(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）
【化１】
0004047949.tif 000007
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を示す］で表わされる２，２’−ジチオジアニリン誘導体を、還元剤存在下、下記一般式（ＩＩＩ）
【化２】
0004047949.tif 000008
［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はフェニル基を示す］で表わされるカルボン酸と反応させることを特徴とする、下記式（Ｉ）
【化３】
0004047949.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同意義を示す］で表わされる２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の製造法。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）
【化４】
0004047949.tif 000010
［式中、Ｘは、水素原子、弗素原子、メチル基又はメトキシ基を示す］で表わされる２，２’−ジチオジアニリン誘導体を、還元剤存在下、下記一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0004047949.tif 000011
［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して水素原子、メチル基又はフェニル基を示す］で表わされるカルボン酸と反応させることを特徴とする、下記式（Ｉ）
【化６】
0004047949.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同意義を示す］で表わされる２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質の合成中間体として有用である２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の新規で簡便な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の製造法としては、例えば２−ベンゾチアゾリルカルボン酸エチルエステルを水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する方法が、Tetrahedron ４４巻  ２０２１〜２０３１頁（１９８８年）に記載されている。しかし、原料である２−ベンゾチアゾリルカルボン酸エチルエステル類は、ベンゼン環上の置換基によっては製造が困難な場合がある。すなわち、従来法（▲１▼Journal of American Chemical society７１巻  ２３２８〜２３３１頁（１９４９年）、▲２▼Tetrahedron Letters ６４５〜６４８頁（１９７３年）、▲３▼Journal of Organic Chemistry２３巻１３４４〜１３４６頁（１９５８年））によって原料である２−ベンゾチアゾリルカルボン酸エチルエステル類を得ようとしても、従来法▲１▼はベンゼン環上にリチオ化によって反応・分解する置換基がある場合には適用できず、従来法▲２▼はラジカル反応であるためラジカルに弱い置換基を有する場合には適用できず、従来法▲３▼は酸化されてジスルフィドになり易いアミノチオフェノールの場合には適用しにくいというように、それぞれの方法に制限がある。従って、Tetrahedron ４４巻  ２０２１〜２０３１頁（１９８８年）に記載の方法に供する原料が、そもそも得にくいという問題がある。さらに、反応工程が長くなるという問題もある。
【０００３】
また、より直接的な方法として、２−アミノチオフェノール類と２−ヒドロキシ酢酸誘導体（ＩＩＩ）から２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体（Ｉ）を製造する方法が、Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry １巻  ５７７〜５９９頁（１９５９）に記載されている。しかし、原料の２−アミノチオフェノール類は、そのベンゼン環上の置換基によっては（例えば弗素原子）、空気中又は反応系中で容易に酸化されてジスルフィド（２，２’−ジチオジアニリン誘導体）になるため反応が進行せず、目的物である２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体（Ｉ）の収率が著しく低下するか、又は全く得られないという欠点がある。また、２，２’−ジチオジアニリン誘導体を還元して２−アミノチオフェノール類を得ようとしても、精製の過程で２，２’−ジチオジアニリン誘導体に再酸化され２−アミノチオフェノール類を望ましい収率で得ることができないことがある。
【０００４】
また、２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体のα位に置換基（例えば、アルキル基、フェニル基）を有する化合物の製造法としては、ベンゾチアゾールの２位をリチオ化し、種々のアルデヒドと反応させる方法が、Bulletin of the Chemical Society of Japan ６１巻３６３７〜３６４８（１９８８）に記載されている。しかし、この方法では、リチオ化の際に反応又は分解してしまう置換基（例えば臭素原子）が、ベンゾチアゾールのベンゼン環部分に存在する場合には適用できず、また、反応工程が長くなるという欠点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、生理活性物質の合成中間体としての２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の重要性に鑑み、その簡便な合成法を鋭意検討した。
【０００６】
その結果、本発明者等は２−アミノチオフェノール類を原料として用いず、より安定で入手容易な２，２’−ジチオジアニリン誘導体（ＩＩ）と、２−ヒドロキシ酢酸誘導体（ＩＩＩ）とを還元剤存在下に反応させることにより、簡便に化合物（Ｉ）が製造されることを見出した。加えて、２−アミノチオフェノール類と２，２’−ジチオジアニリン誘導体（ＩＩ）の二者の混合物と２−ヒドロキシ酢酸誘導体（ＩＩＩ）とを還元剤存在下に反応させることによっても、同様に化合物（Ｉ）が製造されることを見出した。本方法が、ベンゼン環部分に様々な置換基を有し、またα位に置換基を有する２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の簡便な合成に広く適応できることを明らかにし、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化７】
0004047949.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を示す］で表わされる２，２’−ジチオジアニリン誘導体を、還元剤存在下、下記一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化８】
0004047949.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はフェニル基を示す］で表わされるカルボン酸と反応させることを特徴とする、下記式（Ｉ）
【００１２】
【化９】
0004047949.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同意義を示す］で表わされる２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体の製造法である。
【００１４】
前記したＸにおけるハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子であり、好適には弗素原子又は塩素原子であり、更に好適には弗素原子である。
【００１５】
前記したＸにおけるＣ１〜Ｃ３アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、好適にはメチル基である。
【００１６】
前記したＸにおけるＣ１〜Ｃ３アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、好適にはメトキシ基である。
【００１７】
前記したＲ1 及びＲ2 におけるＣ１〜Ｃ３アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、好適にはメチル基である。
【００１８】
以下の表１に、本発明の方法により製造される化合物を例示するが、本発明の方法はこれら化合物の製造方法に限定されない。表中、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、それぞれ示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【化１０】
0004047949.tif 000005
【００２１】
0004047949.tif 000006
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明の方法に添加する還元剤としては、ジスルフィドをチオールに還元できるものであれば特に限定はないが、例えば、亜鉛末、鉄粉、塩化スズ、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。これらの還元剤は、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の混合物、又はそれらが溶解している溶液に添加される。
【００２３】
本発明の方法は、必要に応じて溶媒を使用して行われる。使用される溶媒としては、反応に影響がない限り限定はないが、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−メチルプロパノールのようなアルコール類、及びジメチルスルホキシド並びにこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２４】
また本発明の方法は、必要に応じて脱水剤を使用して行われる。使用される脱水剤としては、反応に影響がない限り限定はないが、例えば、モレキュラーシーブス（３Å）、モレキュラーシーブス（４Å）、パラトルエンスルホン酸等を挙げることができる。これらの脱水剤は式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の混合物、又はそれらが溶解している溶液に添加される。
【００２５】
本製造法の原料となる式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の化合物の使用割合は、特に限定が無く広い範囲から適宜選択できるが、通常（ＩＩＩ）は（ＩＩ）に対して２倍当量乃至大過剰使用される。
【００２６】
反応温度は、通常室温乃至１７０℃、好適には９０℃乃至１５０℃の範囲で行われる。
【００２７】
反応時間は、一般には３０分乃至２４時間、好適には１時間乃至４時間である。
【００２８】
反応終了後、所望の式（Ｉ）の化合物は常法にしたがって反応混合物より採取できる。例えば、反応混合物を水にあけ、水不混和性溶媒で抽出をおこなう。抽出液を乾燥後、溶媒を留去することにより式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、必要ならば再結晶、蒸留又はカラムクロマトグラフィー等の常法によって精製することができる。
【００２９】
本発明の方法の原料である化合物（ＩＩ）は、市販されているものを用いるか、又はJournal of Heterocyclic Chemistry １７巻  １３２５〜１３２７頁（１９８０年）に記載されている方法に準じて得られるアミノチオフェノール類を、空気酸化又は過酸化水素水による酸化等の一般的にアミノチオフェノール類を化合物（ＩＩ）に酸化する常法に従って酸化することにより製造することができる（参考例１及び２参照）。また、Journal of Medicinal Chemistry１４巻  ２４８〜２５１頁（１９７１年）、Journal of American Chemical Society４９巻  １３１５〜１３２３頁（１９２７年）、Journal of Medicinal Chemistry３７巻１４２７〜１４３８頁（１９９４年）等に記載されている方法に準じても製造できる。
【００３０】
本発明の方法の原料である化合物（ＩＩＩ）は、市販されているものを用いるか、又はSynthesis １２巻  １１７７〜１１７９頁（１９９１年）、Journal of American Chemical Society９３巻  ４２４２〜４２４６頁（１９７１年）、Journal of American Chemical Society１０６巻  ２９４３〜２９４８頁（１９８４年）、Journal of Organic Chemistry３６巻  １１４９〜１１５１頁（１９７１年）等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【００３１】
【実施例】
以下、本発明の方法を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
【実施例１】
２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール（化合物番号１）
２，２’−ジチオジアニリン５０２．１ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）をグリコール酸１．０１ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）に加え１２０℃で１時間加熱した後、グリコール酸０．５１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス（３Å）を少量加え同温度で１時間加熱した。さらに、グリコール酸０．４８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス（３Å）を少量加え１３０℃で１時間加熱した。その後、１−プロパノールを６ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム６００ｍｇ（１５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、３４３．２ｍｇ（５１．５％）の標記化合物を得た。
【００３３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 8.00(2H, dd, J=1.4,7.6Hz), 7.54-7.36(2H ,m), 5.09(2H, s)
【００３４】
【実施例２】
２−ヒドロキシメチル−６−フルオロベンゾチアゾール（化合物番号１１）
ジ（２−アミノ−５−フルオロフェニル）  ジスルフィド５５０．６ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）をグリコール酸２．０６ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）に加え１２０℃で１時間加熱した後、モレキュラーシーブス（３Å）を少量加え同温度で１時間加熱した。さらにグリコール酸０．５１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス（３Å）を少量加え同温度で１時間加熱した。その後、１−プロパノールを１３ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム４００ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、３２６．２ｍｇ（４６．０％）の標記化合物を得た。
【００３５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.92(1H, dd, J=4.8,9.0Hz), 7.57(1H, dd, J=2.6,8.2Hz), 7.27-7.16(1H, m), 5.06(2H, s), 3.30-3.00(1H, brs)
【００３６】
【実施例３】
２−ヒドロキシメチル−６−メトキシベンゾチアゾール（化合物番号１８）
ジ（２−アミノ−５−メトキシフェニル）  ジスルフィド５７２．８ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をグリコール酸２．１０ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）に加え１２０℃で１時間加熱した後、モレキュラーシーブス（３Å）を少量加え同温度で１時間加熱した。その後、１−プロパノールを１５ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム３００ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて３０分還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、３９１．６ｍｇ（５３．９％）の標記化合物を得た。
【００３７】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.84(1H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.06(1H, dd, J=2.4,8.8Hz), 5.02(2H, s), 3.87(3H, s), 3.70-3.55(1H, brs)
【００３８】
【実施例４】
２−ヒドロキシメチル−６−メチルベンゾチアゾール（化合物番号１５）
ジ（２−アミノ−５−メチルフェニル）  ジスルフィド５５５．２ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）と少量のモレキュラーシーブス（３Å）をグリコール酸２．０９ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）に加え、１２０℃で２時間加熱した。その後、１−プロパノールを１５ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、４６２．８ｍｇ（６４．２％）の標記化合物を得た。
【００３９】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, s), 7.32-7.26(1H, m), 5.06(2H, s), 3.10-2.90(1H, brs), 2.49(3H, s)
【００４０】
【実施例５】
２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾール（化合物番号２）
２，２’−ジチオジアニリン４９６．２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をＬ−乳酸２．１１ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）に加え１２０℃で１時間加熱した後、モレキュラーシーブス（３Å）を少量加え１３０℃で２時間加熱した。その後、１−プロパノールを１３ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、４９０．０ｍｇ（６８．３％）の標記化合物を得た。
【００４１】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.89(1H, d, J=7.6Hz), 7.52-7.34(2H, m), 5.28-5.23(1H, m), 3.50-3.30(1H, brs)
【００４２】
【実施例６】
２−（α−ヒドロキシベンジル）ベンゾチアゾール（化合物番号５）
２，２’−ジチオジアニリン５０６．２ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）をＬ−マンデル酸３．１１ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）に加え１５０℃で１時間加熱した後、モレキュラーシーブス（３Å）を少量加え同温度で１時間加熱した。その後、１−プロパノールを２０ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、４５７．２ｍｇ（４６．３％）の標記化合物を得た。
【００４３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1H, dd, J=0.8,6.8 Hz), 7.56-7.31(7H, m), 6.14(1H, s), 4.17(1H, brs)
【００４４】
【実施例７】
２−ヒドロキシメチル−６−メチルベンゾチアゾール（化合物番号１５）
ジ（２−アミノ−５−メチルフェニル）  ジスルフィドと４−メチル−２−アミノチオフェノールの混合物５５５．２ｍｇ（モル比６：４）をグリコール酸２．０７ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）に加え１２０℃で１時間加熱した後、さらにグリコール酸１．１０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス（３Å）を少量加え同温度で２時間加熱した。その後、１−プロパノールを１５ｍｌ加え、水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、３４２．５ｍｇ（４７．５％）の標記化合物を得た。
【００４５】
【実施例８】
２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール（化合物番号１）
２，２’−ジチオジアニリン１．０１ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）と塩化スズ１．８３g （９．６５ｍｍｏｌ）そして少量のモレキュラーシーブス（３Å）をグリコール酸２．１４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）の１−プロパノール溶液（６ｍｌ）に加え１１０℃で３０分加熱した。その後ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物を少量加え、１２時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、０．３０ｇ（２２．４％）の標記化合物を得た。
【００４６】
【実施例９】
２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール（化合物番号１）
２，２’−ジチオジアニリン１．０１ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）と少量のモレキュラーシーブス（３Å）をグリコール酸２．１１ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）に加え１２０℃で１時間加熱した。その後、１−プロパノールを２０ｍｌ加え、水素化ホウ素リチウム１．０ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと還流する程度に少しずつ加え、続けて１時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、６６０．７ｍｇ（４９．１％）の標記化合物を得た。
【００４７】
【実施例１０】
２−ヒドロキシメチル−６−フルオロベンゾチアゾール（化合物番号１１）
ジ（２−アミノ−５−フルオロフェニル）  ジスルフィド１０２．７ｍｇ(0.36mmol)をグリコール酸６２８．６ｍｇ（８．２７ｍｍｏｌ）に加え、１００℃で２０分加熱した。その後亜鉛粉末を６５．８ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）と少量のモレキュラーシーブス（３Å）を加え同温度で４時間加熱した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製して、６４．８ｍｇ (４９．０％）の標記化合物を得た。
【００４８】
【実施例１１】
２−ヒドロキシメチル−６−クロロベンゾチアゾール（化合物番号１３）
ジ（２−アミノ−５−クロロフェニル）  ジスルフィド２．２２ｇ（７．００ｍｍｏｌ）と少量のモレキュラーシーブス（３Å）をグリコール酸５．２３ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）に加え、１２０℃で１時間加熱した。さらにグリコール酸３．００ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）と少量のモレキュラーシーブス（３Å）を加え、２時間加熱した。室温にまで冷却後、２−プロパノール３０ｍｌを加え、８００ｍｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと還流する程度に少しずつ加えた後、２時間還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（無水Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィーで精製して、７８０．７ｍｇ（５５．９％）の標記化合物を得た。
【００４９】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.91(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, d, J=2.1Hz), 7.45(1H, dd, J=8.7,2.1Hz), 5.08(2H, s), 2.65(1H, brs)
【００５０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば生理活性物質の合成中間体である２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール誘導体を、より容易に合成することができる。
【００５１】
以下に参考例及び試験例として、本発明の方法によって製造される化合物（Ｉ）を用いた生理活性物質の製造方法、その製剤例及びその生理活性を示す。
【００５２】
【参考例】
【００５３】
【参考例１】
ジ（２−アミノ−５−メチルフェニル）  ジスルフィド
２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール５．０１ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌに加え、２時間加熱還流した。更に水酸化カリウムを５．０ｇ加え、１２時間加熱還流した。反応溶液を水にあけ、酢酸にて中和し、濾取した。得られた固体（２．６２ｇ）のうち１．０１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし３０％過酸化水素水１．５ｍｌを加え、１時間室温にて攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗い、乾燥（無水Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後、濃縮した。得られた残渣を再結晶（塩化メチレン・ｎ−ヘキサン）にて精製し、０．８２ｇ（５０．０％、２工程）の標記化合物を得た。
【００５４】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.01-6.96(4H, m), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 4.18(4H, brs), 2.14(6H, s)
【００５５】
【参考例２】
ジ（２−アミノ−５−フルオロフェニル）  ジスルフィド
２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール５０６．２ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）を２０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに加え、１２時間還流した。反応溶液を濾過した後、濾液を酢酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、乾燥（無水Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３３０．６ｍｇ（７６．７％）の標記化合物を得た。
【００５６】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 6.96-6.87(4H, m), 6.88-6.63(2H, m), 4.18(4H, brs)
【００５７】
【参考例３】
６−フルオロ−２−メタンスルホニルメチルベンゾチアゾール
２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール２．２４ｇをテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶かしトリエチルアミン４ｍｌとメタンスルホニルクロリド１．１ｍｌを加え、室温にて１時間撹袢した。反応終了後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥後（Ｎａ2 ＳＯ4 ）濃縮し、再結晶（塩化メチレン、ヘキサン）にて精製し、２．００ｇの標記化合物を得た（収率６２．７％）。
【００５８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm): 8.01(1H, dd, J=4.8,9.0Hz), 7.61(1H, dd, J=2.6,8.0Hz), 7.27(1H, td, J=2.6,9.0Hz), 5.58(2H, s), 3.15(3H, s)
【００５９】
【参考例４】
Ｎ−｛４−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−２−メチルフェニル｝アセトアミド
上記参考例３の方法により製造された６−フルオロ−２−メタンスルホニルメチルベンゾチアゾール１０８ｍｇと４−アセトアミド−３−メチルフェノール１８３．２ｍｇのジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム３１．２ｍｇを加え、室温で５時間撹袢した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮し、再結晶（塩化メチレン、ヘキサン）にて精製し、１３０．８ｍｇの標記化合物を得た（収率６０．５％）。
【００６０】
1H-NMR(200MHz,DMSO) δ(ppm): 9.22(1H, s), 8.09-8.02(2H, m), 7.42(1H, td, J=2.8,9.2Hz), 7.25(1H, d, J=8.6Hz), 6.99-6.86(2H, m), 5.56(2H, s), 2.17(3H, s), 2.02(3H, s)
参考例４において合成された化合物は、殺草作用を有しており、除草剤として使用することができる。例えば、水田において、雑草の発芽前又は発芽後に湛水土壌処理することにより、水田の強雑草であるタイヌビエ、ヒメタイヌビエ、ケイヌビエ等のイネ科雑草を強力に防除することができる。
【００６１】
一方、水稲に対しては、選択性が大きく、移植水稲は薬害を受けることがないため、処理適用幅が大きいという利点がある。
【００６２】
【参考例５】
（水和剤）
参考例４によって得た化合物２５％、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩２．５％、リグニンスルホン酸カルシウム塩２．５％及び珪藻土７０％をよく粉砕混合して水和剤を得た。
【００６３】
【試験例】
次に、生物試験例を挙げて、具体的にその効果を示す。
【００６４】
【試験例１】
水田雑草発芽前処理
１００ｃｍ2 ポットに水田土壌を充填し、休眠覚醒したタイヌビエの種子を表層１ｃｍに混和した。また、２葉期の水稲の苗を移植して湛水状態とし、温室で生育させた。３日後に、参考例５に準じて調製した水和剤を用いて所定の薬量を湛水土壌処理し、２１日後に、次に示す判定基準に従って調査を行なった。
【００６５】
（判定基準）
０：  生育抑制率    ０〜  １０％
１：  生育抑制率  １１〜  ３０％
２：  生育抑制率  ３１〜  ５０％
３：  生育抑制率  ５１〜  ７０％
４：  生育抑制率  ７１〜  ９０％
５：  生育抑制率  ９１〜１００％
その結果、参考例４において合成された化合物は、２０ｇ／ａの薬量で、タイヌビエに対して５の活性を示し、一方、水稲には０の活性（薬害なし）を示した。
【００６６】
【試験例２】
タイヌビエ２．５葉期処理
試験例１と同じ方法で、タイヌビエの２．５葉期に、参考例５に準じて調製した水和剤を用いて所定の薬量を湛水土壌処理し、２１日後に、試験例１に示した判定基準に従って調査を行なった。その結果、参考例４において合成された化合物は、１０ｇ／ａと５ｇ／ａの薬量で、タイヌビエに対してそれぞれ５の活性を示し、一方、水稲にはそれぞれ０の活性（薬害なし）を示した。