(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造式（Ｉ）：
0004073952.tif 000179
〔式中、
ｍは１又は２であり；
ｐは０，１又は２であり；
Ａは、
0004073952.tif 000180
であり、ここで、Ｒ1は水素又はＣ1-6−アルキルであり、Ｗは＝Ｏであり；
Ｂは、
0004073952.tif 000181
であり、ここで、Ｒ2は水素又はＣ1-6−アルキルであり、Ｗ’は＝Ｏであり；
Ｄは、
0004073952.tif 000182
であり；ここで、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｃ1-6−アルキル又は水素であり；あるいは
Ｒ6とＲ7、又はＲ5とＲ8は−（CH2）i−U−（CH2）j−（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２である）を形成していてもよく；
Ｕは、原子価結合であり；
Ｍは、−CH＝CH−、又は
0004073952.tif 000183
であり；
ｏ，ｒ及びｔは、独立して０，１，２，３又は４であり；
ｑ及びｓは独立して０又は１であり；
ｒ＋ｓ＋ｔは１，２，３又は４であり；
Ｅは、
0004073952.tif 000184
であり、
Ｘは−N(R11)−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｖは−C(R12)＝又は−N＝であり、
Ｙは−C(R13)＝又は−N＝であり、
Ｚは−C(R14)＝又は−N＝であり、
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は独立して、−COOR15、−CONR16R17、Ｃ1-6−アルキル又はフェニルであり、
Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は独立して、水素、又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6−アルキルであり；
Ｇは、
0004073952.tif 000185
であり；そして
Ｊは、
0004073952.tif 000186
である〕
により表わされる化合物であって、分離した純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形でそのあらゆる光学異性体を含んで成る化合物、又は薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
ｍ及びｐが、それぞれ独立に１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、
0004073952.tif 000187
であり、ここで
Ｘは−N(R11)−又は−O−であり、
Ｖは−C(R12)＝又は−N＝であり、
Ｙは−N＝であり、
Ｚは−C(R14)＝又は−N＝であり、
Ｒ12及びＲ14は独立して、−COOR15，−CONR16R17，Ｃ1-6−アルキル又はフェニルであり、
Ｒ11，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して、水素、又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の構造式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｅが
0004073952.tif 000188
であり、ここで
Ｘは−N(R11)−又は−O−であり、
Ｖは−C(R12)＝であり、
Ｙは−N＝であり、
Ｚは−C(R14)＝又は−N＝であり、
Ｒ12及びＲ14は独立して−COOR15，−CONR16R17，Ｃ1-6−アルキル又はフェニルであり、
Ｒ11，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して、水素、又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の構造式Ｉの化合物。
【請求項６】
下記の化合物：
ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛［１−（３−カルバモイル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル］−N−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
５−｛（１R）−1−［（２R）−２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−３−（2−ナフチル）プロピオニル−N−メチルアミノ］−２−（２−ナフチル）エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
5−｛1−［２−（３−アミノメチルベンゾイル）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−N−メチルアミノ］−２−（２−ナフチル）エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−｛（１R）−1−［（２R）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ］−２−フェニルエチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル、又はそのトリフルオロ酢酸塩；
ピペリジン−４−カルボン酸N−［（１R）−1−｛（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］−アミド；
３−アミノメチル−N−［（１R）−1−｛（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］ベンズアミド；
4−アミノ−４−メチル−ペント−２−エン酸［（１R）−1−｛（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］アミド；
（３R）−ピペリジン３−カルボン酸［（１R）−1−（（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］アミド；
５−（（１R）−（N−メチル−N−（（２R）−３−（２−ナフチル）−２−（ピペリジン−４−イル−カルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（（１R）−（N−（（２R）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−N−メチルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（（１R）−（N−（（２R）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−N−メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸アミド；
（２E）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛（１R）−１−［N−メチル−N−（（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル）カルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド；
4−アミノ−４−メチルペント−２−エン酸N−［（１R）−1−{N−メチル−N−［（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］−N−メチルアミド；
4−アミノ−４−メチルペント−２−エン酸［（１R）−1−{N−メチル−N−［（１R）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］アミド；
５−（（１R）−（（（２R）−２−（（（２E）−４−アミノ−４−メチルペント−２−エノイル）メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−２−カルボン酸アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸N−メチル−N−｛１−（メチル−［1−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸N−｛１−（N−メチル−N−［1−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド；
５−｛１−［N−（２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−3−（２−ナフチル）プロピオニル）−N−メチルアミノ］−２−（２−ナフチル）エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−プロピルエステル；
５−｛１−［N−（２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−3−（２−ナフチル）プロピオニル）−N−メチルアミノ］−２−（２−ナフチル）エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸、トリフルオロアセテート；
ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛N−［1−（３−メチルカルバモイル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル］−N−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド；
（２E）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛１−［N−（１−（３−ベンジルカルバモイル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル）−N−メチル−カルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（（１R）−２−（２−ナフチル）−1−（（１R）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１H−テトラアゾール−５−イル）エチル−カルバモイル）エチル）アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（（１R）−１−（（１R）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
（２E）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛１−［N−（１−（３−メチルカルバモイル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル）−N−メチル−カルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド；
（２E）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛１−［N−（１−（３−ジメチルカルバモイル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル）−N−メチル−カルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、
から成る群から選ばれた、請求項１〜５にいずれか１項に記載の構造式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩又は、分離され純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物としての考えられる全ての光学異性体。
【請求項７】
一般構造式：
0004073952.tif 000189
の化合物において、
Ｄ，Ｊ，Ｒ1，Ｇ及びＲ12は請求項１に定義づけされている通りのものであり、構造式Ｉの化合物が分離された純粋な又は部分的に精製された、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
一般構造式：
0004073952.tif 000190
の化合物において、
Ｄ，Ｒ2，Ｊ，Ｒ1，Ｇ及びｐが請求項１に定義づけされている通りのものであり、構造式Ｉの化合物が分離された純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形でそのあらゆる光学異性体を含んで成る、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規の化合物、それを含有する組成物及び、成長ホルモン欠乏症の結果としてもたらされる医学的障害を治療するためのその利用に関する。
発明の背景
成長ホルモンは、成長能力をもつ全ての組織を刺激するホルモンである。さらに、成長ホルモンは、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸可動化（mobilization）といった代謝プロセスに対する数多くの効果を有し、しかも炭水化物から脂肪酸へのエネルギー代謝の切換えをひき起こすものとしても知られている。成長ホルモンの欠乏は、例えば小人症といったような数多くの重症の医学的障害をもたらす可能性がある。
成長ホルモンは、脳下垂体から放出される。この放出は直接的又は間接的に数多くのホルモン及び神経伝達物質の密な制御の下にある。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）によって刺激され、ソマトスタチンによって抑制される。両方のケースにおいて、ホルモンは、視床下部から放出されるがその作用は主として脳下垂体内にある特定の受容体を介して媒介される。脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するその他の化合物も同様に記述されてきた。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−Dopa）、グルカゴン、バソプレシン、PACAP（脳下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン様受容体アゴニスト及び合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、脳下垂体に対する直接的効果によってか又は視床下部からのGHRH及び／又はソマトスタチンの放出に影響を及ぼすことによって、内因性成長ホルモンを放出する。
高レベルの成長ホルモンが望まれる疾患又は状態においては、成長ホルモンのタンパク質性により、非経口投与だけは実行不能となっている。その上、例えばGHRH及びPACAPといったその他の直接作用する天然の分泌促進物質は、さらに長いポリペプチドであり、そのためにその経口投与は実行不能である。
哺乳動物において成長ホルモンのレベルを増大するための或る種の化合物の利用は、例えばEP 18 072，EP 83 864，WO 89/07110，WO 89/01711，WO 89/10933，WO 88/9780，WO 83/02272，WO 91/18016，WO 92/01711，WO 93/04081，WO 95/17422，WO 95/17423およびWO 95/14666の中ですでに提供されている。
成長ホルモン放出化合物の組成は、その成長ホルモン放出の潜在能ならびにその生物学的利用能にとって重要なことである。従って、本発明の目的は、同じタイプの既知のペプチドに比べて改善された特性を有する成長ホルモン放出特性をもつ化合物を提供することにある。
発明の要約
従って本発明は、一般構造式Ｉの化合物において、
0004073952.tif 000002
ｎは０又は１であり；
ｍは１又は２であり；
ｐは０，１又は２であり；
Ａは、
0004073952.tif 000003
であり、ここでＲ1は水素又はＣ1-6−アルキルであり、そしてＷは＝Ｏ又は＝Ｓであり；
Ｂは、
0004073952.tif 000004
であり、ここでＲ2は水素又はＣ1-6−アルキルであり、Ｗ’は＝Ｏ又は＝Ｓであり；
Ｄは、
0004073952.tif 000005
であり、ここで、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は独立して、アミノ、ヒドロキシ、アリール又はハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6-アルキル又は水素であり、
Ｒ5とＲ6，Ｒ6とＲ7，Ｒ5とＲ8、又はＲ7とＲ8は場合によっては、−（CH2）i−Ｕ−（CH2）j−（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、Ｕは−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合である）を形成していてもよく；
Ｍは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH＝CH−，
0004073952.tif 000006
であり、これらはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシにより置換されていてもよく；
ｏ，ｒ及びｔは、独立して０，１，２，３又は４であり；
ｑ及びｓは独立して０又は１であり；
ｒ＋ｓ＋ｔは１，２，３又は４であり；
Ｅは、水素、
0004073952.tif 000007
であり、ここで、ＬはＣ1-6−アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、水素、−OR9，−CONR9R10であるか、又はＬは、
0004073952.tif 000008
であり、ここで
Ｒ9及びＲ10は独立して、水素、Ｃ1-6−アルキルであるか又は一緒になって−（CH2）k−Ｕ’−（CH2）l−を形成し、ここで、ｋ及びｌは独立して１，２又は３であり、ｋ＋ｌは３，４，５又は６であり、
Ｕ’は−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｒ12）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ13）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ14）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して、水素、−COOR15，−CONR16R17，−（CH2）vNR16R17，−（CH2）uOR15、ハロゲン、ヒドロキシ、分枝したもしくは直鎖状Ｃ1-6−アルキル、フェニル、オキサゾル−５−イル、５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イルであり、
Ｒ11，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して、アリールで置換されていてもよい分枝したもしくは直鎖状Ｃ1-6−アルキル、又は水素であり、ｕ及びｖは独立して０、１，２，３，４，５又は６であり；
Ｋは水素又は
0004073952.tif 000009
であり、ここでＲ18，Ｒ19，Ｒ20及びＲ21は、アリール、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミノ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、又は水素であり；Ｒ18とＲ19，Ｒ18とＲ21，Ｒ19とＲ20、又はＲ20とＲ21は、−（CH2）k'−ｚ−（CH2）l'を形成してもよく、ここでｋ’及びｌ’は独立して１、２、又は３であり、そしてｋ’＋ｌ’は３、４、５又は６であり、；
ｚは−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合であり；
ｂは０又は１であり；
ａ及びｄは独立して０、１、２、３又は４であり；
ａ＋ｂは１〜４であり；
Ｑは＞CR22−又は＞Ｎ−であり、
ここでＲ22は水素又はＣ1-6−アルキルであり、
Ｆは、
0004073952.tif 000010
であり、ここで、Ｒ23は水素又はＣ1-6−アルキルであり、Ｗ”は＝０又は＝Ｓであり；
Ｇは、水素、
0004073952.tif 000011
であり、これらは、場合によってはＣ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｊは、
0004073952.tif 000012
であって、これらはＣ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されていてもよいことを特徴とする化合物であって、分離した純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形でそのあらゆる光学異性体を包含する化合物、又は薬学的に受容可能なそれらの塩に関する。
一般構造式Ｉの上述の化合物に関しては、好ましい置換基が従属クレームに言及されている。さらに、特に好ましい置換基は以下に言及するものである。
好ましいＡの基は、
0004073952.tif 000013
であり、ここで、Ｒ1及びＷは上で定義づけされた通りである。
好ましいＲ1の基は、Ｃ1-6−アルキルであり、さらに好ましいのは、メチル、エチル、シクロプロピル及びイソプロピルといったようなＣ1-3−アルキルである。
好ましくは、ｍは１でありそして／又はｐは１である。
好ましいＢの基は、
0004073952.tif 000014
であり、ここでＲ2及びＷ1は上で定義づけされた通りのものである。
好ましくはＲ2はＣ1-6−アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、シクロプロピル及びイソプロピルといったようなＣ1-3−アルキルである。
好ましいＤは、
0004073952.tif 000015
であり、ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｍ、ｓ、ｔ、ｑ及びｏは上で定義づけされた通りである。好ましくは、Ｒ5とＲ6，Ｒ6とＲ7、Ｒ5とＲ8、又はＲ7とＲ8は任意に−（CH2）i−Ｕ−（CH2）j−を形成するが、ここでＵ，ｉ及びｊは上で定義づけされた通りである。
好ましくは、Ｕは原子価結合である。
好ましくは、Ｍは−Ｏ−、−CH＝CH−又は
0004073952.tif 000016
である。
好ましくはｏ，ｒ及びｔは独立して０，１，２又は３である。
特に好ましいＤは、４−ピペリジニル、３−ピペリジニル、３−アミノメチルフェニル、３−アミノ−３−メチル−ブテニル又は４−アミノ−４−メチル−ペンテニルである。
好ましくはＫは水素である。
好ましくはＦは
0004073952.tif 000017
であり、ここでＲ23は、上で定義づけされた通りである。
好ましくはＧは
0004073952.tif 000018
である。
上記の好ましい置換基の意味は、いかなる形であれ、かかる置換基に本発明を制限するものとしてみなされるべきものではない。
本発明の代表的化合物としては、以下のものが含まれる：
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｓ）−４−カルバモイル−５−（２−ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチルペント−２−エニル）ベンザミド：
0004073952.tif 000019
ピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｓ）−４−カルバモイル−５−（２−ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチルペント−２−エニル）アミド：
0004073952.tif 000020
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエトキシ）メチル−２−（２−ナフチル）エチル）−３−アミノメチルベンザミド：
0004073952.tif 000021
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−５−フェニルペンチル）−３−アミノメチルベンザミド：
0004073952.tif 000022
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（（２−ナフチル）メチル）−５−フェニルペンチル）−３−アミノメチルベンザミド：
0004073952.tif 000023
ピペリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−ナフチル）メチル）−５−フェニルペンチル）アミド：
0004073952.tif 000024
５−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（２−ナフチル）−２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000025
５−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000026
５−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸アミド：
0004073952.tif 000027
構造式Ｉの化合物は、天然のものでないこと、特に天然アミド結合が非天然アミド結合擬似体によって置換されていることから、酵素によるタンパク質分解に対する改良された耐性を示す。タンパク質分解に対する耐性の増大は、本発明の化合物のサイズが既知の成長ホルモン放出ペプチドと比べて小さくなっていることと合いまって、以前の文献で提案されたペプチドのものに比べその生物学的利用能を改善するものと予想されている。
上述の構造式中、及び本明細書全体を通して、以下の用語は、ここで記すような意味を有する。
上述のＣ1-6−アルキル基は、線状又は有枝又は環状のいずれかの形態で指定の長さアルキル基を内含するものと意図されている。線状アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルがある。有枝アルキルの例としては、イソプロピル、第２ブチル、第３ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルがある、環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
特に好ましいＣ1-6−アルキル基は、Ｃ1-3−アルキル基である。好ましいＣ1-3−アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルである。
上述のＣ1-6−アルコキシ基は、線状又は有枝又は環状のいずれかの形態での指定の長さのアルコキシ基を含むものとして意図されている。線状アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘクソキシがある。有枝アルコキシの例としては、イソプロポキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシがある。環状アルコキシの例としては、シクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ及びシクロヘキシロキシがある。
特に好ましいＣ1-6−アルコキシ基はＣ1-3−アルコキシ基である。好ましいＣ1-3−アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシである。
上述のＣ1-6−アルキルアミノ基は、線状又は有枝又は環状のいずれかの形態で指定の長さのアルキルアミノ基を含むものとして意図されている。線状アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノがある。有枝アルキルアミノの例としては、イソプロピルアミノ、第２ブチルアミノ、第３ブチルアミノ、イソペンチルアミノ及びイソヘキシルアミノがある。環状アルキルアミノの例は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ及びシクロヘキシルアミノである。
特に好ましいＣ1-6−アルキルアミノ基はＣ1-3−アルキルアミノ基である。好ましいＣ1-3−アルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ及びシクロプロピルアミノである。
ここで、「アリル」という語は、単数又は複数のＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノハロゲン又はアリルにより任意に置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリン、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソクサリル、チオフェネイル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルから成るグループの中から選択された炭素環状及び複素環状芳香族環といったような芳香族環を内含するものとして意図されている。アリルは好ましくは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシで任意に置換されるフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル又はナフチルである。「ハロゲン」という語は、Cl，Ｆ，Br及びＩを内含するものとして意図されている。
本発明の化合物は、単数又は複数の非対称中心をもっていてよく、分離された、純粋の又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立方異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の化合物は、当該技術分野で既知の通りに出発アミノ酸を調製することができる以下の一般的方法Ａ〜Ｅで記述するとおりに、天然又は非天然アミノ酸残基から調製できる。
0004073952.tif 000028
構造式Ｉの化合物は、既知の手順（例えばSpaltenstein，J．Org．Chem．1987，52，3759）を用いてスルフォン１に変換できる適切なＮ保護アミノ酸から出発して反応図Ｉに示されている通りに調製することができる。その他の出発材料２は、マロン酸ジメチル及び芳香族ハロゲン化アルキルから出発してLiAlH4による還元、TBDMSでのモノシリル化及び既知の手順に従ったSwern条件下でのアルデヒド２への酸化（例えばJenmalm，J，Org．Chem．1994，59，1139）によって調製できる。２と１の間の反応は、例えばTHFといった適当な溶媒中のBuLiなどの強塩基とそれに続く還元条件（例えばナトリウムアマルガム）及び当該技術分野において既知の方法（例えばT．W．Greene、有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons 1991）によるシリル保護基の除去によって行なうことができ、アルケン３が得られる。これらの段階は、１度に行なっても又順次行なってもよい。中間体３は、例えばジョーンズ試薬によりカルボン酸４へと酸化させることができ、このカルボン酸は例えば塩化チオニル及びアンモニアでの処理によりアミド５へと変換され得る。化合物５は、最終的に、適当な縮合材（例えばDCC）を用いて保護されたアミノ酸と反応させ、例えばT．W．Greene（有機化学における保護基、第２版John Wliey & Sons 1991）により記述されている方法によって保護解除させて、構造式Ｉの化合物である化合物６を形成させることができる。
0004073952.tif 000029
構造式Ｉの化合物は、例えばA．E．DeCamp et al．（テトラヘドロン通信、1991，32，1867-1870．）の手順を用いて中間体10の合成から出発して反応図IIに示された通りに調製できる：３−イオトプロピオン酸８からチタニウム−ホモエノレート９を生成し、適当なアルデヒド７上に添加することができる。例えば酢酸中の環化反応によりラクトン11が得られる。ラクトンのアルキル化は、例えばA．H．Fray et al．（J．Org．Chem．，1986，51，4828-4833）によって記述される通りに行なうことができる。エノレートは、リチウムヘキサメチルジシラザン（LHDS）又はリチウムジイソプロピルアミド（LDA）といった塩基との処理によって生成でき、塩化アルキルといった適切なアルキル化試薬と反応させられて、タイプ12の化合物を生成する。例えばA．H．Fray et al（J．Org．Chcm．，1986，51，4828-4833）により記述されている通りにラクトンをシリル保護されたヒドロキシ酸13内へと移送することができる。EDAC及びHOBTとの反応により例えばフタルイミド又はFMOCといったアミノ保護基を含有し得るアミンとカップリングさせることによって、タイプ14のアミドを得ることができる。当該技術分野において既知の手順（例えばT．W．Greene、有機化学における保護基、第２版John Wiley & Sons，1991）を用いたアミノ基の保護解除の後には、例えばEDAC及びHOBTとの反応による、保護基を含みうる適当な酸へのカップリングが続き、こうしてタイプ16の化合物が得られる。最後に、可変的フラグメント上の保護基は、当該技術分野において記述された方法（例えばT．W．Greene、有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって除去でき、こうして、構造式Ｉの化合物である最終生成物17が得られる。
0004073952.tif 000030
構造式Ｉの化合物は、タイプ14のアミドの保護解除から出発して図IIIに示されている通りに、フッ化テトラブチルアンモニウムなどとの反応及びその後のPCC又はPDCといった適切な試薬での酸化により化合物19を得ることにより、調製することができる。アミノ基は、例えば酢酸エチル内の塩酸で保護解除でき、その後保護基を含み得る適当な酸とカップリングされる。最終的に、可変的フラグメント上の保護基は当該技術分野において記述された方法（例えば、T．W．Greene、有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって除去でき、構造式Ｉの化合物である最終生成物20が得られる。
0004073952.tif 000031
構造式Ｉの化合物は、例えばE．D．Nicolaides et al．（J．Med．Chem．1986，29，959-971）により文献中で記述された通り塩化クロロアセチルで反応させることのできるタイプ21のアミノアルコールから出発して、図IVに示されている通りに調製できる。THF中の水素化ナトリウムといったような塩基との反応により、LDA又はLHDSといったような塩基を用いその後塩化アルキルといった適当なアルキル化試薬を添加することによってアルキル化できるモルフォリノン23を得ることができる。透空異性体の分離後、例えばR．E．Ten Brink（J．Org．Chem．1987，52，418-422）によって記述された通りに酸との反応により環を開放することができ、アミノ基を保護して化合物25を得ることができる。保護された官能基を含有し得るＥフラグメントは、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDAC）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（HOBT）を用いた適切なアミンの反応によって付着され得る。26中のアミノ基は、酢酸エチル中の塩化水素といった適切な条件によって保護解除され得、保護基EDAC及びHOBTを内含し得る適切な酸と反応させられる。当該技術分野において記述されてきた方法（例えばT．W．Greene、有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）による全ての保護基の除去により、一般構造式Ｉの化合物である最終生成物28を生成することができる。
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構造式Ｉの化合物は、Ｎ保護されたアミノ酸29から出発して反応図Ｖに示された通りに調製でき、このアミノ酸は、例えばEDACで活性化させ、次に既知の手順（例えばJ．Hetercyoclic Chem．1989，26，125）を用いて例えばピリジン中のアミドオキシム30と反応させて１，２，４−オキサジアゾル誘導体31を生成することができる。当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，1991）によって記述されている方法を用いたアミノ基の保護解除の後、アルデヒド及びシアノ硼酸水素化ナトリウムといった穏かな還元試薬を用いて化合物を還元アルキル化し、かくして望ましい中間体33を得ることができる。当該技術分野において記述されている通りのペプチドカップリング方法（例えばDMF中のDCCカップリング）を用いたＮ保護された天然又は非天然アミノ酸34との33のさらなる反応により、中間体35を得ることができ、この中間体は、酢酸エチルといったような適切な溶媒中の塩酸などでの保護解除の後、DMF中でのDCCカップリングといったような既知のペプチドカップリング方法を用いてもう１つのＮ保護されたアミノ酸37とカップリングされて中間体を生成することができ、この中間体は、例えば酢酸エチルといった適切な溶媒中の塩酸とのアミノ基の保護解除の後、構造式Ｉの化合物である望ましい生成物38を生成することができる。Ｒ12が官能基（例えばエステル）である場合、この基は反応シーケンス内の適切な段階にて誘導化され得る。
0004073952.tif 000033
構造式Ｉの化合物は、アンモニアと反応させてアミド41を生成することのできるラクトン40から出発して図Ｖに示された通りに調製することができる。M．S．Manhas et al．（J．Chem．Soc．Perkin Trans I，1975，461-463）により記述されているようなMitsunoku条件下での反応により、酸性条件下で保護解除し得るエーテル42を得ることができる。保護された官能基を含む可能性のある適切な酸とのカップリングによりタイプ43の化合物が得られ、この化合物は、当該技術分野において記述された方法により（例えばT．W．Greene、有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）保護解除され得、構造物Ｉの化合物である最終生成物を生成する。
0004073952.tif 000034
構造物Ｉの化合物は、アミノ酸45から出発して、図VIIに示されている通りに調製でき、このアミノ酸は、例えば酸無水物でアシル化され得、（進行後）、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン又は炭化水素などの適切な溶媒の中で例えばM．J．McKennon et al．（J．Org．Chem．，1993，58，3568-3571）によって記述された通りに例えばジボラン、硼酸水素化ナトリウム／ヨウ素又はアルミニウム水素化リチウムで還元されてアミノアルコール46を生成することができる。これは、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法で、例えばジ−第３−ブトキジカルボネート又は塩化ベンゾイルカルボニルを用いて保護されて、保護されたアルコール27を生成することができる。
0004073952.tif 000035
により記述されているような（Collect．Czech．Chem．Commun．，1992，57，525〜530）酢酸ロジウム触媒作用（好ましくは0.01〜15％）の下でのジアゾ酢酸エチルとの反応により、エステル48が得られる。このエステルは、水酸化リチウム又は水酸化カリウムといった塩基により、当該技術分野において既知のものであり、例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法を用いてケン化されて酸49を生成することができ、この酸は、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素と１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せによって活性化されアミン50と反応されてアミド51を生成することができる。51中のアミノ基は、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法、例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸によって、保護解除され得る。酸34ａは、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素を１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せによって活性化され、例えばジクロロメタンのDMFといった適切な溶媒中で52と反応させられてアミド53を提供することができる。アミン保護基は、例えば酢酸エチル内の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といったような、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法によって除去され得る。保護された酸37は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩化水素又は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せによって活性化され得、DMF又はジクロロメタンといった適切な溶媒中でアミン54と反応させられて−例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といったような、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法による保護解除の後−、構造式Ｉの化合物である55を提供することができる。
0004073952.tif 000036
構造式Ｉの化合物は、アミノ酸56で出発して、図VIIIに示されている通りに調製することができる。例えばS．Borg et al．（J．Org．Chem．1995，60，3112-3120）により記述されている通り、56を、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下でのエタノールとの反応によって１つのエステル57へと変換することができ、このエステルは、その後ヒドラジン水和物と反応させられてヒドラジド58を提供することができる。エステル60は、トリエチルアミンといったような塩基の存在下で塩化エチルオキサリル（59）との反応により、58から得ることができる。環の閉鎖は、例えば塩化チオニル／ピリジン及びそれに続く熱により進行し、〔１，３，４〕オキサジアゾル61を提供する。アミド62は、例えば液体アンモニア中のエステル半分のアミノ分解によって得ることができる。例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法によるアミノ基の保護解除が、アミン63を提供し得る。適切な保護されたアミノ酸34ａは、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて63にカップリングされて、64を提供することができる。例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といった、当該技術分野におて既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法で実施した保護解除により、アミン65を提供することができる。これは、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、適切な保護されたアミノ酸37とカップリングされて、−例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といった、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法を用いた保護解除の後で−構造式Ｉの化合物である66を提供することができる。
0004073952.tif 000037
構造式Ｉの化合物は、例えばDMSO／塩化オキサリル／トリエチルアミン（A．E．DeCamp，A．T．Kawaguchi，R．P．Volante，I．Shinkai，Tetrahedron Letters，1991，32，1867-1870；J．R．Luly，J．F．Dellaria，J．J．Plattner，J．L．Soderquist，N．Yi，J．Org．Chem．1987，52，1487-1492．）又はDMSO／酸化硫黄（IV）ピリジニウム錯体／トリエチルアミン（J．S．Ng，C．A．Przybyla，C．Liu，J．C．Yen，F．W．Muellner，C．L．Weyker，Tetrahdron 1995，51，6397-6410；P．L．Beaulieu，D．Wernic，J．-S．Duceppe，Y．Guindon，Tetrahedron Letters，1995，36，3317-3320．）といった試薬を用いた当該技術分野において既知の方法によって酸化されてアルデヒド67を生成することになる例えば47といった適当な保護されたアミノアルコールから出発して、図IXに示された通りに調製することができる。このアルデヒドをGrignard試薬、例えば臭化アリルマグネシウムと反応させて、不飽和化合物68を得ることができる。例えば９−ボラビシクロ〔３，３，１〕ノナンでのヒドロホウ素化及びそれに続く過酸化水素及び水酸化ナトリウムでの処理により、ジオール69が得られる。アミノ基は、例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸での反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法を用いて保護解除されて、70を生成することができる。適当な保護されたアミノ酸34ａを、例えばジクロロメタンのDMFといったような適切な溶媒の中で、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、70にカップリングさせて、71を得ることができる。例えばトリフルオロ酢酸といった、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法で実施した保護解除により、アミン72を得ることができる。ジクロロメタンのDMFといったような適切な溶媒の中で、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬で、適切な保護されたアミノ酸37を72にカップリングさせて、−例えばトリフルオロ酢酸との反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法を用いた保護解除の後で−73を得ることができる。73を、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムとの反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法によってケン化させて、構造式Ｉの化合物である74を得ることができる。
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エーテル48は、当該技術分野において既知の方法、例えばホウ化水素リチウム、ホウ酸水素化ナトリウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどにより還元できアルコール75を提供する。アミノ基は、例えば、酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸との反応によって、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法によって保護解除されてアミン76を生成することができる。ジクロロメタンのDMFといったような適切な溶媒中で、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、適当な保護されたアミノ酸34ａを76にカップリングさせて77を得ることができる。例えばトリフルオロ酢酸又は酢酸エチル中の塩化水素といった、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法を用いて実施される保護解除により、アミン78を提供することができる。適当な保護されたアミノ酸37を、例えばジクロロメタン又はDMFといった適切な溶媒の中で例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、78にカップリングさせて、−例えばトリフルオロ酢酸との反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている方法での保護解除の後−構造式Ｉの化合物である79を得ることができる。収量を高めるためには、アミドカップリング段階中に形成されている可能性のあるエステルを分割するべくメタノール中の水酸化カリウムといった当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT．W．Greene（有機合成における保護基、第２版、John Wiley & Sons，New York 1991）によって記述されている試薬を用いたケン化に粗生成物を付すことも実行可能である。
0004073952.tif 000039
チオアミド81を、方法Ｋと同じ方法で取り込むことが可能である。これらはLawessonの試薬（LR）により対応するアミド80から作ることができる。この方法論については、S．Scheiby，B．S．Pedersen，S．O．Lawesson，Bull．Chim．Soc．Belg．，1978，229-38の中で記述されている。
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アミド82のテトラゾル類似体83を、方法Ｋとほぼ同じ方法により取り込むことができる。これらは、82といったアミドに対するトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリメチルシリルアジドの作用によって調製できる。この方法論についてはJ．V．Dunica，M．E．Pierce，J．B．Santella  III，J．Org．Chem．1991，56，2395-2400の中で記述されている。
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チアジアゾル89は、方法Ｆと同じ方法論によって取り込むことができる。89は、カリウム第３ブトキシド又はリチウムジイソプロピルアミドといった強塩基及び酸塩化物85といったアシル化試薬を用いて、イミン84のアシル化によって合成され得る。結果として得られる３−ケト−アミノ酸86は、カップリング剤としてクロル蟻酸イソブチルといった試薬を用いて非対称無水物方法といった既知の方法により、ジペプチド88に結合させることができる。ジペプチド88は、例えばLawessons試薬（LR）を用いるもののような数多くの方法によって環化され、望ましいチアゾール89を提供することができる。この方法論については、T．D．Gordon，J．Singh，P．H．Hansen，B．A．Morgan，Tett．Lett．，1993，1901-1904の中で記述されている。
構造式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸性付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、こはく酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸又はフマル酸といったような無機又は有機酸と化合物を反応させることによって調製されるものが含まれる。
もう１つの形態において、本発明は、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に、一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含む、薬学組成物に関する。
本発明の化合物を含む薬学組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，1985の中に記述されている通りの従来の技術によって調製することができる。組成物は、例えば、カプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液又は局所適用といった従来の形態をとることができる。
利用される薬学的担体又は希釈剤は、従来の固体又は液体の担体であってよい。固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水がある。
同様にして、担体又は希釈剤には、単独又はろうと混合した状態のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルといったような、当該技術分野において既知のあらゆる持続放出性材料が含まれていてよい。
固形担体が経口投与用に使用される場合、調製物は、錠剤化するか、粉末又はペレット形状で硬質ゼラチンカプセルの中に入れることもできるし、或いは又口内錠又はロゼンジの形であってもよい。固形担体の量は大きく変動するが通常は約25mg〜約１ｇである。液状担体が用いられる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は水性又は非水性懸濁液又は溶液といった無菌の注射液の形をしていてよい。
従来の錠剤化技術により調製されうる標準的錠剤は、以下のものを含有すると考えられる：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）      100mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）             1.5mg
セルロース、微結晶（Avicel）                   70mg
改質セルロースガム（Ac−Di−Sol）              7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
HPMC、約                                        9mg
*Mywacett  ９−40Ｔ、約                       0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑化剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
経鼻投与のためには、調製物は、エーロゾル利用のための液状担体、特に水性担体の中に溶解又は懸濁させられた構造式Ｉの化合物を内含することができる。担体は、例えばプロピレングリコールなどの可溶化剤、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリンといった吸収増強剤、又はパラベンといった防腐剤などの添加剤を含有していてよい。
一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に受容可能な担体と共に50〜200mgの有効成分を含む単位用量形態にて送り出される。
本発明に従った化合物の用量は、薬物として例えば人間といった患者に対し投与される場合、例えば一用量あたり約５〜約10mg例えば約10mgで、一日につき0.1〜500mgが適切である。
一般構造式Ｉの化合物がインビボで内因性成長ホルモンを放出する能力を有するということが実証されてきた。従って、この化合物は、成長ホルモンの欠乏したヒト又は高齢の患者又は家畜などにおいて増大した血漿成長ホルモンレベルを必要とする条件の治療において使用することができる。
かくして、特定の形態においては、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬学組成物において、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含む組成物に関する。
さらなる形態において、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法において、それを必要としている患者に対して、一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を有効量だけ投与する段階を含んで成る方法に関する。
さらにもう１つの形態においては、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩の利用に関する。
当業者にとっては、ヒトにおける成長ホルモンの現在のそして潜在的な用途がさまざまであり非常に数多いものであることは周知の事実である。従って、構造式Ｉの化合物は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与することができ、そのとき、成長ホルモン自体と類似の効果又は用途をもつことだろう。成長ホルモンの用途は、以下のように要約できる：高齢者における成長ホルモン放出の刺激；グルココルチコイドの異化の副作用の予防、骨粗鬆症の予防と治療、免疫系の刺激、創傷の巾合の促進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、成長遅延の結果としての機能不全又は腎不全の治療、成長ホルモン欠乏児を含む生理学的低身長及び慢性疾患に付随する低身長の治療、肥満及び肥満に付随する成長遅延の治療、プラーダー・ビリ症候群及びターナー症候群に付随する成長遅延の治療；熱傷患者の回復の促進及びその入院の低減；子宮内成長遅延、骨格形成異常、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発、ストレスを受けた患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、又−ナン症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、創傷巾合遅延及び心理社会的に遮断の治療、肺機能不全及び人工呼吸器依存の治療、大外科手術後のタンパク質異化応答の減衰、ガン又はエイズなどの慢性疾患に起因するタンパク質の喪失及び悪液質の減少；膵島細胞症を含む高インシュリン血症の治療、排卵誘起用のアジュバント治療；胸腺発達を刺激し胸腺機能の年令に関連する低下を防止すること、免疫抑制を受けた患者の治療、虚弱高齢者における筋強度、運動性、皮ふ厚の維持、代謝ホメオスタシス、腎ホメオスタシスの改善、骨芽細胞の刺激、骨の再モデリング及び軟骨成長の刺激、同伴動物における免疫系の刺激及び同伴動物における老化障害の治療、家畜における成長プロモータ及びヒツジにおける羊毛成長の刺激。
上述の適応症については、用量は、利用される構造式Ｉの化合物、投与様式及び望まれる療法に応じて変わることになる。しかしながら、内因性成長ホルモンの有効な放出を得るためには患者及び動物に対し、毎日体重１kgあたり0.0001〜100mg／kgの用量レベルが一般に投与される。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適した用量形態は、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と混和された構造式Ｉの化合物約0.0001mg〜約100mg、好ましくは約0.01mg〜約50mgを含んでいる。
構造式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な酸性付加塩の形で、又該当する場合にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与できる。このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じ活性を示すものと考えられている。
任意には、本発明の薬学組成物は、異なる活性を示す単数又は複数の化合物、例えば抗生物質又はその他の薬学的に活性な材料と組合わされ構造式Ｉの化合物を含んでいてよい。
投与経路は、経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口といった、適切な又は望ましい作用部位に活性化合物を有効に輸送するあらゆる経路であってよいが、経口投与が好ましい。
構造式Ｉの化合物は、その薬学的利用とは別に、成長ホルモン放出の調節を調査するための有用なインビトロ手段であり得る。
構造式Ｉの化合物は同様に、脳下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用なインビボ手段でもあり得る。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前後に採られた血清試料を、成長ホルモンについて検定することができる。各血清試料中の成長ホルモンの比較が直接、患者の脳下垂体の成長ホルモン放出能力を決定することになる。
構造式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に対して、その成長の速度及び程度を増大させ、乳汁生産を増大させる目的で投与することができる。
構造式Ｉの成長ホルモン分泌促進物質はさらに、GHRP（２又は６）、GHRH及び７の類似体、成長ホルモン及びその類似体又はIGF−１及びIGF−２を含むソマトメジンといったその他の分泌促進物質と組合わせて使用される。
薬学的方法
構造式Ｉの化合物は、ラット脳下垂体一次培養中で成長ホルモンを放出するその効率及び潜在能についてインビトロで評価され得る。
ラット脳下垂体細胞の分離は、O．Sartoret al．，Endocrinology（内分泌学）116，1985，p952-957の修正である。雄のSDシロネズミ（250＋／−25グラム）を
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から購入した。ラットを、集団かごの中に収納し、12時間の光サイクルの部屋の中に入れた。室温は19〜24℃の範囲で変動し、湿度は30〜60％の範囲で変動した。
ラットを断頭し、脳下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、残りの組織を直ちに氷冷分離緩衝液（Gey培地（Gibco 041-04030）に0.25％のＤ−グルコース、２％の可欠アミノ酸（Gibco 043-01140）及び１％のウシ血清アルブミン（BSA）（Sigma Ａ−4503）を加えたもの）の中に入れた。組織を小片にカットし、3.8mg／mlのトリプシン（Worthington ＃3707 TRL−３）及び330μｇ／mlのDNアーゼ（Sigma Ｄ−4527）で補足した分離緩衝液にこれを移した。この混合物を、Ｏ2／CO2の95／５％の大気中で37℃で35分間、70回転／分でインキュベートした。次に、上述の緩衝液の中で、組織を３回洗浄剤した。標準的なパスツールピペットを用いて、次に組織を単一の細胞内に吸引させた。分数の後、細胞をナイロンフィルタ（160μｍ）を通してろ過して、末梢化組織を除去した。細胞懸濁液を３回、トリプシン阻害物質（0.75mg／ml，Worthington ＃2829）で補足した分離緩衝液で洗浄し、最後に培地、すなわち、25mMのHEPES（Sigma Ｈ−3375），４mMのグルタミン（Gibco 043-05030Ｈ），0.075％の重炭酸ナトリウム（Sigma Ｓ−8875），0.1％の可欠アミノ酸、2.5％のウシ胎児血清（FCS，Gibco 011-06290），３％ウマ血清（Gibco 034-06050），10％の新鮮ラット血清、１nMのＴ3（Sigma Ｔ−2752）及び40μｇ／Ｌのデキサメタゾン（Sigma Ｄ−4902）pH7.3で補足したDMEM（Gibco 041-01965）内で２×105細胞１mlの密度まで再懸濁させた。この細胞をマイクロタイタープレート（Nunc Denmark）内に200μｌ／ウェルの割合で播種し、37℃，８％CO2で３日間培養した。
化合物の試験
培養後、細胞を２回刺激緩衝液（１％のBSA（Sigma Ａ−4503），0.25％のＤ−グルコース（Sigma Ｇ−5250）及び25mMのHEPES（Sigma Ｈ−3375）pH7.3で補足されたハンクス平衡塩溶液（Gibco 041-04020）で洗浄し、37℃で１時間、予備インキュベートさせた。緩衝液を90μｌの刺激緩衝液（37℃）と交換した。10μｌの試験化合物溶液を添加し、プレートを15分間37℃，５％CO2でインキュベートした。培地を傾瀉し、rGH SPA試験システム内でGH含有量について分析した。
全ての化合物を、10pM〜100μＭの範囲の用量で試験した。用量−応答関係を、Hill等式（Fig P，Biosoft）を用いて構築した。効率（放出された最大GH，Ｅmax）は、GHRP−６のＥmaxの％単位で表わされた。潜在能（EC50）は、GH放出の半最大刺激を誘発する濃度として決定された。
構造式Ｉの化合物を、その代謝安定性について評価することができる。
化合物を水中で１μｇ／μｌの濃度で溶解させた。この溶液25μｌを、それぞれの酵素溶液175μｌに添加する（結果として約１：５という酵素：基質比（重量／重量（ｗ／ｗ）が得られる）。溶液を一晩37℃で放置する。10μｌのさまざまな分解溶液を、分子イオンの選択されたイオン監視を伴う、流量注入電気噴霧質量分析法（ESMS）を用いて対応するゼロ標本に対して分析する。ゼロ標本に比べシグナルが20％以上減少した場合、残りの溶液は、分解の程度及び部位を精確に同定する目的でHPLC及び質量分析法によって分析される。
ペプチドを分解するさまざまな溶液の能力を確認するため、複数の標準ペプチド（ACTH４−10、アンジオテンシン１−14及びグルカゴン）が安定性試験の中に含み入れられてきた。
標準ペプチド（アンジオテンシン１−14，ACTH４−10及びグルカゴン）は、Sigma（MO，USA）から購入した。
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼアミノペプチダーゼＭ及びカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ）は全てBoehringer Mannheim GmbH（Mannheim，Germany）から購入した。すい臓酵素混合物：100mMの重炭酸アンモニウムpH8.0中のトリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ（全て濃度0.025μｇ／μｌ）。
カルボキシペプチダーゼ混合物：50mMの酢酸アンモニウムpH4.5のカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ（全て濃度0.025μｇ／μｌ）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：100mMの重炭酸アンモニウムpH8.0中のアミノペプチダーゼＭ（0.025μｇ／μｌ）。
質量分析法は、２つの異なる質量分析計を用いて行なわれた。電気噴霧イオン源を備えたSciex API III３重４極子LC−MS計器（Sciex計器、Thornhill，Ontario）及びBio−Ion 20飛行時間プラズマ脱着計器（Bio−Ion Nordic AB，Uppsala，Sweden）。
分析物の流量注入を伴う問題の分子イオンの単一イオン監視を用いるAPI III計器上で、化合物の数量化（分解の前後）を行なった。100μｌ／分の液体流（MeOH：水＝１：１）は、ABI 140B HPLCユニット（Perkin Elmer Applied Biosystems Divisions，Foster City，CA）によって制御された。計器パラメータは標準作動条件に設定され、SIM監視は、最も強度の高い分子イオン（大部分の場合、これは、２重荷電分子イオンに対応する）を用いて行なわれた。
分解産物の同定にはさらに、ニトロセルロースコーティングされた標的に対する標本適用を伴うプラズマ脱着質量分析法（PDMS）の使用及び標準的な計器設定値が関与していた。こうして決定された質量の精度は一般に0.1％以上である。
分解産物の分離及び隔離は、標準的なアセトニトリル：TFA分離勾配で、HY−TACHC−18  逆相4.6×105mm HPLCカラム（Hewlett Packard Company，Palo Alto，CA）を用いて行なわれた。使用したHPLCシステムはHP1090M（Hewlett Packard Company，Palo Alto，CA）であった。
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本書で記述する新しい特長又はその組合わせは、本発明にとって不可欠のものとみなされる。
例：
構造式Ｉの化合物及びそれらの含有する調製物の調製方法についてさらに以下の例中で例示していくが、これらは制限的な意味をもつものとしてみなされるべきものではない。
化合物の構造は、元素分析（MA）、核磁気共鳴（NMR）又は質量分析法（MS）のいずれかによって確認される。NMRシフト（δ）は100万分率（ppm）で示され、選択されたピークのみが示されている。mpというのは、融点であり、０℃で示されている。Merckシリカゲル60（Art 9385）に対しW．C．Still et al，J．Org．Chem．1978，43，2923-2925により記述された技術を用いて、カラムクロマトグラフィを実施した。出発材料として使用された化合物は、既知の化合物であるか又はそれ自体既知の方法で容易に調製できる化合物のいずれかである。
略号
TLC ：薄膜クロマトグラフィ
DMSO：ジメチルスルフォキシド
min ：分
ｈ  ：時間
ESMS＝電気噴霧質量分析法
PDMS＝プラズマ脱着質量分析法
HPLC−分析：
方法ａ．
RP−HPLC分析は、１ml／分で溶離されたLichrosorp RP-18  ５μＭカラム及び254nmでのUV検出を用いて行なわれた。以下の２つの溶媒系を使用した：
溶媒系Ｉ：アセトニトリル中の0.1％のトリフルオロ酢酸、
溶媒系II：水中の0.1％のトリフルオロ酢酸。
20％の溶媒系Ｉと80％の溶媒系IIから成る混合物で、カラムを平衡化した。標本の注入後、溶媒系II中の溶媒系Ｉの20％〜80％の勾配を30分にわたり実施した。その後勾配を５分間にわたる100％の溶媒系Ｉにまで拡大し、その後６時間100％のこの系でイソクラティタ溶離を行なった。
方法ｂ．
RP−分析は、42Ｃ，１ml／分で溶離された218TP54，4.6mm×250mmの５μＣ−18シリカカラム（The Seperations Group，Hesperia）上で214，254，276及び301nmのUV検出を用いて行なわれた。カラムは、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された、0.1Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中で５％のアセトニトリルで平衡化された。注入の後、標本を、50分間、同じ緩衝液中で５％〜60％のアセトニトリルの勾配によって溶離させた。
例１
（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸〔（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジオール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド：
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方法Ｅに従って調製される。
（Ｒ）〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル：
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ジクロロメタン（100ml）の中に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（10.1ｇ，49mmol）を溶解させ、これを０〜５℃でジクロロメタン（250ml）中の（Ｒ）−Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−フェニルアラニン（10.0ｇ，37.7mmol）の溶液に添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、１時間この温度で撹拌した。アセタミドオキシム（3.63ｇ，49mmol）をピリジン（200ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）中で懸濁させ、反応混合物に添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を18時間還流温度で加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水性くえん酸（10％，３×50ml）及び水（３×50ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチル及びペプタンから結晶化させて5.49ｇの（Ｒ）〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
m．p．94〜98℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30（ｓ，９Ｈ）；2.32（ｓ，３Ｈ）；4.90−5.10（ｍ，１Ｈ）；7.15〜7.30（ｍ，５Ｈ）。
HPLC：Ｒt：26.7分（方法ａ）
（Ｒ）１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩：
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（Ｒ）〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル（2.4ｇ，7.9mmol）を、酢酸エチル（40ml）中の塩化水素の飽和溶液の中に溶解させた。20℃で５時間の後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、2.05ｇの（Ｒ）１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を得た。
m．p．144〜1480℃。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.35（ｓ，３Ｈ）；3.21（dd，１Ｈ）；3.49（dd，１Ｈ）；5.05（dd，１Ｈ）；7.13〜7.35（ｍ，５Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝9.2分（方法ａ）
｛（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル：
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Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（6.3ｇ，32.9mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（5.0ｇ，32.9mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（140ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）−アラニン（10.4ｇ，32.9mmol）の溶液に添加した。20℃で１時間の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml）中の１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩（5.6ｇ，23.5mmol）及びトリエチルアミン（2.37ｇ，23.5mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（1.4Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（合計1.4Ｌ）で数回抽出した。組合わせた有機相を水性くえん塩（10％，200ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（200ml）及び水（３×200ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから結晶化させて9.45ｇの｛（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
m．p．148〜150℃。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.25（ｓ，９Ｈ）；2.29（ｓ，３Ｈ）；4.25〜4.35（ｍ，１Ｈ）；5.25〜5.35（ｓ，１Ｈ）；7.15〜7.85（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝29.6分（方法ａ）
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ4
についての計算値：Ｃ，69.58；Ｈ，6.44；Ｎ，11.19％
実際値          ：Ｃ，69.40；Ｈ，6.65；Ｎ，10.93％
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド塩酸塩：
0004073952.tif 000048
｛（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル（4.5ｇ，8.99mmol）を酢酸エチル（50ml）中で懸濁させ、酢酸エチル中の塩化水素の飽和混合物（45ml）を添加した。20℃で３時間の後、反応混合物をろ過して3.17ｇの（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド塩酸塩。
m．p．197〜199℃。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.28（ｓ，３Ｈ）；3.15〜3.35（ｍ，４Ｈ）；4.15（ｔ，１Ｈ）；5.35（ｑ，１Ｈ）；7.20〜7.90（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝18.5分（方法ａ）
Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2，HCl
についての計算値    ：Ｃ，65.97；Ｈ，5.77；Ｎ，12.82％；
実際値              ：Ｃ，66.20；Ｈ，5.90；Ｎ，12.57％。
（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）エチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000049
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.42ｇ，2.18mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.33ｇ，2.18mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中の（Ｒ）−Ｎ−第３ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン酸（0.50ｇ，2.18mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチレン〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド塩酸塩（0.68ｇ，1.56mmol）とトリエチルアミン（0.16ｇ，1.56mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水（90ml）上に注ぎ、酢酸エチル（合計90ml）で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（３：２）を用いたシリカゲル（90ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、0.83ｇの（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.37（ｓ，９Ｈ）；2.30（ｓ，３Ｈ）；4.60〜4.70（ｍ，１Ｈ）；5.25〜5.35（ｍ，１Ｈ）；7.15〜7.85（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝31.6分（方法ａ）
３−｛（１Ｒ）−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（0.80ｇ，1.31mmol）を酢酸エチル（20ml）中で溶解させ、酢酸エチル（20ml）中の塩化水素飽和溶液を添加した。20℃で２時間の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。化合物をメタノール及び酢酸エチルの混合物から結晶化させて0.66ｇの表題化合物を得た。
m．p．198〜200℃。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.10〜1.80（ｍ，４Ｈ）；2.30（ｓ，３Ｈ）；4.60〜4.70（ｍ，１Ｈ）；5.25〜5.35（ｍ，１Ｈ）；7.20〜7.90（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝20.9分（方法ａ）
Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ5，HCl
についての計算値    ：Ｃ，65.74；Ｈ，6.25；Ｎ，12.78％；
実際値              ：Ｃ，65.57；Ｈ，6.35；Ｎ，12.46％。
例２：
４−アミノ−４−メチル−ペント−２−エノイン酸〔（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド：
0004073952.tif 000050
Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000051
２−アミノ−２メチルプロパノ−１−オル（10.0ｇ，112mmol）をテトロヒドロフラン（100ml）中に溶解させる。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（112ml，112mmol）を添加した。テトロヒドロフラン（100ml）中のジ−第３ブチル重炭酸塩（29.3ｇ，134mmol）の溶液を15分間にわたり添加した。16時間20℃で溶液を撹拌した。水（100ml）を添加した。相を分離させた。酢酸エチル（３×150ml）で水相を抽出し、組合わさった有機相を乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、酢酸エチル／ヘプタン１：１を溶離剤として、粗生成物をシリカゲル（180ｇ）上のクロマトグラフィに付して、19.6ｇのＮ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
m．p．53℃
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.22（ｓ，６Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；3.58（ｄ，２Ｈ）；4.05（br，１Ｈ）；4.65（br，１Ｈ）。
２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパナル：
0004073952.tif 000052
DMSO（12.4ml，174.4mmol）をジクロロメタン（240ml）の中に溶解させ、−78℃まで冷却させた。塩化オキサリル（7.6ml，87mmol）を滴下にて添加した。15分間−78℃で溶液を撹拌した。ジクロロメタン（30ml）中のＮ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸第３ブチルエステルの溶液を滴下して添加した。−78℃で30分間、溶液を撹拌した。トリエチルアミン（55.23ml，396.3mmol）をゆっくりと添加した。−78℃で５分後、溶液を20℃まで暖め、ジクロロメタン（300ml）で希釈し、１Ｎの塩酸（３×200ml）で洗浄した。組合わさった水相をジクロロメタン（２×200ml）で抽出した。組合わさった有機層は炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×200ml）で洗浄し乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン１：４を用いたシリカゲル（180ｇ）上のクロマトグラフィに付して、13.4ｇの２−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパナルを得た。
m．p．84〜85℃
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.35（ｓ，６Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；5.00（br，１Ｈ）；9.45（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000053
ホスホン酢酸トリエチル（9.6ml，48mmol）を、テトラヒドロフラン（140ml）中のカリウム第３ブトキシド（5.39ｇ，48mmol）の懸濁物にゆっくりと添加した。20℃で30分の後、２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパナル（5.0ｇ，26mmol）を添加した。20℃で2.5時間の後、１Ｎの塩酸（80ml）をゆっくりと添加した。酢酸エチル（120ml，２×50ml）で混合物を抽出し、組合わさった有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン１：４を用いてシリカゲル（100ｇ）上のクロマトグラフィに付して、5.7ｇの（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸エチルエステルを得た。
m．p．40〜41℃（ヘプタン）
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.29（ｔ，３Ｈ）；1.41（ｓ，６Ｈ）；1.43（ｓ，９Ｈ）；4.19（ｑ，２Ｈ）；4.65（br，１Ｈ）；5.84（ｄ，Ｊ＝15.9Hz，１Ｈ）；6.99（ｄ，Ｊ＝16.0Hz，１Ｈ）。
（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸：
0004073952.tif 000054
ジオキサン（50ml）の中で（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸エチルエステル（5.0ｇ，19.4mmol）と溶解させた。水酸化リチウム（0.61ｇ，25.3mmol）の水中（25ml）溶液を添加した。20℃で16時間、溶液を撹拌した。酢酸エチル（75ml）と水（20ml）を添加した。相を分離させて、水相を酢酸エチル（20ml）で抽出した。組合わさった有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（30ml）で抽出した。組合わさった水相を、pH＝２となるまで１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化した。水相は、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去した。さらなる合成のために、粗精（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸を用いた。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.39（ｓ，６Ｈ）；1.43（ｓ，９Ｈ）；4.79（br，１Ｈ）；5.75（ｄ，１Ｈ）；7.12（ｄ，１Ｈ）；9.50〜11.50（br，１Ｈ）。
｛１，１−ジメチル−３−〔（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕−アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000055
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.42ｇ，2.18mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.33ｇ，2.18mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中の４−第３ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸（0.50ｇ，2.18mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド塩酸塩（0.68ｇ，1.56mmol）とトリエチルアミン（0.16ｇ，1.56mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水（90ml）上に注ぎ、酢酸エチル（合計90ml）で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.90ｇの｛１，１−ジメチル−３−〔（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔1.，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル〕アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.22（ｓ，３Ｈ）；2.28（ｓ，３Ｈ）；4.70〜4.80（ｍ，１Ｈ）；5.72〜5.82（ｍ，１Ｈ）；5.89（ｄ，１Ｈ）；6.72（ｄ，１Ｈ）；7.15〜7.85（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝30.3分（方法ａ）
｛１，１−ジメチル−３−〔（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕−アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステル（0.90ｇ，1.47mmol）を酢酸エチル（10ml）の中に溶解させ、酢酸エチル（20ml）中の塩化水素飽和溶液を添加した。20℃で３時間の後、反応混合物を真空内で濃縮させて、0.70ｇの表題化合物を得た。
m．p．161〜167℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.32（ｓ，３Ｈ）；1.34（ｓ，３Ｈ）；2.28（ｓ，３Ｈ）；4.75〜4.83（ｍ，１Ｈ）；5.23〜5.33（ｍ，１Ｈ）；6.12（ｄ，１Ｈ）；6.61（ｄ，１Ｈ）；7.15〜7.88（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝20.6分（方法ａ）
Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ5,HCl，0.75H2O
についての計算値      ：Ｃ，64.16；Ｈ，6.45；Ｎ，12.4７％；
実際値                  ：Ｃ，64.42；Ｈ，6.43；Ｎ，12.03％。
例３：
３−アミノメチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕ベンザミド：
0004073952.tif 000056
（３−｛（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝−ベンジル）カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000057
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.92ｇ，4.82mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.74ｇ，4.83mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中のＮ−第３ブトキシカルボニル−３−アミノ安息香酸（1.21ｇ，4.82mmol）の溶液に添加した。20℃で１時間の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド塩酸塩（1.50ｇ，3.43mmol）とトリエチルアミン（0.35ｇ，3.46mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水（180ml）上に注ぎ、ジクロロメタン（合計180ml）で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，25ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×25ml）及び水（３×25ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルから、1.80ｇの（３−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝−ベンジル）カルバミン酸第３ブチルエステルを分離した。
m．p．176〜178℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.39（ｓ，９Ｈ）；2.30（ｓ，３Ｈ）；4.70〜4.80（ｍ，１Ｈ）；5.29〜5.39（ｍ，１Ｈ）；7.15〜7.85（ｍ，17Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝31.4分（方法ａ）
Ｃ37Ｈ39Ｎ5Ｏ5
についての計算値：Ｃ，70.12；Ｈ，6.20；Ｎ，11.05％；
実際値          ：Ｃ，70.20；Ｈ，6.34；Ｎ，10.86％。
（３−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝−ベンジル）カルバミン酸第３ブチルエステル（5.51ｇ，2.38mmol）を酢酸エチル（20ml）中に懸濁させ、酢酸エチル（30ml）中の塩化水素飽和溶液（30ml）を添加した。20℃で４時間後、反応混合物を真空内で濃縮させ、酢酸エチルから結晶化させて1.26ｇの表題化合物を得た。
m．p．240〜241℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.31（ｓ，３Ｈ）；4.03（ｓ，２Ｈ）；4.75〜4.85（ｍ，１Ｈ）；5.38〜5.48（ｍ，１Ｈ）；7.15〜7.90（ｍ，16Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝24.6分（方法ａ）
Ｃ32Ｈ31Ｎ5Ｏ3，HCl
についての計算値    ：Ｃ，67.42；Ｈ，5.66；Ｎ，12.28％；
実際値              ：Ｃ，67.26；Ｈ，5.76；Ｎ，12.00％。
例４：
ピペリジン４−カルボン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000058
４−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000059
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.92ｇ，4.82mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.74ｇ，4.83mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中のＮ−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸（1.10ｇ，4.80mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド塩酸塩（1.50ｇ，3.43mmol）とトリエチルアミン（0.35ｇ，3.46mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水（180ml）上に注ぎ、酢酸エチル（合計180ml）で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，25ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×25ml）及び水（３×25ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、1.84ｇの４−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
m．p．152〜155℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.35（ｓ，９Ｈ）；2.29（ｓ，３Ｈ）；4.60〜4.70（ｍ，１Ｈ）；5.25〜5.35（ｍ，１Ｈ）；7.15〜7.85（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝31.3分（方法ａ）
Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ5
についての計算値：Ｃ，68.72；Ｈ，6.76；Ｎ，11.45％；
実際値          ：Ｃ，68.65；Ｈ，6.95；Ｎ，11.34％。
４−｛（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（1.57ｇ，2.57mmol）を酢酸エチル（20ml）中で溶解させ、酢酸エチル（30ml）中の塩化水素飽和溶液を添加した。20℃で４時間の後、反応混合物をろ過して、1.34ｇの表題化合物を得た。
m．p．238〜241℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.30（ｓ，３Ｈ）；4.60〜4.70（ｍ，１Ｈ）；5.25〜5.35（ｍ，１Ｈ）；7.20〜7.85（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝23.7分（方法ａ）
Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ5，HCl
についての計算値    ：Ｃ，64.74；Ｈ，6.25；Ｎ，12.78％；
実際値              ：Ｃ，65.91；Ｈ，6.39；Ｎ，12.42％。
例５：
５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル、トリフルオロ酢酸：
0004073952.tif 000060
（Ｒ）−５−（１−第３−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル。
0004073952.tif 000061
ジクロロメタン（25ml）の中で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.1ｇ，10mmol）を溶解させ、０〜５℃でジクロロメタン（50ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３ブトキシカルボニルフェニルアラニン（2.2ｇ，10mmol）の溶液に添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、30分間この温度で撹拌した。ピリジン（50ml）中に２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（1.3ｇ，10mmol）を溶解させ、これを反応混合物に添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を18時間、還流温度で加熱した。反応混合物を０℃で冷却しろ過した。酢酸エチル（25ml）でろ液を希釈し、水性くえん酸（10％，３×15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカゲル（90ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して1.68ｇの（Ｒ）５−（１−第３−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
m．p．72〜76℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30（ｓ，９Ｈ）；1.32（ｔ，３Ｈ）；3.10〜3.30（ｍ，２Ｈ）；4.41（ｑ，２Ｈ）；5.10（ｑ，１Ｈ）；7.20〜7.50（ｍ，５Ｈ）。
（Ｒ）５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
0004073952.tif 000062
（Ｒ）５−（１−第３−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（1.5ｇ，4.2mmol）を、酢酸エチル（40ml）中の塩化水素飽和溶液中に溶解させる。20℃で５時間の後、反応混合物を真空内で濃縮させて1.2ｇの（Ｒ）５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.32（ｔ，３Ｈ）；4.41（ｑ，２Ｈ）；5.20（dd，１Ｈ）；7.10〜7.30（ｍ，５Ｈ）。
５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000063
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.77ｇ，4.03mmol）及び７−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.62ｇ，32.9mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（1.27ｇ，4.03mmol）溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）エチル５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボキシレート塩酸塩（1.20ｇ，4.03mmol）を添加した。反応混合物を50℃まで３時間加熱し、水（400ml）上に注ぎ、ジクロロメタン（合計350ml）で数回抽出した。組合わさった有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルとヘプタン（３：７）を用いてシリカゲル（40ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.41ｇの５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.23（ｓ，９Ｈ）；1.32（ｔ，３Ｈ）；4.25〜4.35（ｍ，１Ｈ）；4.38〜4.45（ｑ，２Ｈ）；5.38〜5.48（ｍ，１Ｈ）；7.20〜7.85（ｍ，12Ｈ）。
５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝アミノ−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
0004073952.tif 000064
５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（0.41ｇ，0.7mmol）を、酢酸エチル（10ml）中の塩化水素の飽和混合物中に懸濁させた。20℃で18時間の後、反応混合物をろ過して、0.39ｇの５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.32（ｔ，３Ｈ）；4.10〜4.20（ｍ，１Ｈ）；4.40〜4.45（ｍ，２Ｈ）；5.40〜5.50（ｍ，１Ｈ）。
５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−（（３−第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000065
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.23ｇ，1.20mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.18ｇ，1.20mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（0.30ｇ，1.2mmol）の溶液に添加した。20℃で１時間の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（0.39mg，0.79mmol）とトリエチルアミン（0.08ｇ，0.79mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（70ml）上に注ぎ、酢酸エチル（合計80ml）で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（10ml）及び水（３×10ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化させて、0.44ｇの５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−（（３−第３−ブトキシカルボニルメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
m．p．＝170〜176℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30〜1.40（ｍ，12Ｈ）；4.42（ｑ，２Ｈ）；4.80〜4.90（ｍ，１Ｈ）；5.40〜5.50（ｍ，１Ｈ）。
５−〔（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−（（３−第３−ブトキシカルボニル−アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−２−フェニルエチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（0.40ｇ，0.58mmol）を、酢酸エチル（10ml）中の塩化水素飽和溶液の中で懸濁させた。20℃で５時間の後、反応混合物を真空内で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンとエタノール中の10％アンモニア（９：１）の混合物を用いて、シリカゲル（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製して0.14ｇの表題化合物を得た。硫酸（４Ｍ）でpH2.5に調整された硫酸アンモニウムの0.5Ｍ溶液の中の30％のアセトニトリルで予め平衡化された７μのＣ−18シリカが充てんされた25mm×２50mmのカラム上で三回にわたり半予備的HPLCにより化合物をさらに精製した。40℃で47分間、１分あたり10mlの割合でpH2.5の0.5Ｍの硫酸アンモニア中の24％から50％のアセトニトリルの勾配で、カラムを溶離し、主要ピークに対応する分画を収集し、３体積の水で希釈させ、Sep−Pak Ｃ−18カートリッジ（Waters部品番号WAT036915）に適用した。0.1％のTFAでの予備平衡の後、70％のTFAでSep−Pakカートリッジから化合物を溶離させ、凍結乾燥により溶離液からこれを分離した。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.35（ｔ，３Ｈ）；4.40（ｑ，２Ｈ）；4.85〜4.95（ｍ，１Ｈ）；5.35〜5.45（ｍ，１Ｈ）；7.10〜7.85（ｍ，16Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝28.4分（method：０−90％0.1％TFA in acetonitrile over 50分）
Ｃ34Ｈ33Ｎ5Ｏ5,TFA，1.5H2O
についての計算値        ：Ｃ，59.01；Ｈ，5.09；Ｎ，9.56％；
実際値                  ：Ｃ，68.89；Ｈ，5.10；Ｎ，9.74％。
例６：
５−｛１−〔２−（３−アミノメチルベンゾイル）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル
0004073952.tif 000066
（Ｒ）−３−（２−ナフチル）アラニンメチルエステル。
0004073952.tif 000067
塩化チオニル（５ml）を15分間にわたり、35℃でメタノール（50ml）中の（Ｒ）−３−（２−ナフチル）アラニン（5.0ｇ）の懸濁液に滴下にて添加した。添加の後、混合物を１時間60℃で加熱し、溶媒を真空内で除去した。水（75ml）と酢酸エチル（125ml）を添加しpHを炭酸ナトリウムで8.5に調整した。有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて4.86ｇの（Ｒ）−３−（２−ナフチル）アラニンメチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ1.50（ｓ（br），２Ｈ）；3.03（dd，１Ｈ）；3.27（dd，１Ｈ）；3.71（ｓ，３Ｈ）；3.84（dd，１Ｈ）；7.30〜7.82（ｍ，７Ｈ）。
（Ｒ）−２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル：
0004073952.tif 000068
３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（5.32ｇ，21.2mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）中に溶解させた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（4.06ｇ，21.2mmol）を添加し、混合物を20分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）及びトリエチルアミン（4.4ml）中の（Ｒ）−３−（２−ナフチル）アラニンメチルエステル（4.85ｇ，21.2mmol）の溶液を添加し、18時間、撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（400ml）で希釈し、有機相を水（200ml）、10％の硫酸水素ナトリウム水（50ml）、５％の炭酸水素ナトリウム水（100ml）及び水（100ml）で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去して8.9ｇの（Ｒ）−２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.44（ｓ，９Ｈ）；3.40（ｔ，２Ｈ）；3.76（ｓ，３Ｈ）；4.28（ｄ，２Ｈ）；5.00（ｓ（br），１Ｈ）；5.18（ｑ，１Ｈ）；6.75（ｄ，１Ｈ）；7.20〜7.80（ｍ，11Ｈ）。
（Ｒ）−２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸：
0004073952.tif 000069
（Ｒ）−２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル（8.8ｇ，19.1mmol）をメタノール（100ml）中に溶解させ、水酸化リチウム（0.55ｇ，22.2mmol）を添加した。２時間後、ジクロロメタン（200ml）、水（200ml）及び３Ｍの硫酸水素ナトリウム（50ml）を添加した。有機相を分離し、水（100ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去して7.9ｇの（Ｒ）−２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO）：δ1.38，1.39（two ｓ，９Ｈ）；3.30（ｍ，２Ｈ）；4.12（ｄ，２Ｈ）；4.71（ｍ，１Ｈ）；6.10（ｓ（br），１Ｈ）；7.30〜7.90（ｍ，11Ｈ）；8.75（ｄ，１Ｈ）；12.80（ｓ（br），１Ｈ）。
（Ｒ）−５−（１−（Ｎ−メチル−第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000070
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.88ｇ，9.1mmol）をジクロロメタン（25ml）内に溶解させ、０〜５℃でジクロロメタン（50ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−（２−ナフチル）アラニン（3.0ｇ，9.1mmol）の溶液にこれを添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、30分間この温度で撹拌した。酢酸エチル２−アミノ−２−（ヒドロキシアミノ）（1.2ｇ，9.1mmol）をピリジン（50ml）中で溶解させ、反応混合物に添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を18時間還流温度で加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。溶離剤を真空内で濃縮し、酢酸エチル（25ml）中に再度溶解させ、水性くえん酸（10％，３×15ml）と水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチルとヘプタン（１：４）を用いたシリカゲル（90ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、1.59ｇの（Ｒ）５−（１−（Ｎ−メチル−第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル−〔１，２，４）オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
m．p．99〜102℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30〜1.40（ｍ，３Ｈ）；4.40〜4.50（ｍ，２Ｈ）；5.70〜5.90（ｍ，１Ｈ）；7.45〜7.90（ｍ，７Ｈ）。
（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
0004073952.tif 000071
（Ｒ）５−（１−（Ｎ−メチル−第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）−エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（0.77ｇ，1.8mmol）を、酢酸エチル（15ml）中の塩化水素飽和溶液の中に溶解させた。20℃で５時間後、反応混合物を真空内で濃縮させて、0.72ｇの（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.32（ｔ，３Ｈ）；2.71（ｓ，３Ｈ）；4.40（ｑ，２Ｈ）；5.45（ｑ，１Ｈ）；7.30〜7.90（ｍ，７Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝19.7分（方法ａ）
５−｛１−〔２−〔３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000072
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.51ｇ，2.6mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.36ｇ，2.6mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.18ｇ，2.6mmol）溶液に添加した。20℃で30分間の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（0.69ｇ，1.9mmol）とトリエチルアミン（0.19ｇ，1.9mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（175ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計175ml）抽出した。組合わさった有機相を水性くえん酸（10％，20ml）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（25ml）、水（３×25ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチル及びヘプタン（２：３）を用いたシリカゲル（80ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.8ｇの５−｛１−〔２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルの２つの透空異性体の１：１混合物を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30〜1.42（ｍ，12Ｈ）；4.40〜4.48（ｍ，２Ｈ）；4.90〜5.20（ｍ，１Ｈ）；6.00〜6.10（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：透空異性体Ｉ；Ｒt＝25.6分（方法ａ）
透空異性体II；Ｒt＝30.81分（方法ａ）
５−｛１−〔２−（３−（第３−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（0.34ｇ，0.5mmol）を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物（１：１，20ml）中で懸濁させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させ、ジクロロメタンとエタノール中のアンモニアの10％混合物（85：15）を用いてシリカゲル（40ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して0.14ｇの表題化合物の２つの透空異性体を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.35-1.50（ｍ，３Ｈ）；4.40〜4.50（ｍ，２Ｈ）；5.00〜5.20（ｍ，１Ｈ）；5.98〜6.13（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：透空異性体Ｉ；Ｒt＝26.9分（方法ａ）
透空異性体II；Ｒt＝37.71分（方法ａ）
Ｃ39Ｈ37Ｎ5Ｏ5
についての計算値    ：Ｃ，71.43；Ｈ，5.69；Ｎ，10.68％；
実際値              ：Ｃ，71.05；Ｈ，5.54；Ｎ，10.41％。
例７：
５−｛（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−３−（２−ナフチルプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000073
５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000074
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.54ｇ，2.8mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.38ｇ，2.8mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（0.88ｇ，2.8mmol）溶液に添加した。20℃で30分間の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（0.7ｇ，2.0mmol）の溶液を添加した。反応混合物を50℃まで３時間加熱し、水（180ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計200ml）抽出した。組合わさった有機相を水性くえん酸（10％，25ml）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（30ml）、水（３×30ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶液を真空内で濃縮させて、1.3ｇの５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.00〜1.40（ｍ，12Ｈ）；4.45（ｑ，２Ｈ）；5.90〜6.20（ｍ，１Ｈ）。
５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000075
５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（1.3ｇ，2.0mmol）を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの飽和混合物（１：１，50ml）の中に懸濁させた。20℃で10分間の後、反応混合物を真空内で濃縮し、ジクロロメタン及びエタノール中の10％アンモニアの混合物（95：５）を溶離剤として用いてシリカゲル（100ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して0.9ｇの５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.35（ｉ，３Ｈ）；4.45（ｑ，２Ｈ）；5.88〜6.20（ｍ，１Ｈ）。
４−（（１Ｒ）−１−｛〔（１Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル：
0004073952.tif 000076
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.40ｇ，2.1mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.32ｇ，2.1mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中のＮ−第３−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸（0.48ｇ，2.1mmol）溶液に添加した。20℃で１時間の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（0.73ｇ，1.4mmol）を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（120ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計140ml）抽出した。有機相を組合わせ、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（15ml）及び水（３×  ml）で洗浄した。乾燥させた（硫酸マグネシウム）後、溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いたシリカゲル（40ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.9ｇの４（（１Ｒ）−１−｛〔（１Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30〜1.45（ｍ，９Ｈ）；6.00〜6.15（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝33.9分（方法ａ）
４（（１Ｒ）−１−｛〔（１Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第２−ブチルエステル（0.21ｇ，0.29mmol）を、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：１，12ml）中に溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。化合物を、ジクロロメタンとエタノール中の10％アンモニアの混合物（４：１）を溶離剤として用いてシリカゲル（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を得た。
HPLC：Ｒt＝25.0分（方法ａ）
Ｃ37Ｈ39Ｎ5Ｏ5，H2O
についての計算値    ：Ｃ，68.19；Ｈ，6.34；Ｎ，10.75％；
実際値              ：Ｃ，68.23；Ｈ，6.25；Ｎ，10.60％。
例８：
ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛〔１−（３−カルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチルエチル〕−Ｎ−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0004073952.tif 000077
４−（１−｛〔１−（３−カルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000078
４−（（１Ｒ−１−｛〔（１Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（0.67ｇ，0.91mmol）を、１気圧で還流する液体アンモニアの中に懸濁させた。18時間後に、反応混合物を真空中で濃縮させて、0.58ｇの４−（１−｛〔１−（３−カルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルの２つの透空異性体を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.30〜1.40（ｍ，９Ｈ）；4.80〜4.95（ｍ，１Ｈ）；6.00〜6.13（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：透空異性体Ｉ；Ｒt＝28.9分（方法ａ）
透空異性体II；Ｒt＝29.4分（方法ａ）
４−（１−｛１−（３−カルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（0.58ｇ，0.29mmol）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタン（１：１，12ml）の中に溶解させた。20℃で５分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。ジクロロメタンとエタノール中10％アンモニアの混合物（７：３）を溶離剤箏として用いてシリカゲル（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製して0.44ｇの表題化合物の透空異性体を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.88〜2.92（２ｓ，３Ｈ）；4.79〜5.00（ｍ，１Ｈ）；6.00〜6.13（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：透空異性体Ｉ；Ｒt＝21.2分（方法ａ）
透空異性体II；Ｒt＝22.1分（方法ａ）
例９：
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｅ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−ナフチル）−メチル−５−フェニルペント−２−エニル）ベンザミド：
0004073952.tif 000079
（（１Ｒ，２Ｅ）−４−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000080
水素化ジイソブチルアルミニウム（17.9mlのトルエン中25％溶液：26.6mmol）を窒素下に置き、水浴中にて冷却し乾燥メタノール（1.1ml，26.6mmol）でゆっくりと処理することによって、ジイソプロピルアルミニウムメトキシドの溶液を調製した。乾燥テトラヒドロフラン（250ml）の中で、（（１Ｒ）−１−ベンゼンスルフォニルメチル−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（2.14ｇ，5.0mmol）（Spaltenstein et al．，J．Org．Chem．，52，3759〜66，1987の方法により調製されたもの）を還流させた。反応混合物を−70℃まで冷却した。10分間にわたり、ｎ−ブチルリチウム（3.92ml；ヘキサン中の2.5Ｍ溶液、9.8mmol）を添加し、溶液を30分間撹拌しながら放置した。窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のラセミ性２−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−フェニルプロピオンアルデヒド（2.1ｇ，7.6mmol）（Jenmalm et al．J．Org．Chem．，59，1139〜48，1994の通りに調製されたもの）の溶液を、−70℃まで冷却し、予め調製したジイソプロピルアルミニウムメトキシド溶液（5.4ml，7.6mmol）で処理した。添加直後に、アルミニウム錯体をカニューレを介してスルフォン−アニオン溶液に添加した。冷却は30分間維持された。その後、塩化アンモニウム水（40ml；10％）、水（100ml）及びジクロロメタン（200ml）を添加した。相を分離させ、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去して、5.50ｇの油を得た。メタノール（150ml）中のこの油の懸濁時点で、固体を沈殿させ、これをろ過して廃棄した。リン酸水素二ナトリウム（1.7ｇ）をメタノール溶液に添加し、５℃に冷却し、ナトリウムアマルガム（150ｇ；２％）で処理した。20℃で４時間の後、溶媒を真空内で除去し、溶離剤としてジエチルエーテル／ヘプタン（１：６）を用いてシリカ（80ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付した。こうして0.85ｇの（（１Ｒ，２Ｅ）−４−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステルの異性体混合物が得られ、これはさらなる精製無く次の段階で使用された。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ−0.20〜0.08（four s，６Ｈ）；0.85〜0.90（four s，９Ｈ）；1.40〜1.45（four s，９Ｈ）；2.40〜3.60（ｍ，７Ｈ）；4.45（ｓ（br），２Ｈ）；5.20〜5.46（ｍ，２Ｈ）；7.02〜7.82（ｍ，12Ｈ）。
Ｒt：0.2ジマチルエーテル／ヘプタン（１：６）
（（１Ｒ，２Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000081
（（１Ｒ，２Ｅ）−４−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）カルバミン酸第３−ブチルエステル（0.75ｇ，1.38mmol）を、アセトニトリル（50ml）中の２％のフッ化水素の中に溶解させ、３時間室温で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、ジクロロメタン／ヘプタン／メタノール（４／10／１）を溶離剤として用いたシリカ（80ｇ）上のクロマトグラフィに付した。Ｒf 0.1〜0.2の化合物を含有する３つの分画を分離した。主要分画（２番目に溶離）を真空内で濃縮させて0.35ｇの（（１Ｒ，２Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステルを透空異性体混合物として得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ1.38，1.40（two ｓ，９Ｈ）；2.46〜3.55（ｍ，７Ｈ）；4.35（ｍ，１Ｈ）；4.55（ｓ（br），１Ｈ）；5.28〜5.43（ｍ，２Ｈ）；7.01〜7.82（ｍ，12Ｈ）。
（３Ｅ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンジル−６−（２−ナフチル）ヘク−３−セ−１−ノール：
0004073952.tif 000082
ジクロロメタンの中に、（（１Ｒ，２Ｅ）４−ヒドロキシメチル−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステル（350mg，0.81mmol）を溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。90分後、溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン（５ml）中に溶解させ、再度蒸発させた。最終的に、混合物を、４ＭのHCl（２ml）で酸性化させた水の中で凍結乾燥させ、塩酸塩として0.3ｇの２つの（３Ｅ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンジル−６−（２−ナフチル）ヘク−３−セ−１−ノール透空異性体を得た。この塩酸塩はさらに精製することなく次の段階にとり込まれた。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ1.8（ｓ（br），２Ｈ）；2.45〜3.70（ｍ，７Ｈ）；4.35（ｍ，１Ｈ）；5.32〜5.60（ｍ，２Ｈ）；7.03〜7.72（ｍ，12Ｈ）。
ジクロロメタン（６ml）中に３−（第２−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（407mg）を溶解させ、次に10分間、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（155mg）と共に撹拌することにより対称無水物へと変化させた。ジクロロメタン（３ml）中の（３Ｅ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンジル−６−（２−ナフチル）ヘク−３−セン−１−ノール塩酸塩（149mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン（70μｌ）の溶液を、混合物に添加し、その後20℃で20時間反応させた。その後、反応混合物を、油になるまで濃縮させ、酢酸エチル（50ml）内で再度溶解させた。溶液を、５％の炭酸水素ナトリウム水（100ml）及び水（２×100ml）で連続的に抽出させた。組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で油になるまで濃縮した。油をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸１：１（６ml）中に溶解させ、撹拌した。10分後、混合物を窒素流により濃縮させ、結果として得られた油を酢酸（１ml）中で再度溶解させた。その後水（40ml）とアセトニトリル（12ml）を添加した。次に、７μのＣ−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で５回にわたり半予備的HPLCにより、表題化合物の粗生成物の溶液を精製した。カラムは、0.05Ｍの硫酸アンモニウム中の30％のアセトニトリルで予め平衡化され、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された。
カラムを、40℃で47分間、10ml／分の割合で（４Ｍの硫酸を用いて）pH2.5の0.05Ｍの硫酸アンモニウム内で30％〜45％のアセトニトリル勾配で溶離させ、２つの主要成分に対応する分画を各々収集し、３体積の水で希釈させ、0.1％のトリフルオロ酢酸で予め平衡化された直列に接続された２つのSep−Pak▲Ｒ▼C18カートリッジ（Waters部品No．51910）にこれを適用した。化合物を、70％のアセトニトリル、0.1％のトリフルオロ酢酸でSep-Pak▲Ｒ▼カートリッジから溶離させ、水での希釈後凍結乾燥により溶離液から分離した。
得られた最終生成物を、分析RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量分析法（分子質量）により特徴づけした。異性体Ｉ及び異性体IIについての分子質量はそれぞれ464.1及び464.5であることがわかり、これは、この方法の経験的誤差（±0.9amu）の範囲内で予想された構造と一致している。
214ｎｍでのUV検出、及び42℃で１ml／分で溶離されたVydac 218TP54  4.6mm×250mmの５μ  Ｃ−18シリカカラム（The Separation Group，Hesperia）を用いて、RP−HPLC分析を行なった。以下の２つの異なる溶離条件を使用した：
Ａ１：カラムは、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.1Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％のアセトニトリルで平衡化され、50分間同じ緩衝液内で５％〜60％のアセトニトリルの勾配により溶離された。
Ｂ１：カラムは、５％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水で平衡化され、50分間、５％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水〜60％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水の勾配により溶離された。
Ａ１及びＢ１の溶離条件を用いた保持時間は、異性体Ｉについてそれぞれ32.97分及び34.52分、そして異性体IIについてはそれぞれ33.67分及び33.67分であることがわかった。
例10：
（３Ｒ）ピペリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）アミド：
0004073952.tif 000083
（３Ｒ）ピペリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペント−２−エニル）アミドを調製し、例10と同様の手順を用いて特徴づけした。異性体Ｉ及び異性体IIについての分子質量は、それぞれ442.6及び442.5であることがわかっており、これは、方法の経験的誤差（±0.9amu）内での予想された構造と一致している。
溶離条件Ａ１及びＢ１を用いたRP−HPLC保持時間は、異性体Ｉについてはそれぞれ30.02分及び31.30分、異性体IIについてはそれぞれ30.56分及び31.95分であることがわかった。
例11：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイン酸｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000084
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000085
０℃で、クロロ蟻酸エチル（1.10ml，11.5mmol）を、THF（10ml）中の３−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（2.50mg，11.5mmolとトリエチルアミン（1.92ml，13.8mmol）の溶液に対して滴下により添加した。０℃で40分間、溶液を撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、THF（20ml）で洗浄した。液体を直ちに０℃まで冷却した。THF（14.4ml，28.8mmol）中のホウ化水素リチウムの２Ｍ溶液を滴下にて添加した。溶液を２時間０℃で撹拌し、次に４時間にわたり室温まで暖めた。これを０℃まで冷却した。メタノール（５ml）を入念に添加した。１Ｎの塩酸（100ml）を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した（２×100ml，３×50ml）。組合わされた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。粗製生成物を、酢酸エチル／ヘプタン１：２を用いてシリカ（110ｇ）上でクロマトグラフィに付して、1.84ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸第３−ブチルエステルを得た。
400MHz−１Ｈ−NMR（CDCl3）：1.33（ｓ，６Ｈ）；1.44（ｓ，９Ｈ）；1.88（ｔ，２Ｈ）；1.94（br，１Ｈ）；3.75（ｑ，２Ｈ）；4.98（br，１Ｈ）。
３−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナル：
0004073952.tif 000086
−78℃で、DMSO（1.11ml，17.2mmol）を、ジクロロメタン（15ml）中の塩化オキサリル溶液（1.1ml，12.9mmol）に添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌した。ジクロロメタン（10ml）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸第３ブチルエステル（1.75ｇ，8.6mmol）溶液を、15分間にわたり滴下にて添加した。溶液をさらに15分間−78℃で撹拌した。トリエチルアミン（6.0ml，43mmol）を添加した。溶液を−78℃で５分間撹拌し、次に室温まで暖めた。溶液をジクロロメタン（100ml）で希釈し、１Ｎの塩酸（100ml）で抽出した。水相をジクロロメタン（50ml）で抽出した。組合わされた有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を用いてシリカ（140ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して1.10ｇの３−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナルを得た。
400MHz−１Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ＝1.39（ｓ，６Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；2.85（ｄ，２Ｈ）；4.73（br，１Ｈ）；9.80（ｔ，１Ｈ）。
エチル（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸塩。
0004073952.tif 000087
トリエチルホスホン酢酸トリエチル（1.96ml，9.8mmol）をTHF（30ml）中で溶解させた。カリウム第３ブトキシド（1.10ｇ，9.8mmol）を添加した。溶液を室温で40分間撹拌した。THF（６ml）中の３−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナル（1.10ｇ，5.5mmol）をゆっくりと添加した。溶液を室温で75分間撹拌した。これを酢酸エチル（100ml）及び１Ｎの塩酸（100ml）で希釈した。酢酸エチル（２×50ml）で水相を抽出した。組合わさった有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（60ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を用いてシリカ（90ｇ）上でのカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製し、1.27ｇのエチル（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸塩
200MHz−１Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝1.30（ｓ，６Ｈ）；1.30（ｔ，３Ｈ）；1.46（ｓ，９Ｈ）；2.62（ｄ，２Ｈ）；4.27（ｑ，２Ｈ）；4.42（br，１Ｈ）；5.88（ｄ，１Ｈ）；6.94（td，１Ｈ）。
（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸
0004073952.tif 000088
（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸エチル（1.233ｇ，4.54mmol）をジオキサン（20ml）の中で溶解させた。水酸化リチウム（0.120ｇ，5.00mmol）を固体として添加した。水（10ml）を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を水（70ml）で希釈し、第３−ブチルメチルエーテル（２×100ml）で抽出した。水相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液（pH＝１）で酸性化し、第３−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。これらの有機層を組合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して1.05ｇの（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸を得た。粗製生成物をさらなる合成のために使用した。
400MHz−１Ｈ−NMR（DMSO ｄ6）：δ＝1.15（ｓ，６Ｈ）；1.35（ｓ，９Ｈ）；2.53（ｄ，２Ｈ）；5.75（ｄ，１Ｈ）；6.57（br，１Ｈ）；6.75（td，１Ｈ）；12.15（ｓ，１Ｈ）。
（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000089
クロロ蟻酸イソブチル（1.22ｇ，9.0mmol）を−20℃でジクロロメタン（40ml）中の（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（3.0ｇ，９mmol）とＮ−メチルホルフォリン（0.91ｇ，9.0mmol）の溶液に滴下にて添加した。−20℃で15分間の後、アセタミドキシム（1.33ｇ，18mmol）を添加し、それに続いてＮメチル−モルフォリン（0.91ｇ，９mmol）を添加した。−20℃で30分の後、反応混合物を20℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）で希釈した。真空内でジクロロメタンを蒸発させ反応混合物を16時間120℃で加熱した。反応混合物を水（120ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（合計180ml）で抽出した。有機相を収集し、水（40ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶液を真空内で濃縮させて、3.5ｇの粗製（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。これはさらなる精製なしで使用された。
（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩：
0004073952.tif 000090
（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル（3.3ｇ，9.0mmol）を、酢酸エチル（75ml）中の塩化水素飽和溶液の中に溶解させた。20℃で３時間の後、反応混合物をろ過して1.52ｇの（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩を得た。
m．p．198〜202℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.35（ｓ，３Ｈ）；2.68（ｓ，３Ｈ）；3.43（dd，１Ｈ）；3.80（dd，１Ｈ）；5.29（dd，１Ｈ）；7.30（ｄ，１Ｈ）；7.45〜7.90（ｍ，７Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝16.3分（方法ａ）
Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ1，HCl
についての計算値    ：Ｃ，63.26；Ｈ，5.97；Ｎ，13.83％；
実際値              ：Ｃ，63.37；Ｈ，6.11；Ｎ，13.53％。
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000091
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.12ｇ，5.85mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.8ｇ，5.85mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）−アラニン（1.84ｇ，5.85mmol）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩（1.27ｇ，4.18mmol）とトリエチルアミン（0.42ｇ，4.18mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（200ml）上に注ぎ、酢酸エチル（合計110ml）で数回抽出した。組合わさった有機相を、水性くえん酸（10％，40ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×40ml）及び水（３×40ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮させて、2.4ｇの粗製｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕−オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。これはさらなる精製無しで、次の段階のために使用された。
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸：
0004073952.tif 000092
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル（2.4ｇ，4.2mmol）を、20℃でトリフルオロ酢酸（40ml）とジクロロメタン（40ml）の混合物内で溶解させた。10分後、反応混合物を真空内で濃縮させ、ジクロロメタン（80ml）から同時蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させて1.19ｇの（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸を得た。
m．p．190〜191℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.33（ｓ，３Ｈ）；2.88（ｓ，３Ｈ）；3.00〜3.15（ｍ，２Ｈ）；3.45（dd，１Ｈ）；3.65（dd，１Ｈ）；4.71（ｔ，１Ｈ）；7.25〜7.95（ｍ，14Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝24.3分（方法ａ）
Ｃ29Ｈ28Ｎ4Ｏ2，CF3COOH
についての計算値      ：Ｃ，64.35；Ｈ，5.05；Ｎ，9.68％；
実際値                ：Ｃ，64.30；Ｈ，5.13；Ｎ，9.44％。
〔１，１−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ブテ−３−ニル〕カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000093
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.28ｇ，1.48mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.23ｇ，1.48mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸（0.36ｇ，1.48mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中の（２Ｒ）−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕−３−（２−ナフチル）〕プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸（0.61ｇ，1.06mmol）及びトリエチルアミン（0.11ｇ，1.06mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（80ml）上に注ぎ、酢酸エチル（合計40ml）を数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を真空内で濃縮し、0.71ｇの粗製〔１，１−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ブテ−３−ニル〕カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。これは、さらなる精製無しで次の段階のために使用された。
HPLC：Ｒt＝34.9分（方法ａ）
〔１，１−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ブテ−３−ニル〕カルバミン酸第３ブチルエステル（0.71ｇ，1.03mmol）をトリフルオロ酢酸（10ml）とジクロロメタン（10ml）の混合物中で溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離剤としてエタノール中アンモニアとジクロロメタン（９：91）の10％混合物を用いて化合物をシリカ（80ｇ）上でのクロマトグラフィに付した。
HPLC：Ｒt＝23.6分（方法ａ）
Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ3，0.75H2O
についての計算値      ：Ｃ，71.68；Ｈ，6.77；Ｎ，11.61％；
実際値                ：Ｃ，71.76；Ｈ，6.73；Ｎ，11.12％。
例12：
４−アミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド：
0004073952.tif 000094
｛１，１−ジメチル−３−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000095
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26ｇ，1.38mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.21ｇ，1.38mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中のＮ−第３ブトキシカルボニル−４−アミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸（0.32ｇ，1.38mmol）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸（0.57ｇ，0.99mmol）及びトリエチルアミン（0.10ｇ，0.99mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（75ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計30ml）抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮させて0.68ｇの粗製｛１，１−ジメチル−３−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。これは、さらなる精製無しで次の段階のために用いられた。
HPLC：Ｒt＝33.4分（方法ａ）
｛１，１−ジメチル−３−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステル（0.68ｇ，1.01mmol）を、トリフルオロ酢酸（10ml）とジクロロメタン（10ml）の混合物中で溶解させた。20℃で10分後、反応混合物を真空内で濃縮させ、溶離剤としてエタノール中のアンモニアとジクロロメタン（１：９）の10％混合物を用いてシリカゲル（80ｇ）上でクロマトグラフィに付して0.48ｇの表題化合物を得た。
HPLC：Ｒt＝23.3分（方法ａ）
Ｃ35Ｈ37Ｎ5Ｏ3，0.5H2O
についての計算値      ：Ｃ，71.90；Ｈ，6.55；Ｎ，11.98％；
実際値                ：Ｃ，71.82；Ｈ，6.55；Ｎ，11.71％。
例13：
（２Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルアミド：
0004073952.tif 000096
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000097
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.34ｇ，7.0mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンザトリアゾル（0.95ｇ，7.0mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）中の（Ｒ）−Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（2.31ｇ，7.0mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩（1.52ｇ，5.0mmol）及びトリエチルアミン（0.51ｇ，5.0mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（250ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計130ml）抽出した。収集した有機相を水性くえん酸（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×50ml）及び水（３×50ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を真空内で濃縮し、ヘプタン及び酢酸エチル（１：１）を用いてシリカ（110ｇ）上でクロマトグラフィに付し、2.4ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
HPLC：Ｒt＝36.5分（方法ａ）
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸：
0004073952.tif 000098
Ｎ−メチル−Ｎ（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチルエチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（2.4ｇ，4.2mmol）を、20℃でトリフルオロ酢酸（40ml）及びジクロロメタン（40ml）の混合物中で溶解させた。10分後、反応混合物を真空内で濃縮させ、ジクロロメタン（80ml）から同時蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、1.9ｇの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸を得た。
m．p．184〜188℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.53（ｓ，３Ｈ）；2.34（ｓ，３Ｈ）；2.63（ｓ，３Ｈ）；3.05（dd，１Ｈ）；3.21（dd，１Ｈ）；3.40（dd，１Ｈ）；3.55（dd，１Ｈ）；4.60（ｔ，１Ｈ）；6.35（dd，１Ｈ）；7.25（ｄ，１Ｈ）；7.40〜7.90（ｍ，14Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝24.9分（方法ａ）
Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ2，CF3COOH
についての計算値      ：Ｃ，64.86；Ｈ，5.27；Ｎ，9.45％；
実際値                ：Ｃ，65.01；Ｈ，5.35；Ｎ，9.32％。
（２Ｅ）−（１，１−ジメチル−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000099
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.31ｇ，1.6mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.22ｇ，1.6mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸（0.37ｇ，1.6mmol）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の（２Ｒ）−２−メチル−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸（0.68ｇ，1.2mmol）及びトリエチルアミン（0.12ｇ，1.2mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（80ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した（合計55ml）。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空中で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル（３：７）を用いてシリカゲル（80ｇ）上でクロマトグラフィに付し0.75ｇの｛（２Ｅ）−１，１−ジメチル−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
HPLC：Ｒt＝33.8分（方法ａ）
｛（２Ｅ）−１，１−ジメチル−３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕アリル｝カルバミン酸第３ブチルエステル（0.62ｇ，1.9mmol）を、トリフルオロ酢酸（９ml）とジクロロメタン（９ml）の混合物の中で溶解させた。20℃で10分間の後、反応混合物を真空内で濃縮させ、溶離剤としてエタノール中アンモニア及びジクロロメタン（５：95）の10％混合物を用いて、シリカゲル（80ｇ）上でクロマトグラフィに付して、0.44ｇの表題化合物を得た。
HPLC：Ｒt＝26.4分（方法ａ）
Ｃ36Ｈ39Ｎ5Ｏ3，0.75H2O
についての計算値      ：Ｃ，71.68；Ｈ，6.77；Ｎ，11.61％；
実際値                ：Ｃ，71.81；Ｈ，6.72；Ｎ，11.17％。
例14：
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（（ジメチルカルバモイル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンザミド
0004073952.tif 000100
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オル：
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オルは、M．J．McKennon and A．I．Meyers，K．Drauz and M．Schwarm，J．Org．Chem．1993（58），3568-3571と類似の要領で調製された。
m．p．69〜69℃（文献：M．J．McKennon，A．I．Meyers，K．Drauz and M．Schwarm，J．Org．Chem．1993（58），3568〜3571：71〜74℃；A．Karim，A．Mortreux，F．Petit，G．Buono，G．Peiffer，C．Siv，J．Organomet．Chem．1986，317，93：（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オルについては68℃）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000101
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オル（6.00ｇ，36.3mmol）を、THF（80ml）の中に溶解させた。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（36.3ml，36.3mmol）を添加した。THF（60ml）中の重炭酸ジ−第３−ブチル（9.50ｇ，43.6mmol）の溶液を室温でゆっくりと添加した。溶液を、室温で16時間撹拌した。水（200ml）と酢酸エチル（200ml）を添加した。相を分離させた。水相は、酢酸エチル（２×100ml）で洗浄した。組合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した。生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いてシリカ（170ｇ）上で精製して、7.85ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.32〜1.40（br，９Ｈ）；2.55〜2.95（ｍ，５Ｈ）；3.65〜3.67（br，２Ｈ）；4.10〜4.35（br，１Ｈ）；7.05〜7.35（ｍ，５Ｈ）。
（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル
0004073952.tif 000102
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（3.98ｇ，15.0mmol）を１，２−ジクロロエタン（150ml）の中で溶解させた。溶液を75〜80℃まで暖めた。酢酸ロジウム（II）（0.1ｇ，0.4mmol）を添加した。６時間にわたり、ジクロロメタン（100ml）中のジアゾ酢酸エチル溶液（2.4ml，22.5mmol）を添加した。３時間後に、もう一部分の酢酸ロジウム（II）（0.1ｇ，0.4mmol）を添加した。全てのジアゾ酢酸エチルを添加した後、溶液を室温まで冷却した。これを、セリットプラグを通してろ過した。溶媒を真空内で除去した。粗製組成物をシリカ（100ｇ）上のクロマトグラフィに付して1.53ｇの（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.28（ｍ，３Ｈ）；1.39 and 1.48（共にｓ，合わせて９Ｈ）；2.65〜2.95（ｍ，９Ｈ）；3.58（ｍ，１Ｈ）；3.67（br，１Ｈ）；3.98〜4.27（ｍ，４Ｈ）；4.35〜4.55（br，１Ｈ）；7.10〜7.30（ｍ，５Ｈ）。
（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸：
0004073952.tif 000103
（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル（0.60ｇ，1.71mmol）をジオキサン（５ml）中に溶解させた。水中（２ml）の水酸化リチウム溶液（0.05ｇ，2.20mmol）を添加した。溶液を56時間、室温で撹拌した。酢酸エチル（10ml）及び水（２ml）を添加した。相を分離した。水相を酢酸エチル（10ml）で抽出した。組合わさった有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（20ml）で抽出した。組合わさった水相を１Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液（pH＝２）で酸性化し、酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。これらの酢酸エチル層を組合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、0.38ｇの粗製（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸を得、これはその後の段階のために用いられた。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）：δ1.15 and 1.27（共にｓ，合わせて９Ｈ）；2.55〜2.70（ｍ，５Ｈ）；3.45〜3.65（ｍ，２Ｈ）；4.00〜4.10（ｍ，２Ｈ）；4.30〜4.50（ｍ，１Ｈ）；7.15〜7.35（ｍ，５Ｈ）；13.60（br，１Ｈ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロポキシ）アセトアミド：
0004073952.tif 000104
（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸（0.37ｇ，1.14mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.26ｇ，1.14mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中に溶解させた。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.26ｇ，1.37mmol）を添加した。溶液を30分間撹拌した。エタノール中のジメチルアミンの33％溶液（0.33ml，1.26mmol）を添加した。
溶液を一晩中撹拌した。水（20ml）及び酢酸エチル（15ml）を添加した。有機相を１Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液（30ml）及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液（30ml）で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。溶離剤として酢酸エチル及びジクロロメタン（１：１）を用いて、シリカ（15ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製した。この生成物をジクロロメタン（３ml）中に溶解させ、０℃まで冷却させた。トリフルオロ酢酸（１ml）を添加した。20分間０℃で溶液を撹拌した。溶媒を真空内で除去した。ジクロロメタン（10ml）及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（10ml）中に残渣を溶解させた。相を分離した。水相をジクロロメタン（４×10ml）で抽出した。硫酸マグネシウム上で、組合わさった有機層を乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、140mgの粗製Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロポキシ）アセトアミドを得た。これをさらなる合成に用いた。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ2.25（ｓ，１Ｈ）；2.45（ｓ，３Ｈ）；2.60〜3.10（ｍ，３Ｈ）；3.94（ｓ，１Ｈ）；3.99（ｓ，３Ｈ）；3.35〜3.55（ｍ，２Ｈ）；4.15（ｓ，２Ｈ）；7.10〜7.40（ｍ，５Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝12.18分（方法ｂ）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（ジメチルカルバモイル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−｛２−ナフチル｝エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000105
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロポキシ）アセトアミド（126mg，0.50mmol），（２Ｒ）−２（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（250mg，0.75mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（103mg，0.76mmol）を、ジクロロメタン（６ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）の中に溶解させ、次にＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（146mg）と共に30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（87μｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌し続けた。この後、窒素流によって混合物からジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル（25ml）を添加した。混合物を順次５％の炭酸水素ナトリウム水（２×25ml）、５％の硫酸水素カリウム水（２×25ml）及び水（25ml）で抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮させ、265mgの粗製Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（（ジメチルカルバモイル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−｛２−ナフチル｝エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３−ブチルエステルを得た。
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（（ジメチルカルバモイル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンザミド：
0004073952.tif 000106
粗製Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（（ジメチルカルバモイル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−｛２−ナフチル｝エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（132mg，0.23mmol）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸１：１の混合物（２ml）中で溶解させ、10分間撹拌した。混合物を窒素流により濃縮させ、結果として得られた油を１mlの１Ｎの塩酸中に溶解させ、50mlの体積になるまで水で希釈し、凍結乾燥させた。この凍結乾燥した生成物をジクロロメタン（５ml）中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（171μｌ）を添加した。この混合物に対して、15分間Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（191.6mg，1.0mmol）と共に撹拌することによって直前に対称無水物に変換された３−第３−ブチルオキシカルボニルアミノエチル安息香酸（503mg，2.0mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液を添加した。次に反応混合物を油になるまで濃縮させ、酢酸エチル（25ml）中に再度溶解させた。この混合物は、５％の炭酸水素ナトリウム水（50ml）、５％の硫酸水素カリウム水（50ml）及び水（50ml）で順次抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、乾燥するまで窒素流により濃縮させた。この生成物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の１：１の混合物（４ml）内に溶解させた。10分後、混合物を窒素流により濃縮させ、結果として得られた油を５mlの50％アセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸中で再度溶解させ、50mlの体積まで水で希釈した。次に、表題化合物の粗製生成物を、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.05Ｍの硫酸アンモニウム中の29％アセトニトリルでの予備平衡化を受けた７μ  Ｃ−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で４回にわたり半予備的HPLCにより精製した。
カラムを、40℃で47分間、10ml／分の割合でpH2.5の0.05の硫酸アンモニウム中の29％〜39％のアセトニトリル勾配で溶離させ、分画を含むペプチドを収集し、３体積の水で希釈し、0.1％のトリフルオロ酢酸で均衡化されたSep−Pak▲Ｒ▼C18カートリッジ（Waters部品番号51910）に適用した。ペプチドを70％のアセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸でSep−Pak▲Ｒ▼カートリッジから溶離させ、水で希釈後凍結乾燥させることによって溶離液から分離させた。
得られた最終生成物を、分析用RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量分析法（分子質量）により特徴づけした。実際の分子質量（MH+：592.9amu）は、方法の経験的誤差内で予想された構造（理論値、MH+：593.4amu）と一致してた。
RP−HPLC分析を、42℃で１ml／分で溶離されたＶydac218TP54の4.6mm×250mmの５μのＣ−18シリカカラム（The Separations Group，Hesperia）及び214nmでのUV検出を用いて実施した。次のような２つの異なる溶離条件が使用された。
Ａ：カラムは、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.1Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％のアセトニトリルで平衡化され、同じ緩衝液中の５％〜60％のアセトニトリルの勾配により50分間溶離された。
Ｂ１：カラムは５％アセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸／水で平衡化され、５％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水〜60％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水の勾配により50分間溶離された。
溶離条件Ａ１及びＢ１を用いた保持時間はそれぞれ30.92分及び35.15分であることがわかった。
例15：
５−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（（２Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−２−エノイル）メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕−オキサジアゾル−２−カルボン酸アミド：
0004073952.tif 000107
（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000108
（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（4.0ｇ，14.27mmol）をジクロロメタン（５ml）及びエタノール（0.95ml，16.27mmol）の中に溶解させた。４−ジメチルアミノピリジン（0.19ｇ，1.57mmol）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.98ｇ，15.55mmol）を添加した。反応混合物を０℃で２時間、室温で16時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／水（30ml／30ml）の中で溶解させた。相を分離させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル／ヘプタン１：２を用いたシリカ（180ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィによって粗製生成物を精製させて、1.95ｇの（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.15〜1.50（ｍ，12Ｈ）；2.71（ｍ，３Ｈ）；3.00（ｍ，１Ｈ）；3.80（ｍ，１Ｈ）；4.20（brｑ，２Ｈ）；4.55 and 4.90（共にbr dd、合わせて１Ｈ）；7.10〜7.40（ｍ，５Ｈ）。
（（１Ｒ）−１−ヒドラジノカルボニル−２−フェニルエチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000109
（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（1.9ｇ，6.16mmol）を無水エタノール（15ml）の中で溶解させた。水化ヒドラジン（3.0ml，61.6mmol）を滴下により添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（40ml）内で溶解させ、水（40ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空内で溶媒を除去した後、1.40ｇの粗製（（１Ｒ）−１−ヒドラジノカルボニル−２−フェニルエチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステルが得られ、これをさらなる合成のために使用した。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.20〜1.50（ｍ，９Ｈ）；2.76（ｓ，３Ｈ）；3.00（ｍ，１Ｈ）；3.35（ｍ，１Ｈ）；3.85（br，２Ｈ）；4.75 and 4.85（共にｍ、合わせて１Ｈ）；7.10〜7.40（ｍ，５Ｈ）；7.45（br，１Ｈ）。
１−（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−２−エトキシカルボニルホルミルヒドラジン：
0004073952.tif 000110
（（１Ｒ）−１−ヒドラジノカルボニル−２−フェニルエチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（1.4ｇ，4.76mmol）をジクロロメタン（49ml）中に溶解させた。トリエチルアミン（0.8ml，5.71mmol）を添加し、溶液を−15℃まで冷却した。塩化エチルオキサリル（0.59ml，5.24mmol）を滴下により添加した。溶液を−15℃で15分間撹拌した。これを室温まで暖め、水（２×20ml）と５％のくえん酸（30ml）で抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン１：３を用いたシリカ（140ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して1.40ｇの１−（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−２−エトキシカルボニルホルミルヒドラジンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.30〜1.50（ｍ，12Ｈ）；2.80（br，３Ｈ）；3.05（ｍ，１Ｈ）；3.35（ｍ，１Ｈ）；4.37（br  ｍ，２Ｈ）；4.82 and 4.95（br and br  ｔ、合わせて１Ｈ）；7.05〜7.35（ｍ，５Ｈ）；8.60，8.95，9.15，9.45（全てbr，合わせて２Ｈ）。
５−（（１Ｒ）−１−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸エチルエステル：
0004073952.tif 000111
１−（（２Ｒ）−２−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−２−エトキシカルボニルホルミルヒドラジン（1.4ｇ，3.55mmol）をエーテル（25ml）及びTHF（10ml）の中で溶解させた。ピリジン（1.44ml，17.75mmol）を添加し、溶液を０℃まで冷却させた。塩化チオニル（0.3ml，3.90mmol）を滴下にて添加した。２時間０℃で反応混合物を撹拌した。沈降物をろ過した。溶媒を暖めることなく真空内で除去した。トルエン（25ml）内で残渣を溶解させ、溶液を２時間還流するべく暖めた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル／ジクロロメタン１：２を用いたシリカ（70ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製して、721mgの５−（（１Ｒ）−１−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.35（br  ｄ，９Ｈ）；1.47（ｔ，３Ｈ）；2.70（br，３Ｈ）；3.30（br，１Ｈ）；3.50（br，１Ｈ）；4.52（br，２Ｈ）；5.55 and 5.88（共にbr、合わせて１Ｈ）；7.15〜7.40（ｍ，５Ｈ）。
（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000112
５−（（１Ｒ）−１−（（第３−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸エチルエステル（600mg，1.6mmol）をTHF（４ml）中に溶解させ、還流するアンモニアに添加した。３時間、溶液を撹拌した。窒素流内でアンモニアを除去した。酢酸エチル／10％の硫酸水素ナトリウム溶液（20ml／20ml）の中で、残渣を溶解させた。相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空内で溶媒を除去した。粗製生成物を、酢酸エチル／ヘプタン２：１を用いてシリカ（40ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、383mgの（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.30（br，９Ｈ）；2.75（br  ｄ，３Ｈ）；3.30（dd，１Ｈ）；3.50（br，１Ｈ）；5.55 and 5.85（共にbr、合わせて１Ｈ）；6.27（br，１Ｈ）；7.10（br，１Ｈ）；7.20〜7.40（ｍ，５Ｈ）。
５−（（１Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニルエチル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸アミド：
0004073952.tif 000113
（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（350ｇ，1.01mmol）をジクロロメタン（６ml）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却させた。トリフルオロ酢酸（２ml）を滴下で添加した。溶液を30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン（６ml）の中で溶解させ、真空内で溶媒を除去した。残渣を再びジクロロメタン（６ml）中で溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン（10ml）中で溶解させた。この相を水で洗浄した。水相を凍結乾燥させて247mgの粗製５−（（１Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸アミドを得、これをさらなる合成のために用いた。
1Ｈ−NMR（DMSO ｄ6）：δ2.65（ｓ，３Ｈ）；3.35（dd，１Ｈ）；3.62（dd，１Ｈ）；5.20（dd，１Ｈ）；7.10〜7.40（ｍ，５Ｈ）；8.35（ｓ，１Ｈ）；8.68（ｓ，１Ｈ）。
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000114
５−（（１Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸アミド（240mg，0.98mmol），（Ｒ）−２−（（第３ブトキシカルボニル）メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（320mg，0.98mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（133mg，0.98mmol）をジクロロメタン（８ml）及びDMF（４ml）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（230mg，1.18mmol）を添加した。10分後、トリエチルアミン（0.35ml，2.46mmol）を添加した。溶液を０℃で１時間、そしてその後室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（30ml）及び水（20ml）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（20ml）で抽出した。組合わさった有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチルを用いたシリカ（50ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して、301mgの（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ0.84，0.95，1.07，1.25（全てｓ，合わせて９Ｈ）；2.05，2.15，2.42，2.75，2.76，2.77，2.87，3.98（all s，together６Ｈ）；6.90〜7.90（ｍ，12Ｈ）。
５−（（１Ｒ）−１−（メチル（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−カルボン酸アミド：
0004073952.tif 000115
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（300mg，0.55mmol）をジクロロメタン（３ml）中に溶解させ、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）を、滴下により添加した。溶液を０℃で５分間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣を、酢酸エチル（５ml）で溶解し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（５ml）中で溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（５ml）中の３Ｍの塩化水素中に溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（５ml）中の３Ｍの塩化水素中に溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（５ml）の中の３Ｍの塩化水素中に溶解させ、溶媒を真空内で除去して238mgの粗製５−（（１Ｒ）−１−（メチル（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸アミドを得、これをさらなる合成のために用いた。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ2.40（ｓ，３Ｈ）；2.554.40（ｍ，９Ｈ）；7.10〜7.90（ｍ，９Ｈ）。
（（Ｅ）−３−（（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルアリル）カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000116
（２Ｅ）−４−第３−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−２−エノイン酸（143mg，0.62mmol）を、ジクロロメタン（４ml）の中に溶解させた。まず１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（85mg，0.62mmol）そしてその後Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（119mg，0.62mmol）を添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。５−（（１Ｒ）−１−（メチル（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−カルボン酸アミド（230mg，0.52mmol）を添加した。溶液を５分間撹拌し、反応混合物に対してエチルジイソプロピルアミン（0.11ml，0.62mmol）を加えた。これを室温で16時間撹拌し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、水（20ml）で抽出した。相を分離させた。酢酸エチル（２×10ml）で水相を抽出した。組合わされた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／酢酸エチル１：１でのシリカ（40ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して、126mgの（（Ｅ）−３−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルアリル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.1〜1.5（ｍ，15Ｈ）；2.6〜3.7（ｍ，12Ｈ）。
HPLC（方法ｂ）：Ｒt＝44.95分。
PDMS：668.8（〔Ｍ〕+）
（（Ｅ）−３−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（５−カルバモイル）−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルアリル）カルバミン酸第３ブチルエステル（120mg，0.18mmol）をジクロロメタン（３ml）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却させた。トリフルオロ酢酸（３ml）を滴下にて添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を、暖めることなく真空内で除去した。残渣をジクロロメタン（５ml）中で溶解させ、真空内で溶媒を除去した。この最後の手順を２回くり返した。残渣を水中（５ml）で溶解させ、１Ｎの塩酸（１ml，１mmol）を添加した。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル（３ml）中の３Ｍの塩化水素中で残渣を溶解させ、溶媒を真空内で除去した。この最後の手順をくり返した。４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.1Ｍの硫酸アンモニア緩衝液の中の28％〜38％のアセトニトリルの勾配で、25mm×250mm ５μ  Ｃ18シリカカラム上のHPLCクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製して64mgの表題化合物を得た。
HPLC（方法ｂ）：Ｒt＝30.133分
PDMS：569.6（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
例16：
ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（メチル−〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000117
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000118
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.34ｇ，7.0mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.95ｇ，7.0mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）中の（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−第３ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（2.31ｇ，7.0mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（Ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩（1.52ｇ，5.0mmol）及びトリエチルアミン（0.51ｇ，5.0mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（250ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計130ml）抽出した。収集した有機相を水性くえん酸（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（50ml）及び水（３×50ml）で洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカ（110ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付して、2.4ｇのＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを泡として得た。
HPLC：Ｒt＝36.5分（方法ａ）
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸：
0004073952.tif 000119
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕ルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル（2.4ｇ，4.2mmol）をトリフルオロ酢酸（40ml）とジクロロメタン（40ml）の混合物中で20℃で溶解させた。10分後、反応混合物を真空内で濃縮させヘプタン（80ml）及びジクロロメタン（80ml）から同時蒸発させた。残渣を、酢酸エチルから結晶化させて1.12ｇの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸。
m．p．184〜188℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.52（ｓ，３Ｈ）；2.32（ｓ，３Ｈ）；2.68（ｓ，３Ｈ）；3.03（dd，１Ｈ）；3.22（dd，１Ｈ）；3.55（dd，１Ｈ）；4.62（ｔ，１Ｈ）；6.35（dd，１Ｈ）；7.25〜7.95（ｍ，14Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝24.9分（方法ａ）
Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ2，CF3COOH，0.25EtOAc
についての計算値        ：Ｃ，64.49；Ｈ，5.41；Ｎ，9.12％；
実際値                  ：Ｃ，65.01；Ｈ，5.35；Ｎ，9.32％。
４−（Ｎ−メチル−Ｎ｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000120
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.37ｇ，1.91mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.26ｇ，1.91mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中のＮ−第３−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸（0.44ｇ，1.91mmol）。20℃で45分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）−３−（２−ナフチル）〕プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸（0.81ｇ，1.37mmol）及びトリエチルアミン（0.19ｇ，1.37mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（100ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した（合計70ml）。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，20ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（20ml）及び水（３×20ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、真空内で溶液を濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（３：２）を用いてシリカ（80ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付し、0.88ｇの４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
HPLC：Ｒt＝36.1分（方法ａ）
トリフルオロ酢酸（12ml）とジクロロメタン（12ml）の混合物中で、４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｛（（Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルテル（0.88ｇ，1.28mmol）を溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離剤としてエタノール中のアンモニアの10％混合物とジクロロメタン（１：９）を用いて化合物をシリカ（75ｇ）上でクロマトグラフィに付して、0.56ｇの表題化合物の２つの異性体を得た。
HPLC：透空異性体Ｉ：Ｒt＝25.24分（方法ａ）
透空異性体II：Ｒt＝25.26分（方法ａ）
Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ3，H2O
についての計算値      ：Ｃ，71.15；Ｈ，6.80；Ｎ，11.52％；
実際値                ：Ｃ，71.27；Ｈ，6.68；Ｎ，11.28％。
例17：
ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−（Ｎ−〔メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−〔１，２，４〕−オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000121
４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000122
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.42ｇ，2.2mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.34ｇ，2.2mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中のＮ−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸（0.50ｇ，2.2mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸（0.9ｇ，1.54mmol）及びトリエチルアミン（0.16ｇ，1.54mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（85ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計90ml）抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，15ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（15ml）及び水（３×15ml）で洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカ（110ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付して、0.50ｇの４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（（Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕−オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルテルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.40（ｓ，３Ｈ）；2.95（ｓ，３Ｈ）；3.45（dd，１Ｈ）；3.60（dd，１Ｈ）；4.85（ｍ，１Ｈ）；6.08（ｍ，１Ｈ）；7.10（ｄ，１Ｈ）；7.40〜7.90（ｍ，13Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝34.0分（方法ａ）
４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチル−エステル（0.50ｇ，0.74mmol）をトリフルオロ酢酸（10ml）とジクロロメタン（10ml）の混合物中で溶解させた。20℃で10分の後、真空内で反応混合物を濃縮した。溶離剤としてエタノール中のアンモニアとジクロロメタン（３：７）の10％混合物を用いてシリカ（38ｇ）上で化合物をクロマトグラフィに付し、0.26ｇの表題化合物を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ3.45（dd，１Ｈ）；3.61（dd，１Ｈ）；4.72（ｍ，１Ｈ）；6.10（dd，１Ｈ）；7.20（ｄ，１Ｈ）；7.40〜8.00（ｍ，14Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝24.8分（方法ａ）
Ｃ35Ｈ37Ｎ5Ｏ3，0.5H2O
についての計算値      ：Ｃ，71.90；Ｈ，6.55；Ｎ，11.98％；
実際値                ：Ｃ，71.77；Ｈ，6.52；Ｎ，12.09％。
例18：
５−｛１−〔Ｎ−（２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕−オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル：
0004073952.tif 000123
（Ｒ）−５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル：
0004073952.tif 000124
（Ｒ）−５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（1.64ｇ，4.5mmol）を２−プロパノール（35ml）中で懸濁させた。チタン酸テトライソプロピル（1.3ｇ，4.5mmol）を添加した後、反応混合物を18時間還流させた。塩酸（１Ｎ，30ml）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（150ml）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50ml）と水（３×50ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶液を真空内で濃縮して1.3ｇの（Ｒ）−５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボキシル酸（２−プロピル）エステルを得、これをさらなる精製なしで次の段階のために使用した。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ1.31（ｄ，６Ｈ）；2.21（ｄ，３Ｈ）；3.3（ｍ，２Ｈ）；4.40（ｔ，１Ｈ）；5.72（ｍ，１Ｈ）；7.35〜7.95（ｍ，７Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝20.5分（方法ａ）
５−｛（１Ｒ）−１〔Ｎ−（（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル：
0004073952.tif 000125
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.15ｇ，6.8mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（0.93ｇ，6.8mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（2.15ｇ，6.8mmol）溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−（２−ナフチル−エチル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル（1.65ｇ，4.9mmol）の溶液を添加した。18時間の後、反応混合物を水（500ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計450ml）抽出した。収集した有機相を水性くえん酸（10％，75ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（75ml）及び水（３×75ml）で洗浄し乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（１：２）を用いてシリカ（160ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付して、2.4ｇの５−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステルを得た。
HPLC：Ｒt＝36.5分（方法ａ）
５−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル、トリフルオロ酢酸：
0004073952.tif 000126
５−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル（2.1ｇ，3.3mmol）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの飽和混合物（１：１，60ml）の中に懸濁させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させて、2.2ｇの５−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル、トリフルオロアセテートを得、これを、さらなる精製なしで次の段階のために使用した。
４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔１Ｒ−１−（３−（２−プロポキシ）カルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル：
0004073952.tif 000127
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.22ｇ，6.35mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.97ｇ，6.35mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）中のＮ−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸（1.46ｇ，6.35mmol）溶液に添加した。20℃で30分の後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）中の５−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸（２−プロピル）エステル（2.95ｇ，4.53mmol）及びトリエチルアミン（0.47ｇ，4.53mmol）の溶液を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（240ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計240ml）抽出した。有機相を収集し水性くえん酸（10％，35ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（35ml）及び水（３×35ml）で洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカゲル（110ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィで精製して2.6ｇの４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−（〔（１Ｒ）−１−（３−〔２−プロポキシ）カルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
HPLC：Ｒt＝35.9分（方法ａ）
４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−（〔（１Ｒ）−１−（３−（２−プロポキシ）カルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（1.0ｇ，1.34mmol）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物（１：１，25ml）の中で溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離剤としてジクロロメタンとエタノール中の10％アンモニア（９：１）の混合物を用いて、シリカゲル（75ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製し、0.77ｇの表題化合物を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ。
例19：
５−｛１−〔Ｎ−（２−ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸、トリフルオロアセテート：
0004073952.tif 000128
４−（１−｛〔１−（３−カルボキシ−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル：
0004073952.tif 000129
４−（（１Ｒ）−１−｛〔（１Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（0.79ｇ，1.06mmol）をジオキサン（5.5ml）中に溶解させた。水（３ml）と固体酸化リチウムを添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（15ml）で希釈し、第３−ブチル−メチルエーテル（２×10ml）で抽出した。水相を１Ｎのリン酸水素ナトリウム水（2.5ml）で酸性化し、第３ブチルメチルエーテル（３×40ml）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮させた。溶離剤としてジクロロメタンとエタノール中の10％アンモニア（４：１）を用いてシリカ（60ｇ）上でクロマトグラフィに付し、0.41ｇの４（１−｛〔１−（３−カルボキシ−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシル酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ。
４−（１−｛〔１−（３−カルボキシ−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（0.41ｇ，0.58mmol）を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物（１：１，12ml）中に溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空中で濃縮して、0.4ｇの表題化合物を粗製生成物として得た。
PDMS：（理論値  ＭＨ+＝606.7；絶対値  ＭＨ+＝605.9）
例20：
ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛Ｎ−〔１−（３−メチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0004073952.tif 000130
４−（１−｛Ｎ−〔１−（３−メチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル：
0004073952.tif 000131
４−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−プロポキシカルボニル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル（0.80ｇ，1.07mmol）を、エタノール中の33％のメチルアミンの中で溶解させ、閉鎖した反応容器中で18時間90℃で撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮させ、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（７：３）を用いて残渣をシリカ（60ｇ）上でクロマトグラフィに付して0.15ｇの４−（１−｛Ｎ−〔１−（３−メチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル。
HPLC：Ｒt＝31.5分（方法ａ）
４−（１−｛Ｎ−〔１−（３−メチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル（0.15ｇ，0.21mmol）を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物（１：１，４ml）の中で溶解させた。20℃で５分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離液としてジクロロメタン及びエタノール中の10％アンモニア（９：１）の混合物を用いてシリカゲル（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製して、0.08ｇの表題化合物を得た。
HPLC：Ｒt＝20.9分（方法ａ）
例21：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイン酸｛１−〔Ｎ−（１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000132
（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸ベンジルアミド：
0004073952.tif 000133
（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸エチルエステル（3.3ｇ，9.0mmol）をエタノール（30ml）中に溶解させた。ベンジルアミン（３ml）を添加し、反応混合物を20℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて2.07ｇの（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸ベンジルアミドを得た。
m．p．128〜128.5℃
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.22（ｓ，３Ｈ）；3.08（dd，１Ｈ）；3.18（dd，１Ｈ）；4.26（ｔ，１Ｈ）；4.45（ｄ，２Ｈ）；7.10〜7.45（ｍ，１Ｈ）；9.50（ｔ，１Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝17.3分（方法ａ）
Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ2，0.25EtOH
についての計算値      ：Ｃ，67.32；Ｈ，6.23；Ｎ，16.10％；
実際値                ：Ｃ，67.35；Ｈ，6.03；Ｎ，16.25％。
｛（（Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000134
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.64ｇ，8.57mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（1.17ｇ，8.57mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）中の（Ｒ）Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（2.70ｇ，8.57mmol）の溶液に添加した。20℃で20分の後、ジメチルホルムアミド（40ml）中の（Ｒ）５−（１−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−カルボン酸ベンジルアミド（2.06ｇ，6.12mmol）の溶液を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（250ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計200ml）抽出した。収集した有機相を水性くえん酸（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×35ml）及び水（３×50ml）で洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカ（150ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付して、3.9ｇの｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミン、トリフルオロ酢酸：
0004073952.tif 000135
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸第３ブチルエステル（3.9ｇ，6.15mmol）を、20℃でトリフルオロ酢酸（40ml）とジクロロメタン（40ml）の混合物の中に溶解させた。
10分後、反応混合物を真空内で濃縮しヘプタンからそして次にジクロロメタンから同時蒸発させて４ｇの粗製２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸の２つの異性体を得、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）δ2.88（ｓ）；3.21（ｓ）；3.32（ｍ）；3.55（ｍ）；4.52（ｍ）；5.95（ｍ）；6.21（ｍ）。
HPLC：異性体Ｉ：Ｒt＝24.2分（方法ａ）
異性体II：Ｒt＝25.4分（方法ａ）
〔（２Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ブテ−３−ニル〕カルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000136
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.40ｇ，2.1mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物（0.32ｇ，2.1mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の（２Ｅ）−５−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘクス−２−エノイン酸（0.51ｇ，2.1mmol）の溶液に添加した。20℃で30分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12ml）中の２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸（1.0ｇ，1.5mmol）及びトリエチルアミン（0.15ｇ，1.5mmol）の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水（100ml）上に注ぎ、酢酸エチルで数回（合計65ml）抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸（10％，20ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（20ml）及び水（３×20ml）で洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン（１：１）を用いてシリカ（85ｇ）上で残渣をクロマトグラフィに付して、0.77ｇの〔（２Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（１−｛Ｎ−メチル−〔１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ブテ−３−ニル〕カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
HPLC：透空異性体Ｉ：Ｒt＝34.1分（方法ａ）
透空異性体II：Ｒt＝34.4分（方法ａ）
〔（２Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）ブテ−３−ニル〕カルバミン酸第３ブチルエステル（0.77ｇ，1.0mmol）を、トリフルオロ酢酸（２ml）とジクロロメタン（２ml）の混合物の中に溶解させた。20℃で10分後、反応混合物をジクロロメタン（25ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮させて、0.7ｇの表題化合物の２つの異性体を得た。
HPLC：透空異性体Ｉ：Ｒt＝24.5分（方法ａ）
透空異性体II：Ｒt＝25.3分（方法ａ）
例22：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−Ｎ−メチルアミド：
0004073952.tif 000137
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000138
塩化オキサリル（4.24ml，48.61mmol）をジクロロメタン（30ml）中に溶解させた。溶液を−63℃まで冷却させた。ジクロロメタン（20ml）中のDMSO溶液（4.6ml，64.81mmol）を滴下にて添加した。溶液を５分間撹拌して、ジクロロメタン（200ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３−ブチルエステル（8.6ｇ，32.41mmol）の溶液を30分間にわたり滴下にて添加した。反応混合物を−63℃で20分間撹拌した。ジクロロメタン（40ml）中のトリエチルアミン（18.07ml，129.62mmol）の溶液を25分間にわたり添加した。溶液を−35℃まで暖め、直ちに−63℃まで冷却した。これをこの温度で１時間撹拌した。酢酸（8.15ml，142.58mmol）を添加した。反応混合物を10℃まで暖め、水（２×200ml）及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液（150ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して7.536（ｇ？）のＮ−（（１Ｒ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝1.40 and 1.44（共にｓ，合わせて９Ｈ）；2.52 and 2.58（共にｓ，合わせて３Ｈ）；2.90 and 3.00（共にdd，合わせて１Ｈ）；3.81（dd，１Ｈ）；4.00 and 4.20（共にdd，合わせて１Ｈ）；7.10〜7.35（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシペンテ−４−ニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000139
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（6.0ｇ，20.0mmol）をエーテル（150ml）中で溶解させた。溶液を−78℃まで冷却し、臭化アリルマグネシウム（エーテル中の1.0Ｍの溶液22ml，22mmol）を滴下にて添加した。添加の後、溶液を室温まで暖めた。これを水（200ml）中の10％の塩化アンモニウム溶液上に加えた。相を分離させた。水相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有機相を組合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル／ヘプタン１：１を用いてシリカ（260ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して4.00ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシペント−４−エニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝1.10〜1.50（ｍ，９Ｈ）；1.90〜3.40（ｍ，８Ｈ）；3.50〜4.10（ｍ，２Ｈ）；5.00〜5.30（ｍ，２Ｈ）；5.90（ｍ，１Ｈ）；7.10〜7.40（ｍ，５Ｈ）。
（（１Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジヒドロキシペンチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000140
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシペント−４−エニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（3.95ｇ，11.60mmol）をTHF（90ml）中に溶解させ、THF（90ml）中の９−ボラビシクロ〔３，３，１〕ノナン（THF中の0.5Ｍ溶液46.64ml，23.32mmol）の溶液に添加した。溶液は16時間、還流まで加熱した。混合物を室温まで冷却した。エタノール（22ml）を滴下により添加した。６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（6.6ml，39.44mmol）そしてそれに続いて過酸化水素（35％水溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間還流まで加熱し、室温まで冷却した。これを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（200ml）上に加えた。相を分離させた。水相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。組合わさった有機相を亜硫酸水素ナトリウムの37％溶液（150ml）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。これを亜硫酸水素ナトリウムの37％溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で、乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（200ml）中で溶解させ、亜硫酸水素ナトリウムの37％溶液中で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。まずは酢酸エチルを用いたシリカ（180ｇ）上で、次にジクロロメタン／メタノール／25％アンモニア水100：10：１を用いたシリカ（100ｇ）上で、粗製生成物をクロマトグラフィに付し、586mgの（（１Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジヒドロキシペンチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
MS（EI）：365（20％；〔Ｍ＋１〕+）
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝1.22 and 1.40（共にｓ，合わせて９Ｈ）；1.60〜1.90（ｍ，５Ｈ）；2.50，2.60，and 2.73（全てｓ，合わせて３Ｈ）；2.80〜4.00（ｍ，７Ｈ）；7.10〜7.35（ｍ，５Ｈ）。
（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−６−フェニルヘキシルアセテート
0004073952.tif 000141
（（１Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジヒドロキシペンチル）メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（560mg，1.52mmol）を酢酸エチル（10ml）の中に溶解させた。酢酸エチル（10ml）中の３Ｍの塩化水素（2.0ml，6.08mmol）を添加した。溶液を１時間室温で撹拌した。これを酢酸エチル（10ml）で希釈し（10ml），１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（30ml）で抽出した。水相を酢酸エチル（３×10ml）で抽出した。組合わさった有機相は、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒は真空内で除去した。残渣をジクロロメタン（５ml）中で溶解させた（５ml）。溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。この温度で５分間、溶液を撹拌した。真空内で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（10ml）中で溶解させた。溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（10ml）で抽出した。水相を酢酸エチル（２×５ml）で抽出した。組合わさった有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン／メタノール／25％アンモニア水100：10：１を用いてシリカ（40ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して、136mgの（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−６−フェニルヘキシルアセテートを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝1.50〜2.05（ｍ，４Ｈ）；2.07（ｓ，３Ｈ）；2.30（ｓ，３Ｈ）；2.55（dd，１Ｈ）；2.65（td，１Ｈ）；2.82（dd，１Ｈ）；3.75（td，１Ｈ）；4.15（ｍ，２Ｈ）；7.15〜7.35（ｍ，５Ｈ）。
HPLC（方法Ｂ）：17.87分（85％）
（５Ｒ）−５−（｛（２Ｒ）−２−〔（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノール）メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝メチルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシルアセテート：
0004073952.tif 000142
（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−６−フェニルヘキシルアセテート（126ml，0.475mmol），（２Ｒ）−２−（第３ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（313mg，0.95mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾン（65mg，0.475mmol）を０℃でジクロロメタン／ジメチルホルムアミド２：１（９ml）中で溶解させた。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（91mg，0.475mmol）を添加し、？時間０℃でその後48時間室温で混合物を撹拌した。窒素流を用いて混合物からジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル（50ml）を添加した。結果として得られた溶液を順次、５％の炭酸水素ナトリウム水（50ml）、水（50ml）、５％の硫酸水素カリウム水（50ml）及び水（50ml）で抽出した。結果として得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置上で乾燥してしまうまで真空下で濃縮させた。この乾燥材料をジクロロメタン（２ml）及びトリフルオロ酢酸（２ml）中に溶解させ、10分間反応させ、その後、窒素流を用いて油になるまで濃縮させ、結果として得られた油を70％のアセトニトリル（１ml）中で溶解させた。１Ｎの塩酸（３ml）及び水（47）を添加し、結果として得られた混合物を直ちに凍結させ凍結乾燥させた。この凍結乾燥生成物をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド２：１（９ml）の中で溶解させ、（２Ｅ）−５−第３ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルヘクス−２−エノイン酸（231mg，0.95mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル（129mg，0.95mmol）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（91mg）とジイソプロピルエチルアミン（81μｌ，0.475mmol）を添加し、混合物を０℃で１時間、室温で18時間撹拌した。窒素流を用いて混合物からジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル（50ml）を添加した。結果として得られた溶液を、順次５％の炭酸水素ナトリウム水（50ml）、水（50ml）、５％の硫酸水素カリウム水（50ml）及び水（50ml）で抽出した。結果として得られた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置上で乾燥するまで真空下で濃縮させた。乾燥材料をジクロロメタン（２ml）及びトリフルオロ酢酸（２ml）中で溶解させ、10分間反応させ、その後、窒素流を用いて油になるまで濃縮させた。結果として得られた油を70％のアセトニトリル（５ml）及び水（45ml）中に溶解させた。
15mlの粗製（５Ｒ）−５−（｛（２Ｒ）−２−〔（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイル）メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝メチルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシルアセテート溶液を０℃まで冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム（15ml）を撹拌下で滴下にて添加した。０℃で10分間撹拌した後、酢酸（２ml）及び水（50ml）を添加した。４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された、0.05Ｍの硫酸アンモニウム中の28％のアセトニトリルで予め平衡化された７μ  Ｃ−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で３回にわたり、半予備的HPLCにより、この溶液から生成物を分離した。
カラムを、40℃で47分間、10ml／分の割合でpH2.5の0.05の硫酸アンンモニウム中の28％〜38％のアセトニトリル勾配で溶離させ、分画を含むペプチドを収集し、３体積の水で希釈し、0.1％のトリフルオロ酢酸で均衡化されたSep−Pak▲Ｒ▼C18カートリッジ（Waters部品番号51910）に適用した。ペプチドを70％のアセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸でSep−Pak▲Ｒ▼カートリッジから溶離させ、水で希釈後凍結乾燥させることによって溶離液から分離させた。
得られた最終生成物を、分析用RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量分析法（分子質量）により特徴づけした。質量分析法は、Bio−Ion 20飛翔時間計器（Bio−Ion Nordic AB，Uppsala Sweden）を用いて実施した。結果は、予測された構造と一致していた（Ｍ＋Ｈ実際値＝560.2，Ｍ＋Ｈ理論値＝560.8）。
RP−HPLC分析を、42℃で１ml／分で溶離されたVydac 218TP54の4.6mm×250mmの５μのＣ−18シリカカラム（The Separations Group，Hesperia）及び214nmでのUV検出を用いて実施した。次のような２つの異なる溶離条件が使用された。
Ａ１：カラムは、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.1Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衡液中の５％のアセトニトリルで平衡化され、同じ緩衝液中の５％〜60％のアセトニトリルの勾配により50分間溶離された。
Ｂ１：カラムは５％のアセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸／水で平衡化され、５％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水〜60％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水の勾配により50分間溶離された。
溶離条件Ａ１及びＢ１を用いた保持時間はそれぞれ30.08分及び31.78分であることがわかった。
例23：
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチルエトキシメチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド：
0004073952.tif 000143
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル：
0004073952.tif 000144
（（２Ｒ−２−（第３−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル（0.50ｇ，1.42mmol）をTHF（４ml）中で溶解した。ホウ化水素リチウム（THF中の2.0Ｍ溶液1.56ml，3.13mmol）を滴下により添加した。エタノール（８ml）を添加した。室温で16時間、反応混合物を撹拌した。溶液を10％のくえん酸でpH＝４まで酸性化した。溶媒を真空内で除去した。残渣を水中（50ml）で溶解させた。この溶液をジクロロメタン（３×40ml）で抽出した。組合わさった有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１：１を用いてシリカ（30ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製して、0.29ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル、
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝1.32 and 1.41（共にｓ，合わせて９Ｈ）；2.50〜2.85（ｍ，５Ｈ）；3.04−3.80（ｍ，６Ｈ）；4.40 and 4.60（共にbr，合わせて１Ｈ）；7.10〜7.35（ｍ，５Ｈ）。
２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロポキシ）エタノール：
0004073952.tif 000145
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（0.29ｇ，0.90mmol）をジクロロメタン（３ml）中で溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ml）を添加した。溶液を15分間０℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン（10ml）中で溶解させ（10ml），１Ｎの水酸化ナトリウム（10ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して0.11ｇの粗製２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）エタノールを得、これをさらなる合成のために用いた。
HPLC（方法ｂ）：9.10分。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝2.48（ｓ，３Ｈ）；2.75（dd，１Ｈ）；2.80〜3.00（ｍ，２Ｈ）；3.40（dd，１Ｈ）；3.45〜3.65（ｍ，３Ｈ）；3.65〜3.80（ｍ，２Ｈ）；7.15〜7.35（ｍ，５Ｈ）．
２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロポキシ）エタノール（91mg，0.435mmol），（２Ｒ）−２（第３−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（215mg，0.653mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾル（HOAT）（89mg，0.653mmol）を、ジクロロメタン（10ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルフェルアミド（５ml）の中に溶解させた。０℃まで冷却した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（125mg，0.653mmol）を添加し、０℃で30分撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（75μｌ，0.435mmol）を添加した。室温で撹拌した後、ジクロロメタンを窒素流で除去し、酢酸エチル（25ml）を添加した。混合物を５％の炭酸水素ナトリウム（２×25ml），５％の硫酸水素カリウム及び水（25ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮してＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを乾燥残渣（240mg）として得た。このＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル（120mg，0.230mmol）の半分を、ジクロロメタン（１ml）及びトリフルオロ酢酸（１ml）の中で溶解させ、10分間反応させ、次に窒素流を用いて油になるまで濃縮させ、結果として得られた油を70％のアセトニトリル（１ml）の中に溶解させた。１Ｎの塩酸（１ml）及び水（50ml）を添加し、結果として得られた混合物を直ちに凍結させ、凍結乾燥させた。
この凍結乾燥させた生成物をジクロロメタン（５ml）中で溶解させ、15分間０℃で反応させられたジクロロメタン（５ml）中の３−（第３ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（503mg，2.0mmol）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（192mg，１mmol）の溶液を添加した。最後に、ジイソプロピルエチルアミン（171μｌ，1.0mmol）を添加し、室温で72時間混合物を撹拌した。ジクロロメタンを窒素流を用いて混合物から蒸発させ、酢酸エチル（25ml）を添加した。結果として得られた溶液を、５％の炭酸水素ナトリウム水（２×25ml），水（25ml），５％の硫酸水素カリウム水（25ml）及び水（25ml）で順次抽出した。結果として得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥しきるまで回転蒸発装置上で真空下で濃縮させた。乾燥材料をジクロロメタン（２ml）及びトリフルオロ酢酸（２ml）中で溶解させ、10分間反応させ、次に窒素流を用いて油になるまで濃縮させた。結果として得られた油を70％アセトニトリル（５ml）と水（400ml）中に溶解させた。
条件Ａ１（以下で記述）を用いた分析用HPLCは、保持時間28.82分と35.67分で２つの大ピーク、又29.98分で小ピークが存在することを示した。収集された分画のプラズマ脱着質量分析法。Bio−Ion 20飛翔時間計器（Bio−Ion Nordic AB，Uppsala Sweden）を用いて実施した質量分析法は、主要生成物が望ましい生成物であることを示していた。結果は、予想された構造と一致していた（Ｍ＋Ｈ実際値＝553.0，Ｍ＋Ｈ理論値＝554.7）。ヒドロキシ基の合成中のアシル化の結果として得られたその他２つの生成物は、保護無しの状態に残された。
３つの化合物を全て、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.05Ｍ硫酸アンモニウム中の37％のアセトニトリルで予め平衡化した７μ  Ｃ−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で４回にわたり半予備的HPLCにより分離させた。
カラムを、40℃で47分間、10ml／分の割合でpH2.5の0.05の硫酸アンモニウム中の37％〜44％のアセトアニトリル勾配で溶離させ、分画を含むペプチドの各々を収集し、３体積の水で希釈し、0.1％のトリフルオロ酢酸で均衡化されたSep−Pak▲Ｒ▼C18カートリッジ（Weters部品番号51910）に適用した。生成物を70％のアセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸でSep−Pak▲Ｒ▼カートリッジから溶離させ、水で希釈後凍結乾燥させることによって溶離液から分離させた。
２つの大ピークに対応する化合物をケン化させて、標的化合物の収量を増大させるべく望ましくないアシル化を逆転させた。化合物を15分間、0.066Ｎの水酸化ナトリウム1.5ml中で溶解させ、その後１mlの１Ｎ塩酸で中和させた。その後、標的化合物を、上述のものと類似した手順を用いて半予備的HPLCにより分離させた。
得られた最終生成物を、分析用RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱着質量分析法（分子質量）により特徴づけした。
RP−HPLC分析を、42℃で１ml／分で溶離されたVydac 218TP54の4.6mm×250mmの５μのＣ−18シリカカラム（The Separations Group，Hesperia）及び214nmでのUV検出を用いて実施した。次のような２つの異なる溶離条件が使用された。
Ａ１：カラムは、４Ｍの硫酸でpH2.5に調整された0.1Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衡液中の５％のアセトニトリルで平衡化され、同じ緩衡液中の５％〜60％のアセトニトリルの勾配により50分間溶離された。
Ｂ１：カラムは５％のアセトニトリル／0.1％のトリフルオロ酢酸／水で平衡化され、５％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水〜60％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸／水の勾配により50分間溶離された。
溶離条件Ａ１及びＢ１を用いた保持時間はそれぞれ29.87分及び34.28分であることがわかった。
例24：
ピペリジン−４−カルボキシル酸（（１Ｒ，２Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−５−（２−ナフチル）−１−（（２−ナフチル）メチル）ペント−２−エニル）アミド
0004073952.tif 000146
（（１Ｒ）−４−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−５−（２−ナフチル）ペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000147
この化合物は、例９と同様に調製される。（１Ｒ）−１−ベンゼンスルフォニルメチル−２−（２−ナフチル）エテル）カルバミン酸第３ブチルエステル（3.71ｇ，8.74mmol）及び２−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアルデヒド（4.3ｇ，13.11mmol）を出発材料として使用した。ジエチルエステル（ヘプタン１：３を溶離剤として用いてシリカ（５×25cm）上でクロマトグラフィを行ない、2.20ｇの（（１Ｒ−４−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−５−（２−ナフチル）ペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステルを、異性体混合物として得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ 0.0〜0.05（４ｓ，６Ｈ），0.85〜0.95（４ｓ，９Ｈ），1.30〜1.40（３ｓ，９Ｈ），5.2〜5.5（ｍ，２Ｈ）。
（３Ｅ，５Ｒ）５−アミノ−６（２−ナフチル）−２−（（２−ナフチル）メチル）ヘク−３−セノ−１−オル
0004073952.tif 000148
（（１Ｒ）−４−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−５−（２−ナフチル）ペント−２−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステル（2.20ｇ，3.60mmol）を、アセトニトリル（100ml）及びフッ化水素溶液（48％，4.5ml）の混合物中で溶解させた。３時間撹拌後、酢酸エチル（200ml）と炭酸ナトリウム水（10％，200ml）の混合物を添加した。相を分離し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）真空内で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル（85％）、エタノール（14％）及び濃縮アンモニア水（１％）を用いて、シリカ（４×38cm）上で残渣をクロマトグラフィに付した。このようにして２つの蜜な斑点を分離した。最初に溶離したものはHPLC上で清浄であり、次のものはいくつかの異性体を含んでいた。最初の分画はＥの幾何形状を有し、次の段階へ220mgの（３Ｅ，５Ｒ）−５−アミノ−６−（（２−ナフチル）−２−（２−ナフチル）メチル）ヘクス−３−エノ−１−オルを取り込んだ。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ  1.45（ｓ（br），３Ｈ）；2.55〜2.92（ｍ，５Ｈ）；3.35〜3.68（ｍ，３Ｈ）；5.37（dd，part of ABX−syst．，Ｊ1＝15Hz，Ｊ2＝７Hz，１Ｈ），5.52（dd，ABX系の一部分、Ｊ1＝15Hz，Ｊ2＝５Hz，１Ｈ），7.15〜7.84（ｍ，14Ｈ）。
（Ｎ−第３−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボキシル酸（（１Ｒ，２Ｅ）（４−ヒドロキシメチル）−５−（２−ナフチル）−１−（（２−ナフチル）メチル）ペント−２−エニル）アミド。
0004073952.tif 000149
Ｎ−第３−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシ酸（378mg：0.991mmol）及びEDAC（198mg，1.038mmol）を塩化メチレン（15ml）中で溶解させ、15分間撹拌した。（３Ｅ，５Ｒ）−５−アミノ−６−（２−ナフチル）−２−（（２−ナフチルクメチル）ヘク−３−セノ−１−オル（180ｇ，0.472mmol）を添加し、混合物を６時間撹拌した。有機相を、硫酸水素ナトリウム（10％，10ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、15ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた得。溶媒を真空内で除去し、酢酸エチル／ヘプタン１：１を溶離剤として用いてシリカ（30×2.5cm）上で残渣をクロマトグラフィに付して220mgのＮ−第３−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｅ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（２（−ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチル）−ペント−２−エニル）アミド
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ  1.35〜1.55（ｍ，（ｓ at 1.45）；15Ｈ）；1.93〜2.01（ｍ，１Ｈ）；2.55〜2.68（ｍ，４Ｈ）；2.70〜2.90（ｍ，２Ｈ）；3.01（dd，１Ｈ）；3.38（dd，１Ｈ）；3.55（ｄ（br），１Ｈ）；4.67（ｐ，１Ｈ）；5.18（ｄ，１Ｈ）；5.31（dd，１Ｈ），5.37（dd，１Ｈ），7.15〜7.79（ｍ，14Ｈ）。
Ｎ−第３−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１Ｒ，２Ｅ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ナフチル）−１−（（２−ナフチル）メチル）ペント−２−エニル）−アミド（220mg；0.371mmol）を塩化メチレン（５ml）及びトリフルオロ酢酸（５ml）の中で溶解させ90分間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し塩化メチレン（20ml）を添加し、真空内で３回連続して除去して170mgの表題化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ4.60（１Ｈ）；5.43（ｍ，２Ｈ）；7.00〜7.77（14Ｈ），8.7 and 9.05（ｓ（br），２Ｈ）。
ESMS：（Ｍ＋Ｈ）+：493.2
HPLC（Ａ１）：Ｒt＝36.15分
例25：
ピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル−カルバモイル）エチル）アミド：
0004073952.tif 000150
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（フェネチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３−ブチルエステル
0004073952.tif 000151
Ｄ−第３ブチルオキシカルボニル−（２−ナフチル）アラニン（5.0ｇ，15.85mmol）を乾燥塩化メチレン（80ml）中に溶解させた。HOBT（2.14ｇ，15.85mmol）及びEDAC（3.34，17.43mmol）を添加し、混合物を15分間撹拌した。フェネチルアミン（2.0ml，15.85mmol）を添加し、混合物を24時間室温で撹拌した。塩化メチレン（200ml）を添加し、有機相を水（100ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和100ml）で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、溶離剤として塩化メチレン／酢酸（６：１）を用いて残渣をシリカ（3.5×40cm）上でクロマトグラフィに付して4.95ｇの（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（フェネチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ  1.39（ｓ，９Ｈ）；2.52（ｍ，１Ｈ）；2.64（ｍ，１Ｈ）；3.15（dd，１Ｈ）；3.23（dd，１Ｈ）；3.36（ｍ，１Ｈ）；3.45（ｍ，１Ｈ）；4.31（dd，１Ｈ）；5.08（ｓ（br），１Ｈ）；5.62（ｓ（br），１Ｈ）；6.85〜7.82（12 arom.）
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル）カルバミン酸第３−ブチルエステル
0004073952.tif 000152
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−フェネチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（2.20ｇ，5.26mmol）を乾燥THF（50ml）中で溶解させた。トリフェニルホスフィン（2.76ｇ，10.52mmol）ジエチルアゾジカルボキシレート（1.66ｇ，10.52mmol）及びアジ化トリメチルシリル（1.22ｇ，10.52mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。硝酸第２セリウムアンモニウム（23.06ｇ；21.04mmol）を水（400ml）中で溶解させ、反応混合物にこれを滴下にて添加した。THF（120ml）を添加し、反応混合物を塩化メチレン（３×300ml）で抽出した。有機相を乾燥させて（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去した。溶離剤（１：１）として酢酸エチル／ヘプタンを用いてシリカ（５×40cm）上で残渣をクロマトグラフィに付して、0.30ｇの（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ  1.32（ｓ，９Ｈ）；2.72（ｍ，１Ｈ）；2.98（ｍ，１Ｈ）；3.13（dd，１Ｈ）；3.41（dd，１Ｈ）；4.42（ｔ，２Ｈ）；4.99（dd，１Ｈ）；5.12（ｄ，１Ｈ）；6.82〜7.80（12 arom.Ｈ）
（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルアミン
0004073952.tif 000153
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（0.30ｇ，0.68mmol）を塩化メチレン（20ml）の中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ml）を添加した。混合物をRTで３時間撹拌させた。溶媒を真空内で除去し、塩化メチレン（50ml）中で残渣を溶解させ、炭酸水素ナトリウム（10％，30ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去した。溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ（2.5×15cm）上で残渣をクロマトグラフィに付して170mgの（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルアミンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ  1.75（ｓ（br），２Ｈ）；3.00（ｍ，２Ｈ）；3.09（ｄ，２Ｈ）；3.92（ｔ，１Ｈ）；4.25（ｍ，２Ｈ）；6.85〜7.85（12芳香族．Ｈ）。
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000154
Ｄ−第３−ブチルオキシカルボニル−（２−ナフチル）アラニン（0.129ｇ；0.408mmol）を塩化メチレン（10ml）中に溶解させた。HOBT（55mg；0.408mmol）及びEDAC（86mg；0.449mmol）を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルアミン（141mg，0.408mmol）を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（25ml）を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム（10％，25ml）、硫酸水素ナトリウム（10％，25ml）及び水（25ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去して237mgの（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ  1.30（ｓ，９Ｈ）；2.75（ｍ，１Ｈ）；2.95（ｍ，４Ｈ）；3.33（dd，１Ｈ）；4.15（ｍ，２Ｈ）；4.30（ｍ，１Ｈ）；4.65（ｄ（br），１Ｈ）；5.18（dd，１Ｈ）；6.60〜7.85（19芳香族．Ｈ）。
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル）プロピオンアミド
0004073952.tif 000155
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（2.5ｇ，0.34mmol）を塩化メチレン混合物（４ml）とトリフルオロ酢酸（２ml）の混合物中で溶解させ、30分間室温で撹拌した。溶媒を真空以内で除去し、残渣を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水（10％，10ml）中で溶解させた。相を分離し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去した。溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ（３×20cm）上で残渣をクロマトグラフィに付して152mgの（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル）プロピオンアミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ  2.16（dd，１Ｈ）；2.80〜3.15（ｍ，４Ｈ）；3.35〜3.55（ｍ，２Ｈ）；4.48（dd，２Ｈ）；5.19（dd，１Ｈ）6.90〜8.02（21Ｈ）
４−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルカルバモイル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000156
Ｎ−第３−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（68mg；0.296mmol）を塩化メチレン（７ml）中で溶解させた。HOBT（40mg；0.296mmol）及びEDAC（62mg；0.326mmol）を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル）プロピオンアミド（152mg；0.296mmol）を添加し撹拌を一晩続行した。塩化メチレン（25ml）を添加した。炭酸水素ナトリウム水（25ml）、硫酸水素ナトリウム水（10％，25ml）及び水（25ml）で有機相を洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去して170mgの４−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルカルバモイル）エチル−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ  1.25〜1.52（ｍ and  ｓ，13Ｈ）；1.79（ｍ，１Ｈ）；2.58（ｍ，２Ｈ）；2.75（ｍ，１Ｈ）；2.86（dd，１Ｈ）；2.96（dd，１Ｈ）；3.05（ｄ，２Ｈ）；3.27（dd，１Ｈ）；3.98（ｍ，２Ｈ）；4.15（ｍ，２Ｈ）；4.57（dd，１Ｈ）；5.04（dd，１Ｈ）；5.72（ｄ（br），１Ｈ）；6.53（ｄ（br），１Ｈ）；6.71〜7.80（19芳香族．Ｈ）
４−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチルカルバモイル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル（164mg；0.218mmol）を塩化メチレン（６ml）及びトリフルオロ酢酸（３ml）中で溶解させ、室温で20分間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。塩化メチレン（10ml）を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム水（10％，10ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル（５ml）中で残渣を溶解させ、酢酸エチル中の塩化水素（３Ｍ，２ml）を添加した。真空内で溶媒を除去した。メタノール（５ml）中に残渣を溶解させ、これを蒸発させ、この作業を塩化メチレンで３回くり返して110mgの表題化合物を塩酸塩として得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ  2.50（ｍ，２Ｈ）；2.73（ｍ，１Ｈ）；2.89〜3.09（ｍ，７Ｈ）；3.31（dd，１Ｈ）；4.21（ｍ，２Ｈ）；4.68（dd，１Ｈ）；5.10（dd，１Ｈ）；6.70〜7.75（19 arom.Ｈ）
HPLC：Ｒt＝38.07分（Ａ１）
例26：
ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）２−（２−ナフチル）−１−（（２Ｒ）２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチルカルバモイル）エチル）アミド：
0004073952.tif 000157
（２Ｒ）−２−（Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル
0004073952.tif 000158
（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（10.0ｇ，32.79mmol）を乾燥DMF（100ml）の中に溶解させた。ヨードメタン（12.25ml，196.72mmol）及び酸化銀（26.6ｇ，114.75mmol）を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、塩化メチレン（400ml）をろ液に添加した。有機相をシアン化カリウム水（５％；２×100ml）、水（３×150ml）で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空内で除去して10.9ｇの（２Ｒ）−（Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ（回転異性体混合物）1.30，1.35（２ｓ，９Ｈ）；2.71，2.74（２ｓ，３Ｈ）；3.45，3.19（２ｍ，２Ｈ）；3.72，3.74（２ｓ，３Ｈ）；4.65，5.06（２dd，１Ｈ）；7.30〜7.80（７芳香族．Ｈ）
（２Ｒ）−２−（Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
0004073952.tif 000159
（２Ｒ）−２−（Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル（15.0ｇ，43.73mmol）をジオキサン（150ml）中で溶解させ、氷浴上で冷却させた。水（115ml）及び水酸化リチウム（1.15ｇ，48.10mmol）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（300ml）及び水（200ml）を添加した。硫酸水素ナトリウム（３％）を酸性反応（pH＝2.5）に至るまで添加した。有機相を水（200ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去して13.5ｇの（２Ｒ）−２−（Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ（回転異性体の混合物）1.30，1.47（２ｓ，９Ｈ）；2.66，2.78（２ｓ，３Ｈ）；3.21，3.38（２dd，１Ｈ）；3.48，3.51（２ｄ，１Ｈ）；4.75，4.83（２dd，１Ｈ）；7.31〜7.82（７芳香族．Ｈ）
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチル）カルバミン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000160
（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸アミド（1.058ｇ，3.36mmol）及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Lawesson試薬）（0.71ｇ，1.76mmol）をジオキサン（６ml）中で溶解させた。反応混合物を60℃で30分間加熱し、室温で12時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣に対し水／炭酸水素ナトリウム混合物（１：１；15ml）を添加し、室温で30分撹拌した。混合物をろ過した。固体を水（２×５ml）で洗浄し、酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を用いてシリカ（２×15cm上でクロマトグラフィに付して、0.914ｇの（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ  1.44（ｓ，９Ｈ）；3.28（ｍ，２Ｈ）；4.74（dd，１Ｈ）；4.94（ｄ（br），１Ｈ）；7.35〜7.79（７芳香族．Ｈ）。
（２Ｒ）２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンチオアミド。
0004073952.tif 000161
（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（0.45ｇ，1.36mmol）を塩化メチレン（1.5ml）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（1.5ml）を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン中で溶解させた。塩基性反応に至るまで炭酸水素ナトリウム水を添加し、塩化メチレン（３×15ml）で水相を抽出した。組合わさった有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空内で除去して0.311ｇの（２Ｒ）２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンチオアミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ  2.36（dd，１Ｈ）；3.79（dd，１Ｈ）；4.19（dd，１Ｈ）；7.40〜7.85（７芳香族  Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル。
0004073952.tif 000162
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンチオアミド（0.290ｇ，1.2mmol）、（２Ｒ）−２−（Ｎ−第３−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸（0.436ｇ，1.3mmol），HOBT（0.176ｇ，1.3mmol）及びEDAC（0.267ｇ，1.4mmol）を塩化メチレン（20ml）中で溶解させ、室温で12時間撹拌した。塩化メチレン（40ml）を添加し、有機相を硫酸水素ナトリウム水（10％，40ml）、炭酸水素ナトリウム水（飽和，40ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。真空内で溶媒を除去して0.53ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチルカルバモイル）−エチル）カルバミン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ（回転異性体混合物、選択されたピーク）1.28（ｓ，９Ｈ）；2.45，2.51（２ｓ，３Ｈ）；4.90（ｍ，１Ｈ）；5.12，5.20（２ｍ，１Ｈ）。
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチル）プロピオンチオアミド
0004073952.tif 000163
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第３−ブチルエステル（0.25ｇ，0.462mmol）を塩化メチレン（1.5ml）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（1.5ml）を添加した。反応混合物を室温で一時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を塩化メチレン（５ml）中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム水（５ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去して0.201ｇの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチル）プロピオンアミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ2.16（ｓ，３Ｈ）；2.46（dd，１Ｈ）；3.07（dd，１Ｈ）；3.20〜153.41（ｍ，４Ｈ）；5.09（dd，１Ｈ）；7.12〜8.13（ｍ，16Ｈ）。
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルエチルカルバモイル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル。
0004073952.tif 000164
Ｎ−第３−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（97mg，0.424mmol）を塩化メチレン（２ml）中で溶解させた。HOAt（58mg，0.424mmol）及びEDAC（85mg，0.444mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。塩化メチレン（２ml）中に（２Ｒ）−２−メチル−アミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル））−１−チオカルバモイル−エチル）プロピオンアミド（17mg，0.386mmol）を塩化メチレン（２ml）中に溶解させ、これを添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.073ml，0.424mmol）を添加し、反応混合物を12時間室温で撹拌した。第３−ブチルメチルエーテル（25ml）を添加し、反応混合物を水（25ml）、炭酸水素ナトリウム水（15ml）、硫酸水素ナトリウム水（10％，15ml）、水（15ml）で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で始めて酢酸エチル／ヘプタン（２：１）まで増大するグラジエンド溶離を用いて残渣をシリカ（3.5×30cm）上でクロマトグラフィに付して、0.190ｇの４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオ−カルバモイルエチルカルバモイル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）δ（回転異性体混合物、選択されたピーク）：1.40，1.42（２ｓ，９Ｈ）；2.49，2.70（２ｓ，３Ｈ）；3.10（dd，１Ｈ）；3.48（dd，１Ｈ）；5.00，5.09（２dd，１Ｈ）。
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−チオカルバモイルカルバモイル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル（0.190ｇ，0.291mmol）を塩化メチレン（５ml）中で溶解させた。トリフルオロ酢酸（５ml）を添加し、室温で反応混合物を撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を塩化メチレン中で溶解させ、蒸発させた（２×５ml）。残渣を、溶離液として25％のアンモニア水／エタノール／塩化メチレン（１：９：90）を用いてシリカ（２×30cm）上でクロマトグラフィに付して、57mgの表題化合物を得た。
ESMS：（Ｍ＋Ｈ）+：553.2
HPLC（Ａ１）：Ｒt＝294分。
例27：
ピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
0004073952.tif 000165
２−アミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
0004073952.tif 000166
乾燥テトラヒドロフラン（250ml）を−78℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中にカリウム第３ブトキシド（6.37，56.72mmol）を溶解させ、これを添加した。（ベンズヒドリデンアミノ）酢酸メチルエステル（14.35ｇ，56.72mmol）を添加し、反応混合物を−78℃で30分撹拌した。塩化ベンゾイル（6.59ｇ，56.72mmol）を滴下にて添加し、反応混合物を78℃で30分撹拌した。塩酸（1.0Ｍ，175ml）を滴下にて添加した。反応混合物を室温まで加熱し、溶媒の2／3を真空内で除去した。水（700ml）を添加し、反応混合物をジエチルエーテル（400ml）で洗浄した。水相を真空内で蒸発させ、残渣をメタノール中で溶解させ蒸発させた（２×150ml）。メタノール（80ml）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を真空内で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルから再度結晶化させて、8.86ｇの２−アミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを塩酸塩として得た。
1Ｈ−NMR（DMSO）δ3.66（ｓ，３Ｈ）；6.25（ｓ，１Ｈ）；7.57〜8.17（５ arom.Ｈ）；9.20（ｓ（br）；３Ｈ）。
２−（（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ）−３−オキソ−３−フェニル）プロピオン酸メチルエステル。
0004073952.tif 000167
（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（5.49ｇ，17.42mmol）を乾燥ヒドロフラン（200ml）中に溶解させ、Ｎ−メチルモルフォリン（1.92ml，17.42mmol）を添加した。反応混合物を−20℃まで冷却し、15分間撹拌した。クロロ蟻酸イソブチル（2.27ml，17.42mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中で溶解させ、−20℃で反応混合物に滴下にて添加した。Ｎ−メチルモルフォリン（1.92ml，17.42mmol）及び２−アミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（4.0ｇ，17.42mmol）を添加し、混合物を30分間−20℃で撹拌した。反応混合物を室温まで加熱し、溶媒を真空内で除去した。塩化メチレン（200ml）中で残渣を溶解させ、水（200ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル／塩化メチレン（２：１：１）を用いてシリカ（５×45cm）上で残渣をクロマトグラフィに付して、6.19ｇの２−（（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルのジアステレオマ混合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.48（ｓ，９Ｈ）；3.28（ｍ，２Ｈ）；3.59，3.67（２ｓ，３Ｈ）；4.58（ｓ（br），１Ｈ）；5.00，5.03（２ｍ，１Ｈ）：6.13，6.17（２ｄ，１Ｈ）；7.28〜8.12（ｍ，13Ｈ）。
２−（（１Ｒ）−１−第３−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸メチルエステル
0004073952.tif 000168
２−（（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル−アミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（2.2ｇ，4.069mmol）及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Lawesson試薬）（4.1ｇ，10.17mmol）を、50mlのテトロヒドロフラン50ml中で６時間還流させた。真空内で溶媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いてシリカ（４×40cm）上で残渣をクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１；50ml）から残渣を再度結晶化させて、1.45ｇの２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）−エチル）−５−フェニル−１，３−トリアゾル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.39（ｓ，９Ｈ）；3.48（dd（br）；１Ｈ）；3.55（dd，１Ｈ）；3.85（ｓ，３Ｈ）；5.26（ｓ（br），１Ｈ）；5.38（ｍ，１Ｈ）；7.24〜7.81（12芳香族  Ｈ）。
２−（（１Ｒ）−１−（１−第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸。
0004073952.tif 000169
２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボキシル酸メチルエステル（0.35ｇ，0.716mmol）をエタノール（99％，40ml）中で溶解させ、水酸化リチウム（0.112ｇ，4.654mmol）を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を水（50ml）及びジエチルエーテル（50ml）中で溶解させた。溶液を硫酸水素ナトリウム（10％）で酸性にし、有機相を乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去して0.185ｇの２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸を得た。
1Ｈ−NMR（DMSO）δ1.24（ｓ，９Ｈ）；3.20（dd，１Ｈ）；3.55（dd，１Ｈ）；5.11（ｍ，１Ｈ）；7.48〜7.93（12芳香族  Ｈ）。
２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボキシル酸アミド；
0004073952.tif 000170
２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸（0.17ｇ，0.362mmol）を塩化メチレン（８ml）中に溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（0.049ｇ，0.362mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.083ｇ，0.434mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。炭酸水素アンモニウム（0.057ｇ，0.724mmol）を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。塩化メチレン（20ml）を添加し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（10％，10ml）、硫酸水素ナトリウム（５％，２×10ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いてシリカ（２×15cm）上でクロマトグラフィに付し、0.155ｇの２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）−エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミドを得る。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ1.38（ｓ，９Ｈ）；3.39〜3.52（ｍ，２Ｈ）；5.17（ｄ（br），１Ｈ）；5.35（ｍ，１Ｈ）；5.52（ｓ（br）；１Ｈ）；7.15（ｓ（br）；7.22〜7.82（12芳香族  Ｈ）。
２−（（１Ｒ）−１−アミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミド：
0004073952.tif 000171
２−（（１Ｒ）−１−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボキシル酸アミド（0.155ｇ，0.327mmol）を塩化メチレン（４ml）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ml）を添加した。室温で１時間、反応混合物を撹拌し、溶媒を真空内で除去した。塩化メチレン内で残渣を溶解させ、蒸発させた（２×２ml）。ジエチルエーテル（２ml）中に残渣を溶解させた。塩酸（１Ｎ；３ml）及びメタノール（10ml）を添加した。塩酸（１Ｎ；３ml）及びメタノール（10ml）を添加した。溶媒を真空内で除去して0.106ｇの２−（（１Ｒ）−１−アミノ−２−（２−ナフチル）−エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ3.45〜3.60（ｍ，２Ｈ）；5.28（ｍ，１Ｈ）。
（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル。
0004073952.tif 000172
（２Ｒ）−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（0.107ｇ，0.341mmol）を塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（５：１；20ml）の中で溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（0.046ｇ，0.341mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.071ｇ，0.369mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し２−（（１Ｒ）−１−アミノ−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミド（0.106ｇ，0.284mmol）を添加した。反応混合物を12時間室温で撹拌した。反応混合物を水（20ml）、硫酸水素ナトリウム（10％，20ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和：20ml）、水（20ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を用いて残渣をシリカ（２×15cm）上でクロマトグラフィに付して、0.22ｇの（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）−エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸第３−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ1.32（ｓ，９Ｈ）；3.13〜3.41（ｍ，４Ｈ）；4.42（dd，１Ｈ）；5.56（dd，１Ｈ）。
２−（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミド
0004073952.tif 000173
（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸第３ブチルエステル（0.22ｇ，0.328mmol）を塩化メチレン（2.5ml）の中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（2.5ml）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空内で除去した。残渣を塩化メチレン中で溶解させ、蒸発させた（２×５ml）。残渣を塩化メチレン（10ml）内で溶解させ、炭酸水素ナトリウム（飽和；10ml）、水（10ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去させて0.155ｇの２（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：δ2.55（dd，１Ｈ）；3.22（dd，１Ｈ）；3.40（dd，１Ｈ）；3.52（dd，１Ｈ）；3.69（dd，１Ｈ）；5.53（ｓ（br），１Ｈ）、5.67（dd，１Ｈ）；7.13〜8.12（ｍ，22Ｈ）。
４−（（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル
0004073952.tif 000174
Ｎ−第３−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（0.140ｇ，0.612mmol）を塩化メチレン（５ml）中に溶解させ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.058ｇ，0.306mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分撹拌した。塩化メチレン（10ml）の中に２−（（１Ｒ）−１−（２Ｒ）−２−（アミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオニルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−カルボン酸アミド（0.155ｇ，0.278mmol）を溶解させ、これを反応混合物を添加した。反応混合物を、室温で８時間撹拌し、水（20ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和、20ml）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空内で除去し、酢酸エチルを用いたシリカ（2.5×30cm）上で残渣をクロマトグラフィに付し、0.171ｇの４−（（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）−カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ1.44（ｓ，９Ｈ）；2.81（ｔ，１Ｈ）；3.12（ｍ，２Ｈ）；3.42（dd，１Ｈ）；3.85〜4.02（ｍ，４Ｈ）；4.88（dd，１Ｈ）；5.52（dd，１Ｈ）；
４−（（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（４−カルバモイル−５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル（0.171ｇ，0.219mmol）を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１：１，10ml）中で溶解させて、室温で20分撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を塩化メチレン中で溶解させ、３回（３×５ml）真空内で蒸発させて0.175ｇの表題化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）（選択されたピーク）δ3.37（ｍ，２Ｈ）；3.44（dd，１Ｈ）；4.80（ｍ，１Ｈ）；5.55（dd，１Ｈ）。
ESMS：（Ｍ＋Ｈ）+：682.4
HPLC（方法Ｂ）：Ｒt＝35.08分。
以下の化合物は、ベンジルアミンの代りにメチルアミンを用いて例21と同じ方法を用いて調製することができる。
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイン酸｛１−〔Ｎ−（１−（３−メチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000175
以下の化合物は、ベンジルアミンの代りにジメチルメチルアミンを用いて例21と同じ方法で調製することができる：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイン酸｛１−〔Ｎ−（１−（３−ジメチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0004073952.tif 000176
以下の化合物は、３−第３−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸の代りに（２Ｅ）−５−第３−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘクソ−２−ニン酸を用いて、例33と類似の要領で方法Ｋに従って調製することができる：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルヘクス−２−エノイン酸アミド：
0004073952.tif 000177
以下の化合物は、ホウ化水素リチウムの代りに臭化メチルマグネシウムを、又３−第３−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸の代りに（２Ｅ）−５−第３−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘクソ−２−ニン酸を用いて、例23に類似した要領で調製することができる。
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルヘクス−２−エノイン酸
0004073952.tif 000178