(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物又はその薬物的に許容される塩。
【化１】
0004068802.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、又は−ＯＨである。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許出願データ
本件ＰＣＴ出願は、優先権として、１９９５年１０月１３日付けで出願した米国特許出願第６０／００５，３７１号及び１９９６年２月１４日付で出願した米国特許出願第６０／０１１６３７号を主張する。本件ＰＣＴ出願はまた、優先権として、１９９６年２月１３日付けで出願した英国特許出願第９６０２９３９．２号及び１９９６年３月１８日付で出願した英国特許出願第９６０５６４５．２号を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法及びそのための或る種の薬物組成物に関する。
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬は、それらの抗炎症性、鎮痛及び解熱活性の大部分を発揮し、シクロオキシゲナーゼとしても知られている、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害によりホルモン誘導子宮収縮及び或る種のガン増殖を阻害する。最初は、シクロオキシゲナーゼの一つの形のみが知られており、これは最初にウシ精小胞で同定されたようなシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）又は構成酵素に対応した。更に最近、シクロオキシゲナーゼの第二誘導形であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）についての遺伝子が、最初にニワトリ、マウス及びヒト起源からクローン化され、配列決定されそしてキャラクタリゼーションされた。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の起源からクローン化され、配列決定されそしてキャラクタリゼーションされたＣＯＸ−１とは全く異なる。シクロオキシゲナーゼの第二形であるＣＯＸ−２は、ミトゲン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含む多数の試薬によって、急速に且つ容易に誘導し得る。プロスタグランジンは生理学的役割と病理学的役割との両方を有するので、本発明者等は、構成酵素であるＣＯＸ−１は大部分、プロスタグランジンの内因性基礎遊離（ｂａｓａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ）の原因であり、それで、胃腸完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）及び腎臓血流の維持のようなその生理学的機能に於いて重要であると結論付けた。反対に、本発明者等は、誘導形であるＣＯＸ−２は主として、酵素の急速な誘導が炎症性剤、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような試薬に応答して生じる、プロスタグランジンの病理学的効果の原因であると結論付けた。それで、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、従来の非ステロイド性抗炎症薬に対して類似の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性を有し、更に、ホルモン誘導子宮収縮を阻害し、潜在的な制ガン効果を有するであろうが、機序ベースの副作用の幾つかを誘発するための減少した能力を有するであろう。特に、このような化合物は、胃腸毒性のための低下した潜在能力、腎副作用のための低下した潜在能力、出血時間への減少した影響及び多分アスピリン感受性喘息被検者に於ける喘息発作を誘発するための減少した能力を有するはずである。
【０００４】
更に、このような化合物はまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害するであろうし、それゆえ月経困難症、早期分娩、喘息及び好酸球関連疾患の治療で使用されるものであろう。これはまた、アルツハイマー病の治療で、特に閉経後の女性に於ける骨損失を減少させるために（即ち、骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療のために使用されるものであろう。
【０００５】
シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの潜在的有用性の概略の説明は、Ｊｏｈｎ  Ｖａｎｅによる論文、Ｎａｔｕｒｅ、３６７巻、２１５〜２１６頁、１９９４年及びＤｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、７巻、５０１〜５１２頁、１９９４年に於ける論文に記載されている。
【０００６】
発明の要約
本発明は、式Ｉの新規な化合物並びにシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療が必要な患者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物を投薬することからなるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療方法を包含する。
【０００７】
【化３】
0004068802.tif 000002
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物からなるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療のための或る種の薬物組成物を包含する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの新規な化合物又はその薬物的に許容される塩並びにシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療が必要な患者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩を投薬することからなるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療方法を包含する。
【００１０】
【化４】
0004068802.tif 000003
【００１１】
式Ｉに於いて、
Ｘは、
（ａ）ＣＨ２、
（ｂ）ＣＨＯＨ、
（ｃ）ＣＯ、
（ｄ）Ｏ、
（ｅ）Ｓ、及び
（ｆ）Ｎ（Ｒ１５）
からなる群から選択され、但し、Ｒ３及びＲ４が
（１）共に水素、
（２）共にＣ１−１０アルキル又は
（３）それらが結合している炭素と一緒に結合して、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する
以外であるとき、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ１５）から選択される、
Ｙは、
（ａ）Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（ｂ）ＣＯ、
（ｃ）Ｏ、及び
（ｄ）Ｓ
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｃ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２、及び
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルコキシ、
（４）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ１−１０アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、
（１４）ベンジルオキシ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５、及び
（１６）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ５Ｒ６
からなる群から選択される）、
（ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
（ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
（ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基、
（ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
（ｇ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）Ｃ１−１０アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＯＣＯＲ７、
（ｇ）−ＳＨ、
（ｈ）−ＳＣＯＲ７、
（ｉ）−ＯＣＯ２Ｒ８、
（ｊ）−ＳＣＯ２Ｒ８、
（ｋ）ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、
（ｌ）ＳＣＯＮ（Ｒ７）２、及び
（ｍ）Ｃ１−６フルオロアルキル
であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、
各Ｒ７は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択されるか又は２個のＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ５を含有する、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式環を形成し、
各Ｒ８は独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−７アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ９とＲ１０とは、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、又は
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、 ＣＮ、 ＣＨ２ＣＮ、
Ｃ１−６フルオロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｆ若しくはＯＲ７
であるか又はＲ１１とＲ１２とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−７アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ１３とＲ１４とは、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−又は３、４、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ１５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルコキシ、
（４）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ１−１０アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５、
（１４）ベンジルオキシ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ５、及び
（１６）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ５Ｒ６
からなる群から選択される）、
（ｄ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール、但し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
（ｅ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
（ｆ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基、
（ｇ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ１−１０アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（１１）Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群から選択される）、
からなる群から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）Ｃ１−１０アルカン酸、
（ｄ）Ｃ１−１０アルキルアミン、
（ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルカン酸、Ｃ１−１０アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び
（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルカン酸、Ｃ１−１０アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）
からなる群から選択されるか又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ５を含有する、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式環を形成する。
【００１２】
この態様の中で、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形成する化合物の属が存在する。
【００１３】
この属の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、及び
（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、
（４）Ｃ１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）Ｃ１−３フルオロアルキル、
（７）Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
（１０）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ
からなる群から選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）であり、そして
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＯＣＯＲ７、
（ｇ）−ＳＣＯＲ７、
（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び
（ｊ）−ＳＣＯ２Ｒ８、
であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、
各Ｒ７は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
各Ｒ８は独立に、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、
（ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び
（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）
からなる群から選択される、
化合物の綱が存在する。
【００１４】
この綱の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、及び
（７）Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の亜綱が存在する。水素に等しいＲ１６及びＲ１７が好ましい。
【００１５】
この亜綱の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、及び
（７）Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ３が、メチル又はエチルであり、
Ｒ４が、メチル又はエチルであり、そして
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の群が存在する。
【００１６】
上記の態様の中で、
Ｘが、
（ａ）ＣＨ２、及び
（ｂ）Ｏ
からなる群から選択され、
Ｙが、
（ａ）ＣＨ２、及び
（ｂ）Ｏ
からなる群から選択され、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び
（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
（ａ）モノ−、ジ−又はトリ−置換へテロアリール（但し、ヘテロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ
からなる群から選択される）、
（ｂ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環であり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−１０アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）、
（ｃ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基、
（ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）、及び
（ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）、
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＯＣＯＲ７、
（ｇ）−ＳＣＯＲ７、
（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び
（ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、
であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、
各Ｒ７が独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
各Ｒ８が独立に、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、
（ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び
（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）
からなる群から選択される、
化合物の他の属が存在する。
【００１７】
この属の中で、
Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピリジル、
（１０）ピロリル、
（１１）テトラジニル、
（１２）テトラゾリル、
（１３）チアジアゾリル、
（１４）チアゾリル、
（１５）チエニル、
（１６）トリアジニル、又は
（１７）トリアゾリル
からなる群から選択され、置換基は
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（６）ＣＮ、及び
（７）ＣＦ３
からなる群から選択される）
である化合物の綱が存在する。
【００１８】
この綱の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＨ２
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）オキサジアゾリル、
（５）ピラゾリル、
（６）ピリジル、
（７）ピロリル、
（８）チアゾリル、及び
（９）チエニル、
からなる群から選択され、置換基は
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）メチル、
（４）メトキシ、及び
（５）ＣＦ３
からなる群から選択される）
であり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）Ｃ１−３アルコキシ、
（５）Ｃ１−３アルキルチオ、
（６）ＣＮ、及び
（７）ＣＦ３、
からなる群から選択される）であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３アルキル、
（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び
（ｅ）−ＯＨ、
であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の亜綱が存在する。
【００１９】
この亜綱の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＨ２
からなる群から選択され、
Ｒ２が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）オキサジアゾリル、
（５）ピラゾリル、
（６）ピリジル、
（７）チアゾリル、
（８）チエニル、
からなる群から選択され、置換基は
（１）水素、
（２）Ｃｌ又はＦ、
（３）メチル、
（４）メトキシ、及び
（５）ＣＦ３
からなる群から選択される）
であり、
Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の群が存在する。
【００２０】
上記の態様の中で、
Ｘが、
（ａ）ＣＨ２、及び
（ｂ）Ｏ
からなる群から選択され、
Ｙが、
（ａ）ＣＨ２、及び
（ｂ）Ｏ
からなる群から選択され、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び
（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２
からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＯＣＯＲ７、
（ｇ）−ＳＣＯＲ７、
（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び
（ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、
であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、
各Ｒ７が独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
各Ｒ８が独立に、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、
（ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）、及び
（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又はＣＦ３である）
からなる群から選択される、
化合物の他の属が存在する。
【００２１】
この属の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、及び
（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２
からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＯＨ、
からなる群から選択される）であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＯＣＯＲ７、
（ｇ）−ＳＣＯＲ７、
（ｈ）−ＯＣＯ２Ｒ８、及び
（ｉ）−ＳＣＯ２Ｒ８、
であるか又はＲ３とＲ４とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している原子と一緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、
各Ｒ７が独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
各Ｒ８が独立に、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）、及び
（ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ３であってよい）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、Ｒ１６及びＲ１７が、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルカン酸、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミン、
（ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）、及び
（ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカン酸、Ｃ１−６アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ３である）
からなる群から選択される、
化合物の亜属が存在する。
【００２２】
この亜属の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
からなる群から選択され、
Ｒ２が、プロピル又はブチルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）Ｃ１−３アルコキシ、
（５）Ｃ１−３アルキルチオ、
（６）ＣＮ、及び
（７）ＣＦ３、
からなる群から選択される）であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３アルキル、
（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、及び
（ｅ）−ＯＨ、
であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の綱が存在する。
【００２３】
この綱の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
からなる群から選択され、
Ｒ２が、プロピル又はブチルであり、
Ｒ３が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４が、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の亜綱が存在する。
【００２４】
この亜綱の中で、
ＸがＯであり、
ＹがＯであり、
Ｒ１が、
（ａ）ＳＯ２ＣＨ３、及び
（ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７
からなる群から選択され、
Ｒ２が、イソプロピルであり、
Ｒ３が、メチル又はエチルであり、
Ｒ４が、メチル又はエチルであり、そして
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、
化合物の群が存在する。
【００２５】
本明細書の目的のために、Ｒ２、Ｒ３又はＲ１５に於けるようなヘテロアリールには、これらに限定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換された、
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピリジル、
（１０）ピロリル、
（１１）テトラジニル、
（１２）テトラゾリル、
（１３）チアジアゾリル、
（１４）チアゾリル、
（１５）チエニル、
（１６）トリアジニル、又は
（１７）トリアゾリル
が含まれる。
【００２６】
同様に、本明細書の目的のために、Ｒ２又はＲ１５に於けるようなヘテロシクロアルキル又はベンゾ炭素環又はベンゾ複素環のような環式基には、これらに限定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換された、
（１）テトラヒドロチオピラニル、
（２）チオモルホリニル、
（３）ピロリジニル、
（４）ヘキサヒドロアゼピニル、
（５）インダニル、
（６）テトラリニル、
（７）インドリル、
（８）ベンゾフラニル、
（９）ベンゾチエニル、
（１０）ベンズイミダゾリル、
（１１）ベンゾチアゾリル、
【００２７】
【化５】
0004068802.tif 000004
が含まれる。
【００２８】
同様に、本明細書の目的のために、Ｒ２に於けるような二環式ヘテロアリールには、これらに限定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換された、
【００２９】
【化６】
0004068802.tif 000005
が含まれる。
【００３０】
一つの好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形成する（即ち、Ｒ９及びＲ１０は一緒に二重結合したＯを形成する）式Ｉの化合物に指向している。
【００３１】
他の好ましい属は、ＹがＯである式Ｉの化合物に指向している。
【００３２】
他の好ましい属は、ＸがＯである式Ｉの化合物に指向している。
【００３３】
他の好ましい属は、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、
ＹがＯであり、そして
ＸがＯである
式Ｉの化合物に指向している。
【００３４】
他の好ましい属は、
Ｒ２が、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル（但し、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、及び
（ｅ）Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される）
である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３５】
他の好ましい属は、
Ｒ２が、モノ−、ジ−又はトリ−置換ピリジル（但し、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）ＣＮ、及び
（ｇ）ＣＦ３
からなる群から選択される）
である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３６】
他の好ましい属は、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、ＹがＯであり、
ＸがＯであり、そして
Ｒ２が、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル（但し、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、及び
（ｅ）Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される）
である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３７】
他の好ましい属は、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、ＹがＯであり、
ＸがＯであり、そして
Ｒ２が、モノ−、ジ−又はトリ−置換ピリジル（但し、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）ＣＮ、及び
（ｇ）ＣＦ３
からなる群から選択される）
である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３８】
他の好ましい属は、
Ｒ２が、モノ−又はジ−置換された、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンゾ複素環、ベンゾ炭素環又は二環式へテロアリール（但し、置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）ＣＮ、及び
（ｈ）ＣＦ３
からなる群から選択される）
である、式Ｉの化合物に指向している。
【００３９】
他の好ましい属は、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、そして
ＹがＣＨ２である、式Ｉの化合物に指向している。
【００４０】
他の好ましい属は、
Ｒ３が、水素又はＣ１−１０アルキル、特にプロピル若しくはブチルである、
式Ｉの化合物に指向している。
【００４１】
他の好ましい属は、
Ｒ３が、置換ピリジン、特に３−ピリジンである、
式Ｉの化合物に指向している。
【００４２】
他の好ましい属は、Ｒ１が、メチルスルホニルである、式Ｉの化合物に指向している。
【００４３】
他の好ましい属は、Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ水素である、式Ｉの化合物に指向している。
【００４４】
他の面に於いて、本発明はまた、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容される坦体からなる、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患を治療するための薬物組成物を包含する。
【００４５】
他の面に於いて、本発明はまた、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容される坦体からなる、ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療するための薬物組成物を包含する。
【００４６】
他の面に於いて、本発明はまた、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患の治療方法であって、このような治療が必要である患者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容される坦体を投薬することからなる方法を包含する。
【００４７】
他の面に於いて、本発明はまた、ＣＯＸ−１よりはむしろ
ＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法であって、このような治療が必要である患者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物を投薬することからなる方法を包含する。
【００４８】
他の面に於いて、本発明はまた、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患の治療のための医薬の製造に於いて、式Ｉの化合物又は薬物組成物を使用することを包含する。
【００４９】
本発明は、本明細書に開示された実施例の化合物並びに表Ｉの化合物によって例示される。
【００５０】
１）定義
下記の略語は、示された意味を有する。
ＡＡ＝アラキドン酸
Ａｃ＝アセチル
ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナート
ＣＯＸ＝シクロオキシゲナーゼ
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］
ＨＷＢ＝ヒト全血
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ＝カリウム  ヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウム  ジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ＝マグネシウム  モノペルオキシフタレート
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
Ｍｓ０＝メタンスルホナート＝メシラート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＯＤＣＢ＝ｏ−ジクロロベンゼン
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）ペルオキシモノ硫酸カリウム
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
Ｔｆ０＝トリフルオロメタンスルホナート＝トリフラート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル
ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホナート＝トシラート
Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル
ＳＯ２Ｍｅ＝メチルスルホン（また、ＳＯ２ＣＨ３）
ＳＯ２ＮＨ２＝スルホンアミド
アルキル基略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
用量略語
ｂｉｄ＝ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ＝一日２回
ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ＝一日４回
ｉｄ＝ｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ＝一日３回
本明細書の目的のために、「アルキル」は、記載した数の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖及び環式構造並びにこれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等々が含まれる。
【００５１】
本明細書の目的のために、「フルオロアルキル」は、１個又は２個以上の水素がフッ素によって置換されているアルキル基を意味する。例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ１１等々である。
【００５２】
本明細書の目的のために、「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖又は環式構造の、記載した数の炭素原子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等々が含まれる。
【００５３】
本明細書の目的のために、「アルキルチオ」は、直鎖、分枝鎖又は環式構造の、記載した数の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例には、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等々が含まれる。実例として、プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５４】
本発明の明細書の目的のために、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ又はＩを意味する。
【００５５】
本発明を例示すると、下記のものを含む実施例がある。
（１）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２）３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（３）３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（４）３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（６）３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（７）３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（８）３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（９）３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１０）３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１１）３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１２）３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１３）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１４）３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１５）３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１６）３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１７）３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１８）３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（１９）３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２０）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、
（２１）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、
（２２）４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（２３）３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２４）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２５）３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２６）３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２７）３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２８）３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２９）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン、及び
（３０）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキ）シシクロペント−２−エノン。
【００５６】
本発明を更に例示すると、
（ａ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、及び
（ｂ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、又は
その薬物的に許容される塩がある。
【００５７】
実施例１〜２０５を参照されたい。
【００５８】
本明細書に記載された化合物の幾つかには、１個以上の非対称中心が含まれており、そうしてジアステレオマー及び光学異性体を生じさせる。本発明は、このような可能性のあるジアステレオマー及びそれらのラセミ体並びに分割された鏡像異性体的に純粋の形及び薬物的に許容されるそれらの塩を包含すると意味される。
【００５９】
本明細書に記載された化合物の幾つかには、オレフィン性二重結合が含まれ、他の方法で特定しない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むと意味される。
【００６０】
第二の態様に於いて、本発明は、薬物的に許容される坦体及び非毒性の治療的に有効量の、前記のような式Ｉの化合物からなる、シクロオキシゲナーゼを阻害するため及び本明細書に開示されたようなシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療するための薬物組成物を包含する。
【００６１】
この態様の範囲内で、本発明は、薬物的に許容される坦体及び非毒性の治療的に有効量の、前記のような式Ｉの化合物からなる、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するため及び本明細書に開示されたようなシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患を治療するための薬物組成物を包含する。
【００６２】
第三の態様に於いて、本発明は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、そして本明細書に開示されたような、ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療する方法であって、このような治療が必要である患者に、非毒性の治療的に有効量の、本明細書に開示されたような式Ｉの化合物を投薬することからなる方法を包含する。
【００６３】
本発明の薬物組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩からなり、また、薬物的に許容される坦体及び任意に他の治療成分を含有してもよい。用語「薬物的に許容される塩」は、薬物的に許容される非毒性の、無機塩基及び有機塩基を含む塩基から製造された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等々が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬物的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６４】
下記の治療方法の説明に於いて、式Ｉの化合物に対する参照は、薬物的に許容される塩も含むことが意味されることが理解されるであろう。
【００６５】
式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス性感染に伴う症状、感冒、下背及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症（変形性関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎を含む関節炎、滑液包炎、熱傷、外科手術及び歯科処置に続く外傷を含む、種々の状態の痛み、熱及び炎症の軽減のために有用である。更に、このような化合物は、細胞悪性トランスフォーメーション及び転移腫瘍増殖を阻害することができ、それゆえガンの治療で使用することができる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜症及び腫瘍脈管形成で生じるかもしれないようなシクロオキシゲナーゼ仲介増殖性疾患の治療及び／又は予防で使用されるものであろう。
【００６６】
化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害するであろうし、それゆえ月経困難症、早期分娩、喘息及び好酸球関連疾患の治療で使用されるものであろう。これはまた、アルツハイマー病の治療で、骨損失を予防するために（即ち、骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療のために使用されるものであろう。
【００６７】
その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／又はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）を越えるシクロオキシゲナーゼ−２についてのその特異性によって、化合物Ｉは、特に従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者又は胃腸病変の再発経歴を有する患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、血友病又はその他の出血問題のような貧血を含む凝固疾患；腎臓疾患；手術又は抗凝固薬を服用する前のものに於けるように禁忌指示されているかもしれない場合に、このような非ステロイド性抗炎症薬の代替物として有用になるであろう。
【００６８】
同様に、化合物Ｉは、従来のＮＳＡＩＤが現在、他の薬剤又は成分と共に共投薬されている製剤に於いて従来のＮＳＡＩＤのための部分的な又は完全な置換物として有用であろう。それで、別の面で、本発明は、非毒性の治療的に有効量の前記定義したような式Ｉの化合物と、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）又はフェナセチンを含む他の痛み軽減剤；カフェインを含む増強剤；Ｈ２−拮抗薬、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム、シメチコン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、プロピルヘキセドリン又はレボデスオキシエフェドリン（ｌｅｖｏｄｅｓｏｘｙｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）を含むうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）を含む鎮咳剤；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル（ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）、オルノプロストール（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）又はロザプロストール（ｒｏｓａｐｒｏｓｔｏｌ）を含むプロスタグランジン；利尿薬；鎮静又は非鎮静抗ヒスタミンのような１種以上の成分とからなる、上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患を治療するための薬物組成物を包含する。更に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療が必要である患者に、任意に、直ぐ上に列挙したような成分の１種又は２種以上と共に共投薬される、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物を投薬することからなる、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法を包含する。
【００６９】
これらのシクロオキシゲナーゼ仲介疾患の全ての治療のために、化合物Ｉは、従来の非毒性の薬物的に許容される坦体、添加剤及び賦形剤を含有する、用量単位配合物で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより又は直腸的に投薬することができる。本明細書で使用するとき用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射又は注入法が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等々のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療で有効である。
【００７０】
前記のように、定義されたシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療のための薬物組成物には、任意に１種以上の上に列挙したような成分が含有されていてよい。
【００７１】
この活性成分を含有する薬物組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であってよい。経口使用に意図された組成物は、薬物組成物の製造のために当該技術分野で公知のいずれの方法でも製造することができ、このような組成物には、薬物的に優雅で口に合う製剤を与えるために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種以上の試薬を含有させることができる。錠剤には、錠剤の製造に適した非毒性の薬物的に許容される賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく又は胃腸管内の崩壊及び吸収を遅らせて、それにより長期間に亘って持続した作用を与えるために、錠剤を公知の方法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリンモノステアレート又はグリセリンジステアレートのような時間遅延物質を使用することができる。これらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている方法によってコーティングして、調節放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。
【００７２】
経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又はプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールのような混和性溶媒又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００７３】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造用に適している賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液にはまた、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖、サッカリン又はアスパルテームが含有されていてもよい。
【００７４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液には、濃稠化剤、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有されていてもよい。口に合う経口製剤を与えるために、前記のもののような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００７５】
水を添加することによる水性懸濁液の製剤のために適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を与える。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前に記載したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在していてもよい。
【００７６】
本発明の薬物組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくはピーナッツ油又は鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン並びに脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。乳剤にはまた、甘味剤及び矯味・矯臭剤が含まれていてもよい。
【００７７】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と配合することができる。このような配合物にはまた、粘滑薬、保存剤並びに矯味・矯臭及び着色剤が含有されていてもよい。この薬物組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により調合することができる。この滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。中でも、使用することができる許容できる賦形剤及び溶媒は水、リンゲル液及び生理食塩液である。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような共溶媒を使用することもできる。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含むどのような穏和な固定油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射用製剤に於ける用途を見出す。
【００７８】
化合物Ｉはまた、イヌの直腸投薬用の坐剤の形態で投薬することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それで直腸内で溶融して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤することができる。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールである。
【００７９】
局所使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液又は懸濁液等が使用される。（この適用の目的のために、局所適用には口内洗浄剤及び含そう剤が含まれるであろう）。局所配合物は一般的に、薬物坦体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系及び皮膚緩和薬からなる。
【００８０】
前記の状態の治療に於いて、１日当たり、約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ又はその代わりに１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇのオーダーの用量レベルが有用である。例えば、炎症は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１〜５０ｍｇの化合物又はその代わりに１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投薬によって有効に治療することができる。
【００８１】
１回の用量形を作るために坦体物質と一緒にすることができる活性成分の量は、治療される宿主及び投薬の特別の様式に依存して変わるであろう。例えば、ヒトの経口投薬のために意図される配合物には、全組成物の約５から約９５パーセントまで変わり得る適当で便利な量の坦体と共に配合される０．５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤が含有されていてよい。用量単位形には一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分が含有されるであろう。
【００８２】
しかしながら、全ての特別の患者のための特定の用量レベルは、年令、体重、一般的健康、性、食事、投薬の時間、投薬の経路、排泄の速度、医薬の組合せ及び治療を受けている特別の疾患の酷度を含む種々の要因に依存するであろうことが理解されるであろう。
【００８３】
本発明の化合物は下記の方法によって調製することができる。
方法Ａ
適当に置換された酸ハロゲン化物を、クロロホルムのような溶媒中で、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で、チオアニソールと反応させてケトンを生成させ、次いでこれを、Ａｌｉｑｕａｔ３３６のような相関移動剤を含有する四塩化炭素のような溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基で加水分解させる。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのような溶媒中で、ＭＭＰＰのような酸化剤で処理してスルホンを生成させ、これをＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのようなエステル化剤の存在下で、適当に置換された酢酸と反応させ、次いで、ＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【００８４】
【化７】
0004068802.tif 000006
【００８５】
方法Ｂ
適当に置換されたヒドロキシケトンを、ジクロロメタンのような溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下で、適当に置換された酸ハロゲン化物でアシル化する。次いで、得られたエステルを、水素化ナトリウムのような塩基を含有するＤＭＦのような溶媒中で、適当に置換された求核剤Ｒ２ＸＨと反応させ、次いで、アセトニトリルのような溶媒中でＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【００８６】
【化８】
0004068802.tif 000007
【００８７】
方法Ｃ
酢酸のハロエステルを、水酸化ナトリウムを含有する水中で、適当に置換された求核剤と結合させて、適当に置換された酢酸を得、次いで、これを方法Ａに於けるようにして反応させて、ラクトンＩａを生成させる。
【００８８】
【化９】
0004068802.tif 000008
【００８９】
方法Ｄ
ハロエステルを、トルエンのような溶媒中で、適当に置換されたアミンＲ２Ｒ１５ＮＨと反応させて中間体を得、次いで、これをアセトニトリルのような溶媒中でＤＢＵと反応させて、ラクトンＩａを生成させる。
【００９０】
【化１０】
0004068802.tif 000009
【００９１】
方法Ｅ
適当に置換されたブロモケトンを、エタノール又はアセトニトリルのような溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、適当に置換された酸と反応させて、エステルを生成させ、次いで、これをアセトニトリルのような溶媒中でＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【００９２】
【化１１】
0004068802.tif 000010
【００９３】
方法Ｆ
適当に置換されたヒドロキシケトンを、ピリジンのような塩基を含有するジクロロメタンのような溶媒中で、適当に置換された酸ハロゲン化物と反応させて、エステルを生成させ、次いでこれを、ＴＨＦとＤＭＦとの混合物中の水素化ナトリウムを使用して環化して、ラクトンを生成させる。次いで、このラクトンを、ジクロロメタン及び／又はメタノールのような溶媒中の、ＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（登録商標）のような酸化剤で酸化して、ラクトンＩａを生成させる。
【００９４】
【化１２】
0004068802.tif 000011
【００９５】
方法Ｇ
適当に置換されたヒドロキシケトンを、ＤＢＵ及びＤＭＡＰのような塩基を含有するジクロロメタンのような溶媒中で、アセチルブロミド又はクロリドでアシル化する。更に、ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基で処理することによって、環化を起こさせて、５−員のラクトンを生成させる。このラクトンを、ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡのような塩基及び適当に置換された酸ハロゲン化物で処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのような溶媒中でＭＭＰＰのような試薬により酸化し、そしてＭｅＯＨ／ＴＨＦのような溶媒中でＮａＯＨのような塩基により加水分解して、アルコールＩｂを得、次いでこれを、アセトンのような溶媒中のジョーンズ試薬のような試薬により、ラクトンＩｃまで酸化する（最初に生成したケトンは、この反応で還元され、そしてアシル化され、それゆえ、ケトンＩｃを得るために加水分解及び再酸化を必要とする）。その代わりに、酸ハロゲン化物の代わりに求電子剤としてアルデヒドＲ２ＣＨＯを使用することによって、アルコールＩｂを得ることができる。
【００９６】
【化１３】
0004068802.tif 000012
【００９７】
方法Ｈ
適当に置換されたメチルスルフィドを、ジクロロメタン及びメタノールのような溶媒中でＭＭＰＰのような試薬によってスルホキシドまで酸化し、次いでトリフルオロ酢酸無水物で、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理する。更に、酢酸水溶液中のＣｌ２により処理し、次いでアミンによって処理して、中間体であるスルホンアミドを生成させる。次いで、このスルホンアミドを、ＣＭＣのような試薬の存在下で適当に置換された酸でエステル化し、ＤＢＵのような塩基で更に処理して、ラクトンを生成させる。アミン基が酸によって保護されてる場合には、ジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸による酸置換活性基処理によって、化合物Ｉａを生成させる。
【００９８】
【化１４】
0004068802.tif 000013
【００９９】
方法Ｉ
適当に置換されたブロモケトンを、Ｅｔ３Ｎのような塩基を含有するアセトニトリルのような溶媒中で、適当に置換された酸と反応させる。ＤＢＵ及び次いでＯ２による処理によって、ヒドロキシ化合物Ｉｄが得られる。このヒドロキシを、ＨＣｌのような酸を含有するＴＨＦのような溶媒中で、アルコールでエーテル化することによって、Ｉｅを得る。ｍ−ＣＰＢＡのような試薬によって、スルフィドをスルホンに酸化し、次いで、このスルホンを適当に置換された求核剤によって置換することによって、化合物Ｉｆを得る。
【０１００】
【化１５】
0004068802.tif 000014
【０１０１】
方法Ｊ
適当に置換された求核剤を、ＤＢＵのような塩基を含有するアセトニトリルのような溶媒中で、適当に置換されたハロアセテートと反応させて、化合物Ｉａを生成させる。
【０１０２】
【化１６】
0004068802.tif 000015
【０１０３】
方法Ｋ
適当に置換されたビニルケトンを、１，４−ジオキサンのような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリドのような触媒で適当に置換されたベンズアルデヒドと結合させて、ジケトンを生成させる。このジケトンをＤＢＵのような塩基によってメタノールのような溶媒中で環化させて、最終生成物Ｉｇにする。Ｒ１＝ＳＯ２Ｍｅであるとき、出発物質はｐ−メチルチオベンズアルデヒドであってもよく、メチルチオ基は、最後の工程でＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（登録商標）を使用して、ＳＯ２Ｍｅにまで酸化される。
【０１０４】
【化１７】
0004068802.tif 000016
【０１０５】
方法Ｌ
適当に置換されたハロゲン化物を、アセトニトリルのような溶媒中で、ＤＢＵのような塩基と反応させて、エポキシドを生成し、次いでこれを、ＤＭＦのような溶媒及び塩基中で適当に置換された求核剤と反応させて、ラクトンＩａを生成させる。
【０１０６】
【化１８】
0004068802.tif 000017
【０１０７】
方法Ｍ
適当に置換された酸ハロゲン化物を、アセトニトリルのような溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下で、適当に置換されたヒドロキシケトンと反応させ、更に、ＤＢＵのような塩基で処理することによって、ヒドロキシラクトンを得る。このヒドロキシラクトンを、Ａｇ２ＣＯ３のような試薬を含有するベンゼンのような溶媒中で、適当に置換されたハロゲン化物と反応させて、ラクトンＩｈを生成させる。
【０１０８】
【化１９】
0004068802.tif 000018
【０１０９】
方法Ｎ
適当に置換されたヒドロキシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＤＭＡＰの存在下で、ＣＭＣのようなエステル化剤と共に適当に置換されたカルボン酸と反応させ、次いで、ＤＢＵのような塩基で処理することによって、ラクトンエステルを生成させる。次いで、このラクトンエステルを、ピペリジンとトリメチルアルミニウムとで生成されるもののような試薬と反応させて、ラクトンＩｃを生成させる。
【０１１０】
【化２０】
0004068802.tif 000019
【０１１１】
方法Ｏ
ペンタン−３−オールのような適当に置換された求核剤を、ベンゼンのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次いで、クロロ酢酸ナトリウムのような求電子剤と反応させて、酸を生成させる。次いで、この酸を、ジクロロメタンのような溶媒中でＣＭＣのようなエステル化剤と共に適当に置換されたヒドロキシケトンと反応させてエステルを得、これを、ＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理して環化させて、ラクトンＩａを生成させる。
【０１１２】
【化２１】
0004068802.tif 000020
【０１１３】
方法Ｐ
適当に置換された求核剤を、Ａｇ２ＣＯ３のような試薬を含有するベンゼンのような溶媒中で、適当に置換されたハロ酢酸アルカリ塩（例えば、ナトリウム）と反応させて、エステルを得、次いでこれを、水及びメタノールのような溶媒中でＮａＯＨのような試薬で加水分解して、酸を得る。次いで、この酸を、ジクロロメタンのような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に適当に置換されたヒドロキシケトンでエステル化して、エステルを得、次いでこれを、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中でＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンを生成させる。次いでこのスルフィドを、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ及び水のような溶媒中で、ＭＭＰＰのような試薬で酸化して、ラクトンＩａを生成させる。
【０１１４】
【化２２】
0004068802.tif 000021
【０１１５】
方法Ｑ
適当に置換された酢酸塩を、ＤＭＥのような溶媒中で、ビニルマグネシウムブロミドのような求核剤と反応させて、ケトンを生成させ、次いでこれを、方法Ｋに於けるようにして反応させて、シクロペントンＩｇを生成させる。
【０１１６】
【化２３】
0004068802.tif 000022
【０１１７】
方法Ｒ
４−ブロモチオアニソールを、ＴＨＦのような溶媒中でｎ−ＢｕＬｉのような塩基と反応させて、対応するリチウム試薬を生成させ、次いでこれを、適当に置換されたラクトンと反応させて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、１３１３頁）、ヘミケタールを得る。次いでこのアセタールを、水のような溶媒中でｐ−ＴｓＯＨのような酸性物質で開裂させて、ヒドロキシケトンを得る。次いで、このスルフィドを、ｔ−ＢｕＯＨ及び水のような溶媒中で、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（登録商標）のような相関移動剤の存在下で、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）のような試薬で酸化させて、スルホンを得る。次いでヒドロキシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に適当に置換された酢酸でエステル化させて、中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｍを得る。
【０１１８】
【化２４】
0004068802.tif 000023
【０１１９】
方法Ｓ
適当に置換されたアミノピリジンを、水中のＨ２ＳＯ４のような酸中で、ＮａＮＯ２でジアゾ化し、次いでＮａＯＨで中和して、ヒドロキシピリジンを生成させ、これを方法Ｊに従って反応させる。
【０１２０】
【化２５】
0004068802.tif 000024
【０１２１】
方法Ｔ
適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦのような溶媒中で、ＫＯＨのような塩基で処理し、次いで適当に置換されたハロピリジンで処理して、ラクトンＩｉを生成させる。
【０１２２】
【化２６】
0004068802.tif 000025
【０１２３】
方法Ｕ
適当に置換されたニトロピリジンを、エタノール及び水のような溶媒中で、Ｆｅ（粉末）及びＮＨ４Ｃｌのような試薬で還元して、アミノピリジンを得、これをＨＣｌ水溶液中でＮａＮＯ２でジアゾ化し、このジアゾニウム塩を、ＨＣｌ中のＣｕＣｌのような銅塩で分解して、ラクトンＩｉを得る。
【０１２４】
【化２７】
0004068802.tif 000026
【０１２５】
方法Ｗ
適当に置換されたハロ酢酸エステルを、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、適当な第二級アミン（Ｒ２（Ｒ１５）ＮＨ）と反応させ、更にＤＭＦのような溶媒中でＮａＨのような塩基で処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【０１２６】
【化２８】
0004068802.tif 000027
【０１２７】
方法Ｘ
適当に置換されたラクトン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、１３１３頁）を、ＬＤＡのような塩基で処理し、そして２，２，２−トリフルオロヨードエタンと反応させる。更に、４−ブロモチオアニソールのリチウム塩で処理して、所望のヘミケタールを得、次いでこれを、方法Ｒに於けるようにして反応させて、所望のラクトンＩｍを得る。
【０１２８】
【化２９】
0004068802.tif 000028
【０１２９】
方法Ｙ
適当に置換されたアルコールを、ＴＨＦのような溶媒中のＮａＨのような塩基と共に、ブロモ酢酸のような適当なハロ酸と反応させて、酸エーテルを生成させ、次いでこれを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に適当に置換されたヒドロキシケトンでエステル化して、ケトエステルを得る。次いでこのケトエステルを、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、ＤＢＵのような塩基及びトリフルオロ酢酸イソプロピルのような脱水試薬の存在下で環化させて、ラクトンＩａを生成させる。
【０１３０】
【化３０】
0004068802.tif 000029
【０１３１】
方法Ｚ
適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦのような溶媒中で、Ｂｕ４ＮＩのような試薬と共に、ＮａＨのような塩基の存在下で、適当なハロゲン化物と反応させて、ラクトンＩｈを生成させる。
【０１３２】
【化３１】
0004068802.tif 000030
【０１３３】
方法Ａ−１
適当に置換されたカルボン酸を、ＥｔＯＨのような溶媒中で、（ｉＰｒ）２ＮＥｔのような塩基の存在下で、適当に置換されたハロケトンでエステル化させ、更に、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、ＤＢＵのような塩基及び２，２，２−トリフルオロ酢酸イソプロピルのような試薬で処理して、ラクトンＩａを生成させる。
【０１３４】
【化３２】
0004068802.tif 000031
【０１３５】
方法Ｂ−１
適当に置換されたケトンを、ＺｎＩ２のようなルイス酸の存在下で、ＴＭＳＣＮのような試薬と反応させ、更にチオアニソールの金属塩で処理し、次いで加水分解することによって、ヒドロキシケトンを生成させた。ｔ−ＢｕＯＨ、ＥｔＯＡｃ及び水のような溶媒中で、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）のような酸化剤によってスルフィドを酸化して、スルホンを得る。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬により、アルコールと適当に置換された酢酸とをエステル化させ、次いでＤＢＵのような塩基で処理することによって、ラクトンＩｎを得る。
【０１３６】
【化３３】
0004068802.tif 000032
【０１３７】
方法Ｃ−１
適当に置換されたエノンを、活性炭上のパラジウムのような触媒を含有する酢酸エチルのような溶媒中で、水素によって還元して、アルコールを得る。このアルコールを、塩化メチレンのような溶媒中で、メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンのような試薬で処理することによって離脱基に変え、次いでヨウ化リチウムのような試薬を含有するアセトンのような溶媒中で処理することによって化合物を得、次いでこれを方法Ｍに於けるようにして反応させて、ラクトンＩｊを生成させた。
【０１３８】
【化３４】
0004068802.tif 000033
【０１３９】
方法Ｄ−１
５−アミノ−２−アルコキシピリジンを、対応するジアゾニウム塩に転化させ、そして１００〜１１０℃で無水酢酸と共に加熱する。次いで、対応する５−アセトキシ−２−アルコキシピリジンを、水酸化ナトリウムで加水分解して、５−ヒドロキシ−２−アルコキシピリジンを得、これを方法Ｊによって反応させる。
【０１４０】
【化３５】
0004068802.tif 000034
【０１４１】
方法Ｅ−１
２（ＲＳ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチリルクロリド（英国特許第２２３８７９０−Ａ号）を、ＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下でチオアニソールと反応させる。次いでこのケトンを、カリウムｔ−ブトキシド及び亜燐酸トリエチルの存在下で空気によってヒドロキシル化し、次いでスルフィドをｍ−ＣＰＢＡで酸化してスルホンにする。次いで、ヒドロキシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸によってエステル化して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｏを得る。
【０１４２】
【化３６】
0004068802.tif 000035
【０１４３】
方法Ｆ−１
ヒドロキノンを、ハロ置換アセテートと反応させ、塩化スルフリルで塩素化し、塩基の存在下でヨードメタンでメチル化し、次いで水酸化ナトリウムで加水分解して、置換フェノキシ酢酸を得、これを方法Ａによって反応させて、ラクトンＩａを生成させる。
【０１４４】
【化３７】
0004068802.tif 000036
【０１４５】
方法Ｇ−１
適当に置換された３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルフェノキシ）−５Ｈ−フラン−２−オンを、ＺｎＩ２の存在下でＮａＢＨ３ＣＮで還元して、ラクトンＩｌを得る。
【０１４６】
【化３８】
0004068802.tif 000037
【０１４７】
方法Ｈ−１
適当に置換されたアルキル（４−チオメチル）フェニルケトンを、ＫＨＭＤＳのような塩基を使用してブロモメチルシクロプロパンでアルキル化する。このメチルスルフィドを、ＭＭＰＰで酸化して対応するスルホンにし、トルエン中でＡｌｉｑｕａｔ３３６（登録商標）のような相関移動触媒の存在下で、ＮａＯＨ及びＣＣｌ４によってヒドロキシル化する。次いでヒドロキシルケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸でエステル化して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｐを得る。
【０１４８】
【化３９】
0004068802.tif 000038
【０１４９】
方法Ｉ−１
適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦ中でＮａＯＨのような塩基の存在下で、１００〜１１０℃で、適当に置換されたニトロピリジンと反応させる。次いで、結合生成物のニトロ基を、エタノール及び水のような溶媒中で、Ｆｅ（粉末）及びＮＨ４Ｃｌで還元する。このアミノ基をジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩を、ＣｕＣｌ又はＣｕＢｒのような適当な銅塩の存在下で分解して、ラクトンＩｑを得る。その代わりに、ジアゾニウム塩をＨＢＦ４又はＨＰＦ６で処理して、加熱した後フルオロ置換ラクトンピリジンＩｑを得る。
【０１５０】
【化４０】
0004068802.tif 000039
【０１５１】
方法Ｊ−１
４−ブロモチオアニソール及びｎ−ＢｕＬｉから−７２℃で製造したリチウム試薬を、メタクロレインと反応させ、得られた生成物をＯｘｏｎｅ（登録商標）のような酸化剤で酸化して、メチルスルホンにする。（＋）−酒石酸ジイソプロピル及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドを使用するシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）エポキシ化反応による動力学的分割により、（Ｓ）−アリルアルコールを得、これを（−）−酒石酸ジイソプロピル及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドによってエポキシ化する。このエポキシアルコールのアルコールを、エトキシエチルエーテルとして保護し、エポキシドをジメチルキュプラート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｃｕｐｒａｔｅ）（メチルリチウム及びヨウ化銅（Ｉ）から）と反応させる。次いで、このエトキシエチルエーテルを開裂させ、得られたジオールを（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏで処理し、Ｂｒ２で酸化して、（Ｓ）−アルコールを得る。次いで、ヒドロキシケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸でエステル化して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｒを得る。
【０１５２】
【化４１】
0004068802.tif 000040
【０１５３】
方法Ｋ−１
４−ブロモチオアニソールを、ｏ−ジクロロベンゼン（ＯＤＣＢ）中で塩化アルミニウムの存在下で、塩化イソブチリルと反応させる。得られたケトンをブロム化し、Ａｌｉｑｕａｔ３３６の存在下でＮａ２ＷＯ４及びＨ２Ｏ２で酸化して、ブロモケトンメチルスルホンにする。次いでこのブロモケトンを、ＤＩＥＡの存在下で適当なアルコキシ又はアリールオキシ酢酸と反応させ、エステル中間体を環化させ、トリフルオロ酢酸イソプロピルの存在下でＤＢＵで脱水して、ラクトンＩａを得る。
【０１５４】
【化４２】
0004068802.tif 000041
【０１５５】
方法Ｌ−１
テトロン酸を、トシルアジドでα−ジアゾケトン誘導体に転化する（同様の製造について、Ｓｔａｃｈｅｌ他、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、１２９頁を参照）。このジアゾ化合物を、酢酸ロジウムの存在下で適当に置換されたアルコールと反応させて（Ｓｔａｃｈｅｌ他、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、１２９頁を参照）、エーテルを得る。この化合物を、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理し、次いで４−メチルチオフェニルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）とスズキ型カップリング反応させる（Ｗｏｎｇ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３年、８２３７頁）。次いでスルフィドを、ＯＸＯＮＥ（登録商標）で酸化して、Ｉｓを得る。
【０１５６】
【化４３】
0004068802.tif 000042
【０１５７】
代表的化合物
表１は、本発明の新規な化合物を示す。
【０１５８】
【表１】
0004068802.tif 000043
0004068802.tif 000044
0004068802.tif 000045
0004068802.tif 000046
0004068802.tif 000047
0004068802.tif 000048
0004068802.tif 000049
0004068802.tif 000050
0004068802.tif 000051
0004068802.tif 000052
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0004068802.tif 000055
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0004068802.tif 000057
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0004068802.tif 000059
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0004068802.tif 000061
0004068802.tif 000062
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0004068802.tif 000081
【０１５９】
生物学的活性を決定するためのアッセイ
式Ｉの化合物は、そのシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を決定するために、下記のアッセイを使用して試験することができる。
【０１６０】
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害
化合物を、全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイに於けるシクロオキシゲナーゼ活性のインヒビターとして試験する。これらのアッセイの両方は、放射免疫検定法を使用して、アラキドン酸に応答するプロスタグランジンＥ２合成を測定する。これらのアッセイに使用される細胞は、ヒト骨肉腫１４３細胞（特にＣＯＸ−２を発現するもの）及びヒトＵ−９３７細胞（特にＣＯＸ−１を発現するもの）である。これらのアッセイに於いて、１００％活性は、アラキドナートの不存在及び存在下でのプロスタグランジンＥ２合成の間の差異として定義される。
【０１６１】
全細胞アッセイ
シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、２４穴マルチディッシュ（ｍｕｌｔｉｄｉｓｈ）（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内の培地１ｍＬ中で、集密的（１〜２×１０５細胞／穴）まで培養する。Ｕ−９３７細胞は、撹拌フラスコ（ｓｐｉｎｎｅｒ  ｆｌａｓｋ）内で増殖させ、２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内で１．５×１０６細胞／ｍＬの最終濃度に再懸濁させる。骨肉腫及びＵ−９３７細胞を洗浄し、１ｍＬのＨＢＳＳ中に再懸濁させた後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯビヒクル１μＬを添加し、試料をゆっくり混合する。全てのアッセイは３組で実施する。次いで、試料を５〜１５分間３７℃でインキュベーションし、その後アラキドン酸を添加する。アラキドン酸（過酸化物無し、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）は、エタノール中の１０ｍＭ貯蔵溶液として調製し、更にＨＢＳＳ中に１０倍に希釈する。この希釈溶液１０μＬのアリコートを細胞に添加して、１０μＭの最終アラキドン酸濃度を得る。対照試料は、アラキドン酸の代わりにエタノールビヒクルと共にインキュベーションする。試料を再びゆっくり混合し、更に１０分間３７℃でインキュベーションする。骨肉腫細胞について、次いで、混合しながら１００μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、細胞単層から溶液を急速に除去することによって反応を停止させる。Ｕ−９３７細胞について、混合しながら１００μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を停止させる。次いで、１００μＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって試料を中和し、ＰＧＥ２レベルを放射免疫検定法によって測定する。
【０１６２】
ＣＨＯトランスフェクションした細胞系を使用する、ＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１についての全細胞アッセイ
ヒトＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２  ｃＤＮＡの何れかを含有する、真核生物の発現ベクトルｐＣＤＮＡＩＩＩで安定にトランスフェクションした、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を、このアッセイに使用する。これらの細胞系を、それぞれＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と呼ぶ。シクロオキシゲナーゼアッセイのために、懸濁培養からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細胞及び付着培養のトリプシン処理によって調製したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］細胞を、遠心分離（３００×ｇ、１０分間）によって収得し、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中で一回洗浄し、ＨＢＳＳ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中に、１．５×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で再懸濁させる。試験する薬物を、ＤＭＳＯ中に、最高試験薬物濃度の６６．７倍にまで溶解する。化合物は典型的に、最高薬物濃度の、ＤＭＳＯ中の系列３倍系列希釈を使用して複製物中の８種の濃度で試験する。細胞（２００μＬ中０．３×１０６細胞）を、試験薬物又はＤＭＳＯビヒクル３μＬと共に、１５分間３７℃で予備インキュベーションする。過酸化物無しＡＡ（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイについて、それぞれ５．５μＭ及び１１０μＭ  ＡＡ）を、エタノール中の濃厚ＡＡ溶液を、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中に１０倍希釈することによって調製する。次いで、細胞を、薬物の存在下又は不存在下で、ＡＡ／ＨＢＳＳ溶液で攻撃させて、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイに於いて０．５μＭ  ＡＡの最終濃度及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイに於いて１０μＭ  ＡＡの最終濃度を得る。反応は、１０μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、続いて２０μＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨで中和することによって停止させる。試料を、３００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、清澄にした上澄み液のアリコートを、ＰＧＥ２のための酵素結合イムノアッセイ（相関ＰＧＥ２酵素免疫検定キット、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．）を使用するＰＧＥ２レベルの決定のために、適当に希釈する。試験化合物の不存在下でのシクロオキシゲナーゼ活性は、エタノールビヒクルでモック攻撃された（ｍｏｃｋ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）細胞に於けるＰＥＧ２レベルに対する、アラキドン酸で攻撃された細胞のＰＧＥ２レベルに於ける差異として決定される。試験化合物によるＰＧＥ２合成の阻害は、正の対照試料中の活性に対する、薬物の存在下での活性のパーセントとして計算される。
【０１６３】
Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−１活性のアッセイ
Ｕ９３７細胞を、５００×ｇで５分間の遠心分離によってペレット化し、リン酸塩緩衝食塩水で１度洗浄し、そして再ペレット化する。細胞を、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬダイズトリプシンインヒビター、２μｇ／ｍＬアプロチニン及び１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドからなる、均質化緩衝液中に再懸濁させる。この細胞懸濁液を１０秒間４回音波処理し、１０，０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離する。上澄み液を、１００，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離する。１００，０００×ｇミクロソームペレットを、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ中に、約７ｍｇプロテイン／ｍＬまで再懸濁させ、−８０℃で貯蔵する。
【０１６４】
ミクロソーム製剤を、使用の直前に溶かし、短い音波処理に付し、次いで、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元したグルタチオン及び１μＭヘマチンを含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に、１２５μｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで希釈する。アッセイは、２５０μＬの最終体積で複製物で実施する。最初に、ＤＭＳＯビヒクル又はＤＭＳＯ中の薬物５μＬを、９６深穴ポリプロピレンタイタープレートのウエル中で、２０μＬの、１０ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に添加する。次いで、ミクロソーム製剤２００μＬを添加し、１５分間室温で予備インキュベーションし、その後０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸２５μＬを添加する。試料を４０分間室温でインキュベーションし、２５μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を停止させる。試料を、２５μＬの１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、その後、放射免疫検定（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ又はＡｍｅｒｓｈａｍアッセイキット）によってＰＧＥ２含有量の定量を行う。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸の存在下でインキュベーションした試料とエタノールビヒクルの存在下でインキュベーションした試料とに於けるＰＧＥ２レベルの差異として定義される。
【０１６５】
精製したヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイ
この酵素活性は、ＣＯＸ−２によるＰＧＨ２へのＰＧＧ２の還元の間の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく色素アッセイを使用して測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄ他、（１９９４年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１巻、１１２０２〜１１２０６頁）。
【０１６６】
組換えヒトＣＯＸ−２を、従来記載された（Ｐｅｒｃｉｖａｌ他、（１９９４年）、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１５巻、１１１〜１１８頁）ようにＳｆ９細胞から精製する。このアッセイ混合物（１８０μＬ）には、ＤＭＳＯ中に、１００ｍＭのリン酸ナトリム、ｐＨ６．５、２ｍＭのｇｅｎａｐｏｌ  Ｘ−１００、１μＭのヘマチン、１ｍｇ／ｍＬのゼラチン、８０〜１００単位の精製酵素（酵素の１単位は、６１０ｎｍで０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を起こさせるために必要な酵素の量として定義される）及び４μＬの試験化合物が含有されている。この混合物を室温（２２℃）で１５分間予備インキュベーションし、その後、アッセイ緩衝液（酵素又はヘマチンを含有しない）中の１ｍＭのアラキドン酸（ＡＡ）及び１ｍＭのＴＭＰＤの音波処理した溶液を２０μＬ添加することによって、酵素反応を開始する。酵素活性は、反応の最初の３６秒間のＴＭＰＤ酸化の初期速度を推定することによって測定される。酸化の非特異速度が、酵素の不存在下で観察され（０．００７〜０．０１０Ｏ．Ｄ．／分）、阻害％を計算する前に差し引かれる。ＩＣ５０値は、対数投与量対阻害％プロットの４パラメーター最少自乗法非直線回帰分析から誘導される。
【０１６７】
ヒト全血アッセイ
原理的説明
ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターのような抗炎症性化合物の生化学的効能の研究のために適しているタンパク質及び細胞富化環境を提供する。研究は、正常なヒト血液にはＣＯＸ−２酵素が含有されていないことを示した。これは、ＣＯＸ−２インヒビターが、正常な血液中のＰＧＥ２産生への影響を有していないことと一致している。これらのインヒビターは、ＣＯＸ−２を誘導するＬＰＳと共にヒト全血をインキュベーションした後でのみ活性である。このアッセイは、ＰＧＥ２産生への選択的ＣＯＸ−２インヒビターの阻害効果を評価するために使用することができる。その上、全血中の血小板には、多量のＣＯＸ−１酵素が含まれている。血液凝固の直後に、血小板はトロンビン仲介機構によって活性化される。この反応は、ＣＯＸ−１の活性化を介してトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）の産生になる。それで、血液凝固後のＴｘＢ２レベルへの試験化合物の影響を試験することができ、ＣＯＸ−１活性のための指数として使用することができる。それゆえ、試験化合物による選択率の程度は、同じアッセイに於いて、ＬＰＳ誘導後のＰＧＥ２のレベル（ＣＯＸ−２）及び血液凝固後のＴｘＢ２のレベル（ＣＯＸ−１）を測定することによって決定することができる。
【０１６８】
方法
Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ２産生）
新しい血液を、男性及び女性のボランティアの両方から、静脈穿刺によってヘパリン化したチューブ内に採集する。被検者は明らかな炎症状態を有さず、血液採集の前少なくとも７日間どのようなＮＳＡＩＤも摂取していなかった。ブランク（ＰＧＥ２の基準レベル）として使用するために、２ｍＬの血液アリコートから血漿を直ちに得る。残りの血液を、ＬＰＳ（１００μｇ／ｍＬ最終濃度、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｅ．ｃｏｌｉから＃Ｌ−２６３０、０．１％ＢＳＡ（燐酸塩緩衝食塩水）中に希釈）と共に、５分間室温でインキュベーションする。５００μＬの血液のアリコートを、２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ）又は２μＬの試験化合物と共に、１０ｎＭから３０μＭまで変化させた最終濃度で、２４時間３７℃でインキュベーションする。このインキュベーションが終わって、血液を１２，０００×ｇで５分間遠心分離して、血漿を得る。１００μＬの血漿のアリコートを、タンパク質沈殿のために４００μＬのメタノールと混合する。上澄み液を得、製造業者の手順に従ってＰＧＥ２をそのメチルオキシメート（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｍａｔｅ）誘導体に転換した後、放射免疫検定キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＲＰＡ＃５３０）を使用して、ＰＧＥ２についてアッセイする。
【０１６９】
Ｂ．ＣＯＸ−１（凝固誘導ＴｘＢ２産生）
新しい血液を、抗凝固薬を含有しないバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）の中に採集する。５００μＬのアリコートを、直ちに、１０ｎＭから３０μＭまで変化させた最終濃度で、２μＬのＤＭＳＯ又は試験化合物を予め装入した、ケイ素化したミクロ遠心分離チューブに移す。チューブを渦状にし、３７℃で１時間インキュベーションして、血液を凝固させる。インキュベーションが終わって、遠心分離（５分間１２，０００×ｇ）により血清を得る。１００μＬの血清のアリコートを、タンパク質沈殿のためにメタノール４００μＬと混合する。上澄み液を得、製造業者の取扱説明書に従って酵素免疫検定キット（Ｃａｙｍａｎ、＃５１９０３１）を使用してＴｘＢ２についてアッセイする。
【０１７０】
ラット足浮腫アッセイ
プロトコル
雄スプレーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１５０〜２００ｇ）を一晩絶食させ、口からビヒクル（１％メトセル又は５％Ｔｗｅｅｎ８０）又は試験化合物を与える。１時間後、永久マーカーを使用して、１本の後足の足首より上のレベルに線を引き、モニターする足の領域を規定する。水置換の原理に基く体積測定計（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、イタリー）を使用して、足体積（Ｖ０）を測定する。次いで、この動物に、２５ゲージ針を有するインシュリン注射器を使用して、足の中に食塩水中の１％カラゲナン溶液（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｉｎｅ）５０μＬ（即ち、足当たり５００μｇのカラゲナン）を、足底下から注射する。３時間後、足体積（Ｖ３）を測定し、足体積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を計算する。この動物を、ＣＯ２窒息及び切れ目を入れた胃損傷の不存在又は存在によって犠牲にする。データを、ビヒクル対照値と比較し、阻害パーセントを計算する。観察者の偏りを除去するために、全ての処理群をコード化する。
【０１７１】
ラットに於けるＮＳＡＩＤ誘導胃疾患
原理的説明
一般的なＮＳＡＩＤの主な副作用は、ヒトに胃損傷を作るその能力である。この作用は、胃腸管内でのＣＯＸ−１の阻害によって起こされると信じられている。ラットは、ＮＳＡＩＤの作用に対して特に敏感である。実際、現在一般的なＮＳＡＩＤの胃腸副作用を評価するために、過去に於いてラットが一般的に使用されている。現在のアッセイに於いては、ＮＳＡＩＤ誘導胃腸損傷は、５１Ｃｒ標識赤血球を全身注射した後の糞便の５１Ｃｒ排泄を測定することによって観察されている。糞便の５１Ｃｒ排泄は、動物及びヒトに於ける胃腸完全性を検出するための十分に確立された感受性の方法である。
【０１７２】
方法
雄スプレーグ−ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）に、経口で試験化合物を、一度に（急性投薬）又は５日間一日２回（慢性投薬）で投薬する。最後の用量を投薬した直後に、ラットに、ドナーラットからの５１Ｃｒ標識赤血球０．５ｍＬを尾静脈から注射する。これらの動物を、随意に食物及び水を入れた代謝ケージの中に個々に入れる。糞便を４８時間採集し、５１Ｃｒ糞便排泄を、全注射用量のパーセントとして計算する。５１Ｃｒ標識赤血球は、下記の手順を使用して調製する。１０ｍＬの血液を、ドナーラットから大静脈を介してヘパリン化したチューブ内に採集する。血漿を遠心分離によって除去し、等体積のＨＢＳＳを補給する。この赤血球を４００Ｃｉの５１クロム酸ナトリウムと共に、３０分間３７℃でインキュベーションする。インキュベーションが終わって、赤血球を２０ｍＬのＨＢＳＳで２回洗浄して、遊離の５１クロム酸ナトリウムを除去する。この赤血球を最終的に１０ｍＬのＨＢＳＳ中に再構成し、この溶液０．５ｍＬ（約２０Ｃｉ）をラット当たりに注射する。
【０１７３】
リスザルに於けるタンパク質喪失胃疾患
原理的説明
タンパク質喪失胃疾患（ＧＩ管内の循環細胞及び血漿タンパク質の出現として証明される）は、標準的非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する顕著で用量制限する逆応答である。これは、５１ＣｒＣｌ３溶液の静脈内投薬によって定量的に評価される。この同位体イオンは、細胞及び血清グロビン並びに細胞小胞体にどん欲に結合することができる。それゆえ、同位体を投与して２４時間後に採集した糞便中に現れる放射能活性の測定によって、タンパク質喪失胃疾患の感受性で定量的な指数が得られる。
【０１７４】
方法
雄リスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、Ｈ２Ｏビヒクル中の１％メトセル若しくは５％Ｔｗｅｅｎ８０（３ｍＬ／ｋｇ、一日２回）又は５日間１〜１００ｍｇ／ｋｇ、一日２回の用量での試験化合物で、胃管による栄養補給により処理する。最後の薬物／ビヒクル投薬の１時間後に、静脈内５１Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇの燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の５Ｃｉ／ｋｇ）を投与し、代謝ケージ内で２４時間糞便を採集し、排泄された５１Ｃｒについてガンマカウントによって評価する。静脈血液を、最後の薬物投与の１時間及び８時間後にサンプリングし、薬物の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定する。
【０１７５】
代表的生物学的データ
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターであり、それで前記に列挙したようなシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療で有用である。シクロオキシゲナーゼに対するこの化合物の活性は、下記に示す代表的結果に見ることができる。このアッセイに於いて、阻害は、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１又はシクロオキシゲナーゼ−２及び推定上のインヒビターの存在下で合成されたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定することによって決定される。
【０１７６】
ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２合成を、阻害されない対照に比較したとき得られるものの５０％まで戻すために必要な、推定上のインヒビターの濃度を表わす。
【０１７７】
生物学的アッセイのあるものについての結果を、表ＩＩ、
ＩＩＩ及びＩＶに示す。
【０１７８】
【表２】
0004068802.tif 000082
【０１７９】
【表３】
0004068802.tif 000083
【０１８０】
【表４】
0004068802.tif 000084
0004068802.tif 000085
0004068802.tif 000086
0004068802.tif 000087
【０１８１】
本発明を、下記の限定されない実施例によって示す。実施例に於いて、他に記載しない限り、下記の通りである。
【０１８２】
（ｉ）全ての操作は、室温又は環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った。
【０１８３】
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、減圧（６００〜４０００パスカル、４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃以下の浴温で、回転蒸発器を使用して行った。
【０１８４】
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例証のみのために示す。
【０１８５】
（ｉｖ）融点は補正せず、ｄ’は分解を示す。示した融点は、記載したようにして調製した物質について得られたものであり、多形は、幾つかの調製で、異なった融点を有する物質が単離する結果になり得る。
【０１８６】
（ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、下記の方法、即ち、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法又は微量分析データの少なくとも一つによって保証された。
【０１８７】
（ｖｉ）収率は例証のみのために示す。
【０１８８】
（ｖｉｉ）示したとき、ＮＭＲデータは、記載した溶媒を使用して３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで決定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の部（ｐｐｍ）で示される、主診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形式である。信号形状について使用される一般的な略号は、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．ブロード等々である。更に、「Ａｒ」は芳香族信号を示す。
【０１８９】
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する。下記の略号も使用した。ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１９０】
実施例１
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン
−１０℃に冷却したクロロホルム（１．０Ｌ）中の塩化アルミニウム（１３６ｇ、１．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、イソブチリルクロリド（１１５ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、チオアニソール（１００ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を滴下により添加した。添加が完結して、反応を室温で１．５時間進めた。反応物を１０℃に冷却し、水（７５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機相を分離し、水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）、食塩水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮した後、得られた粗製生成物を、高真空下で３０分間放置して結晶化させて、褐色固体として標題化合物を得た。
【０１９１】
工程２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン
トルエン（４３ｍＬ）中の、２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（２８．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、工程１）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（１１．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．９ｇ、ペレット、３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、濃厚なシロップとして標題化合物を得た。
【０１９２】
工程３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン
ｔ−ブタノール（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（４５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、工程２）の冷（４℃）溶液に、水（１．４Ｌ）中のＯＸＯＮＥＴＭ（１９４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、生成物を２時間強く振った（ｓｗｉｓｈｅｄ）。濾過によって生成物を捕集し、黄色固体として標題化合物を得た。
【０１９３】
工程４：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．５１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、工程３）、ＣＭＣ（１．１３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にまで１８時間撹拌した。次いで、ＤＢＵ（０．６３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、引き続いて水、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物中で粉砕し、固体として標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：９３〜９５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９；
実測値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．２８。
【０１９４】
実施例２
３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、３−フルオロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１３６〜１３８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，Ｍ），７．３１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
【０１９５】
実施例３
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、３，５−ジフルオロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１５９〜１６１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），
３．１７（３Ｈ，ｓ），６．７８−６．８４（３Ｈ，ｍ），
７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９；
実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．３０。
【０１９６】
実施例４
３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、フェノキシ酢酸及び２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例１、工程４）から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），
２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ），
７．３０−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ）。
【０１９７】
工程２：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で、３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と共に１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１３５〜１３６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．０６；Ｓ，８．９５；
実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．１０；Ｓ，８．８４。
【０１９８】
実施例５
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−ブロモ酢酸，２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、実施例１、工程３）の０℃溶液に、ピリジン（２３．５ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（２４．９ｍＬ、２８５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ２時間かけて添加した。反応混合物を室温にまで加温し、更に１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物３．５０ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０１９９】
工程２：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
水素化ナトリウム、６０％分散液（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をヘキサンで濯ぎ、７ｍＬのＤＭＦ中に再懸濁させ、０℃まで冷却した。この懸濁液に、２，４−ジフルオロフェノール（１７０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分後に、２−ブロモ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（工程１）（２３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水（２×）、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、４７０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０２００】
工程３：３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
アセトニトリル（７ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（工程２）（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１８７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で２０分間加熱した。室温にまで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、綿上で濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中で強く振って、標題化合物１２２ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
実施例６
３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、４−クロロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１１３〜１１４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【０２０２】
実施例７
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、３，４−ジクロロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１４４〜１４５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【０２０３】
実施例８
３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、４−フルオロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。
【０２０４】
実施例９
３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、４−フルオロフェニルチオ酢酸から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）。
【０２０５】
実施例１０
３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
メタノール（２０ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロチオフェノール（１．０ｇ）及びブロモ酢酸メチル（１．２ｇ）の混合物に、ＮａＯＨの溶液（３ｍＬの水中に１０Ｎの０．６９ｍＬ）２ｍＬを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで１０Ｎ  ＮａＯＨ２ｍＬを添加し、混合物を更に１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水に入れ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、３，５−ジフルオロフェニルチオ酢酸８５０ｍｇを得た。この酸を、工程１に於けるようにして反応させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２０６】
実施例１１
３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、フェニルチオ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９８〜１１４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６１（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｏ４Ｓ２についての計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．８４；Ｓ，１７．１２；
実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．９０；Ｓ，１６．９４。
【０２０７】
実施例１２
３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−フェニルアミノ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
アニリンを使用した以外は、実施例１３、工程１に記載した手順に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
工程２：３−Ｎ−フェニルアミノ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
２−フェニルアミノ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステルを使用した以外は、実施例１３、工程２に記載した手順に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），６．７０（３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２０９】
実施例１３
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
トルエン（２．５ｍＬ）中の、２−ブロモ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（実施例５、工程１）（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（３．０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１１５℃で１６時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８５０ｍｇを得た。
【０２１０】
工程２：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中で強く振って、標題化合物２６６ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
実施例１４
３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン
酢酸エチル（１．２Ｌ）及びシクロヘキサン（１．７Ｌ）中の、２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン（実施例１、工程１）（４１７．９４ｇ）の溶液に、臭素（１１０ｍＬ）を少しずつ添加した。１０分間撹拌した後、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。次いで、この混合物に、タングステン酸ナトリウム（６．７ｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２５ｇ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を５０℃まで加熱し、過酸化水素（３０％、６００ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで、酢酸エチル及び水をこの混合物に添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、標題化合物を結晶化させ、濾過により捕集した。
【０２１２】
工程２：２−シクロヘキシルオキシ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
エタノール３０ｍＬ中の、２−シクロヘキシルオキシ酢酸（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３．０ｇを得た。
【０２１３】
工程３：３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
アセトニトリル５ｍＬ中の、前記の工程からのエステル（４９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１ｍＬ）の溶液を、１５時間還流下に加熱した。冷却した溶液に、５％ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１４３〜１４４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６６（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
分析、Ｃ１９Ｈ２４Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．６４；
実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．５７。
実施例１５
３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
０℃で、トリエチルアミン（３３５μＬ）を、アセトニトリル５ｍＬ中のチオフェノキシ酢酸（１６１ｍｇ）及び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（２７２ｍｇ、ＷＯ９５００５０１、実施例９、工程１）の溶液に添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＤＢＵ（２６５μＬ）を添加した。この混合物を３０分間−２０℃で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に精製した。不純な生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４Ｓ２についての計算値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，４．０７；
実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．１８。
【０２１４】
実施例１６
３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−フェニルプロパン酸  ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（１．０５ｇ、実施例１、工程２）の−３０℃の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニルプロピオニルクロリド（１．６８ｇ）、続いてピリジン（７９１ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃までゆっくり加温させ、１２時間撹拌した。酢酸エチルをこの混合物に添加し、それを１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．３６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｔ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｔ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２１５】
工程２：３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の、前記の工程からのエステル（１．１４ｇ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（８０％分散液１２０ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、これを氷を含む１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５９６ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｄ）。
【０２１６】
工程３：３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の、前記の工程からのラクトン（５９６ｍｇ）の０℃の溶液に、ＭＭＰＰ（２×５９０ｍｇ）を分配して添加し、混合物を２５℃までゆっくり加温した。２時間後、２５℃で混合物をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中で強く振って、標題化合物５３０ｍｇを得た。
分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，５．６５；
実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．７８。
【０２１７】
実施例１７
３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
求電子剤として３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用した以外は、実施例１９の工程１、２及び３と同様の手順を使用して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．４５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．４５−６．５５（２Ｈ，ｄ），７．００−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
【０２１８】
実施例１８
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１９の工程４と同様の手順を使用し、実施例１７で得られた化合物を使用して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ），７．７５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
【０２１９】
実施例１９
３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：酢酸  ２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
ジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（１５０ｇ、実施例１、工程２）、ＤＢＵ（２１７ｇ）及びＤＭＡＰ（７ｇ）の０℃の溶液に、塩化アセチル（１１２．２ｇ）を滴下により添加し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。更にＤＢＵ（３２．５ｇ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ、次いでヘキサン中の２５％酢酸エチル中で強く振り、次いで濾過し、乾燥して、標題化合物７４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２２０】
工程２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の、前記の工程のエステル（７４ｇ）の０〜５℃の溶液に、ＮａＨ（９ｇ、８０％分散液）を少しずつ添加し、混合物を３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液をゆっくり添加した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサン中で強く振って、標題化合物（３８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）。
【０２２１】
工程３：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（フェニルヒドロキシメチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＴＨＦ中の、前記の工程で得られたラクトン（７０２ｍｇ）の−７８℃の溶液に、０．６７Ｍ  ＬＤＡ（９．２５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間反応させた。次いで、塩化ベンジル（９１３ｍｇ）を−７８℃で添加し、１５分後に、混合物を氷を含む１Ｎ  ＨＣｌに注いだ。有機物質を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＭＭＰＰ（４．９ｇ）を添加し、混合物を加温し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を、氷を含む水に注ぎ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９０ｍｇを得、この化合物をメタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして触媒量のＮａＯＨを添加した。混合物を、氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。
【０２２２】
工程４：３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
残渣をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、ジョーンズ試薬（３Ｍ、１５０μＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中で強く振って、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
分析、Ｃ２０Ｈ１８Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，４．８４；
実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，５．２３。
【０２２３】
実施例２０
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
実施例２１、工程３からの（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン及びフェノキシ酢酸を使用した以外は、実施例１で使用したものと同様の手順を使用して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．３０（８Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ）。
【０２２４】
実施例２１
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
工程１：シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン
０℃の５８ｍＬのＣＨＣｌ３中の無水塩化アルミニウム（９．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロペンタンカルボニルクロリド（１０．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、続いてチオアニソール（７．２１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を冷却しながら添加し、層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした水層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題ケトン１１．９ｇを得た（９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｑ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０２２５】
工程２：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン
４．７ｍＬのＣＣｌ４及び９．６ｍＬのトルエン中の、工程１からのケトン（７．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２．１１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び粉末にしたＮａＯＨ（２．８８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この褐色の混合物に、５％ＨＣｌ水溶液１００ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色ろう状固体として標題化合物５．４ｇを得た（７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ洗浄により消失する），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
工程３：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン
工程２で得られたスルフィド（５６ｇ）を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ＭＭＰＰ（１３９ｇ）で処理し、３時間撹拌した。有機層をジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０２２７】
工程４：４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
前記の工程からのヒドロキシケトンを、実施例１、工程４のための手順に於けるようにして、フェニルチオ酢酸と反応させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−２．０５（８Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ）。
【０２２８】
実施例２２
４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中の、１−（ヒドロキシシクロペンチル）−（４−メチルチオフェニル）メタノン（５２ｇ、実施例２１、工程２）の溶液に、ＭＭＰＰ（６１ｇ）を少しずつ添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させて、スルホキシド中間体を得、これ（７．５６ｇ）をＴＦＡＡ（１００．０ｍＬ）中に溶解し、３時間還流させた。この混合物を０℃まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を滴下により窒素下で添加した。０．５時間激しく撹拌した後、酢酸（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、塩素ガスを２０分間バブリングさせた。過剰の塩素を真空下で除去し、混合物を氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を０℃まで冷却し、ｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで中和し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中で強く振った。次いで、このヒドロキシケトン（３２５ｍｇ）を、フェニルチオ酢酸（２００ｍｇ）を使用して、実施例１、工程４に於けるようにして反応させて、中間体（３００ｍｇ）を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５−２．２０（８Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ）。
【０２２９】
実施例２３
３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを使用した以外は、実施例１６についてのものと同様の手順を使用して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｄ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
【０２３０】
実施例２４
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン
プロピオニルクロリドを使用した以外は、実施例１、工程１で使用したものと同様の手順に従って、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを得た。次いで、クロロホルム（２．２Ｌ）中のこの化合物（１６３．４ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、臭素（２００ｍＬのＣＨＣｌ３中の４０ｍＬ）及び濃ＨＢｒ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン１：１中で強く振って、標題化合物（１９１ｇ）を得た。
【０２３１】
工程２：５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びチオフェノキシ酢酸（３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。Ｔ．Ｌ．Ｃ．は、残留するブロモケトンを示さず、ＤＢＵ（４．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を通して更に１時間、空気をバブリングさせた。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で強く振って、薄黄色粉末として標題化合物（６．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。
【０２３２】
工程３：５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン
前記の工程からのアルコール（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２４時間加熱した。０℃まで冷却した後、生成した沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として標題化合物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。
【０２３３】
工程４：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、前記の工程で得られた化合物（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ５７−８６％、〜１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、更にｍＣＰＢＡ（２．０ｇ）を添加した。更に１時間撹拌した後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、白色泡（２．０ｇ）としてジスルホンを得た。ＤＭＦ中の３，４−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、ＤＭＦ中の上記のジスルホン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（６００ｍｇ）として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８６（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ）。
【０２３４】
実施例２５
３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、実施例５、工程１の化合物と同様にして調製した）及び５−クロロ−２−ピリジノール（０．４１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで６５〜７０℃で３時間加熱した。揮発性溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、無色の油状残渣を得、これをＥｔ２Ｏ中で強く振って、白色粉末（２３０ｍｇ）として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．９４（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。
【０２３５】
実施例２６
３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．２０（６Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
実施例２７
３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２３７】
実施例２８
３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、３−ヒドロキシイソキノリンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．４０−８．１０（９Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
実施例２９
３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン
工程１：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フェノキシペンタ−１，４−ジオン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に、１−フェノキシブト−３−エン−２−オン（１．０ｇ）（Ａ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｒ．Ｄ．Ｌｕｃｃｉ，Ｗ．Ｙ．Ｆｕ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｅｒｈａｒｄｔ及びＷ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００巻、２１５０頁（１９７８年））、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．６２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３４３ｍＬ）を含有する混合物に、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（１１０ｍｇ）を添加した。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、油として標題化合物１４０ｍｇを得た。
【０２３９】
工程２：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン
メタノール（８０ｍＬ）中の、工程１のジケトン（１２０ｍｇ）に、ＤＢＵ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。次いで、メタノールを蒸発させ、粗製混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２４０】
工程３：（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン
ジクロロメタン（４．５ｍＬ）及びメタノール（２．４ｍＬ）中の、工程２で得た化合物（６０ｍｇ）に、水（１ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（４５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水をこの混合物に添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機層を一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．６５（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
【０２４１】
実施例３０
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン
工程１：３，４−ジフルオロフェノキシメチルビニルケトン
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）リチウム塩の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加した。１８時間後に、得られた透明な溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（６７ｍＬ）に注いだ。次いで、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル相を、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３次いでＨ２Ｏで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた後、橙色油を得、次の工程にそのまま使用した。
工程２：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）シクロペント−２−エノン
前の工程で得られた化合物を使用した以外は、実施例２９に記載した手順に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．６０（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，Ｑ），８．１０（４Ｈ，２ｄ）。
【０２４２】
実施例３２
３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシベンゾチオフェンから標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１５０〜１５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９２−７．９９（５Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
実施例３７
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、４−ピリドン（３８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）続いてＤＢＵ（６２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間で室温にまでゆっくり加温し、次いで１〜２時間６０〜７０℃まで加温した。この混合物を室温に冷却し、氷を含む希ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１、アセトン／トルエン）によって精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３） δ１．８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．９−８．１（４Ｈ，ＡＢ），８．４−８．５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
実施例３８
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、３−ヒドロキシピリジン（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）続いてＤＢＵ（６２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間で室温にまでゆっくり加温し、次いで１〜２時間６０〜７０℃まで加温した。この混合物を室温にまで冷却し、氷を含む希ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１、アセトン／トルエン）によって精製して、標題化合物を得た。
分析、Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．９０；
実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，４．８１；Ｎ，３．９０。
【０２４５】
実施例３９
３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１６８〜１６９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）。
【０２４６】
実施例４４
３（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノールから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１９２〜１９４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）ｄ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
分析、Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，３．６３；
実測値：Ｃ，５４．０９；Ｈ，３．７２。
【０２４７】
実施例４５
３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、５−クロロ−２−メルカプトピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
実施例４６
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン
１−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オンを使用した以外は、実施例２９について記載した同様のプロトコルを使用して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．６０（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），６．６０−６．８５（３Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，２ｄ）。
【０２４９】
実施例４７
３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８．６８（２Ｈ，ｄ）。
【０２５０】
実施例４８
３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン
０℃の１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（９０ｍＬ）に、２−アミノ−３−メチルピリジン（６．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、４Ｎ  ＮａＮＯ２水溶液（１３ｍＬ）を１５分間かけて滴下により添加した。この混合物を更に撹拌し、１時間かけて室温にまで加温した。次いで、１０ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによって、ｐＨを６〜７に調節した。次いで、全体の混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製物質をＥｔ２Ｏと共に強く振って、白色固体として標題化合物（２．５ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０２（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
工程２：３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−３−メチルピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２５２】
実施例４９
３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７６〜１７７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ）。
【０２５３】
実施例５１
３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５についての手順に従って、３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１２７〜１２９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
分析、Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ２についての計算値：Ｃ，４９．１７；Ｈ，３．８５；Ｎ，７．６５；
実測値：Ｃ，４９．０１；Ｈ，３．８４；Ｎ，７．３７。
【０２５４】
実施例５２
３−（５−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシイソキノリンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）ｄ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９５（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
実施例５３
３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−６−アミノピリジンから標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１６５〜１６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７４（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．１７（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２５６】
実施例５４
３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５についての手順に従って、３−クロロ−４−フルオロフェノールから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１３０〜１３２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２５７】
実施例５５
３−（６−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、６−ヒドロキシキノリンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７１〜１７２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８２（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
実施例５６
３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
実施例５７
３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−メルカプトチアゾールを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７４〜１７６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６７（６Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，ｄ）。
【０２６０】
実施例５８
３−（３−フルオロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１５７〜１５９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｍ）。
【０２６１】
実施例１０９ａ
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中の、実施例１、工程３のアルコール（２９．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（２５ｍＬ）及びアセトキシアセチルクロリド（２５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７時間後に、ＤＢＵ（３１ｍＬ）を反応混合物に添加した。８０℃で１時間後に、ＤＢＵの第二の部分（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間保持した。この反応混合物を室温にまで冷却させた。混合物を１００ｍＬの濃ＨＣｌを含有する氷−水（２．５Ｌ）に注いだ。褐色の固体を捕集し、熱アセトニトリルに溶解し、シリカの栓を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃ中で強く振って、標題化合物（２１．２ｇ、６２％）を得た。
【０２６２】
工程２：５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
ベンゼン（３５０ｍＬ）中の、工程１のアルコール（１８．１６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過剰の２−ヨードプロパン（１９．３ｍＬ）及びＡｇ２ＣＯ３（５３．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を熱ＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発させた後、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて５％のＣＨ２Ｃｌ２を添加）によって精製して、標題化合物１９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２５（６Ｈ，ｄ），１．７０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，七重項），８．０５（４Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
実施例１０９ｂ
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（１８０ｍＬ）中の、実施例１、工程３のアルコール（１４．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（１０．０ｍＬ）及びアセトキシアセチルクロリド（１２．７ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間後に、ＤＢＵ（１５．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。８０℃で１時間後に、ＤＢＵの第二の部分（２０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間保持した。反応混合物を室温にまで冷却させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。食塩水（１００ｍＬ）を添加した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を蒸発させて、褐色の残渣を得た。この固体に、ＣＨ２Ｃｌ２−トルエンの２：１混合物（１５０ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２−トルエンで洗浄して、標題化合物７．０ｇを得た。
【０２６４】
工程２：５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
ベンゼン（５．０ｍＬ）中の、工程１のアルコール（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過剰の２−ヨードプロパン（１０５ｍＬ）及びＡｇ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１８時間後に、反応混合物をセライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。蒸発させた後、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２５（６Ｈ，ｄ），１．７０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，七重項），８．０５（４Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
実施例１１０
３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、３−トリフルオロメチルフェノールから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６．７Ｈｚ）。
分析、Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，４．０２；
実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，４．０１。
【０２６６】
実施例１１１
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルエステル
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（２．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸水素エチル（２．０２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（６．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶解した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、次いでＤＢＵ（４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＨＣｌとの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（９０％エーテル／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物２．５０ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０９（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），３．１６（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ）。
【０２６７】
工程２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のピペリジン（２８４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、工程１からの生成物（３１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を一部に添加し、混合物を２０時間還流下に加熱した。得られた溶液を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ中に注いだ（ガス発生）。有機層を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物１７５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０８（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１．６５（６Ｈ，ｓ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０（４Ｈ，ｍ）。
【０２６８】
実施例１１２
５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ベンゼン（２０．０ｍＬ）中の、実施例１０９、工程１のアルコール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ヨードブタン（３００μＬ）及びＡｇ２ＣＯ３（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４時間後に、反応混合物をセライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。蒸発させた後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として標題化合物１５０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．０９（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），８．００（４Ｈ，ｓ）。
【０２６９】
実施例１１３
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−ペントキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：ペンチル−３−オキシ酢酸
ベンゼン（２００ｍＬ）中の３−ペンタノール（１７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後に、クロロ酢酸ナトリウム塩（２５．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を前記の混合物に添加した。還流下に２時間後に、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌで酸性にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ケイ酸上で濾過した（ヘキサン中３０％ＥＯＡｃ）。溶媒を蒸発させた後、蒸留によって標題化合物を精製した（５．０ｇ）。
【０２７０】
工程２：ペンチル−３−オキシ酢酸  ２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）プロパン−１−オン−イルエステル
実施例１、工程３について記載したと同様のプロトコルを使用して、標題化合物を得た。
【０２７１】
工程３：５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−ペンチルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、工程２のエステル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を穏やかに加熱して、橙色混合物を得た。標準的な抽出作業手順（ＥｔＯＡｃ）の後で、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中で濾過することによって標題化合物１１５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８５（６Ｈ，ｔ），１．６０（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，五重項），８．０５（４Ｈ，ｓ）。
【０２７２】
実施例１１５
２−（５−クロロ−２−ピリジンオキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン
１−（５−クロロピリジル−２−オキシ）ブト−３−エン−２−オンを使用した以外は、実施例２９について記載した同様のプロトコルを使用して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．５０（２Ｈ，ｔ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）。
【０２７３】
実施例１１６
３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２７４】
実施例１１７
（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−オン
−７２℃の無水ＴＨＦ３００ｍＬ中の、４−ブロモチオアニソール（２７．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（５４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−５５℃より低く維持するような速度で添加し、混合物を−７２℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ５０ｍＬ中の２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−エチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１６．８ｇ、９０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、１３１３頁）の溶液を、滴下により添加し、混合物を−７２℃で１５分間撹拌した。次いで、酢酸（１３ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を−７２℃で更に１０分間撹拌した。反応物を−７２℃で２５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液でクエンチし、室温にまで加温させた。標題生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２．５及び５％で、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体２２．４ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２ジアステレオ異性体１．８：１の混合物）ｄ０．５８，１．５２，１．６８及び２．０５（２Ｈ，４ｍ），０．７０及び１．３６（３Ｈ，２ｓ），０．７３及び０．９８（３Ｈ，２Ｔ），１．００（９Ｈ，２ｓ），２．４７（３Ｈ，２ｓ），２．４７及び２．５７（１Ｈ，２ｓ）Ｈ），４．８０及び５．００（１Ｈ，２ｓ），７．２０（２Ｈ，２ｄ），７．４５（２Ｈ，２ｄ）。
【０２７５】
工程２：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−ブタノン
工程１の生成物（３２．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（９００ｍｇ）及び水３５ｍＬの混合物を、１時間還流まで加熱した。標題化合物を、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中に抽出し、この溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０２７６】
工程３：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ブタノン−１−オン
氷浴（反応物の温度を２５℃より低く維持するため）中のＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中の、工程２の生成物に、ｔ−ＢｕＯＨ１００ｍＬ、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（登録商標）２．３ｇ及び水４５０ｍＬ中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（２３８ｍｍｏｌ  ＫＨＳＯ５）７３．１ｇの溶液を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこれを、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。標題化合物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／トルエン２０及び４０％で、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油２３．８ｇを得た。キラルシフト試薬Ｅｕ（ｈｆｃ）３でのＮＭＲ実験によって、９４％を越えるエナンチオマー過剰率が示された。［α］Ｄ２５＝−１１．２゜（ｃ＝０．８、ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ）。
【０２７７】
工程４：（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンから標題化合物を調製した。
［α］Ｄ＝＋９．４゜（ｃ＝０．９、アセトン）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），３．１８（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ）。
【０２７８】
実施例１１８
（５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１１７について記載した手順に従って、４−クロロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
【０２７９】
実施例１１９
３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
実施例１２０
３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、実施例１０９、工程１）、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び粉末化ＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水 ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨと共に強く振って、薄黄色固体として標題化合物（１．７ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８１】
実施例１２１
３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
６７％ＥｔＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の、３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｇ）の混合物を、１時間還流させた。この熱い混合物を、セライトを通して濾過した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥して、褐色粉末として標題化合物（１．２ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７２（６Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０２８２】
工程２：３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の、３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｍ  ＮａＮＯ２水溶液（４５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この溶液は透明になり、次いで沈殿が生成した。３０分間撹拌した後、このジアゾ化混合物を、０℃の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで７０〜８０℃に１０分間加熱し、室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、真空下で乾燥した。ＥｔＯＨ−アセトンからの再結晶によって、淡黄色固体として標題化合物（３６０ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
実施例１２２
３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中の、３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例１２１、工程１）の懸濁液に、４Ｍ  ＮａＮＯ２水溶液（４５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。０℃で３０分間撹拌した後、６０％ＨＰＦ６水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。沈殿を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、ジアゾニウム塩８５０ｍｇを得た。
【０２８４】
次いでこのジアゾニウム塩を、プロパントーチで、化合物が分解し始めるまで加熱した。暗褐色の残渣をアセトンに溶解し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：３）での溶出して、薄黄色固体として標題化合物（１００ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７２（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２８５】
実施例１２３
３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−（３−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び粉末化ＫＯＨ（３２０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶出により、固体残渣を得た。この残渣をＥｔＯＨと共に強く振って、標題化合物１．６ｇ（７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８２（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），８００（４Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ）。
【０２８６】
工程２：３−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
６７％ＥｔＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の、３−（４−メチル−４−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｇ）の混合物を、１時間還流させた。この熱い混合物を、セライトを通して濾過した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥して、褐色粉末として標題化合物（１．４ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．９８（４Ｈ，ｍ）。
【０２８７】
工程３：３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の、３−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｍ  ＮａＮＯ２水溶液（５００ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分間撹拌した後、このジアゾ化混合物を、０℃の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで７０〜８０℃に１０分間加熱し、室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶出により、固体残渣（１００ｍｇ）を得た。ＥｔＯＨからの再結晶により、純粋な標題化合物（９０ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
実施例１２４
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−１−ペンタノン及び４−フルオロフェノールから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０８（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０２８９】
実施例１２５
３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−（ジエチルアミノ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（２．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ジエチルアミン（１．６２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物１．７０ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８５（６Ｈ，ｔ），１．７０（６Ｈ，ｓ），２．３７（４Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
工程２：３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
水素化ナトリウム、６０％懸濁液（０．４７８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ジエチルアミノ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（１．７０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。得られた混合物を、室温に１５分間加温した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。残渣を、エーテル／ヘキサン中で強く振ることによって精製して、濾過して結晶性固体５００ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（６Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｑ），３．１７（３Ｈ，ｓ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
実施例１２７
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（９５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、実施例２５）の室温の溶液に、３，５−ジクロロ−２−ピリドン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間穏やかに還流するまでゆっくり加温した。混合物を２５℃に冷却し、揮発物を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。
分析、Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，５０．４８；Ｈ，３．５３；Ｎ，３．２７。
実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，３．４９；Ｎ，３．２１。
【０２９２】
実施例１２８
（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１１７について記載した手順に従って、４−ブロモフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ）。
【０２９３】
実施例１２９
（５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施例５、工程１の化合物と同様にして調製した）及び４−メトキシフェノールから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０８（２Ｈ，ｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ）。
【０２９４】
実施例１３０
（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン
−７２℃の、リチウムジイソプロピルアミド（０℃で、無水ＴＨＦ２００ｍＬ中で、ジイソプロピルアミン１３ｍＬとヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ５４ｍＬとから調製した）の溶液に、内部温度を−６０℃より低く維持するような速度で、２−（ｓ）−ｔ−ブチル−５−（ｓ）−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１２．９５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、１３１３頁）をゆっくり添加し、この混合物を−７２℃で１時間熟成した。１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を素早く添加し、反応温度が−４５℃まで上昇し、混合物を−７２℃で４５分間熟成させ、次いで２０分間以上かけて−２０℃まで加温した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、減圧下で蒸留して、褐色油ＢＰ９０℃／２０ｍｍＨｇ７．５１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ジアステレオ異性体３．２：１の混合物）ｄ０．９７（９Ｈ，２ｓ），１．５０及び１．５４（３Ｈ，２ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，２ｄ）。
【０２９５】
工程２：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン
実施例１１７、工程１、２及び３の手順を使用して、工程１の生成物を標題化合物に転換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）。
【０２９６】
工程３：（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（５．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（９．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、エステル化が完結したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶出により、油として標題化合物６．０ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ）。
【０２９７】
工程４：（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン及び５−クロロ−２−ピリジノールから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
実施例１３３
３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−１−ペンタノン（実施例１、工程１、２及び３の化合物のものと同様の方式で調製した）及び５−クロロ−２−ピリジノールから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．９０（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
実施例１３４
３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸
０℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＮａＨ（油中８０％）（１５．７ｇ、５２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸（２８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及びａ−メチルシクロプロパンメタノール（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で撹拌した。１８時間後に、反応混合物を冷Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｈ２Ｏ相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。水相をＨＣｌで酸性にし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで、粗製油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン＋ＡｃＯＨ中４０％ＥｔＯＡｃへ）により精製して、標題化合物５．０ｇを得た。
【０３００】
工程２：２−（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸  ２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸（１．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ；実施例１３４、工程１）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（１．３７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ；実施例１、工程３）、ＣＭＣ（８．９０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間放置した。得られた混合物を、ＮＨ４ＯＡｃ（２０％）とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物５９０ｍｇを得た。
【０３０１】
工程３：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（５９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ；実施例１３４、工程２）の溶液に、トリフルオロ酢酸イソプロピル（２９４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７８２ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。
７０℃で１８時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物２７０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．２０−０．５０（５Ｈ，ｍ），０．９０（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，五重項），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
【０３０２】
実施例１３６
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−トリフルオロブタン−１−オンを使用して、実施例１０９について記載した手順に従って、標題化合物を得た。
【０３０３】
工程２：３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．３０（６Ｈ，２ｄ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，五重項），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
【０３０４】
実施例１４０
５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
（５Ｒ）−５−エチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（これは、実施例１０９、工程１の手順に従って、実施例１１７、工程３の化合物から調製した）を使用して、実施例１０９、工程２に記載したようにして、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８０（６Ｈ，２ｄ），１．６０（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，五重項），８．００（４Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
実施例１４１
５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、実施例１０９、工程１）の混合物に、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．２ｅｑ）及びヨウ化ネオペンチル（５８５μＬ）を添加した。７０℃で１８時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた後、白色固体として標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（９Ｈ，ｓ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），８．００（４Ｈ，ｍ）。
【０３０６】
実施例１４３
５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸  ２（Ｒ）−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オン−２−イルエステル
（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸及び実施例１１７、工程３からの２（Ｒ）２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オンを使用して、実施例１３４、工程２に記載したようにして、標題化合物を調製した。
【０３０７】
工程２：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１３４、工程３に記載したようにして、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．１−０．４（４Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄｄ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），８．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０８】
実施例１４４
５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：（±）２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール
−７２℃に冷却したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソール（５１ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１２０ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を、３０分間かけて滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメタクロレイン（２０．３ｇ）の溶液を、５分間かけて添加した。この反応混合物を２０分間かけて−２０℃まで加温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。生成物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出物を濾過し、濃縮して、黄色油として標題化合物（５５ｇ）を得た。
【０３０９】
工程２：（±）２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール
０℃に冷却したＭｅＯＨ（１Ｌ）中の、工程１からの生成物（５５ｇ、粗製）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（Ｈ２Ｏ７００ｍＬ中１９０ｇ）の溶液を２時間かけて添加した。この混合物を更に３時間５℃で撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留する水性混合物を２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１Ｌで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として標題化合物（２２ｇ）を得た。
【０３１０】
工程３：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール
−２５℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の乾燥４Ａ分子ふるい（２０ｇ）及びＴｉ（Ｏ２Ｐｒ）４（２４．８ｍＬ）の溶液に、（＋）−酒石酸ジイソプロピル（２２．４ｍＬ）を滴下により添加した。−２５℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中の（±）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（２１ｇ）の溶液を、滴下により添加し、続いてｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（２０ｍＬ、デカン中５Ｍ）を添加した。この反応混合物を−２５℃で５時間撹拌し、次いで酒石酸の１０％水溶液５００ｍＬでクエンチした。１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、最初に３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、続いて１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標題化合物（９ｇ）を得た。
【０３１１】
工程４：（Ｒ）−（２−メチルオキシラン−２−イル）−（４−メタンスルホニルフェニル）メタノール
工程３に記載したものと同じ手順に従って、４Ａ分子ふるい１５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４１２．４ｍＬ、（−）−酒石酸ジイソプロピル１１．２ｍＬ、デカン中の５Ｍ  ｔＢｕＯＯＨ２０ｍＬ及び工程３からの生成物９．８ｇを使用して、標題化合物（７．６ｇ、白色固体）を得た。
【０３１２】
工程５：（Ｒ）−［（１−エトキシ−エトキシ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−メチル］−２−メチルオキシラン
０℃に冷却した２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程４からの生成物（７．２ｇ）及びエチルビニルエーテル（５０ｍＬ）の溶液に、ショウノウスルホン酸５０ｍｇを添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ１ｍＬで処理し、濃縮して、粗製標題化合物（９ｇ）を得た。
【０３１３】
工程６：（Ｒ，Ｓ）−１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ブタン−２−オール
−４０℃に冷却したＥｔＯ（４５０ｍＬ）中のＣｕＩ（２０ｇ）の懸濁液に、ＭｅＬｉの溶液（１５０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）を滴下により添加した。−４０℃で２０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ５０ｍＬ中の、工程７からの粗製生成物（９ｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ２０ｍＬ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｍＬでクエンチした。室温で１時間撹拌しながら、この混合物の中に空気をバブリングさせた。次いで得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏ４００ｍＬで抽出し、Ｅｔ２Ｏ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の標題化合物（１０ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３１４】
工程７：（Ｒ．Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ブタン−１，２−ジオール
ＴＨＦ２００ｍＬ、ＡｃＯＨ５０ｍＬ及びＨ２Ｏ５０ｍＬ中の、工程８からの粗製生成物（１０ｇ）の溶液を、５０℃で１５時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮して粗製標題化合物（７ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３１５】
工程８：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ブタン−１−オン
１０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬ中の、工程７からの粗製生成物（７ｇ）及び（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍＬ中９．３ｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、この混合物をＫＦ（５００ｍＬ、３Ｎ）及びＥｔ２Ｏ５００ｍＬの溶液で希釈した。発生した固体を濾過によって除去し、濾液を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として標題化合物５ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ ８．３１（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
【０３１６】
工程９：５（Ｓ）−５−エチル−Ｓ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン
２−プロポキシ酢酸及び２（Ｓ）２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オンを使用して、実施例１、工程４に記載したようにして、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８０（３Ｈ，ｔ），１．３０（６Ｈ，ｔ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｍ），８．０５（４Ｈ，ｍ）。
【０３１７】
実施例１４６及び１４７
３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１４６）及び３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１４７）
実施例１３４のラセミ化合物を、ヘキサン中の１０％イソプロパノールで、ＨＰＬＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル）カラムで分離した。
【０３１８】
実施例１４８
３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン及び（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して、実施例１４１に記載したようにして、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．３０（２Ｈ，ｍ），０．５５（２Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ），８．００（４Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
実施例１４９
５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用して、実施例１４１に記載したようにして、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９０（６Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ），８．００（４Ｈ，ｍ）。
【０３２０】
実施例１５０
３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１について記載した手順に従って、ブロモフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１５０〜１５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３２１】
実施例５３
３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−６−アミノピリジンから標題化合物を調製した。
Ｍ．Ｐ．：１６５〜１６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７４（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．１７（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３２２】
実施例３１
３−（２−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシキノリンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１４１〜１４２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．８３（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０２（５Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）。
【０３２３】
実施例５０
３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１９６〜１９７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
実施例１５９
３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、６−ヒドロキシベンゾチアゾールから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：２１２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９３−８．００（５Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０３２５】
実施例１６０
３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、６−クロロ−２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１１９〜１２１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．８９−８．０６（５Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
実施例１６１
３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、４−ヒドロキシキナゾリンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７４〜１７７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ）７．５８（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０３２７】
実施例１６２
（５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施例１１７、工程３の２−（Ｒ）化合物を使用した以外は、実施例５、工程１の化合物と同様にして調製した）及び５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ピリジンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｓ．：（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０２−８．０７（３Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
実施例１６３
（５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４に記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施例１１７、工程３）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９６．８〜９７．４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３２９】
実施例１６４
（５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１３０、工程３）及び５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０７（５Ｈ，ｍ）。
【０３３０】
実施例１６５
３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、１−ヒドロキシイソキノリンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１９３．５〜１９４．５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．７６（５Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）。
【０３３１】
実施例１６６
（５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４に記載した手順に従って、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（実施例１３０、工程２）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１０４．７〜１０７．０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（４Ｈ，ｍ）。Ｍ．Ｓ．：（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例１６７
３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例５について記載した手順に従って、３−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１５６〜１５７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
【０３３３】
実施例１６８
（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１３０、工程３）及び３，４−ジフルオロフェノールから標題化合物を調製した。
【０３３４】
実施例１６９
（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
アセトニトリル２４ｍＬ中の、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ブタノン（８００ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、実施例１１７、工程３の溶液に、クロロ酢酸（３８３ｍｇ）、ＣＭＣ（１．７ｇ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（６０２ｍｇ）及びＤＢＵ（１．８５ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。次いで、水を混合物に添加し、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させ、シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１９１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ）。
【０３３５】
実施例１７０
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシプロピオニトリル
１，１，１−トリフルオロアセトン（８．９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１３．３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（５ｍｇ）の混合物を１８時間撹拌して、標題化合物を得た。
工程２：２−ヒドロキシ−１−（４−メチルチオ）フェニル−２−トリフルオロメチルプロパノン
−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソール（１９ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３３Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで工程１からの化合物１０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させた。反応混合物を、２５％ＮＨ４ＯＡｃでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、標題化合物９．７ｇを得た。
【０３３６】
工程３：２−ヒドロキシ−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−トリフルオロメチルプロパノン
実施例１１７、工程３に記載した手順に従って、前記の工程からの化合物を使用して、標題化合物を得た。
【０３３７】
工程４：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４に記載した手順に従って、前記の工程で得た化合物を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１５４．１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
【０３３８】
実施例１７１
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−ペンタン−１−オン
実施例１、工程１について記載した手順に従って、２−メチルバレリルクロリド及びチオアニソールから、標題化合物を調製した。
【０３３９】
工程２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−ペンタン−１−オン
実施例１、工程２について記載した手順に従って、工程１で得られた生成物から、標題化合物を調製した。
【０３４０】
工程３：（３，４−ジフルオロフェノキシ）−酢酸  １−メチル−１−（４−メチルチオベンゾイルブチル）エステル
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中の、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．３８ｇ）、工程２からの生成物（０．２４ｇ）、ＣＭＣ（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の溶液を、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４１】
工程４：（３，４−ジフルオロフェノキシ）−酢酸  １−メチル−１−（４−メチルスルホニルベンゾイルブチルエステル
１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）５０ｍＬ中の、工程３からの粗製生成物の溶液を、ＭＭＰＰ（１．０ｇ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
【０３４２】
工程５：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、工程４からの生成物、ＣＦ３ＣＯ２ｉＰｒ（０．５ｍＬ）及びＤＢＵ（０．２ｍＬ）の溶液を、還流まで３０分間加熱した。次いで、この混合物を室温にまで冷却し、ＡＣＯＨ（１ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５℃で５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で１５時間撹拌した。標題化合物を、白色固体（３８０ｍｇ）として濾過により単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．０４（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０３４３】
実施例１７４
３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１４について記載した手順に従って、シクロブチルオキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１１１〜１１２℃；Ｍｓ（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析、Ｃ１７Ｈ２０Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．９９；Ｓ，９．５３；実測値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，６．０５；Ｓ，９．６０。
【０３４４】
実施例１７５
３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１４について記載した手順に従って、１−インダニルオキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１２８〜１２９℃；ＭＳ（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；及び分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．５６；Ｓ，８．０５；実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，５．４７；Ｓ，８．３４。
【０３４５】
実施例１７６
３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１４について記載した手順に従って、２−インダニルオキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１４２〜１４３℃；Ｍｓ（ＣＩ、ＣＨ４）ｍ／ｚ３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．５６；実測値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．６４。
【０３４６】
実施例１７７
３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１０９について記載した手順に従って、臭化シクロペンチルから、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１２１〜１２２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．５５−１．８５（８Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０７（４Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
実施例１７８
３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３，３−ジメチルシクロペンタノール
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（１．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上のパラジウム（２７０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で２２時間激しく撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。１５ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用し、大気圧下で蒸留することによって、溶媒を除去した。蒸留残渣を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＡｃ  ｅｑ．２５％ｗ／ｒで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）により精製して、無色液体として標題化合物１．１４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．２５−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ），４．２７（１Ｈ，ｍ）。
【０３４８】
工程２：３−ヨード−１，１−ジメチルシクロペンタン
ジクロロメタン中の３，３−ジメチルシクロペンタノール（工程１）（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応を０℃で３０分間進行させ、次いで、これを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ヨウ化リチウム（６．６８、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。溶媒の大部分を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物を４０Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９８（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，五重項）。
【０３４９】
工程３：
実施例１０９について記載した手順に従って、３−ヨード−１，１−ジメチルシクロペンタン（工程２）から、標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９９〜１００℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｍ），８．０２（４Ｈ，ｄｍ）。
【０３５０】
実施例１７９
３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１７１について記載した手順に従って、イソプロポキシフェニル酢酸から、標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９５〜９６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，２ｄ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，七重項），８．０４（４Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
実施例１８０
３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン
０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に、５−アミノ−２−メトキシピリジン（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、４Ｍ  ＮａＮＯ２水溶液（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下により添加した。更に３０分間撹拌した後、６０％ＨＰＦ６（２ｍＬ）を添加し、沈殿が直ちに生成した。この混合物を１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿を集め、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥して、褐色粉末として対応するジアゾニウム塩（６．５ｇ、９２％）を得た。
【０３５２】
無水酢酸（２５ｍＬ）中の上記のジアゾニウム塩を、１００〜１１０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。固体残渣を濾過し、エーテル層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色油として５−アセトキシ−２−メトキシピリジン（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．２６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ）。
【０３５３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アセトキシ−２−メトキシピリジン（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、 １Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、揮発性溶媒を真空中で除去し、ＨＯＡｃで酸性にし、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ３抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色油として標題化合物（２４０ｍｇ、放置すると固化する）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３５４】
工程２：３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【０３５５】
実施例１８１
３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン
実施例４８、工程１について記載した手順に従って、２−アミノ−５−ピコリンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０５（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ）。
工程２：３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），２．２８，３．１６（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【０３５６】
実施例１８４
（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２（ＲＳ）−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン
実施例１、工程１について記載した手順に従って、２（ＲＳ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロ−ブチルクロリド（ＧＢ２２３８７９０−Ａ）及びチオアニソールから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２２（３Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。
【０３５７】
工程２：２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン
−１０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の、２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（１２ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び亜燐酸トリエチル（１６ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＨ中の１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を通して３時間空気をバブリングさせた。２．５Ｍ  ＨＯＡｃ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物をＨ２Ｏ（２×）、０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）での溶出によって、黄色油として標題化合物（６．０ｇ、〜９０％純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６２（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）。
【０３５８】
工程３：２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン
ＣＨ３Ｃｌ（２００ｍＬ）中の２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ２７，３０３−１、５７〜８６％）を添加した。この混合物を１時間かけてゆっくり室温にまで加温し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）での溶出によって、標題化合物（４．０ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６６（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．３０（２Ｈ，ｄ）。
【０３５９】
工程４：（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸及び２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノンから、標題化合物を調製した。標題化合物のＮＭＲは、実施例１６８と同じものである。
【０３６０】
実施例１８５
３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、ヒドロキノン（２４ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２４ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）の混合物に、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に強く振って、白色粉末として４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（５．８ｇ）を得た。
【０３６１】
４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＳＯ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）と反応させて、白色粉末として３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ、〜８０％純度）を得た。０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．２８０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ）を得た。
【０３６２】
上記の３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、２：１）中の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で加水分解して、白色粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．１０（３Ｈ，ｍ）。
【０３６３】
工程２：３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸及び２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（実施例１、工程３）から、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０３６４】
実施例１８６
（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オン（実施例１１７、工程３）から、標題化合物を調製した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０３６６】
実施例１８８
（５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、４−クロロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１３０、工程２）から、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），８．０２（４Ｈ，ｍ）。
分析、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．５０。
実測値：Ｃ，５２．２７；Ｈ，３．６３。
【０３６７】
実施例１８９
（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４について記載した手順に従って、４−ブロモフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１３０、工程２）から、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．０２（４Ｈ，ｍ）。
【０３６８】
実施例１９５
５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−（４−チオメチル）フェニル−プロパン−１−オン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−チオメチル）フェニル−プロパン−１−オン（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳの溶液（５．５ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温に５分間加温し、次いで０℃まで冷却した。ブロモメチルシクロプロパン（８１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にまで加温し、２０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した粗製抽出物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題化合物４３５ｍｇ（３７％）を得た。
【０３６９】
工程２：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−プロパン−１−オン
ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物中の、工程１の生成物（４３５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＰＰ（２．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油にした。この粗製油を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題化合物３６３ｍｇ（８３％）を得た。
【０３７０】
工程３：−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−プロパン−１−オン
工程２の生成物（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（登録商標）（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２９３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、粉末化ＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２０５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した粗製抽出物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題化合物１２４ｍｇ（３８％）を得た。
【０３７１】
工程４：５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１１７について記載した手順に従って、工程３の生成物及び３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸から、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３） δ ０．１（１Ｈ，ｍ），０．１９（１Ｈ，ｍ），０．４２（１Ｈ，ｍ），０．５１（１Ｈ，ｍ），０．７１（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｑ），８．０５（４Ｈ，ｑ）。
【０３７２】
実施例１９６
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、３−フルオロフェノール及び実施例１６２に於けるようにして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．８９（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｑ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ）。
実施例１９７
（５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
実施例１９８
（５Ｒ）−３−（３−フェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、フェノール及び実施例１６２に於けるようにして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，５．４１。
実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．４８。
【０３７３】
実施例１９９
（５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５について記載した手順に従って、４−クロロ−３−メチルフェノール及び実施例１６２に於けるようにして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，５．０３。
実測値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，５．０２。
【０３７４】
実施例２００
３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１０８について記載した手順に従って、４−クロロ−３−メチルフェノキシ酢酸及び２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンから、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。
分析、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＯ５Ｓについての計算値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，４．７１。
実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，４．７８。
【０３７５】
実施例２０１
（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：（５Ｒ）−４−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、実施例１３０、工程３からのクロロアセタート（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＢＵ（０．４９１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで加温した。２時間後に、混合物を氷を含む１Ｎ  ＨＣｌ及び酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、本質的に純粋な標題化合物（０．９３０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．６０−１．７０（３Ｈ，２ｓ），２．５０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ，２ｓ），７．９５−８．０５（４Ｈ，２ｄ）。
【０３７６】
工程２：（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びイソプロパノール（１２ｍＬ）中の、工程１からのエポキシド（０．９３０ｇ）の０℃の混合物に、５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン及び１当量の８Ｎ  ＫＯＨから調製し、続いてトルエン及び高真空乾燥で乾固するまで蒸発させた、５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンのカリウム塩（０．７４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間還流するまでゆっくり加温した。次いで、これを室温にまで冷却し、氷を含む希塩化アンモニウム及び酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、シリカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製した後、標題化合物（０．３８０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．９０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ＡＢ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．９５−８．１０（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）。
【０３７７】
実施例２０２
（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−クロロ酢酸  ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オンエステル（０．８９６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１６２に於けるようにして調製した）及び５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（０．５６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の２５℃の混合物に、ＤＢＵ（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間７０〜８０℃まで加温した。次いで、揮発物を真空中で除去し、混合物をシリカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製して、標題化合物（０．５８７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．９０−１．０（３Ｈ，ｔ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ），８．２０−８．３０（１Ｈ，ｄ）。
【０３７８】
実施例２０３
３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−（５−ニトロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、実施例１０９、工程１からのアルコール（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−６−クロロ−２−ピコリン［Ｃ．Ａ．７０：１１４９７０ｓ］（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ  ＮａＯＨ（１．１ｍＬ）から調製した懸濁液を、８時間１０５℃まで加温した。次いでこれを室温にまで冷却し、氷を含むＨ２Ｏ及び酢酸エチルに注いだ。ｐＨを約８に調節し、次いで有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、シリカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製した後、標題化合物（４．１８０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｄ）。
【０３７９】
工程２：３−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
エタノール（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の、前記の工程からの化合物（３．１９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２５０ｇ）及び鉄粉末（３ｇ）の混合物を、１．５時間還流まで加温し、その後、これを熱い間にセライト上で急速に濾過した。この濾液に、水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ジエチルエーテル中で強く振ることによって精製した後に、標題化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８５（２Ｈ，ｂｓ），６．６５−６．７０（１Ｈ，ｄ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｄ），７．８０−８．００（４Ｈ，２ｄ）。
【０３８０】
工程３：３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中の前記の工程からの化合物（０．７７６ｇ）の０℃の懸濁液に滴下により添加し、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、これを、１２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．３９６ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液中に、滴下により移した。反応混合物を８０℃まで約１０分間加温し、次いで２５℃に冷却した。この混合物を氷を含むＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨを約４〜５に調節し、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ジエチルエーテル中で強く振ることによって精製した後に、標題化合物（０．３１０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ）。
【０３８１】
実施例２０７
３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のテトロン酸（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（８．３ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）及びトシルアジド（７．３７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後に、反応混合物をＮＨ４ＯＡｃ（２５％）とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として標題化合物１．４ｇを得た。
【０３８２】
工程２：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン
３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程１）及びα−メチルシクロプロパンメタノール（２．０ｍＬ）の混合物に、酢酸ロジウム（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を１３０℃で１８時間加熱した。過剰のアルコールを減圧下で蒸発させ、得られた粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％から２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物５０ｍｇを得た。
【０３８３】
工程３：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の、３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−ヒドロキシ−２−（５Ｈ）フラノン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程２）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で５分間後に、反応混合物を０℃に、次いで室温にした。反応混合物をＮＨ４ＯＡｃ（２５％）とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、物質３０ｍｇを得た。
【０３８４】
工程４：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程３）の混合物に、過剰のＯＸＯＮＥ（登録商標）（１５０ｍｇ）を添加した。ＴＬＣが完結を示した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、物質６ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．２０−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
【０３８５】
実施例２０８
３−（１−シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
標題化合物を、実施例２０７に記載したようにして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ０．４０−０．６５（４Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），５．３０（２Ｈ，ｓ），８．０５（４Ｈ，ｍ）。