【事件の表示】
　特許第６３２８８５５号発明「即効型インスリン組成物」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６３２８８５５号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１−１０、１２−２２〕について訂正することを認める。
　特許第６３２８８５５号の請求項１、３ないし２２に係る特許を維持する。
　特許第６３２８８５５号の請求項２に係る特許についての特許異議の申立てを却下する。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　特許第６３２８８５５号の請求項１〜２２に係る特許（以下、「本件特許」という。）についての出願は、平成２７年１２月９日に特許出願され、平成３０年４月２７日にその特許権の設定登録がなされ、同年５月２３日に特許掲載公報が発行され、その特許について、同年１１月２２日に、特許異議申立人藤田節（以下、「申立人」という。）により、本件特許の全請求項に対して特許異議の申立てがされ、平成３１年３月１８日付けで取消理由が通知され、その指定期間内である令和１年６月２１日に特許権者より意見書の提出及び訂正の請求（以下、「本件訂正請求」という。）がされたものである。
　
　なお、申立人は、令和１年６月２５日付けの訂正請求があった旨の通知に対して、指定した期間内に何ら応答をしていない。
　
第２　訂正の適否についての判断
１　訂正の内容
　本件訂正請求による訂正の内容は以下のとおりである。
（１）訂正事項１
　特許請求の範囲の請求項１において、医薬組成物が「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」むことを特定する。
　
（２）訂正事項２
　特許請求の範囲の請求項２を削除するとともに、請求項４〜６、８、１０及び１２〜１９において、請求項２を引用する記載を削除する。
　
　そして、本件訂正請求は、一群の請求項〔１−１０、１２−２２〕について請求されたものである。
　
２　訂正の目的の適否、新規事項追加の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の有無
（１）訂正事項１について
　訂正事項１は、訂正前の請求項１において、訂正前の請求項２の記載に基づいて、「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」むとの記載を追加するものであって、訂正前の請求項１の医薬組成物を限定するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
（２）訂正事項２
　訂正事項２による訂正は、訂正前の請求項２を削除するとともに、請求項４〜６、８、１０及び１２〜１９において、請求項２を引用する記載を削除するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正であり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
３　小括
　以上のとおりであるから、本件訂正請求による訂正は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合するので、訂正後の請求項〔１〜１０、１２〜２２〕について訂正することを認める。
　
第３　本件発明
　本件訂正後の請求項１〜２２に係る発明（以下、「本件発明１」〜「本件発明２２」という。）は、令和１年６月２１日付け訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１〜２２に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。
「【請求項１】
　医薬組成物であって
（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンと
（ｂ）約１５〜約３５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．８ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）保存剤とを含み、
　約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含み、
前記組成物がＥＤＴＡを含まない、前記医薬組成物。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
　前記インスリンがインスリンリスプロである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
　前記クエン酸塩の濃度が約１５〜約２５ｍＭである、請求項１および３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
　前記保存剤が、フェノール及びメタクレゾール及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１、３および４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
　前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１、３および４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
　前記メタクレゾールの濃度が約２．５〜約３．８ｍｇ／ｍＬである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
　等張化剤をさらに含む、請求項１および３〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
　前記等張化剤がグリセロールである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
　前記組成物のｐＨが約７．０〜約７．８である、請求項１および３〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
　医薬組成物であって、
（ａ）インスリンと
（ｂ）約１０〜約３５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約２ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約１〜約１５ｍＭの濃度でのマグネシウムと、
（ｅ）約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物と
（ｆ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤と
（ｇ）保存剤とを含み、
前記組成物がＥＤＴＡを含まない、前記医薬組成物。
【請求項１２】
　前記組成物が、同じインスリンを含有するが、クエン酸塩を含有しない組成物よりも少なくとも２０％迅速である血中へのインスリンの取り込みを提供する、請求項１および３〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
　前記組成物が、２〜８℃で少なくとも２４ヵ月の保存及び３０℃までの温度で２８日までの使用中を可能にするほど安定である、請求項１および３〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
　前記組成物がどんな血管拡張剤も含まない、請求項１および３〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
　前記組成物がどんなオリゴ糖も含まない、請求項１および３〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
　治療法で使用するための請求項１および３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
　糖尿病の治療で使用するための請求項１および３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
　糖尿病の治療のための薬物の製造における、請求項１および３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
　請求項１および３〜１５に記載の医薬組成物のいずれか１つを含む製造物品。
【請求項２０】
　複数回使用のバイアルである請求項１９に記載の製造物品。
【請求項２１】
　再利用できるペン型注入器である請求項１９に記載の製造物品。
【請求項２２】
　連続皮下インスリン注入療法のためのポンプ装置である請求項１９に記載の製造物品。」
　
第４　取消理由通知に記載した取消理由について
１　取消理由の概要
　訂正前の請求項１、３〜１０、１２〜２２に係る特許に対して、当審が平成３１年３月１８日に特許権者に通知した取消理由の要旨は、次のとおりである。
　なお、甲第１号証、甲第２号証、甲第４号証、甲第５号証、甲第７号証をそれぞれ「甲１」、「甲２」、「甲４」、「甲５」、「甲７」という。
　
（１）取消理由１
　請求項１、３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に係る発明は、甲１に記載された発明並びに甲４及び甲５に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、請求項１、３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に係る特許は、取り消されるべきものである。
　
（２）取消理由２
　請求項１、３〜１０、１２〜２２に係る発明は、甲２の実施例４に記載された発明並びに甲４、甲５及び甲７に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、請求項１、３〜１０、１２〜２２に係る特許は、取り消されるべきものである。
　
引用文献一覧
甲第１号証：米国特許出願公開第２０１３／０２３１２８１号明細書（甲１） 
甲第２号証：特表２０１２−５１９６９５号公報（甲２）
甲第３号証：特表２００２−５００１９６号公報（甲３）
甲第４号証：Humalogの情報、［ｏｎｌｉｎｅ］、２０１２年１月２１日［平成３０年１１月検索］、インターネット：＜https://web.archive.org/web/20120121064837/http://www.rxlist.com:80/humalog-drug.htm＞（甲４）
甲第５号証：HUMULIN Rの情報、［ｏｎｌｉｎｅ］、２０１１年５月２６日［平成３０年１１月２１日検索］、インターネット：＜https://web.archive.org/web/20110526002304/http://www.rxlist.com:80/humulin-R-drug.htm＞（甲５）
甲第７号証：Drug Metabolism and Disposition,2000,Vol.28,No.2,p.155-160（甲７）
　
２　当審の判断
（１）取消理由１（甲１に記載された発明を引用発明とする進歩性欠如）
　取消理由１は、請求項１、３〜１０、１２〜１４、１６〜２２を対象とするものである。
　ここで、請求項３〜１０は、独立請求項である請求項１を直接又は間接的に引用するものであり、請求項１２〜１４、１６〜２２は、独立請求項である請求項１又は１１を直接又は間接的に引用するものである。なお、独立請求項１１に係る発明については、取消理由１は通知されていない。
　本件訂正請求により、取消理由１が通知されていない請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加された。
　したがって、訂正後の請求項１に係る発明及びその従属項に係る請求項３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に対しての取消理由１は理由がないものとなった。
　よって、本件発明１、３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に係る特許は、取消理由１によって取り消すべきものではない。
　
（２）取消理由２（甲２の実施例４に記載された発明を引用発明とする進歩性欠如）
　取消理由２は、請求項１、３〜１０、１２〜２２を対象とするものである。
　ここで、請求項３〜１０は、独立請求項である請求項１を直接又は間接的に引用するものであり、請求項１２〜２２は、独立請求項である請求項１又は１１を直接又は間接的に引用するものである。なお、独立請求項１１に係る発明については、取消理由２は通知されていない。
　本件訂正請求により、取消理由２が通知されていない請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加された。
　したがって、訂正後の請求項１に係る発明及びその従属項に係る請求項３〜１０、１２〜２２に対しての取消理由２は理由がないものとなった。
　よって、本件発明１、３〜１０、１２〜２２に係る特許は、取消理由２によって取り消すべきものではない。
　
第５　申立理由の概要及び提出した証拠
　申立人は、以下の甲１〜甲９を提出し、訂正前の本件特許に対し、以下の申立理由１〜申立理由５を主張している。
甲第１号証：米国特許出願公開第２０１３／０２３１２８１号明細書（甲１） 
甲第２号証：特表２０１２−５１９６９５号公報（甲２）
甲第３号証：特表２００２−５００１９６号公報（甲３）
甲第４号証：Humalogの情報、［ｏｎｌｉｎｅ］、２０１２年１月２１日［平成３０年１１月検索］、インターネット：＜https://web.archive.org/web/20120121064837/http://www.rxlist.com:80/humalog-drug.htm＞（甲４）
甲第５号証：HUMULIN Rの情報、［ｏｎｌｉｎｅ］、２０１１年５月２６日［平成３０年１１月２１日検索］、インターネット：＜https://web.archive.org/web/20110526002304/http://www.rxlist.com:80/humulin-R-drug.htm＞（甲５）
甲第６号証：ＨＵＭＵＬＩＮ　Ｒの製品添付情報、２０１８年（甲６）
甲第７号証：Drug Metabolism and Disposition,2000,Vol.28,No.2,p.155-160（甲７）
甲第８号証：国際公開２０１０／１０２０２０号（甲８）
甲第９号証：国際公開９９／３４８２１号（甲９）
　
（１）申立理由１（新規性）
（申立理由１−ア）
　請求項１、３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に係る発明は、甲１に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、本件特許は、同法１１３条第２号に該当する。
（申立理由１−イ）
　請求項１、４〜１０、１２〜２２に係る発明は、甲２の実施例４に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、本件特許は、同法１１３条第２号に該当する。
（申立理由１−ウ）
　請求項１〜１０、１２〜２２に係る発明は、甲３に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、本件特許は、同法１１３条第２号に該当する。
　
（２）申立理由２（進歩性）
（申立理由２−ア）
　請求項１５、１９〜２２に係る発明は、甲１に記載された発明及び甲２に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は、同法第１１３条第２号に該当する。
（申立理由２−イ）
　請求項１〜１０、１２〜２２に係る発明は、甲２の実施例３に記載された発明及び甲４〜甲６に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は、同法第１１３条第２号に該当する。
（申立理由２−ウ）
　請求項１〜２２に係る発明は、甲２の実施例４に記載された発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は、同法第１１３条第２号に該当する。
（申立理由２−エ）
　請求項１〜２２に係る発明は、甲３に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は、同法第１１３条第２号に該当する。
　
（３）申立理由３（サポート要件）
　請求項１、３〜１０、１２〜２２に係る発明は、本件明細書の発明の詳細な説明に記載されたものではないから、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。
　
（４）申立理由４（実施可能要件）
   本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が、請求項１、３〜１０、１２〜２２に係る発明を実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されたものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。
　
（５）申立理由５（明確性）
　請求項１に係る発明は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。
　
第６　甲号証の記載
（１）甲２
　甲２には、次の事項が記載されている（下線は当審による。以下、同様。）。
（２−１）
「【００３２】
　溶解剤
　特定の酸又はそれらの塩は、図１に示すように、インスリンの電荷を遮へいし、取込み及び輸送を増大させるのは明らかである。溶解剤として有効であるそれらの酸は、下の実施例で記載するトランスウエルアッセイで測定されるように、塩酸を基準として、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びアジピン酸を含む。例えば、活性剤がインスリンである場合、好ましい溶解剤はクエン酸である。塩酸及び水酸化ナトリウムは、ｐＨ調整用の好ましい剤である。ＨＣｌは、製剤のいずれかと組み合わせて用いることができるが、溶解剤ではない。酸の塩は、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びアジピン酸塩を含む。有機酸の塩は、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩及び金属重炭酸塩、金属アミン、並びに塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等などのアンモニウム塩基を含むが、これらに限定されない様々な塩基を用いて調製することができる。
適切な金属は
マグネシウム
　
（２−２）
「【００３８】
　好ましい実施形態において、水性媒体への速やかな溶解を促進するために、１つ以上の可溶化剤をインスリン薬とともに含める。適切な可溶化剤は、ポリソルベート、グリセリン及びポロキサマー類などの湿潤剤、非イオン性及びイオン性界面活性剤類、食用酸類及び食用塩基類（例えば、重炭酸ナトリウム）並びにアルコール類並びにｐＨ調節用の緩衝塩類を含む。」
　
（２−３）
「【００４８】
　本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによりさらに理解される。以下のインスリンを実施例で用いた。
【００４９】
　ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）（ＲＨＩ）は、組換えヒトインスリンである。１ミリリットルが１００単位のレギュラー組換えヒトインスリン、０．２２％  
ｍ−クレゾール
グリセリン
【００５０】
　Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ製のＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）（ＩＬ）（インスリンリスプロ注射剤）は、インスリンＢ鎖の２８位と２９位のアミノ酸を逆転させるときに生ずるＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体である組換えヒトインスリン類似体である。ＩＬ注射剤の１ミリリットルがインスリンリスプロ１００単位、１６ｍｇ  
グリセリン
メタクレゾール
亜鉛イオンが０．０１９７ｍｇ
【００５１】
　ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）（ＩＡ）は、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓから入手可能な組換えインスリン類似体である。該類似体は、Ｂ２８位におけるアミノ酸プロリンのアスパラギン酸による単一置換を含み、組換え酵母により産生される。それは、１００単位  インスリンアスパルト／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ  
グリセリン
メタクレゾール
１９．６ｍｇ  亜鉛／ｍｌ
【００５２】
　ＶＩＡＪＥＣＴ（商標）は、クエン酸及びＥＤＴＡを用いて製剤化された組換えヒトインスリンである。Ｖｉａｊｅｃｔ  ２５Ｕ／ｍＬ（ＣＥ２５−４）は、２５Ｕ／ｍＬ  レギュラー組換えヒトインスリン、１．８ｍｇ／ｍＬ  クエン酸、１．８ｍｇ／ｍＬ  ＥＤＴＡ二ナトリウム、０．８２％  ＮａＣｌ（等張性）及び３ｍｇ／ｍＬ  ｍ−クレゾールを含有する。それは、凍結保存されている水溶液として、又は乾燥粉末インスリン及び希釈剤（その少なくとも１つがクエン酸及びＥＤＴＡを含有する）からなる２部キットで提供される。再構成混合物及び凍結溶液の両方のｐＨは、約ｐＨ４である。再構成粉末は、実施例において用いたものである。Ｖｉａｊｅｃｔ  １００Ｕ／ｍＬ（ＣＥ１００−４）は、１００Ｕ／ｍＬ  レギュラー組換えヒトインスリン、１．８ｍｇ／ｍＬ  クエン酸、１．８ｍｇ／ｍＬ  ＥＤＴＡ二ナトリウム、２２ｍｇ／ｍＬ  グリセリン、３ｍｇ／ｍＬ  ｍ−クレゾールを含有する。これも凍結水溶液として又は乾燥粉末状インスリン及び希釈剤からなる２部キットとして提供される。再構成混合物及び凍結溶液の両方のｐＨは、約４である。凍結水溶液のみを分析用遠心分離機データ及びマルバーンに用いた。Ｖｉａｊｅｃｔ  １００Ｕ／ｍＬ（ＣＥ１００−７）は、１００Ｕ／ｍＬ  レギュラー組換えヒトインスリン、１．８ｍｇ／ｍＬ  クエン酸、１．８ｍｇ／ｍＬ  ＥＤＴＡ二ナトリウム、２２ｍｇ／ｍＬ  グリセリン、３ｍｇ／ｍＬ  ｍ−クレゾールを含有する。これは、４℃で保存することができる約７．４のｐＨを有する水溶液として提供される。これは、ブタ試験に用いた。酸塩を含むＶＩＡｊｅｃｔ（ＣＳＥ１００−７）は、両方が水中１．８ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ及びクエン酸三ナトリウムと、１００Ｕ／ｍＬ  インスリン及びグリセリン（２２ｍｇ／ｍＬ）を用いて調製する。最終ｐＨは、水酸化ナトリウムを用いて７．４に調整する。これは、マルバーン情報に関する最終実施例に用いた。」
　
（２−４）
「【００６６】
（実施例４）
　ブタにおけるクエン酸をベースとするインスリン製剤中のキレート剤の前臨床評価
　材料及び方法
　公表された試験、Ａ．  Ｐｌｕｍ、Ｈ．  Ａｇｅｒｓｏ及びＬ．  Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ−ａｃｔｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇ，ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ，ｉｎ  ｒａｔｓ，ｄｏｇｓ，ａｎｄ  ｐｉｇｓ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ  ｉｎ  ｐｉｇｓ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，２８巻（２号）、１５５〜６０頁（２０００年）と調和して、消失の遅延は注射部位からの吸収がより遅いことを意味するので、消失半減期がインスリンの吸収の有効な決定因子であると決定した。したがって、ミニブタ試験の非コンパートメント解析を行って、ＰＫ及びＰＤパラメーター、特に消失半減期を調査した。
【００６７】
　糖尿病ブタにインスリンの４つの製剤のうちの１つを皮下注射した。
３つの製剤は、キレート剤
ＴＳＣ）を含んでおり
クエン酸（１．８ｍｇ／ｍｌ）をすべてのキレート剤製剤における酸として用い、ＮａＣｌ及びｍ−クレゾールをすべての場合に等張性及び製剤の無菌性のために加えた。キレート剤は、すべて４．８４×１０
−３
モルという同じモル濃度であった
【００６８】
　ブタには、一夜絶食させ、ＥＤＴＡを含有する０．１２５Ｕ／ｋｇヒトインスリン（ｎ＝３）又はＥＧＴＡ若しくはＴＳＣを含有する０．０８Ｕ／ｋｇヒトインスリン（ｎ＝２）の用量を皮下投与した。より高用量では極度の血糖の低下のため、用量を低くした。血糖及びインスリンレベルを投薬後８時間までのすべての時点で測定した。
【００６９】
　薬物動態モデリングは、均一重み付きの非コンパートメントモデルを用いてＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて行われた。消失半減期を以下の表１で比較した。
【００７０】
　表１：キレート剤に応じたブタにおける血糖の比較
【００７１】
【表１】
　ブタにおけるこのパイロット試験におけるレギュラーヒトインスリンの消失半減期（１２０分）は、文献にみられるものと一致しており、データをバリデートするためのテストポイントとして用いた。これは静脈投与後よりかなり長いので、注射後の注射部位からの持続的な遅い吸収があることがこれによって確認される。クエン酸製剤中のキレート剤は、このパラメーターの低下を明らかに示しており、これらの３つのキレート剤が、程度は異なるが、レギュラーヒトインスリンの吸収を増大させるのに有効であることが実証されている。」
　
（２−５）
「【００６０】
　（実施例３）
　キレート剤に応じた、上皮細胞トランスウエルアッセイを用いたインスリンの取込み及び輸送のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの比較
　材料及び方法
　口腔上皮細胞を、複数（４〜５層）の細胞層が形成されるまでトランスウエルインサートで２週間にわたり増殖させた。適切な溶液をドナーウエルに加え、１０、２０及び３０分後にレシーバーウエルから試料を除去することにより、輸送試験を行った。
【００６１】
　溶液は、トランスウエル実験の直前に次の方法で調製した：
１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸
１．４２ｍｇ／ｍｌのＴＳＣ
キレート剤の濃度は、４．８４×１０
−３
モル
【００６２】
　
インスリンを次に１ｍｇ／ｍｌ
【００６３】
　レシーバーウエル中のインスリンの量をＥＬＩＳＡを用いてアッセイした。
【００６４】
　結果
　３０分のインスリンデータのグラフを図５に示す。ＴＳＣ（クエン酸三ナトリウム）を用いて得られた結果と比較したときを除いて、クエン酸又はグルタミン酸を用いた場合に細胞を経て送達された有意により多くのインスリンが存在した。ＴＳＣの場合、ｐＨ調整のためにＨＣｌを用いた。ｐＨの調整によりクエン酸が発生したが、これにより、これらの結果が説明される。
【００６５】
　これらの結果により実証されたように、取込み及び輸送の増大は、キレート剤の選択に依存する。」
　
（２）甲３
　甲３には、次の事項が記載されている。
（３−１）
「【請求項１】  グリシルグリシン、クエン酸塩およびＴＲＩＳからなる群から選択される少なくとも１つの緩衝液およびカルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される金属イオンを含むヒトインスリンまたはそのアナログまたは誘導体からなる水性インスリン組成物であって、緩衝液がＴＲＩＳである場合、金属イオン濃度が０．０００４〜０．０１Ｍの範囲内にない、該組成物。」
　
（３−２）
「【０００９】
　通常、インスリン組成物は、皮下注射によって投与される。患者にとって重要なことは、インスリン作用の開始時間、作用最高値および作用持続性時間を含むインスリン組成物の作用プロファイル（即ち、注入からの時間の関数としてのグルコース代謝に対するインスリンの作用）である。異なる作用プロファイルを有する多種のインスリン組成物は、患者に必要である。即ち、個々の患者は、同日に、非常に異なる作用プロファイルを有するインスリン組成物を使用することができる。ある時点のある患者に必要とされる作用プロファイルは、幾つかのファクター（例えば、患者が摂取する食事の、１日の時間および量および組成）に依存する。
【００１０】
　また、カートリッジが空になるまでインスリン組成物を貯蔵する、ペン様の注射装置（例えば、PenfillRカートリッジを備えた装置）を特に多用するため、患者にとって重要なことは、インスリン組成物の化学安定性である。インスリンの貯蔵は、１．５または３．０mlのカートリッジを備えた装置に対して、少なくとも１または２週間またはそれ以上続く可能性がある。貯蔵中、インスリン構造内に共有電子対の化学変化が起こる。これは、例えば、脱アミド化生成物およびより高分子量の成分置換生成物（ダイマー、ポリマー等）潜在的免疫原性かつ活性のより低い分子形成に導く可能性がある。インスリンの化学安定性についての包括的な研究は、Jens Brange [in Stability of Insulin,Kluwer Academic Publishers,1994]によって示された。
【００１１】
　インスリンまたはインスリンアナログを含む組成物は、一般的に、さまざまな添加剤、例えばリン酸ナトリウム塩（緩衝液）、Ｚｎ2+（安定化剤）、フェノール／ｍ−クレゾール（保存剤および安定化剤）、塩化ナトリウム（調度（tonicity）剤および安定化剤）およびグリセロール／マンニトール（調度剤）を用いて製造される。」
　
（３−３）
「【００２７】
　本明細書中、ユニット「Ｕ」は、インスリン６nmolを示す。」
　
（３−４）
「【００２９】
　本発明は、ヒトインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む組成物に関して特に有利である。従って、本発明のインスリン組成物は、１または１以上の速く作用するヒトインスリンアナログ、特にＢ２８位のアミノ酸残基がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａおよびＢ２９位のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏ；またはｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）またはｄｅｓ（Ｂ２７）またはｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるアナログ、を含むのが好ましい。該インスリンアナログは、Ｂ２８位のアミノ酸残基がＡｓｐまたはＬｙｓであって、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインスリンアナログから選択されるのが好ましい。最も好ましいアナログは、ＡｓｐB28ヒトインスリンおよびＬｙｓB28Ｐｒｏヒトインスリンである。」
　
（３−５）
「【００３２】
　通常、本発明の
インスリン組成物は、約６０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌ
【００３３】
　本発明の組成物中に含まれる
金属イオンの量は、通常、約０．１〜１０
【００３４】
　金属イオンは、医薬学的に許容されるものであるべきであり、特にカルシウムおよび／または
マグネシウム
【００３５】
　緩衝液、好ましくはＧｌｙ−Ｇｌｙの濃度は、通常、約１〜２０ｍＭ、好ましくは約３〜１５ｍＭ、例えば４〜１０ｍＭ、例えば５〜７ｍＭの範囲内にある。
【００３６】
　別の態様において、インスリン組成物は、５〜１００ｍＭ、より好ましくは１０〜１００ｍＭ、例えば１０〜７０ｍＭの、ＰＣＴ／ＤＫ９９７／００２６８に記載したようなハロゲン化物を含んでよい。」
　
（３−６）
「【００３８】
　本発明の特別な態様において、インスリン組成物は、金属イオンおよび緩衝液、例えば上記のようなＧｌｙ−Ｇｌｙ緩衝液に加えて、６０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌ、好ましくは２４０〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌのヒトインスリンまたはインスリンのアナログまたは誘導体、
１０〜４０μｇＺｎ／１００Ｕインスリン
【００３９】
　フェノール化合物として、０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．６〜４．０ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾールまたは０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．４〜４．０ｍｇ／ｍｌのフェノール、またはそれらの混合物が、有利に用いられる。」
　
（３−７）
「【００４４】
　実施例：１
材料および方法
　試験系の組成を以下に示した；使用した緩衝液およびカルシウムイオン濃度は以下の表１に示した。
　インスリン（NN３０４）*                 ０．６μｍｏｌ
　フェノール                                １．５０ｍｇ
　ｍ−クレゾール                            １．７２ｍｇ
　マンニトール                                  ３５ｍｇ
　塩化ナトリウム                            １．１７ｍｇ
　酢酸亜鉛                                  １３．１μｇ
                                          （２Ｚｎ2+/(ＮＮ３０４)6）
　塩化カルシウム・２水和物                  表１参照
　緩衝液の物質                              表１参照
　ＮａＯＨ                                  ｐＨ調整用
　ＨＣｌ                                    ｐＨ調整用
　調製用水                                  １ｍｌ
　ｐＨ＝７．５
　*ＮＮ３０４は、インスリンアナログのＮεB29−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４５】
【表１】
  試験系に対する緩衝物質およびＣａ2+の濃度
・・・
【００６４】
　実施例２
　試験は、ＮＮ３０４インスリン（実施例１とは異なる群であるが）を使用し、金属イオンとしてＭｇ2+またはＣａ2+を添加し、緩衝液としてＴＲＩＳ（７ｍＭ）またはＧｌｙ−Ｇｌｙ（７ｍｍ）を使用する上記と類似の方法で実施した。試験系を上記のように調製し、５℃の温度で全４８週間の間貯蔵した。ダイマー形成の量を、０、８、１６、２４、３２および４８週間後に測定し、ｋ値（％ダイマー／週間）は回帰直線を使用して測定した。この系を試験し、その結果を以下の表１１に示した。
【００６５】
【表１１】
　表１１：５℃での異なる系におけるダイマー形成
【００６６】
　上記の結果は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系へのＭｇ2+の添加がダイマー形成速度を大きく低下させることを示した。ダイマー形成の低下は、ＴＲＩＳ系へのＣａ2+またはＭｇ2+の添加によっても見られるが、ＴＲＩＳ系における相対的な低下は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系に対するよりも小さい。即ち、この実施例は、実施例１における上記結論を支持するものであり、水性インスリン組成物を安定化するために、さらに、緩衝液、例えばＧｌｙ−Ｇｌｙと共にカルシウムまたはマグネシウムイオンを使用する有利な効果を支持するものである。
」
　
（３）甲４
　甲４には、次の事項が記載されている。
（４−１）
「ヒューマログはミリリットルあたり、インスリンリスプロ１００単位、１６ｍｇ　グリセリン、１．８８ｍｇ　リン酸水素二ナトリウム、３．１５ｍｇ　メタクレゾール、亜鉛イオンが０．０１９７ｍｇとなるように調整された酸化亜鉛の量、微量のフェノール及び注射用水を含有する。インスリンリスプロは、７．０〜７．８のｐＨを有する。ｐＨは１０％塩酸水溶液及び／又は１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して調整された。」
　
（４）甲５
　甲５には、次の事項が記載されている。
（５−１）
「ＨｕｍｕｌｉｎＲ（インスリンヒト組換え）Ｕ−１００は、滅菌された、透明、水性、無色の溶液で、ヒトインスリン（ｒＤＮＡ起源）１００単位／ｍＬ、
グリセリン１６ｍｇ／ｍＬ
メタクレゾール２．５ｍｇ／ｍＬ
内因性亜鉛（約０．０１５ｍｇ／１００単位）
　
（５）甲７
（７−１）（１５６頁左欄１８行〜２１行）
「実験材料　ブタの皮下注射研究以外のすべての研究ではＩＡ（１０Ｕ／ｍｌ）及びＨＩ（１０Ｕ／ｍｌ）が投与量として用いられた。ブタの皮下注射研究では、ヒトで用いられるのと同様の注射量を得るために、ＩＡ及びＨＩの両者で、１００Ｕ／ｍｌの処方が用いられた。」
　
第７　取消理由通知において採用しなかった特許異議申立理由について
１　甲１に記載された発明を引用発明とする申立理由１−ア（新規性）及び申立理由２−ア（進歩性）
（１）申立人は、訂正前の請求項１、３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に係る発明は、甲１に記載された発明である旨主張するので検討する。
　本件訂正請求により、申立理由１−アが主張されていない請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加された。
　したがって、訂正後の請求項１及び同項を引用する請求項３〜１０、１２〜１４、１６〜２２に係る発明に対しての申立理由１−アは理由がないものとなった。
　
（２）申立人は、訂正前の請求項１５に係る発明は、甲１に記載された発明及び甲２に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである旨主張する。
　訂正前の請求項１５は、請求項１〜１４を引用するところ、このうち、独立請求項は１及び１１である。
　申立人は、請求項１１に対しては、申立理由２−アを主張していないので、請求項１を引用する請求項１５について、申立理由２−アを検討することとする。
　本件訂正請求により、申立理由２−アが主張されていない請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加された。
　したがって、訂正後の請求項１及び同項を引用する請求項３〜１０、１２〜１４を引用する請求項１５に係る発明に対しての申立理由２−アは理由がないものとなった。
　
　なお、甲１に記載された発明を引用発明とする申立理由２−ア（進歩性）のうち、訂正前の請求項１９〜２２に対するものは、上記第４　２（１）において、取消理由１として検討しており、理由のないものと判断している。
　
２　甲２の実施例４に記載された発明を引用発明とする申立理由１−イ（新規性）及び申立理由２−ウ（進歩性）
（１）申立人は、訂正前の請求項１、４〜１０、１２〜２２に係る発明は、甲２の実施例４に記載された発明である旨主張するので検討する。
　本件訂正請求により、申立理由１−イが主張されていない請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加された
　したがって、訂正後の請求項１及び同項を引用する請求項４〜１０、１２〜２２に係る発明に対しての申立理由１−イは理由がないものとなった。
　
（２）申立人は、訂正前の請求項２及び１１に係る発明は、甲２の実施例４に記載された発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである旨主張するので検討する。
　
ア　甲２の実施例４に記載された発明
　上記記載事項（２−４）の実施例４において、４つの製剤が調製されており、そのうちの一つに、キレート剤としてＴＳＣ、すなわち、クエン酸三ナトリウムを含有する製剤が記載されている。
　ここで、実施例４におけるコントロールについてみると、(a)第４の製剤（コントロール）は、レギュラーヒトインスリンＲＨＩのみを含み、キレート剤を含んでいなかったと記載されているところ、段落【００４８】に「以下のインスリンを実施例で用いた」と記載され、そのインスリンが示された【００４９】において、「ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）（ＲＨＩ）」と記載されていること、及び(b)実施例４で引用されている「Ａ．  Ｐｌｕｍ、Ｈ．  Ａｇｅｒｓｏ及びＬ．  Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ−ａｃｔｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇ，ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ，ｉｎ  ｒａｔｓ，ｄｏｇｓ，ａｎｄ  ｐｉｇｓ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ  ｉｎ  ｐｉｇｓ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，２８巻（２号）、１５５〜６０頁（２０００年）」は、甲７のことであるところ、甲７には、「ブタでは、ヒトで用いられるのと同様の注射量を得るために、ＩＡ及びＨＩの両者で、１００ＩＵ／ｍＬの処方が用いられた。」と記載されていることから（上記記載事項（７−１））、実施例４で用いられた製剤におけるインスリン濃度は、１００ＩＵ／ｍＬであって、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）と同じインスリン濃度であることを併せ参酌すれば、コントロールである第４の製剤は、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）が用いられたものと認められる。
　そして、実施例４は、キレート剤の効果を検討することを目的としたものであるから、上記のクエン酸三ナトリウムを含有する製剤も、キレート剤及びクエン酸以外の成分は、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）と一致すると考えられる。
　また、クエン酸の分子量は１９２．１２４であることから、クエン酸１．８ｍｇ／ｍＬは９．４ｍＭであり、クエン酸三ナトリウムは４．８４ｍＭであるから、実施例４のクエン酸三ナトリウムを含有する製剤におけるクエン酸塩の濃度は、１４．２４ｍＭ（９．４＋４．８４）となる。
　さらに、甲５の上記記載事項（５−１）によると、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）は、亜鉛を約０．０１５ｍｇ／１００単位含むものであるところ、亜鉛の原子量が６５．３８であることから、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）には亜鉛が０．２３ｍＭ含まれている。また、上記記載事項（５−１）によると、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）には、メタクレゾールが２．５ｍｇ／ｍＬ及びグリセリンが１６ｍｇ／ｍＬ含まれている。
　したがって、甲２の実施例４のクエン酸三ナトリウムを含有する製剤には、以下の成分が含まれる。
　インスリン　１００ＩＵ／ｍＬ
　クエン酸　１４．２４ｍＭ
　亜鉛　０．２３ｍＭ
　ｍ−クレゾール　２．５ｍｇ／ｍＬ
　グリセリン　１６ｍｇ／ｍＬ
　そして、甲２の実施例４のクエン酸三ナトリウムを含有する製剤は、ブタにおけるインシュリンの吸収を増大させることが記載されていることから（上記記載事項（２−４）の表１）、医薬組成物であるといえる。
　以上によれば、甲２の実施例４には、以下の発明が記載されていると認められる。
「インスリン　１００ＩＵ／ｍＬ
　クエン酸　１４．２４ｍＭ
　亜鉛　０．２３ｍＭ
　ｍ−クレゾール　２．５ｍｇ／ｍＬ
　グリセリン　１６ｍｇ／ｍＬ
　を含む医薬組成物。」（以下、「甲２−１発明」という。）
　
イ　本件発明１
　本件訂正請求により、訂正前の請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加されたので、まず、本件発明１に対する申立理由２−ウについて検討する。
　
（ア）対比
　本件発明１と甲２−１発明を対比する。
　甲２−１発明の「インスリン　１００ＩＵ／ｍＬ」は、本件発明１の「（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリン」に包含される。
　また、甲２−１発明の「亜鉛イオン　０．２３ｍＭ」は、本件発明１の「（ｃ）約０．２〜約０．８ｍＭの濃度での亜鉛」に包含される。本件発明１の保存剤については、本件発明１を引用する本件発明６に、「前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物」と記載されていることからみて、甲２−１発明の「ｍ−クレゾール」は、本件発明１の「保存剤」に該当する。また、甲２−１発明の医薬組成物にはＥＤＴＡが含まれていない。
　そうすると、両者は、「医薬組成物であって、約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンと、約０．２〜約０．８ｍＭの濃度での亜鉛と、保存剤とを含み、前記組成物がＥＤＴＡを含まない前記医薬組成物」である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点２−１
　本件発明１では、「クエン酸塩」を「約１５〜約３５ｍＭの濃度」で含むものであるのに対し、甲２−１発明では、「クエン酸」を「１４．２４ｍＭ」の濃度で含む点。
相違点２−２
　本件発明１は「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」むものであるのに対し、甲２−１発明では、塩化マグネシウムを含まない点。
相違点２−３
　甲２−１発明はグリセリンを１６ｍｇ／ｍＬ含むのに対し、本件発明１はグリセリンを含むことは特定されていない点。
　
（イ）判断
ａ　相違点２−２について検討する。
　申立人は、甲２の段落【００３２】を参酌すれば、甲２−１発明にマグネシウムを添加することは容易になし得たことである旨主張するので検討する。
　甲２の段落【００３２】の記載は以下のとおりである。
「【００３２】
　溶解剤
　特定の酸又はそれらの塩は、図１に示すように、インスリンの電荷を遮へいし、取込み及び輸送を増大させるのは明らかである。溶解剤として有効であるそれらの酸は、下の実施例で記載するトランスウエルアッセイで測定されるように、塩酸を基準として、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びアジピン酸を含む。例えば、活性剤がインスリンである場合、好ましい溶解剤はクエン酸である。塩酸及び水酸化ナトリウムは、ｐＨ調整用の好ましい剤である。ＨＣｌは、製剤のいずれかと組み合わせて用いることができるが、溶解剤ではない。酸の塩は、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びアジピン酸塩を含む。有機酸の塩は、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩及び金属重炭酸塩、金属アミン、並びに塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等などのアンモニウム塩基を含むが、これらに限定されない様々な塩基を用いて調製することができる。
適切な金属は
マグネシウム
　
　このように、甲２の段落【００３２】の記載は、溶解剤として添加する有機酸の塩に用いられる金属を多数列挙するところ、そのうちの一つとしてマグネシウムを挙げるに過ぎないものであって、塩化マグネシウムを添加することを示唆するものではないから、甲２−１発明において、塩化マグネシウムを添加することの動機付けとなるものではない。
　他の証拠についてみると、甲５は、Ｈｕｍｕｌｉｎの組成を示すための証拠であり、甲７は、甲２の実施例４に引用されている論文の実験内容におけるインスリン濃度を示すための証拠であって、いずれの証拠にもインスリン製剤に塩化マグネシウムを添加することを動機付ける記載は見当たらない。
　
ｂ　効果
　本件発明１は、インスリン製剤に特定の濃度のクエン酸塩を含有させることにより、インスリンの血中への迅速な取り込み、作用の発現といった時間作用の改善効果を奏するとともに、さらに、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、保存剤といった各成分の組合せを含むことにより、全体として、化学的及び物理的な安定性が維持されるという優れた効果を奏するものと認められ（段落【０２０３】〜【０２３１】）、この効果は、甲２、甲５、甲７の記載からは当業者が予測できない格別顕著なものと認められる。
　
ｃ　よって、本件発明１は、相違点２−１、相違点２−３を検討するまでもなく、甲２−１発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
ウ　本件発明１１
（ア）対比
　本件発明１１と甲２−１発明を対比する。
　甲２−１発明の「亜鉛イオン　０．２３ｍＭ」は、本件発明１１の「（ｃ）約０．２〜約２ｍＭの濃度での亜鉛」に包含される。本件発明１１の保存剤については、本件発明６に、「前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物」と記載されていることからみて、甲２−１発明の「ｍ−クレゾール」は、本件発明１１の「保存剤」に該当する。また、甲２−１発明の医薬組成物にはＥＤＴＡが含まれていない。
　そうすると、両者は、「医薬組成物であって、インスリンと、約０．２〜約２ｍＭの濃度での亜鉛と、保存剤とを含み、前記組成物がＥＤＴＡを含まない前記医薬組成物」である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点２−４
　本件発明１１では、「クエン酸塩」を「約１０〜約３５ｍＭの濃度」で含むものであるのに対し、甲２−１発明では、「クエン酸」を「１４．２４ｍＭ」の濃度で含む点。
相違点２−５
　本件発明１１は「約１〜約１５ｍＭの濃度でのマグネシウム」を含むのに対し、甲２−１発明はマグネシウムを含まない点。
相違点２−６
　本件発明１１は「約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物」を含むのに対し、甲２−１発明は塩化物を含まない点。
相違点２−７
　本件発明１１は「約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤」を含むのに対し、甲２−１発明は界面活性剤を含まない点。
相違点２−８
　甲２−１発明はグリセリンを１６ｍｇ／ｍＬ含むのに対し、本件発明１１はグリセリンを含むことは特定されていない点。
　
（イ）判断
ａ　相違点２−６について
　申立人は、甲２−１発明の１４．２４ｍＭのクエン酸は、約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物に該当する旨主張する。
　しかし、甲２−１発明における１４．２４ｍＭのクエン酸のうち、４．８４ｍＭ分はクエン酸塩として添加されてはいるが、クエン酸三ナトリウムであって、これには塩化物は含まれていないから、当該申立人の主張は採用できない。
　他の証拠についてみると、甲５は、Ｈｕｍｕｌｉｎの組成を示すための証拠であり、甲７は、甲２の実施例４に引用されている論文の実験内容におけるインスリン濃度を示すための証拠であり、いずれの証拠にもインスリン製剤に塩化マグネシウムなどの何らかの塩化物の添加を動機付ける記載は見当たらない。
　したがって、いずれの証拠を参酌しても、甲２−１発明において、当業者が塩化物を添加することを動機付けられるものではない。
　
ｂ　相違点２−５について
　申立人は、甲２の段落【００３２】の記載から、甲２−１発明にマグネシウムを含めることができる旨主張するが、段落【００３２】の記載は上記のとおり、溶解剤として添加する有機酸の塩に用いられる金属を多数列挙するところ、そのうちの一つとしてマグネシウムを挙げるに過ぎないものであって、このような記載から、特に有機酸のマグネシウム塩を選択することを当業者に想起させるものではない。仮に、甲２−１発明において、溶解剤として有機酸のマグネシウム塩を選択したとしても、本件発明１１は、下記ｃに説示するとおり、本件発明１１の構成を採ることにより、顕著な効果を奏するものである。
　
ｃ　効果
　本件発明１１は、インスリン製剤に特定の濃度のクエン酸塩を含有させることにより、インスリンの血中への迅速な取り込み、作用の発現といった時間作用の改善効果を奏するとともに、さらに、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、特定濃度の総塩化物、特定濃度の界面活性剤、保存剤といった各成分の組合せを含むことにより、全体として、化学的及び物理的な安定性が維持されるという優れた効果を奏するものと認められ（段落【０２１１】〜【０２３１】）、この効果は、甲２、甲５、甲７の記載からは当業者が予測できない格別顕著なものと認められる。
　
ｄ　よって、本件発明１１は、相違点２−４、相違点２−７及び相違点２−８を検討するまでもなく、甲２の実施例４に記載された発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
エ　本件発明３〜１０、１２〜１７
　本件発明３〜１０、１２〜１７は、本件発明１をさらに限定した発明であり、本件発明１２〜１７は、本件発明１１をさらに限定した発明であるから、本件発明３〜１０、１２〜１７は、本件発明１又は１１と同様の理由により、甲２の実施例４に記載された発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
オ　本件発明１８
　本件発明１８は、本件発明１、３〜１５に係る医薬組成物の、「糖尿病の治療のための薬剤の製造における」「使用」に係る発明であり、本件発明１又は１１と同様に、甲２の実施例４に記載された発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
カ　本件発明１９〜２２
　本件発明１９は、本件発明１、３〜１５に記載の医薬組成物を含む「製造物品」に係る発明であり、本件発明１又は１１と同様に、甲２の実施例４に記載された発明及び甲５、甲７に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
キ　なお、甲２の実施例４に記載された発明を引用発明とする申立理由２−ウ（進歩性）のうち、訂正前の請求項１、３〜１０、１２〜２２に対するものは、上記第４　２（２）において、取消理由２として検討しており、理由のないものと判断している。
ク　小括
　以上のとおりであるから、申立理由２−ウは理由がない。
　
３　甲２の実施例３に記載された発明を引用発明とする申立理由２−イ（進歩性）
　申立人は、訂正前の請求項１〜１０、１２〜２２に係る発明は、甲２の実施例３に記載された発明及び甲４〜６に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである旨主張するので検討する。
　
（１）甲２の実施例３に記載された発明
　上記記載事項（２−５）の実施例３において、３つの製剤が調製されており、そのうちの一つにキレート剤としてＴＳＣ、すなわち、クエン酸三ナトリウムを含有する製剤が記載されているので、この製剤について以下、検討する。
　甲２の実施例３には、「溶液は、トランスウエル実験の直前に次の方法で調製した：１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸を０．８５重量／容積％の食塩水に溶解し、次いで、次のキレート剤の１つをこの溶液に、示す濃度で加えた：・・・１．４２ｍｇ／ｍｌのＴＳＣ。」と記載されている。クエン酸の分子量は、１９２．１２４であるから、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸は９．４ｍＭとなる。また、「これらの場合のそれぞれにおいて、キレート剤の濃度は、４．８４×１０−３モルで一定であった。」と記載されているので、ＴＳＣの濃度は、４．８４ｍＭである。そうすると、実施例３のクエン酸三ナトリウムを含有する製剤におけるクエン酸塩の濃度は、１４．２４ｍＭ（９．４＋４．８４）となる。
　次に、甲２の実施例３で使用されたインスリンは明示されていないが、段落【００４８】に「以下のインスリンを実施例で用いた。」と記載され、Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍａｌｏｇ及びＮｏｖｏｌｏｇが列挙されている。上記記載事項（５−１）によれば、Ｈｕｍｕｌｉｎは、亜鉛を１００ＩＵ／ｍｌインスリンあたり０．０１５ｍｇ／ｍｌ、すなわち、０．２３ｍＭ含有している。Ｈｕｍａｌｏｇの組成は段落【００５０】に記載されており、亜鉛を１００ＩＵ／ｍｌインスリンあたり０．０１９７ｍｇ／ｍｌ、すなわち、０．３ｍＭ含有している。Ｎｏｖｏｌｏｇの組成は、段落【００５１】に記載されており、亜鉛を、１００ＩＵ／ｍｌインスリンあたり０．３ｍＭ含有している。甲２の実施例３では、インスリン１ｍｇ／ｍｌが用いられているが、これはおよそ３０ＩＵ／ｍｌインスリンに相当する。したがって、亜鉛は、どのインスリン製剤を用いた場合でも、約０．１ｍＭ含有していることになる。
　また、段落【００４９】〜【００５１】によれば、Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍａｌｏｇ及びＮｏｖｏｌｏｇは、いずれもｍ−クレゾール及びグリセリンを含有している。
　甲２の実施例３においてキレート剤としてクエン酸三ナトリウムを含有する組成物を用いた場合、インビトロの実験でインスリンが上皮細胞に取り込まれていることが示されているが、当該組成物を動物に投与して、医薬用途に使用できることが明らかであるように記載されていないため、医薬組成物に係る発明を認定することはできない。
　そうすると、甲２の実施例３には、以下の発明が記載されていると認められる。
「インスリン　３０ＩＵ／ｍＬ
　クエン酸　１４．２４ｍＭ
　亜鉛　約０．１ｍＭ
　ｍ−クレゾール
　グリセリン
　を含む組成物。」（以下、「甲２−２発明」という。）
　
（２）本件発明１
ア　対比
　本件発明１と甲２−２発明を対比する。
　本件発明１の保存剤については、本件発明１を引用する本件発明６に、「前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物」と記載されていることからみて、甲２−２発明の「ｍ−クレゾール」は、本件発明１の「保存剤」に該当する。また、甲２−２発明の医薬組成物にはＥＤＴＡが含まれていない。
　そうすると、両者は、「インスリンと、クエン酸と、亜鉛と、保存剤とを含み、前記組成物がＥＤＴＡを含まない組成物」である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点２−９
　インスリンの濃度が、本件発明１では約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬであるのに対し、甲２−２発明では３０ＩＵ／ｍｌである点。
相違点２−１０
　クエン酸の濃度が、本願発明１では約１５〜約３５ｍＭであるのに対し、甲２−２発明では１４．２４ｍＭである点。
相違点２−１１
　亜鉛の濃度が、本件発明１では約０．２〜約０．８ｍＭであるのに対し、甲２−２発明では約０．１ｍＭである点。
相違点２−１２
　本件発明１は「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」むものであるのに対し、甲２−１発明では、塩化マグネシウムを含まない点。
相違点２−１３
　本件発明１は医薬組成物であるのに対し、甲２−２発明は単なる組成物である点。
相違点２−１４
　甲２−２発明はグリセリン含むのに対し、本件発明１はグリセリンを含むことは特定されていない点。
　
イ　判断
（ア）相違点２−１２について検討する。
　申立人は、甲２の段落【００３２】を参酌すれば、甲２−２発明にマグネシウムを添加することは容易になし得たことである旨主張するが、上記２（２）イ（イ）ａで説示したとおり、甲２の段落【００３２】の記載は、溶解剤として添加する有機酸の塩に用いられる金属を多数列挙するところ、そのうちの一つとしてマグネシウムを挙げるに過ぎないものであって、塩化マグネシウムを添加することを示唆するものではないから、甲２−２発明において、塩化マグネシウムを添加することの動機付けとなるものではない。
　他の証拠についてみると、甲４は、Ｈｕｍａｌｏｇの組成を示すための証拠であり、甲５及び甲６は、Ｈｕｍｕｌｉｎの組成を示すための証拠であって、いずれの証拠にもインスリン製剤に塩化マグネシウムを添加することを動機付ける記載は見当たらない。
　
（イ）効果
　本件発明１は、インスリン製剤に特定の濃度のクエン酸塩を含有させることにより、インスリンの血中への迅速な取り込み、作用の発現といった時間作用の改善効果を奏するとともに、さらに、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、保存剤といった各成分の組合せを含むことにより、全体として、化学的及び物理的な安定性が維持されるという優れた効果を奏するものと認められ（段落【０２０３】〜【０２３１】）、この効果は、甲２、甲４〜６の記載からは当業者が予測できない格別顕著なものと認められる。
　
（ウ）よって、本件発明１は、相違点２−９〜相違点２−１１、相違点２−１３及び相違点２−１４を検討するまでもなく、甲２の実施例３に記載された発明及び甲４〜６に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
（３）本件発明３〜１０、１２〜１７
　本件発明３〜１０、１２〜１７は、本件発明１をさらに限定した発明であるから、本件発明３〜１０、１２〜１７は、本件発明１と同様の理由により、甲２の実施例３に記載された発明及び甲４〜６に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
（４）本件発明１８
　本件発明１８は、本件発明１、３〜１５に係る医薬組成物の、「糖尿病の治療のための薬剤の製造における」「使用」に係る発明であり、上記（２）で説示したのと同様に、甲２の実施例３に記載された発明及び甲４〜６に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　
（５）本件発明１９〜２２
　本件発明１９は、本件発明１、３〜１５に記載の医薬組成物を含む「製造物品」に係る発明であり、上記（２）で説示したのと同様に、甲２の実施例３に記載された発明及び甲４〜６に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
（６）小括
　以上のとおりであるから、申立理由２−イは理由がない。
　
４　甲３に記載された発明を引用発明とする申立理由１−ウ（新規性）及び申立理由２−エ（進歩性）
（１）申立人は、訂正前の請求項１〜１０、１２〜２２は、甲３に記載された発明である旨主張するので検討する。
　
ア　甲３に記載された発明
　上記記載事項（３−５）の段落【００３２】には、「通常、本発明のインスリン組成物は、約６０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌ、好ましくは２４０〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌのヒトインスリンまたはインスリンアナログまたはインスリン誘導体を含有する。」と記載されているところ、上記記載事項（３−３）の段落【００２７】には、「本明細書中、ユニット「Ｕ」は、インスリン６ｎｍｏｌを示す。」と記載されており、「Ｕ」と「ＩＵ」は同義であるから、「本発明のインスリン組成物」は、約１０〜５００ＩＵ／ｍｌのヒトインスリン、インスリンアナログ又はインスリン誘導体を含有することになる。
　緩衝液の濃度は、上記記載事項（３−５）の段落【００３５】に記載されるように、通常１〜２０ｍＭであり、請求項１に記載されるように、緩衝液としてクエン酸塩を選択することができるものである。
　また、請求項１には、「カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される金属イオンを含む」と記載されているところ、金属イオンとしてマグネシウムを選択した場合、その量は、上記記載事項（３−５）の段落【００３３】の「本発明の組成物中に含まれる金属イオンの量は、インスリンまたはインスリンアナログまたはインスリン誘導体のヘキサマーあたり、通常、約０．１〜１０」という記載に基づけば、インスリン１００ＩＵ／ｍｌあたり、０．０１〜１ｍＭの金属イオンとなる。
　そして、上記記載事項（３−６）の段落【００３８】には、「本発明の特別な態様において、インスリン組成物は、金属イオンおよび緩衝液、例えば上記のようなＧｌｙ−Ｇｌｙ緩衝液に加えて、６０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌ、好ましくは２４０〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌのヒトインスリンまたはインスリンのアナログまたは誘導体、１０〜４０μｇＺｎ／１００インスリン、好ましくは１０〜２６μｇＺｎ／１００Ｕインスリン、および０〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０〜４ｍｇ／ｍｌのフェノール化合物を含有する。」と記載されており、１０〜４０μｇＺｎ／１００インスリンは、亜鉛の原子量が６５．３８であることから、０．１５〜０．６１５ｍＭ／１００ＩＵインスリンとなる。
　また、上記記載事項（３−６）の段落【００３９】には、「フェノール化合物として、０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．６〜４．０ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール」と記載されている。
　
　そうすると、甲３には、以下の発明が記載されていると認められる。
「インスリン、インスリンアナログ又はインスリン誘導体　約１０〜約５００ＩＵ／ｍＬ、
クエン酸塩である緩衝液　１〜２０ｍＭ
亜鉛　０．１５〜０．６１５ｍＭ／１００ＩＵインスリン、すなわち、０．０１５〜３．０７５ｍＭ
ｍ−クレゾール　０．６〜４．０ｍｇ／ｍｌ
マグネシウム０．０１〜１ｍＭ／１００ＩＵインスリン、すなわち、０．００１〜５ｍＭ
を含む医薬組成物。」（以下、「甲３発明」という。）
　
イ　本件発明１
（ア）対比
　本件発明１と甲３発明を対比する。
　本件発明１の保存剤については、本件発明１を引用する本件発明６に、「前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物」と記載されていることからみて、甲３発明の「ｍ−クレゾール」は、本件発明１の「保存剤」に相当する。また、甲３発明には、ＥＤＴＡは含まれていない。
　そうすると、両者は、「医薬組成物であって、インスリンと、クエン酸塩と、亜鉛と、保存剤を含み、前記組成物がＥＤＴＡを含まない前記医薬組成物」である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点３−１
　インスリンの濃度が、本件発明１では、約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬであるのに対し、甲３発明では約１０〜約５００ＩＵ／ｍＬである点。
相違点３−２
　クエン酸塩の濃度が、本件発明１では約１５〜約３５ｍＭであるのに対し、甲３発明では１〜２０ｍＭである点。
相違点３−３
　亜鉛の濃度が、本件発明１では約０．２〜約０．８ｍＭであるのに対し、甲３発明では０．０１５〜３．０７５ｍＭである点。
相違点３−４
　本件発明１は「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」むものであるのに対し、甲３発明では０．００１〜５ｍＭのマグネシウムを含むものの、塩化マグネシウムであるかは不明である点。
　
　本件発明１と甲３発明は、上記の相違点で相違するものであるから、本件発明１は甲３に記載された発明ということはできない。
　
ウ　本件発明３〜１０、１２〜１７
　本件発明３〜１０、１２〜１７は、本件発明１をさらに限定した発明であるから、甲３に記載された発明ということはできない。
　
エ　本件発明１８
　本件発明１８は、本件発明１、３〜１５に係る医薬組成物の、「糖尿病の治療のための薬剤の製造における」「使用」に係る発明であるから、甲３に記載された発明ということはできない。
　
オ　本件発明１９〜２２
　本件発明１９は、本件発明１、３〜１５に記載の医薬組成物を含む「製造物品」に係る発明であるから、甲３に記載された発明ということはできない。
　
カ　小括
　以上のとおりであるから、申立理由１−ウは理由がない。
　
（２）申立人は、訂正前の請求項１〜２２は、甲３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである旨主張するので検討する。
　
ア　本件発明１
　上記（１）イ（ア）のとおり、本件発明１と甲３発明は、上記相違点３−１〜３−４の点で相違する。
　甲３には、インスリン製剤において、特定濃度のクエン酸塩、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、保存剤を併用することについて記載も示唆もない。
　そして、本件発明１は、特定濃度のクエン酸塩を含有させることにより、インスリンの血中への迅速な取り込み、作用の発現といった時間作用の改善効果を奏するとともに、さらに、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、保存剤といった各成分の組合せを含むことにより、全体として、化学的及び物理的な安定性が維持されるという当業者が予測できない顕著な効果を奏するものである。
　よって、本件発明１は、甲３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとは認められない。
　
イ　本件発明３〜１０、１２〜１７
　本件発明３〜１０、１２〜１７は、本件発明１をさらに限定した発明であるから、本件発明１と同様の理由により、甲３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとは認められない。
　
ウ　本件発明１１
（ア）対比
　本件発明１１と甲３発明を対比する。
　本件発明１１の保存剤については、本件発明６に、「前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物」と記載されていることからみて、甲３発明の「ｍ−クレゾール」は、本件発明１１の「保存剤」に該当する。また、甲３発明にはＥＤＴＡは含まれていない。
　そうすると、両者は、「医薬組成物であって、インスリンと、クエン酸塩と、亜鉛と、マグネシウムと、保存剤とを含み、前記組成物がＥＤＴＡを含まない前記医薬組成物」である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点３−５
　クエン酸塩の濃度が、本件発明１１では約１０〜約３５ｍＭであるのに対し、甲３発明では１〜２０ｍＭである点。
相違点３−６
　亜鉛の濃度が、本件発明１１では約０．２〜約２ｍＭであるのに対し、甲３発明では０．０１５〜３．０７５ｍＭである点。
相違点３−７
　マグネシウムの濃度が、本件発明１１では約１〜約１５ｍＭであるのに対し、甲３発明では０．００１〜５ｍＭである点。
相違点３−８
　本件発明１１は「約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物」を含むのに対し、甲３発明は塩化物を含まない点。
相違点３−９
　本件発明１１は「約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤」を含むのに対し、甲３発明は界面活性剤を含まない点。
　
（イ）判断
ａ　相違点３−５〜相違点３−９について
　甲３には、インスリン製剤において、特定濃度のクエン酸塩、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、特定濃度の総塩化物、特定濃度の界面活性剤及び保存剤を併用することについて記載も示唆もない。
　そして、本件発明１１は、特定濃度のクエン酸塩を含有させることにより、インスリンの血中への迅速な取り込み、作用の発現といった時間作用の改善効果を奏するとともに、さらに、特定濃度の亜鉛、特定濃度のマグネシウム、特定濃度の総塩化物、特定濃度の界面活性剤及び保存剤といった各成分の組合せを含むことにより、全体として、化学的及び物理的な安定性が維持されるという当業者が予測できない顕著な効果を奏するものである。
　よって、本件発明１１は、甲３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとは認められない。
　
エ　本件発明１８
　本件発明１８は、本件発明１、３〜１５に係る医薬組成物の、「糖尿病の治療のための薬剤の製造における」「使用」に係る発明であり、上記ア又はウで説示したのと同様に、甲３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとは認められない。
　
オ　本件発明１９〜２２
　本件発明１９は、本件発明１、３〜１５に記載の医薬組成物を含む「製造物品」に係る発明であり、上記ア又はウで説示したのと同様に、甲３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとは認められない。
　
カ　小括
　以上のとおりであるから、申立理由２−エは理由がない。
　
５　申立理由３（実施可能要件）及び申立理由４（サポート要件）
　申立人は、訂正前の請求項１、３〜１０、１２〜２２に係る発明について、本件発明の効果は、マグネシウムの存在を必須とするものであるから、マグネシウムについて規定のない上記請求項に係る発明は、実施可能要件及びサポート要件を満たさない旨主張する。
　しかしながら、本件訂正請求により、申立理由３及び申立理由４が主張されていない請求項２の発明特定事項である「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加された。
　したがって、訂正後の請求項１及び同項を直接又は間接的に引用する請求項３〜１０、１２〜２２に係る発明に対しての申立理由３及び申立理由４は理由がないものとなった。
　
６　申立理由５（明確性）
　申立人は、請求項１には、マグネシウムが存在することが記載されていないところ、インスリン製剤である組成物の安定性のためには、マグネシウムの存在が欠かせないものであるから、請求項１に係る発明は明確ではない旨主張する。
　しかしながら、本件訂正請求により、「約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含」む点が請求項１に追加され、申立人が主張する申立理由５の前提が成立しないものとなった。
　したがって、訂正後の請求項１に係る発明に対しての申立理由５は理由がない。
　
第８　むすび
　以上のとおりであるから、取消理由通知に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議申立理由によっては、本件請求項１及び３〜２２に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１及び３〜２２に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、特許法第１１４条第４項の規定により、本件請求項１及び３〜２２に係る特許について、結論のとおり決定する。
　
　本件請求項２に係る特許は、訂正により削除された。これにより、本件特許の請求項２に対する特許異議の申立てについては、対象となる請求項が存在しないものとなったため、特許法第１２０条の８第１項で準用する同法第１３５条の規定により却下する。
【異議決定日】
令和１年９月２５日（２０１９．９．２５）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
　医薬組成物であって
　（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンと
　（ｂ）約１５〜約３５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
　（ｃ）約０．２〜約０．８ｍＭの濃度での亜鉛と、
　（ｄ）保存剤とを含み、
　
約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムをさらに含み、
前記組成物がＥＤＴＡを含まない、前記医薬組成物。
　【請求項２】
（削除）
　【請求項３】
　前記インスリンがインスリンリスプロである、請求項１に記載の医薬組成物。
　【請求項４】
　前記クエン酸塩の濃度が約１５〜約２５ｍＭである、請求項１
および
　【請求項５】
　前記保存剤が、フェノール及びメタクレゾール及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１
、３および
　【請求項６】
　前記保存剤がメタクレゾールである、請求項１
、３および
　【請求項７】
　前記メタクレゾールの濃度が約２．５〜約３．８ｍｇ／ｍＬである、請求項５に記載の医薬組成物。
　【請求項８】
　等張化剤をさらに含む、請求項１
および３
　【請求項９】
　前記等張化剤がグリセロールである、請求項８に記載の医薬組成物。
　【請求項１０】
　前記組成物のｐＨが約７．０〜約７．８である、請求項１
および３
　【請求項１１】
　医薬組成物であって、
　（ａ）インスリンと
　（ｂ）約１０〜約３５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
　（ｃ）約０．２〜約２ｍＭの濃度での亜鉛と、
　（ｄ）約１〜約１５ｍＭの濃度でのマグネシウムと、
　（ｅ）約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物と
　（ｆ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤と
　（ｇ）保存剤とを含み、
前記組成物がＥＤＴＡを含まない、前記医薬組成物。
　【請求項１２】
　前記組成物が、同じインスリンを含有するが、クエン酸塩を含有しない組成物よりも少なくとも２０％迅速である血中へのインスリンの取り込みを提供する、請求項１
および３
　【請求項１３】
　前記組成物が、２〜８℃で少なくとも２４ヵ月の保存及び３０℃までの温度で２８日までの使用中を可能にするほど安定である、請求項１
および３
　【請求項１４】
　前記組成物がどんな血管拡張剤も含まない、請求項１
および３
　【請求項１５】
　前記組成物がどんなオリゴ糖も含まない、請求項１
および３
　【請求項１６】
　治療法で使用するための請求項１
および３
　【請求項１７】
　糖尿病の治療で使用するための請求項１
および３
　【請求項１８】
　糖尿病の治療のための薬物の製造における、請求項１
および３
　【請求項１９】
　請求項１
および３
　【請求項２０】
　複数回使用のバイアルである請求項１９に記載の製造物品。
　【請求項２１】
　再利用できるペン型注入器である請求項１９に記載の製造物品。
　【請求項２２】
　連続皮下インスリン注入療法のためのポンプ装置である請求項１９に記載の製造物品。