(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンニンを含有する生薬及びタンニンからなる群より選ばれる１種または２種、並びにエテンザミドを配合した内服液剤であって、エテンザミド１質量部に対してタンニン（タンニンを含有する生薬はタンニンの含有量に換算）を０．０２０質量部以上配合し、５０〜９５℃に加温して、エテンザミドを可溶化させたことを特徴とする内服液剤（但し、懸濁液剤を除く。）。
【請求項２】
タンニンを含有する生薬及びタンニンからなる群より選ばれる１種または２種、非イオン系界面活性剤並びにエテンザミドを配合した内服液剤であって、エテンザミド１質量部に対してタンニン（タンニンを含有する生薬はタンニンの含有量に換算）を０．０２０質量部以上配合し、５０〜９５℃に加温して、エテンザミドを可溶化させたことを特徴とする内服液剤（但し、懸濁液剤を除く。）。
【請求項３】
タンニンを含有する生薬が、シャクヤク、ポタンピ、ケイヒ、チョウジ、オウレン、オウバク、カミツレである請求項１または２項に記載の内服液剤。
【請求項４】
非イオン系界面活性剤がポリグリセリン脂肪酸エステルである請求項２または３項に記載の内服液剤。
【請求項５】
タンニンを含有する生薬及びタンニンからなる群より選ばれる１種または２種、並びにエテンザミドを配合した内服液剤の製造方法であって、エテンザミド１質量部に対してタンニン（タンニンを含有する生薬はタンニンの含有量に換算）を０．０２０質量部以上配合し、５０〜９５℃に加温して、エテンザミドを可溶化させたことを特徴とする内服液剤（但し、懸濁液剤を除く。）の製造方法。
【請求項６】
タンニンを含有する生薬及びタンニンからなる群より選ばれる１種または２種、非イオン系界面活性剤並びにエテンザミドを配合した内服液剤の製造方法であって、エテンザミド１質量部に対してタンニン（タンニンを含有する生薬はタンニンの含有量に換算）を０．０２０質量部以上配合し、５０〜９５℃に加温して、エテンザミドを可溶化させたことを特徴とする内服液剤（但し、懸濁液剤を除く。）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はエテンザミドが可溶化され、安定化された液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エテンザミドは、エタノールなどの可溶化性溶媒の濃度を上げることにより、可溶化することができるが、高アルコール濃度となり液体の医薬品には不向きであった。また、通常医薬品に配合可能な合成界面活性剤では可溶化が難しく、製品としては、シロップ剤として懸濁化させたものが知られているのみである。  エテンザミドを液剤に配合する場合、懸濁粒子として安定化するため、界面活性剤などの懸濁安定化剤を配合するが、この場合、プレート滅菌のような高温滅菌操作を行って可溶化するが、それに続く冷却によって、繊維状の結晶析出が起こり、服用性上及び製剤化上、大きな問題であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、エテンザミドを可溶化し、かつ経時的にも安定な液剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エテンザミドを可溶化するために鋭意検討した結果、タンニンを含有する生薬及びタンニンからなる群より選ばれる１種または２種とエテンザミドを配合し、さらに必要に応じて非イオン性界面活性剤と共に加熱することにより、安定なエテンザミド液剤を調製できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、タンニンを含有する生薬及びタンニンからなる群より選ばれる１種または２種、並びにエテンザミドを配合した液剤である。
【０００５】
本発明において、エテンザミドの配合量は０．０８〜５．０重量％である。
【０００６】
本発明で使用されるタンニンは、ガロタンニン類または、カテキン類のどちらでもよく、タンニン含有生薬としては、シャクヤク、ボタンピ、ケイヒ、チョウジ、オウレン、オウバク、カミツレなどを挙げることができ、その形態は生薬乾燥粉末、水を含む溶媒によって抽出したエキスなどである。タンニン（タンニン含有生薬はタンニンの含有量に換算）はエテンザミド１ｇに対し、２０ｍｇ以上配合する。
【０００７】
本発明で使用される非イオン系界面活性剤は、本発明の目的を達成しうる限り特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤として使用可能なものであればよい。特にＨＬＢ値が３以上である非イオン系界面活性剤が好ましく、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油等を挙げることができる。これらの非イオン界面活性剤の中でも、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが特に好ましい。
【０００８】
非イオン性界面活性剤の濃度は、０．００１〜１．０重量％、より好ましくは、０．０１〜０．５重量％である。
他の薬効成分としては、上記以外の解熱鎮痛薬、筋弛緩薬、鎮けい薬、抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬などを配合することができる。
【０００９】
本発明の組成物は薬理学的に許容される甘味剤、ｐＨ調整剤、保存剤、香料、着色剤などの製薬技術一般に使用される物質を配合することができる。
【００１０】
甘味剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、ステビア抽出物などが挙げられる。
【００１１】
ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リン酸及びそれらの塩などが挙げられる。
【００１２】
保存剤としては、ニパメチ、ニパエチ、ニパプロ、ニパブチなどのパラベン類、安息香酸またはその塩類を挙げることができる。
【００１３】
香料としては、オレンジ、グレープフルーツ、アップル、レモン、ライム、タンジェリン、ユズ、ウンシュウミカン、ナツミカン、ブドウ、イチゴ、パイナップル、バナナ、モモ、メロン、スイカ、プラム、チェリー、ペア、アプリコット、カーラント、ウメ、マンゴ、マンゴスチン、グアバ、ラズベリー、ブルーベリーなどの果実系フレーバー、緑茶、紅茶、ココア、チョコレート、コーヒー、アーモンド、メイプル、バニラ、ウィスキー、ブランデー、ラム、ワイン、リキュール、カクテル、ミントなどのフレーバーが挙げられ、これらは単独あるいは２種以上のミックスフレーバーにして用いることができる。
【００１４】
【発明の効果】
本発明では、タンニン及びタンニンを含有する生薬からなる群より選ばれる１種または２種、並びに必要に応じて非イオン系界面活性剤を配合しているので、エテンザミドが安定に可溶化し、これを冷却後もエテンザミドが結晶として析出せず、経時的安定性の良好なエテンザミド配合液剤が調製可能となった。
【００１５】
更に、安定に可溶化しているため、プレート滅菌などの高温滅菌操作が行え、特殊な製造条件を加える必要がない。
【００１６】
【実施例】
次に、本発明を実施例、比較例および試験例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの記載に限定されるものではない。
（試験例）
エテンザミド、「タンニンおよびタンニン含有生薬からなる群より選ばれる物質」およびポリグリセリン脂肪酸エステルを表１に示した量加え、８０〜９５℃で加熱溶解した組成物を調製した。これらを５℃で１週間保存後、エテンザミドの結晶析出を観察した。
その結果、実施例で調製した液剤では、エテンザミドが安定に可溶化し、低温でも結晶析出が起こらず、経時的に安定であった。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
（参考例１）エテンザミド、シャクヤクエキス、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン、水を加え、８５℃で加熱溶解後、常温に冷却し、イブプロフェン、無水カフェイン、キサンタンガム、酸味剤を加え、ｐＨ３〜４．５に調節し、ホモミキサーで撹拌し、エテンザミドを可溶化したイブプロフェン懸濁液剤を得た。
（３０ｍｌ）
エテンザミド ８４ｍｇ
シャクヤクエキス ５００ｍｇ
イブプロフェン １４４ｍｇ
無水カフェイン １５ｍｇ
キサンタンガム ６０ｍｇ
ポリグリセリン脂肪酸エステル ２５ｍｇ
グリセリン ６０ｍｇ
甘味剤 １００００ｍｇ
酸味剤 適量
防腐剤 適量
精製水 適量。
【００１９】
（実施例１４）
エテンザミド、ケイヒ流エキス、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン、水を加え、８５℃で加熱溶解後、冷却し、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メチルエフェドリン、甘味剤、酸味剤、防腐剤を加え、精製水で全量１００％とし、エテンザミド可溶化液剤を得た。
（３０ｍｌ）
エテンザミド                      １００ｍｇ
ケイヒ流エキス                    ６００ｍｇ
アセトアミノフェン                ２００ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン          ２ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン              ２０ｍｇ
ポリグリセリン脂肪酸エステル        ２５ｍｇ
グリセリン                          ６０ｍｇ
甘味剤                        １００００ｍｇ
酸味剤                              適量
防腐剤                              適量
精製水                              適量。
【００２０】
（実施例１５）
実施例１４と同様の方法にて、以下の成分を含有するエテンザミド可溶化液剤を得た。
（３０ｍｌ）
エテンザミド                      １００ｍｇ
カミツレエキス                  １０００ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                ８ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                  １２ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン          ２ｍｇ
dl-塩酸メチルエフェドリン           ２０ｍｇ
塩化リゾチーム                      ３０ｍｇ
ポリグリセリン脂肪酸エステル        ２５ｍｇ
グリセリン                          ６０ｍｇ
甘味剤                        １００００ｍｇ
酸味剤                              適量
防腐剤                              適量
精製水                              適量