(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＧＰＩ１６０５、ＧＰＩ１３１２及びＧＰＩ１５７２からなる群から選択される非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを、ヒトを除く動物に投与することを特徴とする、該動物において脱毛症を治療しまたは毛髪成長を促進する方法。
0004068164.tif 000079
【請求項２】
該ニューロイムノフィリンＦＫＢＰがＦＫＢＰ−１２である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｉ）動物において脱毛症を治療しまたは毛髪成長を促進するための有効量の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、および
（ｉｉ）医薬上許容される担体を含み、
ここで、前記有効量は０．１〜１０００ｍｇであって、前記非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは以下に示すＧＰＩ１６０５、ＧＰＩ１３１２及びＧＰＩ１５７２からなる群から選択される脱毛症の治療又は毛髪成長の促進用の組成物。
0004068164.tif 000080
【請求項４】
該ニューロイムノフィリンＦＫＢＰがＦＫＢＰ−１２である請求項３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本出願はここに引用して全内容を本明細書に一体化させる１９９７年６月４日付け出願の米国特許出願第０８／８６９，４２６号の一部継続出願である。
発明の背景
１．発明の背景
本発明は、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いる脱毛症を治療し、毛髪成長を促進する医薬組成物および方法に関する。
２．関連技術の記載
毛髪喪失は種々の状況で起こる。これらの状況は、男性型遺伝性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、基本的皮膚病巣または腫瘍を伴う病気、および栄養障害および内分泌障害の様な全身性障害を含む。毛髪喪失を引き起こすメカニズムは非常に複雑であるが、ある状況においては、老化、遺伝的素因、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給の喪失、および頭皮異常に帰すことができる。
免疫抑制薬物ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびサイクロスポリンは優れたＴ−細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、器官移植後の移植片拒絶に対して効果的である。ＦＫ５０６（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １９９４，  １０２，  １６０−１６４、  Ｊｉａｎｇら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １９９５，  １０４，  ５２３−５２５）およびサイクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｓｃｉ．  １９９５，  ９，  ６４−６９）の経口ではなく局所適用は用量依存的に毛髪成長を刺激すると報告されている。毛髪喪失の１つの形態、円形脱毛症は、自己免疫活性に関連することが知られており、よって、局所的に投与される免疫調製化合物は毛髪喪失のそのタイプを治療する効果を示すと予測される。ＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果は、ＦＫ５０６および毛髪成長刺激についてのそれらの関連する構造を網羅する国際特許出願の主題であった（Ｈｏｎｂｏら、ＥＰ  ０  ４２３  ７１４  Ａ  ２）。Ｈｏｎｂｏらは、毛髪再活性化剤としてのその免疫抑制効果で知られた比較的大きい三環式化合物の使用を開示している。
ＦＫ５０６および関連剤の毛髪成長および再活性化効果は多くの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号、Ｌｕｌｙら、米国特許第５，４５７，１１１号、Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号、Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号、およびＯＫら，米国特許第５，２０８，２４１号、Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号、Ｏｒａｇｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）に開示されている。これらの特許はＦＫ５０６関連化合物を特許請求している。それらは毛髪再活性化の方法を特許請求しておらず、それらは毛髪成長についてのＦＫ５０６の公知の使用を開示している。ＦＫ５０６（およびＨｏｎｂｏらの特許における特許請求されている変形）と同様に、これらの特許で特許請求されている化合物は比較的大きい。さらに、引用された特許は、ＦＫ５０６の効果が既知である自己免疫関連病で使用される免疫調節化合物に関する。
他の米国特許は毛髪再活性化のためのサイクロスポリンおよび関連化合物の使用を開示している（Ｈａｕｓｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号、Ｅｂｅｒｌｅら、米国特許第５，２８４，８２６号、Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４，９９６，１９３号）。これらの特許は、自己免疫病を治療するのに有用な化合物に関し、サイクロスポリンおよび毛髪成長のための関連する免疫抑制化合物の公知の使用を引用する。
しかしながら、定義による免疫抑制化合物は、免疫系を抑制し、また、他の毒性副作用を呈する。従って、毛髪再活性化化合物として有用な免疫抑制性の小さな分子化合物に対する要望がある。
ＨａｍｉｌｔｏｎおよびＳｔｅｉｎｅｒは、米国特許第５，６１４，５４７号において、イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、神経成長を刺激するが、免疫抑制効果を欠く新規なピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。予期せぬことに、これらの非免疫抑制性化合物は、ＦＫ５０６と同様の効果をもって毛髪成長を促進することが見出された。なお、それらの新規な小さな分子構造および非免疫抑制性特性は、それらを、先行技術で見出されたＦＫ５０６および関連免疫抑制化合物と異なる。
発明の概要
本発明は、有効量の非免疫抑制ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを動物に投与することを特徴とする該動物において脱毛症を治療し、または毛髪成長を促進する方法に関する。
さらに、本発明は、
（ｉ）動物において脱毛症を治療し、または毛髪成長を促進するための有効量の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、および
（ｉｉ）医薬上許容される担体、
を含む医薬組成物に関する。
その名称が示唆するように、本発明の方法および医薬組成物で使用される非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、ＦＫＢＰ−タイプのイムノフィリンに対して親和性を有し、いずれの有意な免疫抑制活性も発揮しない。好適な実施形態において、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、複素環チオエステルまたはケトン、複素環エステルまたはアミド、複素環エステル、アミド、チオエステル、またはケトンのＮ−オキシド、複素環チオエステルのＮ−結合尿素またはカルバメート、複素環チオエステルのＮ−結合スルホンアミド、およびピロリジン誘導体よりなる群から選択される。
図面の簡単な記載
図１は、実験用に毛を剃る前のＣ５７Ｂｌａｃｋ６マウスの写真である。図１は、実験に先立ってのマウスの状態を示す。
図２は、６週間後においてビヒクルで処理したマウスの写真である。図２は、ビヒクル（対照）を投与した場合に剃った領域の３％未満が新しい毛髪で被覆されることを示す。
図３は、６週間後に１０μＭのＧＰＩ  １０４６で処理したマウスの写真である。図３は、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの顕著な効果を示し、剃った領域の９０％が新しい毛髪で被覆されている。
図４は、６週間後の３０μＭのＧＰＩ  １０４６で処理したマウスの写真である。図４は、剃った領域において実質的に完全な毛髪再成長を達成する非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの顕著な能力を示す。
図５は、各確認される化合物での処理の１４日後にビヒクル、ＦＫ５０６、および種々の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドで処理したマウスの相対的毛髪成長を示す棒グラフである。図５は、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドによって促進された顕著な初期毛髪成長を示す。
発明の詳細な記載
定義
「脱毛症」とは、欠陥的毛髪成長および毛髪の部分的または完全な喪失をいい、限定されるものではないが、男性ホルモン型脱毛症（男性型禿頭症）、毒性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症および抜毛狂を含む。脱毛症は、毛髪周期が破壊された場合に由来する。最も頻繁な現象は細胞増殖の停止による毛髪成長または発育相の短化である。この結果、退行相の初期開始となり、その結果、毛包が皮膚乳頭から脱着する間の休止期にある毛髪の数が多くなり、毛髪は抜け落ちる。脱毛症は、遺伝的要因、老化、局所的および全身的病気、発熱性疾患、精神的ストレス、ホルモン的問題、および薬物の二次的効果を含めた多数の病因を有する。
「ＧＰＩ  １６０５」は式：
0004068164.tif 000002
の化合物をいう。
「ＧＰＩ  １０４６」は３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、式：
0004068164.tif 000003
の化合物をいう。
「ＧＰＩ  １３１２」は式：
0004068164.tif 000004
の化合物をいう。
「ＧＰＩ  １５７２」は式：
0004068164.tif 000005
の化合物をいう。
「ＧＰＩ  １３８９」は、式：
0004068164.tif 000006
の化合物をいう。
「ＧＰＩ  １５１１」は、式：
0004068164.tif 000007
の化合物をいう。
「ＧＰＩ  １２３４」は、式：
0004068164.tif 000008
の化合物をいう。
「異性体」とは、同一の分子式を有する異なる化合物をいう。「立体異性体」は、空間における原子の配置のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ねあわせることのできない鏡像である一対の立体異性体である。「ジアステレオ異性体」は、互いに鏡像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」は、各々のエナンチオマーを同割合において含む混合物を指す。「非ラセミ混合物」は、同割合の各々のエナンチオマー又は立体異性体を含む混合物である。
「医薬上許容される塩」は、薬理学上の所望の活性を保持し、生物学的でも所望でもない薬理活性を保持するすることない本願発明の化合物の塩を指す。この塩は無機酸、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ硫酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を用いて形成される。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム、有機塩基を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、及びアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン及びリジンを含む。また、この塩基性窒素含有基は、ハロゲン化物低級アルキル、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；ジアルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルサルフェート；ハロゲン化長鎖、例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；及びハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネエチルを含む試薬で４級化することができる基を含む。
「毛髪周期」は、毛包のライフサイクルを指し、３の期を含む：
（１）発育期、活発な毛髪の成長期間であって、頭髪に関しては３から５年続き、
（２）退行期、成長が停止及び毛包が萎縮する期間であって、頭髪に関しては１から２週間続き、及び
（３）休止期、分離が進行し最後に抜け落ちる期間であって、頭髪に関して３から４ヶ月続く。
通常、８０から９０パーセントは、発育期にあり、１パーセント未満は退行期にあり、残りは休止期にある。休止期において、毛髪は小さく色素のない毛根を有し、均一の直径を有する。これに対して発育期には、毛髪は大きくて色素を有する毛根を有する。
「毛髪成長の促進」は、毛髪の発生を維持し、誘発し、刺激し、促進し又は再活性化することをいう。
「脱毛治療」は、
（ｉ）予め脱毛した動物における脱毛を防止し、及び／又は
（ii）脱毛を阻害し、遅延させ又は減少させ、
（iii）毛髪の成長を促進させ、及び／又は
（iv）毛髪サイクルの発育期を延長させ、及び／又は
（v）生毛を最終毛に変える。最終毛は粗く、色素を有し、長毛であって、毛根は皮膚中深く植わっている。これに対して、生毛は細く、薄く、色素がない短毛であって、毛根は皮膚の表面に位置する。脱毛が進行すると、毛髪は最終毛から生毛に変化する。
本願発明の方法
本願発明は、動物における脱毛を治療又は毛髪の成長を促進するための方法に関し、前記動物に有効量の非免疫抑制神経免疫フィリンFKBP試薬を投与することを含む。
本願発明の方法は、男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、皮膚障害又は腫瘍により生じる脱毛症、化学療法及び放射治療等のガン治療により生じる脱毛症、及び栄養障害及び内分泌障害等の組織的な障害より生じる脱毛症に特に有用である。
本願発明の医薬上の組成物
本願発明は、
（ｉ）動物の脱毛を治療又は毛髪の成長を促進するために有効量の非免疫抑制ニューロイムノフィリンFKBPリガンド、及び
（ii）医薬上許容される担体
を含む医薬組成物にも関する。
非免疫抑制ニューロイムノフィリンFKBPリガンド
本発明の方法及び組成物において用いられる非免疫抑制ニューロイムノフィリンリガンドは、低分子量の化合物であって、また、例えばFKBP12等のFKBP型免疫フィリンに対して親和性を有する小分子化合物である。化合物がFKBP型の免疫フィリンと結合する場合に、プロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性又はロタマーゼ結合タンパク質の活性を抑制することが発見された。予期しないことであったが、化合物は、毛髪の育成に刺激を与えることも発見された。その名の通り、本化合物は有意な免疫抑制活性に欠く。
本発明で用いられる方法及び医薬上の組成物において使用される非免疫抑制神経免疫フィリンFKBP試薬の例については、下記に示す。
Ｉ．複素環チオエステル及びケトン
式Ｉ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは式Ｉ：
0004068164.tif 000009
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、または溶媒和でありうる、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している窒素および炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ2よりなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＳ、ＣＨ2、ＣＨＲ1またはＣＲ1Ｒ3であり、
ＷおよびＹは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＨ2、
Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、独立して、（Ａｒ1）ｎ、（Ａｒ1）ｎで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
ｎは１または２であり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は独立して脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状ね炭素環または複素環であり、該環はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものでないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、トリアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルを含む。
式ＩＩ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＩＩ：
0004068164.tif 000010
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ｎは１または２であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＳ、ＣＨ2、ＣＨＲ1およびＣＲ1Ｒ3よりなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ3は独立してＣ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ1よりなる群から選択され、該アルキル、アルケニルまたはＡｒ1はハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびＡｒ1よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9置換または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9置換または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、およびＡｒ1よりなる群から選択され、
Ａｒ1はフェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、該Ａｒ1はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されていない。
式ＩＩの好ましい化合物は表Ｉに示す。
0004068164.tif 000011
0004068164.tif 000012
0004068164.tif 000013
0004068164.tif 000014
表Ｉの好ましい化合物を以下にその名称を記載する：
１    （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル）−フェニル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）ピロリジン
２    ３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペンタノイル）−１−ピロリジン］−１，２−ペンタネジエン
３    （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
９    ２−フェニル−１−エチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジエキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１０  ２−フェニル−１−エチル  １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
１１  （３−チオインドリル）メチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１２  ２−フェニル−１−エチル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１４  ２−フェニル−１−エチル  １−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
２８  ２−フェニル−１−エチル  （２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
２９  ３−フェニル−１−エチル  １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
３０  ３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３１  ３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３２  ３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３３  ４−フェニル−１−ブチル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル）−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３４  ４−フェニル−１−ブチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３５  ３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３６  ３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３７  ３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３８  ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオエート、
３９  ４−フェニル−１−ブチル  １−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
４０  １，５−ジフェニル−３−フェニル  １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
４１  １，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル  １−（３−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
４２  ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル  １−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート、
４３  ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル  １−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン−２−カルボチオエート、
４４  ３−（１−ナフチル）−１−プロピル  １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）ピペリジン−２−カルボチオエート、
４５  ３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオエート、
４６  ４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
４７  ３−（１−ナフチル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
４８  ２，２−ジフェニルエチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジン−カルボチオエート、
４９  ２，２−ジフェニルエチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
５０  ３，３−ジフェニルプロピル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
５１  ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５２  ３−（２−ナフチル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５３  ３−（２−ナフチル）プロピル  （２Ｒ，Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
５４  ３−（３−クロロフェニル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５５  ３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５６  ３−（１−ビフェニル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５７  ３−（２−フルオロフェニル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５８  ３−（３−フルオロフェニル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンイノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
５９  ４−フェニルブチル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
６０  ３−フェニルプロピル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
６１  ３−（２−クロロフェニル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンイノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
６２  ３−（２−クロロフェニル）プロピル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
６３  ３−（２−フルオロフェニル）プロピル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
６４  ３−（３−フルオロフェニル）プロピル  １−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート、
６５  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート、
６６  （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン
６７  ２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
６８  ２−（｛１−オキソ−６−フェニル）−ヘキシル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン
６９  ２−（｛１−オキソ−［２−｛２’−フェニル｝エチル］−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピペリジン
７０  １−｛（２Ｓ）−２−［５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタンジオン
７１  ３，３−ジメチル−１−［２−（４−フェニル）ペンタノイル）ピペリジノ］−１，２−ペンタンジオン
式ＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式：
0004068164.tif 000015
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ａ、ＢおよびＣは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ2であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＳ、ＣＨ2、ＣＨＲ1またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｒ1およびＲ3は独立してＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、独立して、（Ａｒ1）ｎ、（Ａｒ1）ｎで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
ｎは１または２であり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は独立して脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮとＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
式ＩＩＩの好ましい化合物は表ＩＩに示す。
0004068164.tif 000016
式ＩＶ
また、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＩＶ：
0004068164.tif 000017
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ2であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＳ、ＣＨ2、ＣＨＲ1またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｒ1およびＲ3は独立してＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、独立して、（Ａｒ1）ｎ、（Ａｒ1）ｎで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
ｎは１または２であり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は独立して脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
式ＩＶの好ましい化合物は表ＩＩＩで示される。
0004068164.tif 000018
式Ｖ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式Ｖ：
0004068164.tif 000019
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＶはＣ、ＮまたはＳであり、
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれらが各々結合する炭素原子と一緒になって、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ4よりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
Ｒ4はＣ1−Ｃ9の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ9の直鎖または分岐鎖のアルケニル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ3であり、Ｒ4はハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ4よりなる群から選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ3およびＡｒ4は独立して脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記式Ｉにおいて定義されたのと同じである。
ＩＩ．複素環エステルおよびアミド
式ＶＩ
加えて、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＶＩ：
0004068164.tif 000020
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＡおよびＢは、各々それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ1よりなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ1であり、
Ｗは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＨ2であり、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニルであり、これは、（Ａｒ1）ｎ、（Ａｒ1）ｎで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
ｎは１または２であり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は独立して脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
適当な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、ナフチル、インドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フルオレニルおよびフェニルを含む。
式ＶＩＩ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＶＩＩ：
0004068164.tif 000021
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ａ、ＢおよびＣは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよびＮＲ1よりなる群から独立して選択され、
Ｒ1はＣ1−Ｃ5の直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ2−Ｃ5の直鎖または分岐鎖のアルケニルであり、これは、（Ａｒ1）ｎおよび（Ａｒ1）ｎで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
ｎは１または２であり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、また、
Ａｒ1は脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
式ＶＩＩの化合物の好適な実施形態において、複素環エステルまたはアミドは式：
0004068164.tif 000022
の化合物ＧＰＩ  １５７２である。
式ＶＩＩ化合物の特に好適な実施形態において、
ＡはＣＨ2であり、
ＢはＣＨ2またはＳであり、
ＣはＣＨ2またはＮＨであり、
Ｒ1は３−フェニルプロピルおよび３−（３−ピリジル）プロピルよりなる群から選択され、
Ｒ2は１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシルおよびｔｅｒｔ−ブチルよりなる群から選択される。
この具体例の特別の例は表ＩＶに示す。
0004068164.tif 000023
式ＶＩＩＩ
本発明の好適な実施形態において、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＶＩＩＩ：
0004068164.tif 000024
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ1であり、
Ｒ1はＣ1−Ｃ5の直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ2−Ｃ5の直鎖または分岐鎖のアルケニルであり、これは、独立して（Ａｒ1）ｎおよび（Ａｒ1）ｎで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
ｎは１または２であり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、また、
Ａｒ1は脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有する。
式ＶＩＩＩ化合物の特に好適な実施形態において、
ＡはＣＨ2であり、
ＢはＣＨ2であり、
ＣはＳ、ＯまたはＮＨであり、
ＤはＣＨ2であり、
Ｒ1は３−フェニルプロピルおよび（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピルよりなる群から選択され、および
Ｒ2は１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルよりなる群から選択される。
この具体例の特別の例は表Ｖに示されている。
0004068164.tif 000025
式ＩＸ
加えて、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＩＸ：
0004068164.tif 000026
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＶはＣ、ＮまたはＳであり、
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨおよびＮＲよりなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
ＲはＣ1−Ｃ9の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ9の直鎖または分岐鎖のアルケニル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ3であり、Ｒはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ4よりなる群から選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ3およびＡｒ4は脂環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、個々の環サイズは５−８員であり、および該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記式ＶＩで定義のと同じである。
ＩＩＩ．  複素環エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのＮ−オキシド
式Ｘ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式Ｘ：
0004068164.tif 000027
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＡおよびＢは、窒素原子およびそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ1よりなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＲはＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ3であり、これは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、およびＡｒ2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1およびＡｒ2は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フエノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびフェニルから選択され、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1、またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖および分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該Ａｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ｚは対応するＮ−オキシドまで酸化された芳香族または第三級アミンであり、
該芳香族アミンは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたまたは置換されていない、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルよりなる群から選択され、
該第三級アミンはＮＲ4Ｒ5Ｒ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ａｒはピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、および
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚから選択される。
式ＸＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＩ：
0004068164.tif 000028
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ1から選択され、
ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＲはＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、これは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、およびＡｒ1よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびフェニルから選択され、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1、またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ｚは対応するＮ−オキシドまで酸化された芳香族または第三級アミンであり、
該芳香族アミンは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたまたは置換されていない、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、
該第三級アミンはＮＲ4Ｒ5Ｒ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ａｒはピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、および
Ｒ1およびＲ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚから選択される。
式ＸＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＩＩ：
0004068164.tif 000029
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、Ｆ、およびＧは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ1であり、
ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＲはＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、これは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、およびＡｒ1よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびフェニルから選択され、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1、またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒも所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ａｒはピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、および
Ｒ1およびＲ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである。
式ＸＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＩＩ：
0004068164.tif 000030
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ1であり、
ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＲはＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、これは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、およびＡｒ1よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびフェニルから選択され、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1、またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ｚは対応するＮ−オキシドまで酸化された芳香族または第三級アミンであり、
該芳香族アミンは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたまたは置換されていない、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、
該第三級アミンはＮＲ4Ｒ5Ｒ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ａｒはピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、および
Ｒ1およびＲ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚから選択される。
式ＸＩＩＩ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＩＩＩ：
0004068164.tif 000031
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ｎは１、２または３であり、５−７員の複素環を形成し、
ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＲはＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ1であり、これは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、およびＡｒ1よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびフェニルから選択され、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1、またはＣＲ1Ｒ3であり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ｚは対応するＮ−オキシドまで酸化された芳香族または第三級アミンであり、
該芳香族アミンは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたまたは置換されていない、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、
該第三級アミンはＮＲ4Ｒ5Ｒ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ａｒはピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、および
Ｒ1およびＲ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚから選択される。
ＷがＯである式ＸＩＩＩの化合物の例は表ＶＩに示される。
0004068164.tif 000032
式ＸＩＩＩの好ましい化合物は：
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド、
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド、
３−（２−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド、
３−（３−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド、
３−（４−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド、およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＩＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＩＶ：
0004068164.tif 000033
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＶはＣ、ＮまたはＳであり、
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ7よりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
Ｒ7はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはＡｒ3であり、Ｒ7はハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アモリカルボキシル、およびＡｒ4よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ3およびＡｒ4は独立して炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、および
Ｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記Ｘで定義されたのと同じである。
ＩＶ．複素環チオエステルのＮ−結合尿素およびカルバメート
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＶ：
0004068164.tif 000034
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ3よりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは独立して炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアメケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルマニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂環式および芳香族構造を含めたカルボン酸複素環部位よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、該芳香族または第三級アミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル炭素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＷはＯまたはＳであり、および
ＵはＯまたはＮであり、但し、
ＵがＯである場合、Ｒ1は孤立電子対であってＲ2はＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、および
ＵがＮである場合、Ｒ1およびＲ2は水素、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になってピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される複素５または６員環を形成する。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＶの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルを含む。
式ＸＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＶＩ：
0004068164.tif 000035
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、またはＮＲ3であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルマニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂環式および芳香族構造を含めたカルボン酸複素環部位よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、該芳香族または第三級アミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
ＷはＯまたはＳであり、および
ＵはＯまたはＮであり、但し、
ＵがＯである場合、Ｒ1は孤立電子対であってＲ2はＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、および
ＵがＮである場合、Ｒ1およびＲ2は水素、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から選択され、あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になってピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される複素５または６員環を形成する。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＶＩの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＶＩＩ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＶＩＩ：
0004068164.tif 000036
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、Ｆ、およびＧは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、またはＮＲ3であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルマニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂環式および芳香族構造を含めたカルボン酸複素環部位よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、該芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
ＷはＯまたはＳであり、および
ＵはＯまたはＮであり、但し、
ＵがＯである場合、Ｒ1は孤立電子対であってＲ2はＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、および
ＵがＮである場合、Ｒ1およびＲ2は水素、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になってピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される複素５または６員環を形成する。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。式ＸＶＩＩの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＶＩＩＩ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＶＩＩＩ：
0004068164.tif 000037
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ｎは１、２または３であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、あるいは該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環はアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルマニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂環式および芳香族構造を含めたカルボン酸複素環部位よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、該芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
ＷはＯまたはＳであり、および
ＵはＯまたはＮであり、但し、
ＵがＯである場合、Ｒ1は孤立電子対であってＲ2はＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、および
ＵがＮである場合、Ｒ1およびＲ2は水素、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になってピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される複素５または６員環を形成する。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＶＩＩＩの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＶＩＩＩの例示的化合物は表ＶＩＩで示される。
0004068164.tif 000038
0004068164.tif 000039
式ＸＶＩＩＩの最も好ましい化合物は、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＩＸ
非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＩＸ：
0004068164.tif 000040
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＶはＣ、ＮまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、あるいは該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環は１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、該芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、またはこに該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、および
Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｕ、ＷおよびＸは式ＸＶにおける定義に同じである。
Ｖ．複素環チオエステルのＮ−結合スルホンアミド
式ＸＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸ：
0004068164.tif 000041
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している窒素および炭素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ2よりなる群から独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、あるいは該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環は１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、該芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ1は、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキルおよびスルホニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置き換えられていてもよい。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＶＸの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＸのもう１つの好適な実施形態において、ＡおよびＢは、それらが各々結合している窒素および炭素原子と一緒になって、６員の飽和または不飽和複素環を形成し、Ｒ2はＣ4−Ｃ7分岐鎖アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、フェニル、または３，４，５−トリメトキシフェニルである。
式ＸＸの最も好適な実施形態において、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
（３−パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチル  Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート、および
その医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＸＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＩ：
0004068164.tif 000042
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ2であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、あるいは該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環は１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ1は、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキルおよびスルホニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置き換えられていてもよい。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＸＩの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＸＩＩ
また、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＩＩ：
0004068164.tif 000043
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたはＮＲ2であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、あるいは該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環は１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋よりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の間に形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはヒドロキシで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ1は、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキルおよびスルホニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置き換えられていてもよい。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＸＩＩの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＸＩＩＩ
加えて、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＩＩＩ：
0004068164.tif 000044
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ｎは１、２または３であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、あるいは該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間で形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合していてもよく、
Ｚは直接結合、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置においてアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、またはカルボニルを形成するための酸素で置換されていてもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ1−Ｃ4架橋アルキルよりなる群から選択され、架橋は該ヘテロ原子を含有する該アルキルまたはアルケニル鎖の間に形成されて環を形成し、該環は所望によりＡｒ基に縮合されていてもよく、
Ａｒは炭素環式または芳香族の１−、２−または３−環状の炭素環または複素環であり、該環は１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有し、芳香族または第三級アルキルアミンは所望により対応するＮ−オキシドまで酸化されていてもよく、
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはヒドロキシで置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望により１以上の位置において酸素で置換されてカルボニルを形成してもよく、または該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられていてもよく、
Ｒ1は、Ａｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択され、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＡｒ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキルおよびスルホニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、該アルキルまたはアルケニルのいずれの炭素原子も所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2で置き換えられていてもよい。
有用な炭素環および複素環は、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。
式ＸＸＩＩＩの好適な実施形態において、Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルよりなる群から選択される。
式ＸＸＩＩＩの例示的化合物は表ＶＩＩＩに示される。
0004068164.tif 000045
0004068164.tif 000046
式ＸＸＩＩＩの最も好ましい化合物は、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプト（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチル  Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート、
およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＸＩＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは式：
0004068164.tif 000047
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、または溶媒和物でありうる、
ＶはＣ、ＮまたはＳであり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｘ、ＹおよびＺは前記式ＸＸで定義のと同じである。
ＶＩ．ピロリジン誘導体
式ＸＸＶ
また、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＶ：
0004068164.tif 000048
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｒ1はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルまたはＡｒ1であり、該Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびＡｒ2よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は独立して１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルよりなる群から選択され、該Ａｒ1は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＹはＯまたはＮＲ2であり、Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、および
Ｚは、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該ＺはＡｒ1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、またはＺは式：
0004068164.tif 000049
であり、
Ｒ3はＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＡｒ1で置換されたまたは置換されていないＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｘ2はＯまたはＮＲ5であり、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、および
Ｒ4はフェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択される。
式ＸＸＶの好適な実施形態において、ＺおよびＲ1は脂溶性である。
式ＸＸＶのさらに好適な実施形態において、該化合物は、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−３−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−メチルレンジオキソフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−メチレンジオキソフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
１，７−ジフェニル−４−ヘプチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド、
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニン、
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−ロイシン  エチルエステル、
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルグリシン  エチルエステル、
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニン  フェニルエステル、
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニン  ベンジルエステル、
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−イソロイシン  ベンジルエステル、
およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＸＶＩ
加えて、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＶＩ：
0004068164.tif 000050
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｒ1はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルまたはＡｒ1であり、該Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシおよびＡｒ2よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は、独立して、１−ナフチル、２−ナフチル、２−シンドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルよりなる群から選択され、ここに該Ａｒ1は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノよりなる群か独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
ＺはＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖シクロアルキルであり、該Ｚは独立してＡｒ1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、あるいは、Ｚはフラグメント：
0004068164.tif 000051
であり、
Ｒ3はＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＡｒ1で置換されたまたは置換されていないＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｘ2はＯまたはＮＲ5であり、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、および
Ｒ4はフェニル、ベンジル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニルである。
式ＸＸＶＩの好適な実施形態において、Ｒ1はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリル、および４−ヒドロキシブチルよりなる群から選択される。
式ＸＸＶＩの好適な実施形態において、ＺおよびＲ1は脂溶性である。
式ＸＸＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＶＩＩ：
0004068164.tif 000052
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｚ’はフラグメント：
0004068164.tif 000053
であり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキルまたは置換されていないＡｒ1であり、該アルキルはＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＡｒ1で未置換または置換されていて、
Ｘ2はＯまたはＮＲ5であり、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、および
Ｒ4はフェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニルである。
Ａｒ1は式ＸＸＶＩ中で定義されている。
式ＸＸＶＩの好適な実施形態において、Ｚ’は脂溶性である。
式ＸＸＶＩＩＩ
また、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＶＩＩＩ：
0004068164.tif 000054
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＡｒ1であり、該アルキルまたはアルケニルはＣ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＡｒ2で置換されているかまたは置換されておらず、
Ａｒ1およびＡｒ2は独立して２−フリル、２−チエニル、およびフェニルよりなる群から選択され、
Ｘは酸素および硫黄よりなる群から選択され、
Ｙは酸素であり、
ＺはＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、該Ｚは２−フリル、２−チエニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
式ＸＸＶＩＩＩの好適な実施形態において、ＺおよびＲ1は脂溶性である。
式ＸＸＶＩＩＩのもう１つの好適な実施形態において、該化合物は、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジエオソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシエチル−１，２−シエキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジエキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−シクロヘキシルギリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、
およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＸＶＩＩＩのより好適な実施形態において、該化合物は、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキレート、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキレート、
およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物よりなる群から選択される。
式ＸＸＶＩＩＩの最も好適な実施形態において、該化合物は３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキレート、およびその医薬上許容される塩、エステル、および溶媒和物である。
式ＸＸＩＸ
加えて、非免疫抑制性ニューロイミュフィリンＦＫＢＰリガンドは式ＸＸＩＸ：
0004068164.tif 000055
の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物でありうる、
ＶはＣ、ＮまたはＳであり、
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲよりなる群から独立して選択されるヘテロ原子を含有する５−７員の飽和または不飽和複素環を形成し、
ＲはＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルまたはＡｒ1であり、Ｒはハロ、ハロアルキル、カルボニル、スルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6置換または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ2よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ｒ1はＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニルまたはＡｒ1であり、該Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびＡｒ2よりなる群から独立して選択される１個以上の置換基で未置換または置換されていて、
Ａｒ1およびＡｒ2は、独立して、脂環式または芳香族のモノ−、ジ−またはトリ環状の炭素環または複素環であり、該環は１個以上の置換基で未置換または置換されていて、個々の環サイズは５−８員であり、該複素環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１−６個のヘテロ原子を含有しており、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2またはＨ2であり、
ＹはＯまたはＮＲ2であり、Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
ＺはＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖シクロアルキルであり、該Ｚは独立してＡｒ1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、あるいは、Ｚはフラグメント：
0004068164.tif 000056
であり、
Ｒ1はＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＡｒ1で置換されたまたは置換されていないＣ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｘ2はＯまたはＮＲ5であり、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルよりなる群から選択され、および
Ｒ4はフェニル、ベンジル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ2−Ｃ5直鎖または分岐鎖アルケニルである。
式Ｉ−ＸＸＩＸの全ての化合物は不斉中心を保有し、かくして、立体異性体の混合物としてまたは個々のＲ−およびＳ−立体異性体として製造することができる。個々の立体異性体は、光学活性出発物質を用い、合成のいくつかの適当な段階において中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、または式Ｉ−ＸＸＩＸの化合物を分割することによって得ることができる。式Ｉ−ＸＸＩＸの化合物は個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）を含むことが理解される。好ましくは、Ｓ−立体異性体を本発明の医薬組成物および方法で用いる。
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの合成
式ＸＶ乃至ＸＩＸの化合物は、以下に記載する一般的な合成経路を利用し、有機化学の標準的技術によって容易に調製することができる。反応図式Ｉに記載する様に、アミノ酸窒素上の適当なブロッキング基Ｐによって保護された環状アミノ酸１をチオールＲＳＨと反応させてチオエステル１を得ることができる。保護基の除去後、遊離アミン３を種々のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させて、各々、最終の尿素またはチオ尿素を得ることができる。
0004068164.tif 000057
イソシアネート（Ｒ’ＮＣＯ）またはイソチオシアネート（Ｒ’ＮＣＳ）４は、反応図式ＩＩに記載される様に、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応によって対応する容易に入手できるアミンから便宜には調製することができる。
0004068164.tif 000058
チオールＲ−ＳＨは、便宜には、反応図式ＩＩＩに記載される様に、硫黄によるハライドの２工程置換基を介して、対応する容易に入手できるアルコールまたはハライドから調製することができる。ハライドをチオ尿素と反応させ、対応するアルキルチオウロニウム塩を加水分解させてチオールＲＳＨを得ることができる。もしアルコールを出発物質として使用すれば、それらは、標準的な方法によって対応するハライドにまず変換することができる。
0004068164.tif 000059
式ＸＸ乃至ＸＸＩＶの化合物は、後記する一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準的な技術によって容易に調製することができる。反応図式ＩＶに記載する様に、アミノ酸窒素上の適当なブロッキング基によって保護された環状アミノ酸をチオールＲＳＨと反応させてチオエステル２を得ることができる。保護基の除去後、遊離アミン３を種々の塩化スルホニルと反応させて良好乃至優れた収率にて最終生成物５を得ることができる。
0004068164.tif 000060
チオールＲ−ＳＨは、便宜には、反応図式Ｖに記載された様に、硫黄によるハロゲンの２工程置換を介して、対応する容易に入手できるアルコールまたはハライドから調製することができる。ハライドをチオ尿素と反応させ、対応するアルキルチオウロニウム塩を加水分解させてチオールＲＳＨを得ることができる。もしアルコールを出発物質として用いるならば、それらは、まず、標準的な方法によって対応するハライドに変換することができる。
0004068164.tif 000061
式ＸＸＶ乃至ＸＸＩＸの化合物は、確立された化学変換を利用する種々の合成系列によって調製することができる。本発明化合物への一般的経路は反応図式ＶＩに記載する。Ｎ−グリオキシルプロリン誘導体は、Ｌ−プロリンのメチルエステルを反応図式ＶＩに示すごとく塩化メチルオキサリルと反応させることによって調製することができる。得られたオキサメートを種々の炭素求核体と反応させて中間体化合物を得ることができる。次いで、これらの中間体を種々のアルコール、アミド、または保護されたアミノ酸残基と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびアミドを得ることができる。
0004068164.tif 000062
該置換アルコールは有機合成の分野の当業者に既知の多数の方法によって調製することができる。反応図式ＶＩＩに記載された様に、アルキルまたはアリールアルデヒドを、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートとの反応によってフェニルプロパノールに均一化して種々のトランス−シンナメートを得ることができる、これらの後者を、過剰の水素化リチウムアルミニウムとの反応によるか、または適当な還元剤による接触水素化による二重結合の還元または飽和エステルの還元によって飽和アルコールまで還元することができる。別法として、水素化ジイソブチルアンモニウムの使用によってトランス−シンナメートを（Ｅ）−アリル性アルコールまで還元することができる。
0004068164.tif 000063
より長い鎖のアルコールは、ベンジル性かつ高級なアルデヒドの均一化（ホモロゲーション）によって調製することができる。別法として、これらのアルデヒドは、対応するフェニル酢酸および高級酸、およびフェネチルおよび高級アルコールの変換によって調製することができる。
ＦＫＢＰ１２の親和性
本発明の方法および医薬組成物で使用される化合物は、ＦＫ５０６結合性蛋白質、特にＦＫＢＰ１２に対する親和性を有する。ＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性の阻害は、この親和性のシンジケーターとして測定することができる。
Ｋiテスト手法
本発明の方法および医薬組成物で使用される化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）の阻害は、文献に記載されている公知の方法によって評価することができる（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，  １９８９，  ３４１：７５８−７６０、  Ｈｏｌｔら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１５：９９２３−９９３８）。これらの値は見掛けのＫi’として得られ、表ＩＸ乃至ＸＶＩにおける代表的な化合物につき提示される。
モデル基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドにおけるアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス形態からパラ−ニトロアニリドを放出する、キモトリプシン−結合アッセイにて分光的にモニターする。異なる濃度の阻害剤の添加によって引き起こされるこの反応の阻害を測定し、データを、阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化として分析して見掛けのＫi値を得る。
プラスチック製キュベットに、９５０ｍＬの氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（１０ｍＭ  トリス−Ｃｌ  ｐＨ７．５中の２．５ｍＭ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ジチオトレイトール）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭ  ＨＣｌ中の５０ｍｇ／ｍｌ）およびジメチルスルホキシド中の種々の濃度の１０ｍＬのテスト化合物を添加する。５ｍＬの基質（トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＬ  ＬｉＣｌ中のスクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド、５ｍｇ／ｍＬ）の添加によって反応を開始する。
３９０ｎｍにおける吸光度−対−時間を、分光光度計を用いて９０秒間モニターし、速度定数を吸光度−対−時間データファイルから決定する。
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化合物の相対的能力を以下のスケールに従ってランク付けする：＋＋＋＋はＫiまたはＥＤ５０＜１ｎＭを示し、＋＋＋は１−５０ｎＭのＫiまたはＥＤ５０を示し、＋＋は５１−２００ｎＭのＫiまたはＥＤ５０を示し、＋は２０１−５００ｎＭのＫiまたはＥＤを示す。
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化合物の相対的能力を以下のスケールに従ってランク付けする：＋＋＋＋はＫiまたはＥＤ５０＜１ｎＭを示し、＋＋＋は１−５０ｎＭのＫiまたはＥＤ５０を示し、＋＋は５１−２００ｎＭのＫiまたはＥＤ５０を示し、＋は２０１−５００ｎＭのＫiまたはＥＤを示す。
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投与経路
効果的に脱毛症を治療しまたは毛髪成長を促進するためには、本発明の方法および医薬組成物で用いる化合物は容易に標的領域に影響しなければならない。これらの目的で、該化合物は好ましくは局所的に皮膚に投与される。
皮膚への局所適用には、例えば、以下の：鉱油、流動パラフィン、白色ペテロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水のうちの１種以上との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含有する適当な軟膏に処方することができる。別法として、該化合物は、例えば、以下の：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうちの１種以上の混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに処方することができる。
医薬分野で知られている他の投与経路も本発明に含まれる。
投与量
有効成分化合物の約０．１ｍｇ乃至約１０，０００ｍｇのオーダーの投与量レベルが前記条件の治療で有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇ乃至約１，０００ｍｇである。いずれかの特定の患者についての特別の用量レベルは、使用する特別の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット、投与の時間、分泌速度、薬物組合せ、治療すべき特定の病気の重症度、および投与の形態を含めた種々の因子に応じて変化するであろう。典型的には、イン・ビトロ投与量−効果結果は、患者投与に対して適当な投与量についてのガイダンスを与えるであろう。動物モデルにおける研究も助けとなる。適当な用量レベルを決定するための考慮は当該分野で既知である。
該化合物は他の毛髪再活性化剤と共に投与することができる。他の毛髪再活性化剤についての特別の用量レベルは、前記した因子および薬物組合せの効率に依存するであろう。
実施例
以下の実施例は本発明の説明であるが、それを限定する意図のものではない。特記しない限り、全てのパーセントは最終組成物の１００重量％に基づく。
実施例１
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）の合成
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−Ｎ−ベンジルピロリジン
２０ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−４−フェニルブタン（１．７８ｇ、１０．５ミリモル）を５０ｍＬの還流ＴＨＦ中の１．２４ｇ（１０ミリモル）のマグネシウム削屑を添加した。添加が完了した後、混合物をさらに５時間還流し、次いで、１００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル（２．３０ｇ（１０ミリモル））の還流溶液にゆっくりと添加した。さらに２時間の還流後、混合物を冷却し、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで処理した。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、５：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付して２．０５ｇ（６４％）の該ケトンを油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  １．４９−２．１８  （ｍ，  ８Ｈ）；  ２．３２−２．４６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．５６−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９７−３．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．１７−３．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０２−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．０１−７．４４  （ｍ，  １０Ｈ）．
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン
該ケトン化合物（５００ｍｇ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、５０ｍｇ）をパール震盪機中、４０ｐｓｉで一晩水素化した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空中で除去した。遊離アミンを黄色油（２３０ｍｇ、１００％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  １．７５−２．３４  （ｍ，  １０Ｈ）；  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９５  （ｄｍ，  １Ｈ）；  ３．４５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ）．
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）ピロリジン
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン（２３０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に塩化メチルオキサリル（１３５ｍｇ、１．１ミリモル）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、２０：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して３００ｍｇの該オキサメートを清澄な油（９８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．９１−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．６６−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７７，  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）
−７８℃まで冷却した無水エーテル（１５ｍＬ）中の前記オキサメート（２５０ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液に１，１−ジメチルプロピル−塩化マグネシウム（エーテル中の１．０Ｍの０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、反応を２ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ、続いて１００ｍＬのＥｔＯＡｃの添加によってクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、５０：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム上で精製した。化合物１は清澄な油（１２０ｍｇ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．７０−２．３３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１）；  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２）；  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ）．
元素分析  Ｃ22Ｈ31ＮＯ3Ｓ−Ｈ2Ｏとして  計算値：Ｃ，７０．３７、Ｈ，８．８６、Ｎ，３．７３  実測値：Ｃ，６０．４８、Ｈ，８．３５、Ｎ，３．６９
実施例２
２−フェニル−１−エチル  １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート（１０）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．０８ｇ、１８．６０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７４ミリモル、２．１当量）で処理した。形成されたスラリーを窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、塩化メチルオキサリル（３．２０ｇ、２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して該生成物を赤色がかった油として得た。シス−トランスロタマーの混合物、トランスロタマーについてのデータを与える。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  １．９３  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７９，  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  ４．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．３）．
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ、１０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液の１４．２ｍＬで処理した。得られた均一混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、溶媒の除去に際して得られた粗製物質を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して２．１０ｇ（７５％）の該オキサメートを無色油として得た。11Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．７５  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  １．８７−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．５２  （ｄｍ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．４）．
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ、８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ  （１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈し、１００ｍＬの塩化メチレンに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して１．７３ｇ（８７％）の雪のような白色の固体が得られ、これはさらなる精製を要しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．７７  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ２．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．４，  ７．３）；  ４．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ４．１）．
２−フェニル−１−エチル  １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート（１０）
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸（２４１ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２６ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、溶液を０℃まで冷却し、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中のフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌しつつ室温まで加温した。濾過によって固体を除去し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって粗製残渣を精製して３０２ｍｇ（８４％）の化合物１０を油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７０−２．３２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４）；  ３．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４）；  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２３−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ）．  元素分析  Ｃ20Ｈ27ＮＯ3Ｓ−０．４Ｈ2Ｏとして  計算値：Ｃ，６５．１５、Ｈ，７．６０、Ｎ，３．８０  実測値：Ｃ，６５．４１、Ｈ，７．４９、Ｎ，３．７２
実施例３
２−フェニル−１−エチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル）−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート（９）の合成
メチル  １−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のメチルピペコレート塩酸塩（８．５０ｇ、４７．３１ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１０．５ｇ、１０３ミリモル、２．１当量）で処理した。形成されたスラリーを窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、塩化メチレン（７５ｍＬ）中の塩化メチルオキサリル（８．５０ｇ、６９．４ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して９．３４ｇ（８６％）の該生成物を赤色がかった油として得た。シス−トランスアミドロタマーの混合物、トランスロタマーについてのデータを与える。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  d  １．２２−１．４５（ｍ，  ２Ｈ）；  １．６７−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８５，  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ，  ｔｏｔａｌ）；  ４．５２  （ｄｄ，  １Ｈ）．
メチル  １−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート
７５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル  １−（１，２−ジオキサン−２−メトキシエチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．８０ｇ、１６．５７ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチル−プロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液の２０．７ｍＬで処理した。得られた均一混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、溶媒の除去に際して得られた粗製物質を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して３．３２ｇ（７４％）の該オキサメートを無色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２１，  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．３５−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ５．３２  （ｄ，  １Ｈ）．
１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボン酸
メチル  １−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．３０ｇ、１２．２５ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（６０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈し、１００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して２．８０ｇ（８７％）の雪のような白色の固体が得られ、これはさらなる精製を要しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２１，  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．４２−１．８５  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２２  （ｄ，  １Ｈ）；  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．３１  （ｄ，  １Ｈ）．
２−フェニル−１−エチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート（９）
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２２６ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、溶液を０℃まで冷却し、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中のフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌しつつ室温まで加温した。濾過によって固体を除去し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって粗製残渣を精製して３００ｍｇ（８０％）の化合物９を油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．９４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．３４−１．８８  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．７）；  ３．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．７）；  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２３−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ）．  元素分析  Ｃ21Ｈ29ＮＯ3Ｓとして  計算値：Ｃ，  ６７．１７、Ｈ，  ７．７８、Ｎ，  ３．７３  実測値：Ｃ，  ６７．０２、Ｈ，  ７．８３、Ｎ，３．７８
実施例４
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリリジン）カルボキシレート（８０）の合成
１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−（４−チアゾリジン）−カルボキシレート
４０ｍＬの乾燥塩化メチレン中のＬ−チオプロリン  （１．５１ｇ、１１．３４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、３．３ｍＬ（２．４１ｇ、２３．８１ミリモル）のトリエチルアミンで処理した。この混合物を３０分間撹拌した後、塩化メチルオキサリル（１．８１ｇ、１４．７４ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、セライトを通して濾過して固体を除去し、乾燥し、濃縮した。粗製物質を、塩化メチレン中の１０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム上で精製して２．０ｇの該オキサメートをオレンジ色−黄色の固体を得た。
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート
３０ｍＬの塩化メチレン中の１−（１，２−ジオキソ−２−メチルエチル）２−（４−チアゾリジン）−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２５ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（４６５ｍｇ、３．４２ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７５０ｍｇ、３．６５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ、０．７５ミリモル）およびショウノウスルホン酸（１７５ｍｇ、０．７５ミリモル）を一緒に一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して６９０ｍｇの物質を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  １．９２−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６１−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１１−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（８０）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．９８ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、エーテル中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液の２．３ｍＬで処理した。混合物を３時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウムに抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物質を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製した３８０ｍｇの実施例４の該化合物を黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６２−１．９１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．２６−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．  元素分析  Ｃ20Ｈ27ＮＯ4Ｓとして  計算値：Ｃ，  ６３．６３、Ｈ，  ７．２３、Ｎ，３．７１  実測値：Ｃ，  ６４．２９、Ｈ，７．３９、Ｎ，３．４６
実施例５
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（８１）の合成
実施例５の化合物は、実施例４の手法に従い、最終工程で３−（３−ピリジル）−１−プロパノールを用いて調製して３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７７  （ｑ，  ２Ｈ  Ｊ＝７．３）；  ２．０３  （ｔｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４，  ７．５）；  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．０，  １１．８）；  ３．２３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０，  １１．８）；  ４．２３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４）；  ４．５５  （ｄ，  ２Ｈ．  Ｊ＝８．９）；  ５．０８  （ｄｄ，  １Ｈ．  Ｊ＝４．０，  ７．０）；  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．  元素分析  Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ−０．５Ｈ2Ｏとして  計算値：Ｃ，５８．８９、Ｈ，７．０２、Ｎ，７．２３  実測値：Ｃ，５８．８３、Ｈ，７．０５、Ｎ，７．１９
実施例６
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートＮ−オキシド（９５）の合成
メチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．０８ｇ、１８．６０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７４ミリモル、２．１当量）で処理した。形成されたスラリーを窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチルオキサリル（３．２０ｇ、２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。濾過した固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して３．５２ｇ（８８％）の該化合物を赤色がかった油として得た。シス−トランスアミドロタマーの混合物、トランスロタマーについてのデータを与える。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  １．９３  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７９，  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  ４．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．３）．
メチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３，−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ、１０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液の１４．２ｍＬで処理した。得られた均一混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、溶媒の除去に際して得られた粗製物質を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを無色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  〓  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．７５  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  １．８７−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．５２  （ｄｍ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．４）．
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル−２−ピロリジン−カルボキシレート（２．１０ｇ、８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、１００ｍＬの塩化メチレンに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して１．７３ｇ（８７％）の雪のような白色の固体が得られ、これはさらなる精製を要しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．７７  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．４，  ７．３）；  ４．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ４．１）．
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．５８ｇ、１９ミリモル）、３−ピリジンプロパノール（３．９１ｇ、２８．５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２７ｇ、３０．４ミリモル）、ショウノウスルホン酸（１．４７ｇ、６．３３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７７３ｍｇ、６．３３ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、真空中で濃縮した。粗製物質を何回かのエーテルでトリチュレートし、エーテル部分をセライトを通して濾過して固体を除去し、真空中で濃縮した。濃縮された濾液をフラッシュカラム（グラジエント溶出、ヘキサン中の２５％酢酸エチル乃至純粋な酢酸エチル）上で精製して、５．４７ｇ（８０％）のＧＰＩ  １０４６を無色油（部分的水和物）として得た。11Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２３，  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．６３−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９０−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．４５．  元素分析  Ｃ20Ｈ28ＮＯ4−０．２５Ｈ2Ｏとして  計算値：Ｃ，６５．８２、Ｈ，７．８７、Ｎ，７．６８  実測値：Ｃ，６６．０１、Ｈ，７．８５、Ｎ，７．６４
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド（９５）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５２ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（５７％−８６％物質の１６０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ）中で室温にて３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、粗製物質を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して１３０ｍｇの実施例６の該化合物９５を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８３  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７５−２．２３  （ｍ，  ８Ｈ）；  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．５２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３）；  ４．１７  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３）；  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ８．０６−８．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．  元素分析  Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5−０．７５Ｈ2Ｏとして  計算値：Ｃ，６１．６０、Ｈ，７．６３、Ｎ，７．１８  実測値：Ｃ，６１．７９、Ｈ，７．５８、Ｎ，７．２３
実施例７
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０１）の合成
塩化３−（３−ピリジル）−１−プロピル
クロロホルム（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（１０ｇ、７２．４ミリモル）の溶液にクロロホルム（５０ｍＬ）中の塩化チオニル（１２．９ｇ、１０８．６ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を１時間還流し、次いで、氷冷５０％水酸化カリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機相を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して１０ｇ（６５％）の該塩化物を清澄な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  ２．０２−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１０ｍｌ）中の塩化３−（３−ピリジル）−１−プロピル（３ｇ、１９．４ミリモル）およびチオ尿素（１．４８ｇ、１９．４ミリモル）の混合物を２４時間還流した。水酸化ナトリウム水溶液、１５ｍＬの０．７５Ｎ溶液を添加し、混合物をさらに２時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で粗製チオールをクロマトグラフィー精製して、１．２ｇの３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタンを清澄な液体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（３．０ｇ、１３．９ミリモル）、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン（３．２０ｇ、２０．９ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５９ｇ、２２．２４ミリモル）、およびショウノウスルホン酸（１．０８ｇ、４．６３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ、４．６３ミリモル）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して４．６０ｇ（９５％）の該チオエステルを濃厚な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．７０−２．０５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７１  （ｔ，  ２Ｈ）；  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（６０ｍＬ）およびテトラフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−メルカプチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（４．６０ｇ、１３．１ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌した。ｐＨが塩基性となるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して２．３６ｇ（７５％）の遊離アミンを濃厚な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．８７−２．２０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．０−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０１）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−メチルブチルアミン（１１３ｍｇ、１．３ミリモル）およびトリエチルアミン（１３２ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１２８ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を１時間還流し、次いで、室温まで冷却した。５ｍＬの塩化メチレン中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ピロリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルおよびヘキサンの１：１の混合物の間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して２５０ｍｇ（５５％）の実施例７の化合物（化合物１０１、表ＶＩＩ）を油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８９−０．９３  （ｍ，  ６Ｈ）；  １．１０−１．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．２７  （ｓ，  １Ｈ）；  １．３６−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  １．９７−２．２８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７０−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９２−３．５４  （ｍ，  ６Ｈ）；  ４．４５−４．４７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５３−７．５６  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．４６−８．４８  （ｓ，  ２Ｈ）．
実施例８
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  ２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０２）の合成
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレートと、実施例７に記載した様にｔｅｒｔ−アミルアミンおよびトリホスゲンから生成した該イソシアネートとの反応により、実施例８の化合物（化合物１０２、表ＶＩＩ）を６２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８３  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２７  （ｓ，  ６Ｈ）；  １．６４−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９１−２．０２  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．６６−２．７１  （ｔ，  ２Ｈ）；  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．２９−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１１  （ｂｒ，  １Ｈ）；  ４．３７−４．４１  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例９
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボキシレート（１０７）の合成
２０ｍＬの塩化メチレン中のシクロヘキシルイソチオシアネート（１２０ｍｇ、０．９ミリモル）、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９ミリモル）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ミリモル）の混合物を１時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルおよびヘキサンの１：１の混合物との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して１６０ｍｇ（４７％）の実施例９の化合物（化合物１０７、表ＶＩＩ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  １．１６−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）；  １．５０−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．９５−２．０８  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．７０−２．７５  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．４０−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．９５−４．９８  （ｄ，  １Ｈ）；  ５．２６−５．２９（ｄ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．２５  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１０
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル  （２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０）の合成
臭化３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピル
０℃まで冷却して２５０ｍＬのトルエン中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロパノール（１６．６ｇ、０．１モル）の溶液に、２６ｍＬの三臭化リン（０．２７モル）を滴下した。添加の完了に続き、反応を室温で１時間撹拌し、次いで、さらに１時間還流した。反応を冷却し、氷に注ぎ、層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３×）およびブライン（３×）で洗浄した。乾燥および溶媒の蒸発の蒸発に際して得られた粗製物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付して１４ｇ（６１％）の臭化３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルを得た。
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１５０ｍＬ）中の臭化３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピル（１４ｇ、６１ミリモル）およびチオ尿素（５．１ｇ、６７ミリモル）の混合物を４８時間還流した。溶媒の蒸発により、清澄なガラス状化合物が得られ、これを５０ｍＬの水に溶解させ、１００ｍＬの４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物を２時間撹拌した後、生成物をエーテル（３×）に抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の３％エーテルで溶出するシリカゲルカラム上で該粗製チオールをクロマトグラフィー精製して１０．２ｇの３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタンを無色液体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．３４  （ｔ，  １Ｈ）；  １．８８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４９−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６４−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ６．８０−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．０６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（２．０ｇ、９．２９ミリモル）、３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン（１．８６ｇ、１０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９６ｇ、１０．２２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、３．０５ｇの該生成物（１００％）を濃厚な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．８４−２．３１  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ６．７９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０４）；  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチル  ピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（６０ｍＬ）およびトリフルオロアセティック酸中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−メルカプチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、８．９４ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌した。ｐＨが塩基性となるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して１．７３ｇ（６９％）の遊離アミンを濃厚な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．８０−２．２３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル  （２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（５６７ｍｇ、２．０３ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（３５８ｍｇ、２．０３ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２３ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムに直接適用して５４０ｍｇの化合物１２０（表ＶＩＩＩ）を清澄な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．６５−１．８９  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３）；  ２．８７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６）；  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．３４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７，  ８．６）；  ６．７９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７）；  ７．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６）；  ７．４９−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．８６  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ６．８）．
実施例１１
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル  （２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２１）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．３０ミリモル）および塩化α−トルエンスルホニル（４４０ｍｇ、２．３０ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ、２．５３ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。実施例１０で記載した精製により実施例１１の化合物（化合物１２１、表ＶＩＩＩ）を清澄な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．６５−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ）；  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ）；  ２．８９−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５５−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．７０−４．８１  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．８３  （ｄ，  ２Ｈ）；  ７．０９  （ｄ，  ２Ｈ）；  ７．１４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１２
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル  （２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２２）の合成
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（５６７ｍｇ、２．３０ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（４２５ｍｇ、２．２３ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。実施例１０で記載した精製により実施例１２の化合物（化合物１２２、表ＶＩＩＩ）を清澄な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．６７−１．９４  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３）；  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２）；  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ−２．９，  ８．５）；  ６．７９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．５）；  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．５）；  ７．７４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．５）．
実施例１３
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチル  Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート（１３４）の合成
３−フェニル−１−プロパノール
−７８℃まで冷却して塩化メチレン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．９０ｇ、２．２９ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレン中のジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）で処理した。５分間撹拌した後、２０ｍＬの塩化メチレン中の３−フェニル−１−プロパノール（２．７２ｇ、２０ミリモル）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、１４ｍＬのトリエチルアミンで処理し、さらに１５分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。層を分離し、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して１．２７ｇ（４７％）の該アルデヒドを清澄な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ９．８１（２，  １Ｈ）．
１，５−ジフェニル３−ペンタノール
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−（ブロモエチル）ベンゼン（１．７３ｇ、９．３３ミリモル）の溶液を、５ｍＬのエーテル中のマグネシウム削屑（２５０ｍｇ、１０．１８ミリモル）の撹拌スラリーに添加した。ヒートガンで反応を開始させ、添加が完了した後、混合物を油浴上で３０分間加熱した。３−フェニル−１−プロパノール（１．２５ｇ、９．３３ミリモル）を１０ｍｌのエーテル中で添加し、還流を１時間継続した。反応を冷却し、飽和塩化ナトリウムでクエンチし、２×酢酸エチルに抽出し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）上のクロマトグラフィー精製により１．４２ｇ（６３％）のジフェニルアルコールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６１−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．２９  （ｍ，  １０Ｈ）．
１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，５−ジフェニル−３−ペンタノール（１．２０ｇ、５ミリモル）および四臭化炭素（１．６７ｇ、５ミリモル）の溶液に０℃にてトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５ミリモル）を何回かで添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、固体を濾過によって除去した。濾液をシリカゲルのプラグを通し、ヘキサン：塩化メチレン、１０：１で溶出して１．３５ｇ（９０％）の該ブロミドが油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  ２．１１−２．１８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．３０  （ｍ，  １０Ｈ）．
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン
ブロミドからチオールへの変換のために実施例１０に記載した手法を用い、１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタンを１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタンに３５％全収率で変換した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  〓  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．１６−７．２８  （ｍ，  １０Ｈ）．
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−ピペコリン酸（２．１１ｇ、９．２９ミリモル）、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン（２．５８ｇ、１０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９６ｇ、１０．２２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）の混合物を一晩撹拌し、反応混合物を塩化チレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して８７０ｍｇ（２０％）の該生成物が濃厚な油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
１，５−ジフェニル−１−ペンチルメルカプチル  ピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌した。ｐＨが塩基性となるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して４８０ｍｇ（７２％）の遊離アミンが濃厚な油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチル  Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート（１３４）
実施例１２につき記載した様に、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチル  ピロリジン−２−カルボキシレートおよび塩化パラ−トルエンスルホニルから、収率６５％で１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート（１８）を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3；  ３００  ＭＨｚ）：  〓  ０．８０  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．２３−１．９７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．１５  （ｄ，  １Ｈ）；  ２．６１−２．６９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４４  （ｄｍ，  １Ｈ）；  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．５）；  ５．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．３４  （ｍ，  １５Ｈ）．
実施例１４
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１３７）の合成
メチル−（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メソオキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化ルチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．０８ｇ、１８．６０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７４ミリモル、２．１当量）で処理した。形成されたスラリーを窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチルオキサリル（３．２０ｇ、２６．１３ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して３．５２ｇ（８８％）の該生成物を赤色がかった油として得た。シス−トランスアミドロタマーの混合物、トランスロタマーについてのデータを与える。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  １．９３  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７９，  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  ４．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．３）．
メチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ、１０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液の１４．２ｍＬで処理した。−７８℃で得られた均一混合物を３時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、溶媒の除去に際して得られた粗製物質を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを無色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．７５  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  １．８７−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．５２  （ｄｍ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．４）．
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ、８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、１００ｍＬの塩化メチレンに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して１．７３ｇ（８７％）の雪のような白色の固体が得られ、これはさらなる精製を要しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．７７  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．４，  ７．３）；  ４．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ４．１）．
３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１３７）
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジメチル−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボン酸（６００ｍｇ、２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ、３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ、３．９８ミリモル）、ショウノウスルホン酸（１９０ｍｇ、０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、真空中で濃縮し、粗製物質をフラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）上で精製して７２０ｍｇ（８０％）の実施例１４の化合物を無色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７０  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  １．９８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５１  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１５
実施例１４の方法を利用して以下の例示的化合物を調製した。
化合物１３８：３−フェニル−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３６０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．５４−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．１０−２．３７  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５２−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．８，  ８．９）；  ４．７８−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．９）；  ７．１３−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ）．
化合物１３９：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート、６１％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７１  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  １．９８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．３６  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物１４０：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート、６６％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．５０−２．１１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．１１−２．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ３．８８  （ｓ，  ６Ｈ）；  ４．５６  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ４．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６）；  ６．６３  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物１４１：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３６０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６０−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ）；  ３．３６−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．８，  ８．６）；  ４．６１−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．２，  １５．８）；  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０）；  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３，  ８．０）；  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ）．
化合物１４２：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソフェニル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３６０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６０−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．１０−２．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３６−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．８，  ８．６）；  ４．６１−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．２，  １５．８）；  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０）；  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３，  ８．０）；  ６．９３  （ｓ，  ５Ｈ）．
化合物１４４：３−シクロヘキシル−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３６０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．１３−１．４０  （ｍ＋２  ｓｉｎｇｌｅｔｓ，  ９Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  １．５０−１．８７  （ｍ，  ８Ｈ）；  １．８７−２．４４  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．３４−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．４０−４．７６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．３５−５．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．６０−５．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．５，  １６）．
化合物１４５：（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９０％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３６０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．４９−２．３９  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．４６−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．２５−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．４２−４．８２  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．８２（ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  ６．７）；  ７．０５−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２１−７．４６  （ｍ，  ７Ｈ）．
化合物１４６：３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  １．６６−２．４１  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．５８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１４７：３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、８１％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  １．８８−２．４１  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７２  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１３−７．２９  （ｍ，  ６Ｈ）；  ７．７５  （ｄｍ，  １Ｈ）；  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ）．
化合物１４９：３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  １．９７−２．３２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．９５−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．５１−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ８．０３−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１５０：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｄ，  １Ｈ）；  ６．７２  （ｍ，  ３Ｈ）．
化合物１５１：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロパ−２−（Ｅ）−エニル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．７８  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．２９  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．９）；  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ）．
化合物１５２：２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７％。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７１  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  １．９８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．３６  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物１５３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２３，  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．６３−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９０−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．４５．
化合物１５４：３−（２−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２２，  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．６８−２．３２  （ｍ，  ８Ｈ）；  ２．８８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．０９−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．９）．
化合物１５５：３−（４−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ６．９２−６．８０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７）；  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  １．８５−１．２２  （ｍ，  ７Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５）．
化合物１５６：３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．０９−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．６２−２．３３  （ｍ，  １２Ｈ）；  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．１５  （ｄｍ，  １Ｈ）；  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３，  ４．８４  （ｄ，  １Ｈ  ｔｏｔａｌ）；  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１５７：３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．９４−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５０−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１５８：３−フェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．１６  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．４３−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．６７  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．９４−２．０１  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．６６−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６２−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ）．
化合物１５９：３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、７０％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．１６  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．９５−２．３２  （ｍ，  ７Ｈ）；  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ９；  ３．６３−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１６０：３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８３％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．９５−２．０４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１６１：３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １．２１，  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ  ｅａｃｈ）；  １．６８−２．０４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１８−７．３１  （ｍ，  １０Ｈ）．
化合物１６２：３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．２４−１．２８  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．８８−２．３５  （ｍ，  １１Ｈ）；  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５）；  ３．００−３．３３  （ｄｍ，  １Ｈ）；  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１６３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、４９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．８１−２．３９  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７２  （ｄｍ，  ２Ｈ）；  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ）；  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ）；  ８．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物１６４：３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５３  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ７．２４  （ｍ，  １０Ｈ）．
化合物１６５：３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  １．３２  （ｍ，  ６Ｈ）；  １．５４−２．４１  （ｍ，  １０Ｈ）；  ３．２０  （ｄｍ，  １Ｈ）；  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．２８  （ｍ，  １０Ｈ）．
化合物１６６：３，３−ジフェニル−１−プロピル  （２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、７５％。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．８２−４．１８  （ｍ，  ３Ｈ  ｔｏｔａｌ），  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２５  （ｍ，  １１Ｈ）；  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１６
メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートにつき例示された、アクリルエステルの合成のための一般的手法
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニルホスホアニリデン）アセテート（１０．０ｇ、２９．９１ミリモル）の溶液を一晩還流した。冷却した後、反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、５．６３ｇ（８８％）の該シンナメートを白色結晶性固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８５  （ｓ，  ６Ｈ）；  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６）；  ６．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６）．
実施例１７
（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールにつく例示された、アクリルエステルからの飽和アルコールの合成のための一般的手法
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．８１ｇ、７．１７ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しつつ、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１４ミリモル）の溶液に滴下した。添加が完了した後、混合物を７５℃まで４時間で加熱した。冷却した後、それを、１５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ、続いての５０ｍＬの水の注意深い添加によってクエンチした。得られた混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して０．８６ｇ（５３％）の該アルコールを清澄な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  １．２３  （ｂｒ，  １Ｈ）；  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１）；  ３．６６  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ）；  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ）．
実施例１８
（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパ−２−（Ｅ）−エニルにつき例示された、アクリルエステルからのトランス−アリル性アルコールの合成のための一般的手法
トルエン（２５ｍＬ）中のメチル  （３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ、５．３５ミリモル）の溶液を−１０℃まで冷却し、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１．０Ｍ溶液の１１．２５ｍＬ、１１．２５ミリモル）で処理した。勤王混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、３ｍＬのメタノール、続いて１Ｎ  ＨＣｌでｐＨが１になるまでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルに抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上の精製により０．９６ｇ（８０％）の濃厚な油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３６０  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ3）：  ｄ  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８７  （ｓ，  ６Ｈ）；  ４．３２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６）；  ６．２９  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．８，  ５．７）；  ６．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．８）；  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ）．
実施例１９
Ｃ５７  Ｂｌａｃｋ６マウスでのイン・ビボ毛髪生成テスト
実験Ａ：Ｃ５７Ｂｌａｃｋ６マウスを用いて、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、ＧＰＩ１０４６の毛髪再活性化特性を証明した。さて図１および２を参照し、Ｃ５７Ｂｌａｃｋ６マウス（約７週齢）は、全ての存在する毛髪を除去するように剃ったその後四半部上に約２インチ×２インチの領域を有した。下の皮膚層に対する擦過傷を刻んだり引き起こさないように注意を払った。ピンク色がかった色の皮膚によって示される様に、該動物は発育相にあった。さて図２、３および４を参照し、群当たり４匹の動物を、ビヒクルに溶解させた２０％プロピレングリコールビヒクル（図２）、１０μｌのＧＰＩ１０４６（図３）または３０μｌのＧＰＩ１０４６（図４）での局所投与によって処理した。動物をビヒクルまたはＧＰＩ１０４６で４８時間毎に処理し（５日間のコースにわたって合計３回の適用）、毛髪成長を６週間進行させた。毛髪成長は、この期間の新しい毛髪成長によって被覆される剃った領域のパーセントによって定量した。
図２は、ビヒクルで処理された動物が、パッチまたはタフトにおいて少量の毛髪成長を呈したに過ぎないことを示し、剃った領域の３％未満が新しい成長で被覆された。対照的に、図３は、１０μｌのＧＰＩで処理した動物が劇的な毛髪成長を呈し、全ての動物において剃った領域の９０％を超えて被覆することを示す。さらに、図４は、３０μｌのＧＰＩ１０４６で処理したマウスが、実質的に完全な毛髪再成長を呈し、それらの剃った領域は剃っていないＣ５７Ｂｌａｃｋ６マウスと区別できないことを示した。
実験Ｂ：Ｃ５７Ｂｌａｃｋ６マウスを用いて、種々の低分子量の小分子の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの毛髪再活性化特性を証明した。Ｃ５７Ｂｌａｃｋ６マウス（５５乃至７５日齢）は、全ての存在する毛髪を除去するように剃った後四半部上に約２インチ×２インチの領域を有した。下の皮膚層に対する擦過傷を刻んだり引き起こさないように注意を払った。該動物は剃った時には発育相にあった。ビヒクル、ＦＫ５０６、または低分子量で小分子の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＧＰＩ  １６０５、ＧＰＩ  １０４６、ＧＰＩ  １３１２、ＧＰＩ  １５７２、ＧＰＩ  １３８９、ＧＰＩ１５１１、またはＧＰＩ１２３４）のうちの１つでの剃った領域への局所投与によって、群当たり５匹の動物を処理した。動物を１週間当たり３回処理し、処理の開始後１４日に毛髪成長を評価した。０（成長無し）乃至５（剃った領域における完全な毛髪再成長）のスケールにて、目をつぶった観察者によってスコア取りされた、新しい毛髪成長によって被覆された剃った領域のパーセントによって、毛髪成長を定量した。
図５は、１４日後において、ビヒクルで処理した動物が、小さいタフトにて、毛髪成長の開始を呈したことを示す。対照的に、低分子量の小分子の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドで処理した動物の大部分は劇的な毛髪成長を呈した。
実施例２０
以下の組成よりなるローションを調製した。
0004068164.tif 000073
９５％エタノールに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、α−トコフェロールアセテート、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４０モル）アダクト、香料および染料を入れた。得られた混合物を撹拌し、溶解させ、精製水を混合物に添加して透明な液体ローションを得た。
該ローションは顕著な禿頭または脱毛症を有する部位に１日当たり１乃至４回適用することができる。
実施例２１
以下の示した組成よりなるローションを調製することができる。
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９５％エタノールに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、ヒノキトール、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４０モル）アダクト、香料および染料を入れた。得られた混合物を撹拌し、溶解させ、精製水を混合物に添加して透明な液体ローションを得た。
該ローションは顕著な禿頭または脱毛症を有する部位に１日当たり１乃至４回スプレイすることによって適用することができる。
実施例２２
以下の組成を有するＡ相およびＢ相からエマルジョンを調製することができる。
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Ａ相およびＢ相を各々加熱し、融解させ、８０℃に維持した。次いで、両相を混合し、撹拌下で常温まで冷却してエマルジョンを得た。
該エマルジョンは、顕著な禿頭または脱毛症を有する部位に１日当たり１乃至４回スプレイすることによって適用することができる。
実施例２３
以下の組成を有するＡ相およびＢ相からクリームを調製することができる。
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Ａ相を加熱し、融解させ、７０℃に維持する。Ｂ相をＡ相中に添加し、混合物を撹拌してエマルジョンを得る。次いで、該エマルジョンを冷却してクリームを得る。
該クリームは顕著な禿頭または脱毛症を有する部位に１日当たり１乃至４回適用することができる。
実施例２４
以下の組成よりなる液体を調製することができる。
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エタノールに、ポリオキシエチレンブチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、および香料を添加する。得られた混合物を撹拌し、精製水を混合物に添加して液体を得る。
該液体は顕著な禿頭または脱毛症を有する部位に１日当たり１乃至４回適用することができる。
実施例２５
以下の組成よりなるシャンプーを調製することができる。
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６９．７ｇの精製水に、５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのベタインラウリルジメチルアミノアセテートを添加する。次いで、２．０ｇのエタノールに５．０ｇの非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド、５．０ｇのプロピレングリコール、および２．０ｇのエチレングリコールジメチルアミノを添加しすることによって得られた混合物を撹拌し、０．３ｇの香料を順次添加した。得られた混合物を加熱し、引き続いて冷却してシャンプーを得た。
該シャンプーを頭皮に１日当たり１回または２回用いることができる。
実施例２６
患者は老人性脱毛症に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例２７
患者は男性型脱毛症に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例２８
患者は円形型脱毛症に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例２９
患者は皮膚病巣によって引き起こされた毛髪喪失に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例３０
患者は腫瘍によって引き起こされた毛髪喪失に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例３１
患者は栄養障害の様な全身性障害によって引き起こされた毛髪喪失に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例３２
患者は化学療法によって引き起こされた毛髪喪失に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
実施例３３
患者は放射線照射によって引き起こされた毛髪喪失に罹っている。非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドまたはそれを含む医薬組成物を該患者に投与することができる。処置に続いて、増大して毛髪成長が期待される。
本発明をこの様に記載してきたが、本発明は種々の方法で変形できることは明らかである。かかる変形は本発明の精神および範囲を逸脱するものとみなされるべきではなく、全てのかかる修飾は以下の請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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