(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される３−クロロメチルセフェム化合物に対し、ヨウ素化試薬、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、アリールホスフィン及び一般式（２）で表されるアルデヒドを同時に作用させることにより、一般式（３）で表される３−アルケニルセフェム化合物を一工程で製造することを特徴とする３−アルケニルセフェム化合物の製造法。
【化１】
0004157177.tif 000010
（式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、保護されたアミノ基又はＡr−ＣＨ＝Ｎ−基、Ａrは置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。）
Ｒ4−ＣＨＯ        （２）
（Ｒ4は水素原子または置換基を有することのある低級アルキル基を示す。）
【化２】
0004157177.tif 000011
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記に同じ。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、不安定な中間体を反応系中で発生すると同時に反応させ安定な３−アルケニルセフェム化合物を一気に製造する技術に関する。得られる３−アルケニルセフェム化合物は、例えば最新抗生剤要項第９版、酒井克治著、Ｐ.８３に記載の広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な抗菌剤であるセフキシムの中間体として有用である（特公昭６３−２０４３５号）。
【０００２】
【従来の技術】
３−アルケニルセフェム化合物の製造法としてはたとえば３−ビニルセフェム化合物の例を取ると、特公昭６３−２０４３５号、特開昭６１−２６３９９０号等に記載のごとく３−クロロメチルセフェム誘導体や３−ヒドロキシメチルセフェム誘導体を出発物質にし、ホルムアルデヒドによるビッティヒ反応を行う方法が一般的である。これらの方法では、ホスホニウム塩までの反応を１ポットで行いホスホニウム塩を一旦単離した後、イリド化、ホルムアルデヒドとの反応を再び行うことが一般的に広く利用されている。これら一連のビッティヒ反応では、中間体であるヨウ素体、ホスホニウム塩、イリドの各化合物が不安定な場合が多く、それに起因して満足いく収率が得られない場合がある。実際、上記特公昭６３−２０４３５号や特開昭６１−２６３９９０号の反応では、一旦ホスホニウム塩を単離するため、操作が煩雑になる上、全収率が低いなどの問題を抱えている（特開昭６１−２６３９９０号の反応では全収率は５２％）。また、反応収率が低いため上記化合物の分解に伴う副生成物が発生するなど実用上の製造に多くの問題を含んでいた。従って、工業的に可能な短い反応ステップでしかも不安定な中間体の滞在時間の短い優れた反応の出現が望まれていた。
【０００３】
【化３】
0004157177.tif 000002
【０００４】
また、３−ビニルセフェム化合物は、テトラヘドロンレターズ，１９９２，３３，７０２９やＪ．Ｏrg．Ｃhem.，１９９４，５９，４９５６に記載されているごとくアレニルβ−ラクタム化合物に対し、塩化銅／ビニルトリブチル錫やビニルキュープレートによる反応があるが、これらの場合はいずれの場合も大量の銅塩を使用する必要があり、環境問題の点から工業的に適用するにはかなりの問題点を抱えている。またこれらの反応で使用するアレニルβ−ラクタム化合物は不安定な化合物であり大量スケールでの反応では取り扱い上の問題も抱えている。
【０００５】
【化４】
0004157177.tif 000003
【０００６】
また、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物或いは３−フルオロスルホニルオキシセフェム化合物と有機錫化合物／パラジウム触媒を用いるカップリング反応もしくはビニルキュープレートとの反応により３−ビニルセフェム化合物を製造する方法が報告されている。（テトラヘドロンレターズ，１９８８，２９，テトラヘドロンレターズ，１９９０，３１，３３８９，６０４３，テトラヘドロンレターズ，１９９１，３２，４０７３，ジャ−ナル  オブ  オ−ガニック  ケミストリ−，１９９０，５５，５８３３）。
【０００７】
【化５】
0004157177.tif 000004
【０００８】
しかしこれらの製造方法では、出発物質の合成に際し工業的に扱いにくいトリフルオロメタンスルホン酸無水物やフルオロスルホン酸無水物を用いて３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物やフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物を製造しなければならず工業的に実用化は難しい。またこれらの反応では高価なパラジウム触媒を用いたり当量以上の銅試薬を用いる必要があり実用化には数々の問題点を抱えている。
上記の従来技術は、３−ビニルセフェム化合物の製法のみならず、３−アルケニルセフェム化合物の製造にも適用されているが、本質的な問題はいまだ解決されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、３−クロロメチルセフェム化合物を出発物質とし、ヨウ素化試薬、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、アリールホスフィン及びアルデヒドを同時に作用させることにより不安定な中間体の系中での滞在時間を短縮し、一気にしかも収率よく、一工程の簡便な操作により３−アルケニルセフェム化合物を製造しうる新規な技術を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表される３−クロロメチルセフェム化合物に対し、ヨウ素化試薬、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、アリールホスフィン及び一般式（２）で表されるアルデヒドを同時に作用させることにより、一般式（３）で表される３−アルケニルセフェム化合物を一工程で製造することを特徴とする３−アルケニルセフェム化合物の製造法に係る。
【００１１】
【化６】
0004157177.tif 000005
（式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、保護されたアミノ基又はＡr−ＣＨ＝Ｎ−基、Ａrは置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。）
Ｒ4−ＣＨＯ        （２）
（Ｒ4は水素原子または置換基を有することのある低級アルキル基を示す。）
【００１２】
【化７】
0004157177.tif 000006
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記に同じ。）
【００１３】
従来のビッティッヒ反応を用いる３−アルケニルセフェム化合物の製造法では、満足いく収率が得られないばかりか反応で生じる副生成物のため精製に手間を要していた。これらの原因が不安定な中間体を単離又は系中で長時間滞在させていたため起こっていることを突き止め、この様な中間体の滞在時間ができるだけ短縮される反応系を創出し高収率、高純度で３−ビニルセフェム化合物を得ることに成功した。また本反応条件では不安定な中間体は系中の反応試薬とすばやく反応して３−アルケニルセフェム化合物となるため反応系で存在を確認できるセフェム化合物としては、安定な３−クロロメチルセフェム化合物及び３−アルケニルセフェム化合物である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、具体的には各々次の通りである。
ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。
低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェニル、アニシル、ナフチルなどを意味する。
Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、ホルムアミド、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いは Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著の”Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis、１９８１  by Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons. Ｉnc.”（以下、単に「文献」という）の第７章（ｐ２１８〜２８７）に記載されている基、或いはフェニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド及びアミノ基、水酸基又はその両方が保護された  ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。フェニルグリシルアミドおよび  ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第７章（ｐ２１８〜２８７）に記載されている基を例示できる。又、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては上記文献の第２章（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示できる。
【００１５】
また、Ａr−ＣＨ＝Ｎ−基のアリール基としてはフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基等置換基を有しても良いフェニル基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アシル基を例示できる。
【００１６】
Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
Ｒ3で示されるカルボン酸保護基としてはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基或いは上記文献の第５章（ｐ１５２〜１９２）に記載されている基を例示できる。
【００１７】
Ａｒで示されるアリール基に置換していてもよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ7Ｓ−（Ｒ7は低級アルキル基又はアリール基）で表されるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ6ＣＯＯ−（Ｒ6は水素原子、低級アルキル基又はアリール基）で表されるアシルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ6ＣＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ6Ｏ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ6ＯＣＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基などが例示できる。Ａｒで示されるアリール基は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
Ｒ4で表される置換基を有することのある低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の直鎖低級アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基等の分岐低級アルキル基、クロルメチル基、ブロムメチル基等のハロゲン化低級アルキル基、のほか上記Ａｒで示されるアリール基に置換していてもよい置換基を有する低級アルキル基が使用できる。
【００１８】
本発明において、出発原料として用いられる一般式（１）で表される３−クロロメチルセフェム化合物は、例えば文献記載の方法〔Ｔorii et. al.，tetrahedron Ｌett.，２３，２１８７〜２１８８（１９８２）〕に従って製造される。  本発明では、上記方法で合成される一般式（１）で表される３−クロロメチルセフェム化合物を、ヨウ素化試薬及びアルカリ金属水酸化物または炭酸塩存在下、トリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドとの反応を一気に行い、一般式（２）で表される３−ビニルセフェム化合物が得られる。
【００１９】
ヨウ素化試薬としてはヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属塩、ヨウ化カルシウム等のヨウ化アルカリ土類金属塩、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等のヨウ化四級アンモニウム塩が例示できる。これらのヨウ素化試薬は単独もしくは２種以上の混合物として使用することが可能である。これらのヨウ素化試薬の使用量としては一般式（１）の化合物に対して通常１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル量使用する。これらのヨウ素化試薬は水溶液を使用することも可能である。
アルカリ金属水酸化物または炭酸塩としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが例示できる。これらのアルカリ金属水酸化物または炭酸塩は単独もしくは２種以上の混合物として使用することが可能である。これらのアルカリ金属水酸化物または炭酸塩の使用量としては一般式（１）の化合物に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モル量使用する。これらのアルカリ金属水酸化物または炭酸塩は水溶液を使用することも可能である。
【００２０】
本発明で用いられるアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｐ−メトキシフェニルホスフィン等置換基を有することのあるトリフェニルホスフィンを例示できる。フェニル基に置換できる基としては上記Ａｒで示されるアリール基に置換していてもよい置換基が使用できる。使用するトリアリールホスフィンの使用量としては一般式（１）の化合物に対して通常１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル量使用する。
本発明で用いられる一般式（２）のアルデヒドとしては、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、クロロアセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド等の置換基を有することのある直鎖もしくは分岐状低級アルキルアルデヒド、ベンズアルデヒド、トリルアルデヒド、アニスアルデヒド等の置換基を有することのあるアリールアルデヒドなどを挙げることができる。低級アルキル基及びアリール基に置換しても良い基としては、上記Ａrで示されるアリール基に置換しても良い置換基がすべて使用できる。使用する一般式（２）のアルデヒドの使用量としては一般式（１）の化合物に対して通常１〜３０倍モル、好ましくは１〜１５倍モル量使用する。また、一般式（２）のアルデヒドは特にガス状や無水物を用いる必要はなく、水溶液も使用できる。
【００２１】
溶媒としては、例えば、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオン等のハロゲン化炭化水素類を併用した混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が用いられる。これらの溶媒は無水である必要はなく含水溶媒も使用できる。
これら溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物１kg当たり０.５〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程度とするのがよい。
反応は−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれる。
一般式（２）の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について説明する。
実施例１
一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、１ａ）１００mg、ヨウ化カリウム  ４２mg，トリフェニルホスフィン ８２mgを秤取り、塩化メチレン２ml及びアセトン１mlを加える。これに、１０％炭酸ナトリウム水溶液 ０.４６ml及び３６％ホルムアルデヒド水溶液 ０.１７mlを加え２２℃から２５℃の温度で１８時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて３回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと目的の３−ビニルセフェム化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝Ｈ、２ａ）が８６mg得られる（収率９０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３.４４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５.４３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，９Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄｄ，Ｊ＝４４，１７Ｈｚ，１Ｈ），６.８５−７.４０（ｍ，９Ｈ）.
【００２３】
実施例２
実施例１の塩基を１０％炭酸カリウム水溶液 ０.５２mlに変えて反応を行った結果、目的の３−ビニルセフェム化合物２ａ ８４mg（８８％）が得られた。
実施例３
実施例１のヨウ化カリウムをヨウ化ナトリウム ３８mgに変えて反応を行った結果、目的の３−ビニルセフェム化合物２ａ ８６mg（９０％）が得られた。
実施例４〜８
溶媒を以下に変えた以外は実施例１と同様に反応を行った結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
0004157177.tif 000007
【００２５】
実施例９
一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ジフェニルメチル、１ｂ）１００mg、ヨウ化カリウム ３８mg，トリフェニルホスフィン ７５mgを秤取り、塩化メチレン ２ml及びアセトン １mlを加える。これに、１０％炭酸ナトリウム水溶液 ０.４２ml及び３６％ホルムアルデヒド水溶液 ０.１６mlを加え２２℃から２５℃の温度で１９時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて３回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと目的の３−ビニルセフェム化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ジフェニルメチル、Ｒ4＝Ｈ、２ｂ）が９０mg得られる（収率９４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３.４９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.１，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），６.９３９（ｓ，１Ｈ），９.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.４６（ｍ，１５Ｈ）．
【００２６】
実施例１０
一般式（１）の化合物（Ｒ1＝ｐ−ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、１ｃ）１００mg、ヨウ化カリウム ４１mg，トリフェニルホスフィン １１３mgを秤取り、塩化メチレン ２ml及びアセトン １mlを加える。これに、１０％炭酸ナトリウム水溶液 ０.４６ml及び３６％ホルムアルデヒド水溶液 ０.１７mlを加え２２℃から２５℃の温度で２０時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて３回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、メタノールにより結晶化を行うと目的の３−ビニルセフェム化合物（Ｒ1＝ｐ−ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝Ｈ、２ｃ）が８２mg得られる（収率８６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３.４８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５.２９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.８，  ５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.７１（Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），  ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００２７】
実施例１１
一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、１ｄ）１００mg、ヨウ化カリウム ４１mg，トリフェニルホスフィン １１３mgを秤取り、塩化メチレン ２ml及びアセトン １mlを加える。これに、１０％炭酸ナトリウム水溶液 ０.４６ml及び４０％クロルアセトアルデヒド水溶液 ０.２０mlを加え２２℃から２５℃の温度で２２時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて３回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行うと目的の３−クロルプロペニルセフェム化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝クロルメチル、２ｄ）が９０mg得られる（収率８５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｄ  ３.５５（ｓ，２Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ），４.１６（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄｔ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ），５.７４（ｄｄ，Ｊ＝５.０，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６.９０−７.４０（ｍ，９Ｈ），９.１４（ｄ，Ｊ＝８.０，Ｈｚ，１Ｈ）．
【００２８】
実施例１２
一般式（１）の化合物（Ｒ1＝ホルムアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、１ｅ）１００mg、ヨウ化カリウム ３３mg，トリフェニルホスフィン ９２mgを秤取り、塩化メチレン ２ml及びアセトン １mlを加える。これに、１０％炭酸ナトリウム水溶液 ０.３７ml及び４０％クロルアセトアルデヒド水溶液 ０.１６mlを加え２２℃から２５℃の温度で１８時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて３回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、カラムクロマトグラムにより精製を行うと目的の３−クロルプロペニルセフェム化合物（Ｒ1＝ホルムアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝クロルメチル、２ｅ）が９３mg得られる（収率８７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３.２９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），５.７１（ｄｔ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ），５.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.０，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ）．
【００２９】
参考例１
実施例１及び実施例９で得られた３−ビニルセフェム化合物２ａ  及び２ｂは以下の手順によりセフキシムへと誘導することができる。
化合物２ａ及び２ｂを五塩化燐／ピリジン試薬と塩化メチレンを溶媒に反応を行った後、反応液を−３５℃に冷却し、メタノールで処理すると７−アミノ−３−ビニルセフェム塩酸塩が生成する。このものにフェノールを加え４５℃にて１時間反応を行うと７−アミノ−３−ビニルセフェム−４−カルボン酸が得られる。このものは、特公昭６３−２０４３５号に記載の方法によりセフキシムへと導くことができる。
【００３０】
【化８】
0004157177.tif 000008
【００３１】
参考例２
実施例１０で得られた３−ビニルセフェム化合物２ｃは以下の手順によりセフキシムへと誘導することができる。
化合物２ｃにメタクレゾール及び濃塩酸を作用させると１段階で反応が進行し７−アミノ−３−ビニルセフェム−４−カルボン酸が得られる。このものは、参考例１と同様に特開６３−２０４３５号に記載の方法によりセフキシムへと導くことができる。
【００３２】
【化９】
0004157177.tif 000009
【００３３】
【発明の効果】
本発明では、広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な坑菌剤の中間体である３−アルケニルセフェム化合物の製造方法が提供される。
本発明の方法によれば、反応試薬を同時に系内に滞在させてあるため不安定な中間体の滞在時間が短く目的の３−アルケニルセフェム化合物の収率が良いほか、中間体の分解反応に伴う副生成物が少ない。また反応試薬を同時に系内に滞在させることによって反応操作が非常に簡便になるという特徴を有する。また、高価なパラジウム化合物や銅触媒を必要とせず、また、不安定なアレン化合物や工業的に製造が困難な３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物やフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物を用いる必要も無いため工業的に非常に優れた製造法である。