(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004114185.tif 000006
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体と、一般式（２）
【化２】
0004114185.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、各々独立にハロゲン原子又は水素原子を示す。）で表されるアニリン誘導体とを、塩基存在下、立体反転で反応を進行させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
0004114185.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造方法。
【請求項２】
塩基が有機塩基である、請求項１記載の光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）
【化４】
0004114185.tif 000009
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される、光学活性な、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は例えば抗菌性化合物であるレボフロキサシンの製造に有用な中間体等となる光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造方法、及び該光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体を製造するために有用な原料化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本願が目的とする光学活性アラニン誘導体の１つである、光学活性（Ｓ）−アラニン誘導体を製造する方法として、２，３，４−トリフルオロアニリンと（Ｒ）−２−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチルを、２，６−ルチジン存在下、０℃で反応させる方法が知られている（国際公開ＷＯ０１／１８００５号公報）。
【０００３】
しかし、この方法では、冷却設備を要する上、原料に用いる、光学活性な（Ｒ）−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチルを安価に製造することが困難なことから（そもそも、（Ｒ）−乳酸エステルの水酸基の保護に使用する無水トリフルオロメタンスルホン酸の工業的製造又は調達自体が困難である。）、工業的規模での光学活性（Ｓ）−アラニン誘導体の調達も困難であって、本願が目的とする光学活性アラニン誘導体を工業的に製造する方法としては実際的ではなく、満足できるものではなかった。
【０００４】
同公報には、２，３，４−トリフルオロアニリンと、より調達の容易な、（Ｒ）−２−［（メタンスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチルもしくは（Ｒ）−２−［｛（４−メチルフェニル）スルホニル｝オキシ］プロピオン酸メチルに、炭酸カリウムを添加し、トルエン溶液中で還流することにより、アラニン誘導体を製造する方法の記載もあるが、収率が各々わずか２４％、２６％と低く、工業的製法として到底満足しうるものではない。また、同公報には、得られた化合物の立体配置の記載もない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記、従来の、国際公開ＷＯ０１／１８００５号公報記載の技術の有する問題点を解消し、レボフロキサシンの中間体等として用いうる様な、光学活性（Ｓ）−又は（Ｒ）−アラニン誘導体を、工業的に入手容易な原料から、収率よく得ることができる、光学活性（Ｓ）−又は（Ｒ）−アラニン誘導体の工業的な製造方法を提供することを課題としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者が上記のような問題点について鋭意研究を重ねた結果、原料として、反応における脱離基として脱離能の高いクロロメタンスルホニルオキシ基を有していて、且つ工業的規模での製造、入手の容易な、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−の）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体を用いると、冷却設備等も要せず、保護基がメチルスルホニルオキシ基或いは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ基であるものと比較した場合でも、工業的に扱いやすい、より低温の温度域で反応できるようになり、従って目的物のラセミ化の危険が少なく、かつ、安価に、収率よく目的とする光学活性な（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００８】
本発明は、下記〔１〕乃至〔３〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。
【０００９】
〔１〕一般式（１）
【００１０】
【化５】
0004114185.tif 000002
【００１１】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
【００１２】
で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体と、一般式（２）
【００１３】
【化６】
0004114185.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、各々独立にハロゲン原子又は水素原子を示す。）
【００１５】
で表されるアニリン誘導体とを、塩基存在下、立体反転で反応を進行させることを特徴とする、一般式（３）
【００１６】
【化７】
0004114185.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は前記と同じ意味を示す。）
【００１８】
で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造方法。
【００１９】
〔２〕塩基が有機塩基である、〔１〕項記載の光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造方法。
【００２０】
〔３〕一般式（１）
【００２１】
【化８】
0004114185.tif 000005
【００２２】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
【００２３】
で表される、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体。
【００２４】
まず、〔１〕項記載の発明について説明する。
【００２５】
〔１〕項記載の本発明は、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるアニリン誘導体とを、塩基存在下、立体反転で反応させることを特徴とする。
【００２６】
まず、本発明方法の原料として用いる一般式（１）で表される、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体について説明する。
【００２７】
一般式（１）中のＲは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等を包含する、炭素数１乃至６（本明細書においては、炭素数については、例えば炭素数が１乃至６である場合には、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記することがある。）の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００２８】
従って、当反応に使用できる一般式（１）で表される、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体としては、具体的には例えば、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エチル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸プロピル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸ブチル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸イソブチル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸ペンチル、（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸ヘキシル等を包含する、（Ｒ）体の２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体や、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エチル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸プロピル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸イソプロピル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸ブチル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸イソブチル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸ペンチル、（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸ヘキシル等を包含する、（Ｓ）体の２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体を挙げることができる。
【００２９】
この一般式（１）で表される、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体は、新規化合物である。
【００３０】
ここで、一般式（１）で表される（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の製造について説明する。
【００３１】
一般式（１）で表される、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体は、例えば、（Ｒ）−又は（Ｓ）−乳酸メチルや、（Ｒ）−又は（Ｓ）−乳酸イソブチルと云った、対応する光学活性な乳酸エステル誘導体を、塩基存在下、クロロメチルスルホニルクロリドと反応させることにより製造することができる化合物である。この方法で得られる２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の絶対配置は、原料として用いた乳酸エステルの有した絶対配置と同じであり、例えば（Ｒ）−乳酸メチルからは（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチルが得られる。
【００３２】
なお、ここで使用するクロロメチルスルホニルクロリドは、例えばジャーナルオブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第１４巻、２７３頁（１９４９）；オーストラリアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、第５０巻−１０号、１０２７頁（１９７７）記載の方法により、１，３，５−トリチアンと、塩素又は塩素酸カリウムから容易に合成することができる化合物である。
【００３３】
一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の製造に用いる、クロロメチルスルホニルクロリドの使用量は、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）乳酸エステル誘導体１モルに対して、１．０〜１０モル、好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲であれば良い。
【００３４】
一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の製造に用いる塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよい。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジン、ルチジン（全ての異性体を包含するものとする。）等の第三アミンを、また、無機塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、具体的には例えば、ナトリウム、カリウム、バリウム等の、水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２等）、炭酸塩（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）、炭酸水素塩（例えばＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３等）等をそれぞれ例示できるが、第三アミンが好ましく、特に好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。
【００３５】
該塩基の使用量は、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）乳酸エステル誘導体１モルに対して、０．１〜３０モル、好ましくは０．２〜５．０モルの範囲であれば良い。
【００３６】
一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の製造は、無溶媒でも充分に行うことができるが、溶媒を用いて行うこともできる。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないしないものであれば良く、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素等の非プロトン性極性溶媒類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、或いはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒類が良い。溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
【００３７】
該溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）乳酸エステル誘導体１モルに対して、通常０．１〜１０ｌ、好ましくは１．０〜２．０ｌの範囲であれば良い。
【００３８】
一般式（１）で表される（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の製造における反応温度は、−２０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは−１０〜５０℃、特に好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲が良い。
【００３９】
一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体の製造の反応時間は、特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは０．１時間〜５時間がよい。
【００４０】
次に、本発明方法のもう一方の原料として用いる一般式（２）で表されるアニリン誘導体について説明する。
【００４１】
一般式（２）中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３は、各々独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードを包含するハロゲン原子、又は水素原子である。
【００４２】
従って、当反応に使用できる一般式（２）で表されるアニリン誘導体としては、具体的には例えば、無置換のアニリンや、ハロゲノアニリン、具体的には例えば、２−フルオロアニリン等の２−ハロゲノアニリン；４−フルオロアニリン、４−クロロアニリン、４−ブロモアニリン等の４−ハロゲノアニリン；２，４−ジフルオロアニリン等の２，４−ジハロゲノアニリン；２，３，４−トリフルオロアニリン、２，４−ジフルオロ−３−クロロアニリン、２，４−ジフルオロ−３−ブロモアニリン等の２，３，４−トリハロゲノアニリン等を包含するハロゲノアニリンを挙げることができる。
【００４３】
一般式（２）で表されるアニリン誘導体は公知の化合物であるか（例えば国際公開ＷＯ０１／１８００５号公報）、或いは公知の方法或いはその変法により製造することができる化合物である。
【００４４】
続いて、本発明で目的とする一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造について説明する。
【００４５】
本発明方法で目的とする一般式（３）で表される（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）光学活性アラニン誘導体は、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体と、一般式（２）で表されるアニリン誘導体とを塩基存在下で反応させ、この反応が立体反転で進行することにより製造される。従って、原料として、例えば（Ｒ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体を用いると、得られる一般式（３）で表されるアラニン誘導体の絶対配置は（Ｓ）である（Ｓ）−アラニン誘導体が得られ、反対に、原料として（Ｓ）−２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体を用いると、得られる一般式（３）で表されるアラニン誘導体の絶対配置が（Ｒ）である（Ｒ）−アラニン誘導体が得られる。
【００４６】
当反応における、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるアニリン誘導体のモル比は、如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体１モルに対して、一般式（２）で表されるアニリン誘導体が、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３．５モルの範囲を例示できる。
【００４７】
当反応は塩基を用いて行う。当反応に用いうる塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよく、有機塩基としては、例えばアニリン、前記一般式（２）で表されるアニリン誘導体、トルイジン等を包含する、フェニル環上に置換基を有していても良いアニリン類を包含する第一アミン；ジエチルアミン等の第二アミン；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン（全ての異性体を包含するものとする）、ピリジン等の第三アミン等を例示できる。又、無機塩基としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、バリウム等の、水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２）、炭酸塩（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素塩等（例えばＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３）をそれぞれ例示することができる。好ましくは有機塩基であり、特に第三アミン類が好ましく、中でも特にトリエチルアミンやルチジンが好ましい。また、原料である一般式（２）で表されるアニリン誘導体は第一アミンであるが、この原料を過剰量用いて、過剰分を当反応の塩基として作用させて、当反応を実施することもでき、この場合、反応終了後、残余の一般式（２）で表されるアニリン誘導体は未反応の原料として回収することができる。
【００４８】
当反応における塩基の使用量は、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体１モルに対して、１．０〜３０モル、好ましくは２．０〜５．０モルの範囲であれば良い。また、塩基は、場合により溶媒として用いる事もでき、この場合、反応終了後は未反応の塩基或いは原料として回収することもできる。
【００４９】
当反応は、無溶媒でも充分行うことができるが、溶媒を用いて行うこともできる。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素等の非プロトン性極性溶媒類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等；トリエチルアミン、ルチジン等の第三アミン溶媒類が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン等の第三アミン溶媒類が良い。溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
【００５０】
該溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表される光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体１モルに対して、通常０．１〜３０ｌ、好ましくは１．０〜５．０ｌ、さらに好ましくは２．０〜４．５ｌの範囲であれば良い。
【００５１】
当反応の反応温度は、２０℃〜使用する溶媒の還流温度、の範囲を例示できるが、好ましくは５０℃〜８０℃の範囲が良い。
【００５２】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは８時間〜４８時間がよい。
【００５３】
なお、当反応で得られる一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の絶対配置が、用いた原料に依存して前記の通りとなることは、標品の旋光度との比較結果から判明している。
【００５４】
当反応で得られる一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の内、例えば（Ｓ）−アラニン誘導体は、抗菌性化合物であるレボフロキサシンの製造に有用な中間原料として有用な化合物であることが知られている。また、それ以外の当反応で得られる一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体も、種々の農医薬中間体等として有用である。
【００５５】
【発明の効果】
本発明方法により、抗菌性化合物であるレボフロキサシンの製造に有用な中間体等として有用である、一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、工業的に入手容易な原料から、一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体を、収率、純度共に良く、しかも特殊な冷却設備等も必要とせずに、工業的にも扱いやすい温度で、簡便な操作で製造できるので、本発明方法は工業的な利用価値が高い。
【００５６】
更に、本発明により、工業的に実施可能な、一般式（３）で表される光学活性（（Ｓ）−又は（Ｒ）−）アラニン誘導体の製造法の有用な原料化合物となる、新規な、光学活性な（（Ｒ）−又は（Ｓ）−）２−［（クロロメチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸エステル誘導体が提供される。
【００５７】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法、及び本発明方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００５８】
実施例１：（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸メチルの製造
（Ｒ）−乳酸メチル５．２ｇ（０．０５モル）をトリエチルアミン１５．１ｇ（０．１５モル）に溶解し、氷浴にて冷却下、攪拌した。この溶液にクロロメチルスルホニルクロライド８．９ｇ（０．０６モル）を無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、１時間攪拌した後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、水２５ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸メチル（標題化合物）８．４ｇ（収率７０％）を得た。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）；δ＝１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）；１７５３（ＣＯ），１３７７，１１８２（ＳＯ３）
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ）；２１７（Ｍ＋），１５７（ｂａｓｅ）
▲［α］D２２▼＝＋１０３．１（ｃ＝１．２，ＣＨ３ＯＨ）
【００６０】
実施例２：（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸イソブチルの製造
（Ｒ）−乳酸イソブチル１４．６ｇ（０．１モル）をトリエチルアミン３０．３ｇ（０．３モル）に溶解し、氷浴にて冷却下、攪拌した。この溶液にクロロメチルスルホニルクロライド１７．９ｇ（０．１２モル）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、１時間攪拌した後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水５０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸イソブチル（標題化合物）２４．２ｇ（収率８８％）を得た。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）；δ＝０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），５．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）；１７５１（ＣＯ），１３８０，１１８２（ＳＯ３）
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ）；２５９（Ｍ＋），５７（ｂａｓｅ）
▲［α］D２２▼＝＋４７．０（ｃ＝０．８，ＣＨ３ＯＨ）
【００６２】
実施例３：（Ｓ）−アラニン誘導体である（Ｓ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸メチルの製造
（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸メチル６．４６ｇ（０．０３モル）、及び２，３，４−トリフルオロアニリン１．４７ｇ（０．０１モル）を、トリエチルアミン４ｍｌに溶解した後、７０℃で４８時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水１０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物質２．１ｇを得た。ＧＬＣ（ガスリキッドクロマトグラフィー）で分析すると、（Ｓ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸メチル（標題化合物）を７９％含んでいた。（使用した２，３，４−トリフルオロアニリン基準で、収率７１％に相当する。）
【００６３】
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した試料について、以下の分析デ−タを得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）；δ＝１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２２−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８２（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａt，ｃｍ−１）；３３９９（ＮＨ），１７４２（ＣＯ）
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ）；２３３（Ｍ＋），１７４（ｂａｓｅ）
▲［α］D２８▼＝−４５．０（ｃ＝１．６，ＣＨ３ＯＨ）
【００６５】
実施例４：（Ｓ）−アラニン誘導体である（Ｓ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸イソブチルの製造
（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸イソブチル３．８７ｇ（０．１５モル）、２，３，４−トリフルオロアニリン１．４７ｇ（０．１モル）をトリエチルアミン４ｍｌに溶解した後、７０℃で３５時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水１０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物質２．３ｇを得た。ＧＬＣで分析すると、（Ｓ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸イソブチル（標題化合物）を８９％含んでいた。（使用した２，３，４−トリフルオロアニリン基準で収率７４％に相当する。）
【００６６】
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した試料について、以下の分析デ−タを得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）；δ＝０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ，６．６Ｈｚ），３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２４−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）；３４０２（ＮＨ），１７４９（ＣＯ）
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ）＝２７５（Ｍ＋），１７４（ｂａｓｅ）
▲［α］D２６▼＝−３３．０（ｃ＝２．３，ＣＨＣｌ３）
【００６８】
実施例５：（Ｓ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸メチルの製造
光学純度９９．２％ｅ．ｅの（Ｓ）−乳酸メチル１４．６g（０．１モル）をトルエン６５mｌに溶解し、トリエチルアミン１３．２ｇ（０．１３モル）を氷冷下、加えた。この溶液に、クロロメチルスルホニルクロリド１７．１ｇ（０．１１５モル）を、１０℃以下で３０分かかってゆっくりと加えた。その後、１時間攪拌した後、水５０mlで３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（Ｓ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸メチル（標題化合物）２０．８ｇ（収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲは、実施例１のものと一致した。
【００６９】
▲［α］D２８▼＝−１０４．６（ｃ＝１．０，ＣＨ３ＯＨ）
【００７０】
実施例６：（Ｒ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸メチルの製造
（Ｓ）−２−［（クロロメチル)スルホニルオキシ]プロピオン酸メチル１．１３ｇ（０．００５２モル）と２，３，４−トリフルオロアニリン２．２１ｇ（０．０１５モル）を、７０℃で９時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応液にトルエン２０ｍｌを加えた後、パラトルエンスルホン酸０．９５ｇ（０．００５モル）をメタノール５ｍｌに溶かして加えた。さらにトルエン３０ｍｌを加え、水浴で冷却すると、白色結晶が析出した。これを濾別して得られた濾液から溶媒を留去後、得られた残渣についてＧＬＣで定量分析すると、（Ｒ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸メチル（標題化合物）が０．００４９モル（収率９４％）生成していた。得られた（Ｒ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸メチルのエステル部位を還元した後、光学活性ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）カラムで分析したところ、光学純度９９．２％ｅ．ｅの（Ｒ）体であった。また、先に濾別した白色結晶は、２，３，４−トリフルオロアニリンのパラトルエンスルホン酸塩であり、水酸化ナトリウム溶液で中和することによって、２，３，４−トリフルオロアニリンを未反応原料として回収した。
【００７１】
比較例１：２−（メチルスルホニルオキシ）プロピオン酸イソブチルを用いた、（Ｓ）−アラニン誘導体である（Ｓ）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］プロピオン酸イソブチルの製造
実施例４の（Ｒ）−２−［（クロロメチル）スルホニルオキシ］プロピオン酸イソブチルを（Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシ）プロピオン酸イソブチルに変えて、以下同様に７０℃で４８時間攪拌した。ＧＬＣの分析したところ、標題化合物は７．２％しか生成していなかった。