(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004100713.tif 000009
（式中、Het1は
0004100713.tif 000010
であり、Het2は
0004100713.tif 000011
であり、そしてＸは
0004100713.tif 000012
であり、ここでHet2のベンズイミダゾール部分中のＮは、R6〜R9によって置換されている環炭素原子の一つが、場合によりなんらの置換基を持たない窒素原子と交換されていてもよいことを示しており、
R1およびR3は、R1およびR3が同時にアルコキシを表すことはないという条件で、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシを表し、そしてR2はアルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオまたはアルコキシアルコキシを表すか、またはR1およびR3の一方はハロゲンであり、もう一方は水素であり、そしてR2は１−モルホリノ、１−ピペリジノまたはジアルキルアミノであり、
R4およびR5は、同じかまたは異なり、水素およびアルキルから選ばれ、
R6〜R9は同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ、
R10は水素であるか、またはR10とR3は一緒になって６〜８個の炭素原子を含む環を形成し、そして
R11は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、
ここで、式（Ｉ）の化合物は、場合により医薬上許容しうるアルカリ塩の形態もしくは中性の形態であるか、または単一の鏡像異性体もしくはそのラセミ混合物であり、
式中、アルキルまたはアルケニル部分の夫々は、枝分かれ鎖または直鎖であって、１〜６個の炭素原子を有する）
で示されるH+,K+−ATPアーゼ阻害剤を含有する鼻ポリープを治療するための医薬。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示されるH+,K+−ATPアーゼ阻害剤を含有するヴィダル症候群を治療するための医薬。
【請求項３】
同時に、別々にまたは連続して投薬することを意図する、請求項１記載の式（Ｉ）で示されるH+,K+−ATPアーゼ阻害剤およびグルココルチコイドを含有する鼻ポリープを治療するための医薬。
【請求項４】
同時に、別々にまたは連続して投薬することを意図する、請求項１記載の式（Ｉ）で示されるH+,K+−ATPアーゼ阻害剤およびグルココルチコイドを含有するヴィダル症候群を治療するための医薬。
【請求項５】
グルココルチコイドが局所活性な抗炎症ステロイドである、請求項３または４に記載の医薬。
【請求項６】
グルココルチコイドがブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはプロピオン酸フルチカゾンである、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
H+,K+−ATPアーゼ阻害剤が、
0004100713.tif 000013
0004100713.tif 000014
の式で表される化合物、そのアルカリ塩、または（−）−鏡像異性体もしくは（−）−鏡像異性体のアルカリ塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
H+,K+−ATPアーゼ阻害剤が、式
0004100713.tif 000015
の化合物、そのアルカリ塩、または（−）−鏡像異性体もしくは（−）−鏡像異性体のアルカリ塩である、請求項７に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、プロトンポンプ阻害剤（PPI）、すなわちH+,K+−ATPアーゼ阻害剤を使用するポリープ症の新規な治療を提供する。
発明の背景
ポリープ症は、一般に鼻や胃腸管に生じることがある。鼻の場合、ポリープは鼻腔中に生じる組織の青白い嚢である。嚢が青白いのは、一般に血液の供給が乏しいためである。ポリープの形成を引き起こす原因は知られていないが、ポリープの存在はしばしばある種の身体条件、例えば喘息およびアスピリン不耐症と関連がある。一般的な母集団では、鼻ポリープの発病率は僅か１％付近と低いが、喘息患者の13％、そしてアスピリン不耐症喘息患者の36％が鼻ポリープ症にかかっている。鼻ポリープ症、アスピリン不耐症、および喘息の三重の身体条件はヴィダル症候群として知られている。
鼻ポリープ症は、一般に二段階で治療される。最初に、外科手術、または局所用の鼻腔内ステロイド製剤、例えばベタメゾンナトリウム燐酸塩の適用のいずれかによって、ポリープのサイズを減少させる。一旦サイズが減少したら、次にベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、またはフルチカゾンプロピオネートのような鼻腔内ステロイドスプレーを常用することによって、その減少を長期間持続させることが必要となる。急激な改善が必要な時は、プレドニゾロンもしくはデキサメタゾンまたは合成副腎皮質刺激ホルモンのような経口用ステロイドが使用される（V J Lund Diagnosis and treatment of nasal polyps Brit Med J 1995, 311, 1411〜4参照）。また、鼻ポリープ症の治療には非ステロイド性抗炎症剤を使用することができるという案もある（WO 9703659−A参照）。
発明の詳述
本発明によれば、鼻ポリープ症を治療するための方法が提供され、この方法は前記の病気にかかっている患者をH+,K+−ATPアーゼ阻害剤で治療することからなる。さらに、本発明は鼻ポリープ症を治療するための医薬の製造における、H+,K+−ATPアーゼ阻害剤の使用を提供する。
H+,K+−ATPアーゼ阻害剤は、一般に胃酸関連の疾患を治療するための療法で用いられる、知られている種類の医薬剤である。H+,K+−ATPアーゼ阻害剤の例は、例えば一般名がオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールとして知られている化合物である。これらの化合物のいくつかは、例えば、EP−A1−0005129、EP−A1−174726、EP−A1−166287およびGB 2163747に開示されている。
一般に、これらの医薬物質は、胃酸分泌に関係のかある経路の最終段階で胃酸の分泌を制御することによって、哺乳動物およびヒトにおける胃酸の分泌を阻止するのに有用であることが知られている。従って、さらに一般的には、それらは例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む、哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連の疾患の予防および治療に使用され得る。
本明細書では、驚くべきことに、鼻ポリープの治療、特に知られている治療が失敗した場合において、H+,K+−ATPアーゼ阻害剤が有用であることがわかった。
本発明で使用するのが好ましいH+,K+−ATPアーゼ阻害剤は、一般式
0004100713.tif 000002
（式中、Het1は
0004100713.tif 000003
であり、Het2は
0004100713.tif 000004
であり、そしてＸは
0004100713.tif 000005
であり、ここでHet2のベンズイミダゾール部分中のＮは、R6〜R9によって置換されている環炭素原子の一つが、場合によりなんらの置換基を持たない窒素原子と交換されていてもよいことを示しており、
R1およびR3は、R1およびR3が同時にアルコキシを表すことはないという条件で、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシを表し、そしてR2はアルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオまたはアルコキシアルコキシを表すか、またはR1およびR3の一方はハロゲンであり、もう一方は水素であり、そしてR2は１−モルホリノ、１−ピペリジノまたはジアルキルアミノであり、
R4およびR5は、同じかまたは異なり、水素およびアルキルから選ばれ、
R6〜R9は同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ、
R10は水素であるか、またはR10とR3は一緒になって６〜８個の炭素原子を含む環を形成し、そして
R11は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、
ここで、式（Ｉ）の化合物は、場合により医薬上許容しうるアルカリ塩の形態もしくは中性の形態であるか、または単一の鏡像異性体もしくはそのラセミ混合物であり、
式中、アルキルまたはアルケニル部分の夫々は、枝分かれ鎖または直鎖であって、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、
式中、ハロゲン原子は、フッ素、塩素または臭素原子であるのが好ましく、フッ素または塩素原子が好ましい）
の化合物である。
本発明に使用するための式Ｉの特に好ましい化合物の例は、
0004100713.tif 000006
0004100713.tif 000007
である。
本発明で使用するH+,K+−ATPアーゼ阻害剤は、好ましくは式（Ia）であり、換言すれば好ましくはオメプラゾール、もしくはオメプラゾールのアルカリ塩、またはオメプラゾールの（−）−鏡像異性体もしくはそのアルカリ塩である。
場合により、医薬上許容しうるアルカリ塩の形態の時、式（Ｉ）の化合物は、好ましくはMg2+、Ca2+、Na+またはK+塩、さらに好ましくはMg2+塩である。
本発明で使用するH+,K+−ATPアーゼ阻害剤は、経口、直腸、または非経口投与することができる。鼻ポリープにおける阻害剤の効果は、経口経路によってオメプラゾールを摂取した患者で確立されているが、ポリープにおける阻害効果は、全身的に効果があり、どんな投薬様式を使用するかに依存しないと考えられている。従って、ポリープのサイズの減少は別の投薬経路でも得ることができるであろう。
H+,K+−ATPアーゼ阻害剤の商業的に入手可能な製剤は、本発明で適切に使用することができる。オメプラゾールに関するこのような製剤の例には、カプセル剤中に充填されたまたは複数単位の投与形態に処方されたオメプラゾールの腸溶コーティングされたペレット、オメプラゾールまたはそのアルカリ塩の腸溶コーティングされた錠剤、およびオメプラゾールのアルカリ塩からなる非経口投与用の液体である。
投与されるH+,K+−ATPアーゼ阻害剤の用量は、治療する鼻ポリープのタイプおよび患者の状態によって変化すると考えられる。しかしながら、経口、直腸または静脈内投与での用量は、一般に１日当たりH+,K+−ATPアーゼ阻害剤１〜100mgの範囲である。通常、経口投与では、10〜40mg／日の量が用いられる。
本発明は、一般に鼻ポリープと関連がある別の症状、例えば喘息を改善するために知られている他の治療と組み合わせて適用することができる。換言すれば、本発明は鼻ポリープ、喘息およびアスピリン不耐性の病気からなるヴィダル症候群の治療に適用することができる。また、本発明は急性および慢性の副鼻腔炎、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎のような気道上部、並びに喘息のような気道下部における他の炎症性疾患の治療に適用することもできる。従って、本発明によると、さらにヴィダル症候群および他の気道炎症疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、このような症候群および疾患にかかっている患者にH+,K+−ATPアーゼ阻害剤およびグリココルチコイドを含む医薬処方物を同時に、別々に、または連続して投与することからなる。また、本発明によれば、ヴィダル症候群の治療または喘息の治療に使用するために、同時に、別々にまたは連続して投与するための医薬処方物が提供され、この処方物はH+,K+−ATPアーゼ阻害剤とグルココルチコイドを含む。本発明は、さらにこのような医薬処方物の製造におけるH+,K+−ATPアーゼ阻害剤とグルココルチコイドの使用を提供する。
好ましいグルココルチコイドは、局所活性抗炎症性ステロイドである。適切なステロイドの例には、ブデソニド、ロフレポニド、パルミチン酸ロフレポニド、シクレゾニド、モメタゾンフロエオート、プロピオン酸フルチカゾン、16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、６α,９α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジブチリデンジオキシ−17α−メチルチオ−アンドロスタ−４−エン−３−オン、Ｓ−メチル−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン17βカルボチオエート、メチル９α−クロロ−６α−フルオロ−11α−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17α−カルボキシレート、６α,９α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、チプレダン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジフラゾコート、コルチバゾールもしくはコルチゾールおよび／またはヒドロコルチゾールが、場合によりそれらの純粋な異性体の形態（このような形態が存在する場合）で、並びにそれらの医薬上許容し得る塩の形態で含まれる。
本発明に使用するためのステロイドは、慣用の投与量の割合、例えば40〜3000μg／日を用いて適用することができる。投薬は経口または鼻腔内吸入によって行うことができる。ステロイドは、場合により乾燥粉末吸入器、加圧計量用量吸入器または噴霧器から投薬して適用することができる。
ステロイドを加圧吸入器から投薬する時は、これを微粉砕した形態で使用するのが好ましい。これを液体噴射剤混合物中に懸濁するか溶解する。使用することができる噴射剤には、クロロフルオロカーボン、炭化水素またはヒドロフルオロアルカンが含まれる。特に好ましい噴射剤は、Ｐ134ａ（テトラフルオロエタン）およびＰ227（ヘプタフルオロプロパン）であり、これらはいずれも単独または組み合わせて使用することができる。これらは、場合により他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の添加剤、例えばエタノール、界面活性剤、滑剤、酸化防止剤および安定剤と組み合わせて使用される。
ステロイドを噴霧器を介して投薬する時は、単位用量または複数回用量のいずれかで、適切なｐＨまたは張度に調節するかまたはしないで、霧状にした水性懸濁液または溶液の形態にすることができる。
以下の実施例を参照してさらに詳細に本発明を説明する。
実施例１
数年間ヴィダル症候群を患っているが、ポリープの外科治療を拒絶している53歳の老婦人は、上腹部に穏やかな痛みがあり、局所および全身的コルチコステロイドの治療後もポリープは改善されなかった。しかしながら、１日当たり20mgのオメプラゾールに加えて１日に２回鼻孔当たり100μgのブデソニド（水溶液製剤）および１日当たり６mgのデフラザコートを処方して２週間以内に、彼女の鼻の呼吸の問題は著しく改善された。最終的に、彼女はポリープから完全に回復した。
実施例２〜１０
それぞれ、以下の表１に示した病気の９人の患者を２週間の間治療した。治療は、20mgのオメプラゾール、100μgの鼻中ブデソニドおよび３〜15mgの経口デフラザコート（デフラザコートは、患者の服薬順守を確実にするような少ない量で使用される）からなる。結果を表１に示した。
0004100713.tif 000008
ここで良好な効能とは、患者が鼻漏の減少、鼻呼吸の換気における著しい改善、およびポリープサイズにおける減少を経験したことを意味する。治療によって一時的な効果を経験した患者では、オメプラゾールとジフラザコート（局所抗炎症性ステロイド、すなわちブデソニドは必要なものとして摂取した）の投薬を中止するとポリープ症を再発した。しかしながら、同じ養生法を再開した後にはポリープのサイズにおける著しい減少が達成された。
長期間の効果を経験した実施例５の患者は、最初の２週間の治療期間の終わりには効果がなかったが、オメプラゾールの投与を続けると、２ヶ月の終わりに良好な効能が得られた。