(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）２５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜５０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度の天然のまたは修飾されたカルシトニンの酢酸塩を含む鼻内噴霧投与のための薬学的非無機塩類液剤であって、以下の有機賦形剤
ｂ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＮ−（メチル）−グルカミン、
ｃ）１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度のトロメタミン、
ｄ）５．０〜９．０ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸、および
ｅ）５〜２５ｍｇ／ｍｌの濃度のＫ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリドン、
をさらに含む薬学的液剤。
【請求項２】
カルシトニンが、サケ・カルシトニン、ヒト・カルシトニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニン、チキン・カルシトニンまたはブタ・カルシトニンである請求項１に記載の薬学的液剤。
【請求項３】
ポリビニルピロリドンがタイプＫ３０のものである請求項１または２に記載の薬学的液剤。
【請求項４】
天然のまたは修飾されたカルシトニンの酢酸塩［ａ）］が５００ Ｉ．Ｕ．〜ｌ２００ Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度である請求項１〜３のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項５】
Ｎ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］が２．５〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜４のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項６】
トロメタミン［ｃ）］が１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項７】
クエン酸［ｄ）］が６．０〜８．０ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項８】
Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリドンが８〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜７のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項９】
滅菌製剤である請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項１０】
５５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌのサケ・カルシトニン酢酸塩［ａ）］
３．３３ｍｇ／ｍｌのＮ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］
２．１０ｍｇ／ｍｌのトロメタミン［ｃ）］
６．８２ｍｇ／ｍｌのクエン酸［ｄ）］
１０．００ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン Ｋ３０［ｅ）］
１．００ｍｇ／ｍｌのメチルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
０．１０ｍｇ／ｍｌのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水を含む請求項１〜９のいずれかに記載の薬学的液剤。
【請求項１１】
１０７７ Ｉ．Ｕ．／ｍｌのサケ・カルシトニン酢酸塩［ａ）］
３．３３ｍｇ／ｍｌのＮ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］
２．１０ｍｇ／ｍｌのトロメタミン［ｃ）］
６．８２ｍｇ／ｍｌのクエン酸［ｄ）］
１０．００ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン Ｋ３０［ｅ）］
１．００ｍｇ／ｍｌのメチルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
０．１０ｍｇ／ｍｌのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水を含む請求項１〜９のいずれかに記載の薬学的液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然のまたは修飾されたカルシトニンを含み、感覚刺激特性が改善され患者のコンプライアンス(compliance)がより良い、鼻内投与のための新規な薬学的非無機塩類液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルシトニンは、ページェット病、高カルシウム血症および骨粗鬆症などの幾つかの疾病の予防および治療に好都合に使用される、周知の長鎖のポリペプチドである。
【０００３】
サケ・カルシトニンは、上述の兆候の治療に広く有効に採用されており、特定の論文が、Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ  Ｅｄ．、ＤＡＢ  １０（１９９１）、ＢＰ  ８８、Ｆ．Ｕ．ＩＸ  Ｅｄ．などの最も優れた薬局方に含められてきた。
【０００４】
前述の薬局方は、酢酸塩としてのサケ・カルシトニン（乾燥有効成分）が、１ミリグラムにつき最小限４０００  Ｉ．Ｕ．（生物学的アッセイ）および１０重量％以下の水および１５重量％以下の酢酸を含む、ことを示している。粉末の安定性のために、約４℃／８℃での保存条件も、記載されている。
【０００５】
鼻内投与(endonasal administration)のためのサケ・カルシトニンの塩類組成物については、既に記載がなされており、それは、好適な量の酢酸で安定化されるが、酢酸の存在により、組成物全体が、著しく不快なにおいを発することになる。
【０００６】
さらに、前記組成物においては、有効成分であるカルシトニン中に含まれる酢酸（最大１５重量％）と、安定化賦形剤として製剤に付加された酢酸の部分の正確なアリコートを分析的に確立することは不可能である。
【０００７】
それ以外の公知の組成物（ドイツ特許公開３３  ３５  ０８６）では、液剤のｐＨ値を調整するために、塩酸が使用された。塩酸は、カルシトニン酢酸塩から酢酸を除去することができ、酢酸の望ましくない遊離および発臭を促すので、この実施も、非常に不都合である。
【０００８】
他の刊行物は、鼻内投与のためのカルシトニンのアリコートが、非経口的経路で投与されるものと治療的に生物学的等価であり、通常、鼻の粘膜を通して吸収され、また一般に十分耐性がある、ことを教示している。酢酸塩としての、カルシトニン特にサケ・カルシトニンは、著しく不安定であり、それが適切に製剤化されない（細菌の汚染、４．５を超えるｐＨ、非窒素雰囲気下でのパッキング）か、または８℃以上の温度で保存される場合は、ある程度の分解産物を生じ得、このことは既に、幾人かの著者の論文に記載されてきた。
【０００９】
事実、同じ組成物（ドイツ特許公開３３  ３５  ０８６）では、保存期間中および／または使用時に、細菌汚染を回避するために、塩化ベンザルコニウムが使用されるが、幾つかの研究は、この保存剤が、幾つかの望ましくない二次的作用を生じ得ることを示した（Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈａｔａｌｍｏｌ．１０５（６）［１９８８］６７０−６７３ページ；Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  １７（１）［１９８７］４１−４２ページ；Ｃｕｔｉｓ  ３９（５）［１９８７］３８１−３８３ページ）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明に横たわる課題は、天然のまたは修飾されたカルシトニン、好ましくはサケのカルシトニンを、においがなく味もない酢酸塩として含む、鼻内投与のための新規な薬学的液剤を作製することであり、こうして、患者のコンプライアンスを改善し、公知の組成物の望ましくない二次的作用を有することはなく、並びに、有効成分の完全で正確な分析を可能にし、保存中の分解産物の発生をより少なくすることである。
【００１１】
驚くべきことに、これは、本発明により達成された。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、天然のまたは修飾されたカルシトニン酢酸塩を有効成分として、および水以外に、薬学的に許容される酸、塩基、懸濁剤および、必要に応じてｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキルエステル類のような、ほとんどの薬局方に共通に記載されている有機の賦形剤のみを含む、非無機塩類水溶液が、前記の要求を満たすという、驚くべき発見に基づいている。驚くべきことに、鼻粘膜に適用されるとき、本発明の組成物は、鼻内投与に非常に好適であり、患者のコンプライアンスを改善させる、無臭かつ無味の特徴を有することが見い出された。さらに、それは、有効成分サケ・カルシトニン（酢酸のような、その揮発性不純物を含む）の完全で正確な分析を行うこと、およびエイジング期間中に、分解産物のプロフィールを最小限にすることを可能にする。
【００１３】
従って、本発明の主題は、鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤であり、以下を含む：
ａ）天然のまたは修飾されたカルシトニン、好ましくはサケのカルシトニンの酢酸塩、
それはさらに、ほとんどの薬局方に共通に記載されている、以下の有機賦形剤を含むことを特徴とする
ｂ）Ｎ−（メチル）−グルカミン（N-(methyl)-glucamine）［メグルミン(meglumine)］、
ｃ）トロメタミン(tromethamine)、
ｄ）クエン酸および
ｅ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリドン。
【００１４】
【発明の実施の形態】
有効成分および前記有機賦形剤は、水に溶解される。
【００１５】
好適には、カルシトニンは、ヒト・カルシトニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニン、チキン・カルシトニンまたはブタ・カルシトニンである。
【００１６】
好ましくは、ポリビニルピロリドンは、タイプＫ３０のものである。
【００１７】
本発明による好ましい液剤に含まれるのは、
ａ）２５０  Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜５０００  Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度の酢酸塩としてのカルシトニン、
ｂ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＮ−（メチル）−グルカミン、
ｃ）１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度のトロメタミン、
ｄ）５．０〜９．０ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸および
ｅ）５〜２５ｍｇ／ｍｌの濃度のＫ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリドンである。
【００１８】
酢酸塩としてのカルシトニン［ａ）］の濃度は、５００  Ｉ．Ｕ．〜ｌ２００
Ｉ．Ｕ．／ｍｌであることが、特に好ましい。
【００１９】
さらに、Ｎ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］の濃度は、２．５〜４．０ｍｇ／ｍｌであることが、特に好ましい。
【００２０】
また、トロメタミン［ｃ）］の濃度は、１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌであるのが特に好ましい。
【００２１】
クエン酸［ｄ）］の濃度は、６．０〜８．０ｍｇ／ｍｌであることがまた、特に好ましい。
【００２２】
さらに、Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリドン［ｅ）］の濃度は、８〜１５ｍｇ／ｍｌであることが、特に好ましい。
【００２３】
さらに、本発明の液剤は、滅菌製剤であることが好ましい。
【００２４】
本発明の有利な実施態様に従うと、本発明の液剤は、１種またはそれ以上の、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキルエステル［ｆ）］を、追加的な保護のために含む。
【００２５】
好ましくは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキルエステル［ｆ）］は、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび／またはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートである。
【００２６】
本発明による液剤はまた、３．０〜５．０のｐＨ値、特に３．６〜４．２のｐＨ値を有することが好ましい。
【００２７】
本発明による、特に好ましい液剤は、以下のものを含む：
５５０  Ｉ．Ｕ．／ｍｌの、酢酸塩としてのサケ・カルシトニン［ａ）］
３．３３ｍｇ／ｍｌの、Ｎ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］
２．１０ｍｇ／ｍｌの、トロメタミン［ｃ）］
６．８２ｍｇ／ｍｌの、クエン酸［ｄ）］
１０．００ｍｇ／ｍｌの、ポリビニルピロリドン  Ｋ３０［ｅ）］
１．００ｍｇ／ｍｌの、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
０．１０ｍｇ／ｍｌの、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水。
【００２８】
本発明による、他の特に好ましい液剤は、以下のものを含む：
１０７７  Ｉ．Ｕ．／ｍｌの、酢酸塩としてのサケ・カルシトニン［ａ）］
３．３３ｍｇ／ｍｌの、Ｎ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］
２．１０ｍｇ／ｍｌの、トロメタミン［ｃ）］
６．８２ｍｇ／ｍｌの、クエン酸［ｄ）］
１０．００ｍｇ／ｍｌの、ポリビニルピロリドン  Ｋ３０［ｅ）］
１．００ｍｇ／ｍｌの、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
０．１０ｍｇ／ｍｌの、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］
９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水。
【００２９】
本発明の液剤により、保存期間の間、分解産物の質および量は、最小化される。従って、それらは、１８ヶ月のエイジング期間の間に、不活性な分解産物であるヒドロキシ−カルシトニンを、非常に少量しか生じない。好適には、それらは、１８ヶ月の貯蔵期間の後、サケ・カルシトニンに関する分解産物の総量が、実質的に種々の薬局方［Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ  Ｅｄ．，ＤＡＢ  １０（１９９１），ＢＰ  ８８，ＦＵ  ＩＸ  Ｅｄ．］に示されている限界量である５重量％未満を示す。それらは、周知のデリバリーシステムに好都合に懸濁されるとき、鼻内投与に非常に好適である。
【００３０】
本発明による薬学的液剤の驚くべき利点は、以下のように要約される：
Ａ）クエン酸［ｄ）］の存在は、ｐＨを３．０〜５．０、特に３．６〜４．２の値に調整するのに有用であり、サケ・カルシトニンに揮発性不純物として含まれる酢酸の正確な量を、幾つかの刊行物に記載されている慣用されている分析方法を利用して、特異的および正確に測定することを可能にする。
【００３１】
事実、クエン酸の代わりに酢酸が液剤に加えられる場合、処方された製剤の中では、サケ・カルシトニンに含まれる揮発性不純物である酢酸の量（最大、１５重量％）を測定することは困難である。
【００３２】
Ｂ）クエン酸［ｄ）］を含む本発明の液剤は、市販の幾つかの組成物に含まれる、酢酸の不快なにおいに耐えられない患者に、感覚刺激的に、より受け入れられ易い。
【００３３】
Ｃ）酢酸の顕著なにおいを発し得る酢酸ナトリウムの代わりに、好適な濃度のトロメタミン［ｃ）］およびＮ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］を使用することにより、クエン酸［ｄ）］は本発明液剤中で、ｐＨを３．０〜５．０、特に３．６〜４．２まで部分的に緩衝化する。
【００３４】
Ｄ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲、特にＫ３０のポリビニルピロリドン［ｅ）］は、驚くべきことに、その結合特性ゆえに液剤と鼻粘膜との間の接触時間を延長するために好適であるので、鼻内投与のための組成物に意図的に含められる。
【００３５】
Ｅ）本発明の液剤では、その製造プロセスが滅菌製剤を得るように行われるので、必要に応じて保存剤を存在させる。さらに、鼻用ボトルは好適なポンプを備え付けた、噴霧（液剤を懸濁する）後は空気混入がないことを特徴とし、こうして、使用の間は、細菌汚染の可能性を排除する。従って、細菌が例外的に存在する場合には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキルエステル類、特にメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび／またはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート［ｆ）］が、追加的な保護のためのみに、本発明の液剤に組み込まれる。
【００３６】
Ｆ）種々の薬局方は、酢酸塩としてのサケ・カルシトニン粉末に関する、それぞれの関連物質について個々に５重量％の制限を定めている［ＤＡＢ（１９９１）”Ｖｅｒｗａｎｄｔｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｚｅｎ”；Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ  Ｅｄ．”Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｐｐａｒｅｎｔｅｅｓ”；ＢＰ８８”Ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”］が、他の刊行物、より詳細には、ファーマシューテイカル・リサーチ  ９巻、Ｎ．１１、１９９２（「水溶液中の合成サケ・カルシトニンの分解」−Ｋａｎｇ  Ｃｈｏｏｎ  Ｌｅｅ、Ｙｏｏｎ  Ｊｏｏｎｇ  Ｌｅｅ、Ｈｙｕｎ  Ｍｙｏ  Ｓｏｎｇ、Ｃｈａｎｇ  Ｊｕ  ＣｈｕｎおよびＰａｔｒｉｃｋ  Ｐ．ＤｅＬｕｃａ）は、溶液が酸性ｐＨを示すとき、分解産物は還元されたサケ・カルシトニン（ジヒドロ−カルシトニン）のみであることを示した。現在、驚くべきことに、本発明の液剤は、保存のエイジング期間の間、不活性な分解産物のみを生じ、その量を最小限にすることが見い出された。
【００３７】
記述される本発明の実施態様は、ヒト・カルシトニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニン、チキン・カルシトニン、ブタ・カルシトニンのような、他の天然のまたは修飾されたカルシトニンにも適用され得る。
【００３８】
本発明による液剤は、好適な周知のデリバリーシステムに調剤され、滴注、吸入または噴霧として、投与され得る。
【００３９】
本発明は、以下の実施例により、さらに説明される。
【００４０】
【実施例】
実施例１
２５，０００ボトル（２．０ｍｌ）分のサケ・カルシトニン鼻スプレー５０  Ｉ．Ｕ．／噴霧の調製
それぞれの噴霧で、９０μｌの液剤を投与し（有効成分５０  Ｉ．Ｕ．）、１ｍｌの液剤は、以下の成分を含む：
0004123309.tif 000002
製造プロセスは、以下の慣用されている工程で行われる：
α）３８．０ｋｇの注射剤用の水を、ステンレススチール製の溶解器(dissolutor)に入れる。
【００４１】
β）約３リットルの水の中に、以下の組成の２つの溶液を別々に調製する：
溶液Ａ：１０５．０ｇのトロメタミン＋１６５．０ｇのクエン酸
溶液Ｂ：１６６．５ｇのＮ−（メチル）−グルカミン＋１６３．５ｇのクエン酸
γ）一旦、上記の溶液が完全に溶解したら、それらを溶解器中の水に加える。
【００４２】
δ）一定のゆっくりとした攪拌下、５００．０ｇのポリビニルピロリドン  Ｋ３０、５０．０ｇのメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび５．０ｇのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび、最後に、クエン酸の残量（１２．５ｇ）を加えて、ｐＨ値３．６〜４．２を得る。
【００４３】
ε）別に、２７．５０×１０6Ｉ．Ｕ．の酢酸塩としてのサケ・カルシトニンを、工程γ）から得られる約５０ｍｌの溶液に溶解し、このようにして母液を得る。ζ）一定のゆっくりとした攪拌下、サケ・カルシトニンの母液と残量の水を溶解器に加えて、５０ｋｇとする。
【００４４】
α）からζ）までの全製造工程は、窒素雰囲気下で正圧にて行う。
【００４５】
得られる溶液を、滅菌濾過し、続いて、当分野で周知の方法により、窒素雰囲気下で正圧にて、ボトルに詰める。
【００４６】
実施例２
３８，４６１ボトル（１．３ｍｌ）分のサケ・カルシトニン鼻スプレー１００  Ｉ．Ｕ．／噴霧の調製
それぞれの噴霧で、９０μｌの液剤を投与し（有効成分１００  Ｉ．Ｕ．）、１ｍｌの液剤は、以下の成分を含む：
0004123309.tif 000003
製造プロセスは、以下の慣用されている工程で行われる：
α）３８．０ｋｇの注射剤用の水を、ステンレススチール製の溶解器に入れる。
β）約３リットルの水に、以下の組成の２つの溶液を別々に調製する：
溶液Ａ：１０５．０ｇのトロメタミン＋１６５．０ｇのクエン酸
溶液Ｂ：１６６．５ｇのＮ−（メチル）−グルカミン＋１６３．５ｇのクエン酸
γ）一旦、上記の溶液が完全に溶解したら、それらを溶解器中の水に加える。
【００４７】
δ）一定のゆっくりとした攪拌下、５００．０ｇのポリビニルピロリドン  Ｋ３０、５０．０ｇのメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび５．０ｇのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび、最後に、クエン酸の残量（１２．５ｇ）を加えて、ｐＨ値３．６〜４．２を得る。
【００４８】
ε）別に、５３．８５×１０6Ｉ．Ｕ．の酢酸塩としてのサケ・カルシトニンを、工程γ）から得られる約５０ｍｌの溶液に溶解し、サケ・カルシトニン酢酸塩の母液を得る。
【００４９】
ζ）一定のゆっくりとした攪拌下、サケ・カルシトニンの母液と残量の水を溶解器に加えて、５０ｋｇとする。
【００５０】
α）からζ）までの全製造工程は、窒素雰囲気下で正圧にて行う。
【００５１】
得られる溶液を、滅菌濾過し、続いて、当分野で周知の方法により、窒素雰囲気下で正圧にて、ボトルに詰める。
【００５２】
実施例３
実施例１および２のサケ・カルシトニン鼻スプレー製剤の安定性試験
本発明の実施例１および２の薬学的液剤を、市販されている２つの製剤と比較する安定性試験を行い、１８ヶ月の期間の間、＋２°／＋８℃のコントロールされた温度で保存された、分解産物の質および量を評価した。
【００５３】
製剤ＩおよびIIは、実施例１および２に示されるものであり、比較製剤IIIおよびIVは、以下の組成を有する：
製剤III：酢酸塩としての５５０  Ｉ．Ｕ．のサケ・カルシトニン、０．００２ｇの氷酢酸、０．００２ｇの酢酸ナトリウム三水和物、０．００７５ｇの塩化ナトリウムおよび注射剤用の水を適量含む、１ｍｌの液剤。
【００５４】
製剤IV：酢酸塩としての５５０  Ｉ．Ｕ．のサケ・カルシトニン、０．１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、８．５ｍｇの塩化ナトリウム、４ｍｇの０．１Ｎ塩酸および９９０．０２５ｍｇの２回蒸留水(bidistilled water)を含む、１ｍｌの液剤。
【００５５】
得られた結果を、下記の表１に要約する。
【００５６】
【表１】
0004123309.tif 000004
【００５７】
上記の結果から明らかなように、１８ヶ月の考慮されたエイジング期間の間、ジヒドロ−カルシトニン（還元されたカルシトニン）として示される別の関連物質を追加的に生ずる参照製剤例IIIおよびIVと比較して、本発明の薬学的製剤（ＩおよびII）は、著しく少量の不活性な分解産物ヒドロキシ−カルシトニンを生ずる。
【００５８】
実施例４
薬学的製剤Ｉ（本発明）および実施例３の製剤III（参照例）の感覚刺激特性の比較試験
考慮された製剤の耐性およびコンプライアンスを評価するために、薬学的製剤Ｉ（本発明）と実施例３の製剤III（参照例）との間で、総数２０人の健康な非喫煙者を２群に分けて投与することにより、比較二重盲検試験を行った。
【００５９】
フェイズ１のテストでは、１０人のボランティアが、製剤Ｉを吸入し、他方、第２群は、製剤IIIを吸入した。フェイズ２のテストは、２時間の間隔をおいた後に、第１群に製剤IIIを、第２群に製剤Ｉを投与することにより行った。
【００６０】
得られた結果を、下記の表２および３に要約する。
【００６１】
【表２】
0004123309.tif 000005
【００６２】
【表３】
0004123309.tif 000006
【００６３】
表２および表３から明らかなように、２群からなる治療されたボランティアのほとんど（１６人）が、製剤III（参照例）は統計的に有意な酢酸の不快なにおいを有することを、他方、１７人のボランティアは、製剤Ｉ（本発明）にいかなる特定のにおいも見い出さなかった、ことを報告した。