(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1、（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1もしくは（１７Ｒ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1もしくはそれらの非毒性塩またはそれらのメチルエステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、６−オキソ−ＰＧＥ1化合物に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
0004123568.tif 000002
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
（２）それらの製造方法および
（３）それらを有効成分として含有するプロスタグランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2と略記する。）受容体作働薬に関する。
【０００４】
【従来の技術】
プロスタグランジンＥ1、Ｅ2（それぞれ、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００５】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と関連のある構造式を有する化合物（６−オキソ−ＰＧＥ1化合物）について以下の特許出願が知られている。
（１）特開昭54-44639号（米国特許番号4215142号）では、６−オキソ−ＰＧＥ1化合物が各種のＰＧ様作用（降圧、血小板凝集抑制、胃酸分泌抑制、子宮収縮等の作用）を有し、高血圧、血栓、胃潰瘍等の治療、分娩誘発等に有用であることが記載されている。
（２）特開昭53-84842号でも、６−オキソ−ＰＧＥ1化合物が各種のＰＧ様作用（降圧、血小板凝集抑制、胃酸分泌抑制、子宮収縮等の作用）を有し、高血圧、血栓、胃潰瘍等の治療、分娩誘発等に有用であることが記載されている。
（３）特開昭58-164512号（米国特許番号4443478号）では、６−オキソ−ＰＧＥ1化合物が細胞保護作用を有し、細胞障害による疾患（肝臓、膵臓等の障害）の治療に有用であることが記載されている。
【０００６】
近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)）。ＰＧＥ2は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
【０００７】
これらのサブタイプのうち、ＥＰ１サブタイプは、神経終末からの神経伝達物質の遊離を促進し（Nature, 245, 280-282, (1973)）、消化管平滑筋を収縮させる（Br. J. Pharmacol., 85, 273, (1985)）ことが知られている。そのため、この受容体に作働することは、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善剤として有用であると考えらる。
【０００８】
我々はこの目的のため、ＥＰ１サブタイプ受容体に選択的に結合する化合物を見いだすべく研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せず、ＥＰ１受容体に選択的かつ強力に結合することを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
【発明の開示】
本発明は、
（１）一般式
【００１０】
【化５】
0004123568.tif 000003
【００１１】
（式中、Ａは４〜７員の炭素環を表わし、
Ｒ1は水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式
ＮＲ4Ｒ5
（式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ2は１個の水酸基で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基を表わし、
Ｒ3は、
（１）水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、
（２）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換されてもよいフェニル基またはＣ３〜７のシクロアルキル基または
（３）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換されてもよいフェノキシ基を表わす。）で示される基を表わす。
ただし、（ｉ）Ｒ2が１個の水酸基で置換されたＣ３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基を表わす時、基中の水酸基は、二重結合または三重結合に関係する炭素原子には結合せず、かつ（ｉｉ）Ｒ3が（３）を表わす時、Ｒ2中の水酸基および当該Ｒ3基は、同一の炭素原子には結合しないものとする。）
で示される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物、それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法および
（３）それらを有効成分として含有するＰＧＥ2受容体サブタイプであるＥＰ１受容体作働薬に関する。
【００１２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4およびＲ5が表わすＣ１〜４のアルキル基およびＲ3中のＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2中のＣ１〜８のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン基およびこれらの異性体を意味する。
【００１３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2中のＣ３〜８のアルケニレン基とは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2中のＣ３〜８のアルキニレン基とは、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびこれらの異性体を意味する。
【００１４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜４のアルコキシ基およびＲ3中のＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。
【００１５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ3中のＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ａが表わす４〜７員の炭素環とは、４〜７員の芳香族炭素環およびその一部が飽和した炭素環およびＣ４〜７のシクロアルキル環を意味する。
【００１６】
上記、４〜７員の芳香族炭素環として、例えば、ベンゼン環が挙げられる。
上記、４〜７員の芳香族炭素環の一部が飽和した炭素環として例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン環等が挙げられる。
上記、Ｃ４〜７のシクロアルキル環として、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環が挙げられる。
【００１７】
Ａとして好ましくは、Ｃ４〜７のシクロアルキル環であり、より好ましくは、シクロヘキシル環である。
Ｒ2として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜８のアルキレン基である。
Ｒ3として好ましくは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
すなわち、−Ｒ2−Ｒ3として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜１２のアルキル基であり、より好ましくは１−ヒドロキシ−３−メチルヘプチル基である。
【００１８】
本発明において、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００１９】
【化６】
0004123568.tif 000004
【００２０】
は紙面の手前に結合していることを表わし、
【００２１】
【化７】
0004123568.tif 000005
【００２２】
は紙面の向こう側に結合していることを表わす。
本発明中においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下の表１〜４に示す化合物と相当するエステルおよびアミドが挙げられる。
【００２３】
表１〜４の各表では、各−Ｒ2−Ｒ3に相当する基を有する１１個の化合物が開示されていることを意味する。
【００２４】
【表１】
0004123568.tif 000006
【００２５】
【表２】
0004123568.tif 000007
【００２６】
【表３】
0004123568.tif 000008
【００２７】
【表４】
0004123568.tif 000009
【００２８】
【塩】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００２９】
【シクロデキストリン包接化合物】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362 号、同 52-31404 号または同 61-52146 号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００３０】
【本発明化合物の製造方法】
一般式（Ｉ）で示される化合物は以下にのべる方法、実施例に記載された方法または公知の方法に従って製造できる。
一般式（Ｉ）
【００３１】
【化８】
0004123568.tif 000010
【００３２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【００３３】
【化９】
0004123568.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｙは酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基を表わし、
Ｒ2aは１個のＯＹ基（基中、Ｙは前記と同じ意味を表わす。）で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３〜８のアルケニレン基、Ｃ３〜８のアルキニレン基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下で水酸基の保護基を脱離することにより、製造することができる。
【００３５】
酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル基（以下、ＴＨＰと略する。）、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル含有基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基等が挙げられる。
酸性条件下で水酸基の保護基を脱離する反応は公知であり、例えば、溶媒（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、水またはそれらの混合溶媒等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸等）または無機酸（塩化水素、臭化水素等）を用いて、０〜１２０℃の温度で行なわれる。
【００３６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の反応工程式（Ａ）および（Ｂ）に従って製造することができる。
反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中の記号は、前記と同じ意味を表わすかまたは、下記の意味を表わす。
Ｃｌ：クロライド、
Ｒ1b：Ｃ１〜４アルキル基、
Ｒ1a：Ｃ１〜４アルキル基。
【００３７】
【化１０】
0004123568.tif 000012
【００３８】
【化１１】
0004123568.tif 000013
【００３９】
【化１２】
0004123568.tif 000014
【００４０】
反応工程式（Ａ）中、アシル化、脱炭酸、酸化の各工程は、特開昭６０−１９７６６７号（ヨーロッパ特許公開0156611号または米国特許4622410号）に記載されている方法に従って行なわれる。
反応工程式（Ａ）中、アミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ等）を用いるかまたは用いないで、−１０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００４１】
反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中、エステル化反応は、公知であり、例えば、相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮合剤（ＤＣＣ、ピバロイルハライド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４２】
反応工程式（Ｂ）中、アルカリ条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式（Ｂ）中、一般式（ＩＸ）で示されるカルボン酸化合物から一般式（ＶＩ）で示される酸ハライド化合物を得る反応は、当該カルボン酸を有機溶媒（無水トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、ハロゲン化試薬（塩化オキサリル、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
【００４３】
【出発物質および試薬】
本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、
（１）Ｒ3が水素原子またはＣ１〜４のアルキル基である化合物は、特開昭49-124048号、同50-11340号（米国特許番号4061865号）に、特に−Ｒ2−Ｒ3としてｎ−ヘキシル基である化合物は、J. Am. Chem. Soc., 92, 397 (1970)に、
（２）Ｒ3が置換されてもよいフェニル基である化合物は、米国特許番号4061865号に、
（３）Ｒ3が置換されてもよいＣ３〜７のシクロアルキル基である化合物は、特開昭50-148339号、同53-25544号（米国特許番号3966792号、同4045468号、同4061865号、同4117119号）に、
（４）Ｒ3が置換されてもよいフェノキシ基である化合物は、日本特許番号1214209号（米国特許番号4065632号）に記載されている。
【００４４】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００４５】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（Ｉ）で示される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物、それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に強く結合し、それに作働する。前述したようにＥＰ１受容体は、神経終末からの神経伝達物質の遊離、消化管平滑筋の収縮に関与していることが知られている。そのため、この受容体に作働することは、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善剤として有用であると考えらる。
しかも、本発明化合物は、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほとんど結合しないため、ＰＧＥ2の他の様々な作用に関与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【００４６】
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
【００４７】
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢｍａｘ値は、Scatchard plots から求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci.,51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、本発明化合物を添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭ  リン酸カリウム（ｐＨ6.0），１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2，0.1Ｍ  ＮａＣｌ。
【００４８】
本発明化合物の解離定数Ｋｉ値（μＭ）は次式により求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ))
実施例１の本発明化合物のマウスＥＰ１に対する結合活性におけるＫｉ値は0.15μＭであるのに対して、マウスＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４に対するＫｉ値はいずれも１０μＭ以上であった。
【００４９】
【毒性】
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
【００５０】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００５１】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００５２】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００５３】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
【００５４】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【００５５】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５６】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００５７】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
参考例１  トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノエチルエステル
【００５８】
【化１３】
0004123568.tif 000015
【００５９】
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１０ｇ）にベンゼン（３００ｍｌ）、エタノール（３２ｍｌ）、濃硫酸（0.8ｍｌ）を加え還流した。３日後室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、ジエチルエステルの白色固体（13.2ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（５８ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル→メタノール）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（5.48ｇ）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ  4.10 (2H, q, J=6.6Hz), 2.45-1.83 (6H, m), 1.66-1.32 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=6.6Hz)。
参考例２  （１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−（トランス−４−エトキシカルボニルシクロヘキシルカルボニル）−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−（１Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン
【００６０】
【化１４】
0004123568.tif 000016
【００６１】
（１）酸クロライド体の調製：
【００６２】
【化１５】
0004123568.tif 000017
【００６３】
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノエチルエステル（参考例１で合成した。）（1.12ｇ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（1.0ｍｌ）を加え、１時間反応させた後、溶媒を留去、トルエン共沸を行ない、上記構造式を有する酸クロライド体を調製した。
（２）標題化合物（ビシクロ体）の合成：
アルゴン雰囲気下、無水トルエン（５０ｍｌ）、リチウム  ジイソプロピルアミド（2.0M）のＴＨＦ溶液（4.5ｍｌ）を加え、−７０℃に冷却した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−（１Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（2.00ｇ）の無水トルエン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌し、上記（１）で調製した酸クロライド体の無水トルエン（１４ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（ビシクロ体と呼ぶ。）（2.724ｇ）を黄色固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ  5.75-4.90 (3H, m), 4.78-4.50 (2H, m), 4.40-3.70 (7H, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.40-1.04 (38H, m), 0.98-0.74 (6H, m)。
参考例３  （１３Ｅ）−（９α，１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
【００６４】
【化１６】
0004123568.tif 000018
【００６５】
ビシクロ体（参考例２（２）で合成した。）（2.677ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（1.16ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、２時間還流した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ1α体と呼ぶ。）（2.56ｇ）を褐色油状物として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ  5.66-5.12 (2H, m), 4.78-4.54 (2H, m), 4.26-3.70 (7H, m), 3.56-3.36 (2H, m), 2.60-1.04 (37H, m), 0.98-0.80 (6H, m)。
参考例４  （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
【００６６】
【化１７】
0004123568.tif 000019
【００６７】
ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ1α体（参考例３で合成した。）（2.6ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶かし、−６０℃に冷却した。これに、ジョーンズ試薬（Jones reagent）（１０ｍｌ）を加え、さらにアセトン（２０ｍｌ）を加え−４０℃から−２０℃に温度を制御して、１時間反応させた。これにイソプロパノール（５０ｍｌ）を加え、エーテルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１→酢酸エチル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＥ1体と呼ぶ。）（731.2ｍｇ）を淡黄色高粘性油状物として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ  5.70-5.47 (1H, m), 5.43-5.22 (1H, m), 4.80-4.57 (2H, m), 4.33-3.94 (2H, m), 3.94-3.72 (2H, m), 3.60-3.36 (2H, m), 2.90-2.20 (8H, m), 2.20-1.04 (29H, m), 0.97-0.81 (6H, m)。
実施例１  （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸    ［（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1］
【００６８】
【化１８】
0004123568.tif 000020
【００６９】
ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＥ1体（参考例４で合成した。）（７２０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、６５％酢酸（５０ｍｌ）を加え、４０℃にて２時間反応させた。室温に冷却後、溶媒を留去し、更にトルエン共沸を３回行ない、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（333.4ｍｇ）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ  5.61-5.45 (2H, m), 4.26-3.98 (2H, m), 2.88-1.84 (12H, m), 1.80-1.00 (13H, m), 0.96-0.80 (6H, m)。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合し、常法により打錠し、１錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1
（実施例１で合成した。）                        ・・・１．０ｇ
・線維素グリコール酸カルシウム                    ・・・２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム                        ・・・１００ｍｇ
・微結晶セルロース                                ・・・９．７ｇ