(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤学的に許容される経口投与用の錠剤であり、
(a)活性物質として、治療上有効量のオキサプロジンのカリウム塩を含み；
(b)滑沢剤としてステアリン酸を含み、
(c)結合剤としてコーンスターチ、またはα化(プリゼラチン化)コーンスターチを含み；
(d)充填剤として微結晶セルロースを含み
(e)グライダントとしてコロイド性二酸化珪素を含む錠剤であって、
総製剤のパーセント範囲は、活性成分が50％〜99.50％であり、滑沢剤の総製剤のパーセント範囲は、0.25％〜20％であり、結合剤の総製剤のパーセント範囲は、0.25％〜30％であり、グライダントの総製剤のパーセント範囲は、0％〜5％である錠剤。
【請求項２】
薬剤は、82.67重量％のオキサプロジンのカリウム塩、1.95重量％のステアリン酸、2.16重量％のα化コーンスターチ、12.73重量％の微結晶セルロース、および0.49重量％のコロイド性二酸化珪素である、請求の範囲第１項に記載の錠剤。
【請求項３】
薬剤は、82.71重量％のオキサプロジンのカリウム塩、1.95重量％のステアリン酸、2.12重量％のα化コーンスターチ、12.73重量％の微結晶セルロース、および0.49重量％のコロイド性二酸化珪素である、請求の範囲第１項に記載の錠剤。
【請求項４】
薬剤は、677.9mgのオキサプロジンのカリウム塩、16.0mgのステアリン酸、17.7mgのα化コーンスターチ、104.4mgの微結晶セルロース、および4.0mgのコロイド性二酸化珪素を含有する820.0mgの錠剤である、請求の範囲第1項に記載の錠剤。
【請求項５】
薬剤は、678.21mgのオキサプロジンのカリウム塩、16.0mgのステアリン酸、17.39mgのα化コーンスターチ、104.4mgの微結晶セルロース、および4.0mgのコロイド性二酸化珪素を含有する820.0mgの錠剤である、請求の範囲第1項に記載の錠剤。
【請求項６】
薬剤は、677.9mgのオキサプロジンのカリウム塩、14.2mgのステアリン酸、15.4mgのコーンスターチ、および3.5mgのコロイド性二酸化珪素を含有する711.0mgの錠剤である、請求の範囲第1項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
（１）発明の技術分野
本発明は一般に経口または他の使用に適したオキサプロジン塩を含む新規医薬組成物あるいは製剤、ならびにこれら製剤を使用する治療法に関するものである。これら製剤はごく少量の金属ステアリン酸塩、例えば滑沢剤のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、とごく少量の結合剤メチルセルロースとを含む。これら製剤は、オキサプロジンを含有する医薬品製剤よりも一層迅速に溶け、そして活性なオキサプロジン塩剤のより迅速な作用開始を起こす。従って、これら製剤は痛みの治療に（鎮痛剤として）また炎症の治療に対して有用である。更に詳しく言えば、本発明はオキサプロジンのカリウム、ナトリウムまたはトリス塩を製薬上容認しうる担体とのコンビネーションとして含有する医薬製剤ならびにこれら製剤を使用する痛みおよび炎症の治療法に関する。
オキサプロジンは、プロピオン酸群に属する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であって、化学的には４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸と呼ばれ、現在合衆国においては、製薬会社G．D．Searle & Co．，スコキー，イリノイ州，により商品名ＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼として市場に出されている。オキサプロジンの化学式は次の通りである：
0004185974.tif 000002
ＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼錠（経口カプレット）は活性薬剤としてオキサプロジン６００mgを含み、下記の処方を有する：
0004185974.tif 000003
急速な作用開始が重要である場合には、オキサプロジンの薬動学により、１２００から１８００mg（２６mg／kgを超えない）という一度の急速飽和量を用いて療法を開始させる。
オキサプロジンのカリウム塩は３７０mg／mlの溶解度を有し、オキサプロジンのトリス塩は３８０mg／mlの溶解度を有し、オキサプロジンのナトリウム塩は２６０mg／mlの溶解度を有するのと比較して、オキサプロジンの溶解度は１．７mg／mlである。従って、オキサプロジンのこれら塩は、より早い溶解および吸収速度を得ることができるので、作用発現が一層迅速となり、改善された急速な鎮痛効果が得られる。
現在合衆国において、G．D．Searle & Co．により商品名ＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼として市販されるオキサプロジンの同製剤を、オキサプロジンのカリウム、ナトリウムまたはTris塩形の代りに使用できるであろうということが最初考えられた。しかし、オキサプロジンのカリウム塩に対するこのような製剤からつくられた錠剤は、水中で変形しかつ崩壊せず、あるいはリン酸塩緩衝剤媒質中に溶けず、その結果として最初の１時間の間ではこれら錠剤から活性薬剤が殆ど、あるいは全く、放出されないことになる。
ステアリン酸マグネシウム（ＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼製剤中に滑沢剤として使用される）中のマグネシウムは、オキサプロジンのカリウム塩を含む錠剤中のカリウムと相互作用することにより錯体を形成して不溶性ゲルを生成し、これが錠剤の崩壊および溶解を妨げると考えられている。
その後、カリウム、ナトリウムおよびトリスオキサプロジン塩製剤に使用されるステアリン酸マグネシウムが、これら製剤を含む錠剤の崩壊および溶解に悪影響を及ぼすこれら製剤の唯一の成分ではないことが決定された。現在では、これら錠剤の崩壊と溶解は、滑沢剤のステアリン酸マグネシウムおよび結合剤のメチルセルロースの両方によって悪影響を受けることが理論付けられている。
活性成分（オキサプロジンのカリウム、ナトリウムまたはトリス塩）の約７５％が約３０分以内にリン酸塩緩衝剤媒質中に溶けるようになる本発明医薬品製剤を開発することが望ましい。最も好ましい医薬品製剤は、オキサプロジンのカリウム塩の約１００％がリン酸塩緩衝剤媒質中に３０分以内に溶けるという特性をもつ。これと比較して、現行のＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼製剤中のオキサプロジンの代りにオキサプロジンカリウム塩を最初代用した場合、３０分以内にオキサプロジンカリウム塩の僅か約２３％がリン酸塩緩衝剤媒質に溶けるに過ぎない。
オキサプロジンのカリウム塩を含む錠剤製剤はより迅速に溶け、そしてオキサプロジンカリウム塩はオキサプロジンより有意に高い溶解度を有するので、オキサプロジンのカリウム塩を含む錠剤製剤はＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼と比較して有意により迅速な活性成分の作用発現を与える。結果として、オキサプロジンカリウム塩を含む錠剤製剤は痛みの治療に適した鎮痛剤として、かつまた慢性関節リウマチおよび骨関節症といった病気の治療に適した抗炎症剤として有用である。
発明の要約
本発明は経口投与のための医薬製剤を提供するものであって、本製剤は医薬品として容認しうるものであり、オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩を含有してなる錠剤、カプレットまたは他の圧縮された形において求める治療応答を生むものである。
本発明はまた経口投与のための医薬製剤を提供するもので、本製剤は医薬品として容認でき、そして（ａ）活性成分としてオキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩；（ｂ）適当な滑沢剤を含有してなる錠剤、カプレットまたは他の圧縮された形において治療応答を生むものである。
本発明は更に経口投与のための医薬品製剤を提供するもので、本製剤は医薬品として容認でき、そして（ａ）活性成分としてオキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩；（ｂ）適当な滑沢剤；および（ｃ）適当な結合剤を含有してなる錠剤、カプレットまたは他の圧縮形において治療応答を生むものである。
本発明は更にまた動物における痛みを除くあるいは改善する方法、および動物における炎症および炎症関連障害、例えば慢性関節リウマチおよび骨関節症ならびに関連する障害および症状を治療する方法を提供するもので、本法は本明細書中に記載された本発明医薬製剤を動物へ投与することからなる。
本発明医薬製剤は、錠剤、カプレットまたはこれら製剤の他の圧縮形の崩壊および（または）溶解に及ぼす有害な影響を防止するために、少量の（錠剤、あるいはこのような製剤を含む他の圧縮形の全百分率重量の０．９７６％未満）金属ステアリン酸塩、例えば滑沢剤、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛のステアリン酸塩、を含むことができる。なるべくは、本発明医薬製剤はどの金属ステアリン酸も含まない方がよい。
本発明医薬製剤は、錠剤、カプレットまたはこれら製剤の他の圧縮形の崩壊および（または）溶解に及ぼす有害な影響を防止するために、少量の（このような製剤を含む錠剤の全百分率重量の２％未満）結合剤メチルセルロースを含むことができる。なるべくは、本発明医薬製剤はメチルセルロースを含まない方がよい。
発明の詳細な説明
（１）定義
明確さを期するため、本明細書本文および請求の範囲の中に一貫して使用された用語および語句をすぐ下に述べたように定義する。
ここで用いた「無痛覚」という用語は、痛みに対する感覚の減退あるいは欠如を意味し、特に意識を失なわずに痛みを除くことを示す。
ここで用いた「動物」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含し、更にヒトおよび人間外の哺乳動物を包含する。
ここで用いた「ＡＵＣ」という略号は曲線下の面積を意味し、体内の化合物の吸収の程度を予測するものである。
ここで用いた「ＡＵＣ  ０−∞」、「ＡＵＣ（０−無限）」および「ＡＵＣ（０−Inf．）」は、時間点ゼロ時間から無限までの血漿濃度時間曲線下の面積を意味する。
ここで用いた略号「Ｃmax」はピーク血漿濃度を意味する。
ここで用いた「組成物」という用語は一種より多くの成分の合併から生ずる生成物を意味する。
ここで用いた「Ｃonc」という略号は濃度を意味する。
ここで用いた「ＣＶ」という略号は変動の係数（coefficient of variation）を意味し、平均値の標準誤差の関数である。これは試験の変動性を示し、標準誤差（ＳＥ）を測定された平均濃度で割り、１００％倍することにより計算される。
ここで用いた「ＤＭＦ」という略号はジメチルホルムアミドを意味する。
ここで用いた「ＤＭＳＯ」という略号はジメチルスルホキシドを意味する。
ここで用いた「ＤＳＣ」という略号は示差走査熱量測定を意味する。
ここで用いた「ＥＣ50濃度」という語句は、５０％最高生物学的応答を発現させるために必要な化合物または薬物の濃度を意味する。
ここで用いた語句「ＥＤ50用量」は、化合物または薬物が投与された動物の５０％に生物学的効果、例えば無痛覚、を生じさせる化合物または薬物の用量を意味する。
ここで用いた略号「Form．No．」は製剤番号を意味する。
ここで用いた略号「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
ここで用いた用語「Ｋ−モル」および「キロモル」は１０００モルを意味する。
ここで用いた「ＬＣＬ」という略号は低信頼レベル（lower confidence level)を意味する。
ここで用いた「Min」または「min」は分を意味する。
ここで用いた「ＭＰＬＣ」という略号は中圧液体クロマトグラフィーを意味する。
ここで用いた略号「ＭＲＴ」は平均保持時間を意味し、化合物が体内に留まる時間の長さの尺度である。
データとの関連においてここで用いた略号「ｎ」または「Ｎ」は、個々の実験で試験された項目数または患者数を意味する。
ここで用いた略号「ＮＦ」は、ナショナル  フォーミュラリイ  スペシフィケーションズ（National Formulary Specifications）を意味する。
ここで用いた用語「オキサプロジン」は４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸を意味し、そしてこのものは下記の化学構造：
0004185974.tif 000004
を有する。
ここで用いた「％ＣＤ」という略号は、コロイド二酸化ケイ素％を意味する。
ここで用いた略号「％ＣＳ」はコーンスターチ％を意味する。
ここで用いた略号「％ＫＯＸＡ」はオキサプロジンカリウム％を意味する。
ここで用いた略号「％ＭＣ」はミクロクリスタリンセルロース％を意味する。
ここで用いた略号「％ＳＡ」はステアリン酸％を意味する。
「製薬上容認しうる」という語句は、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題あるいは複雑化を起こすことなく合理的な利益／危険比と釣り合って、動物の組織と接触した状態で使用するのに適した化合物、材料、組成物および（または）剤形を指すために本明細書中で使用している。
ここで用いた「オキサプロジンカリウム」および「オキサプロジンのカリウム塩」は、４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロパン酸カリウム塩を意味し、そしてこのものは下記の化学構造：
0004185974.tif 000005
を有する。
ここで用いた略号「ＱＤ」は１日一回を意味する。
ここで用いた略号「ＲＰＭ」あるいは「rpm」は毎分の回転数を意味する。
ここで用いた略号「ＲＳＤ」は相対的な標準偏差のパーセントを意味し、そしてこれは同じ集団の平均に関してある集団内での変動である。
ここで用いた略号「ＳＤ」または「ＳｔｄＤｅｖ」は平均値の標準偏差を意味する。
ここで用いた略号「ＳＥＭ」および
0004185974.tif 000006
は平均値の標準偏差を意味し、下記のように計算される：
0004185974.tif 000007
式中、Ｓは標準偏差であり、Ｎは試料の数である。
ここで用いた語句「オキサプロジンナトリウム」および「オキサプロジンのナトリウム塩」は４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロパン酸、ナトリウム塩を意味し、次の化学構造：
0004185974.tif 000008
を有する。
ここで用いた「治療上有効な量」という語句は、どの医学的処置にも適用しうる合理的な利益／危険比において、動物の痛みを除くあるいは改善するために、動物の炎症を除くあるいは減らすために、あるいは何らかの他の治療効果を生むために有効な用量である、化合物、材料、または組成物の量を意味する。
ここで用いた略号「Ｔmax」は血漿中の最高濃度の時間を意味し、当業者の知る通り、最高血漿濃度が得られた時間を測定することにより導かれる実測値である。
ここで用いた略号「Ｔ1/2」および「ｔ1/2β」は化合物の半減期を意味する。
ここで用いた用語「トリス」はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを意味し、下記の化学構造：
0004185974.tif 000009
を有する。
ここで用いた語句「トリスオキサプロジン」および「オキサプロジンのトリス塩」は、４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロパン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を意味し、下記の化学構造：
0004185974.tif 000010
を有する。
ここで用いた略号「ＵＣＬ」は高信頼レベルを意味する。
ここで用いた略号「ＵＳＰ」は米国薬局方を意味する。
（２）発明の説明
本発明は、一面において、経口投与用の医薬製剤を提供するもので、本製剤は製薬上容認しうるものであり、そしてオキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩を含有してなる錠剤、カプレットまたは他の圧縮形において治療応答を生むものである。
更に一つの面において、本発明は経口投与用の医薬製剤を提供するもので、本製剤は製薬上容認しうるものであり、そして（ａ）活性成分としてオキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩；および（ｂ）適当な滑沢剤を含有してなる錠剤、カプレットまたは他の圧縮形において治療応答を生むものである。
もう一つの面において、本発明は経口投与用の医薬製剤を提供するもので、本製剤は製薬容認しうるものであり、そして（ａ）活性成分としてオキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩；（ｂ）適当な滑沢剤；および（ｃ）適当な結合剤を含有してなる錠剤、カプレットまたは他の圧縮形において治療応答を生むものである。
なお、もう一つの面において、本発明は動物における痛みを除くあるいは改善する方法ならびに動物における炎症および炎症関連疾患、例えば慢性関節リウマチおよび骨関節症、および関連する障害や症状を治療する方法を提供するものであり、本法は本明細書に記載された本発明に係る医薬品製剤を動物へ投与することからなる。
本発明医薬組成物は、固体剤形で、例えば錠剤、カプレットまたは他の圧縮形で経口投与に適するように特別に処方することができる。
本発明医薬製剤は、錠剤、カプレットまたはこれら製剤の他の圧縮形の崩壊および（または）溶解に及ぼす有害な影響を防止するために、少量の金属ステアリン酸塩（錠剤あるいはこのような製剤を含む他の圧縮形の全重量百分率の０．９７６％未満）、例えば滑沢剤マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛のステアリン酸塩を含むことができる。なるべくは、本発明に係る医薬品製剤は金属ステアリン酸塩を含まない方がよい。もし本発明医薬品製剤が金属ステアリン酸塩を含むとすれば、金属ステアリン酸塩の重量百分率は錠剤または医薬製剤の他の圧縮形の全重量の０．９７６％未満とすべきであり、更に好ましくは全体の０．５％以下とすべきである。
本発明医薬品製剤は、錠剤、カプレットまたはこれら製剤の他の圧縮形の崩壊および（または）溶解に及ぼす有害な影響を防止するために、少量（このような製剤を含む錠剤の全百分率重量の２％未満）の結合剤メチルセルロースを含むことができる。これより大きい百分率においては、メチルセルロースが錠剤上に目に見えるゲルを形成し、これが錠剤の溶解を妨げる。なるべくは、本発明医薬製剤はメチルセルロースを含まない方がよい。
経口投与に適する本発明製剤は、各々が所定量の活性成分を含む丸剤、錠剤、カプレット、または他の圧縮形の形態をとりうる。
本発明医薬製剤（丸剤、錠剤、カプレットなど）は、活性成分（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩）を、一種以上の製薬上容認しうる担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと任意に混合して、そして（または）下記付形薬：（１）充テン材またはエキステンダー、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび（または）ケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アラビアガム；（３）保湿剤、例えばグリセリン；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、少量のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、固形ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウム、およびこれらの混合物；（１０）グライダント（glidants）、例えばコロイド二酸化ケイ素；（１１）接着防止剤、例えばコロイド二酸化ケイ素；（１２）着色材、例えば食品、薬物および美容用黄色＃６；（１３）緩衝剤、例えば炭酸カルシウム；（１４）乳化剤、例えばTween ４０；（１５）レリーズ剤、例えば酢酸フタル酸カルシウム；（１６）被覆剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびOpadry▲Ｒ▼Blue；（１７）甘味剤、例えば糖；（１８）フレーバ剤、例えばペパーミントまたはスペアミント；（２０）防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール；（２１）酸化防止剤、例えばアスコルビン酸またはエチレンジアミン四酢酸；（２２）粒化剤、例えばメチルセルロース；および（２３）界面活性剤、例えばポリオキシル４０ステアレート、硫酸ラウリルナトリウム、および他の同様な成分のいずれかと任意に混合して含有しうる。
本発明に係る最も好ましい医薬品製剤は、下記のオキサプロジンカリウム塩錠剤製剤である：
0004185974.tif 000011
本発明医薬組成物はまた獣医学用製剤の形で使用することもできる。
本発明医薬品製剤の成分とその範囲
活性薬剤
本発明に係る医薬品製剤の活性薬剤成分（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩）は、患者に投与したとき、求める治療応答、例えば痛みの軽減、を与える成分である。もしこれら製剤中に存在する活性薬剤の量が不十分であれば、望む治療応答は得られないであろう。他方、もしこれら製剤中に余りにも多量の活性薬剤が存在するならば、治療応答が大き過ぎるかも知れず、あるいはそのために一つ以上の望ましくない副作用を生ずるかも知れない。従って、本発明医薬品製剤は、患者に望む治療応答、例えば痛みの軽減あるいは炎症の減退、を起こさせるのに十分な量を含むのであって、余りにも応答が大き過ぎたり、かつ（または）一つ以上の望ましくない副作用を起こす程多くは含まない。
本発明医薬品製剤に用いるのが好ましい活性薬剤の全錠剤重量のパーセント範囲は約３７．１４％から約１００％、一層好ましくは約６０％から約９９．７５％、なお一層好ましくは約７０％から約９０％、そして最も好ましくは約８０％から約８６％である。
結合剤
本発明医薬品製剤の若干の結合剤成分は、錠剤あるいはこれら製剤の他の圧縮可能な形を錠剤プレス機で形づくる助けとなる。結合剤が無いと、活性薬剤は安定な錠剤、カプレットまたは他の圧縮形の形態を容易にはとらないであろう。もしこれら製剤に用いた結合剤の量が不十分であると、大規模での（商業規模での）圧縮可能な造粒は行なわれないかも知れない。他方、もし多過ぎる程の結合剤を用いると、生じた錠剤が硬過ぎて、指定時間内に適当に崩壊しそして（または）溶解しないかも知れない。従って、結合剤を含む本発明医薬品製剤は、圧縮可能な顆粒を大規模（商業的規模）につくるのに十分な量の結合剤を含有するが、ただしその量は、余りにも硬過ぎて、指定された時間内に崩壊しないか、または適当に溶解しない錠剤または他の圧縮形を生ずる程多くない。
グループＩ    重合体結合剤
可溶性非セルロース性結合剤
例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
セルロース性結合剤
例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど。
グループII      多糖類
天然ガム
例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、イナゴマメ（locust bean）のガム、グアーガム、ペクチン、デタリウムミクロカルピウム（detarium micrcarpium）ガム、マクロゴルステアレート、バオバブフルーツ（baobob fruit）など。
糖類およびデンプン類
例えば、ショ糖、フルクトース、ブドウ糖、前のり化コーンスターチ、準安定アミロース、アミロデキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、キシランなど。
グループIII      ポリオール類
例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシトールなど。
グループIV      タンパク質
例えば、ゼラチン、カゼインなど。
重合体結合剤の研究においては、ポリビニルピロリドンは使用制限がないように思われ、実際的な寸法の錠剤の製造に実用的に使用できる程多量の付形薬を使用できる。ポリビニルアルコールは２０％w／wにおいて使用の上限を有するようである。溶解の結果を下に示す：
３０％w／wポリビニルピロリドンを含む製剤
0004185974.tif 000012
２０％w／wポリビニルアルコールを含む製剤
0004185974.tif 000013
可溶性非セルロース性結合剤に対して引出すことのできる結論は、これらがオキサプロジンカリウム製剤において、２０から３０％w／wの使用の最大限まで有効であるということである。セルロース性重合体結合剤に対しては、この群を代表するものとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースが選ばれた。その上限は下記の溶解性により限定される：
１７．５％w／wヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤
0004185974.tif 000014
２０％w／wヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤
0004185974.tif 000015
セルロース性結合剤の使用の上限は１７．５から２０％w／wである。
典型的な天然ガムの代表例としてアラビアゴム（acacia）が選ばれた。溶解結果を下に示す：
１７．５％w／wアラビアゴムを含む製剤
0004185974.tif 000016
２０％w／wアラビアゴムを含む製剤
0004185974.tif 000017
この結果は、天然ガム結合剤が１７．５から２０％w／wまで有効であるが、この範囲を越えてはならないことを示している。
糖およびデンプンの群から二つの付形薬についてデータをつくった。前のり化コーンスターチは基本特許内でカバーした。３０％w／w濃度で要求を満す生成物をつくることができた。ショ糖も調べた。この付形薬は湿式粒化を用いて３．９％w／w濃度で調製したとき非常に効果的であった。湿式粒化を用いて３０％w／wショ糖を試みたところ、この含湿顆粒は乾燥中にオーブン内で凝固した。乾燥ショ糖を加えて３０％w／w含有錠剤を調製した。非常にやわらかい錠剤を生じた（０．９−２．４Kp）。これら二つの方法を合わせると３０％まで、およびそれ以上で容認しうる錠剤が得られるであろうという論理により、これら錠剤を溶解処理に付した。３０％乾燥結合剤を含む錠剤に対する溶解の結果を下に提出する：
３０％w／wショ糖を含む製剤
0004185974.tif 000018
前のり化デンプンおよびショ糖に対する結果は、糖類およびデンプン類については使用に対し最大限がなく、実際的な寸法の錠剤をつくる際実用的に使用できる程多量の付形薬を使用できることを示している。
ポリオールとしてグリセリンを選び研究した。この付形薬の機能性に対する制限因子は溶解ではなかった。２０％w／wより上で粘着が起こり始めた。２５から３０％の添加で、丁度グリセリンの添加時からペーストを生じ始めた。３０％においてそのペーストを乾燥し、粉砕した。プレスを手で回転することにより錠剤をつくった。もし溶解に基づいた上限があるとすれば、これは粘着を克服できるかどうかに注意することである。
２０％および３０％両方についての結果を下に報告する。
２０％w／wグリセリンを含む製剤
0004185974.tif 000019
３０％w／wグリセリンを含む製剤
0004185974.tif 000020
ポリオールに対する結論は、もし粘着を克服できるならば、製剤に実際に使用できる％レベルに制限がないということである。もしそうでないならば、上限は２０から２５％である。
タンパク質結合剤を研究する際、その上限は、薬物基材に移すことのできる、そして依然として造粒を行なうことのできる、溶媒の量によって決定される。その理由は、タンパク質結合剤が結合剤として機能するために水和する必要があるということである。ゼラチンを調べ、その上限が５％であることを観察した。その結果は満足すべきもので、これを下に示す。
５％w／wゼラチンを含む製剤
0004185974.tif 000021
結論は、タンパク質型結合剤を製剤中に５％まで使用できるということである。
本発明に係る製剤中に使用できる結合剤とその全錠剤重量のパーセント範囲の例として、コーンスターチＵＳＰ（なるべくは、約０％から約１０％）、前のり化コーンスターチ（なるべくは約０％から約９９％、更に好ましくは０．２５−３０％、最も好ましくは０．５−５％）、ショ糖（なるべくは約０％から約８５％）、ポリビニルピロリドン（なるべくは約０％から約２０％）、メチルセルロース（各種の粘度品等）（なるべくは約０％から約２％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（低粘度品等）（なるべくは約０％から約２％）、およびエチルセルロース（各種の粘度品等）（なるべくは約０％から約２％）が挙げられる。
滑沢剤
本発明医薬品製剤の若干の滑沢剤成分は、プレス機内で形成された錠剤または他の圧縮可能形を、こわさずにプレスから取り出せる能力を助けている。これら製剤に用いる滑沢剤が少な過ぎると、その結果生じた製剤はプレスから適切に解放されず、錠剤はこわれるか、錠剤プレスを損傷する結果となる。他方、もしこれら製剤に用いる滑沢剤が余りに多すぎると、錠剤が崩壊しそして（または）溶解する過程に悪影響を及ぼし、従って活性剤の効果を減ずることになる。またこれはプレス機内の製剤の結合を阻害するので、従って錠剤を圧縮する可能性が減退する。従って、滑沢剤を含む本発明製剤は、本製剤の錠剤または他の圧縮可能形をこわさずにプレス機から排出できるよう十分な量の滑沢剤を含むのであるが、その量は錠剤が崩壊しそして（または）溶解する過程に悪影響を及ぼす程、あるいは製剤の結合を阻害する程多くない。
一般に、水に溶けない滑沢剤の方が水溶性滑沢剤よりも本発明への使用に一層好ましいが、それは前者が一般に滑沢剤としてより効果的だからである。
不溶性（あるいはゆっくり溶ける）滑沢剤を一部挙げると次のようである：ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール６０００、グリセリルベヘネートなど。
ステアリン酸について調べ、本明細書中で報告する。溶解に基づいた使用最高レベルは１７．５から２０％であることが分かった。ステアリン酸マグネシウムも研究し、本明細書中に報告しているが、１％未満の最高レベルをもつことが分かった。ステアリン酸マグネシウムは不溶性滑沢剤であり、そのマグネシウムイオンは薬物と不溶性沈殿を形成することが知られている。ステアリン酸は徐々に溶解する滑沢剤として考えることができるであろう。ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カリウムも徐々に溶ける滑沢剤である。ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール６０００およびグリセリルベヘネートはすべて不溶性である。ステアリン酸ナトリウムをもう一つの徐々に溶ける研究候補として選び、タルクおよびステアリン酸カルシウムを研究のための不溶性候補として選んだ。
勝れた外観と硬さをもつステアリン酸ナトリウム錠剤を調製した。溶解が唯一の制限基準であり、この材料の使用最高レベルは２０％であることが分かった。
２０％w／wステアリン酸ナトリウムを含む製剤
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タルクおよびステアリン酸カルシウムに対する上限は、それぞれ１５％w／wおよび５％w／wであることが分かった。制限因子は圧縮性であることが分かった。タルクを用いてつくられた錠剤に対する硬度範囲は２．５から７．０Kpであり、またステアリン酸カルシウムを含む錠剤に対するそれは２．９から４．６Kpであった。得られた溶解データは次の通りであった：
１５％w／wタルクを含む製剤
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５％w／wステアリン酸カルシウムを含む製剤
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徐々に溶解する材料、即ちステアリン酸、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カリウムについて引き出すことのできる結論は、溶解が制限因子であること、および１７．５から２０％w／wまでこれら材料は滑沢剤としてよく機能するということである。不溶性ステアリン酸塩について引き出すことのできる結論は、ステアリン酸カルシウムがステアリン酸マグネシウムとは違って機能するということである。ステアリン酸マグネシウムに対する制限因子は溶解である。ステアリン酸カルシウムに対しては、圧縮性が制限因子となる。ステアリン酸亜鉛はステアリン酸カルシウムと同様に作用すること、およびこれら二つの材料は処方中５％未満の上限を有することが仮定できる。他の不溶性滑沢剤はタルクと同様に作用するに違いなく、上限が１５％である溶解の前に圧縮性が問題点となる。圧縮性は、可溶性滑沢剤に対してよりも不溶性滑沢剤に対しての方が、はるかに急速に落ちる。硫酸ラウリルナトリウムおよびステリルフメレートナトリウム（sodium steryl fumerate）に対しては３０％で可能であった硬度は、タルクに対して１５％そしてステアリン酸カルシウムに対して５％で見られる硬度に匹敵する。
水素化ひまし油およびグリセロールベヘネートのほかは、どの水不溶性滑沢剤も本発明医薬品製剤に使用できる。本発明製剤に使用できる水不溶性の滑沢剤、およびその全錠剤重量のパーセント範囲の例として、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛のステアリン酸塩（０．９７６％未満、なるべくは約０％から約０．２５％、最も好ましくは０％）、ステアリン酸（なるべくは約０％から約１７．５％、更に好ましくは約１％から約４％、最も好ましくは約１％から約２％）、水素化植物油（なるべくは、約０％から約５％、更に好ましくは約０．２５％から約２％）、タルク（なるべくは約０％から約１０％、更に好ましくは約１％から約５％）が挙げられる。
多くの可溶性滑沢剤がある。その一部を次に挙げる：ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ＤＬ−ロイシンＨＣｌ、カルボワックス−４０００、オレイン酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、グリセリルパルミテートステアレート、ＰＥＧベヘネート、ステアリルフメレートナトリウム、ステアリルラクチレートナトリウム、など。これらのうちの三者を拾い上げて他のものの代表とした：塩化ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、およびステアリルフメレートナトリウム。三者はすべて処方中３０％w／wレベルにおいて満足すべき溶解プロフィルを与えることが分かった。硫酸ラウリルナトリウムおよびステアリルフメレートナトリウムは、処方中この３０％w／wレベルにおいて硬度５kp以下の錠剤を与えた。結果をここに提供するが、それによるとこの部類の滑沢剤は溶解を遅らせず、そして申し分ない滑沢と錠剤硬度が得られるどんな濃度においても単独で、あるいは他の滑沢剤と併合して使用できることが示された。塩化ナトリウム錠剤は７から１３Kp範囲の硬度において若干粘着を示したが、これは１５から２０Kpの硬度で消えた。これら錠剤の硬度は、この付形薬の場合問題ではなかった。処方中３０％w／wレベルにおいて、オキサプロジンカリウムに対し次の溶解結果が得られた：特に断らない限りすべての試験についてＮ＝６。
３０％w／w塩化ナトリウムを含む製剤
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３０％w／w硫酸ラウリルナトリウムを含む製剤
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３０％w／wステアリルフメレートナトリウムを含む製剤
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この部類の可溶性滑沢剤に対して引き出される結論は、オキサプロジンカリウム錠剤の製剤化に使用した場合、外観と硬度の両方において申し分ない錠剤を与えるこれら付形薬は、どの濃度においても容認しうるバイオアベイラビリティーを与え、この生成物への使用に対し使用できることである。可溶性滑沢剤の使用に対する制限は、形成される錠剤の寸法についての制約である。もし３０％濃度の付形薬を達成でき、そして溶解基準が満足されるならば、個々の滑沢剤または結合剤の使用に対して上限がなく、実際的な寸法をもつ錠剤の製造に際して本発明製剤は実用的に使用できる程多量の付形薬を使用できると思われた。
本発明製剤に使用できる水溶性滑沢剤、およびその全錠剤重量のパーセント範囲の例として、硫酸ラウリルナトリウム（なるべくは約０％から約２０％、更に好ましくは約０％から約１０％、最も好ましくは約０％から約５％）およびステアリルフメレートナトリウム（なるべくは約０％から約５％、更に好ましくは約０．２５％から約２％、最も好ましくは約０．５％から約１％）が挙げられる。
上記の滑沢剤の一種以上をそれに対して記述した範囲内で併用する、例えば約０．２５％のステアリン酸マグネシウムを約１％のステアリン酸と合わせる、ことも可能である。更にまた前記滑沢剤の一種以上を、少量の他の滑沢剤、例えばホウ酸、安息香酸ナトリウム＋酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、Carbowax４０００、Carbowax６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、グリセロールパルミテートステアレート、グリセロールベヘネート、パラフィン、ＰＥＧベヘネート、ステアリルラクチレートナトリウム、硫酸ラウレルマグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、およびウキューバ（ucuuba）ワックス（virola surinamensisの種子）と合わせることが可能である。
グライダント（Glidants）
本発明医薬品製剤のグライダント任意成分は、機械プレス内の顆粒の流れを容易にし、従って錠剤毎の一様な重量制御を維持するのに十分であるようにする。このものはまた錠剤あるいは本製剤の他の圧縮形がプレスの上方と下方の打抜器に接着するのを防止する。もしグライダント濃度が低過ぎると、錠剤毎の重量の変動が大きくなり過ぎて錠剤は一様でなくなるかも知れない。他方、もしグライダント濃度が高過ぎると、それは錠剤の結合性を妨げ、錠剤の物理的品質が低下し始めるかも知れない（製剤から錠剤への圧縮性および（または）生ずる錠剤の溶解性が悪影響を受けるかも知れない）。従って、本発明製剤は、プレス機内の製剤を含む顆粒の流れが錠剤毎の一様な重量制御を維持するのに十分であるようにし、そして錠剤がプレスの上方と下方の打抜器に接着しないように防ぐのに十分量のグライダントを任意に含むが、その量は錠剤の結合特性を妨げる程多くはない。
本発明製剤にはどのグライダントも任意に使用できる。本発明製剤に使用することのできるグライダントおよびその全錠剤重量のパーセント範囲の例として、タルク（なるべくは約０％から約１０％）、コーンスターチＵＳＰ（なるべくは約０％から約１０％）、前のり化コーンスターチ（なるべくは約０％から約１０％）および二酸化ケイ素（なるべくは約０％から約０．５％）が挙げられる。
抗接着剤
本発明医薬品製剤の任意の抗接着剤成分は、プレス機内の顆粒の流れを容易にし、従って錠剤毎の一様な重量制御を維持するのに十分であるようにする。このものはまた錠剤あるいは本製剤の他の圧縮形がプレスの上方と下方の打抜器に接着するのを防止する。もし抗接着剤濃度が低過ぎると、錠剤毎の重量変動が大きくなり過ぎて、錠剤は一様でなくなるかも知れない。他方、もし抗接着剤濃度が高過ぎると、それは錠剤の結合性を妨げ、錠剤の物理的品質が低下し始めるかも知れない（製剤から錠剤への圧縮性および（または）生ずる錠剤の溶解性が悪影響を受けるかも知れない）。従って、本発明製剤は、プレス機内の製剤を含む顆粒の流れが、錠剤毎の一様な重量制御を維持するのに十分であるようにし、そして錠剤がプレスの上方と下方の打抜器に接着しないよう防ぐのに十分量の抗接着剤を任意に含むが、その量は錠剤の結合特性を妨げる程多くはない。
本発明製剤にはどの抗接着剤も任意に使用できる。本発明製剤に使用できる抗接着剤、およびその全錠剤重量のパーセント範囲の例として、タルク（なるべくは約０％から約１０％）、コーンスターチＵＳＰ（なるべくは約０％から約１０％）、前のり化コーンスターチ（なるべくは約０％から約１０％）、二酸化ケイ素（なるべくは約０％から約０．５％）、ＤＬ−ロイシン（なるべくは約０％から約１０％）、硫酸ラウリルナトリウム（なるべくは約０％から約１０％）および金属ステアリン酸塩、例えばマグネシウム、カルシウムおよび亜鉛のステアリン酸塩（０．９７６％未満、なるべくは約０％から約０．２５％、最も好ましくは０％）が挙げられる。
充テン材
本発明医薬品製剤の任意の充テン材成分の機能はスペースを詰めることである。従って、使用される充テン材の百分率に特に制限はないが、ただし錠剤中に余りに大量に不溶性充テン材を用いると、錠剤が崩壊するのに要する時間を長引かせ、従って溶解に悪影響を及ぼすかも知れない。当業者は個々の充テン材に関してこの量を決めることができるであろう。
本発明製剤に任意に使用することのできる不溶性充テン材、ならびにその全錠剤重量のパーセント範囲の例として、例えばコーンスターチ、ポテトデンプン、タピオカデンプンおよびコメデンプン（約０％から約９９％、最も好ましくは０％から３０％）、化工デンプン、例えばグリコール酸デンプンナトリウムおよび前のり化コーンスターチ（約０％から約９９％、最も好ましくは０％から３０％）およびミクロクリスタリンセルロース（約０％から約４９．２９％、なるべくは約０％から約２７％、最も好ましくは約０％から約１２．７％）が挙げられる。
本発明製剤にはどの可溶性充テン材も任意に使用できる。本発明製剤に使用できる可溶性充テン材およびその全錠剤重量のパーセント範囲の例として乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびソルビトール、各々約０％から約６５％、なるべくは約５％から約５０％、最も好ましくは約８％から約１５％、が挙げられる。
崩壊剤
本発明医薬品製剤の任意の崩壊剤成分の機能は、これら製剤から圧縮された錠剤の崩壊（錠剤が小片にこわれる能力）を促進することである。本発明製剤に任意に用いることのできる崩壊剤、ならびにその全重量のパーセント範囲の例として、コーンスターチ、ＮＦ純度２１、クロスカルメロースＮａ、ミクロクリスタリンセルロースＰＨ−１０１、ミクロクリスタリンセルロースＰＨ−１０２、ポラクリリンカリウムＩＲＰ−８８、グリコール酸デンプンナトリウム、各々約０％から約１０％、なるべくは約１％から約５％、最も好ましくは約２％から約３％、が挙げられる。
（３）効用
本発明に係るカリウム、ナトリウムおよびトリスオキサプロジン塩製剤は、動物における痛みの治療に向けられる鎮痛剤として、また炎症および炎症関連疾患、例えば慢性関節リウマチ、および骨関節症、ならびに関連する障害および症状の治療に向けられる抗炎症剤として有用である。
本発明新規医薬品製剤は、痛みおよび頭痛の治療における鎮痛剤として、あるいは発熱の治療のための解熱剤として、動物における炎症の治療に、また他の炎症関連障害の治療に有用な筈である。例えば、本発明に係る新規医薬品製剤は関節炎、例えば（これに限定はしないが）慢性関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、骨関節症および若年性関節炎、の治療に有用であろう。このような医薬品製剤は胃腸系の諸症状、例えば炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏腸管症候群、および潰瘍性大腸炎の治療に有用であろう。本発明医薬製剤は、血管性疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイド−シス、ネフローゼ性症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血、などといった病気における炎症の治療に有用であろう。
本発明医薬製剤は、有害な副作用が有意に少なく、かつ胃腸耐性が良いという恩恵が加わって、例えば関節炎の治療に対し抗炎症剤として有用である。
痛みの治療に対する活性成分を含有する経口投与用固形医薬製剤の開発において、好ましい目標は、最大の百分率で活性成分が溶解し、従って最も短時間のうちに患者の血流に入り、その結果、例えば１時間といった比較的短い時間で、活性成分の作用発現を起こすことである。本発明医薬製剤は、一般に活性成分（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩）の約７５％が約３０分以内にリン酸塩緩衝剤媒質中に溶け、またこれら製剤の若干はかかる媒質に約３０分以内で溶解する活性成分の約９５％を含有する。後述する溶解実験は、活性成分（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩、またはトリス塩）だけを含む本発明錠剤医薬製剤が、活性成分の約８０％が１５分以内にリン酸塩緩衝剤媒質に溶ける特徴を有するということを示している。後述する他の溶解実験は、オキサプロジンカリウム塩を含みかつ全錠剤重量中のステアリン酸マグネシウムの百分率、即ち０．９７６％に等しいか、またはそれ以上、を有する本発明錠剤医薬製剤が上記の特徴を有しないことを示している。これら実験はまたステアリン酸マグネシウムを含まない特に適当な本発明医薬製剤が一般にリン酸塩緩衝剤媒質中に約１５分以内に溶けた活性成分の約９０％を含有し、そして活性成分の約１００％は約３０分以内に溶けることも示している。
（４）製造法
一般に本発明医薬組成物は、後述する一般的反応スキームに例示された方法により、あるいはその修飾法により、入手容易な出発原料、試薬および通常の合成手順を用いて調製できる。
オキサプロジンは酸性官能基を含み、従って製薬上容認しうる塩基と製薬上容認しうるカリウム塩、ナトリウム塩およびトリス塩を形成することができる。これらの場合における「製薬上容認しうる塩」という用語は、オキサプロジンの比較的無毒性の無機および有機塩基付加カリウム塩、ナトリウム塩およびトリス塩を指す。これらの塩は、オキサプロジンの最終的な単離および精製の過程で調製でき、あるいは遊離酸形で精製されたオキサプロジンを適当な塩基、例えば製薬上容認しうる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、アンモニアと、または製薬上容認しうる有機第一級、第二級または第三級アミンと、別個に反応させることにより調製できる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩の例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の生成に有用な代表的有機アミンの例としてエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。例えば、S．M．Berge等，「Pharmaceutical Salts，」J．Pharm．Sci．，６６：１−１９（１９７７）参照。これは参考としてここに取り入れている。
本発明に係る医薬製剤の製造法は、活性成分（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩）を、適当な滑沢剤と、あるいは適当な滑沢剤および適当な結合剤と、そして任意に一種以上の補助成分と一緒にする工程を含む。一般に、本製剤は、活性成分を製剤の他の成分と、そして任意に一種以上の他の成分と、液体担体、あるいは微粉砕された固体担体と一様にかつ均密に混合し、そして次にその生成物を、例えばプレス機で、丸剤、錠剤、カプレットあるいは製剤の他の圧縮形に形づくることにより製造される。
一般的反応スキームNo．１は、本明細書に記載されたオキサプロジンの種々な塩（オキサプロジンのナトリウム塩、カリウム塩およびトリス塩）の合成を示す。酸形のオキサプロジンは、例えばKatwijk Chemi BV，Steenbakkerstraat，NVから商業的に入手できる。
ステンレス鋼またはガラス内張り容器へ、オキサプロジン、次いでイソプロパノール（イソプロピルアルコール）を入れる。混合物を約７０℃に加熱し、この混合物へ望むpH終点（pH約９−１３）に達するまで、水性塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリス水酸化物）の適当な溶液を加える。酸から塩へ完全に変換させるために、オキサプロジン１当量につき最低１化学量論的当量のアルカリ剤を加えねばならない。アルカリが不足するとオキサプロジン酸の一部が変換されないことになる。このような場合には、生じた生成物がオキサプロジン酸とオキサプロジン塩との混合物となるであろう。
得られた溶液を当業者にとった公知の方法で濾過して粒子を含まない生成物を確保する。溶媒体積の一部を当業者により知られる方法で、大気圧下での蒸留により除く。（留出物はイソプロパノールと水との共沸混合物である。反応混合物中に残る水は、オキサプロジン塩が水に溶けるので収量減損を起こす。蒸留体積は蒸留費用を収量に対して釣り合わせる経済的分析に基づく）。蒸留完了時に、新しいイソプロパノールを還流温度で反応混合物へ加える。溶液を冷却して生成物を結晶化させる。生成物を当業者により知られる方法で遠心により単離し、イソプロパノールで洗浄し、当業者により知られる方法で、１２０℃を越えない生成物温度まで流動床乾燥器または真空乾燥器で乾燥する。
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一般的反応スキームNo．２は、本発明に係る圧縮医薬品製剤の製造を示している。
造粒（粉末状の粗原料を圧縮可能な顆粒に変換すること）は、スプレーワンドとチョッパーを具えた高速度／高せん断の可能などのミキサーでも実施できる。乾燥オキサプロジンカリウム、オキサプロジンナトリウムまたはトリスオキサプロジンをミキサーに入れ、粗原料中に存在するかも知れない塊をこわすために十分な時間主羽根車とチョッパーにより低速度で混合する。結合剤を含む本発明医薬品製剤に対しては、プロペラ型ミキサー中で懸濁系の噴霧可能な溶液をつくるために十分量の純水を用いて、結合剤の懸濁系、例えば前のり化コーンスターチを調製する。結合剤は、懸濁系中の塊を避けるためゆっくり加えねばならない。当業者により知られている方法で、混合物中に更に５％かその位の結合剤（これは、この過程の終りでミキサー中に残るであろう）を含めることが好ましい。結合剤懸濁系を適当な加熱装置、例えばジャケット付きスチームガマ、で加熱し、約５３℃に保つ。ミキサーおよびチョッパーを低速度で作動させ、当業者により知られる方法で、エアーレス噴霧系を用いて結合剤懸濁系を粗原料上に噴霧する。すべての液体を適用したならば、顆粒が形成されるまでミキサーを働かせておく。もし造粒工程の終りで、生成物が塊状になるようであれば、乾燥工程の前に、当業者により知られる方法で、顆粒全体を振動造粒機あるいは振動ミルにより湿式ふるい掛けすることができる。
顆粒の乾燥は、当業者により知られる方法で、適当な寸法をもつ流動層乾燥機で行なわれる。水分を含む顆粒を生成物容器に入れ、そして層を流動化する。乾燥のための空気温度は約７５℃である。顆粒を含水量２％w／w未満まで乾燥する（仕上り顆粒生成物１００ｇ毎に２ｇ未満の水が存在する）。一旦含水量が妥当な値になったならば、当業者により知られた方法で、顆粒を＃１２ふるいまたは他の適当なふるいに通して分粒する。＃１２ふるいを取り付けることのできる粉砕機はいずれも適当であろう。
乾燥配合は、当業者により知られた方法で、Ｖブレンダーで実施できる。乾燥、ふるい分けした顆粒をブレンダーに仕込み、適量の全任意成分、例えばグライダントおよび抗接着材をこの混合物に加える。ミキサーを動作させ、約１０分間混合する。滑沢剤を含む本発明医薬品製剤については、滑沢剤、例えばステアリン酸を、当業者により知られる方法で、３０メッシュふるいまたは他の適当なふるいに通してふるい掛けし、ブレンダーに加える。約７分の最終混合時間を用い、次いで混合物をブレンダーから取り出す。
得られた製剤から錠剤、カプレットまたは他の圧縮可能な経口形への圧縮は、当業者により知られる方法で、適当な錠剤プレス、例えば０．３２６１″×０．７４８０″の工具を保持しうる回転錠剤機、により実施できる。顆粒を錠剤機ホッパーに仕込み、機械を始動させて最終製品に望まれる物理的明細を有する錠剤、カプレットまたは他の圧縮可能な経口形を製造する。これらの明細は、容認しうる崩壊性、溶解性、硬度、寸法、重量変動および脆砕性を包含する。
得られた錠剤、カプレットまたは本製剤の他の圧縮形のフィルム被覆物、例えばOpadry▲Ｒ▼（このものはColorcon，Inc．，ウェストポイント，ＰＡから得られる）、による任意被覆は、当業者により知られる方法で、エアースプレー系を装置した側部通気、有孔パンで達成できる。このような被覆は錠剤を嚥下し易くし、医薬品としての品位を高めるものである。錠剤を機械に仕込み、熱をかけ始めて錠剤床を温める。この被覆過程は少なくとも５０℃が好ましいとされる温度で実施する。水性被覆溶液を調製し、約７ＲＰＭ（回転／分）のパン速度で錠剤へ施用する。錠剤の外観が満足しうる状態になり（求める医薬品としての品位を満す）、そして適量の溶液が施用されたならば、被覆過程が完了する。
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上に提出した一般的反応スキームの各々における個々の工程を実施するための条件は従来通りのもので、公知であり、広く変化を与えることができる。
この分野で公知の他の方法も、オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩およびトリス塩の合成に使用できる。
オキサプロジン塩は感光性物質であるので、これらは過度の光に当ると質低下を起こしうる。従って、この化合物は、本発明に係る医薬品製剤の製造過程の間に過度の光にさらしてはならない。
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、フレーバ剤、着色剤、着香剤および防腐剤を含むことができる。
（５）投薬量および投与法
本発明医薬品組成物は、動物における痛み、炎症および（または）炎症関連疾患の治療に有用である。専門分野に熟達した医師または獣医師は、個々の患者が痛みをもつか、あるいは炎症をもつかあるいは炎症に関連した疾患をもつかどうかを容易に決定できる。
本発明医薬品組成物は、典型的には活性成分としてオキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩を製薬上容認しうる滑沢剤との混合物として、あるいは製薬上容認しうる滑沢剤と製薬上容認しうる結合剤との混合物として、そして任意に一種以上の他の化合物、薬物、付形薬または他の治療材料または非治療材料と共に含有し、治療に使用され、従って一般に医師の指導の下で使用されるであろう。本発明医薬品製剤の各成分は、製剤中の他の成分と融和しかつ患者に対して有害でないという意味で「容認しうる」ものでなければならない。
本発明医薬品組成物の適当な投薬量および投与形は従来の製薬上の慣習に沿った方法により適宜選ばれるであろう。
本発明医薬品組成物はとりわけ固体圧縮形で経口投与用に処方することができ、また当業者にとって公知の従来法により製薬上容認しうる剤形に処方される。
本発明医薬品組成物中の活性成分（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩）の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性を伴うことなく、個々の患者、組成物、投与様式に対して望む治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変えることができる。
選ばれる投薬量レベルは、種々な因子によって左右され、それら因子の例として、用いた特定のオキサプロジン塩の活性、投与経路、投与時間、用いた特定のオキサプロジン塩の排泄速度、痛み、炎症または炎症関連障害の重篤さ、治療期間、用いた特定のオキサプロジン塩とのコンビネーションとして使用される他の成分、薬物、化合物、付形薬および（または）材料、治療を受ける患者の年令、性別、体重、症状、一般的健康状態および以前の病歴、および医学分野でよく知られる同様な因子が挙げられる。
専門分野に熟練した医師または獣医師は、患者の痛み、炎症または炎症に関連した疾患を緩和あるいは改善するために必要とする医薬組成物の有効量を容易に決定し指示することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬品組成物に使用される本発明化合物の用量を、望む治療効果を達成するために要求される量よりも低い濃度から開始し、求める効果が得られるまで次第に投薬量を増加させることができるであろう。
一般に、本発明医薬製剤の適当な一日分量は、治療効果を生み出すために有効な最低量の医薬品製剤の量であろう。このような有効量は一般に前記の因子によって左右されるであろう。一般に、１日当りの医薬製剤約０．００１mgから約１０ｇ、更に好ましくは約１mgから約３０００mg、更に一層好ましくは約１０００mgから約２０００mg、そして最も好ましくは約１２００mgから約１８００mgの範囲内の投薬量レベルを哺乳動物被治療者に投与する。しかし、本発明医薬組成物の毎日の全使用量は、確実な医学的判断の範囲内で、主治医または獣医師により決定されるであろう。
必要に応じ、活性化合物（オキサプロジンのカリウム塩、ナトリウム塩またはトリス塩）の有効な一日分量を、二回、三回、四回、五回、六回あるいはもっと小分けした用量として、任意に単離剤形として、一日を通じ適当な間隔をおいて、別々に投与することができる。
本発明製剤は経口投与に適するものである。本製剤は単位剤形で提供するのが便利である。活性成分（オキサプロジンのカリウム、ナトリウムまたはトリス塩）は、担体または他の材料と併用して一つの剤形をつくることができ、そしてその量は処置を受ける被治療者、個々の投与様式および前述した他の因子のすべてにより変化するであろう。担体または他の材料と併用して一つの剤形をつくることのできる活性成分の量は、一般に治療効果を生み出すために有効な最低用量である化合物量であろう。一般に、１００パーセントから外れて、この量は、活性成分約１％から約１００％、なるべくは約５０％から約９５％、最も好ましくは約７０％から約９０％、なるべくは約８３％の範囲にある。
本発明の種々な面を若干特殊性を含めてここに述べているが、当業者は本発明の主旨の中に留まる多数の修飾および変化を認識するであろう。これらの修飾および変化は、本明細書中に記載され請求の範囲に主張されているように、本発明の範囲内にある。
（６）例
下記の例は、本発明製剤の製造法、ならびに前述した不成功実験を含めて本発明の他の面、およびそれにより得られた結果を更に詳細に説明し、例示するものである。本発明の種々な面の説明、およびそれに対する実際の手順の両方を必要に応じ説明する。これら例は、本発明の単なる例示を意図するだけであり、範囲または主旨において本発明を制限するものではない。当業者は、これら例に記載された製造手順の条件および方法の公知の変法を用いることによって、本発明に係る医薬製剤を製造することができる。
これら例中、すべての部数は特に断らない限り重量部である。
例中で使用したすべての装置は市販されているものである。
個々の例で特に断らない限り、例で用いたすべての出発原料は市販品である。例で使用されたこれら出発原料および装置部品に対する給源として次の各社が挙げられる：Sigma Chemical Co．(St．Louis，MO)，Aldrich Chemical Co．(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis(Windham，NH)，Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)，Boehringer Mannheim Biochemicals(Indianapolis，IN)，Fluka Chemical Corp．(Ronkonkoma，NY)，Chemical Dynamics Corp．(South Plainfield，NJ)，Pfaltz & Bauer(Waterbury，CT)，G．D．Searle & Co．(Augusta，GA)，Degussa(Ridgefield，NJ)，Witco Corp．(Greenwich，CT)，Colorcon(West Point，PA)，FMC Corp．(Philadelphia，PA)，Speciality Minerals Inc．(Easton，PA)，National Starch(Bridgewater，NJ)，Cabot Corp．(Tuscola，IL)，W．R．Grace(Baltimore，MD)，Tanabe USA(San Diego，CA)，Henkel Corp．(LaCrange，IL)，Mallinckrodt(St．Louis，MO)，Karlshamns(Karshamn，Sweden)，US Borax(Valencia，CA)，Niacet Corp．(Niagara Falls，NY)，Cargill Inc．(Eddyville，IA)，Morton Salt(Chicago，IL)，Union Carbide(Danbury，CT)，Strahl & Pritsch(West Babylon，NY)，DGF Stoess(Sioux City，IA)，Chart Corp．(Paterson，NJ)，ISP Corp．(Wayne，NJ)，Aqualon(Wilmington，DE)，Mendell(Paterson，NY)，Quest International(Norwich，NY)，Archer Daniel Midland(Decatur，IL)，Roquette(Keokuk，IL)，Wyckoff Chemical Company，Inc．(South Haven，MI)，Solchem Italiana spa(Milan，Italy)，Katwijk Chemie BV(Steenbakkerstraat，The Netherlands)，Irotec Laboratories(Little Island，Cork，Ireland)，Sumita Fine Chemicals Co．，Ltd．(Osaka，Japan)，Niro Inc．，Aeromatic-Fielder Division(Columbia，MD)，Lee Industries，Inc．(Philipsburg，PA)，Paul A．Mueller Inc．(Springfield，MO)，DCI，Inc．(St．Paul，MN)，Quadro，Inc．(Millburn，NJ)，Fitzpatrick & Co．(Elmhurst，IL)，Glatt Air Techniques(Ramsey，NJ)，Patterson-Kelly(Stroudsberg，PA)，Gemco Inc．(Middlesex，NJ)，Manesty Tablet Presses-Thomas Engineering(Hoffman Estates，IL)，Cadmac Tablet Presses-Key International Inc．(Englichtown，NJ)，Stokes Tablet Presses(Philadelphia，PA)，Thomas Engineering(Hoffman Estates，IL)，Natoli Engineering Co．(Chesterfield，MO)，Vector Corp．(Marion，IA)，O’Hara Manufacturing(Toronto，Ontario，Canada)，Graco Inc．(Minneapolis，MN)，Watson-Marlow(Wilmington，MA)およびSpraying Systems Co．(Wheaton，IL)。例で使用された出発原料のうち市販されていないものの合成手順を例で述べる。
例の中で、また本明細書全体を通じて引用されたすべての特許明細書および刊行物は、これが先行技術であるという承認なしに参考としてここに取り入れている。
例  １
オキサプロジンカリウム塩製剤の調製を試みたときに行なわれた最初の不成功実験
（１）第一の実験
この実験においては、ＤＡＹＰＲＯ▲Ｒ▼中のオキサプロジンの酸形の代りに直接オキサプロジンカリウム塩を使用して次の製剤を得た：
0004185974.tif 000030
Niro Fielder  ＰＭＡ  １２００高速度／高せん断造粒機（Niro，Inc．，Aeromatic-Fielder Division，コロムビア，ＭＤ）で下記のように１２kgバッチの顆粒を調製した。
オキサプロジンカリウム、ミクロクリスタリンセルロースＰＨ  １０１、およびコーンスターチを機械に仕込み、水とメチルセルロースの溶液を混塊に噴霧した。顆粒が生じたならば、粒化物を流動床乾燥機（Niro Fielder Aeromatic Division，コロムビア，ＭＡ）で乾燥した。乾燥材料をふるいに通して分類したならば、これを残りの成分と合わせた。混合はCrossflo Ｖブレンダー（Patterson-Kelly，Stroudsberg，ＰＡ）で行なった。回転錠剤プレス（Kilian & Co．，Horsham，ＰＡ）で打錠を試みた。顆粒が打抜器の面にひどく粘着したので、顆粒をよく打錠できなかった。ステアリン酸マグネシウムの濃度を、１．２％から２．０％w／wに増加したところ粘着問題は是正された。上記製剤を含む錠剤について、米国薬局法（ＵＳＰ）に従い水（逆浸透により精製）９００mlを媒質としてディスクなしの装置で３７℃において崩壊実験を行なった。各崩壊実験において、バスケット当り６個の錠剤を試験した。視覚による観察により、最後の錠剤が完全に消失したとき、一定の時間間隔が得られた。これら錠剤は上記処方において４５分を越える崩壊時間を示した。
残りの顆粒を打錠機から取り出し、二等分した。第一の部分は３％w／wで添加された崩壊助剤、クロスカルメロースナトリウムを含み、第二の部分はもう一つの崩壊助剤、３％w／wで加えたグリコール酸デンプンナトリウムを使用した。この実験は再び上記Ｖブレンダーで行なった。これら二製剤を上記回転錠剤プレスで圧縮した。溶解実験をＵＳＰに従って実施した。この場合、上記製剤を含む錠剤ならびにDaypro▲Ｒ▼を使用し、７５回転／分（rpm）、３７℃において装置２（パドル）を用い、媒質としてpH７．４リン酸塩緩衝剤１０００ml中で行った。各溶解実験においては、６個の錠剤を６個の異なる容器で試験した。一定時間間隔で溶けた錠剤の百分率を得、当業者により知られる方法で平均値と標準偏差を計算した。
次に提出した表に示す通り、上記二つの製剤から圧縮された錠剤は、Daypro▲Ｒ▼と比較したとき、不十分な溶解結果を示した。
0004185974.tif 000031
（２）第二の実験
この実験においては、崩壊剤クロスカルメロースナトリウムを加え、結合剤をヒドロキシプロピルセルロースに変えて下記製剤を得た。
0004185974.tif 000032
オキサプロジンカリウム、ミクロクリスタリンセルロースＰＨ  １０１、およびクロスカルメロースナトリウムをFuji造粒機（Fuji Sangyo Co LTD，Osaka，Tokyo，Japan）に入れた。羽根車を始動させて成分を混合した。ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシル４０ステアレート、水およびエタノールの造粒溶液を、別のステンレス鋼容器中で絶えず混合しながら調製した。得られた溶液を乾燥材料上に１２分にわたり羽根車とチョッパーを働かせながら噴霧した。得られた顆粒を、強制熱風オーブン（Blue Ｍ，Blue Island，ＩＬ）で乾燥した。生じた顆粒を１４メッシュふるいに通して分粒した。分粒された顆粒、クロスカルメロースナトリウム、ミクロクリスタリンセルロースＰＨ１０１、およびステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーで混合した。顆粒をブレンダーから取り出し、回転打錠機で圧縮した。これら錠剤は打抜機面に粘着することなく圧縮された。
これら錠剤について、上記の方法で崩壊実験を行なった。錠剤に対する崩壊時間は１時間より大であった。
錠剤の崩壊を改善する試みにおいて、もっと多くのミクロクリスタリンセルロースを加えることが決定された。存在する顆粒を５０％w／wのミクロクリスタリンセルロースとＶブレンダーで混合した。錠剤重量は１０００mgから１５００mgに増加した。もう一つの打錠を試みたが、その機械で望む錠剤重量に到達することができなかった。錠剤は１３００mgで圧縮された。錠剤のこの第二の製剤に対する崩壊時間は約４５分であった。
（３）第三の実験
この実験においては、崩壊剤クロスポビドンを加え、次の製剤を得た：
0004185974.tif 000033
オキサプロジンカリウム、コーンスターチ、およびクロスポビドンをFuji造粒機で混合した。混合中の材料上へ水を噴霧して１２分にわたり顆粒を形成させた。顆粒をオーブンで乾燥した。乾燥した顆粒を１４メッシュふるいに通して分粒した。得られた分粒顆粒をＶブレンダーでステアリン酸マグネシウムと合わせた。配合物を取り出し、回転錠剤プレスに移した。打錠を試みたが、錠剤プレスの打抜き面にひどく粘着したため不成功に終った。更にまた、錠剤がキャップした（プレス機から取り出すとき砕けた）。
この実験を救うための一つの試みにおいて、この製剤へ下記のようにミクロクリスタリンセルロースおよび更にクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを追加することにした。
0004185974.tif 000034
顆粒、ミクロクリスタリンセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーで混合した。混合物をブレンダーから抜き出し、打錠を試みた。これら錠剤は粘着したり、あるいはキャップしたりせず、そして１２００mgの錠剤重量に到達できなかった。これら錠剤は最大重量１１００mgで圧縮した。
これら錠剤について、前記の方法で崩壊実験を行なった。錠剤に対する崩壊時間は４５分から１時間であった。
（４）第四の実験
この実験においては、崩壊剤クロスポビドンと滑沢剤硫酸ラウリルナトリウムを加え、結合剤をピビドンＫ−９０に変えて次の製剤を得た：
0004185974.tif 000035
オキサプロジンカリウム、硫酸ラウリルナトリウム、およびクロスポビドンをFuji造粒機で混合した。ポリビニルピロリドンと水との造粒溶液を別の容器で混合しつつ調製した。この造粒溶液をゆっくり噴霧することにより混合物へ施用した。この過程は顆粒を形成しなかった。生パン様の混塊を生じ、この試行はそれ以上作業を進めずに終った。
（５）第五の実験
この実験においては、崩壊剤であるデンプンおよびグライダントのタルクを添加し、結合剤をポビドンＫ−９０に変え、得られた製剤を下に示した。
0004185974.tif 000036
オキサプロジンカリウムとクロスポビドンをFuji造粒機で混合した。ポリビニルピロリドンと水の造粒溶液を別の容器で調製した。顆粒をオーブンで乾燥し、次に１４メッシュのふるいに通して分粒した。仕上げられたこの顆粒は下記の製剤に用いた。
0004185974.tif 000037
これら顆粒、クロスポビドン、ミクロクリスタリンセルロースＰＨ１０２、前のり化コーンスターチ、タルク、およびステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーで混合した。得られた配合物を回転打錠機に移した。この打錠の試行は成功を収めた。錠剤は打抜器に粘着せずあるいは機械内でキャップしなかった。
前述した方法でこれら錠剤について崩壊実験を行なった。錠剤に対する崩壊時間は２９分から３５分であった。
（６）第六の実験
この実験においては、無水乳糖ＤＴＧを加え、次の製剤を得た：
0004185974.tif 000038
顆粒、クロスポビドン、無水乳糖ＤＴＧ、前のり化コーンスターチ、タルク、おびステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーで混合した。混合物を回転打錠機に移した。打錠試行を試みた。打錠は成功を収め、錠剤は打抜器に粘着せずあるいは機械内でキャップしなかった。前記の仕方でこれら錠剤について崩壊実験を行なった。この製剤に対する崩壊時間は１時間より長かった。
（７）第七の実験
この実験は最初の成功を収めた実験であるが、この場には滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを除去し、コーンスターチを結合剤として使用して次の製剤を得た：
0004185974.tif 000039
オキサプロジンカリウムをFuji造粒機に入れた。別の容器中で、水を用いてデンプンペーストを調製した。このデンプンペーストを１２分にわたり噴霧することにより混合塊へ施用した。得られた顆粒を乾燥し、１２メッシュふるいに通して分粒した。このふるい別した顆粒をＶブレンダーで二酸化ケイ素およびステアリン酸と混合した。この混合物を打錠試行に向けて回転打錠機に移した。この試みを成功であった。
前記の仕方でこれら錠剤について崩壊実験を行なった。この製剤に対する崩壊時間は８分から１０分であった。この製剤については、前記のように溶解に対しても試験し、結果を下に示す。
0004185974.tif 000040
例  ２
オキサプロジンカリウム塩６００mg錠剤
６００mgのフィルム被覆オキサプロジンカリウム塩錠剤を下記の仕方で製造した。
固定バッフル（Alloy Fab，サウスプレインフィールド，ＮＪから入手可）を備え、多速度かきまぜ機駆動ユニット（Pfaudler，ロケスター，ＮＹから入手可）を装置した２０００ガロンステンレス鋼容器に、６８８kg（２．３５キロモル）のオキサプロジン（G．D．Searle & Co．，オーガスタ，ＧＡ）を入れ、次いで３６８９kgのイソプロパノールを加えた。生じた混合物を、１．５−２℃の速さで（Fisher Provox制御装置，Fisher Controls，マーシャルタウン，ＩＡから入手，により制御する）、７０℃に加熱した（反応器の半ばまで配管されたコイル中に送られた１８０℃の水蒸気を使用）。この混合物に最終pH１０−１４に達するまでおよそ２９２kgの４５％液体水酸化カリウム（２．３５キロモル、オキサプロジンに対し１モル相当量）を加えた。pH測定（Bailey  ＴＢＩ，カーソンシティ，ＮＶから入手できる計器）を用いて適切な化学量論が達成されたかを確かめた。上記溶液をもう一つの２０００ガロンステンレス鋼容器（前記の通り）へ、濾過（多重プレートNiagraフィルター，ＡＭＥＴＥＫ，パオリ，ＰＡから入手，このものは５−１０ミクロン多孔度ペーパー（Customs Paper Group，ロチェスター，ＭＩから入手）を具えている）して移し、次いで２７５kgのイソプロパノールですすいで収量保存を確実にした。得られたバッチを還流温度に加熱し（再び反応器コイル中に送られた１８０℃の水蒸気を使用）、終りの温度約８３℃まで蒸留することにより約１７５０ｌのイソプロパノール／水共沸混合物を除いた。（この共沸混合物は約７℃の水を用いる一次凝縮器と−３５℃のメタノール／水「ブライン」を用いる二次凝縮器で凝縮させた）。蒸留の還了後、この生成物混合物へ１１０６kgのイソプロパノールを加え、この間約８３℃の還流温度に保った。
上記混合物を５℃に冷却した。生じた結晶性生成物を遠心により単離し（TolhurstかまたはDelaval ４８」バスケット遠心機いずれかを使用し、ＡＭＥＴＥＫ，パオリ，ＰＡから入手可、ＫＥＴＥＭＡ，El Cajon，ＣＡから入手できる平均多孔度５−１０ミクロンを有する布を具えた７００−８００回転／分で回転するバスケットを有する）、遠心機負荷量当り約５０kgのイソプロパノールで洗浄し、乾燥した（−６０kPaおよび６０℃において、回転真空タンブル乾燥機を使用、このものはPatterson-Kelley，イーストストラスブルグ，ＰＡから入手可、あるいはFitzair流動床乾燥機を使用、このものはFitzpatrick，Elmhurst，ＩＬから入手可、入口温度は２１２℃にセットされ、カットオフ温度は２２５℃にセットされている）。この手順により約７００kgのオキサプロジンカリウム塩が得られた。
オキサプロジンカリウム塩３０５．９kgを、Niro Fielder  ＰＭＡ１２００高速／高せん断造粒機（Niro，Inc．，前出）に入れ、低速度チョッパーを用いて７０回転／分で３分混合した。この混合を行なう間、前のり化コーンスターチ，ＮＦ８．４kgの懸濁系と精製水６８．８kgとを、ステンレス鋼ジャケット付混合タンク（Lee Industries，Inc．，フィリップスブルグ，ＰＡ）中で合わせ、１００％の羽根速度で１０分混合し、次にホモジナイザーを用いて６０％で５３℃まで温めた。（この前のり化コーンスターチは懸濁系の塊の生成を避けるために徐々に加えた）。この温懸濁系を、混合しているオキサプロジンカリウム塩中に＃９５／１０ノズルスプレーヤーを具えたGracoモデル＃９５４−３８３ポンプ（Graco Inc．，ミネアポリス，ＭＮ）を用いて噴霧した。生じた混合物を、１″スクリーンを具えたQuadro Comil Model  １９８Ｓウェットミルに通して湿式磨砕した。混合物を流動床乾燥機（Quadro，Inc．，前出）で乾燥した。装置の気流５０００ＣＦＭ（立方フィート／分）、入口空気開口３７％、空気取り入れ温度７５℃とした。含水量は約２％であった（せいぜいこの程度とすべきである）。この混合物へ１．８kgのコロイド二酸化ケイ素，ＮＦを加え、得られた混合物を、スクリューフィード５０％、ローター速度６０％で０．０９４スクリーンを備えた流動エアーミルモデル００７（Quadro，Inc，ミルバーン，ＮＪ）に通して磨砕した。混合物をCrossflo  Ｖブレンダー（Patterson-Kelly，前出）に移し、１０分間前混合した。この混合物へ４７．１kgのミクロクリスタリンセルロース，ＮＦを加え、混合物を１０分間配合し、ステアリン酸，ＮＦ７．２kgを混合物に加え、混合物を７分混合した。
生じた材料を、当業者により知られる方法で、Manesty Model ＭＫ４錠剤プレス（Manesty Tablet Presses，Thomas Engineering，Hoffman Estates，ＩＬ）を用いて芯錠剤に圧縮した。得られた芯錠剤は白いカプセルの形をしていて、寸法は０．３２６１″×０．７４８０″であった。
これら芯錠剤を、当業者により知られる方法で、Opadry▲Ｒ▼（Colorcon，ウェストポイント，ＰＡ）の水溶液により、４００ml／分の速度で、Thomas Engineering Accela Cotaモデル６０ＤＸＬフィルムコーター（Thomas Engineering，Hoffman Estates，ＩＬ）を使用してフィルム被覆した。このフィルムコーターは空気体積２６００ＣＦＭ、パン速度４．０回転／分、および取り入れ温度５０℃にセットされていて、３０秒毎に３秒間フィルムコーターの上下動を繰り返した。排出温度（これは３５℃より下に落ちてはならない）は３５℃に保たれ、入口温度（これは４３℃より下に落ちてはならない）は４３℃に維持した。得られた錠剤は青色であった。
オキサプロジンのカリウム塩は感光性物質であるので、この化合物は、前記の製造過程全体の間過度の露光から保護した。上記の方法により下記の成分およびその量を有する３５０，０００個の錠剤を製造できた。
0004185974.tif 000041
本製剤に対する溶解データは、例５で後述する他の溶解データと共に記述する。溶解実験は、例１記載の仕方で行なった。
例  ３
オキサプロジンナトリウム塩
かきまぜ機を具えた３ｌ三頸丸底（３ＮＲＢ）フラスコ（すべての装置は実験室用備品調達店、例えばFisher or Scientific Products，から入手可）に、オキサプロジン（Searle Chemical，August，ＧＡ）２９３．１ｇ（１モル）、次いでイソプロパノール２．０５ｌを入れた。得られた混合物を７０℃に加熱し（電熱マントルを使用）、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液約４９５mlを加えた。上記溶液は、水酸化ナトリウム（Aldrich Chemical Co．から得られるＡＣＳ試薬級）８０．０ｇを１５％水／８５％メタノールの溶液に溶かし、そして同溶媒で１ｌ体積に希釈することにより調製した。（この水酸化ナトリウム溶液の規定度は滴定により確かめた）。
上記混合物を１時間にわたり４０℃に冷却した。氷浴を用いて混合物を３℃に冷却し、Whatman ＃４濾紙を取り付けたBuchnerロートで真空濾過し、１００mlのイソプロパノールで二回洗浄し、次に実験室の強制空気乾燥器中６５℃で乾燥した。この手順により３１１．５ｇのオキサプロジンナトリウム塩が得られた。
Ｃ18Ｈ14ＮａＮＯ3．１Ｈ2Ｏに対して計算した分析：
Ｃ，６４．８８；Ｈ，４．８４；Ｎ，４．２０；Ｏ，１５．２２；Ｎａ，７．２９（燃焼時の残渣）
実測値：  Ｃ，６４．９７；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．１８；Ｎａ，６．８８（燃焼時の残渣）
例  ４
オキサプロジントリス塩
かきまぜ機を具えた３ｌ３ＮＲＢフラスコ（すべての装置は標準実験室備品調達店、例えばFisher or Scientific Productsから入手可）に、オキサプロジン（Searle Chemical，オーガスタ，ＧＡ）３６６．７ｇ（１．２５モル）を入れ、次いで水７００ml中トリス１５４．５ｇの溶液を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し（電熱マントルを使用）、１．７５ｌのイソプロパノールを加えた。一定体積を維持しつつ、６．５ｌのイソプロパノールを徐々に加えると同時に同体積の液体を系から蒸留した。この過程で水がフラスコから共沸蒸留により除かれる。その後混合物を１０℃まで放冷し、次に３０分かきまぜた。混合物をWhatman ＃４濾紙を付けたブフナーロートで真空濾過し、２５０mlのイソプロパノールで二回洗浄し、実験室用の強制空気乾燥器中６０℃で乾燥した。この手順により４９９．２ｇのオキサプロジントリス塩がつくられた。
分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ6に対する
計算値：Ｃ，６３．７５；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．７６；Ｏ，２３．１７。
実測値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，６．３４；Ｎ，６．７６。
例  ５
オキサプロジンの最も好ましいカリウム塩錠剤製剤のステアリン酸マグネシウムを種々な量で用いたときの溶解速度
Ｉ．溶解実験に使用した製剤
Ａ．対照製剤    用いた対照製剤は、オキサプロジンに対して最も好ましいカリウム塩錠剤（ステアリン酸マグネシウムを含まず）である。
0004185974.tif 000042
Ｂ．試験製剤    Ｔ−１，Ｔ−２，Ｔ−３およびＴ−４は、オキサプロジンに対する４種の異なったカリウム塩錠剤製剤で、これらは下に示したように、製剤に使用したステアリン酸マグネシウムの量が変化している。
0004185974.tif 000043
II．溶解実験
波長２８６nmおよび濃度０．６mg／mlを用いて、与えられた時間（１０，１５，２０，３０，４５または６０分）で溶解した錠剤製剤（対照，Ｔ−１，Ｔ−２，Ｔ−３またはＴ−４）の百分率を測定するために、例１に記載の仕方で溶解実験を行なった。各実験を六回行なった。これら溶解実験の各々で提供されたデータは、与えられた時間間隔で溶解した錠剤の百分率を示す。
Ａ．対照試料の結果（ステアリン酸マグネシウムを使用せず）
0004185974.tif 000044
上に提出されたデータは、対照錠剤（ステアリン酸マグネシウムを含まず）の約７０％が１０分後に溶解したこと、およびこれら錠剤が約２０分後に完全に溶解したことを示す。
Ｂ．Ｔ−１試料の結果（０．２４４％ステアリン酸マグネシウムを使用）
0004185974.tif 000045
上に提出されたデータは、Ｔ−１錠剤（０．２４４％のステアリン酸マグネシウムを含有）の僅か３７．４％が１０分後に溶解したこと、およびこれら錠剤は４５分を過ぎた後まで完全には溶けなかったことを示す。
Ｃ．Ｔ−２試料の結果（０．４８８％ステアリン酸マグネシウムを使用）
0004185974.tif 000046
上に提出されたデータは、Ｔ−２錠剤（０．４８８％のステアリン酸マグネシウムを含有）の僅か２９．８％が１０分後に溶解したこと、およびこれら錠剤が４５分を過ぎた後まで完全には溶けなかったことを示す。
Ｄ．Ｔ−３試料の結果（０．９７６％のステアリン酸マグネシウムを使用）
0004185974.tif 000047
上に提出されたデータは、Ｔ−３錠剤（０．９７６％のステアリン酸マグネシウムを含有）の僅か１８．６％が１０分後に溶解したこと、およびこれら錠剤が１時間を過ぎた後まで完全には溶けなかったことを示す。
Ｅ．Ｔ−４試料の結果（１．９５２％のステアリン酸マグネシウムを使用）
0004185974.tif 000048
上に提出されたデータは、Ｔ−４錠剤（１．９５２％のステアリン酸マグネシウムを含有）の僅か１５．３％しか１０分後に溶けなかったこと、およびこれら錠剤は１時間を過ぎた後まで完全には溶けなかったことを示す。
例  ６
活性濃度の変化
この実験においては、同じ成分を全錠剤重量の同じ重量％で含む寸法の異なる錠剤をつくり、次にこれら錠剤の溶解を例１記載の方法で評価した。各錠剤は、下に掲げる成分および全錠剤重量の重量％を有した。６種類の寸法の異なる錠剤は、全錠剤重量の表見出しの下に掲げたミリグラム数を含む。
特に断らない限り、この研究に用いた錠剤は例２で前述した方法で調製した。これら錠剤は、当業者により公知の方法で、６通りの異なる総錠剤重量で圧縮することにより下記の異なる活性濃度の錠剤を得た。
0004185974.tif 000049
この実験から得られた溶解データを下に提出する。これらデータは種々な時間間隔で溶解した錠剤の百分率を示す。錠剤の溶解は例１記載の方法で試験した。
0004185974.tif 000050
上に提出したデータが示す通り、上記の種々な重量の錠剤製剤の６個全部が溶解媒質中に順調に溶けた。製剤は十分に圧縮でき、そして機械プレスへの粘着のきざしはなかったが、全錠剤重量が増すにつれて、粘着を防止するため、錠剤の圧縮に一層の圧力が必要であった。結果として、錠剤が大きい程その錠剤は一層硬くなった。これは重要な意味をもつことではない。それは六つの型すべての錠剤が容認しうる崩壊性（７分から１８分）を有するからである。すべての溶解試験は満足すべき結果を与えた（平均は３０分で９０％より大）。
例  ７
付形薬濃度の変化
この実験においては、例２に記載のオキサプロジンカリウム芯錠剤に対する各製剤成分の量を変化させ、その後つくられた３０種類の製剤の各々に対して溶解試験を行なった。これら製剤のすべては例２記載の方法で調製し、種々な付形薬を下記表中に示された濃度で添加した。試験した３０製剤は少量（約２キロ）につくった。
0004185974.tif 000051
これら３０製剤の試験から得た溶解データを下に提出する。これらデータは異なる時間間隔にわたり溶解した錠剤の百分率を示している。溶解は例１記載の方法で試験した。
0004185974.tif 000052
0004185974.tif 000053
この実験の間に、錠剤は容易には崩壊せず、徐々に浸食されるか、または溶けるようであることが観察された。
また、この実験の間に、ステアリン酸のレベルが１％より下に落ちると、側壁に切れ目が入り、製剤をプレス機から取り出しにくくなるので、製剤をつくることが一層困難になることも観察された。これは２４番の製剤（ステアリン酸を完全に除いた）および２２番と２９番の製剤で最もよく見られた。製剤番号２４は、試験に供給するために十分な錠剤がつくられた後に終えた。その理由は、側壁の切れ目および排出の問題が起こるためである。従って、１％未満のステアリン酸を含む上記の試験を行なった本発明製剤は、商業規模での生産に対して余り望ましくないと結論できる。
例  ８
活性成分の置換
この実験においては、活性成分カリウムオキサプロジンが、２種の異なる活性化合物、ナトリウムオキサプロジン及びトリスオキサプロジン置換された。
これらの剤型は、例２に記述された手法に従って、小規模にて個々に調製された。
この実験において製造された個々の剤型は、次の通りである：
0004185974.tif 000054
0004185974.tif 000055
上記剤型の両者の顆粒化及び打錠は成功した。
トリスオキサプロジン材料は、カリウムオキサプロジンよりもかなり易溶性であるものと思われた。このことは、より少量の水を要することから、顆粒化工程をより困難なものとした。顆粒化は、過剰に湿潤となり、顆粒化装置の側部に張り付いた。問題は、流動床乾燥に先だって、当業者に知られているようにフリーウィット（Friewitt）揺動式顆粒化装置（Key International，Inc．，Englishtown，NJ）を通して剤型を湿式スクリーニングすることにより克服された。打錠は、張り付きのある種の証拠を示した。このことは、圧縮圧の上昇または潤滑剤若しくは付着防止剤の増量により剤型を若干調整することにより修正されうる。
ナトリウムオキサプロジン顆粒化も、湿式スクリーニングを必要としたが、調製はそれほどには困難ではなかった。いくらかの過剰湿潤も起こった。ナトリウムオキサプロジン試行の錠剤化部分は良好であった。錠剤は良好に進行し、低い圧縮力において付着の形跡もなかった。個々の錠剤の重量は、調節するのに困難はなかった。
上記２種の剤型の溶解性を、例１に記述した方法にて試験し、異なる時間間隔における溶解した錠剤の百分率を示す。実施された両方の活性成分置換についての溶解性の結果は、下記の表に示される。２種類の異なる剤型の錠剤の９５％以上が、３０分以内に溶解したことが理解される。
0004185974.tif 000056
例  ９
賦形剤置換
この実験において、例３に記述されるカリウムオキサプロジン剤型にて使用された賦形剤は、機能の種別毎に他の賦形剤に置換された。試験された賦形剤の種は以下の通りである：
（１）滑剤（Glidant）
（２）付着防止剤
（３）結合剤
（４）充填剤（水不溶性及び水溶性）
（５）滑沢剤（水不溶性及び水溶性）
剤型に対して他の変更は行わなかった。
この賦形剤の結果は、例２に記述された剤型に存在する各賦形剤が、同じ種類からの２種の別の賦形剤に置換されたため、対にして要約される。全ての場合において、この実験にて作成された剤型は、例２に記述される方法と同様に調製した。これらの異なる剤型の試験から得られた溶解性データは、以下に記される種種の表中に示され、異なる時間間隔に亘り溶解した錠剤の百分率を示す、溶解性は、例１に記述される方法において試験された。
（１）滑剤
最初の２つの試行は、滑剤、コロイド状二酸化ケイ素を除き、それをタルクかまたはコーンスターチに置き換えた。これらの試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000057
0004185974.tif 000058
タルク濃度は４．７％w／w（全錠剤重量の４．７％）であり、またコーンスターチ濃度は７．０％w／wであった。試行の両者共に、前述した基準にあった錠剤の製造において成功であった。タルクを使用した場合、錠剤の重量は調節がより難しく、また打錠装置において顆粒の流れが妨げられるように思われた。コーンスターチは挙動がより優れ、タルクで直面した問題は観察されなかった。
0004185974.tif 000059
溶解性試験の結果は、コロイド性に酸化ケイ素をタルクまたはコーンスターチと置換することが、溶解速度に不利な影響を与えないことを示している。これらの剤型のそれぞれについて行われた溶解試験は、３０分間の時間で９８％以上の錠剤が溶解したことを示した。
（２）付着防止剤
二番目の２種類の試行は、付着防止剤であるコロイド性に酸化ケイ素を除き、それをステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムに置換した。これらの試行において作成した剤型は次の通りである：
0004185974.tif 000060
0004185974.tif 000061
両者の場合において付着防止剤の置換濃度は０．５％w／w（全錠剤重量の０．５％）であった。これらの試行のいずれにおいても問題はなく、錠剤の重量の調節は容易で、また打錠装置における顆粒の流動も良好であった。機械的圧縮機に対する錠剤の付着の形跡も認められなかった。
0004185974.tif 000062
溶解性試験の結果は、上記の置換が、溶解速度に不利な影響を与えないことを示している。これらの錠型のそれぞれについて行われた溶解試験は、３０分間の時間でほぼ１００．０％の錠剤が溶解したことを示した。
（３）結合剤
三番目の２つの試行は、結合剤、コーンスターチを除き、それをショ糖かまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に置き換えた。これらの試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000063
0004185974.tif 000064
ショ糖濃度は３．８％w／w（全錠剤重量の３．８％）であり、またＰＶＰ濃度は２．０％w／w（全錠剤重量の２．０％）であった。置換の両者共に、試行は顆粒化が良好で、打錠装置における圧縮も良好であり、打錠装置による錠剤重量及び顆粒の流動も優れ、付着の形跡も認められなかった。
0004185974.tif 000065
溶解性試験の結果は、コーンスターチをＰＶＰまたはショ糖と置換することが、溶解速度に不利な影響を与えないことを示している。置換の両者について、３０分間の時間における錠剤溶解値は９７％を越えていた。
（４）充填剤
（ａ）水不溶性充填剤
四番目の２つの試行は、水不溶性充填剤、微小結晶性セルロースを除き、それをリン酸二カルシウムかまたは炭酸カルシウムである他の二種類の水不溶性充填剤に置き換えた。これらの試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000066
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それぞれの場合において、置換は１：１であった（同じmgの水不溶性充填剤を使用した）。それぞれの剤型は、打錠装置において容易に圧縮され、また付着の形跡も認められなかった。
0004185974.tif 000068
溶解性試験の結果は、微小結晶性セルロースをリン酸にカルシウムまたは炭酸カルシウムと置換することが、前述した基準を満足しないことを示している。
（ｂ）水溶性充填剤
五番目の２つの試行は、水不溶性充填剤、微小結晶性セルロースを除き、それを共に水溶性充填剤であるショ糖かまたはラクトースに置き換えた。これらの試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000069
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両方の場合において、置換は１：１であった。錠剤は、打錠装置において容易に圧縮され、二組の錠剤のそれぞれの見かけそれに存在した輝きのために向上した。錠剤の重量及び打錠装置を通しての剤型の流動性は良好であり、打錠圧縮機に対する錠剤の付着の形成はなかった。
0004185974.tif 000071
これらの剤型の両者についての溶解の結果は、両方の型の置換によって若干向上したことを示した。それぞれの型の置換についての３０分間の時間において溶解した錠剤の百分率は、９９．５％であった。
（６）滑沢剤
研究の滑沢剤置換部分は４種の試行からなった。全ての場合において、試行はステアリン酸が除去され、水不溶性滑沢剤または水溶性滑沢剤の何れかに置換された剤型を用いて行われた。
（ａ）水不溶性滑沢剤
第一の水不溶性滑沢剤置換の試行は、ステアリン酸を除き、それを水不溶性滑沢剤であるステアリン酸カルシウムに置き換えた。この試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000072
この剤型は実験のために充分な錠剤を作成したが、側壁のこすりが生じた（打錠装置における打ち型の排出の問題）。打錠装置への損傷をさけるために２３０グラムの剤型のみを錠剤に圧縮成型した。ステアリン酸カルシウムの濃度は０．５％w／w（錠剤全重量の０．５％）であった。
第二の水不溶性滑沢剤置換の試行は、ステアリン酸を除き、それを水不溶性滑沢剤である水素添加カスターオイルに置き換えた。この試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000073
この試行は、打錠装置の上部及び下部打面に対する顆粒の付着のため中止した。水素添加カスターオイルの濃度は、０．２％w／w（錠剤全重量の０．２％）であった。この試行を改善する試みにおいて、２．０％w／wのグリセロールベヘネート（Gattefosse，St．Priest，France）の追加の滑沢剤をこの剤型に添加した。この剤型は尚も打錠装置に対する過剰な付着を生じた。従って、この剤型を用いた溶解性試験は行わなかった。
第三の水不溶性滑沢剤置換の試行は、ステアリン酸を除き、それを水不溶性滑沢剤であるタルクに置き換えた。この試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000074
タルク濃度は４．８％w／w（全錠剤重量の４．８％）であった。この試行において錠剤の重量は容易に調節された。打錠装置の打面に対するいくらかの付着はあったが、打面に付着する傾向を持った顆粒化の結果として一旦ワックスフィルムが打面に形成されると、付着は悪化しなかった。
0004185974.tif 000075
上記に表される溶解性データは、ステアリン酸カルシウム及びタルク水不溶性滑沢剤置換剤型のそれぞれにおいて、これら二種類の剤型を含む錠剤は、３０分で９６％以上が溶解したことを示す。ステアリン酸カルシウムを用いて経験された打錠におけるいくらかの困難性のため、本発明の剤型におけるタルクの使用はステアリン酸カルシウムの使用よりも好ましい。
（ｂ）水溶性滑沢剤
最後の３種の置換実験は、ステアリン酸を除き、これを水溶性滑沢剤に置換した。
第一の実験は、ステアリン酸を除き、それを４．０％濃度w／w（錠剤重量の８４％）のラウリル硫酸ナトリウムに置き換えた。この試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000076
作成された最初の錠剤は打錠装置のパンチに付着したが、打錠装置にて使用された圧縮力の増大と共にこのような付着は解消した。
次の置換実験は、ステアリン酸を除き、それを水溶性滑沢剤ポリエチレングリコール４６００に置き換えた。この試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000077
この試行は、打錠装置の打面に対する付着を生じた。この付着を減少させる試みにおいて、ポリエチレングリコール８０００を剤型に添加した。試みたポリエチレングリコールの両者の濃度は４．０％w／w（錠剤重量の４％）であった。同じ問題のためにこの試行は中止し、この剤型については溶解性実験を行わなかった。
最後の置換実験は、ステアリン酸を除き、それを水溶性滑沢剤ステアリルフメレートナトリウム塩に置き換えた。この試行において作成された剤型は、下記の通りである：
0004185974.tif 000078
使用したステアリルフメレートナトリウム塩の濃度は２．０％w／w（錠剤重量の２％）であった。付着を防止するために打錠装置の圧力を若干増大しなければならなかったが、錠剤の重量及び装置を通しての剤型の流動は良好であった。
0004185974.tif 000079
溶解性試験の結果は、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリルフメレートナトリウム塩の置換については溶解性が向上したことを示した。両方の置換実験は、これらの剤型にて作成した錠剤の９９．９％以上が３０分間で溶解したことを示した。
例１０
賦形剤の削除
この実験において、錠剤はカリウムオキサプロジンのみを使用して作成された。
カリウムオキサプロジン（活性成分）は、計量され、打ち型の孔部に手で入れられた。錠剤圧縮機はハンドホイールにより手動で回転させられた。活性成分は、０．３２６１×０．７４８０″カプセル型設備上で、錠剤が形成される点まで圧縮された。活性成分は、最初は上部及び下部打面に付着したが、圧縮力の増大に伴って付着しない錠剤が製造された。手操作の計量及び打ち型充填、並びにハンドホイールによる打錠装置の運転を、約７０錠が製造されるまで続けた。製造された錠剤を、溶解性試験のために実験室に送った。錠剤は、重量変動、厚さ、硬さ、及び崩壊性の物理的特性の評価にも供された。
錠剤は良好な重量変動を示し、また厚さが良好に維持された。硬さは極めて低かった（平均１．３kp）。崩壊時間は極めて速かった（４−５分間）。
0004185974.tif 000080
この実験から導かれる結論は、活性カリウムオキサプロジンのみを使用した錠剤剤型が、許容される溶解性を持った錠剤を形成したことである。
例１１
最大ステアリン酸量の決定
以下の実験が、カリウムオキサプロジンのための現剤型において、溶解性に悪影響を与えることなく滑沢剤として使用され得るステアリン酸の最大量を決定するために行われた。
カリウムオキサプロジンを含有する剤型において使用され得るステアリン酸の最大量は、以下のように決定された。少量のバッチをＶ調合器にて混合し、次いで回転打錠装置にて圧縮した。得られた錠剤を、崩壊性について試験し、崩壊時間を、錠剤が溶解性に送られるべきであるかの指標とした。剤型の異なる点は使用したステアリン酸の割合のみであった。使用したステアリン酸の濃度は、５．７，１０，１５，１７．５，及び２０％w／wであった。実際の剤型は以下の通りである。
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操作における崩壊時間は次の通りであった：
ステアリン酸      ５．７％          １０−１１分
ステアリン酸    １０．０％          １３−１５分
ステアリン酸    １５．０％          ２２−２４分
ステアリン酸    １７．５％          ２４−２８分
ステアリン酸    ２０．０％          ３６−３９分
種々の剤型の崩壊時間に基づいて、１７．５％及び２０．０％ステアリン酸剤型が溶解性試験のために実験室に送られた。
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上記の実験から導かれる結論は、許容される溶解特性を持った錠剤の剤型に使用され得るステアリン酸の最大量が、１７．５％より若干大きく、２０．０％より小さいことである。
例１２
結合剤最大濃度実験
以下の実験が、カリウムオキサプロジンのための現剤型において、溶解性に悪影響を与えることなく結合剤として使用され得るゼラチン化コーンスターチの最大量を決定するために行われた。
全ての試行は、同じ器具を使用して同様な方法を使用して製造された。成分は、Fuji縦型顆粒化装置にて顆粒化し、強制気流オーブンにて乾燥され、Kilian回転打錠装置にて錠剤化された。ゼラチン化コーンスターチの濃度は、５，１０，１２．５，１５及び３０％であった。錠剤圧縮後、それらは溶解試験のために実験室に送られた。
0004185974.tif 000088
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溶解試験の結果は、ゼラチン化コーンスターチの濃度が、３０％においても溶解性に悪影響を与えないことを示している。これに基づいて、任意の濃度のゼラチン化コーンスターチが使用可能であり、また多分に溶解性に影響を与えないであろうことが予想される。
前述の例は当業者が本発明の実施を可能とするべく提供されたものである。これらの例は、単に例示的なものであって、添付される請求の範囲に請求される発明の範囲を制限するものとして読むべきものではない。
（７）臨床試験の説明
（Ａ）バイオアベイラビリティ試験
例２に記載のオキサプロジンカリウム塩製剤の薬物動態臨床的バイオアベイラビリティ試験を以下に説明し、これは、デイプロ（Daypro）（登録商標）（オキサプロジンの酸型）で得られた総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの血漿濃度を、例２に記載のオキサプロジンカリウム塩で得られたものと比較した単回投与および複数回投与試験を含む。
単回投与試験
１９９５年３月と４月にイリノイ州エバンストン（Evanston）のエバンストン病院で、年令１９〜４４才の３６人の健常被験者（１つの処置につき１２人）（男性２７人、女性９人）について、１２日間のオープンラベル、無作為平行単回投与試験を行なって、オキサプロジンの３つの製剤：（１）１００％の酸（デイプロ（Daypro）（登録商標））；（２）６０％／４０％カリウム塩／酸の組合せ；および（３）例２に記載の１００％オキサプロジンカリウム塩、の１２００mgの単回経口投与（６００mg錠剤を２つ）から、絶食被験者において吸収速度（いかに速く薬剤が胃から全身性循環に入るか、Ｃmaxとして）とバイオベイラビリティ（腸管から吸収される製剤のパーセント）を評価した。各患者に、これらの３つの製剤のうちの１つを単回投与した。投与後１０日間、あらかじめ決められた間隔で、オキサプロジン解析のための血液試料を得た。評価した血漿オキサプロジンパラメータは、非結合オキサプロジンおよび総オキサプロジン（非結合オキサプロジン＋血漿タンパク質アルブミンに結合したオキサプロジン）の両方について、ＡＵＣ、ＡＵＣ  ０−∞、Ｃmax、ＭＲＴ、およびＴ1/2である。（ＮＳＡＩＤは、広範な血漿タンパク質結合を示す、主にアルブミンに対して）。
各被験者について、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの血漿濃度を時間に対してプロットした。さらに、各処置群について、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの平均血漿濃度を時間に対してプロットした。
各血漿濃度−時間曲線から、総オキサプロジンと非結合オキサプロジンの両方について以下の薬物動態パラメータを計算した：
・Ｃmax、観察された総オキサプロジン最大濃度；
・Ｔmax、観察された総オキサプロジン最大濃度の実際の時間；
・ＡＵＣ（0-T）、以下の線状台形法を使用して推定された、オキサプロジン血漿濃度−時間曲線下の面積：
0004185974.tif 000094
式中、総オキサプロジンについてＴ＝２４０時間、非結合オキサプロジンについては４８時間であり、ｃiは、ｉ番目の血漿試料のオキサプロジン濃度、ｔiは、ｉ番目の血漿試料の実際の時間、ｎは、処理後Ｔ時間までの欠失していないオキサプロジン試料の数である；
・ＡＵＣ（0-∞）、以下のように計算された時間＝０から無限大までのオキサプロジン血漿濃度−時間曲線下の面積：
0004185974.tif 000095
式中、ＴLQCは最後の定量濃度が観察された時間、ＬＱＣは最後の定量可能なオキサプロジン血漿濃度、およびβは、ｌｏｇe（オキサプロジン血漿濃度）対時間の単純一次回帰直線の傾きのマイナスとして推定された最終消失速度定数である（回帰直線に使用された時間の点の数は、オキサプロジン血漿濃度−時間曲線の形を調べてから決定する）；
・ＭＲＴ（0-∞）、以下のように計算された時間＝０から無限大までのオキサプロジン血漿濃度−時間曲線についての平均滞留時間：
0004185974.tif 000096
式中、ＡＵＭＣ（0-∞）は、オキサプロジン血漿濃度と時間との積対０から無限大までの時間のプロットの曲線下の面積、（一次）モーメント曲線下の面積として知られており、以下のように計算される：
0004185974.tif 000097
・Ｔ1/2：Ｔ1/2＝ｌｏｇe ２／βとして計算される、オキサプロジン血漿レベルについての最終消失半減期。
３群間で、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンについて、以下の薬物動態パラメータを比較した：ＡＵＣ、ＭＲＴ、Ｃmax、Ｔmax、およびＴ1/2。これらの比較において、オキサプロジン酸を参照製剤と呼び、他の２つの製剤を試験製剤と呼ぶ。ＡＵＣ、ＭＲＴおよびＣmaxは、解析前にｌｏｇe変換した。各ｌｏｇe変換したパラメータについて、９０％信頼区間を、算術平均の差（試験−参照）について計算した。区間の終点を累乗して、対応する幾何平均の比（試験／参照）について、およその９０％信頼区間を求めた。
デイプロ（Daypro）（登録商標）と１００％オキサプロジンカリウム塩製剤についての上記試験の結果を、下記の表１に要約する。
デイプロ（Daypro）（登録商標）に比較して、１００％塩製剤は、より速い吸収速度を示した。１００％オキサプロジンカリウム塩処置に関して、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンのピーク血漿濃度（Ｃmax）は、それぞれ２６％と４９％増加した。塩製剤の血漿濃度は、変動がより小さかった［総薬剤のＡＵＣ（０−２４０）：ＣＶ＝１４％（塩）に対して２６％（デイプロ（Daypro）（登録商標））］。これは、患者中の薬剤の血漿濃度は、デイプロ（Daypro）（登録商標）を投与された患者より、オキサプロジンカリウム塩製剤を投与された患者の方が予測しやすいことを示す。
複数回投与試験
４０人（３６人が試験を完了した）の健常被験者（各処置につき１２人）で、オープンラベル、無作為平行複数回投与試験を行って、オキサプロジン酸（デイプロ（Daypro）（登録商標））錠剤、６０％／４０％塩／酸混合物、または例２に記載の１００％オキサプロジンカリウム塩製剤として、１２００mg投与量のオキサプロジンを１日１回で８日間の複数回投与から、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンのバイオベイラビリティを評価した。オキサプロジンの総血漿濃度および非結合血漿濃度を、投与後の１、５、および８日目に２４時間にわたる数回の時間間隔で採取した血液試料、および３、４および７日目に採取した投与前（トローフ（tgrough））血液試料から、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
試験日１、５、および８日目の各被験者について、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの血漿濃度を時間に対してプロットした。さらに各処置群について、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの平均血漿濃度を時間に対してプロットした。各時点での総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの濃度を、処置ごとに要約した。
各血漿濃度−時間曲線から、試験日１、５、および８日について、以下の薬物動態パラメータを計算した：
・Ｃmax、観察された総オキサプロジン最大濃度；
・Ｃmin、投与前オキサプロジン血漿濃度；
・Ｔmax、観察された総オキサプロジン最大濃度の実際の時間；および
・ＡＵＣ（0-24）、以下の線状台形法を使用して推定された、オキサプロジン血漿濃度−時間曲線下の面積：
0004185974.tif 000098
式中、Ｃiは、ｉ番目の血漿試料のオキサプロジン濃度、ｔiは、ｉ番目の血漿試料の実際の時間、そしてｎは、処理後２４時間までの欠失していないオキサプロジン試料の数である。
さらに、以下の薬物動態パラメータを、試験５日目と８日目の総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンについて計算した：
・（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃmin
試験１日目に投与前血漿値が欠失しているなら、ゼロ値を使用して薬物動態パラメータを計算した。試験５日目または８日目に投与前血漿値が欠失しているなら、前日の投与前血漿値を使用して薬物動態パラメータを計算した。
総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの両方の薬物動態パラメータを、標準要約統計量、ＡＵＣ、Ｃmax、ＣminおよびＴmaxを使用して、試験日１、５および８について３つの処置群について要約した。
試験日８のＡＵＣと試験日１のＡＵＣの比率は、総オキサプロジンおよび非結合オキサプロジンの両方について一元配置分散分析モデルを使用して、３つの群で比較した。解析の前に、比率をｌｏｇ変換した。
各処置内で、平均の比についての９０％信頼区間を使用して、試験日５と試験日８の間で以下のパラメータを比較した：
ＡＵＣ、Ｃmax、Ｃmin、Ｔmax、および（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃmin。
これらの各比較において、試験日５は参照と呼び、試験日８は試験と呼んだ。
平均の比の９０％信頼区間を使用して、試験日１のＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmax、および試験日８についてＡＵＣ、Ｃmax、Ｃmin、Ｔmaxおよび（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃminについて、処置間の比較を行なった。これらの比較は、オキサプロジン１００％塩（試験）対オキサプロジン１００％酸（参照）、およびオキサプロジン６０％塩／４０％酸（試験）対オキサプロジン１００％酸（参照）について行なった。
処置内比較と処置間比較の両方で、ＡＵＣ、Ｃmax、Ｃmin、および（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃminを、解析前にｌｏｇ変換した。各１ｏｇ変換パラメータについて、算術平均の間の差（試験−参照）について、９０％信頼区間を計算した。区間の終点を累乗して、対応する幾何平均の比（試験／参照）について、およその９０％信頼区間を求めた。
非変換パラメータについては、各９０％信頼区間は以下に記載するように得た。まず算術平均の間の差（試験−参照）について、およその９０％信頼区間を求めた。算術平均の比についての必要なおよその９０％信頼区間は、この区間の終点を、参照の算術平均で割って、各結果に１を加えて得られた。
異なる製剤（または異なる試験日）から得られたパラメータは、ｌｏｇ変換したパラメータについて（０．８、１．２５）内に、および非変換パラメータについて（０．８、１．２）内に、完全に含まれる時は、同等であると見なした。
複数回投与試験の結果を表２に要約する。デイプロ（Daypro）（登録商標）および例２のオキサプロジンカリウム製剤の、総オキサプロジンまたは非結合オキサプロジンのいずれかの定常状態の薬物動態パラメータの比較は、５日目と８日目の濃度のいずれかを使用した時、同様の結果を与えた。このため、この説明では５日目のデータのみを示す。
オキサプロジンカリウム塩製剤被験者の血漿濃度の被験者間の変動は、デイプロ（Daypro）（登録商標）被験者と比較した時、定常状態でもより小さかった［ＡＵＣ（０−２４）総オキサプロジンの％ＣＶ＝１５％（塩）に対して３６％（デイプロ（Daypro）（登録商標））］。５日目の定常状態パラメータの比較は、デイプロ（Daypro）（登録商標）に比較して、塩は、総薬剤についてそれぞれ１２％および４％高いＣmaxおよびＡＵＣ（０−２４）を示した。非結合薬剤については、Ｃmaxは２３％増加し、ＡＵＣ（０−２４）では増加はなかった（表２）。
結論
前記単回投与と複数回投与バイオベイラビリティ試験の結果は、以下を証明する：
（１）例２に記載のオキサプロジンカリウム塩製剤では、オキサプロジンの吸収はより速く、デイプロ（Daypro）（登録商標）錠剤より変動が小さかった。
（２）デイプロ（Daypro）（登録商標）またはオキサプロジンカリウム塩製剤として同量の１２００mg投与量を投与後、塩の場合定常状態でも総または遊離オキサプロジンへの暴露は、オキサプロジン酸の場合より１０％以上は超えなかった。
（３）オキサプロジンカリウム塩製剤は、デイプロ（Daypro）（登録商標）錠剤または塩／酸組合せ錠剤より、変動は小さいことを証明した。
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（Ｂ）鎮痛試験
抜歯を原因とする術後の歯痛の治療を必要とする患者で、一重盲検、プラセボ比較単回投与鎮痛試験において、オキサプロジンカリウム塩製剤を評価した。評価した２つの製剤は、例２に記載の１００％オキサプロジンカリウム塩製剤と、同じ成分とその一部を含有する組合せ錠剤である（ただし、活性成分については、６０％オキサプロジンカリウムと４０％オキサプロジン酸の組合せを使用した）。参照製品としてデイプロ（Daypro）（登録商標）を試験に含めた。陽性対照としてヌプリン（Nuprin）（イブプロフェン、ブリストル−マイアーズ（Bristol-Myers）、ニューヨーク、ニューヨーク州）を試験中に加え、陰性対照としてプラセボを加えた。試験の目的は、２つのカリウム製剤について鎮痛データを得ることであった。
試験は、一重盲検、単回投与、平行群で行い、２８２人の患者を、以下の５つの治療群に無作為に割り当てた：
（１）デイプロ（Daypro）（登録商標）１２００mgを単回投与（６００mg錠剤を２つ）  −  患者５７人
（２）例２に記載の１００％オキサプロジンカリウム塩製剤１２００mgを単回投与（６００mg錠剤を２つ）  −  患者５８人
（３）オキサプロジンカリウム／オキサプロジン酸６０％／４０％組合せ１２００mgを単回投与（６００mg錠剤を２つ）  −  患者５６人
（４）ヌプリン（Nuprin）４００mgを単回投与（２００mg錠剤を２つ）  −患者５６人
（５）プラセボ（錠剤２つ）  −  患者５５人
以下の異なる薬効変数を、測定し比較した：（１）類別スケール（表１と２）とＶＡＳ（ビジュアルアナログスケール）（表３と４）を使用する疼痛強度差（ＰＩＤ）；（２）類別スケールを使用して評価した疼痛緩和（表５と６）；（３）類別疼痛緩和と疼痛強度差組合せ尺度（ＰＲＩＤ）（表７と８）；および（４）５０％疼痛緩和を経験している患者のパーセント（表９と１０）。すべての変数は、ベースライン（試験薬剤を受ける直前の時間であり、かつ患者が重症〜中程度の疼痛を経験した後の時間）、および０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２、３、４、５、６、７、および８時間に評価した。ビジュアルアナログスケールは、０mmの無痛から１００mmの最も強い疼痛までの印刷した１００mmの線上の疼痛の強さをmmで表す。類別スケールは、以下の４点スケール上のスコアとして疼痛強度差（ＰＩＤ）を表す：０＝無し、１＝わずか、２＝中程度、および３＝重症。
上記の異なる薬効変数について行なった統計解析の結果を、以下の表１〜１０に示す。
表１〜４において、疼痛強度差（ＰＩＤ）は、ベースラインからの疼痛の変化を測定する。これは以下のように計算される：（疼痛スコアベースライン）−  （時間Ｈでの疼痛スコア）。陽性値は、疼痛の減少（ベースラインからの疼痛の緩和）を示す。ＳＰＩＤ１は、時間０．２５、０．５０、０．７５および１．００時における各患者の疼痛強度差（ＰＩＤ）の合計である。Ｔmax（ＰＩＤ）は、患者の疼痛強度差（ＰＩＤ）が、８時間の間隔にわたって最大値（最大の疼痛の緩和）に達する時間である。
表５と６では、疼痛緩和スケールは、以下の４点スケール上のスコアとして疼痛の緩和を表す：０＝無し、１＝ほんのわずか、２＝わずか、および３＝大きい、４＝完全。各時点について疼痛の緩和を計算するために、疼痛緩和スコアを使用した。大きい値は、疼痛の緩和が良好なことを示す。ＴＯＴＰＡＲ１は、時間０．２５、０．５０、０．７５および１．００時における各患者の疼痛緩和スコアの合計である。Ｔmax（ＰＡＲ）は、疼痛緩和スコアが、８時間の間隔にわたって最大値に達する時間である。
表７と８では、ＰＲＩＤは、各時点でのＰＩＤ（類別スケール）と疼痛緩和スコアの合計である。大きい値は、疼痛の緩和が良好なことを示す。ＳＰＲＩＤ１は、時間０．２５、０．５０、０．７５および１．００時における各患者のＰＲＩＤの合計である。Ｔmax（ＰＲＩＤ）は、ＰＲＩＤが、８時間の間隔にわたって最大値（最大の疼痛の緩和）に達する時間である。
表９と１０では、疼痛が５０％緩和された時間数を、患者が５０％の疼痛緩和を経験したすべての時間間隔の合計として計算する。打ち切り値（censoring score）（３時間目に５０％の疼痛緩和を経験せず、レスキュー薬物療法を受けた患者について式に入れるのに使用する標準数）は、８．１であった。（レスキュー薬物療法は、イブプロフェン（ibuprofen）やビコジン（vicodin）のような疼痛緩和薬物療法である）。「＊＊＊＊」は、患者が少なくとも５０％の疼痛緩和を経験した時間が８時間を超えることを示す。中央値の９５％信頼区間は、ブルークマイアー（R．Brookmeyer）ら、「生存中央時間の信頼区間（A Confidence Interval for the Median Survival Time）、Biometrics，３８，２９−４１（１９８２）（これは参考のため本明細書に組み込まれる）に記載のようなノンパラメトリック符号検定を使用して計算する。
表１０では、疼痛が５０％緩和された時間数に関してのＰ−値（２つの比較された値の間の統計的有意の確率値）は、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＧＬＭ比較ステートメント（当業者に公知の標準的統計コンピュータープログラムであり、ＳＡＳ研究所（SAS Institute，Inc．）（ケアリー（Cary）、ノースカロライナ州）から入手できる）（これは、参考のため本明細書に組み込まれる）から得られる。５０％の疼痛緩和を最初に経験した時間に関してのＰ値は、ミラー（R．G．Miller）、「生存解析」（Survival Analysis）（ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８１）（これは、参考のため本明細書に組み込まれる）に記載されている対数ランク検定（LOG RANK test）から得た。
例２に記載の１００％オキサプロジンカリウム錠剤は、オキサプロジン酸より統計的に有意に速い作用の発現を示し、すべての薬効パラメータにおいて、オキサプロジンカリウム／オキサプロジン酸組合せ錠剤より、数値が優れていた。
いずれかのＰＩＤ測定について最初の１時間では、オキサプロジンカリウムとオキサプロジン酸の間、またはオキサプロジンカリウムとオキサプロジンカリウム／オキサプロジン酸組合せの間で統計的に有意な差はみられなかった（Ｐ≧０．０５５）。しかし、デイプロ（Daypro）（登録商標）と比較して例２のオキサプロジンカリウム塩製剤で統計的に有意な差が、疼痛緩和スコアの最初の１時間（０．５時間から出発して、確率（Ｐ）＝０．０１７）、疼痛強度差と疼痛緩和の合計（０．５時間から出発して、Ｐ＝０．０４２）、少なくとも５０％の疼痛の緩和を経験する患者のパーセント（０．７５時間から出発して、Ｐ＝０．０４３）にみられた。最初の１時間の性能および薬効変数について最大の値が得られるまでの時間を考慮すると、例２に記載のオキサプロジンカリウム塩製剤が最も有効であった。
結論
例２に記載のオキサプロジンカリウム塩製剤は、デイプロ（Daypro）（登録商標）と比較して統計的に有意に速い作用の発現を示し、投与後０．５時間と０．７５時間に差が現れた。さらに例２に記載のオキサプロジンカリウム塩製剤は、投与後の最初の１時間について、すべての薬効パラメータにおいてオキサプロジンカリウム／オキサプロジン酸より数値が優れていた。（鎮痛作用の発現は、オキサプロジンカリウム塩製剤の薬効パラメータが、プラセボと有意に異なるようになり、治療後の１時間以内（前）に起きる時間であると定義する。）
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本発明をある程度具体的に、かついくつかの好適な実施態様に関して説明したが、本発明の範囲と精神の中で、説明した内容の多くの変更、修飾および置換が可能であることは当業者には明らかであろう。例えば、前述の好適な範囲外の有効な投与量が、治療される動物の応答性、投与量関連の副作用（もしあれば）、および類似の状況の変化の結果として、適用できることもある。同様に観察された具体的な薬学的応答は、選択される特定の活性成分、またはいくつかの薬剤学的担体の有無、ならびに製剤の型および投与法に従って、およびこれらに依存して、変化してもよい。結果におけるそのような予測される変更および／または差は、本発明の目的と実施に従うと考えられる。従って、これらの修飾や変更のすべては、前記で説明し特許請求した本発明の範囲内にあると考えられ、かつ本発明は以下の請求の範囲の範囲によってのみ限定され、そのような請求の範囲は妥当な範囲でできるだけ広く解釈されるべきである。
本明細書に記載の製剤の任意の成分が、成分の分類の２つ以上に分類される程度に、凝集物中のそのような成分の量は、結合剤または滑沢剤としての使用に関して記載したそのような成分の範囲内にある。