(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0004125803.tif 000032
の化合物およびその生理学的に許容しうる塩〔式中、
ａ) ａ１）Ｘ1 はＮであり；
ａ２）Ｘ2はＣ−Ｏ−Ｒ2であり；
ａ３）Ｘ3およびＸ4は同一または異なってＣＲ1であり；
ｂ)  Ｒ1およびＲ3は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  ハロゲン
３.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
４.  Ｏ−Ｒ6
５.  Ｓ−Ｒ6
６.  ＮＨＲ6
７.  (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール
８.  (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
９.  Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6
10.  Ｃ(Ｏ)−Ｈ
11.  (Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニル
12.  ＮＯ2
13.  ＳＯ3Ｒ7
14.  ＣＮ
15.  Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8
であり、ここで３、７、８および１１は場合によりＣ(Ｏ)−(Ｏ)o−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ6、ＳＲ7、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ8またはハロゲンのような１個以上の基により置換することができ；
ｃ)  Ｒ2は式(II)
【化２】
0004125803.tif 000033
の化合物であり；
ｄ)  Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  ハロゲン
３.  ＯＲ6
４.  ＳＲ6
５.  ＣＮ
６.  (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
であり；
ｅ)  Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３.  (Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル
４.  (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
５.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル
６.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
７.  Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)o−（Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
８.  Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)o−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
であり；
ｆ)  Ａはアミノカルボン酸であり；
ｇ)  Ｒ9は
１.  Ｈ
２.  Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)o−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３.  Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)o−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
であり；
ｈ)  Ｒ10は
１.  −Ｃ(Ｏ)−Ｄ−Ｅ
２.  −Ｃ(Ｓ)−Ｄ−Ｅ
３.  −ＳＯ2−Ｄ−Ｅ
４.  水素
であり；
ｉ)  Ｄは
１.  (Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル
２.  (Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル
３.  −(ＣＨ2)n−Ｙo−(ＣＨ2)m−
４.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルカンジイル
５.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイル
６.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケンジイル
７.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケニル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイル
であり、ここで１〜７は場合によりＯＲ6、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7またはＣ(Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9のような１個以上の基により置換することができ；
ｊ)  Ｅは
１.  Ｈ
２.  (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
３.  (Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール
であり、ここで２および３は場合によりＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ6、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルまたは(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニルのような１個以上の基により置換することができ、またＯ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルは場合によりハロゲンにより部分的または完全に置換することができ；
ｋ)  Ｙは
１.  Ｏ
２.  Ｓ
３.  ＮＲ8
であり；
ｌ)  ｎおよびｍは同一または異なって０〜６の数であり；
ｍ)  ｏは０または１である〕。
【請求項２】
ａ)  Ｒ1およびＲ3は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
３.  Ｏ−Ｒ6
４.  Ｓ−Ｒ6
５.  ＮＨＲ6
６.  (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル
７.  Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6
８.  Ｃ(Ｏ)−Ｈ
９.  ＮＯ2
10.  ＣＮ
11.  Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8
であり、ここで２および６は場合によりハロゲン、ＣＯ2Ｒ6またはＮＨＲ8のような１個以上の基により置換することができ；
ｂ)  Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、
1.  Ｈ
2.  (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
3.  (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
ａ)  Ｒ1およびＲ3は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
３.  ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
４.  Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
５.  Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
６.  Ｃ(Ｏ)−Ｈ
７.  ＣＯ2Ｒ6
８.  (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル
であり、ここで２〜５および８はハロゲン、ＣＯ2Ｒ6またはＮＨＲ8のような１個以上の基により置換することができ；
ｂ)  Ａはロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸である請求項１また２記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
ａ)１.  最初に式(III)
【化３】
0004125803.tif 000034
（式中、Ｒ3、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を０〜２０℃の温度において補助塩基を使用して式：Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1のアシル塩化物でアシル化し、
２.  得られる式(IV)
【化４】
0004125803.tif 000035
の化合物を酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶媒中におけるローウェソン（Laweson）試薬と一緒に沸騰するまで加熱し、それにより式(Ｖ)
【化５】
0004125803.tif 000036
の化合物を得、ここで式(IV)および(Ｖ)のＲ1、Ｒ3、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、Ｘ2またはＸ3がＣ−Ｏ−Ｒ2である場合、Ｒ2はＲ2′＝Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり、
３.  得られる化合物(Ｖ)をＫ3Ｆe(ＣＮ)6またはＢr2と遊離基環化により不活性溶媒中、８０〜１１０℃の温度で反応させ、それにより式(VI)
【化６】
0004125803.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4基は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、Ｘ2またはＸ3がＣ−Ｏ−Ｒ2である場合、Ｒ3はＲ2′＝Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルである）の化合物を得、
４.  式(VI)（式中、Ｘ2またはＸ3はＣ−Ｏ−Ｒ2であり、３で定義された通りである）の化合物を不活性溶媒中または溶媒なしでエーテル分解試薬を用いて０℃〜沸点の温度で式(VI)（式中、Ｘ2またはＸ3はＣＯＲ2であり、そしてＲ2＝Ｒ2′＝水素である）の化合物に変換し、
ｂ)  式(V1)
【化１１】
0004125803.tif 000038
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1およびＲ3は上記の式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を不活性溶媒中、Ｃs2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3で脱プロトン化し、それを室温で式(XI)
【化１３】
0004125803.tif 000039
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記の式(II)で定義された通りである）の化合物と反応させ；
ｃ)  得られる式(XII)
【化１４】
0004125803.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである）の化合物を遷移金属ハロゲン化物で還元して式(XIII)
【化１６】
0004125803.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである）の化合物を生成し；
ｄ)  式(XIII)の化合物を不活性溶媒中、場合によりＤＭＡＰを加えてフタロイルで保護されたＡのアミノカルボン酸誘導体のアシル塩化物と反応させ、それにより式(XIV)
【化１８】
0004125803.tif 000042
(式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そしてＰｒｏｔはアミノ保護基の両方のプロトンが保護されたアミノ保護基である）の化合物を得；
ｅ)  不活性溶媒中でアルカリ金属水素化物、アルカリ金属カーボネートまたはアルコラートをそれに作用させた後、式(XIV)の化合物をＲ6Ｘ（式中、Ｒ6は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＸは脱離基である）と反応させ、それにより式(XV)
【化２０】
0004125803.tif 000043
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通りである）の化合物を得；
ｆ)  式(XV)の化合物から保護基（Ｐｒｏｔ.）を除去することにより、式(XVI)
【化２２】
0004125803.tif 000044
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通りである）の化
合物を得；
ｇ1)  式(XVI)の化合物を式(XVII)、(XVIII)または(XIX)
Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ           (XVII)
Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ           (XVIII)
Ｅ−Ｄ−ＳＯ2−ＯＨ            (XIX)
（式中、ＤおよびＥは上記の式(II)で定義された通りである）の活性酸誘導体と反応させるか、あるいは
ｇ2)  式(XVI)の化合物を不活性溶媒中で式(XX)
Ｅ−Ｄ−Ｚ                     (XX)
（式中、ＥおよびＤは上記で定義された通りであり、そしてＺはＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコールと反応させるが、尿素基またはウレタン基を生成するために式(XVI)または(XX)の化合物は最初に二重に活性化されたカルボニル化合物と反応させるか、あるいは
ｇ3)  式(XVI)の化合物を不活性溶媒中で適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させ、そして
ｈ)  場合により、得られる式(Ｉ)の化合物を知られている方法を使用してその生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１、ＵＳ ５,２１２,１８２、ＵＳ ５,１２６,１６５およびＵＳ ５,４３８,０６４はＯ−およびＮ−置換キノリンおよびそれらのブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用を開示している。
本発明は改善された薬物動態を示すイオウ−含有複素環式化合物に関する。
【０００２】
本化合物は式(Ｉ)
【化２４】
0004125803.tif 000002
により示され、その生理学的に許容しうる塩を包含する〔式中、
ａ)  Ｘ1、 Ｘ2またはＸ3基のうち１つはＣ−Ｏ−Ｒ2であり、それぞれの場合において、その他のＸ1、 Ｘ2およびＸ3、さらにＸ4は同一または異なって、
１.  Ｎ
２.  ＣＲ1
であり；
ｂ)  Ｒ1およびＲ3は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  ハロゲン
３.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
４.  Ｏ−Ｒ6
５.  Ｓ−Ｒ6
６.  ＮＨＲ6
７.  (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール
８.  (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
９.  Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6
10.  Ｃ(Ｏ)−Ｈ
11.  (Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニル
12.  ＮＯ2
13.  ＳＯ3Ｒ7
14.  ＣＮ
15.  Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8
であり、ここで３、７、８および１１は場合によりＣ(Ｏ)−(Ｏ)o−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ6、 ＳＲ7、 ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ8またはハロゲンのような１個以上の基により置換することができ；
【０００３】
ｃ)  Ｒ2は式(II)
【化２５】
0004125803.tif 000003
の化合物であり；
ｄ)  Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  ハロゲン
３.  ＯＲ6
４.  ＳＲ6
５.  ＣＮ
６.  (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
であり；
【０００４】
ｅ)  Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３.  (Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル
４.  (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
５.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル
６.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
７.  Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)o−（Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
８.  Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)o−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
であり；
ｆ)  Ａはアミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸であり；
【０００５】
ｇ)  Ｒ9は
１.  Ｈ
２.  Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)o−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３.  Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)o−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
であり；
ｈ)  Ｒ10は
１.  −Ｃ(Ｏ)−Ｄ−Ｅ
２.  −Ｃ(Ｓ)−Ｄ−Ｅ
３.  −ＳＯ2−Ｄ−Ｅ
４.  水素
であり；
ｉ)  Ｄは
１.  (Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル
２.  (Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル
３.  −(ＣＨ2)n−Ｙo−(ＣＨ2)m−
４.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルカンジイル
５.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイル
６.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケンジイル
７.  (Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケニル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイル
であり、ここで１〜７は場合によりＯＲ6、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7またはＣ(Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9のような１個以上の基により置換することができ；
【０００６】
ｊ)  Ｅは
１.  Ｈ
２.  (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
３.  (Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール
であり、ここで２および３は場合によりＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ6、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルまたは(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニルのような１個以上の基により置換することができ、またＯ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルは場合によりハロゲンにより部分的または完全に置換することができ；
ｋ)  Ｙは
１.  Ｏ
２.  Ｓ
３.  ＮＲ8
であり；
ｌ)  ｎおよびｍは同一または異なって０〜６の数であり；
ｍ)  ｏは０または１である〕。
【０００７】
アルキルおよびアルケニルは直鎖状または分枝状である。同様に、このことはそれらから誘導されるアルコキシのような基にもあてはまる。
アルケニルは単不飽和または多不飽和化合物、例えば１,４−ブタジエニル、８,１１−ヘプタジエニル、８,１１,１４−ヘプタトリエニルおよびブテニルである。同様に、このことはシクロアルケニルにもあてはまる。
シクロアルキルは単環式または二環式化合物、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロノニルである。同様に、このことはシクロアルケニルにもあてはまる。
【０００８】
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールは例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニルである。同様に、このことはそれらから誘導されるアラルキルのような基にもあてはまる。
ハロゲン（Ｈａｌ）はフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素またはフッ素である。
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールはフェニルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基がＮにより置換され、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯと置換される（５員の芳香環の生成を伴う）基である。さらに、二環式基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方の原子もまたＮ原子であってよい。
【０００９】
ヘテロアリールは特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラノニル、クマリニル、ピラノニルおよびフランジオニルである。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物の生理学的に許容しうる塩はRemington's pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard編, Mack Publishing Co., Easton PA, 第17版, 1418頁 (1985年)）に記載されているような有機塩および無機塩の両方である。その物理的および化学的安定性、さらにその溶解性のために、とりわけナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が酸性基の場合好ましい：塩酸、硫酸またはリン酸、あるいはカルボン酸またはスルホン酸、とりわけ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が塩基性基の場合好ましい。
【００１１】
ａ)  Ｒ1およびＲ3は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
３.  Ｏ−Ｒ6
４.  Ｓ−Ｒ6
５.  ＮＨＲ6
６.  (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル
７.  Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6
８.  Ｃ(Ｏ)−Ｈ
９.  ＮＯ2
10.  ＣＮ
11.  Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8
であり、ここで２および６は場合によりハロゲン、ＣＯ2Ｒ6またはＮＨＲ8のような１個以上の基により置換することができ；
ｂ)  Ｒ6、 Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３.  (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
であり、そして残りの基および変数は上記で定義された通りである式(Ｉ)の化合物が好ましい。
【００１２】
ａ)  Ｒ1およびＲ3は同一または異なって、
１.  Ｈ
２.  (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
３.  ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
４.  Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
５.  Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
６.  Ｃ(Ｏ)−Ｈ
７.  ＣＯ2Ｒ6
８.  (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル
であり、ここで２〜５および８はハロゲン、ＣＯ2Ｒ6またはＮＨＲ8のような１個以上の基により置換することができ；
ｂ)  Ａはロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸であり、そして残りの基および変数は上記で定義された通りである式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。
【００１３】
本発明はさらに、
ａ1)１.  最初に式(III)
【化２６】
0004125803.tif 000004
（式中、Ｒ3、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を０〜２０℃の温度において補助塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して活性カルボン酸誘導体、好ましくはそれらのアシル塩化物でアシル化し、
【００１４】
２.  得られる式(IV)
【化２７】
0004125803.tif 000005
の化合物を酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶媒中におけるローウェソン（Laweson）試薬、好ましくはＰ2Ｓ10と一緒に沸騰するまで加熱し、それにより式(Ｖ)
【化２８】
0004125803.tif 000006
の化合物を得、ここで式(IV)および(Ｖ)のＲ1、Ｒ3、Ｘ2、 Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、Ｘ2またはＸ3がＣ−Ｏ−Ｒ2である場合、Ｒ2はＲ2′＝Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、
【００１５】
３.  得られる化合物(Ｖ)を遊離基を生成する試薬、好ましくはＫ3Ｆe(ＣＮ)6またはＢr2と遊離基環化により不活性溶媒、好ましくは水中、８０〜１１０℃の温度で反応させ、それにより式(VI)
【化２９】
0004125803.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4基は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、Ｘ2またはＸ3がＣ−Ｏ−Ｒ2である場合、Ｒ3はＲ2′＝Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の化合物を得、
４.  式(VI)（式中、Ｘ2またはＸ3はＣ−Ｏ−Ｒ2であり、３で定義された通りである）の化合物を不活性溶媒中または溶媒なしでエーテル分解試薬、好ましくはＢＢr3、ＨＩ／赤リン、ＨＢrまたはＨＢr／ＣＨ3ＣＯ2Ｈを用いて０℃〜沸点の温度で式(VI)
（式中、Ｘ2またはＸ3はＣＯＲ2であり、そしてＲ2＝Ｒ2′＝水素である）の化合物に変換するか、あるいは
【００１６】
ａ2)１.  式(VII)
【化３０】
0004125803.tif 000008
（式中、Ｒ3、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＭはカリウム、ナトリウムまたはセシウムである）の化合物を高い圧力および温度、好ましくは１００気圧および２００℃においてＣＯ2、次にＮＨ3で連続処理して式(VIII)
【化３１】
0004125803.tif 000009
（式中、Ｒ3、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物に変換し、
【００１７】
２.  式(VIII)の化合物をジアゾ化し、その後ＨＳ−ＣＨＲ1−ＣＯ2Ｈで処理して式(IX)
【化３２】
0004125803.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物に変換し、
３.  式(IX)の化合物を好ましくは約１００℃の温度において不活性溶媒、好ましくは水中または溶媒なしで脱カルボキシ化と同時に水を除去する環化により式(Ｘ)
【化３３】
0004125803.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物に変換し、
【００１８】
ｂ)  式(V1)
【化３４】
0004125803.tif 000012
または(Ｘ)
【化３５】
0004125803.tif 000013
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1およびＲ3は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、式(VI)の化合物の場合、Ｘ2またはＸ3はＣ−Ｏ−Ｈである）の化合物を不活性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジン中、Ｃs2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3で脱プロトン化し、それを室温で式(XI)
【化３６】
0004125803.tif 000014
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記の式(II)で定義された通りである）の化合物と反応させ；
【００１９】
ｃ)  得られる式(XII)
【化３７】
0004125803.tif 000015
または(XII′)
【化３８】
0004125803.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである)の化合物を遷移金属ハロゲン化物、好ましくはＳｎＣｌ2またはＦｅＣｌ3で還元して式(XIII)
【化３９】
0004125803.tif 000017
または(XIII′)
【化４０】
0004125803.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである）の化合物を生成し；
【００２０】
ｄ)  式(XIII)または(XIII′)の化合物をＮＭＰのような不活性溶媒中、場合によりＤＭＡＰを加えてＡの適当に保護された活性化アミノカルボン酸誘導体（Ａ−Ｐｒｏｔ）、好ましくはフタロイルで保護されたＡのアミノカルボン酸誘導体のアシル塩化物と反応させ、それにより式(XIV)
【化４１】
0004125803.tif 000019
または(XIV′)
【化４２】
0004125803.tif 000020
(式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そしてＰｒｏｔはアミノ保護基の両方のプロトンが保護されたT. W. Greeneの「有機合成の保護基」、Jhon Wiley出版、第２版 (1991年）に記載のようなアミノ保護基、例えばベンジル、パラメトキシベンジルまたはフタロイルである）の化合物を得；
【００２１】
ｅ)  不活性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中でアルカリ金属水素化物、アルカリ金属カーボネートまたはアルコラートをそれに作用させた後、式(XIV)または(XIV′)の化合物をＲ6Ｘ（式中、Ｒ6は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＸは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである）と反応させ、それにより式(XV)
【化４３】
0004125803.tif 000021
または(XV′)
【化４４】
0004125803.tif 000022
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通りである）の化合物を得；
【００２２】
ｆ)  式(XV)または(XV′)の化合物から保護基（Ｐｒｏｔ.）を除去するために、フタロイル基の場合、溶媒としてのアルコール中、室温〜沸点の温度、好ましくは室温でその化合物を好ましくはヒドラジンと反応させ、それにより式(XVI)
【化４５】
0004125803.tif 000023
または(XVI′)
【化４６】
0004125803.tif 000024
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通りである）の化合物を得；
【００２３】
ｇ1)  式(XVI)または(XVI′)の化合物を式(XVII)、(XVIII)または(XIX)
Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ           (XVII)
Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ           (XVIII)
Ｅ−Ｄ−ＳＯ2−ＯＨ            (XIX)
（式中、ＤおよびＥは上記の式(II)で定義された通りである）の活性酸誘導体、好ましくはそれらの酸塩化物もしくは無水物、またはペプチド合成で使用される試薬で活性化された式(XVII)、 (XVIII)もしくは(XIX)の酸と反応させるか、あるいは
ｇ2)  式(XVI)または(XVI′)の化合物を好ましくは０℃〜室温の温度において不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中で式(XX)
Ｅ−Ｄ−Ｚ                     (XX)
（式中、ＥおよびＤは上記で定義された通りであり、そしてＺはＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコールと反応させるが、尿素基またはウレタン基を生成するために式(XVI)、(XVI′)または(XX)の化合物は最初に二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホスゲンまたはクロロカーボネート、好ましくはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反応させるか、あるいは
ｇ3)  式(XVI)または(XVI′)の化合物を好ましくは０℃〜室温の温度において不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシメタン中で適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させ、そして
ｈ)  場合により、得られる式(Ｉ)の化合物を知られている方法を使用してその生理学的に許容しうる塩に変換することからなる式(Ｉ)の化合物の製造法に関する。
【００２４】
塩素はその相当するアルコラートまたはチオラート、好ましくはそれらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰまたは相当するアルコール中、０℃〜６０℃の温度、好ましくは０℃〜室温の温度で反応させることによりアルコキシまたは相当するＳ−アルキレンと置換される。
塩素は高沸点の不活性溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中、その沸点でシアン化物、好ましくはシアン化銅の作用によりシアノと置換される。
ブロモエチル化合物への変換は、相当するメチル誘導体をＮ−ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダントインまたは臭素と不活性溶媒、好ましくはブロモベンゼンまたはシクロヘキサン中、６０℃〜沸点の温度で反応させることにより行われる。
【００２５】
ペプチド合成で使用されるすべての可能な活性化試薬〔例えばHouben-WeylのMethoden der Organischen Chemie (有機化学の方法），第15／2巻, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974年）を参照〕、特にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミドをカップリング試薬として使用することができる。この場合、カップリングはカルボン酸誘導体を活性化試薬、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Koenig, R. GeigerのChem. Ber. 103, 708 (1970年)）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）（W. Koenig, R. GeigerのChem. Ber. 103, 2054 (1970年)）のような添加剤と一緒に加えることにより直接的に起こり、あるいはカルボン酸誘導体を対称無水物、ＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとして別に予め活性化し、適当な溶媒中における活性種の溶液をアミンに加えることができる。
【００２６】
上記の活性化試薬の１つを使用するアミノ酸誘導体のカップリングまたは活性化はジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレンまたはこれらの溶媒の混合物中で行うことができる。
アミノ基の両方のプロトンを保護する保護基、例えば２個のベンジル基もまた、フタロイル基の代わりに使用することができる。
新規化合物は単独でまたは組み合わせて、例えば単離したラットの子宮、モルモットの回腸、ウサギの頚静脈または単離したモルモットの肺動脈に関して様々なモデルで試験（例えばHandbook of Exp. Pharmacol. 第25巻, Springer Verlag, 53〜55頁 (1970年）を参照）することができるブラジキニン拮抗作用を有する。ブラジキニンが誘発する気管支収縮およびカラゲエニンが誘発する足の浮腫における式(Ｉ)の化合物の効果はBr. J. Pharmacol. 102, 774〜777 (1991年）に記載のようにして測定することができる。
【００２７】
モルモットの回腸のブラジキニンＢ2受容体への結合を測定する方法を下記に示す（R. B. InnisらのProc. Natl. Acad. Sci. USA；17, 2630 (1981年)）：
１.  リガンド：3Ｈ−ブラジキニン（ＮＥＮデュポン）
２.  緩衝液混合物：
ａ)  ＴＥＳ緩衝液：
２５mMのＴＥＳ（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｔ−４１５２）
１mMの１,１０−フェナントロリン（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｐ−９３７５）
【００２８】
ｂ)  インキュベーション緩衝液：
２５mMのＴＥＳ（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｔ−４１５２）
１mMの１,１０−フェナントロリン（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｐ−９３７５）
０.１％のウシアルブミン（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ａ−７９０６）
１４０μｇ／mlのバシトラシン(ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｂ−０１２５)
１mMのジチオトレイトール（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｄ−０６３２）
１mMのカプトプリル→１−〔（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン
両方の緩衝液を５モルのＮａＯＨでpH６.８に調整する。
【００２９】
３.  膜標本：
モルモットの回腸を注意しながら伸ばし、０.９％のＮａＣｌ溶液で洗浄することにより大ざっぱに腸の内容物を取り除く。
長さが約２cmの回腸の試験片を氷冷ＴＥＳ緩衝液（約１ｇ／１０ml）に移し、Ultraturraxを用いて氷浴中で約３０秒間均質化する。次に、ホモジネートを３層の細目網を通して濾過し、濾液を５０,０００ｇで１０分間遠心する。
上澄みを捨て、ペレットを同量のＴＥＳ緩衝液中で再び均質化し、さらにもう１度５０,０００ｇで１０分間遠心する。
ペレットをインキュベーション緩衝液（約１ｇ／５ml）中で再び均質化し、２mlのアリコートとして低温試験管中、−７０℃で冷凍する。
最終の膜懸濁液のタンパク質濃度をＬＯＷＲＹ法により測定する。約１５μｇ／１００μｌである。
【００３０】
４.  結合試験：
すべてのインキュベーションをマイクロタイタープレート(９６×３００μｌ)において２００μｌの容量で室温で６０分間行う。すべての混合物をインキュベーション緩衝液に入れる。このために、５０μｌの放射性リガンド、５０μｌの試験する標本および１００μｌの膜懸濁液を連続的にピペットでマイクロタイタープレートのウエルに移す。
【００３１】
ａ)  飽和実験（熱飽和）：
3Ｈ−ブラジキニン溶液の調製：
０.０５〜３.０ピコモル／mlに相当する濃度０.０５、０.１、０.２、０.４、０.６、０.８、１.０、１.５、２.０、２.５および３.０ナノモル／リットルを飽和実験において使用する。適当な希釈液を調製した後、一試料につきそれぞれ５０μｌを加える。
非特異的結合：各濃度の放射性リガンドについて非特異的結合を測定する必要がある。これは高濃度（１〜１００μモル）の非標識リガンド、あるいはブラジキニン受容体の他のアンタゴニストまたはアゴニストを加えることにより行うことができる。ＨＯＥ １４０（１０μモル／リットル）をこの試験で使用する。このために、１.８６２mgを１mlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、溶液をインキュベーション緩衝液で１：２５に希釈し、５０μｌの得られる溶液をマイクロタイタープレートの各試料に加える。１００μｌの膜懸濁液を加えて反応を開始する。
【００３２】
ｂ)  競合実験（ＩＣ50）：
このために、固定量の放射性リガンド（０.２５〜０.３ナノモル／リットルの3Ｈ−ブラジキニン）および様々な濃度の非標識アゴニストまたはアンタゴニストを使用する。
５０μｌの試験する標本または標準を１０-5〜１０-10モル／リットルの濃度でそれぞれ５０μｌの3Ｈ−ブラジキニン溶液に加え、そして１００μｌの膜懸濁液を加えて反応を開始する。また、この試験において、測定は３回行い、非特異的結合を測定するために１０μモル／リットルのＨＯＥ １４０を使用して３つの試料をインキュベートする。
【００３３】
一般に競合試験のための標本を１ミリモル／リットルの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、さらにＤＭＳＯで希釈する。この溶液をインキュベーション緩衝液で１：２５に希釈する。
インキュベーション後、Skatron細胞収穫機を用いて試料を予め０.１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で湿らせたワットマンＧＥ／Ｂ 濾紙ストリップを通して濾過し、その後各試料を１０mlの氷冷ＴＥＳ緩衝液で洗浄する。まだ湿っている濾紙に穴をあけて小さいシンチレーションバイアルとし、それに３mlのシンチレーターを入れる。約１２時間浸漬して置いた後、試料を簡単に振盪し、β−カウンターで測定する。
ｃ)  スクリーニング：
一般に、僅か１〜２種の濃度の試験標本(１０-5および１０-6モル／リットル)を一次スクリーニングに使用する。最高濃度で５０％以上の放射性リガンドが置換された場合、少なくとも８種の濃度を使用して完全な分析(競合実験)を行う。
【００３４】
５.  評価：
評価はＩＣ50およびＫi値を決定するのに必要な計算を実行するＬＩＧＡＮＤプログラムパッケージ（McPherrson, Minson & Rodbard, マーケティング：Elsevier-BIOSOFT）を用いて行う。このプログラムはまた、飽和および置換曲線、さらにSCATCHARDプロット、HILLプロットまたはHOFSTEEプロットのグラフ表示を実行する。
【００３５】
ブラジキニンが誘発するモルモット回腸の収縮における拮抗作用は次のプロトコルに従って測定する：
体重が約３００ｇのモルモット（Morioth系、 ♂♀）を首への一撃により致死させ、放血する。長さが約２０cmの回腸を切り離し、タイロード液（レコードシリンジ）で完全に洗浄して腸の内容物を取り除く。次に、それを長さが１.５cmのセグメントに分割する。これらのセグメントをタイロード液で満たされた１０ml容量の臓器浴中で定着させ、歪ゲージにつなぐ（等尺性収縮の測定）。初期負荷は１ｇである。タイロード液を水浴中で３７℃に加温し、圧縮空気をその中で泡立たせる。
【００３６】
３０分の間隔後、実験を開始する。生物学的ゼロラインを記録した後、ブラジキニンを臓器浴ごとに最終濃度が４×１０-8モル／リットルとなるまで加え、濃度を記録する。その後、タイロード液で３分間洗浄し、２０分の静止期間後にブラジキニンをもう一度加える。最大収縮に到達する（コントロール）。洗浄をもう一度行い、引き続き静止期間に入る。ブラジキニンアンタゴニストを加える（効果をもたらす期間、１０分）。その後、ブラジキニンをもう一度加え、起こる収縮をコントロールと比較する。実験をペン記録計でプロットする。
【００３７】
タイロード液（mM）：
ＮａＣｌ            １３７
グルコース              ５.０５
ＫＣｌ                  ２.６８
ＮａＨＣＯ3           １１.９
ＮａＨ2ＰＯ4            ０.４７
ＭｇＣｌ2×２Ｈ2Ｏ      ０.４９
ＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ      ０.６８
増幅器：ＴＦ６ Ｖ３（Fleck, Mainz）
ペン記録計：Goerz Metrawatt SE 460, BBC
ブラジキニン：Bachemから入手。
【００３８】
単離した肺動脈で新規化合物を試験するために、体重が４００〜４５０ｇのモルモット（Dunkin Hartley）を首への一撃により致死させる。胸郭を開き、肺動脈を注意しながら切り離す。周囲の組織を注意しながら除去し、肺動脈を４５°の角度でらせん状に切開する。
長さ２.５cm、幅３〜４mmの血管ストリップをリンガー液で満たされた１０ml容量の臓器浴中で定着させる。
溶液の組成（ミリモル／リットル）：
ＮａＣｌ        １５４
ＫＣｌ              ５.６
ＣａＣｌ2           １.９
ＮａＨＣＯ3         ２.４
グルコース          ５.４
【００３９】
９５％のＯ2および５％のＣＯ2を３７℃に加温した溶液中で泡立たせる。pHは７.４であり、血管ストリップへの初期負荷は１.０ｇである。
Hugo Sachs製のレバーアタッチメントおよび高周波モデム（距離測定装置）を用いて等張性収縮の変化を測定し、電位差計形記録計(BEC, Goerz Metrawat SE 460）で記録する。
１時間の平衡後、実験を開始する。血管ストリップの最大感度が２×１０-7モル／リットルブラジキニンに到達すると、ブラジキニンは血管ストリップの収縮を引き起こし、５×１０-8〜１×１０-5モル／リットルの用量で試験化合物はそれぞれ１０分間、それらの効果をもたらす。ブラジキニンをもう一度加えた後、ブラジキニンの効果の減少をコントロールと比較する。
【００４０】
単離したウサギの頚静脈における式(Ｉ)の化合物の効果を測定する方法を下記に示す：
雄のウサギ（ニュージーランド産シロウサギ、ブリーダー：Moellegaard（デンマーク）、２.５〜３.０kg）を過剰量のＮａペントバルビタール（１mlのナルコレン（登録商標）＋０.５mlのヘパリン）を注射することにより致死させる。２つの頚静脈を切り離し、らせん状に切開し、そして長さが約１.５cmの試験片を０.５ｇの初期張力において緩衝臓器浴（クレブス−ヘンゼライト緩衝液）中で懸濁する。
【００４１】
３０分の静止期間後、ブラジキニン（１０-7Ｍ）を加えて収縮(出発値とする)を引き起こす。試験物質を１０-5Ｍの濃度で加える。示した阻害値は平均値（ｎ＝６）である。１５分の時点における値は１５分のインキュベーション後、試験物質が浴液中にまだ存在する時のブラジキニンが誘発する収縮の阻害を示す。その後、ブラジキニン収縮は緩衝液だけで洗浄することにより終了させる。
したがって、それぞれ表に記載された時点において（浴液中に試験物質が含まれない状態で）新たにブラジキニンで刺激し、そして浴液を緩衝液とだけ交換して収縮を終了させた。
上記の方法を使用して、モルモットのＢ2受容体およびモルモットの肺動脈における、これらの実施例に制限されないが実施例１、６、９、１２、２３および３７のＩＣ50値として表した拮抗作用は１×１０-7Ｍ未満であった。
【００４２】
経口投与形態の場合、または粘膜に施用する場合、活性化合物は本目的で慣用の添加剤、例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法を使用して適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性懸濁液、あるいは水性、アルコール性または油性溶液に変えられる。使用されうる不活性賦形剤の例はアラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステアリルフマル酸マグネシウムまたはスターチ、特にコーンスターチである。これに関して、製造は乾式または湿式顆粒化により行うことができる。適当な油性担体物質または溶媒の例は植物または動物油、例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。
【００４３】
局所使用のための製剤は水性または油性溶液、ローション、乳剤、ゼリー、軟膏または油脂性軟膏として存在することができ、さらに可能ならばスプレー形態で存在し、場合によりポリマーを加えて付着性を改善することができる。
鼻内投与形態の場合、本化合物は本目的で慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法を使用して適当な投与形態、例えば水性、アルコール性または油性懸濁液、あるいは水性、アルコール性または油性溶液に変えられる。キレート化剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの塩を水性鼻内製剤に加えることができる。鼻内液剤は計量噴霧器を用いて、あるいは粘度を増加する成分を含有する点鼻剤、鼻内ゲル剤または鼻内クリーム剤として投与することができる。
【００４４】
上記の式(Ｉ)の化合物およびそれらの生理学的に適当な塩は強力なブラジキニンアンタゴニストである。したがって、それらの治療上の利点はブラジキニンおよびブラジキニンに類似しているペプチドが介在、喚起または促進するすべての病的状態の治療および／または予防にある。これにはとりわけアレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショックおよび痛み、さらに詳しくは喘息、咳、気管支炎、鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患、肺炎、肺血性ショック、内毒素ショック、過敏症性ショック、散在性血管内凝固障害、関節炎、リウマチ、骨関節炎、腰痛、炎症が誘発する骨吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、偏頭痛、歯痛、背中の痛み、ガンに伴う痛み、術後の痛み、外傷（創傷、火傷など）、発疹、虹斑、浮腫、湿疹、皮膚炎、帯状ヘルペス、ヘルペス、そう痒症、乾癬、苔癬、炎症性腸疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、食物性アレルギー、潰瘍、過敏性腸、アンギナ、脳性水腫、低血圧、血栓症、頭部の脳および脊髄外傷、早産、アテローム性動脈硬化症、悪性増殖を伴う腹水、腫瘍転移、腫瘍を伴う脳浮腫、熱が原因の脳損傷、ウイルス性疾患および肝硬変が含まれる。
【００４５】
ブラジキニンがプロスタグランジン、ロイコトリエン、タキキニン、ヒスタミンおよびトロンボキサンのような媒介物質の放出と関連していることもまた知られているため、その結果として式(Ｉ)の化合物はこれらの媒介物質により引き起こされる疾患を治療および／または予防する潜在能力を有する。
したがって、本発明はまた、医薬としての式(Ｉ)の化合物の使用およびこれらの化合物を含有する製剤に関する。
製剤は薬学的に利用できる無機または有機担体物質を一緒に有効量の式(Ｉ)の活性化合物を単独でまたは組み合わせて含有する。
【００４６】
活性化合物は経小腸的、非経口的、例えば皮下、筋肉内または静脈内、舌下、皮上、鼻内、直腸、膣内または頬内経路により、あるいは吸入により投与することができる。投与される活性化合物の用量は温血動物の種類、体重、年令および投与経路に依存する。
本発明の製剤はそれ自体知られている可溶化、混合、顆粒化または糖コーチング法により製造される。
吸入により投与する場合、ネブライザー、または不活性担体ガスを使用する圧縮ガスパックを使用することができる。
【００４７】
静脈内、皮下、皮上または皮内投与の場合、活性化合物またはそれらの生理学的に許容される塩は所望により薬学的に慣用の補助物質、例えば等張性をもたらす、またはpHを調整する物質、さらに可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液にされる。
体液中での上記製剤の半減期が不十分な場合、持効性注射製剤を使用することは実用的である。
【００４８】
使用されうる薬物形態の例は油性結晶懸濁液、マイクロカプセル剤、ロッドまたは移植錠であり、後者は組織に適合するポリマー、特に生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、またはヒトアルブミンに基づくポリマーから合成することができる。
０.０１〜５mg／リットルを含有する溶液は局所および吸入投与形態に適した投与量の範囲を示し、０.０１〜１０mg／kgの範囲は全身投与形態に適している。
一般に、１日につき０.１mg／体〜１０００mg／体の量を投与することができる。体とは体重が約７５kgの成人を意味する。
【００４９】
略語表
ＡＩＢＮ    α,α−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＤＥＩ      脱着電子衝撃
ＤＣＩ      脱着化学イオン化
Ｅ          酢酸エチル
ＦＡＢ      高速原子衝撃
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリドン
Ｈ          ｎ−ヘプタン
ＲＴ        室温
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ｈ          時間
ＥＳＩ      電子スプレーイオン化
Ｔ          温度
【００５０】
以下の実施例により本発明を説明する。
【実施例】
実施例１
４−〔３−（Ｎ−（３−メトキシシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール
ａ)  ２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジルブロミド
ジブロモヒダントイン（７０ｇ、０.２４モル）およびＡＩＢＮ（５ｇ）の混合物を１５０℃でクロロベンゼン（４００ml）中の２,６−ジクロロ−３−ニトロトルエン（１００ｇ、０.４８モル）に少しずつ加えた。ジブロモヒダントイン（３５ｇ、０.１２モル）およびＡＩＢＮ（２.５ｇ）の混合物を１時間後にもう一度加えた。さらに１.５時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（５００ml）を加えた。この混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＣｌ溶液でそれぞれ１回洗浄し、感想（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.７，ＭＳ（ＤＥＩ）＝２８３（Ｍ+）
【００５１】
ｂ)  ４−（２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジルオキシ）ベンゾチアゾール
実施例１ａ）の表題化合物(６ｇ、２１.１ミリモル）を室温でＤＭＦ(５０ml)中の４−ヒドロキシベンゾチアゾール（Helv. Chem. Acta 25, 515 (1942年))、（３.３ｇ、２１.８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（３ｇ、２１.７ミリモル）に加えた。９０分後、混合物を酢酸エチル（５００ml）で希釈し、それぞれ１００mlの水で５回洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。酢酸エチルから結晶させて表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.５，ＭＳ（ＥＳＩ）＝３５５（Ｍ＋１）
【００５２】
ｃ)  ４−（３−アミノ−２,６−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾチアゾール
ＳｎＣｌ2×Ｈ2Ｏ（１２ｇ、５３ミリモル）を酢酸エチル（５０ml）中における実施例１ｂ）の表題化合物（３.８ｇ、１０.７ミリモル）に加え、混合物を７０℃に加熱した。１時間後、それを室温まで冷却し、氷（約３００ｇ）に注いだ。２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えたpHを１３に調整し、混合物を冷却しながらそれぞれ２００mlの酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２００ml）で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。この粗製濃縮物を次の反応工程に使用した。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.４，ＭＳ（ＥＳＩ）＝３２５（Ｍ＋１）
【００５３】
ｄ)  ４−（２,６−ジクロロ−３−フタロイルグリシルアミノベンジルオキシ）ベンゾチアゾール
ＮＭＰ（１０ml）中における実施例１ｃ）の表題化合物（１.２ｇ、３.７ミリモル）、フタロイルグリシルクロライド（１.３ｇ、７ミリモル）、ＤＭＡＰ（１６０mg、１.３ミリモル）およびピリジン（２ml）の混合物を５０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、水（約２００ml）に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.３，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１２（Ｍ＋１）
【００５４】
ｅ)  ４−〔３−（Ｎ−フタロイルグリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−ベンゾチアゾール
５０％ＮａＨ（１７０mg、鉱油中における３.５ミリモルの６０％懸濁液）を０℃、アルゴン下で乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の実施例１ｄ）の表題化合物（１.８ｇ、３.５ミリモル）に加えた。３０分後、沃化メチル（５００mg、３.５ミリモル）を注入により加えた。０℃でさらに２時間後、混合物を水（２００ml）に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶離剤としてＥ／Ｈ １／１を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＥＳＩ）＝５２６（Ｍ＋１）
【００５５】
ｆ)  ４−〔３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール
ヒドラジン水和物（０.３ml）を室温でエタノール（２０ml）中における実施例１ｅ）の表題化合物（７５０mg、１.４ミリモル）に加えた。１時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン(２０ml)を加えた。得られた沈殿物を吸引濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。これを粗製状態で次の反応工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝３９６（Ｍ＋１）
【００５６】
ｇ)  ４−〔３−（Ｎ−（３−メトキシシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１７０mg、０.８３ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１５０mg、１.１３ミリモル）を室温でＤＭＦ（２０ml）中の３−メトキシ桂皮酸（１３０mg、０.７５ミリモル）に加えた。３０分後、ＤＭＦ（２ml）中における実施例１ｆ）の表題化合物（３００mg、０.７５ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、１００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、ＮａＣｌ溶液および水でそれぞれ２回洗浄した。それを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶離剤としてＥ／Ｈ ３／１を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して実施例１の表題化合物を得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５５６（Ｍ＋１）
【００５７】
実施例２
６−〔３−（Ｎ−（３−メトキシシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール
表題化合物を実施例１と同様にして得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５５６（Ｍ＋１）
【００５８】
実施例３
４−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチルシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチアゾール
ａ）  ２−メトキシアセチルアニリン
塩化アセチル（９.６ｇ、１２０ミリモル）を０℃〜１０℃の温度、アルゴン下でジクロロメタン（１００ml）中の２−メトキシアニリン（１５ｇ、１２０ミリモル）およびトリエチルアミン（１２.３ｇ、１２０ミリモル）に加えた。２時間後、ジクロロメタン（１００ml）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および５％ＮａＨＳＯ4溶液でそれぞれ１回（１００ml）洗浄し、それを乾燥（ＣａＣｌ2）し、濃縮し、表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＥＳＩ）＝１６６（Ｍ＋１）
【００５９】
ｂ)  ２−メトキシチオアセチルアニリン
Ｐ2Ｓ10（１１.７ｇ、５３ミリモル）を酢酸ブチル（１００ml）中における実施例３ａ）の表題化合物（１７.５ｇ、１０６ミリモル）に加え、混合物を５時間沸騰するまで加熱した。それを室温まで冷却した後、水（１００ml）およびＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ml）でそれぞれ１回、次に水（１００ml）でもう１回洗浄し、それを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、表題化合物を油状物として得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＥＳＩ）＝１８２（Ｍ＋１）
【００６０】
ｃ)  ４−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾール
実施例３ｂ）の表題化合物（１９ｇ、１０５ミリモル）、１０％ＮａＯＨ（３００ml）およびエタノール（４０ml）の混合物を８０〜９０℃で水（３５０ml）中におけるカリウムヘキサシアノ鉄（III）（１３８ｇ、４１９ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、温度をさらに４時間８０〜９０℃に維持し、そして混合物を室温まで冷却した。それを酢酸エチル（３×３００ml）で３回抽出し、合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶離剤としてＥ／Ｈ １／１を使用するとＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.３，ＭＳ（ＤＣＩ）＝１８０（Ｍ＋１）
【００６１】
ｄ)  ４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾール
実施例３ｃ）の表題化合物（１６.４ｇ、９１.６ミリモル）、沃化水素酸（５７％濃度、７０ml）、酢酸（１５ml）および赤リン（４.２ｇ）を還流下で１０時間沸騰させた。混合物を室温まで冷却した後、水（２００ml）を加え、pHを２Ｎ ＮａＯＨで５に調整し、混合物を酢酸エチルで３回（それぞれ２００ml）抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.４，ＭＳ（ＤＣＩ）＝１６６（Ｍ＋１）
【００６２】
ｅ)  トランス−４−トリフルオロメチルシンナモイルクロライド
塩化チオニル（３３５μｌ、４.６ミリモル）を０℃で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１１ml）中の４−トリフルオロメチル−Ｅ−桂皮酸（１ｇ、４.６ミリモル）およびピリジン（３７５μｌ、４.６ミリモル）に加えた。混合物を冷却することなく１時間撹拌し、その後再び０℃まで冷却し、水分を除去しながら濾過した。
濾液（１０ml）は表題化合物を含有し、アリコートとして次の反応工程に使用した。
ｆ)  ４−〔３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチアゾール
表題化合物を実施例１ｂ）〜ｆ）と同様にして得た。
Ｒf（アセトン／水 １０／１）＝０.３，ＭＳ（ＥＳＩ）＝４１０（Ｍ＋１）
【００６３】
ｇ)  ４−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチルシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチアゾール
実施例３ｅ）の表題化合物の溶液のアリコート（２ml、１.５当量、０.９ミリモル）を室温でジクロロメタン（５ml）中の３ｆ）の表題化合物（２４５mg、０.６ミリモル）に加えた。１８時間後、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ml）を加え、全体をジクロロメタン（３×２０ml）で３回抽出した。有機相を乾燥（ＣａＣｌ2）し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して実施例３の表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ）＝０.４５，ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０８（Ｍ＋１）
【００６４】
ｈ)  実施例３の表題化合物の別の合成法
ＮＭＰ（１０ml）中における実施例３ｆ）の表題化合物（２００mg、０.４９ミリモル）、４−トリフルオロメチル桂皮酸（１０６mg、０.４９ミリモル）、ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｔｏｔｕ）（１６０mg、０.４９ミリモル）およびトリエチルアミン（４９mg、０.４９ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で２回、水で１回（それぞれ１００ml）洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して実施例３の表題化合物を得た。
【００６５】
実施例４〜４１
実施例１および３と同様にして得た。
【表１】
0004125803.tif 000025
【００６６】
【表２】
0004125803.tif 000026
【００６７】
【表３】
0004125803.tif 000027
【００６８】
【表４】
0004125803.tif 000028
【００６９】
【表５】
0004125803.tif 000029
【００７０】
実施例４２
４−〔３−(Ｎ−４−メトキシベンジルウレイドアセチル）−Ｎ−メチルアミノ)−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチアゾール
ＮＭＰ（１０ml）中における実施例３ｆ）の表題化合物（２００ｍｇ、０.４９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６３mg、０.４９ミリモル）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８０mg、０.４９ミリモル）を室温で４時間撹拌した。４−メトキシベンジルアミン（６０mg、０.４９ミリモル）を加えた。さらに１８時間後、酢酸エチル（１００ml）を加え、混合物をそれぞれ５０mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、５％ＮａＨＳＯ4溶液および水てそれぞれ１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ）＝０.１５，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５７３（Ｍ＋１）
【００７１】
実施例４３および４４
実施例４２と同様にして本化合物を得た。
【表６】
0004125803.tif 000030
【００７２】
実施例４５
４−〔３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ)−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルチアゾール
ａ)  ｎ−ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（１１２mg、１.４９ミリモル）を室温でＮＭＰ（１０ml）中における実施例３ｆ）の表題化合物（２００mg、０.４９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（６３mg、０.４９ミリモル）に加えた。１８時間後、混合物を水（５０ml）に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回（それぞれ５０ml）抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶媒として酢酸エチルを使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して実施例４５の表題化合物を非晶質の粉末として得た。
Ｒf（Ｅ）＝０.５，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５４４（Ｍ＋１）
【００７３】
ｂ)  実施例４５の表題化合物の別の合成法
ベンジルアルコール（５２mg、０.４９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６３mg、０.４９ミリモル）、Ｎ,Ｎ−カルボジイミダゾール（８０mg、０.４９ミリモル）およびスパチュラの先程のＤＭＡＰを室温で８時間撹拌した。実施例３ｆ）の表題化合物（２００mg、０.４９ミリモル）を加えた。１８時間後、混合物を水（５０ml）に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回（それぞれ５０ml）抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃度した。溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して実施例４５の表題化合物を得た。
【００７４】
実施例４６
４−〔３−Ｎ（４−トランス−トリフルオロメチルシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−６−クロロ−２−メトキシベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチアゾール
ａ)  ２,６−クロロ,メトキシ−３−ニトロトルエンおよび２,６−ジメトキシ−３−ニトメトルエン
メタノール（５.８ml、０.１４５モル)を０℃でＤＭＦ（２００ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中における５.８ｇの６０％懸濁液）に加えた。３０分後、温度を約２０℃まで上昇させてＤＭＦ中の２,６−ジクロロ−３−ニトロトルエン（３０ｇ、０.１４５ミリモル）を注入により加えた。混合物を冷却することなく１.５時間撹拌してから、氷（約３００ｇ）に加えた。全体を酢酸エチル（３×８００ml）で３回抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮した。
溶離剤としてＥ／Ｈ １／２を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより処理して３つの表題化合物を油状物として得た。
１.  (２−メトキシ，６−クロロ)異性体       Ｒf(Ｅ／Ｈ １／２)＝０.４
２,６−ジメトキシ−３−ニトロトルエン  Ｒf(Ｅ／Ｈ １／２)＝０.３
２.  (２−クロロ，６−メトキシ)異性体       Ｒf(Ｅ／Ｈ １／２)＝０.２５
２つのクロロ、メトキシ異性体に関してＭＳ（ＤＣＩ）＝２０２（Ｍ＋１）
ジメトキシ生成物に関してＭＳ（ＤＣＩ）＝１９８（Ｍ＋１）
ｂ)  ２−メトキシ−６−クロロ−３−ニトロベンジルブロミド
１.  実施例４６ａ）の表題化合物（８ｇ、４０ミリモル）の異性体を実施例１ａ）の表題化合物と同様にして反応させた。
Ｒf（Ｅ／Ｈ １／２）＝０.３５，ＭＳ（ＤＣＩ）＝２８０（Ｍ＋１）
ｃ)  実施例４６の表題化合物を実施例１および３と同様にして得た。
Ｒf（Ｅ）＝０.４，ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０４（Ｍ＋１）
【００７５】
実施例４７および４８
実施例４６と同様にして本化合物を得た。
【表７】
0004125803.tif 000031