(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004185686.tif 000059
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を還元処理し、得られる式(ＩＩ）
【化２】
0004185686.tif 000060
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＲ１は、前記に同じ。）
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
0004185686.tif 000061
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｙは、−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は前記と同じ。）またはハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物と反応させ、得られる式（ＩＶ）
【化４】
0004185686.tif 000062
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、およびＲ２は、前記に同じ。）
で表される化合物を塩基存在下で式（Ｖ）
【化５】
0004185686.tif 000063
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させるか、または亜鉛存在下で式（ＶＩ）
【化６】
0004185686.tif 000064
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させ、得られる式（ＶＩＩ）
【化７】
0004185686.tif 000065
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記に同じ。）
で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0004185686.tif 000066
（式中、Ｒ４はアルキル基を意味する。）
で表される化合物で反応させた後、式（ＩＸ）
【化９】
0004185686.tif 000067
（式中、Ｘ４は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物と反応させ、さらに塩基で処理し、得られる式（Ｘ）
【化１０】
0004185686.tif 000068
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記と同じ。）
で表される化合物を溶媒中塩基で処理することを特徴とする式（ＸＩ）
【化１１】
0004185686.tif 000069
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は、前記と同じ。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
還元処理が、パラジウム触媒存在下の接触還元処理である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基で、かつＹが−ＯＣＯＣＨ３である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化１２】
0004185686.tif 000070
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。）
で表される化合物を式（Ｖ）
【化１３】
0004185686.tif 000071
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させる際に使用する塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基である請求項１から４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２がメチル基である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ３がエチル基である請求項１から６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４がエチル基である請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がフッ素原子である請求項１から８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化１４】
0004185686.tif 000072
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する。）で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化１５】
0004185686.tif 000073
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｙは、ハロゲン原子を意味する。）で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
【化１６】
0004185686.tif 000074
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、およびＲ２は、前記に同じ。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ２がメチル基である請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル基である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ２がメチル基である請求項１０から１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である請求項１０から１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）
【化１７】
0004185686.tif 000075
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。）
で表される化合物を塩基存在下で式（Ｖ）
【化１８】
0004185686.tif 000076
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させるか、または亜鉛存在下で式（ＶＩ）
【化１９】
0004185686.tif 000077
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【化２０】
0004185686.tif 000078
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記と同じ。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）
【化２１】
0004185686.tif 000079
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。）
で表される化合物を塩基存在下で式（Ｖ）
【化２２】
0004185686.tif 000080
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【化２３】
0004185686.tif 000081
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記と同じ。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１７】
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項１５または１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
式（ＩＶ）
【化２４】
0004185686.tif 000082
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各
々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよ
いアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。）
で表される化合物を亜鉛存在下で式（ＶＩ）
【化２５】
0004185686.tif 000083
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【化２６】
0004185686.tif 000084
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記と同じ。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ１がメチル基である請求項１５から１８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ２がメチル基である請求項１５から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ３がエチル基である請求項１５から２０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である請求項１５から２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）
【化３４】
0004185686.tif 000085
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する。）で表される化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がメチル基である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＶ）
【化３５】
0004185686.tif 000086
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアリール基を意味する。）で表される化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がメチル基である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がメチル基である請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である請求項２６から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた医薬、農薬、動物用薬等として期待されるフルオロキノロンカルボン酸系合成抗菌剤の製造中間体として有用な５−アシルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体の効率的製造方法およびその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フルオロキノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に提供されている。
【０００３】
その中でも７位置換−５−アミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体は、優れた抗菌活性、体内動態、安全性等を示し、フルオロキノロン系合成抗菌剤として有用である（特開平７−３０９８６４号、ＷＯ９７／１９０７２等参照）。
【０００４】
これらの化合物の製造に、５−アシルアミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類が製造中間体として用いられている（ＷＯ０１／６２７３４）。すなわち、５位のアミノ基をアシル化することにより、５−アシルアミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類への７位置換基導入反応の効率化を達成している。５−アシルアミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸は５−アミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の５位のアミノ基をアシル化することで製造されており（ＷＯ０１／６２７３４）、５−アミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸は２，４，５−トリフルオロ−３−置換−６−ニトロ安息香酸を出発物質として下記に示す方法により製造されていた（特開平８−１９８８１９号、特開平８−２７７２８４号）。
【０００５】
【化３７】
0004185686.tif 000002
（ＷＯ０１／６２７３４）
【０００６】
【化３８】
0004185686.tif 000003
（特開平８−１９８８１９号、特開平８−２７７２８４号）しかしながら、上記の従来法は工程数が全体で１０工程と比較的多く、工業的製造方法としては工程数の削減が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れた抗菌活性、体内動態、安全性を示すフルオロキノロン系合成抗菌剤として有用な７位置換−５−アミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を効率的に製造するための中間体である、５−アシルアミノ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を効率的に製造する方法およびその製造中間体を提供することにある。
【０００８】
【発明を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究した結果、下記に示すように２，４，５−トリハロゲノ−３−置換−６−ニトロ安息香酸（Ｉ）のニトロ基を先ず還元してアミノ基とし、このアミノ体をアシル化剤で処理することにより得られる２，６−ジ置換−５，７，８−トリハロゲノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（ＩＶ）を中間体として用いることで、５−アシルアミノ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＸＩ）を７工程で効率的に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
【化３９】
0004185686.tif 000004
（上記のスキーム中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｘ４は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキル基を意味する。）
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化４０】
0004185686.tif 000005
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を還元処理し、得られる式（ＩＩ）
【００１１】
【化４１】
0004185686.tif 000006
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＲ１は、前記に同じ。）
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化４２】
0004185686.tif 000007
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｙは、−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は前記と同じ。）またはハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物と反応させ、得られる式（ＩＶ）
【００１２】
【化４３】
0004185686.tif 000008
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、およびＲ２は、前記に同じ。）
で表される化合物を塩基存在下で式（Ｖ）
【化４４】
0004185686.tif 000009
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させるか、または亜鉛存在下で式（ＶＩ）
【化４５】
0004185686.tif 000010
（式中、Ｒ３はアルキル基を意味する。）
で表される化合物と反応させ、得られる式（ＶＩＩ）
【００１３】
【化４６】
0004185686.tif 000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記に同じ。）
で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化４７】
0004185686.tif 000012
（式中、Ｒ４はアルキル基を意味する。）
で表される化合物で反応させた後、式（ＩＸ）
【００１４】
【化４８】
0004185686.tif 000013
（式中、Ｘ４は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物と反応させ、さらに塩基で処理し、得られる式（Ｘ）
【００１５】
【化４９】
0004185686.tif 000014
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記と同じ。）
で表される化合物を溶媒中塩基で処理することを特徴とする式（ＸＩ）
【００１６】
【化５０】
0004185686.tif 000015
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は、前記と同じ。）
で表される化合物の製造方法；
還元処理が、パラジウム触媒存在下の接触還元処理である上記の製造方法；
Ｒ２がメチル基で、かつＹが−ＯＣＯＣＨ３である上記の製造方法；
式（ＩＶ）
【００１７】
【化５１】
0004185686.tif 000016
で表される化合物を式（Ｖ）
【化５２】
0004185686.tif 000017
で表される化合物と反応させる際に使用する塩基がリチウムジイソプロピルアミドである上記の製造方法；
Ｒ１がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ２がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ３がエチル基である上記の製造方法；
Ｒ４がエチル基である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がフッ素原子である上記の製造方法；
式（ＩＩ）
【００１８】
【化５３】
0004185686.tif 000018
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化５４】
0004185686.tif 000019
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
【００１９】
【化５５】
0004185686.tif 000020
で表される化合物の製造方法；
Ｒ２がメチル基で、かつＹが−ＯＣＯＣＨ３である上記の製造方法；
Ｒ１がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ２がメチル基である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の製造方法；
式（ＩＶ）
【００２０】
【化５６】
0004185686.tif 000021
で表される化合物を塩基存在下で式（Ｖ）
【化５７】
0004185686.tif 000022
で表される化合物と反応させるか、または亜鉛存在下で式（ＶＩ）
【化５８】
0004185686.tif 000023
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【００２１】
【化５９】
0004185686.tif 000024
で表される化合物の製造方法；
式（ＩＶ）
【００２２】
【化６０】
0004185686.tif 000025
で表される化合物を塩基存在下で式（Ｖ）
【化６１】
0004185686.tif 000026
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化６２】
0004185686.tif 000027
で表される化合物の製造方法；
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである上記の製造方法；
式（ＩＶ）
【００２４】
【化６３】
0004185686.tif 000028
で表される化合物を亜鉛存在下で式（ＶＩ）
【化６４】
ＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ３            （ＶＩ）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【００２５】
【化６５】
0004185686.tif 000029
で表される化合物の製造方法；
Ｒ１がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ２がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ３がエチル基である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の製造方法；
式（ＶＩＩ）
【００２６】
【化６６】
0004185686.tif 000030
で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化６７】
0004185686.tif 000031
で表される化合物で反応させた後、式（ＩＸ）
【００２７】
【化６８】
0004185686.tif 000032
で表される化合物と反応させ、さらに塩基で処理し、得られる式（Ｘ）
【００２８】
【化６９】
0004185686.tif 000033
で表される化合物を溶媒中塩基で処理することを特徴とする式（ＸＩ）
【００２９】
【化７０】
0004185686.tif 000034
で表される化合物の製造方法；
Ｒ１がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ２がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ３がエチル基である上記の製造方法；
Ｒ４がエチル基である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がフッ素原子である上記の製造方法；
式（Ｘ）
【００３０】
【化７１】
0004185686.tif 000035
で表される化合物を溶媒中塩基で処理することを特徴とする式（ＸＩ）
【００３１】
【化７２】
0004185686.tif 000036
で表される化合物の製造方法；
塩基がアルカリ金属の水酸化物である上記の製造方法；
塩基が水酸化ナトリウムである上記の製造方法；
溶媒がアミド系またはアルコール系である上記の製造方法；
溶媒がジメチルホルムアミドまたはエタノールである上記の製造方法；
Ｒ１がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ２がメチル基である上記の製造方法；
Ｒ３がエチル基である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がフッ素原子である上記の製造方法；
【００３２】
式（ＩＩ）
【化７３】
0004185686.tif 000037
で表される化合物；
Ｒ１がメチル基である上記の化合物；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の化合物；
式（ＩＶ）
【００３３】
【化７４】
0004185686.tif 000038
で表される化合物；
Ｒ１がメチル基である上記の化合物；
Ｒ２がメチル基である上記の化合物；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の化合物；
式（ＶＩＩ）
【００３４】
【化７５】
0004185686.tif 000039
で表される化合物；
Ｒ１がメチル基である上記の化合物；
Ｒ２がメチル基である上記の化合物；
Ｒ３がエチル基である上記の化合物；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の化合物；
式（ＸＩＶ）
【００３５】
【化７６】
0004185686.tif 000040
（式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ２は、ハロゲン原子を意味し、Ｘ４は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒ３１は、水素原子、アルキル基、またはジフルオロボリル基を意味する。）
で表される化合物を式（ＸＶ）
【００３６】
【化７７】
0004185686.tif 000041
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素原子、アルキル基、またはアミノ置換シクロプロピル基（このアミノ基は置換基または保護基を有していてもよい。）を意味するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、一体化して次式
【化７８】
0004185686.tif 000042
で表される基となってピロリジン環とともにスピロ環状構造を形成してもよく、Ｒ１２は、ハロゲン原子を意味するかまたは置換基もしくは保護基を有していてもよいアミノ基を意味する。）
で表される化合物と反応させ、必要に応じてアミノ基の保護基を除去し、必要に応じてR３１を水素原子に置換する反応をさせることを特徴とする式（ＸＶＩ）
【００３７】
【化７９】
0004185686.tif 000043
（式中、Ｘ１、Ｘ４、およびＲ１は前記と同じ。Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素原子、アルキル基、またはアミノ置換シクロプロピル基（このアミノ基は置換基を有していてもよい。）を意味するか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、一体化して次式
【化８０】
0004185686.tif 000044
で表される基となってピロリジン環とともにスピロ環状構造を形成してもよく、Ｒ２２は、ハロゲン原子を意味するか、あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。）
で表される化合物の製造方法；
アミノ基が、（Ｓ）−配位のアミノ基である上記の製造方法；
Ｒ１０が水素原子であり、Ｒ１１がアミノシクロプロピル基（このアミノ基は置換基または保護基を有していてもよい。）であり、Ｒ１２がハロゲン原子である上記の製造方法；
Ｒ１２がフッ素原子である上記の製造方法；
Ｒ１１およびＲ１２が、シス配置である上記の製造方法；
Ｒ１１が（Ｒ）−配位であり、Ｒ１２が（Ｓ）−配位である上記の製造方法等に関するものである。
【００３８】
【発明の実施の態様】
本発明により提供される式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）という。他の番号で表される化合物についても同様。）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＶ）、化合物（ＸＶ）、および化合物（ＸＶＩ）の各置換基について説明する。
【００３９】
Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を意味するが、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子等のハロゲン原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を意味するが、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００４０】
Ｘ４は、水素原子またはハロゲン原子を意味するが、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子等のハロゲン原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味するが、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子が好ましい。ここでのアルキル基は炭素数１から６のアルキル基が好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよい。アルコキシ基のアルキル基部分は炭素数１から６のアルキル基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。Ｒ１としては、メチル基が好ましい。
Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。アルキル基またはアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子または炭素数１から６のアルキル基が挙げられる。具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基等である。Ｒ２としては、メチル基が好ましい。
【００４１】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキル基を意味し、ここで、アルキル基とは炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味するが、Ｒ３およびＲ４ともにエチル基が好ましい。
【００４２】
Ｒ３１は、水素原子、アルキル基、またはジフルオロボリル基（−ＢＦ２）を意味する。ここで、アルキル基とは炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。Ｒ３１としては水素原子が好ましい。
【００４３】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ピロリジン環上の置換基である。このうち、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素原子、アルキル基、またはアミノ置換シクロプロピル基（このアミノ基は置換基または保護基を有していてもよい。）を意味するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、一体化して次式
【化８１】
0004185686.tif 000045
で表される基となってピロリジン環とともにスピロ環状構造を形成してもよい。Ｒ１２は、ハロゲン原子を意味するか、あるいは置換基もしくは保護基を有していてもよいアミノ基を意味する。
【００４４】
Ｒ１０およびＲ１１がアルキル基であるとき、これらは炭素数１から６で、直鎖状でも分枝状でも、いずれであってもよく、さらには環状部分が含まれていてもよい。アルキル基として具体的にはメチル基、エチル基、またはイソプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ１０およびＲ１１は、アミノ置換シクロプロピル基であってもよい。これは、置換基または保護基を有していてもよいアミノ基が、シクロプロパン環上に置換したシクロプロピル基である。
【００４５】
シクロプロパン環上のアミノ基の保護基としては、この分野において通常使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基または（置換）アラルキル基；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。
【００４６】
保護基以外の置換基としては、アルキル基を挙げることができ、これは炭素数１から６で、直鎖状でも分枝状でも、いずれであってもよく、さらには環状部分が含まれていてもよい。アルキル基として具体的にはメチル基、エチル基、またはイソプロピル基等を挙げることができる。
【００４７】
シクロプロピル基上のアミノ基の置換位置は、シクロプロピル基がキノロン母核の７位と結合する炭素原子上を挙げることができるが、これ以外の位置であってもよい。
【００４８】
Ｒ１２がハロゲン原子のときは、フッ素原子または塩素原子が好ましい。また、置換基または保護基を有していてもよいアミノ基であるときは、これらの保護基や置換基は、Ｒ１０またはＲ１１がアミノ置換シクロプロピル基であるときのアミノ基の場合と同じに考えればよい。
【００４９】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、上記のＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２と同じくピロリジン環上の置換基である。Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２から保護基を除去したアミノ基であるか、または保護基を除去したアミノ基を含む置換基であることが異なるが、それ以外の置換基のときにはＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２と同じに考えればよい。
【００５０】
化合物（ＸＶ）として好ましい具体例は、以下に示すものである。
【００５１】
【化８２】
0004185686.tif 000046
次に、本発明の製造方法について説明する。
工程１
【００５２】
【化８３】
0004185686.tif 000047
工程１は、化合物（Ｉ）のニトロ基を還元してアニリン化合物（ＩＩ）を製造する工程である。化合物（Ｉ）は公知化合物であり、その製造方法は特開平８−１９８８１９号に記載されている。
【００５３】
還元は、芳香族ニトロ化合物を還元して芳香族アミンを製造する一般的に知られている方法でよい。例えば、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、あるいは接触還元法を挙げることができる。接触還元法としては、白金、ラネーニッケル、白金ブラック（Ｐｔ−Ｃ）、酸化白金、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ルテニウム等の遷移金属錯体等を触媒に用いた接触水素添加を好的に用いることができる。この場合に触媒量は、化合物（Ｉ）の重量に対し１/100〜１倍から適宜選択すればよく、好ましくは１/100〜1/5倍である。
【００５４】
前者の酸性条件下での還元に使用する溶媒としては、塩酸、酢酸、臭化水素酸等を挙げることができる。後者の接触還元に使用する溶媒としては、酢酸、水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。いずれも反応を阻害しない溶媒ならば使用可能である。
還元の反応温度は使用する溶媒によって異なるが、氷冷下から反応液の沸点の範囲であればよく、好ましくは室温から反応液の沸点の範囲である。
【００５５】
還元反応終了後、生成物である化合物（ＩＩ）を得る方法としては、触媒等の不溶物を濾去した後に濾液を濃縮後、または濃縮せずに、適切な溶媒を加える等して析出した結晶を濾取する一般的方法を挙げることができる。他に、カラムクロマトグラフィー、再結晶、リスラリー等の操作を使用してもよい。
工程２
【００５６】
【化８４】
0004185686.tif 000048
工程２は、化合物（ＩＩ）をアシル化剤（Ｒ２ＣＯＹ）で処理して化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
【００５７】
本工程に使用するアシル化剤としては、酸無水物または酸ハロゲン化物を用いればよい。酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水フェニル酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸等を挙げることができる。酸ハロゲン化物の具体例としては、アセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリド、安息香酸クロリド等を挙げることができる。これらのうちでは、無水酢酸が好ましい。反応は無溶媒でも行えるが、溶媒を使用する場合には酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等を使用でき、好ましくは酢酸である。反応温度は室温から反応液の沸点の範囲であればよく、５０℃から９０℃が好ましい。
【００５８】
アシル化反応終了後、生成物である化合物（ＩＶ）を得る方法としては、適切な溶媒を加えて、析出した結晶を濾取する一般的方法を挙げることができる。他に、カラムクロマトグラフィー、再結晶、リスラリー等の操作を使用してもよい。
工程３
【００５９】
【化８５】
0004185686.tif 000049
工程３は、化合物（ＩＶ）を塩基存在下でＣＨ３ＣＯＯＲ３と反応させるか、または金属存在下でＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ３と反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【００６０】
ＣＨ３ＣＯＯＲ３での処理に使用する塩基としては、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、リチウムアミド化合物であるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド（ＬＣＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）等のリチウム塩基、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等のナトリウム塩基等を用いることができる。このうち、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳが好ましい。塩基の使用量は化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から１．５倍モル程度であればよく、好ましくは１から3倍モル程度である
ＣＨ３ＣＯＯＲ３での処理に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系；その他、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、 シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。これらのうちでは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはトルエンが好ましい。反応温度は−７８℃から室温程度までの範囲であればよく、好ましくは−７８℃から０℃である。
【００６１】
ＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ３での処理に使用する金属としては、亜鉛、マンガン、スズ、ニッケル、カドミウム、セリウム、インジウム、マグネシウム、リチウム等を挙げることができるが、亜鉛が好ましい。
【００６２】
金属の使用量は化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から１０倍モル程度であればよく、好ましくは１から3倍モル程度である。
また、これらの金属の使用時には所望に応じて活性剤を添加すると反応が良好に進行する。活性剤としては、例えば、ヨウ素、ジブロモブタン、ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、クロロトリメチルシラン、クロロジエチルアルミニウム、モレキュラーシーブス等が挙げられ、ヨウ素が好ましい。
【００６３】
ＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ３での処理に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系；その他、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。好ましい溶媒としてテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等を挙げることができる。
【００６４】
反応温度は使用する溶媒によって異なるが、０℃から反応液の沸点の範囲であればよく、好ましくは室温程度から反応液の沸点の範囲である。
工程４
【００６５】
【化８６】
0004185686.tif 000050
工程４は、化合物（ＶＩＩ）をオルトギ酸アルキルと反応させ（工程４−a）、その生成物に２−ハロゲノ−１−シクロプロピルアミンを反応させ（工程４−b）、さらにその生成物を塩基で処理することにより（工程４−c）、５−アシルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エステルである化合物（Ｘ）を製造する工程である。本工程では、中間体として上記のスキームの化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を経ていると考えている。
工程４−aは、アルキルカルボン酸無水物中で化合物（ＶＩＩ）とオルトギ酸アルキルとをルイス酸の存在下または非存在下で反応させることにより行うことができる。
【００６６】
ルイス酸としては、例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、ヨウ化第一銅等を挙げることができる。アルキルカルボン酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸等を挙げることができる。使用量は化合物（ＶＩＩ）に対し１から５倍モル程度であればよく、好ましくは３倍モル程度である。オルトギ酸アルキルとしては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピル等を挙げることができる。これらのうちではオルトギ酸エチルが好ましい。オルトギ酸アルキルの使用量は化合物（ＶＩＩ）に対し１から５倍モル程度であればよく、好ましくは２倍モル程度である。
次に、工程４−ｂは、溶媒中で前工程の生成物とハロゲノシクロプロピルアミンとを反応させることにより行うことができる。
【００６７】
ハロゲノシクロプロピルアミンは塩酸、硫酸等の無機酸との塩または酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との有機酸の塩として使用することができる。これらのうちでは、塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましい。ハロゲノシクロプロピルアミンを無機酸または有機酸との塩で使用する場合は反応に際して、塩基を添加する必要がある。塩基は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩、アンモニア等の無機塩基またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を用いることができるが、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量としては1倍モル以上であればよいが、１から２倍モルが好ましい。
【００６８】
使用する溶媒は反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点であればよく、好ましくは０℃から室温程度である。
【００６９】
最後の工程４-ｃは、前工程の生成物を溶媒中、塩基存在下に反応させることにより行うことができる。
【００７０】
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、t-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基及び1,8-ジアザビシクロ[５.４.０]-7-ウンデセン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。塩基の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対し１から５倍モル程度であればよく、好ましくは２倍モル程度である。
【００７１】
使用する溶媒は反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。反応温度は０℃から反応液の沸点の範囲であればよく、好ましくは０℃から室温程度である。
工程５
【００７２】
【化８７】
0004185686.tif 000051
工程５は、化合物（Ｘ）を塩基性条件下に加水分解し、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
【００７３】
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができるが、水酸化ナトリウムが好ましい。使用量は化合物（Ｘ）に対して１から５倍モル程度であればよく、好ましくは３倍モル程度である。
【００７４】
本工程に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系の溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒、これらの混合溶媒、または以上の溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、これらのうちではジメチルホルムアミドまたはエタノールが好ましく、さらにジメチルホルムアミドと水との混合溶媒またはエタノールと水との混合溶媒が好ましい。特に、ジメチルホルムアミドと水との混合溶媒が好ましく、使用量は化合物（Ｘ）に対し重量で１０倍量（V/W）から２０倍量（V/W）を使用すればよいが、好ましくは１０倍量（V/W）程度である。また、ジメチルホルムアミドと水との混合比は８：２が望ましい。
【００７５】
反応温度は使用する溶媒によって異なるが、−２０℃から反応液の沸点の範囲であればよく、好ましくは−２０℃から室温程度である。
【００７６】
本発明の製造方法により得られた５−アシルアミノ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体から最終目的物である７位置換−５−アミノ−１，４−ジヒドロ−８−置換−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体へ導く方法についてはＷＯ０１／６２７３４に詳述されている。
【００７７】
【実施例】
次に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００７８】
［実施例１］  ２−アミノ−５−メチル−３，４，６−トリフルオロ安息香酸
【００７９】
【化８８】
0004185686.tif 000052
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸(10.5 g)をエタノール (50 mL)に室温で溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ，１．０ｇ）を溶液に加え、室温で水素雰囲気下２４時間攪拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗結晶に少量のエタノールを加え室温にて懸濁状態で攪拌した。懸濁液を濾過して結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物を白色結晶として8.73 g得た。
1H-NMR (CDCl3) d： 2.12 (t, J=2.2 Hz, 3H), 5.93 (br s, 2H).
【００８０】
［実施例２］  ２，６−ジメチル−５，７，８−トリフルオロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【００８１】
【化８９】
0004185686.tif 000053
２−アミノ−５−メチル−３，４，６−トリフルオロ安息香酸(6.0 g)に酢酸 (18 mL)を加えて懸濁状態とし、70℃に加温した。無水酢酸 (8.3 mL)を懸濁液に加え同温でさらに3時間攪拌後、放冷し、30℃以下でヘキサン (60 mL)を加え、氷冷した。1時間後結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物を白色結晶として5.51 g得た。
1H-NMR (CDCl3) d： 2.33 (t, J=2.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H).
MS m/z  230, 229 (M+), 214, 187, 185, 158.
元素分析： C10H6F3NO2: C, 52.41; H, 2.64; N, 6.11; F, 24.87. Found: C, 52.28; H, 2.99; N, 5.95; F, 24.78.
【００８２】
［実施例３］  ２−アセトアミド−５−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
【００８３】
【化９０】
0004185686.tif 000054
ジイソプロピルアミン (294μL)をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン (4.0 mL)に溶解し、氷浴で冷却した。n-ブチルリチウム（1.35 mL, 1.56M in hexane）を滴下し、同温で30分攪拌した。30分後反応液を−78℃まで冷却し、酢酸エチル (205μL)を滴下した。滴下終了10分後、無水テトラヒドロフラン (5.0 mL)に溶解させた２，６−ジメチル−５，７，８−トリフルオロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン(458 mg)をゆっくり滴下し、同温で1時間攪拌した。1時間後、室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた黄色油状物を分取用ＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し標題化合物を淡黄色油状物として229 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) d： 1.25 (t, J=7.1 Hz, keto form), 1.34 (t, J=7.1 Hz, enol form), 2.17 (s, 3H), 2.24 (t, J=2.1 Hz, 3H), 3.93 (d, J=3.5 Hz, keto form), 4.20 (q, J=7.1 Hz, keto form), 4.28 (q, J=7.1 Hz, enol form), 5.42 (d, J=2.5 Hz, enol form), 8.51 (br s, 1H), 12.73 (br s, enol form).
【００８４】
［実施例４］２−アセトアミド−５−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
【００８５】
【化９１】
0004185686.tif 000055
２，６−ジメチル−５，７，８−トリフルオロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン(115 mg)と亜鉛 (65 mg)をアルゴン雰囲気下で混和し、無水テトラヒドロフラン (4.5 mL)加え懸濁状態で攪拌した。ここにヨウ素 (3 mg)を加えた後、加熱還流した。還流状態を確認後、ブロモフルオロ酢酸エチル (67μL)を滴下し、そのまま加熱還流した。5時間後、放冷し、1規定塩酸と酢酸エチルとを加え、分液した。氷冷した。分離した有機層はチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物を分取用ＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し標題化合物を淡黄色油状物として61.7 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) d： 1.25 (t, J=7.1 Hz, keto form), 1.34 (t, J=7.1 Hz, enol form), 2.17 (s, 3H), 2.24 (t, J=2.1 Hz, 3H), 3.93 (d, J=3.5 Hz, keto form), 4.20 (q, J=7.1 Hz, keto form), 4.28 (q, J=7.1 Hz, enol form), 5.42 (d, J=2.5 Hz, enol form), 8.51 (br s, 1H), 12.73 (br s, enol form).
【００８６】
［実施例５］  ５−アセトアミド−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
【００８７】
【化９２】
0004185686.tif 000056
２−アセトアミド−５−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル (210 mg)を無水酢酸 (190 μL)に溶解し、引き続きオルトギ酸エチル (220μL)を加え90℃で攪拌した。15時間後、溶媒を減圧留去し、淡黄色固体189 mgを得た。これをトルエン(2.0 mL)に懸濁し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩(63.2 mg)を加えた後、氷冷下懸濁状態で攪拌した。トリエチルアミン (48.5 μL)を滴下し、1時間後室温まで昇温した。さらに1時間後水と酢酸エチルを添加し、分液抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色固体 125 mgを得た。これをジメチルホルムアミド(1.0 mL)に室温で溶解し、炭酸カリウム (182.4 mg)を加え、同温で12時間懸濁状態で攪拌した。氷冷下1規定塩酸を滴下し、クロロホルムで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ(クロロホルム：アセトニトリル＝９：1)に付し、標題化合物を淡黄色結晶として19.8 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) d： 1.24-1.40 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.56 (ddd, J=6.3, 8.6, 15.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.62 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.87 (dt, J=5.4, 8.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84 (dddd, J=3.5, 5.4, 8.6, 62.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 11.58 (br s, 1H).
【００８８】
［参考例１］  ５−アセトアミド−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
【００８９】
【化９３】
0004185686.tif 000057
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル(10.0 g)に室温で無水酢酸(8.3ｍL)および酢酸 (３０mL)を加えて懸濁状態とした。懸濁液を７０℃で3時間攪拌後、室温まで放冷した。イソプロピルエーテル (120 mL)を加え、さらに氷冷して1時間攪拌した。結晶を吸引濾取した後、イソプロピルエーテル (40 mL)を加え、10分間室温で攪拌した。再度、吸引濾過し、イソプロピルエーテル (10 mL)にて洗浄後、減圧乾燥して、標題化合物を白黄色結晶 として 10.97 g得た。1H-NMRは実施例５のものと一致した。
【００９０】
［実施例６］  ５−アセトアミド−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００９１】
【化９４】
0004185686.tif 000058
水酸化ナトリウム (0.434 g)に水 (2 mL)を加えて溶解し、さらにジメチルホルムアミド (8 mL)を滴下して氷浴にて冷却した。これに５−アセトアミド−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル(1.00g)を加え、氷浴にて2.75時間攪拌した後、反応液に1規定塩酸水溶液 (16 mL)をゆっくり滴下し、0.5時間攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、水 (4.0 mL)で結晶を洗浄後、テトラヒドロフラン (2.0 mL)を加え、10分間室温攪拌した。結晶を吸引濾過し、イソプロピルエーテル (3.0 mL)にて2回洗浄し、減圧乾燥に付して標題化合物を白黄色粉末結晶として0.781 g得た。
1H-NMR (CDCl3) d ：1.39 (dddd, J=3.5, 5.3, 9.2, 25.2 Hz, 1H), 1.59-1.74 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.71 (d, J=3.1 Hz, 3H), 4.06 (dt, J=5.3, 8.5 Hz, 1H), 4.91 (dddd, J=3.5, 5.3, 8.5, 62.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.1 Hz, 1H), 10.83 (br s, 1H), 13.87 (br s, 1H).