(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
0004105451.tif 000065
[式中、Aは、ピリジル基、又は１〜４個の置換基を有するピリジル基であり、ここで前記ピリジル基についての置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基及びフェニル基から成る群から選択され；
Xは、下記式（２）：
−(CH2)e−  ，  −(CH2)g−O−(CH2)e−      (2)
で表されるものから選択された構造であり、ここでeは１〜４の整数であり；g及びmは独立して、０〜４の整数であり；
nは、１であり；
Qは、下記式（４）：
【化２】
0004105451.tif 000066
により表されるものから選択された構造であり、ここでR7及びR8は独立して、水素原子、１〜４個の炭素原子有するアルキル基、又は置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基及びピリジル基から成る群から選択された１〜４個の置換基を有する、１〜４個の炭素原子有するアルキル基であり；
R1は、水素原子であり；
R2は、水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子有するアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシ基である]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1及びR2が水素原子である請求項１記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
下記式（13）：
【化３】
0004105451.tif 000067
[式中、Aは、フェニル基、１〜４個の置換基を有するフェニル基、複素環基、又は１〜４個の置換基を有する複素環基であり；ここで前記複素環基の複素環部分は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びベンズイミダゾールから成る群から選択され、そして前記フェニル基又は複素環基についての置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアシル基、１〜４個の炭素原子有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシカルボニル基及びフェニル基から成る群から選択された、1〜４個の置換基であり；
-Y-B-は、下記のような（１）又は（２）であり；
（１）Bは、フェニル基、１〜４個の置換基を有するフェニル基であり、ここで前記フェニル基についての置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアシル基、１〜４個の炭素原子有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシカルボニル基及びフェニル基から成る群から選択された、1〜４個の置換基であり；そしてYは、下記式（29）又は（31）：
【化４】
0004105451.tif 000068
【化５】
0004105451.tif 000069
で表される基の1つであり；又は
（２）Bは、複素環基、又は１〜４個の置換基を有する複素環基であり；ここで前記複素環基の複素環部分は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びチオフェンから成る群から選択され、ここで前記複素環基についての置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアシル基、１〜４個の炭素原子有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシカルボニル基及びフェニル基から成る群から選択された、1〜４個の置換基であり；そしてYは、下記式（30）：
【化６】
0004105451.tif 000070
で表される基の１つであり；
R3は、アミノ基である]
で表される構造を有するアニリド化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
Yが、下記式（31）：
【化７】
0004105451.tif 000071
で表される基の１つである請求項３記載のアニリド化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
Yが、下記式（29）：
【化８】
0004105451.tif 000072
で表される基の１つである請求項３記載のアニリド化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
Aが複素環基、又は置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアシル基、１〜４個の炭素原子有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子有するアルコキシカルボニル基及びフェニル基から成る群から選択された、１〜４個の置換基を有する複素環基である請求項３記載のアニリド化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
下記式：
【化９】
0004105451.tif 000073
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項８】
下記式：
【化１０】
0004105451.tif 000074
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の１又は複数の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、活性成分として含んで成る医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の１又は複数の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、活性成分として含んで成る抗癌薬。
【請求項１１】
癌、自己免疫疾患、皮膚病又は寄生虫感染症の治療への使用のための組成物の製造への請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は分化誘導剤に関する。さらに詳しくは、新規ベンズアミド誘導体または新規アリニド誘導体の分化誘導作用に基づく制癌剤およびその他の医薬品への利用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、癌は死亡原因の中で心疾患、脳血管疾患を抜いて最大の原因となっており、これまで多くの研究が多額の費用と時間をかけて行われてきた。しかし、外科的手術、放射線療法、温熱療法など多岐にわたる治療法の研究にも拘らず癌は克服されていない。その中で化学療法は癌治療の大きな柱の一つであるが、今日に至っても十分満足のゆく薬剤は見いだされておらず、毒性が低く治療効果の高い制癌剤が待ち望まれている。これまでの多くの制癌剤は細胞、主にＤＮＡに作用し細胞毒性を発現することで癌細胞に傷害を与え、制癌効果を発揮している。しかし、癌細胞と正常細胞との選択性が十分でないため、正常細胞において発現する副作用が治療の限界となっている。
【０００３】
ところが制癌剤の中でも分化誘導剤は直接の殺細胞ではなく、癌細胞に分化を促し癌細胞の無限増殖を抑えることを目的としている。そのため癌の退縮においては直接細胞を殺す種類の制癌剤には及ばないが、低い毒性と異なる選択性が期待できる。実際、分化誘導剤であるレチノイン酸が治療に用いられ急性前骨髄性白血病で高い効果を示すことはよく知られている［Ｈｕａｎｇら；Blood、72、567-572(1988)、Ｃａｓｔａｉｇｎら；Blood、76、1704-1709、(1990)、Ｗａｒｒｅｌｌら；New Engl.J.Med.324、1385-1393(1991)など］。また、ビタミンＤ誘導体が分化誘導作用を示すことから制癌剤への応用も多く研究されている［Ｏｌｓｓｏｎら；Cancer Res.43、5862-5867(1983)他］。
【０００４】
これらの研究を受けて、分化誘導剤であるビタミンＤ誘導体（特開平６−１７９６２２号公報）、イソプレン誘導体（特開平６−１９２０７３号公報）、トコフェロール（特開平６−２５６１８１号公報）、キノン誘導体（特開平６−３０５９５５号公報）、非環状ポリイソプレノイド（特開平６−３１６５２０号公報）、安息香酸誘導体（特開平７−２０６７６５号公報）、糖脂質（特開平７−２５８１００号公報）等の制癌剤への応用が報告されている。しかしながら、これらの研究によっても癌治療上十分なレベルに達した薬剤はなく、各種の癌に対し有効で安全性の高い薬剤が強く望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、分化誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症の治療・改善薬などの医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、分化誘導作用を有する新規ベンズアミド誘導体および新規アリニド誘導体が抗腫瘍効果を示すことを見いだし、本発明を完成させた。すなわち本発明は、
［１］  式（１）［化１４］
【０００７】
【化２】
0004105451.tif 000002
［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または複素環（置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を１〜４個有する）を表す。
Ｘは直接結合または式（２）［化１５］
【０００８】
【化３】
0004105451.tif 000003
｛式中、ｅは１〜４の整数を表す。ｇおよびｍはそれぞれ独立して０〜４の整数を表す。Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式（３）［化１６］
【０００９】
【化４】
0004105451.tif 000004
（式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フェニル基または複素環を表す）で表されるアシル基を表す。Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す｝で示される構造のいずれかを表す。
ｎは０〜４の整数を表す。但しＸが直接結合の場合は、ｎは０とはならない。
Ｑは式（４）［化１７］
【００１０】
【化５】
0004105451.tif 000005
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す）で示される構造のいずれかを表す。
【００１１】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ３は水酸基またはアミノ基を表す。］で表されるベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１２】
［２］  ｎが１〜４の整数である［１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１３】
［３］  Ｑが式（５）［化１８］
【００１４】
【化６】
0004105451.tif 000006
（式中、Ｒ７およびＲ８は前記と同義。）で示される構造のいずれかである［２］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１５】
［４］  Ａが置換されていてもよいヘテロ環である［３］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１６】
［５］  Ａが置換されていてもよいピリジル基である［４］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１７】
［６］  Ｘが直接結合である［４］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１８】
［７］  Ｒ１およびＲ２が水素原子である［６］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００１９】
［８］  Ｒ３がアミノ基である［７］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２０】
［９］  Ｘが式（６）［化１９］
【００２１】
【化７】
0004105451.tif 000007
（式中、ｅは前記と同義。）で示される構造である［５］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２２】
［１０］  ｎが１で、Ｒ１およびＲ２が水素原子である［９］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２３】
［１１］  Ｒ３がアミノ基である［１０］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２４】
［１２］  Ｘが式（７）［化２０］
【００２５】
【化８】
0004105451.tif 000008
（式中、ｅ、ｇおよびＲ４は前記と同義。）示される構造のいずれかである［５］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２６】
［１３］  ｎが１で、Ｒ１およびＲ２が水素原子である［１２］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２７】
［１４］  Ｒ３がアミノ基である［１３］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００２８】
［１５］  Ｘが式（８）［化２１］
【００２９】
【化９】
0004105451.tif 000009
（式中、ｇ、ｍおよびＲ５は前記と同義。）示される構造のいずれかである［５］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３０】
［１６］  ｎが１で、Ｒ１およびＲ２が水素原子である［１５］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３１】
［１７］  Ｒ３がアミノ基である［１６］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３２】
［１８］  ｎが０である［１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３３】
［１９］  Ｑが式（５）で示される構造のいずれかである［１８］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３４】
［２０］  Ａが置換されていてもよいヘテロ環である［１９］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３５】
［２１］  Ａが置換されていてもよいピリジル基である［２０］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３６】
［２２］  Ｒ１およびＲ２が水素原子である［２１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３７】
［２３］  Ｒ３がアミノ基である［２２］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００３８】
［２４］  式（９）［化２２］
【００３９】
【化１０】
0004105451.tif 000010
で示される［１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００４０】
［２５］  式（１０）［化２３］
【００４１】
【化１１】
0004105451.tif 000011
で示される［１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００４２】
［２６］  式（１１）［化２４］
【００４３】
【化１２】
0004105451.tif 000012
で示される［１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００４４】
［２７］  式（１２）［化２５］
【００４５】
【化１３】
0004105451.tif 000013
で示される［１］記載のベンズアミド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００４６】
［２８］  式（１３）［化２６］
【００４７】
【化１４】
0004105451.tif 000014
［式中、ＡおよびＢは置換されていてもよいフェニル基または複素環（置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を１〜４個有する）を表す。
【００４８】
Ｙは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−のいずれかを構造中に有し、ＡとＢを連結する鎖状、環状またはそれらの組み合わされた構造を表す。
Ｒ３は水酸基またはアミノ基を表す。］において、Ｂ環の重心（Ｗ１）、Ａ環の重心（Ｗ２）、Ｙ中の水素結合受容体となる酸素原子または硫黄原子（Ｗ３）のなす距離が、それぞれＷ１〜Ｗ２＝６．０〜１１．０Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．０〜８．０Å、Ｗ２〜Ｗ３＝３．０〜８．０Åとなる立体配置をとることが可能なアニリド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００４９】
［２９］  Ａが置換されていてもよい複素環、Ｒ３がアミノ基、Ｙが−ＣＯ−を構造中に有するＡとＢを連結する鎖状、環状またはそれらの組み合わされた構造である［２８］記載のアニリド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００５０】
［３０］  Ｂが置換されてもよいフェニル基、Ｗ１〜Ｗ２＝７．０〜９．５Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．０〜５．０Å、Ｗ２〜Ｗ３＝５．０〜８．０Åである［２９］記載のアニリド誘導体および薬学的に許容される塩であり、また、
【００５１】
［３１］  ［１］〜［３０］いずれかに記載の化合物のうち、少なくとも１つを有効成分として含有する制癌剤であり、また、
【００５２】
［３２］  ［１］〜［３０］いずれかに記載の化合物のうち、少なくとも１つを有効成分として含有する医薬品である。
【００５３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいう炭素数１〜４とは、単位置換基あたりの炭素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合は、炭素数２〜８を意味する。
【００５４】
式（１）および式（１３）で示される化合物における複素環とは、窒素原子または酸素原子または硫黄原子を１〜４個を含む５員環または６員環からなる単環式複素環または２環式縮合複素環で、例えば単環式複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリンなどを、２環式縮合複素環としてはキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジンなどの縮合ピリジン環、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどを挙げることができる。
【００５５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００５６】
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。  炭素数１〜４のアミノアルキル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基などを挙げることができる。
【００５７】
炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げることができる。
【００５８】
炭素数１〜４のアシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げることができる。
【００５９】
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
【００６０】
炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などやこれに置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を１〜４個有するものを挙げることができる。
【００６１】
式（１３）で表される化合物において、高い分化誘導活性を示すために重要な要素は，後述するように（ａ）環Ａ、環Ｂと水素結合受容体としての酸素原子あるいは硫黄原子の存在，（ｂ）それらの立体的構造配置によって規定される距離である。よって、Ｙはその構造中に水素結合受容体を持ち、環Ａと環Ｂの立体的配置を必要な位置に規定する構造であれば特に限定されない。すなわち、Ｙの−ＣＯ−，−ＣＳ−，−ＳＯ−または−ＳＯ2−のいずれかを構造中に有し、ＡおよびＢを連結する鎖状または環状あるいはそれらの組み合わされた構造とは、（ａ） 炭素原子やヘテロ原子などで構成された、直鎖状あるいは分枝した鎖状の構造中に−ＣＯ−，−ＣＳ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−を含むＡとＢを連結する構造、（ｂ）環状構造中に−ＣＯ−，−ＣＳ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−を持つＡとＢを連結する構造、（ｃ）環状構造と鎖状の構造が組合わさり１つの構造となり、その構造中に−ＣＯ−，−ＣＳ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−を含むＡとＢを連結する構造のいずれかを意味する。
【００６２】
環状構造の基本構造として、４から７員環の炭素原子あるいはヘテロ原子を含む環構造、あるいはそれらの縮合環が挙げられる。シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、オキセタン環、オキソラン環、オキサン環、オキセパン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドリン環、イソインドリン環、チオラン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環などが挙げられ、その構造中に不飽和結合、水素結合受容体や置換基を持つことができる。
【００６３】
式（１３）で表される化合物のコンフォメーションの自由度を考慮した解析を行うことにより、高い分化誘導活性を示す化合物において、疎水性相互作用や水素結合などの生体−薬物相互作用に関与すると考えられる原子団が特定の空間配置をとることを見いだした。
【００６４】
具体的には、高活性化合物の３次元構造を、分子モデリングソフトウェア（SYBYL6.3）を用いて発生し、すべての回転可能な結合について配座解析を行うことにより最安定構造を求めた。ここでエネルギーの評価は、Gasteiger-Huckel法により各原子上に電荷を発生させた後、Tripos力場を用いて行った。ついで最安定構造を出発構造として、コンフォメーションを考慮した重ね合わせをDISCO/SYBYLにより行った結果、ある特定の空間配置が高い分化誘導活性の発現に必要であることを見いだした。
【００６５】
上記の解析操作において、他の市販の計算パッケージ［CATALYST(MSI社）、 Cerius2/QSAR+（MSI 社）、SYBYL/DISCO（Tripos社）など］を用いることによっても解析を行うことが可能であり、本発明で得られた距離情報は特定の計算プログラムにより限定されるものではない。
【００６６】
空間配置の定義に用いた環の重心は、環を構成する原子のＸ、ＹおよびＺ軸の平均として定義することができる。また対象とする環構造が縮合多環系の場合、縮合環全体の重心あるいはその一部の環の重心のいずれかを、空間を定義するための重心として用いることができる。
【００６７】
立体配置をとることが可能なとは、空間配置を満たすコンフォーマーがエネルギー的に最安定構造から１５kcal/mol以内に存在することを意味するが、より好ましくは８kcal/mol以内に存在することが望ましい。
計算手法の詳細は、Sybylマニュアル：M.ClarkまたはJ.Comput.Chem. 10. 982(1989)に記載の方法に従い行うことができる。
【００６８】
薬学的に許容される化合物の塩とは、この分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。例えば、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド臭化水素酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド硫酸塩、
【００６９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド燐酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド酢酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド乳酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド酒石酸、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドリンゴ酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドコハク酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドフマル酸塩、
【００７０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドマレイン酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドクエン酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩などを挙げることができる。
【００７１】
医薬品とは制癌剤の他、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症などの治療および／または改善薬を表す。
【００７２】
式（１）および式（１３）で表される化合物において不斉炭素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００７３】
以下、本発明の式（１）および式（１３）で示される代表的化合物を表−１［表１−表２４］、表−２［表２５−表２６］、表−３［表２７−表２８］および表−４［表２９−表３０］に具体的に例示する。
なお、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００７４】
【表１】
0004105451.tif 000015
表−１
【００７５】
【表２】
0004105451.tif 000016
表−１続きの１
【００７６】
【表３】
0004105451.tif 000017
表−１続きの２
【００７７】
【表４】
0004105451.tif 000018
表−１続きの３
【００７８】
【表５】
0004105451.tif 000019
表−１続きの４
【００７９】
【表６】
0004105451.tif 000020
表−１続きの５
【００８０】
【表７】
0004105451.tif 000021
表−１続きの６
【００８１】
【表８】
0004105451.tif 000022
表−１続きの７
【００８２】
【表９】
0004105451.tif 000023
表−１続きの８
【００８３】
【表１０】
0004105451.tif 000024
表−１続きの９
【００８４】
【表１１】
0004105451.tif 000025
表−１続きの１０
【００８５】
【表１２】
0004105451.tif 000026
表−１続きの１１
【００８６】
【表１３】
0004105451.tif 000027
表−１続きの１２
【００８７】
【表１４】
0004105451.tif 000028
表−１続きの１３
【００８８】
【表１５】
0004105451.tif 000029
表−１続きの１４
【００８９】
【表１６】
0004105451.tif 000030
表−１続きの１５
【００９０】
【表１７】
0004105451.tif 000031
表−１続きの１６
【００９１】
【表１８】
0004105451.tif 000032
表−１続きの１７
【００９２】
【表１９】
0004105451.tif 000033
表−１続きの１８
【００９３】
【表２０】
0004105451.tif 000034
表−１続きの１９
【００９４】
【表２１】
0004105451.tif 000035
表−１続きの２０
【００９５】
【表２２】
0004105451.tif 000036
表−１続きの２１
【００９６】
【表２３】
0004105451.tif 000037
表−１続きの２２
【００９７】
【表２４】
0004105451.tif 000038
表−１続きの２３
【００９８】
【表２５】
0004105451.tif 000039
表−２
【００９９】
【表２６】
0004105451.tif 000040
表−２続きの１
【０１００】
【表２７】
0004105451.tif 000041
表−２続きの２
【０１０１】
【表２８】
0004105451.tif 000042
表−３
【０１０２】
【表２９】
0004105451.tif 000043
表−３続きの１
【０１０３】
【表３０】
0004105451.tif 000044
表−４
【０１０４】
【表３１】
0004105451.tif 000045
表−４続きの１
【０１０５】
本発明の化合物は、例えば下記のような方法により製造することができる。
（ａ）  式（１４）［化２７］
【０１０６】
【化１５】
0004105451.tif 000046
［式中、ＡおよびＸは前記と同義。Ｒ９は−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは、酸素原子または硫黄原子を表す）または−ＮＨ2を表す。］で示される化合物と式（１５）［化２８］
【０１０７】
【化１６】
0004105451.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同義。Ｒ１０はＲ９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）のときは−ＮＨ2を表し、Ｒ９が−ＮＨ2のときは−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）を表す。Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの通常のペプチド形成反応に用いられる保護基で保護されたアミノ基またはベンジル基などの通常のペプチド形成反応に用いられる保護基で保護された水酸基を表す。］で示される化合物を縮合反応に付すか、
（ｂ）  式（１６）［化２９］
【０１０８】
【化１７】
0004105451.tif 000048
（式中、ＡおよびＸは前記と同義。Ｒ１２は−ＯＨまたは−ＮＨ2を表す。）で示される化合物と式（１７）［化３０］
【０１０９】
【化１８】
0004105451.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは前記と同義。Ｒ１３は−ＯＨまたは−ＮＨ2を表す。）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはチオホスゲンなどを用いて縮合反応に付して得られる式（１８）［化３１］
【０１１０】
【化１９】
0004105451.tif 000050
（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は前記と同義。）で示される化合物の保護基を除去することにより本発明の化合物を得ることができる。
（ｃ）  式（１４）で示される化合物と式（１９）［化３２］
【０１１１】
【化２０】
0004105451.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ１０およびｎは前記と同義。Ｒ１４は、メチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。）で示される化合物を縮合反応に付すか、
（ｄ）  式（１６）で示される化合物と式（２０）［化３３］
【０１１２】
【化２１】
0004105451.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１４およびｎは前記と同義。）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはチオホスゲンなどを用いて縮合反応に付して得られる式（２１）［化３４］
【０１１３】
【化２２】
0004105451.tif 000053
（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、ｎ、Ｒ１およびＲ１４は前記と同義。）で示される化合物を加水分解して得られる式（２２）［化３５］
【０１１４】
【化２３】
0004105451.tif 000054
（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、ｎおよびＲ１は前記と同義。）で示される化合物を式（２３）［化３６］
【０１１５】
【化２４】
0004105451.tif 000055
（式中、Ｒ２およびＲ１１は前記と同義。）で示される化合物と縮合反応に付して得られる式（１８）で示される化合物の保護基を除去することによっても本発明の化合物を得ることができる。
（ｅ）  式（２２）で示される化合物と式（２４）［化３７］
【０１１６】
【化２５】
0004105451.tif 000056
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義。）で示される化合物を縮合反応に付すことによっても本発明の化合物を得ることができる。
【０１１７】
代表的な中間体の合成について述べる。
式（１５）で示される化合物は、式（２５）［化３８］
【０１１８】
【化２６】
0004105451.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ１０およびｎは前記と同義。）で示される安息香酸誘導体に適当な保護基を導入した後、式（２３）で示される化合物と縮合反応に付し、さらに脱保護を行うことにより得ることができる。
式（１７）で示される化合物は、式（２６）［化３９］
【０１１９】
【化２７】
0004105451.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ１３およびｎは前記と同義。）で示される安息香酸誘導体に適当な保護基を導入した後、式（２３）で示される化合物と縮合反応に付し、さらに脱保護を行うことにより得ることができる。
式（２３）で示される化合物は、式（２４）で示される化合物に保護基を導入することにより得ることができる。
【０１２０】
次に反応について述べる。
（ａ）の縮合反応は、通常のペプチドにおけるアミド結合形成反応、例えば活性エステルまたは混合酸無水物または酸塩化物の方法によって実施することができる。例えば、カルボン酸成分［式（１４）においてＲ９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義。）で示される化合物または式（１５）においてＲ１０が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される化合物］と２、４、５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノールもしくは４−ニトロフェノールなどのフェノール類、またはＮ−ヒドロキシスクシイミド、Ｎ−ヒドキシベンズトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後、アミン成分［式（１４）においてＲ９が−ＮＨ2で示される化合物または式（１５）においてＲ１０が−ＮＨ2で示される化合物］と縮合させることによって行うことができる。
【０１２１】
また、カルボン酸成分［式（１４）においてＲ９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される化合物または式（１５）においてＲ１０が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される化合物］を塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどと反応させ、酸塩化物に変換した後、アミン成分［式（１４）においてＲ９が−ＮＨ2で示される化合物または式（１５）においてＲ１０が−ＮＨ2で示される化合物］と縮合させることによって行うことができる。
【０１２２】
また、カルボン酸成分［式（１４）においてＲ９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される化合物または式（１５）においてＲ１０が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される化合物］をクロロ炭酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドなどと反応させることによって混合酸無水物を得た後、アミン成分［式（１４）においてＲ９が−ＮＨ2で示される化合物または式（１５）においてＲ１０が−ＮＨ2で示される化合物］と縮合させることによって行うことができる。
【０１２３】
さらにまた、当該縮合反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、ジエチルリン酸シアニド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾロニウムクロライドなどのペプチド縮合試薬を単独で用いて行うこともできる。
【０１２４】
反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜４８時間行う。用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他、メタノール、エタノールなどのアルコール類またはこれらの混合物が挙げられる。必要により有機塩基例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどを加えて反応する。
【０１２５】
（ｂ）の縮合反応は、式（１６）または式（１７）で示される化合物のどちらか一方をホスゲン、チオホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールやＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールなどを用いて活性化した後、もう一方の化合物と反応させることによって行うことができる。反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜４８時間反応行う。用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物が挙げられる。必要により有機塩基例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどを加えて反応を行う。
【０１２６】
（ｃ）の縮合反応は（ａ）の縮合反応と同様の方法により行うことができる。
（ｄ）の縮合反応は（ｂ）の縮合反応と同様の方法により行うことができる。
【０１２７】
式（１７）で示される化合物の保護基の除去は、通常のペプチド形成反応に用いられる条件で行われる。例えば、式（１８）においてＲ１１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基の場合は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより脱保護反応を行うことができる。
【０１２８】
式（１）および式（１３）で示される化合物の塩は、式（１）および式（１３）で示される化合物を製造する反応で得ることもできるが、薬学的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸や、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。これらの塩もまたフリー体の式（１）および式（１３）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【０１２９】
式（１）および式（１３）で示される化合物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【０１３０】
本発明の新規ベンズアミド誘導体および新規アリニド誘導体は分化誘導作用を有しており、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症などの治療および／または改善剤として有用である。
【０１３１】
ここで悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【０１３２】
自己免疫疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫生リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などを示す。
皮膚病とは、乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎などを示す。
寄生虫感染症とは、マラリア感染症等の寄生虫の感染によってひきおこされる疾患を示す。
なお、本発明の対象疾患はこれらに限定されることはない。
【０１３３】
本発明の有効成分化合物は、医薬品として有用であり、これらは一般的な医療製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤等が挙げられる。
【０１３４】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
【０１３５】
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さらに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【０１３６】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。
【０１３７】
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【０１３８】
注射剤として調製する場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用することができる。この場合等張性の溶液を調製するのに必要な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【０１３９】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用することができる。その例としては、例えば半合成グリセライド、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
【０１４０】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【０１４１】
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【０１４２】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量としては、体重１ｋｇ当り、一日約0.0001〜100ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1,000ｍｇの範囲で含有されることが望ましい。
本発明の式（１）および式（１３）で表される化合物およびその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において問題となるような毒性を示さない。
【０１４３】
【実施例】
以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、表題の括弧内の番号は詳細な説明に例示した化合物の番号である。
【０１４４】
実施例１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド  塩酸塩（表−１：化合物番号１の塩酸塩）の合成
（１−１）  ４−アミノメチル安息香酸２１．１６ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン４２ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、内温を３〜８℃に保ちながら無水トリフルオロ酢酸６０．４ｇ（２８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、３時間攪拌した。飽和重曹水中に反応液をあけた後、さらに１０％塩酸水溶液で酸性にした。析出したゲル状沈澱物を、濾取、乾燥することにより、４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル）安息香酸３０．４ｇ（収率８７．８％）を乳白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.47(2H,d,J=5.8Hz), 7.39(2H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 10.08(1H,t,J=5.8Hz), 12.95(1H,br.s).
【０１４５】
（１−２）  ｏ−フェニレンジアミン１０８ｇ（１．０ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、氷冷下ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１８ｇ（１．１ｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍｌ）溶液を加えた。室温で６時間攪拌後、一晩放置した。溶媒を１／２容にまで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた固体をエチルエーテルで洗浄することによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｏ−フェニレンジアミン６８．４ｇ（収率３２．８％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 3.75(2H,s), 6.26(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.79(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.00(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.27(1H,d,J=8.1Hz).
【０１４６】
（１−３）  工程（１−１）で得られた化合物３０．０ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷しながら（内温１０〜１５℃）オキザリルクロライド２１ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。その際にときどき（およそ２ｍｌ滴下する毎に０．１ｍｌ）ＤＭＦを加えた。全量滴下後、発泡が止まるまで攪拌し、その後４０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、トルエンで過剰のオキザリルクロライドを共沸し、再度ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。工程（１−２）で得られた化合物２２．８８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）−ピリジン（２００ｍｌ）溶液に、先に調製した酸クロライド溶液を氷冷下（内温７〜９℃）滴下した。
【０１４７】
滴下終了後、室温まで昇温させた後、一晩放置した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール−ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンズアミド２８．１ｇ（収率５８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.44(9H,s), 4.48(2H,d,J=5.9Hz), 7.12-7.23(2H,m), 7.44(2H,d,J=8.1Hz), 7.54(2H,d,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.68(1H,br.s), 9.83(1H,s), 10.10(1H,br.t,J=5.9Hz).
【０１４８】
（１−４）  工程（１−３）の化合物１３．１２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）−水（１８０ｍｌ）懸濁液に炭酸カリウム４．７０ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去し、乾燥することにより、４−アミノメチル−Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］ベンズアミド１０．３ｇ（定量的）を淡黄色アモルファス状固体として得た。1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.80(2H,s), 7.13-7.23(2H,m), 7.48-7.58(4H,m), 7.90(2H,d,J=8.1Hz), 8.69(1H,br.s), 9.77(1H,br.s).
【０１４９】
（１−５）  工程（１−４）の化合物０．１１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、ベンゾイルクロライド０．０８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで徐々に温度を上げながら８時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、得られた固体を乾燥することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド０．１４ｇ（収率７１．４％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.44(9H,s), 4.56(2H,d,J=5.9Hz), 7.11-7.22(2H,m), 7.46-7.56(7H,m), 7.90-7.94(4H,m), 8.67(1H,s), 9.15(1H,t,J= 5.9Hz), 9.81(1H,s).
【０１５０】
（１−６）  工程（１−５）の化合物０．１０ｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。溶媒を留去した残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド  塩酸塩０．０８ｇ（収率９３％）を淡褐色固体として得た。
mp. 206-209℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.57(2H,d,J=5.8Hz), 7.27-7.38(4H,m), 7.47-7.59(5H,m), 7.92(1H,d,J=8.1Hz), 8.05(1H,d,J=8.1Hz), 9.19(1H,t,J=5.8Hz), 10.38(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3286,3003(br.),1630,1551,1492,1306,1250,749,695.
実施例１と同様の方法により、実施例２から実施例４４の化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０１５１】
実施例２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−クロロベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１４）
mp. 201-204℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.52(2H,t,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 6.78(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.38-7.54(6H,m), 7.97(2H,d,J=8.1Hz), 9.06(1H,br.t,J=5.9Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3268,1649,1458,1304,748.
【０１５２】
実施例３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド  塩酸塩（表−１：化合物番号１８の塩酸塩）
mp. 210-212℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.55(2H,t,J=5.9Hz), 7.20-7.40(3H,m), 7.50-7.60(1H,m), 7.53(2H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.70(2H,m), 7.83(1H,ddd,J=1.5,8.1,8.1Hz), 8.00-8.10(3H,m), 9.34(1H,t,J=5.9Hz), 10.43(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3283,2500-3000(br.),1648,1534,1461,1362,1314,754,701.
【０１５３】
実施例４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド  塩酸塩（表−１：化合物番号２８の塩酸塩）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.37(3H,s), 4.56(2H,d,J=5.0Hz), 7.20-7.30(6H,m), 7.47(4H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.03(2H,d,J=8.8Hz), 9.09(1H,t,J=5Hz), 10.36(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3269(br.),2861(br.),1743,1636,1534,1505,1456,1308,1120,753.
【０１５４】
実施例５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号３０）
mp. 182-185℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.81(3H,s), 4.54(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6,78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.11(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.35-7.51(5H,m), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 9.12(1H,br.t,J=5.9Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3301,1637,1524,1489,1457,1314,1248,752.
【０１５５】
実施例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号３１）
mp. 149-151℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.82(3H,s), 4.53(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,s), 6.59(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.94-7.00(1H,m), 7.02(2H,d,J=8.8Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.43(2H,d,J=8.1Hz), 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.98(1H,br.t,J= 5.9Hz), 9.61(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3297,1630,1527,1505,1457,1256,1177,1024,843,749.
【０１５６】
実施例７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号３３）
mp. 208-210℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.71(3H,s), 3.83(6H,s), 4.55(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,8.1Hz), 7,16(1H,d,J=8.1Hz), 7.26(2H,s), 7.44(2H,d,J=8.1Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 9.07(1H,t,J=5.9Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3267,1635,1582,1457,1237,1132,755.
【０１５７】
実施例８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノベンゾイル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号３６）
mp. 216-219℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.98(6H,s), 4.51(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=8.1,8.1Hz), 6.71(2H,d,J=8.8Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.41(2H,d,J=8.1Hz), 7.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.77(1H,t,J=5.9Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3301,1632,1519,1457,1298,754.
【０１５８】
実施例９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号４２）
mp. 243-246℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.58(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.94(1H,dd,J=5.9,6.6Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.1Hz), 7.88(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.11(2H,d,J=8.1Hz), 9.38(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3301,1640,1549,1523,1458,1334,1162,1120,1070,856,750.
【０１５９】
実施例１０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド  塩酸塩（表−１：化合物番号４５の塩酸塩）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.58(2H,d,J=5.9Hz), 7.29-7.37(3H,m), 7.49(3H,d,J=8.1Hz), 8.02-8.06(6H,m), 9.36(1H,t,J=5.9Hz), 10.4(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3432(br.),1718,1637,1542,1499,1303(br.),1116,1018,757.
【０１６０】
実施例１１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号４６）
mp. 204-209℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.89(3H,s), 4.57(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(2H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.45(2H,d,J=8.1Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.03(2H,d,J=8.8Hz), 8.07(2H,d,J=8.8Hz), 9.35(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3287(br.),1721,1634,1281,1113,750,703.
【０１６１】
実施例１２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ピコリノイルアミノメチル）ベンズアミド（表−１：化合物番号１７３）
mp. 173-178℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.57(2H,d,J=6.6Hz), 4.88(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.65(1H,m), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 7.98-8.08(2H,m), 8.67(1H,d,J=4.4Hz), 9.45(1H,t,J=6.6Hz), 9.61(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3330,1656,1634,1523,1456,1294,752.
【０１６２】
実施例１３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（６−メチルピコリノイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１７８）
mp. 172-173℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.51(3H,s), 4.57(2H,d,J=6.6Hz), 5.0(2H,br.s), 6.61(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.79(1H,d,J=7.3Hz), 6.98(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.1Hz), 7.43-7.49(1H,m), 7.84-7.90(2H,m), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 9.27(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3331,1675,1634,1594,1523,1454,1307,1292,750.
【０１６３】
実施例１４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ニコチノイルアミノメチル）ベンズアミド（表−１：化合物番号７１）
mp. 193-196℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.58(2H,d), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,t), 6.78(1H,d), 6.97(1H,t), 7.16(1H,d), 7.46(2H,d), 7.53(1H,dd), 7.95(2H,d), 8.24(1H,ddd), 8.73(1H,dd), 9.07(1H,d), 9.32(1H,br.t), 9.63(1H,br.s)IR(KBr)cm-1: 3301,1639,1522,1457,1314,749,705.
【０１６４】
実施例１５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−メチルニコチノイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１４１）
mp. 191-194℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.53(3H,s), 4.53(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.29(1H,dd,J=5.1,8.1Hz), 7.47(2H,d,J=8.1Hz), 7.77(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.97(2H,d,J=8.1Hz), 8.51(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 9.06(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3261,1642,1523,1310,753.
【０１６５】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（６−メチルニコチノイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１４３）
mp. 186-190℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.36(3H,s), 4.56(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.4,7.8Hz), 6.78(1H,d,J=7.8Hz), 6.97(1H,dd,J=6.9,6.9Hz), 7.16(1H,d,J=7.4Hz), 7.37(1H,d,J=8.3Hz), 7.45(2H,d,J=8.3Hz), 7.95(2H,d,J=8.3Hz), 8.13(1H,dd,J=2.0,8.3Hz), 8.96(1H,s), 9.24(1H,t,J=5.9Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3302,1636,1602,1523,1489,1457,1313,751.
【０１６６】
実施例１７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−クロロニコチノイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１５４）
mp. 176-178℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.54(2H,t,J=5.9Hz), 4.90(2H,br.s), 6.60(1H,ddd,J=1.5,7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,7.3Hz), 7.18(1H,d,J=8.1Hz), 7.48-7.54(3H,m), 7.94-7.99(3H,m), 8.49(1H,dd,J=2.1,5.1Hz), 9.23(1H,br.t,J=5.9Hz), 9.65(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3264,1649,1524,1400,1309,751.
【０１６７】
実施例１８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１５６）
mp. 205-208℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 5.57(2H,d,J=5.9Hz), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.1Hz), 7.66(1H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.27-8.32(1H,m), 8.90(1H,d,J=2.1Hz), 9.38(1H,t,J=5.9Hz), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3318(br.),2929,1646,1590,1525,1503,1454,1108,745.
【０１６８】
実施例１９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−イソニコチノイルアミノメチル）ベンズアミド（表−１：化合物番号１８３）
mp. 234-237℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.57(2H,t,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.45(2H,d,J=8.1Hz), 7.81(2H,d,J=1.5,4.4Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.75(2H,d,J=6.6Hz), 9.41(1H,t,J=5.9Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3298,1646,1550,1525,1457,1304,843,760,695.
【０１６９】
実施例２０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピラジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１９１）
mp. 207℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.58(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.94(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 7.45(2H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.77(1H,d,J=1.5Hz), 8.90(1H,d,J=2.1Hz), 9.21(1H,s), 9.55-9.61(2H,m).
IR(KBr)cm-1: 3368(br.),1657,1524,1455,1295,1023,751.
【０１７０】
実施例２１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（チオフェン−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２０１）
mp. 202-205℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.52(2H,t,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.15-7.18(2H,m), 7.43(2H,d,J=8.1Hz), 7.78(1H,d,J=4.4), 7.82(1H,d,J=3.7Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 9.12(1H,br.t,J=5.9Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3306,1633,1523,1456,1297,750,716.
【０１７１】
実施例２２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（フラン−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２０５）
mp. 197℃(dec.).
【０１７２】
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.59(2H,d,J=6.6Hz), 4.86(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=6.6,6.6Hz), 6.63(1H,dd,J=1.5,3.6Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,6.6Hz), 7.10-7.20(2H,m), 7.41(2H,d,J=8.1Hz), 7.84(1H,s), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 9.00(1H,br.t,J= 5.9Hz), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3245,1651,1573,1545,1323,1241,745.
【０１７３】
実施例２３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピロール−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２０９）
mp. 216-220℃(dec.)
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.50(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.10(1H,dd,J=2.1,5.9Hz), 6.59(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.77(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.84-6.88(2H,m), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.41(2H,d,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.62(1H,br.t,J=5.9Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3275,1655,1584,1534,1458,1316,747.
【０１７４】
実施例２４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１０）
mp. 177ー179℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.84(3H,s), 4.46(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 6.03(1H,dd,J=2.1,4.4Hz), 6.59(1H,dd,J=8.1,8.1Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.84-6.97(2H,m), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.41(2H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.61(1H,t,J=5.9Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3325(br.),1630,1551,1520,1507,1324,1265,1154,740.
【０１７５】
実施例２５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（イソオキサゾール−５−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１２）
mp. 183-185℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.53(2H,d,J=6.6Hz), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.12(1H,d,J=2.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.44(2H,d,J=8.1Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.76(1H,d,J=1.5Hz), 9.61(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3278(br.),1636,1576,1522,1458,1220,749.
【０１７６】
実施例２６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１３）
mp. 168-169℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.47(3H,s), 4.54(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.0,7.3,8.1Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.1Hz), 7.73(1H,s), 7.96(2H,d,J=8.1Hz), 9.44(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3310,1637,1503,1294,751.
【０１７７】
実施例２７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（イミダゾール−４−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１４）
mp.(amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.49(2H,d,J=6.4Hz), 4.87(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=6.9,6.9Hz), 6.77(1H,d,J=6.9Hz), 6.96(1H,dd,J=7.4,7.4Hz), 7.16(1H,d,J=6.9Hz), 7.41(2H,d,J=6.9Hz), 7.64(1H,br.s), 7.73(1H,br.s), 7.92(2H,d,J=6.9Hz), 8.56(1H,br.t,J=6.4Hz), 9.61(1H,s), 12.5(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3278(br.),1636,1576,1522,1458,1220,749.
【０１７８】
実施例２８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）アセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２３の化合物）
mp. 171-176℃
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.34(2H,d,J=5.9Hz), 5.24(4H,br.s), 6.48-6.63(4H,m), 6.78-6.81(1H,m), 6.94-7.00(2H,m), 7.18(1H,d,J=8.1Hz), 7.34(2H,d,J=8.1Hz), 7.92(2H,d,J=8.1Hz), 8.50(1H,t,J=5.9Hz), 9.61(1H,s).
【０１７９】
実施例２９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号７４）
mp. 127℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.84(2H,s), 4.40(2H,d,J=5.8Hz), 7.15-7.29(3H,m), 7.37(1H,d,J=6.6Hz), 7.43(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(1H,m), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 8.40(1H,d,J=8.8Hz), 8.79-8.87(3H,m), 10.20(1H,s).
【０１８０】
実施例３０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号７５の化合物）
mp. 183-186℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.51(2H,t,J=7.3Hz), 2.88(2H,d,J=7.3Hz), 4.31(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.23(2H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.33(1H,m), 7.63(1H,d,J=8.1Hz), 7.89(2H,d,J=8.1Hz), 8.41-8.45(3H,m), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3407,3313,1640,1552,1522,1456,1309,746,717.
【０１８１】
実施例３１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキソブチル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１００）
mp. 145-147℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.37-2.50(2H,m), 2.62-2.68(2H,m), 4.13(2H,s), 4.86(2H,s), 6.56-6.61(1H,m), 6.76-6.79(1H,m), 6.94-6.99(1H,m), 7.10-7.39(4H,m), 7.43-7.46(1H,m), 7.78(2H,d,J=8.1Hz), 8.60-8.64(1H,m), 9.58(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3348,1691,1655,1534,1508,1458,1395,1315,1083,746.
【０１８２】
実施例３２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンツアミド（表−１：化合物番号１５８）
mp. 199-201℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.43(2H,d,J=6.6Hz), 4.75(2H,s), 4.87(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.59(1H,d,J=2.2Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.25(1H,d,J=1.5Hz), 8.81(1H,t,J=6.6Hz), 9.64(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3288,3058,1675,1633,1523,1457,1314,912,755.
【０１８３】
実施例３３
Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１７５）
mp. 141-144℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.66(3H,s), 4.43(2H,d,J=5.9Hz), 4.49(2H,br.s), 4.68(2H,s), 6.62(1H,dd,J=2.9,8.8Hz), 6.75(1H,d,J=8.8Hz), 6.91(1H,d,J=2.2Hz), 7.37(4H,m), 7.92(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.35(1H,d,J=2.7Hz), 8.81(1H,s), 9.65(1H,s).
【０１８４】
実施例３４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）−１、３−ジオキソプロピル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号９８）
mp. 204-206℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.08(4/3H,s), 4.39(4/3H,d,J=5.9Hz), 4.49(2/3H,d,J=5.9Hz), 4.90(2H,br.s), 5.93(1/3H,s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.3-7.7(3H,m), 7.8-8.4(3H,m), 8.6-9.2(3H,m), 9.64(1H,s), 14.74(1/3H,s).（２：１の平衡混合物）
IR(KBr)cm-1:3282,1690,1645,1527,1421,1314,1217,1028,994,911,753,701.
【０１８５】
実施例３５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノアセチル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号９６）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.77(2H,d,=6.6Hz), 4.37(2H,d,J=5.9Hz), 4.87(2H,br.s), 6.27(1H,t,J=5.9Hz), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,7.3Hz), 6.87(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.09(1H,d,J=4.4Hz), 7.12(1H,d,J=4.4Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.81(1H,d,J=4.4Hz), 7.91(2H,d,J=7.3Hz), 7.99(1H,d,J=2.9Hz), 8.59(1H,br.t,J=5.1Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1:3350,1658,1525,1502,1314,750.
【０１８６】
実施例３６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２２０）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.34(2H,s), 4.35(2H,d,J=5.9Hz), 4.87(2H,s), 6.25(1H,s), 6.59(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.87(2H,s), 6.96(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.44(1H,t,J=5.9Hz), 9.62(1H,s).
【０１８７】
実施例３７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（キノリン−６−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２３１）
mp. 209-210℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm:4.62(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.7Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.95(1H,d,J=7.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.49(2H,d,J=8.8Hz), 7.62(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.10(1H,d,J=8.8Hz), 8.23(1H,dd,J=2.2,8.8Hz), 8.38(1H,m), 8.49(1H,d,J=8.1Hz), 8.58(1H,s), 8.99(1H,s), 9.64(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3301,1640,1614,1545,1496,1312,910,853,745.
【０１８８】
実施例３８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２３３）
mp. 191℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.58(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,s), 6.57-6.62(1H,m), 6.76-6.79(1H,m), 6.93-6.99(1H,m), 7.15-7.25(1H,m), 7.45-7.52(3H,m), 7.74(1H,s), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.13(1H,d,J=8.8Hz), 8.63(1H,d,J=3.7Hz), 9.54(1H,t,J=5.9Hz), 9.64(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3406,1662,1529,1507.1420,1313,1209,1139,1170,1139,924,741.
【０１８９】
実施例３９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２３４）
mp. 210℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.58(2H,J=6.6Hz), 4.87(2H,s), 6.57-6.62(1H,m), 6.76-6.79(1H,m), 6.93-6.99(1H,m), 7.14-7.17(1H,m), 7.47(2H,d,J=8.1Hz), 7.66(1H,s), 7.82(1H,d,J=4.4Hz), 7.96(2H,d,J=8.1Hz), 8.48(1H,d,J=5.1Hz), 9.06(1H,s), 9.60-9.64(2H,m).
IR(KBr)cm-1:3320,1653,1632,1598,1457,1424,1308,1187,1033,853,749.
【０１９０】
実施例４０
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１２５）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, CD3OD)δppm: 2.61(2H,t,J=7.3Hz), 3.00(2H,t,J=7.3Hz), 4.39(2H,s), 7.04(1H,ddd,J=1.5,8.1,8.1Hz), 7.25(2H,d,J=8.1Hz), 7.33(1H,dd,J=5.1,8.1Hz), 7.69(1H,d,J=8.1Hz), 7.85(2H,d,J=8.1Hz), 7.86(1H,d,J=8.1Hz), 8.41(2H,br.s).
IR(neat)cm-1:3276,1645,1614,1536,1509,1435,1415,1385,1333,1280,1247,1091,737.
【０１９１】
実施例４１
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号９３）
mp. (amorphous).
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：4.43(2H,d,J=6.6Hz), 4.69(2H,s), 6.83(1H,t,J=6.6Hz), 6.91(1H,d,J=8.1Hz), 7.68(1H,d,J=6.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.1Hz), 8.21(1H,d,J=4.4Hz), 8.35 (1H,d,J=2.2Hz), 8.81(1H,t,J=6.6Hz), 9.48(1H,s), 9.75(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3399,1664,1535,1236,1064.
【０１９２】
実施例４２
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１７）
mp. 201-202℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.56(2H,s), 4.37(2H,d,J=5.9Hz), 6.83(1H,ddd,J=1.5,8.1,8.1Hz), 6.92(1H,br.d,J=8.1Hz), 7.03(1H,ddd,J=1.5,8.1,8.1Hz),7.34(1H,dd,J=3.7,8.1Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.70(2H,d,J=8.1Hz), 7.91(2H,d,J=8.1Hz), 8.45(1H,br.d,J=3.7Hz), 8.49(1H,s), 8.73(1H,t,J=5.9Hz), 9.47(1H,s), 9.73(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1:3272,3067,1661,1647,1598,1536,1455,1334,1288,1194,1024,742.
【０１９３】
実施例４３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号９１）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.77-1.93(2H,m), 2.50-2.63(2H,m), 3.16-3.30(2H,m), 4.63(1.2H,s), 4.71(0.8H,s), 4.88(1.2H,s), 4.95(0.8H,s), 5.05(2H,s), 6.57-6.63(1H,m), 6.77-6.79(1H,m), 6.94-7.00(1H,m), 7.11-7.42(5H,m), 7.58-7.64(1H,m), 7.92-8.02(2H,m), 8.15-8.43(5H,m), 9.65(0.6H,s), 9.69(0.4H,s).（回転異性体の混合物）
【０１９４】
実施例４４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチル］アミノメチルベンズアミド（表−１：化合物番号９２）
mp. 117-120℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.84 and 2.99(total 3H,s), 4.60 and 4.69(total 2H,s), 4.90(2H,br.s), 4.99 and 5.08(total 2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.30-7.43(4H,m), 7.95 and 8.01(total 2H,d,J=8.1Hz), 8.17(1H,d,J=4.4Hz), 8.31(1H,d,J=2.9Hz), 9.65 and 9.68(total 1H,br.s).（回転異性体の混合物）
IR(KBr)cm-1:3298,1665,1501,1425,1310,1276,1254,1078,799,746,703.
【０１９５】
実施例４５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号９５）の合成
（４５−１）  Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサミン酸エチルエステル３８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と実施例１の工程（１−４）で得られた化合物６３８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、４０〜５０℃に２．５時間加熱撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール２mlとエチルエーテル３ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル］ベンズアミド７２４ｍｇ（収率７４％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.44(9H,s), 4.49(2H,d,J=5.9Hz), 7.10-7.30(2H,m), 7.35-7.57(5H,m), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.21(1H,br.d,J=5.1Hz), 8.35(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 8.68(1H,br.s), 9.00(1H,d,J=2.9Hz), 9.70(1H,t,J=5.9Hz), 9.82(1H,s), 10.98(1H,br.s).
【０１９６】
（４５−２）  工程（４５−１）の化合物７２０ｍｇをメタノール８ｍｌに懸濁し、４規定塩酸−ジオキサン溶液８ｍｌを加えた。３時間撹拌し、希水酸化ナトリウム水溶液へあけアルカリ性とした後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をＴＨＦ／メタノール=１／１で再結晶し、目的物２８０ｍｇを得た。
mp. 254-258℃(dec.)
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.67(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=7.3Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.38-7.44(1H,m), 7.43(2H,d,J=8.1Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.18-8.24(1H,m), 8.34(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 9.00(1H,d,J=2.1Hz), 9.63(1H,s), 9.69(1H,br.t,J=6.6Hz), 10.97(1H,br.s).
IR(KBr,cm-1):3312,3270,1663,1636,1521,1312,1296,1019
【０１９７】
実施例４６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号６１）の合成
（４６−１）  水素化ナトリウム（６０％油状懸濁）０．２２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、３−ヒドロキシピリジン０．４８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を室温で滴下した後、１時間攪拌した。得られた褐色溶液を氷冷した後、ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８１ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、３−ピリジルオキシ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３４ｇ（収率３２．５％）を無色油状物として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.49(9H,s), 4.56(2H,s), 7.18-7.24(2H,m), 8.26(1H,dd,J=1.5,3.6Hz), 8.32(1H,d,J=2.9Hz).
【０１９８】
（４６−２）  工程（４６−１）の化合物０．１４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、３−ピリジルオキシ酢酸トリフルオロ酢酸塩０．１５ｇ（収率８３．８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.86(2H,s), 7.57(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.67(1H,ddd,J=1.5,1.5,8.8Hz), 8.31(1H,d,J=5.1Hz), 8.46(1H,d,J=2.1Hz), 13.00(1H,br.s).
【０１９９】
（４６−３）  工程（４６−２）の化合物１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および実施例１の工程（１−４）で得られた化合物２５５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷した。氷冷下２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド１４０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温させながら７時間攪拌した後、室温で一晩放置した。水および飽和食塩水を加えた後、クロロホルムで抽出した。
【０２００】
有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド０．３７ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
mp. 154-155℃
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.52(9H,s), 4.62(2H,s), 4.63(2H,d,J=7.3Hz), 6.76(1H,br.s), 6.90-7.00(1H,br.s), 7.15-7.35(5H,m), 7.40(2H,d,J=8.1Hz), 7.82(1H,d,J=8.1Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.32(1H,dd,J=2.1,4.4Hz), 8.37(1H,d,J=2.8Hz), 9.20(1H,br.s).
【０２０１】
（４６−４）  工程（４６−３）の化合物１７５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣にメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド９０ｍｇ（収率６４．６％）を乳白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 4.69(2H,s), 4.89(2H,br.s), 6.59(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.33-7.39(4H,m), 7.92(2H,d,J=8.1Hz), 8.21(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.35(1H,d,J=2.9Hz), 8.80(1H,br.t,J=5.9Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3307,1672,1631,1523,1456,1429,1269,1231,803,756.
【０２０２】
実施例４７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）オキシ］プロピオニルアミノメチル］ベンズアミド（表−４：化合物番号３）の合成
【０２０３】
（４７−１）  水素化ナトリウム（６０％油状懸濁）１．２０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、室温で３−ヒドロキシピリジン２．８５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を４０℃以下になるようにしながら滴下した後、室温で９０分間攪拌した。氷冷下内温を５〜１０℃に保ちながら２−ブロモプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．２８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を徐々に滴下した後、室温まで昇温させながら４時間攪拌した。飽和重曹水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４．１５ｇ（収率６２％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.44(9H,s), 1.61(3H,d,J=7.3Hz), 4.66(1H,q,J=7.3Hz), 7.13-7.23(2H,m) 8.24(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.29(1H,d,J=2.1Hz).
【０２０４】
（４７−２）  工程（４７−１）で得た化合物１．６５ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液に３０℃以下を保ちながらでトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を加えた後、室温で８時間攪拌した。溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩１．８６ｇ（収率４３．５％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.53(3H,d,J=6.6Hz), 5.12(1H,q,J=6.6Hz), 7.60-7.75(2H,m), 8.35(1H,d,J=5.1Hz), 8.47(1H,s), 12.9(1H,br.s).
【０２０５】
（４７−３）  工程（４７−２）で得た化合物０．９８ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、実施例１の工程（１−４）で得た化合物１．０２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させた後、トリエチルアミン１．３ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加え氷冷した。氷冷下、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド０．５９ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下した後、さらに２時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することによりＮ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル］アミノメチル］ベンズアミド１．６４ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンとの混合物として得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 1.64(3H,d,J=7.3Hz), 4.54(2H,m), 4.78(1H,q,J=6.6Hz), 6.87(2H,br.s), 7.13-7.30(6H,m), 7.81(1H,d,J=7.3Hz), 7.90(2H,d,J=8.1Hz), 8.29(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.33(1H,d,J=2.1Hz), 9.22(1H,br.s).
【０２０６】
（４７−４）  工程（４７−３）で得た化合物１．６４ｇをジオキサン（１０ｍｌ）−メタノール（４ｍｌ）に溶解した。室温下４規定塩酸−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣にメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）オキシ］プロピオニルアミノメチル］ベンズアミド０．７１ｇ（２ｓｔｅｐｓで収率６０．５％）を白色固体として得た。
【０２０７】
mp. 171-173℃(dec.).
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.51(3H,d,J=6.6Hz), 4.36(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 4.90(1H,t,J=6.6Hz), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 7.27(2H,d,J=8.1Hz), 7.33-7.37(2H,m), 7.89(2H,d,J=8.1Hz), 8.21(1H,dd,J=2.9,2.9Hz), 8.32(1H,d,J=1.5Hz), 8.82(1H,t,J=5.9Hz), 9.63(1H,br.s).
【０２０８】
実施例４８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８２）の合成
（４８−１）  ３−ピリジンメタノール３８４ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５２３ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、実施例１の工程（１−４）の化合物１．０ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液６ｍｌを加えた。
【０２０９】
室温で一夜放置後、クロロホルム１００ｍｌを加え、水２０ｍｌで３回洗浄した。ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド１．２７ｇをアモルファス状固体として得た（定量的）。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 4.45(2H,d,J=5.9Hz), 5.16(1H,s), 7.10-7.50(7H,m), 7.70(1H,d,J=8.1Hz), 7.80(1H,d,J=7.3Hz), 7.93(1H,d,J=8.1Hz), 8.57(1H,d,J=4.4Hz), 8.63(1H,s), 9.17(1H,s).
【０２１０】
（４８−２）  工程（４８−１）の化合物１．２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した。４規定塩酸−ジオキサン溶液２０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液にあけた後、クロロホルム６０ｍｌで３回抽出した。飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して０．８８ｇの結晶を得た。ついでエタノール１６ｍｌで再結晶を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド６６８ｍｇ（収率７３％）を得た。
【０２１１】
mp. 159-160℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.86(2H,s), 5.10(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7Hz), 6.97(1H,t,J=7Hz), 7.17(1H,d,J=8Hz), 7.30-7.50(3H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz), 7.93(2H,d,J=8Hz), 8.53(1H,d,J=3.7Hz), 8.59(1H,s), 9.61(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3295,1648,1541,1508,1457,1309,1183,742.実施例４８と同様の方法により、実施例４９から実施例８７の化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０２１２】
実施例４９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１）
mp. 174-178℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 5.06(2H,s), 6.59(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.30-7.40(6H,m), 7.93(3H,m), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3332,1687,1652,1536,1456,1279,747.
【０２１３】
実施例５０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−（イミダゾール−１−イル）ベンジル）オキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号４７）
mp. 195-198℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.29(2H,d,J=6.6Hz), 4.88(2H,s), 5.10(2H,s), 6.60-6.63(1H,m), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.11(1H,s), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.49(2H,d,J=8.8Hz), 7.66(2H,d,J=8.1Hz), 7.74(1H,s), 7.92-7.96(3H,m), 8.25(1H,s), 9.62(1H,s).
【０２１４】
実施例５１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１７１）
mp. 166-167℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.30(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,br.s), 5.12(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.33(1H,dd,J=3.7,7.3Hz), 7.40(3H,d,J=8.1Hz), 7.83(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.03(1H,t,J=5.9Hz), 8.55(1H,d,J=5.1Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3334,1694,1632,1580,1276,755.
【０２１５】
実施例５２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシカルボニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１７２）
mp. 146-148℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.04(2H,t,J=6.6Hz), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 4.36(2H,t,J=6.6Hz), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.15-7.30(3H,m), 7.34(2H,d,J=8.1Hz), 7.69-7.77(2H,m), 7.92(2H,d,J=7.3Hz), 8.50(1H,d,J=4.4Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3330,1690,1633,1594,1524,1277,760.
【０２１６】
実施例５３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１７９）
mp. 138℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 2.47(3H,s), 4.30(2H,d,J=5.9Hz), 5.07(4H,s), 6.63(1H,t,J=8.1Hz), 6.80(1H,d,J=7.34), 6.98(1H,t,J=8.1Hz), 7.18(3H,d,J=7.3Hz), 7.40(2H,d,J=8.1Hz), 7.71(1H,t,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.03(1H,t,J=5.9Hz), 9.66(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3335,1693,1634,1259.
【０２１７】
実施例５４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシカルボニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８３）
mp. 120-125℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm：2.91(2H,t,J=6.6Hz), 4.22(4H,t,J=6.6Hz), 4.89(2H,s), 6.55-6.63(1H,m), 6.78(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 6.97(1H,t,J=6.6Hz), 7.17(1H,d,J=6.6Hz), 7.33(3H,d,J=8.1Hz), 7.69(1H,d,J=8.1Hz), 7.79(1H,t,J=6.6Hz), 7.93(2H,d,J=8.0Hz), 8.43-8.49(2H,m), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3234,1705,1655,1260.
【０２１８】
実施例５５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピルオキシカルボニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８４）mp. 121-124℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.83-1.94(2H,m), 2.67(2H,t,J=7.3Hz), 3.98(2H,t,J=6.6Hz), 4.26(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=8.1,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.29-7.33(1H,m), 7.37(1H,d,J=8.1Hz), 7.64(1H,d,J=8.1Hz), 7.81(1H,dd,J=5.9,6.6Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.40-8.44(2H,m), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3348,1696,1635,1523,1458,1302,1272,1141,1019,754,713.
【０２１９】
実施例５６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１４２）
mp. 164-165℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 2.49(3H,s), 4.28(2H,d,J=6.6Hz), 4.89(2H,s), 5.10(2H,s), 6.60(1H,t,J=6.6Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.90(1H,t,J=7.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.21-7.26(1H,m), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.68(1H,d,J=6.6Hz), 7.92-8.00(3H,m), 8.39(1H,d,J=4.4Hz), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3332,1719,1630,1260.
【０２２０】
実施例５７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１４４）
mp. 164-165℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 2.46(3H,s), 4.27(2H,d,J=6.6Hz), 4.88(2H,s), 5.05(2H,s), 6.59(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 6.78(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 6.97(1H,dt,J=1.5,7.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.26(1H d,J=8.1Hz), 7.36(2H,d,J=8.1Hz), 7.67(1H,dd,J=8.1,2.2Hz), 7.93(3H,d,J=8.1Hz), 8.45(1H,d,J=1.5Hz), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3293,1701,1632,1260.
【０２２１】
実施例５８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１５５）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 4.30(2H,d,J=5.9Hz), 5.00(2H,s), 5.13(2H,s), 6.61(1H,t,J=7.3Hz), 6.79(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 6.98(1H,dt,J=1.5,7.3Hz), 7.17(1H,d,J=6.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.8Hz), 7.47-7.52(1H,m), 7.91-7.96(3H,m), 8.08(1H,t,J=5.9Hz), 8.40(1H,dd,J=4.4,1.5Hz), 9.64(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3340,1702,1632,1273.
【０２２２】
実施例５９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１５７）
mp. 180-185℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 5.10(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=6.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.56(1H,d,J=8.1Hz), 7.85-8.02(4H,m), 8.44(1H,d,J=2.2Hz), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3346,3282,1696,1533,1271.
【０２２３】
実施例６０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１８１）
mp. 180-183℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.30(2H,d,J=6.6Hz), 4.89(2H,s), 5.12(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,dd,J=1.5,7.3Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.34(2H,d,J=5.9Hz), 7.39(2H,d,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.09(1H,t,J=5.9Hz), 8.57(1H,d), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3394,3290,1711,1645,1624,1535,1504,1321,1251,1138,1049,763.
【０２２４】
実施例６１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（チオフェン−３−イル）エトキシカルボニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２０３）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 2.90(2H,t,J=7.3Hz), 4.17-4.26(4H,m), 4.89(2H,s), 6.60(1H,t,J=8.1Hz), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.06(1H,d,J=5.1Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.26(1H,s), 7.36(2H,d,J=8.1Hz), 7.47(1H,t,J=2.2Hz), 7.81(1H,t,J=5.9Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3314,1716,1638,1252.
【０２２５】
実施例６２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（３−フェニルオキサゾール−５−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１１）
mp. 192-195℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.30(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,s), 5.25(2H,s), 6.60(1H,t,J=6.6Hz), 6.68(1H,d,J=8.1Hz), 6.94(1H,t,J=7.3Hz), 7.09(1H,s), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.39(2H,d,J=8.1Hz), 7.51(4H,d,J=2.2Hz), 7.87-7.96(5H,m), 8.12(1H,t,J=5.9Hz), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3292,1718,1630,1262.
【０２２６】
実施例６３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（チアゾール−５−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１６）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.91(2H,br.s), 5.30(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.36(2H,d,J=8.1Hz), 7.91-8.00(4H,m), 9.09(1H,s), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3346(br.),1697,1636,1525,1456,1271,873,753.
【０２２７】
実施例６４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシカルボニル］アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１７）
mp. 130-133℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 2.32(3H,s), 3.07(2H,t,J=5.9Hz), 4.15(2H,t,J=5.9Hz), 4.25(2H,d,J=6.6Hz), 4.89(2H,s), 6.60(1H,t,J=5.9Hz), 6.78(1H,dd,J=7.3,1.5Hz), 6.97(1H,dt,J=1.5,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.83(1H,t,J=5.9Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.85(1H,s), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3350,1691,1635,1270.
【０２２８】
実施例６５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２２５）
mp. 130-135℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 1.49-1.78(3H,m), 1.83-2.01(3H,m), 2.30(3H,s), 2.85(2H,s), 3.74-3.94(2H,m), 4.25(2H,d,J=5.8Hz), 6.55-6.62(3H,m), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.79(1H,t,J=6.6Hz), 7.93(2H,d,J=8.0Hz), 9.66(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3323,2722,1702,1648,1263.
【０２２９】
実施例６６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２２７）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 1.73(2H,t,J=6.6Hz), 2.36-2.63(13H,m), 4.00(2H,t,J=6.6Hz), 4.30(2H,d,J=5.8Hz), 6.55-6.63(4H,m), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.37(2H,d,J=8.7Hz), 7.73(1H,t,J=5.9Hz), 7.94(2H,d,J=8.0Hz), 9.66(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3341,2706,1701,1262.
【０２３０】
実施例６７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２２１）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.50-1.60(1H,m), 1.88-2.00(1H,m), 2.44-2.54(1H,m), 3.41-3.47(1H,m), 3.56-3.77(3H,m), 3.85-4.04(2H,m), 4.25(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.81(1H,t,J=5.9Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3349,1695,1635,1523,1457,1259,754.
【０２３１】
実施例６８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１２）
mp.174-175℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.36(2H,d,J=5.9Hz), 4.90(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.77(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.98(1H,ddd,J=1.5,7.3,7.3Hz), 7.05-7.24(4H,m), 7.39-7.46(4H,m), 7.97(2H,d,J=8.1Hz), 8.41(1H,t,J=5.9Hz), 9.65(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3443,3362,3313,1732,1706,1636,1527,1493,1458,1305,1217,748.
【０２３２】
実施例６９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８１）
mp. 209℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.38(2H,d,J=6.6Hz), 4.90(2H,br.s), 6.55-6.63(1H,m), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 7.00(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.17(1H,d,J=8.8Hz), 7.37-7.47(3H,m), 7.64(1H,d,J=8.8Hz), 7.97(2H,d,J=8.1Hz), 8.43(2H,d,J=3.1Hz), 8.59(1H,t,J=5.9Hz), 9.66(1H,br.s).
【０２３３】
実施例７０
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１０）
mp. 160-162℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=6.6Hz), 4.81(2H,s), 5.10(2H,s), 6.70-6.90(2H,m), 7.10-8.00(8H,m), 8.53(1H,d,J=3.6Hz), 8.59(1H,s), 9.61(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3269,1716,1638,1488,1436,1247,1141,1043,744.
【０２３４】
実施例７１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−アミノフェニル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号５１）
mp. 149-151℃(dec.)
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,s), 4.96(2H,s), 5.06(2H,s), 6.53(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.56-6.67(2H,m), 6.78(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.93-7.12(3H,m), 7.16(1H,d,J=6.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.1Hz), 7.86(1H,t-like,J=5.9Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 9.61(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3336,1685,1632,1527,1276,748.
【０２３５】
実施例７２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２２８）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.30-1.90(4H,m), 1.90(1H,br.s), 2.45-2.80(6H,m), 3.04-3.13(1H,m), 4.15(2H,d,J=5.9Hz), 4.55-4.60(1H,m), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,ddd,J=1.5,7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,7.3Hz), 7.17(1H,d,J=6.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.78(1H,t,J=5.9Hz), 7.94(1H,d,J=7.3Hz), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3328,2942,1700,1648,1504,1259,749.
【０２３６】
実施例７３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号５２）
mp. 149-153℃(dec.)
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.27(2H,d,J=5.9Hz), 4.88 and 4.89(total 4H, each br.s), 5.08(2H,s), 6.47-6.63(3H,m), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.94-7.02(2H,m), 7.15(1H,dd,J=7.3,8.8Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.84(1H,t,J=5.9Hz), 7.93(2H,d,J=8.8Hz), 9.61(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1:3367,1682,1632,1523,1457,1261,754.
【０２３７】
実施例７４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１８）
mp. 162-165℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.62(3H,s), 4.27(2H,d,J=5.9Hz), 4.91(2H,br.s), 5.05(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.95-7.00(2H,m), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.36(2H,d,J=8.1Hz), 7.63(1H,s), 7.87-7.95(3H,m), 9.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1:3293,1688,1651,1534,1506,1259,1121,1043,748.
【０２３８】
実施例７５
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１３）
mp. 167-170℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 5.10(2H,s), 5.21(2H,s), 6.72(1H,dd,J=2.2,8.1Hz), 6.81(1H,d,J=2.2Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.37(2H,d,J=8.1Hz), 7.78(1H,d,J=8.1Hz), 7.92(2H,d,J=8.1Hz), 8.53(1H,d,J=4.4Hz), 8.59(1H,s), 9.60(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3347,3062,2931,1653,1576,1505,1456,1428,1301,1232,1114,1070,1019.
【０２３９】
実施例７６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１６１）
mp. 169-170℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.83(3H,s), 4.29(2H,d,J=6.6Hz), 4.87(2H,s), 5.09(2H,s), 6.57-6.62(1H,m), 6.76-6.79(1H,m), 6.94-6.99(1H,m), 7.14-7.18(1H,m), 7.36-7.39(3H,m), 7.91-7.99(3H,m), 8.19-8.30(2H,m), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3330,1694,1633,1524,1457,1298,1269,1045,760.
【０２４０】
実施例７７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピラジン−２−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１９２）
mp. 182℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.30(2H,d,J=6.6Hz), 4.88(2H,br.s), 5.20(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.39(2H,d,J=8.8Hz), 7.94(2H,d,J=8.8Hz), 8.08(1H,t-like,J=6.6Hz), 8.61(1H,s), 8.65(1H,s), 8.68(1H,s), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3266,1709,1632,1535,1508,1284,1055,1022,744.
【０２４１】
実施例７８
Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１２１）
mp.141-143℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.66(3H,s), 4.29(2H,d,J=5.9Hz), 4.51(2H,br.s), 5.10(2H,s), 6.63(1H,dd,J=2.9,8.8Hz), 6.74(1H,d,J=8.8Hz), 6.91(1H,d,J=2.2Hz), 7.38(2H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,s), 7.79(1H,d,J=8.1Hz), 7.92(2H,d,J=8.1Hz), 7.98(1H,t,J=5.9Hz), 8.54(1H,d,J=3.7Hz), 8.60(1H,s), 9.65(1H,s).
【０２４２】
実施例７９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン３−イル）メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０９）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.50(2H,s), 4.56(2H,s), 4.87(2H,s), 5.21(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.7Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,d,J=7.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.20-7.50(4H,m), 7.60-8.00(4H,m), 8.40-8.60(4H,m), 9.65(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3268,1700,1504,1246,1120,940,714.
【０２４３】
実施例８０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１２０）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.75-1.90(2H,m), 2.48-2.62(2H,m), 3.20-3.36(2H,m), 4.55(2H,s), 4.89(2H,s), 5.16(2H,s), 6.57-6.63(1H,m), 6.76-6.80(1H,m), 6.94-6.99(1H,m), 7.14-7.17(1H,m), 7.32-7.74(6H,m), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.30-8.65(4H,m), 9.64(1H,s).
【０２４４】
実施例８１
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１５）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz,DMSO-d6)： 4.52(2H,s), 4.57(2H,s), 5.20(2H,s), 6.84(1H,t,J=6.6Hz), 6.93(1H,d,J=6.6Hz), 7.03(1H,d,J=7.3Hz), 7.37(4H,m), 7.68(2H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.92(2H,br.s), 8.53(4H,m), 9.49(1H,s), 9.77(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3035,1698,1243,1118,754,640.
【０２４５】
実施例８２
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１１）
mp.162-164℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)： 4.29(1H,d,J=5.9Hz), 5.10(2H,s), 6.83(1H,t,J=8.1Hz), 6.92(1H,d,J=6.6Hz), 7.07(1H,t,J=6.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,d,J=5.1Hz), 7.68(2H,d,J=8.1Hz), 7.80(1H,d,J=8.1Hz), 7.92(2H,d,J=8.1Hz), 7.99(1H,t,J=5.9Hz), 8.54(1H,d,J=4.4Hz), 8.60(1H,s), 9.49(1H,s), 9.76(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3333,3259,1694,1645,1529,1267,720.
【０２４６】
実施例８３
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１６）
mp. (amorphous)
1H NMR(270MHz,DMSO-d6)： 4.27(2H,d,J=6.6Hz), 5.10(2H,s), 6.20(2H,dd,J=2.2,8.1Hz), 6.39(2H,d,J=2.9Hz), 6.88(2H,d,J=8.8Hz), 7.33(1H,d,J=8.1Hz), 7.41(1H,dd,J=5.1,7.1Hz), 7.89(1H,d,J=8.8Hz), 7.98(1H,t,J=6.6Hz), 8.05(2H,s), 8.52(1H,m), 8.59(1H,s), 9.30(2H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3387,1702,1612,1311,1169,845.
【０２４７】
実施例８４
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１８）
mp. 155-155.5℃.
1H NMR(270MHz,DMSO-d6)： 2.22(3H,s), 4.29(2H,d,J=5.8Hz), 5.11(2H,s), 6.82(2H,m), 7.39(2H,d,J=8.8Hz), 7.42(2H,m), 7.51(1H,s), 7.79(1H,d,J=8.1Hz), 7.92(1H,d,J=8.1Hz), 7.98(1H,t,J=5.9Hz), 8.54(1H,d,J=4.4Hz), 8.60(1H,s), 9.48(2H,d,J=8.1Hz).
IR(KBr)cm-1: 3306,1723,1655,1525,801,639.
【０２４８】
実施例８５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１９）
mp. 175-176℃.
1H NMR(270MHz,DMSO-d6)： 3.69(3H,s), 4.29(2H,d,J=5.9Hz), 5.10(2H,s), 6.63(1H,dd,J=2.9,8.7Hz), 6.84(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(4H,m), 7.79(1H,d,J=8.1Hz), 7.91(1H,d,J=8.1Hz), 7.99(1H,t,J=5.9Hz), 8.54(1H,d,J=5.1Hz), 8.60(1H,s), 9.31(1H,s), 9.45(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3305,1687,1573,1262,1039,868.
【０２４９】
実施例８６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシカルボニル］アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１２４）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.00(2H,t,J=6.6H), 4.37(2H,t,J=6.6Hz), 4.87(2H,br.s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 7.36(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.56(2H,d,J=8.8Hz), 7.92(2H,d,J=8.8Hz), 8.46(1H,d,J=4.4Hz), 8.54(1H,d,J=2.2Hz), 9.95(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3285,1695,1519,1315,1233,1079.
【０２５０】
実施例８７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニル］アミノベンゾフラン−２−カルボキシアミド（表−３：化合物番号２）
mp.173-174℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 5.22(2H,s), 6.60(1H,dd,J=8.1,8.1Hz), 6.79(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.00(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.20(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.44(1H,m),7.48(1H,dd,J=1.5,8.8Hz), 7.61(1H,d,J=8.8Hz), 7.67(1H,s), 7.88(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.96(1H,d,J=1.5Hz), 8.56(1H,dd,J=1.5,4.8Hz), 8.68(1H,d,J=1.5Hz),9.83(1H,s), 9.91(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3308,1707,1667,1584,1536,1452,1316,1248,1157,1128,1070,955,879,795,748,710.
【０２５１】
実施例８８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシチオカルボニルアミノメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８６）の合成
（８８−１）  ３−ピリジンメタノール２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール３０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。終夜撹拌した後、実施例１の工程（１−４）の化合物５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。
【０２５２】
室温で一夜放置後、クロロホルム１００ｍｌを加え、水２０ｍｌで３回洗浄した。ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔーブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシチオカルボニルアミノメチル］ベンズアミド７０ｍｇ（収率８８％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.45(9H,s), 4.73(2H,d,J=5.9Hz), 5.52(2H,s), 6.73-7.33(3H,m), 7.35-7.43(2H,m), 7.58-7.95(5H,m), 8.14-8.65(3H,m), 9.80(1H,s), 9.91(1H,br.t).
【０２５３】
（８８−２）  工程（８８−１）の化合物５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解した。４規定塩酸−ジオキサン溶液３ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液にあけ塩酸を中和した後、クロロホルム１０ｍｌで３回抽出した。飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３４ｍｇ（収率８７％）のＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシチオカルボニルアミノメチル］ベンズアミドを得た。
mp. 154-156℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.73(2H,d,J=5.9Hz), 4.88(2H,s), 5.52(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,t,J=8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.29-7.41(3H,m), 7.83-7.95(3H,m), 8.50-8.56(1H,m), 8.65(1H,s), 9.62(1H,s), 9.93(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3204,3035,1631,1523,1456,1289,1191,920,753.
【０２５４】
実施例８９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８８）の合成
（８９−１）  ３−ピコリルアミン０．２８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．４２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この溶液に室温で実施例１の工程（１−４）で得られた化合物０．５８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した後、一晩放置した。
【０２５５】
水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝１０：１）で精製して、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル−４−［Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド０．７７ｇ（収率９０％）を白色アモルファス状固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.46(9H,s), 4.20(2H,d,J=5.1Hz), 4.28(2H,d,J=4.3Hz), 6.10-6.30(2H,m), 7.00-7.25(4H,m), 7.33(1H,d,J=7.3Hz), 7.49-7.54(2H,m), 7.58-7.64(3H,m), 7.75(1H,s), 8.28(1H,br.s), 8.39(1H,d,J=5.1Hz), 9.65(1H,br.s).
【０２５６】
（８９−２）  工程（８９−１）で得た化合物０．６３ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン（４ｍｌ）を加え、室温２時間で攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチル−メチルエチルケトンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド０．３７ｇ（収率７４．７％）を褐色固体として得た。
【０２５７】
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 4.27(2H,d,J=5.9Hz), 4.31(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.57-6.63(3H,m), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.32-7.38(3H,m), 7.66(1H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.44(1H,d,J=5.1Hz), 8.49(1H,d,J=2.1Hz), 9.63(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3344,3241,1645,1560,1527,1505,1283,751,708.
【０２５８】
実施例８９と同様の方法により、実施例９０から実施例９５の化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０２５９】
実施例９０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−アミノフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２４）
mp. 206-208℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.35(2H,d,J=5.9Hz), 4.93(4H,br.s), 6.13(1H,d,J=7.3Hz), 6.51-6.62(3H,m), 6.74-6.98(3H,m), 7.12-7.18(1H,m), 7.41(2H,d,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.28(1H,s), 9.61(1H,s).
IR(KBr)cm-1:3356,3269,1640,1555,1495,1458,1308,1236,753.
【０２６０】
実施例９１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（ピリジン−３−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８７）
mp. 187-190℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.39(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,br.s), 6.59(1H,d,J=7.3,7.3Hz), 6.77(1H,d,J=6.6Hz), 6.88(1H,t,J=5.9Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.26(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.42(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 7.89-7.96(1H,m), 8.12(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.56(1H,d,J=3.0Hz), 8.85(1H,s), 9.62(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3248,1663,1541,1423,1280,1054.
【０２６１】
実施例９２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−アミノフェニル）チオウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２５）
mp. 123℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.80(2H,d,J=5.1Hz), 4.87(2H,s), 5.12(2H,s), 6.36(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.48-6.63(3H,m), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.94-7.00(2H,m), 7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.42(2H,d,J=8.1Hz), 7.92-8.01(3H,m), 9.46(1H,s), 9.61(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3335,1616,1528,1503,1456,1311,864,751.
【０２６２】
実施例９３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−ニトロフェニル）チオウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２０）
mp. 160℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.87(2H,d,J=5.1Hz), 7.27-7.33(3H,m), 7.46-7.63(5H,m), 7.89-7.95(2H,m), 8.05(2H,d,J=8.1Hz), 8.70(1H,s), 8.84(1H,t,J=8.9Hz), 10.37(1H,s).
【０２６３】
実施例９４
Ｎ−（２−アミノ−５−フロロフェニル）−４−［Ｎ’−（ピリジン−３−イル）メチルウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１２）
mp. (amorphous).
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)：4.77(4H,d,J=5.1Hz), 4.85(2H,s), 6.81(2H,m), 7.16(1H,dd,J=2.9,10.3Hz), 7.39(1H,dd,J=5.1,8.1Hz), 7.53(2H,d,J=8.1Hz), 7.81(1H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.51(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 8.62(1H,d,J=1.5Hz), 9.66(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3399,1730,1638,1508,1444,1411.
【０２６４】
実施例９５
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ’−（ピリジン−３−イル）メチルウレイドメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号１１４）
mp. (amorphous).
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)：4.43(2H,d,J=6.6Hz), 4.69(2H,s), 6.83(1H,t,J=6.6Hz), 6.91(1H,d,J=8.1Hz), 7.68(1H,d,J=6.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.1Hz), 8.21(1H,d,J=4.4Hz), 8.35(1H,d,J=2.2Hz), 8.81(1H,t,J=6.6Hz), 9.48(1H,s), 9.75(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3399,1664,1535,1236,1064.
【０２６５】
実施例９６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ］エチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号７７）の合成
（９６−１）  テレフタルアルデヒド酸３．４０ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）懸濁液にチオニルクロライド（４ｍｌ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。放冷後、溶媒を留去し得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、酸クロライドを調製した。実施例１の工程（１−２）の化合物４．１６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６ｍｌ，４２．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに先に調製した酸クロライドを氷冷下３０分かけて滴下した。
【０２６６】
５時間攪拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−ホルミルベンズアミド３．４２ｇ（収率５０．２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.52(9H,s), 6.77(1H,br.s), 7.16-7.18(2H,m), 7.23-7.26(1H,m), 7.88(1H,d,J=8.8Hz), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 8.13(2H,d,J=8.8Hz), 9.57(1H,br.s), 10.11(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3326,3251,1707,1696,1659,1603,1165.
【０２６７】
（９６−２）  工程（９６−１）で得られた化合物３．０ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）およびエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスフィン４．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を窒素気流下８０℃で、５．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、エチル  ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］アミノカルボニル］シンナメート３．３ｇ（収率９１．１％）を黄色アモルファス状固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.35(3H,t,J=7.3Hz), 1.52(9H,s), 4.28(2H,q,J=7.3Hz), 6.52(1H,d,J=15.1Hz), 6.80(1H,br.s), 7.16-7.25(3H,m), 7.61(2H,d,J=8.1Hz), 7.71(1H,d,J=15.1Hz), 7.82(1H,d,7.3Hz), 7.98(2H,d,J=8.1Hz), 9.34(1H,br.s).
【０２６８】
（９６−３）  工程（９６−２）で得られた化合物２．５０ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）−メタノール（４０ｍｌ）溶液に窒素気流下１０％Ｐｄ／Ｃ（含水，０．５ｇ）を加えた後、水素気流下３０分間攪拌した。窒素置換した後、触媒を濾過した。濾液の溶媒を留去して得た残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することによりＮ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−（２−エトキシカルボニルエチル）ベンズアミド２．２３ｇ（収率８８．８％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.25(3H,t,J=7.3Hz), 1.52(9H,s), 2.65(2H,t,J=7.3Hz), 3.02(2H,t,J=7.3Hz), 4.13(2H,q,J=7.3Hz), 6.77(1H,br.s), 7.16-7.33(5H,m), 7.78(1H,d,J=8.1Hz), 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 9.06(1H,br.s).
【０２６９】
（９６−４）  工程（９６−３）で得られた化合物２．２１ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）−水（１５ｍｌ）懸濁液に水酸化リチウム１水和物０．３７ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。放冷後１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−（２−カルボキシエチル）ベンズアミド１．８７ｇ（収率９０．８％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.45(9H,s), 2.59(2H,t,J=7.3Hz), 2.91(2H,t,J=7.3Hz), 7.13-7.20(2H,m), 7.40(2H,d,J=8.1Hz), 7.54(2H,dd,J=7.3,2.1Hz), 7.88(2H,d,J=8.1Hz), 8.66(1H,br.s), 9.79(1H,br.s).
【０２７０】
（９６−５）  工程（９６−４）で得られた化合物０．１２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン０．１ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ０．３ｇを加え、窒素気流下０．５時間攪拌した。この溶液にジフェニルホスホリルアジド０．１５ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、ベンジルアルコール０．４ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２．５時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄した。
【０２７１】
有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ベンズアミド１２９ｍｇ（８８％）を無色油状物として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 2.89(2H,t,J=7.3Hz), 3.45-3.54(2H,m), 4.80(1H,m), 5.10(2H,s), 6.76(1H,br.s), 7.20-7.38(10H,m), 7.79(1H,d,J=8.8Hz), 7.89(2H,d,J=8.1Hz), 9.10(1H,br.s).
【０２７２】
（９６−６）  工程（９６−５）で得られた化合物１２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に窒素気流下１０％Ｐｄ／Ｃ（含水，０．０５ｇ）を加え、水素気流下２時間攪拌した。触媒を留去した後、乾燥することにより得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に３−ピリジン酢酸塩酸塩０．１８ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルアミン０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。氷冷下、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［２−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ］エチル］ベンズアミド５０ｍｇ（収率４０％）を無色油状物として得た。
【０２７３】
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.48(9H,s), 2.80(2H,t,J=6.6Hz), 3.42(2H,m), 3.52(2H,s), 6.33(1H,t-like,J=5.9Hz), 7.09(2H,d,J=8.1Hz), 7.14-7.20(2H,m), 7.24(1H,dd,J=4.4,7.3Hz), 7.41(1H,dd,J=3.7,5.9Hz), 7.50(1H,s), 7.58(1H,dd,J=1.5,5.9Hz), 7.69(1H,dd,J=3.7,5.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.1Hz), 8.22(1H,d,J=2.1Hz), 8.44(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 9.49(1H,br.s).
【０２７４】
（９６−７）  工程（９６−６）の化合物５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣を乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ］エチル］ベンズアミド２２ｍｇ（収率５９％）をアモルファス状固体として得た。
【０２７５】
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.70-2.90(4H,m), 3.42(2H,s), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.29-7.32(3H,m), 7.59(1H,d,J=8.1Hz), 7.89(1H,d,J=8.1Hz), 8.22(1H,t-like), 8.41-8.43(2H,m), 9.62(1H,br.s).
【０２７６】
実施例９７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［Ｎ−（３−ピコリル）アミノカルボニル］エチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８０）の合成
（９７−１）  実施例９６の工程（９６−４）で得られた化合物０．５８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、３−ピコリルアミン０．２２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド０．３９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。
【０２７７】
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［２−［Ｎ−（３−ピコリル）アミノカルボニル］エチル］ベンズアミド０．７１ｇ（収率９４％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.45(9H,s), 2.42(2H,t,J=7.3Hz), 2.98(2H,t,J=7.3Hz), 4.32(2H,d,J=6.6Hz), 6.44(1H,t,J=6.6Hz), 7.14-7.27(5H,m), 7.48-7.57(3H,m), 7.63-7.68(3H,m), 7.90(1H,d,J=2.1Hz), 8.43(1H,dd,J=1.4,4.4Hz), 9.86(1H,br.s).
【０２７８】
（９７−２）  工程（９７−１）の化合物０．７０ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、さらにメタノール（２ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［Ｎ−（３−ピコリル）アミノカルボニル］エチル］ベンズアミド０．４２ｇ（収率７６．３％）を乳白色固体として得た。
【０２７９】
mp. 168-170℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.47-2.53(2H,m), 2.93(2H,t,J=7.3Hz), 4.27(2H,d,J=5.9Hz), 4.90(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=6.6Hz), 7.28-7.35(1H,m), 7.33(2H,d,J=8.1Hz), 7.49(1H,dd,J=2.1,5.9Hz), 7.89(2H,d,J=8.1Hz), 8.39-8.44(3H,m), 9.62(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3313,1641,1523,1457,1300,748,713.
【０２８０】
実施例９８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メチルアミノカルボニルオキシメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号８５）の合成
（９８−１）  メチル  ４−ヒドロキシメチルベンゾエート１．９９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．７８ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この溶液に室温で３−ピコリルアミン１．０８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間攪拌した後、一晩放置した。これに水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。
【０２８１】
有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、Ｎ−（４−メトキシカルボニル）ベンジルオキシカルボニル−３−ピコリルアミン２．７６ｇ（収率９１．９％）を白色ワックス状固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 3.91(3H,s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 5.18(2H,s), 5.50(1H,br.s), 7.24-7.28(1H,m), 7.40(2H,d,J=8.1Hz), 7.65(1H,d,J=7.3Hz), 8.02(2H,d,J=8.8Hz), 8.50-8.53(2H,m).
【０２８２】
（９８−２）  工程（９８−１）の化合物２．４０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）懸濁液に、水酸化リチウム１水和物０．４２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。１０％塩酸水溶液を加え、酸性（ｐＨ２〜４）にした後、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（４−カルボキシ）ベンジルオキシカルボニル−３−ピコリルアミン１．８３ｇ（収率７９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 5.13(2H,s), 7.33-7.38(1H,m), 7.46(2H,d,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 7.95-8.01(1H,m), 8.46(1H,d,J=5.1Hz), 8.49(1H,d,J=1.5Hz), 13.0(1H,br.s).
【０２８３】
（９８−３）  工程（９８−２）の化合物１．２６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液にオキザリルクロライド１．０ｍｌ（１１．４ｍｌ）を徐々に加え、さらにＤＭＦを数滴加えた後室温で１０分間、さらに４０℃で３０分間攪拌した。放冷後、溶媒を留去し、更にトルエンで過剰のオキザリルクロライドを留去した。この残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた後、氷冷し、さらに実施例１の工程（１−２）で得られた化合物０．８３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）−ピリジン（８ｍｌ）溶液を滴下した後、室温まで昇温させながら７時間攪拌し、一晩放置した。
【０２８４】
飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣にトルエンを加え。さらに過剰のピリジンを共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによりＮ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［（ピリジン−３−イル）メチルアミノカルボニルオキシメチル］ベンズアミド１．４０ｇ（収率７３．４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 5.19(2H,s), 5.56(1H,m), 7.07(1H,br.s), 7.14-7.31(4H,m), 7.43(2H,d,J=8.1Hz), 7.65(1H,d,J=8.1Hz), 7.76(1H,d,J=7.3Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.52(2H,d,J=4.1Hz), 9.32(1H,br.s).
【０２８５】
（９８−４）  工程（９８−３）の化合物１．００ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）溶液に室温で４規定塩酸−ジオキサン（９ｍｌ）を加えて２時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチル−メチルエチルケトン（１：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール−ジイソプロピルエーテルを加え、生成した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メチルアミノカルボニルオキシメチル］ベンズアミド０．７９ｇ（定量的）を白色固体として得た。
【０２８６】
mp. 139-141℃
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.25(2H,d,J=5.9Hz), 4.90(2H,s), 5.13(2H,s), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 7.36(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.47(2H,d,J=8.1Hz), 7.67(1H,d,J=8.1Hz), 7.97(2H,d,J=7.3Hz), 7.90-8.00(1H,m), 8.46(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 8.49(1H,d,J=2.1Hz), 9.65(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3326(br),1694,1637,1526,1458,1147,750,712.
【０２８７】
実施例９９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミノカルボニルオキシメチル］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１５）
実施例９８と同様の方法により合成した。
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.80-1.89(2H,m), 2.94-3.02(2H,m), 3.98(2H,t,J=7.3Hz), 4.88(2H,s), 5.11(2H,s), 6.55-6.63(1H,m), 6.76-6.97(3H,m), 7.10-7.18(2H,m), 7.43-7.48(3H,m), 7.61(1H,s), 7.98(2H,d,J=8.1Hz), 9.66(1H,s).
【０２８８】
実施例１００
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（フェニルアセチルアミノ）ベンズアミド（表−１：化合物番号２）の合成
（１００−１）  実施例１の工程（１−２）で得た化合物１６．６ｇ（８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン１６．８ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下、４−ニトロベンゾイルクロライド１６．０ｇ（８６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を徐々に加えた後、７時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。
【０２８９】
有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−ニトロベンズアミド２８．０ｇ（収率９８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.53(9H,s), 7.17-7.29(4H,m), 7.85(1H,br.d,J=7.3Hz), 8.17(2H,d,J=8.8Hz), 8.32(2H,d,J=8.8Hz), 9.88(1H,br.s).
【０２９０】
（１００−２）  工程（１００−１）で得た化合物２４．０ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）−メタノール（８０ｍｌ）混合溶液に窒素気流下１０％Ｐｄ／Ｃ（含水，２．４ｇ）を加え、水素気流下１．５時間攪拌した。水素の吸収が停止した後、触媒を濾別、溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、得られた固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−アミノベンズアミド１８．９６ｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.46(9H.s), 5.84(2H,s), 6.61(2H,d,J=8.8Hz), 7.10-7.18(2H,m), 7.46-7.55(2H,m), 7.68(2H,d,J=8.8Hz), 8.67(1H,s), 9.49(1H,s).
【０２９１】
（１００−３）  工程（１００−２）で得た化合物１．６ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）に、ピリジン０．８ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロライド０．９６ｍｌ（７．２６ｍｍｏｌ）を加え１日間撹拌した。反応終了後、水を加え、析出した結晶を濾取し、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−（フェニルアセチルアミノ)ベンズアミド１．６６ｇ（収率７６％）を得た。
【０２９２】
（１００−４）  工程（１００−３）で得た化合物１ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）に室温でヨードトリメチルシラン０．８８ｍｌ（６．１８ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し得られた残留物をメタノールから再結晶して、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（フェニルアセチルアミノ）ベンズアミド０．２９ｇ（収率３８％）を白色結晶として得た。
【０２９３】
mp. 232-237℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.69(2H,s), 4.90(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.77(1H,d,J=7.3Hz), 6.96(1H,t,J=7.3Hz), 7.15(1H,d,J=7.4Hz), 7.22-7.35(5H,m), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 9.57(1H,s), 10.43(1H,s)
IR(KBr)cm-1: 2937,2764,1660,1598,1506,1459.
【０２９４】
実施例１００と同様の方法により、実施例１０１から実施例１２８の化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０２９５】
実施例１０１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号４）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.91(2H,hep,J=7.3Hz), 2.37(2H,t,J=7.3Hz), 2.64(2H,t,J=7.3Hz), 5.0(2H,br.s), 6.61(1H,t,7.0Hz), 6.79(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.97(1H,t,J=7.0Hz), 7.10-7.40(6H,m), 7.71(2H,d,J=8.8Hz), 7.94(2H,d,J=8.8Hz), 9.57(1H,s), 10.15(1H,s).
IR(KBr)cm-1; 3344,1687,1603,1542,1460,1315,1033,842,737.
【０２９６】
実施例１０２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−クロロフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１５）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.72(2H,s),7.29-7.43(8H,m),7.77(2H,d,J=8.8Hz),8.00(2H,d,J=8.8Hz),10.29(1H,s),10.52(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3300,2868,1664,1638,1520.
【０２９７】
実施例１０３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−ニトロフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド  塩酸塩（表−１：化合物番号１９の塩酸塩）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.20(2H,s), 7.20-7.30(3H,m), 7.40-7.45(1H,m), 7.60(2H,d), 7.71-7.77(3H,m), 8.02-8.10(4H,m), 10.27(1H,br.s), 10.64(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3263,1676,1647,1518,1184,759.
【０２９８】
実施例１０４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ニトロフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号２１）
mp. 222-226℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.90(2H,s), 4.96(2H,br.s), 6.60(1H,dt,J=1.5,6.6Hz), 6.78(1H,dd,J=1.5,6.6Hz), 6.97(1H,dt,J=1.5,6.6Hz), 7.15(1H,dd,J=1.5,6.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.8Hz), 7.71(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 8.22(2H,d,J=8.8Hz), 9.59(1H,s), 10.54(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3395,3334,1671,1630,1519,1346.
【０２９９】
実施例１０５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−アミノフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号２２）
mp. 177-182℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.54(2H,s), 4.88(2H,br.s), 5.09(2H,br.s), 6.55(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.59(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.68(1H,d,J=7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.96(2H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.06(1H,d,J=6.6Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 7.71(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 9.57(1H,br.s), 10.39(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3374,3256(br.),1683,1597,1503,1317,1262,1180,1153,747.
【０３００】
実施例１０６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−アミノフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号２６）
mp. 219-226℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.46(2H,s), 4.93(4H,br.s), 6.52(2H,d,J=8.1Hz), 6.59(1H,dt,J=1.5,7.3Hz), 6.77(1H,dd,J=1.4,7.3Hz), 6.97(1H,dt,J=1.4,7.3Hz), 6.99(2H,d,J=8.1Hz), 7.15(1H,dd,J=1.5,7.3Hz), 7.70(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr)cm-1: 3278,3032,1675,1628,1516.
【０３０１】
実施例１０７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号３２）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 3.62(2H,s), 3.74(3H,s), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H.d.J=8.8Hz), 7.30(3H,m), 7.39(1H,m), 7.77(2H,d,J=8.8Hz), 7.99(2H,d,J=8.8Hz), 10.26(1H,s), 10.44(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3300,2759,1670,1638,1514,1250.
【０３０２】
実施例１０８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアセチル］アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号５３）
mp. 140℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.04(6H,s), 3.67(2H,s), 7.16(2H,d,J=8.1Hz), 7.29-7.40(6H,m), 7.76(2H,d,J=8.8Hz), 7.99(2H,d,J=8.8Hz), 10.29(1H,s), 10.47(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3244,2951,2639,1647,1599,1507.
【０３０３】
実施例１０９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号４３）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.84(2H,s), 6.89(1H,t,J=7.4Hz), 7.00(1H,d,J=7.4Hz), 7.11(1H,t,J=7.4Hz), 7.25(1H,d,J=7.4Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 7.71(2H,d,J=8.8Hz), 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 9.87(1H,s), 10.54(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3260,1664,1605,1521,1327,1119.
【０３０４】
実施例１１０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−２−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド ２塩酸塩（表−１：化合物番号１７４の塩酸塩）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.60(2H,s), 7.30-7.46(3H,m), 7.56(1H,d,J=7.4Hz), 7.79(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(1H,t,J=6.6Hz), 8.01(1H,d,J=7.4Hz), 8.11(2H,d,J=8.8Hz), 8.49(1H,t,J=7.4Hz), 8.87(1H,d,J=5.1Hz), 10.46(1H,s).
【０３０５】
実施例１１１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド ２塩酸塩（表−１：化合物番号６８の塩酸塩）
mp. 182-189℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.12(2H,s), 7.29-7.59(4H,m), 7.80(2H,d,J=8.8Hz), 8.05(1H,m), 8.11(2H,d,J=8.8Hz), 8.57(1H,d,J=8.1Hz), 8.85(1H,d,J=5.2Hz), 8.95(1H,s), 10.25(1H,s), 10.48(1H,s).
【０３０６】
実施例１１２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号６９）
mp. 184-186℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.80(2H,t,J=7.3Hz), 3.08(2H,t,J=7.3Hz), 6.87(1H,t,J=8.0Hz), 6.99(1H,dd,J=1.4,8.0Hz), 7.11(1H,dt,J=1.4,8.0Hz), 7.25(1H,d,J=8.0Hz), 7.70(2H,d,J=8.8Hz), 7.77(1H,dd,J=5.8,8.0Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.22(1H,d,J=8.0Hz), 8.75(1H,d,J=1.4Hz), 9.83(1H,s), 10.25(1H,s).
【０３０７】
実施例１１３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−クロロ−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロパノイルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１２３）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm： 2.70(2H,t,J=8.1Hz), 2.96(2H,t,J=7.3Hz), 4 .74(2H,br.s), 6.60(1H,t,J=6.6Hz), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.95(1H,t,J=6.6Hz), 7.19(1H,dd,J=1.5,7.3Hz), 7.29(1H,dd,J=5.1,7.3Hz), 7.66(2H,d,J=8.8Hz), 7.92(2H,d,J=8.8Hz), 8.48(1H,d,J=2.2Hz), 9.37(1H,s), 10.00(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3273,1675,1519,1315,1181,852,747.
【０３０８】
実施例１１４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］アセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０７）
mp. 145℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.18 and 4.42(total 2H,s), 4.73 and 4.83(total 2H,s), 4.87(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.35-7.45(1H,m), 7.66(2H,d,J=5.9Hz), 7.70-7.80(1H,m), 7.90-8.00(2H,m), 8.51-8.55(1H,m), 8.58(1H,s), 9.60(1H,br.s), 10.36 and 10.43(total 1H,br.s).
【０３０９】
実施例１１５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ］アセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０５）
mp. 160℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.30(2H,s), 3.79(2H,s), 4.88(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.80(1H,d,J=7.3Hz), 7.95(2H,d,J=8.1Hz), 8.46(1H,d,J=3.7Hz), 8.57(1H,s), 9.57(1H,s), 10.08(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3298,1693,1637,1602,1544,1454,1262,848,762.
【０３１０】
実施例１１６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルオキサモイルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０４）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.43(2H,d,J=6.6Hz), 4.90(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.37(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.73(1H,d,J=8.1Hz), 7.96 and 7.96(4H,AA'BB',J=9.4Hz), 8.47(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 8.56(1H,d,J=1.5Hz), 9.59(1H,s), 9.67(1H,t,J=6.6Hz), 10.92(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3299,1644,1518,1320,1119,748.
【０３１１】
実施例１１７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル−Ｎ−ニコチノイルアミノ］アセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０６）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.11(major 2H,s), 4.26(minor 2H,s), 4.75(major 2H,s), 4.65(minor 2H,s), 4.88(total 2H,br.s), 6.60(total 1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(total 1H,d,J=7.3Hz), 6.97(total 1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.15(total 1H,d,J=8.1Hz), 7.41-7.95(total 8H,m), 8.46-8.52(total 1H,m), 8.63-8.70(total 2H,m), 9.59(total 1H,s), 10.22(major 1H,br.s), 10.37(minor 1H,br.s).
IR(KBr)cm-1:3269,1701,1637,1603,1534,1506,1312,1254,752.
【０３１２】
実施例１１８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−（ピリジン−３−イル）ブタノイル］アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号７０）
mp. 165-167℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.88-1.99(2H,m), 2.68(2H,t,J=7.3Hz), 2.39(2H,t,J=7.3Hz), 6.78-6.81(1H,m), 6.94-6.99(1H,m), 7.15-7.18(1H,m), 7.34-7.39(1H,m), 7.69-7.72(3H,m), 7.94(2h,d,J=8.8Hz), 8.43-8.48(2H,m).
IR(KBr)cm-1: 3291,1660,1626,1308,1261,1182,1027,825,747.
【０３１３】
実施例１１９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ］アセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０８）mp. 154-155℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.28(3H,s), 3.27(2H,s), 3.71(2H,s), 4.88(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.38(1H,dd,J=2.9,8.1Hz), 7.77(2H,d,J=8.8Hz), 7.75-7.85(1H,m), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 8.47(1H,d,J=1.5Hz), 8.49(1H,s), 9.56(1H,s), 10.02(1H,br.s).
【０３１４】
実施例１２０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号６５）
mp. 175-179℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.86(2H,s), 4.90(2H,br.s), 6.60(1H,d,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.34-7.47(2H,m), 7.76(2H,d,J=8.8Hz), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 8.22(1H,d,J=3.6Hz), 8.39(1H,d,J=2.9Hz), 9.60(1H,br.s), 10.40(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3321,1655,1530,1276,1231,1068,757.
【０３１５】
実施例１２１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イル）−１、４−ジオキソブチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号９９）
mp. 190-194℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.08(2H,t,J=6.4Hz), 3.41(2H,t,J=6.4Hz), 4.86(2H,s), 6.59(1H,t,J=5.6Hz), 6.78(1H,d,J=7.9Hz), 6.96(1H,t,J=7.4Hz), 7.15(1H,d,J=7Hz), 7.58(1H,dd,J=4.9,7.9Hz), 7.70(2H,d,J=8.9Hz), 7.94(2H,d,J=8.9Hz), 8.35(1H,d,J=7.9Hz), 8.81(1H,d,J=4Hz), 9.18(1H,s), 9.56(1H,s), 10.32(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3317,1691,1652,1601,1522,1312,982,847,764,701.
【０３１６】
実施例１２２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，３−ジオキソプロピルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号９４）
mp. 196℃(dec.)
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.57(2H,s), 4.87(2H,s), 6.57-6.62(1H,m), 6.76-6.79(1H,m), 6.94-6.99(1H,m), 7.14-7.17(1H,m), 7.33-7.38(1H,m), 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 8.05-8.08(1H,m), 8.27-8.30(1H,m), 8.75-8.76(1H,m), 9.59(1H,s), 10.44(1H,s), 10.47(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3410,3315,1685,1655,1625,1536,1428,1362,1263,1201,744.
【０３１７】
実施例１２３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］−３−メチルベンズアミド（表−１：化合物番号１０２）
mp. 178-181℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.28(3H,s), 4.22(2H,s), 4.71(2H,s), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.43(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.79-7.89(3H,m), 8.54(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.66(1H,d,J=1.5Hz), 9.36(1H,br.s), 9.60(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1:3394,3269,1683,1630,1593,1521,1460,1131,750,716.
【０３１８】
実施例１２４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（チオフェン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号２０４）
mp. 186-189℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.11(2H,s), 4.63(2H,s), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.12-7.19(2H,m), 7.53-7.57(2H,m), 7.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 9.58(1H,br.s), 10.04(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3341,3248,1694,1631,1611,1506,1314,1126.
【０３１９】
実施例１２５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０３）
mp. 180-183℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.24(3H,s), 4.08(2H,br.s), 4.50(2H,s), 4.94(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.79(1H,d,J=8.1Hz), 6.98(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 8.03(1H,d,J=8.1Hz), 8.48-8.50(2H,m), 9.72(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3395,3283,1683,1639,1604,1506,1459,1307,1124.
【０３２０】
実施例１２６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１７６）
mp.171-173℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.26(2H,s), 4.74(2H,s), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=6.6,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.97(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.35(1H,dd,J=5.1,6.6Hz), 7.80(2H,d,J=8.1Hz), 7.80-7.89(1H,m), 7.97(2H,d,J=8.1Hz), 8.59(1H,d,J=4.4Hz), 9.59(1H,br.s), 10.30(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3391,3258,1678,1629,1593,1517,1128,767,742.
【０３２１】
実施例１２７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（Ｎ−ニコチノイルアミノ）アセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号９７
）mp. 218-220℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.13(2H,d,J=5.9Hz), 4.89(2H,s), 6.59(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 7.55(1H,dd,J=5.1,8.1Hz), 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.25(1H,d,J=8.1Hz), 8.74(1H,d,J=5.1Hz), 9.07(1H,d,J=1.5Hz), 9.13(1H,t-like,J=5.9Hz), 9.58(1H,s), 10.36(1H,s).
【０３２２】
実施例１２８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド］ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（表−３：化合物番号１）
mp. 267-272℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.51(2H,t,J=7.3Hz), 2.97(2H,t,J=7.3Hz), 6.61(1H,dd,J=8.1,8.8Hz), 6.80(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.99(1H,dd,J=8.1,8.8Hz), 7.20(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.32(1H,dd,J=5.2,8.1Hz), 7.49(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz), 7.67(1H,s), 7.70(1H,m), 8.15(1H,d,J=1.5Hz), 8.40(1H,dd,J=1.5,5.2Hz), 8.51(1H,d,J=1.5Hz), 9.84(1H,s), 10.1(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3333,3272,1666,1583,1561,1458,1314,1247,1143,807,746,713.
【０３２３】
実施例１２９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル］アミノ］ベンズアミド（表−４：化合物番号２）の合成
（１２９−１）  実施例４７の工程（４７−２）で得た化合物０．３４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例１００の工程（１００−２）で得た化合物０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、さらにトリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷冷下、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド０．２１ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、氷冷下さらに２時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和した後、水で希釈してクロロホルムで抽出した。
【０３２４】
有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル］アミノ］ベンズアミド０．６８ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンの混合物として得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.52(9H,s), 1.70(3H,d,J=6.6Hz), 4.84(1H,q,J=6.6Hz), 6.89(1H,br.s), 7.12-7.31(6H,m), 7.68(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(1H,d,J=8.1Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.34(1H,d,J=2.9,2.9Hz), 8.43(1H,d,J=1.5Hz), 9.25(1H,br.s).
【０３２５】
（１２９−２）  工程（１２９−１）で得た化合物０．６８ｇのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に室温で１５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）トリフルオロ酢酸・ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加え室温で４．５時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和した後ジクロロメタンを留去した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣にメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した沈澱を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル］アミノ］ベンズアミド０．２２ｇ（２ｓｔｅｐｓ，収率５８％）を乳白色固体として得た。
mp. 193-196℃.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.60(3H,d,J=6.6Hz), 4.88(2H,br.s), 5.04(1H,q,J=6.6Hz), 6.60(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz),7.32-7.39(2H,m), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(2H,d,J=8.1Hz), 8.20(1H,dd,J=1.5,3.7Hz), 8.35(1H,d,J=2.1Hz), 9.59(1H,br.s), 10.44(1H,br.s).
【０３２６】
実施例１３０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号１０１）の合成
（１３０−１）  水素化ナトリウム（６０％油懸濁状）４．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液に、室温で３−ピリジンメタノール１０．９１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温で２時間攪拌した。得られた白色懸濁液を氷冷し、内温１０〜１２℃を保ちながらブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１９．５１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。この懸濁液を室温まで昇温させながら３時間攪拌した後、一晩放置した。水および飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、（ピリジン−３−イル）メトキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．５６ｇ（３３．８％）を茶色油状物として得た。
【０３２７】
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.49(9H,s), 4.03(2H,s), 4.64(2H,s), 7.30(1H,dd,J=4.9,7.3Hz), 7.76(1H,d,J=7.3Hz), 8.56(1H,d,J=4.9Hz), 8.60(1H,s).
（１３０−２）  工程（１３０−１）で得た化合物３．５ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。その後トリフルオロ酢酸を一部留去し（ピリジン−３−イル）メトキシ酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物６．５ｇを得た。これにジクロロメタン（７０ｍｌ）を加え溶解させた後、ピリジン（２５ｍｌ）を加えた。さらに実施例１００の工程（１００−２）で得られた化合物４．２６ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド２．３７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて徐々に滴下した。
【０３２８】
氷冷下さらに５時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、室温で発泡が止まるまで攪拌した。クロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド４．７８ｇ（収率６２％）をＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン）との１：１（ｍｏｌ）混合物として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 4.15(2H,s), 4.70(2H,s), 6.92(1H,br.s), 7.15-7.29(3H,m), 7.37(1H,dd,J=7.3,5.1Hz), 7.67(2H,d,J=8.8Hz), 7.71-7.79(2H,m), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.41(1H,s), 8.62-8.66(2H,m), 9.23(1H,br.s).
【０３２９】
（１３０−３）  工程（１３０−２）で得られた化合物２．３９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍｌ）溶液に１５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）トリフルオロ酢酸・ジクロロメタン溶液（５５ｍｌ）を加え室温で７時間攪拌した。飽和重曹水を加え、中和した後に水を加え室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−メチルエチルケトン（２：１）、酢酸エチル−ＴＨＦ（２：１）、酢酸エチルで順に抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を濃縮し、得られた残渣にメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド１．２９ｇ（収率８５．６％）を茶褐色固体として得た。
【０３３０】
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.19(2H,s), 4.68(2H,s), 4.90(2H,br.s), 6.60(1H,ddd,J=1.5,7.3,8.1Hz), 6.78(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 7.42(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.77(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(1H,d,J=7.3Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.54(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 8.63(1H,s), 9.58(1H,s), 10.09(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3403,3341,3250,1694,1630,1610,1506,1314,1259,1118,764.
【０３３１】
実施例１３１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）メトキシプロピオニル］アミノ］ベンズアミド（表−４：化合物番号１番）
（１３１−１）  水素化ナトリウム（６０％油状懸濁）１．２４ｇ（３１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）に懸濁させた後、室温で３−ピリジンメタノール３．２７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。得られた白色懸濁液を１時間室温で攪拌したのち、室温で２−ブロモプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．２７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。室温で１１．５時間攪拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（ピリジン−３−イル）メトキシ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０１ｇ（収率５６．３％）を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.42(3H,d,J=7.3Hz), 1.50(9H,s), 3.96(1H,q,J=6.6Hz), 4.47, 4.69(2H,ABq,J=11.0Hz), 7.29(1H,dd,J=5.1,8.1Hz), 7.75(1H,d,J=8.1Hz), 8.50(1H,d,J=4.4Hz), 8.60(1H,s).
【０３３２】
（１３１−２）  工程（１３１−１）で得た化合物１．０９ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加え室温で９．５時間攪拌した。溶媒を留去して得た残渣にジクロロメタン（２５ｍｌ）を加え、さらにピリジン（３ｍｌ）を加えた。氷冷下、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロライド０．７０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を滴下した後、３０分間攪拌した。この溶液に実施例１００の工程（１００−２）で得た化合物０．９８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）−ピリジン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下１５分かけて徐々に滴下した後、室温まで昇温させながら８時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、水で希釈してクロロホルムで抽出した。
【０３３３】
有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝８：１）で精製する事により、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）メトキシプロピオニル］アミノ］ベンズアミド１．１９ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンとの２：３（モル比）混合物として得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 1.54(3H,d,J=6.6Hz), 4.13(1H,q,J=6.6Hz), 4.65, 4.71(2H,ABq,J=11.7Hz), 7.12-7.18(2H,m), 7.28-7.37(3H,m), 7.65(2H,d,J=8.1Hz), 7.73(2H,br.d,J=5.9Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz), 8.59-8.64(3H,m), 9.39(1H,br.s).
【０３３４】
（１３１−３）  工程（１３１−２）で得た化合物１．１９ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に１５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）トリフルオロ酢酸・ジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。飽和重曹水中にあけた後、ジクロロメタンを濃縮して得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣にメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することによりＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）メトキシプロピオニル］アミノ］ベンズアミド５８５ｍｇを淡褐色固体として得た。
【０３３５】
mp. 144-148℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.40(3H,d,J=6.6Hz), 4.14(1H,q,J=6.6Hz), 4.56 and 4.65(2H,ABq,J=11.8Hz), 4.89(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.40(1H,dd,J=4.4Hz,7.3Hz), 7.78-7.85(3H,m), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 8.52(1H,dd,J=1.5,5.1Hz), 8.61(1H,d,J=2.1Hz), 9.60(1H,s), 10.15(1H,s).
【０３３６】
実施例１３２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルベンズアミド（表−１：化合物番号８番）の合成
（１３２−１）  テレフタル酸モノメチル１３．０ｇ（７２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液にチオニルクロライド（１０ｍｌ）を室温で滴下した。８０℃で３時間攪拌した後、溶媒および過剰のチオニルクロライドを留去した。得られた残渣をジオキサン（１００ｍｌ）に懸濁させた後、２−ニトロアニリン９．９８ｇ（７２．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。
【０３３７】
冷却後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−メトキシカルボニルベンズアミド２０．３ｇ（収率９３．７％）を黄色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.91(3H,s), 7.43-7.49(1H,m), 7.76-7.78(2H,m), 8.03(1H,d,J=8.1Hz), 8.08(2H,d,J=8.8Hz), 8.14(2H,d,J=8.8Hz), 10.94(1H,s).
【０３３８】
（１３２−２）  工程（１３２−１）で得られた化合物４．２４ｇ（１４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）−メタノール（５０ｍｌ）混合溶液に、窒素気流下１０％Ｐｄ／Ｃ０．４ｇを加えた後、水素気流下で１．５時間攪拌した。触媒をろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄することによりＮ−（２−アミノフェニル）−４ーメトキシカルボニルベンズアミド３．４ｇ（収率８７．５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.90(3H,s), 4.95(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.99(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 8.08(2H,d,J=8.1Hz), 8.11(2H,d,J=8.1Hz), 9.85(1H,s)
【０３３９】
（１３２−３）  工程（１３２−２）で得られた化合物２．７１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）溶液に５％水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下で加えた後、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ−ボネート２．６２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で４時間攪拌後、一晩放置した。飽和食塩水及び酢酸エチルを加え二層に分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−メトキシカルボニルベンズアミド３．５４ｇ（収率９５．７％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.44(9H,s), 3.90(3H,s), 7.12-7.24(2H,m), 7.55-7.58(2H,m), 8.09(2H,d,J=8.8Hz), 8.10(2H,d,J=8.8Hz), 8.72(1H,s), 10.00(1H,s).
【０３４０】
（１３２−４）  工程（１３２−３）で得た化合物３．００ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）−０．５規定水酸化リチウム水溶液（２５ｍｌ）懸濁液を４０℃で５時間加温攪拌した。メタノールを留去した後、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を少量の水及び飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、テレフタル酸  モノ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアニリド２．２４ｇ（収率７７．６％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.45(9H,s), 7.12-7.21(2H,m), 7.53-7.58(2H,m), 8.06(2H,d,J=8.8Hz), 8.10(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,s), 9.97(1H,s).
【０３４１】
（１３２−５）  工程（１３２−４）で得た化合物０．２０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）懸濁液にベンジルアミン０．１４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に氷冷下２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド０．２５ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下１時間、室温で１時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。
【０３４２】
有機層を飽和食塩水洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、得られた固体をエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルベンズアミド２７９ｍｇ（収率６２．６％）を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.45(9H,s), 4.52(2H,d,J=5.8Hz), 7.13-7.28(4H,m), 7.34-7.35(3H,m), 7.56(2H,d,J=8.1Hz), 8.05(4H,s), 8.71(1H,br.s), 9.23(1H,t), 9.94(1H,s).
【０３４３】
（１３２−６）  工程（１３２−５）で得た化合物１５１ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）に４規定塩酸−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を室温で加え、４時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル／飽和重曹水で分離し、析出した沈澱を除いた後に水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残渣にエチルエーテルを加え、析出した沈澱を濾取、乾燥することによりＮ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルベンズアミド７８ｍｇ（収率６７％）を白色固体として得た。
mp. 239-241℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.51(2H,s), 4.93(2H,br.d), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.95(1H,dd,J=7.3,8.3Hz), 7.18(1H,d), 7.23-7.35(5H,m), 8.01(2H,d,J=8.8Hz), 8.07(2H,d,J=8.8Hz), 9.22(1H,br.t), 9.81(1H,br.s).
【０３４４】
実施例１３２と同様の方法により、実施例１３３の化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０３４５】
実施例１３３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニルベンズアミド（表−１：化合物番号９）
mp. 237-240℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 2.87(2H,t,J=7.3Hz), 3.51(2H,dt,J=5.9,7.3Hz), 4.94(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=7.3Hz), 6.98(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 7.15-7.34(6H,m), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 8.04(2H,d,J=8.1Hz), 8.73(1H,t,J=5.1Hz), 9.76(1H,br.s).
IR(KBr)cm-1: 3396,3320,1625,1602,1539,1458,1313,699.
【０３４６】
実施例１３４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−ニトロフェノキシアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号５４）の合成
（１３４−１）  実施例１００の工程（１００−２）で得られた化合物３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノキシ酢酸２．１６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）にジシクロヘキシルカルボジイミド２．８２ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え１日間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過し、溶媒を留去した。
【０３４７】
得られた残留物をクロロホルムから再結晶し、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−［（４−ニトロフェノキシアセチル）アミノ］ベンズアミド２．３４ｇ（収率５０％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.45(9H,s), 4.97(2H,s), 7.12-7.26(3H,m), 7.23(2H,d,J=8.8Hz), 7.53(1H,dt,J=2.2,7.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 8.25(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,s), 9.79(1H,s), 10.52(1H,s).
【０３４８】
（１３４−２）  工程（１３４−１）で得られた化合物０．７ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に室温でヨードトリメチルシラン１．２６ｍｌ（８．８５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、酢酸エチルを加え２０分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメチルエチルケトンに溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−ニトロフェノキシアセチル）アミノ］ベンズアミド０．２２ｇ（収率３９％）を白色結晶として得た。
【０３４９】
mp. 212-215℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.97(2H,s), 6.88(1H,t,J=7.3Hz), 6.99(1H,d,J=7.3Hz), 7.11(1H,t,J=7.3Hz), 7.23(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(1H,m), 7.77(2H,d,J=8.8Hz), 8.00(2H,d,J=8.8Hz), 8.25(2H,d,J=8.8Hz), 9.89(1H,s), 10.52(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3382,3109,1650,1591,1508,1341.
【０３５０】
実施例１３５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−アミノフェノキシアセチル）アミノ］ベンズアミド（表−１：化合物番号５５）の合成
実施例１３４の工程（１３４−１）で得られた化合物１．４１ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）−ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃを加え水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過し溶媒を濃縮後、ジイソプロピルエーテルでスラッジングして、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−［（４−アミノフェノキシアセチル）アミノ］ベンズアミド１．１ｇを得た。
【０３５１】
これをアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、ヨードトリメチルシラン０．７４ｍｌ（５．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮しメチルエチルケトンで洗浄して、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−アミノフェノキシアセチル）アミノ］ベンズアミド０．８６ｇ（収率８３％）を得た。
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.82(2H,s), 7.13(2H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.48(6H,m), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.03(2H,d,J=8.8Hz), 10.34(1H,s), 10.46(1H,s).IR(KBr)cm-1: 2873,2590,1680,1602,1505,1243.
【０３５２】
実施例１３６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンズアミド（表−２：化合物番号１）の合成
（１３６−１)   ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）安息香酸ｔ−ブチルエステル０．７ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム１．３３ｍｌ（２．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。同温でさらに１．５時間撹拌した後、フェニルグリシドール０．３１ｍｌ（２．２９ｍｍｏｌ）を加え同温で更に１時間撹拌した。室温で１日間放置した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残査をエーテルから再結晶し、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．３１ｇ（収率３９％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.53(9H,s), 3.97(1H,dd,J=6.0,8.8Hz), 4.23-4.34(3H,m), 5.11(1H,m), 6.94-7.00(3H,m), 7.31(2H,m), 7.71(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(2H,d,J=8.8Hz).
【０３５３】
（１３６−２）  工程（１３６−１）の化合物０．２６ｇ（０．７０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４ｍｌ）にトリメチルシリルアイオダイド０．１５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し得られた濃縮物を酢酸エチル−メチルエチルケトンでスラッジングし、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．２ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.98(1H,dd,J=6.6,9.6Hz), 4.23-4.34(3H,m), 5.10(1H,m), 6.94-6.99(3H,m), 7.30(2H,t,J=8.1Hz), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 12.85(1H,s).
【０３５４】
（１３６−３）  工程（１３６−２）の化合物０．１５ｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ｍｌ）に触媒量のＤＭＦを加えた後、オキザリルクロライド０．１２ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。次に溶媒を濃縮し、トルエンで２回共沸した後塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下実施例１の工程（１−２）の化合物０．１０５ｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１２ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）を加えた後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をイソプロピルエーテルでスラッジングし、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−（５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンズアミド０．２５ｇ（定量的）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.52(9H,s), 4.11(1H,dd,J=5.9,6.6Hz), 4.21-4.27(3H,m), 5.01(1H,m), 6.84(1H,br.s), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.01(1H,t,J=7.4Hz), 7.12-7.34(5H,m), 7.68(2H,d,J=8.8Hz).
【０３５５】
（１３６−４）  工程（１３６−３）の化合物０．２２ｇ（０．４３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４ｍｌ）に室温でトリメチルシリルアイオダイド０．１ｍｌ（０．７０３ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をメタノールから再結晶し、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンズアミド０．１３ｇ（収率７４％）を白色結晶として得た。
mp. 165-170℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.01(1H,dd,J=6.6,9.6Hz), 4.28-4.34(3H,m), 5.12(1H,m), 5.23(2H,br.s), 6.64(1H,t,J=7.4Hz), 6.81(1H,d,J=8.1Hz), 6.95-7.00(3H,m), 7.18(1H,d,J=6.6Hz), 7.31(2H,t,J=8.1Hz), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 8.05(2H,d,J=8.8Hz), 9.69(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3393,1740,1610,1508,1253.
【０３５６】
実施例１３６と同様の方法により、実施例１３７から１４３の化合物を合成した。以下に、化合物の化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０３５７】
実施例１３７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（４−ニトロフェノキシ）メチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル］ベンズアミド（表−２：化合物番号２）
mp. 162-164℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.97(1H,dd,J=6.6,9.5Hz), 4.10(1H,dd,J=5.1,11.0Hz), 4.17(1H,dd,J=3.7,11.0Hz), 4.27(1H,t,J=8.8Hz), 6.53-6.80(6H,m), 6.97(1H,t,J=8.1Hz), 7.16(1H,d,J=6.6Hz), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 8.04(2H,d,J=8.8Hz), 9.65(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3356,2365,1741,1609,1510,1247.
【０３５８】
実施例１３８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−ベンジルオキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンズアミド  塩酸塩（表−２：化合物番号３の塩酸塩）
mp. 181-183℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.69(1H,dd,J=5.2,11.0Hz), 3.76(1H,dd,J=3.7,11.0Hz), 3.91(1H,dd,J=5.9,8.8Hz), 4.59(2H,s), 4.93(1H,m), 7.26-7.41(8H,m), 7.51(1H,m), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 8.15(2H,d,J=8.8Hz), 10.42(1H,s).
【０３５９】
実施例１３９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）オキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル］ベンズアミド（表−２：化合物番号４）
mp. 199-201℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.01(1H,dd,J=6.6,8.8Hz), 4.28-4.46(3H,m), 4.96(2H,br.s), 5.14(1H,m), 6.61(1H,t,J=7.4Hz), 6.79(1H,d,J=7.4Hz), 6.98(1H,t,J=7.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.4Hz), 7.36(1H,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.44(1H,dd,J=1.5,8.1Hz).
IR(KBr)cm-1: 2815,2631,2365,1752,1610,1520,1225.
【０３６０】
実施例１４０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）メチルオキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル］ベンズアミド（表−２：化合物番号５）
mp. 160-164℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.73(1H,dd,J=5.2,11.7Hz), 3.79(1H,dd,J=2.9,11.7Hz), 3.91(1H,dd,J=5.9,8.8Hz), 4.21(1H,t,J=8.8Hz), 4.62(2H,s), 4.91(3H,br.s), 6.60(1H,t,J=7.4Hz), 6.78(1H,d,J=7.4Hz), 6.98(1H,t,J=7.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.4Hz), 7.38(1H,dd,J=4.4,7.4Hz), 7.69(2H,d,J=8.8Hz), 7.71(1H,m), 8.03(2H,d,J=8.8Hz), 8.51(1H,dd,J=1.5,4.4Hz), 8.54(1H,d,J=1.5Hz), 9.65(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3368,1742,1648,1608,1492,1226.
【０３６１】
実施例１４１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（３−ニトロフェノキシ）メチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル］ベンズアミド（表−２：化合物番号６）
mp. 230℃(dec.).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.04(1H,t,J=8.8Hz), 4.32(1H,t,J=8.8Hz), 4.41-4.53(2H,m), 4.91(2H,s), 5.15(1H,m), 6.61(1H,t,J=7.4Hz), 6.79(1H,d,J=7.4Hz), 6.98(1H,t,J=7.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.4Hz), 7.46(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.61(1H,t,J=8.1Hz), 7.71-7.79(3H,m), 7.87(1H,d,J=8.1Hz), 8.06(2H,d,J=8.8Hz), 9.66(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3363,3095,2365,1741,1608,1529.
【０３６２】
実施例１４２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（ピリジン−２−イル）メチルオキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル］ベンズアミド（表−２：化合物番号７）
mp. 172-174℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.79(1H,dd,J=5.2,11.0Hz), 3.85(1H,dd,J=2.9,11.0Hz), 3.95(1H,dd,J=6.6,9.6Hz), 4.23(1H,t,J=9.6Hz), 4.67(2H,s), 4.90(2H,s), 4.95(1H,m), 6.60(1H,t,J=7.4Hz), 6.78(1H,d,J=7.4Hz), 6.97(1H,t,J=7.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.4Hz), 7.29(1H,dd,J=5.2,6.6Hz), 7.40(1H,d,J=6.6Hz), 7.70(2H,d,J=8.8Hz), 7.78(1H,dt,J=2.2,7.4Hz), 8.03(2H,d,J=8.8Hz), 8.51(1H.d,J=4.4Hz), 9.64(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3369,1743,1651,1608,1492,1283.
【０３６３】
実施例１４３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（ピリジン−２−イル）オキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル］ベンズアミド（表−２：化合物番号８）
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.96(1H,dd,J=5.9,9.6Hz), 4.21-4.40(3H,m), 4.90(2H,s), 5.03(1H,m), 6.28(1H,t,J=6.6Hz), 6.43(1H,d,J=9.6Hz), 6.60(1H,t,J=6.6Hz), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.97(1H,t,J=7.4Hz), 7.15(1H,d,J=6.6Hz), 7.46(1H,dt,J=7.4,1.5Hz), 7.67(2H,d,J=8.8Hz), 7.69(1H,m), 8.03(2H,d,=8.8Hz), 9.64(1H,s).
【０３６４】
実施例１４４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［３−［（ピリジン−３−イル）メチルアミノ］シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル］アミノメチル］ベンズアミド（表−２：化合物番号９）
（１４４−１）  ３，４−ジ−ｎ−ブトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン０．０７３ｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に実施例１の工程（１−４）の化合物０．１ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）を加え４時間撹拌した後、さらに３−アミノメチルピリジン０．０３３ｍｌ（０．３２７ｍｍｏｌ）を加え１日間反応した。反応終了後、水を加えメチルエチルケトンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
【０３６５】
得られた残留物をメタノールでスラッジングしてＮ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４−［Ｎ−［３−［（ピリジン−３−イル）メチルアミノ］シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル］アミノメチル］ベンズアミド０．１２ｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.44(9H,s), 4.75-4.81(4H,m), 7.15(1H,dt,J=2.2,7.4Hz), 7.20(1H,dt,J=2.2,7.4Hz), 7.40(1H,dd,J=2.2,7.4Hz), 7.47(2H,d.J=8.1Hz), 7.54(2H,dd,J=2.2,7.4Hz), 7.73(1H,m), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.50(1H,m), 8.55(1H,d,J=1.5Hz), 8.67(1H,s), 9.82(1H,s).
【０３６６】
（１４４−２）  工程（１４４−１）の化合物０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン（４ｍｌ）を加え２時間反応した。反応終了後、溶媒を濃縮し飽和重曹水で中和後、メチルエチルケトンを加え、得られた結晶を濾取してＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−［３−［（ピリジン−３−イル）メチルアミノ］シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル］アミノメチル］ベンズアミド０．０４ｇ（収率４９％）を得た。
mp. 230℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.76(2H,s), 4.79(2H,s), 4.90(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.4Hz), 6.78(1H,d,J=7.4Hz), 6.97(1H,t,J=7.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.4Hz), 7.39(1H,m), 7.43(2H,d,J=8.1Hz), 7.73(1H,d,J=8.1Hz), 7.97(2H,d,J=8.1Hz), 7.99(1H,br.s), 8.51(1H,d,J=8.1Hz), 8.55(1H,s), 9.64(1H,s).
【０３６７】
実施例１４５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン−１−イル］メチルベンズアミド（表−２：化合部番号１０番）
（１４５−１）  エチレン尿素４．９２ｇ（５７ｍｍｏｌ），メチル  ４−ブロモメチルベンゾエート５．７３ｇ（２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化  テトラノルマルブチルアンモニウム１．８５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム７．８８ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間加熱攪拌した。
【０３６８】
放冷後、固体分を濾取した後酢酸エチルで固体分を洗浄した。濾液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して得られた淡黄色油状物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニルメチル）イミダゾリン−２−オン３．３６ｇ（収率５７．４％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm: 3.28-3.35(2H,m), 3.41-3.47(2H,m), 3.92(3H,s), 4.42(2H,s), 4.61(1H,br.s), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 8.01(2H,d,J=8.1Hz).
【０３６９】
（１４５−２）  ３−クロロメチルピリジン塩酸塩２．０５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣にトルエンを加え共沸し、さらに得られた残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた後、ヨウ化  テトラノルマルブチルアンモニウム０．３７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、ベンジルハライドのＤＭＦ溶液を調製した。水素化ナトリウム（６０％油状懸濁）０．３０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に室温で、工程（１４５−１）で得た化合物１．１７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を徐々に滴下した後、室温で３０分攪拌した。この溶液に先に調製したベンジルハライド溶液を加えた後、８０℃で７時間加熱攪拌した。
【０３７０】
一晩室温で放置した。ＤＭＦを濃縮した後、酢酸エチル及び水を加え分離した。さらに水層を酢酸エチル−メチルエチルケトン（２：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニルメチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン１．１７ｇ（収率７２．３％）を茶色油状物として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 3.20(4H,s), 3.92(3H,s), 4.44(2H,s), 4.46(2H,s), 7.27-7.36(3H,m), 7.64-7.69(1H,m), 8.01(2H,d,J=8.1Hz), 8.53-8.56(2H,m).
【０３７１】
（１４５−３）  工程（１４５−２）で得た化合物０．５５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）−水（８ｍｌ）溶液に室温で水酸化リチウム１水和物１１０ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１．５時間加熱攪拌した後、さらに水酸化リチウム１水和物０．０５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１．５時間攪拌した。１０％塩酸水溶液を用いて酸性（ｐＨ３〜４）にしたのち、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回、酢酸エチル−メチルエチルケトン（１：１）で１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得た残渣を乾燥することにより４−［３−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン−１−イル］メチル安息香酸０．３２ｇ（収率６１％）を茶色油状物として得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.17(2H,s), 3.20(2H,s), 4.36(2H,s), 4.38(2H,s), 7.35-7.42(3H,m), 7.68(1H,dd,J=6.6Hz),7.92(2H,d,J=8.1Hz), 8.51(2H,m).
【０３７２】
（１４５−４）  工程（１４５−３）で得た化合物０．３１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に室温でオキザリルクロライド０．３ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）を滴下した後室温で３０分、４０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を留去した後トルエンで共沸し、ジクロロメタン１０ｍｌに懸濁した。この反応懸濁液を氷冷した後、実施例１の工程（１−２）の化合物０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）−ピリジン（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温まで昇温させながら攪拌した後、室温で一晩放置した。飽和重曹水を加えた後クロロホルムで抽出した。
【０３７３】
有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝２０：１）で精製することによりＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリン−２−オン−１−イル］メチルベンズアミド０．１０ｇ（収率２０％）を茶色油状物として得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.52(9H,s), 3.20(4H,s), 4.45(2H,s),4.48(2H,s), 6.75(1H,br.s), 7.15-7.40(5H,m),7.65-7.70(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.3Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.50-8.60(3H,br.m).
【０３７４】
（１４５−５）  工程（１４５−４）で得た化合物１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解した後、４規定塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加えた後、メタノール（０．５ｍｌ）を加え溶解させた。２時間攪拌後、飽和重曹水を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得た残渣を室温で減圧下乾燥することによりＮ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン−１−イル］メチルベンズアミド４７ｍｇ（収率５８％）を褐色油状物として得た。
mp. (amorphous).
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.20(4H,s), 4.37(2H,s), 4.39(2H,s), 4.87(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3Hz), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=6.6,7.3Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.35-7.41(3H,m), 7.68(1H,d,J=8.1Hz), 7.90-8.00(2H,m), 8.50(2H,br.s), 9.63(1H,br.s).
【０３７５】
実施例１４６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド  ０．５フマル酸塩（表−１：化合物番号８２のフマル酸塩）の合成
実施例４８で得られた化合物３１０ｍｇをメタノール１０ｍｌに加え、加熱して溶解させた。フマル酸９６ｍｇをメタノールに溶解した溶液を加えた後、冷却した。析出した結晶をろ取し、メタノール５ｍｌで再結晶し、目的物を２００ｍｇ得た（収率５６％）。
【０３７６】
mp. 166-167℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=6.6Hz), 5.10(2H,s), 6.60(1H,t,J=8.0Hz), 6.63(1H,s), 6.78(1H,d,J=8.0Hz), 6.90-7.50(5H,m), 7.70-8.00(4H,m), 8.53(1H,d,J=3.6Hz), 8.60(1H,s), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3332,1715,1665,1505,1283,1136,1044,983,760,712.
0004105451.tif 000059
【０３７７】
実施例１４６と同様の方法により、実施例１４７から１４９の化合物を合成した。以下に、化合物の融点（mp.）、1H NMR、IRの測定値を示す。
【０３７８】
実施例１４７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド  マレイン酸塩（表−１：化合物番号８２のマレイン酸塩）
mp. 123-124℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=6.6Hz), 5.11(2H,s), 6.24(2H,s), 6.66(1H,t,J=8.0Hz), 6.83(1H,d,J=8.0Hz), 6.90-8.00(9H,m), 8.56(1H,d,J=3.6Hz), 8.62(1H,s), 9.69(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3298,1719,1546,1365,1313,1250,1194,1149,1044,993,862,751.
0004105451.tif 000060
【０３７９】
実施例１４８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド  塩酸塩（表−１：化合物番号８２の塩酸塩）
mp. 140(dec.)℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.31(2H,d,J=5.8Hz), 5.24(2H,s), 7.10-7.60(6H,m), 7.90-8.50(5H,m), 8.70-8.90(2H,m), 10.46(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 2553,1715,1628,1556,1486,1254,1049,778,687.
【０３８０】
実施例１４９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド  ０．７フマル酸（表−１：化合物番号６１のフマル酸塩）
実施例１４６と同様の方法により、実施例４６の化合物より合成した。
mp. 154-155℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 4.69(2H,s), 6.60(1H,t,J=8.0Hz), 6.63(0.7H,s), 6.78(1H,d,J=8.0Hz), 6.90-7.50(6H,m), 7.93(2H,d,J=8.0Hz), 8.20-8.40(2H,m), 8.82(1H,br.s), 9.63(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3324,1709,1631,1521,1457,1428,1260,1064,806,698.
0004105451.tif 000061
【０３８１】
参考例１
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド
実施例４８と同様の方法により合成した。
mp. 156℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.27(2H,d,J=6.6Hz), 5.06(2H,s), 5.10(2H,s), 6.20-6.40(1H,m), 6.80-7.10(3H,m), 7.30-7.50(3H,m), 7.70-8.00(4H,m), 8.53(1H,d,J=3.6Hz), 8.59(1H,s), 9.88(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3327,3218,1708,1639,1536,1279,1147,1050,859,788.
【０３８２】
参考例２
Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド
実施例４８と同様の方法により合成した。
mp. 204-205℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.27(2H,d,J=6.6Hz), 4.91(2H,s), 5.10(2H,s), 6.52(2H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.50(5H,m), 7.70-8.00(4H,m), 8.50-8.60(2H,m), 9.80(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3336,3224,1706,1638,1530,1279,1145,1050,1005,827.
【０３８３】
薬理試験例１
Ａ２７８０細胞に対する分化誘導作用試験
アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）活性の上昇は、ヒト大腸癌細胞の分化の指標として知られており、例えば酪酸ナトリウムがＡＬＰ活性を上昇させることが知られている［Ｙｏｕｎｇら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４５、２９７６（１９８５）、Ｍｏｒｉｔａら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４２、４５４０（１９８２）］。そこでＡＬＰ活性を指標に分化誘導作用の評価を行った。
【０３８４】
（実験方法）  ９６穴プレートに15,000ヶ／ｗｅｌｌとなるように、Ａ２７８０細胞を０．１ｍｌずつまき、翌日培地にて段階希釈した被験薬の溶液を０．１ｍｌずつ添加した。３日間培養後、プレート上の細胞をＴＢＳ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．６）で２回洗浄した。ついで、０．６ｍｇ／ｍｌの濃度のｐ−ニトロフェニルフォスフェイト（９．６％  ジエタノールアミン、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2（ｐＨ９．６））溶液を０．０５ｍｌずつ添加し、室温で３０分インキュベートした。３規定水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌで反応を停止した後、４０５ｎｍの吸光度を測定し、ＡＬＰ活性の上昇を惹起する薬物の最小濃度（ALPmin）を求めた。
（実験結果）  実験結果を、表−５［表３１］に示した。
【０３８５】
〔表３１〕
表−５：Ａ２７８０細胞に対する分化誘導作用
供試化合物                      ALPmin（μM)
実施例１の化合物                  1
実施例２の化合物                  3
実施例３の化合物                  3
実施例４の化合物                  1
実施例５の化合物                  1
実施例６の化合物                  1
実施例７の化合物                  1
実施例８の化合物                  1
実施例９の化合物                  1
【０３８６】
実施例１０の化合物                3
実施例１１の化合物                1
実施例１３の化合物                1
実施例１５の化合物                3
実施例１６の化合物                3
実施例１７の化合物                3
実施例１８の化合物                3
実施例２３の化合物                1
実施例２４の化合物                1
実施例２５の化合物                3
【０３８７】
実施例２６の化合物                1
実施例２７の化合物               10
実施例２８の化合物               10
実施例２９の化合物               10
実施例３０の化合物                0.1
実施例３１の化合物               10
実施例３２の化合物                3
実施例３３の化合物                0.3
実施例３４の化合物                0.1
実施例３５の化合物                0.3
【０３８８】
実施例３６の化合物               10
実施例３７の化合物                1
実施例３８の化合物                3
実施例３９の化合物                0.1
実施例４０の化合物               10
実施例４１の化合物                0.3
実施例４２の化合物               10
実施例４３の化合物                3
実施例４４の化合物                0.01
実施例４５の化合物                0.003
【０３８９】
実施例４６の化合物                0.1
実施例４８の化合物                0.1
実施例４９の化合物                1
実施例５０の化合物                1
実施例５１の化合物                1
実施例５２の化合物                1
実施例５３の化合物                3
実施例５４の化合物                1
実施例５５の化合物                1
実施例５６の化合物                3
【０３９０】
実施例５７の化合物                3
実施例５８の化合物                3
実施例５９の化合物                3
実施例６０の化合物                3
実施例６３の化合物                3
実施例６４の化合物                3
実施例６５の化合物                3
実施例６６の化合物                3
実施例６７の化合物                3
実施例６８の化合物                3
【０３９１】
実施例７０の化合物                0.1
実施例７１の化合物               10
実施例７２の化合物               10
実施例７３の化合物                3
実施例７４の化合物               10
実施例７６の化合物                1
実施例７７の化合物                3
実施例７９の化合物                0.1
実施例８０の化合物                0.1
実施例８１の化合物               10
【０３９２】
実施例８２の化合物                1
実施例８５の化合物                3
実施例８６の化合物                0.3
実施例８７の化合物                0.1
実施例８８の化合物                0.1
実施例８９の化合物                0.3
実施例９０の化合物                3
実施例９１の化合物                0.1
実施例９２の化合物                3
実施例９３の化合物                3
【０３９３】
実施例９４の化合物                3
実施例９５の化合物                3
実施例９６の化合物               10
実施例９７の化合物                0.1
実施例９８の化合物                0.1
実施例９９の化合物                3
実施例１００の化合物              1
実施例１０１の化合物              3
実施例１０２の化合物              3
実施例１０３の化合物              1
【０３９４】
実施例１０４の化合物              1
実施例１０５の化合物              1
実施例１０６の化合物              1
実施例１０７の化合物              1
実施例１０８の化合物              3
実施例１０９の化合物              1
実施例１１０の化合物              3
実施例１１１の化合物              3
実施例１１２の化合物              0.1
実施例１１３の化合物              0.3
【０３９５】
実施例１１４の化合物              3
実施例１１５の化合物              0.01
実施例１１６の化合物              0.01
実施例１１９の化合物              3
実施例１２０の化合物              0.3
実施例１２１の化合物              3
実施例１２２の化合物              0.03
実施例１２３の化合物              3
実施例１２４の化合物              3
実施例１２５の化合物              0.1
【０３９６】
実施例１２６の化合物              3
実施例１２７の化合物              0.3
実施例１２８の化合物              0.1
実施例１２９の化合物              1
実施例１３０の化合物              0.03
実施例１３１の化合物              0.3
実施例１３２の化合物             10
実施例１３３の化合物              3
実施例１３４の化合物              3
実施例１３５の化合物              3
【０３９７】
実施例１３６の化合物              1
実施例１３７の化合物              1
実施例１３８の化合物              1
実施例１３９の化合物              0.3
実施例１４０の化合物              0.3
実施例１４１の化合物              1
実施例１４２の化合物              0.1
実施例１４３の化合物              3
実施例１４５の化合物              3
比較例１の化合物                 >100
比較例２の化合物                 >100
【０３９８】
薬理試験例２
抗腫瘍試験
（実験方法）  マウス骨髄性白血病細胞ＷＥＨＩ−３（１〜３ｘ１０6ｃｅｌｌｓ）をＢａｌｂ／ｃマウス腹腔内に移植し、翌日から薬物の投与を開始した。これを１日目とし以後１〜４日および７〜１１日に薬剤を１日１回経口投与した。移植後の生存日数を観察し、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の生存日数に対する薬物投与群の生存日数の比（Ｔ／Ｃ、％）を算出し、これを延命効果として評価した。
（実験結果）  実験結果を、表−６［表３２］に示した。
【０３９９】
〔表３２〕
表−６：ＷＥＨＩ−３細胞に対する抗腫瘍作用
供試化合物          投与量（ μｍｏｌ／ｋｇ）    Ｔ／Ｃ（％）
実施例４５の化合物          １６                  １３８
実施例４６の化合物          ３２                  １４１
実施例４８の化合物        １３０                  １９０
実施例１３０の化合物      １３０                  １８９
【０４００】
薬理試験例３
抗腫瘍作用試験
（実験方法）  ヌードマウス皮下で継代された腫瘍細胞（ＨＴ−２９，ＫＢ−３−１）をヌードマウスに移植し、体積が２０〜１００ｍｍ3程度になり、生着が確認されたところで薬剤の投与を開始した。これを１日目とし以後１〜５日、８〜１２日、１５〜１９日および２２〜２６日に薬剤を経口投与した。
腫瘍体積は、（腫瘍体積）＝１／２ｘ（長径）ｘ（短径）2 により求めた。
【０４０１】
（実験結果）  ＨＴ−２９に対する実施例４８の化合物（投与量６６μｍｏｌ／ｋｇ）の実験結果を、［図１］に示した。
【０４０２】
ＫＢ−３−１に対する実施例４８の化合物（投与量６６μｍｏｌ／ｋｇ）の実験結果を、［図２］に示した。
【０４０３】
計算実施例
（高活性化合物による重ね合わせモデルの構築）
高い分化誘導活性を示す化合物である実施例４５、実施例４６および実施例４８の化合物を用い、活性発現に必要な原子団の空間配置に関する情報を抽出するため３次元構造の重ね合わせを行った。
【０４０４】
この目的のためには、市販されている計算パッケージ［CATALYST(MSI社）、Cerius2/QSAR+（MSI社）、SYBYL/DISCO（Tripos社）など］のいずれを用いても同様な解析を行うことが可能であるが、今回の重ね合わせ構造の作成および解析には、SYBYL/DISCO（Tripos社）を用いた。
【０４０５】
実施例４８の化合物について、SYBYLのスケッチ機能を用いて３次元構造を発生し、Gasteiger-Huckel法により各原子上に点電荷を付与した後、Tripos力場を用いて構造最適化を行った。次に、薬物−生体間相互作用に重要と考えられる疎水性相互作用部位（芳香環、脂肪族側鎖）および水素結合部位（カルボニル酸素、ヒドロキシル基、アミノ基など）などの相互作用が想定される部位を特定するためにダミー原子を相互作用が可能な部位に置いた。
【０４０６】
この時、疎水性相互作用、水素結合および静電相互作用部位などの相互作用の種類を区別するために、相互作用の分類を行い各々異なるダミー原子タイプを設定した。さらに、回転可能結合について回転させたコンフォーマーを発生させ、想定される相互作用部位に配置したダミー原子間の距離が変化するものを、新規なコンフォメーションとして、コンフォメーションファイルに保存した。実施例４５および実施例４６の化合物についても同様に３次元構造の作成およびコンフォメーションの発生を行った。
【０４０７】
実施例４８の化合物を鋳型分子として、そのそれぞれのコンフォメーションに対して実施例４５および実施例４６の化合物のすべてのコンフォメーションについて同じ種類の相互作用を示すダミー原子が重なるように重ね合わせ構造を作成した。
【０４０８】
得られた重ね合わせ構造について、重ね合わせに用いられたダミー原子の個数（共通な相互作用の数）、立体的な重なり具合（重なり体積）および活性値を用いた３次元ＱＳＡＲの解析結果などをもとに、最適な重ね合わせ構造を選択した。
【０４０９】
今回得られた重ね合わせ構造では、式（１３）の化合物のＢ環の重心（Ｗ１）、Ａ環の重心（Ｗ２）および水素結合受容体（カルボニル酸素など）（Ｗ３）において、Ｗ１〜Ｗ２＝８．３４Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．８０Å、Ｗ２〜Ｗ３＝５．５５Åの配置をとることが示された。
【０４１０】
（計算例１：実施例１３０の化合物）  実施例１３０の化合物の相互作用想定部位およびベンズアミド構造の構成原子から適当な７個の原子を選択し、上記の重ね合わせに用いた実施例４５、実施例４６および実施例４８の化合物を標的構造として、実施例１３０の化合物に拘束ポテンシャルを与えて構造最適化を行った。次に、拘束ポテンシャルを解除して構造最適化を行い、実施例１３０の化合物の活性コンフォメーションを得た。この活性コンフォメーションに対し、ベンズアミドのベンゼン環の重心（Ｗ１）およびピリジン環の重心（Ｗ２）およびカルボニル酸素（Ｗ３）を定義し、空間配置のパラメータの抽出を行った。
【０４１１】
また、回転可能な結合についてすべてのコンフォメーションを発生し各コンフォメーションでのエネルギーを計算し、最安定構造を求めた。最安定構造でのエネルギーを計算し、活性コンフォメーションとのエネルギー差を求めた。その結果、今回得られた構造では、Ｗ１〜Ｗ２＝８．４３Å、Ｗ１〜Ｗ３＝３．８２Å、Ｗ２〜Ｗ３＝５．８８Å（最安定構造とのエネルギー差：２．８６kcal/mol）の配置をとることが示された。
【０４１２】
また、前記の重ね合わせ構造モデルの構築で得られたダミー原子を標的構造として、解析操作を行うことによっても同一の結果が得られた。（計算結果）  計算結果を表−７［表３３］に示した。表−７：空間配置のパラメータの計算結果
【０４１３】
0004105451.tif 000062
【０４１４】
0004105451.tif 000063
【０４１５】
0004105451.tif 000064
【０４１６】
【発明の効果】
本発明の新規ベンズアミド誘導体および新規アリニド誘導体は分化誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症の治療・改善薬などの医薬品として有用である。特に制癌剤として効果が高く、造血器腫瘍、固形癌に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】腫瘍細胞（ＨＴ−２９）に対して実施例４８の化合物投与時の腫瘍体積の変化を示す図である。
【図２】腫瘍細胞（ＫＢ−３−１）に対して実施例４８の化合物投与時の腫瘍体積の変化を示す図である。
【図１】
0004105451.tif 000075
【図２】
0004105451.tif 000076