(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクロスポリンと、
脂肪酸モノエステル部分がラウリン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステルおよびイソステアリン酸エステルから選ばれる１以上のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルと、
一種以上の一価および／または多価アルコール
を含むことを特徴とする、経口または非経口投用液体製剤；ただし、点眼用液体製剤を除く。
【請求項２】
ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが、オレイン酸エステルまたはラウリン酸エステルであることを特徴とする、請求項１記載の液体製剤。
【請求項３】
サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡであることを特徴とする、請求項１記載の液体製剤。
【請求項４】
サイクロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１〜２０重量部であり、一価および／または多価アルコールが０．５〜２０重量部であることを特徴とする、請求項１記載の液体製剤。
【請求項５】
サイクロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１０〜２０重量部であり、一価および／または多価アルコールが２〜１０重量部であることを特徴とする、請求項４記載の液体製剤。
【請求項６】
サイクロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１２〜１８重量部であり、一価および／または多価アルコールが３〜６重量部であることを特徴とする、請求項５記載の液体製剤。
【請求項７】
一価および／または多価アルコールが、エタノールと、プロピレングリコールと、モル重量６００未満のポリエチレングリコールとから選ばれる少なくとも一種のアルコールであることを特徴とする、請求項１記載の液体製剤。
【請求項８】
サイクロスポリンの濃度が、２０〜２００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１記載の液体製剤。
【請求項９】
サイクロスポリンの濃度が、５０〜１００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項８記載の液体製剤。
【請求項１０】
サイクロスポリンを含有する液体製剤調製物の製造方法において、
サイクロスポリンと、脂肪酸モノエステル部分がラウリン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステルおよびイソステアリン酸エステルから選ばれる１以上のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルと、少なくとも一種の一価および／または多価アルコールとを混合して液剤を得ることを特徴とする、経口または非経口投与用液体製剤の製造方法。
【請求項１１】
サイクロスポリンの重量を１重量部とするとき、
ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１〜２０重量部であり、
一種の一価および／または多価アルコールが０．５〜２０重量部であることを特徴とする、請求項１０記載の液体製剤の製造方法。
【請求項１２】
サイクロスポリンの重量を１重量部とするとき、
ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１０〜２０重量部であり、
一価および／または多価アルコールが２〜１０重量部であることを特徴とする、請求項１１記載の液体製剤の製造方法。
【請求項１３】
サイクロスポリンの重量を１重量部とするとき、
ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１２〜１８重量部であり、
一価および／または多価アルコールが３〜６重量部であることを特徴とする、請求項１２記載の液体製剤の製造方法。
【請求項１４】
混合が、サイクロスポリンの濃度が２０〜２００ｍｇ／ｍＬとなるように行われることを特徴とする、請求項１０記載の液体製剤の製造方法。
【請求項１５】
サイクロスポリンの濃度が、５０〜１００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１４記載の液体製剤の製造方法。
【請求項１６】
混合が、２０〜５０℃で行われることを特徴とする、請求項１０記載の液体製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクロスポリン（cyclosporin）、特にサイクロスポリンＡ（cyclosporin A）を含有する液体製剤、およびその調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サイクロスポリンは、微生物の産生する環状オリゴペプチドであり、特に免疫抑制剤として使用される。サイクロスポリン、特にサイクロスポリンＡは、組織移植の際の移植された組織の拒絶反応を防ぐために使用される。サイクロスポリンは、抗炎症および駆虫作用を持つことも知られている。したがって、サイクロスポリンの用途は免疫抑制に限られるものではなく、様々な自己免疫性疾患および炎症状態、特に自己免疫過程を伴う炎症状態への適用も含まれる。これらの疾患には、関節炎疾患、例えば慢性関節リウマチやリウマチ性疾患が含まれる。また、サイクロスポリンは、原虫動物染症、例えば、マラリアの治療のための駆虫剤としても用いることができる。しかし、現在実際に使用されているサイクロスポリンには、強い副作用、特に腎毒性作用があることは、認めざるを得ない。
【０００３】
サイクロスポリンは、疎水性の高い物質である。水への溶解度が低いので、十分な生物学的利用能を有する製剤を調製するために、通常の製剤担体を用いてサイクロスポリンを加工することは困難である。
【０００４】
従来技術により示されているサイクロスポリンを含有する製剤は、界面活性剤と共に、アルコールおよび／または油または同様の賦形剤を使用することに基づくものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
米国特許第４、３８８、３０７号公報には、エタノールや植物油と同様に、ポリエチレングリコールを用いて生成された様々な油のエステル交換生成物の混合物（例えば、ラブラフィル（Labrafil）Ｍ１４９９ＣＳ、フランス、ガットフォッセ（Gattefosse）製）中のサイクロスポリン溶液が記載されている。
【０００６】
しかし、このようにして得られた製品は、油を含んでいるために、静脈内投与には適していない。これらは、皮下あるいは筋内のみに投与可能である。サンドズ製薬（Sandoz Pharmaceutical）から発売されているサンディムン（Sandimmun）飲料液剤の製品情報（第１２章、サンドズ製薬、バーゼル、１９８４年）によれば、サイクロスポリンは、ポリオキシエチラート化されたヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦ（Badische Anilin & Soda Fabrik)社から入手可能なクレモフォルＥＬ（Cremophor EL））とエタノールとの溶液に溶ける。これらの調剤の欠点は、過敏性反応が頻繁に生じるために、患者の耐容性が低いことである（カーアン（KAHAN）ら、ランセット（Lancet）、１９８４年、Ｉ：５２ ； ロイニッセン（LEUNISSEN），Ｋ．Ｍ．ら、ランセット（Lancet）、１９８５年、Ｉ：６３６）。
【０００７】
ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０９２９９号公報には、親水性溶媒と界面活性剤との混合物中にサイクロスポリンを含有する経口液体製剤が記載されている。ここでは、モル重量１、０００から１５、５００までのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー（ポリオキサマー（polyoxamer））が、界面活性剤として用いられる。この製剤の欠点は、水溶液へ接触したときの有効成分の沈殿反応である。これらの製剤は、ポリオキサマーの可溶化能のゆえに、非経口投与には適していない。
【０００８】
そこで、本発明は、どのような容量比であっても、水で希釈でき、透明で安定した溶液を形成することのできる、水に難溶あるいは不溶のサイクロスポリンを含有する液体製剤およびその製造方法を提供することを第１の目的とする。
【０００９】
また、本発明は、有効成分の生物学的利用能を高め、それにより、投与される有効成分の量を削減することのできる製剤およびその製造方法を提供することを第２の目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明では、サイクロスポリンと、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルと、一種以上の一価および／または多価アルコールとからなる液体製剤が提供される。なお、ここでは、液体製剤という用語を、エリキシル剤、酒精剤、シロップ剤、注射剤、点眼剤などの液剤の他、内容物が液体であるカプセル剤をも含むものとして用いる。
【００１１】
さらに、本発明では、サイクロスポリンと、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルと、少なくとも一種の一価および／または多価アルコールとを混合して液剤を得る液体製剤の製造方法が提供される。なお、ここでは混合という用語を、溶解も含むものとして用いる。本発明の液体製剤の製造方法における混合は、２０〜５０℃で行われることが望ましい。なお、本発明の液体製剤の製造方法は、液剤を調製する工程ののち、さらに、用途に応じた容器（ビン、アンプル、カプセルなど）に入れる工程を備えることもできる。
【００１２】
本発明において、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルは、ラウリン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステルおよびイソステアリン酸エステルのうちから選ばれる１以上の化合物であることが望ましく、オレイン酸エステルまたはラウリン酸モノエステルであることが特に好ましい。また、サイクロスポリンは、サイクロスポリンＡであることが望ましい。一価および／または多価アルコールは、エタノールと、プロピレングリコールと、モル重量６００未満のポリエチレングリコールとから選ばれる少なくとも一種のアルコールであることが望ましい。
【００１３】
また、本発明における液剤は組成物であり、その混合比は、サイクロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１〜２０重量部、一価および／または多価アルコールが０．５〜２０重量部であることが望ましく、サイクロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１０〜２０重量部、一価および／または多価アルコールは２〜１０重量部であることがさらに望ましく、サイクロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルが１２〜１８重量部、一価および／または多価アルコールが３〜６重量部であることが特に好ましい。
【００１４】
また、サイクロスポリンの濃度は、２０〜２００ｍｇ／ｍＬであることが望ましく、５０〜１００ｍｇ／ｍＬであることが特に望ましい。
【００１５】
【作用】
本発明者らは、上記の目的が、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル（polyoxyethylene glycerol fatty acid monoester  以下、ＰＧＦＭＥと略す）のような非イオン性乳化剤と、一価および／または多価アルコールとの混合物中に溶解しているサイクロスポリンを含有する溶液であって、安定で、高い耐性を有し、生物学的利用能が改善されており、経口あるいは非経口のいずれでも投与することのできる溶液によって達成が可能であることを見出した。本発明は、具体的には、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルと、一価および／または多価アルコールとの配合中に、有効成分としてサイクロスポリンを含有する液体製剤に関する。本発明の液体製剤は、経口投与、非経口投与（静脈注射、皮下注射、筋肉注射、髄内注射、腹腔内注射、皮膚への散布または貼付など）のいずれの投与に用いることもできる。
【００１６】
ＰＧＦＭＥは、非イオン性乳化剤であり、例えば、タガット（Tagat）という名称で、ドイツのゴールドシュミット株式会社（Th.Goldschmidt AG）から市販されている。ＰＧＦＭＥのうち、好ましい化合物は、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびイソステアリン酸のモノエステルである。特に好ましいのは、オレイン酸とラウリン酸のモノエステルであり、これらは、タガットＯおよびタガットＬという名称で市販されている。使用される乳化剤のＨＬＢ（親水親油バランスHydrophile-Lipophile Balance）値は１０〜２０の範囲内の値であり、１４〜１７の範囲内であることが好ましい。
【００１７】
本発明による液体製剤の溶液濃度は、１重量部の有効成分に対して、１〜２０重量部のＰＧＦＭＥおよび０．５〜２０重量部の一価および／または多価アルコール、好ましくは、１０〜２０部のＰＧＦＭＥおよび２〜１０部のアルコール、特に好ましくは、１２〜１８部のＰＧＦＭＥおよび３〜６部のアルコールを含む。
【００１８】
類縁体および誘導体を含む、周知のすべての天然および合成サイクロスポリンは、本発明による調剤に使用することに適している。このようなサイクロスポリンの例は、例えば、ドイツ公開公報ＤＥ−ＯＳ４０、０４、８４４号およびＤＥ−ＯＳ４０、０４、１９０号に記載されている。サイクロスポリンＡが好ましい。
【００１９】
なお、本発明の組成物は、ビン、アンプル、カプセルなどの容器に保持された状態で保存される。経口投与に用いる場合は、本発明の組成物を、軟ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。
【００２０】
本発明の組成物は、使用に際して適宜希釈されることがある。ここでは、希釈して用いる液剤の、希釈前の組成物を、便宜上「濃厚溶液」と呼ぶ。本発明による濃厚溶液の有効成分濃度は、２０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、５０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内であることが望ましい。ビン、アンプルなどの容器に保持された本発明の濃厚溶液は、治療に用いられる前に、所望の有効成分量になるように、所望の有効成分含有量に応じてよって、重量比で１：１０から１：１００の範囲で希釈される。希釈液としては、例えば生理食塩水、グルコース溶液、デキストラン溶液、フルクトース溶液、あるいはマンニトール溶液のような水溶液、または、水を用いることができる。
【００２１】
アルコール成分としては、例えば、エタノール、プロピレングリコール、および／または、モル重量が６００未満のポリエチレングリコールのような、一価および／または多価アルコールのうちから選ばれる単一物質、あるいは、これらのうちから選ばれる任意の組み合わせの混合物が用いられる。エタノールおよび／またはプロピレングリコールを用いるのが好ましい。
【００２２】
さらに、本発明の組成物は、任意に、静脈内投与に適した他の担体および／または補助物質を含有してもよく、経口投与用の組成物は、例えば、矯味矯臭剤、希釈剤、保存剤、等張化剤などのような、製薬における通常の添加剤を含有してもよい。
【００２３】
本発明の液体製剤の製造方法における混合（特にサイクロスポリンの溶剤への溶解）は、２０〜５０℃で行われることが望ましい。サイクロスポリンの熱による変性を避けるためである。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例で、本発明の詳細について述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
実施例１：
７０ｇのモノオレイン酸ポリオキシエチレングリセリン（polyoxyethylene glycerol monooleate）（タガットＯ）を、３０ｇのプロピレングリコールと混合した。得られた混合物に、５ｇのサイクロスポリンＡを室温で溶解した。得られた溶液を、プロピレングリコールを用いて１００ｍＬに増量し、攪拌して均質化した。つぎに、この調製された液剤を、所望の用途に応じて、ビンあるいはアンプルに注入し、または、軟ゼラチンカプセル内へ注入した。
【００２６】
すなわち、経口投与用の場合は、得られた液剤を軟ゼラチンカプセルに充填さし、希釈したのち投与する場合は、ビンまたはアンプルに注入した。
【００２７】
希釈してから投与する場合は、治療に用いられる前に、所望の有効成分量になるよう希釈される。すなわち、有効成分の濃度は、治療に用いる前に、水または水溶液を用いた希釈により、所望の含有量に合わせて調節される。
【００２８】
なお、非経口投与に用いる場合の調剤に際しては、調剤および充填は、無菌状態で行われなくてはならない。
【００２９】
実施例２：
８０ｇのモノラウリン酸ポリオキシエチレングリセリン（polyoxyethylene glycerol monolaurate）（タガットＬ２）を、９６体積％のエタノール１０ｇと混合した。この混合液中に、室温で攪拌しながら、５ｇのサイクロスポリンＡを溶解した。得られた溶液を、９６体積％のエタノールを用いて１００ｍＬに増量し、攪拌により均質化した。この調製された液剤のその後の処理は、実施例１と同様である。これにより、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセルに入った液剤が得られた。
【００３０】
実施例３：
３０ｇのモノラウリン酸ポリオキシエチレングリセリン（タガットＬ２）を、６５ｇのプロピレングリコールと混合した。この混合物に、５ｇのサイクロスポリンＡを溶解した。得られた液剤に、さらに実施例１における液剤の処理と同様の処理を行い、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセルに入った液剤を得た。
【００３１】
実施例４：
７０ｇのモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン（polyoxyethylene glycerol monostearate）（タガットＳ）を、９６体積％のエタノール３０ｇと混合し、この混合物に５ｇのサイクロスポリンＡを攪拌しながら溶解した。得られた液剤を、さらに実施例１における液剤の処理と同様に処理して、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセルに入った液剤を得た。
【００３２】
実施例５：
７５ｇのモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンを、９６体積％のエタノール１０ｇおよびプロピレングリコール１０ｇに混合し、得られた混合物に５ｇのサイクロスポリンＡを攪拌しながら溶解した。得られた溶液を、９６体積％エタノールを用いて１００ｍＬに増量し、攪拌して均質化した。得られた液剤に、実施例１における液剤の処理と同様の処理を行い、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセルに入った液剤を得た。
【００３３】
実施例６：
６０ｇのモノオレイン酸ポリオキシエチレングリセリン（タガットＯ）を、９６体積％エタノール２０ｇと混合し、この混合物に５ｇのサイクロスポリンＡを攪拌しながら溶解した。得られた溶液は、９６体積％エタノールを用いて１００ｍＬにした。得られた液剤に、実施例１における液剤の処理と同様の処理を行い、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセルに入った液剤を得た。
【００３４】
実施例７：
８８ｇのモノオレイン酸ポリオキシエチレングリセリン（タガットＯ）と、１０ｇのプロピレングリコールとを混合し、この混合物に１０ｇのサイクロスポリンＡを攪拌しながら溶解した。得られた溶液は、プロピレングリコールで１００ｍＬにし、さらに、実施例１における液剤の処理と同様の処理を行い、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセルに入った液剤を得た。
【００３５】
実施例１〜７の効果：
以上の各実施例１〜７において調製した製剤は、１８℃〜６０℃の範囲の温度で６か月保存したが（ストレステスト）、沈殿、分解、その他の変化は見られなかった。
【００３６】
適用例：
つぎに、以上の各実施例１〜７において調剤した製剤の生物学的利用能を、ビーグル犬のグループを用いて調べた。
【００３７】
絶食した実験動物に、胃管を用いて、被険薬を経口投与したのち、実験動物の伏在静脈から定期的に血液を採取して、それぞれエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加え、プラスチック試験管に入れて、測定に用いるまで−１８℃で保存した。サンプル中のサイクロスポリンは、全血についての蛍光偏光免疫測定法（fluorescence polarization immumoassay：ＦＰＩＡ）により測定した。
【００３８】
血液中の薬品濃度を時間関数としてプロットした曲線の、曲線下面積（area under the curves：ＡＵＣ）を、台形公式に基づいて計算したところ、上記各実施例により調剤された液剤のＡＵＣ平均値は、同様の方法により同投与量、同じ犬で測定した、市販されているサンディマン飲料液剤の値よりも、実質的に高いものであった。配合にもよるが、上記各実施例により調剤された製剤の生物学的利用能は、現在市販されている製剤よりも、驚くほど、すなわち、４０〜７０％高い。この驚くべき結果から、有効成分の服用量を減らすことができ、よって、現在市販されている製剤の重篤な副作用、特に腎毒性の副作用を徹底的に減少させることが可能である。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、任意の濃度に水で希釈することができ、透明で安定なサイクロスポリン含有液体製剤が提供される。また、本発明のサイクロスポリン含有液体製剤は、有効成分の生物学的利用能が高いため、投与される有効成分の量を削減することができる。