(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004100710.tif 000040
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキル；
Ｒ3およびＲ4は互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル；
Ｒ5はフェニルまたはシクロヘキシル；そして
Ｒ6およびＲ7は互いに独立して低級アルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、４−低級アルキルピペリジノ、１,２,４−トリアゾル−１−イルまたは１,２,４−トリアゾル−４−イルを形成する〕
の化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩。
【請求項２】
式中、Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、低級アルキル；
Ｒ3およびＲ4が互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル；
Ｒ5がフェニル、そして；
Ｒ6およびＲ7が互いに独立して低級アルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共にピロリジノである、請求項１記載の式Ｉの化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩。
【請求項３】
式中、Ｒ1およびＲ2がメチル；
Ｒ3がイソプロピルまたはtert−ブチル；
Ｒ4がtert−ブチル；
Ｒ5およびＲ6が低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物または、塩形成基が存在する場合、その塩。
【請求項４】
式Ｉａ
0004100710.tif 000041
〔式中、Ｒ1からＲ7は請求項１、２または３に定義の通り〕
である請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、製薬学的に使用可能な塩。
【請求項５】
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンの名称である、請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンの名称である、請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；
１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン；そして
１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
の名称を有する化合物および少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩から選択されるものである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩を製造するにあたり、式
0004100710.tif 000042
〔式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義の通り〕
で示されるヒドラジン誘導体(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)を、式
0004100710.tif 000043
〔式中、基Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は請求項１で定義の通り〕
で示されるエポキシド(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)と反応させ、必要に応じて反応成績体に存在する保護形官能基を遊離形に変換することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩を製造するにあたり、式
0004100710.tif 000044
〔式中、基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義の通り〕
で示されるアミノ化合物(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)を、式
0004100710.tif 000045
〔式中、基Ｒ2およびＲ4は請求項１で定義の通り〕
で示される酸またはその反応性誘導体(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)と反応させ、必要に応じて反応成績体に存在する保護形官能基を遊離形に変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩を製造するにあたり、式
0004100710.tif 000046
〔式中、基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義の通り〕
で示されるアミノ化合物(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)を、式
0004100710.tif 000047
〔式中、基Ｒ1およびＲ3は請求項１で定義の通り〕
で示される酸またはその反応性誘導体(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)と反応させ、必要に応じて反応成績体に存在する保護形官能基を遊離形に変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｉの化合物[ただし、基Ｒ1とＲ2は互いに同一であり、基Ｒ3とＲ4は互いに同一であって、いずれも請求項１で定義の通り]またはその塩を製造するにあたり、式
0004100710.tif 000048
〔式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義の通り〕
で示されるジアミノ化合物(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)を、式
0004100710.tif 000049
〔式中、Ｒ(I)およびＲ(II)は、それぞれ請求項１においてＲ1とＲ2およびＲ3とＲ4について定義の通り〕
で示される酸またはその反応性誘導体(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)と反応させ、必要に応じて反応成績体に存在する保護形官能基を遊離形に変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩を製造するにあたり、式Ｉ’
0004100710.tif 000050
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義の通り〕
のイミノ化合物(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)を、式Ｘ
0004100710.tif 000051
〔式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ6とＲ7は請求項１で定義の通り〕
で示される化合物(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)と反応させ、必要に応じて反応成績体に存在する保護形官能基を遊離形に変換することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩を製造するにあたり、式Ｉ’
0004100710.tif 000052
〔式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義の通り〕
で示されるイミノ化合物(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)を、式Ｘ*
0004100710.tif 000053
〔式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義の通り〕
で示される化合物またはその反応性誘導体(ただし、その中の官能基は必要に応じて保護形で存在する)と還元的アルキル化反応に付し、必要に応じて反応成績体に存在する保護形官能基を遊離形に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、レトロウイルスアスパルテートプロテアーゼの基質等配電子として使用することができるヘテロ環式アニリノベンジルアザヘキサン誘導体およびその塩、これらの化合物およびそれらの塩の製造法、これらの化合物およびそれらの塩を含む医薬組成物およびこれらの化合物またはそれらの塩の、ヒトまたは動物の治療的または診断的処置のためのもしくは医薬製剤を製造するための(単独またはレトロウイルスに対して活性な他の活性化合物と組み合わせた)使用に関する。
発明の背景
ＵＮの概算によると、約２千８百万人が“ヒト免疫不全ウイルス”、即ち、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染している。感染患者において、この疾患は、ＡＲＤＳのような初期段階を経て、および非常に少ない例外を除いて、“後天性免疫不全症候群”またはＡＩＤＳと呼ばれる免疫系の疾患を発症する。圧倒的大多数において、この疾病は遅かれ早かれ感染患者の死を導く。
ＡＩＤＳのようなレトロウイルス疾患の処置のために、今日まで、レトロウイルスＲＮＡのＤＮＡへの変換に活性な酵素である逆転写酵素阻害剤、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン(ＡＺＴ)またはジデオキシイノシン(ＤＤＩ)およびまたホスホノギ酸三ナトリウム、アンモニウム２１−タンスグト−９−アンチモニエート、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシアミドおよびジデオキシシチジンおよびまたアドリアマイシンの使用が優先されている。これに加えて、ヒトの免疫系の特定の細胞に存在し、これらの細胞への感染性ウイルス粒子の固定および導入、および結果として体へのその感染の能力をになう感染Ｔ４細胞レセプターの、例えば、組換え分子または分子フラグメントとしての導入が研究されている。これは、ウイルス結合部位を遮断し、ビリオンがもはや細胞に結合できないようにする。使用はまた、このウイルスが細胞膜に浸透するのを防止する他の手段として用いられるポリマンノアセテートのような化合物の使用をもたらす。
サキナビル[Ｎ−tert−ブチルデカヒドロ−２−[２(Ｒ)ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−[[Ｎ−２−キノリルカルボニル−Ｌ−アスパラギニル]ブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキシアミド(Ｒｏ31-8959)；Hoffmann LaRoche]は、感染を制御すると認められた、いわゆるレトロウイルスアスパルテートプロテアーゼの最初の阻害剤である。他は、それ以後続く(MerckからのインジナビルおよびAbbottのリトナビル)。
加えて、その機能を下記のように特徴付けできる酵素であるレトロウイルスアスパルテートプロテアーゼの多くの他の阻害剤の開発が進んでいる：
ＡＩＤＳウイルス、即ちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２および他のレトロウイルス、例えば、ネコ(ＦＩＶ)およびサル(ＳＩＶ)の対応するウイルスにおいて、ＨＩＶプロテアーゼのようなアスパルテートプロテアーゼは、例えば、ウイルスコアタンパク質のタンパク質分解的成熟に作用する。このタンパク質分解的成熟無しでは、感染性ウイルス粒子は形成されない。ウイルス成熟におけるＨＩＶ−１プロテアーゼまたはＨＩＶ−２プロテアーゼのような該アスパルテートプロテアーゼの中心的役割、および例えば、感染細胞培養で得られた実験結果は、このプロテアーゼによりもたらされる成熟段階の有効な防止が、インビボで成熟ビリオンの集合を防止するように思える。結果として、このプロテアーゼ阻害剤は、治療的に使用できる。
本発明の目的は、特に、細胞内でのウイルス増幅の促進された阻害作用を有し、サキナビル、リトナビルおよびインダビルのような既知の化合物に耐性なものを含む多くのウイルス株に対して高い程度の抗ウイルス活性を有し、そして特に好ましい薬理学的特性、例えば、高いバイオアベイラビリティーおよび／または高い血中レベルおよび／または高い選択性のような良好な薬物動態を有する、新規タイプの化合物を利用可能とすることである。
先行特許文献として、ＥＰ０６０４３６８が存在する。
発明の詳細な説明
本発明のアザヘキサン誘導体は、式Ｉ
0004100710.tif 000002
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキル；
Ｒ3およびＲ4は互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル；
Ｒ5はフェニルまたはシクロヘキシル；そして
Ｒ6およびＲ7は互いに独立して低級アルキルまたは窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、４−低級アルキルピペリジノ、１,２,４−トリアゾル−１−イルまたは１,２,４−トリアゾル−４−イルを形成する〕
の化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩である。
これらの化合物は、下記に説明のように予期しないほど良好で、驚くべき陽性の薬理学的特性を有し、合成が比較的単純である。
本明細書の内容において、上記および下記で使用されている一般的用語は、好ましくは特記しない限り以下の意味を有する：
接頭語“低級”は、７を超えない、特に４を超えない炭素原子を有する基を意味し、非分枝であるか、１回または１回以上分枝している基が可能である。
低級アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキルは、特にtert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチルまたは特にメチルである。
化合物、塩などが複数で示される限り、これは常に１つの化合物、１つの塩等を意味する。
存在し得る不斉炭素原子、例えば基Ｒ3およびＲ4に結合した炭素原子は、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)立体配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在でき、(Ｓ)立体配置が、基Ｒ3および／または基Ｒ5を担持する式Ｉの化合物の炭素原子の場合、好ましい。従って、本化合物は異性体混合物として、または純粋異性体として、好ましくは鏡像異性体的に純粋なジアステレオマーとして存在できる。
低級アルコキシ−低級アルキルは好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ−低級アルキル(式中、アルキル基は分枝または非分枝であり得る)であり、特にエトキシエチルまたはメトキシメチルである。
sec−低級アルキルまたはtert−低級アルキルは、特にsec−ブチル、tert−ブチルまたはイソプロピルである。
ピロリジノはピロリジン−１−イルである。ピペリジノはピペリジン−１−イルである。４−低級アルキルピペリジノは特にＮ−メチルピペリジン−４−イルである。
好ましくは、式Ｉの化合物は式Ｉａ
0004100710.tif 000003
〔式中、基は上記または下記で定義の通り〕
を有する。
塩は、最初にそして主に式Ｉの製薬学的に使用可能な塩である。
これらの塩は、例えば、塩基ｐ−Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ6Ｈ5)−ＣＨ2担持窒素原子を有する式Ｉの化合物から強酸の酸付加塩として形成され、強酸は好ましくは無機酸、例えば、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸または強有機スルホン酸、硫黄含有酸またはリン含有酸、またはＮ−置換スルファミン酸(好ましくは：ｐＫａ＜１)と理解される。ピペリジノまたは４−低級アルキルピペリジノのような塩基性ヘテロ環基が存在する場合、他の塩が、当業者が容易に推測または実測できる塩強度に依存して存在できる。これらの塩は、特に有機または無機酸との酸付加塩、特に製薬学的に利用可能な塩を含む。適当な無機酸の例は、対応する式Ｉの化合物の塩基強度に依存して、塩酸のようなハロゲン化水素酸；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸の例は、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマール酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸またはＮ−アセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１,６−２リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸または他のアスコルビン酸のような有機プロトン酸である。
製薬学的に不適当な塩、例えばピクリン酸塩また過塩素酸塩もまた単離または精製目的で使用できる。治療的に使用するのは製薬学的に利用可能な塩または遊離化合物(所望により医薬製剤の形)であり、従ってこれらが好ましい。
遊離形と、例えば、新規化合物の精製のために、またはそれらを同定する目的で中間体として使用できる塩も含むその塩の形の本発明の化合物の密接な関係の結果、適当な場合、遊離化合物は、また、上記および下記で、対応する塩と類似および適当と理解される。
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有する。それらは抗レトロウイルス活性を、特にＡＩＤＳの原因病原体と見なされるＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対して有し、驚くべきことに、レトロウイルスアスパルテートプロテアーゼに対して有効な他の化合物との組み合わせで、相乗効果を有し得る。式Ｉの化合物は、レトロウイルスアスパルテートプロテアーゼの阻害剤、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２アスパルテートプロテアーゼの阻害剤であり、従って、ＡＩＤＳまたはその初期段階(例えば、ＡＲＤＳ)の処置に適している。式Ｉの化合物はまたＳＩＶ(サルにおける)またはＦＩＶ(ネコにおける)のような対応する動物のレトロウイルスに対しても作用を有する。
本明細書の内容において、式Ｉの化合物は、特に有利であり、重要な薬理学的作用を有し、例えば、細胞試験において、例えば、ＭＴ２細胞で他のプロテアーゼ阻害剤に耐性のものを含む異なるウイルス株に非常に高い抗ウイルス活性を有し、良好な薬物動態、例えば、高いバイオアベイラビリティー、高い選択性および特に高い血中レベル(経口投与の場合でさえ)を有する。
ＨＩＶ−１プロテアーゼのタンパク質分解活性における式Ｉの化合物の阻害作用は、既知の方法(A. D. Richards et al., J. Biol. Chem. 265(14), 7733-6(1990)参照)を使用して証明できる。この場合、ＨＩＶ−１プロテアーゼ(製造：S. Billich et al., J. Biol. Chem. 263(34), 17905-8(1990)参照)の阻害活性を、イコサペプチドＲＲＳＮＱＶＳＱＮＹＰＩＶＱＮＩＱＧＲＲ(ＨＩＶ−１プロテアーゼの人工基質、この基質は既知の方法のペプチド合成により製造(J. Schneider et al., Cell 54, 363-368(1988)参照)および、基質アナログとして、ｇａｇ前駆体タンパク質(ＨＩＶ−１プロテアーゼの天然基質)の開裂部位を含む)の存在下、測定する。この基質およびその開裂生産物は、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析する。
試験する活性化合物は、ジメチルスルフオキシドに溶解する。酵素的試験は、２０ｍＭ  β−モルホリノエタンスルホン酸(ＭＥＳ)緩衝液、ｐＨ６.０中の適当な希釈の阻害剤を、試験混合物に添加することにより行う。後者は、ＭＥＳ緩衝液、ｐＨ６.０中の上記イコサペプチド(１２２μＭ)を含み、１００μｌを試験サンプル当たりに含む。反応をＨＩＶ−１プロテアーゼ溶液１０μlの添加により開始し、３７℃で１時間インキュベーションした後に、０.３Ｍ  ＨＣｌＯ4  １０μlの添加により停止させる。サンプルを１０,０００×ｇで５分遠心した後に、得られる上清を１２５×４.６mm  Nucleosil▲Ｒ▼Ｃ18−５ｍ  ＨＰＬＣカラム
0004100710.tif 000004
に充填する。非開裂イコサペプチドおよびその開裂生産物を以下の勾配を使用してカラムから溶出する：１５分にわたる１００％溶出液１→５０％溶出液１＋５０％溶出液２(溶出液１：１０％アセトニトリル、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)；溶出液２：７５％アセトニトリル、２５％Ｈ2Ｏ、０.０８％ＴＦＡ)、流速１ml／分。溶出ペプチドフラグメントを、開裂生産物のピーク高を２１５nmで測定することにより定量する。
式Ｉの化合物は、ナノモル範囲で阻害作用を有する；それらは、好ましくは約３×１０-7から５×１０-9Ｍ、好ましくは９×１０-8から９×１０-9ＭのＩＣ50値を有する(ＩＣ50＝ＨＩＶ−１プロテアーゼの活性を、阻害剤無しのコントロールと比較して５０％低下させる濃度)。
ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害作用を測定するための別法(Matayoshi et al., Science 247, 954-8(1990)参照、本明細書で修飾)を下記のように概説する：プロテアーゼ(精製、Leuthardt et al., FEBS Lett. 326, 275-80(1993)参照)をアッセイ緩衝液１００μl(２０mm  ＭＥＳ、ｐＨ６.０；２００mm  ＮａＣｌ；１ｍＭ  ジチオスレイトール；０.０１％ポリエチレングリコール(平均分子量６０００から８０００Ｄａ)中、フルオロジェニック基質ＳＣ４４００(４−(４−ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイル−γ−アミノブチリル−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＥＤＡＮＳ(ＥＤＡＮＳ＝５−(２−アミノエチルアミノ)−１−ナフタレンスルホン酸)；
Neosystem Laboratoire, France)と共に室温でインキュベートする。反応を０.０３Ｍ  ＨＣｌＯ4  ９００μlの添加により停止させる。ＨＩＶ−１プロテアーゼの活性は、λex＝３３６、λem＝４８５nmの蛍光の増加を測定することにより測定する。式Ｉの化合物のＩＣ50値は、アッセイでプロテアーゼ活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度として決定する。多くの値は、関連した式Ｉの化合物の少なくとも５つの濃度由来の値および各濃度の３倍測定から得たコンピューター製造グラフから測定する。
更なる試験において、通常にＨＩＶに感染した細胞は、式Ｉの化合物によりこのような感染から保護されるか、または式Ｉの化合物が少なくともこのような感染を遅らせることを更に証明できる。HIV-1/MNで感染させたＭＴ２細胞を本試験に使用する。ＭＴ２細胞をＨＴＬＶ−１(白血病をもたらすウイルス)で形質転換し、このウイルスの連続的生産者である；この理由のために、それらは特にＨＩＶの細胞変性作用に感受性である。ＭＴ２細胞は、AIDS Research and Reference Reagent Program, Divison of AIDS, NIAID, NIHを介して、Douglas Richman博士から得られる(J. Biochem. 263, 5870-5875(1988)およびまたScience 229, 563-6(1985)参照)。ＭＴ２細胞は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、グルタミンおよび標準抗生物質添加ＲＰＭＩ１６４０培地(Gibco, Scotland；RPMIはグルタミン無しのアミノ酸混合物を含む)での培養で維持する。細胞およびまた感染に使用するウイルスストック溶液(ＨＩＶ-1/MN)は、いずれの場合もマイコプラズマ・フリーである。ウイルスストック溶液は、またAIDS Research and Reference Reagent Program, Divison of AIDS, NIAID, NIHを介して、Robert Gallo博士から得られる細胞系である永久感染細胞系H9/HIV-1/MNの細胞培養上清として調製する(またScience 224, 500-3(1984)およびScience 226, 1165-70(1984)参照)。HIV-1/MNウイルスストック溶液の力価(ＭＴ２細胞での力価測定により測定)は４.２×１０5  ＴＣＩＤ５０／ml(ＴＣＩＤ５０＝組織培養感染用量＝ＭＴ２細胞の５０％に感染する用量)である。式Ｉの化合物の感染阻害作用を測定するために、培養培地中の関連試験物質５０μlおよび１００μl中のHIV-1/MNのＴＣＩＤ５０を、最初に９６ウェルマイクロタイタープレート(丸底)の培養培地５０μlに導入した２×１０4指数関数生育ＭＴ２細胞に添加する。４日間のインキュベーション後(３７℃、５％ＣＯ2下)、いずれの場合も上清１０μlを各ウェルから回収し、−２０℃に貯蔵する。ウイルス関連逆転写酵素の活性を測定するために、逆転写酵素カクテル３０μlを各サンプルに添加する。逆転写酵素カクテルは、５０ｍＭトリス(α,α,α−トリス(ヒドロキシメチル)−メチルアミン、超高純度、Merck, Germany)ｐＨ７.８；７５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ジチオスレイトール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2；０.１％  NonidetP-40(合成洗剤；Sigma, Swizerland)、０.８ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０μg／ml  ポリ−Ａ(Pharmacia, Uppsala, Sweden)および鋳型プライマーとしての０.１６μg／mlオリゴ(Ｔ)(＝pdT(12-18)、Pharmacia, Uppsala, Sweden)からなる  −  所望により、混合物を０.４５mm  Acrodiscフィルター(Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, USA)を通す。これを−２０℃で貯蔵する。試験前に０.１％(v/v)[α−32Ｐ]ｄＴＴＰを溶液のアリコートに添加し、放射活性を１０μCi／mlとする。
混合後、プレートを３７℃で２時間インキュベートする。反応混合物５μlをＤＥ８１ペーパー(Whatman、１フィルター／ウェル)に移す。乾燥フィルターを３回、５分、３００ｍＭ  ＮａＣｌ／２５ｍＭ  クエン酸三ナトリウムで、次いで、１回エタノールで洗浄し、再び空気乾燥させる。フィルターの放射活性をPackard Matrix ９６ウェルカウンター
0004100710.tif 000005
で測定する。ＥＤ９０値を計算し、これを試験化合物無しのコントロールと比較して、ＲＴ活性を９０％減少させる試験化合物の濃度と定義する。
本試験において、好ましい式Ｉの化合物は、３×１０-7から１０-9Ｍ、特に３×１０-8から１０-9ＭのＥＤ90、即ち、ウイルス複製の９０％阻害を有する。
式Ｉの化合物は、従って、非常に効率的な方法で、細胞培養中のＨＩＶ−１の複製を適当に遅延させる。
式Ｉの化合物の薬物動態を測定するために、後者をジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)に２４０mg／mlの濃度で溶解させる。これらの溶液を２０％(w/v)水性ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液で１：２０(v/v)に希釈し、関連試験物質の濃度を１２mg／mlとする。得られる溶液を短く超音波処理し、雌ＢＡＬＢ／ｃマウス(Bomholtgarden, Copenhagenm Denmark)に、人工胃管栄養摂食により、１２０mg／kgを経口投与する。投与後、予定された時間(例えば、３０、６０、９０および１２０分)にマウスを殺し、血液をヘパリン処理管に回収する。血液を遠心(１２,０００×ｇ、５分)し、血漿を取る。血漿を当量のアセトニトリルを添加することにより除タンパクする。混合物をボルテックスにかけ、室温に２０から３０分放置する。沈殿物を遠心(１２,０００×ｇ、５分)によりペレット化し、試験化合物の濃度を逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により確認する。
上記方法で得られたサンプルのＨＰＬＣ分析を、同じカラム物質の２cm長プレカラム有する１２５×４.６mm Nucleosil▲Ｒ▼Ｃ18カラム
0004100710.tif 000006
２０分にわたる２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリル；次いで５分１００％アセトニトリル；次いで５分１００％アセトニトリル；次ぎに最初の条件に１分で戻り、４分の再平衡。流速は１ml／分である。これらの条件下で、実施例１の式Ｉの化合物は、例えば、約１５.５分の保持時間を有し、その検出限界は０.１−０.２μＭである。試験化合物を２５５nmのＵＶ吸収測定により検出する。ピークを保持時間および２０５から４００nmの間のＵＶスペクトルで同定する。濃度は、外部標準法により測定する；ピーク高は、標準曲線との比較により、濃度を測定するために確認する。標準曲線は、関連試験化合物の既知の濃度を含み、上記の方法に従って後処理したマウス血漿の類似のＨＰＬＣにより調製する。
分析において、上記細胞実験で測定したＥＤ90より十分に上である式Ｉの化合物の血漿濃度、即ち、３０分でＥＤ90値より約１２００倍まで高く、９０分後でＥＤ90値より約８００倍高い濃度が得られ、血漿濃度は、好ましくは経口投与３０分後、０.１μＭから１５μＭ、特に１から１５μＭであり、経口投与９０分後０.５から８μＭ、特に１から８μＭである。
細胞実験におけるそれ自体驚くべき高いバイオアベイラビリティー(特に高い血漿濃度)と、予期しない優れたＥＤ90値の組み合わせは、予期されなかった方法で、本発明の化合物を特に有効とする。ＮＲ6Ｒ7基と分枝した、特に３級低級アルキル基Ｒ3およびＲ4の組み合わさった存在が、これらの特性に明らかに寄与する。
有用な性質の組み合わせは、特にR6およびR7はいずれの場合も低級アルキル、特にエチルであり、基R3およびR4の少なくとも一つ、好ましくは両方ともがtert-低級アルキル、特にtert-ブチルである式Ｉの化合物で明白である。
多くのヒトアスパラギン酸プロテアーゼに対する抗酵素活性を既知の方法を用いて測定(例えばBiochem. J. 265, 871-8(1990)参照)した時、式Ｉの化合物が、HIV、特にHIV-1、レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼに高い選択性があることが分った。それゆえカテプシンＤについて試験した時、式Ｉの化合物は25μMを超える阻害定数(IC50)となる。これらの実験では、ヒトカテプシンＤに対するIC50は、pH3.1で測定している。その試験は、基質KPIQF*NphRL(Jupp, R. A., Dunn, B. M., Jacobs, J. W, Vlasuk, G., Arcuri, K. E., Veber, D. F., S. Perow, D. S., Payne, L. S., Boger, J., DeLazlo, S., Chakrabarty, P. K., TenBroeke, J., Hangauer, D. G., Ondeyka, D., Greenlee, W. J. and Kay, J. : The selectivity of statine-based inhibitors against various human aspartic proteases. Biochem. J.265:871-878(1990)参照)を用いて既知の方法により行っている。
式Ｉの化合物は、単独でもしくはレトロウイルス、特にHIV-1もしくはHIV-2等のHIVに作用する他の化合物(もしくはその塩、ただし少なくとも一つの塩形成基が存在する)と組み合わせて(適当な製剤の固定された組合せとして、または各活性化合物もしくは各製剤の配合として時間差で)投与する；特に逆転写酵素の阻害剤、特にヌクレオシド類似体、特に3’-アジド-3’-デオキシピリミジン(=Zidovudine=RETROVIR(商標登録),Burroughs-Wellcome)、2’,3’-ジデオキシ-シチジン(=Zalcitabine=HIVID(商標登録),Hoffmann-LaRoche)、2’,3’-ジデオキシイノシン(=Didanosine=VIDEX(商標登録),Bristol-MyersSquibb)もしくは(2R,シス)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(=Lamivudine,Glaxo)または非-ヌクレオシド類似体、例えば11-シクロ-プロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-(6H)-ジピリド[3,2-b；2’,3’-e]-[1,4]ジアゼピン-6-オン；または一つもしくはそれ以上(特に1つもしくは他に2つ)の他のレトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ、特にHIV-1およびHIV-2等のHIVアスパラギン酸プロテアーゼの他の阻害剤特に
a)EP 0 346 847(1989.12.20公開)およびEP 0 432 695(1991.06.19公開；1993.03.23公開のUS 5 196 438に対応する)に記載されている阻害剤の一つ、特にRo 31-8959(=Saquinavir;HoffmannLaRoche)という名前の化合物；
b)EP 0 541 168(1993.05.12公開；US 5 413 999に対応する)に記載されている阻害剤の一つ、特にL-735 524(=Indinavir=CRIXIVAN(商標登録)；Merck & Co., Inc.)という名前の化合物；
c)EP 0 486 948(1992.05.27公開；US 5 354 866に対応する)に記載されている阻害剤の一つ、特にABT-538(=Ritonavir;Abbott)という名前の化合物；
d)KVX-478(もしくはVX-478もしくは141W94；GlaxoWellcome,VertexおよびKissei Pharmaceuticals)という名前の化合物；
e)AG-1343(Agouron)という名前の化合物；
f)KNI-272(Nippon Mining)という名前の化合物；
g)U-96988(Upjohn)という名前の化合物；および／または
h)BILA-2011BS(=Palinavir;Boehringer-Ingelheim)という名前の化合物
または塩形成基が存在する場合、その塩と組合せる。
恒温性動物、例えば特異的抗体、ワクチンもしくはインターロイキン等の伝達物質を産生し、それゆえ商業価値の高い細胞培養の場合に特に有用なものから得られる特にリンパ球細胞系の細胞培養において、式Ｉの化合物はレトロウイルス、特にHIV-2もしくは特にHIV-1等のHIVによる感染の防止、制御および治療にも使用し得る。
結局式Ｉの化合物は、実験の標準、例えばHPLC標準、もしくは例えば到達し得る血中レベルに関して別のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に関する動物モデルと比較するための標準として使用し得る。
以下に記載する式Ｉの化合物の好ましいグループの場合、上記通常の定義から得られる置換基の定義を、例えばより一般的な定義をより特定された定義に、または特に好ましいとして特徴付された定義に置換することを目的として、意味のある方法で用い得る；何れの場合も好ましいのは、上記で好ましいとしてもしくは典型的として特徴付された定義である。
好ましいのは、
R1およびR2は何れの場合も互いに独立しており、低級アルキル、特にメチル、R3およびR4は互いに独立しており、sec-またはtert-低級アルキル、特にイソプロピル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、好ましくは2つの基の少なくとも1つがtert-低級アルキル、特に2つの基がtert-低級アルキル、特にtert-ブチルR5はフェニルであり、および
R6およびR7は、互いに独立しており、低級アルキル、特にエチル、もしくは結合した窒素原子を伴ってピロリジノである式Ｉ、特にＩａの化合物、
または、少なくとも1つの塩形成基が存在する場合、その塩である。
特に好ましいのは、R1およびR2は、何れの場合もメチルであり、
R3は、イソプロピルまたはtert-ブチルであり、
R4は、tert-ブチルであり、および
R5およびR6は何れの場合も低級アルキル、特にエチルもしくはメチル、特にエチルである式Ｉ、特に式Ｉａの化合物
または、塩形成基が存在する場合、その塩である。(上記したように、特に強酸との塩)。
最も好ましいのは、1-[p-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル]-4(S)-ヒドロキシ-2-[N-(N-メトキシカルボニル-(L)-tert-ロイシル)アミノ]-5(S)-[N-(N-メトキシカルボニル-(L)-バリル)-アミノ]-6-フェニル-2-アザヘキサン、もしくは薬学的に利用されるその塩である(上記のように、とくに強酸との塩)。
さらに最も好ましいのは、1-[p-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル]-4(S)-ヒドロキシ-5(S)-2,5-ビス[N-(N-メトキシカルボニル-(L)-tert-ロイシル)アミノ]-6-フェニル-2-アザヘキサン、もしくは薬学的に利用されるその塩である(上記のように、特に強酸との塩)。
より好ましいのはまた、実施例に記載する式Ｉの残りの化合物、または少なくとも1つの塩形成基が存在する場合、薬学的に利用されるその塩である。
式Ｉの化合物、または少なくとも1つの塩形成期を有するその化合物の塩は、それ自体既知の方法により製造され、例えば
a)式
0004100710.tif 000007
[式中、基R2、R4、R6およびR7は式Ｉの化合物で定義の通り]
のヒドラジン誘導体を、式
0004100710.tif 000008
[式中、基R1、R3およびR5は式Ｉの化合物で定義の通り]
で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官能基を有するエポキシドに添加し、存在する保護基を脱離する、または
b)式
0004100710.tif 000009
[式中、R1、R3、R5、R6およびR7は式Ｉの化合物で定義の通り]
のアミノ化合物を、式
0004100710.tif 000010
[式中、基R2およびR4は式Ｉの化合物で定義の通り]
で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官能基を有する酸またはその反応性誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離する、または
c)式
0004100710.tif 000011
[式中、基R2、R4、R5、R6およびR7は式Ｉの化合物で定義の通り]
のアミノ化合物を、式
0004100710.tif 000012
[式中、R1およびR3は式Ｉの化合物で定義の通り]
で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離する、または
d)置換対R1とR2およびR3とR4が式Ｉで定義したように何れの場合も2つの同一の基であり、R5、R6およびR7は式Ｉの化合物で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式
0004100710.tif 000013
[式中、基は記載の意味である]
のジアミノ化合物を、式
0004100710.tif 000014
[式中、R(I)およびR(II)は、それぞれ式ＩでR1とR2およびR3とR4について定義の意味であり、何れの場合もR1とR2の対およびまたR3とR4の対2つの同じ基となる]
で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離する、または
e)式Ｉ’
0004100710.tif 000015
[式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は式Ｉの化合物で定義の通り]
のイミノ化合物を、式Ｘ
0004100710.tif 000016
[式中、Ｘは、脱離基であり、R5およびR7は式Ｉの化合物で定義の通り]
で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官能基を有する化合物と反応させ、存在する保護基を脱離する、または
f)式Ｉ’
0004100710.tif 000017
[式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は式Ｉの化合物で定義の通り]
のイミノ化合物を、式Ｘ*
0004100710.tif 000018
[式中、R6およびR7は式Ｉの化合物で定義の通り]
で示され、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官能基を有するアルデヒドまたはその還元的アルキル化された反応性誘導体と反応させ、存在する保護基を脱離する
ならびに、望ましいならば、上記方法a)〜f)の何れか一つにより得られ、少なくとも一つの塩形成基を有する式Ｉの化合物をその塩に変化させ、得られる塩を遊離化合物もしくは他の塩に変化させ、および／または得られる異性体混合物を分割し、および／または本発明の式Ｉの化合物を本発明の式Ｉの他の化合物に変化させること
により製造される。
上記方法は、好ましい態様に関して更に以下に記載する：
各方法および出発物質の製造についての後の記載において、基R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、特記しない限り、式Ｉの化合物で定義の意味、好ましくは、好ましいものとして記載の意味である。
方法a)(アミンのエポキシドへの付加)：
反応に関与する式IIIのヒドラジン誘導体のアミノ基は、好ましくは遊離水素基を有する；しかしながら、それ自身もまた、ヒドラジン誘導体の反応性増加のため誘導体化され得る。
式IVのエポキシドにより、好ましい方法でヒドラジン誘導体の末端付加が行われ得る。
通常の手法(方法a)に関してだけでなく)では、その官能基による反応を避けるべき出発物質の官能基、特にカルボキシル、sec-アミノ(=-NH-)を含むアミノおよびヒドロキシル基(方法ａ)において)、特にsec-アミノ基は、ペプチド化合物だけでなく、セファロスポリンおよびペニシリンおよび核酸誘導体および糖の合成にも通常使用される適当な保護基(通常の保護基)により保護され得る。これらの保護基は、前駆体として既に存在し、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等の好ましくない副反応に関与する官能基を保護することを目的とする。特別な場合、これ以外に保護基は立体選択的方法等の選択的手法において進行する反応をもたらす。容易に、すなわち、例えば同様な生理学的条件下、加溶媒分解的(solvolytically)、還元的、光分解的もしくは他に酵素的等に、望ましくない副反応もなく、分離できることが保護基の特徴である。しかしながら、保護基に類する基は、最終生成物にも存在し得る。保護官能基を有する式Ｉの化合物は遊離官能基を持つ対応する化合物と比較すると、高い代謝安定度を有し、または別の意味で優れている薬学的性質を有する。上記において、および下記において、保護基の本当の意味は関係する基が最終生成物に全く存在しないことである。
これら保護基による官能基の保護、保護基自身、およびそれらの脱離反応は、標準的な手法として、例えば
0004100710.tif 000019
に記載されている。
カルボキシル基は、例えば穏やかな条件下で選択的に脱離され得るエステル基のように保護される。エステル化形で保護されるカルボキシル基は、最初にそして主に、低級アルキル基の１位において好ましくは分枝しているか、または低級アルキル基の１もしくは２位において適当な置換基により好ましくは置換される低級アルキル基でエステル化される。
低級アルキル基でエステル化されている保護されたカルボキシル基は、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
低級アルキル基の１位で分枝する低級アルキル基でエステル化されている保護されたカルボキシル基は、例えば、tert-ブトキシカルボニル等のtert-低級アルコキシカルボニルである。
低級アルキル基の１もしくは２位において適当な置換基により置換され低級アルキル基でエステル化されている保護されたカルボキシル基は、例えば、１つもしくは２つのアリール基を持つアリールメトキシカルボニルがあり、そのアリールは非置換フェニル、またはtert-ブチルなどのtert-低級アルキル等の低級アルキル、メトキシ等の低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素等のハロゲンおよび／または窒素によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニルであり、例えば4-ニトロベンジルオキシカルボニルもしくは4-メトキシベンジルオキシカルボニル等の当該置換基で置換された、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルであり、ジ(4-メトキシフェニル)メトキシカルボニル等の当該置換基で置換された、ジフェニルメトキシカルボニルもしくはジフェニルメトキシカルボニルであり、ならびに１もしくは２位で適当な置換基により置換された低級アルキル基でエステル化されたカルボキシル、例えばメトキシメトキシカルボニル、1-メトキシエトキシカルボニルもしくは1-エトキシエトキシカルボニルなどの1-低級アルコキシ-低級アルコキシカルボニル、1-メチルチオメトキシカルボニルもしくは1-エチルチオエトキシカルボニルなどの1-低級アルキルチオ-低級アルコキシカルボニルであり、アロイル基が非置換であり臭素などのハロゲンで置換されたベンゾイルであり、アロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキシカルボニルであり、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニルもしくは2-ヨードエトキシカルボニル等の2-ハロゲノ-低級アルコキシカルボニルであり、ならびに2-(三置換シリル)-低級アルコキシカルボニルであり、それは置換基が何れの場合もお互いに独立して、非置換であり低級アルキル、低級アルコキシ、アリル、ハロゲンおよび／もしくは窒素で置換された脂肪族、アラリファティック、環状脂肪族もしくは芳香族炭化水素基、例えば上記のように非置換であり置換である低級アルキル、フェニル-低級アルキル、シクロアルキルもしくはフェニルであり、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルもしくは2-(ジ-n-ブチルメチルシリル)エトキシカルボニル等の2-トリ-低級アルキル-シリルエトキシカルボニルなどの2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルもしくはトリフェニルシリルエトキシカルボニルなどの2-トリアリルシリルエトキシカルボニルである。
カルボキシル基は、有機性シリルオキシカルボニル基としても保護され得る。有機性シリルオキシカルボニル基は例えばトリメチルシリルオキシカルボニル等のトリ-低級アルキルシリルオキシカルボニル基である。
保護されたカルボキシル基は、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルもしくはジフェニルメトキシカルボニル等のtert-低級アルコキシカルボニルである。
保護されたアミノ基は、アミノ保護基で保護され、例えばアシルアミノ、アリルメチルアミノ、エーテル化メルカプトアミノ、2-アシル-低級アルク-1-エニルアミノもしくはシリルアミノ基であり、アジド基として存在し得る。
対応するアシルアミノ基において、アシルは、例えば18炭素原子以下の有機性カルボン酸の、特に非置換であるかまたはハロゲンもしくはアリルなどにより置換される低級アルカンカルボン酸の、または非置換であるかまたはハロゲン、低級アルコキシもしくはニトロなどにより置換される安息香酸の、または好ましくは炭酸セミエステルのアシル基である。そういったアシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルもしくはピバロイルなどの低級アルカノイルであり、2-クロロ-、2-ブロモ-、２-ヨード-、2,2,2-トリフルオロ-もしくは2,2,2-トリ-クロロアセチルなどの2-ハロゲノアセチル等であるハロゲン化-低級アルカノイルであり、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メトキシベンゾイルもしくは4-ニトロベンゾイル等の非置換またはハロゲン、低級アルコキシもしくはニトロなどにより置換されたベンゾイルであり、好ましくは低級基の１位で分枝しているか、または好ましくは１もしくは２位で適当に置換される低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどのtert-低級アルコキシカルボニル等、非置換であるかまたは低級アルキル、特にtert-ブチルなどのtert-低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、ヒドロキシル、塩素のようなハロゲンおよび／またはニトロによりモノ-もしくはポリ-置換されたフェニルである１、２もしくは３アリール基を有するアリールメトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルもしくはジ-(4-メトキシフェニル)メトキシカルボニル、アロイル基が好ましくは非置換であるかまたは臭素などのハロゲンにより置換されるベンゾイルであるアロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニルもしくは2-ヨードエトキシカルボニル等の2-ハロゲノ-低級アルコキシカルボニルであり、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルもしくは2-(ジ-ｎ-ブチルメチルシリル)エトキシカルボニルなどの2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニル等の2-(三置換シリル)-低級アルコキシカルボニルであり、または2-トリフェニルシリルエトキシカルボニル等のトリアリルシリル-低級アルコキシカルボニルである。
アリールメチルアミノ基、例えばモノ-、ジ-または特にトリアリールメチルアミノ基において、アリール基は、特に置換または非置換フェニル基である。その基の例は、ベンジル-、ジフェニルメチル-または特にトリチル-アミノ、また特に低級アルキル基が1-メチル-1-フェニルエチルアミノのように１位において好ましくは分枝する1-アリール-低級アルキルメチルアミノである。
エーテル化されたメルカプトアミン基において、メルカプト基は、最初にそして主に、アリールが非置換であるかまたはメチルもしくはtert-ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハロゲン、および／もしくはニトロにより置換されたフェニル等である置換アリールチオもしくはアリール−低級アルキルチオとして存在し、例えば4-ニトロフェニルチオである。
アミノ保護基として使用し得る2-アシル-低級アルク-1-エニル基において、アシルは、低級アルカンカルボン酸、非置換であるかまたはメチルもしくはtert-ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハロゲンおよび／もしくはニトロにより置換される安息香酸、または特にカルボン酸低級アルキルセミエステルなどのカルボン酸セミエステルの対応する基である。対応する保護基は、最初にそして主に1-アセチルプロプ-1-エン-2-イルなどの1-低級アルカノイルプロプ-1-エン-2-イル等の1-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イルであり、もしくは1-エトキシカルボニルプロプ-1-エン-2-イルなどの低級アルコキシカルボニルプロプ-1-エン-2-イル等の低級アルコキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルである。
シリルアミノ基は、例えばトリメチルシリルアミノもしくはtert-ブチルジメチルシリルアミノ等のトリ-低級アルキルシリルアミノ基である。シリルアミノ基のケイ素原子は、メチル基などの2つの低級アルキル基、アミノ基、および2つ目の式Ｉの分子化合物のカルボキシルキにより置換され得る。保護基を持つ化合物は、例えばシリル化(silylating)剤として、ジメチルクロロシランなどの対応するクロロシランを用いて製造され得る。
アミノ基は、陽子付加物に変化させることにより保護され得る；適当な対応する陰イオンは、最初にそして主に硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸のような強無機酸の陰イオン、例えば塩素陰イオンもしくは臭素陰イオン等、またはp-トルエン硫酸のような有機硫酸の陰イオンである。
好ましいアミノ保護基は、低級アルコキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシカルボニル、フルオレニル-低級アルコキシカルボニル、2-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イル、1-メチル-1-フェニル-エチルもしくは低級アルコキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルである。
ヒドロキシル基は例えばアシル基、塩素のようなハロゲン、2,2-ジクロロアセチルなどの置換低級アルカノイルもしくは特に保護されたアミノ基に特異的なカルボン酸セミエステルのアシル基で保護され得る。好ましいヒドロキシル保護基は、例えば2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルもしくはトリチルである。ヒドロキシル基はさらにトリメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはtert-ブチルジメチルシリル等のトリ-低級アルキルシリルで保護され、tert-ブチル等のtert-低級アルキルなどのアルキル基等の容易にエーテル化基を分離できる基であり、オキサ-もしくはチア-脂肪族性もしくは-環状脂肪族性、特に2-オキサ-もしくは2-チア-脂肪族性もしくは-環状脂肪族性、炭化水素基であり、例えば1-低級アルコキシ-低級アルキルもしくはメトキシメチルなどの1-低級アルキルチオ-低級アルキル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、メチルチオメチル、1-メチルチオエチルもしくは1-エチルチオエチル、または2-テトラヒドロフリルもしくは2-テトラヒドロピラニルといった5-7環原子を持つ2-オキサ-もしくは2-チア-シクロアルキルまたは対応するチア類似体等であり、ならびにフェニル基が、非置換であり塩素などのハロゲン、メトキシなどの低級アルコキシおよび／もしくはニトロで置換されるベンジル、ジフェニルメチルもしくはトリチルなどの1-フェニル-低級アルキルで保護される。
分子内で隣接するヒドロキシルおよびアミノ基は、例えば1つもしくは2つの低級アルキル基もしくはオキソにより好ましくは置換される、メチレン基のようなニ価保護基で、例えばイソプロピリデンなどの低級アルキリデン、シクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン、カルボニル基またはベンジリデン等の非置換もしくは置換アルキリデン等で保護され得る。
本明細書の意味において、カルボキシル保護基等の保護基は、ポリマー支持体の意味として明白に理解でき、それは容易に脱離できる手法で、カルボキシル基等の保護されるべき官能基に結合するMerrifield合成に適当である。適当なポリマー支持体の例は、ジビニルベンゼンの共重合により弱く架橋し、可逆性結合に適当な架橋メンバーを持つポリスチレン樹脂である。
式IIIの化合物を、好ましくは求核原子をエポキシドに加えるために慣用の反応条件下で、式IVのエポキシドに加える。
その付加は、特に水溶液中および／またはメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはエチレングリコール等のアルコール類、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、フェノールなどのフェノール類等の極性溶媒の存在下、ならびにベンゼンもしくはトルエンなどの無極性溶媒中またはベンゼン／水エマルジョン中、もしくは望ましいならば酸性もしくは水酸化ナトリウム溶液などのアルカリ溶液等の塩基性触媒の存在下、またはヒドラジンで処理し酸化アルミニウムなどの固相触媒の存在下の無水条件下ジエチルエーテル等のエーテル類中、一般に約0℃から対応する反応混合物の沸点まで、好ましくは20℃と還流温度の間で、望ましいならばボムチューブ内等の上昇圧下、沸点を超えることも可能であり、および／または窒素もしくはアルゴンなどの不活性気体の存在下で、式IIIおよびIVの2つの化合物のうちの何れかが過剰に存在することも可能であり、例えば1:1〜1:100のモル比、好ましくは1:1〜1:10のモル比、特に好ましくは1:1〜1:3のモル比で行う。
必要ならば、保護された基は、以下で“保護基脱離”と記載する方法により脱離する。
方法b)(アミド結合の製造)
反応に関与するかまたは反応条件下で反応しない基を除く、式ＶおよびVIの出発物質の官能基は、方法a)で記載した保護基の一つで互いに独立して保護される。
式VIの化合物は、遊離カルボキシル基を含むか、または例えば誘導体化され活性化したエステルもしくは反応性無水物、および反応環状アミドとして、その反応性酸誘導体として存在するかの何れかである。
末端にカルボキシル基を持つ式VIの化合物の活性化エステルは、特に、ビニルエステル(例えば対応するエステルを酢酸ビニルでトランスエステル化することにより得られる；活性化ビニルエステル法)、カルバモイルエステル(例えば対応する酸をイソオキサゾリウム試薬で処理することにより得られる；1,2-オキサゾリウム法もしくはWoodward法)もしくは1-低級アルコキシビニルエステル(対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処理することにより得られる；エトキシアセチレン法)などのビニルエステル型、もしくはN,N’-二置換アミジノエステル(対応する酸を、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは特にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド等の適当なN,N’-二置換カルボジイミドで処理することにより得られる；カルボジイミド法)、もしくはN,N-二置換アミジンエステル(例えば相当する酸をN,N’-二置換シアンアミドで処理することにより得られる；シアンアミド法)などのアミジノ型のエステル、適当なアリールエステル、特に電子吸引置換基により適当に置換されたフェニルエステル(例えば対応する酸を、縮合剤、例えばN,N’-ジシクロヘキシル-カルボジイミドの存在下で4-ニトロフェノール、4-メチルスルホニルフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,3,4,5,6-ペンタクロロフェノールもしくは4-フェニルジアゾフェノール等の適当に置換されたフェノールで処理することにより得られる；活性化アリルエステル法)、シアノメチルエステル(例えば塩基の存在下で、相当する酸をクロロアセトニトリルで処理することにより得られる；シアノメチルエステル法)、チオエステル、特に非置換であるかまたはニトロなどにより置換されるフェニルチオエステル(例えば、とりわけ無水法もしくはカルボジイミド法を用いて、対応する酸を、非置換であるかまたはニトロ等により置換されたチオフェノールで処理することにより得られる；活性化チオールエステル法)、または、特にアミノエステルもしくはアミドエステル(例えば対応する酸を、無水法もしくはカルボジイミド法等により、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシピペリジン、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、もしくは3-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4-オン等のN-ヒドロキシアミノ化合物もしくはN-ヒドロキシアミド化合物、それぞれで処理することにより得られる；活性化N-ヒドロキシエステル法)等のエステル化された基の架橋炭素原子において不飽和であるエステルである。内部エステル、例えばγ-ラクトンをまた使用し得る。
酸の無水物は対称的となるかまたは好ましくは酸無水物の、例えば混合、酸ハロゲン化物などの無機酸との無水物、特に塩酸(例えば対応する酸を、塩化チオニル、リン酸五塩化物、塩化ホスゲンもしくはオキザリルで処理することにより得られる；塩酸法)、アジド(例えば対応するヒドラジドおよび亜硝酸の処理による方法により対応する酸エステルから得られる；アジド法)、炭酸低級アルキルセミエステル(特にメチルクロロホルメート)等の炭酸セミエステルとの無水物(例えば対応する酸を、低級アルキルクロロホルメートで、もしくは1-低級アルコキシカルボニル-2-低級アルコキシ-1,2-ジヒドロキノリンで処理することにより得られる；混合Ｏ-アルキルカルボン酸無水物法)、ジハロゲン化、特に二塩素化したリン酸との無水物(例えば対応する酸を、酸塩化リンで処理することにより得られる；酸塩化リン法)、他のリン酸誘導体との無水物(例えばフェニル-N-フェニル-リン酸アミド塩化物を用い、もしくはスルホン酸無水物および／もしくはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのラセミ化低級付加物の存在下、またはジエチルシアノホスホン酸の存在下でアルキルリン酸アミドを反応させることにより得られ得るもの)もしくはリン酸誘導体との無水物、または有機性カルボン酸(例えば対応する酸を、置換、または非置換である、フェニルアセチル塩化物、ピバロイル塩化物、トリフルオロアセチル塩化物等の低級アルカンカルボニルハロゲン化物もしくはフェニル-低級アルカンカルボニルハロゲン化物で処理することにより得られる；混合カルボキシル無水物法)もしくは有機性スルホン酸(例えば相当する酸であるアルカリ金属塩などの塩を、低級アルケン-もしくはアリル-、メタン-もしくはp-トルエンスルホニル塩化物などの適当な有機スルホニルハロゲン化物で処理することにより得られる；混合スルホニル無水物法)との混合無水物などの有機酸との無水物、ならびに対称的な無水物(例えば相当する酸を、カルボジイミドもしくは1-ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合することにより得られる；対称的無水物法)等である。
適当な環状アミドは、特に芳香性性質のジアザ5-員環を伴うアミドであり、イミダゾール(例えば相当する酸を、N,N’-カルボニルジイミダゾールで処理することにより得られる；イミダゾール法)などのイミダゾール類、または3,5-ジメチルピラゾールなどのピラゾール(例えばヒドラジド酸の方法によりアセチルアセトンで処理することにより得られる；ピラゾリド法)等とのアミドである。
既述したように、アシル化剤として使用されるカルボン酸の誘導体もまたその場で形成し得る。例えばN,N’-二置換アミジンエステルは、式IVの出発物質およびアシル化剤として使用する酸の混合物を、適当なN,N’-二置換カルボジイミド、例えばN,N’-シクロヘキシルカルボジイミドもしくは特にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド存在下で反応することによりその場で形成し得る。さらに、アシル化剤として使用する酸のアミノエステルもしくはアミドエステルは、式Ｖの出発物質の存在下で、対応するアミノ酸およびアミノ出発化合物の混合物を、N,N’-二置換カルボジイミド、例えばN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-ヒドロキシアミンもしくはN-ヒドロキシアミド、例えばN-ヒドロキシスクシンイミドの存在下、望ましいならば4-ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基の存在下で反応させることによりアシル化し得る。その場での活性化は、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、O-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(1,8-ジアザバイシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン-(1,5-5)の存在下または非存在下において)もしくはO-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾリン-3-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸等のN,N,N’,N’-テトラアルキルウロニウム化合物で反応することにより行い得る。
結局、式VIのカルボン酸のリン酸無水物は、4-トルエンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物の存在下でヘキサメチルホスホアミドなどのアルキルホスホアミドを、テトラフルオロホウ酸ナトリウム等のテトラフルオロホウ酸などの塩と、または好ましくはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのラセミ化-低級付加物の存在下でベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオライドなどのヘキサメチルホスホアミドの他の誘導体と反応することによりその場で製造し得る。
反応に関与する式Ｖの化合物のアミノ基は、好ましくは少なくとも一つの反応性水素原子を保有し、特にカルボキシル基の場合、それと反応するホスホリル基のスルホニル基は反応性形で存在する；しかしながらそれ自身、ジエチルクロロホスファイト、1,2-フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイト、エチレンクロロホスファイトもしくはテトラエチルピロホスファイトなどの亜リン酸塩で反応することにより誘導され得る。アミノ基とのそのような化合物の誘導体はまたカルバモイルハロゲン化物もしくはイソシアネート等であり、反応に関与するアミノ基はクロロカルボニル等のハロカルボニルにより置換されているか、イソシアネート基として修飾される。
アミド結合を形成する縮合はそれ自体既知の手法で行うことができ、例えば標準的な手法として“Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of organic chemistry)”, 4th edition, volume 15/II(1974), volume IX(1955)volume E 11(1985)Georg Thieme Verlag, Stuttgart, “The Peptides”(E. Gross and J. Meienhofer, Eds.), volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, or M. Bodansky, “Principles of Peptides Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin 1984に記載されている。
対応するアミンと遊離カルボン酸の縮合は、好ましくは通常の縮合剤のうちの一つの存在下、またはカルボン酸無水物もしくはアシル塩化物などのアシルハロゲン化物、もしくはp-ニトロフェニルエステルなどの活性化カルボン酸エステルを用いて行い得る。通常の縮合剤は、例えばジエチル-、ジプロピル-、およびジクロロヘキシル-カルボジイミドまたは特にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド等のカルボジイミドならびにカルボニルイミダゾール等の適当なカルボニル化合物、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキソアゾリウム-3’-スルホネートおよび2-tert-ブチル-5-メチルイソオキソアゾリウム過塩素酸塩等の1,2-オキソアゾリウム化合物、または2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン等の適当なアシルアミノ化合物、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートもしくは特にO-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(1,8-ジアザバイシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン-(1,5-5)の存在下、非存在下において)等のN,N,N’,N’-テトラアルキルウロニウム化合物、ならびにジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアン化物、フェニル-N-フェニルホスホロアミド塩化物、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン塩化物もしくは1-ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸等の活性化リン酸誘導体である。
望ましいならば、好ましくは第三級アミンであり、例えばトリ-低級アルキルアミン、特にエチルジイソプロピルアミンもしくは特にトリエチルアミンならびに／または4-ジメチルアミノピリジンもしくは好ましくはN-メチルモルホリンまたはピリジン等の異種環状塩基である有機性塩基を加える。
相当のアミンと活性化エステル、反応性無水物もしくは反応性環状アミドとの縮合は、トリエチルアミンもしくはトリブチルアミンなどの単純なトリ-低級アルキルアミン等の有機性塩基の、または上記有機性塩基のうちの一つの存在下で通常行われる。望ましいならば、上記遊離カルボン酸で記載した縮合剤を使用し得る。
アミンと酸無水物との縮合は、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムもしくは炭酸水素ナトリウムまたはカリウムなどのアンモニウムもしくはアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機性炭酸塩の存在下行い得る(望ましいならば、硫酸塩と共に)。
式VIの酸から得られるクロロ炭酸誘導体などのアシル塩化物は、好ましくは上記トリ-低級アルキルアミンもしくは異種環状塩基等の有機性アミン存在下、硫化水素もしくは水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下非存在下において、対応するアミンと縮合する。
縮合は、不活性の、非プロトン性の、好ましくは水のない溶媒もしくは溶媒混合物中、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムアミド等のカルボキシアミド、塩化メチレン、四塩化炭素もしくは塩化ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセトン等のケトン、テトラヒドロフランもしくはジオキサザン等の環状エーテル、酢酸エチル等のエステルまたはアセトニトリル等のニトリル中、またはそれらの混合物中、望ましいならば、低下温度もしくは上昇温度、例えば約-40℃〜約+100℃まで、好ましくは約-10℃〜約+70℃の温度範囲で、またはアリルスルホニルエステルを用いるときは約+100℃〜+200℃で、特に10〜30℃で、ならびに望ましいならば、窒素ガスもしくはアルゴンガス等の不活性ガス圧下で行う。
水溶液、例えばエタノール等のアルコール、もしくはベンゼンもしくはトルエン等の芳香性溶媒もまた可能である。アセトン、望ましいならば、塩基としてアルカリ金属水酸化物の存在下、加えられる。
縮合は、固相合成として既知の技術により行われ、それはR. Merrifieldにより考案された技術であり、例えばAngew. Chem. 97, 801-812(1985), Naturwissenschaften 71, 252-258(1984)もしくはR. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135(1985)に記載されている。
保護基は、望ましいならば、以下に記載の“保護基脱離”の方法を用いて脱離する。
方法c)(アミド結合の製造)
反応に関与するかまたは反応条件下では反応しない基を除く、式VIIおよびVIIIの出発物質の官能基は互いに独立して方法a)において記載した保護基の一つで保護される。
式Ｖの化合物の代わりに式VIIを用い、式VIの化合物の代わりに式VIIIの化合物を用いると、その方法は、方法b)に記載したものと完全に類似する。
保護基は、望まれるならば、以下に記載の“保護基脱離”の方法を用いて脱離する。
方法d)(アミド結合の製造)
式IXおよび同一アシル基の導入に適当な式VIIIａの酸もしくはその反応性誘導体の出発物質において、反応に関与しないかまたは反応条件下では反応しない官能基は互いに独立して方法a)において記載した保護基の一つで保護される。
以下に出発化合物の項で記載する、これら式IIの出発化合物は、保護基で保護されていてもよい式IXの出発化合物として好ましい。
製法は、製法ｂ)に記載したものと、式Ｖの化合物の代わりに式IXの化合物を採用し、式VIの化合物の代わりに式VIIIの化合物を採用した以外は、完全に類似のものである。
所望により、保護された基は以下に「保護基分離」で記載する方法を用いて遊離のままとする。
製法ｅ)(第２級窒素原子のアルキル化)
式Ｉ’および式Ｘの出発物質、あるいはそれらの反応性誘導体では、反応に関与させない官能性基、あるいはその反応条件では反応しない官能性基は、製法ａ)で述べた保護基により互いに独立して保護する。
脱離基Ｘは、特に、無機または有機の強酸、例えば塩酸、臭酸、ヨー化水素酸のようなハロゲン化水素酸、あるいは、例えばフッ素のようなハロゲンで置換されているかもしくは非置換の低級アルカンスルホン酸、または、低級アルキル例えばメチル、ハロゲン例えばブロム、および／またはニトロ、例えばメタンスルホン酸、ｐ−ブロムトルエンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸エステル化されたヒドロキシル、またはアジ化水素でエステル化されたヒドロキシル基で置換されているかもしくは非置換のベンゼンスルホン酸のような芳香族スルホン酸のような強い有機スルホン酸などの鉱酸、でエステル化されたヒドロキシル基から選ばれる核脱離性脱離基である
置換は第１級または第２級の求核置換の条件下に実施できる。
例えば、式Ｘの化合物のひとつ、但しＸはエレクトロンシェルの高い極性化能の脱離基、例えばヨー素である、は、極性の,非プロトン溶媒例えばアセトン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で使用できる。反応は,所望により可溶化剤としてエタノール、テトラヒドロフランまたはアセトンを混和した水中でも実施できる。置換反応は、所望により低温もしくは高温、例えば−４０から約１００℃,好ましくは−１０℃から約５０℃の範囲で、所望により不活性ガス例えば窒素もしくはアルゴン雰囲気下で実施できる。
製法ｅ)は全ての場合にうまくゆくわけではなく、しばしば特別の条件下でのみで実施可能であるから、あまり推奨できる方法ではない。
所望により、保護された基は以下に「保護基分離」で記載する方法を用いて遊離のままとする。
製法ｆ)(第２級アミノ基の還元的アルキル化)
式Ｉ’および式Ｘ＊の出発物質、あるいはそれらの反応性誘導体では、反応に関与させない官能性基、あるいはその反応条件では反応しない官能性基は、製法ａ)で述べた保護基により互いに独立して保護する。
式Ｘ＊の化合物の反応性誘導体の例としては、対応するビスルフィド付加物または,特に式Ｘ＊の化合物の低級アルカノールのようなアルコールとのセミアセタール類あるいはケタール類、式Ｘ＊の化合物の低級アルカンスルフィドのようなメルカプタンとのチオアセタール類がある。好ましいのは、式Ｘ＊の遊離アルデヒド類である。
還元的アルキル化は、触媒、特に、好ましくは炭素のような支持金属に結合させた、例えばプラチナ、殊にパラジウムのような貴金属触媒、あるいはラネイニッケルのような重金属触媒の存在下に、常圧もしくは０.１ないし１０メガパスカル(ＭＰａ)の加圧下に、もしくは水素化錯体類例えばボロヒドリド類、殊にナトリウムシアノボロヒドリドのようなアルカリ金属シアノボロヒドリド類を用いる手段により、適切な酸、例えば、好ましくは低級アルカンカルボン酸のような比較的弱い酸、あるいは殊にｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下に、通常の溶媒、例えばメタノールやエタノールのようなアルコール類、またはテトラヒドロフランのような環状エーテルのようなエーテル類中で、水の存在下もしくは非存在下に、水素化して好適に実施される。
所望により、保護された基は以下に「保護基分離」で記載する方法を用いて遊離のままとする。
保護基分離
目的とする式Ｉの最終物質または中間体の構成要素ではない保護基、例えばカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル保護基は、それ自体公知の方法、例えば加溶媒分解、殊に加水分解、アルコール分解または酸分解の手段により、あるいは還元、殊に水素化分解または化学的還元の手段により、あるいは所望により段階的にまたは同時的な、酵素的方法を併用してもよい露光分解により分離する。保護基分離は、例えば上記の「保護基」の項において引用した標準的操作中に記載する。
このように、保護されたカルボキシル、例えば第３級低級アルコキシカルボニル、第２位でトリ置換シリル基によりまたは第１位で低級アルコキシもしくは低級アルキルチオにより置換された低級アルコキシカルボニル、あるいは置換もしくは非置換のジフェニルメトキシカルボニルは、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸で、所望によりフェノールまたはアニソールのような求核化合物を加えて処理することにより、遊離のカルボキシルに変換できる。カルボキシルもまた、低級アルコキシカルボニルから、例えばＮａＯＨやＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物などの水酸化物のような塩基で遊離にすることができる。置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニルは、例えばパラジウム触媒のような金属水素化触媒存在下の水素添加処理のような、水素化分解の手段により遊離にできる。さらに、好適には、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換ベンジルオキシカルボニルは、還元の手段、例えばアルカリ金属例えばナトリウムジチオナイトで、あるいは亜鉛のような還元性金属で、あるいは例えば塩化クロミウム(II)のようなクロミウム(II)塩などの還元性塩で、一般に金属と一緒に発生期の水素を産生し得る例えば酸、格別好適には低級アルカンカルボン酸のような非置換もしくは例えばヒドロキシル置換のカルボキシル酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマンデル酸または酒石酸などの水素発生剤、あるいはアルコールまたはチオールの存在下に、好ましくは加水条件下に処理することによっても遊離にできる。２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニル(所望により２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基は対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変換した後)またはアロイルメトキシカルボニルは、上記した還元性金属または金属塩で処理することにより遊離のカルボキシルに変換することもできる。アロイルメトキシカルボニルは、求核性の、好ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノキシドまたはヨー化ナトリウムで処理することにより開裂することもできる。２−(トリ置換シリル)−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルは、例えばフッ素化ナトリウムまたはカリウムなどのフッ素化アルカリ金属のような、フルオライドアニオンを発生するヒドロフルオロ酸の塩で、所望により大環状ポリエーテル(「クラウンエーテル」)の存在下に、あるいは有機フツ素化第４級塩基例えばフッ素化テトラエチルアンモニウムまたはフッ素化テトラブチルアンモニウムのようなフッ素化テトラ−低級アルキルアンモニウムまたはフッ素化トリ−低級アルキルアリル−低級アルキルアンモニウムで、非プロトン性、極性溶媒、例えばジメチルスルホキシドやＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下に、処理して遊離のカルボキシルに変換することもできる。有機シリルオキシカルボニル例えばトリメチルシリルオキシカルボニルなどのトリ−低級アルキルシリルオキシカルボニルのような、保護されたカルボキシルは、上述のような、通常の加溶媒的手法、例えば水、アルコールまたは酸による処理、あるいはさらにフルオライドを付加した処理により遊離にできる。エステル化されたカルボキシルは、例えばエステラーゼ類あるいはトリプシンを用いる適切なペプチダーゼ類により酵素的にも遊離にすることができる。
保護されたアミノ基はそれ自体公知であり保護基の性質に応じて異なる手法、好ましくは加溶媒分解または還元の手段により遊離にすることができる。低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば第３級−ブトキシカルボニルアミノは、酸例えば塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、あるいは硫酸またはリン酸、好ましくは塩酸などの鉱酸、あるいは、例えばトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸、またはギ酸などの有機強酸の存在下に、極性溶媒例えば水、エーテル類、好ましくはジオキサンのような環状エーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類の存在または非存在下に開裂することができる。他方、２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニルアミノ(所望により２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基は２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換した後)は、あるいは、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノはギ酸のような液体の有機カルボキシル酸中に直接溶解して、例えば酢酸水溶液のような適切なカルボン酸の存在下に亜鉛のような適切な還元剤で処理することにより開裂することができる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核性の、好ましくは塩−形成性の試薬、例えばナトリウムチオフェノキシドで処理することによっても開裂でき、また、４−ニトロベンジルオキシ−カルボニルアミノはアルカリ金属ジチオナイト、例えばナトリウムジチオナイトで処理することによっても開裂できる。置換もしくは非置換のジフェニルメトキシカルボニルアミノ、第３級−低級アルコキシカルボニルアミノまたは２−(トリ置換シリル)−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば２−トリ低級アルキル−シリル−低級アルコキシカルボニルアミノは、適切な酸例えばギ酸もしくはトリフルオロ酢酸で処理することにより遊離にすることができる。他方,置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、水素化分解の手段、即ち適切な水素化触媒例えばプラチナまたはパラジウムの存在下に水素で処理することにより遊離にすることができ、置換もしくは非置換のトリアリルメチルアミノあるいはホルミルアミノは、酸、例えば、塩酸のような鉱酸、またはギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸で、所望により水の存在下に処理することにより遊離にすることができ、そして、シリルアミノのような保護されたアミノ基は、例えば加水分解または加アルコール分解の手段で遊離にすることができる。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセチルで保護されたアミノ基は、塩基の存在下チオ尿素で処理することにより、あるいはチオレート塩、例えばチオ尿素のアルカリ金属チオレート処理と、得られる置換生成物を引き続き加アルコール分解または加水分解のような加溶媒分解処理することにより遊離にすることができる。アミノは、トリフルオロアセチルアミノからは、例えば、アルコール類例えばメタノールのような極性溶媒中、水の存在もしくは非存在下に、０ないし１００℃の温度,殊に還流温度で、Ｎａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3のような水酸化アルカリ金属またはアルカリ金属カーボネートなどの塩基により水素化分解することにより遊離にできる。２−(トリ置換シリル)−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルで保護されたアミノ基は、また、対応する保護されたカルボキシル基の開放に関連して上述した、フッ化水素酸のフルオライドアニオン生成性塩で処理することにより遊離アミノ基に変換できる。低級アルキル基が好ましくは１位で例えば１−メチル−１−フェニルエチルのように分枝している、１−アリル−低級アルキルメチル保護基は、殊に、例えば水溶液中硫酸(例えば８０％硫酸)のような強酸の存在下に、好ましくは−１０ないし３０℃特に約０℃で分離できる。
ヘテロ原子例えば窒素に直接結合しているシリル、そのようなシリルの例はトリメチルシリルであるが、はフルオライドイオンを用いて分離できる。
アジド基の形で保護されているアミノは、例えば、酸化白金、パラジウムまたはラネイニッケルのような水素化触媒の存在下に水素で触媒還元する手段、ジチオスレイトールあるいはメルカプトエタノールのようなメルカプト化合物を用いる還元手段、あるいはその他、酢酸のような酸の存在下に亜鉛で処理する手段、などの還元によって遊離アミノに変換できる。触媒還元は、好ましくは、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭水化物例えば塩化メチレン、あるいはその他水中または水とアルコールまたはジオキサンなどの有機溶媒との混合物中で、約２０℃から２５℃であるいは冷却しながらもしくは加熱しながら実施できる。
適切なアシル基、トリ−低級アルキルシリル基または置換もしくは非置換の１−フェニル−低級アルキル基で保護されたヒドロキシル基は、対応する保護されたアミノ基と同様にして遊離にする。２,２−ジクロロアセチルで保護されたヒドロキシル基は、例えば、アルカリ加水分解の手段で遊離にする。他方、第３級−低級アルキルまたは２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族または脂環式炭化水素基で保護されたヒドロキシル基は、たとえば鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸のような強いカルボン酸で処理する酸分解の手段で遊離にする。いずれも２価の保護基、好ましくは例えば１度または２度低級アルキル置換されたメチレン基で、例えばイソプロピリデンのような低級アルキリデン、シクロヘキシリデンのようなシクロアルキリデン、またはベンジリデンで保護された隣接するアミノ基およびヒドロキシル基は、殊に、鉱酸または強い有機酸の存在下、酸性加溶媒分解により遊離にすることができる。トリ−低級アルキルシリル基は、また、酸分解の手段例えば鉱酸好ましくはフッ化水素酸の手段によっても分離することができる。２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニルは、上述の還元剤、例えば亜鉛のような還元性金属、クロミウム(II)塩のような還元性塩類、あるいは、例えばナトリウムジチオナイトもしくは、殊にナトリウムスルフィドや二硫化炭素のような硫黄化合物、の手段により除去する。
１つ以上の保護された官能基が存在する場合、各保護基には、所望により、それらの基の１以上が同時に分離できるようなものを選択することができるし、またそれらの全てが同時に分離はしないが、対応する中間体を取得しながら所望の順番に分離してゆくものを選択することもできる。例えばアミノ保護基としてのトリフルオロアセチル基の例えばメタノール／水中Ｋ2ＣＯ3のような塩基触媒分解の手段による分離と、引き続いての、アミノ保護基としての第３級−ブトキシカルボニルの例えばジオキサンもしくはアセトニトリル中(水の存在もしくは非存在下)ＨＣｌまたはギ酸による分離、あるいは、アミノ保護基としての１−メチル−１−フェニルエチルの硫酸を用いる選択的分離、あるいは、トリフルオロ酢酸で処理することによる、または水素とパラジウム／炭素触媒のような水素化触媒で処理することによる一般的酸分解的手法、などである。
付加的操作段階
所望により実施する付加的操作段階では、出発化合物の反応に関与させない官能基群は、保護しない形態でも、例えば製法ａ)で特定した保護基群の１またはそれ以上で保護した形態であってもよい。それらの保護基は最終生成物中に残留させることもできるし、全部または一部、「保護基分離」で特定した方法の一つを用いて分離することもできる。
塩−形成性基を有する式Ｉの化合物の塩類は、それ自体公知の方法で製造できる。従って、酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより、式Ｉの化合物の酸付加塩を製造できる。
塩類は、通常の方法で、例えば適切な塩基性試薬で処理することにより、遊離化合物に変換できる。
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、適切な分離方法を用いるそれ自体公知の方法で、対応する異性体群に分割できる。従って、ジアステレオマー混合物は、分別結晶法、クロマトグラフィ、溶媒分配、その他類似の手段により、個々のジアステレオマーに分割できる。この分割は、出発生成物のひとつの段階でも、式Ｉの化合物それ自体と関連する段階でも実施できる。
Ｒ5がフェニルである式Ｉの化合物では、このフェニル基は、例えば触媒的水素化の手段により、殊にロジウム／白金混合オキシドのような重金属オキシドの存在下に、例えばニシムラ触媒を用いて、好ましくは例えばメタノールやエタノールのようなアルコールなどの極性溶媒中で、０ないし８０℃の温度、殊に１０ないし４０℃で、１ないし１０気圧の水素圧下、好ましくはほぼ標準圧下に、水素化できる。
Ｒ6およびＲ7が連結する窒素と一緒になってピペリジノである、式Ｉの化合物では、４−低級アルキル基、例えばメチルは、ハロゲン化低級アルキルあるいは低級アルキル−アリルスルホネート、例えば、ヨー化メチルもしくはヨー化第３級−ブチルのようなヨー化低級アルキルまたは低級アルキルトルエンスルホネートとの、好ましくはジオキサンのような環状エーテル、ジメチルホルムアミドのようなＮ,Ｎ,−ジ−低級アルキル−低級アルカンカーボキサミドと混合したセシウムカーボネートの存在下、−１０ないし４０℃の温度、好ましくは０ないし約３０℃で、反応により導入できる。
一般的操作条件
本明細書中で引用する全ての操作段階は、それ自体公知の反応条件下に、好ましくは特に言及した反応条件下に、溶媒または希釈剤の非存在下に、もしくは通常は、好ましくは使用する試薬類に対して不活性でありそれらを溶解する溶媒または希釈剤の存在下に、反応または／および反応剤の性質に応じて触媒、濃縮剤または中和剤、例えばＨ+型のカチオン交換剤のようなイオン交換剤の存在もしくは非存在下に、低温下、常温または昇温下に、例えば約−１００℃から約１９０℃の範囲の温度で、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、または使用した溶媒の沸点で、大気圧下または密封容器内で、所望ならば加圧下におよび／または例えばアルゴン雰囲気または窒素雰囲気のような不活性雰囲気内で実施できる。
全ての出発物質および中間体化合物は、塩−形成性基が存在するならば、塩の形態であり得る。これらの化合物は、反応を妨害しないならば、反応中、塩の形態でもあり得る。
全ての反応段階において、起こり得る異性体混合物は、例えば「付加的操作段階」で記載した方法t類似の方法で個々の異性体、例えば各ジアステレオマーあるいは各エナンチオマーに分割できるし、また、いかなる所望の異性体混合物例えばラセメートやジアステレオマー性混合物にも分割できる。
特殊な場合、例えば、水素化の場合、立体選択的反応を達成し、例えば個々の異性体を分取することが可能である。
溶媒は各特定反応に適するものを選択できるが、それらには、例えば水、例えばジエチルアセテートのような低級アルキル−低級アルカノエートなどのエステル類、例えばジエチルエーテル、またはテトラヒドロフランのような環状エーテルなどの脂肪族エーテルなどのエーテル類、例えばベンゼンあるいはトルエンのような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールあるいは１−または２−プロパノールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドのような酸アミド類、ピリジンのようなヘテロ環状含窒素塩基などの塩基、アセトアンヒドリドのような低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンのような環状、直線状または分枝の炭化水素類またはこれらの溶媒の混合物、たとえば水溶液が、製法記載中に異なる指示がされていない限り、含まれる。そのような溶媒の混合物は、例えばクロマトグラフィまたは分配の手段による仕上げにおいても使用できる。
本発明は、任意の段階で中間体として取得できる化合物を出発物質として用い、そして未実施段階をそれから実施する、あるいは任意の段階で製法を中断する、またはその反応条件下に出発化合物が生成する、あるいは反応性誘導体または塩の形態で出発物質を使用する、あるいは本発明に従う製法で得られる化合物がその製法条件下に生成し、そのままさらなる製法に付されるような、その製法の各実施態様にも関する。これに関連して、その化合物に導くのに好ましいと上記した出発化合物を用いるんもが好ましく、殊に、好ましいあるいは／または最も好ましいとしたものを用いるのが格別に好ましい。
式Ｉの化合物は、各実施例に記載した方法と同様にして好適に製造される。
式Ｉの化合物は、それらの塩類も含めて、水和物の形態でも取得でき、またそれらの結晶は例えば結晶化に使用した溶媒を含むことができる。
医薬製剤
本発明は、式Ｉ、殊に式Ｉａの化合物を含む医薬製剤にも関する。
薬理学的に有用な本発明の化合物は、例えば有効量の有効成分を、相当量の無機または有機の固体または液体の医薬的に利用できるキャリアー物質と一緒にまたは混合物として含む医薬製剤を製造するのに使用することができる。
本発明はまた、レトロウイルス性プロテアーゼ、殊にレトロウイルス性アスパルテートプロテアーゼ、例えばＨＩＶ−Ｉｇａｇプロテアーゼまたはその他のＨＩＶ−IIｇａｇプロテアーゼの阻害に応答する疾病、例えばエイズ(ＡＩＤＳ)のようなレトロウイルス性疾病またはその前段階の処置または予防のために、恒温(温血)動物、例えばヒトに投与するのに適した医薬組成物(製剤)も含む。この組成物は、相当量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を、少なくとも１種の医薬的に許容できるキャリアー物質とともに含み、レトロウイルス性プロテアーゼの阻害に有効である。
本発明の医薬製剤は、温血動物(ヒトまたは動物)への、例えば経鼻、経直腸または経口などの経腸投与用製剤、あるいは筋肉内または静脈内のような非経口投与用製剤であり、医薬的に有効な化合物を単独でまたは相当量の医薬的に利用できるキャリヤー物質とともに、有効用量含むものである。有効成分化合物の用量は、温血動物の種類、体重、年齢および各個体の健康状態、および各個体の薬物動態条件、処理する疾病および投与モードに依存する。
本発明は、また、ウイルス類殊にレトロウイルス類、特にエイズに起因する疾病あるいはその前段階の処置法にも関し、治療的に有効量の式Ｉの化合物、あるいはそれらの医薬的に利用できる塩類を、本発明に従って温血動物、殊に例えば上記疾病、殊にエイズまたはその前段階のためにそのような処置を必要としているヒトに投与することを含むものである。温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき用量は、１人１日当たり、約３ｍｇないし約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇないし約１.５ｇ、例えば約５０ｍｇないし１０００ｍｇであり、好ましくは、例えば同じサイズの１から３各回投与分に分割する。子供には通常大人の半量とする。
この医薬製剤は、有効化合物を約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％含む。本発明の医薬製剤は、例えばアンプル類、バイアル類、座薬類、被覆錠剤、錠剤、またはカプセル類のような単位投与形態であり得る。
本発明の医薬製剤は、例えば常用の可溶化、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法を用いるそれ自体公知の方法で製造する。
使用は、好ましくは、有効化合物の溶液または分散液、特に等張性の水溶液または水性分散液で行う。例えば有効物質を、単独で、または、例えばマンニトールのようなキャリアー物質とともに含む凍結乾燥製剤の場合では、使用に先立ちこれらの溶液や分散液を調製することが可能である。医薬製剤は滅菌することも、または／および助剤物質、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含めることもでき、それ自体公知の例えば常用の可溶化および凍結乾燥法を用いて製造できる。そのような溶液あるいは分散液は、粘性増強物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロスース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニールピロリドン、またはゼラチンを含むこともできる。
油中の分散液は、油性成分として、注射目的に常用される植物性、合成のまたは半合成の油を含む。特に言及すべきものは、液状脂肪酸エステル類であり、酸成分として、８−２２、特に１２−２２の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、および対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含むものであり、所望により抗酸化剤例えばビタミンＥ,β−カロテンまたは３,５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えたものである。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は、最高６炭素原子を有し、１価または２価、例えば１価、２価または３価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール、またはそれらの異性体類、殊にグリコール、およびグリセロールである。言及すべき脂肪酸エステル類の例は、それゆえ、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、「Labrafil M 2375」
0004100710.tif 000020
「Miglyol 812」
0004100710.tif 000021
殊に、植物性油例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、カスター油、大豆油、殊に落花生油またはごま油などである。
注射用製剤は、滅菌条件下、通常の方法で調製する。アンプル類やバイアル類も同様に滅菌条件下に充填し、容器を密封する。
経口投与用医薬製剤は、有効化合物を固体キャリアー物質と組合わせ、所望により、得られる混合物を粒状化し、所望によりまたは必要なら適切な助剤を加えた後、混合物をさらに錠剤、被覆錠剤またはカプセル類に加工することにより得ることができる。これに関連して、この製剤は、有効化合物を所定方法で開放しそれらを拡散できるように、プラスチック製支持材中に含ませることもできる。
適切なキャリアー物質は、特にラクトース、シュクロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖類、セルロース製剤、および／または例えばリン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムのような充填剤、および例えば、コーンスターチ、小麦でん粉、米でん粉またはポテトスターチを用いたでん粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニールピロリドンなどの結合剤、さらに／または、所望により、例えば上記でん粉類、さらにはカルボキシメチルスターチ、架橋−連結ポリビニールピロリドン、寒天、およびアルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤である。助剤物質は、まず第一に、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールなどの流動剤および滑沢剤である。被覆錠剤類は、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニールピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカーの適切な有機溶媒溶液などを含み、胃液−抵抗性とすることもできる、濃縮糖溶液を用いて、また、胃液−抵抗性被覆を調製するためには例えばエチルセルロースホスフェート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースホスフェートなどの適切なセルロース製剤を用いて、適切なコーティングを施して提供する。
カプセル類には、ゼラチンで構成する硬カプセル類、および、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような軟化剤とで構成する軟カプセル類とがある。硬カプセル類は、有効化合物を粒状で、ラクトースのような充填剤、でん粉のような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、さらに所望ならば安定剤、とともに含有することができる。カプセル中で有効化合物は、好ましくはファットオイル、パラフィン油、液体ポリエチレングリコールのような適切な油状助剤物質中に溶解または分散させてあるが、さらに安定剤および／または抗菌剤を加えることも可能である。言及すべきこのような性質の油は、液状脂肪酸エステル類であり、殊に、その酸成分として、例えば、８−２２、特に１２−２２の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含むものであり、所望により抗酸化剤例えばビタミンＥ,β−カロテンまたは３,５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えたものである。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は、最高６炭素原子を有し、１価または２価、例えば１価、２価または３価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール、またはそれらの異性体類、殊にエチレングリコール、プロピレングリコール、およびグリセロールである。言及すべき脂肪酸エステル類の例は、それゆえ、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、
0004100710.tif 000022
殊に、植物性油例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、カスター油、落花生油、大豆油、殊にごま油などである。パラフィン油もまた可能である。安定化剤、例えば、乳化剤、湿潤剤または表面活性剤、結合剤、例えばコーンスターチ、小麦でん粉、米でん粉またはポテトスターチを用いたでん粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは(好ましくは)ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン類、および／またはポリビニールピロリドンなど、および／または抗菌剤を加えることもできる。好適な乳化剤は、殊に、オレイン酸、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性表面活性剤、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンオレエート、脂肪酸ポリヒドロキシ−アルコールエステル類のポリオキシエチレン付加物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、−オレエート、−ステアレート、−パルミテート、−トリステアレート、または−トリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール(３００または４００)ステアレート、ポリエチレングリコール(２０００)ステアレート、殊に、▲Ｒ▼Pluronic(Wyandotte Chem. Corp.: BASF, FRGの商品名)または▲Ｒ▼Synperonic(ICI)型のエチレンオキシド−プロピレンオキシド塊共重合体などである。例えば、もし、それらの油類に不溶なら有効物質は約１ないし１００ｍｍの有効物質粒子サイズの分散形態で存在する。かかる資質の分散剤は、そのままでも、即ち、カプセルを用いずにしようできる。
染料または顔料は、例えば、異なる有効化合物用量の同定またはラベル化の目的で、錠剤または被覆錠剤コーティングまたはカプセルケーシングに加えてもよい。
出発物質
本発明は、新規出発物質および／または中間体およびそれらの製法にも同様に関わる。好ましいとリスト化した化合物が実際に製造された、出発化合物を使用し、反応条件を選択した。
全ての出発物質の製造中、その反応に関与させない遊離の官能基は、非保護形態でもよいし、例えば、上記の製法ａ)で言及した保護基で保護した保護形態であってもよい。適切な時点で、これらの保護基は「保護基分離」で記述した反応を用いて遊離にできる。
製法ａ)の出発物質は公知であるか、それらが新規であっても、それ自体は公知の方法で、例えば、式IIIの化合物はヒドラジンまたはその適切な誘導体から製造でき、式IVの化合物は適切なアミノ酸、または、例えば側鎖Ｒ3の一つを有するその誘導体から製造できる。
式IIIの化合物は、例えば式
Ｈ2Ｎ−ＮＨＲ8                              (XI)
の、それ自体公知であるか,製法ａ)で述べたヒドラジンから保護基導入の手段で製造できる化合物から得ることができる。ここでＲ8は水素または製法ｂ)で上記したアミノ保護基であり、殊に、第３級−低級アルコキシカルボニル、例えば、第３級−ブトキシカルボニル、アリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル、あるいは、上述したアシルアミノ保護基のうちのひとつ、殊にトリフルオロアセチルである。即ち、式(ＸＩ)の化合物は、製法ｅ)で上述したように、式Ｘの化合物でアルキル化することにより、または、部分式
−Ｃ6Ｈ5−ＮＲ6Ｒ7                          (Ａ)
式中,Ｒ6およびＲ7は、式Ｉについて与えたのと同一の意味を有する、の残基を、式Ｘ*の適切なカルボニル化合物またはその反応性誘導体を、いずれも製法ｆ)で定義した反応により、式ＸＩの化合物またはそのアシル化誘導体の遊離のアミノ基と反応させ、生成するヒドラゾンを続いて還元し、式
0004100710.tif 000023
のヒドラジン誘導体を生成させることにより、但し、当該化合物中の各基は上記と同一の意味を有し、関わった試薬中の反応に関与させない各官能性基は、必要ならば保護し、必要に応じて保護基Ｒ8を分離し、さらに、式VIの酸またはその場で特定するその酸誘導体と、製法ｂ)で言及した条件下の縮合手段により反応させる、得ることができる。
式Ｘ*のカルボニル化合物、またはその反応性誘導体は、上記製法ｆ)で定義したように式ＸIIの化合物の製造に使用したものであり部分式Ａの残基導入に適したものであるが、アルデヒド類またはそれらの反応性誘導体であり、その反応性カルボニル基が、式ＸＩの化合物との反応および続く還元の後、当該部分式Ａの残基のひとつを構成する。
カルボニル化合物と式Ｘの化合物との対応するヒドラゾンを得る反応は、カルボニル化合物をアミン類と反応させる一般的条件下に、好ましくは極性溶媒中、例えば、テトラヒドロフランやジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノールやエタノールのようなアルコール類、ジメチルホルムアミドのようなカルボキサミド類、エチルアセテートのようなエステル類、または水性溶液中で、好ましくはエタノール中で、さらにまた、例えば、ギ酸または酢酸のようなカルボン酸、あるいは、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸などの存在または非存在下に、０℃ないし反応液の還流温度、好ましくは２０℃から反応液の還流温度に到る温度で実施する。
式
0004100710.tif 000024
式中、Ｒ6およびＲ7およびＲ8は、式ＸIIのの化合物について与えた意味を有する、の化合物が得られる。
得られる式ＸII*のヒドラゾン類は、好ましくは適切な触媒の存在下に、または酸の存在下に水素化錯体を用いて水素化する。水素化に用いる適切な触媒は、ニッケル、鉄、コバルトまたはルテニウムのような金属、または、貴金属またはそれらの酸化物、例えば、白金、ロジウム、またはそれらのオキシドなどであり、それらは必要に応じて、例えば硫酸バリウム、酸化アルミニウム、または炭素(活性炭)のような適当な支持体上にはめ込んだものとし、あるいはラネイニッケルのような骸触媒とする。触媒的水素化用に一般的な溶媒の例は、水、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、エチルアセテートのようなエステル類、ジオキサンやテトラヒドロフランのようなエーテル類、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素、ジメチルホルムアミドのようなカルボキサミド類、氷酢酸のようなカルボン酸類、あるいはこれらの溶媒の混合物などである。水素化は好ましくは、１０から２５０℃、殊に室温ないし１００℃の温度で、また、好ましくは水素圧が１から２００バール、殊に１から１０バールで、数上の装置内で実施する。水素化錯体、殊にアルカリ金属シアノボロヒドリド類、例えば、ナトリウムシアノボロヒドリドなどのボロヒドリド類で還元する場合は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類、または酢酸のようなカルボン酸、などの弱酸類を添加して、好ましくは、メタノールやエタノールのようなアルコール、またはそれらの水との混合物中で実施するのが好ましい。(例えば、Tetrahedron 49, 8605-28(1993)参照)
式ＸＩの化合物を、式Ｘ*の化合物またはその反応性誘導体で、製法ｆ)で定義したように、製法ｆ)で述べたのと類似の条件下で、直接還元的にアルキル化することも可能である。
J. Chem. Soc. Perkin I, 1712(1975)に記載されているものと類似の反応条件が、式ＸＩの化合物の製造に特に好ましい。
式IIIの化合物は、上記のように、例えば、式ＸII*の化合物、但しＲ8は水素である(Ｒ8がもし保護基ならば、例えば、保護基分離の手段で取得できる)を、式VIの酸またはその場で述べた酸誘導体と、直接、製法ｂ)で上述した条件下に縮合反応させて、式
0004100710.tif 000025
式中、各基は、式Ｉの化合物についてのものと同一の意味を有する、の化合物を生成させ、それから、これらの化合物を、式ＸII*のヒドラゾン類の還元に関連して記載したのと類似の条件下の還元の手段によって式IIIの化合物に変換する、ことによっても取得できる。
式III*の化合物は、以下に記載するように、対応する式III′の化合物から、後者の化合物を式Ｘ*の化合物と、式Ｘ*のカルボニル化合物と式ＸＩのヒドラジンとの上記したのと類似の条件下に反応させて、上記定義の式III*のヒドラゾンを生成させることにより、取得することもできる。
式IVの化合物は、例えば、式
0004100710.tif 000026
式中、Ｒ９は水素であるか、または、殊に製法ａ)で特定したアミノ保護基のひとつであり、殊に第３級−ブトキシカルボニルのような第３級−低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオロエニルメトキシのようなアリル−低級アルコキシカルボニル、あるいはその場で特定するアシルアミノほご基の一つ、殊に、トリフルオロアセチル、であり、そしてＲ5は式Ｉの化合物についてのものと同一の意味を有する、のアミノ酸を還元して、式
0004100710.tif 000027
式中、各基は最後に言及した意味を有する、のアルデヒド類を形成させ、つづいてこれらのアルデヒド類を、イルド化合物好ましくはイルド化硫黄化合物と反応させて、式
0004100710.tif 000028
式中、各基は最後に言及した意味を有する、のエポキシドを形成させ、必要に応じて保護基Ｒａ(得られたＲ9＝水素の遊離アミノ化合物は、例えば酸付加塩として安定であり得る)を分離させ、そして最後に得られた化合物のアミノ基を式VIIIの酸、但し、各基は、それらの定義に関連して与えられたものと同一の意味を有し、製法ｂ)について定義した条件と類似の適切な条件下にアシル化することにより、取得できる。
式ＸIIIのアミノ酸は、例えば、対応するアルコール類への還元の手段により、式ＸIVの対応するアルデヒド類に還元し、つづいて酸化することにより当該アルデヒド類を得る。
アルコール類を生成する還元(遊離化合物、または(もし必要なら製法ａ)で記載したように、保護基挿入後)保護基Ｒ9でＮ−保護されている式
0004100710.tif 000029
式中、各基は式ＸIIIの化合物について与えられたものと同一の意味を有する、の化合物)は、例えば、酸ハライド類または他の製法ｂ)で述べたカルボン酸の活性化誘導体を、式ＸII化合物から得られるヒドラゾン類を水素化するために特定した条件下に、ジボランを用いてまたはナトリウムボロヒドリドのような水素化錯体を用いて水素化することにより、実施する。つづいての生成アルコール類の酸化は、例えばヒドロキシル基を、ジメチルスルホキシドのようなスホキシドで、オキサリルクロリドのようなアシルクロリドなどのヒドロキシル基を活性化するし約の存在下に、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタンのような、ハロゲン化炭化水素、および／または非環式または環式エーテル中、−８０℃から０℃で、例えば−７８から−５０℃で、酸化することにより、または、例えば、ピリジニウムクロメートまたは第３級−ブチルクロメートのようなクロム酸またはその誘導体、ジクロメート／硫酸、ヘテロ環状塩基類の存在下の三酸化硫黄、例えばピリジン／ＳＯ3、さらには硝酸、二酸化マンガンまたは酸化セレンなどにより、水、または塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドのようなカルボキサミド類、またはジメチルスルホキシドのようなジ−低級アルキルスルホキシド類などの有機溶媒中、トリエチルアミンのようなトリ−低級アルキルアミン類などの塩基性アミン類の存在または非存在下に、−５０ないし１００℃、好ましくは−１０から５０℃の温度で酸化することにより、または、金属銀、銅、銅クロミウムオキシド、または酸化亜鉛の存在下約２００から４００℃(触媒管中で)触媒的に脱水素し、つづいてきゅう急冷することにより実施する。２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシで、ＮａＣｌの存在下に酸化することも可能である。(Anelli et al., Orag.Synth. 69, 212(1990)参照)
アミノ酸をアルデヒドへ直接還元することも可能であり、例えば、部分毒性パラジウム触媒の存在下で水素化するか、または対応するアミノ酸エステル、例えば、低級アルキルエステル、例えばエチルエステルを、水素化複合体、例えば、ナトリウムボロヒドリドなどのボロヒドリド、または好ましくは水素化アルミニウム、例えば、水素化リチウムアルミニアム、リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノヒドリドまたは、特に水素化ジイソブチルアルミニウムと、非極性溶媒、例えば、炭化水素または芳香族溶媒、例えばトルエン中、−１００から０℃で、好ましくは−７０から−３０℃で還元し、次いで、例えば、セミカルバジド塩酸塩などのセミカルバゾンの対応する酸塩を用いて、アルコール/水、例えばエタノール/水などの水性溶媒系において、−２０から６０℃の温度、好ましくは１０から３０℃で、対応するセミカルバゾンに変換し、得られたセミカルバゾンを不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドなどのカルボキサミド中、−３０から６０℃、好ましくは０から３０℃の温度で、反応性アルデヒド、例えば、ホルムアルデヒドと、更に水溶液中、既に採用した溶媒の存在下または不在下、−４０から５０℃、好ましくは−１０から３０℃の温度で酸、例えば、ハロゲン水素酸などの強無機酸と反応させることによる。対応するエステルは、縮合に関与するプロセスｂ)で用いた条件と同様に、例えば、芳香族およびアルコール性溶媒、例えば、トルエンおよびエタノールの混合物などの有機溶媒混合物中、−５０から５０℃の間の温度、好ましくは−１０℃から２０℃の温度で、無機酸ハライド、例えば塩化チオニルと反応させることにより、アミノ酸を対応するアルコール、例えば、エタノールと反応させて単離する。
特に好ましい方法では、式XIVの化合物をJ. Org. Chem. 47, 3016(1982)またはJ. Org. Chem. 43, 3624(1978)に記載された反応条件に類似の条件で製造する。
式XIVの化合物を式ＸＶのエポキシドに変換するのに適した硫黄イリドは、例えば、ジアルキルスルホニウムメチリド、例えば、ジメチルスルホニウムメチリド、アルキルまたはフェニルジアルキルアミノスルホキソニウムメチリド、例えば、メチルまたはフェニルジメチルアミノスルホキソニウムメチリドまたはジアルキルスルホキソニウムメチリド、例えば、ジメチルまたはジエチルスルホキソニウムメチリドである。
適切な硫黄イリド化合物は、二極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタン中、対応するスルホニウム塩またはスルホキソニウム塩および塩基、例えば、水素化ナトリウムからその場で適宜製造し、次いで、式XIVの化合物と反応させる。反応は、通常、室温で、または例えば−２０℃以下に冷却しながら、あるいは、例えば４０℃まで穏やかに加熱しながら実施する。同時に形成されるスルフィド、スルフィンアミドまたはスルホキシドは、続く水性後処理の際に除去する。
特に好ましい方法では、硫黄イリドとの反応は、J. Org. Chem. 50, 4615(1985)に記載の条件と同様にする。
式ＸＶの化合物もまた、不活性溶媒、例えば、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどのエーテル中、０から５０℃の温度、例えば、室温から約４０℃の温度で、例えば、クロロメチルトリメチルシランなどの対応するハロメチルシランから製造されるトリ低級アルキルシリルメチルグリニャール化合物と反応させ、次いで、シリル基の除去および、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテルまたはジクロロメタンなどのハロ炭化水素、またはそれらの混合物中、−５０℃から還流温度までの温度、特に、０から３０℃の温度で、例えば、ＢＦ3などのルイス酸を用いて、好ましくは独立して存在するアミノ保護基Ｒ8との二重結合の形成と共に除去し、必要ならば、上記定義のアミノ保護基Ｒ12を挿入して再度アシル化し、好ましくは、過カルボン酸、例えば、ｍ−クロロペル安息香酸またはモノペルフタル酸(例えば、マグネシウム塩)を不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素またはメタノールなどのアルコール、アセトニトリルなどの低級アルカノイルニトリル、水またはこれらの混合物中、−２０℃から混合物の還流温度の間の温度、たとえば、１０から５０℃で、得られた二重結合を酸化して、オキシランを得ることにより、上記定義の式ＸIＶの化合物から得られる。
好ましくは、式ＩＶの化合物は、上記定義の式ＸIII☆のアルコール、これもまた市販されている、から直接処理し、このアルコールを、プロセスｃ)で定義した通り、そこで記載した導入条件下、式ＶIIIの酸またはその反応性誘導体と、必要ならば、プロセスａ)で記載した導入されている保護基と、“保護基脱離”のところで記載した適切な除去時点では、式ＸIIIの酸由来の対応するアシル基がＲ3の位置に存在する式ＸIII☆の化合物に類似の得られた化合物と、反応させ、得られた化合物を、式ＸIII☆のアルコールを酸化するところで記載したのと類似の条件で酸化して、式、
0004100710.tif 000030
式中、各基は、式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、の対応するアルデビドを得、次いで、式ＸIVの化合物の式ＸＶの化合物への変換に付随して記載した通り、例えば、イリド化合物を用いて、このアルデヒドを式ＩＶの化合物に変換する。
プロセスｂ)、ｃ)およびｄ)の出発物質は、知られており、または、それらが新規ならば、それ自体知られている方法を用いて製造できる。例えば、式Ｖの化合物は、プロセスａ)と同様に、保護基を使用し、脱離させて、所望ならば、プロセスａ)または“保護基脱離”のところで記載のように、好ましくはそれぞれ式ＸＩとＸIIIの化合物の定義に付随して与えた意味を持つ保護基Ｒ8およびＲ9を用いて、Ｒ8が保護基であり、残りの基が式Ｖの化合物で与えた意味を持つＸIIの適切なヒドラジン誘導体と、各基が式Ｉ(プロセスｂ)の化合物で与えた意味を持つ式ＩＶの適切なエポキシドから製造でき、式ＶIIの化合物は、各基が式Ｉの化合物で与えた意味を持つ式IIIの適切なヒドラジン誘導体と、Ｒ9が保護基であり、残りの基が式Ｉ(プロセスｃ)の化合物で与えた意味を持つ式ＸＶの適切なエポキシドから製造でき、式ＩＸの化合物は、Ｒ8が水素であり、残りの基が式Ｉの化合物で与えた意味を持つＸIIの適切なヒドラジン誘導体と、Ｒ9が保護基であり、残りの基が式Ｉ(プロセスｄ)の化合物で与えた意味を持つ式ＸＶの適切なエポキシドから製造できる。
置換基が上記意味を持つ式Ｉ’の化合物は、例えば、式III’、
0004100710.tif 000031
式中、各基は、式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、の化合物から、プロセスｂ)で記載したのと同様に、その化合物を、プロセスｂ)に存在し、かつ保護反応に関与しない官能基で、式IVの化合物と反応させ、反応後、これらの基を遊離させることができる。
式III’の化合物は、上記定義のように、式ＸＩの化合物から、これを、各基が上記の意味を持つ式ＶＩの酸、またはその反応性酸誘導体と、式XIIの化合物と式ＶＩの酸との反応で記載したのと同様に反応させ、必要ならば、続いて、“保護基脱離”のところで記載した方法の１つを用いて、保護基Ｒ8をはずすことにより、得ることができる。
アミノ保護基が２つ存在する場合、これらの基は、同一でも異なっていてもよい。
上記プロセスａ)で記載したアミノ保護基は、例えば、アミノ保護基として使用する。式ＸＩおよびＸIIIそれぞれの化合物中のＲ8およびＲ9に対して好ましいと記載したものの中から保護基が選択されるような対応する化合物が好ましい。
式Ｉの保護化合物は、例えば、前述の方法の１つを用いて、特に、式IIIおよびIＶの化合物から、所望により、プロセスａ)に記載の保護基で保護されるこれらの化合物中の官能基と共に、製造される。
式ＶＩ、ＶIIIおよびＶIIaの酸、および式Ｘの化合物、更に、式IIの化合物を製造するのに使用し、かつ部分式Ａの残基を導入するのに適したアルデヒドは、それらが既に知られていない限り、それ自身知られた方法により製造できる。
式ＶＩの酸は、低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基を導入するのに適した低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボン酸の反応により、例えば、対応するジ低級アルキルジカルボネート(特に、ジメチルジカルボネート；Aldrich, Buchs, Switzerland)または好ましくは低級アルキルハロ、例えばクロロ−ホルメート(特に、メチルクロロホルメート、Fluka, Buchs, Switzerland)と式、
0004100710.tif 000032
式中、Ｒ4は式ＶＩの化合物で与えた意味を持つ、のアミノ酸と、プロセスｂ)のアシル化のところで記載したのと同様の条件下、特に、水酸化アルカリ金属水溶液、例えば、水酸化ナトリウム水溶液中、ジオキサンの存在下、２０から１００℃の間、特に、５０から７０℃の間の温度で反応させることにより、製造する。
相応して、式ＶIIIの化合物は、式、
0004100710.tif 000033
式中、Ｒ3は式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、のアミノ酸から得ることができ、式ＶIIIaは式、
0004100710.tif 000034
式中、Ｒ(III)は式ＶIIIaの化合物で与えた意味を持つ、のアミノ酸から、低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基を導入するのに適した低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボン酸の誘導体との反応により、得ることができる。
式ＸＶＩ、ＸＶIIまたはＸＶIIIのアミノ酸は、知られており、それ自身知られている方法を用いて製造できる。これらは、好ましくは(α−炭素原子に関して)(Ｓ)型である。
式ＩＶの化合物は、式ＸIＸ
0004100710.tif 000035
の化合物を上記定義の式ＸＶIIIの化合物と縮合することによっても製造できる。式ＶIIIの酸、またはその酸誘導体との縮合は、上記プロセスｅ)と同様の条件下でなされる。式ＸＸ、
0004100710.tif 000036
式中、Ｒ1およびＲ3は、式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、の化合物が得られる。
上記定義の式ＩＶの化合物は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはクロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの不活性溶媒中、−２０から５０℃の間の好ましい温度での、酸素、または好ましくは化学的に結合した酸素、例えばヒドロペルオキシド、過酸化水素、またはペルオキソ酸、例えば、ペル安息香酸、ペルギ酸、ペル酢酸、モノペルオキシフタル酸、ペルタングステン酸、または特に、ｍ−クロロペル安息香酸中の酸素とのエポキシド化により得られる。
式ＸIＸの出発物質は、好ましくは、Ｒ5がフェニルであり、Ｒ9が保護基である式ＸIＶの化合物を、メチリデン基を導入するグリニヤール試薬と、特に、トリメチルシリルメチルグリニヤール試薬(ＣＩＭｇＣＨ2Ｓｉ(ＣＨ3)3、グリニヤール化合物を製造する通常の条件で、クロロメチルトリメチルシラン(Fluka, Buchs, Switzerland)から製造できる)と、エーテル、例えば、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、−６５から０℃の好ましい温度で反応させ、次いで、ヒドロキシル基およびトリメチルシリル基を、−２０から３０℃の好ましい温度で、保護基Ｒ8(特に、tert−ブトキシカルボニル保護基をはずす場合)の脱離と同時に、または“保護基脱離”のところで記載した保護基の脱離と共に、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル中ボロントリフルオリドを用いてはずすことにより得られる。
合成は、Ｒ5がフェニルであり、Ｒ9が保護基である式ＸIＶの化合物からナトリウムアミドなどの強塩基の存在下、−９０から０℃の温度で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドまたはメチルトリフェニルホスホニウムヨージドなどの適切なウィティッヒ試薬を用いて処理し、次いで、“保護基脱離”のところで記載した条件に従い保護基Ｒ9をはずすことによってもできる。
式Ｘ☆の化合物は、知られており、それ自身知られている方法によって製造でき、または、例えば、下記のようにして製造できる：
式ＸＸI
0004100710.tif 000037
式中、Ｈalがハロゲン、特に臭素または塩素、または特にフッ素である、の化合物から処理して、対応する式Ｘ☆の化合物を、必要ならば、ピリジンなどの適切な塩基媒質中Ｃu(Ｉ)Ｏなどの触媒の存在下、またはジ低級アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、アルカリ金属カーボネートなど、特に炭酸カリウムなどの塩基の存在下、高温で、例えば、４０℃から還流温度まで、特に、還流温度または約１００℃で、ピロリドン、ピペリジン、４−低級アルキルピペリジンまたは１,２,４−トリアゾールとの反応により、得ることができる。
式Ｘの化合物は、標準法に従い、アルデヒド官能基をヒドロキシメチル基へ還元(例えば、錯体水素化物、例えば、エタノール中りチウムアルミニウムヒドリド、テトラヒドロフラン中ジシアミルボラン、ジグリコール中塩化リチウムの存在下ナトリウムボロヒドリド、またはエタノール中ナトリウムボロヒドリドを使用する)し、続いて、強い無機または有機酸、例えば鉱物酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などのヒドロハロ酸と、または非置換か、例えば、フッ素などのハロゲンで置換されている低級アルカンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えば、非置換か、またはメチルなどの低級アルキル、臭素などのハロゲンおよび／またはニトロで置換されているベンゼンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−ブロモトルエンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などの強い有機スルホン酸、またはアジ化水素酸でエステル化して基Ｘを導入することにより、対応する式Ｘ☆の化合物から得ることができる。よって、ハロゲン基Ｘは、チオニルまたはホスホリルハライドなどの無機酸ハライド(例えば、チオニルまたはホスホリルクロリド、ブロミドまたはヨージド)との反応により導入でき、または、式Ｘの残りの化合物は、その他の対応する有機または無機酸、例えば、強い有機スルホン酸(例えば、酸クロリドとして採用されるもの)との反応により得ることができる。
出発物質は、ＥＰ0 521 827に記載の方法により製造でき、またはその文献に引用されたものから得ることもでき、あるいは、これらは知られており、それ自身知られている方法により製造できるか、または市販されている。
式Ｉの化合物を製造する場合の出発物質は、好ましくは、実施例に記載した操作および処理工程と同様にして製造する。
下記の出発物質は、本発明にとって、特に好ましい(各基は特記しないかぎり、式Ｉの化合物の定義に付随して与えた意味をそれぞれの場合で適用する)：
(１)式ＸIIの化合物：
(２)式ＸII☆の化合物：
(３)式IIIの化合物：
(４)式Ｖの化合物：
(５)式ＶIIの化合物：
(６)式IＸの化合物：
(７)式Ｘの化合物：
(８)式Ｘ☆の化合物：
(９)式II、
0004100710.tif 000038
式中、Ｒ10およびＲ11は、お互いに異なるアミノ保護基であり、プロセスａ)で記載したものから選択され、特に、tert−ブトキシカルボニルなどのtert−低級アルコキシカルボニルまたはアシルアミノ保護基、特に、トリフルオロアセチルであり、好ましくはＲ10はトリフルオロアセチルであり、Ｒ11はtert−ブトキシカルボニルである(これらの化合物は、両方のアミノ基が保護されている式ＸＩの化合物である)の化合物；
(１０)式ＸＸII、
0004100710.tif 000039
式中、Ｒ11が式ＸＸIIの化合物で定義したアミノ保護基、特に、tert−ブトキシカルボニルである、の化合物：
塩形成基が存在する限り、出発化合物としての上記(１)から(１５)の化合物は、塩形態で存在することができる。
下記の実施例は、本発明を例示説明する目的のものであり、いかにしても本発明の範囲を限定することを意図しない。
Ｒf  ＴＬＣにおいて移動相溶媒フロントに対して移動した距離の比率
ＨＰＬＣ勾配：
ＨＰＬＣ20-100        ｂ)中ａ)２０％→１００％、２０分
ＨＰＬＣ20-100(12’)  ｂ)中ａ)２０％→１００％、１２分とａ)１００％、８分
移動相溶媒ａ)：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；移動相溶媒ｂ)：水＋０.０５％ＴＦＡ。カラム(２５０×４.６mm)にC18 Nucleosil逆相物質(オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲル、平均粒子サイズ５μｍ、Macherey & Nagel, Duren, FRG)。２５４nmでのＵＶ吸収により検出。保持時間(ｔRet)は分。流速１ml/分。
使用するその他の略語は、下記の意味を持つ：
abs.            無水(溶媒が水無しであることを示す)
anal.           元素分析
Ｂoc            tert−ブチルオキシカルボニル(保護基)
塩水            飽和塩化ナトリウム溶液
calc.           計算値
ＤＢＵ          １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン−(１,５−５)(Fluka, Buchs, Switzerland)
decomp.         分解
ＤＩＰＥ        ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−Ｄ6   過重水素ＤＭＳＯ
ＥＤＣ          Ｎ−エチル−Ｎ’−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Fluka, Buchs, Switzerland)
エーテル        ジエチルエーテル
ＦＡＢ ＭＳ     高速原子衝突質量分析
fnd.            実測値
ｈ              時間
ＨＯＡｃ        酢酸
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ヒュニッヒ塩基  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＨＶ            真空
Ｈyflo          Hyflo Super Cel▲Ｒ▼(kieselguhrベースの濾過助剤；(Fluka, Buchs, Switzerlandから入手)
i.a.            とりわけ
min             分
m.p.            融点
ＮＭＭ          Ｎ−メチルモルホリン
1Ｈ ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ        パラジウム活性炭
Ｒf             ＴＬＣにおいて溶媒フロントに対して移動した距離の比率
ＲＴ            室温
ＲＥ            ロータリーエバポレーター
sat.            飽和
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン(Ｎａ/ベンゾフェノンで蒸留)
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＰＴＵ        Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート(Fluka, Buchs, Switzerland)
出発化合物として使用する幾つかのアミノ酸誘導体の起源：
Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン        (Chem. Lett. 705(1980))
Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン  (Chem. Lett. 705(1980))
(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２’−フェニルエチル]オキシラン
(J. Org. Chem. 50, 4615(1985))
(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−２’−フェニルエチル]オキ
シラン                                  (ＥＰ 0 521 827, p.78, Ex. 16d)
実施例１：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２と同様に、トリエチルアミン１.０５ml(７.５mmol)を、ＤＭＦ８ml中、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン(実施例２ｈ)０.３７g(２mmol)、ＥＤＣ０.７g(３.７５mmol)およびＨＯＢＴ０.３３g(２.５mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例５ｂ)０.９５g(１.２５mmol)を加え、全体をＲＴで２.７５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。塩化メチレンに取った後、残渣を水、水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄する。次いで、有機相を濃縮し、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解する。濾過および乾燥後、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.９０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８５。
実施例２：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
ヒュニッヒ塩基０.４２ml(２.５mmol)をＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン(実施例２ｈ)０.２１g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩０.６３g(１mmol)を加え、全体をＲＴで２１時間撹拌する。反応混合物を水２５mlに注ぎ、得られた固体を濾取し、水で２回洗浄する。水分吸引濾過した残渣を塩化メチレンに取り、この溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回および塩水で１回洗浄する。有機相を分離後、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させる。粗生成物をＤＩＰＥ中で蒸解し、濾取後、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。これにより、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５７(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.４７；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９９。
別法：
実施例１と同様に、ヒュニッヒ塩基１８０mlをＤＭＦ３００ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン４５.４g(２４０mmol)とＴＰＴＵ７１.２g(２４０mmol)に加え、全体をＲＴで１５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ１２０mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例２g)５７g(１２０mmol)を加え、全体をＲＴで２６時間撹拌する。実施例１と同様の方法で後処理した後、残渣をメタノールに溶かし、エーテルを加えて表題化合物を沈殿させ、次いで、濾取する。吸引濾過した残渣をエーテルでもう一度洗浄し、５０℃の加熱デシケーター中で乾燥させてることにより、表題化合物を得る。
出発物質は、下記のようにして得る：
２ａ)Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]メチリデン]ヒドラゾン
エタノール８００ml中ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノベンズアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)１００g(５６４mmol)とtert−ブチルカルバゼート(Fluka, Buchs, Switzerland)７４.４g(５６４mmol)の溶液を７８℃で５時間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、水２００mlで希釈する。得られた沈殿を濾取し、エタノール/水１０：１で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。
融点：１７５℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０.４(ヘキサン/酢酸エチル：２/１)；ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝９.３５。
２ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)ベンジル]ヒドラジン
メタノール１００ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]メチルデン]ヒドラゾン(実施例２ａ)２０g(６８.７mmol)および５％Ｐｄ/Ｃ２gをＲＴで２０分間標準圧下で水素化する。触媒を濾去し、溶媒を除去する。表題化合物が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製せずに次の処理にかける。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３６(ヘキサン/酢酸エチル：２/１)；ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝７.１０。
２ｃ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
イソプロパノール計１５００ml中(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−１−(トリフルオロアセチル)アミノ−２’−フェニルエチル]オキシラン６９.９g(２７０mmol)およびＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)ベンジル]ヒドラジン(実施例２ｂ)７９g(２７０mmol)の溶液を９０℃で約２０時間撹拌し、冷却させた後、１/３まで濃縮する。得られた結晶塊をＤＩＰＥで処理し、吸引濾過して濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させ、表題化合物を得る。
融点：１６０℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４５(ヘキサン/酢酸エチル：２/１)；ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１２.７８。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５５３。
２ｄ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
１Ｍ炭酸カリウム水溶液７１０mlを、メタノール(僅かに暖めた)２１００ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例２Ｃ)７８g(１４１mmol)に加え、全体を６０℃で３時間、アルゴン下で撹拌する。その後、メタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。有機相を水、希塩水、塩水で順次洗浄し、次いで、濃縮し、残渣を氷水で冷却する。この操作中に析出した表題化合物をヘキサン中で蒸解し、濾取後、６０℃で乾燥させる。表題化合物が無色結晶形態で得られる。
融点：９７℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４０(塩化メチレン/メタノール：９/１)；ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.６０。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７。
２ｅ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
ヒュニッヒ塩基１.３ml(７.５mmol)をＤＭＦ１０ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン０.６２５g(３.３mmol)とＴＰＴＵ０.９８g(３.３mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ４mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン１.３６g(３mmol)を加え、全体をＲＴで１７時間撹拌する。次いで、反応混合物を水７０mlに注ぎ、得られた固体を濾取し、水で２回洗浄する。水分吸引濾過した残渣を塩化メチレンに取り、この溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回および塩水で１回洗浄する。有機相を分離後、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.９０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６２８。
２ｆ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩
ジオキサン中４Ｎ塩化水素３０ml(Aldrich, Buchs, Switzerland)をＤＭＦ１.５ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン１.８５g(３mmol)の溶液に加え、全体をＲＴでおよそ２.２５時間撹拌する。その後、溶媒を除去し、トルエンを２回、添加する毎に蒸発させながら残渣に加える。残渣をジオキサンに取り、この溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.６(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.３３。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.９０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６２８。
２g)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩
ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液８５０mlをＤＭＦ２００ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例２ｄ)５７g(１２４.８mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで４時間撹拌する。その後、混合物を濃縮し、まずジオキサンで処理し、次いで、トルエンで処理し、続いてそれぞれで蒸発除去を行う。残渣をジオキサンで２回磨砕し、デカンテーションする。こうして得られた油状の表題化合物を更に精製することなく、次の処理にかける。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１５(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝７.０２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝３５７。
２ｈ)Ｎ−(メトキシカルボニル)−(Ｌ)−tert−ロイシン
クロロギ酸メチル２３.５ml(３０５mmol)を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５２ml(５０４mmol)とジオキサン８０mlの混合物中(Ｌ)−tert−ロイシン(＝２(Ｓ)−アミノ−３,３−ジメチル酪酸＝(Ｌ)−α−tert−ブチルグリシン；Fluka, Buchs, Switzerland)２０g(１５２mmol)の溶液に２０分にわたって加え、この反応溶液を６０℃で１４時間加熱する。反応溶液を室温まで冷ました後、塩化メチレンで２回洗浄する。水相を４Ｎ水性塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、蒸発濃縮する。この操作中に、生成物が硬化し始める。硬化した固体をヘキサンで蒸解させて、白色粉末として表題化合物を得る。
融点１０６−１０８℃。
実施例３：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン０.１９３g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmol)に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例２ｆ)０.６３g(１mmol)を加え、混合物をＲＴで２１時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５０(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.９３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８５。
実施例４：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン０.２１g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmol)に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例２ｆ)０.６３g(１mmol)を加え、混合物をＲＴで２１時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５４(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.４９；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９９。
実施例５：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２と同様に、ＤＢＵ０.７８mlをＤＭＦ４ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン０.２３g(１.２５mmol)とＴＰＴＵ０.３７g(１.２５mmol)に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩０.９５g(１.２５mmol)を加え、混合物をＲＴで５時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、４０℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５０(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.８７；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８５。
出発物質は、下記のようにして得る：
５ａ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２ｅと同様に、ヒュニッヒ塩基１.５mlをＤＭＦ２０ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン０.７７g(４.３mmol)とＴＰＴＵ１.３g(４.３mmol)に加え、全体をＲＴで５分間撹拌する。その後、ＤＭＦに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例２ｄ)２.０g(４.３mmol)を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌する。実施例２ｅと同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、６０℃の加熱デシケーター中で乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.８０(塩化メチレン/メタノール)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.７９。
５ｂ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩
実施例２ｆと同様に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液２５ml(Aldrich, Buchs, Switzerland)をＤＭＦ１ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン１.５３g(２.５mmol)の溶液に加え、全体をＲＴでおよそ２.５時間撹拌する。その後、溶媒を除去し、トルエンを(２回)、毎回蒸発させながら残渣に加える。残渣をジオキサンに取り、この溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.６(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝７.６６。
実施例６：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン０.１９３g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmol)に加え、全体をＲＴで５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩０.５３g(１mmol)を加え、混合物をＲＴで２１時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、デシケーター中で乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.０３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８４。
出発物質は、下記のようにして得る：
６ａ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２ｅと同様に、ＤＢＵ１.０５mlをＤＭＦ１０ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン０.５６g(３mmol)とＴＰＴＵ０.９１g(３mmol)に加え、全体をＲＴで５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ４mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例２ｄ)１.３６g(３mmol)を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌する。実施例２ｅと同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.７０(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１２.３４。
６ｂ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩
実施例２ｆと同様に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液２０ml(Aldrich, Buchs, Switzerland)をＤＭＦ１ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン１.２g(２mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで約２.５時間撹拌する。その後、溶媒を除去し、トルエンを２回、毎回蒸発させながら残渣に加える。残渣をジオキサンに取り、この溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５５(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.３７。
実施例７：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン０.２１g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmol)に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例６ｂ)０.５２g(１mmol)を加え、混合物をＲＴで１９時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.６４；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９９。
実施例８：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
ＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１７５mg(１mmol)とＴＰＴＵ３００mg(１mmol)をＲＴで２０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ４ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例８ｆ)６００mg(１mmol)およびトリエチルアミン０.５６ml(５mmol)を加え、全体をＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物を水１００mlに滴下添加し、得られた懸濁液をＲＴで２０分間撹拌する。沈殿を濾取し、塩化メチレンに取る。有機相を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液/水１：１、水および塩水で順次洗浄する。溶媒を除去後、表題化合物残渣を固体形態でＤＩＰＥ/塩化メチレンから得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４０(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１２.８４；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８３。
出発物質は、下記のようにして得る：
８ａ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛４−[(ピロリジン−１−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン
エタノール３５０ml中ｐ−ピロリジノベンズアルデヒド(Lancaster, Strasbourg, France)２４.６８g(１４２.７mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(Fluka, Buchs, Switzerland)１７.９g(１３５.７mmol)の溶液を７８℃で一晩撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却すると、それにつれて表題化合物が析出してくる。沈殿を濾取し、冷エタノールおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物を得る。
融点：１８０−１８１℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０.６４(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１４.４０。
８ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)ベンジル]ヒドラジン
ＴＨＦ１５０ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン(実施例８ａ)２６.８８g(９２.６mmol)および５％Ｐｄ/Ｃ５gを標準圧下、ＲＴで８時間水素化する。触媒を濾取し、溶媒を除去する。表題化合物が淡黄色油状物として得られ、これを精製せずに次の処理にかける。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４３(ヘキサン/酢酸エチル１：１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝９.６３。
８ｃ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
イソプロパノール計８００ml中(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−１−(トリフルオロアセチル)アミノ−２’−フェニルエチル]オキシラン３２g(１２３.５mmol)およびＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)ベンジル]ヒドラジン(実施例８ｂ)２７g(９２.６mmol)の溶液を８０℃でおよそ１２時間、ＲＴでおよそ４８時間撹拌する。ゼラチン状懸濁液が得られ、これを、吸引濾過する。沈殿をイソプロパノールとエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。
融点：１６９−１７０℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５０(ヘキサン/酢酸エチル：１：１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a.：７.３−７.１/m(５Ｈ)；７.１２および６.４８/それぞれｄ,Ｊ＝６(２×２Ｈ)；１.３３/ｓ(９Ｈ)。
８ｄ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
１Ｍ炭酸カリウム水溶液１５０mlを、メタノール(僅かに暖めた)７５０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８Ｃ)１６.４g(２９.８mmol)に加え、全体を６０℃で６時間、アルゴン下で撹拌する。その後、メタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。有機相を水、希塩水、塩水で順次洗浄し、次いで、およそ１００mlまで濃縮し、氷水で冷却する。これにより表題化合物が析出する。表題化合物が無色結晶形態で得られる。
融点：１５１−１５３℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４４(塩化メチレン/メタノール/飽和アンモニア３００：５０：１)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝９.６１。
８ｅ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
トリエチルアミン１２.３ml(８８mmol)をＤＭＦ(真空下、脱気)９０ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン３.３g(１７.６mmol)、ＥＤＣ６.７g(３５.２mmol)およびＨＯＢＴ４.８g(３５.２mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで２０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２０mlに溶かした１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｄ)４g(８.８mmol)を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチル/水に取る。有機相を分離し、続いて、水、５％重炭酸ナトリウム溶液(２回)、水、希塩水、塩水で順次洗浄して表題化合物を得る。溶媒を除去し、残渣を氷浴中でエーテルから再結晶化して、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１３(ヘキサン/酢酸エチル１：１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a.：７.３−７.１/m(５Ｈ)；７.１２および６.４８/それぞれｄ,Ｊ＝６(２×２Ｈ)；１.３２/ｓ(９Ｈ)；０.８６/ｓ(９Ｈ)。
８ｆ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩
ジオキサン中４Ｎ塩化水素１４０ml(Aldrich, Buchs, Switzerland)おいて、１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｅ)４.８５g(７.７５mmol)からなる混合物をＲＴでおよそ４時間撹拌する。その後、溶媒を除去し、残渣をジオキサン(１回)およびトルエン(２回)で、毎回蒸発させながら処理する。残渣をジオキサンに溶かし、この溶液を濃縮して、残渣をエーテル処理する。これにより、表題化合物が結晶形で得られる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.３１。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５２６。
実施例９：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８と同様に、ＤＭＦ４ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例８ｆ)６００mg(１mmol)およびトリエチルアミン０.５６ml(５mmol)から、またＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン１９０mg(１mmol)およびＴＰＴＵ３００mgから、後処理後に表題化合物が得られる。
融点：１５８−１６１℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４２(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。
実施例１０：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ３０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例８ｆ)１.２g(２mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン０.７６g(４mmol)、ＥＤＣ１.５g(８mmol)、ＨＯＢＴ１.１g(８mmol)およびトリエチルアミン３.４ml(２４mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル１：１)とエーテル蒸解により結晶形で得られる。
融点：２０８−２１１℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４７(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。
実施例１１：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８と同様に、ＤＭＦ３ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１１ｂ)３３７mg(１mmol)およびトリエチルアミン０.４２ml(３mmol)(溶液Ａ)、ＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン１９０mg(１mmol)およびＴＰＴＵ３００mg(１mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。
融点：１１８−１２１℃(分解)。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４０(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８３。
出発物質は、下記のようにして得る：
１１ａ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ９０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｄ)４g(８.８mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン３g(１７.６mmol)、ＥＤＣ６.７g(３５.２mmol)、ＨＯＢＴ４.８g(３５.２mmol)、およびトリエチルアミン１２.３ml(８８mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。次いで、酢酸エチル/エーテルから結晶形で得られる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１２.９０。
１１ｂ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
塩化メチレン１５ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１１ａ)６１２mg(１mmol)を氷浴中で冷まし、その後トリフルオロ酢酸１５mlを加える。混合物をＲＴまで暖め、更に２時間撹拌する。水分を排除しながら溶媒を除去する。残渣を塩化メチレンに取り、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液/水１：１で洗浄する。相を分離後、重炭酸ナトリウム溶液と水での処理を繰り返す。有機相を蒸発濃縮し、表題化合物を淡茶色泡として得、これを精製せずに次の処理にかける。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.８８。ＴＬＣ：Ｒf＝０.７１(塩化メチレン/メタノール/飽和アンモニア３００：５０：１)。
実施例１２：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８と同様に、ＤＭＦ６ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例１２ｂ)９００mg(１.５mmol)およびトリエチルアミン１.１ml(８mmol)(溶液Ａ)から、またＤＭＦ５ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン３８０mg(１mmol)およびＴＰＴＵ６００mg(１mmol)(溶液Ｂ)から、後処理後に表題化合物が得られる。
融点：２００−２０３℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４７(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。
出発物質は、下記のようにして得る：
１２ａ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ９０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｄ)４g(８.８mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン３.３g(１７.６mmol)、ＥＤＣ６.７g(３５.２mmol)、ＨＯＢＴ４.８g(３５.２mmol)、およびトリエチルアミン１２.３ml(８８mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。次いで、酢酸エチル/エーテル/石油エーテルから結晶形で得られる。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５８(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１３.５８。
１２ｂ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩
実施例８ｆと同様に、表題化合物が、ジオキサン中４Ｎ塩化水素６０mlとメタノール１０mlからなる混合物中、１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１２ａ)２.３g(３.７mmol)から、２.５時間ＲＴで撹拌後に、淡いピンク色の粉末として得られ、これを精製せずに次の処理にかける。
実施例１３：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８と同様に、ＤＭＦ４ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例１２ｂ)６００mg(１.５mmol)およびトリエチルアミン０.５６ml(５mmol)(溶液Ａ)から、またＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１７５mg(１mmol)およびＴＰＴＵ３００mg(１mmol)(溶液Ｂ)から、後処理後に表題化合物が得られる。次いで、これをジオキサンから凍結乾燥させる。
ＴＬＣ：Ｒf：０.３９(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８３。
実施例１４：１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ１０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１４ｇ)２００mg(０.３９mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン２３８mg(１.２６mmol)、ＥＤＣ４５０mg(２.３５mmol)、ＨＯＢＴ３１８mg(２.３５mmol)およびトリエチルアミン０.８７６ml(６.２８mmol)(反応を４時間進行させた後、更に、上記試薬量の１/２と出発化合物を加える)から、後処理後に表題化合物が得られる。その物質をＤＩＰＥで塩化メチレンから沈殿させ、ジオキサンから凍結乾燥させる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.４７。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８１。
出発物質は、下記のようにして得る：
１４ａ)ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒドおよびｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)２１ml(２００mmol)、炭酸カリウム３０.４８g(２２０mmol)および１,２,４−トリアゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)１３.８g(２００mmol)をピリジン１００mlに懸濁し、その後、酸化銅(Ｉ)１.２ｇを加える。反応混合物を還流温度で１６時間沸騰させる。その後、溶媒を除去し、残渣をトルエンに２回取り、蒸発させ、塩化メチレンに溶かす。不溶性物質は濾過して除去し、溶液を濃縮する。こうして、２つの１,２,４−トリアゾル−１−イル−および１,２,４−トリアゾル−４−イル−置換ベンズアルデヒドの混合物を得、これは、ヘキサンで蒸解後、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相溶媒：ヘキサン/酢酸エチル１：１、酢酸エチルおよび塩化メチレン/５％メタノール)により分離できる。
ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒド：ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.５０。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；２００ＭＨｚ)：１０.０４/ｓ(１Ｈ)；９.４７/ｓ(１Ｈ)；８.３１/ｓ(１Ｈ)；８.１２および８.０９/それぞれｄ,Ｊ＝１０(２×２Ｈ)。
ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンズアルデヒド：ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝５.９６。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；２００ＭＨｚ)：１０.０５/ｓ(１Ｈ)；９.２７/ｓ(１Ｈ)；８.３１/ｓ(１Ｈ)；８.０９および７.９８/それぞれｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)。
１４ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン
エタノール５０ml中ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンズアルデヒド(実施例１４ａ)２.８８g(１６.６mmol)とtert−ブチルカルバゼート(Fluka, Buchs, Switzerland)２g(１５.１mmol)の溶液を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物をその容量のおよそ半分まで濃縮し、次いで、水５０mlを加える。これにより、結晶状の沈殿が形成し、これを濾取する。精製のために、沈殿をイソプロパノールに溶解し、水で再度、表題化合物を沈殿させる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝９.６０。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)：９.０５/ｓ(２Ｈ)；７.９７/ｓ(１Ｈ)；７.９１および７.６７/それぞれｄ(２×２Ｈ)；１.５５/ｓ(９Ｈ)。
１４ｃ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンジル]ヒドラジン
メタノール５０ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン(実施例１４ｂ)２.３８g(８.２８mmol)と５％Ｐｄ/Ｃ０.５gを標準圧下、ＲＴで１４時間水素化する。触媒を濾去し、溶媒を除去する。表題化合物が黄色油状物として得られ、これを精製せずに続いて使用できる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝７.００。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)：８.９７/ｓ(２Ｈ)；７.６０/ｓ(４Ｈ)；４.００/ｓ(２Ｈ)；１.４４/ｓ(９Ｈ)。
１４ｄ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
イソプロパノール５０ml中(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−１−(トリフルオロアセチル)アミノ−２’−フェニルエチル]オキシラン２.０９g(８.０５mmol)およびＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンジル]ヒドラジン(実施例１４ｃ)２.３３g(８.０５mmol)を還流温度で一晩加熱する。次いで、溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかける(塩化メチレン/メタノール１９：１)。表題化合物が黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１３.３９。
１４ｅ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１４ｄ)０.７５６g(１.３８mmol)を最初メタノール２８mlに入れ、次いで、１Ｍ炭酸カルウム水溶液６.９ml(６.８９mmol)を加える。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、次いで、約１０mlまで濃縮する。その後、希塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。濃縮すると表題化合物が析出する。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.９７。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a.：８.９８/ｓ(２Ｈ)；７.７５−７.６/ｍ(４Ｈ)；７.５−７.１/ｍ(５Ｈ)；３.９６/ｂｓ(２Ｈ)；１.３２/ｓ(９Ｈ)。
１４ｆ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ２０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１４ｅ)０.５４７g(１.１８mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン０.４１３mg(２.３５mmol)、ＥＤＣ０.９０３g(４.７１mmol)、ＨＯＢＴ０.６３６g(４.７１mmol)およびトリエチルアミン１.６４ml(１１.８mmol)から、表題化合物が得られ、次いで、メタノール/ＤＩＰＥ/ヘキサンから沈殿させる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１２.４５。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a.：８.９８/ｓ(２Ｈ)；７.７５−７.５/ｍ(４Ｈ)；７.３６−７.０４/ｍ(５Ｈ)；１.３１/ｓ(９Ｈ)；０.８１/ｄ,Ｊ＝７.５(６Ｈ)。
１４ｇ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１４ｆ)０.５４３g(０.８９mmol)をギ酸２０ml中窒素下ＲＴで４時間撹拌する。ギ酸を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。表題化合物を黄色泡として単離し、これを精製せずに次の処理にかける。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.１２。
実施例１５：１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ２０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｆ)３００mg(０.５８９mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン３３４mg(１.７６mmol)、ＥＤＣ７９０mg(４.１２mmol)、ＨＯＢＴ５５６mg(４.１２mmol)およびトリエチルアミン１.１５ml(８.２４mmol)から、後処理後に、表題化合物が得られる。物質をＤＩＰＥで塩化メチレンから沈殿させる。更にシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン１：１)により精製する。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１２.７７。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６８１。
出発物質は、下記のようにして得る：
１５ａ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン
実施例１４ｂと同様に、エタノール５０ml中ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒド(実施例１４ａ)２.８８g(１６.６mmol)とtert−ブチルカルバゼート(Fluka, Buchs, Switzerland)２g(１５.１mmol)から、無色の結晶として表題化合物が得られる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１１.６６。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)：９.１５/ｓ(１Ｈ)；８.１８/ｓ(１Ｈ)；７.９７/ｓ(１Ｈ)；７.８８/ｓ(４Ｈ)；１.５６/ｓ(９Ｈ)。
１５ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンジル]ヒドラジン
実施例１４ｃと同様に、メタノール６０ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン(実施例１５ａ)４g(１３.９６mmol)と５％Ｐｄ/Ｃ０.５gから表題化合物が無色結晶として得られる。水素化はおよそ５時間実施する。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.３９。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨｚ)：９.０８/ｓ(１Ｈ)；８.１７/ｓ(１Ｈ)；７.７８および７.５５/それぞれｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；４.０/ｓ(２Ｈ)；１.４４/ｓ(９Ｈ)。
１５ｃ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例１４ｄと同様に、イソプロパノール５０ml中(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−２’−フェニルエチル]オキシラン２.９９g(１１.５mmol)およびＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンジル]ヒドラジン(実施例１５ｂ)３.３４g(１１.５mmol)から、表題化合物が得られる。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１４.９８。
１５ｄ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例１４ｅと同様に、表題化合物は、メタノール２００ml中、１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｃ)５.２９g(９.６４mmol)および１Ｍ炭酸カルウム水溶液４８.２mlから得られ、これを精製することなく次の処理にかける。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１０.２０。
１５ｅ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ６０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｄ)２g(４.４２mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１.２４g(７.０７mmol)、ＥＤＣ２.５４g(１３.２６mmol)、ＨＯＢＴ１.１９g(８.８４mmol)およびトリエチルアミン３.６９ml(２６.５mmol)から、表題化合物が得られ、次いで、精製のためにシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール３０：１)にかける。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝１３.９２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６１０。
１５ｆ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
実施例１４gと同様に、ギ酸２０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｅ)０.８４g(１.３７mmol)から表題化合物が得られ、これを精製せずに次の処理にかける。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.９６。
実施例１６：１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
水分を除去しながら、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１１９mg(０.６８mmol)、ＥＤＣ２４４mg(１.２８mmol)およびＨＯＢＴ１１５mg(０.８５mmol)を最初ＤＭＦ５.４mlに入れる。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン０.３５５ml(２.５５mmol)を加える。次いで、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン２３２mg(０.４２５mmol)を加え、混合物を一晩入念に撹拌する。反応混合物をＨＶ下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液、水および塩水で洗浄する。水相を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、蒸発濃縮する。メタノール中濃縮溶液からＤＩＰＥにより沈殿させて、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ20-100(12’)：ｔret＝７.９。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９８。
出発物質は、下記のようにして得る：
１６ａ)ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアルデヒド
それぞれＤＭＳＯ４５ml中１−メチルピペラジン２０ml(０.１８mol)および４−フルオロベンズアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)１９ml(０.１８mol)をＤＭＳＯ９０ml中Ｋ2ＣＯ3２５g(０.１８mol)に加え、全体を１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷まし、氷水２Ｌに注ぎ、次いで、この混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、蒸発濃縮して、表題化合物を得る：
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ９.７８(ｓ,ＨＣＯ),７.７４および６.９１(２ｄ,Ｊ＝８,２×２Ｈ),３.４２および２.５５(２ｔ,Ｊ＝５,２×４Ｈ),２.３３(ｓ,Ｍｅ)。
１６ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン
エタノール９１０ml中ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアルデヒド３０.１g(１４７mmol)とtert−ブチルカルバゼート２０.４g(１５４mmol)の溶液を８０℃で１５時間撹拌する。冷却し、およそ０.５Ｌまで蒸発させ、水１Ｌを加えて結晶化させ、表題化合物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.７２(ｓｂ,ＨＣ＝Ｎ),７.５７および６.８７(２ｄ,Ｊ＝９,２×２Ｈ),３.２８および２.５５(２ｔ,Ｊ＝５,２×４Ｈ),２.３４(ｓ,Ｍｅ),１.５３(ｓ,Ｍｅ3Ｃ)。
１６ｃ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンジル]ヒドラジン
メタノール４００ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−｛[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチリデン｝ヒドラゾン２２.２g(６９.７mmol)を５％Ｐｄ/Ｃ２gの存在下で水素化する。触媒をHyfloで濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残渣を熱酢酸エチル１００mlに溶かし、ヘキサン２４０mlを加え、冷却し、濾取して、結晶状表題化合物を得る：
元素分析(Ｃ17Ｈ28Ｎ4Ｏ2)計算値Ｃ６３.７２,Ｈ８.８１,Ｎ１７.４８：実測値Ｃ６３.６０,Ｈ８.５５,Ｎ１７.５４。
１６ｄ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
イソプロパノール２０５ml中(２Ｒ)−[(１’Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−２’−フェニルエチル]オキシラン１６.６g(６３.９mmol)およびＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンジル]ヒドラジン２０.５g(６３.９mmol)を８０℃で３６時間加熱する。反応混合物を冷却し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ2：塩化メチレン/メタノール２０：１)にかけて、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４３(塩化メチレン/メタノール８：１)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５８０。
１６ｅ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン
Ｋ2ＣＯ3の１Ｎ溶液１００mlを、メタノール１００ml中１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン５.８g(１０.０mmol)の溶液に滴下添加し、全体を１５時間沸騰加熱する。この混合物を部分的に蒸発濃縮し、その後、塩化メチレンおよび水を加え、水相を分離し、塩化メチレンで２回抽出し、その後、有機相を水およひ塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、蒸発濃縮する。残渣をヘキサン中で撹拌して、表題化合物を得る：
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝８.４。
１６ｆ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１.６０g(９.１６mmol)、ＥＤＣ３.２９g(１７.１６mmol)およびＨＯＢＴ１.５４mg(１１.４mmol)をＮ2雰囲気下でＤＭＦ４９mlに溶かす。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン４.８ml(３４.４mmol)を加える。次いで、ＤＭＦ２４ml中１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン２.７７g(５.７mmol)を加え、全体を一晩入念に撹拌する。反応混合物をＨＶ下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンと少しのメタノールに溶かし、その後、この溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液、水および塩水で洗浄する。水相を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、蒸発濃縮する。沸騰塩化メチレン中濃縮溶液からＤＩＰＥにより沈殿させて、表題化合物を得る。
元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ6Ｏ6(０.３８Ｈ2Ｏ))計算値Ｃ６３.０５,Ｈ８.２１,Ｎ１２.９８,Ｈ2Ｏ１.０６：実測値Ｃ６２.８３,Ｈ８.２１,Ｎ１２.７６,Ｈ2Ｏ１.０６。
１６ｇ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
水分を除去しながら、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン６００mg(０.９３６mmol)を０℃で塩化メチレン４０mlに溶かし、次いで、トリフルオロ酢酸２０mlを加える。０℃で１５時間後、混合物を穏やかな条件下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンとＮａＨＣＯ3飽和溶液に取る。水相を分離し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液および塩水で洗浄し、それらを乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、蒸発濃縮して、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ20-100：ｔret＝６.５。
実施例１７：１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
まず、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン１２９mg(０.６８mmol)、ＥＤＣ２４４mg(１.２８mmol)およびＨＯＢＴ１１５mg(０.８５mmol)をＤＭＦ５.４mlにＮ2雰囲気下で入れる。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン０.３５５ml(２.５５mmol)を加える。次いで、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン２３２mg(０.４２５mmol)を加え、混合物を一晩入念に撹拌し、実施例１６と同様に後処理する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ2；酢酸エチル/エタノール１：１)により、表題化合物を得る。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２４(酢酸エチル/エタノール１：１)。ＨＰＬＣ20-100(12’)：ｔret＝８.２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１２。
実施例１８：１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン
まず、−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン１２９mg(０.６８mmol)、ＥＤＣ２４４mg(１.２８mmol)およびＨＯＢＴ１１５mg(０.８５mmol)をＤＭＦ５.４mlにＮ2雰囲気下で入れる。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン０.３５５ml(２.５５mmol)を加える。次いで、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン２３２mg(０.４２５mmol)を加え、混合物を一晩入念に撹拌し、実施例１６と同様に後処理する。沸騰エタノール溶液からＤＩＰＥにより結晶化して、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ20-100(12’)：ｔret＝８.２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１２。
実施例１９：ゼラチン溶液：
活性化合物として、前述の実施例に記載した式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例２の表題化合物)の水溶液を、滅菌濾過し、これに可溶化剤としてシクロデキストリン２０％を含ませたものを、無菌条件で加熱しながら、保存料としてフェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と混合し、溶液１.０mlが次の組成を持つようにした：
活性化合物                                                      ３mg
ゼラチン                                                    １５０mg
フェノール                                                   ４.７mg
可溶化剤として２０％シクロデキストリン含有蒸留水             １.０ml
実施例２０：注射用滅菌乾燥物質：
活性化合物として前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例１の表題化合物)５mgをマンニトール２０mgおよび可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含有する水溶液１mlに溶かす。溶液を滅菌濾過し、無菌条件下で２mlアンプルに等分し、その後、急速冷凍して、凍結乾燥させる。使用前に、凍結乾燥物を蒸留水１mlまたは生理食塩水溶液１mlに溶かす。この溶液を筋肉内または静脈内に使用する。この製剤は、二重チャンバーカートリッジ使捨て注射器に等分することもできる。
実施例２１：スプレー式点鼻薬：
前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例４の化合物)を微細に砕いた(＜５.０μｍ)粉末５００mgを活性化合物として、Myglyol 812▲Ｒ▼３.５mlとベンジルアルコール０.０８gの混合物に懸濁させる。この懸濁液を計量バルブのついた容器に等分する。Freon 12▲Ｒ▼(ジクロロジフルオロメタン；Dupont社の登録商標)５.０gを加圧下でバルブから容器に等分する。“Freon”をMyglyol/ベンジルアルコール混合物に振り混ぜて溶かす。このスプレー容器は、およそ１００回分の用量が含まれ、個々に投与できる。
実施例２２：ラッカー錠剤：
活性化合物１００mgをそれぞれ含む１０,０００個の錠剤を製造するために、下記の構成物を加工する。
活性化合物                                                  １０００g
トウモロコシ澱粉                                              ６８０g
コロイド状珪酸                                                ２００g
ステアリン酸マグネシウム                                        ２０g
ステアリン酸                                                    ５０g
ナトリウムカルボキシメチル澱粉                                ２５０g
水                                                             十分量
活性化合物として前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例３の化合物)、トウモロコシ澱粉５０gおよびコロイド状珪酸の混合物をトウモロコシ澱粉２５０gと脱イオン水２.２kgからなるペースト状澱粉と共に湿った塊にする。この塊を無理やり幅３mmメッシュの篩にかけ、流動床乾燥機中４５℃で３０分間乾燥させる。乾燥した顆粒を幅１mmメッシュの篩に押し付け、既に篩にかけておいた(１mm篩)トウモロコシ澱粉３３０g、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびナトリウムカルボキシメチル澱粉の混合物と混合し、圧縮して僅かに凸状の錠剤にする。
実施例２３：カプセル(Ｉ)：
上記実施例の１つに由来する化合物(例えば、実施例５の表題化合物)を常用のブレードミキサー(例えば、Turmix)を用いて微小化する(粒子サイズおよそ１から１００μｍ)。▲Ｒ▼Pluronic F 68(ポリエチレンとポリプロピレングリコールからなるブロック共重合体；Wyandotte Chem. Corp., Michigan, USA；また、Emkalyx, Franceからも入手できる；ＢＡＳＦの登録商標)も同様に常用のミキサーを用いて微小化し、微紛を篩（０.５mm)にかけ、続いて、下記のように使用する。ゴマ油１６.００gを、まずビーカーに入れ、微小化した活性物質１.２０g、▲Ｒ▼Pluronic F 68微紛１.２０gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(Shin-Etsu Chemicals Ltd., Tokyo, JapanのＨＰ−Ｍ−６０３セルロース)１.２０gを歯状スターラー(直径：４６mm)と合わせたスターラー(IKA-Werk, FRG)で撹拌しながら加える。所定の撹拌スピードで２０分撹拌すると、ペースト様粘稠度の懸濁液が生成し、これを硬ゼラチンカプセル(２０×４０mm；R. P. Schere AG, Everbach, FRG)に等分する。
実施例２４：カプセル(II)：
１カプセル当り活性化合物(上記実施例の１つ由来のもの、例えば、実施例２の化合物)１００mgを含む１０,０００個のカプセルを製造するために、下記の構成物を以下のように加工する。
活性化合物                                                  １０００ｇ
▲Ｒ▼Pluronic F 68                                             １０００g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          １０００g
ゴマ油                                                      １０００g
(構成物の起源：実施例２３参照)
ゴマ油をまず、加熱可能なバット(Fryma)に入れ、▲Ｒ▼Pluronic F 68を振りかける。このバットを６０℃に加熱し、撹拌しながら(およそ２時間)▲Ｒ▼Pluronic F 68を分散させる。撹拌および均質化しながら、混合物をおよそ３０℃まで冷ます。撹拌および均質化しながら(およそ１時間)ヒドロキシプロピルメチルセルロースと活性化合物を油状塊に振りかけ、分散させる。ペースト様粘調度の懸濁液を常用の装置を用いて、硬ゼラチンカプセル(サイズ０；例えば、ElancoまたはParke-Davies(Caprogel)から入手)または軟ゼラチンカプセル(２０mm楕円形；R. P. Scherer AG, Eberbach, FRG)に等分する。
実施例２５：分散剤：
活性化合物１２０.０g/１０ml(好ましくは、実施例２の表題化合物)を含む分散剤を製造するために、下記の構成物を以下のように加工する。
活性化合物                                                １２０.０mg
▲Ｒ▼Klucel HF(ヒドロキシプロピルセルロース；                  ５０.０mg
Hercules, Germany)
▲Ｒ▼Tween 20(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート   １００.００mg
;Fluka, Buchs, Switzerland)
脱イオン水                                                  １０.０ml
脱イオン水をまず入れ、次いで、ヒドロキシプロピルセルロースをゆっくりと磁気スターラーで撹拌しながら振りまき、全体を１時間膨張させる。次いで、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを加え、混合物を磁気スターラーで５分間撹拌する。次いで、最終的に活性物質を加え、混合物を磁気スターラーで１５分間撹拌する。