(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２：１の重量割合で微晶質セルロース及びトラマドール又はトラマドール塩を含有する結合剤不含の経口投与用トラマドール又はトラマドール塩錠剤。
【請求項２】
微晶質セルロースとトラマドール又はトラマドール塩との重量割合が少なくとも３：１である、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
微晶質セルロースとトラマドール又はトラマドール塩との重量割合が少なくとも４：１である、請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤がでんぷんを含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項５】
でんぷんとトラマドール又はトラマドール塩との重量割合が１：１である、請求項１記載の錠剤。
【請求項６】
錠剤が任意の成分として少なくとも１種の崩壊剤０．５〜１０重量％を含有する、請求項１ないし５のいずれかに記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、結合剤不含の経口投与用トラマドール又はトラマドール塩錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固形の薬剤形態、たとえば錠剤に於てできるだけ急速に、一定の有効物質遊離を得るために、遊離媒体中で薬剤形の極めて急速な崩壊が達成されねばならない。崩壊、すなわち錠剤がこなごなになって個々の顆粒状粒子となることは、種々の因子に左右される：結合剤（顆粒化剤）、滑剤、増量剤が及び増量剤に於ては特にその溶解性が崩壊速度を著しく低下させることが多い。更に、粒子の大きさ及び形態並びに錠剤硬度──これは製造の際に使用される圧縮力に依存する──は、崩壊速度に大きな影響を与える。多くの場合、崩壊時間はある錠剤硬度から著しく増加する。
【０００３】
錠剤の崩壊速度を、崩壊剤の使用によって増加することができる。崩壊剤は、錠剤の崩壊を水、緩衝液又は消化液と接触することによって促進させねばならない。公知の崩壊剤としては、でんぷん、低度に置換されたナトリウム- カルボキシメチルセルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、架橋されたカルボキシメチルセルロース及び架橋されたポリビニルピロリドンである。
【０００４】
更に、次のことが知られている：崩壊剤の作用及び錠剤の崩壊が容易に水に溶ける助剤及び（又は）有効物質によって著しく左右される。というのはこの含有される物質が溶解する間に容量の減少によって錠剤崩壊が妨害されるからである。このことは水溶性物質が一定の範囲で結合剤性質を有し、そして錠剤中の毛細管が極めて濃縮された拡散制限層の急速な形成によってふさがれることを示している。したがって水に難溶性有効物質を有する錠剤に対して、ＷＯ８７／０１９３６明細書中に水溶性マンニトールを場合により崩壊剤と共に溶融し、次いで粉砕することが提案されている。好ましい粒子の大きさ０．１〜０．６ｍｍを有する。この際に生じる粗大粒子は、未処理マンニトールに比して低い水溶性を有する。溶融され、粉砕されたマンニトールと共に圧縮される、水に難溶性有効物質を有する錠剤は、水中で極めて急速に崩壊する。
【０００５】
ヨーロッパ特許出願第１２４０２７号明細書から、難水溶性有効物質に対して同様に急速に溶解する錠剤が知られている。これは有効物質を、一定の粒子の大きさの分布で微晶質セルロース及びでんぷんと共に含有する。
良好な崩壊剤作用を得るために、ドイツ特許公告第１６１７３４３号明細書によれば崩壊剤、結合剤及び助剤を一緒に懸濁させ、次いで噴霧乾燥する。得られた噴霧乾燥された助剤混合物は、錠剤の急速な崩壊を可能にする。更に、ヨーロッパ特許出願第１３０６８３号明細書から、有効物質としてＮ- アセチル -ｐ- アミノフエノール並びに一部糊化されたでんぷんを、場合により更なる崩壊剤として微晶質セルロースと共に含有する、噴霧乾燥された錠剤が公知である。医薬上容認された硬度を有する、この噴霧乾燥された錠剤の崩壊時間は、３〜５分で、しかもゆっくり進行する。
【０００６】
米国特許第３，１８１，９９８号明細書から、医薬中に酵素を乾燥状態で混入させた場合、結合剤に起因する崩壊の遅れは、圧縮によって阻止されることは公知である。酵素は水又は消化液と接触して活性化され、結合剤として使用されたでんぷん、セルロース誘導体又はゼラチンを分解して、錠剤の崩壊を促進する。錠剤の崩壊速度を左右する他の因子は錠剤硬度である。錠剤化の間の高い圧縮力は大きい錠剤硬度、すなわち圧縮物内で高い結合力を生じ、この力は水性媒体との接触による崩壊を一層困難にする。米国特許第５，２５４，３５５号明細書中では、この問題が乾燥混合物を３５Ｎ下で圧縮して極めて低い硬度を有する錠剤とし、次いで硬度を少なくとも１０Ｎに錠剤表面の滑沢化によって増加させることによって解決されている。これによって錠剤化に於て結合力は更に小さくなり、良好な崩壊を可能にする。
【０００７】
ドイツ特許出願第３９０９５２０号明細書から公知の発泡錠剤の場合、錠剤の急速な崩壊が水と接触してＣＯ2 を発生する助剤によって促進される。
トラマドール- ハイドロクロライド-(１ＲＳ；２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メトキシフエニル) シクロヘキサノール、ハイドロクロランド- 鎮痛薬であり、これは強い及び中程度の強さの痛みに有効である。しかしこの有効物質の極めて良好な水溶性は従来水中で急速に崩壊する錠剤の有効な開発を阻止する。たとえばトラマドールを不溶性助剤、たとえばリン酸二水素カルシウム及び崩壊剤、たとえば Kollidon(商品名) ＣＬと混合し、顆粒化した場合、硬度８０Ｎを有する得られた錠剤は完全な崩壊に５分を必要とする。崩壊剤含有量の増加によっても崩壊は促進されない。しかし５分の崩壊速度は、水中で急速に崩壊し、有効物質を急速に遊離しなければならない錠剤にとって不適切である。したがって本発明の課題は、水中で急速に崩壊し、有効物質を急速に遊離し、それによって直ちに飲むことができる有効物質含有懸濁液として使用される、トラマドール又はトラマドール塩を含有する錠剤を開発することにある。
【０００８】
【発明の解決しようとする課題】
本発明者は、トラマドール又はトラマドール塩を微晶質セルロースと共に一定の重量割合で含有する、本発明の結合剤不含錠剤によって開発されるべき医薬剤形に伴う要求が満たされることを見い出した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明の対象は、結合剤不含の経口投与用トラマドール又はトラマドール塩であり、これは微晶質セルロースとトラマドール又はトラマドール塩を少なくとも２：１の重量割合で含有する。
微晶質セルロースとトラマドール又はトラマドール塩の重量割合は、少なくとも３：１及び特に少なくとも４：１である、結合剤不含錠剤が好ましい。
【００１０】
本発明による錠剤は、水中で極めて急速に崩壊し、トラマドール又はトラマドール塩を急速に遊離する。本発明による錠剤は水と接触した直後に飲料に適した有効物質含有懸濁液を生じる。本発明による錠剤を用いることによって、服用前には固形薬剤形の有利な性質、たとえば正確な投薬量、良好な品質保持、衛生的な包装が可能であること及び保存剤が必要でなくなること、そして服用の際には液状薬剤形の有利な性質、たとえば容易に一飲みできること、及び血液中への有効物質の急速な流入が認められる。
【００１１】
でんぷん、特にでんぷんとトラマドール又はトラマドール塩を１：１の重量割合で含有する本発明による錠剤が特に好ましい。この錠剤の場合、錠剤硬度の崩壊速度への影響は明らかに減少する。でんぷん不含（例１）の本発明による錠剤の硬度を８０Ｎから１００Ｎに増加した場合、崩壊時間は３０秒から１２０秒に増加する。これに反してでんぷん含有（例２）の本発明による錠剤の崩壊時間は、８０Ｎから１００Ｎに硬度の増加と共に３０秒から５５秒に増加する。更にでんぷん含有の本発明による錠剤は、促進された有効物質遊離を示す。
【００１２】
本発明による錠剤中に微晶質セルロースとトラマドール／トラマドール塩とでんぷんを少なくとも２：１：１の重量割合である。微晶質セルロースの重量割合がトラマドール／トラマドール塩及びでんぷんに対する重量割合より下まわる場合、錠剤の崩壊速度は著しく減少する。微晶質セルロースを水溶性ラクトース又は水不溶性リン酸水素カルシウムによって交換しても崩壊速度の明らかな減少が生じる。
【００１３】
本発明による錠剤は、１錠あたり５〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇトラマドール及び（又は）トラマドール塩、特にトラマドールハイドロクロライドを含有する。
任意の成分として、本発明による錠剤は０．５〜１０重量％の少なくとも１種の崩壊剤、たとえば架橋されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ- ＣＬ）、架橋されたカルボキシメチルセルロース及び（又は）ナトリウムカルボキシメチルでんぷん、及び２０重量％までの味覚改良物質、たとえば甘味料、たとえばサッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム及び（又は）アスパルテ−ム、並びに芳香剤、たとえば果実- 及び（又は）風味- 芳香物を含有することができる。
【００１４】
本発明による錠剤の製造は、成分を混合して、引き続き圧縮して行われるのが好ましい。
【００１５】
【実施例】
錠剤硬度を、Heberlein 硬度測定装置（モデル２Ｅ／２０５）で測定する。
〔例１〕
２００．０００個の錠剤を製造するために、
１０．０００ｇ  トラマドールクロライド
４４．４００ｇ  微晶質セルロース
２．０００ｇ  サッカリンナトリウム
１．０００ｇ  ペパーミント香料
２．０００ｇ  アニス香料
４００ｇ  高分散性二酸化ケイ素
２００ｇ  ステアリン酸マグネシウム
をコンテナー混合機中で混合する。次いで混合物を０．６ｍｍ篩でふるい、新たにコンテナー混合機中で混合する。次の打錠を fette  Ｐ２．０００- 打錠圧縮機で行う。直径１０ｎｍ及び平均の高さ３．２ｎｍを有する得られた錠剤は、平均重量３００ｍｇ及び６０〜８０Ｎの硬度を有する。
〔例２〕
例１に記載した条件下で、
１０．０００ｇ  トラマドールハイドロクロライド
４８．４００ｇ  微晶質セルロース
１０．０００ｇ  トウモロコシでんぷん
２．０００ｇ  サッカリンナトリウム
１．０００ｇ  ペパーミント香料
２．０００ｇ  アニス香料
４００ｇ  高分散性二酸化ケイ素
２００ｇ  ステアリン酸マグネシウム
から２００．０００個の錠剤を製造する。直径１０ｎｍ及び平均の高さ３．９ｎｍを有する得られた錠剤は、平均重量３７０ｍｇ及び６０〜８０Ｎの硬度を有する。
〔例３〕
例１に記載した条件下で、
１０．０００ｇ  トラマドールハイドロクロライド
２９．４００ｇ  微晶質セルロース
１０．０００ｇ  トウモロコシでんぷん
２．０００ｇ  サッカリンナトリウム
１．０００ｇ  ペパーミント香料
２．０００ｇ  アニス香料
４００ｇ  高分散性二酸化ケイ素
２００ｇ  ステアリン酸マグネシウム
直径１０ｎｍ及び平均の高さ３．９ｎｍを有する得られた錠剤は、平均重量２７５ｍｇ及び６０〜８０Ｎの硬度を有する。
〔例４〕
例１に記載した条件下で、
１０．０００ｇ  トラマドールハイドークロライド
２０．４００ｇ  微晶質セルロース
１０．０００ｇ  トウモロコシでんぷん
２．０００ｇ  サッカリンナトリウム
１．０００ｇ  ペパーミント香料
２．０００ｇ  アニス香料
４００ｇ  高分散性二酸化ケイ素
２００ｇ  ステアリン酸アグネシウム
から２００．０００個の錠剤を製造する。
直径１０ｎｍ及び平均の高さ３．９ｎｍを有する得られた錠剤は、平均重量２３０ｍｇ及び６０〜８０Ｎの硬度を有する。
〔例５〕
例１に記載した条件下で、
１０．０００ｇ  トラマドールハイドロクロライド
２０．１４０ｇ  微晶質セルロース
１０．０００ｇ  トウモロコシでんぷん
２．０００ｇ  サッカリンナトリウム
２６０ｇ  ＰＶＰ- ＣＬ
１．０００ｇ  ペパーミント香料
２．０００ｇ  アニス香料
４００ｇ  高分散性二酸化ケイ素
２００ｇ  ステアリン酸マグネシウム
から２００．０００個の錠剤を製造する。
直径１０ｎｍ及び平均の高さ３．９ｎｍを有する得られた錠剤は、平均重量２３０ｍｇ及び６０〜８０Ｎの硬度を有する。
〔例６〕（比較）
例１に記載した条件下で、２００．０００個の錠剤を例２に記載した組成で製造する。但し微晶質セルロースの代りに水溶性ラクトースを使用する。
〔例７〕（比較）
例１に記載した条件下で、２００．０００個の錠剤を例２に記載した組成で製造する。但し、微晶質セルロースの代りに不溶性リン酸水素カルシウムを使用する。
トラマドール含有錠剤の崩壊時間及び遊離時間の測定
遊離時間をＰｈ．Ｅｕｒ．／ＤＡＢに従って葉状攪拌機で６００ｍｌ胃液（ｐＨ値１．２）中で分光光度測定する。遊離媒体の温度は３７℃  ０．５℃であり、攪拌速度は７５Ｕｐｍである。崩壊時間を Erweka-崩壊テスター（Ｚ  Ｔ６−１−Ｄ）で測定する。
【００１６】
結果を次表にまとめて示す：
表：
下記例によって  下記時間後    下記時間後トラマドールの遊離1)（％）
製造された錠剤    崩壊1)      1 min  2 min  3 min  4 min  5 min  6 min
1                 25−30 S     2.5    65.8   94.1  >99    >99    >99
2                 25−30 S     3.7   >99    >99    >99    >99    >99
3                 50−60 S     2      78.9  >99    >99    >99    >99
4                100−110S     0.9    47.4   75.2   87.4   92.0  >99
5                     110S     1.2    62.0   97.8  >99    >99    >99
6  (比較)             >10min   0.1    10.2   25.2   38.2   50.2   89.5
7  (比較)             360S     0.1    10.3   24.5   38.5   52.6   85.4
1) S は秒を示し、  min は分である。