(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004125868.tif 000024
［式中、Ｇ１はＯＲ１（ここで、Ｒ１は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素、低級アルキル若しくは水酸基であるか又はＲ２とＲ３がいっしょになって隣接する窒素原子とともに窒素含有複素環を形成してもよい）；Ｇ２は水素又はハロゲン；Ｇ３およびＧ４は、Ｇ３が水素、水酸基または低級アルキルカルボニルオキシでありかつＧ４が低級アルキルであるか、又はＧ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成してもよい；Ｇ５はＯＲ４（ここで、Ｒ４は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は置換されていてもよい環式基、Ｒ６は水素又は低級アルキルを示す）を示す（但し、Ｇ１がＯＲ１でありかつＧ５がＯＲ４である場合を除く）］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｇ１がメトキシ、ジメチルアミノ基又はピロリジン−１−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｇ５が水酸基又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は水酸基で置換されていてもよい環式基を示す）である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｇ４がメチルである請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｇ１がＮＲ２Ｒ３でありかつＧ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成する請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
0004125868.tif 000025
［式中、Ｇ１はＯＲ１（ここで、Ｒ１は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素、低級アルキル若しくは水酸基であるか又はＲ２とＲ３がいっしょになって隣接する窒素原子とともに窒素含有複素環を形成してもよい）；Ｇ２は水素又はハロゲン；Ｇ３およびＧ４は、Ｇ３が水素、水酸基または低級アルキルカルボニルオキシでありかつＧ４が低級アルキルであるか、又はＧ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成してもよい；Ｇ５はＯＲ４（ここで、Ｒ４は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は置換されていてもよい環式基、Ｒ６は水素又は低級アルキルを示す）を示す］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する制癌剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規化合物である４−置換安息香酸誘導体およびそれを含有する制癌剤に関する。
背景技術
近年、制癌剤の開発は癌遺伝子の発見により格段と進歩した。しかし、従来の制癌剤は、ＤＮＡ合成、ＲＮＡ合成や蛋白合成、あるいは細胞増殖に関与する因子の活性を阻害することを指標として検索されていたため、正常細胞の増殖も同時に阻害することが多かった。
そこで、癌細胞の増殖は阻害するが正常細胞の増殖は抑制しない物質を発見することを指標として開発が進められ、６１番目のアミノ酸がグルタミンからロイシンに変異することにより活性化したｒａｓ癌遺伝子の導入により形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞および正常ＮＩＨ３Ｔ３細胞にアザチロシンを投与すると形質転換した細胞の増殖を特異的に阻害することが分かった。また、同時にアザチロシン処理後に約８５％の形質転換した細胞が正常細胞の形態に似た偏平なリバータント細胞に変換することが観察された。リバータント細胞では、正常細胞への変換に関与する遺伝子の発現が活性化されたと考えられる（癌と化学療法１７（３）：ｐａｒｔ−ＩＩ、５００−５０１、１９９０）。このように正常細胞には作用せず、癌遺伝子により形質転換した細胞を特異的に脱形質転換する薬剤が見出されれば優れた制癌剤となりうると考えられ、このような化合物の開発が望まれている。
ところで、癌遺伝子はｓｒｃ、ｒａｓ、ｍｙｃ等に代表されるいくつかのグループに分類することができる。しかし、これらの癌遺伝子のうち多くは、並列した形で癌のシグナルを伝達するのではなく、一つの癌化シグナルの経路にのっていることが明らかになった（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ  Ａ．＆  Ｇａｚｉｔ  Ａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７，１７８２，（１９９５））。具体的には、増殖因子（ＰＤＧＦ：ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）→レセプター
0004125868.tif 000002
いった経路である。そして、どの因子を阻害してもこのシグナル経路は阻害されるので、この経路にのっている１つ１つの因子が制癌剤のターゲットになり得るわけである。今回ターゲットとした、ｓｉｓ癌遺伝子は、増殖因子の変異体であり、そのシグナルは上記の経路を通り、癌化につながると考えられている（Ｂｉｓｈｏｐ，Ｊ．Ｍ．Ｃｅｌｌ，４２，２３，（１９８５））。ｓｉｓ癌遺伝子からのシグナルを阻害する物質は、直接ｓｉｓ癌遺伝子産物に作用するもののみならず、その下流の因子にも作用するものも含まれることになる。これら癌化シグナルに特異的な阻害剤は、癌に特異性の高い制癌剤につながると考えられている。
トリコスタチンＡ，Ｂ，Ｃは１９７６〜７８年に放線菌（ｓｔｒｃｐｔｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）の培養液から単離、構造決定されトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）やエピダーモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）等のカビに作用する抗真菌性抗生物質である（Ｎ．Ｔｓｕｊｉ，Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｙ．Ｗａｋｉｓａｋａ，Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２９，１（１９７６）、Ｎ．Ｔｓｕｊｉ，Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，ｉｂｉｄ．，３１，９３９（１９７８））。
ところが、１９８５年頃になってトリコスタチンＣにフレンド（Ｆｒｉｅｎｄ）白血病細胞分化誘導活性があることが見出され（Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｕｏｚｕｍｉ，Ｔ．Ｂｅｐｐｕ，Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４９，５６３（１９８５）、特開昭６１−１７６５２３）、また、トリコスタチン酸とトリコスタチンＡについても分化誘導活性が見出されている（Ｈ．Ｍｏｒｉｏｋａ，Ｍ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｔａｋｅｚａｗａ，Ｋ．Ｈｉｒａｙａｍａ，Ｅ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．Ｋｏｍａｄａ，Ｈ．Ｓｈｉｂａｉ，ｉｂｉｄ．，４９，１３６５（１９８５）、特開昭６０−１４９５２０）。さらに、ｓｉｓ遺伝子により形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖を阻害することも知られている（Ｋ．Ｓｕｇｉｔａ，Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｈ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５２，１６８−１７２，Ｊａｎｕａｒｙ  １．１９９２）。
トリコスタチンの類縁体としては下式（Ａ）：
0004125868.tif 000003
で示されるジメチルアニリン誘導体がガン細胞分化誘導活性をもつことが知られている（特開平３−２９１２６３）。
また、式（Ｂ）：
0004125868.tif 000004
で示されるジメチルアニリン誘導体がガン細胞分化誘導活性をもつことが知られている（特開平３−２９１２６４）。
さらに特開平２−１２４８８３では、抗酸化作用を有するイソフラボン誘導体が開示されている。
発明の開示
本発明は、正常細胞には作用せず、各種癌遺伝子により形質転換した細胞を特異的に脱形質転換する新規な化合物およびそれを含有する制癌剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記のことがらに鑑み鋭意研究を重ねた結果、新規化合物が癌遺伝子により形質転換した細胞を特異的に脱形質転換する活性をもつことを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：
0004125868.tif 000005
［式中、Ｇ１はＯＲ１（ここで、Ｒ１は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素、低級アルキル若しくは水酸基であるか又はＲ２とＲ３がいっしょになって隣接する窒素原子とともに窒素含有複素環を形成してもよい）；Ｇ２は水素又はハロゲン；Ｇ３およびＧ４は、Ｇ３が水素、水酸基または低級アルキルカルボニルオキシでありかつＧ４が低級アルキルであるか、又はＧ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成してもよい；Ｇ５はＯＲ４（ここで、Ｒ４は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は置換されていてもよい環式基、Ｒ６は水素又は低級アルキルを示す）を示す（但し、Ｇ１がＯＲ１でありかつＧ５がＯＲ４である場合を除く）］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（２）Ｇ１がメトキシ、ジメチルアミノ基又はピロリジン−１−イル基である（１）の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（３）Ｇ５が水酸基又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は水酸基で置換されていてもよい環式基を示す）である（１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（４）Ｇ４がメチルである（１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（５）Ｇ１がＮＲ２Ｒ３でありかつＧ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成する（１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、および（６）一般式（Ｉ）：
0004125868.tif 000006
［式中、Ｇ１はＯＲ１（ここで、Ｒ１は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素、低級アルキル若しくは水酸基であるか又はＲ２とＲ３がいっしょになって隣接する窒素原子とともに窒素含有複素環を形成してもよい）；Ｇ２は水素又はハロゲン；Ｇ３およびＧ４は、Ｇ３が水素、水酸基または低級アルキルカルボニルオキシでありかつＧ４が低級アルキルであるか、又はＧ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成してもよい；Ｇ５はＯＲ４（ここで、Ｒ４は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は置換されていてもよい環式基、Ｒ６は水素又は低級アルキルを示す）を示す］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する制癌剤を提供する。
本明細書中で用いる「低級」なる語は、別に定めのない限り、直鎖または分枝の炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましくは１〜４個の基を表わす。
Ｇ２で示される「ハロゲン」の具体例としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。特にフッ素および塩素が好ましい。
本明細書で使用する「低級アルキル」、例えば、Ｇ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６で示される「低級アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。この中では特にメチルが好ましい。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい環式基」の環式基としては、アリール基、複素環基、脂環式炭化水素環基等が挙げられる。
上記のアリール基とは、環系を構成する原子としてヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄）を含有しない芳香族環式基を意味する。その中では炭素数６〜２０のアリール基が好ましく、その具体例としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル等）、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、フレオレニル（９−フレオレニル、１−フルオレニル）等が挙げられる。この中では特に、フェニルが好ましい。
上記の複素環基とは、環系を構成する原子として酸素、硫黄、窒素の少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環基を意味し、好ましくは芳香族複素環基であり、例えば、芳香族単環式複素環基、２環性または３環性の芳香族縮合複素環基等が挙げられる。その単環式複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チエニル、ピロニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル等が挙げられる。また、その２環性または３環性の芳香族縮合複素環基の具体例としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリダジニル等が挙げられる。
上記の脂環式炭化水素環基とは、芳香族性を持たない飽和または不飽和の環式炭化水素基を意味し、例えば、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル、アダマンチル等）、シクロアルケニル基（例、２−シクロペンチル−１−イル、３−シクロペンチル−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等）、シクロアルカジエニル基（例、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等）等が挙げられる。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい環式基」の置換基としては、非環式基（上記の環式基以外の基）が好ましく、その具体例としては、例えば、ハロゲン、水酸基、低級アルキルオキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、低級アルキルカルボニルオキシ（例、アセチルオキシ等）、低級アルキル、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−置換フェニルカルバモイル基、シアノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アミジノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホ基等が挙げられる。この中では特に、水酸基、低級アルキルオキシ、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−置換フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基が好ましい。置換基がある場合、その数は１個〜３個、好ましくは１個である。環式基の種類によって好ましい置換基の位置（例えば、フェニルであればパラ位等）はあるが、それは特に限定されない。
Ｒ５で示される置換環式基の具体例としては、例えば、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ｎ−プロポキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、４−アセチルオキシフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−モノメチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−モノエチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−モノ−ｎ−プロピルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−モノ−ｎ−ブチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ジ−ｎ−プロピルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルフェニル、４−アミノフェニル、４−モノメチルアミノフェニル、４−モノエチルアミノフェニル、４−モノ−ｎ−プロピルアミノフェニル、４−モノ−ｎ−ブチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル、４−ジ−ｎ−ブチルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−エチルカルボニルアミノフェニル、４−ｎ−プロピルカルボニルアミノフェニル、４−ｎ−ブチルカルボニルアミノフェニル、４−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイルフェニル等の４−置換フェニルが挙げられる。
ＮＲ２Ｒ３で示されるそれらが形成する「置換されていてもよい窒素含有複素環基」の窒素含有複素環基としては、例えば、ピロール−１−イル、インドール−１−イル、カルバゾール−９−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ベンズ［ｄ］イミダゾール−１−イル、ベンズ［ｂ］ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−１−イル、プリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、インドリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル等が挙げられる。この中では特に、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル等の単環式窒素含有複素環基が好ましい。
ＮＲ２Ｒ３で示されるそれらが形成する「置換されていてもよい窒素含有複索環基」の置換基としては、非環式基が好ましく、その具体例としては、例えば、ハロゲン、水酸基、低級アルキルオキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、低級アルキルカルボニルオキシ（例、アセチルオキシ等）、低級アルキル、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−置換フェニルカルバモイル基、シアノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アミジノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホ基等が挙げられる。この中では特に、水酸基、低級アルキルオキシ、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−置換フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基が好ましい。置換基があるとすれば、その数は１個〜３個、好ましくは１個である。置換基の位置は特に限定されない。
ＮＲ２Ｒ３で示されるそれらが形成する置換窒素含有複素環基の具体例としては、例えば、３−メチル−ピロール−１−イル、３−メチル−イミダゾール−１−イル、３−メチル−ピラゾール−１−イル、４−メチル−トリアゾール−１−イル、３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−メチル−ピロリン−１−イル、３−メチル−イミダゾリジン−１−イル、２−メチル−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−ピラゾリジン−１−イル、３−メチル−ピラゾリン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２−メチル−モルホリン−４−イル、３−アミノ−ピロール−１−イル、４−アミノ−イミダゾール−１−イル、４−アミノ−ピラゾール−１−イル、４−アミノートリアゾール−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリン−１−イル、４−アミノ−イミダゾリジン−１−イル、２−アミノ−イミダゾリン−１−イル、３−アミノ−ピラゾリジン−１−イル、４−アミノ−ピラゾリン−１−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、２−アミノ−ピペラジン−１−イル、２−アミノ−モルホリン−４−イル等が挙げられる。
本発明の目的化合物（Ｉ）の「塩」としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩基との塩（無機塩基との塩、有機塩基との塩）、酸との塩（無機酸との塩、有機酸との塩）、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の目的化合物（１）の「水和物」としては、薬理学的に許容される水和物が好ましく、また、含水塩も含まれる。具体的には、一水和物、二水和物、六水和物等が挙げられる。
なお、本発明化合物として特に好ましい化合物群を下記に示す。
一般式（Ｃ）：
0004125868.tif 000007
［式中、Ｇ１はＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素、低級アルキルまたは水酸基である）；Ｇ５はＯＲ４（ここで、Ｒ４は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基、Ｒ６は水素又は低級アルキルを示す）を示す］で表わされる化合物、その塩またはそれらの水和物。
一般式（Ｄ）：
0004125868.tif 000008
［式中、Ｇ１はＯＲ１（ここで、Ｒ１は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素、メチル若しくは水酸基であるか又はＲ２とＲ３がいっしょになって隣接する窒素原子とともに単環式窒素含有複素環を形成してもよい）；Ｇ２は水素又はハロゲン；Ｇ５はＯＲ４（ここで、Ｒ４は水素又は低級アルキルを示す）又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５は水酸基又は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ６は水素又は低級アルキルを示す）を示す］で表わされる化合物、その塩またはそれらの水和物。
発明を実施するための最良の形態
一般式（Ｉ）で表される化合物は新規であり、この一般式（Ｉ）で表される化合物群の好ましい例または本発明の制癌剤に含有させるに好ましい例として以下の化合物が挙げられる。
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１２：実施例１）、
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１３：実施例２）、
４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１４：実施例３）、
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸ナトリウム（化合物番号１５：実施例４）、
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１６：実施例５）、
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１７：実施例６）、
４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１８：実施例７）、
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１９：実施例８）Ｎ−メチル−４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２０：実施例９）、
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２１：実施例１０）、
Ｎ−メチル−４−［１−（４−メトキシベンゾイル］エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２２：実施例１１）、
４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸８４−０２７６（化合物番号２３：実施例１２）、
Ｎ−メチル−４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸８４−０２７７（化合物番号２４：実施例１３）、
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニルベンズアミド（化合物番号２６：実施例１４）、
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニルベンゾアミド（化合物番号２７：実施例１５）、
４−［１−（４−ジメチルアミノ−２，ヒドロキシベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３２：実施例１６）、
４−［１−（２−アセトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３３：実施例１７）、
４−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−クロマン−３−イル）安息香酸エチル（化合物番号３６：実施例１８）、
４−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−クロマン−３−イル）安息香酸（化合物番号３７：実施例１９）、
４−（７−ジメチルアミノ−２，３−ジヒドロクロマン−３−イル）ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号３８：実施例２０）。
本発明の化合物（１）は、公知の方法を用いて、例えば、以下で記載され、又実施例で具体的に示される方法を用いて製造することができる。
以下、化合物（Ｉ）において（１）Ｇ３が水素、Ｇ４が低級アルキルである化合物（Ｉ−Ａ）、（２）Ｇ３がヒドロキシ、Ｇ４が低級アルキルである化合物（Ｉ−Ｂ）、（３）Ｇ３が低級アルキルカルボニルオキシ、Ｇ４が低級アルキルである化合物（Ｉ−Ｃ）、（４）Ｇ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成する化合物（Ｉ−Ｄ）、（５）Ｇ５がヒドロキシである化合物（Ｉ−Ｅ）および（６）Ｇ５がＮＲ５Ｒ６である化合物（Ｉ−Ｆ）ごとに分けて、即ち、製造法１〜６として説明する。
ここで、これらの製造法１〜６において置換基Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５の種類によっては以下で記載する製法では反応性を有する場合は適宜置換基Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５における保護基を導入する。その保護基としては、一般的に知られている種類のものを用いることができ、除去法等についても同様である。
（１）Ｇ３が水素、Ｇ４が低級アルキルである化合物（Ｉ−Ａ）の製法
（製造法１）
0004125868.tif 000009
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｘは前記と同意義、Ｘはハロゲン、Ｒは低級アルキルを示す］
目的化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば、公知の文献（特開平３−２９１２６４）に記載されているように、アルデヒド体（ＩＩ）にトリメチルシリルシアニド等の反応活性化剤を反応させるステップを経て、ハロゲン化物（ＩＩＩ）とのアルキル化反応により製造することができる。
上記の製造法１は、例えば、アルデヒド体（ＩＩ）を活性化するステップ１、ハロゲン化物（ＩＩＩ）と反応するステップ２、反応活性化剤に相当する基を除去するステップ３を経ることにより製造することができる。
上記のアルデヒド体（ＩＩ）の活性化剤としては、例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基またはトリイソプロピル基等が存在するＯ−シリル化用試薬、ｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基等が存在する試薬等が挙げられる。
以下、トリメチルシリルシアニドを試薬として利用した場合の本発明化合物（Ｉ）の製造方法を示す。
（ステップ１）
0004125868.tif 000010
［式中、Ｇ１とＧ２は前記と同意義］
シアニド体（ＩＶ）は、例えば、公知の文献（Ｍ  Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ  Ｍａｔｓｕｄａ，Ｎ  Ｏｇｕｎｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９０（１９），ｐ１３６４，１９９０、Ｔｏｒｉｉ  Ｓ，Ｉｎｏｋｕｃｈｉ  Ｔ，Ｔａｋａｇｉｓｈｉ  Ｓ，Ｈｏｒｉｋｅ  Ｈ，Ｋｕｒｏｄａ  Ｈ，Ｕｎｅｙａｍａ  Ｋ，Ｂ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ＪＰＮ  ６０（６），２１７３−２１８８（１９８７），Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ，Ｌ．Ｋ．Ｔｒｕｅｓｄａｌｅ，ａｎｄ  Ｇ．Ｌ．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ，Ｃｏｍｍ．，５５−５７（１９７３））に記載されているようにアルデヒド体（ＩＩ）にトリメチルシリルシアニドを反応させて上記のように製造するか、又は、公知の文献（Ｒ  Ｙｏｎｅｄａ，Ｔ  Ｋｕｒｉｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１２），ｐ１０５４，１９８６）に記載されているようにトリメチルシリルハライドとシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化リチウム等のシアン化物の双方を反応させることにより製造することができる。
触媒としては、無水ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、テトラメトキシアルミニウムカリウム、シアン化亜鉛等が挙げられる。
反応温度は、−７８℃〜７０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．０３時間〜４８時間、好ましくは２時間〜６時間である。
使用できる溶媒としては、エーテル溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、テトラクロロメタン、ジクロロメタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、ヘプタン、ヘキサン等）等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
トリメチルシリルシアニドの使用量は、アルデヒド体（ＩＩ）に対して１．０〜２．０当量、好ましくは１．１〜１．２当量である。
アルゴン又は窒素雰囲気下において反応させることが好ましい。
得られたシアニド体（ＩＶ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
（ステップ２）
0004125868.tif 000011
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、ＸおよびＲは前記と同意義］
化合物（Ｖ）は、例えば、公知の文献（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｋ，Ｈｕｎｉｇ  Ｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４２（１９），５３３７−５３４０（１９８６）、Ｄｅｌｅｒａ  Ａ  Ｒ，Ｓａａ  Ｊ  Ｍ，Ｓｕａｕ  Ｒ，Ｃａｓｔｅｄｏ  Ｌ，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍ  ２４（１），９５−１００（１９８７）、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｋ，Ｈｕｎｉｇ  Ｓ，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５２（４），５６４−５６９（１９８７）、Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｊａｖｅｄ  Ｉｑｂａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９（６），８４１−８４６（１９８３））に記載されているようにシアニド体（ＩＶ）とハロゲン化物（ＩＩＩ）とのアルキル化反応により製造することができる。
試薬としては、例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
反応温度は、−７８℃〜１１０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．１時間〜１３時間、好ましくは２時間〜４時間である。
使用できる溶媒としては、エーテル溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、ヘプタン、ヘキサン等）等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
試薬の使用量は、シアニド体（ＩＶ）に対して１．０当量〜２．０当量、好ましくは１．０当量〜１．２当量である。
窒素又はアルゴン雰囲気下で行なうことが好ましい。
ハロゲン化物（ＩＩＩ）の使用量は、シアニド体（ＩＶ）に対して１．０当量〜１．２当量である。
得られた化合物（Ｖ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
（ステップ３）
0004125868.tif 000012
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５およびＲは前記と同意義］
目的化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｖ）から反応活性化剤に相当する基（ＴＭＳ）を除去することにより製造することができる。
その反応条件としては、例えば、過剰のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＦ）のテトラヒドロフラン溶液、テトラヒドロフラン／酢酸／水（１：１：１）の混合液、フッ化水素のピリジン塩、４８％フッ化水素／アセトニトリル（１：７）の混合溶液、塩酸水溶液等の条件下が挙げられる。
得られた目的化合物（Ｉ−Ａ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して他の目的化合物の製造にも使用することができる。
（２）Ｇ３が水酸基、Ｇ４が低級アルキルである目的化合物（Ｉ−Ｂ）の製法
（製造法２）
本発明化合物（Ｉ−Ｂ）は、公知の方法を用いて、例えば以下で記載され、又実施例で具体的に示される方法を用いて製造される。
以下では、製造法１とほぼ同様な製法を示すが、置換基（Ｇ３）の存在のためｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基を保護基として用いた製法（ステップ１〜３）を順を追って示す。
（ステップ１）
0004125868.tif 000013
［式中、Ｇ１とＧ２は前記と同意義］
アルデヒド体（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）に公知の簡便な方法であるビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応により製造することができる。
反応温度は、−３０℃〜２５℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、２時間〜３０時間である。
オキシ塩化リンの使用量は、化合物（ＶＩ）に対して好ましくは１．０当量〜１．２当量である。
窒素又はアルゴン雰囲気下で行なうことが好ましい。
得られたアルデヒド体（ＶＩＩ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムグロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
（ステップ２）
0004125868.tif 000014
［式中、Ｇ１とＧ２は前記と同意義］
化合物（ＶＩＩ）の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で保護して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。
反応温度は、−２０℃〜８０℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．２時間〜６０時間である。
使用できる溶媒としては、上記のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の他、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
得られた目的化合物（Ｉ−Ｂ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
（ステップ３）
0004125868.tif 000015
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、ＸおよびＲは前記と同意義］
目的化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（ＶＩＩＩ）とハロゲン化物（ＩＩＩ）を反応させる製造法１に記載した方法と同様な方法で製造することができる。
なお、化合物（ＶＩＩＩ）に存在するｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基は、トリメチルシリル基について製造法１に記載した方法と同様な方法で同時に除去することができる。
得られた目的化合物（Ｉ−Ｂ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して他の目的化合物の製造に使用することができる。
（３）Ｇ３が低級アルキルカルボニルオキシ、Ｇ４が低級アルキルである目的化合物（Ｉ−Ｃ）の製法
本発明化合物（Ｉ−Ｃ）は、公知の方法を用いて、例えば以下で記載され、又は実施例で具体的に示される方法を用いて製造される。
（製造法３）
0004125868.tif 000016
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５およびＲは前記と同意義、Ｒａは低級アルキルを示す］
目的化合物（Ｉ−Ｃ）は化合物（Ｉ−Ｂ）を例えば、アシル化反応に付し製造することができる。
アシル化の方法は公知の方法でよく、アシル化剤としては、例えば、ハロゲン化アシルもしくはアルキルスルホニルハライドまたはこれらの無水物（例、無水酢酸、３−アセトキシ−１，５，５−トリメチルヒダントイン等）又はこれらの混合物を用いることができる。
反応温度は、−１０℃〜１００℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．５時間〜１００時間である。
使用できる溶媒としては、無極性溶媒であれば特に限定されない。ピリジンが特に好ましいが、その他には、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ベンゼン等が挙げられる。
得られた目的化合物（Ｉ−Ｃ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して他の目的化合物の製造に使用することができる。
（４）Ｇ３とＧ４がいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−を形成する目的化合物（Ｉ−Ｄ）の製法
（製造法４）
本発明化合物（Ｉ−Ｄ）は、公知の方法を用いて、例えば以下で記載され（ステップ１〜３）、又実施例で具体的に示される方法を用いて製造される。
以下にはハロゲン化反応（ステップ１）、脱ハロゲン化水素反応（ステップ２）、脱アセチル化反応および閉環反応（ステップ３）を経て製造する場合の例を示す。
（ステップ１）
0004125868.tif 000017
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、ＸおよびＲは前記と同意義］
ハロゲン化物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）をハロゲン化して製造する。ハロゲン化は強酸条件下で行なうのが好ましく、例えば、酢酸と硫酸の混合溶媒の条件が挙げられる。
反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは室温付近である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．３時間〜７２時間である。
得られたハロゲン化物（Ｘ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
（ステップ２）
0004125868.tif 000018
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、ＸおよびＲは前記と同意義］
化合物（ＸＩ）は、ハロゲン化物（Ｘ）を脱ハロゲン化水素反応に付して製造する。脱ハロゲン化水素反応の方法は、公知の方法でよく、例えば、有機酸の塩（例、メタンスルホン酸銀、ｐ−トルエンスルホン酸銀、酢酸銀等の有機酸の銀塩、有機酸の銅塩等）の存在下で反応させる方法等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜１００℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．３時間〜５０時間である。
使用できる溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、アセトニトリル等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
得られた化合物（ＸＩ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
（ステップ３）
0004125868.tif 000019
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５およびＲは前記と同意義］
目的化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（ＸＩ）を脱アシル化および閉環反応に付して製造することができる。その方法は、公知の方法でよく、例えば、アルコール系溶媒でのアルコールの金属塩（例、ナトリウムメトキシド／メタノール等）の添加が挙げられる。
反応温度は、−４０℃〜８０℃である。
反応時間は、化合物によって異なるが、０．３時間〜５０時間である。
得られた目的化合物（Ｉ−Ｄ）は、常法（例、カラムグロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（５）Ｇ５がヒドロキシである化合物（Ｉ−Ｅ）又はその塩の製法
（製造法５）
本発明化合物（Ｉ−Ｅ）は、公知の方法を用いて、例えば以下で記載され又は実施例で具体的に示される方法を用いて製造される。
0004125868.tif 000020
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＲは前記と同意義、Ａは水素又は金属を示す］
目的化合物（Ｉ−Ｅ）は、エステル体（ＸＩＩ）を原料にして加水分解によって製造することができる。目的化合物が金属塩、例えば、ナトリウム塩であれば水酸化ナトリウムを反応させることにより製造する。目的化合物がカルボン酸であれば、例えば、上記の金属塩に塩酸等を加えて酸性条件下にすることにより製造する。
得られた目的化合物（Ｉ−Ｅ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して他の目的化合物の製造に使用することができる。
（６）Ｇ５がＮＲ５Ｒ６である化合物（Ｉ−Ｆ）の製法
（製造法６）
本発明化合物（Ｉ−Ｆ）は、公知の方法を用いて、例えば以下で記載され又は実施例で具体的に示される方法を用いて製造することができる。
0004125868.tif 000021
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義］
目的化合物（Ｉ−Ｆ）は、カルボン酸体（ＸＩＩＩ）にカルボン酸活性化剤を反応させて、カルボキシル基における反応性誘導体に導き、次いで目的物に対応するヒドロキシルアミン類又は置換アニリン誘導体（ＸＩＶ）を反応させて製造することができる。
カルボン酸体（ＸＩＩＩ）とカルボン酸活性化剤の反応において、カルボン酸活性化剤としては、例えば、チオニルクロライド、オキシ塩化リン、五塩化リン、クロル炭酸エステル（例えば、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル等）、オキザリルクロライド、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｐ−トリルカルボジイミド等）およびヒドロキシアミノ誘導体（例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）等が挙げられる。この反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類またはこれらの混合溶媒等の存在下にて実施される。本反応は反応温度が０〜５０℃、好ましくは室温付近で、化合物によって異なるが、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間実施される。
この反応でカルボン酸活性化剤と反応させて得られた酸無水物、酸ハライドまたは活性エステルは次いでヒドロキシアミン類又は置換アニリン誘導体（ＸＩＶ）と反応させる。本反応は、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の脱酸剤の存在下にて、無水または含水下の条件で実施される。更に、本反応は反応温度０〜５０℃、好ましくは室温付近で０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜２時間実施される。
ヒドロキシアミン類又は置換アニリン誘導体（ＸＩＶ）とは、ヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンおよびこれらの塩酸塩、硫酸塩等、またはｐ−ヒドロキシアニリン、ｐ−メトキシアニリンおよびこれらの塩酸塩等を意味する。
得られた目的化合物（Ｉ−Ｆ）は、常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により単離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、薬理学的に許容された担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、座剤等の固形製剤、またはシロップ剤、注射剤、懸濁剤、溶液剤、スプレー剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容される担体としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、吸着剤、保湿剤、溶解補助剤安定化剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることができる。又、本発明の制癌剤には前記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの水和物以外の制癌効果を有する物質を配合することも可能である。非経口の投与経路としては、静脈内注射、筋肉内注射、経鼻、直腸、膣および経皮等が挙げられる。
固形製剤における賦形剤としては、例えば、グルコース、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、塩化ナトリウム、カオリンおよび尿素等が挙げられる。
固形製剤における滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ホウ酸末、コロイド状ケイ酸、タルクおよびポリエチレングリコール等が挙げられる。
固形製剤における結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、白糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン溶液、ゼラチン溶液、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、およびシェラック等が挙げられる。
固形製剤における崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カンテン末、ラミナラン末、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースおよび繊維素グリコール酸カルシウム等が挙げられる。
固形製剤における崩壊阻害剤の好適な例としては、水素添加油、白糖、ステアリン、カカオ脂および硬化油等が挙げられる。
固形製剤における吸収促進剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩基類およびラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
固形製剤における吸着剤としては、例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸等が挙げられる。
固形製剤における保湿剤としては、例えば、グリセリン、デンプン等が挙げられる。
固形製剤における溶解補助剤としては、例えば、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。
固形製剤における安定化剤としては、例えば、ヒト血清アルブミン、ラクトース等が挙げられる。
固形製剤として錠剤、丸剤等を調製する際には、必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフィルムで被覆していてもよい。錠剤には、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠が含まれる。カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。座剤の形態に成形する際には、上記に列挙した添加物以外に、例えば、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、半合成グリセライド等を添加することができる。
液状製剤における溶剤の好適な例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油およびトウモロコシ油等が挙げられる。
液状製剤における溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
液状製剤における懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
液状製剤における等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
液状製剤における緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
液状製剤における無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムおよび塩酸プロカイン等が挙げられる。
液状製剤における防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
液状製剤における抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールおよびシステイン等が挙げられる。
注射剤として調製する際には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好ましい。通常、これらは、バクテリア保留フィルター等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化する。さらにこれらの処理後、凍結乾燥等の方法により固形物とし、使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤（塩酸リドカイン水溶液、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノールまたはこれらの混合溶液等）を添加してもよい。
さらに、必要ならば、薬学的製剤は、着色料、保存剤、香料、矯味矯臭剤、甘味料等、ならびに他の薬剤を含んでいてもよい。
本発明の制癌剤の有効成分の割合は剤型により変動し得るが、通常、投与形態を問わず、０．１〜７０重量％が適当である。投与量は、当然、患者の年齢、性別、症状、所望の治療効果、投与期間等を考慮して決定されるものであるが、通常、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分量）を基準として定めることが好ましい。これらを１日１〜４回に分けて投与できる。
（実施例）
以下に、実施例（合成実施例、製剤実施例）および試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。また、参考例として記載したものは、前記製造法では記載しなかった工程であり製造法や実施例中の出発物質の合成例である。
ＮＭＲスペクトルは溶媒としてＣＤＣｌ３かまたはＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤを用い測定した。全δ値をｐｐｍで示した。なお、ＮＭＲにおける記号の意味を以下に示す。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｑ：４級炭素。
（合成実施例）
（参考例１）
３−フルオロ−４−ピロリジノベンズアルデヒド（化合物番号４）
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（化合物番号１、６．６２ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液にピロリジン（７．５１ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液は酢酸エチルと氷水の混液に注ぎ有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：９／１）で精製しジクロルメタンとｎ−ヘキサンの混液より結晶化する事により表題化合物（７．７８ｇ，収率：６７．１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６５（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝７．０  ａｎｄ  １．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
（実施例１）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１２）
ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（化合物番号２、７．４６ｇ，５０ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルシアニド（６．７０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）の混合物に無水ヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を加え１時間室温で攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）加え−７８℃に冷却した後１Ｍ／Ｌリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエチル４−（１−ブロモエチル）安息香酸（１２．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の溶液を滴下した。反応液を−７８℃で１時間攪拌し次いで室温まで昇温したのち、１規定塩酸（１２０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル層を水洗、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮する事により得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：９／１）で精製することにより表題化合物（７．２０ｇ，４４．３％）を無色油状物質として得た。ｍｐ６２−６３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０２（６Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（実施例２）
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１３）
アニスアルデヒド（化合物番号３、６．１ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を実施例１の合成の場合と同様に反応及び処理する事により表題化合物（１３．８７ｇ，収率：８８．２％）を黄色油状物質として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ  Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（実施例３）
４−［１−（３，フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１４）
実施例１の合成の場合と同様に反応及び処理することにより表題化合物（収率４０．２％）を泡状物質として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８８〜１．９７（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．５２（４Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝６．２  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
（実施例４）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸ナトリウム（化合物番号１５）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１２、１６．２ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１１０ｍｌ）溶液に１規定苛性ソーダ水溶液（４９．７ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。反応液を氷冷後、析出する結晶を濾取し、エーテルで洗浄することにより表題化合物（１５．４６ｇ）を白色結晶として得た。
（実施例５）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１６）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１２、４２８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後得られる残渣に酢酸エチル及び氷冷した１規定塩酸水（１．３２ｍｌ）を加えた。酢酸エチル層を水洗及び硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して得られる粗生成物をテトラヒドロフランとエーテルより結晶化することにより表題化合物（１８６ｍｇ，収率：４７．４％）を得た。ｍｐ１８９−１９３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０．３（６Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（実施例６）
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１７）
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号１３、２．０９ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．７０ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチルと氷水した２規定塩酸水溶液（２０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル層は水洗、次い硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた結晶性粗生成物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結晶することにより表題化合物（１．５２ｇ，収率：８０．０％）を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
（実施例７）
４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１８）
実施例５の合成の場合と同様に反応及び処理する事により表題化合物（収率６５％）を無色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２〜１．９９（４Ｈ，ｍ），３．４０〜３．５３（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝８．２  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例８）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号１９）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸ナトリウム（化合物番号１５、３１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２２ｍｌ）の懸濁液にオギザリルクロリド（８７μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間反応した。得られた反応液はヒドロキシルアミン塩酸塩（２８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と苛性ソーダ（１８８ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍｌ）中０℃で３０分次いで室温で１時間反応させることにより調整した遊離のヒドロキシルアミン溶液に氷冷下加え０℃で１時間、次いで室温で１時間反応した。反応液は減圧下濃縮し得られた残渣をクロロホルムとメタノールの混液に溶かし水洗した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物はエーテルで粉末化した後濾過、次いで少量の酢酸エチルで洗うことにより表題化合物（２８６ｍｇ，収率９１．６％）を得た。ｍｐ１８９−１９０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０２（６Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（実施例９）
Ｎ−メチル４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２０）
実施例８の合成の場合と同様に酸クロリドとＮ−メチルヒドロキシルアミンを反応させる事により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／２）で精製した後、エーテルで結晶化して表題化合物（４８ｍｇ，収率：２９．４％）を得た。ｍｐ７７−８１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０３（６Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
（実施例１０）
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２１）
６０％油性水素化ナトリウム（８８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液に氷冷下４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１７、５６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を実施例８の合成の場合と同様に反応する事により調整した酸クロリドとヒドロキジルアミンを反応させる事により得られる粗生成物をｎ−ヘキサン、エーテル次いでジクロルメタンで粉末化する事により表題化合物（７５ｍｇ，収率：１２．５％）を得た。
（実施例１１）
Ｎ−メチル４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２２）
実施例９の合成の場合と同様に酸クロリドとＮ−メチルヒドロキシルアミンを反応させ処理し石油エーテル次いでｎ−ヘキサンで粉末化することにより表題化合物（２８５ｍｇ，収率：９１．０％）を粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）
（実施例１２）
４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸（化合物番号２３）
実施例１０の合成の場合と同様に反応及び処理し生成物をｎ−ヘキサン、エーテル次いでジクロルメタンで粉末化する事により表題化合物（収率：７９．０％）を白色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９０−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．４３〜３．５２（４Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ）
（実施例１３）
Ｎ−メチル４−［１−（３−フルオロ−４−ピロリジノベンゾイル）エチル］ベンゾヒドロキサム酸  （化合物番号２４）
実施例１０の合成の場合と同様に反応及び処理し石油エーテル次いでｎ−ヘキサンで粉末化することにより表題化合物（収率：８２．３％）を粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９０〜１．９８（４Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４３〜３．５５（４Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）
（実施例１４）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニルベンズアミド（化合物番号２６）
４−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１６、５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とジクロルメタン（６ｍｌ）の溶液に氷冷下で４−ヒドロキシアニリン（２４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と水溶性カルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加え攪拌したのち酢酸エチル層は水洗及び硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：２／１）で精製した後ジクロルメタンで結晶化することにより白色結晶として表題化合物（４９ｍｇ，収率：６３．１％）を得た。ｍｐ１４９−１５９℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０１（６Ｈ，ｓ）４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２，７．３８（４Ｈ，ｍ）７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
（実施例１５）
４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニルベンズアミド（化合物番号２７）
先に実施例１０の合成で述べた方法により４−［１−（４−メトキシベンゾイル）エチル］安息香酸（化合物番号１７、１９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を用いて誘導された酸クロリド体のベンゼン（１０ｍｌ）の溶液にｐ−アミノフェノール（８８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２０μｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間次いで室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと氷水に注いだ後酢酸エチル層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗生成物はジクロルメタンより結晶化する事により表題化合物（１４２ｍｇ，収率：５６．４％）を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
（実施例１６）
４−［１−（４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３２）
２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（化合物番号２９、３８．２ｇ，１３７ｍＭ）を実施例１の合成で述べたと同様に反応及び処理する事により得られる粗製の４−［１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３１）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）溶液に１Ｍ／Ｌテトラブチルアンモニュームフロライドのテトラヒドロフラン溶液（２０６ｍｌ，２０６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え０℃で２時間攪拌した。反応液は酢酸エチルと氷水の混液に注いだ。有機層を水洗（３回）後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する事により粗製の表題化合物（２９．３ｇ）を黄色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００（６Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６，０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例１７）
４−［１−（２−アセトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物３３）
先に得られた粗製の４−［１−（４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３２、２９．３ｇ）のピリジン（１５０ｍｌ）の溶液に氷冷下で無水酢酸（７５ｍｌ）を加えた後室温で１５時間放置した。反応液は減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶かし水洗した。酢酸エチル層は硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をジクロルメタン−イソプロピルエーテルより再結晶して粗製の表題化合物（２８．７７ｇ）を黄色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０４（６Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（参考例２）
４−［１−ブロモ−１−（２−アセトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物３４）
先に得られた粗製の４−［１−（２−アセトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３３、２８．７７ｇ，７５ｍｍｏｌ）の酢酸（７３５ｍｌ）と濃硫酸（１４７ｍｌ）の混液に氷冷下でピリジニウムブロミドパーブロマイド（２８．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液はクロロホルムと氷水の混液に注ぎ、有機層を水洗次いで硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルグロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：４／１）で精製することにより粗製の表題化合物（２３．５ｇ）を油状物質として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１，３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９６（６Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
（実施例１８）
４−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−クロマン−３−イル）安息香酸エチル（化合物番号３６）
先に得られた粗製の４−［１−ブロモ−１−（２−アセトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エチル］安息香酸エチル（化合物番号３４、２３．５ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液にスタンスルホン酸銀（８．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で３０分間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え濾過した後、瀘液を減圧濃縮することにより粗製の４−［１−（２−アセトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイル）エテニル］安息香酸エチル（化合物番号３５）を得る。上記で得られた化合物のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１規定ソジウムメトキシド／メタノール溶液（２３ｍｌ）を氷冷下で加え１時間０℃で攪拌した。反応液はジクロルメタンと氷水に注ぎ、有機層を水洗次いで硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：４／１）で精製する事により表題化合物（６．２５ｇ）を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０７（６Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（実施例１９）
４−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−クロマン−３−イル）安息香酸（化合物３７）
４−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−クロマン−３−イル）安息香酸エチル（化合物番号３６、６．２５ｇ）のメタノール（１２２ｍｌ）の溶液に１規定ソジウムメトキシドのメタノール溶液（１８．４ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）と蒸留水（１８．４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１８．４ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後得られる残渣に酢酸エチルと水及び１規定塩酸水２０ｍｌを加えた。酢酸エチル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をテトラヒドロフラン−メタノールより再結晶することにより表題化合物（１．６４ｇ，化合物２９より収率：７．３％）を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（６Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６１−４．６５（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例２０）
４−（７−ジメチルアミノ−２，３−ジヒドロクロマン−３−イル）ベンゾヒドロキサム酸  化合物（３８）
４−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−クロマン−３−イル）安息香酸（化合物番号３７、１．０７ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下オギザリルクロリド（３２５μｌ，３．７８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（２μｌ）を加え０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。反応液は減圧濃縮した後テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液とし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９５６ｍｇ，１３．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）の溶液と１規定ソジウムメトキシドのメタノール溶液（１５．７２ｍｌ，１５．７２ｍｍｏｌ）より調整した遊離のヒドロキシルアミンのメタノール溶液に氷冷下滴下し０℃で２時間攪拌した。反応液は減圧濃縮後クロロホルム−メタノールの混合溶媒及び蒸留水に溶かした。有機層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。結晶性残渣はエーテルで粉末化した後クロロホルム−メタノールで再結晶することにより表題化合物（７４０ｍｇ，収率：６８．６％）を黄色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０８（６Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  ５．８Ｈｚ），４．５６，４．６４（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
（製剤実施例）
製剤の調製
（実施例１）
本発明の化合物２．５ｍｇを精製胡麻油１ｇとステアリン酸アルミニウムゲル１００ｍｇとの混合物に溶解した。生成溶液０．５ｍｌずつカプセルに分注して経口用カプセルとした。
（実施例２）
本発明の化合物５．０ｍｇを精製胡麻油１ｇとステアリン酸アルミニウムゲル１００ｍｇとの混合物に溶解した。生成溶液０．５ｍｌずつカプセルに分注して経口用カプセルとした。
次に本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の薬理作用を裏付けるための試験方法およびその結果を示す。
（試験例）
ｖ−ｓｉｓ遺伝子により形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞の脱形質転換活性の検定
まず、培養液を次のようにして調製した。ダルベッコ・イーグルＭＥＭ培地（日水製薬）９．５ｇと７％炭酸水素ナトリウムを２０ｍｌ、１Ｌの蒸留水に加え、次いで終濃度１０容量％となるように牛胎児血清（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。
次に、住友ベークライト社製の９６穴プラスチックディッシュに上記培養液１００μＬ、ｖ−ｓｉｓ遺伝子で形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞を５×１０３細胞／穴で接種し、３７℃で５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。次いで被験検体を２倍希釈濃度列で添加し、２４時間後に細胞の形態を観察し、脱形質転換活性を求めた。結果を以下の表１で示す。
ｖ−ｓｉｓ遺伝子で形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞の最小形質転換阻害活性濃度（ＭＩＣ）
0004125868.tif 000022
0004125868.tif 000023
上の表からも分かるように、本発明化合物は、ＭＩＣ  ０．０３μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌで脱形質転換活性を示した。
産業上の利用可能性
本発明により、各種癌遺伝子により形質転換した細胞を特異的に脱形質転換する新規な化合物およびそれを含有する制癌剤が提供される。