(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004047010.tif 000055
〔式中：
Ｒ2は、−ＮＲ9 Ｒ10で置換されていてもよい−（ＣＨ2)n Ｒ12であり；
Ｒ5 は、シアノ、ニトロ、水素、アミノにより置換されていてもよい低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、水素、低級アルキル、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＲ9 、又は−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10 であり；
Ｒ9 とＲ10 は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8 は、Ｈ、−ＣＯ2 Ｒ13、−ＣＯＲ13、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＣＳＮＲ13Ｒ14、−ＳＯ3 Ｒ13、−ＳＯ2 Ｒ13、又は−ＳＯ2 ＮＲ13Ｒ14 であり；
Ｒ13 及びＲ14 は、独立して、水素であるか、又は、低級アルキルであって、−ＮＲ9 Ｒ10；−ＯＲ9 ；又は５〜７員ヘテロ環；から独立して選択される１つの基で置換されていてもよい基であるか、又は、ハロゲン；−ＮＲ9 Ｒ10；又は−ＯＲ9 から独立して選択される１つの基で置換されていてもよい−（ＣＨ2)n Ｒ12であり；
Ｒ12は、３〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロ環、又はアリール基であり；そして
ｎは、０、１、２又は３である。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
0004047010.tif 000056
〔式中：
Ｒ5 は、シアノ、ニトロ、水素、アミノにより置換されていてもよい低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、水素、低級アルキル、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＲ9 、又は−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10 であり；
Ｒ9 とＲ10 は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8 は、Ｈ、−ＣＯ2 Ｒ13、−ＣＯＲ13、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＣＳＮＲ13Ｒ14、−ＳＯ3 Ｒ13、−ＳＯ2 Ｒ13、又は−ＳＯ2 ＮＲ13Ｒ14 であり；
Ｒ13 及びＲ14 は、独立して、水素であるか、又は、低級アルキルであって、−ＮＲ9 Ｒ10；−ＯＲ9 ；又は５〜７員ヘテロ環；から独立して選択される１つの基で置換されていてもよい基であるか、又は、ハロゲン；−ＮＲ9 Ｒ10；又は−ＯＲ9 から独立して選択される１つの基で置換されていてもよい−（ＣＨ2)n Ｒ12であり；
Ｒ12は、３〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロ環、又はアリール基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ16は、水素、ハロゲン、又はモノ−若しくはジＣ1 〜Ｃ6 アルキルアミノカルボニルであるか；又は、６員の炭素環基であり、その６員のうち２員以下が窒素で置き換わっており、ここで該炭素環基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ10アルカノイル、アミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルアミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイル、及びジＣ1 〜Ｃ10アルキルアミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されており；そして
Ｒ17及びＲ18は、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルである。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
0004047010.tif 000057
〔式中：
Ｒ2は、−ＮＲ9 Ｒ10で置換されていてもよい−（ＣＨ2)n Ｒ12であり；
Ｒ5 は、シアノ、ニトロ、水素、アミノにより置換されていてもよい低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、水素、低級アルキル、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＲ9 、又は−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10 であり；
Ｒ9 とＲ10 は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ19 は、水素であるか、又は、低級アルキルであって、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はヒドロキシから選択される１の基で置換されていてもよい基であるか、又は、アリール、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員シクロアルキルアルキルであって、該アリール又はシクロアルキル基の各々が、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はヒドロキシから選択される１の基で置換されていてもよい基であり；
Ｒ12は、３〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロ環、又はアリール基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
Ｒ21 は、水素又は低級アルキルである。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
0004047010.tif 000058
〔式中：
Ｒ5 は、シアノ、ニトロ、水素、アミノにより置換されていてもよい低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、水素、低級アルキル、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＲ9 、又は−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10 であり；
Ｒ9 とＲ10 は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ16は、水素、ハロゲン、又はモノ−若しくはジＣ1 〜Ｃ6 アルキルアミノカルボニルであるか；又は、６員の炭素環基であり、その６員のうち２員以下が窒素で置き換わっており、ここで該炭素環基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ10アルカノイル、アミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルアミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイル、及びジＣ1 〜Ｃ10アルキルアミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されており；
Ｒ17及びＲ18は、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ19 は、水素であるか、又は、低級アルキルであって、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はヒドロキシから選択される１の基で置換されていてもよい基であるか、又は、アリール、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員シクロアルキルアルキルであって、該アリール又はシクロアルキル基の各々が、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はヒドロキシから選択される１の基で置換されていてもよい基であり；そして
Ｒ21 は、水素又は低級アルキルである。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｖ：
【化５】
0004047010.tif 000059
〔式中：
Ｒ5 は、シアノ、ニトロ、水素、アミノにより置換されていてもよい低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、水素、低級アルキル、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＲ9 、又は−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10 であり；
Ｒ9 とＲ10 は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ16は、水素、ハロゲン、又はモノ−若しくはジＣ1 〜Ｃ6 アルキルアミノカルボニルであるか；又は、６員の炭素環基であり、その６員のうち２員以下が窒素で置き換わっており、ここで該炭素環基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ10アルカノイル、アミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルアミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイル、及びジＣ1 〜Ｃ10アルキルアミノＣ1 〜Ｃ10アルカノイルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されており；
Ｒ17及びＲ18は、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ19 は、水素であるか、又は、低級アルキルであって、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はヒドロキシから選択される１の基で置換されていてもよい基であるか、又は、アリール、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員シクロアルキルアルキルであって、該アリール又はシクロアルキル基の各々が、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はヒドロキシから選択される１の基で置換されていてもよい基であり；そして
Ｒ21 は、水素又は低級アルキルである。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化６】
0004047010.tif 000060
〔式中：
Ｒ5 は、シアノ、ニトロ、水素、アミノにより置換されていてもよい低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、水素、低級アルキル、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＲ9 、又は−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10 であり；
Ｒ9 とＲ10 は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ17及びＲ18は、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；そして
Ｒ22とＲ23は、独立して、水素又はアルキルである。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−シクロヘキシル尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；  １−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；  １−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−エチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素；
１−エチル−３−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−エチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素；  １−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−イソプロピル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−シクロペンチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−シクロペンチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−ブロモ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−シアノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−クロロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−フルオロ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−ブロモ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−クロロ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−イソプロピル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−エチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−メチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−１−メチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（３−モルホリノ−４−イルプロピル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；  ３−シクロヘキシル−１−メチル−１−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−〔５−メチル−２−〔〔４−（１−ピペラジニル）フェニル〕アミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−スルファミド；
１−シクロヘキシル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−チオ尿素；
Ｎ−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アセトアミド；
４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（１−ピペラジン−１−イルメタノイル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（２−｛４−〔４−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペラジン−１−イル〕フェニルアミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−３−シクロヘキシル尿素；及び
１−（２−｛４−〔４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル〕フェニルアミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−３−シクロヘキシル尿素から選択される化合物。
【請求項８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−エチル−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（ヒドロキシエチル）−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−エチル−３−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−エチル−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；及び
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素から選択される化合物。
【請求項９】
４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−３−〔２−  （４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミド；
モルホリン−４−カルボン酸〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミド；
３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−１，１−ジプロピル尿素；
ピペラジン−１−カルボン酸〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミド；
１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１，１−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−〔６−ブロモ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素；
１−〔６−ブロモ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−メチル尿素；
１−｛６−ブロモ−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素；
１−｛６−ブロモ−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素；
１−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）尿素；
１−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
１−（２−アミノエチル）−３−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛６−クロロ−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
３−シクロヘキシル−１−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−１−メチル尿素；
３−シクロヘキシル−１−エチル−１−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−１−エチル尿素；
１−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−プロピル尿素；
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル；
１−〔６−フルオロ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−イソプロピル尿素；
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔６−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素；
１−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−イソプロピル尿素；
１−シクロプロピル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素；及び
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−エチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素から選択される化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合された請求項１〜９のいずれか１項から選択される化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における癌；乾癬；アテローム性動脈硬化症；術後血管狭窄；及び再狭窄；からなる群から選択される増殖性障害を治療するための医薬組成物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ｃｄｋ酵素の阻害のための医薬組成物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記ｃｄｋがｃｄｋ１である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ｃｄｋがｃｄｋ２である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記ｃｄｋがｃｄｋ４である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
増殖因子介在性チロシンキナーゼの阻害のための医薬組成物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記増殖因子介在性チロシンキナーゼが血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記増殖因子介在性チロシンキナーゼが繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
癌を治療するための医薬組成物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項から選択される化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１９の使用であって、該癌が、乳癌、大細胞癌、膵臓癌、結腸癌、黒色腫、肺癌及び白血病である使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、サイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ、及び増殖因子介在性チロシンキナーゼ酵素を阻害し、そして、そうしたものとして細胞増殖の疾患及び障害を治療するのに有用なピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンに関する。
【０００２】
【背景技術】
関連技術の概要
細胞周期キナーゼは、細胞周期の調節に関与する天然に存在する酵素である（Meijer L.,「サイクリン依存性キナーゼの化学阻害剤（Chemical inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases ）」Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351-363 ）。典型的な酵素には、サイクリン依存性キナーゼ群（ｃｄｋｓ）のｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６のようなセリン／トレオニンキナーゼ、並びに細胞周期の調節に関与するチロシンキナーゼが含まれる。これらキナーゼの増加した活性、又は一過的に異常な活性化若しくは調節がヒトの腫瘍や他の増殖性障害の発生をもたらすことが示されている。サイクリンとそのキナーゼパートナーとの相互作用を阻止すること、又はキナーゼへ結合してそれを不活性化することのいずれかによりｃｄｋｓを阻害する化合物は、細胞増殖の阻害を引き起こし、従って腫瘍や他の異常増殖細胞を治療するのに有用である。
【０００３】
ｃｄｋｓを阻害するいくつかの化合物は前臨床の抗腫瘍活性を示した。例えば、フラボピリドールは、いくつかのタイプの乳癌及び肺癌細胞の強力な阻害剤であることが示されたフラボノイドである（Kaur et al., J. Natl. Cancer inst. 1992: 84: 1736-1740; Int. J. Oncol., 1996: 9: 1143-1168) 。この化合物はｃｄｋ２とｃｄｋ４を阻害することが示されている。オロモウシン（olomoucine）〔２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミン−９−メチルプリン〕はｃｄｋ２及びｃｄｋ５の強力な阻害剤であり（Vesely et al., Eur. J. Biochem., 1994: 224: 771-786 ) 、新しい癌療法について予備選択するために国立癌研究所（ＮＣＩ）により使用されている約６０種の異なるヒト腫瘍細胞系の増殖を阻害することが示された（Abraham et al., Biology of the Cell, 1995: 83: 105-120）。より最近では、オロモウシンのより強力な誘導体としてプルバラノール（purvalanol）群のｃｄｋ阻害剤が現れた（Gray N. S. et al., Science, 1998: 281: 533-538）。
【０００４】
チロシンキナーゼは、細胞周期の進行、細胞増殖、分化、及び遊走をもたらす増殖因子シグナル伝達の増幅に不可欠である。チロシンキナーゼには、ＦＧＦｒ及びＰＤＧＦｒのような細胞表面増殖因子受容体チロシンキナーゼ、並びにｃ−Ｓｒｃ及びｌｃｋを包含する非受容体チロシンキナーゼが含まれる。これら酵素の阻害は抗腫瘍及び抗血管新生活性を引き起こすことが示されている（Hamby et al., Pharmacol. Ther. 1999: 82 (2-3): 169-193）。
【０００５】
ｃｄｋｓと増殖因子介在性キナーゼ酵素を阻害するいくつかのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンが知られている（ＷＯ９８／３３７９８）。米国特許第５，７３３，９１３号及び５，７３３，９１４号は、６−アリールピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンを記載する。
これまでになされてきた進歩にもかかわらず、経口で生体内利用され、多種多様なヒトの腫瘍と、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜障害、乾癬、術後癒着、黄斑変性及びアテローム性動脈硬化症を包含する他の増殖性障害を治療するのに有用である低分子量化合物を求める研究が継続されている。本発明は、そのような化合物、その医薬製剤、及び増殖性障害の治療におけるその使用を提供する。
【０００６】
【発明の要旨】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼのような細胞周期調節キナーゼ並びに増殖因子介在性チロシンキナーゼの阻害剤として機能する新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミン化合物を提供する。従って、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような細胞増殖性障害；癌；血管新生；疱疹のようなＤＮＡウイルスとＨＩＶのようなＲＮＡウイルスを包含するウイルス感染症；真菌感染症：Ｉ型糖尿病、糖尿病性神経障害及び網膜障害；多発性硬化症；糸球体腎炎；アルツハイマー病を包含する神経変性疾患；乾癬、慢性関節リウマチ及び狼瘡のような自己免疫疾患；臓器移植拒絶及び宿主対移植片病；痛風；多嚢胞性腎疾患；及び炎症性腸疾患を包含する炎症を治療するのに有用である。
従って、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１２】
0004047010.tif 000002
【０００８】
〔式中：
Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素であるか、又は低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、各々が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−Ｒ9 ；−ＮＲ9 Ｒ10；−ＯＲ9 ；−（ＣＨ2)n ＣＯ2 Ｒ9 ；−（ＣＨ2)n ＳＯ2 Ｒ11；−（ＣＨ2)n Ｒ11；−ＣＯＲ9 ；−ＣＯＮＲ9 Ｒ10；−ＳＯ3 Ｒ9 ；−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10；−ＳＯ2 Ｒ9 ；−ＳＲ9 ；−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10；−ＰＯＲ9 Ｒ10；−ＰＯ（ＮＲ9 Ｒ10)2；−ＮＲ9 ＣＯＲ10；−ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10；−ＮＲ9 ＣＯＮＲ9 Ｒ10；−ＮＲ9 ＳＯ2 Ｒ10；又はヘテロ環であって、−Ｒ9 、−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＣＯＲ10、−（ＣＨ2)n ＳＯ2 Ｒ11、−（ＣＨ2)n Ｒ11から独立して選択される３までの基で置換されていてもよいヘテロ環；から独立して選択される５までの基で置換されていてもよい基であるか、又は
【０００９】
−（ＣＨ2)n Ｒ12であって、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−Ｒ9 ；−ＮＲ9 Ｒ10；−ＯＲ9 ；−（ＣＨ2)n ＣＯ2 Ｒ9 ；−（ＣＨ2)n ＳＯ2 Ｒ11；−（ＣＨ2)n Ｒ11；−ＣＯＲ9 ；−ＣＯＮＲ9 Ｒ10；−ＳＯ3 Ｒ9 ；−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10；−ＳＯ2 Ｒ9 ；−ＳＲ9 ；−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10；−ＰＯＲ9 Ｒ10；−ＰＯ（ＮＲ9 Ｒ10)2；−ＮＲ9 ＣＯＲ10；−ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10；−ＮＲ9 ＣＯＮＲ9 Ｒ10；−ＮＲ9 ＳＯ2 Ｒ10；又はヘテロ環であって、−Ｒ9 、−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＣＯＲ10、−（ＣＨ2)n ＳＯ2 Ｒ11、−（ＣＨ2)n Ｒ11から独立して選択される３までの基で置換されていてもよいヘテロ環；から独立して選択される５までの基で置換されていてもよい−（ＣＨ2)n Ｒ12であり；
Ｒ5 は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｒ9 、−ＮＲ9 Ｒ10又は−ＯＲ9 であり；
【００１０】
Ｒ6 は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｒ9 、−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ9 、−ＣＯ2 Ｒ9 、−ＣＯＲ9 、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＲ9 、−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10、−ＰＯＲ9 Ｒ10、−ＰＯ（ＮＲ9 Ｒ10)2であるか、又は−Ｒ9 で置換されていてもよい低級アルケニル若しくは低級アルキニルであり；
Ｒ8 は、Ｈ、−ＣＯ2 Ｒ13、−ＣＯＲ13、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＣＳＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（ＮＲ13) ＮＲ14Ｒ15、−ＳＯ3 Ｒ13、−ＳＯ2 Ｒ13、−ＳＯ2 ＮＲ13Ｒ14、−ＰＯ3 Ｒ13Ｒ14、−ＰＯＲ13Ｒ14、−ＰＯ（ＮＲ13Ｒ14)2であり；
Ｒ9 とＲ10は、独立して、水素であるか、又はハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル又は置換フェニルからなる群から選択される３までの基で置換されていてもよい低級アルキルであるか、又は、
Ｒ9 とＲ10は、それらが付いている窒素と一緒になって、３〜７員を有する環を形成し、その４員までが、
【００１１】
【化１３】
0004047010.tif 000003
【００１２】
、Ｏ、Ｓ及びＮＲ20（Ｒ20は、水素、低級アルキル又は−ＣＯ低級アルキルである）から選択されることができ；
Ｒ11は、ヘテロアリール若しくはヘテロ環基であり；
Ｒ12は、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、又はヘテロアリール基であり；そして
ｎは、０、１、２又は３である。〕
の一般構造を有するピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、その薬学的に許容される塩、エステル、アミド、及びプロドラッグを提供する。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む組成物も提供する。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ及び増殖因子介在性キナーゼの酵素を阻害する方法も提供する。
本発明は、細胞増殖により引き起こされる疾患を病んでいる対象を治療する方法も提供する。この方法は、治療を必要とする対象へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって、上皮起源の腫瘍形成細胞の増殖と血管平滑筋の増殖、及び／又は細胞の遊走を阻害することを含む。
本発明は、式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、疱疹ウイルスのようなＤＮＡ腫瘍ウイルスにより引き起こされる疾患を病んでいる対象を治療する方法も提供する。
【００１４】
【発明の詳しい説明】
本発明により網羅される化合物は、上記に記載の一般式Ｉにより記載される化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、アミド及びプロドラッグである。
式Ｉの化合物に加えて、本発明は、式ＩＩ：
【００１５】
【化１４】
0004047010.tif 000004
【００１６】
〔式中：Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、式Ｉについて上に定義された通りであり；
Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、（ＣＨ2)n Ｒ12置換基について上に定義された通りであり、そして好ましくは、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＲ9 、−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10、−ＰＯＲ9 Ｒ10、−ＰＯ（ＮＲ9 Ｒ10)2、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10、−ＮＲ9 ＣＯＮＲ9 Ｒ10、−ＮＲ9 ＳＯ2 Ｒ10であるか；又は
Ｒ16は、３〜７員を含有する炭素環基であり、その２員までは酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子であって、ここで、該炭素環基は、未置換であるか、又は、上で定義されるように１、２又は３つの基で置換され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルスルホニル、又はヘテロシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３つの基で置換されている。〕
の好ましい化合物を提供する。
【００１７】
式ＩＩの好ましい化合物では、Ｒ5 は水素又は低級アルキルであり；Ｒ6 は水素、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；Ｒ7 及びＲ8 は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−若しくはジアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10又は−ＮＲ9 ＣＯＲ10であり；そしてＲ16は、置換されていてもよいＮ−ピペリジン、Ｎ−ピペラジン又はＮ−ピロリジンであって、例えば、この環置換基は、−Ｒ9 、−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ9 、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、及び−ＣＯＲ10から選択される。
さらに、本発明は、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化１５】
0004047010.tif 000005
【００１９】
〔式中：Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ6 は、式Ｉについて上記に記載される通りであり；そして
Ｒ19は、水素であるか、又は低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、各々が、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジアルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＲ9 、−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10、−ＰＯＲ9 Ｒ10、−ＰＯ（ＮＲ9 Ｒ10)2、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10、−ＮＲ9 ＣＯＮＲ9 Ｒ10、−ＮＲ9 ＳＯ2 Ｒ10から独立して選択される５までの基で置換されていてもよい（Ｒ9 及びＲ10は上に定義された通りである）基であるか、又は
【００２０】
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基の各々が、ハロゲン、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、−ＳＯ3 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＲ9 、−ＰＯ3 Ｒ9 Ｒ10、−ＰＯＲ9 Ｒ10、−ＰＯ（ＮＲ9 Ｒ10)2、−ＮＲ9 ＣＯＲ10、−ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10、−ＮＲ9 ＣＯＮＲ9 Ｒ10、−ＮＲ9 ＳＯ2 Ｒ10から独立して選択される５までの基で置換されていてもよい基であるか、又は
【００２１】
３〜７員を含有する（ＣＨ2)n −炭素環基であって、その２員までが酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子であり、ここで、該炭素環基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルスルホニル、又はヘテロシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されている基であり；そして
Ｒ21は、水素、低級アルキル、又はフェニル若しくは置換フェニルで置換されている低級アルキルである。〕
の好ましい化合物も提供する。
【００２２】
式ＩＩＩの好ましい化合物では、Ｒ5 は水素又は低級アルキルであり；Ｒ6 は水素又はハロゲンであり；Ｒ2 は置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ21は水素又はメチルであり；そしてＲ19は、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、又は（ＣＨ2)n 炭素環である。
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンの特に好ましい群は、式ＩＶ：
【００２３】
【化１６】
0004047010.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は上に定義された通りである）を有する。式ＩＶの好ましい化合物は、Ｒ21が水素又はメチルであるものである。
本発明の別の特に好ましい群の化合物は、式Ｖ：
【００２５】
【化１７】
0004047010.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は上に定義された通りである）を有する。式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ21が水素又はメチルであるものである。
最も好ましい本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００２７】
【化１８】
0004047010.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ17及びＲ18は上に定義された通りであり、Ｒ22及びＲ23は、独立して、水素又はアルキルである）を有する。
本発明の「アルキル」、「低級アルキル」及び「（Ｃ1 〜Ｃ10）−アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくはＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。典型的には、アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、デシル、オクチル、及び３−メチルペンチルが含まれる。これらの基は、例えば、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、等で置換され得る。例には、クロロメチル、２−アミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピルが含まれる。
【００２９】
「アルケニル」、「低級アルケニル」及び「（Ｃ2 〜Ｃ10）−アルケニル」は、１〜１０の炭素原子を有し、１若しくは２つの非隣接二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味する。アルケニルの例には、限定しないが、３−ブテニル及び１−メチル−３−ペンテニルが含まれる。
「アルキニル」、「低級アルキニル」及び「（Ｃ2 〜Ｃ10）−アルキニル」は、１〜１０の炭素原子を有し、三重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味する。典型的なアルキニル基には、２−プロピニル及び１，１−ジメチル−３−ブチニルが含まれる。置換アルケニル及びアルキニル基には、４，４−ジブロモ−２−ペンテニル及び３−アミノ−５−ヘキシニルが含まれる。
【００３０】
本発明の「アルコキシ」、「低級アルコキシ」又は「（Ｃ1 〜Ｃ10）−アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、へキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシのような、１〜１０の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基を意味する。
【００３１】
「アルカノイル」という用語は、カルボニル部分を介して結合したアルキル基を意味する。例には、アセチル及びペンタノイルが含まれる。「アミノアルカノイル」は、アルキル基がアミノ基で置換されていることを意味する。例には、アミノアセチル及び３−アミノヘキサノイルが含まれる。「アルキルアミノアルカノイル」は、アミンがＣ1 〜Ｃ10アルキル基で置換されているアミノアルカノイル基を意味し、メチルアミノアセチル及び４−（イソブチルアミノ）−オクタノイルが含まれる。「ジアルキルアミノアルカノイル」は、ジイソプロピルアミノアセチルのようなＮ，Ｎ−二置換アミノアルカノイル基を意味する。
本発明では、ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【００３２】
「アリール」という用語は、未置換の芳香族炭素環基を意味し、単一の環  （例、フェニル）、複数の環（例、ビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル）を有する。「置換アリール」という用語は、アルキル、Ｏ−アルキル及びＳ−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロ、１，３−ジオキソラニル、−ＣＦ3 、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＨ3 、−Ｎ（ＣＨ3 )2、−ＮＨＣＯ−アルキル、−（ＣＨ2)m ＣＯ2 Ｈ、−（ＣＨ2)m ＣＯ2 −アルキル、−（ＣＨ2)m ＳＯ3 Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)m ＰＯ3 Ｈ2 、−（ＣＨ2)m ＰＯ3 （アルキル)2、−（ＣＨ2)m ＳＯ2 ＮＨ2 、及び−（ＣＨ2)m ＳＯ2 ＮＨ−アルキル（ここでアルキルは上記のように定義され、ｍは０、１、２又は３である）から選択される１〜４つの置換基により置換されているアリールを意味する。いくつかの置換アリール基の例は、メチルフェニル、イソプロポキシフェニル、クロロフェニル、２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−５−アミノフェニル、４−ブロモビフェニル、３−アセトアミドナフチル、３−ジメチルアミノアントリル、３，４−ジメトキシフェナントリル、及び２，８−ジブロモビフェニレン−１−イルである。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又はイオウから選択される、少なくとも１〜４つまでのヘテロ原子を含有する、５−、６−又は７−員の１又はそれを超える芳香環系を意味する。そのようなヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、フタリミジル、べンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリルが含まれる。「置換ヘテロアリール」基は、２，３，４，６−テトラクロロピリジル及び２−メトキシ−３−トリフルオロメチルチエン−４イルのように、「置換アリール」について上記に述べた基の１、２、３又は４つで置換され得る。
【００３４】
「ヘテロ環基」という用語は、５−、６−又は７の環員原子を有する非芳香族の環であって、そのうち１〜４員が、窒素、酸素又はイオウから選択される環を意味する。ヘテロ環基の例には、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジニル、及びテトラヒドロチエニルが含まれる。そのような基は、置換へテロアリールについて上記に述べたものと同じ基で置換され得る。
「炭素環基」又は「シクロアルキル」は、非芳香族環であるか、又は３〜７の環員炭素を有する縮合環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチルが含まれる。これらの環は、アリールについて上記に述べた置換基、例えばアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、及びアルコキシの１又はそれを超えるもので置換され得る。典型的な置換炭素環基には、２−クロロシクロプロピル、２，３−ジエトキシシクロペンチル、及び２，２，４，４−テトラフルオロシクロヘキシルが含まれる。炭素環基は、酸素、イオウ、及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する場合があり、そのような環系は、「ヘテロシクリル」又は「へテロ環」と呼ばれる。例には、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、及びジオキサニルが含まれる。これらのヘテロシクリル基は、アリールについて述べた置換基の４つまでで置換される場合があり、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３，３−ジエチルピペラジン−１−イル、３，３，４，４−テトラメチルピロリジニル、３−クロロ−２−ジオキサニル、及び３，５−ジヒドロキシモルホリノのような基を与える。これらはまた、ケト基を担い得る（例えば、３−ケトピペリジニル）。
【００３５】
「癌」という用語には、限定しないが、以下の腫瘍型が含まれる：乳癌、卵巣癌、頚部癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓及び胆管の癌、腎癌、骨髄様障害、リンパ様障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞腫、頬腔及び咽頭（口腔）唇、舌、口、喉、小腸、結腸、直腸、大腸、脳及び中枢神経系の癌；及び白血病。
【００３６】
式Ｉ〜ＶＩの化合物は薬学的に許容される塩、エステル、アミド及びプロドラッグとして存在し得る。「薬学的に許容される塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用されるように、本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、及びプロドラッグ（これらは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適していて、適度な利益／リスク比と釣り合っていて、意図された使用に有効である）、並びに、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。「塩」という用語は、上記式の化合物の、比較的無毒な無機及び有機の酸付加塩と塩基塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製の間にそのまま調製され得るか、又はそのフリー塩基の形態の精製化合物を、例えば適した有機若しくは無機の酸と別に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩には、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオネート（lactobionate）、及びラウリルスルホン酸塩、等が含まれる。上記式の化合物が１又はそれを超える酸性基を有する場合、それは塩基との反応により塩を形成し得る。これらの塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、並びにアンモニウム、４級アンモニウムのような無機塩基、及び、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等を包含する他のアミンカチオンが含まれる場合がある。薬学的に許容される塩は医化学の技術分野に精通した技術者によく知られている（例えば、Berge S. M. et al., 「製剤塩（Pharmaceutical Salts）」, J. Pharm. Sci. 1977: 66: 1-19 を参照のこと。これは参照により本明細書に組込まれる）。
【００３７】
本発明の化合物の薬学的に許容される無毒のエステルの例には、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルエステルが含まれ、ここでアルキル基は、置換若しくは未置換の直線若しくは分岐の炭化水素である。エステルにはまた、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキルエステル、並びにベンジル及びトリフェニルメチルのようなアリールアルキルエステルが含まれる。メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキルのエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、例えば酸のアルコールとの反応による、慣用法により調製され得る。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、一級Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルアミン、及び二級Ｃ1 〜Ｃ6 ジアルキルアミン（アルキル基は直線若しくは分岐である）から誘導されるアミドが含まれる。二級アミンの場合、アミンはまた、１つの窒素原子を含有する５−若しくは６員のヘテロ環の形態であり得る。アンモニア、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル一級アミン、及びＣ1 〜Ｃ2 ジアルキル二級アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、医化学者によく知られた慣用法により調製され得る。
【００３９】
「プロドラッグ」という用語は、in vivo で、例えば血液若しくは胃液での加水分解により、速やかに変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグに関する詳しい論説が、Higuchi T.及び Stella V., 「新規デリバリー系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、１４巻、及び「ドラッグデザインにおける生可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design ）」、Edward B. Roche 編、アメリカ製薬協会及びペルガモンプレス、1987に提供され、これらはいずれも参照により本明細書に組込まれる。本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。
【００４０】
【化１９】
0004047010.tif 000009
【００４１】
【化２０】
0004047010.tif 000010
【００４２】
【化２１】
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【００４３】
【化２２】
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【００４４】
【化２３】
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【００４５】
【化２４】
0004047010.tif 000014
【００４６】
【化２５】
0004047010.tif 000015
【００４７】
式Ｉにより網羅される、本発明の代表的な化合物には、限定しないが、表１の化合物とその薬学的に許容される酸若しくは塩基付加塩、エステル若しくはアミド類似体、及びそれらのプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物は、非溶媒和物の形態、並びに水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般に、水和物の形態を含む溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれるとみなされる。
式Ｉの化合物のなかには１又はそれを超えるキラル中心を有し、従って個別の立体異性体とそれらの混合物として存在し得るものがある。他の化合物は、１つよい多い幾何形態で存在し得る。本発明にはあらゆる光学及び幾何の異性体及び形態とそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物のラセミ混合物は、クロマトグラフィー、分別結晶化、並びに光学的に活性な酸及び塩を使用する規範的な分割のような定常的な方法により個別の異性体へ容易に分割される。個別の異性体は、市販のキラル触媒を使用するキラル水素化等を包含する、キラル合成によっても製造され得る。
【００４８】
本発明の化合物は、癌（例えば、白血病、及び肺癌、乳癌、前立腺癌、及び黒色腫のような皮膚癌）と、限定しないが、乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症を含む、他の増殖性疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物を利用して癌を治療するには、癌を有する患者ヘ、本発明の化合物を含んでなる薬学的に許容される組成物の治療有効量を投与する。
本発明のさらなる態様は、血管平滑筋細胞の増殖により引き起こされる疾患を病んでいる患者を治療する方法である。本発明の範囲内にある化合物は、血管平滑筋細胞の増殖及び遊走を効果的に阻害する。この方法には、治療の必要な対象へ式Ｉ〜ＶＩの化合物の有効量を投与することによって、血管平滑筋細胞の増殖及び／又は遊走を阻害することが伴う。「対象」及び「患者」は、本明細書で使用されるように、ヒトのような哺乳動物であるだけでなく、ウマ、ウシ、ヒツジ、並びにイヌ及びネコのような伴侶動物も包含する。
【００４９】
本発明の化合物は、多種多様な経口の剤形と、経皮及び直腸の投与を含む非経口の剤形で製剤化され、投与され得る。当業者には、以下の剤形が、有効成分として、式Ｉの化合物か、又は式Ｉの化合物の対応する薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のいずれか一方を含み得ることが明らかであろう。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ〜ＶＩの化合物をそのための薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物である。本発明の化合物を有する医薬組成物を調製するには、薬学的に許容される担体は固体又は液体のいずれかであり得る．固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性の顆粒剤が含まれる。固体の担体は１又はそれを超える物質であり得て、希釈剤、芳香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包材料としても作用し得る。
【００５０】
散剤では、担体は、タルク又はデンプンのような微細化された固形物であり、これが微細化された有効成分と混合される。錠剤では、有効成分が、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、望ましい形状及びサイズに圧縮される。
本発明の製剤は、好ましくは、約５％〜約７０％又はそれより多い活性化合物を含有する。適した担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低温融解ワックス、ココア脂、等が含まれる。経口使用に好ましい形態はカプセル剤であり、これにはカプセル剤を提供する担体としての被包材料との活性化合物の製剤が含まれ、ここで他の担体と一緒か又は一緒でない活性成分は、それと会合している担体により囲まれている。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
【００５１】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低温融解ワックスをはじめに融かし、撹拌などによって、有効成分をそのなかに均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を好便なサイズの型へ流し込み、冷やし、それにより固める。
液体調製物には、水溶液又は水プロピレングリコール溶液のような溶液剤、懸濁液剤、及び乳濁剤が含まれる。非経口注射剤では、液体調製物が水性ポリエチレングリコール溶液、等張生理食塩水、５％水性グルコース、等の溶液剤において製剤化され得る。経口使用に適した水溶液剤は、有効成分を水に溶かし、適した着色剤、芳香剤、安定化剤、及び増粘剤を望まれるように加えることによって、調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液剤は、微細化した有効成分を水に分散させ、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘稠材料とともに混合することによって製し得る。
【００５２】
また含まれるのは、使用直前に経口投与用の液体調製物へ変換されるように意図された固形調製物である。そのような液体の形態には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳濁剤が含まれる。上記の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、濃化剤、安定化剤、等を含有する場合がある。徐放性の剤形を調製するために、ワックス、ポリマー、微粒子、等が利用され得る。また、有効成分を長時間にわたって均一にデリバリーするには、浸透ポンプを利用し得る。
【００５３】
本発明の医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適量の有効成分を含有する単位用量へ分割される。単位剤形はパッケージ調製物であり得て、このパッケージは、パケット化された錠剤、カプセル剤、及びバイアルの散剤、又はアンプルのような、一定量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤そのものであり得るか、又は、それはこれらパッケージ形態の適切な数であり得る。
【００５４】
式Ｉの化合物の治療有効量は、概して、約１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であろう。典型的な成人用量は、約５０〜約８００ｍｇ／日であろう。単位用量調製物における有効成分の量は、特定の適用と有効成分の効力に従って、変化し得るか、又は約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇへ調整され得る。組成物は、望まれるならば、他の融和性の治療薬剤も含有し得る。式Ｉの化合物での治療の必要な対象には、単回か又は２４時間での複数回で、約１〜約５００ｍｇ／日の投与量が投与される。
【００５５】
本発明の化合物は、ｃｄｋｓ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ｃ−Ｓｒｃ及びＥＧＦｒのような、他のタンパク質をリン酸化する能力を有するタンパク質ヘ結合し、その活性を阻害することができる。ｃｄｋｓはサイクリンと複合体を形成し、この複合体が重要なタンパク質をリン酸化することで、細胞は細胞周期を経ることができる（Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995: 1: 351-363）。本発明の化合物はこのリン酸化を阻害するので、癌及び／又は再狭窄と他の増殖性疾患の治療への抗増殖剤として使用し得る。
ｃｄｋｓと他のキナーゼに対するその阻害活性のために、本発明の化合物はまた、これらキナーゼの作用の機序を in vitro と in vivoの両方で研究するのに有用な研究ツールでもある。
【００５６】
本発明の化合物の製造及び使用を以下の詳細な実施例においてさらに記載する。この実施例は本発明の特別な態様を示すためのものであり、本明細書若しくは特許請求項の範囲を決して制限するものではない。本発明の化合物は、有機化学の技術に精通した技術者によく知られた合成法により製造され、市販の出発材料及び試薬を利用する。
本発明の合成の間には、反応を受ける分子内の反応性官能基を、望ましくない副反応を回避するように誘導することが望ましい場合がある。ヒドロキシ、アミノ、及び酸性の基のような官能基は、望ましいときに容易に除去し得る適した基で保護化される。一般的な保護基の使用については、Green 及び Wuts 「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、ニューヨーク（第２版、1991）に十分記載されている。典型的なヒドロキシ保護基には、ベンジルのようなエーテル形成基とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ホルミル、及びアセチルのようなアリール基が含まれる。アミノ保護基には、ベンジル、アセチルのようなアリール、及びトリアルキルシリル基が含まれる。典型的には、カルボン酸基は、容易に加水分解され得るエステル、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、等への変換により保護される。
【００５７】
上記に述べたように、本発明の化合物のなかには、１又はそれを超えるキラル中心を有し、それにより個別の光学異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物として存在し得るものがある。例えば、「化合物１０６」は２つの不斉中心を有し、ｃｉｓ配置を有する。本発明にはそのような幾何異性体、鏡像異性体、及びＲＳラセミ化合物、並びにキラル化合物の個別のＲ若しくはＳ異性体がすべて含まれる。すべての個別異性体とその混合物が本発明に含まれる。個別の異性体は、キラル合成によるか、又は当業者によく知られた慣用の分割法により容易に製造される。
【００５８】
本発明の化合物の製造例をスキーム１〜４に示す。化合物１（実施例１５）の合成をスキーム１で示すが、この一般スキームが本発明の化合物のすべてに適用可能であることを認識されたい。このスキームに示される各工程を以下に続く詳細な実施例で詳しく説明する。
スキーム１では、２−メチルチオ−４−ハロ−５−アルコキシカルボニルピリミジンを水酸化アンモニウムと反応させ、対応する４−アミノ誘導体を得る。このエステルをＬｉＡｌＨ4 との反応により還元して５−ヒドロキシメチル類似体を得て、次いでこれを５−ホルミル誘導体へ酸化する。この５−ホルミル基を不飽和（アクリレート）基へ変換し、これを環化して、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンを形成させる。このピリドピリミジンを重要な中間体、即ち２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンへ変換すると、これは容易に酸化されて２−メチルスルフィニル類似体を生じる。この２−メチルスルフィニル基はアミンＲ2 ＮＨ2 との反応により容易に置換されて、本発明の式Ｉの化合物を提供する。ピリドピリミジン環の７−アミノ基は、Ｒ19Ｎ＝Ｃ＝Ｏのようなイソシアネートとの反応により容易に尿素へ変換される。
【００５９】
【化２６】
0004047010.tif 000016
【００６０】
スキーム１に示される反応体は以下の意味を有する：（ａ）ＮＨ3 ；（ｂ）ＬＡＨ；（ｃ）ＭｎＯ2 ；（ｄ）Ｐｈ3 ＰＣＨＣＯ2 Ｅｔ；（ｅ）ＤＢＵ；（ｆ）ＰＯＣｌ3 ；（ｇ）ＮＨ3 ；（ｈ）（±）−ｔｒａｎｓ−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン；（ｉ）４−（４−Ｂｏｃ−ピペリジン）アニリン；（ｊ）ＮａＨ，ｔ−ブチルイソシアネート；（ｋ）ＨＣｌ。
スキーム２は、７位に尿素官能基を有するピリドピリミジンの代替合成を示す。スキーム１では、イソシアネートの７−アミノピリドピリミジンとの反応によりそのような尿素が製造されたのに対し、スキーム２は、カルボニルジイミダゾールを利用して、中間体のイミダゾリドを提供する。このイミダゾリドはアミンのＲ19ＮＨ2 と容易に反応し、対応する尿素を生じる。スキーム２は、「化合物５１」の合成を示すことによってこの方法を明示し、実施例３２でより詳しく記載される。
【００６１】
【化２７】
0004047010.tif 000017
【００６２】
条件：（ａ）ＮａＨ，カルボニルジイミダゾール；（ｂ）シクロペンチルアミン；（ｃ）ＨＣｌ。
式・の化合物はスキーム３に従っても製造され得る。ここでは「化合物４」の合成（実施例４５）を示す。４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒドをメチルマグネシウムブロミドと反応させ、対応する５−（２−ヒドロキシエチル）−ピリミジンを得る。このアルコールを酸化して、メチルケトン類似体を得る。このメチルケトンをジエチルシアノメチルホスホネートと反応させ、５−メチル−７−アミノピリドピリミジンへ環化する。スキーム１若しくは２にあるようなさらなる反応により「化合物４」のような本発明の化合物を得る。
【００６３】
【化２８】
0004047010.tif 000018
【００６４】
条件：（ａ）ＭｅＭｇＢｒ；（ｂ）ＭｎＯ2 ；（ｃ）（ＥｔＯ)2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＮ。
式・の化合物はスキーム４に従っても製造され得る。ここでは「化合物１２」の合成（実施例４０）を示す。このスキームでは、最初にピリミジンの２−メチルチオ基が対応するメチルスルフィニル類似体へ酸化される。このメチルスルフィニル基を、アミンのＲ2 ＮＨ2 との反応により置換する。次いで、この５−カルボキシアルデヒドをスキーム１にあるように誘導し、環化させて、対応する２−（Ｒ2 ＮＨ）置換７−アミノピリドピリミジンを得る。この７−アミノ基は、アリール化されるか、又は他のやり方では、スキーム１〜３に示されるように誘導される。
【００６５】
【化２９】
0004047010.tif 000019
【００６６】
条件：（ａ）（±）−ｔｒａｎｓ−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン；（ｂ）４−（４−Ｂｏｃ−ピペリジン）アニリン；（ｃ）（ＥｔＯ)2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＮ。
本発明の式Ｉ〜ＶＩの化合物は、いずれもスキーム１〜４に従って製造され得る。ここでは「化合物１、５１、４及び１２」の合成をそれぞれ示す。有機化学の技術者には、以下の特定の実施例に示されるように、本発明により網羅される化合物を生成するために、出発材料が変わり得ることと追加の工程が利用され得ることが認識されるだろう。
特許を包含する、あらゆる論文及び参考文献の本出願における開示内容が、参照により本明細書に組込まれる。
本発明を以下の詳細な実施例によりさらに示すが、これは、そこに記載される特定の方法へ本発明の範囲若しくは精神を制限するものとして解釈されてはならない。出発材料と様々な中間体は、市販の供給源から入手され得るか、市販の有機化合物から製造され得るか、又は周知の合成法を使用して製造され得る。
【００６７】
【実施例】
実施例１
４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
２００ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−クロロ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ，６５ミリモル）の室温溶液へ、２５ｍＬのトリエチルアミンに続き、３５ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液を加える。室温で１．５時間撹拌した後、３０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液をさらに加え、撹拌を１時間続ける。この反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢酸エチルとヘキサンを加え、生じた固形物を濾過により採取し、１０．８４ｇ（７９％）の４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得る。
【００６８】
実施例２
（４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノール
２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１３．３６ｇ，６３ミリモル）の溶液を、２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド（３．８２ｇ，１００ミリモル）の室温懸濁液へ１滴ずつ加える。３０分後、この反応物を０℃へ冷やし、発泡が止むまでイソプロピルアルコールを加える。この反応を、１５ｍＬの水、１５ｍＬの１５％ＮａＯＨと５０ｍＬの水で止め、この混合物を１時間撹拌する。白色の沈殿物を濾過して除き、酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、３：１のヘキサン：酢酸エチルを加える。固形物を採取し、３：１のヘキサン：酢酸エチルに続きヘキサンで洗浄する。この固形物を酢酸エチルに溶かし、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過に続く真空での濃縮により、８．１４ｇ（７６％）の（４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノールを得る。
Ｃ6 Ｈ9 Ｎ3 ＯＳの
0004047010.tif 000020
【００６９】
実施例３
４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
１Ｌのクロロホルム中の（４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノール（８．１４ｇ，４８ミリモル）へ、二酸化マンガン（３３．１３ｇ，３８１ミリモル）を加える。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、３００ｍＬのクロロホルムで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、８．１４ｇ（定量的な収率）の４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒドを得る。ｍｐ．１８５〜１８７℃。文献のｍｐ＝１８３〜１８４℃，JOC, 1958: 23: 1738 。
Ｃ6 Ｈ7 Ｎ3 ＯＳの
0004047010.tif 000021
【００７０】
実施例４
３−（４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル
１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（４．０８ｇ，２４．１４ミリモル）の室温溶液ヘ（カルボキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１０．８０ｇ，３１ミリモル）を加える。この反応混合物を還流で３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮し、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４．３０ｇ（７５％）の３−（４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチルを得る：ｍｐ．１０８℃で軟化する。
Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 Ｓの
0004047010.tif 000022
【００７１】
実施例５
２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の３−（４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（３６８ｍｇ，１．５３ミリモル）の室温溶液ヘ、３８０μＬの１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エンを加える。この反応混合物を還流で３時間加熱し、次いで室温へ冷やし、濃縮する。酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。生成物を含有する分画を真空で部分濃縮し、固形物を濾過により除去して、１３４ｍｇ（４５％）の２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを得る。ｍｐ．２６９〜２７１℃。Ｃ8 Ｈ7 Ｎ3 ＯＳの
0004047010.tif 000023
【００７２】
実施例６
７−クロロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
１０ｍＬのリンオキシクロリド中の１．０ｇ（５．２ミリモル）の２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（実施例５）の懸濁液を還流下で１時間加熱する。生じた溶液を冷やし、濃縮して固形物を得て、これを冷水で粉砕し、濾過して１．０５ｇの粗生成物を得る。アセトニトリルからの再結晶により、０．７６ｇ（６９％）の生成物を得る。ｍｐ．２０１〜２０３℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値  ２１２．０；実測値  ２１２．０。
Ｃ8 Ｈ6 Ｃｌ1 Ｓ1 Ｎ3 の
0004047010.tif 000024
【００７３】
実施例７
２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
アンモニアで飽和した２００ｍＬのイソプロパノール中の２．９５ｇ（１３．９ミリモル）の７−クロロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例６）の懸濁液を密封し、４０℃で６５時間加熱する。この懸濁液をアンモニアで再飽和させ、４０℃でさらに１８時間加熱する。固形物を濾過により採取し、水で粉砕して、１．９８ｇ（７４．２％）の生成物を得る。ｍｐ＞２５０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値１９３．１；実測値１９３．０。
Ｃ8 Ｈ8 Ｎ4 Ｓ1 の
0004047010.tif 000025
【００７４】
実施例８
２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
３００ｍＬのジクロロメタンと３００ｍＬのメタノール中の１０．６３ｇ（５５．３ミリモル）の２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン（実施例７）の懸濁液を、１８．０６ｇ（６９．１ミリモル）の（±）−ｔｒａｎｓ−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジンで処理し、一晩撹拌する。この懸濁液を濾過して少量の固形物を除去し、約２５ｍＬまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。固形物を濾過により採取し、９．２７ｇ（８０．５％）の生成物を得る。ｍｐ．１８０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２０９．０；実測値２０９．１。
【００７５】
実施例９
Ｎ2 −フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミン
２ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．４４ｇ（２．１ミリモル）の２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン（実施例８）と０．３９ｍＬ（４．２ミリモル）のアニリンの懸濁液を１００℃で一晩加熱する。生じた溶液を冷やし、水へ注ぎ込む。この懸濁液へ酢酸エチルを加え、固形物を濾過により採取する。この固形物を、０％〜２０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配液で３０分の間に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１４ｇ（２９％）の生成物を得る。ｍｐ．２５５〜２６０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２３８．１；実測値２３８．１。
Ｃ13Ｈ11Ｎ5 ・０．１８Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000026
【００７６】
実施例１０
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）尿素
氷浴で冷やした２ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．１０２２ｇ（０．４３１ミリモル）のＮ2 −フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミン（実施例９）の溶液ヘ、０．０１９ｇ（０．４７ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを加える。生じた溶液を、氷浴で冷やし、次いで０．０５４ｍＬ（０．４７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートで処理する。この溶液を冷やしたまま１５分、次いで室温で１時間撹拌する。この溶液を氷水へ注ぎ込んで固形物を得て、これを濾過により採取し、ヘキサンで洗浄し、０．０８４９ｇ（５７．８％）の生成物（化合物４５）を得る。ｍｐ．２２７℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３３７．２；実測値３３７．１。
Ｃ18Ｈ20Ｎ6 Ｏ1 ・０．２７Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000027
【００７７】
実施例１１
４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７５ｍｌのジクロロメタン中の７．６ｇ（３６ミリモル）の１−（ニトロフェニル）ピペラジンと６．９４ｍＬ（４０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの懸濁液を、８．６９ｇ（４０ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理し、室温で一晩撹拌する。生じた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮する。生じた物質を、１０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配液で１０分間の間に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８．６２ｇ（７７．５％）の生成物を得る。ｍｐ．１３６〜１４０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３０８．２；実測値３０８．２。
【００７８】
実施例１２
４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．４６ｇ（４．８ミリモル）の４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１１）と１ｇのラネイニッケルの５０ｍＬのテトラヒドロフランの懸濁液へ水素を加え、５４．５ｐｓｉの初期圧とする。この反応物を１４時間振盪し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、１．２９ｇ（９７％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２７８．２；実測値２７８．２。
Ｃ15Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 の
0004047010.tif 000028
【００７９】
実施例１３
４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９においてアニリンの代わりに４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２）を用いることによって、０．０７４４ｇ（３６．０％）の生成物を得る。ｍｐ．２１９−２２０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４２２．２；実測値４２２．２。
Ｃ22Ｈ27Ｎ7 Ｏ2 ・０．５Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000029
【００８０】
実施例１４
４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０においてＮ2 −フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンの代わりに４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３）を用いることによって、０．３３５４ｇ（６７．９％）の生成物（化合物７９）を得る。ｍｐ．２２５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５２１．３；実測値５２１．２。
Ｃ27Ｈ36Ｎ8 Ｏ3 の
0004047010.tif 000030
【００８１】
実施例１５
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
２ｍＬのメタノール中の０．１００ｇ（０．１９２ミリモル）の４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４）の懸濁液へ、２ｍＬの４Ｍ塩化水素／ジオキサンを加え、溶液を得る。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈する。この物質を濾過により採取し、０．０９４１ｇ（９３．４％）の生成物（化合物１）を得る。ｍｐ．２１５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４２１．２；実測値４２１．１。
Ｃ22Ｈ28Ｎ8 Ｏ1 ・２．１０ＨＣｌ・１．５１Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ５０．４０；Ｈ  ６．３７；Ｎ  ２１．３７；Ｃｌ（全量）１４．２０。
実測値：Ｃ  ５０．４０；Ｈ  ６．１８；Ｎ  ２１．０３；Ｃｌ（全量）１４．３３。
【００８２】
実施例１６
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１４においてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いることによって、０．１４６３ｇ（７０．４％）の生成物（化合物８０）を得る。ｍｐ．２４１℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５４７．３；実測値５４７．４。
Ｃ29Ｈ38Ｎ8 Ｏ3 ・０．２８Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000031
【００８３】
実施例１７
１−シクロヘキシル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６）を用いることによって、０．０８７１ｇ（８１．４％）の生成物（化合物９）を得る。ｍｐ．２００℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値  ４４７．３；実測値  ４４７．３。
Ｃ24Ｈ30Ｎ8 Ｏ1 ・２．５５ＨＣｌ・２．８２Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ４８．８３；Ｈ  ６．５２；Ｎ  １８．９８；Ｃｌ（全量）１５．３１。
実測値：Ｃ  ４８．８３；Ｈ  ６．１８；Ｎ  １８．８９；Ｃｌ（全量）１５．３７。
【００８４】
実施例１８
Ｎ2 −（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミン
実施例９においてアニリンの代わりに４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いることによって、０．２０２５ｇ（３９．２％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２７０．１；実測値２７０．０。
【００８５】
実施例１９
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１０においてＮ2 −フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンの代わりにＮ2 −（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミン（実施例１８）を用いることによって、０．０６５６ｇ（４７．９％）の生成物（化合物４６）を得る。ｍｐ．２３０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３６９．２；実測値３６９．１。
Ｃ19Ｈ21Ｆ1 Ｎ6 Ｏ1 の
0004047010.tif 000032
【００８６】
実施例２０
１−（４−クロロフェニル）−３−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１９において三級ブチルイソシアネートの代わりに４−クロロフェニルイソシアネートを用いることによって、０．０５０ｇ（３７％）の生成物（化合物４７）を得る。ｍｐ＞２５０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４２３．１；実測値４２３．１。
Ｃ21Ｈ16Ｆ1 Ｃｌ1 Ｎ6 Ｏ1 ・０．２３Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000033
【００８７】
実施例２１
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素
５ｍＬのジクロロメタン中の０．１４５ｇ（０．２７７ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素（実施例１５）の懸濁液へ、０．１９ｍＬ（１．１１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを加える。この懸濁液を氷浴で冷やし、０．２４ｍＬ（０．３３ミリモル）の塩化アセチルで処理する。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで濾過する。固形物をジクロロメタンで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮する。この物質を、０％〜５％のメタノール／ジクロロメタンの勾配液で３０分の間に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．０６７４ｇ（５１．８％）の生成物（化合物５）を得る。ｍｐ．２０６〜２０８℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６３．３；実測値４６３．３。
Ｃ24Ｈ30Ｎ8 Ｏ2 ・０．４０Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000034
【００８８】
実施例２２
４−｛４−〔７−（３−イソプロピルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１４においてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにイソプロピルイソシアネートを用いることによって、０．９０９ｇ（６９．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５０７．３；実測値５０７．４。
【００８９】
実施例２３
１−イソプロピル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−イソプロピルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２２）を用いることによって、０．０２８７ｇ（２７．９％）の生成物（化合物４８）を得る。ｍｐ．１９０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４０７．２；実測値４０７．１。
Ｃ21Ｈ26Ｎ8 Ｏ1 ・２．０５ＴＦＡ・０．８４Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000035
【００９０】
実施例２４
ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
６．７４ｇ（４７．８ミリモル）の４−フルオロ−ニトロ−ベンゼンと１０．９１ｇ（９５．９ミリモル）のｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンの懸濁液を４５℃で１時間加熱する。この反応混合物を冷やし、ジクロロメタン及び水とともに振盪する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、１１．６２ｇ（＞１００％）の生成物を固形物として得る。
【００９１】
実施例２５
ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１において１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりにｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（実施例２４）を用いることによって、１４．８７ｇ（９２．８％）の生成物を固形物として得る。
【００９２】
実施例２６
４−（４−アミノフェニル）−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２において４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２５）を用いることによって、５．０３ｇ（６４．７％）の生成物を固形物として得る。
【００９３】
実施例２７
４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９においてアニリンの代わりに４−（４−アミノフェニル）−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２６）を用いることによって、０．６４６３ｇ（５９．８％）の生成物を得る。ｍｐ．２４５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４５０．３；実測値４５０．３。
【００９４】
実施例２８
４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０においてＮ2 −フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンの代わりに４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２７）を用いることによって、０．１８２８ｇ（７４．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５４９．３；実測値５４９．４。
【００９５】
実施例２９
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８）を用いることによって、０．０９１０ｇ（９２．９％）の生成物（化合物４９）を得る。ｍｐ．２４５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４９．３；実測値４４９．２。
【００９６】
実施例３０
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８においてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いることによって、０．１１５６ｇ（６０．８％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５７５．３；実測値５７５．３。
【００９７】
実施例３１
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３０）を用いることによって、０．１０２２ｇの生成物（化合物５０）を得る。ｍｐ．２２８℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４７５．２；実測値４７５．２。
【００９８】
実施例３２
４−｛４−〔７−（３−シクロペンチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴で冷やした２ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．１５０ｇ（０．３６ミリモル）の４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３）の溶液ヘ、０．０２２ｇ（０．５４ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを加える。この冷溶液を１５分撹拌し、次いで０．０８８ｇ（０．５４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールで処理する。この冷溶液をさらに３０分撹拌し、次いで０．０７１ｍＬ（０．７２ミリモル）のシクロペンチルアミンで処理する。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで冷水へ加える。固形物を濾過により採取し、第一収穫物の物質を得る。次いで、水性の濾液をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して第二収穫物の物質を得る。２つの収穫物を合わせ、０％〜５％のメタノール／ジクロロメタンの勾配液で３０分の間に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１１５９ｇ（６０．４％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５３３．３；実測値５３３．４。
【００９９】
実施例３３
１−シクロペンチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−シクロペンチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３２）を用いることによって、０．０９３７ｇ（８０．８％）の生成物（化合物５１）を得る。ｍｐ．２１０〜２１３℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３３．２；実測値４３３．２。
Ｃ23Ｈ28Ｎ8 Ｏ1 ・２．４９ＨＣｌ・１．６５Ｈ2 Ｏ・０．１ジオキサンの
計算値：Ｃ  ５０．０２；Ｈ  ６．２１；Ｎ  １９．９４；Ｃｌ（全量）１５．７１。
実測値：Ｃ  ４９．８９；Ｈ  ５．８１；Ｎ  １９．７４；Ｃｌ（全量）１４．７４。
【０１００】
実施例３４
１−（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−エタノール
氷浴により冷やした１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５．０ｇ（２９ミリモル）の４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（実施例３）の懸濁液へ、ジエチルエーテル中の２３．２ｍＬの３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（６９．４ミリモル）を２０分の間に加える。０℃で１時間後、さらに２３．２ｍＬの３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、この懸濁液を室温へ至らしめ、一晩撹拌する。この反応を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、水と酢酸エチルの間で分画する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、５．２４ｇ（９６％）の生成物を得る。ｍｐ．１４０〜１４２℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値１８６．１；実測値１８５．９。
【０１０１】
実施例３５
１−（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−エタノン  実施例３において（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノールの代わりに１−（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−エタノール（実施例３４）を用いて、反応をトルエンにおいて８０℃で行なうことによって、３．７４ｇ（７２％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値１８４．０；実測値１８３．９。
【０１０２】
実施例３６
１−（４−アミノ−２−メタンスルフィニルピリミジン−５−イル）−エタノン  実施例８において２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンの代わりに１−（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−エタノン（実施例３５）を用いることによって、９．５７ｇ（８８％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２００；実測値２００。
【０１０３】
実施例３７
４−〔４−（５−アセチル−４−アミノピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１３において２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンの代わりに１−（４−アミノ−２−メタンスルフィニルピリミジン−５−イル）−エタノン（実施例３６）を用いることによって、４．０４ｇ（６５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４１３；実測値４１３。
【０１０４】
実施例３８
４−〔４−（７−アミノ−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．５８ｇ（１４．６ミリモル）の６０％水素化ナトリウムの懸濁液へ、０℃で、２．５８ｇ（１４．５６ミリモル）のジエチル（シアノメチル）ホスホネートを１滴ずつ加える。この反応混合物を０℃で５分、次いで室温で２０分撹拌する。次いで、この混合物を０℃へ冷やし、２ｇ（４．８５ミリモル）の４−〔４−（５−アセチル−４−アミノピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７）で処理する。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水と飽和塩化アンモニウム水溶液で処理する。生じた固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄して、１．０６９ｇ（８０％）の生成物を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３６；実測値４３６。
【０１０５】
実施例３９
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−〔４−（７−アミノ−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３８）を用いることによって、０．１９９ｇ（４２％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５６１；実測値５６１。
【０１０６】
実施例４０
１−シクロヘキシル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３９）を用いることによって、生成物（化合物１２）を固形物として得る。ｍｐ．２３８℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６１；実測値４６１。
【０１０７】
実施例４１
５−メチル−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例３８において４−〔４−（５−アセチル−４−アミノピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに１−（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−エタノン（実施例３５）を用いることによって、０．９７ｇ（８５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２０７；実測値２０７。
【０１０８】
実施例４２
２−メタンスルフィニル−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例８において２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンの代わりに５−メチル−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン（実施例４１）を用いることによって、０．８５ｇ（８３％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２２３；実測値２２３。
【０１０９】
実施例４３
４−〔４−（７−アミノ−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１３において２−メタンスルフィニル−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンの代わりに２−メタンスルフィニル−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン（実施例４２）を用いることによって、０．３３ｇ（２０％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３６；実測値４３６。
【０１１０】
実施例４４
４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０においてＮ2 −フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンの代わりに４−〔４−（７−アミノ−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４３）を用いることによって、０．１７ｇ（４５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５３５；実測値５３５。
【０１１１】
実施例４５
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）を用いることによって、０．０７０ｇ（７２％）の生成物（化合物４）を固形物として得る。ｍｐ．２３０〜２３２℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３５；実測値４３５。
【０１１２】
実施例４６
６−フルオロ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．７４ｇ（１０．３３ミリモル）の（ジエトキシ−ホスホリル）−フルオロ−酢酸エチルエステルの溶液を−７８℃へ冷やし、１２．９ｍＬ（２０．６５ミリモル）のヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液で１滴ずつ処理する。−７８℃で３０分撹拌した後で、この溶液を１．７４ｇ（１０．３３ミリモル）の４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（実施例３）で処理し、室温へ温め、一晩撹拌する。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで水で処理する。固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、２．０１ｇ（９２％）の生成物を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２１２；実測値２１２。
【０１１３】
実施例４７
７−クロロ−６−フルオロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例６において２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの代わりに６−フルオロ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（実施例４６）を用いることによって、１．８６ｇ（８５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２３０．２３２；実測値２３０．２３２。
【０１１４】
実施例４８
６−フルオロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例７において７−クロロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンの代わりに７−クロロ−６−フルオロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例４７）を用いることによって、０．２９ｇ（９０％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２１１；実測値２１１。
【０１１５】
実施例４９
６−フルオロ−２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例８において２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンの代わりに６−フルオロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン（実施例４８）を用いることによって、０．２６ｇ（９５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２２７；実測値２２７。
【０１１６】
実施例５０
４−〔４−（７−アミノ−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２７において２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミンの代わりに６−フルオロ−２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン（実施例４９）を用いることによって、０．０４０ｇ（６３％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６８；実測値４６８。
【０１１７】
実施例５１
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−〔４−（７−アミノ−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５０）を用いることによって、０．１０ｇ（７４％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５９３；実測値５９３。
【０１１８】
実施例５２
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５１）を用いることによって、０．０６０ｇ（７５％）の生成物（化合物５２）を固形物として得る。ｍｐ．２２７〜２２９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４９３；実測値４９３。
【０１１９】
実施例５３
４−｛４−〔７−（３−シクロペンチルウレイド）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３２において４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−〔４−（７−アミノ−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４３）を用いることによって、０．１８ｇ（５５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５４７；実測値５４７。
【０１２０】
実施例５４
１−シクロペンチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−〔７−（３−シクロペンチルウレイド）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５３）を用いることによって、０．０８ｇ（７０％）の生成物（化合物５３）を得る。ｍｐ．２３４℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４７；実測値４４７。
【０１２１】
実施例５５
４−（４−｛７−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）ウレイド〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３２において、シクロペンチルアミンの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを、そして水素化ナトリウムの代わりにナトリウム三級ブトキシドを用いることによって、０．１２９５ｇ（５２．２％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５２３．３；実測値５２３．２。
【０１２２】
実施例５６
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例５５の生成物を代用することによって、０．１０７７ｇの生成物（化合物８１）を固形物として得る。ｍｐ．１８３℃（分解）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４２３．２；実測値４２３．１。
【０１２３】
実施例５７
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシル−３−メチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用いることによって、０．１９３２ｇ（７２．７％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５６１．３；実測値５６１．２。
【０１２４】
実施例５８
１−シクロヘキシル−１−メチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例５７の生成物を代用することによって、０．１６４５ｇの生成物（化合物６５）を固形物として得る。ｍｐ．１７７℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６１．３；実測値４６１．２。
【０１２５】
実施例５９
４−（４−｛７−〔３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）ウレイド〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−ロイシノールを用いることによって、０．１０４８ｇ（３９．１％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５６５．３；実測値５６５．３。
【０１２６】
実施例６０
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例５９の生成物を代用することによって、０．０８０２ｇの生成物（化合物８３）を固形物として得る。ｍｐ．１８５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６５．３；実測値４６５．２。
【０１２７】
実施例６１
４−〔４−（７−｛〔１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル〕アミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いることによって、生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５４８．３；実測値５４８．３。
【０１２８】
実施例６２
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミド
実施例１５において実施例６１の生成物を代用することによって、０．１１９４ｇの生成物（化合物８４）を固形物として得る。ｍｐ．２００℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４８．３；実測値４４８．２。
【０１２９】
実施例６３
４−（４−｛７−〔（１−モルホリン−４−イルメタノイル）アミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりにモルホリンを用いることによって、生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５３５．３；実測値５３５．２。
【０１３０】
実施例６４
モルホリン−４−カルボン酸〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミド
実施例１５において実施例６３の生成物を代用することによって、０．１１３２ｇの生成物（化合物８５）を固形物として得る。ｍｐ．１９０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３５．２；実測値４３５．２。
【０１３１】
実施例６５
４−｛４−〔７−（３，３−ジプロピルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりにジプロピルアミンを用いることによって、生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５４９．３；実測値５４９．３。
【０１３２】
実施例６６
３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−１，１−ジプロピル尿素
実施例１５において実施例６５の生成物を代用することによって、０．１２７８ｇの生成物（化合物８６）を固形物として得る。ｍｐ．１９０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４９．３；実測値４４９．２。
【０１３３】
実施例６７
４−〔４−（７−｛〔１−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノイル〕アミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりにＢｏｃ−ピペラジンを用いることによって、生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値６３４．３；実測値６３４．３。
【０１３４】
実施例６８
ピペラジン−１−カルボン酸〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミド
実施例１５において実施例６７の生成物を代用することによって、０．０３４２ｇの生成物（化合物８７）を固形物として得る。ｍｐ．２２０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３４．２；実測値４３４．２。
【０１３５】
実施例６９
４−（４−｛７−〔３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）ウレイド〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりに（Ｒ）−バリノールを用いることによって、生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５５１．３；実測値５５１．３。
【０１３６】
実施例７０
１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例６９の生成物を代用することによって、０．０６３９ｇの生成物（化合物８８）を固形物として得る。ｍｐ．２００℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４５１．３；実測値４５１．２。
【０１３７】
実施例７１
４−（４−｛７−〔３，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５５において３−アミノ−１−プロパノールの代わりにジエタノールアミンを用いることによって、生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５５３．３；実測値５５３．２。
【０１３８】
実施例７２
１，１−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例７１の生成物を代用することによって、０．０９１６ｇの生成物（化合物８９）を固形物として得る。ｍｐ．１８５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４５３．２；実測値４５３．２。
【０１３９】
実施例７３
６−ブロモ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
１３０ｍＬのＤＭＦ中の５．００ｇ（２５．９ミリモル）の２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（実施例５）へ、５．００ｇ（２８．１ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを加える。生じた懸濁液を室温で一晩撹拌し、濃縮する。この固形物を温水で粉砕し、次いでイソプロパノールで洗浄して、５．５９ｇ（７９．４％）の生成物を固形物として得る。ｍｐ．２６６〜２７０℃。
【０１４０】
実施例７４
６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例６において実施例７３の生成物を代用することによって、２．７３ｇ（９７．２％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２８９．９；実測値２８９．８。
【０１４１】
実施例７５
６−ブロモ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例７において実施例７４の生成物を代用することによって、２．０９ｇ（８２．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２７１．０；実測値２７０．８。
【０１４２】
実施例７６
６−ブロモ−２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例８において実施例７５の生成物を代用することによって、１．８１ｇ（８１．９％）の生成物を固形物として得る。ｍｐ．２４５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２８７．０；実測値２８６．８。
【０１４３】
実施例７７
４−〔４−（７−アミノ−６−ブロモピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１３において実施例７６の生成物を代用することによって、１．４０ｇ（４４．４％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５００．１；実測値５００．０。
【０１４４】
実施例７８
４−｛４−〔６−ブロモ−７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において実施例７７の生成物を代用することによって、０．１１６０ｇ（４６．４％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値６２５．２；実測値６２５．１。
【０１４５】
実施例７９
１−〔６−ブロモ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−シクロヘキシル尿素
実施例１５において実施例７８の生成物を代用することによって、０．０８８６ｇ（７７．０％）の生成物（化合物５５）を固形物として得る。ｍｐ．１９５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５２５．２；実測値５２５．１。
Ｃ24Ｈ29Ｂｒ1 Ｎ8 Ｏ1 ・１．６４Ｈ2 Ｏ・１．８３ＨＣｌの
計算値：Ｃ  ４６．３７；Ｈ  ５．５３；Ｎ  １８．０２；Ｃｌ  １０．４４。
実測値：Ｃ  ４６．５３；Ｈ  ５．３４；Ｎ  １７．７３；Ｃｌ  １０．１５。
【０１４６】
実施例８０
４−｛４−〔６−ブロモ−７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０において実施例７７の生成物を代用することによって、０．２５７１ｇ（４２．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５９９．２；実測値５９９．２。
【０１４７】
実施例８１
１−〔６−ブロモ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素
実施例１５において実施例８０の生成物を代用することによって、０．０４８１ｇの生成物（化合物９１）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４９９．２；実測値４９９．０。
【０１４８】
実施例８２
４−｛４−〔６−ブロモ−７−（３−メチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３２において実施例７７の生成物とメチルアミンを代用することによって、０．１７０ｇ（２９．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５５７．２；実測値５５７．１。
【０１４９】
実施例８３
１−〔６−ブロモ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−メチル尿素
実施例１５において実施例８２の生成物を代用することによって、０．０９６３ｇ（６９％）の生成物（化合物９３）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４５７．１；実測値４５７．１。
Ｃ19Ｈ21Ｂｒ1 Ｎ8 Ｏ1 ・３ＨＣｌ・３Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ３６．７６；Ｈ  ４．８７；Ｎ  １８．０５；Ｃｌ  １７．１３；Ｈ2 Ｏ  ８．７１。
実測値：Ｃ  ３６．４９；Ｈ  ４．３５；Ｎ  １７．５２；Ｃｌ  １５．７９；Ｈ2 Ｏ  ８．１２。
【０１５０】
実施例８４
４−〔４−（７−アミノ−６−ブロモピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２７において実施例７６の生成物を代用することによって、２．１０ｇ（６３．１％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５２８．２；実測値５２８．２。
【０１５１】
実施例８５
４−｛４−〔６−ブロモ−７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０において実施例８４の生成物を代用することによって、０．１７２５ｇ（７２．６％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値６２７．２；実測値６２７．２。
【０１５２】
実施例８６
１−｛６−ブロモ−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素
実施例１５において実施例８５の生成物を代用することによって、０．１５９３ｇ（９６．０％）の生成物（化合物９４）を固形物として得る。ｍｐ．２０２℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５２７．２；実測値５２７．２。
Ｃ24Ｈ31Ｂｒ1 Ｎ8 Ｏ1 ・２．５５ＨＣｌ・１．７０Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000036
【０１５３】
実施例８７
４−｛４−〔６−ブロモ−７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において実施例８４の生成物を代用することによって、０．１７５０ｇ（７０．７％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値６５３．３；実測値６５３．３。
【０１５４】
実施例８８
１−｛６−ブロモ−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素
実施例１５において実施例８７の生成物を代用することによって、０．１６１４ｇ（９５．４％）の生成物（化合物９５）を固形物として得る。ｍｐ．１９８℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５５３．２；実測値５５３．２。
Ｃ26Ｈ33Ｎ8 Ｏ1 Ｂｒ1 ・２．７６ＨＣｌ・２．０２Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000037
【０１５５】
実施例８９
Ｎ2 −（４−フルオロフェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミン
実施例９において４−フルオロアニリンを代用することによって、１．１５２９ｇ（４５．２％）の生成物を固形物として得る。ｍｐ．２４５〜２４８℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２５６．１；実測値２５５．９。
【０１５６】
実施例９０
１−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）尿素
実施例３２において実施例８９の生成物と３−モルホリン−４−イルプロピルアミンを代用することによって、０．１４６５ｇ（５８．６％）の生成物（化合物９６）を固形物として得る。ｍｐ．２５３〜２５６℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４２６．２；実測値４２６．１。
Ｃ21Ｈ24Ｆ1 Ｎ7 Ｏ2 の
0004047010.tif 000038
【０１５７】
実施例９１
１−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素
実施例３２において実施例８９の生成物と２−ヒドロキシエチルアミンを代用することによって、０．０８１１ｇ（４０．３％）の生成物（化合物９７）を固形物として得る。ｍｐ．２３８〜２４０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３４３．１；実測値３４３．１。
Ｃ16Ｈ15Ｆ1 Ｎ6 Ｏ2 の
0004047010.tif 000039
【０１５８】
実施例９２
１−（２−アミノエチル）−３−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例３２において実施例８９の生成物とエチレンジアミンを代用することによって、０．１０００ｇ（４９．３％）の生成物（化合物９８）を固形物として得る。ｍｐ．２１７〜２２０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３４２．１；実測値３４２．０。
Ｃ16Ｈ16Ｆ1 Ｎ7 Ｏ1 ・０．２Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000040
【０１５９】
実施例９３
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例３２において実施例８９の生成物と２−ジメチルアミノエチルアミンを代用することによって、０．０７７８ｇ（３５．８％）の生成物（化合物９９）を固形物として得る。ｍｐ．２５１〜２５５℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３７０．２；実測値３７０．０。
Ｃ16Ｈ20Ｆ1 Ｎ7 Ｏ1 の
0004047010.tif 000041
【０１６０】
実施例９４
３，３−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
実施例２４において２，２−ジメチルピペラジンを代用することによって、２９．４３ｇ（８８．４％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２３６；実測値２３６。
【０１６１】
実施例９５
２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１において実施例９４の生成物を代用することによって、１１．３８ｇ（９３％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３３６；実測値３３６。
【０１６２】
実施例９６
４−（４−アミノフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２において実施例９５の生成物を代用することによって、１２．２７ｇ（７８％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３０６；実測値３０６。
【０１６３】
実施例９７
４−〔４−（７−アミノ−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５０において実施例９６の生成物を代用することによって、０．４３４６ｇ（５９．０％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６８．２；実測値４６８．３。
【０１６４】
実施例９８
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において実施例９７の生成物を代用することによって、０．１７０ｇ（３１．２％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５９３．２；実測値５９３．４。
【０１６５】
実施例９９
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１５において実施例９８の生成物を代用することによって、０．０４０ｇの生成物（化合物１００）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４９３．３；実測値４９３．２。
【０１６６】
実施例１００
４−〔４−（７−アミノ−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５０において実施例１２の生成物を代用することによって、０．２０１７ｇ（２９．７％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４０．２；実測値４４０．２。
【０１６７】
実施例１０１
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において実施例１００の生成物を代用することによって、０．２０３６ｇ（７８．６％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５６５．３；実測値５６５．３。
【０１６８】
実施例１０２
１−シクロヘキシル−３−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例１０１の生成物を代用することによって、０．１０８４ｇ（９６．０％）の生成物（化合物１１）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６５．２；実測値４６５．２。
Ｃ24Ｈ29Ｆ1 Ｎ8 Ｏ1 ・２．７５ＨＣｌ・３．５Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ４５．９１；Ｈ  ５．１０；Ｎ  １７．８５；Ｃｌ  １５．５３；Ｈ2 Ｏ  １０．０４。
実測値：Ｃ  ４６．２０；Ｈ  ５．８６；Ｎ  １７．４５；Ｃｌ  １５．２２；Ｈ2 Ｏ  ８．９７。
【０１６９】
実施例１０３
４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０において実施例５０の生成物を代用することによって、０．０７０ｇ（１７．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５６７．３；実測値５６７．３。
【０１７０】
実施例１０４
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１５において実施例１０３の生成物を代用することによって、０．０５８５ｇの生成物（化合物１０２）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６７．３；実測値４６７．３。
【０１７１】
実施例１０５
１−〔４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジニル〕−エタノン
１００ｍＬのジクロロメタン中の５．０ｇ（２４．１ミリモル）の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの溶液ヘ、５．０４ｍＬ（２８．９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。この溶液を氷浴で冷やし、１．８９ｍＬ（２６．５ミリモル）の塩化アセチルで処理し、室温で一晩撹拌する。この反応物を、水、０．５ＭＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、及び塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５．９１ｇ（９８．５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２５０．１；実測値２５０．０。
【０１７２】
実施例１０６
１−〔４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕−エタノン
実施例１２において実施例１０５の生成物を代用することによって、４．３５ｇ（８４．１％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２２０．１；実測値２２０．１。
【０１７３】
実施例１０７
１−｛４−〔４−（７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝−エタノン
実施例９において実施例１０６の生成物を代用することによって、０．１８２９ｇ（５０．１％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３６４．２；実測値３６４．２。
Ｃ19Ｈ21Ｎ7 Ｏ1 ・１．０Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000042
【０１７４】
実施例１０８
１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）尿素
実施例３２において実施例１０７の生成物と３−モルホリン−４−イルプロピルアミンを代用することによって、０．０３３８ｇ（２２．６％）の生成物（化合物１０３）を固形物として得る。ｍｐ．２２２〜２２５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５３４．３；実測値５３４．２。
Ｃ27Ｈ35Ｎ9 Ｏ3 ・０．５Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000043
【０１７５】
実施例１０９
６−クロロ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
実施例７４においてＮ−クロロスクシンイミドを代用することによって、０．３７００ｇ（３１．４％）の生成物を固形物として得る。ｍｐ．２６４〜２６６℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２２８．０；実測値２２７．９。
【０１７６】
実施例１１０
６，７−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例６において実施例１０９の生成物を代用することによって、０．６５３４ｇ（８６．５％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２４６．０；実測値２４５．８。
【０１７７】
実施例１１１
６−クロロ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例７において実施例１１０の生成物を代用することによって、０．３８ｇ（６３％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２２７．０；実測値２２６．９。
【０１７８】
実施例１１２
６−クロロ−２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
実施例８において実施例１１１の生成物を代用することによって、０．２３２８ｇ（５７．１％）の生成物を固形物として得る。ｍｐ．２６０〜２６２℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２４３．０；実測値２４２．９。
【０１７９】
実施例１１３
４−〔４−（７−アミノ−６−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２７において実施例１１２の生成物を代用することによって、０．２２ｇ（４９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４８４．２；実測値４８４．２。
【０１８０】
実施例１１４
４−｛４−〔７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−６−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０において実施例１１３の生成物を代用することによって、０．０９９５ｇ（３９．２％）の生成物を固形物として得る。
【０１８１】
実施例１１５
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛６−クロロ−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１５において実施例１１４の生成物を代用することによって、０．０９９５ｇの生成物（化合物１０４）を固形物として得る。ｍｐ．２０５℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４８３．２；実測値４８３．２。
【０１８２】
実施例１１６
メチル（２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）アミン
実施例７においてメチルアミンを代用することによって、１．４６ｇ（３０．０％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２０７．１；実測値２０６．９。
【０１８３】
実施例１１７
（２−メタンスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−メチルアミン
実施例８において実施例１１６の生成物を代用することによって、１．３１ｇ（８３．４％）の生成物を固形物として得る。ｍｐ．１８５℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２２３．１；実測値２２３．０。
【０１８４】
実施例１１８
４−〔４−（７−メチルアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１３において実施例１１７の生成物を代用することによって、０．４９３４ｇ（６２．９％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３６．２；実測値４３６．２。
【０１８５】
実施例１１９
４−｛４−〔７−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６において実施例１１８の生成物を代用すること、及び溶媒としてアセトニトリルを使用して塩基を使用しないことによって、０．８５３５ｇ（７８．８％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５６１．３；実測値５６１．３。
【０１８６】
実施例１２０
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１５において実施例１１９の生成物を代用することによって、０．２５４８ｇ（３６．０％）の生成物（化合物７０）を固形物として得る。ｍｐ．１６９〜１７５℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６１．３；実測値４６１．２。
Ｃ25Ｈ32Ｎ8 Ｏ1 ・０．２５Ｈ2 Ｏの
0004047010.tif 000044
【０１８７】
実施例１２１
３−シクロヘキシル−１−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−１−メチル尿素
実施例１２０を合成する一般法を使用して、０．１３６６ｇ（９５．６％）の生成物（化合物１０６）を固形物として得る。ｍｐ．１７０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４８９．３；実測値４８９．３。
Ｃ27Ｈ36Ｎ8 Ｏ1 ・３．３２Ｈ2 Ｏ・２．６９ＨＣｌの
0004047010.tif 000045
【０１８８】
実施例１２２
３−シクロヘキシル−１−エチル−１−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例１２０を合成する一般法を使用して、０．１１８ｇ（９４％）の生成物（化合物１０７）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４７５．３；実測値４７５．３。
Ｃ26Ｈ34Ｎ8 Ｏ1 ・３．０ＨＣｌ・０．３ジエチルエーテルの
0004047010.tif 000046
【０１８９】
実施例１２３
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−１−エチル尿素
実施例１５を合成する一般法を使用して、０．０２２ｇ（５６％）の生成物（化合物１０８）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４７７．３；実測値４７７．３。
【０１９０】
実施例１２４
１−メチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例４０を合成する一般法を使用して、生成物（化合物６４）を固形物として得る。ｍｐ．２０４〜２０６℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値３９３；実測値３９３。
【０１９１】
実施例１２５
１−エチル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素
実施例４０を合成する一般法を使用して、生成物（化合物２８）を固形物として得る。ｍｐ．２２０〜２２２℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４０７；実測値４０７。
【０１９２】
実施例１２６
１−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−プロピル尿素
実施例４０を合成する一般法を使用して、生成物（化合物１１１）を固形物として得る。ｍｐ．２２３〜２２５℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４２１；実測値４２１。
【０１９３】
実施例１２７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−〔５−メチル−２−〔〔４−（１−ピペラジニル）フェニル〕アミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−スルファミド  シクロヘキシルイソシアネートではなくジメチルスルファミルクロリドを使用すること以外は、実施例４０を合成する一般法を使用して、生成物（化合物７１）を固形物として得る。ｍｐ．２２８〜２３０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４３；実測値４４３。
【０１９４】
実施例１２８
７−アミノ−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−アミノ−２−メタンスルファニルピリジン−５−カルボキシアルデヒド（実施例３）の溶液ヘ、０．１２６ｍＬ（１．１８ミリモル）のシアノ酢酸エチルを加える。この溶液を−１０℃へ冷やし、２．３６ｍＬ（２．３６ミリモル）の四塩化チタンで処理する。この溶液ヘ０．５２ｍＬ（４．７２ミリモル）のＮ−メチルモルホリンをゆっくりと加える。この反応物を２時間を超えて室温へ温め、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分画する。この有機層を濃縮して固形物を得て、これをエーテルで粉砕し、０．３０ｇ（９６％）の生成物を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２６５．１；実測値２６４．９。
【０１９５】
実施例１２９
７−アミノ−２−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
５０ｍＬのクロロホルム中の実施例１２８の生成物の懸濁液へ、塩化スルフリルに続き、２滴のエタノールをゆっくりと加える。この反応物を室温で１６時間撹拌し、エーテルへ注ぎ込み、固形物を採取して、０．５０ｇ（９８％）の生成物を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２５３．１；実測値２５３．１。
【０１９６】
実施例１３０
７−アミノ−２−〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン中の実施例１２の生成物と実施例１２９の生成物の溶液を還流下で１．５時間加熱する。この反応物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）ヘ注ぎ込み、固形物を採取する。ジクロロメタンを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、０．０８ｇ（１６％）の生成物を固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４９４．２；実測値４９４．１。
【０１９７】
実施例１３１
２−〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１０において実施例１３０の生成物を代用することによって、０．０５ｇ（４８％）の生成物を固形物として得る。
【０１９８】
実施例１３２
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１５において実施例１３１の生成物を代用することによって、０．０３６ｇの生成物（化合物１１３）を固形物として得る。ｍｐ＞３００℃。
【０１９９】
実施例１３３
１−〔６−フルオロ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−イソプロピル尿素
１−（４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−エタノン（実施例３５）、４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２）、及びイソプロピルイソシアネートを試薬として使用すること以外は、実施例５２を合成する一般法を使用して、生成物（化合物１１４）を固形物として得る。ｍｐ．２０８℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３９．２；実測値４３９．３。
【０２００】
実施例１３４
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
４−（４−アミノフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９６）を使用すること以外は、実施例１７を合成する一般法を使用して、０．９５ｇ（１００％）の生成物（化合物１１５）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４７５．６；実測値４７５．３。
Ｃ26Ｈ34Ｎ8 Ｏ1 ・３ＨＣｌ・１Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ５１．９６；Ｈ  ６．３７；Ｎ  １８．６４；Ｃｌ  １７．６９；Ｈ2 Ｏ  ２．９９。
実測値：Ｃ  ５２．００；Ｈ  ６．４１；Ｎ  １８．５３；Ｃｌ  １６．５１；Ｈ2 Ｏ  ３．０６。
【０２０１】
実施例１３５
６−メチル−２−メチルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イルアミン
１０℃へ冷やした３００ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．１８ｇ（５４ミリモル）の６０％オイル分散水素化ナトリウムの懸濁液へ、１０．２ｇ（５３．４ミリモル）の（１−シアノ−１−メチルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（Synthesis, 1975: 516）を加える。この冷懸濁液へ４．３０ｇ（２５．４ミリモル）の４−アミノ−２−メタンスルファニルピリミジン−カルボキシアルデヒド（実施例３）を加え、この反応物を室温で２２時間撹拌する。生じた溶液を濃縮し、濾過して固形物を得て、これをテトラヒドロフランで洗浄し、１Ｎクエン酸に溶かし、５０％水酸化ナトリウムでｐＨを８へ調整することによって再沈殿させる。濾過により固形物を採取し、１．１ｇ（２１％）の生成物を得る。ｍｐ．２６８〜２７０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値２０７．３；実測値２０７．０。
【０２０２】
実施例１３６
１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１３５の生成物を出発材料として使用すること以外は、実施例３１を合成する一般法を使用して、０．１４ｇ（４２％）の生成物（化合物１１６）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値５８９．６；実測値５８９．３。
Ｃ27Ｈ36Ｎ8 Ｏ1 ・２．５ＨＣｌ・１．５Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ５３．８０；Ｈ  ６．７３；Ｎ  １８．０１；Ｃｌ  １４．１１；Ｈ2 Ｏ  ４．０６。
実測値：Ｃ  ５３．４４；Ｈ  ６．８９；Ｎ  １８．４６；Ｃｌ  １４．６０；Ｈ2 Ｏ  ４．４８。
【０２０３】
実施例１３７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１３５の生成物を出発材料として使用すること以外は、実施例２９を合成する一般法を使用して、０．２６ｇ（８９％）の生成物（化合物１１７）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４６３．６；実測値４６３．３。
Ｃ25Ｈ36Ｎ8 Ｏ1 ・２．４ＨＣｌ・１．７５Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ５１．６２；Ｈ  ６．９１；Ｎ  １９．２６；Ｃｌ  １４．６３；Ｈ2 Ｏ  ５．４２。
実測値：Ｃ  ５１．２３；Ｈ  ６．５５；Ｎ  １８．９２；Ｃｌ  １４．７３；Ｈ2 Ｏ  ５．１０。
【０２０４】
実施例１３８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔６−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１３５の生成物を出発材料として使用すること以外は、実施例１５を合成する一般法を使用して、１．０２ｇ（１００％）の生成物（化合物１１８）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４３５．３；実測値４３５．３。
Ｃ23Ｈ30Ｎ8 Ｏ1 ・５ＨＣｌ・１．７５Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ４２．６０；Ｈ  ５．９８；Ｎ  １７．２８；Ｃｌ  ２７．３４；Ｈ2 Ｏ  ４．８６。
実測値：Ｃ  ４２．０３；Ｈ  ６．０４；Ｎ  １６．８１；Ｃｌ  ２２．９５；Ｈ2 Ｏ  ４．７２。
【０２０５】
実施例１３９
１−２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−イソプロピル尿素
実施例１３５の生成物を出発材料として、並びに４−（４−アミノフェニル）−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとイソプロピルアミンを試薬として使用すること以外は、実施例３３を合成する一般法を使用して、０．１３０ｇ（１００％）の生成物（化合物１１９）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４９．３；実測値４４９．３。
Ｃ24Ｈ32Ｎ8 Ｏ1 ・３ＨＣｌ・１．７５Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ４８．９０；Ｈ  ６．５８；Ｎ  １９．０１；Ｃｌ  １６．０４；Ｈ2 Ｏ  ５．３５。
実測値：Ｃ  ４９．０３；Ｈ  ６．６３；Ｎ  １８．７０；Ｃｌ  １６．０３；Ｈ2 Ｏ  ５．１９。
【０２０６】
実施例１４０
１−シクロプロピル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
実施例１３５の生成物を出発材料として、並びに４−（４−アミノフェニル）−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとシクロプロピルアミンを試薬として使用すること以外は、実施例３３を合成する一般法を使用して、０．０９９ｇ（１００％）の生成物（化合物１２０）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４４７．３；実測値４４７．３。
Ｃ24Ｈ30Ｎ8 Ｏ1 の
計算値：Ｃ  ４９．８３；Ｈ  ６．１９；Ｎ  １９．３７；Ｃｌ  １８．３９；Ｈ2 Ｏ  ３．８９。
実測値：Ｃ  ４９．７６；Ｈ  ６．２３；Ｎ  １８．９２；Ｃｌ  １５．６６；Ｈ2 Ｏ  ３．０６。
【０２０７】
実施例１４１
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−〔４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−エチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素
（１−シアノプロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルを出発材料として使用すること以外は、実施例１３７を合成する一般法を使用して、０．３４ｇ（９５％）の生成物（化合物１２１）を固形物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：計算値４７７．３；実測値４７７．３。
Ｃ26Ｈ26Ｎ8 Ｏ1 ・２．５ＨＣｌ・１Ｈ2 Ｏの
計算値：Ｃ  ５３．２６；Ｈ  ７．０５；Ｎ  １９．１１；Ｃｌ  １５．１８；Ｈ2 Ｏ  ３．０７。
実測値：Ｃ  ５３．６３；Ｈ  ７．３１；Ｎ  １８．４６；Ｃｌ  １５．３２；Ｈ2 Ｏ  ３．４８。
【０２０８】
実施例１４２
実施例１〜１４１に記載され、スキーム１〜４に示された方法に本質的に従って、以下の化合物を製造する：
（ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物２）；
（ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３）；
（ｃ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素（化合物６）；
（ｄ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素（化合物７）；
（ｅ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素（化合物８）；
（ｆ）１−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−シクロヘキシル尿素（化合物１０）；
（ｇ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素（化合物１３）；
（ｈ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素（化合物１４）；
【０２０９】
（ｉ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素（化合物１５）；
（ｊ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−シクロヘキシル尿素（化合物１６）；
（ｋ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物１７）；
（ｌ）１−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物１８）；
（ｍ）１−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物１９）；
（ｎ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物２０）；
（ｏ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物２１）；
（ｐ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物２２）；
【０２１０】
（ｑ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物２３）；
（ｒ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物２４）；
（ｓ）１−エチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物２５）；
（ｔ）１−〔２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素（化合物２６）；
（ｕ）１−エチル−３−〔６−フルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物２７）；
（ｖ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素（化合物２９）；
（ｗ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素（化合物３０）；
（ｘ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素（化合物３１）；
（ｙ）１−｛２−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素（化合物３２）；
（ｚ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３３）；
【０２１１】
（ａａ）１−シクロヘキシル−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３４）；
（ｂｂ）１−エチル−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３５）；
（ｃｃ）１−（ヒドロキシエチル）−３−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３６）；
（ｄｄ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３７）；
（ｅｅ）１−シクロヘキシル−３−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３８）；
（ｆｆ）１−エチル−３−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物３９）；
（ｇｇ）１−〔６−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（化合物４０）；
（ｈｈ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物４１）；
（ｉｉ）１−シクロヘキシル−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物４２）；
（ｊｊ）１−エチル−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物４３）；
（ｋｋ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔５−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物４４）；
【０２１２】
（ｌｌ）１−シクロヘキシル−３−〔６−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物５４）；
（ｍｍ）１−シクロヘキシル−３−〔６−シアノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物５６）；
（ｎｎ）１−シクロヘキシル−３−〔６−クロロ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物５７）；
（ｏｏ）１−シクロヘキシル−３−〔６−フルオロ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物５８）；
（ｐｐ）１−シクロヘキシル−３−〔６−ブロモ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物５９）；
（ｑｑ）１−シクロヘキシル−３−〔６−クロロ−５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６０）；
（ｒｒ）１−イソプロピル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６１）；
（ｓｓ）１−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６３）；
（ｔｔ）１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６６）；
【０２１３】
（ｕｕ）１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６７）；
（ｖｖ）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６８）；
（ｗｗ）１−（３−モルホリノ−４−イルプロピル）−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物６９）；
（ｘｘ）１−シクロヘキシル−３−〔５−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−チオ尿素（化合物７２）；
（ｙｙ）Ｎ−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アセトアミド（化合物７３）；
（ｚｚ）４−〔７−（３−シクロヘキシルウレイド）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド（化合物７４；
（ａａａ）１−シクロヘキシル−３−｛２−〔４−（１−ピペラジン−１−イルメタノイル）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル｝尿素（化合物７５）；
（ｂｂｂ）１−シクロヘキシル−３−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素（化合物７６）；
（ｃｃｃ）１−（２−｛４−〔４−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペラジン−１−イル〕フェニルアミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−３−シクロヘキシル尿素（化合物７７）；及び
（ｄｄｄ）１−（２−｛４−〔４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル〕フェニルアミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−３−シクロヘキシル尿素（化合物７８）。
【０２１４】
実施例１４３
生物学的アッセイ
上記のように、本発明の化合物はｃｄｋｓの強力な阻害剤であり、従って、アテローム性動脈硬化症と、そのようなｃｄｋ酵素が介在する癌のような他の細胞増殖性障害を治療及び予防するのに有用である。本発明の化合物は、ｃｄｋ阻害活性を測定するために当業者により定常的に利用されている標準アッセイにおいて評価されるとき、ｃｄｋ１／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ、及びｃｄｋ４／サイクリンＤを包含する、多数のｃｄｋ酵素に対して優れた阻害活性を示す。典型的なアッセイは以下のように行われる。
【０２１５】
サイクリン依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）アッセイ
ＩＣ50の決定と動力学的評価についての酵素アッセイを９６穴フィルタープレート（ミリポア、ＭＡＤＶＮ６５５０）において実施する。全量は０．１ｍＬで、最終濃度の２０ｍＭＴＲＩＳ（トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン）（ｐＨ７．４），５０ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭＭｇＣｌ2 ，０．２５μＣｉの〔32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μＭＡＴＰ、２０ｎｇのｃｄｋ４、１μｇの網膜芽腫、及び本発明の化合物の適正な希釈液を含有する。ＡＴＰ以外の全成分をウェルへ加え、このプレートをプレートミキサー上に２分置く。〔32Ｐ〕ＡＴＰを加えることによって反応を開始し、プレートを２５℃で１５分インキュベートする。０．１ｍＬの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の追加によりこの反応を止める。プレートを少なくとも１時間４℃に保ち、基質を沈殿させる。次いで、０．２ｍＬの１０％ＴＣＡでウェルを５回洗浄し、β−プレートカウンター（ウォーレス社、ゲイサースブルグ、ＭＤ）で32Ｐの取込みを決定する。
【０２１６】
サイクリン依存性キナーゼ１及び２のアッセイ（ｃｄｋ１／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ）
２０ｍＭＴＲＩＳ（トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン）（ｐＨ７．４）、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭＭｇＣｌ2 、０．２５μＣｉの〔32Ｐ〕ＡＴＰを含有する１２ｍＭＡＴＰ、２０ｎｇの酵素（ｃｄｋ１／Ｂ、ｃｄｋ２／Ａ、又はｃｄｋ２／Ｅのいずれか１つ）、１μｇの網膜芽腫、及び本発明の特定化合物の適正な希釈液の全量０．１ｍＬ中で、９６穴フィルタープレート（ミリポア、ＭＡＤＶＮ６５５０）において、ＩＣ50の決定と動力学的評価についての酵素アッセイを実施する。ＡＴＰ以外の全成分をウェルへ加え、このプレートをプレートミキサー上に２分置く。〔32Ｐ〕ＡＴＰの追加により反応を開始し、プレートを２５℃で１５分インキュベートする。０．１ｍＬの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の追加によりこの反応を止める。プレートを少なくとも１時間４℃に保ち、基質を沈殿させる。次いで、０．２ｍＬの１０％ＴＣＡでウェルを５回洗浄し、β−プレートカウンター（ウォーレス社、ゲイサースブルグ、ＭＤ）で32Ｐの取込みを決定する。
【０２１７】
サイクリン依存性キナーゼ５／ｐ２５プロリン指向性プロテインキナーゼアッセイ
酵素の供給源：組換えバキュロウイルス感染昆虫細胞ｓｆ９−発現組換えｃｄｋ５−ｐ２５複合体。
目的：ヒストンＨ１のｃｄｋ５／ｐ２５リン酸化を阻害する試験化合物の能力を評価すること。
方法：バキュロウイルス−昆虫細胞Ｈｉｓ−タグ付きｃｄｋ５／Ｇｌｕ−タグ付きｐ２５（又はＧＳＴ−ｐ２５）酵素複合体を、酵素希釈緩衝液（ＥＤＢ−５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ〔ｐＨ８．０〕，１０ｍＭＮａＣｌ，１０ｍＭＭｇＣｌ2 及び１ｍＭＤＴＴ）において５０ｎｇ／２０μＬの濃度ヘ希釈する。次いで、（ＥＤＢで希釈した）試験薬剤の２０μＬサンプルを２０μＬの最終ｃｄｋ／ｐ２５酵素調製物と一緒にし、室温で５分間静置する。１１５μＬ／ｍＬヒストンＨ１、３０μＭＡＴＰ（バナジウム酸塩フリー）及び３０μＣｉ／ｍＬγ−33Ｐ−ＡＴＰ（アマーシャム）をＥＤＢに含有する、２５マイクロリットルの基質溶液を、この試験薬剤／酵素調製物へ加え、３０℃で４５分振盪する。最終調製物の５０μＬサンプルを１００μＬの１５０ｍＭリン酸へ加え、氷上３０分で沈殿を促進する。次いで、沈殿物を９６穴ホスホセルロースフィルタープレートに通して濾過し、引き続き、７５ｍＭリン酸で３回濯ぐ。次いで、２０μｌのシンチレーションカクテルを各ウェルへ加え、Ｔｒｉｌｕｘカウンターを使用して、β放出量について計数する（33Ｐ−フィルタープロトコール）。試験サンプルを対照（試験薬剤が存在しない；０％阻害）とベースラインレベル（酵素なし、試験薬剤なし；１００％阻害）のβ放出量と比較して、ヒストンＨ１リン酸化の阻害率を決定する。
【０２１８】
代表的な本発明の化合物についての上記アッセイの諸結果を以下の表２に示す。本発明の化合物は、ｃｄｋ１／Ｂに対しては０．０２７μＭ〜＞５μＭ、ｃｄｋ２／Ａに対しては０．０１０μＭ〜＞５μＭ、ｃｄｋ２／Ｅに対しては０．０２０〜＞５μＭ、及びｃｄｋ４／Ｄに対しては０．００４〜＞５μＭの範囲にあるＩＣ50値を示す。全体的に最も強力な化合物は化合物９であり、これは、ｃｄｋ１／Ｂ、ｃｄｋ２／Ａ、ｃｄｋ２／Ｅ及びｃｄｋ４／Ｄに対して、それそれ０．０２７μＭ、０．０１０μＭ、０．０２０μＭ、０．００５μＭのＩＣ50値を示す。
【０２１９】
【表１】
0004047010.tif 000047
【０２２０】
【表２】
0004047010.tif 000048
【０２２１】
【表３】
0004047010.tif 000049
【０２２２】
本発明の化合物は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ酵素、ＦＧＦｒ及びＰＤＧＦｒと非受容体チロシンキナーゼ酵素、ｃ−Ｓｒｃの阻害剤でもある。本発明の化合物のいくつかを、チロシンキナーゼ酵素を阻害するその能力を測定する標準アッセイにより評価した。これらのアッセイは以下のように行う。
【０２２３】
ＰＤＧＦ及びＦＧＦ受容体チロシンキナーゼのアッセイ
マウスＰＤＧＦ−β及びヒトＦＧＦ−１（ｆｌｇ）の受容体チロシンキナーゼの完全長ｃＤＮＡを J. Escobedoから入手して、J. Biol. Chem., 1991: 262: 1482-1487に記載のように調製する。細胞内チロシンキナーゼドメインをコードするＤＮＡのフラグメントを増幅するようにＰＣＲプライマーを設計する。このフラグメントをバキュロウイルスベクターへ挿入し、ＡｃＭＮＰＶ  ＤＮＡで同時トランスフェクトし、この組換えウイルスを単離する。ＳＦ９昆虫細胞にこのウイルスを感染させてこのタンパク質を過剰発現させ、細胞溶解液をアッセイに使用する。アッセイは９６穴プレート（１００μＬ／インキュベーション／穴）において実施し、条件を最適化して、γ32Ｐ−ＡＴＰ由来32Ｐのグルタミン酸−チロシンコポリマー基質への取込みを測定する。簡潔に言えば、各ウェルへ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０），１５０ｍＭＮａＣｌ，０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．２ｍＭＰＭＳＦ，０．２ｍＭＮａ3 ＶＯ4 ，１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2 ，及び７５０μｇ／ｍＬのポリ（４：１）グルタミン酸−チロシンを含有する、８２．５μＬのインキュベーション緩衝液に続き、２．５μＬの阻害剤と５μＬの酵素溶解液（７．５μｇ／μＬＦＧＦ−ＴＫ又は６．０μｇ／μＬＰＤＧＦ−ＴＫ）を加え、反応を開始させる。２５℃で１０分のインキュベーションの後で、１０μＬのγ32Ｐ−ＡＴＰ（０．４μＣｉ＋５０μＭ  ＡＴＰ）を各ウェルへ加え、サンプルを２５℃でさらに１０分インキュベートする。２０ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の１００μＬの追加によりこの反応を止め、沈殿物をガラス繊維マット（Ｗａｌｌａｃ）にかける。１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する１５％ＴＣＡでフィルターを３回洗浄し、フィルター上に保持された放射活性をＷａｌｌａｃ１２５０Ｂｅｔａｐｌａｔｅリーダーで計数する。非特異活性は、緩衝液単独（酵素なし）のサンプルのインキュベーション後にフィルター上に保持された放射活性として定義される。特異酵素活性（酵素＋緩衝液）は、「全活性−非特異活性」として定義される。５０μＭでの阻害率（％）を決定し、より強力な化合物については、特異活性を５０％阻害した化合物の濃度（ＩＣ50）を、阻害曲線に基づいて決定する。
【０２２４】
ｃ−Ｓｒｃキナーゼアッセイ
ｃ−ＳｒｃのＮ末端アミノ酸（アミノ酸２〜１７）に対して向けられた抗ペプチドモノクローナル抗体を使用して、バキュロウイルス感染昆虫細胞溶解液から、ｃ−Ｓｒｃキナーゼを精製する。０．６５μｍラテックスビーズへ共有連結した抗体を、１５０ｍＭＮａＣｌ，５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．５），１ｍＭＤＴＴ，１％ＮＰ−４０，２ｍＭＥＧＴＡ，１ｍＭバナジウム酸ナトリウム，１ｍＭＰＭＳＦ，各１μｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチン、及びアプロチニンを含む昆虫細胞溶解緩衝液の懸濁液へ加える。ｃ−Ｓｒｃタンパク質を含有する昆虫細胞溶解液を、上記のビーズととともに、４℃で３〜４時間、回転させながらインキュベートする。溶解液インキュベーションの最後に、ビーズを溶解緩衝液で３回濯ぎ、１０％グリセロールを含有する溶解緩衝液に再懸濁させ、凍結する。上記のラテックスビーズを融かし、アッセイ緩衝液（４０ｍＭＴｒｉｓ，ｐＨ７．５，５ｍＭＭｇＣｌ2 ）で３回濯ぎ、同緩衝液に懸濁させる。０．６５μｍのポリビニリデン膜の底を有するミリポア９６穴プレートにおいて、反応成分（１０μＬのｃ−Ｓｒｃビーズ、１０μＬの２．５ｍｇ／ｍＬポリＧｌｕＴｙｒ基質、０．２μＣｉの標識32Ｐ−ＡＴＰを含有する５μＭ  ＡＴＰ、阻害剤を含有するか又は溶媒対照としての５μＬＤＭＳＯ）と緩衝液を加えて最終容量を１２５μＬとする。ＡＴＰの追加により室温で反応を開始し、１０分後、１２５μＬの３０％ＴＣＡ、０．１Ｍピロリン酸ナトリウムの追加により反応を止め、氷上に５分置く。次いで、プレートを濾過し、１５％ＴＣＡの２回の２５０μＬアリコートでウェルを洗浄する。次いで、フィルターを打ち抜き、液体シンチレーションカウンターで計数し、エルブスタチンのような既知の阻害剤と比較して、阻害活性についてデータを検討する。この方法は J. Med. Chem., 1994: 37: 598-609 にも記載されている。
上記アッセイで評価した本発明の代表的な化合物のチロシンキナーゼ阻害活性を表３に示す。
【０２２５】
【表４】
0004047010.tif 000050
【０２２６】
上記のように、本発明はまた、本発明の化合物を担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。以下の実施例は、本発明により提供される典型的な組成物を示す。
【０２２７】
実施例１４４
以下の成分を使用して、経口投与用硬ゼラチンカプセル剤の形態の医薬組成物を調製する：
【０２２８】
【表５】
0004047010.tif 000051
【０２２９】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルへ充填する。典型的な有効成分は、１−イソブチル−３−〔２−｛（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ｝ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素である。この組成物は、術後再狭窄の治療に１日２〜４回投与される。
【０２３０】
実施例１４４ａ
【表６】
0004047010.tif 000052
【０２３１】
４０ｍＬの蒸留水へソルビトール溶液を加え、そこにピリドピリミジンを懸濁させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム、及び芳香剤を加え、溶かす。蒸留水を加えて容量を１００ｍＬへ調整する。１ミリリットルのシロップが５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２３２】
実施例１４４ｂ
【表７】
0004047010.tif 000053
【０２３３】
有効成分、デンプン、及びセルロースを４５号メッシュＵＳ篩いに通し、十分混合する。生じた粉末にポリビニルピロリドンの溶液を混ぜ、次いで１４号メッシュＵＳ篩いに通す。この顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１８号メッシュＵＳ篩いを通す。次いで、６０号ＵＳ篩いをすでに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒へ加え、混合後、これを打錠機で圧縮し、それぞれ１５０ｍｇの重さの錠剤を得る。
上記の調製物に利用される典型的な有効成分は実施例４０の化合物（化合物１２）である。この組成物は、糖尿病性網膜障害の治療に適切である。
【０２３４】
実施例１４４ｃ
注射による投与に適した非経口組成物は、１００ｍｇの「化合物７７」を２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム水溶液に溶かし、この溶液のｐＨを約７．０へ調整することによって調製される。この製剤は、乳癌の治療に適切である。
【０２３５】
実施例１４４ｄ
坐剤の調製
５００ｍｇの１−ｎ−ブチル−３−〔２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕尿素と１５００ｍｇのカカオ脂の混合物を６０℃で均一に混和する。この混合物をテーパ型において２４℃へ冷やす。それぞれの坐剤は約２ｇの重さであり、ヘルペス及びＨＩＶのようなウイルス感染症の治療に毎日１〜２回投与され得る。
【０２３６】
実施例１４４ｅ
【表８】
0004047010.tif 000054
【０２３７】
本発明の化合物を他の成分と均一に混和し、濃い懸濁液を製する。この懸濁液を粘着性の裏打ちされたポリマーフィルムへ一様に塗布し、２インチ角に切る。乾癬を病んでいる患者の皮膚へこのパッチ剤を塗布する。
【０２３８】
実施例１４４ｆ
徐放性製剤
５００ミリグラムの７−アセトアミド−６−ブロモ−２−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン塩酸を浸透ポンプ錠剤に入れ、再狭窄の治療及び予防のために対象へ経口投与した。
本発明とそれを製造して使用する手段及び方法を、これに関連する当業者に本発明を製造して使用することを可能にするほど完全、明瞭、簡潔及び正確な用語で記載した。上記により本発明の好ましい態様が記載されること、そして特許請求項に記載されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明において種々の変更がなし得ることを理解されたい。本発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に主張するために、以下の特許請求項をもって本明細書の結びとする。