(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物：
0004073491.tif 000011
ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり；
Ｒ2は、チオール低級アルキルであり；
Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ4は、置換または非置換チオール低級アルキルであり、この際、置換基はＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基はチオール基に結合し；
Ｒ6は、−Ｎ（Ｒ14）ＣＨ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ14はＨ若しくは低級アルキルであり、およびＲ15はアリール、アリール低級アルキル、複素環、及び複素環低級アルキルから選ばれる置換若しくは非置換部分であり、この際、置換基は低級アルキル、ハロ、若しくは低級アルコキシであり、またはＲ15は、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；
Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ16）ＣＨ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ16はＨ若しくは低級アルキルであり；およびＲ17は、ｍが１〜６であり、かつｎが０〜２である（ＣＨ2）mｓＳ（Ｏ）nＣＨ3である、若しくは低級アルキル及びチオ低級アルキルから選ばれる置換若しくは非置換部分であり、この際、置換基はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり；
Ｒ8は、ＯＨまたは低級アルコキシであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり；
Ｒ4が非置換チオール低級アルキルである際には、Ｒ2及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成してもよい；
または製薬上許容できるその塩。
【請求項２】
下記式ＩＩの化合物：
0004073491.tif 000012
ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり；
Ｒ2は、チオール低級アルキルであり；
Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ4は、置換または非置換チオール低級アルキルであり、この際、置換基はＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基は前記チオール基に結合し；
Ｒ7は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり；
Ｒ8は、ＯＨまたは低級アルコキシであり、またはＲ7と共にホモセリンラクトンを形成し；
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ12は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、及び複素環低級アルキルから選ばれる置換または非置換部分であり、この際、置換基は低級アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、またはＣ（Ｏ）−Ｒ7−Ｒ8であり；
Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり；
Ｒ18は、Ｈであるか、または、Ｒ9と共に、−ＣＨ2ＣＨ2−を形成し；
Ｒ4が非置換チオール低級アルキルである際には、Ｒ2及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成してもよい；
または製薬上許容できるその塩。
【請求項３】
該化合物が式Ｉを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項４】
該化合物が式ＩＩを有する、請求の範囲第２項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および
Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり；
この際、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基はジスルフィド結合を形成する、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ15が、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；Ｒ16がＨであり；およびＲ17が（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3である、請求の範囲第５項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ1がＮＨ2であり；
Ｒ3がＣＨ2であり；
Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；および
Ｒ8がＯＨまたはＯＣＨ3である、請求の範囲第６項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および
Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ15が、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；Ｒ16がＨであり；およびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3である、請求の範囲第８項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ1がＮＨ2であり；
Ｒ3がＣＨ2であり；
Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；および
Ｒ8がＯＨまたはＯＣＨ3である、請求の範囲第９項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および
Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり；
この際、Ｒ2及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成する、請求の範囲第４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ12が置換または非置換アリール、または置換または非置換アリール低級アルキルであり；およびＲ18がＨである、請求の範囲第１１項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ1がＮＨ2であり；
Ｒ3がＣＨ2であり；
Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；
Ｒ9がＨであり；および
Ｒ12が置換または非置換フェニルまたはベンジルであり、この際、置換基は低級アルキルまたはハロである、請求の範囲第１２項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ2が（ＣＨ2）ＳＨであり；および
Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求の範囲第４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ12が置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキルである、請求の範囲第１４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｒ1がＮＨ2であり；
Ｒ3がＣＨ2であり；
Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；
Ｒ9がＨであり；および
Ｒ12が置換または非置換フェニルまたはベンジルであり、この際、置換基は低級アルキルまたはハロである、請求の範囲第１５項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。
【請求項１７】
該化合物が下記式を有するものである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物：
0004073491.tif 000013
0004073491.tif 000014
0004073491.tif 000015
0004073491.tif 000016
0004073491.tif 000017
【請求項１８】
請求の範囲第１項または第２項の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１９】
下記式：
0004073491.tif 000018
または製薬上許容できるその塩。
【請求項２０】
請求の範囲第１９項に記載の化合物および製薬上許容できる担体からなる薬剤組成物。
【請求項２１】
腫瘍または再狭窄の処置を目的とする、請求の範囲第１８項または第２０項に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
タンパク質のＲａｓファミリーは、細胞の成長を修飾するシグナル伝達経路（signal transduction pathway）において重要である。このタンパク質は、リボソームで生産され、サイトゾル中に放出され、翻訳後修飾される。一連の翻訳後修飾の第一段階は、ファルネシルトランスフェラーゼやゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ等のプレニルトランスフェラーゼ酵素によって触媒される反応におけるファルネシルまたはゲラニルゲラニルピロリン酸による１６８番目のＣｙｓのアルキル化である（ハンコック，ジェーエフ（Hancock，JF）ら、セル（Cell）、５７：１１６７〜１１７７（１９８９年））。次に、３つのＣ末端アミノ酸が切断され（グティエレッツ，エル（Gutierrez，L．）ら、エンボ  ジャーナル（EMBO J．）、８：１０９３〜１０９８（１９８９年））、さらに末端のＣｙｓがメチルエステルに変換される（クラーク，エス（Clark，S.）ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ（ユーエスエー）（Proc．Nat'l Acad．Sci．（USA））、８５：４６４３〜４６４７（１９８８年））。Ｒａｓの形態によってはまた、１６８番目のＣｙｓのすぐＮ−末端側のシステイン残基上で可逆的にパルミトイル化（palmitoylated）される（バス，ジェーイー（Buss，JE）ら、モル  セル  バイオル（Mol．Cell．Biol．）、６：１１６〜１２２（１９８６年））。これらの修飾はＲａｓのＣ−末端領域の疎水性を増加させ、これによりＲａｓを細胞膜の表面に局在化させると考えられる。細胞膜へのＲａｓの局在化は、シグナル伝達（signal transduction）には必要である（ウィランセン，ビーエム（Willumsen，BM）ら、サイエンス（Science）、３１０：５８３〜５８６（１９８４年））。
腫瘍発生形態のＲａｓは、５０％を超える大腸癌及び９０％を超える膵臓癌などのかなり数多くの癌で観察される（ボス，ジェーエル（Bos，JL）、キャンサー  リサーチ（Cancer Research）、４９：４６８２〜４６８９（１９８９年））。これらの観察は、Ｒａｓが介在するシグナル伝達の機能の干渉は癌の処置に有用であることを示唆するものである。
従来、ＲａｓのＣ−末端のテトラペプチドは「ＣＡＡＸ」モチーフ（”CAAX”motif）（ただし、Ｃはシステインであり、Ａは脂肪族アミノ酸であり、およびＸはいずれかのアミノ酸である）であることが示された。この構造を有するテトラペプチドは、プレニルトランスフェラーゼの阻害剤であることが示された（ライス（Reiss）ら、セル（Cell）、６２：８１〜８８（１９９０年））。これらの初期のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は乏しい効力であるため、より良好な薬物動態挙動を有する新規な阻害剤の研究が促進された（ジェームズ，ジーイー（James，GL）ら、サイエンス（Science）、２６０：１９３７〜１９４２（１９９３年）；コール，エヌイー（Kohl，NE）ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ  ユーエスエー（Proc．Nat'l Acad．Sci．USA）、９１：９１４１〜９１４５（１９９４年）；デソルムズ，エスジェー（deSolms，SJ）ら、ジェー  メド  ケム（J．Med．Chem．）、３８：３９６７〜３９７１（１９９５年）；ナガス，ティー（Nagasu，T）ら、キャンサー  リサーチ（Cancer Research）、５５：５３１０〜５３１４（１９９５年）；ラーナー，イーシー（Lerner，EC）ら、ジェー  バイオル  ケム（J．Biol．Chem．）、２７０：２６８０２〜２６８０６（１９９５年）；ラーナー，イーシー（Lerner，EC）ら、ジェー  バイオル  ケム（J．Biol．Chem．）、２７０：２６７７０（１９９５年）；およびジェームズ（James）ら、プロック
ナショル  アカデ  サイ  ユーエスエー（Proc．Nat'l Acad．Sci．USA）、９３：４４５４（１９９６年））。
近年、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤がヌードマウスのＲａｓ依存性腫瘍の成長を遮断できることが示された（コール，エヌイー（Kohl，NE）ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ  ユーエスエー（Proc．Nat'l Acad．Sci．USA）、９１：９１４１〜９１４５（１９９４年））。加えて、腫瘍細胞系の７０％を超える大きなサンプリングが非形質転換上皮細胞で選択されつつプレニルトランスフェラーゼ阻害剤によって阻害されることが示された（セップ−ロレンチオ，アイ（Sepp-Lorenzino，I）ら、キャンサー  リサーチ（Cancer Research）、５５：５３０２〜５３０９（１９９５年））。
発明の要約
第一の概念においては，本発明は下記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を特徴とするものである：
まず、下記式Ｉ：
0004073491.tif 000002
ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり；
Ｒ2は、チオール低級アルキル（thiol lower alkyl）であり；
Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ4は、置換または非置換チオール低級アルキル（thiol lower alkyl）であり、この際、置換基はＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基は前記チオール基（thiol group）に結合し；
Ｒ6は、−Ｎ（Ｒ14）ＣＨ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ14はＨ若しくは低級アルキルであり、およびＲ15は置換若しくは非置換アリール、アリール低級アルキル、複素環、若しくは複素環低級アルキルであり、この際、置換基は低級アルキル、ハロ、若しくは低級アルコキシであり、またはＲ15は、これに結合するＮＲ14Ｃと共に、複素環を形成し；
Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ16）ＣＨ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ16はＨ若しくは低級アルキルであり、およびＲ17は（ＣＨ2）mＳ（Ｏ）nＣＨ3若しくは置換若しくは非置換低級アルキル、チオ低級アルキルであり、この際、置換基はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり、ｍは１〜６であり、ｎは０〜２であり；
Ｒ8は、ＯＨ若しくは低級アルコキシであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキル（aryl lower alkyl）であり；
Ｒ18は、Ｈであるか、または、Ｒ9と共に、ＣＨ2ＣＨ2を形成し；
Ｒ4が非置換チオール低級アルキルである際には、Ｒ2の遊離チオール基及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成してもよい；または製薬上許容できるその塩がある。
一実施態様において、Ｒ2はＣＨ2ＳＨであってもよく；Ｒ4はＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであってもよく、この際、Ｒ2の遊離チオール基及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成し；Ｒ15は、これに結合するＮＲ14Ｃと共に、複素環を形成してもよく；Ｒ16は、Ｈであってもよく；およびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3であってもよく；
さらに、Ｒ1はＮＨ2であってもよく；Ｒ3はＣＨ2であってもよく；Ｒ5はＣＯであってもよく；およびＲ8はＯＨまたはＯＣＨ3であってもよい。同様の実施態様によると、Ｒ2は（ＣＨ2）ＳＨであってもよく；Ｒ4はＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3であってもよく；Ｒ15は、これに結合するＮＲ14Ｃと共に、複素環を形成してもよく；Ｒ16はＨであってもよく；およびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3であってもよく；さらに、Ｒ1はＮＨ2であり；Ｒ3はＣＨ2であり；Ｒ5はＣ（Ｏ）であり；およびＲ8はＯＨまたはＯＣＨ3である。
続いて、下記式ＩＩ：
0004073491.tif 000003
ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり；
Ｒ2は、チオール低級アルキル（thiol lower alkyl）であり；
Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ4は、置換または非置換チオール低級アルキル（thiol lower alkyl）であり、この際、置換基はＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基は前記チオール基（thiol group）に結合し；
Ｒ6は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり；
Ｒ7は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり；
Ｒ8は、ＯＨまたは低級アルコキシであり、またはＲ7と共にホモセリンラクトンを形成し；
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ12は、置換または非置換シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル（cycloalkyl lower alkyl）、アリール、アリール低級アルキル（aryl lower alkyl）、複素環、または複素環低級アルキル（heterocycle lower alkyl）であり、この際、置換基は低級アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、またはＣ（Ｏ）−Ｒ7−Ｒ8であり；
Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキル（aryl lower alkyl）であり；
Ｒ18は、Ｈであるか、または、Ｒ9と共に、ＣＨ2ＣＨ2を形成し；
Ｒ4が非置換チオール低級アルキルである際には、Ｒ2の遊離チオール基及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成してもよい；または製薬上許容できるその塩がある。
一実施態様としては、Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり、この際、Ｒ2の遊離チオール基及びＲ4の遊離チオール基はジスルフィド結合を形成し；Ｒ12が置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキルであり；およびＲ18がＨである式ＩＩの化合物がある。上記実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であってもよく；Ｒ3はＣＨ2であってもよく；Ｒ5はＣ（Ｏ）であってもよく；Ｒ9はＨであってもよく；およびＲ12は置換または非置換フェニルまたはベンジルであってもよく、この際、置換基は低級アルキルまたはハロである。
さらなる実施態様としては、Ｒ2が（ＣＨ2）ＳＨであり；Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3であり；およびＲ12が置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキルである。上記実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であってもよく；Ｒ3はＣＨ2であってもよく；Ｒ5はＣＯであってもよく；Ｒ9はＨであってもよく；およびＲ12は置換または非置換フェニルまたはベンジルであってもよく、この際、置換基は低級アルキルまたはハロである。
本発明の例としては、以下が挙げられる：
0004073491.tif 000004
0004073491.tif 000005
0004073491.tif 000006
0004073491.tif 000007
0004073491.tif 000008
0004073491.tif 000009
および
0004073491.tif 000010
本発明の化合物は、不斉中心を有するものであってもよく、また、ラセミ体、ラセミ体混合物としてさらには個々のジアステレオマーとして生じてもよく、この際、光学異性体を含む、可能性のあるすべての異性体が本発明に包含される。簡潔には、特定の立体配置が構造式で推定されない際には、すべての鏡像形態及びその混合物を表わすものと解される。
本明細書中に使用される、「低級アルキル」は１〜６の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルなどが挙げられる。「低級アルコキシ」基は、１〜６の炭素原子を有する基を含む。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシなどが挙げられる。すべてのアルキル及びアルコキシ基は、分岐鎖であってもあるいは直鎖であってもよいが、非環状である。「シクロアルキル」ということばは、３〜７の炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロセプチルなどが挙げられる。「ハロ」ということばは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフッ素を意味する。「複素環低級アルキル」、「チオ低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、及び「アリール低級アルキル」ということばは、それぞれ、１〜３個の複素環、硫黄（thio）、シクロアルキル、及びアリール基で置換される。
本明細書中に使用される、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの安定した１環式の、２環式のまたは３環式の炭素環を含むものである。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びフェナントレニルなどが挙げられる。
本明細書中に使用される、複素環ということばは、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子から構成される安定した５−若しくは７−員の１環式または安定した８−若しくは１１−員の２環式または安定した１１−若しくは１５−員の３環式の複素環を表わし、さらに上記した複素環のいずれかがベンゼン環に融合する２環式の基を含む。複素環は安定した構造を形成させるヘテロ原子または炭素原子で結合してもよい。このような複素環要素の例としては、以下に制限されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル（benzisoxazolyl）、ベンゾフラザニル（benzofurazanyl）、ベンゾピラニル（benzopyranyl）、ベンゾチオピラニル（benzothiopyranyl）、ベンゾフリル（benzofuryl）、ベンゾチオアゾイル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル（benzoxazolyl）、クロマニル（chromanyl）、シノリニル（cinnolinyl）、ジヒドロベンゾフリル（dihydrobenzofuryl）、ジヒドロベンゾチエニル（dihydrobenzothienyl）、ジヒドロベンゾチオピラニル（dihydrobenzothiopyranyl）、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン（dihydrobenzothio-pyranyl sulfone）、フリル（furyl）、イミダゾリジニル（imidazolidinyl）、イミダゾリニル（imidazolinyl）、イミダゾリル、インドリニル（indolinyl）、インドリル、イソクロマニル（isochromanyl）、イソインドリニル（isoindolinyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、イソチアゾリジニル（isothiazolidinyl）、イソチアゾリル（isothiazolyl）、イソチアゾリジニル（isothiazolidinyl）、モルホリニル（morpholinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、オキサジアゾリル（oxadiazolyl）、２−オキソアゼピニル（2-oxoazepinyl）、２−オキソピペラジニル（2-oxopiperazinyl）、２−オキソピペリジニル（2-oxopiperidinyl）、２−オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、ピペリジル（piperidyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、ピリジル（pyridyl）、ピリジルＮ−オキシド（pyridyl N-oxide）、キノキサリニル（quinoxalinyl）、テトラヒドロフリル（tetrahydrofuryl）、テトラヒドロイソキノリニル（tetrahydroisoquinolinyl）、テトラヒドロキノリニル（tetrahydro-quinolinyl）、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、チアモルホリニルスルホキシド（thiamorpholinyl sulfoxide）、チアゾリル（thiazolyl）、チアゾリニル（thiazolinyl）、チアゾリジニル（thiazolidinyl）、チエノフリル（thienofuryl）、チエノチエニル（thienothienyl）、及びチエニル（thienyl）などが挙げられる。
基が置換される際には、１〜４回置換されてもよい。様々な置換基が炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｎ、またはＯ）に結合してもよい。
本明細書中に使用される、「α−アミノ酸の残基」ということばは、天然に発見される天然のα−アミノ酸（例えば、システイニル（cysteinyl）、メチオニル（methionyl）、フェニルアラニニル（phenylalaninyl）、ロイシニル（leucinyl）など）または天然には発見されない合成のα−アミノ酸（例えば、ノイルロイシル（neurleucyl）または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid）またはペニシラミン（penicillamine）の残基など）のいずれかであるα−アミノ酸残基を表わす。
本発明の化合物は、製薬上許容できる塩の形態で提供されうる。許容
できる塩としては、以下に制限されるものではないが、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート、サリチル酸塩、シュウ酸塩、及びステアリン酸塩等の無機酸の酸付加塩（acid addition salt）が挙げられる。場合によっては、水酸化ナトリウムまたはカリウム等の塩基から形成される塩もまた、本発明の概念に含まれる。製薬上許容できる塩のさらなる例としては、「ファーマシューティカル  サルツ（Pharmaceutical Salts）」、ジェー  ケム  サイ（J．Pharm．Sci．）、６６：１（１９７７年）を参照。
他の概念によると、本発明は、治療上有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することによる患者、例えば、ヒト等の哺乳動物のプレニルトランスフェラーゼ（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ）の阻害方法を特徴とするものである。特に、本発明は、治療上有効量の化合物またはその塩を患者に投与することによる患者の再狭窄または組織増殖性疾患（tissue proliferative disease）（即ち、腫瘍）の処置方法をも包含するものである。組織増殖性疾患の例としては、線維症、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、及び再狭窄などの良性の（benign）（例えば、非悪性の（non-malignant））細胞増殖に関連するもの、ならびに癌（例えば、ｒａｓ変異腫瘍（ras mutant tumor））などの悪性の細胞増殖に関連するもの双方が挙げられる。処置可能な腫瘍の例としては、胸部、結腸、膵臓、前立腺、肺、卵巣、表皮、及び造血癌（セップ−ロレンチオ，アイ（Sepp-Lorenzino，I）ら、キャンサー  リサーチ（Cancer Research）、５５：５３０２（１９９５年））が挙げられる。
治療上有効量の本発明の化合物および製薬上許容できる担体物質（例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース、または一緒に治療用化合物がミセルを形成できるリン脂質）は共に、化合物を必要とする患者への（例えば、経口、静脈内、経皮、または皮下）投与を目的とした薬剤組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセル、または液体）を形成する。ピル、錠剤、またはカプセルは、組成物が患者の小腸中を未消化のまま通過できるのに十分な時間患者の胃内の胃酸または腸酵素から組成物を保護できる物質で被覆されてもよい。
上記したような病気または疾患を処置するための本発明の化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢及び体重、さらには処置される患者のコンディションによって異なり、最終的には主治医または獣医によって決定されるであろう。主治医または獣医によって決定される際のこのような化合物の量を、本明細書中では「治療上有効量」と称する。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製剤、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の調製方法、および本明細書中に記載されるこれらの合成に使用される新規な化学中間体もまた本発明の概念に包含される。
本発明の他の態様および利点は、発明の詳細な説明からおよび請求の範囲から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明を十分利用できると考えられる。したがって、下記の特定の実施態様は単に詳細に説明するものであり、開示の他の部分を制限するものではないと解される。
特記しない限り、本明細書中に使用されるすべての技術的な及び科学的な用語は本発明が属する分野における通常の知識を有するものによって一般的に理解されるのと同様の意味を有する。また、本明細書中に記載されるすべての公報、特許出願、特許、および他の引用文献は参考のために引用される。
以下に、化合物１、４及び９の合成を説明する。本発明の他の化合物は、当業者によって類似の方法で調製できる。
本発明の化合物を、例えば、グリーンスタイン（Greenstein）ら、ケミストリー  オブ  ザ  アミノ  アシッズ（Chemistry of the Amino Acids）、１〜３巻（ジェー  ウィレイ（J．Wiley）、ニューヨーク（１９６１年））；およびエム  ボダンスキー（M．Bodanszky）ら、ザ  プラクティス  オブ  ペプチド  シンテシス（The Practice of Peptide Synthesis）（スプリンガー−ファーラグ（Springer-Verlag）、１９８４年））に記載されるように、標準的な液相法（solution phase methodology）を用いて調製した。縮合反応は、適当な弱縮合剤（mild condensing agent）、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ［1-（3-dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide-HCl］（ＥＤＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate）（ＨＢＴＵ）、および必要であれば触媒、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1-hydroxybenzotriazole）（ＨＯＢＴ）を用いて、不活性有機溶剤、例えば、ジメチルホルミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはアセトニトリル中で行った。反応温度は、副反応を最小限に抑えるために室温未満（−１５℃〜室温）に維持した。環状ジスルフィド形成は、様々な溶剤（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸、水等）中でヨウ素を用いてかなり希釈した条件下で行った。ビー  カンバー（B．Kamber）ら、ヘルブ  キム  アクタ（Helv．Chim．Acta）、６３（９６）：８９９（１９８０年）。中間体及び最終産物は、標準的な方法、例えば、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを用いることによって単離、精製した。Ｒ8が、Ｒ9と一緒に、ＣＨ2ＣＨ2を形成する化合物は、保護システインで出発することによって、ウィリアムズ（Williams）ら、ジェー  メド  ケム（J．Med．Chem．）、３９（７）：１３４６（１９９６年）の方法に従って作製できる。
実施例１：Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシアラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル環状ジスルフィド｛N-［2-（R）-amino-3-mercaptopropyl］-L-penicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3（s）-isoquinoline carbonyl methionine methylester cyclic disulfide｝（化合物１）
ａ）  Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システニル−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド［N-t-butoxycarbonyl-S-trityl-L-cysteinyl-N,O-dimethylamide］：
８０ｍｌジメチルホルミドにおけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン（８．０ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride）（７．１ｇ）の氷冷した溶液に、４．２ｍｌジエチルシアノホスホナート（diethylcyanophosphonate）及び１４．７ｍｌジイソプロピルエチルアミンを添加し、０℃で１時間攪拌した後、この反応混合物を一晩室温で放置した。揮発性物質を真空中で乾固するまで除去し、残渣を酢酸エチル及び水の間で分配した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3を溶出液として用いたシリカゲル（１６５ｇ）によるクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を溜め、溶剤を真空中で乾燥するまで除去した。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝９：１  Ｒｆ＝０．５８）の白色泡状物（foam）８．０８ｇ。
ｂ）  ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト−プロパノール（2（R）-t-Butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylmercapto-propanal）：
２０ｍｌテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システニル−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（０．８５ｇ）の氷冷した溶液に、３ｍｌのＴＨＦにおける１．０Ｍ  ＬｉＡＨ4を窒素雰囲気中で滴下した。この混合液を０℃で３０分間攪拌した後、１Ｍ  ＫＨＳＯ4をゆっくり添加し、得られたエマルジョンをセライトパッドで濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶剤を真空中で除去して乾固させることによって、０．７ｇの標記化合物が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル：ＣＨＣｌ3／アセトン＝４：１  Ｒｆ＝０．８８）。
ｃ）  Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステル［N-t-butoxycarbonyl-S-acetamidomethylpenicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3（S）-isoquinolinecarbonyl-methionine methylester］：
３０ｍｌジメチルホルミドにおける１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリン（２．７７ｇ）及びＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（L-methionine methylester hydrochloride）（２．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．３７ｇ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３．８７ｇ）の氷冷した溶液に、４．９ｍｌジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、この反応混合物を一晩室温で放置した。揮発性物質を真空中で乾固するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させた。これを４．８ｍｌトリエチルシランを含むクロロホルム（４０ｍｌ）における５０％トリフルオロ酢酸で１時間処理し、揮発性物質を真空中で乾固するまで除去した。極微量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をさらにトルエンと共に蒸発させた。０℃まで冷却したジロロメタン（２０ｍｌ）における上記Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステルＴＦＡ塩［L-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isoquinolinecarbonyl methionine methylester TFA salt］（２．２ｇ）に、１．２ｍｌ  ＤＩＥＡを、さらにＨＯＢＴ（０．７ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチルペニシリン（１．６ｇ）、およびＥＤＣ（１．２ｇ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩放置した。揮発性物質を真空中で乾固するまで除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。エチル酢酸層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させて、３．３ｇのオレンジ色の固体を得た。
ｄ）  Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３［Ｓ］−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステルおよびそのＴＦＡ塩［L-［S-acetamidomethylpenicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3［S］-isoquinolinecarbonyl methionine methylester and its TFA salt］：
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３［Ｓ］−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステル（３．３ｇ）を、１ｍｌトリエチルシランを含むＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）における５０％ＴＦＡで３０分間処理した。揮発性物質を真空中で乾固するまで除去した。極微量のＴＦＡを数回トルエンを共に一緒に蒸発させた。ＴＦＡ塩をＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）に溶解し、過剰のトリエチルアミンで処理し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、さらに溶剤を真空中で蒸発させることによって、遊離塩基を得た。
ｅ）  Ｎ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト−プロピル］−Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチル−ペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル｛N［2（R）-（t-butoxycarbonyl）amino-3-triphenylmethylmercapto-propyl］-L-［S-acetamidomethyl-penicillaminyl］-1,2,3,4-tetrahydro-3（S）-isoquinolinecarbonyl methionine methyl ester｝：
１％酢酸を含むＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）における２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチル−メルカプト−プロパノール（０．７ｇ）及びＬ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル（０．４３ｇ）の溶液に、トリアセトキシソディウムボロヒドライドＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ［triacetoxysodiumborohydride Na（OAc）3BH］（３６０ｍｇ）を少しずつ（in one portion）添加した。２時間攪拌した後、混合物を水、５％ＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣を、ＣＨＣｌ3／アセトン（１９：１〜９：１）を溶出液として用いたシリカゲル（５０ｇ）によるクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を溜め、溶剤を真空中で除去して乾燥させることによって、白色泡状物（foam）（３９０ｍｇ）の標記化合物が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝４：１  Ｒｆ＝０．４）。
ｆ）  Ｎ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル環状ジスルフィド｛N［2（R）-（t-butoxycarbonyl）amino-3-mercaptopropyl］-L-penicillaminyl］-1,2,3,4-tetrahydro-3（S）-isoquinoline carbonyl methionine methylester cyclic disulfide｝：
５０ｍｌ  ９０％ＭｅＯＨ水溶液におけるＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト−プロピル］−Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチル−ペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル（５００ｍｇ）の溶液に、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍｌ）におけるヨウ素（２５０ｍｇ）の溶液を滴下した。１時間攪拌した後、ほとんどのメタノールを真空中で小容になるまで除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させて、４００ｍｇの標記化合物を得た。
ｇ）  Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル環状ジスルフィド｛N-［2-（R）-amino-3-mercaptopropyl］-L-penicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3（S）-isoquinoline carbonyl methionine methylester cyclic disulfide｝：
未精製のＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル環状ジスルフィド（４００ｍｇ）を水における９０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）［ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１）］（１０ｍｌ）で３０分間処理した。揮発性物質を真空中で乾固するまで除去し、極微量のＴＦＡをトルエンと共に数回蒸発させ、ヘキサンで研磨し、デカンテーションした後、乾燥した。未精製産物を、移動相としてＣ１８カラム及び０．１％ＴＦＡ及びＣＨ3ＣＮを用いた調製用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけた。適当な画分を溜め、溶剤を真空中で除去することによって、標記化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ）。Ｍ／ｅ＝５４１．１。
実施例２：Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−［ｓ−アセトアミドメチル−ペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニン｛N［2-（R）-amino-3-mercaptopropyl］-L-［s-acetamidomethyl-penicillaminyl］-1,2,3,4-tetrahydro-3（S）-isoquinoline carbonyl methionine｝（化合物４）
１０ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）におけるＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル］−Ｌ−［ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル（実施例１ｅ））（５００ｍｇ）の溶液に、２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。３０分後、ほとんどのメタノールを真空中で小容になるまで除去し、水で希釈し、５％クエン酸水溶液で酸性にし、さらに酢酸エチルで抽出した。次に、酢酸エチル抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣をトリエチルシラン（Ｅｔ3ＳｉＨ）（０．５ｍｌ）を含むＣＨ2ＣＨ2における５０％ＴＨＡで４０分間処理した。揮発性物質を真空中で乾固状態になるまで除去し、極微量のＴＦＡをトルエンと共に蒸発させた後、乾燥した。未精製産物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。Ｍ／ｅ＝６００．２。
実施例３：Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニル−２，３−ジメチルアニリド環状ジスルフィド［N-［2-（R）-amino-3-mercaptopropyl］-L-penicillaminyl］-2,3-dimethylanilide cyclic disulfide］（化合物９）
ａ）  ［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチル］ペニシラミニル−２，３−ジメチルアニリド［［N-t-Butoxycarbonyl-S-acetamidomethyl］penicillaminyl-2,3-dimethylanilide］：
ジメチルホルミド（ＤＭＦ）／ＣＨ2ＣＨ2（１：１、２０ｍｌ）におけるＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミン［N-［t-butoxycarbonyl）-S-acetamidomethyl penicillamine］（バケム  カリフォルニア（Bachem California）、トランス，シーエー（Torrance，CA））（０．６４ｇ）、２，３−ジメチルアニリン（０．２５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４１ｇ）の氷冷した溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（０．５７ｇ）を添加した。この混合物を０〜５℃で３０分間攪拌した後、温度を一晩ゆっくり室温までした。溶剤を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及び水で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ3／アセトン（＝１９：１）を溶出液として用いたシリカゲル（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにかけ、適当な画分を溜め、溶剤を真空中で乾燥するまで除去することによって、３５０ｍｇの標記化合物を得た。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝４：１  Ｒｆ＝０．７７）。
ｂ）  Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−２，３−ジメチルアニリド  ＴＦＡ塩［L-［S-acetamidomethylpenicillaminyl-2,3-dimethyl anilide TFA salt］：
［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチル］ペニシラミニル−２，３−ジメチルアニリドを、３０分間、ＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）における５０％ＴＦＡで処理した。揮発性物質を揮発性物質を空中で乾固するまで除去した。極微量のＴＦＡを数回トルエンを共に一緒に蒸発させた。ＴＦＡ塩をＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）に溶解し、過剰のトリエチルアミンで処理し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、さらに溶剤を真空中で蒸発させることによって、遊離塩基を得た。
ｃ）  Ｎ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル］−Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−２，３−ジメチルアニリド｛N-［2（R）-（t-butoxycarbonyl）amino-3-triphenylmethylmercapto propyl］-L-［S-acetamidomethylpenicillaminyl-2,3-dimethylamilide｝：
１％酢酸（ＨＯＡｃ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト−プロパノール（０．５ｇ；実施例１ｂ）及びＬ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−２，３−ジメチルアニリド  ＴＦＡ塩（０．３ｇ）の攪拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（１００ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ほとんどの溶剤を真空中で小容になるまで蒸発させ、これをＥｔＯＡｃ及び水で分配した。さらに、ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させた後、残渣をＣＨＣｌ3／アセトン（１９：１〜９：１）を溶出液として用いたシリカゲル（３０ｇ）によるクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を溜め、溶剤を真空中で除去して乾燥させることによって、３６０ｍｇの標記化合物を得た。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝９：１  Ｒｆ＝０．１３）。
ｄ）  Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニル］−２，３−ジメチルアニリド環状ジスルフィド｛N-［2-（R）-amino-3-mercaptopropyl］-L-penicillaminyl］-2,3-dimethylamilide cyclic disulfide｝：
水における９０％ＭｅＯＨ  ５０ｍｌにおけるＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル］−Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−２，３−ジメチルアニリド（３５０ｍｇ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）におけるヨウ素（２５０ｍｇ）の溶液を添加した。１時間後、ほとんどの溶剤を真空中で小容になるまで蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させ（２２０ｍｇ）、９０％ＴＦＡ水溶液（ｍｌ）で３０分間処理し、揮発性物質を真空中で乾固するまで除去した。未精製産物を調製用ＨＰＬＣによって精製することによって、６２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。Ｍ／ｅ＝３４０．２。
他の実施態様
本発明を発明の詳細な説明と組み合わせて説明してきたが、前記説明は詳細に説明することを意図するものであり、本発明の概念を限定するものではなく、本発明の概念は添付の請求の範囲によって規定されることは理解されるべきである。他の概念、利点、及び修飾は請求の範囲に含まれる。