(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
0004116097.tif 000096
により表される(2E)-5-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エン酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(5-アミノペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル}-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド、又はその医薬として許容される塩。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新しい化合物、それらを含有する組成物及び、成長ホルモン欠乏症の結果もたらされる医学的障害を治療する目的でのそれらの使用に関する。
発明の背景
成長ホルモンは、成長能力をもつ全ての組織の成長を刺激するホルモンである。さらに成長ホルモンは、代謝プロセスに対し、例えばタンパク質合成刺激及び遊離脂肪酸の授動といった数多くの効果を及ぼし、炭水化物から脂肪酸代謝へとエネルギー代謝の切換えをひき起こすものとして知られている。成長ホルモン欠乏症は、結果として小人症といった多くの重症の医学的障害をもたらす可能性がある。
成長ホルモンは、脳下垂体から放出される。この放出は、直接又は間接的に多くのホルモン及び神経伝達物質の密な制御の下にある。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）によって刺激され、ソマトスタチンによって阻害され得る。両方の場合において、ホルモンは、視床下部から放出されるが、それらの作用は主として、脳下垂体内にある特異的レセプタにより媒介される。脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するその他の化合物も同様に記述されてきた。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−Dopa），グリカゴン、バソプレシン、ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン様レセプタアゴニスト及び合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、脳下垂体に対する直接的効果によってか又は視床下部からのGHRH及び／又はソマトスタチンの放出に影響を及ぼすことによって、内因性成長ホルモンを放出する。
高レベルの成長ホルモンが望まれる障害又は身体条件においては、成長ホルモンのタンパク質性は、非経口投与以外のもの全てを実現不可能にしている。その上、その他の直接利用する天然の分泌促進物質、例えばGHRH及びPACAPは、さらに長いポリペプチドであり、そのためその経口投与は実現不可能である。
哺乳動物において成長ホルモンレベルを高めるためのいくつかの化合物の使用は、以前に例えばEP18 072，EP83 864，WO89/07110，WO89/01711，WO89/10933，WO88/9780，WO83/02272，WO91/18016，WO92/01711，WO93/04081，WO95/17422，WO95/17423及びWO95/14666の中で提案されてきた。
成長ホルモン放出化合物の組成は、その成長ホルモン放出潜在能ならびにその生物学的利用能にとって重要である。従って、本発明の目的は、成長ホルモン放出特性をもつ新規の化合物を提供することにある。さらに、全く又はほぼ全く副作用の無い成長ホルモン放出化合物を提供することも、１つの目的である。さらに又、優れた経口生物学的利用能をもつ化合物を提供することも１つの目的である。
発明の要約
本発明に従うと、in vitroの通常の実験条件下でそこから成長ホルモンを放出するべく脳下垂体細胞に対し直接作用を及ぼす化合物が提供されている。
これらの成長ホルモン放出化合物は、なかでも、成長ホルモン分泌が脳下垂体レベルでいかに調節されるかを理解するための独特の研究手段、in vitroで利用することができる。
その上、本発明の成長ホルモン放出化合物は同様に、成長ホルモン放出を増大させるためにin vivo投与することもできる。
従って、本発明は、
0004116097.tif 000002
という一般構造式の化合物において、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｘ，Ｙ，Ｍ，Ｔ及びＱが以下で定義する通りであり、成長ホルモン放出特性をもつ化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。
発明の記述
広範な意味では、本発明は、
0004116097.tif 000003
という一般構造式Ｉの化合物において、
−  Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は互いに独立して水素又は任意にはＣ1-6アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
−  Ｘは、任意にはハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はフェニルで置換されたアリールであり、
−  Ｙは、任意にはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたアリール又はヘタリールであり、
−  Ｍは、Ｍ1，Ｍ2，Ｍ3，Ｍ4又はＭ5であり、
・  ここでＭ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、
・  Ｍ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ2）m−ヘタリール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であって、式中ｍは１，２又は３であり、Ｒ16Ｒ17は互いに独立して、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
・  Ｍ3は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ1−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、
・  Ｍ4は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ1−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、
・  Ｍ5は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）5−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｒ5Ｒ7）q−Ａであり、式中、Ｒ6及びＲ7は互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり、Ｄ1はアリーレン、例えばフェニレン又はナフチレン、好ましくはフェニレンであり、ｐ及びｓは互いに独立して１，２又は３であり、ｑは０又は１であり、Ａは−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）又は、５〜６個の環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素がＮ、Ｓ及び／又はＯ、好ましくはＮといったヘテロ原子であり、
・  ここでＲ1及びＲ2は互いに独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル；又は任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、
−  Ｔは、水素、Ｔ1，Ｔ2又はＴ3であって
・  ここでＴ1は−（ＣＨ2）n−ＮＨ2で、ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり
・  Ｔ2は−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ8Ｒ9）で、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｒ8及びＲ9は互いに独立して、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ8及びＲ9は接合させて５個又は６個の環構成要素を含む飽和複素環を形成することができ、環構成要素の１つはＮであり、その他の構成要素は炭素原子であり、
・  Ｔ3は、−（ＣＨ2）n−ＮＨＺであって、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10，−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝NH）−ＮＲ11Ｒ12又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12であり、式中Ｒ10は水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジル又は３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニルであり、
・  Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、
−  Ｑは、水素、Ｑ1，Ｑ2又はＱ3であり、
・  ここでＱ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13であり、
・  Ｑ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2であり、
・  Ｑ3は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15であり、式中Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は、互いに独立して、任意にはアロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されるＣ1-6アルキルである、化合物、又は
その薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
−  ＭがＭ2である場合、Ｔは水素、Ｔ1又はＴ2であり得ないこと、
−  Ｔが水素である場合、Ｑは水素であり得ないこと、
−  ＭがＭ1又はＭ3である場合は、Ｒ4は水素であり得ないこと、
−  ＭがＭ3でありＸが２−ナフチル又はフェニルであり、Ｙがフェニルであり、ＴがＴ1である場合、ＱはＱ2であり得ないこと、
−  ＴがＴ2でありｎが２である場合、Ｒ5は水素であり得ないこと、
−  ＱがＱ3でありＹがフェニルであり、Ｘが２−ナフチルであり、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5がメチルである場合、ＭがＭ1であり得ないこと、
−  ＴがＴ2であり、ｎが３であり、ＹがフェニルでありＸが２−ナフチルであり、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5がメチルである場合、ＭがＭ1であり得ないこと、を条件とする化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。
さらに狭義では、本発明は、
0004116097.tif 000004
という一般構造式Ｉの化合物において、
−  Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は互いに独立して水素又は任意にはＣ1-6アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
−  Ｘは、任意にはハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はフェニルで置換されたアリールであり、
−  Ｙは、任意にはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたアリール又はヘタリールであり、
−  Ｍは、Ｍ1，Ｍ2，Ｍ3，Ｍ4又はＭ5であり、
・  ここでＭ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、
・  Ｍ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ2）m−ヘタリール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であって、式中ｍは１，２又は３であり、Ｒ16Ｒ17は互いに独立して、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
・  Ｍ3は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ1−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、
・  Ｍ4は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ1−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、
・  Ｍ5は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）5−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｒ5Ｒ7）q−Ａであり、式中、Ｒ6及びＲ7は互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり、Ｄ1はアリーレン、例えばフェニレン又はナフチレン、好ましくはフェニレンであり、ｐ及びｓは互いに独立して１，２又は３であり、ｑは０又は１であり、Ａは−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）又は、５〜６個の環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素がＮ、Ｓ及び／又はＯ、好ましくはＮといったヘテロ原子であり、
・  ここでＲ1及びＲ2は互いに独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル；又は任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、
−  Ｔは、水素、Ｔ1，Ｔ2又はＴ3であって
・  ここでＴ1は、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2で、ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０，であり
・  Ｔ2は、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ8Ｒ9）で、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｒ8及びＲ9は互いに独立して、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ8及びＲ9は接合させて５個又は６個の環構成要素を含む飽和複素環を形成することができ、環構成要素の１つはＮであり、その他の構成要素は炭素原子であり、
・  Ｔ3は、−（ＣＨ2）n−ＮＨＺであって、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10，−ＳＯ2Ｒ10又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12であり、式中Ｒ10は水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジル又は３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニルであり、
・  Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル；又は任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、
−  Ｑは、水素、Ｑ1，Ｑ2又はＱ3であり、
・  ここでＱ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13であり、
・  Ｑ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2であり、
・  Ｑ3は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15であり、式中Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は、互いに独立して、任意にはアロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されるＣ1-6アルキルである、化合物、又は
その薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
−  ＭがＭ2である場合、Ｔは水素、Ｔ1又はＴ2であり得ないこと、
−  Ｔが水素である場合、Ｑは水素であり得ないこと、
−  ＭがＭ1又はＭ3である場合は、Ｒ4は水素であり得ないこと、
−  ＭがＭ3でありＸが２−ナフチルであり、Ｙがフェニルであり、ＴがＴ1である場合、ＱはＱ2であり得ないこと、
−  ＴがＴ2でありｎが２である場合、Ｒ5は水素であり得ないこと、
−  ＱがＱ3でありＹがフェニルであり、Ｘが２−ナフチルであり、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5がメチルである場合、ＭがＭ1であり得ないこと、又は
−  ＴがＴ2であり、ｎが３であり、ＹがフェニルでありＸが２−ナフチルであり、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5がメチルである場合、ＭがＭ1であり得ないこと、を条件とする化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。
構造式Ｉの化合物は、分離された、純粋の又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形をした、その任意の光学異性体を含む。例えば、単数又は複数のキラル炭素原子が存在する場合にはつねに、かかるキラル中心は、Ｒ又はＳ又はＲとＳの混合の立体配置をしていてよい。
上述の構造式Ｉの化合物の１実施形態においては、以下のようなさらなる条件が存在する：すなわち、
−  ＭがＭ3でありＸがフェニルで、ＹがフェニルでありＴがＴ1である場合、ＱはＱ2であり得ないこと、
−  ＴがＨであり、Ｘがナフチルで、Ｙがフェニル、Ｒ5がＨである場合、ＭはＭ1であり得ないこと、
−  ｎが２で、ＱがＨ，ＴがＴ2でＸがナフチルでありＹがフェニルである場合、ＭはＭ1であり得ないこと。
上述の構造式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態においては、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3である。特定の実施形態においては、Ｒ1及びＲ2は両方共、水素であるか、又は１方が水素で他方がメチル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3である。特に好ましいＲ1は、水素であり、Ｒ2は水素、メチル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3である。
上述の構造式Ｉの化合物のもう１つの実施形態においては、
Ｍは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ2−ヘタリル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ15Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2），−（なお式中Ｒ16及びＲ17は互いに独立して、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキルである）、Ｃ（＝Ｏ）Ｄ1−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ7）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ａ（なお式中、Ｒ6及びＲ7は互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルである）であり、Ａは、５個又は６個の環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素は窒素原子であり、Ｄ1，Ｒ1，及びＲ2は上述のとおりである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であるとき、それはシス又はトランスのいずれかの立体配置であり、トランスが好ましい。Ｍが−Ｃ（Ｒ16Ｒ17）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ヘタリール）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）である場合、ヘタリールは好ましくは、５つの位置のうちのいずれかにおいてメチレン基に付着されうるイミダゾリルであるが、５位置が好ましい。さらに、ヘタリールはメチレン基を通してキラル炭素原子に連結され、ヘタリール−ＣＨ2−半分はＲ−又はＳ−立体配置のいずれか、好ましくはＳ立体配置である。Ｍ1又はＭ2の１実施形態においては、Ｒ16及びＲ17は互いに独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、特定の一実施形態においては、Ｒ16及びＲ17は両方ともメチルである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ1−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であるとき、Ｄ1は好ましくはフェニレンであり、これは、５つの環の位置のうちのいずれかを通ってカルボニル基に付着され得るが、３の位置が好ましい。Ｍ4の１実施形態においては、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであってよい。Ｒ6及びＲ7が両方共水素である場合、Ｍ4はＭ3である。１つの特定の実施形態においては、Ｒ6及びＲ7は両方共水素であるか又は１方が水素でありもう１方が、Ｃ1-6アルキル、好ましくはメチルである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）である場合、Ｒ6及びＲ7は互いに独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はエチルである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ａであるとき、Ａは、５つの環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素は窒素原子（Ｎ）であり、最も好ましいＡはピロリジニル、例えばＳ立体配置のピロリジン−２−イルである。特に好ましいＭは水素、トランス立体配置の−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＮＨ2，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ2−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ2，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ2−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3），−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−ＣＨ2−ＮＨ2，−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3），−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3），−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−（ＣＨ3）−ＮＨ2，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＮＨ2又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）である。
上述の構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルである。特定の一実施形態においてはＲ3がメチルであり、Ｒ4もメチル、Ｒ5もメチルであるか、又はＲ3がメチル、Ｒ4がメチルでありＲ5が水素であるか、又はＲ3が水素、Ｒ4がメチル、Ｒ5が水素であるか、又はＲ3が水素、Ｒ4も水素、Ｒ5も水素である。
上述の構造式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態においては、Ｘは、任意にはＣ1-6アルキル又はフェニルで置換されたアリールである。好ましくはＸは、Ｃ1-6アルキル又はフェニルで置換されたフェニル又はナフチル例えば１−ナフチル又は２−ナフチル、好ましくはフェニルで置換されたフェニル又はナフチルであり、このＣ1-6アルキル又はフェニルは、５つの環の任意のうちのいずれか１つを通してフェニルに付着され得るが、４の位置が好ましい。特に好ましいＸは２−ナフチル又はビフェニル−４−イルである。その上、フェニル又はナフチルといったアリールは、メチレン基を通してキラル炭素原子に連結され、アリール−ＣＨ2−半分は、Ｒ−又はＳ−立体配置のいずれか、好ましくはＲ−立体配置にある。
上述の構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｙは、クロロ又はフルオロといったハロゲンで任意に置換されたヘタリール又はフェニルである。Ｙがチエニルであるとき、それはその４つの環位置のうちのいずれか１つを通してメチレン基に付着され得るが、２つの位置が好ましい。特に好ましいＹはフェニル、２−チエニル又は４−フルオロ−フェニルである。さらに、ヘタリール又はフェニルはメチレン基を通してキラル炭素原子に連結され、（ヘタリール又はフェニル）−ＣＨ2−半分はＲ又はＳのいずれかの立体配置、好ましくはＲ立体配置にある。
上述の構造式のさらにもう１つの実施形態においては、Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15であり、式中Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は互いに独立してＣ1-6アルキルである。Ｑが−Ｃ−（＝Ｏ）−ＮＨＲ13であるとき、Ｒ13は好ましくはＣ1-4アルキル、例えばメチルである。ＱがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ14Ｒ15であるとき、Ｒ14及びＲ15は、互いに独立して、好ましくはＣ1-4アルキル、特にメチルである。特に好ましいＱは水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2である。
上述の構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｔは水素、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2，−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ8Ｒ9）である（なお、式中、Ｒ8及びＲ9は互いに独立してＣ1-6アルキルであるか又は、Ｒ8及びＲ9は接合されて５つの環構成要素を含む飽和複素環を形成し、環構成要素は窒素であり、その他の４つの構成要素は炭素原子である）か又は−（ＣＨ2）n−ＮＨＺである（なお式中ｎは１，２，３，４，５又は６でありＺは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10，ＳＯ2Ｒ10，−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ11Ｒ12又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12であり、ここでＲ10は水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジル又は３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニルであり、Ｒ11及びＲ12は互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はベンジルである）。Ｔが−（ＣＨ2）n−ＮＨ2であるとき、ｎは好ましくは１，２，３，４，又は５である。Ｔが−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ8Ｒ9）であるとき、Ｒ8及びＲ9は互いに独立してＣ1-4アルキル好ましくはメチルであり、ｎは１，２，３，４，５又は６である。特にＴがＴ2であるとき、ｎは１，２又は３である。Ｔが−（ＣＨ2）n−ＮＨＺであるとき、ｎは１，２，３，４，５又は６であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10，ＳＯ2Ｒ10（式中，Ｒ10はＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル例えばメチル又はｔ−ブチル，３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニル又はベンジルである）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12（式中Ｒ11及びＲ12は互いに独立して水素又はＣ1-4アルキル好ましくは水素又はエチルである）；又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11及びＲ12は互いに独立して水素又はＣ1-4アルキル、好ましくは水素である）である。Ｔが−（ＣＨ2）n−ＮＨＺであるとき、ｎは好ましくは１，２，３，４又は５，最も好ましくは３又は４である。特に好ましいＴは水素、−ＣＨ2−ＮＨ2，−（ＣＨ2）2−ＮＨ2，−（ＣＨ2）3−ＮＨ2，−（ＣＨ2）4−ＮＨ2，−（ＣＨ2）5−ＮＨ2，−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2，−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2，−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2，−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2，−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3，−（ＣＨ2）4−ＮＨＳＯ2ＣＨ3，−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2，−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3，−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル又は−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニルである。さらに、Ｔは、残りの置換基に応じてＲ又はＳのいずれかの立体配置でありうる炭素原子に連結され、その場合、Ｓ立体配置が好ましい。
本発明の好ましい化合物は以下の通りである：
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−アミノペンチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、
３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−（（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（メチルスルフォニルアミノ）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−（４−イミダゾリル）エチル）カルバモイル）−２−メチルプロパンアミド、
［（５Ｓ）−５−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ）−５−カルバモイルペンチル］カルバミド酸ベンジルエステル、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルフェニル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−ヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（５Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｓ）−６−アミノ−２−［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−（２−ナフチル）−２−［２−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチルアミノ］−プロピオニル｝アミノ）プロピオニルアミノ］ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ）−６−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−（Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［２−（（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノブトキシ）アセチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−Ｎ−メチラミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］ヘキサン酸アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−アミノペンチルカルバモイル）エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、
（２）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−アミノヘキシルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アミノブチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アミノプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−アミノエチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝−Ｎ−メチルアミド、
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（ジメチルカルバモイル）メチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｓ）−６−アセチルアミノ−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ）−５−ウレイド−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタン酸アミド、
（２Ｓ）−６−第３ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ）−６−アセチルアミノ−２−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ）−６−（３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラノイルアミノ）−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アミノブチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−アミノメチル−Ｎ−（｛１Ｒ｝−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−グアニジノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−エチルウレイド）ペンチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、
３−アミノメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンズアミド、
３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、及び
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ）−１−（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド。
構造式Ｉの化合物は、天然ペプチド結合の欠如に起因して、これまでの文献で提案されてきたペプチドのものと比べて酵素によるタンパク質分解に対し改善された耐性を示す、既知の成長ホルモン放出ペプチドと比較して増大した本発明の化合物のタンパク質分解耐性は、これまでの文献で提案されてきたペプチドのものと比べその生物学的利用能を改善させることが予想されている。
上述の構造式内及び本明細書全体を通して、以下の用語は、指示された意味合いをもつ。
以上で規定されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキレン基は、線状又は分枝又は環状のいずれかの立体配置で指定された長さのアルキル又はアルキレン基を内含するように意図されている。線状アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル及びその対応する２価の半分、例えばエチレンがある。分枝アルキルの例としては、イソプロピル、第２ブチル、第３ブチル及びイソヘキシル及びその対応する２価の半分、例えばイソプロピレンがある。環状アルキルの例としては、Ｃ3-6−シクロアルキル例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル及びその対応する２価の半分、例えばシクロプロピレンがある。
以上で規定したＣ1-6アルコキシ基は、線状又は分枝又は環状立体配置のいずれかの指定の長さのこれらのアルコキシ基を内含するように意図されている。線状アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ベントキシ、及びヘキソキシがある。分枝アルコキシの例としては、イソプロポキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシがある。環状アルコキシの例としては、シクロプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシがある。
本書においては、「アリール」という語は、例えば任意には単数又は複数のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されたフェニル及びナフチルから成るグループの中から選択された、単環、２環又は多環式のいずれかである、１価の炭素環状芳香族環成分を内含するように意図されている。
本書においては、「アリール」という語は、例えば、任意には単数又は複数のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリルで置換されたフェニレン及びナフチレンから成るグループの中から選択される、単環、２環又は多環式のいずれかである、２価の炭素環状芳香族環成分を内含するように意図されている。
本書においては、「ヘタリール」という語は、例えば任意には単数又は複数のＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されたピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成るグループの中から選択されている、単環、２環又は多環式の１価の複素環芳香族環成分を内含するように意図されている。
本書においては、「ヘタリーレン」という語は、例えば、任意には単数又は複数のＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されたピリジンジイル１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル又はイソチアゾールジイルから成るグループの中から選択された、単環、２環又は多環式のいずれかの２価の複素環芳香族環半分を内含するように意図されている。
「ハロゲン」という語は、塩素（Ｃｌ），フッ素（Ｆ），臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（ｌ）を内含するように意図されている。
本発明の化合物は、単数又は複数の非対称中心をもつことができ、分離された、純粋の又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が本発明の範囲内に内含されることが意図されている。
本発明の化合物は、任意には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルフォン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルフォン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸又はフマル酸といったような無機又は有機酸と構造式Ｉの化合物を反応させることにより調製されたものを内含する構造式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩といった、薬学的に受容可能な塩の形をとることもできる。
構造式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な酸付加塩の形で、又は該当する場合には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与することもできる。かかる塩の形態は、遊離塩基形状とほぼ同程度の活性を示すと考えられている。
もう１つの態様では、本発明は、有効成分として一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に含んで成る薬学組成物に関する。
本発明の化合物を含有する薬学組成物は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences 1985中又はRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy，第１９版（1995）の中で記述されているような従来の技術によって調製され得る。この組成物は、例えばカプセル、錠剤、エアゾル、溶液、懸濁液又は局所施用といった従来の形態をとるものと考えられる。
利用される薬学的担体又は希釈剤は、従来の固体又は液体担体であってよい。固体担体の例としてはラクトース、粉末石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルがある。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、又は水がある。
同様にして、担体又は希釈剤としては、単独又はろうと混合した形でのモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルといった当該技術分野において既知のあらゆる持続放出性材料が内含されうる。
経口投与のために固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化されてもよいし、粉末又はペレット形状で硬質ゼラチンカプセル内に入れられてもよいし、或いは又トローチ錠又は口中錠の形をしていてもよい。固体担体の量は広範に変化するが、通常は約２５mgから約１ｇである。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセル又は水性又は非水性の懸濁液又は溶液といった無菌の注入用液体の形をしていてよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる標準的錠剤は、以下のものを含有する可能性がある：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）１００mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）           １．５mg
微結晶セルロース（Avicel）                ７０mg
改質セルロースゴム（Ac−Di−Sol）           ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
HPMC，およそ                                ９mg
☆Mywacett９−４０Ｔ，およそ                ０．９mg
☆フィルムコーティングのための可塑化剤として使用されるアシル化モノグリセリド
経鼻投与のためには、調製物は、エアゾル塗布の場合特に水性担体である、液体担体中に溶解又は懸濁させられた構造式Ｉの化合物を含有することができる。担体は、プロピレングリコール、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリンといった吸収エンハンサ又はパラベンといった防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
一般に、本発明の化合物は、１単位用量あたり薬学的に受容可能な担体と共に有効成分を５０〜２００mg含む単位用量形態で送り出される。
一般構造式Ｉの化合物がin vivoで内因性成長ホルモンを放出する能力を有することが実証されてきた。従って、この化合物は、成長ホルモン欠乏症の人間又は年配の患者又は家畜といった、血漿成長ホルモンレベルの上昇を必要とする身体条件の治療において使用可能である。
かくして、特定の態様においては、本発明は脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬学組成物において、有効成分として、一般構造式Ｉの化合物又は、その薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に含んで成る組成物に関する。
さらなる１態様では、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法において、有効量の一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を、それを必要としている対象に投与する段階を含んで成る方法に関する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製を目的とする一般構造式Ｉ又はその薬学的に受容可能な塩の化合物の使用に関する。
当業者にとっては、ヒトにおける成長ホルモンの現在のそして潜在的な用途が、多種多様なものであることは周知の事実である。かくして、構造式Ｉの化合物は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与され得、このとき成長ホルモン自体と類似の効果又は用途を有することになる。成長ホルモンの用途は、以下のように要約することができる：年配者における成長ホルモン放出の刺激；グルココルチコイドの異化副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、急性疲労症候群及び選択外科手術後の筋肉損失、免疫系の刺激、創傷ゆ合の促進、骨折修復の促進、複雑骨折修復例えば円盤牽引骨形成の促進、骨折に二次的な消耗の治療、成長遅延の治療、腎障害又は機能不全の結果としての成長遅延の治療、心筋症の治療、慢性肝疾患の治療、血小板減少症の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ−Ｄ）の治療、移植に付随する合併症の治療、成長ホルモン欠損小児及び慢性疾患に付随する短身長を含む生理学的短身長の治療、肥満及び肥満に付随する成長遅延の治療、拒食症治療、プラーダービリ症候群及びターナー症候群の治療；熱傷患者の回復促進及び入院の短縮；子宮内成長遅延、骨格形成異常、高ヒドロコルチゾン症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、創傷治ゆ遅延及び心理社会的遮断の治療、肺機能不全及び人工呼吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化作用応答の減衰、ガン又はエイズといった慢性疾患に起因する悪液質及びタンパク質喪失の低減；膵島細胞症を含む過インシュリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバンド治療、胸腺発達の刺激及び胸腺機能の年齢的減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉強度の改善、運動性、皮ふ厚維持、代謝恒常性、虚弱な年配者における腎臓恒常性、骨芽細胞の刺激、骨再建及び軟骨成長、コンパニオンアニマルの免疫系の刺激及びコンパニオンアニマルの老化障害の治療、家畜の成長促進及び羊の羊毛成長刺激及び代謝症候群（syndromex）の治療。さらに、構造式Ｉの化合物は、哺乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含むインシュリン耐性の治療でも使用可能である。さらに、構造式Ｉの当該化合物は、睡眠の質を改善し、レム睡眠中の高い増加及びレム潜伏期中の減少に起因する相対的な老年期低ソマトトロピン症を補正することができると考えられている。
上述の適応症については、用量は利用される構造式Ｉの化合物、投与様式及び望まれる療法に応じて変動する。本発明に従った化合物の有効量は、一部には、治療すべき特定の身体条件、年齢、体重及び患者の全身健康状態及び当業者にとって明白なその他の要因によって左右されることになる。しかしながら有効な内因性成長ホルモンの放出を得るためには、毎日体重１kgあたり0.0001〜100mgの間の一般的用量レベルが患者及び動物に投与される。さらに構造式Ｉの化合物は、上述の用量レベルで投与されたとき全く又はほとんど全く副作用をもたらさない。かかる副作用とは、例えばヒドロコルチゾン、ＬＨ及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適した用量形態は、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と混和された構造式Ｉの化合物を約0.0001mg〜約100mg，好ましくは約0.001mg〜約50mg含む。
任意には、本発明の薬学組成物は、異なる活性を示す単数又は複数の化合物例えば抗生物質又はその他の薬学的に受容可能な材料と組合された構造式Ｉの化合物を含むことができる。
投与経路は、経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口といったように、適切な又は望ましい作用部位に活性化合物を有効に輸送するあらゆる経路であってよいが、経口経路が好ましい。
構造式Ｉの化合物は、その薬学的使用以外に、成長ホルモン放出の調節を調査するための有用なin vitro手段ともなりうる。
構造式Ｉの化合物は、脳下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用なin vivo手段でもありうる。例えば、ヒトに対しこれらの化合物を投与する前後に採取した血清標本を、成長ホルモンについて検定することができる。各血清標本中の成長ホルモンの比較は、直接、成長ホルモンを放出する患者脳下垂体の能力を決定することになる。
構造式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に対してその成長速度及び成長度を増大させるため、及び乳産生を増大させるために投与することができる。
構造式Ｉの成長ホルモン分泌促進物質化合物のさらなる使用は、その他の分泌促進物質例えばGHRP（２又は６），GHRH及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体又はIGF-1及びIGF-2を含むソマトメジンと組合せた形でのものである。
薬学的方法
構造式Ｉの化合物を、ラット脳下垂体一次培養中で成長ホルモンを放出するその効力及び潜在能についてin vitoroで評価することができ、かかる評価は、以下で記述する通りに実施可能である。
ラット脳下垂体細胞の単離は、O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985 p952〜957の改良である。雄の白子ＳＤラット（２５０+／-２５グラム）はＭφllegaard社（Lille Skensved，デンマーク）から購入した。ラットを集団かご（かご１つに動物４匹）の中に収納し、１２時間の光サイクルの部屋の中に入れた。室温は、１９〜２４℃で変動し、温度は３０〜６０％に変動した。
ラットを断頭し、脳下垂体を切開した。神経中葉を除去し、残りの組織を直ちに氷温の単離緩衝液（０．２５％のＤ−グルコース，２％の可欠アミノ酸（Gibco 043-01140）及び１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で補足されたGey培地（Gibco 041-04030））中に入れた。組織を小片に切断し、３．８mg/mlのトリプシン（Worthington #3707 TRL-3）及び330mg/mlのＤＮase（Sigma D-4527）で補足した分離緩衝液に移した。この混合物を、９５／５％のＯ2／ＣＯ2雰囲気の中で３７℃で３５分間７０回転／分でインキュベートした。次に、上述の緩衝液の中で組織を３回洗浄した。標準的パスツールピコンパニオンアニマルを用いて、組織を次に単一の細胞の中へと吸引した。分散後、細胞をナイロンフィルタ（１６０mm）を通してろ過し、未消化組織を除去した。細胞懸濁液を、トリプシン阻害物質（０．７５mg/ml, Worthington  ＃２８２９）で補足した単離緩衝液で３回洗浄し、最後に、２×１０5細胞/mlの密度になるまで、２５ｍＭのHEPES（Sigma H-3375），４ｍＭのグルタミン（Gibco 043-05030H），０．０７５％の重炭酸ナトリウム（Sigma S-8875），０．１％の可欠アミノ酸、２．５％のウシ胎児血清（ＦＣＳ，Gibco 011-06290），３％のウマ血清（Gibco 034-06050），１０％の新鮮なラット血清、１ｎＭのＴ3（Sigma T-2752）及び４０mg/lのデキサメタゾン（Sigma D-4902）ｐＨ７．３で補足された培地DMEM（Gibco 041-01965）の中で再懸濁させた。細胞をマイクロタイタープレート（Nunc, Denmark）中に播種し（２００ml/ウェル），３日間３７℃，ＣＯ2 ８％で培養した。
化合物試験
培養後、細胞を刺激緩衝液（１％のBSA（Sigma A-4503），０．２５％のＤ−グルコース（Sigma G-5250）及び２５ｍＭのHEPES（Sigma H-3375）ｐＨ７．３で補足したHanks平衡塩類溶液（Gibco 041-04020））で２度洗浄し３７℃で１時間予備インキュベートした。緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）で交換した。１０mlの試験用化合物溶液を添加し、３７℃，５％ＣＯ2で１５分間プレートをインキュベートした。培地を傾瀉させ、ｒＧＨ  ＳＰＡテストシステム内でＧＨ含有量について分析した。
全ての化合物は、１０ｐＭ〜１００ｍＭの範囲の用量でテストした。Hillの方程式（図Ｐ，Biosoft）を用いて、用量応答関係を構築した。効力（放出された最大ＧＨ，Emax）をＧＨＲＰ−６のEmaxの％単位で表現した。潜在能（ＥＣ50）はＧＨ放出の最大刺激の半分を誘発する濃度として決定された。
構造式Ｉの化合物は、以下で記述する手順を用いてその代謝安全性について評価することができる。
化合物を１mg/mlの濃度で水中に溶解させる。この溶液２５mlをそれぞれの酵素溶液１７５mlに添加する（結果として約１：５の酵素：基質比（ｗ／ｗ）がもたらされる）。溶液を一晩３７℃で放置する。分子イオンの選択されたイオン監視を伴うフロー注入電子スプレー質量分析法（ESMS）を用いて、対応するゼロ標本に対し、さまざまな分解溶液１０mlを分析する。ゼロ標本に比べシグナルが２０％以上減少した場合、残りの溶液は、分解の範囲及び部位を精確に識別するためHPLC及び質量分析法により分析される。
さまざまな溶液のペプチド分解能力を確認するため、安定性試験の中にいくつかの標準的ペプチド（ACTH4-10, Angiotensin １−１４及びGlucagon）を内含させた。
標準的ペプチド（アンギオテンジン１−４，ACTH4-10，及びグルカゴン）はSigma社（MO, USA）から購入した。
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ  アミノペプチダーゼＭ及びカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ）は全て、Boehringer Mannheim GmbH（Manheim，ドイツ）から購入した。
膵臓酵素混合物：ｐＨ８．０の１００ｍＭの重炭酸アンモニウム中のトリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ（全て濃度０．０２５mg/ml）。
カルボキシペプチダーゼ混合物：ｐＨ４．５の５０ｍＭの酢酸アンモニウム中のカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ（全て濃度０．０２５mg/ml）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：ｐＨ８．０の１００ｍＭの重炭酸アンモニウム中のアミノペプチダーゼＭ（０．０２５mg/ml）。
質量分析法による分析は、２つの異なる質すなわち、電気スプレーイオン供給源の備わったSciex API III ３重量分析計を用いて実施された：４極LC-MS計器（Sciex instruments, Thornhill，オンタリオ州）及びBio-Ion ２０time-of-flight血漿脱着計器（Bio-Ion Nordic AB, Uppsala，スウェーデン）である。
分析物のフロー注入を伴う問題の分子イオンの単一イオン監視を用いて、API III計器上で、（分解前後の）化合物の定量化を行なった。１００ml／分の液体流（MeOH；水１：１）を、ABI 140B HPLCユニット（Perkin-Elmer応用バイオシステム部門、Foster City, CA）で制御した。計器パラメータを標準作業条件にセットし、最も強度の高い分子イオン（大部分の場合において、これは２重電荷の分子イオンに対応していた）を用いてＳＩＭ監視を行なった。
分解産物の同定にはさらに、ニトロセルロースでコーティングされた標的に対する標本の適用及び標準的な計器設定値を伴う血漿脱着質量分析法（PDMS）の使用が関与していた。こうして決定された質量の精度は一般に０．１％より良いものである。
分解産物の分離及び単離は、標準的なアセトニトリル：TFA分離勾配で、HY-TACH C-18逆相４．６×１０５mm HPLCカラム（Hewlet,t-Packard Company, Palo Alto, CA）を用いて行なわれた。使用されたHPLCシステムはHP1090M（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA）であった。
0004116097.tif 000005
本書で記述されているあらゆる新規の特長又はその組合せは、本発明にとって不可欠であるものとみなされる。
例：
構造式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物を調製する方法について、以下の実施例において記述するが、これらの例は、制限的意味のあるものとしてみなされてはならない。
化合物の構造は、元素分析（ＭＡ）核磁気共鳴（NMR）又は質量分析法（ＭＳ）のいずれかで確認される。NMRシフト（ｄ）は百万分率（ppm）単位で示され、選択されたピークのみが与えられている。ｍｐは融点で、℃単位で示されている。カラムクロマトグラフィは、Ｗ．Ｃ．Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43. 2923-2925により記述された技術を用いて、Merckシリカゲル６０（Art 9385）上で実施される。出発材料として使用される化合物は、既知の化合物か又はそれ自体既知の方法により容易に調製可能な化合物のいずれかである。
ＨＰＬＣ分析：
方法Ａ：
２１４nmでのＵＶ検出及び１ml／分で溶離されたHibar Li Chrosorb RP-18（５μＭ）250-4（Merck）カラムを用いて、RP-HPLC分析を実施した。２つの溶媒系を用いた。
溶媒系Ｉ：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸。溶媒系II：水中０．１％のトリフルオロ酢酸。
２０％の溶媒系Ｉと９５％の溶媒系IIから成る混合物でカラムを平衡化した。標本の注入後、溶媒系II中の溶媒系Ｉの２０％〜８０％の勾配を３０分にわたりランさせた。その後、勾配を５分間にわたり溶媒系Ｉ１００％まで拡大させ、その後５分間この系１００％でのイソクラティック溶離を行なった。
方法Ａ１
４２℃で１ｍＬ／分で溶離した218TP54 ４．６mm×２５０mm  ５ｍＣ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia）上で、２１４，２５４，２７６及び３０１ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＲＰ分析を行なった。カラムを、４Ｍの硫酸でｐＨ２．５に調整した０．１Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％のアセトニトリルで、平衡化した。注入の後、５０分間同じ緩衝液中の５％〜６０％のアセトニトリルの勾配により、標本を溶離させた。
方法Ｂ１
４２℃で１ｍＬ／分で溶離させた218TP54 ４．６mm×２５０mmの５ｍＣ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia）上で２１４，２５４，２７６及び３０１ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＲＰ分析を行なった。カラムを、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中で５％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）で平衡化した。注入の後、５０分間同じ水性緩衝液中で５％〜６０％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）の勾配により、標本を溶離させた。
略字：
TLC ：    薄層クロマトグラフィ
DMSO：    ジメチルスルフォキシド
min ：    分
ｈ：      時間
Troc：    ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
Boc ：    第３ブチルオキシカルボニル
Ｚ：      ベンジルオキシカルボニル
OSu ：    Ｎ−オキシスクシニミド
Lys ：    リシン
DMF ：    ジメチルホルムアミド
THF ：    テトラヒドロフラン
EDAC：    塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
HOBt：    １−ヒドロキシベンゾトリアゾル水化物。
HOAt：    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル
DIEA：    ジイソプロピルエチルアミン
TFA ：    トリフルオロ酢酸
基礎単位：
以下の実施例全体を通して、以下に略字、照会番号及び代表的実験細部を示すいくつかの一般的基礎単位が使用された。
以下の例で用いたＮ−メチル化アミノ酸はCan. J. Chem. 1977, 55, 906にあるとおりに調製された。
基礎単位１タイプの出発材料：
0004116097.tif 000006
基礎単位２タイプの出発材料：
0004116097.tif 000007
基礎単位３タイプの出発材料：
0004116097.tif 000008
基礎単位４タイプの出発材料：
0004116097.tif 000009
中間体の合成（基礎単位）
基礎単位  Ｂｏｃ−ＡＥＨ−ＯＨ：
（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セン酸：
0004116097.tif 000010
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミド酸第３ブチルエステル：
0004116097.tif 000011
ステップＡ：  ０℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．８mmol）及び３−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２．５０ｇ，１１．５mmol）の溶液に対し、クロル蟻酸エチル（１．１０ｍＬ，１１．５mmol）を滴下にて添加した。溶液を０℃で４０分間撹拌した。形成された沈殿物をろ過で分離し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。液体を０℃まで直ちに冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム（１４．４ｍＬ，２８．８mmol）の２Ｍ溶液を滴下にて添加した。溶液を２時間、０℃で撹拌し、次に４時間にわたり室温まで暖めた。それを０℃まで冷却した。メタノール（５ｍＬ）を入念に添加した。１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ，３×５０ｍＬ）で溶液を抽出した。組合さった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル／ヘプタン１：２でシリカ（１１０ｇ）上で粗製生成物をクロマトグラフィに付し、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミド酸第３−ブチルエステル１．８４ｇを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ１．３３（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．８８（ｔ，２Ｈ）；１．９４（br，１Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；４．９８（br，１Ｈ）．
３−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール；
0004116097.tif 000012
ステップＢ：  ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で−７８℃の塩化オキサリル（１．１ｍＬ，１２．９mmol）溶液に対してＤＭＳＯ（１．２２ｍＬ，１７．２mmol）を添加した。−７８℃で混合物を１５分間撹拌した。１５分間にわたり、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミド酸第３ブチルエステル（１．７５ｇ，８．６mmol）溶液を滴下にて添加した。さらに１５分間溶液を−７８℃で撹拌した。トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４３mmol）を添加した。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次に室温まで暖めた。溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）で抽出した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。組合さった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗製生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１：３）によりシリカ（１４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィで精製し、３−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノール１．１０ｇを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；４．７３（br，１Ｈ）；９．８０（ｔ，１Ｈ）．
エチル（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セノエート：
0004116097.tif 000013
ステップＣ：  テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中にトリエチルホスホノアセテート（１．９６ｍＬ，９．８mmol）を溶解させた。カリウム第３ブトキシド（１．１０ｇ，９．８mmol）を添加した。溶液を４０分間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（１．１０ｇ，５．５mmol）溶液を添加した。溶液を、室温で７５分間撹拌した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）で希釈した。位相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合さった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル／ヘプタン（１：４）でシリカ（９０ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製し、エチル（２Ｅ）−５−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セノエート１．２７ｇを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ１．３０（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；２．６２（ｄ，２Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ）；４．４２（br，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９４（td，１Ｈ）．
ステップＤ：  ジオキサン（２０ｍＬ）中に、エチル（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セノエート（１．２３３ｇ，４．５４mmol）を溶解させた。固体として水酸化リチウム（０．１２０ｇ，５．００mmol）を添加した。透明な溶液に達するまで、水（１０ｍＬ）を添加した。室温で溶液を１６時間撹拌した。溶液を水（７０ｍＬ）で希釈し、第３ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム（ｐＨ＝１）で酸性化し、第３ブチルメチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上に有機相を組合せ乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セン酸１．０５ｇを得た。この粗製生成物は、さらなる合成のために使用した。
1H-NMR（DMSOd6）：ｄ１．１５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．５３（ｄ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．５７（br，１Ｈ）；６．７５（td，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
基礎単位５の合成
（２Ｓ）−２（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：
0004116097.tif 000014
１，２−ジクロロエタン（５００ml）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノール（５．０ｇ，２５mmol）の溶液に対し、酢酸ロジウム（II）（１８０mg）を添加し、混合物を８０℃まで加熱した。９０分間にわたり１，２−ジクロロエタン（１８０ml）中のジアゾ酢酸エチル（３．９ml，３７mmol）を添加し、混合物を３時間８０℃で加熱した。その後、１，２−ジクロロエタン（４０mmol）中のジアゾ酢酸エチル（１．３ml，１２mmol）のさらに１部分を添加し、６時間混合物を還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ml）及び食塩液（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮させた。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル４：１を用いてシリカ（３００ｇ）上のクロマトグラフィに付し、（２Ｓ）−２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル４．７ｇを得た。得られた生成物を、水／メタノール（１：３）（５０ml）中の１Ｍの水酸化リチウムの中に溶解させ、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍの塩化水素水でｐＨ４まで酸性化させ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、組合わさった有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル３．６ｇを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ１．４５（２，９Ｈ）１．９０（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｔ，２Ｈ）３．６０（ｍ，３Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）．
基礎単位６の合成
（２−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸：
0004116097.tif 000015
１，２−ジクロロエタン（５００ml）中の（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）カルバミド酸第３ブチルエステル（７．２ｇ，３９mmol）の溶液に対して、酢酸ロジウム（II）（１８０mg）を添加し、混合物を８０℃まで加熱した。６０分間にわたり１，２−ジクロロエタン（１８０ml）中のジアゾ酢酸エチル（６．０ml，５７mmol）を添加し、混合物を６時間８０℃で加熱した。その後、１，２−ジクロロエタン（４０ml）中のジアゾ酢酸エチル（２．０ml，１９mmol）のさらなる１部分を添加し、７時間混合物を還流させた。混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム（２×１００ml）及び食塩液（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。溶離剤としてペンタン／酢酸エチル７：３を用いてシリカ（３００ｇ）上のクロマトグラフィに付し、（２−（第３ブトキシカルボニルアミル）ブトキシ）酢酸エチルエステル４．３ｇを得た。生成物を水／メタノール（１：３）（４０ml）中の１Ｍの水酸化リチウムの中に溶解させ、４時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（４００ｍＬ）を添加し、溶液をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍの塩化水素水でｐＨ４まで酸性化させ、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２−（第３ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸２．４６ｇを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ０．９５（ｔ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．６０（ｍ，３Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）
基礎単位７の合成
３−（１−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸：
0004116097.tif 000016
酢酸アンモニウム（１０．６ｇ，１３８mmol）を乾燥エタノール（１００ｍＬ）から蒸発させ、分子ふるい（３Å，３ｇ）上で乾燥メタノール（１００ｍＬ）中に再度溶解させた。３−アセチルベンゾニトリル（２．０ｇ，１３．８mmol）を添加した。室温で３０分の後、シアノ硼化水素酸ナトリウム（０．８７ｇ，１３８mmol）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し水中（１００ｍＬ）に再溶解させた。濃塩酸をｐＨ２まで添加し、水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を、固体水酸化カリウムでｐＨ１１に調整し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。酢酸中の塩化水素の濃縮溶液を添加し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、硫酸（９Ｎ，２５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間、還流温度で２時間の後、エタノールを真空下の蒸発により除去し、残留水性混合物を、固体水酸化カリウムを用いてｐＨ＞８に調整した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させた重炭酸ジ第３ブチル（２．０ｇ）を０℃で添加した。室温で１８時間の後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）中に再度溶解させた。ｐＨ５となるまで固体くえん酸を加えた。反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、組合わされた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。溶離剤としてエタノール及びジクロロメタン（１：９）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（３×４０cm）により残渣を精製し、１．１ｇの３−（１−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸を得た。
N-Boc保護された基礎単位をN-Troc保護された類似体に変換するための一般的手順
（FMOC-OSuの代りにTroc OSuを用いてN-FMOC基礎単位についても有効）
酢酸エチル（３Ｍ，２５ml）中の塩化水素溶液（３Ｍ，２５ml）に対して、Ｂoc保護された基礎単位（０．０１モル）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ml）を添加し、沈殿物をろ過し、炭酸水素ナトリウム水（５％）とジオキサン（１：１，１００ml）の混合物中にこれを溶解させた。炭酸スクシニミジル２，２，２−トリクロロエチル（０．０１モル）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００ml）中に溶解させ、ジエチルエーテル（５０ml）で一度洗浄し、水性硫酸水素塩溶液でｐＨ３まで酸性化させた。水相を塩化メチレン（３×１００ml）で抽出し、組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で溶媒を除去して、Ｔroc保護された基礎単位を得た。
その他の基礎単位：
0004116097.tif 000017
0004116097.tif 000018
例１
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−アミノペンチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
0004116097.tif 000019
〔（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕カルバミド酸第３ブチルエーテル
0004116097.tif 000020
ＤＭＦ（３００ml）中にBocLys（Z）OSu（５０ｇ：０．１０モル）及び炭酸水素アンモニウム（２５ｇ：０．３２モル）を溶解させ、一晩撹拌した。水（１０００ml）を添加し、沈殿物をろ過により分離し水（３×２００ml）で洗浄した。沈殿物をメタノール（５００ml）中に溶解させ、炭素上のパラジウム（１５ｇ：湿潤、１０％）を添加した。混合物に４時間大気圧で水素添加し、これをろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＨＦ（５００ml）中に溶解させ、水酸化ナトリウム水（４Ｍ，５０ml）及び炭酸スクシニミジル２，２，２−トリクロロエチルを添加し（３０．４ｇ：０．１０モル）、混合物を３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、塩化メチレン（４００ml）を添加した。有機相を水（３００ml），硫酸水素ナトリウム（３００ml），炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ml）及び水（３００ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去して、〔（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ペンチル）カルバミド酸第３ブチルエステル３９．５ｇを得た。
1H-NMR：（CDCl3）ｄ１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．５３−１．８９（ｍ，６Ｈ）；３．２３（ｑ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，３Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ），塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンテル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
0004116097.tif 000021
酢酸エチル中の塩化水素溶液（１．５Ｍ，３００ml）中に〔（１Ｓ）−１−カルバモイル−５（２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕カルバミド酸第３ブチルエステル（３９．５ｇ，９４mmol）を溶解させ、３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ml）を添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル３０．５ｇを得た。
1H-NMR：（DMSO）ｄ１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；３．０２（dd，２Ｈ）；３．６７（ｔ，１Ｈ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；
〔（５Ｓ）−５−カルバモイル−５−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）−プロピオニルアミノ）ペンチル〕カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル。
0004116097.tif 000022
２−（第３−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸（１０．０７ｇ：３５mmole）、HoBt（５．７２ｇ：４２mmole）及びＥＤＡＣ（７．０９ｇ；３７mmole）を塩化メチレン（２００ml）に加え１５分間撹拌した。塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（１２．６１ｇ；３５mmole）を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（２００ml）を添加し、有機相を水（２００ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ml），炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）及び水（２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル中の塩化水素溶液（３Ｍ；１００ml）中に残渣を溶解させ、３０分間撹拌した。ジエチルエーテル及び水（５００ml）を添加し、相を分離し、酸性水相をｐＨ１０まで炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水相を塩化メチレン（４×７００ml）で抽出し、相を分解した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去して〔（５Ｓ）−５−カルバモイル−５−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）−プロピオニルアミノ）−ペンチル〕−カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル１１．０ｇを得た。
1H-NMR：（DMSO）ｄ１．１１−１．６８（ｍ，６Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．８６−３．０８（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｔ，１Ｈ）；４．１８（dd，１Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）
（（５Ｒ）−５−｛（２Ｒ）−２〔（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ〕−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ｝−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
0004116097.tif 000023
（２Ｒ）−２−（第３−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフテル）プロピオン酸（５．００ｇ；１５．８mmole）、HoAt（２．３５ｇ：１７mmole）及びＥＤＡＣ（３．０３ｇ；１５．８mmole）を塩化メチレン（２００ml）に加え１５分間撹拌した。（（５Ｓ）−５−カルバモイル−５−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ）ペンチルカルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（７．０１ｇ；１４．４mmole）を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（２００ml）を添加し、有機相を水（２００ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ml），炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）及び水（２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去した。トリフルオロ酢酸（３０ml）と塩化メチレン（７０ml）の混合物中に残渣を溶解させ、１５分間撹拌した。水（１５０ml）と炭酸水素ナトリウムを中性ｐＨまで添加し、相を分離させ、水相を塩化メチレン（２×１００ml）で抽出し、相を分離した。組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去し、溶離剤としてアンモニア水（２５％）、エタノール及び塩化メチレン（０．７：９．３：９０）の混合物を用いてシリカ上のクロマトグラフィに付し、〔（５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−２−〔（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ〕−３−（２−チエニル）プロピニオニルアミノ〕−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル６．３ｇを得た。
1H-NMR：（CDCl3）：主要回転異性体について選択されたピーク）：ｄ１．３６−１．６１（ｍ，６Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（dd，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：６８４（Ｍ＋Ｈ）-
３−〔（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）メチル〕安息香酸（８．５２ｇ；２６．１mmole）及びEDAC（２．４９ｇ：１３．０mmole）を塩化メチレン（１５０ml）中に溶解させ、１５分間撹拌した。（（５Ｓ）−５−｛（２Ｒ）−２−〔（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ）〕−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ｝−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（８．９２ｇ；１３．０mmole）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（３．６ml）を添加し、混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの水溶液（１０％，２×１００ml）及び硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％，１×１００ml）で混合物を洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去した。溶離剤として酢酸エチルを用いて、残渣をシリカ上のクロマトグラフィに付し、ＴＨＦ（１００ml）と２リン酸水素カリウム水溶液（１Ｍ，４０ml）の混合物中で溶解させた。亜鉛粉末（５０ｇ）を添付加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。０．１％のＴＦＡを添加したアセトニトリルと水での勾配溶離（１０％〜３０％）を用いて逆相シリカ（Waters，ＲＰ−１８，１２５Ａ）上で残渣をクロマトグラフィに付し、７．０１ｇの表題化合物を得た。
1H-NMR：（DMSO；）；ｄ２．８８；３．０８（２ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．１５；４．２０（２dd，１Ｈ）５．０２；５．１２；５．１５；５．２５（４dd，２Ｈ）。
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２６．９０min．
MS（ES）：ｍ／ｚ６４３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
例２
３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔１Ｒ）−１−（Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
0004116097.tif 000024
塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステルの代りにサルコシンアミドを用いて、例１にある通りに表題化合物を調製した。Boc-N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-Me-D-2-Nal-OH及び基礎単位７を使用した。
1H-NMR：（CDCl3：主要回転異性体について選択されたピーク）：ｄ１．２５（ｄ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２７．３０min．
MS（ES）：ｍ／ｚ６０８．４（Ｍ＋Ｈ）+．
例３
２−アミノ−Ｎ（（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（メチルスルフォニルアミノ）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−（４−イミダゾリル）エチル）カルバモイル）−２−メチルプロパンアミド
0004116097.tif 000025
１，４−ジオキサン（２ml）及び水（２ml）の中に、２−アミノ−Ｎ−（（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−（４−イミダゾリル）エチル）カルバモイル）−２−メチルプロパンアミド（ＷＯ９５１７４２３に記載の通りに調製された２１７mg，０．３０mmol）を溶解させた。炭酸カリウム（２０７mg，１．５０mmol）を添加した。１，４−ジオキサン（０．５ml）中の塩化メタンスルフォニル（０．０２３ml，０．２９mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。４Ｍの硫酸でｐＨ２．５に調整された０．１Ｍの硫酸アンモニウム緩衝液中の２０〜４０％のアセトニトリルの勾配で４０℃で２５mm×２５０mmの１０ｍＣ１８シリカカラム上で、３回のＨＰＬＣクロマトグラフィのランにより、残渣を精製した。ペプチド含有分画を収集し、３体積の水で希釈し、０．１％のトリフルオロ酢酸で平衡化されたＳep−Ｐak8Ｃ１８カートリッジ（Waters part.＃：５１９１０）に適用した。ペプチドを、０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液中の７０％のアセトニトリルでＳep−Ｐak8カートリッジから溶離させた。生成物を凍結乾燥させて６１mgの表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
HPLC：２３．６８min．（方法Ａ１）
２５．５５min．（Ｂｌ）
MS    ７９０．４（〔Ｍ＋Ｍ〕+）
例４
〔（５Ｓ）−５−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ）−５−カルバモイルペンチル〕カルバミド酸ベンジルエステル
0004116097.tif 000026
Ｚ保護基が第１ステップでＴroc保護基内に移されたという点を除いて、例１にある通りに、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ｒ1 ３９．３８min．
例５
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−（アミノメチル）ベンズアミド
0004116097.tif 000027
表題化合物を例１と同様に調製した。Boc-N-Me-D-（4-F-Phe）-OH及びBoc-D-Bip-OHを利用した。
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝３０．７８min
MS（ES）：ｍ／ｚ  ６８１（Ｍ＋１１）+。
例６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ〔（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
0004116097.tif 000028
塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）−カルバミド酸２，２，２−トリクロローエチルエステルをＮ−Ｔroc−１．５−ジアミノペンタン（Atwell, Ｇ．Ｊ：Denny. A.D；Synthesis,１０３２（１９８４）に記されている通りに調製したもの）及びBoc-AEH-OHで置換して、例１にあるように表題化合物を調製した。
1H-NMR：（CDCl3：主要回転異性体についての選択されたピーク）：ｄ０．９２（ｓ，６Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；４．２２（dd，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）．
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２７．３０min．
MS（ME）：ｍ／ｚ  ６００．２（Ｍ＋Ｈ）+．
例７
３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
0004116097.tif 000029
酸性洗浄を削除しＮ−メチル−Ｎ’−ジメチルジアミノプロパン、基礎単位７、Boc-N-Me．D-Phe-OH及びBoc-N-Me-D-Bip-OHを出発材料として使用して、例１に記されている通りに表題化合物を調製した。
1H-NMR：（CDCl3，選択されたピーク）：ｄ１．３６（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）．
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２８．８８min．
MS（ME）：ｍ／ｚ  ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）+．
例８
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルアミド
0004116097.tif 000030
酸性洗浄を削除しＮ−メチル−Ｎ’−ジメチルジアミノプロパン，Boc-N-Me-D-Phe-OH及びBoc-N-Me-D-Bip-OH及びBoc-AEH-OHを出発材料として使用して、例１に記されている通りに表題化合物を調製した。
1H-NMR：（CDCl3，選択されたピーク）：ｄ１．１７（ｓ，６Ｈ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）５．８２（ｍ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，１Ｈ）．
HPLC：（方法Ａｌ）：Rt＝２８．９３min．
MS（ME）：ｍ／ｚ  ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）+．
例９
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
0004116097.tif 000031
表題化合物を、例１に記された通りに調製した。Boc-AEH-OH及びBoc-N-Me-D-2-Nal-OHを出発材料として使用した。
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２３．４８min．
MS（ES）：ｍ／ｚ  ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）+．
例１０
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
0004116097.tif 000032
表題化合物を、例１に記された通りに調製した。Boc-N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-Me-D-2-Nal-OH及び基礎単位７を出発材料として使用した。
1H-NMR：（CDCl3，主要回転異性体について選択されたピーク）：ｄ１．５４（ｄ，３Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；３．０ｌ（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｑ，１Ｈ）；５．４２−５．７２（ｍ，２Ｈ）．
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２６．６１min．
MS（ES）：ｍ／ｚ  ６６５．２（Ｍ＋Ｈ）+．
例１１
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
0004116097.tif 000033
表題化合物を例１に記されている通りに調製した。炭酸水素アンモニウムの代りにジメチルアミンを使用した。出発材料としてBoc-N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-Me-D-2-Nal-OH及びBoc-AEH-OHを使用した。
1H-NMR：（CDCl3，選択されたピーク）：ｄ１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．８１（dd，２Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；４．９６（dd，１Ｈ）；５．４５（dd，１Ｈ）；５．６０（dd，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）．
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝２６．８２min．
MS（ES）：ｍ／ｚ  ６７１．２（Ｍ＋Ｈ）+．
例１２
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド
0004116097.tif 000034
表題化合物を、例１に記されている通りに調製した。炭酸水素アンモニウムの代りにジメチルアミンを使用した。出発材料としてBoc-N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-Me-D-Bip-OH及びBoc-AMB-OHを使用した。
1H-NMR：（CDCl3，選択されたピーク）：ｄ２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．９５（dd，２Ｈ）；４．８９（dd，１Ｈ）；５．４８（dd，１Ｈ）．
HPLC：（方法Ａ１）：Rt＝３０．３０min．
MS（ES）：ｍ／ｚ  ７０５．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例13
（2E）-5-アミノ-5-メチル−ヘキシ−2−エノン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-アミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル4-イル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000035
表題化合物を、実施例１のように調製した。炭酸水素アンモニウムの代わりに、ジメチルアミンを用いた。出発材料として、Boc-N-Me-D-Phe-OH、Boc-N-Me-D-Bip-OH、及びBoc-AEH-OHを用いた。
1H-NMR：（（CDCl3；主な回転異性体について選択されたピーク）：d 1.12（s，6H）；2.45（s，3H）；2.90（s，3H）；3.03（s，3H）；3.05（s，3H）；4.82（dd，1H）；5.38（m，1H）；6.18（d，1H）。HPLC：（方法A1）：Rt＝30.22分。
MS（ES）：m/z 697.6（M+H）+。
実施例14
N-（（1R）-1-｛［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（4-フルオロフェニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-3-アミノメチルベンズアミド
0004116097.tif 000036
表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-F-Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH、及びBoc-AMB-OHを用いた。
1H-NMR：（MeOH；主な回転異性体について選択されたピーク）：d 1.10-1.90（m，6H）；3.00（s，3H）；4.12（s，2H）；4.55（dd，1H）；5.26（dd，1H）。
HPLC：（方法A1）：Rt＝28.23分。
MS（ES）：m/z 655.2（M+H）+。
実施例15
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸（（1R）-1｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（4-フルオロフェニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）アミド
0004116097.tif 000037
表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-F-Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH、及びBoc-AEH-OHを使用した。
1H-NMR：（MeOH；主な回転異性体について選択されたピーク）：d 1.32（s，6H）；d，2H）；2.95（s，3H）；4.31（dd，1H）；4.50（dd，1H）；5.12（t，1H）；6.12（d，1H）；6.60（m，1H）。
HPLC：（方法A1）：Rt＝28.05分。
MS（ES）：m/z 647.4（M+H）+。
実施例16
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（4-フルオロフェニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝2-（2-ナフチル）エチル）-3-アミノメチル-N-メチルベンズアミド
0004116097.tif 000038
表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-Phe-OH、Boc-N-Me-D-2-Nal-OH、及びBoc-AMB-OHを使用した。
1H-NMR：（（CDCl3；）：d 2.61（s，3H）；2.87（s，3H）；4.30（m，1H）；4.70（m，1H）。
HPLC：（方法A1）：Rt＝27.03分。
MS（ES）：m/z 669.4（M+H）+。
実施例17
（2S）-6-アミノ-2-［（2R）-3-（4-フルオロフェニル）-2-（N-メチル-N-｛（2R）-3-（2-ナフチル）-2-［2-（（（2S）-ピロリジン-2-イル）メトキシ）アセチルアミノ］-プロピオニル｝アミノ）プロピオニルアミノ］ヘキサン酸アミド
0004116097.tif 000039
表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D4-F-Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH、及び構成単位６を用いた。
1H-NMR：（MeOH、選択されたピーク）：d 1.22-1.90（m，10H）；3.02（s，3H）；3.49（dd，1H）；3.95（ab-syst.，2H）；4.32（dd，1H）；4.94（dd，1H）；5.03，（dd，1H）；5.15（dd，1H）。
HPLC：（方法A1）：Rt＝26.52分。
MS（ES）：m/z 663.4（M+H）+。
実施例18
（2S）-6-アミノ-2-［（2R）-2-（N-｛（2R）-2-［2-（（2R/S）-2-アミノブトキシ）アセチルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニル｝-N-メチルアミノ）-3-（4-フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］ヘキサン酸アミド
0004116097.tif 000040
表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-F-Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH及び構成単位５を用いた。
1H-NMR：（MeOH、選択されたピーク；）：d 0.95（t，3H）；1.25-1.86（m，8H）；2.98（s，3H）；3.95（m，2H）；4.32（dd，1H）；4.90（t，1H）；5.17（t，1H）。
HPLC：（方法A1）：Rt＝26.90分及び27.05分（ジアステレオマー混合物）。
MS（ES）：m/z 651.2（M+H）+。
下記実施例（実施例19から実施例25）は、以下に記した一般的方法を用いて固体支持体上で調製した：
0004116097.tif 000041
Fmoc脱保護法：
樹脂を、DMF（５ml）を溶媒とする20％ピリジン中で３分間膨潤し振盪した。この樹脂を排液し、かつ脱保護工程を15分間の反応時間で繰り返した。
標準的洗浄法：
排液した樹脂を下記の標準的洗浄法を用いて洗浄した：樹脂は、DMFの5mlで３回、塩化メチレン、DMF、2-プロパノール、メタノール及び最後にジエチルエーテルで、繰り返して膨潤し、振盪し、かつ排液した。
実施例19−25の固体相合成の標準手順：
脱保護：
リンクアミド樹脂（Novabiochem 01-64-0013，1g，0.46mmol）を、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
構成単位１の結合：
構成単位1（0.9mmol）、HOBt（138mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
構成単位２の結合：
構成単位1（0.9mmol）、HOBt（138mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
構成単位３の結合：
構成単位2（0.9mmol）、HOAt（177mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂へ移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
構成単位４の結合：
構成単位1（0.9mmol）、HOBt（138mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂へ移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIPEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間浸透した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
樹脂からの化合物の取り外し：
前述のように処理した樹脂を、トリフルオロ酢酸（10mL）中の５％水の混合物中で、１時間膨潤し振盪した。その後この樹脂を排液し、トリフルオロ酢酸（2x5mL）及びDCM（4x5mL）により繰り返し洗浄した。全ての排液した溶液を一緒にし、かつ窒素下で容量４mLまで濃縮した。Et20（50mL）で不均一な混合物とし、これを遠心分離した。遠心分離したペレットを、Et20（50mL）で洗浄し、遠心分離した。この処理を繰り返し、最終生成物をデシケーター（exicator）で18時間かけて乾燥した。
この方法及び構成単位１〜４を用いて、以下の化合物（19-25）を合成した：
実施例19
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000042
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-Phe-OH
構成単位３：Fmoc-D-2Nal-OH
構成単位４：Boc-AEH-OH
HPLC：Rt＝17.1分（方法A）
Rt＝27.8分（方法A1）
ESMS：M+1=629.2
実施例20
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000043
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-Phe-OH
構成単位３：Fmoc-D-（4-ビフェニル）-Ala-OH
構成単位４：Boc-AEH-OH
HPLC：Rt＝18.4分（方法A）
Rt＝30.3分（方法A1）
ESMS：M+1=655.2
実施例21
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）-3-アミノメチルベンズアミド：
0004116097.tif 000044
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-Phe-OH
構成単位３：Fmoc-D-（4-ビフェニル）-Ala-OH
構成単位４：Boc-3-AMH-OH
HPLC：Rt＝18.9分（方法A）
Rt＝30.4分（方法A1）
ESMS：M+1=663.4
実施例22
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000045
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-（2-チエニル）-Ala-OH
構成単位３：Fmoc-D-2Nal-OH
構成単位４：Boc-AEH-OH
HPLC：Rt＝16.7分（方法A）
Rt＝26.7分（方法A1）
ESMS：M+1＝635.4
実施例23
3-アミノメチル-N-（（1R）-1-（N-（（1R）-2-（2-チエニル）-1-（（1S）-1-カルバモイル-5-アミノペンチルカルバモイル）エチル）-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0004116097.tif 000046
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-（2-チエニル）-Ala-OH
構成単位３：Fmoc-D-2Nal-OH
構成単位４：Boc-3-AMH-OH
HPLC：Rt＝17.1分（方法A）
Rt＝26.8分（方法A1）
ESMS：M+1=643.4
実施例24
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000047
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-（2-チエニル）-Ala-OH
構成単位３：Fmoc-D-（4-ビフェニル）-Ala-OH
構成単位４：Boc-AEH-OH
HPLC：Rt＝18.7分（方法A）
Rt＝29.6分（方法A1）
ESMS：M+1=661.4
実施例25
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）-3-アミノメチルベンズアミド：
0004116097.tif 000048
使用した出発材料：
構成単位１：Fmoc-Lys-OH
構成単位２：Fmoc-NMe-D-（2-チエニル）-Ala-OH
構成単位３：Fmoc-D-（4-ビフェニル）-Ala-OH
構成単位４：Boc-3-AMH-OH
HPLC：Rt＝18.8分（方法A）
Rt＝29.7分（方法A1）
ESMS：M+1=669.4
実施例26−29のリシンε−アミノ基のアセチル化を、以下に記した方法を用いて行った。
リシンε−アミノ基がアセチル化された化合物（0.16mmol）を、２％Na2CO3水溶液（40mL）に溶解又は懸濁し、かつ無水酢酸（0.8mmol，75mL）を添加した。この混合物を、20℃で18時間激しく攪拌した。追加の無水酢酸（0.8mmol，75mL）及びTHF（2.5mL）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し30mLとし、かつDCM（2x20mL）で抽出した。一緒にした有機相を真空で濃縮し、かつ粗生成物をシリカ（35g）上で、エタノールを溶媒とする10％アンモニア及びDCM（7:3）を溶離液として用いて精製し、モノアセチル化された化合物を得た。
実施例26
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000049
この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例19において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。
HPLC：Rt＝19.4分（方法A）
Rt＝31.5分（方法A1）
ESMS：M+1=671.4
実施例27
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000050
この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例24において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。
HPLC：Rt＝21.0分（方法A）
Rt＝33.6分（方法A1）
ESMS：M+1=703.4
実施例28
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（（1S）-5-アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチル）カルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000051
この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例20において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。
HPLC：Rt=21.2分（方法A）
Rt=33.9分（方法A1）
ESMS：M+1=697.4
実施例29
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチルカルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）アミド：
0004116097.tif 000052
この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例22において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。
HPLC：Rt＝19.5分（方法A）
Rt＝30.4分（方法A1）
ESMS：M+1=677.2
以下の実施例（30-33）を、下記の一般的方法を用いて固形支持体上で調製した：
0004116097.tif 000053
Fmoc脱保護法：
樹脂を、DMF（5ml）を溶媒とする20％ピリジン中で３分間膨潤し振盪した。この樹脂を排液し、かつ脱保護工程を15分間の反応時間で繰り返した。
標準的洗浄法：
排液した樹脂を下記の標準的洗浄法を用いて洗浄した：樹脂は、DMFの５mlで３回、塩化メチレン、DMF、2-プロパノール、メタノール及び最後にジエチルエーテルで、繰り返して膨潤し、振盪し、かつ排液した。
実施例30−33の固体相合成の標準手順：
脱保護：
上記及び下記の方法を用いて、市販のジアミノアルキルトリチル樹脂（Novabiochem 01-64-0082，01-64-0083，01-64-0081及び01-34-0132）を使って行った。
構成単位１の結合（FMOC-N-Me-D-Phe-OH）：
構成単位1（0.9mmol）、HOBt（138mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIPEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位２の結合（Fmoc-N-Me-D-Bip-OH）：
構成単位２（0.9mmol）、HOAt（137mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIPEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
構成単位３の結合（FMOC-AEH-OH）：
構成単位3（0.9mmol）、HOAt（138mg，0.9mmol）及びEDAC（173mg，0.9mmol）を、DMF（2mL）中で15分間混合し、その後排液した樹脂へ移し、引き続きDMF（3mL）を添加した。30分後にDIEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。
この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。
樹脂からの化合物の取り外し：
前述のように処理した樹脂を、DMCを溶媒とする５％トリフルオロ酢酸の混合物中で、30分間膨潤し振盪した。その後この樹脂を排液し、前記操作を繰り返した。全ての排液した溶液を一緒にし、かつ真空下で濃縮した。この方法並びに構成単位としてのFMOC-N-Me-D-Phe-OH及びFMOC-N-Me-D-Bip-OH及びFMOC-AMHを用いて、以下の４種の化合物を合成した：
実施例30
（2）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（6-アミノヘキシルカルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）-N-メチルアミド：
0004116097.tif 000054
ジアミノヘキシルトリチル樹脂を使用した。
MS（ES）：m/z 640.2（M+H）+。
実施例31
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（4-アミノブチルカルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000055
ジアミノブチルトリチル樹脂を用いた。
MS（ES）：m/z 612.2（M+H）+。
実施例32
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（3-アミノプロピルカルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000056
ジアミノプロピルトリチル樹脂を使用した。
MS（ES）：m/z 598.2（M+H）+。
実施例33
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（2-アミノエチルカルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフェニル-4-イル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000057
ジアミノエチルトリチル樹脂を使用した。
MS（ES）：m/z 584.2（M+H）+。
実施例34
3-（1-アミノエチル）-N-（（1R）-1-（N-（（1R）-1-（N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N-メチルカルバモイル）-2-フェニルエチル）-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルベンズアミド
0004116097.tif 000058
表題化合物を、酸性洗浄を省略し、かつ出発材料としてN-メチル-N’-ジメチルジアミノプロパンを使用して、実施例１のように調製した。構成単位７及びBoc-N-Me-D-2-Nal-OHを用いた。これらの２種の立体異性体はHPLCでは分離することができなかった。しかし構成単位７は、キラルHPLCにより２種のエナンチオマーへと容易に分離され、かつ前述の処理を反復することによって、２種の立体異性体が得られた。
EA：（+1H2O）C39H51N5O4の計算値：C：71.55％；H：7.80％；N：10.70％
実測値：C：71.32％；H：7.86％；N：10.70％
1H-NMR：（（CDCl3；主な回転異性体に関して選択されたピーク）：d 1.31（d，3H）；2.15（s，6H）；2.30（s，3H）；2.32（s，3H）；3.00（s，3H）
HPLC：（方法A1）：Rt=29.16分
MS（ES）：m/Z（M+H）+。
実施例35
3-（1-アミノエチル）-N-（（1R）-1-（N-（（1R）-1-（N-（（ジメチルカルバモイル）メチル）-N-メチルカルバモイル）-2-フェニルエチル）-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルベンズアミド
0004116097.tif 000059
表題化合物を、（（5S）-5-アミノ-5-カルバモイルペンチル）カルバミン酸-2,2,2-トリクロロエチルエステル塩酸塩の代わりにサルコシンジメチルアミドを用いて、実施例１のように調製した。Boc-N-Me-D-Phe-OH、Boc-N-Me-D-2-Nal-OH及び構成単位７を、出発材料として用いた。
1H-NMR：（（CDCl3；主な回転異性体について選択されたピーク）：d 1.40（d，3H）；2.90（1，6H）；3.07（s，3H）；5.71（dd，1H）；5.89（dd，1H）；5.95（dd，2H）
HPLC：（方法A1）：Rt=31.98分
MS（ES）：m/z（M+H）+。
実施例36
（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（2R）-2-（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）-3-（イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ）-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド
0004116097.tif 000060
DMF（10ml）中に、（2S）-6-アミノ-2-（（2R）-2-｛（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（3H-イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド（200mg，0.28mmol）（国際公開公報第9517423号に従って調製した）を懸濁し、かつDIEA（0.24ml，1.4mmole）及び無水酢酸（0.032ml，0.33mmole）を添加した。この混合物を20時間攪拌し、水を溶媒とするTFA（0.2％、290ml）で希釈し、かつ分取HPLCで、25X250mmの10u RP-18カラムを用い、40℃で、0.1％TFA／0.1％TFA水溶液を溶媒とするアセトニトリルの20〜40％勾配を使用して、３回の連続操作により精製した。ペプチド含有分画を一緒にし、かつ凍結乾燥して、表題化合物114gを得た。
HPLC：（方法A1）：Rt=22.13分
（方法B1）：Rt=24.60分
ESMS：m/z 754.2（M+H）+。
実施例37
（2S）-5-ウレイド-2-（（2R）-2-｛（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（3H-イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ペンタン酸アミド
0004116097.tif 000061
表題化合物を、出発材料としてFMOC-シトルリン-OH（Bachem B2090）を用い、国際公開公報第9517423号に従って調製した。
HPLC：（方法A1）Rt=20.83分
（方法B1）Rt=22.97分
ESMS：m/z 742.0（M+H）+。
実施例38
（2S）-6-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-（（2R）-2-｛（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド
0004116097.tif 000062
水（10ml）中に（2S）-6-アミノ-2-（（2R）-2-｛（2R）-2｛（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（3H-イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド（712mg，1.0mmol）（国際公開公報第9517423号に従って調製した）を懸濁し、かつジ-tert-ブチルジカーボネート（240mg，1.0mmol）を添加した。この混合物を20時間攪拌し、かつ水を溶媒とするTFA（0.2％、185ml）で希釈し、かつ0.1％TFA水溶液を溶媒とする28％アセトニトリルで洗浄したSep-Pac（Waters #36925）RP-18カラム上で、0.1％TFA水溶液を溶媒とする35％アセトニトリルでにより溶離することにより精製した。ペプチド含有分画を一緒にし、希釈し、かつ凍結乾燥し、表題化合物408mgを得た。
HPLC：（方法A1）：Rt=30.53分
（方法B1）：Rt=32.75分
ES-MS：m/z 812.8（M+H）+。
実施例39
（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（2R）-2-｛N-（（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニル）-N-メチルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド
0004116097.tif 000063
表題化合物を実施例36のように調製した。
HPLC：（方法A1）Rt=26.38分
（方法B1）Rt=28.70分
ESMS：m/z 769.1（M+H）+。
実施例40
（2S）-6-（3a,7a,12a-トリヒドロキシ-5b-コラノイルアミノ）-2-（（2R）-2-｛（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（3H-イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド
0004116097.tif 000064
DMF（7ml）を溶媒とした3a,7a,12a-トリヒドロキシ-5b-コラン酸（409mg，1mmole）及びHOBt（153mg，1mmole）を溶解し、かつEDAC（192mg，1mmole）を添加し、かつこの混合物を15分間攪拌した。（2S）-6-アミノ-2-（（2R）-2-｛（2R）-2-［（2S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ）-3-（3H-イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ］-3-（2-ナフチル）プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド（712mg，1.0mmol）（国際公開公報第9517423号に記されたように調製した）を添加し、かつこの混合部を20時間攪拌し、水を溶媒とするTFA（0.2％、100ml）で希釈し、かつ0.1％TFA水溶液を溶媒とする35％アセトニトリルで洗浄したSep-Pac（Waters #43345）RP-18カラム上で、0.1％TFA水溶液を溶媒とする55％アセトニトリルで溶離することにより、精製した。ペプチド含有分画を一緒にし、希釈し、かつ凍結乾燥し、表題化合物803mgを得た。
HPLC：（方法A1）Rt=35.43分
（方法B1）Rt=37.97分
ES-MS：m/z 1103.0（M+H）+。
実施例41
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（5-アミノペンチルカルバモイル）-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）アミド
0004116097.tif 000065
適当なアミン及び先に列記した構成単位を用いて、実施例１のように調製し、表題化合物を得た。
HPLC：（方法A1）：Rt=28.08分
（方法B1）：Rt=29.05分
実施例42
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（5-アミノペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000066
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=27.30分
MS（ES）：m/z 600.2（M+H）+
実施例43
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（4-アミノブチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ビフエニル-4-イル）エチル）-3-アミノメチル-N-メチルベンザミド
0004116097.tif 000067
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=30.40分
MS（ES）：m/z 620.4（M+H）+
実施例44
3-アミノメチルN-（｛1R｝-1-｛N-［（1R）-1-（5-アミノペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）ベンザミド
0004116097.tif 000068
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=28.47分
（B1法）：Rt=29.95分
MS（ES）：m/z 594.4（M+H）+
実施例45
3-アミノメチル-N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（5-アミノペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルベンザミド
0004116097.tif 000069
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=27.53分
MS（ES）：m/z 608.4（M+H）+
実施例46
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（4-ジメチルアミノブチル）カルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000070
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=28.02分
MS（ES）：m/z 614.7（M+H）+
実施例47
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（5-グアニジノペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000071
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=25.27分
MS（ES）：m/z 642.6（M+H）+
実施例48
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-［（1R）-1-（N-｛（1R）-1-［5-（3-エチルウレイド）ペンチルカルバモイル］-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル］-N-メチルアミド
0004116097.tif 000072
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=29.62分
（B1法）：Rt=31.65分
MS（ES）：m/z 672.4（M+H）+
実施例49
3-アミノメチル-N-［（1R）-1-（N-｛（1R）-1-［N-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N-メチルカルバモイル］-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルベンザミド
0004116097.tif 000073
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=26.33分
（B1法）：Rt=29.08分
MS（ES）：m/z 608.4（M+H）+
実施例50
N-［（1R）-1-（N-｛（1R）-1-［N-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N-メチルカルバモイル］-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル］-N-メチル-3-（メチルアミノメチル）ベンザミド
0004116097.tif 000074
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=26.68分
（B1法）：Rt=29.25分
MS（ES）：m/z 622.4（M+H）+
実施例51
3-（（1R/S）-1-アミノエチル-N-［（1R）-1-（N-｛（1R）-1-［N-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N-メチルカルバモイル］-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル］-N-メチルベンザミド
0004116097.tif 000075
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=27.30分
（B1法）：Rt=29.87分
MS（ES）：m/z 622.0（M+H）+
実施例52
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-2-（ビフェニル-4-イル）-1-｛N-［（1R）-1-（4-（ジメチルアミノ）ブチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000076
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=30.92分
MS（ES）：m/z 640.6（M+H）+
実施例53
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-［（1R）-1-（N-｛1R）-1-［N-（2-（ジメチルアミノエチル）-N-メチルカルバモイル］-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル］-N-メチルアミド
0004116097.tif 000077
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=26.43分
（B1法）：Rt=29.02分
MS（ES）：m/z 600.2（M+H）+
実施例54
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（4-ジメチルアミノブチル）カルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000078
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=27.30分
（B1法）：Rt=29.39分
MS（ES）：m/z 620.4（M+H）+
実施例55
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-2-（4-ビフェニル-4-イル）-1-｛N-［（1R）-1-（（4-ジメチルアミノブチル）カルバモイル）-2-（2-チエニル）エチル］-N-メチルカルバモイル｝エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000079
先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。
HPLC：（A1法）：Rt=30.23分
（B1法）：Rt=32.27分
MS（ES）：m/z 646.4（M+H）+
実施例56
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000080
（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000081
（2S）-6-アセチルアミノ-2-（第三ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（バケムにて購入、5.0g、17.3mmol）をジクロロメタン（100ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）中に溶解した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.65g、17.3mmol）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却した。塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（3.32g、17.3mmol）を添加した。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。ジメチルアミンの33%メタノール溶液（16.4ml、121mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温に保持しながら、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（250ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（200ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.00gの（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.49（s，9H）；1.34-1.75（m，6H）；1.97（m，3H）；2.96（s，3H）；3.07（s，3H）；3.23（m，2H）；4.60（m，1H）；4.99（br d，1H）；5.83（br，1H）
（2S）-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸ジメチルアミド
0004116097.tif 000082
（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバミン酸第三ブチルを3.1M塩酸の酢酸エチル溶液（15ml、46mmol）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ろ過して固体を分離し、真空中で乾燥し、1.86gの（2S）-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸ジメチルアミドの塩酸塩を未精製物として得、これを精製せずに使用した。
1H-NMR（DMSO-d6，選択値）：d 1.39（m，4H）；2.92（s，3H）；3.04（s，3H）
N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000083
（2R）-2-（N-（第三ブトキシカルボニル）-N-メチルアミノ）-3-フエニルプロピオン酸（1.20g，4.30mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（659mg，4.30mmol）のジクロロメタン（15ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ml）溶液に塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（824mg，4.30mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。（2S）-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸ジメチルアミド塩酸塩（1.86g，6.44mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を添加した。エチルジイソプロピルアミン（2.98ml，17.2mmol）を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（200ml）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（60g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.81gのN-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.31（br，9H）；1.55（m，4H）；1.81および1.97（両方s，共に3H）；4.76，4.91および6.02（すべてm，共に2H）
（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-フエニルプロピオニル）アミノ）ヘキサン酸ジメチルアミド
0004116097.tif 000084
酢酸エチル（５ml）中にN-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチル（1.44g，3.02mmol）を溶解した。3.1M塩酸の酢酸（40ml，124mmol）溶液を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。傾瀉法により液体を除去した。得られた固体を酢酸エチル（50ml）洗浄し、真空中で乾燥し、1.34gの未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-フエニルプロピオニル）アミノ）ヘキサン酸ジメチルアミドの塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。
1H-NMR（DMSO-d6，選択値）：d 0.90（m，2H）；1.21（m，4H）；1.80（s，3H）；3.27（dd，1H）；4.10（m，1H）；4.48（m，1H）
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000085
（2R）-2-（N-（第三ブトキシカルボニル）-N-メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオン酸（1.02g，3.1mmol）および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（422mg，3.1mmol）のジクロロメタン（10ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（594mg、3.1mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-フエニルプロピオニル）アミノ）ヘキサン酸ジメチルアミド塩酸塩（1.28g，3.1mmol）のジクロロメタン（20ml）、N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）およびエチルジイソプロピルアミン（1.59ml，9.3mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（150ml）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（3x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.57gのN-（（1R）-1-｛［N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 0.86，0.95，1.20，1.24および1.36（すべてs，共に9H）；1.91，1.99，2.21および2.25（すべてs，共に3H）
（2S）-6-アセチルアミノ-2-｛（2R）-2-［N-メチル-N-（2-（メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオニル）アミノ］-3-フエニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸N,N-ジメチルアミド
0004116097.tif 000086
酢酸エチル（10ml）中にN-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバミン酸第三ブチル（1.56g，2.27mmol）を溶解した。3.1M塩酸溶液（30ml，93mmol）を添加した。得られた反応混合物を45分撹拌した。傾瀉法により溶媒を除去した。得られた残留物を酢酸エチル（50ml）で洗浄し、真空中で乾燥し、1.08gの未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-｛（2R）-2-［N-メチル-N-（2-（メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオニル）アミノ］-3-フエニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸N,N-ジメチルアミド塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。
1H-NMR（DMSO-d6，選択値）：d 1.93および2.00（両方s，共に3H）；5.55（dd，1H）
｛（3E）-4-［N-（（1R）-1-｛N-［（1R-1-（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバモイル］-1,1-ジメチルブテ-3-エニル｝カルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000087
（2E）-5-（N-（第三ブトキシカルボニルアミノ）-5-メチルヘキセ-2-エン酸（355mg，1.46mmol）および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（199mg，1.46mmol）の溶液に塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（279mg、1.46mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-｛（2R）-2-［N-メチル-N-（2-（メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオニル）アミノ］-3-フエニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸N,N-ジメチルアミド塩酸塩（857mg，1.46mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）、ジクロロメタン（20ml）およびエチルジイソプロピルアミン（0.75ml，4.38mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（200ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（3x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、719mgの｛（3E）-4-［N-（（1R）-1-｛N-［（1R-1-（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバモイル］-1,1-ジメチルブテ-3-エニル｝カルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.32および1.39（両方s，共に9H）；5.38（m，1H）；5.48（m，1H）；6.02（d，1H）
｛（3E）-4-［N-（（1R）-1-｛N-［（1R-1-（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバモイル］-1,1-ジメチルブテ-3-エニル｝カルバミン酸第三ブチル（897mg，1.10mmol）をジクロロメタン（4ml）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（4ml）を添加した。反応混合物を35分間０℃で撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10ml）を添加した。固体炭酸水素ナトリウムをpH７になるまで添加した。水（50ml）およびジクロロメタン（30ml）を添加した。相分離を行なった。水相をジクロロメタン（5x40ml）で抽出した。合わせた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液（最初：100:10:1，ついで50:10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、408mgの上記化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.08および1.09（両方s，共に6H）；2.90，2.92，3.04および3.07（すべてs，共に12H）；6.06（d，1H）
HPLC：32.07分（A1）
34.0分（B1）
LC-MS：713.4［M+1］+ 9.54分にて
生物学的試験のために、上記化合物を0.5M酢酸（40ml）との凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
実施例57
（2E）-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-アセチルアミノ-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルアミド
0004116097.tif 000088
（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチル）カルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000089
次いで、（2S）-5-（アセチルアミノ）-2-（第三ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（バケムにて購入、5.0g、17.34mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.65g，17.34mmol）をジクロロメタン（40ml）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ml）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（3.32g、17.34mmol）を添加した。反応混合物を０℃で20分間撹拌した。メチルアミンの8.0Mメタノール溶液（13ml、104mmol）を添加した。反応混合物を室温に保持しながら、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（300ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（300ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x150ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（65g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、792mgの（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチル）カルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.30-1.90（m，6H）；1.44（s，9H）；1.99（s，3H）；2.82（d，3H）；3.25（q，2H）；4.07（m，1H）；5.24（br，d，1H）；5.90（br，1H）；6.48（br，1H）
（2S）-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸メチルアミド
0004116097.tif 000090
（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチル）カルバミン酸第三ブチル（792mg，2.63mmol）を酢酸エチル（50ml）中に溶解した。酢酸エチル中の3M塩酸溶液（50ml，150mmol）を添加した。この反応混合物を室温にて20分間撹拌した。傾瀉法により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（2x20ml）で洗浄し、真空中で乾燥して566mgの未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸メチルアミド塩酸塩を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H-NMR（DMSO-d6）：d 1.30（m，2H）；1.40（m，2H）；1.71（m，2H）；1.81（s，3H）；2.64（d，3H）；3.01（m，2H）；3.72（m，1H）；8.06（br，1H）；8.47（br，3H）；3.65（q，1H）
N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000091
（2R）-2-（N-（第三ブトキシカルボニル）-N-メチルアミノ）-3-フエニルプロピオン酸（643mg，2.30mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（311mg，2.30mmol）のジクロロメタン（10ml）およびジメチルホルムアミド（5ml）の溶液に塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（411mg、2.30mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸メチルアミド塩酸塩（547mg，2.30mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）およびエチルジイソプロピルアミン（1.18ml，6.90mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら、３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（70ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（70ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x40ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン／メタノール（20:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（80g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.04gのN-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチルを得た。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.41（br，9H）；1.99（s，3H）；3.20（q，2H）；3.37（dd，1H）；4.39（m，1H）；4.52（m，2H）
（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-フエニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸メチルアミド
0004116097.tif 000092
N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチル（1.04g，2.25mmol）を酢酸エチル（20ml）中に溶解した。3M塩酸の酢酸エチル溶液（60ml，180mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で45分間撹拌した。酢酸エチル（50ml）を添加した。傾瀉法により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（2x20ml）で洗浄し、真空中で乾燥し、741mgの未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-フエニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。
1H-NMR（DMSO-d6，選択値）：d 0.81（m，2H）；1.10-1.55（m，4H）；1.79（s，3H）；3.23（m，1H）；4.03（m，2H）
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ナフチル）エチル）-N-メチルカルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000093
（2R）-2-（N-（第三ブトキシカルボニル）-N-メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオン酸（537mg，1.63mmol）および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（222mg，1.63mmol）のジクロロメタン（20ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に０℃で塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（313mg、1.63mmol）を加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-フエニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩（710mg，1.63mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（0.84ml，4.89mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（70ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（70ml）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（2x60ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（80g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、748mgのN-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（ナフチル）エチル）-N-メチルカルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.92および1.99（両方s，共に3H）；4.32，4.66，4.82，5.05および5.25（すべてm，共に3H）
（2S）-6-アセチルアミノ-2-｛（2R）-2-［N-メチル-N-（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオニル）アミノ］-3-フェニル）プロピオニルアミノ｝ヘキサン酸メチルアミド
0004116097.tif 000094
N-（（1R）-1-｛N-［（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバミン酸第三ブチル（748mg，1.11mmol）を酢酸エチル（10ml）中に溶解した。3M塩酸の酢酸エチル（40ml）溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。傾瀉法により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（2x40ml）で洗浄し、真空中で乾燥して、451mgの未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-｛（2R）-2-［N-メチル-N-（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオニル）アミノ］-3-フェニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。
1H-NMR（DMSO-d6，選択値）：d 0.70-1.70（m，6H）；4.38（m）；5.50（dd）
（3E）-3-（N-（（1R）-1-（N-（（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル）-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバモイル）-1，1-ジメチルブテ-3-エニルカルバミン酸第三ブチル
0004116097.tif 000095
（2E）-5-（第三ブトキシカルボニルアミノ）-5-メチルヘキセ-2-エン酸（180mg，0.74mmol）および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（100mg，0.74mmol）のジクロロメタン（10ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に塩酸N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド（142mg、0.74mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製（2S）-6-アセチルアミノ-2-｛（2R）-2-［N-メチル-N-（（2R）-2-（メチルアミノ）-3-（2-ナフチル）プロピオニル）アミノ］-3-フェニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩（451mg，0.74mmol）のジクロロメタン（10ml）、N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）、およびエチルジイソプロピルアミン（0.38ml，2.22mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（60ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x50ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（60ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（40g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、405mgの（3E）-3-（N-（（1R）-1-（N-（（1R）-1-（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル）-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバモイル）-1,1-ジメチルブテ-3-エニルカルバミン酸第三ブチルが得られた。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.10-2.05（m，21H）；1.89，1.90，1.96および1.97（すべてs，共に3H）；6.05および6.10（両方s，共に1H）；6.75（m，1H）
（3E）-3-（N-（（1R）-1-（N-（（1R）-1-（（1S）-5-（アセチルアミノ）-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）-2-フエニルエチル）-N-メチルカルバモイル）-2-（2-ナフチル）エチル）-N-メチルカルバモイル）-1，1-ジメチルブテ-3-エニルカルバミン酸第三ブチル（391mg，0.49mmol）をジクロロメタン（8ml）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（8ml）を添加した。反応混合物を０℃で60分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（30ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（30ml）を注意深く添加した。pH7になるまで、固体炭酸水素ナトリウムを添加した。各相を分離した。水相をジクロロメタン（3x25ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去したジクロロメタン／メタノール/25%アンモニア水（最初：100:10:1，次いで50:10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（40g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、124mgの上記化合物が得られた。
1H-NMR（CDCl3，選択値）：d 1.04，1.10および1.11（すべてs，共に6H）；1.90および1.96（両方s，共に3H）；2.69および2.73（両方d，共に3H）；2.78，2.87，2.92および3.05（すべてs，共に6H）；6.06および6.11（両方d，共に1H）；6.85（m，1H）
MS：699.6［M+1］+
HPLC：31.57分（A1）
33.47分（B1）
生物学的試験のために、上記化合物を0.5M酢酸（40ml）との凍結乾燥により酢酸塩に変換した。