(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(Ｉ)のＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンの塩。
0004046361.tif 000007
式中Ｒは、水素、若しくは２-５炭素原子を有する直鎖若しくは分岐低級アルカノイルである。
【請求項２】
Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルを含む群から選択される、請求項１の塩。
【請求項３】
Ｌ-カルニチンコリン酒石酸塩。
【請求項４】
アセチル-Ｌ-カルニチンコリン酒石酸塩。
【請求項５】
プロピオニル-Ｌ-カルニチンコリン酒石酸塩。
【請求項６】
作用成分として、請求項１-５のいずれかに記載の塩を含むヒトの利用または獣医学的使用のための食餌／栄養補助のための組成物。
【請求項７】
製剤学上許容される賦形剤および作用成分から選択される１またはそれ以上の物質を更に含む、請求項６の組成物。
【請求項８】
錠剤、咀嚼錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態の、請求項６または７の組成物。
【請求項９】
作用成分として構造式(Ｉ)のＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンの塩を、５０-２,０００ｍｇのＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチン分子内塩に対応する量で含むユニット投与型での、請求項６-８のいずれかの組成物。
【請求項１０】
ヒトが利用するための、食餌／栄養補助品としての、請求項６-９のいずれかの組成物。
【請求項１１】
獣医学的使用のための飼料補助品としての、請求項６-７のいずれかの組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、経口投与され得る固体の組成物の調剤に好んで加えられる、Ｌ-カルニチンおよび低級アルカノイル-Ｌ-カルニチンの安定な非吸湿性の薬理学上許容される塩に関する。これらの塩は、医薬のみならず、「健康食品」や「栄養剤」市場にとっても有用である。本発明は、そのような組成物にも関する。
Ｌ-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の様々な治療的使用法が既に知られている。例えばＬ-カルニチンは、心血管分野において急性および慢性心筋虚血、アンギナ狭心症、心不全および心不整脈の治療に使用されてきた。
腎臓学の分野ではＬ-カルニチンは、筋無力症や筋肉痙攣の襲来を抑えるために定期的な血液透析治療を行っている慢性尿毒症患者に投与されてきた。
他の治療的な使用法は、ＨＤＬ:ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の標準化および全非経口滋養に関連している。
アルカノイル-Ｌ-カルニチンに関して、アセチル-Ｌ-カルニチンは、ＣＮＳの病理学的障害、特にアルツハイマー疾患および糖尿病性神経障害の治療に用いられてきた;プロピオニル-Ｌ-カルニチンは、末梢血管性疾患および心充血疾患の治療に用いられてきた。
Ｌ-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体は、いわゆる分子内塩と同じ治療的および滋養的作用を呈し、それらの塩が「薬理学上許容できる」場合、即ち、望ましくない毒性または副作用を呈しない場合、分子内塩の代わりに使用され得る。
ここで実際問題として、分子内塩と、真のＬ(-)-カルニチン若しくはアルカノイル-Ｌ(-)-カルニチン塩のどちらを選択するかは、本質的に、治療的若しくは滋養的根拠よりもむしろ使い易さ、経済的および製薬的根拠に依存するであろう。
本発明の目的は、分子内塩対応物に比べて高い治療的および／または滋養的効力があると考えられるＬ-カルニチンおよび低級アルカノイル-Ｌ-カルニチンの安定化塩および非吸湿性塩を提供することである。
それゆえ、本発明の塩の効用は、対応する分子内塩に比べて吸湿性を欠くことやより高い安定性のみならず、その高められた治療的および／若しくは滋養的価値にもあるということが、明確に理解されるべきである。それゆえ、もはやこの価値が塩の「カルニチン」又は「アルカノイル-Ｌ-カルニチン」部分にのみにあるとはされない。それゆえその吸湿性の欠如は、特に、固体の経口投与性組成物を調製するという観点からこれらの塩が容易に混合されるのを許容するが、これらの塩は本質的には、「健康食品」または「栄養剤」としても有効なのである。
薬剤学における専門家によく知られるように、吸湿性製剤の加工は、保存のためにもその加工のためにも、制御性湿性チャンバーの使用を要する。
さらに完成した製剤は、湿気による望ましくない結果を防ぐために密封封じされた発砲剤に充填されなければならない。
これらすべては粗原料の貯蔵やその加工およびパッキングに関して余分なコストを伴う。
産業化した国の人々の間で、スポーツマン(素人または玄人)にも健康な人にも、栄養若しくは食餌補助品である「健康食品」または「栄養剤」の使用がどんどん広がってきている。
前者は、Ｌ-カルニチン又はＬ-カルニチンを含む栄養／食餌補助品が、脂肪酸の酸化を促進し、骨格筋に利用できる大量のエネルギーを作り出し、動作を高め、競技者の筋肉内の酪酸の蓄積を減少させることから、Ｌ-カルニチン又はこれを含む栄養／食餌補助品を使用する。
健康な人は、これらの栄養補助品を健康食品として、即ち、脂質代謝異常に関連する疾患を予防するために、血清脂肪レベルを低下させ、様々なコレステロールフラクション間の比を標準化する目的から利用する。
非医療目的のために販売されたＬ-カルニチンおよびその誘導物の量は、医療目的のために販売されたものの２倍であると見積もられている。
食品補助品や栄養剤に関するアメリカ市場は、ヨーロッパ市場が約５００万ドルであるのに対し、およそ２５０万ドルを数える(フード  ラベリング  ニュース、１９９４、巨大市場といわれる「栄養剤」市場、３月、２巻、ｎ°２５:キング  コミュニケーションズ  グループ  インコーポレイテッド.、１９９３、「栄養剤」食品、世界市場における飲料、食品および飲料デイリー、４月、巻３、ｎ°５０３)。
Ｌ-カルニチンの非吸湿性塩のいくらかがすでに知られている。
例えば、ＥＰ０４３４０８８(ロンザ)(１９９０年１２月２１日出願)は、経口投与に適した固体製剤の調製のための、非吸湿性Ｌ(-)カルニチンＬ(＋)酒石酸塩(２:１)の使用を開示する(しかし、その調製と物理化学的特徴は、Ｄ.ミュラーおよびＥ.ストラックによりホッペ  セイラーのＺに記述された。フィジオル.ケム  ３５３、６１８-６２２、４月１９７２年)。
しかしながらこの塩は、長期保存の後、製剤に不快な異様臭を与えるトリメチルアミンの痕跡量を放出するなど、いくらかの欠点を呈する。さらに、Ｌ(-)-カルニチンＬ(＋)-酒石酸塩(２:１)は相対湿度で６０％をわずかに超えると潮解状態になる。さらにＬ-(+)-酒石酸は、アセチル-Ｌ-カルニチンのようなアルカノイル-Ｌ-カルニチンとの非吸湿性塩を提供し得ない。それゆえ、酒石酸アニオンはそれだけではＬ-カルニチンの治療的／滋養的価値を高めることが出来ないことは、注意されるべきである。
本発明の前述の目的、即ち、安定かつ非吸湿性であるだけでなく、対応する分子内塩よりも高い治療的および／もしくは滋養的価値をも有するＬ-カルニチンおよび低級アルカノイル-Ｌ-カルニチンの薬理学上許容される塩を提供することは構造式(Ｉ)の塩より達成される:
0004046361.tif 000002
式中、Ｒは水素または２-５の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐低級アルカノイルである。
コリン、(β-ヒドロキシエチル)トリメチルアンモニウム水酸化物は、食品(例えば卵黄、肝臓、醤油、小麦胚、ピーナッツなど)に大量に存在しており、レシチン(ホスファチジルコリン)の形でおもに摂取されるが、最近の研究により、ある種の臨床的および病理学的疾患がコリンおよびＬ-カルニチン両者の欠乏を起こすこと、および食餌にこれらの化合物を補充することが効果的であることが立証された。
コリン塩化物および二酒石酸塩は、認可されたＧＲＡＳ(一般的に安全と認められた)基準を満たした栄養／食餌補助品として米国連邦規制基準に挙げられている。
それらは実際に、新鮮なミルクに存在するのとほとんど同じ量でコリンを存在させるために、幼児のためのミルクを基にした滋養物(幼児の調合乳)に添加されている。
幼児のための滋養物に関する米国成文法規制(１９８０幼児調合乳法)は１００カロリーあたり７ｍｇのコリン塩化物含量を、滋養物が基本構成物としてミルクを含まないときの滋養物の必要量として定めている。
Ｌ-カルニチン分子内塩と同様、コリンは分解した時、トリメチルアミンによる不快な異様臭を発する高い吸湿性の組成物である。
コリンは他のメチル化物の生合成のためのメチル基の材料として作用する。神経伝達物質アセチルコリンのプレカーサーである。コリンの投与は不完全なコリン作用性の神経伝達に関連するいずれかの疾患にかかっている患者に有効であることが分かっている。
コリンはレクチンと共に、リン脂質およびスフィンゴミエリンの主要な成分でもある。膜構造におけるその基本的機能のためにコリン欠乏は、臨床上、脂肪肝、腎臓障害(出血性の腎臓壊死)およびリポタンパク代謝障害として発現する全範囲のリン脂質異常を引き起こす。食餌にコリンが欠乏すると、肝臓でコレステロールエステルや脂肪が蓄積する。
しかしながら他方で、コリンの補充的摂取がどちらの性においても、血漿や尿におけるＬ-カルニチンやアシルＬ-カルニチンの低下を導くこと、および外来性のＬ-カルニチンを食餌に補充することでその標準のレベルが回復され得ることが見出された。
β酸化およびエネルギーの産生が起こっているミトコンドリア膜への、細胞質からのアシル-ＣｏＡの輸送におけるＬ-カルニチンの重要性および、一次的および二次的なカルニチンの欠乏が筋疾患の重症型(タイプＩ脂質貯蔵筋疾患)から脂肪代謝疾患および心臓血管系疾患にわたる様々な疾患の原因であることを強調する必要はない。
さらにＬ-カルニチンおよびアルカノイルＬ-カルニチンの治療的使用は、すでに言及されている。
構造式(Ｉ)の塩を用いて得られる利益はそれゆえ、以下のごとく明らかである:
(１)滋養的および治療的見地から、Ｌ-カルニチン(又はアルカノイルＬ-カルニチン)とコリンの釣り合いのとれた量が提供される;また、
(２)製薬技術および工業生産工程の観点から、これらの塩は安定、非吸湿性でＬ-カルニチン分子内塩およびコリンの不快臭がないため、それが含まれる組成物の製造と貯蔵が容易になる。
以下の無制限の実施例は、本発明による非吸湿性塩の調製を示す。
実施例
Ｌ-カルニチンコリンＬ-(＋)-酒石酸塩(ＳＴ１３０６)の調製
0004046361.tif 000003
コリン塩酸塩(１.４ｇ;０.０１モル)をＨ2Ｏに溶解し、生じた溶液をＯＨ-型に活性化された強い塩基性の樹脂、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥＩＲＡ４０２上で溶離した。Ｌ-カルニチン分子内塩(１.６１ｇ;０.０１モル)とＬ-(＋)-酒石酸(１.５ｇ;０.０１モル)の等モル量を抽出物に添加した。
完全な溶解が達成されるまで、生じた混合物を室温にて攪拌し続け、溶液を次いで４０℃にて真空下で濃縮した。
残存物をまずエタノールで、次いでアセトンで溶解し、生じた混合物を一晩攪拌し続け、真空下で濃縮した。こうして得られた黒い残存物にアセトンを添加し、生じた混合物を４０℃にて２時間攪拌し続けた。ろ過により、固体の非吸湿性粗生物(３.５ｇ)を得た。
[α]25D＝＋０.８(ｃ＝１％、Ｈ2Ｏ)
Ｃ16Ｈ34Ｎ2Ｏ10に関する基本分析
0004046361.tif 000004
ＮＭＲ  Ｄ2Ｏ  δ;４.５(１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ);４.４(２Ｈ、ｓ、２ＣＨＯＨ);３.９(２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＯＨ);３.４(２Ｈ、ｔ、Ｎ+ＣＨ2ＣＨ2);３.３(２Ｈ、ｍ、Ｎ+ＣＨ2);３.１-３.０(１８Ｈ、２ｓ、２(ＣＨ3)3Ｎ+);２.４(２Ｈ、ｄ、ＣＨ2ＣＯＯＨ)
ＨＰＬＣ:
カラム:        イナートシル-ＯＤＳ-３(５μｍ)２５０×４.６ｍｍ
温度:          ３０℃
移動層:       ＮａＣｌＯ4０.１５Ｍ＋ＮａＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ
ｐＨ＝２  濃Ｈ3ＰＯ4を用いて。
流出速度:      ０.７５ｍＬ／分
Ｌ-(＋)-酒石酸:Ｒt＝３.５８分
コリン:        Ｒt＝４.３８分
Ｌ-カルニチン:Ｒt＝５.０６分
本発明は、作用要素として、少なくとも前述の非吸湿性の製剤学上許容される塩のうちの一つと、製薬や食品技術の専門家によく知られる、製薬学上許容できる一またはそれ以上の賦形剤および活性成分を含む組成物に関する。
特に好ましいのは、構造(Ｉ)のＬ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンの塩を、Ｌ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチン分子内塩の５０-２,０００ｍｇ、好ましくは１００-１,０００ｍｇに対応する量で含む、錠剤、咀嚼錠剤およびカプセルのような、固体の、経口投与できる組成物である。
例えば、錠剤を調製するための組成物は以下のようである:
0004046361.tif 000005
カプセルを調製するのに好適な組成物は以下のようである:
0004046361.tif 000006
本発明の組成物は、ヒトが利用する食餌／栄養補助品として、または獣医学的目的のための飼料補助品として使用され得る。