(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004068452.tif 000039
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテルシクリルアルキルであり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、
ここで、−ＮＲ5Ｒ6は、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13であり、ここで、Ｒ13は、水素、アルキル、アリールまたはカルボキシアルキルであり、
ここで、
アリールは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシおよびアルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基により置換されており、
ヘテロアリールは、独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキルで、一、二または三置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソカルボキシ、アルコキシカルボニルから独立して選択した基によりおよび／または第二級窒素原子上でアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルにより、もしくは第三級窒素原子上でオキシドにより置換されていてもよい〕
で示される化合物、ならびに、それらの二量体形および／または薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素またはアルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素またはアセチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニルまたはアリール（アルコキシカルボニル）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、アルキル、ナフチルまたはフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、ナフチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、アルキル、フェニル、フェニルアルキニル、フェニルアルキルおよびフェニルアルケニルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＳＯ2−である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが、０、１または２である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが、０である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
−ＮＲ5Ｒ6が、アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されたピペリジニルまたはピロリジニルである、請求項９〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ5Ｒ6が、アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されたピペリジニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化８】
0004068452.tif 000040
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＸは、請求項１〜１５のいずれかに定義したとおりである）
を有する化合物。
【請求項１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸；および
（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式１（スキーム３）
【化９】
0004068452.tif 000041
（式中、Ｒ2、Ｘおよびｍは、上記に定義したとおりであり、ＰＧは硫黄保護基である）
で示される化合物と、アミンＨＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は上記に定義したとおりである）の反応により、式２（スキーム３）：
【化１０】
0004068452.tif 000042
で示される化合物を得ることを含む、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテアーゼ、例えば亜鉛プロテアーゼ、特に亜鉛ヒドロラーゼの阻害剤として有用であり、発症頻度の漸増している血管収縮に関連した疾病状態の予防および治療に有効な、化合物に関する。このような疾患の例は、高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎および心筋の虚血、腎不全、透析、脳虚血、心梗塞、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群ならびに肺性高血圧である。さらに、該化合物は、移植片拒絶の阻止、臓器保護、そして眼科的疾病の処置のための細胞増殖抑制剤および脳保護剤として有用である。
【０００２】
エンドセリンは、３つのアイソフォームＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３で存在するペプチドであり、これは各々、別個の遺伝子によりコードされている。これらは、Yanagisawaにより、１９８８年に初めて、ブタ内皮細胞のならし培地中で発見された〔Yanagisawa M;Kurihara H; Kimura S; Tomobe Y; Kobayashi M; Mitsui Y; Yazaki Y; Goto K; Masaki T: A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells〔注釈参照〕、NATURE(1988. 3. 31)、332(6163)、411〜5)〕。活性ＥＴは、２つの分子内ジスルフィド架橋を有する、２１個のアミノ酸のペプチドである。それらは、２０３〜２１２アミノ酸のプレプロタンパク質から生成され、フリン様エンドペプチダーゼによるプロセシングを受けて生物学的に不活性なビッグエンドセリン（ビッグＥＴ）になる。ビッグＥＴは、それぞれＴｒｐ21−Ｖａｌ22（ビッグＥＴ−１、ビッグＥＴ−２）およびビッグＥＴ−３ではＴｒｐ21−Ｉｌｅ22である、アミノ酸２１とアミノ酸２２の間の加水分解的切断により、特異的プロセシングを受けて成熟ＥＴとなる。すでに１９８８年に、特異的メタロプロテアーゼが、この特異的切断に関与していると推測されていた。１９９４年には、ＥＣＥ−１（エンドセリン変換酵素−１）が、ウシ副腎から精製され、クローニングされた（Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, de Witt D, Yanagisawa M: ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell (1994) 78:473〜485)。
【０００３】
ＥＣＥ−１は、最適中性pHおよび亜鉛結合モチーフＨＥｘｘＨｘ（＞２０）Ｅを有する、膜結合II型亜鉛−エンドペプチダーゼである。それは、サブファミリーＭ１３に属し、活性部位を含む大きな６８１アミノ酸外部ドメインを有する。Ｍ１３ファミリーの他のメンバーは、ＮＥＰ２４．１１（中性エンドペプチダーゼ）、ＰＥＸ、リン酸調節中性エンドペプチダーゼおよび近年ビッグＥＴ−３プロセシング酵素として記載されたケル血液型タンパク質である。ヒト由来のＭ１３ファミリーのメンバーは、高分子量（＞８０ｋＤａ）、多くのジスルフィド架橋保存および複雑なグリコシル化パターンを特徴とする。近年、ＮＥＰの構造が解明された（Oefnerら、J. Mol. Biol. 2000, 296, 341〜349）。ＥＣＥおよび関連のヒトＭ１３プロテイナーゼの触媒ドメインは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のメンバーよりも有意に大きい（＞６５０アミノ酸）。Metzincin族メトリジンに属し、典型的なＨＥｘｘＨｘｘＧｘｘＨパターンを示すＭＭＰのファミリーとは異なり、Ｍ１３ファミリーメンバーは、ＨＥｘｘＨｘ（＞２０）Ｅパターンを含むgluzincinである。これらの２つのファミリーは、触媒ドメイン、構造および亜鉛がリガンドに配位するパターンが明らかに異なる。２つのファミリーの活性部位は明らかな差異を示し、これは阻害剤の種類および選択性の可能性に対して明瞭な影響を及ぼす。
【０００４】
本発明の１つの態様は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１１】
0004068452.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテルシクリルアルキルであり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ4または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、
ここで、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ6は、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはカルボキシアルキルであるか、またはＲ6は、式（IIａ）、（IIｂ）および（IIｃ）：
【０００７】
【化１２】
0004068452.tif 000003
【０００８】
からなる群から選択され、あるいは
Ａの−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6の−ＮＲ5Ｒ6は、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、飽和の５または６員環を示し、
Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるか、または式（III）：
【０００９】
【化１３】
0004068452.tif 000004
【００１０】
で示される化合物であり、
Ｒ7Aは、水素またはアルキルであり、
Ｒ8は、−ＯＲ9または−ＮＲ10Ｒ11であり、
ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールアルキルであり、Ｒ10は、水素またはアルキルであり、Ｒ11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルであるか、または−ＮＲ10Ｒ11基は、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルもしくはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、５もしくは６員環を示し、
Ｒ12は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13−であり、ここで、Ｒ13は、水素、アルキル、アリールまたはカルボキシアルキルである〕
で示される化合物、ならびにそれらの二量体形および／または薬学的に許容され得るエステルおよび／または薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１１】
「アルキル」なる語は、単独でまたは組合せて、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチルおよび１，１−ジメチルエチル（tert−ブチル）を意味する。
【００１２】
「カルボキシ」なる語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００１３】
「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１４】
「ハロゲン」なる語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨード基を意味する。
【００１５】
「アルケニル」なる語は、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する、アルキルについて定義したような炭化水素鎖（例えばビニル、アリルおよびブテニルを含む）を意味する。
【００１６】
「アルキニル」なる語は、少なくとも１つのオレフィン性三重結合を有する、アルキルについて定義したような炭化水素鎖（例えばプロピニル、ブチン−（１）−イル等を含む）を意味する。
【００１７】
「アルコキシ」なる語は、単独でまたは組合せて、アルキルエーテル基（ここでの「アルキル」なる語は、上記の意味を有する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を有する。
【００１８】
「アルコキシカルボニル」なる語は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒcで示される基を意味し、ここで、Ｒcは上記に定義したようなアルコキシである。
【００１９】
「ヒドロキシ」なる語は、−ＯＨ基を意味し、「シアノ」なる語は−ＣＮ基を意味する。
【００２０】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、ヒドロキシ基により置換されている、上記に定義したようなアルキル基を意味する。
【００２１】
「チオアルキル」および「シアノアルキル」なる語は、それぞれ、−ＳＨ基または−ＣＮ基により置換されている、上記に定義したようなアルキル基を意味する。
【００２２】
「ハロゲンアルキル」なる語は、１〜３個のハロゲン原子、好ましくはフルオロにより置換されている、上記に定義したようなアルキル基、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等を意味する。
【００２３】
「アルキルチオアルキル」なる語は、式：アルキル−Ｓ−アルキルで示される基である。
【００２４】
「カルボキシアルキル」は、ＨＯＯＣ−基により置換されている、上記に定義したような低級アルキルを意味する。
【００２５】
「アルキルカルボニル」なる語は、単独でまたは組合せて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、すなわちアルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」なる語は、３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等を意味する。
【００２７】
「アミノ」なる語は、−ＮＨ2基を意味する。
【００２８】
Ｒ2における「アリール」なる語は、単独でまたは組合せて、芳香族炭素環基、すなわち、６または１０員芳香族または部分芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはビフェニル、好ましくはフェニルまたはナフチル、最も好ましくはナフチルを意味する。アリール部分、特にフェニルは、場合により、ハロゲン、好ましくはフルオロ、アルキル、アルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシおよびアルキルカルボニルアミノから独立して選択した１つ以上の基で置換されている。
【００２９】
Ｒ2における「ヘテロアリール」なる語は、単独でまたは組合せて、例えば窒素、酸素または硫黄から独立して選択した、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、５〜１０環原子、好ましくは５〜６環原子を有する芳香族単環式または二環式基を意味する。ヘテロアリール基の例は、チオフェニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、好ましくはチオフェニルである。場合により、ヘテロアリール基は、独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、好ましくはアルキルで、一、二または三置換することができる。好ましいヘテロアリール基は、チオフェニルである。
【００３０】
Ｒ1とＲ3からＲ12における「アリール」なる語は、単独でまたは組合せて、芳香族炭素環基、すなわち６〜１０員芳香族または部分芳香族環、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニルを意味する。アリール部分は、場合により、ハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルキルアミド、例えばアセトアミド、ニトロ、アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルから、独立して選択した１つ以上の基で置換されている。好ましい置換基は、フルオロ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシアルキルおよびカルボキシアルコキシである。
【００３１】
「アリールオキシ」なる語は、オキシ基を介して、主構造に結合した、上記に定義したようなアリール基、すなわちアリール−Ｏ−を意味する。
【００３２】
Ｒ3と、Ｒ4からＲ10における「ヘテロアリール」なる語は、単独でまたは組合せて、例えば窒素、酸素または硫黄から独立して選択した、１から３個のヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、５〜１０環原子、好ましくは５〜６環原子を有する、芳香族単環式または二環式基を意味する。ヘテロアリール基の例は、チオフェニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、好ましくはピリジニル、イソキサゾリル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリル、好ましくはインドリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルおよびベンゾジオキソリルである。場合により、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、好ましくはアルキルまたはハロゲン、好ましくはフルオロで、一、二または三置換することができる。
【００３３】
「ヘテロシクリル」なる語は、単独でまたは組合せて、例えば、窒素、酸素または硫黄から独立して選択した、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、５〜１０環原子、好ましくは５〜６環原子を有する、非芳香族単環式または二環式基を意味する。場合により、ヘテロ環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソカルボキシ、アルコキシカルボニル等から独立して選択した基によりおよび／または第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上でアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルにより、もしくは第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドにより置換することができる。ヘテロシクリル基の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル等である。
【００３４】
「二量体形」なる語は、式（Ｉ）の２つの同一化合物の２つのＲ1基が、共通の単結合で置き換えられている化合物であるか、あるいは、Ｒ1が、グルタチオン−Ｓ−もしくはシステイン−Ｓ−またはそれらのエステル、および／またはアルキルカルボニルもしくはアリールカルボニルの誘導体、例えばアセチルシステイン−Ｓ−もしくはベンゾイルシステイン−Ｓ−、好ましくはグルタチオン−Ｓ−、システイン−Ｓ−、アセチルシステイン−Ｓ−もしくはベンゾイルシステイン−Ｓ−である化合物を意味する。
【００３５】
「薬学的に許容され得る塩」なる語は、生物学的に、または他の点で望ましくなくはない、遊離塩基または遊離酸の生物学的効力および特性を保持した塩を意味する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸を用いて形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製できる。無機塩基から得られる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むがこれに限定されない。有機塩基から得られる塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等を含むが、これに限定されない。
【００３６】
「薬学的に許容され得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を、官能基において誘導体化して、インビボで元の化合物に転換されて戻ることのできる誘導体を与え得る化合物を意味する。このような化合物の例は、生理的に許容され得る、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルを含む。さらに、インビボで一般式（Ｉ）の元の化合物を生成できる、代謝的に不安定なエステルに類似した、一般式（Ｉ）の化合物の生理的に許容され得る均等物も、本発明の範囲内である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳類メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性を阻害するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾病に関連した疾患を治療および予防する医薬として有用である。この酵素の阻害は、心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症の処置に、ならびに、創傷治癒に、ならびに月経、緑内障の制御に有用である。さらに、該化合物は、移植片拒絶阻止のための、臓器保護のためのおよび眼科的疾病の処置のための、細胞増殖抑制剤および脳保護剤として有用である。
【００３８】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【００３９】
【化１４】
0004068452.tif 000005
【００４０】
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、
Ｒ2は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテルシシアルキルであり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ4または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、
ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ6は、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはカルボキシアルキルであるか、またはＲ6は、式（IIａ）、（IIｂ）および（IIｃ）
【００４１】
【化１５】
0004068452.tif 000006
【００４２】
からなる群から選択されるか、あるいは
Ａの−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6の−ＮＲ5Ｒ6は、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニルで場合により置換された、飽和の５または６員環を示し、
Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるか、または式（III）
【００４３】
【化１６】
0004068452.tif 000007
【００４４】
で示される化合物であり、
Ｒ7Aは、水素またはアルキルであり、
Ｒ8は、−ＯＲ9または−ＮＲ10Ｒ11であり、
ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールアルキルであり、Ｒ10は、水素またはアルキルであり、Ｒ11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルであるか、または−ＮＲ10Ｒ11基は、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルもしくはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、５もしくは６員環を示し、
Ｒ12は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13であり、ここで、Ｒ13は、水素、アルキル、アリールまたはカルボキシアルキルである〕
で示される化合物、ならびにそれらの二量体形および／または薬学的に許容され得るエステルおよび／または薬学的に許容され得る塩、好ましくは、それらの薬学的に許容され得るエステルおよび／または薬学的に許容され得る塩、最も好ましくは、それらの薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００４５】
特に、本発明は、Ｒ1が水素またはアルキルカルボニルであり、好ましくはＲ1が水素またはアセチルであり、最も好ましくはＲ1が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
さらに、本発明は、Ｒ2が、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニルまたはアリール（アルコキシカルボニル）アルキルであり、好ましくはＲ2が、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、より好ましくは、Ｒ2がアルキル、フェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはＲ2がナフチルである、上記化合物に関する。
【００４７】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｒ3およびＲ4が、独立して、アルキル、フェニル、フェニルアルキニル、フェニルアルキルおよびフェニルアルケニルからなる群から選択され、好ましくはＲ3がアルキル、フェニル、フェニルアルキニルであるか、またはＲ4がフェニルアルキニル、フェニルアルキルもしくはフェニルアルケニルである、上記化合物である。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｘが好ましくは−ＳＯ2−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、上記化合物に関する。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様において、ｍが０または１であり、好ましくはｍが０である。
【００５１】
本発明のさらなる好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルまたはアリールアルキルであり、好ましくは、Ｒ5がアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであることを特徴とし得る。
【００５２】
特に、本発明は、Ａの−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6の−ＮＲ5Ｒ6が、場合により、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニル、好ましくはアルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換された５または６員環、例えばピペリジニルまたはピロリジニル環、好ましくはピペリジニルを示す。好ましくは、−ＮＲ5Ｒ6は、場合によりアルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されている、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、より好ましくは−ＮＲ5Ｒ6はピペリジニルである。
【００５３】
好ましい実施態様において、Ｒ6は、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル−（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルであるか、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6基の−ＮＲ5Ｒ6は、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルもしくはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、上記に定義したような５もしくは６員環を示すか、またはＲ6は、式：
【００５４】
【化１７】
0004068452.tif 000008
【００５５】
〔式中、
Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8およびＲ12は、上記に定義したとおりである〕
で示される基である。好ましくは、Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ7Aは、水素またはアルキルであり、Ｒ8は、ＯＲ9または−ＮＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールアルキルであり、Ｒ10は水素またはアルキルであり、Ｒ11は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルであるか、または−ＮＲ10Ｒ11基は、−ＮＲ5Ｒ6基について上記したような飽和の５もしくは６員環を形成し、Ｙは、好ましくは−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、より好ましくは−Ｏ−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ12は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
【００５６】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ6が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくはＲ6が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボキシアルキルであり、より好ましくはＲ6が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、ベンジル、テトラゾリルエチル、フェニルカルボニルメチルまたはオキサジアゾリルメチルである、上記化合物を含む。
【００５７】
本発明はまた、Ｒ6が、式（IIａ）または（IIｂ）
【００５８】
【化１８】
0004068452.tif 000009
【００５９】
〔式中、
Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ7は、式III
【００６０】
【化１９】
0004068452.tif 000010
【００６１】
（式中、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ12はアリール、好ましくはフェニルである）
で示される基であり、
Ｒ8は、ＯＲ9または−ＮＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールアルキルであり、Ｒ10は水素またはアルキルであり、Ｒ11はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルである〕で示される化合物も含む。
【００６２】
さらに、本発明は、Ｒ6が、式
【００６３】
【化２０】
0004068452.tif 000011
【００６４】
〔式中、Ｒ7およびＲ8は上記に定義したとおりである〕
で示される基である、上記化合物に関する。
【００６５】
好ましくはＲ7は、上記化合物において水素であり、Ｒ8は、−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10およびＲ11は、上記に定義したとおりである。これらの化合物において、好ましくはＲ10は、水素またはメチルであり、好ましくはＲ11は、アリールであり、より好ましくはＲ11は、場合によりアルコキシカルボニル、カルボキシまたはヒドロキシアルキルで置換されている、フェニルである。
【００６６】
本発明の他の好ましい実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ4である、化合物群を意味する。Ｒ3およびＲ4は上記に定義したとおりである。
【００６７】
最も好ましい実施態様において、本発明は、式
【００６８】
【化２１】
0004068452.tif 000012
【００６９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＸは上記に定義したとおりである〕
で示される化合物を含む。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様は、実施例に例示した化合物である。特に、本発明は、
ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛ベンジル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−（３−メチル−ブチル）−アミノ〕−酢酸；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド；
ｐ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ヘキシル−メチル−アミド；
ｑ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（４−メチル−２−オキソ−ペンチル）−アミド；
ｓ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチル−アミド；
ｔ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｕ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（３−フェニル−プロピオニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｖ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；および
ｗ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル
からなる群から選択した、化合物を含む。
【００７１】
これらの化合物は、ラジオイムノアッセイで約５〜１０００nMのＩＣ50値（ＥＣＥ阻害に対するＥ、以下参照）を示す。
【００７２】
上記に定義した化合物の調製方法は、式１（スキーム３）：
【００７３】
【化２２】
0004068452.tif 000013
【００７４】
（式中、
Ｒ2、Ｘおよびｍは、上記に定義したとおりであり、ＰＧは硫黄保護基、例えばＳ−トリチル、Ｓ−Ｐ−メトキシベンジルまたはＳ−アセチルである）
で示される化合物と、アミンＨＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は上記に定義したとおりである）で示されるアミンの反応により、式２（スキーム３）
【００７５】
【化２３】
0004068452.tif 000014
【００７６】
で示される化合物を得ることを含む。
【００７７】
本発明はまた、上記に定義した化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００７８】
本発明のさらなる実施態様は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症を予防および治療するための、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾患の制御のための、ならびに、臓器保護のための、上記に定義した化合物を含む医薬の製造における有効成分としての、上記に定義した化合物の使用に関する。
【００７９】
さらに、本発明は、心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症に関連した疾病を治療または予防するための、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾病の制御ための、ならびに臓器保護のための、上記化合物の使用に関する。
【００８０】
さらに、本発明は、心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症などの亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連した疾患に特に関連する、ならびに、創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾病の制御のための、ならびに臓器保護のための、治療有効物質として使用する、上記化合物を含む。
【００８１】
本発明はまた、心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症の治療的および／または予防的処置のための、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾病の制御のための、ならびに臓器保護のための方法も含み、該方法は、上記に定義したような化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。
【００８２】
本発明はまた、亜鉛ヒドロラーゼ活性阻害のための上記化合物の使用にも関する。
【００８３】
本発明はまた、下記の方法によって製造された、上記化合物にも関する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野において既知であるか、または下記の方法により調製することができる。特記しない限り、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａ、ｍ、ＸおよびＹは上記のとおりである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の調製における中間体（酸）の合成をスキーム１に示す。出発物質は市販されているか、または当技術分野において既知の方法、例えば "The Practice of Peptide Synthesis" M. Bodanszky および A. Bodanszky, Springer Verlag, ベルリン、１９８４に記載の方法により、ヒドロキシプロリンから合成される。
【００８６】
スキーム１の工程は、例えば、化合物１を、１４０℃で、ヘキサメチルジシラザンと反応させ、次いでＴＨＦ中のＲ2ＳＯ2Ｃｌと反応させるか、または下記のあらゆる他のＲ2Ｘに転換するか、またはジオキサン、Ｈ2Ｏ中のジ−tert−ブチルジカルボナート、ＮａＨＣＯ3による（ＢＯＣ保護）、ヒドロキシ基およびアミノ基のペルシリル化を記載する。
【００８７】
立体配置の反転のために、得られたアルコール２を、トルエン中でＭｅＳＯ3Ｈ、Ｐｈ3Ｐ、ＤＩＡＤもしくはＤＥＡＤで処理するか（室温〜８０℃）（メシラートを介する）、またはＴＨＦ中でＬｉＢｒ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐで処理するか（４℃〜室温）（ブロミドを介する）、またはＣＨ2Ｃｌ2中でＰｈ3Ｐ、ＣＣｌ4で処理する（３℃〜室温）（クロリドを介する）。立体配置を保持する場合、アルコール２を、ＣＨ2Ｃｌ2中でＭｅＳＯ2Ｃｌ、ピリジン、ＤＭＡＰとか、またはＴｏｓＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰとの反応により、式３の化合物に転換できる（メシラートまたはトシラートを介する）。
【００８８】
保護チオール部分を導入するために、式３の化合物を、ＤＭＦ中、例えば、トリフェニルメタンチオールまたは４−メトキシベンジルメルカプタンとＫ−Ｏtert−Ｂｕでか（Ｂｒでは、０℃〜室温；Ｃｌでは、０℃；メシラートでは、室温〜１００℃）または室温〜１００℃で、ＤＭＦ中、チオ酢酸カリウムで処理する（工程ｃ）。
【００８９】
Ｘ−Ｒ2＝ＢＯＣおよびＲ＝／tert−ブチルの場合、ＢＯＣ脱保護は、−２０℃〜室温で、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＦＡを用いて行なうことができ、アミンが得られる。新しいＲ2を導入するために、アミンを、ＴＨＦ中、Ｒ2ＯＣＯＣｌ／ピリジンと反応させるか、または（ａ）Ｒ2ＯＨ／Ｃｌ3ＣＯＣｌ／キノリンと反応させ（クロロホルマートの形成）、その後、新しいＲ2Ｘがカルバマートである場合には、ＮａＨと反応させることができる。Ｒ2Ｘがスルホンアミドである場合、アミンを、室温でＣＨ2Ｃｌ2中、場合により触媒ＤＭＡＰもしくはＤＭＡＰ−ポリの存在下で、Ｒ2ＳＯ2Ｃｌ、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮで処理することができ、またはＲ2Ｘがアミドである場合、アミンを、Ｒ2ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰと反応させることができる。
【００９０】
エステル４の加水分解（ＰＧ＝アセチル、工程ｄ）は、ＴＨＦ中、水酸化リチウム水溶液を用いてか（０℃〜室温）またはエタノール中水酸化ナトリウムを用いて行なうことができ、酸５が得られ、tert−ブチルエステルの場合には、けん化を、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＦＡを用いて行なうことができる。
【００９１】
化合物５から化合物６の反応（工程ｅ）には、アルント−アイステルト反応を用いることができる。よって、ｍ＝１の場合、以下の手順を使用する。０℃〜室温で、ＣＨ2Ｃｌ2中、（ＣＯＣｌ）2、触媒ＤＭＦを添加すると、対応する酸クロリドが得られ、次いで、０℃〜室温で、ＴＨＦ、ＣＨ3ＣＮ中、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させると、対応するジアゾエタノンが得られ、そして−２５℃〜室温で、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ中の安息香酸銀を用いてメチルエステルに転位させ、次いでＴＨＦ中、水酸化リチウム水溶液を用いてか（０℃〜室温）、またはエタノール中水酸化ナトリウムを用いてエステル開裂させると、化合物６が得られる。ｍ＝２では、式５の化合物を、対応するWEINREBアミド（例えば、ＨＣｌ・ＨＮＭｅＯＭｅ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ）に転換でき、アルデヒドに転換できる（ＬＡＨ、ＴＨＦ中、−７８〜−３０℃）。得られた化合物を、ホーナー−エモンス反応（例えばＴＨＦ中、（ＥｔＯ）2Ｐ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＯＯＲｔ、ＮａＨ）により転換でき、その後、二重結合を還元し（例えば、ＭｅＯＨ中、Ｍｇ）、ＴＨＦ中、水酸化リチウム水溶液を用いてか（０℃〜室温）または水酸化ナトリウムでエステルをけん化すると、化合物６が得られる。
【００９２】
他のＲ2Ｘに対するＢＯＣ置き換えの後、ＢＯＣ切断し、アミンを上記の試薬で処理することができる。
【００９３】
Ｓ−アセチル保護エステル４から出発して、０．１M  ＬｉＯＨのＴＨＦ溶液または１M  ＮａＯＨのＴＨＦ溶液を用いた、エステルおよびチオエステル部分のけん化によりチオールが得られ、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中で、ヨウ素とトリエチルアミンまたはｉＰｒ2ＮＥｔで処理して、ジスルフィド−二酸７が得られる（工程ｆ、スキーム１）。
【００９４】
【化２４】
0004068452.tif 000015
0004068452.tif 000016
【００９５】
側鎖Ａは、スキーム１に従って調製した酸へのカップリング前に、スキーム２ａに示したように容易に構築できる。適切に保護したアミノ酸を、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＰＴＵ、４−メチルモルホリンと、適切なアミンＮＨＲ10Ｒ11でか、または、ＤＭＦ中、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−メチル−モルホリン、アミンＮＨＲ10Ｒ11および４−ジメチルアミノ−ピリジンで処理する。または、酸１を、対応するクロリド（例えば、トルエン中塩化オキサリル）にか、または対応する混合無水物（例えば、ＤＭＦ中、クロロギ酸イソブチルおよびＮ−エチルモルホリン）に転換し、その後、ＤＭＦ中、所望のアミンＮＨＲ10Ｒ11で処理することにより、アミド２を調製できる。
【００９６】
脱保護アミン３は、ＢＯＣ保護の場合、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＦＡでの処理により、Ｚ−保護の場合、水素化（例えば、ＨＣｌの存在下、ＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2か、または、ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3中、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2）により得ることができる（工程ｂ）。
【００９７】
側鎖へのさらなる修飾は、脱保護前に行なうことができる。芳香族環（Ｒa）のエステル部分を、ＴＨＦ中、水素化ホウ素リチウムでの処理（５０℃、２時間、工程ｃ）で、ヒドロキシメチル基に還元することができる。これは、５℃〜室温で、ＤＭＦ中、ＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールを用いて、ＴＭＤＭＳエーテルとして保護することができ、またはＤＭＦ中、水素化ナトリウム、ヨウ化アルキルでの処理によりエーテルに転換することができる（工程ｅ）。
【００９８】
他のアミンは、スキーム２ｂに概略を示した経路を使用して調製することができる。すなわち、アミン４を、ブロモ誘導体５でアルキル化することにより、対応する第二級アミン６が得られる（工程ｆ）。
【００９９】
【化２５】
0004068452.tif 000017
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示したように、酸１および対応するアミンＮＨＲ5Ｒ6から調製できる。チオ保護アミド２の合成のために、数種の方法を使用することができる。ＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＰＴＵ、ＮＭＭもしくはｉＰｒ2ＮＥｔ、ＨＮＲ5Ｒ6で、またはＴＨＦ中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＨＮＲ5Ｒ6で、酸から対応するクロリド（例えば、ＤＭＦ中、塩化オキサリル）に、または対応する混合無水物（例えば、ＤＭＦ中、クロロギ酸ｉ−プロピルまたはエチル）に転換し、その後、ＤＭＦ中、ＨＮＲ3Ｒ4で処理する（工程ａ）。
【０１０１】
チオ部分の脱保護（工程ｂ）は、ＰＧがｐ−メトキシベンジルまたはトリチルである場合、ＴＦＡ中、トリエチルシランか、またはＴＦＡ中、トリイソプロピルシランを使用して行うことができ、あるいはＰＧがアセチルである場合、ＴＨＦ／水中、水酸化リチウムか、またはＴＨＦ中ナトリウムアルコラートを使用して行なうことができる。
【０１０２】
ＰＧがホモダイマーである場合、２，２，２−トリ−フルオロエタノール中、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび水によるか、またはＭｅＯＨ、ＴＨＦ中、ＤＴＴ、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液によるジスルフィド切断により、チオール化合物３が得られる。
【０１０３】
Ｒ2Ｘ＝ＢＯＣの場合、最終のＲ2Ｘを、ＢＯＣ脱保護（例えば、０℃〜室温、ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2）により導入して、アミンを得ることができ、これをさらに修飾することができる。
【０１０４】
Ｒ2Ｘがカルバマートである場合、このアミンを、ＴＨＦもしくはＣＨ2Ｃｌ2中、Ｒ2ＯＣＯＣｌ、ピリジンもしくは（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮと反応させてもまたは、（ａ）Ｒ2ＯＨ、Ｃｌ3ＣＯＣｌ、キノリンと反応させ（クロロホルマートの形成）、その後、ＮａＨと反応させてもよい。Ｒ2Ｘがスルホンアミドである場合、出発化合物を、室温で、Ｃｌ2ＣＨ2中、Ｒ2ＣＯ2Ｃｌ、（ｉ＝Ｐｒ）2ＥｔＮ、触媒ＤＭＡＰと反応させることができる。Ｒ2Ｘが尿素である場合、出発化合物を、室温で、ＥｔＯＨ中、イソシアナートと反応させ得る。Ｒ2Ｘがアルキル化尿素である場合、出発化合物を、室温で、ＥｔＯＨ中、イソシアナートと反応させ、その後、０℃〜室温で、対応するハロゲン化アルキル、Ｋ−ＯｔＢｕと反応させることができる。Ｒ2Ｘがアミドである場合、出発化合物を、Ｒ2ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰと反応させることができ（無水物が形成される）、次いで、出発化合物のアミンを、−１０℃〜室温で添加するか、または別法として、室温で、Ｒ2ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる。Ｒ2Ｘがスルファミド（Ｒ13はＨである）である場合、アミンを、過剰のトリエチルアミンの存在下で、ジオキサン中、スルファモイルクロリドと反応させることができる。スルファモイルクロリドは、Ｒ2ＮＨ2およびクロロスルホン酸からＣＨ2Ｃｌ2中、０℃〜室温で、その後、トルエン中、７５℃でＰＣｌ5と反応させて合成することができる。あるいは、スルファモイルクロリドは、０℃〜６５℃で、アセトニトリル中、Ｒ2ＮＨ2およびスルフリルクロリドを用いて合成することができる。Ｒ2Ｘがアルキル化スルファミド（Ｒ13はＨではない）である場合、スルファミドＲ2ＳＯＮＨ−を、０℃〜室温で、ＤＭＦ中、ＮａＨ、アルキルハライドと反応させることができる。
【０１０５】
Ｒ6がシアノ部分を含む場合、０℃〜室温でのＴＦＡ中でのトリエチルシランによる処理によりアミドに還元され、同時にＳ−ＰＭＢ−エーテルが切断される。選択的チオ脱保護は、０℃で１５分間、ＴＦＡ中、トリエチルシランを用いて行なうことができる。Ｒ6の残基のさらなる修飾は、シアノ部分からテトラゾールへの転換であることができ、ＤＭＦ中、７０〜１２０℃で、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理し、その後、上記のように脱保護することによる（例えば、ＴＦＡ、Ｅｔ3ＳｉＨ、還流）。
【０１０６】
Ｒ6が、Ｒ8がＯＲ9の式（II）である場合、側鎖のさらなる修飾は、ＴＨＦ中、水酸化リチウムを使用してエステルけん化し、その後、上記の方法の１つにより、アミンＨＮＲ10Ｒ11を用いてアミド形成することにより達成できる（工程ｃ、ｄ、スキーム３）。化合物５は、上記に列挙した方法に従って、脱保護できる（工程ｅ、工程ｂ参照）。
【０１０７】
残基Ｒ7またはＲ11の１つがエステルを含む場合、これは、Ｓ−脱保護前に（Ｓ−ＰＭＢまたはＳ−Ｔｒにおいて）、あるいはホモダイマーでは、ＴＨＦ中、水酸化リチウムか、またはＴＨＦ中、水酸化ナトリウムを使用して加水分解できる。
【０１０８】
Ｒ11を修飾するさらなる方法は、当技術分野で既知の方法に従った、エステルのメチルヒドロキシ基への還元（例えば、ＴＨＦ中、水素化ホウ素リチウムによる）、またはアルコール部分の脱保護（例えば、ＨＦ、アセトニトリル、ＣＨ2Ｃｌ2）を含む。場合により、このアルコールは、例えば、ＴＨＦもしくはＤＭＦ中、水素化ナトリウム、ハロゲン化アルキル、または、ＣＨ2Ｃｌ2、ｃ−ヘキサンもしくはＣＣｌ4中、トリフリック酸を含むtert−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダートを使用してアルキル化できる。
【０１０９】
チロシンのヒドロキシ部分は、化合物２を、Ｒ12Ｙがスルホンアミドである場合、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2中、Ｒ12ＳＯ2Ｃｌ、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、触媒ＤＭＡＰで処理することにより、Ｒ12Ｙがカルバマートである場合、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2中、Ｒ12ＯＣＯＣｌ、ピリジンまたは（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮで処理することにより、さらに操作することができ、Ｒ12Ｙが尿素である場合、出発化合物を、室温で、ＥｔＯＨ中、イソシアナートと、Ｒ12Ｙがアミドである場合、−１０℃〜室温でＲ12ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰと、Ｒ12Ｙがエーテルである場合、反応性ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルと反応させることができる。Ｓ−ＰＭＢおよびＳ−Ｔｒでは、トリエチルシラン、ＴＦＡを用いたチオ部分の脱保護または２，２，２−トリ−フルオロエタノール中のトリ−ｎ−ブチルホスフィンと水か、もしくはＭｅＯＨ、ＴＨＦ中のＤＴＴ、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液を用いたジスルフィド切断により、化合物７が得られる（工程ｆ、ｂ）。さらに、Ａが−ＣＯＮＲ5Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示したように調製することができる。酸１を、ＴＨＦ中、アミンＨ2ＮＲ5もしくはＨ2ＮＲ6、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴでか、または上記のアミド形成についての他の方法の１つで処理でき、その後、チオ部分を、ＴＦＡ中、還流下でトリエチルシランで脱保護すると、アミド３を得ることができる（工程ａ、ｂ）。第二置換基をアルキル化により導入することができる。よって、アミド２を、ＤＭＦ中、反応性Ｒ5−ハロゲン化物および水素化ナトリウムで処理すると、ＴＦＡ中、トリエチルシランでのＳ−ＴｒまたはＳ−ＰＭＢ脱保護後に、アミド４を得ることができる。Ｒ6がエステルを含む場合、α−アルキル化により、側鎖Ａが修飾される（例えば、ａ．ＬｉＨＭＤＳ、ｂ．ＴＨＦ中、Ｒ5−Ｂｒ）。脱保護時に、アミド５を得ることができる（工程ｄ、ｂ）。
【０１１０】
【化２６】
0004068452.tif 000018
0004068452.tif 000019
【０１１１】
テトラゾール誘導体は、スキーム５に示したように調製することができる。酸１を、ＴＨＦ中、アミノテトラゾール、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩで処理し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＤＢＵで処理することによりまたは上記の方法の１つを使用することにより、テトラゾール部分を含むアミド２に転換できる（工程ｂ）。テトラゾールアミノ誘導体の合成については、Sephane De Lombaert, Preparation of tetrazolylalkylaminomethylphosphonates as neutral endopeptidase inhibitors、米国特許第５２７３９９０  Ａ  ９３１２２８号またはS. De Lombaertら、J. Med. Chem. 2000, 43, 488〜504と、それに引用されている文献を参照されたい。テトラゾール部分は、側鎖の導入前（例えば、ＰＧ2がＣＨ2ＣＨ2ＣＮである）、またはアミド２の操作により（例えば、アセトン中、４−メトキシベンジルクロリド、ＮａＩ、Ｅｔ3Ｎ）、保護することができる。
【０１１２】
ＰＧ2保護テトラゾールを含むアミド２のアルキル化により（例えば、ＤＭＦ中、水素化ナトリウム、ハロゲン化アルキル）、チオおよびテトラゾール部分の脱保護後（例えば、トリエチルシラン、ＴＦＡ、８０℃）、化合物３が得られる（工程ｃ、ｂ）。
【０１１３】
非保護テトラゾール誘導体２（ＰＧ2は、Ｈである）の場合、ＤＭＦ中、水素化ナトリウム、ハロゲン化アルキルを使用したアルキル化により、二重アルキル化位置異性体混合物が得られ、分離および脱保護することができ（例えばトリエチルシラン、ＴＦＡ、８０℃）、化合物５および６を得られる（工程ｄ、ｂ）。
【０１１４】
残基Ｒ2Ｘにおいて修飾する別の方法を、スキーム６に示す。
【０１１５】
メチルスルホンアミド誘導体１をＬＤＡで処理し、その後、例えば、ベンジルブロミドでアルキル化し、次いで、ＴＨＦ中、ＮＨＲ5Ｒ6、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩでの処理によるか、または、アミド形成についての上記のいずれかの他の方法によりアミド２に転換する（工程ａ、ｂ）。ジアルキル化をＬｉＨＭＤＳを用いて行ない、その後、例えばベンジルブロミドで処理し、次いで、アミド４に転換できる。どちらの場合も、チオール脱保護は、ＴＦＡ中、トリエチルシランを用いて行なうことができる。
【０１１６】
他合成経路を、スキーム７に示すが、ここで、アミド形成は、チオ部分導入前に実施される。酸１を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＮＭＭ中、ＴＰＴＵを用いてまたはＣＨ2Ｃｌ2中、ＥＤＣＩ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＮＭＭでの処理により、予め活性化し、その後、アミンＮＨＲ3Ｒ4で、または前出のスキームに記載のアミド形成のいずれかにより処理する。立体配置の反転のために、得られたアルコール２を、トルエン中、ＭｅＳＯ3Ｈ／Ｐｈ3Ｐ、ＤＩＡＤもしくはＤＥＡＤで（室温〜８０℃）（メシラートを介する）、またはＴＨＦ中、ＬｉＢｒ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐで（４℃〜室温）（ブロミドを介する）、またはＣＨ2Ｃｌ2中、Ｐｈ3Ｐ、ＣＣｌ4で（３℃〜室温）（クロリドを介する）、処理する。立体配置を保持する場合、（メシラートまたはトシラートを介する）、アルコール２を、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＭｅＳＯ2Ｃｌ、ピリジン、ＤＭＡＰで、もしくはＴｏｓＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰとの反応により（０℃〜室温）、式３の化合物に転換できる。
【０１１７】
対応する保護チオ化合物４への転換は、例えば、ＤＭＦ中、チオ酢酸カリウムでの処理により行なうことができる。
【０１１８】
Ｒ2Ｘ部分のさらなる修飾が望まれるとき、Ｒ2ＸがＢＯＣである場合には、脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＦＡを用いて行なうことができ、その後、スキーム１および３の反応に記載した試薬での処理により遊離アミンをさらに修飾できる。
【０１１９】
チオエステル４の切断は、０．１M 水酸化リチウム  ＴＨＦ溶液または１M 水酸化ナトリウム  ＴＨＦ溶液で（全ての他のエステル部分の開裂）またはナトリウムアルカノラートのＴＨＦ溶液で処理することにより行なうことができ、化合物５が得られる。
【０１２０】
【化２７】
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【０１２１】
式（Ｉ）（Ａ＝−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ4）で示されるケトンおよびアルコールは、スキーム８に示したように調製することができる。このスキームでは、Ｒ3基は、上記のＲ4の定義をも含む。出発物質の酸１は、トルエン中、ＮＨＭｅＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｍｅ3Ｃｌ（過剰）を用いてか、または酸１を、ＤＭＦ中、室温で、ＴＰＴＵ、ヒューニッヒ塩基で予め活性化し、その後、ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅと反応させることにより、WEINREB誘導体に転換することができる。
【０１２２】
Ｒ2Ｘ＝ＢＯＣの場合、最終のＲ2Ｘは、ＢＯＣ脱保護（例えば、ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃〜室温）により導入して、アミンを得ることができ、これを、スキーム１または３中の化合物に記載した試薬の１つとさらに反応させることができる。
【０１２３】
WEINREB誘導体２は、有機金属化合物（例えば、ＴＨＦ中のＲ3ＭｇＢｒまたはＴＨＦ中の−２５℃〜室温のＲ3Ｌｉ）で処理することができ、Ｓ−保護ケトン３が得られる。脱保護は、アセトニトリル中、ＤＭＳＯ、Ｍｅ3ＳｉＣｌを使用して、対応するジスルフィドへ酸化し、その後、メタノール中、炭酸カリウムの存在下でＤＴＴを用いてか、またはＴＦＡ中、トリエチルシランを用いて、ジスルフィド切断することにより行なうことができ、ケトン４が得られる。脱保護およびアルコール５への還元は、ＣＨ2Ｃｌ2中、ｉＰｒ3ＳｉＨ、ＴＦＡを使用して達成することができる。
【０１２４】
タイプ１２のケトンを合成するために（工程ｉ、ｂ、ｃ）、酸１を、ＤＭＦ中、ＴＰＴＵ、ヒューニッヒ塩基で予め活性化し、その後、ＮＨＲ5ＣＨ2ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅと反応させることにより、対応するWEINREB誘導体１０に転換できる。WEINREB誘導体１０から、所望のケトンを、有機金属化合物（例えば、ＴＨＦ中のＲ3ＭｇＢｒ、またはＴＨＦ中の−２５℃〜室温のＲ3Ｌｉ）で処理し、その後、ＴＦＡ中トリエチルシランを使用して脱保護することにより調製できる。
【０１２５】
あるいは、アルコール５（ｍ＝０）を、エステル６から、アルデヒド７に選択的に還元し（例えば、−７８℃で、トルエン、ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウム（工程ｅ））、その後、有機金属化合物（例えば、ＴＨＦ中のＲ3ＭｇＢｒ、またはＴＨＦ中の−２５℃〜室温のＲ3Ｌｉ、工程ｆ）で処理することにより調製でき、ジアステレオマー混合物であるアルコール８が得られる。Ｒ3が三重結合を含む場合、これは、選択的に還元できる（１atm、ＭｅＯＨ中、Ｈ2／Ｐｄ／Ｃ）。保護チオ部分を導入するために、化合物８を、１００℃でＤＭＦ中、酢酸カリウムで２．５時間処理することができる。ジアステレオマー分離後、単一化合物を、１Ｎ  ＬｉＯＨのＥｔＯＨ溶液での処理により、Ｓ−Ａｃプロドラッグから遊離させる（工程ｈ）。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物を調製するために、スキーム９、１０−樹脂（resin）合成の反応経路は以下とすることができるヒドロキシプロリンからの出発物質１の合成を、スキーム１に記載する。３０分間の還流下におけるＴＦＡ、トリイソプロピル脱保護により、チオール２が得られる（工程ａ）。最終のＲ2Ｘを、樹脂への結合前にか、または樹脂上でのケトンの調製後に導入することができる（スキーム１０）。第二の場合、Ｒ2Ｘは、理想的にはＦＭＯＣを含む。これは、出発物質の酸１のＲ2Ｃ（＝ＢＯＣ）から、当技術分野において既知であり、例えば "The Practice of Peptide Synthesis", M. Bodanszky および A. Bodanszky, Springer Verlag、ベルリン、１９８４に記載の方法により、酸を含まない不安定保護基を調製することができる（例えば、Ｒ2Ｘ＝ＦＭＯＣ、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2中４０％ＴＦＡを用いた第一の選択的ＢＯＣ脱保護と、その後のジオキサン／水中のＦｍｏｃ−Ｏｓｕおよび塩基であるＮａＨＣＯ3との反応）。
【０１２７】
樹脂は、以下のように調製することができる（工程ｂ、スキーム９）：リンカー  ４−（α，α−ジフェニルヒドロキシメチル）安息香酸を、ＤＭＦ中、ＴＰＴＵ、ジイソプロピルエチルアミンを使用して活性化し、ベンズヒドリルアミン樹脂３に加える。その後、樹脂４を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＦＡ中、チオール２で処理して、樹脂に添加された出発物質５が得られる。
【０１２８】
式（Ｉ）の最終化合物の合成をスキーム１０に示す。樹脂結合酸１を、予め酸１を活性化させ（室温でＤＭＦ中、ＴＰＴＵ、ヒューニッヒ塩基）、次いでＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅと反応させることにより、対応するWEINREB誘導体２に転換する。化合物２を、Ｒ5ＭＸ型の有機金属化合物で処理すると、樹脂結合ケトン３が得られ、これは、室温でＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＦＡ、ｉＰｒ3ＳｉＨでの処理により脱着できる（工程ｄ）。
【０１２９】
Ｒ2のさらなる修飾は、Ｒ2Ｘ＝ＦＭＯＣである場合、樹脂の化合物を脱着する前に行なうことができる。よって、ＦＭＯＣ保護化合物２を、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、その後、スキーム１および３の合成で記載した方法により、新しいＲ2Ｘを導入する。
【０１３０】
【化２８】
0004068452.tif 000023
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【０１３１】
プロドラッグの調製（スキーム１１）は、チオール１を、対応する無水物または酸クロリドで処理することにより行なうことができる（例えば、室温でＣＨ2Ｃｌ2中、Ａｃ2Ｏ／ピリジンまたはＣＨ2Ｃｌ2中ＡｃＣｌ／ピリジン（工程ａ））。残基Ａがカルボン酸部分を含む場合、これはエステルに転換できる（例えば、アルコール、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、工程ｂ）。
【０１３２】
ジスルフィド誘導体は、チオール１を、工程ｃに示したように、ＤＭＦ中、Ａｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨで処理することにより調製することができる。
【０１３３】
メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性阻害能に基づき、式（Ｉ）の化合物は、発症頻度の漸増している血管収縮に関連した疾患の治療および予防用の医薬として使用できる。該疾患の例は、高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎および心筋の虚血、腎不全、透析、脳虚血、心梗塞、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群および肺性高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化症、バルーンにより誘発される血管拡張後の狭窄の予防、炎症、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、グラム陰性敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、喘息、糖尿病合併症の治療および予防、ならびにシクロスポリンの投与における合併症、ならびにエンドセリン活性に関連した他の疾患にも使用できる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物のメタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性阻害能は、当業者に既知の種々のインビトロおよびインビボアッセイにより実証することができる。
【０１３５】
Ａ）細胞培養
安定なヒト臍静脈内皮細胞系（ＥＣＶ３０４）を、記載のように、「細胞工場」で集密になるまで培養した（Schweizerら、1997、Biochem. J. 328: 871〜878）。集密になると、細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を用いて脱着し、低速遠心分離により収集した。細胞ペレットを、１回、リン酸緩衝食塩水pH７．０で洗浄し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１３６】
Ｂ）ＥＣＶ３０４細胞からのＥＣＥの可溶化
全手順を、特記しない限り、０〜４℃で実施した。１×１０9個の細胞の細胞ペレットを、５０mlの緩衝液Ａ（５０mM  ＭｇＣｌ2、１００μM  ＰＭＳＦ、２０μM  Ｅ６４、２０μM ロイペプチンを含む、２０mM トリス／ＨＣｌ、pH７．５）に懸濁し、超音波処理した。得られた細胞ホモジネートを、平均１００，０００ｇで６０分間遠心分離した。上清を廃棄し、得られた膜ペレットを５０ml緩衝液Ａ中でホモジナイズし、記載のように遠心分離した。緩衝液Ａ中の膜画分の洗浄を２回繰り返した。最終膜調製物を、５０ml緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋０．５％ Tween20（ｖ／ｖ）、０．５％ CHAPS（ｗ／ｖ）、０．５％ ジギトニン（ｗ／ｖ））中でホモジナイズし、４℃で２時間攪拌した。その後、残りの膜断片を、記載のように沈降した。可溶化ＥＣＥを含む得られた透明な上清を、使用するまで１．０mlアリコートで、−１２０℃で保存した。
【０１３７】
Ｃ）ＥＣＥアッセイ
アッセイにより、ヒトビッグＥＴ−１由来のＥＴ−１の生成を測定した。多数の試料を測定するために、９６ウェルプレート中で実施されるアッセイが発明されている。生成したＥＴ−１の酵素反応および放射免疫学的検出を、特別に開発され、最適化されたコーティング技術を使用して、同ウェルで実施した。
【０１３８】
Ｄ）プレートのコーティング
Fluoronunc Maxisorp White（４３７７９６番）９６ウェルプレートを、UV Stratalinker 2400（Stratagene）中で、３０分間１Jで照射した。その後、９６ウェルプレートを、１ウェルあたり、プロテインＡ溶液（pH９．５の０．１M Ｎａ2ＣＯ3中２μg/ml）３００μlで充填し、４℃で４８時間インキュベートした。コーティングしたプレートは、使用するまで、４℃で３週間まで保存できる。
【０１３９】
使用前に、プロテインＡ溶液を廃棄し、プレートを、pH９．５の０．１M Ｎａ2ＣＯ3中の０．５％ＢＳＡを用いて、４℃で２時間遮断した。
【０１４０】
プレートを、２回蒸留した水で洗浄し、ＥＣＥアッセイの実施の準備ができた。
【０１４１】
Ｅ）スクリーニングアッセイ
試験化合物を、ＤＭＳＯに溶かし希釈する。１０μlのＤＭＳＯをウェルに入れ、その後、２００ngのビッグＥＴ−１を含む１２５μlのアッセイ緩衝液（５０mMトリス／ＨＣｌ、pH７．０、１μMチオルファン、０．１％ＮａＮ3、０．１％ＢＳＡ）を入れた。酵素反応を、５０μlの可溶化ＥＣＥを添加して開始した（アッセイ緩衝液で１：３０から１：６０倍（ｖ／ｖ）に希釈）。酵素反応を、３７℃で３０分間実施した。酵素反応は、pH７．０の１０μlの１５０mM ＥＴＤＡの添加により停止した。
【０１４２】
ラジオイムノアッセイ：
ＥＴ−１ＲＩＡを、原則的には、従前の記載のように（Loeffler, B.-M.および Maire, J. P. 1994、 Endothelium 1:273〜286）実施した。ＥＤＴＡ酵素反応停止混合物を含むプレートに、２００００cpmの（３−（125Ｉ）Ｔｙｒ）−エンドセリン−１を含む２５μlのアッセイ緩衝液および２５μlのＥＴ特異的抗血清ＡＳ−３（アッセイ緩衝液で１：１０００に希釈）を加えた。プレートを、一晩、４℃で混合しながらインキュベートした。その後、液相を、プレート洗浄機で吸引し、プレートを１回、２回蒸留した水で洗浄した。洗浄したプレートに、２００μlのシンチレーションカクテル（Microscint 40LSC-Cocktail、Packard、６０１３６４１番）を加え、プレートをTopcountで１ウェルあたり２分間計測した。
【０１４３】
標準曲線を、１ウェルあたり、０〜３０００ｐｇのＥＴ−１の最終濃度をもつ合成ＥＴ−１を用いて、プレート中で調製した。全プレートで、最大ＥＣＥ活性の対照（１０μlのＤＭＳＯの存在下）および、ＥＴ−１免疫反応性のバックグラウンド生成の対照（１０mM ＥＤＴＡまたは１００μMホスホルアミドンの存在下）を実施した。アッセイは三重で行なった。
【０１４４】
Ｆ）動態アッセイ
記載のアッセイ方式を使用して、アッセイに使用した基質濃度の変動により、使用したＥＣＥ調製物、および、様々なＥＣＥ阻害剤（すなわち、Ｋｍ、Ｋｉ）の動態特徴を決定できる。
【０１４５】
Ｇ）細胞をベースとしたＥＣＥアッセイ
ヒトＥＣＥ−１ｃは、記載のとおり（Schweizerら、1997, Biochem. J. 328:871〜878）、ＭＤＣＫ細胞で安定に発現した。細胞を、加湿空気／ＣＯ2（１９：１）雰囲気中、２４ウェルプレート中で、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．８mg／mlゲネチシン、１００i.u.／mlペニシリンおよび１００μg/mlストレプトマイシンを補足した、ダルベッコ修飾イーグルス培地（ＤＭＥＭ）中で、集密になるまで培養した。ＥＣＥアッセイ前に、培地を、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを補足した、０．５mlのＤＭＥＭ−ＨＢＳＳ  １：１、１０mM  ＨＥＰＥＳ  pH７．０と交換した。阻害剤を、最終濃度１％でＤＭＳＯに加えた。酵素反応は、０．４２μMヒトビッグＥＴ−１の添加により開始し、インキュベーター中で３７℃で１．５時間実施した。インキュベート終了時に、インキュベート培地を素早く取り出し、アリコートを、上記したように生成したＥＴ−１のラジオイムノアッセイにより解析した。
【０１４６】
ＥＣＥスクリーニングアッセイを、ホスホルアミドン（ＩＣ50 ０．８±０．２μM）およびＣＧＳ３１４４４７（ＩＣ50２０±４nM）の特徴的な阻害剤定数の測定により実証した〔De Lombaert, Stephane; Stamford, Lisa B.; Blanchard, Louis; Tan, Jenny; Hoyer, Denton; Diefenbacher, Clive G.; Wei, Dongchu; Wallace1, Eli M.; Moskal, Michael A.ら、Potent non-peptidic dual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase 24. 11. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7(8), 1059〜1064〕。２つの阻害剤を、文献に記載のものと有意に異ならないＩＣ50値を用いて測定したが、異なるアッセイプロトコルを用いて測定した。細胞をベースとしたアッセイにおいて、ホスホルアミドンは、４μＭというＩＣ50を示した。このアッセイにより、はるかにより生理的な条件下で、阻害剤の阻害効力に関する追加の情報が得られたが、例えば、ＥＣＥは、正常な形質膜環境に包埋されているからである。スクリーニングアッセイは、１μMのチオルファンの存在下で実施したが、ＮＥＰ２４．１１の作用に起因する、あらゆる可能性あるビッグＥＴ−１分解を遮断したことを特筆する。ＮＥＰ活性は、ＥＴ−１生成をチオルファンの存在下で、または非存在下測定した場合、予備実験において、ＭＤＣＫ−ＥＣＥ−１ｃトランスフェクト細胞には存在しなかった。その後の実験では、チオルファンをインキュベート培地に全く加えなかった。
【０１４７】
上記の方法に従って、本発明の化合物は、ラジオイムノアッセイ（ＥＣＥ阻害に対するＥ）において、約５ｎＭ〜約１０００μＭというＩＣ５０値を示す。好ましい化合物は、５ｎＭ〜１０００ｎＭの値を示す。
【０１４８】
上に記載のように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬も本発明の目的であり、このような医薬の製造方法も同様であるが、該方法は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、所望であれば、１つ以上の他の薬学的に価値ある物質を、生薬投与形にすることを含む。
【０１４９】
薬学的組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形で経口投与することができる。投与は、直腸に、例えば、坐剤を使用して、局所もしくは経皮に、例えば軟膏、クリーム、ゲルもしくは溶液を使用して、または非経口的に、例えば注射溶液を使用して実施できる。
【０１５０】
錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセルの調製のために、本発明の化合物を、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と混合することができる。錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセルに適切な賦形剤の例は、ラクトース、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルクもしくはステアリン酸またはそれらの塩を含む。
【０１５１】
軟ゼラチンカプセルに使用する適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオール等を含むが、しかし、有効成分の性質により、軟ゼラチンカプセルには全く賦形剤が必要でない場合もある。
【０１５２】
溶液およびシロップを調製するために、使用し得る賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを含む。
【０１５３】
注射用液では、使用し得る賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。
【０１５４】
坐剤および局所または経皮適用では、使用し得る賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
【０１５５】
薬学的組成物はまた、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、臭気物質、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。それらはまた、他の治療的に価値ある薬剤も含み得る。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、具体的な有効成分の性質、患者の年齢および必要性、ならびに適用形態に依存する。一般に、１日あたりで、体重１ｋｇあたり０．１〜１００mgの用量が考慮されるが、必要性が示された場合、示された上限を超過してもよい。
【０１５７】
以下の具体的な実施例は、本発明を実践を支援する指針として提供され、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【０１５８】
実施例
概論および略称
【０１５９】
全反応をアルゴン下で実施した。
【０１６０】
略称：ａｑ．水性、
食塩水  ＮａＣｌの飽和水溶液、
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン、
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、
ＤＣＨＡ  ジシクロヘキシルアミン、
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシラート、
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、
ＤＴＴ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、
ＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド・塩酸塩、
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル、
ＥｔＯＨ  エタノール、
Ｆｍｏｃ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル、
Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ  Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド、
ｈｅｘａｎｅ  ヘキサン、
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム、
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド、
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＭｅＯＨ  メタノール、
ＮａＨ  水素化ナトリウム、
ＮａＫ酒石酸塩  酒石酸ナトリウムカリウム、
ＮＥＭ  Ｎ−エチルモルホリン、
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン、
ＰＭＢ  パラメトキシベンジル、
ｓａｔ．飽和、
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオライド、
ＴＢＤＭＳＣｌ  tert−ブチルジメチルシリルクロリド、
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、
ＴＰＴＵ  Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′、Ｎ′−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボラート。
【０１６１】
実施例１：一般的手順
１．１．クロロギ酸エチルを用いたアミド形成
ＴＨＦ中の１当量の酸（１０〜２０ml/mmol）に、１．１〜１．３当量の４−エチルモルホリン、その後、１．１〜１．３当量のクロロギ酸エチルを０℃で加えた。ＴＨＦ中の１．１〜１．３当量のアミンを添加する前に、懸濁液をその温度で１時間攪拌した。混合物を、室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。有機相を１M ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６２】
１．２．試薬としてＴＰＴＵを用いたアミド形成
ＣＨ2Ｃｌ2中の１当量の酸（１０〜２０ml/mmol）に、１．１当量の４−メチルモルホリンを加え、その後、１．２当量のＴＰＴＵおよび１．１当量のアミンを加えた。該溶液を出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、有機相を１M ＫＨＳＯ4、５％のＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
１．３．試薬としてＥＤＣＩを用いたアミド形成
ＴＨＦ中の１当量の酸（１０〜２０ml/mmol）に、２〜３当量の４−メチルモルホリンを加え、その後、０．２当量のＨＯＢＴ、ならびに１．２当量のＥＤＣＩおよび１．１当量のアミンまたはアミン・ＨＣｌを加えた。該溶液を出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、有機相を１M ＫＨＳＯ4、５％ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６４】
２．１．スルホンアミドの調製
１当量のアミンを、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで、室温で、０．１５〜１．５当量のＤＭＡＰ（場合により）の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2中の（各ＮＨ2について１．５当量）のＲＳＯ2Ｃｌ（２０〜３０ml/mmolアミン）で処理した。１M ＨＣｌを加え、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を１M ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６５】
２．２．カルボンアミドの調製
１当量のアミンを、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで、室温で、０．１５〜１．５当量のＤＭＡＰ（場合による）の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2中の（各ＮＨ2について１．５当量）のＲＣＯＣｌ（２０〜３０ml/mmolアミン）で処理した。１M ＨＣｌを加え、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を１M ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６６】
２．３．尿素の調製
１当量のアミン・ＨＣｌを、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで、室温で、５当量のヒューニッヒ塩基の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2中の（各ＮＨ2について２．１当量）のＲイソシアナート（５〜１０ml/mmolアミン）で処理した。１M ＫＨＳＯ4を加え、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６７】
３．１．ＢＯＣ切断
１当量のＢｏｃ保護アミンを、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで、（８〜１５ml/mmolＢＯＣ−アミン）のＣＨ2Ｃｌ2：ＴＦＡ（２：１〜１０：１）で処理した。該溶液を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液に注ぎ、無機相をＥｔＯＡｃまたはＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
【０１６８】
３．２．Ｓ−トリチルの存在下における一般的な選択的ＢＯＣ脱保護法
１５．１mmolのＮ−ＢＯＣ−Ｓ−トリチル化合物の３０ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、−２０℃で、３４mlのＴＦＡで処理し、５．５時間かけて室温まで加温した。反応液を蒸発させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液／ＥｔＯＡｃで処理し（３回）、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、遊離アミノ−トリチルスルファニル化合物を得た。
【０１６９】
４．１．トリ−ｎ−ブチルホスフィンを用いたジスルフィド切断
２，２，２−トリフルオロエタノール中の１当量のジスルフィド（２５〜３０ml/mmol）を、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで、０℃で、１．２〜１．５当量のトリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび（痕跡量）０．００９当量のＨ2Ｏで処理した。該溶液を減圧下で蒸発させ、直後にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７０】
４．２．ＤＴＴを用いたジスルフィド切断
ＭｅＯＨ（１５〜３０ml/mmol）−場合により加えられるＴＨＦ（１０〜１５ml/mmol）またはアセトニトリル（１０〜１５ml/mmol）−中の１当量のジスルフィドに、ＭｅＯＨ中のＫ2ＣＯ3飽和溶液および１．１当量のＤＴＴを加えた。該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで、室温で攪拌し、該溶液を１M ＫＨＳＯ4水溶液（pH２）で酸性とし、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７１】
４．３．ジスルフィドおよびエステルのワンポット切断
ＴＨＦ中の１当量のジエステル（５０〜６０ml/mmol）に、（５０〜６０ml/mmol）の０．１M ＬｉＯＨを０℃で加え、該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。この溶液に、３当量のＤＴＴを加えた。該溶液を中間体が検出できなくなるまで室温で攪拌し、該溶液を１M ＫＨＳＯ4 水溶液（pH２）で酸性とし、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７２】
５．１．ジエステルのＬｉＯＨを用いたエステル切断
ＴＨＦ中の１当量のジエステル（５０〜６０ml/mmol）に、（５０〜６０ml/mmol）の０．１M ＬｉＯＨを０℃で加え、該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。該溶液をエーテルで希釈し、相を分離し、無機相をＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。
【０１７３】
５．２．モノエステル用のＬｉＯＨを用いたエステル切断
ＴＨＦ中の１当量のエステル（３０〜６０ml/mmol）に、（３０〜６０ml/mmol）の０．１M ＬｉＯＨを０℃で加え（全溶液を、反応前に、アルゴンで３０分間脱気した）、該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。該溶液をエーテルで希釈し、相を分離し、無機相をＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。
【０１７４】
５．３．tert−ブチルエステルの切断
１当量のエステルを、出発物質が検出できなくなるまで、（１〜４ml/mmol）のＣＨ2Ｃｌ2：ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（１：１０〜１：２）の溶液中で攪拌した。該溶液を濃縮し、生成物を標準的な手順により単離した。
【０１７５】
５．４．ＮａＯＨを用いたエステル切断
５．３８mmolのカルボン酸メチルエステルの溶液を、１５０mlのＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）に溶かし、１０．８ml（１０．８mmol）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で室温で処理した。３時間後（ＴＬＣにより追跡）、反応液を蒸発させて、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、カルボン酸を得た。
【０１７６】
６．１．Ｃｂｚ基の切断
ＭｅＯＨ中の１当量のＣｂｚ保護アミン（１０〜１５ml/mmol）および０．０５当量の炭素上パラジウムを、水素１気圧下で１時間攪拌した。触媒をろ過により除去し、粗生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化により精製した。
【０１７７】
７．１．Ｓ−アセチル保護チオールの切断
ＴＨＦ中の１当量のチオエステル（２０〜４０ml/mmol）に、（２０〜４０ml/mmol）の０．１M ＬｉＯＨを０℃で加え（全溶液を、反応前に、アルゴンで３０分間脱気した）、該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。該溶液をエーテルで希釈し、相を分離し、無機相をＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。
【０１７８】
７．２．Ｓ−アセチル保護チオールおよびエステルの切断
ＴＨＦ中の１当量のチオエステル（４５〜６０ml/mmol）に、（４５〜６０ml/mmol）（６当量）の０．１M ＬｉＯＨを０℃で加え（全溶液を、反応前に、アルゴンで３０分間脱気した）、該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。該溶液をエーテルで希釈し、相を分離し、無機相をＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。
【０１７９】
７．３．エチル／メチルエステルの存在下でのＳ−アセチル保護チオールの切断
エタノール／メタノール中の１当量の保護化合物（２０〜３０ml/mmol）に、０．６〜０．７Ｍ（１．５当量）のＮａＯＥｔ／ＮａＯＭｅを０℃で加え（全溶液を、反応前に、アルゴンで３０分間脱気した）、該溶液を、出発物質が検出できなくなるまで室温で攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ／１M ＫＨＳＯ4で希釈し、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。
【０１８０】
８．１．ＰＭＢ−チオエーテル切断の一般的手順
ＴＦＡ中の１当量のＰＭＳチオエーテル（１５〜３０ml/mmol）に、室温で１０当量のトリエチルシランを加え、該溶液を８０℃で１分間〜２時間加熱するか、または、室温で２日間攪拌し、再度冷却し、減圧下で濃縮させた。標準的な後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、対応するチオールが得られた。
【０１８１】
９．１．トリエチルシランを用いての単一化合物のトリチル脱保護
５．８mlのＴＦＡ中の０．５８mmolトリチルスルファニル溶液を、０℃で、０．９２ml（５．７８mmol）のトリエチルシランで処理し、１０〜３０分後に室温で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、またはＥｔ2ＯまたはＥｔ2Ｏ／ペンタンから沈殿させて、チオール化合物が得られた。
【０１８２】
９．２．トリイソプロピルシランを用いての単一化合物のトリチル脱保護
２．８４mmolのトリチル保護化合物の３０ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０℃で、８mlのＴＦＡおよび５．８２ml（２８mmol）のトリイソプロピルシランで処理した。３０分後、室温で、溶液を完全に蒸発させ、該化合物を２回、Ｅｔ2Ｏ／ペンタンから沈殿させるか、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、チオールを得た。
【０１８３】
９．３．並行的な合成におけるトリチル脱保護
０．３２mmolのトリチル保護化合物の溶液を、１．５mlのアセトニトリル／０．４ml  ＴＦＡ／０．１mlトリエチルシランに溶かし、一晩後に室温で、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  ８０：２０〜９５：５）により精製し、遊離チオールを得た。
【０１８４】
実施例２：ピロリジン誘導体の合成
２．１．エステルの調製
４０ｇ（２２０mmol）のＬ−ヒドロキシプロリンメチルエステル・塩酸塩（２回トルエンに懸濁し、減圧下で蒸発させて、水を除去した）を、６００mlのヘキサメチルジシラザンに懸濁し、２時間還流した。該溶液を減圧下で蒸発させ、１００mlのＴＨＦに溶かした。４９．９ｇ（２２０mmol）の２−ナフタレン−スルホニルクロリドの２００ml  ＴＨＦ溶液をゆっくりと加え、１６時間室温で攪拌した。１５０mlのＨ2Ｏを加え、１時間後に溶媒を蒸発させた。残渣を水／ＥｔＯＡｃ間に分配し（３回）、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、６０．４ｇ（８２％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＭＳ：３３５（Ｍ+））を得た。
【０１８５】
同様に、以下の化合物を調製した。
Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル・塩酸塩および１−ナフタレンスルホニルクロリドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＳ：４１１（ＭＨ+））を得た；
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル・塩酸塩および１−ナフタレンスルホニルクロリドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＭＳ：３３５（Ｍ））を得た；
Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル・塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（融点１３２〜１３３℃、ＭＳ：３００（ＭＨ+））を得た；
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル・塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（融点１１５．５〜１１７℃、ＭＳ：１６４（Ｍ−ＣＯＯＭｅ））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル＊およびナフチルスルホニルクロリドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。これは直接以下の反応に付した。
0004068452.tif 000025
に従ってＺ−Ｈｙｐ−ＯｔＢｕから調製。
【０１８６】
メシラートを介する：１３．９ml（２１５mmol）のメタンスルホン酸、２９．８ml（２１５mmol）のトリエチルアミンおよび５８．７ｇ（２２４mmol）のトリフェニルホスフィンの１５０mlトルエンの二相溶液を、６０ｇ（１７９mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの３００mlトルエン懸濁液に加え、これを機械で攪拌した。４４．９ml（２３３mmol）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートの添加後（発熱！）、該溶液を、２．５時間８０℃で加熱した。３００mlの水を室温で加え、酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。有機相を、１０％ＫＨＳＯ4（２×１００ml）、１０％ＮａＣｌ（２×１５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、１８０ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により、６３．７ｇ（８６％）の（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１８７】
６４．２ｇ（１６７mmol）のトリフェニルメタンチオールを、室温でゆっくりと、１７．９ｇ（１６０mmol）のtert−酪酸カリウムの３００mlＤＭＦ溶液に加え、３０分間機械で攪拌した。その後、６３ｇ（１５２mmol）の（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの３００ml ＤＭＦ溶液を２０℃で、氷浴で最後に冷却することにより加えた。反応液を、１．３時間１００℃で加熱し、冷却し、４００mlとなるまで蒸発させ、２５０mlの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）で抽出した。有機相を、１０％ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９９：１）により、５８．６ｇ（６５％、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体  約４：１、1Ｈ−ＮＭＲ）および９．２ｇ（１０％）の（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体  約１：１、1Ｈ−ＮＭＲ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＭＳ：５９４（ＭＨ+））を得た。
【０１８８】
同様に、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルにより、８０℃で３．７５時間後に、（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（メチルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これを４５分間１００℃でトリフェニルメタンチオラートと共に加熱し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体  約９：１、1Ｈ−ＮＭＲ）、ＭＳ：４８２（ＭＨ+）を得た。
【０１８９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルにより、８０℃で５時間後に、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得、これを３０分間４−メトキシベンジルチオール／tert−酪酸カリウムと共に加熱して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（融点９１〜９２℃、ＭＳ：４５３（ＭＮＨ4+））を得た。
【０１９０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これを４−メトキシベンジルチオール／tert−酪酸カリウムと共に加熱し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物（（Ｒｆ０．４  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）、ＭＳ：４７２（ＭＨ+））として得た。
【０１９１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを介して、これをＤＭＦ中でチオ酢酸カリウムと共に加熱し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルをオレンジ色の液体（ＭＳ３０３（ＭＨ+））として得た。
【０１９２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、これを１００℃でチオ酢酸カリウムで処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（ＭＳ：３５９（Ｍ−ＨＳＣＯＣＨ3））として得た。
【０１９３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−tert−ブチルエステル（Ｚ−Ｈｙｐ−ＯｔＢｕ*）により、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−tert−ブチルエステルを介して、これをＤＭＦ中でチオ酢酸カリウムで１００℃で処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−tert−ブチルエステルを得た。
【０１９４】
〔* M. A. Williams, H. Rapoport "Synthesis of Conformationally Constrained DTPA Analogs.  Incorporation of the Ethylenediamine Units as Aminopyrrolidines" J. Org. Chem. (1994), 59 (13), 3616〜25 に従って調製〕
【０１９５】
ブロミドを介する：７６．５ｇ（２９１．６mmol、６当量）のトリフェニルホスフィンの６５０ml  ＴＨＦ溶液に、１．５〜４．５℃の間の温度で、０．５時間かけて、４４．６ml（２８６．８mmol、５．９当量）のＤＥＡＤの７０ml  ＴＨＦ溶液を加えた。該溶液を、４２．２ｇ（４８６．１mmol、１０当量）のＬｉＢｒの添加前に、０．５時間攪拌し、反応混合物を、２０ｇ（４８．６mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの７５ml  ＴＨＦ溶液を添加するために、４℃まで再度冷却した。室温で３時間攪拌した後、水を加え、懸濁液を濃縮し、７００mlのＥｔＯＡｃおよび水に再度溶かした。相を分離し、無機相を１００mlのＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。トリフェニルホスフィンオキシドを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により除去し、母液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１を用いて精製し、１３．４ｇ（６２％）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを無色の固体、融点９７〜９８℃、ＭＳ：４７３（ＭＨ+）として得た。
【０１９６】
３．３８ｇ（３０．１mmol、１．１当量）のtert酪酸カリウムの１５０ml  ＤＭＦ溶液を、０℃で、４．４ml（３１．５mmol、１．１５当量）の４−メトキシベンジルメルカプタンで処理した。該溶液を、１２．９９ｇ（２７．４mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの１００ml  ＤＭＦ溶液を添加する前に、１時間室温で攪拌した。反応液を室温で一晩攪拌し、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１M ＫＨＳＯ4水溶液に再度溶かした。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜２：１）を用いて精製し、７．２３ｇ（４８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを明黄色の固体（融点９０〜９１℃、ＭＳ：５４７（Ｍ+））を得た。
【０１９７】
同様に、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルと４−メトキシベンジルチオール／tert−酪酸カリウムにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（ＭＳ：３８２（ＭＨ+））を得た。
【０１９８】
クロリドを介する：（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル：本発明の中間体の合成は、当技術分野において既知であり、例えば国際特許出願第ＷＯ９８２０００１号および欧州特許出願公開公報第ＥＰ−Ａ−６９６５９３号に記載されている。
【０１９９】
３７４ｇ（１．４８mol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの１．６LのＣＨ2Ｃｌ2溶液を、６８０ｇ（２．６mol）のトリフェニルホスフィンで処理し、３〜５℃まで冷却し、１．２４L（１２．８mol）のＣＣｌ4で１０分間処理し、２時間後この温度で冷却を停止し、反応温度を２時間かけて３５℃まで上げた。２０℃まで冷却し、さらに４５分間攪拌した。４Lのｎ−ヘプタンの添加後、反応液を２．９Lまで蒸発させ、０℃まで冷却し、ろ過し、残渣を２回同じように処理し、三回目に残渣を再度２LのＣＨ2Ｃｌ2に溶かすことにより処理した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／tert−ブチル−メチルエーテル９：１を溶出液として使用してシリカゲルを通してろ過した。溶媒の蒸発により、３４７ｇ（８９％）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（ＭＳ：２４６（ＭＨ+））を得た。
【０２００】
７６ｇ（０．６８mol）のtert−酪酸カリウムの１．５LのＤＭＦ溶液を冷却し（−３℃）、ゆっくりと（１．５時間）２０２ｇ（０．７３mol）のトリフェニルメタンチオールの０．８LのＤＭＦ（最高１℃）溶液で処理した。０℃で２．５時間後、１６１ｇ（０．６１mol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル−２−メチルエステルの０．３５LのＤＭＦ溶液を加えた。反応液を一晩２℃で攪拌し、蒸発させ、１．５LのＥｔＯＡｃに溶かし、２．７Lの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５〜７：３）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、２６８ｇ（８７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（ＭＳ：５０４（ＭＨ+））を得た。
【０２０１】
２．２．アミン部分での置換パターンの修飾
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、以下のエステルを、３．１に従って、ＢＯＣ脱保護し、その後、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（２．１．）、４−tert−ブチル−ベンジルスルホニルクロリド（２．１．）およびナフタレン−２−カルボニルクロリド（２．２．）でそれぞれ処理することにより調製した：
白色の固体である（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ：３９３（ＭＨ+）
白色の固体である（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ：４００（ＭＨ+）：
無色の油状物である（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ：３５８（ＭＨ+）。
【０２０２】
２．３．酸の調製
１４．７ｇ（２９．２mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル溶液を、６６０mlのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）に溶かし、室温で５８．４ml（５８．４mmol）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。２時間後、反応液を、１０％ＫＨＳＯ4／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥すると、１４．８ｇの（定量的）（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ：４８８（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０３】
同様に、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（融点６４〜６９℃、ＭＳ：４６６（Ｍ−Ｈ）-）を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：３４４（Ｍ−Ｈ）-）を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：５７８（Ｍ−Ｈ）-）を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：４５６（Ｍ−Ｈ）-）を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＭＳ：３６６（Ｍ−Ｈ）-）を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルにより、無色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：４５６（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２０４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−tert−ブチルエステルから、５．３．に従って、明ピンク色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（ＭＳ：３２２（Ｍ−Ｈ）-）を調製した。
【０２０５】
他の方法を使用した、酸の調製：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、５．３．に従って、ベージュ色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：３７８（Ｍ−Ｈ）-）を調製した。
【０２０６】
実施例３：ジスルフィド二酸
１．６５ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの２２０ml  ＴＨＦ溶液に、２２０mlの０．１Ｎ  ＬｉＯＨを０℃で加え、該溶液を、室温で１時間攪拌し、濃縮し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、白色の固体である（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：３３７（ＭＨ+））を得た。
【０２０７】
１．４１ｇ（４．１８mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、１．２２ml（８．８mmol、２．２当量）のトリエチルアミンの２０ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、０．１３ＭのＩ2のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、ヨウ素が消費されなくなるまで加えた。過剰のヨウ化物を、ＮａＨＳＯ3水溶液の添加により分解し、相を分離し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣をヘキサンで粉砕し、明黄色の固体である１．３ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（９３％）（ＭＳ：６７３（ＭＨ+））を得た。
【０２０８】
同様に、以下の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、黄色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、黄色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【０２０９】
実施例４：Ｌ−Ｈｙｐ−ＯＭｅから得た他の立体異性体
４．５４ｇ（１３．５mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの２５０ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、２．４８ｇ（２０．３mmol、１．５当量）のＤＭＡＰおよび３．８７ｇ（２０．３mmol、１．５当量）のｐ−トルエンスルホニルクロリドで室温で３６時間処理し、１M ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、５．４３ｇ（８２％）の、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル１６２１７Ｂ１１２を得た。
【０２１０】
５．４２ｇ（１１mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、６０mlのＤＭＦに懸濁し、１．８９ｇ（１６．５５mmol、１．５当量）のチオ酢酸カリウムで処理した。反応混合物を１００℃まで４５分間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／飽和ＮａＨＣＯ3溶液に再度溶かした。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の油状物である３．６ｇ（８３％）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＭＳ：３９４（ＭＨ+）を得た）。
【０２１１】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、オレンジ色の油状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（ＭＳ：３０４（ＭＨ+））を調製した。
【０２１２】
前の章に記載したジスルフィド二酸形成と同様に、以下の化合物を調製した：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、ベージュ色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＭＳ：６７１（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、明黄色の固体である、（２Ｓ，２′Ｓ，４Ｓ，４Ｓ′）−４，４′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジ−カルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステル（ＭＳ：４９１（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２１３】
実施例５：さらなるエステルの調製
５．１．さらなるエステルＩ
ホモ−シリーズ〔J. Podlech, D. Seebach：On the preparation of beta-amino acids from alpha-amino acids using the Arndt-Eistert reaction: scope, limitations and stereoselectivity. Application to carbohydrate peptidation. Stereoselective alpha-alkylations of some beta-amino acids. Liebigs Ann. (1995) 第7版1217〜28〕と同様とする。
【０２１４】
０℃の２５ｇ（９３mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸の２６５ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、２滴のＤＭＦで処理し、その後、８ml（９９mmol）の塩化オキサリルで処理した。１５分後、０℃で反応液を２時間、室温で攪拌し、蒸発させ、２６０mlのＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ  １：１に溶かした。次に、５８．５ml（１１７mmol）の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を０℃で加えた。反応液を１６時間、室温で攪拌し、蒸発させ、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃに注いだ。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜１：１）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２．４ｇ（４８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−エタノン（ＭＳ：５０９（ＭＮＨ4+））を得た。
【０２１５】
上記と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２．３当量のトリメチルシリルジアゾメタンを用いる）により、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル〕−エタノン（ＭＳ：６２１（ＭＮＨ4+））を５７％の収率で得た。
【０２１６】
１２ｇ（２４．４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−エタノンの９５mlＭｅＯＨ／６７mlＴＨＦ溶液を冷却し（−２５℃）、暗闇中、０．６２ｇ（２．７mmol）の安息香酸銀の１３．９ml（９９．７mmol）トリエチルアミン溶液で処理した。反応液を室温まで加温し、１時間室温で攪拌し、蒸発させ、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８．７ｇ（７２％）の（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−酢酸メチルエステル（ＭＳ：４９６（ＭＨ+））を得た。
【０２１７】
上記と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル〕−エタノンにより、（２Ｒ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル〕−酢酸メチルエステル（ＭＳ：６２５（ＭＮＨ4+））を７２％の収率で得た。
【０２１８】
５．２．さらなるエステルII
３０ｇ（８１．６mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの８００mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、６２．８ml（５７１．２、７当量）のＮＭＭ、２．１９ｇ（１６．２４mmol、０．２当量）のヒドロキシベンゾトリアゾール、３７．５ｇ（１９５．８４mmol、２．４当量）のＥＤＣＩおよび１７．５ｇ（１７９．５２mmol、２．２当量）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した。該溶液を３時間、室温で攪拌し、濃縮し、５００mlの１M ＫＨＳＯ4溶液に溶かし、５００mlのＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の油状物である、３．６ｇ（６２．４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：４１１（ＭＨ+））を得た。
【０２１９】
３６０mlのＴＨＦに、３０．８mlのＬｉＡｌＨ4溶液（３０．８mmol、１M ＴＨＦ溶液、１．２当量）を加え、該溶液を−３０℃まで冷却し、１０．９ｇ（２５．６７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１００mlＴＨＦ溶液をその温度で加え、３０分間攪拌した。該溶液を−７８℃まで冷却し、シリカゲル、ＭｇＳＯ4および１０％ＫＨＳＯ4溶液の懸濁液を加え、ゆっくりと室温まで加温した。該懸濁液をろ過し、十分にＴＨＦで洗浄し、蒸発させた。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に再度溶かし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物である、９ｇ（定量的）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３５１（Ｍ+））を得た。
【０２２０】
６．２ml（３０．８２mmol、１．２当量）のトリエチルホスホノアセタートの８０mlＴＨＦ溶液に、１．３５ｇ（３０．８２mmol、１．２当量、５５％）のＮａＨを−７８℃で加え、次に９ｇ（２５．６８mmol、１当量）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの５０mlＴＨＦ溶液を加えた。該溶液を室温まで一晩で加温し、０℃まで冷却し、５mlのＭｅＯＨを加え、次に、１０５mlの酒石酸ナトリウムカリウム水溶液および１０５mlの１０％ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。懸濁液をろ過し、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１〜８：２）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のゴム状物である、６．２１ｇ（５８％）の（Ｅ）−および／または（Ｚ）−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：４２２（ＭＨ+））を得た。
【０２２１】
文献〔T. Hudlicky, G. Sinai-Zingde, M. G. Natchus, Selective reduction of alpha, beta-unsaturated esters in the presence of olefins. Tetrahedron Lett. (1987), 28(44), 5287〜90〕と同様とする。
【０２２２】
３．７８ｇ（９mmol、１当量）の（Ｅ）−および／または（Ｚ）−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの４２ml  ＭｅＯＨ溶液を、１．３２ｇ（５４mmol、６当量）のマグネシウムで室温で５時間処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、固体粒子からろ過した。この方法を繰り返し、溶媒を蒸発させ、無色の油状物である、３．６７ｇ（定量的）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：４１０（ＭＨ+））を得た。
【０２２３】
１．５４ｇ（３．７６mmol、１当量）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの４０ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、４．３２ml（５６．４mmol、１５当量）のＴＦＡを０℃で加え、該溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩を、さらに精製することなく、以下の反応に付した。
【０２２４】
０．１ｇ（０．２４mmol、１当量）の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０．１ml（０．７２mmol、３当量）のトリエチルアミンおよび８２mg（０．３６mmol、１．５当量）のナフチルスルホニルクロリドで、室温で２時間処理した。さらに、０．２ml（１．４４mmol、６当量）のトリエチルアミンを加え、該溶液をさらに２時間攪拌した。該溶液を１０％ＮａＨＣＯ3溶液および水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。０．１１ｇ（９２％）の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを、黄色の油状物として単離した（ＭＳ：５００（ＭＨ+））。
【０２２５】
同様に、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：３８８（ＭＨ+））を、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩およびメチルスルホニルクロリドから調製した。
【０２２６】
実施例６：さらなる酸の調製
６．１．さらなる酸Ｉ
エステル５．４．の一般的な加水分解法に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル〕−酢酸メチルエステルにより、（２Ｒ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル〕−酢酸（ＭＳ：５９２（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２２７】
エステル５．４．の一般的な加水分解法に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−酢酸メチルエステルにより、（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−酢酸（ＭＳ：４８０（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２２８】
６．２．さらなる酸II
１８５mg（０．３７mmol、１当量）の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステルの５mlＥｔＯＨ溶液を、１．８５mlの１M ＮａＯＨ（１．８５mmol、５当量）で２時間室温で処理し、１M ＨＣｌの添加によりpHを７に調整し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＨに再度溶かし、固体からろ過し、蒸発させ、褐色のゴム状物である、１７０mg（９４％）の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸（ＭＳ：４８６（ＭＨ+））を得た。
【０２２９】
同様に、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸（ＭＳ：３７４（ＭＨ+））を、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
【０２３０】
実施例７：側鎖の調製
７．１．Ｚ−Ｓａｒから得られる化合物
アルゴン下、１８．０３ｇ（８０mmol）のＺ−Ｓａｒ−ＯＨおよび１１．３ml（８８mmol、１．１当量）のＮ−エチルモルホリンの４００mlＤＭＦ溶液を、１１．７５ml（８８mmol）のクロロギ酸イソブチルで３℃で処理し、２時間攪拌した。１２．８１ｇ（７６mmol、０．９６当量）の（４−メチルアミノ）安息香酸メチルの１００mlＤＭＦ溶液をゆっくりと加え、該溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２００mlの水および２５０mlのＥｔＯＡｃに再度溶かした。無機相を３００mlのＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、合わせた有機相を１５０mlの１Ｎ  ＫＨＳＯ4（２回）、２００mlの水（２回）、２００mlの希ＮａＨＣＯ3溶液（２回）、２００mlの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：２）の勾配を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物である、２４．５４ｇ（８３％）の４−〔〔（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルを得、これを６．１．に従って脱保護し、４−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：２３７（ＭＨ+））を得た。
【０２３１】
同様に、Ｚ−Ｓａｒ−ＯＨおよびメチルＮ−メチルから、明黄色の油状物である、２−〔〔（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル（Ｒｆ０．３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：２）（ＭＳ：３７０（Ｍ））を調製し、これを６．１．に従って脱保護し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨでの処理により塩酸塩に転換し、２−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩（ＭＳ：２３７（ＭＨ+））を得た。
【０２３２】
アルゴン下、１５．７８４ｇ（７０mmol）のＺ−Ｓａｒ−ＯＨおよび１３．５２ｇ（７７mmol、１．１当量）の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンの４００ml ＤＭＦ溶液を、０℃で、７．９５ｇ（７７mmol、１．１当量）のＮ−メチルモルホリンで処理し、２時間攪拌した。１２．２６ｇ（７３．５mmol、１．０５当量）の４−アミノ安息香酸エチルの１００ml ＤＭＦ溶液を加え、次に、３．４１ｇ（２８mmol、０．４０当量）のＤＭＡＰを加え、室温まで加温した。混合物を一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を２００mlの水および２５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。水層を２５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出（２回）し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１  ＥｔＯＡｃ）の勾配のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、２１．６９ｇ（８３．７％）の、明黄色の固体である、４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステルを得、これを６．１．に従って脱保護し、オフホワイトのシロップ状物である、４−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：２３７（ＭＨ+））を得た。
【０２３３】
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｚ−Ｓａｒ−ＯＨおよび３−アミノ安息香酸エチルから、白色の固体である、３−〔２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（Ｒｆ０．４  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２）（ＭＳ：３７１（ＭＨ+））を介して、６．１．に従って脱保護し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、白色の固体である、３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル塩酸塩（１：１）（Ｒｆ０．０５；ＥｔＯＡｃ）（ＭＳ：２３６（Ｍ））を得た；
Ｚ−Ｓａｒ−ＯＨおよびアントラニル酸メチルから、６．１．に従って脱保護し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、白色の結晶である、２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（Ｒｆ０．１；ＥｔＯＡｃ）（ＭＳ：２２２（Ｍ））を得た。
【０２３４】
さらに、側鎖中間体の操作により、以下の化合物を得た。
【０２３５】
７．２．窒素におけるアルキル化
アルゴン下、２．６ｇ（７．０２mmol）の３−〔２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステルの８０mlＤＭＦ溶液を、１．１３ｇ（２５．９７mmol、３．７当量）のＮａＨ（５５％分散液）で処理し、次に、７．３４ml（１１６．５mmol）のヨウ化メチルで処理した。懸濁液を室温で一晩攪拌し、氷水に加え、１００mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜３：２）の勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物である、１．６１ｇ（５９％）の３−〔〔（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（Ｒｆ０．４  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２）（ＭＳ：３８４（Ｍ））を得、これを６．１．に従って脱保護し、ＨＣｌ：ＭｅＯＨで処理し、白色の結晶である、３−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸エチルエステル・塩酸塩（１：１）（Ｒｆ０．１；ＥｔＯＡｃ）（ＭＳ：２５０（Ｍ））を得た。
【０２３６】
７．３．還元
アルゴン下、７４２．７mg（３２．４mmol、１．５当量）の水素化ホウ素リチウムの３５mlＴＨＦ溶液を、８ｇ（２１．６mmol）の４−〔〔（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルの１００ml ＴＨＦ溶液に、室温で、滴下して加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌し、３．２５時間で５０℃まで加熱し、再び室温まで冷却し、２１mlのＭｅＯＨをゆっくりと加えた。該溶液を氷水に加え、エーテルで抽出（３回）し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：０〜９９．９：０．１）の勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物である、３．９ｇ（５２％）の｛〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｒｆ０．４  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１、ＭＳ：３４３（ＭＨ+））を得た。
【０２３７】
７．４．Ｏ−シリル保護またはエーテル形成
アルゴン下、２．４ｇ（７．０mmol）の〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルおよび１．２ｇ（７．７mmol、１．１当量）のＴＢＤＭＳＣｌを３５mlのＤＭＦに溶かし、５℃まで冷却し、２．４ｇ（３５．０mmol、５．０当量）のイミダゾールを少しずつ加えた。該溶液を室温で一晩攪拌し、さらに４３５．７mg（２．８mmol、０．４当量）のＴＢＤＭＳＣｌを加え、さらに４時間攪拌した。該溶液を氷水に加え、相を分離し、無機相を５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）し、合わせた有機相を水で洗浄（２回）し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物である、２．２５ｇ（７０％）の〔〔〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｒｆ０．８  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）（ＭＳ：４５７（ＭＨ+））を得、これを６．１．に従って脱保護し、褐色の油状物である、Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド（Ｒｆ０．３  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）（ＭＳ：３２３（ＭＨ+））を得た。
【０２３８】
アルゴン下、１．２３ｇ（３．６mmol）の〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルの４０ml ＤＭＦ溶液を、５８０mg（１３．３mmol、３．７当量、５５％分散液）の水素化ナトリウムを加え、次に、３．８ml（５９．６mmol、１６．６当量）のヨウ化メチルを加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌し、氷水に加えた。相を分離し、無機相を５０mlＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。合わせた有機相を水で洗浄（２回）し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：０〜９８：２）の勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、明黄色の油状物である、０．９８４ｇ（７７％）の〔〔（４−メトキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｒｆ０．０７  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）（ＭＳ：３５６（Ｍ）+）を得、これを６．１．に従って脱保護し、黄色の油状物である、Ｎ−（４−メトキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド（Ｒｆ０．２ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１）（ＭＳ：２２３（ＭＨ+））を得た。
【０２３９】
７．５．ＢＯＣ−グリシンおよびＺ−β−Ａｌａ−ＯＨから得られる化合物および他のＺ−保護アミノ酸
アルゴン下、１．５ｇ（８．５６mmol）のＢＯＣ−グリシンの２１０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１．０７ml（９．４２mmol、１．１当量）の４−メチルモルホリン、３．０８ｇ（１０．２７mmol、１．２当量）のＴＰＴＵおよび１．５９ｇ（９．４２mmol、１．１当量）の４−アミノ安息香酸エチルで処理した。該溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２〜２：１）の勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の結晶である３．２８ｇの４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを得、これを３．１．に従ってＢＯＣ切断に付し、白色の固体である、４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｒｆ０．１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）（ＭＳ：２２２（ＭＨ+））を得た。
【０２４０】
同様に、以下の化合物を調製した：
１．２に従って、ＢＯＣ−グリシンおよび４−メチルアミノ安息香酸メチルから、ＢＯＣ切断（３．１．）した後、オレンジ色のゴム状物である、４−（アミノアセチル−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｒｆ０．１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）（ＭＳ：２２２（ＭＨ+））を得た；
１．２に従って、Ｚ−β−Ａｌａ−ＯＨおよび４−アミノ安息香酸エチルから、６．１に従って脱保護した後、４−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：２３６（Ｍ））を得た；
１．２に従って、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨおよびＮ−ベンジルメチルアミンから、６．１に従って脱保護した後、ＨＣｌ／ｔＢｕＯＨ、ＭｅＯＨで処理した後、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・ＨＣｌ（ＭＳ：２９３（ＭＨ+））を得た；
１．２に従って、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨおよび４−イソプロピルアニリンから、６．１に従って脱保護し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・ＨＣｌ（ＭＳ：３０７（ＭＨ+））を得た；
１．２に従って、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ  ＤＣＨＡ塩（１：１）およびＮ−ベンジルメチルアミンから、脱保護し（６．１）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・ＨＣｌ（ＭＳ：３０７（ＭＨ+））を得た；
１．２に従って、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ  ＤＣＨＡ塩（１：１）および４−イソプロピルアニリンから、脱保護し（６．１）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、（Ｓ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−３−メチルアミノ−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・ＨＣｌ（ＭＳ：３２１（ＭＨ+））を得た；
１．２に従って、Ｚ−ＭｅＡｌａ−ＯＨおよびＮ−ベンジルメチルアミンから、脱保護し（６．１）、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−プロピオンアミド・ＨＣｌ（ＭＳ：２０６（Ｍ））を得た。
【０２４１】
７．６．γ−ブロモ−アルカン酸のエステル由来の側鎖
１２．６ml（１００mmol）のフェネチルアミンの５０mlトルエン溶液を、室温で、７．４ml（２００mmol）のtert−ブチルブロモアセタートで処理し、９５℃で４時間処理した。ろ液を冷却（０℃）し、ろ過し、蒸発させた後、残渣を、ペンタンに懸濁し、冷却（０℃）し、ろ過し、蒸発させて、油状物である、１１．５ｇ（９８％）のフェネチルエチルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２３６（ＭＨ+））を得た。
【０２４２】
油状物は、第一級アミン（フェネチルアミン）を副生成物として有しており、これは対応する副反応生成物を生じ、ＥＤＣＩカップリング後に分離できた。
【０２４３】
同様に、
３−フェニル−１−プロピルアミンにより、（３−フェニル−プロピルアミノ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２４９（Ｍ））を得た；
トリプタミンにより、〔２−（1Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ〕−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２７４（Ｍ））を得た；
２−フルオロフェネチルアミンにより、〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ〕−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２５４（ＭＨ+））を得た；
４−フルオロフェネチルアミンにより、〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン〕−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２５４（ＭＨ+））を得た；
３−フルオロフェネチルアミンにより、〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ〕−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：１９８（ＭＨ+−イソブテン）を得た；
４−メチルフェネチルアミンにより、（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２５０（ＭＨ+））を得た；
１−アミノ−３−メチルブタンにより、（３−メチル−ブチルアミノ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：１４６（ＭＨ+−イソブテン）を得た。
【０２４４】
２８ｇ（１３８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタールを、５０分間で、５．３ｇ（３４．５mmol）の３−ブロモ−プロピオン酸の５０mlトルエン溶液にゆっくりと加えた。反応液をさらに３０分間加熱し、冷却し、Ｈ2Ｏ／トルエン（２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、注意して（生成物の沸点より低い）蒸発させて、５．８ｇ（８０％）の３−ブロモ−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得た〔U. Widmer, A convenient preparation of tert-butyl esters. Synthesis (1983)、第2版、135〜6〕。
【０２４５】
アミンの一般的合成と同様に、３−ブロモ−プロピオン酸tert−ブチルエステルおよび：
フェネチルアミンにより、３−フェネチルアミノ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２５０（ＭＨ+））を得た；
３−フェニル−１−プロピルアミンにより、３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２６４（ＭＨ+））を得た；
２−フルオロベンジルアミンにより、３−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２５３（Ｍ））を得た；
２，４，５−トリフルオロベンジルアミンにより、３−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２９０（ＭＨ+））を得た；
２，５−ジフルオロベンジルアミンにより、３−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２７１（Ｍ））を得た。
【０２４６】
アミンの一般的合成と同様に、３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールおよび１−アミノ−３−メチルブタンおよびＮａＩのトルエン溶液により、（３−メチル−ブチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチル−アミン（３−メチル−ブチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチル−アミン（ＭＳ：１７０（ＭＨ+））を得た。
【０２４７】
９．５５ｇ（４８．６mmol）の２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンおよび３．９ml（３０mmol）の４−メトキシベンジルアミン溶液を、４０℃で、１５分間加熱した。次に、２．９２ｇ（４５mmol）のアジ化ナトリウムの６０ml酢酸溶液を、室温で加え、６０℃で一晩、８０℃で２０時間、１００℃で１時間攪拌した。反応液を、水性および固体のＮａＨＣＯ3／ＥｔＯＡｃで中和（３回）し、１０％ＮａＣｌ水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、３．３６ｇ（４７％）の５−クロロメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（ＭＳ：２３８（Ｍ））を得た〔Y. Satoh, S. De Lombaert, N. Marcopulos, J. Moliterni, M. Moskal, J. Tan, E. Wallace, Synthesis of tetrazole analogs of alpha-amino acids by alkylation of a Schiff base of alpha-aminometrazole. Tetrahedron Lett. (1988), 39(21), 3367〜3370〕。
【０２４８】
アミンの一般的合成法と同様に、５−クロロメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾールおよび：
フェネチルアミンにより、〔１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−フェネチル−アミン（ＭＳ：３２４（ＭＨ+））を得た；
シクロプロピルアミンにより、５０℃で、３日後に、シクロプロピル−〔１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−アミン（ＭＳ：２５９（Ｍ））を得た。
【０２４９】
アミンの一般的合成と同様に、３−ブロモ−プロピオニトリルおよび：
シクロプロピルアミンにより、３−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル（ＭＳ：１１０（Ｍ））を得た；
ベンジルアミンにより、３−ベンジルアミノ−プロピオニトリル（ＭＳ：１６０（Ｍ））を得た。
【０２５０】
文献に記載されているようなさらなる側鎖：
（ピペリジン−４−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＨ+）を、文献：L. Alig, A. Edenhofer, P. Hadvary, M. Huerzeler, D. Knopp, M. Mieller, B. Steiner, A. Trzesiak, T. Weller "Low molecular weight, non-peptide fibrinogen receptor antagonists." J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4393〜407 に従って調製した。
【０２５１】
実施例８：さらなる試薬
以下の試薬を、示した文献に従って調製した：
５−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸（D: J. Dale, P. J. Dunn, C. Golightly, M. L. Hughes, P. C. Levett, A. K. Pearce, P. M. Searle, G. WardおよびA. S. Wood, Organic Process Research & Development 2000, 4, 1, 17〜22）;
２−フェニル−エタンスルホニルクロリド（Z. Zhong, Z. A. Bibbs, W. Yuan, C.-H.Wong, J. Amer. Chem. Soc.; 113; 6; 1991; 2259〜2263）;
３−フェニル−プロパン−１−スルホニルクロリド（M. Truce, J. Amer. Chem. Soc.; 74; 1952; 974〜975）。
【０２５２】
実施例９：抽出物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
２０ｇ（５４．４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの１．５LＣＨ2Ｃｌ2溶液を、６．６ml（６０mmol、１．１当量）の４−メチルモルホリン、１９．４ｇ（６５．３mmol、１．２当量）のＴＰＴＵおよび１２．７ｇ（５９．８mmol）のサルコシンベンジルエステル塩酸塩で処理した。混合物を、室温で、３９時間攪拌し、濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2  ４：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４．２ｇ（５０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルメチル−メチル−カルバモイル）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２５３】
２４．２４ｇ（４５．８mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルメチル−メチル−カルバモイル）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１５０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液に、３０mlＴＦＡを０℃で加え、該溶液を室温で、出発物質を検出できなくなるまで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンに溶かし、３回蒸発させた。粗油状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、２２．６ml（２０５mmol、４．５当量）の４−メチルモルホリン、１５．５７ｇ（６８．７mmol、１．５当量）の２−ナフチルスルホニルクロリドおよび５６０mg（４．５８mmol、０．１当量）のＤＭＡＰで処理した。混合物を、室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１５０mlの１M ＫＨＳＯ4、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、２７．９ｇの粗（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸ベンジルエステルを得た。
【０２５４】
２７．４４ｇの粗（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸ベンジルエステルの１L ＴＨＦ溶液を、１６０mlの０．３３Ｍ  ＬｉＯＨで室温で２時間処理した。エーテルを加え、相を分離した。無機相をエーテルで抽出し、無機相を酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、ヘキサンを用いた沈殿により単離し、１４．５ｇ（６２％）の、明灰色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸（ＭＳ：５２９（ＭＨ+））を得た。
【０２５５】
最終生成物のエステルおよび酸：
１００mg（０．１９mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸および２８mg（０．２９mmol）のフェノールの１mlＴＦＡ溶液を、１時間、７５℃まで加熱した。混合物を濃縮し、トルエンに溶かし、蒸発（３回）させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４６mg（５９％）の、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸（融点２００〜２０１℃、ＭＳ４０９（ＭＨ+））を得た。
【０２５６】
１００mg（０．１６mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸ベンジルエステルの０．７mlＴＦＡ溶液を、０．０８ml（０．６３mmol、３．９当量）のトリメチルクロロシランおよび２３μl（０．３２mmol、２当量）のＤＭＳＯで、０℃で処理した。混合物を室温で、４５分間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3に再度溶かした。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物である、３８mg（４７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（５−ベンジルオキシカルボニルメチル−メチル−カルバモイル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸ベンジルエステルを得た。これを１mlのトリフルオロエタノールに溶かし、１３μl（０．０５３mmol）のトリブチルホスフィンおよび６．５μl（０．３６mmol）のＨ2Ｏで、０℃で処理した。１時間後、反応混合物を減圧で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２８mg（７３％）の無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸ベンジルエステル（ＭＳ：４９９（ＭＨ+））を得た。
【０２５７】
実施例１０：中間体（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸のさらなる修飾
２４８mg（０．４７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸の１．１３ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、９３５μl（０．９４mmol、２．０当量）のＮＭＭ、１．１mlの０．０８５Ｍ（０．０９mmol、０．２当量）のＨＯＢＴのＣＨ2Ｃｌ2溶液、３．７７mlの０．１５Ｍ（０．５６mmol、１．２当量）のＥＤＣＩのＣＨ2Ｃｌ2溶液、１．２mlの０．４３Ｍ（０．５２mmol、１．１当量）のｏ−トルイジンのＣＨ2Ｃｌ2溶液で処理した。該溶液を一晩振盪し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１M ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。
【０２５８】
粗生成物を、５．８mlのＴＦＡに溶かし、４６０μl（２．９mmol）のトリエチルシランで、８０℃で１時間処理した。該溶液をＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈し、pHを、飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加により７に調整した。無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、２６mg（１８％、２工程）の白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（ｏ−トリルカルバモイル−メチル）−アミド（ＭＳ：４９８（ＭＨ+））を得た。
【０２５９】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−酢酸および３，５−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、２−アミノピリジン、２−フルオロアニリンおよび２，６−ジフルオロアニリン、アニリンからそれぞれ調製した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（ＭＳ：５２０（ＭＨ+））；
白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（ＭＳ：５０２（ＭＨ+））；
白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（ＭＳ：５０２（ＭＨ+））；
白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミド（ＭＳ：４８５（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（ＭＳ：５０２（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（ＭＳ：５２０（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−フェニルカルバモイルメチル−アミド（融点９０℃）（ＭＳ：４８４（ＭＨ+））。
【０２６０】
実施例１１：抽出物である（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルおよび４−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１．２．）から、ＢＯＣ切断（３．１．）後に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを調製した。
【０２６１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを、２−フェニル−エタンスルホニルクロリド（上記参照：試薬の調製）（２．１．）で処理し、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−｛〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ｝−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：６５４（ＭＨ+））を介して、一般的な手順８．１．に従ってＰＭＢエーテル切断した後、白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５３４（ＭＨ+）を得た。
【０２６２】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−〔〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを、３−フェニル−プロパン−１−スルホニルクロリドで処理し、８．１．に従って脱保護した後、無色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５４８（ＭＨ+））を得た。
【０２６３】
１５７mg（０．２４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−｛〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ｝−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを、５．２．に従って、０．１M   ＬｉＯＨで処理し、粗生成物である（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−｛〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ｝−アセチルアミノ）−安息香酸を、１mlのＴＦＡに溶かし、２３mg（０．２４mmol）のフェノールの存在下で７５℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、油状物をトルエンに溶かし、蒸発（２回）させ、残渣をヘキサンから粉砕し、明黄色の固体である、４５mgの（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５０６（ＭＨ+））を得た。
【０２６４】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、１．３．に従って、２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル・ＨＣｌで処理し、次いでＢＯＣ切断（３．１．）した後、イソシアン酸エチルまたは２−イソシアン酸ナフチル（２．３．）でそれぞれ処理し、その後、ＰＭＢチオエーテル切断（８．１．）し、
白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔（１−エチルカルバモイル−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：４２３（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：５２１（ＭＨ+））を得た。
【０２６５】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、１．３．に従って、２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル・ＨＣｌで処理し、次いでＢＯＣ切断（３．１．）し、その後、５−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸（上記参照：試薬の調製）、２−ナフチルスルホニルクロリド、メチルスルホニルクロリド（２．１．）でそれぞれ処理し、その後、ＰＢＭチオエーテル切断（８．１．）し、
白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−５−〔４−メルカプト−２−〔〔（２−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−ピロリジン−１−スルホニル〕−安息香酸（融点６５℃）（ＭＳ：５８０（ＭＨ+））；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（融点７２℃）（ＭＳ：５２４（ＭＨ+））；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔（４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル（融点４８℃）（ＭＳ：４３０（ＭＨ+））を得た。
【０２６６】
実施例１２：第三級アミド
１２．１．アミド、方法Ａ（直接法）
８００mg（１．３８mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および３９０mg（１．６６mmol）の粗フェネチルアミノ−酢酸tert−ブチルエステルの１４ml ＴＨＦ溶液を、０℃まで冷却し、３１８mg（１．６６mmol）のＥＤＣＩおよび１９mg（０．１４mmol）のＨＯＢＴで処理した。反応液を室温まで一晩で加温し、１０％ＫＨＳＯ4水／酢酸エチルの間に分配（３回）した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１）による精製で、２９０mg（２６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：７９７（ＭＨ+））および９０mg（１０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（ＭＳ：６８３（ＭＨ+））を得た。
【０２６７】
トリチル−脱保護を、９．１．または９．２．の手順により実施し、ｐ−メトキシベンジル基が存在する場合、方法８．１．を使用した。
【０２６８】
１５９mg（０．２mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステルの２mlＴＦＡ溶液を、室温で、０．３ml（２mmol）のトリエチルシランで処理し、さらに、室温で１０分間攪拌した。室温で減圧下で蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタンを用いて２回沈殿させて、７８mg（７８％）の白色の粉末である、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸（融点：１９８〜２００℃）（ＭＳ：４９７（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２６９】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（融点１３８．５〜１４３℃）（ＭＳ：４４１（ＭＨ+））を得た。
【０２７０】
さらに、表１および２に記載の化合物を調製した：
【０２７１】
【表１】
0004068452.tif 000026
0004068452.tif 000027
0004068452.tif 000028
0004068452.tif 000029
0004068452.tif 000030
【０２７２】
１２．２．アミド、方法Ｂ（間接法）
ＥＤＣＩカップリング１．３．の一般的方法に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸と、グリシンtert−ブチルエステル・塩酸塩／Ｎ−メチルモルホリンにより、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：６９３（ＭＨ+））を得た。
【０２７３】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸およびβ−アラニンtert−ブチルエステル・塩酸塩により、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：７０７（ＭＨ+））を得た；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および２，２，２−トリフルオロエチルアミンにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（ＭＳ：６６１（ＭＨ+））を得た。
【０２７４】
３４６．５mg（０．５mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステルの３mlＤＭＦ溶液を、０℃で、０．２４ml（２mmol）のベンジルブロミドおよび３５mg（０．８mmol）の５５％ＮａＨで処理し、一晩で室温まで加温した。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）による精製により、２７７mg（７１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−〔ベンジル−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−酢酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：７８１（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２７５】
方法９．２．によるトリチル脱保護により、（２Ｓ，４Ｒ）−｛ベンジル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸（ＭＳ：４８３（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０２７６】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステルおよびシクロプロピルメチルブロミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−｛シクロプロピルメチル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸（ＭＳ：４４９（ＭＨ+））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステルおよびブロモ酢酸メチルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メトキシカルボニルメチル−アミノ｝−酢酸（融点７０〜７８℃でゆっくりと分解、ＭＳ：４６５（Ｍ−Ｈ）-）を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステルおよびベンジルブロミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛ベンジル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸（融点５８〜６３℃でゆっくりと分解、ＭＳ：４９９（ＭＨ+））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔T. K. Venkatachalam, S. Mzengeza, M. Diksic, An improved synthesis of 1-(tert-butyloxycarbonyl)-3-(bromomethyl) Indole. Org. Prep. Proceed. Int. 1993, 25, 249〜51〕により、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸（融点１１４〜１２０℃、分解、ＭＳ：５３８（ＭＨ+））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドおよびtert−ブチルブロモアセタートにより、（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ〕−酢酸（ＭＳ：４７７（ＭＨ+））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−〔ベンジル―〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−酢酸tert−ブチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸（ＭＳ：３９５（ＭＨ+））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（ＭＳ：４１９（ＭＨ+））を得た。
【０２７７】
αアルキル化
−７８℃の、３４６mg（０．５mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステルの１０mlＴＨＦ溶液を、１．１ml（１M ＴＨＦ溶液、１．１mmol）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＬｉＨＭＤＳ）で処理した。０．１２７ml（１．５mmol）のアルキルブロミドを、３０分後に加え、反応液を一晩で室温まで加温した。反応液を、１０％ＫＨＳＯ4 水溶液／ＥｔＯＡｃ間に分配（４回）し、有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）による精製およびＥｔ2Ｏ／ペンタンを用いた沈殿により、７６mg（２１％）の（２ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−ペント−４−エノイック酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：７３３（ＭＨ+））を得た。
【０２７８】
方法９．２．によるトリチル脱保護により、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−｛〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−ペント−４−エノイック酸（ＭＳ：４３３（Ｍ−Ｈ）-）の混合物を得た。
【０２７９】
実施例１３：テトラゾール誘導体
アミドカップリング（１．３．）と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および３−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−アミド（ＭＳ：６７２（ＭＨ+））を得た。
【０２８０】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および３−ベンジルアミノ−プロピオニトリルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−（２−シアノ−エチル）−アミド（ＭＳ：７２２（ＭＨ+））を得た；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および３−アミノ−プロピオニトリルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド（融点８６〜９０℃）（ＭＳ：６３２（ＭＨ+））を得た。
【０２８１】
方法９．２．によるトリチル脱保護：
（１５分間室温で）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−エチル）−シクロプロピル−アミド（融点１５７．９〜１５９．９℃）（ＭＳ：４４８（ＭＨ+））を得た；
（３０分間０℃で、最大室温で蒸発）：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド（ＭＳ：４１２（Ｍ+Ｎａ+））を得た。
【０２８２】
テトラゾールの合成：
３３６mg（０．５mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−アミド、２６７mg（５mmol）のＮＨ4Ｃｌおよび３２５mg（５mmol）のＮａＮ3の１０mlＤＭＦ溶液を、７０℃で、２２時間加熱した。２６７mg（５mmol）のＮＨ4Ｃｌおよび３２５mg（５mmol）のＮａＮ3を、４０mlのＤＭＦと共に加え、１００℃（２４時間）および１２０℃（２４時間）で加熱した。反応液をＨ2Ｏ（０℃）／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液、１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９：１）による精製により、１４３mg（４０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド（ＭＳ：７１５（ＭＨ+））を得た。
【０２８３】
方法９．２．によるトリチル脱保護（短時間、８０℃まで加熱）により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド（融点１７３．５℃、分解、ＭＳ：４７３（ＭＨ+））を得た。
【０２８４】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−（２−シアノ−エチル）−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド（ＭＳ：５２３（ＭＨ+））を得た。
【０２８５】
方法Ａ：
５２０mg（０．９mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および３１５mg（１mmol）の（１Ｓ）−３−〔５−（１−アミノ−２−ビフェニル−４−イル−エチル）−テトラゾール−１−イル〕−プロピオニトリル〔S. De Lombaert, Preparation of tetrazolylalkylaminomethylphosphonates as neutral endopeptidase inhibitors、米国、１７頁、ＣＯＤＥＮ：ＵＳＸＸＡＭ．米国特許第５２７３９９０  Ａ  ９３１２２８号〕の５mlＴＨＦ溶液を、０℃まで冷却し、２０６mg（１．１mmol）のＥＤＣＩおよび１４mg（０．０９mmol）のＨＯＢＴで処理した。反応液を、３時間室温で攪拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／酢酸エチル間に分配した（３回）。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）による精製により、６３９mg（８１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−〔１−（２−シアノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−エチル〕−アミド（融点１２２〜１３３、ゆっくりと分解、ＭＳ：８８０（ＭＨ+））を得た。
【０２８６】
３００mg（０．３４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−〔１−（２−シアノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−エチル−〕−アミドの１０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０℃で、０．０５mlのＤＢＵで処理し、３時間室温で攪拌した。反応液を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、２２０mg（７８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド（融点：１３５〜１４５、ゆっくりと分解、ＭＳ：８２７（ＭＨ+））を得た。
【０２８７】
方法９．２．によるトリチル脱保護により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド（融点：２４５〜２４７．５℃、ＭＳ：５８５（ＭＨ+））を得た。
【０２８８】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド（融点：２０８．５〜２１３．５℃、ＭＳ：４７３（ＭＨ+））を得た。
【０２８９】
方法Ｂ：
２００mg（０．３４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸および４２mg（０．３８mmol）のＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンの１５mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０℃で、７２mg（０．３８mmol）のＥＤＣＩで処理した。室温で３．５時間後、それを冷却（０℃）し、３７mg（０．３８mmol）の５−アミノメチル−テトラゾールで処理した。反応液を室温で一晩攪拌し、２mlのＤＭＦを加え、４時間後、室温で、反応液を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製すると、１００mg（４４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点１３５〜１４５、ゆっくりと分解、ＭＳ：６６１（ＭＨ+））を得た。
【０２９０】
方法９．２．によるトリチル脱保護により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点：６１〜７３℃、ゆっくりと分解、ＭＳ：４１９（ＭＨ+））を得た。
【０２９１】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸により、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（ＭＳ：５４９（ＭＨ+））を得て、これを、トリチル脱保護し（方法９．２．）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（ＭＳ：３０７（ＭＨ+））を得た。
【０２９２】
８００mg（１．２１mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミドの１５mlＤＭＦ溶液を、０℃で、０．１５ml（２．４mmol）のヨードメタンおよび１２２mg（２．８mmol）の５５％ＮａＨで処理し、室温まで３時間加温した。
反応をＨ2Ｏで停止し、Ｅｔ2Ｏで抽出（３回）した。有機相を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１〜２：１）による精製により、２種の異性体を得た。構造を、最終生成物から振り返って決定した（ＣＨ−ＣＯＳＹによる）：
Ａ）１８０mg（４３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点６９〜８０℃、ゆっくりと分解、ＭＳ：６８９（ＭＨ+）；
Ｂ）１９０mg（４５％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点４６〜５６℃、ゆっくりと分解、ＭＳ：６８９（ＭＨ+）。
【０２９３】
方法９．２．によるトリチル脱保護
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（ＭＳ：４４７（ＭＨ+））および、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点：１０３℃、ゆっくりと分解、ＭＳ：４４７（ＭＨ+））を得た。
【０２９４】
８６５mg（１．３mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド、０．１９ml（１．４mmol）の４−メトキシベンジルクロリド、０．１９ml（１．４mmol）のトリエチルアミンおよびスパーテル一杯のヨウ化ナトリウムの１０mlアセトンの懸濁液を、７５℃で１５時間加熱した。反応液を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏ間に分配（３回）した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、Ｅｔ2Ｏから沈殿させ、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−と〔２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−アミドの１：１混合物（ＭＳ：７８１（ＭＨ+））を得た。
【０２９５】
３５０mg（０．４４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−と〔２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−アミドの１：１混合物の溶液を、０℃で、０．１１ml（１．７mmol）のヨードメタンおよび３１mg（０．７mmol）の５５％ＮａＨで処理し、３時間加温し、室温でさらに１．５時間攪拌した。反応液を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ間に分配（３回）した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）による精製により、３５９mg（１００％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−と〔２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−メチル−アミドの１：１混合物（ＭＳ：７９５（ＭＨ+））を得た。
【０２９６】
１５０mg（０．１９mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−と〔２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−メチル−アミドの１：１混合物の１０ml ＴＦＡ溶液を、０．３ml（１．９mmol）のトリエチルシランで処理し、７分間８０℃で還流し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏからの結晶化により、４６mg（５７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点：１７５、ゆっくりと分解、ＭＳ：４３３（ＭＨ+））を得た。
【０２９７】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−と〔２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−アミドの１：１混合物およびベンジルブロミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（融点：１５２〜１５５℃、分解、ＭＳ：５０９（ＭＨ+））を得た。
【０２９８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−と〔２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル〕−アミドの１：１混合物およびベンジルブロミドを介して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド（ＭＳ：３９７（ＭＨ+））を得た。
【０２９９】
実施例１４：ＭｅＳＯ2アミドのアルキル化
１３８mg（０．４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の８mlＴＨＦ溶液を、−７８℃で、０．８３ml（１．２４mmol、１．５ＭのＴＨＦ溶液）のＬＤＡで処理した。３０分後、０．１７ml（１．４mmol）のベンジルブロミドを加え、一晩で室温まで加温した。反応液を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ間に分配（３回）した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、２４２mg（定量的）の粗（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【０３００】
２４２mg（０．４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の４mlＴＨＦ溶液を、０℃で、０．０５７ml（０．４４mmol）のＮ−ベンジルメチルアミン、９２mg（０．４８mmol）のＥＤＣＩ、６．１mg（０．０４mmol）のＨＯＢＴで処理し、一晩で室温まで加温した。反応液を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）後に、２１mg（１０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：５３９（ＭＨ+））を得た。
【０３０１】
方法９．１．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：４１９（ＭＨ+））を得た。
【０３０２】
上記の実施例と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸をＬｉＨＭＤＳを用いて脱保護し、ベンジルブロミドを用いてアルキル化することにより、Ｎ−ベンジルアミンとのＥＤＣＩ／ＨＯＢＴカップリング後に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，３−ジフェニル−プロパン−２−スルホニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：６２９（ＭＨ+））を７％の収率で得た。
【０３０３】
方法９．１に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，３−ジフェニル−プロパン−２−スルホニル）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミドにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，３−ジフェニル−プロパン−２−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：５０９（ＭＨ+））を得た。
【０３０４】
実施例１５：ジスルフィド−二酸から出発：（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステル
１ｇ（２．０３mmol）の（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルの５０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０．４５ml（４．０８mmol、２当量）のＮＭＭ、０．６３ml（４．０９mmol、２当量）のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルおよび１．５ｇ（５．０５mmol、２．５当量）のＴＰＴＵで室温で一晩処理した。該溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ4、５％ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、白色の結晶である、１．２４ｇ（７９％）の１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステルを得た。
【０３０５】
２００mg（０．２６mmol）の１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステルを、一般的手順３．１．に従って処理し、１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステルを得て、これを１０mlＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、１７６mg（０．７８mmol、３当量）の２−ナフタレンスルホニルクロリドおよび９５mg（０，７８mmol、３当量）のＤＭＡＰで室温で３０分間処理した。反応混合物を、１Ｍ ＫＨＳＯ4およびＣＨ2Ｃｌ2に注いだ。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体である、１７４mg（７０％）の１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステル（ＭＳ：９５１（ＭＨ+））を得た。
【０３０６】
一般的手順４．１．による、１７４mg（０．１８mmol）の１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステルのジスルフィド切断により、白色の固体である、１５３mg（８８％）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４７５（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０３０７】
５．２．に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、白色の凍結乾燥固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸（ＭＳ：４４９（ＭＨ+））を得た。
【０３０８】
同様に、以下の化合物を、それぞれ、１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステルと、４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、５−ジメチルアミノナフタレン１−スルホニルクロリドおよび１−ナフチルスルホニルクロリドから調製した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４８３（ＭＨ+））；
黄色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：５２０（ＭＨ+））；
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４７７（ＭＨ+））。
【０３０９】
５．２．に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理し、黄色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸（ＭＳ：４９２（ＭＨ+））を得た。
【０３１０】
最終生成物である尿素の形成
１８０mg（０．３１mmol）の１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸４−エチルエステルの５mlトルエン溶液を、８２mg（０．６９mmol、２．０２当量）のイソシアン酸フェニルおよび７０mg（０．６９mmol、２．２当量）のＮＭＭで処理した。混合物を、室温で２時間攪拌し、冷凍庫に入れ、結晶をろ過により単離し、トルエンで洗浄した。粗生成物を、４．１．に従ってジスルフィド切断に付し、白色の固体である、２００mg（７７％）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４０５（Ｍ））を得た。
【０３１１】
上記の実施例と同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルと４−アミノ−安息香酸エチルから調製し、ＢＯＣ切断（３．１．）した後、ベージュ色の固体である、４−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５８７（ＭＨ+））を介して、塩化ナフトイル（２．２．）、４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ｎ−ブトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、４−ビフェニルスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．１．）でそれぞれ処理した後、次いで（４．１．）に従ってジスルフィド切断することにより、
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４４９（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４８９（Ｍ−Ｈ）-（ＭＨ-）；
白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５０７（ＭＨ+））；
白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（２−メトキシカルボニル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４９３（ＭＨ+））；
白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５１１（ＭＨ+））；
白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４１５（ＭＨ+））；
白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４９５（ＭＨ+））を得た。
【０３１２】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルと４−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルから、ＢＯＣ切断（３．１．）した後、それぞれ、２−ナフタレンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、トランス−β−スチレンスルホニルクロリド、プロパン−２−スルホニルクロリドで処理し、ジスルフィド切断（４．１．）して、
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５５４（Ｍ−Ｈ）-）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５５７（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔（４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５２０（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：５３２（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４７１（ＭＨ+））を調製した。
【０３１３】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルと４−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルから、ＢＯＣ切断（３．１．）した後、８−キノリンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、トランス−β−スチレンスルホニルクロリドでそれぞれ処理し、手順（５．１．）に従ってＬｉＯＨでエステル切断し、そしてジスルフィド切断（４．１．）して、
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５２９（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔（４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（ＭＳ：４９２（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５０４（ＭＨ+））を調製した。
【０３１４】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルとＮ−ベンジルメチルアミンから、ＢＯＣ切断（３．１．）した後、２−ナフタレンスルホニルクロリドで処理し、ジスルフィド切断（４．１．）して、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：４４１（ＭＨ+））を調製した。
【０３１５】
以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルから、１．２に従って、４−アミノ安息香酸エチルで処理し、３．１．に従ってＢＯＣ加水分解した後、それぞれ、２−ナフタレンスルホニルクロリド、フェニルメタンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド（２．１．）で処理し、その後、一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断して、
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４８３（Ｍ−Ｈ）-）；
白色の凍結乾燥固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４４７（Ｍ−Ｈ）-）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛〔４−メルカプト−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４６３（Ｍ−Ｈ）-）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛〔４−メルカプト−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（ＭＳ：４４１（ＭＨ+））を調製した。
【０３１６】
以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルから、１．２に従って、メチルベンジルアミンで処理し、３．１．に従ってＢＯＣ加水分解した後、４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドで処理し（２．１．）、その後、一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断して、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：４４７（ＭＨ+））を調製した。
【０３１７】
以下の化合物を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルから、１．２に従って、ピペリジン−４−カルボン酸エチルで処理し、３．１．に従ってＢＯＣ加水分解した後、それぞれ、４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（２．２．）、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、フェニルメタンスルホニルクロリドおよび２−チオフェンスルホニルクロリド（２．１．）で処理し、その後、一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断して、
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔１−（４−tert−ブチル−ベンゾイル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４４７（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４５７（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４４１（ＭＨ+））；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：４３３（ＭＨ+））を調製した。
【０３１８】
実施例１６：チロシン誘導体
同様に、以下の中間体を、（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３Ｓ′）−３，３′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルおよびＬ−チロシン−メチルエステル・塩酸塩から調製し、ＢＯＣ切断（３．１．）した後、ベージュ色の非晶質である、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：６４７（ＭＨ+））。
【０３１９】
２３０mg（０．３５mmol）の（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステルを、２４８mg（１．０６mmol、３当量）の４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリドおよび１３０mg（１．０３mmol）のＤＭＡＰの６mlＣＨ2Ｃｌ2溶液で、室温で、４８時間処理した。溶液を濃縮し、粗生成物を４．１．に従ってジスルフィド切断に付し、その後、カラムクロマトグラフィーに付して、
白色の固体である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：５２１（ＭＨ+））および
無色の非晶質である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−〔４−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルオキシ）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：７１７（ＭＨ+））を得た。
【０３２０】
同様に、１−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて：
無色の非晶質である、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：５１５（ＭＨ+））；
無色の非晶質である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−〔４−（ナフタレン−１−スルホニルオキシ）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：７０５（ＭＨ+））；
【０３２１】
１−ビフェニル−４−スルホニルクロリドを用いて：
白色の固体である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：５４１（ＭＨ+））；
白色の非晶質凍結物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−〔４−（ビフェニル−４−スルホニルオキシ）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：７５７（ＭＨ+））；
【０３２２】
４−ブトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて：
白色の固体である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：５３７（ＭＨ+））；
無色の非晶質である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−〔４−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニルオキシ）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：７４９（ＭＨ+））；
【０３２３】
３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて：
白色の固体である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：５２５（ＭＨ+））；
無色の非晶質である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−〔４−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルオキシ）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：７４２（ＭＮＨ4+））；
【０３２４】
ブタン−１−スルホニルクロリドを用いて：
白色の固体である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：４６２（ＭＮＨ4+））；
【０３２５】
２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリドを用いて：
白色の結晶である、２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−スルホニル〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：５２３（ＭＨ+））；
【０３２６】
２−ナフトイルクロリドを用いて：
白色の結晶である、ナフタレン−２−カルボン酸４−〔（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−２−メトキシカルボニル−エチル〕−フェニルエステル（ＭＳ：６３３（ＭＨ+））。
【０３２７】
一般的手順５．２．に従って、２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−スルホニル〕−安息香酸メチルエステルを処理して、白色の固体である、２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−スルホニル〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：５０９（ＭＨ+））を得た。
【０３２８】
実施例１７：抽出物である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
４００mg（０．５９mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の９mlＣＨ2Ｃｌ2溶液に、２２０mg（２．６mmol、２．２当量）の４−メチルモルホリンを加え、その後、４４０mg（１．４８mmol、１．２５当量）のＴＰＴＵおよび２００mg（１．３mmol、１．１当量）のＬ−バリンメチルエステル・塩酸塩を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌した。該溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物である、５２０mg（９８％）の（Ｓ）−２−｛〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得て、これを一般的手順４．１に従ってジスルフィド切断に付して、無色の泡状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−メチル−酪酸メチルエステル（ＭＳ：４５１（ＭＨ+））を得た。
【０３２９】
（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−メチル−酪酸メチルエステルを、一般的手順５．２．に従って、０．１M ＬｉＯＨで処理し、白色の泡状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−メチル−酪酸（ＭＳ：４３７（ＭＨ+））を得た。
【０３３０】
同様に、以下の化合物を、それぞれ、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、β−アラニンエチルエステル・塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩、Ｌ−チロシンメチルエステル・塩酸塩、Ｌ−メチオニンメチルエステル・塩酸塩、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン酸メチル・塩酸塩、ピペロニルアミン、エチル−（４−アミノフェニル）アセタート、アントラニル酸エチル、３−アミノ安息香酸エチル・メタンスルホナート、４−アミノベンジルアルコール、Ｄ，Ｌ−ピペコリン酸エチル、ニペコ酸エチル、ｐ−アニシジン、４−ヒドロキシピペリジン、（ピペリジン−４−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル、Ｌ−トリプトファンメチルエステル・塩酸塩、２−アミノ−１，３−プロパンジオールから調製した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸エチルエステル、ＭＳ：４３７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ：４４９（ＭＨ+）；
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを介して、白色の固体である、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル、ＭＳ：５１５（ＭＨ+）；
無色の泡状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−メチル−酪酸メチルエステル、ＭＳ：４５１（ＭＨ+）；
無色のゴム状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−４−メチルスルファニル−酪酸メチルエステル、ＭＳ：４８３（ＭＨ+）；
明ピンク色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルアミド、ＭＳ：４５７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ：４６５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）アミド、ＭＳ：４７１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル、ＭＳ：４９９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：４８５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：４８５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド、ＭＳ：４４３（ＭＨ+）；
無色のゴム状物である、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物、ＭＳ：４７７（ＭＨ+）；
無色のゴム状物である、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物、ＭＳ：４７７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、ＭＳ：４４３（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノン、ＭＳ：４２１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：５３５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル、ＭＳ：５３８（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、ＭＳ：４１１（ＭＨ+）。
【０３３１】
対応する酸の調製
同様に、以下の化合物（酸）を、それぞれ、（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、β−アラニンエチルエステル・塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩、Ｌ−チロシンメチルエステル・塩酸塩、Ｌ−メチオニンメチルエステル・塩酸塩、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン酸メチル・塩酸塩、エチル−（４−アミノフェニル）アセタート、アントラニル酸エチル、３−アミノ安息香酸エチル・メタンスルホナート、Ｄ，Ｌ−ピペコリン酸エチル、ニペコ酸エチルから調製し、その後、ジスルフィド切断（４．１．）し、上記のようにエステル加水分解（５．２．）を行なった：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸、ＭＳ；４０９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、ＭＳ：４３５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸、ＭＳ：５０１（ＭＨ+）；
無色のゴム状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−４−メチルスルファニル−酪酸、ＭＳ：４６９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、ＭＳ：４５１（ＭＨ+）；
明黄色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−酢酸、ＭＳ：４７１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：４５７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：４５７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−２−カルボン酸の混合物、ＭＳ４４９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸の混合物、ＭＳ：４４９（ＭＨ+）。
【０３３２】
２４３mg（４．５mmol）の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステルの１３．５mlＴＨＦ溶液を、２０９mg（１３．５mmol）のＤＴＴの存在下、２２．５mlの０．１M ＬｉＯＨで、室温で７２時間処理した。該溶液を、１M ＫＨＳＯ4で酸性とし、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１を用いてのカラムクロマトグラフィー、その後のヘキサンでの粉砕により、白色の固体である、２０４mg（８６％）の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸（融点１３０℃、ＭＳ：５２２（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０３３３】
さらなる修飾：
１９２mg（０．１８７mmol）の（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−｛〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの６mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１０７mg（０．５６mmol、１．５当量）の２−ナフトイルクロリドおよび６８mg（０．５６mmol、１．５当量）のＤＭＡＰで室温で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ ８：１を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２１８mg（８７％）の白色の泡状物を得て、これを一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断に付し、白色の泡状物である、ナフタレン−２−カルボン酸４−〔（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−２−メトキシカルボニル−エチル〕−フェニルエステル（ＭＳ：６６９（ＭＨ+））を得た。
【０３３４】
従って、ナフトイルクロリドを、４−tert−ブチルベンゾイルクロリドで置き換えることにより、白色の泡状物である、４−tert−ブチル−安息香酸４−〔（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−２−メトキシカルボニル−エチル〕−フェニルエステル（ＭＳ：６７５（ＭＨ+））を得た。
【０３３５】
２１３mg（０．２１mmol）の（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−｛〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの６mlＤＭＦ溶液を、５４μl（０．４５mmol、１．１当量）のベンジルブロミドで、１７２mg（１．２４mmol、３当量）のＫ2ＣＯ3の存在下で室温で１時間処理した。混合物をろ過し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ ８：１〜４：１を用いてのカラムクロマトグラフィーにより、９３mgの白色の泡状物を得て、これを一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断に付して、白色の泡状物である、（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル、ＭＳ：６０５（ＭＨ+））を得た。
【０３３６】
同様に、以下の化合物を、ベンジルブロミドの代わりに、エチルブロミドおよび２−ブロモプロピオン酸エチルを使用して調製した：
白色の泡状物である、（Ｓ）−３−（４−エトキシフェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステルの混合物（ＭＳ：５４３（ＭＨ+））；
白色の泡状物である、（Ｓ）−３−〔４−〔（Ｒ）−および〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル〕−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステルの混合物（ＭＳ：６１５（ＭＨ+））を得た。
【０３３７】
一般的手順５．２．に従ったエステル部分の加水分解により：
白色の固体である、（Ｓ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸（ＭＳ：５２９（ＭＨ+））；
白色の固体である、（Ｓ）−３−〔４−〔（Ｒ）−および〔（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ〕−フェニル〕−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸の混合物（ＭＳ：５７３（ＭＨ+））をそれぞれ得た。
【０３３８】
２００mg（０．１９mmol）の（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−｛〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの２mlＤＭＦ溶液を、５０μl（０．４４mmol、１．２当量）のイソシアン酸フェニルで室温で４８時間処理した。該溶液を濃縮し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ ４：１を用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５０mgの白色の泡状物を得て、これを一般的手順４．１．に従ったジスルフィド切断に付して、白色の泡状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−（４−フェニルカルバモイルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：６３４（ＭＨ+））を得た。
【０３３９】
従って、イソシアン酸フェニルを、イソシアン酸４−メトキシフェニルで置き換えることにより、白色の泡状物である、（Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−３−〔４−（４−メトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエステル（ＭＳ：６６４（ＭＨ+））を得た。
【０３４０】
実施例１８：抽出物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｒ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
８．０５ｇ（１１．９５mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の４５０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液に、５．８ml（５２．８mmol、２．２当量）の４−メチルモルホリン、次に８．９ｇ（２９．９mmol、１．２当量）のＴＰＴＵおよび６．１９ｇ（２３．９mmol、１．０当量）の２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル・塩酸塩を加えた。溶液を一晩室温で攪拌し、１M ＫＨＳＯ4および５％ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の非晶質である、８．７ｇ（６７％）の２−〔２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔（２−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル（（Ｒｆ０．２ ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ：１０９８（ＭＮＨ4+））を得た。
【０３４１】
７．６ｇ（７．０５mmol）の２−〔２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔（２−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステルの２００mlＭｅＯＨ溶液に、１mlの２M Ｋ2ＣＯ3および２．７２ｇ（１７．６mmol、１．２５当量）のＤＴＴを加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、該溶液を、１Ｍ ＫＨＳＯ4（pH２）で酸性とし、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔ2Ｏで粉砕し、白色の固体である、６．９５ｇ（９１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル（（Ｒｆ０．５ ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ：５５９（ＭＮＨ4+））を得た。
【０３４２】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、
ａ）３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、４．１．に従ってジスルフィド切断した：白色の非晶質である、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル（（Ｒｆ０．２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１）（ＭＳ：５７３（ＭＮＨ4+））；
ｂ）２−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、４．１．に従ってジスルフィド切断した：白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル（（Ｒｆ０．３ ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ：５５６（ＭＨ+））；
ｃ）３−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸エチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、４．１．に従ってジスルフィド切断した：白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸エチルエステル（（Ｒｆ ０．４ ＥｔＯＡｃ）、ＭＳ：５７０（ＭＨ+））；
ｄ）Ｎ−（４−メトキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミドから調製し、その後、４．２．に従ってジスルフィド切断した：白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−メトキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド（（Ｒｆ０．４ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９：１：０．１）、ＭＳ：５４２（ＭＨ+））。
【０３４３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸およびＮ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミドから、１．２に従って、オレンジ色の固体である、中間体の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔〔〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド（（Ｒｆ０．８ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９：１：０．１）、ＭＳ：１２９８（ＭＮＨ4+））を調製した。
【０３４４】
さらなる変形：
アルゴン下で、８２０mg（０．５７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔〔〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル〕−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミドを、９mlのアセトニトリル：ＣＨ2Ｃｌ2（２：１）に溶かし、５０２μlのＨＦ（４０％水溶液）をゆっくりと加えた。該溶液を４．５時間攪拌し、氷水およびＣＨ2Ｃｌ2を加え、その後、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えて、pHを８〜９に調整した。相を分離し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（２回）し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：０〜９６：４）の勾配を用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５９０mg（９８％）の明黄色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔〔（４−ヒドロキシ−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド（（Ｒｆ０．４ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）、ＭＳ：１０７０（ＭＮＨ4+））を得た。
【０３４５】
アルゴン下で、１００mg（０．０９mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔〔（４−ヒドロキシ−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミドおよび５０μl（０．２１mmol、２．２当量）のtert−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダートの懸濁液に、１μl（０．０１mmol）のトリフリック酸を０℃で加えた。反応液を室温まで加温し、５時間攪拌した。２７μl（０．１１mmol、１．２当量）のtert−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダートを加え、反応液を１２時間室温で攪拌し、その後、さらに２７μl（０．１１mmol、１．２当量）のtert−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート、２mlのシクロヘキサンおよび２mlのＣＣｌ4を加え、さらに３０時間攪拌した。該溶液を氷水に加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を３mlＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、０℃まで冷却し、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、４８mg（４３％）の、オフホワイト色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔〔〔（４−tert−ブトキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−tert−ブトキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド（Ｒｆ０．２ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ ９８：２）を得て、これを４．２．に従ってジスルフィド切断に付して、白色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−tert−ブトキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド（（Ｒｆ０．３５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９５：５）、ＭＳ：５８４（ＭＨ+））を得た。
【０３４６】
４．２．に従って、中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔〔〔（４−ヒドロキシ−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミドのジスルフィド切断により、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド（（Ｒｆ０．３ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９：１：０．１）、ＭＳ：５２８（ＭＨ+））を得た。
【０３４７】
実施例１９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸から出発した
さらなる実施例
以下の酸を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、
ａ）１．２．に従って、２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、５．１．および４．２．を実施した：白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−（メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（（Ｒｆ０．４ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９：１：０．１）、ＭＳ：５２６（Ｍ−Ｈ）-）；
ｂ）１．２．に従って、３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香エチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、５．１．および４．２．を実施した：明黄色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（（Ｒｆ０．５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ４：１）、ＭＳ：５４５（ＭＮＨ4+））；
ｃ）１．２．に従って、２−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、５．１．および４．２．を実施した：明青色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸（（Ｒｆ０．２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９５：５：０．１）、ＭＳ：５４０（Ｍ−Ｈ）-）；ｄ）１．２．に従って、３−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル・塩酸塩から調製し、その後、５．１．および４．２．を実施した：（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸（（Ｒｆ０．２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９５：５：０．１）、ＭＳ：５４０（Ｍ−Ｈ）-）。
【０３４８】
以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・ＨＣｌ、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−３−メチルアミノ−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、３−シクロプロピルアミノ−プロピオン酸エチルエステル、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル、１−メチルアミノアセチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、３−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・塩酸塩および２−アミノピリジンから、１．３．に従って調製し、その後、４．２．に従ってジスルフィド切断した：
白色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：６１２（ＭＨ+）；
明黄色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：６２６（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：６３８（Ｍ−Ｈ）-；
白色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：６２６（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−〔１−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−エチル〕−メチル−アミド、ＭＳ：５２６（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド、ＭＳ：５１２（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、融点８０〜８２℃、ＭＳ：４４９（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔シクロプロピル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸エチルエステル、ＭＳ：４７６（Ｍ）；
白色の泡状物である、（Ｒ）−１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：５２５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、融点６５〜６６．５℃、ＭＳ：５４８（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−プロピオン酸エチルエステル、ＭＳ：４５１（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル、ＭＳ：４２１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：６２６（ＭＨ+）；
白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、ＭＳ：４２８（ＭＨ+）。
【０３４９】
以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸tert−ブチルエステル・ＨＣｌ、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−スクシンアミド酸tert−ブチルエステルから、１．３．に従って調製し、その後、５．３．に従ってtert−ブチルエステル切断し、４．２．に従ってジスルフィド切断した：
白色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−スクシンアミド酸、ＭＳ：５７０（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸、ＭＳ：５５４（ＭＨ+）；
白色の固体である、（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−〔〔（２Ｓ，４Ｒ〕）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸、ＭＳ：５７０（ＭＨ+）。
【０３５０】
以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、１−メチルアミノアセチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル、３−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル、３−シクロプロピルアミノ−プロピオン酸エチルエステルおよび３−アミノ−プロピオン酸メチルエステルから、１．３．に従って調製し、その後、４．３．に従ってジスルフィド切断した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、融点１０５〜１０７℃、ＭＳ：５２０（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｒ）−１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、融点２４０〜２４１．５℃、ＭＳ：４３５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−プロピオン酸、融点１６０〜１６２℃、ＭＳ：４２１（Ｍ−Ｈ）-；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔シクロプロピル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸、ＭＳ：４４７（Ｍ−Ｈ）-；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸、融点８８〜８９℃、ＭＳ：４０７（Ｍ−Ｈ）-。
【０３５１】
実施例２０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸からのさらなる実施例
３００mg（０．４４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の２５ml  ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、１００μl（０．８９mmol、１当量）の４−メチルモルホリンを加え、次に、３３１mg（１．１mmol、１．２５当量）のＴＰＴＵおよび１１５μl（０．８９mmol、１当量）のＮ−メチルベンジルアミンを加えた。該溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を、１M ＫＨＳＯ4溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を５％ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、３１３mg（８１％）の、無色の泡状物である（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミドを得て、これを一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：４４１（ＭＨ+））を得た。
【０３５２】
同様に、以下の化合物を、それぞれ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、イソニペコ酸エチル、４−アミノ安息香酸エチル、Ｌ−トリプトファンメチルエステル・塩酸塩および４−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−安息香酸エチルエステルから調製した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ：４７７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：４８５（ＭＨ+））；
白色の固体である、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステル、ＭＳ：５３８（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔３−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオニルアミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：５５６（ＭＨ+）。
【０３５３】
一般的手順５．２．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸メチルエステルをエステル切断し、それぞれ：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、ＭＳ：４４９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸、ＭＳ：５２２（Ｍ−Ｈ）-を得た。
【０３５４】
実施例２１：他のジスルフィド二酸の修飾
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、それぞれＮ−メチルベンジルアミンおよびエチル−ピペリジン−４−カルボキシラート（１．２．）で処理し、その後、一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断し：
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４４７（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ：４８３（ＭＨ+）を得た。
【０３５５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、それぞれＮ−メチルベンジルアミンおよびエチル−ピペリジン−４−カルボキシラート（１．２．）で処理し、その後、一般的手順４．１．に従ってジスルフィド切断し：
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４０５（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ：４４１（ＭＨ+）を得た。
【０３５６】
実施例２２：ＡｃＳ−酸から出発
２２．１．抽出物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
（ａ１）１５０mg（０．４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の１０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、４９μl（０．４３mmol、１．１当量）の４−メチルモルホリン、１４２mg（０．４７mmol、１．２当量）のＴＰＴＵおよび１４０mg（０．５９mmol、１．５当量）の４−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸ベンジルエステルで処理した。該溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２３３mg（９８％）の、白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：５９８（ＭＨ+））を得た；
（ａ２）一般的手順７．２．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルを、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５４２（ＭＨ+））に転換した；
（ａ３）８０mg（０．１３４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルの５mlメタノール溶液を、３３５μlの０．６Ｍ（０．２mmol）のナトリウムメタノラートのメタノール溶液で、０℃で１時間処理した。該溶液を、ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＫＨＳＯ4に注ぎ、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、７０mg（定量的）の白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：５５６（ＭＨ+））を得た。
【０３５７】
同様に、以下の化合物を、それぞれ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、４−メチルアミノ安息香酸メチル、４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル、４−（アミノアセチル−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル、４−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル、４−アミノ安息香酸エチル、２，３，６−トリフルオロベンジルアミンから調製した：
（ｂ１）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５２７（ＭＨ+）；
（ｂ２）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：４７１（ＭＨ+）；
（ｂ３）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：４８５（ＭＨ+）；
（ｃ１）白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：５８４（ＭＨ+）；
（ｃ２）白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５１４（ＭＨ+）；
（ｃ３））白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：５４２（ＭＨ+）；
（ｄ１）白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５８４（ＭＨ+）；
（ｄ２）白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５２６（ＭＨ+）；
（ｄ３）白色の結晶である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５４２（ＭＨ+）；
（ｅ１）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：５９８（ＭＨ+）；
（ｅ２）白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５２８（ＭＨ+））；
（ｅ３）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：５５６（ＭＨ+）；
（ｆ２）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：４５７（ＭＨ+）；
（ｆ３）白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、ＭＳ：４８５（ＭＨ+）；
（ｇ１）チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（２，３，６−トリフルオロベンジルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル〕エステル、ＭＳ：５２３（ＭＨ+）；
（ｇ３）無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸２，３，６−トリフルオロ−ベンジルアミド、ＭＳ：４８１（ＭＨ+）。
【０３５８】
さらなる実施例：
１．２．による（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と、３−アミノ−Ｎ−エチルピペリジンにより、７．１．に従って脱保護後に、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−および（Ｓ）−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミドの１：１混合物（ＭＳ：４４８（ＭＨ+））を得た。
【０３５９】
２００mg（０．５２mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の１０mlトルエンおよび４mlＴＨＦ溶液に、２２６μl（２．６mmol、５当量）の塩化オキサリルを加え、該溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を８mlＴＨＦに溶かし、該溶液を０℃で、１８０mg（１．１９mmol、２．２当量）の４−メチルアミノ安息香酸および３６０mg（２．６mmol、５当量）のＫ2ＣＯ3の８mlＴＨＦ溶液の懸濁液に加えた。２．５時間後、該溶液を、１M ＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、９１mg（３５％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５１３（ＭＨ+））を得た。
【０３６０】
２２．２  （２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルから出発
同様に、以下の化合物を、１．２．に従って、それぞれ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルと、４−アミノ安息香酸エチル、Ｌ−ロイシンエチルエステル・ＨＣｌ、Ｌ−トリプトファンメチルエステル・ＨＣｌ、Ｌ−バリンメチルエステル・ＨＣｌ、Ｌ−チロシンメチルエステル・ＨＣｌ、イソニペコ酸エチルから調製し、その後、７．２．に従ってチオエステル切断した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−カルボキシ−フェニルカルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３９９（Ｍ−Ｈ）-；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３９５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４６８（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３８１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４４５（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸、ＭＳ：３５９（Ｍ−ＳＨ）。
【０３６１】
同様に、以下の化合物を、１．２．に従って、それぞれ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルと、ピペリジン、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、Ｎ−ベンジルメチルアミン、３−アミノプロピオニトリルから調製し、その後、７．１．に従ってチオエステル切断した：
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３４９（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４５４（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３５５（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３５１（Ｍ−ＳＨ）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−シアノ−エチルカルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３３４（ＭＨ+）。
【０３６２】
同様に、以下の化合物を、１．２．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルと、４−アミノ安息香酸エチル、Ｌ−トリプトファンメチルエステル・ＨＣｌ、Ｌ−バリンメチルエステル・ＨＣｌ、Ｌ−ロイシンエチルエステル・ＨＣｌ、Ｌ−チロシンメチルエステル・ＨＣｌ、イソニペコ酸エチルからそれぞれ調製し、その後、７．３．に従ってチオエステル切断した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４２９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４８２（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−〔（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：３９５（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４２３（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル〕−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、ＭＳ：４５９（ＭＨ+）；
無色の非晶質である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ：３８７（Ｍ−ＳＨ）。
【０３６３】
２２．３．ピロリジン−Ｎにおける残基の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔〔〔（４−メトキシカルボニル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの修飾
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルおよび４−（メチル−メチルアミノアセチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルから、一般的手順１．２．に従って、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔〔〔（４−メトキシカルボニル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。
【０３６４】
２．９２ｇ（５．７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔〔〔（４−メトキシカルボニル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの６０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０℃で、出発物質を検出できなくなるまで、１５mlＴＦＡで処理した。該溶液を濃縮し、トルエンに溶かし、３回蒸発させ、褐色の泡状物である、２．７ｇ（９３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（４−アセチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（ＭＳ：４０８（ＭＨ+））を得た。
【０３６５】
１７９mg（０．７１mmol、１．５当量）のビフェニルスルホニルクロリドの３mlＣＨ2Ｃｌ2溶液に、２４８mg（０．４７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（４−アセチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の１mlＣＨ2Ｃｌ2溶液、次に、８３μl（０．７５mmol、１．６当量）のＮＭＭおよび５８mg（０．０４７mmol、０．１当量）のＤＭＡＰを加えた。反応液を３０分間、出発物質を検出できなくなるまで振盪した。有機相を１M ＫＨＳＯ4、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＥｔＯＡｃを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、１３４mg（４６％）の、白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：６２４（ＭＨ+））を得た。
【０３６６】
同様に、以下の化合物を、ビフェニルスルホニルクロリドを、トランス−β−スチレンスルホニルクロリド、２−（１−ナフチル）エタンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホニルクロリド、１−ナフチルスルホニルクロリド、２−トリフルオロメチルスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドに置き換えることにより調製した：
ベージュ色の泡状物である、（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５７４（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：６２６（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５９９（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５９８（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：６１６（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５６２（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５６６（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５５４（ＭＨ+）；
白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（４−アセチルスルファニル−１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５４８（ＭＨ+）；
ベージュ色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５９３（ＭＨ+）。
【０３６７】
１０６mg（０．１７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルの１０mlＴＨＦ溶液に、１０mlの０．１M ＬｉＯＨを０℃で加え、該溶液を室温で２時間攪拌し、２mlの１M ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣をヘキサンで粉砕し、白色の固体である、６７mg（６９％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸（ＭＳ：５６８（ＭＨ+））を得た。
【０３６８】
同様に、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５７０（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５４３（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５４２（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５６０（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５０６（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：５１０（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：４９８（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（４−アセチルスルファニル−１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（１−ベンゼンスルホニル−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸、ＭＳ：４９０（Ｍ−Ｈ-）。
【０３６９】
８５mg（０．１４２mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルの３ml  ＭｅＯＨ溶液を、０．３５mlの０．６Ｍ（０．２１mmol）のＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液で、０℃で１時間処理し、該溶液を１M ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕し、白色の固体である、５５mg（６０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル（ＭＳ：５５６（ＭＨ+））を得た。
【０３７０】
同様に、以下の化合物を調製した：
（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、白色の固体である、（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５３２（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５５７（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５７４（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５１２（ＭＨ+）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（４−アセチルスルファニル−１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルから、白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔（１−ベンゼンスルホニル−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル、ＭＳ：５０６（ＭＨ+）。
【０３７１】
実施例２３：平行的な合成を介したアミドの調製
２３．１．中間体の調製
１４．８２ｇ（２９．２mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルおよび４．１３ml（３２．１mmol）のＮ−ベンジルメチルアミンの３００ml ＴＨＦ溶液を、０℃で、６．７１ｇ（３５．０２mmol）および０．４ｇ（２．９２mmol）のＨＯＢＴで処理した。反応液を、１０％ ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３回）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜１：１）による精製後に、９．６８ｇ（５６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：５９３（ＭＨ+））を得た。
【０３７２】
１９１７６Ｂ７３：９．６８ｇ（１６．３３mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの３３mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、−２０℃で、３６mlＴＦＡで処理し、室温まで５．５時間で加温し、一晩で０℃で保った。反応液を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ＥｔＯＡｃで処理（３回）し、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、７．５９ｇ（９５％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：４９３（ＭＨ+））を得た。
【０３７３】
２３．２．Ｎ−最適化、合成の一般的手順：
カルバマート：０．２２mmolの（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミドの１．７mlジオキサン溶液を、１．２当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび１．２当量のクロロホルマートで処理した。１６時間後、室温で、反応液をろ過し、ジオキサンで洗浄し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１６、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＵＶ２３０nm）により精製した。トリチル−脱保護（９．３．）により、遊離チオールを得た。
【０３７４】
スルホンアミド：０．３２mmolの（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、１．２当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰの２mlジクロロメタン溶液を、１．２当量のスルホニルクロリドに加えた。一晩後、反応液を蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１６、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＵＶ２３０nm）により精製した。トリチル脱保護（９．３．）により遊離チオールを得た。
【０３７５】
尿素：０．１１mmolの（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミドの０．５mlジオキサン溶液を、０．２１mmolの適切なイソシアナートで処理し、反応液を室温で３０分間保ち、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＵＶ２３０nm）により精製した。トリチル脱保護（９．３．）により遊離チオールを得た。
【０３７６】
アミド：０．２５mmolの（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、１．５当量の酸および触媒量のＤＭＡＰの１mlジオキサン溶液を、１．５当量のＥＤＣＩのＣＨ2Ｃｌ2溶液で処理した。反応液を一晩かけて攪拌し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＵＶ２３０nm）により精製した。トリチル脱保護（９．３．）により遊離チオールを得た。
【０３７７】
表３、４、５および６に記載の化合物を調製した：
【０３７８】
【表２】
0004068452.tif 000031
0004068452.tif 000032
0004068452.tif 000033
0004068452.tif 000034
【０３７９】
２３．３．Ａ）チオａｃ、ａｍｉｄ形成後、Ｒ3ＳＯ2ＣｌまたはＲ3ＣＯＣｌで処理
４．０ｇ（１７．３mmol）のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシ−プロリンの１５０mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１．７１ml（１７．３mmol）のピペリジン、１．９ml（１７．２mmol）のＮＭＭおよび６．１６ｇ（２０．７mmol）のＴＰＴＵで、室温で一晩処理した。混合物を、１M ＫＨＳＯ4、水、５％ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３．８７ｇ（７５％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：２９８（Ｍ１））を得た。
【０３８０】
４．７ｇ（１５．７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの３００mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、４．５ｇ（２３．６mmol、１．５当量）のｐ−トルエンスルホニルクロリドで、２．８８ｇ（２３．６mmol、１．５当量）のＤＭＡＰの存在下で室温で４８時間処理した。該溶液を、１Ｍ ＫＨＳＯ4、水、５％ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、白色の泡状物である、６．４２ｇ（９０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３８１】
６．３９ｇ（１４．１２mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの５０mlＤＭＦ溶液を、２．４２ｇ（２１．１８mmol、１．５当量）のチオ酢酸カリウムで、１００℃で４時間処理した。該溶液を減圧で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ3溶液に溶かし、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、３．５９ｇ（７１％）の、明ピンク色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３８２】
１．２７ｇ（３．５６mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの６mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、３mlＴＦＡで、０℃で１０分間、室温で２０分間処理した。該溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、９１０mgの粗生成物である（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル〕エステルを得て、これをさらに精製することなく、以下の反応に付した。
【０３８３】
３００mg（１．１７mmol）の（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル〕エステルの２５mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、３９８mg（１．７５mmol、１．５当量）の２−ナフタレンスルホニルクロリドで、２１４mg（１．７５mmol、１．５当量）のＤＭＡＰの存在下で室温で１．５時間処理した。該溶液を、１M ＫＨＳＯ4に加え、相を分離し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を１M ＫＨＳＯ4、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、２８０mg（５４％）の、白色の結晶である、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。
【０３８４】
１４８mg（０．３３mmol）の（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル〕エステルの９mlＴＨＦ溶液を、９mlの０．１M ＬｉＯＨで、０℃で３０分間、室温で１時間処理した。該溶液をエーテルで抽出し、無機相を１M ＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ヘキサンで粉砕し、９９mg（７４％）の、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン（ＭＳ：４０５（ＭＨ+））を得た。
【０３８５】
同様に、以下の化合物を、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル〕エステルおよび４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ｎ−ブトキシベンゼンスルホニルクロリド、フェニルメタンスルホニルクロリド（２．１．）、ｐ−アニソイルクロリドおよび４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（２．２．）から調製した：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、ＭＳ：４１１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔４−メルカプト−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−ピペリジン−１−イルメタノン、ＭＳ：３８５（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、ＭＳ：４２７（ＭＨ+）；
黄色のシロップ状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−（４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、ＭＳ：３６９（ＭＨ+）；
無色のシロップ状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−〔４−メルカプト−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル〕−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３４９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−（４−tert−ブチル−フェニル）−〔４−メルカプト−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル〕−メタノン、ＭＳ：３７５（ＭＨ+）。
【０３８６】
２３．４．Ｂ）−チオａｃ、アミド形成後、Ｒ3ＳＯ2ＣｌまたはＲ3ＣＯＣｌで処理
同様に、以下の中間体を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシ−プロリンおよびＮ−メチルベンジルアミンから調製し、その後、Ｓ−アセチルを導入し、ＢＯＣ切断し、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。
【０３８７】
上記実施例に記載の（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イル〕エステルを、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−ナフチルスルホニルクロリド、４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ｎ−ブトキシベンゼンスルホニルクロリド、フェニルメタンスルホニルクロリド（２．１．）、ｐ−アニソイルクロリド、tert.ブチルベンゾイルクロリド（２．２．）で処理し、その後、Ｓ−アセチル切断（７．１．）し：
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４２１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４４１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４４７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４６３（ＭＨ+）；
無色のシロップ状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４０５（ＭＨ+）；
無色のシロップ状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：３８５（ＭＨ+）；
無色のシロップ状物である、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−ベンゾイル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４１１（ＭＨ+）。
【０３８８】
２３．５．Ｄ−４−メルカプトピロリジン誘導体
実施例２または４と同様に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、褐色の油状物である、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（ＭＳ：３０４（ＭＨ+））を調製した。
【０３８９】
「ジスルフィド二酸」（実施例３）の章に記載のジスルフィド二酸と同様に、以下の化合物を、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、明黄色の固体である、（２Ｒ，２′Ｒ，４Ｓ，４Ｓ′）−４，４′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルを調製した。
【０３９０】
（２Ｒ，２′Ｒ，４Ｓ，４Ｓ′）−４，４′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルを、１．２．に従って、ベンジルメチルアミンで処理し、その後、３．１．に従ってＴＦＡ、２．１．に従ってメタンスルホニルクロリドで処理し、４．１．に従ってジスルフィド切断し、明灰色の油状物である、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（ＭＳ：３０４（ＭＨ+））を得た；
（２Ｒ，２′Ｒ，４Ｓ，４Ｓ′）−４，４′−ジスルファンジイル−ビス−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１，１′−ジ−tert−ブチルエステルを、１．２．に従ってベンジルメチルアミンで処理した後、ＴＦＡで処理し（３．１．）、２．３に従ってイソシアン酸２−ナフチルで処理し、４．１．に従ってジスルフィド切断し、明黄色の固体である、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メルカプト−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミド）１−ナフタレン−２−イルアミド（ＭＳ：４２０（ＭＨ+））を得た。
【０３９１】
６．７ml（１０３．３mmol）のメタンスルホン酸、１４．４ml（１０３．３mmol）のトリエチルアミンおよび２８．８ｇ（１０７．６mmol）のトリフェニルホスフィンの２８０mlトルエン懸濁液に、２１．１２ｇ（８６．１２mmol）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル〔"Synthesis of macrocyclic diactones by cyclization of sulfonium salts" T. Nakamura, H. Matsuyama, N. Kamigata, M. Iyoda, J. Org. Chem. (1992), 57 (14), 3783〜9〕の１８０mlトルエン懸濁液を加えた。２１．６ml（１１２mmol）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートの添加後（発熱！）、該溶液を、８０℃で２．５時間加熱し、室温で１日間攪拌した。３００mlの水を室温で加え、酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。有機相を、１M ＫＨＳＯ4 水（２×１００ml）、食塩水（２×１５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、粗生成物である２７．８５ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを得て、これをＴＨＦに溶かし、５．２．に従ってＬｉＯＨで処理し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを得た。
【０３９２】
１．２．に従って、Ｎ−メチルベンジルアミンで処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから調製し、その後、トリフェニルメタンチオール／チオ酢酸カリウムで処理して（実施例２、「メシラートを介したエステルの調製」を参照）、明黄色の結晶である、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：５９３（ＭＨ+））を得た。
【０３９３】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、以下の化合物を、トリチルの存在下でＢＯＣ切断し（３．２．）、その後、２．１．に従って、２−ナフチルスルホニルクロリド、４−ビフェニルスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドおよび５−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸でそれぞれ処理し、次いでトリチル切断し（９．１．）することにより調製した：
白色の固体である、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４４１（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：４６７（ＭＨ+）；
明褐色の油状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：３５７（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：３２９（ＭＨ+）；
白色の固体である、（２Ｒ，４Ｒ）−５−〔２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−スルホニル〕−２−エトキシ−安息香酸、ＭＳ：４７９（ＭＨ+）。
【０３９４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、以下の化合物を、トリチルの存在下でＢＯＣ切断し（３．２．）、その後、それぞれアセチルクロリド、フェニルアセチルクロリドで処理し（２．２．）、次いでトリチル切断し（９．１．）することにより調製した：
明褐色の油状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−４−メルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：２９３（ＭＨ+）；明黄色の油状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−フェニルアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸−ベンジル−メチル−アミド、ＭＳ：３６９（ＭＨ+）。
【０３９５】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、以下の化合物を、トリチルの存在下でＢＯＣ切断し（３．２．）、その後、イソシアン酸２−ナフチル、イソシアン酸エチルで処理し（２．３．）、次いでトリチル切断（９．１．）することにより調製した：
オフホワイトの固体である、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミド）１−ナフタレン−２−イルアミド、ＭＳ：４２０（ＭＨ+）；
無色の油状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミド）１−エチルアミド。
【０３９６】
２３．６．さらなる生成物（アミド）
７５mg（０．１５４mmol、１当量）の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸の０．８６ml  ＴＨＦ溶液に、２４μl（０．１８５mmol、１．２当量）のベンジルメチルアミンを加え、該溶液を０℃まで冷却し、７１mg（０．３７１mmol、２．４当量）のＥＤＣＩおよび２１mg（０．１５１mmol、１．２当量）のＨＯＢＴを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、褐色のゴム状物である、１３１mg（５０％）の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを得て、これをさらに精製することなく脱保護した。
【０３９７】
１３１mg（０．２３mmol）の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの８ml ＴＦＡ溶液に、０．３７ml（２．３mmol、１０当量）のトリエチルシランを０℃で加え、該溶液を８０℃で６０分間攪拌し、蒸発させ、２回トルエンに懸濁し、蒸発させた。粗生成物を、ＲＰＣ１８カラムを使用して分取ＨＰＬＣを用いて精製し、明黄色のゴム状物である、１７mgの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（ＭＳ：４６９（ＭＨ+））を得た。
【０３９８】
同様に、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸と、ベンジルアミン、ベンジルメチルアミン、フェニルアミン、２−フルオロ−ベンジルアミン、イソプロピルアミン、フェネチルアミン、２，３，６−トリフルオロ−ベンジルアミン、２，４，５−トリフルオロ−ベンジルアミンから、脱保護後、以下のアミドを調製した：
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、ＭＳ：４５５（ＭＨ+）；
黄色のゴム状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−フェニル−プロピオンアミドＭＳ：４４１（ＭＨ+）；
明褐色のゴム状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、ＭＳ：４７３（ＭＨ+）；
明褐色のゴム状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、ＭＳ：４０７（ＭＨ+）；
明褐色のゴム状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド、ＭＳ：４６９（ＭＨ+）；
明褐色のゴム状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−プロピオンアミド、ＭＳ：５０９（ＭＨ+）；
褐色のゴム状物である、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピオンアミド、ＭＳ：５０９（ＭＨ+）；
【０３９９】
（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−イル〕−プロピオン酸とベンジルメチルアミンから脱保護後、（２Ｒ，４Ｒ）−（Ｎ−ベンジル−３−（４−メルカプト−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、ＭＳ：４５７（ＭＨ+）を調製した；
（２Ｒ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−イル〕−酢酸と、ベンジルメチルアミン、ベンジルアミン、２，５−ジフルオロベンジルアミンから、脱保護後、それぞれ：
白色の固体である、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド、ＭＳ：４５５（ＭＨ+）；
白色の結晶である、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトアミド、ＭＳ：４４１（ＭＨ+）；
白色の結晶である、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−アセトアミド、ＭＳ：４７７（ＭＨ+）を調製した。
【０４００】
実施例２４：ケトンおよびアルコール
２４．１．ケトンおよびアルコール：ａ）溶液中
WEINREB化合物の調製
アルゴン下、６．６ｇ（６７．４mmol、５．３当量）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩を、１００mlトルエンに溶かし、３２ml（６３．５mmol、５当量）のトリメチルアンモニウムで０℃で処理し、１．５時間室温で攪拌した。この溶液に、６．０ｇ（１２．７２mmol、１．０当量）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの２５０mlトルエン溶液を、カニューレを介して加え、反応液を一晩４５℃で攪拌し、０℃の２M ＨＣｌに加え、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１を用いてのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３．０９ｇ（４９％）の、無色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（（Ｒｆ０．２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：２）、融点１０１〜１０２℃、ＭＳ：５０１（ＭＨ+））を得た。
【０４０１】
一般的手順１．２．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド・ＴＦＡ〔予め３．１．に従って〔（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル＊から調製。* D.Jukic, M. Mayer, P. Schmitt, G. Drapeau, D. Regoli, R. Michelot, Synthesis and biological activities of neurokinin pseudopeptide analogs containing a reduced peptide bond, Eur. J. Med. Chem. (1991), 26 (9), 921〜8〕から、無色のゴム状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−メチル−アミド（ＭＳ：５７２（ＭＨ+））を調製した。
【０４０２】
一般的手段１．３．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩／Ｎ−メチルモルホリンにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：５３３（ＭＨ+））を得た。
【０４０３】
ＢＯＣ脱保護（３．２．）により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（ＭＳ：４３３（ＭＨ+））を得た。
【０４０４】
１７．３ｇ（４０mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの１２０ml ＴＨＦ溶液を、０℃で、４ml（５０mmol）のピリジンおよび５．５９ml（４２mmol）のクロロギ酸ブチルで処理した。反応液を室温まで一晩で加温し、蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ4 水溶液／Ｅｔ2Ｏ間に分配（３回）した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）による精製で、２０．４ｇ（９６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ＭＳ：５３３（ＭＨ+））を得た。
【０４０５】
出発物質であるアルデヒドの調製：
５７ml（５７mmol、１．２M トルエン溶液）の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を、４０分間で、６ｇ（２２．７mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの１８０ml ＴＨＦの冷溶液（−７８℃）に加えた。反応液を、２時間、−７８℃で攪拌し、７０mlの１０％ＫＨＳＯ4水溶液中の、２３ｇのシリカゲル／２３ｇのＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏの懸濁液でクエンチした。懸濁液を１５分間室温で攪拌し、ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2にとり、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、５．８８ｇの粗（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４０６】
ケトンおよびアルコールの調製：
０．３８ml（３mmol）の４−ブロモアニソールの８mlＴＨＦ溶液に、１．８ml（２．９mmol、１．６Ｍヘキサン溶液）のｎ−ブチルリチウムを−７８℃で加え、反応混合物を、その温度で１．５時間攪拌し、その後、３００mg（０．６mmol）の調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−メチル−アミドの１０ml ＴＨＦ溶液を加えた。反応液を−７８℃で３．５時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、ゆっくりと室温まで加温した。該溶液を、さらに１Ｍ ＫＨＳＯ4を加えることにより酸性とし、水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、１４０mg（４３％）の、白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。
【０４０７】
１４０mg（０．２６mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンの２mlＴＦＡ溶液を、０．４５ml（６mmol）のトリメチルシリルクロリドおよび０．３ml（６mmol）のＤＭＳＯで２時間室温で処理し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、６mlアセトニトリルに溶かし、ＭｅＯＨ中飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液および１００mg（０．６５mmol）のＤＴＴを加えた。該溶液を室温で１．５時間攪拌し、該溶液を１M ＫＨＳＯ4水溶液で酸性とし、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、８９．５mg（８１％）の、明黄色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＭＳ：２９２（Ｍ−Ｃ5Ｈ9Ｏ）+、１３５（Ｃ5Ｈ9Ｏ）+）を得た。
【０４０８】
同様に、以下の化合物を、それぞれ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（メトキシ−メチル−カルバモイル〕−メチル−アミドと、イソブチルマグネシウムブロミド、フェニルリチウム（ブロモ−ベンゼンおよびｎ−ブチルリチウムから調製）およびメチルマグネシウムブロミドから調製し、その後、上記の実施例に従って、ＰＭＢ−チオエーテル切断した：
無色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン、ＭＳ：２９２（Ｍ−Ｃ8Ｈ7Ｏ2）+、１３５（Ｃ8Ｈ7Ｏ2）+；
白色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−フェニル−メタノン、ＭＳ：３９８（ＭＨ+）；
無色の固体である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタノン、ＭＳ：２９２（Ｍ−Ｃ2Ｈ3Ｏ）+、４３（Ｃ2Ｈ3Ｏ）+。
【０４０９】
同様に、それぞれ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−メチル−アミドと、フェニルリチウム（ブロモベンゼンおよびｎ−ブチルリチウムから調製）およびイソプロピルメチルマグネシウムブロミドから、上記の実施例に従って、ＰＭＢ−チオエーテル切断後、下記化合物を得た：
明褐色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド、ＭＳ４６９（ＭＨ+）；
黄色の油状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（４−メチル−２−オキソ−ペンチル）−アミド、ＭＳ：４４９（ＭＨ+）。
【０４１０】
７．６９ml（７０mmol）のフェニルアセチレンの１４０mlＴＨＦ溶液を、−２５℃で、４３．８ml（７０mol）のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）で処理した。反応液を、−１０℃まで１時間で加温した。その後、７．４６ｇ（１４mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルの１１０mlＴＨＦ溶液を加えた。２０分後、反応液を、１９０mlの１０％ ＫＨＳＯ4 水溶液で中和した。混合物を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏで抽出（３回）した。有機相を、飽和１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製し、６．５４ｇ（８１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フェニル−プロピノイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ＭＳ：５７４（ＭＨ+））を得た。
【０４１１】
一般的手順９．２．に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フェニル−プロピノイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（３−フェニル−プロピノイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ＭＳ：３３２（ＭＨ+））を得た。
【０４１２】
同様に、以下の化合物を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−メチル−アミドおよびメチルマグネシウムブロミドから調製して、無色のゴム状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタノン（ＭＳ：４５６（ＭＨ+））を得た。
【０４１３】
１７０mg（０．３７mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタノンの１０mlＴＦＡ溶液を、０．７５ml（４．６７mmol、１２．５６当量）で８０℃で１０分間処理した。該溶液を濃縮し、２回目に１０mlＴＦＡおよび０．７５ml（４．６７mmol、１２．５６当量）で８０℃で８分間処理した。該溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６３mg（５１％）の、無色の油状物である、（Ｒ）および（Ｓ）−１−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−エタノール（ＭＳ：３３８（ＭＨ+））を得た。
【０４１４】
一般的手順９．１．（室温で４５分間）に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フェニル−プロピノイル）−４−トリチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルにより、フラッシュシリカゲル精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）後に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ＭＳ：３３４（ＭＨ+））および（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ＭＳ３３４（ＭＨ+））を得た。
【０４１５】
アルデヒドを介した合成：
６．９ml（６２．９mmol）のフェニルアセチレンの１２０mlＴＨＦ溶液を、−２５℃で、３９．３ml（６２．９mol）のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）で処理した。反応液を−２５℃で２０分間保ち、その後、２．９４ｇ（１２．６mmol）の粗（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１００mlＴＨＦ溶液に滴下し、これを−２５℃まで冷却した。４５分後、反応液を、１００mlの１０％ ＫＨＳＯ4水溶液で中和した。混合物を、１０％ ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏで抽出（３回）した。有機相を飽和１０％ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトニトリル １９５：５〜９：１）により精製し、０．５８ｇ（１４％）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３３６（ＭＨ+））および、０．６７ｇ（１６％）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３３６（ＭＨ+））を得た。
【０４１６】
三重結合の水素化：
０．２ｇ（０．６１mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２（（Ｒ）または（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１：１混合物、および２０mgのＰｄ／Ｃ（１０％）の１２ml ＭｅＯＨ溶液を、一晩かけて水素化（１気圧）した。ろ過（セライト）した後、粗（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｒ）または（Ｓ）１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）または（Ｒ）１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１：１混合物を得た。
【０４１７】
０．４ｇ（１．１９mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１：１混合物の１２mlＤＭＦ溶液に、０．２ｇ（１．７９mmol、１．５当量）のチオ酢酸カリウムを加え、１００℃まで２．５時間加熱した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、０．１２ｇ（２７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３７６（ＭＨ+））および０．１３ｇ（２８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（Ｒ）−または〔（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）〕−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３７６（ＭＨ+））を得た。
【０４１８】
上記と同様に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｒ）または（Ｓ）１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）または（Ｒ）１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの粗１：１混合物より、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ ９９：１〜９５：１）後に、３０％の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３８０（ＭＨ+））および２０％の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３８０（ＭＨ+））を得た。
【０４１９】
３７．５mg（０．１mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（Ｒ）−または−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）〕−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１：１混合物を、４mlの脱気した（アルゴンを用いて）エタノールに溶かし、０℃で０．３mlの１Ｎ ＬｉＯＨ水で処理した。１時間後、この温度で、反応液を室温で５時間攪拌した。該溶液を冷却し（０℃）、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏで中和（３回）した。有機相を、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、３２mg（９６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）および（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３３４（ＭＨ+））を得た。
【０４２０】
上記と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルにより、定量的な（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ：３３８（ＭＨ+））を得た。
【０４２１】
２４．２．ケトンおよびアルコール：ｂ）固相合成
樹脂の調製：
Ａ）ビルディングブロック合成
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１９．４８ｇ、５３mmol）を、ＴＦＡ（８０ml）のＣＨＣｌ2（１２０ml）溶液で１５分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた暗赤色の油状物を、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ、８６０ml）中で粉砕した。沈殿した塩を集め、減圧下で乾燥し（１８．９ｇ）、直接次の工程に使用した。
【０４２２】
ＮａＨＣＯ3（１７．８ｇ、２１２mmol）を含む１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（３００ml）中の、ＴＦＡ塩（１８．９ｇ、５３mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（１９．７ｇ、５８．３mmol）で処理し、１６時間機械で攪拌した。反応混合物を、水（４００ml）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄（２回）した。酢酸エチル（４００ml）およびＨＣｌ（２５％、５０ml）を加えた。有機相を抽出し、Ｈ2Ｏ、ＮａＣｌ塩で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、泡状物（２２．５ｇ）を得た。
【０４２３】
上記の泡状物（２０．７ｇ、４２．３mmol）を、ＴＦＡ（３５０ml）に溶かし、トリイソプロピルシラン（４３．５ml）を加えた。混合物を０．５時間還流し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１００ml）およびｎ−ヘキサン（３００ml）を加えて、沈殿物を得た。上清をデカントし、沈殿物を減圧下および高真空下で乾燥し、白色の泡状物である、（２Ｓ，４Ｒ）−４−スルファニル−１−（フルオレニルメトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（９．６ｇ、ＭＳ：３７０ＭＨ+）を得た。
【０４２４】
Ｂ）樹脂誘導体化
リンカーである４−（α，α−ジフェニルヒドロキシメチル）安息香酸（１８．３ｇ、６０mmol）を、ＴＰＴＵ（１７．８ｇ、６０mmol）、ＤＩＥＡ（３０．８ml、１８０mmol）のＤＭＦ（無水２５０ml）溶液を使用して３分間活性化した。混合物を、ベンズヒドリルアミン樹脂（−ＮＨ2を０．９mmol／g添加、４４．４ｇ）を含むフラスコに加え、フラスコを、１時間振盪した。樹脂をフィルター上に集め、（ＤＭＦ／イソプロパノールで交互に３回）、ＣＨ2Ｃｌ2、エーテルで洗浄し、乾燥した：５４．６５ｇ、０．６５mmol／g（質量の増加に基づいて添加）。
【０４２５】
上記のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した樹脂（４６．９ｇ、３０mmol）に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−スルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１２．２ｇ、３６mmol）の混合物のＣＨ2Ｃｌ2（無水５５０ml）、ＴＦＡ（８０ml）溶液を加えた。赤色の混合物を１．５時間振盪し、その後、樹脂をろ過し、（ＣＨ2Ｃｌ2／イソプロパノールで交互に３回）、ＣＨ2Ｃｌ2、エーテルで洗浄し、乾燥した：４２ｇ、０．６５mmol／g（質量の増加に基づいて添加）。
【０４２６】
上記のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した樹脂（３３．５ｇ、２２mmol）に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−スルファニル−１−（フルオレニルメトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（９．７ｇ、２６mmol）の混合物のＣＨ2Ｃｌ2（無水４５０ml）、ＴＦＡ（６７ml）溶液を加えた。赤色の混合物を１．５時間振盪し、その後、樹脂をろ過し、（ＣＨ2Ｃｌ2／イソプロパノールで交互に３回）、ＣＨ2Ｃｌ2、エーテルで洗浄し、乾燥した：４２ｇ、０．５９mmol／g（質量の増加に基づいて添加）。
【０４２７】
生成物の調製：固相上での平行的化学−ケトン
上記の（２Ｓ，４Ｒ）−４−スルファニル−１−（フルオレニルメトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（９．７１ｇ、５．７３mmol）で誘導体化した樹脂を、ＤＭＦ（無水８０ml）、ＴＰＴＵ（３．４ｇ、１１．４６mmol）、ＤＩＥＡ（２．９４ml、１７．２mmol）で１５分間処理した。ＤＭＦ溶液を減圧下で除去し、反応フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１．６８ｇ、１７．２mmol）のＤＭＦ（無水８０ml）溶液を入れた。反応混合物を２時間振盪し、樹脂をフィルターに集め、（ＤＭＦ／イソプロパノールで交互に３回）、ＤＭＦで洗浄した。アルゴン加圧下、樹脂（１．０ｇ、０．６mmol）をＴＨＦ（無水、２回）で洗浄し、再度ＴＨＦ（無水８ml）に懸濁し、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．９ml）で処理した。４時間後、樹脂をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。０．５Ｎ ＫＨＳＯ4を加え、反応フラスコを１５分間振盪した。樹脂をさらに、ＤＭＦ、０．５Ｎ ＫＨＳＯ4、（ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏで交互に）、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。樹脂（０．３８mg）を、４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）、トリイソプロピルシラン（０．５ml）で１時間処理し、ろ液を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の画分をプールし、酢酸（１０ml）から凍結乾燥して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロ−ベンゾイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（ＭＳ：４４８．３（ＭＨ+））を得た。
【０４２８】
さらに、Ｆｍｏｃ基除去は、２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２×５分間）で行ない、その後、典型的なピロリジン置換反応を実施した。
【０４２９】
この樹脂（０．３３ｇ、０．２０mmol）に、ＤＭＦ（無水５ml）、ピリジン（０．１６ml、１．９５mmol）およびナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．０９ｇ、０．３９mmol）のＤＭＦ（無水１ml）溶液を加えた。混合物を１６時間振盪し、樹脂をフィルターに集め、（ＤＭＦ／イソプロパノールで交互に３回）、ＣＨ2Ｃｌ2、エーテルで洗浄し、乾燥した。この樹脂（０．２５mg）を、４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）、トリイソプロピルシラン（０．５ml）で１時間処理し、ろ液を集め、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の画分をプールし、酢酸（１０ml）から凍結乾燥し、（２Ｓ，４Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノン（ＭＳ：４１６．３（ＭＨ+））を得た。
【０４３０】
上記の手順を介して、並行して調製した他の化合物を、表７に示した：
【０４３１】
【表３】
0004068452.tif 000035
【０４３２】
実施例２５：ピロリジン誘導体の合成
２５．１．直接的な合成：実施例２２参照
２５．２．対応するメルカプタンからのプロドラッグの合成：Ｓ−アセチル−プロドラッグ
出発物質（メルカプタン）の調製は上記した。
【０４３３】
１５０mg（０．３２mmol）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの２mlピリジン溶液を、６０μl（０．６３mmol、２当量）の無水酢酸で５時間室温で処理した。エタノールを加え、該溶液を室温で１０分間処理し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６０mg（３７％）の、白色の泡状物である、１−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＭＳ：５１９（ＭＨ+））を得た。
【０４３４】
１２４mg（０．２mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸の３．２mlピリジン溶液を、０℃で、０．０４ml（０．４mmol）の塩化アセチルで処理し、１０分間室温で攪拌した。反応液を氷水上に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ水および１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン（４℃）から沈殿させ、３０mg（２８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸（融点：１９０〜１９３℃；ＭＳ：５３９（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０４３５】
７００mg（１．２９mmol）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸および０．１ml（１．６８mmol）のＥｔＯＨの１２mlＣＨ2Ｃｌ2溶液を、０℃で、２７３mg（１．４２mmol）のＥＤＣＩおよび１６mg（０．１３mmol）のＤＭＡＰで処理した。室温まで加温した後（１時間）、反応液を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏ間に分配（３回）した。有機相を飽和ＫＨＣＯ3水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜４：１）による精製で、０．２５４mg（３４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（融点：１１９〜１２０℃、ＭＳ：５６９（ＭＨ+））を得た。
【０４３６】
２５．３  ジスルフィド、例えばＳ−Ｃｙｓ誘導体の合成
（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸（３５．２mg、０．０７mmol）およびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ  Ａ−２８２５、２６．３mg、０．０７mmol）を、アルゴンで脱気したＤＭＦ（無水２ml）に溶かし、脱気した０．１M リン酸緩衝液（pH６．２、２ml）を加えた。アルゴン下、反応混合物を２時間磁気攪拌した。酢酸エチル（３０ml）、水（２０ml）を加え、有機相を水（３×２０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物５３mgを得た。油状物を４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ml）に０．５時間溶かした。ジエチルエーテル（３０ml）を加え、沈殿させた生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した：３７mg。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製し、その後、所望の画分をプールし凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸を含む化合物である、白色の凍結乾燥物の、２−アミノ−３−〔５−（カルボキシメチル−フェネチル−カルバモイル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−プロピオン酸（２６mg）（ＭＳ：６１６．３（Ｍ−Ｈ）-（ＭＨ-））を得た。
【０４３７】
（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−フェネチル−アミノ｝−酢酸（３２．６mg、０．０７mmol）およびＡｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（２０．６mg、０．０７mmol）を、アルゴンで脱気したＤＭＦ（無水２ml）に溶かし、脱気した０．１M リン酸緩衝液（pH６．２、２ml）を加えた。アルゴン下、反応混合物を２時間磁気攪拌した。酢酸エチル（３０ml）、水（２０ml）を加え、有機相を水（３×２０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物３７mgを得た。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製し、その後、所望の画分をプールし凍結乾燥して、白色凍結乾燥物である、２−アセチルアミノ−３−〔５−（カルボキシメチル−フェネチル−カルバモイル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−プロピオン酸（２０mg）（ＭＳ：６５７．９（Ｍ−Ｈ）-）を得た。
【０４３８】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来の様式で製造できた：
【０４３９】
【表４】
0004068452.tif 000036
【０４４０】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来の様式で製造できた：
【０４４１】
【表５】
0004068452.tif 000037
【０４４２】
実施例Ｃ
注射溶液は、以下の組成を有することができた：
【０４４３】
【表６】
0004068452.tif 000038
【０４４４】
実施例Ｄ
５００mgの式（Ｉ）の化合物を、３．５mlのミグリオール８１２および０．０８ｇのベンジルアルコールに溶かした。この懸濁液を、投与バルブを有する容器に充填した。加圧下で５．０ｇのＦｒｅｏｎ １２を、バルブを通して容器に充填した。Ｆｒｅｏｎを、振盪により、ミグリオール−ベンジルアルコール混合物に溶かした。この噴霧容器は、約１００回の単回投与量を含み、これは個別に適用できた。