(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ローラー圧密化によりまたはスラッギングにより得ることができる、デソゲストレルを含んでなる圧縮乾式粒状化タブレットまたは顆粒。
【請求項２】
デソゲストレルを含んでなる圧縮乾式粒状化タブレット、カプセルまたは顆粒の製造方法において、第１工程においてデソゲストレルを随意に他の活性化合物および／または賦形剤と一緒に０．５〜５００ＭＰａの圧力をかけることにより圧縮し、そしてその後第２工程において粉砕して粒子にし、その後第３工程において該粒子をタブレットに加工するかまたはカプセル中に充填してもよいことを特徴とする上記方法。
【請求項３】
デソゲストレル並びに随意に他の活性化合物および／または賦形剤がローラー圧密化またはスラッギングにより圧縮される、請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
適用圧が２００〜４００ＭＰａである、請求の範囲第２項または第３項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、デソゲストレル（desogestrel）を含んでなる圧縮乾式粒状化タブレット並びにそれらの製造方法に関する。
デソゲストレルは、種々の商品名（それらの中には、デソゲン（Ｄｅｓｏｇｅｎ）（登録商標）、マーベロン（Ｍａｒｖｅｌｏｎ）（登録商標）、メルシロン（Ｍｅｒｃｉｌｏｎ）（登録商標）およびグラシャル（Ｇｒａｃｉａｌ）（登録商標）がある。）下での製剤において広く用いられている避妊剤ステロイドである。
デソゲストレルが移動してタブレットおよび顆粒の外に出る傾向を示す、ということが観察された。このことは、タブレットコアまたは顆粒が非常に低い用量のデソゲストレルを含むとき、特に関心事である。活性成分としてデソゲストレルを有するタブレットは、通常２５〜１５０μｇ、典型的には２５、５０、７５、１００または１５０μｇのデソゲストレルを含む。避妊またはＨＲＴ（ホルモン置換療法）用の薬において活性成分として用いられてきたデソゲストレルについて、上記のことは、その安全性および信頼性にかんがみて許容され得ない。例えば、貯蔵寿命内で活性物質の１０％の損失はタブレット中の活性成分の量に劇的な影響を及ぼし、そして完全な活性を奏するべき活性成分の閾量より少ない量を有するタブレットに通じ得る。
タブレットまたは顆粒から環境中へのデソゲストレルの移動を防ぐために、デソゲストレルを含む乾燥配合物の圧縮が用いられ得る、ということが今般見出された。デソゲストレルの他に、該タブレットまたは該顆粒は、更にエストロゲンを含み得る。
エストロゲンの例は、エチニルエストラジオール、β−エストラジオール、メストラノール（１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル）、エストロン、エストラジオール、エストラジオールバレレート、およびエストロゲン活性を有する他の化合物を含む。エチニルエストラジオールおよびβ−エストラジオールが、好ましいエストロゲンである。
ここにおいて用いられる“移動”は、デソゲストレルが投薬ユニットを時期尚早的に去るいずれの過程も含む。
用語“投薬ユニット”は、一般に、ヒトまたは動物についての単位投薬量として適した物理的に分離しているユニットを指し、しかして各ユニットは、所望の効果をもたらすように算出された活性物質（デソゲストレルおよび／またはエストロゲン）の所定量を含有する。かかる投薬ユニットの例は、タブレット、粒状物、粉末および丸剤である。
種々の投薬ユニットを作るための方法および組成物が、当業者に知られている。例えば、タブレットおよび丸剤を作るための方法および組成物は、「レミングトンズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ）（第１８版，編者エイ・アール・ゲンナロ（A. R. Gennaro），ペンシルバニア州イーストンのマック・パブリッシィング・カンパニー，１９９０）」の第１６３３〜１６６５頁に記載されている。
タブレット化用混合物および究極的に投薬ユニット中に含まれるステロイドの濃度は、無論、その使用目的および投薬ユニットの究極的な量に依存する。投薬ユニット中に用いられるデソゲストレルの量は、当業者に十分知られている。
本発明によるタブレットコアまたは顆粒は、典型的には、希釈剤および随意に結合剤を含む。好ましくは、タブレットコアまたは粒状物はまた、崩壊剤も含む。
希釈剤または“充填賦形剤”は、顆粒の嵩および得られる投薬ユニットの嵩を増大するために並びに乾式結合の特性を改善するために、投薬ユニットに添加される物質である。これに関して用いるのに好ましい希釈剤はラクトースである。他の希釈剤は、マンニトール、ソルビトール、（噴霧乾燥された）ラクトース、（微晶質）セルロース、エチルセルロース、キシリトール、アミロース、デンプン、デンプン誘導体、デキストロース、フラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ＮａＣａＰＯ4、スクロースおよびそれらの混合物を含む。希釈剤は、典型的には、得られるステロイド含有顆粒の７０〜９５重量％を構成する。
結合剤は、顆粒およびタブレットに凝集性を付与して一層物理的に安定な投薬ユニットをもたらすために用いられる薬剤であり、そしてヒドロキシプロピルセルロース、アミロペクチン、デンプン、ボビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、アラビアガム、ゼラチン、グリセロールおよびデンプンベース結合剤を含む。本発明でもって用いるのに好ましい結合剤はポリビニルピロリドンである。結合剤は、典型的には、得られるステロイド含有タブレットコアまたは顆粒の０．５〜２０重量％、好ましくは０．５〜５重量％を構成する。
崩壊剤は、タブレットに添加して投与後その分解または崩壊を促進させるための物質または物質の混合物である。典型的には、かかる物質は、変性もしくは未変性デンブン、粘土、架橋ＰＶＰ、変性もしくは未変性セルロース、ガムまたはアルギンである。現在最も好ましい該物質は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプンおよび変性デンプンである。崩壊剤は、典型的には、得られるタブレット化用混合物の５〜５０重量％、好ましくは５〜１５重量％を構成する。
有機溶媒または水でもっての湿式粒状化を必要としない、且つ追加的乾燥工程を必要としない簡単な製造方法のニーズがある。本発明はかかる方法に関するものであり、そしてデソゲストレルを含んでなる圧縮タブレットまたは顆粒を提供する。一層特に本発明は、デソゲストレルを随意に他の活性化合物および／または賦形剤と一緒に含んでなる顆粒、カプセルまたはタブレットの製造方法であって、第１工程においてデソゲストレルを随意に他の活性化合物および／または賦形剤と一緒に混合し、そして引き続いて高圧をかけることにより圧縮し、そしてその後第２工程において粉砕して粒子にし、その後第３工程において該粒子を滑剤との混合後当該技術において知られた方法を用いてタブレットに加工またはカプセル中に充填してもよい上記方法を関する。
本発明は、別個の粒状化工程、有機溶媒もしくは水または一層高価な賦形剤および乾燥工程を含む先行技術の方法より費用がかからない。本発明の方法は更に、容易にスケールアップされ得る。更に、有機溶媒を使用しない（このことは、プロセスに伴う環境問題を最小にする。）けれども、粒子は改善された安定性を有する。
たいていの場合、滑剤を用いることは必要ないが、しかしローラー圧縮中デソゲストレルおよび／またはエストロゲンの粉末がローラーに粘着するを防止するために、２％ｗ／ｗと０．０１％ｗ／ｗの間、好ましくは約０．２５％ｗ／ｗの量の少量の滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、タルクまたはそれらの混合物を該粉末に添加し得る。
粉末および随意に滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸）は、好ましくスラッギング（slugging）またはローラー圧密化（roller compaction）を用いて圧縮される。
本発明の方法のこの第１工程は乾式粒状化工程であって、溶媒を用いずにデソゲストレルを含んでなる粉末を粒状化して粒子にする。本方法において、圧縮後デソゲストレル、エストロゲンおよび賦形剤の板または円盤が得られ、そしてこれは随意に粉砕されて不規則な粒子（顆粒）にされる。追加的工程として、該顆粒は、所望の粒子および微粉に篩分けされ得る。該微粉は、次いでローラー圧密化装置（compactor）またはタブレット成形機のホッパー中に再循環され得る。
圧縮中の適用圧は、重要なパラメーターである。圧力をかけることにより、ローラー間の温度は上昇する。ローラー圧密化圧の増大は圧密化された板の一層高い強度をもたらし、しかしてこのことは低破砕性をもたらす。更に、製造収率は、圧力とともに増大する。低い破砕性および崩壊性並びに高い製造収率をもたらすための適当な圧密化圧は、約０．５ＭＰａ（メガパスカル）と５００ＭＰａの間にある。好ましい圧力は約２００〜４００ＭＰａであり、しかしてそれにより最小活性損失および最大収率がもたらされる。
圧密化装置はいずれの圧密化装置でもよく、例えば凹形もしくは凸形であり、直線もしくは異形（profilated）ローラーまたは別の設計の粉末輸送スクリューを有する。アレキサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ＷＰ１２０ローラー圧密化装置が、好都合な圧密化装置であるように思える。
通常、圧密化された粉末は、一層小さい粒子に粉砕されねばならない。この粉砕工程は粒度分布にとって重要であり、しかして粒度分布は用いられる粉砕方法に依存する。原則的に、いずれの粉砕機も用いることができ、例えば錐形粉砕機またはローラー粉砕機であり、しかして好ましくはアレキサンダー・ローラー・コンパクター（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）の粉砕篩、コミル（Ｃｏｍｉｌ）円錐形粒状化装置またはフレウィット（Ｆｒｅｗｉｔｔ）粉砕篩と一緒に用いる。このタイプの篩を用いて、一般に約５０％の製造収率を容易に得ることができる。使用できない微粉は篩除去され、そして圧縮工程に再循環され得る。
好ましい具体的態様は強打（slugging）であり、スラグ（slug）または大きいタブレットが頑丈なタブレット圧密化装置を用いて圧縮されそして引き続いて所望の粒状化特性まで粉砕される。
顆粒は、タブレット化するか、または例えばゼラチンカプセルのような硬質ゲルカプセル中にカプセル封入し得る。
上記の方法に従って、次の含有物を有するデソゲストレルを含むタブレットを作った。
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本発明によるタブレットＡは、ターブラ・ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｍｉｘｅｒ）中のデソゲストレルおよびＥＥをおおよそ１０％のマンニトールと予備混合しそしてこの混合物を２５０μｍの篩を用いて篩分けすることにより製造された。篩分けされた塊は、レディゲ
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混合機中で該マンニトールの残りおよびナトリウムデンプングリコレートとそして引き続いて１．５％のステアリン酸（＜２５０μｍ）と混合された。圧密体は、３４０ＭＰａにてスラッギングされた。これらのスラグを粉砕した後、７１０μｍより小さい乾燥顆粒が集められそしてターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）混合機中で０．５％のステアリン酸と混合された。この混合物は、６５ｍｇの重量を有するタブレットに、コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＰＨ−１０６タブレット成形機で圧縮された。
タブレットＢ（先行技術のタブレット）は、ターブラ・ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｍｉｘｅｒ）中のデソゲストレルおよびＥＥをおおよそ１０％のマンニトールと予備混合しそしてこの混合物を２５０μｍの篩を用いて篩分けすることにより得られた。篩分けされた塊は、レディゲ
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混合機中で該マンニトールの残りおよびナトリウムデンプングリコレートとそして引き続いて１．５％のステアリン酸（＜２５０μｍ）と混合された。混合は、ターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）混合機中で０．５％のステアリン酸で続行された。この混合物は、６５ｍｇの重量を有するタブレットに、コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＰＨ−１０６タブレット成形機で圧縮された。
タブレットＣ（先行技術のタブレット）は、グラル・ハイ・シェアー・ミキサー（Ｇｒａｌ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒ）中でデソゲストレルおよびＥＥを噴霧乾燥されたラクトース（ＰｈａｒｍａｔｏｓｅＤＣＬ−１１）と混合することにより得られた。その後この混合物中で他の賦形剤も混合され、そしてその後６０ｍｇの重量を有するタブレットに直接圧縮された。
タブレットＡ（本発明による）の昇華特性を、先行技術のタブレットＢおよびＣの昇華特性と比較した。試料は、７０℃にて１５ｋＰａの圧力において７２時間貯蔵された。昇華蒸気を４℃における指形冷却器（cold finger）上に集め、そして昇華したデソゲストレルの量を定量的に分析した。
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本発明によるタブレット（Ａ）は、先行技術のタブレットＢおよびＣと比較して昇華に対する改善された性質を示し、それ故改善された貯蔵寿命を有すると予期される。