(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式
0004091655.tif 000006
（式中、Ｘは０から５の数である）のピペリジノアルカノール化合物およびその個々の光学異性体、並びに
ｂ）溶媒系の重量の98.5％のプロピレングリコール及び溶媒系の重量の1.5％の氷酢酸からなる適当な溶媒系
からなる溶液形態の抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、又は気管支拡張剤として使用するための経口医薬組成物。
【請求項２】
Ｘが０である請求項１に記載の溶液形態の経口医薬組成物。
【請求項３】
４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が0.01mg／mLから188mg／mLの量で存在する請求項２に記載の溶液形態の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
種々のピペリジノアルカノール化合物が抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用であることは米国特許第3,878,217、4,254,129及び4,285,957の各号に開示されているように立証されている。これらの種々のピペリジノアルカノール化合物の代表的な処方物の例について下記に説明する。
米国特許第4,929,605号において、J. Domet及びD. Shahは療法的に有効量のピペリジノアルカノール化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、組成物の約0.1〜約６重量％の医薬的に許容し得る非イオン性又は陽イオン性界面活性剤、及び組成物の約２〜約50重量％の医薬的に許容し得るカルボン酸塩からなる固体単位剤形の医薬組成物を記述している。
N. Webb及びG. Hammerは米国特許第4,996,061号において、交感神経興奮薬の療法的に有効な鬱血除去剤の量の持続する放出を与える処方物でなる分離した薬物域、及びピペリジノアルカノールの療法的に有効な抗ヒスタミン剤の量及び場合により、交感神経興奮薬の療法的に有効な鬱血除去剤の量の即時放出を与える異なる処方物でなる分離した薬物域からなる多重圧縮錠剤の形態の医薬組成物を記述している。
Kristof等は米国特許第5,049,568号において、(a)約２〜約25mMの量のピペリジノアルカノール、(b)約0.0001〜約0.5Ｍの量のグルコン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤及び酢酸緩衝剤からなる群より選ばれる適当な緩衝剤、及び(c)組成物の重量の約５〜約99％の量の水からなる液体医薬組成物を記述している。
種々のピペリジノアルカノール化合物についてその治療効率の改善を目的としたバイオアベイラビリティーの改良に努力が集中されてきた。本発明はこれらの化合物の有効且つ即時の吸収及びバイオアベイラビリティーをもたらす溶液形態の種々のピペリジノアルカノール化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩の新規な経口医薬組成物に関する。
発明の概要
本発明は
ａ）療法的に有効な量のピペリジノアルカノール化合物又はその医薬的に許容し得る塩、及び
ｂ）適当な溶媒系
からなる溶液形態の経口医薬組成物を提供する。
本発明はさらに
ａ）療法的に有効な量のピペリジノアルカノール化合物又はその医薬的に許容し得る塩、及び
ｂ）溶媒系の重量で約95.0％から約99.9％のプロピレングリコール及び溶媒系の重量で約0.1％から約5.0％の氷酢酸からなる適当な溶媒系
からなる溶液形態の経口医薬組成物を提供する。
発明の詳述
本明細書で使用する用語「ピペリジノアルカノール化合物」及び「ピペリジノアルカノール化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩」は米国特許第3,878,217、4,254,129及び4,285,957の各号に開示された式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）と記載された化合物を指し、各々の特許の開示は参照により本明細書に組み入れる。
式（Ｉ）のピペリジノアルカノール化合物は式
0004091655.tif 000002
（式中、R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素であり、又はR1及びR2は一緒になってR1及びR2が結合する炭素原子の間で第二の結合を形成し、ｎは１〜３の正の整数であり、Ｚはチエニル、フェニル又は置換されたフェニルであり、ここで置換されたフェニルの置換基は未置換のフェニル環のオルト、メタ又はパラ位に結合しており、そしてハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖の炭素原子１〜４の低級アルキル鎖、炭素原子１〜４の低級アルコキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、又はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又はＮ−（低級）アルキルピペラジノからなる群より選ばれる飽和単環複素環式環からなる群より選ばれる）に相当する化合物、又はその医薬的に許容し得る酸付加塩である。
式（II）のピペリジノアルカノール化合物は式
0004091655.tif 000003
（式中、R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素であり、又はR1及びR2は一緒になってR1及びR2が結合する炭素原子の間で第二の結合を形成し、ｍは１〜５の整数であり、R3は−CH3又は−CH2OHであり、各Ａ及びＢは水素又はヒドロキシであり、但しR3が−CH3の場合、Ａ及びＢの少なくとも１つは水素であり、そしてＡ及びＢの１つは水素以外である）に相当する化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩及び個々の光学異性体である。
式（III）のピペリジノアルカノール化合物は式
0004091655.tif 000004
〔式中、R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素であり、又はR1及びR2は一緒になってR1及びR2が結合する炭素原子の間で第二の結合を形成し、ｍは１〜５の整数であり、R4は−CO2H又は−CO2アルキル（アルキル部分は炭素原子１〜６を有しそして直鎖又は枝分かれ鎖である）であり、Ａ及びＢの各々は水素又はヒドロキシであり、但しＡ及びＢの少なくとも１つは水素である〕に相当する化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩及び個々の光学異性体である。
式（IIIａ）
0004091655.tif 000005
（式中、ｘは約０から５に至る数である）の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩及びその個々の光学異性体が好ましいピペリジノアルカノール化合物である。式（IIIａ）においてｘが０である化合物４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が最も好ましいピペリジノアルカノール化合物である。
本明細書において炭素原子１〜４の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基を例証する具体例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルである。本明細書で炭素原子１〜６の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル及びシクロヘキシルである。炭素原子１〜４の低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシである。用語「ハロ」、「ハロゲン」又は「ハライド」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。本明細書で使用する用語「濃度」は溶液形態で医薬組成物中にある式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の濃度を指し、この場合、濃度（mg/mL）は適当な溶媒のミリリットル（mL）中の式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物のミリグラム（mg）で表される。
用語「医薬的に許容し得る塩」は所望の効果を達成するために投与する量において実質的に無毒であり、そして独立して著しい薬理学的活性を有することのないような式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）の塩を指す。この用語の範囲内に含まれる塩は適当な無機又は有機酸の医薬的に許容し得る酸付加塩である。適当な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸はカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸及びマンデル酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、β−ヒドロキシエタンスルホン酸を包含する。さらに、医薬的に許容し得る塩は無機及び有機塩基により形成される式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）の塩、例えばアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム、第IIIＡ族の軽金属、例えばアルミニウム、有機アミン、例えば第一級、第二級、第三級アミン、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノール及びピペラジンを包含する。これらの塩はこの技術分野の通常の熟練者により慣用的な方法、例えば式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）の化合物を適当な酸又は塩基で処理することにより製造される。そのような塩は水和又は実質的に無水のいずれかの形態で存在することができる。
本明細書で使用する用語「不活性成分」とは、薬科学分野でよく知られており、単用又は種々の組み合わせで併用することができるような療法的に不活性の成分を指し、例えば米国薬局方、XXII巻、1990年（The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 1990年）、1857〜1859ページに記載されているような甘味剤、着色剤、着香剤、抗酸化剤、可溶化剤などを包含し、ここで前記刊行物は参照により本明細書に組み入れる。本発明の医薬組成物が上記不活性成分を種々の量及び組み合わせで含有し得ることはこの技術分野の通常の熟練者によく認識され且つ評価されている。
本発明の医薬組成物は単位用量を溶液の形態で経口的に投与される。単位用量とは溶液形態で個別に投与される医薬組成物の量である。単位用量の医薬組成物はこの技術分野の通常の熟練者によく知られた方法、例えば単位用量経口注射器を使用して個別に投与される。本発明の経口医薬組成物は抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤又は気管支拡張剤による治療を必要とする患者に投与することができる式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の溶液を作るのに有用である。
本明細書で使用する用語「患者」とは抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤又は気管支拡張剤による治療を必要とする温血動物例えば哺乳動物である。人間、イヌ、マウス及びラットが用語「患者」の範囲に包含されると理解される。
療法的に有効な量はこの技術分野の熟練者である病院診断医により、既知の方法の使用によりそして類似の情況下で得られた結果を観察することにより容易に決定することができる。療法的に有効な量又は用量を決定するに当たってはいくつかの要因が病院診断医によって考慮され、それらには哺乳動物の種、その大きさ、年齢及び一般健康状態、個別の患者の反応、投与された特別の化合物、投与方法、投与する製剤のバイオアベイラビリティー特性、選択された投与計画、併用する薬物の使用、及びその他の関連する情況が包含されるが、それに限定されない。
式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の療法的に有効な量とは１回又は多数回の投与計画に従って経口投与する際所望の治療応答（すなわち抗ヒスタミン性、抗アレルギー性又は気管支拡張性作用）を生じる量である。式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の療法的に有効な量は体重の投与当たり約0.01ミリグラム／キログラム（mg／kg）から約20ミリグラム／キログラム（mg／kg）の広い範囲にわたって変動することがあり得る。単位投与当たり式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の約５mgから約360mgを与える溶液形態の経口医薬組成物が好ましく、そして単位投与当たり約40mgから約240mgを与えるそれが最も好ましい。
式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物はこの技術分野の通常の熟練者により、例えば米国特許第3,878,217、4,254,129及び4,285,957の各号に記述の方法及び手順により容易に製造される。
溶液形態の式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の経口医薬組成物の製造はこの技術分野の通常の熟練者により容易に実行される。例えば、４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩のような式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物を適当な溶媒系に溶解する。適当な溶媒系に溶解する式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物の量は約0.01mg／mLから約188mg／mLにわたってよく、好ましくは約2.5mg／mLから約133mg／mL、そして最も好ましくは約15.0mg／mLである。適当な溶媒系の例はプロピレングリコール及び氷酢酸、などである。好ましい適当な溶媒系はプロピレングリコール及び氷酢酸である。プロピレングリコール及び氷酢酸からなる適当な溶媒系の重量組成はプロピレングリコールの重量で約95.0％〜約99.9％、好ましくは約98.0％〜約99.0％そして最も好ましくは98.5％であり、そして氷酢酸の重量で約0.1％〜約5.0％、好ましくは約1.0％〜約2.0％そして最も好ましくは1.5％である。適当な溶媒系へのピペリジノアルカノール化合物の溶解をし易くするため必要な場合加熱してよい。
薬科学の技術分野の熟練者は本発明の溶液形態の経口医薬組成物は式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物以外の療法的活性成分を含有してもよいことを認識し且つ評価するであろう。抗ヒスタミン剤はある種の鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰薬及び鎮痛剤と単一剤形中に配合するのが有利であり得ることがよく知られている。そのような併用療法製品の多くの例が商業的に入手可能である。同じように、本発明の溶液形態の経口医薬組成物はシュードエフェドリン、フェニルエフェリンなどのような鬱血除去剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンなどのような鎮痛剤、デキストロメトルファン、コデインなどのような鎮咳剤、そしてグアイフェネシン（guaifenesin）などのような去痰剤を含有させて処方することができる。式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IIIａ）のピペリジノアルカノール化合物に追加する１つ又はそれより多くの種類の療法的活性成分及びその使用する量の選択は、標準の方法及び実施手順、並びに追加する療法的活性成分について推奨される投薬量水準を参照することによりこの技術分野の熟練者が容易に決定することができる。さらに、薬科学技術分野の熟練者はこれらの追加の療法的活性成分の多くはそれらの医薬的に許容し得る塩の形で使用し得ることを認識し評価するであろう。例えばシュードエフェドリン塩酸塩、フェニルエフェリン塩酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩などを使用することができる。
この技術分野の通常の熟練者は本質的に無水である４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩のようなピペリジノアルカノール化合物から経口医薬組成物を製造する場合、ピペリジノアルカノール化合物は適当な溶媒系に溶解した後種々の水和形態で存在し得ることを認識するであろう。
次の実施例は例証のみを目的としており、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図するものではないと理解される。本明細書で使用する以下の用語はそれぞれ記述した意味を有する。すなわち、「m2／ｇ」はグラム当たり平方メートルを意味しそして粒子表面積の尺度として使用され、そして「kg」はキログラム、「ｇ」はグラム、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリットル、「b.p.」は沸点、「m.p.」は融点、「℃」は摂氏度数、「°F」は華氏度数、「mmHg」は水銀柱のミリメートル、「μL」はマイクロリットル、そして「μg」はマイクログラムをそれぞれ指す。
実施例  １
濃度22.5mg／mLの溶液形態の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物の製造
重量でプロピレングリコール98.5％及び氷酢酸1.5％の組成を持つプロピレングリコール及び氷酢酸の溶媒系を、1.5ｇの氷酢酸を98.5ｇのプロピレングリコールに添加しそして均一な溶液が得られるまで混合することにより作ることができる。次いで1.125ｇの４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を40mLの溶媒系に溶解する。４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〔−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を溶解し易くする必要がある場合加熱してよい。溶解が完了した後、十分量の溶媒系を添加して溶液の全量を50mL（q.s.）とすることにより濃度22.5mg／mLの溶液形態の経口医薬組成物が得られる。
実施例  ２
濃度45.0mg／mLの溶液形態の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物の製造
重量でプロピレングリコール98.5％及び氷酢酸1.5％の組成を持つプロピレングリコール及び氷酢酸の溶媒系を、1.5ｇの氷酢酸を98.5ｇのプロピレングリコールに添加しそして均一な溶液が得られるまで混合することにより作ることができる。次いで2.25ｇの４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を40mLの溶媒系に溶解する。４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を溶解し易くする必要がある場合加熱してよい。溶解が完了した後、十分量の溶媒系を添加して溶液の全量を50mL（q.s.）とすることにより濃度45.0mg／mLの溶液形態の経口医薬組成物が得られる。
実施例  ３
濃度67.5mg／mLの溶液形態の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物の製造
重量でプロピレングリコール98.5％及び氷酢酸1.5％の組成を持つプロピレングリコール及び氷酢酸の溶媒系を、1.5ｇの氷酢酸を98.5ｇのプロピレングリコールに添加しそして均一な溶液が得られるまで混合することにより作ることができる。次いで3.375ｇの４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を40mLの溶媒系に溶解する。４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を溶解し易くする必要がある場合加熱してよい。溶解が完了した後、十分量の溶媒系を添加して溶液の全量を50mL（q.s.）とすることにより濃度67.5mg／mLの溶液形態の経口医薬組成物が得られる。
実施例  ４
濃度90.0mg／mLの溶液形態の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物の製造
重量でプロピレングリコール98.5％及び氷酢酸1.5％の組成を持つプロピレングリコール及び氷酢酸の溶媒系を、1.5ｇの氷酢酸を98.5ｇのプロピレングリコールに添加しそして均一な溶液が得られるまで混合することにより作ることができる。次いで4.50ｇの４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル]−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を40mLの溶媒系に溶解する。４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を溶解し易くする必要がある場合加熱してよい。溶解が完了した後、十分量の溶媒系を添加して溶液の全量を50mL（q.s.）とすることにより濃度90.0mg／mLの溶液形態の経口医薬組成物が得られる。
実施例  ５
種々の濃度の溶液形態の４−〔４−〔−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物の製造
実施例１〜４に記述した方法に類似する手順でこの技術分野の通常の熟練者は４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物を前述の濃度に加えて種々の濃度の溶液形態で製造することができる。例えば、112.5mg／mL、135mg／mL、157mg／mL及び180mg／mLの濃度の溶液形態の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の経口医薬組成物を製造することができる。