(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高温多湿の条件下での貯蔵及び／又はアルデヒドに対して向上した安定性を有するゼラチン製品を製造する方法であって、本質的に、グルタミン酸、トリプトファン、尿素、ニトリロトリスメチレンホスホン酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の添加剤を、最終ゼラチン製品を製造する前に該ゼラチン中に取り込むことを特徴とする方法。
【請求項２】
該少なくとも１の添加剤が、ゼラチン中に乾燥ゼラチンの２５重量％までの量で取り込まれる、請求項１の方法。
【請求項３】
該少なくとも１の添加剤が、ゼラチン中に乾燥ゼラチンの０．１〜１０重量％の量で取り込まれる、請求項２の方法。
【請求項４】
ゼラチンフィルム、カプセル、ケーシング又はコーティングの製造のための請求項３の方法。
【請求項５】
高温多湿の条件下での貯蔵及び／又はアルデヒドに対して向上した安定性を有する添加剤含有ゼラチン組成物であって、本質的に、グルタミン酸、トリプトファン、尿素、ニトリロトリスメチレンホスホン酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の添加剤を含む組成物。
【請求項６】
高温多湿の条件下での貯蔵及び／又はアルデヒドに対して向上した安定性を有する組成物から製造されるゼラチン製品であって、本質的に、グルタミン酸、トリプトファン、尿素、ニトリロトリスメチレンホスホン酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の添加剤を含むゼラチン製品。
【請求項７】
前記ゼラチン製品が、ゼラチンフィルム、カプセル、ケーシング又はコーティングを含む、請求項６のゼラチン製品。
【請求項８】
０．１〜１０重量％の該少なくとも１の添加剤を含む、請求項６のゼラチン製品。
【請求項９】
高温多湿の条件下での貯蔵及び／又はアルデヒドに対して向上した安定性を有する組成物から製造される製剤用ゼラチンカプセル外皮であって、本質的に、グルタミン酸、トリプトファン、尿素、ニトリロトリスメチレンホスホン酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の添加剤を含む製剤用ゼラチンカプセル外皮。
【請求項１０】
本質的に、グルタミン酸、トリプトファン、尿素、ニトリロトリスメチレンホスホン酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の添加剤を０．１〜１０重量％含有する製剤用ゼラチンカプセル外皮。
【請求項１１】
該少なくとも１の添加剤を０．１〜１０重量％含有する、請求項１０の製剤用ゼラチンカプセル外皮。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
この発明は、高い貯蔵温度、湿度及び／又は化学的架橋に対するゼラチン製品の安定性を高める方法、並びに安定なゼラチン組成物及びカプセル製造におけるか又は錠剤、ケーシング材料等のコーティング剤若しくは結合剤としてのそれらの使用に関する。
先行技術の説明
ゼラチンは、カプセル剤又は他の製剤のための容器として又はコーティング剤としてカプセルを製造するために、又は錠剤のような医薬製剤中のアジュバント又は賦形剤として、医薬品工業において並びに健康食品供給市場において幅広く用いられている。これら製剤の主要な目的は、適切な消化力のある器官中での活性物質の迅速な溶解を可能にするために、投与した後に良好な崩壊性を有することである。崩壊の遅延は、結果として、その薬剤の作用を遅らせるか又は減少させるであろう。従って、この崩壊性は、最終製品を使用するまで貯蔵するときには、時間の経過で変化してはならない。この安定性を評価するために、広範な溶解安定性試験が行われてきた。
不運にも、文献に幅広く記載されてきたように、ゼラチン製品が時間の経過で崩壊における遅延を示す危険性は高い。この問題の主要な原因として、その初期段階にカプセル内容物中に含有されていた一定のアルデヒド又は薬剤若しくは賦形剤のうちの１種の経時的分解から生じる一定のアルデヒドに曝されることが、多くの参考文献で報告されている。この“架橋”と称される化学的相互作用のメカニズムは、アミノ酸、特にリシン及びアルギニンのフリーのアミノ基へのアルデヒドの作用としてよく理解されている（G. Digenisら，J. of Pharm. Sci.に公表される予定）。それは、更に、ゼラチンの過剰架橋がそれを完全に不溶性にして腸溶性製剤にとって不適切なものになるという意味においても用いられてきた（G. Gutierrez, FR-8201127）。
このことを取り扱う種々の特許が公表されている。ホルムアルデヒドによる架橋に対する抵抗性は、ゼラチンを化学的に修飾することによって（スクシニル化されたゼラチン：東洋醸造JP 61/186315；ニッポンエランコJP 61/186314）又はそれの中にイオン（Sanofi, FR-8708828）若しくはシリコーン（R.P. Scherer, FR-2346/69）若しくはペプチド（NITTA, EP-0335982）を加えることによって得ることができる。
ゼラチンを架橋から保護するもう１つの方法は、薬剤の製剤中にホルムアルデヒドスカベンジャーを含めることである（帝国ホルモンJP 168874/1989及びライオンEP-0242855）。
幾つかの参考文献は、高温多湿の条件に曝すか又は貯蔵することが、ゼラチン製品の崩壊における遅延のもう１つの理由でもあるということを報告している。これら条件は、２５〜５５℃の温度範囲及び４０〜９０％の相対湿度にあると報告された。これは、４０℃において７５％相対湿度で３〜６か月にわたって、薬剤崩壊における有意な遅延なしに貯蔵するという安定性が要求されるゼラチンの殆どの医薬用途にとっては、非常に重要であるように思われる。
この現象は文献において広範に記載されているが、ゼラチンのこの乏しい溶解性能の原因となっている化学反応のメカニズムを説明する提案はなされていない：H. W.GOUDAら，Intl. Jour. Pharmaceutics, 18, 1984, 213-215；S.A. KHALILら,Pharmazie, 29 HI, 1974, 36-37；T. C. HAHLら，Drug Dvpt Industr. Pharmacy, 17（7）, 1991, 1001-1016；M. DEYら，Pharmaceutical Res., 10（9）, 1993, 1295-1300；K. S. MURPHYら，Pharm. Techno., March, 1989,74-82。当該技術分野の現状では、先に記載したような高温多湿の条件での貯蔵に対するゼラチンの抵抗性を増すための方法は知られていない。
発明の要旨
本発明は、ゼラチン製品の溶解性を向上させるために、高温多湿の条件下での貯蔵及び／又はアルデヒドに対して向上した安定性を有するゼラチン製品を製造する方法であって、そのゼラチン溶液中に添加剤を加えること及びその最終製品を通常どうりに形成することを含む方法に関する。本発明の更なる側面は、その方法により製造されたゼラチン製品用に用いられるゼラチン組成物である。
好ましい態様の詳細な説明
本発明で用いられるゼラチンは、Ａゼラチンとして知られている酸で処理したブタの皮膚からのものであっても、Ｂゼラチンとして知られているライムで処理した骨からのものであっても、Ｃゼラチンとして知られている子牛の皮膚からのものであっても、ＡＢゼラチンとして知られている酸で処理した骨からのものであっても、又は２又はそれを越えるこれらゼラチンの組み合わせであってもよい。
添加剤は、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、硫酸リチウム、塩化リチウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸鉄（II）、塩化鉄（II）、硫酸鉄（III）、塩化鉄（III）、硫酸マンガン（II）、塩化マンガン（II）、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、リシン、トリプトファン、アルギニン、グアニジン、尿素、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロトリスメチレンホスホン酸からなる群から選ばれる。
添加剤の量は、乾燥ゼラチンの２５重量％まで、好ましくは０．１〜１０重量％である。各添加剤は、単一で添加しても１又はそれを越える添加剤と組み合わせて添加してもよい。
２種の貯蔵条件を検討した：
１）高温多湿の条件：温度を２０〜５５℃で変動させそして湿度を４０〜９５％の相対湿度で変動させた。
２）ホルムアルデヒド：
ａ．カプセルに、０〜２００ｐｐｍ、好ましくは１〜６０ｐｐｍで変動するレベルのホルムアルデヒドを混入させたラクトースを充填した。これらカプセルを密閉したビンの中に５０℃で２か月までか又は開放したビンの中に高温多湿条件で６か月まで貯蔵した。
ｂ．ゼラチンフィルムを、０〜２００ｐｐｍ、好ましくは１〜５０ｐｐｍのレベルのホルムアルデヒドを混入させたラクトース粉末中で貯蔵した。フィルムを密閉プラスチックボックス中の混入ラクトース粉末中に漬けて５０℃で１か月まで保持する。
溶解性測定：
溶解性測定をＵＳＰＸＸII、方法IIに記載された装置で行った（攪拌羽根５０ｒｐｍ）。媒質は３７℃±０．５℃の脱イオン水であって、１種はカプセル用で１種はゼラチンフィルム用の２種の操作を用いた。サンプルは、それらが浮くのを防止する特別なおもりに入れて媒質中に加えられる。
１．カプセルの溶解性
カプセルを先に記載した一方又は両方の貯蔵条件下に前もって貯蔵する。カプセルにアセトアミノフェンを充填して攪拌下３７℃で水に溶解させる（攪拌羽根５０ｒｐｍ）。溶解したアセトアミノフェンのパーセンテージをＵＶ分光光度法により３００ｎｍで出す。要求されるアセトアミノフェンの溶解レベルは４５分で８０％より高い。
２．ゼラチンフィルムの溶解性
ゼラチンのフィルムをガラス板上にキャストする。これらフィルムを先に記載した一方又は両方の貯蔵条件で貯蔵する。次いで、それらフィルムを攪拌下３７℃で脱イオン水に加えて（攪拌羽根５０ｒｐｍ）溶解性のパーセンテージをＵＶ分光光度法により２１７ｎｍで出す。未架橋フィルムは６分で９０％を越える溶解性を有する。
次の実施例は、本発明化合物の添加が、高温多湿貯蔵及び／又はホルムアルデヒドによる架橋に対してゼラチンの抵抗性をどれほど高めるかを明らかにするであろう。
実施例１：
本発明者らは、ホルムアルデヒド架橋へのゼラチンの抵抗性への硫酸アンモニウムの添加（ゼラチンの２％ｗ／ｗ）の効果を検討した。異なる２供給業者のＡ２４０型及びＢ２００型ゼラチンをそれぞれ２バッチで検討した。ゼラチンフィルムを２％ｗ／ｗの硫酸アンモニウム〔（ＮＨ4）2ＳＯ4〕を含有する３０％ゼラチン溶液及び添加剤を含有しない３０％ゼラチン溶液（対照）からキャストした。それらフィルムを室条件で２４時間乾燥してから溶解性サンプルを調製してホルムアルデヒド混入ラクトース粉末中に貯蔵した（５ｐｐｍホルムアルデヒドで５０℃で１週間）。
溶解結果（％）を室条件で１週間貯蔵した４バッチの平均値と比較して表１に纏める。
0004100704.tif 000002
表１は、ホルムアルデヒド架橋への非常に印象的な抵抗性を示している。硫酸アンモニウムを有するゼラチンフィルムは、実質上、３分及び６分で、室条件で貯蔵されたゼラチンフィルム（４バッチの平均値）と同じ溶解結果を有する。添加剤なし（対照）についての、特に３分での溶解性測定値についての劇的な溶解性の低下が注目される。
実施例２：
ホルムアルデヒドの存在下で貯蔵されたゼラチンフィルムの溶解性へのニトリロトリスメチレンホスホン酸（ＡＭＰ，Masquol P320）の添加の効果を検討した。フィルムを、Masquol P320を含有するゼラチン溶液（３０％ｗ／ｗ水）をキャスト（ガラスプレート上１％ｗ／ｗゼラチン）して室条件で２４時間乾燥することにより調製した。
次いで、溶解性サンプルを調製して、溶解性を測定する前に密閉プラスチックボックス内のホルムアルデヒド混入ラクトース中に漬けて５０℃で１週間貯蔵した。
溶解結果を次の表２に示す。
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ここには、ホルムアルデヒド架橋へのゼラチンフィルムの抵抗性への添加剤、つまりMasquol P320の添加の有利な効果が明確に示されている。
ゼラチンフィルムの溶解性の有意な増加が、Ａ２４０フィルム（１５分で＋１５０％）及びＢ２００（６分で＋８５％）の両方について認められた。
実施例３：
添加剤としてアミノ酸を有するゼラチンフィルムを調製して、溶解性を測定する前に高温多湿条件で貯蔵した。ゼラチンフィルムを１％トリプトファン又は１％グルタミン酸のいずれかを含有する３０％ｗ／ｗ溶液からキャストした。Ａ２４０及びＢ２００のゼラチンフィルムを調製した。フィルムをサンプル調製の前に室条件で２４時間乾燥した。それらサンプルを溶解性測定の前に５０℃８０％相対湿度で３か月（Ａ２４０）又は４か月（Ｂ２００）で貯蔵した。結果を、室温で添加剤なしで貯蔵したゼラチン（対照）と比較して表３に示す。
0004100704.tif 000004
対照試験と比較した溶解結果は、アミノ酸の添加、特に１％レベル（乾燥ゼラチンに対して）でのグルタミン酸及びトリプトファンの添加が、特にＢ２００ゼラチンについては３分及びＡ２４０ゼラチンについては９分において、ゼラチンフィルムの溶解性を高めることを証明している。
両方の場合において、添加剤有りのフィルムが、同じ条件で貯蔵された対照よりも急速にゼラチンフィルムの完全溶解（１００％溶解性）に達した。
実施例４：
塩又は有機化合物を有するゼラチンフィルムを実施例３における通りに調製した。次の物質を乾燥ゼラチン重量に比して１％レベルで添加した：尿素及びMasquol P320（ＡＭＰ）。
溶解性測定を実施例３の通りに行った。結果を次の表４に纏める。
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有機化合物（尿素，Masquol P320）の添加は、Ａ２４０型及びＢ２００型の両方のゼラチンフィルムの溶解性を有意に向上させた。
Ａ２４０については、１００％溶解性が約６分で得られるのに対して、添加剤なしのゼラチンフィルムについてはたった８％溶解性である。この結果は、通常条件で貯蔵した対照フィルムに匹敵する。Ｂ２００については、溶解性は僅か３分後で７５％より高い（添加剤なしのＢ２００については３％）。これら結果は、通常条件で貯蔵した対照Ｂ２００フィルムに匹敵する。
これら実施例から証明されたように、選択した添加剤をゼラチンフィルム中に入れると、アルデヒドの存在下での又は高温多湿条件下の架橋に対するゼラチンフィルム及びカプセルの抵抗性が増す。
実施例５：
添加剤を含有しかつホルムアルデヒド（５ｐｐｍ又は２０ｐｐｍ）により汚染されたラクトースを充填されそして密閉ボトル内に１又は２か月貯蔵されたカプセルの溶解性を検討した。結果を、カプセル内に充填されたアセトアミノフェンの溶解性のレベルとしてを表わし、ＵＳＰＸＸII方法２に従って測定した。
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添加剤を含有するカプセルの溶解性は対照よりも良好である。この溶解性は、室条件で貯蔵されたスタンダードカプセルの溶解性に等しい。
現時点で本発明の好ましい態様であると考えられるものを記載してきたが、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、本発明に対して種々の変更及び修飾を行い得ることが分かるであろう。従って、本発明の範囲内に属する全ての変更及び修飾を特許請求することを意図するものである。