(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004125418.tif 000034
〔式中、
◆Ｘは、硫黄原子、酸素原子、または基：ＳＯ2 を表し；
◆Ｙは、酸素原子または基：ＣＨ2 を表し；
◆Ｚは、酸素原子または基：ＣＨ2 を表し；
◆ｎは、０、１、２、３または４であり；
◆Ａは、基：−（Ｎ−Ｒ1)−Ｒ2 を表し、
ここでＲ1 は、水素原子を表し、そしてＲ2 は、基：−（Ｃ＝Ｔ）−Ｒ3 を表し、
ここでＴは、酸素原子を表し、そしてＲ3 は、
−Ｒ′3 基（これは、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、または（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基を表す）；あるいは
−基：−（Ｎ−Ｒ4)−Ｒ5 （ここでＲ4 は、水素原子を表し、そしてＲ5 は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す）を表す）を表すか、あるいは
Ａは、基：−（Ｃ＝Ｔ′）−（Ｎ−Ｒ6)−Ｒ7 を表し、
ここで、Ｔ′は、酸素原子を表し、Ｒ6 は、水素原子を表し、そしてＲ7 は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表し、
◆Ｒは、水素原子を表し、
◆構造：
【化２】
0004125418.tif 000035
は、これらの結合が、一重または二重であることを示し、隣接する２つの結合が、同時に二重結合にはなりえず、原子価を考慮すると理解され、
ここで、
・Ｚが、酸素原子を表す場合、ｎは、ゼロではなく、
・Ｚが、酸素原子を表し、そしてｎが、１である場合、Ａは、基：ＣＯＮＥｔ2 を表すことができない〕
で示される化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｘが、硫黄原子を表し、そしてＹが、酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｘが、硫黄または酸素原子を表し、そしてＹが、基：ＣＨ2を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｚが、酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｚが、基：ＣＨ2 を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ａが、基：ＮＲ1 ＣＯＲ3 （ここで、Ｒ1 およびＲ3 は、請求項１で定義したとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ａが、基：ＣＯＮＲ6 Ｒ7 （ここで、Ｒ6 およびＲ7 は、請求項１で定義したとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｎ−エチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−プロピル〕−ｎ−ブタンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ブタンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３】
0004125418.tif 000036
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、請求項１で定義したとおりである〕で示される化合物を出発物質として用い、
◆これを連続してフタルイミドの作用、そして加ヒドラジン分解に付して、式（III)：
【化４】
0004125418.tif 000037
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは式（II）の化合物をシアニド塩またはアジドの作用に付し、次に還元することによって、式（III)の化合物を得、
式（III)の化合物を、
−式（IV）：
【化５】
0004125418.tif 000038
〔式中、Ｒ′3 は、請求項１で定義したとおりである〕で示されるアシルクロリド、または対応する酸無水物（混合または対称）と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/a)：
【化６】
0004125418.tif 000039
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′3 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを精製し、適当であればその異性体に分離し、または所望であれば薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
−式（III)
【化５５】
0004125418.tif 000040
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、請求項１で定義したとおりである〕の化合物を式（Ｖ）：
Ｔ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ5       （Ｖ）
〔式中、ＴおよびＲ5 は、請求項１で定義したとおりである〕の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/c)：
【化８】
0004125418.tif 000041
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、Ｔ、およびＲ5 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを精製し、適当であればその異性体に分離し、または所望であれば薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
◆式（II）
【化５６】
0004125418.tif 000042
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、請求項１で定義したとおりである〕の化合物を、連続してカルボン酸塩の作用、そして次に加水分解に付して、式（VII)：
【化１１】
0004125418.tif 000043
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを
−対応するアルデヒドへ酸化して、式（VIII）：
【化１２】
0004125418.tif 000044
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲは、上記で定義したとおりであり、そしてｎ′は、０、１、２または３である〕で示される化合物を得、これを対応する酸へ酸化し、次にアミン：Ｈ2 ＮＲ7 （ここで、Ｒ7 は、請求項１で定義したとおりである）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/f)：
【化１３】
0004125418.tif 000045
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを精製し、適当であればその異性体に分離し、または所望であれば薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
−式（VII)
【化５７】
0004125418.tif 000046
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、請求項１で定義したとおりである〕の化合物を、脱離基を有する化合物に変換し、次に
・シアニドで置換して、式（IX）：
【化１７】
0004125418.tif 000047
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを連続して加水分解、そしてアミン：Ｈ2 ＮＲ7 （ここで、Ｒ7 は、請求項１で定義したとおりである）との縮合に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/j)：
【化１８】
0004125418.tif 000048
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを精製し、適当であればその異性体に分離し、または所望であれば薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規複素環化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。この新規化合物は、メラトニン作動系受容体に対する強力なリガンドであることが証明された。
【０００２】
【従来の技術】
分岐鎖を有する２，３−ジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミドは、動脈硬化の治療に用いられるアシルＣｏＡトランスフェラーゼ阻害剤として先行技術（ＷＯ９  ６０３  ３７８号）により公知になっている。
【０００３】
また多数の２，３−ジヒドロベンゾジオキシンカルバマート（ＥＰ  ３８  ９４５号、ＦＲ１  ４９４  ６５０号）およびベンゾジチインカルバマート（米国特許第３  ６３６  ０４７号）が、除草剤、殺虫剤、または殺ダニ剤としての用途について知られている。
【０００４】
２，３−ジヒドロベンゾジオキシンアミド（ＥＰ  ６６９  ３３１号）は、さらに精神分裂病の治療についても文献に記載されている。
【０００５】
アミドまたはカルボキサミドにより直接ベンゾ置換されているベンゾジオキシン、クロマン、およびチオクロマン化合物は、合成中間体として（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1973, 10(4), pp. 623-9 ；ＥＰ  ７９  ６８３号）、あるいは抗不安剤もしくは抗うつ剤（ＦＲ  ２  ３６０  ３０５号）、神経弛緩剤（ＤＥ  ３  ７０２  ００５号）、またはドパミン作動性受容体アンタゴニスト（ＷＯ８  ４０３  ２８１号）としての用途について記載されている。
【０００６】
過去十年間、多くの研究により、日周期リズムおよび内分泌機能の制御においてメラトニン（５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン）が大きな役割を果たしていることが証明されてきた。さらに、メラトニン受容体の特徴も検討され、位置も確認されている。
【０００７】
メラトニン作動系に対するリガンドは、日周期リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341)および睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226）に対して有利な作用を及ぼすほか、中枢神経系に対しても有用な薬理学的特性、特に抗不安および抗精神病特性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp. 264-272)、および鎮痛特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223）を有し、またパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341)およびアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174）の治療についても有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、ある種のがん（Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165)、排卵（Science 1987, 227, pp. 714-720）、および糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364)、そして肥満の治療（International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446)にも活性を示している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
したがってメラトニン作動系に対する作用手段を提供する化合物は、メラトニン作動系と関連する疾患、特に上述の疾患の治療のための優れた医薬品である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、より詳細には式（Ｉ）：
【００１０】
【化２２】
0004125418.tif 000002
【００１１】
〔式中、
◆ＸおよびＹは、同一または異なって、それぞれ硫黄原子、酸素原子、またはＣＨq （ここで、ｑは、０、１または２である）、基：ＳＯもしくはＳＯ2 を表し（ただしＸおよびＹは、同時に基：ＣＨq （ここで、ｑは、０、１または２である）を表すことはできない）；
◆Ｚは、酸素原子または基：ＣＨ2 を表し；
◆ｎは、０、１、２、３または４であり；
◆Ａは、基：−（Ｎ−Ｒ1)−Ｒ2 を表し、
ここでＲ1 は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表し、そしてＲ2 は、基：−（Ｃ＝Ｔ）−Ｒ3 を表し、
ここでＴは、硫黄原子または酸素原子を表し、そしてＲ3 は、
−Ｒ′3 基（これは、水素原子、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ2 −Ｃ6)−アルケニル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ2 −Ｃ6)−アルキニル基、（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基、置換された（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたシクロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基を表す）；あるいは
−基：−（Ｎ−Ｒ4)−Ｒ5 （ここでＲ4 は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表し、そしてＲ5 は、水素原子、またはＲ′5 基（これは、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ2 −Ｃ6)−アルケニル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ2 −Ｃ6)−アルキニル基、（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基、置換された（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたシクロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基を表す）を表す）を表すか、あるいは
Ａは、基：−（Ｃ＝Ｔ′）−（Ｎ−Ｒ6)−Ｒ7 を表し、
ここで、Ｔ′は、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ6 は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表し、そしてＲ7 は、水素原子、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ2 −Ｃ6)−アルケニル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ2 −Ｃ6)−アルキニル基、（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基、置換された（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたシクロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基を表し、
◆Ｒは、水素原子、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基を表し、
◆構造：
【００１２】
【化２３】
0004125418.tif 000003
【００１３】
は、これらの結合が、一重または二重であることを示し、隣接する２つの結合が、同時に二重結合にはなりえず、原子価を考慮すると理解され、
ここで、
−「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基（場合により、1 つ以上のハロゲン原子、1 つ以上のＯＨ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、および／またはトリハロアルキル基で置換されている）を意味し、
−「アリールアルキル」の語は、上記で定義したとおりのアリール基で置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を意味し、
−「シクロアルキルアルキル」の語は、１つ以上の（Ｃ3 −Ｃ8)−シクロアルキル基で置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を意味し、−「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の語にかかる語「置換された」は、その基が、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のＯＨ基、および／またはアルコキシ基で置換されていることを意味し、
−「シクロアルキル」および「シクロアルキルアルキル」の語にかかる語「置換された」は、環式の部分が、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、および／またはオキソ基で置換されていることを意味し、ただし、
・ＸおよびＺが、同時に基：ＣＨ2 を表し、Ｒが、水素原子を表し、そしてＡが、基：ＮＲ1 Ｒ2 を表す場合、Ｙは、酸素原子を表すことができず、
・Ｚが、酸素原子を表す場合、ｎは、ゼロではなく、
・Ｚが、酸素原子を表し、そしてｎが、１である場合、Ａは、基：ＣＯＮＥｔ2 を表すことができず、
・Ｚが、基：ＣＨ2 であり、ｎが、１であり、そしてＡが、基：−ＮＲ1 ＣＳＮＲ4 Ｒ5 である場合、Ｒ5 は、アリール基を表すことができず、
・ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表し、点線を付して示した結合が飽和しており、そしてＲが、水素原子または基：ＣＨ2 ＯＨを表す場合、Ａは、基：ＮＲ1 Ｒ2a（ここで、Ｒ1 は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ2aは、場合により置換されたベンゾイル基を表す）以外の基である〕
で示される化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
薬学的に許容しうる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
薬学的に許容しうる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物である：
−ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表す化合物；
−Ｘが、硫黄原子を表し、そしてＹが、酸素原子を表す化合物；
−Ｘが、硫黄または酸素原子を表し、そしてＹが、基：ＣＨq （ここで、ｑは、０、１または２である）を表す化合物；
−Ｚが、酸素原子を表す化合物；
−Ｚが、基：ＣＨ2 を表す化合物；および
−Ｒが、水素原子を表す化合物。
【００１７】
本発明の好ましい置換基：Ａは、以下の置換基である：
−基：ＮＲ1 ＣＯＲ3 （ここで、Ｒ1 およびＲ3 は、上記で定義したとおりである）；および
−基：ＣＯＮＲ6 Ｒ7 （ここで、Ｒ6 およびＲ7 は、上記で定義したとおりである）。
【００１８】
本発明は、特にベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾオキサチイン、ジヒドロベンゾオキサチイン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、およびジヒドロベンゾチオピラン化合物に関する。
【００１９】
本発明は、さらに特に以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド；
Ｎ−エチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド；
Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−プロピル〕−ｎ−ブタンアミド；および
Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ブタンアミド。
【００２０】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩も、本発明の構成部分である。
【００２１】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関し、本方法は、式（II）：
【００２２】
【化２４】
0004125418.tif 000004
【００２３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を出発物質として用い、
◆これを連続してフタルイミドの作用、そして加ヒドラジン分解に付して、式（III)：
【００２４】
【化２５】
0004125418.tif 000005
【００２５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは式（II）の化合物をシアニド塩またはアジドの作用に付し、次に還元することによって、式（III)の化合物を得、
式（III)の化合物を、
−式（IV）：
【００２６】
【化２６】
0004125418.tif 000006
【００２７】
〔式中、Ｒ′3 は、上記で定義したとおりである〕で示されるアシルクロリド、または対応する酸無水物（混合または対称）と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/a)：
【００２８】
【化２７】
0004125418.tif 000007
【００２９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′3 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これをチオ化剤（Lawesson's試薬など）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/b)：
【００３０】
【化２８】
0004125418.tif 000008
【００３１】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′3 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは
−式（III)の化合物を式（Ｖ）：
Ｔ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ5       （Ｖ）
〔式中、ＴおよびＲ5 は、上記で定義したとおりである〕の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/c)：
【００３２】
【化２９】
0004125418.tif 000009
【００３３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、Ｔ、およびＲ5 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、ここで式（I/a)、（I/b)および（I/c)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/d)：
【００３４】
【化３０】
0004125418.tif 000010
【００３５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したとおりであり、そしてＲ′2 は、基：−（Ｃ＝Ｔ）−Ｒ′3 （ここで、ＴおよびＲ′3 は、上記で定義したとおりである）、または基：−（Ｃ＝Ｔ）−ＮＨＲ5 （ここで、ＴおよびＲ5 は、上記で定義したとおりである）を表す〕で示される化合物を構成し、
式（I/d)の化合物を、式（VI）：
Ａｌｋ−Ｗ      (VI)
〔式中、Ａｌｋは、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表し、そしてＷは、ハロゲン原子またはトシル基などの脱離基を表す〕の化合物、あるいは硫酸ジアルキルにより通例のアルキル化法でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/e)：
【００３６】
【化３１】
0004125418.tif 000011
【００３７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ2 は、上記で定義したとおりであり、Ｒ′1 は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
◆式（II）の化合物を、連続してカルボン酸塩の作用、そして次に加水分解に付して、式（VII)：
【００３８】
【化３２】
0004125418.tif 000012
【００３９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを
−対応するアルデヒドへ酸化して、式（VIII）：
【００４０】
【化３３】
0004125418.tif 000013
【００４１】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲは、上記で定義したとおりであり、そしてｎ′は、０、１、２または３である〕で示される化合物を得、これを対応する酸へ酸化し、次にアミン：Ｈ2 ＮＲ7 （ここで、Ｒ7 は、上記で定義したとおりである）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/f)：
【００４２】
【化３４】
0004125418.tif 000014
【００４３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これをチオ化剤（Lawesson's試薬など）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/g)：
【００４４】
【化３５】
0004125418.tif 000015
【００４５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、ここで式（I/f)および（I/g)の化合物は、式（I/h)：
【００４６】
【化３６】
0004125418.tif 000016
【００４７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ′、ｎ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を構成し、
この式（I/h)の化合物を通例のアルキル化法によりアルキル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/i)：
【００４８】
【化３７】
0004125418.tif 000017
【００４９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ′、ｎ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ′6 は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
−式（VII)の化合物を、トシラートなどの脱離基を有する化合物に変換し、次に・シアニドで置換して、式（IX）：
【００５０】
【化３８】
0004125418.tif 000018
【００５１】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを連続して加水分解、そしてアミン：Ｈ2 ＮＲ7 （ここで、Ｒ7 は、上記で定義したとおりである）との縮合に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/j)：
【００５２】
【化３９】
0004125418.tif 000019
【００５３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これをチオ化剤（Lawesson's試薬など）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/k)：
【００５４】
【化４０】
0004125418.tif 000020
【００５５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、ここで式（I/j)および（I/k)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/l)：
【００５６】
【化４１】
0004125418.tif 000021
【００５７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｔ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を構成し、
これを通例のアルキル化法によりアルキル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/m)：
【００５８】
【化４２】
0004125418.tif 000022
【００５９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｔ′、ＲおよびＲ7 は、上記で定義したとおりであり、Ｒ′6 は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
−アジドで置換し、次に還元して、式（III)の化合物を得、ここで式（I/a)〜（I/m)の化合物は、式（Ｉ）の化合物を構成し、これを通例の精製法により精製し、適当であれば通例の分離法によりその異性体に分離し、または所望であれば薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【００６０】
式（II）の化合物は、式（Ｘ）：
【００６１】
【化４３】
0004125418.tif 000023
【００６２】
〔式中、Ｂは、メチル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、またはメトキシ基を表し、そしてＸ′およびＹ′は、同一または異なって、それぞれ酸素または硫黄原子を表す〕で示される化合物から出発して、これをジブロモエタンと縮合して、式（XI）：
【００６３】
【化４４】
0004125418.tif 000024
【００６４】
〔式中、Ｂ、Ｘ′およびＹ′は、上述で定義したとおりである〕で示される化合物を得、この化合物（XI）を、
ａ）Ｂが、メチル基を表す場合には、ブロム化試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）の作用に付して、式（XII)：
【００６５】
【化４５】
0004125418.tif 000025
【００６６】
〔式中、Ｘ′およびＹ′は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、
ｂ）Ｂが、ＣＨＯ基を表す場合には、化合物（XI）を、式（XIII）：
（Ｐｈ3)Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ2)p −ＣＯＯＥｔ      （XIII）
〔式中、ｐは、０、１または２である〕で示されるリンイリドの作用に付し、次に還元して、式（XIV)：
【００６７】
【化４６】
0004125418.tif 000026
【００６８】
〔ｐ′は、３、４または５であり、そしてＸ′およびＹ′は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを臭素原子で置換して、式（II）の化合物の特定の化合物である式（XV）：
【００６９】
【化４７】
0004125418.tif 000027
【００７０】
〔式中、ｐ′、Ｘ′、およびＹ′は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、
ｃ）Ｂが、ＣＯＯＨ基を表す場合は、化合物（XI）を、連続してエステル化、複素環の酸化、そしてエステル官能基の還元に付して、式（XVI)：
【００７１】
【化４８】
0004125418.tif 000028
【００７２】
〔式中、Ｘ′およびＹ′は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを臭素原子で置換するか、または対応するアルデヒドに酸化して、より長い鎖を有する同族体を得、
ｄ）Ｂが、メトキシ基を表す場合は、化合物（XI）を、脱メチル化し、次に式（XVII）：
Ｈａｌ−（ＣＨ2)n −Ｈａｌ′      （XVII）
〔式中、ｎは、上記で定義したとおりであり、そしてＨａｌおよびＨａｌ′は、ハロゲン原子を表す〕のジハロゲン化化合物と縮合して、式（II）の化合物の特定の化合物である式（XVIII)：
【００７３】
【化４９】
0004125418.tif 000029
【００７４】
〔式中、ｎ、Ｘ′、Ｙ′、およびＨａｌは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得ることによって得られる。
【００７５】
式（II）の化合物は、さらに
−式（XIX)：
【００７６】
【化５０】
0004125418.tif 000030
【００７７】
〔式中、Ｘ″は、硫黄原子または酸素原子を表し、そしてＹ″は、基：ＣＨ2 を表すか、あるいはＸ″は、基：ＣＨ2 を表し、そしてＹ″は、硫黄または酸素原子を表す〕で示される化合物から出発し、これを式（XVII）のジハロゲン化化合物と縮合して、式（II）の化合物の特定の化合物である式（XX）：
【００７８】
【化５１】
0004125418.tif 000031
【００７９】
〔式中、ｎ、Ｘ″、Ｙ″、およびＨａｌは、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは
−式（XXI)：
【００８０】
【化５２】
0004125418.tif 000032
【００８１】
〔式中、Ｘ″およびＹ″は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物から出発して、これを連続してウイッティッヒ反応、還元、そして臭素原子による置換に付して、式（II）の化合物の特定の化合物である式（XXII）：
【００８２】
【化５３】
0004125418.tif 000033
【００８３】
〔式中、ｐ′、Ｘ″、およびＹ″は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得ることによって得られ、複素環の置換は、式（II）の出発化合物、または式（Ｉ）の化合物に通例の方法を適用することによって行う。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、医師にとって非常に有用な薬理学的特性を有する。
【００８５】
本発明化合物、およびこれらを含む医薬組成物は、メラトニン作動系の障害の治療において有用であることが証明された。
【００８６】
本発明化合物の薬理学的研究により実際に、これらの化合物が、非毒性であり、メラトニン受容体に対して非常に高い選択的親和性を有し、そして中枢神経系と関連して重要な活性を有し、特に睡眠障害と関連した治療特性、抗不安、抗精神病、および鎮痛特性を有し、そして微少循環に対する活性を有することが示され、このため本発明化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管系疾患、不眠症、そして時差ぼけによる疲労、精神分裂病、恐慌発作、うつ病、食欲障害、肥満、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的な老化と関連する各種障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、および脳循環障害の治療に有効であることが確立された。
【００８７】
治療における別の分野の活性においては、本発明化合物は、排卵阻害特性および免疫調節特性を有すると考えられ、これらをがんの治療に用いることも可能であると考えられる。
【００８８】
本化合物は、好ましくは季節性情動障害、睡眠障害、心血管系疾患、不眠症、時差ぼけによる疲労、食欲障害、および肥満の治療に用いることができよう。例えば、本発明化合物は、季節性情動障害および睡眠障害の治療に用いることができよう。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口、鼻腔、経皮、直腸内、舌下、眼内、または呼吸器系への投与に適したもの、特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシェット、パケット、ゼラチンカプセル剤、グロセット、ロゼンジ、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、および飲用または注射用アンプル剤などが挙げられる。
【００８９】
用量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応の特性、または可能性のある関連した治療に応じて異なり、２４時間当たり０．０１mg〜１ｇを１回以上に分けて投与する。
【００９０】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる方法によってもこれを制限するものではない。
調製例１：５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
工程Ａ：５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
オルト−メチルカテコール（１０ｇ）をアセトン１５０mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、乾燥炭酸カリウム（０．９３当量）を加え；反応混合物を、緩やかに還流するまで加熱し、ジブロモエタン（０．４当量）を加えた。これらの操作を１５分間隔で同量で２回繰り返した（つまり、合計２．８当量の炭酸カリウムと１．２当量のジブロモエタンを加えた）。１２時間の還流後、ジブロモエタンを同量（つまり１．２当量）反応混合物にまとめて導入した。７２時間加熱を続けた。得られた溶液を冷却し、次にセライトで塩を濾去し、濾液を濃縮し、水６０mlで加水分解し、次にジクロロメタンで抽出した。回収した有機相を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。環化生成物をフラッシュシリカカラム（２：８ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離、ＰＥ＝石油エーテル）で精製した。黄色の油状物が得られた。
工程Ｂ：５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（４ｇ；２７mmol）のブロム化を、アルゴン雰囲気下、無水四塩化炭素（１００ml）中で行った。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９８ｇ；２８mmol；１．０５当量）および１スパーテル量の２，２′−アザビスイソブチロニトリルを連続して、反応混合物に加えた。反応混合物をランプ（６０ワット）を用いて還流下で６時間加熱した。室温で形成されたスクシンイミドを濾去し、濃縮した濾液を、フラッシュシリカカラム（石油エーテル、そして１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。
融点：６９℃
【００９１】
調製例２：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピオン酸エチルエステル
工程Ａ：５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
調製例１の工程Ａと同様の操作を行った。環化生成物をシリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。
融点：６１℃
工程Ｂ：５−（２−エトキシカルボニルエチレン）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンをトルエンに溶解し、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．２当量）を導入した。反応混合物を還流下で４時間加熱した。生成したトリフェニルホスフィンオキシドを、ヘキサンの存在下、冷却して沈殿させた。濃縮した濾液を直接シリカカラム（１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ）で精製した。
工程Ｃ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピオン酸エチルエステル
５−（２−エトキシカルボニルエチレン）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンをエタノール（２０ml）に溶解し、次にPaar容器の反応器に導入した。１０％（重量）パラジウム担持炭素を次に加えた。４５psi の圧力下で１２時間、二重結合を水素化した。触媒を濾去し、次に溶媒を留去した。残渣の油状物をシリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。無色の油状物が得られた。
【００９２】
調製例３：４−メチル−１−ベンゼンスルホン酸〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕エステル
工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロパノール
調製例２で得られた化合物（２．５ｇ；１０．６mmol）を無水エーテル（２０ml）に含む溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４０１mg；１０．６mmol；１当量）に０℃で滴下により加えた。次に室温で１時間撹拌しつづけた。０℃で、得られた複合体を、水０．３２ml、１５％水酸化ナトリウム溶液０．３２ml、そして水０．９６mlを連続して加えることによって加水分解した。不均一系混合物を激しく１時間撹拌した。沈殿した塩から過剰の水を硫酸マグネシウムを用いて除去した。固形の残渣を濾去した；濃縮後、純粋な生成物の外観は、無色の油状物であった。
工程Ｂ：４−メチル−１−ベンゼンスルホン酸〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕エステル
工程Ａで得られたアルコール（８００mg；４．１２mmol）をジクロロメタン／トリエチルアミン混合物（２０ml／１．１５ml；８．２４mmol；２当量）に溶解し、次に塩化トシル（１．５７ｇ；８．２４mmol；２当量）を加えた。室温で１２時間撹拌後トシル化が完了した。加水分解後、ジクロロメタンで抽出することによって、過剰の試薬と塩基を除去した。精製した有機相を、二成分系溶離剤ＡｃＯＥｔ／ＰＥ（３：７）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーで濃縮した。トシル化生成物の外観は、無色の油状物であった。
調製例４：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シアノプロパン
調製例３で得られた化合物（２ｇ；５．７４mmol）のトシル基の置換を、ジメチルホルムアミド中、１００℃の温度で５時間３０分、シアン化カリウム（４４８mg；６．８９mmol；１．２当量）の存在下で行った。室温で穏やかに加水分解後、減圧下で溶媒を除去し、次に生成物をジクロロメタンで抽出した。濃縮した有機相の精製をシリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ、３：７）で行って、標記化合物を黄色の油状物の形で得た。
【００９３】
調製例５：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピルアミン
工程Ａ：５−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
２，３−ジヒドロキシ安息香酸１０．８ｇ（７０mmol）、乾燥炭酸カリウム３８．６ｇ（２８０mmol）、および１，２−ジブロモエタン２４ml（２７８mmol）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド４０mlに含む混合物を、不活性雰囲気下、６５℃で２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。次に水相を３N 塩酸溶液で酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。真空下で溶媒を留去後、得られた残渣をトルエンから再結晶して、標記の酸を白色の固体の形で得た。
融点：１９３〜１９４℃。
工程Ｂ：５−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
工程Ａで得た酸３．４６ｇ（１９．２mmol）を、炭酸水素ナトリウム９．６２ｇ（１１４．６mmol）およびヨードメタン３．５７ml（５７．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０mlに含む混合物に加えた。アルゴン下、遮光しながら２４時間撹拌後、真空下で溶媒を留去した。次に得られた残渣を水／酢酸エチルの１／１混合物にとり、次に水相を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：２５／７５）後に、純粋な標記のエステルを白色の固体の形で得た。
融点：５９℃。
工程Ｃ：５−メトキシカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン
無水四塩化炭素４０mlに溶解した、工程Ｂで得たエステル２．５８ｇ（１３．３mmol）およびＮ−ブロモスクシンイミド５．９０ｇ（３３．８mmol）に、１スパーテル量のＡＩＢＮを加えた後に、還流下で加熱した。９時間後、混合物を冷却し、次に生成したスクシンイミドを濾去した。濾液を減圧下で濃縮して、二ブロモ化エステルを定量的な収量で得た。次にエステルを無水アセトン４０mlにとり、ヨウ化ナトリウム７ｇ（４６．５mmol）を溶液に加えた。室温で不活性雰囲気下で４日間撹拌後、真空下で溶媒を留去し、得られた残渣を１／１水／酢酸エチル混合物にとった。水相を酢酸エチルで抽出した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて有機相を無色とし、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：１５／８５）を通過させた後に、純粋な標記のエステルを褐色のシロップ状物質の形で、７７％の収率で得た。
工程Ｄ：５−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキシン
工程Ｃで得た不飽和エステル１．６２ｇ（８．４４mmol）を、水素化アルミニウムリチウム０．６４ｇ（１６．８４mmol）を無水エーテル４０mlに含む懸濁液に加えた。次に混合物を不活性雰囲気下で３０分間、還流下で加熱し、次に放置して冷却させた。溶液を、水０．６４ml、１５％水酸化ナトリウム溶液０．６４ml、そして最後に水１．９２mlで連続して加水分解した。３０分間の撹拌後、塩を濾去し、次に濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：４０／６０）後に、純粋な標記のアルコールを白色の固体の形で得た。
融点：５７℃。
工程Ｅ：５−ホルミル−１，４−ベンゾジオキシン
塩化オキサリル１．２７ｇ（１０．０５mmol）を無水ジクロロメタン３０mlに含む溶液を−６０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド１．５７ｇ（２０．１mmol）を混合物に加えた。不活性雰囲気下で５分間撹拌後、ジクロロメタン１５mlに溶解した５−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキシン１．１ｇ（６．７mmol）を混合物に徐々に加え、さらに１５分間撹拌した。次にトリエチルアミン４．６６ml（３３．５mmol）を混合物に加え、放置して室温に戻した。次に溶液を１N 塩酸溶液で酸性化し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：１０／９０）を通過させた後に、純粋な標記のアルデヒドを黄色の固体の形で得た。
融点：５４℃。
工程Ｆ：（Ｅ＋Ｚ）−３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）アクリロニトリル
ジエチルシアノメチルホスホナート１．１１ml（６．８７mmol）を、水素化ナトリウム０．２８ｇ（６．９mmol、６０％）を無水テトラヒドロフラン（あらかじめ０℃に冷却しておいた）２０mlに含む懸濁液に加えた。アルゴン下で１０分間撹拌後、温度を−７８℃まで下げ、次に無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した５−ホルミル−１，４−ベンゾジオキシン０．９７ｇ（６mmol）を反応混合物に徐々に加えた。−７８℃で９０分後、混合物を放置して室温に戻し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。次に減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：３０／７０）で精製して標記のニトリルを黄色の固体の形で得た。
融点：１０２〜１０３℃。
工程Ｇ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピルアミン
工程Ｆで得たニトリル０．９２５ｇ（５mmol）を無水エーテル４０mlに溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム０．７６ｇ（２０mmol）を反応混合物に少量ずつ加えた。次に反応混合物をアルゴン下で還流しながら、５時間加熱し、次に放置して室温に戻した。次に通例の方法により加水分解を行った。塩を濾去し、真空下で溶媒を留去した後、純粋な標記のアミンを黄色の油状物の形で得た。
【００９４】
調製例６：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
工程Ａ：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
調製例１の工程Ａと同様の操作を行った。環化化合物をフラッシュシリカカラム（２：８ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。黄色の油状物として得た。
工程Ｂ：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−１０℃の温度で、工程Ａで得た化合物（１０ｇ；６０mmol）をジクロロメタン（１００ml）に含む無水混合物に、三臭化ホウ素（１１．３４ml；１２０mmol；２当量）を徐々に注入した。混合物を２時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液により加水分解を０℃で行い；生成物をpH８で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル、３：７比、からなる二成分系溶離剤）で精製した。黄色の油状物として得た。
【００９５】
調製例７：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミン
工程Ａ：５−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
乾燥炭酸カリウム（１０当量）を、調製例６で得たフェノール化合物（２ｇ）をトルエン（１００ml）に含む溶液に加えた。還流下で３０分間加熱後、ジブロモエタン（５当量）と相間移動物質である臭化テトラブチルアンモニウム（０．２当量）を加えた。２４時間還流後、セライトで塩を濾去し、減圧下でトルエンを除去した。得られた化合物をわずかに塩基性の媒質（５％水酸化ナトリウム溶液）中、ジクロロメタンで抽出した。濃縮した有機相を通常のシリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。
融点：８５℃。
工程Ｂ：２−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル〕イソインドール−１，３−ジオン
工程Ａで得た化合物の臭素の置換を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（１０ml）中、フタルイミドカリウム（１．５当量）の存在下（ヨウ化カリウム（０．０７当量）で触媒）で行った。反応混合物を撹拌し、還流下で３時間加熱した。残渣および得られた塩を濾去し；次に、濾液に水を加えることによって冷却して生成物を沈殿させた。生成した固形物を濾過し、真空下、五酸化リンの存在下で乾燥した。
融点：１５６℃。
工程Ｃ：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミン
工程Ｂで得た化合物のフタルイミド基の開裂を、エタノール中、９８％ヒドラジン一水和物水溶液（生成物１．５ｇ当たり２当量）の存在下で行った。ヒドラジン一水和物水溶液は、１０分間の還流後に加えるのが好ましい。反応が完了したら、減圧下でアルコールを除去した。乾燥残渣を冷却しながらジクロロメタンにとって、生成したフタルヒドラジドを沈殿させた。次にこれを濾去し、濾液を回収し、濃縮し、数回洗浄して、薄層クロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
融点：６５℃。
【００９６】
調製例８：８−（２−ブロモエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
相間移動物質である臭化テトラブチルアンモニウム（１．９４ｇ；６mmol、０．２当量）を、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン（５ｇ；３０mmol）、アセトニトリル（３０ml）および１．６N 水酸化ナトリウム溶液（２８．３ml；４５mmol；１．５当量）を含む不均一系混合物に加えた。３０分間撹拌後、ジブロモエタン（１０ml；６０mmol；１．５当量）を加え、３０℃で２４時間撹拌を続けた。減圧下、２５℃で各相を濃縮し、次にジクロロメタンで生成物を抽出した。５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄することによって最初の精製を行い、次にシリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製することによって、標記の臭素化化合物を得た。
融点：６２℃。
【００９７】
調製例９：５−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
調製例８で得た８−（２−ブロモエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン（５４６mg）をアセトニトリル２０mlに含む０．１M 溶液を、還流下で４８時間加熱した。溶媒を除去後、粗反応混合物をシリカカラム（徐々に２：１混合物となるＰＥ／ＣＨ2 Ｃｌ2 グラジエントで溶離）で精製した。純粋な標記化合物を、無色の油状物の形で得た。
【００９８】
調製例１０：５−（３−シアノプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
調製例９の化合物（２００mg）の臭素の、シアン化カリウム（まず１．１当量）を用いた置換を、室温でジメチルホルムアミド（５ml）中、不活性雰囲気下で行った。１２時間の撹拌後、試薬（１．１当量）を同様に添加して、置換を再び開始した。加水分解後、減圧下で溶媒を留去した。生成物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相の濃縮物を、シリカゲル（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。無色の油状物が得られた。
【００９９】
調製例１１：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ブタン酸
エタノール（１０ml）に溶解した、調製例１０で得たシアノ化合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液（５当量）により、６０℃で２４時間かけてアルカリ性化した。真空下でアルコールを完全に除去し、残留する物質の痕跡を酢酸エチルで抽出した。水相の酸性化（２N 塩酸溶液）により、酸を沈殿させ、沈殿を濾過することによって、水を含有する純粋な生成物を得、五酸化リンの存在下、真空下で乾燥することによって、水を除去した。
融点：９３℃。
【０１００】
調製例１２：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパナール
工程Ａ：５−（３−アセトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
酢酸水銀（１．１７ｇ；３．６６mmol；１当量）を、氷酢酸（２０ml）に調製例９で得た臭素化化合物（１ｇ；３．６６mmol）を含む溶液に導入した。溶媒を還流しながら、４時間加熱し続けた。濾過のために濃縮した反応混合物を酢酸エチルにとって、塩を除去した。次に濾液を抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮した有機相を、シリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ、１：３）で精製した。二成分混合物（ジクロロメタン／シクロヘキサン、１：１）で洗浄することによって、痕跡量の試薬を除去した。純粋なエステルが、黄色の油状物として得られた。
工程Ｂ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパノール
工程Ａで得たエステル（１．２ｇ；４．７５mmol）の開裂を、ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（４８ml；１２ml）混合物中、炭酸カリウム（９８６mg；７．１３mmol；１．５当量）により行った。アセタート基は、室温で２時間３０分間撹拌して開裂させた。塩を濾去し、溶媒を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。残渣の油状物をフラッシュシリカカラム（ＣＨ2 Ｃｌ2 １００％）で濾過することによって、化合物を黄色の油状物の形で単離した。
工程Ｃ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパナール
塩化オキサリル（０．６８ml；７．８５mmol；１．１当量）を無水ジクロロメタン（１８．８ml）に含む溶液を、アルゴン下で調製した。これに、ジクロロメタン３．７ml中の蒸留したジメチルスルホキシドを−５０℃で加えた。反応混合物を２分間放置し、次にジクロロメタン７．５mlに溶解した、工程Ｂで得たアルコール（１．５ｇ；７．１３mmol）を徐々に移した。３０分後、蒸留したトリエチルアミン（４．９７ml；３５．７mmol；５当量）を冷却しながら加えた。１０分後、温度を緩やかに再び上昇させ、次に２時間撹拌し続けた。生成物をジクロロメタンで抽出し、水、次に飽和塩化ナトリウム溶液で激しく洗浄した。シリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ、３：７）で精製した粗油状物を、黄色の純粋な状態で得た。
【０１０１】
実施例１：Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル〕アセトアミド
工程Ａ：２−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル〕イソインドール−１，３−ジオン
調製例１の生成物から出発して、調製例７の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：２０４℃。
工程Ｂ：（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチルアミン
工程Ａで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｃと同様の操作を行った。黄色の油状物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル〕アセトアミド
工程Ｂで得たアミンを、アルゴン雰囲気下、ピリジン（５ml）に溶解し、無水酢酸（１．２当量）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌し続け、それによりアセチル化は完了した。減圧下で溶媒を除去し、次に反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮した。このようにして得た生成物を真空下で乾燥して、残留する痕跡量のピリジンを除去してから精製した。精製は、７：３ＣＨＣｌ3 ／ＡｃＯＥｔ混合物を含む溶離剤を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで行った。
融点：１１８℃。
【０１０２】
実施例２：Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１で得た化合物を、塩基性媒質中、硫酸ジメチルにより通常のアルキル化を行うことにより、標記化合物を得た。
【０１０３】
実施例３：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：５−シアノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
調製例１の化合物から出発して、調製例１０と同様の操作を行った。精製は、１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物を用いて行った。
融点：４７℃。
工程Ｂ：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチルアミン
工程Ａで得たシアノ化合物（１．５ｇ；８．３７mmol）を無水エーテル（２５ml）に含む溶液を、０℃で水素化アルミニウムリチウム（６３５mg；１６．７mmol；２当量）に加えた。次に全体を還流下で４時間加熱した。冷却後、混合物を、水０．６３ml、１５％水酸化ナトリウム溶液０．６３ml、そして水１．８９mlにより連続して加水分解した。１時間撹拌の終了時に、最終的にアルミナ塩が沈殿した。反応混合物に硫酸マグネシウムを加えて、水痕跡物を除去した。濾過で得た濾液を濃縮して、純粋なアミンを黄色の油状物の形で得た。
工程Ｃ：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。
融点：５７℃。
【０１０４】
実施例４：Ｎ−メチル−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕プロパンアミド
工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロパン酸
１０％水酸化ナトリウム溶液（２当量）を、エタノール（１０〜１５ml）に溶解した、調製例２で得たエステルを含む反応混合物に、アルゴン雰囲気下で導入した。還流下で２時間の加熱後、酢酸エチルで抽出を行った。冷却しながら水相を２N 、次に３N 塩酸溶液で酸性化することによって、目的生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、真空下、五酸化リンの存在下で乾燥した。
融点：７３℃。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕プロパンアミド
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）などのカップリング剤を、０℃、不活性雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解した、工程Ａで得た酸を含む反応混合物に導入した。アルゴンの循環を中断し、１０％メチルアミンのベンゼン溶液（１．５当量）を次に加えた。温度を非常に緩やかに２０℃まで引き上げ、１８時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させることによって、生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄することによって、過剰の試薬を除去した。乾燥し、濃縮した有機相を、フラッシュクロマトグラフィー（７：３ＣＨＣｌ3 ／ＡｃＯＥｔ混合物で溶離）で精製した。
融点：９９℃。
【０１０５】
実施例５：Ｎ−メチル−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕プロパンチオアミド
実施例４で得た化合物にLawesson's試薬を作用することによって、標記化合物を得た。
【０１０６】
実施例６：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブチル〕アセトアミド
工程Ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブチルアミン
調製例４の化合物から出発して、実施例３の工程Ｂと同様の操作を行った。
工程Ｂ：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブチル〕アセトアミド
工程Ａで得た化合物から出発して、実施例３の工程Ｃと同様の操作を行った。黄色のゴム状物質を得た。
【０１０７】
実施例７：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブチル〕−３−ブテンアミド
実施例６と同様の操作を行い、工程Ｂで適当な酸無水物を用いることによって、実施例７の化合物を得た。
【０１０８】
実施例８：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
工程Ａ：５−（３−アジドプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
調製例３で得た化合物（１ｇ；２．８７mmol）のトシル基の置換を、ジメチルホルムアミド（３０ml）中、アジドナトリウム（５６０mg；８．６１mmol；３当量）の存在下で行った。反応は、室温で１２時間撹拌後に完了した。溶媒を除去し、次に生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、シリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。所望のアジドを、無色の油状物の形で得た。
工程Ｂ：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
工程Ａで得た化合物の接触水素化により、アミンをまず合成した。工程Ａで得た化合物（９００mg；４．１mmol）を、Paar装置の反応器中、エタノール（１５ml）に溶解した。触媒、この場合は１０％パラジウム担持カーボン（９０mg；１０重量％）を添加後、水素圧４５psi で、室温で４時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、次に減圧下で濃縮し、アミンを無色の油状物の形で回収した。アミンは、薄層クロマトグラフィーによると十分な純度を有しており、実施例１の工程Ｃの条件下で直接アセチル化することができた。薄黄色の油状物が得られた。
【０１０９】
実施例９：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕−２−フェニルアセトアミド
無水酢酸をフェニル酢酸無水物と置き換えて、実施例８と同様の操作を行った。
【０１１０】
同様にして、無水酢酸をシクロヘキサンカルボン酸無水物と置き換えて、実施例１０の化合物を得た。
実施例１０：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕シクロヘキサンカルボキサミド
【０１１１】
実施例１１：Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ブタンアミド
工程Ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタン酸
調製例４で得た化合物から出発して、調製例１１と同様の操作を行った。
融点：５４℃。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ブタンアミド
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタン酸から出発して、実施例４の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：７９℃。
元素分析：            Ｃ                Ｈ                Ｎ
計算値（％）      ６６．３６          ７．２８          ５．９５
実測値（％）      ６６．３１          ７．２１          ５．９５
【０１１２】
実施例１２：Ｎ−シクロブチル−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミド
メチルアミンをシクロブチルアミンと置き換えて、実施例１１と同様の操作を行った。
【０１１３】
実施例１３：Ｎ−メチル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ペンタンアミド
工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロパナール
調製例２で得たエステルをトルエンに含む溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１M ）（３．４３ml；３．４３mmol；０．９当量）を−７８℃で徐々に加えた。同じ温度で４５分間撹拌後、２N 塩酸で加水分解を行った。２０〜２５℃で、生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、次にシリカカラム（２：８ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製した。無色の油状物の形で回収した化合物は、アルデヒドに対応していた。
工程Ｂ：５−（４−エトキシカルボニルブタ−３−エン）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
工程Ａで得た化合物から出発して、調製例２の工程Ｂと同様の操作を行った。無色の油状物が得られた。
工程Ｃ：５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ペンタン酸エチル
工程Ｂで得たエステル（６００mg；２．２９mmol）の不飽和結合を接触水素化して、ブチル鎖を有する、所望の化合物である無色の油状物が得られた。
工程Ｄ：５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ペンタン酸
工程Ｃで得たエステルから出発して、実施例４の工程Ａと同様の操作を行った。
融点：５６℃。
工程Ｅ：Ｎ−メチル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ペンタンアミド
工程Ｄで得た酸から出発して、実施例４の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：７９℃。
元素分析：            Ｃ                Ｈ                Ｎ
計算値（％）      ６７．４５          ７．６８          ５．６２
実測値（％）      ６７．５０          ７．７０          ５．４１
【０１１４】
実施例１４：Ｎ−ベンジル−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ペンタンアミド
Ｎ−メチルアミンをＮ−ベンジルアミンと置き換えて、実施例１３と同様の操作を行った。
【０１１５】
実施例１５：Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
調製例５で得たアミン０．８８５ｇ（４．６３mmol）を無水ピリジン１０mlに含む溶液を０℃に冷却し、次に無水酢酸０．５３ml（５．５６mmol）を混合物に加えた。不活性雰囲気下、０℃で１時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次に有機相を１N 塩酸溶液で酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラム（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン３：９７）で精製して、標記のアミドを透明なシロップ状物の形で得た。
【０１１６】
実施例１６：Ｎ−〔３−（３−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
実施例１７：Ｎ−〔３−（３−ベンジル−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
実施例１６および実施例１７の化合物は、以下のようにして調製した。
調製例５で得たアミンをジベンジルアミンの形で保護した後、リチウムジイソプロピルアミドを用いてリチウムの導入を行い、次に所望の求電子剤の縮合を行った。接触水素化により脱ベンジルし、実施例１の工程Ｃで用いた方法によりアセチル化して、標記の化合物を得た。
【０１１７】
実施例１８：Ｎ−〔３−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
接触水素化により高い圧力および温度条件を用いて実施例１６と同様の操作を行った。
【０１１８】
実施例１９：Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕ブタンアミド
調製例５で得たアミン１ｇ（５．２３mmol）を無水ジクロロメタン２０mlに含む溶液を０℃に冷却し、次に塩化ブチリル０．７８ｇ（７．３２mmol）およびトリエチルアミン１．５８ｇ（１５．７mmol）を連続して混合物に加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を１N 塩酸溶液で酸性化した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル５０：５０）で精製して、標記のアミドを粘度の高い油状物の形で得た。
【０１１９】
実施例２０：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル〕アセトアミド
調製例７の化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。
【０１２０】
実施例２１：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル〕−フェニルアセトアミド
無水酢酸をフェニル酢酸無水物と置き換えて、実施例２０と同様の操作を行った。
【０１２１】
実施例２２：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン／トリエチルアミン（２０ml；９．２８ml；６７mmol；１３当量）に溶解した、調製例７で得たアミン（１ｇ；５．１mmol）を含む反応混合物に、シクロプロパノイルクロリド（０．７４ml；８．２mmol；１．６当量）を徐々に導入した。この操作は、０℃で行い、次に反応混合物を２時間かけて撹拌しながら室温に緩やかに戻した。過剰の試薬および過剰の塩基を、ジクロロメタンで抽出しながら水で洗浄することによって除去した。有機相を乾燥し、濃縮することによって、橙色の固形物を得、これをシリカカラム（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：２％）で精製し、次にジエチルエーテルおよびアセトニトリルの２成分系混合物から再結晶した。
融点：１３７℃。
【０１２２】
実施例２３：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
アルゴン雰囲気下、調製例７で得たアミン（８００mg；４．１mmol）をトルエンに溶解した後、ｎ−プロピルイソシアナート（０．５８ml；６．１５mmol；１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に過剰の試薬を加水分解により中和し、減圧下で溶媒を除去することによって混合物を得、これをジクロロメタンで抽出した。シリカカラム（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：２％混合物で溶離）、そしてジエチルエーテルで洗浄することによって、精製を行った。
融点：１６４℃。
【０１２３】
実施例２４：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
実施例３の工程Ｂで得たアミンから出発して、実施例２３と同様の操作を行った。
【０１２４】
実施例２５：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチル〕アセトアミド
工程Ａ：５−（４−ブロモブトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
調製例６の化合物から出発して、調製例７の工程Ａと同様の操作を行った。
融点：４２℃。
工程Ｂ：２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチル〕イソインドール−１，３−ジオン
工程Ａで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：１１２℃。
工程Ｃ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチルアミン
工程Ｂで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｃと同様の操作を行った。黄色の油状物。
工程Ｄ：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチル〕アセトアミド
工程Ｃで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。
融点：９１℃。
元素分析：            Ｃ                Ｈ                Ｎ
計算値（％）      ６３．３８          ７．２２          ５．２８
実測値（％）      ６３．２０          ７．２２          ５．３０
【０１２５】
実施例２６の化合物は、実施例２５と同様の方法で得た。
実施例２６：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕アセトアミド
工程Ａ：５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
融点：５４℃。
工程Ｂ：２−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕イソインドール−１，３−ジオン
融点：１２８℃。
工程Ｃ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピルアミン
融点：１３４℃。
工程Ｄ：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕アセトアミド
融点：９６℃。
【０１２６】
実施例２７：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕エタンチオアミド
実施例２６で得た化合物をLawesson試薬で処理することによって、標記化合物を得た。
【０１２７】
実施例２８：Ｎ−メチル−〔３−（４，４−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕プロパンアミド
工程Ａ：３−（４，４−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピオン酸
調製例１２で得た化合物１５０mgを、tert−ブタノール（５ml）に溶解し、過マンガン酸カリウムの１M 溶液（４．３２ml；４．３２mmol；６当量）および０．１６M リン酸水素緩衝液（０．９ml；０．１４４mmol；０．２当量）を導入した。室温で４０分間撹拌後、過剰の過マンガン酸カリウムを、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で処理した。生成した酸化マンガンを濾過し、濃縮した濾液をジクロロメタンで抽出した。水相を酸性媒質から沈殿させて、酸を得た。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−〔３−（４，４−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕プロパンアミド
工程Ａで得た酸から出発して、実施例４の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：１５７℃。
元素分析：          Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
計算値（％）    ５３．５２      ５．６１      ５．２０      １１．９１
実測値（％）    ５３．５６      ５．５７      ５．２７      １１．９１
【０１２８】
実施例２９：Ｎ−〔５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ペンチル〕アセトアミド
工程Ａ：５−（４−シアノブタ−３−エン）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
調製例１２で得た化合物から出発して、調製例５の工程Ｆと同様の操作を行った。
工程Ｂ：５−（４−シアノブチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
工程Ａで得た化合物を、調製例２の工程Ｃの操作により還元した。無色の油状物。
工程Ｃ：Ｎ−〔５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ペンチル〕アセトアミド
工程Ｂで得た飽和シアノ化合物（４００mg；１．７１mmol）を、無水酢酸を用いて、Paar装置の反応器中で溶解させた。酢酸ナトリウム（２１１mg；２．５７mmol；１．５当量）、およびラネーニッケル（４８mg）を反応混合物に導入した。全体を、初期水素圧４０psi 、５０℃で１２時間加熱した。正常温度、圧力条件に戻した後、溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機相をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3 ／ＡｃＯＥｔ（７：３））で精製して、標記のアミドを得、冷却下でこれを沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄した。
融点：９３℃。
元素分析：          Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
計算値（％）    ６４．４８      ７．５８      ５．０１      １１．４８
実測値（％）    ６４．６２      ７．６７      ５．０９      １１．１９
【０１２９】
実施例３０：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
工程Ａ：２−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕イソインドール−１，３−ジオン
調製例９の化合物から出発して、調製例７の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：１３２℃。
工程Ｂ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピルアミン
工程Ａで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｃと同様の操作を行った。黄色の油状物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕アセトアミド
工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。黄色のゴム状物質を得た。
【０１３０】
実施例３１：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕シクロプロパンカルボキサミド
工程Ｃにおいて無水酢酸をシクロプロパンカルボン酸無水物と置き換えて、実施例３０と同様の操作を行った。
【０１３１】
実施例３２：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕−Ｎ′−プロピル尿素
実施例３０の工程Ｂで得たアミンから出発して、実施例２３と同様の操作を行った。
【０１３２】
実施例３３：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ブチル〕アセトアミド
工程Ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ブチルアミン
調製例１０で得た化合物から出発して、実施例３の工程Ｂと同様の操作を行った。黄色の油状物。
工程Ｂ：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ブチル〕アセトアミド
工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。黄色のゴム状物質。
【０１３３】
実施例３４：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−８−イルオキシ）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：２−〔２−（２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−８−イルオキシ）エチル〕イソインドール−１，３−ジオン
調製例８の化合物から出発して、実施例１の工程Ａと同様の操作を行った。
融点：１５４℃。
工程Ｂ：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−８−イルオキシ）エチルアミン
工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：４５℃。
工程Ｃ：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−８−イルオキシ）エチル〕アセトアミド
工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。
融点：１１７℃。
【０１３４】
実施例３５：Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド
調製例１１の化合物から出発して、実施例４の工程Ｂと同様の操作を行った。
融点：９４℃。
【０１３５】
実施例３５と同様の方法で、適当なアミンを縮合することによって、実施例３６、３７および３８の化合物を得た。
実施例３６：Ｎ−アリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド
実施例３７：Ｎ−プロピル−４−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド
融点：９３℃。
元素分析：          Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
計算値（％）    ６４．４８      ７．５８      ５．０１      １１．４８
実測値（％）    ６４．７９      ７．５９      ５．０８      １１．３９
【０１３６】
実施例３８：Ｎ−エチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド
融点：８６℃。
元素分析：          Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
計算値（％）    ６３．３７      ７．２２      ５．２８      １２．０８
実測値（％）    ６３．７７      ７．２７      ５．３６      １１．９８
【０１３７】
実施例３９：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イルオキシ）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：１−メトキシ−２−（２−プロピニルオキシ）ベンゼン
プロパルギルブロミド（１０％トルエン溶液）（８．９７ml；１００．７mmol；１当量）をグアイアコール（１０ｇ；８０．５mmol）と、アルゴン雰囲気下、アセトン中（１５０ml）、炭酸カリウム（１３．３６ｇ；９６．７mmol；１．２当量）の存在下で縮合させた。２０時間還流後、セライトで濾過することによって塩を除去後、減圧下で溶媒を除去した。濃縮液をジクロロメタンで抽出し、有機相を５％、そして次に１０％水酸化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物を用いる）により精製した。アセチレン化合物を黄色の油状物の形で得た。
工程Ｂ：８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
工程Ａで得たアセチレン化合物（３ｇ；１８．５mmol）を環化するために、約２４０℃で５時間３０分間加熱した。このためには、トリエチレングリコール（７４ml；５５５mmol；３０当量）などの溶媒の選択が必須であり、このため本操作は、無水媒質中で行うのが望ましい。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル５０mlを導入して、生成物を抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で連続して４回洗浄し、濃縮液をシリカカラムで精製した。石油エーテル、そして次に１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離することによって、クロメンを黄色の油状物の形で得た。
工程Ｃ：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
工程Ｂで得た化合物（１ｇ；６．８４mmol）を氷酢酸（１０ml）に溶解し、Paar装置の反応器に注いだ。触媒として作用する１０％パラジウム／炭素（１０重量％；１００mg）を加えた。次に全体を４５psi の水素圧に室温で１２時間付した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、次にジクロロメタンで抽出を行った。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカカラム（純粋なジクロロメタンで溶離）で精製した。標記の純粋な生成物を、黄色の油状物の形で得た。
工程Ｄ：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
工程Ｃで得た化合物（１ｇ；６．０９mmol）を氷酢酸（１０．２ml）に溶解し、次に臭化水素酸（４８％水溶液）（３．７当量；４７mmol；２．５４ml）を滴下により加えた。このフェノールを、５時間の還流により完全に脱保護した。減圧下で溶媒を除去した後、乾燥残渣を水性媒質にとり、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、pH８に中和した。酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮後に、橙色の油状物を得た。これをシリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ（３：７））で精製して、黄色の油状物を得た。
工程Ｅ：８−（２−ブロモエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
工程Ｄで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ａと同様の操作を行った。
融点：７０℃。
工程Ｆ：２−〔２−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イルオキシ）エチル〕イソインドール−１，３−ジオン
工程Ｅで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ａと同様の操作を行った。
融点：１０４℃。
工程Ｇ：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イルオキシ）エチルアミン
工程Ｆで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｂと同様の操作を行った。
工程Ｈ：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イルオキシ）エチル〕アセトアミド
工程Ｇで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同様の操作を行った。融点：１１１℃。
【０１３８】
実施例４０：Ｎ−メチル−４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミド
工程Ａ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−プロペン酸エチルエステル
エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン４．１３ｇ（１２mmol）を、調製例５の工程Ｅで得たアルデヒド１．３ｇ（８mmol）をトルエン２０mlに含む溶液に加え、混合物をアルゴン下、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、次に得られた残渣をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：８５／１５）で精製して、標記のＥ型の立体配置のエステルを、黄色の固形分の形で得た。
融点：５８℃。
工程Ｂ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−プロピオン酸エチルエステル
工程Ａで得たエステル１ｇ（４．３mmol）を無水メタノール３０mlに含む溶液に、マグネシウム４．２ｇ（１７２mmol）を加えた。冷却後、反応混合物を２４時間撹拌し、次に塩を６N 塩酸溶液に溶解した。水相をジクロロメタンで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発後、得られた残渣をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：１０／９０）で精製して、標記のエステルを透明な油状物の形で得た。
工程Ｃ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−プロパノール
工程Ｂで得たエステル０．９ｇ（４．０９mmol）を無水エーテル３０mlに含む溶液に、水素化アルミニウムリチウム０．２３３ｇ（６．１４mmol）を加え、次に混合物を還流下で３０分間加熱した。冷却後、溶液を通常の方法により加水分解し、次に塩を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：４０：６０）のクロマトグラフィーにより精製して、標記のアルコールを透明な油状物の形で得た。
工程Ｄ：４−メチル−１−ベンゼンスルホン酸３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピルエステル
工程Ｃで得たアルコール０．８６ｇ（４．４４８mmol）およびトリエチルアミン１．９ml（１３．４４mmol）を無水ジクロロメタン２０mlに含む溶液に、塩化トシル１．２８ｇ（６．７２mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：５／９５そして１０／９０）で精製して、標記のトシラートを透明なシロップ状物質の形で得た。
工程Ｅ：４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンニトリル
工程Ｄで得たトシラート１．０６５ｇ（３．０７mmol）およびシアン化カリウム０．５ｇ（７．７mmol）を含む溶液を、ＤＭＦ１５ml中、アルゴン下で４時間還流下で加熱した。混合物を放置して冷却させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を水にとり、次に水相をジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲル（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥＴｔ：９０／１０）のクロマトグラフィーにより、標記のニトリルを透明な油状物の形で得た。
工程Ｆ：４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタン酸
１０％水酸化ナトリウム溶液２０ml中の工程Ｅで得たニトリル０．５８ｇ（２．９０mmol）を還流下で２０時間加熱した。溶媒を真空下で留去後、塩を１N 塩酸溶液２０mlに溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒の留去後、標記の酸を、白色の固形分の形で、定量的収量で得た。
融点：７５〜７６℃。
工程Ｇ：Ｎ−メチル−４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミド
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．１ｇ（０．７５mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．１４ｇ（０．７５mmol）を、無水ＤＭＦ３mlに溶解した工程Ｆで得た酸０．１５ｇ（０．６８mmol）を含む反応混合物に０℃で導入した。１０％メチルアミンのベンゼン溶液１．０２mmolを加えた後、２４時間撹拌しつづけ、次に真空下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンにとり、次に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。シリカゲル（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：７０：３０）のクロマトグラフィーにより、標記アミドを透明な油状物の形で単離した。
【０１３９】
実施例４１：Ｎ−プロピル−４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミド
ｎ−プロピルアミン塩酸塩０．２９ｇ（２．６mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mlに含む懸濁液を０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３３ｇ（３．５４mmol）を混合物に加えた。実施例４０の工程Ｆで得た酸０．４１ｇ（２．３６mmol）を加えた後、ＥＤＣ０．５ｇ（２．６mmol）を混合物に加えた。溶液をアルゴン下、室温で１２時間撹拌し、次に真空下で溶媒を留去した。残渣を水／酢酸エチル（１／１）混合物にとり、次に水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲル（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：７０／３０）のクロマトグラフィーにより、標記アミドを透明なシロップ状物質の形で得た。
【０１４０】
実施例４２：Ｎ−プロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミド
プロピルアミン塩酸塩（１３４mg；１．５当量）をＤＭＦ５mlに溶解し、氷浴中に入れた。ＤＭＦ１mlに溶解した、実施例１１の工程Ａで得た酸（２６０mg）を、反応混合物に加えた。次にＥＤＣ（２４７mg；１．１当量）を加えた。温度を戻しながら一晩撹拌を続けた。
ＤＭＦを留去し、次に残渣を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ、８／２）で精製して、白色の固形分の形で得た。
融点：５７〜５８℃。
元素分析：            Ｃ                Ｈ                Ｎ
計算値（％）      ６８．４１          ８．０４          ５．３２
実測値（％）      ６８．５９          ８．１４          ５．３８
【０１４１】
実施例４３：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕ブタンアミド
実施例８の工程Ｂで得たアミン（３００mg）をジクロロメタン７mlに溶解した。０℃でトリエチルアミン（０．７０８ml、１．２当量）および塩化ブタノイル（０．２４８ml；１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。次に混合物を１N 塩酸で酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ、８／２）で精製して、無色の油状物の形で得た。
【０１４２】
実施例４４：Ｎ−メチル−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパンアミド
工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピオン酸
調製例１２で得たアルデヒドを、塩基性媒質中、硝酸銀による酸化に付して（G. Guillaumet et al., Can. J. Chem., 1992, 70, 828-835）、標記の化合物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパンアミド
プロピルアミン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩と置き換えて、実施例４２と同様の操作を行った。
融点：９８〜９９℃。
元素分析：          Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
計算値（％）    ６０．７３      ６．３７      ５．９０      １３．５１
実測値（％）    ６０．４６      ６．３５      ５．７５      １３．５３
【０１４３】
実施例４５：Ｎ−メチル−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ペンタンアミド
調製例１２で得た化合物から出発して、実施例１３の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと同様の操作を行った。
融点：６６℃。
元素分析：          Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
計算値（％）    ６３．３６      ７．２２      ５．２８      １２．０８
実測値（％）    ６３．６５      ７．１９      ５．３５      １２．４０
【０１４４】
薬理学的検討
実施例Ａ：急性毒性試験
それぞれ８匹のマウス（２６±２ｇ）からなる群において経口投与後の急性毒性を評価した。動物は、投与後の最初の日は一定間隔で、そして次に２週間は毎日観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死亡させる投与量）を求めたところ、本発明化合物のほとんどは、低毒性であることが証明された。
【０１４５】
実施例Ｂ：メラトニン受容体結合試験
１）ヒツジ隆起部細胞による試験
本発明化合物のメラトニン受容体結合試験を、ヒツジ隆起部細胞を用いて、通常の方法により行った。腺下垂体の隆起部は、哺乳動物においては、メラトニン受容体の密度が高いことを特徴としている（Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989)。
プロトコール
１）ヒツジ隆起部膜を用意し、飽和実験において標的組織として使用して、〔 125Ｉ〕−ヨードメラトニンに対する結合能および親和性を測定した。
２）ヒツジ隆起部膜を、各種試験化合物をメラトニンと比較して用いた競合結合実験において標的組織として用いた。それぞれの実験は、三重に行い、各化合物について各種濃度を試験した。その結果、統計処理により、試験化合物の結合親和性を測定することができた。
結果
本発明化合物は、メラトニン受容体に対して強力な親和性を有していた。
【０１４６】
２）ニワトリ脳ホモジネートの膜に関する研究
用いた動物は、生後１２日のヒナである（Gallus Domestius）。ヒナは、到着した日にその１３〜１７時間後に屠殺した。脳を速やかに取り出し、−２００℃で冷凍し、次に−８０℃で保存した。Yuan and Pang (Journal of Endocrinology, 128, pp. 475-482, 1991)の方法で膜を調製した。pH７．４の緩衝溶液中、膜の存在下で、〔 125Ｉ〕メラトニンを２５℃で６０分間インキュベートした。その開始時に膜懸濁液を濾過した（Whatman GF/C) 。フィルター上に保持されていた放射能を、Beckman （登録商標）LS 6000 液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
以下の化合物を用いた：
−２−〔 125Ｉ〕メラトニン
−メラトニン
−従来使用されている化合物
−本発明化合物
最初のスクリーニングでは、化合物は、２種類の濃度（１０-7および１０-5M ）で試験を行った。それぞれの結果は、別々に行った３回の測定値の平均である。最初のスクリーニング結果により選択した活性化合物を、その効果（ＩＣ50）について定量的な測定に付した。これらは、１０種類の異なる濃度で試験した。
本発明の好ましい化合物について測定したＩＣ50値は、親和性値に相当し、試験した化合物の結合が非常に強力であることを示していた。
【０１４７】
実施例Ｃ：４枚プレート試験
本発明化合物を、各群１０匹のマウスの群に、食道内投与した。１群には、ゴムシロップを投与した。試験化合物の投与３０分後に、床が４枚の金属プレートからなるケージに動物を入れた。動物が１枚のプレートから別のプレートへ移動するたびに、軽い電気ショック（０．３５mA）を与えた。１枚のプレートから別のプレートへの移動の数を、１分間記録した。投与後、本発明化合物は、１枚のプレートから別のプレートへの移動の数を有意に増大させ、本発明化合物の抗不安活性が証明された。
【０１４８】
実施例Ｄ：ラットの運動活性の日周期リズムに対する本発明化合物の作用
昼／夜の交替によるreentrainment 、生理学的、生化学的および行動学的日周期リズムの多くにおいてメラトニンが関与していることにより、メラトニン作動性受容体リガンドの研究のための薬理学的モデルを確立することが可能となっている。
化合物の効果を、多数のパラメーター、特に内因性日周期時計の活性を示す信頼できる指標である運動活性の日周期リズムについて、検討した。
本研究では、特定の実験モデル、つまり一時的に単離した（恒久的暗闇）ラットに対するこれらの化合物の効果を評価した。
実験プロトコール
月齢１ヶ月のLong Evans系ラットを、実験室到着後すぐに、２４時間当たり１２時間照明の照明周期（ＬＤ１２：１２）に付した。
２〜３週間馴れさせた後に、運動活性相を検出し、それによって昼夜（ＬＤ）および日周期（ＤＤ）リズムを監視するために、記録システムと接続したホイールを取り付けたケージに、ラットを入れた。
記録したリズムが、ＬＤ照明周期１２：１２において安定なパターンを示したら、ラットを恒久的暗闇（ＤＤ）に入れた。
２〜３週間後、自由なrunning （内因性時計を反映するリズム）が明らかに確立されたら、ラットには試験化合物を連日投与した。
活性リズムを視覚化するために、以下の観察を行った：
−照明リズムによる活性リズムのreentrainment ；
−恒久的暗闇におけるリズムに対する影響の消失；
−化合物の連日投与による影響；一時的または持続的効果。
コンピューターによる解析で以下が可能であった。
−活性の期間および強度、自由running および処置間の動物のリズムの期間を測定する；
−日周期および非日周期（例えば、超概日性）成分の存在をスペクトル解析により証明する。
結果：
本発明化合物は、明らかにメラトニン作動系を介して日周期リズムに強力な作用を及ぼすと考えられた。
【０１４９】
実施例Ｅ：抗不整脈活性
プロトコール
Lawson, J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp. 22-31 を参照。
１群３匹のマウスからなる群に、試験化合物を腹腔内投与し、３０分後にクロロホルムによる麻酔に付した。次に動物を１５分間観察した。少なくとも２匹のマウスで不整脈が記録されず、２００回／分を超える心拍数が記録されなかったため（コントロール：４００〜４８０回／分）、有意な保護作用が示された。
【０１５０】
実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕−ブタンアミド（実施例３５）５mgを含有する錠剤１，０００錠：
実施例３５の化合物                                      ５ｇ
小麦デンプン                                          ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                  ２０ｇ
乳糖                                                  ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ２ｇ
シリカ                                                  １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２ｇ