(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004125912.tif 000022
（式中、Ｒ1は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または(v)フェニル（Ｃ１〜８）アルキルを表わし、Ｒ2は、(i)−ＣＯＲ5（基中、Ｒ5は(a)−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ7）z（基中、Ｒ7はＣＯＯＲ9を表わし、Ｒ9は水素原子を表わし、Ｚは１または２を表わす。）、(b)−Ｅ−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、Ｒ8はＣＯＯＲ9を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、もしくは(c)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−またはフェニレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、または(ii)−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6（基中、Ｒ6は(a)−Ｗ−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）もしくは(b)−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ１〜８アルコキシ、(iii)Ｃ１〜８アルキルチオ、(iv)Ｃ２〜８アシル、(v)Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、(vi)ハロゲン原子、(vii)ニトロ、(viii)シアノ、(ix)ＮＲ13Ｒ14（基中、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）、(x)ＣＦ3、(xi)ＯＣＦ3、または(xii)ＣＯＯＲ15（基中、Ｒ15は水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩。
【請求項２】
Ｒ1がＣ１〜８アルキルであることを特徴とする請求項１記載のヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩。
【請求項３】
ｍが０であることを特徴とする請求項1または２記載のヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ3およびＲ4が水素原子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩。
【請求項５】
Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩。
【請求項６】
Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヒドロキサム酸化合物およびそれらの非毒性塩に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【化２】
0004125912.tif 000002
（式中、全ての記号は後記を同じ意味を表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物またはそれらの非毒性塩、その製造方法、およびそれを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に亜鉛（以下、Ｚｎ2+と略記する。）を有する中性メタロプロテイナーゼであり、 現在までに一次構造の異なる２０種類以上の分子種が同定されている。具体的には、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、白血球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロムライシン１（ＭＭＰ−３）、ストロムライシン２（ＭＭＰ−１０）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）等が挙げられる。
【０００３】
ＭＭＰは、生理的状況下においてはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節組織、骨組織、結合組織などの成長及び組織改築などに作用している。しかし、病態における各種組織の破壊は、ＭＭＰの調節機能の破綻から、ＭＭＰの発現または活性が上昇することによると考えられる。
【０００４】
ＭＭＰ阻害剤はＭＭＰの分泌および活性が異常亢進した場合に生じる種々の疾患の予防および／または治療に有用と考えられる。例えば、リュウマチ、骨関節炎、変形性骨関節症、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化症、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、角膜潰瘍、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生、多発性硬化症、大動脈瘤、子宮内膜症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、不安定狭心症、急性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、慢性動脈閉塞症、心不全、心肥大、炎症性腸疾患等が挙げられる。
【０００５】
ＷＯ９９／１９２９６号には、一般式（Ａ）
【化３】
0004125912.tif 000003
（式中、Ｒ1Aは−ＣＯＯＲ10A、−ＣＯＮＨＯＲ10A、−ＣＯＮＨＮＨＲ10A、−（ＣＨ2）nAＳＲ50Aまたは−ＹA−ＰＯ（ＯＲ51A）2を表わし、
Ｒ2A、Ｒ3A、Ｒ4A、Ｒ5A、Ｒ6A、Ｒ7Aはそれぞれ独立して
１）水素原子、
２）Ｃ１〜８アルキル、
３）Ｃ２〜８アルケニル、
４）−ＯＲ11A、
５）−ＳＲ11A、
６）−ＮＲ12AＲ13A、
７）−ＣＯＲ14A、
８）Ｃｙｃ１、
９）−ＯＲ11A、−ＳＲ11A、−ＮＲ12AＲ13A、−ＣＯＲ14A、グアニジノ基またはＣｙｃ１から選ばれる基が置換したＣ１〜８アルキル基、または
１０）−ＯＲ11A、−ＳＲ11A、−ＮＲ12AＲ13A、−ＣＯＲ14A、グアニジノ基またはＣｙｃ１から選ばれる基が置換したＣ２〜８アルケニル基等を表わし、
Ｒ8Aは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基等を表わし、
Ｒ9Aは
【化４】
0004125912.tif 000004
を表わし、
【化５】
0004125912.tif 000005
は炭素環またはヘテロ環を表わし、
Ｒ25Aは−ＥA−ＧAを表わし、
ＥAは単結合、−ＣＯＮＲ33A−、−ＮＲ33AＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−等を表わし、
ＧAは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４、−ＯＲ35A等を表わし、
Ｒ35Aは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃｙｃ４またはＣｙｃ４が置換したＣ１〜８アルキル基を表わす。）で示される化合物がＭＭＰ阻害作用を有することが開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等に対して阻害作用を有する化合物の提供が望まれている中、その目的を達成すべく鋭意研究を行なった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその非毒性塩が目的を達成することを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】
0004125912.tif 000006
（式中、Ｒ1は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または(v)フェニル（Ｃ１〜８）アルキルを表わし、Ｒ2は、(i)−ＣＯＲ5（基中、Ｒ5は(a)−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ7）z（基中、Ｒ7はＣＯＯＲ9を表わし、Ｒ9は水素原子を表わし、Ｚは１または２を表わす。）、(b)−Ｅ−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、Ｒ8はＣＯＯＲ9を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、もしくは(c)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−またはフェニレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、または(ii)−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6（基中、Ｒ6は(a)−Ｗ−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）もしくは(b)−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8）z（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ１〜８アルコキシ、(iii)Ｃ１〜８アルキルチオ、(iv)Ｃ２〜８アシル、(v)Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、(vi)ハロゲン原子、(vii)ニトロ、(viii)シアノ、(ix)ＮＲ13Ｒ14（基中、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）、(x)ＣＦ3、(xi)ＯＣＦ3、または(xii)ＣＯＯＲ15（基中、Ｒ15は水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはそれらの非毒性塩、その製造方法、およびそれらを含有する薬剤に関する。
【０００９】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
【００１０】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体である。
【００１１】
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルとは、１個のＣ１〜４アルコキシによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体基から選ばれる１個の基によって置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはこれらの異性体基が挙げられる。
【００１２】
本明細書中、フェニル（Ｃ１〜８）アルキルとは、１個のフェニルによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、具体的には、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチルまたはこれらの異性体基が挙げられる。
【００１３】
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびこれらの異性体基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびそれらの異性体である。
【００１４】
本明細書中、Ｃ２〜８アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
【００１５】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびそれらの異性体である。本明細書中、Ｃ１〜８アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびそれらの異性体である。
【００１６】
本明細書中、フェニレンとは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンを意味する。
【００１７】
本発明において
【化７】
0004125912.tif 000007
は、不斉炭素の存在による異性体、具体的には、紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わす
【化８】
0004125912.tif 000008
紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わす
【化９】
0004125912.tif 000009
またはその混合物を表わす結合である。
【００１８】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００１９】
本発明において、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
0004125912.tif 000010
（式中、Ｒ2Aは−ＣＯＲ5を表わし、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および一般式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
0004125912.tif 000011
（式中、Ｒ2Bは−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
【００２０】
本明細書中、Ｒ1が表わす(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、(v)フェニル（Ｃ１〜８）アルキルはいずれも好ましいが、特に好ましいＲ1はＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルである。また、Ｒ1の好ましい結合の配置はβ−配置である。
【００２１】
本明細書中、好ましいＲ2はＲ2A-1およびＲ2B-1である。Ｒ2A-1は、(i)−ＣＯＲ5A（基中、Ｒ5Aは(a)−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ7A）zA（基中、Ｒ7AはＣＯＯＲ9を表わし、ＺＡは１を表わす。）、(b)−ＥA−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8A）zA（基中、ＥAは−Ｏ−を表わし、Ｒ8AはＣＯＯＲ9を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、もしくは(c)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＷA−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8A）zA（基中、ＷAは−Ｏ−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）。
【００２２】
Ｒ2B-1は、−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6A（基中、Ｒ6Aは
(a)−ＷA−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8A）zA（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、もしくは
(b)−ＷA−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＷA−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8A）zA（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
また、Ｒ2の好ましい結合の配置はβ−配置である。
【００２３】
特に好ましいＲ2は、Ｒ2A-2およびＲ2B-2であり、
Ｒ2A-2は−ＣＯＲ5AA（基中、Ｒ5AAは−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ7A）zA（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。）であり、
Ｒ2B-2は−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6AA（基中、Ｒ6AAは−ＷA−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8A）zA（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。）である。
【００２４】
本発明の具体的な化合物としては、
（１）Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
（２）Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００２５】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
【００２６】
本明細書中、非毒性塩とは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００２７】
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００２８】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、後記するようにＭＭＰに対して強い阻害活性を有する上に、さらに溶解性が高いという特長を有する。これに対し、ＷＯ９９／１９２９６号明細書に記載の化合物は溶解性が低かった。例えば、本発明化合物として実施例２のＮ−ヒドロキシ−５−カルボキシルエチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドを用い、比較化合物としてＷＯ９９／１９２９６号明細書中の実施例４９（２５５）に記載のＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメトキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドを用い、局法第ＩＩ液、人工胆汁、ｐＨ7.4緩衝液に対する溶解性を調べた結果は表１に示す通りであり、本発明の化合物は優れた溶解性を有することがわかった。
【００３０】
【表１】
0004125912.tif 000012
【００３１】
投与方法によっては活性物質に高い溶解性が要求される。例えば、非経口投与のための注射剤、ローカルデリバリーカテーテルおよび薬剤吸着ステントを用いた投与方法が挙げられる。
溶解性が低いＷＯ９９／１９２９６号明細書中に記載の化合物をこれらの投与方法で使用することは困難であったが、本発明化合物はこれらにも大変適した化合物であると言える。
【００３４】
【本発明化合物の製造方法】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の（ａ）または（ｂ）の方法により製造することができる。
【００３５】
（ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ2が−ＣＯＲ5、アミノ酸残基またはアミノ酸誘導体残基である化合物、つまり一般式（Ｉ−Ａ）
【化１２】
0004125912.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（III）
【化１３】
0004125912.tif 000014
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（IV）
【化１４】
0004125912.tif 000015
（式中、Ｒ5-1は
(a)−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ7）ｚ
(b)−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｒ8）z、もしくは
(c)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｗ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｒ8）zを表わす。）で示される化合物、酸無水物、アミノ酸またはアミノ酸誘導体とエステル化反応に付すか、あるいは一般式（V）
【化１５】
0004125912.tif 000016
（式中、ＹはＣ１〜８アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とウレタン化反応させることによって製造することができる。
【００３６】
エステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００３７】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００３８】
（２）酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させて得られた混合酸無水物、または市販の酸無水物を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００３９】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００４０】
ウレタン化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４１】
（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ2が−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6である化合物、つまり一般式（Ｉ−Ｂ）
【化１６】
0004125912.tif 000017
（式中、Ｒ2Bは−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ6を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（III）で示される化合物と、一般式（VI）
【化１７】
0004125912.tif 000018
（式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン原子、トシルオキシ、メシルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを、エーテル反応に付すことにより製造することができる。
【００４２】
エーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
【００４３】
本発明の製造方法において、目的の化合物がカルボキシル基、水酸基またはアミノ基を有する場合、それらをふさわしい保護基で保護した化合物を各反応に付し、その後脱保護反応により保護基を除去しても構わない。
【００４４】
カルボキシル基、水酸基またはアミノ基の保護基としては、容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【００４５】
カルボキシル基、水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、アルカリ加水分解、酸性条件下における脱保護反応、加水素分解による脱保護反応、シリル基の脱保護反応、金属を用いた脱保護反応、有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。その他としては、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【００４６】
式（III）で示される化合物は、ＷＯ９９／１９２９６号明細書に記載された方法により製造することができる。
また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか公知の方法により製造することができる。
【００４７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲル、またはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、あるいはカラムクロマトグラフイー、または洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００４８】
【本発明化合物の薬理効果】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＭＭＰ阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
【００４９】
ゼラチナーゼＡ阻害活性
［実験方法］
ケミコンから購入したプロゼラチナーゼＡ溶液に対して１／９容量の１０ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）を加えて、３７℃で１時間プレインキュベーションし、酵素を活性化した。
合成基質（ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）（１３０μｌ；最終濃１５μＭ）および種々の濃度の被験化合物の溶液あるいは被験化合物を添加しない溶液（２０μｌ）を３７℃で５分間プレインキュベーションした。そこに、上記で調製した活性化酵素（５０μｌ／Ｗｅｌｌ）を加えて、３７℃で１０分間インキュベーションし、酵素反応を開始した。酵素活性は１分間あたりの蛍光強度［３２０ｎｍ（Ｅｘ）／３９０ｎｍ（Ｅｍ）］の増加量で表わした。阻害活性は、酵素活性を５０％阻害する試験化合物濃度で表わした。結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
0004125912.tif 000019
【００５１】
【本発明化合物の効果】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ＭＭＰに対して強い阻害活性を有する。さらに溶解性にも大変優れた化合物である。
【００５２】
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
【００５３】
［医薬品への適用］
本発明に用いられる、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等に対し阻害作用を有する一般式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその非毒性塩は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、ＭＭＰの分泌および活性が異常亢進した場合に生じる種々の疾患の予防および／または治療に有用と考えられる。例えば、リュウマチ、骨関節炎、変形性骨関節症、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化症、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、角膜潰瘍、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生、多発性硬化症、大動脈瘤、子宮内膜症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、不安定狭心症、急性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心不全、心肥大、炎症性腸疾患等の予防および／または治療に有用と考えられる。
【００５４】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１)  その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００５５】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００５６】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００５７】
一般式（Ｉ）で示される化合物のガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ガン剤、プロスタグランジン類、鎮痛剤等が挙げられる。
【００５８】
一般式（Ｉ）で示される化合物のリュウマチ、骨関節炎、変形性骨関節症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害剤、プロスタグランジン類等が挙げられる。
【００５９】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＰＴＣＡ後の再狭窄、不安定狭心症、急性心筋梗塞、慢性動脈閉塞症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、亜硝酸薬、β遮断薬、カルシウム拮抗剤、冠血管拡張薬、抗血栓薬、抗高脂血症薬等が挙げられる。
【００６０】
一般式（Ｉ）で示される化合物の炎症性腸疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＴＮＦα拮抗薬、接着分子阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤等が挙げられる。
【００６１】
抗ガン剤としては、例えば、アルキル化剤（塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン等）、ニトロソウレア誘導体（塩酸ニムスチン、ラニムスチン等）、代謝拮抗剤（メトトレキサート、メルカプトプリン、６−メルカプロプリンボシド、フルオロウラシル、テガフール、ユーエフティ、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン等）、抗ガン性抗生物質（アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン等）、植物性アルカロイド（硫酸ブンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン等）、ホルモン剤（リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、クエン酸タモキシフェン、リン酸ジエチルスチルベストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン等）、免疫強化剤（レンチナン、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、ウベニメクス、インターフェロン等）、その他（Ｌ−アスパラギナーゼ、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン等）が挙げられる。
【００６２】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【００６３】
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
【００６４】
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
【００６５】
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【００６６】
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
【００６７】
軟骨保護剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
【００６８】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
【００６９】
亜硝酸薬としては、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等が挙げられる。
β遮断薬としては、例えば、アテノロール、ナドロール 、ニプラジロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ポピンドロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸ブクモロール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、酒石酸メトプロロール、硫酸ペンブトロール等が挙げられる。
カルシウム拮抗剤としては、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン等が挙げられる。
【００７０】
冠血管拡張薬としては、塩酸トリメタジジン、ジピリダモール、塩酸エタフェノン、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ニコランジル、ピリジノールカルバメート等が挙げられる。
【００７１】
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、経口抗凝固薬（ワーファリン）、合成抗トロンビン薬（メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害剤、ファクターVIIａ阻害剤が挙げられる。
【００７２】
抗高脂血症薬としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）、陰イオン交換樹脂（コンスチラミン、コレスチポール）、ニコチン酸系製剤（ニコモール、ニセリトロール）、フィブラート系薬剤（クロフィブラート、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、クリノフィブラート）が挙げられる。
【００７３】
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
【００７４】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００７５】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００７６】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００７７】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００７８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
【００７９】
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００８０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００８１】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【００８２】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００８３】
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
【００８４】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００８５】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【００８６】
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。また、バルーンカテーテルやステントに活性物質を含有させて用いることもできる。
【００８７】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【００８８】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド
【化１８】
0004125912.tif 000020
マロン酸（３１９ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１／１；５ｍｌ）混合溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；３１６ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。混合溶液を同温度で１時間撹拌し、さらに室温で３時間撹拌した。反応溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（５００ｍｇ）の塩化メチレン／ＤＭＦ（１／１；５ｍｌ）混合溶液を、氷冷下で滴下した。混合溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。氷冷下で、１Ｍ塩酸で水層をｐＨに３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を蒸留水（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（７４ｍｇ）で溶解し、メンブランフィルターでろ過後、透析を行った。溶液を一昼夜撹拌し、凍結乾燥を行って以下の物性値を有する標題化合物（１６５ｇ）を得た。
【００８９】
ＭＳ：(ESI, pos, 40 V.)：445(M+H)+。
ＮＭＲ(600 MHz, DMSO-d6)：δ 1.01 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.86 (d, J = 14.00 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 14.00 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.49 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (tt, J = 7.50, 1.00 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H)。
【００９０】
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド
【化１９】
0004125912.tif 000021
Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（５００ｍｇ）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液に、無水コハク酸（２８０ｍｇ）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下した。混合溶液を一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１Ｍ塩酸で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ５にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１→５：１）で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（１８０ｇ）を得た。
【００９１】
ＭＳ：(ESI, pos, 40 V.)：459 (M+H)+。
ＮＭＲ(600 MHz, DMSO- d6)：δ 1.01 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 4H), 4.01 (dd, J = 10.00, 6.50 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.00, 5.50 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (tt, J = 7.50, 1.00 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。
【００９８】
【製剤例】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド            ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）            ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                        ……０．１ｇ
・微結晶セルロース                                          ……４．７ｇ
【００９９】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルカルボニルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド            ……２．０ｇ
・マンニトール                                                ……２０ｇ
・蒸留水                                                  ……５００ｍｌ