(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004091653.tif 000070
［式中、
Ｘは、０、１または２を表し；
ｔは、０または１のいずれかを表し；
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され、該基は、任意にハロゲンおよびアルキル基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、−CF3、−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素またはアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基(該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
Ｘ’は、Ｎ、ＯまたはＣ（R17）を表し、ここにおいてＲ17は水素またはアルキル基であり；
ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳまたはNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素またはＲ3について定義される基であり；
Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し；
Ｒ6は、水素またはアルキル基を表し；
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ1に対して定義される基を表すか、またはＲ1およびＲ30の一方が、Ｒ31およびＲ32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成するか；あるいは、Ｒ30およびＲ32は、それらが結合する炭素原子と一緒になって６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ33およびＲ34は、独立して水素またはＲ3について定義される基を表するか、あるいはＲ33およびＲ34はＸ’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール基を表し（ただしＸ’がＯの場合にＲ34は存在しない）；
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である］
を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
式：
0004091653.tif 000071
［式中、
ｔは、０または１のいずれかを表し；
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2、(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3）2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され（該基は、任意にアルキルおよびハロゲン基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、−CF3、−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素またはアルキル基を表す）；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基(該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合には、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
Ｘ’は、Ｎ、ＯまたはＣ（R17）を表し、ここにおいてＲ17は水素またはアルキル基を表し；
Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し；
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ1に対して定義される基を表すか、または、Ｒ1およびＲ30の一方が、Ｒ31およびＲ32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；あるいは、Ｒ30およびＲ32は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基を形成し；ならびに
Ｒ33およびＲ34は、独立して水素またはＲ3について定義される基を表すか、あるいはＲ33およびＲ34はＸ’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール基を表し（ただしＸ’がＯの場合にはＲ34は存在しない）；
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である］
を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項３】
ｔが０または１である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｔが０である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ’がＮまたはＯを表す請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ｔが１である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH2)C(O)CH3、−CH2SO2NH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)および−C(CH3)2(S[O]2CH3)からなる群から選択される基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロパルギル、ｔ−ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、ベンジルおよびフェニルプロピル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がｔが０である場合にアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ31が共に水素であり、Ｒ30およびＲ32が共にメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ31およびＲ32がメチルであり、Ｒ30が水素である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32が水素である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ30が水素であり、Ｒ1、Ｒ31およびＲ32がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ31が水素であり、Ｒ30およびＲ32がそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基を形成する請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
ｔが０であり、Ｘ’がＮである請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
ｔが１であり、Ｘ’がＮである請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2がアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、該基は任意に、ハロゲン基、または式−OR9若しくは−SR9により表される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は、アルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が、アラルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2が、ｎ−ブチルまたはイソ−ブチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−ナフチルメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ4が、アリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルまたはアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルまたはヒドロキシアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アリールまたはアラルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が、アルキルまたはアラルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ3が、２個〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3が、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｉ−アミル、およびｎ−ブチル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3およびＲ4が、独立して２個〜５個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基からなる群から選択され、Ｒ4が、フェニル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ3が、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3が、ｉ−アミル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはメチルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ3が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはメチルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ3が、ｎ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたはメチルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3が、ネオ−ペンチルを表し、Ｒ4が、フェニルまたはメチルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4が、アルキルまたはシクロアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4が、アリールまたはヘテロアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4が、アルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ3が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ4が、アリールまたはアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ3が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3が、４−ピリジルメチル基またはそのＮ−オキシドを表し、Ｒ4が、フェニル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ4が、メチル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−フルオロフェニルおよびｐ−アミノフェニルからなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ3が、イソブチル、イソアミル、ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびｎ−ブチル基からなる群から選択され、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、該置換フェニルの置換基がクロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、およびアミノ置換基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立して水素を表すか、あるいは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立して水素またはアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立してアルケニルまたはアルキニル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立してヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立してアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立してシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立してヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が、独立してヘテロシクロアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘ’が窒素であり、Ｒ33およびＲ34が窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリールを形成する請求項２記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘ’が酸素であり、Ｒ34が存在せず、Ｒ33が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘ’が酸素であり、Ｒ34が存在せず、Ｒ33がアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ’が酸素であり、Ｒ34が存在せず、Ｒ33がアラルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ’が酸素であり、Ｒ34が存在せず、Ｒ33が水素を表す請求項２記載の化合物。
【請求項６３】
ｔが０であり、Ｒ1、Ｒ30およびＲ31が全て水素である請求項２記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ’が酸素であり、Ｒ34が存在せず、Ｒ33がアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ’が酸素であり、Ｒ34が存在せず、Ｒ33がベンジル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項６６】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項６７】
請求項２記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項６８】
式：
0004091653.tif 000072
[式中、
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され、該基は、任意にハロゲンおよびアルキル基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、−CF3、−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基（該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合には、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し；
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ1に対して定義される基を表すか、または、Ｒ1およびＲ30の一方が、Ｒ31およびＲ32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｒ33およびＲ34は、独立して水素またはＲ3について定義される基を表すか、あるいはＲ33およびＲ34はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を表し；
ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳまたはNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素またはＲ3について定義される基であり；
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である］
を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項６９】
ＹおよびＹ’が、Ｏである請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ1が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH2)C(O)CH3、−CH2SO2NH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)および−C(CH3)2(S[O]2CH3)からなる群から選択される基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ1が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロパルギル、ｔ−ブチル、sec−ブチルおよびフェニルプロピル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ1およびＲ31が共に水素であり、Ｒ30およびＲ32が共にメチルである請求項６８記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ1、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32が、水素およびメチル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32が水素である請求項６８記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ30が水素であり、Ｒ1、Ｒ31およびＲ32がメチルである請求項６８記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ1およびＲ31が水素であり、Ｒ30およびＲ32がそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基を形成する請求項６８記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ2がアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、該基は、任意にハロゲン基、−Ｃ≡Ｎ、−CF3または式−OR9若しくは−SR9で表される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9はアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ2が、アラルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ2が、ｎ−ブチルまたはイソ−ブチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ2が、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−ナフチルメチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルまたはアリール基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルまたはアルケニル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アリールまたはアラルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ3が、２個〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ4がアルキルまたはアリール基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ4が、メチルまたはフェニル基を表す請求項８６記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ3およびＲ4が、独立して２個〜５個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールおよびアラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチルからなる群から選択され、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ3が、シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ3が、ｉ−アミルを表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ3が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ3が、ｎ−ブチルまたはｎ−プロピル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ3が、シクロヘキシル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ4が、アルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ4が、アリールまたはヘテロアリール基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ4が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ3が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ3が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ33およびＲ34が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ33およびＲ34が、共に水素である請求項６８記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ33およびＲ34が、独立してアルケニルまたはアルキニル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ33およびＲ34が、独立してヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ33およびＲ34が、独立してアルキルまたはアラルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ33およびＲ34が、独立してシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ33およびＲ34が、独立してヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ33およびＲ34が、独立してヘテロシクロアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ33およびＲ34が、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１１６】
請求項６８記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項１１７】
式：
0004091653.tif 000073
［式中、
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され、該基は、任意にアルキル、ハロゲン基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、−CF3、並びに式−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素またはアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基（該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合には、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳまたはNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素またはＲ3について定義される基であり；
Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し；
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ1に対して定義される基を表すか、または、Ｒ1およびＲ30の一方が、Ｒ31およびＲ32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；あるいはＲ30およびＲ32はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である］
を有する化合物、またそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１１８】
ＹおよびＹ’が、Ｏである請求項１１７記載の化合物。
【請求項１１９】
ＹおよびＹ’が、ＳＯである請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ1が、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH2)C(O)2CH3、−CH2SO2NH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)および−C(CH3)2(S[O]2CH3)からなる群からなる群から選択される基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、プロパルギル、ヒドロキシル基、ならびにＲ”が−CH3、NH2または−OHを表す式CH2(O)R”によって表される、−CH2CO2CH3、−CH2CONH2および−CH2COOHからなる群から選択される基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ1およびＲ31が、共に水素であり、Ｒ30およびＲ32が共にメチルである請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ30が水素であり、Ｒ1、Ｒ31およびＲ32が全てメチルである請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32が、水素であり、Ｒ1がメチルである請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ1およびＲ31が共に水素であり、Ｒ30およびＲ32が、それらが結合する炭素原子と共に３〜６員環シクロアルキル基を形成する請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、該基は任意に、ハロゲン基、または式−OR9若しくは−SR9によって表される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9はアルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ2が、アラルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ2が、ｎ−ブチルまたはイソ−ブチル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ2が、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−ナフチルメチル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキルまたはアリール基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、アリールまたはアラルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ3およびＲ4が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ3が、２〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ3が、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−アミルおよびｎ−ブチル基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ3およびＲ4が、独立して２〜５個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキルアルキル基およびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基からなる群から選択され、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ3が、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ3が、ｉ−アミルまたはｎ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ3が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ3が、ベンジルまたはｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ3が、ネオペンチル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ3が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ3が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項１１７記載の化合物。
【請求項１５２】
請求項１１７記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項１５３】
Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタンジアミド
４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−フェニルメチルエステル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−，〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタンジアミド
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−フェニルメチルエステル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタンジアミド
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−フェニルメチルエステル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*］］ブタン酸
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−フェニルメチルエステル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸
Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタンジアミド
Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタンジアミド
４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−フェニルメチルエステル−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−ブタン酸および
４−〔〔２−ヒドロキン−３−〔（２−メチルブチル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*］］−ブタン酸
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
関連出願
この出願は、１９９２年８月２５日出願の米国特許出願番号０７／９３５，４９０の一部継続出願である。
発明の背景
１．発明の分野
本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に特定的には、レトロウイルスプロテアーゼの阻害のための新規化合物、および組成物および方法に関するものである。特に、この発明はスルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミン  プロテアーゼ阻害化合物、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ等のレトロウイルスプロテアーゼの阻害のための組成物および方法、ならびに例えばＨＩＶ感染等のレトロウイルス感染症治療のための組成物および方法に関する。また本発明は、このような化合物の調製方法ならびにこの方法において有用な中間体にも関する。
２．関連技術
レトロウイルスの転写の際に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子生成物が蛋白質に翻訳される。これらの蛋白質は、続いてウイルスによりコードされるプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によって処理されてウイルス性酵素およびウイルスコアの構造蛋白質を生じる。最も普通には、ｇａｇ前駆体蛋白質が、コア蛋白質として処理され、またｐｏｌ蛋白質が、例えば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼ等のウイルス性酵素として処理される。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体蛋白質の正確な処理が、感染性のバイロンの組立のために必要であることが示されている。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレーム変位突然変異は、ｇａｇ前駆体蛋白質の処理を阻害することが示されている。また、ＨＩＶプロテアーゼのアスパラギン酸残基の部位指向変異生成を介して、ｇａｇ前駆体蛋白質の処理が阻害されることが示されている。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を阻害することにより、ウイルス転写を阻害する試みがなされてきた。
レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、遷移状態偽症を含み得、これによってレトロウイルスプロテアーゼは、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質との競合において酵素に結合する偽症化合物に曝され、これによって構造蛋白質、更に重要なことにレトロウイルス自体の転写を阻害する。このようにしてレトロウイルス転写プロテアーゼは、効果的に阻害されうる。
ＨＩＶプロテアーゼの阻害等、特にプロテアーゼ阻害のために数種類の化合物が提案されている。このような化合物は、ヒドロキシエチルアミンアイソステアおよび還元アミドアイソステアを含む。例えば、ＥＰ０３４６８４７；ＥＰ３４２，５４１；Roberts等、“Rational Design of Peptide−based Proteinase Inhibitors”Science，２４８，３５８（１９９０）；およびErickson等、“Design Activity，and ２．８Ａ Crystal Structure of a Ｃ２ Symmetric Inhibitor Complexed to ＨＩＶ−１ Protease”Science，２４９，５２７（１９９０）参照。
数種類の化合物は、蛋白質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが知られている。例えば、米国特許４，５９９，１９８；英国特許２，１８４，７３０；英国特許２，２０９，７５２；ＥＰ０２６４７９５；英国特許２，２００，１１５および米国特許ＳＩＲ  Ｈ７２５参照。これらのうち、英国特許２，２００，１１５、英国特許２，２０９，７５２、ＥＰ０２６４，７９５、米国特許ＳＩＲ  Ｈ７２５および米国特許４，５９９，１９８は、ウレア−含有ヒドロキシルエチルアミンレニン阻害剤を開示している。また英国特許２，２００，１１５は、ある種のスルファモイル−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。ＥＰ０２６４７９５は、ある種のスルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。しかしながら、レニンおよびＨＩＶプロテアーゼは共にアスパルチルプロテアーゼとして分類されるものであるが、一般に有効なレニン阻害剤である化合物が、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であることを予想することは出来ない。
発明の簡単な記述
本発明は、ウイルス阻害化合物および組成物に向けられるものである。更に特定的には、本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、レトロウイルスプロテアーゼの阻害方法、該化合物の調製方法ならびにこのような方法に有用な中間体の調製方法に向けられるものである。本発明の化合物は、スクシノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害化合物として特徴づけられる。
発明の詳細な記述
本発明によれば、式：
0004091653.tif 000002
式中、
Ｘは、０、１または２を表し；
ｔは、０または１のいずれかを表し；
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、−CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｘ’は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｒ17）を表し、ここにおいてＲ17は水素またはアルキル基であり；
ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素およびＲ3について定義される基であり；
Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し；
Ｒ6は、水素およびＲ3について定義されるアルキル基を表し；
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ1に対して定義される基を表すか、あるいは、Ｒ1およびＲ30の一方が、Ｒ31およびＲ32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｒ33およびＲ34は、独立して水素またはＲ3について定義される基を表すか、あるいはＲ33およびＲ34はＸ’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール基を表し、ただしＸ’がＯの場合にＲ34は存在しない；
を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、または医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステルが提供される。
本発明の好ましいレトロウイルス阻害化合物の群は、式：
0004091653.tif 000003
により表される化合物、医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステルであり、好ましくはヒドロキシル基に関する絶対立体化学が（Ｒ）により表され；
式中、
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、CF3、OR9、SR9から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ9は水素およびアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ4は、水素を除きＲ3によって定義される基を表し；
Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ1に対して定義される基を表すか、あるいは、Ｒ1およびＲ30の一方が、Ｒ31およびＲ32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｒ33およびＲ34は、独立して水素またはＲ3について定義される基を表すか、あるいはＲ33およびＲ34はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表し；
ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR15を表し、ここにおいてＲ15は水素およびＲ3について定義される基を表す。好ましくは、ＹおよびＹ’はＯを表す。
本発明の更に別の好ましいレトロウイルス阻害化合物の群は、式：
0004091653.tif 000004
により表される化合物、医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステルであり、好ましくはヒドロキシル基に関する絶対立体化学が（Ｒ）により表され；
式中、Ｙ、Ｙ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、式（II）に対して定義される基を表す。好ましくは、ＹおよびＹ’はＯを表す。
ここにおいて使用されるように“アルキル”なる用語は、単独または組合せにおいて１〜約１０個の炭素原子、好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等である。“アルケニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、１個以上の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり、かつ２〜約１８個の炭素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル等を含む。“アルキニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、１個以上の三重結合を有し、２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、プロパルギル等を含む。“アルコキシ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アルキルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意味する。好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を含む。“シクロアルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、飽和または部分飽和の単環、二環または三環式アルキル基を意味し、ここにおいて各環式残基は、約３個〜約８個の炭素原子を含む。“シクロアルキルアルキル”なる用語は、約３〜約８個、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル基によって置換された上記のように定義されるアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。“アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、フェニルまたはナフチル基を意味し、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル等から選択される１個以上の置換基を保持していてもよく、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（tert−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を含む。“アラルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、例えばベンジル、２−フェニルエチル等のように１個の水素原子が上記に定義されるアリール基により置換される上記に定義されるアルキル基を意味する。“アラルコキシカルボニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、“アラルキル”なる用語が上記の意味を有する式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルの基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。“アリールオキシ”なる用語は、アリールなる用語が上記の意味を有する式アリール−Ｏ−の基を意味する。“アルカノイル”なる用語は、単独または組合せにおいて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等を含む。“シクロアルキルカルボニル”なる用語は、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等の単環または架橋シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル等の、場合により置換されていてもよいベンズ−融合単環シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アラルカノイル”なる用語は、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル等のアリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アロイル”なる用語は、芳香族性カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。このような基の例は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンゾイルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等の、芳香族カルボン酸、場合により置換された安息香酸またはナフトイル酸を含む。ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、またはヘテロシクロアルキル基等のヘテロ環またはヘテロ環アルキル部分は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環、二環、または三環式のヘテロ環であり、場合により１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により置換されるか、および／または第２窒素原子（すなわち−NH−）上で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル、またはフェニルアルキルにより置換されるか、または第３窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドにより置換され、また炭素原子を介して結合する。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロアラルコキシカルボニル基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含む芳香族性の単環、二環または三環式ヘテロ環であり、場合によりヘテロ環の定義に関して上記に定義される様に置換されている。このようなヘテロ環およびヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル等）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニル等）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル等）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル等）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル等）、キノキ���リニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル等である。“シクロアルキルアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキルアルキルが上述の意味を有する式シクロアルキルアルキル−Ｏ−COOHのシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アリールオキシアルカノイル”なる用語は、アリールおよびアルカノイルが上述の意味を有する式アリール−Ｏ−アルカノイルのアシル基を意味する。“ヘテロシクロオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有する式ヘテロ環−Ｏ−COOHから誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロシクロアルカノイル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有するヘテロ環置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロシクロアルコキシカルボニル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有するヘテロ環置換アルカン−Ｏ−COOHから誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリールが上述の意味を有するヘテロアリール−Ｏ−COOHにより表されるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アミノカルボニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、アミノ基が水素、ならびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基から選択される置換基を含み、第１、第２または第３アミノ基であり得るアミノ−置換カルボン酸から誘導されるアミノ−置換カルボニル（カルバモイル）基を意味する。“アミノアルカノイル”なる用語は、アミノ基が水素、ならびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基から選択される置換基を含み、第１、第２または第３アミノ基であり得るアミノ−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。“脱離基”なる用語は、一般にアミン、チオールまたはアルコール親核性試薬等の親核性試薬によって容易に除去される基を指す。このような脱離基は、この技術分野で周知である。このような脱離基の例は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート等を含む。好ましい脱離基は、ここに適切なところで示される。
式Ｉの化合物の調製方法が以下に示される。一般的方法は、特定の立体化学を有する化合物、例えばヒドロキシル基に関する絶対立体化学が、（Ｒ）で示される場合の調製に関連して示されていることに注意しなければならない。しかしながら、このような方法は、一般に逆の配置を有する化合物、例えばヒドロキシル基に関する立体化学が（Ｓ）であるものにも適用可能である。更に、（Ｒ）の立体化学を有する化合物は、（Ｓ）の立体化学を有するものの調製にも利用可能である。例えば、（Ｒ）立体化学を有する化合物は、周知の方法によって（Ｓ）立体化学に変換されうる。
式Ｉの化合物の調製
上記式Ｉにより表される本発明の化合物は、以下の一般的方法を使用して調製され得る。式：
0004091653.tif 000005
式中、Ｐはアミノ保護基を表し、Ｒ2は上記定義に同じである、
を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤を使用して対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で周知であり、カルボベンゾキシ、ブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル等を含む。好ましいアミノ保護基はカルボベンゾキシである。好ましいＮ−保護クロロケトンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。好ましい還元剤は、ナトリウムボロヒドリドである。該還元反応は、−１０℃〜約２５℃、好ましくは約０℃の温度において、例えばテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で行われる。Ｎ−保護クロロケトン類は、例えばBachem，INc．Torrance，California等から商業的に入手可能である。他の方法としてクロロケトン類は、S．J．Fittkau，J．Prakt．Chem，３１５，（１９７３）に示される手法により調製され得、続いてこの分野で周知の方法を使用してＮ−保護されうる。
ハロアルコールは、以下に記述されるように直接に使用することができ、あるいは、好ましくは次いで適当な溶媒中で、好ましくは室温にて適当な塩基との反応に付され、式：
0004091653.tif 000006
式中、ＰおよびＲ2は上記定義に同じである、
を有するＮ−保護アミノエポキシドが生成される。該アミノエポキシドを調製するための適当な溶媒系は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、およびそれらの混合物を含む。該還元クロロケトンからエポキシドを生成するための適当な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵ等を含む。好ましい塩基は水酸化カリウムである。
別法として、保護アミノエポキシドは、Ｌ−アミノ酸から出発して調製され得、該Ｌ−アミノ酸は、適当な溶媒中で適当なアミノ保護基との反応に付されて式：
0004091653.tif 000007
式中、Ｐ1およびＰ2は、独立して水素、ベンジルおよびＰについて上記に定義されるアミノ−保護基を表し、ただしＰ1およびＰ2は同時に水素であることはなく；Ｐ3はメチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル等のカルボキシ保護基を表し、Ｒ2は上記定義に同じである、
を有するアミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルが生成される。
次いで、該アミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルは、対応するアルコールに還元される。例えば、該アミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルは、トルエン等の適当な溶媒中、−７８℃にて、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元される。次いで、得られたアルコールは、例えばSwern酸化によって、対応する式：
0004091653.tif 000008
式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ2は上記定義に同じである、
を有するアルデヒドに変換される。従って、該アルコールのジクロロメタン溶液は、ジクロロメタン中のオキサリルクロライドおよびジクロロメタン中のＤＭＳＯの冷却（−７５〜６８℃）した溶液に添加され、３５分間撹拌される。
次いで、Swern酸化にて得られるアルデヒドは、アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物と、Ｘ1およびＸ2が独立してＩ、ＢｒまたはＣｌを表す式X1CH2X2のジハロメタンとを反応させることによりその場で生成される試薬であるハロメチルリチウム試薬との反応に付される。例えば、ＴＨＦ中のアルデヒドおよびクロロアイオドメタンの溶液が−７８℃に冷却され、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液が添加される。得られる生成物は、式：
0004091653.tif 000009
を有するアミノ−保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。該ジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによるか、あるいはジアステレオマー生成物が分離できる引き続く工程で一旦反応させてから分離されうる。（Ｓ）立体化学を有する化合物については、Ｌ−アミノ酸に代えてＤ−アミノ酸が使用され得る。
次いで、アミノエポキシドは、適当な溶媒系において、当量または好ましくは過剰量の、Ｒ3が水素または前記定義に同じである式：
Ｒ3ＮＨ2
の所望のアミンとの反応に付される。該反応は、広範囲の温度、例えば約１０℃〜約１００℃にて行うことができるが、必要ではないにしても好ましくは溶媒が還流を開始する温度で行われる。適当な溶媒系は、プロトン性、非プロトン性および二極性の非プロトン性溶媒を含み、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物である。式R3NH2に対応するアミンの例は、ベンジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミン等を含む。得られる生成物は、３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ2）−１−（NHR3）−プロパン−２−オール誘導体（以下、アミノアルコールと称する）でありこれは式：
0004091653.tif 000010
式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2およびＲ3は、上記定義に同じである、
によって表される。別法としてアミノエポキシドに代えてハロアルコールが使用され得る。
次いで、上記に定義されるアミノアルコールは、適当な溶媒中でスルホニルクロライド（R4SO2Cl）または無水スルホニルと酸除去剤の存在下で反応に付される。該反応が行われ得る適当な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン等を含む。適当な酸除去剤は、トリエチルアミン、ピリジン等を含む。好ましいスルホニルクロライドは、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドである。得られるスルホンアミド誘導体は、使用されるエポキシドに依存して式：
0004091653.tif 000011
式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2およびＲ3は、上記定義に同じである、
によって表しうる。
式R4SO2Xのスルホニルハライドは、適当なグリニヤールまたはアルキルリチウム試薬と、スルフリルクロライドまたは二酸化硫黄との反応、および引き続くハロゲン、好ましくは塩素を用いる酸化により調製され得る。また、チオールも水の存在下、注意深く制御された条件で塩素を用いることによりスルホニルクロライドに酸化されうる。更に、スルホン酸は、PCl5等の試薬を使用してスルホニルクロライドに変換でき、また適当な脱水剤を使用して無水物にも変換できる。ここで、スルホン酸はこの技術で周知の方法を使用して調製されてもよい。このようなスルホン酸は商業的にも入手可能である。
スルホニルハライドに代えて、スルフィニルハライド（R4SOX）またはスルフェニルハライド（R4SX）が、−SO2−残基が−SO−または−Ｓ−にそれぞれ置換された化合物を調製するために使用され得る。
スルホンアミド誘導体の調製に続いて、アミノ保護基ＰまたはＰ1およびＰ2は、分子の他の部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法はこの分野で周知であり、酸加水分解、水素添加分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸、またはそれらの混合物等の適当な溶媒中における炭素上のパラジウムを使用する水素添加分解による、例えばカルボベンゾキシル基の除去等の保護基の除去に関する。保護基が、ｔ−ブトキシカルボニル基である場合に、それは無機または有機酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を使用して、ジオキサンまたはメチレンクロライド等の適当な溶媒系において除去されうる。得られる生成物は、アミン塩誘導体である。保護基がベンジル基である場合に、それは水素添加分解により除去されうる。塩の中和に続いて、該アミンは以下に記述されるようにコハク酸との反応に付される。
式Ｉの化合物のコハク酸部分を生成させるために、出発物質は、式：
0004091653.tif 000012
式中、Ｐ”は、例えばエチル、メチル、ベンジル等のアルキルおよびアラルキル基を表す、
のラクテートである。該ラクテートのヒドロキシル基は、適当な溶媒系における適当な酸の存在下でのメチルイソプロペニルエーテル（１，２−メトキシプロペン）との反応により、そのケタールとして保護されている。適当な溶媒系は、メチレンクロライド、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を含む。適当な酸は、POCl3等を含む。
メチルイソプロペニルエーテル以外の周知の基が、ケタールを形成するために使用され得ることに注意しなければならない。次いで該ケタールは、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いて−７８℃にて還元されて対応するアルデヒドが生成され、次いでこれはエチリデン  トリフェニルホスホランを用いて処理され（Wittig反応）、式：
0004091653.tif 000013
により表される化合物が生成される。
次いで、ケタール保護基は、穏和な酸加水分解等のこの分野で周知の方法で除去される。次いで得られる化合物は、イソブチリルクロライドを用いてエステル化されて、式：
0004091653.tif 000014
の化合物が生成される。
次いで、この化合物は、−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミドにより処理され、続いて該反応混合物が室温まで加温され、Claisen反転（〔３，３〕）に付されて、式：
0004091653.tif 000015
により表される対応する酸が生成される。
当業者は、同様な転換を行うために異なる保護基、あるいは試薬を使用して、このスキームの変更が可能であることを認識するであろう。また同様な類似体を調製するためにイソブチリルクロライドに代えて、他の酸塩化物を使用することもできる。
例えば、ＤＢＵ等の第３アミン塩基の存在下における該酸のベンジルブロマイドによる処理は、対応するエステルを生じ、次いでこれが酸化的に分解されて３置換コハク酸：
0004091653.tif 000016
を与える。
次いで該３置換コハク酸は、この分野で周知の方法によりスルホンアミドアイソステアに結合される。遊離の酸を生成させるために、該ベンジルエステルは水素添加分解により除去され、対応する酸を生成する。次いで、この酸がこの分野で周知の方法により第１アミドに変換される。得られる生成物は、式Ｉにより表される化合物である。
３置換コハク酸の調製のための別法は、式：
0004091653.tif 000017
式中、Ｒはメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルの適当な保護基である、により表されるアセト酢酸のエステルを、ナトリウムヒドリドおよびハイドロカルビルハライド（Ｒ31ＸまたはＲ32Ｘ）と、例えばＴＨＦ等の適当な溶媒中で反応させ、式：
0004091653.tif 000018
により表される対応する２置換誘導体を生成させることを含む。次いでこの２置換アセト酢酸誘導体を、約−１０℃にて、ＰｈＮ（トリフレート）2の存在下でリチウムジイソプロピルアミドにて処理して式：
0004091653.tif 000019
のビニルトリフレートを生成させる。
次いで、該ビニルトリフレートを、アルコール（Ｒ”ＯＨ）または水（Ｒ”＝Ｈ）の存在下、およびトリメチルアミン等の塩基の存在下で、ＤＭＦ等の適当な溶媒中にてＰｄ（ＯＡｃ）2等のパラジウム触媒およびＰｈ3Ｐを使用してカルボニル化し、式：
0004091653.tif 000020
のオレフィン性エステルまたは酸を生成させる。次いで該オレフィンは、以下に記述されるように不斉的に水素添加され、式：
0004091653.tif 000021
の３置換コハク酸誘導体が、生成される。Ｒ”がＨでない場合に、Ｒ”は加水分解、酸分解または水素添加分解のいずれかにより除去され、対応する酸が得られ、次いでこれは前述したようにスルホンアミドアイソステアに結合され、また場合によりＲ基が除去されて、対応する酸が生成され、これは場合によりアミドに変換される。
別法として、スルホンアミドアイソステアを、式：
0004091653.tif 000022
の適当な１保護コハク酸グルタール酸と反応させ、次いで保護基に除去、および得られる酸のアミドへの変換を行うことができる。また、式：
0004091653.tif 000023
の無水物を、スルホンアミドアイソステアと反応させ、次いで任意の異性体を分離するか、あるいは得られる酸をアミドに変換し、次いで任意の異性体を分離することもできる。
Ｒ6を有する式の化合物を調製するためには、該化合物は、上述の方法に引き続き、かつ、この分野で還元的アミン化として引用される方法に従って行われるスルホンアミド誘導体の分子のコハク酸部分へのカップリングに先行して調製され得ると考えられる。而して、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物を還元的にアミン化するために、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび適当なアルデヒドまたはケトンは、スルホンアミド誘導体化合物または適当な類似体との反応に室温にて付される。また、アミノアルコール中間体のＲ3が水素である場合には、阻害剤化合物は、アミノアルコールとアミンとの間の反応の最終生成物の還元的アミン化、または阻害剤化合物の調製のための合成の他の任意の段階で調製され得るものと考えられる。
抗ウイルス性化合物および誘導体、ならびに中間体として上記に与えられた一般式の考えられる均等物は、別の点でそれらに対応し、かつ同じ一般的性質を有し、種々のＲ基の１個以上が定義された置換基の単純な変形物、例えばＲが示されているものよりもより高級アルキル基である場合の化合物等である。加うるに、置換基が水素として示されるか、または水素であり得る場合に、その位置における水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等の官能基の厳密な化学的性質は、それが全体としての活性および／または合成方法に対して悪影響を与えないものである限り、臨界的なものではない。
上述される化学反応は、本発明の化合物の合成に対するそれらの最も広い意味をもって一般的に開示される。場合により、該反応は、開示の範囲に包含される各化合物について記述されるように適用可能ではないこともあり得る。このことが起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう。そのような場合の全てにおいても、該反応は、当業者に知られた慣用の変法、例えば干渉する基の適切な保護、別の慣用の試薬への変更、反応条件の通常の変更等によって成功裏に行い得るか、あるいはここに開示される別の反応、または他の慣用方法が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全ての出発材料は既知であるか、既知の出発材料から容易に調製され得る。
更に労力を費やすことなく、当業者は先行する記述を使用して本発明をその全ての範囲について用いることが出来るものと考えられる。従って、以下の好ましい特定の実施態様は、単に例示としてのものと解釈され、開示の他の部分を何ら限定するものではない。
全ての試薬は、精製することなく、入手したままのものを使用した。全てのプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、Varian ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴スペクトロメータにて得られた。
例１
0004091653.tif 000024
Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−イソアミルアミンの調製
パートＡ：
８０７mLのメタノールおよび８０７mLのテトラヒドロフランの混合物中の７５．０ｇ（０．２２６mol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンの溶液に、−２℃において１３．１７ｇ（０．３４８mol、１．５４当量）の固体水素化ホウ素ナトリウムを、１００分間で添加した。減圧下、４０℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（約１Ｌ）に溶解させた。該溶液を、１Ｍの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、該溶液を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサン（約１Ｌ）を加え、該混合物を回転させつつ６０℃に加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、２Ｌのヘキサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、３２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５０−１５１℃およびＭ＋Ｌｉ+＝３４０を得た。
パートＢ
９６８mLの無水エタノール中の６．５２ｇ（０．１１６mol、１．２当量）の水酸化カリウム溶液に、３２．３ｇ（０．０９７mol）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを室温にて添加した。１５分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該固体をメチレンクロライドに溶解させた。水による洗浄、濾過およびストリッピング後、２７．９ｇの白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶にて２２．３ｇ（収率７７％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２−１０３℃およびＭＨ+２９８を得た。
パートＣ
９０mLのイソプロピルアルコール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１１．５４ｇ、３８．８１mmol）およびイソアミルアミン（６６．９０ｇ、．７６７mol、１９．９当量）の溶液を、還流下に３．１時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮し、残った溶液を２００mLの撹拌しつつあるヘキサンに注入し、ここで生成物が溶液から結晶化した。該生成物を濾過により単離し、空気乾燥して１１．７６ｇ、７９％のＮ〔〔３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル〕アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−〔（３−メチルブチル）〕アミン、ｍｐ１１８−１２２℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝３８５を得た。
例２
0004091653.tif 000025
フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの調製
ジクロロメタン（２０mL）中の例１パートＣからのＮ−〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−イソアミルアミン（２．０gm、５．２mmol）およびトリエチルアミン（７２３ｕＬ、５．５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（４００ｕＬ、５．２mmol）を滴々添加した。該反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでジクロロメタン溶液を約５mLに濃縮し、シリカゲルカラム（１００gm）にかけた。該カラムを１％エタノールおよび１％メタノールを含有するクロロホルムにて溶出した。フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートを、白色固体として得た。元素分析、C24H34N2O5Sについて理論値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、７．４１；Ｎ、６．０６。実験値：Ｃ、６２．１７；Ｈ、７．５５；Ｎ５．９７。
例３
0004091653.tif 000026
フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの調製
例１パートＣからのＮ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１．４７gm、３．８mmol）、トリエチルアミン（５２８ｕＬ、３．８mmol）およびベンゼンスルホニルクロライド（４８３ｕＬ、３．８mmol）の反応により、フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートを得た。１％のエタノールを含むクロロホルムにより溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。元素分析、C29H36N2O5Sについて理論値：Ｃ、６６．３９；Ｈ、６．９２；Ｎ、５．３４。実験値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．９３；Ｎ５．２６。
例４
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ベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネートの調製
パートＡ：メチル（Ｓ）−ラクテート，２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製
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CH2Cl2（１５０ml）中のメチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（１３．２ｇ、１００mmol）および２−メトキシプロペン（２１．６ｇ、３００mmol）の混合物に、室温にてPOCl3（７滴）を添加し、得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌した。Et3N（１０滴）を添加後、溶媒を減圧下で除去し、２０．０ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。
パートＢ：２（Ｓ）−ヒドロキシプロパナール，２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製
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CH2Cl2（１００ml）中のパートＡからの化合物（２０．０ｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、６５ml、９７．５mmol）を−７８℃にて４５分間で滴々添加し、次いでこの温度にて撹拌を４５分間継続した。この冷却した溶液に、MeOH（２０ml）および飽和NaCl溶液（１０ml）を添加し、該反応混合物を室温まで昇温させ、エーテル（２００ml）にて希釈し、MgS04（１５０ｇ）を添加して更に２時間撹拌した。該混合物を濾過し、固体をエーテルにて２回洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレータにて蒸発させ、１１．２ｇ（７８％）の所望のアルデヒドを得た。
パートＣ：２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテン，２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製
0004091653.tif 000030
ＴＨＦ（１２５ml）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２８ｇ、７５．５mmol）の懸濁物に、KN(TMS)2（１５．７ｇ、９５％、７５mmol）を０℃にて小分けに添加し、その温度で１時間撹拌した。この赤色の反応混合物を、−７８℃に冷却し、これにＴＨＦ（２５ml）中のパートＢのアルデヒド（１１ｇ、７５mmol）の溶液を添加した。添加完了後、得られた反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。この混合物に、飽和NH4Cl（７．５ml）を添加し、最上部にシリカゲルの薄層を置いた珪藻土のパッドを通して濾過した。固体をエーテルにて２回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、１１．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、８．２ｇ（６９％）の純粋アルケンを与えた。
パートＤ：２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテンの調製
0004091653.tif 000031
パートＣのアルケン（８．２ｇ）および３０％の酢酸水溶液（２５ml）の混合物を、室温にて１時間撹拌した。この混合物に、NaHCO3をpHが〜７となるまで徐徐に添加し、次いで、エーテル（１０mlｘ５）にて抽出した。合わせたエーテル溶液を、乾燥させ（Na2SO4）、濾過した。濾液を蒸留してエーテルを除去し、２．８５ｇ（６４％）の純粋なアルコール、ｍ／ｅ＝８７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
パートＥ：２，２，３−トリメチル−ヘキシ−（トランス）−４−エン酸の調製
0004091653.tif 000032
CH2Cl2（６０ml）中のパートＤのアルコール（２．５ｇ、２９mmol）およびピリジン（２．５ml）の混合物に、イソブチリルクロライド（３．１ｇ、２９mmol）を０℃にて徐々に添加した。得られた混合物を、室温にて２時間撹拌し、次いでH2O（３０mlｘ２）および飽和NaCl（２５ml）にて洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して４．２ｇ（９３％）のエステル２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテニルイソブチレートを得た。このエステルをＴＨＦ（１０ml）に溶解し、１．０ＭのＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中の２．０ＭのＬＤＡ１３．５ml、およびＴＨＦ１３．５ml）を−７８℃にてゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、５％NaOH（４０ml）にて希釈した。有機層を分離し、水性層をEt2O（１０ml）にて洗浄した。該水溶液を集め、６Ｎ HClにてpH〜３に酸性化した。該混合物を、エーテル（３０mlｘ３）により抽出した。合わせたエーテル層を、飽和NaCl（２５ml）にて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して２．５ｇ（６０％）の所望に酸、ｍ／ｅ＝１５７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
パートＦ：ベンジル２，２，３（Ｓ）−トリメチル−トランス−４−ヘキサノエートの調製
0004091653.tif 000033
アセトン（２０ml）中のパートＥの酸（２．５ｇ、１６mmol）、ＢｎＢｒ（２．７ｇ、１５．８mmol）、K2CO3（２．２ｇ、１６mmol）、ＮａＩ（２．４ｇ）の混合物を、７５℃（油浴）にて１６時間加熱した。アセトンを除去し、残渣をH2O（２５ml）およびエーテル（３５ml）に溶解した。エーテル層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して３．７ｇ（９５％）のベンジルエステル、ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
パートＧ：ベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネートの調製
0004091653.tif 000034
KMnO4（５．４ｇ、３４．２mmol）、H2O（３４ml）、CH2Cl2（６ml）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２００mg）の良く撹拌した混合物に、CH2Cl2（２８ml）中のパートＦのエステル（２．１ｇ、８．５４mmol）および酢酸（６ml）の溶液を、０℃にて徐々に添加した。得られた混合物をこの温度で２時間、次いで室温にて１６時間撹拌した。該混合物を氷水浴にて冷却し、これに６ＮのHCl（３ml）および固体NaHSO3を、赤色が消えるまで小分けに添加した。透明な溶液をCH2Cl2（３０mlｘ３）により抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液にて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して油状物を得た。この油状物をEt2O（５０ml）に溶解し、これにNaHCO3（５０ml）を添加した。水性層を分離し、６Ｎ HClにてpH〜３に酸性化し、次いでEt2O（３０mlｘ３）により抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液（１５ml）にて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して７２５mg（３４％）の所望に酸、ベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネート、ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
例５
0004091653.tif 000035
メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の調製
パートＡ：メチル２，２−ジメチル−３−オキソ−ブタノエートの調製
0004091653.tif 000036
磁気撹拌棒およびＮ2導入部を備えた２５０mlの丸底フラスコに１００mlの乾燥ＴＨＦおよび４．５７ｇ（１８０mmol）の９５％NaHを入れた。該スラリーを−２０℃に冷却し、１０ｇ（８７mmol）のアセト酢酸メチルを滴々加え、続いて１１．３ml（１８１mmol）のCH3Iを添加した。該反応物を０℃にて２時間撹拌し、一夜で室温まで冷却させた。該反応物を濾過してNaIを除去し、１２５mlのEt2Oにて希釈した。有機相を５％食塩水、１ｘ１００mlにて洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して暗黄金色の油状物を得、これを３０ｇのシリカゲルの詰物にてヘキサンを用いて濾過した。減圧下での濃縮により、１０．０５ｇの所望のメチルエステルを淡黄色油状物として得、これは、更に精製することなく使用するために適したものであった。
パートＢ：メチル２，２−ジメチル−３−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホネート）−ブト−３−エノエートの調製
0004091653.tif 000037
磁気撹拌棒およびＮ2導入部を備えた２５０mlの丸底フラスコに、８０mLのＴＨＦを入れ、５．２５ml（３７．５mmol）のジイソプロピルアミンを加えた。該溶液を−２５℃（ドライアイス／エチレングリコール）に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ、１５ml（３７．５mmol）を添加した。１０分後に、８mlの乾燥ＴＨＦ中の５ｇ（３５mmol）の１の溶液を添加した。深い黄色溶液を−２０℃にて１０分間撹拌し、次いで１２．４ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３５mmol）を添加した。該反応物を−１０℃にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分配した。合わせた有機相をNaHCO3、食塩水にて洗浄し、コハク色の油状物となるまで濃縮し、これを６０ｇのシリカゲルの詰物にて、３００mLの５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて濾過した。減圧下での濃縮により９．０ｇの明るい黄色油状物を得、これを６５mlの酢酸エチルにて希釈し、２ｘ５０mlの５％K2CO3水溶液および１ｘ１０mlの食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥させ、減圧下で濃縮して７．５ｇ（８７％）のビニルトリフレート、ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）を得、これは更に精製することなく使用するために適したものであった。
パートＣ：メチル２，２−ジメチル−３−カルボキシ−ブト−３−エノエートの調製
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２５０mlのフィッシャー・ポータービンにＢで調製した化合物７．５ｇ（２７mmol）、５０mlの乾燥ＤＭＦ、３６０mg（１．３７mmol）トリフェニルホスフィンおよび１５５mg（０．６９mmol）Ｐｄ（II）（OAc）2を入れた。該反応物を、Ｎ2により２回掃気し、次いで３０psiのCOを充填した。この間に、２０mlの乾燥ＤＭＦおよび７．５６ml（５４mmol）のNEt3を０℃に冷却し、これに２．０ｇ（４３mmol）の９９％蟻酸を添加した。該混合物を回転撹拌し、掃気したフィッシャー・ポーターチューブに加えた。該反応容器に４０psiのCOを再充填し、室温にて６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、１００mLの酢酸エチルと７５mLの５％K2CO3水溶液との間で分配した。水性相を１ｘ４０mLの追加の酢酸エチルで洗浄し、次いで濃HCl／氷により酸性化した。水性相を２ｘ７０mLの酢酸エチルで抽出し、有機分を乾燥させ、濃縮して所望の生成物として同定される（ｍ／ｅ＝１７３（Ｍ＋Ｈ））、３．５ｇ（７５％）の白色結晶、ｍｐ７２−７５℃を得た。
パートＤ：メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート，異性体＃１
0004091653.tif 000039
鋼製水素添加容器に、パートＣからの５１０mg（３．０mmol）のアクリル酸、および１０mlの脱気したMeOH中の６mgのＲｕ（ａｃａｃ）２（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）を充填した。該反応物を５０psi／室温にて１２時間水素添加した。次いで反応物を珪藻土にて濾過し、濃縮して５００mgの透明な油状物とし、これは５０Ｍ  β−シクロデキストリンカラムを使用するＧＣ分析；１５０℃−１５分間、次いで２℃／分の傾斜；異性体＃１、１７．８５分、異性体＃２、１８−２０分；により測定されるように異性体＃１および＃２の９３：７の混合物であることが示された。
パートＥ：メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート、異性体＃２の調製
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鋼製水素添加容器に、パートＣからの５００mg（２．９mmol）のアクリル酸、および１０mlの脱気したMeOH中の６mgのＲｕ（ａｃａｃ）２（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）を充填した。該反応物を５０psi／室温にて１０時間水素添加した。次いで反応物を珪藻土にて濾過し、減圧下で濃縮して４９０mgの生成物をカイラルＧＣ分析によりそれぞれ上記のように測定される異性体＃および＃２の１：９９の混合物として得た。
同様にして、ベンジル２，２，３−トリメチルスクシネート、ＲおよびＳ異性体を調製するためにベンジル２，２−ジメチル−３−オキソ−ブタノエートを使用することができる。コハク酸、スクシネートおよびスクシンアミドを調製するための他の方法は、この分野で周知であり、本発明において使用することができる。
例６
ブタンジアミド，Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル，〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−の調製
0004091653.tif 000041
パートＡ：
ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−調製
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４０mLのメタノール中の、例３のフェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメート、１０．１ｇ（１９．３mmol）の溶液を、５０psigの水素下、２ｇの１０％炭素上パラジウムにて６時間水素添加した。窒素にて掃気した後、触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して７．４１ｇ（９９％）の２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。
１０mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、２．５ｇ（１０．０mmol）のベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネートおよび２．１ｇ（１５．０mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、０℃にて２．１ｇ（１１．０mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加した。２時間後に、３mLのＤＭＦ中の３．９ｇ（１０．０mmol）の２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル〕アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの溶液を添加した。室温にて１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで０．２Ｎクエン酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して５．７４ｇの粗生成物を得た。これを、１％メタノール／メチレンクロライドを溶離液とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ（Ｒｆ＝０．０８）、３．８７ｇ（収率６２％）の所望の生成物、ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋Ｈ+）を得た。
パートＢ：
ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−の調製
0004091653.tif 000043
４０mLのエタノール中の３．８７ｇ（６．２１mmol）のパートＡのベンジルエステル溶液を、５０psigの水素下、１．５ｇの１０％炭素上パラジウムにて４時間水素添加した。窒素にて掃気した後、触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して３．２４ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。
パートＣ：Ｎ4−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメチル−，〔１Ｓ−〔１Ｒ*（Ｓ*），２Ｓ*〕〕−の調製
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６mLの無水ＤＭＦ中の３．２４ｇ（６．１mmol）のパートＢからの酸、および１．８６ｇ（１２．２mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、０℃にて１．７５ｇ（９．１mmol）のＥＤＣを添加した。０℃にて２時間撹拌後、３．４４ｇ（６０．８mmol）の３０％アンモニウム水溶液を添加した。室温にて２０時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで０．２Ｎクエン酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して３．７５ｇの粗生成物を得た。これを、２０：１（ｖ：ｖ）のメチレンクロライド／メタノールを用いて１５０ｇの塩基性アルミナのカラムに通して未反応の酸を除去した。得られた生成物をヘキサンを用いてメチレンクロライドから沈殿させ、２．１ｇ（６５％）の所望の生成物、ｍｐ１１０−１１２℃、ｍ／ｅ＝５３８（ｍ＋Ｌｉ）を得た。
例７
前述の例と同様にして、表１に示す化合物を調製した。
0004091653.tif 000045
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例８
本発明の更なる例示的化合物は、表２−７に示されている。これらの化合物は、上記の例と類似の方法および下記の一般的方法に従って調製され得る。
アミノエポキシド合成の一般的方法
パートＡ
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８０７mLのメタノールおよび８０７mLのテトラヒドロフランの混合物中の０．２２６molのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン  クロロメチルケトンの溶液に、−２℃において１．５４当量の固体水素化ホウ素ナトリウムを、１００分間で添加した。減圧下、４０℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（約１Ｌ）に溶解させた。該溶液を、１Ｍの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、該溶液を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサン（約１Ｌ）を加え、該混合物を回転させつつ６０℃に加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、２Ｌのヘキサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、３２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５０−１５１℃およびＭ＋Ｌｉ+＝３４０を得た。
パートＢ
９６８mLの無水エタノール中の１．２当量の水酸化カリウム溶液に、０．０９７molのＮ−Ｃｂｚ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを室温にて添加した。１５分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該固体をメチレンクロライドに溶解させた。水による洗浄、硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過およびストリッピング後、白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶にてＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンを得た。
アミノエポキシド合成の別の一般的方法
工程Ａ：
0004091653.tif 000048
水（５００mL）中の、Ｌ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２mol）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５mol）および炭酸カリウム（８３．６ｇ、０．６０５mol）の溶液を９７℃に加熱した。次いでベンジルブロマイド（１０８．５mL、０．９１２mol）を徐々に添加した（添加時間〜２５分間）。次いで該混合物を９７℃にて３０分間撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、トルエン（２ｘ２５０mL）にて抽出した。合わせた有機層を、次いで水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状の生成物を得た。次いで該粗生成物を、精製することなく次の工程にて使用した。
工程Ｂ：
上記工程の粗製のベンジル化生成物を、トルエン（７５０mL）に溶解させ、−５５℃に冷却した。次いでトルエン（４４３．９ml、０．６６６mol）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．５Ｍ溶液を、温度を−５５℃〜−５０℃に保って添加した（添加時間１時間）。該混合物を−５５℃にて２０分間撹拌した。該反応を、メタノール（３７ml）を徐々に添加することにより−５５℃にてクェンチングした。次いで、該冷溶液を冷却した（５℃）１．５NHCl溶液（１．８Ｌ）に注入した。沈殿した固体（約１３８ｇ）を濾別し、トルエンにて洗浄した。固体物質をトルエン（４００ml）および水（１００ml）の混合物中に懸濁した。該混合物を５℃に冷却し、２．５ＮのNaOH（１８６ml）にて処理し、次いで固体が溶解するまで室温にて撹拌した。トルエン層を水性層から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、７５ml（８９ｇ）の体積まで濃縮した。次いで酢酸エチル（２５ml）およびヘキサン（２５ml）を残渣に添加し、ここでアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後に更に結晶化を促進するために追加の５０mlのヘキサンを添加した。固体を濾別し、５０mlのヘキサンで洗浄して約３５ｇの物質を得た。物質の第２の回収分は、母液を再度濾過することにより単離することが出来た。固体を合わせ、酢酸エチル（２０ml）およびヘキサン（３０ml）から再結晶して、２回の回収で約４０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンから４０％）の分析的に純粋なアルコール生成物を得た。母液を合わせ、濃縮した（３４ｇ）。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにて処理して若干不純な追加の固体生成物７ｇ（収率〜７％）を与えた。母液からの回収率の更なる至適化が可能であろう。
工程Ｃ：
ジクロロメタン（２４０ml）中のオキサリルクロライド（８．４ml、０．０９６mol）の溶液を−７４℃に冷却した。次いでジクロロメタン（５０ml）中のＤＭＳＯ（１２．０ml、０．１５５mol）の溶液を、温度が−７４℃に維持される速度でゆっくり添加した（添加時間〜１．２５時間）。該混合物を５分間撹拌し、次いで１００mlのジクロロメタン中の該アルコール（０．０７４mol）の溶液を添加した（添加時間−２０分間、温度−７５℃〜−６８℃）。該溶液を−７８℃にて３５分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（４１．２ml、０．２９５mol）を１０分間で添加し（温度−７８℃〜−６８℃）、ここでアンモニウム塩が沈殿した。冷混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２２５ml）を添加した。ジクロロメタン相を水性相から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次いで濾過してアンモニウム塩を更に除去した。濾液を濃縮して所望のアルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを、精製することなく次の工程に移した。
Swern酸化について、−７０℃より高温度が文献中に報告されている。Swern酸化について、他のSwern修飾および変更も可能である。
テトラヒドロフラン（２８５ml）中の粗製のアルデヒド０．０７４molおよびクロロアイオドメタン（７．０ml、０．０９６mol）の溶液を、−７８℃に冷却した。次いでヘキサン（２５ml、０．０４０mol）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、温度が−７５℃に維持される速度にて添加した（添加時間１５分間）。最初の添加後、追加のクロロアイオドメタン（１．６ml、０．０２２mol）、続いてｎ−ブチルリチウム（２３ml、０．０３７mol）を、温度を−７５℃に保ちながら再度添加した。該混合物を１５分間撹拌した。各試薬、クロロアイオドメタン（０．７０ml、０．０１０mol）およびｎ−ブチルリチウム（５ml、０．００８mol）を、−７５℃にて４５分間で更に４回添加した。次いで冷却浴を外し、該溶液を１．５時間で２２℃に加温した。該混合物を３００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離した。水性相を酢酸エチル（１ｘ３００ml）にて抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物（２７．４ｇ）を得た。該生成物は精製することなく次の工程にて使用され得る。所望のジアステレオマーは、続くホルムアミド形成工程にて再結晶により精製され得る。
別法として該生成物はクロマトグラフィーによっても精製され得る。
１，３−ジアミノ４−フェニルブタン−２−オール誘導体合成の一般的方法
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乾燥イソプロピルアルコール（変換させるエポキシドmmolあたり２０mL）中のアミンR3NH2（２０当量）の混合物を還流まで加熱し、次いで式：
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のＮ−Ｃｂｚアミノエポキシドにより、固体添加用ロートから１０−１５分間で処理した。添加完了後、該溶液を還流下に更に１５分間維持し、反応の進行をＴＬＣにて監視した。次いで該反応混合物を減圧下で濃縮して油状物を得、次いで急速に撹拌しつつｎ−ヘキサンにて処理し、ここで開環物質が溶液から沈殿した。沈殿は一般的には１時間以内に完了し、次いでブフナーロート上に濾過することによって単離され、次いで空気乾燥される。該生成物は更に減圧下で乾燥させる。この方法は、ほとんどの目的について充分な純度を有するアミノアルコールを与える。
アミノアルコールとスルホニルハロゲン化物またはスルホニル無水物との反応の一般的方法：スルホンアミドの調製
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ジクロロメタン（２０mL）中のＮ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（２．０ｇ、５．２mmol）およびトリエチルアミン（７２３ｕｌ、５．５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（４００ｕｌ、５．２mmol）を滴々添加した。該反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで該ジクロロメタン溶液を約５mLまで濃縮し、シリカゲルカラム（１００ｇ）にかけた。該カラムを１％のエタノールおよび１％のメタノールを含むクロロホルムを用いて溶出した。
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別法として、Ｎ〔３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１．４７ｇ、３．８mmol）、トリエチルアミン（５２８ｕＬ、３．８mmol）およびベンゼンスルホニルクロライド（４８３ｕＬ、３．８mmol）の反応から、適当な（フェニルスルホニル）アミノ誘導体が得られる。
炭素上パラジウムを用いる水素添加による保護基除去の一般的方法
Ａ．アルコール溶媒
Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体はメタノール（約２０mL／mmol）に溶解され、１０％炭素上パラジウム触媒が窒素雰囲気下で添加される。反応容器が封止され、窒素により５回、次いで水素により５回掃気される。圧力は５０psigに１−１６時間維持され、次いで水素が窒素に置換され、該溶液は触媒除去のために珪藻土のパッドを通して濾過される。溶媒が減圧下で除去されて、次の工程に直接に取り入れるに適当な純度をもった遊離のアミノ誘導体が得られる。
Ｂ．酢酸溶媒
Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体が氷酢酸（２０mL／mmol）に溶解され、１０％炭素上パラジウムが窒素雰囲気下で添加される。反応容器が窒素にて５回、次いで水素にて５回掃気され、次いで４０psigに２時間維持される。次いで水素が窒素に置換され、該反応混合物は触媒除去のために珪藻土にパッドを通して濾過される。濾液が濃縮され、得られた生成物を無水エーテルに取り込み、乾燥までの蒸発が３回行われる。最終生成物である酢酸塩は、減圧下で乾燥され、これは引き続く変換に適当な純度である。
ジオキサン中の４Ｎ塩酸によるＢｏｃ−保護基除去のための一般的方法
Ｂｏｃ−保護アミノ酸またはペプチドは、室温にて撹拌しつつ、ジオキサン中の４Ｎ HCl溶液にて処理される。一般的に脱保護反応は１５分以内に完了し、反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視される。完了後、過剰のジオキサンおよびHClは減圧下での蒸発により除去される。最後の痕跡量のジオキサンおよびHClは、無水エーテルまたはアセトン空の再度の蒸発により最も良く除去される。斯くして得られる塩酸塩は、減圧下で更に完全に乾燥され、これは更なる反応に好適である。
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例９
本発明の化合物は、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。下記の酵素アッセイを使用して、ここに開示される例に示された化合物は、ＨＩＶ酵素を阻害した。本発明の好ましい化合物およびそれらの計算されるＩＣ50（阻害濃度５０％、すなわち酵素活性を５０％低減する阻害化合物の濃度）は、表８に示される。酵素法は以下に記述される。基質は、２−アミノベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−NO2）−Ｇｌｎ−ＡｒｇNH2である。正の対照は、ＭＶＴ−１０１〔Miller, M.ら、Science,２４６，１１４９（１９８９）〕である。アッセイ条件は以下の通りである：
アッセイ緩衝溶液：２０mM  リン酸ナトリウム、
pH６．４
２０％  グリセロール
１mM  ＥＤＴＡ
１mM  ＤＴＴ
０．１％  ＣＨＡＰＳ
上述の基質は、ＤＭＳＯに溶解され、次いでアッセイ緩衝溶液に１０倍に希釈された。アッセイにおける最終基質濃度は、８０μＭである。
ＨＩＶプロテアーゼは、１０，７８０の分子量に基づいて、最終酵素濃度１２．３ナノモルとなるようにアッセイ緩衝溶液に希釈された。
ＤＭＳＯの最終濃度は、１４％であり、またグリセロールの最終濃度は１８％である。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解され、１０倍の試験濃度までＤＭＳＯにて希釈され；１０μｌの酵素調製物を添加し、材料を混合し、次いで混合物を環境温度にて１５分間インキュベートする。酵素反応は、４０μｌの基質を添加することによって開始される。蛍光の増大が、環境温度にて４時点（０、８、１６および２４分）で監視される。各アッセイは、２個１組のウエルにて実施される。
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例１０
表８に示された化合物の有効性が、上述の酵素アッセイおよびＣＥＭ細胞アッセイにおいて測定された。
急性感染細胞のＨＩＶ阻害アッセイ法は、基本的にPauwlesら、J. Virol. Methods,２０，３０９−３２１（１９８８）に報告されたテトラゾリウムに基づく自動化色測定アッセイである。アッセイは、９６−ウエル組織培養プレートにて行われた。ＣＥＭ細胞、ＣＤ４+細胞系は、１０％のウシ胎児血清が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco）にて育成され、ポリブレン（２μｇ／ml）にて処理された。１ｘ１０4個の細胞を含む８０μｌの培地を、組織培養プレートの各ウエルに分配した。各ウエルに、組織培養培地に溶解された試験化合物（または対照として試験化合物を含まない培地）の１００μｌを添加して、所望の最終濃度を達成し、そして細胞を３７℃にて１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１の冷凍培養物を、培養培地中にmlあたり５ｘ１０4ＴＣＩＤ50（ＴＣＩＤ50は、組織培養物中の細胞の５０％が感染するウイルス投与量）の濃度となるように希釈し、２０μｌの体積のウイルス試料（１０００ＴＣＩＤ50のウイルスを含む）を、試験化合物が含まれるウエルおよび培地のみを含んだウエル（感染対照細胞）に添加した。数個のウエルには、ウイルスを含まない培養培地を入れた（非感染対照細胞）。同様にして、試験化合物の固有の毒性を、試験化合物を含む数個のウエルにウイルスを含まない培地を添加することよって測定した。要約すると、組織培養プレートは、以下の実験を含んでいた：
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実験２および４において、試験化合物の最終濃度は、１、１０、１００および５００μｇ／mlであった。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ｄｄＩ）のいずれかが、正の薬剤対照として含まれた。試験化合物はＤＭＳＯ中に溶解され、最終ＤＭＳＯ濃度がいずれの場合にも１．５％を越えないように組織培養培地に希釈された。ＤＭＳＯは、適切な濃度をもって、全ての対照ウエルに添加された。
ウイルスの添加に続き、細胞は加湿、５％CO2雰囲気下、３７℃にて７日間インキュベートされた。試験化合物は、所望により０、２および５日目に添加された。感染後７日目に、それぞれのウエルの細胞を再懸濁し、各細胞懸濁物の１００μｌの試料をアッセイのために取り出した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の５mg／ml溶液の２０μｌを、各１００μＬ細胞懸濁物に添加し、細胞を２７℃にて５％CO2環境で４時間インキュベートした。インキュベーションの間に、ＭＴＴは生存細胞によって代謝的に還元され、細胞内に着色したホルマザン生成物の産生をもたらす。各試料に、細胞を溶解するために０．０１Ｎ  HCl中の１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μＬを添加し、試料を一夜インキュベートした。各試料の５９０nmにおける吸光度を、Molecular Devicesのマイクロプレート読み取り装置を使用して測定した。各ウエルの組の吸光度値を、試験化合物に加えてウイルス対照、感染、非感染対照細胞の応答について、細胞毒性および抗ウイルス効果により評価するために比較した。
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本発明の化合物は、有効な抗ウイルス性化合物であり、特に上述したように有効なレトロウイルス阻害剤である。従って、本願の化合物は、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。本願の化合物は、例えばＨＩＶ−２等のＨＩＶの別の株、ならびに、ヒトＴ−細胞白血病ウイルス、サル免疫不全症ウイルス、ネコ白血病ウイルス、呼吸不全症ウイルス、ヘパドナウイルス、サイトメガロウイルスおよびピコルナウイルス等の別のウイルスをも阻害するものと考えられる。従って、本発明の化合物は、レトロウイルス感染の治療および／または予防に有効である。
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し、従ってラセミもしくは非ラセミ混合物に加えて光学異性体の形態で存在し得る。光学異性体は、例えば光学活性の酸または塩基によってジアステレオ異性体塩を形成する等の慣用の方法に従って、ラセミ混合物を分割することによって得ることが出来る。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンフォスルホン酸を含み、次いで結晶化によるジアステレオ異性体混合物の分離および、引き続いてこれらの塩類からの光学活性塩基の遊離を含む。光学異性体の別の分離方法は、エナンチオマーの分離を最大とするように至適に選択されるカイラルクロマトグラフィーカラムの使用に関連する。更に別の利用可能な方法は、式Ｉの化合物と、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートとの反応による共有結合的ジアステレオ異性体分子の合成に関連する。合成されるジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華等の慣用方法で分離され、次いで加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物が遊離される。同様に式Ｉの光学活性化合物は、光学活性の出発材料を使用して得ることが出来る。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基エステルまたは塩の形態であってよい。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することもできる。これらの塩類は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサール酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メチル硫酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素を含む基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩等のジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロマイド等のアラルキルハロゲン化物等の試薬により４級化され得る。水または油に可溶性あるいは分散可能な生成物が、これによって得られる。
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用される酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサール酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩類、あるいは有機塩基との塩類を含む。
単一または分割された投与量において宿主に投与される１日投与量は、例えば１日あたり、体重kgあたり０．００１〜１０mgであり、更に一般的には０．０１〜１mgである。投与単位組成物は、１日投与量の約数となる量を含むことが出来る。
担体物質と組み合わされて単一投与量を生じる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。
本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症状の治療のための投与療法は、患者の病型、年齢、体重、性、食事療法および病状、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬理動態および毒性的プロフィール等の薬理学的な考慮、薬剤分配系が使用されるか否か、ならびに該化合物が薬剤の組合せの一部として投与されるものであるか、等の種々の因子に従って選択される。従って、実際に採用される投与療法は、広範囲で変化しうるものであり、上述した好ましい投与療法から外れることもあり得る。
本発明の化合物は、所望により慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびベヒクル等を含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、直腸的または局所的に投与されうる。局所的投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置等の経皮投与の使用を含む。ここで使用される非局所的なる用語は、皮内注射、脈管内注射、筋内注射、胸骨内注射または輸液技術等を含む。
例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物等の注射用調製物は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌的注射用溶液または懸濁物であってもよい。使用されるであろう許容されるベヒクルおよび溶媒の内には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒または分散媒として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含んで非刺激性の不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に使用されうる。
薬剤の直腸投与用の座剤は、薬剤をココアバターおよびポリエチレングリコール等の常温では固体であるが直腸温度で液体となり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するような、非刺激性の適当な賦形剤と混合することにより調製され得る。
経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含みうる。このような固形投与形態においては、活性化合物はしょ糖、乳糖またはデンプン等の少なくとも１種類の不活性希釈剤と予め混合される。またこのような投与形態は、通常の実務において、不活性希釈剤の他の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も含みうる。カプセル、錠剤およびピルの場合には、該投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、更に腸内用被覆をもって調製されてもよい。
経口投与のための液体投与形態は、水等のこの分野で普通に使用される不活性希釈剤を含む医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび液剤を含んでよい。このような組成物は、潤滑剤、乳化および懸濁剤ならびに、甘味、香味および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。
本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与されうるものであるが、それらは１種以上の免疫調節剤、抗ウイルス剤または他の抗感染症剤との組合せにて使用されることもできる。例えば、本発明の化合物は、ＡＩＤＳの予防および／または治療のために、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣとの組合せ、またはＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンもしくはそのプロドラッグ等のグリコシダーゼ阻害剤との組合せにおいて投与されうる。組合せとして投与される場合には、治療剤を、同時または異なる時点で投与される分離された組成物として製剤化することができ、あるいは単一組成物として製剤化することもできる。
上述したものは、本発明を単に例示するものであって、本発明を開示した化合物に限定することを意図するものではない。この技術分野の当業者にとって明らかな変更や改変は、添付する特許請求の範囲に定義される発明の範囲および本質の内に含むことを意図するものである。
以上の記述から、当業者はこの発明の本質的特徴を容易に確認することができ、また、その精神および範囲を離れることなく本発明を種々の用途および条件に適合させるために、種々の変更および修飾を行うことができる。