(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、骨喪失の治療または予防用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エストロゲン剤として有用な、新規２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］インドール化合物ならびに、それらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および解決すべき課題】
閉経後の女性における骨損失保護のためのホルモン置換療法の使用は、種々の先例がある。通常の方法は、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは天然源から単離された複合（conjugated)エストロゲン［すなわち、ワイス−エアスト（Wyeth-Ayerst)からの複合エストロゲン、商標名Premarin］を含む処方を使用するエストロゲン補充を必要とする。幾人かの患者においては、療法は、無競争（unopposed）エストロゲン（プロゲステロンと組み合わされないで与えられるエストロゲン）の子宮組織に対する増殖作用により、禁忌となりうる。この増殖は、子宮内膜症および／または子宮内膜癌の増加の危険性を伴う。無競争エストロゲンの乳組織への影響は、明確ではないが、何らかの関係がある。子宮および乳における増殖作用を最少にしつつ、骨節約効果を維持できるエストロゲンが必要であることは明らかである。ある種の非ステロイド性アンチエストロゲンが、卵巣摘出ラットモデルならびにヒト臨床試験において骨塊を保持することが証明された。例えば、タモキシフェン［tamoxifen、ゼネカ・ファーマシューティカルズ（Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，Delaware）によるタモキシフェン・クエン酸塩、商標名Novadex］は、乳癌の治療に有用な緩和剤であり、ヒトにおいて、骨に対してエストロゲン作動薬様作用を発揮することが示されている。しかしながら、また、子宮においても部分的作用薬であり、これが少々関係する。ベンゾチオフェン・アンチエストロゲンであるラロキシフェン（raloxifene）は、卵巣摘出ラットにおける子宮増殖刺激がタモキシフェンより少なく、かつ、骨を節約する能力を保持することが示されている。組織選択性エストロゲンの適当な総説は"Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs"，Bone Vol．１７，No．４，１９９５年１０月１８１Ｓ−１９０Ｓに見られる。
エストロゲン拮抗薬としてのインドールの使用は、Von Angere，Chemical Abstracts，Vol．９９，No．７（１９８３），Abstract No．５３８８６uに報告されている。また、J．Med．Chem.，１９９０，３３，２６５３−２６４０；J．Med．Chem.，１９８７，３０，１３１−１３６；Ger．Offen.，ＤＥ３８２１１４８Ａ１ ８９１２２８およびＷＯ９６／０３３７５参照。これらの公知化合物は、本発明の化合物とある種の構造的類似性を有しているが、機能的に相違している。塩基性アミンを含む化合物について、側鎖を嵩ばらせるフェニル基がない。これらの化合物についての報告されたデータは、本発明の化合物よりもエストロゲン受容体への結合性が弱いことを示しえ、該塩基性側鎖を有する報告された化合物はラット子宮において、幾分、子宮親和性作用を示している。ＷＯ９６／０３３７５の化合物の列挙されたファミリーの１つはベンジル基を有するが、塩基性側鎖を有しない。これらの化合物の大部分は、「純アンチエストロゲン」として好適に特徴付けられる群の化合物に入る。本明細書に記載の化合物の多くは、その特異的な側鎖から、子宮において純アンチエストロゲンとして作用するが、骨および心循環系では強いエストロゲン作用を示す。公知の関連化合物にそのような作用は、何ら示されていない。
ＷＯ Ａ９５ １７３８３（Kar Bio AB）は長い直鎖を有するインドール・アンチエストロゲンを記載している。もう１つ別の関連特許であるＷＯ９３  １０７４１は、５−ヒドロキシインドールを記載しており、一般的な記述子（descriptor）に他の側鎖を含んでいる。ＷＯ９３／２３３７４（大塚製薬）は、本発明の以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ3がチオアルキルであり、本発明の化合物におけるインドール窒素から伸びる側鎖を有しない点で本発明とは異なる化合物を記載している。特許請求のされている側鎖が本発明のものと同様な化合物は、アミドである。アシル化インドールは本発明では特許請求していない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される本発明の２−フェニルインドールは、エストロゲン欠乏症に伴う疾病の治療に有用なエストロゲン作用薬／拮抗薬である。本発明の化合物は、エストロゲン受容体に対して強い結合性を示す。イシカワ・アルカリフォスファターゼ分析およびＥＲＥトランスフェクション分析を包含するin vitro分析は、これらの化合物が、本質的なエストロゲン作用が少ないか、無いアンチエストロゲンであり、単独で投与した場合、ラット子宮分析において、ほとんど、ないしは全く子宮刺激なしに１７β−エストラジオールの作用と完全に拮抗する能力を有することが証明された。加えて、これらの化合物の幾つかは、ほとんど、ないしは全く子宮刺激なしに卵巣摘出ラットにおける骨損失を抑制する能力を有する。これらの化合物はまた、卵巣摘出動物で通常見られる体重増加を減少させ、総コレステロールレベルを低下させる。
【０００４】
本発明は、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化５】
0004093611.tif 000002
【０００５】
で示される化合物またはその塩、特に、医薬上許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ1はＨ、ＯＨまたはそのＣ1−Ｃ12エステル（直鎖または分枝鎖）もしくは
Ｃ1−Ｃ12（直鎖または分枝鎖または環状）アルキルエーテル、ハロゲンまたは、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを包含するＣ1−Ｃ4ハロゲン化エーテルを意味する。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1−Ｃ12エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ1−Ｃ12（直鎖または分枝鎖または環状）アルキルエーテル、ハロゲン、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを包含するＣ1−Ｃ4ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルを意味する。ただし、Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＯＨではない。
ＸはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲン、ｎは２または３を意味する。
【０００６】
Ｙは、
ａ）式：
【０００７】
【化６】
0004093611.tif 000003
［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは、所望により、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3で置換されていてもよいフェニルを意味する］で示される基、
ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝および
−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜２）から選ばれる２個までのヘテロ原子を有し、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2および所望により１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる、各々、独立した１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、不飽和または部分不飽和の５員ヘテロ環、
【０００８】
ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝および
−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜２）から選ばれる２個までのヘテロ原子を有し、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2および所望により１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる、各々、独立した１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、不飽和または部分不飽和の６員ヘテロ環、
ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝および
−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜２）から選ばれる２個までのヘテロ原子を有し、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2および所望により１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる、各々、独立した１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、不飽和または部分不飽和の７員ヘテロ環、または
ｅ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜２）から選ばれる２個までのヘテロ原子を有し、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2および所望により１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる、各々、独立した１〜３個の置換基で置換されていてもよい、６〜１２個の炭素原子を有する、架橋または縮合２環式ヘテロ環、
を意味する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明のより好ましい化合物は、上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）おいて、
Ｒ1がＨ、ＯＨまたはそのＣ1−Ｃ12エステルもしくはアルキルエーテルまたはハロゲン、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、各々、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1−Ｃ12エステルもしくはそのアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはトリフルオロメチル、ただし、Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＯＨではない、ＸがＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲン、
Ｙが、
式：
【００１０】
【化７】
0004093611.tif 000004
［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは、
−（ＣＨ2）ｐ−（ｐは２〜６の整数）で一緒になって環を形成し、該環は、所望により、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）および−ＮＯ2からなる群から選ばれる、各々、独立した１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
で示される基である化合物またはその塩である。
【００１１】
上記のＲ7およびＲ8が連結して形成する環には、特に限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環が包含される。
本発明の、最も好ましい化合物は、Ｒ1がＯＨ、Ｒ2−Ｒ6が上記と同意義、ＸがＣl、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＨ3、Ｙが式：
【００１２】
【化８】
0004093611.tif 000005
［式中、Ｒ7およびＲ8は、−（ＣＨ2）ｒ−（ｒは４〜６の整数）で一緒になって環を形成し、該環は、所望により、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）および−ＮＯ2からなる群から選ばれる、各々、独立した１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
で示される基である化合物またはその塩である。
【００１３】
本発明の他の具体化において、Ｒ7およびＲ8が−（ＣＨ2）ｐ−（ｐは２〜６、好ましくは４〜６の整数）として一緒になる場合、形成される環は、所望により、Ｃ1−Ｃ3アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｈ、フェニル、ニトロおよび−ＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明には、フェノール性基のサルフェート、スルファメートおよびサルフェートエステルが包含される。サルフェートは、遊離のフェノール性化合物を、三酸化硫黄と、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のようなアミンとの複合体と反応させることにより、容易に製造できる。スルファメートは、遊離のフェノール性化合物を、ピリジンのような適当な塩基の存在下に所望のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノスルファミルクロリドで処理することにより製造できる。サルフェートエステルは、遊離のフェノールを、ピリジンのような適当な塩基の存在下に所望のアルカンスルホニルクロリドと反応させることにより製造できる。加えて、本発明にはフェノールにホスフェートを含む化合物およびジアルキルホスフェートも包含する。ホスフェートは、フェノールを適当はクロロホスフェートと反応させることにより製造できる。ジアルキルホスフェートは、遊離のホスフェートに加水分解できる。本発明には、ホスフィネートも包含しており、フェノールを所望のジアルキルホスフィン酸クロリドと反応させて所望のフェノールのジアルキルホスフィネートを得る。
【００１５】
本発明は、無機または有機酸のいずれかとの付加反応により形成される許容される塩形のものも包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸ならびに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸のような有機酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物が多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性両方）と複合体を形成できることが知られており、本発明の化合物は、通常、酸付加塩の形で投与することが好ましい。さらに、本発明には本発明の化合物の第４級アンモニウム塩も包含される。これらは、側鎖の求核アミンを、アルキルハライドまたはベンジルハライドのような適当なアルキル化剤と反応させることにより製造できる。
【００１６】
方法
本発明の化合物は、一般的に、以下のスキーム１に従って合成できる。
スキーム１
【化９】
0004093611.tif 000006
【００１７】
最初のインドール合成は、適宜置換されたα−ブロモケトン（ｂ）をＤＭＦ中で、所望のアニリン（ａ）と加熱してインドール（ｃ）を形成させることにより行える。ついで、生成物をベンジルクロリド（ｅ）でアルキル化し、置換インドール（ｆ）を得る。ベンジルクロリド（ｅ）は、式中に示すように、２工程でアルデヒド（ｄ）から容易に製造できる。生成物（ｇ）は、エステルの還元、アルコールのブロミドへの変換、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適当な溶媒中での所望のアミンによるブロミドの置換、最後に、要すれば脱保護により（ｆ）から製造できる。脱保護は、Ｒ1、Ｒ2の一方または両方が保護フェノールの場合に必要である。好ましい保護基は、いくつかの通常の方法、特に加水分解で好適に除去できるベンジル基である。
【００１８】
ＸがＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロの場合、スキーム２に示す別の合成法が好適でありうる。３−位におけるハロゲンの形成は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドのような試薬を用いて容易に行える。得られた３−ヨードインドール化合物は、パラジウム触媒およびビストリフルオロメチル水銀（ＩＩ）を利用するカップリング反応により、３−トリフルオロメチル化合物への前駆体として使用できる。３−位にシアノを有する化合物は、求電子的シアノ化で製造できるか、３−位をホルミル化し（例えば、ホルミルイミニウム塩を用いて）、ついで、ホルミル基をオキシムに変換し、さらにニトリルに脱水する。別法として、３−シアノ化合物は、３−非置換インドールをクロロスルホニルイソシアネート、ついでトリエチルアミンと反応させて合成できる。３−位にニトロ基を有する化合物は、インドールを亜硝酸ナトリウムおよび酢酸で処理して製造できる。
これらのルートに限定されるものではなく、他のルートも利用できることは当業者に明らかである。
【００１９】
スキーム２
【化１０】
0004093611.tif 000007
選択した代表例の合成を以下のスキームに示す。
【００２０】
スキーム３
【化１１】
0004093611.tif 000008
酸素と塩基性アミンの間に３−炭素鎖を有する類似体（実施例１６６）の合成は、スキーム４に示すようにして行える。
【００２１】
スキーム４
【化１２】
0004093611.tif 000009
スキーム４に示す合成法は、スキーム３の実施例９７に類似の２炭素鎖を有する化合物の合成にも使用できる。これを、実施例１２７の合成に関してスキーム４ａに示す。
【００２２】
スキーム４ａ
【化１３】
0004093611.tif 000010
インドールの３−位に別の置換基（ＣＮ、Ｃl)を有するインドールの合成は、両方の前駆体として３−非置換インドールＮｏ．１４１を利用する。このインドールは、４−ベンジルオキシアセトフェノンＣＡＳ  Ｎｏ．［５４６９６−０５−８］および４−ベンジルオキシフェニルヒドラゾンＣＡＳ  Ｎｏ．［５１１４５−５８−５］の縮合により生じたヒドラゾンを利用するフィッシャー法により合成される。ヒドラゾンＮｏ．１４０は、ついで、酢酸中で塩化亜鉛を用いて環化し、所望のインドールＮｏ．１４１を得る。この合成を、スキーム５に示す。
【００２３】
スキーム５
【化１４】
0004093611.tif 000011
３−クロロインドール化合物の合成を、実施例１３４について、以下のスキーム６に示す。スキーム５からのインドールＮｏ．１４１をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化する。得られた３−クロロインドールＮｏ．１４２を、スキーム３に示したと同様な方法で最終生成物にする。
【００２４】
スキーム６
【化１５】
0004093611.tif 000012
３−シアノ類似体を、スキーム７に示すように前駆体インドールＮｏ．１４１から合成する。前駆体インドールＮｏ．１４１をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、ついでトリエチルアミンを添加して３−シアノインドールＮｏ．１５５を得る。ベンジルアルコールＣＡＳ  Ｎｏ．［１１１７２８−８７−１］を、ＴＨＦ中チオニルブロミドを用いてベンジルブロミドＮｏ．１５６に変換して側鎖を形成させる。このインドールを、ＤＭＦ中、水素化ナトリウムを用いて側鎖をアルキル化し、中間体Ｎｏ．１５７を得る。これは、ついで、スキーム４に示したと同様に、最終生成物Ｎｏ．１３８にすることができる。
【００２５】
スキーム７
【化１６】
0004093611.tif 000013
本発明の化合物は、選択的エストロゲン作用薬であり、エストロゲン受容体に対して高い親和性を有する。しかしながら、多くのエストロゲンと異なり、これらの化合物の多くは、子宮湿潤重量の増加を起こさない。これらの化合物は、子宮においてアンチエストロゲン的であり、子宮組織におけるエストロゲン作用薬のトロフィック（trophic）効果と完全に拮抗できる。これらの組織選択的性質により、これらの化合物は、エストロゲン損失（骨または心血管のようなある種の組織における）またはエストロゲンの過剰（子宮または乳腺における）が原因する、または伴う哺乳動物の疾患状態または症候の治療または予防に有用である。これらの化合物は子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常な発達、作用または成長から起因する疾患または疾病の治療法にも使用できる。
【００２６】
本発明の化合物は、コレステロールを低下させ、骨損失を防ぐことによりエストロゲン作用薬のように振る舞う能力を有する。これらの化合物は、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性形脱毛症、膣および皮膚萎縮、座瘡、機能不全性子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性胸部疾患、子宮筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞卵巣症候群、心臓血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認識低下およびその他のＣＮＳ疾患ならびにある種の癌、とりわけ、メラノーマ、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌を包含するエストロゲンの影響およびエストロゲンの過剰または不足に由来する多くの疾患の治療に有用である。加えて、これらの化合物は、前更年期の女性の避妊、後更年期の女性またはエストロゲン補充が有効な他のエストロゲン欠損症状におけるホルモン置換療法に使用できる。これらの化合物は、白血病、子宮内膜アブレーション（ablation）、慢性腎臓または肝臓疾患また凝固疾患または疾病のような無月経が有利な病状にも使用できる。
【００２７】
個体における正味の骨の損失につながる新たな骨組織ならびに古い組織の再吸収のバランス不良から生じる骨の損失の治療および予防方法に本発明化合物を用いることができる。かかる骨の枯渇は、一定範囲の個体、詳細には、閉経後の女性、左右の卵巣摘出術を受けた女性、あるいは長期にわたるコルチコステロイド療法を受けている女性、生殖器発育不全であった女性、ならびにクッシング症候群（Cushing's syndrome）にかかっている女性において生じる。歯および口の骨に対する特別な必要性があり、骨折、骨構造の欠如した個体、および骨に関する外科手術および／またはプロテーゼを移植した個体においてこれらの化合物を用いて置換を行うことができる。上記問題のほかに、骨炎、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パゲット病（Paget'sdisease）、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性ミエローマおよび骨組織に悪影響を及ぼす他の形態の癌の治療にこれらの化合物を用いることができる。ここに挙げた疾患の治療方法は、医薬的に有効量またはそれ以上の本発明化合物またはその医薬上許容される塩をかかる治療を必要とする個体に投与することを特徴とすることが理解される。また本発明は、１種またはそれ以上の本発明化合物および／またはその医薬上許容される塩を１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤等とともに使用した医薬組成物を包含する。
【００２８】
それらの化合物の用量、投与規則および投与方法は、疾患および治療すべき個体に応じて変更されるであろうし、関連する医師の判断を受けるであろう。本明細書記載の１種またはそれ以上の化合物の投与を低用量から始めて、所望の効果が現れるまで増量していくことが好ましい。
【００２９】
それらの化合物の効果的な投与量は、約０．１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日であってもよい。好ましくは、投与量は約１０ｍｇ／日ないし約６０ｍｇ／日、より好ましくは約５０ｍｇ／日ないし約６００ｍｇ／日であり、１回または２回もしくはそれ以上に分けて投与されるであろう。本明細書記載の活性化合物を受容者の血流に入れるのに有益な方法でかかる用量を投与することができ、経口投与、インプイラントによる投与、非経口投与（静脈、腹腔内投与および皮下注射を包含）、直腸投与、膣投与および経皮投与が包含される。本開示の目的からすると、経皮投与は、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する体経路内層を通したすべての投与を包含するものと理解される。ローション、クリーム、泡、膏薬、懸濁液、溶液および坐薬（直腸および膣）の形態となった本発明化合物またはその医薬上許容される塩を用いてかかる投与を行うことができる。
【００３０】
本発明活性化合物を含有する経口処方は慣用的に使用される経口形態からなっており、錠剤、カプセル、頬側剤、トローチ、甘味入り錠剤および経口用液体、懸濁液もしくは溶液を包含する。カプセルは、医薬上許容される澱粉（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカ澱粉）、糖類、人工甘味料、結晶セルロースおよび微細結晶セルロースのごとき粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム類等のごとき不活性充填剤および／または希釈剤と活性化合物との混合物を含有していてもよい。慣用的な打錠、湿顆粒化または乾顆粒化法により有効な錠剤処方を製造することができ、錠剤処方には医薬上許容される希釈剤、混合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤もしくは安定化剤が用いてもよい（これらの剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、蔗糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥澱粉および粉末砂糖を包含するが、これらに限らない）。本明細書記載の経口処方に標準的な放出遅延もしくは除放処方を用いて活性化合物の吸収を変化させてもよい。カカオ脂を包含する伝統的な物質坐薬処方を製造することができ、坐薬の融点を変化させるためにロウを添加してもよく、またグリセリンを添加してもよく、これらを添加しなくてもよい。種々の分子量のポリエチレングリコールのごとき水溶液坐薬基材を用いてもよい。
【００３１】
Aldrich Sure Seal（商標名）無水溶媒をさらに精製せずに本明細書記載の反応に使用することができ、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Company）から入手できる。すべての反応を窒素雰囲気下で行った。２３０−４００メッシュのシリカゲル（Merck Grade 60,Aldrich Chemical Company）を用いてクロマトグラフィーを行った。EM Scienceから入手したシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いてこの薄層クロマトグラフィーを行った。ブルカー（Bruker） AM-400またはBruker DPX-300装置によりＤＭＳＯ中で1Ｈ ＮＭＲスペクトルを得たて、化学シフトをｐｐｍで表した。トマス−フーバー（Thomas-Hoover）装置を用いて融点を測定し、値を修正していない。パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）回折格子またはPerkin-Elmer 784スペクトル計を用いてＩＲスペクトルを記録した。質量スペクトルをクラトス（Kratos） MS 50またはフィンニガン（Finnigan） 8230質量スペクトル計により記録した。Perkin-Elmer 2400元素分析装置を用いて元素分析を行った。特に断らないかぎり、ＣＨＮを報告するための化合物は示された式の０．４％以内に収まる。通常にはBeilstein Autonom（商標名）プログラムを用いることによって化合物の命名を行った。
【００３２】
【実施例】
α−ブロモケトンの合成
方法ａ
室温にて出発フェニルケトンをエチルエーテルに溶解（０．０５−０．１０Ｍ）し、１．１当量の臭素を滴下することによりアルファブロモケトンの合成を慣用的に行う。出発物質の消費をＴＬＣで調べて反応をモニターする。重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄することにより反応を仕上げる。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。典型的には、反応混合物の濃縮を行って、良好な収率および純度でブロモケトンを得る。ブロモケトンを「そのまま」（精製および特徴づけをせずに）次の工程に用いる。
３−メチルインドール
スキーム８
【化１７】
0004093611.tif 000014
【表１】
0004093611.tif 000015
【００３３】
方法１
実施例７の説明
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩  ＣＡＳ  Ｎｏ．［５１１４５−５８−５］（４５ｇ，０．２３ｍｏｌ）、４’−ベンジルオキシ−２−ブロモフェニルプロピオフェノン  ＣＡＳ  Ｎｏ．［６６４１４−１９−５］（２１ｇ，０．０６６ｍｏｌ）、および５０ｍＬのＤＭＦをフラスコに入れた。反応系を３０分加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、その後、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）間に分配した。ＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ3水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り、ヘキサンを添加して２５ｇの粗固体を沈殿させた。固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、エバポレーションし、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行って９．２ｇの黄褐色固体を得た（３３％）。
融点（Ｍp）＝１５０〜１５２℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８８(s,１Ｈ), ７.５６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.４８(d,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ７.４２〜７.２９(m,６Ｈ), ７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.１３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.０８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.９４(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ２.３３(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４７０, ２８８０, ２８２０, １６２０cm-1; ＭＳ eＩ m／z４１９。
【００３４】
方法２（スキーム８に示す）
実施例７の説明でもある
この方法においてさらにトリエチルアミンを使用した以外は、使用試薬は方法１と同じであった。２００ｍＬのＤＭＦ中のブロモケトン  ＣＡＳ  Ｎｏ．［６６４１４−１９−５］（５０．０ｇ，０．１６ｍｏｌ）をアニリン塩酸塩  ＣＡＳ  Ｎｏ．［５１１４５−５８−５］（４４ｇ，０．２２ｍｏｌ）で処理し、反応系に窒素を約１０分間吹き込んだ。トリエチルアミン（５４．６ｍＬ）を添加し、反応系を１２０℃にて２時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質が消失し、より極性の高いスポットの生成を示す。反応混合物を放冷し、さらに４８ｇのアニリン塩酸塩を添加した。反応系を１５０℃にて２時間加熱した。さらに５ｇのアニリン塩酸塩を添加し、さらに３０分間反応系を１５０℃にて加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、約１．５リットルの水中に注ぎ、２リットルの酢酸エチルで抽出した。必要に応じて固体をさらなる酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１リットルの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、１リットルの水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機層を濃縮して粗固体を得て、これを５００ｍＬのメタノールとともに撹拌し、濾過した。次いで、この固体を５００ｍＬの酢酸エチルとともに撹拌し、濾過した。別法として、白色を帯びるまで固体をメタノールおよびエーテルとともに撹拌する。固体は、方法１の実施例７について記載したのと同様の融点を有する。反応により３６ｇの生成物が得られる。
【００３５】
インドールの物理的データ
適当に置換されたブロモケトン（上記のごとく調製）およびアニリン（Aldrichから市販）を出発物質として用いて、方法２を用いてスキーム２において説明された手順にしたがって、以下の３−メチルインドール類（実施例１−実施例２０）を合成した。
【００３６】
実施例１  ２−フェニル−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝９０〜９４℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.１３(s,１Ｈ), ７.６８〜７.６４(m,２Ｈ), ７.５４〜７.４６(m,３Ｈ), ７.３７〜７.３２(m,２Ｈ), ７.１２〜７.０６(m,１Ｈ), ７.０３〜６.９７(m,１Ｈ), ２.４０(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z２０７(Ｍ＋)。
【００３７】
実施例１ａ  ５−フルオロ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
融点＝１４３−１４６℃
【００３８】
実施例２  ２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１１８〜１２０℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.０３(s,１Ｈ), ７.５７(dd,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz, ６.６Ｈz), ７.４８〜７.４６(m,３Ｈ), ７.４４〜７.２８(m,４Ｈ), ７.１８〜７.１１(m,２Ｈ), ７.０８〜７.０３(m,１Ｈ), ７.０〜６.９５(m,１Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ２.３６(s,３Ｈ), ＭＳ eＩ m／z３１３(Ｍ＋)。
【００３９】
実施例３  ５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４１〜１４４℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.９８(s,１Ｈ), ７.６５〜７.６１(m,２Ｈ), ７.５１〜７.４４(m,４Ｈ), ７.４２〜７.２８(m,４Ｈ), ７.２３(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz), ６.８０(d,１Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ５.１０(s,２Ｈ), ２.３６(s,３Ｈ), ＭＳ eＩ m／z３１３(Ｍ＋)。
【００４０】
実施例４  ５−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１５０℃; 1Ｈ ＮＭＲ１０.８５(brs,１Ｈ), ７.５６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.４８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz), ７.４５〜７.３６(m,２Ｈ), ７.３４〜７.２８(m,１Ｈ), ７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.０９〜７.０４(m,３Ｈ),６.７９(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈz), ５.１１(s,２Ｈ), ３.８０(s,３Ｈ), ２.３３(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４００, ２９００, １６１０cm-1; ＭＳ eＩ m／z３４３(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ23Ｈ21ＮＯ2＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【００４１】
実施例５  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１３９〜１４２℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８５(s,１Ｈ), ７.５７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.０４(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ６.９５(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.７１(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.５Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ３.８０(s,３Ｈ), ３.７６(s,３Ｈ), ２.３３(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z２６７(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ17Ｈ17ＮＯ2。
【００４２】
実施例６  ５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４３〜１４５℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８６(s,１Ｈ), ７.５４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz), ７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz), ７.４１〜７.３７(m,２Ｈ), ７.３２〜７.３０(m,１Ｈ), ７.２０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.０５(d,１Ｈ), ７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ５.１０(s,２Ｈ), ４.０７(q,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ２.３２(s,３Ｈ), １.３４(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＭＳ eＩ m／z３５７(Ｍ＋)。
【００４３】
実施例８  ５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１３２℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.０(s,１Ｈ), ７.６８〜７.６４(m,２Ｈ), ７.４９〜７.４７(m,２Ｈ), ７.４１〜７.３１(m,５Ｈ), ７.２３(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８２(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.８, ２.４Ｈz), ５.１１(s,２Ｈ), ２.３４(s,３Ｈ), ＭＳ eＩ m／z３３１; 元素分析 計算値 Ｃ22Ｈ18ＦＮＯ。
【００４４】
実施例９  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１５５〜１５８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８８(s,１Ｈ), ７.５０〜７.４５(m,４Ｈ), ７.４１〜７.３５(m,６Ｈ), ７.２２〜７.２０(m,２Ｈ), ７.１４(s,２Ｈ), ７.０８(d,１Ｈ, Ｊ＝２.２Ｈz), ６.７８(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.５Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.８５(s,３Ｈ),２.３５(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４４９(Ｍ＋)。
【００４５】
実施例１０  ２−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４２〜１４５℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８６(s,１Ｈ), ７.４８(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz),  ７.４０〜７.３０(m,３Ｈ), ７.２０(m,２Ｈ), ７.１０〜７.０５(m,３Ｈ), ６.７８(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ６.０６(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ２.３１(s,３Ｈ), ＭＳ eＩ m／z３５７(Ｍ＋);元素分析 計算値 Ｃ23Ｈ19ＮＯ3。
【００４６】
実施例１１  ５−ベンジルオキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１３６〜１３８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８６(s,１Ｈ), ７.５５〜７.５１(m,２Ｈ), ７.５０〜７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz), ７.４０〜７.３４(m,２Ｈ), ７.３９〜７.２８(m,１Ｈ), ７.２０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.０６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.０２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７７(dd,１Ｈ, Ｊ＝２.４Ｈz, ８.８Ｈz), ５.１０(s,２Ｈ), ４.６８〜４.６２(m,１Ｈ), ２.３２(s,３Ｈ), １.２８(d,６Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz); ＭＳ eＩ m／z３７１(Ｍ＋)。
【００４７】
実施例１２  ５−ベンジルオキシ−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１６１〜１６７℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.８５(s,１Ｈ), ７.５３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz), ７.４０〜７.３６(m,２Ｈ), ７.３３〜７.２８(m,１Ｈ), ７.２０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.０７(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ７.０１(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７８(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈz, ２.２Ｈz), ５.１０(s,２Ｈ), ４.８８〜４.８４(m,１Ｈ), ２.３２(s,３Ｈ), １.９９〜１.８８(m,２Ｈ), １.７８〜１.６９(m,４Ｈ), １.６４〜１.５２(m,２Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４００, ２９２０, １６００cm-1; ＭＳ eＩ m／z３９７(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ27Ｈ27ＮＯ2＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【００４８】
実施例１３  ５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.０(br s,１Ｈ), ７.８７〜７.８２(m,４Ｈ), ７.４８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.４４〜７.３５(m,２Ｈ), ７.３４〜７.２６(m,２Ｈ), ７.１５(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.８７(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈz, ２.４Ｈz), ５.１２(s,２Ｈ), ２.４１(s,３Ｈ); 元素分析 計算値 Ｃ23Ｈ18Ｆ3ＮＯ。
【００４９】
実施例１４  ５−ベンジルオキシ−２−（４−メチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４４〜１４６℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.９１(s,１Ｈ), ７.５６〜７.２０(m,１０Ｈ), ７.０８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８０(dd,１Ｈ, Ｊ＝２.４Ｈz, ８.６Ｈz), ５.１１(s,２Ｈ), ２.３４(s,３Ｈ), ２.３４(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z３２７(Ｍ＋)。
【００５０】
実施例１５  ５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１３４〜１３６℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.０４(s,１Ｈ), ７.６５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz), ７.５３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz), ７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.４１〜７.３７(m,２Ｈ), ７.３１〜７.２８(m,１Ｈ), ７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８２(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ５.１１(s,２Ｈ), ２.３５(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３３８０,１２１０cm-1, ＭＳ eＩ m／z３４７(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ22Ｈ18ＣlＮＯ2。
【００５１】
実施例１６  ５−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.５８(s,１Ｈ), ７.５０〜７.１８(m,７Ｈ),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.７６(dd,１Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈz, ８.６Ｈz), ６.６９〜６.６２(m,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.８２(s,３Ｈ), ３.７８(s,３Ｈ), ２.１２(s,３Ｈ)。
【００５２】
実施例１７  ５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝８３〜８６℃。
【００５３】
実施例１８  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１３５〜１３７℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.９４(s,１Ｈ), ７.５０〜７.３１(m,１３Ｈ), ７.２２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.８１(dd,１Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈz, ２.２Ｈz), ５.２３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ２.３４(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４３７(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ29Ｈ24ＦＮＯ2。
【００５４】
実施例１９  ５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０７〜１０９℃: 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.００(s,１Ｈ), ７.５１〜７.４８(m,２Ｈ), ７.４３〜７.２０(m,７Ｈ), ７.１３〜７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz), ６.９３〜６.９０(dd,１Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈz, Ｊ＝５.７Ｈz), ６.８６〜６.８２(dd,１Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈz, Ｊ＝６.３Ｈz), ５.１２(s,２Ｈ), ３.８３(s,３Ｈ), ２.３８(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４００, ２９００, １６００cm-1; ＭＳ eＩ m／z３４３(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ23Ｈ21ＮＯ2。
【００５５】
実施例２０  ５−ベンジルオキシ−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１２７〜１２８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.０７(s,１Ｈ), ７.７７〜７.７４(dd,２Ｈ,Ｊ＝１.８Ｈz, Ｊ＝５.０Ｈz), ７.５０〜７.４８(d,４Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz), ７.４２〜７.２５(m,４Ｈ), ７.１４〜７.１３(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.８７〜６.８３(dd,１Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈz, Ｊ＝６.３Ｈz), ５.１３(s,２Ｈ), ２.３７(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３３６０, １６００cm-1; ＭＳ eＩ m／z３９６(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ23Ｈ18Ｆ3ＮＯ2。
【００５６】
３−メチルインドール酢酸エチルエステル
スキーム９
【化１８】
0004093611.tif 000016
【表２】
0004093611.tif 000017
【００５７】
３−メチルインドール酢酸エチルエステルについての実験手順
合成方法３
実施例２６の説明
｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（０．１５Ｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（実施例７のインドール）（３２ｇ，７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２．２ｇ，８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を２０分撹拌し、次いで、塩化ベンジル  ＣＡＳＮｏ．［８０４９４−７５−３］（２９ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ出抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、エーテルで粉砕して２１ｇの白色固体を得た。濾液を濃縮し、エーテルで粉砕してさらに７ｇの白色固体を得て、全部で２８ｇを得た。Ｍp＝１２９〜１３１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,４Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.３９(q,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ７.３６〜７.３２(m,１Ｈ), ７.２９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１３〜７.０９(m,４Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８, ２.４Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.６６(s,２Ｈ),４.１１(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz); ＭＳ eＩ m／z６１２。
【００５８】
インドールエチルエステルの物理的データ
出発物質として（実施例番号１−１６）から選択された適当に置換された３−メチルインドールを用い、方法３を用いて、スキーム９に従って以下のインドールアルキル化生成物を調製した。
【００５９】
実施例２１  ｛４−［２−フェニル−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５７〜７.３０(m,７Ｈ), ７.１３〜７.０２(m,２Ｈ), ６.７７〜６.７０(m,４Ｈ), ５.２２(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.０９(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ２.２０(s,３Ｈ), １.１５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＭＳ eＩ m／z３９９(Ｍ＋)。
【００６０】
実施例２２  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
油状物質; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.４０(m,１０Ｈ), ７.２２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz), ６.８３(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.１８(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.１０(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ), １.１４(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５０５(Ｍ＋)。
【００６１】
実施例２３  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルＭp＝９０〜９６℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.４１〜７.３７(m,２Ｈ), ７.３３〜７.２７(m,３Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７４(s,４Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.１１(q,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ３.７９(s,３Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＩＲ(ＫＢr)２９９０, ２９００, １７６０, １６１０cm-1; ＭＳ ＦＡＢ m／z５３６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６２】
実施例２４  ｛４−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｍp＝１０９〜１１３℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.９９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz), ６.７８〜６.７０(m,５Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.１１(q,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ３.７８(s,３Ｈ), ３.７６(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ), １.１５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz); ＭＳ eＩ m／z４５９(Ｍ＋)。
【００６３】
実施例２５  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｍp＝１１３〜１１５℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz), ７.４０〜７.２５(m,５Ｈ), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.０１(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ６.７８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ),４.６５(s,２Ｈ), ４.１５〜４.０１(m,４Ｈ), ２.１４(s,３Ｈ), １.３３(t,３Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５４９(Ｍ＋)。
【００６４】
実施例２７  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.１５(m,１６Ｈ), ５.２０(s,２Ｈ), ５.１２(s,２Ｈ), ４.６２(s,２Ｈ), ４.１３(q,２Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz), ２.１８(s,３Ｈ), １.２０(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz)。
【００６５】
実施例２８  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.３０(m,１０Ｈ), ７.２２(d,２Ｈ,Ｊ＝９.１Ｈz), ７.１３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.８５〜６.７０(m,６Ｈ), ５.１７(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.６６(s,２Ｈ), ４.１４(m,２Ｈ), ３.６１(s,３Ｈ), ２.１７(s,３Ｈ), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz)。
【００６６】
実施例２９  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
油状物質; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz), ７.４２〜７.２８(m,３Ｈ), ７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.８Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.７０〜４.６０(m,３Ｈ), ４.１０(q,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), １.２７(d,６Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５６３(Ｍ＋))。
【００６７】
実施例３０  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｏil; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.３７(m,２Ｈ), ７.３２(m,１Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.００(d,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ６.９０(d,１Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ６.８２〜６.７５(m,６Ｈ), ６.０７(s,２Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.１０(m,２Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.１５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５４９(Ｍ＋)。
【００６８】
実施例３１  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｍp＝９６〜９８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,１Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.４０〜７.３６(m,２Ｈ), ７.３３〜７.３０(m,１Ｈ), ７.２６(m,２Ｈ), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７４(s,５Ｈ),５.１５(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.８６〜４.８０(m,１Ｈ), ４.６６(s,２Ｈ), ４.１３(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), １.９８〜１.８５(m,２Ｈ), １.７９〜１.６５(m,４Ｈ), １.６２〜１.５５(m,２Ｈ), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)２９５０, ２９１０, ２８９０, １７６０, １６１０cm-1; ＭＳ eＩ m／z５８９(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ:７７.３９Ｈ:６.６７Ｎ:２.３８  実測値:Ｃ:７６.７６Ｈ:６.６３Ｎ:２.２７。
【００６９】
実施例３２  ｛４−［５−ベンジルオキシ−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｍp＝２２１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz), ７.６０(d,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ７.４８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz), ７.４０〜７.３６(m,４Ｈ), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.２１(s,２Ｈ), ５.１２(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.１１(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ２.２０(s,３Ｈ), １.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＩＲ(ＫＢr)２９２０, １７３０cm-1; ＭＳ eＩ m／z５７３(Ｍ＋);元素分析 計算値 Ｃ34Ｈ30Ｆ3ＮＯ4＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【００７０】
実施例３３  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｍp＝９９〜１０１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.４２〜７.３８(m,４Ｈ), ７.３６(m,１Ｈ),７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８３(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.５Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.１８(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.６５(s,２Ｈ), ４.１１(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ), １.１５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５３９(Ｍ＋); 元素分析計算値 Ｃ33Ｈ30ＣlＮＯ4。
【００７１】
実施例３４  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジメトキシ）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.３０〜６.４５(m,１５Ｈ), ４.９５(s,２Ｈ),４.７５〜４.６５(m,２Ｈ), ４.５０(s,２Ｈ), ３.９７(q,２Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz),３.６５(s,３Ｈ), ３.５１(s,３Ｈ), １.８７(３Ｈ), １.０１(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz)。
【００７２】
３−メチルインドールフェニルエタノール
スキーム１０
【化１９】
0004093611.tif 000018
【表３】
0004093611.tif 000019
【００７３】
３−メチルインドールフェンエタノール合成の実験的手順
方法４
実施例３８の説明
２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記工程からの実施例２６（５．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ4溶液（１０ｍＬ，１Ｍ）を滴下した。３０分後、０℃において、水を用いて反応を注意深く不活性化させ、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ間に分配した。ＥｔＯＡｃを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って４．０ｇの実施例３８の化合物を白色泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８〜７.４６(m,４Ｈ), ７.４２〜７.２７(m,８Ｈ), ７.２０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１２〜７.１０(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８, ２.４Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.８０(t,１Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ３.８６(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz), ３.６３(q,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ)。
【００７４】
インドールフェンエタノールの物理的データ
実施例２１−実施例３４の化合物から選択された適当に置換されたインドールエチルエステルを用いて、スキーム１０および方法４に従って以下の化合物を調製した。
【００７５】
実施例３５  ２−｛４−［２−フェニル−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５７〜７.３２(m,７Ｈ), ７.１３〜７.０２(m,２Ｈ), ６.７４(s,４Ｈ), ５.２１(s,２Ｈ), ４.８０(s,１Ｈ), ３.８６〜３.８３(m,２Ｈ), ３.６２(s,２Ｈ), ２.２０(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z３５７(Ｍ＋)。
【００７６】
実施例３６  ２−｛４−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.９９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz), ６.７８〜６.７０(m,５Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ４.８０(br s,１Ｈ), ３.８５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ３.７８(s,３Ｈ), ３.７６(s,３Ｈ), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４１７(Ｍ＋)。
【００７７】
実施例３７  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル−フェノキシ｝−エタノール
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz), ７.４０〜７.２５(m,５Ｈ), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.０１(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ６.７８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz),６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.８０(br s,１Ｈ), ４.０６(q,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ３.８５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz), ２.１４(s,３Ｈ), １.３３(t,３Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５０７(Ｍ＋)。
【００７８】
実施例３９  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４０〜６.６０(m,１６Ｈ), ５.１０(s,１Ｈ), ５.０７(s,２Ｈ), ５.０２(s,２Ｈ), ３.７６(t,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz), ３.５３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ２.０６(s,３Ｈ)。
【００７９】
実施例４０  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.３７(m,２Ｈ), ７.３２(m,１Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.００(d,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ６.９０(d,１Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ６.８２〜６.７５(m,６Ｈ), ６.０７(s,２Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ３.８６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z５０７(Ｍ＋)。
【００８０】
実施例４１  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz), ７.４２〜７.２８(m,３Ｈ), ７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.８Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.８０(br s,１Ｈ), ４.７０〜４.６０(m,１Ｈ), ３.８５(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz), ２.１３(s,３Ｈ), １.３０(d,６Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５２１(Ｍ＋)。
【００８１】
実施例４２  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
Ｍp＝１２９〜１３１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.３８(t,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.３３〜７.２８(m,１Ｈ), ７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７４(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.８４〜４.８０(m,１Ｈ), ４.７９(t,１Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz), ３.８６(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.６３(q,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), １.９６〜１.８７(m,２Ｈ),１.７７〜１.６５(m,４Ｈ), １.６２〜１.５３(m,２Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４９０br, ２９２０, １６２０cm-1; ＭＳ eＩ m／z５４７(Ｍ＋)。
【００８２】
実施例４３  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz), ７.５９(d,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz), ７.４２〜７.３６(m,２Ｈ), ７.３５〜７.２９(m,２Ｈ), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８７(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７７〜６.６８(m,４Ｈ), ５.２１(s,２Ｈ), ５.１２(s,２Ｈ), ４.８１(br s,１Ｈ), ３.８５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz), ２.１９(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z５３１。
【００８３】
実施例４４  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−メチル−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.４５〜７.１８(m,８Ｈ), ７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８１(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.６Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.８０(bs, １Ｈ), ３.８５(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz), ２.３４(s,３Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４７７(Ｍ＋)。
【００８４】
実施例４５  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
Ｍp＝１１０〜１１３℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.３８(m,４Ｈ), ７.４２〜７.３７(m,１Ｈ), ７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８３(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.５Ｈz), ６.７６〜６.７０(m,４Ｈ), ５.１７(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.８５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４９７(Ｍ＋)。
【００８５】
実施例４６  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz), ７.３９〜７.３５(m,２Ｈ), ７.３１〜７.２８(m,１Ｈ), ７.１６〜７.０６(m,３Ｈ), ６.８２〜６.７２(m,５Ｈ), ６.６８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.６１(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.３Ｈz), ５.０(s,１Ｈ), ４.８８(s,２Ｈ), ４.８５(d,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz), ４.６９(d,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz), ３.６３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz), ３.５８(s,３Ｈ), ３.４６(s,３Ｈ), ３.４０(t,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz), １.８０(s,３Ｈ)。
【００８６】
臭化３−メチルインドールフェニルエチルに関するデータ
スキーム１１
【化２０】
0004093611.tif 000020
【表４】
0004093611.tif 000021
【００８７】
臭化３−メチルインドールフェネチル合成の実験手順
方法５
実施例５０の説明
実施例５０
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例３８の化合物（３．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ4（２．９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）およびＰＰＨ3（２．３ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）からＥｔＯＡｃまでのグラジエント溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って３．２ｇの白色固体を得た。融点１３１−１３４℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.６４〜７.３０(m,１０Ｈ),７.２９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.２０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１２〜７.０９(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８, ２.４Ｈz), ６.７７〜６.７３(m,４Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ),５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.２０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ３.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ); ＭＳ ＦＡＢ ３６１／６３３(Ｍ＋Ｈ＋, Ｂr存在)。
【００８８】
臭化インドールフェネチルに関する物理的データ
実施例３５−４５の化合物から選択される適当に置換されたインドールを用いて、方法５記載のごとく、スキーム１１に従って以下の化合物を調製した。
【００８９】
実施例４７  １−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−２−フェニル−３−メチル−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５７〜７.３２(m,７Ｈ), ７.１３〜７.０２(m,２Ｈ), ６.７４(s,４Ｈ), ５.２１(s,２Ｈ), ４.１９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz), ３.７１(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ２.２０(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４１９(Ｍ＋)。
【００９０】
実施例４８  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−［４−（２−ブロモエトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.９９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz), ６.８０〜６.６９(m,５Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ４.１９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz), ３.７８(s,３Ｈ), ３.７６(s,３Ｈ), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z４７９(Ｍ＋)。
【００９１】
実施例４９  ５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−１−［４−（２−ブロモエトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１１８〜１２０℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz), ７.４１〜７.２６(m,５Ｈ), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.０１(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ６.７８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ６.７８〜６.７４(m,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.２２〜４.１８(m,２Ｈ), ４.０４(q,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ２.１４(s,３Ｈ), １.３３(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５６９(Ｍ＋)。
【００９２】
実施例５１  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１１４〜１１６℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(m,２Ｈ), ７.４５〜７.２０(m,８Ｈ), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８３(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.７Ｈz, ９.０Ｈz), ６.８０〜６.７０(m,４Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.１９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２７Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z５４３(Ｍ＋); ＣＨＮ calc for Ｃ31Ｈ27ＢrＦＮＯ2。
【００９３】
実施例５２  ２−ベンゾ［１．３］ジオキシル−５−イル−５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモエトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１３３〜１３６℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.４１〜７.３８(m,２Ｈ), ７.３５〜７.３０(m,１Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.００(d,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz),６.９０(d,１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈz), ６.８２〜６.７８(m,２Ｈ), ６.７７(s,４Ｈ),６.０７(s,２Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.２０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ３.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z５６９(Ｍ＋)。
【００９４】
実施例５２ａ  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−２−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７〜７.４２(m,４Ｈ), ７.４０〜７.３０(m,６Ｈ), ７.２０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１２〜７.１０(m,２Ｈ), ６.８６〜６.８４(m,２Ｈ), ６.８１(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７８(s,４Ｈ), ５.１７(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.２０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz), ３.６３(s,３Ｈ), ２.１７(s,３Ｈ); ＭＳ ＦＡＢ m／z６６２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００９５】
実施例５３  ５−ベンジルオキシ−１−［４−８２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１２５〜１２８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz), ７.４２〜７.２８(m,３Ｈ), ７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.８Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.７０〜４.６０(m,１Ｈ), ４.１９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈz), ２.１３(s,３Ｈ), １.３０(d,６Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz); ＭＳ eＩ m／z５８３(Ｍ＋)。
【００９６】
実施例５４  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１１０〜１１２℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.３８(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.３５〜７.２８(m,１Ｈ), ７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７８〜６.７４(m,４Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.８６〜４.８３(m,１Ｈ), ４.２０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ３.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), ２.００〜１.８７(m,２Ｈ), １.７９〜１.６５(m,４Ｈ), １.６３〜１.５６(m,２Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)２９５０, ２９１０, １６１０cm-1; ＭＳ eＩ m／z６０９, ６１１(Ｍ＋,Ｂr存在)。
【００９７】
実施例５５  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０６〜１０９℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz), ７.６０(d,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ７.３５〜７.２９(m,２Ｈ), ７.４８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.３９(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ６.８７(dd,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz, ２.６Ｈz), ６.７７〜６.７１(m,４Ｈ),５.２２(s,２Ｈ), ５.１２(s,２Ｈ), ４.２０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ２.２０(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)２９１０, ２８５０, １６２０cm-1; ＭＳ eＩ m／z５９５, ５９３(Ｍ＋)。
【００９８】
実施例５６  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝８２〜９５℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.４５〜７.１８(m,８Ｈ), ７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８１(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.６Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.１９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈz), ２.３４(s,３Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z５３９(Ｍ＋)。
【００９９】
実施例５７  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.３８(m,４Ｈ), ７.３６(m,１Ｈ), ７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８３(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.５Ｈz), ６.７２(m,４Ｈ), ５.１７(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.１９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ３.７２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z５５９(Ｍ＋)。
【０１００】
中間体として使用されるいくつかの塩化３−メチルインドールフェニルエチルに関するデータ
スキーム１２
【化２１】
0004093611.tif 000022
【表５】
0004093611.tif 000023
【０１０１】
塩化３−メチルインドールフェネチルの合成に関する実験手順
方法５ａ
実施例５８の説明
５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
８０ｍＬの乾ＤＭＦ中の９．７ｇ（０．０２３１ｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−３−メチル−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（インドール実施例番号１７）の溶液に、０．８５ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を添加した。この混合後、３０分撹拌し（発泡が止むまで）、４．８ｇの１−クロロメチル−４−（２−クロロエトキシ）−ベンゼン  ＣＡＳ  Ｎｏ．［９９８４７−８７−７］を添加した。反応混合物を室温で一晩反応させた。２００ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に添加し、次いで、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を集め、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。生成物を酢酸エチルで再結晶した。
Ｍp＝１２５〜１２７℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８〜７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.４０〜７.３５(m,７Ｈ), ７.３３〜７.２８(m,２Ｈ), ７.２３〜７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１３〜７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.０７〜７.０４(m,１Ｈ), ６.９４〜６.９２(d,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz), ６.８３〜６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz, Ｊ＝６.３Ｈz), ６.７８〜６.７２(m,４Ｈ),５.１４(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ５.０４(s,２Ｈ), ４.１３〜４.１０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz), ３.８６〜３.８４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz), ２.１４(s,３Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４２０, ２９００cm-1; ＭＳ eＩ m／z５８７(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ38Ｎ34ＣlＮＯ3。
【０１０２】
インドール塩化フェネチルに関する物理的データ
実施例１８、実施例２０の適当に置換されたインドールを用いて、方法５ａに記載されたようにして、スキーム１２に従って以下の化合物を調製した。
【０１０３】
実施例５９  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝８８〜９１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４９〜７.４３(m,４Ｈ), ７.４３〜７.２８(m,７Ｈ), ７.２６〜７.２１(m,２Ｈ), ７.１３〜７.０９(m,２Ｈ),６.８８〜６.７２(m,５Ｈ), ５.２１(s,２Ｈ), ５.１８(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ４.１３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz), ３.８７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz), ２.１６(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z６０５(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ38Ｎ33ＣlＦＮＯ3。
【０１０４】
実施例６０  ５−ベンジルオキシ−１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０８〜１１０℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４９〜７.４８(m,６Ｈ), ７.４０〜７.２５(m,４Ｈ), ７.１７〜７.１６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈz), ６.８８〜６.８４(m,１Ｈ), ６.７７〜６.７２(m,４Ｈ), ５.２０(s,２Ｈ), ５.１４〜５.１３(d,２Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz), ４.１６〜４.１１(m,２Ｈ), ３.８９〜３.８４(m,２Ｈ), ２.１９〜２.１７(m,３Ｈ); ＩＲ３４００, ２９００, １６００cm-1; ＭＳ eＩ m／z５６６(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ32Ｈ27ＣlＦ3ＮＯ3＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【０１０５】
アミノエトキシインドール
スキーム１３
【化２２】
0004093611.tif 000024
【表６】
0004093611.tif 000025
【表７】
0004093611.tif 000026
【表８】
0004093611.tif 000027
【表９】
0004093611.tif 000028
【０１０６】
３−メチルアミノエトキシインドールの合成の実験手順
方法６
実施例６３の説明
臭化物の置換
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例番号５０の化合物（３．２，５．０ｇ）の溶液をピペリジン（５．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。５時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃまでの直線グラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物（２．７ｇ）を白色固体として得て、その融点は９３−９５℃であった。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８〜７.４６(m,４Ｈ), ７.４２〜７.３８(m,４Ｈ), ７.３８〜７.３２(m,２Ｈ),７.２９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１２〜７.１０(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８, ２.４Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz), ２.６０〜２.５０(m,２Ｈ), ２.４１〜２.３０(m,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.４７〜１.４２(m,４Ｈ), １.３６〜１.３２(m,２Ｈ); ＭＳ ＦＡＢ ６３７(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０７】
別法
方法６ａ
塩化物の置換
実施例７６の生成物の合成の説明
実施例７６  ５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル（−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
１０ｍＬのＤＭＦ中の１．１ｇ（０．００９５３ｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシーフェニル−１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール（実施例番号５８）の溶液に、１．１ｍＬ（０．０１１２ｍｏｌ）のピペリジン、０．９３ｇ（００５６１ｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を４０−５０℃以内で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、混合物を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を集め、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションして、精製後１．０ｇの生成物を得た。
Ｍp＝１２５〜１２６℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８〜７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.４１〜７.３５(m,７Ｈ), ７.３３〜７.２８(m,２Ｈ), ７.２３〜７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１３〜７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ７.０６〜７.０３(m,１Ｈ), ６.９５〜６.９１(m,２Ｈ), ６.８３〜６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, Ｊ＝６.３Ｈz), ６.７５〜６.７０(m,４Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ５.０２(s,２Ｈ), ３.９３〜３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.５６〜２.５３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.４９〜２.４８(m,４Ｈ), ２.１４(s,３Ｈ), １.４６〜１.４０(m,４Ｈ), １.３５〜１.３１(m,２Ｈ); ＩＲ(ＫＢr)３４００, ２９００cm-1; ＭＳ eＩ m／z ６３６(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ43Ｈ44Ｎ2Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【０１０８】
アミン置換化合物に関する物理的データ
方法６を用いて、スキーム１３により以下の化合物を調製した。実施例番号７６−８４の化合物は方法６ａを用いて調製した。
【０１０９】
実施例６１  ５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１８８〜１９１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz), ７.４０〜７.２５(m,５Ｈ), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.０１(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ６.７８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ),４.０５(q,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz), ２.４１〜２.３５(m,４Ｈ), ２.１４(s,３Ｈ), １.４６〜１.４０(m,４Ｈ), １.３８〜１.３０(m,５Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ５７４(Ｍ＋)。
【０１１０】
実施例６２  ５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.４３(m,４Ｈ), ７.４２〜７.３７(m,５Ｈ), ７.３３〜７.３０(m,１Ｈ), ７.２２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８１(d,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.１８(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz), ２.８１〜２.７５(m,２Ｈ), ２.６８〜２.５９(m,４Ｈ), ２.１６(s,３Ｈ), １.５８〜１.４３(m,８Ｈ), ＭＳ eＩ m／z ５４４(Ｍ＋)。
【０１１１】
実施例６４  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０６〜１０７℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,４Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz), ７.４１〜７.３６(m,４Ｈ), ７.３６〜７.３０(m,２Ｈ), ７.２９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１４〜７.１０(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.７６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.６４〜２.５６(m,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.５８〜１.４４(m,８Ｈ); ＭＳ ＦＡＢ m／z ６５１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１１２】
実施例６５  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４８〜１５０℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,４Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz), ７.４１〜７.３６(m,４Ｈ), ７.３６〜７.３２(m,２Ｈ), ７.２８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１３〜７.０８(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ６.７６〜６.６８(m,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.７５(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ２.９５(m,２Ｈ), ２.６７(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), ０.９３(d,１２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz); ＭＳ ＦＡＢ m／z ６５３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１１３】
実施例６６  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ブチル−メチルアミノ−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０１〜１０４℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,４Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz), ７.４０〜７.２５(m,８Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１２〜７.０８(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz, Ｊ＝２.４Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ３.９１(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.６４〜２.５９(m,２Ｈ), ２.３５〜２.２９(m,２Ｈ), ２.１７(s,３Ｈ), ２.１４(s,３Ｈ), １.４０〜１.３１(m,２Ｈ), １.２５〜１.１９(m,２Ｈ), ０.８３(t,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz); ＭＳ eＩ m／z ６３８(Ｍ＋)。
【０１１４】
実施例６６ａ  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−ジメチルアミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
融点１２３−１２４℃。
【０１１５】
実施例６７  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
融点１２１℃。
【０１１６】
実施例６８  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
融点９０℃。
【０１１７】
実施例６９  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
Ｍp＝９８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,４Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.４２〜７.３６(m,４Ｈ), ７.３６〜７.３１(m,２Ｈ), ７.２８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１２〜７.１０(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.８５〜２.７８(m,２Ｈ), ２.６２〜２.５６(m,２Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.９７〜１.８７(m,２Ｈ), １.５５〜１.４７(m,２Ｈ), １.３０〜１.２０(m,１Ｈ), １.１５〜１.０２(m,２Ｈ), ０.８５(d,３Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz); ＭＳ esＩ m／z ６５１(Ｍ＋１)＋。
【０１１８】
実施例７０  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（（シス）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０６〜１０７℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,４Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz), ７.４２〜７.３６(m,４Ｈ), ７.３７〜７.３１(m,２Ｈ), ７.２９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１４〜７.０９(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.８４(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ２.８４(t,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz), ２.４４〜２.３７(m,２Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.６０〜１.４３(m,３Ｈ), １.３２〜１.１８(m,１Ｈ), １.１６〜１.０６(m,２Ｈ), １.０１(d,６Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz)。
【０１１９】
実施例７１  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
融点１０７℃；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋１）＋
【０１２０】
実施例７１ａ  （１Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
臭化物の置換に用いる（１Ｓ，２Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２６（３），５７７−５８４（１９９６）に概説された手順に従って調製した。
Ｍp＝９５〜１００℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.３２〜６.５５(m,２１Ｈ), ５.１０〜４.９０(m,６Ｈ), ３.６９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.６５〜２.５(m,３Ｈ), ２.１０(s,２Ｈ), ２.０(s,３Ｈ), １.５０〜１.０(m,７Ｈ)。
【０１２１】
実施例７２  ５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.４３(m,２Ｈ), ７.４２〜７.３３(m,４Ｈ), ７.３２〜７.２０(m,４Ｈ), ７.１３(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８３(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ６.７Ｈz), ６.７１(s,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.８９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ３.２０(m,４Ｈ), ２.７４(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.１５(s,３Ｈ), １.６０〜１.４０(m,８Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ５６２(Ｍ＋)。
【０１２２】
実施例７２ａ  ５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.３２〜６.５３(m,１６Ｈ), ５.００(s,２Ｈ),３.７７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz), ３.２２〜３.１４(m,４Ｈ), ２.４０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz), ２.０(s,３Ｈ), １.２９〜１.１７(m,６Ｈ)。
【０１２３】
実施例７２ｂ  ５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz), ７.４１〜７.３７(m,４Ｈ), ７.３５〜７.２９(m,１Ｈ), ７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８３(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz, ２.５Ｈz), ６.７２〜６.６５(m,４Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.４１〜２.２６(m,４Ｈ), ２.１６(s,３Ｈ), １.４４〜１.３９(m,４Ｈ), １.３８〜１.２９(m,２Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ５６４(Ｍ＋)。
【０１２４】
実施例７３  ５−ベンジルオキシ−２−［３，４−メチレンジオキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.４１〜７.３７(m,２Ｈ), ７.３３〜７.２９(m,１Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz), ７.００(d,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz), ６.９０(d,１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈz), ６.８２〜６.７８(m,２Ｈ), ６.７４(s,４Ｈ), ６.０７(s,２Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.５６(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.４１〜２.３５(m,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ),１.４８〜１.４１(m,４Ｈ), １.３８〜１.２８(m,２Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ５７４(Ｍ＋)。
【０１２５】
実施例７４  ５−ベンジルオキシ−２−［４−イソプロポキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
泡状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz), ７.４２〜７.２８(m,３Ｈ), ７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.９９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz), ６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.８Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１４(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ４.７０〜４.６０(m,１Ｈ), ３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz), ２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz), ２.４０〜２.３０(bs,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.５０〜１.４０(m,４Ｈ), １.４０〜１.３０(m,２Ｈ), １.２８(d,６Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz); ＭＳ eＩ m／z ５８８(Ｍ＋)。
【０１２６】
実施例７５  ５−ベンジルオキシ−２−［４−メチル−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
油状物質；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(d,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz), ７.４５〜７.１８(m,８Ｈ), ７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz), ６.８１(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.６Ｈz), ６.７３(s,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１０(s,２Ｈ), ３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.４５〜２.３０(m,７Ｈ), ２.１０(s,３Ｈ), １.５０〜１.４０(m,４Ｈ), １.４８〜１.３５(m,２Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ５４４(Ｍ＋)。
【０１２７】
実施例７７  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０３〜１０５℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７〜７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz), ７.４１〜７.３５(m,７Ｈ), ７.３２〜７.２９(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.２３〜７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１３〜７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz), ７.０６〜７.０３(m,１Ｈ), ６.９５〜６.９１(m,２Ｈ), ６.８３〜６.８０(m,１Ｈ), ６.７５〜６.７３(m,４Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ５.０２(s,２Ｈ), ３.９０〜３.８７(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.７６〜２.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.４９〜２.４８(m,４Ｈ), ２.１３(s,３Ｈ),１.５１(s,８Ｈ); ＩＲ  ３４００, ２９００cm-1; ＭＳ eＩ m／z ６５０(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ44Ｈ46Ｎ2Ｏ3。
【０１２８】
実施例７８  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１２５〜１２８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.４５(m,４Ｈ), ７.４３〜７.２８(m,７Ｈ), ７.２６〜７.２０(m,２Ｈ), ７.１４〜７.０９(m,２Ｈ), ６.８２(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz, ８.８Ｈz), ６.７２(s,４Ｈ), ５.２１(s,２Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz), ２.６２〜２.５６(m,２Ｈ), ２.４１〜２.３６(m,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.４５〜１.４０(m,４Ｈ), １.４０〜１.３１(m,２Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ６５４(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ43Ｈ43ＦＮ2Ｏ3。
【０１２９】
実施例７９  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１２２〜１２４℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.２８(m,１０Ｈ),７.２６〜７.２０(m,２Ｈ), ７.１５〜７.１０(m,２Ｈ), ６.８８〜６.７６(m,２Ｈ), ６.７０(s,４Ｈ), ５.２２(s,２Ｈ), ５.１６(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９２〜３.８６(m,２Ｈ), ２.８２〜２.６５(m,２Ｈ), ２.６５〜２.５５(m,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), １.６０〜１.４(m,８Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ６６８(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ44Ｈ45ＦＮ2Ｏ3。
【０１３０】
実施例８０  ５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝８６〜８７℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０〜７.４９(m,２Ｈ), ７.４６〜７.３１(m,４Ｈ), ７.２４〜７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１５〜７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz), ７.００〜６.９３(m,２Ｈ), ６.８８〜６.８１(m,２Ｈ), ６.７５(s,４Ｈ), ５.１８(s,２Ｈ), ５.１２(s,２Ｈ), ３.９６〜３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ３.７１(s,３Ｈ), ２.５９〜２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz), ２.３７(s,４Ｈ), ２.１８(s,３Ｈ), １.４９〜１.４２(m,４Ｈ), １.３７〜１.３４(m,２Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ５６１(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ37Ｈ40Ｎ2Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【０１３１】
実施例８１  ５−ベンジルオキシ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０７〜１０８℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５２〜７.４５(m,６Ｈ), ７.４１〜７.２６(m,４Ｈ), ７.１７〜７.１６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz), ６.８７〜６.８４(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz, Ｊ＝６.４Ｈz), ６.７５〜６.６８(m,４Ｈ),５.１８(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ３.９５〜３.９１(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.５８〜２.５４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.３８〜２.３４(m,４Ｈ), ２.１７〜２.１５(s,３Ｈ), １.４９〜１.４２(m,４Ｈ), １.３５〜１.３４(d,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz), ＩＲ ３４００, ２９００, １６００cm-1; ＭＳ eＩ m／z ６１５(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ37Ｈ37Ｎ2Ｏ3。
【０１３２】
実施例８２  （２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル−フェノキシ｝−エチル）−シクロヘキシルーアミン
Ｍp＝８７〜９０℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４６(dd,４Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz, ０.６Ｈz), ７.４２〜７.２７(m,９Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz), ７.１４〜７.０８(m,３Ｈ), ６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７５〜６.７０(m,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ３.８９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈz), ２.８４(m,２Ｈ), ２.４８(m,１Ｈ), ２.１４(s,３Ｈ), １.８０(m,２Ｈ), １.６５(m,２Ｈ), １.６１(m,１Ｈ), ０.９６〜０.１９(m,５Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ６５０(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ44Ｈ46Ｎ2Ｏ4。
【０１３３】
実施例８３  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール
Ｍp＝８８〜９１℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(m,４Ｈ), ７.２６〜７.４２(m,８Ｈ), ７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz), ７.１０〜１.１２(m,３Ｈ), ６.８０(q,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz, ２.４Ｈz), ６.７３(m,４Ｈ), ５.１５(s,２Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz), ２.５９(t,２Ｈ), ２.４２(m,４Ｈ), ２.２９(m,４Ｈ), ２.１５(s,３Ｈ), ２.１２(s,３Ｈ); ＭＳ eＩ m／z ６５２(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ43Ｈ45Ｎ3Ｏ3。
【０１３４】
実施例８４  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０３〜１０５℃; 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７〜７.４５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz), ７.４１〜７.３５(m,７Ｈ), ７.３２〜７.２９(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz), ７.２３〜７.２１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz), ７.１３〜７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz), ７.０６〜７.０３(m,１Ｈ), ６.９５〜６.９１(m,２Ｈ), ６.８３〜６.８０(m,１Ｈ), ６.７５〜６.７３(m,４Ｈ), ５.１３(s,２Ｈ), ５.１１(s,２Ｈ), ５.０２(s,２Ｈ), ３.９０〜３.８７(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.７６〜２.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz), ２.４９〜２.４８(m,４Ｈ), ２.１３(s,３Ｈ),１.５１(s,８Ｈ); ＩＲ ３４００, ２９００cm-1; ＭＳ eＩ m／z ６５０(Ｍ＋); 元素分析 計算値 Ｃ44Ｈ46Ｎ2Ｏ3。
【０１３５】
本文の表１１（下表ＥＲ受容体のデータ）からの化合物に関するデータおよび手順
【表１０】
0004093611.tif 000029
【表１１】
0004093611.tif 000030
【表１２】
0004093611.tif 000031
【表１３】
0004093611.tif 000032
【表１４】
0004093611.tif 000033
【０１３６】
ベンジルエーテルを含むインドールの水素化
方法７
実施例９７の説明
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１.１ｇ）の懸濁液をＴＨＦ／ＥｔＯＨ中の実施例番号６３の化合物（２.２ｇ，３.４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。シクロヘキサジエン８６.０ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を４８時間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１９から１：１０まで）のグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って０.８ｇの生成物を白色固体として得た。Ｍp＝１０９−１１３℃;元素分析 計算値  Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏ;1Ｈ  ＮＭＲ９.６４(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),３.９５−３.９３(m,２Ｈ),２.６０−２.５１(m,２Ｈ),２.３９−２.３８(m,４Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.４６−１.４５(m,４Ｈ),１.３５−１.３４(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３３５０(br),２９２０,１６２０,１５１０cm-1;(ＭＳ(ＥＩ)m／z４５６。
別法として、化合物をＴＨＦ／ＥｔＯＨ溶液（または他の適当な溶媒）に溶解し、バルーンまたはＰａｒｒ水素化装置のいずれかを用いてＨ2および１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することもできる。いずれの方法も有効である。多くの実施例において、化合物は酸付加塩とされた。ＨＣｌ塩の調製手順を以下に示す（方法８）。
【０１３７】
方法８
長い試験管中にて上記水素化手順で得られた実施例ば番号９７の遊離塩基１.０ｇを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。２.６ｍＬの１.０Ｎ  ＨＣｌ、次いで、４.０ｍＬの脱イオン水をゆっくりと添加することによりこれを処理した。試験管を部分的に解放して大気にさらし、溶媒をゆっくりと蒸発させた。１０分後、結晶が出現し始め、４時間後に溶液を濾過し、固体結晶を水洗した。生成物は０.４２ｇの白色板状結晶を得た。融点１８４−１８５℃。母液からさらなる白色固体クロップ０.３０ｇを得た。融点１７７−１８２℃。元素分析Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋ＨＣｌ＋１Ｈ2Ｏ
別法として、化合物を４級アンモニウム塩とすることができる。実施例１０７の化合物についての実施手順を下に示す（方法９）。
【０１３８】
方法９
実施例１０７  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールメチオジド
実施例１０７の化合物０.８ｇを１８ｍｌのＴＨＦに溶解し、２ｍＬのヨウ化メチルで処理した。溶液を１時間加熱還流させた。反応系を室温とし、固体を濾過して０.７２ｇの結晶固体を得た。
Ｍp＝２１４−２１７℃,  元素分析 計算値Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋ＣＨ3Ｉ＋０.５Ｈ2Ｏ。
【０１３９】
実施例１０６  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジメチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールメチオジドを、実施例１００の化合物を出発物質として用いること以外は実施例１０６と同様にして調製した。Ｍp＝２４５−２５０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６６(s,１Ｈ),８.６９(s,１Ｈ),７.１６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８１−６.７５(m,６Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.７Ｈz),５.１２(s,２Ｈ),４.３４(m,２Ｈ),３.７０(t,２Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈz),３.１１(s,９Ｈ),２.０９(s,３Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３２５０,１５００,１２５０;ＭＳ  eＩ  m／z４１６(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3＋１.０９ＣＨ3Ｉ＋０.８Ｈ2Ｏ
【０１４０】
最終的な脱保護された化合物の物理的データ
以下の化合物は遊離塩基、ＨＣｌ塩または酢酸塩である。適当なベンジルエーテルを前駆体に用いて方法７に概説された手順に従ってそれらの化合物を調製した。表１の化合物が遊離フェノール性官能基を含まない場合、それを脱ベンジレート化する必要はなく、方法７を適用しなかった。これらの化合物（実施例番号８５、９０−９１）の物理的データを以下に示す。
【０１４１】
実施例８５  ４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール｝（ＨＣｌ）
Ｍp＝１３４−１３７℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.３３(s,１Ｈ),７.５６−７.３８(m,６Ｈ),７.３２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz),７.１４−７.０(m,２Ｈ),６.８０(s,４Ｈ),５.２４(s,２Ｈ),４.２８(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),３.５０−３.４０(m,４Ｈ),３.０−２.９５(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.８０−１.６０(m,５Ｈ),１.４０−１.３５(m,１Ｈ);ＩＲ３４００,２９００,１５１０,１２５０cm-1;ＭＳ(＋)ＦＡＢm／z４２５[Ｍ＋Ｈ]+;元素分析 計算値Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ＋１.０ＨＣl＋１.０Ｈ2Ｏ
【０１４２】
実施例８６  ４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール塩酸塩（ＨＣｌ）
Ｍp＝１９２−１９４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ),１０.２８(s,１Ｈ),９.７５(s,１Ｈ),７.５１−７.４９(m,１Ｈ),７.２７(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz,０.７Ｈz),７.１８(d,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz),７.０９−７.０２(m,２Ｈ),６.８６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８０(s,４Ｈ),５.２０(s,２Ｈ),４.２８(t,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz),３.５０−３.３５(m,４Ｈ),３.０−２.８５(m,２Ｈ),２.２０(s,３Ｈ),１.８０−１.６０(m,５Ｈ),１.４０−１.３０(m,１Ｈ);ＩＲ３４００,３１００,２６００,１５００,１２２５cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４４０(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2＋１ＨＣl
【０１４３】
実施例８７  ３−メチル−２−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝２２８−２３０℃;1Ｈ  ＮＭＲ１０.１(brs,１Ｈ),８.７６(s,１Ｈ),７.５５−７.４５(m,５Ｈ),７.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８５−６.８０(m,５Ｈ),６.６１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),５.１５(s,２Ｈ),４.２５(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.４７−３.３５(m,４Ｈ),２.９６−２.８７(m,２Ｈ),２.１２(s,３Ｈ),１.７５−１.６５(m,５Ｈ),１.３１−１.２８(m,１Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４４０(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2＋１ＨＣＬ＋.３３Ｈ2Ｏ;ＩＲ(ＫＢr)３２００,２５００,１４５０,１２００cm-1
【０１４４】
実施例８８  ４−｛５−メトキシ−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール
Ｍp＝８７−９０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６７(s,１Ｈ),７.１６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.１６(１Ｈ  埋没),６.９８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.８５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.６９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz),５.１３(s,２Ｈ),３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),３.７６(s,３Ｈ),２.６３−２.５０(m,２Ｈ),２.４３−２.３１(m,４Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),１.４９−１.４０(m,４Ｈ),１.３９−１.２５(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００(br),２９２０,１６１０,１５２０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７０;元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋０.１Ｈ2Ｏ
【０１４５】
実施例８９  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１８８−１８９℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.７０(s,１Ｈ),７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０６(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz),５.１０(s,２Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),３.７９(s,３Ｈ),２.５６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.４１−２.３２(m,４Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.４７−１.４１(m,４Ｈ),１.３４−１.３１(m,２Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４７０;元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋０.１Ｈ2Ｏ
【０１４６】
実施例９０  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１８８−１９１℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.３５(brs,１Ｈ),７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.９９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz),６.８２−６.７８(m,４Ｈ),６.７１(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz),５.１７(s,２Ｈ),４.３１−４.２２(m,２Ｈ),３.７９(s,３Ｈ),３.７６(s,３Ｈ),３.４３−３.３６(m,４Ｈ),２.９７−２.８３(m,２Ｈ),２.１６(s,３Ｈ),１.８０−１.５９(m,５Ｈ),１.４１−１.２６(m,１Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)２９２０,１４５０,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４８４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3＋１ＨＣｌ
【０１４７】
実施例９１  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１６１−１６３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.６５(brs,１Ｈ),７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.９９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz),６.８２−６.７７(m,４Ｈ),６.７１(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz),５.１７(s,２Ｈ),４.２７(m,２Ｈ),３.７９(s,３Ｈ),３.７６(s,３Ｈ),３.４４−３.３０(m,４Ｈ),３.１７(m,２Ｈ),２.１６(s,３Ｈ),１.８２−１.７７(m,４Ｈ),１.６３−１.４８(m,４Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４９９(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ3＋１ＨＣl
【０１４８】
実施例９２  ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１７３−１７５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.６９(s,１Ｈ),７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.９９(dd,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz,Ｊ＝２.０Ｈz),６.８０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.５,Ｊ＝２.２),５.０９(s,２Ｈ),４.０５(q,２Ｈ,Ｊ＝７.０３Ｈz),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.６２−２.５６(m,２Ｈ),２.４１−２.３６(m,４Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.４５−１.４１(m,４Ｈ),１.３８−１.３０(m,５Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４８４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3＋.２５Ｈ2Ｏ
【０１４９】
実施例９３  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールＭp＝１３３−１３５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.６９(s,１Ｈ),７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.９９(dd,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz,Ｊ＝２.０Ｈz),６.８０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),４.０５(q,２Ｈ,Ｊ＝７.０３Ｈz),３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz),２.７５(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.６２−２.５８(m,４Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.５８−１.４４(m,８Ｈ),１.３３(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)２９３０,１４７０,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ
m／z４９８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ3
【０１５０】
実施例９４  ４−｛５−フルオロ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール（ＨＣｌ）
Ｍp＝２２３−２２５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.３０(brs,１Ｈ),７.２７−７.２３(m,２Ｈ),７.１７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８８−６.７９(m,７Ｈ),５.２０(s,２Ｈ),４.２８(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),３.４２−３.３５(m,４Ｈ),３.００−２.８５(m,２Ｈ),２.１４(s,３Ｈ),１.７８−１.７０(m,４Ｈ),１.６７−１.５９(m,１Ｈ),１.４０−１.２６(m,１Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４５８(Ｍ＋)
【０１５１】
実施例９５  １−［４−（２−アゼパン−１−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝２０３−２０４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.５０(brs,１Ｈ),８.８０(s,１Ｈ),７.５０−７.３８(m,５Ｈ),７.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８３−６.７７(m,５Ｈ),６.６０(d,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz),５.１５(s,２Ｈ),４.２６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz),３.４５−３.３５(m,４Ｈ),３.２１−３.１０(m,２Ｈ),２.１２(s,３Ｈ),１.８５−１.７５(m,４Ｈ),１.７０−１.５１(m,４Ｈ);ＭＳ  eＩ
m／z４５４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2＋１ＨＣl
【０１５２】
実施例９６  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１０５−１１０℃;ＣＨＮ  calc'd  for  Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ3＋０.４Ｈ2Ｏ;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６５(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８４(d,２Ｈ,Ｊ＝２Ｈ),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.２Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),５.０９(s,２Ｈ),３.９５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),３.３９−３.２３(m,４Ｈ),２.８０−２.７５(m,２Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.６７−１.６４(m,４Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４１０(br),１６２０,１５１０cm-1;ＭＳ(ＥＩ)m／z４４２
【０１５３】
実施例９８  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１６８−１７１℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１１(brs,１Ｈ),９.７０(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１ＨＪ＝８.８Ｈz),６.８５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８０−６.７７(m,５Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.２Ｈz),５.１１(s,２Ｈ),４.２６(t,２Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈz),３.４８−３.３０(m,４Ｈ),３.２２−３.０８(m,２Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.８３−１.７６(m,４Ｈ),１.６７−１.４８(m,４Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３５００br,３２５０br,２９００,１６１０;ＭＳ  ＦＡＢ  m／z４７１(Ｍ＋Ｈ＋);元素分析計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋２.５Ｈ2Ｏ＋ＨＣl
【０１５４】
実施例９８  酢酸塩
実施例番号９８の遊離塩基をアセトンおよび酢酸から沈殿させることにより調製。
融点１７４−１７８℃。
【０１５５】
実施例９９  １−１−［４−（２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝９８−１０２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６３(s,１Ｈ),８.６８(s,１Ｈ),７.１５−７.１３(m,２Ｈ),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz),６.８３(dd,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.８９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),２.７４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz),２.５５(bs,４Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),１.５５(s,２Ｈ),１.４６(s,８Ｈ);ＩＲ３４００,２９００,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４８４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3＋.３０Ｈ2Ｏ
【０１５６】
実施例１００  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジメチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝９５−１０５℃;ＩＲ(ＫＢr)３４００br,２９００,１６１０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４１６(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏ
【０１５７】
実施例１０１  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジエチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１００−１０７℃;元素分析 計算値Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏ;1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６４(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,２.２Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),３.９５−３.８５(m,２Ｈ),２.８０−２.６０(m,２Ｈ),２.５８−２.４０(m,４Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),０.９３(t,６Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４１０(br),２９５０,１６１０,１５１０cm-1;ＭＳ  ＦＡＢ４４５(Ｍ＋Ｈ＋)
【０１５８】
実施例１０２  １−［４−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝８３−８６℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６４(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７２(m,４Ｈ),６.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.２Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.８８(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.８０−２.６３(m,２Ｈ),２.５９−２.４５(m,４Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.４１−１.３０(m,４Ｈ),０.７９(t,６Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz);ＩＲ３４００,２９００,１２５０;ＭＳ  ＦＡＢ  m／z４７３[Ｍ＋Ｈ＋];元素分析 計算値Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ3＋.２０Ｈ2Ｏ
【０１５９】
実施例１０３  １−［４−（２−ジブチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール泡状物質;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６３(s,１Ｈ),８.６６(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝４.２Ｈz),６.７８−６.７１(m,４Ｈ),６.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz  Ｊ＝２.４Ｈz),５.１０(s,２Ｈ),３.８８(t,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz),２.６８−２.６２(m,２Ｈ),２.４２−２.３４(m,４Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),１.３８−１.１９(m,８Ｈ),０.８２(t,６Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４００,１４５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z５０１(Ｍ＋)
【０１６０】
実施例１０４  １−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝９６−１０２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６４(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.７７−６.６９(m,４Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.７５(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz),３.０１−２.９２(m,２Ｈ),２.６７(t,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz),２.０９(s,３Ｈ),０.９３(d,１２Ｈ,６.６Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４００br,２９４０,１６２０cm-1;ＭＳ  ＦＡＢ  m／z４７３(Ｍ＋Ｈ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏ
【０１６１】
実施例１０５  １−｛４−［２−（ブチル−メチル−アミノ９−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１０２−１０７℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６０(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.７８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.６４−２.５９(m,２Ｈ),２.３８−２.２９(m,２Ｈ),２.２０(brs,３Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),１.４０−１.３１(m,２Ｈ),１.２５−１.１９(m,２Ｈ),０.８３(t,３Ｈ,７.２Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４２０,１４６０,１２３０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z６３８(Ｍ＋)
【０１６２】
実施例１０８  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２１−１２３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６５(s,１Ｈ),８.６８(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),３.９７−３.８６(m,２Ｈ),２.９５−２.７３(m,２Ｈ),２.６２−２.５３(m,１Ｈ),２.３６−２.１４(m,２Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.６１−１.３０(m,４Ｈ),１.２８−１.０９(m,２Ｈ),０.９８(d,３Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９２０,２８５０,１６１０cm-1;元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏ
【０１６３】
実施例１０９  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２１−１２３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６４(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(dd,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz,１.４Ｈz),７.０４(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,１.２Ｈz),６.８４(dd,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,１.７Ｈz),６.７９(s,１Ｈ),６.７９(s,４Ｈ),６.５６(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),２.８６−２.７１(m,２Ｈ),２.６３−２.５０(m,２Ｈ),２.４８(s,３Ｈ),１.９２−１.７９(m,２Ｈ),１.６３−１.３５(m,５Ｈ),０.７９(d,３Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９１０,１６２５cm-1;元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏ
【０１６４】
実施例１１０  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１５４−１６２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.００(brs,１Ｈ),９.７１(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８３−６.７７(m,４Ｈ),６.５７(dd,１Ｈ,８.６Ｈz,２.２Ｈz),５.１１(s,２Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.５１−３.３５(m,４Ｈ),３.０１−２.８７(m,２Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.７４(d,２Ｈ,Ｊ＝１３.４Ｈz),１.６１−１.３７(m,４Ｈ),０.８８(d,３Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４１０,２９１０,１６２０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７０(Ｍ＋Ｈ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋ＨＣl＋２Ｈ2Ｏ
【０１６５】
実施例１１１  １−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒヂリキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１００℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６５(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),２.６０−２.５０(m,２Ｈ),２.３７−２.２５(m,２Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),２.１０−１.９９(m,２Ｈ),１.４６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),１.１３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),０.８６(s,６Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４８４
【０１６６】
実施例１１２  １−｛４−［２−（（シス）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１１４−１２１℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６２(s,１Ｈ),８.６４(s,１Ｈ),７.１１(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８１(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.７６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７２−６.６６(m,４Ｈ),６.５３(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz),５.０６(s,２Ｈ),３.８６−３.７２(m,２Ｈ),２.８６−２.７６(m,２Ｈ),２.４３−２.３５(m,２Ｈ),２.０６(s,３Ｈ),１.７８−１.５９(m,３Ｈ),１.２９−１.１７(m,１Ｈ),１.１２−０.９２(m,８Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００br,２９２０,１６３０cm-1;ＭＳ  ＦＡＢ  m／z４８５(Ｍ＋Ｈ＋);元素分析 計算値Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3＋０.１アセトン＋０.７５Ｈ2Ｏ
【０１６７】
実施例１１３  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝８０−９０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６６(s,１Ｈ),８.６８(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８４(dd,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz),６.７８(d,１Ｈ,２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),４.５０(d,１Ｈ,Ｊ＝４.２Ｈz),３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz),３.４０(m,２Ｈ),２.７２(m,２Ｈ),２.６０(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),２.１５−２.０５(m,１Ｈ),１.７５−１.６３(m,２Ｈ),１.４２−１.２８(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９００,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７２(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4＋.１１ＣＨ2Ｃl2
【０１６８】
実施例１１４  （１Ｓ，４Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２５−１３０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６５(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz),６.８３(dd,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz),６.７８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.９５−３.８(m,２Ｈ),２.９０−２.７０(３Ｈ),２.３０−２.２０(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.７０−１.６０(m,１Ｈ),１.６０−１.３０(m,４Ｈ),１.２５−１.１５(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９５０,１５００;ＭＳ(＋)ＦＡＢ  m／z４６９[Ｍ＋Ｈ]+;元素分析 計算値Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋.３４ＥtＯＡc
【０１６９】
実施例１１５  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝９８−１００℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６４(s,１Ｈ),８.６７(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.７５−６.６９(m,４Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.４Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),３.８３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),３.１２−３.０７(m,１Ｈ),２.９４−２.８７(m,１Ｈ),２.８５(d,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈz),２.７８−２.７０(m,１Ｈ),２.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈz),２.０９(s,３Ｈ),１.５５−１.４２(m,２Ｈ),１.２９(q,２Ｈ,Ｊ＝１３.６Ｈz),１.１４(s,３Ｈ),１.１１−１.０２(m,２Ｈ),０.９６(s,３Ｈ),０.８２(s,３Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００br,２９４０,２９００,１６３０cm-1;ＭＳ  ＥＳＩ  m／z５２５(Ｍ＋Ｈ＋);元素分析 計算値Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏ
【０１７０】
実施例１１６  ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝２０１−２０３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.２２(s,１Ｈ),８.７８(s,１Ｈ),７.４５−７.３５(m,２Ｈ),７.３４−７.２５(m,２Ｈ),７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.９０−６.７０(m,５Ｈ),６.６１(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz),５.１５(s,２Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.５０−３.３４(m,４Ｈ),３.０−２.８５(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.８０(m,５Ｈ),１.４０−１.２５(m,１Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４５８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ31ＦＮ2Ｏ2＋１ＨＣl
【０１７１】
実施例１１７  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１８１−１８４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.６８(s,１Ｈ),８.８０(s,１Ｈ),７.５０−７.３６(m,２Ｈ),７.３４−７.２６(m,２Ｈ),７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８６−６.７３(m,５Ｈ),６.６３(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.５Ｈz),５.１３(s,２Ｈ),４.２９(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz),３.５０−３.３０(m,４Ｈ),３.２０−３.０８(m,２Ｈ),２.１１(s,３Ｈ),１.９０−１.７０(m,４Ｈ),１.６８−１.４５(m,４Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３５００,３１００,２９１０,１４５０,１２５０cm-1;ＭＳ  e／Ｉ  m／z４７２(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ33ＦＮ2Ｏ2＋１ＨＣl
【０１７２】
実施例１１８  ２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１６１−１６３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１２(brs,１Ｈ),９.２５(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz),６.８５−６.７９(m,８Ｈ),６.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz),５.１３(s,２Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),３.６４(s,３Ｈ),３.４４−３.３７(m,４Ｈ),２.９３−２.８５(m,２Ｈ),２.１１(s,３Ｈ),１.８０−１.６０(m,５Ｈ),１.４０−１.２５(m,１Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４８６(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4＋１ＨＣＬ＋１Ｈ2Ｏ;ＩＲ(ＫＢr)３１９０,１４７０,１２３０cm-1
【０１７３】
実施例１１９  ２−ベンゾ［１.３］ジオキソ−５−イル−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２２−１２５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.８０(brs,１Ｈ),８.７３(s,１Ｈ),７.０７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),７.０２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈz),６.８９(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz),６.８０−６.７５(m,６Ｈ),６.５８(dd,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz),６.０６(s,２Ｈ),５.１３(s,２Ｈ),４.３０−４.１９(m,２Ｈ),３.５１−３.３０(m,４Ｈ),２.９９−２.８５(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.８１−１.５９(m,５Ｈ),１.４１−１.２６(m,１Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４８４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4＋ＨＣl＋.２６Ｈ2Ｏ
【０１７４】
実施例１２０  ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１２０−１２５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１８(s,１Ｈ),８.７３(s,１Ｈ),７.２５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.９９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８２−６.８０(m,５Ｈ),６.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz),５.１２(s,２Ｈ),４.６７−４.６１(m,１Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.５０−３.３５(m,４Ｈ),３.０−２.８５(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.８０−１.６０(m,５Ｈ),１.４０−１.２５(m,７Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,３０００,１５００,１２５０;ＭＳ  eＩ  m／z４９８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ3＋１.０ＨＣl＋.７０Ｈ2Ｏ
【０１７５】
実施例１２１  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１２０−１２５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.３６(s,１Ｈ),８.７３(s,１Ｈ),７.２６−７.２３(m,２Ｈ),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０１−６.９８(m,２Ｈ),６.８５−６.７５(m,５Ｈ),６.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz),５.１２(s,２Ｈ),４.６７−４.６１(m,１Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.５０−３.３０(m,４Ｈ),３.２０−３.１０(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.８５−１.７５(m,４Ｈ),１.６５−１.５０(m,４Ｈ),１.２７(d,６Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４００,１５００,１２５０;ＭＳ  eＩ  m／z５１２(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ3＋１.０ＨＣl＋.５Ｈ2Ｏ
【０１７６】
実施例１２２  ２−（４−シクロフェノキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２１−１３５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.８０(brs,１Ｈ),８.７２(s,１Ｈ),７.２４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.９８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８３−６.７８(m,５Ｈ),６.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz),５.１３(s,２Ｈ),４.８６−４.８２(m,１Ｈ),４.２５(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.５０−３.３８(m,４Ｈ),２.９２(q,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),２.１１(s,３Ｈ),１.９８−１.８５(m,２Ｈ),１.８１−１.５６(m,１１Ｈ),１.４１−１.２９(m,１Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９２０,１６２０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z５２４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏ
【０１７７】
実施例１２３  ３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１７４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.８(s,１Ｈ),７.８２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz),７.５９(d,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz),７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.７５−６.６８(m,４Ｈ),６.６５(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz),５.１６(s,２Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),２.６２−２.５６(m,２Ｈ),２.４２−２.３２(m,４Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),１.４８−１.４０(m,４Ｈ),１.３９−１.２９(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４１０,２９１０,２８５０,１６２０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z５０８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ31Ｆ3Ｎ2Ｏ2＋０.２５Ｈ2Ｏ
【０１７８】
実施例１２４  ３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−ｐ−トルイル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１６２−１６４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.７０(s,１Ｈ),７.２８−７.２４(m,４Ｈ),７.０７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),６.８１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),６.５８(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz),５.１１(s,２Ｈ),３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.４５−２.３０(m,７Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.５０−１.４０(m,４Ｈ),１.４８−１.３５(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９００,１２００;ＭＳ  eＩ  m／z４５４(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2
【０１７９】
実施例１２５  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１６１−１６４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１２(brs,１Ｈ),８.８０(s,１Ｈ),７.５３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz),７.３６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８５−６.７５(m,５Ｈ),６.６３(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz),５.１４(s,２Ｈ),４.２９−４.２２(m,２Ｈ),３.４５−３.３６(m,４Ｈ),２.９７−２.８４(m,２Ｈ),２.１１(s,３Ｈ),１.８３−１.６１(m,５Ｈ),１.３７−１.２５(m,１Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４７５(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ31ＣlＮ2Ｏ2＋ＨＣｌ＋.２５Ｈ2Ｏ
【０１８０】
実施例１２６  ２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝８５−９２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.６２(s,１Ｈ),７.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),７.０１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８０−６.７０(m,５Ｈ),６.６９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.５Ｈz),６.５２(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz),５.０２(d,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),４.８３(d,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz),４.０−３.９０(m,２Ｈ),３.８０(s,３Ｈ),３.６７(s,３Ｈ),２.６５−２.５０(m,２Ｈ),２.４５−２.３０(m,４Ｈ),２.０(s,３Ｈ),１.５５−１.４０(m,４Ｈ),１.３９−１.３０(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９００,１５２０,１２５０;ＭＳ  eＩ  m／z５００(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ4＋.０５ＣＨ2Ｃl2
【０１８１】
実施例１２７  ２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１１５−１１８℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.５７(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.２７−７.２３(t,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz),７.０６−７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８１−６.７４(m,８Ｈ),６.５９−６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz),５.１２(s,２Ｈ),３.９４−３.９１(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.５７−２.５４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz),２.３６(s,４Ｈ),２.１１(s,３Ｈ),１.４５−１.４１(m,４Ｈ),１.３４−１.３３(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,２９００cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４５６(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋１.０Ｈ2Ｏ
【０１８２】
実施例１２８  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝９４−９７℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.５８(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.２７−７.２３(t,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz),７.０７−７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),６.８１−６.７４(m,８Ｈ),６.５９−６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz),５.１２(s,２Ｈ),３.９(m,２Ｈ),２.８０(s,２Ｈ),２.６５(s,４Ｈ),２.１１(s,３Ｈ),１.５４−１.５０(m,８Ｈ);ＩＲ３４００,２９００cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７０(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋０.７５Ｈ2Ｏ＋０.２３酢酸エチル
【０１８３】
実施例１２９  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１１７−１１９℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.１０−６.９５(m,４Ｈ),６.８０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),６.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.５Ｈz),５.１(s,２Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.５６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz),２.４４−２.３０(m,４Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.４５−１.４０(m,４Ｈ),１.３６−１.３２(m,２Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４７５(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ31ＦＮ2Ｏ3
【０１８４】
実施例１３０  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝８８−９１℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１０(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.１２−６.９４(m,４Ｈ),６.８０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),６.５８(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.５Ｈz),５.１０(s,２Ｈ),３.９１(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.７６(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９),２.６２−２.６０(m,４Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.７０−１.４０(m,８Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４８８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ33ＦＮ2Ｏ3
【０１８５】
実施例１３１  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２０−１２３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.７６(s,１Ｈ),７.４２−７.４６(t,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz),７.１２−７.０９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),６.９９−６.９２(m,２Ｈ),６.８６−６.８３(m,２Ｈ),６.７６(s,４Ｈ),６.６３−６.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz,Ｊ＝６.５Ｈz),５.１４(s,２Ｈ),３.９６−３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),３.７０(s,３Ｈ),２.５９−２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.３７(s,４Ｈ),２.１４(s,３Ｈ),１.４９−１.４４(m,４Ｈ),１.３５−１.３４(m,２Ｈ);ＩＲ３４００,２９５０,１６００cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７１(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3
【０１８６】
実施例１３２  ３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｍp＝１２２−１２５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.８０(s,１Ｈ),７.５１−７.４５(m,４Ｈ),７.１７−７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),６.８５−６.８４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.７５−６.６９(m,４Ｈ),６.６６−６.６２(m,１Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),３.９５−３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz),２.５９−２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈz),２.４９−２.３８(m,４Ｈ),２.１３(s,３Ｈ),１.４７−１.４４(m,４Ｈ),１.３６−１.３４(d,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz);ＩＲ３４００,２９００,１６００cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z５２５(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ31Ｆ3Ｎ2Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏ
【０１８７】
インドールの３−位がクロロ、エチルまたはシアノ基で置換された化合物に関する合成手順および物理的データ
【表１５】
0004093611.tif 000034
【０１８８】
３−クロロアナログの合成（実施例１３３−１３６）
スキーム１４
３−クロロインドールの合成
【化２３】
0004093611.tif 000035
【０１８９】
実施例１４０  ヒドラゾンの生成
４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン  ＣＡＳ  Ｎｏ.［５１１４５−５８−５］８５０.０ｇ，２３３.４ｍｍｏｌ）を純エタノール（８００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシアセトフェノン  ＣＡＳ  Ｎｏ.［５４６９６−０５−８］８６３.０ｇ、２８０.０ｍｍｏｌ）と混合した。触媒量の酢酸（５滴）を添加した。反応系を２.５時間加熱還流させた。還流中に濃縮された生成物が熱溶液から固化した。反応系を室温まで冷却した。所望生成物を減圧濾過で集め、うす黄色固体として得た（８５ｇ，８６％）。Ｍp＝１６５−１７４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.９１(s,１Ｈ),７.６８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.４８−７.３２(m,１０Ｈ),７.１２(d,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz),７.００(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８８(d,２Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz),５.１１(s,２Ｈ),５.０１(s,２Ｈ),２.１７(s,３Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４２２(Ｍ＋)。
【０１９０】
実施例１４１  ヒドラゾンからのインドールの生成：５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ’−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチリデン］−ヒドラジン（実施例番号１４０）８１０.０ｇ，２３.７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ2（８.０６ｇ，５９.１７ｍｍｏｌ）、酢酸（７０ｍｌ）をフラスコに入れた。反応フラスコを１０５℃に２０分以上加熱した。加熱期間中、出発物質の消失についてＴＬＣを用いて反応を注意深くモニターした。加熱していても生成物が溶液から固化してくるので反応の進行が示された。次いで、反応系を室温まで冷却すると、より多くの生成物が析出した。エーテル（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１２０ｍＬ）の入った分液漏斗に反応物を入れ、激しく振盪した。所望生成物の不溶性残渣がエーテル層中に止まったので、これを減圧濾過により集めた。さらに生成物をエーテルに粉砕してうす灰色固体（４.４ｇ，４６％）を得た。
Ｍp＝２０２−２０４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.２４(s,１Ｈ),７.７３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.４８−７.４１(m,４Ｈ),７.４５−７.２７(m,６Ｈ),７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.１２−７.０４(m,３Ｈ),６.７７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.６Ｈz),６.６５(d,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz),５.１４(s,２Ｈ),５.０８(s,２Ｈ);ＩＲ３４２０,３０００,１６２５cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４０５(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ28Ｈ23ＮＯ2＋０.４０Ｈ2Ｏ
【０１９１】
実施例１４２  ５−ベンジルオキシ−３−クロロ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールを得るためのインドールの塩素化
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（実施例番号１４１）（８.０ｇ，２０.０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）をフラスコに入れた。反応系を２０分間０℃に冷却した。次いで、反応系を１０％硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた褐色固体にＭｅＯＨを添加し、混合物を１５分撹拌した。固体を濾過して６.８ｇの黄褐色固体を得た（７８％）。
Ｍp＝１５７−１６０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.５(s,１Ｈ),７.８０(d,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz),７.４２−７.２８(m,１１Ｈ),７.１７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),７.０１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.８８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz),５.１７(s,２Ｈ),５.１３(s,２Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４３９(Ｍ＋)
【０１９２】
実施例１４３  ５−ベンジルオキシ−３−クロロ−２−（２−メチル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
このインドールを、上の実施例番号１４２のインドールと同様にして合成した。
Ｍp＝  1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１１.３４(s,１Ｈ),７.４８−７.４４(m,４Ｈ),７.４２−７.２４(m,８Ｈ),７.０２(dd,２Ｈ,Ｊ＝９.３Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９５(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz,Ｊ＝２.６Ｈz),６.８８(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz),５.１６(s,２Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),２.２３(s,３Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４５３(Ｍ＋)
【０１９３】
実施例１４４  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−８４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得るためのインドールのアルキル化
方法３にて説明した３−メチルインドール酢酸エチルエステルの合成と同様にしてこの手順を行った。
Ｍp＝９０−９４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz),７.４１−７.２６(m,９Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９１(dd,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz),６.８０−６.７４(m,４Ｈ),５.２４(s,２Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),４.６６(s,２Ｈ),４.１２(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz),１.１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z６３１(Ｍ＋)
【０１９４】
実施例１４５  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノールを得るための実施例番号１４４の化合物の還元
方法４にて説明した３−メチルインドールの合成と同様にしてこの反応を行った。化合物を精製または特徴づけせずに、そのまま次の工程に使用した。
【０１９５】
実施例１４６  ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−クロロ−１Ｈ−インドールを得るための実施例番号１４５の化合物の臭素化
方法５にて説明した３−メチルインドールの合成と同様にしてこの反応を行った。Ｍp＝１５５−１５８℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz),７.４１−７.２５(m,９Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９１(dd,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),５.２４(s,２Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),４.２０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz),３.７４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z６５１(Ｍ＋)。
【０１９６】
実施例１４７  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドールを得るための実施例番号１４６の化合物の置換
臭素のかわりにピペリジンを用い、方法６にて説明した３−メチルインドールの合成と同様にしてこの反応を行った。
Ｍp＝９６−９８℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz),７.４０−７.３０(m,９Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９１(dd,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),５.２４(s,２Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.５６(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.４１−２.３２(m,４Ｈ),１.４８−１.３９(m,４Ｈ),１.３８−１.３１(m,２Ｈ)
【０１９７】
実施例１４８  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
使用置換アミンがヘキサメチレンジアミンであること以外は上と同じようにして反応を行った。
Ｍp＝９４−９７℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４５(d,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz),７.４２−７.３０(m,９Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz),７.０４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９１(dd,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz),６.７４(s,４Ｈ),５.２４(s,２Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.７５(t,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz),２.６３−２.５９(m,４Ｈ),１.５８−１.４４(m,８Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z６７１(Ｍ＋)
【０１９８】
実施例１４９  ５−ベンジルオキシ−２−（２−メチル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
この化合物を得る反応は実施例番号１４７の化合物を得る反応と同様であった。
油状物質；1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５０−７.２９(m,１１Ｈ),７.１７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),７.０２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９３−６.８５(m,２Ｈ),６.７５−６.６５(m,４Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),５.１３(s,２Ｈ),５.０７(m,２Ｈ),３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.４２−２.２９(m,４Ｈ),１.９４(s,３Ｈ),１.４４−１.４０(m,４Ｈ),１.３８−１.３４(m,２Ｈ)。
【０１９９】
実施例１３３  ３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
実施例１３４と同様にして合成した。
Ｍp＝２３３−２３５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.５０(s,１Ｈ),９.８８(s,１Ｈ),９.０１(s,１Ｈ),７.３０−７.２０(m,３Ｈ),６.９０−６.８０(m,７Ｈ),６.６８(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz),５.２０(s,２Ｈ),４.２２(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.４７(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.１０(bm.４Ｈ),１.９０(s,４Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００,１６２５,１４７５,８２５cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４６２(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ27Ｈ27ＣlＮ2Ｏ3＋１ＨＣl＋.７５Ｈ2Ｏ。
【０２００】
実施例１３４  ３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）を得るためのベンジルエーテルの除去
方法７で説明した３−メチルインドールについての手順と同様にベンジルエーテルを除去した。次いで、方法８記載のごとくこの化合物を塩酸塩に変換した。Ｍp＝２０７−２０９℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１０(bs,１Ｈ),９.８６(s,１Ｈ),９.０７(s,１Ｈ),７.２６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.２２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８１−６.７８(m,５Ｈ),６.６５(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz),５.２０(s,２Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),３.４４−３.３７(m,４Ｈ),３.００−２.８５(m,２Ｈ),１.８１−１.６０(m,５Ｈ),１.４１−１.２６(m,１Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３３５０,１４７０,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７６(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ28Ｈ29ＣlＮ2Ｏ3＋ＨＣＬ＋１.５Ｈ2Ｏ
【０２０１】
実施例１３５  ３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
実施例１３４と同様にして合成した。
Ｍp＝１９６−１９８℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.１０(brs,１Ｈ),９.８６(s,１Ｈ),９.０７(s,１Ｈ),７.２６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.２２(d,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz),６.８７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８４−６.７８(m,５Ｈ),６.６５(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz),５.２０(s,２Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),３.４５−３.３０(m,４Ｈ),３.２１−３.１０(m,２Ｈ),１.８２−１.７６(m,４Ｈ),１.６５−１.４６(m,４Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４９１(Ｍ＋);元素分析計算値Ｃ29Ｈ31ＣlＮ2Ｏ3＋１ＨＣl＋.３７Ｈ2Ｏ;ＩＲ(ＫＢr)３４００,３２００,１４５０,１１２５
【０２０２】
実施例１３６  ３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール
化合物を塩に変換しないこと以外は実施例１３４記載のごとく合成した。
泡状物質；1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６４(s,１Ｈ),９.０１(s,１Ｈ),７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０３(d,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.７８−６.６５(m,７Ｈ),５.０６−４.９２(m,２Ｈ),３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.６２−２.５７(m,２Ｈ),２.４２−２.３２(m,４Ｈ),１.９０(s,３Ｈ),１.４８−１.４０(m,４Ｈ),１.４０−１.３２(m,２Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４９０(Ｍ＋);ＩＲ(ＫＢr)３４３０,２９００,１４５０cm-1;元素分析 計算値Ｃ29Ｈ31ＣlＮ2Ｏ3＋１.０Ｈ2Ｏ。
【０２０３】
実施例１３７  ３−エチルインドールアナログの合成
方法ａおよび２−８を用いて、上記３−メチルインドールの合成実施例とちょうど同じようにしてこの化合物を合成した。唯一の相違は、使用出発物質が４’−（ベンジルオキシ）−プロピオフェノンでなくて４’−（ベンジルオキシ）−ブチロフェノン  ＣＡＳ  Ｎｏ.［２６９４５−７１−１］であったことである。
【０２０４】
実施例１５０  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１０１−１０８℃;ＭＳ  eＩ  m／z４３３(Ｍ＋)。
【０２０５】
実施例１５１  ｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Ｍp＝７２−７５℃;ＭＳ  eＩ  m／z６２５(Ｍ＋)。
【０２０６】
実施例１５２  ２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
Ｍp＝１０５−１１３℃;ＭＳ  eＩ  m／z５８３(Ｍ＋)。
【０２０７】
実施例１５３  ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−エチル−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４０℃(分解);ＭＳ  eＩ  m／z６４７,６４５(Ｍ＋,Ｂr存在)。
【０２０８】
実施例１５４  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝９２−９６℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,４Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz),７.４２−７.３９(m,４Ｈ),７.３６−７.３０(m,２Ｈ),７.２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),７.１０(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.７９(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.２Ｈz),６.７３(s,４Ｈ),５.１３(s,２Ｈ),５.１１(s,４Ｈ),３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.６２−２.５３(m,４Ｈ),２.４０−２.３３(m,４Ｈ),１.４９−１.４２(m,４Ｈ),１.３７−１.３０(m,２Ｈ),１.１０(t,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z６５０(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２０９】
実施例１３７  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）
Ｍp＝１６０−１６４℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.７８(br  s,１Ｈ),９.６９(s,１Ｈ),８.６９(s,１Ｈ),７.１４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８７−６.７８(m,７Ｈ),６.５６(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz),５.０８(s,２Ｈ),４.２５(t,２Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈz),３.４５−３.３８(m,５Ｈ),３.００−２.８６(m,２Ｈ),２.５７−２.５０(m,２Ｈ),１.８３−１.５９(m,５Ｈ),１.４１−１.２８(m,１Ｈ),１.１０(t,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz);ＩＲ(ＫＢr)３４００br,３２００br,２９２０,１６１０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７０(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3＋ＨＣl＋１.５Ｈ2Ｏ
【０２１０】
スキーム１５
３−シアノインドールアナログの合成
【化２４】
0004093611.tif 000036
【０２１１】
実施例１５５  ５−ベンジルオキシ−３−シアノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
反応フラスコ中で５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（実施例番号１４１）（５.９０ｇ，１４.６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）と混合し、０℃まで冷却した（出発物質は完全にはＣＨ2Ｃｌ2に溶解しなかった）。激しく撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中のイソアン酸クロロスルホニル（２.２６ｇ，１６.０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下した。反応を０℃で２時間行い、その一方で、不溶性Ｎ−クロロスルホニルアミド中間体の生成がＴＬＣにより検知された。この間にＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中のＥｔ3Ｎ（１.４７ｇ，１４.６ｍｍｏｌ）を、０℃において４５分かけて滴下した。Ｅｔ3Ｎ添加が終わりに近づくにつれ不溶性残渣が反応溶媒に可溶性となった。反応を０℃でさらに１時間、次いで、室温で２時間行った。反応時間の経過とともに生成物の不溶性固体の生成により反応の進行が示された。溶媒を除去し、固体残渣をメタノールで粉砕することにより精製して４.０ｇ（６３.８％）を得た。Ｍp＝２３８−２４２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１２.３１(s,１Ｈ),７.８８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.４８(d,４Ｈ,Ｊ＝７.２５Ｈz),７.５５−７.３０(m,７Ｈ),７.２３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.１４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.９７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.８Ｈz),５.２０(s,２Ｈ),５.１７(s,２Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z４３０(Ｍ＋)
【０２１２】
実施例１５６  臭化４−（２−クロロエトキシ）ベンジル
０℃のジオキサン（１００ｍＬ）中の４−（２−クロロエトキシ）ベンジルアルコール  ＣＡＳ  Ｎｏ.［１１１７２８−８７−１］（６.４ｇ，３４.３１ｍｍｏｌ）に、臭化チオニル（７.１３ｇ，３４.３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後に０℃で反応を行った。反応混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１ｘ３０ｍｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ3（２ｘ２５ｍｌ）、さらにブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５.０ｇ（５８％）の所望生成物を得た。Ｍp＝６４−６６℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.３７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.９３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),４.６８(s,２Ｈ),４.２４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０５Ｈz).３.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.２７Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z２４８(Ｍ＋)
【０２１３】
実施例１５７  ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンジル］−３−シアノ−１Ｈ−インドール
反応フラスコ中で、３−シアノインドール出発物質（実施例１５５（２.８６ｇ，６.６４ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１９１.２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応系を０℃で２０分撹拌した。０℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の臭化４−（２−クロロエトキシ）ベンジル（実施例番号１５６）（１.８１ｇ，７.２８ｍｍｏｌ）を入れた別個のフラスコに、上記のごとく調製したインドールアニオン溶液をシリンジで取ってゆっくりと添加した。反応系を０℃で２０分撹拌し、次いで、室温で１時間反応促進した。２、３滴の水を用いて反応を不活性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８０ｍｌ）の間に分配した。有機抽出物をブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製して生成物を白色固体（２.８０ｇ，７０.４％）として得た。Ｍp＝１６０−１６２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５３−７.２８(m,１３Ｈ),７.２３(m,３Ｈ),６.９７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９.０Ｈz),６.８６−６.７８(m,４Ｈ),５.３７(s,２Ｈ),５.１８(s,４Ｈ),４.１５(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.８７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z５９８(Ｍ＋)。
【０２１４】
実施例１５８および１５９
実施例番号１５７の化合物を出発物質として用いて、方法６に説明した手順と同様にして、クロロ基をピペリジンおよびヘキサメチレンジアミンで置換した。
実施例１５８  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
Ｍp＝１４８−１５０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５４−７.３０(m,１３Ｈ),７.２５−７.１８(m,３Ｈ),６.９８(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９.０Ｈz),６.８４−６.７４(m,４Ｈ),５.３５(s,２Ｈ),５.１７(s,４Ｈ),３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.５５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),２.３５(bs,４Ｈ),１.５０−１.４０(m,４Ｈ),１.３８−１.２５(m,２Ｈ),ＩＲ３４００,２９１０,２２５０,１２５０cm-1;ＭＳ  ＦＡＢ６４８[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２１５】
実施例１５９  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)８.６０(brs,１Ｈ),７.６０−７.２８(m,１２Ｈ),７.２５−７.１６(m,３Ｈ),６.９７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９.０Ｈz),６.８８−６.７５(m,４Ｈ),５.３５(s,２Ｈ),５.１７(s,４Ｈ),３.９２(t,２Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz),３.０８−３.００(m,２Ｈ),２.７７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),２.６３(t,４Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),１.７８−１.６８(m,２Ｈ),１.６０−１.４０(m,４Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z６６１(Ｍ＋)
【０２１６】
実施例１３８および１３９
方法７に記載のごとく１，４−シクロヘキサジエンおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いる水素転移によりベンジルエーテルを除去した。方法８に記載のごとく化合物をその対応塩酸塩に変換した。
実施例１３８  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（ＨＣｌ）
Ｍp＝１７３−１７５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.４０(s,１Ｈ),１０.１２(s,１Ｈ),９.４０(s,１Ｈ),７.３８(m,２Ｈ),７.３０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０２−６.９０(m,３Ｈ),６.８８(s,４Ｈ),６.７５(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９Ｈz),５.３３(s,２Ｈ),４.３０(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.５１−３.３８(m,４Ｈ),２.９２(m,２Ｈ),１.８５−１.７３(m,４Ｈ),１.６８−１.５９(m,１Ｈ),１.２６−１.２１(m,１Ｈ);ＩＲ３４００,２２００,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４６７(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ3＋１.０ＨＣl＋１.０Ｈ2Ｏ
【０２１７】
実施例１３９  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（ＨＣｌ）
Ｍp＝１６０−１.６３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.２２(s,１Ｈ),１０.０８(s,１Ｈ),９.３５(s,１Ｈ),７.４０−７.３７(m,２Ｈ),７.３０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.０−６.９０(m,３Ｈ),６.８７(s,４Ｈ),６.７４(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４１Ｈz,９Ｈz),５.３３(s,２Ｈ),４.２７(t,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz),３.５０−３.３０(m,４Ｈ),３.２０(m,２Ｈ),１.８５−１.７０(m,４Ｈ),１.６５−１.５０(m,４Ｈ);ＩＲ３３００,２２００,１２５０cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４８１(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ3＋１ＨＣl＋１Ｈ2Ｏ
【０２１８】
実施例番号９７および９８のインドールのエステル
【表１６】
0004093611.tif 000037
【０２１９】
方法９
実施例１６２  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−，１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールのジピバレートエステル
実施例番号９７の遊離塩基をこの合成の出発物質として用いた。２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例９７の化合物（１.０ｇ，２.５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０.７ｇ，６.３ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。反応系を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０.７ｍｌ，５.６ｍｍｏｌ）で処理し、室温とし、一晩撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄することにより反応を仕上げた。ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：１９）を行って種も得物質をオレンジ色泡状物質（１.０８ｇ）として得た。次いで、この物質を１５ｍｌの酢酸エチル中に取り、２.５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液で処理した。溶液が濁るまでヘキサンを添加した。生成物が塩酸塩として沈殿した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して０.４２ｇの純粋な実施例１６２の化合物を得た。融点１８２−１８５℃。元素分析Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌ＋０.２５Ｈ2Ｏ。
【０２２０】
実施例１６０  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）のジプロピオネート
使用出発物質が実施例番号９８の化合物であり、使用アシル剤が塩化プロピオニルであること以外は実施例１６２と同様にして化合物を調製した。
Ｍｐ＝１７０.５−１７２℃；元素分析 計算値 Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌ＋０.７５Ｈ2Ｏ；ＭＳ ＦＡＢ ６０５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２２１】
実施例１６１  １−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＨＣｌ）のジピバレート
使用出発物質が実施例９８の化合物であること以外は実施例１６２と同様にして化合物を調製した。
Ｍｐ＝１４３−１５１℃；元素分析 計算値 Ｃ40Ｈ50Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌ＋０.７５Ｈ2Ｏ。
【０２２２】
実施例番号１６６に関する実験
【化２５】
0004093611.tif 000038
スキーム１６
Ｎｏ．１６６の合成
【化２６】
0004093611.tif 000039
【０２２３】
実施例１６６
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
スキーム１６および以下に示す工程に従って標記化合物を調製した。
方法１１
実施例１６３ａ  ４−（３−クロロプロポキシ）−ベンジルアルコール
エタノール（７０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール  ＣＡＳ  Ｎｏ.［６２３−０５−２］（１０ｇ，８０.５ｍｍｏｌ）を、１，３−ブロモクロロプロパン（１６.０ｇ，１００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５.０ｇ，８９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。溶液を冷却し、濾過し、次いで、濾液を濃縮した。濃縮物をエーテル中に取り、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた物質を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１１.６ｇの生成物を白色固体として得た。Ｍp＝６５℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.２１(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),５.０３(t,１Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),４.４０(d,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz),４.０５(t,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz),３.７７(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z２００。
【０２２４】
方法１２
実施例１６３ｂ  臭化４−（３−クロロプロポキシ）−ベンジル
ジオキサン（０.１２５リットル）中の４−（３−クロロプロポキシ）−ベンジルアルコール（実施例番号１６２）（１０.６ｇ，５２.８ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、臭化チオニル（１２.０ｇ，５８.０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１０分後、反応が完結した。ジオキサンを酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。得られた物質を濃縮して１５ｇの油状物質を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.３６(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.９２(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),４.６８(s,２Ｈ),４.０８(t,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz),３.７７(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz);ＭＳ(ＦＡＢ)２６６(Ｍ＋Ｈ+)
【０２２５】
方法１３
実施例１６４  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（実施例番号７）（６.５ｇ，１５.５ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０.６８ｇ，１７.０ｍｍｏｌ）を添加して処理し、２０分撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の臭化４−（３−クロロプロポキシ）−ベンジル（実施例番号１６３）の溶液をゆっくりと添加した。反応系を室温とし、２時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をメタノールで処理し、５ｇの所望生成物を白色固体として沈殿させた。融点１３０−１３２℃。
【０２２６】
方法１４
実施例１６５  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール（実施例番号１６４）（３ｇ，５.１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２.５ｇ，１５.３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３.０ｍｌ，３０.６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出することにより反応を仕上げた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して油状物質とし、メタノールを添加することにより生成物を沈殿させた。生成物を白色固体として得た。Ｍp＝１０４−１０６℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４７(d,４Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz),７.３８(q,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz),７.３６−７.３０(m,１Ｈ),７.２８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１９(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),７.１２−７.１０(m,４Ｈ),６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.０Ｈz),６.７２(s,４Ｈ),５.１４(s,２Ｈ),５.１３(s,２Ｈ),５.１１(s,２Ｈ),３.８６(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),２.３５−２.２０(m,６Ｈ),２.１４(s,３Ｈ),１.７８−１.７５(m,２Ｈ),１.４７−１.４２(m,４Ｈ),１.４０−１.３１(m,２Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z６５０。
【０２２７】
方法１５
実施例１６６  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール（実施例番号１６５）（２.３５ｇ）の溶液を、２.３ｇの炭素上１０％パラジウムに添加した。シクロヘキサジエン（１０ｍｌ）を添加し、反応系を室温で１８時間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って生成物（０.８ｇ）を白色泡状物質として溶出した。Ｍp＝１２５−１３０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６８(s,１Ｈ),８.７０(s,１Ｈ),７.１５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８５(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８０(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz),６.７４(d,４Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈz),６.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.２Ｈz),５.０９(s,２Ｈ),３.８８(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),３.６０−３.１５(m,２Ｈ),２.６２−２.３８(m,４Ｈ),２.０９(s,３Ｈ),１.９２−１.７８(m,２Ｈ),１.５５−１.４３(m,４Ｈ),１.４２−１.３０(m,２Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３４００(br),２９００,１６２０,１５１５cm-1;ＭＳ  eＩ  m／z４７０。
【０２２８】
実施例番号１６７および１６８の化合物の合成
【表１７】
0004093611.tif 000040
スキーム１７
実施例１６７および１６８の合成スキーム
【化２７】
0004093611.tif 000041
【０２２９】
実施例番号１６７の化合物２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの合成
実施例１６９  （４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
バニリン（２０ｇ，０.１３ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２８.４ｇ，０.１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２.７ｇ，０.２４ｍｏｌ）およびアセトン２００ｍＬの入ったフラスコを加熱して３時間還流した。反応系を放置し室温とした。アセトンを除去し、残留物を水および酢酸エチル間に分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、固体をヘキサンで粉砕して２８.４ｇの実施例１６９の化合物を得た。
Ｍp＝５６−５９℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.８３(s,１Ｈ),７.５０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,８.３Ｈz),７.４２(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz),７.０７(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),４.９１(s,２Ｈ),４.１６(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz),３.８４(s,３Ｈ),１.２０(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z２３８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ12Ｈ14Ｏ5
【０２３０】
実施例１７０  （４−クロロメチル−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
６００ｍＬのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の実施例番号１６９（２８.８ｇ，０.１１９ｍｏｌ）の化合物の溶液を０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２.２５ｇ，０.０６ｍｏｌ）で処理し、４５分撹拌した。溶媒をエバポレーションし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。かくして得られた油状生成物（１４.２ｇ，０.０５９ｍｏｌ）を１４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０℃に冷却した。次いで、塩化チオニル（７.３８ｇ，０.０６２ｍｏｌ）を滴下してこの溶液を処理した。１時間後、反応物を４００ｍＬの水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を１０.５ｇの白色固体として得た。融点６４−６６℃；1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.０６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.９１(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,２.２Ｈz),６.８３(d,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz),４.７５(s,２Ｈ),４.７０(s,２Ｈ),４.１３(q,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz),３.７７(s,３Ｈ),１.１９(t,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z２５８(Ｍ＋);元素分析 計算値Ｃ12Ｈ15ＣlＯ4
【０２３１】
実施例１７１  ｛２−メトキシ−４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
実施例番号１７０の化合物を求電子試薬として用い、すでに方法３に記載したようにしてインドール（実施例７）のアルキル化を行った。
Ｍp＝１２０−１２３℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８−７.２０(m,１３Ｈ),７.１８−７.１０(m,３Ｈ),６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz),６.６４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),６.５２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.２４(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz),５.１３(s,４Ｈ),５.１０(s,２Ｈ),４.６１(s,２Ｈ),４.１０(q,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz),３.５８(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),１.１５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz);ＭＳ  eＩ  m／z６４１(Ｍ＋)
【０２３２】
実施例１７２  ２−｛２−メトキシ−４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール
すでに方法４に記載したようにしてエステル（実施例番号１７１）の還元を行った。
Ｍp＝８６−９０℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８−７.２０(m,１３Ｈ),７.１８−７.１０(m,３Ｈ),６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz),６.６４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),６.５２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.２４(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz),５.１３(s,４Ｈ),５.１０(s,２Ｈ),４.７６(t,１Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz),３.８３(t,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz),３.６３(q,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz),３.５６(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z５９９(Ｍ＋)
【０２３３】
実施例１７３  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
方法５に記載の方法と同様にして実施例番号１７２のアルコールの臭化物への変換を行った。
Ｍp＝１５０−１５２℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８−７.２０(m,１３Ｈ),７.１８−７.１０(m,３Ｈ),６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz),６.６４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),６.５２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.２４(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz),５.１３(s,４Ｈ),５.１０(s,２Ｈ),４.１５(t,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz),３.７０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),３.５８(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ);ＭＳ  eＩ  m／z６６１(Ｍ＋)
【０２３４】
実施例１７４  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
すでに方法６に記載したようにして臭化物をピペリジンに置き換えた。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８−７.２０(m,１３Ｈ),７.１８−７.１０(m,３Ｈ),６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz),６.６４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),６.５２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.２４(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz),５.１３(s,４Ｈ),５.１０(s,２Ｈ),３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),３.５５(s,３Ｈ),２.６２−２.５０(bs,２Ｈ),２.４５−２.３０(bs,４Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),１.５０−１.４０(m,４Ｈ),１.４０−１.３５(m,２Ｈ);ＭＳ  ＦＡＢ  m／z６６７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３５】
実施例１７５  ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［２−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール
ピペリジンのかわりにヘキサメチレンジアミンを用いて臭化物を置き換えた。泡状物質;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.４８−７.２０(m,１３Ｈ),７.１８−７.１０(m,３Ｈ),６.８０(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz),６.６４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz),６.５２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz),６.２４(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz),５.１３(s,４Ｈ),５.１０(s,２Ｈ),３.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz),３.５５(s,３Ｈ),２.８５−２.７０(bs,２Ｈ),２.７０−２.５５(s,４Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.６０−１.１５(m,８Ｈ);ＭＳ  ＦＡＢ  m／z６８１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３６】
実施例１６７  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］３−３メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
すでに方法７に記載されたようにして、転移水素化により実施例番号１７３の化合物を水素化した。化合物をエーテルに溶解し、１.２当量の１Ｎエーテル／ＨＣｌ溶液で処理することにより（これは方法８の変法である）、化合物を塩酸塩として単離した。
Ｍp＝１２３−１２７℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.２０(bs,１Ｈ),９.７２(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.１７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz),６.８７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.７９(m,２Ｈ),６.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz),６.５５(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz),６.３３(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz８.１Ｈz),５.１１(s,２Ｈ),４.２３(t,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz),３.６０(s,３Ｈ),３.４５(m,２Ｈ),３.３５(m,２Ｈ),２.９５(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.７０(m,５Ｈ),１.３５(m,１Ｈ);ＩＲ３５００,１５００,１２７５cm-1;ＭＳ(＋)ＦＡＢ  m／z４８７(Ｍ＋Ｈ)+;元素分析 計算値Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4＋１ＨＣl＋１.０Ｈ2Ｏ。
【０２３７】
実施例１６８  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
実施例１６７について説明したのと同様にして調製した。
Ｍp＝１４２−１４６℃;1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.３６(s,１Ｈ),９.７２(s,１Ｈ),８.７１(s,１Ｈ),７.１８(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),６.８７(d,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz),６.８２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz),６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz),６.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz),６.５５(d,１Ｈ,Ｊ＝１.８Ｈz),６.３３(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz,８.１Ｈz),５.１１(s,２Ｈ),４.２４(t,２Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈz),３.６０(s,３Ｈ),３.４０(m,４Ｈ),３.２０(m,２Ｈ),２.１０(s,３Ｈ),１.７５(m,４Ｈ),１.５５(m,４Ｈ);ＩＲ(ＫＢr)３３００,１５００,１２７０,１２００cm-1;ＭＳ(＋)ＦＡＢ  m／z５０１(Ｍ＋Ｈ)+;元素分析 計算値Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ4＋１.０ＨＣl＋０.１２ＣＨ3ＯＨ。
【０２３８】
生物学的データ
方法１６
インビトロでのエストロゲン受容体結合アッセイ
受容体の調製
エストロゲンを過剰発現するＣＨＯ細胞を、ウシ胎児血清不含のＤＭＥＭ＋１０％デキストラン被覆活性炭中、１５０ｍｍ2ディッシュで増殖させた。プレートをＰＢＳで２回洗浄し、次いで、１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７.４で１回洗浄した。表面をかき取ることにより細胞を集め、次いで、細胞懸濁液を氷上に置いた。細胞を、携帯式モータータイプの磨砕器で１０秒間２回磨砕した。粗調製物を１２０００ｇで２０分遠心分離し、次いで、１００００ｇで６０分遠心分離してリボゾーム不含細胞質ゾルを得た。次いで、細胞質ゾルを凍結し、−８０℃で保存した。標準蛋白をリファレンスとするＢＣＡアッセイを用いて細胞質ゾルの蛋白濃度を測定した。
【０２３９】
結合アッセイ条件
９６ウェルプレート（ポリスチレン製）中で競争的アッセイを行った。プレートは全添加［3Ｈ］−１７β−エストラジオールの２.０％未満を結合し、各データ点を３並行系で集めた。１００μｇ／μｌの受容体標品を各ウェルに分注した。体積５０μｌ中の飽和用量の２.５ｎＭ［3Ｈ］１７β−エストラジオール＋競争物質（またはバッファー）を予備的競争において添加した。１００倍および５００倍の競争物質を測定する場合には０.８ｎＭ［3Ｈ］１７β−エストラジオールを用いた。プレートを室温で２.５時間インキュベーションした。このインキュベーションの終了時に１５０μｌの氷冷デキストラン被覆活性炭（０.０５％ ６９Ｋデキストランで被覆した５％活性炭）を各ウェルに添加し、即座にプレートを９９ｇで５分間４℃にて遠心分離した。次いで、２００μｌの上清溶液をシンチレーションカウンティング用に取った。試料を、２％まであるいは１０分カウンティングした（いずれか早い方）。ポリスチレンは少量の［3Ｈ］１７β−エストラジオールを吸着するので、放射活性および細胞質ゾルを含むが活性炭処理されていないウェルをインキュベーションして利用可能なアイソトープ量を定量した。さらに、放射活性を含むが細胞質ゾルを含まないウェルを活性炭処理して［3Ｈ］１７β−エストラジオールの除去できないＤＰＭを測定した。最小量のエストラジオールしか結合しないという理由でＣｏｒｎｉｎｇの２５８８０−９６番の９６ウェルプレートを用いた。
【０２４０】
結果の分析
各試料につきＨ  Ｎｏ.を得るために反応停止標準物質のセットを用いるＢｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ７５００シンチレーションカウンターにより、放射活性の１分間のカウント（ＣＰＭ）は１分間の崩壊量（ＤＰＭ）に自動的に変換された。１００倍または５００倍の競争物質存在下でのエストラジオール結合％を計算するために下式を用いた：
（（試料のＤＰＭ−活性炭により除去されないＤＰＭ）／（エストラジオールのＤＰＭ−活性炭により除去されないＤＰＭ））Ｘ１００＝エストラジオール結合％
ＩＣ50曲線を得るために、結合％を化合物に対してプロットする。５００倍の競争物質濃度で３０％より大きい競争を示す化合物についてＩＣ50を得る。これらの方法の説明のためにはHulme,E.C.編(1992年)Receptor-Ligand Interactions:A Practical Approach.IRL Press,New York（特に第８章）を参照のこと。
【０２４１】
【表１８】
0004093611.tif 000042
【表１９】
0004093611.tif 000043
【表２０】
0004093611.tif 000044
【表２１】
0004093611.tif 000045
【表２２】
0004093611.tif 000046
【表２３】
0004093611.tif 000047
【表２４】
0004093611.tif 000048
【表２５】
0004093611.tif 000049
【０２４２】
方法番号１７
イシカワ細胞アルカリ性ホスファターゼ・アッセイ
細胞の維持および処理：
イシカワ細胞は、フェノールレッド＋１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２(５０％：５０％)で維持し、その培地に２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒａｐおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充した。各実験(細胞の処理)を開始する５日前に、その培地を無フェノールレッドＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％デキストランコート・チャコール剥離（strapped）血清に取替えた。処理１日前に、０.５％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、９６-穴組織培養プレートに５×１０4細胞／ウェルの密度で平板した。１０-6(化合物)＋１０-9Ｍ １７β-エストラジオールに加えて、試験化合物を１０-6、１０-7および１０-8Ｍにて投与し、抗エストロゲンとして機能する化合物の能力を評価した。細胞はアッセイ４８時間前に処理した。各９６-穴プレートには１７β-エストラジオール対照を含ませた。各用量についての試料集団はｎ＝８であった。
【０２４３】
アルカリ性ホスファターゼ・アッセイ
４８時間の最後に、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝液セーライン(ＰＢＳ)で３回洗浄した。溶解緩衝液(０.１Ｍ  トリス-ＨＣｌ、ｐＨ９.８、０.２％トリトンＸ-１００)５０μＬを各ウェルに加えた。そのプレートを最低１５分間、−８０℃に置いた。プレートを３７℃にて解凍し、つづいて４ｍＭリン酸パラ−ニトロフェニル(ｐＮＰＰ)を含有する０.１Ｍトリス-ＨＣｌ、ｐＨ９.８の溶液１５０μＬを各ウェルに添加した(最終濃度、３ｍＭ  ｐＮＰＰ)。
【０２４４】
吸光度および傾きの計算は、ＫｉｎｅｔｉｃＣａｌｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎプログラム（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．社，バーモント州ウィノースキ）を用いて行った。結果は、動力学的反応曲線(３０分間吸光度判読につき５分毎に判読した光学濃度)の直線部分にわたって平均化した酵素反応速度(傾き)の平均＋／−Ｓ．Ｄ．として表した。化合物についての結果を１ｎＭ  １７β-エストラジオールに関する応答性の％として要約した。
【０２４５】
種々の化合物をエストロゲン活性につきアルカリ性ホスファターゼ法によってアッセイし、対応するＥＤ５０値(９５％Ｃ．Ｉ．)を算出した。以下に掲載する４種を参照標準として用いた：
１７β-エストラジオール         ０.０３ｎＭ
１７α-エストラジオール         １.４２ｎＭ
エストリオール                ０.１３ｎＭ
エストロン                    ０.３６ｎＭ
【０２４６】
これらの方法の説明は、Ｈｏｌｉｎｋａ，Ｃ．Ｆ．，Ｈａｔａ，Ｈ．，Ｋｕｒａｍｏｔｏ，Ｈ．およびＧｕｒｐｉｄｅ，Ｅ．（１９８６）「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄｓｏｎ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ（Ｉｓｈｉｋａｗａ  Ｌｉｎｅ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６：２７７１−２７７４およびＬｉｔｔｌｅｆｉｅｌｄ，Ｂ．Ａ．，Ｇｕｒｐｉｄｅ，Ｅ．，Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｌ．，ＭｃＫｉｎｌｅｙ，Ｂ．およびＨｏｃｈｂｅｒｇ，Ｒ．Ｂ．（１９９０）「Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎ  Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｃｅｌｌｓ；Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｃｔｉｏｎｏｆ  Ｄ５  ａｄｒｅｎａｌ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６：２７５７−２７６２によって記載されている。
【０２４７】
0004093611.tif 000050
【０２４８】
方法番号１８
２Ｘ  ＶＩＴ  ＥＲＥ感染アッセイ
細胞の維持および処理
安定してヒト・エストロゲン受容体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ)は、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)中で維持した。処理４８時間前に、その増殖培地を無フェノールレッドＤＭＥＭ＋１０％デキストランコート・チャコール剥離ＦＢＳ(処理培地)に取替えた。細胞は、２００μＬの培地／ウェルを含有する９６−穴プレート中に５０００細胞／ウェルの密度で平板した。
【０２４９】
リン酸カリウム・トランスフェクション
レポーターＤＮＡ(ルシフェラーゼ遺伝子を作動する最小チミジンキナーゼ・プロモーターの正面にビテロゲニンＥＲＥの２個の縦列コピーを含有するＰｒｏｍｅｇａ  ｐｌａｓｍｉｄ  ｐＧＬ２)を、β-ガラクトシダーゼ発現プラスミドｐＣＨ１１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）およびキャリアーＤＮＡ（ｐＴＺ１８Ｕ）と以下の比率で組み合わせた：
１０μｇのレポーターＤＮＡ
５μｇのｐＣＨ１１０ＤＮＡ
５μｇのｐＴＺ１８Ｕ
２０μｇのＤＮＡ／トランスフェクション溶液１ｍＬ
【０２５０】
ＤＮＡ(２０μｇ)を２５０ｍＭ滅菌ＣａＣｌ2５００μＬに溶解し、２×ＨｅＢＳ（０.２８Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１.５ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７.０５）５００μＬに滴下し、室温にて２０分間インキュベートした。この混合液２０μＬを細胞の各ウェルに添加し、細胞上に１６時間残存させた。このインキュベートの最後に沈殿を除去し、細胞を培地で洗浄し、新鮮な処理培地で置き替え、その細胞をビヒクル、１ｎＭ  １７β−エストラジオール、１μＭ化合物または１μＭ化合物＋１ｎＭ  １７β−エストラジオール（エストロゲンアンタゴニスト性についての試験）のいずれかで処理した。各処理条件は、８ウェル（ｎ＝８）で行い、それらはルシフェラーゼ・アッセイの前に２４時間インキュベートした。
【０２５１】
ルシフェラーゼ・アッセイ
化合物に２４時間暴露した後、培地を除去し、各ウェルをＭｇ++およびＣａ++を含まないＰＢＳ１２５μＬで２回洗浄した。ＰＢＳを除去した後に、Ｐｒｏｍｅｇａ溶解緩衝液２５μＬを各ウェルに添加し、室温にて１５分間、つづいて-８０℃にて１５分間および３７℃にて１５分間放置した。溶解物２０μＬをルシフェラーゼ活性測定用の不透明９６穴プレートに移し、残りの溶解物（５μＬ）をβ−ガラクトシダーゼ活性評価用に用いた（正規化トランスフェクション）。ルミノメーターによって、ルシフェラン基質（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をアリコット１００μＬで自動的に各ウェルに添加し、発生した光（相対光単位）を添加１０秒後に判読した。
【０２５２】
0004093611.tif 000051
【０２５３】
β−ガラクトシダーゼ・アッセイ
溶解物の残りの５μＬに、ＰＢＳ４５μＬを添加した。ついで、Ｐｒｏｍｅｇａ  β−ガラクトシダーゼ  ２×  アッセイ緩衝液５０μＬを添加し、ウェルを混合し、３７℃にて１時間インキュベートした。標準曲線を含むプレート（３回実験において０.１〜１.５ミリ単位）を各実験を行うために設定した。プレートは、４１０ｎｍにおいて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ吸光度プレートリーダーで分析した。未知の光学濃度は、標準曲線からの数学的推定により、ミリ単位活性に変換した。
【０２５４】
結果の解析
ルシフェラーゼのデータは、１０秒測定の間に蓄積した相対光単位（ＲＬＵ）として生成し、バックグラウンドＲＬＵを差引くＪＭＰ（ＳＡＳ  Ｉｎｃ社）ファイルに自動的に移した。β−ガラクトシダーゼ値を該ファイルに自動的に取り込ませ、これらの値をＲＬＵに分割してデータを標準化した。平均値および標準偏差は、各処理についてｎ＝８から決定した。化合物活性を、各プレートの１７β−エストラジオールと比較した。１７β−エストラジオールと比較した活性の％は、
【数１】
式：％＝（（エストラジオール−対照）／（化合物の値））×１００
を用いて算出した。これらの技術については、Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，Ｅｓｔｙ，Ａ．，Ｓａｎｔｉｓｏ−Ｍｅｒｅ，Ｄ．，Ｄａｎｉｅｌｉａｎ，Ｐ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｇ．，Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｂ．，Ｐｉｋｅ，Ｊ．Ｗ．およびＭｃＤｏｎｎｅｌ，Ｄ．Ｐ．（１９９４）によって記載されている。ヒト・エストロゲン受容体トランス活性能力は、細胞およびプロモーター関連の両方によって決定し、２の機能的に異なる分子内領域によって仲介した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，８：２１−３０参照）。
【０２５５】
【表２６】
0004093611.tif 000052
【表２７】
0004093611.tif 000053
【０２５６】
方法番号１９
ラット子宮栄養性（ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）／抗子宮栄養性（ａｎｔｉｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）バイオアッセイ
化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン特性は、（Ｌ．Ｊ．ＢｌａｃｋおよびＲ．Ｌ．Ｇｏｏｄｅ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２６，１４５３（１９８０）によって以前に記載されている）未熟ラット子宮栄養性アッセイ（４日）で決定した。未熟スプラーグ−ドーリー・ラット（メス、１８日齢）を６匹の群で試験した。該動物は、注射担体として５０％ＤＭＳＯ／５０％セーラインを入れた１７β−エストラジオール１μｇと共に化合物１０μｇ、化合物１００μｇ（化合物１００μｇ＋１７β−エストラジオール１μｇ）を毎日ｉｐ注射によって処理して、抗エストロゲン性をチェックした。４日目にＣＯ2窒息によって動物を殺し、それらの子宮を取出し、過剰な脂質を剥離し、いずれの流体をも除去して湿重量を測定した。組織学用に１の角の小切片を採取して、残りの部分を用いて全ＲＮＡを単離し、補体成分３遺伝子発現を評価した。
【０２５７】
【表２８】
0004093611.tif 000054
【０２５８】
方法番号２０
６週齢の卵巣除去ラットモデル
ｏｖｘまたは擬(ｓｈａｍ)ｏｖｘのいずれかのメスのスプラーグ−ドーリー・ＣＤラットは、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍからの外科手術１日後に得た（体重範囲２４０−２７５ｇ）。それらを１部屋当たり３または４匹ラットで１４／１０（昼／夜）スケジュールで飼育し、餌（Ｐｕｒｉｎａ  ５００  ｒａｔ  ｃｈｏｗ）を与え、水を自由に摂取させた。全実験の処理は動物到着１日後に開始し、示したごとく１週間当たり５または７日、６週間にわたって投与した。年齢を合わせた、いずれの処理も受けていない擬操作ラットの群を無処理として供し、各実験につきエストロゲンを対照群に供給した。全処理物は、処理容量が０.１ｍＬ／１００ｇ体重となるように、規定濃度でノーマルセーライン中の１％ツイーン８０中に調製した。１７β−エストラジオールをトウモロコシ油（２０μｇ／ｍＬ）に溶解し、０.１ｍＬ／ラットで皮下注射した。群平均体重測定に従って、３週間間隔で全投与量を調整した。
【０２５９】
処理開始５週間後および実験終了１週間前に、各ラットを骨ミネラル密度(ＢＭＤ)について評価した。近位脛骨（ＰＴ）および第４腰椎（Ｌ４）のＢＭＤは、二重エネルギーＸ線吸光光度計（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＲ−２６，Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｃｏｒｐ．社、ワイオミング州、フォリント・アトキンス）を用いて麻酔ラットで測定した。各ラットについての二重エネルギーＸ−線吸光光度（ＤＸＡ）測定は以下のごとく行った：ＤＸＡ測定１５分前に、１００ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、ニューヨーク州、シラキューズ）および０.７５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジン（Ａｖｅｃｏ社、アイオワ州、フォリント・ドッジ）の腹膜内注射でラットを麻酔した。
【０２６０】
ラットをＤＸＡスキャナー下にその光路に対して垂直にアクリル製机上に置き；四肢を広げ、紙テープで机表面に固定した。予備スキャンを１.５ｍｍ×１.５ｍｍのスキャン解像度で５０ｍｍ／秒のスキャン速度で行い、ＰＴおよびＬ４の目的の領域を決定した。最後のＢＭＤ測定については、０.５ｍｍ×０.５ｍｍの解像度で１０ｍｍ／秒のスキャン速度で、小対象用のソフトウェアを用いた。そのソフトウェアにより、操作者は１.５ｃｍ幅領域を画定でき、Ｌ４の全長をカバーできる。各々の部位についてのＢＭＤは、対象の下側の光源によって発生する二重光線（４６.８ＫｅＶおよび８０ＫｅＶ）Ｘ線の減衰および対象の上の画定するした領域に沿って動く検出器の関数としてソフトウェアによってコンピュータ処理された。(ｇ／ｃｍ2で表される)ＢＭＤのデータおよび個々のスキャンは、統計学的解析用に保存した。
【０２６１】
ＢＭＤ評価１週間後に、ラットを二酸化炭素窒息によって殺し、コレステロール測定用に採血した。子宮を取出し、重量を測定した。全コレステロールは、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ＨＰキットを用いたＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１クリニカル・アナライザーを用いて測定した。統計学は、Ｄｕｎｎｅｔ試験と一元配置分散分析を用いて比較した。
【０２６２】
【表２９】
0004093611.tif 000055