(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１７５】
0004093448.tif 000140
【化１７６】
0004093448.tif 000141
【化１７７】
0004093448.tif 000142
からなる群より選択される化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
下記の群より選択される請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【化１７８】
0004093448.tif 000143
【化１７９】
0004093448.tif 000144
【化１８０】
0004093448.tif 000145
【請求項３】
細胞毒性増加アッセイにおいて１以上のＰＦ50に相当する細胞毒性増加活性を有し、下記の群より選択される請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【化１８１】
0004093448.tif 000146
【化１８２】
0004093448.tif 000147
【化１８３】
0004093448.tif 000148
【請求項４】
（ａ）哺乳類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害する有効量の（ｉ）
【化１８４】
0004093448.tif 000149
【化１８５】
0004093448.tif 000150
【化１８６】
0004093448.tif 000151
【化１８７】
0004093448.tif 000152
からなる群より選択される化合物、又は、
（ii）その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）医薬上許容される担体；
からなる医薬組成物。
【請求項５】
式：
【化１８８】
0004093448.tif 000153
（式中：Ｒ1は、ハロゲン；
シアノ基；
ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びアジリジニル基からなる群より選択され、該ヘテロアリール基は、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、フリル基、ピリジニル基、ピラリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、キノリニル基及びキノキシアリニル基からなる群より選択される）；又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、式中Ｒ10は、Ｈ；ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、上記で定義したとおりである）；又はＯＲ100若しくはＮＲ100Ｒ110、式中Ｒ100及びＲ110は、それぞれ別個に、Ｈ又はハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、上記で定義したとおりである）；であり
Ｒ2は、Ｈ又はアルキル基であり；
Ｒ3は、Ｈ又はアルキル基であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、(ＣＲ5Ｒ6)(ＣＲ7Ｒ8)n又はＮ＝Ｃ（Ｒ5）であって、式中；
ｎは０又は１であり；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ別個に、Ｈ又はハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり（ここで、該ヘテロシクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、上記で定義したとおりである）；そして
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ別個に、Ｈ又はハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、上記で定義したとおりである）であって、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がそれぞれＨである場合、Ｒ8は不置換フェニル基ではない）
の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
（ａ）哺乳類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害する有効量の下記の群より選択される請求項５記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）医薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【化１８９】
0004093448.tif 000154
【請求項７】
式：
【化１９０】
0004093448.tif 000155
（式中：
ｐは２であり；
Ｒ11はＨ又はアルキル基であり；
Ｒ12は、ハロゲン又はハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアシル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10；式中Ｒ10は、Ｈ；
ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びアジリジニル基からなる群より選択され、該ヘテロアリール基は、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、フリル基、ピリジニル基、ピラリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、キノリニル基及びキノキシアリニル基からなる群より選択される）；又はＯＲ100若しくはＮＲ100Ｒ110、式中Ｒ100及びＲ110は、それぞれ別個に、Ｈ又はハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びスルホニル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、上記で定義したとおりである）であり；
Ｒ13はＨ又はアルキル基であり；そして
Ｒ14はＨ又はハロゲンである）
の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化１９１】
0004093448.tif 000156
（式中、
Ｒ15は、Ｈ、ハロゲン、又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びアジリジニル基からなる群より選択され、該ヘテロアリール基は、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、フリル基、ピリジニル基、ピラリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、キノリニル基及びキノキシアリニル基からなる群より選択される）であり；
Ｒ16は、Ｈ；ハロゲン；シアノ基；又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、上記で定義したとおりである）であり；
Ｒ17はＨ又はアルキル基であり；そして
Ｒ18は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり；
但し、Ｒ15、Ｒ16及びＲ18が全てＨとはならない）
の化合物。
【請求項９】
（ａ）哺乳類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害する有効量の請求項８記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）医薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項１０】
【化１９２】
0004093448.tif 000157
【化１９３】
0004093448.tif 000158
【化１９４】
0004093448.tif 000159
【化１９５】
0004093448.tif 000160
【化１９６】
0004093448.tif 000161
【化１９７】
0004093448.tif 000162
【化１９８】
0004093448.tif 000163
【化１９９】
0004093448.tif 000164
【化２００】
0004093448.tif 000165
からなる群より選択される化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
構造：
【化２０１】
0004093448.tif 000166
を有する請求項１０記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項１２】
（ａ）哺乳類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害する有効量の請求項１０記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）医薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＰＡＲＰ阻害化合物は
【化２０２】
0004093448.tif 000167
であるか、又は、その医薬上許容される塩である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−アゼピノ［５,４,３−ｃｄ］インドール−６−オン又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−アゼピノ［５,４,３−ｃｄ］インドール−６−オン又は、その医薬上許容される塩若しくは溶媒和物及び医薬上許容される担体を含む、哺乳類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年１月１１日に出願した仮出願Ｎｏ．６０／１１５，４３１全体を参照として包括し、それに基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害し、ＤＮＡ鎖に対する損傷の修復を阻止する化合物、及び、そのような化合物を調製する方法に関する。本発明は、医薬組成物におけるそのような化合物の使用、並びに、抗ガン治療の増強及び脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の阻害に有用な治療処置にも関する。
【０００３】
発明の背景
ほとんどの真核細胞で見受けられる核酸酵素、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰｓ）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から核酸受容体タンパク質へのＡＤＰ−リボース・ユニットの輸送を触媒し、タンパク質結合直鎖又は分鎖ホモ−ＡＤＰ−リボース重合体の形成の原因となる。ＰＡＲＰの活性化及び結果として生じるポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成は、化学療法、電離放射線、酸素遊離ラジカル又は酸化窒素（ＮＯ）の放射後ＤＮＡ鎖の破壊により誘導されうる。
この細胞ＡＤＰ−リボース輸送過程は放射線治療又は化学療法により生じるＤＮＡ損傷に応答したＤＮＡ鎖破壊の修復に伴うものなので、様々な種類のガン治療に対してしばしば進展する阻止の一因となりうる。それゆえ、ＰＡＲＰ阻害は細胞内ＤＮＡ修復を妨げ、ガン治療の抗腫瘍効果を増強することができる。実際、多くのＰＡＲＰ阻害剤が電離放射又はＤＮＡメチル化剤等の細胞傷害薬の効果を増強させることが、試験管内及び生体内のデータで示されている。それゆえ、ＰＡＲＰ酵素阻害剤はガン治療薬として有用である。
【０００４】
さらに、ＰＡＲＰ阻害は、脳卒中後の脳損傷の阻止を増強することが示された（Ｅｎｄｒｅｓら、“Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ”、Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１７：１１４３−１１５１（１９９７）；Ｚｈａｎｇ，“ＰＡＲＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｓｈｅｍｉａ”，急性ニューロン損傷に関するケンブリッジ健康技術研究所会議；Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ，１９９８年９月１８−２４日、ネバタ州、ラスベガス）。ＤＮＡ損傷によるＰＡＲＰの活性化は、脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる細胞死において役割を果たすと考えられている。分極化した神経末端から神経伝達物質グルタミン酸への放出によって開始する一連の事象の結果、ＮＯ合成酵素が活性化される時に生じる過剰量のＮＯにより、ＤＮＡは損傷する（Ｃｏｓｉら、“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：  Ａ  Ｎｅｗ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｏｌｄ  Ｅｎｚｙｍｅ：  ＰＡＲＰ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＰＡＲＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ”、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，３６６−３７９）。細胞死は、ＮＡＤ＋が酵素触媒されるＰＡＲＰ反応での消費に伴うエネルギー涸渇の結果として生じると考えられる。それゆえ、ＰＡＲＰ酵素の阻害剤は、脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の有用な阻害剤である。
【０００５】
さらに、ＰＡＲＰ阻害は、ＤＮＡ損傷のシグナルにおけるＰＡＲＰの役割を介して、皮膚老化などの細胞老化に伴う症状又は疾患の処置に有用なアプローチであるはずだ。参照、例えば、ＰＡＲＰ活性が阻害されるような条件下で、細胞中へ治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することからなる細胞の寿命及び増殖能力を延長する方法を記載した、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，５８９，４８３。従って、ＰＡＲＰ酵素の阻害剤は皮膚老化の有用な治療薬であるはずた。
また、さらなる出願において、ＰＡＲＰ阻害は可能な個体におけるインシュリン依存性真性糖尿病の進展を予防するために臨床レベルで利用されている（Ｓａｌｄｅｅｎら、“Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ”，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９８），１３９：９９−１０７）。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、糖尿病予防治療薬として有用であるはずだ。
【０００６】
ＰＡＲＰ阻害は、関節炎等、炎症症状処置のためのアプローチでもある（Ｓｚａｂｏら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  −ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｒｏｃ．（１９９８）、１５：２８０−２８１；Ｓｚａｂｏ、“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）、３５０（１）：１−１９；Ｓｚａｂｏら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ”  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）、９５（７）：３８６７−７２）。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症症状治療薬として有用である。
【０００７】
ＰＡＲＰ阻害は、心筋乏血及び再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）の予防に有用性がある（Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｂｙ  ３−ａｍｉｎｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ，  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ”  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９７）、３６：２０５−２１５）。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、心血管疾患の治療において有用である。
酵素ＰＡＲＰ属は、拡張性である。テロメア長さ維持の負の調整因子であるテロメアタンパク質ＴＲＦ−１に結合するタンキラーゼは、ＰＡＲＰと完全に相同性のある触媒ドメインを有することが最近示されて、試験管内でＰＡＲＰ活性を有することが示されている。ヒト細胞におけるテロメアの機能は、ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎにより調整されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、この機能の研究するための道具として有用性がある。さらに、タンキラーゼによるテロメアーゼ活性の調節の結果としてテロメア長さは細胞老化に伴うものと考えられるので、ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば不死腫瘍細胞の寿命を短縮化するガン治療で使用する細胞寿命調整剤、又は、抗老化治療剤として有用性があるはずだ。
【０００８】
ＰＡＲＰの拮抗阻害剤は既知である。例えば、Ｂａｎａｓｉｋらは（“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｏ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）２６７：１５６９−１５７５）、１３２個の化合物のＰＡＲＰ阻害活性を実験して、最も強力なものは、４−アミノ−１，８−ナフタルイミド、６（５Ｈ）−フェナンスリドン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｏｎｅ），２−ニトロ−６（５Ｈ）−フェナンスリドン及び１，５−ジヒドロキシイソキノリンである。Ｇｌｉｆｆｉｎらは、一連のベンズアミド化合物（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，７５６，５１０；“Ｎｏｖｅｌ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）”、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  （１９９５）、１０：５０７−５１４も参照）及びキナロジノン化合物（国際公報Ｎｏ．ＷＯ９８／３３８０２）に対するＰＡＲＰ阻害活性を報告している。Ｓｕｔｏらは、一連のジヒドロキノリン化合物によるＰＡＲＰ阻害を報告している（“Ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ” 、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９９１）、７：１０７−１１７）。Ｇｒｉｆｆｉｎらは、その他のキナゾリン種のＰＡＲＰ阻害剤を報告している（“Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ．５．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）”、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ＡＳＡＰ  Ａｒｔｉｃｌｅ  １０．１０２１／ｊｍ９８０２７３ｔ  Ｓ００２２−２６２３（９８）００２７３−８；Ｗｅｂ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄａｔｅ：  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １，  １９９８）。
にもかかわらず、特に医薬上の適用に望ましい物理的及び化学的性質を有する強力なＰＡＲＰ阻害剤である小分子化合物が未だ必要とされている。
【０００９】
発明の要約
本発明は、強力なＰｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）阻害剤として機能し、特にガンの処置並びに脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患の症状の改善における治療薬として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、ガン治療薬として、例えばトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）又はテモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）等のＤＮＡ損傷細胞毒性剤及び／又は照射と合わせて使用することができる。
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化２０】
0004093448.tif 000002
【００１１】
式中
Ｒ１は；Ｈ；
ハロゲン；
シアノ基；
（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、カルボキシ基及び任意に置換されるアミノ基及びエーテル基（Ｏ−アリール基等）から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルコキシ基、アルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、式中Ｒ１０は；Ｈ；（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又はＯＲ１００若しくはＮＲ１００Ｒ１１０、式中Ｒ１００及びＲ１１０は、それぞれ別個に、Ｈ又は（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基ニトロ基及び任意に置換されるアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；であり
【００１２】
Ｒ２は、Ｈ又はアルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、（ＣＲ５Ｒ６）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ又はＮ＝Ｃ（Ｒ５）、式中；
ｎは０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ又は（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される低級アルキル基、低級アルコキシ基又はアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ別個に、Ｈ又は（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される低級アルキル基、低級アルコキシ基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり；
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨである場合、Ｒ８は、不置換フェニル基ではない。
【００１３】
本発明は、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物にも関する。式（Ｉ）の好ましい化合物として、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ別個にＨ及びメチル基から選択されるものが挙げられる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物として、一般式（ＩＩ）：
【００１４】
【化２１】
0004093448.tif 000003
【００１５】
式中、
ｐは１又は２であり、
Ｒ１１はＨ又はアルキル基であり、
Ｒ１２は、ハロゲン、又は、任意に置換されるアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアシル基、上記定義した−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１３はＨ又はアルキル基であり；そして
Ｒ１４はＨ又はハロゲンである；
の化合物
並びに、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物が挙げられる。
式（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｒ１１及びＲ１３は、それぞれ別個にＨ又はメチル基から選択されるものが挙げられる。より好ましくは、本発明は、Ｒ１１及びＲ１３がそれぞれＨであり、Ｒ１２が任意に置換されるアリール基である式（ＩＩ）の化合物、並びに、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物に関する。式（ＩＩ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１１及びＲ１３は、それぞれＨであり、Ｒ１２はハロゲン又は任意に置換されるアリール基である。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩ）の化合物、並びに、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物が挙げられる；
【００１７】
【化２２】
0004093448.tif 000004
【００１８】
式中、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり；
式中、Ｒ１６は、Ｈ；ハロゲン；シアノ基；又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１７はＨ又はアルキル基であり；そして
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり；
式中Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が全てＨとはならない。
式（ＩＩＩ）のその他の好ましい化合物において、Ｒ１５は置換フェニル基又は（ＣＨ２）ｑアリール基、式中ｑは１又は２である。
式（ＩＩＩ）のその他の好ましい化合物において、Ｒ１６は、置換又は不置換のアリール基である。
【００１９】
本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物とＰＡＲＰ酵素を接触させることからなる、ＰＡＲＰ酵素活性を阻害する方法にも関する。本発明の化合物は強力なＰＡＲＰ阻害剤であり、好ましくはＰＡＲＰ阻害アッセイにおいてＫｉが１００μＭ以下に相当するＰＡＲＰ阻害活性を有する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物と細胞を接触させることからなる、細胞毒性薬又は電離放射線の細胞毒を増加させる方法に関する。本発明の化合物は、好ましくは細胞毒性増加アッセイにおいて１以上のＰＦ５０に相当する細胞毒性増加活性を有する。
【００２０】
本発明は、ＰＡＲＰ阻害に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物と、それらの医薬上許容される基剤とを一緒にしたものからなる医薬組成物にも関する。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を投与することにより、患者の関連する組織中でＰＡＲＰ酵素活性を阻害することからなる、ＰＡＲＰ活性が患者を害している疾患又は損傷状態に好適な治療介入方法も提供する。本発明によって提供されるそのような治療介入方法の１つにおいて、治療処置中、哺乳類へ投与された細胞毒性薬又は放射線治療の効果は、細胞毒性薬又は放射線治療の投与と合わせて、ＰＡＲＰ阻害に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を、患者、例えば処置を必要とする哺乳類へ投与することにより向上する。
【００２１】
本発明によって提供される、その他の治療介入方法は、ＰＡＲＰ阻害に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物をヒトの繊維芽細胞へ投与することからなるヒトの皮膚老化に伴う細胞老化の開始を遅延させるためのものである。
本発明によって提供されるその他の治療介入方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を哺乳類へ投与することからなる脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒を減少させる方法である。
本発明の化合物は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を処置を必要とする患者へ投与することからなる、炎症症状の処置に対する治療的アプローチを提供する。
【００２２】
また、本発明によって提供されるさらなる治療介入方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を哺乳類へ投与することからなる、心筋乏血及び再灌流損傷を予防する心臓血管治療方法に関する。
本発明は、さらに４−カルボアルコキシインドール（ＩＶ）を中間体３−置換−４−カルボアルコキシインドールに変換して、通常ニトロ基の形態にある、１つの窒素原子で末端が置換される意図した環炭素原子を組み込むことからなる式（Ｉ）の三環系化合物の合成方法に関する。ホルミル基又はアシル基等の付加官能基は、この過程で３位に組み込まれる。ニトロ基は還元されアミンとなり、アミド形成反応中４−カルボアルコキシ基で環化され、三環系複素環が生じる。その合成方法は、さらにＮ−１位又はＣ−１位で誘導化されることからなってもよい。３−ホルミル又は３−アシル中間体は、窒素合有中間体、又は、式（ＩＩＩ）の化合物のようなＮ−Ｎ結合を有する三環系インドールに変換される。
【００２３】
【化２３】
0004093448.tif 000005
【００２４】
本発明の詳細な記載及び好ましい実施形態
ＰＡＲＰ阻害剤：
技術上使用される慣行に従い、記号
【００２５】
【化２４】
0004093448.tif 000006
【００２６】
は、内殻若しくは骨格構造に対する基又は置換基の付着点である結合を表すために、本明細書の構造式中で使用される。
技術上使用される別の慣行に従い、明細書中の構造式のいくつかにおいて、例えば、
【００２７】
【化２５】
0004093448.tif 000007
【００２８】
はメチル基を表し、
【００２９】
【化２６】
0004093448.tif 000008
【００３０】
はエチル基を表し、
【００３１】
【化２７】
0004093448.tif 000009
【００３２】
はシクロペンチル基を表すなど、炭素原子及びその結合した水素原子を明確に描写していない。
本明細書で使用されるものとして、「アルキル基」という用語は、一般に、式ＣｋＨ２ｋ＋１、式中ｋは１〜１０の整数を表す、で表される、その鎖において１〜１０の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖パラフィン族炭化水素基（飽和脂肪族基）を意味する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、及び、それらの単脂肪族異性体等が挙げられる。「低級アルキル基」は、その鎖において１〜４の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。
【００３３】
「アルケニル基」という用語は、その鎖において２〜１０の炭素を含有する分岐鎖又は直鎖オレフィン族炭化水素基（１つ又は複数の二重結合を有する不飽和脂肪族基）を意味する。アルケニル基の例として、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、イソブテニル基、並びに、さまざまな異性体ペンテニル基及びヘキセニル基（シス及びトランス異性体の両方を含む）等が挙げられる。
「アルキニル基」と言う用語は、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、その鎖において２〜１０の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。「アルキニル基」の例として、エチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。
【００３４】
「炭素環」と言う用語は、炭素環原子のみを有する（ヘテロ原子、すなわち非炭素環原子のない）、飽和、部分飽和、不飽和又は芳香族の、単環状又は縮合若しくは不縮合多環状環構造である。炭素環の例として、シクロアルキル基、アリール基及びシクロアルキル−アリール基が挙げられる。
「複素環」と言う用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、不飽和又は芳香族の、単環状又は縮合若しくは不縮合多環状環構造である。複素環の例として、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール基が挙げられる。
「シクロアルキル基」は、その鎖において合計３〜１８の炭素環原子を含有する（ただしヘテロ原子を含有しない）非芳香族１価の単環又は多環を意味するものとする。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、アダマンチル基、フェナンスレニル基等の基が挙げられる：
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子を含む、合計３〜１８の環原子を含有する、非芳香族１価の単環又は縮合多環を意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の例示として、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アジリジニル基等の基が挙げられる。
「アリール基」は、合計４〜１８、好ましくは６〜１８の環炭素原子を含有する（ヘテロ原子を含有しない）芳香族の単環又は縮合多環構造を意味する。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、アンスラセニル基等の基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子を含む、合計４〜１８、好ましくは５〜１８の環原子を含有する、芳香族１価の単環又は縮合多環を意味するものとする。ヘテロアリール基の例示として、ピロリル基、チエニル基、オキザゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、フリル基、ピリジニル基、ピラリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、キノリニル基、キノキシアリニル基等の基が挙げられる。
【００３６】
「任意に置換される」いう用語は、特定の置換基で基が置換されない又は置換されることを示す場合で任意の置換基を表して特定していないならば、１つ又は複数の適した置換基により一定の基が置換されない又は置換されることを示すこととする。（例えば、特定の基が置換されないと示すなどして）他に示されていないならば、上記定義した様々な基が１つ又は複数の適した置換基で置換されない又は置換されうる（すなわち、任意に置換される）。
「置換基」又は「適した置換基」という用語は、当業者により認識又は完全に決まりきった試験等で選択されうる医薬上適した基に対する置換基のいずれかを意味するものとする。適した置換基の例示として、水酸基、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｉ又はＢｒ）、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル酸、メルカプト基、ニトロ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ基（１級、２級又は３級）、カルバモイル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基等（例えば、明細書に記載した例示化合物により記載したもの）が挙げられる。適した置換基は、以下の例示化合物からわかる。
【００３７】
本発明の化合物中のアルキル基及びアリール基に対する好ましい任意の置換基は、ハロゲン及びアリール基である。アルキル基に対する置換基として特に好ましいのは、パーフルオロ置換アルキル基である。アリール基に対する置換基として特に好ましいのは、ハロゲン、低級アルキル基、−ＯＨ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＣＯ２Ｈ，Ｏ−低級アルキル基、アリール基、Ｏ−アリール基、アリール−低級アルキル基、−ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＯＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３等である。アリール基は、架橋構造、例えば−Ｏ（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−、式中ｚは１、２又は３の整数を表す、を形成する２つの置換基により任意に置換してもよい。
【００３８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下、又は、加溶媒分解若しくは代謝により、医薬上活性である特定の化合物に変換された化合物を意味するものとする。
「活性代謝産物」は、特定の化合物の体内での代謝により生産される薬事上活性な製品を意味するものとする。
「溶媒和物」は、その化合物の生物学的効能を維持する特定の化合物の医薬上許容される溶媒和物を意味するものとする。溶媒和物の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。
【００３９】
「医薬上許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効能を維持した、医薬上適した塩を意味するものとする。医薬上許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸、デカン酸塩、カプリエート、アクリレート、蟻酸、イソブチレート、カプロン酸塩、ヘプタノエート、プロピロレート、蓚酸塩、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデレートが挙げられる。
発明の化合物が塩基である場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸；又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクロン酸等のピラノシジル酸等の有機酸；クエン酸又は酒石酸等のα−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸又はグルタミン酸等のアミノ酸；安息香酸、桂皮酸等の芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸；等での遊離塩基の処理等、技術上既知の適した方法のいずれかで、望ましい塩を調製してよい。
【００４０】
発明の化合物が酸である場合、アミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩基又は有機塩基での遊離酸の処理等、当業者に既知の適した方法のいずれかで望ましい塩を調製してよい。
好ましい塩の例示として、グリシン又はアルギニン等のアミノ酸；アンモニア；１級、２級及び３級アミン；及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミン；から誘導される有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム，マンガン、鉄、銅、アルミニウム及びリチウム等から誘導される無機塩である。
化合物，塩又は溶媒和物が固体である場合、本発明の化合物、塩又は溶媒和物は本発明及び特定の式の範疇内であることが意図される様々な結晶又は多形体で存在していてよいことが当業者に理解されている。
【００４１】
いくつかの場合、本発明の化合物は、キラル中心を有する。キラル中心が存在する場合、本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在していてよい。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物は、全て（他に示さない限り）広い包括的構造式の範疇であることが意図される。しかしながら、好ましくは、本発明の化合物は、基本的に光学的に純粋な形態（当業者に一般に理解されているように、光学的に純粋な化合物は鏡像異性的に純粋なものである）で使用される。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％の所望の単一異性体（８０％鏡像異性過剰）であり、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅｅ）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅｅ）、最も好ましくは９９％（９８％ｅｅ）である。
いくつかの場合、化合物は互変異性体の形態で生じうる。このような場合、両方の互変異性体は構造式によって包含されることが意図される。
本発明は、以下の式の化合物：
【００４２】
【化２８】
0004093448.tif 000010
【００４３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記定義したものである；
並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶媒和物であるＰＡＲＰ阻害剤に関するものである。好ましい実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、式中Ｒ２及びＲ３はそれぞれ別個にＨ又はメチル基である式（Ｉ）の化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶媒和物である。
より好ましくは、その薬剤は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）；
【００４４】
【化２９】
0004093448.tif 000011
【００４５】
式中、不特定基は上記定義したものである、
の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物若しくは溶媒和物である。式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に関する好ましい実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１７は、それぞれ別個にＨ又はメチル基である。
好ましい実施形態において、本発明の薬剤は、式中、Ｒ１１及びＲ１３はそれぞれＨであり、Ｒ１２は任意に置換されるアリール基である式（ＩＩ）の化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶媒和物である。その他の好ましい実施形態において、本発明の薬剤は、式中Ｒ１７はＨ又はメチル基であり、Ｒ１５は任意に置換されるアリール基又はアルキル基である式（ＩＩＩ）の化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶媒和物である。
その他の好ましい実施形態において、Ｒ１６は置換又は不置換のアリール基、Ｒ１５は水素である。
その他の好ましい実施形態において、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１５は置換若しくは不置換のアリール基又はアルキル基である。
本発明の好ましい化合物として：
【００４６】
【化３０】
0004093448.tif 000012
【００４７】
【化３１】
0004093448.tif 000013
【００４８】
【化３２】
0004093448.tif 000014
【００４９】
【化３３】
0004093448.tif 000015
【００５０】
【化３４】
0004093448.tif 000016
【００５１】
【化３５】
0004093448.tif 000017
【００５２】
【化３６】
0004093448.tif 000018
【００５３】
【化３７】
0004093448.tif 000019
【００５４】
【化３８】
0004093448.tif 000020
【００５５】
【化３９】
0004093448.tif 000021
【００５６】
【化４０】
0004093448.tif 000022
【００５７】
【化４１】
0004093448.tif 000023
【００５８】
医薬的方法及び組成物
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物とＰＡＲＰ酵素を接触させることからなる、ＰＡＲＰ酵素活性を阻害する方法にも関する。例えば、ＰＡＲＰ活性は、式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を投与することにより哺乳類組織内で阻害されうる。上記で定義した化合物に加えて、以下の既知の化合物はＰＡＲＰ酵素活性を阻害するのに有用であることが発見された：
【００５９】
【化４２】
0004093448.tif 000024
【００６０】
「処置する」又は「処置」とは、抗ガン治療の増強又は脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の阻害等のＰＡＲＰ活性阻害により介在された、ヒトなどの哺乳類中の損傷又は疾患症状の緩和又は軽減を意味するものとする。処置の種類として：（ａ）特に哺乳類が疾患症状を有しやすくなっているが、まだそれを有していると診断されていない場合、哺乳類への予防用の使用として、（ｂ）疾患症状の阻止；及び／又は、（ｃ）全体又は部分的な疾患症状の緩和が挙げられる。
【００６１】
ある処置方法は細胞毒性薬（例えば、トポテカン又はイリノテカン）の投与又は放射線治療と合わせて、有効量の薬剤（化合物、医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物）を哺乳類へ投与することからなる、治療処置中の哺乳類へ投与された細胞毒性薬又は放射線治療の効果を向上させることに関与する。ＰＡＲＰ阻害剤は、治療上有効な量の本発明の薬剤を哺乳類へ投与することによる哺乳類中の脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の減少方法に好適に使用してもよい。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ阻害に有効な量の薬剤をヒトの繊維芽細胞へ投与することからなる、ヒトの皮膚老化に伴う細胞老化の開始を遅延させるための方法に使用してもよい。さらに、その薬剤は、治療上有効な量の薬剤を投与することからなる、インシュリン依存性真性糖尿病の進展阻害を補助する方法で使用してもよい。加えて、その薬剤は、治療上有効な量の薬剤を哺乳類へ投与することからなる哺乳類中の炎症症状を処置する方法で使用してもよい。その上、その薬剤は、治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害剤を哺乳類へ投与することからなる哺乳類中の心臓血管疾患を処置する為の方法で使用することもできる。ＰＡＲＰ阻害剤の治療上の役割に関する知識が当該技術において進展するに従い、その他の本発明のＰＡＲＰ阻害剤の利便性が明らかになった。
【００６２】
ＰＡＲＰ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、生体内又は試験管内アッセイなどの当該技術上既知の又は利用できる適した方法のいずれかで測定することができる。活性測定に適したアッセイの例として、明細書中で記載したＰＡＲＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物の投与は、技術上利用可能で許容される投与形態のいずれかに従い行うことができる。適した投与形態の例示としては、経口、点鼻、非経口、局所、経皮及び直腸輸送等がある。経口及び静脈輸送が好ましい。
本発明の式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物は、当業者に適したものとして認識されている医薬形態のいずれかで医薬組成物として投与されてよい。適した医薬形態として、錠剤、粉末、カプセル、座薬、懸濁液、リポソーム及びエアゾール等、固体、半固体、液体又は凍結乾燥した処方等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、適した補形薬、希釈剤、賦形剤及び基剤、並びに、（他のＰＡＲＰ阻害剤等の）その他の医薬上活性な薬剤を意図した使用に応じて含有していてもよい。
【００６３】
許容される医薬組成物の適した医薬形態の調製方法は、既知のものか又は当業者により決まった方法で決定される。例えば、適当な成分を、錠剤型が必要な場合、混合、粒状化及び圧縮化、又は、混合、充填及び溶解する過程からなる、以下の従来の医薬化学技法に従い医薬調剤を調製してもよく、経口、非経口、局所、膣内、経鼻、経気管支、経眼、経耳及び／又は経腸投与用の所望の製品を得る。固体又は液体の医薬上許容される基剤、希釈剤、賦形剤及び補形薬は、医薬組成物中で用いてよい。固体基剤の例示として、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体基剤の例示として、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水及び水が挙げられる。基剤又は賦形剤は、単独又はワックスと一緒にしたグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート等の適した維持放出物質を含有してよい。液体基剤が使用される場合、調剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、滅菌注入液体（例えば、溶液）、又は、非水溶性若しくは水溶性液体懸濁物の形態にしてよい。
【００６４】
一服の医薬組成物には、少なくとも治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害剤（すなわち式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物）を含有し、好ましくは１つ又は複数の投薬単位ユニットを含有する。局所的に、例えば軟膏又はクリームとして；経口；経腸、例えば座薬として；注入して非経口で；又は膣内、経鼻、経気管支、経眼又は経耳での連続的な注入などからなる、何らかの既知又は適した投薬単位投与方法により、ＰＡＲＰ活性阻害により介在された症状の処置を必要とする哺乳類、例えば人間の患者へ、選択した投薬単位を投与することができる。「治療上有効な量」とは、それを必要とする哺乳類へ投与する場合、抗ガン治療の増強及び脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の阻害等の、ＰＡＲＰ活性阻害により介在された損傷又は疾患症状の処置を行うのに充分な薬剤量を意味するものとする。治療上有効である本発明で与えられた化合物の量は、特定の化合物、疾患症状及びその重度、それを必要とする哺乳類の個性に従い変化し、当業者によって決まった測定をしてよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物中で使用されるＰＡＲＰ阻害剤の実際の投薬単位は、使用される特定の錯体、投与形態及び特定の部位、並びに、処置するホスト及び症状に従い選択されることが好ましい。与えられた症状の組み合わせに対する最適の投薬単位は、従来の投薬単位決定試験を使用して当業者により確証することができる。経口投与のために、例えば、使用してよい投薬単位は、好適な間隔で繰り返し処置する過程で、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００６６】
合成過程：
本発明は、さらに例示した本発明の化合物のための以下の方法による、ＰＡＲＰ阻害剤の合成方法に関する。以下の例は、化合物の構造が、１つ又は複数の以下の：核磁気共鳴スペクトル分析、赤外線スペクトル分析、元素微量分析、質量スペクトル分析、薄相クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー及び融点によって確定された。
核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、３００又は５００メガヘルツ（ＭＨｚ）の界磁強度で操作する、３００メガヘルツＴｅｃｈ−Ｍａｇ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００  ＤＰＸ、又は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＤＲＸスペクトロメーターを用いて測定した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランよりダウンフィールドして、ミリオン（ｐｐｍ、δ）毎の部分で記録した。又は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の残存プロトン溶媒シグナル：ＣＨＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６ＨＤ５＝７．１５ｐｐｍを対照とした。ピーク多重度は、以下のように定義した：ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ；ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ；ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ；ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ；ｂｒ＝ｂｒｏａｄ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；及びｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。カップリング定数は、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で与えられた。赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １６００シリーズ又はＭｉｄａｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＦＴＩＲスペクトロメーターを用いて得た。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．（ジョージア州、ノークロス）又はＧａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｒａｔｏｒｉｅｓ（テネシー州、ナシビラ）で行い、理論値±０．４％内の状態の元素に対する結果を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５）を用いて行った。調製薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ５７１９）のプレコートシートを用いて行った。融点（ｍｐ）は、ＭｅｌＴｅｍｐ装置で測定して、補正しなかった。全ての反応は、他に記載がない場合、アルゴンの僅かな加圧下で隔膜封印したフラスコで行った。全ての市販の溶媒は、試薬級又はそれ以上のものであり、提供されたままのものを使用した。
以下の略語を本明細書で使用した：Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｐｈ（フェニル）。
【００６７】
以下に記載の一般的な反応プロトコールを、本発明の化合物を調製するために使用してよい。
一般合成スキーム１：
【００６８】
【化４３】
0004093448.tif 000025
【００６９】
スキーム１において、１，４−カルボメトキシインドールＡは、様々なビルスメイヤー又はフリーデル−クラフツの条件下でホルミル化又はアセチル化して、Ｂ、式中Ｒ２３はＣＨＯ又はＣＯＲ２４である、を生じる。４−カルボメトキシインドールＡは、１，４−付加反応に対する基質として供され、ニトロエチル中間体Ｂ、式中Ｒ２３はＣＨＲ２５ＣＨ２ＮＯ２である、を生じさせる。中間体Ｂ、式中Ｒ２３はＣＨＯである、を該当するオキシム（Ｒ２７はＣＨ＝ＮＯＨである）又はニトロアルケン（Ｒ２７はＣＨ＝ＣＨＮＯ２である）Ｃに変換して、そして触媒で還元してアミノアルキル誘導体Ｄとする。ニトロエチル中間体Ｂは、いくつかの場合、還元によって直接Ｄ（式中、Ｒ２３はＣＨＲ２５ＣＨ２ＮＯ２である）へ変換される。化合物Ｄは自然に環化され、三環系ラクタムＥ（ｎ＝２）及びＥＥとなる。中間体Ｄの塩基条件下への照射によっても、三環系ラクタムＥ及びＥＥとなる。化合物Ｅは任意にＮ−アルキル化されてＮ−アルキル化Ｅ、又は、ハロゲンされてＦを生じる。中間体Ｆは、（典型的に触媒としてパラジウムを用いた）金属触媒反応を介して、いくつかの様々な置換される三環系ラクタムＧ、式中Ｒ２９はアリール基、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基である、に変換できる。Ｇは、さらにＲ２２、Ｒ２９及びＲ３０で任意に修飾される。
【００７０】
式Ｊのアシル置換化合物（例えば、化合物４２）は、ＣＯとの反応及びＰｄ／Ｃ触媒と相当するアルコールにより行うことができる。エステルＪは、さらに加水分解により他のアシル誘導体に変換され遊離酸となり、標準的な方法により、−Ｃ（Ｏ）−Ｌｖ、式中Ｌｖは脱離基である、に活性化される（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９２，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＩＳＢＮ  ０４７１６０１８０２）、そして、技術上一般に既知である反応により、アミド又はその他のアシル誘導体に変換される。または、エステルＪは、ジメチルアミン又はピロリジン等の１級又は２級アミンでの反応等の標準的なアミノリシス反応により、アミドに直接変換することができる。
一般合成スキーム２：
【００７１】
【化４４】
0004093448.tif 000026
【００７２】
Ｒ２０＝ＣＯ２ＣＨ３、Ｒ２１、Ｒ２２＝Ｈ、Ｒ２３＝ＣＯＲ２４、（Ｒ２４＝Ｈ、アリール、（ＣＨ）ｑアリール）、ｑ＝１又は２、
Ｒ３２＝Ｈ、アリール、（ＣＨ）ｑアリール、
Ｒ２９＝任意に置換されるアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基又はＨ
スキーム２において、中間体ＢＢ、式中Ｒ２３はＣＨＯ、（ＣＯ）アリール、又はＣＯ（ＣＨ２）ｑアリール、式中ｑは１又は２である、をヒドラジンで反応して三環系アシルヒドラゾンＨに変換する。
一般合成スキーム３：
【００７３】
【化４５】
0004093448.tif 000027
【００７４】
スキーム３において、Ｍ、式中Ｌｖとして、例えばＩ，Ｂｒ又はトリフラートが挙げられる、をパラジウム及び銅触媒を用いて置換アルキンＴでカップリングする（参照、例えば、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．，Ｔｏｈｄａ，Ｙ．，Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，５０，４４６７−４４７０，本明細書で参照として包含される）。中間体Ｎは、パラジウム触媒で環化され（参照、Ａｒｃａｄｉ，Ａ．，Ｃａｃｃｈｕ，Ｓ．，Ｍａｒｉｎｅｌｌｉｔｏ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，２５８１−２５８４，本明細書で参照として包含される）、さらにスキーム１に記載のように修飾され中間体ＢＢとなるＰを得ることができる。
【００７５】
実施例：
以下の特定の実施例を引用することによってさらに本発明を説明する。特に明示しない限り、全ての％及び部は、重量％及び重量部であり、また全ての温度は摂氏である。
実施例Ａ：３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−（１Ｈ）−オン（１）
Ｄｅｍｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９７４），１７：１１４０の方法に従って、以下に記載するように、メチルインドール−４−カルボキシレートから出発して化合物１を調製した。
【００７６】
【化４６】
0004093448.tif 000028
【００７７】
（ａ）メチルインドール−４−カルボキシレート：
メチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（９．８５ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０．１ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５３ｍＬ）溶液を１３０℃で８時間加熱した。当該溶液を高真空エバポレーターで濃縮し、ベンゾエートエナミンを粘性の暗赤色オイルとして１２．２ｇ（収率９７％）得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【００７８】
ベンゾエートエナミン（１２．２ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍＬ）を１０％パラジウム−炭素（２．７ｇ）で処理し、室温で１．５時間、５０ｐ．ｓ．ｉ．の水素下、その混合物を水素化した。その混合物をセライトパッドを通して濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチルインドール−４−カルボキシレートを黄色固体として６．８９ｇ（８１％）得た。ｍｐ６８−７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１１．５４（ｂｓ，１Ｈ）．
【００７９】
（ｂ）中間体Ｊ−メチル３−ホルミルインドール−４−カルボキシレート：
メチルインドール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、室温（ｒｔ）でＰＯＣｌ３−ＤＭＦ（１．５当量（ｅｑ））溶液を用いて処理した。橙色溶液を５０℃で１時間加熱した。当該反応溶液を、氷冷したＮａＯＡｃ水溶液（ａｑ．）（２ｍＬ中１ｇ）に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨを用いてその水溶液のｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、メチル３−ホルミルインドール−４−カルボキシレートをオイルとして２７１ｍｇ（９３％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００８０】
（ｃ）中間体Ｋ−メチル３−ホルミルインドール−４−カルボキシレート−オキシム：
Ｊ（２．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシルアミン塩酸（４．２７ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５．０４ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を〜５０℃で１時間攪拌した。次いで当該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ５０ｍＬを添加し、固体を濾過し、追加のＨ２Ｏで洗浄した。純粋な白色固体を真空下４０℃で乾燥した（２．５７ｇ，９５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）．
【００８１】
（ｄ）中間体Ｌ−メチル３−アミノメチルインドール−４−カルボキシレート塩酸：
オキシム中間体Ｋ（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の１３０ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に、乾燥ＨＣｌガスを添加した。アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇを添加した。３方向バルブを用いて、当該系を真空下で脱気した。バルーンを通して水素ガスを導入し、その反応混合物を４時間強く攪拌した。次いで、バルーンを取り除き、アルゴンを再び導入した。当該混合物を濾過、濃縮し、紫色固体を得た。当該固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、空気及び光から保護して、真空下、室温で放置した。さらに精製することなく当該紫色固体（２．５ｇ，９６％）を用いた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ），８．０５（ｂｓ，３Ｈ），１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）．
【００８２】
（ｅ）化合物１−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−（１Ｈ）−オン：
中間体Ｌ（２．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の２４ｍＬ無水ＥｔＯＨ溶液を、ＮａＯＭｅのメタノール性溶液（０．４５ｇＮａ，２４ｍＬ無水ＭｅＯＨ）に添加した。室温で１．５時間攪拌した後、当該混合物を真空下濃縮し、残渣を得た。残渣に氷冷したＨ２Ｏ（７５ｍＬ）を攪拌しながら添加し、固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃で乾燥し、分析的に純粋な化合物１を黄褐色固体として１．５１ｇ（８７％）得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ．Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ），１７３．０７１８；Ａｎａｌ．（Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００８３】
実施例Ｂ：２−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−（１Ｈ）−オン（２）
【００８４】
【化４７】
0004093448.tif 000029
【００８５】
化合物１（０．０８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２の懸濁液を、０℃で９０％三臭化ピリジニウム（０．２６７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間（ｍｉｎ．）攪拌した。溶媒を真空下除去し、氷水を残渣に添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間強く攪拌した後、濾過し、茶色固体０．０６８ｇ（５４％）を得た。これをさらに精製することなく、次のステップで用いた。ＩＲ（ＫＢｒ）３１７２，１６５５，１６０６，１４４１，１３６７，１２９２，７５５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５１／２５３．
【００８６】
実施例Ｃ：フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−（１Ｈ）−オン（３）
【００８７】
【化４８】
0004093448.tif 000030
【００８８】
２（０．１０６５ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン／１０ｍＬ  ＥｔＯＨの懸濁液に、フェニルホウ酸（０．０８ｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）、最小量の水で溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１１３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０５４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．５ｍｇ，２１．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３の混合物を黄色固体として０．０９８ｇ得た。ｍＰ２１５−２１８℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４９．１０２３．
【００８９】
実施例Ｄ：化合物４及び５
【００９０】
【化４９】
0004093448.tif 000031
【００９１】
化合物２の３０ｍＬトルエン／１５ｍＬ  ＥｔＯＨの懸濁液に、ホルミルベンゼンホウ酸（０．４５７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、最小量の水で溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．５３８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２５８ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１７ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間還流した。溶媒を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを６０−８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４及び５の混合物０．３７０ｇを得た。５ｍＬ  ＭｅＯＨ／３ｍＬ  Ｈ２Ｏ及び触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４を用いて、アセタール５をアルデヒド４に変換した。
４：ＩＲ（ＫＢｒ）１６９４，１６５３，１６０１，１２６１，８２１，７４６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），．７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７７．
５：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００９２】
実施例Ｅ：化合物６
【００９３】
【化５０】
0004093448.tif 000032
【００９４】
２Ｍ  （ＣＨ３）２ＮＨのＭｅＯＨ（０．８１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（０．１１ｍＬ，０．５３６ｍｍｏｌ）、次いでアルデヒド４（０．０７４ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＭｅＯＨ懸濁液及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１７ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で７２時間攪拌した。そのｐＨが２未満になるまで濃ＨＣｌを添加し、ＭｅＯＨを真空下除去した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。固体ＫＯＨを用いて、当該水溶液のｐＨを約９にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、橙色固体０．０２３ｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０６；Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００９５】
実施例Ｆ：化合物７及び７ａ
【００９６】
【化５１】
0004093448.tif 000033
【００９７】
６０％水素化ナトリウム（０．２６７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を、１（０．５０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の７ｍＬ  ＤＭＦ溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１８ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。当該反応混合物を室温まで温め、１．５時間攪拌した。溶媒を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、茶色固体を得た。これを０−１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７の０．２７０ｇ（５０％）及び７ａの０．１０４ｇ（１８％）をともに淡黄色固体として得た。
７：１Ｒ（ＫＢｒ）３２０５，１６５８，１６１０，１４７５，１３０２，１２８０，８１７ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８７．
７ａ：１Ｒ（ＫＢｒ）１６６６，１６１８，１４２５，１３００，１２７２，１１８９，７４２ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２０１
【００９８】
実施例Ｇ：化合物９
【００９９】
【化５２】
0004093448.tif 000034
【０１００】
上記化合物４の調製と同様な方法で、臭化物８から化合物９を調製した。１Ｒ（ｋｂｒ）ｌ６９９，ｌ６６２，１６０１，１４６６，１２９２，ｌ２２６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９１．１１３０．
【０１０１】
実施例Ｈ：３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１０）
【０１０２】
【化５３】
0004093448.tif 000035
【０１０３】
Ｃｌａｒｋ  ｅｔ．ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），３３：６３３−６４１）及びＳｏｍｅｉ  ｅｔ．ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８８），３６：１１６２−１１６８）に一般的に記載された方法に従って、化合物１０を調製した。
【０１０４】
【化５４】
0004093448.tif 000036
【０１０５】
まず、以下のようにして化合物Ｍを調製した。メチルインドール−４−カルボキシレート（３．２８ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）及びニトロエチルアセテート（２．９９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のキシレン（２３ｍＬ）溶液を、４−ｔ−ブチルカテコール（２２ｍｇ）で処理し、３．５時間加熱還流した。当該溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体４．１３ｇ（８９％）を得た。ｍｐ１０１−１０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ：２４９．０８７５，Ｆｏｕｎｄ：２４９．０８７０．
【０１０６】
化合物Ｍ（１．１２ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を穏やかに加熱してＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を添加した。強く攪拌しながら、亜鉛末７．０ｇを少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。当該熱反応混合物を濾過し、濾液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、濾紙付きブフナー漏斗で濾過した。濾過物をＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを減圧除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで結晶化し、トリサイクルを黄色固体として６１１ｍｇ（７３％）得た。ｍｐ２３４−２３６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０４（ｂｔ，１Ｈ），１１．１７（ｂｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１０７】
実施例Ｉ：２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１１）
【０１０８】
【化５５】
0004093448.tif 000037
【０１０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０を、０℃で三臭化ピリジニウム（０．５３４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。当該橙色溶液を１０分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、さらに１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空下除去した。１Ｍ  ＮａＯＨで当該水溶液のｐＨを８−９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）し、トリサイクリックブロマイドを黄色固体として３０５ｍｇ（８１％）得た。ｍｐ２０４−２０６℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ．Ｊ＝７．８Ｈｚ），７，５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（ｂｔ，１Ｈ），１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ＋Ｈ：２６４．９９７６，Ｆｏｕｎｄ：２６４．９９８４．
【０１１０】
実施例Ｊ：２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１２）
【０１１１】
【化５６】
0004093448.tif 000038
【０１１２】
トルエン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイド１１（０．２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、固体Ｎａ２ＣＯ３（０．１９９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０９５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（０．１３８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び水（０．５０ｍＬ）で処理した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加した。当該溶液を５時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で水層のｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）し、２−フェニルトリサイクルを淡黄色固体として１８３ｍｇ（９３％）得た。ｍｐ２４９−２５５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ４ＯＤ）δ３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ：２６３．１１８４，Ｆｏｕｎｄ：２６３．１１８９；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ・０．８Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１１３】
実施例Ｋ：２−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１３）
【０１１４】
【化５７】
0004093448.tif 000039
【０１１５】
トルエン（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイド１１（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、固体Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェニルホウ酸（４１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）で処理した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加した。当該溶液を１３時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で水層のｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を再結晶（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）し、２−（ｐ−メトキシフェニル）トリサイクルを白色固体として４７．４ｍｇ（８９％）得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．ｌ４（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，１ＨＪ＝７．５Ｈｚ），７．６４（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，），８．１１（ｂｔ，１Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ：２９３．１２９０，Ｆｏｕｎｄ：２９３．１３０１；Ａｎａｌ．
（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１１６】
実施例Ｌ：２−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１４）
【０１１７】
【化５８】
0004093448.tif 000040
【０１１８】
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイド１１（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、固体Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロフェニルホウ酸（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）で処理した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を添加した。当該溶液を１００℃で１時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で水層のｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、１４を黄色固体として２６．３ｍｇ（８７％）得た。ｍｐ２６８−２７０℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），１１．９３（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３＋Ｎａ：３３０．０８５５，Ｆｏｕｎｄ：３３０．０８４７；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１１９】
実施例Ｍ：２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１６）
【０１２０】
【化５９】
0004093448.tif 000041
【０１２１】
上記化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３８１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及び３−ホルミルベンゼンホウ酸（３４５ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−ホルミルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン  １５を黄褐色固体として３４６ｍｇ（８３％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８６（ｍ；２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒｔ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１２２】
ジメチルアミン及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた、１５の還元アミノ化からの副生成物として化合物１６を単離し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）し、淡黄色固体として得た。ｍｐ２５８−２５９℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４．３（ｍ，２Ｈ），４，６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ），１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１２３】
実施例Ｎ：２−（フェニルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１７）
【０１２４】
【化６０】
0004093448.tif 000042
【０１２５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイド１１（５８．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を脱気し、トリブチル（フェニルエチニル）錫（９５．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，２ｍｏｌ％）で処理した。２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールの結晶を添加し、当該溶液を６０℃で１０時間加熱した。出発物質がまだ存在したので、１００℃でさらに２時間その溶液を加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ  ＳｉＯ２；３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１７を白色固体として（３４．８ｍｇ，５５％）得た。ｍｐ２５５−２５６℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ：２８７．１１８４，Ｆｏｕｎｄ：２８７．１１９２；Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１２６】
実施例Ｏ：１−メチル−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１８）
【０１２７】
【化６１】
0004093448.tif 000043
【０１２８】
化合物１２（５１．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び０．１ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）溶液を、氷／水浴で冷却し、ＮａＨ（０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液を滴下した。当該黄色混合物を０℃で１０分間攪拌し、１ＭヨードメタンのＴＨＦ（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。当該混合物を周囲温度まで温め、３０分間攪拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて当該反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ  ＳｉＯ２；１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１８を白色固体として４４．９ｍｇ（８１％）得た。ｍｐ２５４−２５６℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１５（ｂｔ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１２９】
化合物１８ａの１，５−ジメチル−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを副生成物として単離した。ｍｐ１７５−１７７℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ．２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１３０】
実施例Ｐ：１−Ｎ−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１９）
【０１３１】
【化６２】
0004093448.tif 000044
【０１３２】
メチルインドール−４−カルボキシレート（４０２ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、氷／水浴で冷却し、ＮａＨ（１００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）で処理した。得られた黄色溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いでＭｅＩ（４８２ｍｇ，２１２μＬ，３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液を滴下した。当該溶液を周囲温度まで温めた。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて当該反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、メチル（Ｎ−メチル）−インドール−４−カルボキシレートを黄色オイルとして４３０ｍｇ（９９％）得た。当該Ｎ−メチルカルボキシインドールを、化合物（１０）で記載したのと同様な方法で、Ｎ−メチル−［５，６，７］−トリサイクリックインドールに変換し、１−Ｎ−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある白色固体として２５６ｍｇ（再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）後５４％）得た。ｍｐ１９４−１９５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ：２０１．１０２８，Ｆｏｕｎｄ：２０１．１０２０；Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１３３】
実施例Ｑ：（ｒａｃ）−３−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２０）
【０１３４】
【化６３】
0004093448.tif 000045
【０１３５】
上記メチル３−（ニトロエチル）−インドール−４−カルボキシレートＤの調製で記載したのと同様な方法で、メチルインドール−４−カルボキシレート（８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びニトロスチレン（８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を密封管中で１６０℃で１２時間加熱した。当該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、茶色オイルとして１３２ｍｇ（８３％）得た。中間体のニトロアルカンを記載したように還元／環化し、（ｒａｃ）−３−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを白色固体として５１．４ｍｇ（クロマトグラフィー及び再結晶後４８％）得た。ｍｐ２０１−２０３℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．７３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｍ，８Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ：２６３．１１８４，Ｆｏｕｎｄ：２６３．１１８０；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１３６】
実施例Ｒ：２−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３）
【０１３７】
【化６４】
0004093448.tif 000046
【０１３８】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゼンホウ酸（７９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１０７ｍｇ（９９％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ），７．６４（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ）；１１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ：２８１．１０９０，Ｆｏｕｎｄ：２８１．１０９３；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２Ｏ・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１３９】
実施例Ｓ：８−ブロモ−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２６）
【０１４０】
【化６５】
0004093448.tif 000047
【０１４１】
化合物１２（２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン）（２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、三臭化ピリジニウム（２９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで水層のｐＨを９−１０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲル；１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、８−ブロモ化合物を淡黄色固体として１２．８ｍｇ（４７％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６＝ＤＭＳＯ）δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５５（ａｐｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（ａｐｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７５（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ：３４１．０２８９，Ｆｏｕｎｄ：３４１．０２９４．
【０１４２】
実施例Ｔ：２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２１）
【０１４３】
【化６６】
0004093448.tif 000048
【０１４４】
上記化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１６８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と４−ホルミルベンゼンホウ酸（１４２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−ホルミルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを黄色固体として１４１ｍｇ（７７％）得た。ｍｐ２３８−２４０℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ），７．８８（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０５（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１１（ｂｒｔ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ２：２９１．１１３４，Ｆｏｕｎｄ：２９１．１１３２．
【０１４５】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のアルデヒド（３１０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（ＭｅＯＨの２Ｍ溶液、６．４１ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶液を氷／水浴で冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（７４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。２Ｍメタノール性ＨＣｌを用いて、得られた溶液のｐＨを６−７に調整した。３０分間攪拌した後、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で当該反応を終了させ、メタノールをエバポレーションで除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。ＫＯＨを用いて当該溶液のｐＨを１０−１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをオフホワイト固体として２４５ｍｇ（７２％）得た。ｍｐ２２６−２２９℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．１８（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４３（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ：３２０．１７６３；Ｆｏｕｎｄ：３２０．１７５３；Ａｎａｌ（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０．５５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１４６】
実施例Ｕ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２２）
【０１４７】
【化６７】
0004093448.tif 000049
【０１４８】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のアルデヒド化合物１５（３４６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（ＭｅＯＨの２Ｍ溶液、７．１６ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶液を氷／水浴で冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（８２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。２Ｍメタノール性ＨＣｌを用いて、得られた溶液のｐＨを６−７に調整した。３０分間攪拌した後、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で当該反応を終了させ、メタノールをエバポレーションで除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。ＫＯＨを用いて当該溶液のｐＨを１０−１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある黄色結晶として３３２ｍｇ（８７％）得た。ｍｐ２２２−２２５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２０（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ：３２０．１７６３，Ｆｏｕｎｄ：３２０．１７５３；Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１４９】
実施例Ｖ：化合物２５
【０１５０】
【化６８】
0004093448.tif 000050
【０１５１】
２Ｍ  （ＣＨ３）２ＮＨのＭｅＯＨ溶液（０．６ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）に、５Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（０．０８ｍＬ，０．３８０ｍｍｏｌ）、次いでアルデヒド（０．０５５ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＭｅＯＨ懸濁液及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１２ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２４時間攪拌した。そのｐＨが２未満になるまで濃ＨＣｌを添加し、ＭｅＯＨを真空下除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該水溶液を固体ＫＯＨで約ｐＨ９とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。これをＣＨＣｌ３から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体０．０２４ｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１８（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０−７，５８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓｂｒ，１Ｈ），１１．６８（ｓｂｒ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ３０６．ｌ６２６．
【０１５２】
実施例Ｗ：１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オン（２７）
【０１５３】
【化６９】
0004093448.tif 000051
【０１５４】
中間体Ｊ（３−ホルミルカルボキシインドール（２４６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の溶液を、ヒドラジン水和物（１７６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を３０分間加熱還流した。当該溶液を氷／水浴で冷却し、沈殿した固体を濾取し、１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを明黄色固体として１６８ｍｇ（７５％）得た。ｍｐ３３５−３３６℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５５】
実施例Ｘ：１，５−ジヒドロ−３−フェニル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オン（２８）
【０１５６】
【化７０】
0004093448.tif 000052
【０１５７】
メチルインドール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、室温でベンゾイルクロライド（０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。当該橙色溶液を氷／水浴で冷却し、アルミニウムクロライド（０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。暗橙色溶液を１時間かけて室温まで温めた後、氷冷した２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注いだ。ＫＯＨを用いて当該水溶液のｐＨを９−１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲル；３％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、メチル３−フェナシル−インドール−４−カルボキシレートをオイルとして６３ｍｇ（９９％）得た。３−フェナシルカルボキシインドール（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）溶液を、ヒドラジン水和物（３６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を３時間加熱還流した。当該反応を氷／水で終了させ、ＫＯＨを用いて当該水層のｐＨを１０−１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）して、１，５−ジヒドロ−３−フェニル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを明黄色固体として３３ｍｇ（５１％）得た。ｍｐ１７７−１７９℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）Ａｎａｌ．（Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５８】
実施例Ｙ：１，５−ジヒドロ−３−フェネチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オン（２９）
【０１５９】
【化７１】
0004093448.tif 000053
【０１６０】
メチルインドール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、室温で３−フェニルプロピオニルクロライド（３６１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。当該橙色溶液を０℃に冷却し、アルミニウムクロライド（５７２ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、氷冷した１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注いだ。１Ｍ  ＮａＯＨを用いて当該水溶液のｐＨを８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、メチル３−（３−フェニルプロピオニル）−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色固体として３９５ｍｇ（９０％）得た。３−（３−フェニルプロピオニル）−４−カルボキシインドール（９５．５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ）溶液を、ヒドラジン水和物（４７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を８時間加熱還流した。当該溶液を氷／水浴で冷却し、沈殿した固体を濾取し、１，５−ジヒドロ−３−フェネチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを６０．２ｍｇ（７１％）得た。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ  ＳｉＯ２；５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体を得た。ｍｐ１８２−１８３．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），１１，９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６１】
実施例Ｚ：２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３０）
【０１６２】
【化７２】
0004093448.tif 000054
【０１６３】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（３２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として３００ｍｇ（８０％）得た。ｍｐ２１２．５−２１３．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３１；Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６４】
実施例ＡＡ：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３１）
【０１６５】
【化７３】
0004093448.tif 000055
【０１６６】
上記化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（３２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをオフホワイト固体として２６１ｍｇ（７０％）得た。ｍｐ２０８−２０９℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１，０．９Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．８８（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３１；Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ・１．０Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６７】
実施例ＢＢ：２−ベンゾフラン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３２）
【０１６８】
【化７４】
0004093448.tif 000056
【０１６９】
上記化合物１２で記載した実施例と同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ホウ酸（２０２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−ベンゾフラン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを黄色固体として２６２ｍｇ（７７％）得た。ｍｐ２０７℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．７０（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３０３；Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・１，８Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７０】
実施例ＣＣ：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３３）
【０１７１】
【化７５】
0004093448.tif 000057
【０１７２】
化合物１２の調製で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（２０２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として７０ｍｇ（１６％）得た。ｍｐ２３０℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８，１６（ｂｒｔ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３９９；Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ・０．２ｈｅｘａｎｅｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７３】
実施例ＤＤ：２−（４−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３４）
【０１７４】
【化７６】
0004093448.tif 000058
【０１７５】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ；下記実施例ＮＮ参照）及び４−ブロモフェニルホウ酸（６２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを白色固体として１９ｍｇ（２０％）得た。ｍｐ１６０℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３４１／３４３；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７６】
実施例ＥＥ：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３５）
【０１７７】
【化７７】
0004093448.tif 000059
【０１７８】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルホウ酸（２１７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として２１７ｍｇ（６１％）得た。ｍｐ２３４−２３５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ：３１５．０７００，Ｆｏｕｎｄ：３１５．０７０４；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７９】
実施例ＦＦ：２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３６）
【０１８０】
【化７８】
0004093448.tif 000060
【０１８１】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチルフェニルホウ酸（３０２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを白色固体として１５０ｍｇ（４２％）得た。ｍｐ２４３−２４４℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ：３１９．１８１０，Ｆｏｕｎｄ：３１９．１８１３；Ａｎａｌ．（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・０．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１８２】
実施例ＧＧ：２−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−チオン（２４）
【０１８３】
【化７９】
0004093448.tif 000061
【０１８４】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物１２（４８．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、室温でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水で希釈した。当該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）して、チオアミドを黄色固体として３４．４ｍｇ（６８％）得た。ｍｐ２２３−２２６℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．５６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｓ：２７９．０９５６，Ｆｏｕｎｄ：２７９．０９５２；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ．
【０１８５】
実施例ＨＨ：２−フェネチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３７）
【０１８６】
【化８０】
0004093448.tif 000062
【０１８７】
２−（フェニルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（化合物１７）（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（１．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、２ｍＬ  ＭｅＯＨに懸濁した。フラスコを水素ガスで満たし、得られた混合物を２４℃、水素１気圧下で、２０時間攪拌した。触媒を濾去し、得られた溶液を濃縮し、淡黄色結晶性固体を得た。ラジアルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、再結晶（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ヘキサン）して、２−フェネチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１４ｍｇ（３７％）得た。ｍｐ２０７−２０８℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．９０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９１；Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１８８】
実施例ＩＩ：２−（２−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３８）
【０１８９】
【化８１】
0004093448.tif 000063
【０１９０】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２１０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルホウ酸（１３６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（２−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある白色固体として７８ｍｇ（３３％）得た。ｍｐ２７５℃（ａｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９７；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・０．１５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１９１】
実施例ＪＪ：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３９）
【０１９２】
【化８２】
0004093448.tif 000064
【０１９３】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェニルホウ酸（１３１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１５６ｍｇ（６９％）得た。ｍｐ１９６−１９７℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９９；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２ＯＦ２・０．３Ｈ２Ｏ・０．３７ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１９４】
実施例ＫＫ：２−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（４０）
【０１９５】
【化８３】
0004093448.tif 000065
【０１９６】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−クロロフェニルホウ酸（１３０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある淡黄色固体として１５１ｍｇ（６７％）得た。ｍｐ１４７−１４９℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９７；Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１９７】
実施例ＬＬ：２−ナフタレン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（４１）
【０１９８】
【化８４】
0004093448.tif 000066
【０１９９】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び１−ナフタレンホウ酸（２１４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−ナフタレン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをオフホワイト固体として７０ｍｇ（２０％）得た。ｍｐ３０５℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６１（ｍ，５Ｈ），７，７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３１３；Ａｎａｌ．（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２００】
実施例ＭＭ：６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４２）
【０２０１】
【化８５】
0004093448.tif 000067
【０２０２】
２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ；下記のようにして調製）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、トルエン：メタノール（８：２（ｖ／ｖ），２ｍＬ）中で混合した。一酸化炭素ガスを当該混合物に１０分間吹き込んだ。次いで、当該反応を密封管中、８５℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、橙色固体をラジアルクロマトグラフィー（クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム）で精製した。白色固体を再結晶（クロロホルム／メタノール／ヘキサン）して、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト固体として３９ｍｇ（１００％）得た。ｍｐ２６６−２６７℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．１７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２４５；Ａｎａｌ．（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２０３】
実施例ＮＮ：２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（４３）の調製
【０２０４】
【化８６】
0004093448.tif 000068
【０２０５】
１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（６２０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に懸濁させた後、氷浴中で冷却した。ビス（トリフルオロアセトキシ）−ヨード］ベンゼン（１．７３ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８５０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２５分間各攪拌した。氷浴を取り除き、当該反応物を室温まで温まるようにさらに３０分間攪拌した。重亜硫酸ソーダ水溶液を添加して、当該反応を終了させた。層分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して黄色固体を得た。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として３０８ｍｇ（３０％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．０６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３１３．
【０２０６】
上記実施例で記載したのと同様な以下の方法を用いて、以下の化合物も調製した。
【０２０７】
【化８７】
0004093448.tif 000069
【０２０８】
実施例ＯＯ：
２−（４−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２０９】
【化８８】
0004093448.tif 000070
【０２１０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、化合物２１で記載のようにして調製したｐ−アルデヒド（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（８．０３Ｍ  ＥｔＯＨ溶液、３．１０ｍｍｏｌ）、及び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液で、記載したように処理し、再結晶（イソプロピルアルコール／ヘキサン）した後、２−（４−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを黄色固体として１０８ｍｇ（６８％）得た。ｍ．ｐ．２０８−２１０℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ  ｏｆ  ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ：３０６．１６０６．Ｆｏｕｎｄ：３０６．１６０１．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２１１】
実施例ＰＰ：
２−（３−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２１２】
【化８９】
0004093448.tif 000071
【０２１３】
化合物２２で記載したのと同様な方法で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアルデヒド１５（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．２０ｍｍｏｌ）、及び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．７６ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液で処理し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）した後、２−（３−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色粉末として１０３ｍｇ（４９％）得た。ｍ．ｐ．１９０−１９２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ：３０６．１６０６．Ｆｏｕｎｄ：３０６．１６０１．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２１４】
実施例ＱＱ：
１，５−ジヒドロ−３−メチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オン
【０２１５】
【化９０】
0004093448.tif 000072
【０２１６】
化合物２８で記載したのと同様な方法で、メチルインドール−４−カルボキシレート（４２７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液を、アセチルクロライド（０．５ｍＬ）及びアルミニウムクロライド（１３０ｍｇ）で処理した。記載したように、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）中の中間体ケトン（１９８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）で処理した。沈殿した生成物を濾取し、氷冷ＭｅＯＨで洗浄し、１，５−ジヒドロ−３−メチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを明黄色固体として１６８ｍｇ（９２％）得た。ｍ．ｐ．３３５−３３６℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．１７（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ：２００．０８２４．Ｆｏｕｎｄ：２００．０８２７．Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２１７】
実施例ＲＲ：
２−（３−アミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２１８】
【化９１】
0004093448.tif 000073
【０２１９】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（４２８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及び３−アミノベンゼンホウ酸・１水和物（３００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−アミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをオフホワイト固体として１１０ｍｇ（２５％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｂｒｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ：２７８．１２９３．Ｆｏｕｎｄ：２７８．１２９７．Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ・１．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２２０】
実施例ＳＳ：
２−（３−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２２１】
【化９２】
0004093448.tif 000074
【０２２２】
化合物２２で記載したのと同様な方法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアルデヒド１５（１０９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（０．１９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）、及び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液で処理し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）した後、２−（３−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色粉末として９４．１ｍｇ（６９％）得た。ｍ．ｐ．２３５−２３７℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．６５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２２３】
実施例ＴＴ：
Ｎ−［３−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセタミド
【０２２４】
【化９３】
0004093448.tif 000075
【０２２５】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３−アセタミドフェニルホウ酸（３０４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、Ｎ−［３−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセタミドを透明固体として１０ｍｇ（３％）得た。ｍ．ｐ．３００．５−３０２．０℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３２０．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２２６】
実施例ＵＵ：
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２２７】
【化９４】
0004093448.tif 000076
【０２２８】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルホウ酸（２１３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を結合させ、２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを黄色結晶性固体として１７０ｍｇ（６０％）得た。ｍ．ｐ．２４０−２４１℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３７３．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｆ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２２９】
実施例ＶＶ：
２−ビフェニル−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２３０】
【化９５】
0004093448.tif 000077
【０２３１】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び２−ビフェニル−４−ホウ酸（１２３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を結合させ、２−ビフェニル−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として８７ｍｇ（４５％）得た。ｍ．ｐ．２７７−２７９℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，７Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３９Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ・１．１５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２３２】
実施例ＷＷ：
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２３３】
【化９６】
0004093448.tif 000078
【０２３４】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルホウ酸（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１２１ｍｇ（８８％）得た。ｍ．ｐ．１１８．５−１１９℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３６５．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ・０．４５Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２３５】
実施例ＸＸ：
２−ナフタレン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２３６】
【化９７】
0004093448.tif 000079
【０２３７】
化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び２−ナフタレンホウ酸（２１４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−ナフタレン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１３０ｍｇ（３７％）得た。ｍ．ｐ．２６１−２６２℃：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄＪ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄＪ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，５Ｈ），１１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３１３．Ａｎａｌ．（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・０．９Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２３８】
実施例ＹＹ：
２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２３９】
【化９８】
0004093448.tif 000080
【０２４０】
（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９７  ｐ．３８４１に記載のように）［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ジエチルアミン（２５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をシュレンク管中で混合した。容器を脱気した後、アルゴンで３回再充填した。脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。次いで、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物をアルゴン雰囲気下、８０℃でさらに１７時間攪拌した。さらに、反応混合物を水２５ｍＬに注いだ後、２５％  ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下濃縮して茶色オイルを得た。粗生成物を２５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて短いシリカプラグに通した後、２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出してラジアルクロマトグラフィーで精製した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ヘキサンから結晶化させ、２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを白色固体として６９ｍｇ（１９％）得た。ｍ．ｐ．２２４−２２４．５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６２．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２４１】
実施例ＺＺ：
２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２４２】
【化９９】
0004093448.tif 000081
【０２４３】
実施例ＹＹで記載したのと同様な方法で、３−ブロモフェネチルアルコール（２０１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応させ、２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをオフホワイト固体として１３５ｍｇ（４４％）得た。ｍ．ｐ．１８７．５−１８８．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６９（Ａｂｑ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３０７．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２４４】
実施例ＡＡＡ：
３−［２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０２４５】
【化１００】
0004093448.tif 000082
【０２４６】
実施例ＹＹで記載したのと同様な方法で、３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２４３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応させ、３−［２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをベージュ色固体として９２ｍｇ（２９％）得た。ｍ．ｐ．２０１−２０１．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４９．Ａｎａｌ．（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．３ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２４７】
実施例ＢＢＢ：
２−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２４８】
【化１０１】
0004093448.tif 000083
【０２４９】
実施例ＹＹで記載したのと同様な方法で、３−（２−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（２１５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応させ、２−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをベージュ色固体として１２７ｍｇ（４４％）得た。ｍ．ｐ．２３３．５−２３４．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ＡＢｑ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ．１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３２１．Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・０．１ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＣＣＣ：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２５０】
【化１０２】
0004093448.tif 000084
【０２５１】
化合物ＹＹに関して記載したのと同様の方法で、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の２度目分、及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液を２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を反応させて、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン３９ｍｇ（１５％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．３００℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．００（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）：２７９．Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＤＤＤ：
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２５２】
【化１０３】
0004093448.tif 000085
【０２５３】
化合物ＹＹに関して記載したのと同様の方法で、２−ヨードフェノール（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の２度目分、及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液を２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を反応させて、２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン４０ｍｇ（１５％）を白い固体として得た。ｍ．ｐ．３０５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒｔ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：２７９．Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・０．４４ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＥＥＥ：
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボニトリル
【０２５４】
【化１０４】
0004093448.tif 000086
【０２５５】
ＪＯＣ１９９８、８２２４頁記載の手法に従って、２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）をシュレンク管で混合した。その容器から排気し、３回アルゴンを再充填した。脱気したプロピオニトリル（２ｍＬ）を加え、反応物を１５時間アルゴン雰囲気下、８０℃で攪拌した。反応混合物を水と２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３とで分液した。相を分離して、水相を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で３度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶し、うすい黄色の固体として６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボニトリルを３８ｍｇ（５６％）得た。ｍ．ｐ．３１５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｔ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ＋Ｎａ］＋）：２３４．Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＦＦＦ：
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸オクチルエステル
【０２５６】
【化１０５】
0004093448.tif 000087
【０２５７】
実施例ＭＭ（化合物４２）に関して記載したのと同様の手法に従って、２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、一酸化炭素雰囲気下の密封した試験管中、１：１のｎ−オクタノール：ＤＭＦ２０ｍＬ中で反応させて、白い固体として、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸オクチルエステルを２５０ｍｇ（５８％）得た。ｍ．ｐ．１７０−１７１℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｍ．２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３４３．Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＧＧＧ：
２−（４−クロロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２５８】
【化１０６】
0004093448.tif 000088
【０２５９】
化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１９５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、オフホワイト色の固体として、２−（４−クロロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを２２３ｍｇ（６６％）得た。ｍ．ｐ．２５０−２５２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９７．Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ・０．８Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＨＨＨ：
２−ピリジン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２６０】
【化１０７】
0004093448.tif 000089
【０２６１】
化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、うすい褐色の固体として、２−ピリジン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを７５ｍｇ（２５％）得た。ｍ．ｐ．２６０．５−２６２．０℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｔ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２６４．Ａｎａｌ．（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＩＩＩ：
２−（２−メトキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２６２】
【化１０８】
0004093448.tif 000090
【０２６３】
化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１８９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、褐色の固体として、２−（２−メトキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１７７ｍｇ（５３％）得た。ｍ．ｐ．２５４−２５５℃；１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９３．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＪＪＪ：
２−ピリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２６４】
【化１０９】
0004093448.tif 000091
【０２６５】
化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４−ピリジルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、２−ピリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを４５ｍｇ（１５％）得た。ｍ．ｐ．２５０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３６４．Ａｎａｌ．（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＫＫＫ：
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩
【０２６６】
【化１１０】
0004093448.tif 000092
【０２６７】
ピペラジンアミド体を作ろうと、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのピペラジンに溶かした。黄色の溶液を１１０℃のアルゴン下で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３とで分液した。相を分離して、水相を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で一回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮したところ、約３ｍｇの黄色の固体が残った。室温で一晩放置した後、うすい黄色の固体８０ｍｇ（７８％）が水相から結晶化した。この化合物が、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩であると同定した。ｍ．ｐ．３１０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２０（ｍ，２Ｈ），３，４１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ−Ｎａ］−）２２９．Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ９Ｎ２Ｏ３Ｎａ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＬＬＬ：
２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２６８】
【化１１１】
0004093448.tif 000093
【０２６９】
化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（５３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−チオアニソールホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（３７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、オフホワイト色の固体として、２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを２６４ｍｇ（４３％）得た。ｍ．ｐ．２７１−２７２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７，３７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１，４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３０９．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２ＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＭＭＭ：
２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２７０】
【化１１２】
0004093448.tif 000094
【０２７１】
２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（実施例ＹＹ）に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（１９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ピロリジンをカップリングさせて、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン１６０ｍｇ（５９％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．２２８−２２９℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．６９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６０．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＮＮＮ：
Ｎ−［４−フルオロ−２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２７２】
【化１１３】
0004093448.tif 000095
【０２７３】
２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（実施例ＹＹ）に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（２７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、Ｎ−［４−フルオロ−２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド８３ｍｇ（２２％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．２６０−２６１℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．９７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３３８．Ａｎａｌ．（Ｃｌ６Ｈ１９ＦＮ３Ｏ２・０．１６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＯＯＯ：
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルアミド
【０２７４】
【化１１４】
0004093448.tif 000096
【０２７５】
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメチルアミンの３３％メタノール溶液１ｍＬに懸濁した。この懸濁液を室温で２１時間攪拌した。更にメチルアミンの３３％メタノール溶液２ｍＬを加えて得られた溶液を、更に室温で８時間、次いで３０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮すると黄色の固体が残り、これをＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から結晶化したところ、黄色の固体として、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルアミドを３６ｍｇ（７２％）得た。ｍ．ｐ．３２１−３２２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｑ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ＋Ｎａ］＋）２６６．Ａｎａｌ．（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２・０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＰＰＰ：
２−（４−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２７６】
【化１１５】
0004093448.tif 000097
【０２７７】
２−フルオロ−４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ。実施例ＹＹに関して記載したように上記三環状の臭化物と４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの、標準的な２工程でワンポットのスズキカップリングを経て調製）をジメチルアミンの２．０Ｍメタノール溶液２ｍＬに溶かした。オレンジ色の溶液を室温で１０分攪拌した。次いで反応物を０℃に冷却して、塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とナトリウム・シアノボロハイドライド（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍＬメタノール中に含む溶液を滴下した。ｐＨを濃ＨＣｌで約３に調整した。温度を徐々に室温まで戻しながら反応物を１時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ３と水とで分けた。水相のｐＨを固体ＫＯＨで約１３に調整した。相を分離して水相を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相を乾かした（ＭｇＳＯ４）後、減圧下濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出）の後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化で、黄色の固体として、２−（４−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを６０ｍｇ（７６％）得た。ｍ．ｐ．２２１．５−２２２．５℃；１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．１９（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３８．Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＱＱＱ：
２−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２７８】
【化１１６】
0004093448.tif 000098
【０２７９】
実施例ＹＹに関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び１−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン（１．０７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン１５０ｍｇ（１１％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．１３９−ｌ４０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．７１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３６４．Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・０．５５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＲＲＲ：
２−ビフェニル−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２８０】
【化１１７】
0004093448.tif 000099
【０２８１】
化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びビフェニル−３−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−ビフェニル−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン１１６ｍｇ（３０％）をオフホワイト色の結晶固体として得た。ｍ．ｐ．１６０−１６３℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）．７．６１（ｍ，７Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３９．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＳＳＳ：
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２８２】
【化１１８】
0004093448.tif 000100
【０２８３】
化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−メトキシ−フェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン１００ｍｇ（６３％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６０−ｌ６２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８，０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３２７．Ａｎａ１．（Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ．
実施例ＴＴＴ：
１，３，４，５，１′，３′，４′，５′−オクタヒドロ−［２，２′］ビ［アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドーリル］−６，６′−ジオン
【０２８４】
【化１１９】
0004093448.tif 000101
【０２８５】
実施例ＹＹに関して記載した条件下で、上記三環状臭化物（６４２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のカップリングの副産物として、黄色の固体である標題の化合物２７ｍｇ（６％）を単離した。ｍ．ｐ．＜４００℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．９７（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｂｒｔ，２Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）：３７２．Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈｌ８Ｎ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＵＵＵ：
２−（３−アミノ−フェニルエチニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２８６】
【化１２０】
0004093448.tif 000102
【０２８７】
実施例Ｎ、化合物１７に関して記載したのと同様に、３−エチニル−アナリン（１２９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３１２ｍｍｏｌ、１．００ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、うすい黄色の固体として２−（３−アミノ−フェニルエチニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン２５０ｍｇ（８３％）を得た。ｍ．ｐ．２６１−２６２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．００（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０２．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ・０．１５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＶＶＶ：
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２８８】
【化１２１】
0004093448.tif 000103
【０２８９】
化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（５３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びインドール−５−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（３５４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン３９６ｍｇ（６６％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．３１５−３１７℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０２．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＷＷＷ：
４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）安息香酸
【０２９０】
【化１２２】
0004093448.tif 000104
【０２９１】
化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（５３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び４−カルボキシフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（３６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）安息香酸３４０ｍｇ（５６％）をうすい黄色の固体として得た。ｍ．ｐ．３４５．５−３４６．５℃（ｄｅｃ）；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０７．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３・０．９Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＸＸＸ：
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸
【０２９２】
【化１２３】
0004093448.tif 000105
【０２９３】
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸オクチルエステル（実施例ＦＦＦ）（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１２２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を２：１のメタノール：水１０ｍＬに溶かし、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで２度洗浄した。その水溶液を濃ＨＣｌで約２に酸性化した。白い沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、減圧下で乾かして、白い固体として、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸２３５ｍｇ（９９％）を得た。ｍ．ｐ．２９８−２９９℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）：２３１．Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３・１．０Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＹＹＹ：
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０２９４】
【化１２４】
0004093448.tif 000106
【０２９５】
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ５ｍＬに溶かした。ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて得られた混合物をアルゴン下、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水と２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３とで分液した。
相を分離して、水相を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で３度抽出した。合わせた有機相を乾かし（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮して得たオフホワイト色の固体をクロロホルム／メタノールから再結晶して、うすい黄色の固体として、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを７０ｍｇ（５０％）得た。ｍ．ｐ．３３０−３３２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｂｒｔ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３２４．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＺＺＺ：
（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オン
【０２９６】
【化１２５】
0004093448.tif 000107
【０２９７】
２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸（６１ｇ、２０８ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，５６−５８及び１２５−１２７に記載の通りに調製）、硫酸（４０．８ｇ、４１６ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトギ酸（８８．４ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ５００ｍＬに溶かした。反応物をアルゴン下、２０時間還流した。反応混合物を１００ｍＬに濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）及びＣＨ２Ｃｌ２に分液した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３度抽出した。合わせた有機相を乾かし（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮した。黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化し、黄色の固体である２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを５７．８ｇ（９０％）得た。ｍ．ｐ．６４．０−６４．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９９（ｓ，３Ｈ），７．５４（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９８】
３−アミノ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル：２−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かした。塩化スズ（ＩＩ）（２．７８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）及び水（０．３５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を室温で２０時間攪拌した。セライトをその溶液に加えた後、３ＭのＮａＯＨ１０ｍＬを加えた。懸濁液をＭｅＯＨで希釈し、沈殿物をろ別した。フィルターケーキを沸騰したＣＨ２Ｃｌ２で３度洗浄した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で１度抽出した。合わせた有機相を乾かし（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮して、透明の油状物として、２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを０．８９ｇ（９９％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．８１（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ．ＭＨ＋）２７８．
【０２９９】
３−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−安息香酸メチルエステル：２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．７９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−エチニルベンゼン（０．４１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに溶かした。得られた溶液にアルゴンを１５分間バブリングした。反応物をアルゴン下、８０℃で２時間２０分攪拌した。次いで反応混合物を水で一度洗浄し、乾かし（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。オレンジ色の固体を、５０〜１００％のＣＨＣｌ３／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、黄色の固体である３−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−安息香酸メチルエステルを０．７６ｇ（９４％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．８４（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２８６．
【０３００】
２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル：３−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−安息香酸メチルエステル（０．７３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬ中で混合した。黄色の溶液をアルゴン下、７５℃で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られたオレンジ色の固体を、５０〜１００％のＣＨＣｌ３／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイト色の固体として、２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル０．５３ｇ（７２％）が単離された。ｍ．ｐ．１５０．０−１５１．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯ２：２８６．０６３５．Ｆｏｕｎｄ：２８６．０６３１．
【０３０１】
２−（４−クロロ−フェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル：ＤＭＦ（０．９９ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）に０℃でオキシ塩化リン（０．４２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色の溶液を、２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かした溶液に０℃で滴下した。反応物を０℃で１０分間攪拌した後、２ＭのＮａＯＡｃ（ａｑ）５ｍＬの添加によりクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で一度洗浄した。合わせた有機相を乾かした（ＭｇＳＯ４）後、減圧下濃縮して得られたオレンジ色の油状物は放置すると結晶化した。結晶をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、減圧下乾燥させて、オフホワイト色の固体として、２−（４−クロロ−フェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを２３１ｍｇ（４１％）得た。ｍ．ｐ．２２１−２２２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４９（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ−Ｈ］）３１２．
【０３０２】
（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オン：２−（４−クロロ−フェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬに溶かした。ヒドラジン（３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加するとすぐ沈殿物が生じた。酢酸（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、黄色の懸濁液を１．５時間還流した。黄色の固体をろ過で集め、ＭｅＯＨで一度洗浄し、減圧下乾かして、明るい黄色の固体として、（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オンを５５ｍｇ（５９％）得た。ｍ．ｐ．３２４．０−３２４．５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤｌ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ：２９６．０５９１．Ｆｏｕｎｄ：２９６．０５８６．Ａｎａｌ．（Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＡＡＡＡ：
２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３０３】
【化１２６】
0004093448.tif 000108
【０３０４】
実施例ＺＺＺで記載したのと同様に、２−（４−フルオロ−フェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をヒドラジン（４５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と縮合して、明るい黄色の固体として、２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オンを１２０ｍｇ（８８％）得た。ｍ．ｐ．３４０−３４１℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．２２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２８０．Ａｎａｌ．（Ｃ１６Ｈ１０ＦＮ３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＢＢＢＢ：
２−チオフェン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３０５】
【化１２７】
0004093448.tif 000109
【０３０６】
化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１５９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、２−チオフェン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１７１ｍｇ（５６％）得た。ｍ．ｐ．２２０．５−２２２．５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ．２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２６９．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２）Ｓ０．８Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＣＣＣＣ：
２−チオフェン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３０７】
【化１２８】
0004093448.tif 000110
【０３０８】
化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びチオフェン−３−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１５９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、２−チオフェン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを２４９ｍｇ（８２％）得た。ｍ．ｐ．２５５−２５６℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２６９．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈｌ２Ｎ２ＯＳ・０．３５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ．
実施例ＤＤＤＤ：
２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３０９】
【化１２９】
0004093448.tif 000111
【０３１０】
化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＢＯＣ基の除去を行いながらカップリングさせたところ、緑がかったグレーの固体として、２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを８１ｍｇ（２８％）得た。ｍ．ｐ．＞４００℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２５２．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＥＥＥＥ：
２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３１１】
【化１３０】
0004093448.tif 000112
【０３１２】
化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び４−チオアニソールホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．７０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを４１６ｍｇ（３６％）得た。ｍ．ｐ．２５０−２５１℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０９．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２ＯＳ・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＦＦＦＦ：
２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３１３】
【化１３１】
0004093448.tif 000113
【０３１４】
２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かした。その溶液を０℃に冷やし、オキソン（ｏｘｏｎｅ）（２５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を水溶液１．５ｍＬとして滴下した。明るい黄色の反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（ａｑ）（４ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相を２５％ｉＰｒＰＨ／ＣＨＣｌ３で２度抽出した。合わせた有機相を乾かし（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いたラジアルクロマトグラフィーにより、２つの生成物２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンと２−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを分けた。次いでそれぞれをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化した。２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン３９ｍｇ（３７％）を白い固体として単離した。ｍ．ｐ．３１６−３１７℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３２５．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ．
実施例ＧＧＧＧ：
２−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３１５】
【化１３２】
0004093448.tif 000114
【０３１６】
上述したクロマトグラフィーで２−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン２０ｍｇ（１８％）を白い固体として単離した。ｍ．ｐ．３０８−３０９℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３４１．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ．
実施例ＨＨＨＨ：
２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３１７】
【化１３３】
0004093448.tif 000115
【０３１８】
２−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンで用いたのと同様の手法で、５−フルオロ−２−メチル安息香酸から出発して標題の化合物を調製した。オレンジ色の固体として、２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを単離した。ｍ．ｐ．２０３−２０４℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｔ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ＋Ｎａ］＋）３０５／３０７．
８−フルオロ−２−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３１９】
【化１３４】
0004093448.tif 000116
【０３２０】
３−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（２４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；化合物１２で記載したのと同様の手法で２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン及び３−ホルミルフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から調製）を、化合物ＰＰＰで記載したように、メチルアミン（４．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、オフホワイト色の固体として、８−フルオロ−２−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１９３ｍｇ（７４％）得た。ｍ．ｐ．２７０−２７２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．８．２６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＦ：３２４．１５１２．Ｆｏｕｎｄ：３２４．１４９８．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＦ・１．５Ｈ２Ｏ・０．３５ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＩＩＩＩ：
８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３２１】
【化１３５】
0004093448.tif 000117
【０３２２】
４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；化合物１２で記載したのと同様の手法で２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン及び４−ホルミルフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から調製）を、化合物ＰＰＰで記載したように、メチルアミン（１．６２ｍｍｏｌ）と反応させて、黄色の固体として、８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを３２ｍｇ（３１％）得た。ｍ．ｐ．１５４．３−１５５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ  ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＦ：３２４，１５１２．Ｆｏｕｎｄ：３２５．１５２４．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＦ・０．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＪＪＪＪ：
８−フルオロ−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３２３】
【化１３６】
0004093448.tif 000118
【０３２４】
化合物ＰＰＰで記載したのと同様の手法で、４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；化合物１２で記載したのと同様の手法で２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン及び４−ホルミルフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から調製）をピロリジン（１１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と反応させて、黄色の固体として、８−フルオロ−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１６ｍｇ（１４％）得た。ｍ．ｐ．２６４−２６５℃（ｄｅｃ），１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ  ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３ＯＦ：３６２．１８２５．Ｆｏｕｎｄ：３６４．１８１０．Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３ＯＦ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＫＫＫＫ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸フェニルアミド
【０３２５】
【化１３７】
0004093448.tif 000119
【０３２６】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアニリン（２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸フェニルアミドを得た。ｍ．ｐ．３２０−３２２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．７．７４（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｂｒｔ，１Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０６．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＬＬＬＬ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０３２７】
【化１３８】
0004093448.tif 000120
【０３２８】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．２６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７，６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｂｒｔ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３４０．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＭＭＭＭ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
【０３２９】
【化１３９】
0004093448.tif 000121
【０３３０】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−ナフチルアミン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミドを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｂｒｔ，１Ｈ），  ８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋＿３５６．Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・・０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＮＮＮＮ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド
【０３３１】
【化１４０】
0004093448.tif 000122
【０３３２】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１−ナフチルアミン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミドを得た。ｍ．ｐ．３３０−３３２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３５６．Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＯＯＯＯ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸プロプ−２−イニルアミド
【０３３３】
【化１４１】
0004093448.tif 000123
【０３３４】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をプロパルギルアミン（１６ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸プロプ−２−イニルアミドを得た。ｍ．ｐ．１９１−１９２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），４，１０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｔ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２６８．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２・２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＰＰＰＰ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸イソプロピル−アミド
【０３３５】
【化１４２】
0004093448.tif 000124
【０３３６】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（１７ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸イソプロピルアミドを得た。ｍ．ｐ．２６１−２６２℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２７２．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＱＱＱＱ：
６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０３３７】
【化１４３】
0004093448.tif 000125
【０３３８】
化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを得た。ｍ．ｐ．２４９−２５１℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋２７０．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２・１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＲＲＲＲ：
（ｒａｃ）−３−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３３９】
【化１４４】
0004093448.tif 000126
【０３４０】
実施例Ｑの調製で記載したのと同様の手法で、インドール−４−カルボン酸メチル及びｐ−メトキシニトロスチレンを縮合して得られたニトロアルカンを、還元／環化し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）の後、白色固体として、（ｒａｃ）−３−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１６．９ｍｇ（５０％）得た。ｍ．ｐ．２２１−２２３℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）３．５７（ｂｒｍ，５Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＳＳＳＳ：
２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３４１】
【化１４５】
0004093448.tif 000127
【０３４２】
化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のアルデヒド１５（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液で処理し、ラジアルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）の後、粘着性の白い固体として、２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを３５ｍｇ（９９％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ．２Ｈ），３．５１（ｍ，６Ｈ），７．１７（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ２：３６２．１８６９．Ｆｏｕｎｄ：３６２．１８６６
実施例ＴＴＴＴ：
２−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３４３】
【化１４６】
0004093448.tif 000128
【０３４４】
化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアルデヒド１５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．３４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液で処理し、結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）の後、うすい黄色の固体として、２−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１３９ｍｇ（５８％）得た。ｍ．ｐ．２１９−２２３℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ：３４６．１９１９．Ｆｏｕｎｄ：３４６．１９１０．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＵＵＵＵ：
２−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３４５】
【化１４７】
0004093448.tif 000129
【０３４６】
化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記パラ−アルデヒド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．２６ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（０．５７ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液で処理し、結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）の後、うすい黄色の固体として、２−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１４１ｍｇ（７９％）得た。ｍ．ｐ．２２１−２２５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ  ｏｆ  Ａｂｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ  ｏｆ  Ａｂｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ：３４６．１９１９．Ｆｏｕｎｄ：３４６．１９１１．Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＶＶＶＶ：
２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３４７】
【化１４８】
0004093448.tif 000130
【０３４８】
化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記パラ−アルデヒド（２６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．４０ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（１．３６ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液で処理し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）及びラジアルクロマトグラフィーの後、固体として、２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを４４．８ｍｇ（１４％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）．３．５９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｒｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ  ｏｆ  Ａｂｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ  ｏｆ  Ａｂｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｄ，１Ｈ，８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ２：３６２．１８６９．Ｆｏｕｎｄ：３６２．１８６１．
実施例ＷＷＷＷ：
２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３４９】
【化１４９】
0004093448.tif 000131
【０３５０】
モルホリンとナトリウム・シアノボロハイドライドを用いた上記パラ−アルデヒドの還元アミノ化で生じた還元副産物として、標題の化合物を単離し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、白い固体として、２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを６４ｍｇ（２４％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＯＨ），７．２１（ｂｒｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ  ｏｆ  Ａｂｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ  ｏｆ  Ａｂｑ，Ｊ＝７／９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・０．９Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＸＸＸＸ：
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン，Ｎ−オキサイド
【０３５１】
【化１５０】
0004093448.tif 000132
【０３５２】
化合物２１（５８ｍｇ）のアセトン（７．０ｍＬ）溶液を室温で、３０％過酸化水素水溶液（０．６ｍＬ）により処理し、黄色の溶液を三日間攪拌した。アセトンを減圧下留去し、残滓をイソプロピルアルコールに投入した。等量の冷ヘキサンを添加して沈殿した固体を迅速にろ過で集めた。その固体が大気から吸湿しないよう注意した。固体を再結晶して（イソプロパノール／アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）、うすい黄色の固体として、２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン，Ｎ−オキサイドを３７ｍｇ（６０％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．２２（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｂｒｍ，４Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｔ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｂｒｔ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ：３１８．１６０６．Ｆｏｕｎｄ：３１８．１６０６．Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・３．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
実施例ＹＹＹＹ：
１，５−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３５３】
【化１５１】
0004093448.tif 000133
【０３５４】
化合物２８で記載したのと同様に、インドール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（４４５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５７２ｍｇ）で処理した。記載のように、中間体のケトン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）溶液をヒドラジンの水和物（０．１ｍＬ）で処理した。反応をｗＭのＮａＯＡｃを用いて０℃でクエンチし、水相を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出により単離し、再結晶して（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）、黄色の固体として、１，５−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オンを３０ｍｇ（３４％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．２４（ａｐｐｂｒｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍｎａ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏｎａ：３５２．０６７４．Ｆｏｕｎｄ：３５２．０６６８．
実施例ＺＺＺＺ：
１，５−ジヒドロ−３−ペンタフルオロエチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オン
【０３５５】
【化１５２】
0004093448.tif 000134
【０３５６】
化合物２８で記載したのと同様に、インドール−４−カルボン酸メチル（３５１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液を、ペンタフルオロプロピオニルクロライド（２．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５７５ｍｇ）で処理した。記載のように、中間体のケトン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．０２ｍＬ）溶液をヒドラジンの水和物（０．１ｍＬ）で処理した。反応を１ＭのＮａＯＡｃを用いて０℃でクエンチし、水相を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出により単離し、再結晶して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）、黄色の固体として、１，５−ジヒドロ−３−ペンタフルオロエチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを１５ｍｇ（２８％）得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．１６（ａｐｐｂｒｔ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍｎａ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏｎａ：３５２．０６７４．Ｆｏｕｎｄ：３５２．０６６８．
【０３５７】
ＰＡＲＰ酵素阻害アッセイ：
Ｓｉｍｏｎｉｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），２６８：８５２９−８５３５）及びＭａｒｓｉｓｃｈｋｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），２７０：３２４７−３２５４）に記載のように、以下のような軽微な変更を施し、本発明の化合物のＰＡＲＰ酵素阻害作用を定量分析した。２０ｎＭの精製ＰＡＲＰ蛋白質、１０μｇ／ｍＬのＤＮＡｓｅ  Ｉ活性子牛胸腺ＤＮＡ（ｓｉｇｍａ）、５００μＭのＮＡＤ＋、０．５μＣｉの［３２Ｐ］ＮＡＤ＋、２％のＤＭＳＯ及び様々な濃度の試験化合物を含むサンプル（５０μＬ）を、２５℃で５分間、サンプルバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのトリス（カルボキシエチル）ホスフィン−ＨＣｌ）中で静置した。以上の条件下で、反応速度は１０分経過するあいだ直線状であった。サンプルに、氷で冷やした４０％トリクロロ酢酸を等量加えて反応を停止させ、次いで１５分間氷中で静置した。次にサンプルをＢｉｏ−Ｄｏｔマイクロろ過装置（ＢｉｏＲａｄ）に移し、ＷｈａｔｍａｎのＧＦ／Ｃガラスファイバー製のろ紙を用いてろ過を行い、洗浄バッファー（５％トリクロロ酢酸、１％無機ピロホスフェート）１５０μＬで３度洗浄して、乾かした。酸不溶性物質への［３２Ｐ］ＡＤＰ−リボースの取り込み量を、ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）及びＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いて計測した。阻害係数（Ｋｉ）を、競合阻害の速度式（Ｓｅｇｅｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ａｎｄ  Ｓｔｅａｄｙ−Ｓｔａｔｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７５），１００−１２５）を用いて非線形回帰分析により計算した。密着結合するインヒビターの場合、５ｎＭの酵素を用いて、反応を２５℃で２５分間静置した。密着結合するインヒビターのＫｉ値を、Ｓｃｕｌｌｅｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６），８７４：４４−５３）に記載の式を用いて計算した。
【０３５８】
細胞毒性増加アッセイ：
実験操作の１６〜２４時間前に、Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を９６ウェルの細胞培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ｂｒａｎｄ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）に播種した。次にその細胞を、０．４μｍの濃度の試験化合物（又は示した場合には試験化合物の組合せ）で三日間又は五日間処理した。処理終了時点で、相対的な細胞数をＭＴＴアッセイ又はＳＲＢアッセイで測定した。ＭＴＴアッセイでは、プレートの各ウェルにＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０．２μｇ／μＬ加え、そのプレートを細胞培養インキュベーターで４時間静置した。各ウェル中の代謝されたＭＴＴをＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）１５０μＬに振盪して溶かし、Ｗａｌｌａｃ１４２０Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（ＥＧ＆Ｇ  Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて５４０ｎｍで定量化した。ＳＲＢアッセイでは、１０％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）を用いて細胞を４℃で１時間固定した。よく洗浄した後、固定した細胞を、１％酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）中、０．４％スルホローダミンＢ（ＳＲＢ，Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を用いて３０分間染色した。結合してないＳＲＢを１％酢酸で洗い落とした。次に培養物を空気乾燥し、結合した染料を１０ｍＭの非バッファーＴｒｉｓ塩基（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）で振盪して溶かした。結合していた染料を上記Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーを用いて５１５ｎｍで測光的に定量化した。化合物で処理した培養物のＯＤ（光学密度）値の、模造物で処理した培養物のＯＤ値に対する比（百分率で表示）を化合物の細胞毒性を定量化するのに用いた。化合物が５０％細胞毒性を起こす濃度をＩＣ５０とする。試験化合物によるトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）又はテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）の細胞毒性の増加を定量化するために、無次元のパラメーターＰＦ５０を用い、これは、試験化合物と併用したトポテカン又はテモゾロミドのＩＣ５０に対するトポテカン又はテモゾロミド単独のＩＣ５０の比と定義する。本発明の化合物に関しては、トポテカンとともに試験を行いＰＦ５０値を決定した。
【０３５９】
本発明の具体的な化合物について決定した阻害係数（Ｋｉ値）及び細胞毒性増加パラメーター（ＰＦ５０値）を以下の表１に示す。１つの化合物について２つのＫｉ値がある場合、その化合物のＫｉを２度測定したことを意味する。
【０３６０】
【表１】
0004093448.tif 000135
【０３６１】
【表２】
0004093448.tif 000136
【０３６２】
【表３】
0004093448.tif 000137
【０３６３】
【表４】
0004093448.tif 000138
【０３６４】
【表５】
0004093448.tif 000139
【０３６５】
注：Ｎ．Ｄ．＝測定されず
好ましい態様及び具体例を参照して本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明の意図及び範囲を離れずに様々な変更及び改良をなすことは可能と理解しよう。すなわち本発明は以上の具体的な記述によって制限されるものではなく、添付のクレーム及びその均等物によって定義されるものと解すべきである。