(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）で表されるエポキシ化合物とマロン酸類縁体をフッ素の金属塩の存在下で反応させることを特徴とする式（１）で表される２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体の製造法。
【化１】
0004123540.tif 000005
【化２】
0004123540.tif 000006
式（１）及び式（２）において、Ｒはアルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基及びシアノ基から選ばれた基を表し、Ｒ１  はハロゲン原子又は−ＯＳＯ２  Ｒ２  で表されるスルホナート基、Ｒ２  は置換もしくは無置換の低級アルキル基又は置換もしくは無置換のフェニル基を表す。
【請求項２】
エポキシ化合物がエピクロルヒドリン、グリシジルメタンスルホナート、グリシジルトリフルオロメタンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート又はグリシジルｐ−トルエンスルホナートである請求項１記載の２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体の製造法。
【請求項３】
マロン酸類縁体がマロン酸ジアルキルエステル、マロン酸ジアリールエステル、マロン酸ジアラルキルエステル、マロン酸ジアリルエステル又はマロノニトリルである請求項１又は２に記載の２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体の製造法。
【請求項４】
フッ素の金属塩がフッ素のアルカリ金属塩である請求項１〜３のいずれかに記載の２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体の製造法。
【請求項５】
エポキシ化合物として光学活性体を用いる請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性な２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および生理活性物質として有用な、シクロプロパン誘導体を製造するうえで重要な中間体である２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体とその光学活性体およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
従来報告されている２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体（以下、本発明化合物と称す）としては、式（１）において、Ｒがメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基およびシアノ基が報告されているのみである。また、その製造法としては、ナトリウムアルコキシドの存在下、エピクロルヒドリンとマロン酸ジエステルとを反応させる方法（Helv. Chim. Acta, 72,1301(1989) 、特開平６―８０６７０号公報）、水素化ナトリウムとクラウンエーテルの存在下、グリシジルトリフレートとマロン酸ジエステルを反応させる方法（J. Org. Chem., 57, 5931 (1992)) 、グリセリン―１―ベンジルエーテルを塩化チオニルで処理した後、水素化ナトリウムの存在下、マロン酸ジエステルと反応させてシクロプロパン誘導体を得、さらに接触水素添加により脱ベンジル化し、続いてｐ―トルエンスルホン酸を触媒としてラクトン化する方法（J. Org. Chem., 58, 3767 (1993)）が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記に報告されている製造法は、何れもナトリウムアルコキシドや水素化ナトリウムのような強力な塩基を用いており、工業化を考えると後処理の煩雑さや危険性が問題となる。特に、J. Org. Chem., 58, 3767 (1993)の場合は反応工程が長く、製造方法としては採用しがたい。また、Helv. Chim. Acta, 72, 1301(1989)、特開平６―８０６７０号公報および J. Org. Chem., 57, 5931 (1992) の場合は、反応の性質上、エポキシ化合物にマロン酸ジエステルが２分子付加した形の副生成物が生成し、収率を下げる一因となっている点も問題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記の方法により本発明化合物を収率良く、しかも容易に製造することができること、さらにこの方法により新規な２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体が得られることを見出した。すなわち、本発明は、下記式（２）で表されるエポキシ化合物とマロン酸類縁体をフッ素の金属塩の存在下で反応させることを特徴とする式（１）で表される２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサン誘導体の製造法及びこれらの光学活性な該誘導体の製造法並びにアリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を置換基とする該誘導体及びこれらの光学活性体である。
下記式（１）及び（２）において、Ｒはアルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基及びシアノ基から選ばれた基を表し、Ｒ1 はハロゲン原子又は−ＯＳＯ2 Ｒ2 で表されるスルホナート基、Ｒ2 は置換もしくは無置換の低級アルキル基又は置換もしくは無置換のフェニル基を表す。
特に、式（１）中のＲがアリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基の場合、本発明の方法により得られる該誘導体の光学活性体の光学純度は、式（１）中のＲがアルキルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基及びシアノ基の場合に比べてさらに高く、これらから誘導される医薬あるいは生理活性物質の光学純度を高める操作が簡便となり、従って収率も向上するという非常に有用な性能を有することを見出した。
【０００５】
【化３】
0004123540.tif 000002
【０００６】
【化４】
0004123540.tif 000003
【０００７】
本発明化合物を製造するために用いられる式（２）のエポキシ化合物は、Ｒ1 がハロゲン原子又は―ＯＳＯ2 Ｒ2 で表されるスルホナート基であり、Ｒ2 が置換もしくは無置換の低級アルキル基又は置換もしくは無置換のフェニル基からなる化合物である。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましい式（２）化合物としてはエピクロルヒドリン、エピブロムヒドリンがあり、特にエピクロルヒドリンが好ましく用いられる。また、スルホナート基のＲ2 としては置換もしくは無置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アルキル又は置換もしくは無置換のフェニル基であり、これらスルホナート基を有する好ましい式（２）化合物の例としてはグリシジルメタンスルホナート、グリシジルトリフルオロメタンスルホナート、グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ―トルエンスルホナートが挙げられる。本発明において、上記エポキシ化合物として光学活性体を用いれば目的とする本発明化合物も光学活性体として得られる。
【０００８】
本発明に使用されるマロン酸類縁体は式（１）に対応して、具体的にはマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ―ｎ―プロピル、マロン酸ジ―ｉ―プロピル、マロン酸ジ―ｎ―ブチル、マロン酸ジ―ｉ―ブチル、マロン酸ジ―ｓｅｃ―ブチル、マロン酸ジ―ｔ―ブチル等のジアルキルエステル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジｐ−クロロフェニル、マロン酸ジｍ−ブロモフェニル、マロン酸ジｐ−トルイル、マロン酸ジｐ−ニトロフェニル、マロン酸ジｏ−フルオロフェニル、マロン酸ビスｍ−トリフルオロメチルフェニル等のジアリールエステル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジ−ｐ−ニトロベンジル、マロン酸ジｍ−クロロベンジル、マロン酸ジｍ−ブロモベンジル、マロン酸ジｐ−メチルベンジル、マロン酸ジｏ−フルオロベンジル、マロン酸ビスｍ−トリフルオロメチルベンジル等のジアラルキルエステル、マロン酸ジアリル、マロノニトリルが挙げられる。
マロン酸類縁体の使用量は、エポキシ化合物に対して１から５当量が好ましく、特に好ましくは１から３当量である。
【０００９】
本発明に使用されるフッ素の金属塩としては、フッ素のアルカリ金属塩が好ましく、それらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同様に本発明化合物を得ることができる。
フッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、セライト、アルミナ、シリカゲルモレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したもの等が挙げられる。
用いられるフッ素の金属塩の量は、エポキシ化合物に対して２当量以上が好ましく、より好ましくは４から６当量である。２当量以下では反応が完結せず、下記式（３）（Ｒは式（１）のＲと同じ意味を表す）で表される中間体が主生成物となり、６当量を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。
【００１０】
【化５】
0004123540.tif 000004
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の実施に際して、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で式（２）で表されるエポキシ化合物、マロン酸類縁体をフッ素の金属塩を触媒として反応させることにより式（１）で表される本発明化合物が得られる。反応温度は、―１００℃から溶媒の沸点温度である。―１００℃以下では反応の進行が極めて遅く、高すぎると分子間反応等により収率が低下し、さらにエポキシ化合物として光学活性体を用いた場合ラセミ化が進行する。好ましい反応温度は−５０℃〜１００℃の範囲である。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。
触媒の製造例１
（フッ化カリウム／アルミナの調製）
フッ化カリウム５８．１ｇを約３００ｍＬの水に溶かし、粉末状の中性アルミナ１００ｇを加え、減圧下で水を留去した。さらに減圧下で乾燥し、アルミナに担持された触媒を得た。
【００１３】
実施例１
（１Ｒ，５Ｒ）―１―（ベンジルオキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｓ―グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート２６．０ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．３％ｅｅ）、マロン酸ジベンジル５６．９ｇ（０．２ｍｏｌ）、フッ化セシウム７６．２ｇ（０．５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３００ｍＬに入れ、室温で５時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた淡橙色液体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体１９．７ｇを得た。収率８５％。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS(ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９８．５％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ７．３７―７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．３６―４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７―２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．１１―２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４１―１．３７（ｍ，１Ｈ）。［α］D 25−１０１°（ｃ＝１．４７，ジクロルメタン）。
【００１４】
実施例２
（１Ｒ，５Ｒ）―１―（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｓ―グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート２６．０ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．３％ｅｅ）、マロン酸ジ−ｐ−ニトロベンジル７４．９ｇ（０．２ｍｏｌ）、フッ化セシウム７６．２ｇ（０．５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍＬに入れ、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた淡橙色液体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体２３．８ｇを得た。収率８６％。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS （ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９９．１％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３―４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２―２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．１６―２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５０―１．４６（ｍ，１Ｈ）。［α］D 25−６５°（ｃ＝１．５２，ジクロルメタン）。融点８７℃。
【００１５】
実施例３
（１Ｒ，５Ｒ）―１―（フェニルオキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｓ―グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート２６．０ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．３％ｅｅ）、マロン酸ジフェニル３８．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）、フッ化セシウム７６．２ｇ（０．５ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３００ｍＬに入れ、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた淡橙色液体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色固体１８．５ｇを得た。収率８５％。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS （ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９８．９％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ７．３５―７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．３５―４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５―２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１０―２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４０―１．３７（ｍ，１Ｈ）。［α］D 25−１１０°（ｃ＝１．５１，ジクロルメタン）。
【００１６】
実施例４
（１Ｒ，５Ｒ）―１―（メトキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｓ―グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート２６．０ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．３％ｅｅ）、マロン酸ジメチル２６．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、フッ化セシウム７６．２ｇ（０．５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３００ｍＬに入れ、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた淡橙色液体を蒸留により精製し、無色液体１３．３ｇを得た。収率８５％。沸点９７〜９９℃（０．１ｍｍＨｇ）。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS  (ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９４．６％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。［α］D 25−１６０゜（ｃ＝１．５３，ジクロルメタン）。
【００１７】
実施例５
１―（エトキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
グリシジルｐ―トルエンスルホナート２２．８ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．１％ｅｅ）、マロン酸ジエチル２０．８ｇ（０．１３ｍｏｌ）、製造例１で得られたフッ化カリウム／アルミナ６３．２ｇ（０．４ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３００ｍＬに入れ、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた橙色液体を蒸留により精製し、無色液体１３．７ｇを得た。収率８１％。沸点１０５〜１０９℃（０．１ｍｍＨｇ）。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS （ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９３．８％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。［α] D 25−１４２゜（ｃ＝１．５５，ジクロルメタン）。
【００１８】
実施例６
（１Ｓ，５Ｓ）―１―（ｔ―ブトキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｒ―エピクロルヒドリン９．３ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．０％ｅｅ）、マロン酸ジ―ｔ―ブチル４３．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、フッ化ナトリウム２１．０g（０．５ｍｏｌ）、フッ化セシウム７．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに入れ、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた黄色固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して精製し、無色固体１４．９ｇを得た。収率７５％。融点６４〜６６℃。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS （ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９４．２％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。［α] D 25−１１３゜（ｃ＝１．３，ジクロルメタン）。
【００１９】
実施例７
（１Ｒ，５Ｒ）―１―（アリルオキシカルボニル）―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｓ―グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート２６．０ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．３％ｅｅ）、マロン酸ジアリル４６．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）、フッ化セシウム７６．２ｇ（０．５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍＬに入れ、室温で１４時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた淡橙色液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、無色液体１６．４ｇを得た。収率９０％。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS （ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９５．１％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ６．０１―５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０―４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１―２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１２―２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４３―１．３９（ｍ，１Ｈ）。［α] D 25−１３３゜（ｃ＝１．６３，ジクロルメタン）。
【００２０】
実施例８
（１Ｒ，５Ｒ）―１―シアノ―２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造
Ｓ―グリシジルｍ―ニトロベンゼンスルホナート２６．０ｇ（０．１ｍｏｌ，９９．３％ｅｅ）、マロノニトリル１３．２ｇ（０．２ｍｏｌ）、フッ化セシウム７６．２ｇ（０．５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３００ｍＬに入れ、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を減圧下で留去した。得られた淡橙色液体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体１０．１ｇを得た。収率８２％。このものの光学純度をCHIRAL PAK AS （ダイセル化学工業社製）を装着したＨＰＬＣで測定すると９６．７％ｅｅであった。１Ｈ―ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。［α] D 25−１３２゜（ｃ＝１．２８，ジクロルメタン）。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によれば、目的化合物を簡便で且つ高収率で得ることができる。すなわち、反応後の後処理は無機塩等の不溶物を濾過によって除き、溶媒を留去して蒸留又は再結晶に付すのみでよく、従来のように強力な塩基の過剰分を水や希硫酸等で注意深く反応させ、さらに中和処理等の煩雑な処理を一切必要としない。また、エポキシ化合物にマロン酸類縁体が２分子付加した形の副生成物も生成しない。