(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004091654.tif 000062
〔式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキル、アラールコキシカルボニルアルキル基、ならびにモノおよびジ置換アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキルおよびアミノアルキル基（この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
ｘは、それぞれ独立に０、１または２を表し；
ｔは、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ20およびＲ21は、独立に、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CH2C（O）NHCH3、−C（CH3）2（SH）、−C（CH3）2（SCH3）、−C（CH3）2（S［O］CH3）、−C（CH3）2（S［O］2CH3）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基からなる群から選択され、これらの基は、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9、−SR9、ならびにハロゲンおよびアルキル基から選ばれる基によって置換されていてもよく、この場合Ｒ9は、水素またはアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基（この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはNR15（式中、Ｒ15は、水素またはＲ3について定義した基である）を表し；
Ｒ4は、水素を除きＲ3について定義した基を表し；
Ｒ6は、水素またはアルキル基であり；
単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である〕
によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
式
0004091654.tif 000063
〔式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキルおよびアラールコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ20およびＲ21は、独立に、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CH2C（O）NHCH3、−C（CH3）2（SCH3）、−C（CH3）2（S［O］CH3）、−C（CH3）2（S［O］2CH3）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基（これらの基は、ハロ、並びにNO2、−Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9およびSR9から選ばれる基によって置換されていてもよく、この場合Ｒ9は、水素、アルキル基またはハロを表す）からなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基（この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素を除きＲ3について定義した基を表し；
ｔは、０または１であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはNR15（式中、Ｒ15は、水素またはＲ3について定義した基である）を表し；
単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である〕
によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒは、アルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、メチルまたはフェネチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒは、メチルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒは、フェネチルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、メチル、エチル、プロパルギル、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはsec-ブチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1は、メチル、エチルまたはｔ−ブチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1は、ｔが０の場合メチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1は、ｔが０の場合メチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
ＲおよびＲ1は、いずれもメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒは、メチル基を表し、Ｒ1は、エチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒは、メチル基を表し、Ｒ1は、メチル基を表し、ｔは、０である請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
ｔは、０である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
ｔは、１である請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表し、これらの基は、ハロゲン基または式−OR9若しくはSR9（式中、Ｒ9は、アルキル基を表す）によって置換されていてもよい請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2は、アルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2は、CH3SCH2CH2−、イソブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2は、ｎ−ブチルまたはイソブチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2は、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−ナフチルメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2は、シクロヘキシルメチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3およびＲ4は、独立に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキルおよびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3は、アルキル基を表し、Ｒ4は、アリール基を表す請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキルまたはアリール基を表す請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラールキルおよびアリール基からなる群から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項２５記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4は、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニルおよびｐ−アミノフェニル基からなる群から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ3は、炭素原子２〜５個を有するアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオペンチル、ｉ−アミルおよびｎ−ブチル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3は、炭素原子２〜５個を有するアルキル基あるいは、炭素原子６〜１０個を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ4は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ3は、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基からなる群から選択され、Ｒ4は、フェニル基または置換フェニル基を表し、この場合置換フェニル基の置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ3は、シクロヘキシルメチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3は、ｉ−アミルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ3は、ｉ−ブチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ3は、ｎ−ブチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3は、ネオペンチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4は、アリール基である請求項２記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4は、置換アリールまたはヘテロアリール基を表し、この場合置換基は、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラールキル基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ3は、ヘテロアラールキル基を表し、Ｒ4は、アリール基である請求項２記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ3は、ｐ−フルオロベンジル基であり、Ｒ4は、アリール基である請求項２記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3は、４−ピリジルメチル基またはそのオキシドであり、Ｒ4は、アリール基である請求項２記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ4は、メチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ3は、アルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ3およびＲ4は、独立に、アミノ、アルコキシ、ハロ、およびニトロ置換基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ20とＲ21は、いずれも水素であり、Ｒ1は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ20とＲ21は、いずれも水素であり、Ｒ1は、−CH2SO2NH2、−CONH2、−CO2CH3、アルキルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、フェニルアラニン、オルニチン、アロスレオニン、セリン、Ｏ−メチルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項５２】
は、０であり、Ｒ1は、アルキル基を表し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒは、ヘテロアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒは、アルキルまたはアリール基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５５】
ｔは、０であり、Ｒ1は、メチルまたはエチル基を表し、Ｒは、メチルまたはフェネチル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒは、アラールキルカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルカノイルアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒは、アリールオキシカルボニルアルキルまたはアルカノイルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒは、アミノカルボニルアルキル基、モノ置換アミノアルカノイルアルキル基またはジ置換アミノアルカノイルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒは、アラールキルカルボニルアルキル基を表す請求項２記載の化合物。
【請求項６０】
ｔは、１であり、Ｒ1は、メチル基である請求項２記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒは、メチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表す請求項６０記載の化合物。
【請求項６３】
ｔは、１であり、Ｒ20とＲ21は、いずれも水素であり、Ｒ1は、メチルまたはエチルである請求項２記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒは、アミノカルボニルアルキル、またはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル基を表す請求項６０記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒは、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアルキル基を表す請求項６０記載の化合物。
【請求項６６】
請求項１記載の化合物と医薬的に許容される担体からなるレトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項６７】
請求項２記載の化合物と医薬的に許容される担体からなるレトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項６８】
式：
0004091654.tif 000064
〔式中、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキルおよびアラールコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CH2C（O）NHCH3、−C（CH3）2（SCH3）、−C（CH3）2（S［O］CH3）、−C（CH3）2（SH）、−C（CH3）2（S［O］2CH3）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、Ｏ−メチルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され；
Ｒ2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基からなる群から選択され、これらの基は、ハロ並びにアルキル基、−NO2、−Ｃ≡Ｎ、CF3、−OR9および−SR9（この場合Ｒ9は、水素またはアルキル基を表す）からなる群から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基（この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素を除きＲ3について定義した基を表し；
単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である〕
によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６９】
Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキルおよびアラールコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ1は、水素、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ1は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、炭素原子２〜８個を有するアルケニル基、または炭素原子２〜８個を有するアルキニル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはプロパルギル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ1は、メチル、エチルまたはｔ−ブチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ1は、メチルまたはエチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ1は、メチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒは、アルキルおよびアラールキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表し、これらの基は、ハロゲン基または式−OR9若しくはSR9（式中、Ｒ9は、アルキル基を表す）によって表される基で置換されていてもよい請求項６８記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ2は、アラールキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ2は、CH3SCH2CH2−、イソブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ2は、ｎ−ブチルまたはイソブチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ2は、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−ナフチルメチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ2は、シクロヘキシルメチル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ3およびＲ4は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリール基からなる群から選択される請求項８５記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキルまたはアリール基を表す請求項８５記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキルまたはアルコキシアルキル基を表す請求項８５記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項８５記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項８５記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項８５記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ3およびＲ4は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項８５記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ3は、炭素原子２〜５個を有するアルキル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ4は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルまたは１、１−ジメチルプロピル基を表す請求項８６記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ3およびＲ4は、独立に炭素原子２〜５個を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラールキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、およびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項６８記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ3は、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基からなる群から選択され、Ｒ4は、フェニル基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ3は、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項６８記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ3は、ｉ−アミルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項６８記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ3は、ｉ−ブチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項６８記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ3は、ｎ−ブチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項６８記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ3は、ネオペンチルであり、Ｒ4は、フェニルである請求項６８記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ4は、アルコキシ、アルキル、カルボアルコキシ、カルボキシ、アミノ、ハロ、およびニトロ置換基からなる群から選択される置換基で置換されたアリール基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ4は、アミノ、アセトアミド、クロロ、フルオロ、メトキシおよびニトロ置換基からなる群から選択される置換基で置換されたアリール基を表す請求項６８記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ4アリール置換基は、パラ位に存在する請求項１０３記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ3は、ヘテロアラールキル基を表し、Ｒ4は、フェニル基である請求項６８記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ3は、ｐ−フルオロベンジル基であり、Ｒ4は、フェニル基である請求項６８記載の化合物。
【請求項１０７】
請求項６８記載の化合物と医薬的に許容される担体からなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項１０８】
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３〔（２−メチルプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（プロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ-［２−ヒドロキシ−３−〔（ブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（プロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−アセトアミド）フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−アミノ）フェニルスルホニルアミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（３，４−ジメトキシ）フェニルスルホニルアミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド；および
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０９】
前記式中、ヒドロキシ基の立体化学は、（Ｒ）である、請求項６８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
関連出願
本出願は，１９９２年８月２５日付で出願された米国特許出願一連番号０７／９３５，０７１号の一部継続出願である．
発明の背景
１．発明の分野
本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し，さらに詳しくは，レトロウイルスプロテアーゼを阻害する新規な化合物ならびに組成物および方法に関する．本発明は，とくに，レトロウイルスプロテアーゼたとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害およびレトロウイルス感染たとえばＨＩＶ感染の処置のためのスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンプロテアーゼ阻害化合物，組成物および方法に関する．本発明はまた，このような化合物の製造方法ならびにこのような方法に有用な中間体に関する．
２．関連技術
レトロウイルスの複製サイクルにおいては，ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子産物が蛋白質として翻訳される．これらの蛋白質はついで，ウイルスによってコードされているプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によってプロセッシングを受けてウイルス酵素およびウイルスコアの構造蛋白質を生成する．最も一般的には，ｇａｇ前駆体蛋白質がコア蛋白質にプロセッシングされ，ｐｏｌ前駆体蛋白質がウイルス酵素たとえば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにプロセッシングされる．感染性のウイルス粒子のアッセンブリーには，前駆体蛋白質のレトロウイルスプロテアーゼによる正しいプロセッシングが必要であることが明らかにされている．たとえば，ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異はｇａｇ前駆体蛋白質のプロセッシングを妨害することが示されている．また，ＨＩＶプロテアーゼ中のアスパラギン酸残基の部位特異的突然変異誘発により，ｇａｇ前駆体蛋白質のプロセッシングが妨害されることも明らかにされている．したがって，レトロウイルスプロテアーゼの活性を阻害することによってウイルスの複製を阻害することが試みられてきた．
レトロウイルスプロテアーゼの阻害には，レトロウイルスプロテアーゼを，この酵素にｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質と競合して結合する模倣化合物に暴露して構造蛋白質およびさらに重要にはレトロウイルスプロテアーゼ自体の複製を阻害する遷移状態模倣が関与するものと考えられる．この様式で，レトロウイルス複製プロテアーゼを効果的に阻害することができる．
とくにプロテアーゼの阻害，たとえばＨＩＶプロテアーゼの阻害には，数種のクラスの化合物が提案されている．このような化合物には，ヒドロキシエチルアミン等価物および還元アミド等価物が包含される．たとえば，EP 0 346 847;EP 0 342 541;Robertsら,Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibi-tors,”Science, 248,358（1990）；およびEricksonら,”Design Activity,and 2.8A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Prote-ase,”Science, 249,527（1990）参照．
数種のクラスの模倣化合物が蛋白分解酵素レニンの阻害剤として有用なことが知られている．たとえば，U.S.No.4,599,198; U.K.2,184,730; G.B.2,209,752; EP 0 264 795; G.B.2,200,115およびU.S.SIR H725を参照されたい．これらの中で，G.B.2,200,115; G.B.2,209,752; EP 0 264 795およびU.S.SIR H725には，尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示されている．G.B.2,200,115にはまた，スルファモイル含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示され，EP 0 264 795にはある種のスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示されている．しかしながら，レニンおよびＨＩＶプロテアーゼがいずれもアスパラギン酸プロテアーゼとして分類されるとしても，レニン阻害剤として有効な化合物がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有効であることは一般的に予測し得ないことが知られている．
発明の簡単な説明
本発明はウイルス阻害化合物および組成物を意図するものである．さらに詳しくは，本発明は，レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物，レトロウイルスプロテアーゼを阻害する方法，このような化合物の製造方法ならびにこのような方法に有用な中間体に関する．本発明はスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害剤化合物として特徴づけられる．
発明の詳細な説明
本発明は，式：
0004091654.tif 000002
〔式中，Ｒは水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，アラールキル，ヘテロアラールキル，アミノカルボニルアルキル，アミノアルキルカルボニルアルキル，アミノアルキル，アルキルカルボニルアルキル，アリールオキシアルキルカルボニルアルキル，アラールコキシカルボニルアルキル基，ならびにモノおよびジ置換アミノカルボニルアルキル，アミノアルキルカルボニルアルキルおよびアミノアルキル基（この場合，上記置換基はアルキル，アリール，アラールキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，ヘテロアラールキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基から選ばれるか，またはジ置換基の場合にはこれらの置換基はそれらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）であり；
ｘはそれぞれ独立に０，１または２を表し；
ｔは０または１であり；
Ｒ1，Ｒ20およびＲ21は独立に，水素，−CH2SO2NH2, −CH2CO2CH3, −CO2CH3, −CONH2, −CH2C（O）NHCH3, −C（CH3）2（SH）, −C（CH3）2（SCH3）, −C（CH3）2（S[O]CH3）, −C（CH3）2（S[O]2CH3），アルキル，ハロアルキル，アルケニル，アルキニルおよびシクロアルキル基，ならびにアスパラギン，Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体，イソロイシン，アロイソロイシン，アラニン，ロイシン，tert−ロイソン，フェニルアラニン，オルニチン，ヒスチジン，ノルロイシン，グルタミン，スレオニン，グリシン，アロスレオニン，セリン，Ｏ−アルキルセリン，アスパラギン酸，β−シアノアラニンおよびバリン側鎖から選ばれるアミノ酸側鎖であり；
Ｒ2はアルキル，アリール，シクロアルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基であり，これらの基は−NO2, CN, −Ｃ≡Ｎ, CF3, −OR9, −SR9，ハロアルキルおよびハロゲンならびにアルキル基から選ばれる基によって置換されていてもよく，この場合Ｒ9は水素およびアルキル基を表し；
Ｒ3は水素，アルキル，ハロアルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，アラールキル，ヘテロアラールキル，アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基（この場合，上記置換基はアルキル，アリール，アラールキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，ヘテロアラールキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基から選ばれるか，またはジ置換アミノアルキル基の場合にはこれらの置換基はそれらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する）であり；
Ｒ4は水素を除きＲ3について定義した基を表し；
ＹはＯ，ＳおよびNR15（式中，Ｒ15は水素およびＲ3について定義した基である）を表し；
Ｒ6は水素およびアルキル基である〕
のレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物またはそれらの医薬的に許容される塩，プロドラッグまたはエステルを提供する．
本発明の好ましいクラスのレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤化合物は式：
0004091654.tif 000003
〔式中，好ましくはヒドロキシ基の周囲の絶対立体化学は（Ｒ）であり；
Ｒはアルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，ヒドロキシアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロシクロアルキルアルキル，アルコキシアルキル，アリール，ヘテロアリール，アラールキル，ヘテロアルキル，ヘテロアラールキル，アミノカルボニルアルキル，アミノアルキルカルボニルアルキル，アルキルカルボニルアルキル，アリールオキシアルキルカルボニル，およびアラールコキシカルボニルアルキル基であり；
Ｒ1，Ｒ20およびＲ21は独立に，水素，−CH2SO2NH2, −CH2CO2CH3, −CO2CH3, −CONH2, −CH2C（O）NHCH3, −C（CH3）2（SCH3）, −C（CH3）2（S[O]CH3）, −C（CH3）2（S[O]2CH3），アルキル，ハロアルキル，アルケニル，アルキニルおよびシクロアルキル基，ならびにアスパラギン，Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホキシド（SO）およびスルホン（SO2）誘導体，イソロイシン，アロイソロイシン，アラニン，ロイシン，tert−ロイシン，フェニルアラニン，オルニチン，ヒスチジン，ノルロイシン，グルタミン，スレオニン，グリシン，アロスレオニン，セリン，Ｏ−メチルセリン，アスパラギン酸，β−シアノアラニンおよびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖であり；
Ｒ2はアルキル，アリール，シクロアルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基（これらの基は，NO2, CN, −Ｃ≡Ｎ, CF3, −OR9およびSR9から選ばれる基によって置換されていてもよく，この場合Ｒ9は水素およびアルキル基を表す），ならびにハロゲン基を表し；
Ｒ3はアルキル，ハロアルキル，アルケニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，ヘテロアリール，アラールキルおよびヘテロアラールキル基を表し；
Ｒ4は水素を除きＲ3について定義した基を表し；
ｔは０または１であり；
ＹはＯ，ＳおよびNR15（式中，Ｒ15は水素およびＲ3について定義した基である）を表し，好ましくはＹはＯである〕
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩，プロドラッグまたはエステルを提供する．
式Ｉ中の好ましいクラスの化合物は式：
0004091654.tif 000004
〔式中，Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，およびＲ4は式（II）に関して上に定義した通りである〕によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩，プロドラッグまたはエステルである．
本明細書において単独でまたは組合わせて用いられる「アルキル」の語は，１個〜約１０個，好ましくは１個〜約８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する．このような基の例には，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソアミル，ヘキシル，オクチル等が包含される．単独でまたは組合わせて用いられる「アルケニル」の語は，１個または２個以上の二重結合を有し，２個〜約１８個，好ましくは２個〜約８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する．適当なアルケニル基の例には，エテニル，プロペニル，１，４−ブタンジエニル等が包含される．単独でまたは組合わせて用いられる「アルキニル」の語は１個または２個以上の三重結合を有し，２個〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖状の炭化水素基を意味する．アルキニル基の例には，エチニル，プロピニル，プロパルギル等が包含される．単独でまたは組合わせて用いられる「アルコキシ」の語はアルキルエーテル基を意味し，この場合アルキルの語は上に定義した通りである．適当なアルキルエーテル基の例には，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等が包含される．単独でまたは組合わせて用いられる「シクロアルキル」の語は，飽和または部分的飽和単環，二環または三環性アルキル基を意味し，この場合各環状残基は約３個〜約８個の炭素原子を含有する．「シクロアルキルアルキル」の語は，約３個〜約８個好ましくは約３個〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基によって置換されている上に定義されたアルキル基を意味する．このようなシクロアルキル基の例には，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等が包含される．単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」の語はアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ，アミノ，ニトロ，シアノ，ハロアルキル等から選ばれる１個または２個以上の置換基をもっていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味し，たとえばフェニル，ｐ−トリル，４−メトキシフェニル，４−ヒドロキシフェニル，１−ナフチル，２−ナフチル等である．単独でまたは組合わせて用いられる「アラールキル」の語は，１個の水素原子が上に定義したアリール基によって置換されている上に定義されたアルキル基を意味し，たとえばベンジル，２−フェニルエチル等である．単独でまたは組合わせて用いられる「アラールコキシカルボニル」の語は，式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラールキルの基を意味し，式中「アラールキル」の語は上述の意味を有する．アラールコキシカルボニル基の例には，ベンジルオキシカルボニルがある．「アリールオキシ」の語は，式アリール−Ｏ−の基を意味し，式中，アリールの語は上述の意味を有する．単独でまたは組合わせて用いられる「アルカノイル」の語はアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し，その例には，アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，４−メチルバレリル等が包含される．「シクロアルキルカルボニル」の語は，単環または架橋シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味���，たとえばシクロプロパンカルボニル，シクロヘキサンカルボニル，アダマンタンカルボニル等であり，また，任意にたとえばアルカノイルアミノで置換されていてもよいベンゼン融合単環シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し，たとえば１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル，２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルである．「アラールカノイル」の語は，アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基，たとえばフェニルアセチル，３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル），４−フェニルブチリル，（２−ナフチル）アセチル，４−クロロヒドロシンナモイル，４−アミノヒドロシンナモイル，４−メトキシヒドロシンナモイル等を意味する．「アロイル」の語は芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する．このような基の例には，芳香族カルボン酸，任意に置換された安息香酸またはナフト酸，たとえばベンゾイル，４−クロロベンゾイル，４−カルボキシベンゾイル，４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル，１−ナフトイル，２−ナフトイル，６−カルボキシ−２−ナフトイル，６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル，３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル，３−ヒドロキシ−２−ナフトイル，３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等が包含される．ヘテロシクリルカルボニル，ヘテロシクリルオキシカルボニル，ヘテロシクリルアルコキシカルボニルまたはヘテロシクリルアルキル基等のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル部分は，飽和または部分不飽和単環，二環または三環性異項環であり，それは窒素，酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子１個または２個以上を含有し，１個または２個以上の炭素原子においてハロゲン，アルキル，アルコキシ，オキソ等，および／または二級窒素原子（すなわち，−Ｎ−）においてアルキル，アラールコキシカルボニル，アルカノイル，フェニルもしくはフェニルアルキル，または三級窒素原子（すなわち，＝Ｎ−）においてオキシドにより置換されていてもよく，それは炭素原子を介して結合している．ヘテロアロイル，ヘテロアリールオキシカルボニル，またはヘテロアラールコキシカルボニル基等のヘテロアリール部分は，芳香族単環，二環または三環性異項環であり，それはヘテロ原子を含有し，ヘテロシクリルの定義に関して上に定義したように任意に置換されている．このようなヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例には，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チアモルホリニル，ピロリル，イミダゾリル（たとえばイミダゾール−４−イル，１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル等），ピラゾリル，ピリジル，ピラジニル，ピリミジニル，フリル，チエニル，トリアゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，インドリル（たとえば２−インドリル等），キノリニル（たとえば２−キノリニル，３−キノリニル，１−オキシド−２−キノリニル等），イソキノリニル（たとえば，１−イソキノリニル，３−イソキノリニル等），テトラヒドロキノリニル（たとえば，１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル等），１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（た���えば，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル等），キノキサリニル，β−カルボリニル，２−ベンゾフランカルボニル，１−，２−，４−または５−ベンズイミダゾール等がある．「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の語は，式シクロアルキルアルキル−Ｏ−COOH（式中，シクロアルキルアルキルは上に定義した意味を有する）のシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する．「アリールオキシアルカノイル」の語は式アリール−Ｏ−アルカノイル（式中，アリールおよびアルカノルは上に定義した意味を有する）のアシル基を意味する．「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の語は，ヘテロシクリル−Ｏ−COOH（式中，ヘテロシクリルは上に定義した通りである）から誘導されるアシル基を意味する．「ヘテロシクリルアルカノイル」の語は，ヘテロシクリル−置換アルカンカルボン酸（この場合，ヘテロシクリルは上に定義した意味を有する）から誘導されるアシル基である．「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」の語は，ヘテロシクリル−置換アルカン−Ｏ−COOH（式中，ヘテロシクリルは上に定義した意味を有する）から誘導されるアシル基を意味する．「ヘテロアリールオキシカルボニル」の語はヘテロアリール−Ｏ−COOH（この場合，ヘテロアリールは上に定義した意味を有する）によって表されるカルボキシル酸から誘導されるアシルを意味する．単独でまたは組合わせて用いられる「アミノカルボニル」の語は，アミノ置換カルボン酸（この場合，アミノ基は，水素，およびアルキル，アリール，アラールキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル基等から選ばれる置換基を含有する一級，二級または三級アミノ基である）から誘導されるアミノ−置換カルボニル（カルバモイル）基を意味する．「アミノアルカノイル」の語は，アミノ−置換アルカンカルボキシル酸（この場合，アミノ基は，水素，およびアルキル，アリール，アラールキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル基等から選ばれる置換基を含有する一級，二級または三級アミノ基である）から誘導されるアシル基を意味する．「ハロゲン」の語はフッ素，塩素，臭素またはヨウ素を意味する．「離脱基」の語は，一般的に，求核試薬，たとえばアミン，チオールまたはアルコール求核試薬によって容易に置換できる基を指して用いられる．このような離脱基は本技術分野においてはよく知られている．このような離脱基の例には，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール，ハライド，トリフレート，トシレート等が包含されるが，これらに限定されるものではない．好ましい離脱基については，その都度，本明細書において指示する．
式Ｉの化合物の製造方法を以下に掲げる．一般的な操作は特定の立体化学たとえばヒドロキシル基の周辺の絶対立体化学が（Ｒ）と指定された化合物の製造に関するものとして示されることに留意すべきである．しかしながら，このような操作は逆のコンフィギュレーションの化合物，たとえばヒドロキシル基の周辺の立体化学が（Ｓ）の化合物にも一般に適用可能である．しかも，（Ｒ）立体化学を有する化合物は（Ｓ）立体化学を有する化合物の製造に利用できるし，またその逆も可能である．たとえば，（Ｒ）立体化学を有する化合物はよく知られた方法で（Ｓ）立体化学に逆転させることができる．
式Ｉの化合物の製造
上記式IIで表される本発明の化合物は以下の一般操作を用いて製造できる．式
0004091654.tif 000005
（式中，Ｐはアミノ保護基であり，Ｒ2は上に定義した通りである）を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を適当な還元剤を用いて相当するアルコールに還元する．適当なアミノ保護基は本技術分野ではよく知られていて，カルボベンゾキシ，ブチリル，ｔ−ブトキシカルボニル，アセチル，ベンゾイル等が包含される．好ましいアミノ保護基はカルボベンゾキシである．好ましいＮ−保護クロロケトンはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである．好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである．還元反応は−１０℃〜約２５℃の温度で，好ましくは約０℃で，適当な溶媒系たとえばテトラヒドロフラン等の中で行われる．Ｎ−保護クロロケトンは，たとえば，Bachem Inc.,Torrance,Californiaから市販品を入手できる．あるいは，クロロケトンはS.J.Fittkau,J.Prakt.Chem.,315,1037（1973）に記載された操作によって製造し，ついで本技術分野でよく知られた操作を用いてＮ−保護することができる．
ハロアルコールは，以下に記載するように直接使用することもできるが，また好ましくは，室温で適当な溶媒系中適当な塩基と反応させて，式
0004091654.tif 000006
（式中，ＰおよびＲ2は上に定義した通りである）のＮ−保護アミノエポキシドを製造する．アミノエポキシドの製造に適当な溶媒系には，エタノール，メタノール，イソプロパノール，テトラヒドロフラン，ジオキサン，およびこれらの混合物等が包含される．還元されたクロロケトンからエポキシドを製造する場合に適当な塩基には，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，カリウムｔ−ブトキシド，ＤＢＵ等が包含される．好ましい塩基は水酸化カリウムである．
別法として，保護されたアミノエポキシドは，Ｌ−アミノ酸に出発してこれを適当な溶媒中で適当なアミノ保護基と反応させて，式
0004091654.tif 000007
〔式中，Ｐ1およびＰ2は上にＰに関して定義したように，独立に水素，ベンジルおよびアミノ保護基を表す．ただし，Ｐ1およびＰ2は両者が水素であることはない．Ｐ3はカルボキシル保護基（たとえば，メチル，エチル，三級ブチル，ベンジル等）であり，Ｒ2は上に定義した通りである〕のアミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルを製造することもできる．
アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルはついで相当するアルコールに還元する．たとえば，アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルは水素化ジイソブチルアルミニウムにより，−７８℃で，適当な溶媒たとえばトルエン中で還元できる．得られたアルコールをついで，たとえばスワーン酸化によって，式
0004091654.tif 000008
（式中，Ｐ1，Ｐ2およびＲ2は上に定義した通りである）の相当するアルデヒドに変換する．すなわちアルコールのジクロロメタン溶液を，シュウ酸クロリドのジクロロメタン中およびＤＭＳＯのジクロロメタン中冷却（−７５〜−６８℃）溶液に加え，３５分間撹拌する．
スワーン酸化によって得られたアルデヒドをついでハロメチルリチウム試薬と反応させる．この試薬は，アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を，式X1CH2X2は（Ｘ1およびＸ2は独立にＩ，ＢｒまたはＣｌを表す）によって表されるジハロメタンと反応させてin situで生成される．たとえば，アルデヒドとクロロヨードメタンのＴＨＦ中溶液を−７８℃に冷却し，ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液を加える．得られた生成物は，式
0004091654.tif 000009
の相当するアミノ保護エポキシドのジアステレオーマーの混合物である．ジアステレオーマーはたとえばクロマトグラフィーによって，または別法として次の工程での反応を行ったのちジアステレオーマーを分離することができる．（Ｓ）立体化学を有する化合物については，Ｄ−アミノ酸をＬ−アミノ酸に代えて使用することができる．
アミノエポキシドはついで，適当な溶媒系中で，等量または好ましくは過剰の式
Ｒ3ＮＨ2
（式中，Ｒ3は水素であるかまたは上に定義した通りである）の所望のアミンと反応させる．反応は広い範囲の温度で，たとえば約１０℃〜約１００℃にわたって実施できるが，必須ではないものの好ましくは溶媒が還流を始める温度で行われる．適当な溶媒系には，プロトン性，非プロトン性および極性非プロトン性溶媒が包含され，たとえば，アルコールたとえばメタノール，エタノール，イソプロパノール等，エーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン等，および，トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルフォキシド，ならびにそれらの混合物がある．好ましい溶媒はイソプロパノールである．式R3NH2に相当するアミンの例にはベンジルアミン，イソブチルアミン，ｎ−ブチルアミン，イソペンチルアミン，イソアミルアミン，シクロヘキサンメチルアミン，ナフチレンメチルアミン等が包含される．得られる生成物は，式
0004091654.tif 000010
（式中，Ｐ，Ｐ1，Ｐ2，Ｒ2およびＲ3は上に定義した通りである）によって表される３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ2）−１−（NHR3）−プロパン−２−オール誘導体（以下，アミノアルコールという）である．別法として，ハロアルコールをアミノエポキシドの代わりに使用することができる．
上に定義したアミノアルコールはついで，適当な溶媒中でスルホニルクロリド（R4SO2Cl）またはスルホニル無水物と，酸スカベンジャーの存在下に反応させる．反応を実施できる適当な溶媒には，メチレンクロリド，テトラヒドロフラン等が包含される．適当な酸スカベンジャーには，トリエチルアミン，ピリジン等が包含される．好ましいスルホニルクロリドはメタンスルホニルクロリドおよびベンゼンスルホニルクロリドである．得られたスルホンアミド誘導体は使用されたエポキシドに応じて，式
0004091654.tif 000011
（式中，Ｐ，Ｐ1，Ｐ2，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は上に定義した通りである）によって表すことができる．これらの中間体は本発明の阻害化合物の製造に有用であり，またレトロウイルスプロテアーゼの活性な阻害剤でもある．
式R4SO2Xのスルホニルハライドは，適当なグリニヤールまたはアルキルリチウム試薬とスルフリルクロリドの反応，または二酸化硫黄との反応ついでハロゲン好ましくは塩素による酸化で製造できる．また，チオールを水の存在下に注意深く制御された条件で塩素を用いてスルホニルクロリドに酸化することもできる．さらに，スルホン酸を，PCl5のような試薬を用いてスルホニルハライドに，または適当な脱水剤を用いて無水物に変換することもできる．スルホン酸は一方，本技術分野でよく知られた操作を用いて製造できる．このようなスルホン酸はまた市販品を入手することもできる．
スルホニルハライドに代えて，スルフィニルハライド（R4SOCl）およびスルフェニルハライド（R4SCl）を使用すれば，−SO2−基がそれぞれ−SO−および−Ｓ−に置換された化合物を製造することができる．
スルホンアミド誘導体の製造後，分子の他の部分には影響しない条件下に，アミノ保護基Ｐを除去するか，または基Ｐ1およびＰ2を除去する．これらの方法は本技術分野ではよく知られていて，加水分解，加水素分解等が包含される．好ましい方法には，保護基の除去たとえばカルボベンゾキシ基の，適当な溶媒系たとえばアルコール，酢酸等またはそれらの混合物中におけるパラジウム−炭を用いた加水素分解による除去が包含される．保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には，適当な溶媒系たとえばジオキサンまたはメチレンクロリド中無機酸または有機酸たとえばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いて除去することができる．得られる生成物はアミン塩誘導体である．保護基がベンジル基である場合には，それは加水素分解によって除去できる．塩を中和後，アミンをついで，式
0004091654.tif 000012
（式中，Ｒ，Ｒ1，Ｒ20，Ｒ21およびｔは上に定義した通りである）のスルホンと反応させる．スルホンは以下の操作によって製造される．
式ＲＳＨのメルカプタンを，式
0004091654.tif 000013
の置換メタクリル酸エステルと，ミカエル付加の方法を用いて反応させる．ミカエル付加は適当な溶媒中，適当な塩基の存在下に行われ，式
0004091654.tif 000014
（式中，ＲおよびＲ1は上に定義した基を表し，Ｒ20およびＲ21は水素および上に定義した基を表し，Ｒ22はカルボキシ保護基，たとえばメチル，エチル，ベンジル，ｔ−ブチル等を表す）によって表される相当するチオール誘導体が生成される．ミカエル付加を行うことができる適当な溶媒には，プロトン性，非プロトン性および極性非プロトン性有機溶媒たとえば，アルコールたとえばメタノール，エタノール，ブタノール等，ならびにエーテルたとえばＴＨＦ，およびアセトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等とそれらの混合物が包含される．適当な塩基には，Ｉ属の金属のアルコキシドたとえばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナトリウムブトキシド等，ならびにＩ属金属の水素化物たとえば水素化ナトリウム，それらの混合物が包含される．
チオール誘導体は，適当な溶媒中，適当な酸化剤によって酸化することにより，式
0004091654.tif 000015
の相当するスルホンまたはスルホキシドに変換される．適当な酸化剤にはたとえば，過酸化水素，メタ過ホウ酸ナトリウム，オキソン（過硫酸カリウム），メタクロロ過安息香酸，過ヨウ素酸等，ならびにそれらの混合物が包含される．適当な溶媒には，酢酸（メタ過ホウ酸ナトリウムの場合）および，他の過酸についてはエーテルたとえばＴＨＦおよびジオキサン，ならびにアセトニトリル，ＤＭＦ等およびそれらの混合物が包含される．
スルホンはついで，式
0004091654.tif 000016
の相当する遊離酸に変換される．一つの方法は，適当な溶媒たとえばＴＨＦ，水，アセトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，メチレンクロリド等，およびそれらの混合物中，適当な塩基たとえば水酸化リチウム，水酸化ナトリウム等およびそれらの混合物の使用を包含する．脱保護に使用できる他の方法はＲ22の性質に依存する．たとえば，Ｒ22が三級ブチル基である場合には，強酸たとえば塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用できる．Ｒ22がベンジル基である場合には，加水素分解によって除去できる．
遊離酸はついで，本技術分野でよく知られた操作を用いて，上述のアミノアルコールのスルホンアミド誘導体または類縁体にカップリングされる．得られる生成物は，式Ｉによって表される化合物である．
別法として，スルホンアミドアイソスターを市販されている酸
0004091654.tif 000017
にカップリングさせ，適当な塩基たとえば水酸化物またはアミンたとえばアンモニアでチオアセチル基を除去し，ついで得られたチオールをアルキル化剤たとえばアルキルハライド，トシレートまたはメシレートと反応させると，以下の構造
0004091654.tif 000018
の化合物が得られる．
ついで硫黄を上述の適当な酸化剤を用いて相当するスルホンまたはスルホキシドに酸化すると，以下の構造
0004091654.tif 000019
の所望の化合物が得られる．
別法として，式Ｉの化合物の製造には，式
0004091654.tif 000020
（式中，Ｌは前に定義したような離脱基を，Ｒ35およびＲ36は水素およびＲ1について定義した基を表し，Ｒ37はアルキル，アラールキル，シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基である）の置換メタアクリレートを適当なスルホン化剤たとえば，式RSO2H（式中，Ｒは上に定義したような基を表し，Ｍは酸の塩の形成に適当な金属，たとえばナトリウムを表す）によって表されるスルフィン酸と反応させて，式
0004091654.tif 000021
（式中，Ｒ，Ｒ35，Ｒ36およびＲ37は上に定義した通りである）によって表される相当スルスルホンを製造する．スルホンはついで適当な塩基たとえば水酸化リチウム，水酸化ナトリウム等の存在下に式
0004091654.tif 000022
（式中，Ｒ，Ｒ35およびＲ36は上に定義した通りである）で表される化合物に加水分解される．得られた化合物を，次に，不斉水素化触媒たとえばルテニウム−ＢＩＮＡＰアルキル錯体を用いて不斉水素化すると，式
0004091654.tif 000023
（式中，Ｒ，Ｒ35およびＲ36は上に定義した通りである）によって表される，活性が高い異性体が実質的に富んだ還元生成物が製造される．Ｒ−立体化学をもつ異性体の方が活性が高い場合には，Ｒｕ−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素化触媒を使用することができる．逆に，Ｓ−立体化学をもつ異性体の方が活性が高い場合には，Ｒｕ−（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）触媒を使用できる．いずれの異性体も活性であるか，または２つのジアステレオーマーの混合物が望ましい場合には，白金またはパラジウム−炭が上記化合物の還元に使用できる．還元された化合物をついで上述のようにスルホンアミドアイソスターにカップリングさせると式IIの化合物が製造される．
別法として，酸または離脱基（上述）で適宜置換された酸の誘導体をメルカプタンと塩基（上記参照）で処理して有機スルフィドを提供することができる．得られたスルフィドは上述の方法によって相当するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる．
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を製造する好ましい方法は次の通りである．以下の構造
0004091654.tif 000024
の市販化合物に出発する．この場合Ｐ3は硫黄の保護基であり，好ましくはベンゾイルまたはアセチルであり，Ｐ4は水素であるかまたはカルボン酸の保護基たとえばメチル，エチル，三級ブチル，ベンジル等である．Ｐ4は三級ブチルであることが好ましい．硫黄保護基Ｐ3は，本技術分野の熟練者には既知の方法を用いて選択的に除去できる，たとえば，Ｐ3がベンジルまたはアセチルである場合には，適当な溶媒たとえばメタノール，エタノール，イソプロパノール，トルエンまたはテトラヒドロフラン中，無機塩基またはアミン好ましくはアンモニアで処理して除去できる．好ましい溶媒はメタノールである．これによって，以下の構造
0004091654.tif 000025
の化合物が得られ，これは，構造
ＲＸ
〔式中，Ｒは上に定義した通りであり，Ｘは適当な離脱基たとえばハライド（塩化物，臭化物，ヨウ化物），メシレート，トシレートまたはトリフレートである．反応は適当な塩基，たとえばトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢｕ）等の存在下に適当な溶媒たとえばトルエン，テトラヒドロフランまたはメチレンクロライド中で行われる．好ましい塩基はＤＢＵであり，好ましい溶媒はトルエンである．Ｒがメチルである場合には，ＲＸは塩化メチル，臭化メチル，ヨウ化メチルまたはジメチル硫酸である．好ましいＲＸはヨウ化メチルである．反応生成物は構造
0004091654.tif 000026
の化合物である．硫黄はついで，本技術分野の熟練者には既知の方法を用いてスルホキシドまたはスルホンのいずれかに酸化される．適当な酸化剤は，メタクロロ安息香酸，過酸化水素，過ホウ酸ナトリウム等である．適当な溶媒は，メチレンクロリド，トルエン，酢酸，プロピオン酸等である．好ましい方法では，酢酸中過酸化水素または過ホウ酸ナトリウムが使用される．スルホン生成物は以下の構造を有する
0004091654.tif 000027
カルボン酸保護基Ｐ4はついで本技術分野の熟練者には既知の方法を用いて除去できる．たとえば，Ｐ4が三級ブチル基の場合，これは酸，たとえば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって除去できる．好ましい方法はジオキサン中４Ｎ塩酸の使用である．これにより，構造
0004091654.tif 000028
の所望の最終化合物が得られる．
本技術分野の熟練者によれば，合成順序の改変，たとえば硫黄（Ｐ3）またはカルボン酸（Ｐ4）に対する異なる保護基および同一の変換の実施に異なる試薬の使用が可能であろうと考えられる．
Ｒ6を有する化合物を製造に際しては，化合物は上に掲げた操作に従って製造し，スルホンアミド誘導体またはその類縁体のスルホンへのカップリングに先立って，本技術分野では還元アミノ化と呼ばれる操作によって行うことが考えられる．すなわち，シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムと適当なアルデヒドまたはケトンを，スルホンアミド誘導体化合物または適当な類縁体と室温で反応させて，式Ｉ〜IIIの任意の化合物を還元アミノ化することができる．またアミノアルコール中間体のＲ3が水素である場合には，この阻害化合物は，アミノアルコールとアミンの間の反応の最終生成物または阻害化合物の製造のための任意の他の合成段階で還元アミノ化を行うことが考えられる．
抗ウイルス化合物およびその誘導体ならびに中間体について上に掲げた一般式の意図される均等体には，各種Ｒ基の１または２以上が本明細書に定義された置換基と，たとえばＲが指示されたよりも高級なアルキル基であるように，単純に異なり，それがなければ一般式Ｉに相当し，しかも同一の一般的性質を有する化合物である．さらに，置換基が水素であるまたは水素であることができると指定された場合，その位置が水素以外たとえばヒドロカルビル基またはハロゲン，ヒドロキシ，アミノ等の官能基である置換基の正確な化学的性質は，それが全体的な活性および／または合成操作に悪影響を与えない限り，必須条件ではない．
上述の化学反応は，本発明の化合物の製造に対する最も広い適用という観点から一般的に開示されたものである．場合によっては，その反応は開示された範囲内に含まれる各化合物には記載通り適用できないことがあるかもしれない．このようなことが起こる化合物は本技術分野の熟練者には自明であろう．このような場合はすべて，その反応は，本技術分野の熟練者には既知の慣用の変更，たとえば妨害になる基の適当な保護，別の慣用の試薬への変更，反応条件の通常の変更等によって実施すれば成功するか，または本明細書に開示された他の反応もしくは慣用の反応を本発明の相当する化合物の製造に適用することが可能である．すべての製造方法において，すべての出発原料は既知であるかまたは既知の出発原料から容易に製造できる．
さらに詳細な説明を行わなくても，以上の説明から，本技術分野の熟練者には本発明をその全範囲で利用することが可能であると確信する．したがって，以下の好ましい特定の実施態様は単なる例示であって，いかなる意味においてもその開示のすべてを限定するものではない．
すべての試薬は入手したまま精製することなく使用した．プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは，Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴スペクトロメーターによって得られた．
例１Ａ
Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−イソアミルアミンの製造
0004091654.tif 000029
Ａ部
８００mLのメタノールおよび８００mLのテトラヒドロフランの混合物中，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（７５ｇ，０．２モル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３．１７ｇ，０．３４８モル，１．５４当量）を１００分を要して加えた．この溶液を室温で２時間撹拌し，ついで真空中で濃縮した．残留物を１０００mLの酢酸エチルに溶解し，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液，および飽和NaCl水溶液で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し，真空中で濃縮すると油状物が得られた．粗製の生成物を１０００mLのヘキサンに６０℃で溶解し，放置して室温まで冷却すると結晶が生成した．これをろ過によって単離し大量のヘキサンで洗浄した．この固体をついで熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると，３２．３ｇ，４０％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールが得られた．融点１５０〜１５１℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＬｉ+＝３４０
Ｂ部
９７０mLの無水エタノール中水酸化カリウム（６．５２ｇ，０．１１６モル，１．２当量）の溶液に，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（３２．３ｇ，０．０９７モル）を加えた．この溶液を室温で１５分間撹拌し，ついで真空中で濃縮すると白色の固体が得られた．この固体をジクロロメタンに溶解し，水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し，真空中で濃縮すると白色の固体が得られた．この固体をヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると，２２．３ｇ，７７％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブタンが得られた．融点１０２〜１０３℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝２９８
Ｃ部
９０mLのイソプロピルアルコール中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブタン（１１．５４ｇ，３８．８１ミリモル）およびイソアミルアミン（６６．９０ｇ，０．７６７モル，１９．９当量）の溶液を３．１時間還流加熱した．この溶液を室温に冷却し，真空中で部分濃縮し，残った溶液を２００mLの撹拌ヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から結晶化した．生成物をろ過して単離し，風乾すると１１．７６ｇ，７９％のＮ〔〔３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル〕アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔（３−メチルブチル）〕アミンが得られた．融点１１８〜１２２℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝３８５
例１Ｂ
Ｎ〔〔３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ〕−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル〕−１−〔（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕ブタンの製造
0004091654.tif 000030
６７mLの無水テトラヒドロフラン中７．５１ｇ（２０．３ミリモル）のＮ〔〔３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ〕−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔（２−メチルプロピル）〕アミンの溶液に２．２５ｇ（２２．３ミリモル）のトリエチルアミンを加えた．０℃に冷却したのち，４．４ｇ（２０．３ミリモル）の炭酸ジ−tert−ブチルエステルを加え，撹拌を室温で２１時間継続した．揮発性物質を真空中で除去し，酢酸エチルを加え，ついで５％クエン酸，飽和炭酸水素ナトリウム，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると，９．６ｇの粗生成物が得られた．シリカゲル上３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すと，８．２ｇの純粋なＮ〔〔３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ〕−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル〕−１−〔（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕ブタンが得られた．マススペクトルｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｌｉ）
例２
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000031
Ａ部
１５mLのジクロロメタン中例１Ｃ部からのアミノアルコール（１．１５１５ｇ，２．９９ミリモル）およびトリエチルアミン（３１３．５mg，３．１０ミリモル）の溶液を，シリンジを介して６３０．６mg（３．０５ミリモル）の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理した．この溶液を室温で４０分間撹拌し，ついで真空中で濃縮した．残留物を酢酸エチルに溶解し，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると１．５６２２ｇの白色泡状物が得られた．粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶して精製すると，１．１０４７ｇ，６７％の純粋な生成物が得られた．融点：９５〜９８℃，高分解ＦＡＢマススペクトル，C30H38N2O6Sとして計算値：５５５．２５２９，分析値５５５．２５５９
Ｂ部
３０mLのメタノール中Ａ部からの生成物（９７０mg，１．６８ミリモル）の溶液を７０mgの１０％パラジウム−炭触媒で処理し，４１psig，室温で１６時間水素化した．触媒をろ過して除き，ろ液を真空中で濃縮すると澄明な油状物が得られ，これは放置すると固化した．融点８１〜８５℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝４２１，７６４．１mg，これはそのまま次工程に使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１９４mg，１．１７ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７６mg，１．３４モリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２５６mg，１．３４ミリモル）の混合物を３．５mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し，０℃で３０分間反応させた．１．５mLのＤＭＦに溶解したＢ部からのアミン（４５１．１mg，１．０７ミリモル）を上記混合物に加え，室温で１６時間撹拌した．ついで，溶液を２０mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，酢酸エチルで３回抽出した．酢酸エチル抽出液を合せて，５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液，および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し濃縮すると澄明な油状物が得られ，これは放置すると結晶化した．この物質をヘキサンと酢酸エチルから再結晶すると，５１７．６mg，８５％の純粋な生成物が得られた．融点１２５〜１２９℃，ＨＲＦＡＢマススペクトル，C27H40N2O7S2として計算値：５６９．２３５５，分析値５６９．２３９７
例３
0004091654.tif 000032
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル）〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
Ａ部
６５０mLのイソプロピルアルコール中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ，０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ，３．２４モル，２０当量）の溶液を１．２５時間還流加熱した．この溶液を室温に冷却し，真空中で濃縮しついで１Ｌの撹拌ヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から結晶化した．生成物をろ過して単離し，風乾すると５７．５６ｇ，９２％のＮ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）ヒドロキシ−４−フェニル〕−Ｎ−イソブチルアミンが得られた．融点１０８．０〜１０９．５℃，ＭＨ+ｍ／ｚ＝３７１
Ｂ部
Ａ部からのアミン（９３６．５mg，２．５３ミリモル）およびトリエチルアミン（２８８．５mg，２．８５ミリモル）を２０mLのジクロロメタンに溶解し，ベンゼンスルホニルクロリド（４６１mg，２．６１ミリモル）で処理した．この溶液を室温で１６時間撹拌し，ついで真空中で濃縮した．残留物を酢酸エチルに溶解し，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し濃縮すると澄明な油状物１．２３４ｇが得られた．油状物をエーテルとヘキサンの混合物から結晶化すると，生成物７２９．３mg，５６．５％が得られた．融点９５〜９９℃，ＦＡＢ  ＭＳ；ＭＨ+＝５１１
Ｃ部
１０mLのメタノール中，Ｂ部からの生成物，カルバミン酸〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔２−メチルプロピル〕（ベンゼンスルホニル）アミノ〕−１−Ｓ−（フェニルメチル）プロピルエステル（６７１．１mg，１．３１ミリモル）の溶液を５０mgの１０％パラジウム−炭上，４０psig，室温で１５時間水素化した．触媒を珪藻土を通してろ過して除き，ろ液を濃縮すると白色の泡状物，４７４．５mg，９６％が得られた．ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝３７７．これはさらに精製することなく，そのまま次工程に使用した．
Ｄ部
２（Ｓ）メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（２１０．６mg，１．２７ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６０．４mg，１．７０ミリモル）およびＥＤＣ（２５９mg，１．３５ミリモル）のＤＭＦ３．５mL中混合物を０℃で０．５時間撹拌した．２mLのＤＭＦ中に溶解したＣ部からのアミン（４７４mg，１．１５ミリモル）を上記溶液に加え，室温で１６時間撹拌し，ついで１００mLの５０％飽和NaHCO3水溶液中に注いだ．水溶液を酢酸エチルで抽出した．酢酸エチル溶液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液，および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると白色の泡状物，５６０．５mgが得られ，これを酢酸エチルとヘキサンから結晶化すると，４４０．３mgの純粋な生成物，融点１１２〜１１６．５℃が得られた．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；C25H36N2O6S2として，計算値：５２５．２０９３，分析値：５２５．２０７７
例４
0004091654.tif 000033
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル）〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
Ａ部
Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔（３−メチルブチル）〕アミン（例１Ｃ部）（３．８９ｇ，１０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０２ｇ，１０．１ミリモル）の混合物を２５mLのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し，１０mLのＴＨＦに溶解したジ−tert−ブチルピロカルボネート（２．２１ｇ，１０．１ミリモル）の溶液で処理した．この溶液を室温で１．５時間撹拌し，真空中で濃縮した．残留物を酢酸エチルに溶解し，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると粘稠，澄明な油状物４．６６ｇ，９８．５％が得られた．シリカゲル上５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出して，Ｒｆ＝０．２３．この物質はさらに精製することなく次工程にそのまま使用した．
Ｂ部
Ａ部からの生成物（４．６６ｇ，１０．１ミリモル）を４０mLの無水エタノールに溶解し，３０mgの１５％パラジウム−炭触媒で処理した．この混合物をついで，４０psig，室温で１８時間水素化した．触媒を珪藻土を通してろ過して除き，ろ液を濃縮すると油状物が得られ，これはさらに精製することなくそのまま次工程に使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１．３９ｇ，８．３ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８４ｇ，１２．０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．７７ｇ，９．２ミリモル）の混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０mLに溶解し，０℃で３０分間反応させた．１０mLのＤＭＦに溶解したＢ部からのアミン（２．８０mg，８．０ミリモル）を上記混合物に加え，室温で２４時間撹拌した．溶液を真空中で濃縮し，残留物を酢酸エチルに取った．酢酸エチル溶液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し濃縮すると澄明な油状物が得られ，これをフラッシュクロマトグラフィーで精製すると生成物３．００ｇ，７５％が得られた．この物質はそのまま次工程に使用した．
Ｄ部
Ｃ部からの生成物（３．００ｇ，６．０２ミリモル）を３０mLのジオキサン中４Ｎ−HClにより，室温で２４時間処理した．溶液を真空中で濃縮し，半固体の残留物をエーテルと磨砕し，真空中で乾燥すると白色無定形の固体が得られた．融点＞２５０℃（２２１℃で黄色に着色）．ＦＡＢ  ＭＳ；ＭＨ+＝４３６
Ｅ部
Ｄ部からの生成物をジクロロメタンに溶解し，飽和NaHCO3水溶液で処理して，遊離アミンの溶液を得た．有機相を無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮すると，６１０mg，１．７５ミリモルの生成物が得られた．このアミンを５０mLのＴＨＦに懸濁して，トリエチルアミン（１．０１ｇ，１０ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（２８３mg，１．７５ミリモル）で順次処理した．この溶液を室温で１９．５時間撹拌した．ろ過して固体を除去し，ろ液を濃縮し，ジクロロメタンに溶解した．このジクロロメタン溶液を１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると油状物が得られ，これをメタノールと磨砕して白色固体を得た．これをろ過して単離した．粗製の固体をついで酢酸エチルとヘキサンから結晶化すると，生成物２００mg，２１％が得られた．融点１１２〜１１５℃，ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；C26H38N2O6S2として，計算値：５３８．２１７１，分析値：５３３．２１８０
例５
0004091654.tif 000034
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（プロピル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル）〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
Ａ部
１００mLのイソプロピルアルコール中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（６．０６ｇ，２０．４ミリモル）およびｎ−プロピルアミン（２０．９ｇ，０．３５ミリモル）の溶液を３時間還流加熱した．この溶液をついで真空中で濃縮すると固体が得られ，これをヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると，所望の生成物６．５３ｇ，９０％が得られた．融点１２０〜１２３℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝３５７
Ｂ部
Ａ部からのアミンを例３Ｂ部と同様にして，ベンゼンスルホニルクロリドと反応させた．生成した化合物（１．４２６ｇ，２．８７ミリモル）を２５mLのメタノールに溶解し，４０mgの１０％パラジウム−炭触媒上，４０psig，室温で１６時間水素化した．溶液をついで珪藻土を通してろ過し，ろ液を濃縮すると澄明な油状物，１．０４ｇ，１００％が得られた．これはさらに精製することなく，そのまま次工程に使用した．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；C19H24N2O3Sとして計算値：３６３．１７４２，分析値：３６３．１７６３
Ｃ部
２（Ｓ）メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（２４３．７mg，１．４７ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３２．０mg，２．１６ミリモル）およびＥＤＣ（３０４．８mg，１．５９ミリモル）のＤＭＦ２．５mL中混合物を０℃で０．５時間撹拌し，ついで１．５mLのＤＭＦ中Ｂ部からの遊離アミン（５１３．３mg，１．４２ミリモル）の溶液で処理した．この溶液を室温で１６時間撹拌し，ついで８０mLの５０％飽和NaHCO3水溶液中に注いだ．この溶液を酢酸エチルで抽出し，酢酸エチル溶液を５％のクエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液，および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると白色の泡状物，５７６．８mgが得られ，これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して精製すると，４４１．１mg，６１％の生成物，融点１３４〜１３６．５℃が得られた．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；C24H34N2O6S2＋Ｌｉとして，計算値：５１７．２０１９，分析値：５１７．１９７３
例６
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（ブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000035
Ａ部
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．４８ｇ，５．０ミリモル）およびｎ−ブチルアミン（７．３１４ｇ，１００．０ミリモル）の反応から１．５０ｇ（８０％）のＮ−〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ブチルアミンが得られる．融点１２５〜１２８℃，ＦＡＢ  ＭＳ，スペクトルＭＨ+＝３７１．
Ｂ部
Ａ部からのアミン（１．６７ｇ，４．５ミリモル），ならびにトリエチルアミン（８５９．４mg）を，６０mLのジクロロメタンに溶解し，ベンゼンスルホニルクロリド（８２２．３mg，４．６６ミリモル）により室温で処理した．１５分間撹拌したのち，溶液を真空中で濃縮し，残留物を酢酸エチルに溶解した．酢酸エチル溶液を１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると油状物が得られた．この油状物をヘキサンとエーテルから結晶化すると，純粋な生成物２．０４ｇ，８９％が得られた．融点６８〜７７℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝５１１
Ｃ部
４０mLのメタノール中，Ｂ部から〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔ｎ−ブチル〕（ベンゼンスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステル（１．８６ｇ，３．６４ミリモル）の溶液を１１０mgの１０％パラジウム−炭上，４０psigで４時間水素化した．溶液を珪藻土を通してろ過し，真空中で濃縮すると，融点６８〜８８℃，ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝３７７の固体が得られた．これはさらに精製することなく次工程に使用した．
Ｄ部
２（Ｓ）メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（２８８．４mg，１．７４ミリモル），ＥＤＣ（３６９．６mg，１．９３ミリモル），およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６８．１mg，２．４１ミリモル）の混合物を，３．５mLのＤＭＦ中に溶解し，０℃で３０分間撹拌した．この溶液をついで，２mLのＤＭＦ中Ｃ部からのアミン（６２１．９mg，１．６５ミリモル）の溶液で処理した．この混合物を室温で４８時間撹拌し，ついで真空中で濃縮した．残留物を酢酸エチルに溶解し，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し真空中で濃縮すると油状物が得られた．粗生成物をシリカゲル上ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると，所望の生成物３５３mg，４１％が白色の結晶として得られた．融点９９〜１０３℃．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：C25H36N2O6S2として，計算値：５３１．２１７５，分析値：５１３．２１７６
例７
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000036
Ａ部
例３Ａ部からのアミン，Ｎ−〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル〕−Ｎ−イソブチルアミン（１．１１３１ｇ，３．００ミリモル）およびトリエチルアミン（３２４．０mg，３．２０ミリモル）を２０mLのジクロロメタンに溶解し，この溶液を４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（７１５．４mg，３．４６ミリモル）により処理した．この溶液を室温で６時間撹拌し，ついで真空中で濃縮した．残留物を酢酸エチルに溶解し，この溶液を１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液，食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し，濃縮すると澄明な油状物が得られた．この油状物をエーテルから結晶化すると，白色の固体として純粋な精製物，１．２７３ｇ，７８％が得られた．融点：９７〜１０１℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝５４１
Ｂ部
Ａ部からの生成物（９３０mg，１．６８ミリモル）を３０mLのメタノールに溶解し，７０mgの１０％パラジウム−炭上，４０psig，室温で１７時間水素化した．珪藻土を通してろ過して触媒を除去し，ろ液を真空中で濃縮すると，澄明な油状物７０４mgが得られ，これは放置すると固化した．融点：１０５〜１１０℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝４０７．これはさらに精製することなく次工程にそのまま使用した．
Ｃ部
２−メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（１７４．９mg，１．０５ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３０mg，１．５０ミリモル）およびＥＤＣ（２２０．５mg，１．１５ミリモル）の２mLのＤＭＦ中混合物を，０℃で０．５時間撹拌し，ついで１mLのＤＭＦ中Ｂ部からのアミン（４０１．２mg，０．９９ミリモル）で処理した．この溶液を室温で１６時間撹拌し，ついで２０mLの飽和NaHCO3水溶液中に注いだ．水溶液を酢酸エチルで抽出し，ついでこの酢酸エチル溶液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し，真空中で濃縮すると澄明な油状物２６０mgが得られ，これをシリカゲル上ヘキサン／酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると，生成物，５２．７mg，９．６％が得られた．融点８７〜９２℃．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：C26H38N2O7S2として，計算値：５５５．２１９９，分析値：５５５．２２３４
例８
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000037
Ａ部
例６Ａ部からのアミン（１．５２mg，４．１０ミリモル）およびトリエチルアミン（４８８mg，４．８２ミリモル）を３０mLのジクロロメタン中で，４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８６９mg，４．２０ミリモル）により，室温で３時間処理した．溶液を真空中で除去し，残留物を酢酸エチルに取った．酢酸エチル溶液を１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液，食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると，白色の固体が得られ，これをエーテルで洗浄し，風乾すると，純粋な生成物１．７１ｇ，７７％が得られた．融点１１８〜１２０℃，ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+Ｌｉ＝５４７
Ｂ部
Ａ部からの生成物（１．５１４ｇ，２．８０ミリモル）を３０mLのメタノール中で，１１０mgの１０％パラジウム−炭上，４０psig，室温で１６時間水素化した．珪藻土を通してろ過して触媒を除去し，ろ液を濃縮すると，白色の固体１．２０ｇ，１００％が得られた．融点１０３〜１０８℃，ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：C21H30N2O4Sとして計算値：４１３．２０８６，分析値：４１３．２１２１．これはさらに精製することなくそのまま次工程にそのまま使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（３５４．４mg，２．１３ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３７．４mg，３．０９ミリモル）およびＥＤＣ（４４５．３mg，２．３３ミリモル）の１．５mLのＤＭＦ中混合物を，０℃で２５分間撹拌し，ついで２mLのＤＭＦ中Ｂ部からのアミン（８１５mg，２．００ミリモル）で処理した．この混合物を室温で１６時間撹拌し，ついで５０mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，ついで酢酸エチルで抽出した．この酢酸エチル溶液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮すると白色の泡状物，９０５mgが得られた．生成物をシリカゲル上酢酸エチル／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると，純粋な生成物，７１１．６mg，６５％が得られた．融点８７〜９２℃．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：Ｍ＋Ｌｉ；
C26H38N2O7S2Liとして,計算値：５６１．２２８１，分析値：５６１．２３４６．
例９
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３〔（プロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000038
Ａ部
例５Ａ部からの生成物（６２０mg，１．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（２５０mg，２．４７ミリモル）の１５mLのジクロロメタン中溶液を，４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３７１mg，１．７９ミリモル）により室温で２．３３時間処理した．溶媒を真空中で除去し，残留物を酢酸エチルに取り，ついで１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液，食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると，白色の泡状物１．０６２２ｇが得られた．粗生成物をシリカゲル上ヘキサン／酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると，純粋な生成物，６１５mg，６７％が得られた．融点８８〜９２℃．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：C28H34N2O6Sとして，計算値：５３３．２２９８，分析値：５３３．２３２９．
Ｂ部
Ａ部からの生成物，カルバミン酸（５１９ｇ，０．９８ミリモル）の３０mLメタノール中溶液に７０mgの１０％パラジウム−炭触媒を加え，４６psig，室温で２２時間水素化した．珪藻土を通してろ過して触媒を除去し，ろ液を真空中で濃縮すると，澄明な油状物が得られ，放置すると固化した．融点：１２４〜１２７℃，ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＝３９９．生成物３８７mg，１００％は次工程のそのまま使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１３８．５mg，０．８３ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７４．６mg，１．１４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７１．８mg，０．９０ミリモル）の混合物を２．５mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し，０℃で３０分間反応させた．１．５mLのＤＭＦ中に溶解したＢ部からのアミン（３０４．９mg，０．７８ミリモル）を上記混合物に加え，室温で１４．５時間撹拌した．ついでこの溶液を２０mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した．この酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると白色の固体が得られた．生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると，純粋な生成物，２２８mg，５４％が得られた．融点１１５〜１１８℃．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；C27H40N2O7S2として，計算値：５４１．２０４２，分析値：５４１．２０６４．
例１０
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−アセトアミド）フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000039
Ａ部
例３Ａ部からの生成物（１．１０８２ｇ，２．９９ミリモル）およびトリエチルアミン（７１３mg，３．０５ミリモル）の２０mLのジクロロメタン中溶液を，４−アセチルスルファニルクロリド（７１３．２mg，３．０５ミリモル）により室温で３．６７時間処理した．溶媒を真空中で除去し，残留物を酢酸エチルに取り，ついで１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると，白色の固体１．３９８ｇが得られた．融点１５５〜１５８℃．ＦＡＢ  ＭＳ：Ｍ＋Ｌｉ＝５７４．
Ｂ部
Ａ部からの生成物（９００mg，１．５８ミリモル）の３０mLメタノール中溶液に９０mgの１０％パラジウム−炭触媒を加え，３２psig，室温で１５時間水素化した．珪藻土を通してろ過して触媒を除去しろ液を真空中で濃縮すると，白色の泡状物が得られた．ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｈ+＝３３４．生成物，６８０mg，９９％はさらに精製することなく次工程のそのまま使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１５９．７mg，０．９６ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１０．８mg，１．３８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２０３．９mg，１．０６ミリモル）の混合物を１．５mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し，０℃で３０分間反応させた．０．５mLのＤＭＦ中に溶解したＢ部からのアミン（４０１．９mg，１．０６ミリモル）を上記混合物に加え，室温で１６．５時間撹拌した．ついでこの溶液を７５mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した．この酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると白色の泡状物４９０mgが得られた．生成物をヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると，純粋な生成物４２８mg，８０％が得られた．融点１２３〜１２７℃．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；C27H39N3O7S2として，計算値：５８８．２３９８，分析値：５８８．２３９５．
例１１
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−アミノフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000040
Ａ部
例１Ｃ部からの生成物（１．１８１２ｇ，３．０７ミリモル）およびトリエチルアミン（３２５．７mg，３．２２ミリモル）の２０mLのジクロロメタン中溶液を，４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７６７mg，９０％純度３．１１ミリモル）により室温で１０分間処理した．溶媒を真空中で除去し，残留物を酢酸エチルに取り，ついで１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し濃縮すると，黄色の固体２．３２３０ｇが得られ，これを酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化すると，純粋な生成物８７０mg，５０％が得られた．融点：１３０〜１３２℃．ＦＡＢ  ＭＳ：Ｍ＋Ｌｉ，C29H35N3O7SLiとして，計算値：５７６．２３１６，分析値：５７６．２３５０．
Ｂ部
Ａ部からの生成物（５７４mg，１．０１ミリモル）の４０mLメタノール中溶液（溶液は完全には均一ではない）を７０mgの１０％パラジウム−炭触媒で処理し，４２psig，室温で１５時間水素化した．珪藻土を通してろ過して触媒を除去しろ液を真空中で濃縮すると白色の固体が得られ，これをクロロホルムから結晶化した．融点１２３〜１２７℃．ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ+＝４１２．生成物，４００mg，９１％はさらに精製することなく次工程のそのまま使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１１２．３mg，０．６７５ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５９．１mg，１．０４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４７．８mg，０．７７ミリモル）の混合物を１．０mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し，０℃で３０分間反応させた．０．５mLのＤＭＦ中に溶解したＢ部からのアミン（２６１．９mg，０．６４６ミリモル）を上記混合物に加え，室温で１６．５時間撹拌した．ついでこの溶液を７５mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した．この酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると白色の泡状物３２６．３mgが得られた．この物質をシリカゲル上酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると，純粋な生成物，２１３．６mg，６４％が白色の泡状物として得られた．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ+＝５５４．
例１２
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000041
Ａ部
例３Ａ部からの生成物（１．５３５６ｇ，４．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（５２２mg，５．１７ミリモル）の１５mLのジクロロメタン中溶液を，３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．００８７ｇ，４．２６ミリモル）により室温で１４時間処理した．溶媒を真空中で除去し，残留物を酢酸エチルに取り，ついで１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥して，ろ過し，濃縮すると，白色の固体，２．１４７ｇ，９０．５％が得られた．融点１２４〜１２７℃を示した．ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：Ｍ＋Ｌｉ，C30H38N2O7S＋Ｌｉとして計算値：５７７．２５６０，分析値：５７７．２６０４．
Ｂ部
Ａ部からの生成物カルバミン酸（５１３mg，０．９０ミリモル）の３０mLメタノール中溶液を２０mgのパラジウム黒触媒および１０mLのギ酸とともに室温で１５時間撹拌した．触媒を珪藻土を通してろ過して除去し，ろ液を真空中で濃縮し，残留物を酢酸エチルに取った．酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥して，ろ過し，真空中で濃縮すると，白色の固体３８６mg，９８％が得られた．融点１２３〜１３０℃，ＦＡＢ  ＭＳ：Ｍ＋Ｌｉ+＝４３３．これはさらに精製することなくそのまま次工程のそのまま使用した．
Ｃ部
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１２８mg，０．７７ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７９．９mg，１．１７ミリモル），および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７７．３mg，０．９２ミリモル）の混合物を１．５mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解して，０℃で３０分間反応させた．１mLのＤＭＦ中に溶解したＢ部からのアミン（３５９mg，０．８２ミリモル）を上記混合物に加えて，室温で４８時間撹拌した．ついで，この溶液を７５mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，酢酸エチルで抽出した．酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液，食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると澄明な油状物２２０mgが得られた．この物質をヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると，純粋な生成物１７８mg，４０％が得られた．融点：１３０〜１３３℃，ＨＲＦＡＢ  ＭＳ：Ｍ＋Ｌｉ+；C27H40N2O8S2Liとして，計算値：５９１．２３８６，分析値：５９１．２３９６．
例１３
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミドの製造
0004091654.tif 000042
Ａ部
〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．９８ｇ，１．８５ミリモル）の無水ＤＭＦ３．８mL中溶液を，２mLのＤＭＦ中８０％水素化ナトリウム２２mg（７．４ミリモル）に添加した．この混合物に０．４０ｇ（３．７ミリモル）のベンジルアルコールを加えた．２時間後に，溶液を０℃に冷却し，水ついで酢酸エチルを加えた．有機層を５％クエン酸，飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥して，ろ過し，濃縮すると，粗生成物０．９０ｇが得られた．これを，塩基性アルミナ上３％メタノール／メチレンクロリドを用いてクロマトグラフィーに付すと，２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ベンジルオキシフェニル）スルホニル〕アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン，環状カルバメート，マススペクトルｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）が得られた．
Ｂ部
Ａ部からの環状カルバミメート０．６５ｇ（１．２８ミリモル）の１５mLエタノール中溶液に，２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．６mL（６．４ミリモル）を加えた．１時間還流したのち，４mLの水を加え，溶液をさらに８時間還流した．揮発性物質を除去し，酢酸エチルを加え，水および食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥して，ろ過し，濃縮すると，粗製の２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ベンジルオキシフェニル）スルホニル〕アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン，５５０mgが得られた．
Ｃ部
粗製の２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ベンジルオキシフェニル）スルホニル〕アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの１０mLエタノール中溶液を，５００mgの１０％パラジウム−炭触媒の存在下に，水素５０psigで，２時間水素化した．触媒をろ過して除去し，溶媒を真空中で除去すると，３３０mgの２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル〕アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンが得られた．マススペクトルｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）．
Ｄ部
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（３３７mg，２．０３ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２３mg，２．２１ミリモル）の４mL無水ＤＭＦ中溶液に０℃で，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２３mg，２．７６ミリモル）を加えた．２時間撹拌したのち，上記Ｃ部からのアミン（７２５mg，１．８４ミリモル）を加え，この溶液を室温で１７時間撹拌した．溶媒を真空中で除去し，酢酸エチルを加え，ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると，粗生成物９３９mgが得られた．シリカゲル上２〜５％メタノール／メチレンクロリドを用いてクロマトグラフィーに付すと，Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド５３３mgが得られた．マススペクトルｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋Ｌｉ）．
例１４
本発明の範囲内のその他の化合物の製造には以下の一般的操作を使用できる．
アミノエポキシドの合成の一般操作
Ａ部：
８０７mLのメタノールおよび８０７mLのテトラヒドロフランの混合物中，０．２２６モルのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンの溶液に，−２℃で，１．５４当量の固体水素化ホウ素ナトリウムを，１００分を要して加える．ついで溶媒を減圧下に４０℃で除去し，残留物を酢酸エチル（約１Ｌ）に溶解する．この溶液を，１Ｍの硫酸水素カリウム，飽和炭酸水素ナトリウム，ついで飽和食塩溶液で順次洗浄する．無水硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過したのち，溶液を減圧下に除去する．得られた油状物にヘキサン（約１Ｌ）を加え，混合物を撹拌しながら６０℃に加温する．室温に冷却したのち，固体を集め，２Ｌのヘキサンで洗浄する．得られた固体を熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると，３２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールが得られる．融点：１５０〜１５１℃，Ｍ＋Ｌｉ＝３４０．
Ｂ部：
水酸化カリウム１．２当量の無水エタノール９６８mL中溶液に，室温で，Ｎ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール０．０９７モルを加える．１５分間撹拌したのち，溶媒を減圧下に除去し，固体をメチレンクロリドに溶解する．水で洗浄後，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，溶媒を蒸発させると，白色の固体が得られる．熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンが得られる．
アミノエポキシドの合成の別法
工程Ａ：
水（５００mL）中Ｌ−フェニルアラニン（５０．０ｇ，０．３０２モル），水酸化ナトリウム（２４．２ｇ，０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３．６ｇ，０．６０５モル）の溶液を９７℃に加熱する．ベンジルブロミド（１０８．５mL，０．９１２モル）をついで徐々に加える（添加時間約２５分）．この混合物をついで９７℃で３０分間撹拌する．溶液を室温に冷却して，トルエン（２×２５０mL）で抽出する．ついで有機層を合せて水，食塩水で乾燥し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると油状の生成物が得られる．この粗生成物はついで，精製することなく次工程に使用する．
工程Ｂ：
上記工程における粗製のベンジル化生成物をトルエン（７５０mL）に溶解し，−５５℃に冷却する．トルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（４４３．９ml，０．６６６モル）をついで，温度が−５５℃〜−５０℃に維持される速度で加える（添加時間１時間）．混合物を−５５℃で２時間撹拌する．−５５℃で，メタノール（３７ml）を徐々に加え反応を停止させる．冷溶液をついで冷（５℃）１．５Ｎ−HCl溶液（１．８Ｌ）中に注ぐ．沈殿した固体（約１３８ｇ）をろ過し，トルエンで洗浄する．固体物質をトルエン（４００mL）および水（１００ml）の混合物中に懸濁する．混合物を５℃に冷却し２．５Ｎ−NaOH（１８６ml）で処理し，ついで室温で固体が溶解するまで撹拌する．トルエン層を水相から分離し，水および食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，容量７５ml（８９ｇ）に濃縮する．残留物に酢酸エチル（２５ml）およびヘキサン（２５ml）を加えると，アルコール生成物が結晶し始める．３０分後にさらに５０mlのヘキサンを加えて，さらに結晶化を促進する．固体をろ過し，５０mlのヘキサンで洗浄すると，約３５ｇの物質が得られる．母液を再ろ過するとこの物質の第二の結晶が単離される．固体を合せて酢酸エチル（２０ml）およびヘキサン（３０ml）から再結晶すると，２回の結晶として分析的に純粋な生成物約４０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンから４０％）が得られる．母液を合せて濃縮する（３４ｇ）．残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで処理すると，わずかに不純な固体生成物がさらに７ｇ（収率約７％）が得られる．母液からの回収はさらに至適化することが可能である．
工程Ｃ：
ジクロロメタン（２４０ml）中シュウ酸クロリド（８．４ml，０．０９６モル）の溶液を−７４℃に冷却する．次にジクロロメタン（５０ml）中ＤＭＳＯ（１２．０ml，０．１５５モル）の溶液を，温度が−７４℃に維持される速度でゆっくりと加える（添加時間約１．２５時間）．混合物を５分間撹拌し，ついで，上記アルコール（０．０７４モル）のジクロロメタン１００ml中溶液を加える（添加時間２０分，温度−７５℃〜−６８℃）．この溶液を−７８℃で３５分間撹拌する．次に，トリエチルアミン（４１．２ml，０．２９５モル）を１０分を要して加えると（温度−７８℃〜−６８℃），アンモニウム塩が沈殿する．冷混合物を３０分間撹拌し，ついで水（２２５ml）を加える．ジクロロメタン層を水相から分離し，水および食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮する．残留物を酢酸エチルとヘキサンで希釈し，ろ過してさらにアンモニウム塩を除去する．ろ液を濃縮すると，所望のアルデヒド生成物が得られる．このアルデヒドは精製することなく，次工程に用いる．
スワーン酸化についての文献には，−７０℃以上の温度が報告されている．他のスワーンの改変およびスワーン酸化の変法もまた可能である．
粗アルデヒド０．０７４モルとクロロヨードメタン（７．０ml，０．０９６モル）のテトラヒドロフラン（２８５ml）中溶液を−７８℃に冷却する．次に，ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ml，０．０４０モル）を，温度が−７５℃に維持される速度で加える（添加時間１５分）．最初の添加後，さらにクロロヨードメタン（１．６ml，０．０２２モル）を再度添加し，ついでｎ−ブチルリチウム（２３ml，０．０３７モル）を温度を−７５℃に維持しながら加える．混合物を１５分間撹拌する．各試薬，クロロヨードメタン（０．７０ml，０．０１０モル）およびｎ−ブチルリチウム（５ml，０．００８モル）を−７５℃で４５分を要してさらに４回添加する．ついで冷却浴を除去し，溶液を１．５時間を要して２２℃に加温する．混合物を３００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぐ．テトラヒドロフラン層を分離する．水相を酢酸エチル（１×３００ml）で抽出する．有機層を合せて食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると褐色の油状物（２７．４ｇ）が得られる．生成物は精製することなく次工程に使用できた．所望のジアステレオーマーは次のスルホンアミド形成工程において，再結晶により精製できる．また別法として，生成物はクロマトグラフィーによって精製できる．
１，３−ジアミノ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体（アミノアルコール）の合成の一般的操作
アミンR3NH2（２０当量）の乾燥イソプロパノール（変換されるエポキシド１ミリモルに対して２０mL）中混合物を還流加熱し，ついで式
0004091654.tif 000043
のＮ−Ｃｂｚアミノエポキシドを，固体添加ろ斗から，１０〜１５分を要して添加する．添加完了後，溶液をさらに１５分間還流下に維持し，ＴＬＣによって反応の進行をモニタリングする．ついで反応混合物を真空中で濃縮すると油状物が得られ，これを激しく撹拌しながらヘキサンで処理すると，環の開裂した物質が溶液から沈殿する．沈殿は一般に１時間以内に完結し，生成物はついでブフナーろ斗上にろ過して単離し，風乾する．生成物はさらに真空中で乾燥する．この方法では大部分の目的に十分な純度のアミノアルコールが得られる．
表１には，上記一般操作に従って製造される代表的なアミノアルコールを示す．
0004091654.tif 000044
アミノアルコールとスルホニルハライドまたは無水スルホニルの反応の一般的操作：スルホンアミドの製造
Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（２．０ｇ，５．２ミリモル）およびトリエチルアミン（７２３μＬ．５．５ミリモル）のジクロロメタン（２０mL）中溶液に，メタンスルホニルクロリド（４００μＬ，５．２ミリモル）を滴下する．反応混合物を室温で２時間撹拌し，ついでジクロロメタン溶液を約５mLに濃縮し，シリカゲルカラム（１００ｇ）に適用する．カラムを１％エタノールおよび１％メタノール含有クロロホルムで溶出する．
別法として，Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１．４７ｇ，３．８ミリモル），トリエチルアミン（５２８μＬ．３．８ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（４８３μＬ，３．８ミリモル）の反応から，適当な（フェニルスルホニル）アミノ誘導体を得ることができる．
以下の表２には上記操作に従って製造される代表的なスルホンアミドを示す．
0004091654.tif 000045
0004091654.tif 000046
0004091654.tif 000047
パラジウム−炭での加水素分解による保護基の除去の一般的操作
Ａ．アルコール溶媒
Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体をメタノール（約２０mL／ミリモル）に溶解し，１０％パラジウム−炭触媒を窒素雰囲気下に添加する．反応容器を密閉し，窒素を５回ついで水素を５回吹込んで洗浄する．圧力を５０psigに１〜１６時間維持し，ついで水素を窒素に置換し，溶液をセライトのパッドを通してろ過して触媒を除去する．溶媒を真空中で除去すると，適当な純度の遊離アミノ誘導体が得られ，これをそのまま次工程に使用する．
Ｂ．酢酸溶媒
Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体を氷酢酸（約２０mL／ミリモル）に溶解して，１０％パラジウム−炭触媒を窒素雰囲気下に添加する．反応容器に窒素を５回ついで水素を５回吹込んで洗浄し，次に圧力を４０psigに約２時間維持する．ついで水素を窒素に置換し，反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し，触媒を除去する．ろ液を濃縮し，得られた生成物を無水エーテルに取り，３回蒸発乾固する．最終生成物の酢酸塩を真空中で乾燥すると，以下の変換に適当な純度を有する．
ジオキサン中４Ｎ−塩酸によるＢｏｃ−保護基の除去の一般的操作
Ｂｏｃ−保護アミノ酸またはペプチド誘導体をジオキサン中４Ｎ−塩酸によって室温で撹拌しながら処理する．一般に脱保護反応は１５分以内に完了するが，反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングする．反応完了後，過剰のジオキサンおよび塩酸を真空中で蒸発させて除去する．残った痕跡のジオキサンおよび塩酸は無水エーテルまたはアセトンから再蒸発させて完全に除去される．かくして得られた塩酸塩を真空中で完全に乾燥すると，以後の反応に適当である．
スルホニル化合物の製造操作
以下の例１３Ａ，１３Ｂおよび１３Ｃに記載の操作は，上に製造されたスルホンアミドにカップリングできるスルホニルアルカノイル化合物の製造操作を例示するものである．
例１４Ａ
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造
0004091654.tif 000048
１０ｇのＤ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−ｂ−メルカプトイソ酪酸ｔ−ブチルエステルのメタノール２０mL中溶液に０℃で気体アンモニアを通じた．ついで反応混合物の温度を室温まで上昇させ一夜撹拌し，減圧下に濃縮した．得られた固体（ベンズアミド）と液体の混合物をろ過すると，５．２１ｇの淡青色の油状物が得られ固化した．これは２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルと同定された．
２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステル５．２１ｇのトルエン７５mL中溶液に０℃で，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン４．５０ｇおよびヨウ化メチル１．９４mLを加えた．室温で２．５時間撹拌したのち，揮発性物質を除去し，酢酸エチルを加え，希塩酸，水，食塩水で洗浄し，乾燥し，濃縮すると，２．８２ｇの淡青色油状物が得られ，２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルと同定された．
２．８２ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの酢酸５０mL中溶液に，過ホウ酸ナトリウム５．５８ｇを加え，この混合物を５５℃に１７時間加熱した．反応混合物を水中に注ぎ，メチレンクロリドで抽出し，炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，乾燥し濃縮すると，２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルが白色の固体として得られた．
２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルに４Ｎ塩酸／ジオキサン２０mLを加え，混合物を室温で１９時間撹拌した．溶媒を減圧下に除去すると，粗生成物２．１８ｇが得られ，これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると１．４４ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸が白色結晶として得られた．
例１４Ｂ
Ａ部：
メタクリル酸メチルエステル（７．２５ｇ，７２．５ミリモル）およびフェネチルメルカプタン（１０．０ｇ，７２．５ミリモル）のメタノール１００mL中溶液を氷浴中で冷却し，ナトリウムメトキシド（１００mg，１．８５ミリモル）で処理した．この溶液を窒素下に３時間撹拌し，ついで真空中で濃縮すると油状物が得られ，これをエーテルに取り，１Ｎの硫酸水素カリウム水溶液，飽和食塩溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し濃縮すると，１６．８３ｇ，９７．５％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサン酸メチルエステルが油状物として得られた．ＴＬＣ，SiO2上２０：１ヘキサン：酢酸エチル（ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．４１．別法として，メタクリル酸に代えて３−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを使用することもできる．
Ｂ部：
２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサン酸メチルエステル（４．００ｇ，１６．８ミリモル）のジクロロメタン１００mL中溶液を室温で撹拌し，メタクロロ過安息香酸（７．３８ｇ，３９．２ミリモル）を少量ずつ約４０分を要して添加した．この溶液を室温で１６時間撹拌し，ついでろ過し，ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム，１Ｎ−水酸化ナトリウム，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると４．５０ｇ，９９％の所望のスルホンが得られた．未精製スルホンを１００mLのテトラヒドロフランに溶解し，水酸化リチウム（１．０４ｇ，２４．５ミリモル）の水（４０mL）中溶液で処理した．この溶液を室温で２分間撹拌し，真空下に濃縮した．残留物をついで１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でpH＝１の酸性とし，酢酸エチルで３回抽出した．酢酸エチル溶液を合せて飽和食塩水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると白色の固体が得られた．固体を沸騰酢酸エチル／ヘキサンに取り，静かに放置すると白色の針状結晶が生成し，これをろ過して単離，風乾すると，３．３８ｇ，７９％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸が得られた．融点：９１〜９３℃．
Ｃ部：
２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸（１６６．１mg，０．６５ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１４６．９mg，０．９７ミリモル），および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４５．８mg，０．７５ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４mL中溶液を０℃に冷却し，窒素下に０．５時間撹拌する．この溶液をついで所望のスルホンアミドアイソスタ−で処理し，室温で１６時間撹拌する．この溶液を３０mLの６０％飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぐ．水溶液をついで有機残留物から傾瀉する．有機残留物をジクロロメタンに取り，１０％クエン酸水溶液，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し濃縮する．この混合物には，シリカゲル上１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーが利用可能で，分離されたジアステレオーマーが得られる．
例１４Ｃ
Ａ部：
２−（ブロモメチル）−アクリル酸メチルエステル（２６．４ｇ，０．１４８モル）のメタノール１００mL中溶液に，メタンスルフィン酸ナトリウム（１５．１ｇ，０．１４８モル）を少量ずつ，室温で１０分を要して加えた．この溶液を室温で１．２５時間撹拌し，ついで溶液を真空中で濃縮した．残留物を水に取って，酢酸エチルで４回抽出した．酢酸エチル溶液を合せて，飽和食塩溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し濃縮すると，２０．７ｇの白色固体が得られ，これを沸騰アセトン／メチルtert−ブチルエーテルに取り，放置すると純粋な２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸メチルエステルの結晶１８．０ｇ，６８％が生成した．融点６５〜６８℃．
Ｂ部：
１５mLのテトラヒドロフラン中に２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸メチルエステル（９７０mg，５．４４ミリモル）を溶解した溶液を，水酸化リチウム（２７０mg，６．４ミリモル）の水７mL中溶液で処理した．この溶液を室温で５分間撹拌し，ついで１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でpH＝１の酸性とし，酢酸エチルで３回抽出した．酢酸エチル溶液を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸，７９３mg，８９％が得られた．融点：１４７〜１４９℃．
Ｃ部：
２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００mg，４．２６ミリモル）の２０mLメタノール中溶液を，１０％パラジウム−炭触媒とともに，窒素雰囲気下，フィシャーポーター瓶に充填した．反応容器を密閉し，窒素を５回ついで水素を５回吹込んで洗浄した．圧力を５０psigに１６時間維持し，ついで水素を窒素に置換し，溶液をセライトのパッドを通してろ過して，触媒を除去し，ろ液を真空中ですると，２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸，６８２mg，９６％が得られた．
Ｄ部：
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４mL中，２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（２６３．５mg，１．５８５ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３２２．２mg，２．１３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１mg，１．７４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し，窒素下に０．５時間撹拌する．この溶液をついで所望のスルホンアミドで処理し，室温で１６時間撹拌する．この溶液を６０mLの６０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ．水溶液をついで有機残留物から傾瀉する．有機残留物をジクロロ−メタンに取り，１０％クエン酸水溶液，食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し濃縮すると，所望の生成物が得られる．
例１４Ｄ
Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸からスルホンインヒビターの製造
Ａ部：
丸底フラスコに所望のスルホンアミドアイソスター（２．５７５ミリモル），たとえば例３Ｃ部からのアミンを充填し，１０mLのC2HCl2中，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１mg，１．７４ミリモル）の存在下に，Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプト酪酸とカップリングさせ，室温で１６時間撹拌する．この溶液を真空中で濃縮し残留物を酢酸エチルに取り，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥して，ろ過し，濃縮すると油状物が得られる．これはSiO2上酢酸エチルで溶出してラジアルクロマトグラフィーにより精製可能で，純粋な生成物が得られる．
Ｂ部：
Ａ部の生成物（０．８５ミリモル）のメタノール１０mL中溶液を０℃で，約１分間，無水アンモニアで処理する．溶液をこの温度で１６時間撹拌し，ついで真空中で濃縮すると所望の生成物が得られ，これはさらに精製することなくそのまま次工程に使用できる．
Ｃ部：
Ｂ部の生成物（０．８４１ミリモル）の乾燥トルエン１０mL中溶液を，窒素下，続けて迅速に１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１２８．１mg，０．８４１ミリモル），およびヨードメタン（１１９．０mg，０．８４１ミリモル）で処理する．室温で０．５時間反応させたのち，反応混合物を酢酸エチルで希釈し，１ＮのKHSO4，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄する．溶液を無水MgSO4上で乾燥して，ろ過し，真空中で濃縮すると所望の生成物が得られ，そのまま次工程に使用できる．
Ｄ部：
Ｃ部からの生成物（０．７３ミリモル）と過ホウ酸ナトリウム（５００mg，３．２５ミリモル）の氷酢酸３０mL中溶液を５５℃に１６時間加温する．溶液を真空中で濃縮し，ついで残留物酢酸エチルに取り，水，飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し，無水MgSO4上で乾燥し，ろ過し，濃縮すると所望の生成物が得られる．
上述の一般操作によって製造される代表的スルホンを表３に示す．
0004091654.tif 000049
スルホニル化合物のスルホンアミドへのカップリングの一般的操作
スルホニルアルカノイル化合物（約１ミリモル），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２ミリモル）の混合物を適当な溶媒たとえばＤＭＦに溶解し，０℃で約３０分間反応させる．スルホンアミド（１．０５ミリモル）をＤＭＦに溶解し，上記混合物に加え，反応が起こるのに十分な時間，室温で撹拌する．この溶液をついで飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ，たとえば酢酸エチルで抽出する．抽出液を洗浄し，乾燥し，ろ過して濃縮する．得られた物質を適当な溶媒または溶媒混合物たとえばヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化すると所望の生成物が製造される．
これらの一般操作に従って製造される代表的化合物を以下の表に示す．
0004091654.tif 000050
例１５
例１〜１４に示した一般的および特異的操作を用いて，表４〜８に示す化合物を製造できた．
0004091654.tif 000051
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例１６
本発明の化合物は有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターである．以下に記載する酵素アッセイを用いると，本明細書に開示された実施例に掲げる化合物は，ＨＩＶ酵素を阻害した．本発明の好ましい化合物およびＩＣ50の計算値（５０％阻害濃度，すなわち，インヒビター化合物が酵素活性を５０％低下させる濃度）を表１６に示す．酵素法は以下に記載する通りである．基質は２−アミノベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ2）−Ｇｌｎ−ＡｒｇＮＨ2とした．陽性対照はＭＶＴ−１０１〔Miller,M．ら,Science,246,1149（1989）〕である．アッセイ条件は次の通りである：
アッセイ緩衝液：２０mMリン酸ナトリウム，pH６．４
２０％グリセロール
１mM−ＥＤＴＡ
１mM−ＤＴＴ
０．１％ＣＨＡＰＳ
上述の基質をＤＭＳＯに溶解し，ついでアッセイ緩衝液で１０倍に希釈する．アッセイ中の最終基質濃度は８０μＭである．
ＨＩＶプロテアーゼはアッセイ緩衝液中，分子量１０，７８０に基づいて最終酵素濃度が１２．３ナノモルになるように希釈する．
ＤＭＳＯの最終濃度は１４％，グリセロールの最終濃度は１８％である．試験化合物はＤＭＳＯに溶解し，ＤＭＳＯで１０×試験濃度に希釈する．すなわち，１０μＬの酵素プレパレーションを加え，材料を混合し，ついで混合物を室温で１５分間インキュベートする．酵素反応は４０μｌの基質を加えて開始させる．蛍光の増加を４時点（０，８，１６および２４分）において室温でモニタリングする．各アッセイは二重のウエルで実施する．
0004091654.tif 000059
例１７
本発明の化合物の有効性はＣＥＭ細胞アッセイによって測定した．
実際に感染した細胞のＨＩＶ阻害アッセイ方法はPauwlesら，J.Virol.Methods, 20,309-321（1988）の報告にほぼ従った自動化したテトラゾリウムベースの比色法アッセイである．アッセイは９６−ウエル組織培養プレート中において実施した．ＣＥＭ細胞，ＣＤ４+細胞系は１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco）中で増殖させ，ついでポリブレン（２μｇ／mL）で処理した．細胞１×１０4を含有する８０μＬ容量の培地を組織培養プレートの各ウエルに分配した．各ウエルに，組織培養培地に所望の最終濃度になるように溶解した試験化合物（または対照として試験化合物を含まない培地）１００μＬ容量を加えて，細胞を３７℃で１時間インキュベートした．ＨＩＶ−１の凍結培養液を濃度５×１０4ＴＣＩＤ50／mL（ＴＣＩＤ50＝組織培養液中の細胞の５０％が感染するウイルスの用量）に培養培地中に希釈し，ウイルスサンプル２００μＬ容量（１０００ＴＣＩＤ50のウイルスを含有）を，試験化合物含有ウエルおよび培地のみを含むウエル（感染対照細胞）に添加した．いくつかのウエルにはウイルスを含まない培養培地を加えた（非感染対照細胞）．同様に，試験化合物の固有の毒性は，試験化合物を含む数個のウエルにウイルスを含まない培地を加えて測定した．要約すると，組織培養プレートには以下の実験が包含された．
0004091654.tif 000060
実験２および４では，試験化合物の最終濃度は１，１０，１００および５００μｇ／mLとした．陽性薬剤対照としてはアジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ｄｄＩ）のいずれかを包含させた．試験化合物は，ＤＭＳＯの最終濃度がいかなる場合も１．５％を越えないようにＤＭＳＯに溶解し，組織培養培地中に希釈した．ＤＭＳＯはすべての対照ウエルに適当な濃度で加えた．
ウイルスの添加後，細胞は，含湿５％CO2雰囲気下，３７℃で７日間インキュベートした．試験化合物は，所望により，日０，２および５に添加できることとした．感染後の日７に，各ウエル中の細胞を再懸濁し，各細胞懸濁液の１００μＬサンプルをアッセイ用に採取した．各１００μＬ細胞懸濁液に，２０μＬ容量の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）５mg／mL溶液を加え，細胞を２７℃，５％CO2環境において４時間インキュベートした．このインキュベーション時には，ＭＴＴは生存細胞によって代謝的に還元され，細胞中に着色したホルマザン産物を生じる．各サンプルに０．０１Ｎ-HCl中１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μＬを加えて細胞を溶解させ，サンプルを一夜インキュベートした．５９０nmにおける吸収を各サンプルについて，Molecular Devicesのマイクロプレートリーダーを用いて測定した．各セットのウエルの吸収値を比較して，ウイルス対照感染，非感染対照細胞応答，ならびに試験化合物の細胞毒性および抗ウイルス効率を評価した．
0004091654.tif 000061
以上の実施例に一般的な説明とともに掲げた操作を用いれば，以下に挙げる化合物が製造可能であり，このような化合物が実施例に掲げた化合物の活性に実質的に等しいＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしての活性を有するものと考えられる．
本発明の化合物は有効な抗ウイルス化合物であり，とくに上に示したように，有効なレトロウイルスインヒビターである．すなわち，本発明の化合物は有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターである．本発明の化合物はまた，他のレトロウイルス，たとえば他のレンチウイルス，とくに他のＨＩＶ株たとえばＨＩＶ−２，ヒトＴ−細胞白血病ウイルス，呼吸器合胞体ウイルス，サル免疫不全ウイルス，ネコ白血病ウイルス，ネコ免疫不全ウイルス，ヘパドナウイルス，サイトメガロウイルスおよびピコルナウイルスを阻害することも考慮される．すなわち，本発明の化合物は，レトロウイルス感染の処置および／または予防に有効である．
本発明の化合物は１個または２個以上の不斉炭素原子を有し，したがって，光学的異性体ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる．光学的異性体は，慣用方法たとえば光学的に活性な酸または塩基との処理によるジアステレオーマー塩の形成によりラセミ混合物を分割することによって得ることができる．適当な酸の例には酒石酸，ジアセチル酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり，ついでジアステレオーマーの混合物の結晶化による分離およびこれらの塩からの光学的活性な塩基の遊離が行われる．光学的異性体の分離のその他の方法には，エナンチオーマーの分離が最大になるように至適に選択されたキラルクロマトグラフィーの使用が包含される．さらに他の利用可能な方法には，式Ｉの化合物を光学的に純粋な酸の活性型または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる，共有結合したジアステレオーマー分子の合成が包含される．合成されたジアステレオーマーは慣用手段，たとえばクロマトグラフィー，蒸留，結晶化または昇華によって分離し，ついで加水分解して純粋なエナンチオーマー化合物に到達することができる．式Ｉの光学的活性化合物はまた，光学的に活性な出発原料を用いて得ることができる．異性体は，遊離酸，遊離塩基，エステルまたは塩の形態であってよい．
本発明の化合物は，無機または有機酸から誘導される塩の形で使用することができる．これらの塩には，それらに限定されるものではないが，酢酸塩，アジピン酸塩，アルギン酸塩，クエン酸塩，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，硫酸水素塩，酪酸塩，カンファー酸塩，カンファースルホン酸塩，ジグルコン酸塩，シクロペンタンプロピオン酸塩，ドデシル硫酸塩，エタンスルホン酸塩，グルコヘプタン酸塩，グリセロリン酸塩，ヘミ硫酸塩，ヘプタン酸塩，ヘキサン酸塩，フマール酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルホン酸塩，ニコチン酸塩，２−ナフタレンスルホン酸塩，シュウ酸塩，パモエ酸塩，ペクチン酸塩，過硫酸塩，３−フェニルプロピオン酸塩，ピクリン酸塩，ピバル酸塩，プロピオン酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩，チオシアンネート，トシレート，メシレートおよびウンデカン酸塩が包含される．また，塩基性窒素含有基は，低級アルキルハライドたとえばメチル，エチル，プロピルおよびブチルクロリド，ブロミドおよびヨージド；ジアルキル硫酸たとえばジメチル，ジエチル，ジブチルおよびジアミル硫酸，長鎖ハライドたとえばデシル，ラウリル，ミリスチルおよびステアリルクロリド，ブロミドおよびヨージド，アラールキルハライドたとえばベンジルおよびフェネチルブロミド等のような試薬で四級化することができる．これにより，水または油−可溶性または分散性生成物が得られる．
医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の例には，無機酸たとえば塩酸，硫酸およびリン酸，ならびに有機酸たとえばシュウ酸，マレイン酸およびクエン酸が包含される．他の例としては，アルカリ金属またはアルカリ土類金属，たとえばナトリウム，カリウム，カルシウムもしくはマグネシウム，または有機塩基との塩がある．
宿主に単回または分割投与によって投与される総１日用量は，たとえば体重１kgあたり１日０．００１〜１０mg，さらに通常は０．０１〜１mgの量とすることができる．投与量単位の組成物は，１日用量が構成されるように，上述の量もしくはその約数量を含有させることができる．
担体物質と配合して単一剤形を製造するための活性成分の量は，処置する宿主および特定の投与様式によって決定される．
本発明の化合物および／または組成物によって疾患状態を処置する場合の投与基準は，多用な因子，たとえば患者の種類，年齢，体重，性別，食餌および医学的状態，疾患の重篤度，投与経路，薬理学的観点たとえば特定の化合物の活性，有効性，ファーマコキネティックおよび毒性像，薬剤送達システムを使用するか否か，ならびに化合物が薬物併用療法の一部として投与されるのかどうかによって選択される．すなわち，実際に採用される投与基準は広範囲に変動し，したがって，上掲の好ましい投与基準から逸脱する場合も考えられる．
本発明の化合物は，慣用の非毒性の製剤的に許容される担体，補助剤およびビヒクルを所望により含有する投与量単位剤形として，経口的に，非経口的に，吸入スプレーとにより，経直腸的にまたは局所的に投与することができる．局所投与には，経皮投与パッチまたはイオン泳動デバイスによる経皮投与の使用も包含される．本明細書で用いられる非経口投与の語には，皮下注射，静脈内，筋肉内，胸骨内注射または輸液技術が包含される．
注射可能な製剤，たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁液は，適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術によって製剤化できる．滅菌注射用製剤はまた，非毒性の非経口的投与用に許容された希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液，たとえば１，３−ブタンジオール中溶液とすることができる．許容された使用可能なビヒクルおよび溶媒には，とくに水，リンゲル溶液，および等張性食塩溶液がある．さらに，滅菌された不揮発性油は溶媒または懸濁剤として慣用的に使用される．この目的では，任意の適当な不揮発性油が，合成モノまたはジグリセライドを含めて使用できる．さらに，オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる．
薬物の経直腸投与のための坐剤は，薬物を，適当な非刺激性賦形剤たとえばカカオ脂やポリエチレングリコールのような，常温では固体であるが直腸温度では液体であり，したがって直腸では融解して薬物を放出する賦形剤と混合することによって製造できる．
経口投与用の固体剤形には，カプセル，錠剤，丸剤，散剤，および顆粒剤が包含される．このような固体剤形では，活性化合物は少なくとも１種類の不活性希釈剤たとえばスクロース，ラクトースまたはデンプンと混合される．このような剤形には，通常の実務におけるように，不活性希釈剤以外の他の物質，たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を添加することもできる．カプセル，錠剤および丸剤の場合には，剤形にはまた，緩衝剤を包含させることもできる．錠剤や丸剤はさらにエンテリックコーティングを施すこともできる．
経口投与用の液体剤形には，本技術分野において一般に使用される不活性希釈剤たとえば水を含有する，製剤学的に許容される乳化剤，溶液，懸濁剤，シロップ，およびエリキシールが包含される．このような組成物にはまた，湿潤剤，乳化剤および懸濁剤のような補助剤，ならびに甘味剤，矯味剤および賦香剤を添加することもできる．
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが，また１種もしくは２種以上の免疫調節剤，抗ウイルス剤または他の抗感染剤と配合して使用することもできる．たとえば，本発明の化合物は，ＡＩＤＳの予防および／または処置のために，ＡＺＴ，ＤＤＩ，ＤＤＣまたはＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンと併用して投与することができる．併用投与される場合には，治療剤は同時にまたは別の時間に服用される別個の組成物として処方することもできるし，また治療剤を単一の組成物として投与することもできる．
以上の記述は本発明を単に例示したものであって，本発明を開示された化合物に限定するものではない．本技術分野の熟練者に自明な変動および改変は，以下の請求の範囲に定義される本発明の範囲および本質に含まれる意図である．
以上の説明から，本技術分野の熟練者には，本発明の本質的な特徴を確認することは容易であり，本発明を各種用途および状態に適用するため本発明に様々な改変および修飾を行うことが可能である．