(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
0004093587.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−Ｃ１４アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
Ａｒ１は、１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族炭素環、または１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｌ）ｐ−または−（Ｌ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ５は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびへテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
Ｒａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立に、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ７−Ｃ１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｆは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｇは、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、または、
ＲｅとＲｆ、およびＲｆとＲｇは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
またはその薬理学的に許容される塩（但し、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［４，６−ジベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−ＤＬ−グルコピラノース、および１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［４，６−ジベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ＤＬ−グルコピラノースを除く）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立に、水素原子および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、Ｒｘが１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素原子である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、フェニレン基、またはチエニレン基であり、これらの基はそれぞれ１以上のＲｂにより置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが１であり、ｐが０である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ１上において、置換グルシトール基が直接結合する環原子から２原子離れた環原子に置換基−Ｑ−Ａが結合する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化２】
0004093587.tif 000024
で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ｎ−プロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−イル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ビフェニル）メチル−２−ヒドロキシメチル］フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（３−アセトアミドフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シアノフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メチルスルファニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−クロロフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（ナフタレン−２−イル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−フルオロフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−メチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（３−メチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（３−ベンジルオキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（ピリジン−３−イル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（ピリジン−４−イル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ビニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−カルボキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−(２，２−ジフルオロエチル)フェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−(２，２，２−トリフルオロエチル)フェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）ピラジン−３−イル］−β−Ｄ−グルコピラノース、
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−アセチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース、および
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（１−ヒドロキシエチルフェニル））メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａｒ１が有する１以上の置換基が、それぞれ独立に、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ７−Ｃ１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｆおよびＲｇは請求項１で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化３】
0004093587.tif 000025
［式中、ｎは１および２から選択される整数であり；
Ａｒ１は、１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族炭素環、または１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり；
Ｗは−Ｏ−Ｚまたはハロゲン原子であり；
Ｚは、水素原子、アシル基またはベンジル基であり；
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、及びＰ４は、それぞれ独立に水素原子、アシル基またはベンジル基から選択され；
Ｒｂは請求項１に定義されたとおりである］
で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病、高血糖症、それらに起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病がインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なスピロケタール誘導体、そのプロドラッグ、およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特にＮａ+−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用なスピロケタール誘導体およびそのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感受性の低下が観察され、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪化の原因となる。これまでに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されており、現在、これらとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が切に望まれている。【０００３】
天然由来のグルコース誘導体であるフロリジンが、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することで、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照のこと）。それ以来現在に至るまで、ＳＧＬＴ２阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。【０００４】
例えば、特開２０００−０８００４１号公報（特許文献１）、国際公開第０１／０６８６６０号（特許文献２）、国際公開第０４／００７５１７号（特許文献３）などにおいて、ＳＧＬＴ２の阻害剤として用いられる化合物が報告されている。しかしながら、フロリジンおよび上記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼなどにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視されている。また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。【０００５】
そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内またはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体にはさまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多く、安定した作用を発現することは困難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素−炭素結合に変換する試みもなされている（特許文献４〜８を参照のこと）が、活性および代謝安定性などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
【特許文献１】特開２０００−０８００４１号公報
【特許文献２】国際公開第０１／０６８６６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／００７５１７号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００１／０４１６７４号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／１３７９０３号
【特許文献６】国際公開第０１／０２７１２８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０８３０６６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０１３１１８号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年
【非特許文献２】Ｓｔｒｏｋｅ、第１４巻、第３８８頁、１９８３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有するスピロケタール誘導体を提供することである。本発明の目的は、特に、血糖降下作用を有し、さらに薬効持続性、代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましい特性を有するスピロケタール誘導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために本発明者が鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）で表されるスピロケタール誘導体が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有するという知見を得て本発明の完成に至った。【０００８】
すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）で示される化合物：【０００９】
【化１】
0004093587.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
Ａｒ1は、１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族炭素環、または１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり；
Ｑは、−（ＣＨ2）m−（Ｌ）p−または−（Ｌ）p−（ＣＨ2）m−であり；
ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ5−であり、
Ｒ5は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびへテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
Ｒａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立に、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｆは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒｇは、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基であり、または、
ＲｅとＲｆ、およびＲｆとＲｇは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。【００１１】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉａ）で示される化合物：【００１２】
【化２】
0004093587.tif 000003
【００１３】
［式中、Ａｒ1、Ｑ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＡは既に定義されたとおりである］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩も提供される。【００１４】
ここで、Ａｒ1は、ベンゼン環またはチオフェン環（これらの基はそれぞれ１以上のＲｂにより置換されていてもよい）であることが好ましい。また、ｍは１であることが好ましい。また、ｎは１であることが好ましい。さらに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択される基であり、Ｒｘが１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基が好ましい。【００１５】
また、Ａｒ1上において、置換グルシトール基と直接結合する環原子から２原子離れた環原子に置換基−（ＣＨ2）m−Ａが結合する置換様式が好ましく、例えばＡｒ1がベンゼン環である場合はメタ置換体が、また例えばＡｒ1がピリジン環である場合は、２，４置換、３，５置換、または２，６置換が好ましい。また、Ａｒ1がチオフェン環である場合は、２，５置換、または３，５置換が好ましい。なお、置換グルシトール基および置換基−（ＣＨ2）m−Ａは環窒素原子に結合していてもよい。【００１６】
本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉｂ）：【００１７】
【化３】
0004093587.tif 000004
【００１８】
［式中、ｎは１および２から選択される整数であり；
Ａｒ1は、１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族炭素環、または１以上のＲｂで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり；
Ｗは−Ｏ−Ｚまたはハロゲン原子であり；
Ｚは、水素原子、アシル基またはベンジル基であり；
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、及びＰ4は、それぞれ独立に水素原子、アシル基またはベンジル基から選択され；
Ｒｂは既に定義されたとおりである］
で表される化合物が提供される。当該化合物は、例えば式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成中間体として有用である。ここで、アシル基は、ＲＣＯ−で表される基の一般名称であり、例えば、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基など）、Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基（例えばベンジルカルボニル基など）などが含まれる。【００１９】
本発明のさらに別の側面によれば、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。【００２０】
本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、または高血糖症、もしくはそれらに起因する糖尿病性合併症、肥満症の予防または治療のために使用される、上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。【００２１】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法が提供される。【００２２】
前記式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4で示される基には、例えば水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基が含まれる。これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基および置換アミノ基から、好ましくは水素原子およびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から各々独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4としては、水素原子が特に好ましい。【００２３】
前記式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ａｒ1は、例えば同一または異なった１〜４個の置換基により置換されてもよく、例えば、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基およびＣ1−Ｃ6アルキルチオ基（以上の４つの基はハロゲン原子、水酸基およびアミノ基から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジオキシ基；シアノ基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基；ニトロ基；カルボキシ基；置換アミノ基；４〜６員ヘテロシクリル基から各々独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。【００２４】
Ａｒ1で示される基のうち、芳香族炭素環とは、好ましくは炭素数が５〜６の芳香族炭素環であって、例えばベンゼン環などが含まれる。芳香族ヘテロ環とは、好ましくは５〜６員の芳香族ヘテロ環基であって、例えばピロール環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリミジン環、ウリジン環、ピラジン環、ピリダジン環などが含まれる。特に、Ａｒ1はベンゼン環、またはピロール環、チオフェン環、フラン環、ピラゾール環が好ましく、さらにはベンゼン環、チオフェン環、ピラゾール環が好ましい。【００２５】
前記式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ａは同一または異なった１〜３個の置換基により置換されてもよく、例えば、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ基およびＣ1−Ｃ6アルキルチオ基（以上の４つの基はハロゲン原子または水酸基またはアミノ基から各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジオキシ基；シアノ基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基；ニトロ基；カルボキシ基；置換アミノ基；５または６員へテロアリール基；４〜６員ヘテロシクリル基から各々独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。【００２６】
Ａで示される基は、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリミジニル基、ウリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基、ピロロピリジル基などであり、さらにはフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基が好ましく、さらにはフェニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基が好ましい。【００２７】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。好ましいＣ1−Ｃ6アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチル、エチルが特に好ましい。【００２８】
本発明において「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」とは炭素数２〜６も直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。【００２９】
本発明において「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」とは炭素数２〜６も直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル、などが含まれる。【００３０】
本明細書において「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。【００３１】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシなどが含まれる。【００３２】
本明細書において「Ｃ7−Ｃ14アラルキル基」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。【００３３】
本明細書において「Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシ基」とは既に定義したアラルキル基を含む、炭素数が７〜１４のアリールアルキルオキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシなどを意味する。【００３４】
本明細書において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。【００３５】
本明細書において「ヘテロアリール基」とは、１以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、フリル基、ピラゾリル基、チエニル基、ピリジニル基などの５〜６員環ヘテロアリール基であり、特にチエニル基が好ましい。【００３６】
本明細書において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシおよび２−ナフトキシなどが含まれる。【００３７】
本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。好ましいヘテロアリールオキシ基は、５〜６員ヘテロアリールオキシ基である。【００３８】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。【００３９】
本明細書において「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれる。【００４０】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。【００４１】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基（−ＳＯ−Ｒ）を意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３−エチルブチルスルフィニル、および２−エチルブチルスルフィニルなどが含まれる。【００４２】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３−エチルブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルなどが含まれる。【００４３】
本明細書において「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ」には、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基などが含まれる。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基としてはアセチルオキシ基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基などが挙げられ、特にアセチル基が好ましい。Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基としては、ベンジルカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基などが挙げられ、ベンジルカルボニル基が好ましい。【００４４】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基が好ましい。Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。【００４５】
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。【００４６】
本明細書において４〜７員ヘテロ環とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよく、１つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロ環を意味し、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどが含まれ、特にピペリジンが好ましい。【００４７】
本明細書において「芳香族炭素環」は、６〜１０員の芳香族炭素環を意味し、例えばベンゼン環およびナフタレン環などが含まれる。【００４８】
本明細書において「芳香族ヘテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族ヘテロ環を意味し、例えばピロール環、インドール環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、オキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、イソキサゾール環、ベンゾイソキサゾール環、イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、トリアゾール環、ベンゾトリアゾール環、ピリミジン環、ウリジン環、ピラジン環、ピリダジン環などが含まれる。【００４９】
本明細書において「置換アミノ基」には、例えば−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基であり；Ｒｆは、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい）などが含まれる。【００５０】
本明細書において「Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基」とは、式−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−Ｏ−で表される２価の基であり、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基などが含まれる。【００５１】
本明細書において「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環基を意味し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。【００５２】
本明細書において「ヘテロシクリルオキシ基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環に結合したオキシ基を意味し、例えば、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、イミダゾリニルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピラゾリニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ヘキサメチレンイミノオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チエニルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、ジオキソラニルオキシ、オキサチオラニルオキシ、ジオキサニルオキシなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。【００５３】
また本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。【００５４】
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。【００５５】
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。【００５６】
なお、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記式（Ｉ）で示されるスピロケタール誘導体およびその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。【００５７】
また、本発明には、生体内において代謝されて上記式（Ｉ）に変換される化合物、およびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッグも含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．第５巻、第２１５７−２１６１頁（１９８５年）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻（分子設計）、１６３−１９８頁に記載されている基が挙げられる。【００５８】
本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基やカルボキシ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入および除去の際の反応条件についても、上記文献などの公知の技術に基づいて適宜選択される。【００５９】
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年）の阻害活性を有する。ＳＧＬＴ２の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排推されることにより、膵臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。【００６０】
したがって本発明の１つの側面によれば、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防または治療するための医薬が提供される。【００６１】
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。【００６２】
また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる。「急性合併症」としては、例えば高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害が挙げられる。【００６３】
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。【００６４】
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナ−ゼ促進薬、トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナ−ゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＲ−４２８などが挙げられる。【００６５】
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。【００６６】
「ビグアナイド薬」として塩酸メトフォルミン、フェンフォルミン等が挙げられる。【００６７】
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。【００６８】
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。【００６９】
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。【００７０】
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。【００７１】
「トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。【００７２】
「ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。【００７３】
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。【００７４】
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。【００７５】
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。【００７６】
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。【００７７】
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。【００７８】
「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。【００７９】
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。【００８０】
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体括抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム括抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＣＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。【００８１】
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。【００８２】
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。【００８３】
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。【００８４】
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（米国特許第５７１２３９６号明細書）等が挙げられる。【００８５】
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。【００８６】
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。【００８７】
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、米国特許第５７３９１３５号明細書、米国特許第５７１２２７９号明細書、米国特許第５７６０２４６号明細書等に記載の化合物が挙げられる。【００８８】
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。【００８９】
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。【００９０】
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。【００９１】
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。【００９２】
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。【００９３】
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。【００９４】
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。【００９５】
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。【００９６】
「アンジオテンシンＩＩ受容体括抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。【００９７】
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。【００９８】
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。【００９９】
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤およびジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。【０１００】
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。【０１０１】
本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。【０１０２】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。【０１０３】
また、本発明化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。【０１０４】
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．ｌ−１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１−２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。【０１０５】
本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。【０１０６】
本発明化合物は、スキーム１に示す方法により合成することができる：
スキーム１【０１０７】
【化４】
0004093587.tif 000005
【０１０８】
（式中、Ｒ11、Ｒ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基である）。【０１０９】
すなわち、化合物（ＩＩ）を保護基Ｐ（例えば、トリチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基などであり、酸により除去されるものが好ましい）で保護した後、化合物（ＩＩＩ）にアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなど）を作用させ、化合物（ＩＶ）と反応させることにより化合物（Ｖ）を得、次いでシラン試薬（例えば、トリエチルシランなど）の存在下、もしくは非存在下に酸（例えば、トリフルオロ酢酸や三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）を作用させることにより化合物（ＶＩ）へ誘導し、次に酸化剤（たとえばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ、ＤＭＳＯ−無水酢酸など）と処理して化合物（ＶＩＩ）を得、これにグリニャール試薬などの金属試薬を作用させて化合物（ＶＩＩＩ）とした後、パラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド）などにより脱ベンジル化を行うことで製造することができる。なお、化合物（ＩＩ）は例えば文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第２９号、第２０３４頁、１９６４年）に記載の方法により、化合物（ＩＶ）は例えば文献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第２６０号、第２４３頁、１９９４年）に記載の方法によりそれぞれ合成することができる。【０１１０】
本発明化合物は、以下のスキーム２の方法で製造することもできる：
スキーム２【０１１１】
【化５】
0004093587.tif 000006
【０１１２】
（式中、Ｒ11、およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｘ1はハロゲン原子であり、Ｘ2はハロゲン原子、Ｂ（ＯＲ13）3（Ｒ13は水素または低級アルキルである）。【０１１３】
すなわち、化合物（ＶＩ）を適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、四臭化炭素など）と処理して得られる（ＩＸ）を適当なパラジウム触媒存在下、（Ｘ）と反応させることにより化合物（ＸＩ）が得られる。続いてパラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド）などにより脱ベンジル化を行うことで本発明化合物を製造することができる。【０１１４】
本発明化合物はスキーム３に示す方法で製造することもできる。【０１１５】
スキーム３【０１１６】
【化６】
0004093587.tif 000007
【０１１７】
（式中、Ｒ11およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ｒ13は低級アルキルであり、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基であり、Ｘ1はハロゲン原子である）。【０１１８】
すなわち、化合物（ＸＩＩ）の水酸基を適当な保護基Ｐ（例えば、トリチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基など）で保護した後、適当なアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなど）を作用させ、化合物（ＩＶ）と反応させて化合物（ＸＩＶ）に誘導する。次いでシラン試薬（例えば、トリエチルシランなど）の存在下、もしくは非存在下に酸（例えば、トリフルオロ酢酸や三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）を作用させることにより化合物（ＸＶ）へ誘導する。次いで、適当なパラジウム触媒存在下、ヘキサアルキルジチンと処理して（ＸＶＩ）を得る。次に適当なパラジウム触媒存在下、化合物（ＸＶＩＩ）と処理して（ＸＩ）に誘導する。次いで脱保護を行うことで本発明化合物を合成することができる。【０１１９】
本発明化合物は、以下のスキーム４の方法で製造することもできる：
スキーム４【０１２０】
【化７】
0004093587.tif 000008
【０１２１】
（式中、Ｒ11、およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）。【０１２２】
化合物（ＸＶＩＩＩ）を適当な臭素化剤（臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなど）により臭素化し、水酸基を適当な保護基Ｐ（例えば、トリチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基など）で保護した後、グリニャール試薬などを用い、付加体（ＸＸＩ）を得る。水酸基を酸（例えば、トリフルオロ酢酸や三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン試薬（例えば、トリエチルシランなど）を作用させることにより除去し、化合物（ＸＸＩＩ）へ誘導する。必要に応じ水酸基の保護を再度行ない化合物（ＸＸＩＩＩ）とする。化合物（ＩＶ）と（ＸＸＩＩＩ）との反応はスキーム３で示した化合物（ＩＶ）と（ＸＩＩＩ）の反応と同様にして行なわれる。化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＩ）への変換はスキーム３で示した化合物（ＸＩＶ）から（ＸＶ）への変換と同様にして行なわれる。【０１２３】
本発明化合物は、以下のスキーム５の方法で製造することもできる：
スキーム５【０１２４】
【化８】
0004093587.tif 000009
【０１２５】
（式中、Ｒ11、およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ｌ、ｍ、ｐ、及びＡは前記と同意義であり、Ｘ1はハロゲン原子を表す）。【０１２６】
化合物（ＶＩ）をパラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド）などにより脱ベンジル化し、得られた（ＸＸＶ）を適当な溶媒中（例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）、ハロゲン化剤（例えばトリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドなど）を作用させ、（ＸＸＶＩ）を得る。さらに水酸基を適当な保護基（例えば、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）で保護して得られる（ＸＸＶＩＩ）を適当なパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム、ＤＰＰＦなど）存在下、ボロン酸（例えばフェニルボロン酸など）と反応させることで、あるいは塩化銅の存在下あるいは非存在下でグリニャール試薬と反応させることで、あるいは、塩基（例えば炭酸カリウムなど）の存在下、求核体（たとえばフェノール、アニリン、チオフェノールなど）と反応させることで（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。これを脱保護することで本発明化合物を製造することができる。【０１２７】
本発明化合物は、以下のスキーム６の方法で製造することもできる：
スキーム６【０１２８】
【化９】
0004093587.tif 000010
【０１２９】
（式中、Ｒ13はエステル基を表し、Ａｒ1、Ｌ、ｍ、ｐ、及びＡは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘ1はハロゲン原子を表す）。【０１３０】
化合物（ＸＸＩＸ）を溶媒中（例えばジメチルホルムアミドなど）、塩基（例えば炭酸カリウムなど）存在下で、求核体（例えばフェノール、ベンジルアルコール、チオフェノール、アニリン、ベンジルアミンなど）と反応させ、（ＸＸＸ）を得た後、エステルの還元、水酸基の保護により（ＸＸＸＩＩ）を得る。化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＸＩＶ）への変換はスキーム４の化合物（ＸＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩ）への変換と同様に行なわれる。化合物（ＸＸＸＩＶ）を脱保護することで本発明化合物を製造することができる。【０１３１】
本発明化合物は、以下のスキーム７の方法で製造することもできる：
スキーム７【０１３２】
【化１０】
0004093587.tif 000011
【０１３３】
（式中、Ｒ11は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＰ−を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表し、Ａは前記と同意義であり、Ｘ1はハロゲン原子を表す）。【０１３４】
化合物（ＸＸＸＶ）にグリニャール試薬などを作用させ、（ＸＸＸＶＩ）とし、トリエチルシランなどの還元剤により（ＸＸＸＶＩＩ）を得る。これにＬＤＡなどの塩基を作用させオキシランと処理することにより（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得、さらに水酸基を保護して（ＸＸＸＩＸ）を得る。化合物（ＸＸＸＩＸ）から化合物（ＸＸＸＸ）への変換はスキーム４の化合物（ＸＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩ）への変換と同様に行なわれる。化合物（ＸＸＸＸＩ）を脱保護することで本発明化合物を製造することができる。【０１３５】
本発明化合物は、以下のスキーム８の方法で製造することもできる：
スキーム８【０１３６】
【化１１】
0004093587.tif 000012
【０１３７】
（式中、Ｒ11は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｘ1はハロゲン原子を表し、Ｐは水酸基の保護基を表す）。【０１３８】
化合物（ＸＸＸＸＩＩ）を用いたカップリング反応により得られた化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）をｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下、環化及び脱保護することにより化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を得る。これを適当な溶媒中（例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）、ハロゲン化剤（例えばトリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドなど）を作用させ、（ＸＸＸＸＶ）を得、続いてパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム、ＤＰＰＦなど）存在下、ボロン酸（例えばフェニルボロン酸など）と反応させることで（ＸＸＸＸＶＩ）を得る。これを脱保護することで本発明化合物を製造することができる。【０１３９】
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例えばスキーム１〜８に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。
【実施例】
【０１４０】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【０１４１】
以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。【０１４２】
ＮＭＲ、ＭＳ、およびＨＰＬＣは以下の機器を用いて測定した。【０１４３】
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、または、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００(３００ＭＨｚ)、またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｉｇａｎ社ＬＣＱ、またはＷａｔｅｒｓ社ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、またはＱ−ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ社２６９０／２９９６（検出器）
実施例１
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの合成
窒素気流下、２−ブロモ−テレフタル酸（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に０℃にてＢＨ3のＴＨＦ溶液（１．０９Ｍ，７４．９ｍｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。この溶液にＴＨＦ−水の溶液（１：１）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（４．１ｇ、９２％）を得た。【０１４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２４０［Ｍ＋Ｎａ］+
２）２−ブロモ−１，４−ビス（トリチルオキシメチル）ベンゼンの合成
窒素気流下、塩化トリチル（１１．５８ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（４．１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）にトリエチルアミン（５．８ｍｌ，４１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６９．２ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間室温で攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（２．４ｇ、１８％）を得た。【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．２０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、７．２２−７．３４（２１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５３（１２Ｈ，ｍ）
３）３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−（２，５−ビス（トリチルオキシメチル）フェニル）テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、２−ブロモ−１，４−ビス（トリチルオキシメチル）ベンゼン（２５５．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）にｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（０．９９Ｍ，３６７μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、３０分間攪拌した。この溶液を−７８℃下、３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン（１４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）に滴下し、同温で３０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５））にて精製し、標題化合物（２４２ｍｇ、８０％）を得た。【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．４６−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１６（３Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．４９−４．５８（２Ｈ，ｍ）、４．７７−４．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．３２（３５Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５９（１２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：１１８４［Ｍ＋Ｎａ］+
４）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［２，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−（２，５−ビス（トリチルオキシメチル）フェニル）テトラヒドロピラン−２−オール（２４２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に−４０℃にてトリエチルシラン（３６μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２９μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。さらに０℃で１時間攪拌後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（７７．５ｍｇ、５６％）を得た。【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６２−３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．７７−３．９２（３Ｈ，ｍ）、４．０７−４．１８（３Ｈ，ｍ）、４．４０−４．６３（６Ｈ，ｍ）、４．８３−４．９５（３Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、７．０６−７．３１（２５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］+
５）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（７７．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．５ｍｌ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｅ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ  試薬（７４．８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（２５．２ｍｇ、３３％）を得た。【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．７６−３．９５（３Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２７（２Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２１．３Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０３−７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．１９−７．４１（１８Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：６７９［Ｍ＋Ｎａ］+
６）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２５．２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（０．３ｍｌ）に４−エチルフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，１５３μｌ，０．０７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３日間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（２３．３ｍｇ、８０％）を得た。【０１４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．７８−３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．４３−４．６４（４Ｈ，ｍ）、４．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．８１（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｓ）、７．００−７．４７（２５Ｈ，ｍ）
７）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２３．３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に−４０℃にてトリエチルシラン（５．８μｌ，０．０３７ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．８μｌ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１８．９ｍｇ、８３％）を得た。【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，７．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．７７−３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．９Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．０６−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９６−７．３１（２５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７６９［Ｍ＋Ｎａ］+
８）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（１８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）及び酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に１０％パラジウム触媒（２ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、５時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（９．８ｍｇ、９９％）を得た。【０１５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ），３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７３−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８，１２．３Ｈｚ）、７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２３（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８７［Ｍ＋１］+
ＨＰＬＣ保持時間：１１．４分
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット
実施例２
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、ベンゾチオフェン（５１．８ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７５０μｌ）にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７１Ｍ，１３０μｌ，０．３５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１０分攪拌した。室温にして３０分攪拌した後に、−７８℃に冷却し、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２０７ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５０μｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、定量的収率にて標題化合物（２６６ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。【０１５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、２．５６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ）、４．０５−４．１８（３Ｈ，ｍ）、４．４１−４．６５（４Ｈ，ｍ）、４．８４−４．９５（３Ｈ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、６．０８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．１１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．６８−６．７６（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．４０（２１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．７０（５Ｈ，ｍ）。【０１５３】
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）−ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２４９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に−４０℃にてトリエチルシラン（６０μｌ，０．３７６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４２μｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（１０３ｍｇ，４２％）をジアステレオマーの混合物として得た。【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．１Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．２Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、４．８３−４．９５（３Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．０６−７．３６（２３Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（２−ベンゾチオフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（３０．７ｍｇ，０．０３９６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（６０．６ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（４００μｌ，０．４００ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。メタノールを加えた後、室温まで昇温し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１０．４ｍｇ、６３．８％）を得た。【０１５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３，３．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ）、３．７２−３．８６（４Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．１８−７．３７（５Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１４［Ｍ］+
ＨＰＬＣ保持時間：１２．３分
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット
実施例３
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２．０１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２４ｍｌ）に４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，１２．２４ｍｌ，６．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間３０分間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（２．１５ｇ、９２％）を得た。【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．７８−３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．４３−４．６４（４Ｈ，ｍ）、４．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．８１（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｍ）、７．０６−７．４８（２５Ｈ，ｍ）
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２７０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．７ｍｌ）に−４０℃にてトリエチルシラン（２８１μｌ，１．７６４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４７μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（２６０ｍｇ，９０％）を得た。【０１５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．７７−３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，３．６Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．０６−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ）、６．６０−６．７０（４Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０７−７．３１（２１Ｈ，ｍ）
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２８０ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）及び酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に１０％パラジウム触媒（２８．７ｍｇ）を加え、さらに２Ｎ−ＨＣｌ（１５．２μｌ）を加えた。水素雰囲気下、４５分間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（１１４ｍｇ，９８％）を得た。【０１５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．３６−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７１−３．７９（４Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ）、６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．７９−７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８８［Ｍ］+
ＨＰＬＣ保持時間：９．６２分
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット
実施例４
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、４−ブロモイソプロピルベンゼン（２７．２０ｇ，１３６．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４２ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６７Ｍ，５４．３７ｍｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で１．５時間撹拌した。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（５６．０８ｇ，８５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３２ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（５７．７８ｇ，８７％）をジアステレオマーの混合物として得た。【０１５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、２．１５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．７６−４．１５（６Ｈ，ｍ）、４．４２−４．６４（４Ｈ，ｍ）、４．８４−４．９４（３Ｈ，ｍ）、５．１２−２２（２Ｈ，ｍ）、５．８０−５．８４（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．６８（２Ｈ，ｓ）、７．０２−７．４９（２５Ｈ，ｍ）
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２．１８６ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍｌ）に−４０℃にてトリエチルシラン（２．２４ｍｌ，１４．０２ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３８ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５））にて精製し、標題化合物（１．８１ｇ，８５％）を得た。【０１６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．８Ｈｚ），２．７７−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ）、３．７８−３．８７（３Ｈ，ｍ）、３．９５−４．０１（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．５６−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．８５−４．９４（３Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１７．６，１２．４Ｈｚ）、６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．３１（２５Ｈ，ｍ）
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−イソプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（１．７８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１１ｍｌ）及び酢酸エチル溶液（１１ｍｌ）に１０％パラジウム触媒（０．２２ｇ）を加えた。水素雰囲気下、１時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（０．７５ｇ，８０％）を得た。【０１６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８２−２．８６（１Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．８Ｈｚ）、３．７４−３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１９．５，１２．４Ｈｚ）、７．１１（４Ｈ，ｓ）、７．１６−７．２２（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０１［Ｍ＋１］+
ＨＰＬＣ保持時間：１２．１分
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット
実施例５
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、マグネシウム（０．２７ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモシクロプロピルベンゼン（２．００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のエーテル（２１ｍｌ）溶液に１，２−ジブロモエタン（０．０１４ｍｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却し、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（５．１０ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）のエーテル（２１ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。エーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液＝ｎ−ヘキサン：アセトン（３：１））にて精製し、標題化合物（５．１８ｇ，８６％）を得た。【０１６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．５５−０．５９（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．６２−４．１５（７Ｈ，ｍ）、４．４３−４．６４（４Ｈ，ｍ）、４．８６−４．９０（３Ｈ，ｍ）、５．１２−５．２１（２Ｈ，ｍ）、５．７８−５．８８（１Ｈ，ｍ）、６．６５−６．６９（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．４１（２６Ｈ，ｍ）
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（５．１６ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６７ｍｌ）に−４０℃にてトリエチルシラン（５．３０ｍｌ，３３．１８ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．９１ｍｌ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（４．２７ｇ，８５％）を得た。【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．５６−０．５８（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．７７−３．８６（３Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．０７−４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．５６−４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９０（３Ｈ，ｍ）、５．１１−５．２０（２Ｈ，ｍ）、６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９−７．３１（２１Ｈ，ｍ）
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（２．５５ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（４．９９ｇ，３３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８５ｍｌ）に−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（３３．２６ｍｌ，３３．２６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。メタノール（１８５ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン（１：１０））にて精製し、標題化合物（０．６７ｇ，５０％）を得た。【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．５９−０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８７−０．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．８７（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．８Ｈｚ）、３．７４−３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２０．３，１２．４Ｈｚ）、６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．１９（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９８［Ｍ］+
ＨＰＬＣ保持時間：１１．４分
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット
実施例６
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ｎ−プロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
実施例５で得られた１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（１．６８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）及び酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム触媒（０．２１ｇ）を加えた。水素雰囲気下、１．５時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（０．６５ｇ，７３％）を得た。【０１６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５７−１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ）、３．７５−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１９．２，１２．４Ｈｚ）、７．０４−７．２２（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０１［Ｍ＋１］+
ＨＰＬＣ保持時間：１２．３分
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット
実施例７
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）２−ブロモ−４−（エチルフェノキシ）−安息香酸メチルエステルの合成
２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（４８８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に4−エチルフェノール（２５６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下、１６時間１６０℃で攪拌した。反応液を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（４５５ｍｇ，６５％）を得た。【０１６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，  ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
２）［２−ブロモ−４−（４−エチルフェノキシ）フェニル］メタノールの合成
窒素気流下、２−ブロモ−４−（エチルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍｌ）溶液にＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１Ｍ，０．５３７ｍｌ，０．５３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を−７８℃で１．５時間、室温で１．５時間攪拌した。反応液を−７８℃に再度冷却し１Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）とエーテル（３．５ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：５））にて精製し、標題化合物（７８ｍｇ，９４％）を得た。【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、６．９１−６．９７（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
３）（２−トリチルオキシメチル）−５−（４−エチルフェノキシ）−フェニル  ブロマイドの合成
窒素気流下、［２−ブロモ−４−（４−エチルフェノキシ）フェニル］メタノール（４９３ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）−塩化メチレン（５ｍｌ）混合溶液に塩化トリチル（４９２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４７ｍｌ，１．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（８８０ｍｇ，９９％）を得た。【０１６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、６．９１−７．３４（１５Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５３（６Ｈ，ｍ）、７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ）
４）３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［５−（４−エチルフェノキシ）−２−トリチルオキシメチルフェニル］テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、（２−トリチルオキシメチル）−５−（４−エチルフェノキシ）フェニル  ブロマイドの（７６６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９２ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１５分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン（７５１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：７））にて精製し、標題化合物（６１５ｍｇ、４３％）を得た。【０１６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．３０−３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．８０−４．０５（３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．３９（５Ｈ，ｍ）、４．４６−４．６２（２Ｈ，ｍ）、４．７２−４．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８０−７．５９（４２Ｈ，ｍ）
５）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［５−（４−エチルフェノキシ）−２−トリチルオキシメチルフェニル］テトラヒドロピラン−２−オール（５４７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．０９５ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０４６ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（４０５ｍｇ、９９％）を得た。【０１７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５９−３．８７（４Ｈ，ｍ）、４．０４−４．２１（３Ｈ，ｍ）、４．４１−４．６８（４Ｈ，ｍ）、４．８１−４．９５（３Ｈ，ｍ）、５．１１−５．２４（２Ｈ，ｍ）、６．７７−６．９１（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０１−７．３６（２２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７７２［Ｍ＋Ｎａ］+
６）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（４２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）−メタノール（１２ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム触媒（４００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、１２時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（１９５ｍｇ，８８％）を得た。【０１７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．８５（５Ｈ，  ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１１［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例８
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−イル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノールの合成
窒素気流下、４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１０．０ｇ，０．５２．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，３４．３５ｍｌ，５５．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温度で１０分間攪拌後、１−ブロモ−４−エチルベンゼン（１０．２ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（７．１ｇ、４５％）を得た。【０１７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ，ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，  ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ）
２）４−ブロモ−２−（４−エチル−フェニル）−メチル−チオフェンの合成
窒素気流下、（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノール（７．１０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍｌ）に０℃にてトリエチルシラン（４．６ｍｌ，２８．７ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素のジエチルエーテル錯体（３．３３ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した。反応液に５０％メタノール水（１ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５０））にて精製し、標題化合物（３．４ｇ、５１％）を得た。【０１７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ，ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、７．１４（４Ｈ，ｓ）
３）２−[３−ブロモ−５−（（４−エチルフェニル）メチル）チオフェン−２−イル]エタノールの合成
窒素気流下、４−ブロモ−２−（（４−エチルフェニル）メチル）チオフェン（２．８０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に−７８℃にてＬＤＡ（２．０Ｍ，５．５０ｍｌ，１１．０ｍｌ）を５分かけて滴下した。反応液を０℃で３０分攪拌し、エチレンオキシドのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。反応液を室温に戻し、３時間攪拌した。水を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（２．５５ｇ、７８％）を得た。【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、７．１４（４Ｈ，ｓ）
４）３−ブロモ−５−（４−エチルフェニル）−メチル−２−（２−トリチルオキシエチル）チオフェンの合成
窒素気流下、２−[３−ブロモ−５−（（４−エチルフェニル）メチル）チオフェン−２−イル]−エタノール（２．５５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）−塩化メチレン（１５ｍｌ）混合溶液に塩化トリチル（３．２９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に０℃でトリエチルアミン（１．６４ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で４時間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（３．６０ｇ，８１％）を得た。【０１７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２６（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、７．１２（４Ｈ，ｓ）、７．１２−７．２７（９Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（６Ｈ，ｍ）
５）３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（２−トリチルオキシエチル）チオフェン−３−イル］−テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、３−ブロモ−５−（（４−エチルフェニル）メチル）−２−（２−トリチルオキシエチル）チオフェンの（１．４５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．７６ｍｌ，２．８１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１５分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン（１．５０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（１．７０ｇ、６５％）を得た。【０１７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．２６−３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７５−４．０８（８Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．０２−７．３１（３９Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：１０４９［Ｍ＋Ｎａ］+
６）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチル−フェニル）−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−チオフェン−３−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［５−（４−エチル−ベンジル）−２−（２−トリチルオキシ−エチル）−チオフェン−３−イル］−テトラヒドロピラン−２−オール（１．７０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）に０℃にてトリエチルシラン（０．３０ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル錯体（０．２３４ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（１．１４ｇ、８４％）を得た。【０１７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．５６−２．５９（３Ｈ，ｍ）、３．０２−３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７５−３．８１（３Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１２（６Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１６−７．３３（１８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７８９［Ｍ＋Ｎａ］+
７）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［（４−エチル−フェニル）−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−チオフェン−３−イル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（１．１４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に−７８℃でペンタメチルベンゼン（３．２５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに三塩化ホウ素（１４．６ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。メタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（２０：１））にて精製し、標題化合物（３５０ｍｇ，５９％）を得た。【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５２−２．６４（３Ｈ，ｍ）、２．９３−３．０３（１Ｈ，ｍ）、３．３４−３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．８３（５Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０５（４Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、７．０９−７．１５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０７［Ｍ＋１］+
実施例９
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ビフェニル）−メチル−２−ヒドロキシメチル］フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、実施例１で合成した１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．５９ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１．３３ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４８ｍｌ）に−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（８．９５ｍｌ，８．９５ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。メタノール（４８ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン（１：６））にて精製し、標題化合物（０．１８ｇ、６７％）を得た。【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．６，１９．５Ｈｚ）、７．２３−７．３７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２９９［Ｍ＋１］+
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−クロロメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［２，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．１９ｍｌ，２．６８ｍｍｏｌ）溶液に、室温でクロロトリメチルシラン（１１４μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去して得られた粗生成物にＮ−メチルモルホリン（０．７４ｍｌ，６．７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（０．３２ｍｌ，３．３５ｍｍｏｌ）を順に加え、氷冷下１時間１０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）にて抽出した。有機層を水（１．５ｍｌ）及び飽和食塩水（１ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：２．５））にて精製し、標題化合物（１２２．９ｍｇ，７６％）を得た。【０１８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７４（３Ｈ，ｓ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．０５（１Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、３．９９−４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．２４−４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、５．１２−５．３４（３Ｈ，ｍ）、５．５６−５．６７（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２８（１       Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ）
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ビフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−クロロメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２５０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２０．３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（２０４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２１９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（２８０ｍｇ，９０％）を得た。【０１８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７１（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０５  （３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、４．２５−４．３６（２Ｈ，  ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２５．８Ｈｚ）、５．２６−５．３３（２Ｈ，ｍ）、５．５８−５．６３（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３４（６Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５８（４Ｈ，ｍ）
４）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ビフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ビフェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２８０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：塩化メチレン（１：１５））にて精製し、標題化合物（８４ｍｇ，４２％）を得た。【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４０−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８４（４Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３１（６Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５８（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５７［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例１０
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−クロロメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースと対応する試薬を用い、実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、４．０１−４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．２３−４．３６（２Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２５．９Ｈｚ）、５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ）、５．５３−５．６６（２Ｈ，ｍ）、６．８５−６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．０３−７．４７（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：６５５［Ｍ＋Ｎａ］+
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）−メタノール（７ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム触媒（２００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、３５℃で１２時間攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（１９３ｍｇ，９０％）を得た。【０１８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、４．０１−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２５．９Ｈｚ）、５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ）、５．５３−５．６６（２Ｈ，ｍ）、６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．２４（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５６５［Ｍ＋Ｎａ］+
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−フェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（１９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル  エステル（１０２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（１７０ｍｇ，７９％）を得た。【０１８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７１（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ）、３．８４−４．０８（７Ｈ，ｍ）、４．２２−４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９３（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２５．７Ｈｚ）、５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ）、５．５３−５．６６（２Ｈ，ｍ）、６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ）、７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：６３５［Ｍ＋Ｎａ］+
４）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−フェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
実施例９と同様の方法により、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースと対応する試薬を用い、標題化合物を得た。【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．００−２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．３９−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．９８（１１Ｈ，ｍ）、４．９２−５．００（１Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｍ）、６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６７［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例１１
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
実施例１０と同様の方法により、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−クロロメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースと対応する試薬を用い、標題化合物を得た。【０１８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．０１−２．２９（２Ｈ，ｍ）、３．３９−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．０１（１１Ｈ，ｍ）、４．９２−５．００（１Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｍ）、６．７７−６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６７［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例１２
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
実施例１０で合成した１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（１８５ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５．０ｍｌ）に窒素気流下、ピリジン（０．０８３ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８６ｍｌ，０．５１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（２１７ｍｇ，９４％）を得た。【０１８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．９７−４．１５（３Ｈ，ｍ）、４．２３−４．３７（２Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２５．９Ｈｚ），５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ）、５．５４−５．６６（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．３３（７Ｈ，ｍ）
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−トリメチルシラニルエチニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２１２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．０８９ｍｌ，０．６２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に無水ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（９５ｍｇ，４８％）を得た。【０１８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２３（９Ｈ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．９３−４．０８（３Ｈ，ｍ）、４．２３−４．３７（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２５．２Ｈｚ）、５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ）、５．５１−５．６６（２Ｈ，ｍ）、７．０４−７．１８（４Ｈ，ｍ）−７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ）
３）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
実施例９と同様の方法により、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−トリメチルシラニルエチニルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースと対応する試薬を用い、標題化合物を得た。【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４０（１Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．７２−３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２５（５Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８３［Ｍ＋１］+
実施例１３
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
実施例１０で合成した１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースと対応する試薬を用い、実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。【０１９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．３９−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．７２−３．８５（４Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｍ）、６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ）、６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９７［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例１４
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）４−ピラゾール−１−イル−フェニルボロン酸の合成
窒素気流下、１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９９５ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，２．７９ｍｌ，４．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間攪拌後、この溶液をトリメチルボレート（１．０７ｍｌ，９．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に−７８℃下で滴下した。同温度で１時間攪拌後、室温で１昼夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（５０：１））にて精製し、標題化合物（３１４ｍｇ，３７％）を得た。【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．６４（４Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：１８９［Ｍ＋１］+
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
４−ピラゾール−１−イル−フェニルボロン酸、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−クロロメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース及び対応する試薬を用い、実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。【０１９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．４０−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．７２−３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１９．８Ｈｚ）、６．４６−６．５２（１Ｈ，ｍ）、７．１９−７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．５９−７．７２（３Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２５［Ｍ＋１］+
実施例１５
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース
１）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
窒素気流下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−クロロメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に室温でリチウムテトラクロロクプレートのＴＨＦ溶液（０．１Ｍ，０．１２４ｍｌ，０．０１２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（０．１６ｍｌ，１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。４−メトキシベンジルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ，１．７２ｍｌ）を５分かけて室温で滴下した。反応液を室温で一昼夜攪拌した。２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ヘキサン（２：３））にて精製し、標題化合物（１３ｍｇ，６％）を得た。【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７３（３Ｈ，ｓ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．２７−４．３７（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．２７−５．３４（１Ｈ，ｍ）、５．５７−５．６７（２Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｓ）、７．２５−７．２６（１Ｈ，ｍ）
２）１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース及び対応する試薬を用い、実施例９と同様の方法により標題化合物を得た。【０１９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．７０−２．９０（４Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．７８（８Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０２［Ｍ］+
上記実施例化合物の構造式を表１−１及び表１−２に示す。また、表１−３から表１−８に記載する化合物は上記実施例あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０１９６】
【表１−１】
0004093587.tif 000013
【０１９７】
【表１−２】
0004093587.tif 000014
【０１９８】
【表１−３】
0004093587.tif 000015
【０１９９】
【表１−４】
0004093587.tif 000016
【０２００】
【表１−５】
0004093587.tif 000017
【０２０１】
【表１−６】
0004093587.tif 000018
【０２０２】
【表１−７】
0004093587.tif 000019
【０２０３】
【表１−８】
0004093587.tif 000020
【０２０４】
【表１−９】
0004093587.tif 000021
【０２０５】
試験例１
ヒトＮａ+−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡社製）によりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡ（上流にＥｃｏ  ＲＩ認識部位、下流にＨｉｎｄ  ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＥｃｏ  ＲＩとＨｉｎｄ  ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同認識部位にＲａｐｉｄ  ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ１発現ベクターを取得した。【０２０６】
２）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒキットを用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡ（上流にＸｈｏ  Ｉ認識部位、下流にＨｉｎｄ  ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＸｈｏ  ＩとＨｉｎｄ  ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）の同認識部位にＲａｐｉｄ  ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｋｉｔを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。【０２０７】
３）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞とヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
制限酵素Ｐｖｕ  Ｉで消化したヒトＳＧＬＴ１発現ベクターまたはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋｌ細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ社製）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／Ｌ、ＳＩＧＭＡ社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（２００ｍｇ／Ｌ、ナカライテスク社製）と２０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社製）中で３７℃、５％ＣＯ2存在下で約３週間培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ１あるいはヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。【０２０８】
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ１安定発現ＣＨＯ細胞あるいはヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞を９６ウエルプレートに３００００〜４００００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度でまき込み、４〜６日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、１ウエルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び１ウエルあたり前処置用緩衝液を５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１ｍＭ、［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液  ｐＨ７．４）１００ｍＬに６．３ｍＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−14Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、２００ｍＣｉ／Ｌ）を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を１ウエルあたり３５μＬずつ加え３７℃で４５分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウエルあたり３００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、細胞溶解液（水酸化ナトリウム１Ｍ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１％）を１ウエルあたり３０μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに２Ｍ塩酸を１５μＬ添加し、この溶液４０μＬをＬｕｍａ−ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害をする試験化合物濃度（ＩＣ50値）を濃度−阻害曲線から演算ソフト（ＥＬｆｉｔ  ｖｅｒ．３）により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＳＧＬＴ２阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＳＧＬＴ２の阻害におけるＩＣ50値を表に示す。【０２０９】
【表２】
0004093587.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【０２１０】
本発明により、優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示すスピロケタール化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治療薬して有用である。