(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内側表面にシリカコーティングを有するガラスコンテナ中に放射性医薬を含み、該放射性医薬が、（ｉ）金属と配位錯体を形成する合成有機配位子と（ｉｉ）金属との金属錯体であることを特徴とする、構成物。
【請求項２】
該放射性医薬が液体または溶液である、請求項１の構成物。
【請求項３】
該金属錯体の金属が１１１Ｉｎまたは９９ｍＴｃである、請求項１または請求項２の構成物。
【請求項４】
該シリカコーティングがＰＣＶＤ法により蒸着されたものである、請求項１ないし請求項３の構成物。
【請求項５】
該ガラスコンテナがふた付きガラスバイアルである、請求項１ないし請求項４の構成物。
【請求項６】
滅菌放射性医薬金属錯体の作成用キットであって、内側表面にシリカコーティングを有するガラスコンテナ中に、非放射性合成有機配位子の組成物を含む、キット。
【請求項７】
該金属錯体が９９ｍＴｃ錯体である、請求項６のキット。
【請求項８】
該非放射性合成有機配位子の組成物が凍結乾燥されている、請求項６または請求項７のキット。
【請求項９】
該シリカコーティングがＰＣＶＤ法により蒸着されたものである、請求項６ないし請求項８のキット。
【請求項１０】
安定化された放射性医薬金属錯体を作成するための作成用キットであって、内側表面にシリカコーティングを有するガラスコンテナの中に、（ｉ）該放射性医薬金属錯体を安定化する能力のある安定剤；および（ｉｉ）金属と配位錯体を形成する合成有機配位子を含む、キット。
【請求項１１】
滅菌された放射性医薬金属錯体を作成するための作成用キットであって、内側表面にシリカコーティングを有するガラスコンテナの中に、（ｉ）放射性医薬金属錯体との使用に適する静菌剤；および（ｉｉ）金属と配位錯体を形成する合成有機配位子を含む、キット。
【請求項１２】
該静菌剤がパラベンである、請求項１１のキット。
【請求項１３】
該金属錯体の金属が１１１Ｉｎまたは９９ｍＴｃである、請求項１０ないし請求項１２のキット。
【請求項１４】
該シリカコーティングがＰＣＶＤ法により蒸着されたものである、請求項１０ないし請求項１３のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の概要
本発明は、放射性医薬の金属のための、改良型コンテナに関するものであり、そのコンテナはシリカ（すなわち、二酸化ケイ素またはＳｉＯ２）のコーティングを内側に有する。好ましくは、シリカコーティングは、プラズマ化学蒸着（ＰＣＶＤ）法により蒸着されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、放射性医薬に接触している表面にシリカコーティングを有するコンテナ中の放射性医薬金属錯体およびそのような錯体の作成用キットに関する。
【０００３】
発明の背景
米国４３８５０８６（１９８３）は、様々な物質（例えばソーダガラス、セラミックスおよび金属）を、その物質から金属イオンが浸出するのを防ぐために、高度に酸化されたシリコンでコーティングすることができると開示している。
【０００４】
仏国２６９７０１４Ａｌ（１９９４）は、食物または液状医薬品に使用して、金属がコンテナからコンテナの液状内容物に浸出するのを抑制する、ビン、フラスコ、アンプルおよび他のコンテナのシリカコーティングを開示している。
【０００５】
独国２９６０９９５８Ｕ１は、ＰＣＶＤによって作成されたＳｉＯ２の内側コーティングを有するガラスコンテナが、医薬または診断溶液の保存に有用であると開示している。
【０００６】
特開平１１−９９１９２号は、シリカコーティングバイアル（化学コーティングおよび熱分解により作成されたもの）は、２０１Ｔｌ溶液のような放射性医薬品がガラス表面に吸着するのを防ぐのに有用であると開示している。これらのバイアルのシリカコーティングは、特許公報第２８１５５９５号に記載の方法で製造される。この方法は、搬送ガス中のシリルテトライソシアン酸の蒸気でガラス表面を処理し、次いで高温で熱することを含む。特許公報２８１５５９５号はまた、そのようなシリカコーティングが、アルカリのような不純物がガラスから薬品中へ浸出するのを防ぐのに有用であると開示している。
【０００７】
発明の概要
本発明は、以下の分類の製品と組み合わせたシリカコーティングコンテナに関する：
(i) 金属錯体である、放射性を有する放射性医薬品。
(ii) 放射性医薬金属錯体の作成用の、特に９９ｍＴｃ放射性医薬品の作成用の、凍結乾燥された非放射性キット。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、内側の表面にシリカコーティングを有するコンテナの中の、放射性医薬金属錯体を含む構成物に関するものである。本発明はまた、放射性医薬金属錯体を製造するための、非放射性の、好ましくは凍結乾燥されたキットにも関連する。キットの構成物は、内側の表面にシリカコーティングを有するコンテナに入って供給される。
【０００９】
本発明における使用に適するシリカコーティングコンテナは市販されており、例えば、Silicaotと呼ばれるシリカコーティングバイアルをFuji Glass KKから入手でき、Type I Plusと呼ばれるシリカコーティングバイアルをSchott Glasから入手できる。Type I Plusはプラズマ化学蒸着（ＰＣＶＤ）法により作成されている。
【００１０】
コンテナ表面に接する気相または液相からシリコン含有層を沈積させ、沈積したシリコン含有層を必要なら熱分解および／または酸化によりＳｉＯ２に変化させるという既知の方法を用いて、他のコンテナをシリカでコーティングすることができる。そのような方法は当分野で既知である。いずれかの方法を用いて、不規則な形のコンテナをコーティングすることができる。気相沈積の例はＰＣＶＤおよび、搬送ガス中のシリルテトライソシアン酸の蒸気を用いる特許公報第２８１５５９５号の方法である。後者は、最終製品（すなわち、コーティングバイアル）を得るのに必要とされるシリルテトライソシアン酸の熱分解により、シリコン含有層を１段階でもたらす。熱伝達の効率によっては、コーティング層は純粋なＳｉＯ２ではなく、おそらく炭素または窒素を含み得る。ＰＣＶＤにより作成されたＳｉＯ２層は、実際は蒸気相のシリコン試薬に多数回露呈して作られるので、ＰＣＶＤによって作成されたシリカコーティングバイアルは、特許公報第２８１５５９５号および特開平１１−９９１９２号よりも利点を有する。機械的に強く剥離などに耐性がある、高純度のＳｉＯ２のより均一な層という結果である。それゆえに、ＰＣＶＤは、本発明のコンテナに使用するのに好適な方法である。
【００１１】
本明細書で使用される「金属錯体」という用語は、金属（Ｍ）と有機配位子（Ｌ）の錯体である。これは、錯体化されていないか、または遊離の金属イオン、例えば一価のタリウム陽イオンＴｌ＋、と対照されるべきである。本明細書で使用される「有機配位子」という用語は、金属に配位するのに適する少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅ）を有する炭素含有化合物またはその組合わせを意味する。有機配位子の例は、アミン、ヒドラジン（例えば、ヒドラジンニコチンアミド、ＨＹＮＩＣ）、クラウン・エーテルのようなエーテル、チオールもしくはチオエーテル、オキシム、イソニトリル（例えば、sestamibi）ホスフィン、アミド、ピリジン、またはキノリンのような他の複素環式分子である。複数の金属ドナー原子は、以下のようなキレート化剤または多座（polydentate)配位子を形成するように共に配置される：
・プロピレンアミンオキシム（すなわち、ＰｎＡＯ）もしくはヘキサメチルプロピレンアミンオキシム（すなわち、ＨＭＰＡＯ）のようなジアミンジオキシム、またはその類似体；
・ヒドロキシキノリン；
・ジアミンジチオール（例えば、エチルシステイン酸ダイマーもしくはＥＣＤ、すなわちbicisate）、ジアミドジチオールまたはアミドアミンジチオールのようなＮ２Ｓ２配位子；
・チオールトリアミド（例えば、メルカプトアセチルトリグリシンまたはＭＡＧ３）のようなＮ３Ｓ配位子；
・ジホスフィン（例えば、tetrofosmin）
・ジチオール（例えば、ジメルカプトコハク酸またはＤＭＳＡ）；
・アミノカルボン酸配位子（例えば，ＥＤＴＡまたはＤＴＰＡ）；
および、当分野で周知の、さらに多数の組合せ。
【００１２】
浸出した金属イオン（Ｍ'）（例えば、アルミニウムやナトリウム）が、ガラスから放射性金属Ｍの放射性医薬金属錯体である製品に浸出すると、これらの浸出した金属イオンは、単なる不純物としてのＭ'の存在以上に、広く製品に悪影響を及ぼし得る：
（i）  ＭＬｎ + Ｍ'  →  Ｍ'Ｌｑ + Ｍ     配位子交換または金属交換反応
（ii） Ｌ + Ｍ'  →  Ｍ'Ｌｑ              錯体形成反応
式中：
Ｍは所望の放射性医薬製品の放射性金属であり、
Ｌは有機配位子であり；
Ｍ'は浸出した金属イオンであり；
ＭＬｎは金属錯体放射性医薬製品であり、２個またはそれ以上の異なる有機配位子Ｌを含んでもよく；
ｎはＭに結合している配位子（Ｌ）の数であり、かつ１ないし８の整数であり；
Ｍ'Ｌｑは金属錯体の不純物であり；
ｑはＭ'に結合している配位子（Ｌ）の数であり、かつ１ないし８の整数である。
【００１３】
過程(i)は、浸出した金属または金属類（Ｍ'）が、放射性医薬品の放射性金属（Ｍ）よりも、１個またはそれ以上の有機配位子（Ｌ）への高い親和性を有する場合に起こり得る。放射性製品用には、ＭＬｎは放射性医薬品、および例えばＭが１１１Ｉｎでオキシンが８−ヒドロキシキノリンである１１１Ｉｎ(オキシン)３、またはＤＭＳＡ（ジメルカプトコハク酸）の９９ｍＴｃ錯体であってもよい。放射性医薬用品用では、ＭＬｎが極度に低濃度（典型的には、ナノモーラーまたはピコモーラー）で存在することを認識するのは重要である。したがって、低レベルのガラスからの浸出金属イオン（Ｍ'）でさえ、遊離放射性金属（Ｍ）の不純物のレベルを上げることによって、ＭＬｎ製品の放射性化学上の純度に多大な影響を与え得る。そのような遊離放射性金属は、例えば酸化還元反応または他の利用可能な配位子との錯体形成反応を経ることで、さらに放射性不純物を生成し得る。
【００１４】
式(i)に加えて、または式(i)に代わって、錯体形成反応(ii)もまた起こり得る。このことは、製品ＭＬｎ中に、望まざる不純物Ｍ'Ｌｑを存在させる。Ｍ'Ｌｑは非放射性だが、放射性医薬剤では配位子（Ｌ）は通常金属（Ｍ）より化学的に大過剰で存在し、ゆえにＭ'がＬに対してどのような親和性を有していても、式(ii)は常に起こるように思われる。Ｍ'Ｌｑは放射性医薬バイアルまたはコンテナ中に存在する溶媒に不溶性であり得、ゆえに沈殿する傾向を有し得る。このことは所望の種ＭＬｎの共沈殿を引き起こす可能性があり、したがってさらに放射性の不純物を誘発し得る。
【００１５】
Ｌがキレート化剤のような多座配位子のとき、配位子（Ｌ）あたりの金属ドナー部位（Ａ）の数は、典型的に２、３、４、５、６または８である。その場合、上記式(i)の特殊なケースが、以下のように起こり：
【化１】
0004105435.tif 000002
（式中：遊離のＡドナーは、さらにＭ／Ｍ'原子などと配位できる。）
（注：曲線はＡ基を結合する原子鎖を表わす。）
放射性金属Ｍと非放射性金属Ｍ'の両者を含む二価または多価の二核または多核金属錯体を生じる。浸出した金属（Ｍ'）は多座（polydentate）配位子（Ｌ）によるキレート化を受けにくいことがあり、それゆえにＭがそのような多核種になりにくくても、Ｍ'はそうなりやすい。このことは、エネルギー論的に好ましくないとき、例えばＭ'が２つのＡ基に対して小さすぎて、Ａ基自体からか、またはＡ基を連結している配位子バックボーンからの過度の立体相互作用なしでは配位できないときに起こり得る。明らかに、配位子Ｌの濃度（denticity）が大きくなるほど（すなわち、Ａ金属ドナー部位の数が増えるほど）、可能性のある不純生産物の複雑さが増す。
【００１６】
上記に照らして考えると、浸出しうる金属イオン（Ｍ'）の影響は、溶液中にただ単独で金属イオンの不純物としてＭ'が存在することをはるかに超えた結果になり得ると理解できる。このことは放射性医薬金属錯体製品にとって重要であり、金属錯体である放射性医薬に特に言及していない特開平１１−９９１９２号では認識されていない。特開平１１−９９１９２号で教示された２０１Ｔｌ放射性同位体は、Ｔｌ(I)陽イオンＴｌ＋の化学形態の配位していない放射性金属である。特開平１１−９９１９２号の教示は、Ｔｌ−２０１陽イオン（すなわち、Ｔｌ＋）とガラスコンテナ壁の非放射性Ｎａ＋およびＫ＋イオンとのイオン交換メカニズムによる吸着効果のみに関する。特開平１１−９９１９２号の要点は、コンテナの表面に裏文字を有する放射性医薬バイアルである。
【００１７】
コーティングのないガラスコンテナについては、ガラスからの金属イオンの浸出を、製品を入れる前に希釈酸水溶液で洗浄し（比較的不安定な浸出し得る金属イオンを除去するため）、次いでリンスし、乾燥する（所望による）段階により克服できるか、少なくとも減少できる可能性がある。シリカ（ＳｉＯ２）の層はあらゆる金属イオン（Ｍ'）の浸出を抑制し、結果的にそのような洗浄の段階をすべて不要にする。この簡略化は、ヒト血流への注入によって典型的に投与される放射性医薬のように、ヒトへの使用を目的とする診断製品にとって、特に重要である。なぜなら、これらの洗浄の段階は無菌的に行わなくてはならないからである。ゆえに各段階が簡単であっても、その省略は重大な改良を意味する。
【００１８】
放射性医薬品111Ｉｎ−オキシン水溶液は、あるバッチでは111Ｉｎ活性がなくなって溶液外にある不溶性沈殿になるという、断続的問題を抱えていることが観察されてきた。モデル実験では、この沈殿はオキシン酸アルミニウムと、共沈殿した111Ｉｎ（オキシン）3の混合物と同定された（参考例２参照）。このことは、ガラスからの金属イオンの浸出（この場合はアルミニウム）が、最初の影響は単純に上記式（ｉｉ）のようにＭ’Ｌq錯体を形成することであっても、金属錯体放射性医薬に不測の問題を引き起こし得るという事実を示している。ガラスが多様な金属イオン不純物の無制御な供給源として機能するとき、トレーサー濃度の放射性医薬の金属複合体と浸出した金属イオンとの相互作用は、予測、同定、および制御が困難な、多様な不純物を作り出し得ることが認識されるであろう。したがって、ＳｉＯ2の挿入境界層を用いて浸出金属イオンを排除することは、この問題の原因を排除するのである。参考例１は、シリカコーティングバイアルが、アルミニウムの浸出を最小レベルに減じ、ゆえに先に111Ｉｎ（オキシン）3について述べた問題を解消することを示している。
【００１９】
同様に、腎臓イメージング剤99mＴｃ−ＤＭＳＡを作成するための、凍結乾燥された非放射性キットでは、99mＴｃ−過テクネチウム酸（99mＴｃＯ4-）再構成後に、放射性粒子状不純物の問題があることがわかっている。これらの放射性粒子の粒子サイズは、一度患者に投与されると、その粒子が肝臓に保持されるような大きさである。このことは、腎臓イメージングへの使用を目的とする薬剤にとって、主要な問題を提示している。参考例４は、標準よりも高い濃度のアルミニウムイオンが存在するときに、この生体分布問題が起こることを示している。ゆえに、ガラスバイアルからのアルミニウムの浸出を排除することは、この問題を多大に減じ、または除去すると期待される。99mＴｃ−ＤＭＳＡの問題は、浸出が、再構成して放射性医薬を得る凍結乾燥製品中でさえ起こり得ることを示している。すなわち、浸出は、溶液とガラスの接触時間がほんの数分の場合でさえ起こり得る。
【００２０】
特開平１１−９９１９２号は、遊離の放射性金属イオン（Ｔｌ+としての201Ｔｌ）がバイアル壁に吸着するか否かの問題のみに関するものである。放射性医薬金属錯体（ＭＬn）については、非放射性有機配位子Ｌおよびその錯体Ｍ’Ｌqが吸着の問題を有し得る。Ｌはまたコンテナの壁に結合したままのＭ’イオンと配位し、ガラスに化学的に結合したＭ’Ｌq錯体を形成する可能性がある。Ｌおよび／またはＭ’Ｌqが溶媒に溶けにくい場合、例えば主に水性溶媒中のオキシンのような脂肪親和性配位子の場合に、吸着は特に問題になると思われる。そのような吸着による配位子の損失または錯体形成反応は、放射性医薬ではＬが通常Ｍに対して化学的に大過剰で存在するので、それ自体では金属錯体（ＭＬn）の作成に悪影響を及ぼさないかもしれない。しかし、確証のないＬの損失は、ヒトに投与するための制御された診断製品の製造の再現性に、やはり強い影響を与える。なぜなら、Ｌのアッセイ結果が変わりやすいことは、ＧＭＰに関して非常に望ましくないからである。参考例３は、オキシン配位子水溶液製剤についてのオキシン配位子損失の問題を説明しており、そしてオキシン損失は上記の両メカニズムによって起こり得ることを示している。シリカコーティングバイアルは、オキシンのアルミニウムへの損失を排除し、吸着の度合いを減じると期待される。総括的な効果は、溶液からのオキシン配位子損失の減少であろう。したがって、これらの理由によっても、シリカコーティングバイアル中の金属錯体放射性医薬は、以前から当分野で記載されているものに比べて驚くべき利点を有している。
【００２１】
シリカコーティングバイアルは、金属錯体放射性医薬作成用キットの、有機配位子（Ｌ）以外の他の非放射性要素、例えば安定剤または静菌剤と組合せて用い得る。そのような安定剤または静菌剤は、オキシンについて上記したものと類似の問題、すなわち起こり得る吸着および／または浸出したイオンとの錯体形成反応、を有し得る。静菌剤には、パラベン、ベンジルアルコール、セトリミド、安息香酸、クロロブタノ−ル、クロロクレゾール、クレゾール、フェノール、塩化ベンゼトニウム、チメロサール（thiomersal）が含まれる。メチルパラベン（すなわち、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸）またはプロピルパラベン（すなわち、プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）のような静菌剤は、水に比較的溶けにくく、ゆえにシリカコーティングコンテナが、製剤の問題を軽減すると期待される。また、コバルトは、配位子ＨＭＰＡＯ（ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム）の99mＴｃ金属錯体の安定剤として知られており［Eur. J. Nucl. Med., 20, 661-6 (1993) P. S. Weisner et al］、ＨＭＰＡＯ配位子のバイアルとは別のバイアルで供給され得る。シリカコーティングバイアルのバイアル壁へのコバルト吸着の減少が、参考例５に示されている。このことによって、吸着が、201Ｔｌについて当分野で従来記載されていたトレーサー濃度で起こるだけではなく、巨視的な量で起こり得ること、および、シリカコーティングコンテナが、安定剤または静菌剤のような、金属錯体の放射性医薬の作成に用いられる賦形剤に有用であることが示される。
【００２２】
実験
参考例１
１０本のType I Plus vial （Schott Glas）群に、浸出し得るイオンに関するシリカコーティングの丈夫さを証明するために、一連の加虐試験を行った。
基本的な試験は、０．０４ＭＨＣｌ水溶液を入れてオートクレーブしたときの、陽イオン浸出に対するコーティングの耐性であった。この試験はバイアルを以下の加虐条件１ないし４にさらした後に行った：
１．バイアルを洗浄し、パイロジェンを焼却した。２ｍｌの０．０４ＭＨＣｌを入れ、バイアルにふたをした。試験バイアルをオートクレーブし、浸出し得る陽イオンについて試験するまで４０℃で立てて保管した。
２．バイアルを６週間−１９６℃で保管し、その後洗浄し、パイロジェンを焼却した。各バイアルに２ｍｌの０．０４ＭＨＣｌを入れ、バイアルにふたをし、オートクレーブし、浸出し得る陽イオンについて試験した。
３．試験２と同様で、但し、バイアルを−７０℃、−２０℃、＋２０℃および＋４０℃／７５％相対湿度、で保管した。
４．更なる試験は、３回パイロジェン焼却に付したバイアル、０．０４ＭＨＣｌを入れて３回オートクレーブしたバイアル、γ線照射（３５．４−３６．２ＫＧｙ線量）したバイアルを含んだ。
【００２３】
全試験溶液を、シリコン、ナトリウム、アルミニウムおよびホウ素イオンについて、すなわち、バイアル表面から最も浸出しやすいと考えられる陽イオンについて、ＩＣＰにより測定した。結果を表１に示す。
【表１】
0004105435.tif 000003
【００２４】
すべての結果は、特に、それぞれ試験溶液ｍｌ当り約０．０１μｇの平均値であった、重要な陽イオンのナトリウムとアルミニウムについて、満足いくものであった。これらの非常に低いレベルによって、加虐条件下でのシリカコーティングの頑丈さが証明されている。
【００２５】
異なる実験操作のバイアル間から得られた結果には、有意な差異はなかった。このことは、シリカコーティング法の再現性を示している。
【００２６】
参考例２：インジウムオキシンおよびアルミニウム
111Ｉｎを含まない非放射性オキシン原液を、承認された試薬で作成した。同じ試薬で、ただし十分な０．０１ＭＨＣｌ原液中の塩化111Ｉｎ−インジウムも用いて、比活性０．１ｍＣｉ／ｍｌになるように、活性のあるサブ−バッチを作成した。
【００２７】
活性実験用に、１０本のＰ６ガラスバイアル（すなわち、コーティングのないUSP Type I ガラスバイアル）に、放射活性のある原液１ｍｌを分注した。非活性実験用に、約３９０本のＰ６バイアルにオキシン原液１ｍｌを分注した。全バイアルに栓をし、さらに封をして、承認された方法でオートクレーブした。活性のバイアルを、開始時および１日放置後の両時点でＲＡＣ（放射活性濃縮）計測した。非活性のバイアルを３日間、直立させて放置した。
【００２８】
次の方法で非活性のＰ６バイアルから沈殿を回収した：
１０本のバイアルを開け、１本のSterilinコンテナにデカンテーションした；
各バイアルを１ｍｌのパイロジェン不含水で洗浄し、洗浄液をSterilinに加えた；
さらに１０本のバイアルを、上記のように処理し、第２の充填Sterlinを作り出した；
Sterlinを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した；
上清をデカンテーションし、同じSterilinコンテナを用いて上記の手順を繰り返した。
全非活性バイアルの内容物が２本のSterilinを通して処理されるまで、このサイクルを繰り返した；
各Sterilin中の沈殿を、風袋を計量した別のバイアルに移し、凍結乾燥した；
凍結乾燥の完了時に、バイアルを再計測した。
【００２９】
結果
(i)活性のバイアル
Ｐ６バイアルでは、最大で３８．７％、平均で１６．７％の１１１Ｉｎ活性減少がみられた。しかし、いくつかのＰ６バイアルでは、開始時のＲＡＣが、０．１ｍＣｉ／ｍｌの値から予想される値よりも実質的に低かった。開始時のＲＡＣが低いバイアルは、後で最大のＲＣＡ低下を示す傾向にあった。
【００３０】
(ii)非活性のバイアル
非活性バイアルの処理により、各Sterilin中に少ないが目視できる量の緑色沈殿を回収した。凍結乾燥した沈殿の総回収量は７．０ｍｇであった。１ＨＮＭＲおよびクロマトグラフィーによる分析によってオキシン酸アルミニウムの基準試料と比較して、沈殿は主にオキシン酸アルミニウムであることが示された。
【００３１】
参考例３：オキシン配位子損失
２０本のＰ６バイアルを水でリンスし、乾燥し、パイロジェン処理のために焼却した。各バイアルに５０μｇのオキシンを含む水溶液を分注し、オキシン含有量を様々な時点でＨＰＬＣによって測定した。結果を表２に示す。
【表２】
0004105435.tif 000004
【表３】
0004105435.tif 000005
【００３２】
システムを５０μｇ／ｍｌオキシン水溶液およびオキシン酸アルミニウムアセトニトリル溶液で較正した。オキシンの保持時間は約１５−１５．２分、Ａｌ（オキシン酸）は約１７分であった。
【００３３】
溶液／懸濁計測のために、バイアル内容物のサンプルを直接取り、注入した。オキシンとオキシン酸アルミニウムのピークをそれぞれ積算し、オキシン酸アルミニウムピーク面積をオキシンと等価になるように正規化した。次いで、総溶液／懸濁内容物をだすために、結果に比率をかけた。バイアル壁に吸着されたオキシンおよびオキシン酸アルミニウムの計測のために、バイアルを開け、乾燥し、０．２ｍｌのアセトニトリルで注意深くリンスした。２０μｇのリンス液を注入し、ピークを積算してオキシン酸アルミニウムピーク面積をオキシンと等価になるように正規化した。以前の実験から、バイアル栓へのオキシン損失は無視できることが示されていた。
【００３４】
参考例４
次の製剤を含む、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  ガラスバイアル（すなわち、Ｐ６非コーティングバイアル）を用いた凍結乾燥キットを作成した：
【表４】
0004105435.tif 000006
これらのバイアルを０．９％生理食塩水（Ｂ．Ｐ．）で再構成し、１時間放置した。ある割合（約１０本に１本）のバイアルは、２μｇ／バイアルに上るアルミニウムレベルを有することがわかった。これらのバイアルをより長期間放置すると、６μｇ／バイアルのアルミニウムのレベルになった。
【００３５】
上記の凍結乾燥ＤＭＳＡキット製剤バイアルを、１μｇ／ｍｌのアルミニウムイオンを含むことがわかっている９９ｍＴｃ発生機の抽出液（すなわち、９９ｍＴｃ過テクネチウム酸を含む塩水）で再構成すると、製品は、ラットの生体分布試験において非典型的な上昇した肝臓取込みを示した。非典型的な作用は、注射４時間後に腎臓：肝臓および脾臓比が５．９ないし７．７の範囲に減少することに反映された。対照的に、正常な９９ｍＴｃ発生機の抽出液で再構成されたキットでは、１３ないし２０：１の（すなわち、有意に高い）比が得られた。ゆえに、浸出したアルミニウムイオンは、かなりの割合のバイアルに関して、製品性能の低さにつながり得る。
【００３６】
参考例５
０．１００ｇのＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏを１０００ｍｌ容量フラスコ中の水に溶解し、容積をあわせ、１００μｇ／ｍｌのＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ溶液を作成した。この溶液の一部２．０ｃｍ3を、以下のタイプのバイアル各６本に、すぐに分注した。
Ｐ６標準ガラス
Schott Type I Plus（シリカコーティング有り）
バイアルをオートクレーブし、自然に冷まし、コバルト含有量をＵＶで分析した。比較用にコバルト原液の値を含め、結果を表３に示す。
【表５】
0004105435.tif 000007