(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＸの化合物：
【化１】
0004105947.tif 000495
あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣＲ９であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、但し、Ｚ１とＺ２とのうちの少なくとも一方は、窒素であり；
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の環を形成し、該縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され；そして
Ｒ９は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
但し：
Ｚ１とＺ２との両方が窒素であり；
Ｇが環Ｄであり；そして
ＲｘおよびＲｙが、Ｔ−Ｒ３から独立して選択される場合：
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換または非置換のフェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、または（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルから選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、式Ｘの化合物：
【化２】
0004105947.tif 000496
あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、１つまたは２つのオルト置換基を有し、該置換基は、−Ｒ１から独立して選択され、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置は、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、該縮合環は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２，−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、あるいはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７は該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基，−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、該環Ｃと、該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環、またはイソキノリニル環から選択されること；
（ｂ）Ｒｘが、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換された、０〜２個の環窒素を有する、５〜７員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成すること；
（ｃ）Ｒ１が、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であること；ならびに
（ｄ）Ｒ２が、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、該環Ｃと、該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環、またはイソキノリニル環から選択され；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換された、０〜２個の環窒素を有する、５〜７員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基である、化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、以下：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換されたフェニル環またはピリジニル環であり、ここで、該環Ｃと、該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、該二環式環系がナフチル環であること；
（ｂ）Ｒｘが水素またはメチルであり、そしてＲｙが、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該環が、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換されていること；
（ｃ）Ｒ１が、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであること；
（ｄ）Ｒ２が、水素、あるいはアリール基またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｅ）各Ｒ５が、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択されること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５によって必要に応じて置換されたフェニル環またはピリジニル環であり、ここで、該環Ｃと、該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、該二環式環系がナフチル環であり；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、そしてＲｙは、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該環は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換されており；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであり；
（ｄ）Ｒ２は、水素、あるいはアリール基またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であり；そして
（ｅ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択される、化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって、ここで該化合物が、以下：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、該環Ｃと、該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、該二環式環系がナフチルであること；
（ｂ）Ｒｘが、水素またはメチルであり、そしてＲｙが、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−、または２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または６員のカルボシクロ環を形成すること；
（ｃ）Ｒ１が、−ハロ、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮであること；
（ｄ）Ｒ２が、水素、またはＣ１〜６脂肪族基であること；ならびに
（ｅ）各Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から独立して選択されること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、該環Ｃと、該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、該二環式環系がナフチル環であり；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、そしてＲｙは、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−、または、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または６員のカルボシクロ環を形成し；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮであり；
（ｄ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜６脂肪族基であり；そして
（ｅ）各Ｒ５は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から独立して選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＸＩ：
【化３】
0004105947.tif 000497
あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素であり；
ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合したベンゾ環または５〜８員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環における、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
（ａ）環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成すること；ならびに
（ｃ）Ｒ２が、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し；そして
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基である、化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで該化合物が、以下：
（ａ）環Ｄが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該環は、−Ｒ、オキソ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換されていること；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換または非置換の基から独立して選択されること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該環は、−Ｒ、オキソ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換されており；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリール基またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であり；そして
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換または非置換の基から独立して選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以下（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になってベンゾ環またはカルボシクロ６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成される該環は、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員ヘテロアリールで必要に応じて置換されること；
（ｂ）各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、もしくはＣ１〜６脂肪族から選択される非置換かもしくは置換された基から選択されること；ならびに
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜６脂肪族基であること；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になってベンゾ環またはカルボシクロ６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成される該環は、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員ヘテロアリールで必要に応じて置換され；
（ｂ）各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、もしくはＣ１〜６脂肪族から選択される非置換かもしくは置換された基から選択され；そして
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで該化合物は、下式ＸＩＩ：
【化４】
0004105947.tif 000498
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄは、任意の置換可能な環炭素においてオキソまたは−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素において−Ｒ４で置換され、但し、環Ｄが６員環アリールまたは６員環ヘテロアリールである場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト位の炭素において水素であり；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、非置換かもしくは部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで該縮合環上の任意の置換可能な炭素は、必要に応じてかつ独立してＴ−Ｒ３で置換され、そして該環上の任意の置換可能な窒素はＲ４で置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族で）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリールを形成する、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、該化合物は、以下（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する、不飽和もしくは部分的に不飽和の必要に応じて置換された５〜７員環を形成すること；ならびに
（ｃ）Ｒ２が、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基もしくは非置換の基であること；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する、不飽和もしくは部分的に不飽和の必要に応じて置換された５〜７員環を形成し；そして
（ｃ）Ｒ２が、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基もしくは非置換の基である、
化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、該化合物は、以下（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）環Ｄが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはメチルであり、かつＲｙが−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、１〜２個の環窒素を有する不飽和もしくは部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、該環は、−Ｒ、ハロ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換されていること；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換または非置換の基から独立して選択されること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｄが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはメチルであり、かつＲｙが−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、１〜２個の環窒素を有する不飽和もしくは部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、該環は、−Ｒ、ハロ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換され；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であり；そして
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換または非置換の基から独立して選択される、
化合物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の化合物であって、該化合物は、以下（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって１〜２個の環窒素を有する不飽和もしくは部分的に不飽和の６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成される該環は、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員ヘテロアリールで必要に応じて置換されること；
（ｂ）各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される非置換かもしくは置換された基から選択されること；および
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６脂肪族基であること；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって１〜２個の環窒素を有する不飽和もしくは部分的に不飽和の６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成される該環は、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員ヘテロアリールで必要に応じて置換され；
（ｂ）各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、もしくはＣ１〜６脂肪族から選択される非置換かもしくは置換された基から選択され；そして
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６脂肪族基である、
化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化５】
0004105947.tif 000499
あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｚ１は、窒素、ＣＲａ、またはＣＨであり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、
但し、Ｚ１とＺ２とのうちの一方は、窒素であり；
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、該縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され；そして
Ｒａは、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択される必要に応じて置換された基、から選択される、
化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環もしくはピリジニル環であり、環Ｃと該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環もしくはイソキノリニル環から選択され、かつＲ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；あるいは環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、０〜２個の環窒素を有する不飽和もしくは部分的に不飽和の必要に応じて置換された５〜７員環を形成すること；ならびに
（ｃ）Ｒ２が、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換された基かもしくは非置換の基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環もしくはピリジニル環であり、環Ｃと該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環もしくはイソキノリニル環から選択され、かつＲ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；あるいは環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、０〜２個の環窒素を有する不飽和もしくは部分的に不飽和の必要に応じて置換された５〜７員環を形成し；そして
（ｃ）Ｒ２が、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基かもしくは非置換の基である、
化合物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物であって、該化合物は、以下（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）環Ｃが、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環もしくはピリジニル環であり、環Ｃと該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環であり、かつＲ１は、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであるか；あるいは環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはメチルであり、かつＲｙが−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環もしくは５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該環は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換されていること；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択され、そして環Ｇが環Ｄである場合、環ＤがオキソまたはＲ５で置換されること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）環Ｃが、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環もしくはピリジニル環であり、環Ｃと該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環であり、かつＲ１は、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであるか；あるいは環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）Ｒｘが、水素もしくはメチルであり、かつＲｙが−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか、またはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環もしくは５〜７員ののカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該環は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換され；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であり；そして
（ｄ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択され、そして環Ｇが環Ｄである場合、環ＤがオキソまたはＲ５で置換される、
化合物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の化合物であって、該化合物は、以下（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）Ｒｘが、水素またはメチルであり、そしてＲｙが、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−、または２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または６員のカルボシクロ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成される該環が、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員ヘテロアリールで必要に応じて置換されること；
（ｂ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環もしくはピリジニル環であり、環Ｃと該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環であり、かつＲ１は、−ハロ、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮであるか；あるいは環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６脂肪族基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から独立して選択され、そして環Ｇが環Ｄである場合、環ＤがオキソまたはＲ５で置換されること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒｘが、水素またはメチルであり、そしてＲｙが、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−、または２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または６員のカルボシクロ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成される該環が、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員ヘテロアリールで必要に応じて置換され；
（ｂ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環もしくはピリジニル環であり、環Ｃと該環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが二環式環系を形成する場合、該二環式環系は、ナフチル環であり、かつＲ１は、−ハロ、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮであるか；あるいは環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６脂肪族基であり；そして
（ｄ）各Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から独立して選択され、そして環Ｇが環Ｄである場合、環ＤがオキソまたはＲ５で置換される、
化合物。
【請求項３０】
前記化合物が以下の化合物：
【表１】
0004105947.tif 000500
【表２】
0004105947.tif 000501
【表３】
0004105947.tif 000502
【表４】
0004105947.tif 000503
【表５】
0004105947.tif 000504
【表６】
0004105947.tif 000505
【表７】
0004105947.tif 000506
【表８】
0004105947.tif 000507
【表９】
0004105947.tif 000508
【表１０】
0004105947.tif 000509
【表１１】
0004105947.tif 000510
【表１２】
0004105947.tif 000511
【表１３】
0004105947.tif 000512
【表１４】
0004105947.tif 000513
【表１５】
0004105947.tif 000514
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物。
【請求項３２】
さらに第２の治療剤を含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
患者におけるＧＳＫ−３活性またはＡｕｒｏｒａ活性を阻害するための請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
患者においてＧＳＫ−３活性を阻害するための請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
生物学的サンプル中のＧＳＫ−３活性またはＡｕｒｏｒａ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３６】
ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置することにより緩和される疾患を処置するための請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
第２の治療剤をさらに含む請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患が糖尿病である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患が、精神分裂病である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
グリコゲン合成の増大を必要とする患者においてグリコゲン合成を増大させるための請求項３１に記載の組成物。
【請求項４２】
グルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グルコースの血中レベルを低下させるための請求項３１に記載の組成物。
【請求項４３】
過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害するための請求項３１に記載の組成物。
【請求項４４】
β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害するための請求項３１に記載の組成物。
【請求項４５】
ａｕｒｏｒａインヒビターを用いる処置により緩和される疾患を処置するための請求項３１に記載の組成物。
【請求項４６】
第２の治療剤をさらに含む請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記疾患が癌である、請求項４５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年９月１５日出願の米国仮特許出願第６０／２３２，７９５号、２０００年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６０／２５７，８８７号、および２００１年４月２７日出願の米国仮特許出願第６０／２８６，９４９号に対して優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、タンパク質キナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、ＧＳＫ−３およびＡｕｒｏｒａ−２タンパク質キナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、これらのタンパク質キナーゼに関連した疾患（例えば、糖尿病、癌およびアルツハイマー病）を処置する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
新規な治療薬剤のための研究が、近年、標的疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、かなり支援されてきている。広範囲の研究の課題とされてきた酵素の１つの重要なクラスは、タンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、細胞内シグナル変換を媒介する。タンパク質キナーゼは、細胞内部での種々の細胞内応答を生じさせるホスホリル細胞外刺激および他の刺激を実施することによって、この媒介を行う。このような刺激の例として、環境的および化学的なストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質の合成の制御および細胞周期の調節に関連した１種以上の細胞性応答を実施し得る。
【０００５】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関連付けられる。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療薬剤として有効であるタンパク質キナーゼインヒビターを見出だすための、医薬品化学における相当な努力がなされてきている。
【０００６】
Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸腫瘍、胸部腫瘍および他の固体腫瘍のようなヒト癌において関連付けられているセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関連付けられると考えられる。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する役割を来たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞性増殖および他の異常を導き得る。ヒト結腸癌組織において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４３、１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
【０００７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によって各々コードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームを含む、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７、７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，１０、５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病および神経変性疾患）、および心筋肥大を含む種々の疾患に関連付けられてきた［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を担う特定の細胞シグナル伝達経路の異常操作によって引き起こされ得るか、またはその異常操作を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多くの調節性タンパク質の活性をリン酸化および調節することが見出されてきた。これらのタンパク質として、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、ａｘｉｎ、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの様々なタンパク質の標的は、細胞性代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３に関係する。
【０００８】
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘発性シグナル伝達は、細胞性グルコース摂取およびグリコーゲン合成を導く。この経路にそって、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発性シグナルの負のレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害およびグリコーゲン合成の不活化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース摂取を導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、９３、８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３、２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答が損なわれる糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にも関わらず、増加しない。これは、グルコースの異常に高い血中レベルを導き、心血管疾患、腎臓不全および失明を最終的に生じ得る急性かつ長期の影響を伴う。このような患者において、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘発性阻害が生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることもまた報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、インスリンに対する応答減損に罹患した糖尿病患者を処置するのに潜在的に有用である。
【０００９】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連付けられてきている。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、ここで、Ｔａｕは異常部位においてリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおけるこれらの異常部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内でＴａｕの過剰リン酸化を妨げられることが示されてきた［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８、３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性が、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
【００１０】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病性患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関連した他の疾患と関連付けられてきた［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、９０、７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
【００１１】
ＧＳＫ−３の生物学的重要性の結果として、治療的に有効なＧＳＫ−３インヒビターに現在関心がある。ＧＳＫ−３を阻害する低分子が、最近報告されている［ＷＯ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
【００１２】
異常ＧＳＫ−３活性に関連した上記疾患の多くについて、他のタンパク質キナーゼもまた、同じ疾患を処置するために標的にされてきた。しかし、種々のタンパク質キナーゼは、しばしば、異なる生物学的経路を通して作用する。例えば、特定のキナゾリン誘導体が、最近、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして報告された（ＳｃｉｏｓのＷＯ００／１２４９７）。本化合物は、向上したｐ３８−α活性および／または向上したＴＧＦ−β活性によって特徴付けられる状態を処置するために有用であることが報告される。ｐ３８活性は、広範囲の種々の疾患（糖尿病を含む）に関係付けられている一方で、ｐ３８キナーゼは、グリコーゲン合成またはグルコース摂取を調節するインスリンシグナル伝達経路の構成要素であることが報告されていない。それ故に、ＧＳＫ−３と異なり、ｐ３８阻害は、グリコーゲン合成および／またはグルコース摂取を向上することが予測されなかった。
【００１３】
ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤を見出すことが依然として必要とされる。タンパク質キナーゼａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３は、癌、糖尿病、およびアルツハイマー病および他の疾患におけるその重要な役割に起因して、新規な治療薬の発見のための特に魅力的な標的である。
【００１４】
（発明の説明）
現在、本発明の化合物およびその薬学的組成物がタンパク質キナーゼインヒビター、特にａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３のインヒビターとして有用であることが見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグは、以下：
【００１５】
【化６】
0004105947.tif 000002
の一般式を有し、ここで、
Ｚ１〜Ｚ４は、以下に記載される通りであり；
環Ａは、以下：
【００１６】
【化７】
0004105947.tif 000003
0004105947.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、上記環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置は、独立して−Ｒ５によって置換され、環Ｃ上の２個の隣接した置換基は、必要に応じて、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、融合し、かつ不飽和または部分的に不飽和の、５〜６員環を形成し、上記融合した環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換され；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換され、任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換され、ただし環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、上記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環の各々は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３個までの基によって置換され、上記Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、もしくは酸素で置換されるか、またはＲ１と隣接した置換基はそれらの介在する原子と一緒になって、環Ｃに融合される上記環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、融合し、かつ不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記融合した環の任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換され、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、融合し、５〜８員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記融合された環の各置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記環の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて、置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７、から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて、置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択されるか、またはＲ５および隣接した置換基は、それらの介在する原子とが一緒になって環Ｃに融合した上記環Ｃを形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、上記窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７は上記窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から選択され；そして
Ｒ９は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他に依存しない。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和であるか、または芳香族ではないが不飽和の１個以上のユニットを含む。例えば、適切な脂肪族基として、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でまたはより大きな部位の一部として使用される、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独または大きな部位の一部として使用される、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独またはより大きな部位の一部として使用される、用語「シクロアルキル」は、環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含み、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１個以上の単位を含むが、芳香族ではない。
【００１９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態および任意の塩基性窒素の４級化された形態を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合の）Ｎ、（ピロリジニルの場合の）ＮＨまたは（Ｎ置換したピロリジニルの場合の）ＮＲ＋であり得る。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１４員を有する脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、飽和であろうと、部分的に不飽和であろうと、必要に応じて置換される環をいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような、１種以上の芳香族環または非芳香族環に融合される脂肪族環を含み、ラジカルまたは付着の地点は、脂肪族環上である。
【００２２】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部位の一部として使用される、用語「アリール」は、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）をいう。用語「アリール」はまた、必要に応じて置換される環をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、融合された多環式の芳香族環系を含み、ここで芳香族環は１個以上の環に融合される。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用されるように、用語「アリール」の範囲内にはまた、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に融合される基（例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル）が含まれ、ここでラジカルまたは付着の地点は芳香族環上である。
【００２３】
本明細書中に使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」として、５〜１４員、好ましくは５〜１０員を有する非芳香族環系が挙げられ、ここで、１個以上の環炭素、好ましくは１〜４個は各々、Ｎ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子によって置換される。複素環式環の例として、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンズオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にはまた、非芳香族へテロ原子含有環が１個以上の芳香族環または非芳香族環に融合される基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは付着の地点は、非芳香族へテロ原子含有環上である。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」はまた、飽和であろうと部分的に不飽和であろうと、必要に応じて置換される環をいう。
【００２４】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員を有する複素環式芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例として、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、複素芳香族環が１個以上の芳香族または非芳香族環に融合される基が含まれ、ここで、ラジカルまたは付着の地点は、複素芳香族環上である。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、必要に応じて置換される環をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例として、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−ＲＯ）（ＲＯ）が挙げられ、ここで、ＲＯは、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）であり；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。ＲＯの脂肪族基またはフェニル環の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２６】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例として、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素、非置換の脂肪族基または置換の脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２７】
非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基として、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋、が挙げられ；ここで、Ｒ＋は、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換のヘテロアリールもしくは複素環式環である。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２８】
用語「リンカー基」または「リンカー」とは、化合物の２個の部分を接続する有機部位を意味する。リンカーは、代表的に、酸素または硫黄のような原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような単位、または原子の鎖（例えば、アルキリデン鎖）を含む。リンカーの分子量は、代表的には、約１４〜２００の範囲、好ましくは１４〜９６の範囲にあり、約６個までの長さの原子を有する。リンカーの例として、必要に応じて置換された飽和または不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖が挙げられ、ここで、この鎖の１個または２個の飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって置き換えられる。
【００２９】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るか、１個以上の不飽和のユニットを有し得る必要に応じて置換された、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。任意の置換基は、脂肪族基について、上に記載したとおりである。
【００３０】
置換基または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定または化学的に実施可能な化合物を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に維持した場合、実質的に変更されない化学構造の化合物である。
【００３１】
他に言及しない限り、本明細書中に示される構造はまた、この構造の全ての立体化学的形態；すなわち、各非対称中心に対してＲ配置およびＳ配置を含むことを意味する。それ故に、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。他に言及しない限り、本明細書中に示される構造はまた、１個以上の同位体的に富化された原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の重水素または三重水素による置換、あるいは炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化された炭素による置換を除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３２】
式Ｉの化合物またはその塩は、組成物中に処方され得る。好ましい実施形態において、この組成物は、薬学的組成物である。１つの実施形態において、この組成物は、生物学的サンプルまたは患者におけるタンパク質キナーゼ、特にＧＳＫ−３を阻害するに有効な量のタンパク質キナーゼインヒビターを含む。別の実施形態において、ＧＳＫ−３媒介状況を処置または予防する有効な量のタンパク質キナーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者に投与するために処方され得る。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「ＧＳＫ−３媒介状況」または「疾患」は、ＧＳＫ−３が役割を担うことが既知である任意の疾患、または他の有害な状況（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）もしくは状態（ｓｔａｔｅ）を意味する。このような疾患または状況としては、以下が挙げられるが限定されない：糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、および禿頭症。
【００３４】
本発明の１つの局面は、それを必要とする患者においてグリコーゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血中レベルを下げる方法に関する。この方法は、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明の方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化したＴａｕタンパク質の産生の阻害に関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止するかまたは緩慢にするに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂病を処置するに有用である。
【００３５】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中のＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、この生物学的サンプルと式ＩのＧＳＫ−３インヒビターとを接触させる工程を包含する。
【００３６】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性の阻害方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００３７】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターでＡｕｒｏｒａ−２媒介疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介状況」または「疾患」は、Ａｕｒｏｒａが役割を担うことが既知である任意の疾患または他の有害な状況を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介状況」または「疾患」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターでの処置によって緩和される疾患または状況を意味する。このような状況としては、癌が挙げられるがこれに限定されない。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるがこれらに限定されない：結腸および卵巣。
【００３９】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性の阻害に関する。この方法は、この生物学的サンプルと式ＩのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはその組成物とを接触させる工程を包含する。
【００４０】
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２媒介疾患をＣＤＫ−２インヒビターで処置または予防する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「ＣＤＫ−２媒介状況」または「疾患」は、ＣＤＫ−２が役割を担うことが既知である任意の疾患または他の有害な状況を意味する。用語「ＣＤＫ−２媒介状況」または「疾患」はまた、ＣＤＫ−２インヒビターでの処置によって緩和される疾患または状況を意味する。このような状況はとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム硬化症、脱毛および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．，およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）を参照のこと。
【００４２】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＣＤＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターでのＥＲＫ−２媒介疾患の処置方法または予防方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「ＥＲＫ媒介状況」は、ＥＲＫが役割を担うことが既知である任意の疾患状況または他の有害な状況を意味する。用語「ＥＲＫ−２媒介状況」または「疾患」はまた、ＥＲＫ−２インヒビターでの処置によって緩和される疾患または状況を意味する。このような状況としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：癌、発作、糖尿病、肝腫、心脈管疾患（心肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経性障害およびホルモン関連疾患。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるがこれらに限定されない：乳房、卵巣、頸、前立腺、精巣、尿生殖経路、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁経路、腎癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、口唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、および白血病。ＥＲＫ−２タンパク質キナーゼおよび種々の疾患におけるその関連は、以下に記載されている：Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９６；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８；Ｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９。
【００４５】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００４６】
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターでＡＫＴ媒介疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「ＡＫＴ媒介状況」は、ＡＫＴが役割を担うことが既知である任意の疾患状態または他の有害な状況を意味する。用語「ＡＫＴ媒介状況」または「疾患」はまた、ＡＫＴインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状況を意味する。ＡＫＴ媒介疾患または状況としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：増殖性障害、癌および神経変性性障害。タンパク質キナーゼＢとしても公知であるＡＫＴと種々の疾患との関連は、以下に記載されている：Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９  ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０  ２０００。
【００４８】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００４９】
本発明の別の局面は、ＳｒｃインヒビターでＳｒｃ媒介疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｓｒｃ媒介状況」は、Ｓｒｃが役割を担うことが既知である任意の疾患状態または他の有害な状況を意味する。用語「Ｓｒｃ媒介状況」または「疾患」もまた、Ｓｒｃインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状況を意味する。このようなまたは状況としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法およびパジェット病。Ｓｒｃタンパク質キナーゼと種々の疾患との関連は、以下に記載されている：Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）。
【００５１】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００５２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得る非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいい、これは、その薬理学的活性を破壊しない。
【００５３】
用語「患者」は、ヒトおよび獣医学的被験体を含む。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに適切な酵素の調製物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物。
【００５５】
タンパク質キナーゼ（例えば、ＧＳＫ−３およびＡｕｒｏｒａ−２）を阻害するに有効な量は、インヒビターの非存在での酵素活性と比較してキナーゼ活性を測定可能に阻害する量である。任意の方法を、阻害を測定するために使用し得る（例えば、以下に記載される生物学的試験の実施例（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｅｘａｍｐｌｅ））。
【００５６】
これらの薬学的組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、ケイ酸コロイド、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリスチレングリコールおよび羊毛脂。
【００５７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植されたリザーバーにより投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下内、肝臓内、病変内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）および頭蓋内の注射技術または注入技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口的にか、腹腔内にかまたは静脈内に投与される。
【００５８】
本発明の組成物の滅菌注入可能な形態は、水溶性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または潤滑剤および懸濁剤を使用する当該分野において公知の技術に従って処方され得る。滅菌注入可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中での滅菌注入可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激（ｂｌａｎｄ）揮発性油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、注入可能な調製物に有用であり、これは、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそのポリオキシエチル化型である。これらの油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方において一般に使用され得る類似の分散剤）を含み得る。一般に使用される他の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤、または薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で使用され得る。
【００５９】
本発明の薬学的組成物は、以下が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口的に投与され得る：カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）はまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に要求される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組合わせられる。所望ならば、特定の甘味料、芳香剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００６０】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を適切な非刺激賦形剤と混合することによって調製され得る。この賦形剤は、室温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸で融解して薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６１】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官（眼、皮膚、および下部腸管の疾患を含む）を含む場合、局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【００６２】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方においてもたらされ得る。局所的な経皮パッチもまた、使用され得る。
【００６３】
局所適用について、薬学的組成物は、１以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱油、ソルビタンモノステアリン酸、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００６４】
眼の使用について、薬学的組成物は、等張でｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微小化懸濁物として、または、好ましくは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を伴うかまたは伴わない、等張でｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼の使用について、薬学的組成物は、ペトロラタムのような軟膏中に処方され得る。
【００６５】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻のエアロゾルまたは吸入器によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収プロモーター、フッ化炭素および／または他の慣用的可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００６６】
本発明の化合物に加えて、薬学的に受容可能な、本発明の化合物の誘導体またはプロドラッグをまた処方物中に使用して、上記で同定した疾患または障害を処置または予防し得る。
【００６７】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、またはレシピエントに投与する際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくはその残留物を直接的にかまたは間接的に提供し得る本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される場合、（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの、あるいは、親種と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）に対して親化合物の送達を増強するものである。
【００６８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステル。
【００６９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：薬学的に受容可能な無機酸および無機塩基および有機酸および有機塩基由来のもの。適切な酸性塩の例としては、以下が挙げられる：アセタート、アジパート、アルギナート、アスパラギナート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ブチラート、シトラート、カンフォラート、カンフォスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグリコナート、ドデシルスルホアート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、グリコラート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルフォナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、パルモアート、ペクチナート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、トシラートおよびウンデカノアート。それ自体薬学的に受容可能ではないシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物およびこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【００７０】
適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の塩基性窒素含有基のいずれかの四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００７１】
単回投薬形態を産生するためにキャリア材料と組合わせられ得るタンパク質キナーゼインヒビターの量は、処置される患者および投与の特定の形態に依存して変化する。好ましくは、組成物が処方され、その結果、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日のインヒビターの投薬がこれらの組成物を受ける患者に投与され得る。
【００７２】
任意の特定の患者に対する特定の投薬レジメンおよび処置レジメンが種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体の健康（ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与の時間、排泄速度、薬物組合わせ、および処置する臨床医の判断を含む）ならびに処置される特定の疾患の重篤度に依存することもまた、理解すべきである。インヒビターの量もまた、組成物中の特定の成分に依存する。
【００７３】
処置または予防されるべき、特定のタンパク質キナーゼ媒介状況に依存して、その状況を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明のインヒビターとともに投与され得る。例えば、糖尿病処置において、他の抗糖尿病剤は、糖尿病を処置するために本発明のＧＳＫ−３インヒビターと組合わせられ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：注入可能な形態または吸入形態でのインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、インスリン感作物質およびスルホニル尿素。
【００７４】
薬剤の他の例について、本発明のインヒビターはまた、以下が挙げられるがこれらに限定されないものと組合わせられ得る：化学療法剤または他の抗増殖性剤（例えば、アドリアマイシン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリウム、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファニド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群薬剤；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿ホルモン、ニトラート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン（ｓｔａｔｉｎ）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
【００７５】
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、タンパク質キナーゼインヒビター含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中での本発明のタンパク質キナーゼインヒビターとともに混合された、単一投与形態の一部であり得る。
【００７６】
本発明の化合物は、以下に示した互変異体１および２のように、代替的な互変異性形態で存在し得る。他で示されない限り、互変異体のいずれかの表示は、互いを含むことを意味する。
【００７７】
【化８】
0004105947.tif 000005
ＲｘおよびＲｙ（それぞれ、Ｚ３位およびＺ４位）は一緒になって、融合した環を形成し得、環Ａを含む二環式の環系を提供する。好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、０〜２のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和な５員環、６員環、７員環または８員環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。環Ａ系の例を、化合物Ｉ−Ａ〜Ｉ−ＤＤとして以下に示し、ここで、Ｚ１は窒素またはＣ（Ｒ９）、そしてＺ２は窒素またはＣ（Ｈ）である。
【００７８】
【化９】
0004105947.tif 000006
0004105947.tif 000007
好ましい二環式環Ａ系としては、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−ＬおよびＩ−Ｍが挙げられ、より好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−ＦおよびＩ−Ｈが挙げられ、もっともこのましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢおよびＩ−Ｈが挙げられる。
【００７９】
単環式環Ａ系において、好ましいＲｘ基としては、存在する場合、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）が挙げられる。好ましいＲｙ基としては、存在する場合、Ｔ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙの例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）およびメトキシメチルが挙げられる。
【００８０】
二環式環Ａ系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成された環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲおよびＲ４は、上記に規定されたとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である。
【００８１】
Ｒ２およびＲ２’は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員炭素環式環が挙げられ、ここでこの縮合環は、必要に応じて置換されている。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式Ｉの化合物で例示される：
【００８２】
【化１０】
0004105947.tif 000008
Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）。ここで（Ｃ１−３アルキル）は、最も好ましくは、メチルである。
【００８３】
ピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１−４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換されていないフェニル、置換されたフェニル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【００８４】
ＧＳＫ３媒介性疾患を処置するために特に有用な実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関する：
【００８５】
【化１１】
0004105947.tif 000009
ここで、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここでこの環Ｃは、Ｒ１から独立して選択された１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置は、−Ｒ５により独立して置換され、環Ｃ上の２つの隣接した置換基は、必要に応じて中間原子と一緒になって、縮合された、不飽和または部分的不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択された０〜３のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成する。この縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８により置換されており；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族基から選択され、このフェニル、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３つまでの基により置換されており、このＣ１−６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されており、あるいはＲ１および隣接置換基は、それらの中間原子と一緒になって環Ｃと縮合した上記環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの中間原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択された０〜３の環ヘテロ原子を有する５〜８員環を形成する。ここで上記のＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環上の任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３により置換されており、ＲｘおよびＲｙにより形成された上記環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４により置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択され、あるいはＲ２およびＲ２’は、中間原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する環を形成する。ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成された上記縮合環上の各置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成された上記環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４により置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素または必要に応じて置換された、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換された、Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、あるいはＲ５および隣接置換基が、それらの中間原子と一緒になって、環Ｃに縮合した上記環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される。
【００８６】
式ＩＩのＲｘおよびＲｙ基が一緒になって、縮合環を形成する場合、好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、０〜２のヘテロ原子を有する５員、６員、７員、または８員の不飽和または部分的不飽和の環が挙げられる。ここで上記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩの好ましいピリミジン環系の例は、以下に示す単環式系および二環式系である。
【００８７】
【化１２】
0004105947.tif 000010
0004105947.tif 000011
式ＩＩのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｆ、およびＩＩ−Ｈが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｈが挙げられる。
【００８８】
式ＩＩの単環式ピリミジン環系において、好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）が挙げられる。好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。Ｒ３が−Ｒまたは−ＯＲの場合、好ましいＲは、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基である。好ましいＲｙの例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルもしくはハロ置換されたフェニル）、およびメトキシメチルが挙げられる。
【００８９】
式ＩＩの二環式ピリミジン環系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成された環は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲおよびＲ４は、上記で規定されたとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である。
【００９０】
式ＩＩのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩの化合物において例示される：
【００９１】
【化１３】
0004105947.tif 000012
式ＩＩのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）が挙げられ、ここで（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖の、分枝鎖の、もしくは環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【００９２】
式ＩＩのピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換されているかまたは置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、メチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニル、チエニル、およびフェニルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【００９３】
式ＩＩのより好ましい環系は、以下のものであり、これらは、上記のように置換されていてもよく、ここでＲ２およびＲ２’は、ピラゾール環と一緒になって、インダゾール環を形成し；ＲｘおよびＲｙは、各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、ピリミジン環と一緒になって、キナゾリン環またはテトラヒドロキナゾリン環を形成する：
【００９４】
【化１４】
0004105947.tif 000013
特に好ましいものは、式ＩＩ−Ａａ、ＩＩ−Ｂａ、またはＩＩ−Ｈａの化合物であり、ここで環Ｃは、フェニル環であり、Ｒ１は、ハロ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【００９５】
好ましい式ＩＩの環Ｃの基は、フェニルおよびピリジニルである。環Ｃ上の２つの隣接した置換基が一緒になって縮合環を形成する場合、環Ｃは、二環式環系に含まれる。好ましい縮合環としては、ベンゾ環またはピリド環が挙げられる。このような環は、好ましくは、環Ｃのオルト位またはメタ位で縮合されている。好ましい二環式環Ｃ系の例としては、ナフチル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【００９６】
式ＩＩの化合物の重要な特徴は、環Ｃ上のＲ１オルト置換基である。環Ｃまたは環Ｄ上のオルト位は、環Ａが結合した位置に対して規定される。好ましいＲ１基としては、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６が挙げられる。Ｒ１が必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である場合、最も好ましい必要に応じた置換基は、ハロゲンである。好ましいＲ１基の例としては、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【００９７】
式ＩＩの環Ｃ上で、存在する場合、好ましいＲ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒが挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。このような好ましいＲ５置換基の例としては、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および−ＣＯ２Ｅｔが挙げられる。
【００９８】
好ましい式ＩＩの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５により必要に応じて置換されたフェニル環またはピリジニル環であり、ここで環Ｃおよびこれの上の２つの隣接する置換基が、二環式環系を形成する場合、この二環式環系は、ナフチル、キノリニル、またはイソキノリニル環から選択される；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはＣ１−４脂肪族であり、Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの中間原子と一緒になって、０〜２の環窒素を有する、必要に応じて置換された５〜７員の不飽和もしくは部分的飽和した環を形成する；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；そして
（ｄ）Ｒ２’は、水素であり、Ｒ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される、置換されたかもしくは置換されていない基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの中間原子と一緒になって置換されたかまたは置換されていない、ベンゾ、ピリド、ピリミド、または部分的に不飽和の６員炭素環式環を形成する。
【００９９】
式ＩＩのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５により必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで環Ｃおよびその上の２つの隣接した置換基が二環式環系を形成する場合、この二環式環系は、ナフチル環である；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、Ｒｙは、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの中間原子と一緒になって、必要に応じて−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で置換された、５〜７員の不飽和または部分的飽和の炭素環式環を形成し；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、Ｃ１−６ハロ脂肪族基、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであり；
（ｄ）Ｒ２’は、水素であり、Ｒ２は、水素、またはアリールもしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換されたかもしくは置換されていない基であるか、Ｒ２およびＲ２’は、それらの中間原子と一緒になって、置換されたかまたは置換されていないベンゾ、ピリド、ピリミドもしくは部分的不飽和の６員の炭素環式環を形成し；そして
（ｅ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択される。
【０１００】
なお好ましい式ＩＩの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５により置換されたフェニル環であり；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、Ｒｙは、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−、または２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニルもしくはフェニルから選択された、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの中間原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または部分的に不飽和の６員の炭素環式環を形成し；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、必要に応じてハロゲンで置換されたＣ１−４脂肪族基、または−ＣＮであり；
（ｄ）Ｒ２およびＲ２’は、中間原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、または必要に応じて−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２−、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）で置換された部分的飽和の６員の炭素環式環を形成し、ここでこの（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基であり；そして
（ｅ）各Ｒ５は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）から独立して選択される。
【０１０１】
式ＩＩの化合物の代表例は、以下の表１に示される。
【０１０２】
（表１）
【０１０３】
【表１】
0004105947.tif 000014
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0004105947.tif 000034
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物を提供する。
【０１０４】
本発明の１つの局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１０５】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターでの処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１０６】
別の局面は、グリコーゲン合成を増強することおよび／または血液のグルコースレベルを低減することが必要な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／または血液のグルコースレベルを低減する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
【０１０７】
別の局面は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することが必要な患者において、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または減速することにおいて特に有用である。
【０１０８】
別の局面は、β−カテニンのリン酸化を阻害することが必要な患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病を処置するために特に有用である。
【０１０９】
本発明の１つの局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【０１１０】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターでの処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、癌（例えば、結腸癌、卵巣癌、および乳癌）を処置するために特に有用である。
【０１１１】
本発明の１つの局面は、患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【０１１２】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターによる処置によって軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療上有効な量の、式ＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために、特に有用である。
【０１１３】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、ＧＳＫ−３活性、Ａｕｒｏｒａ活性、またはＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、またはＣＤＫ−２を阻害するに有効な量の、式ＩＩのＧＳＫ−３インヒビターもしくはＡｕｒｏｒａインヒビター、またはその薬学的組成物と、接触させる工程を包含する。
【０１１４】
ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、もしくはＣＤＫ−２の阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関する上記の方法の各々は、好ましくは、上記の式ＩＩの好ましい化合物を用いて、実行される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩ：
【０１１６】
【化１５】
0004105947.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、
環Ｄは、５〜７員の単環式環であるかまたは８〜１０員の二環式環であり、これらの環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄは、置換可能な任意の環炭素にてオキソまたは−Ｒ５により置換されており、置換可能な任意の環窒素にて−Ｒ４により置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合は、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置にて水素である；
ＲｘおよびＲｙは、それらに介在する原子と一緒に、縮合ベンゾ環または５〜８員のカルボシクロ環を形成し、ＲｘにおよびＲｙにより形成されるその縮合環上の置換可能な任意の炭素が、オキソまたはＴ−Ｒ３により置換されている；
Ｔは、価結合であるか、またはＣ１−４アルキリデン鎖である；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環上の置換可能な各炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、もしくは−Ｖ−Ｒ６により置換されており、かつＲ２およびＲ２’により形成されるこの環上の置換可能な任意の窒素が、Ｒ４により置換されている；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
各Ｒは、水素、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、この必要に応じて置換される基は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４が、一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、
−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−である；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ７基が、その窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１１７】
好ましい式ＩＩＩの環Ｄ単環式環としては、置換および非置換の、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、およびモルホニル環が、挙げられる。環Ｄ上の隣接した２つの置換基が、一緒になって縮合環を形成しする場合、この環Ｄ系は、二環式である。好ましい式ＩＩＩの環Ｄ二環式環としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチニルが、挙げられる。より好ましい二環式環Ｄ系の例としては、ナフチニルおよびイソキノリニルが、挙げられる。
【０１１８】
式ＩＩＩの環Ｄ上の好ましいＲ５置換基としては、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒが挙げられ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、もしくはＣ１−６脂肪族から選択される、置換された基もしくは非置換の基が、挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒが挙げられ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、もしくはＣ１−６脂肪族から選択される、置換された基もしくは非置換の基が、挙げられる。環Ｄの置換基の例としては、−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシが、挙げられる。
【０１１９】
式ＩＩＩのＲｘ基およびＲｙ基が一緒になって縮合環を形成する場合に形成される好ましい基としては、５員、６員、または７員の、不飽和または部分的に不飽和のカルボシクロ環が挙げられ、この縮合環上の置換可能な任意の炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されている。好ましい二環式環系の例は、以下に示される：
【０１２０】
【化１６】
0004105947.tif 000036
式ＩＩＩのＲｘ／Ｒｙ縮合環上の好ましい置換基としては、−Ｒ、オキソ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記に規定される通りである。Ｒｘ／Ｒｙ縮合環上のより好ましい置換基としては、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員のヘテロアリールが、挙げられる。このような好ましい置換基の例としては、メトキシ、メチル、イソプロピル、メチルスルホニル、シアノ、クロロ、ピロリル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノ、アセチル、およびアセトアミドが、挙げられる。
【０１２１】
式ＩＩＩの好ましいＲ２置換基としては、水素、Ｃ１−４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換フェニル、非置換フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが、挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロフェニル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が、挙げられる。
【０１２２】
式ＩＩＩのＲ２基およびＲ２’基が一緒になって環を形成する場合、ピラゾール環を含む好ましいＲ２／Ｒ２’環系としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジノ環、および部分的に不飽和な６員のカルボシクロ環が、挙げられる。ピラゾール環を含むこのような好ましいＲ２／Ｒ２’環系の例が、以下に挙げられる：
【０１２３】
【化１７】
0004105947.tif 000037
式ＩＩＩのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）のうちの１つ以上が挙げられ、この（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、もしくは環状アルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【０１２４】
好ましい式ＩＩＩ化合物は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択される特徴のうちの１つ以上、より好ましくはすべてを有し：
（ａ）環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環である；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙは、それらに介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成する；および
（ｃ）Ｒ２’が、水素またはメチルであり、かつＲ２が、Ｔ−Ｗ−Ｒ６もしくはＲであり、Ｗが、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、かつＲが、Ｃ１−６脂肪族もしくはフェニルから選択される必要に応じて置換された基であるか、またはＲ２およびＲ２’が、それらに介在する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、ベンゾ、ピリド、ピリミド、もしくは部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成する。
【０１２５】
より好ましい式ＩＩＩ化合物は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択される特徴のうちの１つ以上、より好ましくはすべてを有し：
（ａ）環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環である；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙは、それらに介在する原子と一緒になって、−Ｒ、オキソ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換された、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成する；および
（ｃ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒから、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、もしくはＣ１−６脂肪族から選択される、置換された基もしくは非置換の基から、独立して選択される。
【０１２６】
なおより好ましい式ＩＩＩ化合物は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択される特徴のうちの１つ以上、より好ましくはすべてを有し：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらに介在する原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）スルホニル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、モノジアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員のヘテロアリールで必要に応じて置換された、ベンゾ環もしくは６員の部分的に不飽和なカルボシクロ環を形成し；
（ｂ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒから、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、もしくはＣ１−６脂肪族から選択される、置換された基もしくは非置換の基から、独立して選択される；および
（ｃ）Ｒ２’が、水素またはメチルであり、かつＲ２が、Ｔ−Ｗ−Ｒ６もしくはＲであり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、もしくは−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、かつＲは、Ｃ１−６脂肪族もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらに介在する原子と一緒になって、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）で必要に応じて置換された、ベンゾ環、ピリド環もしくは部分的に不飽和な６員のカルボシクロ環を形成し、ここで、この（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、もしくは環状アルキル基である。
【０１２７】
式ＩＩＩの例示的化合物が、以下の表２に示される。
【０１２８】
（表２）
【０１２９】
【表２】
0004105947.tif 000038
0004105947.tif 000039
0004105947.tif 000040
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別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物を提供する。
【０１３０】
本発明の１つの局面は、患者においてＧＳＫ−３活性阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【０１３１】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターでの処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
別の局面は、グリコーゲン合成を増強することおよび／または血液のグルコースレベルを低減することが必要な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／または血液のグルコースレベルを低減する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
【０１３３】
別の局面は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することが必要な患者において、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または減速することにおいて特に有用である。
【０１３４】
別の局面は、β−カテニンのリン酸化を阻害することが必要な患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病を処置するために特に有用である。
【０１３５】
本発明の１つの局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【０１３６】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターでの処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、癌（例えば、結腸癌、卵巣癌、および乳癌）を処置するために特に有用である。
【０１３７】
本発明の１つの局面は、患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１３８】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターによる処置によって軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために、特に有用である。
【０１３９】
本発明の１つの局面は、患者におけるＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１４０】
別の局面は、Ｓｒｃインヒビターでの処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。この方法は、高カルシウム血症、骨粗しょう鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症候処置、およびパジェット病を処置するために、特に有用である。
【０１４１】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、ＧＳＫ−３活性、Ａｕｒｏｒａ活性、ＣＤＫ−２活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、ＣＤＫ−２、またはＳｒｃを阻害するに有効な量の、式ＩＩＩのＧＳＫ−３インヒビター、Ａｕｒｏｒａインヒビター、ＣＤＫ−２インヒビター、もしくはＳｒｃインヒビター、またはその薬学的組成物と、接触させる工程を包含する。
【０１４２】
ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、ＣＤＫ−２、もしくはＳｒｃの阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関する上記の方法の各々は、好ましくは、上記の式ＩＩＩの好ましい化合物を用いて、実行される。
【０１４３】
Ｒ２’が水素であり、かつＲｘおよびＲｙがピリミジン環と一緒になって、必要に応じて置換されたキナゾリン環系を形成している、式ＩＩＩの化合物もまた、ＥＲＫ−２およびＡＫＴタンパク質キナーゼのインヒビターである。
【０１４４】
従って、本発明の別の方法は、患者においてＥＲＫ−２活性もしくはＡＫＴ活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含し、Ｒ２’が水素であり、かつＲｘおよびＲｙがピリミジン環と一緒になって、必要に応じて置換されたキナゾリン環系を形成している。
【０１４５】
別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターもしくはＡＫＴインヒビターでの処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療上有効な量の、式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与する工程を包含し、Ｒ２’が水素であり、かつＲｘおよびＲｙがピリミジン環と一緒になって、必要に応じて置換されたキナゾリン環系を形成している。この方法は、癌、発作、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、および神経学的障害を処置するために、特に有用である。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶ：
【０１４７】
【化１８】
0004105947.tif 000050
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄは、置換可能な任意の環炭素にてオキソもしくは−Ｒ５により置換されており、かつ置換可能な任意の環窒素にて−Ｒ４により置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環もしくはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素の位置で水素である；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらに介在する原子と一緒に、縮合した、不飽和もしくは部分的に不飽和である、５〜８員の環を形成し、この環は、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される１〜３個の環原子を有し、その縮合環上の置換可能な任意の炭素が、必要に応じてかつ独立して、Ｔ−Ｒ３により置換されており、かつその環上の置換可能な任意の窒素が、Ｒ４により置換されている；
Ｔは、価結合であるか、またはＣ１−４アルキリデン鎖である；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、この縮合環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、もしくは−Ｖ−Ｒ６から独立して選択される３つまでの基により置換されている；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
各Ｒは、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換される基は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４が、一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）から独立して選択される；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−である；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ７基が、その窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１４８】
好ましい式ＩＶの環Ｄの単環式環としては、以下が挙げられる：置換および非置換のフェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、ならびにモルホリニル環。好ましい式ＩＶの環Ｄの二環式環としては、以下が挙げられる：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチル。より好ましい環Ｄの二環式環の例としては、以下が挙げられる：ナフチルおよびイソキノリニル。
【０１４９】
式ＩＶの環Ｄ上の好ましい置換基としては、以下が挙げられる：ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣｌ−６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基。より好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基。環Ｄの置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシ。
【０１５０】
式ＩＶのＲｘおよびＲＹ基は、一緒になって、縮合環を形成し、好ましくはＲｘ／Ｒｙ環としては、以下が挙げられる：１〜２個のヘテロ原子を有する、５−員環、６員環、７−員環、もしくは８−員環の不飽和または部分的に不飽和の環。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＶの好ましいピリミジン環系の例は、以下に示される単環式系および二環式系である。
【０１５１】
【化１９】
0004105947.tif 000051
0004105947.tif 000052
0004105947.tif 000053
式ＩＶのより好ましいピリミジン環系としては、以下が挙げられる：ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｊ、ＩＶ−Ｋ、ＩＶ−Ｌ、ＩＶ−Ｍ、ＩＶ−Ｔ、およびＩＶ−Ｕ。
【０１５２】
式ＩＶの単環式ピリミジン環系において、好ましいＲＸ基としては、以下が挙げられる：水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）。好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。Ｒ３が−Ｒまたは−ＯＲである場合、好ましいＲは、必要に応じて、以下から選択される置換基である：Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールまたは５〜６員の環のヘテロシクリル環。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキルまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニル、メトキシフェニル、トリメトキシフェニル、またはハロ−置換されたフェニル）、およびメトキシメチル。
【０１５３】
式ＩＶの二環式ピリミジン環系において、ＲｘおよびＲｙは、一緒になる場合に形成される環は、置換された基または非置換であり得る。適切な置換基としては、以下が挙げられる：−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて、Ｃ１〜６脂肪族で置換される）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ここで、ＲおよびＲ４は、式ＩＶの化合物について上記に規定されるものである）。好ましいＲＸ／Ｒｙ環置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１〜６脂肪族基である）。
【０１５４】
式ＩＶのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む、二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員環炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＶの化合物に例示されるものである：
【０１５５】
【化２０】
0004105947.tif 000054
式ＩＶのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環式アルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
【０１５６】
式ＩＶのピラゾール環系は単環式であり、好ましいＲ２基としては、以下が挙げられる：水素、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換基または非置換基。このような好ましいＲ２基の例としては、メチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニル、チエニル、およびフェニルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１５７】
好ましい式ＩＶの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の、１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）環Ｄは、必要に応じて、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イソインドリル環、２，３ジヒドロ−ｌＨ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される置換された環であり；
（ｂ）ＲＸは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲｙはＴ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲＹは、介在原子と一緒になって、必要に応じて、１〜２個の環ヘテロ原子を有する置換５〜７員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し；そして
（ｃ）Ｒ２’は、水素またはメチルであり、そしてＲ２は、Ｔ−Ｗ−Ｒ６またはＲであり、ここで、Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、そしてＲは、必要に応じて、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニル置換基から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、または部分的に不飽和の６員環炭素環式環を形成する。
【０１５８】
式ＩＶのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の、１以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｄは、必要に応じて、以下から選択される置換された環を有する：フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、そしてＲＹは、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、１〜２個の環窒素を有する、５〜７員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、この環は、必要に応じて、以下で置換される：−Ｒ、ハロ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２；ならびに
（ｃ）各Ｒ５は、独立して、以下から選択される：ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換基もしくは非置換基。
【０１５９】
式ＩＶのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の、１以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって以下を形成する：１〜２個の環窒素を有する、６員環の不飽和または部分的に不飽和の環（必要に応じて、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃｌ〜６アルキル）スルホニル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または置換された５〜６員環ヘテロアリール）；
（ｂ）各Ｒ５は、独立して、以下から選択される：−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基；ならびに
（ｃ）Ｒ２’は水素であり、そしてＲ２は、Ｔ−Ｗ−Ｒ６またはＲであり、ここで、Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、そしてＲは、必要に応じて、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルから選択される置換基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、介在原子と一緒になって、以下を形成する：ベンゾ、ピリド、または部分的に不飽和の６員環炭素環式環（必要に応じて、以下で置換される：−ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環式アルキル基である）。
【０１６０】
代表的な式ＩＶの化合物を以下の表３に示す。
【０１６１】
（表３）
【０１６２】
【表３】
0004105947.tif 000055
0004105947.tif 000056
0004105947.tif 000057
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０１６３】
本発明の１つの局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１６４】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いる処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１６５】
別の局面は、グリコゲン合成を増大させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる必要のある患者において、グリコゲン合成を増大させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこの患者に投与する工程を含む。この方法は、特に、糖尿病患者に有用である。
【０１６６】
別の局面は、リン酸化過剰Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する必要のある患者において、リン酸化過剰Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこの患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を、止めるかまたは遅らせるのに、特に有用である。
【０１６７】
別の局面は、β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある患者におけるβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこの患者に投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病を処置するのに、特に有用である。
【０１６８】
本発明の１つの局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１６９】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターを用いる処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。この方法は、結腸癌、卵巣癌、および乳癌のような癌に特に有用である。
【０１７０】
本発明の１つの局面は、患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害する方法し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１７１】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物の治療有効量をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。この方法は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および慢性関節リウマチのような自己免疫疾患の処置に特に有用である。
【０１７２】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＧＳＫ−３活性、Ａｕｒｏｒａ活性、またはＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、生物学的サンプルを、式ＩＶのＧＳＫ−３インヒビターもしくはＡｕｒｏｒａインヒビター、またはこれらの薬学的組成物と、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、もしくはＣＤＫ−２を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０１７３】
ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、もしくはＣＤＫ−２の阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上記のように、式ＩＶの好ましい化合物を用いて実施される。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、以下の式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
【０１７５】
【化２１】
0004105947.tif 000058
ここで：
Ｚ１はＮ、ＣＲａ、またはＣＨであり、そしてＺ２は、ＮまたはＣＨであり、但し、Ｚ１およびＺ２の１つは、窒素であり；
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、以下から選択される：フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または１，２，４−トリアジニル環、ここで、この環Ｃは、独立して、−Ｒ１から選択される、１または２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置は、独立して、−Ｒ５により置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、必要に応じて、それらの介在原子と一緒になって、縮合した、酸素、イオウ、もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環環を形成し、この縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８により置換され；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは炭素環式から選択される５〜７員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環であり、このヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、またはイオウから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素にて、オキソまたは−Ｒ５により置換され、そして任意の置換可能な環窒素にて、Ｒ４により置換され、但し、環Ｄが、６員環のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄのオルト炭素の各々が水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、５〜６員環のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、このフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環は、各々、必要に応じて、独立して、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３つまでの基により置換され、このＣ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、それらの介在原子と一緒になって、環Ｃに融合した環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３から選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、介在原子と一緒になって、酸素、イオウ、または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙにより形成される縮合環上の任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３により置換され、そしてＲｘおよびＲｙにより形成されるこの環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４により置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子一緒になって、窒素、酸素、またはイオウから選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員環の不飽和環または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される縮合環上の各々の置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４により置換される；
Ｒ３は、以下から選択される：−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；
各Ｒは、独立して、水素、あるいは、必要に応じて、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される置換基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７、または同一窒素上の２つのＲ４が、一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択されるか、あるいはＲ５および隣接する置換基は、それらの介在原子と一緒になって、環Ｃに融合した環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６；および
Ｒａは、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択される。
【０１７６】
式Ｖの化合物は、以下に示すように特定されたＺ１およびＺ２により示され得る：
【０１７７】
【化２２】
0004105947.tif 000059
式ＶのＲｘ基およびＲｙ基は、一緒になって、縮合環を形成する場合、好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、以下が挙げられる：０〜２個のヘテロ原子を有する、５−員環、６員環、７−員環、または８−員環の不飽和または部分的に不飽和の環、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式Ｖの好ましい二環式環系の例を、以下に示す。
【０１７８】
【化２３】
0004105947.tif 000060
0004105947.tif 000061
0004105947.tif 000062
0004105947.tif 000063
式Ｖのより好ましい二環式環系としては、以下が挙げられる：Ｖａ−Ａ、Ｖｂ−Ａ、Ｖｃ−Ａ、Ｖａ−Ｂ、Ｖｂ−Ｂ、Ｖｃ−Ｂ、Ｖａ−Ｄ、Ｖｂ−Ｄ、Ｖｃ−Ｄ、Ｖａ−Ｅ、Ｖｂ−Ｅ、Ｖｃ−Ｅ、Ｖａ−Ｊ、Ｖｂ−Ｊ、Ｖｃ−Ｊ、Ｖａ−Ｋ、Ｖｂ−Ｋ、Ｖｃ−Ｋ、Ｖａ−Ｌ、Ｖｂ−Ｌ、Ｖｃ−Ｌ、Ｖａ−Ｍ、Ｖｂ−Ｍ、およびＶｃ−Ｍ、最も好ましくは、Ｖａ−Ａ、Ｖｂ−Ａ、Ｖｃ−Ａ、Ｖａ−Ｂ、Ｖｂ−Ｂ、およびＶｃ−Ｂである。
【０１７９】
式Ｖの単環式ピリジン環系において、好ましいＲｘ基としては、以下が挙げられる：水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）。好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。Ｒ３が、−Ｒまたは−ＯＲである場合、好ましいＲは、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、または５〜６員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である。好ましいＲｙの例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ−置換されたフェニル）、およびメトキシメチル。
【０１８０】
式Ｖの二環式環系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になる場合に形成される環は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて、Ｃ１〜６脂肪族で置換される）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ここで、ＲおよびＲ４は、上記に規定されるようなものである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ４）２、ここで、Ｒは、必要に応じて、Ｃ１〜６脂肪族基で置換される。
【０１８１】
式ＶのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む、二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員環炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式Ｖの化合物に例示されるものである：
【０１８２】
【化２４】
0004105947.tif 000064
式ＶのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環式アルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
【０１８３】
ピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、以下が挙げられる：水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルコキシカルボニル、（非）置換フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎヘテロシクリル）カルボニル。このような好ましいＲ２置換基の例としては、以下が挙げられる：メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）。好ましいＲ２’基は水素である。
【０１８４】
式Ｖのより好ましい環系は、以下であり、これは上記のように置換され得、ここで、Ｒ２およびＲ２’は、ピラゾール環と一緒になって、必要に応じて置換されたインダゾール環を形成し；そしてＲｘおよびＲｙは、各々メチルであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、ピリジン環と一緒になって、必要に応じて置換されたキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環を形成する：
【０１８５】
【化２５】
0004105947.tif 000065
Ｇが環Ｃである場合、好ましい式Ｖの環Ｃ基は、フェニルおよびピリジニルである。環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、一緒になって、縮合環を形成する場合、環Ｃは、二環式環系に含まれる。好ましい縮合環としては、ベンゾまたはピリド環が挙げられる。このような環は、好ましくは、環Ｃのオルトまたはメタ位で縮合される。好ましい二環式環Ｃ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。好ましいＲ１基としては、以下が挙げられる：−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６。Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である場合、最も好ましい任意の置換基は、ハロゲンである。好ましいＲ１基の例としては、以下が挙げられる：−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３。
【０１８６】
環Ｃ上の好ましいＲ５置換基としては、存在する場合、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて、置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ。より好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−Ｃ１、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）。このような好ましいＲ５置換基の例としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および−ＣＯ２Ｅｔ。
【０１８７】
Ｇが環Ｄである場合、好ましい式Ｖの環Ｄの単環式環としては、以下が挙げられる：置換および非置換フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、アゼパニル、およびモルホリニル環。環Ｄ上の２つの隣接する置換基は、一緒になって、縮合環を形成する場合、環Ｄ系は、二環式である。好ましい式Ｖの環Ｄの二環式環としては、以下が挙げられる：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチル。より好ましい二環式環Ｄ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０１８８】
式Ｖの環Ｄ上の好ましい置換基としては、以下の１以上が挙げられる：ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される置換された基もしくは非置換基。より好ましい環Ｄの置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜ｌ０アリール、またはＣｌ〜６脂肪族から選択される置換された基もしくは非置換基。環Ｄの置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシ。
【０１８９】
好ましい式Ｖの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の、１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）環Ｃは、フェニルまたはピリジニル環であり、必要に応じて−Ｒ５で置換され、ここで、環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、二環式環系を形成する場合、二環式環系は、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル環から選択され、そしてＲ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；あるいは環Ｄは、以下から選択される必要に応じて置換された環であり：フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲＹは、Ｔ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、介在原子と一緒になって、０〜２個の環窒素を有する必要に応じて置換された５〜７員環の不飽和環または部分的に不飽和の環を形成し；そして
（ｃ）Ｒ２’は、水素であり、そしてＲ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基もしくは非置換基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ベンゾ、ピリド、ピリミドまたは部分的に不飽和の６員環炭素環式環を形成する。
【０１９０】
式Ｖのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の、１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）環Ｃは、フェニルまたはピリジニル環であり、必要に応じてＲ５で置換され、ここで、環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、二環式環系を形成する場合、二環式環系はナフチル環であり、そしてＲ１は、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃｌ〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであるか；あるいは環Ｄは、以下から選択される必要に応じて置換された環：フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、そしてＲｙは−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員環の部分的に不飽和炭素環式環を形成し、上記ベンゾまたは炭素環式環は、必要に応じて、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて、置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で置換され；
（ｃ）Ｒ２’は、水素であり、そしてＲ２は、水素または、アリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換もしくは非置換基、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のベンゾ、ピリド、ピリミドまたは部分的に不飽和の６員環の炭素環式環を形成し；そして
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５により置換され、ここで、各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから選択される。
【０１９１】
式Ｖのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５により置換されたフェニルまたはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよびその上の２つの隣接する置換基が一緒になって二環式環系を形成し、この二環式環系は、ナフチル環であり、Ｒ１は−ハロ、必要に応じてハロゲンで置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮであるか；または環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、Ｒｙは、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル、または２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、またはハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシで必要に応じて置換された６員環の部分的に不飽和炭素環式環、または５〜６員環ヘテロアリールであり；
（ｃ）Ｒ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、または必要に応じて、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で置換された、部分的に不飽和の６員環の炭素環式環を形成し、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環式アルキル基であり；そして
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５により置換され、ここで、各Ｒ５は、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【０１９２】
式Ｖの代表的化合物は、以下の表４に示される。
【０１９３】
（表４）
【０１９４】
【表４】
0004105947.tif 000066
0004105947.tif 000067
0004105947.tif 000068
0004105947.tif 000069
0004105947.tif 000070
0004105947.tif 000071
0004105947.tif 000072
別の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０１９５】
本発明の１つの局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関する。この方法は、患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【０１９６】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターでの処置により緩和される疾患を処置する方法に関する。この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【０１９７】
別の局面は、グリコゲン合成を増強することおよび／または血中グルコースレベルを低下させることを必要とする患者において、グリコゲン合成を増強する方法および／または血中グルコースレベルを低下させる方法に関する。この方法は、この患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は特に、糖尿病患者に有用である。
【０１９８】
別の局面は、過剰リン酸化τタンパク質の産生を阻害することを必要とする患者において、過剰リン酸化τタンパク質の産生を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は特に、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは緩徐化するにおいて有用である。
【０１９９】
別の局面は、β−カテニンのリン酸化を阻害することを必要とする患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は特に、精神分裂病を処置するために有用である。
【０２００】
本発明の１つの局面は、患者において、Ａｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関する。この方法は、患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【０２０１】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターでの処置により緩和される疾患を処置する方法に関する。この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は特に、癌（例えば、結腸癌、卵巣癌、および乳癌）を処置するために有用である。
【０２０２】
本発明の１つの局面は、患者において、ＣＤＫ−２活性を阻害する方法に関する。この方法は、患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【０２０３】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターでの処置により緩和される疾患を処置する方法に関する。この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｖの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は特に、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために有用である。
【０２０４】
別の方法は、生物学的サンプル中においてＧＳＫ−３活性、Ａｕｒｏｒａ活性、またはＣＤＫ−２活性を阻害することに関する。この方法は、生物学的サンプルを、ＧＳＫ−３、ＡｕｒｏｒａまたはＣＤＫ−２を阻害するために有効な量で、式ＶのＧＳＫ−３インヒビターもしくはＡｕｒｏｒａインヒビターまたはそれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０２０５】
ＧＳＫ−３、ＡｕｒｏｒａもしくはＣＤＫ−２の阻害に関する上述の各方法、またはそれにより緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記のような式Ｖの好ましい化合物で実施される。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
【０２０７】
【化２６】
0004105947.tif 000073
ここで、
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の環を形成し、該縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３’であり；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２およびＲ２’は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員の環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環上の置換可能な各炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ４で置換されており；
Ｒ３’は、Ｃ１〜６脂肪族環、Ｃ３〜１０カルボシクリル環、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族環、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；ならびに
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される。
【０２０８】
式ＶＩの好ましいＲｙ基は、Ｔ−Ｒ３’を含み、ここでＴは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３’は、Ｃ１〜６脂肪族環、Ｃ３〜１０カルボシクリル環、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基である。好ましいＲ３’基は、Ｃ３〜６カルボシクリル環、フェニル環、または５〜６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基である。好ましいＲｙの例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０２０９】
式ＶＩのＲ２およびＲ２’基は一緒になって縮合環を形成し得、これにより、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾールを含む二環式環系を有する以下の式ＶＩの化合物において例示される。
【０２１０】
【化２７】
0004105947.tif 000074
Ｒ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基は、以下のうちの１つ以上を含む：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである）。
【０２１１】
ピラゾール環系が単環式である場合、式ＶＩの好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルコキシカルボニル、（非）置換フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、以下が挙げられる：メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）。好ましいＲ２’基は水素である。
【０２１２】
Ｇが環Ｃである場合、好ましい式ＶＩの環Ｃ基は、フェニルおよびピリジニルである。環Ｃ上の２つの隣接する置換基が一緒になって縮合環を形成する場合、環Ｃは、二環式環系に含まれる。好ましい縮合環は、ベンゾ環またはピリド環を含む。このような環は、好ましくは、環Ｃのオルトおよびメタの位置で縮合される。好ましい二環式環Ｃ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。好ましいＲ１基としては、以下が挙げられる：ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６。Ｒ１が必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である場合、必要に応じた最も好ましい置換基はハロゲンである。好ましいＲ１基としては、以下が挙げられる：−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３。
【０２１３】
環Ｃにおいて、Ｒ５置換基が存在する場合、好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒが挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）。このような好ましいＲ５置換基の例としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および−ＣＯ２Ｅｔ。
【０２１４】
Ｇが環Ｄである場合、式ＶＩの環Ｄの好ましい単環式環としては、以下が挙げられる：飽和および不飽和のフェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、およびモルホリニル環。環Ｄ上の２つの隣接する置換基が一緒になって縮合環を形成する場合、環Ｄ系は二環式である。式ＶＩの環Ｄの好ましい二環式環としては、以下が挙げられる：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル，１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチル。より好ましい二環式環Ｄ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２１５】
式ＶＩの環Ｄにおける好ましい置換基は、以下のうちの１つ以上を含む：ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基。より好ましい環Ｄの置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基。環Ｄの置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシ。
【０２１６】
好ましい式ＶＩの化合物は、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴、より好ましくはすべての特徴を有する：
（ａ）環Ｃが、必要に応じて−Ｒ５によって置換された、フェニル環またはピリジニル環から選択される。ここで環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、二環式環系を形成し、この二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環またはイソキノリニル環から選択され、そしてＲ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；または環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環である；
（ｂ）ＲｙはＴ−Ｒ３’であり、ここでＴは原子価結合またはメチレンであり；ならびに
（ｃ）Ｒ２’は水素であり、そしてＲ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換基もしくは非置換基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、置換または非置換のベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成する。
【０２１７】
より好ましい式ＶＩの化合物は、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴、より好ましくはすべての特徴を有する：
（ａ）環Ｃが、必要に応じて−Ｒ５によって置換された、フェニル環またはピリジニル環から選択される。ここで環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、二環式環系を形成し、この二環式環系はナフチル環であり、そしてＲ１は、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、もしくは−ＣＮであるか；または環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環である；
（ｂ）ＲｙはＴ−Ｒ３’であり、ここでＴは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３’は、Ｃ１〜６脂肪族環、Ｃ３〜６カルボシクリル環、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ２’は水素であり、そしてＲ２は、水素、またはアリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換基もしくは非置換基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、置換または非置換のベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成し；ならびに
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５により置換され、ここでＲ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから選択される。
【０２１８】
さらにより好ましい式ＶＩの化合物は、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴、より好ましくはすべての特徴を有する：
（ａ）ＲｙはＴ−Ｒ３’であり、ここでＴは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３’は、Ｃ１〜４脂肪族環、Ｃ３〜６カルボシクリル環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）環Ｃが、必要に応じて−Ｒ５によって置換された、フェニル環またはピリジニル環である。ここで環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、二環式環系を形成し、この二環式環系はナフチル環であり、そしてＲ１は、−ハロ、必要に応じてハロゲンで置換されたＣ１〜４ハロ脂肪族基、もしくは−ＣＮであるか；または環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
（ｃ）Ｒ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である）で必要に応じて置換された、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、または部分的に不飽和の６員カルボシクロ環を形成し；
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５により置換され、ここで各Ｒ５は、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【０２１９】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＶＩａの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
【０２２０】
【化２８】
0004105947.tif 000075
ここで、
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の環を形成し、該縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員の環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環上の置換可能な各炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ４で置換されており；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族環、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される。
【０２２１】
式ＶｉａのＲ２およびＲ２’基によって形成される好ましい環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾールを含む二環式環系を有する以下の式ＶＩａの化合物において例示される。
【０２２２】
【化２９】
0004105947.tif 000076
Ｒ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基は、以下のうちの１つ以上を含む：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである）。
【０２２３】
Ｇが環Ｃである場合、好ましい式ＶＩａの環Ｃ基は、フェニルおよびピリジニルである。環Ｃ上の２つの隣接する置換基が一緒になって縮合環を形成する場合、環Ｃは、二環式環系に含まれる。好ましい縮合環は、ベンゾ環またはピリド環を含む。このような環は、好ましくは、環Ｃのオルトおよびメタの位置で縮合される。好ましい二環式環Ｃ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。好ましいＲ１基としては、以下が挙げられる：ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６。Ｒ１が必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である場合、必要に応じた最も好ましい置換基はハロゲンである。好ましいＲ１基の例としては、以下が挙げられる：−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３。
【０２２４】
環Ｃにおいて、Ｒ５置換基が存在する場合、好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒが挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）。このような好ましいＲ５置換基の例としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および−ＣＯ２Ｅｔ。
【０２２５】
Ｇが環Ｄである場合、式ＶＩａの環Ｄの好ましい単環式環としては、以下が挙げられる：置換および非置換のフェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、およびモルホリニル環。環Ｄ上の２つの隣接する置換基が一緒になって縮合環を形成する場合、環Ｄ系は二環式である。式ＶＩａの環Ｄの好ましい二環式環としては、以下が挙げられる：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル，１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチル。より好ましい二環式環Ｄ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２２６】
式Ｖｉａの環Ｄにおける好ましい置換基は、以下のうちの１つ以上を含む：ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基。より好ましい環Ｄの置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換基もしくは非置換基。環Ｄの置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシ。
【０２２７】
好ましい式ＶＩａの化合物は、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴、より好ましくはすべての特徴を有する：
（ａ）環Ｃが、必要に応じて−Ｒ５によって置換された、フェニル環またはピリジニル環から選択される。ここで環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基は、二環式環系を形成し、この二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環またはイソキノリニル環から選択され、そしてＲ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；または環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環である；ならびに
（ｂ）Ｒ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、置換または非置換のベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成する。
【０２２８】
式ＶＩａのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１個以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５によって置換されたフェニルまたはピリジニル環であり、ここで、環Ｃとその上の２個の隣接した置換基が二環式環系を形成する場合、この二環式系はナフチル環系であり、そしてＲ１は−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであり；あるいは環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される必要に応じて置換された環である；
（ｂ）Ｒ２およびＲ２’は、それらの介在する原子を一緒になって、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で必要に応じて置換された、ベンゾ、ピリド、ピリミドまたは部分的に不飽和の６員の炭素環式環を形成し、ここで、該（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である；および
（ｃ）環Ｄは、オキソまたはＲ５によって置換され、ここで、各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから選択される。
【０２２９】
式ＶＩａのなおより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１個以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５によって置換されたフェニルまたはピリジニル環であり、ここで、環Ｃとその上の２個の隣接した置換基が二環式環系を形成する場合、この二環式系はナフチル環系であり、そしてＲ１は−ハロ、必要に応じてハロゲンで置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮであり；あるいは環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される必要に応じて置換された環である；
（ｂ）Ｒ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で必要に応じて置換された、ベンゾ、ピリド、または部分的に不飽和の６員の炭素環式環を形成し、ここで、該（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である；および
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５によって置換され、ここで、各Ｒ５は、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【０２３０】
式ＶＩおよびＩＶａの代表的な化合物は、以下の表５に記載される。
（表５）
【０２３１】
【表５】
0004105947.tif 000077
0004105947.tif 000078
0004105947.tif 000079
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0004105947.tif 000082
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物および薬学的に受容可能な担体を含む組成物を提供する。
【０２３２】
本発明の１局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２３３】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いる処置によって緩和される疾患を処置する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０２３４】
別の局面は、それらを必要とする患者においてグリコーゲン合成を促進しおよび／またはグルコースの血液レベルを減少させる方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病の患者にとって特に有用である。
【０２３５】
別の局面は、それらを必要とする患者において過剰にリン酸化したＴａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止するかまたは遅延するのに特に有効である。
【０２３６】
別の局面は、それらを必要とする患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂症を処置するのに特に有用である。
【０２３７】
本発明の１局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２３８】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターを用いる処置によって緩和される疾患を処置する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。この方法は、結腸癌、卵巣癌、および胸部癌のような癌を処置するのに、特に有用である。
【０２３９】
本発明の１局面は、患者においてＣＤＫ−２活性を阻害する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２４０】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターを用いる処置によって緩和される疾患を処置する方法に関し、上記方法は、式ＶＩまたはＶＩａの化合物を含む治療的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。この方法は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および慢性関節リウマチのような自己免疫疾患の処置に、特に有用である。
【０２４１】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、またはＣＤＫ−２活性の阻害に関し、上記方法は、上記生物学的サンプルを、ＧＳＫ−３または式ＶＩまたはＶＩａのＡｕｒｏｒａインヒビターまたはその薬学的組成物と、ＧＳＫ−３、ＡｕｒｏｒａまたはＣＤＫ−２を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０２４２】
ＧＳＫ−３、ＡｕｒｏｒａまたはＣＤＫ−２の阻害に関する上記方法の各々、あるいはそれによって緩和された疾患の処置は、上に記載されるように、好ましくは、式ＶＩまたはＶＩａの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２４３】
本発明の別の実施形態は、以下：
【０２４４】
【化３０】
0004105947.tif 000083
の式ＶＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置は、独立して−Ｒ５によって置換され、環Ｃ上の２個の隣接した置換基は、必要に応じて、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、融合し、かつ非置換または部分置換の、５〜６員環を形成し、該融合した環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換され；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換され、任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換され、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環の各々は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３個までの基によって置換され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、もしくは酸素で置換されるか、またはＲ１および隣接した置換基はそれらの介在する原子と一緒になって、環Ｃに融合される該環を形成し；
Ｒｙは、水素またはＴ−Ｒ３’’であり；
Ｔは、原子価結合、水素、またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、融合しかつ５から８員の不飽和または部分不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される該融合された環の各置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成される該環の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３”は、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、もしくはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて、置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択されるか、またはＲ５およびそれらの介在する原子とが一緒になって得られる隣接した置換基は、環Ｃに融合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子の２個のＲ６基は、該窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素の２個のＲ７は該窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から選択され；および
Ｒ９は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて、置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０２４５】
式ＶＩＩの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３”（ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンである）が挙げられる。好ましいＲ３”基としては、必要に応じて置換された、Ｃ３−６カルボシクリル環、フェニル環、または５〜６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される基が挙げられる。好ましいＲｙの例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、シクロプロピル、および必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
【０２４６】
式ＶＩＩのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、したがってピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＶＩＩの化合物で例示される：
【０２４７】
【化３１】
0004105947.tif 000084
Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、この（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖状、分枝状、または環状のアルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【０２４８】
式ＶＩＩのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１−４脂肪族、アルコキシカルボニル、（非）置換フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２４９】
Ｇが環Ｃである場合、好ましい式ＶＩＩの環Ｃの基は、フェニルおよびピリジニルである。環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、一緒になって縮合環を形成する場合、環Ｃは、二環式環系に含まれる。好ましい縮合環としては、ベンゾ環またはピリド環が挙げられる。このような環は、好ましくは、環Ｃのオルト位およびメタ位で縮合する。好ましい二環式環Ｃ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。好ましいＲ１基としては、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６が挙げられる。Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である場合、最も好ましい任意の置換基は、ハロゲンである。好ましいＲ１基の例としては、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【０２５０】
環Ｃ上の好ましいＲ５置換基としては、存在する場合、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒが挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。このような好ましいＲ５置換基の例としては、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および−ＣＯ２Ｅｔが挙げられる。
【０２５１】
Ｇが環Ｄである場合、好ましい式ＶＩＩの環Ｄの単環式環としては、置換および非置換のフェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル（ａｚｅｐａｎｙｌ）環、およびモルホリニル環が挙げられる。環Ｄ上の２つの隣接した置換基が一緒になって縮合環を形成する場合、この環Ｄ系は、二環式である。好ましい式ＶＩＩの環Ｄ二環式環としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチルが挙げられる。より好ましい二環式環Ｄ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２５２】
環Ｄ上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または置換もしくは非置換の、５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、もしくはＣ１−６脂肪族から選択される基。より好ましい環Ｄの置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または置換もしくは非置換の、５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、もしくはＣ１−６脂肪族から選択される基が挙げられる。環Ｄの置換基の例としては、−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシが挙げられる。
【０２５３】
好ましい式ＶＩＩの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上（より好ましくは、全て）を有する：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよびその上の２つの隣接する置換基が二環式環系を形成する場合、この二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環またはイソキノリニル環から選択され、そしてＲ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６である；あるいは、環Ｄは、必要に応じて置換された、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される環である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３”であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンである；ならびに
（ｃ）Ｒ２’は、水素であり、そしてＲ２は、水素、または置換もしくは非置換の、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される基であるか、あるいは、Ｒ２およびＲ２’は、その介在する原子と一緒になって、置換または非置換の、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、または部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成する。
【０２５４】
式ＶＩＩのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上（より好ましくは全て）を有する：
（ａ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよびその上の２つの隣接する置換基が二環式環系を形成する場合、この二環式環系はナフチル環であり、そしてＲ１は、−ハロ、Ｃ１−６ハロ脂肪族基、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮである；あるいは、環Ｄは、必要に応じて置換された、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される環である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３”であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３”は、必要に応じて置換された、Ｃ３−６カルボシクリル環、フェニル環、または５〜６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される基である；
（ｃ）Ｒ２’は、水素であり、そしてＲ２は、水素、または置換もしくは非置換の、アリール基もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、その介在する原子と一緒になって、置換または非置換の、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成する；ならびに
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５で置換され、ここで、各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択される。
【０２５５】
式ＶＩＩのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上（より好ましくは、全て）を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３”であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３”は、必要に応じて置換された、フェニル環、または５〜６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される基である；
（ｂ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５で置換されたフェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよびその上の２つの隣接する置換基が二環式環系を形成する場合、この二環式環系はナフチル環であり、そしてＲ１は、−ハロ、必要に応じてハロゲンで置換されたＣ１−４脂肪族基、または−ＣＮである；あるいは環Ｄは、必要に応じて置換された、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される基である；
（ｃ）Ｒ２およびＲ２’は、その介在する原子と一緒になって、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）で必要に応じて置換された、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、または部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環を形成し、ここで、この（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖状、分枝状、または環状のアルキル基である；ならびに
（ｄ）環Ｄは、オキソまたはＲ５で置換され、ここで、各Ｒ５は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）から独立して選択される。
【０２５６】
式ＶＩＩの代表的な化合物は、以下の表６に示される。
【０２５７】
（表６）
【０２５８】
【表６】
0004105947.tif 000085
0004105947.tif 000086
0004105947.tif 000087
0004105947.tif 000088
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物および薬学的の受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２５９】
本発明の一つの局面は、患者において、ＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２６０】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置することによって緩和される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０２６１】
別の局面は、それを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／または血液のグルコースレベルを低下させる方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者のために、本質的に有用である。
【０２６２】
別の局面は、それを必要とする患者において、過剰にリン酸化されたＴａｕタンパク質の生成を阻害する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病を治癒することまたはその進行を遅らせることにおいて、本質的に有用である。
【０２６３】
別の局面は、それを必要とする患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病を処置するために、本質的に有用である。
【０２６４】
本発明の一つの局面は、患者において、Ａｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２６５】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターを用いて処置することによって緩和される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。この方法は、結腸癌、卵巣癌、および乳癌のような癌を処置するために、本質的に有用である。
【０２６６】
本発明の一つの局面は、患者において、ＣＤＫ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２６７】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターを用いて処置することによって緩和される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。この方法は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、血管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、疱疹、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および慢性関節リウマチのような自己免疫疾患を処置するために、本質的に有用である。
【０２６８】
別の方法は、生物学的サンプルにおいてＧＳＫ−３活性、Ａｕｒｏｒａ活性、またはＣＤＫ−２活性を阻害する工程に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、式ＶＩＩのＧＳＫ−３インヒビターまたはＡｕｒｏｒａインヒビター、またはその薬学的組成物と、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、またはＣＤＫ−２を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０２６９】
ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、またはＣＤＫ−２の阻害、あるいはこれらによって緩和される疾患の処置に関する上記の方法の各々は、好ましくは、上記のように、式ＶＩＩの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２７０】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＶＩＩＩ：
【０２７１】
【化３２】
0004105947.tif 000089
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはそのプロドラックに関し、ここで：
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ９であり、そしてＺ２は、ＮまたはＣＨであり、そしてＺ３は、ＮまたはＣＲｘであり、但し、Ｚ１とＺ３とのうちの少なくとも一方は、窒素であり；
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、この環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の環を形成し、この縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、ハロ、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、このフェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、この基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、このＣ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合したこの環を形成し；
Ｒｘは、Ｔ−Ｒ３であり；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、５〜８員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環炭素原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環上の各々の置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合したこの環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され；そして
Ｒ９は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０２７２】
従って、本発明は、以下に示されるような式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄ：
【０２７３】
【化３３】
0004105947.tif 000090
の化合物に関する。
【０２７４】
式ＶＩＩＩの好ましいＲｘ基は、Ｔ−Ｒ３を含み、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、ＣＮ、−Ｒ、または−ＯＲである。Ｒ３が、−Ｒである場合、好ましいＲ３基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基を含む。Ｒ３が、−ＯＲである場合、好ましいＲ基は、アルキル−またはジアルキルアミノアルキルおよびアミノアルキルのような、必要に応じて置換された基（Ｃ１〜６脂肪族基）を含む。好ましいＲｘの例としては、アセトアミド、ＣＮ、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、シクロへキシル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０２７５】
式ＶＩＩＩ上の好ましいＲ９基は、存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２を含む。好ましいＲ９の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０２７６】
式ＶＩＩＩのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、これによりピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系：
【０２７７】
【化３４】
0004105947.tif 000091
を有する以下の式ＶＩＩＩ化合物において例示される。
【０２７８】
式ＶＩＩＩの好ましい置換基Ｒ２／Ｒ２’縮合環は、以下の１つ以上を含む：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、この（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）は、メチルである。
【０２７９】
式ＶＩＩＩのピラゾール環系が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１−４の脂肪族、アルコキシカルボニル、（非）置換フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、以下が挙げられる：メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロへキシルｌ）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＲ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリイル）、ＣＯＮＨ（４−トリイル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２８０】
Ｇが、環Ｃである場合、好ましい式ＶＩＩＩの環Ｃ基は、フェニルおよびピリジニルである。環Ｃ上の２つの隣接する置換基が一緒になって、縮合環を形成する場合、環Ｃは、二環式系に含まれる。好ましい縮合環としては、ベンゾ環またはピリド環が挙げられる。このような環は、好ましくは、環Ｃのオルト位およびメタ位で縮合される。好ましい二環式環Ｃ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。好ましいＲ１基としては、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６が挙げられる。Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１−６の脂肪族基である場合、最も好ましい任意の置換基は、ハロゲンである。好ましいＲ１基の例としては、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、シクロへキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【０２８１】
環Ｃにおいて、好ましいＲ５置換基としては、存在する場合、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒが挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。このような好ましいＲ５置換基の例としては、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および−ＣＯ２Ｅｔが挙げられる。
【０２８２】
Ｇが、環Ｄである場合、好ましい式ＶＩＩＩ環Ｄ単環式環としては、置換および非置換の、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、およびモルホリニル環が挙げられる。環Ｄ上の２つの隣接する置換基が一緒になって、縮合環を形成する場合、環Ｄ系は、二環式である。好ましい式ＶＩＩＩ環Ｄ二環式環としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびナフチルが挙げられる。より好ましい二環式環Ｄ系の例としては、ナフチルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２８３】
式ＶＩＩＩの環Ｄ上の好ましいＲ５置換基としては、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ１−６脂肪族から選択される、置換または非置換の基が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ１−６脂肪族から選択される、置換または非置換の基が挙げられる。環Ｄ置換基の例としては、−ＯＨ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ＯＰｈ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＥｔ、ＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシが挙げられる。
【０２８４】
好ましい式ＶＩＩＩ化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、この環Ｃと、この環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、この二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環、またはイソキノリニル環から選択され、そしてＲ１が、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；または環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、Ｔ−Ｒ３であり、ここで、Ｔが、原子価結合またはメチレンであること；ならびに
（ｃ）Ｒ２’が、水素であり、そしてＲ２は、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換または非置換の基であるか、またはＲ２およびＲ２’がそれらの間に介在する原子と一緒になって、置換または非置換の、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的不飽和の６員炭素環式環を形成すること。
【０２８５】
式ＶＩＩＩのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、この環Ｃと、この環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、この二環式環系は、ナフチル環であり、そしてＲ１が、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、もしくは−ＣＮであるか；または環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、Ｔ−Ｒ３であり、ここで、Ｔが、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３が、ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであること；
（ｃ）Ｒ２’は、水素であり、そしてＲ２は、水素またはアリール、もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換または非置換の基であるか、またはＲ２およびＲ２’がそれらの間に介在する原子と一緒になって、置換または非置換の、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的不飽和の６員炭素環式環を形成すること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択されること。
【０２８６】
式ＶＩＩＩのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘが、Ｔ−Ｒ３であり、ここで、Ｔが、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３が、−Ｒまたは−ＯＲであり、ここで、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族環、フェニル環、または５〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環からなる群から必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）環Ｃは、必要に応じて−Ｒ５によって置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよびこの環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、二環式系を形成し、この二環式系は、ナフチル環であり、そしてＲ１が、−ハロ、必要に応じてハロゲンで置換されたＣ１−４脂肪族基、または−ＣＮであるか；あるいは環Ｄは、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される必要に応じて置換された環であること；
（ｃ）Ｒ２およびＲ２’がそれらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環または部分的不飽和の６員炭素環式環を形成し、この環が、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、この（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である）で必要に応じて置換されていること；
（ｄ）各Ｒ５は、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）から選択されこと；ならびに
（ｅ）Ｒ９が、Ｒ，ＯＲ、またはＮ（Ｒ４）２であること。
【０２８７】
式ＶＩＩＩの代表的な化合物は、以下の表７に記載されている。
【０２８８】
（表７）
【０２８９】
【表７】
0004105947.tif 000092
0004105947.tif 000093
0004105947.tif 000094
0004105947.tif 000095
0004105947.tif 000096
0004105947.tif 000097
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物および薬学的の受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２９０】
本発明の一つの局面は、患者において、ＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２９１】
別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置することによって緩和される疾患を処置する方法に関し、この方法は、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０２９２】
別の局面は、それを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／または血液のグルコースレベルを低下させる方法に関し、この方法は、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療学的有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者のために、本質的に有用である。
【０２９３】
別の局面は、必要とする患者において高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅くさせる場合に特に有用である。
【０２９４】
別の局面は、必要とする患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病の処置に特に有用である。
【０２９５】
本発明の１つの局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【０２９６】
別の局面は、Ａｕｒｏｒａインヒビターでの処置によって緩和される疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、癌（例えば、結腸癌、卵巣癌および乳癌）の処置に特に有用である。
【０２９７】
本発明の１つの局面は、患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【０２９８】
別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターでの処置によって緩和される疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、式ＶＩＩＩの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置に特に有用である。
【０２９９】
別の方法は、生物学的サンプル中のＧＳＫ−３活性、Ａｕｒｏｒａ活性、またはＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルに、式ＶＩＩＩのＧＳＫ−３インヒビターまたはＡｕｒｏｒａインヒビター、あるいはその薬学的組成物を、ＧＳＫ−３、ＡｕｒｏｒａまたはＣＤＫ−２を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０３００】
ＧＳＫ−３、ＡｕｒｏｒａまたはＣＤＫ−２の阻害に関する上述の方法の各々、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記のような、式ＶＩＩＩの好ましい化合物を用いて行われる。
【０３０１】
上記の式Ｉの化合物は、Ｒ２およびＲ２’置換基を保有するピラゾール環を含む。タンパク質キナーゼＧＳＫおよびＡｕｒｏｒａのさらなるインヒビターについてのこれらの研究において、本出願人は、式Ｉのピラゾール部分を他のヘテロ芳香族環で置き換えることを試みた。より効果的なピラゾール環の代わりの１つは、トリアゾール環であることが見出された。このトリアゾール環を有するインヒビターは、それ以外は、式Ｉの化合物に構造的に類似し、そして以下の一般式ＩＸによって表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグである：
【０３０２】
【化３５】
0004105947.tif 000098
ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣＲ９であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、但し、Ｚ１とＺ２とのうちの少なくとも一方は、窒素であり；
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、該縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され；そして
Ｒ９は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０３０３】
式ＩＸの化合物は、以下に示される互変異性体１〜３として、互いに互変異性形態で存在し得る。他に示されない限り、これらの互変異性体のいずれかの提示は、他の２つを含むことが意図される。
【０３０４】
【化３６】
0004105947.tif 000099
式ＩＸのＲｘ基およびＲｙ基は、一緒になって、縮合環を形成し得、環Ａを含む二環式環系を提供する。好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、７員または８員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。環Ａ系の例を、化合物ＩＸ−Ａ〜化合物ＩＸ−ＤＤによって、以下に示す。ここで、Ｚ１は、窒素またはＣ（Ｒ９）であり、Ｚ２は、窒素またはＣ（Ｈ）である。
【０３０５】
【化３７】
0004105947.tif 000100
0004105947.tif 000101
式ＩＸの好ましい二環式環Ａ系としては、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、ＩＸ−Ｇ、ＩＸ−Ｈ、ＩＸ−Ｉ、ＩＸ−Ｊ、ＩＸ−Ｋ、ＩＸ−Ｌ、およびＩＸ−Ｍが挙げられ、より好ましくは、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｆ、およびＩＸ−Ｈが挙げられ、そして最も好ましくは、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、およびＩＸ−Ｈが挙げられる。
【０３０６】
式ＩＸの単環式環Ａ系において、好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）が挙げられる。好ましいＲｙ基（存在する場合）としては、Ｔ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙの例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）、およびメトキシメチルが挙げられる。
【０３０７】
式ＩＸの二環式環Ａ系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換または非置換であり得る。適切な置換基としては、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、ＲおよびＲ４は、上記に定義されたとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０３０８】
式ＩＸの好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換または非置換のフェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が挙げられる。式ＩＸ化合物についてのより好ましいＲ２基は、水素である。
【０３０９】
ＧＳＫ３−媒介性疾患を処置するために特に有用である実施形態は、環Ａがピリミジン環である、以下の式Ｘ：
【０３１０】
【化３８】
0004105947.tif 000102
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、該環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、該縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、該フェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、該基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、該Ｃ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合した該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される。
【０３１１】
式Ｘの化合物は、トリアゾール環部分でピラゾール環部分を置き換えたことを除いて、式ＩＩの化合物に構造的に類似する。式Ｘの好ましいＲ２基、Ｒｘ基、Ｒｙ基および環Ｃ基は、式ＩＩの化合物について上記に記載したとおりである。好ましい式Ｘの化合物は、以下からなる群より選択される、１以上の特徴、そしてより好ましくは、全ての特徴を有する：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、二環式環系を形成し、この二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環またはイソキノリニル環から選択される；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲｙは、Ｔ−Ｒ３であるか、またはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、０〜２個の環窒素を有する、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された５〜７員環を形成する；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６である；および
（ｄ）Ｒ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換されるかまたは無置換の基である。
【０３１２】
式Ｘのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される、１以上の特徴、そしてより好ましくは、全ての特徴を有する：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、二環式環系を形成し、この二環式環系は、ナフチル環である；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、かつＲｙは、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換されている；
（ｃ）Ｒ１は、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮである；
（ｄ）Ｒ２は、水素、またはアリールもしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換されるかまたは無置換の基である；および
（ｅ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択される。
【０３１３】
式Ｘのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される、１以上の特徴、そしてより好ましくは、全ての特徴を有する：
（ａ）環Ｃは、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃおよび環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、二環式環系を形成し、この二環式環系は、ナフチル環である；
（ｂ）Ｒｘは、水素またはメチルであり、かつＲｙは、メチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−、または２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環または６員のカルボシクロ環を形成する；
（ｃ）Ｒ１が、−ハロ、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、または−ＣＮである；
（ｄ）Ｒ２が、水素、またはＣ１〜６脂肪族基である；および
（ｅ）各Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から独立して選択される。
【０３１４】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＸＩ：
【０３１５】
【化３９】
0004105947.tif 000103
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで、
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素であり；
ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合したベンゾ環または５〜８員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環における、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０３１６】
式ＸＩの化合物は、トリアゾール環部分によるピラゾール環部分の置換を除いて、式ＩＩＩの化合物に構造的に類似する。式ＸＩの好ましいＲ２基、Ｒｘ基、Ｒｙ基、および環Ｄ基は、式ＩＩＩ化合物についての上記の通りである。好ましい式ＸＩ化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成すること；ならびに
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること。
【０３１７】
式ＸＩのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）環Ｄが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）ＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環は、−Ｒ、オキソ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で、必要に応じて置換されていること；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換または非置換の基から独立して選択されること。
【０３１８】
式ＸＩのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または６員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員のヘテロアリールで、必要に応じて置換されていること；
（ｂ）各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される置換もしくは非置換基であること；ならびに
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６脂肪族基であること。
【０３１９】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩ
【０３２０】
【化４０】
0004105947.tif 000104
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される、１〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、この縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３によって必要に応じて、独立して置換されており、そしてこの環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０３２１】
式ＸＩＩの化合物は、トリアゾール環部分によるピラゾール環部分の置換を除いて、式ＩＶの化合物に構造的に類似する。式ＸＩＩの好ましいＲ２基、Ｒｘ基、Ｒｙ基、および環Ｄ基は、式ＩＶ化合物についての上記の通りである。好ましい式ＸＩＩ化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、１〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成すること；ならびに
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること。
【０３２２】
式ＸＩＩのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）環Ｄが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素またはメチルであり、そしてＲｙが、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、１〜２個の環へテロ原子を有する、５〜７員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、ここで、この環が、−Ｒ、ハロ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換されていること；
（ｃ）Ｒ２は、水素、あるいはアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、置換または非置換の基から独立して選択されること。
【０３２３】
式ＸＩＩのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、１〜２個の環窒素を有する、６員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環が、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員のヘテロアリールで、必要に応じて置換されていること；
（ｂ）各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６脂肪族から選択される置換もしくは非置換基であること；ならびに
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６脂肪族基であること。
【０３２４】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩＩ
【０３２５】
【化４１】
0004105947.tif 000105
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣＲａ、またはＣＨであり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、但し、Ｚ１とＺ２とのうちの少なくとも一方は、窒素であり；
Ｇは、環Ｃまたは環Ｄであり；
環Ｃは、フェニル環、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピリダジニル環、ピラジニル環、または１，２，４−トリアジニル環から選択され、ここで、この環Ｃは、−Ｒ１から独立して選択される１つまたは２つのオルト置換基を有し、環Ｃ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｃ上の２つの隣接する置換基が、必要に応じて、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の環を形成し、この縮合環は、必要に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８によって置換されており；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソまたは−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており、但し、環Ｄが６員のアリール環またはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において、水素であり；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、このフェニル環、ヘテロアリール環、およびヘテロシクリル環は、各々必要に応じて、３つまでの基によって置換されており、この基は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択され、このＣ１〜６脂肪族基は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素によって置換されているか、あるいはＲ１および隣接する置換基は、これらの介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合したこの環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環上の、任意の置換可能な炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環上の、任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ４が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択されるか、またはＲ５および隣接する置換基は、これらの介在する原子と一緒になって、環Ｃに縮合したこの環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７基は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され；そして
Ｒａは、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基である。
【０３２６】
式ＸＩＩＩの化合物は、以下に示されるように、Ｚ１およびＺ２を特定することによって、表され得る：
【０３２７】
【化４２】
0004105947.tif 000106
式ＸＩＩＩの化合物は、トリアゾール環部分によるピラゾール環部分の置換を除いて、式Ｖの化合物に構造的に類似する。式ＸＩＩＩの好ましいＲ２基、Ｒｘ基、Ｒｙ基、Ｒａ、および環Ｇ基は、式Ｖ化合物についての上記の通りである。好ましい式ＸＩＩＩ化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃと、環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、二環式環系は、ナフチル環、キノリニル環、またはイソキノリニル環から選択され、そしてＲ１が、−ハロ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ６であるか；または、環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、チエニル環、アゼパニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲｙが、Ｔ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換された、０〜２個の環窒素を有する、５〜７員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成すること；ならびに
（ｃ）Ｒ２が、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること。
【０３２８】
式ＸＩＩＩのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、すべてを有する：
（ａ）環Ｃが、−Ｒ５によって必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジニル環であり、ここで、環Ｃと、環Ｃ上の２つの隣接する置換基とが、二環式環系を形成する場合、二環式環系は、ナフチル環であり、そしてＲ１が、−ハロ、Ｃ１〜６ハロ脂肪族基、Ｃ１〜６脂肪族基、フェニル、もしくは−ＣＮであるか；または、環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル環、イソキノリニル環、キノリニル環、またはナフチル環から選択される、必要に応じて置換された環であること；
（ｂ）Ｒｘが、水素またはメチルであり、そしてＲｙが、−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙが、それらの介在する原子と一緒になって、ベンゾ環または５〜７員のカルボシクロ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環が、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で必要に応じて置換されること；
（ｃ）Ｒ２が、水素、あるいはアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基であること；ならびに
（ｄ）各Ｒ５は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒから独立して選択され、そして環Ｇが環Ｄである場合、環Ｄが、オキソまたはＲ５によって置換されること。
【０３２９】
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〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯㲉牢ਾ볯鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢隼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯醼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀闦隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯㲉牢ਾ볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯醼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧颼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯鎼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰〱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼戼㹲뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢隼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯鞼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀闦隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯㲉牢ਾ볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯鎼볯骼迥螎볯醼볯ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲邀闦隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯㲉牢ਾ볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯钼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧閼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯隼胣㲑牢ਾ胣낕볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼戼㹲袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢隼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯鞼胣㲑牢ਾ胣낕볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼戼㹲뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯隼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯颼胣㲑牢ਾ胣낕볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼戼㹲袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢隼볯覼볯躏軧閼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲邀볯钼볯馼胣㲑牢ਾ胣낕볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰ㄲ㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯㲉牢ਾ볯鞼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯颼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧鞼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯邼胣㲑牢ਾ胣낕볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼戼㹲袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢隼볯覼볯릖돦ꊼ臣袂臣ꚁ胣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯颼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀闦隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯㲉牢ਾ볯閼裢讃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯邼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧颼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯銼胣㲑牢ਾ胣낕볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼戼㹲袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢鞼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯邼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀闦鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼戼㹲袼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢鞼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀闦鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯㲉牢ਾ볯閼裢ꊂ菣躃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯鎼볯骼볯薽볯ꢼ볯銼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯ꦼ裢鞼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣뚺뛦貁蓧늉臣ꪁ苣뺁臣膀菣趃菣꺼뷯ꞁ蟥蚐臣龁볯蒴볯躼볯螽臣ꦃ菣벃볯覽苣뮷諥鞁臣覼胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁뻥膀臣꺁럦袐觧銂胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣鞾苣貂臣뮂菣ꒂ菣銂볯薽볯ꢼ臣鞴뗦鞁볯閼鯥覼胣鶁臣ꚁ뫦銪苣鮸鳥许臣ꢂ菣鶃菣벃菣閁臣ꚁ닧붣铧邈觧銂迦鮾臣膀臣꺁닧붣铧邈觧銂곦蒁臣膀볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣醼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯閼胣㲑牢ਾ胣낕볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼戼㹲뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯钼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯隼胣㲑牢ਾ胣낕볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯㲉牢ਾ볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢鞼볯覼볯꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀闦鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯㲉牢ਾ볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼볯鞼裢뢂菣ꮃ苣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯隼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧閼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯颼胣㲑牢ਾ胣낕볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼戼㹲뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢鞼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯隼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲邀闦鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯㲉牢ਾ볯銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯颼볯骼迥螎볯鎼볯ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀闦鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鞼볯覼戼㹲袼볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ裢鞼볯覼볯蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼迥螎볯钼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲邀闦鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㌲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯㲉牢ਾ볯隼裢꾂菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯邼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧馼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯銼胣㲑牢ਾ胣낕볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼戼㹲袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯銈볯醼볯骼믩늉鯥鎽臣鞁臣꒼볯ꚼ룤ꮁꫨ붣臣龁볯躏軧鎼볯薼볯芀戼㹲邀볯钼볯鎼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤颼볯覼戼㹲袼볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣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琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯颼볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢隼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀闦銼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯馼볯袼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀闦銼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯邼볯㲉牢ਾ볯閼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀闦銼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㌷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯醼볯㲉牢ਾ볯閼裢ꮂ菣鲃苣랂裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯銼볯骼볯閼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯鎼볯袼볯ꢼ볯隼뷯겼룤ꮁ볯钼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꺼뷯꾼볯袼볯궼胣钼볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣閼볯莄臣閼駦鎖铦貋臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣醼볯₭ꢼ볯貽臣궸鋥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣뒼볯ꚼ苣꒙軥鞁胣ꆬ臣ꞁ냦ꞁ룥袇臣膀铧颁臣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁臣芀껦ꎸ鯥鎽苣颼볯莄臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽臣鞁臣ꦼ볯ꦼ裢鞼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣骼뷯邽†볯颼볯銈볯馼볯莄볯蒽뷯莽볯覼볯㲛牢ਾ胣邼볯銼볯醀戼㹲邀闦銼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯銼볯㲉牢ਾ볯閼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯鎼볯骼戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣낕볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲袼볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯钼볯骼볯閼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯鎼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣鮃苣隌냦ꂴ菣膃苣ꂃ볯醼볯閼뷯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯閼蓢ꮁ臣蒁臣閼駦鎖蟥蚐臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯궼†볯ꎼ뷯誁苣뎁藩뢅苣膃菣ꢁ郥辂臣龁胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ鯥鎽苣뮷諥鞁臣膀뷯ꢼ볯ꮁ臣膀铧颁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁諦몇觧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀菣뾂菣벃菣銈苣꾂菣궃菣뾂菣뺋藩覼臣袂苣뺲ꏨꞁ胣ꦼ볯ꦼ裢鞼볯銂苣閃菣꾃苣袃鯥鎽볯馼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞁臣鞾臣骼戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㜳㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀闦銼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯閼볯뮼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯颼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂菣Ꚃ賥袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯钼뷯貽胣钼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣閼볯莄臣誁臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣膀郧肏觨꺁뫦늶苣鞾臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣誁苣뎁苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣貸蟩鞁臣芀铧颁臣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀菣뾂菣벃菣銈苣꾂菣궃菣뾂菣뺋藩覼臣袂苣뺲ꏨꞁ胣蒻觨꺁苣ꒂ菣袼볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣銂铧蒁臣覲ꃧ鞁胣鞼볯莄臣誁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ胣뺹蟧閁臣龁苣閃菣꾃苣袃鯥鎽볯颼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣鞁臣ꦼ볯ꦼ裢鞼볯銂뻥龁볯㲚牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀闦銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯隼볯뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣랂苣鞃菣鞃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯鞼볯骼戼㹲邀볯隼볯钼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲뮼볯銈볯鎼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣궃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀闦銼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯颼볯뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢鞼볯覼볯뮼볯銈볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃菣궃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢颼볯覼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂胣邼蓢ꮁ臣蒁臣뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼臣袂臣ꢂ菣蚃菣ꞁ닧閠臣ꚁ胣莿룧鞁胣ꆬ臣ꞁ苣꾂菣궃菣뾂菣銂铧蒁臣覲ꃧ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ苣邵駦隌臣龁胣龔臣龁鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣뒰볯鎼뷯겼볯꺁럦袐觧궸臣뚺꟨鞁臣芀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ苣肸菩ꂊ臣ꚁ胣邽볯颼臣鞁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂뗧뚙賥閁臣龁胣鎁臣龔裦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣颼볯莄臣誁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣ꦼ볯ꦼ裢鞼볯銂苣閃菣꾃苣袃닧ꮜ볯醼볯銼뷯螽胣隼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀闦銼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㠳㰲愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲뮼볯銈볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃菣궃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢颼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀闦銼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㌸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯邼볯㲉牢ਾ볯閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢颼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯鎼볯醀戼㹲邀闦銼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯醼볯㲉牢ਾ볯閼裢ꊂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯銼볯骼戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯鎼볯骼戼㹲邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯ꦼ볯銈볯钼볯骼戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ胣낕볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㔰㐹⸷楴≦〾〰ㄴ㔰㐹⸷楴쉦゠〰㠳㰷愯㰾䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢颼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀闦銼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯閼볯㲉牢ਾ볯閼裢뢂苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ볯ꦼ裢颼볯覼볯㲚牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲邀闦銼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰〱㤵㜴琮晩㸢〰㐰〱㤵㜴琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖袼껥붖뻤鎼볯隼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