(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004125790.tif 000012
［式中、
XはOHまたはNHR3であり；
R1はＣ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルまたはフェニル基であって、それぞれの基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル（それ自体、場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されている）により置換されており；
R2はＣ1-8−アルキルまたはＣ2-8−アルケニルであって、それぞれは場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されており；またはR2は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキル、フェエルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ3-8−シクロアルキル基であって、ここでの随意のフェニル置換基はさらに場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはNO2、C（O）R4、OR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されており；
R3は水素であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシおよび／またはフェニル基並びに場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ1-6−アルキルであって、ここでそのフェニル基は１個またはそれ以上のヒドロキシ基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはNO2、C（O）R4、OR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されており；またはR3はC（O）NR4R5またはCOOH基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であって、ここでそのアルキルは場合により１個またはそれ以上のヒドロキシおよび／またはフェニル基により置換されており、そしてそのフェニル基は、場合によりR3で前述した定義のように置換されており；またはR3は式（ｉ）
0004125790.tif 000013
で表されるラクタム環であって、ここでＱは（CH2）m（ここでｍは１、２または３である）部分であり、ＺはＯ、C（O）またはCH2であり；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、フェニルまたはＣ1-6−アルキルであって、そのアルキル基は場合により１個またはそれ以上のフェニル基により置換されている］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
R1は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子または１個のCF3基により置換されているＣ1-4−アルキル、Ｃ4-8−シクロアルキルまたはフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2は場合によりフェニルまたはＣ1-6−チオアルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であるか、または場合によりフェニルで置換されているＣ3-8−シクロアルキル基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがOHまたはNHR3であり、ここでR3は水素であるか、またはヒドロキシおよび場合によりC（O）NH2またはジフルオロにより置換されているＣ1-6−アルキル；C（O）NH2により置換されているＣ1-6−アルキル；C（O）NHMeにより置換されているＣ1-6−アルキル；ヒドロキシフェニルおよび場合によりC（O）NR4R5により置換されているＣ1-6−アルキルであるか、またはR3は式
0004125790.tif 000014
で表されるラクタム環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−（２−フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−（２−フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［２−（メチルチオ）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［２−（メチルチオ）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−４−［５−（シクロヘキシルチオ）−７−［２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（シクロヘキシルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（フェニルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（フェニルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロプロピル）−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｓ*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−イソオキサゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２，５−ジ−オキソ−ピロリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［（アミノカルボニル）−メチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（１Ｒ*，２Ｓ*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）プロピル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α］］−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル」−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノカルボニル）−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−（シクロブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１，４−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１，４−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（エチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［５−［（４−ブロモフェニル）チオ］−７−（ブチルアミノ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−［（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（シクロペンチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（３−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｒ*，２Ｓ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−２−プロピル）−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソ−２−プロピル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−オキソ−３−［（フェニルメチル）アミノ］−プロピル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α（Ｒ*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［４−アミノ−１−（アミノカルボニル）−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［４−アミノ−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α（Ｒ*），２β，３β，４α）−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α（Ｒ*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α（Ｒ*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［（１−アミノカルボニル）−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−シクロペンタンカルボキシサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−シクロペンタンカルボキシサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｒ*，２Ｓ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｒ*，２Ｓ*）］］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（１Ｓ*，２Ｒ*）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−［２−（フェニルアミノ）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（Ｅ）］］−２，３−ジヒドロキシ−４−［７−（３−ヨード−プロパ−２−エニルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
である請求項１記載の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）式（II）
0004125790.tif 000015
［式中、R1およびR2は前述の定義を有し、P1はC1-6−アルキル、ベンジル、（Ｃ1-6−アルキル）3SiおよびC（O）C1-6−アルキル基からなる群より選ばれる保護基であり、Ｙは前述の定義を有するＸであるか、またはＯ−Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジルまたはNHR7（ここでR7はC（O）OR8基および場合により、１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であって、ここでR4およびR5は前述の定義を有し、そしてＲ8はＣ1-6−アルキル基またはベンジルである）である］の化合物を脱保護し、次いで場合により
（ｂ）こうして得られた式（Ｉ）の化合物を適当な酸または塩基と反応させて、医薬的に許容し得る塩を製造する
ことからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項７に定義された式（II）の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトリアゾロ［4,5−d］ピリミジン化合物、医薬としてのそれらの使用、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法を提供する。
血小板の接着および凝集は動脈性血栓症で最初に起こることである。内皮下表面への血小板接着の過程は傷害された血管壁の修復で果たす重要な役割を有することがあるが、これにより開始される血小板凝集は、心筋梗塞や不安定型狭心症のような罹患率の高い疾患につながる生体血管床の急性血栓閉塞を促進し得る。これらの疾患を予防しまたは軽減するのに使用する介入、例えば血栓溶解および血管形成術の成功もまた、血小板仲介による閉塞または再閉塞によって危険にさらされる。
多くの経路が集合して血小板凝集に至る。最初の刺激が何であれ、最終の共通現象は膜結合部位、糖タンパク質IIｂ／IIIａ（ＧＰIIｂ／IIIａ）へのフィブリノーゲンの結合による血小板の架橋である。ＧＰIIｂ／IIIａに対する抗体またはアンタゴニストの高い抗血小板効力は、この最終の共通現象に及ぼすそれらの干渉によって説明される。しかし、この効力はまた、この種の剤で認められた出血の問題も説明することができる。トロンビンは他の経路とは無関係に血小板凝集を大いに惹起させることができるが、しかし実質的量のトロンビンは、他の機序による血小板の事前の活性化がなければ存在することはないようである。例えばヒルジンのようなトロンビン阻害剤は非常に有効な抗血栓剤であるが、しかしそれはまた過剰な出血を起こすこともある。なぜならば、それらは抗血小板剤と抗凝固剤の両方として作用するからである（The TIMI 9a Investigators（1994）, Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries（GUSTO）IIa Investigators（1994）, Circulation 90, pp.1631-1637; Neuhaus K.L.et al.（1994）Circulation90, pp.1638-1642参照）。
本発明によれば、ＡＤＰが血栓症の主要なメディエータとして作用することが見いだされた。ＡＤＰに関する中枢の役割は、ＡＤＰの存在下では例えばアドレナリンや５−ヒドロキシトリプトアミン（５HT，セロトニン）のような他の剤のみが凝集をもたらすだけであるという事実により果たされている。アスピリンの限定された抗血栓効力は、血小板接着後にトロンボキサン依存的手法で放出される１種のみのＡＤＰ源をアスピリンが遮断するという事実を反映している（例えば、Antiplatelet Trialists’Collaboration（1994）, Br. Med. J. 308, pp.81-106; Antiplatelet Trialists’Collaboration（1994）, Br. Med. J. 308, pp.159-168参照）。アスピリンは、その他のＡＤＰ源例えば乱血流の状態の下で放出される傷害された細胞またはＡＤＰにより惹起される凝集には全く効果がない。ＡＤＰにより誘発される血小板凝集は、血小板の膜の上に独特に存在するP2T−受容体によって仲介される。最近、この受容体にあるアンタゴニストは他の抗血栓剤よりも有意な改善をもたらすことが示された。従って、抗血栓剤としてのP2T−アンタゴニストを見いだす必要がある。
今や、本発明によれば一連のトリアゾロ［4,5−d］ピリミジン誘導体がP2T−受容体アンタゴニストであるということが見いだされた。すなわち、第１の特徴として本発明は式（Ｉ）
0004125790.tif 000002
［式中、
ＸはOHまたはNHR3であり；
R1はＣ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルまたはフェニル基であって、それぞれの基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル（それ自体、場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されている）により置換されており；
R2はＣ1-8−アルキルまたはＣ2-8−アルケニルであって、それぞれは場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているか；またはR2は場合により、１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキル、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ3-8−シクロアルキル基であり、ここでの随意のフェニル置換基はさらに場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはNO2、C（O）R4、OR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されており；
R3は水素であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシおよび／またはフェニル基並びに場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ1-6−アルキルであって、ここでそのフェニル基は１個またはそれ以上のヒドロキシ基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはNO2、C（O）R4、OR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているか；またはR3はC（O）NR4R5またはCOOH基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であって、ここでそのアルキルは場合により１個またはそれ以上のヒドロキシおよび／またはフェニル基により置換されており、そしてそのフェニル基は、場合によりR3で前述した定義のように置換されているか；またはR3は式（ｉ）
0004125790.tif 000003
で表されるラクタム環であって、ここでＱは（CH2）m（ここでｍは１、２または３である）部分であり、ＺはＯ、C（O）またはCH2であり；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、フェニルまたはＣ1-6−アルキルであって、そのアルキル基は場合により１個またはそれ以上のフェニル基により置換されている］
で表される化合物またはその塩を提供する。
単独でまたは別の基の一部分としてのアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
適切には、R1はＣ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルまたはフェニル基であって、それぞれの基は場合により、１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル（それ自体、場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されている）により置換されている。好ましくは、R1は場合により、１個またはそれ以上のハロゲン原子によりまたは１個のCF3基により置換されているＣ1-4−アルキル、Ｃ4-8−シクロアルキルまたはフェニル基である。より好ましくは、R1は場合により、２個の塩素原子または１個のCF3基により置換されているプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルである。最も好ましくは、R1はプロピルであるかまたは４−位がCF3で置換されているフェニルである。
適切には、R2はＣ1-8−アルキルまたはＣ2-8−アルケニルであって、それぞれは場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているか；またはR2は場合により、１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキル、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ3-8−シクロアルキル基であり、ここでの随意のフェニル置換基はさらに場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはNO2、C（O）R4、OR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されている。ここで“アリール”なる用語はフェニルおよびナフチルを意味する。好ましくは、R2は場合によりフェニルまたはＣ1-6−チオアルキルにより置換されているＣ1-6−アルキルであるか、またはR2は場合によりフェニルにより置換されているＣ3-8−シクロアルキル基である。最も好ましくは、R2はブチルまたは２−フェニルシクロプロピルである。
適切には、ＸはOHまたはNHR3である。ここでＲ3は水素であるか、または１個またはそれ以上のヒドロキシおよび／またはフェニル基並びに場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ1-6−アルキルであって、ここでフェニル基は１個またはそれ以上のヒドロキシ基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはNO2、C（O）R4、OR4、NR4R5、Ｃ1-6−チオアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているか；またはR3はC（O）NR4R5またはCOOH基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であって、ここでそのアルキルは場合により１個またはそれ以上のヒドロキシおよび／またはフェニル基により置換されており、そしてそのフェニル基は場合により、前述で定義したように置換されているか；またはR3は式（ｉ）で表されるラクタム環である。
好ましくは、R3は水素であるか；またはヒドロキシおよび場合により、C（O）NH2またはジフルオロにより置換されているＣ1-6−アルキル；C（O）NH2により置換されているＣ1-6−アルキル；C（O）NHMeにより置換されているＣ1-6−アルキル；ヒドロキシフェニルおよび場合により、C（O）NR4R5により置換されているＣ1-6−アルキルであるか、またはR3は式
0004125790.tif 000004
で表されるラクタム環である。
最も好ましくは、R3は水素である。
本発明の特に好ましい化合物としては、遊離塩基形態およびその医薬的に許容し得る塩の双方で本明細書中に例示されている化合物を挙げることができる。
本発明によれば、さらに式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。その方法は、
（ａ）  式（II）
0004125790.tif 000005
［式中、R1およびR2は前述の定義を有し、P1は保護基であり、Ｙは前述の定義を有するＸであるか、またはＯ−Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジルまたはNHR7（ここでR7はC（O）OR8基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であって、ここでR4およびR5は前述の定義を有し、そしてR8はＣ1-6−アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）またはベンジルである］の化合物を脱保護し、次いで場合により
（ｂ）  こうして得られた式（Ｉ）の化合物を適当な酸または塩基と反応させて、医薬的に許容し得る塩を製造する
ことからなる。
本発明はさらに式（II）（ここでその各置換基は前述の定義を有する）で表される中間体を提供する。各P1が独立して表すことができる適当な基の例としてはＣ1-6−アルキル（好ましくはメチル）、ベンジル、（C1-6−アルキル）3Si（好ましくはトリメチルシリル）およびC（O）C1-6−アルキル基（好ましくはアセチル）を挙げることができる。２個のP1基はそれらが結合している原子と一緒になって環を形成するのが好ましい。例えば２個のP1基は一緒になって、アルキリデン例えばメチリデン、もしくはより好ましくはイソプロピリデン、またはアルコキシメチリデン例えばエトキシメチリデンを形成する。
本発明方法の工程（ａ）での脱保護反応は、本技術分野で一般的に知られている方法を用いて実施することができる。工程（ａ）は以下のように実施するのが好ましい。
（ｉ）  P1の一つまたは両方がC（O）C1-6−アルキルを表す場合、ＹがＯ−Ｃ1-6−アルキルである場合および／またはＹがNHR7であって、R8がＣ1-6−アルキルである場合には、C（O）C1-6−アルキルまたはＣ1-6−アルキル基は、例えばエタノール水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液のような溶媒中で金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムまたは第四級水酸化アンモニウムを用いて、10℃〜100℃好ましくは室温近辺で塩基加水分解することにより、または例えば1,4−ジオキサン水溶液のような溶媒中でHClのような鉱酸またはトリクロロ酢酸のような強有機酸を用いて酸加水分解することにより除去することができる；
（ii）  P1の一つまたは両方が（C1-6−アルキル）3Siを表す場合、それらは例えばフッ素イオン源、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはフッ化水素の使用により除去することができる；
（iii）P1の一つまたは両方がＣ1-6−アルキル基を表す場合、ＹがＯ−Ｃ1-6−アルキルである場合および／またはＹがNHR7であって、R8がＣ1-6−アルキルである場合には、Ｃ1-6−アルキル基は例えば三臭化ホウ素の使用により除去することができる；
（iv）ＹがＯ−ベンジルである場合、P1の一つまたは両方がベンジル基を表す場合および／またはＹがNHR7であって、R8がベンジルである場合には、ベンジル基は溶媒例えば酢酸中で水素雰囲気下、１〜５バールの圧力で例えばパラジウム／木炭のような遷移金属触媒を用いて水素化分解することにより除去することができる；および／または
（ｖ）  両方のP1が一緒になってアルキリデンまたはアルコキシアルキリデンを表す場合、それらは例えば鉱酸または有機酸の使用により、好ましくはジクロロメタンまたは水中で室温においてトリフルオロ酢酸を使用することにより除去することができる。
ＹがNHR7（ここでR7は前述の定義を有する）である場合以外の前述の定義を有する式（II）の化合物を脱保護すると、ＸがNHR3（ここでＲ3は１個のCOOH基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基である）である式（Ｉ）の化合物が製造される。このような脱保護は、R8がｔ−ブチルでありそして両方のＰ1が一緒になってイソプロピリデンを示す以外は前述の定義を有する式（II）の化合物を室温でジクロロメタン中においてトリフルオロ酢酸とともに用いて実施するのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸もしくはその塩、または遊離塩基もしくはその塩または誘導体を１またはそれ以上の当量の適当な塩基（例えば、場合によりＣ1-6−アルキルにより置換されている水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物）または酸（例えばハロゲン化水素酸特にHCl、硫酸、シュウ酸またはリン酸）と反応させることにより形成させることができる。この反応は、その塩が不溶性である溶媒もしくは媒体またはその塩が可溶性である溶媒、例えば水、エタノール、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中で実施され、次いでそれらは真空中でまたは凍結乾燥により除去され得る。この反応はまた複分解法であってもよいし、またはイオン交換樹脂上で実施してもよい。無毒性の生理学的に許容し得る塩が好ましいが、しかし例えば生成物を単離または精製するにはその他の塩が有用であることもある。
ＹがNHR3であり、R1、R2およびP1が前述の定義を有する式（II）の化合物を製造するには、式（II）（ここでＹはOHであり、R1、R2およびP1は前述の定義を有する）の化合物をR3NH2（ここでＲ3は前述の定義を有する）と反応させる。この反応はカップリング剤の存在下、ペプチド合成で知られた方法（M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984参照）を用いて実施するのが好ましい。適当なカップリング剤としては例えば1,1′−カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドがある。好ましいカップリング剤はN,N−ジエチルイソプロピルアミンの存在下で使用するブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。この反応はN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）またはテトラヒドロフラン（THF）中で、好ましくは−15℃〜120℃、より好ましくは０℃から室温で実施するのが好ましい。同様にこの反応を用いて、ＸがOHであり、R1およびR2が前述の定義を有する式（Ｉ）の化合物を、ＸがNHR3であり、R1、R2およびR3が前述の定義を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
ＹがNHR7（ここでR7は前述の定義を有する）である以外は前述の定義を有する式（II）の化合物を製造するには、ＹがOHである式（II）の化合物を前述のカップリング条件を使用して、式R7NH2（ここでR7は前述の定義を有する）の化合物と反応させる。
ＹがNHR3（ここでＲ3は１個のC（O）NR4R5基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基である）である以外は前述の定義を有する式（II）の化合物は、ＹがNHR3（ここでＲ3は１個のCOOH基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基である）である以外は前述の定義を有する式（II）の化合物を前述の定義を有するカップリング剤の存在下でHNR4R5（ここでR4およびR5は前述の定義を有する）と反応させることにより製造することができる。またこの反応を用いて、ＸがNHR3（ここでR3は１個のCOOH基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基である）である以外は前述の定義を有する式（Ｉ）の化合物を、ＸがNHR3（ここでＲ3は１個のC（O）NR4R5基および場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基である）である以外は前述の定義を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
ＹがNHR3（ここでＲ3は１個のCOOH基および場合により、１個またはそれ以上のハロゲン原子および／またはOR4、C（NH）NR4R5、C（O）NR4R5、フェニルおよび／またはＣ1-6−アルキル基により置換されているＣ1-6−アルキル基であって、R4およびR5は前述の定義を有する）である以外は前述の定義を有する式（II）の化合物は、ＹがNHR7である以外は前述の定義を有する式（II）の化合物を、前記（ｉ）、（iii）または（iv）に記載の脱保護操作で脱保護することにより製造することができる。
ＹがNHR3またはNHR7である式（II）の化合物は、ＹがOHである式（II）の化合物をまず活性化し、次いでそれをR3NH2またはR7NH2（ここでR3およびR7は前述の定義を有する）またはその塩で処理することによって製造することができる。この処理は一般的には不活性溶媒中で−20℃〜150℃において実施される。
ＹがOHである式（II）の化合物を活性化する方法としては、アシルハライドまたは無水酢酸の形成がある。酸無水物は、ピリジンのような塩基の存在下でのアシルハライド例えば塩化アセチルによる処理により、または不活性溶媒中での脱水剤例えば無水酢酸または五酸化リンによる処理によって得ることができる。アシルハライドは酸をハロゲン化剤例えばＰ（III）、Ｐ（Ｖ）またはＳ（IV）ハライド例えば三塩化リンで処理することによって得ることができる。アシルハライドはまた、酸を例えば臭化オキサリルのようなアシルハライドを用いた酸の交換反応によって製造することもできる。これらの反応はハロゲン化剤または溶媒としてのアシルハライド中で、または例えば塩化メチレンのようなその他の不活性溶媒中で０〜150℃において実施することができる。活性化は室温でジクロロメタン中、塩化オキサリルで処理することにより実施するのが好ましい。
式（II）の化合物中の置換基Ｒ1は、場合により、まず不活性溶媒例えばジクロロメタンまたはメタノールと水との混合物中で有機酸化剤例えばジメチルジオキシランまたは無機酸化剤例えば次亜塩素酸ナトリウムを用いて、−20〜40℃において式（II）の化合物を式（III）
0004125790.tif 000006
（式中、R1、P1、ＹおよびR2は前述の定義を有し、ｎは１または２である）の化合物に酸化することによって置換され得る。ここで酸化剤はいずれかのOxone（登録商標）であって、その反応はアセトニトリル／水中で室温において実施するか、または酸化剤は３−クロロペルオキシ安息香酸であって、その反応はジクロロメタン中で実施するのが好ましい。この反応は式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ1を変えるためにも同様に使用することが可能である。
次いで式（III）の化合物を式R1SM（ここでR1は前述の定義を有し、Ｍはアルカリ金属例えばリチウムまたはカリウムである）の化合物で処理して、異なった置換基Ｒ1を有する式（II）の化合物を得る。この反応は一般的には不活性溶媒中で−20〜40℃において実施される。Ｍはナトリウムが好ましいし、その反応はテトラヒドロフラン中で室温において実施するのが好ましい。
式R1SMの化合物は、R1SHを例えばＣ1-6−アルキル−ＭまたはMH（ここでＭは前述の定義を有する）のような塩基と不活性溶媒中で−20〜40℃において反応させることにより製造できる。
式（II）（ここでＹはOH、Ｏ−Ｃ1-6−アルキルまたはＯ−ベンジルである）の化合物は、式（IV）
0004125790.tif 000007
（式中、R1およびP1は前述の定義を有し、L1は脱離基例えばハロゲン原子であり、R9はＨ原子であるか、またはＣ1-6−アルキルもしくはベンジル基である）の化合物を塩基の存在下でNH2R2またはNH2R2（ここでR2は前述の定義を有する）の塩と反応させることにより製造できる。NH2R2の塩として適当な例には塩酸塩がある。適当な塩基としては有機塩基例えばトリエチルアミンまたは無機塩基例えば炭酸カリウムを挙げることができる。
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）
0004125790.tif 000008
（式中、R1、R9、L1およびP1は前述の定義を有する）の化合物を希酸水溶液例えば２Ｍ HCl水溶液中で金属亜硝酸塩例えばアルカリ金属亜硝酸塩特に亜硝酸ナトリウムを用いて、または不活性溶媒中でＣ1-6−アルキル亜硝酸エステルを用いて、−20〜100℃においてジアゾ化することにより製造できる。アセトニトリル中で80℃において亜硝酸イソアミルを用いるのが好ましい条件である。
R9がＨである式（Ｖ）の化合物は、式（VI）
0004125790.tif 000009
（式中、R1、L1およびP1は前述の定義を有する）の化合物を還元し、加水分解することにより製造できる。この還元は、溶媒例えばエタノール中好ましくは１〜５気圧で水素雰囲気下、室温近辺で例えばPd／木炭のような遷移金属触媒を用いるか、または約100℃で酢酸のような酸性溶媒中で鉄を用いることによる水素化によって行うことができる。
R9がＨである式（Ｖ）の化合物を製造するために、式（VI）の化合物の加水分解は20〜150℃で溶媒例えば1,4−ジオキサン水溶液中、HClのような鉱酸またはトリフルオロ酢酸のような強有機酸を用いて実施することができる。この還元および加水分解は、アルカリ土類金属ハロゲン化物例えば塩化カルシウムを含有する酸性溶媒例えば酢酸中、鉄を用いて約80℃で同時に実施するのが好ましい。
R9がＣ1-6−アルキルまたはベンジルである式（Ｖ）の化合物を製造するには、式（VI）の化合物を50〜80℃で酢酸中、鉄で処理してそのニトロ基を還元する。次いで得られた中間体を室温近辺で、水とＣ1-6−アルキルアルコールまたはベンジルアルコールとの混合物中、水素化ホウ素ナトリウムで処理する。
式（VI）の化合物は式（VII）
0004125790.tif 000010
（式中、L1およびR1は前述の定義を有し、L2は脱離基例えばハロゲン原子であり、ここでL1およびＬ2は同一であるのが好ましい）の化合物を式（VIII）
0004125790.tif 000011
（式中、P1は前述の定義を有する）の化合物と不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン（THF）中、塩基例えばＣ1-6−アルキル−ＭまたはＭＨ（ここでＭは前述の定義を有する）たとえばブチルリチウムの存在下、−10〜100℃で反応させることにより製造することができる。水素化ナトリウムをＴＨＦ中で室温において使用するのが好ましい。
式（VII）の化合物は4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンから、R1L3（ここでR1は前述の定義を有し、L3は適当な脱離基例えばハロゲン原子である）でアルキル化し、次いでニトロ化し、その後２種のアルコールを脱離基L1およびL2に変換することによって製造することができる。
全ての新規中間体は本発明の一つの特徴を形成する。特に本発明は式（III）（式中、R1、R2、P1、ｎおよびＹは前述の定義を有する）で表される中間体をさらに提供する。
本発明化合物はP2T−受容体アンタゴニストとして作用する。従って、本化合物は治療、特に補助治療に有用である。特にそれらは血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、抗血栓症剤としての使用；または不安定型狭心症、冠状動脈血管形成（PTCA）、心筋梗塞、周辺血栓溶解、アテローム性動脈硬化症の第一次動脈血栓性合併症例えば血栓性または塞栓性の発作、末梢血管性疾患、血栓溶解を伴うかまたは伴わない心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症での介入例えば血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、環状動脈および他の血管の移植手術による動脈性合併症、事故または外科的な外傷の後の外科的または機械的損傷例えば組織サルベージ、皮膚弁および筋肉弁を含む再構築外科手術での血栓合併症、拡散性血栓／血小板の消耗成分を有する疾患例えば血管内播種性凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症、敗血症の血栓合併症、成人性呼吸困難症、抗リン脂質症、ヘパリン惹起性の血小板減少症および前子かん／子かん症、または例えば深在静脈血栓症のような静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、例えば骨髄増殖性疾患のような血液病例えば血小板血症の治療または予防としての使用；または機械的に惹起されるインビボ血小板活性化の予防、例えば心−肺バイパス（微小血栓塞栓症の予防）、例えば血小板濃縮薬のような血液製剤の保存に使用するような機械的に惹起されるインビトロ血小板活性化の予防、または例えば腎透析および血漿瀉血の場合のようなシャント閉塞症、例えば血管炎のような血管損傷／炎症に従属する血栓症、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶反応の各予防、例えば偏頭痛、レイノー現象、アテローム性班の形成／進行、血管の狭窄／再狭窄および喘息のような症状の予防としての使用が指摘される。ここで血小板誘発性因子がその疾病の進行に関係している。
本発明によれば、さらに前記疾患特に血小板凝集疾患の治療用医薬の製造における本発明化合物の使用を提供する。本発明はまた、前記疾患特に血小板凝集疾患の患者に治療的に有効な量の本発明化合物を投与することからなる前記疾患の治療方法も提供する。
本発明化合物は局所的に例えば肺および／または気道に溶液、懸濁液、ＨＦＡエーアゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で投与されるか、全身的に例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により、または滅菌性非経口溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または坐剤の形態で直腸投与によりまたは経皮的に投与され得る。
本発明化合物はそれら自体で、または医薬的に許容し得る希釈剤、補助剤または担体と一緒に本発明化合物を含有する医薬組成物として投与され得る。
本発明化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエーアゾルは経口または鼻腔吸入により投与され得る。吸入の場合には、化合物は微粉化するのが望ましい。この微粉化された化合物は１０μｍより小さい質量中央径を有し、そして分散剤例えばＣ8-20脂肪酸またはその塩（例えばオレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化もしくはポリエトキシル化表面活性剤または他の医薬的に許容し得る分散剤を助剤として噴射性混合物中に懸濁するのが好ましい。
本発明化合物はまた、乾燥粉末吸入器により投与することもできる。その吸入器は単一または多数回投与用吸入器、および呼吸作動性乾燥粉末吸入器であってもよい。
一つの可能性は、微粉化化合物を担体物質例えば単糖類、二糖類もしくは多糖類、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適当な担体は糖類例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいはまた、微粉化化合物を別の物質により被覆してもよい。粉末混合物はまた、ハードゼラチンカプセル中に分配してもよく、その際各カプセルは活性化合物の所望投与量を含有する。
別の可能性は微粉化粉末を加工して、吸入操作中に粉砕される球体にすることである。この球体化された粉末は、例えばTurbuhaler▲Ｒ▼として知られた吸入器のような多数回投与用吸入器の薬物貯蔵器中に充填され得、そこでは投与用ユニットが所望の投与量を計測し、次いで患者がそれを吸入するようになっている。この系を用いて、担体物質を含有するかまたは含有しない活性化合物が患者に送達される。
本発明化合物を含有する医薬組成物は経口投与の場合には錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤、非経口投与の場合には滅菌性非経口用溶液または懸濁液、または直腸投与の場合には坐薬であるのが好都合である。
経口投与のために活性化合物は、補助剤または担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠剤が必要な場合には、上述のように調製したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有していてもよい濃縮糖溶液で被覆することができる。あるいはまた、錠剤を、易揮発性有機溶媒中に溶解した適当なポリマーで被覆してもよい。
ソフトゼラチンカプセルを調製するには、化合物を例えば植物性油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセルは、錠剤用の前記賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかとともに化合物の顆粒を含有することができる。薬物の液体製剤または半固体製剤もまたハードゼラチンカプセル中に充填させることができる。
経口用液体製剤は化合物を含有するシロップまたは懸濁液、例えば溶液の形態であり、残りは糖、およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物であることができる。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知られたその他の賦形剤を含有していてもよい。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例中、ＮＭＲスペクトルはバリアンユニティーイノバ（Varian Unity Inova）300分光計で測定し、ＭＳスペクトルは以下のように測定した。ＥＩスペクトルをＶＧ70−250Ｓまたはフィニガンマットインコス（Finnigan Mat Incos）-ＸＬ分光計で得、ＦＡＢスペクトルをＶＧ70−250ＳＥＱ分光計で得、ＳＥＳＩおよびＡＰＣＩスペクトルをフィニガンマット（Finnigan Mat）ＳＳＱ7000またはミクロマスプラットフォーム（Micromass Platform）分光計で得た。調製用ＨＰＬＣによる分離は一般的には、ＢＤＳＣ−18逆相シリカを充填したノバパック（Novapak▲Ｒ▼）、ボンダパック（Bondapak▲Ｒ▼）またはハイパーシル（Hypersil▲Ｒ▼）カラムを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィー（実施例中（SiO2）として示されている）はフィッシャーマトリックス（Fisher Matrix）シリカ35〜70μmを用いて実施した。
実施例  １
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  4,6−ジヒドロキシ−２−（プロピルチオ）ピリミジン
ヨウ化プロピル（136ml）を、水酸化ナトリウム（55.6ｇ）を含有する水（800ml）に懸濁した4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン（200ｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２週間撹拌し、次いで濃縮して半分の容量にし、２Ｎ塩酸を加え、濾過により標記化合物（167ｇ）を単離した。
MS(EI)186(M+,100%)。
（ｂ）  4,6−ジヒドロキシ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン
工程（ａ）の生成物（70ｇ）を氷冷発煙硝酸（323ml）に徐々に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、濾過により標記化合物（65ｇ）を単離した。
MS(EI)231(M+),41(100%)。
（ｃ）  4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン
N,N−ジエチルアニリン（150ml）を、塩化ホスホリル（500ml）中に懸濁した工程（ｂ）の生成物（134ｇ）の撹拌懸濁液に滴加し、次いで得られた溶液を１時間還流下で加熱した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、次いでジエチルエーテル（３×500ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてイソヘキサン：ジエチルエーテル，19：１）により標記化合物（128ｇ）を得た。
MS(EI)271,269,267(M+),41(100%)。
（ｄ）  ［3aS−（3aα，４β，７β，7aα）］−５−［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ［4,5-c］ピリジン−６（3aH）−オン
水素化ナトリウム（60％，4.00ｇ）を、THF（500ml）中の［3aS−（3aα，４β，７β，7aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ［4,5-c］ピリジン−6（3aH）−オン（18.3ｇ）に少しずつ加えた。１時間撹拌後にその溶液を、THF（500ml）中の工程（ｃ）の生成物（54.0ｇ）に滴加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：イソヘキサン，３：２）により精製して標記化合物（79.2ｇ）を得た。
MS(APCI)417,415(M+H+),415(100%)。
（ｅ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
鉄粉末（10.0ｇ）を、エタノール（140ml）中における工程（ｄ）の生成物（10.0ｇ）および塩化カルシウム（1.49ｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を還流下で10分間加熱し、次いでセライトで濾過し、熱エタノールで数回洗浄した。濾液を濃縮して標記化合物（9.3ｇ）を得た。
MS(FAB)405,403(M+H+),405(100%)。
（ｆ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
亜硝酸イソアミル（6.02ml）を、アセトニトリル（８０ml）中に溶解した工程（ｅ）の生成物（9.28ｇ）の溶液に加え、その溶液を70℃で１時間加熱した。冷却したその反応混合物を濃縮し、精製（SiO2、溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン，２：１）して標記化合物（7.9ｇ）を得た。
MS(FAB)416,414(M+H+),414(100%)。
（ｇ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
1,4−ジオキサン（25ml）中における工程（ｆ）の生成物（5.52ｇ）およびブチルアミン（５ml）を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル，２：１）して標記化合物（2.2ｇ）を得た。
MS(FAB)451(M+H+,100%)。
（ｈ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
塩化オキサリル（0.24ml）を、ジクロロメタン（15ml）に溶解した工程（ｇ）の生成物（0.60ｇ）の溶液に滴加し、その溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、０℃に冷却したジクロロメタン（10ml）中に取り入れ、880アンモニア（10ml）を加え、次いでその溶液を室温で18時間撹拌した。得られた固形物を濾過により集め、真空乾燥して標記化合物（0.48ｇ）を得た。
MS(FAB)438(M+H+,100%)。
（ｉ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸（９ml）／水（１ml）中に溶解した工程（ｈ）の生成物（0.48ｇ）の溶液を室温で５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール，15：１）により精製して標記化合物（0.17ｇ）を得た。
融点：209〜211℃(EtOAc)。
NMRδH(d6-DMSO)8.96(1H,t),7.40-6.90(2H,m),5.03-4.96(2H,m),4.22(1H,m),3.89(1H,m),3.40(2H,m),2.80(2H,m),2.43-2.31(2H,m),1.73-1.51(4H,m),1.37-1.31(2H,m),0.98(3H,t),0.90(3H,t)。
実施例  ２
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、実施例１の工程（ｇ）の生成物を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.01-8.98(1H,t),5.03-4.96(1H,m),4.42-4.39(1H,m),4.21(1H,m),3.89(1H,m),3.52-3.46(2H,m),3.15-3.03(2H,m),1.73-1.55(4H,m),1.37-1.31(2H,m),0.98(3H,t),0.91(3H,t)。
MS(FAB)411(M+H+,100%)。
実施例  ３
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物およびシクロプロピルアミンを用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)7.95(1H,d),5.72(1H,m),5.58(1H,m),5.12(1H,d),3.36-3.01(2H,m),3.02-2.88(2H,m),2.60-2.46(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.56(3H,s),1.45(3H,s),1.10(3H,t),0.75(2H,t),0.38(2H,br.s)。
（ｂ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(FAB)434(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(FAB)394(M+H+,100%)。
実施例  ４
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、実施例３の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)395(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.10(1H,d),5.07(1H,m),4.45(1H,m),4.42(1H,m),3.26-3.00(3H,m),2.80(1H,t),2.57-2.43(2H,m),1.74(2H,m),1.01(3H,t),0.94-0.72(4H,m)。
実施例  ５
［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−（フェニルシクロプロピル）アミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（トランス），6aα］］−６−［７−［２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物、（トランス）２−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［（２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)471(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.36(1H,d),7.31-7.15(5H,m),5.01(1H,q),4.40(1H,m),4.21(1H,m),3.19(1H,m),2.91-2.82(3H,m),2.51-2.13(4H,m),1.53-1.48(2H,m),1.34(1H,m),0.81(2H,m)。
実施例  ６
［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例５の生成物を用いて製造され、次いでフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてクロロホルム：メタノール、93：７）により精製された。
MS(APCI)470(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.36(1H,d),7.39(1H,s),7.29(2H,m),7.18(3H,m),6.93(1H,s),5.12(1H,d),4.99(1H,d),4.96(1H,m),4.39(1H,m),4.11(1H,q),3.20(1H,m),2.89(2H,m),2.74(1H,m),2.28(2H,m),2.13(1H,m),1.47(3H,m),1.34(1H,m),0.81(3H,t)。
実施例  ７
［1S−［１α，２β，３β，４α）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−（２−（フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aS−［3aα，４β，７β，7aα）］−５−［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオゾロ［4,5-c］ピリジン−６（3aH）−オン
氷酢酸（1800ml）中に溶解した実施例１の工程（ｄ）の生成物（50.0ｇ）の溶液に還元鉄粉末（50ｇ）を加え、その反応混合物を15分間還流下で加熱した。冷却したその反応混合物を濃縮し、残留物をエーテル（300ml）に取り入れ、次いで重炭酸ナトリウム溶液（２×200ml）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：ジエチルエーテル、９：１）して標記化合物（42.6ｇ）を得た。
（ｂ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール（100ml）中に溶解した工程（ａ）の生成物（4.50ｇ）の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.60ｇ）を30分間にわたり加えた。その溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、95：５）により精製して標記化合物（2.1ｇ）を得た。
MS(APCI)419,417(M+H+),417(100%)。
さらに溶離して［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−メタノール（2.4ｇ）を得た。
MS(APCI)419,417(M+H+),417(100%)。
（ｃ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１の工程（ｆ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(FAB)430,428(M+H+),417(100%)。
（ｄ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（２−フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、工程（ｃ）の生成物、フェニルエチルアミン塩酸塩および炭酸カリウムを用いて製造された。
MS(APCI)513(M+H+,100%)。
（ｅ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（２−フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｄ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)473(M+H+,100%)。
（ｆ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（２−フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸
THF（30ml）／水（３０ml）中に溶解した工程（ｅ）の生成物の溶液に水酸化リチウム一水和物（56mg）を加えた。その溶液を室温で18時間撹拌し、次いで2M HCl（水溶液）をpHが７になるまで加え、酢酸エチル（３×40ml）で抽出した。合一した有機物を乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。
MS(APCI)459(M+H+,100%)。
元素分析
実測値  C:54.77;H:5.72;N:18.00;S:7.34%
理論値  C:55.00;H:5.72;N:18.30;S:7.00%
実施例  ８
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−（２−フェニルエチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例７の生成物を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.10(1H,d),7.31(1H,s),7.30-7.15(4H,m),6.94(1H,s),5.14(1H,d),5.00(1H,d),5.00-4.90(1H,m),4.45-4.30(1H,m),4.20-4.00(1H,m),3.80-3.60(2H,m),3.20-3.00(2H,m),3.00-2.90(2H,m),2.80-2.70(1H,m),2.40-2.10(2H,m),1.75-1.60(2H,m),0.97(3H,t)。
実施例  ９
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［２−（メチルチオ）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
1,4−ジオキサン（25ml）中の実施例１の工程（ｆ）の生成物（2.0ｇ）および２−（メチルチオ）エチルアミン（0.91ｇ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトリフルオロ酢酸（20ml）／水（10ml）中に取り入れ、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（HPLC、Nova-pak▲Ｒ▼C18カラム、溶離剤として0.1％酢酸アンモニウム：メタノール、60：40）により精製して生成物（0.17ｇ）を得た。
MS(APCI)429(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)5.00(1H,m),4.44(1H,m),4.19(1H,m),3.71(2H,m),3.01(2H,m),2.78-2.65(3H,m),2.35(2H,t),2.12(3H,s),1.74(2H,m),0,98(3H,m)。
実施例  10
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［２−（メチルチオ）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例９の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)428(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.07(1H,t),8.66(1H,t),7.38(1H,s),6.93(1H,s),5.15(2H,br.s),4.97(1H,m),4.46(1H,m),4.12(1H,m),3.70(2H,m),3.10(2H,m),2.75(3H,m),2.39-2.18(2H,m),1.70(2H,m),1.00(3H,t)。
実施例  11
［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−４−［５−（シクロヘキシルチオ）−７−［２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα（トランス）］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−（２−フェニルシクロプロピルアミノ）−５−（プロピルスルホニル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
ジクロロメタン（８ml）中に溶解した実施例５の工程（ａ）の生成物（0.11ｇ）の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（0.14ｇ）を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。その溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（３×10ml）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン、１：１）により精製して標記化合物（0.12ｇ）を得た。
MS(APCI)543(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα（トランス）］］−６−［５−（シクロヘキシルチオ）−７−［２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（10ml）中の水素化ナトリウム（60％、55mg）の懸濁液にシクロヘキサンチオール（0.16ｇ）を滴加した。30分後、DMF（10ml）中に溶解した工程（ａ）の生成物（0.30ｇ）の溶液を45分間にわたって滴加し、次いでその反応混合物を45分間撹拌した。反応混合物を酢酸（１ml）を含む塩化ナトリウム（10ml）の溶液に徐々に加え、次いでその溶液を酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機相を乾燥し、次いで濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン、２：１）により精製して標記化合物（0.26ｇ）を得た。
MS(APCI)551(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−４−［５−（シクロヘキシルチオ）−７−［２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)12.42(1H,s),7.29(2H,m),7.18(3H,m),5.16(2H,m),5.00(1H,q),4.42(1H,m),4.22(1H,q),3.58(1H,m),3.20(1H,m),2.82(1H,m),2.40(2H,m),2.15(1H,m),1.94(1H,m),1.79(1H,m),1.57-1.18(10H,m)。
実施例  12
［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（シクロヘキシルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例11の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)510(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.32(1H,d),7.37(1H,s),7.29(2H,m),7.18(3H,m),6.92(1H,s),5.11(1H,d),4.93(2H,m),4.40(1H,q),4.12(1H,m),3.60(1H,m),3.20(1H,m),2.75(1H,m),2.28(2H,m),2.14(1H,m),1.92(1H,m),1.77(1H,m),1.57-1.18(10H,m)。
実施例  13
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルスルホニル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例11の工程（ａ）の方法に従い、実施例１の工程（ｇ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)483(M+H+),349(100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルスルホニル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)443(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物および3,4−ジクロロチオフェノールを用いて製造された。
MS(APCI)517,515,513(M+H+),513(100%)。
NMRδH(d6-DMSO)12.40(1H,br.s),9.15(1H,t),7.94(1H,s),7.72(1H,d),7.61(1H,d),4.97-4.94(1H,m),4.36-4.33(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.21-3.14(2H,m),2.82-2.78(1H,m),2.51-2.44(1H,m),2.26-2.21(1H,m),1.33(2H,q),1.13(2H,q),0.79(3H,t)。
実施例  14
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例13の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)516,514,512(M+H+),512(100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.16(1H,t),7.95-7.60(3H,m),7.40(1H,s),6.92(1H,s),5.14(1H,d),4.99(1H,d),4.92-4.89(1H,m),4.36-4.34(1H,m),4.08-4.05(1H,m),3.20-3.14(2H,m),2.76-2.72(1H,m),2.49-2.18(2H,m),1.35-1.30(2H,m),1.16-1.09(2H,m),0.79(3H,t)。
実施例  15
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、実施例13の工程（ｂ）の生成物および４−（トリフルオロメチル）チオフェノールを用いて製造された。
MS(APCI)513(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.14(1H,t),7.88(2H,d),7.81(2H,d),5.00-4.91(1H,m),4.35-4.33(1H,m),4.16-4.10(1H,m),3.16-3.14(2H,m),2.78-2.75(1H,m),2.41-2.21(2H,m),1.36-1.27(2H,q),1.15-1.03(2H,q),0.77(3H,t)。
実施例  16
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例11の工程（ｈ）の方法に従い、実施例15の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)512(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.14(1H,t),7.90-7.79(4H,m),7.39(1H,br.s),6.95(1H,br.s),5.14(1H,d),4.99(1H,d),4.93(1H,m),4.36-4.34(1H,m),4.06(1H,m),3.15(2H,q),2.76-2.72(1H,m),2.49-2.19(2H,m),1.33-1.29(2H,m),1.12-1.05(2H,m),0.76(3H,t)。
実施例  17
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（フェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、実施例13の工程（ｂ）の生成物およびチオフェノールを用いて製造された。
MS(APCI)445(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.01(1H,t),7.62(2H,m),7.46-7.43(3H,m),4.95-4.86(1H,q),4.36-4.31(1H,m),4.16-4.09(1H,m),3.20-3.14(2H,m),2.72-2.68(1H,m),2.50-2.17(2H,m),1.39-1.29(2H,m),1.19-1.07(2H,m),0.79(3H,t)。
実施例  18
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（フェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例17の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)444(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.03(1H,t),7.64-7.44(5H,m),7.39(1H,s),6.95(1H,m),5.12(1H,m),4.99(1H,m),4.89(1H,m),4.35-4.31(1H,m),4.07(1H,m),3.17-3.15(2H,m),2.75-2.72(1H,m),2.49-2.16(2H,m),1.35-1.34(2H,m),1.12(2H,m),0.79(3H,t)。
実施例  19
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルスルホニル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例11の工程（ａ）の方法に従い、実施例３の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)426(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物および3,4−ジクロロ−チオフェノールを用いて製造された。
MS(APCI)498,496(M+H+),496(100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.28(1H,d),8.01(1H,d),7.81-7.60(2H,m),7.40(1H,s),6.95(1H,s),5.11(1H,d),4.98(1H,d),4.85(1H,d),14.35(1H,m),4.07(1H,q),2.80(2H,m),2.31(1H,m),2.11(1H,m),0.65(4H,m)。
実施例  20
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α、6aα）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
DMF（15ml）中に溶解したエタノールアミン（66ml）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.56ｇ）および実施例１の工程（ｇ）の生成物（0.45ｇ）の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.52ml）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤として酢酸エチル）により標記化合物（0.18ｇ）を得た。
MS(APCI)494(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物（55mg）を用いて製造された。
MS(APCI)454(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.00(1H,t),7.94(1H,t),5.13(1H,d),5.00-4.93(2H,m),4.68(1H,t),4.45-4.11(1H,m),4.10(1H,m),3.53-3.38(4H,m),3.17-3.07(4H,m),2.78(1H,m),2.33-2.24(2H,m),1.74-1.57(4H,m),1.38-1.30(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  21
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロプロピル）−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロプロピル）−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、2,2−ジフルオロ−1,3−プロパンジアミンを用いて製造され、副生成物として単離された。
MS(APCI)544(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロプロピル）シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)504(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.00(1H,t),8.32(1H,t),8.46(1H,t),5.18(1H,d),5.04(1H,d),5.01-4.92(1H,m),4.48-4.39(1H,m),4.14-4.10(1H,m),3.64-3.48(6H,m),3.12-3.06(2H,m),2.93-2.83(1H,m),2.37-2.10(3H,m),1.73-1.57(4H,m),1.36-1.30(2H,m),0.98(3H,t),0.90(3H,t)。
実施例  22
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)570(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)530(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9,16(1H,brs),8.98(1H,m),7.97(1H,m),6.99(2H,d),6.67(2H,d),5.12(1H,d),4.97-4.93(2H,m),4.42(1H,m),4.10(1H,m),3.48(2H,m),3.26-3.19(2H,m),3.13-3.07(2H,m),2.78-2.70(1H,m),2.60(2H,t),2.31-2.24(2H,m),1.74-1.58(4H,m),1.38-1.31(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  23
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルスルホニル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
アセトニトリル（150ml）／水（10ml）中に溶解した実施例１の工程（ｆ）の生成物（1.0ｇ）の溶液にOxone▲Ｒ▼（5.0ｇ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その溶液を次いで水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥し、濃縮し、その残留物を精製（SiO2、溶離剤として酢酸エチル：メタノール、９：１）して標記化合物（0.79ｇ）を得た。
MS(ESI)467(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物および４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（0.38ｇ）を用いて製造された。
MS(ESI)553(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(ESI)596(M+H+,100%)。
（ｄ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)556(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.14(1H,t),7.94(1H,m),7.89(1H,m),5.14(1H,d),4.99(1H,d),4.93(1H,m),4.70(1H,t),4.38(1H,m),4.06(1H,m),3.44(2H,m),3.18(4H,m),2.78(1H,m),2.33(1H,m),2.17(1H,m),1.33(2H,m),1.09(2H,m),0.76(3H,t)。
実施例  24
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例１の工程（ｇ）の生成物および（2S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロパンアミド塩酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)537(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
メタノール（10ml）／0.1Ｎ HCl（水溶液）（20ml）中に溶解した工程（ａ）の生成物（0.39ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。その溶液を濃縮し、残留物を精製（HPLC、Nova-pak▲Ｒ▼C18カラム、溶離剤として0.1％酢酸アンモニウム水溶液：メタノール、15分間にわたる勾配溶離50：50〜０：100）して標記化合物を得た。
MS(APCI)497(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO):9.01(1H,t),7.89(1H,d),7.28(2H,d),5.19(1H,d),5.09(1H,d),4.97(1H,m),4.87(1H,t),4.38(1H,m),4.27(1H,m),4.13(1H,m),3.59(2H,m),3.50(2H,m),3.09(2H,m),2.94(1H,m),2.34-2.26(2H,m),(2H,m),1.72(2H,s),1.62(2H,m),1.36(1H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  25
［1S−［１α（S*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−イソキサゾール−４−イル）−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物およびＤ−シクロセリンを用いて製造された。
融点：209〜211℃(EtOAc)
MS(APCI)495(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)11.53(1H,s),9.01(1H,t),8.55(1H,d),5.16(1H,d),5.03(1H,d),4.98(1H,q),4.78(1H,m),4.55(1H,t),4.42(1H,q),4.11(1H,m),3.95(1H,t),3.49(2H,q),3.10(2H,m),2.83(1H,m),2.39(1H,m),2.27(1H,m),1.70(2H,m),1.60(2H,m),1.34(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  26
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、３−アミノ−ピロリジン−２−オン塩酸塩（R. Pellegata, M. Pinza, G. Pifferi, Synthesis 1978, 614に記載のようにして製造された）を用いて製造された。
MS(APCI)533(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸（25ml）／ジクロロメタン（25ml）中に溶解した工程（ａ）の生成物（0.44ｇ）の溶液を室温で５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（HPLC、Nova-pak▲Ｒ▼C18カラム、0.1％酢酸アンモニウム水溶液：メタノール、15分間にわたる勾配溶離50：50〜０：100）により精製して標記化合物（0.16ｇ）を得た。
MS(APCI)493(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.00(1H,t),8.25(1H,d),7.84(1H,s),5.05(1H,br.s),5.21(1H,br.s),4.98(1H,m),4.53(1H,m),4.33(1H,m),4.09(1H,m),3.47(2H,m),3.13(2H,m),3.08(2H,m),2.81(1H,m),2.34(3H,m),1.78(1H,m),1.74(2H,m),1.69(2H,m),1.60(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  27
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（2,5−ジ−オキソ−ピロリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（2,5−ジ−オキソ−ピロリジン−３−イル）−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、３−アミノ−2,5−ピロリジンジオン（T. Polonski, J. Chem. Soc., 1988, 629に記載のようにして製造された）を用いて製造された。
MS(APCI)547(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［1α（R*），２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（2,5−ジ−オキソ−ピロリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボキサミド
実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)507(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)11.22(1H,s),8.99(1H,t),8.63(1H,d),5.17(1H,d),5.15(1H,d),4.99(1H,m),4.46(2H,m),4.12(1H,m),3.49(2H,m),3.11(2H,m),2.93(1H,m),2.77(1H,m),2.56(1H,m),2.36-2.34(2H,m),1.71(2H,m),1.64(2H,m),1.36(2H,m),0.98(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  28
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［（アミノカルボニル）−メチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
アミノアセトアミドを用いて実施例20の工程（ａ）の方法に従い、次いで実施例26の工程（ｂ）の方法に従って製造された。
MS(APCI)467(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.99(1H,t),8.08(1H,d),7.28(1H,s),7.05(1H,s),4.98(1H,m),4.40(1H,m),4.12(1H,m),3.66(2H,m),3.46(2H,m),2.85(1H,m),2.38-2.27(2H,m),1.74(2H,m),1.62(2H,m),1.36(2H,m),0.99(3H,t),0.89(3H,t)。
実施例  29
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［（アミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−［６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、（Ｓ）−α−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゼンプロパンアミドを用いて製造された。
MS(APCI)613(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)573(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.07(1H,s),8.98(1H,t),8,61(1H,t),8.03(1H,d),7.39(1H,s),7.07(1H,s),7.00(2H,d),6.58(2H,d),4.92(1H,m),4.36(2H,m),4.10(1H,m),3.90(2H,m),3.50(2H,m),3,09(2H,m),2.86(2H,m),2.66(1H,m),2.21(1H,m),2.06(1H,m),1.71(2H,m),1.61(2H,m),1.36(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  30
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα］］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸（0.38ｇ）
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、実施例23の工程（ａ）の生成物および４−（トリフルオロメチル）チオフェノールを用いて製造された。
MS(ESI)553(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法、次いで実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、上記工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(ESI)599(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.73(1H,s),7.80(4H,d),7.56(1H,d),6.89(2H,br.s),4.94(1H,m),4.81(1H,d),4.72(1H,d),4.71(1H,t),4.42(1H,m),4.31(1H,m),4.20(1H,m),3.69(2H,m),3.61(2H,m),2.99(1H,m),2.51-2.25(2H,m),1.43(2H,br.s),1.21(2H,br.s),0.84(3H,t)。
実施例  31
［1S−［１α（1R*,2S*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）プロピル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［1S−［１α（1R*,2S*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）プロピル］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、［Ｓ−（S*,S*）］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブタンアミドを用いて製造された。
MS(APCI)551(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α（1R*,2S*），２β，３β，４α］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシ）プロピル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造され、次いでクロマトグラフィー（HPLC、Nova-pak▲Ｒ▼C18カラム、0.1％酢酸アンモニウム水溶液：メタノール、15分間にわたる傾斜溶離30：70〜０：100）により精製された。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.98(1H,t),7.68(1H,d),7.15(2H,d),5.18(1H,d),5.08(1H,d),4.97(1H,m),4.84(1H,d),4.40-4.38(1H,m),4.17(1H,d),4.14(1H,d),4.05(1H,br.s),3.49(2H,q),3.12-3.08(2H,m),3.06-3.00(1H,m),2.40(1H,m),2.26(1H,m),1.69(2H,m),1.63(2H,m),1.34(2H,m),1.02(3H,sext),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  32
［1S−［１α，２β，３β，４α］］−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα］］−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）エチル］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、３−アミノ−プロパンアミドを用いて製造された。
MS(APCI)521(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α］］−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）エチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、上記工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)481(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.99(1H,t),7.97(1H,t),7.33(1H,br.s),6.84(1H,br.s),5.05(1H,br.s),4.97-4.92(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.09(1H,m),3.52-3.46(2H,m),3.28-3.22(2H,m),3.12-3.07(2H,m),2.75-2.72(1H,m),2.31-2.20(4H,m),1.73-1.55(4H,m),1.37-1.31(2H,m),1.01-0.88(6H,m)。
実施例  33
［1S−［１α，２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノカルボニル）−エチル］シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα］］−Ｎ−［６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキニル］−β−アラニン1,1−ジメチルエチルエステル
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、β−アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用いて製造された。
MS(APCI)578(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α］］−Ｎ−［４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル−４−カルボニル］−β−アラニン
実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、上記工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)482(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α］］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物およびメチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)495(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.01(1H,t),8.00-7.98(1H,m),7.81(1H,m),5.13(1H,d),5.01(1H,d),4.96-4.92(1H,m),4.44-4.40(1H,m),4.12-4.08(1H,m),3.48(2H,q),3.26(2H,q),3.13-3.07(2H,m),2.76-2.74(1H,m),2.55(3H,d),2.31-2.21(4H,m),1.70(2H,sext),1.62(2H,m),1.34(2H,sext),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  34
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（1R*,2S*），6aα］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
ジクロロメタン（６ml）中の実施例１の工程（ｆ）の生成物（413mg）、（1R−トランス）−２−フェニルシクロプロピルアミン、［Ｒ−（R*,R*）］−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044に記載のようにして製造された）（283mg）およびトリエチルアミン（1.1ml）の混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を精製（SiO2、溶離剤として酢酸エチル、次いでメタノール：酢酸エチル、１：４）して標記化合物（390mg）を得た。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)471(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.34および8.98(1H,d),7.31-7.15(5H,m),5.18(2H,br.s),5.02(1H,m),4.42(1H,m),4.22(1H,m),3.22(1H,m),3.17-2.75(3H,m),2.50-2.08(3H,m),1.78-1.25(4H,m),0.81および0.99(3H,t)。
実施例  35
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（1R*,2S*），6aα］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例34の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)510(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピルアミノ）］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)470(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.32および8.92(1H,d),7.34(1H,m),7.29(2H,m),7.18(3H,m),6.89(1H,s),5.09(1H,d),4.97(2H,m),4.42(1H,m),4.14(1H,m),3.21および3.88(1H,m),2.96(1H,m),1.51および1.70(1H,m),1.32(1H,m),0.82および1.00(3H,t)。
実施例  36
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−（シクロブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（シクロブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物およびシクロブチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)449(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)409(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.95-1.01(3H,m),1.64-1.90(4H,m),2.11-2.45(6H,m),2.75-2.82(1H,m),3.03-3.14(2H,m),4.19-4.22(1H,m),4.38-4.45(1H,m),4.61-4.69(1H,m),4.95-5.03(1H,m),9.22(1H,d)。
実施例  37
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
シーバー（Sieber）アミド樹脂（2.0ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中のピペリジンの20％溶液、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（３×10ml）、ジクロロメタン（３×10ml）およびジエチルエーテル（１×10ml）で連続的に洗浄した。樹脂にジクロロメタン（10ml）中の実施例36の工程（ｂ）の生成物（0.25ｇ）の溶液およびN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド（0.13ｇ）を加えた。混合物を18時間震盪し、次いで濾過し、残留物をジクロロメタンおよびジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液（２％、４×10ml）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物をクロマトグラフィー（HPLC、Nova-pak▲Ｒ▼C18カラム、0.1％酢酸アンモニウム水溶液：メタノール、20分間にわたる勾配溶離40：60〜０：100）により精製して標記化合物（0.095ｇ）を得た。
MS(APCI)408(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.96-1.02(3H,m),1.64-1.76(4H,m),2.08-2.39(6H,m),2.72-2.80(1H,m),3.05-3.15(1H,m),4.61-4.69(1H,m),4.91-4.99(2H,m),5.11(1H,d),6.91(1H,s),7.36(1H,s),9.23(1H,d)。
実施例  38
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い実施例19の工程（ａ）の生成物および４−（トリフルオロメチル）チオフェノールを用いて、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従い製造された。
MS(EI)497(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.32-9.22(2H,d),7.95-7.92(2H,d),7.81-7.78(2H,d),4.98-4.86(1H,m),4.40-4.34(1H,m),4.18-4.10(1H,m),2.76-2.66(2H,m),2.5-2.1(2H,t),0.89-0.50(4H,m)。
実施例  39
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い実施例38の生成物を用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従い製造された。
MS(EI)496(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.25(1H,d),7.95-7.92(2H,d),7.81-7.78(2H,d),7.37(1H,s),6.94(1H,s),5.15(1H,d),4.96(1H,d),4.98-4.86(1H,m),4.40-4.34(1H,m),4.13-4.02(1H,m),2.76-2.66(2H,m),2.51-2.10(2H,t),0.89-0.50(4H,m)。
実施例  40
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−４−ピリミジニル］アミノ］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｅ）の方法に従い、4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（3,3,3−トリフルオロプロピルチオ）ピリミジン（WO 9703084に記載のようにして製造）を用いて製造された。
（ｂ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−クロロ−５−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｆ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(EI,負のイオン化)466(M-H+)。
（ｃ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物およびブチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)505(M+H+,100%)。
（ｄ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｃ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)465(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.10(1H,t),4.97-4.93(1H,m),4.45(1H,br.s),4.2(1H,br.s),3.55-3.50(2H,m),3.33-3.22(1H,m),2.80-2.55(2H,m),2.35-2.33(2H,m),1.71(2H,s),1.65-1.52(2H,m),1.4-1.3(2H,m),0.90(1H,t)。
実施例  41
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い実施例40の工程（ｃ）の生成物を用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従って製造された。
MS(EI)464(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.10(1H,t),7.4(1H,s),6.93(1H,s),5.1(1H,d),5.00-4.93(2H,m),4.12-4.00(1H,m),3.56-3.46(3H,m),3.35-3.25(2H,t),2.82-2.60(3H,m),2.4-2.15(2H,m),1.7-1.5(2H,m),1.4-1.3(2H,m),0.92-0.88(3H,t)。
実施例  42
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,4−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（1,4−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および1,4−ジメチルペンチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)493(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,4−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)493(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.83-0.86(6H,m),0.97-1.00(3H,t),1.20-1.25(4H,m),1.51-1.54(2H,m),1.67-1.72(3H,m),2.33-2.40(2H,m),2.72-2.76(1H,m),3.06-3.10(2H,m),4.20-4.46(3H,m),4.95-5.01(2H,m),8.73(1H,d)。
実施例  43
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,4−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（1,4−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例42の工程（ａ）の生成物およびアセトニトリル中のアンモニア溶液を用いて製造された。
MS(APCI)479(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,4−ジメチルペンチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)452(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.82-0.86(6H,m),0.98(3H,t),1.18-1.25(5H,m),1.49-1.72(5H,m),2.24-2.34(2H,m),2.75-2.76(1H,m),3.06-3.10(2H,m),4.11-4.14(2H,m),4.93-5.00(2H,m),5.13(1H,d),6.92(1H,s),7.38(1H,s),8.82(1H,d)。
実施例  44
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および１−メチルブチルアミンを用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)0.81-0.90(5H,m),1.03-1.11(7H,m),1.21-1.44(8H,m),1.55(3H,s),1.75-1.80(3H,m),2.50-2.59(1H,m),2.77-2.84(2H,m),2.99-3.06(2H,m),3.14-3.23(2H,m),4.07-4.18(1H,m),5.12-5.14(1H,m),5.64-5.66(2H,m),7.76(1H,d)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)425(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.84-0.90(3H,m),0.98(3H,t),1.19-1.35(5H,m),1.48-1.52(2H,m),1.62-1.73(4H,m),2.35-2.46(2H,m),2.76-2.80(1H,m),3.04-3.10(2H,m),4.20-4.22(1H,m),4.39-4.43(2H,m),4.97-5.03(1H,m),8.79(1H,d)。
実施例  45
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例44の工程（ａ）の生成物およびアセトニトリル中のアンモニア溶液を用いて製造された。
MS(APCI)479(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)452(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.82-0.86(6H,m),0.98(3H,t),1.18-1.25(5H,m),1.49-1.72(5H,m),2.24-2.34(2H,m),2.75-2.76(1H,m),3.06-3.10(2H,m),4.11-4.14(2H,m),4.93-5.00(2H,m),5.13(1H,d),6.92(1H,s),7.38(1H,s),8.82(1H,d)。
実施例  46
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,3−ジメチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（1,3−ジメチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および1,3−ジメチルブチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)479(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,3−ジメチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)439(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.83-0.91(6H,m),0.95-1.00(3H,t),1.18-1.33(4H,m),1.58-1.73(4H,m),2.30-2.40(3H,m),2.67-2.72(1H,m),3.02-3.10(2H,m),4.17-4.20(1H,m),4.38-4.48(2H,m),4.94-5.00(1H,m),8.78(1H,d)。
実施例  47
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（1,3−ジメチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例46の工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)438(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.83-0.91(6H,m),0.98(3H,t),1.18-1.34(4H,m),1.58-1.74(4H,m),2.20-2.36(2H,m),2.72-2.76(1H,m),3.06-3.11(2H,m),4.10-4.14(1H,m),4.39-4.49(2H,m),4.93-4.98(2H,m),5.11(1H,d),6.91(1H,s),7.37(1H,s),8.79(1H,d)。
実施例  48
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（エチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い実施例１の工程（ｆ）の生成物およびエチルアミンを用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従って製造された。
MS(APCI)381(M-H+)。
NMRδH(d6-DMSO)8.98(1H,t),5.04-4.99(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.33-4.22(1H,m),3.53-3.50(2H,m),3.11-3.05(2H,m),2.85-2.75(1H,m),2.35-2.25(1H,m),1.80-1.60(2H,t),1.30-1.15(3H,t),1.00-0.92(3H,t)。
実施例  49
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−６−［７−（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および４−アミノブタノールを用いて製造された。
MS(APCI)467(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)427(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.00(1H,t),5.19(2H,br.s),5.00(1H,q),4.43-4.39(2H,m),4.22(1H,t),3.49(2H,q),3.41(2H,q),3.13-3.03(2H,m),2.85-2.78(1H,m),2.49-2.31(2H,m),1.74-1.59(4H,m),1.52-1.45(2H,m),0.99(3H,t)。
実施例  50
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い実施例１の工程（ｆ）の生成物およびシクロペンチルアミンを用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従って製造された。
MS(APCI)423(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.98(1H,d),5.23(1H,bs),4.97(2H,q),4.37-4.21(1H,m),3.22-3.01(2H,m),2.83(1H,m),2.50-2.20(1H,m),2.10-1.90(2H,m),1.83-1.51(8H,m),0.98(3H,t)。
実施例  51
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［５−［（４−ブロモフェニル）チオ］−７−（ブチルアミノ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い，実施例13の工程（ａ）の生成物および４−ブロモチオフェノールを用いて製造された。
MS(ESI)525,523(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.15-9.11(1H,t),7.64-7.55(4H,2d),5.24-5.20(1H,m),5.01(1H,m),4.36-4.33(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.24-3.17(2H,m),2.92-2.84(1H,m),2.26-2.21(1H,m),1.38-1.31(2H,m),1.19-1.12(2H,m),0.87-0.80(3H,t)。
実施例  52
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−［（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い実施例１の工程（ｆ）の生成物および６−アミノ−１−ヘキサノールを用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従って製造された。
MS(APCI)455(M+H+)。
NMRδH(d6-DMSO)12.44(1H,s),9.00(1H,s),5.20-5.15(2H,m),5.05-4.95(1H,m),4.55-4.3(2H,m),4.25-4.2(1H,m),3.50-3.40(2H,m),3.40-3.30(2H,m),3.15-3.05(1H,t),2.85-2.75(1H,t),2.5-2.35(1H,m),1.75-1.6(2H,m),1.64-1.52(2H,m),2.45-2.25(1H,m),1.00(1H,t)。
実施例  53
［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（トランス），6aα］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルスルホニル）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例11の工程（ａ）の方法に従い、実施例５の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)543(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（トランス），6aα］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物および４−トリフルオロメチルチオフェノールを用いて製造された。
MS(APCI)613(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)573(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.44(1H,d),7.89-7.59(4H,m),7.29-7.06(5H,m),5.16(1H,br.s),4.96(1H,q),4.34(1H,br.s),4.15(1H,t),3.12-3.00(1H,m),2.84-2.77(1H,m),2.46-2.40(1H,m),2.30-2.20(2H,m),1.42-1.35(1H,m),1.18-1.07(1H,m)。
実施例  54
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（シクロペンチルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い実施例13の工程（ａ）の生成物およびシクロペンタンチオールを用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従って製造された。
MS(APCI)437(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.95および8.60(1H,t),5.00(1H,m),4.41(1H,m),4.22(1H,m),3.98(1H,m),3.48および3.89(2H,q),3.32(2H,br.s),2.81(1H,td),2.5-2.3(2H,m),2.19(2H,m),1.63(8H,m),1.34(2H,sextet),0.91(3H,t)。
実施例  55
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（３−メチルブチル）アミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（３−メチルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジアゾール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および（３−メチルブチル）アミンを用いて製造された。
MS(APCI)465(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)7.95(1H,d),5.72(1H,m),5.58(1H,m),5.12(1H,d),3.36-3.01(2H,m),3.02-2.88(2H,m),2.60-2.46(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.56(3H,s),1.45(3H,s),1.10(3H,t),0.75(2H,t),0.38(2H,br.s)。
（ｂ）  （１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（３−メチルブチル）アミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)425(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)12.43(1H,s),8.73(1H,t),5.16-5.19(2H,m),5.00(1H,q),4.70-4.30(1H,m),4.22(1H,t),3.49-3.96(2H,m),3.06-3.12(2H,m),2.79-2.82(1H,m),2.46-2.32(2H,m),1.62-1.73(3H,m),1.48-1.54(2H,m),0.99(3H,t),0.94(6H,d)。
実施例  56
［1S−［１α，２β，３β，４α（1R*,2S*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α（1R*,2S*），6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
ジクロロメタン（30ml）中の実施例１の工程（ｆ）の生成物（1.0ｇ）、（1S−トランス）−２−フェニルシクロプロピルアミン［Ｒ−R*,R*）］−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044に記載のようにして製造）（680mg）およびジイソプロピルエチルアミン（1.68ml）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その残留物を精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：酢酸、1650：150：１）して、標記化合物（862mg）を得た。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1R*,2S*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)471(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)12.42(1H,br.s),9.34および8.98(1H,d),7.31-7.15(5H,m),5.02(1H,m),4.40(1H,m),4.22(1H,m),3.19(1H,m),3.16-2.75(3H,m),2.50-2.08(3H,m),1.75-1.22(4H,m),0.82および0.98(3H,t)。
実施例  57
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−２−プロピル）−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α（S*），６α，6aα］］−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−２−プロピル）−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例１の工程（ｇ）の生成物および（2S）−２−アミノ−プロパンアミド臭化水素酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)521(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−２−プロピル）−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)8.99(1H,t),8.04(1H,d),7.31(1H,s),7.03(1H,s),4.97(1H,q),4.40(1H,t),4.25(1H,m),4.12(1H,t),3.50(2H,q),3.09(2H,m),2.87(1H,m),2.27(2H,m),1.69(2H,m),1.60(2H,m),1.36(2H,m),1.19(2H,d),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  58
［1S−［１α（R*），２β，３β，４α］］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソ−２−プロピル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い実施例１の工程（ｇ）の生成物および（2S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド塩酸塩（Zahn, H. Reinert, G, Hoppe-Seyler, Z-Physiol. Chem, 1968, 349, 608に記載のようにして製造）を用い、次いで実施例１の工程（ｉ）に従って製造された。
NMRδH(d6-DMSO)8.98(1H,t),7.93(1H,d),7.80(1H,d),5.17(1H,d),5.07(1H,d),4.97(1H,m),4.88(1H,t),4.45(1H,m),4.28(1H,m),4.17(1H,m),3.53(4H,m),3.10(2H,m),2.93(1H,m),2.61(3H,d),2.24-2.37(2H,m),1.73(2H,m),1.64(2H,m),1.64(2H,m),1.35(2H,m),0.98(3H,t),0.90(3H,t)。
実施例  59
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα］］−Ｎ−［６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−イルカルボニル］−β−アラニン1,1−ジメチルエチルエステル
THF（10ml）中に溶解したβ−アラニン1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩（0.20ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.49ｇ）および実施例１の工程（ｇ）の生成物（0.45ｇ）の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.37ml）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥し濃縮した。精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、197：３）により標記化合物（0.45ｇ）を得た。
MS(APCI)578(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［［４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペント−１−イル］カルボニル］−β−アラニン
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)482(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−シクロペンタンカルボキサミド
工程（ａ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物およびジメチルアミン塩酸塩を用いて製造された。
MS(FAB)509(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.91(3H,t),0.99(3H,t),1.31-1.37(2H,m),1.58-1.73(4H,m),2.24-2.31(2H,m),2.69-2.73(2H,m),2.74-2.76(1H,m),2.81(3H,s),2.94(3H,s),3.07-3.12(2H,m),3.25-3.33(2H,m),3.47-3.50(2H,m),4.08-4.11(1H,m),4.40-4.42(1H,m),4,93-5.20(3H,m),7.93(1H,t),8.99(1H,t)。
実施例  60
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα］］−Ｎ−［［６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−イル］カルボニル］−グリシン1,1−ジメチルエチルエステル
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例１の工程（ｇ）の生成物およびグリシン1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)564(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［［４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペント−１−イル］カルボニル］−グリシン
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)468(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物およびジメチルアミン塩酸塩を用いて製造された。
MS(FAB)495(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.90(3H,t),1.01(3H,t),1.30-1.38(2H,m),1.57-1.73(4H,m),2.23-2.38(2H,m),2.83(3H,s),2.86-2,92(1H,m),2.95(3H,s),3.06-3.12(2H,m),3.46-3.52(2H,m),3.94-3.96(2H,m),4.13(1H,m),4,95-5.14(3H,m),7.98(1H,t),8.98(1H,t)。
実施例  61
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−オキソ−３−［（フェニルメチル）アミノ］−プロピル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例59の工程（ｂ）の生成物およびベンジルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)571(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.91(3H,t),0.99(3H,t),1.32-1.37(2H,m),1.58-1.73(4H,m),2.15-2.34(4H,m),2.72-2.78(1H,m),3.07-3.12(2H,m),3.49-3.50(2H,m),4.11-4.12(1H,m),4.24-4.28(2H,m),4.42-4.44(1H,m),4.93-4.98(2H,m),5.12-5.14(1H,m),7.19-7.29(5H,m),8.01(1H,t),8.39(1H,t),8.99(1H,t)。
実施例  62
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例60の工程（ｂ）の生成物およびメチルアミン塩酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)481(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.88-1.00(6H,m),1.30-1.38(2H,m),1.57-1.73(4H,m),2.26-2.38(3H,m),2.59(2H,d),2.86-2.87(1H,m),3.06-3.12(2H,m),3.46-3.52(2H,m),3.68(2H,d),4.13(1H,t),4.38-4.42(1H,m),4.94-5.00(2H,m),7.75(2H,d),8.14(1H,t),8.98(1H,t)。
実施例  63
［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［４−アミノ−１−（アミノカルボニル）−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α（S*），６α，6aα］］−Ｎ−［４−アミノ−１−（アミノカルボニル）−４−オキソ−ブチル］−［６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール］−シクロペンタンカルボキサミド
シーバーアミド樹脂（1.0ｇ）を、ジメチルホルムアミド（20％；10ml）中のピペリジンの溶液、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（３×10ml）およびジクロロメタン（３×10ml）で連続的に洗浄した。この樹脂にDMF（10ml）中のＮ−α−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン（0.37ｇ）の溶液、次いでN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド（0.16ml）を加え、混合物を４時間撹拌した。その混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン（３×10ml）、DMF（３×10ml）、DMF中のピペリジン溶液（20％、10ml）、DMF（３×10ml）およびジクロロメタン（３×10ml）で連続的に洗浄した。樹脂をジクロロメタン（５ml）に懸濁し、実施例１の工程（ｇ）の生成物（0.30ｇ）およびN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド（0.16ml）で処理した。16時間撹拌後、樹脂をジクロロメタン（３×10ml）、次いでジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２％、３×10ml）で洗浄した。合一した洗液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（HPLC、Nova-pak▲Ｒ▼C18カラム、0.1％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル、12分間にわたる勾配溶離40：60〜60：40）により精製して、標記化合物（0.05ｇ）を得た。
MS(APCI)578(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［４−アミノ−１−（アミノカルボニル）−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.00(1H,t),8.03(1H,d),7.34(1H,s),7.25(1H,s),7.08(1H,s),6.73(1H,s),4.97(1H,q),4.40(1H,t),4.14(1H,t),3.51(2H,q),3.10(2H,m),2.91(1H,m),2.38(1H,m),2.21(1H,m),2.06(2H,t),1.88(1H,m),1.69(3H,m),1.60(2H,m),1.36(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  64
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［４−アミノ−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  （2S）−５−アミノ−Ｎ−メチル−２−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−プロパンアミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、Ｎ−２−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−グルタミンおよびメチルアミン塩酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)258(M-H+),184(100%)。
（ｂ）  （4S）−４−アミノ−５−（メチルアミノ）−５−オキソ−ペンタンアミド塩酸塩
４Ｍ塩化水素／1,4−ジオキサン（10ml）中に溶解した工程（ａ）の生成物（0.52ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（調製用C18 125Å塊状充填物質、水：メタノール、傾斜溶離０：100〜100：０）により精製して標記化合物（0.36ｇ）を得た。
NMRδH(d6-DMSO)1.82-2.01(2H,m),2.14-2.19(2H,m),2.65(3H,d),3.74-3.76(1H,m),6.90(1H,s),7.48(1H,s),8.34(1H,s),8.60(1H,q)。
（ｃ）  ［3aR−［3aα，４α（S*），６α，6aα］］−Ｎ−［４−アミノ−１−（１−メチルアミノ）カルボニル−４−オキソ−ブチル］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−イル−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物および実施例１の工程（ｇ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)592(M+H+,100%)。
（ｄ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−Ｎ−［４−アミノ−１−［（メチル−アミノ）カルボニル］−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｃ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)552(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.91(3H,t),0.98(3H,t),1.36(2H,sex),1.62(2H,quin),1.69(2H,sex),1.66-1.74(1H,m),1.80-1.95(1H,m),2.03(2H,t),2.15-2.25(1H,m),2.30-2.40(1H,m),2.60(3H,d),2.89-2.90(1H,m),3.06-3.18(2H,m),3.(2H,q),4.12-4.16(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.39-4.42(1H,m),4.90-5.00(1H,m),5.03(1H,d),5.15(1H,d),6.71(1H,s),7.23(1H,s),7.85(1H,q),8.07(1H,d),8.99(1H,t)。
実施例  65
［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシ−プロピル）−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および（2S）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ブタンアミド（R. M. Khomutov et al., Chem. Abs., 58, 13944に記載のようにして製造）を用いて製造された。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.99(1H,t),8.02(1H,d),7.29(1H,s),7.05(1H,s),5.16(1H,d),5.03(1H,d),5.00-4.92(1H,m),4.46(1H,t),4.43-4.37(1H,m),4.33-4.26(1H,m),4.18-4.12(1H,m),3.50(2H,q),3.43-3.37(2H,m),3.20-3.02(2H,m),2.94-2.87(1H,m),2.42-2.32(1H,m),2.28-2.15(1H,m),1.90-1.79(1H,m),1.77-1.55(5H,m),1.44-1.29(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  66
［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチル）−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および４−フェニルブチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)527(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［3aR−（3aα，４α，６α（S*），6aα）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物および（2S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロパンアミド塩酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)613(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)573(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.01(1H,t),7.88(1H,d),7.27-7.13(7H,m),5.17(1H,d),5.07(1H,d),4.97-4.95(1H,m),4.87-4.84(1H,m),4.39-4.37(1H,m),4.26-4.24(1H,m),4.15-4.13(1H,m),3.60-3.51(4H,m),3.10-3.05(2H,m),2.93-2.29(1H,m),2.61(2H,m),2.34(1H,m),2.25(1H,m),1.71-1.63(6H,m),0.98(3H,t)。
実施例  67
1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］−Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α（1R*,2S*），6aα）］−Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル）−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［２−（フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例34の工程（ａ）の生成物およびグリシンアミド塩酸塩を用いて製造された。
MS(APCI)567(M+H+)
（ｂ）  1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］−Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例26の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）を用いて製造された。
MS(APCI)527(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.31(1H,d),8.04(1H,b.rt),7.26-7.11(6H,m),7.00(1H,br.s),5.12(1H,d),5.00(1H,d),4.94(1H,m),4.37(1H,m),4.10(1H,m),3.63(2H,m),3.16(1H,m),2.91(1H,m),2.81(2H,m),2.33-2.18(2H,m),2.08(1H,m),1.47(1H,m),1.28(1H,m),0.76(3H,t)。
実施例  68
［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［（１−アミノカルボニル）−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  （2S）−２−アミノ−５−（メチルアミノ）−５−オキソ−ペンタンアミド
アセトニトリル（20ml）中の（4S）−５−アミノ−４−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸（0.49ｇ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（1.20ｇ）およびメチルアミン（0.16ｇ）の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.0ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン中の４ＭのHCl（20ml）中に取り入れ、４時間撹拌し、次いで濃縮した。精製（調製用C18 125Å塊状充填物質、水：メタノール、傾斜溶離０：100〜100：０）により標記化合物（0.48ｇ）を得た。
NMRδH(d6-DMSO)8.24(2H,br.s),8.00-7.98(1H,m),7.95(1H,br.s),7.58(1H,br,s),3.74(1H,br.s),2.56(3H,d),2.26-2.12(2H,m),2.10-1.92(2H,m)。
（ｂ）  ［3aR−［3aα，４α（S*），６α，6aα］］−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物および実施例１の工程（ｇ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)593(M+H+,100%)。
（ｃ）  ［1S−（１α（R*），２β，３β，４α）］−Ｎ−［（１−アミノカルボニル）−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)552(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.99(1H,t),8.02(1H,d),7.69(1H,q),7.33(1H,s),7.08(1H,s),5.15(1H,br.s),5.03(1H,br.s),4.97-4.94(1H,m),4.40(1H,br.s),4.21-4.16(1H,br.s),4.16-4.14(1H,br.s),3.49(2H,q),3.13-3.06(2H,m),2.91-2.89(1H,m),2.53(3H,d),2.38-2.35(1H,m),2.23(1H,m),2.06(2H,t),1.90-1.89(1H,m),1.77-1.66(1H,m),1.74(2H,sextuplet),1.63(2H,quint),1.34(2H,sextuplet),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  69
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、実施例66の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)487(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.00(1H,t),7.28-7.12(5H,m),5.18-5.14(1H,m),5.04-4.95(1H,m),4.43-4.37(1H,m),4.22-4.21(1H,m),3.53-3.51(1H,m),3.12-2.99(2H,m),2.85-2.78(1H,m),2.61(2H,m),2.49-2.27(2H,m),1.74-1.63(6H,m),0.98(3H,t)。
実施例  70
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［７−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および１−フェニルシクロプロピルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)511(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)471(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.79(1H,s),7.27-7.13(5H,m),5.18(2H,br.s),5.00(1H,q),4.40(1H,br.s),4.22-4.20(1H,m),2.88-2.80(3H,m),2.49-2.30(2H,m),1.47-1,35(6H,m),0.77(3H,t)。
実施例  71
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および３−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて製造された。
MS(APCI)484(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.98および8.60(1H,t),7.89(1H,m),5.12(1H,d),5.00-4.90(2H,m),4.76および4.75(1H,d),4.52(1H,t),4.42(1H,m),4.12(1H,m),3.49および3.90(3H,m),3.32-3.19(3H,m),3.18-2.98(3H,m),2.83(1H,m),2.40-2.18(2H,m),1.71(2H,sextet),1.63(2H,quintet),1.35(2H,sextet),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  72
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物およびα−（アミノメチル）−４−ヒドロキシベンジルアルコール塩酸塩を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.24(1H,s),8.98(1H,t),7.91(1H,m),7.12(2H,t),6.70(2H,m),5.27(1H,m),5.12(1H,d),4.51(1H,m),4.42(1H,m),4.10(1H,m),3.51(2H,q),3.10(3H,m),2.82(1H,m),2.30(1H,m),2.20(1H,m),1.72(4H,m),1.36(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  73
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物およびα−（アミノメチル）−３−ヒドロキシベンジルアルコール塩酸塩を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.27(1H,s),8.98(1H,t),7.97(1H,t),7.08(1H,m),6.72(2H,m),6.62(1H,d),5.38(1H,m),5.12(1H,d),4.95(2H,m),4.52(1H,m),4.45(1H,m),4,12(1H,m),3.50(2H,q),3.30(1H,m),3.09(3H,m),2.82(1H,m),1.71(2H,m),1.60(2H,m),1.35(2H,m),0.98(3H,t),0.90(3H,t)。
実施例  74
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)8.81(1H,s),8.98(1H,t),8.33(1H,t),6.83(1H,d),6.68(2H,m),5.16(1H,d),5.00(1H,d),4.98(1H,t),4.45(1H,m),4.20(3H,m),3.72(3H,s),3.50(2H,q),3.09(2H,m),2.84(1H,m),2.32(2H,m),1.70(2H,m),1.59(2H,m),1.35(2H,m),0.97(3H,t),0.90(3H,t)。
実施例  75
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩
48％HBr水溶液（10ml）中の４−メトキシベンジルアミン（1.00ml）を10時間還流下で加熱した。冷却したこの反応混合物を濾過して標記化合物（2.25ｇ）を得た。
NMRδH(d6-DMSO)9.59(1H,s),8.01(3H,br.s),7.27(2H,d),6.80(2H,d),3.91(3H,d)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.26(1H,s),8.99(1H,t),8.32(1H,t),7.08(2H,d),6.70(2H,d),5.14(1H,d),5.00(1H,d),4.95(1H,m),4.46(1H,m),4.19(3H,m),3.51(2H,q),3.10(1H,m),2.83(1H,m),2.31(2H,m),1.69(2H,m),1.60(2H,m),1.36(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  76
［1S−［１α，２β，３β，４α（1R*,2S*）］］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（1S*,2R*），6aα）］−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−2,2−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例56の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)554(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1R*,2S*）］］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)514(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.35および8.96(1H,m),8.02(1H,t),7.31-7.15(5H,m),5.29(2H,br.s),4.96(1H,m),4.78(1H,br.s),4.41(1H,m),4.10(1H,m),3.42(2H,m),3.25-2.74および3.82(6H,m),2.40-2.10(3H,m),1.80-1.28(4H,m),0.81および0.99(3H,t)。
実施例  77
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（1R*,2S*），6aα）］−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−2,2−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例34の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)554(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［７−（２−フェニルシクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)514(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.35および8.95(1H,d),7.92(1H,t),7.31-7.15(5H,m),5.12(1H,d),5.00-4.92(2H,m),4.67(1H,t),4.43(1H,m),4.10(1H,q),3.41(2H,q),3.21-3.12および3.85(3H,m),3.01-2.72(3H,m),2.40-2.10(3H,m),1.77-1.42(3H,m),1.32(1H,m),0.81および0.99(3H,t)。
実施例  78
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル］−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例１の工程（ｇ）の生成物および２−（アミノメチル）−４−ニトロフェノールを用いて製造された。
MS(APCI)601(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)561(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)0.88-0.98(6H,m),1.31-1.38(2H,m),1.57-1.71(4H,m),2.27-2.41(2H,m),2.90-2.93(1H,m),3.04-3.10(2H,m),3.46-3.52(1H,m),4.17-4.18(1H,m),4.27-4.29(2H,m),4.42-4.46(1H,m),4.97-5.06(2H,m),5.19(1H,d),6.95-6.99(1H,m),8.03-8.06(2H,m),8.54(1H,t),8.99(1H,t)。
実施例  79
［1S−［１α，２β，３β，４α（トランス）］］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例５の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)616(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.44(1H,d),7.93-7.60(4H,m),7.29-7.06(5H,m),5.11(1H,d),4.95-4.91(2H,m),4.67(1H,t),4.38-4.34(1H,m),4.04(1H,q),3.41(2H,q),3.16(2H,q),3.08-3.04(1H,m),2.80-2.75(1H,m),2.35-2.17(3H,m),1.41-1.37(1H,m),1.13(1H,q)。
実施例  80
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例20の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および3,4−ジヒドロキシベンジルアミン塩酸塩を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.05(1H,t),8.75(1H,brs),8.29(1H,br.s),6.65(2H,m),6.52(1H,d),4.99(2H,m),4.47(1H,m),4.13(2H,m),3.51(2H,q),3.32(2H,s),3.10(2H,m),2.80(1H,m),2.30(2H,m),1.69(2H,m),1.58(2H,m),1.36(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  81
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）２−ヒドロキシフェニルメチルアミン臭化水素酸塩
実施例75の工程（ａ）の方法に従い、２−メトキシベンジルアミンを用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.55(1H,s),8.99(1H,t),8.36(1H,t),7.10(1H,m),6.77(1H,m),5.16(1H,d),5.03(1H,d),4.95(1H,d),4.42(1H,m),4.24(2H,m),4.17(1H,m),3.90(2H,q),3.09(2H,m),2.85(1H,m),2.35(2H,m),1.69(2H,m),1.60(2H,m),1.36(3H,m),0.98(3H,m),0.91(3H,m)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
NMRδH(d6-DMSO)9.55(1H,s),8.99(1H,t),8.36(1H,t),7.10(2H,d),6.77(2H,d),5.16(1H,d),5.03(1H,d),4.95(1H,m),4.42(1H,m),4.17(3H,m),3.51(2H,q),3.09(2H,m),2.85(1H,m),2.35(2H,m),1.69(2H,m),1.60(2H,m),1.36(2H,m),0.98(3H,t),0.91(3H,t)。
実施例  82
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−４−［７−［（４−フェニルブチル）アミノ］−５−（プロピル−チオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従って実施例66の工程（ａ）の生成物およびエタノールアミンを用い、次いで実施例１の工程（ｉ）に従って製造された。
MS(APCI)530(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.01(1H,t),7.92-7.90(1H,m),7.27-7.15(5H,m),5.12(1H,d),4.98-4.93(2H,m),4.67(1H,t),4.43-4.41(1H,m),4.10-4.09(1H,m),3.53-3.51(2H,m),3.43-3.38(2H,m),3.17-3.05(4H,m),2.78-2.77(1H,m),2.63-2.59(2H,m),2.24(2H,m),1.71-1.63(6H,m),0.98(3H,t)。
実施例  83
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例３の工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)478(M+H+)
（ａ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)438(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.10(1H,d),7.93(1H,t),5.01-4.90(1H,m),4.51-4.40(1H,m),4.16-4.11(1H,m),3.42(2H,t),3.25-3.00(5H,m),2.76(1H,td),2.39-2.21(2H,m),1.80-1.65(2H,m),0.98(3H,t),0.90-0.65(4H,m)。
実施例  84
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例59の工程（ａ）の方法に従い、実施例２の生成物および３−ヒドロキシフェニルメチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)516(M+H+)
NMRδH(d6-DMSO)9.28(1H,s),8.59(1H,t),8.36(1H,t),7.05(1H,t),6.64-6.51(3H,m),5.11(1H,d),4.97(1H,d),4.94(1H,m),4.40(1H,m),4.18(2H,d),4.12(1H,m),3.46(2H,q),3.10-3.00(2H,m),2.85-2-75(1H,m),2.40-2.30(1H,m),2.28-2.20(1H,m),1.68-1.63(2H,m),1.58-1.54(2H,m),0.94(3H,t),0.87(3H,t)。
実施例  85
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−４−［７−［［（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［1R−［１α（S*），２β］］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミドおよび［1S−［１α（R*），２β］］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド
ジクロロメタン（100ml）／DMF（10ml）中に溶解した（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸（2.00ｇ）の溶液に塩化オキサリル（4.00ml）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物をジクロロメタン（３×10ml）で共沸蒸留した。得られた油状物をジクロロメタン（４ml）中に取り、ピリジン（８ml）に溶解した２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミン）C Kaiser et al., J. Med. Pharm. Bul., 1962, 5, 1243に記載のようにして製造）（1.86ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロメタン（500ml）と水（500ml）との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を精製（SiO2、イソヘキサン：酢酸エチル：酢酸、66：33：１）して［1S−［１α（R*），２β］］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド（1.23ｇ）を得た。
MS(APCI,負のイオン化)314(M-H+,100%)。
カラムをさらに溶離して［1R−［１α（S*），２β］］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド（1.40ｇ）を得た。
MS(APCI,負のイオン化)314(M-H+,100%)。
（ｂ）  （1R−トランス）−２−（４−クロロフェニル）−シクロプロピルアミン
５Ｍ HCl（水溶液）（40ml）を含む1,4−ジオキサン（20ml）中に溶解した［1R−［１α（S*），２β］］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド（1.10ｇ）（工程（ａ）に記載のようにして製造）の溶液を還流下で18時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、残留物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。水性相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（100ml）で処理し、次いでジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。有機相を濃縮して標記化合物（0.55ｇ）を得た。
旋光度：−138.3°（ｃ＝0.2、メタノール）。
（ｃ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（1R*,2S*），6aα）］−６−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)547,545(M+H+),545(100%)。
（ｄ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｃ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)507,505(M+H+),505(100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.37(1H,d),7.33(2H,d),7.22(2H,d),5.01(1H,q),4.41(1H,q),4.22(1H,t),3.18-3.15(1H,m),2.96-2.90(1H,m),2.87-2.80(2H,m),2.50-2.45(1H,m),2.38-2.30(1H,m),2.15-2.11(1H,m),1.56-1.47(3H,m),1.38-1.33(1H,m),0.81(3H,t)。
実施例  86
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例63の工程（ａ）の方法に従い、実施例85の工程（ｄ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)506,504(M+H+),504(100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.36(1H,d),7.38(1H,s),7.34(2H,d),7.22(2H,m),6.92(1H,s),5.14(1H,d),5.02-4.94(2H,m),4.42-4.39(1H,m),4.13-4.11(1H,m),3.19-2.95(1H,m),2.92-2.74(3H,m),2.35-2.24(2H,m),2.15-2.11(1H,m),1.57-1.45(3H,m),1.38-1.33(1H,m),0.81(3H,t)。
実施例  87
［1S−［１α，２β，３β，４α（1R*,2S*）］］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）（1S−トランス）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミン
実施例85の工程（ｂ）の方法に従い、［1S−［１α（R*），２β］］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド（実施例85の工程（ａ）の生成物）を用いて製造された。
旋光度：＋159.0°（ｃ＝0.2、メタノール）。
（ｂ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（1S*,2R*），6aα）］−６−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)547,545(M+H+),545(100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1R*,2S*）］］−４−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)507,505(M+H+),505(100%)。
NMRδH(d6-DMSO)12.43(1H,br.s),9.36(1H,d),7.34(2H,d),7.23(2H,d),5.19-5.16(2H,m),5.01(1H,q),4.43-4.38(1H,m),4.23-4.20(1H,m),3.18-3.15(1H,m),2.92-2.80(3H,m),2.50-2.27(2H,m),2.15-2.11(1H,m),1.56-1.46(3H,m),1.38-1.33(1H,m),0.81(3H,t)。
実施例  88
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  4,6−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）−ピリミジン
実施例１の工程（ａ）の方法に従い、ヨードメタンを用いて製造された。
MS(APCI)159(M+H+,100%)。
（ｂ）  4,6−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）−５−ニトロ−ピリミジン
実施例１の工程（ｂ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI,負のイオン化)202(M-H+,100%)。
（ｃ）  4,6−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロ−ピリミジン
実施例１の工程（ｃ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。融点59℃
（ｄ）  ［3aＳ−（3aα，４β，７β，7aα）］−５−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ［4,5-c］ピリジン−６（3aH）−オン
実施例１の工程（ｄ）の方法に従い、工程（ｃ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)389,387(M+H+),387(100%)。
（ｅ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｅ）の方法に従い、工程（ｄ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)375(M+H+,100%)。
（ｆ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−クロロ−５−（メチルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｆ）の方法に従い、工程（ｅ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)388,386(M+H+),386(100%)。
（ｇ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（R*,S*），6aα］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例34の工程（ａ）の方法に従い、工程（ｆ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)483(M+H+,100%)。
（ｈ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｇ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)443(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)7.31-7.15(5H,m),5.00(1H,q),4.43(1H,q),4.19(1H,t),3.19(1H,m),2.68(1H,m),2.37(1H,m),2.32(3H,s),2.12(1H,m),1.87(2H,s),1.50(1H,m),1.33(1H,m)。
実施例  89
［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（R*,S*），6aα］］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−６−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）の方法に従い、実施例88の工程（ｇ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)481(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（1S*,2R*）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［５−（メチルチオ）−７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)442(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)9.36(1H,d),7.38(1H,s),7.31-7.15(5H,m),6.92(1H,d),5.12(1H,d),4.98(2H,m),4.41(1H,q),4.13(1H,q),3.19(2H,m),2.76(2H,m),2.25(2H,m),2.13(1H,m),1.50(1H,m),1.32(1H,m)。
実施例  90
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−［２−（フェニルアミノ）エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従って実施例１の工程（ｆ）の生成物および２−（フェニルアミノ）エチルアミンを用い、次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従って製造された。
MS(APCI)474(M+H+,100%)。
実施例  91
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−［（１−メチル）エチルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例11の工程（ｂ）の方法に従い、実施例13の工程（ａ）の生成物および２−プロパンチオールを用いて製造された。
MS(APCI)451(M+H+,100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−［（１−メチル）エチルチオ］−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド
実施例１の工程（ｈ）次いで実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)410(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)8.97(1H,t),7.36(1H,s),6.91(1H,s),5.11(1H,d),4.93(2H,m),4.39(1H,m),4.10(1H,m),3.91(1H,m),3.50(2H,m),2.33(1H,m),2.35-2.21(2H,m),1.62(2H,m),1.39(8H,m),0.91(3H,m)。
実施例  92
［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−（3aα，４α，６α，6aα）］−６−［７−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを用いて製造された。
MS(APCI)535,533(M+H+),533(100%)。
（ｂ）  ［1S−（１α，２β，３β，４α）］−４−［７−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ａ）の生成物を用いて製造された。
(APCI)495,493(M+H+),493(100%)。
実施例  93
［1S−［１α，２β，３β，４α（Ｅ）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−（３−ヨード−プロパ−２−エニルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
（ａ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（Ｅ），6aα］］−６−［７−（３−トリブチルスタニル−プロパ−２−エニルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
実施例１の工程（ｇ）の方法に従い、実施例１の工程（ｆ）の生成物および（３−トリブチルスタニル）−プロパ−２−エニルアミンを用いて製造された。
NMRδH(CDCl3)6.15(1H,d),5.92(1H,dt),5.65(1H,m),5.52(1H,m),5.13(1H,m),4.39(1H,m),3.15(2H,m),2.95(2H,m),2.60(1H,m),1.82(2H,m),1.58(3H,s),1.62-1.45(9H,m),1.39-1.28(8H,m),1.91(3H,t),1.00-0.81(15H,m)。
（ｂ）  ［3aR−［3aα，４α，６α（Ｅ），6aα］］−テトラヒドロ−６−［７−（３−ヨード−プロパ−２−エニルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−４−カルボン酸
THF（ｌml）中のヨウ素（0.18ｇ）溶液を、THF（５ml）中に溶解した工程（ａ）の生成物（0.45ｇ）の溶液に０℃で加えた。10分後にその反応混合物を酢酸エチル（50ml）と10％メタ重亜硫酸ナトリウム（水溶液）（50ml）との間に分配した。有機層を乾燥し次いで濃縮した。精製（SiO2、溶離剤としてジエチルエーテル）を行って標記化合物（0.21ｇ）を得た。
NMRδH(CDCl3)7.94(1H,t),6.43(1H,dt),6.30(1H,d),5.78(1H,d),5.70(1H,d),5.12(1H,d),4.20(1H,m),3.56(1H,m),3.26-3.01(4H,m),2.62(1H,m),1.83(2H,m),1.65(3H,s),1.45(3H,s),1.10-0.81(3H,t)。
（ｃ）  ［1S−［１α，２β，３β，４α（Ｅ）］］−2,3−ジヒドロキシ−４−［７−（３−ヨード−プロパ−２−エニルアミノ）−５−（プロピルチオ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5-d］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸
実施例１の工程（ｉ）の方法に従い、工程（ｂ）の生成物を用いて製造された。
MS(APCI)521(M+H+,100%)。
NMRδH(d6-DMSO)6.65(1H,dt),6.45(1H,d),4.98(1H,q),4.40(1H,m),4.26(1H,m),4.08(2H,d),3.20-3.00(2H,m),2.75-2.65(1H,m),2.53-2.22(2H,m),1.68(2H,m),0.99(3H,t)。
薬理データ
洗浄したヒト血小板における本発明化合物についてのP2T−受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性を検定するための調製を以下のように実施した。
ヒト静脈血（100ml）を、それぞれに抗凝固剤として3.2％クエン酸トリナトリウム（４ml）を含有する３個の管に等しく分配した。各管を240Gで15分間遠心分離にかけて血小板に富んだ血漿（PRP）を得、それに300ng／mlのプロスタサイクリンを加えて洗浄操作中血小板を安定化させた。125Gで10分間遠心分離し、さらに640Gで15分間遠心分離することにより赤血球を含まないPRPを得た。上澄み液を捨て、その血小板ペレットをカルシウムを含まない変形されたタイロード液（10ml）（CFT）（組成：NaCl 137mM, NaHCO3 11.9mM, NaH2PO4 0.4mM, KCl 2.7mM, MgCl2 1.1mM, デキストロース5.6mM）中に再懸濁し、95％O2／５％CO2のガスを満たし、37℃に維持した。さらに300ng／mlのPGI2を加えてからそのプールした懸濁液を再度640Gで15分間遠心分離にかけた。上澄み液を捨て、その血小板を最初に10mlのCFT中に再懸濁し、さらにCFTを加えて最終の血小板の数を２×105／mlに調整した。この最終懸濁液を、空気を除去した60mlシリンジ中に３℃で貯蔵した。正常機能のPGI2−阻害からの回復を可能ならしめるために、最後の再懸濁の２時間後に血小板を凝集調査に使用した。
全ての調査では血小板懸濁液の各３mlアリコートをCaCl2溶液（最終濃度１mMを有する50mM溶液60μl）を含有する各管に加えた。ヒトフィブリノーゲン（Sigma社製、F4883）および８−スルホフェニルテオフィリン（8-SPT、それは化合物のいずれものP1−アゴニスト活性を遮断させるために使用された）を加えて、それぞれに最終濃度0.2mg／ml（塩水中の凝固可能なタンパク質10ml／mlの溶液60μl）および300nM（６％グルコース中の15mM溶液10μl）を得た。所望により血小板および緩衝剤を150μlの容量で96ウエルプレートの各ウエルに加えた。全ての測定は各ドナーからの血小板で３回行った。
アゴニスト／アンタゴニストの効力は以下のように評価した。
96ウエルプレート中の凝集反応は、660nmでプレートリーダーにより得られた吸光度の変化を用いて測定された。バイオーテクセレス（Bio-TecCeres）900Cまたはダイナテク（Dynatech）NRXのいずれかをプレートリーダーとして使用した。
プレート中の各ウエルの吸光度を660nmで読んで、基準値を得た。供試化合物の塩水または適当な溶液を10μlの容量で各ウエルに加えて０、0.01、0.1、１、10または100mMの最終濃度を得た。次いでプレートを旋回震盪器上でセッティング10にして５分間震盪し、その吸光度を660nmで読んだ。この点での凝集が供試化合物のアゴニスト活性を示した。次いで塩水またはADP（30mM；450mMの10μl）を各ウエルに加え、そのプレートをさらに５分間震盪し、再度660nmで吸光度を読んだ。
アンタゴニスト効力を対照ADP応答の阻害％として評価して、IC50を得た。本発明の化合物は5.0より大きいpIC51値を有する。