(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0004056093.tif 000009
で表されるペルヒドロイソインドール置換体、及び薬学的に許容しうるその塩類の工業的製造方法であって、ナトリウムメチラートの存在下、メタノール中でジメチルコハク酸をベンズアルデヒドと反応させて、式（II）：
0004056093.tif 000010
の二塩基酸を得て、それを、テトラヒドロフラン又はイソプロピルエーテル中で、無水酢酸の存在下で加熱して、式（III）：
0004056093.tif 000011
の無水物を得て、それを、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中又はテトラヒドロフラン／トルエン混合液中で、式（IV）：
0004056093.tif 000012
のペルヒドロイソインドールと反応させ、式（Ｖ）：
0004056093.tif 000013
の化合物を得て、それをメタノール溶媒又は塩化メチレン溶媒中で、錯体ロジウム／（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスホイノ−２−ジフェニルホスホイノ−メチルピロリジン、すなわちＲｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭを、不斉水素化触媒として用いて接触水素化し、アミンＡの存在下で塩に転化して、式（VI）：
0004056093.tif 000014
を得る方法であり、ここで鉱塩存在下の塩基性溶媒中では、式（Ｉ）の化合物の付加塩を得て、望むならば、対応する酸に転換するか、又は、酸性溶媒中では式（Ｉ）の化合物を得て、望むならば薬学的に許容しうる付加塩に転換することを特徴とする方法。
【請求項２】
用いるアミンＡが、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アミンＡが、モルホリンである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アミンＡが、Ｎ−メチルモルホリンである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
アミンＡが、シクロヘキシルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）ブチル酸のカルシウム塩を製造するための、請求項１記載の方法。
【請求項７】
カルシウム  ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）ブチレート２水和物を製造するための、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は式（Ｉ）：
0004056093.tif 000002
のペルヒドロイソインドール置換体、及び薬学的に許容しうるその塩類の工業的合成の方法に関する。
式（Ｉ）の化合物及びその付加塩類は、特に貴重な薬理学的特性を有する。それは、非インスリン依存性糖尿病の治療に有用なインスリンの、非常に強力な放出因子である。
式（Ｉ）の化合物、その製造方法及びその治療学的な使用方法は、ヨーロッパ特許出願明細書EP0507534に記載されている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物のような化合物の工業的製造は、最適の収率が得られるように、すべての反応段階、出発物質の選択、そして試薬類と溶媒類の綿密な研究を必要とする。
EP0507534に記載された式（Ｉ）の化合物の合成工程では、最適収率で化合物を得ることができない。事実、記載されたその合成方法により得られる問題の異性体は、望ましい位置選択性が得られない。したがって、“薬学的等級”の異性体を得るためには、多くの精製操作をすることが必要である。
その化合物の薬学的価値（pharmaceutical value）が与えられ、そして優良な収率、十分な精製、及び可能であれば、工業用に手に入る、高価ではない出発物質から出発することを可能とする方法がなかったので、より綿密な研究がなされ、その結果、新規な、特に価値のある合成工程がもたらされた。
本発明は、さらに特定すると、メタノール性媒体（methanolic medium）中で、ジメチルコハク酸塩をベンズアルデヒドと反応させて、式（II）：
0004056093.tif 000003
のジアシドを得て、それを、無水酢酸の存在下において、テトラヒドロフラン又はイソプロピルエーテルのような非プロトン性溶媒中で加熱した後、式（III）：
0004056093.tif 000004
の無水物を得て、それをトルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、もしくはテトラヒドロフランのような非プロトシ性溶媒、又はテトラヒドロフラン／トルエン混合液中で、式（IV）：
0004056093.tif 000005
のペルビドロイソインドールと反応して、式（Ｖ）：
0004056093.tif 000006
の化合物を得て、その化合物をメタノール性溶媒又は塩化メチレン溶媒中で、錯体ロジウム／（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスホイノ−２−ジフェニルホスホイノ−メチルピロリジンすなわちＲｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭを不斉水素化触媒として用いて接触水素化し、続いてアミンＡの存在下で塩に転換して、式（VI）：
0004056093.tif 000007
を得る方法であり、ここで鉱塩（mineral salt)存在下の塩基性溶媒中では式(Ｉ）の化合物の付加塩を得て、望むならば、対応する酸に転換するか、又は、酸性溶媒中では式（Ｉ）の化合物を得て、望むならば薬学的に許容しうる付加塩に転換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
薬学的に許容しうる付加塩としては、非限定的な例として、水和物又は非水和物の形でのナトリウム及びカルシウム塩を挙げることができる。
好ましい付加塩はカルシウム塩である。
以下の理由で、本工程は特に有用である。
・式（IV）のペルヒドロイソインドールによる式（III）の無水物の開環によって非常に高い位置選択性が得られる。事実、式（Ｖ）の化合物は９９．５％以上の位置選択性で単離された。
・錯体Ｒｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭによる式（Ｖ）の化合物のエナンチオ選択性の減少により、９２％以上のエナンチオマー過剰率となる。この工程で用いられた錯体／基質のモル比は１／２０００〜１／１００００であり、好適には１／２０００〜１／４０００である。
ロジウム錯体Ｒｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭは、論文からエナンチオ特異的水素化触媒であることが知られている。
しかしながら、メタノール又は塩化メチレン（反応溶媒）中では、式（Ｉ／ａ）は、位置異性体（Ｉ／ａ）／（Ｉ／ｂ）：
0004056093.tif 000008
混合物へと、徐々に変化する傾向がある。
反応速度の研究により、位置異性体（Ｉ／ｂ）の割合は、時間及び温度の関数として急速に増加することが示されている。化合物（Ｉ）が、アミンＡの存在下にある場合は、式（Ｉ／ｂ）の化合物の形成は、かなり減速することが示されている。例として、１２時間後、６５℃のメタノール溶液中では、化合物がアミンＡの塩の形である場合には、化合物（Ｉ／ｂ）の割合は１％であるのに対し、化合物が遊離酸の形である場合は、化合物（Ｉ／ｂ）の割合は約９％であった。これは、工業的方法の開発でのかなりな利点となる。得られた塩の結晶化もまた、工業的規模に容易に適用することができ、目的生成物の優れた鏡像異性体的及び化学的精製を可能とする。それにより触媒のすべての痕跡（traces）を排除することも可能となる。この工程で用いることができるアミンＡとしては、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン及びシクロヘキシルアミンを挙げることができる。好ましいアミンは（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン及びモルホリンである。
以下の例は、本発明を説明するが、それをいかなる方法においても限定するものではない。
例１：カルシウム  ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）ブチレート２水和物
工程Ａ：ベンジリデンコハク酸
ジメチルコハク酸７００mmol及びメタノール２０mlを、メタノール８０mlにナトリウムメチラート２９０mmolを溶解したものに加えた。混合液を還流して、ベンズアルデヒド２３６mmolをゆっくりと加え、続いてメタノール２０mlを加えた。混合液を、攪拌しながら１時間還流し、メタノール１００mlを留去した。水１２０mlと１０N水酸化ナトリウム溶液を、濃縮した反応混合液に加えた。蒸留によるメタノールの除去を続けた。残渣を水１５０mlで希釈した。ジクロロメタンを加えた後、１２N塩酸をゆっくりと加えることにより、二塩基酸を沈殿させた。二塩基酸を、ろ過してジクロロメタンで洗浄し、そして水で洗浄した。乾燥して目的生成物を得た。
融点：１９９℃
工程Ｂ：無水ベンジリデンコハク酸
先の工程で得た化合物２９１mmolをイソプロピルエーテル１８０mlに懸濁した。無水酢酸３２０mmolを加え、そして懸濁液を３時間３０分還流した。４℃に冷却して、得られた無水物をろ過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄して目的生成物を得た。
融点：１６８℃
工程Ｃ：２−［（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）カルボニルメチル］−３−フェニルアクリル酸
トルエン３２ml中ペルヒドロイソインドール１７５mmol溶液を、トルエン２５０mlに懸濁した先の工程で得られた無水物１６７mmolに、非常にゆっくりと加えた。混合液を５℃に冷却した。モノアミド沈殿物をろ過し、そして氷冷のトルエンで洗浄した。乾燥して目的生成物を得た。
融点：１６２℃
工程Ｄ：１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート
先の工程で得られたアミド８０mmolをメタノール７５mlに溶解した。（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭ４０μmolをメタノール１５ml中に溶解し、そして［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2２０μmolをメタノール１５ml中に溶解した。溶液を脱気して、水素化反応器中に置き、５気圧（５×１０5Pa）２０℃で水素化した。トルエン２５０ml、及び５℃でトルエン１００ml中（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン８２．５mmol溶液をメタノール性水素化溶液に加えた。メタノールは、室温で減圧下で除去し、そしてトルエン３００mlを加えた。得られた沈殿物を、２０℃でろ過し、そしてそれぞれトルエン２０mlで２回洗浄した。乾燥した後、粗製の塩をアセトンから再結晶し、ろ過し、そして乾燥して目的生成物を得た。
融点：１４４℃
工程Ｅ：カルシウム  ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）ブチレート２水和物
塩化カルシウム２水和物９mmolを含む水溶液１３mlを、上記精製した１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン塩９mmolを１．８％アンモニア水溶液８０mlに溶解したものに加えた。得られた沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して目的生成物を得た。
融点：２１４℃
［α］20365＝３２．４（ｃ＝５％，ＭｅＯＨ）
例２：カルシウム  ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート２水和物
工程Ａ、Ｂ及びＣ：これらの工程は、例１の工程Ａ、Ｂ及びＣと同一である。
工程Ｄ：モルホリン  ２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート
水素化は、上述したとおりに行なった。モルホリン６９ｇを、氷冷メタノール性水素化溶液に加え、真空内で２５℃より低温でメタノールを除去して濃縮した。濃縮液の重量を、モルホリンを加えることにより１１５ｇに調整し、次にメチルtert−ブチルエーテル２５０mlを加えて、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。沈殿したアミン塩は、ろ過してメチルtert−ブチルエーテル／モルホリン混合液で洗浄し、次にメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。乾燥して目的生成物を得た。
融点：１１０℃
工程Ｅ：カルシウム  ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート  ２水和物
１N 水酸化ナトリウム溶液２５ml、及び次に塩化カルシウム２水和物１２．５mmolを含む水溶液２８mlを、上記精製したモルホリン塩２５mmolをエタノール７５ml及び水３０mlに溶解したものに加えた。沈殿産物は、ろ過して洗浄し、そして乾燥して目的生成物を得た。
融点：２１４℃
［α］20365＝＋３２．４（ｃ＝５％、ＭｅＯＨ）