(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004114950.tif 000041
〔式中、
Ａは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ３、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキレン基又は二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも１個の基を場合によっては有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１８−アルキレン基を表わし、
Ｂは式：
0004114950.tif 000042
で示される基を表わし、
Ｒ１はＨ原子、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ２はＲ１についての上記の意味を有するか又はＣＦ３、ＳＲ３、ハロゲン原子又はＣＮを表わし；
Ｒ３はＨ原子又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基、フェニル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ４はＲ３についての上記の意味を有するか又はＣＯＲ３又はＣＯ２Ｒ３を表わし；
Ａｒはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、この場合、Ａｒは、相互に無関係にＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ピロリジン−、ピペリジン−、モルホリン−、ピペラジン−、ピリジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール−、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−、もしくはチアジアゾール基から選択される５−もしくは６員の複素環式環、フェニル−、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル基から選択される５−もしくは６員の炭素環状基の中で選択されている置換基１〜４個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ハロゲン原子、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＦ３によって置換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複素環式の環と縮合していてもよく、
但し式：
0004114950.tif 000043
で示される化合物は除外される〕で示されるトリアゾール化合物又は生理学的に適合する酸との該化合物の塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１はＨ原子、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ４又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ３はＨ原子又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ａｒはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、この場合、Ａｒは、相互に無関係にＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ピロリジン−、ピペリジン−、モルホリン−、ピペラジン−、ピリジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール−、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−、もしくはチアジアゾール基から選択される５−もしくは６員の複素環式環、フェニル−、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル基から選択される５−もしくは６員の炭素環状基の中で選択されている置換基１個もしくは２個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ハロゲン原子、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＦ３によって置換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複素環式の環と縮合していてもよく、かつＡ、Ｂ、Ｒ２及びＲ４は請求項１記載の意味を有する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中Ａが、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ３、シクロヘキシレン基及び二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも１個の基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０−アルキレン基を表わす、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１はＨ原子、ＯＲ４、この場合、Ｒ４はＨ原子もしくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ２はＨ原子、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ＮＲ３Ｒ４、この場合、Ｒ３及びＲ４は相互に無関係にＨ原子、フェニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、ＯＲ４、この場合、Ｒ４はＨ原子もしくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、又はＣＦ３を表わし；
Ａｒは、Ｈ原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ＯＲ４、この場合、Ｒ４はＨ原子もしくは、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されていＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基及びピリジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール−、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−もしくはチアジアゾール基の中で選択されている置換基１個、２個、３個もしくは４個を場合によっては有するフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表わす、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１はＨ原子又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ２はＨ原子、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ＮＲ３Ｒ４、この場合、Ｒ３及びＲ４は相互に無関係にＨ原子もしくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、ＯＲ４、この場合、Ｒ４はＨ原子もしくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、又はＣＦ３を表わし；
Ａは場合によっては酸素−もしくは硫黄原子又は基ＮＲ３を有するＣ１〜Ｃ１０−アルキレン基を表わし、この場合、Ｒ３はＨ原子またはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ａｒは、相互に無関係にＨ原子、ＣＮ、ＳＲ３、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、フェニル基、ＯＲ４、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＦ２及びＣＦ３の中で選択されている置換基１〜４個を有していてもよいフェニル基を表わし、この場合、Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係にＨ原子またはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わす、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
ＡはＳＣ３〜Ｃ１０−アルキレン基、ＯＣ３〜Ｃ１０−アルキレン基又はＮＲ３−Ｃ３〜Ｃ１０−アルキレン基を表わし、この場合、Ｒ３はＨ原子又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ１はＨ原子又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ｒ２は請求項５記載の意味を有し；
Ｂは
0004114950.tif 000044
を表わし、
Ａｒは、相互に無関係にＨ原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＮを表わす置換基１〜４個を有するフェニル基を表わす、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒは３位ないし５位に存在する置換基１個もしくは２個を有しており、この場合、一方の置換基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基であり、かつ他方の置換基は、Ｈ原子又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Ａｒは相互に無関係にＨ原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、フェニル基、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル基、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びピリジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール−、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−もしくはチアジアゾール基の中で選択されている置換基１〜３個を有するピリミジニル基を表わし；
Ｒ１はＨ原子又は、場合によってはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、
Ｒ２はＨ原子、ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ４を表わし、この場合、Ｒ３及びＲ４は相互に無関係にＨ原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；
Ａは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ３、この場合、Ｒ３はＨ原子又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし、及び二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも１個の基を有するＣ１〜Ｃ１０−アルキレン基を表わし；
かつ
Ｂは請求項１で定義されているとおりである、
請求項１記載の、式Ｉの化合物。
【請求項９】
式中、
Ａｒは、相互に無関係にＨ原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、フェニル基、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基及びピリジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール−、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−もしくはチアジアゾール基の中で選択されている置換基１〜４個を有するピリジル基を表わし；
Ｒ１はＨ原子、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＯＲ４を表わし、この場合、Ｒ４はＨ原子又は、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし；かつ
Ｒ２、Ａ及びＢは請求項８で定義されているとおりである、
請求項１記載の、式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、
ｉ）一般式ＩＩ：
0004114950.tif 000045
〔式中、Ｙ１は常用の脱離基を表わし、かつＲ１、Ｒ２及びＡは請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物を一般式ＩＩＩ
Ｈ−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ｂ及びＡｒは請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、
ｉｉ）式中Ａが酸素−もしくは硫黄原子又はＮＲ３を含む、式Ｉの化合物の製造のためには：
ａ）一般式ＩＶ：
0004114950.tif 000046
〔式中、Ｚ１はＯ原子、Ｓ原子又はＮＲ３を表わし、Ａ１は
Ｃ０−Ｃ１８−アルキレン基を表わし、かつＲ１及びＲ２は請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物を一般式ＶＩ
Ｙ１−Ａ２−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ｙ１は請求項１０記載の意味を有し、Ａ２はＣ１〜Ｃ１８−アルキレン基を表わし、この場合、Ａ１及びＡ２は合わせて炭素原子１〜１８個を有し、かつＢ及びＡｒは請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１２】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、
ｉｉｉ）式中Ａは基ＣＯＯ又はＣＯＮＲ３を含む式Ｉの化合物の製造のためには：
ａ）一般式ＶＩＩ：
0004114950.tif 000047
〔式中、Ｙ２はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃｌ原子、或いはＣＯとともに活性カルボキシル基を表わし、Ａ１は請求項１１記載の意味を有し、かつＲ１及びＲ２は請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物を
式ＶＩＩＩ：
Ｚ１−Ａ２−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ２は請求項１１記載の意味を有し、Ｚ１はＯＨ又はＮＨＲ３を表わし、かつＢ及びＡｒは請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、
ｉｖ）式中Ａは基ＯＣＯ又はＮＲ３ＣＯを含む式Ｉの化合物の製造のために：
ａ）式ＩＶ
0004114950.tif 000048
〔式中、Ｚ１はＯ原子又はＮＲ３を表わし、かつＲ１及びＲ２は請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物を式Ｘ：
Ｙ２ＣＯ−Ａ２−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ２及びＹ２は請求項１１または１２記載の意味を有し、かつＢ及びＡｒは請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物の製法。
【請求項１４】
式
0004114950.tif 000049
で示される化合物、
式
0004114950.tif 000050
で示される化合物、
式
0004114950.tif 000051
［式中、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ６はＣＨＦ２であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）３−である
で表される］で示される化合物、
式
0004114950.tif 000052
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＮＨＣＨ３であり、Ｒ６はＣＨＦ２であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）３−である］で示される化合物、
式
0004114950.tif 000053
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ６は１−ピロリルであり、ＤはＮであり、Ｒ８はＣＨ３であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）３−である］で示される化合物および
式
0004114950.tif 000054
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ６はｔ−Ｂｕｔであり、ＤはＮであり、Ｒ８はＣＦ３であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−である］で示される化合物の群から選択された少なくとも１個の化合物を、場合によっては生理学的に受容しうる担持剤及び／又は助剤とともに含有している、分裂病、うつ病、ノイローゼ、精神病、睡眠障害または吐き気の治療用医薬品。
【請求項１５】
分裂病、うつ病、ノイローゼ、精神病、睡眠障害または吐き気の治療用医薬品の製造における、
式
0004114950.tif 000055
で示される化合物、
式
0004114950.tif 000056
で示される化合物、
式
0004114950.tif 000057
［式中、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ６はＣＨＦ２であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）３−である
で表される］で示される化合物、
式
0004114950.tif 000058
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＮＨＣＨ３であり、Ｒ６はＣＨＦ２であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）３−である］で示される化合物、
式
0004114950.tif 000059
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ６は１−ピロリルであり、ＤはＮであり、Ｒ８はＣＨ３であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）３−である］で示される化合物および
0004114950.tif 000060
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ６はｔ−Ｂｕｔであり、ＤはＮであり、Ｒ８はＣＦ３であり、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｎであり、ＡはＳであり、Ｂは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２である］で示される化合物の群から選択された少なくとも１個の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、トリアゾール化合物及びこの種の化合物の使用に関する。記載された化合物は、価値ある治療性質を有しており、かつ、ドーパミン−D3−受容体リガンドに反応を示す疾患の治療に使用可能である。
生理学的活性を有する、ここに述べた種類の化合物は、既に公知である。米国特許第4,338,453号明細書;米国特許第4,408,049号明細書及び米国特許第4,577,020号明細書に記載されているトリアゾール化合物、このトリアゾール化合物は、抗アレルギー性活性を有している。
フランス国特許出願公開第2551439号明細書には、式:
0004114950.tif 000002
〔式中、
nは2〜4を表わし、
R2は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
X1は酸素原子又は結合を表わし、Yは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はCF3を表わし、
zはハロゲン原子又はCF3によって置換されたフェニル基又は場合によっては置換された2−ピリジン基、2−ピリミジン基、3−ピリミジン基、3−ピリダジン基、2−キノリン基又は3−ベンゾチアゾール基を表わす〕で示される化合物が記載されている。
この化合物は、抗うつ作用を有する。
J. Med. Chem. 1994、37、1060−1062には、式:
0004114950.tif 000003
で示される化合物が記載されている。該化合物は、高い親和性をもってD2、D3、5−HT1A及びα1A−アドレナリン性受容体に結合し、かつ、ヒトの場合の抗精神活性に結びつけることができる、高くかつ選択的な活性を動物モデルの場合に示す。
ニューロンは、該ニューロンの情報を特にGタンパク質結合した受容体によって得る。その作用を受容体によって発揮する数多くの物質が存在する。これらの物質の1つがドーパミンである。
ドーパミンの存在及び該ドーパミンの神経伝達物質としての生理学的機能に関する確立された知識が存在する。ドーパミンに反応を示す細胞は、精神分裂病及びパーキンソン病の病因学に関係する。これらの疾患及び他の疾患の治療は、ドーパミン受容体と相互作用を示す医薬品を用いて行なわれる。
1990年までドーパミン受容体の2つの亜類型、即ちD1−受容体及びD2−受容体が薬理学的に明確に定義されていた。
ソコロフ(Sokoloff)他、Nature 1990、347: 146−151、は、第3の亜類型、即ちD3−受容体を発見した。この受容体は、主として辺縁系で発現される。D3−受容体は、D1−受容体及びD2−受容体とアミノ酸基の、例えば半分において構造的に異なる。
神経弛緩剤の作用は、通常、D2−受容体へのその親和性によるものとされてきた。新たな受容体化合物の研究は、このことを証明してきた。これによればほとんどのドーパミンアンタゴニスト、例えば神経弛緩剤は、D2−受容体への高い親和性を有しているが、しかしD3−受容体に対しては僅かな親和性のみを有する。
意外にも、本発明による化合物がD3−受容体に対する高い親和性及びD2−受容体に対する僅かであるのみの親和性を有することが見いだされた。従って、この化合物は、選択D3−リガンドである。
従って本発明の課題は、式I:
0004114950.tif 000004
〔式中、
Aは、O原子、S原子、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO、C3〜C6−シクロアルキレン基又は二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を場合によっては有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C18−アルキレン基を表わし、
Bは式:
0004114950.tif 000005
で示される基を表わし、
R1はH原子、CO2R3、NR3R4、OR4、C3〜C6−シクロアルキル基又は、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし;
R2はR1についての上記の意味を有するか又はCF3、SR3、ハロゲン原子又はCNを表わし;
R3はH原子又は、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基、フェニル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし;
R4はR3についての上記の意味を有するか又はCOR3又はCO2R3を表わし;
Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、この場合、Arは、相互に無関係にOR4、C1〜C8−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基、ハロゲン原子、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2、5−もしくは6員の炭素環状、芳香族もしくは非芳香族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1〜4個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族の環の中で選択されている置換基1〜4個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはC1〜C8−アルキル基、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキル基、OH、NO2又はCF3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複素環式の環と縮合していてもよく、
但し式:
0004114950.tif 000006
で示される化合物は除外される〕で示されるトリアゾール化合物並びに生理学的に適合する酸との該化合物の塩である。
本発明による化合物は、位置選択的に辺縁系で作用しかつかつD2−受容体に対するその僅かな親和性のため、古典的な神経弛緩剤、即ちD2−受容体アンタゴニストより副作用が少ないドーパミン−選択D3−受容体−リガンドである。従って上記化合物は、ドーパミン−D3−受容体アンタゴニストもしくは−アゴニストに反応を示す疾患の治療、例えば中枢神経系の疾患、殊に分裂病、うつ病、ノイローゼ及び精神病の治療に使用可能である。その上、該化合物は、睡眠障害及び吐き気の治療に、かつ抗ヒスタミン剤として使用可能である。
本発明の範囲内では下記の表現は、引き続き記載された意味を有する:
アルキル基(基、例えばアルコキシ基、アルキルアミノ基等、中でも)は、炭素原子1〜8個、有利に炭素原子1〜6個、殊に炭素原子1〜4個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基は、相互に無関係にOH原子及びOC1〜C8−アルキル基の中で選択されている1個もしくはそれ以上の置換基を有することができる。
アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等である。
アルキレン基は、有利に2〜15個の炭素原子、特に有利に3〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状基を表わす。
アルキレン基は、場合によっては上記の基の少なくとも1個を有していてもよい。この基は、−上記の二重−もしくは三重結合の場合と同様に−アルキレン鎖中で任意の位置でか又は鎖の末端に配置されていてもよく、その結果、この基は、その鎖をトリアゾール基と結合させる。後者が有利である。アルキレン基が二重−もしくは三重結合を有する場合には、アルキレン基は、少なくとも3個の炭素原子を鎖中に有する。
ハロゲン原子は、F原子、Cl原子、Br原子、I原子及び殊にCl原子、Br原子、I原子を表わす。
有利にR1及びR2は、相互に無関係にH原子、C1〜C8−アルキル基、NR3R4’又はOR4を表わす。
基Arは、1個、2個、3個もしくは4個の置換基を有することができる。有利に該置換基は、相互に無関係にハロゲン原子、CF3、CHF2、NR3R4、OR4、NO2、C1〜C8−アルキル基、OC1〜C8−アルキル基、SR3及びCNの中で選択されており、この場合、R3及びR4は、上記の意味を有する。
基Arの置換基の1つがC1〜C8−アルキル基を表わす場合には、分枝鎖状基、殊にイソプロピル−もしくはｔ−ブチル基は、有利である。
Arは有利に少なくとも1個の置換基を有しておりかつ殊に
0004114950.tif 000007
〔式中、D1、D2及びD3は相互に無関係にCR又はN原子を表わし、R、X及びYはH原子又は上記のないしは下記の基Arの置換基を表わす〕である。
有利に、Arは場合によっては置換されたフェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジニル基又は2−、4(6)−もしくは5−ピリミジニル基を表わす。
基Arの置換基の1つが5−もしくは6員の複素環式環を表わす場合には、該置換基は、例えばピロリジン−、ピペリジン−、モルホリン−、ピペラジン−、ピリジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール−、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−、もしくはチアジアゾール基である。
基Arの置換基の1つが炭素環状基を表わす場合には、該置換基は、殊にフェニル−、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル基である。
Arが炭素環状もしくは複素環式の基と縮合している場合には、Arは、殊にナフタレン−、ジ−もしくはテトラヒドロナフタレン−、キノリン−、ジ−もしくはテトラヒドロキノリン−、インドール−、ジヒドロインドール−、ベンゾイミダゾール−、ベンゾチアゾール−、ベンゾチアジアゾール−、ベンゾピロール−もしくはベンゾトリアゾール基を表わす。
Bは、有利に
0004114950.tif 000008
を表わす。
有利な実施態様は、式中、Aが、O原子、S原子、NR3、シクロヘキシレン基、殊に1，4−シクロヘキシレン基、及び二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を有するC3〜C10−アルキレン基を表わす式Iの化合物であり、この場合、R3は上記で定義されているとおりである。
もう1つ別の有利な実施態様は、式中、
R1はH原子、OR4、この場合、R4はH原子又はC1〜C8−アルキル基を表わし、C3〜C6−シクロアルキル基又は、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし;
R2はH原子、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基、NR3R4、この場合、R3及びR4は相互に無関係にH原子、フェニル−C1〜C8−アルキル基もしくはC1〜C8−アルキル基を表わし、OR4、この場合、R4はH原子もしくはC1〜C8−アルキル基を表わし、又はCF3を表わし;
Aは請求項3で定義されているとおりであり;
Arは、
H原子、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基、OR4、この場合、R4はH原子もしくは、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし、CHF2、CF3、CN、ハロゲン原子、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基、フェニル基、ナフチル基及び、O原子、N原子及びS原子の中で選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式芳香族基
の中で選択されている置換基1個、2個、3個もしくは4個を場合によっては有するフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表わす、式Iの化合物である。
もう1つ別の有利な実施態様は、式中、
R1はH原子又は、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし;
R2はH原子、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基、NR3R4、この場合、R3及びR4は相互に無関係にH原子もしくはC1〜C8−アルキル基を表わし、OR4、この場合、R4はH原子もしくはC1〜C8−アルキル基を表わし、又はCF3を表わし;
Aは場合によっては酸素−もしくは硫黄原子又は基NR3を有するC1〜C10−アルキレン基を表わし、この場合、R3は上記で定義されているとおりであり;
Arは、相互に無関係にH原子、CN、SR3、ハロゲン原子、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基、フェニル基、ナフチル基、OR4、NO2、NR3R4、CHF2及びCF3の中で選択されている置換基1〜4個を有するフェニル基を表わし、この場合、R3及びR4は上記意味を有する式Iの化合物である。
この場合には、式中、
AはSC3〜C10−アルキレン基、OC3〜C10−アルキレン基又はNR3−C3〜C10−アルキレン基を表わし、この場合、R3はH原子又はC1〜C8−アルキル基を表わし;
R1はH原子又はC1〜C8−アルキル基を表わし;
R2は上記の意味を有し;
Bは
0004114950.tif 000009
を表わし、
Arは、相互に無関係にH原子、C1〜C8−アルキル基、OC1〜C8−アルキル基、CHF2、CF3又はCNを表わす置換基1〜4個を有するフェニル基を表わす、式Iの化合物は、特に有利である。
殊にArは3位ないしは5位に存在する置換基2個を有しており、この場合、一方の置換基は、CF3、CHF2又はC1〜C8−アルキル基であり、かつ他方の置換基は、H原子又はC1〜C8−アルキル基である。
もう1つ別の有利な実施態様は、式中、
Arは相互に無関係にH原子、C1〜C8−アルキル基、フェニル基、ナフチル基、C5〜C6−シクロアルキル基、OH、OC1〜C8−アルキル基、ハロゲン原子、CN、CF3、CHF2及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族の中で選択されている置換基1〜3個を有するピリミジニル基を表わし;
R1はH原子又は、場合によってはOH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし、
R2はH原子、NR3R4又はOR4を表わし、この場合、R3及びR4は相互に無関係にH原子、C1〜C8−アルキル基又はフェニル−C1〜C8−アルキル基を表わし;
Aは、O原子、S原子、NR3、この場合、R3はH原子又はC1〜C8−アルキル基を表わし、及び二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を有するC1〜C10−アルキレン基を表わし;
かつ
Bは上記で定義されているとおりである、式Iの化合物である。
もう1つ別の有利な実施態様は、式中、
Arは、相互に無関係にH原子、C1〜C8−アルキル基、フェニル基、ナフチル基、OH、OC1〜C8−アルキル基、ハロゲン原子、CF3、CN、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基及び、O原子、N原子及びS原子の中で選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式芳香族基の中で選択されている置換基1〜4個を有するピリジニル基を表わし;
R1はH原子、C1〜C8−アルキル基、C3〜C6−シクロアルキル基又はOR4を表わし、この場合、R4はH原子又は、OH、OC1〜C8−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキル基を表わし;かつR2、A及びBは上記で定義されているとおりである、式Iの化合物である。
本発明には、生理学的に適合する酸との式Iの化合物の酸付加物も含まれる。生理学的に適合する有機及び無機の酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸は、考慮に値する。
さらに別の使用しうる酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第10巻、224頁以降、Birkhaeuser Verlag、Basel及びStuttgart、1966、に記載されている。
式Iの化合物は、1個もしくはそれ以上の非対称中心を有することができる。従って本発明には、ラセミ化合物ばかりではなく、相応するエナンチオマー及びジアステレオマーも含まれる。それぞれの互変異性体形は、同様に本発明に含まれる。
式Iの化合物の製造は、例えばHouben Weyl、”Handbuch der organischen Chenie”、第4版 Thieme Verlag、Stuttgart 1994、第E8/d巻、479頁以降;及びA.R. Katritzky、C.W. Rees(編)、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第1版 Perganon Press 1984、殊に第5巻、第4a部、733頁以降並びにこれら文献に記載された参考文献に記載されている常法と同様にして行なうことができる。該化合物の製法は、
i)一般式II:
0004114950.tif 000010
〔式中、Y1は常用の脱離基を表わす〕で示される化合物を一般式III
H−B−Ar
で示される化合物と反応させ;
ii)式中Aが酸素−もしくは硫黄原子又はNR3を含む式Iの化合物の製造のためには:
a)一般式IV:
0004114950.tif 000011
〔式中、Z1はO原子、S原子又はNR3を表わし、A1はC0〜C18−アルキレン基を表わす〕で示される化合物を一般式VI
Y1−A2−B−Ar
〔式中、Y1は上記の意味を有し、A2はC1〜C18−アルキレン基を表わし、この場合、A1及びA2は合わせて炭素原子1〜18個を有する〕で示される化合物と反応させ;
iii)式中Aは基COO又はCONR3を含む式Iの化合物の製造のためには:
a)一般式VII:
0004114950.tif 000012
〔式中、Y2はOH、OC1〜C4−アルキル基、Cl原子、或いはCOとともに活性カルボキシル基を表わし、A1は上記の意味を有する〕で示される化合物を
式VIII:
Z1−A2−B−Ar
〔式中、A2は上記の意味を有し、Z1はOH又はNHR3を表わす〕で示される化合物と反応させ、
iv)式中Aは基OCO又はNR3COを含む式Iの化合物の製造のためには:
a)式IV
0004114950.tif 000013
〔式中、Z1はO原子又はNR3を表わす〕で示される化合物を式X:
Y2CO−A2−B−Ar
〔式中、B及びY2は上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させ、この場合、R1、R2、A、B及びArは上記の意味を有することによる。
上記の反応は、通常、溶剤中で室温ないし使用される溶剤の沸点の温度で行なわれる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン又はケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトンである。
必要に応じて酸と結合する薬剤の存在下で処理が行なわれる。適当な酸と結合する薬剤は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは−カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム又は有機塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンである。後者の有機塩基は、同時に溶剤として使用することができる。
粗製生成物の単離は、通常、例えば濾過、溶剤の留去又は反応混合物からの抽出などによって行なわれる。得られた化合物の精製は、通常、例えば溶剤からの再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への変換によって行なうことができる。
酸付加塩は、通常、場合によっては溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノール、エーテル、例えばメチル−t−ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン又はエステル、例えば酢酸エチルエステル中の溶液中で、遊離塩基と相応する酸との混合によって得られる。
上記の出発物質は、文献から公知であるか又は公知方法によって得ることができる。
前記の疾患の治療のために本発明による化合物は、通常経口又は非経口(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内)により服用される。適用は、鼻咽頭腔を通した蒸気もしくは噴霧によって行なうこともできる。
服用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に依存する。通常有効物質の日用量は、経口投与の場合には患者一人及び一日につき約10〜1000mgであり、非経口投与の場合には患者一人及び一日につき約1〜500mgである。
本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。この薬品は、固体もしくは液体の形の常用の製剤学的な適用形で、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、液剤又は噴霧剤として存在する。この場合には有効物質は、常用の製剤学的な助剤、例えば錠剤結合剤(Tablettenbindemitteln)、充填剤、保存剤、錠剤爆破剤(Tablettensprengmitteln)、流れ調整剤(Fliessregulierungsmitteln)、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、リターダー、酸化防止剤及び／又は噴射ガスに加工することができる(H. Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgart、1978参照)。このようにして得られた適用形は、有効物質を通常1〜99重量％の量で含有している。
次に本発明を例につき詳説するが、この例は、本発明を制限するものではない。
実施例
例  1
4−メチル−3−［3−(4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル)−プロピルメルカプト］−4H−1，2，4−トリアゾール
0004114950.tif 000014
a)1−(3−クロロプロピル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン
m−トリフルオロメチルフェニルピペラジン30g(0．13mモル)、1，3−ブロモクロロプロパン23g(0．146mモル)及びトリエチルアミン15g(0．148mモル)をTHF200ml中で4時間加熱環流した。冷却後に吸引濾過しかつ凝縮した。粘稠な残留物を酢酸エステルで吸収し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ引き続き、凝縮させた。残留物として生成物39gが帯黄色の油状物として得られた(定量的な収率)。
b)4−メチル−3−［3−(4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル)−プロピルメルカプト］−4H−1，2，4−トリアゾール
3  メルカプト−4−メチル−4H−1，2，4−トリアゾール1．15g(10mモル)、1−(3−クロロプロピル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン3．1g(10．1mモル)及びトリエチルアミン1．5g(15mモル)をDMF5ml中で100℃で1時間撹拌した。引き続き、5％の塩酸に注入し、かつ酢酸エステルで抽出した。水性相を苛性ソーダ液でアルカリ化した後に再度酢酸エステルで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させかつ蒸発凝縮させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した(展開剤:CH2Cl2／CH3OH＝95／5)。生成物2．1gが帯黄色の油状物として得られた(＝収率55％)。
0004114950.tif 000015
例  2
4−メチル−3−［5−(4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル)−ペンチルメルカプト］−4H−1，2，4−トリエゾール
0004114950.tif 000016
a)3−(5−クロロペンチル)−4−メチル−4H−1，2，4−トリアゾール
3−メルカプト−4−メチル−4H−1，2，4−トリアゾール2．88g(25mモル)、1，5−ブロモクロロペンタン4．64g(25mモル)及びトリエチルアミン5．58g(25．5mモル)をTHF100ml中で4時間加熱環流した。冷却後に吸引濾過しかつ蒸発濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製した(展開剤:CH2Cl2／CH3OH＝95／5)。生成物1．9gが得られた(＝収率35％)。
b)4−メチル−3−［5−(4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル)−ペンチルメルカプト］−4H−1，2，4−トリアゾール
2a)からの生成物1．9g(8．66mモル)、m−トリフルオロメチルフェニルピペラジン2．19g(9．52mモル)及びトリエチルアミン0．96g(9．52mモル)をDMF5ml中で90℃で5時間撹拌した。引き続き、水に注入し、かつCH2Cl2で3回抽出し、MgSO4上で乾燥させかつ蒸発凝縮させた。残留物にメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、吸引濾過しかつ母液を蒸発凝縮させた。クロマトグラフィーによる精製(展開剤:CH2Cl2／CH3OH＝95／5)の後に生成物2．1gが得られた(＝収率59％)。
融点70〜76℃
同様にして次の化合物が得られた:
0004114950.tif 000017
0004114950.tif 000018
0004114950.tif 000019
同様の方法で、次の表1〜3にまとめられた本発明による化合物が得られた。
次の表4〜8にまとめられた化合物は、同様に同じ方法で得ることができる。
0004114950.tif 000020
0004114950.tif 000021
0004114950.tif 000022
0004114950.tif 000023
0004114950.tif 000024
0004114950.tif 000025
0004114950.tif 000026
0004114950.tif 000027
0004114950.tif 000028
0004114950.tif 000029
0004114950.tif 000030
0004114950.tif 000031
0004114950.tif 000032
0004114950.tif 000033
0004114950.tif 000034
0004114950.tif 000035
0004114950.tif 000036
0004114950.tif 000037
0004114950.tif 000038
製剤学的適用形の例
A)錠剤
錠剤圧縮機で常法で次の組成の錠剤を圧縮成形した:
例1の物質      40mg
トウモロコシ澱粉      120mg
ゼラチン      13．5mg
乳糖      45mg
アエロシル(Aerosil▲Ｒ▼)(超顕微鏡的微細分布の形の化学的に純粋な珪酸)      2．25mg
ばれいしょ澱粉      6．75mg(6％の糊状物として)
B)糖衣錠
例4の物質      20mg
芯物質      60mg
糖衣物質      70mg
芯物質は、トウモロコシ澱粉9部、乳糖3部及びビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体60:40  1部からなる。糖衣材料は、ショ糖5部、トウモロコシ澱粉  部、炭酸カルシウム2部及びタルク1部からなる。引き続き、このようにして得られた糖衣錠に耐胃液被覆を施与する。
生物学的試験−受容体結合検査
1)D3−結合試験
結合検査のために、Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick、MA 01760−2418米国、によって得られるクローン化されたヒトのD3−受容体を発現するCCL 1，3マウス繊維芽細胞を使用した。
細胞調製
D3を発現させる細胞をRPMI−1640中で10％のウシ胎仔血清(GIBCO No.041−32400 N);ペニシリン100E／ml及び0．2％のストレプトマイシン(GISCO BRL、Gaithersburg、MD、米国)を用いて増量した。48時間後に細胞をPBSで洗浄し、かつ0．05％のトリプシン含有PBSとともに5分間インキュベートした。その後に媒体で中和し、かつ細胞を遠心分離によって300×Gで補集した。細胞の溶解のために短い時間、溶解緩衝液(トリス−HCl5mモル，10％のグリセリンを用いてpH7．4)で洗浄しかつその後に107細胞／ml溶解緩衝液の濃度で4℃で30分間インキュベートした。該細胞を200×Gで10分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で貯蔵した。
結合試験
D3−受容体結合試験のために膜をインキュベーション緩衝液(トリス−HCl50mモル、NaCl120mモル、KC15mモル、CaCl2 2mモル、MgCl2 2mモル、キノリノール10μモル、0．1％のアスコルビン酸及び0．1％のBSAを用いてpH7．4)中で106細胞／250μl試験配合物の濃度で懸濁しかつ30℃で125ヨウ素スルピリド0．1nモルで試験材料の存在下及び不在下でインキュベートした。非特異的な結合をスピペロン10-6モルを用いて測定した。
60分後に遊離したラジオリガンド及び結合したラジオリガンドをスカトロン−細胞補集器(Skatron−Zellsammler)(Skatron、Lier、ノルウェー国)に接したGF／Bグラスファイバーフィルター(whatman、英国)を介した濾過によって分離し、かつ該フィルターをトリス−HCl緩衝液、pH7．4で洗浄した。フィルター上に集められた放射活性をパッカード2200 CA液体シンチレーションカウンター(Packard 2200 CA Fluessigkeitszintillationszaehler)で定量化した。
Ki値の測定をプログラム・リガンド(Programm LIGAND)を用いた非線形の回帰分析によって行なった。
2)D2−結合試験
膜調製
a)尾状核(Nucleus caudatus)(ウシ)
尾状核(Nucleus caudatus)をウシ脳から除去し、かつ氷冷したサッカロース溶液0．32モルで洗浄した。重量測定後にこの材料を細片化し、かつ5〜10倍の容積のサッカロース溶液中でポッター−エルヴェージェム  ホモジナイザー(Potter−Elvehjem Homogenisator)(500rpm)を用いて均質化した。ホモジネートを3000×Gで15分間(4℃)遠心分離し、かつ得られた上澄液をさらに15分間40000×Gで遠心分離にかけた。その後に残留物を2回トリス−HCl50mモル、pH7．4、を用いて再懸濁及び遠心分離によって洗浄した。膜を、使用するまで液体N2中で貯蔵した。
b)線条体(ラット)
スプラグ−ドーリィ−ラット(Sprague−Dawley Ratten)の線条体を氷冷したサッカロース溶液0．32モルで洗浄した。重量測定後にこの脳の部分を5〜10倍の容積のサッカロース溶液中でポッター−エルヴェージェム  ホモジナイザー(Potter−Elvehjem Homogenisator)(500rpm)を用いて均質化した。ホモジネートを40000×Gで10分間遠心分離にかけ、その後に残留物をトリス−HCl50mモル、EDTA0．1mモル及び0．01％のアスコルビン酸(pH7．4)を用いて数回、再懸濁及び遠心分離によって洗浄した。洗浄した残留物を上記の緩衝液を用いて再懸濁し、かつ37℃で20分間インキュベートした(内在性ドーパミン(endogenen Dopamins)の分解のために)。引き続き、膜を緩衝液で2回洗浄し、少量ずつ液体窒素中で凍結した。この膜調製物は、最長1週間安定していた。
結合試験
a)3−スピペロン(D2low)
尾状核膜をインキュベーション緩衝液(mモル:トリス−HCl 50、NaCl 120、KCl 5、MgCl2  1、CaCl2  2、pH7．4)中に受容した。各1mlの種々の配合物を製造した:
−全体の結合(Totale bindung):膜400μg＋0．2nモル／l 3H−スピペロン(Du Pont de Nemours社、NET−565)。
−非特異的な結合:全体の結合のための配合物に同じ＋(＋)−ブタクラモール(Butaclamol)10μモル
−試験物質:全体の結合のための配合物に同じ＋試験物質の濃度増大。
25℃60分間で行なわれたインキュベーションの後に該配合物をスカトロン−細胞補集器(Skatron−Zellsammler)(Zinsser社、Frankfurt)に接したGF／Bグラスファイバーフィルター(whatman、英国)を介して濾過し、かつ該フィルターを氷冷したトリス−HCl緩衝液50mモル、pH7．4で洗浄した。フィルター上に集められた放射活性をパッカード2200 CA液体シンチレーションカウンターで定量化した。
Ki値の測定をプログラム・リガンド(Programm LIGAND)を用いた非線形の回帰分析によってか又はチェン(Cheng)及びプルゾフ(Prusoff)の式を用いたIC50の換算によって行なった。
b)3H−ADTN(D2high)
線条体膜をインキュベーション緩衝液(トリス−HCl50mモル、pH7．4、mnCl2 1mモル及び0．1％のアスコルビン酸)中に入れた。
各1mlの種々の配合物を製造した。
−全体の結合:湿式重量300μg＋3H−ADTN1nモル(Du Pont de Nemours社，注文合成(Kundensynthese))＋SCH 23390  100nモル(D1−受容体の占拠(Belegung))。
−非特異的な結合:全体の結合のための配合物に同じ＋スピペロン50mモル
−試験物質:全体の結合のための配合物に同じ＋試験物質の濃度増大。
25℃60分間で行なわれたインキュベーションの後に該配合物をスカトロン−細胞補集器(Skatron−Zellsammler)(Zinsser社、Frankfurt)に接したGF／Bグラスファイバーフィルター(whatman、英国)を介して濾過し、かつ該フィルターを氷冷したトリス−HCl緩衝液50mモル、pH7．4で洗浄した。フィルター上に集められた放射活性をパッカード2200 CA液体シンチレーションカウンターで定量化した。
評価をa)と同様にして行なった。
本発明による化合物は、上記試験の場合にD3−受容体に対する著しく良好な親和性及び高い選択性を示している。得られた値は、比較しうる化合物に対して次の表9にまとめられている。
0004114950.tif 000039
比較のために式:
0004114950.tif 000040
で示される化合物(米国特許第4577020号明細書、例3)に上記のD3−結合試験を行なった。Ki値4100［nモル］が見られ、即ち該化合物は、D3−受容体に対して親和性を実質的に有していない。