(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004157178.tif 000077
［式中、
Ａは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高５回同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄは式
【化２】
0004157178.tif 000078
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
炭素数が３〜８のシクロアルキル、あるいは
炭素数が６〜１０のアリール、
あるいはＳ，Ｎ及び／もしくはＯより成る系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、
ここで
Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高６のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【化３】
0004157178.tif 000079
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が３〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【化４】
0004157178.tif 000080
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｃは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
ｄは１又は２の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【化５】
0004157178.tif 000081
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す］
の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシド。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化６】
0004157178.tif 000082
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物において、最初に有機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応に従って不活性溶媒中で置換基Ｄを導入し、
そして適宜、Ａ、Ｅ、及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする請求項１に記載の複素環式−縮合ピリジンの製造法。
【請求項３】
請求項１に記載の複素環式−縮合ピリジンの少なくとも１種及び生理学的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
【請求項４】
薬剤の製造のための請求項１に記載の複素環式−縮合ピリジンの利用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は複素環式−縮合ピリジン、その製造法及び薬剤におけるその利用に関する。
【０００２】
ＵＳ  ５  １６９  ８５７は、アテローム性動脈硬化症、リポタンパク質血症及び高リポタンパク質血症の処置のための７−（多置換ピリジル）−６−ヘプテン酸塩を開示している。さらに、７−（４−アリール−３−ピリジル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸塩の製造はさらに公開ＥＰ  ３２５  １３０  Ａ２に記載されている。
【０００３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化７】
0004157178.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ａは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高５回同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄは式
【０００６】
【化８】
0004157178.tif 000003
【０００７】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
炭素数が３〜８のシクロアルキル、あるいは
炭素数が６〜１０のアリール、
あるいはＳ，Ｎ及び／もしくはＯより成る系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、
ここで
Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高６のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【０００８】
【化９】
0004157178.tif 000004
【０００９】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレンを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が３〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【００１０】
【化１０】
0004157178.tif 000005
【００１１】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｃは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
ｄは１又は２の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【００１２】
【化１１】
0004157178.tif 000006
【００１３】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す］
の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシドに関する。
【００１４】
本発明の複素環式−縮合ピリジンはその塩の形態で存在することもできる。一般に有機又は無機塩基又は酸との塩をここで挙げることができる。
【００１５】
本発明の範囲内において、生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。
【００１６】
生理学的に許容され得る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、ならびにアンモニウ又は有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１７】
本発明の化合物は、像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）か又は像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することができる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーあるいはそのそれぞれの混合物の両方に関する。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離されることができる。
【００１８】
一般に本発明の範囲内で、適宜ベンゾ−縮合していてもよい複素環は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯから成る系列からの最高３個の複素原子を含有することができる飽和又は不飽和５−〜７−員、好ましくは５−〜６−員複素環を示す。挙げることができる例は：インドリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルである。キノリル、インドリル、ピリジル及びベンゾチアゾリルが好ましい。
【００１９】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高３回同一に又は異なって置換されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄが式
【００２０】
【化１２】
0004157178.tif 000007
【００２１】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｒ7は水素、フッ素又は塩素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、
ここで
Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有する、
あるいは
Ｒ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高５のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【００２２】
【化１３】
0004157178.tif 000008
【００２３】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、
フェニル、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができるフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高４回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【００２４】
【化１４】
0004157178.tif 000009
【００２５】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜５−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｃは１、２、３、４、５又は６の数を示し、
ｄは１又は２の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、
水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【００２６】
【化１５】
0004157178.tif 000010
【００２７】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｅは１、２、３、４、５又は６の数を示す
化合物ならびにそれらの塩及びＮ−オキシドである。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｄが式
【００２９】
【化１６】
0004157178.tif 000011
【００３０】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
シクロプロピル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノにより、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ7は水素又はフッ素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメトキシ又はメトキシを示すか、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高４のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素、フェニル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はアルキルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【００３１】
【化１７】
0004157178.tif 000012
【００３２】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることができるフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくはメトキシにより置換されていることができる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【００３３】
【化１８】
0004157178.tif 000013
【００３４】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３、４又は５の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【００３５】
【化１９】
0004157178.tif 000014
【００３６】
の基を形成し、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
ｅは１、２、３、４又は５の数を示す
化合物ならびにそれらの塩及びＮ−オキシドである。
【００３７】
一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
Ａが場合によりフッ素で置換されていることができるフェニルを示し、
Ｅがシクロペンチル又はイソプロピルを示す
化合物、ならびにその塩及びＮ−オキシドである。
【００３８】
さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、それは
一般式（ＩＩ）
【００３９】
【化２０】
0004157178.tif 000015
【００４０】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物において、最初に有機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応に従って不活性溶媒中で置換基Ｄを導入し、
そして適宜、Ａ、Ｅ、及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする。
【００４１】
本発明の方法は、例えば以下の反応式により例示することができる：
【００４２】
【化２１】
0004157178.tif 000016
【００４３】
適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好ましい。
【００４４】
各段階に用いることができる塩基は、通常の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機リチウム化合物、例えばリチウムビス（トリエチルブチル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウム、あるいはアルコキシド類、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いるのが特に好ましい。
【００４５】
適した有機金属試薬は、例えばＭｇ／ブロモベンゾトリフルオリド及びｐ−トリフルオロメチルフェニルリチウムなどの系である。Ｍｇ／ブロモベンゾトリフルオリドの系が好ましい。
【００４６】
適したＷｉｔｔｉｇ試薬は通常の試薬である。３−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドが好ましい。
【００４７】
一般に、適した塩基は上記の塩基の１つ、好ましくはＬｉビス−（トリエチルブチル）アミド又はｎ−ブチルリチウムである。
【００４８】
塩基は一般に、それぞれの場合に出発化合物の１モルに対して０．１モル〜５モル、好ましくは０．５モル〜２モルの量で用いられる。
【００４９】
Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いる反応は一般に、０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度範囲内において行われる。
【００５０】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は一般に常圧において行われる。しかし減圧又は加圧（例えば０．５〜５バールの範囲内）で方法を行うこともできる。
【００５１】
還元は一般に還元剤を用いて、好ましくはケトンのヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を用いて行われる。これに関して特に適しているのは、不活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下で金属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元である。還元は錯体金属水素化物、例えばリチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアルキルボロハイドライド、あるいはリチウムアルミニウムハイドライド又はジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）を用いて行われるのが好ましい。還元はトリエチルボランの存在下でナトリウムボロハイドライド又はＤＩＢＡＨを用いて行われるのが特に好ましい。
【００５２】
還元剤は一般に、還元されるべき化合物の１モルに対して４モル〜１０モル、好ましくは４モル〜５モルの量で用いられる。
【００５３】
還元は一般にそれぞれ還元剤及び溶媒の選択に依存して、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃、特に好ましくは−７８℃において行われる。
【００５４】
還元は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【００５５】
水素化は、通常の方法に従って水素を用いて、上記の溶媒の１つにおいて、好ましくは例えばメタノール、エタノール又はプロパノールなどのアルコール中で貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネイニッケルの存在下に、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、常圧又は加圧において行われる。
【００５６】
例として挙げることができる誘導化は、以下の型の反応である：
酸化、還元、水素化、ハロゲン化、Ｗｉｔｔｉｇ／Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応及びアミド化／スルホアミド化。
【００５７】
各段階に用いることができる塩基は、通常の強く塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
【００５８】
適した塩基はさらに通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水素化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
【００５９】
各反応段階に適した溶媒はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールでもある。ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。
【００６０】
いくつかの反応段階を保護気体雰囲気下で行うのが必要であり得る。
【００６１】
ハロゲン化は一般に上記の塩素化炭化水素の１つにおいて行われ、メチレンクロリドが好ましい。
【００６２】
適したハロゲン化剤は、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はＳＯＣｌ2である。
【００６３】
ハロゲン化は一般に−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温度範囲内、特に好ましくは−７８℃において行われ、それぞれの場合にハロゲン化剤及び溶媒の選択に依存する。
【００６４】
ハロゲン化は一般に常圧において行われるが、加圧又は減圧において行うこともできる。
【００６５】
一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、
［Ａ］一般式（ＩＩＩ）
【００６６】
【化２２】
0004157178.tif 000017
【００６７】
［式中、
Ａ及びＥは上記の意味を有し、
Ｒ25及びＲ26は同一又は異なり、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルを示す］
の化合物を最初にオキシ塩化リンを用いて一般式（ＩＶ）
【００６８】
【化２３】
0004157178.tif 000018
【００６９】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ25及びＲ26は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
そして上記のＲ1及びＲ2の意味に依存して、次いでこれらを不活性溶媒中における、適宜、塩基の存在下における求核的置換により一般式（Ｖ）
【００７０】
【化２４】
0004157178.tif 000019
【００７１】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ25は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
あるいは
［Ｂ］一般式（ＶＩ）
【００７２】
【化２５】
0004157178.tif 000020
【００７３】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、
Ｒ26は上記の意味を有する］
の化合物を最初に酸化により一般式（Ｖａ）
【００７４】
【化２６】
0004157178.tif 000021
【００７５】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ26は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
次いで［Ａ］において記載された通りにさらに反応させ、
そして適宜、すべての段階において、アルキル化又はハロゲン化又は脱離などの誘導化あるいは保護基の導入を通常の方法に従って行い、
最後の段階で、アルコキシカルボニル官能基（Ｒ26）を通常の方法に従って反応させてアルデヒドを得る
方法により製造することができる。
【００７６】
本発明の方法は、例えば以下の反応式により例示することができる：
【００７７】
【化２７】
0004157178.tif 000022
【００７８】
各段階に適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタン、あるいはアルコール類、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールである。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。ジクロロメタン、アセトニトリル、エタノール及びテトラヒドロフランが好ましい。
【００７９】
適した塩基はさらに通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いるのが特に好ましい。
【００８０】
塩基は一般に、それぞれの場合に一般式（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物の１モルに対して０．５モル〜５モル、好ましくは１モル〜２．５モルの量で用いられる。
【００８１】
反応は一般に常圧において行われる。しかし減圧又は加圧において（例えば０．５〜５バールの範囲内）方法を行うこともできる。
【００８２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物はいつくかの場合には既知であり、あるいは新規であり、しかしその場合は対応する２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンから酸化により製造することができる。
【００８３】
酸化に適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、アセトン、ニトロメタン又は水である。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
【００８４】
アセトニトリル及び水が好ましい。
【００８５】
適した酸化剤は、例えば硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、四酸化オスミウム及び二酸化マンガンである。硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムが好ましい。
【００８６】
酸化剤は、一般式（ＩＶ）の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モルの量で用いられる。
【００８７】
酸化は一般に−５０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲内において行われる。
【００８８】
酸化は一般に常圧において行われる。しかし加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
【００８９】
一般式（ＩＶ）の化合物はほとんど新規であり、上記の通りに製造することができる。
【００９０】
一般式（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物はほとんど新規であり、上記の通りに製造することができる。
【００９１】
一般式（ＶＩ）の化合物はほとんど新規であり、上記の通りに、
一般式（ＶＩＩ）
Ａ−ＣＨＯ      （ＶＩＩ）
［式中、
Ａは上記の意味を有する］
のアルデヒドを一般式（ＶＩＩＩ）
【００９２】
【化２８】
0004157178.tif 000023
【００９３】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物及び一般式（ＩＸ）
【００９４】
【化２９】
0004157178.tif 000024
【００９５】
［式中、
Ｅ及びＲ26は上記の意味を有する］
の化合物と、上記の溶媒の１つ、好ましくはエタノール中で、還流温度及び常圧において反応させる
方法により製造することができる。
【００９６】
一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００９７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ範囲の薬理学的作用を有する。
【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、先行技術の性質と比較してそれより優れた有用な薬理学的性質を有し、特にそれらはコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の非常に有効な阻害剤であり、逆コレステロール輸送を刺激する。本発明の活性化合物は、ＨＤＬコレステロールレベルを同時に向上させながら、血液中のＬＤＬコレステロールレベルの低下をもたらす。従ってそれらを高リポタンパク質血症、異脂質血症(dyslipidaemias)、高トリグリセリド血症、高脂質血症又はアテローム性動脈硬化症の処置及び予防に用いることができる。
【００９９】
本発明の物質の薬理学的作用を以下の試験において決定した：
ＣＥＴＰ阻害試験
ＣＥＴＰの入手
ＣＥＴＰはヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製された形態で得られ、試験に使用される。この目的で、ヒト血漿をＮａＢｒを用いて１ｍｌ当たり１．２１ｇの密度に調節し、４℃で、５０，０００ｒｐｍにおいて１８時間遠心する。底の画分（ｄ＞１．２１ｇ／ｍｌ）をＳｅｐｈａｄｅｘRフェニルセファロース  ４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適用し、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／０．００１Ｍ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４で洗浄し、次いで蒸留水で溶離する。ＣＥＴＰ−活性画分をプールし、５０ｍＭ  Ｎａアセテート  ｐＨ４．５に対して透析し、ＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅR（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適用する。次いでこのカラムを直線勾配（０−１Ｍ  ＮａＣｌ）を用いて溶離する。プールされたＣＥＴＰ画分を１０ｍＭ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４に対して再度透析し、次いでＭｏｎｏ  ＱRカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【０１００】
放射性標識ＨＤＬの入手
５０ｍｌの新しいヒトＥＤＴＡ血漿をＮａＢｒを用いて１．１２の密度に調節し、Ｔｙ  ６５ローターにおいて４℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を用いて冷ＬＤＬを得る。下相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝液（１０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．１５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％  ＮａＮ3）に対して透析する。次いで１０ｍｌの保持物質体積当たりに２０μｌの3Ｈ−コレステロール（Ｄｕｐｏｎｔ  ＮＥＴ−７２５；１μＣ／μｌでエタノールに溶解）を加え、混合物をＮ2下に、３７℃において７２時間インキュベートする。
【０１０１】
次いで混合物をＮａＢｒを用いて１．２１の密度に調節し、Ｔｙ  ６５ローターにおいて２０℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を回収し、リポタンパク質画分を勾配遠心法により精製する。この目的で、単離され、標識されたリポタンパク質画分をＮａＢｒを用いて１．２６の密度に調節する。この溶液の各４ｍｌを遠心管（ＳＷ  ４０ローター）中で、４ｍｌの密度が１．２１の溶液及び４．５ｍｌの密度が１．０６３の溶液（ＰＤＢ緩衝液とＮａＢｒからの密度溶液（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の層で覆い、次いでＳＷ  ４０ローターにおいて２０℃で、３８，０００ｒｐｍにおいて２４時間遠心する。密度１．０６３と１．２１の間にあり、標識ＨＤＬを含有する中間層を４℃において３ｘ１００体積のＰＤＢ緩衝液に対して透析する。保持物質は放射性標識3Ｈ−ＣＥ−ＨＤＬを含有し、それを１ｍｌ当たり約５ｘ１０6ｃｍｐに調節し、試験に用いる。
【０１０２】
ＣＥＴＰ試験
ＣＥＴＰ活性の試験のために、3Ｈ−コレステロールエステルの、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質への転移を測定する。反応をストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により完了させ、転移された放射活性を液体シンチレーションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物において、１０μｌのＨＤＬ−3Ｈ−コレステロールエステル（〜５０，０００ｃｐｍ）を３７℃において１８時間、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／０．１％ウシ血清アルブミン／０．０５％  ＮａＮ3  ｐＨ７．４中の１０μｌのビオチン−ＬＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に、ならびに１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）及び３μｌの試験されるべき物質の溶液（１０％  ＤＭＳＯ／１％  ＲＳＡ中に溶解）と共にインキュベートする。次いで２００μｌのＳＰＡ−ストレプタビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ  ７００５）を加え、混合物を震盪させながらさらに１時間インキュベートし、次いでシンチレーションカウンターにおいて測定する。標準として１０μｌの緩衝液、４℃における１０μｌのＣＥＴＰ及び３７℃における１０μｌのＣＥＴＰを用いた対応するインキュベーションを用いる。３７℃におけるＣＥＴＰを用いる標準混合物中に転移された活性を１００％転移として評価する。この転移が半分減少する物質濃度をＩＣ50値として示す。
【０１０３】
下記の表Ａにおいて、ＣＥＴＰ阻害剤に関するＩＣ50値（モル／ｌ）を示す。
【０１０４】
【表１】
0004157178.tif 000025
【０１０５】
本発明の化合物のex vivo活性
自家繁殖（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ）からのシリアゴールデンハムスターを２４時間の断食の後に麻酔する（０．８ｍｇ／ｋｇのアトロピン、０．８ｍｇ／ｋｇのＫｅｔａｖｅｔR  皮下、３０分後に５０ｍｇ／ｋｇのＮｅｍｂｕｔａｌ  腹腔内）。次いで頸静脈を露出し、カヌール挿入する。試験物質を適した溶媒に溶解し（一般にＡｄａｌａｔプラシーボ溶液：６０ｇのグリセロール、１００ｍｌのＨ2Ｏ、１０００ｍｌまでＰＥＧ−４００）、頸静脈に挿入されたＰＥカテーテルを介して動物に投与する。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。次いで静脈を結び、傷を閉じる。試験物質の投与は、ＤＭＳＯに溶解され、０．５％のＴｙｌｏｓｅ中に懸濁された物質を胃管を用いて経口的に投与することにより、経口的に行うこともできる。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。種々の時間の後に−投与後２４時間まで−眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液（約２５０μｌ）を採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正ＣＥＴＰ試験によりＣＥＴＰ活性を決定する。上記のＣＥＴＰ試験に関し、3Ｈ−コレステロールエステルのＨＤリポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質への転移を測定する。ストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により反応を完了させ、転移された放射活性を液体シンチレーションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物は「ＣＥＴＰ試験」において記載した通りに行う。血清の試験の場合、１０μｌのＣＥＴＰのみを１０μｌの対応する血清試料に置き換える。標準として、未処理動物の血清を用いた対応するインキュベーションを用いる。標準血清を用いる標準混合物において転移された活性を１００％転移として評価する。この転移が半分に減少する物質濃度をＥＤ50値として示す。
【０１０６】
【表２】
0004157178.tif 000026
【０１０７】
本発明の化合物のin vivo活性
リポタンパク質及びトリグリセリドへの経口的作用を決定するための実験において、ＤＭＳＯに溶解され、０．５％のＴｙｌｏｓｅに懸濁された試験物質を胃管を用いて自家繁殖からのシリアゴールデンハムスターに経口的に投与する。ＣＥＴＰ活性の決定のために、実験の開始の前に眼窩後穿刺により血液（約２５０μｌ）を採取する。次いで試験物質を胃管を用いて経口的に投与する。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられる。次いで動物から飼料を取り上げ、種々の時間に−物質の投与後２４時間まで−、眼窩後静脈叢の穿刺により血液を採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正された商業的に利用可能な酵素試験を用いてコレステロール及びトリグリセリドの含有量を決定する（コレステロール酵素的１４３６６  Ｍｅｒｃｋ、トリグリセリド  １４３６４  Ｍｅｒｃｋ）。血清は生理食塩水を用いて適切に希釈する。１００μｌの血清希釈液を９６−穴プレートにおいて１００μｌの試験物質と混合し、室温で１０分間インキュベートする。次いで自動プレート読み取り装置を用い、４９２ｎｍの波長において光学濃度を決定する。試料中に含有されるトリグリセリド又はコレステロールの濃度を、平行して測定される標準曲線を用いて決定する。ＨＤＬコレステロールの含有量の決定は、試薬混合物（Ｓｉｇｍａ  ３５２−４  ＨＤＬコレステロール試薬）を用い、製造者の指示に従ってＡｐｏＢ−含有リポタンパク質の沈澱の後に行われる。
【０１０８】
【表３】
0004157178.tif 000027
【０１０９】
形質転換されたｈＣＥＴＰマウスにおけるin vivo活性
自家繁殖からの形質転換されたマウス（Ｄｉｎｃｈｕｃｋ，Ｈａｒｔ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｋａｒｍａｎｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｗｉｒａｋ；ＢＢＡ（１９９５），１２９５，３０１）に、飼料中で、試験されるべき物質を投与した。実験の開始の前に、眼窩後によりマウスから血液を採取し、血清中のコレステロール及びトリグリセリドを決定した。血清はハムスターに関して上記で説明した通りに、４℃で終夜インキュベートし、続いて６０００ｘｇにおいて遠心することにより得た。１週間後、再度血液をマウスから採取し、リポタンパク質及びトリグリセリドを決定した。測定されたパラメーターにおける変化を、開始時の値と比較したパーセンテージ変化として表す。
【０１１０】
【表４】
0004157178.tif 000028
【０１１１】
本発明はさらに、家族性高脂質血症、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）（肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ））及び真性糖尿病の処置のための、一般式（Ｉ）の複素環−縮合ピリジンとグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤の組み合わせに関する。本発明の範囲内におけるグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤は、例えばアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジマイシン−Ｑ及びサルボスタチンである。
【０１１２】
アカルボース、ミグリトール、エミグリテート又はボグリボースと上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１つの組み合わせが好ましい。
【０１１３】
本発明の化合物はさらに、異脂質血症、混合性（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）高脂質血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の処置のためにコレステロール−低下性バスタチン又はＡｐｏＢ−低下性成分との組み合わせにおいて用いることができる。
【０１１４】
上記の組み合わせは、冠動脈性心疾患（例えば心筋梗塞）の一次又は二次的予防のためにも用いることができる。
【０１１５】
本発明の範囲内におけるバスタチンは、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンである。ＡｐｏＢ−低下性薬は、例えばＭＴＰ阻害剤である。上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１つとのセリバスタチン又はＡｐｏＢ阻害剤の組み合わせが好ましい。
【０１１６】
新規な活性化合物は既知の方法で、不活性、無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤又は溶媒を用いて通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することができる。この場合、治療的に活性な化合物は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。
【０１１７】
調剤は、例えば適宜、乳化剤及び／又は分散剤を用いて活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸展することにより製造され、例えば水が希釈剤として用いられる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。
【０１１８】
投与は通常の方法で静脈内、非経口的、経舌的又は好ましくは経口的に行われる。
【０１１９】
非経口的投与の場合、適した液体賦形材料を用いる活性化合物の溶液を使用することができる。
【０１２０】
一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得るために体重１ｋｇ当たりに約０．００１〜１ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量を投与するのが有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇであることが証明された。
【０１２１】
これにかかわらず、主に体重又は投与経路の型、薬剤に関する患者の挙動、その調製の方法及び投与が行われる時間と間隔に依存して適宜、上記の量から変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量より少ない量で処置するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねばならない。比較的大量の投与の場合、これを１日に及ぶ数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【０１２２】
用いられる略字：
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ−硫黄トリフルオリド
ＰＴＳ＝パラ−トルエンスルホン酸
ＰＤＣ＝ビリジニウムジクロメート
ＰＥ／ＥＡ＝石油エーテル／酢酸エチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ／ＥＡ＝トルエン／酢酸エチル
【０１２３】
【実施例】
実施例Ｉ：
６−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル  ５−メチル
【０１２４】
【化３０】
0004157178.tif 000029
【０１２５】
５０ｇ（３００ミリモル）の３−アミノ−３−シクロペンチル−プロペ−２−エンカルボン酸メチル、７８．８ｇ（３００ミリモル）の２−（４−フルオロベンジリデン）−マロン酸ジエチル、１．１ｇ（２０ミリモル）のナトリウムメトキシド及び６ｍｌのエタノールを撹拌しながら１４０℃において８０時間加熱する。室温に冷却後、５００ｍｌの酢酸エチルを加え、溶液をそれぞれ１００ｍｌの水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中で濃縮した後、残留物を撹拌しながら３００ｍｌのシクロヘキサン中で加熱して煮沸し、次いで室温にゆっくり冷却する。沈澱する固体を真空中で一定の重量まで乾燥する。
【０１２６】
収量：７４．９ｇ（理論値の６５％）
Ｒf＝０．４１（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例ＩＩ：
６−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル  ５−メチル
【０１２７】
【化３１】
0004157178.tif 000030
【０１２８】
３８ｇ（９８ミリモル）の実施例Ｉからの化合物を３００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、３００ｍｌの水に溶解された１２０ｇの硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムで、室温において１時間かけて処理する。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、白色の固体が沈澱する。結晶化を完了させるために、混合物を５℃で１６時間放置する。固体を吸引濾過し、１００ｍｌの水で少しづつ洗浄する。白色の固体を真空中で２日間乾燥する。
【０１２９】
収量：３１．６ｇ（理論値の８３％）
Ｒf＝０．２８（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例ＩＩＩ：
２−クロロ−６−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル  ５−メチル
【０１３０】
【化３２】
0004157178.tif 000031
【０１３１】
３０．５ｇ（７９ミリモル）の実施例ＩＩからの化合物を８０ｍｌのオキシ塩化リン中で、１１０℃において１８時間撹拌する。室温に冷却後、オキシ塩化リンを真空中で除去する。残留物を氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、各回１５０ｍｌのジクロロメタンを用いて２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、２５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を通して濾過する。残留物を各回２５０ｍｌのジクロロメタンを用いてさらに２回洗浄する。真空中で濃縮した後、生成物を高真空中で乾燥する。
【０１３２】
収量：２４．８ｇ（理論値の７７％）
Ｒf＝０．７８（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例ＩＶ：
２−ベンジルアミノ−６−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル  ５−メチル
【０１３３】
【化３３】
0004157178.tif 000032
【０１３４】
２６ｇ（６４ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物、１４ｍｌ（１３０ミリモル）のベンジルアミン及び１７ｇ（１６０ミリモル）の炭酸ナトリウムを２２０ｍｌのアセトニトリル中で２日間、還流下で撹拌する。さらに６．９ｍｌ（６４ミリモル）のベンジルアミン及び６．８ｇ（６４ミリモル）の炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに２０時間、還流下で撹拌する。室温に冷却後、混合物をシリカゲルを通して吸引濾過し、固体を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。真空中で濃縮した後、部分的に結晶化する残留物を１００ｍｌの石油エーテルに撹拌しながら取り上げる。沈澱する固体を吸引濾過し、少しの石油エーテルで洗浄し、高真空中で乾燥する。残る母液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  トルエン）。
【０１３５】
収量：２５．１ｇ（理論値の８２％）
Ｒf＝０．５４（ＰＥ／ＥＡ  ８：１）
実施例Ｖ：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−３，６−ジカルボン酸３−エチル  ６−メチル
【０１３６】
【化３４】
0004157178.tif 000033
【０１３７】
８．１ｇ（１７ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を６０ｍｌの無水ＴＨＦにアルゴン下で溶解する。この溶液に０℃で２．４ｇ（２１．２ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌する。次いで２．３０ｍｌ（２１．２ミリモル）の酢酸エチルを０℃で滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。０．３９ｇ（３．４ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び０．３７ｇ（３．４ミリモル）の酢酸エチルを再び溶液に加える。それを室温でさらに２０時間撹拌する。次いで反応混合物を１００ｍｌの氷水に加え、２０ｍｌの２モル塩酸を用いて酸性化する。それを各回１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  １２：１）。
【０１３８】
収量：７．６４ｇ（理論値の９０％）
Ｒf＝０．３８（ＰＥ／ＥＡ  ８：１）。
【０１３９】
実施例ＶＩ：
８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１４０】
【化３５】
0004157178.tif 000034
【０１４１】
７．６４ｇ（１５．３２ミリモル）の実施例Ｖからの化合物をエタノール中で、９．８ｍｌ（３６．７８ミリモル）の１５％濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えて３時間、還流下で加熱する。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をそれぞれ５０ｍｌのジクロロメタン及び水で処理する。水相を５０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中で濃縮した後、残る残留物をシリカゲル上のクロマドクラフィーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ８：１）。
【０１４２】
収量：５．７４ｇ（理論値の８２％）
Ｒf＝０．５２（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）。
【０１４３】
実施例ＶＩＩ：
８−ベンジル−２−シクロペンチル−５，５−（１，２−エタンジオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１４４】
【化３６】
0004157178.tif 000035
【０１４５】
５．７０ｇ（１２．４ミリモル）の実施例ＶＩからの化合物、１０ｍｌの１，２−エタンジオール及び０．１５ｇ（０．７９ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を２００ｍｌのベンゼン中で、水分離器において２０時間、還流下で加熱する。室温に冷却後、混合物を５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残る固体をペンタン／ジエチルエーテルから再結晶する。
【０１４６】
収量：５．４７ｇ（理論値の８８％）
Ｒf＝０．３７（ＰＥ／ＥＡ  ８：１）
実施例ＶＩＩＩ：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−４，４−（１，２−エタンジオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン
【０１４７】
【化３７】
0004157178.tif 000036
【０１４８】
５．４７ｇ（１０．９０ミリモル）の実施例ＶＩＩからの化合物をアルゴン下で４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。この溶液に０℃で２１．７９ｍｌのリチウムアルミニウムハイドライド（ＴＨＦ中の１モル溶液）を滴下する。続いてそれを室温で２０時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。この温度で４０ｍｌの水を加える。水相を各回４０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出する。合わせた有機相を４０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ８：１）。
【０１４９】
収量：３．５５ｇ（理論値の６９％）
Ｒf＝０．４６（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）。
【０１５０】
実施例ＩＸ：
８−ベンジル−２−シクロペンチル−５，５−（１，２−エタンジオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【０１５１】
【化３８】
0004157178.tif 000037
【０１５２】
３．２０ｇ（６．７４ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物をアルゴン下で３０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。この溶液中に−１０℃において３．２４ｇ（８．４３ミリモル）のピリジニウムジクロメートを少しづつ導入する。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を２０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を通して吸引濾過し、各回３０ｍｌのジクロロメタンを用いて２回洗浄し、真空中で濃縮する。
【０１５３】
収量：１．３９ｇ（理論値の４４％）
Ｒf＝０．６６（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例Ｘ：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３，６−ジカルボン酸３−エチル  ６−メチル
【０１５４】
【化３９】
0004157178.tif 000038
【０１５５】
１２．５ｇ（２３．７ミリモル）の実施例Ｖからの化合物及び２０ｇ（２３０ミリモル）の二酸化マンガンを２５０ｍｌの酢酸エチル中で還流下において、２．５時間激しく撹拌する。室温に冷却後、混合物をキーゼルグールを通して濾過し、真空中で濃縮する。
【０１５６】
収量：１０．７５ｇ（理論値の８６％）
Ｒf＝０．４０（ＰＥ／ＥＡ  ２：１）
実施例ＸＩ：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３，６−ジカルボン酸３−エチル  ６−メチル
【０１５７】
【化４０】
0004157178.tif 000039
【０１５８】
５．０ｇ（９．４６ミリモル）の実施例Ｘからの化合物を６０ｍｌの無水ＴＨＦにアルゴン下で溶解する。３．５ｍｌのメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中の３モル溶液）を−７８℃で３０分かけて滴下する。混合物を−７８℃で２時間、続いて−５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を３０ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７）で処理し、室温に温める。有機相を分離した後、水相を５０ｍｌの酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマドクラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤
石油エーテル／酢酸エチル  １０：１）。
【０１５９】
収量：２．２５ｇ（ジアステレオマー混合物）（理論値の４６％）
Ｒf＝ジアステレオマーＡ：０．８０（ＰＥ／ＥＡ  ８：１）
Ｒf＝ジアステレオマーＢ：０．６９（ＰＥ／ＥＡ  ８：１）
実施例ＸＩＩ：
［ベンジル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−酢酸エチル
【０１６０】
【化４１】
0004157178.tif 000040
【０１６１】
９６．６ｇ（５００ミリモル）のベンジルアミノ−酢酸エチル及び４２．０ｇ（５００ミリモル）の炭酸水素ナトリウムを４００ｍｌのエタノール中で５５℃に加熱し、４６．６ｇ（５００ミリモル）のクロロアセトンで１時間かけて処理する。混合物を６０℃で１８時間撹拌し、続いて室温に冷却する。固体を吸引濾過し、１００ｍｌのエタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、残る残留物を氷冷しながら１２５ｍｌの１モル水酸化ナトリウム溶液で処理する。次いで１７．４ｇ（１２４ミリモル）のベンゾイルクロリドを加え、混合物を１０分間、激しく撹拌する。それを１モル塩酸を用いてｐＨ１．５に酸性化し、各回５０ｍｌのジエチルエーテルを用いて３回抽出する。合わせた有機相を各回５０ｍｌの１モル塩酸を用いて２回洗浄する。合わせた水相を１モル水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．５に調節し、各回１００ｍｌのジエチルエーテルを用いて３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
【０１６２】
収量：７７．３ｇ（理論値の６２％）
Ｒf＝０．３６（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例ＸＩＩＩ：
１−ベンジル−ピペリジン−３，５−ジオン
【０１６３】
【化４２】
0004157178.tif 000041
【０１６４】
３８．３ｇ（３４１ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをアルゴン下で５００ｍｌの無水ジエチルエーテル及び５００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解する。次いで１００ｍｌのジエチルエーテル中の７７．３ｇ（３１０ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物の溶液を−１５℃で加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。それを３０℃の浴温で、完全には乾固させずに濃縮し、残留物をアルゴン下で５００ｍｌの無水ジエチルエーテルを用いて取り上げる。固体を吸引濾過し、１００ｍｌの無水ジエチルエーテルで洗浄する。次いで固体を２６０ｍｌの２モル酢酸に溶解する。９０ｍｌの水の添加後、所望の生成物が沈澱する。結晶化を完了させるために、混合物を５℃で１８時間放置する。固体を吸引濾過し、５０ｍｌの氷水で洗浄し、真空中の五酸化リン上で２４時間乾燥する。
【０１６５】
収量：４６．１ｇ（理論値の７３％）
Ｒf＝０．３６（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸  ３：１：０．１）
実施例ＸＩＶ：
７−ベンジル−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１６６】
【化４３】
0004157178.tif 000042
【０１６７】
１５．４ｇ（７６ミリモル）の実施例ＸＩＩＩからの化合物、９．４ｇ（７６．ミリモル）の４−フルオロベンズアルデヒド及び１２．８ｇ（７６ミリモル）の３−アミノ−３−シクロペンチル−プロペ−２−エン−カルボン酸メチルを１５０ｍｌのエタノール中で１８時間、還流下で加熱する。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（５００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝４．５ｃｍ、溶離剤  トルエン／酢酸エチル  ７：３）。
【０１６８】
収量：１１．３ｇ（理論値の３２％）
Ｒf＝０．１１（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例ＸＶ：
７−ベンジル−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１６９】
【化４４】
0004157178.tif 000043
【０１７０】
１１．２ｇ（２４ミリモル）の実施例ＸＩＶからの化合物を３００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、６．１ｇ（２６．７ミリモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンで処理する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで４００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を通して吸引濾過する。シリカゲルを５ｌのジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を真空中で濃縮する。
【０１７１】
収量：７．９ｇ（理論値の７１％）
Ｒf＝０．５０（ＰＥ／ＥＡ  ６：１）
実施例ＸＶＩ：
７−ベンジル−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１７２】
【化４５】
0004157178.tif 000044
【０１７３】
５．５ｇ（１２ミリモル）の実施例ＸＶからの化合物をアルゴン下で１００ｍｌのメタノールに溶解し、０℃において０．９１ｇ（２４ミリモル）のナトリウムボロハイドライドで処理する。混合物を０℃で２０分間、続いて室温で１時間撹拌する。反応溶液を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、各回１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（４００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝４．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ４：１）。
【０１７４】
収量：４．６ｇ（理論値の８３％）
Ｒf＝０．３６（ＰＥ／ＥＡ  ６：１）
実施例ＸＶＩＩ：
７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１７５】
【化４６】
0004157178.tif 000045
【０１７６】
４．６ｇ（１０．０ミリモル）の実施例ＸＶＩからの化合物をアルゴン下で４０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、室温で２．５ｇ（３６ミリモル）のイミダゾール、３．０ｇ（２０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン及び０．０２ｇ（０．２ミリモル）のジメチルアミノピリジンで処理する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで撹拌しながら１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液及び１００ｍｌのトルエンに分配する。水相を各回１００ｍｌのトルエンでさらに２回抽出し、合わせた有機相を２５ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（４００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝４．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１）。
【０１７７】
収量：５．７ｇ（理論値の９９％）
Ｒf＝０．２１（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１）
実施例ＸＶＩＩＩ：
７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン
【０１７８】
【化４７】
0004157178.tif 000046
【０１７９】
３．０ｇ（５．２ミリモル）の実施例ＸＶＩＩからの化合物をアルゴン下で６０ｍｌの無水トルエンに溶解する。１５．７ｍｌのジイソプチルアルミニウムハイドライド溶液（トルエン中１モル）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１８時間撹拌する。５ｍｌのメタノール、及び次いで２０ｍｌの２０％濃度の酒石酸ナトリウムカリウム溶液を−７８℃で連続して加える。混合物を室温に温め、各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を２０ｍｌの水及び２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤
石油エーテル／酢酸エチル  ６：１）。
【０１８０】
収量：１．６７ｇ（理論値の５９％）
Ｒf＝０．５３（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例ＸＩＸ：
７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【０１８１】
【化４８】
0004157178.tif 000047
【０１８２】
１．６ｇ（３．０ミリモル）の実施例ＸＶＩＩＩからの化合物を室温において、１５ｍｌの無水ジクロロメタン中で１．５ｇ（１５ミリモル）のトリエチルアミン及び４ｍｌのジメチルスルホキシドを用いて処理する。溶液を０℃に冷却し、１．９ｇ（１２ミリモル）の三酸化硫黄−ピリジン錯体で処理する。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで１．５ｇ（１５ミリモル）のトリエチルアミン、４ｍｌのジメチルスルホキシド及び１．９ｇ（１２ミリモル）の三酸化硫黄−ピリジン錯体で再び処理する。溶液を１０℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍｌの氷水で処理する。相の分離の後、水相を２０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出する。合わせた有機相をそれぞれ１０ｍｌの水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにけかる（２００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ８：１）。
【０１８３】
収量：１．４ｇ（理論値の８６％）
Ｒf＝０．９１（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
製造実施例：
実施例１：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−４，４−（１，２−エタンジオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン
【０１８４】
【化４９】
0004157178.tif 000048
【０１８５】
０．４９ｇ（２０ミリモル）のマグネシウムリボンをアルゴン下で、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中において６０℃に加熱し、８ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．８９ｍｌ（１３ミリモル）の４−ブロモベンゾトリフルオリドの溶液で２０分かけて処理する。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却する（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液）。１．３９ｇ（２．９４ミリモル）の実施例ＩＸからの化合物の溶液をアルゴン下に、０℃において２０ｍｌの無水ＴＨＦ中で５０ｍｌのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液で処理する。次いで混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１００ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７）及び１００ｍｌの酢酸エチルに撹拌しながら分配し、有機相を分離し、水相を各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ６：１）。
【０１８６】
収量：１．７１ｇ（理論値の９４％）
Ｒf＝０．４２（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例２：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン
【０１８７】
【化５０】
0004157178.tif 000049
【０１８８】
４０ｍｌの無水アセトン中の１．７１ｇ（２．７６ミリモル）の実施例１からの化合物の溶液を室温で２７ｍｇ（０．１４ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸及び１ｍｌの水で処理し、１時間撹拌する。反応溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、３０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を通して濾過する。それを５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機濾液を真空中で濃縮する
収量：１．５１（理論値の９５％）
Ｒf＝０．３２（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例３：
１−ベンジル−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−４−オール
【０１８９】
【化５１】
0004157178.tif 000050
【０１９０】
０．８０ｇ（１．３９ミリモル）の実施例２からの化合物をアルゴン下で３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃で４．１７ｍｌのジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＴＨＦ中の１モル溶液）で処理する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し。次いで１０ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液で処理する。室温に温めた後、有機相を分離し、水相を各回３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（１００ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝２．５ｃｍ、溶離剤  シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：１）。
【０１９１】
ジアステレオマーＡの収量：０．３７ｇ（理論値の４５％）
Ｒf＝０．４６（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
ジアステレオマーＢの収量：０．３９ｇ（理論値の４８％）
Ｒf＝０．１９（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例４：
７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン
【０１９２】
【化５２】
0004157178.tif 000051
【０１９３】
０．２１ｇ（７．７ミリモル）のマグネシウムリボンをアルゴン下で、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中において６０℃に加熱し、８ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．７ｇ（７．７ミリモル）の４−ブロモベンゾトリフルオリドの溶液で２０分かけて処理する。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却する（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液）。１．４０ｇ（２．６ミリモル）の実施例ＸＩＸからの化合物の溶液をアルゴン下に、０℃において２２ｍｌの無水ＴＨＦ中で２０ｍｌのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液で処理する。次いで混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７）及び５０ｍｌの酢酸エチルに撹拌しながら分配し、有機相を分離し、水相を各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（２５０ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ６：１）。
【０１９４】
ジアステレオマーＡの収量：０．６８ｇ（理論値の３８％）
Ｒf（ジアステレオマーＡ）＝０．５５（ＰＥ／ＥＡ  ６：１）
ジアステレオマーＢの収量：０．５０ｇ（理論値の２８％）
Ｒf（ジアステレオマーＢ）＝０．３３（ＰＥ／ＥＡ  ６：１）
実施例５：
７−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン
【０１９５】
【化５３】
0004157178.tif 000052
【０１９６】
２００ｍｇ（０．３ミリモル）の実施例４からの化合物（ジアステレオマーＡ）をアルゴン下に、６ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。０．０６ｍｌ（０．４５ミリモル）のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを−３０℃において滴下し、混合物をこの温度でさらに１時間撹拌する。反応溶液を次いで２０ｍｌの氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加える。それを各回２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
【０１９７】
収量：１９３ｍｇ（理論値の９３％）
Ｒf＝０．８２（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
実施例６：
７−ベンジル−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−５−オール
【０１９８】
【化５４】
0004157178.tif 000053
【０１９９】
９０ｍｇ（０．１３ミリモル）の実施例５からの化合物を３ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌのメタノールに室温で溶解する。この溶液に１．３ｍｌの３モル塩酸を加え、それを室温で１８時間撹拌する。反応混合物を１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（１０ｇのシリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｄ＝２ｃｍ、溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ６：１）。
【０２００】
収量：２８ｍｇ（理論値の３７％）
Ｒf＝０．６０（ＰＥ／ＥＡ  ４：１）
表１、２、３、４、５及び６に挙げる化合物は、上記の方法と同様にして製造される。
【０２０１】
【表５】
0004157178.tif 000054
【０２０２】
【表６】
0004157178.tif 000055
【０２０３】
【表７】
0004157178.tif 000056
【０２０４】
【表８】
0004157178.tif 000057
【０２０５】
【表９】
0004157178.tif 000058
【０２０６】
【表１０】
0004157178.tif 000059
【０２０７】
表７に挙げる化合物は、上記の方法と同様にして製造される：
【０２０８】
【表１１】
0004157178.tif 000060
【０２０９】
【表１２】
0004157178.tif 000061
【０２１０】
【表１３】
0004157178.tif 000062
【０２１１】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０２１２】
１．一般式（Ｉ）
【０２１３】
【化５５】
0004157178.tif 000063
【０２１４】
［式中、
Ａは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高５回同一に又は異なって置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄは式
【０２１５】
【化５６】
0004157178.tif 000064
【０２１６】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
炭素数が３〜８のシクロアルキル、あるいは
炭素数が６〜１０のアリール、
あるいはＳ，Ｎ及び／もしくはＯより成る系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳香族の場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、
ここで
Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高６のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【０２１７】
【化５７】
0004157178.tif 000065
【０２１８】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるフェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が３〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルコキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高６回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【０２１９】
【化５８】
0004157178.tif 000066
【０２２０】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜６−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｃは１、２、３、４、５、６又は７の数を示し、
ｄは１又は２の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【０２２１】
【化５９】
0004157178.tif 000067
【０２２２】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｅは１、２、３、４、５、６又は７の数を示す］
の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシド。
【０２２３】
２．Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシにより、あるいは式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高３回同一に又は異なって置換されていることができるナフチル又はフェニルを示し、
ここで
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、
水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｄが式
【０２２４】
【化６０】
0004157178.tif 000068
【０２２５】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは
ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
あるいは環は場合により式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されていることができ、
Ｒ7は水素、フッ素又は塩素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を示し、
ここで
Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高５のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【０２２６】
【化６１】
0004157178.tif 000069
【０２２７】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、
フェニル、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができるフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高４回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【０２２８】
【化６２】
0004157178.tif 000070
【０２２９】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２−〜５−員直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｃは１、２、３、４、５又は６の数を示し、
ｄは１又は２の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一又は異なり、
水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【０２３０】
【化６３】
0004157178.tif 000071
【０２３１】
の基を形成し、
ここで
Ｗは上記の意味を有し、
ｅは１、２、３、４、５又は６の数を示す
上記１項に記載の式の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシド。
【０２３２】
３．Ａが場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、あるいは炭素数がそれぞれ最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示し、
Ｄが式
【０２３３】
【化６４】
0004157178.tif 000072
【０２３４】
の基を示し、
ここで
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して
シクロプロピル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリル又はテトラヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノにより、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていることができるフェニル、フェノキシ又はチオフェニルにより最高２回同一に又は異なって置換されていることができ、
Ｘはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレンを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより置換されていることができ、
Ｒ7は水素又はフッ素を示し、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメトキシ又はメトキシを示すか、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｅがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換されていることができ、
Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が最高４のアルキレン鎖を形成し、それは酸素もしくは硫黄原子により又は基−ＳＯ2−もしくは−ＮＲ13により中断されており、
ここで
Ｒ13は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はアルキルを示すか、あるいは
ベンジル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルにより最高２回、同一に、又は異なって置換されていることができ、
ここでかくして形成されるベンゾ−縮合であることもでき且つ二重結合を含有することができる複素環は常にカルボニル基又は式
【０２３５】
【化６５】
0004157178.tif 000073
【０２３６】
の基により置換されていなければならず、
ここで
ａは１、２又は３の数を示し、
Ｒ14は水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ−置換アルキルもしくはアルコキシカルボニル又は式−ＳｉＲ15Ｒ16Ｒ17の基を示し、
ここで
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なり、フェニル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
そして複素環及び／又はベンゾ−縮合環（Ｒ1／Ｒ2）は場合により、場合によりまた同一原子上でも、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることができるフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により、場合によりまた同一原子上でも、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルもしくはメトキシにより置換されていることができる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高３回同一に又は異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により式
【０２３７】
【化６６】
0004157178.tif 000074
【０２３８】
のスピロ−結合基により置換されていることができ、
ここで
ｃは１、２、３、４又は５の数を示し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は同一又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、あるいは
Ｒ18とＲ19又はＲ20とＲ21はそれぞれ一緒になって式
【０２３９】
【化６７】
0004157178.tif 000075
【０２４０】
の基を形成し、
ここで
Ｗは酸素又は硫黄原子を示し、
ｅは１、２、３、４又は５の数を示す
上記１項に記載の式の複素環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びＮ−オキシド。
【０２４１】
４．Ａが場合によりフッ素、塩素又は臭素により置換されていることができるフェニルを示し、
Ｅがシクロペクチル／イソプロピルを示す
上記１項に記載の式の複素環式−縮合ピリジン。
【０２４２】
５．薬剤としての上記１〜４項に記載の複素環式−縮合ピリジン。
【０２４３】
６．一般式（ＩＩ）
【０２４４】
【化６８】
0004157178.tif 000076
【０２４５】
［式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
の化合物において、最初に有機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応に従って不活性溶媒中で置換基Ｄを導入し、
そして適宜、Ａ、Ｅ、及び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方法に従って変化させるか又は導入する
ことを特徴とする上記１〜４項に記載の複素環式−縮合ピリジンの製造法。
【０２４６】
７．上記１〜４項に記載の複素環−縮合ピリジンの少なくとも１種及び生理学的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
【０２４７】
８．アテローム性動脈硬化症の処置のための上記７項に記載の薬剤。
【０２４８】
９．薬剤の製造のための上記１〜４項に記載の複素環式−縮合ピリジンの利用。
１０．異脂質血症(dislipidaemia)の処置のための薬剤の製造のための上記９項に記載の利用。