(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性有機溶媒の存在下に、式（１ａ）
0004116778.tif 000011
（式中、Ｘ1およびＸ4は水酸基を表わし、Ｘ2とＸ3が一緒になってフタロイル基を表わし、Ｘ5は水酸基を表わす。ＨＡは、酸を表わす。）
で示されるアミノケトン・酸塩と塩基とを反応させることを特徴とする式（２ａ）
0004116778.tif 000012
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される結晶性アミノケトン類の製造方法であって、反応液中の水分濃度が１２重量％以下である条件下で上記反応を実施することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
親水性有機溶媒が、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒またはケトン系溶媒である請求項１に記載の結晶性アミノケトン類の製造方法。
【請求項３】
塩基として、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムから選ばれるいずれかの塩基を用いることを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶性アミノケトン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、結晶性アミノケトン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記式（３）
0004116778.tif 000002
で示される化合物に代表される一般式（２）
0004116778.tif 000003
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。Ｘ5は、水素原子または水酸基を表わす。）
で示されるアミノケトン類（以下、アミノケトン類（２）と略記する。）は、医薬中間体として有用である（例えば特公平３−５３９７号公報等）。かかるアミノケトン類（２）の製造方法としては、例えば下記一般式（１）
0004116778.tif 000004
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ上記と同一の意味を表わし、ＨＡは酸を表わす。）
で示されるアミノケトン・酸塩（以下、アミノケトン・酸塩（１）と略記する。）の水溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和処理後、クロロホルムで抽出し、得られるクロロホルム層を濃縮する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４７７（１９８７）、特公平３−５３９７号公報）が知られているが、アミノケトン類（２）を結晶として得てはおらず、必ずしも工業的に十分満足し得るものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、アミノケトン類（２）の結晶を得る方法について鋭意検討したところ、アミノケトン・酸塩（１）と塩基との反応を親水性有機溶媒の存在下に行なうことにより、アミノケトン類（２）の結晶が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、親水性有機溶媒の存在下に、一般式（１）
0004116778.tif 000005
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。Ｘ5は、水素原子または水酸基を表わす。ＨＡは、酸を表わす。）
で示されるアミノケトン・酸塩と塩基とを反応させることを特徴とする一般式（２）
0004116778.tif 000006
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される結晶性アミノケトン類の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
一般式（１）
0004116778.tif 000007
で示されるアミノケトン・酸塩（以下、アミノケトン・酸塩（１）と略記する。）の式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。また、Ｘ5は、水素原子または水酸基を表わす。
【０００６】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【０００７】
また上記一般式（１）の式中、ＨＡは酸を表わし、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【０００８】
かかるアミノケトン・酸塩（１）のうち、Ｘ5が水酸基のものは、例えば一般式（４）
0004116778.tif 000008
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基を表わす。ここで、Ｒ2およびＲ3が一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を形成していてもよい。）
で示される化合物を、酸で処理することにより製造することができる（例えば特公平２−１８２６号公報）。
【０００９】
また、かかるアミノケトン・酸塩（１）のうち、Ｘ5が水素原子のものは、例えば一般式（５）
0004116778.tif 000009
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を、β−ケトスルホシキド体に変換後、還元処理することにより製造することができる（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４７７（１９８７））。
【００１０】
かかるアミノケトン・酸塩（１）としては、例えば２−アセチル−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩、
【００１１】
２−アセチル−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・硫酸塩、２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・硫酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・硫酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・硫酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・硫酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・硫酸塩、
【００１２】
２−アセチル−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・酢酸塩、２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・酢酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・酢酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・酢酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・酢酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・酢酸塩等が挙げられる。
【００１３】
かかるアミノケトン・酸塩（１）は、光学活性体単独であってもよいし、光学活性体の混合物であってもよい。
【００１４】
本発明は、親水性有機溶媒の存在下に、アミノケトン・酸塩（１）と塩基とを反応させて、一般式（２）
0004116778.tif 000010
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される結晶性アミノケトン類（以下、アミノケトン類（２）と略記する。）を製造する方法である。
【００１５】
親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、アルコール系溶媒が好ましく、中でもメタノールが特に好ましい。
【００１６】
親水性有機溶媒の使用量は、あまり少なすぎると、反応液の攪拌が不十分になりやすく、またあまり多すぎると容積効率等の面で不利になりやすいため、アミノケトン・酸塩（１）に対して、通常１〜１００重量倍である。
【００１７】
塩基としては、有機塩基でも無機塩基でもよい。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン、例えばＮ−メチル−ｎ−ブチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等の二級アミン、例えばシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の一級アミン、例えばテトラブチルアンモニウム酢酸塩等の四級アンモニウム塩等が挙げられ、なかでもトリエチルアミンが好ましい。無機塩基としては、例えばアンモニア、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩等が挙げられ、なかでも水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。かかる塩基は、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよいし、例えば上記した親水性有機溶媒の溶液または懸濁液として用いてもよい。操作性を考慮すると、無機塩基を用いる場合には、水溶液として用いることが好ましい。
【００１８】
塩基の使用量は、アミノケトン・酸塩（１）中の酸に対して、１当量以上であり、その上限は特にないが、塩基の使用量があまり多すぎるとアミノケトン類（２）が分解しやすくなり、また経済的にも不利になりやすいため、実用的には、アミノケトン・酸塩（１）に対して、１．５当量以下である。
【００１９】
本発明は、アミノケトン・酸塩（１）、親水性有機溶媒および塩基を混合すればよく、通常アミノケトン・酸塩（１）の親水性有機溶媒溶液もしくは懸濁液に塩基が加えられる。塩基は、一括で加えてもよいし、間欠的または連続的に加えてもよい。より大きなアミノケトン類（２）の結晶が得られやすいという点で、間欠的または連続的に塩基を加えることが好ましい。反応温度は、通常０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００２０】
また、反応液中の水分濃度が１５重量％以下、好ましくは１２重量％以下となる条件下で、反応を実施することにより、得られるアミノケトン類（２）の濾過性を向上させることができる。反応液中の水分濃度は、反応液中に存在する水分量を、アミノケトン・酸塩（１）、塩基および親水性有機溶媒の三者の合計量で除することにより算出することができる。
【００２１】
例えば塩基を水溶液として用いた場合には、該塩基水溶液中の水量が、反応液量に対して１５重量％以下、好ましくは１２重量％以下となるよう、塩基の濃度や親水性有機溶媒の使用量を調整すればよい。用いる塩基の種類によっては、反応の進行に応じ、水を副生するため、かかる塩基を用いる場合には、副生する水の量も考慮して塩基の濃度や親水性有機溶媒の使用量を調整すればよい。
【００２２】
塩基の添加に伴い、アミノケトン類（２）の結晶が析出するが、反応終了後、析出した結晶をそのまま濾過処理して取り出してもよいし、例えばさらに冷却して、さらに結晶を析出させた後、濾過処理してもよい。また反応終了後、一旦昇温し、析出した結晶の一部を溶解させた後、そのままもしくは再度冷却した後濾過処理してもよい。
【００２３】
かくして得られるアミノケトン類（２）としては、例えば２−アセチル−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン等が挙げられる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されない。
【００２５】
実施例１
攪拌装置および温度計を付した反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩５ｇおよびメタノール３５０ｇを仕込み、内温４０℃で、５．４重量％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．１ｇを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌、保持し、しかる後、内温５℃に冷却し、内温０〜５℃で１時間攪拌、保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール５ｇ／水０．２５ｇの混合液（０℃に冷却したもの）で洗浄、減圧乾燥して、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン結晶４．４５ｇを得た。結晶の濾過時間は、１分（直径６０ｍｍの濾過器使用、濾過時の減圧度：２０ｍｍＨｇ（２．６７ｋＰａ相当））であった。
【００２６】
実施例２
攪拌装置および温度計を付した反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩１ｇおよびメタノール７０ｇを仕込み、内温２０〜２２℃で、トリエチルアミン０．３３ｇを１０分かけて滴下した。滴下終了後、内温４０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。その後、内温５℃に冷却し、内温０〜５℃で１時間保温した。析出した結晶を濾取し、０℃に冷却したメタノール５ｇで洗浄、減圧乾燥し、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン結晶０．８７ｇを得た。結晶の濾過時間は、１０秒（直径４０ｍｍの濾過器使用、濾過時の減圧度：２０ｍｍＨｇ（２．６７ｋＰａ相当））であった。
【００２７】
実施例３
攪拌装置、温度計を付した反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−５，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩１ｇおよびメタノール７０ｇを仕込み、内温２０℃で、２．７重量％炭酸水素ナトリウム水溶液９．２５ｇを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌保持した後、内温５℃に冷却し、内温０〜５℃で１時間攪拌、保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール５ｇ／水０．２５ｇの混合液（０℃に冷却したもの）で洗浄、減圧乾燥して、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン結晶０．８９ｇを得た。結晶の濾過時間は、１８秒（直径４０ｍｍの濾過器使用、濾過時の減圧度：２０ｍｍＨｇ（２．６７ｋＰａ相当））であった。
【００２８】
実施例４
攪拌装置、温度計を付した反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−５，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩１ｇおよびメタノール７０ｇを仕込み、内温２０℃で、２重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１２．２５ｇを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌保持した後、内温５℃に冷却し、内温０〜５℃で１時間攪拌、保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール５ｇ／水０．２５ｇの混合液（０℃に冷却したもの）で洗浄、減圧乾燥して、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン結晶０．９５ｇを得た。結晶の濾過時間は、２分４０秒（直径４０ｍｍの濾過器使用、濾過時の減圧度：２０ｍｍＨｇ（２．６７ｋＰａ相当））であった。
【００２９】
実施例５
攪拌装置、温度計を付した反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−５，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩１ｇおよびメタノール８９ｇを仕込み、内温２０℃で、２．４重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０．２５ｇを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌保持した後、内温５℃に冷却し、内温０〜５℃で１時間攪拌、保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール５ｇ／水０．２５ｇの混合液（０℃に冷却したもの）で洗浄、減圧乾燥して、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン結晶０．８９ｇを得た。結晶の濾過時間は、２８秒（直径４０ｍｍの濾過器使用、濾過時の減圧度：２０ｍｍＨｇ（２．６７ｋＰａ相当））であった。
【００３０】
実施例６
攪拌装置、温度計を付した反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−５，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩１ｇおよびメタノール１３４ｇを仕込み、内温２０℃で、１．６重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１５．２５ｇを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌保持した後、内温５℃に冷却し、内温０〜５℃で１時間攪拌、保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール５ｇ／水０．２５ｇの混合液（０℃に冷却したもの）で洗浄、減圧乾燥して、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン結晶０．８７ｇを得た。結晶の濾過時間は、３６秒（直径４０ｍｍの濾過器使用、濾過時の減圧度：２０ｍｍＨｇ（２．６７ｋＰａ相当））であった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬中間体等として有用なアミノケトン類を結晶として得ることができ、また反応液中の水分濃度を調整することで、得られる結晶の濾過性をさらに向上することもできるため、工業的に有利である。