(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004056589.tif 000033
〔式中、Ｒは（ｉ）アリールアルケニルで置換されたオキサゾリル基、（ｉｉ）アリールアルコキシ−アリール基で置換されたオキサゾリル基、（ｉｉｉ）チエニル基で置換されたオキサゾリル基、（ｉｖ）チエニル基で置換されたチアゾリル基、または（ｖ）チエニル基で置換されたベンゾオキサゾリル基を示し、
Ｘは酸素原子を示し、
ｍは３または４を示し、
ｎは１を示し、
環式基
【化２】
0004056589.tif 000034
はイミダゾリル基またはトリアゾリル基を示し、
【化３】
0004056589.tif 000035
は１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基を示す〕で表される複素環化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒがアリールアルケニルもしくはアリールアルコキシ−アリール基で置換されたオキサゾリル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがチエニル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾリル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがチエニル基で置換されたベンゾオキサゾリル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールまたはその塩、
４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールまたはその塩、
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールまたはその塩、
４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールまたはその塩、
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールまたはその塩、
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールまたはその塩、
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールまたはその塩、
２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールまたはその塩、
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールまたはその塩、または
５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールまたはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
抗癌剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
乳癌または前立腺癌の予防治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物を含有してなるチロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項１０】
一般式
【化４】
0004056589.tif 000036
〔式中、Ｗは脱離基を示し、その他の記号は請求項１記載と同意義である〕で表される化合物またはその塩と一般式
【化５】
0004056589.tif 000037
はその塩とを反応させることを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害剤として有用な複素環化合物、その製造法およびそれを含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジンと呼ばれ、乳癌などのヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている（アーロンソンら、サイエンス  ２５４巻１１４６−１１５３ページ、１９９１年）。上皮細胞増殖因子ＥＧＦの受容体とホモロジーを有するＨＥＲ２（Human EGF Receptor-2）遺伝子は膜貫通型の受容体糖タンパク質の遺伝子で、この受容体はチロシンキナーゼ活性を有する（秋山ら、サイエンス  ２３２巻１６４４−１６４６ページ、１９８６年）。ＨＥＲ２はヒト乳癌や卵巣癌で認められ（スラモンら、サイネンス  ２４４巻７０７−７１２ページ、１９８９年）、さらに前立腺癌（リーンら、プロシーデイング  オブ  アメリカン  アソシエーション  フォー  キャンサー  リサーチ  ３７巻２４３ページ、１９９６年）や胃癌（ヨネムラら、キャンサー  リサーチ  ５１巻１０３４ページ、１９９１年）でも認められている。さらにＨＥＲ２チロシンキナーゼの基質は膵癌の９０％で認められている。ＨＥＲ２遺伝子を導入したトランスジェニックマウスは成長すると乳癌を発生する（ガイら、プロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ＵＳＡ  ８９巻１０５７８−１０５８２ページ、１９９２年）。
ＨＥＲ２に対する抗体が癌細胞のin vitro細胞増殖を抑制することが示され（マッケンジーら、オンコジン  ４巻５４３−５４８ページ、１９８９年）、さらにＨＥＲ２に対するヒト型モノクローナル抗体が乳癌患者に対する臨床試験で有望な成績を示した（バセルガら、ジャーナル  オブ  クリニカル  オンコロジー
１４巻７３７−７４４ページ、１９９６年）。
これら抗体は増殖因子がＨＥＲ２受容体に結合することを妨害しチロシンキナーゼが活性化されることを阻害する。その結果、乳癌患者の癌進行を抑制することが示されたので、ＨＥＲ２のチロシンキナーゼを直接的に阻害する薬剤が、乳癌治療薬として有効な可能性が示された（ヘイズ、ジャーナル  オブ  クリニカル  オンコロジー  １４巻６９７−６９９ページ、１９９６年）。
ＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する低分子化合物はいくつか報告されているが、多くは芳香族環がヒドロキシル化されたチロシンそのものに類似したスチレン様の化合物である。例えば、アーブスタチンはヒト表皮癌Ａ４３１細胞の増殖を阻害し（ジャーナル  オブ  アンチバイオテイクス  ３９巻１７０ページ、１９８６年）、チロホスチンはヒト扁平上皮癌ＭＨ−８５株のヌードマウス移植系でin vivoでの抗腫瘍作用が報告されている（キャンサー  リサーチ  ５１巻４４３０ページ、１９９１年）。またスルフォニルベンゾイルニトロスチレン系化合物がＡ４３１細胞株のヌードマウス移植系でin vivoでの抗腫瘍作用を有することが示されている（ジャーナル  オブ  メデイシナルケミストリー  ３４巻２３２８ページ、１９９１年）。さらにインドール系化合物がＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼを阻害しＡ４３１細胞のin vitro細胞増殖を阻害することが知られている（国際出願番号 PCT/US93/07272、特許出願公表番号  特表平8-503450）。
またチロシンキナーゼ阻害化合物ではないがトリアゾールおよびジアゾール系化合物が増殖因子による細胞増殖シグナル伝達の阻害活性を有することが知られている（米国特許 US 5,482,954）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、抗癌剤として有用であり、かつ低毒性である化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、チロシンキナーゼ阻害作用を有する複素環化合物について種々検討を加えた結果、末端部分に芳香族アゾール基を有する一般式（Ｉ）
【化９】
0004056589.tif 000002
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
ＹはＣＨまたはＮを示し、
ｍは０〜１０の整数を示し、
ｎは１〜５の整数を示し、
【化１０】
0004056589.tif 000003
環Ａはさらに置換されていてもよい〕で表される複素環化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕またはその塩を初めて合成し、かつこの化合物（Ｉ）またはその塩が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れたチロシンキナーゼの阻害作用を有することを見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）複素環化合物（Ｉ）またはその塩、
（２）複素環化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる医薬組成物、および
（３）複素環化合物（Ｉ）またはその塩の製造法等を提供するものである。
【０００６】
明細書中、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾルピリジル（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの５員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。
【０００７】
【化１１】
0004056589.tif 000004
香族アゾール基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族アゾール基としては、例えばピロリル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して−（ＣＨ2）m−と結合する。芳香族アゾール基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリル基が挙げられる。
【０００８】
【化１２】
0004056589.tif 000005
基は、置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【０００９】
環ＡはＸおよび（ＣＨ2）mの他に、さらに置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【００１０】
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert.−ペンチル、、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００１１】
脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数９〜１２の基が挙げられる。
【００１２】
芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。
芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個のＣ6-14アリール基で置換されたＣ1-6アルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルキル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ1-6アルキル基、９−フルオレニル−Ｃ1-6アルキル等）、１〜３個のＣ6-14アリール基で置換されたＣ2-6アルケニル基（例えば、（Ｅ）−２−フェニルエテニル、（Ｚ）−２−フェニルエテニル、２，２−ジフェニルエテニル、２−（２−ナフチル）エテニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ2-6アルケニル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ2-6アルケニル、９−フルオレニリデンアルキル基）等が挙げられる。
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等の１〜３個のＣ3-10シクロアルキル基で置換されたＣ1-6アルキル基、１〜３個のＣ3-10シクロアルキル基で置換されたＣ2-6アルケニル基、１〜３個のＣ5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ1-6アルキル基、１〜３個のＣ5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。
【００１３】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
【００１４】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１５】
芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ1-6アルキル基（例、（２−フリル）メチル、チエニルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル等）、１〜３個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ2-6アルケニル基（例、２−（２−フリル）エテニル、２−チエニルエテニル等）等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００１６】
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０のアシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）、４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げられる。
ここにおいて、４ないし６員環状アミノ基は、▲１▼Ｃ1-6アルキル基、▲２▼ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシ基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、▲３▼環構成原子として炭素以外に１ないし２個の窒素原子を含む５又は６員複素環基（例、２−ピリジル、ピリミジニル）または▲４▼６員環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、１−ピペラジニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。
【００１７】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル基の結合したもの、例えばＣ2-7アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、Ｃ3-7アルケノイル基（例、クロトノイル等）、Ｃ5-10シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル等）、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシ、tert.-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルコキシ基、具体的にはフェニル−Ｃ1-6アルコオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙げられる。
置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、tert.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００１９】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基、例えばＣ6-14アリールチオ基、具体的にはフェニル−Ｃ1-6アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ1-6アルキルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
ヘテロアリールチオ基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、イミダゾリルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリアゾイルチオ（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等）等が好ましい。
ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例えば前記した芳香族複素環基で置換された前記アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も好適な例としては、ピリジル−Ｃ1-6アルキルチオ基（例、２−ピリジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチオ等）が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルチオ（例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、例えばフェニル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２０】
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルとしては、例えば前記した芳香族複素環基により置換された前記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ1）（Ｒ2）
〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としてはＲで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。Ｒ1またはＲ2における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００２１】
【化１３】
0004056589.tif 000006
香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ2-7アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００２２】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
【００２３】
【化１４】
0004056589.tif 000007
香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ2-8アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ナフチル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００２４】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。  上記置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００２５】
Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基（例、Ｃ1-6アルコキシ基）、アリールアルコキシ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ基）、アルキル基（例、Ｃ1-6アルキル基）、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基（例、Ｃ2-7アルコキシカルボニル−Ｃ1-10アルキル基）、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルキル基）、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ2-6アルケニル基）、（ｖｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ3-10シクロアルキル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリールアルケニル基（例、フェニル−Ｃ2-6アルケニル基）で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ−アリール基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ−フェニル基）で置換されたオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００２６】
【化１５】
0004056589.tif 000008
アリール基（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がさらに好ましい。
環ＡはＹの種類（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
【００２７】
【化１６】
0004056589.tif 000009
な例としては１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げられる。
Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）k（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。
ｍは０〜１０の整数を示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。
ｎは１〜５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。
【００２８】
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物として用いてもよい。
【００２９】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩〔以下化合物（Ｉ）またはその塩を含む〕は、例えば以下の製造法によって製造することができる。尚、以下の製造法において、それぞれ各式で表される化合物はそれ自体のみならず、それらの塩を用いてもよい。これらの塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として前記した塩が挙げられる。また、各製造法において、生成物が遊離体で得られた場合は、その塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
【００３０】
以下に記載の反応において、置換基中にアミノ基（ＮＨ2）、ヒドロキシル基（ＯＨ）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノ基の保護基としては、例えばアシル基（例えば、アセチル等のＣ2-7アルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert.−ブトキシカルボニル等のＣ2-7アルコキシカルボニル基、フタロイル基、ホルミル基等）が挙げられる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル基、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル基、フェニル−Ｃ1-6アルキル基等が挙げられる。
また、置換基中に不飽和結合が含まれる目的化合物を、接触還元反応等自体公知の方法を用いて、対応する飽和の置換基を有する目的化合物に導いてもよい。
【００３１】
Ａ法
【化１７】
0004056589.tif 000010
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合して化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反応は常法に従い、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどの親電子剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は化合物（ＩＩ）に対して１〜５モル当量が好ましい。化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物（ＩＩ）に対して約１〜１０モル当量が好ましい。本反応は通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃で０．５〜２０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３２】
Ｂ法
【化１８】
0004056589.tif 000011
〔式中、Ｗは脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す〕
Ｗで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、式：−ＯＳＯ2Ｒ3で表される基が挙げられ、Ｒ3は例えばメチル、エチル等のＣ1-6アルキル基あるいはｐ−トリルなどの置換されていてもよいアリール基（例えば、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基等）を示す。
本反応は化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合して化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反応は常法に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  tert.−ブトキシドなどが挙げられる。これらの塩基の使用量は化合物（ＩＶ）に対して１〜５モル当量が好ましい。化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物（ＩＶ）に対して約１〜１０モル当量が好ましい。本反応は通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃で０．５〜２０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３３】
Ｃ法
【化１９】
0004056589.tif 000012
〔式中、Ｘ1は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｗ1は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
Ｗ1で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、式：−ＯＳＯ2Ｒ4で表される基が挙げられ、Ｒ4は例えばメチル、エチル等のＣ1-6アルキル基あるいはｐ−トリルなどの置換されていてもよいアリール基（例えば、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基等）を示す。
本反応は化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）と反応させて化合物（Ｉａ）を製造する方法である。本反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。該塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜１０モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約０〜＋１００℃で０．１〜２０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉａ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３４】
Ｄ法
【化２０】
0004056589.tif 000013
ることもできる。本還元反応は自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランあるいは置換ボランによる還元などが用いられる。すなわち、本反応は化合物（Ｉｃ）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物、水素化トリフェニルスズなどの有機スズ化合物およびジボラン等が挙げられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒が還元剤の種類により適宜用いられる。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約０〜＋１００℃で０．１〜１０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｄ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３５】
Ｅ法
【化２１】
0004056589.tif 000014
−テトラゾール−５−イル基を有する基である化合物（Ｉｆ）を製造することもできる。本反応は自体公知の方法で行うことができる。例えば、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Journal of American Chemical Society）  ８０巻３９０８ページ（１９５８年）に記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させることにより行われる。ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉｅ）に対して１〜７モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。本反応は通常０〜＋１８０℃、好ましくは＋５０〜＋１５０℃で１〜４８時間かけて行われる。また、本反応は、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）  ５６巻２３９５ページ（１９９１年）に記載の方法に従い、化合物（Ｉｅ）をアジ化トリメチルスズ、アジ化トリブチルスズとの反応後、酸で処理することによっても行うことができる。ここで得られる化合物（Ｉｆ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３６】
Ｆ法
式（Ｉ）中、Ｘが硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）k（式中、ｋは０を示す）〕である化合物（Ｉｇ）を酸化して、式（Ｉ）中、Ｘが酸化された硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）k（式中、ｋは１または２を示す）〕である化合物（Ｉｈ）を製造することもできる。本反応は化合物（Ｉｇ）を酸化剤で酸化することにより行われる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓｔｅｒｓ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類あるいはこれらの混合溶媒が酸化剤の種類により適宜用いられる。酸化剤を化合物（Ｉｇ）に対して等モル量、もしくは等モル量以下用いた場合、化合物（Ｉｈ）のうちｋ＝１の化合物が優先して生成する。酸化剤を化合物（Ｉｇ）に対して等モル量より過剰に用いた場合、化合物（Ｉｈ）のうちｋ＝２の化合物が優先して生成する。本反応は通常−５０〜＋１００℃、好ましくは−２０〜＋５０℃で０．５〜１０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｈ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３７】
Ｇ法
式（Ｉ）中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物（Ｉｉ）を還元して、式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物（Ｉｊ）を製造することもできる。本反応は化合物（Ｉｉ）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等が挙げられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒が還元剤の種類により適宜用いられる。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１００℃で０．５〜１０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｊ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３８】
Ｈ法
式（Ｉ）中、Ｒが水酸基を有する基である化合物（Ｉｋ）をアルキル化して、式（Ｉ）中、Ｒがアルコキシ基である化合物（Ｉｍ）を製造することもできる。本反応は、Ａ法あるいはＣ法と同様にして行うことができる。ここで得られる化合物（Ｉｍ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３９】
Ｉ法
式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン、あるいはスルホニルオキシ基を有する基である化合物（Ｉｎ）をアリールホウ酸と反応して、式（Ｉ）中、Ｒがアルコキシ基である化合物（Ｉｏ）を製造することもできる。本反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）５８巻  ２２０１ページ（１９９３年）あるいはジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）６０巻  １０６０ページ（１９９５年）に記載の方法に従い、０価のパラジウムあるいは０価のニッケル等の金属触媒、および塩基の存在下で行われる。該パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が、ニッケル触媒としては、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケル等が用いられる。該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水あるいはこれらの混合溶媒が金属触媒の種類により適宜用いられる。アリールホウ酸の使用量は、化合物（Ｉｎ）に対して１〜７モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉｎ）に対して０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜１００℃で０．１〜２４時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｏ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４０】
Ａ法で用いられる化合物（ＩＩ）は例えば以下に示す方法により合成することができる。
（１）Ｘが酸素原子または硫黄原子の場合
【化２２】
0004056589.tif 000015
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）を縮合して化合物（ＩＩａ）を合成する方法である。本反応はＣ法と同様にして行われる。
なお、化合物（ＶＩＩ）中、−（ＣＨ2）m−ＯＨのヒドロキシル基を保護した後、化合物（ＶＩ）との縮合反応に付し、反応後保護基を除去することが好ましい。
（２）Ｘが酸化された硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）k（式中、ｋは１または２を示す）〕の場合
【化２３】
0004056589.tif 000016
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＩＩｂ）を酸化して化合物（ＩＩｃ）を合成する方法である。本反応はＦ法と同様にして行われる。
ここで用いられる化合物（ＩＩｂ）は前記の化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）との反応で得ることができる。
（３）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合
【化２４】
0004056589.tif 000017
〔式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル基またはフェニル−Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｗ2はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
【００４１】
本反応は化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを縮合させ、脱炭酸して化合物（ＩＩｄ）を合成する方法である。本反応はまず、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を塩基の存在下溶媒中で縮合する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、その使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１００℃で０．５〜１０時間かけて行われる。
次いで、このようにして得られる縮合生成物を加水分解反応に付した後、脱炭酸反応に付し化合物（ＩＩｄ）を合成する。本加水分解反応は、それ自体公知の方法に従い含水溶媒中、酸または塩基の存在下に行われ、得られるカルボン酸化合物は単離後または単離することなく脱炭酸反応に付し、化合物（ＩＩｄ）を製造する。本脱炭酸反応は、溶媒中加熱することにより行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常＋５０〜＋２５０℃、好ましくは＋７０〜＋１５０℃で０．５〜２４時間かけて行われる。
【００４２】
ここで用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は例えば以下に示す方法で合成することができる。
【化２５】
0004056589.tif 000018
〔式中、Ｗ3はハロゲン原子を示し、Ｒ6はＣ1-6アルキル基またはフェニル−Ｃ1-6アルキル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）とを縮合させ、脱炭酸して化合物（ＶＩＩＩ）を合成する方法である。本反応はまず、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）を塩基の存在下溶媒中で縮合する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、マグネシウムエトキシド等が挙げられ、その使用量は化合物（ＸＩ）に対して約１〜５モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１００℃で０．５〜１０時間かけて行われる。
次いで、このようにして得られる縮合生成物を加水分解反応に付した後、脱炭酸反応に付し化合物（ＶＩＩＩ）を合成する。本加水分解反応および脱炭酸反応は化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との縮合反応後の加水分解反応および脱炭酸反応と同様にして行われる。
なお、化合物（Ｘ）中、−（ＣＨ2）m−ＯＨのヒドロキシル基を保護した後、化合物（ＸＩ）との縮合反応に付し脱炭酸反応後、保護基を除去して化合物（ＶＩＩＩ）を得るか、ヒドロキシル基が保護された化合物（ＶＩＩＩ）を脱保護反応に付さずに化合物（ＩＸ）との縮合反応および脱炭酸反応に付した後、保護基を除去してもよい。
【００４３】
（４）Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−の場合
【化２６】
0004056589.tif 000019
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＩＩｄ）を還元して化合物（ＩＩｅ）を合成する方法である。本反応はＧ法と同様にして行われる。
【００４４】
Ｂ法で用いられる化合物（ＩＶ）は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
【化２７】
0004056589.tif 000020
本反応は化合物（ＩＩ）にハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤を反応させて化合物（ＩＶ）を合成する方法である。該ハロゲン化剤としては、塩酸、塩化チオニル、三臭化リン等が用いられ、この場合Ｗがハロゲン（例えば塩素、臭素）で示される化合物（ＩＶ）が生成する。本反応はベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として−２０〜＋１００℃で０．５〜２４時間かけて行われる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して１〜１０モル当量である。スルホニル化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が用いられ、Ｗが例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の式：−ＯＳＯ2Ｒ3（式中、Ｒ3は前記と同意義を示す）で表される基である化合物（ＩＶ）が生成する。本反応はベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、塩基の存在下に−２０〜＋１００℃で０．５〜２４時間かけて行われる。該塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、その使用量は、化合物（ＩＩ）に対して１〜１０モル当量である。
【００４５】
Ｃ法で用いられる化合物（Ｖ）は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
【化２８】
0004056589.tif 000021
〔式中、Ｗ4は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
Ｗ4で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、式：−ＯＳＯ2Ｒ7で表される基が挙げられ、Ｒ7は例えばメチル、エチル等のＣ1-6アルキル基あるいはｐ−トリルなどの置換されていてもよいアリール基（例えば、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基等）を示す。
本反応は化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を縮合して、化合物（Ｖ）を合成する方法である。本反応はＢ法と同様にして行われる。
【００４６】
【作用】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩はチロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。即ち、本発明化合物（Ｉ）またはその塩は種々の癌なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌や、アテローム性動脈硬化症、血管新生（固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染など）などの異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、特に、例えば乳癌、前立腺癌、膵癌および胃癌などの予防・治療のための抗癌剤として有用である。
【００４７】
本発明化合物（Ｉ）または塩は、毒性が低く、そのまま医薬として、もしくは自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して人を含む哺乳動物（例えば、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。また、医薬組成物の中に本発明化合物（Ｉ）またはその塩とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤などを含有させてもよい。
【００４８】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。
化合物（Ｉ）またはその塩の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌や前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合好ましくは１日１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００４９】
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５０】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明化合物（Ｉ）またはその塩を製剤全量に対して通常０．１〜９０％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）は、他のホルモン療法剤または化学療法剤または免疫療法剤などと同時に同一対象に投与することができ、また時間差をおいて同一対象に投与することができる。
ここにおいてホルモン療法剤としては、例えばエストロゲン製剤やエストロゲン拮抗製剤（タモキシフェンなど）、アンドロゲン製剤やアンドロゲン拮抗製剤（フルタミドなど）、あるいはＬＨ−ＲＨアナログ（リュープロレリン、ゴセレリンなど）やＬＨ−ＲＨアンタゴニストなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例えばサイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例えばマイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば微生物または菌体成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン）などが挙げられる。
【００５１】
【発明の実施の形態】
次に試験例、製剤例、参考例および実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの参考例、実施例および試験例に限定されるものではない。参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ254プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ254（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード（幅広い），ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クワルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｄｄｄ：ダブレットダブレットダブレット，ｍ：マルチプレット，Ｊ：カップリング定数，Ｈｚ：ヘルツ。
なお、試験例において、化合物番号は実施例番号を示す（例えば、実施例２の化合物は化合物２と表示した）。
【００５２】
【実施例】
試験例１  ヒト増殖因子受容体チロシンキナーゼ活性の抑制
酵素標品としてヒトＨＥＲ２遺伝子のチロシンキナーゼ・ドメインをクローニングし、昆虫ウイルス・ベクターとの組み換え遺伝子を作製し、それを昆虫細胞培養株ＳＦ−２１に感染させて酵素タンパク質を生産させた（ガイら、ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー  ２６７巻１３８５１−１３８５７ページ、１９９２年）。基質としてＨＥＲ３タンパク質のリン酸化チロシン・ドメインをクローニングし、プラスミド・ベクターとの組み換え遺伝子を作製し、それを大腸菌株ＪＭ１０９に感染させて酵素タンパク質を生産させた（サークら、バイオケミストリー  ３２巻１０１０２−１０１０８ページ、１９９３年）。酵素反応は基質タンパク質を９６穴マイクロウエル・プレートに固定し酵素を加え、反応産物であるリン酸化チロシンを抗リン酸化チロシン抗体を用いて定量する酵素免疫法により行った（クリーブランドら、アナリテイカル  バイオケミストリー  １９０巻２４９−２５３ページ、１９９０年）。化合物溶液を加えていない対照群のチロシン・リン酸化量を１００％としたときの各処理群のチロシン・リン酸化量の割合を求め、処理群のチロシン・リン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ50値を算出した。
結果を〔表１〕に示す。
【表１】
0004056589.tif 000022
【００５３】
試験例２  ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制（その１）
ヒト乳癌細胞Ｔ−４７Ｄを血清のかわりに０．１％牛胎児アルブミンを含む培養液で７日間培養し培養液中のエストロゲンを枯渇させた。７日目に細胞懸濁液１０００μｌ（２５０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、１０倍段階希釈した化合物溶液１００μｌを添加し、２時間後、０．５μｇ／ｍｌのハレグリンを加え、５分後、抽出液を加えて反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。抽出液にヒト受容体型癌遺伝子ＨＥＲ２にたいする抗体を加え免疫沈降法によりヒト受容体型癌遺伝子ＨＥＲ2タンパク質を沈殿させた。この沈殿物をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して感光フィルムを反応させた。感光フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％とし、各濃度の化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量の割合を求めた。
結果を〔表２〕に示す。本発明の化合物８はヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を濃度依存的に阻害することが示された。
【表２】
0004056589.tif 000023
【００５４】
試験例３  ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制（その２）
ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の細胞懸濁液１０００μｌ（２５０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、１０倍段階希釈した化合物溶液１００μｌを添加し、２時間後、０．５μｇ／ｍｌのハレグリンを加え、５分後、抽出液を加えて反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。このタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して感光フィルムを反応させた。感光フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％とし、各濃度の化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量の割合を求めた。
結果を〔表３〕に示す。本発明の化合物（Ｉ）はヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を濃度依存的に阻害することが示された。
【表３】
0004056589.tif 000024
【００５５】
試験例４  in vitroでの細胞増殖抑制作用（その１）
ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞懸濁液１００μｌ（２，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各化合物溶液１００μｌを添加し、培養を３日間行った。化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、色素ＳＲＢ０．４％（W/V）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート  ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除き、洗浄した後、２００μｌの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５４０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ50値を算出した。
結果を〔表４〕に示す。
【表４】
0004056589.tif 000025
【００５６】
試験例５  in vitro での細胞増殖抑制作用（その２）
試験例４と同様の方法により化合物７２、８０、９４および１０９を用いて細胞増殖抑制作用を測定した。
結果を〔表５〕に示す。
【表５】
0004056589.tif 000026
【００５７】
試験例６  in vitro での選択的な乳癌増殖抑制作用
〔表６〕に示す各種ヒト癌細胞の細胞懸濁液１００μｌ（２，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各化合物溶液１００μlを添加し、培養を３日間行った。化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、色素ＳＲＢ０．４％（W/V）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した。色素溶液を除き、洗浄した後、２００μlの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５４０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ50値を算出した。
結果を〔表６〕に示す。本発明の化合物８はとりわけヒト乳癌の増殖を選択的に抑制することが示された。
【表６】
0004056589.tif 000027
【００５８】
試験例７  in vitro での選択的な乳癌・前立腺癌増殖抑制作用
〔表７〕に示す各種ヒト癌細胞の細胞懸濁液１００μｌ（２，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各化合物溶液１００μlを添加し、培養を３日間行った。化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、色素ＳＲＢ０．４％（W/V）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した。色素溶液を除き、洗浄した後、２００μlの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５４０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ50値を算出した。
結果を〔表７〕に示す。本発明の化合物（Ｉ）はヒト乳癌および前立腺癌細胞株の増殖を選択的に抑制することが示された。
【表７】
0004056589.tif 000028
〔表１〕,〔表２〕,〔表３〕,〔表４〕,〔表５〕,〔表６〕,〔表７〕より、本発明の化合物は増殖因子刺激による受容体チロシンキナーゼ活性化の阻害作用を示し、正常細胞の増殖には毒性をおよぼさない、腫瘍細胞の、特にそのなかでも乳癌および前立腺癌細胞の増殖を選択的に阻害する物質であることがわかった。
【００５９】
試験例８ in vivo での乳癌抑制作用（その１）
５００万個のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４５３をゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンら  プロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンスＵＳＡ  ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後１２日目に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物８の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間または４５ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回を三日間投与し三日間休薬するサイクルを二回、経口投与を行った。投与終了日に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出し、アラビアゴム溶液投与の対照群との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物８の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表８〕に示す。
【表８】
0004056589.tif 000029
本発明の化合物８はヌードマウスに移植されたヒト乳癌の成長を濃度依存的に抑制した。
【００６０】
試験例９ in vivo での乳癌抑制作用（その２）
５００万個のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４５３をゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンら  プロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンスＵＳＡ  ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後１２日目に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物７２および１０９の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を６０ｍｇ／ｋｇまたは９０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間経口投与を行った。投与終了日に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表９〕に示す。
【表９】
0004056589.tif 000030
本発明の化合物はヌードマウスに移植されたヒト乳癌の成長を濃度依存的に抑制した。
【００６１】
試験例１０  in vivo での前立腺癌抑制作用（その１）
５００万個のヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰをゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雄ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンらプロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ＵＳＡ  ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後４２日目（化合物７２）および５７日目（化合物１０９）に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物７２または１０９の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を６０ｍｇ／ｋｇおよび９０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間、経口投与を行った。投与終了後に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表１０〕に示す。
【表１０】
0004056589.tif 000031
本発明の化合物７２および１０９はホルモン依存性の前立腺癌ＬＮＣａＰの腫瘍成長を抑制する効果があり、前立腺癌の腫瘍成長を抑制した。
【００６２】
試験例１１  in vivo での前立腺癌抑制作用（その２）
５００万個のヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰをゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雄ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンらプロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ＵＳＡ  ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後３３日目に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物８の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で２１日間、経口投与を行った。またこれとは別に移植後３３日目に去勢手術を施した実験群を設け、去勢によるホルモン除去の前立腺癌増殖に与える影響を検討した。さらにこの去勢手術群の一部に本発明の化合物８を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で２１日間、経口投与を行った。投与終了後に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出し、アラビアゴム溶液投与の対照群との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物８の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表１１〕に示す。
【表１１】
0004056589.tif 000032
【００６３】
本発明の化合物８はホルモン依存性の前立腺癌ＬＮＣａＰの腫瘍成長を抑制する効果があり、その効果は去勢によりホルモン濃度を減少させた場合にはさらに強く、前立腺癌の腫瘍成長を抑制した。前立腺癌患者にたいしては除睾術が広く用いられ、またＬＨ−ＲＨアンタゴニストなどによるホルモン療法が用いられているが、本発明の化合物はそれら従来の療法との併用においてより有効な治療法を提供することができる。
【００６４】
製剤例１  （一錠当たりの用量）
（１）実施例８の化合物              １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン                        ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
実施例８の化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮した。得られた中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得た。
製剤例２  （一錠当たりの用量）
（１）実施例８の化合物              １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン                  ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３．０ｍｇ
実施例８の化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化したのち、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇの混合した。混合物を圧縮し錠剤を得た。
【００６５】
参考例１
水素化リチウムアルミニウム（３５０ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）懸濁液に、エチル  ４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチレート（３．００ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。０℃で１時間、さらに室温で１時間かきまぜた後、水を加え、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブタノール（２．００ｇ，７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点９０〜９１℃。
参考例２
参考例１と同様にして、エチル  ３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点９５〜９６℃。
【００６６】
参考例３
参考例１と同様にして、メチル  ４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニルアセテートを還元して、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エタノールを得た。収率５０％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
参考例４
参考例１と同様にして、エチル  ５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノエートを還元して、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
【００６７】
参考例５
参考例１と同様にして、エチル  ６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノエートを還元して、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
参考例６
参考例１と同様にして、エチル  ３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率８２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５７〜５８℃。
【００６８】
参考例７
参考例１と同様にして、エチル  ３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率３３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７６〜７７℃。
参考例８
参考例１と同様にして、エチル  ３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点９５〜９６℃。
【００６９】
参考例９
参考例１と同様にして、エチル  ３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１２６〜１２８℃。
参考例１０
参考例１と同様にして、エチル  ４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチレートを還元して、４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノールを得た。収率８７％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色鱗片状晶。融点５９〜６０℃。
【００７０】
参考例１１
参考例１と同様にして、エチル  ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオネートを還元して、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパノールを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６３〜６４℃。
参考例１２
４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブタノール（１．７４ｇ）、トリエチルアミン（６６０ｍｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（７４５ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間かきまぜた。トリエチルアミン（３５０ｍｇ）と塩化メタンスルホニル（４０５ｍｇ）を追加し、室温で終夜かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネート（２．００ｇ，９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８２〜８３℃。
【００７１】
参考例１３
参考例１２と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを得た。収率９２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１１〜１１２℃。
参考例１４
参考例１２と同様にして、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エタノールと塩化メタンスルホニルを反応して、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エチル  メタンスルホネートを得た。収率８２％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１２１〜１２２℃。
【００７２】
参考例１５
参考例１２と同様にして、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノールと塩化メタンスルホニルを反応して、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンチル  メタンスルホネートを得た。収率９６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０５〜１０６℃。
参考例１６
参考例１２と同様にして、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノールと塩化メタンスルホニルを反応して、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキシル  メタンスルホネートを得た。収率９７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８８〜８９℃。
【００７３】
参考例１７
参考例１２と同様にして、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７５〜７６℃。
参考例１８
参考例１２と同様にして、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを得た。収率９５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
【００７４】
参考例１９
参考例１２と同様にして、３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを得た。収率９９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
参考例２０
参考例１２と同様にして、３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色針状晶。融点１１２〜１１３℃。
【００７５】
参考例２１
参考例１２と同様にして、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートを得た。収率９８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７４〜７５℃。
参考例２２
３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネート（９００ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［３−（３−ヨードプロピル）−２−メトキシフェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（９０５ｍｇ，９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１０３〜１０４℃。
【００７６】
参考例２３
４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ベンズアルデヒド（５．００ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（６２０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化して析出する結晶をろ取し、乾燥した。この結晶をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（２．００ｇ）を加えて室温で１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および水で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して得られた結晶をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結晶して、４−（４−クロロメチルフェノキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（３．２５ｇ，６１％）を得た。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
【００７７】
参考例２４
塩化アルミニウム（７．０７ｇ）のジエチルエーテル（９０ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（７．５９ｇ）のジエチルエーテル（３００ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下した。１５分間かきまぜた後、エチル  ４−ベンジルオキシ−３−メトキシシンナメート（５０．０ｇ）のジエチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。室温で１時間かきまぜた後、水（２００ｍｌ）、次いで６Ｎ硫酸（２８０ｍｌ）を０℃で注意深く加え、ジエチルエーテル層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、両有機層を合わせ、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２，ｖ／ｖ）溶出部から３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール（３４．２ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８１〜８２℃。
【００７８】
参考例２５
４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（３．５５ｇ）、トリブチルホスフィン（６．８４ｇ）および１，２，４−トリアゾール（１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、ジエチル  アゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，１１．８ｇ）を室温で滴下した。２時間加熱還流後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から、１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（３．４５ｇ，８３％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点６８〜６９℃。
【００７９】
参考例２６
参考例２５と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率３４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７０〜７２℃。
参考例２７
３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル  メタンスルホネート（５５．０ｇ）、イミダゾール（１７．６ｇ）、炭酸カリウム（３５．７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して、１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾール（３４．７ｇ，６９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点８０〜８１℃。
【００８０】
参考例２８
１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（３．１５ｇ）、パラジウム−炭素（５％，３．０ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（１．２２ｇ，５５％）を得た。無色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。
【００８１】
参考例２９
参考例２８と同様にして、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−１，２，４−トリアゾールを接触還元して、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
参考例３０
参考例２８と同様にして、１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾールを接触還元して、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率８１％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１５８〜１６０℃。
【００８２】
参考例３１
シンナムアミド（２５．３ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（２０．９ｇ）の混合物を１３０℃で１時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（１６．９ｇ，４７％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点７２〜７３℃。
参考例３２
参考例３１と同様にして、３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）オキサゾールを得た。収率６０％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点７３〜７４℃。
【００８３】
参考例３３
参考例３１と同様にして、フェニルアセトアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−ベンジル−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３３％。ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点３１〜３２℃。
参考例３４
参考例３１と同様にして、イソブチルアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−イソプロピルオキサゾールを得た。収率６．２％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.35(6H,d,J=7Hz), 3.0-3.15(1H,m), 4.50(2H,s), 7.55(1H,s)。
【００８４】
参考例３５
参考例３１と同様にして、４−クロロベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）オキサゾールを得た。収率５４％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点９７〜９８℃。
参考例３６
参考例３１と同様にして、４−ベンジルオキシベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１９〜１２０℃。
【００８５】
参考例３７
参考例３１と同様にして、３−ベンジルオキシベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率２６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点４９〜５０℃。
参考例３８
参考例３１と同様にして、３，５−ジメトキシベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）オキサゾールを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点８５〜８６℃。
【００８６】
参考例３９
参考例３１と同様にして、３，５−ジメチルベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールを得た。収率５２％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点７６〜７７℃。
参考例４０
参考例３１と同様にして、４−シアノベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４−シアノフェニル）オキサゾールを得た。収率４１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３４〜１３５℃。
【００８７】
参考例４１
参考例３１と同様にして、シクロヘキサンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−シクロヘキシルオキサゾールを得た。収率２．７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1..2-1.9(8H,m), 2.0-2.15(2H,m), 2.6-2.95(1H,m), 4.49(2H,s), 7.54(1H,s)。
参考例４２
チオシンナムアミド（１１．７ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（９．１０ｇ）およびエタノール（１４５ｍｌ）の混合物を１時間加熱還元した。反応混合物に氷水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チアゾール（９．４０ｇ，５６％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶。無色板状晶。融点８８〜８９℃。
【００８８】
参考例４３
参考例３１と同様にして、２−ナフタレンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（２−ナフチル）オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
参考例４４
参考例３１と同様にして、２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。
【００８９】
参考例４５
参考例３１と同様にして、エチル  スクシナミデートと１，３−ジクロロアセトンを反応して、エチル  ４−クロロメチル−２−オキサゾールプロピオネートを油状物として得た。収率７．２％。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.26(3H,t,J=7Hz), 2.81(2H,t,J=7.5Hz), 3.09(2H,t,J=7.5Hz), 4.19(2H,q,J=7Hz), 4.48(2H,s), 7.56(1H.s)。
参考例４６
参考例３１と同様にして、３，３−ジフェニルプロペナミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（２，２−ジフェニルエテニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率４９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０７〜１０８℃。
【００９０】
参考例４７
２−チオフェンカルボキサミド（５．０９ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（４．５７ｇ）の混合物を１２０℃で２時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾール（４．０９ｇ，５７％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点５８〜５９℃。
参考例４８
参考例４７と同様にして、クロトナミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（１−プロペニル）オキサゾールを得た。収率１０％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.94(3H,dd,J=6.6, 1.6Hz), 4.50(2H,s), 6.29(1H,dd,J=15.8, 1.6
Hz), 6.76(1H,dq,J=15.8, 6.6Hz), 7.53(1H,s)。
【００９１】
参考例４９
参考例４７と同様にして、３−シクロヘキシルプロペナミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］オキサゾールを得た。収率４．５％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.05-1.4(5H,m), 1.65-
1.9(5H,m), 2.05-2.3(1H,m), 4.49(2H,s), 6.23(1H,d,J=16.2Hz), 6.70(1H,dd,J=16.2,
7Hz), 7.53(1H,s)。
参考例５０
参考例４７と同様にして、４−ベンゾイルベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率４６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。
【００９２】
参考例５１
参考例４７と同様にして、２−ベンゾフランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（２−ベンゾフラニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１３３〜１３４℃。
参考例５２
参考例４７と同様にして、９−フルオレノン−２−カルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（９−フルオレノン−２−イル）オキサゾールを得た。収率１８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点１８８〜１８９℃。
参考例５３
参考例４７と同様にして、９−フルオレニリデンアセトアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（９−フルオレニリデン）メチルオキサゾールを得た。収率３６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点１７５〜１７６℃。
【００９３】
参考例５４
参考例４７と同様にして、５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率４６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
参考例５５
参考例４７と同様にして、５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率５１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９０〜９１℃。
【００９４】
参考例５６
参考例４７と同様にして、３−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−チエニル）オキサゾールを得た。収率５０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９１〜９２℃。
参考例５７
参考例４７と同様にして、２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（２−フリル）オキサゾールを得た。収率４７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 4.56(2H,s), 6.54(1H,dd,J=3.5, 1.8Hz), 7.06(1H,dd,J=3.5,0.6Hz), 7.55-7.6(2H,m)。
【００９５】
参考例５８
参考例４７と同様にして、２−フェニル−５−ベンゾオキサゾールカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、５−（４−クロロメチル−２−オキサゾリル）−２−フェニルベンゾオキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色針状晶。融点１９４〜１９５℃。
参考例５９
参考例４７と同様にして、３−メチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９５〜９６℃。
【００９６】
参考例６０
参考例４７と同様にして、５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−エチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率５４％。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.34(3H,t,J=7.6Hz), 2.89(2H,qd,
J=7.6, 1Hz), 4.54(2H,d,J=0.8Hz), 6.80(1H,dt,J=3.8, 1Hz), 7.51(1H,d,J=3.8Hz), 7.61(1H,t,J=0.8Hz)。
参考例６１
参考例４７と同様にして、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１０２〜１０３℃。
【００９７】
参考例６２
参考例４７と同様にして、５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７１〜７２℃。
参考例６３
参考例４７と同様にして、５−クロロ−２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（５−クロロ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率２４％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０７〜１０８℃。
【００９８】
参考例６４
参考例４７と同様にして、５−ブロモ−２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率２３％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９０〜９２℃。
参考例６５
参考例４７と同様にして、５−メチル−２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率３８％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９３〜９４℃。
【００９９】
参考例６６
参考例４７と同様にして、３−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
参考例６７
参考例４７と同様にして、４−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率４８％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点７２〜７３℃。
【０１００】
参考例６８
参考例４７と同様にして、５−メトキシ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−メトキシ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率１．２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６４〜６５℃。
参考例６９
２−アミノ−４−フェニルフェノール（５．００ｇ）、塩化クロロアセチル（３．３５ｇ）、トリエチルアミン（３．００ｇ）、トシル酸ピリジン（２．２４ｇ）およびキシレン（１００ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロメチル−５−フェニルベンゾオキサゾールの結晶（２．０１ｇ，３１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色針状晶。融点９６〜９７℃。
【０１０１】
参考例７０
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１０．０ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（７．７１ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）の混合物を室温で４時間かきまぜた。析出した結晶をろ取し、エタノール（１００ｍｌ）に加え２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して６−ブロモ−２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの結晶（１．４８ｇ，１０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２９〜１３０℃。
【０１０２】
参考例７１
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．００ｇ）とトリエチルアミン（２．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、２−チオフェンカルボニルクロリド（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で２時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）溶出部から３−（２−チオフェンカルボキサミド）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの結晶（２．２４ｇ，３４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点２４１〜２４２℃。３−（２−チオフェンカルボキサミド）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ）、五酸化二リン（４．４９ｇ）、ヘキサメチルジシロキサン（１０．３ｇ）および１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾールカルボン酸メチル（１．７０ｇ，８３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４１〜１４２℃。
【０１０３】
参考例７２
２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾールカルボン酸メチル（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２２０ｍｇ）を０℃で徐々に加え、３０分間かきまぜた。反応混合物に水を加え、１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾリルメタノールの結晶（１．０３ｇ，７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１５８〜１５９℃。
参考例７３
２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾリルメタノールの結晶（６００ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に０℃で加え、３０分間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールの結晶（５５０ｍｇ，８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１５２〜１５３℃。
【０１０４】
参考例７４
２−チオフェンカルボキサミド（１０．２ｇ）、ローソン試薬（１６．２ｇ）およびトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ブロモピルビン酸エチル（１５．７ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）を加え、５０℃で１．５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボン酸エチルの結晶（１４．６ｇ，７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
参考例７５
参考例７２と同様にして、２−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−（２−チエニル）−４−チアゾリルメタノールの結晶を得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色針状晶。融点９７〜９８℃。
【０１０５】
参考例７６
参考例７３と同様にして、２−（２−チエニル）−４−チアゾリルメタノールと塩化チオニルを反応して、４−クロロメチル−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点５４〜５５℃。
参考例７７
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５．０ｇ）、酢酸ナトリウム（７．４８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を９０℃で４．５時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物に炭酸カリウム（４．７３ｇ）、水（２５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメタノール（４．１８ｇ，９１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
【０１０６】
参考例７８
参考例７７と同様にして、４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールと酢酸ナトリウムを反応後、加水分解して２−（２−チエニル）オキサゾリルメタノールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点９８〜９９℃。
参考例７９
３−（４−メルカプトフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（２．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（２．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、２．５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸の結晶（３．０５ｇ，８４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２０〜１２１℃。
【０１０７】
参考例８０
３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸（３６５ｍｇ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（１滴）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸エチルの結晶（３１０ｍｇ，８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７７〜７８℃。
参考例８１
３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸エチル（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ）を０℃で加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物に水および１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロパノールの結晶（１３５ｍｇ，７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９１〜９２℃。
【０１０８】
参考例８２
３−ベンジルオキシけい皮酸エチル（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）けん濁液に０℃で滴下し、室温で２時間かきまぜた。反応混合物に水を注意深く加え、不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノール（５２．７ｇ，６２％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.8-1.95(2H, m), 2.68(2H,t,J=6.8Hz), 3.65(2H,t,J=6.6Hz), 5.05(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.5(6H,m)。
参考例８３
４−（３−ベンジルオキシフェニル）酪酸（２２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（６．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）けん濁液に０℃で滴下し、室温で１時間かきまぜた。反応混合物に水を注意深く加え、さらに１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸、飽和重曹水、および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（２０．５ｇ，９９％）を得た。油状物。NMR(δ ppm  in CDCl3): 1.5-1.8(4H, m), 2.62(2H,t,J=7.4Hz), 3.64(2H,t,J=6.4Hz), 5.05(2H,s),  6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.45(6H,m)。
【０１０９】
参考例８４
塩化メタンスルホニル（３２０ｍｇ）を３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロパノール（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で４時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピル  メタンスルホネート（５４０ｍｇ，９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
参考例８５
塩化メタンスルホニル（１７．９ｇ）を４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（２０．０ｇ）およびトリエチルアミン（１５．８ｇ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で５時間かきまぜた。反応混合物を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル  メタンスルホネート（２６．０ｇ，定量的）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.6-1.85(4H, m), 2.60(2H,t,J=7Hz), 2.97(3H,s), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.04(2H,s),  6.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.08(2H,d,J=8.6Hz), 7.3-7.45(5H,m)。
【０１１０】
参考例８６
参考例８５と同様にして、３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.15(2H, m), 2.73(2H,t,J=7.6Hz), 2.98(3H,s), 4.22(2H,t,J=6.2Hz), 5.06(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.5(6H,m)。
参考例８７
参考例８５と同様にして、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブタノールと塩化メタンスルホニルを反応して、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネート を得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.7-1.8(4H, m), 2.64(2H,t,J=7Hz), 2.98(3H,s), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.06(2H,s),  6.75-6.85(3H,m), 7.21(1H,dd,J=9.2, 7.2Hz), 7.3-7.5(5H,m)。
【０１１１】
参考例８８
４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル  メタンスルホネート（２５．０ｇ）、イミダゾール（１１．２ｇ）、炭酸カリウム（１５．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾール（１４．０ｇ，６１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
参考例８９
参考例８８と同様にして、３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率４４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８２〜８３℃。
【０１１２】
参考例９０
参考例８８と同様にして、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾールを得た。収率６１％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.5-1.8(4H, m), 2.58(2H,t,J=7.2Hz), 3.88(2H,t,J=7Hz), 5.03(2H,s), 6.7-6.85(4H,m), 7.04(1H,s), 7.15-7.5(7H,m)。
参考例９１
１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾール（１３．０ｇ）、パラジウム−炭素（５％，１０．０ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を室温１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮し、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾール（８．５８ｇ，９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２４〜１２５℃。
【０１１３】
参考例９２
参考例９１と同様にして、１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾールを接触還元して、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１０〜１１１℃。
参考例９３
参考例９１と同様にして、１−［４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾールを接触還元して、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。
【０１１４】
参考例９４
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５．００ｇ）、４７％臭化水素酸（８．７５ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（３．０６ｇ）を水（５ｍｌ）に溶かした溶液を５〜１０℃で滴下した。３０分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（２０．８ｇ）を加え、１５℃で激しくかきまぜながら酸化第一銅（５０ｍｇ）を加えた。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮し、濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から２−ブロモ−３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチル（６．４０ｇ，５８％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 3.18(1H,dd,J=14.6, 7.6Hz), 3.42(1H,dd,J=14.6, 7.6Hz), 3.75(3H,s), 3.92(3H,s), 4.33(1H,t,J=7.6Hz), 6.70(1H,d,J=8.6Hz), 7.44(1H,dd,J=8.6, 2.4Hz), 8.02(1H,d,J=2.4Hz)。この油状物（６．３０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，４．０ｇ）を加え、室温１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチル（３．６８ｇ，８２％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.59(2H,t,J=7.6Hz), 2.88(2H,t,7.6Hz), 3.67(3H,s), 3.91(3H,s), 6.68(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4, 2.4Hz), 8.00(1H,d,J=2.4Hz)。
【０１１５】
参考例９５
参考例８２と同様にして、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロパノールを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.8-2.0(2H,m), 2.64(2H,t,J=7.6Hz), 3.6-3.75(2H,m), 3.91(3H,s), 6.69(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4, 2.6Hz), 7.99(1H,d,J=2.6Hz)。
参考例９６
参考例８５と同様にして、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピル  メタンスルホネートを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.95-2.1(2H,m), 2.68(2H,t,J=7.4Hz), 3.01(3H,s), 3.91(3H,s), 4.23(2H,t,J=7.4Hz), 6.70(1H,d,J=7.8Hz), 7.41(1H,dd,J=7.8, 1.2Hz), 7.98(1H,d,J=1.2Hz)。
【０１１６】
参考例９７
参考例８８と同様にして、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシピリジンを得た。収率９４％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 3.9-4.0(5H,m), 6.70(1H,d,J=8.4Hz), 6.92(1H,s), 7.08(1H,s), 7.3-7.4(1H,m), 7.47(1H,s), 7.96(1H,s)。
参考例９８
５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシピリジン（２．１０ｇ）、オキシ塩化リン（７．４４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．６ｇ）の混合物を１００℃で１０時間かきまぜた。反応混合物に飽和酢酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ピリジン（１．２８ｇ，６０％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.60(2H,t,J=7.9Hz), 3.99(2H,t,J=7Hz), 6.91(1H,s), 7.09(1H,s), 7.25-7.3(1H,m), 7.4-7.5(2H,m), 8.21(1H,d,J=2.4Hz)。
【０１１７】
参考例９９
参考例４７と同様にして、３−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−フリル）オキサゾールを得た。収率４４％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７０〜７１℃。
参考例１００
参考例４７と同様にして、２−チオフェンアセトアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（２−チエニルメチル）オキサゾールを得た。収率２７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 4.32(2H,s), 4.49(2H,s), 6.95-7.0(2H,m), 7.15-7.25(1H,m), 7.58(1H,s)。
【０１１８】
参考例１０１
参考例７７と同様にして、２−（１−ピロリル）−４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−（１−ピロリル）−４−チアゾリルメタノールを得た。収率６９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１１〜１１３℃。
参考例１０２
参考例７７と同様にして、２−（３−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−（３−ピリジル）−４−チアゾリルメタノールを得た。収率１６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２１〜１２２℃。
【０１１９】
参考例１０３
参考例４７と同様にして、５−シアノ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−シアノ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率２２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。
参考例１０４
２−チオフェンカルボキサミド（１５．２ｇ）と４−クロロアセト酢酸エチル（１９．６ｇ）の混合物を１３０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルおよび炭酸カリウムを加え、酢酸エチル層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル酢酸エチル（１．４８ｇ，５％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点５６〜５７℃。
【０１２０】
参考例１０５
マロン酸ジエチル（６．０１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，油性，１．２ｇ）を室温で加え、３０分間かき混ぜた。４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し、５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物を酢酸（１００ｍｌ）−６規定塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、５時間還流下に加熱後、濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。水層を分取し、濃塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、９時間還流下に加熱後、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水および水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロピオン酸エチル（１．８１ｇ，２９％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点４２〜４３℃。
【０１２１】
参考例１０６
参考例７２と同様にして、２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル酢酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して２−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］エタノールを得た。収率７３％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.82(2H,td,J=6,1Hz), 3.94(2H,t,J=6Hz), 7.11(1H,dd,J=5, 3.6Hz), 7.42(1H,dd,J=5,1.2Hz), 7.46(1H,t,J=1Hz), 7.65(1H,dd,J=3.6,1.2Hz)。参考例１０７
参考例７２と同様にして、３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロピオン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロパノールを得た。収率９７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.8-2.2(2H,m), 2.70(2H,t,J=7Hz), 3.75(2H,td,J=6,1Hz), 7.05-7.15(1H,m), 7.35-7.45(2H,m), 7.6-7.7(1H,m)。参考例１０８
２−ブロモアセチルチオフェン（４．１０ｇ）、エチル  チオオキサメート（２．９３ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物を４時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）溶出部から得られる結晶をイソプロピルエーテルから再結晶して、４−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル（１．３７ｇ，２９％）を得た。淡黄色プリズム晶。融点５０〜５２℃。
【０１２２】
参考例１０９
２−ブロモアセチルチオフェン（１０．３ｇ）をヘキサメチレンテトラミン（７．７１ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に滴下し、室温で３時間かき混ぜた。析出した２−チオフェンカルボニルメチルヘキサミニウム  ブロミドの結晶（１５．９ｇ，９２％）をろ取した。この結晶（１０．４ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）および濃塩酸（２４ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を冷却して析出した結晶をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した結晶（５．２０ｇ，定量的）をろ取した。この結晶（１．８０ｇ）、クロログリオキシル酸エチル（１．３４ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、エチル  Ｎ−（２−チオフェンカルボニルメチル）オキサメートの結晶（１．２４ｇ，５１％）を得た。この結晶（１．１１ｇ）、五硫化リン（２．０５ｇ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物を３時間還流下に加熱した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ別し、ろ液のクロロホルム層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去して５−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル（１．０７ｇ，９７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点６８〜６９℃。
【０１２３】
参考例１１０
２−チオフェンカルボチオアミド（３．１５ｇ）、クロロホルミル酢酸エチルカリウム塩（６．２３ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物に酢酸（３．７８ｍｌ）を滴下した。４時間還流下に加熱後、クロロホルミル酢酸エチル  カリウム塩（４．１５ｇ）および酢酸（２．５２ｍｌ）を加え、さらに２０時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−５−チアゾールカルボン酸エチル（３．２９ｇ，６３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点６１〜６２℃。
参考例１１１
４−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル（１．３６ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、メタノール（１．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を還流下に滴下した。さらに１時間還流下に加熱後、反応混合物に水を加え、１規定塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して４−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノール（０．９２ｇ，８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１３〜１１４℃。
【０１２４】
参考例１１２
参考例１１１と同様にして、５−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、５−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点６７〜６８℃。
参考例１１３
参考例１１１と同様にして、２−（２−チエニル）−５−チアゾールカルボン酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、２−（２−チエニル）−５−チアゾリルメタノールを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８９〜９０℃。
参考例１１４
５−メチル−２−チオフェンカルボチオアミド（０．７９ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（０．６３ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を２時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１０，ｖ／ｖ）溶出部から４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾール（０．６０ｇ，５２％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８９〜９０℃。
【０１２５】
参考例１１５
２−チオフェンカルボニルメチルヘキサミニウム  ブロミド（１０．４ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）および濃塩酸（２４ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を冷却して析出した結晶をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した結晶（５．２０ｇ，定量的）をろ取した。この結晶（３．５５ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物にクロロアセチルクロリド（１．４３ｍｌ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、析出した結晶をろ取し、ろ液のトルエン層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して得られた結晶と合わせ、酢酸エチルから再結晶してＮ−（２−チオフェンカルボニルメチル）クロロアセトアミドの結晶（１．８２ｇ，４２％）を得た。この結晶（１．６７ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）およびオキシ塩化リン（１．８ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロメチル−５−（２−チエニル）オキサゾール（１．４０ｇ，９２％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 4.65(2H,s), 7.09(1H,dd,J=5,3.8Hz), 7.18(1H,s), 7.3-7.4(2H,m)。
【０１２６】
参考例１１６
７−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２．０ｇ）および４７％臭化水素酸（２００ｍｌ）の混合物を２４時間還流下に加熱した。析出した結晶（１２．６３ｇ）をろ取し、エタノール（４００ｍｌ）および濃硫酸（２ｍｌ）の混合物に加え、２０時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（５．７０ｇ，５１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから無色プリズム晶。融点１７９〜１８０℃。
参考例１１７
７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（５．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，油性，１．０７ｇ）を０℃で加え、１時間かき混ぜた。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１０．４７ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（７．６５ｇ，９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５３〜１５４℃。
【０１２７】
参考例１１８
７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（７．４０ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）、塩化リチウム（２．７０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２７ｇ）およびトルエン（１２０ｍｌ）の混合物に、アルゴン気流下室温でフェニルホウ酸（２．４８ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下し、９０℃で１４時間かき混ぜた。不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から７−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチル（５．１４ｇ，８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１８〜１１９℃。
参考例１１９
参考例１１８と同様にして、７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−キノリンカルボン酸エチルと２−チエニルホウ酸を反応して、７−（２−チエニル）−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。
【０１２８】
参考例１２０
参考例７２と同様にして、７−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して７−フェニル−３−キノリルメタノールを得た。収率３９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２８〜１２９℃。
参考例１２１
７−（２−チエニル）−３−キノリンカルボン酸エチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、１規定水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（７．２ｍｌ）を０℃で滴下した。３０分間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から７−（２−チエニル）−３−キノリルメタノール（２７０ｍｇ，６３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点１４３〜１４４℃。
参考例１２２
参考例７３と同様にして、７−フェニル−３−キノリルメタノールと塩化チオニルを反応して、３−クロロメチル−７−フェニルキノリンを得た。収率９６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０５〜１０６℃。
【０１２９】
参考例１２３
参考例７３と同様にして、７−（２−チエニル）−３−キノリルメタノールと塩化チオニルを反応して、３−クロロメチル−７−（２−チエニル）キノリンを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色りんぺん状晶。融点１２０〜１２１℃。
参考例１２４
参考例８２と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−メトキシけい皮酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパノールを得た。収率５６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点５７〜５８℃。
参考例１２５
参考例８５と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートを得た。収率定量的。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８７〜８８℃。
【０１３０】
参考例１２６
参考例８８と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率５７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.4Hz), 3.88(3H,s), 3.92(2H,t,J=7Hz), 5.13(2H,s), 6.6-6.7(3H,m), 6.82(1H,d,J=8Hz), 6.9-7.5(8H,m)。
参考例１２７
参考例９１と同様にして、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを接触還元して、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率８３％。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２７〜１２８℃。
参考例１２８
参考例８２と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピオン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロパノールを得た。収率９７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.8-1.95(2H,m), 2.64(2H,t,J=7.6Hz), 3.52(3H,s), 3.66(2H,t,J=6.2Hz), 5.22(2H,s), 6.95-7.25(3H,m)。
【０１３１】
参考例１２９
参考例８５と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.95-2.15(2H,m), 2.69(2H,t,J=7.5Hz), 3.00(3H,s), 3.52(3H,s), 4.22(2H,t,J=6.4Hz), 5.22(2H,s), 6.95-7.15(2H,m), 7.2-7.25(1H,m)。
参考例１３０
参考例８８と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率６５％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.7Hz), 3.52(3H,s), 3.93(2H,t,J=7Hz), 5.22(2H,s), 6.9-7.0(2H,m), 7.05-7.2(3H,m), 7.46(1H,s)。
【０１３２】
参考例１３１
１−［３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４．５０ｇ）、１０％硫酸（５０ｍｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流下に加熱した。水酸化ナトリウム（７．０ｇ）を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（３．５０ｇ，９２％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
参考例１３２
２−シアノチオフェン（１０．９ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９６ｇ）および７０％エタノール（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定塩酸で抽出し、水層を合わせ、炭酸カリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して結晶（１２．４ｇ，８７％）を得た。この結晶（７．１１ｇ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物に、塩化クロロアセチル（４．８０ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水を加えて析出する結晶（８．８２ｇ，８１％）をろ取した。この結晶（７．８２ｇ）をキシレン（１００ｍｌ）に加え、脱水しながら２時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、５−クロロメチル−３−（２−チエニル）１，２，４−オキサジアゾール（６．２３ｇ，８７％）を得た。無色プリズム晶。融点５８〜５９℃。
【０１３３】
実施例１
３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノール（７６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．０１ｇ）および１，２，４−トリアゾール（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ジエチル  アゾジカルボキシレート（７００ｍｇ）を０℃で滴下した。１時間加熱還流後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られる結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾール（５４０ｍｇ，７０％）を得た。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
【０１３４】
実施例２
実施例１と同様にして、４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブタノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率７１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
実施例３
実施例１と同様にして、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１３５】
実施例４
実施例１と同様にして、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５９〜６０℃。
実施例５
実施例１と同様にして、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
【０１３６】
実施例６
実施例１と同様にして、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキシル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９０〜９１℃。
実施例７
実施例１と同様にして、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エタノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３６〜１３７℃。
【０１３７】
実施例８
イミダゾール（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，油性，５０ｍｇ）を０℃で加え、１時間かきまぜた。３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネート（３５０ｍｇ）を加え、７０℃で１．５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して得られる結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（２００ｍｇ，６１％）を得た。無色プリズム晶。融点１２７〜１２８℃。
実施例９
実施例８と同様にして、イミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネートを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１３８】
実施例１０
実施例８と同様にして、１，２，３−トリアゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネートを反応して得られた抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から２−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色鱗片状晶。融点９０〜９１℃。
実施例１１
実施例１０のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率２５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１２５〜１２６℃。
【０１３９】
実施例１２
実施例８と同様にして、１，２，３−トリアゾールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピルメタンスルホネートを反応して得られた抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
実施例１３
実施例１２のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて溶出する部分から１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率２２％。酢酸エチルから再結晶。無色針状晶。融点１４２〜１４３℃。
【０１４０】
実施例１４
実施例８と同様にして、ピラゾールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを反応して、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−［４−［３−（１−ピラゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６７％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色鱗片状晶。融点９４〜９５℃。
実施例１５
実施例８と同様にして、２−メチルイミダゾールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを反応して、４−［４−［３−（２−メチル−１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率４７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
【０１４１】
実施例１６
実施例８と同様にして、イミダゾールと３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシフェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９５〜９６℃。
実施例１７
実施例８と同様にして、イミダゾールと５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンチル  メタンスルホネートを反応して、４−［４−［５−（１−イミダゾリル）ペンチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０１〜１０２℃。
【０１４２】
実施例１８
実施例８と同様にして、イミダゾールと３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８６〜８７℃。
実施例１９
実施例８と同様にして、イミダゾールと３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを反応して、４−［２−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを油状物として得た。収率８０％。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.12(2H,quint,J=7.4Hz), 2.66(2H,t,J=7.4Hz), 3.94(2H,t, J=7.4Hz), 5.04(2H,s), 6.9-7.58(16H,m)。
【０１４３】
実施例２０
実施例８と同様にして、イミダゾールと６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキシル  メタンスルホネートを反応して、４−［４−［６−（１−イミダゾリル）ヘキシル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
実施例２１
実施例８と同様にして、ベンズイミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネートを反応して、１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］ベンズイミダゾールを得た。収率３６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。
【０１４４】
実施例２２
実施例８と同様にして、２−メチルイミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネートを反応して、４−［４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率４２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２２〜１２３℃。
実施例２３
実施例８と同様にして、２−フェニルイミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネートを反応して、２−［（Ｅ）−２−フエニルエテニル］−４−［４−［４−（２−フェニル−１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４０％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
【０１４５】
実施例２４
実施例８と同様にして、ピロールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートを反応して、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−［４−［３−（１−ピロリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率５７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
実施例２５
４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル  メタンスルホネート（４３０ｍｇ）、エチル  ２−イミダゾールカルボキシレート（１５５ｍｇ）、炭酸カリウム（３０５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、エチル  １−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−２−イミダゾールカルボキシレート（２８０ｍｇ，６０％）を得た。無色プリズム晶。融点９６〜９７℃。
【０１４６】
実施例２６
実施例２５と同様にして、４−（４−クロロメチルフェノキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールとイミダゾールを反応して、４−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４９〜１５０℃。
実施例２７
実施例２５と同様にして、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エチル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、４−［４−［２−（１−イミダゾリル）エチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率３８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１６５〜１６６℃。
【０１４７】
実施例２８
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートとベンズイミダゾールを反応して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］ベンズイミダゾールを得た。収率４９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１５〜１１７℃。
実施例２９
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートとエチル  ２−イミダゾールカルボキシレートを反応して、エチル  １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボキシレートを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
【０１４８】
実施例３０
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートとジメチル  ４，５−イミダゾールジカルボキシレートを反応して、ジメチル  １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキシレートを得た。収率６３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
実施例３１
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートと４，５−イミダゾールジカルボキサミドを反応して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキサミドを得た。収率４４％。酢酸エチルから再結晶。無色プリズム晶。融点１９４〜１９５℃。
【０１４９】
実施例３２
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートと４，５−ジフェニルイミダゾールを反応して、４−［４−［３−（４，５−ジフェニル−１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３７〜１３８℃。
実施例３３
４−（４−クロロメチルフェノキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５００ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（１６０ｍｇ）、炭酸カリウム（６２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から１−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４３０ｍｇ，８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。
【０１５０】
実施例３４
実施例３３のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて溶出する部分から、４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４０ｍｇ，７．４％）を得た。酢酸エチルから再結晶。無色プリズム晶。融点２０９〜２１０℃。
実施例３５
実施例３３と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートとテトラゾールを反応して得られた抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２Ｈ−テトラゾールを得た。収率４１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
【０１５１】
実施例３６
実施例３５のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて溶出する部分から、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾールを得た。収率２３％。酢酸エチルから再結晶。無色鱗片状晶。融点１４７〜１４８℃。
実施例３７
１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（４５０ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）オキサゾール（５６５ｍｇ）、炭酸カリウム（２９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−［４−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率４９％。無色プリズム晶。融点９６〜９７℃。
【０１５２】
実施例３８
実施例３７と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−ナフチル）オキサゾールを反応して、１−［４−［４−［５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３４〜１３５℃。
実施例３９
実施例３７と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾールと２−（２−ベンゾフラニル）−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾールを反応して、１−［４−［４−［２−（２−ベンゾフラニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率４３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０５〜１０７℃。
【０１５３】
実施例４０
実施例３７と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾールと２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾールを反応して、１−［４−［４−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例４１
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］−１，２，４−トリアゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、１−［３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１３〜１１４℃。
【０１５４】
実施例４２
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルオキサゾールを得た。収率４２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１１〜１１２℃。
実施例４３
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）オキサゾールを反応して、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９９〜１００℃。
【０１５５】
実施例４４
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾールを反応して、２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチルオキサゾールを得た。収率３８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４２〜１４３℃。
実施例４５
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−ベンジル−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−ベンジル−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率２３％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点６１〜６２℃。
【０１５６】
実施例４６
実施例３７と同様にして、１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、４−［４−（１−イミダゾリル）フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１６０〜１６２℃。
実施例４７
水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、１．５時間かきまぜた。４−クロロメチル−２−イソプロピルオキサゾール（３５０ｍｇ）を加え、さらに８０℃で４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（２０：１０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−イソプロピルオキサゾール（４５０ｍｇ，６９％）を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.36(6H,d,J=6.8Hz), 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.96(2H,s), 6.9-7.0(3H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.46(1H,s), 7.59(1H,s)。
【０１５７】
実施例４８
水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（２．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に室温で加え、１．５時間かきまぜた。２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾール（３．６０ｇ）を加え、さらに８０℃で３時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶をエタノールから再結晶して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（２．８８ｇ，６２％）を得た。無色プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。
実施例４９
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）オキサゾールを反応して、２−（４−クロロフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
【０１５８】
実施例５０
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）オキサゾールを反応して、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５９〜６０℃。
実施例５１
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールを反応して、２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１０〜１１１℃。
【０１５９】
実施例５２
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４−シアノフェニル）オキサゾールを反応して、２−（４−シアノフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９８〜９９℃。
実施例５３
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
【０１６０】
実施例５４
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−シクロヘキシルオキサゾールを反応して、２−シクロヘキシル−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率３８％。エーテル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点４６〜４７℃。
実施例５５
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
【０１６１】
実施例５６
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−フェニルエテニル］チアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チアゾールを得た。収率５８％。酢酸エチルから再結晶。無色プリズム晶。融点１２９〜１３０℃。
実施例５７
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−イソプロピルベンズオキサゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−イソプロピルベンズオキサゾールを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７６〜７７℃。
【０１６２】
実施例５８
エチル  １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボキシレート（３００ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混合物に１Ｎ塩酸（１．３２ｍｌ）、次いで水を加えて析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄した。テトラヒドロフラン−水から再結晶して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボン酸（１７５ｍｇ，６３％）を得た。無色プリズム晶。融点１１６℃（分解）。
実施例５９
実施例５８と同様にして、ジメチル  １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキシレートを加水分解して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボン酸を得た。収率２６％。アセトン−メタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点２１６℃（分解）。
【０１６３】
実施例６０
水素化リチウムアルミニウム（２５ｍｇ）のエーテル（５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、エチル  １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボキシレート（３００ｍｇ）のエーテル（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間かきまぜた後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２５ｍｌ）を加え、室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールメタノール（１６０ｍｇ，５８％）を得た。無色プリズム晶。融点１４３〜１４４℃。
実施例６１
実施例６０と同様にして、ジメチル  １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキシレートを還元して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジメタノールを得た。収率９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４６〜１４８℃。
【０１６４】
実施例６２
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（３００ｍｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（５％，ｗｅｔ，３００ｍｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−フェニルエチル）オキサゾール（１７０ｍｇ，５７％）を得た。無色プリズム晶。融点６７〜６８℃。
実施例６３
実施例６２と同様にして、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６０％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１８２〜１８３℃。
【０１６５】
実施例６４
実施例６２と同様にして、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４２％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１６４〜１６５℃。
実施例６５
２−（４−シアノフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（７００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（５８５ｍｇ）、塩化アンモニウム（４８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を１３０〜１３５℃で２４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和して析出する結晶をろ取した。ろ液を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して得られた結晶をろ取した。両結晶を合わせ、メタノールから再結晶して５−［４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾリル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（２５０ｍｇ，３３％）を得た。無色プリズム晶。融点２７３〜２７５℃（分解）。
【０１６６】
実施例６６
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−ナフチル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−ナフチル）オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例６７
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４９〜１５０℃。
【０１６７】
実施例６８
実施例４７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールとエチル  ４−クロロメチル−２−オキサゾールプロピオネートを反応して、エチル  ４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾールプロピオネートを油状物として得た。収率７０％。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 2.82(2H,t,J=7Hz), 3.11(2H,t,J=7Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.16(2H,q,J=7Hz), 4.94(2H,s), 6.85-6.95(3H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.45(1H,s), 7.59(1H,s)。
実施例６９
実施例４７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２，２−ジフェニルエテニル）オキサゾールを反応して、２−（２，２−ジフェニルエテニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを油状物として得た。収率８８％。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.95(2H,s), 6.85-7.0(4H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.2-7.5(10H,m)。
【０１６８】
実施例７０
実施例６０と同様にして、エチル  ４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾールプロピオネートを還元して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾールプロパノールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６３〜６４℃。
実施例７１
実施例６２と同様にして、２−（２，２−ジフェニルエテニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７９〜８０℃。
【０１６９】
実施例７２
水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、１．５時間かきまぜた。４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾール（４８０ｍｇ）を加え、さらに９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール（６５０ｍｇ，８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
実施例７３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（１−プロペニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（１−プロペニル）オキサゾールを得た。収率３１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点６１〜６２℃。
【０１７０】
実施例７４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］オキサゾールを反応して、２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６７％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点６２〜６３℃。
実施例７５
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
【０１７１】
実施例７６
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（２−ベンゾフラニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（２−ベンゾフラニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２２〜１２３℃。
実施例７７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（９−フルオレノン−２−イル）オキサゾールを反応して、２−（９−フルオレノン−２−イル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８６％。エタノールから再結晶。黄色針状晶。融点１５３〜１５４℃。
【０１７２】
実施例７８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（９−フルオレニリデン）メチルオキサゾールを反応して、２−（９−フルオレニリデンメチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８４％。酢酸エチルから再結晶。黄色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
実施例７９
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−クロロメチル−５−フェニルベンゾオキサゾールを反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−フエニルベンゾオキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色板状晶。融点１２３〜１２４℃。
【０１７３】
実施例８０
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率８１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
実施例８１
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールの油状物を得た。収率７８％。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.60(2H,t,J=7.4Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 5.04(2H,d,J=0.8Hz), 6.75-6.9(4H,m), 7.05-7.3(3H,m), 7.4-7.5(2H,m), 7.65-7.7(2H,m)。この油状物（２００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル（０．１６ｍｌ）を加え、１０分間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加えて結晶化した。酢酸エチルから再結晶して４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールの塩酸塩（１２０ｍｇ，５５％）を得た。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
【０１７４】
実施例８２
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７１％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(3H,d,J=0.8Hz), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 3.93(2H,t,J=7Hz), 5.03(2H,d,J=0.7Hz), 6.75-6.95(5H,m), 7.07(1H,br s), 7.15-7.25(1H,m), 7.45-7.65(2H,m), 7.63(1H,t,J=0.7Hz)。
実施例８３
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
【０１７５】
実施例８４
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。
実施例８５
実施例７２と同様にして、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７５〜７６℃。
【０１７６】
実施例８６
実施例７２と同様にして、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８７〜８８℃。
実施例８７
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−フェニルオキサゾールを得た。収率８９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１３〜１１４℃。
【０１７７】
実施例８８
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルオキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６２〜６３℃。
実施例８９
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８６〜８７℃。
【０１７８】
実施例９０
実施例７２と同様にして、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［３−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
実施例９１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルチアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルチアゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１０〜１１１℃。
【０１７９】
実施例９２
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルチアゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−フェニルチアゾールを得た。収率９１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
実施例９３
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルチアゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルチアゾールを得た。収率８１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６３〜６４℃。
【０１８０】
実施例９４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率７９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７６〜７７℃。
実施例９５
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
【０１８１】
実施例９６
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８８〜８９℃。
実施例９７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−エチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（５−エチル−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率５５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５７〜５８℃。
【０１８２】
実施例９８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８３〜８４℃。
実施例９９
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９２〜９３℃。
【０１８３】
実施例１００
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
実施例１０１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８４％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１０２〜１０３℃。
【０１８４】
実施例１０２
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８１％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
実施例１０３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−フリル）−５−メチルオキサゾールを反応して、２−（２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチルオキサゾールを得た。収率７９％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８９〜９０℃。
【０１８５】
実施例１０４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）エテニル］オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）エテニル］オキサゾールを得た。収率９２％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例１０５
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］オキサゾールを反応して、２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２２〜１２３℃。
【０１８６】
実施例１０６
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（５−クロロ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−クロロ−２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８６％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８８〜８９℃。
実施例１０７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８７％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点１１５〜１１６℃。
【０１８７】
実施例１０８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率９４％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１０９〜１１０℃。
実施例１０９
１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４６５ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール（６００ｍｇ）、炭酸カリウム（３１５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を８０℃で１４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールの結晶（４９０ｍｇ，５６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８３〜８４℃。
【０１８８】
実施例１１０
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７７〜７８℃。
実施例１１１
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−チエニル）オキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０２〜１０３℃。
【０１８９】
実施例１１２
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−フリル）オキサゾールを反応して、２−（２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率３１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９２〜９３℃。
実施例１１３
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−クロロメチルベンゾオキサゾールを反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］ベンゾオキサゾールを得た。収率２８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡褐色プリズム晶。融点８１〜８２℃。
【０１９０】
実施例１１４
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
実施例１１５
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−（４−クロロメチル−２−オキサゾリル）−２−フェニルベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾリル］−２−フェニルベンゾオキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点１６６〜１６７℃。
【０１９１】
実施例１１６
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−フェニル−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−フェニル−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１６８〜１６９℃。
実施例１１７
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−フェニルベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルベンゾオキサゾールを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３７〜１３８℃。
【０１９２】
実施例１１８
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−ベンジルオキシ−５−クロロメチルピリジンを反応して、２−ベンジルオキシ−５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］ピリジンを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
実施例１１９
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと３−クロロメチル−７−フェニルキノリンを反応して、３−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−７−フェニルキノリンを得た。収率５９％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。
実施例１２０
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと６−ブロモ−２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを反応して、６−ブロモ−２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。収率５７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１９３】
実施例１２１
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０６〜１０７℃。
実施例１２２
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８２〜８３℃。
【０１９４】
実施例１２３
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９１〜９２℃。
実施例１２４
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１８〜１２０℃。
【０１９５】
実施例１２５
水素化ナトリウム（油性，６０％，６６０ｍｇ）を、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメタノール（３．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、９０℃で３０分間かきまぜた。２−クロロ−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ピリジン（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃でさらに１４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：１：０．５，ｖ／ｖ）溶出部から５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ピリジンの結晶（９００ｍｇ，４７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点１２０〜１２１℃。
実施例１２６
実施例１２５と同様にして、２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメタノールと２−クロロ−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ピリジンを反応して、５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ピリジンを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色プリズム晶。融点８６〜８７℃。
【０１９６】
実施例１２７
実施例８と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピル  メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルチオメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７４〜７５℃。
実施例１２８
実施例６２と同様にして、２−（９−フルオレニリデンメチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（９−フルオレニルメチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４５〜１４６℃。
【０１９７】
実施例１２９
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルチオメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２６０ｍｇ）を０℃で加え、１時間かきまぜた。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水および水の順で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルスルフィニルメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールの結晶（３８０ｍｇ，７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
【０１９８】
実施例１３０
実施例１２９と同様にして、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルチオメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５００ｍｇ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（５４０ｍｇ）用いて酸化し、４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルスルホニルメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４０〜１４１℃。
実施例１３１
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（３００ｍｇ）、２−クロロメチルピリジン塩酸塩（２６０ｍｇ）、炭酸カリウム（３３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を、１１０℃で８時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］オキサゾールの結晶（９５ｍｇ，２６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１９〜１２０℃。
【０１９９】
実施例１３２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（油性，６０％，３０ｍｇ）を加え、室温で１時間かきまぜた。クロロジフェニルメタン（２７０ｍｇ）を加え、８０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−（４−ジフェニルメトキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールの結晶（１５５ｍｇ，４３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０６〜１０７℃。
【０２００】
実施例１３３
実施例１３１と同様にして、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールと４−クロロベンジルクロリドを反応して、２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５１〜１５２℃。
実施例１３４
実施例１３１と同様にして、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールとピペロニルクロリドを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメトキシ）フェニル］オキサゾールを得た。収率４３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２４〜１２５℃。
【０２０１】
実施例１３５
２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（６００ｍｇ）、２規定炭酸ナトリウム（２．４ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ）およびトルエン（１２ｍｌ）の混合物に、アルゴン気流下室温でフェニルホウ酸（２４５ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を滴下し、９０℃で１５時間かきまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−フェニル−２−チエニル）オキサゾールの結晶（４３０ｍｇ，５４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１２８〜１２９℃。
【０２０２】
実施例１３６
実施例１３５と同様にして、６−ブロモ−２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとフェニルホウ酸を反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０６〜１０７℃。
実施例１３７
実施例１３５と同様にして、２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールとフェニルホウ酸を反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−フェニル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率９２％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１３０〜１３１℃。
【０２０３】
実施例１３８
２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（７００ｍｇ）、亜鉛末（２００ｍｇ）、酢酸（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（４−メチル−２−チエニル）オキサゾールの結晶（４７０ｍｇ，８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７０〜７１℃。
実施例１３９
実施例１３８と同様にして、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを亜鉛末で還元して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（４−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７７〜７８℃。
【０２０４】
実施例１４０
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（３−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６９〜７０℃。
実施例１４１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（４−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６９〜７０℃。
【０２０５】
実施例１４２
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メトキシ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メトキシ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９６〜９７℃。
実施例１４３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−フリル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−フリル）オキサゾールを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８５〜８７℃。
【０２０６】
実施例１４４
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率９９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９１〜９２℃。
実施例１４５
水素化ナトリウム（油性，６０％，１２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に０℃で加え、室温で１時間かきまぜた。１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（５０６ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間かきまぜた。４−クロロメチル−２−（２−チエニルメチル）オキサゾール（５８０ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニルメチル）オキサゾールを得た。収率９３％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.4Hz), 3.92(2H,t,J=7.2Hz), 4.33(2H,s), 4.96(2H,s), 6.85-7.0(5H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.15-7.25(1H,m), 7.45(1H,s), 7.61(1H,s)。
【０２０７】
実施例１４６
２−（１−ピロリル）−４−チアゾリルメタノール（０．４５ｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍｌ）を０℃で滴下し、１時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチル層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（油性，６０％，９２ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加えて１時間かきまぜた溶液に加えた。２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（１−ピロリル）チアゾール（５３０ｍｇ，７０％）を得た。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
実施例１４７
実施例１４６と同様にして、２−（３−ピリジル）−４−チアゾリルメタノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−ピリジル）チアゾールを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６７〜６８℃。
【０２０８】
実施例１４８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−シアノ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（５−シアノ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７３〜７４℃。
実施例１４９
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシフェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
実施例１５０
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシフェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９２〜９３℃。
【０２０９】
実施例１５１
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［２−クロロ−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
実施例１５２
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［２−クロロ−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９５〜９６℃。
実施例１５３
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率８２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
【０２１０】
実施例１５４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと３−クロロメチル−７−（２−チエニル）キノリンを反応して、３−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−７−（２−チエニル）キノリンを得た。収率８２％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１５７〜１５８℃。
実施例１５５
２−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］エタノール（７００ｍｇ）、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（６７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に、ジエチル  アゾジカルボキシレート（１．２０ｇ）を室温で滴下した。３時間還流下に加熱後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシ］エチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール（６９０ｍｇ，５５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７７−７８℃。
【０２１１】
実施例１５６
実施例１４６と同様にして、３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロパノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、４−［３−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシ］プロピル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９９〜１００℃。
実施例１５７
実施例１４６と同様にして、４−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−４−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率８４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
実施例１５８
実施例１４６と同様にして、５−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。橙色プリズム晶。融点８２〜８４℃。
【０２１２】
実施例１５９
２−（２−チエニル）−５−チアゾリルメタノール（３９５ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に０℃で溶解し、１５分間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、次いで水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（油性，６０％，７６ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（３４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加えて１時間かきまぜた溶液に加えた。２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール（５６７ｍｇ，８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
実施例１６０
実施例１５９と同様にして、２−（２−チエニル）−５−チアゾリルメタノールをクロル化後、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと反応して、５−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率８６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１２８〜１２９℃。
【０２１３】
実施例１６１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを得た。収率８８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点７８〜７９℃。
実施例１６２
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色針状晶。融点８１〜８２℃。
実施例１６３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−クロロメチル−５−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７５〜７６℃。
【０２１４】
実施例１６４
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−クロロメチル−５−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−５−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率９８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点１３６〜１３８℃。
実施例１６５
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）エテニル］オキサゾール（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（１０％，ｗｅｔ，７０ｍｇ）を加え、４気圧で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。この還元操作を３回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチル−メタノールから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［２−（２−チエニル）エチル］オキサゾール（１５５ｍｇ，７９％）を得た。無色プリズム晶。融点６８〜７０℃。
【０２１５】
実施例１６６
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを得た。収率５１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１２４〜１２５℃。
実施例１６７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。収率４１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点１１８〜１１９℃。
実施例１６８
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと５−クロロメチル−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを反応して、５−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。収率２９％。酢酸エチル−メタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
【０２１６】
【発明の効果】
本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物を提供することができ、副作用が少なく、新しい作用機序に基づく抗癌剤を提供することができる。