(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリジンスルホニルクロリドまたはベンゼン環が1つ以上の電子吸引性基を有するベンゼンスルホニルクロリドの製造のためのプロセスであって、アミノピリジンまたはベンゼン環が1つ以上の電子吸引性基を有するアミノベンゼンのジアゾニウム塩と、水中の塩化チオニルの混合物との、電子移動触媒存在下での反応を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記ピリジンスルホニルクロリドの製造のための、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ベンゼン環が1つ以上の電子吸引性基を有するベンゼンスルホニルクロリドの製造のための、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記電子移動触媒が塩化第二銅または塩化第一銅である請求項１、2または３に記載のプロセス。
【請求項５】
2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドの製造のための、請求項２に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ベンゼンスルホニルクロリドの製造のためのプロセスであって、ここで前記ベンゼン環が1または2個のクロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはカルボキシ基を有する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
前記スルホニルクロリドが反応混合物からの濾過によって採取される、請求項１〜６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
式Ｉの化合物
0004046360.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩の製造のためのプロセスであって、ここでRが(1-4C)アルキルまたはカルボキシ(1-4C)アルキルであり、該プロセスが：
(a) 3-アミノ-2-クロロピリジンのジアゾニウム塩と水中の塩化チオニルの混合物との電荷移動触媒存在下での反応により、2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドを与える工程；
(b) 2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドとイソブチルN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバメートとの水素化アルカリ金属存在下での不活性溶媒中での反応により、2-クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドを与える工程；
(c) 2-クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドと式IIのボロン酸
0004046360.tif 000007
(あるいはその無水物またはエステル)との塩基存在下およびパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)、またはニッケル(II)触媒存在下での適切な溶媒中での反応；次いでイソブトキシカルボニル保護基の除去工程を包含し、
その後、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これが生理学的に受容可能なイオンを与える適切な酸または塩基との反応によって得られ、あるいは任意の他の従来の塩形成手順によって得られる、プロセス。
【請求項９】
式Ｉの化合物：
0004046360.tif 000008
の製造のためのプロセスであって、ここでRが1,3,4-オキサジアゾール-2-イルであり、該プロセスが：
(a) 3-アミノ-2-クロロピリジンのジアゾニウム塩と水中の塩化チオニルの混合物との電荷移動触媒存在下での反応により、2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドを与える工程；
(b) 2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドとイソブチルN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバメートとの水素化アルカリ金属存在下での不活性溶媒中の反応により、2-クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドを与える工程；
(c) 2-クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-スルホンアミドと4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(あるいはその無水物またはエステル)との、フッ化物イオン源存在下および水性条件下での反応により、N-(イソブトキシカルボニル)-2-(4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドを与える工程；
(d)イソブトキシカルボニル保護基の除去工程；
(e)メチルエステル(-CO.OCH3)基を対応のヒドラジド(-CONHNH2)に転化する工程；および
(f)ヒドラジド基を1,3,4-オキサジアゾール-2-イル部分に転化する工程；を包含し、
その後、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これが生理学的に受容可能なイオンを与える適切な酸または塩基との反応によって得られ、あるいは任意の他の従来の塩形成手順によって得られる、プロセス。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化学プロセスに関し、そして、より詳細には、ピリジンスルホニルクロリドおよび特定のベンゼンスルホニルクロリドの製造のための新規な化学プロセスに関する。
ピリジンスルホニルクロリドおよびベンゼンスルホニルクロリドは、種々の用途を有する化合物の製造、例えば、医薬または除草剤の製造において有用である。例えば、2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドは、国際特許出願公開番号WO 96／40681に記載のエンドセリンアンタゴニストの製造において特に有用である。
ピリジンスルホニルクロリド(例えば2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド)およびベンゼンスルホニルクロリドの調製のための多くの方法が公知である。このような方法の1つは、対応のアミノピリジン(例えば3-アミノ-2-クロロピリジン)または芳香族アミンのジアゾニウム塩と二酸化硫黄とを酢酸存在下、CuClまたはCuCl2を触媒として使用して反応させ、次いで生成物を溶媒抽出によって単離することを伴う。このような方法はWO 96／40681および欧州特許出願公開番号第733629号および同第618209号に開示される。同様の方法はSynthesis, (1969), 第6巻, 第1号、第3-10頁およびRec. Trav. Chim., (1965), 84, 24-29頁に開示される。
このプロセスを大規模に行う場合の欠点は、反応の最後に不純物を含まない生成物を単離することに関する困難性である。特に、酢酸を含まない生成物を得ること、あるいは後処理時に生成物が加水分解して対応のスルホン酸となることを防ぐことが、大規模の場合にはしばしば困難である。このプロセスを大規模で行う場合のさらなる欠点は、気体状の試薬である二酸化硫黄を使用することである。これらの欠点のため、このプロセスは商業的規模での操作としては魅力に欠ける。
驚くべきことに、酢酸および二酸化硫黄ガスの両方の使用を回避し、かつ公知のプロセスが直面する単離の問題を克服する、ピリジンスルホニルクロリドおよび特定のベンゼンスルホニルクロリドの製造のためのプロセスが今や発見された。
本発明によれば、ピリジンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリド(ここでベンゼン環は1つ以上の電子吸引性基を有する)の製造のためのプロセスが提供され、このプロセスは、アミノピリジンまたはアミノベンゼン(ここでベンゼン環は1つ以上の電子吸引性基を有する)のジアゾニウム塩と水中の塩化チオニルの混合物との、電子移動触媒存在下での反応を包含する。
本発明の特定の局面はピリジンスルホニルクロリドの製造のためのプロセスであり、このプロセスは、アミノピリジンのジアゾニウム塩と水中の塩化チオニルの混合物との、電子移動触媒存在下での反応を包含する。
本発明のさらなる特定の局面は、ベンゼンスルホニルクロリドの製造のためのプロセスであり、ここでベンゼン環は1つ以上の電子吸引性基(より詳細には1つまたは2つの電子吸引性基)を有し、このプロセスは、アミノベンゼンのジアゾニウム塩(ここでベンゼン環は1つ以上の電子吸引性基を有する)と水中の塩化チオニルの混合物との、電子移動触媒存在下での反応を包含する。
ピリジンスルホニルクロリドまたはアミノピリジンに言及する場合、ピリジン環は未置換でもよく、あるいは1つ以上の置換基を有していてもよいことが理解される。具体的な置換基としては、例えば、電子吸引性置換基が挙げられる。
好ましい電子移動触媒としては、例えば、塩化第二銅(CuCl2)および塩化第一銅(CuCl)が挙げられ、特に後者である。好ましくは0.012から0.05当量の触媒(アミノ化合物1当量当たり)が使用される。
官能基または置換基は、水素に対して相対的に電子吸引性(−I)基または電子供与性(＋I)基に分類され得ることが、J. MarchによってAdvanced Organic Chemistry, 第4版、Wiley & Sonsに開示されているように周知である。典型的な電子吸引性基は上記刊行物に参照され、あるいは列挙されており、これらは本明細書中に参考として援用される。具体的な電子吸引性基としては、例えば、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、およびカルボキシが挙げられる。
第一級芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンのジアゾニウム塩の調製は有機化学の分野で周知であり、アミンと亜硝酸との反応による。本発明のプロセスのためには、アルカリ金属亜硝酸塩(特に亜硝酸ナトリウム)と鉱酸(特に塩酸)との、アミノ化合物存在下での反応という従来の方法によって、亜硝酸をインサイチュで発生させることが便利である。ジアゾ化反応は一般に約＋5〜−10℃、そして好ましくは＋1〜−4℃の範囲の温度で行われる。約1〜1.2当量のアルカリ金属亜硝酸塩および3〜20(より好ましくは11〜13)当量の濃(約36％)塩酸を(アミノ化合物1当量当たり)使用することが好ましい。出発物質が1つ以上の電子吸引性基を有するアミノベンゼンである場合、アミンを鉱酸に添加し、そしてこの混合物を(塩形成の完了を確実にするために)30〜50℃で10〜60分間加熱し、その後冷却し、そして亜硝酸ナトリウム水溶液を加えることが好ましい。亜硝酸ナトリウムを溶解するために加えられる水は通常、アミノ化合物の投入重量を基準にして1〜5容量の間であるが、その代わりに、塩酸中のアミンの混合物に固体亜硝酸塩を少しずつ加えてもよい。ジアゾニウム塩は不安定であるので、このようにして生成されたジアゾニウム塩溶液またはスラリーを、溶液またはスラリーの温度を添加の間中、約＋1〜−4℃の間に維持しながら、調製の直後に使用することが好ましい。
1当量のアミノ化合物当たり、2〜12当量の塩化チオニルを使用することが好ましく、そして特に4〜5当量の塩化チオニルを使用することが好ましい。
塩化チオニルの溶解のために添加される水は、アミノ化合物の投入重量を基準にして、5〜30容量(そしてより好ましくは10〜20容量)の間の水であることが好ましい。
塩化チオニルおよび水の混合物を、ジアゾニウム塩との反応の前に、18〜25℃(便利には周囲温度付近)で1〜48時間(便利には15〜20時間(例えば終夜))維持することが好ましい。
ジアゾニウム塩の溶液は、−10℃と＋5℃との間、および好ましくは−4℃と＋1℃との間の温度で一貫した発熱反応を維持して、可能な限り短時間で添加することが好ましい。添加の後、反応をこの温度付近で、15〜90分間維持することが好ましい。
生成物は、適切な溶媒、例えば、炭化水素、塩素化炭化水素、または水と混和しないエーテル溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは好ましくはトルエン)の中への抽出により単離され得る。反応混合物中に酢酸が存在しないことは、溶媒抽出物中の酢酸の存在(およびその後のその除去)に関連する困難性が回避されることを意味する。抽出溶媒としてトルエンを使用する利点は、抽出物を水で洗浄し得、そして任意の残留する微量の水および同伴されるHClが共沸蒸留によって除去され得、生成物がトルエン溶液として得られることであり、このトルエン溶液は次にその後の反応に直接使用され得、あるいはトルエンを減圧下除去して生成物を得ることができ、この生成物は、例えば、n-ヘキサン、イソヘキサンまたはシクロヘキサンのような無極性溶媒から高純度で再結晶され得る。
あるいは、生成物が固体のスルホニルクロリドである場合、これは反応混合物から沈殿し得、そして溶媒抽出の代わりに濾過によって採取され得る。
本発明のプロセスは、2-ハロゲノピリジン-3-スルホニルクロリド、例えば2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドの調製に特に適する。
本発明のプロセスを2-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリドの調製に使用する場合に見いだされるさらなる驚くべき利点は、生成物が反応混合物から遊離塩基として高純度で沈殿し、そしてこれを濾過によって採取し得ることである。3-アミノ-2-クロロピリジンのジアゾニウム塩から2-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリドを調製するための今までの公知の方法は全て、反応に酢酸を使用するので、抽出による単離を必要とすると考えられる。
本発明はまた、WO 96／40681(これは本明細書中に参考として援用される)に開示される特定のエンドセリンアンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。
それゆえ、他の局面によれば、本発明は式Ｉの化合物
0004046360.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩(ここでRは(1-4C)アルキルまたはカルボキシ(1-4C)アルキルである)の調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは：
(a) 3-アミノ-2-クロロピリジンのジアゾニウム塩と水中の塩化チオニルの混合物との電荷移動触媒存在下での反応により、2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドを与える工程；
(b) 2クロロピリジン-3-スルホニルクロリドとイソブチルN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバメートとの水素化アルカリ金属存在下での不活性溶媒中での反応により、2クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドを与える工程；
(c) 2-クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドと式IIのボロン酸
0004046360.tif 000003
(あるいはその無水物またはエステル)との、塩基存在下およびパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)、またはニッケル(II)触媒存在下での適切な溶媒中での反応；次いでイソブトキシカルボニル保護基の除去工程を包含し；
その後、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは生理学的に受容可能なイオンを与える適切な酸または塩基との反応によって得られ、あるいは任意の他の従来の塩形成手順によって得られる。
工程(a)は上記のように行われ得る。
工程(b)は、例えば、水素化アルカリ金属(例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)をDMF、ピリジンまたはトルエンのような不活性溶媒中で用いて行われ得る。この反応は、例えば０℃〜70℃の範囲の温度で行われる。工程(b)の典型的な例はWO 96/40681の実施例１(ii)に記載される。例えば、化合物イソブチルN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバメートがWO 96/40681の実施例1に記載のように得られ得る。
工程(c)において、適切な触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロリド、ニッケル(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)クロリド、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられ、この中で最後のものが好ましい触媒である。反応で使用するための適切な塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)、または有機塩基(例えば、トリ(1-6C)アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン)が挙げられる。これらの中で、炭酸ナトリウムが好ましい塩基である。カップリングは通常、適切な溶媒または希釈剤、例えば、炭化水素(例えばトルエンまたはキシレン)、エーテル(例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)、(1-4C)アルコール(例えば、メタノール、エタノールまたはブタノール)、水またはそれらの混合物(例えば、トルエン、エタノールおよび水の混合物であり、これが好ましい)の存在下で行われる。反応は通常、例えば50〜150℃の範囲の温度で行われ、そして便利には、使用される溶媒または溶媒混合物の還流温度またはその付近で行われる。工程(c)の例はWO 96/40681の実施例1(iii)、11(ii)、12(ii)、13(ii)、14(ii)、58(vii)および64(iv)に記載される。あるいは、カップリングはフッ化物イオン源を用いて水性条件下で行われ得、例えば、WO 96/40681の実施例30(ii)と同じように、トルエンおよび水の混合物中、還流下、フッ化カリウムを用いて行われる。
イソブトキシカルボニル保護基の除去は、保護生成物の塩基性条件下での単離の後に行われ得、例えば、メタノールのような適切な溶媒中で水酸化ナトリウムまたはアルコキシド(例えばメトキシド)を用いて行われ得る(例えば、WO 96/40681の実施例1、11、12、13、14、58および64に記載のように)。あるいは、イソブトキシカルボニル基は、例えば、反応混合物にさらなる水を加えることによって、インサイチュの加水分解によって除去され得る。
このプロセスは式IにおいてRが2-カルボキシ-2-メチルプロピルである化合物の調製に特に適する。
他の局面によれば、本発明は、Rが1,3,4-オキサジアゾール-2-イルである式Iの化合物の調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは上記の工程(a)および(b)を包含し、次に以下の追加工程：
(i) 2-クロロ-N-イソブトキシカルボニル-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドと4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(あるいはその無水物またはエステル)とのフッ化物イオン源存在下および水性条件下での反応により、N-(イソブトキシカルボニル)-2-(4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドを与える工程；
(ii)イソブトキシカルボニル保護基の除去工程；
(iii)メチルエステル(-CO.OCH3)基を対応のヒドラジド(-CONHNH2)に転化する工程；および
(iv)ヒドラジド基を1,3,4-オキサジアゾール-2-イル部分に転化する工程；を包含し、その後、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは生理学的に受容可能なイオンを与える適切な酸または塩基との反応によって得られ、あるいは任意の他の従来の塩形成手順によって得られる。
工程(i)は、例えば、フッ化物イオン源としてフッ化カリウムを用い、そして溶媒として、キシレン、メタノールおよび水、またはトルエンと水との混合物を用いて行われ得る。反応は便利には使用される溶媒混合物の還流温度にて行われる。工程(i)の典型的な例は、WO 96/40681の実施例30(ii)に例証される。
工程(ii)は、例えば、塩基性条件下で行われ得、例えば、メタノールとアンモニア水との混合物、あるいはメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて行われ得る。これは、(i)で得られた生成物を初めに単離した後に行われ得(WO 96/40681の実施例32に示すように)、あるいは(i)の反応混合物を水で希釈し、そして有機相を分離し、濾過し、そして濾液をメタノールで希釈し、次いでアンモニア水を加えてもよい。次に生成物は、水を加えることによって単離され得、そして酢酸を加えることによって沈殿し得る。
工程(iii)は、例えば、工程(ii)の生成物を適切な溶媒(例えばジクロロメタンおよび水)中でヒドラジン水和物と反応させることによって行われ得る。ヒドラジドはヒドラジン塩として沈殿し、そして水性塩酸を加えることによって遊離ヒドラジドに転化され得、そして濾過によって単離される。
工程(iv)は、例えば、過剰のトリエチルオルトギ酸塩中の工程(iii)の生成物の混合物を24時間還流することによって行われ得る。生成物は冷却すると沈殿する。あるいは、工程(ii)、(iii)および(iv)は、WO 96/40681の実施例36に示すように、工程(i)の生成物を、還流下、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中でヒドラジン水和物と反応させ、次いで沈殿した生成物を過剰のトリエチルオルトギ酸塩中に入れた混合物を還流することによって、短縮し得る。
本発明をここで、以下の非限定的な実施例によって例示する。この中で、特に指示のない限り：
(i) 収率は読者を助けとすることのみを意図したものであり、必ずしも勤勉なプロセス開発によって得られ得る最大値ではない；
(ii) 1H NMRスペクトルは、CDCl3中、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として用いて270MHzで測定され、そしてTMSに対する化学シフト(デルタ値)としてppmで表され、主ピークの指定のための従来的な略号を用いた：s、一重線；m、多重線；t、三重線；br、広幅；d、二重線。
実施例1
工程1
塩化チオニル(42ml)を60分間かけて、0℃に冷却した水(250ml)に滴下し、混合物の温度を0〜7℃の間に維持した。溶液を17時間かけて18℃まで温めた。塩化銅(I)(0.151g)を混合物に加え、そして得られた黄緑色溶液を氷／アセトン浴を用いて−3℃まで冷却した。
工程2
36％w/wの塩酸(135ml)を3-アミノ-2-クロロピリジン(17.3g)に攪拌しながら加え、混合物の温度を氷で冷却して30℃より低く維持した。反応混合物を氷／アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム(10.0g)の水(40ml)溶液を45分間かけて滴下し、反応混合物の温度を−5℃と0℃との間に維持した。得られたスラリーを−2℃に冷却し、そして10分間攪拌した。
工程3
工程2のスラリーを−5℃に冷却し、そして工程1で得られた溶液に95分間かけて加え、反応温度を−3〜0℃の間に維持した(工程2からのスラリーは添加の間中−5℃に維持した)。添加が進むにつれ、固体が沈殿しはじめた。添加が完了したら、反応混合物を0℃で75分間攪拌した。懸濁した固体を減圧濾過によって採取し、水(2×125ml)で洗浄し、そして減圧下、35℃より低温で乾燥して2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド(19.6g；収率70%)を得た；融点42℃；NMR：7.50-7.60(m, 1H)、8.45-8.50(m, 1H)、8.72-8.75(m, 1H)。
あるいは、冷反応混合物をトルエン(100ml)で抽出し、水(2×100ml)で洗浄し、そしてトルエン抽出物を減圧(300mmHg)で共沸蒸留して乾燥して、生成物を単離した。次いで乾燥した生成物のトルエン溶液を次の反応に直接使用した。
実施例2〜10
実施例1で記載の手順と同様の手順を用いて、以下のスルホニルクロリドを適切なアミノピリジンまたはアミノベンゼンの比例的な量から得た：
0004046360.tif 000004
0004046360.tif 000005