(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004078074.tif 000010
｛式中、Ｒ１は、式：
【化２】
0004078074.tif 000011
［式中、ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよいか；または
Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５は、ピペリジニルであり、前記ピペリジニル基は、１〜５個の、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ここでｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）；あるいは式：
【化３】
0004078074.tif 000012
〔式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）またはカルボニルであり；及び
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、またはＲ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）である〕の基で置換されている；］
の基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素である｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、Ｚがカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ａが１であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２がシアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、ここでｍが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；及び
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその医薬的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に関し、この化合物は、プロテインキナーゼ類、たとえば酵素ヤーヌスキナーゼ３(以後、JAK3という)の阻害剤であるので、臓器移植、異物移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに、免疫抑制が望ましい他の徴候に関する免疫抑制剤として有用な治療薬である。
【０００２】
本発明は、哺乳類、特にヒトでの上記徴候の処置において、かかる化合物を用いる方法及び、それに有用な医薬組成物にも関する。
JAK3はプロテインキナーゼのヤーヌスファミリーの一員である。このファミリーの他のものは本質的に全ての組織で発現されるが、JAK3の発現は造血細胞に限定されている。これは、これらのマルチ鎖レセプターに共通のガンマ鎖とJAK3との非共有会合によって、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及びIL-15のレセプターを経由するシグナル伝達の本質的な役割と一致する。XSCID患者群では、共通のガンマ鎖の遺伝的欠陥またはJAK3タンパク質レベルがひどく低いことが同定され、このことから免疫抑制はJAK3経路のシグナル伝達の遮蔽に由来しなければならないことが示唆されている。動物での研究から、JAK3はB及びTリンパ球成熟で重要な役割を果たすだけでなく、JAK3はT細胞機能を維持するのに本質的に必要とされていることが示唆されてきた。この新規メカニズムを経る免疫活性の調節は、移植の拒絶反応及び自己免疫疾患などのT細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明した。
【０００３】
発明の概要
本発明は、式：
【０００４】
【化４】
0004078074.tif 000002
[式中、R1は、式：
【０００５】
【化５】
0004078074.tif 000003
［式中、ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されているか；または
Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されており；
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）；あるいは式：
【０００６】
【化６】
0004078074.tif 000004
〔式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）またはカルボニルであり；及び
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）である〕の基で置換されていなければならない；］
の基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されているか；または
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は、場合により１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されている｝；
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基性化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するのに使用する酸は、非毒性酸付加塩、則ち医薬的に許容可能なアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩(acid  phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid  citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩[則ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]などを形成するようなものである。
【０００８】
本発明は、式Iの塩基付加塩にも関する。酸性である式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩基性塩(base  salt)を製造するための試薬として使用し得る塩基性薬品は、かかる化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩としては、そのような医薬的に許容可能なカチオン類、たとえばアルカリ金属カチオン類(たとえばカリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン類(たとえば、カルシウム及びマグネシウム)から誘導したもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン-(メグルミン)、並びに低級アルカノールアンモニウム並びに医薬的に許容可能な有機アミン類の他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書中で使用する「アルキル」なる用語としては、他に記載しない限り、直鎖若しくは分岐部分またはこれらの組合せをもつ飽和の一価炭化水素基が含まれる。
【００１０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語には、O-アルキル基が含まれ、ここで「アルキル」とは上記定義通りである。
本明細書中で使用する「ハロ」なる用語としては、他に記載しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【００１１】
本発明の化合物は二重結合を含むことができる。かかる結合が存在する場合には、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、及びそれらの混合物として存在する。
【００１２】
他に記載しない限り、本明細書中で参照するアルキル及びアルケニル基、並びに本明細書中で参照する他の基(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は、線状または分岐であることができ、これらは環状(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)または線状若しくは分岐であることもでき、環式部分を含むこともできる。他に記載しない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００１３】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルとは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１４】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、ペテリジニル(pteridinyl)、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１５】
本明細書中で使用する(C6〜C10)アリールとは、フェニルまたはナフチルを意味する。
式(I)の化合物は、単独でまたは哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と一緒に医薬的に許容可能な形態で投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート[たとえば、Cellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえば、lmuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる投与経路で、及び同一または異なる投与スケジュールで、同一または分離した剤形の一環として投与することができる。
【００１６】
本発明の化合物は、全ての構造異性体(たとえばシス及びトランス異性体)を含むものとする。本発明の化合物は不斉中心をもつので、異なるエナンチオマー形及びジアステレオ形で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び構造異性体並びにそれらの混合物の利用、並びにそれらを使用するかまたはそれらを含有する処置方法及び全ての医薬組成物に関する。この点において、本発明はE及びZ配置のいずれをも含むものとする。式Iの化合物は互変体としても存在することができる。本発明は、かかる全ての互変体及びそれらの混合物の使用を含む。
【００１７】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、酵素ヤーヌスキナーゼ３などのプロテインキナーゼ類の阻害によって処置または予防することができる疾患の処置または予防方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する２個以上の(たとえば２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖またはアミノ酸残基の化合物が挙げられる。このアミノ酸残基としては、３文字記号によって一般的に表される20個の天然アミノ酸が挙げられ、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3-メチルヒスチジン、ノルブリン(norvlin)、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基に共有結合しているカーボネート類、カルバメート類、アミド類及びアルキルエステル類の化合物も挙げられる。
【００１８】
式Iの好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００１９】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０であり、dが１であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２０】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２１】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが-C(=N=シアノ)-であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２２】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが０であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが１であり、Ｚが-C(O)-O-である化合物である。
【００２３】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、nが２であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２４】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが１であり、Zがカルボニルである化合物である。
【００２５】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００２６】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２７】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２８】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが１であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２９】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３０】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３１】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３２】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３３】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３４】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３５】
式Iの他の好ましい化合物としては、式中、R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)mであり、ここでｍが０、１または２である化合物が挙げられる。
【００３６】
式Iの特に特に好ましい化合物は、
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル；
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
([4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル；
3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル；
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-ブト-3-イン-1-オン；
1-[3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-N'-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び
N-シアノ-4,N',N'-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３７】
本発明は、(a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置または予防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害の為の医薬組成物であって、かかる疾患または症状に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む、前記組成物にも関する。
【００３８】
本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるプロテインチプロシン(typrosine)キナーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害方法であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【００３９】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状を処置または予防する方法であって、かかる症状を処置するのに有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【００４０】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造について説明する。他に記載しない限り、この反応スキーム及び議論中のR2、R3、R4及びR5は、上記定義の通りである。
【００４１】
【化７】
0004078074.tif 000005
【００４２】
【化８】
0004078074.tif 000006
【００４３】
【化９】
0004078074.tif 000007
【００４４】
【化１０】
0004078074.tif 000008
【００４５】
【化１１】
0004078074.tif 000009
製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素または保護基、たとえばベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIとN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドと反応させることにより、式XX[式中、Yはクロロ、ブロモまたはヨードである]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応混合物をクロロホルム中、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、加熱して還流させる。あるいは、製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素である]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジンは、約−10℃〜約10℃、好ましくは約０℃の温度で、約５分〜約15分、好ましくは約10分間、硫酸中の硝酸と化合物XXIとを反応させることにより、式XX[式中、Yはニトロである]の対応する4-クロロ-5-ニトロピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。式XXI[式中、Yはニトロである]の化合物は、パラジウム水素化分解または塩化錫(IV)及び塩酸などの当業者に公知の種々の条件下で化合物XXIを反応させることにより、式XX[式中、Yはアミノである]の対応する4-クロロ-5-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。
【００４６】
製造例Ａの反応２では、式XX[式中、Rは水素である]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、約−78℃の温度で化合物XXをN-ブチルリチウムで処理し、次いで形成したジアニオン中間体とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと、約−78℃〜室温の温度、好ましくは室温で反応させることにより、式XIX[式中、R2は(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。あるいは、形成したジアニオンを分子酸素と反応させて、式XIX[式中、R2はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-5-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。式XX[式中、Yは塩素またはヨウ素であり、Rはベンゼンスルホネートである]の化合物を、約−78℃の温度で化合物XXとN-ブチルリチウムで処理し、続いて約−78℃の温度で塩化亜鉛を添加することによって、式XIX[式中、R2は(C6〜C12)アリールまたはビニルである]の化合物に転換させる。このようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。この反応混合物を、約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間撹拌する。
【００４７】
製造例Ａの反応３では、式XIXの化合物を、極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下、約−78℃の温度で、N-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、式XVIの対応する化合物に転換させる。このようにして形成したアニオン性中間体を(a)  R3がアルキルまたはベンジルの時は、約−78℃〜室温、好ましくは−78℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと；(b)  R3がアルコキシの時は、−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、アルデヒドまたはケトンと；(c)  約−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、塩化亜鉛とさらに反応させ、次いでこのようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、撹拌する。あるいは、このようにして形成したアニオンを分子酸素と反応させて、式XVI[式中、R3はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-6-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。
【００４８】
製造例Bの反応１では、式XXIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XXIIの対応する化合物に転換させる。
【００４９】
製造例Ｂの反応２では、式XXIIの化合物を、製造例Ａの反応１及び２に記載の方法に従って、式XVIの対応する化合物に転換させる。
スキーム１の反応１では、式XVIIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムと、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルで化合物XVIIを処理することにより、式XVI[式中、Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。この反応混合物を約０℃〜約70℃の温度、好ましくは約30℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００５０】
スキーム１の反応２では、式XVIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XVIと式HNR4R5のアミンとをカップリングさせることにより、式XVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応は、約60℃〜約120℃の温度、好ましくは約80℃で、アルコール溶媒、たとえばtert-ブタノール、メタノールまたはエタノールあるいは他の高沸点有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジオクロロエタン中で実施する。典型的な反応時間は約２時間〜約48時間、好ましくは約16時間である。R5が窒素含有ヘテロシクロアルキル基であるとき、それぞれの窒素は保護基、たとえばベンジルによって保護されなければならない。R5保護基の除去は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン環上のR保護基に影響しないように、特定の保護基に好適な条件下で実施する。R5保護基の除去は、ベンジルの場合、水素と触媒、たとえば炭素上水酸化パラジウムの存在下、アルコール溶媒、たとえばエタノール中で実施する。このようにして形成したR5窒素含有ヘテロシクロアルキル基はさらに、式IIの異なる求電子性物質と反応させることができる。尿素形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばイソシアネート類、カルバメート類及び塩化カルバモイル類を、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、約20℃〜約100℃の温度で、約24時間〜約72時間、溶媒、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド及びスルホンアミド形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえば塩化アシル及び塩化スルホニルを、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲温度で、約12時間〜約24時間、溶媒、たとえば塩化メチレン中でヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド形成は、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で、12〜24時間、カルボジイミド、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの存在下で、ヘテロアルキル基とカルボン酸とを反応させることによっても実施することができる。アルキル形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばα,β-不飽和アミド類、酸類、ニトリル類、エステル類及びα-ハロアミド類を、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アシル形成は、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基とアルデヒド類とを反応させることによっても実施することができる。
【００５１】
スキーム１の反応３では、式Iの対応する化合物を与えるための式XV[式中、Rはベンゼンスルホニルである]の化合物からの保護基の除去は、アルコール溶媒、たとえばメタノール若しくはエタノール中、または混合溶媒、たとえばアルコール/テトラヒドロフラン若しくはアルコール/水中で、化合物XVをアルカリ塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって実施する。この反応は室温で、約15分〜約１時間、好ましくは30分間実施する。式XV[式中、Rはベンジルである]の化合物からの保護基の除去は、アンモニア中、約−78℃の温度で、約15分〜約１時間、化合物XVをナトリウムで処理することにより実施する。
【００５２】
スキーム２の反応１では、式XXの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、スキーム１の反応２の方法に従って、式XXIVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。
【００５３】
スキーム２の反応２では、式XXIV[式中、Rはベンゼンスルホネートであり、Zは臭素またはヨウ素である]の4-アミノ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIVと、(a)  R2がアリールのとき、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム(0)の存在下、約50℃〜約100℃、好ましくは約70℃で、約２時間〜約48時間、好ましくは12時間、アリールボロン酸(arylboronic  acid)と；(b)R2がアルキニルのとき、触媒量のヨウ化銅(I)及びパラジウム(0)と、極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下、室温で、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間、アルキン類と；及び(c)  R2がビニルまたはスチレニルのとき、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の触媒量のパラジウムの存在下、約80℃〜約100℃の温度、好ましくは約100℃、で、約２時間〜約48時間、好ましくは約48時間、アルケン類またはスチレン類とを反応させることにより、式XXIIIの対応する化合物に転換させる。
【００５４】
スキーム２の反応３では、式XXIIIの化合物は、製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XVの対応する化合物に転換させる。
スキーム３の反応１では、式XVIIの化合物は、スキーム１の反応２に記載の方法に従って、式Iの対応する化合物に転換させる。
【００５５】
塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。かかる塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなければならないが、医薬的に非許容可能な塩として反応混合物から本発明の化合物を最初に単離し、その非許容可能な塩を続いてアルカリ性試薬との処理によって遊離塩基化合物に単純に戻し、そしてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に転換させることが、実際には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒または好適な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、この塩基性化合物を選択された鉱酸または有機酸の実質的に当量で処理することによって容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の塩が容易に得られる。この所望の塩は、好適な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって、遊離塩基の有機溶媒中の溶液からも沈澱させることができる。
【００５６】
酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て慣用法によって製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するのに試薬として使用する塩基性薬剤は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容可能なカチオンから誘導したものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸させることによって容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属のアルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発させることによっても製造することができる。いずれにしても、試薬の化学量論量を使用して反応を完全に実施して、最大量の所望の最終生成物を得るのが好ましい。
【００５７】
本発明の組成物は、一種以上の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法で配合することができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口(たとえば静脈内、筋肉内若しくは皮下)または直腸投与するために、あるいは吸入によって投与するのに好適な形態に配合することができる。本発明の活性化合物は、持続性輸送用にも配合することができる。
【００５８】
経口投与に関しては、医薬組成物は、たとえば結合剤(たとえばプレゼラチン化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；フィラー類(たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム)；潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤(たとえばジャガイモスターチまたはナトリウムスターチグリコレート)；または湿潤剤(たとえばナトリウムラウリルサルフェート)などの医薬的に許容可能な賦形剤を使用して慣用手段によって製造した錠剤またはカプセルなどの形態をとることができる。錠剤は当業界で公知の方法によりコーティングすることができる。経口投与の液体製剤は、たとえば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、あるいはこれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで構築するための乾燥製品とすることができる。かかる液体製剤は、医薬的に許容可能な添加剤、たとえば懸濁剤(たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪)；乳化剤(たとえばレシチンまたはアカシア)；非水性ビヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール)；及び防腐剤(たとえばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート類またはソルビン酸)で、慣用手段により製造することができる。
【００５９】
頬内投与に関しては、本組成物は、慣用法で配合した錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または輸液の使用を含む、注入によって非経口投与用に配合することができる。注射用製剤は、添加した防腐剤と一緒に、たとえばアンプルまたは多数回用の容器中の単位剤形に配合することができる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤用の薬品を含むことができる。あるいは、この活性成分は、使用前に、たとえば滅菌の発熱物質を含まない水で再構築するための粉末形にすることができる。
【００６０】
本発明の活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド類などの慣用の坐薬ベースを含有する、坐薬または持続性浣腸剤(retention  enema)などの直腸組成物にも配合することができる。
【００６１】
鼻腔内投与または吸入によって投与するには、本発明の化合物は、好適な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器またはネフライザーからのエーロゾルスプレーとして、または患者によって圧搾したり汲み上げるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で好都合に分配される。加圧エーロゾルの場合には、単位用量は、計り取った量を輸送するためにバルブを備えることによって決定することができる。加圧容器またはネフライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器で使用するためのカプセルまたはカートリッジ(たとえばゼラチン製)は、ラクトースまたはスターチなどの好適な粉末ベースと本発明の化合物との粉末混合物を含有して配合することができる。
【００６２】
上記参照の症状(たとえばリウマチ様関節炎)の処置のために平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内投与するための本発明の活性化合物の予定量は、単位用量当たり活性成分0.1〜1000mgであり、これをたとえば１日当たり１〜４回投与する。
【００６３】
平均的な成人ヒトで上記参照の症状（たとえば喘息)の処置のためのエーロゾル製剤は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または一吹き分が本発明の化合物20μg〜1000μgを含有するように準備するのが好ましい。エーロゾルを使用する一日分の用量は0.1mg〜1000mgの範囲内である。一日数回、たとえば２、３、４または８回投与することができ、たとえば毎回１、２または３用量などが挙げられる。
【００６４】
式(I)の化合物は、単独で、または哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤または抗炎症剤と組み合わせて医薬的に許容可能な形態とすることができ、これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)]、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート(mycophenolate)[たとえばCellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえばImuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されず；かかる薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる錠剤の一環として、同一または異なる投与経路で、同一または異なる投与スケジュールで投与することができる。
【００６５】
FK506(タクロリムス：tacrolimus)は、術後最初の48時間以内に、12時間毎に0.10〜0.15mg/体重kgで経口で与える。投与量は血清タクロリムストラフレベルでモニターする。
【００６６】
シクロスポリンＡ[Sandimmune経口または静脈内製剤、またはNeoral(登録商標)、経口溶液またはカプセル]を、術後48時間以内に、12時間毎に５mg/体重kgで経口で与える。投与量は血中シクロスポリンAトラフレベルでモニターする。
【００６７】
活性薬剤は、当業者に公知の方法に従って持続輸送用に配合することができる。かかる製剤の例としては、米国特許第3,538,214号、同第4,060,598号、同第4,173,626号、同第3,119,742号、及び同第3,492,397号に知見することができる。
【００６８】
ヤーヌスキナーゼ３を阻害し、従って、ヤーヌスキナーゼ３を特徴とする疾患または症状の処置に関し、有用性を示すための式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効性は、以下のin-vitroアッセイ試験によって示される。
【００６９】
生物学的アッセイ
JAK3(JH1：GST)酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン-セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染SF9細胞中で発現させたタンパク質(GSTの融合タンパク質及びヒトJAK3の触媒的ドメイン)を使用する。この反応用の基質は、37℃で一晩、100μg/mlでNunc  Maxi  Sorpプレート上にコーティングした、ポリグルタミン酸−チロシン[PGT(4:1)、Sigmaカタログ#P0275]である。コーティングの翌朝、プレートを３回洗浄し、JAK３を、キナーゼ緩衝液[50mM  HEPES、pH7.3、125mM  NaCl、24mM  MgCl2＋0.1ｕＭ  ATP＋１mM  Naオルトバナデート]100μlを含有するウェルに添加した。反応を室温で30分間進行させて、プレートをさらに３回洗浄した。所定のウェル中のホスホリル化チロシンレベルを、抗-ホスホチロシン抗体(ICN  PY20、カタログ#69-151-1)を使用する標準ELISAアッセイで定量する。
【００７０】
ヒトIL-2依存性T-細胞芽球(blast)増殖の阻害
このスクリーンでは、in-vitroでのIL-2依存性T-細胞芽球増殖における化合物の阻害効果を測定する。IL-2レセプターを介するシグナル伝達にはJAK-3が必要なので、JAK-3の細胞活性阻害剤はIL-2依存性T-細胞芽球増殖を阻害しなければならない。
【００７１】
このアッセイ用の細胞を新鮮なヒト血液から単離する。Accuspin  System-Histopaque-1077(Sigma  #A7054)を使用する単核細胞を分離した後、原発性(primary)ヒトT-細胞をLympho-KwikＴ(One  Lambda，Inc.,カタログ#LK-50T)を使用する負の選択により単離する。T-細胞を培地[RPMI＋10%熱-不活化ウシ胎児血清(Hyclone  カタログ#A-1111-L)＋１%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)]中、１〜２×106/mlで培養し、10ug/ml  PHA(Murex  Diagnostics，カタログ#HA16)を添加して増殖を誘発させる。５%CO2中、37℃で３日後、細胞を培地中で３回洗浄し、培地＋100単位/mlヒト組換え体IL-2(R&D  Systems、カタログ#202-IL)中、１〜２×106細胞/mlの密度で再懸濁させる。１週間後、細胞はIL-2依存性であり、等容積の培地＋IL-2  100単位/mlで１週間に２回栄養補給することによって３週間まで維持することができる。
【００７２】
IL-2依存性T-細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするためには、IL-2依存性細胞を３回洗浄し、培地中に再懸濁させ、次いで平底96-ウェルミクロ滴定プレート(Falcon  #353075)中にプレーティングした(50,000細胞/ウェル/0.1ml)。DMSO中の試験化合物の10mMストックから、化合物の連続２倍希釈物を10uMで出発する三重のウェルに添加する。１時間後、IL-2  10単位/mlをそれぞれの試験ウェルに添加する。次いでプレートを37℃、５%CO2で、72時間培養する。次いでプレートを3H-チミジン(0.5uCi/ウェル)(NENカタログ#NET-027A)でパルスにかけ、さらに18時間培養する。次いで培養プレートを96-ウェルプレートハーベスターで回収し、増殖性細胞に含まれる3H-チミジンの量を、Packard  Top  Countシンチレーションカウンター上で計測して決定する。増殖の%阻害対試験化合物の濃度をプロットすることによりデータを分析する。IC50値(uM)をこのプロットから決定する。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造について説明するものであるが、本発明をこの詳細に限定するものではない。融点は修正していない。NMRデータはppm(δ)で報告し、サンプル溶媒(他に記載しない限り重クロロホルム)からの重水素ロックシグナルを参照する。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランである。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである。低解像度マススペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を使用するHewlett  Packard  5989(登録商標)か、またはイオン化試薬として0.1%蟻酸とアセトニトリル/水の50/50混合物を使用するFisons(若しくはMicro  Mass)Atmospheric  Pressure  Chemical  Ionization(APCI)プラットフォームで記録した。室温または周囲温度とは、20〜25℃である。
【００７４】
【実施例】
実施例１
1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン
方法Ａ
(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン
Iorio,M.A.及びDamia,G.、Tetrahedron、26巻、5519頁(1970年)及びGriecoら、Journal  of  the  American  Chemical  Society、107巻、1768頁(1985年)(いずれの文献も、その全体が参照として含まれる)の方法によって製造した1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-オン(2.3グラム、11.5mmol)のテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン23mLに溶解した撹拌溶液(補助溶媒として５%メタノールを使用して変更した)に、酢酸1.4mL(23mmol)を添加し、得られた混合物をシールした試験管中で、室温で16時間撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド(4.9グラム、23mmol)を添加し、この新しい混合物をシールした試験管中で室温で24時間撹拌し、この時点で、1N水酸化ナトリウム(50mL)を添加して反応を停止した。次いでこの反応混合物をエーテル(３×80mL)抽出し、混合したエーテル層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥し、真空下で蒸発乾涸させると、白色固体状の表記化合物1.7グラム(69%)が得られた。LRMS：219.1(M+1)。
【００７５】
方法Ｂ
(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
Davoll、J.Am.Chem.Soc.82巻、131頁(1960年)(その全体が参照として含まれる)の方法に従って製造した4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)と、方法Ａからの生成物(1.7グラム、7.95mmol)をトリエチルアミン２当量に溶解させた溶液を、シールした試験管中、100℃で３時間、加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中３%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物1.3グラム(50%)が得られた。LRMS：336.1(M+1)。
【００７６】
方法Ｃ
メチル-(4-メチル-ピペリジン-3-イル)-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
エタノール15mL中に溶解した方法Ｂの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に、2N塩酸1.5mLを添加し、反応混合物を窒素パージにより脱気した。次いでこの反応混合物に、炭素上20%水酸化パラジウム(50%水)(Aldrich)を添加し、得られた混合物を水素50psi雰囲気下、室温で２日間振盪(Parr-Shaker)した。セライトで濾過し反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中５%メタノール)で精製すると、表記化合物0.48グラム(90%)が得られた。LRMS：246.1(M+1)。
【００７７】
方法Ｄ
1-[メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン
10：１のジクロロメタン/ピリジン５mLに溶解させた方法Ｃの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.018グラム、0.228mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)との間で分配した。有機層を再び飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾涸させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ；ジクロロメタン中４%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物0.005mg(15%)が得られた。LRMS：288.1(M+1)。
【００７８】
実施例２〜26の表記化合物は、実施例１の記載と類似の方法により製造した。
実施例２
[1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
[1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS：353。
【００７９】
実施例３
(1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
(1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８０】
実施例４
[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS：366。
【００８１】
実施例５
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル。LRMS：346。
【００８２】
実施例６
N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-プロピオンアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS：409。
【００８３】
実施例７
(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル。LRMS：411。
【００８４】
実施例８
N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-イソブチルアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-イソブチルアミド。LRMS：423。
【００８５】
実施例９
(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：310。
【００８６】
実施例１０
(1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
(1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：324。
【００８７】
実施例１１
メチル-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
(1-プロピルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８８】
実施例１２
[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
(1-ブチルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：352。
【００８９】
実施例１３
2,2-ジメチル-N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-プロピオンアミド
2,2-ジメチル-N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS：437。
【００９０】
実施例１４
3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル
3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリル。LRMS：313。
【００９１】
実施例１５
(3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９２】
実施例１６
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS：352。
【００９３】
実施例１７
3-アミノ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン
3-アミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS：317。
【００９４】
実施例１８
2-メトキシ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン
2-メトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS：318。
【００９５】
実施例１９
2-ジメチルアミノ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン
2-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS：331。
【００９６】
実施例２０
(3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９７】
実施例２１
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。
【００９８】
実施例２２
N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル)-アセトアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド。LRMS：345。
【００９９】
実施例２３
3-エトキシ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
3-エトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS：346。
【０１００】
実施例２４
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド。LRMS：303。
【０１０１】
実施例２５
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド。LRMS：345。
【０１０２】
実施例２６
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS：367。