０ｇ得た。
【００２６】
（製造例４）
市販ＤＰパルプ（ｄ）１ｋｇを細断し、９％塩酸溶液中で加圧下１０５℃２０分間加水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、ハンマーミルで解砕しミクロンセパレーターで３０μｍ以上の粗大粒子を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ50が１３μｍ、重合度１４０（銅安法で測定）、飽和吸水量１．１２、保水量１４０％の結晶セルロース（Ｄ）を６００ｇ得た。
【００２７】
＜粒剤の製造＞
（実施例１）
製造例１の結晶セルロース（Ａ）３００ｇをプラネタリーミキサー（品川工業所製５−ＤＭ型、パドルはビーター型使用）内に仕込み、加水量（仕込み重量に対する純水の体積；ｍｌ／ｇ−仕込み）を下表のようにし、６３ｒｐｍで５分間練合し、練合物の一部を水に分散させ、レーザー回折式粒度分布測定装置で練合物中の結晶セルロース（Ａ）の積算体積５０％の粒径を測定し、粒径を算出した。
【００２８】
また、これらの練合物を０．３ｍｍφの押出ダイを備える押出造粒機（不二パウダル（株）製「ドームグラン」ＤＧ−Ｌ１型）で造粒した。この方法により得られた造粒物の重量を測定し１分間当たりの排出量を測定した（この場合、練合物はホッパーに一度に投入した）。
押出状態、押出された造粒物同士の付着性、ダイ表面からの水の排出（離水）は目視により観察を行った。その結果を表１に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表２に示す。
【００２９】
【表１】
0004100723.tif 000002
【００３０】
【表２】
0004100723.tif 000003
【００３１】
（比較例１）
製造例１の結晶セルロース（Ａ）の代わりに製造例２の結晶セルロース（Ｂ）を用い、それ以外は実施例１と同様に操作した。その結果を表３に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表４に示す。
【００３２】
【表３】
0004100723.tif 000004
【００３３】
【表４】
0004100723.tif 000005
【００３４】
（比較例２）
製造例１の結晶セルロース（Ａ）の代わりに製造例３の結晶セルロース（Ｃ）を用い、それ以外は実施例１と同様に操作した。その結果を表５に示す。
【表５】
0004100723.tif 000006
【００３５】
（比較例３）
製造例１の結晶セルロース（Ａ）の代わりに製造例４の結晶セルロース（Ｄ）を用い、それ以外は実施例１と同様に操作した。結果を表６に示す。
【表６】
0004100723.tif 000007
【００３６】
（実施例２）
製造例１の結晶セルロース（Ａ）１５０ｇと２００メッシュ乳糖（ＤＭＶ製）１０５ｇ、コーンスターチ（日澱化学製）４５ｇとをビニール袋内で混合した後、その混合物をプラネタリーミキサー（品川工業所製５−ＤＭ型、パドルはビーター型使用）内に仕込み、加水量（仕込み重量に対する純水の体積；ｍｌ／ｇ−仕込み）は表７記載のようにし、６３ｒｐｍで５分間練合し、０．３ｍｍφの押出ダイを備える押出造粒機（不二パウダル（株）製「ドームグラン」ＤＧ−Ｌ１型）で造粒した。
【００３７】
また、押出造粒により得られた造粒物の重量を測定し１分間当たりの排出量を測定した（この場合、練合物はホッパーに一度に投入した）。押出状態、押出された造粒物同士の付着性、ダイ表面からの水の排出（離水）は目視により観察を行った。
その結果を表７に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表８に示す。また、摩損度試験の結果を表９に示す。
【００３８】
【表７】
0004100723.tif 000008
【００３９】
【表８】
0004100723.tif 000009
【００４０】
【表９】
0004100723.tif 000010
【００４１】
（比較例４）
製造例１記載の結晶セルロース（Ａ）の代わりに製造例２記載の結晶セルロース（Ｂ）を用いる以外は実施例２と同様に操作した。その結果を表１０に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表１１に示す。また摩損度試験の結果を表１２に示す。
【表１０】
0004100723.tif 000011
【００４２】
【表１１】
0004100723.tif 000012
【００４３】
【表１２】
0004100723.tif 000013
【００４４】
（実施例３）
アセトアミノフェン（山本化学製）５００ｇ、結晶セルロース（Ａ）２４０ｇ、２００メッシュ乳糖（ＤＭＶ製）７００ｇ、コーンスターチ（日澱化学製）３００ｇとをビニール袋内で混合した後、その混合物をプラネタリーミキサー（品川工業所製５−ＤＭ型、パドルはビーター型使用）内に仕込み、加水量（仕込み重量に対する純水の体積；ｍｌ／ｇ−仕込み）は表１３記載のようにし、６３ｒｐｍで５分間練合し、０．３ｍｍφの押出ダイを備える押出造粒機（不二パウダル（株）製「ドームグラン」ＤＧ−Ｌ１型）で造粒した。乾燥後の粒剤中の５００μｍ未満の粒子は９０重量％以上であった。
【００４５】
粒剤中の結晶セルロースの積算体積５０％の粒径の測定は実施例２と同様にして行った。粒剤の摩損度試験及び、崩壊試験を行った結果を表１３に示す。
【表１３】
0004100723.tif 000014
【００４６】
（比較例５）
アセトアミノフェン（山本化学製）５００ｇ、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１０１、２４０ｇ、２００メッシュ乳糖（ＤＭＶ製）７００ｇ、コーンスターチ（日澱化学製）３００ｇ結合剤ＨＰＣ−ＥＦＰ（信越化学工業製）７５ｇとをビニール袋内で混合した後、その混合物をプラネタリーミキサー（品川工業所製５−ＤＭ型、パドルはビーター型使用）内に仕込み、加水量（仕込み重量に対する純水の体積；ｍｌ／ｇ−仕込み）は表中記載のようにし、６３ｒｐｍで５分間練合し、０．３ｍｍφの押出ダイを備える押出造粒機（不二パウダル（株）製「ドームグラン」ＤＧ−Ｌ１型）で造粒した。乾燥後の粒剤中の５００μｍ未満の粒子は９０重量％以上であった。
【００４７】
粒剤中の結晶セルロースの積算体積５０％の粒径の測定は実施例２と同様にして行った。粒剤の摩損度試験し、崩壊試験を行った結果を表１４に示す。
【表１４】
0004100723.tif 000015
【００４８】
【発明の効果】
以上の通り、本発明では、積算体積５０％の粒径を０．３〜８μｍの結晶セルロースを特定の押出ダイによる押出造粒時に用いているので、粒剤の硬度が高く崩壊性の良いため特定の押出ダイにより押出し造粒しても５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上と極めて微細な粒子をバランス良く有する粒剤を提供できる。