(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性マンデル酸類の水溶液に、水に対して非混和性でかつ前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒を混合して、光学活性マンデル酸類を前記水溶液中から晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法。
【請求項２】
光学活性マンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液中にアルカリを加えて部分中和し、該水溶液に、水に対して非混和性でかつ前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒を混合して、前記水溶液中から光学活性マンデル酸類を晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法。
【請求項３】
前記有機溶媒として、水への溶解度が20℃で1重量％未満であり且つ、前記マンデル酸類の溶解度が20℃で2重量％未満である有機溶媒を用いる請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法により得られる光学活性マンデル酸類を乾燥させて得られる光学活性マンデル酸類の結晶。
【請求項５】
充填密度0.55g/cm3以上であり、且つ、粒度分布が粒子径300〜1,000μmの範囲に重量基準で60％以上である請求項４記載の光学活性マンデル酸類結晶。
【請求項６】
含水率が0.01重量％以上5重量％未満である請求項４又は５記載の結晶。
【請求項７】
光学活性マンデル酸類が、2-クロロマンデル酸、3-クロロマンデル酸、又は4-クロロマンデル酸である請求項４〜６のいずれか１項に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体等として有用な光学活性マンデル酸類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、マンデル酸類は対応するマンデロニトリル類の加水分解等により得られる。そして、そのようにして合成された粗マンデル酸類は、反応溶液から抽出、濾過、洗浄等の精製工程を経て単離され、次いで結晶化してマンデル酸類の結晶が得られる。しかしながら、従来の方法では工程が煩雑であり、また得られるマンデル酸結晶の収率及び光学純度は必ずしも満足できるものではなかった。
なお、本発明に関連する文献公知発明はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、光学活性マンデル酸をより高い純度及び光学純度で、かつ取扱い性に優れた結晶として簡便に収率良く得る方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、水に対して非混和性で、前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒の存在下で、光学活性マンデル酸類を水溶液中から晶析させることにより上記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）光学活性マンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液中にアルカリを加えて部分中和し、該水溶液中から光学活性マンデル酸類を晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法。
（２）光学活性マンデル酸類の水溶液に、水に対して非混和性でかつ前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒を混合して、光学活性マンデル酸類を前記水溶液中から晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法。
（３）光学活性マンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液中にアルカリを加えて部分中和し、該水溶液に、水に対して非混和性でかつ前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒を混合して、前記水溶液中から光学活性マンデル酸類を晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法。
（４）前記有機溶媒として、水への溶解度が20℃で1重量％未満であり且つ、前記マンデル酸類の溶解度が20℃で2重量％未満である有機溶媒を用いる前記（２）又は（３）記載の方法。
（５）充填密度0.55g/cm3以上であり、且つ、粒度分布が粒子径300〜1,000μmの範囲に重量基準で60％以上である光学活性マンデル酸類結晶。
（６）含水率が０．０１重量％以上５重量％未満である前記（５）記載の結晶。
（７）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法により得られる光学活性マンデル酸類を乾燥させて得られる光学活性マンデル酸類の結晶。
（８）光学活性マンデル酸類が、2-クロロマンデル酸、3-クロロマンデル酸、又は4-クロロマンデル酸である前記（５）〜（７）のいずれかに記載の結晶。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、光学活性マンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液中にアルカリを加えて部分中和し、該水溶液中から光学活性マンデル酸類を晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法、及び水に対して非混和性で、前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒の存在下で、光学活性マンデル酸類を水溶液中から晶析させることを特徴とする光学活性マンデル酸類の晶析方法である。
【０００７】
本発明で用いられる光学活性マンデル酸類としては、マンデル酸の他にその誘導体、例えば、マンデル酸のベンゼン環上に置換基を有するもの等が挙げられる。前記置換基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基等の炭素数１〜５の直鎖状又は分岐状アルキル基、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン、シアノ基等が挙げられる。上記のような置換基を有するマンデル酸誘導体の具体例としては、例えば、2-クロロマンデル酸、3-クロロマンデル酸、4-クロロマンデル酸等が挙げられる。なお、本発明で用いられる光学活性マンデル酸はＲ体、Ｓ体のどちらでも用いることができる。
本発明ではマンデル酸類の晶析を以下のようにして行なう。
【０００８】
マンデル酸類を水に溶かしてマンデル酸類の水溶液を調製する。この時、マンデル酸類が完全に溶解するように水を適宜温めながら行なってもよい。なお、マンデル酸類の水溶液としては、例えば、マンデル酸類を対応するマンデロニトリル類の加水分解反応により得た場合、生成した粗マンデル酸類を反応終了後の溶液から単離することなく、反応終了溶液に適当な量の水を加えたものを用いてもよい。例えば、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、過塩素酸等）を用いてマンデロニトリル類の酸加水分解反応を行ない、加水分解終了後の水溶液をそのまま用いることができる。なお、酸加水分解反応終了後の水溶液は加水分解反応により生成した光学活性マンデル酸類及び鉱酸を含んでいるため酸性を示す。本発明ではこのような光学活性マンデル酸類及び鉱酸を含む水溶液にアルカリを添加して部分中和した後に晶析させる。本明細書でいう「部分中和」とは、水溶液中に存在する鉱酸の当量よりも少ない当量のアルカリを用いて中和することをいう。アルカリとしては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。また、アルカリの添加量は、水溶液中の鉱酸に対して通常０．２〜１当量、好ましくは０．４〜０．９当量である。
【０００９】
本発明者らは、上述のような部分中和処理を行なうことにより、光学活性マンデル酸類結晶の回収率及び純度を向上させることができることを見出した。これは、明らかではないが、（１）マンデル酸類等の二量体等のエステル化合物の分解、及び（２）塩濃度の効果などによるものと考えられる。
【００１０】
本発明者らは、上記二量体等のエステル化合物は塩基性の水溶液中では容易に分解されて解離し、マンデル酸類の単量体になることを見出した。しかしながら、晶析させる水溶液全体を塩基性にしてしまうとマンデル酸類は塩を形成し、その結果溶解度が高くなりすぎて晶析が困難になり回収率が低下するため、本発明者らはさらに詳細に検討した結果、水溶液全体を完全に中和しない程度に適切な量のアルカリを添加し、しかる後に晶析を行なうことにより、マンデル酸類の水への溶解度を高めることなく大部分の上記二量体を解離・分解させることが可能となることを見出し、本発明を完成させるに至った。本明細書では、上述のように酸性水溶液を完全には中和しない程度のアルカリを添加することを「部分中和」という。
【００１１】
また、このような部分中和を行なうことにより、水溶液中の鉱酸とアルカリとの反応により無機塩が形成される。例えば、鉱酸として塩酸を含む水溶液に水酸化ナトリウムを添加するとＮａＣｌが生成する。アルカリの添加により無機塩が生成すると水溶液中の塩濃度が上昇するためマンデル酸類の溶解度が低下し、その結果、晶析時のマンデル酸類の回収率を向上させることができることがわかった。
【００１２】
上述の二つの効果、即ち（１）マンデル酸類等の二量体等のエステル化合物の分解と、さらには（２）塩濃度効果との二つの効果の相乗作用などにより、マンデル酸類結晶の回収率を向上させることができたと考えられる。
【００１３】
さらには、上記のようにして調製したマンデル酸類の水溶液、又はマンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液に水に対して非混和性で、かつ前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒を加えてマンデル酸類を晶析させてもよい。
【００１４】
本明細書でいう「水に対して非混和性」の有機溶媒とは、水相と相分離しうる有機溶媒のことをいい、水に対する溶解度が20℃で1重量％未満であることが好ましい。また、本明細書でいう「マンデル酸類が難溶」の有機溶媒とは、例えばマンデル酸類の有機溶媒への溶解度が20℃で2重量％未満、好ましくは20℃で0.5重量％未満であるような有機溶媒をいう。
【００１５】
このような有機溶媒を添加して晶析を行なうことにより、マンデロニトリル類の加水分解反応で生成する副生成物等が有機溶媒層に抽出され、水溶液のみから晶析させる場合と比較して、より高純度でかつ着色の少ない光学活性マンデル酸類の結晶を得ることができる。また、水溶液のみから晶析させた場合は通常サイズが小さい微粉末の結晶しか得られないのに対して、有機溶媒を加えて晶析させると顆粒状の取り扱いやすい結晶が得られる。
【００１６】
このような、水に対して非混和性で、前記マンデル酸類が難溶の有機溶媒の例としては、例えば、炭化水素溶媒が挙げられる。そのような炭化水素溶媒としては、直鎖状又は分岐状の鎖式炭化水素、側鎖のない又は側鎖のある環式炭化水素、あるいは、前記の環式炭化水素基が置換した鎖式炭化水素のいずれをも含む。また、これらの炭化水素は分子内に不飽和結合を有していてもよい。以下に、前記炭化水素溶媒の代表的なものについて例示する。
【００１７】
直鎖状又は分岐状の鎖式炭化水素溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等、及びそれらの構造異性体、例えば2-メチルペンタン、3-メチルペンタン等の炭素数５〜１６の鎖式炭化水素が挙げられる。側鎖のない又は側鎖のある環式炭化水素としては、シクロペンタン、シクロヘキサン等、及びそれらの構造異性体、例えばメチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン等の炭素数６〜１６の飽和単環式炭化水素、並びにベンゼン、トルエン、トリメチルベンゼン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、若しくはキシレンの異性体混合物等の芳香族炭化水素が挙げられる。
【００１８】
これらの炭化水素溶媒のうちベンゼン、トルエン、p-キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが更に好ましい。また、本発明では二種以上の溶媒を組合わせた混合溶媒を用いてもよい。
【００１９】
上記有機溶媒を加える場合、水溶液と有機溶媒との比率は重量比で1：0.05〜1：1とすることが好ましい。このマンデル酸類の水溶液と有機溶媒との混合物を冷却することにより、マンデル酸類の結晶が析出する。冷却温度は、前記マンデル酸類の水溶液が飽和溶液となる温度以下であれば特に限定されないが、好ましくは30℃以下、さらに好ましくは20℃以下である。冷却は速すぎるとよくなく、0.5℃／min以下の冷却速度で冷却することが好ましい。次いで、析出した光学活性マンデル酸類結晶をろ過し、水及びトルエン等の有機溶媒で洗浄する。濾取して得られた光学活性マンデル酸類結晶は通常５．０％以上の水分を含んでいるため、含水率が５重量％未満、好ましくは０．０１重量％以上０．２重量％未満になるまで乾燥させる。
【００２０】
なお、先に述べた部分中和処理と有機溶媒の添加処理とを組合せて行なう場合、部分中和処理は次のようにして実施することが好ましい。マンデル酸類の水溶液は有機溶媒を添加して静置すると、シロップ状の高濃度層と低濃度層とに分離する場合がある。この場合、マンデル酸類の二量体のほとんどは高濃度層に分配するため、この高濃度層を一度分離する。これにアルカリを添加してマンデル酸類の二量体の会合を解離させる。この高濃度層の溶液は塩基性を示すが、これを別にとっておいた低濃度層と再び一緒にすると溶液全体は酸性となり、部分中和処理がなされる。次いで、晶析の操作を行なうことによりマンデル酸類の結晶を得ることができる。
このようにしてマンデル酸類を晶析させることにより、粒度分布が、粒子径300〜1,000μmの範囲に多く分布したマンデル酸類の結晶を得ることができる。
【００２１】
本発明の晶析方法により、従来の方法により得られる結晶と比較して極めて光学純度が高く、また充填密度が大きく、かつ比較的粒径の揃った取り扱いやすい顆粒状の結晶としてマンデル酸類の結晶を容易に回収率良く得ることができる。例えば、光学活性マンデル酸類として光学活性2-クロロマンデル酸を用いた場合、得られる光学活性2-クロロマンデル酸結晶は、その充填密度は0.55g/cm3以上で得られ、また、容易に飛散したり、容器の壁に付着しやすい等の問題が少ないものである。この原因は明らかではないが、有機溶媒から析出させる従来の晶析方法では、有機溶媒溶液中に存在する不純物が、光学活性マンデル酸類の溶解度や結晶化に影響を与えるため、充填密度の低い結晶しか得られない。また、温度による溶解度の差が水より小さい場合が多く、そのため純度の高い結晶を高い回収率で得ることが難しい。
【００２２】
本発明の光学活性マンデル酸類結晶は、充填密度が0.55g/cm3以上、好ましくは0.60g/cm3以上であり、かつ粒度分布が300μm〜1000μmの範囲に重量基準で60％以上、好ましくは65％以上に分布した光学活性マンデル酸類結晶である。このような結晶は、容器への充填、容器の移し替え、秤量等の操作における取扱い性が格段に向上し、結晶が飛散したり容器の壁に付着しにくい等の特徴があり、充填密度が大きいため、輸送や保管時のスペースも節約でき、輸送コストや装置コストが低減できるなど工業的に大変に有用である。
【００２３】
本発明の光学活性マンデル酸類結晶は、例えば、光学活性マンデル酸類の水を含む溶液から、晶析手段や晶析条件を種々選択、調製することにより得られる。特に、前記した本発明の晶析方法を採用することが、得られる結晶の光学純度が高く、比較的粒子径の揃った顆粒状の結晶として効率良く得られる点で好ましいものである。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び比較例により説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００２５】
（実施例１）
200mlフラスコ中に光学純度96％eeの(R)-2-クロロマンデロニトリル51.3g（(R)-2-クロロマンデロニトリルとして0.30mol）及び35％塩酸96.0g（HCl 0.92mol）を仕込み、60℃で7時間撹拌して加水分解反応を行なった。反応終了後、水55.0g及び有機溶媒としてトルエン15.0gを加え55℃で10分間撹拌した。このようにして得られた、水層及びトルエン層の2層からなる溶液を撹拌しながら、一定の冷却速度で4時間かけて10℃まで冷却し、10℃で2時間保持した。析出した結晶を濾過し、水30gで洗浄後、次いでトルエン30gで洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥して、(R)-2-クロロマンデル酸結晶51.2gを得た。(R)-2-クロロマンデル酸の純度はHPLCで99.5％であり、光学純度は99.9％eeであった。回収された(R)-2-クロロマンデル酸の収率は91.0％であった。
【００２６】
（実施例２）
加水分解反応後に加える有機溶媒としてトルエンの代わりにベンゼンを用いた以外は実施例１と同様にして(R)-2-クロロマンデル酸結晶51.5gを得た。(R)-2-クロロマンデル酸の純度はHPLCで99.3％であり、光学純度は99.8％eeであった。回収された(R)-2-クロロマンデル酸の収率は91.3％であった。
【００２７】
（実施例３）
加水分解反応後に加える有機溶媒としてトルエンの代わりにp-キシレンを用いた以外は実施例１と同様にして(R)-2-クロロマンデル酸結晶51.5gを得た。(R)-2-クロロマンデル酸の純度はHPLCで99.3％であり、光学純度は99.8％eeであった。回収された(R)-2-クロロマンデル酸の収率は91.3％であった。
【００２８】
（比較例１）
加水分解反応後にトルエンを加えないで、それ以外は実施例１と同様にして(R)-2-クロロマンデル酸結晶52.7gを得た。(R)-2-クロロマンデル酸の純度はHPLCで98.3％であり、光学純度は99.0％eeであった。回収された(R)-2-クロロマンデル酸の収率は92.0％であった。
【００２９】
（比較例２）
実施例１に記載のようにして加水分解反応を行ない、反応終了後、酢酸エチル100gを加えて分液漏斗中で振り混ぜた後に有機層を水層から分離した。水層を酢酸エチル100gで抽出し、得られた有機層を前の操作で得た有機層と合わせた後、水30gで洗浄した。こうして得られた有機層をエバポレーターを用いて減圧下で乾固した。この粗結晶をトルエン-酢酸エチル（重量比９：１）400g中に70℃で溶解させ、撹拌しながら一定の冷却速度で4時間かけて10℃まで冷却し、10℃で2時間保持した。析出した結晶を濾過し、トルエン30gで洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥して、(R)-2-クロロマンデル酸結晶48.2gを得た。(R)-2-クロロマンデル酸の純度はHPLCで99.3％であり、光学純度は99.9％eeであった。回収された(R)-2-クロロマンデル酸の収率は85.5％であった。
【００３０】
（実施例４）
２００ｍｌのフラスコに光学純度96.0％eeの(R)-2-クロロマンデロニトリル51g（(R)体：0.30mol）及び35％塩酸96g（HCl：0.92mol）をとり、60℃で7時間撹拌して加水分解反応を行なった。反応終了後、トルエン15ｇを加え55℃で10分間撹拌した。次に、この溶液を55℃に保ったまま10分間静置し、最下層に分離して溜まった高濃度の(R)-2-クロロマンデル酸層を分取し、18wt％水酸化ナトリウム水溶液67gを加えた。次いで、この層をとっておいた残りの層（トルエン層及び低濃度の水層）と混合して55℃にした。この水相／トルエン相混合溶液を撹拌しながら一定の冷却速度で4時間かけて10℃まで冷却し、10℃で2時間保持した。析出したクロロマンデル酸の結晶をろ過し、水30gで洗浄後、トルエン30gで洗浄した。得られた(R)-2-クロロマンデル酸結晶湿潤物の含水量は10重量％であった。次いで、この(R)-2-クロロマンデル酸結晶湿潤物を減圧乾燥して乾燥(R)-2-クロロマンデル酸結晶52.5gを得た（収率93.2％）。得られた乾燥(R)-2-クロロマンデル酸結晶の純度はHPLCで99.6％であり、光学純度は99.9％eeであった。なお、結晶の含水量はカール・フィッシャー法により測定した。
【００３１】
（実施例５）
水酸化ナトリウム水溶液の濃度を26wt％とし、これを74.3g用いる以外は実施例４と同様に行ない、乾燥(R)-2-クロロマンデル酸結晶52.9gを得た（収率94.0％）。得られた乾燥(R)-2-クロロマンデル酸結晶の純度はHPLCで99.6％であり、光学純度は99.9％eeであった。
【００３２】
（実施例６）
トルエン15gに代えてp-キシレン15gを添加する以外は実施例４と同様に行ない、乾燥(R)-2-クロロマンデル酸結晶53.1gを得た（収率94.3％）。得られた乾燥(R)-2-クロロマンデル酸結晶の純度はHPLCで99.5％であり、光学純度は99.8％eeであった。
実施例１〜６並びに比較例１及び２の結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0004078195.tif 000002
【００３４】
次に、実施例１〜６及び比較例１〜２で得られた(R)-2-クロロマンデル酸結晶について、外観、含水量、充填密度、圧縮度、粒度分布の各項目について測定した。各項目は以下の方法に従って測定した。
【００３５】
含水量の測定
カール・フィッシャー法により測定した。
充填密度の測定
上記各実施例及び比較例で得られた結晶をそれぞれ10〜20g秤量し、直径20mmの漏斗を通して50mlのメスシリンダー中に自然落下させ、結晶の重量と体積を測定して充填密度を算出した。
【００３６】
圧縮度の測定
約7cm3のクロロマンデル酸結晶を直径9mmの漏斗を通して20cmの高さから10mlメスシリンダー中に自然落下させ、結晶の体積を測定する（体積１）。次に、メスシリンダー中の結晶をガラス棒で押して体積が減少しなくなるまで圧縮し、圧縮後の体積を測定する（体積２）。圧縮度を以下の式に従って算出する。
圧縮度＝（体積１−体積２）／体積１
【００３７】
粒度分布の測定
ミクロ型電磁振動ふるい器（筒井理化学器械製M-2型）を用いて結晶をふるい分けし、重量を測定して粒度分布を求めた。結晶は20g用い、網目1,000μmのふるいに載せ、下に網目300μmのふるいを置き10分間振動させた。
実施例１〜６並びに比較例１及び２で得られた結晶の性状を表２に示す。
【００３８】
【表２】
0004078195.tif 000003
【００３９】
（実施例７）
実施例１〜６並びに比較例１及び２で得られたクロロマンデル酸結晶の取り扱い性について評価した。取り扱い性は（１）付着性及び（２）流動性を測定することにより評価した。各項目は以下のようにして測定した。
【００４０】
（１）付着性
クロロマンデル酸結晶を内径16mmの乾燥した試験管に約10cmの高さになるように自然落下させて入れた。次いで、クロロマンデル酸を入れた試験管をゆっくりと反転させて完全に上下を逆転させて結晶を落とした後、試験管の重量を測定して試験管の内壁に付着したクロロマンデル酸結晶の重量を求めた。最初に充填したクロロマンデル酸結晶の重量に対する付着重量の割合（％）を付着性の指標とした。
【００４１】
（２）流動性
頂角が60度の円錐の先端に内径が4、5、6、8、9又は11mmのガラス管（円筒部）を接合したガラス製の漏斗を用いた。漏斗の出口（円筒部の出口）を封鎖して、クロロマンデル酸結晶15gを円筒部の途中で詰まらないように少しずつ自然落下により漏斗に充填していった。この際に、漏斗を振動させたり、あるいはクロロマンデル酸結晶を加圧して押し込んだりしてはならない。次いで、クロロマンデル酸結晶を充填した漏斗を静置し、出口を開けてクロロマンデル酸結晶を漏斗の円筒部出口から自然落下させた。これを上記4〜11mmの内径の円筒部を有する各漏斗でそれぞれ5回試験し、5回とも漏斗内で閉塞することなくクロロマンデル酸結晶の全量をスムーズに自然落下させることが可能な最小の内径を流動限界径(mm)とし、流動性の指標とした。
実施例１〜６並びに比較例１及び２で得られたクロロマンデル酸結晶について上記の方法に従って付着率及び流動限界径を測定した。その結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
0004078195.tif 000004
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、充填密度が大きく、純度及び光学純度が高く、かつ取り扱いやすい粒度を有する光学活性マンデル酸類の結晶を高い収率で容易に得る方法を提供できる。また、本発明の方法により得られる光学活性マンデル酸結晶は、適度な粒度分布を有し、容器等に付着しにくいため、飛散によるロスや容器の移し替え時のロスを大幅に減らすことが可能であり、さらに優れた流動性を有しているため取り扱い性に優れている。また、光学活性マンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液中にアルカリを添加して部分中和処理して結晶化させることにより、光学活性マンデル酸類の収率及び純度を向上させることができ、さらに、該水溶液中の酸が部分中和されているため装置の腐食を低減させることが可能である。