(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質化乳糖を０．０５〜０．２トン／ｃｍ2の打錠圧で打錠して得た非晶質化乳糖からなる錠剤の表層に水分を浸透させ、表層を結晶性乳糖に変換して結着固化させることを特徴とする、口腔内速崩錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は口腔内ですばやく崩壊もしくは溶解する錠剤（口腔内速崩錠）と、その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、嚥下困難になりやすい高齢者や小児に対して服用しやすい経口投与剤の開発が行われている。中でも、口腔内ですばやく崩壊もしくは溶解する口腔内速崩錠は服用が容易であり、シロップなどの液剤に比べ１回の服用量も正確であることから、その構成や製造方法について種々の報告がされている。
【０００３】
しかし、凍結乾燥法で製造される速崩錠（例えば特公昭６２−５０４４５号公報記載の発明）は、錠剤の硬度が汎用される包装材であるＰＴＰ包装から押し出すことができない程に低いため、容器の裏面のシールをはがして速崩錠を取り出す構造の包装材が必要である。さらに、製剤化の工程や携帯中、服用時に錠剤のくずれや割れが生じやすく、取り扱い性に課題を残している。
【０００４】
また、圧縮成型法による速崩錠の製法（特開平５−２７１０５４号公報に記載の発明）は、顆粒を湿らせて打錠し成形するものであるが、杵へ顆粒等が付着するなどの打錠障害が生じる恐れがあり、この障害を克服する工夫が必要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
口腔内速崩錠として求められる口腔内ですばやく崩壊する性質を保持しつつ、かつ取扱い性と服用性に優れる速崩錠を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、低い打錠圧で打錠して得た非晶質化糖類からなる錠剤の表層のみを結着固化させることで、ＰＴＰ包装から押し出し可能な硬度を有しかつ口腔内で速やかに崩壊する錠剤を調製できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、表層が結着固化した結晶性糖類からなり、内部が非晶質化糖類からなる口腔内速崩錠である。また、本発明は、非晶質化糖類を低打錠圧で打錠して得た錠剤の表層に水分を浸透させ、表層を結晶性糖類に変換して結着固化させることを特徴とする、口腔内速崩錠の製造方法である。
本発明で使用される非晶質化糖類とは、糖の分子の大部分が不規則な状態で固体化した糖類を言う。結晶性糖類が熱力学的に安定であるのに対し、この様な非晶質性糖類は吸湿性に富み、水分によって容易に結晶性糖類へと変換して結着固化する性質を有している。
【０００８】
この様な非晶質糖類は、結晶性糖類では錠剤を成形し得ないほどの低い打錠圧、例えば０．１トン／ｃｍ2程度の打錠圧で打錠しても、錠剤に成形される。しかし、この低打錠圧で得た非晶質化糖類からなる錠剤は、口腔中で数秒ほどで速やかに崩壊する性質を有しているものの、同時に極めて崩れやすく、そのままでは取扱い性に問題があった。
【０００９】
本発明者らは、この錠剤の表層のみに適切な条件下で水分を浸透させることで、錠剤の表層のみを結晶性糖類として結着固化させ、錠剤の硬度をＰＴＰ包装から押し出せる程度まで高められることを見出した。このとき、錠剤の内部は崩壊性に富む非晶質化糖類のままであり、口腔中で１０秒から数１０秒ほどで容易に崩壊する性質を同時に有していた。すなわち、本発明によれば、錠剤の包装材として多用されているＰＴＰ包装から指で押し出す際に崩れ若しくは割れることがなく、かつ口腔中で速やかに崩壊する速崩錠を調製することができるのである。
【００１０】
本発明の速崩錠の特徴であるＰＴＰ包装から押し出し可能な硬度とは、上記のように、ＰＴＰ包装から指で押し出す際に速崩錠が崩れ若しくは割れることなく押し出すことができる程度のものをいう。
【００１１】
一般に錠剤の硬度は、錠剤を側面から圧縮して割れるときの加重（ｋｇ）で表現され、具体的にはシュロインニゲル硬度計を用いて測定することができる。錠剤の硬度と崩れ難さ若しくは割れ難さとの関係は、錠剤の大きさと関係するが、本発明の非晶質化糖類からなる速崩錠においては、最低硬度が錠剤径が６ｍｍ〜１０ｍｍ径で１ｋｇ〜２ｋｇ、１２〜２０ｍｍ径で３ｋｇ程度であればよく、割れや崩れの抑制と同時に口腔内で速やかに崩壊する性質を合わせ保つためには、速崩錠の硬度は５ｋｇ〜２０ｋｇであることが好ましい。
【００１２】
また、本発明において非晶質化糖類からなる錠剤の硬度を高めるには、錠剤の表層のみを結着固化させる必要があるが、ここでいう錠剤の表層とは、錠剤の表面から錠剤の単位体積当たりに換算して３０％程度以下に相当する部分をいう。
【００１３】
この錠剤の表層のみを結着固化させ上記の範囲の硬度とするには、錠剤の表層に水分を浸透させればよい。具体的には、適当な湿度の下に錠剤を一定時間放置することで目的を達成することが可能である。その際、錠剤の大きさに応じて湿度、温度、時間の諸条件を調節することが必要である。高温高湿の条件とすれば処理時間を短縮することができ、また湿度又は温度の何れかを低く設定すれば硬度の調節が容易となる。本発明においては、湿度４０％〜１００％、温度０℃〜６０℃、時間３０分〜２４時間の範囲内でそれぞれ調節することが好ましい。例えば８ｍｍ径の錠剤の硬度を温度４０℃  湿度７０％の下で３０分放置することで、硬度が５ｋｇの速崩錠を得ることができる。また、温度２５℃  湿度５０％の下で２時間放置しても、同様に硬度５ｋｇの速崩錠を得ることができる。
【００１４】
本発明の速崩錠は、従来の凍結乾燥法により製造される口腔内速崩錠に比べて硬度が高いため、錠剤の製造工程や携帯時の崩れや割れなどの発生が著しく低減される。また、本発明の速崩錠はＰＴＰ包装材から錠剤を押し出しても崩れることがなく、通常の錠剤と同様に取り扱うことができるので、何ら特別な包装材の工夫を必要としない。
【００１５】
また、本発明における打錠操作は、乾燥した非晶質化糖類を一般に市販されている打錠機で設定できる範囲の低圧力で打錠するものであり、特殊な機械を必要とすることなく、また湿式打錠法でしばしば見られる打錠機への付着等の打錠障害を回避することもできる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明で使用される非晶質化糖類は、一般の結晶性糖類を原料として、例えば特開昭５５−１９２３７号公報に開示されているスプレードライ法や、科学論文のＡｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２３巻、２３１頁−２４０頁、１９８６年に記載の方法など、それ自体公知の方法により調製することができる。特にスプレードライヤー法で調製する場合には、原料吹出しノズルのディスク回転速度や原料の供給速度を、スプレードライヤー法において粉末の流動性を高める一般的な条件とすることで、流動性の良い非晶質化糖類の粉末を得ることができ、その後に粉末を顆粒化する必要がなく製剤工程の一部を省略することもできる。
【００１７】
その原料となる結晶性糖類としては、乳糖、ブドウ糖、マルトース、マンニット、白糖、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール等が挙げられるが、本発明においてはこのような糖類を２種以上併用することも可能である。
【００１８】
打錠圧は、非晶質化糖類を賦形剤として錠剤を成形できる圧力であればよく、０．０１トン／ｃｍ2〜０．５トン／ｃｍ2程度、特に好ましくは０．０５トン／ｃｍ2〜０．２トン／ｃｍ2であればよい。この打錠圧で打錠するには特別な装置を必要とせず、一般的に用いられる打錠機で調節できる範囲内である。
【００１９】
打錠後の錠剤に必要な硬度を与えるために行う加湿操作は、恒湿器に錠剤を一定時間静置する簡便な操作方法で行うことができる。錠剤の硬度と崩れ難さ若しくは割れ難さとの関係は、錠剤の大きさと関係するが、本発明の非晶質化糖類からなる速崩錠においては、最低硬度が１ｋｇ〜３ｋｇ程度であればよいが、錠剤の径と最低硬度との関係を例示すれば次のようなものがあげられる。
【００２０】
錠剤径  ６ｍｍの場合の最低硬度  １ｋｇ
錠剤径  ８ｍｍの場合の最低硬度  ２ｋｇ
錠剤径１０ｍｍの場合の最低硬度  ２ｋｇ
錠剤径１５ｍｍの場合の最低硬度  ３ｋｇ
錠剤径２０ｍｍの場合の最低硬度  ３ｋｇ
本発明の速崩錠の場合、湿度４０％〜１００％、温度０℃〜６０℃、処理時間３０分〜２４時間の範囲内で適時調節すれば、硬度１ｋｇ〜２０ｋｇの口腔内速崩錠を得ることができる。例えば、８ｍｍ径の錠剤に５ｋｇの硬度を与えるのに必要な湿度、温度、処理時間は次のようなものである。
【００２１】
温度２５℃  湿度５０％の場合  ２時間静置
温度２５℃  湿度７０％の場合  １時間静置
温度４０℃  湿度５０％の場合  １時間静置
温度４０℃  湿度７０％の場合  ３０分静置
本発明の口腔内速崩錠は、医薬または食品として用いることができ、それぞれ必要において種々の医薬添加物、食品添加物を使用することができる。また、本発明において使用される薬物は、その物性により制限されることなく、消炎剤、血管拡張剤、中枢神経薬、向精神薬、抗躁鬱剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、ビタミン剤、整腸剤、胃腸薬、高血圧治療剤、低血圧治療剤、抗血小板凝集剤、解熱剤、鎮咳剤、喘息防止剤、鎮うん剤、鎮痙剤、利尿剤、抗ガン剤、ペプチド性医薬品、駆虫剤、抗生物質、滋養強壮剤など、経口投与可能な薬物であれば何れも使用可能である。この場合、不快な味を適当な方法でマスキング処理した薬剤や、薬物の放出速度を制御するために薬物原体及び顆粒に疎水性皮膜、胃溶性皮膜または腸溶性皮膜などを施したマイクロカプセル等もまた、本発明に使用することもできる。
【００２２】
また本発明の錠剤の製造には、医薬品添加物として使用可能な他の基剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤などを適時使用することもできる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の速崩錠は、ＰＴＰ包装から割れたり崩れたりすることなく押し出すことが可能であり、簡便に服用することができる。また、口腔中の水分によって１０秒から数１０秒ほどで速やかに崩壊し、優れた服用性を有するものである。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳細に説明する。
【００２５】
＜実施例１＞
市販の乳糖（α１水和型）４ｋｇを５Ｌの沸騰水に溶解して４５％の乳糖溶液とした。これを、スプレードライヤー（大河原化工機）により、吸気温度１５０度、ノズルのディスク回転数５０００ｒｐｍで噴霧して、平均粒子径８０μｍの球形の非晶質化乳糖を得た。
【００２６】
この非晶質化乳糖をオートグラフ（島津製作所）により０．０５ｔｏｎ／ｃｍ2の打錠圧で打錠して、８ｍｍ径、重量２００ｍｇ／１錠の錠剤を調製した。この錠剤を２５℃、湿度６０％に設定したタバイ社製恒湿器に１時間放置して口腔内速崩錠を得た。
【００２７】
得られた口腔内速崩錠は、口腔内で水なしで約１０秒で崩壊した。硬度は約５ｋｇであり、ＰＴＰ包装から指で押し出す際に錠剤が割れる又は崩れることはなかった。
【００２８】
＜実施例２＞
実施例１と同様にして調製した非晶質化乳糖と塩酸ミドドリンを９９：１で混合し、オートグラフ（島津製作所）により０．１ｔｏｎ／ｃｍ2の打錠圧で打錠して、８ｍｍ径、重量２００ｍｇ／１錠の錠剤を得た。この錠剤を２５℃、湿度６０％に設定したタバイ社製恒湿器に１時間放置して塩酸ミドドリンを含む口腔内速崩錠を得た。
【００２９】
得られた口腔内速崩錠は、口腔内で水なしで約１０秒で崩壊した。硬度は約５ｋｇであり、ＰＴＰ包装から指で押し出す際に錠剤が割れる又は崩れることはなかった。